Radiologische Diagnostik in der Onkologie / 2. Gastrointestinum, Urogenitaltrakt, Retroperitoneum 9783540293187, 3540293183, 9783540293194, 3540293191

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Günter Layer · Gerhard van Kaick · Stefan Delorme (Hrsg.)

Radiologische Diagnostik in der Onkologie Band 2

Günter Layer · Gerhard van Kaick · Stefan Delorme (Hrsg.)

Radiologische Diagnostik in der Onkologie Band 2: Gastrointestinum, Urogenitaltrakt, Retroperitoneum

Mit 178 Abbildungen, davon 7 in Farbe, und 124 Tabellen

12

Prof. Dr. med. Günter Layer Zentralinstitut für Diagnostische und Interventionelle Radiologie Klinikum der Stadt Ludwigshafen Bremserstraße 79 67063 Ludwigshafen Prof. Dr. med. Gerhard van Kaick Forschungsschwerpunkt Radiologische Diagnostik und Therapie Deutsches Krebsforschungszentrum Im Neuenheimer Feld 280 69120 Heidelberg Prof. Dr. med. Stefan Delorme Abteilung Radiologie (E010) Deutsches Krebsforschungszentrum Im Neuenheimer Feld 280 69120 Heidelberg

ISBN 978-3-540-29318-7 Springer Berlin Heidelberg Bibliografische Information der Deutschen Nationalbibliothek Die Deutsche Nationalbibliothek verzeichnet diese Publikation in der Deutschen Nationalbibliografie; detaillierte bibliografische Daten sind im Internet über http://dnb.d-nb.de abrufbar. Dieses Werk ist urheberrechtlich geschützt. Die dadurch begründeten Rechte, insbesondere die der Übersetzung, des Nachdrucks, des Vortrags, der Entnahme von Abbildungen und Tabellen, der Funksendung, der Mikroverfilmung oder der Vervielfältigung auf anderen Wegen und der Speicherung in Datenverarbeitungsanlagen, bleiben, auch bei nur auszugsweiser Verwertung, vorbehalten. Eine Vervielfältigung dieses Werkes oder von Teilen dieses Werkes ist auch im Einzelfall nur in den Grenzen der gesetzlichen Bestimmungen des Urheberrechtsgesetzes der Bundesrepublik Deutschland vom 9. September 1965 in der jeweils geltenden Fassung zulässig. Sie ist grundsätzlich vergütungspflichtig. Zuwiderhandlungen unterliegen den Strafbestimmungen des Urheberrechtsgesetzes. Springer ist ein Unternehmen von Springer Science+Business Media springer.com © Springer Verlag Berlin Heidelberg 2008 Die Wiedergabe von Gebrauchsnamen, Handelsnamen, Warenbezeichnungen usw. in diesem Werk berechtigt auch ohne besondere Kennzeichnung nicht zu der Annahme, dass solche Namen im Sinne der Warenzeichenund Markenschutz-Gesetzgebung als frei zu betrachten wären und daher von jedermann benutzt werden dürften. Produkthaftung: Für Angaben über Dosierungsanweisungen und Applikationsformen kann vom Verlag keine Gewähr übernommen werden. Derartige Angaben müssen vom jeweiligen Anwender im Einzelfall anhand anderer Literaturstellen auf ihre Richtigkeit überprüft werden. Editor: Dr. Ute Heilmann Desk Editor: Wilma McHugh Herstellung: LE-TEX Jelonek, Schmidt & Vöckler GbR, Leipzig Satz: K + V Fotosatz, Beerfelden Umschlaggestaltung: deblik, Berlin Druck: Stürtz, Würzburg Gedruckt auf säurefreiem Papier

21/3180/YL

5 4 3 2 1 0

Inhaltsverzeichnis

1

Ösophaguskarzinom

3

Niclas Hortling, Günter Layer, Pan Decker 1.1 1.2 1.3 1.4 1.5 1.6 1.7 1.8 1.9 1.10 1.11 1.12 1.13

2

Epidemiologie . . . . . . . . . . . . . . . Pathologie . . . . . . . . . . . . . . . . . Klinische Symptomatologie . . . . . . Anforderungen an die Diagnostik . . Radiologische Verfahren . . . . . . . . Screening . . . . . . . . . . . . . . . . . . Differenzialdiagnosen . . . . . . . . . . Therapeutische Optionen . . . . . . . Staging und Therapieplanung . . . . Prognosefaktoren . . . . . . . . . . . . Therapiemonitoring und Nachsorge Kosten-Nutzen-Analyse . . . . . . . . . Wertigkeit der Verfahren und empfohlenes Vorgehen . . . . . .

. . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . .

1 1 2 3 4 12 12 12 14 15 16 16

....

16

2.9 2.10 2.11 2.12 2.13 2.14

3.1 3.2 3.3 3.4 3.5 3.6 3.7 3.8 3.9

4

Magentumoren Lars Grenacher

2.1 2.2 2.3 2.4 2.5 2.6 2.7 2.8

Anatomie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Epidemiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . Pathologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Klassifikationen . . . . . . . . . . . . . . . . Klinische Symptomatologie . . . . . . . . . Prognosefaktoren . . . . . . . . . . . . . . . Anforderungen an die Diagnostik . . . . . Therapeutische Optionen und Therapieplanung . . . . . . . . . . . . . Screening . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Diagnostische Verfahren . . . . . . . . . . . Bedeutung der radiologischen Verfahren in der Differenzialdiagnose . . . . . . . . . Tumornachsorge . . . . . . . . . . . . . . . . Empfohlenes diagnostisches Vorgehen . . Kosten-Nutzen-Analyse . . . . . . . . . . . .

Dünndarmtumoren Günther Antes

. . . . . . .

17 18 20 20 22 22 23

. . .

23 24 25

. . . .

34 35 35 35

Epidemiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . Klinische Symptomatologie . . . . . . . . Wertigkeit der bildgebenden Verfahren Radiologisches Erscheinungsbild . . . . Screening . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Stadieneinteilung der malignen Dünndarmtumoren . . . . Therapeutische Optionen . . . . . . . . . Prognosefaktoren . . . . . . . . . . . . . . Nachsorge . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . .

. . . . .

39 45 45 47 55

. . . .

. . . .

55 57 58 59

. . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . .

61 62 63 64 64 65 70 75 78 81 83 85

Epidemiologie und Ätiologie . . . . . . . . . Pathologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Stadieneinteilung des HCC und klinische Symptomatologie maligner Lebertumoren Prognosefaktoren . . . . . . . . . . . . . . . . Anforderungen an die Diagnostik . . . . . .

87 88

Kolorektales Karzinom Günter Layer, Andreas Kopp, Markus Müller-Schimpfle

4.1 4.2 4.3 4.4 4.5 4.6 4.7 4.8 4.9 4.10 4.11 4.12

5

Epidemiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . Ätiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Pathologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Klinik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Stadieneinteilung . . . . . . . . . . . . . . . Therapieverfahren . . . . . . . . . . . . . . Radiologische Untersuchungstechniken Screening und Polypendetektion . . . . Staging . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Lokoregionales Rezidiv . . . . . . . . . . . Tumornachsorge . . . . . . . . . . . . . . . Kosten-Nutzen-Analyse . . . . . . . . . . .

Lebertumoren Günter Layer, Uwe Gallkowski

5.1 5.2 5.3 5.4 5.5

92 93 94

VI

Inhaltsverzeichnis

5.6 5.7 5.8 5.9 5.10 5.11 5.12 5.13 5.14

Therapeutische Optionen und Therapieplanung . . . . . . . . . . . . . . Screening . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Radiologische Verfahren . . . . . . . . . . . . Nachweis fokaler Leberläsionen . . . . . . . Bedeutung der radiologischen Verfahren in der Differenzialdiagnose von Leberherden Staging . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Therapiemonitoring und Tumornachsorge Empfohlenes diagnostisches Vorgehen . . . Kosten-Nutzen-Aspekte . . . . . . . . . . . . .

8 95 99 99 103 105 116 117 118 119

Burkhardt Kreft, Peter Albers 8.1 8.2 8.3 8.4

9 6

Hermann Helmberger Epidemiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Pathologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Stadieneinteilung und klinische Symptomatologie . . . . . . . 6.4 Anforderungen an die bildgebende Diagnostik . . . . . . . . 6.5 Radiologische und interventionelle Verfahren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6.6 Screening . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6.7 Staging . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6.8 Wertigkeit der Verfahren und empfohlenes diagnostisches Vorgehen . . . . . . . . . . . . 6.9 Therapeutische Optionen und Therapieplanung . . . . . . . . . . . . . . 6.10 Therapiemonitoring und Tumornachsorge 6.11 Prognosefaktoren . . . . . . . . . . . . . . . . 6.12 Kosten-Nutzen-Analyse . . . . . . . . . . . . .

Nierenzellkarzinom . . . . . Urothelkarzinom . . . . . . . Wertigkeit der Verfahren und empfohlenes Vorgehen Kosten-Nutzen-Analyse . . .

.......... ..........

179 194

.......... ..........

200 201

Hodentumoren Burkhardt Kreft, Peter Albers

Gallenblasen- und Gallenwegskarzinom

6.1 6.2 6.3

Tumoren der Niere und der ableitenden Harnwege

121 124 125 126 126 136 136 139 140 141 141 142

9.1 9.2 9.3 9.4 9.5 9.6 9.7 9.8 9.9 9.10 9.11 9.12 9.13 9.14 9.15

Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Epidemiologie und genetisches Risiko . . . Pathologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Klinische Stadieneinteilung . . . . . . . . . . Prognosefaktoren . . . . . . . . . . . . . . . . Tumormarker . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Klinische Symptomatologie . . . . . . . . . . Anforderungen an die Diagnostik . . . . . . Therapeutische Optionen und Therapieplanung . . . . . . . . . . . . . . Screening . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Radiologische Verfahren . . . . . . . . . . . . Nachweis und Differenzialdiagnose . . . . . Staging . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Therapiemonitoring und Nachsorge . . . . Wertigkeit der Verfahren und empfohlenes Vorgehen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

203 203 204 205 205 207 209 209 209 212 213 213 216 218 218

10 Prostatakarzinom Ulrike L. Müller-Lisse, Ullrich G. Müller-Lisse

7

Exokrine Pankreastumoren Hermann Helmberger

7.1 7.2 7.3 7.4 7.5 7.6 7.7 7.8 7.9 7.10 7.11 7.12 7.13

Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Epidemiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Pathologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Stadieneinteilung und klinische Symptomatologie . . . . . . . Anforderungen an die bildgebende Diagnostik . . . . . . . . Radiologische Verfahren . . . . . . . . . . . . Screening . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Staging . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Wertigkeit der Verfahren und empfohlenes Vorgehen . . . . . . . . . . Therapeutische Optionen und Therapieplanung . . . . . . . . . . . . . . Therapiemonitoring und Tumornachsorge Prognosefaktoren . . . . . . . . . . . . . . . . Kosten-Nutzen-Analyse . . . . . . . . . . . . .

143 143 146 149 151 152 169 170 174 177 177 177 178

10.1 10.2 10.3 10.4 10.5 10.6 10.7 10.8 10.9 10.10

Epidemiologie . . . . . . . . . . . . . Ätiologie . . . . . . . . . . . . . . . . Pathologie . . . . . . . . . . . . . . . Klinische Symptomatologie . . . . Screening und Früherkennung . . Anforderungen an die Diagnostik Diagnostische Verfahren . . . . . . Staging . . . . . . . . . . . . . . . . . Prognosefaktoren . . . . . . . . . . Wertigkeit der Verfahren und empfohlenes Vorgehen . . . . 10.11 Therapeutische Optionen und Therapieplanung . . . . . . . . 10.12 Nachsorge . . . . . . . . . . . . . . . 10.13 Therapiemonitoring . . . . . . . . .

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219 220 220 222 222 223 223 230 243

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244

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245 253 253

Inhaltsverzeichnis

12.10 Therapiemonitoring und Tumornachsorge 12.11 Empfohlenes diagnostisches Vorgehen . . . 12.12 Kosten-Nutzen-Analyse . . . . . . . . . . . . .

11 Maligne Tumoren der Nebenniere Burkhardt Kreft, Martin Wolff 11.1 11.2 11.3 11.4 11.5

Einleitung . . . . . . . . . . . . . Nebennierenkarzinom . . . . . Phäochromozytom . . . . . . . . Radiologische Verfahren . . . . Differenzialdiagnose adrenaler Raumforderungen . . . . . . . . 11.6 Wertigkeit der Verfahren und empfohlenes Vorgehen . . 11.7 Kosten-Nutzen-Analyse . . . . .

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255 255 257 259

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261

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267 268

12 Gebärmuttertumoren 12.1 12.2 12.3 12.4 12.5 12.6 12.7 12.8 12.9

Epidemiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . Pathologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Prognosefaktoren . . . . . . . . . . . . . . . Anforderungen an die Diagnostik . . . . . Therapeutische Optionen und Therapieplanung . . . . . . . . . . . . . Screening . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Radiologische Verfahren . . . . . . . . . . . Bedeutung der radiologischen Verfahren in der Differenzialdiagnostik . . . . . . . . Staging . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

13 Ovarialkarzinom Hans Hawighorst 13.1 13.2 13.3 13.4 13.5 13.6 13.7 13.8

Hans Hawighorst . . . .

269 269 273 273

. . .

274 277 277

. .

279 280

280 281 281

13.9 13.10

Epidemiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Pathologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Prognosefaktoren . . . . . . . . . . . . . . . . Anforderungen an die Diagnostik . . . . . . Therapeutische Optionen und Therapieplanung . . . . . . . . . . . . . . Screening . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Radiologische Verfahren . . . . . . . . . . . . Bedeutung der radiologischen Verfahren in der Differenzialdiagnostik . . . . . . . . . Staging . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Therapiemonitoring und Tumornachsorge

Glossar

..........................

Literatur

.........................

Sachverzeichnis

...................

283 283 284 284 284 286 286 287 288 289

291 299 321

VII

Autorenverzeichnis

Albers, Peter, Prof. Dr. med. Klinik für Urologie Klinikum Kassel GmbH Mönchebergstraße 41–43 34125 Kassel

Kopp, Andreas, PD Dr. med. Abteilung für Radiologische Diagnostik Klinikum der Eberhard-Karls-Universität Hoppe-Seyler-Straße 3 72076 Tübingen

Antes, Günther, Dr. med. Abteilung für Radiologie Klinikum Kempten-Oberallgäu Robert-Weixler-Straße 50 87439 Kempten

Kreft, Burkhardt, Prof. Dr. med. Facharzt für Diagnostische Radiologie und Neuroradiologie Kaiserstraße 19–21 53113 Bonn

Decker, Pan, Prof. Dr. med. Chirurgische Klinik I Mutterhaus der Borromäerinnen Feldstraße 16 54290 Trier

Layer, Günter, Prof. Dr. med. Zentralinstitut für Diagnostische und Interventionelle Radiologie Klinikum der Stadt Ludwigshafen am Rhein gGmbH Bremserstraße 79 67063 Ludwigshafen

Gallkowski, Uwe, Dr. med. Abteilung für Chirurgie DRK-Krankenhaus Marktstraße 104 56564 Neuwied Grenacher, Lars, PD Dr. med. Abteilung Radiodiagnostik Radiologische Klinik Ruprecht-Karls-Universität, INF 410 69120 Heidelberg Hawighorst, Hans, PD Dr. med. Landesärztekammer Baden-Württemberg Jahnstraße 40 70597 Stuttgart Helmberger, Hermann, Prof. Dr. med. Zentrum für Radiologie und Nuklearmedizin Nymphenburg Klinikum Dritter Orden Menzinger Straße 44 80638 München Hortling, Niclas, Dr. med. Radiologische Praxis Wilhelmstraße 60–62 53721 Siegburg

Müller-Lisse, Ullrich G., PD Dr. med. Institut für Klinische Radiologie Klinikum der Universität München – Innenstadt Ziemssenstraße 1 80336 München Müller-Lisse, Ulrike L., Dr. med. Fachärztin für Urologie Klinik und Poliklinik für Urologie Klinikum der Universität München – Innenstadt Nussbaumstraße 20 80336 München Müller-Schimpfle, Markus, Prof. Dr. med. Radiologisches Zentralinstitut Städtische Kliniken Frankfurt-Höchst Gotenstraße 6–8 65929 Frankfurt Wolff, Martin, Prof. Dr. med. Chirurgische Klinik I Klinikum Hanau gGmbH Leimenstraße 20 63450 Hanau

Kapitel

1

Ösophaguskarzinom

N. Hortling, G. Layer, P. Decker

Inhalt

. . . .

1 1 2 3 4 4 4

. . . . . . . . . . . . . . . .

4 5

1.1 Epidemiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1.2 Pathologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1.3 Klinische Symptomatologie . . . . . . . . . . . . . . . 1.4 Anforderungen an die Diagnostik . 1.4.1 Funktionelle Inoperabilität . 1.4.2 Lokale Inoperabilität . . . . . 1.4.3 Prognostische Inoperabilität

. . . .

. . . .

1.5 Radiologische Verfahren . . . . . . . . 1.5.1 Röntgenthorax in zwei Ebenen . 1.5.2 Ösophagusbreischluck in Monound Doppelkontrasttechnik . . . 1.5.3 Endoskopischer Ultraschall . . . 1.5.4 Computertomographie . . . . . . 1.5.5 Magnetresonanztomographie . .

. . . .

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. . . .

. . . .

. . . .

5 7 10 11

1.6 Screening . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1.7 Differenzialdiagnosen . . . . . . . . . . . . . . . . . .

12 12

1.8 Therapeutische Optionen . . 1.8.1 Strahlentherapie . . . 1.8.2 Chemotherapie . . . . 1.8.3 Chirurgische Therapie

. . . .

12 13 13 13

1.9 Staging und Therapieplanung . . . . . . . . . . . . .

14 15 16 16 16

. . . .

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1.10 Prognosefaktoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1.11 Therapiemonitoring und Nachsorge . . . . . . . . . . 1.12 Kosten-Nutzen-Analyse . . . . . . . . . . . . . . . . . 1.13 Wertigkeit der Verfahren und empfohlenes Vorgehen

1.1 Epidemiologie Das Ösophaguskarzinom steht bezüglich der Häufigkeit der Karzinome weltweit an neunter Stelle und stellt etwa 2% aller und ca. 5–7% der gastrointestinalen bösartigen Tumoren. Die Inzidenz des Ösophaguskarzinoms ist in den letzten 15 Jahren deutlich gestiegen, wobei dieser Anstieg vor allem das Adenokarzinom betrifft. Sie variiert erheblich nach Geschlecht, Alter, geographischer Lage sowie nach der ethnischen und sozialen Zugehörigkeit der Patienten. Die alterskorrigierte jährliche Inzidenz schwankt bei Männern zwischen weniger als 5 auf 100 000 Einwohner bei weißen Amerikanern und Werten zwischen

18,7–26,5/100 000 in einigen Gegenden Frankreichs. In Linxian in China und im kaspischen Teil des Iran liegt die Inzidenz bei Werten über 100 pro 100 000 Einwohner. Das Plattenepithelkarzinom kommt bei der schwarzen Bevölkerung etwa fünfmal häufiger vor als bei der weißen, das Adenokarzinom betrifft vor allem weiße Männer. Die Häufigkeit der Adenokarzinome ist in den letzten Jahrzehnten um etwa 10% jährlich gestiegen, seit Ende des 2. Weltkriegs also um insgesamt 350–800%. Dieser enorme Anstieg wird vor allem den zunehmend häufigen präkanzerösen Meta- und Dysplasien des distalen Ösophagus (Barrett-Dysplasie) zugeschrieben. Die Hauptursachen des Plattenepithelkarzinoms sind Alkohol- und Nikotinabusus. Zwischen der Häufigkeit des Plattenepithelkarzinoms des Ösophagus und der Menge an konsumiertem Alkohol und Nikotin besteht ein linearer Zusammenhang. Weitere anerkannte Risikofaktoren für das Plattenepithelkarzinom sind Asbestexposition, regelmäßiger Konsum sehr heißer bzw. stark gewürzter Speisen und Getränke sowie, in Asien, häufiger Verzehr von Betelnüssen. Mit der darauf folgenden Ausbildung eines Plattenepithelkarzinoms des Ösophagus sind die Achalasie, ösophageale Strikturen, das Plummer-Vinson-Syndrom (Mundrhagaden, Eisenmangelanämie, Nageldystrophie) sowie die Tylose (Hyperkeratose der Handinnenflächen und der Fußsohlen) assoziiert. Der Mangel an Proteinen, Karotin, Vitamin C und E oder Riboflavin spielt ebenfalls eine Rolle, führend ist aber vor allem – beim Adenokarzinom – die Refluxkrankheit mit intestinaler Metaplasie des distalen Ösophagus (Barrett-Ösophagus). Die Refluxkrankheit ihrerseits wird durch Überernährung und Adipositas begünstigt.

1.2 Pathologie Plattenepithel- und Adenokarzinome des Ösophagus stellen 95% aller ösophagealen Tumoren. Während früher die weit überwiegende Mehrheit der Ösophagus-

2

N. Hortling et al.

karzinome Plattenepithelkarzinome waren, ist der Anteil der Adenokarzinome in den letzten zwei Jahrzehnten stetig gestiegen. Neuere Arbeiten gehen von einem Anteil von ca. 50% an Adenokarzinomen aus. Darüber hinaus gibt es neben dem malignen Melanom, dem Karzinoid und dem malignen Lymphom des Ösophagus weitere seltene Formen der epithelialen (adenosquamöses Karzinom, Mukoepidermoidkarzinom, adenoid-zystisches Karzinom, kleinzelliges Karzinom, undifferenziertes Karzinom, pseudosarkomatöses Karzinom) und nichtepithelialen (Leiomyosarkom, KaposiSarkom) ösophagealen malignen Tumoren. Das Plattenepithelkarzinom tritt als verhornender Typ in unterschiedlicher Ausdifferenzierung auf. Bereits makroskopisch lässt sich das Plattenepithelkarzinom oftmals vom Adenokarzinom unterscheiden: Während das Plattenepithelkarzinom mehr Wand infiltrierend wächst, häufig mit Ulzerationen und intratumoralen Nekrosen, stellt sich das Adenokarzinom meist als polypöser papillärer Tumor dar. Das Adenokarzinom führt im Gegensatz zum Plattenepithelkarzinom, welches früh zur Stenosierung neigt, erst spät zu einer klinisch relevanten Lumeneinengung. Entsprechend ist die Dysphagie hierbei meist ein Spätsymptom. Da ein Serosaüberzug beim Ösophagus fehlt, kommt es früh zu einer Infiltration in benachbarte Organe. Lokoregionale Lymphknotenmetastasen treten beim Adenokarzinom früher und häufiger auf als beim Plattenepithelkarzinom. Zum Zeitpunkt der Diagnosestellung sind lediglich 15% der Ösophaguskarzinome auf die Mukosa beschränkt, während 85% bereits die Submukosa erreicht oder überschritten haben. Von diesen haben ca. 60% Lymphknotenmetastasen. Der frühere Begriff der Dysplasie ist heute obsolet – man spricht von einer „low-grade“ bzw. „high-grade“ intraepithelialen Neoplasie (IEN), einer präkanzerösen Läsion und damit von einer Vorstufe zum Ösophaguskarzinom. Histologisch ist die „high-grade“ IEN charakterisiert durch eine Architekturstörung der Krypten mit Ausknospungen und Verzweigungen („budding“ und „branching“), einen Verlust der Zellpolarität, eine Hyperchromasie der Kerne, vermehrte und ggf. atypische Mitosen, atypische Mitosen, prominente Nukleolen, eine fehlende Ausreifung nach luminal sowie vermehrt auftretende Mitosen und Zellkernvergrößerung mit vermehrter Chromatinbildung. Das Adenokarzinom befällt in der Regel das untere Ösophagusdrittel und entsteht vorwiegend auf dem Boden einer Barrett-Ösophagus als Folge eines chronischen gastroösophagealen Refluxes. Intraösophageale Schleimdrüsen, heterotope gastrische Mukosa sowie Zylinderepithelinseln, die aufgrund von

embryonalen Hemmungsmissbildungen im gesamten Verlauf des Ösophagus auftreten können, stellen weitere Matrixformen für die Entwicklung eines Adenokarzinoms dar. Interessant ist, dass das Ösophaguskarzinom (insbesondere das Plattenepithelkarzinom) in ca. 10% der Fälle mit einem Zweitkarzinom, vor allem mit Pharynxtumoren, vergesellschaftet ist. Dabei spielen möglicherweise die gleichen zugrunde liegenden Noxen eine Schlüsselrolle. Die Metastasierung der Ösophaguskarzinome erfolgt zunächst lymphogen, zunächst in regionäre Lymphknoten entlang der Ösophaguswand, später – je nach Lokalisation des Tumors – in paraösophageale, zervikale, paratracheale, parabronchiale, hiläre, gastrale und zöliakale Lymphknotenstationen (Abb. 1.1). Die seltenere hämatogene Metastasierung erfolgt in der oberen Ösophagushälfte über venöse Abflussgebiete der V. azygos und der V. cava superior, sodass vorwiegend Lungenmetastasen resultieren, während Tumoren aus dem unteren Ösophagus hämatogen vorwiegend in die Leber metastasieren.

1.3 Klinische Symptomatologie Im Frühstadium des Ösophaguskarzinoms sind die Patienten meist beschwerdefrei. Das Auftreten von Symptomen, zumeist in Form einer Dysphagie, weist bereits auf einen obstruierenden Tumor hin. Plattenepithelkarzinome führen in der Regel früher zur Dysphagie als Adenokarzinome. Dabei besteht anfangs eine Passagestörung nur für feste Speisen, später infolge des Tumorwachstums auch für flüssige Kost. Ulzeröse Veränderungen sowie Tumorinvasion in das Mediastinum können zu einer Odynophagie (schmerzhaftes Schlucken) führen. Eine Regurgitation unverdauter Speisereste sowie eine Sialorrhö treten häufig als Folge einer Verengung des Lumens auf. Die Patienten verlieren Gewicht, da sie nicht mehr ausreichend essen können, aber auch im Rahmen einer Tumorkachexie. Eine neu aufgetretene Heiserkeit kann auf eine Beteiligung des N. laryngeus recurrens hinweisen und muss laryngoskopisch geklärt werden. Weitere, seltene Symptome des Ösophaguskarzinoms sind eine Hämatemesis (bei Tumorulzera oder bei einer ösophagoaortalen Fistel) oder häufiges Husten und rezidivierende Pneumonien durch Tumorinfiltration in die Bronchien, Lungenmetastasen oder Aspiration. Ösophagotracheale Fisteln werden in 5% der Fälle beobachtet.

Kapitel 1 Ösophaguskarzinom

Abb. 1.1. Ösophagus: Blutversorgung, Lymphabfluss und Ösophagusengen, Ansicht von vorn. (Aus Tillmann 2005)

1.4 Anforderungen an die Diagnostik Für die Therapieentscheidung bei einem Ösophaguskarzinom ist die Kenntnis der korrekten anatomischen Lage, der exakten Tumorausdehnung mit einer eventuellen Infiltration in Nachbarorgane sowie von Fernmetastasen notwendig. Wegen der Größe des Eingriffs muss – auch mit entsprechendem Aufwand – vor der Operation eines Ösophaguskarzinoms möglichst sichergestellt werden, dass der Patient tatsächlich operabel ist.

Zu bedenken ist: l Es liegen bei Diagnosestellung häufig bereits ein fortgeschrittenes lokales Tumorstadium oder Fernmetastasen vor. l Die Prognose ist auch nach der operativen Therapie relativ ungünstig. l Die Operation ist ein Zweihöhleneingriff, ein großes Trauma mit einer Morbidität von ca. 30% und einer Letalität von 1,5–9%. l Die Patienten mit Plattenepithelkarzinomen haben aufgrund ihrer Lebensführung in den meisten Fällen eine Reihe von Begleiterkrankungen. l Subcarinale Ösophaguskarzinome sind leichter zu resezieren, aber in fast der Hälfte der Fälle sind zöliakale Lymphknoten befallen. Hoch sitzende bzw. zervikale Karzinome können operativ oft nur durch mu-

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tilierende Eingriffe behandelt werden, und die langfristige Prognose ist dennoch schlecht.

auflösung und kann die Tumorinfiltration der einzelnen Wandschichten des Ösophagus unterscheiden.

Während radiologisch die Ösophagusregionen nach physiologischen Engen anatomisch unterteilt werden, ist aus onkologischer Sicht eine Gliederung entsprechend der Höhe des Sitzes des Tumors in vier Regionen sinnvoll: l zervikaler Ösophagus: vom Krikoid bis zum Thoraxeingang (ca. 18 cm ab Zahnreihe), l oberer Ösophagus: Thoraxeingang bis Trachealbifurkation (ca. 18–24 cm ab Zahnreihe), l mittlerer Ösophagus: Carina bis Zwerchfell (ca. 24–32 cm ab Zahnreihe), l abdominaler Ösophagus: Zwerchfell bis ösophagogastraler Übergang (ca. 32–40 cm ab Zahnreihe).

Naturgemäß ist der Ultraschall untersucherabhängig, und stenosierende Tumoren können mit dem Endosonographiegerät nicht passiert werden. Die Bronchoskopie ist bei Tumoren, die oberhalb der Trachealbifurkation lokalisiert sind, indiziert, um einen Tumoreinbruch in die Trachea auszuschließen. Als indirekte, unsichere Infiltrationszeichen gelten: fehlende Beweglichkeit der Pars membranacea beim Hustenstoß und die Einengung der Trachea durch die Vorwölbung der Pars membranacea.

Ein großer Teil der Patienten (etwa 30%) ist bereits bei Diagnosestellung inoperabel. Gründe hierfür sind: l 1. funktionelle Inoperabilität, l 2. lokale Inoperabilität oder l 3. prognostische Inoperabilität.

1.4.1 Funktionelle Inoperabilität Begleiterkrankungen machen einen Zweihöhleneingriff unmöglich, da die Funktionsreserven des Patienten in dieser Situation nicht ausreichen. Da das Plattenepithelkarzinom des Ösophagus oft durch Nikotin- und Alkoholabusus begünstigt wird, haben 50% der Erkrankten zugleich eine Lungenfunktionsminderung bei chronischer obstruktiver Lungenventilationsstörung, evtl. in Verbindung mit einem alkoholbedingten Leberschaden. Beide können einen großen operativen Eingriff unmöglich machen. Kardiale und nephrologische Funktionseinschränkungen kommen möglicherweise hinzu.

1.4.2 Lokale Inoperabilität Eine lokale Inoperabilität liegt im Stadium T4 (s. Abschn. 1.9) vor, wenn der Tumor die Trachea, die Hauptbronchien, die Aorta oder das Perikard infiltriert. Für die Einteilung des T-Stadiums stellt der endoluminale Ultraschall heute den Goldstandard dar. Er kann in über 85% das Tumorstadium korrekt vorhersagen, wobei lediglich die Unterscheidung zwischen einem T3-Stadium (Wandüberschreitung) und einem T4-Stadium (Infiltration von Nachbarorganen) mit Einschränkungen behaftet ist. Hierfür sind CT oder MRT besser geeignet. Im Vergleich zu allen anderen zur Verfügung stehenden Verfahren hat die Sonographie die höchste Orts-

1.4.3 Prognostische Inoperabilität Der Tumor ist zwar lokal und der Patient funktionell operabel, aber wegen einer bereits aufgetretenen Metastasierung verbietet sich eine Tumorresektion, vor allem in Anbetracht der Schwere des Eingriffs. Prognostisch inoperabel sind alle Patienten mit Fernmetastasen, hierzu gehören auch die zöliakalen Lymphknotenmetastasen. Es kommen Fernmetastasen in abnehmender Häufigkeit in Leber (32%), Lunge (21%), Knochen (8%), Netz (5%), Nebenniere (4%), Magen (4%), Herz (4%), Dünndarm (4%) vor. Die Detektion dieser Metastasen gelingt heute am besten mithilfe der Spiral-CT des Thorax und des Abdomens.

1.5 Radiologische Verfahren Den bildgebenden Verfahren kommt in der Primärdiagnostik, beim Staging, bei der Beurteilung der Operabilität sowie bei der Verlaufsbeurteilung des Ösophaguskarzinoms eine entscheidende Bedeutung zu. Hierzu stehen verschiedene Verfahren zur Verfügung.

Bildgebende Verfahren in der Diagnostik des Ösophaguskarzinoms l l l l l l

Röntgen des Thorax in zwei Ebenen Ösophagusbreischluck Endoskopischer Ultraschall (EUS) Spiral-Computertomographie Magnetresonanztomographie Ultraschall des Abdomens

Die Sonographie des Abdomens dient hier lediglich dem Nachweis bzw. dem Ausschluss von Lebermetastasen und Metastasen in Lymphknoten. Auf sie wird in

Kapitel 1 Ösophaguskarzinom

den entsprechenden Kapiteln (Kap. 5, dieser Band und Kap. 9, Band 1) näher eingegangen.

1.5.1 Röntgenthorax in zwei Ebenen Die konventionelle Übersichtsaufnahme des Thorax erfolgt im Rahmen des präoperativen Stagings und hat für die Primärdiagnostik des Ösophaguskarzinoms im Übrigen nur eine untergeordnete Bedeutung. Eine mediastinale Verbreiterung bzw. ein Verdichtungsbezirk im hinteren Mediastinum beim seitlichen Strahlengang, die entweder durch den Tumor selbst oder durch Lymphknotenmetastasen verursacht werden, sind Spätzeichen. Atelektasen oder Pneumonien (z. B. infolge Aspiration) sind mögliche Komplikationen, die im Röntgenthorax erkennbar sind.

1.5.2 Ösophagusbreischluck in Monound Doppelkontrasttechnik Die Kontrastmitteldarstellung des Ösophagus wird bei der Abklärung einer Dysphagie häufig als erste diagnostische Methode eingesetzt. Sie verifiziert das Passagehindernis, zeigt dessen Lokalisation und Länge und erleichtert die weitere Planung der Diagnostik, einschließlich der Endoskopie. Nach Möglichkeit sollte eine Darstellung in Doppelkontrasttechnik mit einem bariumsulfathaltigen Kontrastmittel und mit CO2-Gas bildendem Pulver als negatives Kontrastmittel angefertigt werden. Zur Hemmung der Ösophagusperistaltik und zur Darstellung der Ösophagusschleimhaut in Hypotonie kann N-Butylscopolamin (z. B. Buscopan®) intravenös, bei Kontraindikationen alternativ Glucagon i.v. verwendet werden. Hiermit lässt sich eine organische von einer funktionellen Stenose unterscheiden. Die Aufnahmen werden in mehreren Ebenen angefertigt, sodass der gesamte Ösophagus überlagerungsfrei dargestellt wird. Nur bei Verdacht auf eine Aspiration oder auf eine bestehende Fistel sowie bei postoperativen Kontrolluntersuchungen sollte die Untersuchung mit isoosmolarem, wasserlöslichem Kontrastmittel durchgeführt werden (Gastrografin ist bei Aspirationsgefahr kontraindiziert). Die dabei mitgeschluckte Luft kann ebenfalls zu einem ausreichenden Doppelkontrast führen, sodass auch diskrete Befunde beurteilt werden können. Als typischer Befund ist im Frühstadium eines Ösophaguskarzinoms eine lokal begrenzte Unregelmäßigkeit des Schleimhautreliefs zu erkennen, oft mit einer Verdickung oder aber auch mit einem Abbruch der Längsfältelung.

Abb. 1.2. Raumforderung im distalen Ösophagus, teils polypösvariköser Aspekt, andererseits an mehreren Stellen unterbrochene Schleimhautkontur. Diagnose: distales Ösophaguskarzinom. (Aus Hansmann u. Grenacher 2006, mit freundlicher Genehmigung)

Das bariumhaltige Kontrastmittel haftet hier besser und führt oftmals zu einem kleinen Depot. Die Wandbeweglichkeit sowie die Peristaltik sind noch erhalten. Eine Lumeneinengung ist bereits ein Hinweis auf eine fortgeschrittene Tumorausdehnung auf submuköses und adventitielles Gewebe (Abb. 1.2). Nach der radiologischen Erscheinungsform unterscheidet man beim fortgeschrittenen Ösophaguskarzinom eine szirrhös-stenosierende (ca. 45%) von einer medullären, schüsselförmig exulzerierenden (ca. 20%) und einer polypös-papillären Form (35%), wobei die beiden ersten Formen meist einem Plattenepithelkarzinom entsprechen und letztere meist einem Adenokarzinom zuzuordnen ist. Unabhängig von der Wachstumsform führen fortgeschrittene Ösophaguskarzinome zu einer prästenotischen Dilatation, einer unregelmäßigen

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N. Hortling et al. Abb. 1.3 a–d. Patientin mit Dysphagie bei distaler Ösophagusstenose, endoskopisch nicht passierbar. a, b Im Ösophagusbreischluck glatt berandete Stenose, wobei die Länge der Stenose gegen Achalasie spricht

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Abb. 1.3 c MRT (T1-gewichtete Gradientenechosequenz) nach Kontrastmittel axial; d T2-gewichtete koronare HASTE-Sequenz. Nachweis eines Tumors des distalen Ösophagus und der

Kardia des Magens. Histologische Diagnose: Adenokarzinom. (Aus Hansmann u. Grenacher 2006, mit freundlicher Genehmigung)

Wandkontur sowie einer Wandstarre infolge der Tumorinfiltration (Abb. 1.3 a–d u. 1.4 c). Für die Planung der Operation wichtig sind die Längsausdehnung des Tumors, die Lagebeziehung zu Nachbarorganen, der Stenosierungsgrad sowie die Höhe, wobei in Hinblick auf die Operabilität zwischen supra- und infracarinalen Tumoren unterschieden wird. Die Längsausdehnung wird in Zentimetern möglichst genau angegeben, und – auch zur Korrelation mit der Endoskopie – die Distanz des Tumors von der Zahnreihe abgeschätzt.

Liegt der Tumor im Bereich des ösophagogastrischen Überganges, ist die anschließende Untersuchung des Magens obligat, um zwischen distalem Ösophaguskarzinom und einem Kardiakarzinom mit Übergreifen auf den Ösophagus unterscheiden zu können. Infiltrierend wachsende Tumoren des unteren Ösophagus können zu einer längerstreckigen Stenose mit Wandunregelmäßigkeiten führen, die nur schwer von chronisch-entzündlichen Veränderungen bei Refluxösophagitis zu unterscheiden sind.

Kapitel 1 Ösophaguskarzinom

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Abb. 1.4 a–c. Kinematographie des Schluckakts bei Dysphagie, anamnestisch unauffälliger, kürzlich vorangegangener Breischluck. a Seitenbild: Engstellung des oberen Ösophagus; b, c Schrägprojektionen: hoch sitzendes Ösophaguskarzinom

1.5.3 Endoskopischer Ultraschall Mit Einführung der Endosonographie Anfang der Achtzigerjahre des vorigen Jahrhunderts ist es gelungen, die Infiltration des Ösophaguskarzinoms in die einzelnen Wandschichten präoperativ nichtinvasiv zu erfassen. Damit stellt sie das genaueste Verfahren dar, mit der die R0-Resektabilität beurteilt werden kann. Die Sensitivität für die Beurteilung der Infiltrationstiefe liegt bei 85% und für das Vorhandensein lokoregionärer Lymphknoten bei 78–85%. Entfernt gelegene Lymphknoten sowie die Leber können mit der Endosonographie nicht beurteilt werden. Für das T1- und T2-Stadium besteht die Gefahr der Überschätzung der Infiltrationstiefe aufgrund eines peritumoralen Ödems mit Schwellung auch der nicht infiltrierten Wandschichten sowie von fibrös-narbigen Gewebeveränderungen, wohingegen eine mikroskopische

c mit Heranreichen an den Sphinkter und eindeutiger Schleimhautdestruktion. (Aus Hansmann u. Grenacher 2006, mit freundlicher Genehmigung)

Tumorinfiltration in die Adventitia beim T3- und T4Stadium zur Unterschätzung führen kann. Für einen optimalen Untersuchungsablauf ist es notwendig, den Magen sowie den gesamten Ösophagus mit dem Endoskop bzw. dem Schallkopf zu passieren, um sowohl den Lokalbefund als auch die zöliakalen Lymphknoten sowie die Lymphknoten an der kleinen Magenkurvatur vollständig beurteilen zu können. Je nach verwendeter Größe des Instrumentariums kann die Tumorstenose in 15–30% der Untersuchungen unpassierbar sein. In einem Teil dieser Fälle kann sie durch eine Bougierung überwunden werden, die Indikation hierzu ist aber wegen des Perforationsrisikos sehr streng zu stellen. Ohnehin liegt in den meisten dieser Fälle ein T3- bzw. T4-Stadium vor, welches bereits aufgrund der Befunde der anderen Bildgebung offenkundig ist. Die Aussagekraft der Endosonographie nimmt in den Fällen deutlich ab, bei denen die Stenose endosko-

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Abb. 1.5 c Axiales Bild kurz oberhalb der Trachealbifurkation; d axiales Bild knapp oberhalb des Zwerchfells. (Aus Hansmann u. Grenacher 2006, mit freundlicher Genehmigung)

pisch nicht passierbar ist (Abb. 1.5 a–d). Indiziert ist dieses Verfahren immer dann, wenn ein genaues Staging mit Beurteilung der Infiltrationstiefe in die Wandschichten des Ösophagus bereits präoperativ erforderlich ist, also z. B. nicht bei klinisch bzw. metastasenbedingter Inoperabilität oder bei klarer Indikation zur primären Resektion, unabhängig vom T-Stadium.

Stets, wenn eine präoperative (neoadjuvante) RadioChemo-Therapie erwogen wird, ist ein möglichst genaues T-Staging für die Indikationsstellung, für Verlaufskontrollen und als prognostischer Faktor wichtig.

b Abb. 1.5 a–d. Langstreckige Raumforderung im oberen Ösophagus mit höhergradiger Stenose, Endosonographie nicht möglich. a Breischluck mit Höhenlokalisation und Ausdehnung der Stenose, CT zum Staging; b koronare Rekonstruktion

Das Ösophaguskarzinom stellt sich endosonographisch als lokalisierte bzw. zirkuläre, meistens echoarme und inhomogene Wandverdickung dar. Durch die Wandinfiltration wird die ansonsten sichtbare Wandschichtung aufgehoben, was zu der folgenden endosonographischen Einteilung des T-Stadiums, die auch in Abb. 1.6, 1.7 und 1.8 veranschaulicht ist, führt:

Kapitel 1 Ösophaguskarzinom

Abb. 1.6. Endosonographie (kreisförmiger, axialer Schnitt bei einer rotierenden Sektorsonde) bei einem Patienten mit Ösophaguskarzinom im Stadium T1. Das Bild verdeutlicht zugleich die Abbildung der Wandschichten in der Endosonographie. 1 (echodichte Linie): Schleimhautoberfläche, Ankopplungsstelle des Ballons; 2 (echoarme Zone): Mukosa und Submukosa; 3 (echodichte Linie): Grenze zwischen Submukosa und Muskularis; 4 (echoarme Zone): Muskularis. 5 (echodichte Linie): äußere Begrenzung der Muskularis. Dieser Tumor führt lediglich zu einer Auftreibung des Mukosa-Submukosa-Komplexes, die Grenze zur Muskularis wird nicht überschritten und die Grenzlinie (kurze Pfeile) ist erhalten. (Abb. 1.6 bis 1.8 von L. Grenacher, Heidelberg, mit freundlicher Genehmigung)

Abb. 1.8. Endosonographie bei einem Ösophaguskarzinom im Stadium T3 oder T4. Die Grenze zwischen Submukosa und Muskularis sowie die äußere Begrenzung der Muskularis sind durchbrochen und der Tumor (Pfeile) wölbt sich exzentrisch über die Organkontur hinaus vor. Für die Unterscheidung zwischen einem Stadium T3 (Wandüberschreitung) und T4 (zusätzliche Infiltration von Nachbarorganen) ist die Endosonographie wegen der geringen Eindringtiefe nur mit Einschränkungen geeignet

T1 T2

T3 T4

Wandverdickung der Mukosa und Submukosa ohne Beteiligung der Muscularis propria (Abb. 1.6) Tumorinfiltration in die Muskelschicht, wobei die Grenzen der Wandschichten aufgehoben sind. Die äußere Organgrenze ist jedoch noch glatt begrenzt und nicht unterbrochen (Abb. 1.7) Tumorinfiltration in die Adventitia mit Unregelmäßigkeit der äußeren Wandschicht und tumorbedingten Ausläufern in die Peripherie (Abb. 1.8) Tumorinfiltration in paraösophageales Fettgewebe bzw. in benachbarte Organe

Sowohl hinsichtlich des T-Stagings als auch des NStagings ist die Endosonographie der Computertomographie klar überlegen, sodass sie ausschlaggebend für das Therapiekonzept ist.

Abb. 1.7. Endosonographie bei einem Ösophaguskarzinom im Stadium T2. Die Grenze zwischen Submukosa und Muskularis ist durchbrochen (Pfeile). Die äußere Begrenzung ist erhalten und der Tumor führt zu keiner Deformierung der äußeren Organkontur

Auch im Rahmen der Nachsorge stellt die Endosonographie einen wichtigen Bestandteil der bildgebenden Diagnostik dar, aber die Beurteilung wird durch postoperatives Narbengewebe und Veränderungen durch Chemo- und Strahlentherapie erheblich erschwert. Die Unterscheidung zwischen therapiebedingten Veränderungen und einem Tumorrezidiv ist – wie in vielen Regionen – außerordentlich schwierig und die Diagnose eines Rezidivs sollte nicht unkritisch auf Befunden einer einzelnen Bildgebungsmodalität fußen. Dies gilt auch für die Endosonographie.

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Bewährt hat sich die Endosonographie aber, um den Erfolg oder Misserfolg einer neoadjuvanten ChemoRadio-Therapie anhand der Ab- bzw. Zunahme der ösophagealen Wanddicke zu dokumentieren.

1.5.4 Computertomographie Die CT in Spiraltechnik hat eine zentrale Rolle in der Diagnostik, beim Staging und in der Nachsorge des Ösophaguskarzinoms. Im Vergleich zur Endosonographie ist es zwar nicht möglich, die einzelnen Wandschichten zu differenzieren und damit das T-Stadium festzulegen, die schnelle Bildakquisition mit Ausnutzung eines Kontrastmittelbolus führt aber zu einer optimalen Darstellung der Lagebeziehung des Ösophagus und des Tumors zu benachbarten Organen (Abb. 1.9). Darüber hinaus ist auch eine Tumorinfiltration in benachbarte Organe in den meisten Fällen bei optimierter Untersuchungstechnik erkennbar. Die Untersuchungstechnik hat sich im Laufe der Weiterentwicklung zu den neuen schnellen Spiralscannern erheblich verändert. Mit modernen Mehrdetektorsystemen sollte die Schichtdicke nicht mehr als 5 mm betragen. Die Untersuchung selbst sollte wie eine konventionelle Thorax-CT in zwei Phasen mit Kontrastierung der Pulmonalarterien und der Aorta erfolgen.

Abb. 1.9. Computertomographie des Thorax nach oraler und intravenöser Kontrastmittelgabe. Tief sitzendes Karzinom des Ösophagus: exzentrische Wandverdickung (Pfeile), nach außen hin glatte Begrenzung, somit kein Nachweis einer Wandüberschreitung

Wichtig ist, dass bei der CT sowohl die obere Thoraxapertur einschließlich der supraklavikulären Lymphknoten und kaudalen Halsregion als auch der Oberbauch erfasst werden. In Anbetracht des hohen Metastasierungspotenzials ist es sinnvoll, wenn zusätzlich eine Spirale in portalvenöser Phase gefahren wird (von der Leber bis zum Beckenkamm), um sowohl Lebermetastasen als auch einen Befall retroperitonealer Lymphknoten erkennen zu können. Das Ösophaguskarzinom stellt sich als partielle oder die gesamte Zirkumferenz betreffende Wandverdickung dar, wobei eine Wanddicke bis 5 mm als normal angesehen wird (Abb. 1.9). Eine Infiltration in das Tracheobronchialsystem kann dann angenommen werden, wenn es bei einer Bildakquisition in Inspiration zu einer tumorbedingten Vorwölbung in das Lumen oder zu einer Verlagerung von Trachea oder Bronchien kommt (Abb. 1.10). Lediglich im Bereich des zervikalen Ösophagus wird die Beurteilung dadurch erschwert, dass hier die Tracheahinterwand bereits physiologischerweise vorgewölbt sein kann. Eine Infiltration in die Aortenwand ist selten. Hier wird das Ausmaß der Aorta-Tumor-Kontaktfläche sowie die Obliteration des periaortalen Fettgewebes über einem Viertel der aortalen Zirkumferenz als Infiltrationszeichen angesehen. Die Treffsicherheit liegt hier bei 85–95%.

Abb. 1.10. Computertomographie des Thorax nach intravenöser Kontrastmittelinjektion. Ösophaguskarzinom (Pfeile) auf mittlerer Höhe. Man beachte das Vorwachsen nach infracarinal und die unregelmäßige Einengung des Lumens des linken Hauptbronchus, vermutlich als Ausdruck einer direkten Infiltration (Stadium T4). Dies ist ein inoperabler Befund

Neben der ösophagealen Raumforderung können auch mediastinale vergrößerte Lymphknoten erkannt werden. Die Sensitivität und Spezifität für Lymphknotenmetastasen sind hier allerdings im grenzwertigen Größenbereich von unter 1 cm gering, da diese Lymphknoten bereits nicht erkennbare Mikrometastasen beinhalten und auch reaktive Lymphknoten durchaus mehr als 1 cm messen können.

Kapitel 1 Ösophaguskarzinom

Ein Durchmesser eines Lymphknotens von über 1 cm in der kurzen Achse sowie eine kugelige Form werden als Kriterien des metastatischen Befalls empfohlen, wobei hier Treffsicherheiten von 65–91% angegeben werden. Hinzu kommen Nekrosen und regressive Veränderungen (z. B. Verkalkungen) als morphologische Hinweise auf Malignität (Abb. 1.11). Darüber hinaus ist zu beachten, dass auch eine lymphatische Drainage in die zölia-

Abb. 1.13. Computertomographie des Abdomens nach intravenöser Kontrastmittelinjektion bei einem Patienten mit Ösophaguskarzinom auf mittlerer Höhe. Große, retrokaval gelegene Lymphknotenmetastase (große Pfeile). Man beachte die Anhebung und schlitzförmige Kompression der V. cava inferior (kurze Pfeile). Nebenbefund: Nierenparenchymschaden

kalen und retroperitonealen Lymphknoten besteht (Abb. 1.12) und diese teilweise beachtlich groß werden können (Abb. 1.13). Hauptaufgabe der Computertomographie ist es, begleitende intrathorakale und intraabdominale Komplikationen, hämatogene Fern- sowie Knochenmetastasen zu erkennen.

Abb. 1.11. Computertomographie des Thorax nach intravenöser Kontrastmittelinjektion bei einem Patienten mit einem Ösophaguskarzinom auf Höhe der Carina. Vergrößerter Lymphknoten rechts paratracheal (Pfeile) mit zentraler Verkalkung

Unbestritten stellt die CT das sensitivste Verfahren zur Darstellung intrapulmonaler Rundherde und damit zur Entdeckung von Lungenmetastasen dar. Bei kleineren einzelnen Herden ist eine artdiagnostische Zuordnung allerdings nicht immer möglich. Verlaufskontrollen können Klärung bringen, kommen präoperativ aber meist nicht infrage. Perioperative Komplikationen in Form von Pneumonien, Atelektasen und Pleuraergüssen lassen sich ebenfalls in Ergänzung zur Röntgenthoraxaufnahme computertomographisch abklären. Die Spiral-CT ist auch geeignet, Lebermetastasen nachzuweisen, allerdings muss hierfür neben der CT des Thorax, deren Zeitpunkt auf den „KontrastmittelPeak“ in Pulmonalarterie und Aortenbogen abgestimmt ist, eine zusätzliche Spirale zum Zeitpunkt der portalen Kontrastmittelanflutung aufgenommen werden.

1.5.5 Magnetresonanztomographie

Abb. 1.12. Computertomographie des Oberbauchs nach intravenöser Kontrastmittelinjektion und oraler Kontrastierung bei einem Patienten mit distalem Ösophaguskarzinom. Suspekt vergrößerter Lymphknoten an der kleinen Magenkurvatur (Pfeile)

Ein großer Vorteil der Magnetresonanztomographie gegenüber den anderen bildgebenden Verfahren ist ihre Fähigkeit, den untersuchten Bereich in allen drei Ebenen darzustellen – ein Vorsprung, den die CT seit Einführung der Mehrzeilentechnik weitgehend wettgemacht

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hat. Besonders für die präoperative Diagnostik des Ösophaguskarzinoms kann dieses von Bedeutung sein, wenn die Infiltration bzw. Verlagerung von Nachbarorganen beurteilt werden soll. Intramurale Tumoren weisen gegenüber der gesunden Ösophagusschleimhaut keinen wesentlichen Signalunterschied auf, sodass sie nicht entdeckt werden. Zusätzlich führen Bewegungsund Pulsationsartefakte zu einer nicht ausreichenden Bildschärfe, um die Infiltrationstiefe zu erkennen. Zur Darstellung der Lagebeziehung eines fortgeschrittenen Ösophaguskarzinoms zur Aorta, zur Wirbelsäule, zum linken Vorhof sowie zum subcarinalen Bindegewebe ist sie jedoch sehr gut geeignet (Abb. 1.3). Inwiefern moderne schnelle MR-Techniken in Kombination mit Atem- und Pulstriggerung zu einer Verbesserung der Aussagekraft der MRT führen, kann zum jetzigen Zeitpunkt noch nicht eindeutig beurteilt werden. Ein obligater Einsatz der MRT wird derzeit von uns nicht empfohlen.

1.6 Screening Da der Speiseröhrenkrebs in Europa immer noch selten ist, steht ein generelles Screening mithilfe der Endoskopie, gemessen an Aufwand und möglichem Erfolg, derzeit nicht zur Debatte. Lediglich in einzelnen Regionen Chinas, in denen ein weit höheres Erkrankungsrisiko mit einer höheren Inzidenz für das Ösophaguskarzinom vorliegt, haben Massenuntersuchungen an beschwerdefreien Personen mit Bürstenabstrich und zytologischen Verfahren zu einer früheren Detektion präkanzeröse Läsionen geführt. Auch für Patienten mit Refluxkrankheit gibt es Empfehlungen (z. B. von der Deutschen Gesellschaft für Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten) für regelmäßige Endoskopien, zur Erkennung und Behandlung von Erosionen und zur Früherkennung eines Barrett-Karzinoms.

1.7 Differenzialdiagnosen Prinzipiell sollten sowohl alle stenosierenden Prozesse des Ösophagus als auch alle Erkrankungen mit einer Schleimhautunregelmäßigkeit differenzialdiagnostisch abgeklärt werden. In der Praxis lassen sich jedoch meistens bereits durch die Anamnese die entscheidenden Hinweise erfragen. Die häufigste klinisch relevante Differenzialdiagnose, die immer histologisch verifiziert werden muss, ist die Refluxösophagitis des unteren Ösophagusdrittels.

Abb. 1.14. Polypöse, glatt berandete Raumforderung in der Mitte des Ösophagus, nicht unterbrochene Schleimhaut. Radiologischer Befund: benigner Tumor. Histologische Diagnose: Leiomyom. (Aus Hansmann u. Grenacher 2006, mit freundlicher Genehmigung)

In Einzelfällen führt hier weder der endoskopische noch der sonographische noch der radiologische Befund zu einer eindeutigen Diagnose. Auch eine sichere pathologische Zuordnung zwischen einem oberflächlichen, nur die Schleimhaut betreffenden Tumor und einer intraepithelialen Neoplasie kann schwierig sein. Weitere Differenzialdiagnosen, die meistens bereits in der Bildgebung vom Ösophaguskarzinom unterschieden werden können, sind ätiologisch uneinheitliche Formen der Ösophagitis, die Achalasie, die Sklerodermie des Ösophagus, krikopharyngeale Dysfunktionen, Membranstenosen sowie benigne Tumoren (Abb. 1.14).

1.8 Therapeutische Optionen Je nach Ausgangsbefund unterscheidet man zwischen einer kurativen und einer palliativen therapeutischen Zielsetzung. Unter kurativer Zielsetzung wird die vollständige Heilung, d. h. das Erreichen eines dauerhaften tumorfrei-

Kapitel 1 Ösophaguskarzinom

en Zustandes angestrebt. Hierzu führt eine operative R0-Resektion mit partieller oder vollständiger Ösophagusresektion. Die Resektabilität stellt sich oft erst intraoperativ heraus. Bei primärer (aufgrund der präoperativen Diagnostik offenkundiger) Inoperabilität wird eine neoadjuvante Radio-Chemo-Therapie zur Tumorverkleinerung durchgeführt. Liegt bereits eine Infiltration in benachbarte Organe vor, sollte die Indikation zur palliativen Radio-ChemoTherapie gestellt werden. Hierbei wird eine Gesamtstrahlendosis von 60–63 Gy simultan mit einer Zytostatikakombination von z. B. 5-Fluorouracil und Cisplatin appliziert. Als palliative Verfahren haben sich die endoskopische Tumorbougierung oder die endoskopische Laserbehandlung mit anschließender perkutaner und intrakavitärer Strahlenbehandlung als Therapiemaßnahmen der Wahl für stenosierende Karzinome bewährt. Darüber hinaus kommen den Tumor überbrückende ösophageale Stents bzw. transkutan platzierte Magensonden – perkutane endoskopische Gastrostomie (PEG) oder radiologische Gastrostomie – infrage. Ist der Tumor endoskopisch nicht passierbar, ist nur eine transkutane radiologische Enterostomie möglich. Zur reinen Tumorverkleinerung als symptomatische Behandlung stellt die intraluminale Afterloadingbestrahlung eine wenig belastende Methode dar; die Schluckbeschwerden bessern sich meist rasch. Aufgrund der unterschiedlichen potenziellen Ausbreitungswege des Karzinoms in den verschiedenen Ösophagusabschnitten sowie aufgrund operationstechnischer Unterschiede differieren die therapeutischen Optionen für operable Ösophaguskarzinome je nach Lage des Tumors. Für das therapeutische Vorgehen wird zwischen supra- und infrabifurkalen sowie zwischen auf die Ösophaguswand begrenzte und lokal fortgeschrittenen Karzinomen unterschieden.

einer vorangehenden PEG-Anlage notwendig. Erfolgt nur eine Strahlenbehandlung, beträgt die Fünfjahresüberlebensrate ca. 9%; Heilungen sind letztlich nur in Einzelfällen möglich. Neben der bereits erwähnten Kombinationsbehandlung in Form der Radio-ChemoTherapie wird auch die Kombination von perkutaner Bestrahlung mit intrakavitärem Boost praktiziert, wobei in der Regel mit 40 Gy perkutan und mit 2-mal 5 Gy intrakavitär bestrahlt wird. Eine Verbesserung der Prognose durch eine präoperative Strahlentherapie allein ist bisher nicht nachgewiesen. Auch eine postoperative Bestrahlung bei R0-Resektion wird derzeit nicht empfohlen. Bei R1- und R2-resezierten Tumorpatienten muss bei postoperativer Bestrahlung die begrenzte Strahlentoleranz des postoperativen Situs mit Magenhochzug oder Koloninterponat berücksichtigt werden.

1.8.2 Chemotherapie Obwohl das Plattenepithelkarzinom des Ösophagus prinzipiell chemosensibel ist und bei Kombinationstherapien Ansprechraten von 20–60% beschrieben werden, kann die Chemotherapie allein das Ösophaguskarzinom nicht heilen. Gängige Behandlungsschemata sind Kombinationen von Cisplatin, Vindesin und Bleomycin oder Cisplatin und 5-Fluorouracil. Bei multimodalen Therapien mit Kombinationen von Chemotherapie, Operation und Radiotherapie werden Chemo- und Strahlentherapie in erster Linie neoadjuvant, d. h. vor der Resektion, eingesetzt. Der Nutzen der Chemotherapie kann derzeit noch nicht sicher beurteilt werden.

1.8.3 Chirurgische Therapie Suprakarinales Ösophaguskarzinom

1.8.1 Strahlentherapie Die Strahlentherapie des Ösophaguskarzinoms kann in der Mehrzahl der Fälle den Tumor verkleinern oder – zumindest makroskopisch – eliminieren und damit sowohl die Dysphagie als auch die Schmerzen lindern. Als alleinige palliative Therapiemaßnahme kommt die Strahlentherapie in der Regel nicht infrage, da ein ausreichender Größenrückgang erst nach mehreren Wochen eintritt. Daher ist stets die Kombination der Strahlentherapie mit endoskopischer Lasertherapie oder mit

Bei T1- und T2-Tumoren ist die subtotale Ösophagusresektion mit zervikaler, abdominaler und mediastinaler Lymphadenektomie indiziert (3-Feld-Dissektion). Im Falle eines Organ überschreitenden Wachstums ist eine präoperative Radio-Chemo-Therapie zur Tumorverkleinerung sinnvoll, dabei muss aber von einem erhöhten operativen Risiko ausgegangen werden. Eine Tumorinfiltration in die Trachea, in die zervikale Nerven-Gefäß-Scheide, in die prävertebrale Faszie bzw. in die paraösophagealen Weichteile gilt als nicht resektabel.

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N. Hortling et al.

Thorakales Ösophaguskarzinom Bei allen operablen Patienten mit einem örtlich begrenzten Tumor stellt die Ösophagusresektion die Standardbehandlung dar. Auch Patienten mit lokoregionären Lymphknotenmetastasen werden, sofern der klinische Allgemeinzustand es erlaubt, operiert. Die Mortalitätsrate liegt bei etwa 5–10%. Die häufigsten postoperativen Komplikationen sind Anastomosenleckage und bronchopulmonale Infektionen. Die Fünfjahresüberlebensrate für alle operierten Fälle beträgt unabhängig von der Histologie etwa 24%, im Falle einer R0-Resektion liegt sie bei etwa 40%. Die Rate an R0-Resektionen ist bei subkarinalen Ösophaguskarzinomen höher als bei suprakarinalen.

Zervikales Ösophaguskarzinom Beim hoch sitzenden, zervikalen Ösophaguskarzinom ist eine Ösophagolaryngektomie prinzipiell möglich. Dieser äußerst mutilierende Eingriff ist wegen der schlechten Langzeitergebnisse nur selten indiziert und einer primären Radiotherapie nach unserer Kenntnis nicht sicher überlegen.

1.9 Staging und Therapieplanung Die Grundlage des Stagings beim Ösophaguskarzinom stellt das von der Union Internationale Contre le Cancer (UICC) sowie vom American Joint Committee on Cancer (AJCC) etablierte TNM-System dar, welches die Tumorgröße (T), regionale Lymphknotenmetastasen (N) und Fernmetastasen (M) beurteilt (Tabellen 1.1, 1.2, 1.3 und Abb. 1.15, 1.16, 1.17). Auf dieser Tumorklassifikation beruht die klinische Stadieneinteilung, wie sie in Tabelle 1.4 dargestellt ist. Die entscheidenden Aussagen zum Stadium beziehen sich dabei auf folgende Kriterien: l Tumorgröße und Lokalisation sowie Lagebeziehung zu Nachbarstrukturen: Hierzu gehört auch die Angabe des Abstandes von der Zahnreihe bzw. vom Ösophagussphinkter. Die notwendigen Untersuchungen sind Ösophagusbreischluck, Endoskopie sowie HNO-ärztliche Untersuchung beim zervikalen Ösophaguskarzinom. l Tiefe der Wandinfiltration bzw. Befall von Nachbarorganen: Hierzu werden Spiral-CT, Endosonographie und Tracheobronchoskopie durchgeführt. Zervikale Ösophaguskarzinome können in den Schildknorpel, in den N. laryngeus recurrens, in die Schilddrüse, in die Trachea, in die prävertebrale Faszie sowie in die zervikale Nerven-Gefäß-Scheide infiltrieren. l Nachweis regionaler Lymphknotenmetastasen: Die notwendigen Untersuchung werden mit SpiralCT und Endosonographie vorgenommen.

Abb. 1.15. TNM-Klassifikation des Ösophaguskarzinom, Stadium T1 und T2. (Aus Wittekind et al. 2005)

Kapitel 1 Ösophaguskarzinom Tabelle 1.2. Klinische Klassifikation der regionären Lymphknoten. (Aus Wittekind et al. 2005) NX N0 N1

Die regionalen Lymphknoten können nicht beurteilt werden Kein Nachweis regionaler Lymphknotenmetastasen Nachweis regionaler Lymphknotenmetastasen

Tabelle 1.3. Klinische Klassifikation der Fernmetastasen. (Aus Wittekind et al. 2005) Abb. 1.16. TNM-Klassifikation des Ösophaguskarzinom, Stadium T3. (Aus Wittekind et al. 2005)

MX M0 M1

Fernmetastasen können nicht untersucht werden Kein Nachweis von Fernmetastasen Nachweis von Fernmetastasen

Tabelle 1.4. Klinische Stadieneinteilung des Ösophaguskarzinoms Stadium 0 Stadium I Stadium IIA Stadium IIB Stadium III Stadium IV

Tis T1 T2 T3 T1 T2 T3 T4 Alle T

N0 N0 N0 N0 N1 N1 N1 Alle N Alle N

M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M1

1.10 Prognosefaktoren

Abb. 1.17. TNM-Klassifikation des Ösophaguskarzinom, Stadium T4. (Aus Wittekind et al. 2005)

Tabelle 1.1. Klinische Klassifikation des Primärtumors. (Aus Wittekind et al. 2005) TX T0 Tis T1 T2 T3 T4

Der Lokalbefund kann nicht untersucht werden Kein Nachweis des Primärtumors Carcinoma in situ Der Tumor infiltriert die Lamina propria oder Submukosa Der Tumor infiltriert die Muscularis propria Der Tumor infiltriert die Adventitia Der Tumor infiltriert benachbarte Strukturen

Die wichtigsten präoperativen Prognosefaktoren des Ösophaguskarzinoms sind die Tumorgröße und das Vorliegen von Lymphknoten- oder Fernmetastasen zum Zeitpunkt der Diagnose. Es besteht eine hohe Korrelation zwischen dem T-Stadium und der Sterblichkeit. Von den Tumoren mit einem maximalen Durchmesser von unter 5 cm sind 25% auf die Ösophaguswand beschränkt, 45% haben bereits benachbarte Organe infiltriert, 50% weisen Lymphknoten- und 20% Fernmetastasen auf. Nur 10% der Tumoren mit einer Größe von über 5 cm sind auf die Ösophaguswand beschränkt; 50% infiltrieren Nachbarstrukturen, 60% weisen Lymphknotenmetastasen und 45% bereits Fernmetastasen auf. Der entscheidende Prognosefaktor nach durchgeführter Ösophagusresektion ist die Radikalität.

l Vorhandensein von Fernmetastasen: Hierzu erfolgen eine Spiral-CT der Lunge und ggf. der Oberbauchorgane, evtl. auch die kontrastverstärkte Sonographie.

Die Fünfjahresüberlebensrate für R0-Resezierte, also für Patienten, bei denen die Resektionsränder sicher tumorfrei waren, beträgt ca. 15–40%, wohingegen nur noch

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16

N. Hortling et al.: Kapitel 1 Ösophaguskarzinom

5–15% der R1-resezierten Patienten (chirurgisch vermeintlich radikal reseziert, aber Resektionsränder histologisch befallen) fünf Jahre überleben. Für R2-Resezierte (intraoperativ erkennbar zurückgebliebene Tumoranteile) beträgt die Fünfjahres-Überlebensrate 0%. Der histologische Subtyp sowie der Differenzierungsgrad spielen für die Prognose des Ösophaguskarzinoms keine wesentliche Rolle.

1.11 Therapiemonitoring und Nachsorge Unmittelbar postoperativ, nach Mobilisation des Patienten (in der Regel am 10. Tag), werden die Suffizienz der Anastomose und die freie Passage mit einem Ösophagusbreischluck mit wasserlöslichem Kontrastmittel überprüft (bei Aspirationsgefahr isoosmolare Kontrastmittel statt Gastrografin verwenden!). Ein Ödem mit Stenosierung und Passagestörung sowie eine Undichtigkeit der Anastomose sind die häufigsten postoperativen lokalen Komplikationen. Erst wenn ein postoperativ regelrechter Schluckvorgang radiologisch dokumentiert ist, kann auf orale Nahrungszufuhr umgestellt werden. Rezidive und Fernmetastasen sind beim Ösophaguskarzinom häufig. Ob aufwändige Nachsorgeuntersuchungen mit Endoskopie und Röntgenuntersuchungen sinnvoll sind, muss diskutiert werden, denn oft sind die Möglichkeiten zur Behandlung eines Rezidivs sehr begrenzt. In

jedem Fall sollte der Patient regelmäßig, d. h. zunächst alle 2–4 Monate, gesehen, nach Appetit und Schluckbeschwerden befragt und körperlich untersucht werden – besonders mit Blick auf seinen Ernährungszustand.

1.12 Kosten-Nutzen-Analyse Am teuersten – und für den Patienten deletär – ist die abgebrochene Resektion („explorativer Zweihöhleneingriff“). Darum ist schlicht der Aufwand im oben beschriebenen Umfang nicht vermeidbar, will man klären, ob der Patient wirklich operabel ist. Dass Mehrfachuntersuchungen zu vermeiden sind, mag trivial klingen. Leider ist zum einen der Informationsfluss zwischen beteiligten Ärzten oft nicht gut und die Qualität mitgebrachter Aufnahmen nicht ausreichend, um über die Operabilität entscheiden zu können.

1.13 Wertigkeit der Verfahren und empfohlenes Vorgehen Ausgehend vom Hauptsymptom des Ösophaguskarzinoms, einer Dysphagie bzw. einer ösophagealen Passagestörung, stehen Ösophagusbreischluck und Endoskopie mit Biopsieentnahme an erster Stelle. Bei histologisch positivem Befund folgen zur Indikation und ggf. Planung der Operation der Röntgenthorax, die Spiral-CT des Thorax und des Abdomens sowie der endoskopische Ultraschall.

Kapitel

2

Magentumoren

L. Grenacher

Inhalt . . . .

17 17 17 18

2.2 Epidemiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

18

2.3 Pathologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

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2.4 Klassifikationen . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.4.1 Histologische Einteilung nach WHO . . 2.4.2 Klassifikation nach Laurén . . . . . . . . 2.4.3 TNM-Klassifikation . . . . . . . . . . . . 2.4.4. Klassifikation der Magenfrühkarzinome 2.4.5 Magenlymphome . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . .

20 20 20 20 21 22

2.5 Klinische Symptomatologie . . . . . . . . . . . . . . .

22

2.6 Prognosefaktoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

22

2.7 Anforderungen an die Diagnostik . . . 2.7.1 Untersuchungsprogramm . . . . 2.7.2 Verdacht auf Magentumor . . . 2.7.3 Untersuchungen bei gesichertem

. . . .

23 23 23 23

. . . . . . .

23 23 23 24 24 24 24

2.9 Screening . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

24

2.10 Diagnostische Verfahren . . . . . . . . . . . . . . . 2.10.1 Endoskopie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.10.2 Projektionsradiographie . . . . . . . . . . . . 2.10.3 Sonographische Verfahren . . . . . . . . . . 2.10.4 Computertomographie (CT) . . . . . . . . . 2.10.5 Magnetresonanztomographie (MRT) . . . . 2.10.6 Metastasendiagnostik/Laboruntersuchungen

. . . . . . .

25 25 25 26 27 33 34

2.11 Bedeutung der radiologischen Verfahren in der Differenzialdiagnose . . . . . . . . 2.11.1 Endoskopie . . . . . . . . . . . . . 2.11.2 Projektionsradiographie . . . . . . 2.11.3 CT und MRT . . . . . . . . . . . .

. . . .

34 34 35 35

2.12 Tumornachsorge . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

35

2.13 Empfohlenes diagnostisches Vorgehen . . . . . . . .

35

2.14 Kosten-Nutzen-Analyse . . . . . . . . . . . . . . . . .

35

2.1 Anatomie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.1.1 Lage . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.1.2 Wandaufbau . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.1.3 Gefäß-/Lymphversorgung und Innervation

. . . . . .

. . . .

. . . . . .

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Karzinom

2.8 Therapeutische Optionen und Therapieplanung 2.8.1 Chirurgische Therapie . . . . . . . . . . . 2.8.2 Strahlentherapie . . . . . . . . . . . . . . 2.8.3 Chemotherapie . . . . . . . . . . . . . . . 2.8.4 Andere Maßnahmen . . . . . . . . . . . . 2.8.5 Magenlymphom . . . . . . . . . . . . . . 2.8.6 Benigne Tumoren . . . . . . . . . . . . .

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. . . .

. . . .

. . . .

. . . . . . .

. . . .

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. . . .

2.1 Anatomie 2.1.1 Lage Der Magen (Gaster, Venter, Stomachus) ist ein muskulöses Hohlorgan in der Form eines „J“ und liegt im linken Oberbauch. Von kranial nach kaudal lässt er sich in mehrere Abschnitte einteilen: die Kardia am ösophagogastralen Übergang, den Fundus, den Korpus, das Antrum und den Pylorus. Der Korpus ist der größte Teil des Magens. Das Antrum befindet sich unmittelbar vor dem Pylorus, dem „Magenpförtner“, welcher eine natürliche Enge darstellt und sich durch eine starke Verdickung der Muskulatur auszeichnet. Fixiert ist der Magen an der Kardia durch die Membrana phrenicooesophagea, durch das Lig. hepatoduodenale und -gastrale zur Leber hin, zur Milz durch das Lig. gastrolienale und durch das Lig. gastrocolicum zum Kolon transversum. Die Form des Magens ist je nach Füllungsgrad und Lage des Körpers sehr unterschiedlich. Im nüchternen Zustand besitzt der Magen die Form eines schmalen Schlauches. Er kann bis zu 2,4 Liter Flüssigkeit fassen. Bei mäßiger Füllung ist er ca. 20–30 cm lang und leicht gebogen. Die innere, kleinere Begrenzung ist die kleine Kurvatur, die größere, äußere die große Kurvatur. Der Magen liegt rechtsseitig der Leber und linksseitig der Milz an. Die Magenhinterwand berührt, nur durch eine schmale Fettlamelle getrennt, das Pankreaskorpus.

2.1.2 Wandaufbau Die Magenwand besteht aus vier verschiedenen Schichten. Diese sind von innen nach außen: die Schleimhaut (Mukosa), die Schicht unter der Schleimhaut (Submukosa), die Muskelschicht (Muskularis) und die Subserosa/ Serosa. Die Magenwand selbst ist im distendierten Zustand etwa 3 mm dick. Durch die verschiedenen Drüsenarten unterscheidet sie sich von der Wand des übrigen Gastrointestinaltraktes.

18

L. Grenacher Tabelle 2.1. Arterielle Blutgefäßversorgung des Magens Ursprung

Name des Gefäßes

Truncus coeliacus A. gastrica sinistra A. hepatica A. gastrica dextra communis A. lienalis A. gastroepiploica sinistra A. gastroduoA. gastroepiploica denalis dextra

Verlauf/Lokalisation Kleine Kurvatur Kleine Kurvatur Große Kurvatur Große Kurvatur

Die Muskularis besteht aus drei Lagen unterschiedlicher Muskelfasern: Schräg verlaufende Muskelfasern bilden die innere Muskelschicht. Die mittlere Schicht wird von quer verlaufender Muskulatur gebildet. Die äußere Schicht besteht aus Längsmuskelfasern als Fortsetzung der Längsmuskelschicht der Speiseröhre.

2.1.3 Gefäß-/Lymphversorgung und Innervation Wie Tabelle 2.1 zeigt, werden die arteriellen Blutgefäße der vier Hauptarterien des Magens im Wesentlichen aus dem Truncus coeliacus (A. gastrica sinistra) sowie seinen Seitenästen, der A. hepatica communis (A. gastrica dextra), der A. lienalis (A. gastroepiploica sinistra) und der A. gastroduodenalis (A. gastroepiploica dextra) versorgt. Die venöse Drainage erfolgt über gleichnamige Venen in die Pfortader. Im Fundus ist durch die Rami gastrici breves eine Verbindung zu Ösophagusvenen und der Milz gegeben (Abb. 2.1 a, b). Die Lymphdrainage findet überwiegend zur kleinen Kurvatur hin statt. Insgesamt werden die Lymphknoten drei Kompartimenten zugeordnet: perigastral und parakardial bzw. peripylorisch, entlang der hepatozöliakalen Gefäße und magenferne Lymphknoten. Der Magen wird durch Äste des Parasympathikus innerviert, vor allem des N. vagus und des Sympathikus. Die Magenvorder- und -rückfläche werden von den Rami antrales aus dem anterioren und posterioren Truncus vagalis des Parasympathikus und dem Sympathikus durch das Ganglion coeliacum versorgt. Der AuerbachPlexus in der Muskelschicht steuert die Motorik des Magens, Dehnungsrezeptoren erfassen dabei den Füllungszustand des Magens [8].

2.2 Epidemiologie Obwohl die Inzidenz des Magenkarzinoms – insbesondere in den Industrienationen – rückläufig ist, stellt es weltweit mit einer jährlichen Sterberate von etwa 750 000 Menschen die zweithäufigste karzinombedingte

Tabelle 2.2. Histologische Einteilung von Magentumoren analog der WHO-Klassifikation Benigne

Maligne

1. Epitheliale Tumoren > 85% Adenomatös-hyperplasiogene Polypen (> 50%) Hyperplastische Polypen (> 40%) Adenom (1–5%) „Borderline lesions“ Karzinoide Eosinophile Granulome

1. Epitheliale Tumoren Adenokarzinom (90%) papillär tubulär muzinös Siegelring Squamöses Karzinom Adenosquamöses Karzinom Kleinzellkarzinom Parietalzellkarzinom Undifferenziertes Karzinom Nichtklassifiziertes Karzinom Karzinoid Chorionkarzinom

2. Mesenchymale Tumoren Lipome < 1–3% Leiomyome (> 1/3 aller nichtepithelialen Tumoren) Neurogene Tumoren (ca. 10%) Schwannom Neurinom Neurofibrom Fibrome 5% 3. Angioblastische Tumoren Hämangiome Hämangioperizytome Kavernöse Angiome Lymphangiome 4. Heterotopes Pankreasgewebe 1% 5. Hamartome 6. Magenzysten Teratome Dermoidzysten Echinokokkuszysten

2. Mesenchymale Tumoren Gastrointestinaler Stromatumor (GIST) 2% Kaposi-Sarkom Leiomyosarkom Liposarkom 3. Maligne Lymphome (5%) 4. Andere < 1% Glomustumor Schwannom Primäres Plasmozytom Karzinosarkom Metastasen < 1%

Todesursache dar, die lediglich vom Bronchialkarzinom übertroffen wird. Grund für den weltweiten Rückgang ist die Abnahme distaler Adenokarzinome, wohingegen die Inzidenz der Karzinome des gastroösophagealen Überganges vor allem in den Industrieländern zunimmt. Die Liste möglicher Histologien von Tumoren des Magens ist lang (Tabelle 2.2), nur wenige jedoch spielen in der Praxis eine Rolle: Allein 90% aller maligner Tumoren des Magens sind Adenokarzinome, weitere 5% maligne Lymphome; alle übrigen sind Raritäten. Bei den benignen Tumoren handelt es sich in fast 90% der Fälle um Magenpolypen, Leiomyome und neurogene Magentumoren. Sie finden sich in 0,1–1,4% des Sektionsgutes und in bis zu 4% in gastroskopischen Studien (mit entsprechender Selektion der Patienten), bei Männern genauso häufig wie bei Frauen. Trotz des anhaltenden Rückganges des Magenkrebses in Deutschland ist gemäß des deutschen Krebsatlasses

Kapitel 2 Magentumoren

Abb. 2.1 a, b. Anatomische Darstellung des Magens mit Blutgefäßversorgung. (Aus Tillmann 2005)

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20

L. Grenacher

im Jahr 2003 das Magenkarzinom in Deutschland die vierthäufigste Krebstodesursache bei Männern mit einer altersstandardisierten Mortalitätsrate pro 100 000 Einwohnern von 8,2 und die sechsthäufigste Todesursache bei Frauen mit einer standardisierten Mortalitätsrate pro 100 000 Einwohnern von 4,6. Die Neuerkrankungsrate hat in den letzten Jahren in Deutschland und den westlichen Industrieländern auf etwa die Hälfte abgenommen. Jährlich erkranken in Deutschland ca. 10 800 Männer und 10 100 Frauen an einem Magenkarzinom. Japan hingegen gehört zu den Ländern mit den höchsten standardisierten Mortalitätsraten (34,1/100 000 Einwohnern bei Männern und 15,0/100 000 bei Frauen) – das Magenkarzinom ist dort unverändert die häufigste Krebsart. In den USA ist, ähnlich wie in Deutschland und den anderen westeuropäischen Ländern, die standardisierte Mortalitätsrate inzwischen auf 5,2/100 000 Einwohner (Männer) bzw. 2,4/100 000 (Frauen) gesunken. Unter den selteneren malignen Magentumoren (Tabelle 2.2) sind die Non-Hodgkin-Lymphome des Magens die wichtigste Entität. Insgesamt finden sich ca. 17% aller Non-Hodgkin-Lymphome im Gastrointestinaltrakt und hiervon über die Hälfte im Magen. Dieser ist daher mit 5–8% die häufigste Lokalisation einer extranodalen Non-Hodgkin-Lymphom-Manifestation. Über 90% der Magenlymphome sind mukosaassoziierte Tumoren des Magens, sog. MALT-Lymphome. Weitere maligne Tumoren des Magens sind Raritäten wie die gastrointestinalen Stromatumoren (GIST, s. Abschn. 2.10.4), maligne Karzinoide und andere.

2.3 Pathologie Bösartige Tumoren des Magens entwickeln sich meist in der Schleimhaut, gehen zu 90% vom Drüsengewebe aus und sind damit Adenokarzinome, teilweise mit Schleimbildung (sog. muzinöse Adenokarzinome). Der Altersgipfel liegt zwischen dem 55. und 65. Lebensjahr. Die Genese ist dabei überwiegend multifaktoriell, insbesondere für den intestinalen Wachstumstyp nach Laurén (s. u.). Als ursächlich für die Entstehung des Adenokarzinoms für diesen Wachstumstyp wird eine Metaplasie auf dem Boden einer chronischen Gastritis angenommen. Als Kofaktoren im Rahmen der multifaktoriellen Genese gelten ein erhöhter Magen-pH-Wert oder ein Bakterienbefall (Helicobacter pylori). Bei der Entstehung des Magenkrebses spielen Lebens- und Ernährungsgewohnheiten eine große Rolle. Rauchen und exzessiver Alkoholgenuss gelten als Risikofaktoren, wahrscheinlich durch die Auslösung von Magenschleimhautentzündungen. Ernährungsbedingte Risikofaktoren sind stark gesalzene Speisen und ein nur geringer Verzehr von Obst und Gemüse. Daneben wird häufiger Verzehr von

gepökelten, gegrillten oder geräucherten Speisen diskutiert, die als Bildner von Nitrosaminen kanzerogen wirken sollen. Als weitere Ursachen müssen auch die erbliche Belastung (diffuser Wachstumstyp nach Laurén), adenomatöse Polypen und die Magenresektion (insbesondere die Billroth-II-Rekonstruktion) genannt werden. Für das Magenlymphom als zweithäufigsten Magentumor wird ebenfalls eine Helicobacter-pylori-assoziierte Infektion des Magens als Genese diskutiert, wobei dieses Bakterium bereits seit 1994 vom National Institute of Health als kanzerogen eingestuft wird. Interessanterweise kann – zumindest bei auf die Magenwand beschränkten Lymphomen – bei einem Teil der Patienten eine Remission allein durch eine antibiotische Eradikation des Helicobacter-pylori-Befalls induziert werden.

2.4 Klassifikationen 2.4.1 Histologische Einteilung nach WHO Grundsätzlich werden maligne von benignen Magentumoren unterschieden und gemäß Tabelle 2.2 histologisch in verschiedene Subtypen eingeteilt.

2.4.2 Klassifikation nach Laurén Eine besondere Bedeutung kommt der Einteilung von Magenkarzinomen gemäß ihrer Wachstumsform zu, die nach Laurén klassifiziert wird. Neben einer unterschiedlichen Prognose für den jeweiligen Wachstumstyp ist sie auch für die abweichende Operationsplanung (unterschiedliche Resektionsgrenzen) entscheidend. Die Laurén-Klassifikation unterscheidet l den intestinalen Typ, der überwiegend Drüsen bildet, wenig Schleim produziert und vom diffusen Typ meist gut abgrenzbar ist, l den diffusen Typ, der einem soliden, entdifferenzierten Karzinom mit intrazellulärer Schleimbildung (sog. Siegelringzellen) entspricht, unscharf begrenzt ist und ein diffus infiltrierendes Wachstum aufweist, und l den sog. Mischtyp mit Anteilen eines diffusen und intestinalen Wachstums.

2.4.3 TNM-Klassifikation Die Tumorausbreitung wird nach den Regeln der UICC (2005) klassifiziert (TNM-Klassifikation; Tabelle 2.3, 2.4, 2.5, 2.6 und Abb. 2.2 a, b).

