Farmakoloji Ders Notları [2018 ed.]

Citation preview

FARMAKOLOJİ

İÇİNDEKİLER Genel Farmakoloji 4 Farmakokinetik 4 Absorbsiyon (Emilim) ve İlaç uygulama yolları 4 Distribüsyon (Dağılım) 6 İlaç Metabolizması (Biyotransformasyon) 7 İtrah (Eliminasyon) 9 Farmakodinamik 11 Reseptörler ve Ligandları 11 Reseptör-Ligand Bağlanması ve Yanıt 15 Tolerans 18 Terapötik indeks 18 Klinik Farmakoloji 19 Otonom Sinir Sisteminin Anatomisi ve Fizyolojisi 20 Parasempatik OSS Farmakolojisi 21 Kolinerjik Nörotransmisyon 21 Kolinerjik agonistler (kolinomimetikler) 22 Asetilkolin esteraz inhibitörleri 22 Muskarinik antagonistler - Antimuskarinikler (parasempatolitikler) 22 Ganglionlar üzerine etkili ilaçlar 23 Sempatik OSS Farmakolojisi 24 Adrenerjik Nörotransmisyon 24 Adrenerjik reseptörlerin etki mekanizması 24 Doğrudan etkili adrenerjik reseptör agonistleri 25 Dolaylı yoldan etkili sempatomimetikler 26 Alfa blokürler 27 Beta blokürler 27 Santral Sinir Sistemi Üzerine Etkili İlaçlar 28 Sedatif – Hipnotik – Anksiyolitik İlaçlar 28 Epilepsi Tedavisinde Kullanılan İlaçlar 30 Anestezide Kullanılan İlaçlar 31 Genel Anestezikler 31 Nöromüsküler blokürler 33 Lokal anestezikler 34 Analjezik ilaçlar 35 Opioidler (morfin vb) 35 NonSteroidal Antiinflamatuar İlaçlar (NSAİİ) 37 Santral sinir sistemine etkili diğer ilaçlar 39 Depresyonda kullanılan ilaçlar 39 Manik depresesif hastalıkta kullanılan ilaçlar 41 Dikkat eksikliği hiperaktivite sendromunda kullanılan ilaçlar 41 Psikozlarda kullanılan ilaçlar 42 Parkinson hastalığında kullanılan ilaçlar 43 Kalp Damar Sistemi Üzerine Etkili İlaçlar 44 Antihipertansif İlaçlar 44 Hipertansiyonun risk faktörü olduğu durumlar 44 Tiazid grubu diüretikler 45 Renin-Anjiotensin-Aldosteron Üzerine Etkili İlaçlar 45 Kalsiyum kanal blokürleri 46

Beta blokürler Alfa-1 blokürler Santral etkili antihipertansif ilaçlar Doğrudan etkili vazodilatörler Pulmoner hipertansiyon tedavisinde kullanılan ilaçlar Kalp Yetmezliğinde Kullanılan İlaçlar Antianginal İlaçlar Hemostazı Etkileyen İlaçlar Antikoagülan ilaçlar Trombolitik ilaçlar Antitrombositik ilaçlar Endokrin Farmakoloji Diyabetes mellitusda kullanılan ilaçlar Glukokortikoidler Kemik ve mineral bozukluklarında kullanılan ilaçlar Solunum Sistemine Etkili İlaçlar Astım tedavisinde kullanılan ilaçlar Gastrointestinal Bozukluklarda Kullanılan İlaçlar Peptik ülser hastalığında kullanılan ilaçlar Antiemetikler (bulantı ve kusmaya karşı kullanılan ilaçlar) Kemoterapötikler Antibakteriyeller Hücre duvarı sentezini bozanlar Penisilinler Sefalosporinler Karbapenemler (İmipenem ve meropenem) Aztreonam Vankomisin Protein sentezini bozanlar Aminoglikozitler Kloramfenikol Makrolidler Klindamisin Linezolid Kuinupristin-Dalfopristin Nükleik asit sentez inhibitörleri DNA giraz inhibitörleri Metronidazol Tüberküloz ilaçları Antifungal ilaçlar Antiviral ilaçlar İlaçların Toksik Etkileri ve Zehirlenme Alerjik reaksiyonlar Histamin ve antihistaminikler İlaçların ağızdaki istenmeyen etkileri Asetilkolin esteraz inhibitörleri Yaygın zehirlenmelerin belirtileri ve tedavisi

46 47 47 48 48 49 49 50 50 51 52 53 53 54 55 56 56 57 57 58 58 58 59 59 60 60 60 61 61 61 62 62 63 63 63 63 64 64 64 65 66 67 67 67 68 70 70

Genel Farmakoloji • • •

Genel farmakolojinin iki temel konusu farmakokinetik ve farmakodinamiktir. Farmakokinetik uygulanan ilaç dozu ile hedef dokudaki veya plazmadaki ilaç konsantrasyonu arasındaki ilişkiyi inceler. Farmakodinamik ilaçların etki mekanizmalarını inceler.

Farmakokinetik

Uygulama Yeri Doku Depoları Metabolizma •

Plazma

Etki Yeri

İtrah

Farmakokinetik 4 ana başlık altında ele alınabilir o Absorbsiyon (Emilim) o Distribüsyon (Dağılım) o Biyotransformasyon (Metabolizma) o İtrah (Atılma)

Absorbsiyon (Emilim) ve İlaç uygulama yolları

4

• Absorbsiyon, ilacın uygulama yerinden plazmaya geçişidir. • İlacın absorbe olması için biyolojik membranlardan geçmesi gereklidir. • İlaçların biyolojik membranlardan geçişi o Pasif difüzyon  Lipidde difüzyon  Suda difüzyon o Taşıyıcı aracılı transport  Kolaylaştırılmış difüzyon (Enerji harcanmaz)  Aktif taşıma (Enerji harcanır; ATP veya eloktrokimyasal gradiyent) o Endositoz • İlaçların biyolojik membranlardan geçişini etkileyen faktörler şunlardır: o Membranın iki tarafı arasındaki konsantrasyon farkı o Yüzey alanı ve geçirgenliği o Dokunun kanlanma hızı o İlacın molekül ağırlığı o İlacın yağda çözünürlüğü (lipofilikliği)  İlacın emilebilmesi için önce suda çözünmüş olması gereklidir ama hücre membranı büyük ölçüde lipidden oluştuğu için yağda çözünmeyen moleküllerin absorbsiyonu genellikle iyi değildir o İlacın pKa’sı ve ortamın pH’ı  İyonlaşmış moleküller lipid membranları geçemez.  Çoğu ilaç zayıf asit veya bazdır ve ne ölçüde iyonlaşacağı ortamın pH’ına bağlıdır. Asitler bazik ortamda, bazlar asidik ortamda daha çok iyonlaşmış olarak bulunurlar.

 pKa, molekülün % 50’sinin iyon durumunda olduğu pH’dır.  İyon tuzağı: Lipid membranla ayrılmış iki kompartman arasında pH farkı varsa, ilaç molekülü daha çok iyonlaştığı kompartmanda birikir. o İlacın farmakolojik özellikleri  Örnek: Lokal anestezikle birlikte uygulanan adrenalinin lokal kan akımını azal tarak hem kendisinin hem de lokal anesteziğin absorbsiyonunu yavaşlatır.  Örnek: Mide boşalma hızını arttıran veya azaltan ilaçlar hem kendilerinin hem de birlikte uygulanan diğer ilaçların absorbsiyonunu hızlandırır veya yavaşlatır. İlaç uygulama yolları • Lokal uygulama o Deri üzerine (epidermal- perkütan) o Deri içine (intradermik-intrakütan) o Göz üzerine (oküler) o Burun içine (intranazal) o Kulak içine o Ağız içine (bukkal) o İntratekal o İntraplevral o İntraperitoneal o İntrakardiyak o İntraartiküler o İntrauterin o İntravajinal o Rektum ve kolon içine • Sistemik uygulama o Enteral (Sindirim kanalı)  Ağız yoluyla (oral) • Sistemik etki elde etmek için ilaçların en sık uygulandığı yoldur • Çok büyük moleküllü, mide asidine veya enzimlere dayanıksız ilaçlar bu yolla uygulanamaz • İlacın yutulduktan sonra parçalanıp çözünmesi, emilmesi ve vücuda dağılması vakit aldığından ilacın kan düzeyi yavaş yavaş yükselir ve yavaş yavaş düşer • Emilen ilaç önce portal dolaşımla karaciğere gider. Karaciğerde ilacın bir kısmı metabolize edilebilir ve/vaya safraya atılabilir. Buna ilk geçiş etkisi denir • Uygulama yerinden sistemik dolaşıma giren ilaç miktarının oranına biyoyararlanım adı verilir. Biyoyararlanımın % 100’den az olmasının iki nedeni olabilir: 1) Uygulama yerinden kana emilimin tam olmaması2) İlacın sistemik dolaşıma girmeden önce metabolize olması veya vücuttan atılması  Dil altı yoluyla (sublingual) • Nitrogliserin (Angina pektoriste kullanılır)  Rektal • Diazepam (konvülziyon tedavisi), NSAİİ (Çocuklarda ateş düşürmek için) o Parenteral  Ven içine (intravenöz IV)  Kas içine (intramüsküler İM)  Deri altına (subkütan)  Arter içine (intraarteriyel) 5

 Kemik iliği içine o Transdermal  Trinitrin (nitrogliserin), skopolamin, estradiol, testosteron, nikotin o İnhalasyon  Genel anestezik gazlar o İntranazal  Oksitosin, Vazopressin, GnRH analogları, Midazolam

Distribüsyon (Dağılım) İlaçların Dağılımını Etkileyen Faktörler: • • • •

Plazma proteinlerine bağlanma Dokuların kanlanma hızı Dokudaki kapiller damarların geçirgenliği Sekestrasyon ve dokuda depolanma

Plazma Proteinlerine Bağlanma • •

Albumin (genellikle asidik ilaçlar) Alfa 1 asid glikoprotein (genellikle bazik ilaçlar)

Proteine Bağlı

Serbest Etki yeri

Doku depoları

Metabolizma İtrah

Sanal Dağılım Hacmi (Vd)

Vd= • • •

İlacın Vücuttaki Toplam Miktarı İlacın Kan Plazma Konsantrasyonu Birimi Litre Vücut ağırlığına göre düzeltilirse Litre/Kg Yükleme dozunun belirlenmesinde önem taşır

Sanal Dağılım Hacmini Etkileyen Faktörler • • •

Plazma proteinlerine bağlanma (Plazmadaki toplam ilaç miktarını arttırarak Vd’yi azaltır. Yağ dokusunda birikme (ilacın plazmadaki konsantrasyonu azaldığından Vd’yi arttırır. Yaş, cinsiyet ve kilo gibi yağ dokusunu değiştiren faktörler Vd’yi etkiler.) Diğer dokularda birikme (ilacın plazmadaki konsantrasyonu azaldığından Vd’yi arttırır)

Sanal Dağılım Hacmi Örnekleri 6

• • • • •

Heparin → 0,06 litre/kg Parasetamol → 0,95 litre/kg Digoksin → 7,2 litre/kg Amoksisilin → 0,41 litre/kg Desipramin → 34 litre/kg

Yeniden Dağılım (Redistribüsyon) Tiopental gibi yağda çözünürlüğü yüksek ilaçların intravenöz olarak hızlı uygulanması ile ortaya çıkan bir fenomendir. Plazmadaki tiopental, kan akımı yüksek olan beyinle hızla denge durumuna gelir ve anestezik etkisi hızla başlar. Ancak daha sonra kan akımı daha yavaş olan ama ilaç depolama kapasitesi büyük olan çizgili kas ve yağ dokusunda birikmeye başlar ve vücuttaki toplam miktarı çok değişmeksizin beyindeki konsantrasyonu azaldığından etkisi azalır. Tekrarlayan dozlarda vücuttaki miktarı arttığından etki süresi uzar.

Doku Depoları

Plazma

Etki Yeri

Kan-Beyin Bariyeri Beyindeki kapiller damarların daha az geçirgen olması nedeniyle büyük ve iyonlaşan moleküllerin beyne geçmesi çok kısıtlıdır. Buna karşın küçük ve lipofilik ilaçlar, örneğin etil alkol, genel anestezikler, nikotin beyne kolaylıkla geçerler. İlacın kan-beyin bariyerini geçip geçememesi, beyin üzerine etki gösterip gösteremeyeceğini belirler. Beyin üzerine etki göstermesi istenen ilaçların kan-beyin bariyerini geçebilmeleri gereklidir. Plasenta, testis ve retinada da benzer bariyer fonksiyonu mevcuttur.

İlaç Metabolizması (Biyotransformasyon)

İlaç molekülü • • •

Enzim

Metabolit

Metabolitler çoğunlukla ilaç molekülüne göre suda daha iyi çözünür İlaç metabolizmasında en önemli organ karaciğerdir. Akciğerler, böbrekler, bağırsak muko zası, kan ve plasentanın da ilaç metabolizmasına katkısı olur. İnsanlar arasındaki genetik farklar, karaciğer yetmezliği ve ilaç metabolize eden enzimlerin ilaçlar veya besinler içindeki maddelerle indüksiyonu (miktarının artması) veya inhibisyonu (baskılanması) ilaç metabolizma hızını değiştirebilir. 7

• • •

Metabolizma sonucu ilaçlar genellikle daha etkisiz ve daha az toksik metabolitlere dönüşür Metabolitin etkili olduğu hatta ilaç etkisiz iken metabolitinin etkili olduğu durumlar vardır (ön-ilaç) Metabolizma sonucu toksik metabolitler oluşabilir

Ön-ilaç örnekleri: • • • • • • • •

Amitriptilin → Nortriptilin (trisiklik antidepresan) Kodein → morfin (narkotik analjezik) (kodeinin kendisinin de analjezik etkisi var) Enalapril, ramipril, silazapril vb → Enalaprilat, ramiprilat, silazaprilat (ADE inhibitörleri) Nitrogliserin, nitroprusiat → Nitrik oksid (damar genişletici) Vitamin D3 → 1,25-Dihidroksikolekalsiferol (kalsitriol) (D vitamininin aktif formu) Kortizon, prednizon → hidrokortizon, prednizolon ( kortikosteroid) Bakampisilin → Ampisilin ( antibiyotik) Sefuroksim aksetil → Sefuroksim (antibiyotik)

İlaç metabolitlerinin toksik olduğu durum örnekleri: • • • •

Parasetamol → NAPQ (karaciğere toksik) İzoniazid → Monoasetilhidrazin (karaciğere toksik) Lidokain → Glisilheksilidid ((depresyon, baş ağrısı) Metil alkol → Formaldehid ve formik asid (körlük ve asidoz)

Biyotransformasyon Reaksiyonları • •

Faz I reaksiyonları o Oksidasyon (Sitokrom P450 enzimleri, endoplazmik retikulumda bulunur) o Redüksiyon o Hidroliz (lokal anestezikler, süksünil kolin) Faz II reaksiyonları - Konjugasyon o Glukuronidasyon o Asetilasyon (hydralazine, procainamide, isoniazid (INH)) o Glutatyon o Glisin o Sülfat o Metilasyon

P450 (CYP) enzim indüksiyonu yapan ilaçlar • • • • • • • • • • • •

Etil alkol (kronik etki) Barbitüratlar Rifampin Fenitoin Sigara dumanı Karbamazepin Tolbutamid Griseofulvin Klofibrat Glutetimid Glukokortikoidler Omeprazol

P450 (CYP) enzimini inhibe eden ilaçlar 8

• • • • • • • • • • • • •

Makrolidler; Eritromisin, Troleandomisin Siprofloksazin (fuorokinolonlar) Sulfonamidler Kloramfenikol İNH (İzoniazid) Ketokanazol Ritonavir (proteaz inhibitörleri) Simetidin Kinidin Amiodaron Gemgibrozil (fibratlar) Alkol (akut) Greyfurt suyu

İtrah (Eliminasyon) İlaçların Vücuttan uzaklaştırılmasında rol oynayan organlar • • •

Böbrekler Karaciğer Akciğer

İdrar Safra Anestezik gazlar

Böbreklerden atılma • • •

Glomerüler filtrasyon (suda çözünen bütün küçük moleküller) Tübüler reabsorbsiyon (geri emilim) Tübüler sekresyon (salgılanma)

İdrarla atılması çok olan ilaçlar: • • • • • • •

Penisilin G Sefaleksin Tobramisin Gentamisin Amikasin Atenolol Lityum

İdrarla atılması az olan ilaçlar: • • • • • • • •

Diazepam Klordiazepoksid Karbamazapin İmipramin Prazosin Varfarin Siklosporin Tolbutamid

İdrar pH’ının Modülasyonu: •

İdrar pH’ı asitleştiğinde alkali ilaçların, alkalileştirildiğinde asidik ilaçların atımı artar (Tubuler 9

reabsorbsiyon azaldığı için) • İdrar pH’ını asitleştirmek için: o NH4Cl (Amonyum klorür) o Vitamin C (Askorbik asit) • İdrar pH’ını bazikleştirmek için: o NaHCO3 (Sodyum bikarbonat) o Asetazolamid (Karbonik anhidraz inhibitörü) Birinci Derece Eliminasyon • • • • •

Eliminasyon hızı plazma konsantrasyonu ile doğru orantılıdır. Konsantrasyon ne kadar yüksekse eliminasyon o kadar hızlıdır. t1/2 (yarı ömür) sabittir. Birim zamanda vücuttaki ilacın sabit bir fraksiyonu atılır Birinci derece eliminasyon eksponansiyel azalma gösterir. Düzenli aralıklarla kullanımda denge durumuna ulaşmak için gereken süre yarı ömrün yaklaşık 4-5 katıdır.

Yüksek Dozlarında Sıfırıncı Derece Eliminasyona Uğrayan İlaçlar • • •

Etanol Fenitoin Salisilatlar

Oral uygulamadan sonra kandaki ilaç konsantrasyonunun zamanla değişimi • •

10

Tmax = İlacın maksimum kan konsantrasyonuna ulaşması için gereken süre Cmax = İlacın kanda ulaştığı maksimum düzey

Farmakodinamik Farmakodinamik, ilaçların etki mekanizmasını inceleyen farmakoloji alt dalıdır. İlaçlar doğrudan fizikokimyasal özellikleriyle veya hücrelerdeki reseptörlere, enzimlere veya iyon kanallarına bağlanarak etkilerini gösterirler. Reseptörler ve ligandlarının etkileşimi ve bu etkileşim sonucu hücrede ve dokuda olan olaylar, ilaçların büyük çoğunluğunun etki mekanizmasını oluşturduğundan, farmakodinamikte esas olarak bu konu ele alınır.