Kapitel 2 Magentumoren Tabelle 2.3. Primärtumorstadien (T-Staging) des Magenkarzinoms. (Aus Wittekind et al. 2005) T0 Tis T1 T2 T2a T2b T3 T4

Kein Nachweis eines Primärtumors Carcinoma in situ: intraepithelialer Tumor ohne Infiltration der Lamina propria Tumor infiltriert die Lamina propria oder Submukosa Infiltration von Muscularis propria oder Subserosa Invasion der Muscularis propria Invasion der Subserosa Tumor penetriert Serosa (viszerales Peritoneum), jedoch nicht benachbarte Strukturen Tumor infiltriert benachbarte Strukturen

Tabelle 2.4. Lymphknotenstadien (N-Staging) des Magenkarzinoms. (Aus Wittekind et al. 2005) N0 N1 N2 N3

a

Keine regionären Lymphknotenmetastasen Metastasen in 1–6 regionären Lymphknoten Metastasen in 7–15 regionären Lymphknoten Metastasen in mehr als 15 regionären Lymphknoten

Regionäre Lymphknoten sind die perigastrischen Lymphknoten entlang der kleinen (1, 3, 5) und großen Kurvatur (2, 4 a, 4 b, 6), der A. gastrica sinistra (7), A. hepatica communis (8), A. coeliaca (9), der A. lienalis (10, 11) und die hepatoduodenalen Lymphknoten (12) (Abb. 2 a, b). Ein Befall von retropankreatischen, mesenterialen oder paraaortalen Lymphknoten gilt als Fernmetastasierung b Abb. 2.2 a, b. Regionäre Lymphknoten des Magens. (Aus Wittekind et al. 2005) Tabelle 2.5. Fernmetastasenstadien (M-Staging) des Magenkarzinoms M0 M1

Kein Anhalt für Fernmetastasen Fernmetastasen oder extraregionäre Lymphknotenmetastasen

Tabelle 2.6. Gegenüberstellung der klinischen bzw. pathologischen (p)TNM- und UICC-Stadieneinteilung des Magenkarzinoms Stadium IA Stadium IB Stadium II

Stadium IIIA

Stadium IIIB Stadium IV

(p)T1 (p)T1 (p)T2 a, b (p)T1 (p)T2 a, b (p)T3 (p)T2 a, b (p)T3 (p)T4 (p)T3 (p)T1, T2, T3 (p)T4 TX

(p)N0 (p)N1 (p)N0 (p)N2 (p)N1 (p)N0 (p)N2 (p)N1 (p)N0 (p)N2 (p)N3 (p) N1, N2, N3 NX

(p)M0 (p)M0 (p)M0 (p)M0 (p)M0 (p)M0 (p)M0 (p)M0 (p)M0 (p)M0 (p)M0 (p)M0 M1

2.4.4. Klassifikation der Magenfrühkarzinome Das Magenfrühkarzinom (T1) unterscheidet sich prognostisch von fortgeschritteneren Magenkarzinomen (s. Abschn. 2.6) und wird nach der Japanischen Gesellschaft für Gastroenterologie und Endoskopie (JGGE) aus dem Jahre 1962 gemäß seiner Wachstumsform klassifiziert: I IIA IIB IIC III

Vorgewölbter Typ (polypoide Form) Im Schleimhautniveau gelegener, erhabener Typ (leicht erhabenes Wachstum) Im Schleimhautniveau gelegener, flacher Typ (komplett flaches Wachstum) Im Schleimhautniveau gelegener, vertiefter Typ (leichte Ulzeration) Vertiefter Typ (ulzeröse Form)

Der Begriff „Frühkarzinom“ darf nicht darüber hinwegtäuschen, dass es sich um ein invasives Karzinom handelt und dass auch hier Lymphknoten- oder Fernmetastasen – wenngleich seltener als bei fortgeschrittenen Tumoren – vorkommen können.

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L. Grenacher Tabelle 2.7. Stadieneinteilung der primären mukosaassoziierten Magenlymphome modifiziert nach Musshoff Stadi- Definition um E I1

Uni- oder multilokulärer Magenbefall ohne Beteiligung der Lymphknoten (LK) und ohne Organinfiltration per continuitatem. Lymphom auf Mukosa und Submukosa beschränkt Wie E I1, jedoch überschreitet das Lymphom die Submukosa, es infiltriert die Muskularis propria oder die Serosa oder per continuitatem ein Organ Uni- oder multilokulärer Magenbefall einschließlich der regionalen LK (Kompartiment 1+2) Uni- oder multilokulärer Magenbefall und LK-Befall, der über die regionalen LK (Kompartiment 1+2) hinausgeht, unter Einschluss eines weiteren Organbefalls per continuitatem oder eines anderen lokalisierten Befalls unterhalb des Zwerchfells Uni- oder multilokulärer Magenbefall und LK-Befall ober- und unterhalb des Zwerchfells unter Einschluss eines weiteren lokalisierten Organbefalls, der auch oberhalb des Zwerchfells liegen kann Uni- oder multilokulärer Magenbefall mit oder ohne Befall benachbarter LK und diffuser oder disseminierter Befall eines oder mehrer extragastraler Organe

Erst im fortgeschrittenen Stadium ist ein Tumor im Oberbauch tastbar; Aszites, Lymphknotenschwellungen oder eine deutliche Kachexie werden beobachtet.

2.6 Prognosefaktoren

2.4.5 Magenlymphome

Im Gegensatz zu Deutschland, den übrigen westeuropäischen Ländern und USA ist, wie bereits erwähnt, in Japan das Magenkarzinom die häufigste Krebsart. Daher werden dort zum Screening des Magenkarzinoms Reihenuntersuchungen mit der Gastroskopie durchgeführt. So kann der Tumor in 50–60% der Fälle noch im Frühstadium diagnostiziert werden. Die Fünfjahresüberlebensrate des Frühkarzinoms beträgt dabei 90% für die Wachstumsform I und II A/B und 50–65% für die Wachstumsformen IIC und III. Grundsätzlich wird noch zwischen mukösem und submukösen Tumorwachstum bei den Frühkarzinomen unterschieden, was sich prognostisch aber nicht auswirkt. Die Überlebensraten der fortgeschrittenen Karzinome hingegen sind wesentlich schlechter: Entscheidend ist hier der Zeitpunkt der Diagnosestellung. Trotz allgemeiner Fortschritte in der chirurgischen Technik und Intensivmedizin konnten die Behandlungsergebnisse bei Magenkarzinomen während der letzten Dekade in den westlichen Industrieländern nicht signifikant verbessert werden.

Für die primären mukosaassoziierten Lymphome des Magens wird die modifizierte Ann-Arbor-Klassifikation, ergänzt durch Musshoff (1977) und Radaszkiewicz (1992), verwendet (Tabelle 2.7).

In westlichen Industrieländern hat sich die Prognose des Magenkarzinoms nicht verbessert, weil mehr als 50% der Patienten erst in lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Tumorstadien diagnostiziert werden.

E I2

E II1 E II2

E III

E IV

2.5 Klinische Symptomatologie Das Magenkarzinom ist klinisch lange Zeit stumm, die Symptome sind oft uncharakteristisch. Rückblickend berichten aber viele Patienten über länger bestehende, uncharakteristische Oberbauchbeschwerden, die aber als banale „Magenverstimmung“ fehlgedeutet wurden. So erfordert die Aufdeckung eines Magenkarzinoms im Frühstadium viel „Fingerspitzengefühl“ des Arztes. Verdächtig ist der „empfindliche Magen“, wobei Patienten über neu aufgetretene Abneigungen gegen verschiedene Speisen berichten. An Symptomen werden vor allem Druck- und Völlegefühl, Übelkeit, Aufstoßen, Appetitlosigkeit, Erbrechen und Schmerzen geäußert. Meläna und Hämatemesis können bereits Zeichen einer Tumorblutung beispielsweise aus einem Ulkus heraus sein und stellen keine Frühsymptome mehr dar. Auch die klassische B-Symptomatik mit Leistungsknick, Gewichtsverlust und Fieber kann auf ein Karzinom hinweisen.

Während im UICC-Stadium I Fünfjahresüberlebensraten von 90% erzielt werden können, betragen diese im Stadium III und IV nur noch 10–30%. Mediane Überlebenszeiten von 35–75 Monaten nach kurativen Resektionen sinken auf 7–11 Monate nach palliativen Resektionen und auf 4 Monate nach ausschließlicher Exploration. Darüber hinaus ist auch der Wachstumstyp des Karzinoms nach Laurén wichtig für die Prognose – der diffuse Typ hat eine schlechtere Prognose als der intestinale – und wirkt sich in unterschiedlichen Resektionsgrenzen bei einer operativen Therapie aus. Und letztlich ist auch entscheidend, ob der Tumor radikal entfernt werden konnte oder ob er bis an die Resektionsränder reichte. So liegt in den weiter fortgeschrittenen Karzinomstadien (höher als pT1N1M0 oder pT2N0M0) bei R0-Resektionen die Fünfjahresüberlebensrate bei 45%, bei R1- oder gar R2-Resektionen nahe 0%. Die Rezidivrate bei Magenkarzinompatienten mit R1-Resektion beträgt über 80%. Bei einer durchschnittlichen relativen Fünfjahresüberlebensrate von 24,4% (Westdeutschland) und 12,4% (Ostdeutschland) für Männer und 22,4% (Westdeutschland) bzw. 13,3% (Ostdeutschland) für Frauen ist die Prognose des Magenkarzinoms trotz Verbesserungen in

Kapitel 2 Magentumoren

der Diagnostik und Therapie in den letzten 20 Jahren immer noch ungünstig. Das Vorliegen von Lymphknotenoder gar hämatogenen Metastasen zum Zeitpunkt der Operation stellt zudem einen unabhängigen prognostischen Faktor dar. Zudem tritt bei etwa 25–30% aller Patienten im Laufe der Erkrankung eine peritoneale Metastasierung auf.

2.7 Anforderungen an die Diagnostik 2.7.1 Untersuchungsprogramm Da – anders als in Japan – aufgrund der geringen Inzidenz des Magenkarzinoms in Deutschland kein Screening sinnvoll ist, kommt der Diagnostik von Symptomen, die leider oft Spätsymptomen entsprechen, eine besondere Bedeutung zu.

Metastasierung erfolgt eine Sonographie des Abdomens und die Röntgenuntersuchung des Thorax. Daneben kommen in einzelnen Fällen additive Verfahren, wie z. B. die Computertomographie, zum Einsatz, die dem Tumorstaging dienen. Darunter fallen auch die Laparoskopie bei Verdacht auf Peritonealkarzinose, die Aszitespunktion zum zytologischen Tumornachweis und die gynäkologische Untersuchung zum Ausschluss eines Krukenberg-Tumors, d. h. von Abtropfmetastasen im kleinen Becken.

2.8 Therapeutische Optionen und Therapieplanung 2.8.1 Chirurgische Therapie Im statistischen Mittel führt das Magenkarzinom unbehandelt innerhalb eines Jahres zum Tode.

Diagnostik der Symptome 1. Allgemeine und spezielle Anamnese – Epigastrische Schmerzen – Dysphagie – Gewichtsverlust – Anämie 2. Körperliche Untersuchung – Resistenz im Oberbauch – Virchow-Lymphknoten – Aszites 3. Test auf okkultes Blut

2.7.2 Verdacht auf Magentumor Die Diagnostik des Magenkarzinoms umfasst gemäß den Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Chirurgie bei Verdacht auf einen malignen Magentumor die Endoskopie mit Probebiopsie und histopathologischer Sicherung. Weitere bildgebende Verfahren wie die Endosonographie oder die Computertomographie werden als fakultativ beschrieben. Frühere Untersuchungsmethoden wie das Röntgen des Magens im Doppelkontrast sind nicht mehr Bestandteil aktueller Untersuchungsprotokolle. Auch jedes Magenulkus ist so lange malignitätsverdächtig, bis durch die wiederholte Biopsie ein Karzinom ausgeschlossen ist.

2.7.3 Untersuchungen bei gesichertem Karzinom Neben den unter „Verdacht auf Magentumor“ erwähnten Untersuchungsverfahren sind obligate Laboruntersuchungen durchzuführen (Blutbild, Tumormarker CEA, CA 19-9, Leber-, Nierenparameter). Zur Diagnostik der

Die einzig kurative Behandlung des Magenkarzinoms besteht derzeit in der ausgedehnten Resektion oder Gastrektomie unter Mitnahme der regionalen Lymphknotenstationen sowie Resektion des großen und kleinen Netzes. Wenn der Patient grundsätzlich operabel ist und keine offenkundigen Fernmetastasen vorliegen, ist die Indikation zur explorativen Laparotomie gegeben. Über die Resektabilität wird letztlich intraoperativ entschieden. Ziel der Operation ist die Entfernung des Tumors im Gesunden einschließlich der Lymphknotenkompartimente I (perigastral) und II (regional: A. gastrica sinistra, A. hepatica communis; Truncus coeliacus, Milzhilus, A. lienalis, Lig. hepatoduodenale; Tabelle 2.4). Palliative operative Maßnahmen kommen nur bei disseminiertem Befall oder lokaler Inoperabilität infrage. An Rekonstruktionstechniken nach Gastrektomie sind die Roux-Y-Ösophagojejunostomie, das Jejunuminterponat, die Ersatzmagenbildung nach Roux-Y und die Ersatzmagenbildung als Interpositionsmethode zu nennen.

2.8.2 Strahlentherapie Aufgrund der relativen Strahlenresistenz des Adenokarzinoms, der Atemverschieblichkeit und der Vulnerabilität angrenzender Strukturen (insbesondere der Schleimhaut benachbarter Darmabschnitte) ist das Magenkarzinom sicher kein klassischer Kandidat für eine Strahlentherapie. Gleichwohl erweist sich in neueren Studien ein Wert der Radio-Chemo-Therapie als multimodales Verfahren nach Operation bei T3- bzw. T4-Tumoren mit Lymphknotenbefall. So konnte eine signifikante Verbes-

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L. Grenacher

serung des Gesamtüberlebens und des rezidivfreien Dreijahresüberlebens der Patienten nachgewiesen werden, wenn eine multimodale Therapie durchgeführt wurde.

2.8.3 Chemotherapie Prinzipiell sind einige Chemotherapeutika beim Magenkarzinom wirksam, eine Heilung bewirken sie alleine aber nicht. Bei jungen Patienten in gutem Allgemeinzustand und nichtresektablem Karzinom bzw. Lymphknotenoder Lebermetastasen im Rahmen von prospektiven Therapiestudien (z. B. EORTC) erfolgt eine Therapie nach dem LEF-Schema (Leucovorin/Etoposid/5-Fluorouracil) oder nach dem Machover-Schema (Leukovorin/ 5-FU) oder nach dem FAMTX-Schema (Methotrexat/ 5-FU/Leukovorin/Adriamycin). Nur bis zu 35% der Patienten sprechen an, und die Remissionsdauer beträgt bestenfalls ein halbes Jahr. Im Falle einer Inoperabilität kann eine neoadjuvante (präoperative) Chemotherapie indiziert sein, um den Tumor auf eine operable Größe zu verkleinern. Als Indikation werden Tumoren ab einem T3-Stadium (T2b) bei Adenokarzinomen oder lokal fortgeschrittene Karzinome (T3-Stadium, N+) bei Ausschluss einer Peritonealkarzinose bzw. bei Vorliegen einer Operabilität nach dem Venezia-Protokoll via systemischen Port mit Chemotherapie behandelt (insgesamt 3 Zyklen á 6 Kurse Leukovorin, 5-FU, Cisplatin, Epirubicin). Alternativ wird auch das EAP-Protokoll mit Adriamycin, Cisplatin, Etoposid verwendet. Bezüglich des Überlebens der Patienten ergibt sich bei diesem Vorgehen bislang allerdings kein entscheidender Vorteil. Im Übrigen erfolgt eine Chemotherapie adjuvant oder zur Palliation bei Symptomen.

2.8.4 Andere Maßnahmen Wenn eine Heilung nicht möglich ist, kommen verschiedene Verfahren zur Palliation infrage. Das gängigste operative Verfahren ist dabei die operative Anlage einer vorderen Gastroenterostomie („vordere GE“) bei Verlegung des Magenausgangs. Daneben kann bei hochgradigen Tumorstenosen im ösophagogastralen Übergang und Inoperabilität eine palliative endoskopische Bougierung der Tumorstenose erfolgen. Bei stenosierenden Tumoren im Schleimhautniveau kommt auch eine Lasertherapie in Betracht. Um die Nahrungspassage bei fortgeschrittenen Tumoren noch zu gewährleisten, kann z. B. bei kardia-

nahen Tumoren mit Übergriff auf den Ösophagus die Platzierung eines Ösophagusstents diese aufrechterhalten. Auch die Anlage einer PEG-Sonde (perkutane endoskopische Gastrostomie) kann die Nahrungsmittelpassage sichern. Inwieweit eine multimodale Therapie oder limitierte Resektionen, wie sie in Japan kombiniert endoskopischlaparoskopisch durchgeführt werden, dem bisherigen Therapieregime gleichwertig oder gar überlegen sind, wird derzeitig erforscht. Voraussetzung der multimodalen Therapie und auch der eingeschränkten lokalen Verfahren ist ein exaktes prätherapeutisches Staging. Da die präoperative Diagnostik vielen Limitationen unterliegt, kommt der Entwicklung neuer bildgebender Verfahren hierbei eine entscheidende Bedeutung zu.

2.8.5 Magenlymphom Die Therapie der Magenlymphome orientiert sich an der für Non-Hodgkin-Lymphome des Gastrointestinaltraktes mit extranodaler Manifestation. Sie entspricht einer stadiengerechten Antibiotikatherapie, chirurgischen Therapie (Gastrektomie), aber auch Chemotherapie und Bestrahlung im Rahmen kontrollierter Studien. Die Helicobacter-pylori-Eradikation führt bei niedrigmalignen MALT-Lymphomen des Magens im Stadium I schon zur Remission.

2.8.6 Benigne Tumoren Therapie der Wahl ist die endoskopische Abtragung. Hyperplastische Polypen bei Helicobacter-pylori-Gastritis bilden sich häufig nach Eradikationstherapie zurück. Bei einer malignen Entartung von polypösen Schleimhautveränderungen (hyperplasiogener Polyp, hyperplastisch-adenomatöser Polyp) ist eine onkologisch radikale Resektion indiziert.

2.9 Screening In Ländern mit niedriger Inzidenz des Magenkarzinoms, wie in Deutschland und den USA, ist ein bevölkerungsweites Screening nicht sinnvoll. Anders verhält es sich in Ländern wie Japan, in denen das Magenkarzinom die häufigste Tumorentität darstellt. Noch in den 60er-Jahren war die Projektionsradiographie im Doppelkontrast das Standardverfahren zum primären Magenkarzinomscreening und wurde seit den 70er-Jahren mehr und mehr durch die Endoskopie aufgrund der

Kapitel 2 Magentumoren

hohen Genauigkeiten von bis zu 99% ersetzt. Dabei wurde ein Endoskop in den Magen des zu Untersuchenden vorgebracht. Später erfolgte zentral die Analyse der standardisiert fotografierten Magenareale auf suspekte Läsionen hin. Immerhin gelang es auf diese Weise in Japan, mithilfe eines konsequenten Screeningprogramms im Jahre 1993 bei 6,5 Mio. Personen mehr als 6900 Magenkarzinome zu entdecken, von denen mehr als 50% potenziell heilbare Frühkarzinome waren. Fall-KontrollStudien haben gezeigt, dass Screeningpatienten in Japan ein um 50% niedrigeres Risiko haben, an malignen Magentumoren zu sterben.

der ein maligner Tumor der Magenwand nachgewiesen wird, bei 93 bzw. 99%. Doch selbst ein erfahrener Untersucher kann ein Karzinom übersehen oder mit der Biopsie nichtrepräsentatives Gewebe erfassen. Dies betrifft ca. 3–6% der Fälle, und zwar insbesondere Karzinome der Magenhinterwand und des Antrums. Ebenso können Tumoren, die in tieferen Wandschichten des Magens vorwachsen und die Schleimhaut intakt lassen, dem endoskopischen Nachweis entgehen, z. B. das szirrhöse Magenkarzinom, Linitis plastica, MALT-Lymphom und andere. Die Tiefenausdehnung eines malignen Tumors in die Magenwand lässt sich durch den Blick auf die Schleimhautoberfläche genauso wenig erfassen wie der peritumoröse Lymphknotenstatus.

2.10 Diagnostische Verfahren

Die Endoskopie ist trotz der flexiblen, im Umgang sicheren Geräte eine invasive Untersuchung.

Die Diagnostik eines Magentumors sollte folgende Ziele verfolgen: l den Tumor möglichst frühzeitig nachzuweisen und histologisch zu sichern, l heilbare Tumoren zu identifizieren, ihr Stadium zu bestimmen (TNM-Klassifikation, Einteilung nach Laurén) und für die Operation wichtige Informationen zu erheben (z. B. Infiltration kritischer Strukturen) und l zuverlässig Inoperabilität festzustellen, um die Zahl unnötiger Laparotomien so niedrig wie möglich zu halten.

2.10.1 Endoskopie Die Endoskopie ist ein im 19. Jahrhundert entwickeltes, inzwischen ausgereiftes diagnostisches Verfahren. Erstmalig 1876 von Nitze angewendet, wurde die semiflexe Endoskopie 1932 von Wolf und Schindler begründet. Mit Hilfe der Glasfasertechnologie wurde 1957 von Hirschowitz die erste vollflexible Endoskopie durchgeführt. Die Endoskopie des oberen Magen-Darm-Traktes erlaubt eine gute Beurteilung der Schleimhautoberfläche. Pathologische Veränderungen der Schleimhautoberfläche lassen sich nach Größe, Form und Vulnerabilität der Magenwand exakt beschreiben. Zusätzlich kann die Dehnbarkeit, die bei einem szirrhös wachsenden Tumor erheblich eingeschränkt ist, und die Beweglichkeit (Peristaltik) der Magenwand endoskopisch beurteilt werden. Damit lassen sich maligne Prozesse mit einer hohen Genauigkeit erfassen. Es wird eine Genauigkeit von 99,8% beschrieben, während falschnegative Diagnosen eine Seltenheit sind. Durch die Histologiegewinnung im gleichen Untersuchungsgang kann zudem ein Magenkarzinom schnell und zuverlässig diagnostiziert werden. So liegt die Sensitivität und Spezifität der endoskopischen Biopsie, mit

Sie erfordert in der Regel eine Sedierung des Patienten und das Ergebnis ist beeinflusst von der Erfahrung des Untersuchers. Sofern sie von einem geübten Endoskopiker sachgemäß ausgeführt wird, ist sie jedoch mit einer Komplikationsrate von 0,05–0,14% risikoarm.

2.10.2 Projektionsradiographie Die Projektionsradiographie ist in der Primärdiagnostik des Magens weitgehend von der Endoskopie abgelöst worden. Die Doppelkontrastdarstellung des Magens mit röntgendichtem Bariumbrei und Gas bildenden Granulaten war bis dato diagnostischer Standard und hat, wenn man den Nachweis von Magenkarzinomen betrachtet, bei sorgfältiger Untersuchungstechnik eine der Endoskopie vergleichbare Aussagekraft.

Technik „Röntgen des Magens im Doppelkontrast“ l Orientierende Durchleuchtung l Spasmolyse i.v. l Tisch in 45 Grad, Patient in Linksseitenlage, trinkt 20 ml BaSo4 l Bauchlage, Tisch in Horizontalstellung, Kontrastmittel wird verteilt l 1. Aufnahme Magenvorderwand: Linke Seite, 45 Grad, restliches KM austrinken, Ösophaguspassage beobachten l 2. Aufnahme Prallfüllung im Stehen a.-p.: Schnell auf linke Seite zurück, 45 Grad, Brausepulver mit 5 ml Wasser, Kopftieflage 10 Grad, 1 min warten, dreimal über linke Seite drehen (Vermeidung der Rechtsseitenlage, um das Duodenum nicht zu kontrastieren!) l 3. Aufnahme Magenübersicht in flacher Rückenlage l 4.–7. Zielaufnahmen der Magenhinterwand l 8. Aufnahme Magenübersicht seitlich in Prallfüllung

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So betrachtet sind es heute auch ökonomische Gründe, die die Endoskopie als Primäruntersuchung des Magens favorisieren und die Projektionsradiographie in den Hintergrund treten lassen.

2.10.3 Sonographische Verfahren Prinzipiell muss zwischen der Sonographie zum lokalen Staging des Magentumors, d. h. zur Beurteilung der lokalen Tumorinfiltration in die Magenwand, und der Sonographie zum generellen Staging unterschieden werden. Gemäß den Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Chirurgie ist zum Staging eine transabdominelle Sonographie erforderlich.

Abb. 2.3. Magen-Darm-Passage (MDP) eines distalen Magenkarzinoms mit Ulkusnische

l 9.–12. Zielaufnahmen des Bulbus duodeni und Pars descendens duodeni (Aus Kauffmann et al. 2001) Auch die Projektionsradiographie ermöglicht nur eine Beurteilung der Schleimhaut, also der lumenseitigen Magenwand. Funktionsabläufe, insbesondere die Bewegung der Magenwand, kann man gut beurteilen und damit einen Tumor anhand der Wandstarre von Veränderungen des Schleimhautreliefs gut lokalisieren (Abb. 2.3). Schwierig bleibt die Detektion von kleinen Tumoren, insbesondere von Frühkarzinomen und von Karzinomen, die das Schleimhautrelief nicht oder nur wenig verändern (submukös bzw. szirrhös wachsende Tumoren). Umfangreiche Untersuchungen haben zwar gezeigt, dass Frühkarzinome röntgenologisch in 85–90% der Fälle entdeckt werden können, doch hängt ihre Nachweisrate erheblich von der Erfahrung des Untersuchers ab. Durch die allgemein rückläufigen Untersuchungszahlen kann heute jedoch die nötige Erfahrung während der Ausbildung kaum noch vermittelt werden. Die Projektionsradiographie des Magens hat gegenüber der Endoskopie den Vorteil, dass sie nicht invasiv ist. Trotzdem scheint heute der primäre Einsatz der Röntgenuntersuchung kaum mehr gerechtfertigt, da Patienten mit positivem Röntgenbefund, aber auch die mit negativem Befund und persistierenden Magenbeschwerden einer weitergehenden endoskopischen Diagnostik zugeführt werden.

Zur Suche nach Lebermetastasen stellt die perkutane Sonographie eine wertvolle Methode dar. Dass kleine und zur Leber echogleiche Metastasen oft dem Nachweis mit Ultraschall entgehen, ist hinlänglich bekannt; mit Ultraschallkontrastmitteln und Phaseninversionstechnik ist die Sensitivität vergleichbar mit der der Computer- (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT). Allerdings wird die Frage nach abdominellen Fernmetastasen beim Magenkarzinom häufig falsch beantwortet. Eine peritoneale Tumoraussaat ist in 25% der Fälle beim Magenkarzinom und damit relativ häufig zu erwarten, allerdings ist sie sonographisch ohne Vorliegen eines Aszites nur sehr schlecht zu diagnostizieren – übrigens auch mit der CT und MRT gelingt dies nur mit Einschränkungen. Der Ultraschall ist im Übrigen eine schnelle und einfache Methode, anhand der Atemverschieblichkeit zu prüfen, ob ein Magentumor benachbarte Strukturen (Leber, Bauchwand) infiltriert hat und somit ein T4-Stadium vorliegt. Zum lokalen Tumorstaging ist das etablierte sonographische Verfahren die Endosonographie. Als Möglichkeit, von transabdominell ein Tumorstaging durchzuführen, ist prinzipiell die Hydrosonographie möglich.

Hydrosonographie Eine Sonderform zur Beurteilung des Lokalstagings bei Magenkarzinomen ist die Hydrosonographie. Bei dieser Methode wird die Magenwand nach oraler Applikation von Wasser als „negatives Kontrastmittel“ und unter Spasmolyse (1 Ampulle Buscopan® i.v.) beurteilt. So ließen sich im Magenkorpus und -antrum etwa 90% der Karzinome detektieren. Karzinome der Kardia können wegen der anatomischen Lage nur unzureichend dargestellt werden. Da die Genauigkeit im T-Staging aller Magenkarzinome mit der Hydrosonographie allerdings

Kapitel 2 Magentumoren

mit 46% angegeben wird und die Genauigkeit des N-Staging nur etwa 61% beträgt, hat sich die Methode nicht durchgesetzt.

Endosonographie Für die Endosonographie des Magens wird der Ultraschallkopf über das Endoskop von endoluminal vorgeführt. In der Regel werden Frequenzen zwischen 7 und 20 MHz eingesetzt, mit welchen eine sehr hohe Ortsauflösung zu erreichen ist. Diese hohe Ortsauflösung ermöglicht eine Differenzierung der Wandschichten des Magens, der Mukosa, Submukosa und der Lamina muscularis propria (analog den Wandschichten des Ösophagus, vgl. S. 9). Dadurch kann eine Genauigkeit des lokoregionären Tumorstagings von 60–90% erzielt werden. Die Ergebnisse der Endosonographie sind jedoch von der Tumorlokalisation und von der Tumorausbreitung (Passierbarkeit des Tumors mit dem Endoskop) abhängig. Eine Infiltration des subserösen Fettgewebes im Bereich der Kardia beispielsweise wird endosonographisch häufig überschätzt und als sog. uT3 interpretiert, während pathohistologisch ein pT2-Karzinom vorliegt.

a

Hohe Ultraschallfrequenzen erlauben zwar eine Bildgebung mit hoher Ortsauflösung, haben aber nur eine geringer Eindringtiefe, sodass ausgedehnte Karzinome und deren Infiltration in Nachbarorgane nicht immer ausreichend dargestellt werden können. Die Ergebnisse aller sonographisch angewandten Verfahren werden durch die Erfahrung des Untersuchers wesentlich beeinflusst.

2.10.4 Computertomographie (CT) Die Mehrschicht-CT (Mehrzeilen-CT), auch Multidetektor-CT (MDCT) oder Multislice-CT (MSCT) genannt, repräsentiert eine neue Gerätegeneration der Computertomographie. Dabei können, statt wie bisher üblich einer, mehrere Schichten gleichzeitig ausgelesen werden, was durch das Vorhandensein mehrerer Detektorkränze bedingt ist. Dabei kann ein 4-Zeilen-Computertomograph gleichzeitig 4 Zeilen auslesen, heute sind bis zu 256 Zeilen technisch möglich. Entweder lässt sich dadurch die Aufnahmezeit drastisch verkürzen oder die Ortsauflösung erhöhen. Durch diese höhere Auflösung bei der MDCT sind die Kantenlängen der ausgelesenen Volumeneinheiten (Voxel) erstmalig alle gleich lang, d. h. isotrop und können ohne Auflösungsverlust mit moderner 3-DNachverarbeitungssoftware in allen drei Raumebenen und jeder beliebigen Ebene in multiplanaren Rekonstruktionen (MPR) rekonstruiert werden. Hieraus und aufgrund der höheren Ortsauflösung ergibt sich eine bessere Darstellung und Beurteilung von gutartigen Veränderungen wie Hernien (Abb. 2.4 a–c), entzündlichen

b

c Abb. 2.4 a–c. Hydro-CT einer Magenhernie. a, b Hernierte Anteile nach supradiaphragmal, c koronare Reformatierung

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Veränderungen, Tumorinfiltrationstiefen sowie der Gefäßsituation und Vaskularisation des Magens. Die Aussagekraft des CT für die Magendiagnostik hängt entscheidend ab l von der Qualität der Magenwanddistension, l von den bildgebenden Eigenschaften des oralen Kontrastmittels, l von der Gabe von Spasmolytika zur Vermeidung von Kontraktionen und Peristaltik sowie l von einer dünnschichtigen hochaufgelösten Untersuchungstechnik.

der normalen Anatomie des oberen Gastrointestinaltraktes verbessert und für die Erkennung pathologischer Befunde wie Hernien besonders hilfreich ist (Abb. 2.4 a, b). Ein typisches Untersuchungsprotokoll für eine Hydro-CT des Magens ist in Tabelle 2.8 angegeben. Grundsätzlich handelt es sich um ein mehrphasiges Protokoll mit einer nativen und zwei Kontrastmittelspiralen. Zur Vorbereitung muss der Patient 1–1,5 l stilles Wasser trinken und erhält zur Spasmolyse 2 Ampullen Buscopan® i.v. (eine vor der Nativ-, eine vor der Kontrastmittelspirale).

Zur Minimierung von Bewegungsartefakten durch die Peristaltik sollte die Untersuchung in Spasmolyse erfolgen (1 Ampulle Buscopan® i.v., ersatzweise GlucaGen® i.v. bei Kontraindikationen zur Buscopan®-Gabe). Für eine optimale Distension der Magenwand wird ein orales Kontrastmittel verabreicht, um die Magenwand maximal zu entfalten und dadurch günstige Abbildungseigenschaften zu erreichen. Als orales Kontrastmittel eignet sich besonders gut Wasser, da es sich gegenüber der Magenwand hypodens darstellt und deshalb als „negatives“ Kontrastmittel fungiert. Dieser Kontrast zur Magenwand wird durch die intravenöse Gabe von jodhaltigem Kontrastmittel, das sich in der Mukosa anreichert, noch verstärkt. So können selbst diskrete Unregelmäßigkeiten in der Magenwand sichtbar werden. „Positive“ CT-Kontrastmittel, wie verdünntes Bariumsulfat, wurden von verschiedenen Arbeitsgruppen vorgeschlagen und kontrovers diskutiert. Sie können einen Magentumor maskieren. Die optimierte CT-Technik unter Verwendung von Wasser zur Kontrastierung des Magenlumens wird als Hydro-CT des Magens bezeichnet.

Die Hauptuntersuchung erfolgt in Bauchlage! Hierdurch werden die distalen Magenanteile besonders gut distendiert und sind besser beurteilbar.

Mit dieser Technik ist in 88% der Fälle eine diagnostisch ausreichende bis exzellente Distension der Magenwand zu erzielen.

Magenkarzinom Wie bereits beschrieben ist die Hydro-CT eine sehr zuverlässige Methode zur Erkennung von Pathologien des Magens. Magenkarzinome können mit diesem Verfahren in 89–94% der Fälle zuverlässig diagnostiziert werden. Sie zeigen eine typische starke Kontrastmittelaufnahme in der Tumor tragenden verdickten Magenwand (Abb. 2.5). Bei großen Tumoren kann auch die hypodense Wandverdickung der gesamten Zirkumferenz der Tumor tragenden Magenwand das CT-morphologische Korrelat sein (Abb. 2.6 a–c). Bei Schleim bildenden Tumoren wie dem Siegelringzellkarzinom zeigt die Magenwand ein inhomogenes Muster mit zusätzlich deutlich hypodensen Arealen und ein typisches Erscheinungsbild der Lebermetastasen, das „Schießscheibenmuster“ (Abb. 2.7 a–c). Die Erkennung und genaue Beurteilung der Infiltrationstiefe von Frühkarzinomen des Magens ist generell schwierig, vor

Mit der Menge des oral zugeführten Wassers nimmt die Entfaltung der Magenwand zu, was die Darstellbarkeit Tabelle 2.8. Untersuchungsprotokoll einer Hydro-CT des Magens am Mehrzeilencomputertomographen (hier 16 Zeilen) Nativ-Spirale

Arterielle Spirale

Coll. 1,5 mm Coll. 1,5 mm Slice 6,0 mm Slice 3,0 mm Feed/rot. 24 mm Feed/rot. 24 mm mAs 140 Care Dose mAs 180 Care Dose Rek. Inkr. 6 mm Rek. Inkr. 3 mm Delay 5 s Delay 8 s Richtung kranio- Richtung kraniokaudal kaudal

Portalvenöse Spirale Coll. 1,5 mm Slice 3,0 mm Feed/rot. 24 mm mAs 180 Care Dose Rek. Inkr. 3 mm Delay 30 s Richtung kraniokaudal

Coll. Kollimation, Slice Schichtdicke, Feed/rot. Tischvorschub, Rek. Inkr. Rekonstruktionsinkrement, Delay Verzögerung vor Start der Spirale

Abb. 2.5. Hydro-CT eines Korpuskarzinoms mit zirkulärem Wachstum, Wandverdickung und Kontrastaufnahme

Kapitel 2 Magentumoren

a a

b

b

c Abb. 2.7 a–c. Hydro-CT eines in die Leber metastasierten Siegelringzellkarzinoms. a, b Irreguläres inhomogenes Kontrastmittelenhancement mit hypodensen Arealen. c Typisches Erscheinungsbild der Lebermetastasierung c Abb. 2.6 a–c. Hydro-CT eines Magenkarzinoms (Adenokarzinom). a, b Axiale Bilder des zirkulären Tumorwachstums vom Korpus bis ins Antrum, überwiegend hypodense Magenwandverdickung. c MDP mit der konzentrischen Tumorinfiltration des Magenkorpus (Pfeile)

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allem, wenn diese am Boden eines Ulkus in Form einzelner Tumorzellverbände bestehen und kleiner als 2 cm sind. Die Hydro-CT ist derzeit nicht in der Lage, kleine, mit einem Ulkus assoziierte Frühkarzinome des Magens nachzuweisen, selbst bei guten Untersuchungsbedingungen. Demgegenüber werden Karzinome mit mehr als 2 cm Größe und polypös wachsende Karzinome des Magens mithilfe der Hydro-CT zuverlässig erkannt. Ein wesentliches Problem der Hydro-CT hinsichtlich der TNM-Klassifikation von Magenkarzinomen stellt die Differenzierung der Wandschichten dar. Die verschiedenen Wandschichten des Magens können CT-morphologisch wegen der nahezu identischen Dichte in der Regel nicht unterschieden werden. Daher ist auch die Differenzierung zwischen T1- und T2-Karzinomen nur selten möglich. Auch die Serosainfiltration kann nicht sicher diagnostiziert werden. Unbestritten ist dagegen die Aussagekraft der CT beim Nachweis von fortgeschrittenen wandüberschreitenden Magenkarzinomen, insbesondere im Stadium T4, wenn eine Organinfiltration vorliegt. Eine weitere bekannte Limitation der CT ist die zuverlässige Diagnose metastatisch befallener Lymphknoten. Üblicherweise können eine Abrundung und Vergrößerung als vage indirekte Zeichen einer Tumorinfiltration gewertet werden. Da die Mehrzahl metastatisch durchsetzter Lymphknoten beim Magenkarzinom allerdings meist nur 2–10 mm groß ist, lässt sich mit der CT das N-Stadium von Magenkarzinomen nicht sicher vorhersagen. Lymphknoten sind computertomographisch erst ab einer Größe von 5 mm sicher nachweisbar [3, 4].

Beim MALT-Lymphom des Magens zeigt sich in der Hydro-CT eine umschriebene, irreguläre Verdickung der Magenwand. Die Mukosa hebt sich bei diesem Wachstumstyp häufig als lineares Band von den übrigen Wandschichten als Magenwandschicht ab (Abb. 2.9). Bei einem die Mukosa destruierenden Wachstum und kräftiger Wandverdickung der von Tumor befallenen Magenwand ist die Submukosa von der Mukosa nicht mehr abzugrenzen. Um die Wandverdickung zu detektieren, ist eine bestmögliche Distension mit Wasser als oralem Kontrastmittel und Hypotonie durch Spasmolytika im Rahmen einer Hydro-CT eine wichtige Voraussetzung für eine zuverlässige Darstellung. Allerdings handelt es sich bei der Wandverdickung um ein unspezifisches Kriterium des Magenlymphoms, da sie sich von einer rein entzündlichen Wandverdickung kaum unterscheidet. Nur bei fortgeschritteneren Lymphomen kann die zirkuläre übermäßige Wandverdickung richtungsweisend sein. In der MRT ist das Lymphom nur als unspezifische Wandverdickung zu erkennen; eine Differenzierung verschiedener Wandschichten gelingt dabei nicht. Eine starke Kontrastmittelaufnahme weisen die Lymphome nicht auf, sondern sie imponieren eher als hypointense Wandverdickung. Die typischen großen Lymphknoten sind analog zur CT auch im MRT nachweisbar. Zusätzlich kann ein eventueller Milzbefall richtungsweisend für die Diagnose sein.

Gastrointestinale Stromatumoren (GIST) So bleibt auch beim Nachweis von Lymphknoten auf den CT-Aufnahmen die Unterscheidung zwischen benignen und malignen Knoten schwierig, da die Größe computertomographisch sichtbarer Lymphknoten alleine kein anerkanntes Malignitätskriterium ist. Lokoregionäre Lymphknotenmetastasen von Magenkarzinomen können mit einer Genauigkeit von 51–77% nachgewiesen werden. Wie bei der Sonographie sind kleine Karzinomherde des Peritoneums computertomographisch oft schlecht sichtbar, wenn nicht zugleich ein Aszites vorliegt. Beim Fehlen von Aszites und peritonealen Knoten beträgt die Sensitivität zur Detektion einer Peritonealkarzinose nur 30%.

Magenlymphom Einziges morphologisches Kriterium ist die Wandverdickung in der CT (Abb. 2.8 a, b) und die häufig sehr großen Lymphknoten (Abb. 2.8 c). Dies trifft aber oft nur für die größeren Lymphome zu (Abb. 2.8 d).

Die Inzidenz des GIST ist selten und liegt bei 30–50 pro 1 Mio. Einwohner, d. h. sie entspricht weniger als 3% aller gastrointestinaler Tumoren. Dennoch ist der GIST der häufigste mesenchymale Tumor des Gastrointestinaltraktes. Das mittlere Lebensalter der Erkrankten liegt über 50 Jahre; Männer und Frauen sind etwa gleich häufig betroffen. Im Magen sind 60–70%, im Dünndarm 30%, im Kolon und Rektum 5% und im Ösophagus weitere 5% aller GIST lokalisiert. In 20% der Fälle sind GIST maligne. Meistens (70%) sind die Tumoren symptomlos, große GIST führen zu Übelkeit, Erbrechen und Blutungen. Bei den gastrointestinalen Stromatumoren handelt es sich um Tumoren, die von den interstitiellen Cajal-Zellen des Magen-Darm-Traktes ausgehen. Die Cajal-Zellen fungieren eigentlich als „Schrittmacherzellen der Darmmotorik“. Der Nachweis eines spezifischen Rezeptors (c-KIT, CD117) in der Immunhistochemie grenzt die GIST von anderen Entitäten wie Leiomyomen, Leiomyosarkomen, Myosarkomen, Schwannomen oder Neurofibromen ab. Bildgebend variieren sie stark in ihrer Erscheinungsform und Größe.

Kapitel 2 Magentumoren

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d

Abb. 2.8 a–d. a, b Das Hydro-CT zeigt die typische exzessive hypodense Wandverdickung im Fundus/Korpus durch das Lymphom. c Wachstum des Lymphoms langstreckig bis in das

präpylorische Antrum mit großem Lymphknoten. d MDP mit „daumenabdruckartiger“ Pelottierung der kleinen Kurvatur

In der Magen-Darm-Passage (MDP) sind sie durch ihre glatte Begrenzung und die Vorwölbung nach endoluminal leicht zu diagnostizieren (Abb. 2.10), aber von anderen gutartigen Tumoren nicht zu unterscheiden. Das typische Erscheinungsbild im Computertomogramm ist bei großen Tumoren (> 5 cm) ein kräftiges Kontrastmittelenhancement mit nekrotischen zentralen Anteilen, die zu einem inhomogenen Bild führen (Abb. 2.11 a, b). Kleine Tumoren können wie Leiomyome eine homogene Kontrastmittelaufnahme zeigen. Multiplanare Rekonstruktionen zur exakten Lokalisation sind ggf. sinnvoll (Abb. 2.12). Auch in der MRT stellen sich die GIST als solide, deutlich kontrastanreichernde, inhomogene Raumforderungen dar (Abb. 2.13 a–c).

Die Differenzierung zwischen malignem und benignem GIST gelingt bildmorphologisch alleine nicht, sondern erfolgt nach Größe, Mitoseverhalten und lokaler Infiltrationstendenz.

Lymphknotenvergrößerungen sind anders als beim Magenkarzinom und Lymphom eher selten. Der typische Metastasierungsweg ist in die Leber und das Peritoneum.

Benigne Tumoren Eine CT ist bei benignen Tumoren des Magens nicht grundsätzlich indiziert. Vielmehr ist die Endoskopie mit Biopsie bzw. direkter Abtragung die Methode der Wahl.

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L. Grenacher

a Abb. 2.9. Hydro-CT eines MALT-Lymphoms. Überwiegend submuköses Tumorwachstum im präpylorischen Antrum, Mukosa – relativ unbeteiligt – als darüber liegende Kontrastmittel aufnehmende Schicht identifizierbar

b Abb. 2.11 a, b. Hydro-CT eines großen GIST. Typisches kreisrundes, hypervaskuläres Erscheinungsbild des Tumors mit zentraler Nekrosezone, Mukosa relativ intakt

Abb. 2.10. MDP eines gastrointestinalen Stromatumors (GIST). Typische kreisrunde endoluminale Vorwölbung des submukös wachsenden Tumors

Unter den gutartigen Magentumoren (Tabelle 2.2) sind die Magenpolypen am häufigsten. Der Anteil dieser Polypen an den Neubildungen des Magens beträgt etwa 15–20%. Eine Sonderform sind die zum Teil hereditär assoziierten Polypose-Syndrome, zu denen das Gardner-, PeutzJeghers-, Cronkhite-Canada-Syndrom sowie die juvenile und die familiäre adenomatöse Polypose zählen. Je nach mikroskopischem Befund unterscheidet man hyperplastische und adenomatöse Polypen. Sie werden üblicherweise mit der Endoskopie diagnostiziert. Aufgrund der Tendenz zur Entartung sollten sie vollständig entfernt werden.

Abb. 2.12. Hydro-MRT zweier kleinkurvaturseitiger gestielter Magenpolypen

Die größeren Polypen lassen sich bei exzellenten Hydrobedingungen auch mit der CT oder MRT darstellen (Abb. 2.12). Häufig gelingt dies bei mäßigen Füllungs-

Kapitel 2 Magentumoren

a

Abb. 2.14. Hydro-CT eines kleinen Leiomyoms im präpylorischen Antrum. Axiale Bilder eines zirkulären homogen Kontrastmittel aufnehmenden Leiomyoms

Leiomyome sind scharf abgrenzbare, fast zirkulär wachsende Tumoren, die von den glatten Muskelzellen ausgehen und nach Kontrastmittelgabe eine kräftige und homogene Kontrastmittelaufnahme zeigen (Abb. 2.14). b

Ein destruierendes Wachstum ist meist nicht zu beobachten.

2.10.5 Magnetresonanztomographie (MRT)

c Abb. 2.13 a–c. Hydro-MRT eines GIST. In der MRT typisches hypervaskuläres Perfusionsmuster mit zentraler Nekrose, Mukosa intakt

zuständen oder auch bei der Lokalisation des Polypen im Fundus allerdings nicht. Ein weiterer typischer benigner Tumor des Magens ist das Leiomyom, welches bei adäquater Technik (Hydrotechnik) eine typische Morphologie und ein entsprechendes Kontrastierungsverhalten aufweist:

Die MRT-Bildgebung des Magens wird durch Bewegungsartefakte (Peristaltik, Atmung, Herzpulsationen) limitiert. Deshalb existieren nur wenige klinisch orientierte Arbeiten, die sich mit dieser Thematik auseinandersetzen. Arbeitsgruppen, die den Magen mithilfe externer Spulen untersuchen, sind in der Lage, die normale Magenwand als uniforme, wenige Millimeter dicke Struktur darzustellen. Magenkarzinome fallen als fokale, Kontrastmittel aufnehmende Wandverdickungen auf und sind vor allem im fortgeschrittenen Stadium mithilfe der MRT darstellbar. Der Bezug zu den umgebenden Strukturen bei Wand überschreitendem Tumorwachstum kann durch die Darstellung in den verschiedenen Raumebenen besonders gut herausgearbeitet werden. Deshalb messen einzelne Autoren der MRT analog zur CT bei der Diagnostik fortgeschrittener Magenkarzinome einen hohen Stellenwert bei. Diese Einstellung wird u. a. auch mit der hohen Sensitivität (93–97%) und Spezifität (79%) der MRT begründet, mit der eine Serosainfiltration durch Magenkarzinome nachgewiesen werden konnte. Deshalb kann dieses Verfahren komple-

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L. Grenacher

mentär oder fakultativ zur CT für das Staging eingesetzt werden. Gründe, die dennoch für die CT und gegen die MRT sprechen, sind neben den höheren Untersuchungskosten die häufig weitere Verbreitung der CT und damit die schnellere Verfügbarkeit. Zusätzlich ist die Untersuchungsdauer in der CT wesentlich kürzer als in der MRT (ca. 5–10 vs. 45 min), was gerade bei schwer kranken Patienten eine wesentliche Rolle spielen kann. Darüber hinaus sind diese Patienten oft nicht in der Lage, die lange Untersuchungsdauer im MRT ruhig liegend auszuhalten, was die Artefaktanfälligkeit der MRT-Sequenzen erhöht und damit deren diagnostische Aussagekraft stark limitiert. Eine neuere Entwicklung ist die endoskopische MRTBildgebung des Magens, zu der bisher nur experimentelle Untersuchungen vorliegen. Hierbei wird eine miniaturisierte Empfängerspule über ein MRT-kompatibles Endoskop in den Magen vorgeführt und zur hochauflösenden Darstellung der Magenwand genutzt. Dadurch scheint eine genaue Beurteilung aller Magenwandschichten möglich, da das exakte Tumorwachstum in der Magenwand und die Infiltrationstiefe erstmalig MRT-morphologisch genauer dargestellt werden kann. Dies wird derzeit in klinischen Studien überprüft.

2.10.6 Metastasendiagnostik/Laboruntersuchungen Metastasen treten beim Magenkarzinom am häufigsten in Leber, Lunge und Knochen auf. Zur Suche nach möglichen Metastasen wird der Thorax mit Röntgen, ggf. zusätzlich mit der CT, und das Abdomen mit Ultraschall und CT oder MRT untersucht. Mit der Skelettszintigraphie lässt sich ein etwaiger Befall der Knochen durch den Tumor nachweisen. Die endoskopische Untersuchung der Bauchhöhle (Minilaparoskopie) kann der Suche nach einem Tumorbefall des Bauchfells und der Leber dienen, soweit dieser nicht zweifelsfrei mit der CT oder MRT abzuklären ist. Laboruntersuchungen haben beim Magenkrebs, bis auf die Routinetests zur Operationsvorbereitung, eine nur untergeordnete Bedeutung, da es derzeit keine aussagefähigen magenspezifischen Tumormarker gibt. Gleichwohl sind präoperativ in vielen Fällen, wie auch bei Adenokarzinomen in anderer Lokalisation, CEA, CA 19-9 oder vergleichbare Tumormarker erhöht und stellen damit einen möglichen Parameter zur postoperativen Verlaufsbeobachtung dar.

2.11 Bedeutung der radiologischen Verfahren in der Differenzialdiagnose 2.11.1 Endoskopie In der Differenzialdiagnose von Magenläsionen spielt die Endoskopie die wesentliche Rolle.

Differenzialdiagnose gastrischer Läsionen in der endoskopischen Evaluation l Polypoider Tumor (einzeln/wenige): – Hyperplastischer Polyp – Inflammatorischer Polyp – Adenomatöser Polyp – Adenokarzinom – Karzinoid – Metastase – Kaposi-Sarkom – Xanthelasma – Sonstige l Polypoider Tumor (10–25): – Hyperplastischer Polyp – Fundusdrüsenpolyp – Juveniler Polyp – Lymphom – Peutz-Jeghers-Syndrom – Familiäre adenomatöse Polypose (FAP) l Tumor mit Ulkus: – Peptisches Ulkus – Adenokarzinom – Lymphom – Metastase l Flache, oberflächliche Läsion: – Foveoläre Hyperplasie – Adenokarzinom – Lymphom – Vaskulitis, Gastritis – Infiltrierender Tumor – Adenokarzinom – Lymphom – Andere Tumoren l Große Magenfalten: – Foveoläre Hyperplasie – Infektion (CMV, TBC, Histoplasmose usw.) – Lymphom – Adenokarzinom – Karzinoid – Zollinger-Ellison-Syndrom – Andere (Sarkom, Amyloidose usw.) l Ulkus: – Peptisches Ulkus – Adenokarzinom – Lymphom

Kapitel 2 Magentumoren

2.11.2 Projektionsradiographie Bei der Projektionsradiographie gibt es radiologische Kriterien, die einen Hinweis auf die Malignität eines Ulkus geben: l Asymmetrie, l Ulkus in einer unregelmäßigen Raumforderung, l irreguläre Darstellung der Falten (Einziehung, Wandstarre), l knotige Darstellung der Wand (pseudotumoröser Effekt), l Verlust an Dehnbarkeit der Magenwand, l verminderte, atypische Peristaltik und Ulkus nicht im Schleimhautniveau. Ulzera, die keine Zeichen für Malignität aufweisen, sind mit einer Spezifität von über 95% tatsächlich benigne. Bei Ulzera mit einem oder wenigen Zeichen für Malignität in der Projektionsradiographie ist zwingend eine Endoskopie mit Biopsie erforderlich.

2.11.3 CT und MRT Die Computertomographie ist nur bei histologisch gesicherten malignen Magentumoren und malignen Lymphomen indiziert. Ziel dieser CT ist das Staging und nicht die Differenzialdiagnose. Idealerweise sollte sie in Hydrotechnik erfolgen, um ein verlässliches Staging zu ermöglichen. Die MRT ist bei höheren Untersuchungskosten, etwas schwierigerer Verfügbarkeit sowie durch längere Untersuchungsdauer und damit höhere Artefaktanfälligkeit dem CT tendenziell unterlegen, im Staging zur Detektion von Läsionen jedoch der CT vergleichbar.

2.12 Tumornachsorge Die Nachsorge von Patienten, bei denen ein maligner Magentumor operativ entfernt wurde, dient der Erkennung operativer Folgen wie Anastomosenstenosen oder Ernährungsprobleme (Dumping-Syndrom) sowie von Rezidiven oder Fernmetastasen. Das Nachsorgeprogramm kann dabei entsprechend den Richtlinien des Nachsorgeleitfadens Onkologie (Tabelle 2.9) Baden-Württemberg durchgeführt werden. Dabei sind bei jedem Nachsorgetermin eine Anamnese, körperliche Untersuchung, Laboruntersuchung (CEA, CA 19–9, kleines Blutbild, BSG, GPT, c-GT) durchzuführen. Alle sechs Monate erfolgen eine Röntgenuntersuchung des Thorax, eine Sonographie des Abdomens und eine Gastroskopie sowie fakultativ – bei Rezidivverdacht – eine CT.

Patienten, bei denen wegen eines auf die Mukosa begrenzten Frühkarzinoms eine Polypektomie, Mukosektomie oder lokale Magenwandexzision durchgeführt wurde, sollten entsprechend den Leitlinien der Deutschen Krebsgesellschaft über mindestens drei Jahre in halbjährlichen Abständen gastroskopisch überwacht werden. Bei diesen Patienten besteht in der Rezidivsituation eine zweite kurative Therapieoption durch einen radikalen operativen Eingriff.

2.13 Empfohlenes diagnostisches Vorgehen

Bei Patienten mit Symptomen, die auf einen Magentumor hinweisen, ist die Endoskopie mit Gewebeprobeentnahme die Methode der Wahl. Die konventionelle Röntgenuntersuchung des Magens ist nur indiziert, wenn eine Endoskopie nicht möglich ist oder vom Patienten abgelehnt wird oder die Magenentleerung funktionell beurteilt werden soll. Als „Notfalldiagnostikum“ bei Verdacht auf ein perforierendes Karzinom kann ebenfalls eine Röntgenuntersuchung sinnvoll sein, aber nur eine Abdomenaufnahme im Stehen oder in Linksseitenlage. Wenn ein Magentumor histologisch gesichert ist, kann im Rahmen der präoperativen Diagnostik eine Hydro-CT erfolgen, die das gesamte Abdomen (bei fortgeschrittenen Tumoren, die mit großer Wahrscheinlichkeit metastasiert haben, auch den Thorax) erfassen sollte. Sie dient dem lokalen Tumorstaging und dem Nachweis von Metastasen in der Leber oder in der Bauchhöhle. Auch das Becken sollte erfasst werden, da Abtropfmetastasen hier keine Seltenheit sind. Eine Sonographie des Oberbauches gehört zum Staging jedes malignen Tumors und erübrigt sich nicht, nur weil eine CT erfolgt. Es gibt reichlich Beispiele für sonographisch nachweisbare, in der CT aber okkulte Metastasen.

2.14 Kosten-Nutzen-Analyse Bei Verdacht auf einen Magentumor muss eine Endoskopie mit Biopsie durchgeführt werden. Hierbei handelt es sich um das effektivste und zielgerichtetste Verfahren. Eine Kosten-Nutzen-Analyse ist sicherlich auch aus ethischen Gründen nicht anzustellen. Ergibt die Endoskopie einen gutartigen Befund, sollte sich die entsprechende Therapie anschließen, auch dies ist nicht Bestandteil einer Kosten-Nutzen-Abwägung.

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Körperliche Untersuchung: Abdomen, ´ z. B. Narben, Leber Lymphknoten ´ Lunge ´ Labor ´ Röntgen (Thorax) Sonographie ´ (Abdomen) Endoskopie (ÖGD) Endosonographie Endosonographie nach kurativer endoskopischer Tumortherapie

Anamnese: Schluckbeschwerden Appetit, Essgewohnheiten

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Bei Verdacht Bei Verdacht ´

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Monat 15

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Monat 3

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3. Jahr

2. Jahr

1. Jahr

Tabelle 2.9. Nachsorgeprogramm entsprechend dem Nachsorgeleitfaden Baden-Württemberg

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Monat 42

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4. Jahr

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Monat 54

5. Jahr

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Nach dem 5. Jahr jährlich

36 L. Grenacher

Kapitel 2 Magentumoren

Beim Vorliegen eines histologisch gesicherten, malignen Magentumors gibt es grundsätzlich zwei Wege. Vielfach wird der Standpunkt vertreten, dass – nach endoskopischer und histologischer Sicherung und einer Oberbauchsonographie – bildgebende Untersuchungen nicht erforderlich sind, weil sich das Tumorstadium ohnehin intraoperativ ergibt und dabei auch die Entscheidung für einen kurativen oder palliativen Eingriff gefällt werden kann. Gänzlich unberechtigt ist dies nicht, wenn man bedenkt, dass eine Peritonealkarzinose ohne Aszites der präoperativen Diagnostik regelmäßig entgeht und auch ein möglicher Lymphknotenbefall oftmals nicht sicher nachgewiesen oder ausgeschlossen werden kann. Gleichwohl ist zu beobachten, dass eine präoperative Hydro-CT zunehmend in Anspruch genommen

wird, da es viele Chirurgen offenkundig schätzen, Informationen zur Ausdehnung des Tumors bereits im Vorfeld zu erhalten. Auch kann man bei offenkundiger Inoperabilität dem Patienten den Eingriff ersparen. Wenn eine neoadjuvante Chemotherapie erfolgt – derzeit meist im Rahmen klinischer Studien – ist eine adäquate bildgebende Diagnostik hingegen obligat. Zum einen muss auch mit entsprechendem Aufwand ein möglichst genaues Staging erfolgen (z. B. auch mithilfe der Endosonographie), um zu prüfen, ob Einschlusskriterien erfüllt sind. Zum anderen muss der Therapieerfolg angemessen erfasst werden.

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Kapitel

4

Kolorektales Karzinom

G. Layer, A. Kopp, M. Müller-Schimpfle

Inhalt 4.1 Epidemiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.2 Ätiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.3 Pathologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.3.1 Pathogenese . . . . . . . . . . . . . . . . 4.3.2 Histologie . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.3.3 Lymphabflusswege und Metastasierung

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4.4 Klinik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.5 Stadieneinteilung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.6 Therapieverfahren . . . . . . . . . . . . . . . 4.6.1 Neoadjuvante Therapie . . . . . . . . 4.6.2 Kurative chirurgische Therapie . . . . 4.6.3 Adjuvante Therapie . . . . . . . . . . 4.6.4 Palliative Therapie . . . . . . . . . . . 4.6.5 Therapie des lokoregionären Rezidivs eines Rektumkarzinoms . . . . . . . .

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4.7 Radiologische Untersuchungstechniken 4.7.1 Kolonkontrasteinlauf . . . . . . . 4.7.2 Computertomographie . . . . . . 4.7.3 Magnetresonanztomographie . . 4.7.4 Endorektaler Ultraschall . . . .

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4.8 Screening und Polypendetektion . . . . . . . . . . . . 4.9 Staging . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.9.1 Computertomographie . . . . 4.9.2 Magnetresonanztomographie 4.9.3 Endorektaler Ultraschall . .

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4.10 Lokoregionales Rezidiv . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.11 Tumornachsorge . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.12 Kosten-Nutzen-Analyse . . . . . . . . . . . . . . . . .

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4.1 Epidemiologie Nach Angaben des Statistischen Bundesamts starben in Deutschland im Jahr 2002 ca. 29 000 Menschen an einem kolorektalen Karzinom, wobei die Geschlechtsverteilung fast gleichmäßig war. Hinsichtlich der Mortalität stand es damit nach dem Mammakarzinom bei den Frauen und dem Bronchialkarzinom bei den Männern in der Bundesrepublik Deutschland jeweils an zweiter Stelle. Unter allen Krebsneuerkrankungen lag das kolorektale Karzinom nach der Statistik des Robert-Koch-Insti-

tuts in der Bundesrepublik Deutschland mit 35 600 neu erkrankten Männern (16,3% aller geschätzten knapp 220 000 Neuerkrankungen) und 35 800 Patientinnen (17,4% aller geschätzten knapp 206 000 Neuerkrankungen bei Frauen) sogar an der Spitze (Tabelle 4.1). In den USA rechnet man mit jährlich schätzungsweise 160 000 (davon 45 000 Rektumkarzinom) Neuerkrankungen und 60 000 Todesfällen durch das kolorektale Karzinom. Das Risiko, daran zu erkranken, beträgt 1 : 20, daran zu sterben 1 : 40. Die Häufigkeit der Darmkrebserkrankung variiert stark in den unterschiedlichen Kulturkreisen. Das Rektumkarzinom tritt häufig in den USA, in Europa und Neuseeland auf, selten in Südamerika, Afrika und Asien. In den USA ist die Rate im Norden innerhalb der städtischen weißen Bevölkerung und unter jüdischen Immigranten am höchsten. Die Grenze zwischen Kolon und Rektum wird unterschiedlich definiert. Die intraoperative Beurteilung anhand des Endes der Taeniae oder der peritonealen Umschlagsfalte ist individuell unterschiedlich und von Alter, Geschlecht und anderen Faktoren abhängig. Die präoperative Messung der Höhenangabe des Tumors mit dem flexiblen Endoskop ist unzuverlässig. Eine bessere Beurteilung gelingt mit dem starren Rektoskop. Die Anokutanlinie dient als distaler Messpunkt. Nach dem internationalen Dokumentationssystem gelten als Rektumkarzinome Tumoren, deren aboraler Rand bei der Messung mit dem starren Rektoskop 16 cm oder weniger von der Anokutanlinie entfernt ist. Tabelle 4.1. Epidemiologie des kolorektalen Karzinoms in Deutschland

Altersstandardisierte Inzidenz Standardisierte Mortalität Neuerkrankungen Todesfälle Mittleres Erkrankungsalter Relative 5-Jahres-Überlebensrate

Männer

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~ 73/100 000 ~ 29/100 000 ~ 36 000 ~ 14 000 69 Jahre 56%

~ 50/100 000 ~ 18/100 000 ~ 36 000 ~ 15 000 75 Jahre 56%

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G. Layer et al.

wichtigen ätiologischen Faktor wahrscheinlich. Generell werden als Risikofaktoren eine ballaststoffarme, an Fett und tierischem Protein reiche Ernährung angesehen. Eine direkte Verbindung zwischen Ernährung und Kolonkarzinom konnte bisher jedoch noch nicht bewiesen werden. So genannte sporadische Karzinome liegen in 75% der Fälle vor, während doch immerhin ein Viertel der Tumoren mit einer positiven Familienanamnese oder sogar einer nachgewiesenen genetischen Disposition einhergehen. Kolorektale Polypen in der persönlichen oder familiären Anamnese sind mit einem erhöhten Risiko assoziiert. Ist ein Verwandter ersten Grades erkrankt, steigt das persönliche Risiko um das Zwei- bis Dreifache. Gleiches gilt auch für Patienten, die in der Vergangenheit selbst wegen eines kolorektalen Karzinoms behandelt worden sind. Die nichtsporadischen Fälle nehmen anteilmäßig zu. Die familiäre adenomatöse Polyposis coli (FAP) ist eine obligate Präkanzerose und hat einen autosomal-dominanten Erbgang. Abb. 4.1. Relative Häufigkeitsverteilung des kolorektalen Karzinoms in verschiedenen Lokalisationen

Nach der UICC (Union International Contre le Cancer) werden die Rektumkarzinome entsprechend ihrem Abstand von der Anokutanlinie in Karzinome des oberen Rektumdrittels (12–16 cm), des mittleren Rektumdrittels (6 bis < 12 cm) und des unteren Rektumdrittels (< 6 cm) unterteilt. Die Lokalisation des Karzinoms im Dickdarm spielt eine wichtige Rolle (Abb. 4.1). Ungefähr ein Drittel aller Karzinome sitzen im Rektum und können mit dem Finger oder dem Proktoskop detektiert werden. Die Hälfte findet sich im hohen Rektum und Sigma; diese Tumoren lassen sich mit dem flexiblen Sigmoidoskop erreichen. Alle übrigen sind in den weiter oral gelegenen, nur mit dem Koloskop erreichbaren Abschnitten lokalisiert. Da keine scharfe anatomische Grenze zwischen Rektum und Sigma besteht, ist die Entfernung von der Anokutangrenze maßgebend. Ungefähr 10% der Karzinome entstehen am Zökalpol. Es wird eine sog. Rechtsverschiebung des kolorektalen Karzinoms postuliert, d. h. eine vermehrte Rate von Neuerkrankungen in den weiter oral gelegenen Kolonabschnitten, die mit dem Sigmoidoskop nicht mehr zugänglich sind.

4.2 Ätiologie Die starken Schwankungen der Verbreitungsrate des kolorektalen Karzinoms auf der Welt und auch innerhalb einzelner Länder macht Ernährungsgewohnheiten als

Insgesamt sind ca. 1% aller kolorektalen Karzinome auf eine FAP zurückzuführen. Weitere 5% entfallen auf die erblichen, nicht polyposeassoziierten kolorektalen Karzinome („non-polyposis hereditary colon cancer“, NPHCC). Hierbei werden zwei Typen unterschieden. Typ I (Lynch I) zeigt eine Häufung von kolorektalen Karzinomen innerhalb von Familien ohne Assoziation mit extrakolischen Tumoren. Typ II (Lynch II) ist durch eine familiäre Häufung des kolorektalen Karzinoms mit anderen Karzinomen (Endometrium, Ovarium, Mamma, Pankreas, Haut, Larynx) charakterisiert. Im Rahmen dieser Syndrome sind der proximale Befall und eine Erkrankung im jungen Alter typisch. Ätiologisch wurde eine autosomal-dominant vererbte Abnormalität des Chromosoms 2 mit einem Defekt im DNA-Replikations-Reparatur-Mechanismus gefunden. Diese geht mit einer beschleunigten AdenomKarzinom-Sequenz und Dysplasien in der flachen Mukosa des Kolons einher. Von den entstehenden Tumoren liegen 70% proximal der linken Kolonflexur. Der Nachweis umschriebener Gendefekte wird in Zukunft ein genetisches Screening ermöglichen. Mit einer erhöhten Inzidenz des kolorektalen Karzinoms ist bekanntermaßen auch bei Patienten zu rechnen, bei denen eine Colitis ulcerosa über mehr als 10 Jahre besteht. Von diesen Patienten erkranken durchschnittlich 10% pro Dekade an einem Karzinom, insbesondere bei Vorliegen einer Pankolitis. Die Karzinome sind dabei gleichmäßig über den Kolonrahmen verteilt. Bei diesen Patienten besteht zusätzlich ein erhöhtes Risiko für eine sklerosierende Cholangitis und für Karzinome der Gallenwege.

Kapitel 4 Kolorektales Karzinom

4.3 Pathologie

l seltene Karzinome: Siegelringzellkarzinom, kleinzelliges Karzinom, Plattenepithelkarzinom, adenosquamöses Karzinom, medulläres Karzinom, undifferenziertes Karzinom.

4.3.1 Pathogenese Die klassische Theorie zur Entstehung des kolorektalen Karzinoms basiert auf der Adenom-Karzinom-Sequenz. Man nimmt an, dass die meisten Kolonkarzinome von zunächst benignen Adenomen ausgehen, die dann zu einem Adenokarzinom transformieren. Größere Adenome (> 1 cm) haben ein deutlich erhöhtes Entartungsrisiko oder sind bereits entartet. Aus klinischer Sicht ist es daher wichtig, polypoide Läsionen von mehr als 1 cm Durchmesser zu finden und zu entfernen. Im Fall der Colitis ulcerosa wird eine Sequenz Entzündung – Dysplasie – Karzinom vermutet. Für die Überwachung dieser Patienten sind daher wiederholte Biopsien im gesamten Kolonrahmen zur Entdeckung schwerer und persistierender Dysplasien sinnvoll. Wie häufig Karzinome spontan in einer scheinbar intakten Schleimhaut entstehen, d. h. nicht aus Polypen oder auf dem Boden einer Entzündung, ist noch unklar. Nach der derzeitigen WHO-Klassifikation der Tumoren des Verdauungstraktes sind zu unterscheiden: l „low-grade“ intraepitheliale Neoplasie (früher gering- und mäßiggradige oder „low-grade“ Dysplasie), l „high-grade“ intraepitheliale und intramuköse Neoplasie (früher schwere oder hochgradige Dysplasie, auch intraepitheliales bzw. intramuköses Karzinom, Carcinoma in situ) und l Karzinom: epitheliale Neoplasie mit Invasion durch die Muscularis mucosae zumindest in die Submukosa. Das kolorektale Karzinom stellt grundsätzlich ein langsam wachsendes Karzinom dar. Ausgehend von einem Adenom findet eine maligne Transformation in einem Zeitraum von ca. 7–20 Jahren statt. In 4–10% der Fälle treten synchrone Mehrfachkarzinome auf. Makroskopisch finden sich vor allem drei Wachstumsformen: 1. das polypöse blumenkohlartige Karzinom, 2. das schüsselförmige ulzerierte Karzinom mit wallartigen Rändern (häufigster Typ) und 3. das diffus infiltrierende Karzinom (seltener Typ).

4.3.2 Histologie Nach der WHO-Klassifikation werden folgende histologische Typen des Karzinoms unterschieden: l Adenokarzinome (85–90%), l muzinöse Adenokarzinome mit mehr als 50% extrazellulärem Schleim (5–10%) und

Adenokarzinome mit unterschiedlich stark ausgeprägter Schleimsekretion und unterschiedlichen Differenzierungsgraden enthalten immunhistochemisch das Produkt des Protoonkogens C-RAS (P21). Ein Großteil der Kolonkarzinome produziert das karzinoembryonale Antigen (CEA) auch noch in seinen Metastasen, sodass die CEA-Bestimmung zur Früherkennung eines Rezidivs oder einer Metastase geeignet ist. Nach dem Grad der Differenzierung ist ein zweistufiges Grading mit den Kategorien „low-grade“ (G1, G2) und „high-grade“ (G3, G4) ausreichend. Als „high-grade“ werden eingestuft: l schlecht differenziertes Adenokarzinom, l schlecht differenziertes muzinöses Adenokarzinom, l Siegelringzellkarzinom, l kleinzelliges Karzinom, l schlecht differenziertes Plattenepithelkarzinom, l schlecht differenziertes adenosquamöses Karzinom und l undifferenziertes Karzinom. Die hochdifferenzierten Adenokarzinome wachsen langsam und haben eine recht gute, die wenig differenzierten (erkennbar an der ausgeprägten Zellpolymorphie) eine schlechtere Prognose. Die Prognose des muzinösen Adenokarzinoms ist schlechter als bei den reinen Adenokarzinomen des Kolons. Das Siegelringkarzinom wird vor allem bei Patienten unter 40 Jahren beobachtet. Meist wird es erst in fortgeschrittenem Stadium erkannt und seine Prognose ist schlecht.

4.3.3 Lymphabflusswege und Metastasierung Der Lymphabfluss aus dem Colon ascendens und dem Colon transversum erfolgt über in Darmnähe gelegene epiploische und parakolische Lymphknoten (Lnn.) zu den Lnn. mesocolici, die entlang der A. colica dextra und A. colica media gelegen sind. Von hier aus ziehen die Lymphbahnen zu den zentralen Mesenterialknoten, aus denen schließlich der Truncus intestinalis hervorgeht. Der Lymphapparat ist im Colon descendens und Colon sigmoideum insgesamt schwächer ausgebildet. Aus diesen Darmabschnitten fließt die Lymphe über wenige Lnn. epiploici und paracoli zu einer Reihe von Lymphknoten, die entlang der A. mesenterica inferior angeordnet sind. Nahe der Aorta ist es dann aber kaum möglich, anatomisch die Lnn. mesenterici inferiores von

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den prä- und paraaortalen Lymphknoten zu trennen. Die Lymphe aus dem Rektum und dem oberen Abschnitt des Analkanals fließt zum Teil unter Zwischenschaltung von retrorektalen Lymphknoten zu den entlang der A. rectalis superior gelegenen Lnn. rectales superiores und von dort zu den Lnn. mesenterici inferiores. Die Lymphe aus dem mit Plattenepithel ausgekleideten Abschnitt des Analkanals distal von der Linea pectinata fließt dagegen zu den Lnn. inguinales superficiales. Die lymphogene Metastasierung erstreckt sich entsprechend der o. g. anatomischen Verhältnisse auf die parakolischen/-rektalen, paraaortalen und beim Rektumkarzinom auch inguinalen Lymphknoten.

Erstes Symptom eines Kolonkarzinoms ist häufig die peranale Blutung. In der Intensität reicht diese von einer okkulten Schmierblutung bis zu einem lebensbedrohlichen Blutverlust oder einer Eisenmangelanämie bei chronischem Verlauf. Weitere Symptome sind eine Veränderung der Stuhlganggewohnheiten sowie abdominelle Schmerzen. Tumoren der linken Kolonhälfte präsentieren sich häufig mit hellrotem peranalem Blutabgang und durch die Obstruktion ausgelöste Verstopfung. Tumoren im Zökum fallen durch eine chronische Eisenmangelanämie auf. Unspezifische Symptome sind Gewichtsabnahme und Fieber.

Die meist hochdifferenzierten kolorektalen Karzinome metastasieren recht spät. Ausgedehnte Tumoren infiltrieren über den Ductus thoracicus die linken supraklavikulären Lymphknoten (Virchow-Drüse). Das kolorektale Karzinom metastasiert per continuitatem in das angrenzende perikolische/-rektale Fettgewebe, greift aber nur selten auf benachbarte Organe über. Für die hämatogene Metastasierung gilt, dass tief sitzende Rektumkarzinome entsprechend einem Kavatyp vorwiegend pulmonal streuen. Hoch sitzende Rektumkarzinome und Kolonkarzinome metastasieren entsprechend dem Pfortadertyp zunächst in die Leber und von dort über einen Lebertyp in die Lungen. Nach dem Kaskadenmodell infiltrieren sie dann über einen Lungentyp die Organe des großen Kreislauf. Kavitär metastasieren kolorektale Karzinome vorwiegend im Bereich des Douglas-Raumes (Excavatio rectouterina bzw. rectovesicalis).

Metastasierungsorte des kolorektalen Karzinoms 1. Leber (75%, 15–20% bei Operation) 2. Retroperitoneum und mesenteriale Lymphknoten (10–15%) 3. Nebennieren (10–14%) 4. Lunge (50%) 5. Ovarium (8%) 6. Musculus psoas 7. Maligner Aszites 8. Knochen 9. Gehirn (5%)

4.4 Klinik Frühsymptome des kolorektalen Karzinoms gibt es nicht. Alle vom Patienten wahrnehmbaren Veränderungen treten insbesondere unter Berücksichtigung der langsamen Entwicklung des Tumors erst in einem Stadium auf, wenn die Prognose bereits schlecht ist.

4.5 Stadieneinteilung Verschiedene Stagingsysteme konkurrieren derzeit im Schrifttum, wobei die Stadieneinteilung von Dukes, vor allem in der Modifikation von Astler u. Coller, am bekanntesten ist. In Europa wird meist die UICC-Klassifikation bzw. das TNM-System benutzt (Tabelle 4.2, 4.3 und Abb. 4.2). Tabelle 4.4 zeigt die Stadieneinteilung des Rektumkarzinoms anhand der TNM-Klassifikation und des modifizierten Dukes-Schemas.

Tabelle 4.2. TNM-Klassifikation des Kolon- und Rektumkarzinoms. (Aus Wittekind et al. 2005) Primärtumor TX Primärtumor kann nicht beurteilt werden T0 Kein Anhalt für Primärtumor Tis Carcinoma in situ: intraepithelial oder Infiltration der Lamina propria T1 Tumor infiltriert Submukosa T2 Tumor infiltriert Muscularis propria T3 Tumor infiltriert durch die Muscularis propria in die Subserosa oder in nicht peritonealisiertes perikolisches oder perirektales Gewebe T4 Tumor infiltriert direkt in andere Organe oder Strukturen und/oder perforiert das viszerale Peritoneum Lymphknoten NX Regionäre Lymphknotenmetastasen können nicht beurteilt werden N0 Keine regionären Lymphknotenmetastasen N1 Metastasen in 1–3 regionären Lymphknoten N2 Metastasen in 4 oder mehr regionären Lymphknoten Fernmetastasen MX Fernmetastasen können nicht beurteilt werden M0 Keine Fernmetastasierung M1 Fernmetastasen vorhanden

Kapitel 4 Kolorektales Karzinom Tabelle 4.3. Stadieneinteilung nach UICC/AJCC Colorectal Cancer Staging System und mittleres 5-Jahres-Überleben nach Kolonkarzinom

Tabelle 4.4. Rektumkarzinom: Staging nach dem von Astler u. Coller modifizierten Dukes-Schema und der TNM-Klassifikation sowie mittlere 5-Jahres-Überlebensrate

Stadium

Gruppe

5-Jahres-Überlebensrate (%)

Astler u. Coller

Beschreibung

TNM

0

TisN0M0

> 95

A

T1M0N0

80

I

T1N0M0 T2N0M0

75–100

T2N0M0

70

T3N0M0 T4N0M0

50–75

Jedes T, N1, M0 Jedes T, N2/3, M0

30–50

Auf Mukosa begrenzt Muscularis propria infiltriert: Ausdehnung bis in die Muscularis propria Ausdehnung durch die Muscularis propria in die Serosa/mesenteriales Fett (35%) Lymphknotenmetastasen und Wachstum auf die Darmwand beschränkt Lymphknotenmetastasen und transmurale Infiltration des umgebenden Fettgewebes Fernmetastasen

T3N0M0

60–65

T2N1M0

35–45

T3N1M0, T4

25

II III IV

Jedes T, jedes N, M1

B1

B2

< 10

C1

C2

D

M1

5-Jahres-Überlebensrate (%)

< 25

Tabelle 4.5. Klinische Stadieneinteilung des Rektumkarzinoms nach Mason Stadium Beschreibung I

II

III

Abb. 4.2. TNM-Klassifikation des kolorektalen Karzinoms: regionäre Lymphknoten. (Aus Wittekind et al. 2005)

Neben diesen Klassifikationen gibt es eine klinische Stadieneinteilung nach Mason, mit der eine Korrelation zwischen klinischem Befund und pathologisch-anatomischem Staging versucht wird (Tabelle 4.5). Die Diagnose erfolgt nach dem allgemeinen klinischen und rektalen digitalen Befund.

4.6 Therapieverfahren Die Therapieverfahren bei Kolon- und Rektumkarzinomen sind komplex und einem steten Wandel unterwor-

IV V

Mobiler Tumor, der auf die Schleimhaut limitiert ist und gegenüber der Muskularis der Submukosa verschieblich ist Beweglicher Tumor in Bezug auf die Umgebung des Rektums, jedoch eingebrochen in die Rektumwand und zu dieser nicht verschieblich Durchbruch aller Wandschichten mit leichter Behinderung der Beweglichkeit des Rektumschlauches gegenüber der Umgebung Der Tumor fixiert das Rektum Vorliegen von Fernmetastasen

fen, da der Tumor allein durch seine Häufigkeit einer der durch Therapiestudien sowohl aus chirurgischer als auch gastroenterologischer und onkologischer Sicht bestuntersuchten Tumorentitäten darstellt. Neue operative, adjuvante, neoadjuvante und palliative Therapieschemata unter Einbeziehung auch strahlentherapeutischer und radiologisch-interventioneller Optionen erzwingen eine ständige Überarbeitung der Konzepte ebenso wie individuelle patientenorientierte Therapieentscheidungen. In dieser Situation werden im Folgenden die interdisziplinären Therapieleitlinien (S3-Leitlinien) zum kolorektalen Karzinom aus dem Jahr 2004 wiedergegeben.

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4.6.1 Neoadjuvante Therapie Kolonkarzinom Beweisende Untersuchungen für die Wirksamkeit neoadjuvanter Maßnahmen beim Kolonkarzinom liegen nicht vor.

Rektumkarzinom Aus strahlenbiologischer Sicht hat die neoadjuvante (präoperative) Strahlentherapie Vorteile gegenüber der adjuvanten (postoperativen) Anwendung. Eine Metaanalyse konnte nachweisen, dass bei konventioneller Chirurgie des Rektumkarzinoms (d. h. ohne „total mesorectal excision“, TME) die präoperative Radiotherapie effektiver ist als die postoperative. Danach ist eine Senkung der Häufigkeit von alleinigen lokoregionären Rezidiven nach 5 Jahren von 22,2 auf 12,5% und nach 10 Jahren von 25,8 auf 16,7% zu erwarten. In einer CAO/ AOR/AIO-Studie wurden Patienten im Stadium II und III mit chirurgischer Therapie durch TME randomisiert und erhielten entweder prä- oder postoperativ eine simultane Radio-Chemo-Therapie (ohne Begleitarm mit alleiniger Operation). Danach ist die Häufigkeit lokoregionärer Rezidive bei präoperativer Radio-ChemoTherapie geringer als bei postoperativer Anwendung (7 vs. 11%). Die neoadjuvante Therapie beim Rektumkarzinom kann als alleinige Kurzzeit- oder Langzeitstrahlentherapie oder als kombinierte Radio-Chemo-Therapie erfolgen. Bei der Kurzzeitvorbestrahlung (5-mal 5 Gy an fünf aufeinander folgenden Tagen) erfolgt die Operation unmittelbar, spätestens innerhalb einer Woche nach deren Beendigung. Bei der Langzeitvorbestrahlung (konventionell fraktionierte Bestrahlung 40–50 Gy, Einzeldosis 1,8–2 Gy, fünf Bestrahlungen wöchentlich) folgt die Operation vier bis sechs Wochen nach Ende der Strahlentherapie. Hierdurch ist eine Tumorregression zu erwarten, die eine Kontinenz erhaltende Operation ermöglichen kann. Die alleinige Strahlentherapie hat, wenn überhaupt, nur einen marginalen Einfluss auf das Langzeitüberleben.

auch histologisch radikal entfernt werden kann, oder wenn aufgrund anderer Befunde das Risiko eines lokoregionären Rezidivs hoch ist. Das Risiko hängt zum einen von der Beziehung des Tumors zur mesorektalen Faszie, d. h. dem zirkumferenziellen Sicherheitsabstand (Entfernung des Tumors vom zirkumferenziellen Resektionsrand, CRM) ab. Patienten, bei denen Tumorgewebe 1 mm oder weniger vom CRM entfernt ist oder letzteren befallen oder durchbrochen hat (CRM-positiv), haben ein wesentlich höheres Rezidivrisiko (Lokalrezidiv und Fernmetastasen) als bei Tumoren, die mehr als 1 mm vom CRM entfernt sind (CRM-negativ). Dabei werden nicht nur kontinuierliche und diskontinuierliche Tumorausläufer, sondern auch der Abstand etwaiger Lymphknotenmetastasen vom CRM berücksichtigt. Zum anderen haben auch Karzinome des unteren Rektumdrittels ein hohes lokoregionäres Rezidivrisiko. Daraus ergeben sich als Indikationen zur neoadjuvanten Therapie: 1. Stadium T4, jedes N, M0: Bei T4-Tumoren wird eine präoperative Radiotherapie empfohlen, wenn aufgrund des präoperativen Staging oder nach explorativer Laparotomie eine R0-Resektion voraussichtlich nicht möglich ist. Wegen der günstigeren lokalen Kontrolle ist eine präoperative Radio-Chemo-Therapie vermutlich der alleinigen Radiatio überlegen. Abhängig vom Stenosierungsgrad kann die Anlage eines Deviationsstomas (Ileostomie/Kolostomie) vor Beginn der Radio-Chemo-Therapie erforderlich sein. 2. Stadium T1–T3, N1–N2, M0: In dieser Situation ergeben sich bei Tumoren des mittleren und unteren Rektumdrittels zwei Optionen für eine neoadjuvante Behandlung: die alleinige Kurzzeitstrahlentherapie und die simultane (Langzeit-)Radio-Chemo-Therapie. Da eine Verkleinerung der Tumormasse durch Kurzzeitradiatio nicht erwiesen ist, wird vor allem bei sehr tief sitzenden Tumoren des unteren Rektumdrittels (wo aus anatomischen Gründen der Sicherheitsabstand auch bei optimaler Chirurgie sehr gering ist) und bei Patienten mit Lymphknotenmetastasen (besonders multiplen) die simultane (Langzeit-)Radio-Chemo-Therapie bevorzugt.

Durch die Kombination der Strahlen- mit der Chemotherapie wird die Strahlenwirkung erhöht. Möglicherweise lässt sich hierdurch auch das Langzeitergebnis verbessern. Bei der Indikationsstellung für die neoadjuvante Therapie ergibt sich das Problem, die Patienten auszuwählen, die aufgrund ihres Risikos für ein Lokalrezidiv hiervon profitieren werden, und eine Übertherapie der Patienten mit niedrigem Risiko zu vermeiden. Die Indikation ist dann angezeigt, wenn aufgrund der präoperativen Diagnostik fraglich ist, ob der Tumor

Im Stadium T3N0M0 wird der Wert einer präoperativen Radio-Chemo-Therapie derzeit kontrovers beurteilt. Dies ergibt sich vor allem daraus, dass Patienten mit T3-Tumoren, die höchstens 5 mm jenseits der Muscularis propria infiltrieren, sich ähnlich verhalten wie Tumoren, sie sich auf die Muscularis propria beschränken (T2). Bei T1N0M0- und T2N0M0-Tumoren ist eine neoadjuvante Therapie nicht indiziert. Für Karzinome des oberen Rektumdrittels konnte der Wert einer präoperativen Strahlentherapie nicht bewiesen werden.

Kapitel 4 Kolorektales Karzinom

4.6.2 Kurative chirurgische Therapie Kolonkarzinom Das Ausmaß der Darmresektion wird durch die Entfernung der versorgenden Gefäße und des hierdurch definierten Lymphabflussgebiets bestimmt. Liegt der Primärtumor zwischen zwei versorgenden Gefäßen, werden beide Gefäße mit entfernt. Nach radikulärer Ligatur der versorgenden Gefäße richtet sich das Resektionsausmaß (mindestens 10 cm beidseits des Tumors) nach der Durchblutungssituation. Die Länge des resezierten Ileums hat keinen Einfluss auf die lokoregionäre Rezidivrate. Im Unterschied zum Rektumkarzinom ist die Notwendigkeit eines radikalen chirurgischen Vorgehens nicht durch prospektive, randomisierte Studien belegt. Zwei randomisierte Studien konnten keinen Nutzen der “No-touch-Technik“ oder einer formalen Hemikolektomie zeigen. Dennoch empfiehlt sich die Einhaltung onkologischer Grundsätze aufgrund pathologisch-anatomischer Befunde, prospektiver Beobachtungsstudien und theoretischer Überlegungen. Regeloperation bei Karzinomen des Zökums und Colon ascendens ist die Hemikolektomie rechts mit radikulärer Entfernung des Lymphabflussgebietes der A. colica dextra und der A. ileocolica. Der Stamm der A. colica media wird erhalten, die nach rechts ziehenden Äste der A. colica media werden durchtrennt. Das große Netz wird im Bereich des zu resezierenden Querkolonteils mit entfernt. Regeleingriff bei Karzinomen der rechten Flexur und des proximalen Colon transversum ist die erweiterte Hemikolektomie rechts. Hierbei wird zusätzlich die A. colica media am Ursprung der A. mesenterica superior zentral ligiert. Das große Netz wird mit dem Ligamentum gastrocolicum und der A. und V. gastroepiploica dextra nach abgangsnaher Durchtrennung (zur Mitentfernung möglicher Lymphknotenmetastasen über dem Pankreaskopf) reseziert. Bei Tumoren in der Mitte des Transversums erfolgt die Transversumresektion mit der zentralen Ligatur der A. colica media, situationsabhängig unter Mitresektion der Flexuren. Im Zweifelsfall ist eine erweiterte Hemikolektomie links zu bevorzugen. Das große Netz wird mit dem Ligamentum gastrocolicum und der gastroepiploischen Arkade reseziert. Bei einem Karzinom des distalen Transversumdrittels und der linken Kolonflexur ist die erweiterte Hemikolektomie links mit Entfernung der Lymphabflussgebiete von A. colica media und A. mesenterica inferior indiziert. Abhängig von der Tumorlokalisation und der Durchblutung kann die rechte Kolonflexur erhalten werden. Die Lymphknoten am Stamm der A. mesenterica

superior sollten aus diagnostischen Gründen bis zur Aorta disseziert werden. Regeleingriff bei einem Karzinom des Colon descendens und proximalen Sigmas ist die Hemikolektomie links mit radikulärer Unterbindung der A. mesenterica inferior. Die distale Resektionsgrenze am Darm liegt im oberen Rektumdrittel. Die linke Flexur wird in der Regel mit reseziert (Transversorektostomie). Aus technischen Gründen kann es erforderlich sein, die A. colica media zu durchtrennen, um eine spannungsfreie Anastomose sicherzustellen. Bei Tumoren des mittleren und distalen Sigmas ist die (radikale) Sigmaresektion das operative Verfahren der Wahl. Die A. mesenterica inferior wird zentral oder distal des Abgangs der A. colica sinistra unterbunden. Die Resektionsebenen am Darm finden sich im Bereich des Colon descendens und im oberen Rektumdrittel. Eine lokale Tumorentfernung (endoskopische Polypektomie, Mukosektomie, lokale Wandexzision, Segmentresektion) sollte in kurativer Intention nur bei auf die Submukosa beschränkten Low-grade-Karzinomen ohne Lymphgefäßinvasion erfolgen (sog. Low-risk-Situation). Das Risiko einer lymphogenen Metastasierung hierbei (um 3%) ist gegenüber dem Operationsrisiko einer radikalen Resektion abzuwägen. Erweisen sich die Resektionsränder (basal und seitlich) als tumorfrei, ist eine Nachresektion nicht grundsätzlich erforderlich.

Die Diagnose eines High-grade-Karzinoms sowie der Nachweis einer Lymphgefäßinvasion schließen eine lokale Tumortherapie aus.

Rektumkarzinom Die kurative Therapie des Rektumkarzinoms erfordert in der Regel die Resektion des Tumors im Gesunden, partielle oder totale Entfernung des Mesorektums sowie des regionären Lymphabflussgebiets (sog. radikale Resektion). Nur in streng selektionierten Fällen ist eine kurative Resektion durch lokale Maßnahmen möglich. Folgende Operationsverfahren sind bei Einhaltung der Kriterien der onkologischen Chirurgie als gleichwertig anzusehen, wobei die Indikationsstellung von der Tumorlokalisation, der Tumorgröße und anderen Faktoren abhängig ist: l die (tiefe) anteriore Rektumresektion, l die abdominoperineale Rektumexstirpation und l die intersphinktäre Rektumresektion (auch als abdominoperanale Rektumresektion bezeichnet). Diese Operation setzt besondere Erfahrungen voraus.

Nach Möglichkeit sind Kontinenz erhaltende Verfahren unter Abwägung der zu erwartenden späteren Lebensqualität zu bevorzugen.

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Bei schlechter Sphinkterfunktion kann eine tiefe Resektion mit permanenter Kolostomie (Hartmann-Operation) angezeigt sein. Die operative Therapie sollte folgende Grundsätze beinhalten: 1. Die Entfernung des regionären Lymphabflussgebietes mit Absetzung der A. mesenterica inferior zumindest distal des Abgangs der A. colica sinistra. Die Unterbindung der A. mesenterica inferior abgangsnahe hat keine prognostische Bedeutung, sie kann aus operationstechnischen Gründen zur ausreichenden Mobilisation des linken Hemikolons zur Rekonstruktion erforderlich werden. Der Wert einer Dissektion der Lymphknoten am Stamm der A. mesenterica inferior proximal des Abgangs der A. colica sinistra ist nicht gesichert. 2. Die komplette Entfernung des Mesorektums (TME) beim Karzinom des mittleren und unteren Rektumdrittels und die partielle Mesorektumexzision beim Karzinom des oberen Rektumdrittels durch scharfe Dissektion entlang anatomischer Strukturen zwischen der Fascia pelvis visceralis und parietalis („total anatomic dissection“). Allein durch die TME konnte im Unterschied zur früher üblichen stumpfen Mobilisation oder zur konusförmigen Präparation die Rate von Lokalrezidiven annähernd halbiert werden. 3. Die Einhaltung eines angemessenen Sicherheitsabstandes. 4. In der Regel die En-bloc-Resektion von tumoradhärenten Organen (multiviszerale Resektion) zur Vermeidung einer örtlichen Tumorzelldissemination. 5. Die Schonung der autonomen Beckennerven (Nn. hypogastrici, Plexus hypogastrici inferiores und weiterführende Nervenfasern). Bei Tumoren des oberen Rektumdrittels wird die partielle Mesorektumexzision 5 cm distal des makroskopischen Tumorrandes (gemessen in vivo) durchgeführt. Die Begründung dieses Vorgehens liegt darin, dass bei T3- und T4-Tumoren in seltenen Fällen Satellitenknoten oder Lymphknotenmetastasen in bis zu 4 cm distal des makroskopischen Tumorrandes (gemessen am histologischen Schnitt nach Fixation des nicht ausgespannten Präparates) vorkommen können. Bei Tumoren des mittleren und unteren Rektumdrittels erfolgt die TME bis zum Beckenboden unter Schonung des Plexus hypogastricus, der Nn. hypogastrici und des Plexus hypogastrici inferiores. Bei Low-gradeTumoren des unteren Rektumdrittels ist ein Sicherheitsabstand von 2 cm in situ ausreichend. Als minimaler Abstand am frischen, nicht ausgespannten Präparat kann 1 cm gelten, um eine Kontinenz erhaltende Resektion zu ermöglichen. Bei High-grade-Tumoren (G3/4) ist ein größerer Sicherheitsabstand anzustreben. Bei

Anastomosen unterhalb von 6 cm ab Anokutanlinie ist wegen der besseren funktionellen Ergebnisse, vor allem während des ersten postoperativen Jahres, die Bildung eines Kolon-J-Pouch mit einer maximalen Schenkellänge von 6 cm zu erwägen. Eine Alternative ist die Endzu-Seit-Anastomose. Bei Tumoren des unteren Rektumdrittels, bei denen kein ausreichender Sicherheitsabstand einzuhalten ist, und bei Infiltration des Kontinenzorgans erfolgt die abdominoperineale Rektumexstirpation. In ausgewählten Fällen ist eine kurative Behandlung durch lokale endoskopische, mikrochirurgische oder konventionelle chirurgische Tumorexzision möglich. Präoperativ zu erhebende Kriterien für eine lokale Therapie sind: l Tumordurchmesser unter 3 cm, l Palpation: klinisches Stadium I nach Mason, keine metastasenverdächtigen Lymphknoten, l Endosonographie: uT1 und uN0, l Histologie: gute bis mäßige Differenzierung (G1/2 bzw. „low-grade“) und l keine Lymphgefäßinvasion (L0). Für T1-high-risk- und T2-Tumoren liegen keine positiven Erfahrungen mit der alleinigen lokalen chirurgischen Exzision vor. Da bei 10–20% der pT1-high-risk- und bei bis zu 40% der pT2-Tumoren mit Lymphknotenmetastasen zu rechnen ist und die lokoregionären Rezidivraten hoch sind, kann hier die alleinige Lokalexzision nicht empfohlen werden.

4.6.3 Adjuvante Therapie Kolonkarzinom Voraussetzung für eine adjuvante Therapie ist die auch histologisch radikale Resektion des Primärtumors. Die Indikation zur adjuvanten Therapie nach Tumorresektion erfolgt aufgrund der pathohistologischen Stadienbestimmung, insbesondere des Lymphknotenstatus. Um sicher von einem pN0-Stadium ausgehen zu können, sollten üblicherweise 12 oder mehr regionäre Lymphknoten untersucht werden. Immunzytologische Befunde von isolierten Tumorzellen in Knochenmarkbiopsien oder Lymphknoten sowie zytologische Tumorzellbefunde in Peritonealspülungen werden für die Indikation zur adjuvanten Therapie außerhalb von Studien nicht berücksichtigt. Für Patienten mit einem Kolonkarzinom im Stadium I und II oder nach R0-Resektion von Fernmetastasen ist eine adjuvante Therapie außerhalb von Studien nicht indiziert.

Kapitel 4 Kolorektales Karzinom

Patienten des UICC-Stadiums III (jedes pT, pN1–2, M0) sollten möglichst in kontrollierte, prospektive Studien eingebracht werden.

Rektumkarzinom Eine adjuvante Therapie des Rektumkarzinoms verfolgt zwei Ziele: 1. eine Senkung der Rate lokoregionärer Rezidive und 2. eine Verminderung später auftretender Fernmetastasen. Bei adäquater Chirurgie ist die Lokalrezidivrate niedrig. Von einer adjuvanten Strahlentherapie ist in diesen Fällen höchstens ein marginaler Effekt zu erwarten, wobei auch die Nebenwirkungen (vor allem Langzeitnebenwirkungen) mit zu berücksichtigen sind. Bei Rektumkarzinomen des unteren Drittels ist die Lokalrezidivrate in den Stadien II und III auch bei entsprechender Mesorektumexzision hoch (bis 20%). Dass bei konventioneller Operationstechnik eine adjuvante Strahlentherapie oder Chemotherapie die Lokalrezidivrate bei Tumoren des mittleren und unteren Rektumdrittels senken kann, ist in Metaanalysen gesichert. Gleiches gilt vermutlich bei nach Aussage des pathologischen Befundes nicht adäquater Mesorektumexzision. Maßgeblich sind die Befunde der pathologischen Untersuchung des Tumorresektionspräparates, insbesondere die Beurteilung der Qualität der Mesorektumexzision, des zirkumferenziellen Sicherheitsabstandes und des Lymphknotenstatus. Voraussetzung für eine adjuvante Therapie bei nicht vorbehandelten Patienten ist die R0-Resektion des Primärtumors und seines Lymphabflussgebietes. Beim Stadium I ist eine adjuvante Therapie nicht angezeigt. Bei Tumoren im oberen Drittel im Stadium II muss die Entscheidung individuell getroffen werden, im Stadium III ist die Chemotherapie eindeutig indiziert. Bei Tumoren im mittleren Drittel des Stadiums II wird individuell entschieden. Im Stadium IIIA/B ist eine Therapie in jedem Fall angezeigt, aber es muss individuell bestimmt werden, ob eine Chemo- oder Radio-ChemoTherapie durchgeführt werden soll. Im Stadium IIIC erfolgt immer eine Radio-Chemo-Therapie. Tumoren im unteren Drittel des Stadiums II und III werden in jedem Fall mit adjuvanter Radio-Chemo-Therapie behandelt. Ist die Mesorektumexzision inadäquat oder der minimale Sicherheitsabstand 1 mm oder kleiner oder erfolgte eine Rektumresektion/-exstirpation in konventioneller Technik (was heute nicht mehr leitliniengerecht ist), gibt es für Tumoren im oberen Drittel keine sichere Therapieempfehlung. Für das Stadium II wird keine adjuvante Therapie oder eine adjuvante Radio-ChemoTherapie, im Stadium III eine adjuvante Chemotherapie (wie beim Kolonkarzinom) oder eine adjuvante Radio-

Chemo-Therapie empfohlen. Ein Tumor im mittleren oder unteren Rektumdrittel wird im Stadium II und III mit adjuvanter Radio-Chemo-Therapie behandelt. Bei vorangegangener neoadjuvanter Radiotherapie (ohne simultane Chemotherapie) ist im Stadium III eine adjuvante Chemotherapie wie beim Kolonkarzinom indiziert, sofern nicht im Rahmen eines Protokolls zur neoadjuvanten Langzeit-Radio-Chemo-Therapie postoperativ weitere Chemotherapiezyklen vorgesehen sind.

4.6.4 Palliative Therapie Zur Palliativbehandlung stehen chirurgische, endoskopische, strahlentherapeutische, chemotherapeutische, medikamentöse und interventionelle radiologische Maßnahmen zur Verfügung. Sie werden individuell abhängig von der vorliegenden Situation eingesetzt. Grundsätzlich muss geprüft werden – auch wenn zunächst eine Heilung unwahrscheinlich ist –, ob sich nach Vorbehandlung nicht möglicherweise doch Ansätze für eine definitive Heilung oder zumindest eine lange währende rezidivfreie Zeit bieten. Auch in fortgeschrittenen Stadien mit schlechten Heilungsaussichten ist eine Resektion des Primärtumors indiziert, nicht zuletzt um Komplikationen wie Stenose, Blutung oder Tumoreinbruch in die Nachbarorgane zu vermeiden. Ist die Entfernung des Primärtumors nicht möglich, kann die Passage durch eine lokale Tumorbehandlung, eine Umleitungsoperation oder eine Stomaanlage erhalten oder wiederhergestellt werden. Ergänzend sollte hierbei geprüft werden, ob eine Chemotherapie oder eine kombinierte Radio-Chemo-Therapie sinnvoll ist. Vor Beginn einer palliativen Chemotherapie muss die Operabilität interdisziplinär beurteilt und verneint worden sein. Dies gilt insbesondere für Lebermetastasen, aber auch für Fernmetastasen in anderen Organen, z. B. in der Lunge. Die vollständige operative Entfernung von Metastasen bietet für einen Teil der Patienten eine Heilungschance. Patienten mit metastasiertem, nicht operablem kolorektalen Karzinom sollten eine palliative Chemotherapie erhalten. Die regionale Chemotherapie bei diffusen, nicht resektablen Lebermetastasen weist im Vergleich zur systemischen Chemotherapie eine höhere Ansprechrate auf. Allerdings stehen heute eher lokal ablative interventionelle Verfahren im Vordergrund, wie laserinduzierte Thermotherapie (LITT), Radiofrequenzablation (RFA), Kryotherapie oder die stereotaktische Präzisionsstrahlentherapie (s. Kapitel 5, dieser Band).

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4.6.5 Behandlung des lokoregionären Rezidivs eines Rektumkarzinoms Bei einem lokoregionären Rezidiv erbringt die vollständige operative Entfernung im Rahmen multimodaler Therapiekonzepte die günstigste Prognose. Die R0-Resektion ist häufiger bei intraluminalem (Anastomosenrezidiv) als bei extraluminalem Rezidiv möglich. Die operative Resektion von extraluminalen Rezidiven ist mit hoher Morbidität und Mortalität belastet und sollte nur in speziell erfahrenen Kliniken erfolgen. Eine neoadjuvante Radiotherapie vor der chirurgischen Entfernung ist empfehlenswert. Im Vordergrund der Behandlung beim inoperablen lokoregionären Rezidiv eines Rektumkarzinoms stehen supportive Maßnahmen, insbesondere eine ausreichende Schmerztherapie. Durch eine Radiotherapie lässt sich eine zeitlich begrenzte Schmerzlinderung erzielen. Auch der Versuch einer Chemotherapie kann gerechtfertigt sein.

4.7 Radiologische Untersuchungstechniken 4.7.1 Kolonkontrasteinlauf Der Kolonkontrasteinlauf (KE) hat bereits mit der flächendeckenden Einführung der Koloskopie erheblich an Bedeutung verloren. Neben der Möglichkeit der Biopsie sprechen die fehlende (bzw. bei assistierender Durchleuchtung geringere) Strahlenexposition sowie eine bessere Sensitivität für kleine Polypen für die Koloskopie. Die modernen Schnittbildverfahren Computertomographie (CT) und Magnetresonanztomographie (MRT) mit allen Möglichkeiten der virtuellen Rekonstruktionsverfahren haben den KE auch als radiologisches elektives Verfahren in vielen Zentren weitgehend abgelöst. Die Rolle des KE besteht heute im Wesentlichen in der Notfalldiagnostik als Monokontrastuntersuchung mit jodhaltigen Kontrastmitteln bei Verdacht auf Stenosierung oder Perforation, und zwar insbesondere bei Divertikulitis, Intussuszeption oder Tumor. In einem solchen Fall geht der Instillation des Kontrastmittels immer die rektale digitale Austastung voraus, um Befunde im Enddarm nicht zu übersehen und die Verletzungsgefahr bei der Einführung der Applikationsolive zu minimieren. Die Kontrastmittelgabe sollte möglichst nur mit geringem Druck und ohne Blockung erfolgen, um das Perforationsrisiko klein zu halten. Jedoch spricht unter Beachtung der üblichen Kontraindikationen nichts gegen die routinemäßige Applikation

von Butylscopolamin zur Darmrelaxation. Auch eine zusätzliche Insufflation von Luft empfiehlt sich. Lediglich im Falle entzündlicher Darmerkrankungen und Sepsis sollte die Luftinsufflation unterlassen werden. Elektiv kommt der Kolondoppelkontrasteinlauf nach gründlicher Darmreinigung derzeit nur noch bei endoskopisch unpassierbaren Stenosen in Betracht sowie bei Patienten, welche die Koloskopie ablehnen, wenn die CT und MRT nicht zur Verfügung stehen. Die technische Durchführung entspricht im Wesentlichen der oben beschriebenen Vorgehensweise. Es ist darauf zu achten, dass eine vollständige Doppelkontrastierung bis zum Zökalpol erreicht wird. Dafür ist die primäre Bariumfüllung bis über die rechte Flexur hinweg sinnvoll. Nach dem Ablassen des überschüssigen Kontrastmittels erfolgt die zwingend notwendige Darmrelaxation und in diesem Fall ausgiebige Insufflation von Luft (Abb. 4.3 a–d). Wir empfehlen die standardisierte Dokumentation des Rektums in zwei Ebenen, des Sigmas in mehreren Ebenen, abhängig von dessen Anatomie, beider Flexuren nach „Aufdrehung“ in Durchleuchtung und des Zökalpols in zwei Ebenen, bevor Übersichtsaufnahmen in Bauch-, Rücken- und beiden Seitenlagen angefertigt werden. Kolonkarzinome können im Röntgenbild plaqueähnlich (9%), polypoid (38%), semizirkulär oder zirkulär (53%) erscheinen. Plaqueähnliche Tumoren sind meist Frühkarzinome und am häufigsten im Bereich des Rektums lokalisiert. Ihre Vorwölbung ins Kolonlumen ist minimal; im tangentialen Strahlengang ist lediglich die normale nach außen gerichtete Konvexität der Kolonwand aufgehoben. Polypoide Karzinome werden am häufigsten im Zökum und Rektum angetroffen. Sie erscheinen, wie andere Polypen, wenn sie von Kontrastmittel umgeben sind, als Kontrastmittelaussparung und im eigentlichen Doppelkontrast als Ringstruktur. Ihre Randbegrenzung ist meist wellig, die Basis breit mit deutlicher Einziehung. Das ringförmig wachsende, ulzerierende Karzinom erzeugt im Kolonkontrasteinlauf eine dem „Apfelbutzen“ ähnliche Figur (Abb. 4.4). Dies erklärt sich aus dem Wachstum des Tumors entlang der lymphatischen Gefäße, die parallel zu den Muskelfasern der inneren Schicht der Muscularis propria, also zirkulär, verlaufen. Longitudinales Wachstum spielt eine untergeordnete Rolle. Der Übergang zur normalen Mukosa ist relativ abrupt. Das szirrhöse Karzinom als seltene Variante des diffus infiltrierenden Adenokarzinoms (Siegelringkarzinom) kommt häufiger im Rahmen einer Colitis ulcerosa vor. Dieser Tumor wächst in zirkumferenzieller und longitudinaler Richtung im lockeren submukösen Gewe-

Kapitel 4 Kolorektales Karzinom

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Abb. 4.3 a–d. Vortäuschen eines zirkulären Rektumkarzinoms durch mangelnde Luftfüllung und fehlende Darmrelaxation. a, b Anterior-posteriore bzw. seitliche Projektion des Rektums vor Darmrelaxation mit zirkulärer Enge und vermeintlich spi-

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kulär inhomogener Wandstruktur. c, d Aufnahmen wenige Minuten später in identischer Projektion nach erneuter Buscopan®-Gabe und Luftapplikation. Sie beweisen, dass es sich um ein untersuchungstechnisch bedingtes Artefakt handelte

4.7.2 Computertomographie Für eine optimale Darstellung des Kolonrahmens in der CT oder der MRT ist dieselbe Vorbereitung nötig wie für die Koloskopie oder einen KE. Die Darstellung der Wandverhältnisse und der Wanddicke erfordert eine Distension des Lumens. Hierfür wird für die CT nahezu einheitlich Luft als negatives rektales Kontrastmittel verwendet. Die Luftinsufflation erlaubt die eindeutige Unterscheidung des Kolons von anderen Strukturen sowie die exakte Bestimmung der Wanddicke, die unter 3 mm betragen sollte.

Abb. 4.4. Typisches Bild des zirkulären Kolonkarzinoms im Colon transversum mit „Apfelbutzen“-ähnlicher Figur und kleinem begleitenden Divertikel im Randbereich

be zwischen der Muscularis mucosae und der Muscularis propria. Kurvilineare oder punktförmige Verkalkungen sind – wenn sie auch selten vorkommen – typisch für ein muzinöses Adenokarzinom.

Statt Luft kann auch Wasser als negatives Kontrastmittel instilliert werden. Der Vorteil dabei ist, dass man auch bei normaler Fenstereinstellung (Weichteilfenster) die gesamte Kolonwand beurteilen kann. Der Nachteil liegt darin, dass virtuelle Rekonstruktionstechniken aufgrund zu geringer Dichteunterschiede versagen. Am angenehmsten für den Patienten ist die Verwendung von CO2, da dieses unmittelbar nach der Untersuchung resorbiert wird und kein Völlegefühl hinterlässt. Für dessen Applikation wird aber ein spezielles teures, mittlerweile aber kommerziell erhältliches Applikationssystem benötigt.

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Abb. 4.5. Endoluminale Weichteilraumforderung (Pfeile) im Colon descendens mit negativen Dichtewerten sowie vermehrtem Fettgewebe auch in der Umgebung des Darms. Die Darmwand selbst ist grenzwertig dick, Kontrastmittel anreichernd, sonst aber unauffällig mit normaler Distension und ohne asymmetrische oder polypoide Raumforderung. Histologisch handelte es sich um ein Liposarkom mit Dickdarmbeteiligung

Die weitere Untersuchungstechnik hängt von der klinischen Fragestellung ab: Soll im Rahmen des Screenings der Dickdarm untersucht werden? War eine Endoskopie bei stenosierendem Prozess gescheitert? Handelt es sich um eine Staginguntersuchung bei gesichertem Karzinom oder eine abdominelle Untersuchung mit unspezifischen Symptomen und bisher unklarem Abdomen? Zusätzlich zur Distension des Darmlumens ist die Applikation von intravasalem Kontrastmittel bei Staginguntersuchungen des kolorektalen Karzinoms und gynäkologischen Tumoren sowie bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen indiziert. Auf diese Weise können zugleich die Oberbauchorgane untersucht und Prozesse, die zu einer lokalen Verdickung der Darmwand führen, differenzialdiagnostisch besser charakterisiert werden (Abb. 4.5). Für eine exakte Beurteilung des perikolischen Fettgewebes ist eine kleine Kollimation von maximal 3 mm erforderlich. Für die bloße „virtuelle Darmspiegelung“ im Rahmen des Screenings wird in der Regel auf eine intravenöse Kontrastierung verzichtet. Zur vollständigen Distension aller Darmabschnitte und Verlagerung von ggf. verblie-

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c Abb. 4.6 a–c. Circa 6 mm großer Polyp (Pfeil) im Sigma im axialen Quellbild des nativen CT-Scans (a) und in den dreidimensionalen Rekonstruktionen des „virtuellen Fluges“ mit den lagerungsbedingten Unterschieden in Rücken- (b) und Bauchlage (c). Die Befundkonstanz an gleicher Stelle beweist den Polypen, der in Bauchlage wesentlich deutlicher abgrenzbar wird

benen Stuhlresten muss allerdings in Bauch- und Rückenlage untersucht werden. Die dreidimensionale Darstellung der Schleimhautoberfläche aus dem Volu-

Kapitel 4 Kolorektales Karzinom Tabelle 4.6. Beispiel für ein Scanprotokoll für eine virtuelle Darmspiegelung in einer 16-Zeilen-CT Kollimation Pitch/Tischvorschub Rotationszeit Rekonstruktionsschichtdicke Überlappung Röhrenstrom

16 ´ 0,75 mm 1/12 mm 0,5 s 1 mm 0,5 mm 140 mA (Rückenlage), 40 mA (Bauchlage)

mendatensatz einer MRT- oder Spiral-CT-Untersuchung wird als „virtuelle Endoskopie“ bezeichnet, da die Betrachtungsweise wie bei der Endoskopie als Innenansicht des Darmes erfolgt (Abb. 4.6 a–c). Obligat ist die Darmrelaxation mit der intravenösen Gabe von Butylscopolamin oder ersatzweise Glucagon. Für die ausreichende räumliche Auflösung wird mindestens eine 4-Zeilen-, besser eine 16-Zeilen-Technik in der Multislice-Spiral-CT benötigt. Ein empfehlenswertes Protokoll für die 16-Zeilen-Technik ist in Tabelle 4.6 dargestellt. Wir empfehlen die Untersuchung in Bauchlage mit dosisreduziertem Protokoll. Die mittlere Strahlendosis der Untersuchung beträgt abhängig von der genutzten Gerätetechnik zwischen 5–12 mSv und kann bis auf 2 mSv gesenkt werden.

4.7.3 Magnetresonanztomographie Die Untersuchungstechniken in der MRT unterscheiden sich ebenfalls stark nach Indikation und Lokalisation des interessierenden Befundes. Bezieht sich die Fragestellung explizit auf den Dickdarm, sollten möglichst mehrere Körper-(array-)Spulen mit parallelen Bildgebungstechniken genutzt werden. Die Darstellung des Kolons lässt sich auf verschiedene Weise erreichen.

cal tagging“, ist eine Modulation der Signalintensität des Stuhls durch Verabreichung von bariumsulfathaltigen oralen Kontrastmitteln zu den Mahlzeiten ab 48 Stunden vor der MRT-Untersuchung. Hierdurch soll die Signalintensität des Stuhls der des rektalen Einlaufs angeglichen werden. Bisher existieren hierzu nur experimentelle Studien mit kleinen Fallzahlen. Für die klinische Routine kann das Verfahren noch nicht zuverlässig empfohlen werden. Bei der helllumigen MR-Kolonographie in T1-Gewichtung stellt sich nur der mit einem gadoliniumhaltigen Einlauf gefüllte Darm dar. Dadurch entsteht ein hoher Kontrast, der Grundlage für die virtuelle endoskopische Darstellung des Dickdarms ist. Auf dem 3-D-Datensatz zeigen sich Polypen als Aussparungen. Hierin liegt eine Einschränkung dieser Methode, da residuale Luft ebenfalls als Aussparung dargestellt wird und so ein falschpositives Ergebnis liefert. Um Fehler durch residuale Luft zu minimieren, muss die Untersuchung in Bauch- und Rückenlage durchgeführt werden. In T2-Gewichtung kann mithilfe z. B. einer dreidimensionalen True-FISP-Sequenz auch nach lediglich rektalem Wassereinlauf anstelle eines gadoliniumhaltigen Einlaufs ein ähnlicher Bildeindruck erzielt werden. Mit dieser Technik lassen sich insbesondere entzündliche Darmwandverdickungen gut erfassen. Für die Polypendiagnostik hat sich die helllumige MR-Kolonographie jedoch nicht durchsetzen können. Die dunkellumige MR-Kolonographie beruht auf dem Kontrast zwischen der nach intravenöser Applikation von Gadoliniumchelatkontrastmitteln hellen Kolonwand und noch helleren, Kontrastmittel aufnehmenden kolorektalen Raumforderungen und einem homogenen signalarmen Darmlumen (Abb. 4.7 a–c). Hierbei wird lauwarmes Leitungswasser oder Luft als intraluminales Distensions- und Kontrastmittel verwendet. Da Luft ähnlich wie Wasser auf den T1-gewichteten Daten dunkel erscheint, muss die Untersuchung lediglich einmal in Bauch- oder Rückenlage durchgeführt werden.

Unabdingbar ist jedoch ein hoher Kontrast zwischen Kolonlumen und Darmwand, um mögliche Pathologien mit hoher Zuverlässigkeit diagnostizieren zu können.

Dies verkürzt die Untersuchungszeit und Auswertung deutlich, da nur noch ein Datensatz zu analysieren ist.

Im Wesentlichen stehen zwei Untersuchungsformen zur Verfügung: eine helllumige („bright lumen“) Kolonographie mit dunkler Darmwand und eine dunkellumige („dark lumen“) Kolondarstellung mit heller Darmwand. Voraussetzung für die Durchführung der virtuellen MR-Kolonographie ist bislang die Darmreinigung vor der Untersuchung. Rückstände von Stuhl können relevante Befunde maskieren und gleichzeitig kolorektale Polypen vortäuschen. Ziel der Stuhlmarkierung, des „fe-

Mit der dunkellumigen MR-Kolonographie wird die Darmwand direkt beurteilt, sodass eine Erweiterung des Indikationsspektrums, z. B. zur Diagnose chronisch entzündlicher Darmerkrankungen, möglich ist. Schließlich erlaubt die intravenöse Applikation eines paramagnetischen Kontrastmittels eine bessere Beurteilbarkeit der im Akquisitionsvolumen enthaltenen parenchymatösen Organe. Dies gilt in besonderer Weise für den Nachweis von Lebermetastasen.

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c c Abb. 4.7 a–c. Kolonkarzinom mit primärer Darstellung in der (virtuellen) MR-Kolonographie bei Malrotation des Kolonrahmens und misslungener Koloskopie. Erst in Narkose war eine Spiegelung und histologische Sicherung des Befundes möglich. Das koronare Primärbild in T1-Gewichtung nach Kontrastmittelgabe zeigt die blumenkohlartige, Kontrast aufnehmende Raumforderung (a) und die Malrotation des Darmes. Das virtuelle Bild (b) ist dem endoskopischen (c) vergleichbar

Abb. 4.8 a–c. T2-Karzinom des Rektums. Das T2w-Bild (a) zeigt die fast zirkuläre Wandverdickung und eine desmoplastische Umgebungsreaktion (Pfeile), die nur schwer von Tumorausläufern über die Darmwand hinaus (T3) zu unterscheiden ist. Ein kleiner Lymphknoten innerhalb der mesorektalen Faszie (Pfeilspitze) ist aufgrund des Größenkriteriums eher nicht suspekt (4 mm). Das T1w-Bild nach KM (b) bestätigt den Befund und lässt die Längsausdehnung besser erkennen. Weiter kranial ist ein pathologisch vergrößerter, iliakal intern gelegener Lymphknoten abgrenzbar (c)

Kapitel 4 Kolorektales Karzinom

Für die Darstellung des Rektums werden in der MRT teilweise endorektale Spulen eingesetzt. Mithilfe dieser in das Rektum eingeführten Spulen ist es möglich, einzelne Wandschichten besser voneinander zu differenzieren. Auf T1-gewichteten Aufnahmen erscheint die äußere Begrenzung der Darmwand hypointens, das perirektale Fett hyperintens. Die Grenzfläche zwischen Spule und dem der Mukosa aufliegenden Schleim erscheint ebenfalls signalreich. T2-gewichtete Bilder erlauben die Differenzierung vier unterschiedlicher Schichten: 1. die signalreiche Grenzfläche zwischen Spule und Schleim und der signalarmen Mukosa, 2. die hyperintense Submukosa, 3. die signalarme Muscularis propria und 4. eine Schicht mittlerer Signalintensität bestehend aus Serosa, Subserosa und perirektalem Fett. Trotz dieser hohen Detailgenauigkeit hat sich die endorektale Spulentechnik nicht durchgesetzt, da auch mit extrakorporal angebrachten Spulenarrays durch sehr dünnschichtige hochauflösende 3-D-Sequenzen (z. B. CIS, DESS) sehr detailreiche Bilder möglich sind (Abb. 4.8 a–c). Diese lassen eine Wandüberschreitung ausreichend sicher erkennen, stellen vergrößerte Lymphknoten zuverlässig dar (wenn auch mit bekannten Problemen hinsichtlich der Unterscheidung reaktiver und befallener Lymphknoten) und überlassen die Differenzierung zwischen T1- und T2-Stadium – sofern für die Therapieplanung relevant – letztlich dem endorektalen Ultraschall.

4.7.4 Endorektaler Ultraschall Bereits 1956 wurde über den Einsatz des Ultraschalls im Rektum berichtet. Neben starren, nichtoptischen Sonden für die ausschließlich rektale Applikation sind heute auch flexible Endoskope mit integriertem Ultraschallkopf auf dem Markt. Für die starren, nichtoptischen Sonden sind vor allem radiale Transducer gebräuchlich, die ein 3608-Bild perpendikular zur Achse des Geräts erzeugen. Der Vorteil der radialen gegenüber linearen Schallköpfen ist, dass das Instrument nicht gedreht werden muss, um die gesamte Zirkumferenz zu untersuchen. Mithilfe des endoluminalen Ultraschalls ist es möglich, fünf Wandschichten voneinander abzugrenzen: die Mukosa, die Muscularis mucosae, die Submukosa und die Grenzfläche zwischen Submukosa und Muscularis propria, die Muscularis propria sowie die Serosa und perirektales Fett. Die erste, dritte und fünfte Schicht sind hyperechogen, die zweite und vierte Schicht stellen sich hypo-

echogen dar. Der Grad der Auflösung und die Penetrationstiefe sind von der eingesetzten Frequenz des Transducers abhängig. Generell gilt, dass eine höhere Frequenz eine bessere Auflösung im Nahfeld bei allerdings geringer Eindringtiefe ermöglicht. Übliche Frequenzen liegen zwischen 7,5 und 12 MHz.

4.8 Screening und Polypendetektion Angesichts der hohen Inzidenz- und Sterblichkeitsrate des kolorektalen Karzinoms werden auch wegen des ökonomischen Aspekts große Anstrengungen zur primären und sekundären Prävention unternommen. Da Maßnahmen zur Primärprävention (z. B. Umstellung der Ernährung) schwerlich auf breiter Basis Anklang finden (verglichen mit den Ernährungsgewohnheiten in England und den USA stehen Mitteleuropa und der Mittelmeerraum noch vergleichsweise gut da), sind Präventivmaßnahmen in Form von Polypen- und Karzinomfrüherkennung umso wichtiger. Ziel der sekundären Prävention ist der Nachweis und die Behandlung von Vorläufern des kolorektalen Karzinoms – also noch vor deren maligner Entartung – sowie die Erkennung von Frühkarzinomen in heilbaren Stadien. Aufgrund der niedrigen Sensitivität des Tests für verborgenes Blut im Stuhl und der hohen Anzahl an übersehenen Läsionen bei der Sigmoidoskopie wird heute die Koloskopie aus medizinischer und ökonomischer Sicht als das Screeningverfahren der ersten Wahl angesehen. Die amerikanische nationale Polypenstudie hat eindeutig gezeigt, dass sich mit einer konsequenten Polypektomie der Krebsvorstufen das Entstehen des Darmkrebses in bis zu 90% der Fälle verhindern lässt. Bereits die Minnesota Colon Cancer Control Study konnte nachweisen, dass auch der Okkultbluttest eine Verminderung der Darmkrebsinzidenz um 20% erbringt. So hat diese Vorsorgemaßnahme trotz ihrer eingeschränkten Sensitivität und Spezifität aufgrund ihrer hohen und einfachen Verfügbarkeit und ihres massenhaften Einsatzes das höchste Evidenzlevel als Verfahren in der Sekundärprävention des kolorektalen Karzinoms. Die Sigmoidoskopie als unvollständige endoskopische Methode spielt in der Bundesrepublik keine wesentliche Rolle; ihre hohe Effektivität für die Reduktion der Darmkrebsmortalität konnte aber ebenfalls durch mehrere hochrangige publizierte Studien im angloamerikanischen Sprachraum nachgewiesen werden. Die Koloskopie vereint zugleich Diagnostik und Behandlung. Dabei ist zu berücksichtigen, dass in etwa

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10% der Fälle nicht alle Darmabschnitte eingesehen und bis zu 24% aller Polypen in Abhängigkeit von Untersuchungstechnik, Untersuchererfahrung und -qualität sowie Qualität der Vorbereitung übersehen werden. Zahlreiche Studien konnten trotzdem zeigen, dass die Screeningkoloskopie bei 5–9,5% der asymptomatischen Erwachsenen Polypen mit einem Durchmesser von 1 cm oder mehr nachweist. Nach bisher vorliegenden deutschen Screeningdaten wurden in knapp 1% der Fälle Karzinome und in 15% Adenome entdeckt. Dies ist der Grund, dass die gesetzlichen Krankenkassen seit 2002 die Koloskopie als Vorsorgemaßnahme empfehlen und die Kosten bei allen Bürgern ab dem 55. Lebensjahr übernehmen. Die amerikanische Krebsgesellschaft rät, eine jährliche rektale digitale Untersuchung ab dem 4. Lebensjahrzehnt, den jährlichen Test auf okkultes Blut ab dem 50. Lebensjahr und ebenfalls ab diesem Alter alle 3–5 Jahre eine Sigmoidoskopie durchzuführen. Für Risikopatienten empfiehlt das amerikanische College of Radiology in einem Abstand von ca. 5 Jahren eine Barium-Doppelkontrastuntersuchung. Durch eine breite Öffentlichkeitsarbeit und die Einführung der Koloskopie in das Krebsfrüherkennungsprogramm konnte die Teilnahme der Bevölkerung an der Darmkrebsvorsorge deutlich gesteigert werden. Trotzdem liegt die Teilnahmequote weiterhin in einem inakzeptabel geringen Bereich von nur ca. 2% jährlich. Es stellt sich daher die Frage, ob mit einem zusätzlichen Angebot moderner bildgebender Verfahren die Bevölkerung besser erreicht werden könnte. Früherkennungsmaßnahmen für das kolorektale Karzinom sind aus radiologischer Sicht in erster Linie die neuen virtuellen Verfahren der CT- und MR-Kolonographie. Der Kolonkontrasteinlauf ist nicht zuletzt aufgrund seiner relativ hohen Strahlendosis für diese Frage praktisch obsolet, obwohl auch die für dieses Verfahren publizierten Daten aus früheren Jahren insbesondere zum Nachweis größerer Polypen ab 8 mm nicht schlecht sind. Mit Ausnahme sehr kleiner Polypen lassen sich auch in der Doppelkontrastuntersuchung villöse Veränderungen bei 80–95% der Patienten darstellen. Diese Technik kann zu 99% komplett bis zur Bauhin-Klappe durchgeführt werden, während die Koloskopie in 1–18% aller Untersuchungen inkomplett bleibt. Auch und gerade erfahrene Endoskopiker wissen, dass eine Rate von 5–10% unvollständiger Koloskopien realistisch ist. Beide Schnittbildverfahren, CT und MRT, eignen sich gut zur Detektion von Polypen und waren in den bisherigen Studien hinsichtlich der Sensitivität vergleichbar. Die Erfahrungen mit der CT basieren dabei allerdings auf wesentlich größeren Patientenzahlen. Den Durchbruch für die Anerkennung der virtuellen CT-Kolonographie erbrachten die Untersuchungen von

Pickhardt et al., die Ende 2003 veröffentlicht wurden. Die Autoren hatten erstmals das Verfahren der „segmentalen Entblindung“ eingesetzt, wobei dem Endoskopiker schrittweise die Ergebnisse der CT berichtet wurden und er somit seine vorher verblindeten Daten ergänzen und korrigieren konnte. Dadurch wurde der bisherige Goldstandard der Koloskopie relativiert; es resultierten z. T. bessere Ergebnisse für die CT als für die Koloskopie, selbst für Läsionen unter 9 mm. Primär nur in der CT nachgewiesen und bestätigt wurden 55 Polypen mit einer Größe über 5 mm. Insgesamt beinhaltete die Studie 1310 Polypen bei 1233 untersuchten Patienten (611 waren unauffällig). Es wurde eine Treffsicherheit von etwa 90% für die CT-Kolonographie postuliert. Selbstverständlich blieben diese Ergebnisse im Folgenden nicht unwidersprochen, wobei man von einem Einfluss der Untersuchungstechnik, der Erfahrung der Untersucher, aber auch von berufspolitischen Interferenzen ausgehen muss. Eine Metaanalyse aus dem Jahr 2005 umfasst 33 Studien mit insgesamt 6393 Untersuchten. Danach beträgt die Sensitivität für Polypen unter 6 mm Durchmesser 48%, für mittlere Größen zwischen 6 und 9 mm 70% und für größere Läsionen von mindestens 1 cm 85%. Die 4-Zeilen-Technologie ist heute Mindeststandard, die 16-Zeilen-Technik wie oben beschrieben empfehlenswert. Obwohl mittlerweile zahlreiche dosisreduzierte Untersuchungsprotokolle eingeführt wurden, bleibt diese systemimmanente Strahlenbelastung der größte Nachteil des CT-Verfahrens. Daher haben sich einige Arbeitsgruppen in den letzten Jahren verstärkt der MRT-Technologie als Alternative zugewandt. Die diagnostische Treffsicherheit der helllumigen MR-Kolonographie wird für Polypen, die größer als 1 cm sind, mit über 90% angegeben. Polypen zwischen 5 und 10 mm waren bereits deutlich schlechter nachweisbar und bei Polypen kleiner als 5 mm lagen die Sensitivitäten deutlich unter 50%. Die Aussagekraft der dunkellumigen MR-Kolonographie ist bisher erst in wenigen Studien bewertet worden. In einer „per Polyp“ bezogenen Analyse erreichte die MR-Kolonographie eine Sensitivität von 70% für alle in der Koloskopie detektierten Adenome. In der weiteren Differenzierung wurden alle Adenome größer als 10 mm erkannt, für Adenome zwischen 6 und 10 mm betrug die Sensitivität knapp 85%. Ein Problem stellen weiterhin Polypen unter 5 mm Durchmesser dar. Hier konnten lediglich weniger als 20% der in der Koloskopie entfernten Adenome mit der MRT gefunden werden (Tabelle 4.7). Hyperplastische Polypen entgehen dem MRT-Nachweis, da sie kein von der Darmwand differentes Kontrastmittelverhalten zeigen und sich flach an die Schleimhaut anlagern. Vor einem bedenkenlosen Einsatz der MR-Kolonographie bedarf es weiterer multizentrischer Studien, um

Kapitel 4 Kolorektales Karzinom Tabelle 4.7. Sensitivität radiologischer Verfahren für Polypen Sensitivität Monokontrast KE [%]

Doppelkontrast KE [%]

CT-Kolono- MR-Kolonographie graphie [%] [%]

Polypen > 9 mm Polypen 6–9 mm Polypen < 6 mm

~ 80

~ 85

~ 85

~ 100

~ 40

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~ 70

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die Ergebnisse an einem großen Vorsorgekollektiv zu bestätigen. Für die virtuelle Kolonographie muss bisher wie bei der endoskopischen Untersuchung des Dickdarms zur Vorbereitung eine komplette Darmreinigung erfolgen. Dies ist für die Patienten mit Unannehmlichkeiten verbunden. a

Daher ist es umso wichtiger, dass eine therapeutische Koloskopie direkt im Anschluss an eine virtuelle Kolonographie erfolgen kann, ohne dass es einer erneuten drastischen Vorbereitung bedarf (Abb. 4.9 a–c). Für ein solches „Tandemkonzept“ müssen Gastroenterologie und Radiologie gut kooperieren. Personen, die sich ohne eine gastrointestinale Symptomatik (Blutung, Schmerzen, Diarrhö) zur Darmkrebsvorsorge vorstellen, können sich nach entsprechender Aufklärung und Vorbereitung zunächst einer virtuellen Kolonographie unterziehen. Bei Nachweis eines Polypen oder eines pathologischen Befundes erfolgt dann direkt im Anschluss die therapeutische Koloskopie. Umgekehrt gilt eine solche Strategie auch bei der endoskopisch nicht passierbaren Stenose oder der inkompletten Koloskopie. Durch eine direkt im Anschluss durchgeführte virtuelle Kolonographie kann so die Kolondiagnostik komplettiert werden. Mittlerweise gibt es zahlreiche Befragungen von Patienten und Probanden, die dokumentieren, dass die virtuellen Verfahren besser aufgenommen werden als die Koloskopie. Dies gilt, obwohl gleichzeitig auch deutlich wird, dass die Patienten in großer Mehrheit angeben, rückblickend seien die vorbereitenden Abführmaßnahmen als der unangenehmste Teil der Untersuchung empfunden worden. Interessanterweise konnte zwischenzeitlich nachgewiesen werden, dass das Screeningangebot mit der CT nicht zu einer Reduktion der Teilnahme an der Vorsorgekoloskopie führt, sondern tatsächlich eine neue Klientel erschließt. Dies ist der erste Hinweis darauf, dass es tatsächlich einer breiten Angebotspalette im Konzept der Sekundärprävention bedarf, um möglichst breite Bevölkerungsschichten für die Sekundärprävention des kolorektalen Karzinoms zu erreichen:

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Abb. 4.9 a–c. Vorsorge Kolonographie in der MRT bei asymptomatischem Patienten mit Nachweis eines über 2 cm großen Adenoms knapp distal der linken Flexur (a). Aufgrund des gut abgegrenzten Stiels wurde der Befund trotz seiner Größe direkt im Anschluss an die MRT nachgespiegelt (b), bestätigt und endoskopisch abgetragen (c)

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Der Okkultbluttest, die rektale digitale Untersuchung, die Rektosigmoidoskopie, die Koloskopie und die virtuellen Verfahren mit der CT und MRT haben allesamt ihre Berechtigung.

4.9 Staging 4.9.1 Computertomographie Das präoperative lokale Staging erfolgt heute in der Regel durch die CT. a

Das Kolonkarzinom imponiert in der CT als fokale unspezifische Darmwandverdickung. Im Gegensatz zu benignen Veränderungen erscheint die Oberfläche irregulär und lobuliert, ggf. ulzeriert (Abb. 4.10). Das „Apfelbutzenzeichen“ kann auch in der CT erkennbar sein, insbesondere wenn das Lumen mit Luft distendiert wurde. In vielen Fällen lässt sich eine intraluminale polypoide Raumforderung feststellen. Das angrenzende perikolische Fett sollte homogen niedrige Dichtewerte aufweisen. Eine Ausdehnung des Tumors in das parakolische Fett erscheint als von der Läsion ausgehende strahlige oder streifige Dichtevermehrung im Fettgewebe. Die fehlende Abgrenzbarkeit von Fettb

Abb. 4.11. Kolonkarzinom im Stadium T4 mit Stenose des Lumens, vorgeschalteter Dilatation des Darms, Verlust der angrenzenden Fettschicht und Infiltration der Bauchwandmuskulatur

schichten zwischen Dickdarm und der umgebenden Muskulatur weist ebenso auf eine Ausbreitung über die Darmwand hinaus hin. Eine Invasion des Muskels gilt jedoch nur als gesichert, wenn die Tumormasse direkt auf den angrenzenden Muskel übergreift und/oder der Muskel unter Verlust der angrenzenden Fettschicht vergrößert imponiert (Abb. 4.11 a, b). Ähnliches gilt für die Beurteilung einer Invasion benachbarter Organe. Die Obliteration der Fettschichten kann durch ein begleitendes Ödem, eine Entzündung oder durch das tatsächliche Fehlen von Fett bei kachektischen Patienten vorgetäuscht werden. Die Frage, welche Schichten der Wand (Mukosa, Submukosa, Muscularis) befallen sind, ist durch die Computertomographie nicht zuverlässig zu beantworten. Abb. 4.10. Zirkuläres, auf den Darm begrenztes Kolonkarzinom mit subtotaler Obliteration des Lumens, jedoch ohne vorgeschaltete Stenose und somit sekundärer proximaler Dilatation

Dies bedingt die Schwierigkeit, CT-Befunde nach der TNM-Klassifikation zu formulieren. Durch die mangelnde Abgrenzbarkeit der Tiefe der Infiltration lassen sich

Kapitel 4 Kolorektales Karzinom

T1-, T2- und T3-Tumoren (Letztere mit Infiltration der Serosa) nicht sicher unterscheiden. Bereits Freeny et al. verglichen die Genauigkeit des Staging des CT nach Dukes mit der Endoskopie. Obwohl mit der CT 85% aller Primärtumoren darstellbar waren, konnten nur 47,5% der Patienten nach der Dukes-Klassifikation korrekt eingeordnet werden. Im Falle einer falschen Einordnung wurde das Tumorstadium bei 16,7% der Patienten überund bei 83% unterschätzt. Schlecht waren hier auch die Ergebnisse hinsichtlich des lokalen Lymphknotenbefalls mit einer Sensitivität von nur 25,9% und einem positiven prädiktiven Wert von 77%. Die Radiology Diagnostic Oncology Group II vom National Institute of Health untersuchte in einer Multicenterstudie eines der großen Patientenkollektive (478 Patienten an fünf Instituten). Die Autoren fanden, dass die CT für die Beurteilung einer Wandüberschreitung im Rektum recht exakt ist (74%), im Kolon dagegen nicht überzeugend. Mit einer Sensitivität von 72% für Wand überschreitendes Wachstum unterscheidet sich das Ergebnis dieser Studie deutlich von den Ergebnissen anderer Arbeitsgruppen. In diesem Zusammenhang wurde die große Bedeutung einer optimalen Untersuchungstechnik mit gründlicher Vorbereitung, Luftinsufflation und Buscopan- oder Glucagoninjektion betont. In der CT kann trotz dünner Kollimation mit Ausnahme eindeutiger Infiltration des perikolischen Fetts die Ausdehnung eines Tumors über die Wand hinaus nicht mit letzter Sicherheit beurteilt werden. Neuere Arbeiten mit Multislice-CT und isotroper multiplanarer Rekonstruktion kommen zu deutlich besseren Ergebnissen. Filippone et al. fanden für T3-Karzinome eine Sensitivität von 88% bei einer Spezifität von 94% und für T4-Tumoren von 100 bzw. 97%. Mainenti et al. bestätigten diese Ergebnisse und erreichten ebenfalls diagnostische Genauigkeiten im T-Staging um 90%. In eine Metaanalyse von 2004, die unter Federführung von Bipat publiziert wurde, flossen alle geeigneten Studien aus den Jahren 1985–2002 ein. Die Ergebnisse sind zwangsläufig deutlich schlechter, weil zahlreiche Studien sowohl für die CT als auch MRT und Sonographie mit mittlerweile deutlich veralteter Technologie durchgeführt wurden. Für die Beurteilung eines Lymphknotenbefalls wies die CT in älteren Multicenterstudien eine Genauigkeit von 62% bei einer Sensitivität von 48% auf. Diese Daten sind wenig besser als die der Studie von Freeny et al. Auch bezüglich des Lymphknotenstagings ergibt sich durch den Einsatz neuester Technologie mit multiplanarer Rekonstruktion und zeitlich optimal abgestimmtem Kontrastmittelbolus ein deutlicher Vorteil. Filippone wies für das N0-Stadium eine Sensitivität von 81% bei einer Spezifität von 90% nach, die Werte für

das Stadium T1 lagen bei 73 und 87% und für T2 bei 89 und 94%. Die Ergebnisse von Mainenti et al. blieben für den Nachweis des Lymphknotenbefalls mit 71% deutlich schlechter, ebenso wie die Daten der großen Metaanalyse mit lediglich 55% Sensitivität bei einer Spezifität von 74%. Das Problem aller Studien zum Lymphknotenbefall liegt darin, dass nicht von allen Lymphknotenstationen (lokal und fern) routinemäßig Proben entnommen wurden. Distale Lymphknoten werden selten entfernt, wenn die lokalen Lymphknoten unauffällig sind. Ferner fehlt es an einheitlichen Kriterien, nach denen ein Befall in der CT beurteilt wird. Freeny et al. betrachteten nur Lymphknoten mit einer Größe von mehr als 1,5 cm und auffällige Lymphknotencluster als befallen, während Zerhouni bereits Lymphknoten von über 1 cm als pathologisch einstufte und Faktoren wie Form, Abgrenzbarkeit, Kontrastmittelaufnahme und Dichte mit berücksichtigte. Die geringe Sensitivität dürfte letztendlich jedoch darauf beruhen, dass ein mikroskopischer Befall weder mit der CT noch mit der MRT zuverlässig erkannt oder ausgeschlossen werden kann. Für die meisten Autoren gelten einzelne Lymphknoten mit einer Größe von über 1 cm, Gruppen von mehr als drei Lymphknoten unter 1 cm Größe sowie mesenteriale Lymphknoten jeder Größe als suspekt. Leider ist die Größe ein schlechtes Kriterium, aber letztlich ist es derzeit das einzig verfügbare. Die Schwierigkeit, CT-Befunde der TNM-Klassifikation zuzuordnen, hat zwischenzeitlich zu einer eigenen CT-Klassifikation des Kolonkarzinoms geführt, die allerdings eine schlechte Korrelation mit der Dukes- und der TNM-Klassifikation aufweist und daher aus unserer Sicht abzulehnen ist. Mit der modernen Multidetektor-CT (MDCT) und der Möglichkeit zur isotropen Reformatierung sind die Ergebnisse wesentlich besser als mit der konventionellen Spiral-CT, sodass eine obligate CT-Untersuchung im präoperativen Staging des kolorektalen Karzinoms aus unserer Sicht uneingeschränkt empfohlen werden kann. Neben der Beurteilung der lokalen Ausdehnung des Tumors erlaubt die CT die Detektion von Metastasen, vor allem in der Leber, aber auch in anderen Organen. Wichtig ist auch die Darstellung der Lagebeziehungen, z. B. zu den Ureteren, und der Ausschluss evtl. vorhandener Fisteln zwischen Darm und Harntrakt. Für die Detektion von Komplikationen wie Intussuszeption, Obstruktion oder Perforation ist die CT gut geeignet. Luft in der Harnblase ohne vorangegangene Intervention beweist eine Fistelverbindung. Bei geeigneter Untersuchungstechnik kann der Übertritt von Kontrastmittel aus dem Darm in die Blase dargestellt werden. Fistelverbindungen in den Uterus, die Vagina oder um-

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G. Layer et al.

gebende Weichteile können ebenfalls aufgezeigt werden. Ein kolorektales Karzinom kann lokal oder weit disseminiert im Bauchraum perforieren. Bei jeder entzündlichen Läsion mit Ausdehnung in das perokolische Fett muss ein zugrunde liegendes perforiertes Karzinom ausgeschlossen werden. Ein negativer Befund im Kolonkontrasteinlauf schließt eine Perforation nicht aus. Die CT-Untersuchung erlaubt auch die Beurteilung einer Invasion der angrenzenden Knochen. Am häufigsten betroffen sind das Kreuz- und Steißbein, bei größeren Tumoren auch das Darmbein. Meist ist die Invasion anhand einer Weichteilmasse mit begleitender Zerstörung der Knochenstruktur leicht zu erkennen. Kleinere Läsionen, die sich lediglich durch eine Arrosion der Kortikalis äußern, sind leicht zu übersehen, falls die Bilder nicht im Knochenfenster betrachtet werden.

4.9.2 Magnetresonanztomographie Die Magnetresonanztomographie gewinnt im präoperativen Staging zunehmend an Bedeutung, seitdem Oberflächenspulen kombiniert werden können und Untersuchungen in Atemanhaltetechnik Routine geworden sind. Wie für die Computertomographie gilt dennoch bisher auch für die MRT, dass eine genaue Bestimmung der Infiltrationstiefe des Tumors in der Darmwand beim Kolonkarzinom nur eingeschränkt möglich ist. Auf T1-gewichteten Sequenzen stellt sich ein kolorektaler Tumor als Wandverdickung mit einer Signalintensität ähnlich oder gering höher im Vergleich zu Skelettmuskeln (lange T1-Zeit) dar. Dies ergibt gute Kontrastverhältnisse zur intraluminalen Luft (kein Signal) und dem umgebenden hyperintensen Fettgewebe (T1 hyperintens) und vereinfacht die Beurteilung der Wandüberschreitung des Tumors. Ein besonders guter Kontrast ergibt sich auf kontrastverstärkten, selektiv das Fettsignal unterdrückenden 3-D-Sequenzen (3D-VIBE), die zudem eine dünne Schichtung mit einer In-planeAuflösung um 1 mm erlauben. Auf T2-gewichteten Aufnahmen ist das Tumorgewebe signalreicher als die Skelettmuskulatur, hebt sich aber nicht immer gut vom umgebenden Fettgewebe ab, wenn keine Fettunterdrückung erfolgt. Dies macht die Beurteilung des transmuralen Wachstums u. U. schwierig. Der Kontrast zur Muskulatur kann jedoch z. B. für die Beurteilung einer Infiltration der Beckenwand hilfreich sein. Die Möglichkeit, in der MRT auch eine koronare Schichtführung zu wählen, stellt insbesondere für die Fragestellung, ob Sphinkter erhaltend operiert werden kann, einen Vorteil dar. Eine Invasion (z. B. des M. levator ani) lässt sich in der MRT deutlich besser darstellen als in der CT.

Nach Einführung der MDCT-Technik sind zwar auch in der CT koronare Reformatierungen mit isotropen Voxeln möglich, aber der bessere Weichteilkontrast der MRT insbesondere mit kontrastverstärkten T1wSequenzen nach selektiver Fettsignalunterdrückung bleibt ein klarer Vorteil. Die koronare Schichtführung erleichtert in manchen Fällen auch die Beurteilung einer Invasion von Beckenwand und Knochen. Hierzu eignen sich neben T1-gewichteten Nativaufnahmen vor allem T2-gewichtete Sequenzen nach Fettsignalsättigung und 3-D-Dünnschichttechniken (CIS/DESS). Die Beziehung des Rektumkarzinoms zur mesorektalen Faszie kann präoperativ am zuverlässigsten durch die hochauflösende Dünnschicht-MRT (mit Body-arraySpule) bestimmt werden. Die hochauflösende Dünnschicht-MRT sollte daher heute an allen Zentren der kolorektalen Chirurgie zur Verfügung stehen und dabei auch durch laufende Qualitätssicherung überprüft werden. Die MRT ist derzeit die einzige Methode, welche die anatomischen Strukturen des Beckens, die Hüllfaszien des Rektums und die Beziehung des Tumors zu ihnen mit großer Sicherheit darstellen kann. Ein minimaler Abstand von 1–2 mm entspricht zuverlässig auch dem, der pathohistologisch gefunden wird. Die präoperative MRT entscheidet damit über die Indikation zur neoadjuvanten Therapie, die bei Tumoren des mittleren und unteren Rektumdrittels durchgeführt wird, wenn nach dem MRT-Befund 1 mm oder weniger Abstand zur mesorektalen Faszie nachgewiesen wird (kontinuierliche, diskontinuierliche Primärtumorausläufer, Lymphknoten). Sofern die MRT-Diagnostik nicht zur Verfügung steht, muss die Indikation zur neoadjuvanten Therapie aufgrund der klinischen (rektalen) Untersuchung, der Endosonographie und ggf. der Computertomographie gestellt werden. Die Diagnostik der lokalen und regionären Lymphknoten ist in der MRT mit ähnlichen Problemen behaftet wie in der CT. Auch in der MRT muss über die Größe eines Lymphknotens auf dessen Befall geschlossen werden. Kleine Lymphknoten mit Mikroinvasion werden nicht erfasst. Die bereits erwähnte Metaanalyse von Bipat et al. billigt dem Verfahren lediglich eine Sensitivität von 66% bei einer Spezifität von 76% zu. Kontrastmittel für die MRLymphographie (ultrakleine, superparamagnetsiche Eisenoxidpartikel, USPIO) befinden sich seit mehreren Jahren im Zulassungsverfahren bei der amerikanischen Food and Drug Administration (FDA), sind aber außerhalb von Studien auf dem Markt nicht verfügbar.

Kapitel 4 Kolorektales Karzinom

4.9.3 Endorektaler Ultraschall

Tabelle 4.8. Methodenvergleich für Genauigkeit des Staging für das Rektumkarzinom

Wie erwähnt lassen sich im endorektalen Ultraschall fünf Wandschichten voneinander abgrenzen: 1. die hyperechogene Grenzfläche zwischen Ballon und Mukosa, 2. die hypoechogene Mukosa und Muscularis mucosae, 3. die hyperechogene Submukosa, 4. die hypoechogene Muscularis propria und 5. die hyperechogene Serosa.

Methode

Genauigkeit Genauigkeit Bemerkungen T-Stadium N-Staging [%] [%]

Digitale klinische Untersuchung CT

70–80

–

Limitiert bis ungefähr 10 cm ab ano

80–100

70–80

Der endoluminale Ultraschall hat nur eine Bedeutung im Staging des Rektumkarzinoms, insbesondere für die Beurteilung der lokalen Infiltrationstiefe. Nach dem TNM-System ist ein T1-Tumor auf die ersten drei Schichten begrenzt, ein T2-Tumor infiltriert die vierte Schicht ohne weitere Ausdehnung, ein T3-Tumor betrifft alle Schichten mit Ausdehnung über die vierte Schicht hinaus in das perirektale Fett und ein T4-Tumor erstreckt sich auf angrenzende Organe (Tabelle 4.2). Die hiermit erreichten Genauigkeitswerte liegen zwischen 78 und 93%. Die Metaanalyse aus dem Jahr 2004 berichtet von einer Sensitivität für den Nachweis der Invasion der Muscularis propria von 94% bei einer Spezifität von 86%, für die Invasion des perirektalen Gewebes von 90 bzw. 75% und für das T4-Stadium von 70 bzw. 97%.

MRT

85–100

80–90

Höhere Genauigkeit bei ausgedehnteren Befunden Tendenz zum Overstaging Tendenz zum Overstaging; limitiert für Läsionen bis etwa < 14 cm ab ano und nicht stenosierende Läsionen; erfasst ausgedehntere Befunde tendenziell schlechter

Tendenziell läuft man mit der Endosonographie Gefahr, die lokale Ausbreitung zu überschätzen. Dies gilt insbesondere für T2-Tumoren. Hierfür dürfte in erster Linie die entzündliche Infiltration der Umgebung des Tumors verantwortlich sein, die sonographisch ähnlich wie eine Tumorzellinfiltration imponiert. Denkbar wären auch entzündliche Veränderungen nach erfolgter Biopsie oder eine zu starke Kompression der Darmwand durch den Wasserballon. Im Falle einer mikroskopischen Infiltration wird mit der Endosonographie das Tumorstadium unterschätzt. Trotz dieser Einschränkungen ist an vielen Zentren der endoluminale Ultraschall inzwischen wichtiger Bestandteil des präoperativen Stagingprogramms. Die Differenzierung der Stadien T1 und T2 hat wichtige therapeutische Konsequenzen. Im Falle einer T1-Läsion genügt die lokale Exzision, für T2 wird ergänzend eine postoperative Bestrahlung empfohlen. Problematisch ist naturgemäß die Erkennung eines T4-Stadiums, d. h. einer Infiltration von Nachbarorganen, da die Eindringtiefe der hochfrequenten Sonden hierfür nicht ausreicht. Dies ist ggf. mithilfe der CT oder der MRT zu klären. Für die Bewertung der Lymphknotenmetastasierung eignet sich die Endosonographie nur bedingt. Die Kriterien zur Beurteilung eines infiltrierten Lymphknotens werden kontrovers diskutiert. Normale Lymphknoten mit ihrem echoreichen Binnenecho sind gegenüber dem ebenfalls echoreichen perirektalen Fett nur schwer zu erkennen.

Transrek- 80–90 taler Ultraschall

65–80

Hauptkriterium für eine Metastasierung ist ein echoarmes Muster der perirektalen Lymphknoten. Vergrößerte echoreiche Lymphknoten dagegen sind eher entzündlich verändert. Insgesamt liegt die Genauigkeit für das Lymphknotenstaging laut der mehrfach zitierten Metaanalyse zwischen 60 und 84% (Tabelle 4.8). Diese kann durch die Möglichkeit der endosonographisch gestützten Lymphknotenbiopsie gesteigert werden. Endoskopisch nicht passierbare Stenosen sind eine Domäne der Schnittbildverfahren CT und MRT unter Einschluss der Technik zur virtuellen Kolonographie. So kann nicht nur ein adäquates Staging vorgenommen, sondern auch mit einer hohen Genauigkeit, z. B. bei malignen Stenosen, ein proximal gelegener Zweittumor präoperativ ausgeschlossen werden. Klinisch indiziert sind solche Untersuchungen auch bei antikoagulierten Patienten mit erhöhtem Blutungsrisiko.

4.10 Lokoregionales Rezidiv Nach chirurgischer Therapie in kurativer Intention werden beim Rektumkarzinom sehr unterschiedliche Rezidivraten von bis zu 44% berichtet. Unter Anwendung der TME und (neo-)adjuvanter Radio-Chemo-Therapie sollten diese schlechten Zahlen allerdings heute keine Gültigkeit mehr besitzen. Zwischen 30 und 60% der Rezidivtumoren sind als einzige Rezidivmanifestation im Becken lokalisiert.

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G. Layer et al.

Das Tumorstadium nach Dukes hängt dabei offensichtlich entscheidend mit dem Gesamtüberleben, aber auch mit der Rezidivrate zusammen. In einer Untersuchung wurden 93 Rektumkarzinompatienten nach abdominoperinealer Rektumresektion während einer Nachsorgedauer zwischen fünf und acht Jahren beobachtet. Die 5-Jahres-Überlebensrate der Patienten mit Dukes-Stadium A, B, C und D lag bei 86, 62, 31 und 0%, während die Rezidivinzidenz (insgesamt 40%) in den entsprechenden Stadien 11, 27, 48 und 70% betrug. Nach Auftreten eines Rezidivs unterschied sich das Überleben in den einzelnen Stadien nicht mehr. In einer Metaanalyse von 51 Veröffentlichungen zwischen 1982 und 1992 kamen die Autoren bei 10 465 Patienten auf eine Rezidivrate von 18,5%. Die Rezidivraten in Abhängigkeit von den Tumorstadien Dukes A, B und C lagen bei 8,5, 16,3 und 28,6%. Interessanterweise wiesen Patienten, bei denen eine totale Exzision des Mesorektums vorgenommen worden war (n=1033), eine Rezidivrate von nur 7,1% auf. Demgegenüber unterschieden sich die Rezidivraten nach anteriorer Resektion (16,2%) oder nach abdominoperinealer Resektion (19,3%) nicht wesentlich voneinander. In einer anderen Studie wurden die Manifestationsorte von 182 Rezidiven, die bei 412 Rektumkarzinomen aufgetreten waren, analysiert. Hierbei stellte das Becken die Hauptlokalisation der Rezidive dar (36%), gefolgt von der Leber (24%), der Lunge (13%), dem Peritoneum/Retroperitoneum (11%), den Knochen (4%) und dem Gehirn (2%). In der Veröffentlichung wird auch eindrucksvoll die Bedeutung des Lokalrezidivs für das Überleben des Patienten herausgestellt: Am Ende des Beobachtungszeitraumes waren 89% der Patienten mit intrapelvinem Rezidiv am Karzinom verstorben, während 56% der Patienten ohne rekurrente intrapelvine Krankheitsmanifestation auch frei von extrapelvinen Rezidiven überlebt hatten. Die Datenlage bezüglich der Effizienz der chirurgischen Behandlung des Lokalrezidivs im Hinblick auf das Überleben ist etwas widersprüchlich. Beim Lokalrezidiv stellt die chirurgische Therapie die einzige Heilungschance dar. So wird die spontane 5-Jahres-Überlebensrate beim lokoregionären Rezidiv des Rektumkarzinoms mit 4% angegeben, während über Heilungsraten durch pelvine Exenteration in bis zu 50% der Fälle berichtet wurde. Dabei scheint jedoch die Früherkennung des lokalen Rezidivs von entscheidender Bedeutung sowohl für die Resektabilität als auch für die Überlebensrate, die bei Reoperation asymptomatischer Rezidivpatienten höher angegeben wird als bei symptomatischen Patienten. Im Zusammenhang mit einer Verbesserung der Früherkennung von Rezidivtumoren wird zunehmend die Magnetresonanztomographie eingesetzt.

Auch für die MRT stellt die Weichteilraumforderung im ehemaligen Tumorbett eine differenzialdiagnostische Herausforderung dar, da letztlich vor allem der Größenverlauf ein Kriterium für die Unterscheidung zwischen Rezidivtumor und Narbe darstellt. Die MRT ergänzt die Koloskopie in der Erkennung von Anastomosenrezidiven durch den frühen Nachweis einer extraluminalen Tumorkomponente. Erste Berichte zum Einsatz der MRT bei präsakralen Weichteilmassen nach abdominoperinealer Resektion ließen erwarten, dass es mit der MRT möglich sein könnte, Narbengewebe von vitalem Tumor zu differenzieren. Fibrotisches Narbengewebe weist sowohl auf den T1- als auch auf den T2-gewichteten Aufnahmen hypointenses Signalverhalten auf, während Tumorrezidive auf T2-gewichteten Sequenzen höhere Signalintensität zeigen. Allerdings ergaben nachfolgende Studien, dass diese Differenzierungskriterien nicht ausreichen. Bereits 1988 wurde publiziert, dass auch frisches Granulationsgewebe ein erhöhtes T2-Signal aufweist. Die Autoren führten dies auf das Ödem, die vermehrte Vaskularisation sowie auf die Präsenz unreifer mesenchymaler Zellen zurück. Darüber hinaus verursachen auch radiogen induzierte Nekrosen und postoperative Entzündungen ein verstärktes T2-Signal. Mit der nativen MRT kann daher nicht verlässlich zwischen fibrotischen desmoplastischen Veränderungen und einem Lokalrezidiv unterschieden werden. Lediglich die Abgrenzung von altem fibrotischem Narbengewebe und vitalem Tumorgewebe erscheint zuverlässig möglich, insbesondere durch dynamisch kontrastverstärkte Untersuchungen. Vitales Tumorgewebe reichert früher und mehr Kontrastmittel an als eine ältere Narbe. Intraoperativ verwendete Clips als Nahtmaterial im Bereich der Anastomose können für die MRT durch die auftretenden Suszeptibilitätsartefakte ein Problem darstellen. Etwa 20% aller Rezidive treten direkt an der Anastomose auf. Mit der Doppelkontrasttechnik der Kolondurchleuchtung lassen sich diese dort als exzentrische unregelmäßige oder noduläre Verdickung darstellen. Kleinere Granulome im Bereich der Nahtstellen können in postoperativen Kontrollen einen Rezidivtumor vortäuschen. In Verlaufskontrollen lässt sich häufig ein Größenrückgang dieser Granulome erkennen. Rezidive eines kolorektalen Karzinoms sind häufig außerhalb des Darmlumens lokalisiert und können dann mit dem Kolonkontrasteinlauf oder der Endoskopie nicht erfasst werden. Nach abdominoperinealer Resektion gelingt die Detektion pelviner Rezidive nur mit Schnittbildverfahren.

Kapitel 4 Kolorektales Karzinom

Neben der MRT ist die Computertomographie das Verfahren der Wahl für die Darstellung von Rezidiven und Metastasen außerhalb des Lumens. Die diagnostischen Kriterien der CT entsprechen denen der MRT. Auch hier bereitet die korrekte Einordnung einer weichteildichten Masse Probleme. Die Differenzierung eines Tumorrezidivs von Granulationsgewebe, Hämatom, Ödem, radiogenen Veränderungen oder Fibrose ist mit der CT nur bedingt möglich. In der Literatur werden Sensitivitäten von 70–95% und für die Treffsicherheit Werte von 69–88% angegeben. Noch bis 24 Monate nach einer abdominoperinealen Resektion lässt sich eine weichteildichte Masse auch ohne Tumorrezidiv nachweisen. Diese zeigt bei der ersten CT-Kontrolle 2–4 Monate nach der Operation einen typischen Verlauf und nimmt dann nach 7–9 Monaten an Größe ab. Insbesondere bei ungenügendem zeitlichen Abstand der bildgebenden Diagnostik zur Bestrahlung oder operativen Therapie täuschen Ödem und Hämatome mitunter Tumorreste vor. Leider können Rezidivtumoren ebenfalls desmoplastische Reaktionen induzieren und wie Narbengewebe imponieren. Jeder Lymphknoten, der neu auftritt oder an Größe zunimmt, weist auf ein Rezidiv hin und ist weiter abklärungspflichtig, typischerweise durch CT-gestützte Biopsie. 1993 wurde erstmals die Rolle der Endosonographie im Vergleich mit der CT zur Detektion eines lokalen Rezidivs beim Rektumkarzinom untersucht. Die Sonographie wies dabei eine Genauigkeit von 89% (CT 94%), eine Sensitivität von 66% (CT 100%) und eine Spezifität von 93% (CT 93%) auf. Dies wurde durch Ergebnisse anderer Arbeitsgruppen in den Folgejahren bestätigt, nach denen die Rolle des endoluminalen Ultraschalls in der Rezidivdiagnostik im Vergleich zur CT und MRT limitiert ist. Die Rolle der Positronenemissionstomographie (PET) in der Diagnostik des lokoregionalen Rezidivs wurde bereits 1989 überprüft. Dabei konnten mit diesem Verfahren 20 von 21 Rezidivtumoren korrekt identifiziert werden, wenn die Läsionen größer als 1,5 cm im Durchmesser waren. Andere Arbeitsgruppen berichteten über ähnliche Ergebnisse. Für eine Integration des PET in das Nachsorgeprogramm liegen mittlerweile zahlreiche Daten vor. Diese bestätigen die hohe Zuverlässigkeit des Verfahrens unter der Voraussetzung einer gewissen Mindestgröße von offenbar ca. 1 cm und einem ausreichenden Zeitabstand zur Operation. Es wird darauf hingewiesen, dass die PET insbesondere nach erfolgter Radiatio in den ersten sechs Monaten durch entzündliche Reaktionen falschpositive Befunde provoziert. Daher sollte der Mindestabstand zwischen Therapieende und PET 6 Monate betragen.

Die hohen Kosten für die PET-Untersuchung, die geringe Verfügbarkeit sowie die fehlende Kostenübernahme durch die gesetzlichen Krankenkassen stehen der allgemeinen Etablierung dieses Verfahrens entgegen.

4.11 Tumornachsorge Ziel eines Tumornachsorgeprogramms ist es, Tumorrezidive in einem frühen, asymptomatischen Stadium zu entdecken und damit die Prognose der betroffenen Patienten zu verbessern. Allen operierten Tumorpatienten wird daher in der Bundesrepublik Deutschland sowohl von ärztlichen Standesorganisationen als auch von den Sozialversicherungsträgern ein aufwändiges postoperatives Nachsorgeprogramm empfohlen. Meist fehlen aber prospektive, randomisierte Studien mit ausreichenden Patientenzahlen, um die Effektivität eines Nachsorgeprogramms zu beweisen, so auch beim kolorektalen Karzinom. Ursache für eine prinzipielle Skepsis ist der Mangel an Daten, die beweisen würden, dass Nachsorgeuntersuchungen Tumorrezidive in einem behandelbaren Stadium entdecken und damit zu einer entscheidenden Lebensverlängerung der betroffenen Patienten führen. In einer publizierten Metaanalyse wurden die Ergebnisse von sieben Studien zusammengefasst, wobei sich für nachbeobachtete Patienten durchschnittlich eine Verbesserung der Fünf-Jahres-Überlebensrate um 9% ergab. Die Aussage dieser Analyse ist aber infolge der Inhomogenität der untersuchten Patientenkollektive eingeschränkt. So wurden als Kontrollgruppe Patienten ohne und mit „minimaler“ Nachsorge definiert, während bei Patienten mit intensiver Nachsorge die Frage der Compliance unzureichend beantwortet war. Seitdem sind weitere prospektive und retrospektive Studien erschienen. Betrachtet man in diesen Kollektiven die Häufigkeit „kurativer“ Rezidivoperationen, lässt sich ein deutlicher Vorteil für nachbeobachtete Patienten erkennen. Etwa ein Drittel aller Patienten, bei denen im Rahmen von Nachsorgeuntersuchungen Tumorrezidive erkannt werden, können noch einmal unter kurativen Gesichtspunkten operiert werden. Bei Patienten, die Nachuntersuchungen nicht oder nur unregelmäßig wahrnehmen, ist dies deutlich seltener der Fall. In sieben von neun Vergleichsstudien war die Reoperationsrate in der letztgenannten Gruppe geringer als bei nachbeobachteten Patienten und betrug in der Mehrheit weniger als 20%. Den an einem kolorektalen Karzinom erkrankten Patienten interessiert aber weniger die Frage, wie häufig und ausgiebig er an einem möglichen Rezidiv erneut operiert werden kann, sondern eher, ob sich seine Mitarbeit am Nachsorgeprogramm in einer Lebensverlängerung auswirkt.

83

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G. Layer et al.

Betrachtet man die Unterschiede in den Überlebensraten in diesen ausgewählten Studien, dann geht trotz fehlender Signifikanz von Einzelergebnissen der Trend einheitlich dahin, dass bei nachuntersuchten Patienten die Lebenserwartung länger ist als bei Patienten, die keine Nachsorge erfahren. Wegen der unterschiedlichen Rezidivraten wird derzeit eine stadienadaptierte Nachsorge empfohlen. Bei Patienten mit frühem Tumorstadium (UICC I) ist nach R0-Resektion in Anbetracht der geringen Rezidivrate und der günstigen Prognose durch regelmäßige Nachuntersuchung kein prognostischer Gewinn zu erwarten. Eine Koloskopie nach zwei und fünf Jahren dient der Früherkennung von Zweittumoren. Nach palliativer Tumorresektion (R2-Resektion) sollte allein eine symptomorientierte Nachbetreuung durchgeführt werden. Regelmäßige Nachuntersuchungen werden Kolonkarzinompatienten im UICC-Stadium II und III nach R0-Resektion empfohlen, sofern der Allgemeinzustand und die Lebenserwartung einen Eingriff bei Rezidiv vertretbar erscheinen lassen (Tabelle 4.9). Am wichtigsten in der Tumornachsorge sind offensichtlich die Anamneseerhebung, der körperliche Untersuchungsbefund und die Serum-CEA-Bestimmung. Allerdings löst die eingeschränkte Spezifität des CEA u. U. auch bei rezidivfreien Patienten eine Fülle von Nachfolgeuntersuchungen aus. Durch die regelmäßige Durchführung dieses Tests kann die Ein-Jahres-Überlebensrate aller operierten Patienten mit kolorektalem Karzinom nur um 0,3% verbessert werden. Nicht empfohlen werden sollten die regelmäßige Bestimmung weiterer Tumormarker oder von Leberwerten und anderen „Routine-Laboruntersuchungen“.

Tabelle 4.9. Nachsorgeempfehlung bei Patienten mit Rektumkarzinom im UICC-Stadium II und III Untersuchung

Monate 6

12

18

24

36

48

60

Anamnese, + + + + + + + körperliche Untersuchung, CEA Abdomensonogra- + + + + + + + phie Rektoskopie oder + + + + + Sigmoidoskopie, evtl. Endosonographie Koloskopie + + Computer3 Monate nach Abschluss der tumortomographie spezifischen Therapie (Operation bzw. adjuvante Strahlen-/Chemotherapie)

Abb. 4.12. Rezidiv eines Zökumkarzinoms mit Zeichen der lokalen peritonealen Karzinose. Das Fettgewebe ist nicht mehr abgrenzbar, die Darmschlingen sind verbacken. Die Tumormanifestation reicht bis an die Beckenwand heran

Nahezu alle Patienten mit Tumorrezidiven, bei denen diese Untersuchungen einen pathologischen Test ergeben, weisen gleichzeitig eine CEA-Wert-Erhöhung oder andere, im Routineprogramm zu erkennende, pathologische Befunde auf. Als ein wesentlicher Bestandteil des Nachsorgeprogramms bei Patienten mit kolorektalem Karzinom wird die regelmäßige Durchführung von endoskopischen Untersuchungen eingestuft. Ihr Ziel ist es, intraluminale Rezidive und metachrone Zweittumoren frühzeitig zu erkennen. Dieses Vorgehen wird durch die Beobachtung gerechtfertigt, dass Anastomosenrezidive in 5–15% und metachrone Karzinome in 2–5% aller kurativ operierter Patienten auftreten. Allerdings tritt die große Mehrheit lokoregionärer Rezidive nicht bei Patienten mit operiertem Kolon-, sondern bei solchen mit operiertem Rektumkarzinom auf. Lokalrezidive von Kolontumoren wachsen meist zunächst extraluminal (Abb. 4.12). Dies spricht für den Einsatz von Schnittbildtechniken in der Nachsorge des Kolonkarzinoms. Diese erfassen auch die Organmetastasen in Leber und/oder Lunge. Bei etwa 20% aller kurativ operierter Patienten mit kolorektalem Karzinom treten im weiteren Verlauf Leberund bei etwa 10% Lungenmetastasen auf. Bleiben diese unbehandelt, ist die Fünf-Jahres-Überlebensrate der betroffenen Patienten geringer als 5%. Ganz anders stellt sich dagegen die Prognose für Patienten dar, bei denen derartige Metastasen in einem frühen Stadium erkannt und operativ entfernt werden. Ein Drittel dieser Patienten überlebt mehr als fünf Jahre. Relativiert wird dieses günstige Ergebnis der chirurgischen Therapie allerdings durch die Tatsache, dass höchstens 30% aller bei Routineuntersuchungen entdeckten Metastasen noch operiert werden können.