Reseptörler ve Ligandları Endojen Ligand Sınıfları • • • • • •

Aminoasitlerden köken alanlar o Adrenalin (Tirozin) o Noradrenalin (Tirozin) o Dopamin (Tirozin) o Serotonin (Triptofan) o Histamin (Histidin) o Tiroid hormonu (Tirozin) o GABA (Glutamat) o Glutamat ve Aspartat o Glisin Peptid yapısında olanlar o Hipofiz hormonları o İnsülin, Glukagon o Büyüme faktörleri o Sitokinler, lenfokinler o Ve diğerleri Kolesterolden köken alanlar o Östrojen o Progesteron o Testosteron o Kortizol o Aldosteron o Vitamin D (vücutta kolesterolden fotokimyasal bir reaksiyonla deride sentezlenebilir) Eikozanoidler (Arakidonik asit Türevleri) o Prostaglandinler o Lökotrienler Çözünebilir gaz yapısında olanlar o NO (Arginin AA’inden sentezlenir) Diğerleri o Nükleotidler (ATP vb) o Asetilkolin

Reseptörlerin Sınıflandırılması •

Hücre membranında bulunan reseptörler o G proteinlerine kenetli reseptörler o İyon kanalı yapısındaki reseptörler o Enzim kenetli reseptörler 11

• Hücre içinde bulunan reseptörler o NO Reseptörü (Guanilil siklaz) (GTP cGMP) o Transkripsiyon faktörleri (Tiroid hormon, Steroid yapıdaki hormonlar (östrojen, pro gesteron, testosteron, kortizol, aldosteron), Aktif vitamin D ve Retinoid reseptörleri) Etkileri geç başlar, uzun sürer G proteinlerine kenetli reseptörler • En büyük reseptör ailesidir • Kemoterapötikler dışlandığında kullanılmakta olan ilaçların yaklaşık yarısı GPCR’lar üzerinden etki gösterir • Hücre membranını 7 kez geçer. Amino terminali hücre dışında karboksi terminali hücre içindedir • Etkilerine G proteinleri aracılık eder • cAMP, IP3, DAG gibi ikinci habercileri oluşturan enzimleri ve bazı iyon kanallarını aktive ederler G protein kenetli reseptörlere örnekler • • • • •

Rodopsin (Gözde bulunan ışık reseptörü) Koku reseptörleri Hormon reseptörlerinin bir çoğu (Glukagon, kalsitonin, paratiroid hormon ... ) Santral sinir sistemindeki birçok reseptör (Serotonin, dopamin ..) Otonom sinir sistemindeki reseptörler (adrenalin, muskarinik asetilkolin reseptörü)

G proteinleri • • • • • • •

GPCR’larla hücredeki bazı enzim ve iyon kanallarının kenetini sağlarlar Hücre membranında bulunurlar ama integral membran proteini değillerdir G proteinleri heterotrimeriktir yani birbirinden farklı üç proteinden oluşurlar : Alfa, beta, gama alt üniteleri Alfa alt ünitesi guanin nükleotidleri (GDP ve GTP) bağlar. Efektörlerin aktivasyonunda daha fazla önem taşır. GDP bağlı İnaktif GTP bağlı Aktif GTPaz aktiviteleri var

G proteinlerine örnekler •

Gs

Adenilil siklaz stimulasyonu

• Gi 1,2,3

Adenilil siklaz inhibisyonu Bazı K+ kanallarının açılması

•

Golf

Adenilil siklaz stimulasyonu

•

Gq

Fosfolipaz C stimulasyonu

• Go Fosfolipaz C stimulasyonu

Bazı K+ kanallarının açılması

•

cGMP fosfodiesteraz stimulasyonu; rodopsin’e kenetli

12

Gt1, t2 (Transdusin)

Reseptör-G proteini kenet örnekleri • • •

Gs o o o o o o Gi/Go o o o o o Gq o o o o o o

Beta adrenerjik reseptörler Dopamin D1 reseptörü Glukagon reseptörü Histamin H2 reseptörü Prostasiklin reseptörleri 5HT 4, 6, 7 (Serotonin reseptörleri) Alfa 2 adrenerjik reseptörler Muskarinik asetilkolin reseptörü M2 Dopamin D2 reseptörü Bazı opioid reseptörleri 5HT 1 (Serotonin reseptörleri) Alfa 1 adrenerjik reseptörler Muskarinik asetilkolin reseptörü M1 ve M3 Histamin H1 reseptörü Anjiotensin II reseptörü Vazopressin V1 reseptörü 5HT 2 (Serotonin reseptörleri)

İyon kanalı yapısındaki reseptörler • • • • • •

Nikotinik asetilkolin reseptörü Eksitatör amino asit (glutamat, aspartat) reseptörleri GABA A reseptörü (Gama amino bütirik asit) Glisin reseptörü 5-HT3 reseptörü (serotonin) P2X 1-7 reseptörleri (ATP)

Enzim kenetli reseptörler • • • •

Reseptör tirozin kinazlar (insülin ve diğer büyüme faktörleri) Protein kinazlara kenetli reseptörler (sitokinler JAK-STAT yolağı ) Serin/threonin kinaz aktivitesi olan reseptör (TGFβ) Reseptör guanilil siklaz (Atrial natriüretik faktör)

13

İkinci Haberciler cAMP

GPCR (β Adr. Res.) Gsα (GDP)βγ

Gsα (GTP) + βγ Adenilil Siklaz Fosfodiesteraz

cAMP

ATP Protein Kinaz A (İnaktif)

AMP

Protein Kinaz A (Aktif) Protein

Fosfoprotein Fosfataz

İnozitol trifosfat (İP3) ve Diaçilgliserol (DAG)

GPCR (α Adr. Res.) Gqα (GDP)βγ

Gqα (GTP) + βγ Fosfolipaz C-β

PIP2(Fosfatidilinozitol 4,5-bisfosfat) Endoplazmik Retikulum

İP3 + DAG

Protein Kinaz C Aktivasyonu

Kalsiyum Salıverilmesi (Kalsiyum da ikinci habercidir)

14

cGMP

NO (Nitrik Oksid) Soluble Guanilil Siklaz (İnaktif)

Soluble Guanilil Siklaz (Aktif) GTP

cGMP

Protein Kinaz G (İnaktif)

Fosfodiesteraz

GMP

Protein Kinaz G (Aktif) Protein

Fosfoprotein Fosfataz

Reseptör-Ligand Bağlanması ve Yanıt Ligand: Reseptöre bağlanan kimyasal moleküllere verilen genel isim. Agonist: Reseptöre bağlandığında yanıt oluşturan ligand. Full (Tam) Agonist: Belli bir işgal oranında maksimum yanıt oluşturan agonisttir. Parsiyel (Kısmi) Agonist: Aynı işgal oranında full agonist kadar yanıt oluşturamayan agonisttir. Antagonist: Reseptöre bağlandığında yanıt oluşturmayan ama agonist bağlanmasını engelleyerek agonist yanıtını azaltan ligand. Nötral Antagonist: Reseptörün bazal yanıtını etkilemeyen antagonist Ters (inverse) Agonist (Negatif Antagonist): Reseptörün bazal yanıtını azaltan antagonist. Afinite: Ligandın reseptörlere bağlanma becerisinin bir ölçütüdür. Afinite yüksek ise belli bir miktar reseptör işgali için düşük konsantrasyonda ligand gerekir. 1/Kd olarak da tanımlanabilir. Kd: Afinite gibi ligandın reseptörlere bağlanma becerisinin bir ölçütüdür. Reseptörlerin % 50’sini işgal etmek için gerekli olan ligand konsantrasyonudur. Efikasi: Reseptör işgali ile yanıt arasındaki ilişkinin bir ölçütüdür. Aynı işgal düzeyinde bir agonistin yanıtı diğerinden daha yüksekse efikasisi daha yüksek denir. Full agonistlerin efikasisi parsiyel agonistlerden daha büyüktür. Potens: Belli bir etkiyi elde etmek için gerekli ilaç dozu veya konsantrasyonudur. Yüksek potensli bir ilaç, belli bir etkiyi, düşük potensli bir ilaca göre daha düşük konsantrasyonda ortaya çıkarır. Potensin ne olacağı hem afiniteye hem de efikasiye bağlıdır. Potens ölçütü olarak genellikle EC50 kullanılır. EC50: Yanıtın % 50’sini oluşturmak için gerekli olan ligand konsantrasyonudur. 15

Median Efektif Doz (ED50): İlaç uygulanan populasyonun % 50’sinde önceden belirlenmiş olan ilaç etkisini sağlayan ilaç dozudur. Örneğin parasetamolün, uygulananların % 50’sinde baş ağrısını geçirdiği doz. Kuvantal doz-yanıt eğrisinin değerlendirilmesinde kullanılan bir parametredir. Kuvantal doz-yanıt eğrisinin eğimi bir popülasyonda, ilaca olan duyarlılıktaki varyasyon hakkında bilgi verir. Kd, reseptörlerin yarısının işgal edildiği ligand konsantrasyonudur. 1

A

0,9 0,8

Yanıt Oranı

0,7 0,6

B

0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 0,01

0,1

1

10

100

Log C

A full agonistken B parsiyel agonist. y ekseninin yanıt olduğuna dikkat edin. 1

A

0,9 0,8

Yanıt Oranı

0,7 0,6

B

0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 0,01

0,1

1 Log C

16

10

100

Antagonizma • Farmakolojik antagonizma (Aynı reseptör üzerinden) o Kompetitif (yarışmalı)  Reseptörün aynı bölgesine tersinir bağlanma  Örneğin beta-blokürlerin, adrenalinle beta-adrenerjik reseptörlerin bağlanma bölgesi için yarışması.  Yarışmalı antagonist varlığında agonistin doz yanıt eğrisi paralel olarak sağa kayar  Antagonistin etkisi daha yüksek agonist konsantrasyonu ile geri döndürülebilir ve maksimum yanıt elde edilebilir o Nonkompetitif (yarışmasız)  Reseptörün aynı bölgesine tersinmez bağlanma veya  Allosteric bir bölgeye bağlanma • Fizyolojik antagonizma (Farklı reseptörler üzerinden) o Örneğin adrenalin’in asetilkolin etkisiyle kasılan bronş düz kasını beta adrenerjik reseptörlere bağlanarak gevşetmesi • Kimyasal antagonizma o İlacın başka bir ilaçla kimyasal kompleks oluşturması o Örneğin protamin’in heparine bağlanarak etkisini ortadan kaldırması

Kompetitif Antagonizma

1 0,9 0,8

RH/Rt

0,7 0,6

Antagonist yok

0,5

Antagonist var

0,4 0,3 0,2 0,1 0 0,01

0,1

1

10

100

1000

10000

H

17

Nonkompetitif Antagonizma

1 0,9 0,8

RH/Rt

0,7 0,6

Antagonist yok

0,5 0,4

Antagonist var

0,3 0,2 0,1 0 0,01

0,1

1

10

100

1000

10000

H

Tolerans • • • •

İlacın tekrarlanan kullanımlarından sonra kişinin ilaca yanıtında azalma olmasıdır Özellikleri: o İlaç kesildikten sonra zamanla geri döner o Tolerans gelişme hızı ilacın cinsine ve dozajına bağlıdır o Aynı ilacın farklı etkilerine farklı düzeyde tolerans olabilir Örnekler: o Morfin ve benzeri opioidler o Alkol o Nikotin o Nitrogliserin o Burun içi dekonjestanlar Mekanizma: o Farmakodinamik (Reseptörlerin duyarsızlaşması) o Framakokinetik (İlaç metabolizmasının hızlanması) o Davranışsal

Terapötik indeks İlacın güvenliğini gösteren bir parametredir Terapötik indeks=LD50/ED50 (Hayvanlarda) Terapötik indeks=TD50/ED50 (İnsanlarda) LD50: %50 ölüme yol açan konsantrasyon TD50: %50 toksisiteye yol açan konsantrasyon 18

Terapötik indeksi düşük ilaç örnekleri • • • • • •

Varfarin Lityum Digoksin Trisiklik antidepresanlar Teofilin AZT (zidovudin)

• • • • • •

Karbamazepin Fenitoin Aminoglikozidler Amfoterisin B Siklosporin 5-fluorourasil

Klinik Farmakoloji Biyoeşdeğerlik: Etkin maddesi aynı olan iki ilacın aynı dozda, aynı yolla ve aynı farmasötik şekilde uygulandığında biyoyararlanımının aynı olmasıdır. Nerde kullanılır: Jenerik İlaçların orjinal ilaçla karşılaştırılması Bakılan parametreler: Cmax, Tmax, Eğri altında kalan alan Oral Uygulama Grafiği Cmax: Maksimum konsantrasyon Tmax: Cmax’a ulaşmak için gereken süre EAA=Eğri Altındaki Alan

İlaç Geliştirme Aşamaları • Preklinik (in vitro ve hayvan deneyleri) • Faz I: Yaklaşık 20-80 sağlıklı gönüllüde, ilacın artan dozları verilerek, hangi dozlara dayanılabildiği, ilacın güvenliği, farmakokinetiği ve ilacın plazma düzeyi ile farmakodinamik etki arasındaki ilişki saptanır. • Faz II: İlacın belirli bir hastalıktaki etkinliğini ilk kez belirlemek amacıyla hastalardan oluşmuş küçük bir grup üzerinde ilacın etkinliği ve güvenliği incelenir. • Faz III: Çok sayıda hastada ilaç, alternatif yerleşmiş ilaçla veya plasebo ile kıyaslanır. • Faz IV: Pazarlama sonrası 19

Otonom Sinir Sistemi Üzerine Etkili İlaçlar Otonom Sinir Sisteminin Anatomisi ve Fizyolojisi • OSS, kalp hızı, kan basıncı, gastrointestinal ve genitoüriner fonksiyonlar gibi vücudun iç işlerini düzenleyen ve bilinç dışı çalışan sinir sistemi kısmıdır. • Parasempatik ve sempatik olmak üzere iki kısımda ele alınır. Bu iki kısmın oluşturduğu yanıtlar çoğunlukla birbirlerine ters yöndedir. • Çizgili kaslara giden motor sinirlerden farklı olarak periferik OSS sinir lifleri ganglionlarda sinaps yaparlar ve hedef dokulara postganglionik sinir lifleri gider. • Parasempatik OSS’nin ganglionlarının çoğu innerve edilen organlarda bulunur. Buna karşın sempatik OSS’nin ganglionları vertebral kolona komşu iki paravertebral zincirde bulunur. • Hem parasempatik hem de sempatik OSS’nin ganglionlarında nörotransmitter olarak asetilkolin kullanılır. Reseptör ise bir katyon kanalı olan nikotinik asetilkolin reseptörüdür. • Parasempatik OSS’nin hedef dokularında kullanılan nörotransmitter asetilkolin, reseptörler ise muskarinik asetilkolin reseptörleridir. • Sempatik OSS’nin hedef dokularında kullanılan nörotransmitter noradrenalin, reseptörler ise alfa ve beta adrenerjik reseptörlerdir. Bu genellemenin iki istisnası vardır: termoregülatör ter bezleri ve piloerektör kaslar. Buralarda kullanılan nörotransmitter asetilkolindir. • Böbrek üstü bezi medullası bir sempatik OSS ganglionu olarak düşünülebilir. Buradaki nikotinik asetilkolin reseptörlerinin uyarılması, kan dolaşımına adrenalin ve noradrenalin salıverilmesine neden olur. OSS’nin Organlar Üzerine Etkileri

20

Göz İris radial kas İris sfinkter kas Silier kas Göz yaşı bezleri

Parasempatik Pupilde daralma Kasılma ve yakını görme Sekresyonda çok artış

Sempatik Pupilde genişleme Gevşeme ve uzağı görme Sekresyonda hafif artış

Kalp Kalp hızı Kasılma gücü İletim hızı

Parasempatik Azalma (Bradikardi) Azalma

Sempatik Artma (Taşikardi) Artma Artma

Damarlar Arterioller

Parasempatik Hafif genişleme

Venler

-

Sempatik Vazokonstrüksiyon (İskelet kası vb hariç) Kasılma

Akciğerler Bronş düz kası Sekresyonlar

Parasempatik Kasılma Artış

Sempatik Gevşeme -

Sindirim sistemi Motilite Sifinkterler Sekresyon

Parasempatik Artma Gevşeme Stimülasyon

Sempatik Azalma Kasılma İnhibisyon

Böbrekler ve mesane Renin sekresyonu Detrüsör kas Trigon ve sfinkter

Parasempatik Kasılma Gevşeme

Sempatik Stimülasyon Gevşeme Kasılma

Deri Termoregülatör ter bezleri Piloereksiyon

Parasempatik Kasılma

Sempatik Stimülasyon (kolinerjik) Stimülasyon (kolinerjik)

Metabolizma Karaciğer Yağ hücreleri

Parasempatik Kasılma

Sempatik Glikojenoliz, glukoneogenez Lipoliz

Otonomik sinir uçları Sempatik sinir ucu Parasempatik sinir ucu

Parasempatik İnhibisyon (Heteroreseptör) İnhibisyon (Otoreseptör)

Sempatik İnhibisyon (Otoreseptör) İnhibisyon (Heteroreseptör)

Diğer Uterus İskelet kası Melatonin sentezi Anti diüretiik hormon Ereksiyon Ejakülasyon

Parasempatik Artış -

Sempatik Gevşeme Kontraktilitede artış Artış Artış +++

Parasempatik OSS Farmakolojisi Kolinerjik Nörotransmisyon • • • • • •

Kolin’in presinaptik uca alınması o Sodyum bağımlı kolin taşıyıcısı o İnhibitör: Hemikolinyum Asetilkolin sentezi o Enzim: Kolin asetiltransferaz Asetilkolin’i sitoplazmadan veziküllerin içine taşıyan pompanın inhibitörü o Vezamikol Veziküllerdeki asetilkolinin sinaps aralığına salıverilmesi o Presinaptik kalsiyum artışı o İnhibitör: Botilinum toksini Sinaptik aralıkta asetilkolin yıkımı o Enzim: Asetilkolin esteraz o Asetilkolin etkisinin sonlanmasında primer sorumlu Kolinerjik nörotransmisyonu hedefleyen ilaçlar o Kolinerjik agonistler (kolinomimetikler) o Asetilkolin esteraz inhibitörleri o Muskarinik antagonistler - Antimuskarinikler (parasempatolitikler) o Ganglionlar üzerine etkili ilaçlar o Nöromusküler blokürler