Kapitel 4 Kolorektales Karzinom

Daher profitieren nur etwa 10% aller Patienten mit Metastasen von einer Nachsorgeuntersuchung, indem sie zu Langzeitüberlebenden werden. Entschließt man sich zu regelmäßigen Sonographien und Thoraxaufnahmen, scheinen jährliche Untersuchungsintervalle, anders als bei den Empfehlungen zur Koloskopie, gut durch wissenschaftliche Daten begründet zu sein. Sowohl Leber- als auch Lungenmetastasen treten meist später auf als Lokalrezidive. Zumindest für Lebermetastasen wurde gezeigt, dass der Erfolg ihrer Therapie sich nicht verschlechtert, wenn sie erst Jahre nach der Diagnose des Primärtumors erkannt werden. Patienten, bei denen Lebermetastasen mit mehr als einjähriger Verzögerung nach der Erstoperation auftreten, haben sogar eine bessere Prognose als solche, deren Metastasen bereits zum Zeitpunkt der Diagnose des Primärtumors vorhanden sind.

4.12 Kosten-Nutzen-Analyse Beim kolorektalen Karzinom sind im Rahmen einer Kosten-Nutzen-Betrachtung präventive Maßnahmen und Nachsorge zu betrachten. Primärprävention ist selbstverständlich kostengünstig, da nur diätetische Maßnahmen und Veränderungen der Lebensgewohnheiten realisiert werden müssten, spielen aber für die Überlegungen als nicht primär medizinisch keine Rolle. Für die Sekundärprävention existieren sowohl für die USA als auch für Deutschland Zahlen. In Deutschland wurden beispielsweise im Jahr 2001 für die Behandlung des Tumors mehr als 600 Mio. EUR aufgewendet, in den USA sogar über 6,5 Mrd. $. Die Entscheidung, ab welcher Grenze eine medizinische Interventionsstrategie als kosteneffektiv bezeichnet werden kann, ist letztendlich eine politische. Objektiv zu berechnen sind jedoch die aufgewendeten Kosten pro gerettetem oder verlängertem Lebensjahr. Diese Kosten für die Behandlung des kolorektalen Karzinoms werden in den USA mit ca. 50 000 $ beziffert. Daran müssen sich die Sekundärpräventionsstudien rein ökonomisch messen lassen. Für den Test auf verborgenes Blut im Stuhl liegen mehrere positive Studien vor, die mittlere Kosten von

16 000 $ pro verlängertes Lebensjahr und damit Kosteneffektivität nachweisen. Ähnliches gilt für die flexible Sigmoidoskopie, wobei je nach Untersuchungsfrequenz zwischen 3 und 10 Jahren Kosten von 10 000–35 000 $ berechnet wurden. Für die Koloskopie – angenommen, sie erfolgt alle 10 Jahre – beträgt der Wert etwa 10 000 $; sie ist also sehr günstig. Für radiologische Verfahren liegen derzeit noch keine Analysen vor.

Somit können alle Screeningverfahren als kosteneffektiv empfohlen werden. Auch die Kosten des Nachsorgeprogramms spielen bei Kosten-Nutzen-Überlegungen im Rahmen des kolorektalen Karzinoms eine große Rolle. Für den sozialversicherten Patienten, der sich an die gegebenen Empfehlungen zur Nachsorge hält, betragen die mit einem derartigen Programm verbundenen gesamten Untersuchungskosten etwa 2000 EUR innerhalb von 5 Jahren. Geht man von diesen Zahlen und dem publizierten Datenmaterial aus, dann lassen sich für das Nachsorgeprogramm beim kolorektalen Karzinom jährlich anfallende Gesamtkosten von ca. 25 Mio. EUR ermitteln. Derartige Schätzungen sind als konservativ anzusehen, da sie Sekundärkosten, wie sie beispielsweise durch Arbeitsausfall entstehen, unberücksichtigt lassen. Die Effektivität des bisher praktizierten Nachsorgeprogramms wird durchaus kontrovers diskutiert. Unter dem zunehmenden ökonomischen Druck muss immer wieder neu diskutiert werden, welche bildgebenden und anderen Verfahren für den einzelnen Patienten wirklich sinnvoll sind. Auf die Probleme wurde im vorigen Abschnitt ausführlich hingewiesen. So ließen sich die Kosten des Nachsorgeprogramms durch eine Reduzierung der zu häufigen Untersuchungsfolge im ersten Jahr um 10%, durch Vermeidung unnötiger Laboruntersuchungen und Endoskopien um ein Drittel und durch Ausschluss von Patienten mit frühen Tumoren um weitere 20% senken. Ein derartiges Vorgehen würde die Kosten des gesamten Untersuchungsprogramms halbieren, ohne dass eine Beeinträchtigung seiner Effektivität befürchtet werden müsste.

85

Kapitel

5

Lebertumoren

G. Layer, U. Gallkowski

5.13 Empfohlenes diagnostisches Vorgehen . . . . . . . . 118

Inhalt 5.1 Epidemiologie und Ätiologie . . . . . . . . . . . . . .

87

5.14 Kosten-Nutzen-Aspekte . . . . . . . . . . . . . . . . . 119

5.2 Pathologie . . . . . . . . . . . . . . 5.2.1 Epitheliale Tumoren . . . 5.2.2 Nichtepitheliale Tumoren 5.2.3 Sekundäre Lebertumoren

. . . .

88 89 91 91

5.1 Epidemiologie und Ätiologie

5.3 Stadieneinteilung des HCC und klinische Symptomatologie maligner Lebertumoren . . . . . .

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5.4 Prognosefaktoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

93

5.5 Anforderungen an die Diagnostik . . . . . . . . . . .

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5.6 Therapeutische Optionen und Therapieplanung 5.6.1 Grundsätzliches und Vorgehen bei primären malignen Lebertumoren . . . 5.6.2 Vorgehen bei Lebermetastasen . . . . . 5.6.3 Vorgehen bei benignen Lebertumoren

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95 98 99

5.7 Screening . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

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5.8 Radiologische Verfahren . . . . . . . . . 5.8.1 Sonographie . . . . . . . . . . . . 5.8.2 Computertomographie . . . . . . 5.8.3 Magnetresonanztomographie . . 5.8.4 Angiographie . . . . . . . . . . . 5.8.5 Perkutane Biopsie . . . . . . . . 5.8.6 Nuklearmedizinische Verfahren

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99 99 100 101 102 103 103

5.9 Nachweis fokaler Leberläsionen . . . . . . . . . . . . 103 5.10 Bedeutung der radiologischen Verfahren in der Differenzialdiagnose von Leberherden 5.10.1 Leberzysten . . . . . . . . . . . . . . . 5.10.2 Leberhämangiome . . . . . . . . . . . 5.10.3 Zystadenom . . . . . . . . . . . . . . . 5.10.4 Fokale noduläre Hyperplasie und Leberadenom . . . . . . . . . . . 5.10.5 Andere benigne Herdveränderungen 5.10.6 Lebermetastasen . . . . . . . . . . . . 5.10.7 Hepatozelluläres Karzinom . . . . . . 5.10.8 Fibrolamelläres Karzinom . . . . . . . 5.10.9 Cholangiozelluläres Leberkarzinom . 5.10.10 Angiosarkom . . . . . . . . . . . . . .

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105 105 107 108

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108 110 113 114 116 116 116

5.11 Staging . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 116 5.12 Therapiemonitoring und Tumornachsorge . . . . . . 117

Primäre Lebertumoren sind weltweit die vierthäufigsten malignen Tumoren. Das hepatozelluläre Karzinom (HCC) ist dabei der mit Abstand am häufigsten auftretende histologische Typ. Sein Anteil an den primären malignen Lebertumoren beträgt ca. 80%, gefolgt von cholangiozellulären Karzinomen. Seine Inzidenz (Tabelle 5.1) ist in Asien und Afrika etwa achtmal so hoch wie in Europa oder den USA. Männer sind deutlich häufiger als Frauen betroffen. Weltweit steigt die Inzidenz des HCC, in Japan und den USA um 70% über 10 Jahre. Die Mortalität schwankt zwischen 1,9/100 000 in den Bereichen mit der niedrigsten Inzidenz in den USA und bis zu 150/100 000 in Teilen Asiens. Wichtigster ätiologischer Faktor des HCC ist die chronische Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV). Die HBV-Durchseuchung ist in Entwicklungs- und Schwellenländern deutlich höher als in Industriestaaten. Schätzungen gehen von einem etwa 20-mal höheren relativen Risiko der HBV-Infektion in Asien und Afrika im Vergleich zu Europa und den USA aus. Virusträger entwickeln fast 100-mal häufiger ein HCC als Nichtinfizierte. Tabelle 5.1. Alterskorrigierte Inzidenzraten des hepatozellulären Karzinoms (Personen pro 100 000 Einwohner) Region

Männer

Frauen

Europa Asien Afrika Nord-/Mittelamerika Südamerika

1,6–7,9 2,1–34,4 10,5–113 2,8–5,1 3,8–9,2

0,8–2,7 0,7–11,6 3,0–30,8 1,4–2,2 2,5–8,3

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G. Layer, U. Gallkowski

Auch die Infektion mit Hepatitis C ist mit der Entstehung des HCC assoziiert. Grundlage hierfür scheint die Entstehung einer Leberzirrhose zu sein. Dementsprechend gelten auch Zirrhosen anderer Genese als Risikofaktor für die Entwicklung eines Tumors. Auch exzessiver Alkoholkonsum erhöht über die Sequenz der Leberzirrhose die Gefahr, an einem HCC zu erkranken, signifikant. Primäre biliäre Zirrhosen (PBC) führen zwar häufiger zu Cholangiokarzinomen, aber auch zum HCC. Auch metabole Erkrankungen, die mit der Entstehung einer Leberzirrhose assoziiert sind, bedingen ein erhöhtes Risiko, an einem HCC zu erkranken. Dazu zählen die Hämochromatose (Eisenspeicherkrankheit), Morbus Wilson (Kupferspeicherkrankheit), a1-Antitrypsin-Mangel, Tyrosinämie, Porphyrie und Glykogenose.

Wichtigste ätiologische Faktoren des hepatozellulären Karzinoms (HCC) l l l l l l l

Hepatitis-B/C-Infektion Leberzirrhose Alkoholabusus Hämochromatose Intoxikation mit Aflatoxin Thorotrastose Einnahme von Steroidhormonen

Bewiesene Risikofaktoren sind weiter das in den Jahren 1930–1950 verwendete Röntgenkontrastmittel Thorotrast und der Konsum von Nahrungsmittel, die mit Aflatoxin belastet sind. Statistisch positive Zusammenhänge werden außerdem für Steroidhormone (orale Kontrazeptiva), erhöhten Fleischkonsum und Erkrankung an Diabetes mellitus mitgeteilt. Ein Zusammenhang mit Rauchen wird zwar vermutet, konnte bisher jedoch nicht zweifelsfrei gesichert werden. Das fibrolamelläre Karzinom (FLC) ist eine weniger bösartige Variante des HCC. Es wurde erstmals 1956 beschrieben. Im Gegensatz zum HCC ist es nicht mit Leberzirrhose und Hepatitis assoziiert. Frauen sind von der Erkrankung häufiger als Männer betroffen und die Patienten sind meist jünger als solche mit HCC. Seine Prognose ist deutlich besser als die des HCC.

Tabelle 5.2. Häufigkeit maligner Herdbefunde der Leber in Europa Befund

Häufigkeit (%)

Lebermetastase Hepatozelluläres Karzinom Cholangiozelluläres Karzinom Sarkome Fibrolamelläres Karzinom

90 8,5 1 < 0,2 < 0,1

schrieben. Periphere CCC werden klinisch meist erst spät auffällig. Die Ätiologie ist bisher nicht geklärt. Häufig findet man den Tumor bei chronisch entzündlichen Veränderungen des biliären Systems (z. B. PBC). Bei den sog. Thorotrastpatienten, die durch die hepatische Thoriumdioxidspeicherung einer chronischen Alphastrahlung ausgesetzt sind, ist das Cholangiokarzinom die häufigste histologische Form des primären malignen Lebertumors. Am weitesten verbreitet ist der Tumor in Teilen Südost- und Osteuropas, wo eine Assoziation zur Wurminfektion mit Clonorchis sinensis und Opisthorchis viverrini besteht. Im Vergleich zu den Karzinomen sind Sarkome der Leber sehr selten. Nach Autopsiestudien machen sie nur 1,8% aller primären malignen Lebertumoren aus. Seit 1974 ist der kausale Zusammenhang zwischen der Exposition gegenüber Vinylchlorid und Angiosarkomen bekannt. Als weitere ätiologische Faktoren für diesen hochmalignen Tumor wurden außerdem Thorotrast und Arsen nachgewiesen. In westlichen Ländern sind sekundäre maligne Lebertumoren deutlich häufiger als primäre (Tabelle 5.2). Lebermetastasen machen bei uns ca. 90% aller malignen herdförmigen Leberläsionen im Rahmen der radiologischen Diagnostik aus und werden überwiegend von kolorektalen Karzinomen (30%), von Magenkarzinomen (20%) und Mammakarzinomen bei der Frau (15–20%) bzw. Bronchialkarzinomen beim Mann (15–20%) verursacht. Nach Autopsiestudien muss man davon ausgehen, dass zumindest im Endstadium einer Krebserkrankung eine singuläre Lebermetastase selten (16%) ist.

Wird die Diagnose früh gestellt, wenn noch keine Lymphknoten- oder Fernmetastasen vorliegen, so ist das FLC operabel und dadurch heilbar. Die mittlere Überlebenszeit liegt nach Resektion bei etwa vier Jahren. Das cholangiozelluläre Karzinom (CCC) kann zentral in der Hepatikusgabel oder peripher im Leberparenchym auftreten. Im ersten Fall spricht man vom Klatskin-Tumor. Er wird klinisch durch eine Verlegung der Gallenwege auffällig, ist radiologisch nur schwer fassbar und wird unter Kapitel 6 in diesem Band näher be-

5.2 Pathologie Das normale Lebergewebe setzt sich aus epithelialen und mesenchymalen Zellen zusammen. Sowohl gut- als auch bösartige herdförmige Leberveränderungen entwickeln sich durch Proliferation epithelialer Zellen, die entweder vom Hepatozyten oder vom Gallengangepithel ausgehen.

Kapitel 5 Lebertumoren Tabelle 5.3. Histologische Einteilung der Neoplasien und tumorähnlichen Herdbefunde der Leber Benigne

Maligne

Hepatozellulär

Fokale noduläre Hyperplasie Hepatozelluläres Adenom Noduläre regenerative Hyperplasie

Hepatozelluläres Karzinom Fibrolamelläres Karzinom

Cholangiozellulär

Gallengangsadenom Cholangiokarzinom Biliäres Zystadenom Zystadenokarzinom Biliäres Hamartom (Von-MeyenburgKomplex)

Cholangiokarzinom Zystadenokarzinom

Mesenchymal Hämangiom Leiomyom Lipom Myelolipom

Hämangiosarkom Epitheloides Hämangioendotheliom Kaposi-Sarkom Sarkome verschiedenen Ursprungs

Angiomyolipom Fibröses Mesotheliom Tumorähnliche Läsionen

Inflammatorischer Pseudotumor Fokale Steatose/Nonsteatose

Von den etwa dreißig heute definierten benignen und malignen Tumorentitäten der Leber seien hier nur die häufigsten genannt (Tabelle 5.3).

5.2.1 Epitheliale Tumoren Hepatozelluläre Tumoren Die fokale noduläre Hyperplasie (FNH) ist eine lokale hyperplastische Reaktion auf eine kongenitale vaskuläre Anomalie. Es handelt sich um eine abnormale Architektur normaler, nicht neoplastischer Hepatozyten. Bei der meist solitär auftretenden Raumforderung (19% multilokuläres Wachstum) kommt es durch überschießendes hepatozelluläres Wachstum im Randbereich des sich bildenden zirrhoseähnlichen Knotens zu einer metaplastischen Umwandlung in duktuläre Strukturen. Gleichzeitig erfolgt eine Stimulation des Mesenchyms zur Bildung kollagenen Bindegewebes. Die Bedeutung des dabei oft sehr ausgeprägt vorhandenen entzündlichen Infiltrates ist ungeklärt. Die Unterscheidung dieses Infiltrates von einer Cholangitis kann in Biopsaten schwierig sein. Im Zentrum der FNH wird zuweilen eine große dysplastische Arterie beschrieben, die von Narbenzügen umgeben ist. Von dieser Narbe, die mit ihren Ausläufern im zentralen Bereich der Läsion eine charakteristische sternförmige Struktur bildet, wird angenommen, dass sie das Ergebnis des entzündlichen Infiltrates ist.

Im Gegensatz zum Adenom finden sich bei der FNH fokale Proliferationen kleinster Gallengänge, auch wenn keine regelrecht gestalteten Pfortaderäste und Gallengänge nachweisbar sind. Frauen, meist im jüngeren bis mittleren Lebensalter, machen 82% der Patienten mit FNH aus. Östrogene scheinen das Wachstum dysplastischer Gefäße und damit auch das der FNH zu begünstigen. Insgesamt ist die FNH mit einer Häufigkeit von 0,3% im Obduktionsgut selten. Sie bleibt in einer Größe unter 5 cm klinisch asymptomatisch. Blutungskomplikationen sind möglich, jedoch mit 1,5% selten. Hepatozelluläre Adenome sind gutartige epitheliale Tumoren, die jedoch vermutlich entarten können. Darauf deuten vereinzelt gefundene Dysplasien. Adenome treten ganz überwiegend bei Frauen auf (74–93%), die langfristig Kontrazeptiva eingenommen haben. In Einzelfällen wurde nach Absetzen der Medikamente – ebenso wie für die FNH – eine Rückbildung der Tumoren beobachtet, was als Hinweis für die stimulierende Wirkung der Steroide gewertet werden kann. In die gleiche Richtung deutet die Tatsache, dass Adenome auch bei Männern nach Einnahme anaboler Steroide gehäuft auftreten. Klinische Symptome, am häufigsten Blutungen, liegen in der Mehrzahl der Fälle vor. Eine eindeutige Diagnose des hepatozellulären Adenoms kann häufig erst am Operationspräparat gestellt werden, da die diagnostisch wichtige Grenzregion zwischen Tumor und angrenzendem normalen Lebergewebe von Biopsien häufig nicht erfasst wird. Durch die hohe Differenzierung der Adenomzellen sind diese in der Lage, Veränderungen hervorzurufen, wie sie auch in der normalen Leber auftreten (Verfettung, Bildung von Pigmenten). Im Gegensatz zur FNH werden die Adenome über sinusoidale Gefäße mit Blut versorgt, besitzen in der Regel eine Kapsel und zeigen regressive Veränderungen mit Fetteinlagerungen und Nekrosearealen. Das hepatozelluläre Karzinom (HCC) entsteht in der überwiegenden Mehrzahl der Fälle in zirrhotisch umgebauten Organen. Eine Sequenz von adenomatösem Regeneratknoten über dysplastische Knoten zum manifesten HCC wurde als These formuliert. Dafür spricht, dass die Mehrzahl der kleinen HCC (< 2 cm) gut differenziert sind, die Häufigkeit der entdifferenzierten Tumoren mit der Größe zunimmt und schlecht differenzierte Karzinomanteile im äußeren Randbereich besser differenzierter Tumorformationen nachgewiesen wurden. Das Knoten bildende Wachstum in präformierten Zirrhoseknoten und die Tendenz, intrahepatisch zu metastasieren, ist für das HCC charakteristisch.

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G. Layer, U. Gallkowski Tabelle 5.4. Pathologische Klassifikation des hepatozellulären Karzinoms (HCC) Infiltrativer Typ

33%

Expansiver Typ Singulär knotig Multinodal

18%

Gemischt infiltrativ-expansiver Typ Singulär knotig Multinodal

33%

Diffuser Typ

5–17%

Spezifischer Typ Gestielt Portaler Thrombustumor

3%

Allerdings ist zu berücksichtigen, dass eine Unterscheidung zwischen intrahepatischer Metastase und metachron multizentrischem Primär- bzw. Rezidivtumor oft nicht möglich ist. Intrahepatische Metastasen werden durch Pendelblut in zirrhotischen Lebern erklärt. Der häufigste Ort einer Fernmetastasierung eines HCC ist die Lunge mit einer Häufigkeit bis zu 25% und der Knochen mit einer Häufigkeit von 5–20%. Diese Metastasierungen setzen einen Einbruch in die Pfortader und Lebervenen mit dadurch bedingten Tumorembolien voraus. Die Abgrenzung des CCC zum HCC wird durch die bei beiden auftretenden mikroduktulären Strukturen erschwert. Bei der Beurteilung der hepato- und cholangiozellulären Differenzierung ist der immunhistochemische Nachweis verschiedener Zytokeratine und kanalikulärer Oberflächenstrukturen von Bedeutung. Makroskopisch unterscheidet man derzeit fünf Typen des HCC (Tabelle 5.4), die sich aus dem Differenzierungsgrad und morphologischen Zelltyp herleiten. Das fibrolamelläre Karzinom (FLC) entsteht überwiegend in der nichtzirrhotischen Leber. Es gilt als Subtyp des HCC und macht nur 1–2% aller HCC aus. Die Tumorzellen enthalten im Zytoplasma große Mengen von pathologisch veränderten Mitochondrien, welche für die Acidophilie des Zytoplasmas und den „onkozytären“ Aspekt dieser Zellen verantwortlich sind. Der Tumor wächst vorzugsweise expansiv und hat, da er häufiger operabel ist als die übrigen HCC, eine bessere Prognose.

Beim Von-Meyenburg-Komplex handelt es sich um einen meist nur im Rahmen von Autopsien beobachteten Tumor, der als hamartöse Entwicklungsstörung betrachtet wird. Als Synonym ist der Terminus biliäres Mikrohamartom bekannt. Es bestehen Beziehungen zu polyzystischen Lebererkrankungen, dem Caroli-Syndrom und kongenitalen Leberfibrosen. Das primäre hepatobiliäre Zystadenom ist ein sehr seltener gutartiger Tumor. Bis 1988 war in der wissenschaftlichen Literatur über weniger als 100 Fälle berichtet worden. Wichtig ist die Differenzialdiagnose dieses Tumors deshalb, weil er sowohl von blanden Zysten als auch von Zystadenokarzinomen unterschieden werden muss. Mehr als 80% der Zystadenome wurden bei Frauen mittleren Alters beschrieben. Symptome entstehen nur bei beträchtlicher Größe. Ein uni- und multilokulärer Leberbefall sind möglich. Das Zystadenom, das bis zu 25 cm durchmessende zystische Tumoren bildet, kann maligne entarten. Bei wachsenden Zysten ist daher im Zweifelsfall die chirurgische Ausschälung oder Leberteilresektion mit anschließender pathologischer Untersuchung zum Ausschluss eines Zystadenokarzinoms erforderlich. Periphere Cholangiokarzinome (CCC) sind Adenokarzinome und gehen von der Wand der Gallengangäste mindestens zweiter Ordnung aus. Sie stellen mit einem Anteil von etwa 10% nur die Minderheit aller Cholangiokarzinome dar. Die Lokalisation des Gallengangskarzinoms bestimmt die Symptomatik. Während periphere Tumoren lange Zeit symptomlos bleiben, verursachen zentrale Tumoren durch einen Verschlussikterus relativ frühzeitig Symptome. Die Stenosierung der Gallengänge resultiert entweder aus einer stenosierenden Schrumpfung des durch den Tumor induzierten Bindegewebes oder aber aus einem direkten intraluminalen Tumorwachstum. Da das periphere CCC sehr selten ist, liegen wenig verlässliche Daten mit statistischer Sicherung vor. Nach allem, was man weiß, ist die Prognose der des HCC bestenfalls vergleichbar oder gar schlechter, da der Tumor charakteristischerweise früh invasiv in die Gefäße einwächst. Im Unterschied zum HCC ist das CCC in etwa zwei Drittel aller Fälle deutlich hypovaskulär.

Cholangiozelluläre Tumoren Unter den insgesamt seltenen von den Gallengangepithelien ausgehenden Tumoren gibt es eine Vielzahl benigner Subentitäten (Tabelle 5.3). Proliferierende Gallengänge, die nur geringe Abweichungen vom normalen Vorbild aufweisen, werden als Gallengangsadenome bezeichnet. Dieser seltene Tumor ist zu 90% unter 1 cm groß, besitzt kein malignes Potenzial und muss pathologisch vom ebenfalls benignen Von-Meyenburg-Komplex und von einem Adenokarzinom abgegrenzt werden.

Vier makroskopische Typen werden unterschieden: infiltrativ, nodulär, diffus und periduktal.

Kapitel 5 Lebertumoren

5.2.2 Nichtepitheliale Tumoren Mesenchymale Tumoren Die nichtepithelialen Tumoren der Leber unterscheiden sich in ihrer Struktur und Dignität nicht grundsätzlich von Weichgewebstumoren an anderen Stellen. Gefäßtumoren sind das beim Kind auftretende infantile Hämangioendotheliom und beim Erwachsenen das Hämangiom, das fast immer einen kavernösen Bautyp aufweist. Beim kavernösen Hämangiom, welches in Autopsien mit einer Häufigkeit von 0,35–7,3% angegeben wird, handelt es sich um eine vermutlich angeborene Fehlbildung, die allerdings während des Lebens noch wachsen kann. Meist treten Hämangiome in der Leber singulär, nur in 10% der Fälle multipel auf. Beide Geschlechter sind, wie Autopsiestudien zeigten, gleich häufig betroffen, aber behandlungsbedürftige, symptomatische Riesenhämangiome finden sich viermal häufiger bei Frauen als bei Männern, vermutlich als Ausdruck einer Hormonabhängigkeit. Eine maligne Entartung von kavernösen Hämangiomen ist nicht bekannt. Die Anlagestörung mit erweiterten Bluträumen mit schmalem fibrösen Stroma und normalem Endothel wird auch als mesenchymaler Tumor klassifiziert. Der Blutfluss ist nur gering und langsam. Das charakteristische Kontrastverhalten des Hämangioms in den bildgebenden Untersuchungen kann durch Thrombosierung und sekundäre bindegewebige Sklerosierung bis zur Kalzifikation verändert werden. Bei der Peliosis der Leber handelt es sich um ein sehr seltenes histologisches Bild, dessen Pathogenese ungeklärt ist. Verstreute Seen von Blut mit oder ohne Endothelgrenze sehr verschiedener Größe können klinisch völlig symptomlos bleiben, aber auch zu Ruptur, Blutung, Leberversagen oder portaler Hypertension führen. An der Bildung von Hamartomen sind die verschiedenen in der Leber vorkommenden Gewebe beteiligt: Bindegewebe mit überschießender Produktion einer myxoiden Matrix beim mesenchymalen Hamartom, Gallengangsformationen bei den biliären Mikrohamartomen (Von-Meyenburg-Komplex) sowie bei der die gesamte Leber betreffenden Fehlbildung der kongenitalen hepatischen Fibrose. Alle drei Komponenten – Bindegewebe, Gallengänge und Leberparenchym – sind bei den gemischten Hamartomen beteiligt. Das Hämangiosarkom ist mit 200 jährlich nachgewiesenen Fällen zwar selten, aber das häufigste und differenzialdiagnostisch wichtigste Sarkom der Leber. Der Tumor ist häufig durch exogene Noxen induziert: Thorotrast, Vinylchlorid, Arsen. Makroskopisch ist die Leber gräulich-weißlich und durchsetzt von Hämorrhagien. Mikroskopisch handelt es sich um maligne Endothelzellverbände, die spindelzellig oder irregulär be-

grenzt imponieren. Das Wachstum geschieht entlang präformierter Gefäßkanäle oder Sinus. Selten ist auch das epitheloide Hämangioendotheliom, dessen Ursache nicht bekannt ist. Dieser Tumor invadiert und okkludiert früh zuführende kleine Blutgefäße. Hieraus resultiert – wiewohl der Tumor von Gefäßkomponenten ausgeht – eine zentrale Minderperfusion und es entstehen zentral ausgeprägte, regressive bzw. fibrotische Veränderungen mit Schrumpfungstendenz. Die Regressionstendenz der epitheloiden Hämangioendotheliome bedingt auch ihr klassisches Bild von Targetläsionen, d. h. hypodensen Läsionen mit einem noch stärker hypodensen Zentrum, und bei kapselnah gelegenen Herden eine charakteristische Einziehung der Leberoberfläche. Der Tumor wird meist erst entdeckt, wenn er multilokulär die gesamte Leber befallen hat. Er ist aber nur sehr langsam progredient und durch eine orthotope Lebertransplantation potenziell heilbar.

5.2.3 Sekundäre Lebertumoren Auf die Darstellung der Pathologie von sekundären Lebertumoren soll in diesem Rahmen weitgehend verzichtet werden, da sie sich abgesehen von Unterschieden im Wachstumsverhalten und im Grading nicht von ihren Primärtumoren unterscheiden. Die Metastasierung in die Leber erfolgt über zwei Wege: Zum einen kommt es zur Absiedlung über die Pfortader, zum anderen zur Streuung aus der Lunge über die Leberarterie. Letztendlich können über einen der beiden Wege alle malignen Tumoren in die Leber metastasieren. Nach Autopsiestudien dominiert der Pfortaderweg mit der Metastasierung des Dickdarmkarzinoms bei beiden Geschlechtern, gefolgt vom Magenkarzinom und bei Frauen vom Mammakarzinom (Lungenweg). Aus Autopsiestudien kann geschlossen werden, dass auf jede Metastase von mehr als 1 cm Durchmesser bei kolorektalen Primärtumoren 1,6 und bei anderen Primärtumoren sogar vier Metastasen kommen, die kleiner als 1 cm sind. Aus ähnlichen Studien geht hervor, dass viele Metastasen bereits zum Zeitpunkt der Operation vorgelegen haben müssen und nur aufgrund ihrer geringen Größe weder prä- noch intraoperativ nachweisbar waren. Bewiesen wurde dies für das Pankreaskarzinom. In 20% der Fälle liegt in der Leber eine Oligometastasierung mit nur einzelnen oder zumindest wenigen umschriebenen Metastasen vor, ohne dass bisher Ursachen für diesen Metastasierungstyp oder eine spezielle Primärtumorlokalisation aufgezeigt werden konnten.

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5.3 Stadieneinteilung des HCC und klinische Symptomatologie maligner Lebertumoren Die Einteilung des hepatozellulären Karzinoms nach der TNM-Klassifikation der UICC wird relativ selten angewendet (Tabelle 5.5, 5.6 und Abb. 5.1). Klinisch weiter verbreitet ist die Okuda-Klassifikation. Sie orientiert sich klinisch und berücksichtigt die zugrunde liegende Schädigung der Leberfunktion mit (Tabelle 5.7).

Tabelle 5.6. Stadieneinteilung des hepatozellulären Karzinoms nach UICC Stadium Stadium Stadium Stadium Stadium Stadium

I II IIIA IIIB IIIC IV

T1 T2 T3 T4 Jedes T Jedes T

N0 N0 N0 N0 N1 Jedes N

M0 M0 M0 M0 M0 M1

Beim Auftreten klinischer Symptome von malignen Lebertumoren sind diese bereits weit fortgeschritten. Die klinischen Zeichen des HCC sind uncharakteristisch. Neben Leistungsknick, Gewichtsverlust mit gleichzeitiger Vermehrung des Bauchumfangs (Aszites bei etwa der Hälfte aller Patienten) und Völlegefühl berichten die meisten Patienten über Oberbauchschmerzen, die in der Regel durch einen Leberkapselschmerz bei Hepatomegalie hervorgerufen werden. Selten manifestiert sich im fortgeschrittenen Stadium die Erkrankung bereits mit Ikterus und Erbrechen. Obwohl zum Zeitpunkt der Autopsie in etwa 20% der Fälle Lungen- oder Knochenmetastasen vorliegen, ist es ungewöhnlich, dass ein Patient mit einem HCC primär durch Luftnot oder Knochenschmerzen auffällig wird.

Tabelle 5.5. TNM-Klassifikation des hepatozellulären Karzinoms nach UICC. (Aus Wittekind et al. 2005) Primärtumor TX Primärtumor kann nicht beurteilt werden T0 Kein Anhalt für Primärtumor T1 Solitärer Tumor ohne Gefäßinvasion T2 Solitärer Tumor mit Gefäßinvasion oder multiple Tumoren, keiner mehr als 5 cm in größter Ausdehnung T3 Multiple Tumoren mehr als 5 cm in größter Ausdehnung oder Tumoren mit Befall eines größeren Astes der V. porta oder der Vv. hepaticae T4 Tumor(en) mit direkter Invasion von Nachbarorganen ausgenommen Gallenblase oder Tumor(en) mit Perforation des viszeralen Peritoneums Regionäre Lymphknoten NX Regionäre Lymphknoten können nicht beurteilt werden N0 Keine regionären Lymphknotenmetastasen N1 Regionäre Lymphknotenmetastasen Fernmetastasen MX Fernmetastasen können nicht beurteilt werden M0 Keine Fernmetastasen M1 Fernmetastasen

Abb. 5.1. TNM-Klassifikation des hepatozellulären Karzinoms: Stadium T3. (Aus Wittekind et al. 2005)

Tabelle 5.7. Stadieneinteilung des hepatozellulären Karzinoms nach Okuda Kriterien

Stadien

Tumorgröße > 50% des Lebervolumens Aszites Albumin < 3 g/dl Bilirubin > 3 mg/dl

I: kein Kriterium II: bis 2 Kriterien III: mehr als 2 Kriterien

Andere primäre maligne Lebertumoren zeigen dem HCC vergleichbare Symptome. Bei zentralem oder diffusem Gallengangskarzinom stehen häufiger eine Cholestase mit erhöhten Laborparametern (Bilirubin, Amylase) und Ikterus im Vordergrund. Periphere Cholangiokarzinome hingegen verursachen erst spät Symptome. Diese sind unspezifisch und äußern sich meist in Form eines mäßigen Leberkapselschmerzes.

Kapitel 5 Lebertumoren

Auch bei Lebermetastasen treten erst im Spätstadium klinische Symptome auf, sofern sie nicht aufgrund ihrer Lokalisation spezielle Probleme verursachen: Verschlussikterus, Varizen und Umgehungskreisläufe bei Pfortaderokklusion oder Einflussstauung und Thrombosen bei tumorbedingter Kompression der V. cava. Bei massiver Metastasierung kann ein Leberkapselschmerz auftreten.

5.4 Prognosefaktoren Die Prognose des HCC ist schlecht. Unbehandelt hängt die Überlebenszeit vor allem von der Tumorgröße und der Leberfunktion ab. Entsprechend dem Schweregrad der Leberzirrhose, klassifiziert nach Child-Pugh (Tabelle 5.8), kann die Grunderkrankung lebenslimitierend sein, und nicht der maligne Tumor. Die Tumorverdopplungszeit wird in Asien und Europa etwas unterschiedlich angegeben. Sie schwankt zwischen 102 und 204 Tagen und ist, verglichen mit anderen malignen Tumoren, relativ lang. Bei fortgeschrittenen Tumoren beträgt die mittlere Überlebenszeit dennoch selten mehr als ein halbes Jahr. Nur wenig mehr als 10% aller Patienten, praktisch alle mit Okuda-II-Stadium, überleben unbehandelt mehr als ein Jahr. Bessere Überlebenszeiten haben Patienten mit Tumoren von weniger als 5 cm Durchmesser und operierte Patienten. Bei kleinen Tumoren überleben im ChildPugh-Stadium B/C etwa ein Drittel und im Stadium A mehr als 80% der Patienten zwei Jahre. Die 5-JahresÜberlebensrate nach Operation wurde von etwa 10 auf 40% gesteigert. Obwohl das HCC durch verbesserte diagnostische Möglichkeiten in den letzten Jahren früher erkannt wird, sind die Tumoren nur in ungefähr einem Drittel operabel. Bei der Betrachtung von Prognosefaktoren muss zwischen der größeren Gruppe der Patienten, die nicht chirurgisch therapierbar sind, und den Patienten, die einer Leberteilresektion bzw. einer Hepatektomie mit ortho-

Tabelle 5.8. Child-Pugh-Klassifikation der Leberzirrhose Parameter 1 Punkt Aszites fehlend Serum50 Serumalbumin (g/dl)

>3,5

2 Punkte gering

3 Punkte Stadien ausgeprägt Child-Pugh A: bis 6 Punkte

2–3

>3

Child-Pugh B: 7–9 Punkte

30–50

9 Punkte

2,8–3,5

5 cm) treten uncharakteristische Oberbauchbeschwerden auf und es kommt bei ebenfalls 5% zu Spontanrupturen mit einer Letalität bis zu 70%. Das typische Leberhämangiom bei fehlender Tumoranamnese bereitet geringe differenzialdiagnostische Probleme (Tabelle 5.14). Zu bedenken ist allerdings, dass neben dem nicht thrombosierten kavernösen und dem kleinen kapillaren Hämangiom atypische Erscheinungsformen mit Thrombosierungen, regressiv fibrosierenden Veränderungen bis hin zu Verkalkungen beschrieben sind. Bei multiplen Läsionen können durchaus verschiedene Erscheinungsformen parallel auftreten. Sonographisch charakteristisch ist eine in 85–94% der Fälle nachweisbare rundliche oder landkartenförmige, gut begrenzte, echoreiche Formation, gelegentlich mit dorsaler Schallverstärkung. Je größer der Tumor wird, desto inhomogener kann sein Ultraschallbild sein. Dies wird durch partielle Thrombosierungen und weitere Regression erklärt. Doppler-sonographisch sind keine verstärkten Signale ableitbar, da der Blutfluss zu langsam ist. Die kontrastverstärkte Sonographie zeigt ein Irisblenden- und „Cotton-wool-Phänomen“, vergleichbar der CT (Abb. 5.6 a–c). Bei der Computertomographie zeigt sich der gutartige Tumor im Nativscan hypodens. Er nimmt von der Peripherie her deutlich, z. T. stippchenförmig Kontrastmittel auf (Irisblendenphänomen) und gleicht sich in der Spätphase ca. 5 min nach Kontrastmittelapplikation

Kontrastmittelverhalten wie in CT

Betont echoreicher Randsaum („Randüberhöhung“) Scharfe Begrenzung Eher Landkartenform als runde Kontur Mit Ultraschallkontrastmitteln Verhalten analog zur CT

in seiner Densität dem umgebenden Leberparenchym an. Allerdings findet man dieses typische Phänomen nur in ca. 70% der Fälle. Insbesondere kleine Hämangiome sind nur an der starken Kontrastmittelaufnahme in der portalen Phase bei fehlender Kontrastmittelaufnahme in der arteriellen Phase zu erkennen. Selten einmal handelt es sich um ein „High-flow-Hämangiom“, welches bereits in der arteriellen Phase stark Kontrastmittel aufnimmt. Magnetresonanztomographisch zeichnet sich das Hämangiom durch seine hohe Signalgebung im stark T2-gewichteten Bild aus (Abb. 5.7 a–d). Durch sog. Multiechosequenzen können die physikalischen T2-Zeiten direkt bestimmt werden. Lediglich bei Leberhämangiomen und sonographisch differenzierbaren Leberzysten finden sich T2-Zeiten über 130 ms. Bei Patienten mit bekannter Tumoranamnese ist auch bei einem glatt begrenzten, echodichten Herd eine Metastase differenzialdiagnostisch in Betracht zu ziehen, sofern es nicht entsprechende Vorbefunde gibt. Andererseits fällt immerhin gut ein Viertel aller Leberhämangiome bei der Suche nach Lebermetastasen auf. Hämangiome stellen rund 30% aller unklarer bzw. als Metastasen fehlgedeuteter gutartiger Leberherde. Welche Methode zur Unterscheidung in solchen Fällen benutzt wird, hängt von den Begleitumständen ab. Wird bei dem Patient z. B. für das lokale Staging des Primärtumors ohnehin eine CT oder MRT vorgenommen, sollte

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spricht es klar gegen die Malignität eines Herdbefundes, wenn dieser ca. 1–2 min nach Kontrastmittelinjektion echogleich oder echoreich gegenüber dem normalen Leberparenchym ist. In Zweifelsfällen ist die Erythrozytenszintigraphie eine sehr spezifische Methode, um das Vorliegen eines Hämangioms zu beweisen – aber nur, wenn der Herd größer als 1 cm ist.

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5.10.3 Zystadenom Das Zystadenom imponiert als zystische Raumforderung mit multiplen Septen. In der CT ist die Tumorausdehnung besser, die Septierung meist schlechter nachweisbar als in der Ultraschalluntersuchung. Die Dichtewerte variieren in Abhängigkeit von der Zusammensetzung des teils muzinösen, teils serösen oder auch hämorrhagischen Inhalts; meist liegen sie bei ca. 30 HE. Der unterschiedliche Proteingehalt ist auch für die große Schwankungsbreite der Signalintensitäten in der MRT verantwortlich. Nach intravenöser Kontrastmittelgabe findet man in der CT und MRT typischerweise eine Anreicherung der inneren Septen und der Tumorwand. Dies unterscheidet das Zystadenom von blanden oder komplizierten dysontogenetischen Zysten. Eine definitive radiologische Unterscheidung zwischen benignem Zystadenom und malignem Zystadenokarzinom ist nicht möglich. Deshalb und wegen der hohen Rezidivgefahr sowie der Vermutung, dass eine maligne Transformation möglich ist, sollte in jedem Fall eine vollständige Tumorentfernung angestrebt werden.

c Abb. 5.6. a Sonographischer Querschnitt im linken Leberlappen. Echoarmer, scharf begrenzter Herdbefund im linken Leberlappen bei einer Patientin ohne Tumoranamnese (Pfeile). b Nach i.v.-Injektion von Schwefelhexafluorid zeigen sich in der Peripherie des Herdes kleine, punktförmige Kontrastmitteleintritte in die Läsion (Pfeile). c Etwa 3 min nach Injektion ist das Kontrastmittel weiter in die Läsion vorgedrungen („Cottonwool-Phänomen“, Pfeile), ohne diese vollständig auszufüllen. Der Befund ist hinreichend beweisend für ein Hämangiom

der Leberherd hiermit in einer Sitzung abgeklärt werden. Andernfalls lässt sich direkt an den nativen Ultraschall eine Kontrastmittelsonographie anschließen, sofern das Gerät hierfür geeignet ist. Diese zeigt beim Hämangiom analog zur CT oder MRT das beschriebene Irisblendenphänomen. Selbst wenn dieses nicht vorliegt,

5.10.4 Fokale noduläre Hyperplasie und Leberadenom Die FNH und das Leberadenom sind weitere gutartige Lebertumoren, wobei das Leberadenom zum einen entarten, zum anderen auch erheblich bluten kann – insbesondere, wenn es Kontakt zur Leberkapsel hat. Radiologisch ist die Diagnose der FNH nicht immer einfach. Im Ultraschallbild kann diese zum Leberparenchym echogleich, echoarm oder echoreich sein; zuweilen ist sie nur anhand einer Verlagerung der Gefäße zu erkennen. Klar gegen eine FNH sprechen eine zentrale, echofreie Zone (dies entspräche meist einer Nekrose in einem malignen Herd) und ein echoarmer Randsaum, der fast pathognomonisch für eine bösartige Läsion ist.

Kapitel 5 Lebertumoren

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Abb. 5.7 a–d. Kleines subkapsuläres Leberhämangiom (4 mm Durchmesser). Charakteristisch ist sowohl die hohe Signalintensität im T2-gewichteten, das Fettsignal unterdrückenden Bild (a), die auf die lange T2-Zeit zurückzuführen ist, als auch die zentripetale Kontrastaufnahme nach intravenöser Bolus-

applikation von Gadolinium-DTPA, die über schnelle Gradientenechosequenzen nachgewiesen wird (b–d). Trotz der geringen Größe der Läsion ist dieses sog. Irisblendenphänomen erkennbar

Die Farb-Doppler-Untersuchung kann einen zentralen, zuweilen auch peripher gelegenen Nidus erhöhter Vaskularisation, der ergänzende Spektral-Doppler typische arterielle Pulsationen aufweisen. Nicht selten ist auch eine kräftige, das Leberparenchym durchquerende, zuführende Arterie zu sehen. Eine an einem Gefäß führenden Stiel am Unterrand der Leber „pendelnde“ Läsion deutet fast zwingend auf eine FNH. Auch spricht der Nachweis eines kräftigen, arteriellen Gefäßes gegen ein Adenom, bei dem zwar venöse Gefäße, aber meist keine Arterien dieses Kalibers beobachtet werden. In

der kontrastverstärkten Sonographie findet man, wie in der CT, eine frühe kräftige Kontrastmittelaufnahme und in der Spätphase eine weitgehende Äquilibrierung mit dem übrigen Parenchym. Typisch ist auch eine von zentral nach peripher verlaufende Anreicherung, die nur bei hinreichend hoher Bildfrequenz zu sehen ist. Auch in der Computertomographie ist die FNH im nicht kontrastverstärkten Bild kaum vom umgebenden gesunden Parenchym abzugrenzen, von einer sternförmigen zentralen „Narbe“ abgesehen, die sich hypodens abheben kann. Nach Kontrastmittelapplikation tritt eine

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homogene, gleichmäßig verteilte Anreicherung auf. Außerdem kann sich eine zentrale Narbe demarkieren. Diese Narbe wird sonographisch jedoch nur bei wenigen Befunden (ca. 20%), computertomographisch nur in ca. der Hälfte aller Fälle nachgewiesen. Aufgrund der arteriellen Blutversorgung der FNH ist eine schnelle und ausgeprägte, frühe Anreicherung (nach 20–30 s) des Tumors in dynamischen CT- oder MRT-Serien typisch. Anschließend wird der Tumor isodens (bzw. isointens) mit dem Leberparenchym. Nach 90 s, wenn der maximale portale Blutfluss erreicht wird, kommt es sogar zu einer Kontrastumkehr. Dieses von der Blutversorgung bestimmte Kontrastverhalten macht es extrem schwierig, die FNH in Routineuntersuchungen ohne dynamische Serie und mit unterschiedlichen Kontrastmitteltechniken zu entdecken und richtig einzuschätzen. Die Ergebnisse der MRT sind denen der CT vergleichbar (Abb. 5.8 a–e). Nativ ist die FNH schwer abgrenzbar. Sie ist im T1-gewichteten Bild hypo- bis isointens und im T2-gewichteten Bild iso- bis gering hyperintens. Signalabweichungen zum umgebenden Parenchym treten insgesamt nur in etwa 10% aller Fälle im Nativbild auf. Auch in der MRT ist die zentrale im T2-gewichteten Bild signalintensive Narbe in höchstens der Hälfte aller Fälle nachweisbar. Dynamische Serien schneller Gradientenechobilder nach i.v.-Gabe von GdDTPA sind CT-Serien absolut vergleichbar. Im Fall intakter Hepatozyten bzw. eines intakten retikuloendothelialen Systems können in der FNH leberspezifische MRT-Kontrastmittel akkumuliert werden. Die Unterscheidung zwischen einem Adenom und einer FNH ist grundsätzlich schwierig. Computertomographisch kann sie nicht getroffen werden, es sei denn, dass die für die FNH kennzeichnende zentrale Aussparung der sternförmigen septenartigen Narbe nachgewiesen werden kann. Szintigraphisch ist die FNH in der Hälfte aller Fälle durch ein erhöhtes oder zumindest normales Uptake von Technetium-99m-Kolloid charakterisiert. Dies beweist die erhaltene retikuloendotheliale Funktion. Warum die Hälfte aller FNH keine normale 99mTc-KolloidAufnahme zeigt, ist nicht bekannt – ein möglicher Faktor ist die zentrale Narbe, die naturgemäß arm an Zellen ist. Da mittlerweile bekannt ist, dass auch Adenome eine gewisse retikuloendotheliale Funktion zeigen können, muss festgestellt werden, dass die Kolloidszintigraphie zu Fehleinschätzungen führen kann. Ergänzend wird oft eine hepatobiliäre Szintigraphie durchgeführt. Typischerweise zeigt eine FNH eine reguläre Aufnahme von 99mTc-HIDA und, infolge des Fehlens eines normalen Gallengangsystems, eine Retention in der Spätphase,

Tabelle 5.15. Differenzialdiagnose der fokalen nodulären Hyperplasie (FNH) gegenüber dem Adenom bzw. hepatozellulären Karzinom (HCC) mithilfe der hepatobiliären Dreiphasenszintigraphie mit HIDA

Perfusion Parenchymphase Exkretion

FNH

Adenom/HCC

Gesteigert Normal Verzögert

Normal Verzögert Stark verzögert

während beim Adenom die Aufnahme primär vermindert ist. Trotz aller Fehlermöglichkeiten spricht eine Kolloidspeicherung in Verbindung mit der HIDA-Aufnahme und -Retention für eine FNH und gegen ein Adenom (Tabelle 5.15). Magnetresonanztomographisch sind für Adenome vielfältige Signalintensitäten beschrieben (Abb. 5.9 a, b). Die in der Hälfte der Fälle ausgeprägten Inhomogenitäten werden auf hämorrhagische Nekrosen und Peliosis zurückgeführt. In drei Viertel aller Fälle sind die Tumoren sowohl im T1- als auch im T2-gewichteten Bild signalintensiv. Dabei ist die hohe Signalintensität im T1-gewichteten Bild zu betonen, da sie das Adenom von praktisch allen Metastasen und den weniger differenzierten primären malignen Lebertumoren unterscheidet. Die hohe Signalintensität wird auf intratumorale Hämorrhagien oder einen hohen Fettgehalt zurückgeführt. Bei knapp einem Drittel aller Tumoren wird ein signalarmer peripherer Randsaum beobachtet, der im pathologischen Präparat einer Pseudokapsel entspricht. Gadolinium-EOB-DTPA-Dinatriumsalz, ein hepatozelluläres Kontrastmittel, wird in Leberadenomen in zumindest einem Teil der Fälle aufgenommen und hilft differenzialdiagnostisch wohl nicht weiter. Es scheint aber, dass 1–3 h nach Gd-BOPTA-Infusion Leberadenome auf T1-gewichteten Aufnahmen stets hypointens zur Leber sind, die Mehrzahl der FNH dagegen isointens ist.

5.10.5 Andere benigne Herdveränderungen Differenzialdiagnostisch muss zu den benignen Herdveränderungen der Leber auch das Lipom mit typischem Bild in Ultraschall, CT und MRT sowie der Pseudotumor bei fokaler Nonsteatose, fokaler Steatose und der Regeneratknoten im Rahmen der Leberzirrhose gezählt werden. Inhomogenitäten der Fettverteilung sind bei einer Vielzahl von Ursachen bekannt: Hyperalimentation, Diabetes,

Kapitel 5 Lebertumoren

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Abb. 5.8 a–e. FNH in der MRT. Nativ ist die FNH schwer abzugrenzen. Sie ist im T2-gewichteten Bild iso- bis gering hyperintens, besitzt aber die typische zentrale signalintensive Narbe. In der dynamische Serie schneller Gradientenechobilder nach Gabe von i.v. Gd-DTPA kommt es zur typischen früharteriellen Demarkierung mit schneller Signalangleichung bereits nach wenigen Sekunden. Durch ein intaktes retikuloendotheliales System können in der FNH leberspezifische MRT-Kontrastmittel akkumuliert werden

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b b Abb. 5.9 a, b. Leberadenome (Pfeile) in der MRT. Multiple Herde im Segment 6 der Leber mit hoher Signalintensität im T1-gewichteten Bild (a) und inhomogener signalarmer Darstellung im T2-gewichteten Bild (b). Typisch ist die Hyperintensität im T1w-Bild. Nebenbefund: Leberzirrhose mit Splenomegalie

Hyperlipidämien, Alkoholabusus und Medikamente. Sie sind für etwa ein Viertel aller als maligne fehlgedeuteter sonographischer Befunde verantwortlich. Sonographisch ist die fokale Steatose hepatis eine Differenzialdiagnose des umschriebenen echoreichen Herdes der Leber. Hilfreich in der Abgrenzung gegenüber der echoreichen Metastase bzw. dem Leberhämangiom ist die geometrische oder winkelförmige Konfiguration der Veränderungen. Häufiger als die umschriebene Steatose lässt sich sonographisch die umschriebene Nonsteatose detektieren, wobei die homogene Echovermehrung insbesondere in dem linken Leberlappen, der Subkapsulärregion, den gallenblasennahen Leberabschnitten sowie dem Periportalraum kleine dreieckförmige Aussparungen zeigt (Abb. 5.10 a, b). Als Ursache beider Veränderungen in den betreffenden Leberarealen wurde eine direkte Drainage mesenterialen Blutes über gastrische Venen (unter Umgehung der Pfortader) nachgewiesen.

Abb. 5.10. a Schrägschnitt der Leberpforte parallel zum D. hepaticus communis bei einem Patienten mit Leberverfettung. Die Leber ist echodicht. Direkt angrenzend an die Leberpforte und den Gallengang lässt sich eine gegenüber der übrigen Leber echoarme (damit eigentlich echonormale) Zone erkennen, die dreieckig bis landkartenförmig konturiert und scharf begrenzt ist (Pfeile). Dies ist typisch für eine fokale Minderverfettung und benötigt keine weitere Abklärung. b In einer korrespondierenden Nativ-CT aus anderer Indikation hebt sich der Herd normodens (ca. 60 HE) von der im übrigen hypodensen Leber ab. Die Ursache ist die gleiche wie für falschpositive Ergebnisse in der CTAP in der gleichen Region: aberrante venöse Drainage des Blutes über gastrische Venen

Typische Steatosen oder Nonsteatosen sollten allein sonographisch diagnostiziert werden und keine weitere Diagnostik auslösen. In Zweifelsfällen können Dichtemessungen in der CT die Diagnose umschriebener Steatosen bzw. Nonsteatosen erhärten. Während bei fokalen Minderverfettungen die Differenzen zur Umgebung oft nur gering sind, ist bei fokalen Steatosen der Grad der Verfettung oft erheblich, sodass Dichtewerte nahe oder unter 0 HE gemessen werden – was beweisend ist. Nahezu Diagnose sichernd ist in schwierigen Fällen der Bildvergleich T2-gewichteter Sequenzen mit und ohne Fettsignal-

Kapitel 5 Lebertumoren

unterdrückung oder der Einsatz von GE-Sequenzen mit In-phase- und Opposed-phase-Bildern.

5.10.6 Lebermetastasen Lebermetastasen sind in allen Schnittbildverfahren äußerst vielgestaltig. Berücksichtigt man die Zahl der Primärtumorlokalisationen, die unterschiedliche Histologie und den variablen Differenzierungsgrad, so ist dies wenig verwunderlich. Auch die Einflüsse einer Chemotherapie führen neben Größenänderungen unter Umständen zu Änderungen der Morphologie. Sonographisch werden echofreie (1–2%), echoarme (30–85%), echoreiche (20–80%), echogleiche und zugleich auftretende Herde unterschiedlicher Echogenität bei diffuser Metastasierung unterschieden.

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Typische sonographische Malignitätszeichen sind die sog. Bull’s-eye-Formation und das Halozeichen. Bei Ersterem führt eine zentrale Nekrotisierung in einer echoreichen Metastase zu einer Dreischichtung von zentraler echoarmer Nekrose, umgebender echoreicher Metastase und äußerlichem Leberparenchym normaler Echogenität (Abb. 5.11). Das Halozeichen ist ein echoarmer Randsaum (Abb. 5.12 a, b). Ob es sich um ödematöses, umgebendes Gewebe außerhalb der Metastase handelt oder um die proliferative Peripherie innerhalb der Metastase, die sich vor einem regressiv veränderten Zentrum abhebt, ist strittig. In der kontrastverstärkten Sonographie findet man, anders als in CT oder MRT, nicht selten eine frühe Signalzunahme, d. h. während des arteriellen „first pass“, und in der portalen Phase ein geringeres Signal als in der normalen Leber (Abb. 5.13).

b Abb. 5.12. a Mehrzeilen-Spiral-CT nach i.v.-Infusion von jodhaltigem Kontrastmittel bei einem Patienten mit kolorektalem Karzinom. Nachweis von zwei hypodensen Metastasen (Pfeile). Man beachte die verstärkte Kontrastmittelaufnahme des angrenzenden Leberparenchyms. b In der korrespondierenden Sonographie (Querschnitt im rechten Leberlappen) sind die Herde (Pfeile) echogleich mit einem echoarmen Randsaum (Halozeichen)

Nur sehr selten handelt es sich bei Läsionen, die 2–3 min nach Kontrastmittelinjektion signalgleich zur Leber sind, um Metastasen.

Abb. 5.11. Sonographisch hinreichend sichere Metastase bei bekanntem Malignom. „Bull’s-eye lesion“: zentrale nekrotisch eingeschmolzene echoreiche Metastase

In der Computertomographie sind Metastasen nativ typischerweise rundlich bis oval hypodens und unscharf begrenzt. Im Fall einer Leberzellverfettung können sie auch isodens sein und dem Nachweis entgehen oder sogar hyperdens imponieren. Primär verkalkte Metastasen sind selten, aber durchaus insbesondere bei Schleim bildenden Tumoren und medullärem Schilddrüsenkarzinom beschrieben. Metastasen zeigen ein eher schwach ausgeprägtes Enhancement, welches bei zentraler Nekrose auf die Peripherie beschränkt ist. In diesen Fällen sind Metastasen insbesondere gegenüber Abszessen klinisch abzugrenzen. Ist dies nicht sicher möglich, sollte

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Abb. 5.13. Sonographischer Längsschnitt im linken Leberlappen bei einer Patientin mit Mammakarzinom. Nach i.v.-Injektion von Schwefelhexafluorid demaskiert sich in der portalen Phase der Kontrastmittelanflutung eine vermindert Kontrastmittel aufnehmende Lebermetastase an der Vorderfläche der Leber (Pfeile). In Nativtechnik war der Herd nicht sichtbar

eine Biopsie zur histologischen Beurteilung aus dem vitalen Randbereich und eine Aspiration aus dem nekrotischen liquiden Zentrum für eine mikrobiologische Untersuchung erfolgen. Da in seltenen Fällen Metastasen nach Kontrastmittelgabe insbesondere bei langsamer protrahierter Applikation maskiert werden können, empfehlen wir die zusätzliche Nativuntersuchung. Nicht selten ist auch eine vermehrte Kontrastmittelaufnahme des umgebenden Leberparenchyms zu beobachten (Abb. 5.12 a). Obwohl Metastasen fast ausschließlich arteriell versorgt werden, heben sie sich in der arteriellen Phase der Spiral-CT nur in Ausnahmefällen ab. Der Grund ist vermutlich zum einen, dass dieser arterielle „Flush“ nur von kurzer Dauer ist und trotz guter Abstimmung womöglich „verpasst“ wird. Zum anderen aber dürfte das allein intravasal befindliche Kontrastmittel zu einer nennenswerten Schwächung des Röntgenstrahls nicht ausreichen und für einen Austritt ins Interstitium und damit eine nennenswerte Akkumulation ist der arterielle „first pass“ wohl zu kurz.

laningehalt und aufgrund des paramagnetischen Effektes signalreich sein können. Im T2-gewichteten Bild werden Lebermetastasen signalintensiv, erreichen jedoch nicht die T2-Werte von Hämangiomen oder Zysten. Eine Differenzierung zwischen Hämangiom und Metastase ist fast immer möglich. Nach intravenöser Gd-DTPA-Injektion nehmen nur hypervaskularisierte Herde peripher betont Kontrastmittel auf; bei den meisten Metastasen ist in der arteriellen Phase, wie in der CT, keine nennenswerte Aufnahme erkennbar. Ferrite werden in Metastasen nicht akkumuliert, sodass in T2-gewichteten Sequenzen der Befund noch deutlich signalintensiver gegenüber dem umgebenden Leberparenchym mit intaktem RES abgrenzbar wird. Nach der Injektion mangan- oder gadoliniumhaltiger hepatobiliärer Kontrastmittel sind Lebermetastasen hypointens bei hyperintensem Leberparenchym. Differenzialdiagnostisch sind die leberspezifischen Kontrastmittel der MRT geeignet, zwischen Läsionen mit regelrechtem RES (Ferrite) bzw. Hepatozyten und solchen mit gestörter Leberzellarchitektur zu unterscheiden.

5.10.7 Hepatozelluläres Karzinom Das HCC hat kein charakteristisches Bild. Dies gilt sowohl für die Sonographie als auch für die CT, MRT oder Angiographie. Nach den Ergebnissen zahlreicher Studien hängt das sonographische Erscheinungsbild des HCC offenbar hauptsächlich von seiner Größe ab. Kleine HCC sind in der Mehrzahl echoarm, größere Läsionen werden zunehmend inhomogen und echoreicher (Abb. 5.14).

Im kontrastverstärkten Ultraschall, wo das Kontrastmittel nur aufgrund seiner intravasalen Präsenz das Signal verursacht, ist dessen Anflutung bereits in der arteriellen Phase regelhaft erkennbar.

Unbestritten ist mittlerweile, dass kleine HCC-Herde nur im Rahmen früharterieller Untersuchungen, sei es in der CT oder MRT, in ausreichender Treffsicherheit nachgewiesen werden können (Abb. 5.4 a, b und 5.5 a, b). Das Kontrastmittelverhalten hängt dabei allerdings von einer Vielzahl von Parametern ab: Größe, Vaskularisation, Peliosis und umgebende Zirrhose. Außerdem wurde nachgewiesen, dass mit dem Grad der Entdifferenzierung der portale Blutfluss ab- und die arterielle Hypervaskularisation zunimmt. Demnach werden angiographisch meist nur entdifferenzierte Tumoren nachgewiesen.

Auch magnetresonanztomographisch ist das Bild von Lebermetastasen variabel. Im T1-gewichteten Bild sind sie in der Regel hypointens gegenüber dem umgebenden Parenchym. Eine Ausnahme bilden die Absiedelungen des malignen Melanoms, die in Abhängigkeit vom Me-

Auf eine Pfortaderinvasion ist besonders zu achten; sie ist weder in der Sonographie noch in der CT oder MRT besonders auffällig (Abb. 5.15 a–c), kann aber der entscheidende Hinweis auf das Vorliegen eines HCC sein.

Kapitel 5 Lebertumoren

a Abb. 5.14. Sonographischer Längsschnitt im rechten Leberlappen bei einem Patienten mit Leberzirrhose. Großes, hepatozelluläres Karzinom im rechten Leberlappen (Pfeile)

Tabelle 5.16. Differenzialdiagnose des hyper-/dysplastischen Regeneratknotens gegenüber dem hepatozellulären Karzinom (HCC) in der Zirrhoseleber Regeneratknoten HCC T1-Gewichtung T2-Gewichtung Stärkste Kontrastierung Eisenoxidaufnahme

Iso- bis hyperintens (Eisen) Hypointens Portalvenös Negativ

Hypointens Hyperintens Arteriell Positiv b

Ob auch das Ultraschallbild eine Korrelation zwischen der Größe von Läsionen und Differenzierungsgrad besitzt und somit vor allem entdifferenzierte Karzinome mit arterieller Hypervaskularisation echoreich inhomogen sind, ist nicht systematisch untersucht, aber durchaus zu vermuten. Aufgrund der Korrelation von histologischem Gefäßbild, Tumordifferenzierungsgrad und Kontrastmittelverhalten werden mit der CT vor allem HCC-Herde – im Unterschied zu Metastasen – sensitiv früharteriell erfasst. Besonders schwierig ist die Differenzierung des HCC vom hyper-/dysplastischen Regeneratknoten in der Zirrhoseleber. Aufgrund der Sequenz über Regeneratknoten, dysplastischen Knoten hin zum hochdifferenzierten HCC können dynamische Schnittbilduntersuchungen zwar Hinweise auf die Dignität der Veränderung geben (Tabelle 5.16), die perkutane Biopsie ist zur Diagnosesicherung dennoch unerlässlich. Die PET besitzt für den Nachweis eines HCC insbesondere in der Zirrhoseleber keine hinreichend gute Sensi-

c Abb. 5.15. a Sonographischer Querschnitt im linken Leberlappen bei einem Patienten mit Leberzirrhose durch eine chronische Hepatitis C. Der linke Pfortaderast ist durch einen Tumorthrombus teilweise verlegt (Pfeil), das übrige Parenchym sonographisch nicht auffällig. b In der korrespondierenden MRT findet sich aber neben dem Tumorzapfen im linken Pfortaderast (Pfeil) eine diffuse Kontrastmittelaufnahme des gesamten lateralen Doppelsegments als Korrelat einer Tumorinfiltration (histologisch gesichert). c In einer anderen Ebene beim selben Patienten erkennt man den Primärtumor am Rand des linken Leberlappens

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tivität und sollte daher in der Regel diagnostisch nicht eingesetzt werden.

5.10.8 Fibrolamelläres Karzinom Das FLC unterscheidet sich nicht nur im klinischen und pathologischen Bild, sondern auch in der Schnittbilddiagnostik von anderen HCC. Es besitzt häufig eine gelappte Oberfläche und ein zentrales Narbenzeichen. Die Differenzialdiagnose ist insbesondere gegenüber einer FNH oft schwierig. Im Gegensatz zur FNH ist das Zentrum im T2-gewichteten Bild im MRT wohl häufig signalarm, vergleichbar dem nativen T1-gewichteten Bild. In ungefähr der Hälfte der Fälle werden computertomographisch Kalkeinsprengungen in den unregelmäßig Kontrastmittel aufnehmenden Tumor beobachtet. Dies wird bei der FNH im Allgemeinen nicht nachgewiesen. Während die Ultraschalluntersuchung und die Angiographie keine entscheidenden diagnostischen Vorteile bieten, sondern lediglich einen normalerweise inhomogen echoarmen, hypervaskularisierten Tumor mit pathologischen Gefäßen nachweisen, besitzt neben der MRT die HIDA-Szintigraphie differenzialdiagnostische Bedeutung: Im hepatobiliären Sequenzszintigramm zeigt sich das FLC als „cold lesion“, wie das HCC (mit Ausnahme mancher hochdifferenzierten Formen), das Adenom oder Lebermetastasen. Dagegen ist für die FNH eine Anreicherung üblich. Da das FLC insbesondere in den Tumorrändern in einigen Fällen auch histologisch nicht von einer FNH zu unterscheiden ist, können bei einer perkutanen Biopsie falschnegative Ergebnisse entstehen.

Dagegen soll sich die arterielle und portalvenöse Kontrastierung im schnellen 3-Phasen-Spiral-CT-Bild kaum unterscheiden. Es wird angenommen, dass dieses Verhalten als Kontrastmittelretention im fibrösen Stroma des Tumors zu interpretieren ist. Vermutlich spielt nicht nur der Bindegewebeanteil des Tumors, sondern auch der architektonische Aufbau mit der Verteilung des Bindegewebes eine wichtige Rolle für das Enhancementmuster. Somit handelt es sich nicht um ein histologisch spezifisches Bild, sondern ein CT-Verhalten, welches jeder bindegewebereiche Tumor aufweisen kann. Zusätzlich zur Kontrastmitteldynamik liefern erweiterte Gallenwege, die in bis zu zwei Drittel aller Fälle nachgewiesen werden, Hinweise auf das Vorliegen eines CCC. In der MRT ist das T1-gewichtete SE-Bild signalarm, das T2-gewichtete signalintensiv, die Kontrastmitteldynamik entspricht dem der CT. In der Umgebung des Tumors wurde häufig eine hohe Signalintensität im nativen und kontrastverstärkten T1-gewichteten Bild beobachtet, die im histologischen Schnitt einer periportalen Fibrose entsprechen soll. Grundsätzlich ergibt bei der Diagnostik des Cholangiokarzinoms die MRT keine wesentlichen über die CT hinausgehenden Informationen.

5.10.10 Angiosarkom

Daher sollte im Zweifelsfall immer eine Probelaparotomie mit ausgedehnter Biopsie und evtl. zweizeitiger Resektion angestrebt werden.

Über das Angiosarkom der Leber existieren nur wenige radiologische Berichte aus neuerer Zeit. Danach ähnelt ihr Bild der Hämangiome. Typisch ist eine inhomogene periphere Kontrastmittelanreicherung in CT und MRT. An das Hämangiom erinnert auch die hohe Signalintensität im T2-gewichteten Bild und die Signal- bzw. Dichteangleichung mit dem Lebergewebe in Spätaufnahmen nach Kontrastmittelapplikation.

5.10.9 Cholangiozelluläres Leberkarzinom

Was am meisten das Angiosarkom vom Hämangiom unterscheidet, ist die Inhomogenität der Läsionen in CT und allen Signalgewichtungen der MRT.

Das seltene periphere CCC ist im typischen Fall angeblich vom HCC zu differenzieren. Charakteristisch ist ein in allen Schnittbildverfahren inhomogener, irregulär begrenzter, bei Erstdiagnose meist schon großer Tumor. In der Nativ-CT ist er auffallend hypodens, nach intravenöser Kontrastmittelapplikation nimmt er nur randständig wenig Kontrastmittel auf. In ca. 75% aller intrahepatischen Cholangiokarzinome hält das Kontrastmittelenhancement lang an, sodass Spät-CT-Untersuchungen 15 min nach intravenöser KM-Applikation als besonders hilfreich in der differenzialdiagnostischen Abgrenzung gelten.

Das Angiosarkom bietet das typische Bild eines hypervaskularisierten Tumors und kann daher bei entsprechendem klinischen Bild und bekannter Anamnese (Vinylchloridintoxikation, Thorotrastexposition) vermutet werden.

5.11 Staging Das radiologische Staging des HCC muss möglichst genau folgende Fragen beantworten: Tumorausdehnung,

Kapitel 5 Lebertumoren

Lokalisation, Multiplizität des Befalls, Gefäßinvasion und Lymphknotenstatus. Die Tumorausdehnung in Größe und Lage kann sonographisch erfasst werden, aber naturgemäß sind diese Angaben untersucherabhängig. Die anatomische Zuordnung eines Lebertumors zu den Lebersegmenten gelingt, wenn gute Untersuchungsbedingungen gegeben sind. Dann gilt es zu beachten, dass der rechte Pfortaderhauptast lateral der Gallenblase die kranialen schallkopffernen Segmente 7 und 8 von den Segmenten 5 und 6 trennt. Die V. hepatica media und das Gallenblasenbett sind die Grenze zwischen dem Segment 4 und 5 bzw. 8. Die Segmente 2/3 und das Segment 4 lasen sich durch das Lig. falciforme unterscheiden. Das Segment 1 entspricht dem Lobus caudatus zwischen linkem Pfortaderhauptast und V. cava. Die CT und MRT sind gut dokumentierbare Standarduntersuchungen in der Festlegung der Tumorausdehnung eines HCC. Die MRT ist nur bei optimaler Gerätekonfiguration und Untersuchungstechnik der CT überlegen. Die kontrastverstärkte Sonographie hat für den Nachweis von Lebermetastasen eine Sensitivität und Spezifität, die sich kaum von der der CT oder MRT unterscheidet. Wenn allein nach Lebermetastasen gesucht wird und das übrige Abdomen nicht im Vordergrund steht (dies ist z. B. beim Staging des Mammakarzinoms der Fall), stellt die kontrastverstärkte Sonographie eine Alternative zur CT und MRT dar. Oft jedoch – insbesondere bei Primärtumoren im Abdomen – ist die lokale Operabilität mit der CT oder MRT zu klären und die Leber wird von der gesamten Untersuchung ohnehin miterfasst. Beim Nachweis multipler Satellitenherde eines multilokulären HCC ist die Sonographie in Nativtechnik der CT und der MRT genau wie beim Nachweis eines einzelnen Herdes unterlegen. Die Leber ist infolge der oft vorbestehenden Zirrhose inhomogen und oft liegen luftgefüllte Darmschlingen zwischen der Bauchwand und der geschrumpften Leber, die den sonographischen Zugang erschweren. In der kontrastverstärkten Sonographie verrät sich das HCC durch eine frühe und intensive Kontrastmittelaufnahme, aber ihr Stellenwert steht noch nicht fest. Bei Verdacht auf ein HCC ist gezielt nach intrahepatischen Gefäßinvasionen zu suchen, sowohl in Lebervenen als auch in Pfortaderästen. Die MRT hat den Vorteil, dass auch in der nativen Bildgebung durch Aufhebung der „signal void“ der durchströmten Gefäße die Ausdehnung des Tumors erkennbar ist. MR-angiographische Sequenzen ergänzen unter Umständen das Untersuchungsprotokoll. Im Nachweis von Infiltrationen des Pfortadersystems ist die DSA mit CTAP Methode der Wahl, kann aber in der Regel bereits durch gute MRT- und MRA-Techniken mit Kontrastbolus abgelöst werden. Bei genauem Hinsehen sind auch in der

CT Tumorthromben in Pfortaderästen erkennbar, aber sie sind oft nicht auffällig – es fehlt lediglich ein Pfortaderast, der im Normalfall nachweisbar wäre. Die Beurteilung der regionären Lymphknoten – insbesondere die Unterscheidung zwischen metastatischem Befall und reaktiven Veränderungen – ist im Leberhilus ebenso schwierig wie in anderen Regionen des Abdomens, zumal reaktiv veränderte Lymphknoten bei vorbestehender Hepatitis die Regel sind. Nur kugelförmige Lymphknoten mit Durchmessern von 1,5 cm oder mehr entsprechen hinreichend sicher Metastasen; bei kleineren Durchmessern ist die Differenzialdiagnose äußerst unsicher, zumal insbesondere bei vorbestehender Hepatitis reaktive Lymphknoten häufig sind. Lymphknotenmetastasen primärer Lebertumoren können auch supradiaphragmal (z. B. im parakardialen Fettgewebe) oder zwischen den Zwerchfellschenkeln liegen. Bei der „virtuellen Leberchirurgie“ handelt es sich um computergestützte Verfahren, die zunächst die Gefäßanatomie segmentieren und hiervon ausgehend individuell die Grenzen der Lebersegmente und auch kritische Strukturen (z. B. die mittlere Lebervene) in einem dreidimensionalen Modell kenntlich machen. Die Abweichungen der Segmentgrenzen vom üblichen „Lehrbuchschema“ sind nämlich bei jedem Einzelnen erheblich. Je nach Ausgestaltung des Programms kann ein Chirurg vorab den Eingriff simulieren und sogar Komplikationen wie Gefäßverletzungen antizipieren. In ähnlicher Weise lässt sich anhand dieser Modelle auch eine radiologische Intervention planen. Das Potenzial solcher Programme ist zweifelsohne groß – es bleibt abzuwarten, ob sie auch gebührende Akzeptanz finden.

5.12 Therapiemonitoring und Tumornachsorge Das Verfahren der Wahl beim Therapiemonitoring hängt von den zuvor durchgeführten Untersuchungen ab. Am einfachsten ist der Vergleich naturgemäß, wenn stets dieselbe Methode verwendet wird – MRT, CT oder Ultraschall. Anhand welcher Kriterien die Auswirkungen einer Therapie gemessen werden, hängt von örtlichen Gepflogenheiten und ggf. von Studienprotokollen ab. Neben der klassischen Messung nach den Kriterien der WHO, d. h. dem Produkt der größten Durchmesser, haben sich zunehmend die Kriterien nach RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) durchgesetzt, in denen lediglich größte Durchmesser erfasst und addiert werden. Die Zukunft gehört aber eindeutig der computerunterstützten Volumetrie. Entsprechende für den klinischen Gebrauch zertifizierte Systeme sind

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inzwischen auf dem Markt und die Qualität, mit der hiermit Läsionen segmentiert werden, ist erstaunlich. Grundsätzlich ist zwischen einer Kontrolle von Herden, die mit Chemo- oder Strahlentherapie bzw. lokal ablativen Verfahren behandelt wurden (Abb. 5.16 a, b), und Nachsorgeuntersuchungen nach chirurgisch radikalen Resektionen zu unterscheiden. Nach Leberteilresektion ist zu beachten, dass Rezidive in einem Teil der Fälle direkt am Absetzungsrand auftreten, in einem anderen Teil intrahepatische Metastasen und neue, histologisch unabhängige HCC-Herde in der Restleber möglich sind. Neben regelmäßigen Ultraschallkontrollen sollten weiterführende radiologische Untersuchungen wie MRT, CTAP und/oder angiographische Untersuchungen nur vor einer Rezidivoperation durchgeführt werden. Nach Leberteilresektion empfiehlt sich eine Ausgangsuntersuchung, z. B. zwei Monate nach Resek-

a

tion, da gerade am Absetzungsrand erhebliche Veränderungen verbleiben können, die sich zu einem späteren Zeitpunkt schwer von einem Lokalrezidiv unterscheiden lassen. Fernmetastasen sind beim HCC selten. Wenn sie z. B. in der Lunge auftreten, hat dies kaum eine therapeutische Konsequenz. Nur wenn beispielsweise bei Verdacht auf Knochenmetastasen eine palliative Strahlentherapie geplant ist, sollten weitere Untersuchungsanstrengungen unternommen werden. Neben den bildgebenden Verfahren hat im Rahmen des Therapiemonitorings und der Nachsorge die Bestimmung von Tumormarkern einen festen Platz. Wenn nach initial erhöhten Werten, die nach radikaler Operation in den Normbereich zurückgeführt werden konnten, z. B. AFP-Werte wieder steigen, so ist dies ein recht sicheres Zeichen eines Tumorrezidivs. Sinnvoll ist beim HCC die Bestimmung des AFP, wenn Ausgangswerte vorhanden sind. Bei Lebermetastasen richtet sich der Marker nach dem jeweiligen Primärtumor. Zu berücksichtigen ist, dass Metastasen und lokale Rezidive gleichermaßen zur Erhöhung der Serummarker führen können.

5.13 Empfohlenes diagnostisches Vorgehen

b

Abb. 5.16. Lebermetastasen bei Mammakarzinom im Verlauf unter wiederholter Chemoembolisation. Eine Komplettremission ist in der Regel nicht erzielbar. Die Erkrankung kann jedoch über längere Zeit kontrolliert werden, wie in diesem Falle mit partieller Response nach 6 Monaten intermittierender Therapie. a Scharf demarkierte multiple Lebermetastasen, b gleiche Schnittebene in gleicher Technik mit deutlichem Regress der Metastasen an Zahl und Größe sowie zunehmender Unschärfe gegenüber dem umgebenden gesunden Leberparenchym

Eine allgemein gültige Empfehlung für das diagnostische Vorgehen in der Abklärung neu entdeckter fokaler Leberläsionen ist schwer zu geben. Immer muss die individuelle Situation des einzelnen Patienten bedacht werden. Grundsätzlich ist bei einer Empfehlung zum diagnostischen Vorgehen zwischen dem Patienten mit bekannter Tumorerkrankung und demjenigen mit einem zufällig entdeckten Leberherd zu unterscheiden. Auch wenn ein Primärtumor bekannt ist, muss das individuelle Risiko für eine Metastase bedacht werden. So ist die Wahrscheinlichkeit, dass es sich bei einem zufällig gefundenen Leberherd tatsächlich um eine Metastase handelt, bei einem Patienten mit einem T1-Kolonkarzinom ohne positive Lymphknoten ungleich geringer als z. B. bei Vorliegen eines fortgeschrittenen Magenkarzinoms.

Wenn weder für einen extrahepatischen Primärtumor noch für eine Zirrhose bzw. eine Hepatitis ein Anhalt besteht, kann es gerechtfertigt sein, einen Leberherd lediglich nach einigen Monaten zu kontrollieren – in der Regel mit dem Ultraschall. Dann wäre zu entscheiden, ob eine histologische Abklärung erforderlich ist oder ob weitere Kontrollen vorerst ausreichen. Bei Patienten, deren Risiko erhöht ist oder die beunruhigt sind, würde man den Herd weiter abklären. Soweit möglich, erfolgt hier zunächst eine

Kapitel 5 Lebertumoren

ergänzende Bildgebung, wobei sich die Wahl der Methode durchaus nach der Verdachtsdiagnose richten kann: beispielsweise MRT oder auch Erythrozytenszintigraphie bei Verdacht auf ein Hämangiom, MRT mit Kontrastmittel bei Verdacht auf eine FNH. Keinesfalls darf man bei Herden zuwarten, deren Sonomorphologie verdächtig auf einen malignen Befund ist, wie z. B. eine zentrale, echofreie Zone oder ein echoarmer Randsaum. Blande Zysten sollten in keinem Schnittbildverfahren Anlass zu diagnostischem Zweifel geben und nur einmalig kontrolliert werden. So genannte komplizierte Zysten (z. B. bei Einblutung oder Septierung) werden am besten durch die MRT charakterisiert. Bei Verdacht auf FNH oder Adenom (jüngere weibliche Patienten, die Ovulationshemmer einnehmen) sollten im Zweifelsfall eine MRT mit leberspezifischen Kontrastmitteln und nuklearmedizinische Untersuchungen angeschlossen werden. Dadurch kann recht sicher zwischen FNH einerseits und Adenom bzw. HCC andererseits unterschieden werden. Eine weiterführende Diagnostik ist angezeigt, wenn z. B. das klinische Bild oder Laborbefunde suspekt sind. Bei diesen Patienten und beim onkologischen Patienten mit Verdacht auf Lebermetastasierung ist das zu empfehlende radiologische Prozedere von der geplanten Therapie abhängig. Bei geplanter chirurgischer Intervention wird auf eine 3-PhasenSpiral-CT oder eine technisch optimale kontrastverstärkte MRT derzeit nicht verzichtet. Befunde, die zur Nichtoperabilität des Patienten führen würden, müssen bioptisch definitiv geklärt werden. Im diagnostischen Stufenplan kann in der Regel bei geplanter Operation auf weitere Schritte verzichtet werden. Ist keine definitive chirurgische Versorgung geplant, können Kontrolluntersuchungen bei nachgewiesener Leberläsion ebenfalls mit der CT oder MRT erfolgen. Beim Einsatz der Sonographie sollte möglichst derselbe Untersucher die Kontrollen vornehmen, um Fehler durch Interobserver-Variabilität zu verringern. Empfehlenswert ist der Einsatz des Verfahrens, für das gut dokumentierte Voruntersuchungen vorliegen. Bei einem sonographisch echoreichen Leberherd bei Malignompatienten sollte durch MRT die Metastase vom Hämangiom unterschieden werden. Gleiches gilt für fragliche Herde fokaler Steatose und Nonsteatose. Die differenzialdiagnostische Unterscheidung zwischen Regeneratknoten und HCC in der Zirrhoseleber gelingt derzeit mit keinem radiologischen Verfahren sicher. Bestes Untersuchungsverfahren ist die dynamische MRT mit leberspezifischen Kontrastmitteln. Im Zweifelsfall ist bei übereinstimmendem Herdnachweis in zwei unterschiedlichen Verfahren die transkutane Biopsie angezeigt.

5.14 Kosten-Nutzen-Aspekte Eine Kostenanalyse der radiologischen Verfahren im Rahmen der onkologischen Leberdiagnostik kann unter sehr verschiedenen Blickwinkeln erfolgen: Wird das Verfahren mit der höchsten Sensitivität für herdförmige Leberläsionen gesucht? Geht es um eine möglichst genaue artdiagnostische Zuordnung eines Herdbefundes (Spezifität)? Handelt es sich um möglichst hohe diagnostische Sicherheit bei einer zufällig gefundenen Läsion? Hängt die Planung einer Operationsstrategie von dem radiologischen Befund ab? Betrachtet man ein effektives und kostengünstiges Therapiemonitoring oder die Tumornachsorge bei primärem Leberkarzinom? Bisher gibt es keine klare Antwort in der Frage der Kosteneffektivität bei der bildgebenden Diagnostik der Leber, auch wenn zahlreiche Publikationen mit diesem Schlagwort quasi werben. Die obigen Ausführungen und das dort vorgeschlagene Prozedere spiegeln auch die Ansichten der Autoren zu einer kostengünstigen diagnostischen Vorgehensweise wider, das von der jeweiligen Ausgangssituation und der Fragestellung abhängt. Ausschlaggebend sind letztlich nicht die Kosten einer einzelnen Maßnahme, sondern die hierdurch eingesparten und die ausgelösten zusätzlichen Kosten. Zweifellos tragen eine technisch optimale und zeitgemäße Untersuchungstechnik, ein adäquater Ausbildungsstand des technischen wie ärztlichen Personals und eine gute Kommunikation zur Kostenersparnis bei, indem sie Wiederholungsuntersuchungen vermeiden helfen. Werden die genannten Grundsätze beachtet, so sind die radiologischen Verfahren der Diagnostik fokaler Leberläsionen – einschließlich der bildgesteuerten Biopsie – außerordentlich kostengünstig: Entscheidungen werden beschleunigt, die Liegezeiten der Patienten verkürzt und bei Inoperabilität unnötige Eingriffe oftmals vermieden. Wünscht der Chirurg keine Abklärung der Gefäßsituation oder liegt eine hinreichend aussagekräftige CTA oder MRA vor, kann auch auf die Katheterangiographie verzichtet werden. Kostentreibend ist die radiologische Diagnostik von Lebertumoren, wenn sie qualitativ schlecht ist, keinem durchdachten Konzept folgt oder wiederholt ohne definitives Ergebnis angewandt wird. Es ist unter dem Gebot eines günstigen Kosten-Nutzen-Verhältnisses dafür zu plädieren, dass die Diagnostik fokaler Leberläsionen in die Hand des radiologischen Spezialisten in enger Kooperation mit einem evtl. anschließend operierenden Chirurgen gelegt werden sollte.

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Kapitel

6

Gallenblasenund Gallenwegskarzinom H. Helmberger

Inhalt

6.1 Epidemiologie 6.1 Epidemiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 121 6.1.1 Gallenblasenkarzinom . . . . . . . . . . . . . . 121 6.1.2 Gallenwegskarzinom . . . . . . . . . . . . . . . 123 . . . .

. . . .

124 124 125 125

6.3 Stadieneinteilung und klinische Symptomatologie 6.3.1 Gallenblasenkarzinom . . . . . . . . . . . . . 6.3.2 Cholangiokarzinom . . . . . . . . . . . . . . 6.3.3 Seltene Tumoren der Gallenwege . . . . . .

. . . .

125 125 125 126

6.2 Pathologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6.2.1 Gallenblasenkarzinom . . . . . . . . . . 6.2.2 Cholangiokarzinom . . . . . . . . . . . 6.2.3 Seltene Tumoren der Gallenwege . . .

. . . .

. . . .

6.4 Anforderungen an die bildgebende Diagnostik . . . 126 6.5 Radiologische und interventionelle Verfahren . . 6.5.1 Sonographie (US) . . . . . . . . . . . . . . . 6.5.2 Schnittbildverfahren (CT und MRT/MRCP) 6.5.3 Andere Verfahren (ERC und PTC) . . . . .

. . . .

. . . .

126 130 130 136

6.6 Screening . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 136 6.7 Staging . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6.7.1 Gallenblasenkarzinom . . . . . . . . . . 6.7.2 Cholangiokarzinom . . . . . . . . . . . 6.7.3 Seltene Tumoren der Gallenwege . . .

. . . .

. . . .

. . . .

. . . .

136 136 138 139

6.8 Wertigkeit der Verfahren und empfohlenes diagnostisches Vorgehen . . . . . . . . . . . . . . . . 139 6.9 Therapeutische Optionen und Therapieplanung . . . 140 6.9.1 Gallenblasenkarzinom . . . . . . . . . . . . . . 140 6.9.2 Gallenwegskarzinom . . . . . . . . . . . . . . . 141 6.10 Therapiemonitoring und Tumornachsorge . . . . . . 141 6.11 Prognosefaktoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 141 6.11.1 Gallenblasenkarzinom . . . . . . . . . . . . . . 141 6.11.2 Gallenwegskarzinom . . . . . . . . . . . . . . . 142 6.12 Kosten-Nutzen-Analyse . . . . . . . . . . . . . . . . . 142

Die Karzinome der Gallenblase und der ableitenden Gallenwege sind selten. Nach epidemiologischen, pathologischen und therapeutischen Gesichtspunkten werden drei Untergruppen unterschieden: Karzinome der Gallenblase, cholangioläre Karzinome und eine kleine Gruppe maligner Tumoren wie Metastasen unterschiedlichster Primärkarzinome, Karzinoidtumoren und verschiedene seltene Entitäten, die ihren Ausgangspunkt ebenfalls vom Gallengang nehmen können. Im Folgenden werden die beiden großen Gruppen der Gallenblasen- und cholangiolären Karzinome deshalb getrennt abgehandelt, die Gruppe der seltenen Tumoren wird lediglich bei Abweichungen im Einzelnen dargestellt.

6.1.1 Gallenblasenkarzinom Gallenblasenkarzinome stellen die Mehrzahl aller malignen Tumoren des biliären Systems dar und sind der fünfthäufigste Tumor des Gastrointestinaltrakts. Bei Frauen sind sie an siebter, bei Männern an zehnter Stelle der Karzinomhäufigkeit. Die Angaben über die Geschlechtsverteilung männlich zu weiblich schwanken zwischen 3 : 2,5 und 1 : 4. Gallenblasenkarzinome zeigen eine erhöhte Häufigkeit im höheren Lebensalter mit einem Altersgipfel bei etwa 70 Jahren. Die Inzidenz weist starke regionale Unterschiede auf: So erkranken in Europa und Nordamerika ca. 2,5–4 Personen pro 100 000 Einwohner, jedoch etwa dreimal so viele Personen in Israel (13,8 Frauen bzw. 7,5 Männer pro 100 000 Einwohner), Lateinamerika und Nordjapan. Demgegenüber ist die Inzidenz von Gallenblasenkarzinomen in Indien, Singapur und Nigeria verschwindend klein. Wichtigster ätiologischer Faktor für die Entstehung eines Gallenblasenkarzinoms ist die Cholezystolithiasis.

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H. Helmberger

Abb. 6.1. Gallenblasenkarzinom bei langjähriger Cholezystolithiasis (Patient aus Abb. 6.11). Im transversalen T2-gewichteten MRT-Schnitt Nachweis multipler verkalkter Gallenblasenkonkremente (Pfeil) bei ausgedehnter Infiltration des Tumors (T) in die Leber Abb. 6.3. 55-jährige Patientin mit rechtsseitigen Oberbauchbeschwerden. B-Bild-Sonographie mit Nachweis zahlreicher wandständiger Gallenblasenpolypen (Pfeil). Zusätzlich reichlich Gallengrieß mit dorsaler Schallauslöschung

Abb. 6.2. 82-jähriger Patient mit Papillensklerose. Zufallsbefund einer Porzellangallenblase (Pfeil)

Bei ca. 90% aller Gallenblasenkarzinome lassen sich auch Gallenblasensteine finden (Abb. 6.1). In ca. 1% aller unter der Diagnose einer Cholezystolithiasis operierter Patienten wird histologisch im Resektionspräparat ein okkultes Gallenblasenkarzinom nachgewiesen. Dennoch lässt sich bei konservativer Behandlung des Gallensteinleidens keine erhöhte Inzidenz von Gallenblasenkarzinomen nachweisen. Neben der Cholezystolithiasis erscheinen die Größe der Gallenblase (Querdurchmesser > 3 cm) mit einem

zehnfach höheren Karzinomrisiko, die verkalkte Gallenblasenwand im Sinne der sog. Porzellangallenblase (Abb. 6.2) mit einem Risiko von 20–60% sowie Gallenblasenpolypen (> 0,5 cm; Abb. 6.3) als gesicherte Ursache für die Entstehung eines Gallenblasenkarzinoms. Gleiches gilt für adenomatöse Polypen der Gallenblase beim Peutz-Jeghers-Syndrom. Anomalien der Mündungen von Pankreas- und Gallengang mit resultierendem chronischen Reflux werden ebenfalls als Ursache für die Entstehung eines Gallenblasenkarzinoms diskutiert, wobei die genaue Karzinomsequenz derzeit noch unklar ist. Gesichert scheint, dass die chronische Einwirkung von Nitrosaminen und Azotulen bei Kautschukpflanzern zu einer erhöhten Inzidenz von Gallenblasenkarzinomen führt. Auch ein ursächlicher Zusammenhang zwischen der Entstehung von Gallenblasenkarzinomen und Anomalien des Gallengangs in Form eines sog. „common channel“ bei Kindern wird untersucht. Häufiger entstehen dabei jedoch Gallengangskarzinome. Die Entwicklung eines Gallenblasenkarzinoms bei der PSC gilt als Rarität.

Ätiologische Faktoren für die Entstehung von Gallenblasenkarzinomen l l l l l l

Gallenblasensteine Größe der Gallenblase (Querdurchmesser > 3 cm) Porzellangallenblase Gallenblasenpolypen (> 0,5 cm) Peutz-Jeghers-Syndrom Anomalien der Mündung von Gallen- und Pankreasgang

Kapitel 6 Gallenblasen- und Gallenwegskarzinom

l l l l

Karzinogene (Nitrosamine/Azotulen) (Choledochuszyste) („common channel“) (PSC) Primär sklerosierende Cholangitis

6.1.2 Gallenwegskarzinom Im Vergleich zu Gallenblasenkarzinomen sind Gallenwegskarzinome nochmals wesentlich seltener und werden in etwa 0,01–0,5% der Autopsien zufällig gefunden. Anatomisch werden intrahepatische (8–13%), hiläre (10–26%), proximale (15–30%) und distale (30–36%) Gallengangskarzinome unterschieden. Die Gruppe der intrahepatischen cholangiolären Karzinome, die den geringsten Anteil der Gallenwegskarzinome darstellen, wird unter den Lebertumoren behandelt. Die häufigsten extrahepatischen Gallenwegskarzinome sind mit ca. 70% die hilären Tumoren, gefolgt von den distalen Karzinomen. Die früher unter dem Begriff „periampulläre Tumoren“ zusammengefassten Entitäten werden heute den distalen Gallenwegs-, den Duodenal- bzw. den Pankreaskopfkarzinomen zugeordnet. Eine Klassifizierung ist häufig erst am Resektionspräparat möglich, da eine präoperative Bestimmung des Ausgangsorts des Tumors nur selten gelingt. Ähnlich wie die Gallenblasenkarzinome ist auch das Gallenwegskarzinom eine Erkrankung des höheren Lebensalters mit einem Altersgipfel ebenfalls bei ca. 70 Jahren. Die Inzidenz beträgt in den USA und Westeuropa ca. 1 Person pro 100 000 Einwohner mit geringer Bevorzugung des männlichen Geschlechts (Inzidenzrate männlich zu weiblich 1,3:1). Wiederum finden sich in Israel mit 7,3 und in Japan mit 5,5 Personen pro 100 000 Einwohner deutlich höhere Inzidenzen als in Europa und Nordamerika. Ätiologisch gesichert erscheint der Zusammenhang zwischen biliärer Stase (mit und ohne Steinbildung), Infektion und der Entstehung eines Gallenwegskarzinoms. Gesicherte Daten liegen dabei zur Hepatikolithiasis mit einer 5–10%-igen Wahrscheinlichkeit zur Ausbildung eines Gallenwegskarzinoms vor. Häufige Ursache in Südostasien ist der Befall mit den Leberegeln Clonorchis sinensis und Opisthorchis viverrini. Dabei führt der Befall mit Clonorchis sinensis in der Regel zu einem intrahepatisch gelegenen Cholangiokarzinom, die Besiedelung mit Opisthorchis viverrini zu einem peripheren Tumor. In experimentellen Studien konnte gezeigt werden, dass die Besiedelung mit den Parasiten zunächst zu einer adenomatösen Hyperplasie und dann zum Karzinom der Gallenwege führt. Die besonders hohe Inzidenz von Gallenwegskarzinomen in Thailand wird mit der Kombination des Leberegelbefalls mit einer nitrosaminreichen Kost erklärt. Eine weitere Ursache für das

Abb. 6.4. 72-jährige Patientin mit bekannter und histologisch gesicherter primär sklerosierender Cholangitis. ERCP mit Darstellung typischer Stenosen und Dilatationen intra- und extrahepatisch (Pfeile)

gehäufte Auftreten dieses Tumors in Südostasien stellt die vermehrte Ausbildung von Choledochuszysten und die kongenitale oder im Rahmen eines Caroli-Syndroms auftretende Dilatation des Gallenwegsystems dar. Wie bereits erwähnt wird auch ein „common channel“ bei Kindern mit der gehäuften Entstehung von Gallengangskarzinomen in Zusammenhang gebracht. Eine wichtige Prädisposition zur Ausbildung eines Gallenwegskarzinoms ist die primär sklerosierende Cholangitis (PSC; Abb. 6.4). Bei ca. 40% der Patienten, die an einer PSC versterben, findet sich in der Autopsie ein Gallenwegskarzinom. In 10–35% der Patienten, die wegen einer PSC transplantiert werden, zeigt das explantierte Organ ebenfalls ein Gallenwegskarzinom. Ein zweites Krankheitsbild mit Prädisposition zur Ausbildung eines Gallenwegskarzinoms ist die Colitis ulcerosa mit einer Inzidenz von 0,2–1,4%. In beiden Gruppen erkranken die Patienten am häufigsten bereits in der 5. Dekade; im Durchschnitt sind sie also ca. 20 Jahre jünger als der typische Patient mit Gallenwegskarzinom. Für das gleichzeitige Auftreten von PSC und einer entzündlichen Darmerkrankung wird heute ein Autoimmunprozess vermutet. So weisen bis zu 4% der Patienten mit chronisch-entzündlicher Darmerkrankung auch eine PSC auf. Umgekehrt erkranken 50–75% der Patienten mit PSC auch an einer Colitis ulcerosa. Ähnlich wie für das hepatozelluläre Karzinom (HCC) wurde auch für Gallenwegskarzinome eine vermehrte Inzidenz nach Applikation des Röntgenkontrastmittels

123

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H. Helmberger

Thorotrast festgestellt. Dabei ist der Zusammenhang von peripheren intrahepatischen Tumoren mit der vorausgehenden Kontrastmittelapplikation gesichert. Beim Karzinom der ableitenden Gallenwege gilt eine erhöhte Inzidenz zumindest als möglich. Der Zeitraum zwischen Exposition und Auftreten des Tumors beträgt ca. 35 Jahre. Wie auch beim Gallenblasenkarzinom gelten Nitrosamine, kanzerogene Chemikalien sowie Östrogene und Progesteron als prädisponierend für die Ausbildung eines Gallenwegskarzinoms.

Tabelle 6.1. Pathologische Klassifikation von Gallenblasen- und Gallenwegstumoren. (Modifiziert nach Albores-Saavedra 1992) Tumor

Maligne

Epithelial

Adenokarzinom Adenom/Adenomatose Papilläres AdenoPapillom/Papillokarzinom matose Intestinales Adenokarzinom Muzinöses AdenoZystadenom karzinom Plattenepithelkarzinom Siegelringzellkarzinom Adenosquamöses Karzinom Klarzellkarzinom Carcinoma in situ

Ätiologische Faktoren für die Entstehung von Gallenwegskarzinomen l l l l l l l l l l

Gallengangssteine Leberegelbefall Choledochuszyste Caroli-Syndrom Primär sklerosierende Cholangitis (PSC) Colitis ulcerosa „Common channel“ Karzinogene Östrogen/Progesteron Thorotrast (vor allem intrahepatische Cholangiokarzinome)

Mesenchymal

6.2 Pathologie Histopathologisch sind ein Großteil der Gallenblasenund Gallenwegskarzinome Adenokarzinome. Nach der heute noch gebräuchlichen WHO-Klassifikation von 1991 wird auch das Carcinoma in situ der Gallengänge zu den malignen Entitäten gerechnet. Die in Tabelle 6.1 in Anlehnung an die WHO-Klassifikation dargestellte Übersicht möglicher histopathologischer Befunde ist bei Gallenblasen- und Gallengangskarzinomen in etwas unterschiedlicher Häufigkeitsverteilung anzutreffen. Die benignen Formen der Gallenwegstumoren stellen eine wichtige Differenzialdiagnose zu den malignen Neoplasien dar.

6.2.1 Gallenblasenkarzinom Über 80% aller Gallenblasenkarzinome sind Adenokarzinome. Sie werden in verschiedene histologische Subgruppen wie tubuläre, papilläre, noduläre und Mischformen unterteilt. Zusätzlich wird der Grad der Invasion als Unterscheidungskriterium herangezogen. Histologisches Grading und mögliche Zellmetaplasie gelten als prognostisch relevant. So haben hochdifferenzierte Karzinome und Tumoren mit nachgewiesener Metaplasie eine bessere Prognose

Sekundäre Tumoren

Granularzelltumor Neurofibrom

Undifferenziertes Karzinom Leiomyosarkom Embryonales Rhabdomyosarkom (Sarcoma botryoides) Kaposi-Sarkom Angiosarkom

Hämangiom Lymphangiom

Karzinoides Adenokarzinom

Karzinoid Karzinoides Adenom Paragangliom

Endokrin

„Tumor-like lesion“

Benigne

Lymphom

Leiomyom

Hamartom Amputationsneurinom Polyp Zyste Primär sklerosierende Cholangitis (PSC) Metastasen Infiltration

als schlecht differenzierte Neoplasien mit zusätzlichem Nachweis einer Cholelithiasis. Letztere Karzinomgruppe zeigt eine erhöhte Tendenz zur Lymphknotenmetastasierung und direkten Invasion in die Leber. Ein weiteres prognostisch relevantes Kriterium ist die histopathologische Subklassifizierung. So zeigen papilläre Karzinome nur eine geringe Neigung zur Infiltration der Leber per continuitatem oder zur metastatischen Absiedelung in regionäre Lymphknoten. Demgegenüber infiltrieren noduläre Adenokarzinome frühzeitig in die Leber und die lokalen Lymphknoten. Die Lymphknotenmetastasierung erfolgt entlang begleitender Lymphangiektasien des Ductus cysticus und des Ductus choledochus zum Leberhilus und zu den Lymphknoten nach pankreatikoduodenal sowie entlang der großen Gefäße nach paraaortal. Neben der Infiltration per continuitatem, die vor allem auch auf die häufige Lokalisation des Tumors im Bereich von Gallenblasenfundus und -infundibulum zurückzuführen ist, erfolgt eine metastastische Absiedelung in die Leber über die Venen der Gallenblase durch direkten Abstrom des Blutes in die intrahepatische Pfortader.

Kapitel 6 Gallenblasen- und Gallenwegskarzinom

Eine Differenzierung von lokaler Infiltration und hämatogener Metastasierung ist schwierig. In 10–20% der Fälle findet sich zum Zeitpunkt der Diagnosestellung eine Metastasierung in die Peritonealhöhle, die Lunge oder knöcherne Strukturen. Über den hämatogenen Befall von Nebennieren, Ovar und Milz wird berichtet.

6.2.2 Cholangiokarzinom Mehr als 95% aller Gallenwegskarzinome sind histologisch Adenokarzinome. Wiederum werden diffuse, noduläre und papilläre Subtypen unterschieden. Bei den nodulären Neoplasien dominieren dabei histologisch fibröse Strukturen. Eine Differenzierung von benignen und malignen Veränderungen kann insbesondere beim Vorliegen cholangitischer Veränderungen oder eines Steinleidens auch histologisch schwierig sein. Als Kriterien gelten eine unterschiedliche Größe der Zellkerne, eine Erweiterung der Intrazytoplasmaräume und eine neurale Infiltration. Bei 15–30% der Patienten mit Cholangiokarzinomen finden sich zum Zeitpunkt der Diagnosestellung kleine Lebermetastasen oder eine Peritonealkarzinose. In Autopsiekollektiven wird bei diesen Neoplasien über eine Metastasierungsrate von bis zu 80% berichtet. Am häufigsten betroffen sind die regionären Lymphknoten, die Leber und die Peritonealhöhle. Durch intraduktales und intramurales Wachstum kommt es zu Absiedlungen in Pfortader, Pankreas und Duodenum. Im Gegensatz zum Gallenblasenkarzinom ist der metastatische Befall der Lunge und des Skeletts selten.

6.2.3 Seltene Tumoren der Gallenwege Am häufigsten entsteht eine Obstruktion des biliären Systems aufgrund extrabiliärer Ursachen durch hepatozelluläre Karzinome und Metastasen kolorektaler Karzinome, deren progredientes Wachstum zu einer Kompression bzw. Infiltration des ableitenden Gallenwegsystems führt und dadurch ein primäres Gallengangskarzinom vortäuschen kann. Sehr selten kommt es zur Entstehung von hepatischen Zystadenokarzinomen aus dem ableitenden Gallenwegssystem oder zur metastatischen Absiedelung von Zystadenokarzinomen des Pankreas oder Ovars im Gallengangssystem. Ebenfalls selten ist das intraduktale papilläre muzinöse Karzinom der Gallenwege. Dabei handelt es sich um noduläre intraduktale Tumoren mit exzessiver Muzinproduktion, die teilweise eine lokalisierte Erweiterung des Gallenwegsystems hervorrufen.

Eine häufiger beobachtete Ursache der biliären Obstruktion ist ein Befall der Lymphknoten im Bereich der Hepatikusgabel durch maligne Lymphome und eine Kompression des ableitenden Gallenwegsystems. Vergrößerte Lymphknoten im Rahmen eines Lymphombefalls können ein Gallenwegskarzinom der Hepatikusgabel (Klatskin-Tumor) vor allem in den Schnittbildverfahren vortäuschen. Sehr seltene Tumoren des Gallenwegsystems sind weiterhin die gutartigen Granularzell- und Karzinoidtumoren. Über Einzelfälle von primären Leiomyo- und Rhabdomyosarkomen des Gallengangs wird in der Literatur berichtet. Eine Besonderheit ist das embryonale Rhabdomyosarkom (Sarcoma botryoides), das neben der Choledochuszyste die häufigste Ursache einer Gallenwegsobstruktion beim Kleinkind darstellt. Ein koinzidenzielles Auftreten mit Lipomen, kongenitalen Teratomen und benignen Teratomen im Rahmen eines endodermalen Sinustumors wird vermutet. Nur sehr selten metastasieren andere Tumoren hämatogen in die Wand der Gallengänge. Dabei handelt es sich meist um maligne Melanome.

6.3 Stadieneinteilung und klinische Symptomatologie 6.3.1 Gallenblasenkarzinom Stadieneinteilung Wie auch andere maligne Tumoren werden Gallenblasenkarzinome nach der TNM-Klassifikation der UICC bzw. AJCC von 2002 eingeteilt (Tabelle 6.2 und Abb. 6.5 u. 6.6). Daneben findet die vor allem an klinischen und therapeutischen Gesichtspunkten ausgerichtete Stadieneinteilung der UICC/AJCC Anwendung (Tabelle 6.3).

Klinische Symptomatologie Die Patienten mit Gallenblasenkarzinomen klagen in der Regel lediglich über uncharakteristische klinische Symptome. Diese sind Bauchschmerzen mit Betonung des rechten oberen Quadranten (ca. 75%), Gallenkoliken oder Symptome einer akuten Cholezystitis (über 50%), Übelkeit und Erbrechen (über 30%) und Gewichtsverlust (über 30%). Nur bei fortgeschrittenen Karzinomen haben die Patienten auch einen Ikterus. Weil charakteristische Symptome fehlen, werden 10–20% der Gallenblasenkarzinome erst intraoperativ oder nach Aufarbeitung des Resektionspräparates einer symptomatischen Cholezystolithiasis diagnostiziert.

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126

H. Helmberger Tabelle 6.2. TNM-Klassifikation des Gallenblasenkarzinoms nach UICC. (Aus Wittekind et al. 2005) Primärtumor TX Primärtumor kann nicht beurteilt werden T0 Kein Anhalt für Primärtumor Tis Carcinoma in situ T1 Tumor infiltriert Schleimhaut oder Muskulatur T1a Tumor infiltriert Schleimhaut T1b Tumor infiltriert Muskulatur T2 Tumor infiltriert perimuskuläres Bindegewebe, aber keine Ausbreitung jenseits der Serosa oder in die Leber T3 Tumor infiltriert Serosa (viszerales Peritoneum) und/oder infiltriert direkt die Leber und/oder ein(e) Nachbarorgan/-struktur, z. B. Magen, Duodenum, Kolon, Pankreas, Netz, extrahepatische Gallengänge T4 Tumor infiltriert Stamm der V. portae oder A. hepatica oder infiltriert 2 oder mehr Nachbarorgane/-strukturen Lymphknoten NX Regionäre Lymphknotenmetastasen können nicht beurteilt werden N0 Keine regionären Lymphknotenmetastasen N1 Regionäre Lymphknotenmetastasen Fernmetastasen MX Fernmetastasen können nicht beurteilt werden M0 Keine Fernmetastasierung M1 Fernmetastasen vorhanden

Abb. 6.6. TNM-Klassifikation von Gallenblasenkarzinomen – regionäre Lymphknoten. (Aus Wittekind et al. 2005)

Tabelle 6.3. Stadieneinteilung des Gallenblasenkarzinoms nach UICC/AJCC. (Nach Green 2002) Stadium

T-Kategorie

N-Kategorie

M-Kategorie

0 IA IB IIA IIB III IV

Tis T1 T2 T3 T1–T3 T4 T0–T4

N0 N0 N0 N0 N1 N0–N1 N0–N1

M0 M0 M0 M0 M0 M0 M1

Tabelle 6.4. Klinische Syndrome beim Gallenblasenkarzinom. (Modifiziert nach Piehler 1978)

Abb. 6.5. TNM-Klassifikation von Gallenblasenkarzinomen – T3-Stadium. (Aus Wittekind et al. 2005)

Der Einsatz von Tumormarkern wie CA 19-9 und CEA zur Frühdiagnose hat sich nicht bewährt.

Klinische Symptome des Gallenblasenkarzinoms l l l l l l

Rechtsseitiger Oberbauchschmerz Gallenkolik Cholezystitis Übelkeit Erbrechen Gewichtsverlust

Klinisches Syndrom

Klinische Symptomatik

Stadium des Karzinoms

Akute Cholezystitis

Rechtsseitiger OberWenig bauchschmerz fortgeschritten Übelkeit, Erbrechen Fieber, Abgeschlagenheit

Chronische Cholezystitis

Rezidivierende rechtsseitige Oberbauchbeschwerden

Alle Stadien

Biliäre Erkrankung

Schmerzloser Ikterus Gewichtsverlust Abgeschlagenheit

Fortgeschritten

Maligne extrabiliäre Erkrankung

Unspezifische Beschwerden Gewichtsverlust

Inkurabel

Benigne extrabiliäre Erkrankung

Gastrointestinale Blutung Obere gastrointestinale Obstruktion Cholestase

Benigne, extrabiliär

Kapitel 6 Gallenblasen- und Gallenwegskarzinom

Die unspezifische klinische Symptomatologie des Gallenblasenkarzinoms fassten Piehler u. Crichlow (1978) zu fünf Syndromen zusammen und setzten diese in Beziehung zu der mutmaßlichen Ausdehnung des Karzinoms (Tabelle 6.4).

6.3.2 Cholangiokarzinom Stadieneinteilung Auch die cholangiolären Karzinome der ableitenden Gallenwege werden nach der TNM-Klassifikation eingeteilt (Tabelle 6.5 und Abb. 6.7), ebenso erfolgt die Stadieneinteilung nach UICC/AJCC von 2002 (Tabelle 6.6). Unter therapeutischen Gesichtspunkten haben sich jedoch für die extrahepatischen Gallenwegskarzinome zwei weitere Klassifikationen bewährt. Nach der Höhe der Lokalisation des Tumors werden Karzinome des proximalen Drittels (Leberhilus- oder Klatskin-Tumoren) sowie des mittleren und distalen Drittels unterschieden. Dieser Einteilung kommt insbesondere zur Planung des chirurgischen Vorgehens eine gewisse Bedeutung zu (s. Abschn. 6.9.2, Tabelle 6.14). Für die Klassifikation der hilusnahen Tumoren des Gallenwegsystems hat sich nach der Erstbeschreibung

Tabelle 6.5. TNM-Klassifikation der Karzinome der extrahepatischen Gallengänge nach UICC. (Aus Wittekind et al. 2005) Primärtumor TX Primärtumor kann nicht beurteilt werden T0 Kein Anhalt für Primärtumor Tis Carcinoma in situ T1 Tumor auf das subepitheliale Bindegewebe oder die fibromuskuläre Schicht beschränkt T2 Tumor infiltriert das perifibromuskuläre Bindegewebe T3 Tumor infiltriert die Leber, Gallenblase, Pankreas und/oder unilaterale Äste der V. portae (rechts oder links) oder der A. hepatica propria (rechts oder links) T4 Tumor infiltriert eine oder mehrere Nachbarstruktur(en): Hauptstamm der V. portae oder ihrer Äste bilateral, A. hepatica communis oder Nachbarorgane/-strukturen wie Kolon, Magen, Duodenum, Abdominalwand Lymphknoten NX Regionäre Lymphknotenmetastasen können nicht beurteilt werden N0 Keine regionären Lymphknotenmetastasen N1 Regionäre Lymphknotenmetastasen Fernmetastasen MX Fernmetastasen können nicht beurteilt werden M0 Keine Fernmetastasierung M1 Fernmetastasen vorhanden

Abb. 6.7. Anatomische Unterbezirke der extrahepatischen Gallengänge. (Aus Wittekind et al. 2005)

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H. Helmberger Tabelle 6.6. Stadieneinteilung des cholangiolären Karzinoms nach UICC/AJCC. (Nach Green 2002)

6.3.3 Seltene Tumoren der Gallenwege

Stadium

T-Kategorie

N-Kategorie

M-Kategorie

Stadieneinteilung

0 IA IB IIA IIB III IV

Tis T1 T2 T3 T1–T3 T4 T0–T4

N0 N0 N0 N0 N1 N0–N1 N0–N1

M0 M0 M0 M0 M0 M0 M1

Bei den in dieser Gruppe zusammengefassten Entitäten handelt es sich zumeist um Sekundärabsiedelungen unterschiedlichster Primärtumoren. Daher erfolgt die Einteilung nach der Klassifikation der zugrunde liegenden Erkrankung. Dies gilt für die meist primären Tumoren der Leber (hepatozelluläre Karzinome) und die Metastasen kolorektaler Karzinome oder von Melanomen ebenso wie für Lymphomabsiedelungen im Leberhilus. Für die seltenen gutartigen bzw. semimalignen Entitäten werden, soweit vorhanden, ebenfalls die Einteilungen der primären Erkrankung angewandt.

Tabelle 6.7. Klassifikation des hilusnahen Gallenwegskarzinoms. (Modifiziert nach Bismuth 1975) Bismuth I Bismuth II

Bismuth IIIa Bismuth IIIb Bismuth IV

Tumorbefall des proximalen Ductus hepaticus ohne Tumorbefall der Hepatikusgabel Zusätzlicher Tumorbefall der Hepatikusgabel ohne Tumorbefall der Sekundäreinmündungen beidseits Zusätzlicher Tumorbefall des rechten Ductus hepaticus bis an die Sekundäreinmündungen Zusätzlicher Tumorbefall des linken Ductus hepaticus bis an die Sekundäreinmündungen Zusätzlicher Tumorbefall beider Ductus hepatici bis an die Sekundäreinmündungen

durch Klatskin 1965 heute die Einteilung nach Bismuth (1975) durchgesetzt (Tabelle 6.7). Abhängig vom Typ des Tumorbefalls ist ein differenziertes therapeutisches Vorgehen erforderlich (s. Abschn. 6.9.2).

Klinische Symptomatologie Die klinische Symptomatik, mit der sich Patienten mit seltenen Tumoren der Gallenwege präsentieren, unterscheidet sich nicht von der primärer Karzinome der Gallenwege (s. dort). Leitsymptom ist auch hier der schmerzlose Ikterus. Eine Differenzierung gelingt nach klinischen Gesichtspunkten nur, wenn zusätzliche Symptome auf einen sekundären Befall des Gallenwegsystems durch eine primär extrabiliäre Erkrankung hinweisen. Ist dies nicht der Fall, kann häufig erst intraoperativ oder am Resektionspräparat die endgültige Diagnose gesichert werden.

Klinische Symptomatologie Über 90% der Patienten mit Gallenwegskarzinomen bemerken zuerst einen schmerzlosen Ikterus. Seltener liegen Gewichtsverlust, eine schmerzhafte Hepatomegalie oder ein Pruritus vor. Bei einer hilusnahen Tumorlokalisation besteht in aller Regel eine ausgeprägte Cholestase. Zeichen der Cholangitis finden sich – im Gegensatz zum Gallenblasenkarzinom – nicht regelhaft. Tumormarker stellen nur ein unsicheres Diagnosekriterium dar, da ihre Aussagekraft bei ausgeprägter Cholestase limitiert ist.

Klinische Symptome des Cholangiokarzinoms l l l l l

Schmerzloser Ikterus Gewichtsverlust Hepatomegalie Pruritus Cholestase

6.4 Anforderungen an die bildgebende Diagnostik Wie im vorhergehenden Abschnitt ausgeführt, lassen die klinischen Symptome bei Karzinomen von Gallenblase und Gallenwegen in der Regel keine eindeutige Differenzierung zwischen maligner und benigner Erkrankung zu. Zudem bleiben die malignen Erkrankungen von Gallenblase und Gallenwegen häufig lange symptomlos. Eine bildgebende Diagnostik erfolgt deshalb meistens erst, wenn klinisch ein manifester Ikterus oder laborchemisch eine Cholestase vorliegt. Mithilfe bildgebender Verfahren sollen folgende Fragen geklärt werden: 1. Liegt die Ursache des Ikterus intra- oder extrahepatisch/biliär? 2. Ist der Verschlussikterus durch Steine oder benigne/ maligne Strikturen bedingt? 3. Finden sich bei Tumoren Zeichen der Irresektabilität oder sekundäre Malignitätskriterien wie Lymphknoten- und Organmetastasen?

Kapitel 6 Gallenblasen- und Gallenwegskarzinom

Abb. 6.8. Strategie-Algorithmus zur bildgebenden Diagnostik der Gallenblase und der Gallenwege bei Ikterus und Cholestase

Zahlreiche bildgebende Verfahren stehen hierfür zur Verfügung, wobei häufig mehrere Untersuchungstechniken zur Klärung erforderlich sind. Dies gilt für die primär von der Gallenblase bzw. den Gallenwegen ausgehenden Tumoren in gleicher Weise wie für die seltenen Entitäten. Für eine rationale diagnostische Strategie ist ein auf das vermutete Krankheitsbild zugeschnittener Einsatz der Bildgebung zu fordern (Abb. 6.8). Neben der Ursache eines Ikterus sind weitere Fragen zu klären, da die klinischen Beschwerden und Befunde wenig richtungsweisend sind. Grundsätzlich werden für Karzinome der Gallenblase und der Gallenwege die gleichen bildgebenden Verfahren eingesetzt; eine differenzierte Betrachtung der Verfahren erfolgt in Abschnitt 6.7.

Anforderungen an die bildgebende Diagnostik bei Gallenblasen- und Gallenwegskarzinomen l Nachweis einer Cholelithiasis l Nachweis der Ursache des Ikterus l Nachweis eines Tumors von Gallenblase oder Gallenwegen l Beurteilung der Infiltration in umgebende Leitstrukturen (Leber/Gefäße) l Staging

l Differenzialdiagnose l Therapieoptionen (chirurgisch, interventionell-radiologisch, endoskopisch)

6.5 Radiologische und interventionelle Verfahren Nichtinvasive diagnostische Verfahren sind die perkutane Sonographie (US) sowie die modernen Schnittbildverfahren Computertomographie (CT) und Magnetresonanztomographie (MRT), ergänzt durch die MR-Cholangiographie (MRC). Bei der MRC erfolgt methodisch bedingt zugleich eine Darstellung des Pankreasgangsystems und damit eine MR-Cholangiopankreatographie (MRCP). Invasive bildgebende Verfahren sind, mit unterschiedlichem Risiko, die endoskopische retrograde Cholangiographie (ERC), ggf. mit intraduktalem Ultraschall (IDUS), die perkutane transhepatische Cholangiographie (PTC), ggf. mit Cholangioskopie, sowie die Endosonographie (EUS) mit der Möglichkeit der endosonographischen Punktion. Therapeutisch können sowohl über den endoskopischen als auch über den transhepatischen Zugang Drainagen bzw. Stents zur vorübergehenden oder definitiven Versorgung eingebracht werden.

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H. Helmberger

In der onkologischen Diagnostik spielt heute die intravenöse Cholangiographie keine Rolle mehr. Nur wenn eine MRCP nicht verfügbar oder die MRT aus anderen Gründen kontraindiziert ist, werden in Einzelfällen intravenöse, gallengängige Kontrastmittel eingesetzt. Heute erfolgt dies beinahe ausschließlich in Kombination mit der CT. Ebenfalls von untergeordneter Bedeutung ist die hepatobiliäre Funktionsszintigraphie, deren Hauptindikationen jedoch in der Klärung funktioneller Störungen des Leberstoffwechsels und der hepatobiliären Ausscheidung (z. B. postoperativ) liegen. Zum Stellenwert der Positronenemissionstomographie (PET) kann derzeit noch keine abschließende Aussage gemacht werden.

6.5.1 Sonographie (US) Aus Kosten- und Verfügbarkeitsgründen ist die perkutane Sonographie (US) unverändert die erste diagnostische Maßnahme zur Klärung pathologischer Veränderungen der Gallenblase und der Gallenwege (Tabelle 6.8). Abhängig vom zugrunde liegenden Krankheitsbild wurden stark schwankende Sensitivitäten von 20–90% und Spezifitäten von 89–93% beschrieben. Bei Patienten mit Gallenblasenkarzinomen kann in der Hälfte der Fälle die Diagnose alleine mithilfe der US gestellt werden (Abb. 6.9). Fehldiagnosen sind, insbesondere bei im Schallschatten von Konkrementen gelegenen Tumoren, nicht selten. Gleiches gilt für Tumoren, deren Ausdehnung das Lumen der Gallenblase aufgebraucht hat und die damit sonographisch nicht zu detektieren sind. Beim peripheren Gallenwegskarzinom ist die Treffsicherheit von der Größe des Tumors und seiner Höhenlokalisation abhängig (Abb. 6.10 a, b). Der zusätzliche Einsatz der farbkodierten Doppler-Sonographie dient der Abgrenzung einer möglichen Infiltration in das arterielle oder porta-

Abb. 6.9. 68-jähriger Patient mit Gallenblasenkarzinom bei langjähriger Cholezystolithiasis. Im B-Bild-Sonogramm Nachweis eines verkalkten Konkrements in der Gallenblase mit dorsaler Schallauslöschung (S). Schlechte Abgrenzbarkeit des Organs bei Infiltration in die Leber (Pfeil)

le Gefäßsystem sowie in das Ligamentum hepatoduodenale und kann so zu einer Differenzierung von Sludge und solidem, durchblutetem Gewebe beitragen. Neuere Arbeiten zeigen erste Erfolge mit 3-D-Ultraschallverfahren zur Verbesserung der Detektierbarkeit intraduktaler Karzinome. In letzter Zeit wird neben der Endosonographie (EUS) zunehmend auch der intraduktale Ultraschall (IDUS) mit hochfrequenten Schallsonden (20 MHz) der Gallenwege praktiziert. Neuere Publikationen berichten insbesondere über den Einsatz beim komplizierten Steinleiden in der Abgrenzbarkeit zum Gallenblasenkarzinom mit Sensitivitäten von über 90%. Vorteilhaft erscheint in diesem Zusammenhang vor allem die Möglichkeit, unter Bildsteuerung von der intraduktalen Seite her ein Biopsat zu gewinnen.

6.5.2 Schnittbildverfahren (CT und MRT/MRCP) Tabelle 6.8. Sonographie der Gallenblase und der Gallenwege Modalitäten

B-Bild Farb-Doppler-Sonographie 3-D-Ultraschall perkutan Endoskopischer Ultraschall (EUS) Intraduktaler Ultraschall (IDUS)

Equipment

3,5-MHz-Sektor-Schallkopf 20-MHz-IDUS

Vorbereitung

Nüchterner Patient

Kontrastmittel

Nicht erforderlich

Die Schnittbildverfahren Computer- und Magnetresonanztomographie zeigten in klassischer konventioneller Technik nach Literaturangaben Trefferquoten von 60–80% für extrahepatische Gallenwegskarzinome und von über 80% für intrahepatisch gelegene Tumoren. Bei rein transversaler Schnittführung wird das kleinlumige und hohle Zielorgan Gallengang wegen seines koronaren bzw. sagittalen Verlaufs nicht parallel zur Schichtebene getroffen.

Kapitel 6 Gallenblasen- und Gallenwegskarzinom

a

a

b Abb. 6.10 a, b. 45-jährige Patientin mit klinisch schmerzlosem Ikterus. a Im B-Bild-Sonogramm erhebliche intra- und extrahepatische Cholestase. b Gangabbruch des dilatierten Ductus choledochus präpapillär und Darstellung eines soliden wandüberschreitenden Tumors (Pfeil). Die Histologie ergab ein distales Choledochuskarzinom

Somit wird die Darstellung kleiner intraluminaler Raumforderungen erheblich erschwert.

Computertomographie Mit der klassischen Einzeilen-Spiral-CT-Technik konnten in 69–80% der Fälle benigne und maligne Ursachen richtig diagnostiziert werden. Eine Verbesserung ließ sich durch die Applikation von biliär ausgeschiedenem Kontrastmittel einschließlich ergänzender 3-D-Rekonstruktionen des Gallenwegsystems erreichen. Hiermit gelang eine Treffsicherheit von 75% für maligne und 93% für benigne Erkrankungen. Mit der Einführung der Multislice-CT (MSCT) in Spiraltechnik und der Möglichkeit hochauflösender koronarer und parakoronarer Sekundärrekonstruktionen hat die CT erheblich an Bedeutung und diagnostischer

b Abb. 6.11 a, b. 85-jähriger Patient mit Gallenblasenkarzinom. a Koronare Sekundärrekonstruktion aus einem MSCT-Datensatz mit Dokumentation der Infiltration des Tumors (T) in den Leberhilus (Pfeil). Konsekutive erhebliche intrahepatische Cholestase. b Sagittale Rekonstruktion zu a: breite Infiltration des Tumors in das extrahepatische Gallenwegssystem (Pfeil)

Wertigkeit in der Abklärung tumoröser Gallenwegserkrankungen gewonnen. So ist jetzt nicht nur bei dilatiertem Gallenwegsystem der direkte Nachweis der Pathologie in Gallenblase und Gallengängen möglich.

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H. Helmberger Tabelle 6.9. Computertomographie der Gallenblase und der Gallenwege Modalitäten

Multislice-CT in Spiraltechnik

Kollimation

4 ´ 2,5 bzw. 16 ´ 0,75 bzw. 64 ´ 0,625 mm

Schichtdicke

1 mm

Rekonstruktion

Koronar, sagittal, gekippt koronar MIN-Rekonstruktion der Gallenwege bzw. MIP-Rekonstruktion nach biliärem Kontrastmittel

Vorbereitung

1000 ml positives Kontrastmittel oral Ggf. Infusion von hepatobiliärem Kontrastmittel

Kontrastmittel

110 ml (400 mg J/ml) i.v. mit Injektionsflow von 3–4 ml/s

Technik

Zweiphasig (arteriell/portal)

Startdelay

Nach Bolus-Timing ca. 25–30 s arteriell für den Lokalbefund Portal ca. 70 s für Leber/Abdomen

Der entscheidende Vorteil der modernen MRT liegt in der schnellen, hochaufgelösten und kontrastreichen direkten Darstellung des gesamten Gallen- und Pankreasgangsystems ohne Kontrastmittelapplikation in Form der MR-Cholangiopankreatikographie (Abb. 6.12 a u. 6.13 a). Mit diesen stark T2-gewichteten Bildern (z. T. mit zusätzlicher Fettunterdrückung) werden lediglich Strukturen mit statischem, flüssigkeitsäquivalentem Signal abgebildet. Im Untersuchungsgebiet der MRCP entspricht dies den Gängen des intra- und extrahepatischen Gallenwegsystems, der Gallenblase und dem Pankreasgangsystem. Für die diagnostische Beurteilung eher störend ist die Mitdarstellung von Flüssigkeit im oberen

MIN „minimum intensity projection“, MIP „maximum intensity projection“

Auch lassen sich durch die komplette Erfassung mehrerer Perfusionsphasen ein arterielles Enhancement als Hinweis auf das Tumorkorrelat sowohl an der Gallenblase als auch an den ableitenden Gallenwegen direkt darstellen. Mithilfe von „minimum intensity projections“ (MIN-Rekonstruktion) können vergleichbare Ergebnisse zur MRC erreicht werden (Abb. 6.11 a, b). In Einzelfällen kann durch die Applikation biliär ausgeschiedenen Kontrastmittels und multiplanare Sekundärrekonstruktionen die diagnostische Genauigkeit weiter erhöht werden. Zusätzlich stehen alle übrigen Informationen für ein komplettes abdominales Staging zur Verfügung.

a

Die MSCT ist in ihrer Aussagekraft der MRT des Oberbauchs als gleichwertig und der diagnostischen ERC/ PTC wegen der Zusatzinformationen über extraluminale Befunde als überlegen anzusehen. Ein mögliches Untersuchungsprotokoll ist in Tabelle 6.9 dargestellt.

Magnetresonanztomographie Die MRT liefert bei Verwendung klassischer Spinecho(SE-) und Gradientenecho- (GRE-)Sequenzen in axialer und koronarer Schichtführung Treffsicherheiten zwischen 82 und 88%. Seit einiger Zeit verfügbare hepatobiliäre MRT-Kontrastmittel haben sich im Routinebetrieb bisher nicht durchgesetzt. Nach Literaturangaben wird die Treffsicherheit gegenüber klassischen MRTSequenzen verbessert, ein Vergleich mit der MRC liegt bisher nur an kleineren Patientenkollektiven und nicht mit onkologischer Fragestellung vor.

b Abb. 6.12 a, b. 93-jährige Patientin mit Klatskin-Tumor Typ II. a In der MRCP in Projektionstechnik erhebliche intrahepatische Cholestase. Tumortypischer Abbruch des Ductus hepaticus communis in seinem proximalen Abschnitt (Pfeil). b Nach transhepatischer Punktion Überwindung der Stenose und Vorführen eines Führungsdrahtes bis in das Duodenum. KMgefülltes, vor allem rechtsseitiges intrahepatisches Gallenwegssystem

Kapitel 6 Gallenblasen- und Gallenwegskarzinom

a

Gastrointestinaltrakt sowie ggf. in der Niere und im ableitenden Harnsystem. Seit der Erstbeschreibung 1991 konnte die MRCP, bedingt durch gerätetechnische Weiterentwicklungen, erheblich verbessert werden. Anfangs wurde methodisch zwischen GRE-Technik mit SSFP-Signalgebung („steadystate free precession“) und schneller Spinecho- (FSE/ TSE-)Technik für die MRCP differenziert. Wegen der erheblichen Nachteile der GRE-Technik (Luftanhaltephasen von 20–60 s), starker Artefaktanfälligkeit und fehlender Darstellung des normalkalibrigen Ductus pancreaticus finden heute fast ausschließlich die schnellen Spinechotechniken in verbesserter technischer Qualität Anwendung für die MRCP. Das Interesse konzentriert sich dabei vor allem auf die Unterscheidung von Sequenzen in Atemstillstand bzw. unter Atemtriggerung, d. h. Datenakquisition in gleicher Atemlage bei gleichmäßiger, flacher Atmung des Patienten. Die MRCP kann an Geräten aller gängigen Magnetfeldstärken (0,5–3,0 Tesla) als Messsequenz implementiert werden und ist somit nicht ausschließlich Echtzeit-Hochfeld-Geräten vorbehalten. Relevanter als die Stärke des Hauptmagnetfeldes erscheint in diesem Zusammenhang jedoch die der Gradientenfelder. Neuere, schnelle Gradientensysteme bieten eine deutliche Verbesserung der Bildqualität. Zusätzlich werden die Vorteile der parallelen Bildgebung genutzt.

b

c

Unabhängig von der Untersuchungstechnik wird auch weiterhin die notwendige Vorbereitung des Patienten zur MRCP diskutiert, da z. T. erhebliche Beeinträchtigungen der Bildqualität durch Artefakte aufgrund von Bewegung, Respiration, Peristaltik und Überlagerung durch Flüssigkeit im oberen Gastrointestinaltrakt entstehen. Eine geeignete Wahl der Untersuchungszeit in den frühen Morgenstunden nach 4- bis 6-stündiger Nahrungskarenz sowie medikamentös induzierte Hypotonie können diese Artefakte deutlich minimieren. Über erhebliche Verbesserungen der Bildqualität durch Verabreichung eines negativen eisenhaltigen oralen Kontrastmittels zur Elimination des Flüssigkeitssignals im Magen und Duodenum wurde berichtet. Andere Autoren bevorzugen die Abgrenzung des Duodenums durch Gabe von Wasser zur Beurteilung der Papillenregion. Generell kann festgehalten werden, dass Beeinträchtigungen der Bildqualität bei

Abb. 6.13 a–c. 79-jährige Patientin mit distalem Choledochuskarzinom. a In der MRCP in Projektionstechnik deutliche intrahepatische Cholestase. Gangabbruch in der Tumorregion im distalen Ductus choledochus (Pfeil). Normalkalibriger präpapillärer Abschnitt von Ductus choledochus (DCH) und Ductus pancreaticus (DP). Zusätzlich Cholezystolithiasis (K). b Koronare MIN-Rekonstruktion aus einem MSCT-Datensatz mit analoger Darstellung zu a. Tumorabbruch im distalen Ductus choledochus (Pfeil). c Dokumentation der ERC zur Histologiegewinnung mit analoger Choledochus- und Tumordarstellung zu a und b

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H. Helmberger

der Beurteilung des Gallenwegsystems weniger ins Gewicht fallen als bei der Diagnostik des Pankreasgangsystems. Auch durch eine optimale orale Vorbereitung des Patienten bleibt die Beurteilung präpapillärer Gangabschnitte mit der alleinigen MRCP-Sequenz häufig schwierig und erfordert die zusätzliche Betrachtung axialer Schnittbilder in T2-Gewichtung möglichst mit Fettunterdrückung und in Dünnschichttechnik. In der Aufnahmetechnik kommen heute vor allem 2-D-Projektionsverfahren in Atemstillstand mit einer modifizierten RARE-Sequenz („rapid acquisition by repeated echoes“) oder als Single-Shot-Technik und 3-D-Techniken in freier Atmung bzw. unter Atemtriggerung zur Anwendung. Beim 2-D-RARE-Verfahren entsteht durch Akquisition einer 50–80 mm dicken Schicht in koronarer oder gekippt koronarer Schichtführung (z. B. TR 8000 ms; TE 800 ms) ein Projektionsbild, das nicht nachverarbeitet werden muss. Die kurze Aufnahmezeit von 4 s gestattet es, verschiedene Winkelungen der gekippt koronaren Schichtführung rasch durchzuführen und so eine optimale Abbildungsprojektion für das intra- und extrahepatische Gallenwegssystem zu erreichen. Gegebenenfalls kann durch Wiederholung der Aufnahmesequenz in gleicher Position die Diagnostik der Papillenregion mit Darstellung unterschiedlicher Funktionsphasen des physiologischen Papillenspiels verbessert werden. Mit der Installation schnellerer Gradientensysteme wurde die Datenakquisition für die MRCP in SingleShot-Technik und Atemstillstand möglich. Die am häufigsten verwendete Sequenz beruht auf dem Prinzip der HASTE-Sequenz („half Fourier acquisition single-shot turbo spin echo“, Siemens AG, Erlangen). Mit üblichen Messparametern (z. B. TR 10 ms, 92 ms; TE 88 ms) können in 2-mal 18 s 36 Schichten mit einer Schichtdicke von 4 mm und einem Schichtabstand von 2 mm angefertigt werden. Die gewonnenen Einzelschichten werden nach dem MIP-Verfahren („maximum intensity projection“) nachverarbeitet, sodass ein von mehreren Raumebenen zu betrachtendes 3-D-Bild entsteht. Nach Meinung aller Autoren sind für die Diagnose neben der Sekundärrekonstruktion die Originalbilder zwingend in die Analyse einzubeziehen. Ist trotz der kurzen Untersuchungszeit eine Aufnahmesequenz in Atemstillstand, z. B. aufgrund des klinischen Zustands des Patienten, nicht möglich, kann auch mithilfe einer 3-D-TSE-Sequenz ein Bild der Gallenwege und des Pankreasgangsystems gewonnen werden. Durch Unterteilung in einzelne Messabschnitte und in überlappender Schichtrekonstruktion wird eine effektive Schichtdicke von 0,6–1,2 mm erreicht. Bei typischen Messparametern (TR 1800 ms; TE 650 ms) werden für

Tabelle 6.10. Techniken zur MRCP Technik

Projektionstechnik Atemanhaltetechnik

Dünnschichttechnik Atemanhaltetechnik

Dünnschichttechnik Atemtriggerung

Modalität Schichtdicke Schichtzahl Akquisitionszeit Nachverarbeitung

2-D-RARE 50–80 mm 1 4s

2-D-HASTE 4–5 mm 36 2-mal 18 s

3-D-HASTE 0,6–1,2 mm 120 3 min 15 s

Keine

MIP

MIP

RARE „rapid acquisition by repeated echoes“, HASTE „half Fourier acquisition single-shot turbo spin echo“, MIP „maximum intensity projection“

einen 3-D-Block von 120 Schichten in koronarer Schichtführung 3 min 15 s Akquisitionszeit benötigt. Zur Reduzierung respirationsbedingter Artefakte erfolgt die Messung unter Atemtriggerung. Zur Nachbearbeitung des Datensatzes wird das MIP-Verfahren verwendet, wobei für die Analyse auch hier Originalbilder und Sekundärrekonstruktion herangezogen werden müssen. Die gewonnenen Rekonstruktionen können aus einem Blickwinkel von 3608 betrachtet und in Form eines Videoclips demonstriert und dokumentiert werden. Eine Übersicht über die verschiedenen gebräuchlichen Techniken der MRCP zeigt Tabelle 6.10. Intraindividuelle Vergleiche der einzelnen MRCPVerfahren bei einem Patienten liegen an kleinen Patientenkollektiven bzw. aus Phantommessungen vor, so etwa für die Gegenüberstellung der beiden Atemanhaltetechniken oder der 2-D-Dünnschichttechnik und der 3-D-TSE-Technik. An Phantommessungen konnte gezeigt werden, dass insbesondere für die Darstellung der normalkalibrigen Gangsysteme mit der in Atemstillstand durchgeführten Dünnschichttechnik die beste Erkennbarkeit erzielt werden kann. Bei der Betrachtung der unterschiedlichen Aufnahmezeiten (4 s bzw. 2-mal 18 s für die 2-D-Techniken und 3 min 15 s für die 3-D-Technik) der zur Verfügung stehenden MRCP-Techniken ist zu beachten, dass einmal ein 2-D-Projektionsbild entsteht, andererseits ein echter 3-D-Datensatz bearbeitet wird. Neuere Vergleiche, insbesondere zwischen schnellen 3-D-TSE-Sequenzen und der RARE-Technik favorisieren das 3-D-Verfahren vor allem wegen seiner räumlichen Auflösung. Bei allen Vergleichen ist zu berücksichtigen, dass stets neben dem Projektionsbild oder der MIP-Rekonstruktion Dünnschichtaufnahmen in einer zweiten Ebene, idealerweise in axialer Schichtführung, in die diagnostische Betrachtung mit einzubeziehen sind. Dies können die

Kapitel 6 Gallenblasen- und Gallenwegskarzinom Tabelle 6.11. Magnetresonanztomographie der Gallenblase und der Gallenwege Modalitäten

a

GRE, T1w (axial) TSE, T2w (axial) TSE, T2w, „fat sat.“ (axial/koronar) Ggf. GRE, T1w, dynamisch, nach GdChelaten i.v. (axial) oder als CE-MRA GRE, T1w, „fat sat.“, nach Kontrastmittel i.v. (axial/koronar) MRCP

Schichtdicke/Gap

5 mm/0,5 mm

Vorbereitung

Nüchterner Patient 500 ml negatives orales Kontrastmittel

Kontrastmittel

0,1 mmol/kg KG Gd-Chelate i.v.

GRE Gradientenecho, TSE Turbospinecho, T1w T1-gewichtet, T2w T2-gewichtet, „fat sat.“ Fettsaturierung, CE-MRA kontrastmittelverstärkte MR-Angiographie, MRCP MR-Cholangiopankreatographie

b

Originalbilder des 3-D-Datensatzes ebenso sein wie zusätzlich angefertigte Dünnschichtaufnahmen in T2Wichtung. Neuere Studien berichten von einem Vergleich klassischer 2-D-Projektionsbilder mit einer 3-DTechnik in Atemstillstand. Seit der Erstbeschreibung 1991 sind wiederholt Studien zum direkten Vergleich zwischen MRCP und ERCP durchgeführt worden. Dabei konnte in allen Untersuchungen bestätigt werden, dass die Darstellung der dilatierten Gangsysteme von Leber und Pankreas in beiden Verfahren mit vergleichbarer diagnostischer Aussagemöglichkeit gelingt. Auch in einer eigenen Studie ließ sich aufzeigen, dass die diagnostische MRCP der diagnostischen ERCP als gleichwertig anzusehen ist. Neuere Arbeiten belegen dies auch für den Vergleich von MSCT, MRT inklusive MRCP und ERCP (Abb. 6.14 a–c). Die klassische MRT wird heute immer um die MRCP ergänzt. So gilt das Verfahren nicht mehr länger als Untersuchungsmethode, sondern als Messsequenz, welche die Beurteilung der intra- und extrahepatischen Gallenwege, der Gallenblase und des Pankreasgangsystems erlaubt. Zusätzliche axiale und ggf. koronare T1- und T2-gewichtete Sequenzen des Oberbauchs ermöglichen die

c

Abb. 6.14 a–c. 82-jähriger Patient mit Papillenkarzinom. a Transversale CT-Schicht aus einem MSCT-Datensatz mit Vorwölbung der Tumormasse in das Duodenum (Pfeil). Nebenbefundlich große Nierenzyste rechts (Zy). b Koronare Sekundärrekonstruktion zu a: Direkte Darstellung der gesamten Tumorausdehnung (Pfeil), der Vorwölbung in das Duodenum sowie der extrahepatischen Cholestase. c ERC zur Histologiegewinnung mit Dokumentation eines tumortypischen Abbruchs in der Papille (Pfeil) und erheblicher intra- und extrahepatischer Cholestase

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Beurteilung der extraduktalen Anatomie und Pathologie in einem Untersuchungsgang inklusive des kompletten Stagings im Oberbauch. Bei Anwendung des in Tabelle 6.11 beispielhaft dargestellten Untersuchungsprotokolls ist die MRT mit MRCP daher in vielen Fällen der entsprechenden MSCT des Abdomens (Tabelle 6.9) gleichwertig (Abb. 6.13 a–c). Neueste Entwicklungen der intraduktalen MRT mit einer in den Gallengang eingebrachten Empfangsspule befinden sich im Stadium der wissenschaftlichen Evaluation.

6.5.3 Andere Verfahren (ERC und PTC) Der Stellenwert der direkten Darstellung der Gallenwege hat sich in den letzten Jahren zunehmend verändert. So galten die Verfahren der ERC oder PTC, die bei speziellen Fragestellungen durch Endosonographie und Cholangioskopie bzw. wie erwähnt durch intraduktalen Ultraschall (IDUS) ergänzt wurden, lange Zeit als Goldstandard. Heute liegt ihre Bedeutung vor allem darin, dass sie eine Drainage und ggf. eine histologische Sicherung eines Tumors ermöglichen, dessen Nachweis mit der CT oder MRT erfolgt ist (Abb. 6.12 b, 6.13 c, 6.15). Schließlich hat die Qualität von MSCT und MRT mit paralleler Bildgebung erheblich zugenommen. In klinischen Studien wird die Treffsicherheit der ERC abhängig vom zu untersuchenden pathologischen Befund mit 64–88% angegeben, allerdings bei Komplikationsraten von 1–7%.

6.6 Screening In den letzten Jahren wurden zunehmend prädisponierende Faktoren für die Entstehung von Gallenblasenund Gallengangskarzinomen diskutiert und einzelne Patientengruppen mit erhöhtem Karzinomrisiko definiert (s. Abschn. 6.1). Gleichwohl wurden Screeningprogramme bislang nicht etabliert, nicht zuletzt deshalb, weil die Mechanismen der Pathogenese dieser Tumoren nicht restlos geklärt und die Tumoren im Vergleich zu anderen selten sind. Sollte sich die Häufung von Gallenblasenkarzinomen bei Anomalien des Gallenweg- und Pankreasgangsystems auch in großen Studien bestätigen, wäre über eine prophylaktische Cholezystektomie bei diesen Patienten nachzudenken. Allerdings ist ein breit angelegtes Screeningprogramm zur Diagnose derartiger Ganganomalien derzeit nicht realistisch durchführbar. Angezeigt erscheint die prophylaktische Cholezystektomie hin-

gegen bereits heute bei Patienten mit Porzellangallenblase, da die Wahrscheinlichkeit zur Entwicklung eines Gallenblasenkarzinoms in dieser Risikogruppe zwischen 20 und 60% liegt. Aufgrund des gehäuften Vorkommens von Mutationen sowohl des p53-Suppressorgens und auch des k-ras-Onkogens bei Gallenblasenkarzinomen wurden große Hoffnungen in die Wertigkeit ihrer Bestimmung im Rahmen einer Früherkennung gesetzt. Aktuell ist jedoch kein routinemäßiges Verfahren zum Screening etabliert und die Wertigkeit kann noch nicht abschließend beurteilt werden. Aufgrund des Fehlens spezifischer laborchemischer oder morphologischer Marker für Gallenblasen- und Gallenwegskarzinome ist in absehbarer Zeit ein Erfolg versprechendes Screeningprogramm für diese Tumoren nicht zu erwarten. Dies gilt für primäre Tumoren von Gallenblase und Gallenwegen und die seltenen Entitäten gleichermaßen. Somit kann lediglich die Empfehlung geäußert werden, bei Zugehörigkeit eines Patienten zu einer der genannten Risikogruppen in individueller Entscheidung engmaschige Kontrollen mit der Bildgebung oder eine prophylaktische Operation durchzuführen. Ein derartiges „graues Sekundärscreening“ ist vor allem bei Patienten mit Gallenblasensteinen bereits heute vielerorts üblich.

6.7 Staging Der Nachweis einer extrahepatischen Cholestase gelingt sonographisch, cholangiographisch und computertomographisch mit Sensitivitäten von 96–100%. Die Klärung der Ursache der Obstruktion sowie die genaue Lokalisation der Stenosierung erfolgt mit klinisch hinreichender Sicherheit sowohl durch direkte Darstellung (MRC, ERC, PTC) und seit der Verfügbarkeit der Multislice-CTTechnik auch computertomographisch.

6.7.1 Gallenblasenkarzinom Die Anforderungen an die bildgebende Diagnostik beim Staging von Gallenblasenkarzinomen umfassen die Ausdehnung des Tumors, das Ausmaß der Infiltration in Leber, Gallenwege und Gefäße, mögliche extrahepatische Tumormanifestationen, Lymphknotenmetastasen und den Nachweis von Organmetastasen, vor allem in Leber und Lunge (Tabelle 6.12). Bei Gallenblasenkarzinomen kann der Lokalbefund sonographisch in 70–100% und computertomographisch in 55–100% der Fälle korrekt beurteilt werden.

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b

c

Abb. 6.15 a–d. Interventionelle Ableitungsmöglichkeiten bei malignen Tumoren der Gallenwege. a Endoskopisch-transpapillär eingebrachte Plastikstents im rechten und linken Ductus hepaticus bei Klatskin-Tumor Typ II (vgl. Abb. 6.12). b Endoskopisch-transpapillär eingebrachter Metallstent bei distalem Choledochuskarzinom. c Transhepatisch eingelegte interne Drainage bei in den Leberhilus infiltrierendem Gallenblasenkarzinom. Verwendung einer sog. „Münchner Drainage“ mit perkutaner Spülmöglichkeit (vgl. Abb. 6.11). d Endgültige palliative Versorgung zu c mittels transhepatisch eingebrachtem Metallstent im Ductus hepaticus communis und Ductus choledochus

Dabei ist mit der mehrphasigen MSCT neben der Diagnosestellung vor allem auch die Infiltration in die umgebenden Gallengänge und Gefäße nachweisbar. Im Übrigen haben sich koronare und sagittale Sekundärrekonstruktionen als sehr hilfreich erwiesen.

d

Die differenzialdiagnostische Unterscheidung des Gallenblasenkarzinoms von der chronischen Cholezystitis oder der Steingallenblase ist in vielen Fällen erst intraoperativ oder am histologischen Präparat möglich.

137

138

H. Helmberger Tabelle 6.12. Staging des Gallenblasenkarzinoms mit bildgebenden Verfahren Kriterien

US

CT

MRT/M RCP

ERC/PTC DSA

Tumorlokalisation

++

+(+)

++

+(+)

–

Tumorausdehnung

+(+)

+

++

+

(+)

Leberinfiltration

+(+)

++

++(+)

–

(+)

Gefäßinfiltration Gallenwegsinfiltration Lymphknoten Fernmetastasen Therapieoption

+(+)

+(+)

+(+)

–

++

+(+)

+(+)

++

++

–

+(+)

++

++

–

–

++

+++

++(+)

–

–

(+)

+(+)

+(+)

(+)

(+)

US Ultraschall, CT Computertomographie, MRT Magnetresonanztomographie, MRCP MR-Cholangiopankreatographie, ERC endoskopische retrograde Cholangiographie, PTC perkutane transhepatische Cholangiographie, DSA digitale Subtraktionsangiographie; – keine diagnostische Bedeutung, (+) annähernd keine diagnostische Bedeutung, + geringe diagnostische Bedeutung, +(+) mittlere diagnostische Bedeutung, ++ hohe diagnostische Bedeutung, +(+) sehr hohe diagnostische Bedeutung, ++ Methode der Wahl

Mit der MRT einschließlich MRCP können alle diagnostischen Aussagen vergleichbar zur MSCT erreicht werden. Die MRC zeigt beim Gallenblasenkarzinom, analog zur ERC bzw. PTC, eine Reduktion des Lumens und eine deutlich verdickte Wand. Somit ist in einer Vielzahl der Fälle nicht sicher zu sagen, wodurch die Abflussbehinderung in das Gallenwegssystem bedingt ist. Allerdings kann sowohl mit der MRC als auch mit der ERC bzw. PTC eine Beteiligung des Gallenwegsystems mit hoher Sicherheit nachgewiesen werden. Zusätzliche Sequenzen der MRT in T1- und T2-Gewichtung sowie als MR-Angiographie werden zur Komplettierung des lokoregionalen Stagings im gesamten Oberbauch eingesetzt. Dennoch sind auch mit der MRT differenzialdiagnostische Abgrenzungen zu den gutartigen Veränderungen der Gallenblase beim chronischen Steinleiden nicht in allen Fällen möglich. Die invasiven Darstellungen der Gallengänge mit ERC/PTC werden beim Gallenblasenkarzinom teilweise zur Ergänzung der Beurteilung der Gallenwege eingesetzt, vor allem aber, um vorübergehend oder definitiv die Gallenpassage wiederherzustellen. Die Katheterangiographie spielt keine entscheidende Rolle beim Staging des Gallenblasenkarzinoms, da die Gefäße bereits anhand kontrastverstärkter MSCT- oder MRT-Bilder beurteilt werden können.

Der Nachweis pathologischer Gefäße in Projektion auf die Gallenblase im Rahmen einer aus anderen Gründen durchgeführten Angiographie ist hochspezifisch und hinweisend auf die Diagnose eines Karzinoms.

6.7.2 Cholangiokarzinom Beim primären malignen Gallenwegstumor sollen durch die bildgebende Diagnostik die Höhe der Obstruktion, die Ausdehnung des Tumors entlang der Gallenwege, insbesondere intrahepatisch, die mögliche Operabilität und ein möglicher Zugang für die palliative Entlastung des Gallenwegsystems dargestellt werden (Tabelle 6.13). Eine Herausforderung stellt nach wie vor die Gewinnung einer repräsentativen Gewebeprobe mit ERC/PTC und assoziierten Verfahren dar. Mithilfe der Sonographie kann der stromaufwärts der Stenose gelegene Aufstau des ableitenden Gallenwegsystems sowie die ungefähre Höhe der Obstruktion erkannt werden. Die zunehmend eingesetzte 3-D-Sonographie wird vermutlich dazu beitragen, die Infiltrationstiefe besser abschätzen zu können. Die CT wird vor allem dazu benötigt, um eine Infiltration in benachbarte Organstrukturen (Leber, Pankreas, Duodenum) und Lymphknoten- und Organmetastasen zu erkennen.

Tabelle 6.13. Staging des Gallenwegskarzinoms mit bildgebenden Verfahren Kriterien

US

CT

MRT/M RCP

ERC/PTC DSA

Tumorlokalisation Tumorausdehnung Leberinfiltration Gefäßinfiltration Lymphknoten Fernmetastasen Therapieoption

+(+)

++(+)

+++

+++

–

+(+)

++

++

+

(+)

+(+)

++(+)

++(+)

(+)

(+)

+(+)

+(+)

+(+)

–

++

+(+)

++

++

(+)

–

++

+++

++(+)

–

–

(+)

+(+)

+(+)

+(+)

(+)

US Ultraschall, CT Computertomographie, MRT Magnetresonanztomographie, MRCP MR-Cholangiopankreatographie, ERC endoskopische retrograde Cholangiographie, PTC perkutane transhepatische Cholangiographie, DSA digitale Subtraktionsangiographie; – keine diagnostische Bedeutung, (+) annähernd keine diagnostische Bedeutung, + geringe diagnostische Bedeutung, +(+) mittlere diagnostische Bedeutung, ++ hohe diagnostische Bedeutung, +(+) sehr hohe diagnostische Bedeutung, ++ Methode der Wahl

Kapitel 6 Gallenblasen- und Gallenwegskarzinom

Auch beim Staging des Gallenwegskarzinoms hat die CT von der Einführung der Mehrschichttechnik profitiert. In Dünnschichtuntersuchungen und mit multiplanaren Sekundärrekonstruktionen ist es jetzt insbesondere möglich, den Tumor direkt darzustellen. Dies wurde exemplarisch bei Klatskin-Tumoren gezeigt. Mit mehrphasigen Untersuchungen ist zudem eine Beurteilung der Gefäßinfiltration möglich. Mit der MRT einschließlich MRCP konnte eine maligne Gallenwegsstenose mit einer Sensitivität von 86% und einer Spezifität von 98% nachgewiesen werden, wobei die Läsion in 50–80% der Fälle korrekt als maligne eingestuft wurde. Auch Klatskin-Tumoren werden mit der MRC in Atemanhaltetechnik mit hoher Treffsicherheit erfasst. Eigene Erfahrungen bestätigen dies auch mit der 3-D-TSE-Sequenz unter kontinuierlicher Atmung. Für weiter stromabwärts gelegene Cholangiokarzinome, z. B. im proximalen Ductus choledochus und in der Papillenregion, gilt Vergleichbares. Ergänzende axiale und koronare MRT-Sequenzen erlauben zusätzliche Aussagen über eine mögliche Infiltration in umgebende Leitstrukturen und komplettieren das Staging. Wie beim Gallenblasenkarzinom dienen ERC/PTC beim Gallenwegskarzinom vor allem der vorübergehenden oder endgültigen Beseitigung der Cholestase. Die Katheterangiographie spielt auch beim Gallenwegskarzinom keine Rolle mehr in der Diagnostik und ist durch die CT-Angiographie bzw. MR-Angiographie ersetzt worden.

6.7.3 Seltene Tumoren der Gallenwege Die Einteilung dieser seltenen Entitäten erfolgt, da es sich hauptsächlich um sekundäre Tumoren handelt, nach den Stagingkriterien der jeweiligen Primärtumoren. Für das Pankreaskarzinom als Ursache der distalen Choledochusstenose sind nach derzeitigem Stand MRT und MSCT als gleichwertig anzusehen. Die Schnelligkeit der Untersuchung und die höhere Ortsauflösung sprechen allerdings für die MSCT. Demgegenüber beschreiben andere Publikationen die Vorteile der MRT-Diagnostik für ein komplettes Staging des Pankreaskarzinoms einschließlich MRA und MRCP. Aktuelle vergleichende Betrachtungen sehen bei Anwendung neuester Technologie eine Gleichwertigkeit der MSCT einschließlich CTA sowie Beurteilung der Gallenwege mit der MRT einschließlich CE-MRA und MRCP („All-in-one-Protokolle“).

6.8 Wertigkeit der Verfahren und empfohlenes diagnostisches Vorgehen Für die bildgebende Diagnostik einer malignen Tumorerkrankung von Gallenblase und Gallenwegen stehen heute eine Vielzahl von Untersuchungsverfahren zur Verfügung. Allen Verfahren ist die relativ schlechte Spezifität gemeinsam, sodass eine Unterscheidung benigner und maligner Prozesse trotz aller technischer Verbesserungen auch heute häufig erst intraoperativ möglich ist. Aus diesem Grund sind in die folgenden Überlegungen die zahlreichen benignen Differenzialdiagnosen zu Gallenblasen- und Gallenwegskarzinom mit einbezogen worden. Aus technischen und ökonomischen Gründen stellt die Sonographie unverändert den ersten diagnostischen Schritt dar. Obgleich ihre Sensitivität in kontrollierten klinischen Studien sehr unterschiedlich bewertet wird, trägt sie als erste Untersuchung entscheidend dazu bei, dass die Weichen richtig gestellt werden. Auch der weniger erfahrene Untersucher kann die mechanische Verlegung des Gallenabflusses anhand der erweiterten intrahepatischen Gallengänge erkennen und die Höhe des Verschlusses in etwa lokalisieren. Gleiches gilt für die pathologische Verdickung der Gallenblasenwand. Anhand des sonographischen Befundes kann die weiterführende Diagnostik und ggf. eine Intervention geplant werden. Die Computertomographie ist seit der Einführung der Multislice-Technik keine rein axiale Untersuchungstechnik mehr, die intraduktale Pathologien am Gallenwegssystem nur mit geringer Treffsicherheit nachweisen konnte. Durch die verbesserte Ortsauflösung und die multiplanaren Rekonstruktionen ohne Informationsverlust sind jetzt relevante Aussagen zum Tumor, seiner lokoregionalen Ausbreitung, einer möglichen Gefäßinfiltration und Beurteilung benachbarter anatomischer Leitstrukturen möglich. Die Gabe gallengängiger Kontrastmittel ist heute Spezialfällen vorbehalten. Die konventionelle Magnetresonanztomographie ist trotz deutlich besserer Gewebedifferenzierung und freier Wahl der Schichtebenen in der Datenakquisition der CT nicht länger überlegen. Erst die MRCP bietet in kurzer Untersuchungszeit eine gute Darstellung pathologischer Befunde und vergleichbare Ergebnisse zur diagnostischen ERCP für das Gallenwegssystem. Mit der Entwicklung schneller Gradientensysteme ist die notwendige Akquisitionszeit für die MRCP zwischenzeitlich so kurz, dass man nicht länger von einer zusätzlichen Untersuchung, sondern von einer zusätzlichen Sequenz sprechen kann. So ist es möglich, eine

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140

H. Helmberger

MRCP im Rahmen der abdominellen MRT-Diagnostik mit durchzuführen und damit die Vorteile der direkten Gangdarstellung mit denen des modernen Schnittbildverfahrens zu kombinieren. Die Limitationen der MRCP in Form der begrenzten räumlichen Auflösung (z. B. in der Beurteilung hochgradiger Strikturen und des papillennahen Abschnitts des Ductus choledochus) werden durch neue 3-D-Technologien zunehmend überwunden. Die direkte Darstellung des biliären und pankreatischen Systems stellt den Referenzstandard in der Bildgebung dieser beiden wichtigen Gangsysteme dar. Bis vor wenigen Jahren war dies nur mit invasiven Verfahren, der ERC, PTC und intravenösen Cholangiographie, möglich. Dabei ist zu berücksichtigen, dass unabhängig von der Treffsicherheit sowohl ERC als auch PTC invasive Verfahren sind, verbunden mit Kontrastmittelapplikation und Strahlenbelastung. Nach Literaturangaben kommt es nach ERCP, also einschließlich der direkten Darstellung des Pankreasgangs, in 7–10% der Fälle zu einer iatrogenen Pankreatitis. Von diesen verlaufen 80% milde mit einem notwendigen stationären Aufenthalt von bis zu drei Tagen; die übrigen 20% verlaufen schwer mit längerem Krankenhausaufenthalt. Technische Limitationen sind in der Hand des geübten Untersuchers von geringer Relevanz, können jedoch, insbesondere am postoperativen Situs, problematisch sein. Die intravenöse Cholangiographie ist bei stark erhöhten Bilirubinwerten nicht mehr diagnostisch durchführbar, mit einer erhöhten Rate kontrastmittelassoziierter Unverträglichkeiten verbunden und heute bei onkologischen Fragestellungen vollständig durch die MSCT und MRT mit MRCP ersetzt. Falls eine therapeutische Entlastung eines obstruierten Gallengangssystems oder eine histologische Sicherung eines Tumors vordringlich sind, sollte nach dem Ultraschall unmittelbar ein invasives Verfahren indiziert werden. In Einzelfällen kann die vorherige Klärung der anatomischen Verhältnisse für den folgenden interventionellen Eingriff allerdings hilfreich sein. Aus ökonomischen Gründen muss das diagnostische Verfahren angewandt werden, das rasch und möglichst unter Umgehung der Stufendiagnostik therapeutisch relevante Fakten aufzuzeigen vermag, und dies unabhängig von seinen Kosten. Für die biliäre Gangdiagnostik bedeutet dies, dass die unterschiedlichen Kombinationsmöglichkeiten der verschiedenen Untersuchungsverfahren abhängig vom zu erwartenden Krankheitsbild einzusetzen sind. Die Darstellung eines aktuell realisierbaren Strategie-Algorithmus

zeigt die Abb. 6.8. Dabei ist zu berücksichtigen, dass hier von der Verfügbarkeit der jeweils neuesten Technologie ausgegangen wurde. Die Überlegungen sind also ggf. an die lokalen Gegebenheiten zu adaptieren.

6.9 Therapeutische Optionen und Therapieplanung 6.9.1 Gallenblasenkarzinom Als kurativ gilt einzig die vollständige Resektion des Tumors. Dies ist allerdings beim überwiegenden Teil der Patienten mit meist fortgeschrittenem Tumorstadium nicht möglich. Wird das Karzinom zufällig im Rahmen einer Cholezystektomie entdeckt, kann die onkologisch ausreichende Resektion auch in einer zweiten Sitzung erfolgen. Wurde der erste Eingriff laparoskopisch durchgeführt, ist wegen der Gefahr der Impfmetastasierung eine Nachresektion der Trokareinstichstellen unbedingt erforderlich. Das Ausmaß der Resektion richtet sich nach dem Tumorstadium. Liegt ein T1-Karzinom vor, ist nach übereinstimmender Meinung in der Literatur eine Resektion der Gallenblase ausreichend. Bei weiter fortgeschrittenen Tumorstadien muss eine atypische Resektion des Gallenblasenbettes angeschlossen werden. Gegebenenfalls ist diese durch eine Resektion der Segmente IV, zumindest IVa, und V (Segmenteinteilung nach Couinaud) zu ergänzen. Zur Verbesserung der Prognose ist heute eine radikale Lymphadenektomie der lokalen Lymphknotenstationen am Ligamentum hepatoduodenale bis zum Truncus coeliacus und entlang des Ductus choledochus zu fordern. Radio- und/oder Chemotherapie allein bieten beim Gallenblasenkarzinom keine Aussicht auf Heilung. Die Rolle der adjuvanten Chemotherapie ist aufgrund der Datenlage mit nur geringer Fallzahl noch nicht abschließend zu beurteilen. Über ein partielles Ansprechen wird in einer Sammelstatistik mit allerdings kleiner Fallzahl und unterschiedlichen Protokollen berichtet. Auch ein Vorteil der intraoperativen Radiatio konnte bisher nicht in Studien mit ausreichend großer Patientenzahl gezeigt werden. Häufig ist allerdings angesichts des fortgeschrittenen Tumorstadiums bei Diagnosestellung lediglich eine palliative Therapie des Gallenwegsverschlusses bei ausgedehntem Gallenblasenkarzinom mit Infiltration in die Leber möglich.

Kapitel 6 Gallenblasen- und Gallenwegskarzinom

Chirurgische Verfahren zeigen keine Verbesserung der Prognose gegenüber endoskopischen oder perkutanen Therapieansätzen. Die häufigste Methode ist die endoskopische Drainage mit Stent, Pigtail-Katheter oder selbstexpandierenden Metallstents. Durch die Wahl eines möglichst großen Durchmessers kann die Offenheitsrate erhöht werden, da es rasch zu Inkrustierungen und Verschlüssen der Drainagen kommt. Nach allgemeiner Erfahrung ist der Wechsel einer Drainage nach ca. 2–3 Monaten aufgrund eines Verschlusses erforderlich. Eine innere Drainage mit Ableitung der Galle in das Duodenum ist aus pathophysiologischen Gründen und im Hinblick auf die Lebensqualität des Patienten einer externen Drainage vorzuziehen. Palliative Therapieansätze mit Chemotherapie stehen beim Gallenblasenkarzinom derzeit nicht zur Verfügung. Als Erfolg versprechend hat sich jedoch die lokale Strahlentherapie mit radioaktiven Seeds über einen transhepatischen Zugang erwiesen, während perkutane Radiotherapieprotokolle derzeit als weniger günstig angesehen werden.

6.9.2 Gallenwegskarzinom Auch beim Gallenwegskarzinom stellt die vollständige Resektion die Therapiemethode der Wahl dar. Allerdings ist wegen eines fortgeschrittenen Tumorstadiums zum Zeitpunkt der Diagnosestellung oft nur die Palliation möglich. Entscheidend für die Wahl des Therapieverfahrens ist neben dem Tumorstadium die Lokalisation des Tumors (Tabelle 6.14). Eine Heilung allein mithilfe der Strahlen- und Chemotherapie ist derzeit nicht möglich. Muss die Therapie palliativ erfolgen, ist die endoskopisch angelegte Drainage das Verfahren der Wahl. Auch hierbei sollte eine

Tabelle 6.14. Operationsverfahren abhängig von der Lokalisation des Gallenwegskarzinoms Proximales Drittel

Bismuth I

Bismuth II Bismuth III Bismuth IV

Resektion der Hepatikusgabel und intrahepatische Anastomose Resektion der Hepatikusgabel und Leberhilusresektion Hemihepatektomie R1-Hilusresektion oder endoskopische Palliation

Mittleres Drittel

Resektion des Tumors und Hepatikojejunostomie

Distales Drittel

Whipple-Operation

innere Drainage der äußeren Ableitung vorgezogen werden. Im Übrigen unterscheidet sich das Vorgehen nicht von dem beim Gallenblasenkarzinom (s. dort).

6.10 Therapiemonitoring und Tumornachsorge Da sowohl beim Gallenblasen- als auch beim Gallenwegskarzinom ausschließlich die chirurgische Resektion als kurativ anzusehen ist, konzentrieren sich die Nachsorgeprotokolle auf den Nachweis eines möglichen Lokalrezidivs bzw. einer Metastasierung in Lymphknoten, Leber und Lunge. Hierzu werden in den ersten beiden Jahren alle 6 Monate perkutane Sonographie der Oberbauchorgane und eine Thoraxübersichtsaufnahme empfohlen. Eine CT ist lediglich bei klinischer rezidivtypischer Symptomatik bzw. dem sonographischen Verdacht auf ein Lokalrezidiv angezeigt. Bei jüngeren Patienten und frühem Tumorstadium kann die Nachresektion in Form der Hemihepatektomie erfolgversprechend sein. Häufig liegt jedoch – spätestens zum Zeitpunkt der Diagnose eines Rezidivs – eine inoperable Situation vor. Dies begründet, dass ein striktes Nachsorgeprogramm für Patienten mit Gallenblasen- und cholangiolären Karzinomen sehr umstritten ist und nicht allgemein durchgeführt wird. Liegt ein inoperables Rezidiv vor, erfolgt eine palliative Therapie analog den vorgestellten Schemata bei irresektablem Primärtumor. Der Verlauf einer palliativen endoskopischen Therapie wird ebenfalls sonographisch, ggf. durch ERC bzw. Anspritzen der PTC, dokumentiert.

6.11 Prognosefaktoren Tumorspezifische Prognosefaktoren sind weder für das Gallenblasen- noch für das Karzinom der Gallenwege bekannt. Entscheidende Faktoren stellen daher das Tumorstadium zum Diagnosezeitpunkt, das mögliche Ausmaß der chirurgischen Resektion und beim Gallenwegskarzinom die Lokalisation dar.

6.11.1 Gallenblasenkarzinom Im Falle eines resektablen Tumors beträgt die Fünfjahresüberlebensrate beim Tumorstadium I nach unter onkologischen Kriterien erweiterter Cholezystektomie etwa 85%. Für die Stadien II–IV liegen die Fünfjahresüberlebensraten nach chirurgischer Resektion des Tumors

141

142

H. Helmberger: Kapitel 6 Gallenblasen- und Gallenwegskarzinom

bei 25, 10 und 2%. Allerdings schwanken aufgrund der weltweit nur geringen Fallzahlen die Angaben in der Literatur erheblich. So wird auch über Fünfjahresüberlebensraten von 65% bei Patienten mit Tumoren im Stadium II und von 15–25% bei Karzinomen der Stadien III und IV berichtet. Für mit einer Radiotherapie nach R1-Resektion behandelte Patienten werden Fünfjahresüberlebensraten von bis zu knapp 40% angegeben.

6.11.2 Gallenwegskarzinom Beim Gallenwegskarzinom ist die Prognose neben dem Tumorstadium vor allem auch vom anatomischen Sitz des Tumors und damit dem Ausmaß der möglichen Tumorresektion abhängig. So beträgt die Fünfjahresüberlebensrate bei intrahepatischen Gallenwegskarzinomen etwa 35–45%, bei perihilären Tumoren 10–20% (bei zusätzlicher Leberteilresektion 20–35%) und bei distalen Choledochuskarzinomen 35–45%.

6.12 Kosten-Nutzen-Analyse Eingehende Untersuchungen zur Kosten-Nutzen-Analyse bei Gallenblasen- und Gallenwegskarzinomen existieren – nicht zuletzt aufgrund der relativ geringen Fallzahl in

publizierten Kollektiven – bisher nicht. Bei der Bewertung der diagnostischen Wertigkeit ist zum einen zu beachten, dass bei lediglich 15–30% der Patienten die Krankheit zum Zeitpunkt der Diagnosestellung als heilbar betrachtet werden kann. Zum anderen werden insbesondere die Karzinome der Gallenblase häufig zufällig entdeckt, sodass erst nach dem ersten operativen Eingriff ein Staging mit bildgebender Diagnostik stattfindet. Für eine optimale diagnostische Strategie sind neben der Beachtung diagnostischer und therapeutischer onkologischer Gesamtkonzepte vor allem Untersuchungen an technisch hochwertigen Aufnahmegeräten nach standardisierten Protokollen zu fordern. Um unnötige Doppeluntersuchungen zu vermeiden, ist eine unter Kenntnis der Therapieoptionen geeignete diagnostische Strategie durchzuführen. Solange geeignete Methoden zur Früherkennung von Karzinomen der Gallenblase und der Gallenwege fehlen, ist es die Hauptaufgabe der bildgebenden Diagnostik, den Ausgangsbefund des Tumors möglichst exakt zu bestimmen, ein genaues Staging durchzuführen, resektable Tumoren zu erkennen und im Falle der Irresektabilität unter Umgehung weiterer diagnostischer Schritte rasch eine palliative Versorgung der Patienten auf endoskopischem oder interventionell-radiologischem Wege einzuleiten.