21

Kolinerjik agonistler (kolinomimetikler) • Kolin esterleri o Asetilkolin  Çok kısa ömürlü  Göz cerrahisi sırasında miyozis oluşturmak o Betanekol (sadece muskarinik etki, kolinesteraza dayanıklı)  Postoperatif nörojenik ileus tedavisi  İdrar retansiyonu tedavisi o Metakolin (muskarinik yanında hafif nikotinik etki, kolinesteraza kısmen dayanıklı)  Tanı: Bronşial hiperaktivite o Karbakol (muskarinik yanında belirgin nikotinik etki, kolinesteraza dayanıklı) • Parasempatomimetik alkaloidler o Pilokarpin  Ağız kuruluğu tedavisi  Glokom tedavisi o Muskarin o Arekolin o Aseklidin o Oksotremorin

Asetilkolin esteraz inhibitörleri • Tersinir o Edrofonyum  Tanı: Myastenia gravis o Fizostigmin  Tersiyer amin (SSS’ye girebilir)  Glokom tedavisi  Atropin zehirlenmesinde antidot o Neostigmin ve pridostigmin  Kuaternary amin (SSS’ye giremez)  Nörojenik ileus tedavisi  İdrar retansiyonu tedavisi  Myastenia gravis tedavisi  Depolarize etmeyen nöromusküler blokürlerin etkisinin geri döndürülmesi o Donepezil, rivastigmin  Lipofilik (SSS’ye çok iyi girer)  Alzheimer hastalığı • Tersinmez (Organofosfatlar) o Malatyon o Paratyon o Sinir gazları, örn: sarin

Muskarinik antagonistler - Antimuskarinikler (parasempatolitikler) • Prototip ilaç: Atropin o Tersiyer amin (SSS’ye girer) o Kullanıldığı yerler  Antispazmodik  Antisekretuvar  Asetilkolin esteraz inhibitörleriyle zehirlenme  Antidiyareal

22

 Midriyazis (göz bebeğinde genişleme) ve siklopleji (yakına odaklanamama) yapar o İntoksikasyon bulguları  Sekresyonlarda azalma: kuru ağız, terleme yok  Midriyazis ve siklopleji (bulanık görme)  Hipertermi  Taşikardi  Sedasyon  İdrar retansiyonu, kabızlık  Eksitasyon, halüsinasyonlar o Akut intoksikasyon tedavisi  Semptomatik  Fizostigmin • Antimuskarinik amaçla kullanılan diğer ilaçlar o Skopolamin  Taşıt tutmasında kullanılır  Sedasyona ve kısa dönem bellek bloğuna neden olabilir o Tropikamid  Oftalmolojide midriyazis yapma amacıyla topikal kullanılır • İpratropyum, tiotropyum o Astım ve KOAH’da inhalasyonla kullanılır o SSS’ye girmez o Mukosiliyer aktiviteyi etkilemez • Benztropin, triheksifenidil o Parkinsonizmde kullanılır o Antipsikotiklerin neden olduğu akut ekstrapiramidal hareket bozukluklarının tedavisinde kullanılır o SSS’ye girer • Oksibutinin o Aşırı aktif mesaneye bağlı idrar kaçırma da kullanılır •

Antimuskarinik istenmeyen etkilere yol açan diğer ilaç sınıfları o Antihistaminikler o Trisiklik antidepresanlar o Antipsikotikler o Bazı antiemetikler o Antispazmotikler o İdrar kaçırma tedavisinde kullanılan bazı ilaçlar o Parkinson hastalığı tedavisinde kullanılan bazı ilaçlar

Ganglionlar üzerine etkili ilaçlar • • • •

Ganglionlardaki nöronal nikotinik asetilkolin reseptörlerini bloke ederler Hem parasempatik hem de sempatik sinir sistemi inhibe olur İlaçlar o Hekzametonyum o Mekamilamin Organlarda bazal durumda hangi otonom sinir sistemi kısmı baskınsa, onun tonusunun azalmasına bağlı bulgular ortaya çıkar o Vazodilatasyon ve hipotansiyon o Taşikardi o Midriyazis ve siklopleji o GİS’te tonüs ve motiliteda azalma, kabızlık 23



o o o

İdrar retansiyonu Ağız kuruluğu Anhidroz (terlemenin olmaması)

Sempatik OSS Farmakolojisi Adrenerjik Nörotransmisyon •

Katekolaminlerin sentezi Tirozin Tirozin hidroksilaz Dopa

Aromatik aminoasid dekarboksilaz

Dopamin

Dopamin Beta hidroksilaz

Noradrenalin Adrenalin

• • • •

•

Feniletanolamin-N-metil transferaz

Tirozin hidroksilaz hız kısıtlatıcı basamaktır Katekolaminlerin yıkımı o Hücre içi → MAO-A (Monoamino oksidaz-A) o Hücre dışı → COMT (Katekol-O-metil transferaz) Katekolaminlerin sekresyonu o Aksiyon potansiyeli sonucu membranın depolarizasyonu o Voltaj bağımlı kalsiyum kanallarının açılması o Veziküllerin membranla birleşip, içeriklerinin sinaptik aralığa dökülmesi (Egzositoz) Sinaptik aralıktan katekolaminlerin uzaklaştırılması o Reuptake transportırları (Geri alım taşıyıcıları) o COMT o Difüzyon

Adrenerjik reseptörlerin etki mekanizması

o Adrenerjik reseptörlerin tamamı G proteinine kenetli reseptörlerdir o Alfa-1 adrenerjik reseptörler  Gq’ya kenetlidir  Fosfolipaz C aktivasyonuyla DAG ve IP3 oluşur  Hücre içi kalsiyum artar, protein kinaz C aktive olur o Alfa-2 adrenerjik reseptörler  Gi’ye kenetlidir  Adenilil siklaz inhibisyonuyla cAMP azalır o Beta-1, Beta-2, Dopamin-1 reseptörleri  Gs’e kenetlidir  Adenilil siklaz aktivasyonuyla cAMP artar • Adrenerjik reseptör yanıtları o Alfa1  İris radial kasında kasılma → midriyazis  Deri ve karın içi organ arteriollerinde kasılma → total periferik dirençte artış  Venlerde kasılma → kalbe venöz dönüşte artış  Mesane trigon ve sifinkterinde, prostatik üretrada kasılma → idrar retansiyonu  Vas deferenste kasılma → ejekülasyon

24

o Alfa 2  Presinaptik sinir uçlarında transmitter salıverilmesi ve noradrenalin sentezinde azalma → adrenerjik iletimde azalma (otoreseptör)  Trombosit aktivasyonu → trombosit agregasyonunda artış o Beta-1  Sinoatrial düğümde pozitif kronotropi → kalp hızında artış  Atriyoventriküler düğümde pozitif dromotropi → iletim hızında artış  His-purkinye lifinde → iletim hızında artış, otomatisitede artış  Kalp kasında pozitif inotropi → kasılma gücünde ve oksijen tüketiminde artış  Böbreklerde renin salıverilmesinde artış → anjiotensin-aldosteron sisteminin aktivasyonu su ve tuz tutulumu, hipertansiyon o Beta-2  Kan damarlarında vazodilatasyon → damarda genişleme ve doku kan akımında artış  Bronşiol düz kasında gevşeme → bronkodilatasyon  İskelet kasında → glikojenolizde artış, kasılmada artış, titreme  Karaciğerde glikojenolizde artış → hiperglisemi  Uterusta gevşeme → doğum eyleminin geciktirilmesi o D1  Böbrek, mezenter ve koroner damarlarda → vazodilatasyon, böbrek kan akımında, glomerüler filtrasyon hızında ve sodyum atımında artış  Dopamin şok tedavisinde tercih edilir.  Düşük konsantrasyonda D1 reseptörlerini aktive ederken daha yüksek kon santrasyonlarda Beta-1’leri, daha da yüksek konsantrasyonlarda Alfa-1’leri aktive edebilir • Adrenerjik nörotransmisyonu hedefleyen ilaçlar o Doğrudan etkili adrenerjik reseptör agonistleri  Noradrenalin ve adrenalin  Alfa-1 agonistler  Alfa-2 agonistler  Beta agonistler o Dolaylı yoldan etkili sempatomimetikler  Salıvericiler  Reuptake inhibitörleri o Alfa blokürler o Beta blokürler

Doğrudan etkili adrenerjik reseptör agonistleri Noradrenalin ve adrenalin • Noradrenalin alfa-1, alfa-2 ve beta-1 adrenerjik reseptörleri aktive eder • Adrenalin alfa-1, alfa-2 , beta-1 ve beta-2 adrenerjik reseptörleri aktive eder • Noradrenalin uygulanması kan basıncının yükselmesine ve başlangıçta kalp hızının artmasına neden olur. Daha sonra kan basıncı yükselmesine bağlı refleks bradikardi ile kalp hızı azalabilir. Nabız basıncı artar. • Adrenalin uygulamasının sonucu doza bağlıdır. Düşük dozda kalp hızını arttırıp kan basıncını düşürür. Orta dozlarda kan basıncında değişiklik olmaksızın kalp hızını arttırır. Yüksek dozlarda ise noradrenalinle aynı yanıt ortaya çıkar. Nabız basıncı artar. • Kullanıldıkları yerler o Kardiyak arrest (kalp durması) o Anafilaksi (sadece adrenalin) o Ağır astım krizi (sadece adrenalin) o Lokal anesteziklere eklenti olarak 25



o

Hemodinamik şok

Alfa-1 agonistler • Prototip ilaç: fenilefrin • Kan basıncı yükselir, nabız basıncı değişmez, kalp hızı refleks bradikardi ile azalabilir. • Kullanıldıkları yerler o Nazal dekonjestanlar o Oftalmolojide midriyazis yapmak için o Hemodinamik şok (Alfa-1 reseptör üzerinden vazokonstrüksiyon yaptığından perif erik direnci arttırarak tansiyonu yükseltir ancak deri, parmaklar ve karın içi organların kanlanması azaldığından doku hasarına neden olabilir) Alfa-2 agonistler • • • • •

Alfa-2 reseptörler presinaptik otoreseptörlerdir Santral etkiyle sempatik sinir sistemi aktivitesini azaltırlar Klonidin, moksonidin, metildopa (ön ilaç; metildopa → metilnoradrenalin) Endikasyonları o Hafif-orta hipertansiyon o Opiyat, alkol vb yoksunluk sendromu (klonidin) o Gebelikte hipertansiyon tedavisi (metildopa) İstenmeyen etkileri o SSS depresyonu o Ödem o Pozitif Coombs test (metildopa)

Beta agonistler • Kalp hızını ve kardiyak output’u arttırırlar (beta-1) • Periferik direnci dolayısıyla kan basıncını düşürürler (beta-2) • Bronşları genişletirler (beta-2) • Uterusu gevşetirler (beta-2) • Örnekler o İsoproterenol (beta-1 = beta-2) o Dobutamin (beta-1 > beta-2), konjestif kalp yetmezliğinde kullanılır o Seçici beta-2 agonistler (astımda kullanılırlar)  Kısa etki süreliler: salbutamol, terbutalin  Uzun etki süreliler: formoterol, salmeterol  Doğum eylemini geciktirmek için kullanılanlar: Ritodrin ve terbutalin

Dolaylı yoldan etkili sempatomimetikler Salıvericiler • Veziküler olmayan noradrenalin salıverilmesine yol açarlar • MAO-A inhibitörleriyle birlikte verilirse hipertansif krize neden olurlar • Örnekler o Tiramin (kırmızı şarap ve peynirde bulunur) o Amfetaminler (psikostimulan, narkolepsi ve dikkat eksikliği hiperaktivite sendromun da kullanılır - metilfenidat) o Efedrin (oral dekonjestan olarak kullanılır) 26

Reuptake inhibitörleri • Örnekler o Kokain o Trisiklik antidepresanlar

Alfa blokürler Seçici olmayan alfa blokürler Fentolamin (kompetitif antagonist – tersinir bağlanma) Fenoksibenzamin (nonkompetitif antagonist – tersinmez bağlanma) Alfa-1 blokürler • Alfa-1 adrenerjik reseptörleri bloke ederler • Arteriolar ve venöz direnç azalır, kan basıncı düşer • Refleks taşikardi yapabilirler • Su ve tuz tutulumu yapabilirler • Prazosin, doksazosin, terazosin • Kan lipid profiline etkileri: HDL’yi arttırırlar, LDL’yi azaltırlar • Endikasyonları o Hipertansiyon o Benign prostat hiperplazisi • İstenmeyen etkileri o İlk doz senkopu (bayılması)I o Ortostatik (pozisyona bağlı) hipotansiyon o İdrar inkontinansı (idrar kaçırma) Alfa-2 blokürler Mirtazapin; antidepresan olarak kullanılır

Beta blokürler • • • • • •

Beta adrenerjik reseptörleri bloke ederler Propranolol ve diğerleri Kalp hızını, vurum hacmini ve böbreklerden renin salıverilmesini azaltırlar Kullanıldıkları yerler o Hipertansiyon o Angina pektoris o MI sonrası o Antiaritmik o Glokom o Migren profilaksisi o Tirotoksikoz (Aşırı tiroid hormon salıverilmesi) o Performans anksiyetesi o Esansiyel tremor (titreme) İstenmeyen etkileri o Kardiyovasküler depresyon o Yorgunluk o Seksüel disfonksiyon o Kan lipid profiline etkileri: LDL ve trigliseridlerde artış Uyarılar o Astım o Vazospastik bozukluklar

27

o Diabet (hipogliseminin neden olduğu taşikardiyi baskılarlar) o Feokromasitoma’da tek başına kullanılırsa hipertansiyonu arttırabilir o NSAİİ’lerle birlikte kullanıldıklarında etkileri azalabilir o Beta adrenerjik reseptör agonistlerine dirençli beta blokür zehirlenmesinde glukagon kulanılır • Beta blokür alt grupları o Kardiyoselektif olanlar (Beta-1 seçiciler)  Astım, diyabet ve periferik damar hastalığında daha güvenlidirler  Asebutolol, Atenolol, Bisoprolol, Esmolol, Metoprolol, Betaksolol, Selipr olol, Nebivolol o İntrinsik sempatomimetik aktivitesi olanlar  Parsiyel agonisttirler  Asebutolol, pindolol o İlave alfa-1 blokür etkisi olanlar  Labetolol, karvedilol o Potasyum kanal blokajı yapan  Sotalol o Propranolol  Santral sinir sistemi girişi iyi  Sedasyon yapabilir  Migren profilaksisi, tirotoksikoz, performans anksiyetesi ve esansiyel tremorda tercih edilir

Santral Sinir Sistemi Üzerine Etkili İlaçlar Sedatif – Hipnotik – Anksiyolitik İlaçlar • Sınıflandırma o Benzodiazepinler • Prototip ilaç: Diazepam o Benzodiazepin dışındakiler • Zopiklon, Zolpidem ve Zaleplon • Buspiron (Sadece anksiyolitik) • Benzodiazepinler o Etkilerini GABA-A reseptörleri üzerindeki allosterik Bz reseptörlerine bağlanarak gösterirler o GABA’nın etkisini potansiyalize ederler o Sedatif-hipnotik etkilerine ek olarak • Anksiyolitik • Antikonvülzan • Kas gevşeticidirler o Kulanıldıkları yerler • Ağır anksiyete durumları (2-4 Hafta) • Status epileptikus • Febril konvülsiyonlar (Havale geçirme) • Minör cerrahi ve diş operasyonlarında sakinleştirici olarak • Cerrahi öncesi premedikasyon • Akut alkol çekilme semptomlarının tedavisi • Ağır kas spazmları – tetanus • Serebral palsi o İstenmeyen etkileri • Konfüzyon (kafa karışıklığı), amnesi (unutkanlık), uyuklama

28

• Yaşlı hastalarda düşme ve buna bağlı kırık • Bağımlılık • Kronik kullanımdan sonra aniden bırakılınca çekilme belirtileri; uykusuzluk, kaygı • Solunum depresyonu; çok yüksek dozlarda ve alkol gibi diğer depresanlarla birlikte kullanıldığında • Paradoksik etkiler – disinhibisyon; kişilik değişikliği, saldırganlık o Farmakokinetik • Benzodiazepinlerin çoğunun P450 metabolitleri aktiftir. • İstisnalar • Okzazepam • Temazepam • Lorazepam • Bunlar karaciğerde glukuronidasyonla inaktif metabolite dönüşürler o Zehirlenme durumunda kullanılacak antidot: • Flumazenil • Flumazenil benzodiazepin bağlanma bölgesi antagonistidir • Barbituratlara ve alkole bağlı sinir sistemi depresyonunda işe yaramaz o Örnek ilaçlar (Eliminasyon yarı ömrüne göre)

Kısa etkililer (2-5 saat)

Orta etkililer (10-30 saat)

Uzun etkililer (2-4 gün)

Midazolam Triazolam

Nitrazepam Oksazepam Temazepam Alprazolam Lorazepam

Diazepam Flurazepam Halazepam Klonazepam Klorazepat Klordiazepoksid Prazepam

• GABA-A Reseptörü o GABA-A reseptörü iyon kanalı yapısında, klor iyonuna geçirgen pentamerik bir reseptördür



Wikipedia; GABAA receptor

29

o o

GABA-A reseptörlerinin aktivasyonu nöronların uyarılabilirliğini azaltır Giderek artan benzodiazepin dozlarında sırayla sedasyon, uyku, anestezi ve beyin sapı depresyonu ortaya çıkar

• Benzodiazepinler VS Barbituratlar o Benzodiazepinler, eskiden aynı amaçla kullanılan barbituratlara göre çok daha güvenlidir o Barbituratlardan farklı olarak ender durumlar hariç ağır solunum depresyonu ve ko maya yol açmazlar o Barbiturat bağlanma bölgesi GABA ve benzodiazepinlerden farklıdır. o Fenobarbital bazı epilepsilerin tedavisinde kullanılmaktadır. Tiopental intravenöz genel anesteziktir •

Zopiklon, Zolpidem ve Zaleplon o Benzodiazepin olmayan atipik BZ1 agonistleri o Uyku bozukluklarının tedavisinde kullanılırlar (2-4 hafta) o Kognitif fonksiyonları daha az bozarlar o Tolerans ve kötüye kullanım sıklığı daha az o Zehirlenme durumunda Flumazenil kullanılır

•

Buspiron o 5-HT1A parsiyel agonist o Genelleşmiş kaygı bozukluğunda kullanılır o Sedatif etkisi yok o Etkisinin ortaya çıkması 1-2 hafta alır

Epilepsi Tedavisinde Kullanılan İlaçlar • Epilepsi nöbetler şeklinde seyreden nörolojik bir hastalıktır. • Beyinde nöronlarda genel veya yerel uyarılabilirlikte artış vardır • Beyindeki en yaygın eksitatör nörotransmitter o Glutamat • Beyindeki en yaygın inhibitör nörotransmitter o GABA • Epilepsi tek bir hastalık değil bir hastalık grubudur. o Kısmi (parsiyel) epilepsiler %52 o Jeneralize epilepsiler  Tonik-klonik %27  Absans %8  Myoklonik %8 o Diğer %5 • Antiepileptik etki mekanizmaları o Sodyum kanallarını inaktif durumda bloke edenler:  Fenitoin  Karbamazepin  Lamotrijin  Felbamat  Topiramat  Valproik asit o Kalsiyum kanal blokürleri  Etosüksimid  Valproik asit 30

o o o o

 Lamotrijin Kalsiyum kanalı alfa2delta (α2δ) ligandları  Gabapentin  Pregabalin GABA-A reseptör allosterik modülatörler  Benzodiazepinler  Fenobarbital  Felbamat  Topiramat  Karbamazepin GABA uptake inhibitör  Tiagabin GABA transaminaz inhibitör (GABA yıkımını azaltır)  Vigabatrin

• Epilepside ilaç seçimi o Kısmi epilepsiler ve Jeneralize tonik-klonik  Valproik asit  Fenitoin  Karbamazapin  Lamotrijin o Jeneralize absans  Etosüksimid  Valproik asit o Status epileptikus  Lorazepam veya diazepam  Fenitoin veya fosfenitoin • Seçilmiş istenmeyen etkiler o Gingival hiperplazi  Fenitoin o P450 enzin indüksiyonu  Fenitoin  Fenobarbital  Karbamazepin o P450 inhibisyonu  Valproik asit o D vitamini ve folik asit eksikliği  Fenitoin, karbamazepin o Antikonvülzan ilaçlar santral sinir sistemi depresanları ile aditif etkileşir

Anestezide Kullanılan İlaçlar • Uyarı: Genel anestezide kullanılan ilaçlar sadece deneyimli personel tarafından ve yeterli resüsitasyon donanımı olduğu durumlarda kullanılmalıdır.