Kapitel

8

Tumoren der Niere und der ableitenden Harnwege B. Kreft, P. Albers

Inhalt 8.1 Nierenzellkarzinom . . . . . . . . . . . . . 8.1.1 Epidemiologie . . . . . . . . . . . . . 8.1.2 Pathologie . . . . . . . . . . . . . . . 8.1.3 Klinische Symptomatologie . . . . . 8.1.4 Prognosefaktoren . . . . . . . . . . . 8.1.5 Anforderungen an die Diagnostik . 8.1.6 Therapeutische Optionen und Therapieplanung . . . . . . . . 8.1.7 Screening . . . . . . . . . . . . . . . 8.1.8 Radiologische Verfahren . . . . . . 8.1.9 Nachweis des Nierenzellkarzinoms 8.1.10 Differenzialdiagnose . . . . . . . . . 8.1.11 Staging . . . . . . . . . . . . . . . . . 8.1.12 Therapiemonitoring und Nachsorge 8.2 Urothelkarzinom . . . . . . . . . . . . . . . 8.2.1 Epidemiologie . . . . . . . . . . . . . 8.2.2 Pathologie . . . . . . . . . . . . . . . 8.2.3 Klinische Symptomatologie . . . . . 8.2.4 Prognosefaktoren . . . . . . . . . . . 8.2.5 Anforderungen an die Diagnostik . 8.2.6 Therapeutische Optionen und Therapieplanung . . . . . . . . 8.2.7 Screening . . . . . . . . . . . . . . . 8.2.8 Radiologische Verfahren . . . . . . 8.2.9 Nachweis des Urothelkarzinoms . . 8.2.10 Differenzialdiagnose . . . . . . . . . 8.2.11 Staging . . . . . . . . . . . . . . . . . 8.2.12 Therapiemonitoring und Nachsorge

. . . . . .

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197 197 197 198 199 200 200

8.3 Wertigkeit der Verfahren und empfohlenes Vorgehen 200 8.3.1 Nierenzellkarzinom . . . . . . . . . . . . . . . 200 8.3.2 Urothelkarzinom . . . . . . . . . . . . . . . . . 200 8.4 Kosten-Nutzen-Analyse . . . . . . . . . . . . . . . . . 201

8.1 Nierenzellkarzinom 8.1.1 Epidemiologie Beim Nierenzellkarzinom handelt es sich nach dem Prostata- und dem Blasenkarzinom um den dritthäufigsten urologischen Tumor. Insgesamt repräsentiert es 3% der Krebserkrankungen der Erwachsenen und tritt in

Tabelle 8.1. Risikofaktoren für die Entwicklung eines Nierenzellkarzinoms (NZK) Risikogruppe

Risikokategorie

Chronische Niereninsuffizienz (insbesondere bei erworbener zystischer Nephropathie)

Relatives Risiko 5- bis 10fach erhöht, 1–2% erkranken an NZK

Von-Hippel-LindauErkrankung

45% erkranken an NZK

Familienanamnese eines NZK

Bis 10% erkranken an NZK

Tuberöse Sklerose

Bis 10% erkranken an NZK

einem mittleren Alter von 65 Jahren am häufigsten auf. Männer sind doppelt so oft betroffen wie Frauen. Selten tritt der Tumor in den ersten drei Lebensdekaden auf. Die höchste Prävalenz haben die skandinavische und nordamerikanische Bevölkerung. Bilaterale (synchrone oder metachrone) Tumoren finden sich bei 2–4% der Erkrankten. Die jährliche Inzidenz des Nierenzellkarzinoms hat sich in den letzten 50 Jahren versechsfacht und beträgt für Frauen ca. 4/100 000 und für Männer ca. 9/100 000. Sichere Risikofaktoren für die Entwicklung eines Nierenzellkarzinoms sind in Tabelle 8.1 dargestellt. Bei diesem Tumor besteht eine erhebliche genetische Prädisposition. Dies betrifft die autosomal-dominant vererbte polyzystische Nierendegeneration, die Hufeisenniere, das Von-Hippel-Lindau-Syndrom, aber auch erworbene Nierensolitärzysten. Mehrere ätiologische Faktoren, die an der Entstehung des Nierenzellkarzinoms beteiligt sein sollen, werden diskutiert: Nikotinabusus, Kadmium- oder Asbestexposition, Benzolverbindungen und Adipositas.

8.1.2 Pathologie Molekulare Pathogenese In einer Reihe von Studien wurde gezeigt, dass für das Nierenzellkarzinom insbesondere Translokationen und

180

B. Kreft, P. Albers

Deletionen im Bereich des Chromosoms 3 für die Entwicklung von nichtpapillären Karzinomen verantwortlich sind. Diese Studien beziehen sich auf die Untersuchung von familiären Nierenzellkarzinomen sowie von Patienten mit der Von-Hippel-Lindau-Erkrankung. Inzwischen ist auf dem kurzen Arm des Chromosoms 3 das Von-Hippel-Lindau-Gen (VHL), ein Tumorsuppressorgen für das Nierenzellkarzinom, identifiziert worden (Lokus 3p25). Die Mutation im VHL-Gen führt zur Überexpression des Hypoxie induzierenden Faktors (HIF), der dann für die vermehrte Expression von VEGF und PDGF verantwortlich ist. Dieser molekularpathologische Zusammenhang wird inzwischen therapeutisch genutzt. Die genannte Genregion ist auch in die Molekularpathogenese der sporadischen Nierenzellkarzinome vom Klarzelltyp involviert. Die papillären Nierenzellkarzinome hingegen differieren sowohl morphologisch als auch zytogenetisch von den nichtpapillären, klarzelligen Nierenzellkarzinomen. Das Nierenzellkarzinom kann entsprechend seinem histologischen Typ eindeutig zytogenetisch zugeordnet werden. Es gehört zu den wenigen Tumoren, die auch in sporadischen Fällen zumeist auf eine Mutation in einem einzigen Genlokus zurückzuführen sind.

Histopathologische Klassifikation Beim Nierenzellkarzinom werden zwei Klassifikationen angewendet. Zum einen handelt es sich um die TNMKlassifikation (Tabelle 8.2, 8.3, 8.4 und Abb. 8.1, 8.2, 8.3), wobei die pathologischen pT-, pN- und pM-Kategorien den klinischen T-, N- und M-Kategorien entsprechen. Als weitere Einteilung findet vor allem in Deutschland die sog. Mainz-Klassifikation der Nierenzellkarzinome Anwendung (Tabelle 8.5 und 8.6). Sie basiert auf der Kombination von Zell- mit Gewebecharakteristika des Nierenzellkarzinoms und wurde inzwischen sowohl zytogenetisch als auch molekulargenetisch untermauert. Das klinisch bedeutendste Nierenzellkarzinom ist das klarzellige Nierenzellkarzinom mit einer Gesamthäufigkeit von 80%. Das zweithäufigste Karzinom ist das chromophile (10% aller Karzinome). Die chromophoben und chromophilen Nierenzellkarzinome haben unter Berücksichtigung von Malignitätsgrad und Tumorgröße eine günstigere Prognose als die klarzelligen Formen. Abzugrenzen sind die Onkozytome, die heute als benigne Tumoren aufgefasst werden. Interessanterweise beträgt die Häufigkeit des chromophilen (papillären Nierenzellkarzinoms) bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz 82%. Etwa 95% der Raumforderungen in der Niere sind maligne, nur bei ca. 5% handelt es sich um gutartige Tumoren (zumeist Onkozytome).

Tabelle 8.2. Klinische TNM-Klassifikation des Nierenkarzinoms. (Aus Wittekind et al. 2005) Primärtumor TX Primärtumor kann nicht beurteilt werden T0 Kein Anhalt für Primärtumor T1 Tumor 7,0 cm oder weniger in größter Ausdehnung, begrenzt auf die Niere T1a Tumor 4,0 cm oder weniger in größter Ausdehnung T1b Tumor mehr als 4,0 cm, aber nicht mehr als 7,0 cm in größter Ausdehnung T2 Tumor mehr als 7,0 cm in größter Ausdehnung, begrenzt auf die Niere T3 Tumor breitet sich in größeren Venen aus oder infiltriert direkt Nebenniere oder perirenales Gewebe, aber nicht über die Gerota-Faszie hinaus T3a Tumor infiltriert direkt Nebenniere oder perirenales Gewebe, aber nicht über die Gerota-Faszie hinaus T3b Tumor mit makroskopischer Ausbreitung in Nierenvene(n) oder V. cava (einschließlich Wandbefall) unterhalb des Zwerchfells T3c Tumor mit makroskopischer Ausbreitung in V. cava (einschließlich Wandbefall) oberhalb des Zwerchfells T4 Tumor infiltriert über die Gerota-Faszie hinaus Regionäre Lymphknoten NX Regionäre Lymphknoten können nicht beurteilt werden N0 Keine regionären Lymphknotenmetastasen N1 Metastase(n) in einem regionären Lymphknoten N2 Metastasen in mehr als einem regionären Lymphknoten Fernmetastasen MX Fernmetastasen können nicht beurteilt werden M0 Keine Fernmetastasen M1 Fernmetastasen

Tabelle 8.3. Histopathologisches Grading GX G1 G2 G3–4

Differenzierungsgrad kann nicht beurteilt werden Gut differenziert Mäßig differenziert Schlecht differenziert/undifferenziert

Tabelle 8.4. Stadieneinteilung nach UICC Stadium I Stadium II Stadium III Stadium IV

T1 T2 T1 T2 T3 T4 Jedes T Jedes T

N0 N0 N1 N1 N0, N1 N0, N1 N2 Jedes N

M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M1

Kapitel 8 Tumoren der Niere und der ableitenden Harnwege Abb. 8.1. TNM-Klassifikation des Nierenzellkarzinoms: T3a-Stadium. (Aus Wittekind et al. 2005)

Abb. 8.2. TNM-Klassifikation des Nierenzellkarzinoms: T4-Stadium. (Aus Wittekind et al. 2005)

Abb. 8.3. TNM-Klassifikation des Nierenzellkarzinoms: Stadium N2. (Aus Wittekind et al. 2005)

8.1.3 Klinische Symptomatologie

moren in den letzten Jahren deutlich zugenommen hat (Tabelle 8.7).

Die früher für das Nierenzellkarzinom typische Symptomentrias Hämaturie, Flankenschmerz und palpabler Tumor wird heute glücklicherweise nur noch bei 5–10% der Patienten mit Nierenzellkarzinom beobachtet und deutet dann ein bereits weit fortgeschrittenes Stadium an. Etwa 80% der Nierenzellkarzinome werden heute zufällig anlässlich einer Ultraschall- oder computertomographischen Untersuchung des Oberbauches diagnostiziert, wobei hierdurch der Anteil der kleinen Tu-

Nur in Spätstadien der Tumorerkrankung ist mit charakteristischen paraneoplastischen Syndromen (Tabelle 8.8) zu rechnen. Die hepatische Dysfunktion (erhöhte alkalische Phosphatase, erhöhtes a2-Globulin, erhöhte Transaminasen und verlängerte partielle Thromboplastinzeit) repräsentiert das sog. Stauffer-Syndrom als bekannteste Para-

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182

B. Kreft, P. Albers Tabelle 8.5. Mainz-Klassifikation der Nierenparenchymkarzinome Grundtypen (Zelltyp) 1. Klarzelliges Nierenzellkarzinom (ca. 80%), Zytoplasma im HE-Schnitt optisch „leer“ (Glykogen, Lipide) 2. Chromophiles Nierenzellkarzinom (ca. 10%), Zytoplasma im HE-Schnitt gut färbbar, Zellen relativ klein 3. Chromophobes Nierenzellkarzinom (ca. 5%), Zytoplasma im HE-Schnitt wenig gefärbt (hell, aber nicht optisch leer, feinretikulär, positive Eisenkolloidreaktion nach Hale), Zellen meist relativ groß 4. Spindel-/pleomorphzelliges Nierenzellkarzinom (1–2%), ausschließlich spindelige (sarkomatoide) und-/oder pleomorphe Zellen 5. Duct-Bellini-Karzinom (1–2%), ausgeprägte Vielfalt mit kubischen, zylindrischen oder polymorphen Zellen (teils basophil, teils mehr oder weniger eosinophil) Varianten Eosinophile granuläre, onkozytäre Variante Lipidreiche Variante (beim chromophilen Nierenzellkarzinom) Spindel-/pleomorphzellige Variante Wachstumsform Kompakt (solide): keine tubulusähnlichen Strukturen oder tubulusähnliche Strukturen, deren Lichtung durch Epithelwucherungen ausgefüllt ist (azinärer Subtyp)

Tabelle 8.6. Mainz-Klassifikation der Nierenparenchymkarzinome – Grading G

Kerne

Nukleolen Mitosen Sonstiges

1

Regelmäßig, rund, Nicht Fast in der Größe normaler vergrößert keine Tubuluszellkerne

2

Im Vergleich zu Vergrößert Gelegentnormalen Tubuluskernen lich vergrößert, mäßige Unterschiede in Größe und Form

3

Beträchtlich vergrößert, ausgeprägte Polymorphie und Hyperchromasie

Zum Teil stark vergrößert, i. d. R. mehrere

Häufig, Riesenauch kerne, atypisch vielkernige Riesenzellen

Tabelle 8.8. Symptome im Rahmen der paraneoplastischen Syndrome beim Nierenzellkarzinom Symptome

Häufigkeit (%)

Anämie Kachexie Fieber Bluthochdruck Hyperkalzämie Leberdysfunktion (Stauffer-Syndrom) Amyloidose Erythrozytose Enteropathie Neuromyopathie

20–40 33 30 24 10–15 3–6 3–5 3–4 3 3

Tabelle 8.9. Mainzer Prognosescore des Nierenkarzinoms Berechnung Anatomische Ausbreitung

Punkte UICC-Stadium I und II pT3aN0M0 pT3b/c und/oder pN1–3 pT4 und/oder M1

6

Grading (Mainzer Klassifikation)

G1 G2 G3

1 3 5

Zelltyp (Mainzer Klassifikation)

Klarzellig Chromophil Chromophob Spindel-/pleomorphzellig

2 1 1 2

Wachstumsform (Mainzer Klassifikation)

Kompakt Tubulopapillär Zystisch

2 1 1

Alter (Jahre)

£ 30 31–40 41–50 51–60 >70

1 2 1 2 1

Prognosegruppe 1 (gute Prognose) Prognosegruppe 2 (intermediäre Prognose) Prognosegruppe 3 (schlechte Prognose)

1 2 4

Gesamt 5–9 Gesamt 10–14 Gesamt 15–17

Tabelle 8.7. Relativer Anteil von kleinen, zufällig entdeckten Nierentumoren Autor

Zeitraum

Anteil zufällig entdeckter Tumoren (%)

Smith (1989) Smith (1989) Forman (1993)

1974–1977 1982–1985 1986–1992

5 25 34

neoplasie. Sie resultiert mit großer Wahrscheinlichkeit aus einer Überproduktion von GM-CSF („granulocyte macrophage colony-stimulating factor“) durch die Krebszellen.

8.1.4 Prognosefaktoren Die Prognose beim Nierenzellkarzinom ist streng korreliert mit dem Tumorstadium und der Histologie. Tabelle 8.9 zeigt einen Prognosescore, der aus der Kombination des TMN-Stadiums, des Gradings und des Zelltyps mit dem Alter erstellt wurde. Einen vereinfachten Prognosescore stellt die RobsonKlassifikation dar. Sie berücksichtigt lediglich die anatomische Tumorausbreitung (Tabelle 8.10).

Kapitel 8 Tumoren der Niere und der ableitenden Harnwege Tabelle 8.10. Robson-Klassifikation des Nierenkarzinoms Stadium

I II IIIa IIIb IIIc IV

Organbegrenzt Kapseldurchbruch (pT3a) Invasion in Nierenvene Lymphknotenmetastasen Nierenvenen- und Lymphknoteninvasion Fernmetastasen

5-JahresÜberleben (%)

10-JahresÜberleben (%)

85 70 57 45 22

82 60 50 34 16

5

0

8.1.5 Anforderungen an die Diagnostik Bei einer großen Zahl von asymptomatischen Patienten tritt die klinische Untersuchung sowie die des Urinsediments und des Blutplasmas in den Hintergrund. Im Vordergrund stehen die bildgebenden Verfahren. Zum Nachweis und zur Therapieplanung sind sowohl eine Ultraschalluntersuchung als auch eine Computertomographie der Nieren unerlässlich. In wenigen Zweifelsfällen – wie zur Beurteilung eines Thrombus in der V. cava inferior – kann die Magnetresonanztherapie zusätzlich von Nutzen sein. Im Vordergrund steht zunächst die Sonographie der Niere. Hauptaufgabe der Sonographie und auch der weiterführenden bildgebenden Verfahren, meist Computertomographie (CT), ist der Nachweis bzw. der sichere Ausschluss eines soliden Nierentumors. Nierenzellkarzinome können in der Regel einfach von unkomplizierten Zysten oder Pseudotumoren unterschieden werden, die keiner weiteren Abklärung bedürfen. Die Differenzialdiagnose zu komplizierten Zysten (septiert) ist aber sonographisch schwierig, sodass eine weiterführende Diagnostik mit der CT oder in einzelnen Fällen mit der Magnetresonanztomographie (MRT) angezeigt ist. Ferner sollte ein Angiomyolipom durch dessen charakteristischen Fettgehalt von anderen soliden Tumoren abgegrenzt werden können – in aller Regel reicht hierzu eine CT in Nativtechnik. In nur sehr wenigen Fällen ist die Diagnose durch die bildgebenden Verfahren nicht eindeutig, sodass eine diagnostische operative Freilegung indiziert ist. Auf eine Punktionsbiopsie bei fehlender eindeutiger Diagnose in den bildgebenden Verfahren sollte verzichtet werden. Die operative Freilegung ist der Punktion vorzuziehen, da Metastasen im Verlauf des Punktionskanals beschrieben wurden.

Zur präoperativen Abklärung von Fernmetastasen ist eine Röntgenaufnahme des Thorax und ggf. eine Computertomographie des Thorax erforderlich. Nur bei erhöhten Werten für die alkalische Phosphatase, einer Hyperkalzämie oder bei Knochenschmerzen kann eine Skelettszintigraphie zum Staging erforderlich sein. Bei lokalisierten Schmerzen ist eine gezielte Abklärung mit CT oder MRT empfehlenswert, insbesondere da osteolytische Metastasen szintigraphisch nur als fokale Minderspeicherung („cold lesion“) erscheinen oder gänzlich okkult sein können. Eine MRT des Gehirns ist nur bei Patienten mit klinischen Hinweisen auf Hirnmetastasen (Crescendo-Kopfschmerz, Meningismus, fokale Symptome, etc.) indiziert.

8.1.6 Therapeutische Optionen und Therapieplanung Therapie des lokal begrenzten Nierenzellkarzinoms (jedes T, N0, M0) Das Standardverfahren zur Therapie des lokal begrenzten Nierenzellkarzinoms ist die Tumorresektion. Die klassische Tumornephrektomie beinhaltet die komplette Entfernung der den Tumor tragenden Niere, der Nierenfettkapsel (Gerota-Fettkapsel) und der ipsilateralen Nebenniere. Zusätzlich schließt sie eine hiläre Lymphknotendissektion aus Gründen des Stagings ein. In ausgewählten Fällen wird auch eine komplette Lymphknotendissektion (ipsilateral) durchgeführt. Eine extensive, retroperitoneale Lymphadenektomie wird nicht empfohlen. Bei fehlender oder funktionsgestörter kontralateraler Niere besteht eine imperative Indikation zur organerhaltenden Exzision des Tumors. Dabei muss die komplette Entfernung des Tumors gewährleistet sein. Auch im Falle kleiner solitärer Tumoren hat sich die organerhaltende Entfernung bei funktionsungestörter kontralateraler Niere etabliert. Die Kriterien zur organerhaltenden Tumorchirurgie sind: l Tumorgröße < 4 cm, l periphere Lokalisation, l technisch unkomplizierte, komplette Entfernung des Tumors einschließlich seiner Kapsel (Enukleationsresektion) und l tumorfreie Tumorgrundbiopsien. Beide Operationsverfahren – die radikale Tumornephrektomie und die organerhaltende Tumorchirurgie – können sowohl transperitoneal als auch über einen Flankenzugang durchgeführt werden. In den meisten

183

184

B. Kreft, P. Albers

Fällen ist ein extraperitonealer Flankenschnitt ausreichend. Beide Verfahren lassen sich auch zuverlässig laparoskopisch oder retroperitoneoskopisch ausführen. Bei größeren Tumoren bzw. Tumorthromben in der V. cava ist ein transabdominaler bzw. transthorakoabdominaler Zugang notwendig. Bei Ausdehnung des Cavathrombus über das Zwerchfell hinaus bis hin zum rechten Vorhof ist eine Operationserweiterung oft mit venovenösem Shunt oder in Einzelfällen unter komplett extrakorporaler Zirkulation erforderlich. Die ipsilaterale Entfernung der Nebenniere ist Bestandteil der klassischen Tumornephrektomie. Ihre Notwendigkeit wird jedoch bei peripher liegenden T1- und T2-Tumoren angezweifelt.

Therapie des metastasierten Nierenzellkarzinoms (jedes pT, N+ oder M+) Bei lymphogen und selbst bei pulmonal metastasierten Nierenzellkarzinomen ist der Wert der Tumornephrektomie unumstritten. Eine weitere Indikation zur Tumornephrektomie besteht bei symptomatischen Patienten (Makrohämaturie, Schmerzen) aus palliativen Gründen. Die Tumornephrektomie hat im Sinne der Tumormassenreduktion einen positiven Effekt auf die Ansprechrate einer Immunchemotherapie. Eine wenig gebräuchliche Alternative zur palliativen Tumornephrektomie besteht in der Nierenarterienembolisation, die ggf. selektiv erfolgen kann. Bei ausschließlich lymphogen metastasierten Tumoren ist nicht erwiesen, ob die extensive Lymphknotendissektion die Prognose des Patienten verbessert. Die operative Entfernung von Fernmetastasen kann insbesondere bei metachron auftretenden Solitärmetastasen der Lunge von prognostischem Vorteil sein. Je länger das rezidivfreie Intervall nach Tumornephrektomie, desto günstiger ist die Prognose. Treten pulmonale Metastasen z. B. mehr als 2,5 Jahre nach Nephrektomie auf, und sind sie solitär, so werden nach Resektion der Fernmetastasen 58% dieser Patienten nach 5 Jahren noch am Leben sein.

Immunchemotherapie Seit 15 Jahren sind immunmodulatorische Medikamente in Verbindung mit Zytostatika in klinischer Erprobung. Die Gesamtansprechrate von Tumoren unter Immuntherapie beträgt zwischen 0 und 40%. Die höchsten Ansprechraten hat derzeit eine Kombination aus a-Interferon, Interleukin 2 und 5-Fluorouracil. Diese Immunchemotherapie ist aber mit z. T. gravierenden Nebenwirkungen verbunden, und ein positiver Einfluss dieser Dreierkombination im Vergleich zu einer Monotherapie mit a-Interferon auf das Über-

leben der Patienten konnte bislang noch nicht belegt werden (Studie EORTC 30012). Seit 2006 sind zwei Präparate zur zielgerichteten molekularen Therapie der metastasierten Nierenzellkarzinome zugelassen: Sorafenib (Nexavar®) und Sunitinib (Sutent®). Die Zulassung wurde für Sutent® aktuell auf die First-line-Situation erweitert, nachdem in großen randomisierten Studien gezeigt werden konnte, dass eine targetspezifische Therapie mit dem Tyrosinkinaseinhibitor (TKI) Sunitinib das progressionsfreie Überleben gegenüber einer Monotherapie mit a-Interferon verbessern konnte. Die TKI-Therapie hat somit die Immun(chemo)therapie als primäre Therapie des metastasierten Tumors abgelöst.

Lokale Tumorablation Mit der Radiofrequenzablation steht neuerdings ein Verfahren zur Verfügung, das in den Fällen infrage kommt, in denen eine operative Therapie aus bestimmten Gründen nicht möglich ist. Zu denken ist dabei an den multimorbiden, nicht operationsfähigen Patienten ebenso wie an das kleine Karzinom beim sehr alten Patienten. Die Radiofrequenzablation kann perkutan in lokaler Betäubung CT-gesteuert durchgeführt werden und ist mit einer Rate von ca. 1% ernsthafter Probleme (Verletzungen des Darms, Blutung, Urinfistel, Hochdruckkrise) sehr nebenwirkungsarm.

8.1.7 Screening Ein Screeningprogramm zur Detektion kleiner Nierenzellkarzinome mit Ultraschall wurde vielfach erwogen, aber nie umgesetzt. Auch beim Ultraschall stellt die Qualitätssicherung ein zentrales Problem dar. Erfahrungen bei Modellversuchen ergaben, dass die Mehrzahl aller im Anschluss an die Sonographie veranlassten, abklärenden Maßnahmen keine pathologischen oder nur benigne Befunde ergab. Dessen ungeachtet ist die Sonographie heute so weit verbreitet, dass die Nieren oftmals aus anderen Indikationen miterfasst und bereits hierbei die Mehrzahl aller Nierenkarzinome in einem asymptomatischen Stadium zufällig entdeckt werden. Bei Patienten mit Nierenzellkarzinom ist die Wahrscheinlichkeit der Entwicklung eines Zweittumors (auch kontralateral) erhöht, sodass hier eine Indikation zur Sekundärprävention besteht.

Kapitel 8 Tumoren der Niere und der ableitenden Harnwege

8.1.8 Radiologische Verfahren Renale Raumforderungen bzw. Nierenzellkarzinome werden zunehmend früher und häufiger durch moderne radiologische Untersuchungsverfahren entdeckt. Beispielsweise wurde eine fünffache Steigerung in der Anzahl von nachgewiesenen und operierten Nierentumoren während einer Fünfjahresperiode in den 80er-Jahren gegenüber dem gleichen Zeitraum in den 70er-Jahren des letzten Jahrhunderts beschrieben. Andere Studien belegen ebenfalls dieses Phänomen. Der Grund hierfür liegt einerseits darin, dass bei deutlich mehr Patienten als früher die Nieren bei der abdominellen Sonographie und der Computertomographie aus verschiedenen Gründen auch ohne den Verdacht auf eine renale Raumforderung untersucht werden. Andererseits können mit den modernen Schnittbildverfahren auch kleine Tumoren entdeckt werden, die mit der Infusionsurographie nicht nachweisbar sind. Die radiologische Diagnostik bei der Abklärung von renalen Raumforderungen kann verschiedene Verfahren beinhalten, von denen normalerweise nur die transabdominelle Sonographie und die Computertomographie eingesetzt werden. Zusätzliche Verfahren sind die Infusionsurographie, die Magnetresonanztomographie sowie die intraarterielle Katheterangiographie. Weiterhin besteht die Möglichkeit einer perkutanen Biopsie mit sonographischer oder computertomographischer Kontrolle.

Transabdominelle Sonographie Die transabdominelle Ultraschalluntersuchung wird üblicherweise als erstes Verfahren bei Verdacht auf eine renale Raumforderung eingesetzt. Zum anderen ist die Sonographie zunehmend das Untersuchungsverfahren, bei dem eine renale Raumforderung als Zufallsbefund entdeckt wird. Generell sollten beide Nieren in zwei Ebenen untersucht werden. Dabei ist es sinnvoll, mögliche eingeschränkte Untersuchungsbedingungen mit fehlender Einsehbarkeit aller Nierenabschnitte im Befund zu dokumentieren. Dies ist sowohl hinsichtlich der Befundkorrelation mit anderen bildgebenden Verfahren als auch für den Einsatz weiterführender Untersuchungen notwendig. Neben dem Nachweis einer Läsion ist die Sonographie sehr hilfreich bei der Differenzierung zwischen liquiden und soliden Raumforderungen. Farb-Doppler-Verfahren können einen Blutfluss als Hinweis auf eine solide Raumforderung nachweisen. Daher ist eine der Hauptaufgaben der Sonographie die Differenzierung von kleinen Zysten und kleinen soliden Tumoren. Dabei sollten die bekannten Kriterien für einfache Zysten (s. Abschn. 8.1.10) strikt beachtet werden.

Computertomographie Die Computertomographie ist nach der Sonographie das Verfahren der Wahl in dem Nachweis und der Differenzialdiagnose von renalen Raumforderungen. Hierbei ist zwischen einer speziell auf die Frage nach einem Nierentumor abgestimmten Technik und einer Technik, bei der im Rahmen der Gesamtuntersuchung des Abdomens eine Auffälligkeit in der Niere zufällig entdeckt wurde, zu unterscheiden. Die zweitgenannte Untersuchungstechnik erfordert oft eine Korrelation mit der Sonographie und gelegentlich eine Wiederholung der CT mit geänderten Akquisitionsparametern (Delay nach Kontrastmittelgabe, Rekonstruktionsmodi, dünnere Kollimation etc.). Bei Verdacht auf eine renale Raumforderung müssen die Nieren sowohl nativ als auch nach intravenöser Gabe eines jodhaltigen Kontrastmittels untersucht werden. Im Mehrzeilen-Spiral-CT wird dabei die gesamte Niere im Atemstillstand in einem Untersuchungsgang lückenlos erfasst. Die Durchführung einer bi- bzw. multiphasischen CT nach Kontrastmittelgabe hat sich durchgesetzt. Hierbei wird die Niere in dünnen Schichten zunächst nativ und dann nach Kontrastmittelgabe (automatische Injektion von 80–140 ml Kontrastmittel, Flussrate 3 ml/s) während des kortikomedullären Enhancements (Start 30 s nach Kontrastmittelinjektion) und danach während der nephrographischen Phase (Start 150 s nach KM-Injektion) untersucht. Die nephrographische Phase ist dabei die wichtigere zur Läsionsdetektion und -charakterisierung. Die Untersuchung der Nieren allein in der kortikomedullären Phase, wie sie z. B. im Rahmen einer Gesamtuntersuchung des Abdomens (ScanDelay ca. 60 s nach KM-Injektion) durchgeführt wird, beinhaltet die Möglichkeit falschnegativer Befunde und einiger falschpositiver Befunden in der Medulla (Abb. 8.4 a, b). Sie bietet allerdings Vorteile, z. B. beim Nachweis der Tumorvaskularität und auch bei der Differenzierung des normalen Enhancements bei hypertrophen BertiniSäulen oder Milzbuckeln. Eine CT-Urographie kann ergänzend in der exkretorischen Phase nach ca. 10 min angeschlossen werden. Dabei wird aus dem primären axialen Datensatz mithilfe von 2-D- oder 3-D-Reformatierungen ein koronales Bild vergleichbar dem Ablaufbild des Urogramms rekonstruiert.

Infusionsurogramm Die Infusionsurographie spielt zunehmend eine untergeordnetere Rolle beim Nachweis von renalen Raumforderungen, da hierbei nur größere Tumoren als Vorwölbung der Nierenkontur, Verdrängung des Nierenbeckenkelchsystems oder als Verlagerung der Niere erkannt

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186

B. Kreft, P. Albers

in der CT, sei es wegen bekannter schwerer Kontrastmittelallergie oder bei Niereninsuffizienz. Unklare Befunde in der Sonographie und CT mit Abklärungsindikation für die MRT sind insbesondere hypo- und avaskuläre Tumoren und komplizierte Zysten. Keinesfalls aber ist die MRT der CT grundsätzlich vorzuziehen. Die Untersuchungstechnik der Wahl ist die Durchführung von T1-gewichteten (T1w-)Sequenzen nativ und nach intravenöser Kontrastmittelgabe, am besten nach selektiver Fettunterdrückung, und T2-gewichteten Sequenzen, auch mit starker T2-Wichtung und Fettsignalunterdrückung.

a

Die starke T2-Wichtung ermöglicht eine Differenzierung der Nierenrinde von der Medulla, wie sie auch in den T1-gewichteten Aufnahmen gesehen wird, und erlaubt eine bessere Differenzierung zwischen Zysten, Nierenparenchym und umliegenden Fettgewebe, da sich die Signalintensitäten dieser Gewebe bei mäßig T2-gewichteten Sequenzen sehr ähneln. Eine dynamische Mehrschichtuntersuchung der Niere nach intravenöser Gd-DTPAApplikation mit schneller Gradientenecho- (GE-)Technik in T1-Wichtung ermöglicht ähnlich wie die multiphasische CT eine bessere Beurteilung des Tumorenhancements, wobei die artdiagnostische Aussagekraft jedoch nicht wesentlich erhöht wird. Durchgesetzt haben sich heute im Wesentlichen schnelle Sequenztechniken in Atemstillstand.

b Abb. 8.4. Computertomographie der Nieren nach Kontrastmittelinfusion in kortikomedullärer (a) und nephrographischer Phase (b). Es findet sich ein Nierenkarzinom am oberen Pol der linken Niere (Pfeile), welches in der kortikomedullären Phase aufgrund seiner peripher betonten Kontrastmittelaufnahme dem normalen Nierenparenchym auf der Gegenseite mit seinen noch nicht kontrastierten Markpyramiden ähnelt. Erst bei homogener Kontrastierung des gesamten Parenchyms ist der Dichteunterschied zur gesunden Gegenseite offensichtlich

werden. Sie ist noch bei Patienten mit einer Hämaturie zur differenzialdiagnostischen Abklärung von Urothelkarzinomen des Nierenhohlsystems indiziert.

Magnetresonanztomographie Die MRT ist ein Komplementärverfahren zur CT und Sonographie, das insbesondere bei unklaren oder widersprüchlichen Befunden Anwendung bei der Abklärung von Nierentumoren findet. Sie ist außerdem indiziert bei Kontraindikation für jodhaltige Kontrastmittel

MR-urographische Untersuchungen sind sowohl in T2-Wichtung, vergleichbar mit der MRCP-Technik, als auch in T1-Wichtung in Anlehnung an die CT-urographische Technik möglich. Die Bildgebung bei der T2-gewichteten RARE- oder HASTE-Technik erfolgt unabhängig von der renalen Ausscheidungsfunktion und ist aufgrund der statischen Wasserdarstellung vor allem für die Darstellung gestauter Harnwege geeignet. Die T1w-Methode ist dagegen von der Anreicherung eines gadoliniumhaltigen Kontrastmittels im Harn und damit von der Nierenfunktion abhängig. Die beiden Methoden konkurrieren also nicht, sondern ergänzen sich. Eine niedrig dosierte Furosemidgabe unmittelbar vor der Kontrastmittelapplikation hat sich bewährt.

Katheterangiographie Im Gegensatz zu früheren Untersuchungsalgorithmen spielt die Katheterangiographie heutzutage bei der Abklärung von renalen Tumoren keine Rolle mehr. Das CT ist hier viel sensitiver beim Nachweis einer Kontrastmittelaufnahme von Tumoren, welche die Vaskularität einer Läsion belegt. Wenn eine Kontrastmittelaufnahme in der CT bewiesen wurde, sollte auch eine negative Angiographie nicht die Diagnose ändern.

Kapitel 8 Tumoren der Niere und der ableitenden Harnwege

Perkutane Feinnadelaspiration Auch die perkutane Feinnadelaspiration oder Biopsie ist bei der Abklärung von renalen Raumforderungen normalerweise nicht indiziert. Neben der Schwierigkeit, kleine Tumoren zu treffen, und den Komplikationen beispielsweise durch Blutungen oder Absiedlungen im Punktionskanal hat ein negatives Biopsieergebnis keinen diagnostischen Wert. Im Einzelfall kann aber die perkutane Biopsie oder Aspiration von Flüssigkeit bei perirenalen Raumforderungen (z. B. Lymphome) oder auch bei der Diagnose eines Abszesses oder einer infizierten Zyste bei atypischem klinischen Bild sehr hilfreich sein.

8.1.9 Nachweis des Nierenzellkarzinoms Nierenzellkarzinome sind sonographisch bis auf wenige Ausnahmen solide Raumforderungen, die verglichen mit dem Nierenparenchym sowohl echogleich, echoärmer oder echoreicher sein können, wobei größere Tumoren meistens inhomogen sind (Abb. 8.5). Zunehmend wurde in der Literatur beschrieben, dass kleine Nierenzellkarzinome auch homogen hyperreflexiv sein können, sodass die sonographische Unterscheidung von Angiomyolipomen nicht eindeutig gelingt. Zystische Nierenzellkarzinome weisen neben liquiden Arealen Zeichen einer komplexen zystischen Raumforderung wie Wandverdickung und Unregelmäßigkeiten der Begrenzung auf. Die Sensitivitäten der Sonographie beim Nachweis von Nierenzellkarzinomen sind abhängig von Untersuchungsbedingungen, Untersucher und Gerät sehr unterschiedlich und liegen ab einer Tumorgröße von über 1 cm nach Literaturangaben zwischen 28 und 95%.

Die intravenöse Urographie spielt beim Nachweis einer renalen Raumforderung heutzutage keine Rolle mehr, da sie im Vergleich zur Sonographie und CT eine deutlich schlechtere Sensitivität (< 75%) und einen geringen negativen Vorhersagewert (< 70%) hat. Der wichtigste Grund liegt darin, dass kleine Tumoren, die nicht zu einer Dislokation des Kelchsystems oder zu einer auffälligen Vorwölbung der Nierenkontur führen, nicht nachgewiesen werden können. Bei Makrohämaturie allerdings sollte zusätzlich zu den anderen Verfahren ein Ausscheidungsurogramm zur Unterscheidung von einem Urothelkarzinom durchgeführt werden. Die Computertomographie ist die Methode der Wahl zum Nachweis von renalen Raumforderungen bzw. von Nierenzellkarzinomen. Die morphologischen CT-Kriterien der Nierenzellkarzinome in den Nativaufnahmen sind Veränderungen der Nierenkontur und -form sowie meistens die Isodensität zum umliegenden Nierenparenchym. Manche Tumoren sind aber auch hypodens oder hyperdens, wobei Hyperdensität meist durch eine Blutung bedingt ist. Zusätzlich können nekrotische Anteile oder Verkalkungen nachgewiesen werden, wobei die Kalzifikationen meist zentral, amorph, seltener gruppiert, punktförmig oder linear sind. Nach intravenöser Kontrastmittelgabe zeigen die Tumoren stets einen Dichteanstieg als Ausdruck der Vaskularisation, wobei sie sich in der Frühphase nach Kontrastmittelgabe isodens oder sogar hyperdens und in der nephrographischen Phase meist als hypodense Raumforderungen vom umliegenden Kontrastmittel anreichernden Nierenparenchym abheben (Abb. 8.6). Große Tumoren sind in-

Insbesondere bei Läsionen < 1 cm schneidet die Sonographie im Vergleich zur Computertomographie schlechter ab.

Abb. 8.5. Sonographischer Längsschnitt in der hinteren Axillarlinie: großes Nierenkarzinom am unteren Pol der linken Niere (Pfeile) mit zentraler Nekrose

Abb. 8.6. Kleines, auf die rechte Niere begrenztes Karzinom (Pfeile)

187

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B. Kreft, P. Albers

a Abb. 8.7. Großes, breit über die Grenzen des Organs hinaus wachsendes Nierenkarzinom links

folge zentraler Nekrosen und Verfettungen oft inhomogen und invadieren breit die Umgebung (Abb. 8.7). Hypo- bzw. avaskuläre Tumoren sind relativ selten und müssen von Zysten abgegrenzt werden, was mithilfe der Sonographie meist problemlos möglich ist. Bei diffusen Veränderungen der Niere (Schrumpfniere, multiple Zysten) ist der Nachweis von Karzinomen sowohl mit der CT als auch Sonographie schwierig, da sie sich vor dem inhomogenen Parenchym wenig abheben (Abb. 8.8 a, b). Auch Narben oder multiple Niereninfarkte können die Erkennung eines Tumors erschweren (Abb. 8.9 a, b). Wichtigstes Kriterium bei dem Nachweis und der Differenzialdiagnose von Nierenzellkarzinomen in der CT ist das Kontrastmittelenhancement, wobei gegenüber der Nativaufnahme ein Dichteanstieg von über 10 HE (Hounsfield-Einheiten) gefordert wird. Um eine Kontrastmittelaufnahme bei gering anreichernden Raumforderungen nachzuweisen, kann die Durchsicht der Bilder in verschiedenen Fenster- und Kontrasteinstellungen und die mehrfache Dichtemessung in verschiedenen Tumoranteilen notwendig sein. Eine Monitorbefundung ist der Befundung vom Filmblatt mit festen Fenstereinstellungen überlegen. Multiplanare Rekonstruktionen sind heute bei der Mehrzeilen-CT-Standard und insbesondere bei kleineren oder schwer abgrenzbaren Tumoren am Nierenbecken und kapselnah sinnvoll. Sowohl die Sensitivität als auch die Spezifität einer technisch gut durchgeführten CT liegen bei über 95%, sodass die CT eine sehr sichere und kosteneffektive Untersuchungsmethode bei der Abklärung renaler Raumforderungen ist. Durch die Kombination einer kortikomedullären Phase und einer nephrographische Phase bei der biphasischen Spiral-CT wird die Sensitivität im

b Abb. 8.8. a Sonographischer Längsschnitt der linken Niere. b Koronare Rekonstruktion einer Computertomographie der Nieren nach i.v.-Infusion von Kontrastmittel. Nierenkarzinom in einer Schrumpfniere (Pfeile), welches sich vor dem Hintergrund des inhomogenen Parenchyms und multiplen kleineren zystischen Veränderungen nur wenig abhebt

Nachweis und die artdiagnostische Zuordnung gegenüber der nativen und einphasigen kontrastverstärkten CT zusätzlich gesteigert. In der MRT weisen größere Nierenzellkarzinome (> 3 cm) meist sowohl im T1- als auch im T2-gewichteten Bild eine inhomogene Signalintensität auf. Kleinere Tumoren können dagegen homogen sein. In nativen T1-gewichteten Sequenzen finden sich insbesondere bei klarzelligen Karzinomen Areale leicht erhöhter Signalintensität, während in den stark T2-gewichteten Sequenzen häufig Areale erniedrigter Signalintensität vorkommen und auch kleinere Tumoren homogen signalarm sein können. Die hypointense Darstellung von Nierenzellkarzinomen im T2-gewichteten Bild wird mit einer vermehrten Eiseneinlagerung in Zusammenhang gebracht. Vorteile der MRT gegenüber dem CT liegen vor allem in der besseren Differenzialdiagnose von hypobis avaskulären Tumoren und komplizierten Zysten, da bei letzteren der höhere Weichteilkontrast der MRT oft eine bessere Beurteilung von soliden Anteilen in zystischen Raumforderungen als in der CT zulässt.

Kapitel 8 Tumoren der Niere und der ableitenden Harnwege Tabelle 8.11. Sensitivität der verschiedenen bildgebenden Verfahren im Nachweis von Nierentumoren in % Autor Semelka (1993) Denys (1993) Barbaric (1994) a Kreft (1996) Scattoni (1995)

a

US – – 79 – –

Jamis-Dow (1996) 0–5 mm 0 5–10 mm 21 10–15 mm 28 15–20 mm 58 20–25 mm 79 25–30 mm 100

IVP

CT

MRT

– – 67 – –

90 – 94 87 –

92 88–100 b – 90 100

– – – – – –

– – – – – –

47 60 75 100 100 100

IVP intravenöse Pyelographie; a Tumoren kleiner 3 cm; b ab einer Größe von 1 cm 100%

b Abb. 8.9. a Computertomographie und b MRT der Nieren, jeweils nach i.v.-Infusion von Kontrastmittel. Zunächst sind multiple Niereninfarkte zu sehen (offene Pfeile), die sich durch eine fehlende Kontrastmittelaufnahme abheben. Zusätzlich liegt ein kleines Nierenkarzinom (Pfeile in b) vor, welches leicht mit einem weiteren Infarkt verwechselt werden kann

Läsionen kein signifikanter Unterschied zwischen der CT und der MRT nachgewiesen. Somit ist die MRT einerseits eine Alternative zur CT bei der Abklärung einer renalen Raumforderung für Patienten, bei denen eine Kontraindikation für jodhaltige Kontrastmittel besteht. Andererseits ist sie eine sinnvolle Ergänzung zur CT, wenn keine eindeutigen Befunde erhoben werden können. Gegen einen primären Einsatz der MRT anstelle der CT sprechen Kosten und Verfügbarkeit.

8.1.10 Differenzialdiagnose Auch bei der MRT ist die Gabe eines Kontrastmittels zur sicheren Beurteilung einer soliden Läsion notwendig, da in einzelnen Fällen Nierenzellkarzinome rein zystisch imponieren können und nur nach Kontrastmittelgabe erkennbar wird, dass es sich um solides, durchblutetes Gewebe handelt. T1-gewichtete Sequenzen nach selektiver Fettsignalunterdrückung stellen eingeblutete Zysten, die in anderen Verfahren oft differenzialdiagnostische Schwierigkeiten bereiten, sehr signalintensiv dar und führen in diesen Fällen normalerweise zu einer sicheren Diagnose. Hinsichtlich des Kontrastmittelenhancements gelten bei der MRT analoge Kriterien wie bei der CT. Während in früheren Studien die Sensitivität und Treffsicherheit der MRT im Nachweis von renalen Tumoren noch unter denen der CT lag, zeigt sich in neueren Untersuchungen, dass aufgrund von Verbesserungen der Hard- und Software die MRT durchaus als gleichwertig gegenüber der CT im Nachweis von renalen Raumforderungen anzusehen ist (Tabelle 8.11). In mehreren ROCAnalysen wurde hinsichtlich der Detektion von renalen

Während der Nachweis einer renalen Raumforderung generell selten Probleme bereitet, kann die Differenzialdiagnose dieser Läsion und die Entscheidung über das weitere Prozedere durchaus Schwierigkeiten verursachen (Tabelle 8.12). Grundsätzlich sind einige Regeln bei der Beurteilung einer renalen Raumforderung zu beachten. Wenn eine Raumforderung solide ist, muss sie als maligne angesehen werden. In 85% der Fälle sind solide Raumforderungen Nierenzellkarzinome, in weiteren 10% sind sie Sarkome, Lymphome, Urothelkarzinome oder Metastasen. Die Chancen für einen benignen soliden Tumor, wie z. B. ein Onkozytom, Angiomyolipom oder Fibrom, sind relativ gering und eine Unterscheidung aufgrund der Bildmorphologie ist – mit Ausnahme des Angiomyolipoms (s. u.) – nicht möglich. Einzige Ausnahme hiervon sind Raumforderungen, die eindeutig Fett in relevantem Ausmaß aufweisen.

189

190

B. Kreft, P. Albers Tabelle 8.12. Differenzialdiagnose von renalen Raumforderungen Einfache Zysten

Komplexe Zysten

Fetthaltige Tumoren

Solide Tumoren (ohne Fett)

Zyste

Septierte Zyste

Angiomyolipom

Nierenzellkarzinom

Multiple Zysten

Eingeblutete Zyste

Lipom

Metastasen

Parapelvine Zyste

Infizierte Zyste

Hibernom

Lymphom

Kelchdivertikel

Abszess

Liposarkom

Sarkom

Zystisches Nierenzellkarzinom Metastasen Wilms-Tumor Tuberkulose Aneurysma Arteriovenöse Malformation

Urothelkarzinom Onkozytom Adenom Fibrom Hämangiom Leiomyom Bakterielle Pyelonephritis Xanthogranulomatöse Pyelonephritis

Der eindeutige Fettnachweis gelingt nur in der CT anhand von negativen Dichtewerten oder in der MRT durch Fett supprimierende Techniken. Tumoren, die Fett enthalten, sind mit wenigen Ausnahmen Angiomyolipome. Seltene Ausnahmen sind das Liposarkom und sehr seltene Fälle von Nierenzellkarzinomen. Bislang sind in ganz wenigen Fällen eines Nierenzellkarzinoms im CT fettäquivalente Dichtewerte nachgewiesen worden. Hinweisend für die Malignität dieser Läsionen waren dann aber zusätzliche Verkalkungen, die hochgradig verdächtig auf das Vorliegen eines malignen Tumors sind. Zusätzlich muss ausgeschlossen werden, dass eine Einlagerung von retroperitonealem Fett in einem größeren Karzinom vorliegt. Differenzialdiagnostische Schwierigkeiten bereiten zum einen fettarme und ggf. gefäßreiche Angiomyolipome, die aufgrund ihrer Kontrastmittelaufnahme den Karzinomen ähneln können und erst nach operativer Freilegung endgültig diagnostiziert werden. Zum anderen liegen gelegentlich innerhalb von Nierenkarzinomen fettig degenerierte Anteile mit negativen Dichtewerten in der CT vor. Gleichwohl sind „kompakte“ Fettanteile selten und es handelt sich um kleinere Areale innerhalb eines größeren, weichteildichten Tumors. Auch sind die Dichtewerte eher im zweistelligen negativen Bereich. Wenn „substanzielle“ Anteile innerhalb einer Raumforderung mit für Fett typischen Dichtewerten (z. B. weniger als 100 HE) vorliegen, spricht dies klar gegen ein Karzinom.

Wenn eine zystische Raumforderung nicht die Kriterien einer einfachen Zyste erfüllt, muss diese als potenziell maligne angesehen werden. Auf jeden Fall kann die Diagnose einer komplizierten Zyste nicht allein sonographisch gestellt werden und fordert eine Abgrenzung von einem zystischen Nierenzellkarzinom durch die CT und ggf. durch eine zusätzliche MRT. Besondere Vorsicht ist geboten bei gröberen Septen, Kontrastmittel aufnehmenden Anteilen oder einer soliden Wand einer zystischen Raumforderung. Das Vorliegen eines Onkozytoms kann aufgrund der radiologischen Befunde zwar vermutet werden, eine definitive Diagnose und ein Ausschluss eines Nierenzellkarzinoms ist jedoch nur durch die histologische Untersuchung des gesamten Tumors möglich. Pseudotumoren der Nieren werden in aller Regel von Tumoren durch die bildgebenden Verfahren abgegrenzt. Mit modernen Farb-Doppler-Geräten lässt sich anhand des architektonisch regelrechten Gefäßmusters z. B. ein Nierenbuckel einfach von einer soliden Raumforderung unterscheiden. Ansonsten schließt eine homogene Kontrastmittelaufnahme in der nephrographischen Phase der CT oder MRT einen Tumor praktisch aus. Manche Raumforderungen können anhand des klinischen Bildes als entzündliche Prozesse, wie z. B. fokale Entzündungen (bakterielle Pyelonephritis, xanthogranulomatöse Pyelonephritis) eingeordnet werden, sodass sich diese nach antibiotischer Therapie kontrollieren lassen. Die nachstehend beschriebenen Raumforderungen müssen klinisch bzw. histopathologisch differenziert werden.

Pseudotumoren Pseudotumoren der Niere, die meist aufgrund einer abnormen Nierenentwicklung entstehen, können sonographisch als renale Raumforderungen imponieren. Dies sind z. B. verdickte, vollständige oder partielle Parenchymbrücken an den Verschmelzungspunkten der embryologisch getrennten oberen und unteren Nierenpole, lobäre Dysmorphien, peripelvine Lipomatosen oder der sog. Milzbuckel (Vorwölbung des mittleren Drittels der Niere bei Impression des kranialen Drittels durch die Milz).

Zysten Die häufigste benigne Raumforderung ist die Nierenzyste, die in etwa 50% der Bevölkerung mit einem Alter von über 50 Jahre gefunden wird.

Kapitel 8 Tumoren der Niere und der ableitenden Harnwege

Bosniak schlug 1986 eine Klassifikation zystischer Läsionen (Kategorie I–IV) anhand von sonographischen und computertomographischen Kriterien vor, die sich als sehr nützlich bei der Diagnose und Entscheidung über das weitere Vorgehen erwiesen hat.

Bei zystischen Raumforderungen, die diese Kriterien erfüllen, aber größer als 3 cm sind und intrarenal liegen, sollten eine weitere Abklärung bzw. kurzfristige Verlaufskontrollen erfolgen.

Kategorie III Kategorie I Die einfache benigne Zyste ist sonographisch echofrei mit eindeutiger distaler Schallverstärkung und besitzt eine glatte und dünne Randbegrenzung (Abb. 8.10). Eine Abweichung von den genannten Kriterien sollte Anlass zu der Frage geben, ob nicht ein zystischer maligner Tumor vorliegt, sodass eine CT indiziert ist. In der CT ist die einfache Zyste hypodens mit Dichtewerten von weniger als 20 HE und zeigt keinen Dichteanstieg nach intravenöser Kontrastmittelgabe. Unkomplizierte Zysten mit proteinhaltiger Flüssigkeit zählen ebenfalls noch zur Kategorie I, wenn sie Dichtewerte zwischen 20–50 HE besitzen.

Kategorie II Diese Läsionen sind mäßig komplizierte Zysten, die jedoch trotzdem zuverlässig als benigne eingestuft werden können. Einzelne dünne Septen, geringe Kalzifikationen in der Wand oder in den Septen können hier vorkommen. Zusätzlich werden hyperdense Zysten mit Dichtewerten zwischen 50–90 HE zu dieser Gruppe gezählt. Diese Zysten enthalten Blutabbauprodukte oder relativ hohe Proteinkonzentrationen. Sie können, wenn sie kleiner als 3 cm sind, ebenfalls als benigne eingestuft werden, solange sie folgende Kriterien erfüllen: l Die Zyste muss homogen, rund und glatt begrenzt sein. l Sie darf kein Kontrastmittelenhancement zeigen. l Die Läsion sollte zumindest mit einem Viertel des Umfangs außerhalb der Niere liegen.

Abb. 8.10. Zyste in der linken Niere. Zu beachten ist die Echofreiheit und das Fehlen einer Zystenwand

Diese Läsionen sind nicht eindeutig als benigne oder maligne einzustufen. Sie weisen einige Zeichen maligner Raumforderungen auf und sollten somit auch als potenziell maligne angesehen werden. Zeichen der Kategorie Bosniak III sind irreguläre Wandbegrenzung, dicke irreguläre Verkalkungen und dicke Kontrastmittel aufnehmende Septen. Abhängig vom Alter und dem Allgemeinzustand der Patienten sollten diese zystischen Läsionen operativ, z. B. durch partielle Nephrektomie, entfernt werden.

Kategorie IV Bei diesen zystischen Läsionen liegen eindeutige Malignitätskriterien wie irreguläre solide, Kontrastmittel aufnehmende Anteile im Tumor vor (Abb. 8.11 a, b). Hierzu zählen Tumoren mit angrenzenden zystischen Anteilen sowie Tumoren innerhalb einer Zyste. „Komplizierte Zysten“ der Kategorie IV nach Bosniak sind in Wahrheit echte Tumoren und sollten wie alle anderen soliden Tumoren behandelt werden.

Angiomyolipom/Lipom/Hibernom Die Inzidenz von Angiomyolipomen liegt in der Gesamtbevölkerung zwischen 0,07 und 0,3% und bei Patienten mit tuberöser Sklerose bei ca. 80%, wobei die Hälfte aller Angiomyolipome bei dieser Patientengruppe auftritt. Sonographisch sind die meist kleinen Tumoren rundlich und glatt begrenzt. Sie zeichnen sich aufgrund des Fettgehaltes durch einen deutlichen Echoreichtum, ähnlich wie das peripelvine Fettgewebe, aus. Sie können auch „keilförmig“ im Parenchym liegen und die Niere überragen (Abb. 8.12). Die Diagnose eines Angiomyolipoms in der Sonographie bei diesen typischen Zeichen ist meist richtig, jedoch wird aufgrund eines ähnlichen Erscheinungsbildes von kleinen Nierenzellkarzinomen die Abklärung bzw. Befundsicherung durch die CT empfohlen. Eine Nativuntersuchung in dünnen Schichten ist meist ausreichend. Wenn hierbei fettäquivalente Dichtewerte in der Läsion gefunden werden, ohne dass andere malignitätsverdächtige Kriterien wie beispielsweise Verkalkungen vorliegen, ist die Diagnose des Angiomyolipoms gesichert und bedarf keiner weiteren Abklärung (Abb. 8.13).

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a

Die intravenöse Kontrastmittelgabe hilft bei der Differenzierung des Angiomyolipoms von anderen soliden Tumoren nicht weiter. Bei Angiomyolipomen, die eingeblutet sind, und auch bei kleinen Läsionen, die nur minimal Fett enthalten, ist der Fettnachweis im CT möglicherweise schwierig. Hier kann die MRT mit einer höheren Sensitivität im Fettnachweis, z. B. unter Anwendung von fettsupprimierenden Techniken, hilfreich sein (Abb. 8.13). Vorsicht ist aber bei der Anwendung von sog. Chemical-shift-Sequenzen geboten, da beschrieben wurde, dass mit diesen sehr sensitiven Sequenzen auch sehr geringe Mengen von Fett in klarzelligen Nierenzellkarzinomen nachgewiesen werden konnten. Eigene Erfahrungen in der MRT mit selektiven fettsupprimierenden Techniken haben dieses Problem bislang nicht gezeigt. Kennzeichnend für Angiomyolipomen ist nicht eine gleichmäßige Durchmischung des Gewebes mit Fett, wie dies beispielsweise mithilfe von Opposed-phaseTechniken nachgewiesen werden kann, sondern das Vorliegen klar umschriebener, eindeutig „fettiger“ Anteile. Für deren Nachweis reichen die CT und die fettsupprimierte MRT (mit spektraler Technik oder Inversionsverfahren) völlig aus.

b Abb. 8.11. a Sonographischer Längsschnitt in der rechten Flanke. Es zeigt sich eine zentrale liquide Raumforderung am oberen Pol der rechten Niere vor (Pfeile); gegen eine unkomplizierte Zyste aber spricht, dass eine solide Wand vorliegt. b Hiermit übereinstimmend zeigt die CT nach Kontrastmittelgabe einen Tumor mit zentraler liquider Zone, keine blande Zyste

Bei der tuberösen Sklerose sind die Nieren mit Angiomyolipomen oftmals vollständig durchsetzt (Abb. 8.14). Für die seltenen Lipome und Hibernome (Lipom aus braunem Fettgewebe) gelten die gleichen Kriterien hinsichtlich des Fettnachweises im CT wie bei den Angiomyolipomen.

Onkozytom Sowohl die sonographischen als auch die computertomographischen Kriterien dieses soliden benignen Tumors sind unspezifisch. Manchmal kann eine zentrale Narbe auf ein Onkozytom hinweisen. Auch in der MRT ist das Onkozytom nicht eindeutig vom Nierenzellkarzinom zu unterscheiden, wobei die zentrale Narbe in einem sonst homogenen Tumor mit einer Kapsel hier ebenso eher auf den benignen Tumor deutet. Eine Angiographie kann, wenn ein charakteristisches Radspeichenmuster erkennbar ist, die Verdachtsdiagnose eines Onkozytoms erhärten, aber auch nicht beweisen. Häufiger als bei Nierenzellkarzinomen treten die benignen Onkozytome multipel auf. Keinesfalls darf man sich bei der Diagnose auf die Bildgebung allein verlassen.

Abb. 8.12. Sonographischer Längsschnitt der rechten Niere mit einem typischen Angiomyolipom (Pfeile). Man beachte, dass der Tumor etwa die gleiche Echostärke hat wie das zentrale Fett

Adenom und andere benigne Tumoren Die eindeutige Abgrenzung eines Adenoms und anderer seltenerer solider benigner Tumoren von einem Nieren-

Kapitel 8 Tumoren der Niere und der ableitenden Harnwege Abb. 8.13. Computertomographie (links) und fettgesättigte T1-gewichtete MRT der linken Niere (rechts) bei einem Angiomyolipom (Pfeile). Man beachte, wie die stark hypodensen Anteile in der CT mit den nach Fettsuppression hypointensen Anteilen in der MRT korrespondieren

Aber multiple, morphologisch ähnliche Läsionen sprechen natürlich gegen primäre Nierentumoren, solange keine prädisponierende genetische Störung vorliegt (Von-Hippel-Lindau-Syndrom, Nephroblastomatose, etc.).

Lymphom

Abb. 8.14. Computertomographie in Nativtechnik bei einem 16-jährigen Mädchen mit tuberöser Sklerose. Beide Nieren sind mit multiplen Angiomyolipomen durchsetzt und infolgedessen massiv vergrößert. Die Nierenfunktion ist indes normal

zellkarzinom gelingt mit keinem bildgebenden Verfahren, sodass hier nur eine histologische Diagnose möglich ist, die aber auch beim Adenom bisweilen schwierig sein kann.

Metastasen In bis zu 12% der Fälle mit einem Primärtumor werden in autoptischen Studien Nierenmetastasen vorwiegend der Lunge, der Brust, des Gastrointestinaltraktes, der Haut (Melanom) oder eines Lymphoms gefunden. Nierenmetastasen sind üblicherweise multiple und mit anderen Organmetastasen assoziiert. In den verschiedenen radiologischen Verfahren lassen sich die meist hypovaskulären Metastasen anhand von bildmorphologischen Kriterien nicht von einem Nierenzellkarzinom unterscheiden.

Bei bis zu 5% der Patienten mit einem Lymphom wird beim ersten Staging ein Nierenbefall nachgewiesen. Multiple renale Läsionen finden sich in 45%, eine solitäre Läsion in 15%, eine Infiltration von außen in 25%, eine diffuse Infiltration mit Nierenvergrößerung in 10% und ein Befall des perirenalen Fettgewebes in 5% der Fälle. Ein primäres Lymphom der Niere ist dagegen sehr selten. Die Läsionen sind sonographisch meist echoarm oder sogar echofrei („pseudozystisch“), ohne dass eine dorsale Schallverstärkung nachzuweisen ist. In der CT zeigen sie normalerweise ein geringeres Enhancement als das übrige Nierenparenchym. Oft findet man ein Übergreifen eines retroperitonealen Lymphoms auf die Niere entlang des Gefäßstiels in den Nierensinus. Seltener ist der Nachweis von Lymphomgewebe im Perirenalraum. Bei einem lokalisierten Nierenbefall ohne andere Lymphommanifestation im Abdomen ist die Differenzialdiagnose gegenüber einem Nierenzellkarzinom nicht eindeutig zu stellen. Bei Verdacht auf einen Lymphombefall empfiehlt sich ggf. die sonographisch oder computertomographisch gesteuerte perkutane Biopsie.

Andere maligne Tumoren Andere seltene maligne Tumoren, wie das Sarkom, leukämische Infiltrate und das Nephroblastom des Erwachsenen, sind bildmorphologisch nicht vom Nierenzellkarzinom zu unterscheiden und bedürfen einer histologischen Abklärung.

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Abszess Nierenabszesse können morphologisch zystischen Nierentumoren ähneln. Größere Abszesse weisen in der CT eine dickwandige, Kontrastmittel aufnehmende Abszessmembran auf, wohingegen sich kleinere Abszesse mitunter nur flau abheben und dem ersten Blick entgehen können. Wegweisend bei der Differenzialdiagnose ist die entsprechende Klinik mit den Laborparametern.

Bei fraglichen CT-Befunden, z. B. hinsichtlich eines Tumorthrombus in der Nierenvene oder der V. cava, empfiehlt es sich, auf diese Möglichkeit hinzuweisen, um intraoperative Komplikationen, wie z. B. eine Embolie durch den Tumorthrombus, zu vermeiden.

8.1.12 Therapiemonitoring und Nachsorge Bezüglich der Differenzialdiagnose von renalen Raumforderungen ist die Kontrastmittelaufnahme in der CT oder MRT weiterhin das wichtigste Kriterium für einen soliden Tumor, wobei es aber keine spezifischen Anreicherungsverhalten von einzelnen Tumorentitäten gibt, welche die Differenzierung zwischen benignen und malignen Läsionen zulassen. Außer dem Angiomyolipom, das aufgrund des Fettnachweises bis auf Ausnahmen sicher in der CT oder auch MRT diagnostiziert werden kann, bedürfen die anderen soliden Tumoren einer histologischen Abklärung.

8.1.11 Staging des Nierenzellkarzinoms Während ein Staging des Nierenzellkarzinoms sonographisch nur begrenzt möglich ist, kann mit der CT eine relativ genaue Aussage über das Ausmaß des Tumors und über die Lokalisation von Lymphknoten- oder Fernmetastasen gemacht werden. Die Treffsicherheit des CT beim Staging von Nierenzellkarzinomen liegt zwischen 80 und 90% (Tabelle 8.13). Gründe für ein inkorrektes Staging kann die schwierige Differenzierung zwischen perirenaler Infiltration und perifokaler Entzündung oder erweiterter perirenaler Gefäße an der Nierenkapsel sein. Zusätzlich bestehen beim Lymphknotenstaging die gleichen Probleme wie bei anderen Tumoren, da hier nur die Größe der Lymphknoten als Kriterium zur Verfügung steht. Die Treffsicherheit der MRT beim Staging von Nierenzellkarzinomen (80–94%) liegt etwas über der des CT. Zusätzlich ist in der MRT häufiger eine Kapsel bzw. Pseudokapsel nachweisbar, die auf ein lokal begrenztes Tumorstadium hinweisen kann. Aufgrund dieser geringen Vorteile ist die MRT allein zum Staging jedoch nicht indiziert, wobei sie aber für den Operateur im Einzellfall nützlich sein kann.

Tabelle 8.13. Vergleich der Treffsicherheit von CT und MRT beim Staging von Nierenzellkarzinomen Autor

CT (%)

MRT (%)

Krestin (1992) Semelka (1993) Scattoni (1995)

78 90

84 92 87

Eindeutig festgelegte Nachsorgeschemata liegen für das Nierenzellkarzinom bislang nicht vor, daher ist – abhängig vom Tumorstadium zum Zeitpunkt der Diagnose – ein risikoadaptiertes, pragmatisches Vorgehen empfehlenswert. Zur Beurteilung, ob Lungenmetastasen vorliegen, empfiehlt sich eine Röntgenuntersuchung des Thorax in zwei Ebenen, zunächst vierteljährlich in den ersten 2 Jahren nach Operation, danach in halbjährlichem und nach 5 Jahren in jährlichem Abstand. Patienten, bei denen eine Tumorenukleation durchgeführt wurde, sollten zunächst sonographisch alle 3 Monate kontrolliert werden. Zusätzlich empfiehlt sich als Ausgangsbefund eine CT-Untersuchung, die ein halbes Jahr nach der Operation durchgeführt werden sollte, da ohne diese das Vorliegen eines Tumorrezidivs schwer beurteilt werden kann. Ansonsten orientiert sich die Nachsorge an der klinischen Symptomatik.

8.2 Urothelkarzinom 8.2.1 Epidemiologie Die Urothelkarzinome des oberen Harntraktes sind im Vergleich zu denen der Blase relativ selten. Etwa 5–10% aller renalen Tumoren sind Urothelkarzinome. Der Altersgipfel beträgt 65 Jahre, wobei Männer doppelt so häufig betroffen sind wie Frauen. Bemerkenswert ist eine endemische Nephropathie in den Balkanstaaten (Balkannephritis), bei der ein chronischer inflammatorischer Reiz die Entstehung von Urothelkarzinomen des oberen Harntraktes zu begünstigen scheint. Nahezu die Hälfte aller renalen Tumoren in dieser Region sind Urothelkarzinome. Weitere seltene histologische Entitäten des oberen Harntraktes sind Plattenepithelkarzinome (meist assoziiert mit Infektsteinen, die über eine längere Zeit persistierten). Adenokarzinome repräsentieren weniger als 1% der Tumoren des oberen Harntraktes und erscheinen ebenfalls assoziiert mit Steinerkrankungen und chronischen Infektionen.

Kapitel 8 Tumoren der Niere und der ableitenden Harnwege

Häufig sind die Tumoren im Nierenbecken lokalisiert, seltener im Ureter. Circa 30% aller Patienten mit Urothelkarzinomen des oberen Harntraktes zeigen im Verlauf ihrer Erkrankung auch Urothelkarzinome der Blase. Bei Urothelkarzinomen des oberen Harntraktes sind assoziierte Blasenkarzinome umso häufiger, je höhergradig die Malignität des Tumors ist, und je weiter distal er gelegen ist. Ebenso wie beim Urothelkarzinom der Blase ist auch im oberen Harntrakt der Nikotinabusus der wichtigste Hauptrisikofaktor. Eine erhöhte Inzidenz von Urothelkarzinomen des oberen Harntraktes findet sich auch bei Arbeitern der Chemieindustrie. Bei beruflicher Exposition mit einer Vielzahl von Chemikalien – z. B. Anilin – sind Urothelkarzinome von den Berufsgenossenschaften mittlerweile als Berufskrankheit anerkannt. Ein weiterer nachgewiesener Risikofaktor ist Analgetikaabusus (Phenacetin).

Ätiologische Faktoren des Urothelkarzinoms l l l l l

Nikotinabusus Infektionen, Nephrolithiasis Analgetikaabusus (Phenacetin) Cyclophosphamid Thoriumablagerungen nach retrograder Pyelographie mit Thorotrast l Hydrokarbon (Kohlenwasserstoffe)? l Anilinexposition

8.2.2 Pathologie Unter den Tumoren von Nierenbecken und Ureteren spielen die meist papillär gebauten Urotheltumoren die größte Rolle. Sie sind analog den Urotheltumoren der Harnblase zu werten und treten oft mit diesen gemeinsam synchron oder metachron auf. Das klinische Staging der Urothelkarzinome richtet sich nach der TNM-Klassifikation (Tabelle 8.14). Die pT-, pN- und pM-Kategorien entsprechen den T-, N- und M-Kategorien. Das Staging des Urothelkarzinoms der Harnblase erfolgt aufgrund seiner Lage gesondert (Tabelle 8.15, Abb. 8.15). Das Grading der Urothelkarzinome des oberen Harntraktes unterscheidet sich nicht von dem des unteren Harntraktes (Tabelle 8.16).

Tabelle 8.14. Klinische TNM-Klassifikation des Urothelkarzinoms. (Aus Wittekind et al. 2005) Primärtumor TX Primärtumor kann nicht beurteilt werden T0 Kein Anhalt für Primärtumor Ta Nichtinvasives papilläres Karzinom Tis Carcinoma in situ T1 Tumor infiltriert subepitheliales Bindegewebe T2 Tumor infiltriert Muskularis T3 Nierenbecken: Tumor infiltriert durch die Muskulatur in das peripelvine Fettgewebe oder Nierenparenchym Harnleiter: Tumor infiltriert durch die Muskulatur in das periureterale Fettgewebe T4 Tumor infiltriert Nachbarorgane oder durch die Niere in das perirenale Fettgewebe Regionäre Lymphknoten NX Regionäre Lymphknoten können nicht beurteilt werden N0 Keine regionären Lymphknotenmetastasen N1 Metastase(n) in solitärem Lymphknoten, 2 cm oder weniger in größter Ausdehnung N2 Metastase(n) in solitärem Lymphknoten, mehr als 2 cm, aber nicht mehr als 5 cm in größter Ausdehnung, oder in multiplen Lymphknoten, keiner mehr als 5 cm in größter Ausdehnung N3 Metastase(n) in Lymphknoten, mehr als 5 cm in größter Ausdehnung Fernmetastasen MX Fernmetastasen können nicht beurteilt werden M0 Keine Fernmetastasen M1 Fernmetastasen

Selbst die Makrohämaturie ist in vielen Fällen kein frühes Symptom, und daher erfordert jegliche schmerzlose Makrohämaturie den Ausschluss eines Urothelkarzinoms.

8.2.4 Prognosefaktoren Wie bei jedem Urothelkarzinom der Blase ist das Tumorvolumen auch im oberen Harntrakt der bedeutendste Prognosefaktor. Urothelkarzinome des oberen Harntraktes können potenziell kurativ operiert werden, wenn sie das Stadium T2N0 nicht überschreiten. Tabelle 8.17 verdeutlicht die Abhängigkeit des Fünfjahresüberlebens vom Tumorstadium nach Nephroureterektomie.

8.2.5 Anforderungen an die Diagnostik 8.2.3 Klinische Symptomatologie Etwa 75% der Patienten mit Tumoren des oberen Harntraktes zeigen als erstes Symptom eine Makrohämaturie, 30% dieser Patienten haben zusätzlich Flankenschmerzen.

Die Abklärung einer schmerzlosen Makrohämaturie konzentriert sich primär auf das Urothelkarzinom der Harnblase, da dies der häufigste Tumor ist. Ist ein solcher Tumor ausgeschlossen, folgt eine nichtinvasive und

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B. Kreft, P. Albers Tabelle 8.15. Klinische TNM-Klassifikation des Urothelkarzinoms der Harnblase. (Aus Wittekind et al. 2005) Primärtumor TX Primärtumor kann nicht beurteilt werden T0 Kein Anhalt für Primärtumor Ta Nichtinvasives papilläres Karzinom Tis Carcinoma in situ („flat tumour“) T1 Tumor infiltriert subepitheliales Bindegewebe T2 T2a T2b

Tumor infiltriert Muskulatur Tumor infiltriert oberflächliche Muskulatur (innere Hälfte) Tumor infiltriert tiefe Muskulatur (äußere Hälfte)

T3 T3a T3b

Tumor infiltriert perivesikales Fettgewebe Mikroskopisch Makroskopisch (extravesikaler Tumor)

T4

Tumor infiltriert Prostata oder Uterus oder Vagina oder Becken- oder Bauchwand Tumor infiltriert Prostata oder Uterus oder Vagina Tumor infiltriert Becken- oder Bauchwand

T4a T4b

Regionäre Lymphknoten NX Regionäre Lymphknoten können nicht beurteilt werden N0 Keine regionären Lymphknotenmetastasen N1 Metastase(n) in solitärem Lymphknoten, 2 cm oder weniger in größter Ausdehnung N2 Metastase(n) in solitärem Lymphknoten, mehr als 2 cm, aber nicht mehr als 5 cm in größter Ausdehnung, oder in multiplen Lymphknoten, keiner mehr als 5 cm in größter Ausdehnung N3 Metastase(n) in Lymphknoten, mehr als 5 cm in größter Ausdehnung Fernmetastasen MX Fernmetastasen können nicht beurteilt werden M0 Keine Fernmetastasen M1 Fernmetastasen

Tabelle 8.16. Grading des Urothelkarzinoms G

Zahl Mitosen der Zelllagen

G1

>7

Vereinzelt 1:4 in Basalzone

Leicht

G2

> 20

Bis 5/Gesichtsfeld (40-mal)

Mäßig

G3

?

> 5/Gesichts- > 3 : 4 feld (40-mal)

KernPlasmaRelation

1:2

KernSonstiges färbbarkeit

Stark

Starke Kernpolymorphie, Riesenzellen

Tabelle 8.17. Überlebensraten bei Urothelkarzinom Stadium

Fünfjahresüberleben (%)

pTis pTa pT1 pT2 pT3 pT4 N+

75 54–100 90 54–80 0–54 0–27 10 Jahre) sinnvoll: l Jährliche digitale rektale Untersuchung und PSA-Testung, l Biopsie bei suspektem Tastbefund und l Biopsie bei PSA-Werten 4 ng/ml (Hybritech-Assay). Seit 1971 wird bei Männern ab dem 45. Lebensjahr eine digitale rektale Untersuchung zur Früherkennung des Prostatakarzinoms empfohlen, aber nur von 15% der Männer über 45 Jahren wahrgenommen. 82% der Männer über 45 wissen nicht einmal, was ein PSA-Test ist! Allerdings wurden in den letzten Jahren die Kosten für den PSA-Test als Screeningmaßnahme nicht von der gesetzlichen Krankenkasse übernommen. In den letzten Jahren konnte bei Patienten mit einem Prostatakarzinom ein „Stadienshift“ beobachtet werden. Der Anteil von Patienten mit Metastasen bei Diagnosestellung lag im Bereich des Tumorzentrums München bei 7%. Gleichzeitig wurden deutlich mehr lokal begrenzte und damit kurativ behandelbare Tumoren (pT2) diagnostiziert. In der Ära vor der PSA-Testung hatten 33% der Patienten zum Zeitpunkt der Erstdiagnose bereits Metastasen. Es ist zu hoffen, dass sich diese Entwicklung langfristig in einer Senkung der Mortalität niederschlägt.

10.6 Anforderungen an die Diagnostik Aufgabe der Diagnostik sind der Nachweis oder Ausschluss eines Prostatakarzinoms und ggf. ein korrektes Staging anhand der Anamnese und körperlichen Untersuchung sowie laborchemischer, bildgebender und histopathologischer Untersuchungsverfahren. Für die Operationsplanung ist es hilfreich, präoperativ eine Infiltration des neurovaskulären Bündels zu erkennen. Vor einer lokalen Therapie – sei es durch eine radikale Prostatektomie oder eine Strahlentherapie – sind Lymphknotenmetastasen und hämatogene Fernmetastasen auszuschließen. Die Säulen der Diagnostik des Prostatakarzinoms beim Urologen stellen die digitale rektale Untersuchung (DRU), die Bestimmung des PSA-Wertes, der transrektale Ultraschall sowie die Prostatabiopsie dar. Diese Untersuchungen werden zur Früherkennung eingesetzt.

10.7 Diagnostische Verfahren 10.7.1 Digitale rektale Untersuchung Die Vorsorge-/Früherkennungsuntersuchung des Prostatakarzinoms erfolgt überwiegend durch Urologen, möglicherweise auch nach Zuweisung wegen eines unklaren Tastbefundes oder Miktionsbeschwerden. Vor Einführung des PSA-Tests Ende der 80er-Jahre des vorigen Jahrhunderts war die digitale rektale Untersuchung (DRU) das einzige Instrument zur Früherkennung des Prostatakarzinoms, eine zugegebenermaßen untersucherabhängige und wenig reproduzierbare Methode. In einer Screeningpopulation wurde durch DRU bei 0,1–4% der untersuchten Männer ein Karzinom gefunden. Bereits Mitte der 50er-Jahre wurde berichtet, dass bei suspekten Tastbefunden in der DRU die Prostatastanzbiopsie in 50% der Fälle ein Karzinom sichert. Dabei sind die tastbaren Prostatakarzinome jedoch in mehr als 50% der Fälle lokal fortgeschritten und die Heilungschancen fraglich. Ungefähr 70% der einseitig getasteten Tumoren erweisen sich histologisch als bilateral, 85% als multifokal. Zudem werden etwa 23–45% der histologisch gesicherten Prostatakarzinome nicht getastet – die Biopsie erfolgt nur wegen eines suspekten PSA-Wertes oder Befundes im transrektalen Ultraschall (TRUS). Die digitale rektale Untersuchung ist damit als alleinige Früherkennungsmethode unzureichend. Letztlich ist dies nicht verwunderlich, da nur sehr weit peripher gelegene Tumoren bzw. lokal fortgeschrittene Tumoren überhaupt der Tastuntersuchung zugänglich sind. Tumoren in der Transitionalzone sind überhaupt nicht tastbar. Aber auch ein scheinbar normales PSA kann trügerisch sein: Bei 25% der Männer mit einem Prostatakarzinom liegt der PSA-Wert unterhalb des üblichen Grenzwertes von 4 ng/ml. Daher gilt: Jeder suspekte Tastbefund wird biopsiert, unabhängig vom PSA-Wert.

10.7.2 Das prostataspezifische Antigen Das prostataspezifische Antigen (PSA) wurde zuerst im Jahre 1979 von der Arbeitsgruppe um Wang aus dem Seminalplasma isoliert. In den vergangenen Jahren ist es zum wichtigsten Marker in der Urologie geworden, wobei dieser Marker organ- und nicht tumorspezifisch ist.

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U. L. Müller-Lisse, U. G. Müller-Lisse

Das PSA ist eine Glykoprotein-Serin-Protease mit einem Molekulargewicht von 28 430 Dalton und strukturellen Ähnlichkeiten mit dem Kallikrein. Es wird unter der Kontrolle von Androgenen fast ausschließlich von den Epithelzellen der Prostata in hoher Konzentration in die Seminalflüssigkeit abgegeben (bis zu 3 mg/ml), wo seine Hauptaufgabe in der Verflüssigung des seminalen Koagulums nach der Ejakulation durch Proteolyse der Gel formenden Proteine Seminogelin I und II besteht. Im Serum ist die PSA-Konzentration normalerweise gering. Das PSA zirkuliert im Serum in gebundener (an die Antiproteasen Makroglobulin und a1-Chymotrypsin) und freier Form. Konventionelle Assays weisen das freie und das an Chymotrypsin gebundene PSA (Gesamt-PSA, tPSA) nach. Nur 10–35% des nachweisbaren PSA liegen in ungebundener Form vor, die enzymatisch inaktiv ist. Mit neueren PSA-Tests lassen sich jedoch der Anteil des freien PSA (fPSA) und der des komplexierten PSA (cPSA) messen. Sowohl bei Patienten mit benigner Prostatahyperplasie (BPH) als auch bei Patienten mit Prostatakarzinom, also bei Männern der gleichen Altersgruppe, kann der Serumspiegel des PSA erhöht sein. Es wurde versucht, den PSA-Wert auf das Volumen der Prostata zu normieren (PSA-Dichte, s. u.). Hierbei ist der PSA-Wert bei Patienten mit einem Prostatakarzinom (3 ng/ml Gewebe) höher als bei solchen mit BPH (0,3 ng/ml Gewebe). Damit ist PSA der empfindlichste Parameter in der Diagnostik des Prostatakarzinoms und hat andere Marker wie die prostataspezifische saure Phosphatase verdrängt. Aber er unterliegt störenden Einflüssen und kann beispielsweise durch entzündliche Prozesse der Prostata erhöht oder durch Medikamente, wie z. B. Finasterid (Proscar®), erniedrigt sein. Trotz dieser Vorbehalte konnten Studien zeigen, dass die routinemäßige PSA-Bestimmung den Vorhersagewert der DRU erhöht, die Erkennung von mehr Prostatakarzinomen als mit der DRU allein ermöglicht und mehr organbegrenzte Tumoren erkennt. Das PSA hat den höchsten positiven Vorhersagewert für Prostatakarzinome, erübrigt aber nicht die digitale rektale Untersuchung. Die gegenwärtig gültigen Referenzwerte der Serumkonzentration des Gesamt-PSA orientieren sich in Bereichen < 4 ng/ml, > 4–10 ng/ml und > 10 ng/ml. Anhand der Untersuchung von großen Patientenkollektiven ließ sich feststellen, dass 80–85% der Männer ohne nachgewiesenes Prostatakarzinom einen PSA-Wert von 0–4 ng/ml, 10–15% einen Wert von 4–10 ng/ml und 2–5% von über 10 ng/ml haben. Als kritischer Grenzwert für das Gesamt-PSA wurde 4 ng/ml festgelegt. In der Frühphase der routinemäßigen PSA-Bestimmung wurden Patienten mit einem Gesamt-PSA von < 4 ng/ml als Niedrigrisikopatienten für ein Prostatakarzinom ein-

geschätzt und eine Prostatabiopsie nicht routinemäßig durchgeführt. Biopsierte man alle Männer mit einem PSA-Wert > 4 ng/ml, wäre bei jedem fünften ein Karzinom zu finden. Bei einem PSA-Wert um 1 ng/ml müssten sich dagegen 40 Männer einer Prostatabiopsie unterziehen, um ein Prostatakarzinom nachzuweisen. Daher werden PSA-Werte unter 4 ng/ml als zu unspezifisch angesehen, um eine Biopsie zu rechtfertigen – zu bedenken sind auch mögliche Komplikationen und Kosten. Der Graubereich bleibt problematisch. Neuere Studien konnten zeigen, dass bei Patienten mit einem Gesamt-PSA zwischen 2,6 und 4 ng/ml in 22% aller Fälle mit einer unauffälligen DRU ein Prostatakarzinom diagnostiziert wurde, hiervon in etwa 80% ein auf das Organ begrenzter Tumor. Ähnlich lauten die Zahlen der europäischen Screeningstudie für das Prostatakarzinom: Bei PSA-Werten zwischen 2,0 und 3,9 ng/ml wurde in 19% der Fälle ein Prostatakarzinom gefunden, 84% davon waren organbegrenzte Tumoren – verglichen mit 62% bei einem Gesamt-PSA zwischen 4,0 und 10 ng/ml und einem Drittel bei einem PSA-Wert über 10 ng/ml. Ob mit einer früheren Diagnose das Überleben verlängert würde, wird kontrovers diskutiert, bedenkt man, dass z. B. in den USA das Lebenszeitrisiko, an einem Prostatakarzinom zu sterben, nur 3% beträgt, das bloße Erkrankungsrisiko aber 16%. In den neueren Studien zur PSA-Gruppe unter 4 ng/ml wurde daher ein sehr differenziertes Vorgehen im Einzelfall sowie die Beibehaltung des derzeitigen Cut-off-Wertes von 4 ng/ml empfohlen. Bei der Beurteilung der PSA-Werte im Verlauf ist zu beachten, dass die PSA-Bestimmung möglichst mit dem gleichen Testverfahren erfolgen sollte. Allein in Deutschland werden 60 verschiedene PSA-Assays angeboten. Daher sollte das untersuchende Labor den verwendeten Test benennen. Eine Umstellung des Testverfahrens ist kenntlich zu machen, da vorangegangene Untersuchungen vergleichbar sein müssen. Auch der allgemein gebräuchliche Grenzwert von 4 ng/ml ist nicht für alle PSA-Tests zutreffend. Daher sollte auf dem Laborbefund der Referenzbereich angegeben werden. Hinzu kommen verschiedene patientenabhängige Einflussgrößen, die Veränderungen des PSA-Wertes und des Quotienten aus freiem und Gesamt-PSA (f/t-PSA) zur Folge haben können (Tabelle 10.2). Beispielsweise führen Manipulationen an der Prostata zu einer stärkeren Erhöhung des freien im Vergleich zum Gesamt-PSA. Wichtig ist außerdem der Zeitraum, in welchem die Trennung des Serums oder Plasmas erfolgte. Falschpositive Ergebnisse für den Quotienten f/t-PSA entstehen bei zu lange gelagerten Blutproben, da das freie PSA instabiler ist als das Gesamt-PSA und damit sein Anteil falschniedrig erscheint.

Kapitel 10 Prostatakarzinom Tabelle 10.2. Patientenabhängige Einflussgrößen auf die Konzentrationen des Gesamt-PSA und des Quotienten aus f-PSA und Gesamt-PSA (f/t-PSA) Einflussgröße

Gesamt-PSA

Physiologische Einflussgrößen Alter : : Prostatagröße:

:

Ethnie

; bei Asiaten

Tageszeit

Keine zirkadiane Rhythmik Ca. 20%

Analytische und biologische Variation Fettarme Ernährung Ejakulation

Fahrradfahren Therapeutische und Rektale Untersuchung, Prostatamassage TRUS

Kein Einfluss

Quotient aus f-PSA und Gesamt-PSA (f/t-PSA)

Unterschiedliche Angaben :, bei : Drüsen (< 40 ml) ist Differenzierung benigne/ maligne mit f/t-PSA schlechter möglich ; bei Afroamerikanern – Durch Quotient aus zwei Parametern höhere Variabilität –

Kontrovers, 48 h – sexuelle Abstinenz evtl. sinnvoll : möglich – diagnostische Eingriffe : in bis zu 10–15% der Fälle

: in etwa 10% der Fälle Prostatabiopsie : Urethrozystoskopie/ :, Einfluss meist Dauerkatheter gering Thermotherapie : der Prostata TUR-P : Strahlentherapie : des Beckens Kardiopulmonale : Reanimation Pathologische Einflussgrößen Chronische Leber- (;) funktionsstörung Akute Leberfunk- : tionsstörung Diabetes mellitus Nicht bekannt Niereninsuffizienz/ Wahrscheinlich Dialyse kein Einfluss Querschnitts: lähmung Prostatitis : Akuter Harnverhalt ;

Kontrovers

Keine endgültige Aussage möglich

; möglich

Die Nachweismöglichkeit des gebundenen (ca. 55–95% des Gesamt-PSA) und des ungebundenen freien PSA (ca. 5–45% des Gesamt-PSA) stellt einen erheblichen Fortschritt in der PSA-Testung dar.

Tabelle 10.2 (Fortsetzung) Einflussgröße

Medikamente 5-a-ReduktaseHemmer a-Blocker (Terazosin) Androgenentzug Intravesikale BCGInstillation Andere Medikamente

Gesamt-PSA

Quotient aus f-PSA und Gesamt-PSA (f/t-PSA)

;, im Mittel 50%

Gering

Kein Einfluss ; : Einfluss nicht nachgewiesen

: erhöht, ; erniedrigt, TRUS transrektale Ultraschalluntersuchung, TUR-P transurethrale Resektion der Prostata, BCG Bacillus Calmette-Guérin

Bei benigner Prostatavergrößerung ist das Verhältnis von freiem zu gebundenem PSA höher als bei Prostatakarzinomen. Die kritischen Grenzwerte des prozentualen Anteils des freien PSA am Gesamt-PSA variieren in den einzelnen Studien zwischen 10 und 25%. Es hat sich jedoch gezeigt, dass ab einem Grenzwert von 20% und darüber als Ausdruck der Benignität bis zu 30–40% der Prostatastanzbiopsien vermieden werden können. Zusammenfassend hat die Einführung des Quotienten f/t-PSA die Sensitivität sowie die Spezifität der Prostatakarzinomerkennung deutlich verbessert. Der Quotient f/t-PSA ist in folgenden Situationen eine sinnvolle Entscheidungshilfe: l Gesamt-PSA 4–10 ng/ml, DRU unauffällig, l Gesamt-PSA 4–10 ng/ml, DRU unauffällig und vorangehende negative Prostatabiopsie, l Gesamt-PSA 2,5–4 ng/ml, DRU unauffällig und Hochrisikogruppe (Altersgruppe 40–59 Jahre und positive Familienanamnese). Die Bestimmung des Quotienten f/t-PSA ist jedoch weder bei suspektem Tastbefund noch bei einer Gesamt-PSA-Konzentration > 10 ng/ml sinnvoll – in beiden Fällen ist die Biopsie klar indiziert. Die alleinige Bestimmung des komplexierten PSA (c-PSA) stellt eine Weiterentwicklung der PSA-Testung dar, welche die analytischen Probleme bei der Bestimmung des freien PSA umgeht. Die gegenwärtig vorliegende Literatur lässt sich insoweit zusammenfassen, als dass c-PSA gegenüber dem Gesamt-PSA die Spezifität der Prostatakarzinomerkennung zwar verbessert, die Verbesserung jedoch nicht in allen Studien signifikant und vor allem im diagnostischen Graubereich nicht besser als der Quotient f/t-PSA war. Ein Vorteil für c-PSA gegenüber dem Quotienten f/t-PSA scheint sich im PSA-

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U. L. Müller-Lisse, U. G. Müller-Lisse

Bereich < 4 ng/ml zu ergeben. Diese ersten Ergebnisse müssen jedoch noch an großen Patientenkollektiven bestätigt werden. Bei zunehmendem Prostatavolumen, z. B. durch eine BPH, kommt es zu einem Anstieg des PSA-Wertes. Um eine Differenzierung zwischen BPH und Prostatakarzinom zu ermöglichen, wurde 1992 der Quotient PSA/Volumen der Prostata im TRUS, auch PSA-Dichte genannt, eingeführt. Dabei wurden Werte über 0,15 ng/ml als hochsuspekt angesehen und eine Prostatastanzbiopsie zur weiteren Abklärung durchgeführt. Dadurch konnte eine Verbesserung der Prostatakarzinomdetektion im Gesamt-PSA-Bereich von < 10 ng/ml erreicht werden. Da die Prostatavolumenbestimmung im TRUS jedoch untersucherabhängig und damit starken Schwankungen unterworfen ist, sollte die mit dem TRUS bestimmte PSA-Dichte allein nicht als Indikation für eine Prostatabiopsie herangezogen werden. In einer Studie wurde die PSA-Dichte mit einer Magnetresonanztomographie (MRT) der Prostata bestimmt. Hier war die PSA-Dichte der gesamten Prostata und die der Transitionalzone ein signifikant besserer Vorhersageparameter für das Vorliegen bzw. den Ausschluss eines Prostatakarzinoms als der PSA-Wert allein. Die Grenzwerte für die Unterscheidung von Patienten ohne und mit Karzinom wichen in dieser Untersuchung von den für TRUS-Untersuchungen veröffentlichten Grenzwerten ab. Insgesamt sind die Studienergebnisse zur PSA-Dichte mit dem TRUS widersprüchlich, sodass die PSA-Dichte im diagnostischen Graubereich (Gesamt-PSA 4–10 ng/ ml) kein hinreichend gesichertes Kriterium darstellt. Auch die PSA-Anstiegsrate (PSA „velocity“) wird sehr kritisch betrachtet. Von einzelnen Autoren wurde ein PSA-Anstieg von mehr als 0,75 ng/ml pro Jahr als beweisend für das Vorliegen eines Prostatakarzinoms angesehen (Sensitivität 72%, Spezifität 95%). Allerdings sind im niedrigen Messbereich die Schwankungen erheblich, selbst bei Verwendung des gleichen PSA-Testes. So können z. B. kurzfristige PSA-Anstiege durch eine Prostatitis, Zystoskopie, DRU oder eine Instillation mit Bacillus Calmette-Guérin (BCG) hervorgerufen werden. Daher sollte zur Beurteilung der PSA-Anstiegsrate möglichst über 3 Jahre der PSA-Wert mit demselben Test bestimmt worden sein. Sind verfahrensbedingte Schwankungen des PSAWertes mit hoher Wahrscheinlichkeit auszuschließen, dann ist ein rascher PSA-Anstieg ein dringender Hinweis auf das Vorliegen eines Prostatakarzinoms. Da das Prostatavolumen mit dem Alter steigt, wurden altersspezifische PSA-Grenzwerte vorgeschlagen (Tabel-

Tabelle 10.3. Altersspezifische Gesamt-PSA-Werte Altergruppe (Jahre)

Gesamt-PSA-Wert (ng/ml)

40–49 50–59 60–69 70–79

0,0–2,5 0,0–3,5 0,0–4,5 0,0–6,5

le 10.3), vor allem um auch bei jüngeren Männern Tumoren früher nachweisen zu können. In einer großen Studie mit 4600 Patienten ließ sich aufzeigen, dass durch altersspezifische PSA-Werte 18% mehr Prostatakarzinome bei Patienten unter 60 Jahren gefunden würden. Bei mehr als 80% der hierdurch erfassten Tumoren war das Tumorstadium günstig (Gleason-Score < 7, pT2 oder pT3, keine Samenblaseninfiltration). Vergleicht man altersadaptierte Normwerte mit dem etablierten 4 ng/ml Schwellenwert, ergibt sich, dass bei Patienten unter 59 Jahren 8% mehr Karzinome gefunden werden und bei Patienten über 60 Jahren 21% weniger unnötige Biopsien erfolgen. Alterspezifische PSA-Normwerte scheinen die Sensitivität vor allem bei jüngeren Patienten zu erhöhen, die auch von einer aggressiven Therapie profitieren.

10.7.3 Transrektaler Ultraschall Bereits 1968 wurde die Ultraschalluntersuchung der Prostata mit einer Endorektalsonde beschrieben. Es dauerte jedoch bis Mitte der 80er-Jahre, dass diese Untersuchungsmethode aufgrund neuer Operationstechniken und der PSA-Testung an Popularität gewann. Folgende technische Weiterentwicklungen führten dann zu einer festen Etablierung des transrektalen Ultraschalls (TRUS) bei der Durchführung von Prostatabiopsien: 1. die Entwicklung von Schallköpfen mit höherer Frequenz (4–8 MHz) und verbesserter räumlicher Auflösung, 2. die Entwicklung von neuen Biopsienadeln und 3. die Einführung der „Sextantenbiopsie“. Die Ultraschalluntersuchung der Prostata mit hochauflösenden Endorektalsonden wird in der Regel in zwei Ebenen durchgeführt: l transversal (axial) und l sagittal (longitudinal). Der klinische Wert des TRUS für die bildgebende Diagnostik von Prostatakarzinomen wird seit vielen Jahren kontrovers diskutiert. Vor allem die unbefriedigende Sensitivität (je nach Studie zwischen 17 und 57%) und die niedrige Spezifität (40–63%) minimieren die Rolle des TRUS in der Früherkennung dieses Tumors.

Kapitel 10 Prostatakarzinom

Abb. 10.2. Transrektaler Ultraschall bei einem Patienten mit suspektem Tastbefund rechts apikal. Echoarmes Areal (Pfeil) rechts peripher. Stanzbioptisch Nachweis eines Prostatakarzinoms in dieser Lokalisation

Erschwerend kommt hinzu, dass Prostatakarzinome im B-Mode-Ultraschall mit verschiedenen Echomustern erscheinen können. Sonographisch auffällige Areale können in 17–57% der Fälle maligne Läsionen darstellen. 1985 wurde erstmals beschrieben, dass sich Prostatakarzinome im TRUS echoarm darstellen (Abb. 10.2). Etwa 70% aller tastbaren Knoten und 50% aller nicht palpablen Prostatakarzinome sind im TRUS echoarm. Allerdings ist die Echoarmut kein für das Prostatakarzinom spezifisches Zeichen – auch Entzündungen, Atrophie, Hyperplasie und sogar normales Prostatagewebe können echoarm sein. Bei der Biopsie findet sich nur in einem Drittel der Fälle in einer echoarmen Läsion der Prostata ein Karzinom. Ferner sind 80% der in der Transitionalzone und 30–50% der in der peripheren Zone auftretenden Prostatakarzinome echogleich mit dem umgebenden gesunden Prostatagewebe und somit sonographisch weitgehend okkult (Abb. 10.3). In 1,3% der Fälle wurden sogar echoreiche Tumoren beschrieben, sowohl in der peripheren als auch in der Transitionalzone. Diese können duktalen Varianten der Adenokarzinome der Prostata entsprechen. Zusammenfassend kann gesagt werden, dass die meisten echoarmen Läsionen, die im TRUS gefunden werden, kein Prostatakarzinom darstellen. Gleichzeitig kann der TRUS 50% der nicht palpablen Tumoren mit einem Durchmesser von mehr als 1 cm nicht darstellen. Obwohl echoarme Läsionen im TRUS zweimal so häufig einem Prostatakarzinom entsprechen wie echogleiche Areale, würden 25–50% der Prostatakarzinome dem

Abb. 10.3. Patient mit Zustand nach akutem Harnverhalt und Dauerkatheteranlage (breiter Pfeil). Suspekter rektaler Tastbefund und PSA 15 ng/ml, im TRUS inhomogene Prostata ohne echoarme Areale, im MRT Prostata komplett mit Karzinom durchsetzt, stanzbioptisch gesichert

Nachweis entgehen, wenn man nur echoarme Läsionen biopsierte. Daher sollte bei jedem Patient mit einer auffälligen digitalen rektalen Untersuchung und/oder einem suspekten PSA-Wert eine Prostatabiopsie vorgenommen werden, unabhängig vom TRUS-Befund. Die wesentliche Bedeutung des TRUS liegt heute sicher im Auffinden suspekter Läsionen in der Prostata sowie in der Biopsiesteuerung (s. Abschn. 10.7.4). Moderne Ultraschallverfahren, wie Doppler-Sonographie und farbkodierte Duplexsonographie, aber auch dreidimensionaler Ultraschall und Ultraschallkontrastmittel haben bisher keine wesentliche Verbesserung der Spezifität des transrektalen Ultraschalls erbracht.

10.7.4 Prostatabiopsie Die ultraschallgesteuerte Biopsie ist immer dann indiziert, wenn bei einem Patienten der digitale rektale Tastbefund auffällig und/oder das PSA erhöht ist. Die Prostatabiopsie ist eine einfache, aber dennoch invasive Untersuchungsmaßnahme. Durch sorgfältige Anamneseerhebung des Patienten (Allergien, künstliche Herzklappen, Implantate) kann das Komplikationsrisiko vermindert werden. Vor einer Prostatabiopsie sollte für mindestens 7 Tage kein Aspirin® oder ähnliche Substanzen eingenommen werden. Nichtsteroidale Antirheumatika sind 48 Stunden vor dem Eingriff zu vermeiden. Die Einnahme von Cumarinderivaten, z. B. Marcumar®,

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U. L. Müller-Lisse, U. G. Müller-Lisse

muss rechtzeitig vor einer Prostatabiopsie unterbrochen werden. Erst nach einer Normalisierung des Quickwertes kann biopsiert werden. Prinzipiell sind zwei Verfahren der Gewebegewinnung möglich: l die Feinnadel-Aspirationszytologie und l die Prostatastanzbiopsie. Die Aspirationszytologie gilt als sehr sensitives und risikoarmes Verfahren. Allerdings sind die Ergebnisse nur in der Hand eines sehr erfahrenen Zytologen reproduzierbar. Die für die Prostatastanzbiopsie verwendeten Stanzbiopsiepistolen wurden ursprünglich für die Nierenbiopsie entwickelt. Durch einen Spannmechanismus schnellt die Nadel in Bruchteilen von Sekunden vor und zurück und ermöglicht so die Gewinnung einer Gewebeprobe (Abb. 10.4). Seit Beginn der 90er-Jahre ist die Verwendung einer Biopsiepistole mit einer 18-Gauge-Stanzbiopsienadel unter Ultraschallkontrolle zum Standard geworden. Die Prostatabiopsie lässt sich auf transrektalem oder -perinealem Wege durchführen, wobei die transrektale Biopsie der -perinealen überlegen zu sein scheint. Die transrektale Biopsie kann unter palpatorischer oder sonographischer Führung erfolgen. Bei der ersteren wird der Knoten getastet und die Nadel direkt am Finger entlang herangeführt – naturgemäß vor allem bei Knoten, die primär als Tastbefund aufgefallen sind. Die ultraschallgeführten Biopsien erlauben eine exakte Biopsie unter Sicht des Nadelverlaufes und stellen heute das Standardverfahren dar. Die transrektale Biopsie kann ohne oder falls erforderlich unter lokaler Betäubung, z. B. mit Lidocaingel, durchgeführt werden. Grundsätzlich ist auch die Applikation eines Lokalanästhetikums zur periprostatischen Nervenblockade möglich. Im Falle einer Rebiopsie oder bei nicht tolerablen Schmerzen während der Erstbiopsie kann eine Analgosedierung oder Maskennarkose durchgeführt werden. Da die modernen Ultraschallgeräte eine gute Darstellung erlauben und häufig mit einer Biopsieführung versehen sind, werden die meisten ultraschallgesteuerten Prostatabiopsien transrektal durchgeführt. Die transperineale Prostatabiopsie wird in Lokalanästhesie bzw. in Spinalanästhesie durchgeführt. Dabei wird die Nadel vom Damm bis in die Prostata vorgeschoben und dort die Stanzbiopsie entnommen. Die Patienten werden für die Prostatabiopsie in der Regel in Steinschnittlage positioniert. In der englisch-

Abb. 10.4. Biopsiepistole zur Prostatastanzbiopsie

sprachigen Literatur wird auch teilweise eine Lagerung des Patienten auf der linken Seite beschrieben. Die Anzahl der entnommenen Stanzzylinder, das Entnahmemuster (Lokalisation der Biopsien) und das Volumen der Prostata beeinflussen die Detektionsrate. Üblicherweise werden heute Sextantenbiopsien unter Ultraschallsteuerung entnommen. Dabei werden mindestens 6 Biopsien, meist jedoch 8 oder 12 Proben gewonnen. Besonderes Augenmerk sollte dabei auf die Stanzengewinnung aus der peripheren Zone gelegt werden, da dort die meisten Prostatakarzinome entstehen. Dies bedeutet für die Probenentnahme, möglichst lateral Stanzen aus der peripheren Zone zu gewinnen (Abb. 10.5 a, b). In einigen Biopsieprotokollen wird auch die Entnahme von Proben aus der Transitionalzone empfohlen. Dies galt ursprünglich für Patienten, bei denen in der transurethralen Resektion der Prostata ein Karzinom nachgewiesen wurde. Die routinemäßige Entnahme von Proben aus der Transitionalzone wird hingegen nicht empfohlen. Die meisten Autoren stimmen jedoch darin überein, dass vor allem bei Patienten, bei denen eine Wiederholungsbiopsie nach vorheriger negativer Sextantenbiopsie erfolgt, auch Proben aus der Transitionalzone entnommen werden sollten. Leider ist es nicht ungewöhnlich, dass ein Karzinom einer Stanzbiopsie entgeht. Bei negativer Sextantenbiopsie wird bei Patienten mit folgenden Merkmalen eine erneute Biopsie empfohlen: l deutlich erhöhter oder schnell steigender PSA-Wert, l positive Familienanamnese für das Prostatakarzinom, l PIN III in der vorangegangenen Biopsie (bei Wiederholungsbiopsie in 30–50% der Fälle Nachweis eines Karzinoms), l Patienten mit atypischer kleinazinärer Proliferation in der vorangegangenen Biopsie (bei Wiederholungs-

Kapitel 10 Prostatakarzinom

Abb. 10.5. a Schematische Darstellung der Sextantenbiopsie anhand einer transversalen Skizze der Prostata. Punktionsstellen 1 und 6 zielen auf die Basis (kranial), 2 und 5 auf die Mitte, 3 und 4 auf den Apex (kaudal) der Prostata. b Darstellung der Nadelführung (gepunktete Linie) bei der Sextantenbiopsie der Prostata unter transrektaler Ultraschallsteuerung in longitudinaler Schichtführung. B Blase, S Symphyse, P Prostata

biopsie in 60% der Fälle Nachweis eines Karzinoms) und l Afroamerikaner oder Afrikaner. Die Wiederholungsbiopsie sollte innerhalb von 3–6 Monaten durchgeführt werden. Neben der üblichen Sextantenbiopsie wird die Probenentnahme aus der Transitionalzone und/oder laterale Biopsien angeraten. Bei manchen Patienten sind wiederholte Biopsien bis zum Nachweis des vermuteten Tumors nötig. Die Detektionsrate für ein Prostatakarzinom beträgt bei der dritten Biopsie immerhin etwa 30%. Insgesamt sind sowohl die Indikationen zur Erstbiopsie als auch zur Wiederholungsbiopsie umstritten. In Deutschland ist die Vorgehensweise nicht standardisiert. Die Prostatabiopsie sollte unter Antibiotikaprophylaxe durchgeführt werden. Die Literaturangaben zur Dauer und zum verwendeten Präparat schwanken allerdings. Von den meisten Autoren werden Fluorchinolone empfohlen. Die Einnahme sollte am Vorabend der Biopsie beginnen und für weitere 1–3 Tage fortgeführt werden, wobei sich zunehmend die Eintagesdosis durchsetzt.

Bei Patienten mit Herzklappen- oder Gefäßprothesen sollte zusätzlich eine Endokarditisprophylaxe erfolgen. Die Prostatabiopsie wird insgesamt als sicheres Untersuchungsverfahren angesehen. Allerdings treten bei 64–78% der Patienten geringe Nebenwirkungen auf. Die Infektion post interventionem stellt hingegen eine ernsthafte Komplikation dar, die in 0,5% der Fälle aufgrund hohen Fiebers eine stationäre Aufnahme des Patienten notwendig macht. In der Literatur sind sogar vier Todesfälle aufgrund einer anaeroben Sepsis nach einer transrektalen Prostatabiopsie beschrieben. Das Auftreten eines Prostataabszesses, einer biopsieinduzierten Meningitis oder einer Fournier-Gangrän stellen Raritäten dar. Unter Antibiotikaprophylaxe haben 0,8–5,6% der Patienten einen Harnweginfekt, am häufigsten mit Escherichia coli, Enterokokken, Klebsiellae und Bacteroides fragilis, ohne dass eine stationäre Aufnahme notwendig wird. Die häufigste Komplikation einer Prostatastanzbiopsie ist die Blutung, welche sich als Makrohämaturie äußert (11–47% der Fälle, 3–7 Tage nach der Biopsie). Die Patienten sollten auf diese Komplikationsmöglichkeit aufmerksam gemacht werden. Bei ca. 30% der Patienten kann eine Hämospermie auftreten, die u. U. bis

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U. L. Müller-Lisse, U. G. Müller-Lisse

zu einem Monat anhält. Eine starke rektale Blutung (0,1–1%) durch Punktion eines Hämorrhoidalgefäßes kann durch manuelle Kompression gestillt werden. Ist dies nicht erfolgreich, wird eine endoskopische Intervention erforderlich. Ein akuter Harnverhalt wird bei ca. 0,4% der Patienten nach der Biopsie beobachtet. Dieser kann problemlos durch vorübergehende transurethrale Kathetereinlage beseitigt werden. In bis zu 2% der Fälle wurde eine Tumorzellverschleppung über den Stichkanal festgestellt. Die klinische Bedeutung ist jedoch nicht bekannt.

10.7.5 Magnetresonanztomographie und -spektroskopie Ein wesentliches Problem der Diagnostik des Prostatakarzinoms mithilfe der oben vorgestellten Verfahren besteht in deren eingeschränkten negativen Vorhersagewerten, d. h. in der Unzuverlässigkeit eines unauffälligen Untersuchungsbefundes. So wird die Häufigkeit eines falschnegativen Befundes für die digitale rektale Untersuchung mit 23–45%, für das prostataspezifische Antigen (mit Grenzwert 4,0 ng/ml) mit 17–25%, für die transrektale Ultraschalluntersuchung (echoarme Läsion im B-Bild-Modus) mit 25–50% und für die TRUS-gesteuerte Stanzbiopsie der Prostata mit ca. 35% angegeben. Besonders bei in sich unschlüssigen oder zweifelhaften Befundkonstellationen beginnt sich ein diagnostischer Zugewinn durch den Einsatz der Magnetresonanztomographie (MRT), vor allem in Kombination mit der Magnetresonanzspektroskopie (MRS) der Prostata abzuzeichnen. Insbesondere wenn der PSA-Wert ohne Zeichen und Symptome einer akuten Prostatitis deutlich erhöht ist oder rasch ansteigt, und wenn dennoch ein- oder gar mehrmals die Stanzbiopsie der Prostata negativ war, wird inzwischen der Einsatz der MRT und MRS zum Nachweis und zur Lokalisation oder zum Ausschluss eines Prostatakarzinoms diskutiert. Grundlage der Diskussion sind einerseits Untersuchungen, die bei übereinstimmenden tumorverdächtigen Befunden in der MRT und MRS einen positiven Vorhersagewert von über 90% für das Vorliegen eines Prostatakarzinoms und bei übereinstimmenden unauffälligen Befunden einen negativen Vorhersagewert von über 80% aufzeigen. Andererseits konnte am gleichen Patientenkollektiv die Überlegenheit der MRT, vor allem in Kombination mit der MRS, beim Nachweis bzw. Ausschluss eines Prostatakarzinoms im Vergleich zur TRUS-gesteuerten Sextantenstanzbiopsie aufgezeigt werden.

10.8 Staging Die Stadieneinteilung des Prostatakarzinoms erfolgt gegenwärtig nach der TNM-Klassifikation von 2002 (Tabelle 10.4, 10.5, 10.6 und Abb. 10.6, 10.7. 10.8, 10.9). Unter regionären Lymphknotenmetastasen werden die pelvinen Lymphknoten des kleinen Beckens unterhalb der Bifurkation der Aa. iliacae communes verstanden.

10.8.1 T-Staging Anhand des klinischen T-Stadiums wird die Therapieentscheidung getroffen, da eine kurative Therapiemaßnahme nur bei lokal begrenztem Tumorstadium sinnvoll ist. Für die Stadieneinteilung ist eine Beurteilung eines kapselüberschreitenden Wachstums, der Infiltration des periprostatischen Fettgewebes, der Samenblaseninfiltration, der Invasion des Blasenhalses und der Infiltration der Rektumschleimhaut von Bedeutung.

Tabelle 10.4. TNM-Klassifikation des Prostatakarzinoms – Primärtumor. (Aus Wittekind et al. 2005) TX T0 T1 T1 a

T1 b

T1 c T2 T2 a T2 b T2 c T3 T3 a T3 b T4

Primärtumor kann nicht beurteilt werden Kein Anhalt für Primärtumor Klinisch nicht erkennbarer Tumor, der weder tastbar noch in bildgebenden Verfahren sichtbar ist Tumor zufälliger histologischer Befund („incidental carcinoma“) in 5% oder weniger des resezierten Gewebes Tumor zufälliger histologischer Befund („incidental carcinoma“) in mehr als 5% des resezierten Gewebes Tumor durch Nadelbiopsie diagnostiziert Tumor begrenzt auf Prostata Tumor befällt die Hälfte eines Lappens oder weniger Tumor befällt mehr als die Hälfte eines Lappens Tumor befällt beide Lappen Tumor durchbricht die Prostatakapsel Ein- oder beidseitige extrakapsuläre Ausbreitung Infiltration der Samenblase Tumor ist fixiert und infiltriert andere benachbarte Strukturen als Samenblase, z. B, Blasenhals, Sphincter externus, Rektum und/oder Levatormuskel und/oder ist an Beckenwand fixiert

Tabelle 10.5. TNM-Klassifikation des Prostatakarzinoms – Lymphknoten. (Aus Wittekind et al. 2005) NX N0 N1

Regionäre Lymphknoten können nicht beurteilt werden Keine regionären Lymphknotenmetastasen Regionäre Lymphknotenmetastasen

Kapitel 10 Prostatakarzinom Tabelle 10.6. TNM-Klassifikation des Prostatakarzinoms – Fernmetastasen. (Aus Wittekind et al. 2005) MX M0 M1 a M1 b M1 c

Fernmetastasen können nicht beurteilt werden Keine Fernmetastasen Nichtregionäre Lymphknotenmetastase(n) Fernmetastasen in Knochen Fernmetastasen anderer Lokalisation(en)

Abb. 10.8. Prostatakarzinom, Stadium T3 b: Tumor infiltriert Samenblase. (Aus Wittekind et al. 2005)

Abb. 10.6. Prostatakarzinom, Stadium T2 c: Tumor in beiden Lappen. (Aus Wittekind et al 2005)

Abb. 10.9. Prostatakarzinom: regionäre Lymphknotenmetastasen. (Aus Wittekind et al. 2005)

Abb. 10.7. Prostatakarzinom, Stadium T3a: extrakapsuläre Ausbreitung. (Aus Wittekind et al. 2005)

l Größe, Form und Lage eines Knotens innerhalb der Prostata.

Zur Beurteilung der lokalen Tumorausdehnung kommen die nachfolgend beschriebenen Untersuchungsverfahren infrage.

Dabei unterliegt die digitale rektale Untersuchung dem subjektiven Eindruck des Untersuchers und ist nur schwer reproduzierbar.

Digitale rektale Untersuchung

Die lokale Tumorausdehnung wird häufig unterschätzt.

Die digitale rektale Untersuchung dient zur Beurteilung folgender Parameter: l Größe der Prostata, l Abgrenzbarkeit der Prostata und Verschieblichkeit der Rektumschleimhaut, l Konsistenz der Prostata sowie

Es konnte gezeigt werden, dass nur in 25% der Fälle die präoperative DRU mit dem tatsächlichen Tumorstadium bei der radikalen Prostatektomie übereinstimmt. Anderen Untersuchungen zufolge liegen die präoperative Sensitivität der digitalen rektalen Untersuchung bei der

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U. L. Müller-Lisse, U. G. Müller-Lisse

Abb. 10.10 a, b. Transrektaler Ultraschall. Darstellung eines kapselüberschreitenden Prostatakarzinoms bei einem Patienten mit suspekter DRU und Nachweis von Knochenmetastasen. a Transversale Darstellung: links peripher echoarmes Areal mit

Unterbrechung der Prostatakapsel (Pfeil). b Longitudinale Darstellung: apikal ausgedehntes echoarmes Areal mit unregelmäßiger Prostatakapsel

Vorhersage eines organbegrenzten Tumorstadiums bei 52% und die Spezifität bei 81%.

Die Ergebnisse verschiedener Studien zeigten hier eine Sensitivität von weniger als 60% bei der Beurteilung eines extrakapsulären Tumorwachstums. Sonographisch lässt sich ein extrakapsuläres Tumorwachstum am besten in der Transversalebene beurteilen. In der Regel findet sich eine echoarme Läsion, die eine irreguläre Vorwölbung der Prostatakapsel hervorruft oder gar bis in das periprostatische Fett reicht (Abb. 10.10 a, b). Dies trifft allerdings nur bei echoarm imponierenden Prostatakarzinomen zu. Zwischen 15 und 40% der im TRUS unauffällig erscheinenden Samenblasen weisen eine Prostatakarzinominfiltration auf, wie Untersuchungen an Prostatektomiepräparaten zeigen konnten. Andere Studien ergaben, dass Samenblasen, die im Ultraschall auffällig erschienen, in 90% der Fälle eine Infiltration durch das Prostatakarzinom aufwiesen. Echoreiche Strukturen in den Samenblasen oder deutliche Samenblasendilatationen können auf eine Infiltration hinweisen. Eine zystische Samenblasendilatation weist nicht unbedingt auf eine Samenblaseninfiltration hin, obwohl sie in älteren Publikationen sehr häufig als Hinweis auf eine Tumorinfiltration angesehen wurde.

Prostataspezifisches Antigen Verschiedene Studien konnten eine Korrelation des PSA-Wertes mit dem klinischen und pathologischen Tumorstadium nachweisen. Allerdings gelten diese Korrelationen für ein großes Patientenkollektiv. Im Einzelfall ist eine Festlegung des Stadiums aufgrund der großen Überlappungsbereiche der PSAWerte nicht möglich.

Transrektaler Ultraschall Trotz moderner Geräte mit hoher Ortsauflösung und gutem Weichteilkontrast ist der TRUS nur bedingt zum präoperativen Staging eines Prostatakarzinoms geeignet. Beurteilt werden bei der transrektalen Sonographie: l Größe, Form und Lage der Prostata, l Veränderungen des Echomusters der Prostata, l Kapsel der Prostata, welche sich als schmale, durchgezeichnete Echolinie von der Umgebung abgrenzt, und l angrenzende Strukturen, z. B. neurovaskuläres Bündel, Samenblasen und Rektumschleimhaut. Eine Bestimmung des Tumorvolumens, der Multifokalität, einer möglichen Kapselüberschreitung sowie einer Samenblaseninfiltration vor einer radikalen Prostatovesikulektomie gelingt mit TRUS nur unzureichend.

Eine Asymmetrie der Samenblasen ist bei gesunden Männern sehr häufig und ohne andere, tumorverdächtige Befunde klinisch bedeutungslos. Nicht zuletzt muss berücksichtigt werden, dass die Beurteilung der B-Bilder stark von der Erfahrung und vom Ausbildungsstand des Untersuchers abhängt.

Kapitel 10 Prostatakarzinom

statakarzinom. Obwohl Prostatakarzinome u. U. anhand ihrer verstärkten Kontrastaufnahme in der CT dargestellt werden können (Abb. 10.11), sind die Unterschiede in der Gewebedichte zwischen gesundem Prostatagewebe, Prostatakarzinom und anderen, außerhalb der Prostata liegenden Weichgeweben, wie z. B. Samenblasen, Blasenwand, Rektumwand und Beckenbodenmuskulatur, in der CT sowohl ohne als auch mit intravenöser Kontrastverstärkung oft zu gering für eine genaue Gewebedifferenzierung.

Abb. 10.11. Prostatakarzinom (weißer Pfeil) mit verstärkter Kontrastaufnahme im Vergleich zur gesunden, peripheren Zone der Prostata (schwarze Pfeile). Die zentralen Drüsenabschnitte (schwarze Pfeilspitze) zeigen eine ähnliche Kontrastaufnahme wie das Prostatakarzinom. Prostatakarzinome werden in der kontrastverstärkten CT nicht regelhaft dargestellt

Computertomographie Die Computertomographie (CT) eignet sich nach derzeitigem Kenntnisstand nur eingeschränkt für die Beurteilung des T-Stadiums bei einem nachgewiesenen Pro-

Daher ist die CT nur bei sehr großen Tumormassen sinnvoll, um deren lokale Ausdehnung zu erfassen (Abb. 10.12 a–c).

Magnetresonanztomographie Die gegenwärtig beste MRT-Technik für das lokoregionäre Staging der Prostata besteht in der Verbindung einer endorektalen Oberflächenspule (sog. Endorektalspule, Abb. 10.13) mit einer Mehrkanal-Körperoberflächenspule (sog. Body-phased-array-Spule) zum Empfang des MRT-Signals. Dabei liegt der dorsale Anteil der

Abb. 10.12 a–c. Prostatakarzinom (schwarze Pfeilspitze in a) mit Ummauerung des Rektums, Blasenwandmetastase (weiße Pfeilspitze in a) und Lymphknotenmetastasen entlang der Iliakalarterien und der Aorta (schwarze Pfeile in a, b und c) sowie drittgradiger Stauung des Nierenbeckenkelchsystems und der Harnleiter beidseits (weiße Pfeile in b und c) durch prävesikale Tumorkompression. Kontrastverstärkte CT des Abdomens

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Abb. 10.13. MRT-Untersuchung der Prostata: Endorektalspule mit luftbefülltem Ballon im Rektum (lange weiße Pfeile) und Abdeckung der gesamten dorsalen Seite der Prostata (kurze weiße Pfeile)

Prostata einschließlich größerer Abschnitte der besonders tumorgefährdeten peripheren Zone (Außendrüse) im Nahfeld der Endorektalspule; die ventralen Anteile der Prostata, die Blase, die Samenblasen und die anderen Strukturen des Beckens bis zur Aortenbifurkation liegen im Empfangsbereich der Körperoberflächenspulen. Obwohl die Auswahl an Messprogrammen für die MRT (Sequenzen) inzwischen sehr groß ist, hat sich für die Prostata ein im Grunde sehr einfaches Standardprogramm durchgesetzt. Es besteht aus dünnschichtigen (3 mm, Schichtabstand 0–0,6 mm) transversalen, koronaren und sagittalen T2-gewichteten Sequenzen zur Beurteilung der Prostata und ihrer unmittelbaren Umgebung sowie dickschichtigeren (7–8 mm, Schichtabstand 0–2 mm) transversalen T1-gewichteten Sequenzen zur Beurteilung des Beckens einschließlich der Lymphknotenstationen und des Beckenskeletts. Axiale T2-gewichtete Bilder erlauben eine Differenzierung der peripheren Zone der Prostata von der zentralen und Transitionalzone, ferner zeigen sie über einen weiten Bereich die Kapsel des Organs und die Beziehung der Prostata zu Samenblasen, periprostatischen Venen, Rektum, M. levator ani und M. obturatorius in-

ternus. Koronare T2-gewichtete Bilder sind vor allem zur Beurteilung der Samenblasen, der Basis und der Apex der Prostata sowie der Beziehung zum M. levator ani geeignet. Sagittale T2-gewichtete Bilder können im Einzelfall hilfreich bei der Beurteilung der Beziehung der Prostata zu Blasenboden, Samenblasen und Rektum sein. Axiale T1-gewichtete Bilder sind wichtig zur Erkennung von Blutungen, etwa durch vorangegangene Biopsien der Prostata, und zur Beurteilung der Umgebung hinsichtlich Tumorinfiltration, pathologischer Lymphknoten oder regionärer Knochenmetastasen. Der Einsatz kontrastmittelverstärkter Sequenzen hat sich außerhalb von Studien bisher nicht durchgesetzt. Mit diesem Standardprogramm erzielt die MRT bei der Lokalisation eines Prostatakarzinoms in einem Sextanten der Prostata (rechte und linke Basis, Mitte und Apex – wie bei der Sextantenbiopsie) eine Sensitivität von ca. 70–80% und eine Spezifität von ca. 55–70%. Auf T2-gewichteten Bildern lässt sich die zonale Anatomie der Prostata mit Differenzierung zwischen dem glandulären und nichtglandulären Organanteil gut darstellen. Der glanduläre Anteil der Drüse besteht aus der zentralen Zone (ca. 25%), der Transitionalzone (ca. 5%) sowie der peripheren Zone (ca. 70%). Zum nichtglandulären Gewebe der Prostata gehören die Kapsel, das ventral gelegene fibromuskuläre Stroma und die Urethra. Bilder mit T2-Gewichtung zeigen die periphere Zone mit weitgehend homogener, hoher Signalintensität, ähnlich dem umgebenden Fett- und Bindegewebe. Die zentrale Zone weist eine niedrige Signalintensität auf; ihre Form gleicht einem invertierten Kegel, dessen Spitze nach kaudal bis in Höhe des Colliculus seminalis (Verumontanum) reicht. Die Transitionalzone, die aus zwei schmalen paraurethralen Lobuli entlang des proximalen Anteils der prostatischen Urethra besteht, ist aufgrund ihrer ebenfalls niedrigen Signalintensität nicht von der zentralen Zone zu unterscheiden. Eine Zuordnung ist hier nur durch Kenntnis der anatomischen Lage möglich. Häufig werden zentrale und Transitionalzone deshalb als „zentraler Drüsenanteil“ zusammengefasst. Die aus einer ca. 1 mm dicken fibromuskulären Gewebeschicht bestehende Prostatakapsel bildet die äußere Begrenzung der Drüse, mit Ausnahme der Region des fibromuskulären Stromas an der anterolateralen Oberfläche der Prostata und im Bereich des Apex. Die Kapsel ist im T2-gewichteten Bild als schmaler, signalarmer Streifen am peripheren Rand der Prostata abgrenzbar. Im T1-gewichteten Bild weist die normale Prostata eine weitgehend homogene, intermediäre Signalintensität auf, die zonale Anatomie ist nicht differenzierbar; gegenüber dem sehr signalreichen umgebenden Fett- und Bindegewebe grenzt sich das Organ sehr gut ab. Die Samenblasen stellen sich am besten auf T2-gewichteten Bildern mit ihrer traubenartigen Konfiguration dar. Die signalreiche Flüssigkeit kontrastiert stark mit der niedrigen Signalintensität des Gangkonvolutes

Kapitel 10 Prostatakarzinom

und der Außenwand. Die normalerweise symmetrischen Samenblasen sind auf T1-gewichteten Bildern relativ homogen mit intermediärer Signalintensität, ähnlich der benachbarten Beckenmuskulatur. Sie lassen androgenabhängige Veränderungen der Größe und Signalintensität erkennen, sind in der 5. und 6. Lebensdekade am größten und werden danach langsam kleiner. Prostatakarzinome im Stadium T1 stellen definitionsgemäß histopathologische Zufallsbefunde dar, die z. B. im Rahmen einer transurethralen Resektion der Prostata (TUR-P) zur Behandlung einer benignen Prostatahyperplasie erhoben werden. Da sie meist sehr klein sind, werden Prostatakarzinome im Stadium T1 weder klinisch noch in den bildgebenden Verfahren, einschließlich der MRT, sicher nachgewiesen (Tabelle 10.4).

Prostatakarzinome im Stadium T2 sind auf die Prostata begrenzt (Tabelle 10.4) und können meistens gut mit der MRT erfasst werden. Der Tumor überschreitet nicht die in der MRT signalarme Prostatakapsel; die Samenblasen, die neurovaskulären Bündel und die rektoprostatischen Winkel sind nicht von Tumorgewebe erfasst (Abb. 10.14 a–c). Eine gleichmäßige geringe tumorbedingte Vorwölbung der ansonsten glatt begrenzten Prostatakapsel kann bestehen. Bei Prostatakarzinomen im Stadium T3 (Tabelle 10.4) liegt ein kapselüberschreitendes Tumorwachstum (T3 a, Abb. 10.15 a, b) oder eine Samenblaseninfiltration durch das Prostatakarzinom (T3 b, Abb. 10.16 a, b) vor.

Abb. 10.14 a–c. Prostatakarzinom Stadium T2 c (Untersuchung mit Kombination von Endorektal- und Body-phased-array-Spule). a Axiales T2-gewichtetes Bild in Höhe des mittleren Prostatadrittels. In der peripheren Zone des rechten und linken Seitenlappens bestehen signalarme Tumorherde (Pfeile). b Axiales T2-gewichtetes Bild in Höhe der Samenblasen. Regelrechte traubenförmige Darstellung der Samenblasen ohne Zeichen einer Tumorinfiltration. c Koronares T2-gewichtetes Bild durch die periphere Zone (PZ) der Prostata. Signalarme Tumorherde in der PZ beider Seitenlappen (Pfeile). (Aus Heuck et al. 2003)

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Abb. 10.15 a, b. Prostatakarzinom Stadium T3 a (Untersuchung mit Kombination von Endorektal- und Body-phased-array-Spule). Die axialen T2-gewichteten Bilder in Höhe des mittleren Prostatadrittels zeigen signalarme Tumorherde in der peripheren Zone beider Seitenlappen. a Unschärfe der Organkapsel links posterolateral und kleiner, signalarmer Tumorgewebeaus-

läufer in Richtung auf das neurovaskuläre Bündel (Pfeil). b Die Organkapsel ist links posterolateral nicht mehr abgrenzbar, die Region des neurovaskulären Bündels ist durch signalarme Tumorgewebeausläufer obliteriert (Pfeil). (Aus Heuck et al. 2003)

Abb. 10.16 a, b. Prostatakarzinom Stadium T3 b (Untersuchung mit Kombination von Endorektal- und Body-phased-array-Spule), axiale T2-gewichtete Bilder. a In Höhe des mittleren Prostatadrittels ist die periphere Zone beider Seitenlappen breitflächig von signalarmem Tumorgewebe infiltriert, schmale Aus-

läufer reichen beidseits in die Region des neurovaskulären Bündels. b In Höhe der Prostatabasis ist eine Infiltration von signalarmem Tumorgewebe in beide Samenblasen erkennbar, rechts mehr als links. (Aus Heuck et al. 2003)

Kapitel 10 Prostatakarzinom

Als sichere Zeichen der Kapselüberschreitung in der MRT gelten die Verlegung des rektoprostatischen Winkels, die Asymmetrie der neurovaskulären Bündel sowie die unmittelbar erkennbare, transkapsuläre Tumorausbreitung. Als unsichere Zeichen gelten hingegen die Tumorgröße, die Breite des Tumorkontaktes mit der Prostatakapsel und die glatte oder irreguläre tumorbedingte Kapselvorwölbung. Für das Erkennen eines organüberschreitenden Wachstums eines Prostatakarzinoms schwanken die Angaben zur Sensitivität und Spezifität in Abhängigkeit von der Untersuchungstechnik. Mit der gegenwärtig vorwiegend eingesetzten oben beschriebenen MRT-Technik liegt die Sensitivität bei 82–91% und die Spezifität bei 82–93%, wobei die Unterschiede großenteils auf die Zusammensetzung der Studienpopulation zurückgehen dürften. Einschränkungen in der Genauigkeit können vermieden werden, wenn Patienten entweder vor der Stanzbiopsie oder mindestens 3 Wochen, besser sogar 6–8 Wochen nach Stanzbiopsie mit der MRT untersucht werden.

benentnahmen eher eine Wartezeit von 6–8 Wochen bis zur MRT eingeplant werden. Falls klinisch überhaupt erforderlich, kann während der Wartezeit z. B. eine überbrückende Hormontherapie eingeleitet werden. Mit Auswirkungen auf die T2-gewichteten Aufnahmen und die spektroskopischen Befunde ist erfahrungsgemäß erst ab einer Therapiedauer von ca. drei Monaten zu rechnen. Bei Prostatakarzinomen im Stadium T4 liegt eine Tumorinfiltration in andere Nachbarorgane als die Samenblasen vor, wie z. B. in Blasenhals, Blasenboden, Rektum oder Beckenbodenmuskulatur (Abb. 10.17 a, b). Eine Tumorfixierung an der muskulären oder knöchernen Beckenwand gilt ebenfalls als T4-Stadium (Tabelle 10.4). In der MRT ist eine Harnblaseninfiltration am besten auf T2-gewichteten Aufnahmen zu erkennen. Dabei ist die Kontinuität der signalarmen Blasenwand durch das etwas signalreichere Tumorgewebe unterbrochen oder aufgelockert. Der perivesikale Fettstreifen ist verdichtet oder nicht mehr abgrenzbar. Die gleichen Kriterien gelten grundsätzlich auch für die Tumorinfiltration des Rektums und der Beckenmuskulatur.

Mögliche diagnostische Probleme

Dadurch wird die Wahrscheinlichkeit einer Fehlbeurteilung aufgrund von blutungsbedingten Artefakten deutlich verringert. Da in der Urologie eine Tendenz nicht nur zur Mehrfachbiopsie in jedem Sextanten der Prostata, sondern auch zur zusätzlichen Probenentnahme aus zentralen Drüsenabschnitten festzustellen ist, muss bei zuvor stanzbioptisch untersuchten Patienten mit ausgedehnten Einblutungen in die Prostata gerechnet werden, die über längere Zeit Artefakte verursachen. Zu bedenken ist im Einzelfall, dass jede einzelne Probenentnahme eine eigene Blutung auslöst. Daher sollte besonders bei mehr als acht einzelnen stanzbioptischen Pro-

Bei benigner Prostatahyperplasie (BPH) kann ein Karzinom im zentralen Drüsenanteil (seltene Lokalisation) makroskopisch bereits im pathologischen Schnitt schwer abzugrenzen sein. Die BPH verursacht im zentralen Drüsenanteil eine z. T. erhebliche Heterogenität der Signalgebung. Während die glanduläre Hyperplasie im T2-gewichteten Bild eine hohe, gut von Tumorgewebe differenzierbare Signalintensität aufweist, führt die Stromahyperplasie zu niedriger bis intermediärer Signalintensität, die Tumorgewebe sehr ähnelt und damit die Differenzierung erheblich einschränken kann.

Abb. 10.17 a,b. Prostatakarzinom Stadium T4 (Untersuchung mit Kombination von Endorektal- und Body-phased-array-Spule), axiale T2-gewichtete Bilder. a In Höhe des basalen Prostatadrittels ist fast das ganze Organ durch heterogen signalarmes

Tumorgewebe durchsetzt, rechts besteht eine Tumorinfiltration in das neurovaskuläre Bündel (Pfeil). b In der benachbarten Schicht ist eine zusätzliche Tumorgewebeinfiltration in den Blasenhals erkennbar (Pfeil). (Aus Heuck et al. 2003)

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Nach unserer Erfahrung unterscheiden sich Karzinome im zentralen Drüsenanteil häufig durch ihre eher verwaschene, unscharf begrenzte Struktur von den meist zirkumskripten hyperplastischen Veränderungen.

In jedem Fall muss jedoch bei Untersuchungen nach Biopsie eine Korrelation von T1-und T2-gewichteten Bildern erfolgen, um ggf. Blutungsreste bei der Befundbewertung berücksichtigen zu können.

Das Vorliegen einer ausgeprägten Hyperplasie der Innendrüse erschwert auch die Tumorerkennung in der peripheren Zone, da die BPH diese bis auf wenige Millimeter Dicke komprimiert und es zu unscharf begrenzten unspezifischen Signalminderungen im T2-gewichteten Bild kommt. Die chronische Prostatitis tritt häufig rezidivierend auf und verläuft klinisch nicht selten stumm. Ist die periphere Zone der Prostata betroffen, finden sich dort Areale niedriger Signalintensität, die von Karzinomen nicht eindeutig zu unterscheiden sind (Abb. 10.18 a, b). Für eine chronische Prostatitis sprechen eine Schrumpfung des Lappens und eine eher flächige Signalalteration, die große Anteile des Lappens einnimmt. Hingegen sind ein Raum fordernder Effekt und eine eher scharf begrenzte, nur geringe Anteile eines Lappens einnehmende Läsion oder multifokale Signalveränderungen eher hinweisend für ein Karzinom. Klare Unterscheidungsmerkmale existieren jedoch nicht. In der Regel treten nach transrektalen Biopsien in der Prostata und oft auch in den Samenblasen Blutungen auf, die zu Problemen beim Tumornachweis und beim Staging führen können. Während der ersten beiden Wochen nach Biopsie zeigt die Blutung meist eine hohe Signalintensität im T1- und eine niedrige Signalintensität im T2-gewichteten Bild. Nach zwei Wochen besteht aufgrund von Methämoglobinbildung meist eine hohe Signalintensität in beiden Bildern. Um diagnostische Probleme zu vermeiden, sollte nach einer Biopsie mindestens sechs Wochen bis zur MRT gewartet werden.

Nach früheren Operationen der Prostata sind bei der Beurteilung Gewebedefekte und narbige Veränderungen zu berücksichtigen. Nach der am häufigsten zur Therapie der BPH durchgeführten transurethralen Resektion (TUR-P) findet sich im oberen Anteil der Prostata bis zum Colliculus seminalis ein Resektionstrichter, in dessen Randbereich signalarmes Narbengewebe, teilweise mit Ausläufern in die Umgebung auftreten kann. Dieses ist, vor allem wenn es fokal auftritt, nicht eindeutig gegenüber Tumorgewebe zu differenzieren. Nach laserinduzierter Thermotherapie (LITT) der BPH entstehen signalarme Koagulationsnekrosen, die zwar nicht anhand ihrer Signalintensität, jedoch meist durch das perifokale Ödem und die Größe der Läsion von Tumorherden zu differenzieren sind. Nach einer Kryotherapie geht die zonale Anatomie der Prostata weitgehend verloren und es entstehen eine heterogene, eingeschränkt zu beurteilende Binnenstruktur sowie eine starke signalarme Fibrose im Kapselbereich mit Ausläufern in die neurovaskulären Bündel. Die Fibrose muss insbesondere anhand ihrer Lokalisation und streifig-flächigen Konfiguration von umschriebenen Tumorherden unterschieden werden. Unter antiandrogener Therapie nimmt das Volumen der Prostata, vor allem das der peripheren Zone, ab. Bei über der Hälfte der behandelten Patienten sinkt die Signalintensität der peripheren Zone deutlich, sodass die Entdeckung und Beurteilung von Karzinomen erschwert oder unmöglich wird. Zusätzlich kommt es zu Überschätzungen bei der Beurteilung von Kapsel überschreitendem Tumorwachstum.

Abb. 10.18 a,b. Chronische Prostatitis (Untersuchung mit Kombination von Endorektal- und Body-phased-array-Spule), koronare T2-gewichtete Bilder. a In beiden Seitenlappen, rechts ausgeprägter als links, bestehen suspekte Signalminderungen

in der peripheren Zone. Bioptisch chronisch-entzündliche Veränderungen, kein Tumornachweis. b Drei Monate später nach antibiotischer Therapie deutliche Regredienz der suspekten Signalminderungen. (Aus Heuck et al. 2003)

Kapitel 10 Prostatakarzinom

Auch eine Strahlentherapie führt zu einer Volumenabnahme insbesondere der peripheren Zone, verbunden mit einer Signalminderung auf T2-gewichteten Bildern. Hierdurch ist es schwierig, das Ansprechen eines Karzinoms auf die Strahlentherapie zuverlässig zu beurteilen und auch kleine Lokalrezidive zu entdecken. Bei der Beurteilung der Samenblasen treten mitunter ebenfalls diagnostische Probleme auf. So können durch Einblutungen (auch nach zu hoch angesetzten Prostatabiopsien), chronische Entzündungen, nach Androgendeprivation, vorausgegangene Beckenbestrahlung, Diabetes mellitus, Alkoholismus und bei Amyloidose Signalminderungen der Samenblasen auftreten, die sich von einer Tumorinfiltration mitunter schwer unterscheiden lassen. Obwohl die MRT bei der lokoregionären Bestimmung von Tumorlokalisation und -ausdehnung des Prostatakarzinoms den anderen diagnostischen Verfahren überlegen ist, wird sie bisher dennoch eher selten eingesetzt. Die Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Urologie (DGU) sehen eine MRT der Prostata zur Abklärung eines Prostatakarzinoms nicht vor. Insbesondere in neueren Studien wird jedoch festgestellt, dass die Resultate der MRT, besonders in Kombination mit der MR-Spektroskopie, nicht nur den Ergebnissen jeder anderen Stagingmodalität (DRU, PSA, TRUS, verschiedene Daten zur histologischen Auswertung stanzbioptischer Gewebeproben aus der Prostata) für sich genommen, sondern auch der gezielten Zusammenschau dieser Ergebnisse anhand von speziellen Nomogrammen (PartinTafeln bzw. Kattan-Nomogramme, s. Abschn. 10.9) beim Nachweis oder Ausschluss einer Tumorausbreitung über die Prostata hinaus überlegen ist. Der Vorhersagewert kann dabei nochmals erhöht werden, wenn die Aussagen von Nomogramm und MRT kombiniert werden. Allerdings ergibt sich ein statistisch signifikanter Vorteil nur dann, wenn der Radiologe sich langjährig (in den entsprechenden Studien mindestens 3 Jahre nach Abschluss der Weiterbildung) speziell mit der MRT der Prostata auseinandergesetzt hat.

Magnetresonanztomographie mit Magnetresonanzspektroskopie Aufgrund der biochemischen Eigenart von gesundem Prostatagewebe, Zitrat zu produzieren, zu speichern und auszuscheiden, ergeben sich besondere Möglichkeiten bei der 1H-Magnetresonanzspektroskopie (MRS). Da Prostatakarzinome im Vergleich zu gesundem Prostatagewebe deutlich weniger Zitrat, aber mehr Cholin aufweisen, kann die MRS dazu beitragen, beide zu erkennen und voneinander zu unterscheiden.

In Kombination mit der MRT kann die dreidimensionale MRS (3D-MRSI oder 3D-CSI) Prostatakarzinome in der Prostata lokalisieren (Abb. 10.19 a, b). Ein übereinstimmendes Ergebnis der MRT und 3D-MRSI weist mit einer Wahrscheinlichkeit von ca. 90% auf das Vorliegen eines Prostatakarzinoms hin. Die Vorhersagbarkeit einer Kapselüberschreitung des Tumors wird durch Kombination der MRT mit der MRS verbessert. Die Unterscheidbarkeit von gesundem und karzinomatös entartetem Prostatagewebe bleibt zwar prinzipiell auch nach vorangehender Stanzbiopsie sowie nach Therapien der Prostata, wie z. B. Hormontherapie, Strahlentherapie oder Kryotherapie erhalten. Gleichwohl induzieren aber insbesondere Strahlen- und Hormontherapie eine Atrophie auch des nicht von Tumor befallenen Drüsengewebes. In der MRT nimmt die T2-Signalintensität der peripheren Zone ab, sodass sich ein Karzinom schlechter abhebt. Auch verringert sich der Zitratgehalt des Drüsengewebes, und zwar etwa ab dem dritten Monat nach Beginn der Hormontherapie bzw. nach Abschluss der Strahlentherapie. Da die kombinierte MRT und 3D-MRSI der Prostata ein nichtinvasives, strahlenfreies und damit prinzipiell beliebig wiederholbares Untersuchungsverfahren darstellt, bietet sie sich für die Planung von Biopsien und Therapien der Prostata ebenso an wie für die Kontrolle des Therapieerfolges. Mit einem breiteren klinischen Einsatz der kombinierten MRT und 3D-MRSI der Prostata ist in den nächsten Jahren zu rechnen, da die verschiedenen Hersteller von MRT-Untersuchungsgeräten die bislang nur an wenigen Institutionen verfügbare Technologie einer zunehmenden Zahl von Anwendern in einer einfach zu bedienenden und auszuwertenden Weise zugänglich machen.

10.8.2 N-Staging Eine kurative Behandlung des Prostatakarzinoms ist nach gegenwärtigem Verständnis nur dann sinnvoll, wenn eine systemische Erkrankung ausgeschlossen wurde. Regionäre Lymphknotenmetastasen finden sich neben der präsakralen und periprostatischen Region vor allem medial der Linie der V. iliaca interna bis unterhalb des N. obturatorius. Nach kranial wird das Gebiet durch die Bifurkation der A. iliaca interna und externa und nach kaudal durch den Femoralkanal begrenzt (Abb. 10.9).

Computertomographie und Magnetresonanztomographie Die Beurteilung von Lymphknoten stellt noch immer eine erhebliche Schwierigkeit für die Schnittbildverfahren

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a

b

Abb. 10.19. a Prostatakarzinomverdächtiges Areal in der peripheren Zone der Prostata links lateral in Prostatamitte mit deutlicher Signalminderung in T2-gewichteter MRT (weiße Pfeilspitzen, oben links axial, unten links koronar, unten rechts sagittal). Die T1-gewichtete Aufnahme (oben rechts) unterscheidet weder die verschiedenen Zonen der Prostata noch das Prostatakarzinom. b Prostatakarzinom links. T2-gewichtete

MRT-Aufnahme axial (oben links) mit prostatakarzinomverdächtigem Areal (weiße Pfeilspitzen), MRT-Aufnahme mit überlagerter MR-Spektroskopie-Aufnahme (oben rechts). MR-Spektrum aus gesundem Gewebe der peripheren Zone der Prostata (unten rechts): viel Zitrat, wenig Cholin und Kreatin; MR-Spektrum aus Prostatakarzinom (unten links): weniger Zitrat, viel Cholin und Kreatin

dar, da die folgenden Kriterien jeweils keine genügende Sensitivität und Spezifität für den Nachweis oder Ausschluss eines metastatischen Befalls mit Prostatakarzinom haben: l Lymphknotengröße (Lymphknoten über 8 mm Durchmesser im Becken oder 10 mm Durchmesser im Abdomen, Retroperitoneum und Mediastinum

sind mit höherer Wahrscheinlichkeit von Tumor befallen als kleinere Lymphknoten), l Lymphknotenform (annähernd kugelförmige Lymphknoten mit einem Verhältnis von Querdurchmesser zu Längsdurchmesser über 0,8 zu 1 sind mit höherer Wahrscheinlichkeit von Tumor befallen als länglichovale Lymphknoten) und

Kapitel 10 Prostatakarzinom

l Lymphknotenhäufung (mehrere erkennbare Lymphknoten in dichter Anordnung nebeneinander sind mit höherer Wahrscheinlichkeit von Tumor befallen als einzelne Lymphknoten). Wesentlicher Grund ist die ungenügende Sensitivität der Schnittbildverfahren für kleine Tumorzellnester („Mikrometastasen“) in makroskopisch nicht vergrößerten oder verformten Lymphknoten. Die Verbindung der CT mit der Positronenemissionstomographie (meistens mit radioaktiver Fluorodesoxyglukose, neuerdings in Erprobung mit radioaktiv markiertem 11C-Cholin als Marker eines suspekten Stoffwechselanstieges) zeichnet sich als Möglichkeit zur Verbesserung von Sensitivität und Spezifität der CT ab. Bei der MRT befinden sich sog. lymphknotenspezifische Kontrastmittel in der klinischen Erprobung. Mit Galaktose ummantelte Eisenoxidnanopartikel („ultra-small particles of iron oxide“, USPIO) werden dabei vor der MRT des Beckens intravenös injiziert und wechseln aufgrund ihrer spezifischen Größen- und Oberflächeneigenschaften aus der Blutbahn in die Lymphbahnen. Während gesunde Lymphknoten eine gleichmäßige Verteilung der USPIO mit homogener Signalminderung aufweisen, können Metastasen innerhalb von Lymphknoten die USPIO nicht speichern und sind in der MRT an ihrem relativ höheren Signal zu erkennen. Erste klinische Ergebnisse haben bei 80 Patienten mit 334 resezierten Lymphknoten – davon waren bei 33 Patienten insgesamt 63 Lymphknoten durch Prostatakarzinom befallen – ergeben, dass die Sensitivität des lokoregionären N-Stagings beim Prostatakarzinom in der MRT mit USPIO bei knapp über 90% liegt, während die Sensitivität bei Beschränkung auf die weiter oben angeführten morphologischen Parameter ungefähr 35% beträgt. Leider ist noch nicht absehbar, wann USPIO für den klinischen Gebrauch zugelassen werden, nachdem sich das Verfahren bereits über viele Jahre hinzieht.

Daher ermöglicht – nach derzeitigem Kenntnisstand und den verfügbaren Untersuchungstechniken – allein eine Staginglymphadenektomie in gleicher Sitzung wie die radikale Prostatektomie – die zuverlässige Beurteilung des Lymphknotenstatus. Allerdings lässt sich durch eine Kombination verschiedener Untersuchungsparameter die Wahrscheinlichkeit des Vorliegens von Lymphknotenmetastasen abschätzen. Unter Umständen kann dann auf eine operative Absicherung verzichtet werden. Wie bei der Planung einer primären Strahlentherapie vorzugehen ist (z. B. laparoskopisches Lymphknotensampling), hängt vom individuellen Risiko für Lymphknotenmetastasen ab (Gleason-Score, PSA im Serum, Nomogramme). Suspekte, retroperitoneale Lymphknoten können bei entsprechender Größe unter CT-Führung punktiert werden (Abb. 10.20 a, b).

Positronenemissionstomographie Der Stoffwechsel von Prostatakarzinomen ist durch einen erhöhten Umsatz von Cholin gekennzeichnet. Cholin wird vor allem in Phospholipide eingebaut, die ihrerseits Bestandteile der Zellmembran menschlicher Körperzellen sind. Gesundes Prostatagewebe ist nicht nur durch eine höhere Zahl von Drüsengängen und damit durch eine geringere Zelldichte gekennzeichnet als das Prostatakarzinom, sondern auch durch einen – im Vergleich zu anderen Geweben des menschlichen Körpers – relativ geringen Zellumsatz. Entsprechend gering ist in gesundem Prostatagewebe der Umsatz an Cholin. Bei der Positronenemissionstomographie (PET) der Prostata wird 11C-markiertes, radioaktives Cholin oder 18F-Fluorethylcholin intravenös injiziert. Die Aufnahme aus dem Blutstrom in das Gewebe erreicht nach ca. 5 min ein Plateau, das über mindestens 40 min erhalten bleibt. Unter Berücksichtigung der relativ kurzen Halbwertszeit von 11C-Cholin (ca. 20 min) im Rahmen einer Schwächungskorrektur können PET-Aufnahmen

Abb. 10.20 a, b. Prostatakarzinommetastasen in retroperitonealen Lymphknoten (weiße Pfeile in a) können mithilfe der CT-gesteuerten Stanzbiopsie diagnostiziert werden (weiße Pfeile in b zeigen die Spitze der Biopsienadel mit dem Spitzenartefakt). Native CT des Abdomens in Bauchlage

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über ca. 1 h angefertigt werden; das „Zeitfenster“ ist bei fluormarkierten Substanzen etwas länger. Diese Aufnahmedauer erlaubt eine räumliche Ausdehnung der PET-Untersuchung, die je nach Körpergröße mindestens von der Schädelbasis bis zum proximalen Oberschenkel reicht. Somit lässt sich mit der 11C-Cholin-PET ein Lymphknoten- und Skelettbefall, aber auch ein Lokalrezidiv nach vorangehender Therapie der Prostata nachweisen. Erste vergleichende Untersuchungen zeigen, dass die PET mit 11 C-Cholin und die mit 11C-Acetat bei Metastasen eines Prostatakarzinoms gleichwertige Ergebnisse erzielen. Die PET mit 11C-Cholin scheint der PET mit 18F-Fluorodesoxyglukose (FDG) beim Nachweis von Lokalrezidiven nach vorangehender Therapie der Prostata überlegen zu sein. Auch der Vergleich von 18F-Fluorocholin mit 18F-markierter FDG weist auf eine Überlegenheit des cholinhaltigen Markers hin, die sich sowohl für hormonabhängige als auch für hormonunabhängige Prostatakarzinomzellen feststellen lässt. In einer Untersuchung von 67 konsekutiven Patienten mit Prostatakarzinom (15 mit und 52 ohne pelvine Lymphknotenmetastasen) ergab die PET mit 11C-markiertem Cholin 12 richtigpositive (Sensitivität 80%) und 50 richtignegative (Spezifität 96%) Befunde. Die Zusammenschau von PET- und CT-Aufnahmen hat bei Patienten mit metastasierten Prostatakarzinomen den Vorteil einer genaueren anatomischen Zuordnung der PET-Befunde. Bislang ungeklärt ist, ob hierzu die Aufnahme im gleichen Untersuchungsgerät (PETCT-Scanner) erforderlich ist.

10.8.3 M-Staging Verschiedene Untersuchungsverfahren kommen zum Nachweis oder zum Ausschluss von Fernmetastasen infrage. Dabei sind neben Lymphknoten- am häufigsten Knochenmetastasen zu finden.

Knochenszintigraphie Obwohl in der Vergangenheit routinemäßig ein Knochenszintigramm zum Staging eines Prostatakarzinoms empfohlen wurde, waren die meisten „Knochenscans“ negativ. In der Ära vor der PSA-Testung war dieses Vorgehen auch bei asymptomatischen Patienten sicher sinnvoll. Neue Studien konnten jedoch zeigen, dass bei einem asymptomatischen Patienten mit einem PSA-Wert bis 10 ng/ml die routinemäßige Durchführung eines Knochenszintigramms nicht notwendig ist.

Die DGU empfiehlt die Anfertigung eines Knochenszintigramms präoperativ erst ab einem PSA-Wert von 10 ng/ml oder bei Symptomen.

Positronenemissionstomographie Die PET mit 18F-Fluorodesoxyglukose (FDG) spielt beim Staging eines lokal begrenzten Prostatakarzinoms keine Rolle, da die Mehrzahl der Prostatakarzinome nur eine geringe glykolytische Aktivität und damit nur eine geringe Akkumulation von 18F-FDG in der Prostatazelle aufweist. Außerdem wird das Isotop in hoher Konzentration im Urin ausgeschieden und kann damit Pathologien des unteren Harntraktes maskieren. Nach der derzeit vorliegenden Literatur könnte die PET allerdings eine Rolle bei der Beurteilung lokal fortgeschrittener und/ oder metastasierter Prostatakarzinome spielen. Einzelne Studien zeigten, dass die 18F-FDG-PET früher als die Skelettszintigraphie kleine ossäre Läsionen nachweisen kann. Derzeit wird der routinemäßige Einsatz der 18F-FDGPET beim Staging eines Prostatakarzinoms nicht empfohlen. In Einzelfällen (z. B. steigender PSA-Wert nach radikaler Prostatovesikulektomie) könnte diese Methode jedoch eine Zusatzinformation erbringen. Wie bereits für das N-Staging ausgeführt, zeigt sich in ersten Studien jedoch eine Überlegenheit der PET mit 11C-markiertem Cholin bzw. mit 18F-Fluorocholin gegenüber der 18 F-FDG-PET beim Nachweis von Prostatakarzinomzellen. Cholinhaltige radioaktive Marker könnten diesen Ergebnissen zufolge für den Metastasennachweis beim Prostatakarzinom besser geeignet sein als FDG. Klinisch vielversprechend scheint vor allem die Möglichkeit zu sein, mit nur einem radioaktiven Marker (11C-Cholin) sowohl Knochen- als auch Lymphknoten- oder Organmetastasen nachweisen zu können.

Konventionelle Röntgenaufnahmen und Computertomographie Weist das Skelettszintigramm einen metastasenverdächtigen Befund auf, so erfolgt die Korrelation gegenwärtig meistens mit konventionellen Röntgenaufnahmen oder mit der Computertomographie. Während das Skelettszintigramm empfindlicher für die Unterscheidung von Metastasen von anderen Knochenläsionen ist, ermöglichen die Röntgen- oder CTAufnahmen eine genauere anatomische Zuordnung. Daher dienen Röntgen- und CT-Aufnahmen auch zur Planung einer ggf. durchzuführenden Strahlentherapie.

Kapitel 10 Prostatakarzinom

Abb. 10.21 a, b. Prostatakarzinommetastasen im Thorax. Subcarinale Lymphknotenmetastase (weißer Pfeil in a) und subkutane

Außerdem stellen sie den Umfang und die Ausdehnung osteoplastischer oder sklerosierender Metastasen mit erhöhter Röntgendichte bzw. osteolytischer Metastasen mit verringerter Knochendichte dar und zeigen die morphologische Beziehung der Metastasen zu wesentlichen tragenden Strukturen des Skeletts, wie z. B. Wirbelkörperhinterkanten, auf. Weiterhin ist die CT geeignet, Metastasen in Leber, Lunge, Mediastinum oder Weichteilen nachzuweisen (Abb. 10.21 a, b).

Magnetresonanztomographie Skelettmetastasen können auch mithilfe der MRT dargestellt werden. Stark sklerosierende oder osteoplastische Metastasen zeigen dabei in allen Sequenzen ein niedriges Signal. Metastasen mit einem aktiven oder osteolytischen Anteil bedingen jedoch ein Knochenmarködem, das komplementär auf STIR-Aufnahmen („shorttau inversion recovery“) ein hohes, auf T1-gewichteten Spinecho- (SE-) oder Turbospinecho- (FSE/TSE-)Aufnahmen jedoch ein niedriges Signal aufweist. Werden z. B. bei der MRT der Prostata im mitdargestellten Beckenskelett in den T1-gewichteten Aufnahmen signalarme Areale gefunden, so kann zusätzlich eine STIR-Aufnahme des Beckens angefertigt werden, um an gleicher Stelle ein Knochenmarködem nachzuweisen, welches auf eine Metastase hinweist. Dementsprechend könnten Skelettmetastasen eines Prostatakarzinoms auch mithilfe der Ganzkörper-MRT gesucht werden. Obwohl dieses Verfahren infolge verkürzter Untersuchungszeiten bei modernen MRT-Geräten mit multiplen, parallel geschalteten Aufnahmekanälen (Mehrkanaltechnologie oder parallele Bildgebung) für die Onkologie an Bedeutung gewinnen dürfte, stellen Ganzkörper-MRT-Aufnahmen derzeit noch keine allgemein verfügbare Alternative zur Skelettszintigraphie und Röntgen- bzw. CT-Diagnostik dar.

Weichteilmetastase (weißer Pfeil in b) bei bekanntem metastasierten Prostatakarzinom. Kontrastverstärkte CT des Thorax

10.9 Prognosefaktoren Prognosefaktoren des Prostatakarzinoms werden in der Literatur kontrovers diskutiert. Dabei findet ein breites Spektrum morphologischer und klinischer Faktoren mit unterschiedlichem prädiktiven Stellenwert Berücksichtigung, um eine prätherapeutische Prognoseeinschätzung für die Therapieplanung vornehmen und den postoperativen Verlauf der Erkrankung beurteilen zu können. Mittlerweile wird versucht, durch die Kombination unabhängiger prognostischer Variablen die Genauigkeit der Prognoseabschätzung zu verbessern. Partin entwickelte zusammen mit seiner Arbeitsgruppe die nach ihm benannten Tafeln. In diesem statistischen Modell werden der PSA-Wert, der Tumordifferenzierungsgrad in den Biopsaten und das klinische Stadium genutzt, um die Wahrscheinlichkeit eines organbegrenzten Tumorstadiums und einer Lymphknotenmetastasierung abzuschätzen. Für das prognostisch günstige organbegrenzte Prostatakarzinom sind Patientenalter, Komorbidität, klinisches Stadium, präoperativer PSA-Wert und histologisches Grading statistisch signifikante und nach multivariater Analyse unabhängige prätherapeutische Prognosefaktoren. Die histopathologische Ausdehnung, das Grading sowie das Serum-PSA wurden auf einer internationalen Konsensuskonferenz als unabhängiger prädiktiver Wert im Hinblick auf das endgültige pathologische Stadium, das biochemische Rezidiv (PSA-Anstieg), den mit dem Prostatakarzinom assoziierten Tod und die Mortalität beim organbegrenzten Prostatakarzinom identifiziert. Im Hinblick auf die Mortalität im Stadium T1 und T2 werden Patientenalter und Komorbidität als unabhängige Variablen beschrieben.

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U. L. Müller-Lisse, U. G. Müller-Lisse

Das histopathologische Stadium gilt nach radikaler Prostatovesikulektomie als bester Prognosefaktor für einen Wiederanstieg des Serum-PSA und die mit dem Prostatakarzinom assoziierte Mortalität. Das Serum-PSA gilt als unabhängiger Prognoseparameter für das biochemische Rezidiv, erlaubt allerdings keine sichere Voraussage des prostatakarzinombedingten Todes. Univariate Analysen haben gezeigt, dass auch andere Parameter wie der Gleason-Score, der chirurgische Absetzungsrand, das Karzinomvolumen sowie das Volumen des niedrigdifferenzierten Tumoranteils einen prognostischen Einfluss auf den Verlauf der Prostatakarzinomerkrankung haben. Nach einer multivariaten Analyse morphologischer Faktoren zur postoperativen Voraussage einer Progression war das Gleason-Grading den Parametern pathologisches Tumorstadium, Kapselperforation, Samenblaseninvasion, positive Resektionsränder und DNA-Ploidie überlegen. Als prognostisch ungünstig werden allgemein ein höheres Tumorstadium, ein kapselüberschreitendes Wachstum sowie eine Infiltration der Samenblasen angesehen. Kattan et al. entwickelten unter Einbeziehung von PSA, Gleason-Grading und postoperativem Stadium einen prognostischen Score (Kattan-Nomogramm), der eine Abschätzung des progressionsfreien Überlebens erlaubt. Zur Abschätzung des Verlaufs nach definitiver Radiatio werden Scoresysteme benutzt, die PSA, Gleason-Score und Tumorkategorie berücksichtigen. Unterschiede zwischen dem Gleason-Score des Biopsats und des gesamten Präparates oder der Zusammenhang zwischen Tumorvolumen und PSA-Wert können allerdings nicht berücksichtigt werden. Beim fortgeschrittenen Prostatakarzinom, welches der systemischen Therapie bedarf, existieren grundsätzlich folgende Parameter, die einen Therapieerfolg voraussagen können: Response, progressionsfreies Intervall und PSA-Verlauf.

10.10 Wertigkeit der Verfahren und empfohlenes Vorgehen Die Sonographie eignet sich vor allem zur Beurteilung der Nieren, der Harnblase und der übrigen Oberbauchorgane, zur Vermessung der Prostata und zur Steuerung der transrektalen Biopsie. Doppler-, Farbduplex- und kontrastverstärkte Sonographieverfahren zur Beurteilung der Prostata befinden sich in der klinischen Erprobung. Die Sonographie stellt das im klinischen Alltag am häufigsten eingesetzte bild-

gebende Verfahren zum Nachweis oder Ausschluss einer Prostataveränderung dar. Dabei dient die transrektale Ultraschalluntersuchung (TRUS) vor allem der Bestimmung von Form und Größe der Prostata im Rahmen der Abklärung einer obstruktiven Blasenauslassstörung. Aufgrund der uneinheitlichen Erscheinung von Prostatakarzinomen im sonographischen B-Bild (echoarm, echogleich oder echoreich im Vergleich zu gesundem Prostatagewebe) und des geringen Vorhersagewertes eines echoarmen Areals in der Prostata (Wahrscheinlichkeit eines Prostatakarzinoms bei echoarmer Läsion zwischen 17 und 57%) eignet sich dieses Verfahren nicht zum Nachweis, Ausschluss oder zur Lokalisation eines Prostatakarzinoms und dementsprechend auch nicht zum lokalen Staging (T-Staging). Das wesentliche Einsatzgebiet der TRUS liegt vielmehr in der bildgebenden Steuerung der systematischen, randomisierten Biopsie der Prostata, bei der aus jedem Sextanten der peripheren Zone der Prostata (rechte und linke Basis, Mitte und Apex; Abb. 10.5) jeweils mindestens eine, häufig jedoch mehrere Proben entnommen werden.

Unter den neueren sonographischen Untersuchungstechniken bringt die Farb-Doppler-Sonographie der Prostata mit gezielten Biopsien in hypervaskularisierten Arealen keinen Vorteil im Vergleich zur systematischen, TRUS-gesteuerten Biopsie. Sie verpasst sogar eine wesentliche Anzahl von Prostatakarzinomen, die im Rahmen systematischer, randomisierter Biopsien nachgewiesen werden. Auch die Power-Doppler-Sonographie, bei der es sich um eine amplitudenbasierte DopplerTechnologie zur Erkennung von Blutfluss handelt, ist nicht in der Lage, die systematische, B-Bild-TRUS-gesteuerte, randomisierte Biopsie der Prostata zu ersetzen. Ultraschallkontrastmittel fügen dem Blut reflektierende Bestandteile in Form von Mikrobläschen zu, welche die Reflexivität erhöhen und zudem mit der eingesandten Schallwelle in spezifischer Form in Wechselwirkung treten (Resonanz, stimulierte akustische Emissionen). Die Verweildauer von Ultraschallkontrastmitteln im Blut reicht von wenigen Sekunden bis zu mehr als einer Stunde. Durch ihren Einsatz verbessern sich Sensitivität und Spezifität der Farb-Doppler-Sonographie der Prostata. Während bei der nativen Farb-Doppler-Sonographie die Sensitivität bei 37% und die Spezifität bei 71% lag, wurde in der kontrastverstärkten Farb-Doppler-Sonographie eine Sensitivität von 53% und eine Spezifität von 70% nachgewiesen. Im Vergleich zur systematischen Prostatabiopsie mit Steuerung durch B-Bild-TRUS werden bei gezielter Biopsie hypervaskularisierter Herde im kontrastverstärkten Farbdoppler-TRUS der Prostata signifikant mehr Prostatakarzinome nachgewiesen. Die kontrastmittelverstärkte B-Bild-Harmonic-Sonographie befindet sich als ein weiteres Verfahren in der Erpro-

Kapitel 10 Prostatakarzinom

bung; erste Ergebnisse sind vielversprechend für den Nachweis von Prostatakarzinomen. Die Magnetresonanztomographie (MRT) ist gegenwärtig das bildgebende Verfahren mit der höchsten Sensitivität und Spezifität für morphologische Veränderungen der Prostata einschließlich der Erkennung und Lokalisation von Prostatakarzinomen und der Feststellung eines Kapsel überschreitenden Tumorwachstums. In Verbindung mit der Magnetresonanzspektroskopie (MRS) werden die Sensitivität und Spezifität der MRT noch verbessert. Kontrastverstärkte MRT-Aufnahmen der Prostata mit rascher Wiederholung nach intravenöser Kontrastmittelinjektion (Kontrastmitteldynamik oder Perfusionsaufnahmen) befinden sich in der klinischen Erprobung. Obwohl die MRT – besonders in Kombination mit der MRS – nicht nur das insgesamt erfolgreichste bildgebende Verfahren zum Nachweis und zum T-Staging von Prostatakarzinomen darstellt, sondern auch jedem einzelnen sowie der Kombination aller anderen klinischen Verfahren überlegen ist, sehen die derzeit gültigen Leitlinien zum Prostatakarzinom der Deutschen Gesellschaft für Urologie (DGU) die MRT und die MRS in der Diagnostik des Prostatakarzinoms nicht vor. Inwiefern zukünftig – wenigstens für bestimmte Indikationen – Änderungen der Leitlinien erfolgen werden, bleibt abzuwarten. Für die lokoregionäre Beurteilung eines Prostatakarzinoms eignen sich konventionelle Röntgenverfahren und die Computertomographie nur bedingt, für die Beurteilung von metastatischen Veränderungen, besonders im Rahmen des M-Staging, und von Folgeerkrankungen eines Prostatakarzinoms stellen sie aber eine große Hilfe dar.

10.11 Therapeutische Optionen und Therapieplanung Bei der Therapieentscheidung muss prinzipiell zwischen dem lokal begrenzten, dem lokal fortgeschrittenen und dem metastasierten Prostatakarzinom unterschieden werden. Verschiedene Therapieoptionen stehen dafür jeweils zur Verfügung. Neben dem rein chirurgischen Verfahren der radikalen Prostatovesikulektomie haben sich strahlentherapeutische Ansätze (externe Radiatio, Brachytherapie) und medikamentöse Verfahren (Hormonablation, Chemotherapie) etabliert. Alternative Therapieverfahren wie Kryoablation oder hochenergetischer fokussierter Ultraschall (HIFU) haben nach wie vor experimentellen Charakter und sollten nur im Rahmen klinischer Studien in größeren Zentren eingesetzt werden.

Eine Sonderstellung nimmt das „watchful waiting“ ein. Hierbei wird auf eine sofortige Behandlung eines gesicherten Karzinoms verzichtet, jedoch erfolgen Verlaufskontrollen mit verschiedenen diagnostischen Verfahren. Dies ist besonders in den skandinavischen Ländern populär.

10.11.1 Therapie des lokal begrenzten und lokal fortgeschrittenen Prostatakarzinoms Radikale Prostatovesikulektomie Die radikale Prostatovesikulektomie stellt die operative Standardtherapie des lokalisierten Prostatakarzinoms dar (T1–T2, N0, M0). Sie wird mit kurativer Zielsetzung offen oder laparoskopisch durchgeführt. Bei der Operation wird die gesamte Prostata einschließlich der Pars prostatica der Urethra, Teilen des Blasenhalses sowie der Samenblasen entfernt. Anschließend wird der proximale Harnröhrenstumpf mit dem Blasenhals anastomosiert. Die Indikation zur radikalen Prostatovesikulektomie ist bei Patienten mit einer Lebenserwartung von mehr als 10 Jahren ohne wesentliche Komorbiditäten gegeben. Dabei sollte der Tumor mit hoher Wahrscheinlichkeit noch lokal begrenzt sein. Allerdings kann auch bei Patienten mit einem klinischen T3-Stadium bei gutem Allgemeinzustand und entsprechender Lebenserwartung eine radikale Prostatovesikulektomie als Therapieoption diskutiert werden. Wenngleich sie umstritten ist, kann damit in diesem lokal fortgeschrittenen, aber lymphknotennegativen Stadium die Zehnjahresüberlebensrate durchaus bis zu 60% betragen. Ein häufig angeführter Vorteil des radikalen chirurgischen Vorgehens wird in der Vermeidung von lokalen Komplikationen (infraoder supravesikale Obstruktion) durch den Primärtumor gesehen. Eine nervenerhaltende Operationstechnik sollte nur bei gesichertem einseitigen Tumorbefall erfolgen. Da in diesem Stadium mit einer erhöhten Rate an Lymphknotenmetastasen zu rechnen ist, sollte auf jeden Fall eine regionale Lymphadenektomie durchgeführt werden. Darüber hinaus wird im T3-Tumorstadium eine Strahlentherapie empfohlen, da häufig eine Unsicherheit beim Staging vorliegt und dadurch auch eine periprostatische Tumorausdehnung miterfasst werden kann. Der retropubische Zugang ist für die radikale Prostatovesikulektomie (RRP) am weitesten verbreitet, gefolgt vom ursprünglichen perinealen Zugangsweg (RPP). Anhand vorliegender Literaturdaten lässt sich kein eindeutiger Vorteil bei der Tumorkontrolle für eines der beiden Verfahren ableiten. Allerdings scheint die RPP bei den Kriterien postoperative Morbidität und intraopera-

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U. L. Müller-Lisse, U. G. Müller-Lisse

tiver Blutverlust dem retropubischen Zugang geringfügig überlegen zu sein. Bei der RRP ergibt sich wiederum der Vorteil der auf gleichem Zugangsweg durchführbaren pelvinen Lymphadenektomie. Gleichzeitig erscheint eine Schonung der Nn. erigentes bei der RRP besser möglich. Die in der Literatur vertretenen Standpunkte zur pelvinen Lymphadenektomie sind äußerst kontrovers und reichen von Empfehlungen, bei einem PSA-Wert unter 10 ng/ml und Ausschluss von besonders schlecht differenzierten Prostatakarzinomen (Gleason-Grade 4 oder 5) in der Biopsie auf sie zu verzichten, da die Wahrscheinlichkeit für eine Lymphknotenmetastasierung zwar nicht gleich null, aber doch sehr gering ist, bis hin zu Überlegungen, das Feld der pelvinen Lymphadenektomie auszuweiten, oder eine Sentinel-Lymphadenektomie vorzuschalten. In den letzten Jahren hat die Komplikationsrate der radikalen Prostatovesikulektomie deutlich abgenommen. Die häufigsten Komplikationen stellen Harninkontinenz, intraoperativer Blutverlust und Impotenz dar (Tabelle 10.7). Entscheidende Fortschritte zum Erhalt von Potenz und Kontinenz gehen auf anatomische Studien der Prostata vor 20 Jahren zurück. Bei einem Tumorstadium T2 a kann heute die radikale Prostatektomie als Nerven und damit die Potenz erhaltende Operation durchgeführt werden. Wurde bei der Prostatabiopsie das Karzinom jedoch in beiden Seitenlappen nachgewiesen, sollte aus onkologischen Gründen auf eine Nervenerhaltung verzichtet werden, da sich das Prostatakarzinom bekanntermaßen bevorzugt in den Perineuralscheiden ausbreitet. Trat in früheren Studien in 15% eine zweitgradige und in 3% eine komplette Harninkontinenz auf, haben mittlerweile Weiterentwicklungen der Operationstechniken zu einer deutlichen Reduktion auf ca. 4–7% der zweitgradigen Harninkontinenz geführt.