Genel Anestezikler • Genel anestezi, ilaçlar yardımıyla kişinin uyaranları algılaması ve onlara yanıt vermesinin geçici olarak ortadan kaldırılmasıdır • Bu şekilde cerrahi girişim hasta ve doktor için en rahat olacak şekilde gerçekleştirilebilir • Genel anesteziden istenen şeyler şunlardır: 31

o Bilinç kaybı o Analjezi (ağrının hissedilmemesi) o Amnezi (Genel anestezi sırasında olanları hatırlamama) o Ağrılı uyaranlara karşı istemli ve otonom refleks yanıtları ortadan kaldırmak o Çizgili kasların gevşemesi • İdeal bir genel anestezik yukarda istenen şeyleri gerçekleştirmenin yanında şu özelliklere de sahip olmalıdır: o Güvenlik aralığı geniş olmalıdır o Hızlı ve güvenli bir indüksiyon (genel anestezinin başlatılması) sağlamalıdır o İlaç kesildikten sonra hastanın ayılması hızlı ve güvenli olmalıdır • Bu özelliklerin hepsini sağlayan tek bir ilaç olmadığından, genel anestezikler ve diğer yardımcı ilaçların kombinasyonları kullanılmaktadır. • Preanestezik medikasyon o Genel anesteziye yardımcı olması için verilen, anestezikler dışındaki ilaçlardır o Örnek İlaçlar  Opioidler – analjezik (ağrı kesici)  Benzodiazepinler – anksiyolitik (kaygı giderici)  Antikolinerjik ilaçlar – sekresyonları azaltmak ve vagal otonom refleksleri baskılamak (örneğin atropin)  Mide asiditesini azaltan ve boşalmasını hızlandıran ilaçlar • Histamin H2 reseptör blokürleri ve proton pompası inhibitörleri • Metoklopramid • Genel anestezi yapma amacıyla kullanılan ilaçlar o İntravenöz anestezikler  Sodyum tiopental  Propofol  Etomidat  Kısa etki süreli opioidler (Fentanil, Sufentanil, Alfentanil, Remifentanil)  Ketamin o İnhalasyon anestezikleri  Halotan  İzofluran  Desfluran  Sevofluran  Enfluran  Azot protoksid (Nitröz oksit) • İntravenöz anestezikler o Propofol  Anestezi indüksiyonu ve idamesinde kullanılır  Maksimum etki 2 dakikada ortaya çıkar, 5-10 dakika sürer  SSS ve KVS depresyonu yapar o Etomidat  Anestezi indüksiyonu ve idamesinde kullanılır  KVS depresyon yapıcı etkisi yok  Kortikosteroid sentezini bloke eder o Ketamin  Disosiyatif anestezi yapar  Glutamaterjik NMDA reseptör antagonistidir  Solunum ve dolaşım üzerine diğer ilaçlara göre daha az etki yapar  Küçük cerrahi operasyonlarda tek başına kullanılabilir  Uyanma sırasında deliryum ve halüsinasyonlar görülebilir  Kafa içi basıncını arttırır 32

o Midazolam  Kısa etki süreli benzodiazepin  Kullanıldığı yerler • Preoperatif sedasyon • Amnezi oluşturmak • Anestezi indüksiyonu • Ameliyathane dışı kısa cerrahi  Solunum depresyonu yapar o Fentanil  Anestezi indüksiyonu ve idamesinde de kullanılan opioid  Solunum fonksiyonunu deprese eder o Nörolept analjezi  Opioid (Fentanil) + Antipsikotik (Droperidol)  Etkileri • Sakinleşme - sedasyon • Motor aktivitede azalma • Analjezi  Bilinç kaybı ve çizgili kas gevşemesi yapmaz • İnhalasyon anestezikleri o Nitröz oksit (N2O)  Renksiz, kokusuz, irritan (tahriş edici) olmayan bir gazdır  Metabolize olmaz, akciğerlerden inhalasyonla atılır  Etkisi çabuk başlar, çabuk sonlanır  Genel anestezik etkisi düşüktür; minimum alveoler derişimi (MAC değeri) en yüksektir  Analjezik etkisi güçlüdür  Genellikle diğer ilaçlarla kombine kullanılır  Anestezi bittikten sonra difüzyon hipoksemisi gelişebilir. Azot protoksit akışı kesildikten sonra birkaç dakika boyunca ilave oksijen verilmelidir o Diğer inhale genel anestezikler  Halotan • Duyarlı insanlarda hepatotoksik olduğundan artık kullanılmıyor • Karaciğerde en fazla metabolize olan GA (Enfluran ikinci diğerleri çok az) • Minumum alveolar konsantrasyonu (MAK) en düşük  Desfluran: Buhar basıncı en yüksek olan GA • Genel anestezide karşılaşılan ender bir komplikasyon: o Malign hipertermi  Çizgili kasda hücre iç depolardan aşırı kalsiyum salıverilmesine bağlı  Tedavi: Dantrolen + destekleyici tedavi

Nöromüsküler blokürler • Sinir kas kavşağında nikotinik asetilkolin reseptörleriyle etkileşerek kolinerjik iletimi bloke ederler : Çizgili kas felci yaparlar • Sınıflandırma o Kompetitif (yarışmalı) blok yapanlar (Antagonist)  Atraküryum  Mivaküryum  Veküronyum  Panküronyum  Sisatraküryum  Roküronyum 33

o Depolarizasyonla blok yapanlar (Agonist)  Süksinilkolin • Kompetitif (yarışmalı) blok yapanlar o Bu grup ilaçların yaptığı felç sinir kas kavşağında asetilkolin konsantrasyonunun artmasıyla azaltılabilir o Antikolinesterazlar (neostigmin) sinir kas kavşağında asetilkolinin yıkımını azaltarak asetilkolinin konsantrasyonunu arttırır ve bu şekilde felci ortadan kaldırır veya azaltır o Myastenia gravisli hastalar ve hipokalemili hastalar, yarışmalı blok yapan nöromüsküler bloke edici ilaçların felç edici etkisine daha fazla duyarlıdırlar. o Yarışmalı blok yapan ilaçlar içinde etkisi en çabuk başlayan: Roküronyum o Kan dolaşımında non-enzimatik olarak yıkılan: Atraküryum o Plazmada psödokolinesteraz tarafından hidroliz edilen: Mivaküryum o Etki süresi kısa olanlar: Atraküryum ve mivaküryum (15-30 dakika) o Etki süresi uzun olan: panküronyum o Yarışmalı blok yapan ilaçların etkisini potansiyalize eden ilaçlar: inhale genel anest ezilkler, aminoglikozid antibiyotikler ve polimiksinler o Roküronyum ve veküronyum etkisinin geri çevrilmesinde kullanılan ilaç: Sugam madeks. (Etkisi kimyasal antagonizmaya dayalı) • Depolarizasyonla blok yapanlar o Süksinilkolin o Etkisi en hızlı başlayan ve infüzyon kesildikten sonra etkisi en hızlı geçen ajan o Plazmada pseudo kolinesteraz eksikliği olanlarda etki süresi uzar o Başlangıçtaki uyarıcı etkileri nedeniyle fasikülasyon tarzında kasılmalar yapar o Hiperpotasemi yapabilir o Malign hipertermi yapabilir

Lokal anestezikler • Sinir liflerindeki impuls iletimini bloke ederek sinirin beslediği bölgede geçici duyu kaybı oluştururlar • Etkilerini, uyarılabilir hücreler ve sinir liflerindeki voltajla düzenlenen sodyum kanallarını inaktif durumda bloke ederek gösterirler • Ağrı dışında diğer duyu sinirlerini, motor sinirleri ve otonom sinirleri de bloke edebilirler • Motor sinirlerin duyarlılığı daha azdır • Sınıflandırma Ester yapılılar Prokain Kokain Tetrakain Benzokain

Amid yapılılar Lidokain Bupivakain Artikain Ropivakain Prilokain Kartikain Dibukain Mepivakain Etidokain

Not: Ester yapılılarda bir “i”, amid yapılılarda iki “i” var. • • 34

Ester yapılılar plazmada psödokolin esterazlar tarafından yıkılır. Etki süreleri kısadır Amid yapılılar karaciğerde yıkılır. Etki süreleri daha uzundur.

• • •

Kokain o İlk kullanılan lokal anestezik o Potensi düşük, bağımlılık yapıcı Lidokain o Lokal anestezinin her türünde kullanılır o Antiaritmik ilaç olarak da kullanılır Bupivakain o Etki süresi en uzun (vazokonstriktör eklemeye gerek yok) o Kardiyotoksik etkileri daha belirgin

• Lokal anesteziklerin vazokonstriktör (damarlar daraltan) ilaçlarla kombinasyonu o Üç amaçla lokal anesteziklere adrenalin gibi vazokonstriktör ilaçlar katılabilir:  Sistemik toksisite olasılığını azaltmak  Lokal anesteziğin etki süresini uzatmak  Kanamayı azaltmak o Kokain noradrenalinin geri alımını bloke ettiğinden, dolaylı olarak kendisi vazokon striksiyon yapar • Vazokonstriktör kullanılmaması gereken durumlar o Parmak, burun, kulak kepçesi ve penis gibi nekroz ve gangrene doğal olarak elverişli uç niteliğindeki organlar o Spinal anestezi o Ağır hipertansiyonu, koroner kalp hastalığı ya da kalp ritim bozukluğu olanlarda adrenalin içeren lokal anestezikler tehlikeli olabilir. • Lokal anestezi uygulama yolları o Yüzeyel anestezi (topikal blok): Mukozalarda kullanılır. Örneğin ağız içine o İnfiltrasyon anestezisi (alan bloğu): Lokal anestezik, bir iğne ile dokuya infiltre edilir o Sinir bloğu (bölgesel anestezi): Cerrahi girişim yapılacak bölgeyi innerve eden sinir gövdesinin yanına lokal anestezik ilaç ufak hacim içinde yüksek konsantrasyonda enjekte edilir o Spinal anestezi • Lokal anesteziklerin istenmeyen etkileri o Anksiyete (kaygı), kulak çınlaması, ağız çevresinde keçelenme, acayip davranışlar. Bilinç kaybı, konvülsiyonlar ve solunum durması olabilir o Kalbin kasılmasını, uyarılabilirliğini ve iletim hızını azaltabilirler. Hipotansiyon ve bradikardi (kalbin normalden yavaş atması) görülebilir. o Alerjik reaksiyona bağlı olarak lokal doku ödemi, astma nöbeti ve hatta anafilaktik şok ve ölüm görülebilir. Ester tipinde daha sık (tek “i” ) o Ağız boşluğu etrafına uygulandığında yutmayı bozabilir ve trakea’ya aspirasyona neden olabilir

Analjezik ilaçlar •

Analjezik ilaçlar (Ağrı kesiciler) iki ana gruba ayrılabilir o Opioidler (morfin vb) o NSAİİ (aspirin vb)

• • •

Opioidler, opioid reseptör agonistleridir Opioid reseptörleri o Gi proteinine kenetli reseptörler o Üç alt tipi var : µ, κ, δ Endojen opioid peptidler o Endorfinler

Opioidler (morfin vb)

35

o Enkefalinler o Daynorfinler • Morfin o Prototip µ (mu) agonist o Analjezik etkili o Sedasyon yapar o Solunum depresyonu yapar (opioid zehirlenmesinde ölüm nedeni) o Antitussif etkilidir – öksürüğü baskılar o Bağırsak hareketlerini azaltır → kabızlık o Sfinkterleri kasar → Safra kesesi basıncını arttırır, kramp o Gözde miosis yapar – göz bebeğinin küçülmesi o Histamin salıverilmesine neden olabilir o Farmakokinetik  Karaciğerde glukuronidasyona uğrar  Morfin-6-glukuronid aktiftir  Böbrek yetmezliğinde bu metabolit birikir o Uyarılar  Solunum işlevi bozulmuş hastalarda solunum depresyonunun etkileri daha belirgin  Kafa travmasında ve komada nörolojik muayene bulgularını bozar (bilinç, pu pil muayenesi)  Karciğer ve böbrek yetmezliklerinde dikatli kullanılmalı  Dikkatli kullanılması gereken diğer durumlar : Hipotansiyon, şok, myastenia gravis, prostat hipertrofisi, tıkayıcı ve inflamatuvar bağırsak hastalıkları, safra yolu hastalıkları, konvülsif bozukluklar  Yaşlı ve bitkin hastalarda, hipotiroidizm ve adenal yetmezlikte düşük dozlar önerilmektedir.  Morfin etkilerine zamanla tolerans gelişebilir  Bağımlılık potansiyeli vardır  Uzun süre kullanımdan sonra ilaç aniden kesilmemelidir (yoksunluk sendromu olmasın diye)  Anne karnındaki bebeğe geçer doğumdan sonra solunum depresyonuna veya yoksunluk sendromuna neden olabilir. • Diğer opioidler o Kısa etkili opioidler (cerrahide ve yoğun bakımda kullanılırlar)  Fentanil  Sufentanil  Alfentanil  Remifentanil o Petidin (meperidin)  Antimuskarinik etkileri de var • Miosis yapmaz • Taşikardi yapabilir • Spazm yapmaz  Metaboliti → Normeperidin • MAO inhibitörleriyle ağır etkileşim • Kardiyotoksisite ; ritim bozukluğu • Konvülsiyon o Kodein  Morfine metabolize olur  Öksürük kesici olarak etkili  Analjezi için NSAİİ’larla kombine edilir o Metadon 36

 Uzun etkili opioid  Opiat bağımlılığı tedavisinde kullanılır (metadon idame tedavisi) o Miks agonist-antagonistler (bağımlılık potansiyeli daha düşük)  Pentazosin  Butorfanol  Nalorfin  Buprenorfin o Antagonistler  Nalokson (İV)  Naltrekson (PO) o Özel amaçla kullanılan opioid benzeri ilaçlar  Loperamid : Diyare tedavisi  Dekstrometorfan : Öksürük tedavisi • Akut opioid zehirlenmesi o Bulgular  İğne deliği pupiller (şiddetli miyosis)  Solunum depresyonu  Koma o Tedavi  Destekleyici (özellikle solunum)  İV nalokson (antagonist) • Opioid bağımlılığı o Fiziksel ve psikolojik bağımlılık yaparlar o Miyozis ve kabızılık dışındaki etkilerine karşı farmakodinamik tolerans gelişir o Yoksunluk – çekilme belirtileri : esneme, göz yaşı, burun akıntısı, tükrük artışı, kaygı, terleme, ürperme, kas krampları, spazmlar, ağrılar o Tedavi  Destekleyici  Metadon (uzun etkili oral opioid)  Klonidin (santral etkili alfa-2 agonist)

NonSteroidal Antiinflamatuar İlaçlar (NSAİİ) • •

Prototip ilaç: Aspirin Kullanıldıkları yerler o Antinflamatuar o Analjezik (Ağrı kesici) o Antipiretik (Ateş düşürücü)

37

• Siklooksijenazlar (COX’lar) o COX-1 (Tüm vücutta yaygın) o COX-2 (İnflamasyondan sorumlu hücrelerde daha yaygın) o COX-3 (Santral sinir sisteminde olduğu düşünülüyor) • Antinflamatuar Etki o NSAİİ’lar inflamasyonun 4 ana belirtisi olan ağrı, şişlik. Kızarıklık ve yerel sıcaklık artışını azaltırlar. o Antiinflamatuvar etkileri glukokortikoidlerden daha azdır. o İstisna: Parasetamol ve dipiron’un sadece analjezik ve antipiretik etkisi vardır. Antiin flamatuar etkisi belirgin değildir. • Analjezik Etki o Baş ağrısı, diş ağrısı, miyalji (kas ağrısı), artralji (eklem ağrısı) gibi hafif-orta dere cede ve künt ağrılarda kullanılır o Analjezik etkileri narkotik analjeziklerden (morfin vb.) daha azdır. o Analjezik etkilerini, Prostasiklin (PG I2) ve PG E2 sentezini azaltarak gösterirler. Bu prostaglandinler tek başına ağrı oluşturmaz, ağrı sinir uçlarının aljezik mediyatörlere duyarlılığını arttırırlar. o Ağrı sinir uçlarını doğrudan uyaran ve ağrı hissine yolaçan (aljezik) mediyatörler:  Histamin  Serotonin  Bradikinin  P maddesi  Anjiotensin • Antipiretik Etki o İnflamasyon sırasında salıverilen endojen pirojenlere bağlı ateşi düşürürler. Güneş çarpması ve benzeri hipertermilerde etkisizdirler. Normal vücut sıcaklığını etkileme zler. o Vücut sıcaklığını kontrol eden ön hipotalamus preoptik alanda Prostaglandin E2 sentezini engellerler. • NSAİİ’ların İstenmeyen etkileri o Gastrointestinal  Karın ağrısı, bulantı, kusma, iştahsızlık  Mide erozyonları/ülserleri  Kansızlık, Gİ kanama  Perforasyon/obstrüksiyon (Delinme/tıkanma) o Trombositler  Trombosit aktivasyonunun baskılanması  Morarmaya eğilim  Kanama riskinde artış o Böbrekler (Renal)  Su ve tuz tutulumu, ödem  Böbrek, kalp ve siroz hastalarında böbrek işlevlerinde kötüleşme  Antihipertansif ve diüretik ilaçların etkinliğinde azalma  Ürik asit atılmasında azalma (özellikle aspirin)  Hiperpotasemi o Kardiyovasküler  Ductus arteriosus’un (fötal kan dolaşımında önemli bir damar) kapanması  Miyokard enfarktüsü  İnme  Tromboz o Santral Sinir Sistemi  Baş ağrısı  Baş dönmesi 38

 Konfüzyon (kafa karışıklığı)  Hiperventilasyon (salisilatlar) o Uterus  Gebelik süresinin uzaması  Doğum eyleminin baskılanması o Aşırı duyarlılık  Vazomotor rinit  Anjionörotik ödem  Astım  Ürtiker  Al basması  Hipotansiyon  Şok • Aspirin (Asetil salisilik asit) o Siklooksijenaza kovalent bağlanır, tersinmez olarak bloke eder o Trombosit agregasyonunu azalttığından miyokard infarktüsü sonrası profilakside kullanılır o Düşük dozda ürik asit atılımını azaltır, yüksek dozda arttırır (Gut hastalığında önemli) o Özgün istenmeyen etkiler  Salisizm: kulak çınlaması, baş dönmesi, işitmede azalma (Erken intoksikasyon bulgusu)  Reye sendromu: çocuklarda viral enfeksiyon sırasında (özellikle su çiçeği) aspirin kullanılırsa ortaya çıkabilen çok ender ama tehlikeli ensefalopati  Yüksek terapötik dozlarda respiratuvar alkaloz, toksik dozlarda respiratuvar asidoz + metabolik asidoz o Zehirlenmede bikarbonat ile idrar alkalizasyonu yapılabilir • Parasetamol (Asetaminofen) o Antiinflamatuvar etkisi yok o Santral analjezik ve antipiretik etkisi var o Aspirinle karşılaştırıldığında  Trombosit fonksiyonunu etkilemez  Reye sendromuna neden olmaz  Ürik asit düzeyini etkilemez  NSAİİ duyarlılığı ve astımda daha güvenli  Gastrointestinal rahatsızlık az o Zehirlenme durumunda hepatotoksisite yapar o Antidot: N-asetilsistein • Diğer NSAİİ’lar o İbuprofen o Naproksen o İndometazin o Ketorolak o Sulindak o Selekoksib, rofekoksib (COX2 seçici)

Santral sinir sistemine etkili diğer ilaçlar Depresyonda kullanılan ilaçlar

• Depresyonda amin hipotezi o Rezerpin noradrenalin, serotonin ve dopamini azaltır ve depresyona neden olur o Antidepresanlar, uygulanmaları ardından noradrenalin ve serotonin miktarını arttırır o Bu etkiler hemen başlamasına rağmen antidepresan etkinin ortaya çıkması birkaç hafta alır

39

• Depresyonda kullanılan ilaçlar o Seçici serotonin geri alım inhibitörleri (SSRİ’ler) o Trisiklik antidepresanlar o MAO (Monoamino oksidaz) inhibitörleri o Diğer antidepresanlar • Seçici serotonin geri alım inhibitörleri (SSRİ’ler) o Örnek ilaçlar  Fluoksetin (Prozac)  Paroksetin  Sertralin  Sitalopram  Fluvoksamin o Kullanıldıkları yerler  Major depresyon  Obsesif-kompulsif bozukluk  Bulimia (Bir yeme bozukluğu)  Kaygı bozukluklarının kronik tedavisi  Premenstrüel disfori bozukluğu o İstenmeyen etkileri  Kaygı  Ajitasyon (yerinde duramama)  Seksüel disfonksiyon  Kilo kaybı  Serotonin sendromu (toksisite durumunda) • Semptomlar: terleme, kaslarda sertlik, hipertermi, OSS dengessizliği, nöbetler • Serotonin sendromuna yol açabilen ilaçlar: SSRİ’leri, trisiklik antide presanlar, meperidin (bir opioid) o İlaç ilaç etkileşimleri  P450 enzim inhibisyonu; özellikle fluvoksamin ve fluoksetin  Benzodiazepin kan düzeyinde yükselme • Trisiklik antidepresanlar o Etki mekanizması; Serotonin ve noradrenalin geri alımını inhibe ederler o Örnek ilaçlar  Amitriptilin  İmipramin  Klomipramin o Kullanıldıkları yerler  Major depresyon  Fobik ve panik kaygı durumları  Obsesif – kompulsif bozukluklar  Nöropatik ağrı  İdrar kaçırma o İstenmeyen etkileri  Antimuskarinik etkiler; Ağız kuruluğu, pupil dilatasyonu, bulanık görme, taşik ardi, idrar retansiyonu, kabızlık  Alfa blokür etkiler; Hipotansiyon o Zehirlenme durumunda  Koma  Konvülsiyon (Nöbet)  Kardiyotoksisite o İlaç-ilaç etkileşimleri  Hipertansif kriz ← MAO inhibitörleri 40

 Serotonin sendromu • SSRI’lar • MAO inhibitörleri • Meperidin  Alfa2 agonistlerin etkilerini ortadan kaldırırlar • MAO (Monoamino oksidaz) inhibitörleri o Etki mekanizması: MAO-A ve MAO-B enziminin inhibisyonu o Örnek ilaçlar  Fenelzin  Tranilsipromin  Moklobemid (Tersinir MAO-A inhibitörü) o Kullanıldığı yerler  Atipik depresyonlar o İlaç-ilaç etkileşimleri  Serotonin sendromu • SSRI’lar • Trisiklik antidepresanlar • Meperidin  Hipertansif kriz; Noradrenalin artışına bağlı • Tiramin • Trisisiklik antidepresanlar • Alfa 1 agonistler • Levodopa • Diğer antidepresanlar o Venlafaksin  Nonselektif geri alım inhibitörü  Otonom sinir sistemi üzerine etkisi yok o Bupropion  Dopamin geri alım inhibitörü  Sigara bırakmayı kolaylaştırıyor o Mirtazapin  Alfa 2 agonist  kilo alımına yol açabilir

Manik depresesif hastalıkta kullanılan ilaçlar

• Kullanılan ilaçlar o Lityum o Valproik asit o Karbamazepin o Antidepresanlar o Antipsikotikler • Lityum o İstenmeyen etkileri  Terapötik indeksi dar; kan ilaç düzeyinin izlenmesi gerekir  Titreme, grip benzeri belirtiler, Konvülsiyonlar  Guatrla seyreden hipotiroidism  Nefrojenik diyabetes insipidus  Teratojenite: Ebstein anomalisi

Dikkat eksikliği hiperaktivite sendromunda kullanılan ilaçlar • Kullanılan ilaçlar o Metilfenidat  Amfetamine benzer etki

41

 İstenmeyen etkiler: Ajitasyon, huzursuzluk, uykusuzluk, kardiyovasküler tok sisite o Atomoksetin  Seçici noradrenalin geri alım inhibitörü

Psikozlarda kullanılan ilaçlar

• Şizofrenide dopamin hipotezi o Mezolimbik sistemdeki aşırı dopaminerjik aktivite psikotik semptomlarla ilişkilidir o Dopamin agonistleri psikoza neden olur o Dopamin antagonistlerinin antipsikotik etkileri vardır • Serotonin reseptörlerinin de şizofrenide rolü olduğu düşünülmektedir • Dopamin reseptörleri o D1 → Gs’e kenetli o D2 → Gi’ye kenetli  D2A → nigrostriatal  D2C → mezolimbik • Dopaminerjik nöral yolaklar o Mezolimbik-mezokortikal yolak  Algı, duygulanım, kognitif fonksiyonlar ve pekiştirmede önemli  Psikotik bozukluklar ve bağımlılıkta bu yolakdaki dopaminerjik aktivite artışı önemli  Keyif verici birçok ajan bu yolağı aktivite ediyor, yüksek dozlarda psikoza neden olabiliyor  Dopamin antagonistleri normallerde kognitif fonksiyonu azaltıyor, psikoza iyi geliyor o Nigrostriatal yolak  Parkinson hastalığında bu yolakdaki nöronların kaybı hareket bozukluklarına neden olur (ekstrapiramidal disfonksiyon)  Dopamin reseptör antagonistleri Parkinson benzeri bozukluklara neden olabilir  Dopamin agonistleri diskinezilere neden olabilir o Tuberoinfundibular yolak  Hipotalamustan hipofize uzanır  Dopamin prolaktin salıverilmesini azaltır  Dopamin antagonistleri endokrin bozukluklara neden olabilir • Jinekomasti (erkekte meme büyümesi) / Galaktore (memelerden süt gelmesi) • Amenore (adet döneminin olmaması)  Dopamin agonistleri hiperprolaktinemide kullanılabilir o Kemoreseptör trigger zon  Dopamin reseptörlerinin uyarılması bulantı-kusmaya neden olur  Dopamin agonistleri (apomorfin) emetiktir  Dopamin antagonistleri antiemetiktir • Etki mekanizması o Dopamin ve/veya 5HT2 blokajı • Kulanıldıkları yerler o Şizofreni o Şizoefektif durumlar o Bipolar bozukluk o Tourette sendromu o Huntington hastalığı o Bulantı- kusma tedavisi 42

• İstenmeyen etkileri o Diskineziler (Ekstrapiramidal semptomlar)  Akut • Psödoparkinsonizm, distoni, akatizi • Tedavi: antimuskarinikler (benztropin, difenhidramin)  Kronik • Tardiv diskinezi • Tedavi: İlaç kesilir; atipik antipsikotiğe geçilir o Disfori (kendini kötü hissetme) o Endokrin bozukluklar  Hipertermi (nöroleptik malign sendrom) • Tedavi: Dantrolen ve bromokriptin (dopamin agonisti)  Prolaktin artışı → jinekomasti, galaktore, amenore  Yeme bozuklukları → kilo artışı o Otonom sinir sistemi üzerine etkiler  Muskarinik blokaj • Taşikardi • Nöbet eşiğinde düşme  Alfa adrenerjik reseptör blokajı • Hipotansiyon o Örnek ilaçlar  Tipik • Klorpromazin • Tioridazin • Flufenazin • Haloperidol  Atipik (5-HT2 resptörlerini de etkilerler) • Klozapin • Olanzapin • Risperidon • Aripiprazol

Parkinson hastalığında kullanılan ilaçlar

• Patoloji o Nigrostriatal dopamin yolağındaki nöronların ölümü o Dopaminle asetilkolin arasındaki dengenin asetilkolin lehine bozulması • Belirtiler o Bradikinezi (hareket azalması) o Kaslarda rijidite (sertlik) o Titreme (istirahatte) • Kullanılan ilaçlar o Dopaminerjik İlaçlar  Levodopa (Periferik etkili Dopa dekarboksilaz inhibitörleriyle birlikte kullanılır)  Dopamin Reseptör Agonistleri  Katekol-0-metil-transferaz enzim inhibitörleri  MAO B İnhibitörleri  Amantadin o Antimuskarinik İlaçlar • Levodopa o Aromatik aminoasit dekarboksilazla dopamine dönüştürülür o Karbidopa veya benserazid ile birlikte verilir (Periferik etkili Dopa dekarboksilaz inhibitörleri) 43

o İstenmeyen etkileri  Diskineziler  On-off etkiler  Psikoz  Hipotansiyon  Kusma • Dopamin yıkımını azaltmaya yönelik yaklaşımlar o Katekol-0-metil-transferaz enzim inhibitörleri  Entakapon  Tolkapon o MAO B İnhibitörleri (tiraminle etkileşmezler)  Rasajilin  Selejilin • Dopamin Reseptör Agonistleri o Bromokriptin (Ergot türevi, Fibrotik rx !) o Kabergolin (Ergot türevi, Fibrotik rx !) o Pergolid (Ergot türevi, Fibrotik rx !) o Pramipeksol o Ropinirol o Rotigotin o Apomorfin (“off “döneminde, antiemetik domperidon ile sc kullanılır) • Antimuskarinik İlaçlar o Örnek ilaçlar  Orfenadrin  Prosiklidin  Triheksifenidil o Tremor (titreme) ve rigiditeyi azaltır, bradikineziye etkinliği az o Atropin benzeri istenmeyen etkiler • Amantadin o Antiviral (İnfluenza A) o Antimuskarinik o Dopamin salıverilmesini arttırır o İstenmeyen etkileri  Atropin benzeri  Livedo retikülaris

Kalp Damar Sistemi Üzerine Etkili İlaçlar Antihipertansif İlaçlar Hipertansiyonun risk faktörü olduğu durumlar • • • • •

İnme (Serebrovasküler olay) Kalp yetmezliği Böbrek hastalığı Periferik damar hastalığı Koroner arter hastalığı

Tedavi hedefleri • • •

44

Total periferik direnci azaltmak Kardiyak output’u azaltmak Vücut sıvı hacmini azaltmak

Tedavi seçenekleri • • • • • • •

Tiazid grubu diüretikler Anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri Anjiyotensin 2 reseptör (AT-1) blokürleri Kalsiyum kanal blokürleri Sempatik aktiviteyi değiştiren ilaçlar o Beta blokürler o Alfa 1 blokürler o Santral etkili antihipertansif ilaçlar Doğrudan etkili vazodilatörler Pulmoner hipertansiyon tedavisinde kullanılan ilaçlar

Tiazid grubu diüretikler • Hidroklorotiazid, klortalidon, indapamid • Distal tübülün başlangıç kısmında sodyum / klor taşıyıcısını inhibe eder • Potasyum ve proton atılmasını arttırır • Kalsiyum atılmasını azaltır • Lityum atılmasını azaltır • Endikasyonları o Hipertansiyon o Konjestif kalp yetmezliği o Ödem o Nefrolitiazis (kalsiyum taşları) o Nefrojenik diabetes insipidus • İstenmeyen etkileri o Aşırı duyarlılık o Sıvı elektrolit bozuklukları (Hipovolemi, Hiponatremi, Hipopotasemi, Alkaloz, Hiper kalsemi o Hiperürisemi o Hiperglisemi o Hiperlipidemi (indapamid hariç) o Erektil disfonksiyon

Renin-Anjiotensin-Aldosteron Üzerine Etkili İlaçlar Anjiotensinojen → Anjiotensin I (Enzim: Renin, İnhibitör: Aliskiren) Anjiotensin I → Anjiotensin II (Enzim: ADE, İnhibitör: Kaptopril) Anjiotensin II (AT-1 reseptörlerine bağlanır, İnhibitör: Losartan) Aldosteron artışı (Böbrek üstü bezi korteksinde) Vazokonstrüksiyon (Kan damarlarında) Anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri • • • •

Anjiotensin II oluşumunu inhibe ederler Bradikinin yıkımını azaltırlar Kaptopril ve lizinopril hariç ön ilaçtır Aldosteronda azalma, vazodilatasyon 45

Anjiyotensin 2 reseptör (AT-1) blokürleri • • • •

AT-1 reseptörini bloke ederler Losartan ve diğer sartanlar Bradikinin yıkımını etkilemezler Aldosteronda azalma, vazodilatasyon

Renin inhibitörleri • • •

Aliskiren Bradikinin yıkımını etkilemezler Aldosteronda azalma, vazodilatasyon

Endikasyonları • • •

Hipertansiyon Diyabetik nefropati Konjestif kalp yetmezliği

İstenmeyen etkileri • • • • •

Kuru öksürük (ADE inhibitörleri ile) Hiperpotasemi Renal arter stenozunda akut böbrek yetmezliği Anjioödem Gebelikte kontrendike

Kalsiyum kanal blokürleri • • • • • • •

Kalbde ve kan damarlarında L tipi kalsiyum kanallarını bloke ederler Hücre içi kalsiyum azalır Verapamil (Kalp’deki etkileri daha belirgin), diltiazem, nifedipin (Damarlardaki etkileri daha belirgin) Verapamil ve diltiazem kardiyak output’u azaltır Total periferik direnci azaltırlar Endikasyonları o Hipertansiyon o Angina pektoris o Aritmi tedavisi (Verapamil ve diltiazem) İstenmeyen etkileri o Refleks taşikardi (nifedipin) o Gingival hiperplazi (nifedipin) o Konstipasyon (verapamil)

Beta blokürler • • • • 46

Beta adrenerjik reseptörleri bloke ederler Propranolol ve diğerleri Kalp hızını, vurum hacmini ve böbreklerden renin salıverilmesini azaltırlar Endikasyonları o Hipertansiyon o Angina pektoris

• •

o MI sonrası o Antiaritmik o Glokom o Migren profilaksisi o Tirotoksikoz o Performans anksiyetesi o Esansiyel tremor İstenmeyen etkileri o Kardiyovasküler depresyon o Yorgunluk o Seksüel disfonksiyon o LDL ve trigliseridlerde artış Uyarılar o Astım o Vazospastik bozukluklar o Diabet (hipogliseminin neden olduğu taşikardiyi baskılarlar) o Feokromasitoma’da tek başına kullanılırsa hipertansiyonu arttırabilir o NSAİİ’lerle birlikte kullanıldıklarında etkileri azalabilir

Alfa-1 blokürler • • • • • • • •

Alfa-1 adrenerjik reseptörleri bloke ederler Arteriolar ve venöz direnç azalır, kan basıncı düşer Refleks taşikardi yapabilirler Su ve tuz tutulumu yapabilirler Prazosin, doksazosin, terazosin HDL’yi arttırırlar, LDL’yi azaltırlar Endikasyonları o Hipertansiyon o Benign prostat hiperplazisi İstenmeyen etkileri o İlk doz senkopu o Ortostatik hipotansiyon o İdrar inkontinansı

Santral etkili antihipertansif ilaçlar • • • • • •

Alfa-2 adrenerjik reseptörleri aktive ederler Alfa-2 reseptörler presinaptik otoreseptörlerdir Santral etkiyle sempatik sinir sistemi aktivitesini azaltırlar Klonidin, moksonidin, metildopa (ön ilaç; metildopa → metilnoradrenalin) Endikasyonları o Hafif-orta hipertansiyon o Opiyat, alkol vb yoksunluk sendromu (klonidin) o Gebelikte hipertansiyon tedavisi (metildopa) İstenmeyen etkileri o SSS depresyonu o Ödem o Pozitif Coombs test (metildopa)

47

Doğrudan etkili vazodilatörler • Hidralazin o Arteriolar gevşeme o Orta-ağır hipertansiyonda kullanılır o N-asetiltransferaz’la metabolize olur o İstenmeyen etkileri  SLE benzeri sendrom  Ödem  Refleks taşikardi • Nitroprussid o Yıkım ürünü : Nitrik oksid (NO) o Hem arteriolleri hem de venülleri gevşetir o Hipertansif acillerde İV infüzyonla kullanılır (t ½ < 2 dakika) o İstenmeyen etki  Siyanid toksisitesi (sodyum nitrit ve sodyum tiyosülfatla tedavi edilir)  Refleks taşikardi • Minoksidil ve diazoksid o Potasyum kanallarını açarak damar düz kaslarını hiperpolarize eder o Arteriolleri gevşetir o Endikasyonları  Ağır hipertansiyon  İnsülinoma (diazoksid)  Saç dökülmesi (minoksidil) o İstenmeyen etkileri  Hipertrikozis (minoksidil)  Hiperglisemi (diazoksid)  Ödem  Reflexs taşikardi Komorbid durumlara göre antihipertansif seçimi Komorbid Durum Anjina pektoris Diabetes mellitus Kronik böbrek hastalığı Kalp yetmezliği Miyokard enfarktüsü sonrası Benign prostat hiperplazisi Dislipidemiler

Tercih Edilebilir Antihipertansif Beta blokürler, Kalsiyum kanal blokürleri ADE inhibitörleri, AT-1 blokürleri ADE inhibitörleri, AT-1 blokürleri, Beta blokürleri Beta blokürler Alfa blokürler Alfa blokürler, Kalsiyum kanal blokürleri, ADE inhibitörleri, AT-1 blokürleri

Pulmoner hipertansiyon tedavisinde kullanılan ilaçlar • Bosentan o Endotelin A (ETA) reseptörlerini bloke ederek, Endotelin-1’in vazokonstrüktör etkisini önler o Ağız yoluyla uygulanabilir o Gebelikte kontrendike

48

o İstenmeyen etkileri  Baş ağrısı  Kızarma  Hipotansiyon • Epoprostenol (prostasiklin – Prostaglandin I2) o İV infüzyonla kullanılır o İloprost: sentetik prostasiklin analoğu • Sildenafil o Fosfodiesteraz tip 5 inhibitörü o Hücre içi cGMP’yi arttırarak damarları gevşetir o Pulmoner arterleri gevşettiğinden pulmoner hipertansiyonda kullanılır.

Kalp Yetmezliğinde Kullanılan İlaçlar • •

Yaşam süresini uzattığı gösterilmiş olanlar o Anjiotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri o Anjiotensin reseptör blokürleri o Beta adrenerjik reseptör blokürleri o Spironolakton ve diğer diüretikler Digoksin ve diğer pozitif inotropik ilaçlar (kalbin kasılma gücünü arttıranlar)

• İnotrop ilaçların etki mekanizmaları o Digoksin → Na-K ATPaz inhibisyonu → Na-Ca değiştokuşçusu ile kalsiyum uzak laştırılmasında azalma → hücre içi kalsiyumda artış o Amrinon ve milrinon → fosfodiesteraz-3 inhibisyonu → hücre içi cAMP’de artış o Dobutamin ve dopamin → Beta 1 adrenerjik reseptörlerin uyarılması → hücre içi cAMP’de artış •

Digoksin zehirlenmesinde hayatı tehdit eden aritmiler olabilir. Tedavi: o Hipopotasemi varsa tedavi edilir o Lidokain (antiaritmik) o Kolestiramin (digoksini bağlar emilimini önler) o Digoksine özgü antikorun Fab segmenti

Antianginal İlaçlar • Angina pektoris (göğüs ağrısı) stabil iskemik kalp hastalığının ana belirtisidir • En önemli sebebi koroner aterosklerozdur • Tedavi hedefleri o Kalbin iş yükünü dolayısıyla oksijen tüketimini azaltmak o Vazospazmı azaltarak kanlanmayı arttırmak • Kullanılan ilaçlar o Nitratlar o Beta blokürler  Uyarı: Vazospastik anginada kullanılmaz o Kalsiyum kanal blokürleri  Vazospastik anginada nifedipin tercih edilir • Nitratlar o Örnek ilaçlar  Nitrogliserin (dil altı, transdermal, İV)  İzosorbid mono ve dinitrat (oral) o NO (Nitrik Oksit) salıvererek etkilerini gösterirler 49



o o o

Venlerde genişleme → kalbe venöz dönüşte azalma → kalp işinde azalma Uyarı: tekrarlanan kullanımda taşifilaksi gelişir Uyarı: Sildenafil ile birlikte ağır hipotansiyon

Antiaritmik ilaçlar • Sınıflandırma o Sınıf I: Na (Sodyum) kanal blokürleri  1A: kinidin, prokainamid  1B: lidokain, meksiletin  1C: Flekainid o Sınıf II: Beta blokürler o Sınıf III: K (potasyum) kanal blokürleri  Amiodaron  Sotalol o Sınıf IV: Ca (kalsiyum) kanal blokürleri  Verapamil  Diltiazem o Sınıflandırılmamış  Adenozin  Magnezyum • Lidokain o Sınıf IB: inaktif durumdaki Na (Sodyum) kanallarını bloke eder o Özellikle iskemik kalp dokusundaki uyarılabilirliği azaltır; ventriküler aritmilerde kul lanılır o Kullanıldığı yerler  Miyokard enfarktüsü sonrası  Açık kalp cerrahisi  Digoksin zehirlenmesi o İlk geçiş etkisi yüksek → İV kullanılır o Lokal anestezik

Hemostazı Etkileyen İlaçlar Antikoagülan ilaçlar • Kan, plazmada çözünmüş olarak bulunan fibrinojenin, hızla polimerize olarak bir ağ oluturan fibrine dönüşmesiyle pıhtılaşır • Pıhtılaşma faktörlerinin bir çoğu bu işlemin yürütülmesini sağlayan proteazlardır ve kendileri de kısmi proteolizle aktif hale gelirler • Antikoagülanlar, kanın pıhtılaşmasını azaltan ilaçlardır • Etki mekanizmaları o Heparin: Proteaz inhibitörü olan Antitrombin III’ün aktive olmuş pıhtılaşma faktörler ine (IXa, Xa, XIa, XIIa) bağlanmasını arttırarak, inaktivasyonlarına neden olur. Etkisi hemen başlar o Varfarin (kumarinler): K vitamini antagonisti. K vitaminine bağımlı faktörler olan II, VII, IX ve X’u azaltır. Etkisi geç başlar o Trombin inhibitörleri: Argatroban, Dabigatran, Bivalirudin o Faktör Xa inhibitörleri: Rivarokzaban ve diğer –zaban’lar • Heparinler o Moleküler ağırlığı 15-20 bin dalton olan sülfatlanmış polisakkarit karışımı o Hızlı antikoagülasyon istenen durumlarda kullanılır  Trombozlar  Emboli

50

 Stabil olmayan angina pektoris  Yaygın damar içi pıhtılaşma  Açık kalp cerrahisi o Etkinliğini değerlendirmek için parsiyel trompoplastin zamanı ölçülür o Farmakokinetik  İntravenöz veya deri altı yoluyla kullanılır. Ağız yoluyla uygulanırsa absorbe edilmez, kas içine enjekte edilirse hematoma neden olabilir  Retiküloendoteliyal sistem tarafından kandan uzaklaştırılır. Yarı ömrü: 2 saat  Plasentayı geçmez o Düşük molekül ağırlıklı heparinlerin yarı ömrü daha uzun, daha az trombositopeni yapıyorlar ve muhtemelen faktör Xa’ya karşı aktiviteleri daha yüksek (Örnek: enoksaparin) o İstenmeyen etkileri  Kanama  Osteoporoz  Trombositopeni  Aşırı duyarlılık reaksiyonları o Antagonisti: Protamin sülfat (hızlı etkili kimyasal antagonist) • Varfarin (kumarinler) o K vitamini antagonisti lipofilik küçük moleküller o Uzun süreli antikoagülasyon istenen durumlarda kullanılır  Trombozlar  Emboli  Miyokard enfarktüsü sonrası  Kalp kapak hasarı  Atrial fibrilasyon o Etkinliğini değerlendirmek için protrombin zamanı ölçülür o Farmakokinetik  Ağız yoluyla kullanılır  Karaciğerde metabolize olur • P450 indükleyicileri (barbituratlar, karbamazepin, rifampin) etkinliğini azaltır • P450 inhibitörleri (simetidin, makrolidler, ketokonazol) etkinliğini arttırır  Plasentadan geçer o İstenmeyen etkileri  Kanama  Deri nekrozu (protein C düşükse)  İlaç-ilaç etkileşimleri  Teratojen (fötüsde kemik dismorfogenezi) o Antagonist  K vitamini; etkisi yeni faktör sentezini gerektirdiğinden geç başlar  Taze dondurulmuş plazma; etkisi hızlı başlar

Trombolitik ilaçlar • Trombus’u oluşturan fibrin’i parçalayan endojen bir proteaz olan plazmin’in, öncülü olan plazminojenden oluşumunu katalizlerler • Fibrinolitik ilaçlar olarak da adlandırılırlar • Kullanıldıkları durumlar o Koroner tromboz o Derin ven trombozu o Pulmoner emboli o İskemik inme • Klinik özellikler 51

o İntravenöz olarak kullanılırlar o Ne kadar erken kullanılırsa sonuç o kadar iyi; Miyokard enfarktüsünden sonra ilk 3 saatte kullanılırsa mortalite % 60’dan fazla azalır o Miyokard enfarktüsünde mortaliteyi azalttığı gösterilmiş diğer ilaçlar  Asetil salisilik asit (aspirin)  Beta blokürler  Nitratlar • Örnek ilaçlar o Streptokinaz o Alteplaz (rekombinant tPA ; doku plazminojen aktivatörü) • Streptokinaz o Hem trombüse bağlı plazminojeni hem de serbest plazminojeni aktif hale getirir o Beta hemolitik streptokoklardan elde edilen yabancı bir protein olduğundan anti jenikdir; o Hastada antistreptokok antikorlar yüksekse etkinliği azalabilir • Alteplaz o Trombusa bağlı plazminojeni aktif hale getirir; pıhtıya seçici o Plazminojenin insanda bulunan doğal aktivatörüdür; • İstenmeyen etkileri o Streptokinaz aşırı duyarlılık reaksiyonlarına ve hipotansiyona neden olabilir o En önemli komplikasyonları kanamadır (beyin kanaması dahil) o Hayatı tehdit eden kanama durumunda pıhtılaşmayı kolaylaştıran ajanlar kullanılabilir  Aminokaproik asit  Traneksamik asit

Antitrombositik ilaçlar • Fizyoloji o Trombosit agregasyonunu arttıran uyaranlar  Kollajen  Trombin  Tromboksan A2 (trombosit kaynaklı bir prostaglandin)  ADP (Adenozin difosfat)  5HT (serotonin)  Alfa 2 adrenerjik reseptörlerin uyarılmasu o Trombosit agregasyonunu azaltan uyaranlar  PGI2  cAMP (hücre içi ikinci haberci) • Antitrombositik ilaçlar trombositlerin aktivasyonunu ve fibrinojene bağlanmalarını azaltarak etki gösterirler • İlaçlar o Aspirin  Trombositlerdeki siklooksijenaz enzimini tersinmez olarak inhibe eder → Tromboksan A2 azalır  Düşük dozlarda kullanılır  Kullanıldığı durumlar • Miyokard enfarktüsü geçirenlerde • Atrium fibrilasyonu • Geçici iskemik atak o Klopidogrel, prasugrel, tikagrelor, tiklopidin  Trombositlerdeki ADP reseptörlerini bloke ederler → trombosit aktivasyonu azalır  İstenmeyen etkiler • Kanama • Lökopeni • Trombositopenik purpura

52

o Absiksimab, eptifibatid, tirofiban  Trombositlerin fibrinojene bağlanmasını sağlayan glikoprotein IIb/IIIa reseptörlerini bloke ederler → Çapraz bağlanmayla trombosit agregasyonu engellenir  Kullanıldığı durumlar • Akut koroner sendromlar • Anjioplasti sonrası

Endokrin Farmakoloji

Diyabetes mellitusda kullanılan ilaçlar • İki tipi vardır o Tip 1  Erken başlangıçlı (juvenil –çocuk ve gençlerde)  Pankreastaki beta hücreleri ortadan kalkmış  İnsülin kullanımı zorunlu  Ketoasidoza yatkın o Tip 2  Genellikle erişkin yaşlarda başlar  İnsüline yanıt azalmış  İlk tercih diyet + egzersiz  İlaç: oral hipoglisemikler ± insülin o İnsülin formları Form Lispro Regüler Glarjin

Etkinin başlaması 0.3-0.5 saat 0.5-1 saat 1 saat

Tmax 1-2 saat 2-4 saat -

Etki süresi 3-4 saat 5-7 saat ≥ 24 saat

o Diyabetik ketoasidoz tedavisi  Regüler insülin; IV infüzyon  Sıvı ve elektrolit replasmanı o Hipoglisemi  İnsülin ve/veya sulfonilüre kullananlarda görülen önemli bir istenmeyen etkidir  Tedavi • Oral glukoz • Bilinç kaybı varsa o IV dekstroz o IM/IV/SC glukagon • Oral hipoglisemik ilaçlar o Sulfonilüreler  Etki mekanizması: beta hücrelerindeki potasyum kanallarının blokajı → depolarizasyon → insülin salıverilmesinde artış  İlaçlar • Glibenklamid • Gliklazid • Glimepirid • Glipizid • Tolbutamid

53

 İstenmeyen etkiler • Hipoglisemi; zehirlenme durumunda çok uzun süren hipoglisemi olabilir → hastanede izlenmelidir • Kio artışı o Biguanidler – Metformin  Etki mekanizması: glukoneojenezi azaltır, glukozun periferik kullanımını arttırır  Sıkı diyete karşın diyabetin kontrol altına alınamadığı obez hastalarda ilk seçilecek ilaçtır  Genellikle hipoglisemiye neden olmaz  Çok ender olarak laktik asidoza neden olabilir o Diğer antidiyabetikler  Akarboz • Bağırsalarda nişastayı şekere parçalayan alfa-glukozidazı inhibe eder → şeker absorbsiyonu azalır • İstenmeyen etkiler o Gastrointestinal rahatsızlık, gaz, ishal o Ender olarak hepatotoksisite  Tiazolidindionlar (pioglitazon, rosiglitazon) • Nükleer peroksizom proliferatör aktive edici reseptöre bağlanırlar • Periferik insülin direncini azaltırlar  Glukagon benzeri peptid 1’i etkileyen ajanlar • Egzanetit o GLP-1 reseptör agonistidir o Glukoz bağımlı insülin sekresyonunu arttırır, glukagon salıverilmesini azaltır • Saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin o GLP-1’i inaktive eden dipeptidil peptidazı inhibe eder → GLP-1 artar → insülin artar  Sodyum-glukoz kotranasporter-2 inhibitör – kanagliflozin • Böbrek proksimal tübülde SGLT-2’yi bloke eder → glukozun idrarla atılması azalır

Glukokortikoidler • Kullanıldıkları durumlar o Endokrin  Addison hastalığı - yerine koyma tedavisi  Adrenal yetmezlik durumları (enfeksiyon, şok, travma) – destekleyici  Erken doğumda solunum distress sendromunu önlemek için – destekleyici  Adrenal hiperplazi – ACTH inhibisyonu o Endokrin dışı  Bağışıklık sisteminin baskılanması ve antiinflamatuvar • Antiinflamatuvar etki bekanizması o Lökosit migrasyonu azalır o Lizozom membran stabilitesi artar o Fagositoz azalır o Kapiller geçirgenlik azalır o Lipokortin ekspresyonu ile PLA2’yi inhibe eder → prostaglandinler ve lökotrienler azalır o COX 2 ekspresyonu azalır o Trombosit aktive edici faktör azalır o İnterlökinler (örneğin IL-2) azalır • Sistemik kullanılan kortikosteroidler 54

o Kortizol, hidrokortizon  Endojen  Kısa etki süreli  Glukokortikoid etki yanı sıra mineralokoid etki o Prednizon o Triamsinolon (Mineralokortikoid aktivitesi-MKA yok) o Betametazon (MKA yok) o Deksametazon (MKA yok)  Uzun etki süreli  Glukokortikoid potensi en yüksek  MKA yok • İstenmeyen etkileri o ACTH’ın baskılanması → adrenal kortekste atrofi  Kortikosteroid ani kesildiğinde adrenal yetmezlik ortaya çıkabilir → halsizlik, kas ve eklem ağrıları, fiziksel strese dayanıksızlık  İatrojenik Cushing sendromu → Karakteristik yağ depolanması, kas güçszlüğü / atrofisi, kolay morarma, akne  Glukoneogenezin artışına bağlı hiperglisemi  Osteoporoz → omurga kırıkları, aseptik kalça nekrozu  Ülser, gastrointestinal kanama  Elektrolit düzensizlikleri → sodyum ve su retansiyonu, ödem, hipertansiyon, hipokalemik alkaloz, hipokalsemi  Çocuklarda büyüme geriliği  Yara iyileşmesinde gecikme  Enfeksiyonlarda artış  Glakom  Katarakt  Mental problemler

Kemik ve mineral bozukluklarında kullanılan ilaçlar • Kalsiyum • D vitamini • Bisfonatlar (Alendronat, Etidronat, pamidronat) o Hidroksiapatit kemik yapılarını stabilize eder → kemik erimesi azalır → osteoporoz yavaşlar o Kullanıldığı durumlar  Paget hastalığı  Menapoz sonrası osteoporoz  Glukokortikoidlerin neden olduğu osteoporoz  Malignitiye balı iperkalsemi o İstenmeyen etkiler  Kemik mineralizasyon defektleri (Etidronat ve pamidronat)  Çene osteonekrozu  Gastrointestinal rahatsızlıklar; özellikle yemek borusunda (alendronat) • Teriparatid o Rekombinant parathormon analoğu o Kullanıldığı durum  Osteoporoz: Osteoblastları uyarır, yeni kemik oluşumu artar • Kalsitonin o Kullanıldığı durumlar  Hiperkalsemi (özellikle malign hastalıklarda ortaya çıkan)  Paget hastalığı 55

 Osteoporoz o Uygulama yolu  Nazal sprey → intranazal  IM / SC (kas içi / deri altı) • Stronsiyum ranelat o Kemik oluşumunu uyarır, kemik rezorbsiyonunu azaltır o Ağır alerjik reaksiyonlara neden olabildiğinden, diğer tedavilerin tapılamadığı durum larda denenir

Solunum Sistemine Etkili İlaçlar Astım tedavisinde kullanılan ilaçlar • Astım inflamatuvar bir hastalıktır. İnflamasyona ikincil olarak: o Bronş aşırı duyarlılığı → bronkokonstrüksiyon o Mukus sekresyonunda artış o Ödem o İmmün hücre infiltrasyonu • Tedavi yaklaşımı o Kısa dönemde rahatlama sağlamak için bronkodilatör ilaçlar o Bronş aşırı duyarlılığına yol açan inflamasyona karşı antiinflamatuvar ilaçlar • Bronkodilatör ilaçlar o Beta-2 Adrenerjik reseptör agonistleri  Kısa etki süreliler (salbutamol, terbutalin) • Astım semptomlarının hızla giderilmesi ve egzersizle indüklenen astımın profilaksisi için kullanılırlar  Uzun etki süreliler (formoterol, salmeterol) • Düzenli olarak profilaktik amaçla kullanılır • Gece ataklarının sıklığını azaltabilir  Aerosol olarak inhalasyon yoluyla kullanıldıklarında toksisiteleri çok az. Çok miktarda kullanılırlarsa kaygı, titreme ve çarpıntıya neden olabilirler. o Muskarinik reseptör blokürleri  İpratropium ve tiotropium  İnhalasyonla kullanılırlar  Astım yanısıra kronik tıkayıcı akciğer hastalıklarında (kronik bronşit ve afizem) bronkodilatasyon yaparlar  Kardiyovasküler hastalığı olanlarda beta agonistlerden daha güvenlidirler  Beta blokür alan hastalarda oluşan bronkospazmlarda tercih edilirler (Beta agonistlerin etkinliği düşük olacağı için)  Minör atropin benzeri etkiler o Teofilin (oral) ve Aminofilin (IV infüzyon)  Etki mekanizması • Fosfodiesteraz inhibisyonu → hücre içi cAMP’de artış • Adenozin antagonizması  Güvenlik aralığı dar → toksisite görülme olasılığı yüksek  Toksisite belirtileri → bulantı, ishal, taşikardi, aritmiler, SSS uyarılabilirliğinde artış  Metabolizmasını inhibe eden ilaçlar toksisiteye neden olabilir: eritromisin, simetidin, fluorokinolonlar • Antiinflamatuvar ilaçlar o Glukokortikoidler  İnhale kortikosteroidler • Beklometazon • Budesonid 56

• Siklesonid • Flutikazon • Mometazon  Ağır astım ataklarında oral yolla prednizolon ve parenteral olarak hidrokortzon verilebilir  Düzenli olarak profilaktik amaçla kullanılırlar  Düşük dozda beta agonist kullanımına bağlı beta adrenerjik reseptör duyarsızlaşmasını önleyebilirler  İstenmeyen etki: orofarigeal kandidiyasis o Kromolin ve nedokromil  İnhalasyonla kullanılırlar  Akciğerdeki mast hücrelerinin degranülasyonunu önlerler → histamin, PAF ve LTC4 salıverilmesi azalır  Astım profilaksisindeki etkinliği glukokortikoidlere göre daha azdır  İrritasyon ve öksürük yapabilirler. Bu istenmeyen etkiler önceden kullanılan beta 2 agonistlerle azaltılabilir o Antilökotrienler  Lökotrienler bronşial inflamasyonda rol oynar  Lökotrienlerin etkisini azaltmak için iki strateji var • LTD antagonistleri o Zafirlukast o Montelukast • Lipooksijenaz inhibisyonu o Zileuton

Gastrointestinal Bozukluklarda Kullanılan İlaçlar Peptik ülser hastalığında kullanılan ilaçlar • Antiasitler o İlaçlar: Aluminyum, magnezyum, kalsiyum tuzları ve sodyum bikarbonat o Mide asidini kimyasal olarak nötralze ederek etki gösterirler o Etkinlikleri H2 blokürleri ve proton pompası inhibitörlerine göre düşüktür o İstenmeyen etkiler  Aluminyum ve kalsiyum tuzları → kabızlık  Magnezyum tuzları → diyare  İlaç-ilaç etkileşimleri • Tetrasiklinler ve fluorokinolonlarla şelasyon yaparak absorbsiyonlarını azaltırlar • Mide pH’ını değiştirerek ve adsorbsiyonla birlikt kullanılan ilaçların ab sorbsiyon hızını değiştirebilirler • Histamin H2 reseptör antagonistleri o İlaçlar: simetidin, ranitidin, famotidin o Asit sekresyonunu azaltırlar o Mide boşalma süresini etkilemezler o İstenmeyen etkiler az ve genellikle Türkiyede pazarlanmayan simetidin ile ilişkili  Simetidin önemli bir P450 enzim inhibitörüdür. Birlikte uygulanan bazı ilaçların metabolizmasını azaltarak, kan konsantrasyonlarının artmasına neden olabilir  Simetidin androjenleri azaltarak jinekomasti ve libido azalmasına neden olabilir • Proton pompası inhibitörleri o İlaçlar: omeprazol ve diğer –prazoller o Mide pariyatal hücrelerindeki proton pompasını (K+/H+ antiport) tersinmez bir şekilde bloke ederler → asit sekresyonu durur

57

o H2 blokürlere göre etkinlikleri daha fazladır • Misoprostol o PG E1 analoğu → hücre koruyucu, mukus ve bikarbonat sekresyonunu arttırır, HCl sekresyonunu azaltır o NSAİİ’lara bağlı ülserlere karşı koruyucu olarak kullanılabilir • Sukralfat o Jel benzeri koruyucu bir tabaka oluşturarak ülser iyileşmesini kolaylaştırırlar, ülserin tekrarlamasını azaltırlar • Bizmut subsalisilat o Sukralfata benzer şekilde ülser yüzeyini kaplar ve onu asit ve pepsinden korur o H. pylori’yi ortadan kaldırmak için metronidazol ve tetrasikl ile kombine edilir

Antiemetikler (bulantı ve kusmaya karşı kullanılan ilaçlar) • • • • • •

5HT3 reseptör antagonistleri o Ondansetron o Granisetron o Palonosetron Dopamin antagonistleri o Proklorperazin o Metoklopiramid o Domperidon – kan-beyin bariyerini az geçtiğinden istenmeyen etkiler daha az H1 antagonistleri (antihistaminikler) o Difenhidramin o Meklizin o Prometazin Muskarinik antagonistler o Skopolamin Kanabinoidler o Dronabinol Nörokinin 1 reseptör anatagonistleri o Aprepitant o Fosaprepitant – aprepitant’ın ön ilacı

Kemoterapötikler •

Kemoterapinin hedefi: İnsana zarar vermeksizin işgalci organizmayı öldürmek veya çoğal masını durdurmak

• • •

Bakterisid: Bakterileri öldüren Bakteriostatik: Bakterilerin çoğalmasını durduran Bakteriostatikle bakterisid’i kombine etme; bakterisid’in etkinliği azalabilir

Antibakteriyeller

58

Bakterisid Penisilinler Sefalosporinler İmipenem ve benzerleri Aminoglikozidler Vankomisin Rifampisin Fluorokinolonlar

Bakteriyostatik Tetrasiklinler Sulfonamidler Kloramfenikol Eritromisin ve diğer makrolidler Metronidazol

• Antibakteriyal ajanların etki mekanizmaları o Hücre duvarı sentezini bozanlar  Penisilinler, sefalosporinler, imipenem ve meropenem, aztreonam,vankomisin o Protein sentezini bozanlar  Aminoglikoidler (ör: gentamisin), macrolidler (ör: eritromisin), tetrasiklinler, kloramfenikol, streptograminler, linezolid o DNA sentezini bozanlar  Fluorokinolonlar, rifampin o Folik asit sentezini bozanlar  Sülfonamidler, trimetoprim, pirimetamin o Plazma membranını bozanlar  Polimiksinler

Hücre duvarı sentezini bozanlar Penisilinler • Etki mekanizması o Hücre duvarı sentezinin son basamağı olan çapraz bağlanmadaki transpeptidasyon reaksiyonlarını PBP’lere bağlanarak inhibe ederler • Direnç mekanizmaları o Penisilinazlar (beta-laktamazlar)  Bu tür dirence karşı beta-laktamaz inhibitörleri kullanılabilir (Klavulanik asit, sulbaktam, tazobaktam) o PBP’lerde yapısal değişiklik  Metisilin dirençli Staphylococcus aureus (MRSA)  Penisilin dirençli pnömokok o Porin yapısında değişiklik  Pseudomonas • Alt gruplar o Penisilin G ve penisilin V  Streptokoklar, pnömokoklar, meningokoklar, Treponema pallidum. Antraks, difteri ve gazlı gangrende (Clostridium perfirenges) kullanılabilir. o Nafsilin, metisilin, oksasilin  Antistafilokokal (MRSA hariç)  Penisilinaza dirençlidirler o Ampisilin, amoksisilin  Gram pozitif koklar (stafilokok hariç), E. coli, H. influenzae, Listeria monocy togenes, Borrelia burgdorferi, H. pylori. o Tikarsilin, piperasilin  Pseudomonas aeruginosa dahil gram negatiflere etkili • Farmakokinetik o Penisilinlerin çoğu glomerüler filtrasyon + tubuler sekresyonla böbreklerden atılır. o Probenesid tübüler sekresyonu azaltır yarı ömrü arttırır o Ağır böbrek yetmezliğinde dozu azaltmak gerekebilir o Antistafilokoklardan nafsilin ve oksasilin safrayla atılır o Ampisilin de safrayla atılır ama enterohepatik döngüyle geri alınıp nihayetinde böbreklerden atılır o Penisilin G’nin depo formu →, Benzatin penisilin G (IM, uygulanır, 2 hafta yarı ömür) • İstenmeyen etkiler o Alerjik reaksiyonlar (ürtikerden anafilaksiye her çeşit reaksiyon görülebilir, çapraz alerji yaygın)  Tip 1 → Ig E aracılı, hızlı başlar; anafilaksi, anjioödem, laringospazm

59

 Tip 2 → Hücreye tutunmuş Ig M ve Ig G aracılı; vaskülit, nötropeni, pozitif Coombs testi  Tip 3 → İmmün kompleks oluşumu; vaskülit, serum hastalığı, interstisiyal nefrit  Tip 4 → T hücre aracılı; ürtiker benzeri ve makülopapüller döküntü, Stevens- Johnson sendromu o Gastrointestinal (mide-bağırsak) rahatsızlıkları (özellikle ampisilinle) o Sifiliz tedavisinde Jarisch-Herxheimer reaksiyonu görülebilit

Sefalosporinler • Etki ve direnç mekanizması penisilinlerle aynı • Alt gruplar o Birinci kuşak; sefazolin, sefaleksin  Spektrum; MRSA hariç gram pozitif koklar, E. koli, Klebsiella pneumoniae, bazı proteus türleri  Cerrahi profilakside yaygın kullanılırlar  SSS’ye girmezler o İkinci kuşak; sefotetan, sefaklor, sefuroksim  Spektrum daha geniş; bazı anaeroblar dahil gram negatiflere etkinlik,  Sefuroksim hariç SSS’ye giremez o Üçüncü kuşak; Seftriakson, Sefotaksim, sefdinir, sefiksim  Spektrum; gram pozitif ve gram negatif koklar + bir çok gram negatif basil  Çoğu SSS’ye girebilir; menenjit tedavisinde önemli o Dördüncü kuşak; sefepim  Spektrum; çok daha geniş  Bir çok beta-laktamaza dirençli  SSS’ye girebilir o Beşinci kuşak; seftarolin, seftabiprol  Geniş spektrum, MRSA’ya etkili • Farmakokinetik o Çoğu böbreklerden glomerüler filtrasyon + tubuler sekresyonla atılır o Safra yoluyla atılan → seftriakson • İstenmeyen etkiler o Alerjik reaksiyonlar

Karbapenemler (İmipenem ve meropenem) • Etki mekanizması penisilin ve sefalosporinle aynı • Beta-laktamazlara dirençli • Spektrum geniş: Gram pozitif koklar, gram negatif basiller, anaeroblar • Ağır enfeksiyonların empirik tedavisinde hastanede kullanılırlar • Farmakokinetik o Böbreklerden atılırlar o İmipenem böbreklerde nefrotoksik bir metabolite metabolize olmaktadır. Bu nedenle inhibitör silastatinle kombine uygulanır • İstenmeyen etkiler o İmipenem yüksek konsantrasyonda konvülsiyona neden olabilir

Aztreonam • • •

60

Etki mekanizması penisilin ve sefalosporinle aynı Beta-laktamazlara dirençli Spektrum; gram negatif basiller

Vankomisin • Etki mekanizması o Hücre duvarı sentezini penisilin ve sefalosporinlerden farklı bir şekilde bozar o PBP’lerle etkileşmez o Peptidoglikan zincirlerinin uzamasını sağlayan transglikozilasyon reaksiyonlarını engeller • Spektrum o MRSA o Enterokoklar o Clostridium difficile (ikinci ilaç, ilk tercih metronidazol • Direnç; vankomisin dirençli stafilokoklar ve enterokoklar mevcut; hedef yapılarda değişiklik • SSS’ye girmez • Farmakokinetik o Böbreklerden atılır; böbrek yetmezliğinde doz azaltılmalı o Bağırsaklardan absorbe olmaz; sistemik enfeksiyonlarda IV, kolitte oral kullanılır • İstenmeyen etkiler o Histamin salıverilmesi o Ototoksisite; kalıcı işitme kaybı o Nefrotoksisite

Protein sentezini bozanlar 30 S Aminoglikozitler Tetrasiklinler

50 S Makrolidler Linkozamidler( linkomisin, klindamisin) Linezolid Streptograminler (dalfopristin/kuinupristin) Kloramfenikol

Aminoglikozitler • Örnek ilaçlar; Streptomisin, gentamisin, tobramisin, amikasin • Baktrerisidal • Postantibiyotik etkisi vardır • Anaeroplar doğal dirençlidir • Direnç gelişiminde adenilasyon, asetilasyon ve fosforilasyon enzimlerinin rolü vardır • Gram negatif basillere etkilidirler • Beta-laktamlarla sinerjistik etkileşim gösterirler • Streptomisinin özel kullanımları var o Tüberküloz o Veba o Tularemi • Farmakokinetik o Parenteral kullanılırlar o Glomerüler filtrasyonla atılırlar; böbrek yetmezliğinde doz ayarlanmalı • İstenmeyen etkiler o Nefrotoksisite (Böbrek toksisitesi); diğer nefrotoksik ilaçlarla birlikte kullanılırsa artar (vankomisin, amfoterisin B, sisplatin, siklosporin) o Ototoksisite (işitme ve denge bozukluğu); furosemid ile birlikte kullanımda artabilir o Nöromusküler blokürlerin etkisini arttırabilir 61

Tetrasiklinler • Bakteriostatiktirler • Geniş spektrumludurlar; klamidya, mikoplazma, H. pylori (ülserde sık görülür), riketsiya, borelya, brusella, vibrio, treponema • Örnek ilaçlar o Doksisiklin o Minosiklin o Tigesilin • Farmakokinetik o Doksisikilin karaciğerden diğerleri böbreklerden atılır o Divalan katyonlarla (Ca, Mg, Fe) emilmeyen çelat oluştururlar. Süt, kalsiyum destekleri ve antiasitlerle alınırsa absorbsiyonları azalır • İstenmeyen etkileri o Fetüste ve küçük çocuklarda dişlerde ve kemiklerde birikir. Dişte enamel displazisi ve kemik büyümesinde yavaşlama yapar o Gebelerde kontrendike o Fototoksisite (demeklosiklin, doksisiklin) o Süperenfeksiyon: kandida, kolit o Vestibüler disfonksiyon (denge bozukluğu); minosiklin o Nefrotoksisite (son kullanma tarihi geçmiş tetrasiklinlerle)

Kloramfenikol • Bakteriostatik • İkinci sıra ilaç; salmonella typhi, B. fragilis, riketsiya • Farmakokinetik o Ağızdan etkili o SSS’ye girebilir o Karaciğerde glukuronidasyonla metabolize olur; karaciğer yetmezliğinde doz azaltılmalı o Sitokrom P450 inhibisyonu yapar • İstenmeyen etkileri o Doz bağımlı kemik iliği baskılanması o Ender olarak aplastik anemi o Gri bebek sendromu (yeni doğanlarda)

Makrolidler • Örnek ilaçlar; eritromisin, azitromisin, klaritromisin • Geniş spektrumludurlar; MRSA hariç gram pozitif koklar (stafilokok, streptokok), klamidya, mikoplazma, ureaplazma, Leginella pneumophila, Campylobacter jejuni, Mycobacterium avium-intracellulare, H. pylori • Farmakokinetik o P450’leri inhibe ederler • İstenmeyen etkileri o Akut kolestatik sarılık o Yüksek dozlarda tersinir sağırlık o QT aralığını uzatırlar o Gastrointestinal sistemde motilin reseptörlerini uyarırlar, mide bağırsak hareketlerini arttırdıklarından rahatsızlık hissi verebilir o Bu etkiden diabetes mellitusa bağlı gastroparezinin tedavisinde yararlanılır 62

Klindamisin • • •

Dar spektrumlu; gram pozitif koklar ve anaeroplar (ikinci sıra ilaç) Kemikte toplandığından gram pozitif kokların neden olduğu osteomiyelitte etkili İstenmeyen etki o Psödomembranöz kolit

Linezolid • •

Diğer ilaçlara direnç gelişmiş gram pozitif kokların tedavisinde tercih edilir İstenmeyen etkiler o MAO inhibitörü (Tiraminle etkileşir – peynir reaksiyonu) o Kemik iliği baskılanması; özellikle trombositopeni

Kuinupristin-Dalfopristin •

Diğer ilaçlara direnç gelişmiş gram pozitif kokların tedavisinde tercih edilir

Nükleik asit sentez inhibitörleri • Antinetabolittirler • Folik asit sentezini bozarlar • İlaçlar o Sulfonamidler (PABA’yı taklit ederek, pteridin ve PABA’dan dihidropteroik asit oluşumunu inhibe eder) o Trimetoprim ve Pirimetamin (Dihidrofolat redüktaz enzimini inhibe ederek dihidrofolik asidden tetrahidrofolik asit sentezini inhibe eder) • Direnç gelişimi nedeniyle sulfonamidler günümüzde tek başına kullanılmamaktadır • Kotrimoksazol o Trimetoprim + Sulfametoksazol o En sık istenmeyen etki: deri döküntüsü o Spektrum  Nocardiya’da ilk tercih  Listeriya’da ikinci tercih  Gram negatifler (E. coli, Salmonella, şigella, H. influenzae)  Gram pozitifler (MRSA dahil stafilokoklar, streptokoklar)  Pneumocytis jiroveci (carinii) ; fungus • Sulfadiazin + pirimetamin o Toxoplasma gondii (protozoa) • Farmakokinetik o Sulfonamidler karaciğerde asetillenirler o Metabolitleri böbreklerden atılır. o Plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanır  İlaç-ilaç etkileşimi  Yeni doğanlarda bilirubinin bağlandığı proteinlerden ayrılmasına ve serbest konsantrasyonunun artmasına dolayısıyla kernikterus’a neden olabilir o İstenmeyen etkileri  Sulfonamidler • Aşırı duyarlılık (döküntü, Stevens-Johnson sendromu) • G6PD eksikliği olanlarda hemoliz • Fototoksisite  Trimetoprim ve primetamin • Kemik iliği depresyonu (lökopeni)

63

DNA giraz inhibitörleri • Bakterisidal • Etki mekanizması o Topoizomeraz II ve IV’ün inhibisyonu sonucu DNA kopyalanmasının bozulması • Örnek ilaçlar; siprofloksasin, levofloksasin vb. • Kullanıldığı yerler o Geniş spektrumlu o İdrar yolu enfeksiyonları (özellikle kotrimoksazol’a dirençliyse) o Cinsel yolla bulaşan hastalıklar/pelvik inflamatuvar hastalıklar; klamidya, gonore o Gram negatiflerin yaptığı deri, yumuşak doku ve kemik enfeksiyonları o Şigella, salmonella, E. coli ve Campylobacterin neden olduğu diyare o Diğer ilaçlara dirençli pnömokoklar o Bacillus anthracis • Farmakokinetik o Demir, kalsiyum absorbsiyonlarını azaltır o Böbreklerden glomerüler filtrasyon ve tubuler sekresyonla atılır. Probenesid sekresyonu azaltır o Böbrek yetmezliğinde doz azaltılmalı • İstenmeyen etkiler o Tendonit, tendon yırtılması o Fototoksisite, döküntü o Uykusuzluk, sersemlik hissi, baş ağrısı o Gebelikte ve çocuklarda kontrendikedir (kondrogenezi bozar)

Metronidazol • Bakterisidal • Anaeroblarda ferredoksinle serbest radikale dönüşür ve bakteri DNA’sı ve proteinlerine hasar verir. Klostridiumlara etkili – C. Difficile’nin neden olduğu psödomembranöz kolitte ilk tercih. Gardnerella ve H. Pylori’ye etkili • Antiprotozoal etkileri de vardır; Giardia, trikomonas, entamoeba • İstenmeyen etkileri o Metalik tat o Disülfiram benzeri etki – alkolle birlikte alınmamalı

Tüberküloz ilaçları • Mycobacterium tuberculosis’i ortadan kaldırmak için için uzun süreli, kombine antibiyotik kullanımı gerekir • İlk sıra ilaçlar; izoniazid (INH), rifampin, etambutol ve pirazinamid • İkinci sıra ilaçlar; aminoglikozidler (streptomisin, amikasin, kanamisin), fluorokinolonlar, kapreomisin, sikloserin • Profilakside, birinci sıra; INH, ikinci sıra; rifampin • İstenmeyen etkiler o İzoniazid (INH)  Hepatit  B6 eksikliğine bağlı periferik nörit ve sideroblastik anemi  Yavaş asetilleyicilerde SLE o Rifampin  Hepatit  P450 indüksiyonu  Metabolitleri kırmızı-portakal rengi

64

o Etambutol  Retrobulber nörit → görme netliğinde ve kırmızı-yeşil ayrımında azalma, o Pirazinamid  Hepatit  Hiperürisemi o Streptomisin  Ototoksisite; sağırlık, vestibüler bozukluk  Nefrotoksisite

Antifungal ilaçlar • Oral kandidiyazis o Predispozan faktörler  Antibiyotik tedavisi sonucu normal floranın zarar görmesi  Sistemik veya inhale glukokortikoidler  Bağışıklık baskılayıcı tedavi  Malign hastalıklar  AIDS o Tedavi  Öncelikle topikal tedavi tercih edilir • Klotrimazol pastil • Nistatin süspansiyon veya pastil  Yanıt alınamıyorsa sistemik tedaviye geçilir • Flukonazol • Ketokonazol • İtrakonazol • Amfoterisin B  Protez stomatidi olan hastalar, oral tedaviye ek olarak, klorheksidin gibi bir ajanla protezlerini dezenfekte etmelidirler • Polienler (Amfoterisin B, Nistatin) o Mantar hücre membranlarında bulunan ergosterollerle etkileşerek membranda delikler açarlar, bu da hücrenin ölmesine neden olur o Geniş spektrumlu antifungaldirler. o Amfoterisin B sistemik olarak uygulanabilir. Nistatin ise çok toksik olduğundan sadece topikal olarak kullanılır o Farmakokinetik  Ağızdan verildiğinde emilmezler  Amfoterisin sistemik mantar enfeksiyonlarının tedavisi için intravenöz infüzyonla kullanılır  Amfoterisin B’nin yarı ömrü iki haftadan fazladır o İstenmeyen etkiler  IV infüzyon sırasında ateş, titreme, hipotansiyon  Nefrotoksisite  Lipozomal formülasyonlarının toksisitesi daha az • Azoller (ketokonazol, flukonazol, itrakonazol, vorikonazol) o Mantar hücrelerinde lanosterolü ergosterole dönüştüren 14-alfa-demetilazı inhibe ederler o Ketokanazol  Parakoksidioidlere, blastomiçeslere ve histoplazmaya etkili  Mukokütanöz kandidiyazis ve dermatofitozlarda etkili o Flukonazol  Özofagus ve invaziv kandidiyazis ve koksidiomikozlarda ilk tercih,  Kriptokokal menenjitin profilaksisi ve baskılanmasında etkili 65

o İtrakonazol ve Vorikonazol  Blastomikozlar, sporotrikozlar, asperjillozlarda etkili  Diğer mikozlar ve kandidiyaziste ikinci sıra ilaç o Klotrimazol ve mikonazol  Kandida ve dermatofit enfeksiyonlarının tedavisinde topikal olarak kullanılırlar o Farmakokinetik  Ağız yoluyla etkilidirler  Antiasitler ketokonazolün absorbsiyonunu azaltır  Sadece flukonazol kan beyin engelini aşabilir ve meninks enfeksiyonlarında kullanılabilir  Ketokonazol ve itrakonazol karaciğerde metabolize olur  P450 enzim inhibisyonu yaptıklarından ilaç-ilaç etkileşmeleri görülebilir  İstenmeyen etkiler • Steroid sentezi inhibisyonu → libidoda azalma, jinekomasti, adet düzensizlikleri • Karaciğer toksisitesi (ender)

Antiviral ilaçlar • Oral herpes simpleksde kullanılan ilaçlar o Asiklovir  Etki mekanizması • Viral timidin kinaz enzimi ile monofosforile olur, daha sonra konak hücre kinazları tarafından aktif formu olan trifosfata dönüştürülür • Viral DNA polimeraz tarafından viral DNA’ya eklendiğinde, ribozil 3’ hidroksil grubu olmadığından DNA zincirinin sentezini durdurur  Direnç mekanizması • DNA polimerazdaki veya timidin kinazdaki değişiklikler • Asiklovire dirençli HSV suşlarının çoğu timidin kinaz negatiftir  Kullanıldığı durumlar • Herpes simpleks ve su çiçeği virüsüne karşı etkilidir • Zonada akut nöriti azaltır ama postherpetik nöraljide etkisi yoktur • Su çiçeğinde erken kullanıldığında semptomları azaltır; bağışıklık sistemi iyi çalışmayan hastaların profilaksisinde rolü vardır  Farmakokinetik • Topikal, oral ve IV olarak kullanılabilir • Yarı ömrü kısa  İstenmeyen etkiler • Kristalüriye neden olduğundan iyi bir hidrasyon sağlanmalı • Nörotoksisite (ajitasyon, baş ağrısı, konfüzyon, yüksek dozda konvülsiyon)  Famsiklovir ve valasiklovir • HSV enfeksiyonu için onaylanmış, etki mekanizması asiklovire benzeyen daha yeni ilaçlardır • Yarı ömürleri asiklovirden daha uzundur • Asiklovire dirençli suşlara karşı etkili olabilirler ama timidin kinaz negatif suşlara etkisizdirler  Gansiklovir • Etki mekanizması o Asiklovire benzer o İlk fosforilasyon aşaması HSV’de timidin kinazla, sitomegalovirüsde (CMV) bir fosfotransferazla olur • Direnç mekanizması asiklovire benzer 66

• Kullanıldığı durumlar o Herpes simpleks virüs o Su çiçeği/Zona virüsü o Sitomegalovirüs o En yaygın kullanımı; bağışıklık sistemi bozuk hastalarda (AİDS, organ nakli vb) sitomegalovirüs enfeksiyonlarının profilaksi ve tedavisi • İstenmeyen etkiler o Hematotoksisite (lökopeni, trombositopeni) o Kristalüri o Mukozit, ateş, döküntü o Yüksek dozda konvülsiyonlar  Foskarnet • Etki mekanizması o Viral DNA ve RNA polimerazları inhibe eder ama antimetabolit değildir • HSV, CMV ve su çiçeği virüsüne karşı etkili. Ek olarak HSV’nin asiklovir dirençli suşlarına karşı etkili • İstenmeyen etkiler o Nefrotoksisite (akut tübüler nekroz, hipokalsemi)

İlaçların Toksik Etkileri ve Zehirlenme Alerjik reaksiyonlar • Anafilaksi ve anjiyoödem gibi aşırı duyarlılık reaksiyonları larinks ödemi, bronkospazm ve hipotansiyona neden olarak yaşamı tehdit edebilirler • İlaçlara bağlı anafilaksi daha çok parenteral uygulamadan sonra ortaya çıkar • Tedavi o Hastanın solunum ve dolaşımı desteklenir o Adrenalin  IM 500 mikrogram (1:1000’lik adrenalin solüsyonundan 0.5 ml); kan basıncı, nabız ve solunum işlevlerine göre iyileşme sağlanana dek 5 dakikada bir tekrarlanır  IV uygulamaya deneyiminiz yoksa kalkışmayın o Larinks ödemi ve bronkospazm nedeniyle solunum kötüyse oksijen ve bronkodilatörler verilir o Antihistaminikler; Adrenalin enjeksiyonlarından sonra yardımcı tedavi olarak klor feniramin 10 mg yavaş intravenöz enjeksiyonla veya intramusküler enjeksiyonla verilir, Nüksü önlemek için antihistaminik tedavisi üç güne kadar sürdürülr o Ağır durumdaki hastalarda durumun daha da kötüleşmemesi için parenteral kortikosteroid verilir (örneğin hidrokortizon). 3 güne kadar ağızdan prednizolon ile devam edilir

Histamin ve antihistaminikler • Histamin mast hücreleri ve bazofiller tarafından tip 1 aşırı duyalıklık reaksiyonları sırasında salıverilen bir otokoiddir • Histamin reseptörleri G proteinlerine kenetlidir o H1 → Gq → IP3 ve DAG artışı o H2 → Gs → cMP artışı • H1 reseptör aktivasyonunun fizyolojik sonuçları o Arteriollerde dilatasyon (NO aracılı) → doku kanlanmasında artış → kan basıncında düşme (yaygınsa)

67

o Kapiller geçirgenlikte artış → ödem o Bronşial düz kasta kasılma (Buna rağmen antihistaminiklerin astım tedavisinde rolü yok) o Ağrı reseptörlerinin uyarılması → kaşıntı ve ağrı • Antihistaminik ilaçlar H1 reseptörlerinin kompetitif antagonistidir • Kullanıldıkları durumlar o Alerjik reaksiyonlar: saman nezlesi, ürtiker o Taşıt tutması, vertigo o Gebelik bulantı ve kusması o Preoperatif sedasyon o Bir çok soğuk algınlığı ilacının içinde yer alırlar • Sınıflandırma o Klasik antihistaminikler  Antimuskarinik ve sedatif etkileri vardır. Taşıt tutmasına iyi gelirler  Örnek ilaçlar • Difenhidramin • Prometazin • Klorfeniramin • Meklizin o İkinci kuşak antihistaminikler  Kan-beyin bariyerini geçemezler  Antimuskarinik ve sedatif etkileri yok. Taşıt tutmasında etkisiz  Örnek ilaçlar • Setirizin • Loratadin • Fekzofenadin

İlaçların ağızdaki istenmeyen etkileri • Ağız mukozası o Ülserleşme  Diş ağrısı için asetil salisilik asit (aspirin ) uygulanması ülsere neden olabilir  Sitotoksik ilaçlarla, örneğin metotreksatla tedavi edilen hastalarda ülserleşme sıktır.  Ülserleşmeye yol açabilen diğer ilaçlar • Anjiotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri • Altın • NSAİİ’lar • Pankreatin • Penisilamin • Proguanil (bir sıtma ilacı) o Eritema multiforme (Stevens-Johnson sendromu dahil) ve toksik epidermal nekroliz (Lyell sendromu) gibi deri ve mukozaları tutan aşırı duyarlılık reaksiyonlar  Bir çok ilaçla birlikte görülebilirler. Örneğin: • Antibakteriyeller • Antiretroviraller • Sülfonamid türevleri • Antiepileptikler o Likensi erüpsiyonlar  NSAİİ’lar  Metildopa  Klorokin  Oral antidiyabetikler 68

 Tiazid diüretikleri  Altın o Kandidiyazis  Antibakteriyeller  Bağışıklık baskılayıcı tedaviler  İnhale kortikosteroidler • Dişler ve çene o Yüzeysel boyanma  Klorheksidin içeren ağız çalkalama solüsyonları vb  Demir tuzu içeren sıvı ilaç formları  Ender olarak ko-amoksilav solüsyonları o Dişlerin içten boyanması  Tetrasiklinler (Gebelerde, emziren kadınlarda ve 12 yaşın altındaki çocuklarda kontrendikedirler) o Diş minesinde güve yeniği görünümü  Dental fluoroz; aşırı flluorür alımına bağlı o Çenede osteonekroz  Bisfosfonatlar (özellikle kanser tedavisi için İV alanlarda) o Gingiva hiperplazisi  Fenitoin (sık)  Siklosporin  Nifedipin  Amlodipin o Diş eti kanaması  Trombositopeni yapan veya trombosit işlevini azaltan ilaçlar o Ağız kuruluğu  Antimuskarinikler  Antidepresanlar  Alfa blokürler  Antihistaminikler  Antipsikotikler  Baklofen, bupropion  Klonidin  5-HT1 agonistleri  Opioidler  Tizanidin  Diüretikler o Tükrük bezlerinde ağrı  Klonidin, metildopa gibi bazı antihipertansifler  Vinka alkaloidleri o Tükrük bezlerinde şişme  İyodürler  Antitiroid ilaçlar  Fenotiazinler  Ritodrin  Sülfonamidler o Tat duyusunda azalma veya bozulma  Amiodaaron, kalsitonin, ADE inhibitörleri, karbimazol, klaritromisin, altın, griseofulvin, lityum tuzları, metformin, metronidazol, penisilamin, fenindion, propafenon, proteaz inhibitörleri, terbinafin, zopiklon.

69

Asetilkolin esteraz inhibitörleri • •

İnsektisid olarak yaygın kullanım (karbamatlar ve organofosfatlar) Türler arası etki farkı olabilir. Örn: Malatyon ve paratyon böceklere daha toksiktir

İnaktif Paratyon Malatyon

Aktif

Böceklerde hızlı

Paraokson Malaokson

İnsanlarda hızlı

İnaktif Metabolitler

• Akut toksisite bulgular o Muskarinik etkiler  Diyare  İdrar kaçırma  Miyozis (Göz bebeklerinde küçülme)  Bradikardi  Bronkokonstriksiyon  Lakrimasyon  Salivasyon  Terleme  SSS stimulasyonu o Nikotinik etkiler  Çizgili kaslarda kasılmalar, bunu takiben paralizi  SSS stimulasyonu • Antidot o Atropin (Muskarinik etkilere karşı) o Pralidoksim (Asetilkolin esteraz rejenerasyonu)

Yaygın zehirlenmelerin belirtileri ve tedavisi

• Atropin ve diğer antimuskarinikler o Belirtiler  Taşikardi (kalp hızı artar)  Kan basıncı artar  Hipertermi (vücut sıcaklığında artış), ama terleme yok  Delirium  Halüsinasyonlar  Midriyazis o Tedavi  Kardiyovasküler belirtiler ve hipertermiye yönelik tedavi  Fizostigmin (Kan-beyin bariyerini geçebilen, tersinir asetilkolin esteraz inhibitörü) • Karbon monoksit o Belirtiler  Bulantı ve kusma  Dispne ve hiperventilasyon  Midriyazis  Vertigo  Kan basıncında düşme  Kan basıncında artış  Senkop (bayılma)  aritmiler 70

o Tedavi  Ortamdan uzaklaştırma  Nemlendirilmiş % 100 oksijen  Ağır vakalarda mümkünse hiperbarik oksijen • SSS stimulanları o Belirtiler  Kaygı, ajitasyon  Hipertermi (sıcak, terli deri)  Midriyazis  Kalp hızında artış  Kan basıncında artış  Psikoz  nöbetler o Tedavi  Kardiyovasküler belirtiler ve hipertermiye yönelik tedavi  Benzodiyazepinler veya antipsikotikler • Opioid analjezikler o Belirtiler  Letarji, sedasyon  Kalp hızında azalma  Kan basıncında düşme  Solunum hız ve derinliğinde azalma  Miyozis  Koma  Solunum yetmezliği o Tedavi  Solunum desteği  Nalokson (tekrarlanan dozlarda) • Salisilatlar (ASA – aspirin) o Belirtiler  Konfüzyon, letarji  Hiperventilasyon  Hipertermi  Dehidrasyon  Hipopotasemi  Asidoz  Nöbetler  koma o Tedavi  Sıvı-elektrolit ve asid-baz dengesini düzelt  Bikarbonat ile idrar alkalinizasyonu  Hemodiyaliz denenebilir • Sedatif-hipnotikler ve etanol o Belirtiler  Disinhibisyona bağlı paradoksik etkiler  Letarji  Ataksi  Nistagmus  Stupor  Hipotermi  Koma  Solunum yetmezliği 71

o Tedavi  Solunum desteği  Benzodiazepin ise flumazenil • SSRI’lar o Belirtiler  Ajitasyon  Konfüzyon  Halüsinasyonlar  Kaslarda rijidite  Hipertermi  Kalp hızı ve kan basıncında artış  Nöbetler o Tedavi  Hipertermi ve nöbetlere yönelik tedavi  Semptomlara ve yanıta göre antipsikotikler ve benzodiazepinler uygulanabilir • Trisiklik antidepresanlar o Belirtiler  Midriyazis  Hipertermi (sıcak, kuru deri)  Nöbetler  Koma  Kardiyotoksisite → aritmiler o Tedavi  Hipertermi, nöbetlere ve aritmilere yönelik destekleyici tedavi

72