Anastomoseninsuffizienzen mit konsekutiv verlängerter Katheterliegezeit treten in ca. 1,2–4% der Fälle auf. Anastomosenengen im Bereich von Blasenhals und Urethra, die transurethral geschlitzt werden müssen, sind in bis zu 9% der Fälle zu beobachten. Die perioperative Mortalität liegt bei etwa 0–2,1% und der Anteil transfusionspflichtiger Blutungen bei ca. 11,5%. Mittlerweile gibt es Daten zum postoperativen klinisch-onkologischen Verlauf sowohl für längere Beobachtungszeiträume als auch für größere Patientenkollektive. Dabei beträgt die Rate an biochemischer Rezidivfreiheit nach 10 Jahren in großen Serien zwischen 85 und 91%, die mit dem Prostatakarzinom assoziierte Überlebenszeit nach 10 Jahren sogar 90–96%. Dabei zeigte sich eine Abhängigkeit der Rezidivfreiheit vom Tumorstadium, dem Grading und dem präoperativen PSA-Wert. Zunehmendes Interesse kommt in letzter Zeit der laparoskopischen radikalen Prostatovesikulektomie zu. Bei einem geübten Operateur ist vor allem eine geringere Morbidität der Patienten und ein kürzerer Krankenhausaufenthalt zu beobachten. Allerdings besteht eine erhebliche „Lernkurve“ bei dieser Operationstechnik. Bezüglich der postoperativen Potenzraten scheinen die Ergebnisse der offenen Operation vergleichbar. Hinsichtlich der Radikalität des Eingriffs und damit des Nachweises der onkologischen Gleichwertigkeit zur offenen Operation, vor allem bei einem fortgeschrittenen Tumorleiden, liegen noch keine ausreichenden Langzeitergebnisse vor. Damit kann derzeit der Stellenwert der Methode nicht abschließend beurteilt werden.

Kurative Strahlentherapie Die Radioonkologie hat in den vergangenen Jahren eine rasche technische Entwicklung erlebt. Die moderne Strahlentherapie bietet verschiedene effektive Möglichkeiten einer kurativen Behandlung. Dabei konnte eine klare Dosis-Wirkung-Beziehung nachgewiesen werden. Bei Durchführung einer alleinigen perkutanen zweidimensional geplanten Strahlentherapie mit Gesamtdosen bis 70 Gy besteht bei Vorliegen bestimmter Risikofaktoren (PSA > 20 ng/ml, Gleason-Score 8, klinisches Stadium T3 oder T4) ein hohes Risiko für ein biochemisches und klinisches Rezidiv des Prostatakarzinoms.

Tabelle 10.7. Komplikationen der radikalen Prostatektomie Komplikationen

Häufigkeit [%]

Rektumverletzung nach TUR-P Ureterläsion Blutverlust < 1 l Blutverlust > 1,0–1,5 l Thromboembolische Komplikationen Harninkontinenz 2.–3. Grades

9 0,3–1 43 31,6 2,6 7,7

TUR-P transurethrale Resektion der Prostata

Gleichzeitig ist bekannt, dass bei diesem Verfahren mit Dosen über 70 Gy die Rate schwerer strahlenbedingter Nebenwirkungen, z. B. in Form von chronischer Proktitis oder transrektalen Blutungen, zunimmt. Daher haben alle modernen Formen der Strahlentherapie das Ziel, in der Prostata und weiteren befallenen

Kapitel 10 Prostatakarzinom

Arealen eine Dosiseskalation mit gleichzeitiger Schonung der strahlenempfindlichen Organe (Harnblase, Harnröhre, Rektum, Hüftköpfe) zu erreichen. Verschiedene Möglichkeiten stehen hierfür zur Verfügung.

Dreidimensionale Konformationsstrahlentherapie (3D-CRT) Diese Technik gehört zu den perkutanen Photonenverfahren mit einem Linearbeschleuniger und wurde erst mit der Einführung und Verbreitung der Computertomographie möglich. Das virtuelle Zielvolumen (Prostata mit Kapsel, ggf. Samenblasen) wird in seiner Beziehung zu den strahlenempfindlichen Organen in jeder Schicht eines in exakter Bestrahlungsposition angefertigten Computertomogramms dargestellt. Anhand des CT kann ohne Anwesenheit des Patienten die optimale Positionierung der Bestrahlungsfelder dreidimensional geplant werden. Spezielle abschirmende Schwermetallkollimatoren erlauben die Beschränkung des Bestrahlungsfeldes auf das zu bestrahlende Zielvolumen. Bereits vor Beginn der Bestrahlung kann ein schichtweises Abbild der Dosisverteilung in Form sog. Isodosen erstellt werden. Für das ganze Organ erhält man ein Dosis-Volumen-Histogramm. Die sichere Dosisapplikation mit möglichst scharfen Dosisgradienten stellt hohe Anforderungen an die Patientenlagerung und die tägliche Repositionierung sowie an die Qualitätsstandards der technischen Geräte und erfordert entsprechend geschultes Personal. Durch die Einführung der 3D-CRT wurde eine Dosiseskalation bis 78 Gy möglich. Mittlerweile vorliegende Studien zeigen die Follow-up-Daten von bis zu 12 Jahren. Demnach haben vor allem Patienten mit einem PSA zwischen 10 und 20 ng/ml sowie solche mit mittleren und ungünstigen Prognosekriterien (Stadium höher als T2 a, Gleason-Score > 6, perineurale Infiltration) erhebliche Vorteile von einer Dosiseskalation. Bei diesen Untergruppen konnte die Fünfjahreserfolgsrate (biochemischer Erfolg bei stabil niedrigem oder nicht nachweisbarem PSA-Wert) von 35% bei Bestrahlung mit 70 Gy auf 75% bei Bestrahlung mit 76 Gy gesteigert werden. In einer Studie aus dem Sloan-Kettering Cancer Center, New York, konnte eine signifikante Verbesserung des Überlebens ohne PSA-Anstieg für Patienten mit mittleren und ungünstigen Prognosekriterien gezeigt werden, wenn Dosen über 75,6 Gy appliziert wurden. Das aktuarische PSA-freie Überleben lag nach fünf Jahren für die günstige Prognosegruppe bei 85%, bei einer mittleren Risikoausprägung bei 65% und für Hochrisikopatienten bei 35%. Allerdings zeigte sich in mehreren Studien auch ein deutlicher Anstieg der rektalen Toxizität (Grad 2 oder höher) bei Strahlendosen von 78 Gy (Rektumdosis über 70 Gy).

Intensitätsmodulierte Radiotherapie (IMRT) Werden bei der 3D-CRT homogene (offene) Strahlenfelder benutzt, zeigt sich eine Limitation des Verfahrens bei der Bestrahlung konkaver Zielvolumina, welche eine Risikostruktur umschließen oder ummauern (die Prostata kann das Rektum semizirkulär umschließen). Gestaltet man nun den Querschnitt einzelner Strahlenfelder gezielt inhomogen, erreicht man in der Summe aller Richtungen eine kompliziert geformte, ggf. auch konkave Dosisverteilung. Mithilfe eines Linearbeschleunigers lassen sich mit verschiedenen Verfahren intensitätsmodulierte Felder erzeugen: l durch Überlagerung mehrerer kleiner unmodulierter, kompliziert geformter Felder, die eine modulierte Fluenz erzeugen, oder l durch die dynamische Verschiebung der Kollimatorblenden mit variabler Geschwindigkeit bei eingeschaltetem Strahl. Die Berechnung der optimalen Fluenz für die IMRT wird mit einem Rechner als sog. inverse Planung durchgeführt. Bei der intensitätsmodulierten Radiotherapie (IMRT) ist täglich ein hoher Aufwand hinsichtlich der Patientenpositionierung und -fixierung nötig, damit auch tatsächlich die anhand des Bestrahlungsplanungstomogramms errechnete Dosis sicher appliziert werden kann. So werden z. B. individuell angefertigte Körperfixationen aus selbsthärtendem Material mit einer Wirbelsäulenstabilisation über eine Kopfmaske sowie stereotaktische Zielpunkteinstellungen verwendet.

Interstitielle Therapie mit permanenten bzw. temporären radioaktiven Strahlern Bei der sog. Brachytherapie werden radioaktive Quellen direkt in die Prostata eingebracht, um dort eine möglichst hohe wirksame Dosis zu erreichen. Gegenüber der Umgebung zeigt sich ein steiler Dosisgradient, der eine bestmögliche Schonung der Nachbargewebe ermöglichen soll. Neue, ultraschallgesteuerte Implantationstechniken und mit dem Computer erzeugte dreidimensionale Dosisberechnungen haben diesem an sich alten strahlentherapeutischen Verfahren zu neuem Ansehen verholfen. Hauptvorteile des Verfahrens liegen dabei in der kürzeren Therapie (Seed-Implantation), die in der Regel ambulant oder allenfalls mit einem kurzen stationären Aufenthalt durchgeführt wird. Bei der permanenten Brachytherapie werden kleine metallummantelte radioaktive Strahlenquellen (Seeds) mithilfe kleiner Hohlnadeln dauerhaft in die Prostata eingebracht. Dies geschieht in der Regel unter Ultra-

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U. L. Müller-Lisse, U. G. Müller-Lisse

schallkontrolle. Je nach Prostatagröße werden bis zu 100 Seeds implantiert, die über die Dauer ihrer Abklingzeit Dosen von 160–200 Gy in der Prostata erzeugen. Dabei wird auf eine homogene Dosiserzeugung unter Einhaltung der kritischen Dosen für Blasen, Urethra und Rektum geachtet. Iod-125, Palladium-103 sowie seltener Gold-198 kommen als Radioisotope zur Anwendung. Als Indikationen für eine permanente Seed-Implantation werden derzeit ein frühes Tumorstadium (T1–T2 a), eine gute Tumordifferenzierung (Gleason-Score < 7), ein niedriger PSA-Wert (< 10 ng/ml), ein relativ kleines Prostatavolumen und der Wunsch des Patienten nach zeitsparender Therapie angesehen. Unter Beachtung der genannten Kriterien werden bei Nachbeobachtungszeiträumen von 5–9 Jahren biochemische Kontrollraten von 74–83,5% publiziert. Im sog. Afterloadingverfahren werden hoch radioaktive Strahlenquellen aus einem Tresor elektromechanisch für einen genau berechneten Zeitraum über zuvor platzierte Hohlnadeln in die Prostata eingebracht. Dadurch lassen sich innerhalb sehr kurzer Zeit hohe Strahlendosen mit großer Dosisleistung (HDR) applizieren. Meist findet hierfür Iridium-192 Anwendung. Die HDR-Brachytherapie wird in der Regel als Boosttherapie zur lokalen Dosisaufsättigung in Kombination mit perkutaner Strahlentherapie bei lokal fortgeschrittenen Tumorstadien eingesetzt. Achtjahresergebnisse der Kombination von perkutaner (50 Gy Gesamtdosis bei 2 Gy Einzeldosis) und HDR-Bestrahlung (nach dem 1. und 2. Drittel der perkutanen Strahlentherapie jeweils Boost mit 15 Gy in der peripheren Zone) konnten eine Überlebensrate ohne PSAAnstieg von 72,9% aufzeigen. Die lokale Progressionsfreiheit für T3-Tumoren lag bei 91,3%, für schlecht differenzierte (G3-)Tumoren bei 88%.

10.11.2 Vorgehen bei positiven Lymphknoten Nach wie vor herrscht Unsicherheit, ob eine radikale Prostatektomie beim Nachweis vom Tumor befallener Lymphknoten sinnvoll ist. Lange Zeit war man der Ansicht, dass dieses Verfahren bei regionären Lymphknotenmetastasen nicht mehr durchgeführt werden sollte. Auch die European Association of Urology (EAU) empfiehlt bei Nachweis positiver Lymphknoten im Rahmen der Staginglymphadenektomie als Standardbehandlung eine Hormontherapie. Es gibt jedoch Untersuchungen, die eine Kombination von radikaler Prostatektomie mit sofortiger Hor-

montherapie bei Patienten mit positiven Lymphknoten sinnvoll erscheinen lassen. Diese Daten müssen in größeren Studien noch bestätigt werden.

10.11.3 Neoadjuvante und adjuvante Therapie des Prostatakarzinoms Schon seit vielen Jahren wird die neoadjuvante Hormontherapie des lokalisierten Prostatakarzinoms kontrovers diskutiert. Als Vorteile werden die bessere lokale Tumorkontrolle durch deutliches Downstaging und damit das tumorfreie Überleben propagiert. Eine Reduktion der Prostata- und Tumorgröße soll die Operabilität verbessern. Demgegenüber werden eine Verschwielung des Gewebes und damit eine verschlechterte Operabilität als Nachteile angeführt. Nach heutiger Kenntnis hat die neoadjuvante Hormontherapie keinen Einfluss auf die Operabilität, kann allerdings die Schonung der neurovaskulären Bündel erschweren. Bisher konnte für den Tumorprogress kein postoperativer Vorteil nach einer kurzzeitigen neoadjuvanten Hormontherapie (3 Monate) gegenüber den nicht vorbehandelten Patienten gefunden werden. Derzeit wird eine Ausdehnung der neoadjuvanten Hormonbehandlung auf 9 Monate diskutiert. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass nach derzeitigem Erkenntnisstand eine neoadjuvante Hormonbehandlung vor einer radikalen Prostatektomie nicht notwendig und nicht sinnvoll ist. In ausgesuchten Fällen kann bei einem lokal fortgeschrittenen Prostatakarzinom eine bessere Operabilität erreicht werden. Die Hormontherapie kommt auch adjuvant oder neoadjuvant im Zusammenhang mit einer perkutanen Strahlentherapie in Betracht. Hierfür werden überwiegend Antiandrogene und/oder GnRH-Analoga verwendet. Durch eine Kurzzeittherapie scheint es bei frühen Tumorstadien zu einer Verbesserung der lokalen Kontrolle und des rezidivfreien Überlebens zu kommen. Zusätzlich wird eine Reduktion der strahlentherapiebedingten Nebenwirkungen beobachtet. Bei lokal fortgeschrittenen Tumorstadien scheint eine Langzeittherapie (2 Jahre) mit Hormonen auch zu einer besseren lokalen Kontrolle sowie zu einer Verbesserung des Gesamtüberlebens zu führen. Über die optimale Dauer der Hormontherapie liegen allerdings noch keine eindeutigen Ergebnisse vor.

Adjuvante Strahlentherapie Handelt es sich um einen lokal fortgeschrittenen Tumor oder liegen positive Absetzungsränder vor, kann eine adjuvante Strahlentherapie in Betracht gezogen werden.

Kapitel 10 Prostatakarzinom

Durch eine frühe postoperative, additive (bei R1-Resektion) oder adjuvante (bei R0-Resektion) perkutane Strahlenbehandlung mit bis zu ca. 60 Gy kann eine langfristige Tumorkontrolle bei bis zu 95% der Patienten erreicht werden. Ob allerdings durch die zusätzliche Strahlentherapie eine Verbesserung des Überlebens erreicht wird, ist nicht abschließend geklärt. Alternativ kann bei einer R1-Situation eine Strahlentherapie der Prostataloge erst zum Zeitpunkt des PSA-Anstieges durchgeführt werden, da nicht alle Patienten mit positiven Absetzungsrändern einen PSA-Anstieg und einen lokalen Tumorprogress zeigen. Tritt dieser jedoch ein, sollte die Strahlentherapie zügig eingeleitet werden, da sich bei PSA-Werten über 2,5 ng/ml die Prognose verschlechtert. Dauerhaft ist selbst mit höheren Strahlendosen nur bei ca. 70% der Patienten eine lokale Tumorkontrolle zu erreichen.

10.11.4 Therapie des PSA-Rezidivs nach kurativer Therapie Zwischen 27 und 53% der Männer mit einem potenziell kurablen Prostatakarzinom zeigen 10 Jahre nach der Operation einen messbaren PSA-Wert, allerdings ohne dass hieraus ein erwiesener Überlebensnachteil resultiert. Patienten mit günstigen Prognosefaktoren entwickeln wesentlich häufiger ein Lokalrezidiv als Fernmetastasen und kommen damit für eine Salvage-Radiotherapie in Betracht. Dabei ist eine histologische Sicherung des Lokalrezidivs nicht notwendig. Ergibt sich jedoch palpatorisch oder bildgebend der Verdacht auf ein Lokalrezidiv, sollte eine histologische Sicherung angestrebt werden, da dann ggf. die Strahlendosis erhöht werden kann. Eine Strahlentherapie wird bis zu einem PSA von 1,5 ng/ml empfohlen, die Standarddosis liegt bei 64–65 Gy. Sind die Prognosefaktoren ungünstig oder ist der PSA-Abfall nach Strahlentherapie unvollständig, wird bei einer Lebenserwartung des Patienten von über 10 Jahren eine systemische Hormontherapie mit Androgendeprivation empfohlen. Dabei existiert leider kein allgemein akzeptierter und belegter PSA-Wert als Richtwert für die Einleitung der Therapie. Ein frühzeitiger Behandlungsbeginn erscheint aber sinnvoll. Eine intermittierende Androgenblockade hat dabei bislang nur experimentellen Charakter.

10.11.5 Hormontherapie des metastasierten Prostatakarzinoms Die Standardtherapie des metastasierten Prostatakarzinoms stellt seit Mitte der 40er-Jahre die Ausschaltung der Androgenwirkung auf die Prostata dar. Die testikuläre Androgenproduktion kann entweder durch eine bilaterale Orchiektomie oder durch die Gabe von GnRHAgonisten ausgeschaltet werden. Nach Gabe von GnRHAgonisten (z. B. Goserelin, Buserelin, Leuprolide), die als Ein-, Zwei- oder Dreimonatsdepotspritzen zur Verfügung stehen, kommt es zunächst zu einem passageren Anstieg der Testosteronausschüttung. Durch das gleichzeitige Verabreichen eines Antiandrogens (z. B. Bicalutamid, Flutamid, Cyproteronacetat) wird jedoch eine Blockade der Testosteronrezeptoren erzielt, sodass das Testosteron keine Wirkung erzielt. Allerdings erfolgt durch das Antiandrogen keine komplette Verdrängung des wirksamen Testosteronmetaboliten 5-Alpha-Dihydrotestosteron (DHT) vom Rezeptor. Unterlässt man die Gabe eines Antiandrogens, kann es zu einer Verschlechterung der Symptomatik eines metastasierten Prostatakarzinoms kommen. Nur etwa 80% aller Klone eines Prostatakarzinoms sind hormonsensitiv, 20% sind primär hormonresistent. Daher wird unter antiandrogener Therapie im Durchschnitt nur eine Remissionsdauer zwischen 2 und 4 Jahren erzielt. Nur in 10% der Fälle sind Überlebensraten von 10 Jahren zu erwarten. Die Kombination eines GnRH-Agonisten mit einem Antiandrogen wird als komplette oder maximale Androgenblockade (MAB) bezeichnet. Seit ca. 20 Jahren wird der Nutzen einer MAB gegenüber einer einfachen Androgenblockade (bilaterale Orchiektomie, GnRH-Agonist) kontrovers diskutiert. Eine große Metaanalyse aus dem Jahre 2000 konnte einen geringen, allerdings statistisch signifikanten Vorteil von 2–3% für die MAB unter Verwendung nichtsteroidaler Antiandrogene (Bicalutamid, Flutamid, Nilutamid) zeigen. Steroidale Androgene scheinen sogar eher von Nachteil zu sein. Der Überlebensvorteil beträgt allerdings nur wenige Monate. Dabei ist nicht klar, ob der statistisch signifikante Vorteil tatsächlich klinisch relevant ist. Durch die Gabe von Antiandrogenen kommt es zu einem „Androgenentzugssyndrom“ (Tabelle 10.8), welches einen erheblichen Einfluss auf die Lebensqualität hat. Dabei tritt immer eine Impotenz auf. In 40% der Fälle ist mit einer Osteoporose mit erhöhtem Frakturrisiko zu rechnen. Um das Androgenentzugssyndrom zu reduzieren sowie eine Verlängerung der Zeit bis zur Hormonunabhängigkeit zu erreichen, wurde das Konzept der intermittierenden Androgenblockade (IAB) eingeführt. Dabei wechseln Behandlungsintervalle mit therapiefrei-

249

250

U. L. Müller-Lisse, U. G. Müller-Lisse Tabelle 10.8. Mögliche Veränderungen nach Ausschaltung der testikulären Androgenproduktion (Androgenentzugssyndrom) Symptom

Beginn Grad 1 [Monate] [%]

Hitzewallungen 1–2 Emotionale 1–2 Veränderungen Schwäche 1–4 Gelenkschmerzen 2–6 Anämie 2–12 Hypercholesterin- 4–6 ämie Gynäkomastie 12

Grad 2–3 Summe [%] [%]

23 3

26 13

49 16

51 26 32 18

5 4 13 34

56 30 45 52

18

19

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en Intervallen ab. Die Therapie wird anhand der PSAWerte gesteuert. Die initiale Androgenblockade sollte nach neuesten Erkenntnissen mindestens neun Monate betragen. Fällt nun der PSA-Wert unter einen – derzeit noch nicht eindeutig festgelegten Grenzwert (meist 4 ng/ml) – folgt eine Therapiepause. Beim erneuten Anstieg des PSA-Wertes über einen – ebenfalls noch nicht eindeutig festgelegten Grenzwert (meist 20 ng/ml) – wird erneut eine antiandrogene Therapie begonnen. Dadurch kann bei den Patienten in den therapiefreien Intervallen eine deutliche Verbesserung der Lebensqualität im Vergleich zum Behandlungsintervall erzielt werden. Ob die intermittierende allerdings die gleiche Effektivität wie die andauernde Androgenblockade hat, ist noch nicht abschließend geklärt. Daher kann die IAB bisher nicht als generelle Standardtherapie empfohlen werden. Untersuchungen zeigen außerdem, dass eine sofortige Androgenblockade bei einem metastasierten Prostatakarzinom zwar keinen Überlebensvorteil im Vergleich zur verzögerten Behandlung bringt, allerdings die tumorbedingten Komplikationen (z. B. Spinalkanalkompressionen, Frakturen) deutlich reduziert. Aus palliativen Gründen wird daher beim Nachweis eines metastasierten Prostatakarzinoms eine unverzügliche Androgenblockade empfohlen. Außerdem sollte im metastasierten Stadium keine Monotherapie mit reinen Antiandrogenen erfolgen, auch wenn darunter die Impotenzrate etwas geringer ist. Die Gabe von 50 mg Bicalutamid pro Tag ist der bilateralen Orchiektomie in Bezug auf Überleben und Zeit bis zur Progression deutlich unterlegen, die Gabe von 150 mg Bicalutamid pro Tag ist der bilateralen Orchiektomie gering, aber immer noch statistisch signifikant unterlegen. Dagegen zeigt sich beim lokal fortgeschrittenen, nicht metastasierten Prostatakarzinom kein signifi-

kanter Unterschied zwischen 150 mg Bicalutamid pro Tag und einer bilateralen Orchiektomie für die Kriterien Überleben und Zeit bis zur Progression. Die Lebensqualität ist allerdings unter einer Monotherapie mit Antiandrogenen deutlich besser. Beim metastasierten Prostatakarzinom ist die Gabe eines GnRH-Agonisten, der bei Therapiebeginn mit einem Antiandrogen kombiniert wird, die sinnvollste Androgenblockade. Die bilaterale Orchiektomie stellt zwar die kostengünstigere Alternative dar, verschlechtert aber die Lebensqualität.

10.11.6 Therapie des hormonrefraktären Prostatakarzinoms In fast allen Fällen entwickelt sich aus einem primär hormonsensitiven metastasierten Prostatakarzinom über einen mittleren Zeitraum von zwei Jahren ein hormonrefraktäres Prostatakarzinom. Leider sind die therapeutischen Möglichkeiten in diesem Stadium sehr begrenzt. Eine sekundäre oder tertiäre Hormontherapie kann zumindest bei einem Teil der Patienten eine Remission oder eine Verzögerung der Progression bewirken. Zunächst muss jedoch bei jedem Betroffenen überprüft werden, ob eine MAB oder eine einfache Androgenblockade erfolgt ist. Bei vorangegangener MAB sollte zunächst das Antiandrogen abgesetzt werden, da man bei einem Teil der Patienten ein Antiandrogenentzugssyndrom erwarten kann. Obwohl die Pathogenese noch nicht eindeutig geklärt ist, können Antiandrogene wohl nach einiger Zeit als Agonisten am Androgenrezeptor wirken und dadurch selbst eine nachgeschaltete Reaktionskette aktivieren. Durch Absetzen des Antiandrogens wird diese Reaktionskette unterbrochen und in 30% der Fälle kommt es zu einem Abfall des PSA-Wertes um mehr als 50%. In Einzelfällen konnten mithilfe bildgebender Verfahren sogar objektive Remissionen nachgewiesen werden. Zusätzlich berichten Patienten über eine Verbesserung der Schmerzsymptomatik. Im Gegensatz zur MAB besteht bei einer einfachen Androgenblockade Unsicherheit darüber, ob die Zugabe eines Antiandrogens sinnvoll ist. Einzelfälle, bei denen es zu einem PSA-Abfall kam, sind in der Literatur beschrieben. Unklar ist auch, ob der Wechsel eines Antiandrogens zu einem erneuten Ansprechen führen kann. Auch hier ist nach zusätzlicher Gabe von 150 mg Bicalutamid über Einzelfälle von Remissionen berichtet worden. Die

Kapitel 10 Prostatakarzinom

Hemmung der Steroidbiosynthese (z. B. durch Ketoconazol) oder die Gabe von Aromataseinhibitoren der ersten Generation (Aminogluthemid) konnten sich in Deutschland im Gegensatz zu den USA nicht durchsetzen. Kommt es trotz Ausschöpfung aller Möglichkeiten der Hormonmanipulation zu einer Tumorprogression, handelt es sich um das eigentliche hormonrefraktäre Prostatakarzinom (HRPC). Auch wenn die alleinige Hormontherapie in diesem Stadium nicht mehr ausreichend ist, sollte auf keinen Fall die Hormontherapie durch ein GnRH-Analogon abgesetzt werden, da in den meisten Fällen noch hormonsensitive Zellklone existieren. Bei einem Absetzen der Hormontherapie ist mit einer rascheren Progression sowie mit einem verkürzten Überleben des Patienten zu rechnen. Folgende Therapiemöglichkeiten bieten sich in diesem Erkrankungsstadium an: l zytotoxische Chemotherapie, l neuere Therapieformen, l alternative Therapiemaßnahmen und l rein supportive Therapiemaßnahmen.

zugefügt und dabei in 65% der Fälle ein PSA-Ansprechen nachgewiesen. Andere beschriebene Kombinationen sind Etoposid mit Vinorelbin oder EMP mit Vinblastin. Die einzige von der FDA zugelassene Chemotherapie besteht in der Kombination von Mitoxantron mit Prednison. Neuerdings werden auch Taxane in der Therapie des Prostatakarzinoms erprobt. Bei einer Monotherapie mit Docetaxel wurden Ansprechraten zwischen 41 und 63% gefunden. Eine Kombination der Taxane mit anderen Substanzen scheint noch Erfolg versprechender zu sein. So fanden sich bei einer Kombination von Docetaxel mit EMP Ansprechraten von 68 und 76%.

Wie bereits oben erwähnt, konnte bisher durch keine Therapie eine Lebensverlängerung beim HRPC erreicht werden. Ziel der Therapieansätze ist immer eine Verbesserung und Erhaltung der Lebensqualität des Patienten. Aufgrund ihrer z. T. erheblichen Nebenwirkungen sollte die zytotoxische Therapie des HRPC symptomatischen Patienten vorbehalten bleiben. Für asymptomatische Patienten existiert derzeit kein anerkannter Therapiestandard.

Klar ist, dass bisher mit keiner therapeutischen Option eine Lebensverlängerung erreicht werden konnte. Allerdings zeigen einige Protokolle einen guten palliativen Effekt. Die Reduktion des PSA-Wertes ist dabei das Kriterium, das eine effektive und realistische Einschätzung des Therapieerfolges erlaubt.

Neuere Therapieansätze

Entscheidend scheint ein PSA-Abfall um mehr als 50% über einen Zeitraum von vier Wochen zu sein, was sich als unabhängiger Prognoseparameter erwiesen hat.

Neue molekularbiologische Erkenntnisse zur Progression des Prostatakarzinoms haben zu neuen Therapieansätzen geführt, die sich allerdings alle noch in der Entwicklung befinden und nicht außerhalb von Studien empfohlen werden können.

Zytotoxische Chemotherapie

Bisphosphonate

Die Erfolge der zytotoxischen Chemotherapie beim Prostatakarzinom sind begrenzt und die objektive Ansprechrate wird mit 20% angegeben. Nimmt man den oben erwähnten 50%igen PSA-Abfall als Maßstab für eine partielle Remission, liegen die Ansprechraten zwischen 20 und 70%. Seit Mitte der 70er-Jahre wird Estramustinphosphat (EMP) in der Therapie des HRPC verwendet und stellt im Bereich der zytotoxischen Chemotherapie eine Art Standard dar. In den letzten Jahren wurde EMP zunehmend in Kombination mit synergistisch wirkenden Substanzen, z. B. Doxorubicin, eingesetzt. Dabei konnte in Studien ein 50%iger PSA-Abfall bei 58% und ein subjektives Ansprechen (Schmerzreduktion) bei 27% der Patienten gezeigt werden. Interessant erscheint auch die Kombination von EMP mit einem oralen Etoposid. In einer anderen Untersuchung wurde dieser Zweierkombination noch Paclitaxel hin-

Durch die Gabe von Zoledronsäure konnte gegenüber Placebo eine Reduktion der skeletalen Komplikationen nachgewiesen werden. Für Clodronat und Pamidronat ließ sich ein schmerzhemmender Effekt nachweisen. Da Bisphosphonate gut verträglich sind, eignen sie sich zur ergänzenden Therapie, wobei die parenterale Gabe der oralen überlegen ist. Allerdings sind die Therapiekosten z. T. erheblich, sodass eine Einzelfallentscheidung getroffen werden muss.

Wachstumsfaktorinhibitoren Es konnte nachgewiesen werden, dass das HRPC eigene Wachstumsfaktoren bildet, z. B. Endothelin 1. Der Versuch, diese Wachstumsfaktoren gezielt zu hemmen, lag daher nahe. Am vielverprechendsten scheint dabei ein Endothelin-Antagonist (Atrasentan) zu sein. Derzeit

251

252

U. L. Müller-Lisse, U. G. Müller-Lisse

läuft eine Phase-III-Studie für die Zulassung beim HRPC.

Rezeptorantagonisten Im Mittelpunkt der Forschungen steht die Blockade von Wachstumsfaktorkaskaden. Der bekannteste Vertreter ist die HER2/neu-Kaskade. Cetuximab und Trastuzumab sind Antikörper, die diese Kaskade hemmen können. Hier stehen die klinischen Studien jedoch erst am Anfang.

ergänzungsmittel und nicht um ein Medikament handelt. Die beobachteten Nebenwirkungen (thromboembolische Komplikationen, allergische Reaktionen, DIC) sind auf die östrogene Komponente zurückzuführen. In den USA wurde das Präparat allerdings mittlerweile vom Markt genommen, da die nachgewiesenen Östrogene und Warfarine in dem als Nahrungsergänzungsmittel gekennzeichneten Präparat eine Verunreinigung darstellen. Ähnliche Produkte mit umstrittener Wirksamkeit sind PC Calm, Pro Sepres usw.

Triple-Therapie Endostatin, Angiostatin, Marimistat und Linomide konnten im Tierexperiment erfolgreich zur Hemmung der Angiogenese bei metastasierten Tumoren eingesetzt werden. Aber auch hier stehen klinische Studien für den Einsatz beim Prostatakarzinom noch aus.

Diese Therapie wurde von Leibowitz als Alternative zur radikalen Prostatovesikulektomie vorgeschlagen. Dabei wird ein GnRH-Analogon mit einem Antiandrogen und dem 5a-Reduktasehemmer Finasterid kombiniert. Nach einer Initialbehandlung (im Durchschnitt 13 Monate) folgt eine Erhaltungstherapie allein mit Finasterid.

Monoklonale Antikörper

Supportive Therapiemaßnahmen

Derzeit laufen erste Phase-I/II-Studien, die monoklonale Antikörper gegen bestimmte Proteine oder Tumorantigene, z. T. in Konjugation mit radioaktiven Substanzen oder zytotoxischen Medikamenten, austesten.

Letztendlich stellt die Therapie des HRPC jedoch die Behandlung der Symptome und der Komplikationen dar. Supportive Therapiemaßnahmen haben dabei die Verbesserung und Erhaltung der Lebensqualität zum Ziel. Häufig handelt es sich um einfache, für den Patienten jedoch wichtige Maßnahmen, an die der behandelnde Arzt denken sollte. Die Schmerztherapie steht dabei im Vordergrund, da die Schmerzsymptomatik bei Patienten mit HRPC häufig dominiert. Die Stufentherapie der Analgetika ist dabei allgemein bekannt.

Angiogeneseinhibitoren

Gentherapie Mehrere Genprotokolle werden zurzeit in Phase-I/IIStudien geprüft. Diese beinhalten Vakzinetherapien wie Interleukin 2 oder GM-CSF (ex vivo und in vivo). Eine weitere Möglichkeit stellt die Verwendung dendritischer Zellen dar. Dabei zeigte sich bisher eine geringe Toxizität. Zusätzlich konnte ein klinisches Ansprechen mit einer Verlängerung der Zeit bis zur Progression beobachtet werden. Erste Phase-III-Studien bestätigen diese Ergebnisse.

Alternative Therapien Nachdem die bisher angeführten Therapien beim HRPC zu keiner Lebensverlängerung geführt haben, werden immer wieder alternative Therapien angeboten und auch von den Patienten in Anspruch genommen.

PC-Spes Bei PC-Spes handelt es sich um eine Mischung aus acht Kräutern, die seit 1996 erhältlich ist und eine stark östrogene Wirkung aufweist. Bei einigen Patienten konnte unter der Einnahme von PC-Spes ein deutlicher PSA-Abfall, z. T. mehr als 50%, beobachtet werden. Die Dauer des Ansprechens beträgt zwischen 2,5 und 12 Monaten. Die Kosten liegen bei ca. 500 pro Monat und werden nicht erstattet, da es sich um ein Nahrungs-

Man sollte sich nicht vor einer raschen und großzügigen Therapie mit morphinartigen Derivaten scheuen. Aufgrund der begrenzten Lebenserwartung und der Beeinträchtigung des täglichen Lebens der Patienten ist Zurückhaltung die falsche Entscheidung! Neben einer Analgetikagabe kommen zur Schmerzpalliation auch eine zytotoxische Chemotherapie oder eine Radiotherapie in Betracht. Auch die Bisphosphonate können neben einem Knochen stabilisierenden Effekt eine Schmerzlinderung zur Folge haben. Kommt es durch den Primärtumor zur infravesikalen Obstruktion, kann eine palliative TUR der Prostata erwogen werden. Alternative Optionen sind ein transurethraler Blasendauerkatheter oder eine suprapubische Blasenfistel zur Harnableitung bei inoperablem Allgemeinzustand. Eine Harnstauung kann durch eine Infiltration der Harnleiterostien durch den Primärtumor oder durch eine Kompression der Harnleiter durch Lymphknotenmetastasen hervorgerufen werden. Je nach Allgemeinzustand des Patienten und der einzuschätzenden Prog-

Kapitel 10 Prostatakarzinom

nose kommen neben einer Harnleiterschienung eine perkutane Nephrostomie oder in Einzelfällen auch eine Harnleiterneuimplantation oder eine Ureterkutaneostomie in Betracht. Allerdings sollte jeder Einzelfall kritisch betrachtet werden. Führt ein lokal fortgeschrittener Tumor zur Kompression des Rektums, sollte frühzeitig eine Anus-praeter-Anlage erfolgen. Die Mehrzahl der Komplikationen beim metastasierten Prostatakarzinom wird durch Knochenmetastasen verursacht. Obwohl es sich in der Regel um osteoblastische Metastasen handelt, handelt es sich beim befallenen Areal um „minderwertigen“ Knochen mit einer Instabilität. Eine prophylaktische Bestrahlung kann einer Fraktur vorbeugen und die Schmerzsymptomatik lindern. Ist eine Fraktur eingetreten, ist ggf. die operative Stabilisierung oder die Entlastung durch Hilfsmittel (Korsett) notwendig. Besonderes Augenmerk ist dabei auf die Wirbelsäule zu richten. Gegebenenfalls ist eine frühzeitige neurochirurgische Intervention erforderlich. Liegen Hirnmetastasen vor, kommt neben einer Glukokortikoidtherapie eine Bestrahlung infrage.

wähnten Methoden durch weitere Untersuchungsverfahren (CT, MRT, Knochenszintigraphie, ausführliche Labordiagnostik) ergänzt werden.

10.12.2 Nachsorge nach Hormontherapie Auch in der Nachsorge nach Hormontherapie ist das Hauptanliegen das frühzeitige Erkennen tumor- und therapiebedingter Komplikationen. Drei und sechs Monate nach Beginn der Therapie sollte eine Kontrolle erfolgen. Laut EAU wird folgendes Vorgehen empfohlen: l Bei Patienten mit nicht metastasiertem Karzinom und einem PSA-Wert von < 4 ng/ml sollten 6-monatige Kontrollen mit Anamnese, DRU und PSA-Testung durchgeführt werden. Eine zusätzliche Sonographie erscheint sinnvoll. l Im metastasierten Stadium ist eine Kontrolle in 3bis 6-monatigen Abständen erforderlich.

10.12 Nachsorge

Bei Patienten mit einem hormonrefraktären Prostatakarzinom ist eine individuelle, an die jeweilige Situation angepasste Nachsorge erforderlich. Neben den oben genannten Parametern müssen zusätzlich Hämoglobin, Kreatinin und alkalische Phosphatase bestimmt werden. In 15–34% der Fälle tritt eine Tumorprogression auch bei niedrigem PSA-Wert auf.

10.12.1 Nachsorge nach potenziell kurativer Behandlung

10.13 Therapiemonitoring

Sinn der Nachsorge bei einem Tumorpatienten ist die frühzeitige Erkennung eines Tumorrezidivs, sofern eine geeignete Behandlung existiert. Im Falle eines PSA-Rezidivs käme eine Radiotherapie oder eine frühe Hormontherapie in Betracht. Außerdem erlaubt die Nachsorge, tumor- oder therapiebedingte Komplikationen frühzeitig zu erkennen und zu behandeln. Die Nachsorgeempfehlungen des Tumorzentrums München sind in Tabelle 10.9 aufgelistet. Bei suspekten Befunden (PSAAnstieg, auffälliger rektaler Tastbefund) können die er-

Tabelle 10.9. Nachsorgeempfehlungen nach kurativer Behandlung (Tumorzentrum München) Jahr Monat posttherapeutisch

Untersuchung

Im 1. Jahr

3, 6, 9, 12

Im 2. und 3. Jahr

6, 12

Ab dem 4. Jahr

1-mal jährlich

Anamnese, DRU, PSA, Sonographie Anamnese, DRU, PSA, Sonographie Anamnese, DRU, PSA, Sonographie

DRU digitale rektale Untersuchung, PSA Messung des GesamtPSA-Wertes

Der empfindlichste Parameter zur Kontrolle des Therapieerfolges (ob kurativ oder palliativ) ist der PSAWert. Nach einer radikalen Prostatovesikulektomie sollte das Gesamt-PSA unter der Nachweisgrenze liegen. Nach einer kurativen Strahlentherapie kommt es nicht zwangsläufig zu einem Rückgang des GesamtPSA auf 0 ng/ml. Der Wert kann sich innerhalb von bis zu zwei Jahren auf einem niedrigen Niveau (< 2 ng/ml) einpendeln. Bei einem metastasierten Prostatakarzinom sollte es unter einer Hormontherapie zu einem Abfall des Gesamt-PSA kommen. Steigt dieser Wert wieder, ist von der Entwicklung eines hormonrefraktären Prostatakarzinoms auszugehen. Auch für weitere Therapiemaßnahmen (Chemotherapie, neuere Therapieansätze) stellt der PSA-Wert den empfindlichsten Parameter des Therapieerfolges dar. In Einzelfällen können zusätzlich bildgebende Verfahren zum Einsatz kommen, um z. B. ein Lokalrezidiv, Metastasen oder den Progress eines bereits metastasierten Tumors nachzuweisen. Auf die Wertigkeit der einzelnen Verfahren wurde bereits in vorangegangenen Kapiteln eingegangen.

253

Kapitel

Maligne Tumoren der Nebenniere

11

B. Kreft, M. Wolff

Inhalt

11.1 Einleitung 11.1 Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 255 11.2 Nebennierenkarzinom . . . . . . . . . . . . . 11.2.1 Epidemiologie 11.2.2 Pathologie . . . . . . . . . . . . . . . . 11.2.3 Klinische Symptomatologie . . . . . . 11.2.4 Anforderungen an die radiologische Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . 11.2.5 Screening . . . . . . . . . . . . . . . . 11.2.6 Staging und therapeutische Optionen 11.2.7 Prognosefaktoren . . . . . . . . . . . . 11.2.8 Therapiemonitoring und Nachsorge .

. . . . . 255

255 . . . . . 256 . . . . . 256 . . . . .

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256 256 256 257 257

11.3 Phäochromozytom . . . . . . . . . . . . . . . 11.3.1 Epidemiologie . . . . . . . . . . . . . . 11.3.2 Pathologie . . . . . . . . . . . . . . . . 11.3.3 Klinische Symptomatologie . . . . . . 11.3.4 Anforderungen an die radiologische Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . 11.3.5 Screening . . . . . . . . . . . . . . . . 11.3.6 Therapeutische Optionen . . . . . . . 11.3.7 Prognosefaktoren . . . . . . . . . . . . 11.3.8 Therapiemonitoring und Nachsorge .

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257 257 258 258

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11.4 Radiologische Verfahren . . . . . . . . 11.4.1 Sonographie . . . . . . . . . . . . 11.4.2 Computertomographie . . . . . . 11.4.3 Magnetresonanztomographie . . 11.4.4 Andere radiologische Verfahren

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259 259 259 260 260

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261 262 262 263 264 265

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11.5 Differenzialdiagnose adrenaler Raumforderungen 11.5.1 Nebennierenkarzinom . . . . . . . . . . . . 11.5.2 Phäochromozytom . . . . . . . . . . . . . . 11.5.3 Metastasen . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11.5.4 Adenome/Hyperplasie . . . . . . . . . . . . 11.5.5 Andere Raumforderungen . . . . . . . . . 11.5.6 Differenzialdiagnose von benignen und malignen Raumforderungen . . . . .

. . 266

11.6 Wertigkeit der Verfahren und empfohlenes Vorgehen . . . . . . . . . . . . . . . 267 11.7 Kosten-Nutzen-Analyse . . . . . . . . . . . . . . . . . 268

Benigne, hormoninaktive Raumforderungen der Nebenniere sind relativ häufig und werden bei Sektionsstatistiken in 9% der Fälle gefunden. Durch die zunehmende Anwendung der Schnittbildverfahren (Sonographie, Computer- und Magnetresonanztomographie) werden sie nicht selten zufällig bei Patienten entdeckt. Obwohl es sich bei den meisten Zufallsbefunden um hormoninaktive Adenome oder Nebennierenhyperplasien handelt, müssen diese von primären oder sekundären bösartigen Tumoren differenziert werden. Auch nur etwa 30–50% der Nebennierentumoren, die bei Tumorpatienten auftreten, sind tatsächlich Metastasen. Primäre maligne Tumoren der Nebenniere sind das Nebennierenrinden-(NNR-)Karzinom und das metastasierende Phäochromozytom (PCC).

11.2 Nebennierenkarzinom 11.2.1 Epidemiologie Nebennierenkarzinome sind seltene maligne Tumoren der Nebennierenrinde, die 0,02% aller bösartigen Neubildungen ausmachen. Die jährliche Inzidenz liegt bei etwa 2 Fällen pro 1 Mio. Menschen. Wie die Adenome treten NNR-Karzinome in jedem Lebensalter, auch schon in der frühen Kindheit auf. Es gibt zwei Altersgipfel: Der eine liegt bei Kindern unter 5 Jahren, der zweite bei Erwachsenen zwischen dem 40. und 50. Lebensjahr. Das Durchschnittsalter beträgt 40 Jahre. Männer und Frauen sind gleich häufig betroffen, bei Frauen treten etwas öfter hormonaktive NNR-Karzinome auf. Die Tumoren sind etwas häufiger in der linken als in der rechten Nebenniere gelegen. Sie können endokrin aktiv oder stumm sein. Die Angaben zur Häufigkeit einer Hormonproduktion von NNR-Karzinomen variieren, wobei durchschnittlich 50% der Tumoren durch die Folgen einer erhöhten Hormonproduktion auffällig werden. Die unterschiedlichen Angaben sind wahrschein-

256

B. Kreft, M. Wolff

lich dadurch bedingt, dass einige Tumoren nur eine geringe oder ineffiziente Hormonproduktion aufweisen, die zwar biochemisch nachgewiesen werden kann, aber nicht zu einer klinischen Symptomatik führt. Am häufigsten werden dabei Cortisol oder Aldosteron und weniger oft Androgene oder Östrogene produziert. Eine Virilisierung durch Androgenexzess tritt häufiger bei NNR-Karzinomen als bei Adenomen auf. Bei Kindern führt sie in über 90% der Fälle zur Diagnose. Nebennierenkarzinome wurden auch als Teil des hereditären Lynch-Syndroms (Sarkome, Mamma- und Bronchialkarzinome) beschrieben.

11.2.2 Pathologie Nebennierenkarzinome sind hochmaligne Tumoren der Nebennierenrinde, die meist eine starke Kernpolymorphie, Mitosen, einen Durchbruch durch die Organ- bzw. Geschwulstkapsel und Gefäßinvasionen zeigen. In den Tumoren können sehr geringe Mengen Fett enthalten sein. Sie metastasieren hämatogen und lymphogen. Die histomorphologische Unterscheidung zwischen Nebennierenadenom und -karzinom, aber u. U. auch zu Nierenzellkarzinomen kann schwierig sein, besonders wenn die Tumoren unter 100 g wiegen. Zur Differenzialdiagnose werden daher auch klinische Parameter herangezogen (Tabelle 11.1).

moninaktiven, da sie durch ihre Hormonproduktion klinisch früher auffallen. Da die Hormonproduktion oft ineffizient ist, erreichen aber auch hormonaktive Tumoren eine beachtliche Größe, bevor ihre endokrinen Effekte bemerkt werden. Da das am häufigsten produzierte Hormon das Cortisol ist, zeigen die meisten Patienten (etwa 50%) ein Cushing-Syndrom. Gelegentliche und seltene Manifestationen eines NNR-Karzinoms sind Virilisierung, Feminisierung oder das Conn-Syndrom. Bei Patienten mit hormoninaktiven Tumoren treten Beschwerden erst infolge einer direkten, raumfordernden Wirkung des Tumors, d. h. abdominale Symptome wie Schmerzen, Übelkeit und Erbrechen, eine tastbare Resistenz, Abgeschlagenheit, oder durch Symptome seitens der Metastasen auf.

11.2.4 Anforderungen an die radiologische Diagnostik Wichtigste Aufgabe der radiologischen Verfahren ist es, eine Nebennierenraumforderung nachzuweisen und, wenn möglich, maligne von benignen Raumforderungen zu unterscheiden. Bei Verdacht auf einen primären malignen Tumor ist zusätzlich ein möglichst exaktes Staging zur Therapieplanung erforderlich. Hierbei hängt die Wahl des Verfahrens von der klinischen Symptomatik, den therapeutischen Konsequenzen, den verfügbaren Methoden und auch der Erfahrung des Radiologen ab.

11.2.3 Klinische Symptomatologie Die meisten Nebennierenkarzinome sind üblicherweise relativ groß (> 10–12 cm, Bereich 3–30 cm), wenn sie klinisch symptomatisch werden. Generell sind dann die hormonproduzierenden Tumoren kleiner als die hor-

11.2.5 Screening Da Nebennierenkarzinome sehr selten sind, ist ein Screening mit bildgebenden Verfahren oder Labortests nicht sinnvoll. Diese Untersuchungen kommen nur bei klinischem Verdacht auf eine Nebennierenraumforderung zum Einsatz.

Tabelle 11.1. Synopsis der pathologisch-klinischen Kriterien für die Diagnose Nebennierenkarzinom. Der einzig sichere Einzelfaktor ist der Nachweis von Metastasen Verlässlichkeit

Klinische Kriterien

Sichere Malignität

Gewichtsverlust, Femini- Tumor > 100 g, sation, LymphknotenNekrosen, Gefäßoder Fernmetastasen invasion, hohe Mitosenzahl

Vereinbar Virilisierung, Cushingmit Malignität Syndrom und Virilisierung, keine Hormonaktivität

Pathologische Kriterien

Kernpolymorphismus, Aneuploidie

Hinweis Erhöhte 17-Ketosteroide Kapselinvasion für Malignität im Urin Unsicher

Cushing-Syndrom, Conn-Syndrom

Riesenzellen, variable Zytoplasmagröße

11.2.6 Staging und therapeutische Optionen Die Stadieneinteilung der NNR-Karzinome erfolgt nach der MacFarlane-Sullivan-Klassifikation (Tabelle 10.2). Für die Indikation und Planung eines chirurgischen Eingriffs bei Nebennierenraumforderungen müssen klinische und laborchemische Befunde sowie eine adäquate Bildgebung vorliegen. Wichtige Kriterien für die Operationsplanung sind insbesondere die Uni- oder Bilateralität oder Ektopie des Tumors, eine mögliche Organoder Gefäßinfiltration, insbesondere bei rechtsseitigen Karzinomen eine Invasion in die V. cava inferior bzw. ein Tumorthrombus. Wenn eine Nephrektomie in Verbindung mit der Adrenalektomie erwogen wird, sollte die Funktionstüchtigkeit der kontralateralen Niere do-

Kapitel 11 Maligne Tumoren der Nebenniere Tabelle 11.2. MacFarlane-Sullivan-Klassifikation des Nebennierenrindenkarzinoms Stadium

Befund

I

Tumor £ 5 cm ohne Invasion in Nachbargewebe, N0M0 Tumor > 5 cm ohne Invasion in Nachbargewebe, N0M0 Positiver Lymphknotenbefall oder Invasion in Nachbargewebe (unabhängig von Tumorgröße), M0 Positiver Lymphknotenbefall und Invasion in Nachbargewebe (unabhängig von Tumorgröße), M0 oder Fernmetastasen unabhängig vom anderen Befund

II III

IV

kumentiert werden (Urogramm oder Computertomogramm mit Kontrastmittel, ggf. Szintigraphie). Bei Verdacht auf einen malignen Nebennierentumor sollte immer ein transabdominaler Zugang gewählt werden, da eine paraaortale Lymphknotendissektion durchgeführt wird und der Eingriff gegenüber der ursprünglichen Planung möglicherweise unter Mitnahme von Nachbarorganen erweitert werden muss. Es wird empfohlen, den Tumor in jedem Fall total und en bloc zu exstirpieren. Auch fortgeschrittene Tumoren sollten, sofern dies technisch möglich ist, operativ entfernt werden, da NNR-Karzinome auf eine Chemotherapie nur in einem geringen Prozentsatz (etwa 20–30%) ansprechen. Lässt sich der Tumor nicht radikal resezieren, wird so viel wie möglich entfernt (Tumorreduktion, Debulking), um dann eine postoperative Chemotherapie anzuschließen. Die minimalinvasive endoskopische Technik ist nach dem heutigen Wissensstand für die radikale Entfernung maligner Nebennierentumoren nicht indiziert.

11.2.7 Prognosefaktoren Insgesamt ist die Prognose der Patienten mit NNR-Karzinom ungünstig, da die Tumoren meist erst in einem späten Stadium entdeckt werden. Hierbei gibt es keinen Unterschied zwischen der Überlebensrate von Patienten mit hormonaktiven und -inaktiven Karzinomen. Die Fünfjahresüberlebensrate beträgt insgesamt nur 20–25%. Die Prognose ist mit 42–57% deutlich besser für lokal beschränkte Tumoren (Stadium I), die operativ komplett entfernt werden konnten.

11.2.8 Therapiemonitoring und Nachsorge Nach kurativer Resektion sollten Patienten mit präoperativem Steroidexzess hinsichtlich erhöhter Steroide überwacht werden. In aller Regel reichen hierfür die morgendlichen Basalwerte für Cortisol aus. Neben der klinischen und laborchemischen Untersuchung beinhaltet die Nachsorge ein Röntgen des Thorax und eine abdominale Sonographie. Zusätzlich empfiehlt sich aufgrund der schlechten Einsehbarkeit der Nebennierenregion im Ultraschall (zumindest links) zusätzlich die Kontrolle mit einer CT des Abdomen und des Thorax in zunächst halbjährlichem Abstand. Rezidive können u. U. reseziert werden. Es ist auch über anhaltende Remissionen nach Resektion von Leber-, Lungen- und Hirnmetastasen berichtet worden, besonders wenn das krankheitsfreie Intervall lang war. Bei Tumorrezidiven oder Metastasen kann auch eine Chemotherapie mit o,p-DDD (Mitotan, Lysodren®) indiziert sein. Bei entsprechend hoher toxischer Dosierung liegen die Ansprechraten bei 20–60%.

11.3 Phäochromozytom 11.3.1 Epidemiologie Das Phäochromozytom (PCC) ist der häufigste endokrin aktive, Noradrenalin- und/oder Adrenalin produzierende Tumor des Nebennierenmarks. Die Inzidenz liegt bei einem Fall pro 1 Mio. Einwohner pro Jahr bzw. in Autopsieserien bei 0,3%. Der Tumor kann in jedem Lebensalter auftreten, am häufigsten zwischen dem 50. und 70. Lebensjahr. In 10% der Fälle sind diese Tumoren extraadrenal gelegen (z. B. mediastinale Paragangliome), in 5% treten sie bilateral auf. Weniger als 1% aller Hochdruckkrankheiten sind durch ein Phäochromozytom bedingt. In der Regel sind PCC gutartig; die Angaben zur Malignität schwanken zwischen 5 und 46%. Extraadrenal gelegene PCC sind häufiger maligne. Als Anhaltspunkt gilt die „rule of ten“: 10% maligne, 10% bilateral, 10% extraadrenal. Bei Phäochromozytomen wird zwischen einem sporadischen Auftreten (gewöhnlich unilateral) und einer familiären Form (häufiger bilateral) unterschieden, wobei letztere isoliert oder in Verbindung mit einer multiplen endokrinen Neoplasie Typ II (MEN II), mit dem VonHippel-Lindau-Syndrom oder mit einer Neurofibromatose I auftreten kann. Bei solchen Syndromen und bei Kindern treten multiple und bilaterale PCC häufig auf. Eine regelmäßige Überwachung der Katecholamine und ihrer Metaboliten im Serum und Urin ist daher erforderlich.

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Phäochromozytome bei erblichen Syndromen (MEN II) entarten offenbar nicht.

11.3.2 Pathologie Die Größe der Phäochromozytome variiert extrem, wobei die Mehrzahl der Tumoren 3–5 cm groß und deutlich umkapselt ist. Die Schnittfläche ist blassgrau bis graubraun und oft von Blutungen und Nekrosen durchsetzt. Nach Einlegen in Kaliumbichromatlösung färbt sich das Tumorgewebe dunkelbraun („Chromaffinität“). Die Tumorzellen sind groß, feingranulär oder von Vakuolen durchsetzt. Die Zellkerne sind oft polymorph. Zwischen den soliden Geschwulstzellkomplexen befindet sich meist ein starkes Kapillarnetz. Paradoxerweise weisen benigne PCC eine ausgeprägte Kernpolymorphie auf, die malignen dagegen weniger. Letztlich ist eine Metastasierung das einzig zuverlässige Kriterium, anhand dessen zwischen malignen und benignen Phäochromozytomen unterschieden werden kann. Alle histologischen Parameter wie Angio- und Kapselinvasion, Kernpleomorphie, Mitosenzahl oder die Ausbildung von Nekrosen sind im Einzelfall nicht zur Differenzierung geeignet. Extraadrenale Paragangliome finden sich meist singulär oder multiple im infrarenalen Retroperitoneum (Zuckerkandl-Organ), wobei diese ein größeres malignes Potenzial aufweisen können. Andere Lokalisationen sind der Hals, das Mediastinum oder die Blasenwand.

Eine nur episodische Katecholaminproduktion des Tumors, Stress, ein Urinsammelfehler oder begleitende Medikationen können jedoch Ursache von sowohl falschpositiven als auch -negativen Ergebnissen sein. Phäochromozytome vermögen auch eine Vielzahl anderer Hormone mit entsprechender Symptomatik zu sezernieren (Kortikotropin, Somatostatin, Calcitonin etc).

11.3.4 Anforderungen an die radiologische Diagnostik Bei klinischem Verdacht auf ein Phäochromozytom ist die Hauptaufgabe der radiologischen Verfahren die Lokalisation des Tumors. Bei nachgewiesener Raumforderung ist es zusätzlich wichtig zu entscheiden, ob die Raumforderung nicht auch einer benignen Läsion (Adenom oder Hyperplasie) oder einem malignen Tumor (Metastase, Nebennierenkarzinom) entsprechen kann. Bei großen, malignitätsverdächtigen PCC sollte nach möglichen intraabdominalen und thorakalen Metastasen gesucht werden. Besonders für den Nachweis und die Lokalisation atypisch gelegener PCC hat sich die Szintigraphie mit 123 I-MIBG (Metajodbenzylguanidin) als sensitiv (> 80%) und spezifisch (> 95%) erwiesen. Auch Metastasen (häufig in Lunge und Knochen) beim malignen PCC können mit dieser Methode nachgewiesen werden.

11.3.5 Screening 11.3.3 Klinische Symptomatologie Die meisten Patienten haben eine Hypertonie, wobei das klassische Symptom paroxysmale hypertensive Episoden sind. Die krisenhafte Ausschüttung von Noradrenalin und/oder Adrenalin kann zu einer akuten lebensbedrohlichen Blutdrucksteigerung führen. Etwa 15% der Patienten haben jedoch nur eine Hypertonie ohne plötzliche Blutdruckkrisen. Andere Symptome sind Tachykardien, Kopfschmerzen, vermehrtes Schwitzen, Blässe und Gewichtsverlust. Die Diagnose eines PCC erfolgt bei entsprechender klinischer Symptomatik durch den Nachweis von Katecholaminen oder deren Metaboliten (Vanillinmandelsäure, Metanephrin) im Serum (ggf. nach Clonidin-Suppression) und Urin. In den meisten Fällen kann die Diagnose gestellt werden, wenn ein deutlich erhöhter Katecholaminspiegel im Plasma (> 2000 pg/ml) vorliegt.

Aufgrund der sehr geringen Prävalenz von PCC und Paragangliomen ist ein Screening bzw. ein Einsatz bildgebender Verfahren nicht sinnvoll, wenn keine klinischen oder laborchemischen Hinweise auf einen Tumor vorliegen. Eine Suche nach PCC sollte bei Patienten mit MEN II oder bei Patienten mit den im Abschn. 11.3.1 genannten Phakomatosen erfolgen.

11.3.6 Therapeutische Optionen Bei nachgewiesenem Phäochromozytom oder Paragangliom sollte dieses chirurgisch entfernt werden. Hierbei ist eine ausreichende präoperative medikamentöse Therapie mit Alpharezeptorenblockern obligat. Phentolamin wird z. B. mit einschleichender Dosierung, beginnend mit 3-mal 10 mg pro Tag bis zum Auftreten orthostatischer Beschwerden bzw. bis zu einer täglichen Gesamtdosis von 40–240 mg verabreicht. Die Alpharezeptorenblockade sollte 7–10 Tage durchgeführt werden. Eine zusätzliche Gabe von Betablockern ist lediglich bei

Kapitel 11 Maligne Tumoren der Nebenniere

schwerer Tachykardie indiziert. Nur unter dieser Therapie lässt sich das Risiko von kardiovaskulären Komplikationen begrenzen. Bei großen PCC ist, wegen der Möglichkeit einer malignen Form, der transabdominale Zugangsweg das Verfahren der Wahl. Hierbei ist eine gute Übersicht und schonende Präparation zur Vermeidung einer operationsbedingten Hormonausschüttung mit lebensbedrohlichen Kreislaufreaktionen von entscheidender Bedeutung. Knochenmetastasen sprechen gut auf eine Bestrahlung an, wenn mehr als 40 Gy appliziert werden. Bei metastasierten Tumoren kann eine Therapie mit 131I-MIBG versucht werden, bei der in einzelnen Fällen eine Reduktion der Tumormasse mit Abfall der Katecholaminproduktion beobachtete wurde. Die biologische Ähnlichkeit zwischen kindlichen Neuroblastomen und PCC hat zur Anwendung vergleichbarer Chemotherapiekonzepte (Cyclophosphamid, Vincristin, Darcabazin) geführt, mit denen in Einzelfällen komplette Remissionen erreicht werden konnten.

11.3.7 Prognosefaktoren Ein nicht diagnostiziertes und nicht behandeltes Phäochromozytom kann durch Komplikationen bei chirurgischen Eingriffen oder durch Langzeitkomplikationen der Hypertonie wie Herzinfarkte oder zerebrale Infarkte zum Tod führen. Die Fünfjahresüberlebensraten beim malignen PCC schwanken je nach Tumorstadium zwischen 36 und 60%. Wichtigster prognostischer Parameter ist die Größe des Primärtumors und das Vorkommen von synchronen Metastasen. Nach der Diagnose von Metastasen, die noch mit einer Latenz von mehr als 10 Jahren auftreten können, sterben fast alle Patienten innerhalb von drei Jahren. Allerdings können Lokalrezidive, Leber- und Lungenmetastasen in Einzelfällen erfolgreich reseziert werden, sodass eine Nachsorge sinnvoll ist.

11.3.8 Therapiemonitoring und Nachsorge In der Nachsorge nach einem in kurativer Absicht operierten malignen PCC kommen die gleichen Methoden zum Einsatz wie bei der präoperativen Diagnostik. Etwa jährlich sollten eine 123I-MIBG-Szintigraphie und Bestimmungen von Katecholamin im Plasma und Urin erfolgen. Bei Hinweisen auf ein Lokalrezidiv oder Metastasen empfiehlt sich der gezielte Einsatz von CT und MRT sollten gezielt. Häufige Blutdruckkontrollen sollten als einfache Maßnahme erfolgen. Wenn eine Operation

nicht möglich oder nicht sinnvoll ist, weil ein metastasiertes Phäochromozytom vorliegt, wird der Erfolg der jeweiligen nichtoperativen Behandlung zum einen anhand der Katecholaminwerte in Serum oder Urin gemessen, zum anderen anhand der Größe eines oder mehrerer Herde, deren Lokalisation und Morphologie hierfür geeignet sind.

11.4 Radiologische Verfahren 11.4.1 Sonographie Die sonographische Untersuchung der Nebennieren ist sowohl von der technischen Ausstattung des Gerätes als auch vom Habitus des Patienten abhängig. Am besten eignen sich Schallköpfe mit einer Frequenz von 3–5 MHz je nach Gewicht und Körperumfang des Patienten. Die rechte Nebenniere kann sowohl von paramedian subkostal als auch von lateral mit Ausnutzung des rechten Leberlappens als Schallfenster untersucht werden. Die Einstellung der linken Nebenniere ist schwieriger und gelingt meist nur von lateral, wobei die Milz oder die linke Niere als Schallfenster dienen können. Bei schlanken Patienten kann bei einem Zugang von ventral aus der Pankreasschwanz als Schallfenster genutzt werden, sofern dieser sonographisch frei ist. Die rechte Nebenniere bzw. Nebennierenloge lässt sich in 70–97% der Fälle zuverlässig identifizieren, links ist eine sonographische Darstellung auch bei schlanken Patienten oft nicht mit ausreichender Zuverlässigkeit möglich. Aufgrund der physiologischen Hyperplasie können bei Neugeborenen die Nebennieren fast immer dargestellt werden, wobei sogar die Nebennierenrinde vom Mark differenziert werden kann. Dies gelingt bei Erwachsenen nicht.

11.4.2 Computertomographie Die CT der Nebennierenregion sollte in Spiraltechnik mit einer Schichtdicke von nicht mehr als 4–5 mm nativ und nach Kontrastmittelgabe (1 ml pro kg Körpergewicht) durchgeführt werden; zum Ausschluss einer Raumforderung der Nebennieren allein reicht eine Darstellung in Nativtechnik. Beim Nachweis einer Raumforderung in der Nativserie kann evtl. eine dynamische Einzelschichtsequenz ohne Tischvorschub eine weitere Differenzierung zwischen Adenom und Karzinom anhand von Dichte-Zeit-Messungen ermöglichen. Zusätzlich kann eine Spät-CT (nach 10–30 min) zur weiteren Differenzierung hilfreich sein: In benignen

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Raumforderungen ist nach 30 min die Dichte niedriger (meist unter 40 HE) als in malignen Läsionen. Die Größe der normalen Nebenniere liegt zwischen 20–40 mm in der kraniokaudalen Ausdehnung. In der CT kann der Nebennierenkörper von den Nebennierenschenkeln meist differenziert werden, wobei letztere hauptsächlich aus Nebennierenrinde bestehen. Die maximale Breite des Körpers beträgt senkrecht zu Längsachse des Patienten auf der rechten Seite 0,8±0,2 cm und auf der linken Seite 0,6±0,2 cm. Die Breite der normalen Nebennierenschenkel liegt zwischen 0,1–0,5 cm.

11.4.3 Magnetresonanztomographie Bei der MRT sollten Sequenzen in Atemstillstand oder mit effizienter Artefaktunterdrückung (z. B. Atemtriggerung) angewandt werden. Zusätzlich sind zur Unterdrückung von Flussartefakten Vorsättigungspulse oberhalb und unterhalb der Nebennieren nützlich. Das „field of view“ liegt in einem Bereich von 250–350 mm und sollte an die Größe des Patienten angeglichen sein. Zusätzliche Parameter sind: Matrix 256´256, Schichtdicke 5–6 mm, Schichtabstand 0,5–0,6 mm. Folgendes Untersuchungsprotokoll hat sich bei einer Feldstärke von 1,5 Tesla bewährt: 1. T1-gewichtete Gradientenechosequenz („in phase“), TR/TE/Flipwinkel: 200/4,6 ms/1008; 2. T1-gewichtete Gradientenechosequenz („opposed phase“), TR/TE/Flipwinkel: 200/2,3 ms/1008; 3. T2-gewichtete Turbospinechosequenz, TR/TE: 2800/120 ms; 4. T1-gewichtete Gradientenechosequenz („in phase“) nach Kontrastmittel, TR/TE/Flipwinkel: 200/4,6 ms/1008. Bei fraglichen Befunden kann zusätzlich die Anwendung einer dynamischen Sequenz nach der Gabe von 0,1 mmol/kg KG Gd-DTPA nützlich zur Beurteilung der Vaskularität und bei der Differenzierung von Adenomen und Karzinomen sein. Die Anwendung der Chemical-shift-Technik mit Inphase- und Opposed-phase-Sequenzen hat in letzter Zeit zunehmend an Bedeutung in der MRT der Nebenniere gefunden. Der Hintergrund dafür ist, dass benigne Läsionen wie Adenome oder Hyperplasien Fett enthalten, während Metastasen oder PCC kein Fett und NNR-Karzinome nur sehr geringe Fettmengen (£ 1%) aufweisen.

protonen, dass diese in Abhängigkeit der Echozeit gleich- oder gegenphasig sind. Bei 1,5 Tesla sind die Wasser- und Fettprotonen bei einer Echozeit von 4,6 ms oder einem Vielfachen davon gleichphasig („in phase“), während sie bei 2,3 ms oder einem ungeradzahligen Vielfachen davon gegenphasig („opposed phase“) sind. In Bezug auf die Bildgebung bedeutet dies, dass in der gleichphasigen Sequenz die Signalintensität der Gewebe, die Fett und Wasser enthalten, aus der Summe der Signalintensitäten der Wasser- und Fettprotonen gebildet wird. Im Gegensatz dazu entspricht die Signalintensität in der gegenphasigen Sequenz der absoluten Differenz zwischen der Signalintensität von Wasser- und Fettprotonen. Demzufolge zeigen Gewebe mit nur einer Gewebekomponente, sei es normales Lebergewebe, nicht fetthaltige Nebennierentumoren oder retroperitoneales Fettgewebe, die gleiche Signalintensität in der In-phaseund Opposed-phase-Sequenz, während Gewebe, die sowohl Wasser als auch Fett enthalten, wie z. B. eine Fettleber oder ein fetthaltiges Adenom, in der Opposedphase-Sequenz einen Signalabfall gegenüber der In-phase-Sequenz zeigen (Abb. 11.1 a–e). Sequenzen mit selektiver Fettunterdrückung, wie z. B. SPIR-Sequenzen, sind weniger sensitiv im Fettnachweis und schwieriger zu beurteilen, da die Skalierung der Signalintensität im Bild gegenüber den nicht fettunterdrückten Sequenzen unterschiedlich ist.

11.4.4 Andere radiologische Verfahren Biopsie Raumforderungen, die auch nach CT und MRT unklar geblieben sind, können zur weiteren Abklärung perkutan mit CT-gesteuerter Punktion biopsiert werden, ggf. auch unter sonographischer Sicht. Bei Verdacht auf ein Phäochromozytom sollte jedoch auf eine Biopsie verzichtet werden, um keine katecholaminerge Krise auszulösen.

Angiographie Die intraarterielle Angiographie und die selektive venöse Blutentnahme aus der Nebennierenvene spielen in der Routine keine Rolle mehr bei der Abklärung von Nebennierenraumforderungen, allenfalls zur Lokalisierung eines Conn-Adenoms beim primären Hyperaldosteronismus (welches sehr klein sein kann) oder eines kleineren, Cortisol produzierenden Tumors.

MIBG-Szintigraphie Da Gradientenechosequenzen keinen 1808-Refokussierungspuls beinhalten, bewirken die geringgradig unterschiedlichen Resonanzfrequenzen von Wasser- und Fett-

Die 123I-MIBG-Szintigraphie kann sehr sensitiv und spezifisch PCC nachweisen, wenn eine erhöhte Hormonproduktion von Epinephrin, Norepinephrin oder deren

Kapitel 11 Maligne Tumoren der Nebenniere

d a

e b

c

Metaboliten vorliegt. Eine erhöhte Aufnahme des Tracers findet sich bei Phäochromozytomen, Paragangliomen, Neuroblastomen und Ganglioneuromen. Die Aufnahmen werden üblicherweise 24 und 48 h nach Injektion des Tracers durchgeführt, wobei auch Scans bis zu 7 Tage nach Injektion nötig sein können. Die Sensitivität der MIBG-Szintigraphie liegt für intraadrenale Phäochromozytome und extraadrenale Paragangliome bei 76–93% bei einer Treffsicherheit von 91–96%.

Abb. 11.1 a–e. Prinzip der In-phase- und Opposed-phase-MRT, hier bei einem Phäochromozytom. a Die Sonographie zeigt eine echoarme Raumforderung der linken Nebenniere (Pfeile), b die CT eine Verdickung des Organs mit kleinen Verkalkungen, c die T2-gewichtete MRT (HASTE) eine hyperintense Raumforderung. d In der nativen T1-gewichteten In-phase-Gradientenechosequenz ist die Raumforderung isointens zum Kortex der benachbarten Niere. e In der Opposed-phase-Sequenz nimmt die Signalintensität nicht ab (vgl. den Nierenkortex), da das Phäochromozytom keine fetthaltigen Komponenten hat. Man beachte auch die betonten, hypointensen Organkonturen auf den Opposed-phase-Bildern

11.5 Differenzialdiagnose adrenaler Raumforderungen Die Differenzialdiagnosen einer Nebennierenraumforderung sind in Tabelle 11.3 aufgelistet.

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B. Kreft, M. Wolff Tabelle 11.3. Differenzialdiagnose adrenaler Raumforderungen Benigne

Maligne

Nebennierenadenom Endokrin inaktiv (Inzidentalom) Kortisol produzierendes Adenom Aldosteronom Androgen produzierendes Adenom Östrogen produzierendes Adenom Phäochromozytom (90%) Nebennierenhyperplasie Nebennierenzyste Ganglioneurom Myelolipom Hämatom

Nebennierenkarzinom Metastasen Phäochromozytom (10%) Neuroblastom Lymphom Fibröses Histiozytom

11.5.1 Nebennierenkarzinom In der CT sind Nebennierenkarzinome große, inhomogene und irregulär begrenzte Tumoren in der Nebennierenregion. In weniger als 10% der Fälle können diese bilateral nachweisbar sein. Nekroseareale sind häufig als hypodense Areale zu erkennen und in bis zu 40% liegen Verkalkungen vor (Abb. 11.2). Typischerweise zeigen die Tumoren ein heterogenes Kontrastmittelenhancement mit starker Kontrastmittelaufnahme in der Peripherie und geringerem oder bei Nekrose fehlendem Enhancement zentral. Eine lokale Infiltration in die benachbarten Organe oder eine Gefäßinvasion in die V. cava sowie Lebermetasta-

sen oder retroperitoneale Lymphknotenmetastasen sind mit der CT normalerweise gut sichtbar. Bei fraglichen Befunden hinsichtlich des Tumorstagings bietet sich die MRT als zusätzliche Untersuchung aufgrund der Möglichkeit der multiplanaren Schichtführung an, zumindest wenn kein Mehrzeilen-Spiral-CT verfügbar ist, mit dem multiplanare Rekonstruktionen durchgeführt werden können. Generell sind große NNR-Karzinome mit Malignitätskriterien eindeutig im CT von anderen Raumforderungen zu differenzieren. Bei kleineren, zufällig entdeckten Tumoren ist die Abgrenzung zu einem Adenom jedoch schwierig, da beide glatt begrenzt und homogen sein können. In der MRT sind die NNR-Karzinome sowohl im T1als auch im T2-gewichteten Bild inhomogen, was am ehesten durch Blutungsareale und Blutabbauprodukte verschiedenen Alters verursacht wird. Ähnlich wie in der CT zeigen diese Tumoren ein heterogenes, teilweise sehr starkes Kontrastmittelenhancement. Aufgrund ihrer hohen Sensitivität im Nachweis einer venösen Gefäßinvasion und von Lebermetastasen ist die MRT sehr nützlich beim exakten Staging, da die venöse Invasion mit einer schlechten Prognose verbunden und eine operative Entfernung des Tumors bei vorliegenden Lebermetastasen nicht unbedingt indiziert ist. Obwohl schlecht differenzierte Tumoren kein Fett enthalten, können in gut differenzierten Anteilen von NNR-Karzinomen geringe Mengen Fett nachweisbar sein, die – wie die Adenome – in der Chemical-shift-Technik einen Signalabfall in der Opposed-phase-Sequenz gegenüber der In-phase-Sequenz aufweisen. Wenn andere Malignitätskriterien vorhanden sind, ist jedoch meist eine korrekte Diagnose zu stellen.

11.5.2 Phäochromozytom

Abb. 11.2. Computertomographie nach intravenöser Kontrastmittelinfusion bei einer jungen Frau, die wegen Virilisierung und ausgeprägter Gesichtsakne auffiel; laborchemisch fand sich eine massive Erhöhung von DHEA-S im Serum. Man erkennt einen großen, zentral teils nekrotischen, teils verkalkten Tumor, der von der linken Nebenniere ausgeht (Pfeile). Zusätzlich lagen unzählige Lungenmetastasen vor. Nach chirurgischer Resektion des Primärtumors und Therapie mit Lysodren® ist die Erkrankung seit ca. 7 Jahren nur langsam progredient

Sonographisch können PCC Adenomen ähneln, da sie meist glatt begrenzt sind (Abb. 11.1 a). Blutungen oder nekrotische Areale verursachen eine inhomogene interne Echostruktur. Hauptaufgabe der Sonographie ist die Lokalisation des Tumors, wobei jedoch eine CT oder eine MRT deutliche Vorteile gegenüber der Sonographie im Nachweis und Ausschluss einer Läsion besitzen. Wenn es auch keine wirklich spezifischen sonographischen Kriterien für PCC gibt, sprechen multiple liquide Einschlüsse („Schweizer-Käse-Muster“, Abb. 11.3) – analog zu den unten beschriebenen, im CT nachweisbaren Zysten – eher für ein Phäochromozytom als für NNRTumoren bzw. Metastasen. Da die PCC meist über 3 cm groß sind, werden sie leicht in der CT entdeckt.

Kapitel 11 Maligne Tumoren der Nebenniere

quenzen sind sie deutlich signalintensiv (Abb. 11.1 c), wobei aber 30% der Tumoren auch eine intermediäre oder nur leicht erhöhte Signalintensität aufweisen können. Typischerweise findet sich ein starkes persistierendes Kontrastmittelenhancement. Da Phäochromozytome oder Paragangliome kein Fett enthalten, ist auch kein Signalabfall in den gegenphasigen Sequenzen der Chemical-shift-Technik festzustellen (Abb. 11.1 d, e). Die MRT ist annähernd genauso sensitiv im Nachweis von Paragangliomen wie die MIBG-Szintigraphie. Da die meisten Tumoren in der Nebenniere oder im Retroperitoneum liegen, ist gerade die koronare Schichtführung in der MRT sehr effektiv im Nachweis dieser Raumforderungen.

11.5.3 Metastasen Abb. 11.3. Sonographischer Interkostalschnitt über der rechten Nebenniere bei einem Patienten mit multipler endokriner Neoplasie Typ II. Hier liegt ein Phäochromozytom der rechten Nebenniere vor (Pfeile). Typisch für diese Tumoren sind die zystischen Einschlüsse

Kleine Tumoren sind glatt begrenzt und haben homogene, weichteiläquivalente Dichtewerte (Abb. 11.1 b). Aufgrund der Hypervaskularität der Tumoren finden sich bei größeren Läsionen häufig hämorrhagische Nekrosen, die als hypodense Areale in der CT auffallen. Diese Nekrosen können teilweise sehr ausgedehnt sein, sodass die Tumoren mitunter Zysten ähneln. Verkalkungen sind selten und sehen mitunter wie Eierschalen aus. Nach Kontrastmittelgabe findet sich meist ein heterogenes Enhancement, das aber nicht von einem malignen Tumor unterschieden werden kann. Die Kontrastmittelgabe kann bei Patienten mit PCC zu einer Erhöhung der Plasmakatecholamine führen, wobei symptomatische Blutdruckerhöhungen normalerweise aber nicht auftreten. Wenn der Patient eine hypertensive Krise ohne adäquate pharmakologische adrenerge Blockade hat, sollte die Gabe von Kontrastmitteln vermieden werden. Die Kontrastmittelgabe ist insbesondere beim Nachweis von extraadrenalen Paragangliomen hilfreich, wobei sich die CT-Charakteristika der malignen Paragangliome mit denen anderer maligner retroperitonealer Raumforderungen überschneiden. Hier kann die MIBGSzintigraphie zur Differenzialdiagnose gegenüber anderen Tumoren eingesetzt werden. In der MRT zeigen etwa 70% der PCC ein relativ charakteristisches Bild. Sie sind im T1-gewichteten Bild isointens zum Muskelgewebe und hypointens im Vergleich zum Lebergewebe. In den T2-gewichteten Se-

Die Nebennieren sind ein häufiger Sitz von Metastasen. In einer Autopsiestudie von Patienten mit epithelialen malignen Tumoren wurden in 27% der Fälle Nebennierenmetastasen gefunden. Die häufigsten Primärtumoren sind hierbei das Bronchialkarzinom, das Mammakarzinom, das maligne Melanom, gastrointestinale Tumoren, das Schilddrüsenkarzinom und das Nierenzellkarzinom. Trotz dieses häufigen Auftretens sind Nebennierenraumforderungen auch bei Patienten mit Tumoranamnese in 30–70% benigne Läsionen. Da die Bildgebungskriterien in der Sonographie, CT und MRT unspezifisch sein können, ist der Vergleich mit dem Ausgangsbefund wichtig in der Nachsorge von Patienten mit Tumoren, die in die Nebennieren metastasieren (Abb. 11.4 a–d). Eine neu aufgetretene Raumforderung ist dabei hochgradig verdächtig auf eine Metastase. Kleine Metastasen (< 5 cm) können homogen und glatt begrenzt sein, während größere Metastasen oft inhomogene Areale aufgrund von zentralen Nekrosen und irregulären Konturen aufweisen. Ähnliches gilt für das Kontrastmittelenhancement, wobei größere Tumoren oft eine heterogene, vor allem randständige Kontrastmittelaufnahme zeigen. Blutungen sind relativ selten, wurden aber bei Patienten mit Metastasen eines Bronchialkarzinoms oder eines Melanoms beschrieben. Verkalkungen in Nebennierenmetastasen treten sehr selten auf und legen den Verdacht auf eine zusätzliche granulomatöse Erkrankung oder eine frühere Blutung nahe. In der CT haben Metastasen meist native Dichtewerte von über 20 HE.

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a c

d b Abb. 11.4 a–d. Folgeuntersuchungen mit CT (nach i.v.-Kontrastmittelinfusion und oraler Kontrastierung) und Ultraschall (subkostaler Längs- bzw. interkostaler Schrägschnitt) bei einer Patientin mit metastasiertem amelanotischen Melanom. a, b In

In der MRT sind Nebennierenmetastasen in T1-gewichteten Sequenzen meist iso- oder gering hypointens zum Leberparenchym, während sie in T2-gewichteten Sequenzen mäßig signalintensiv zur Darstellung kommen. Eine Vielzahl von Signalintensitätsmessungen mit Berechnung von Verhältnissen zu umgebenden Organe und auch Kalkulationen der T2-Relaxationszeit wurde bislang ohne großen Erfolg zur Differenzierung von benignen Läsionen und Metastasen eingesetzt (Tabelle 11.5). Da Metastasen kein Fett enthalten, zeigen sie im Gegensatz zu Adenomen bei der Chemical-shift-Technik keinen Signalabfall in der gegenphasigen Sequenz. Dieses Kriterium hat eine hohe Sensitivität und ist sehr spezifisch bei der Abklärung von Nebennierenraumforderungen im Vergleich zu den übrigen Methoden in der MRT.

der rechten Nebenniere findet sich mit beiden Verfahren eine Metastase (Pfeile). c, d Sie nimmt in der Folge massiv an Größe zu. Bei der Folgeuntersuchung ist ein neu aufgetretener Pleuraerguss (d) zu sehen

11.5.4 Adenome/Hyperplasie Adenome können sowohl hormonaktiv als auch hormonell inaktiv sein. Hormonell aktive Adenome sind üblicherweise relativ klein. Beispielsweise liegt der Größendurchschnitt von Aldosteron produzierenden Adenomen, die in der CT nachgewiesen wurden, bei < 2 cm. Adenome, die Cortisol produzieren, sind üblicherweise etwas größer, im Durchschnitt aber immer noch deutlich kleiner als maligne Tumoren, die ein Cushing-Syndrom verursachen. Hormonell inaktive Adenome mit einer Größe von > 3 mm finden sich anhand von Autopsiestudien bei etwa 3% aller Patienten, jedoch mit einer steigenden Inzidenz bei älteren Patienten (5% der Patienten im Alter von 60–70 Jahren). Zusätzlich treten Adenome häufiger bei Patienten mit Hypertonie oder Diabetes mellitus auf. In einer Studie wurden Adenome mit einer Größe von 0,2–4 cm z. B. in 17% der Patienten mit Diabetes mellitus und in 18% der Patienten mit sekundärer Hypertonie gefunden. Eine erhöhte Prävalenz

Kapitel 11 Maligne Tumoren der Nebenniere

von Nebennierenadenomen findet sich auch bei Patienten mit Nierenkarzinomen und angeborener Adenomatose des Kolons und Rektums. Typischerweise sind Adenome klein und homogen, je nach Größe sind sie oft schwer in der Sonographie nachzuweisen. Üblicherweise fallen kleine, hormonell inaktive Adenome zufällig im Rahmen der CT auf (Inzidentalome). Die Dichtewerte sind aufgrund des Fettgehaltes oft relativ gering (< 10–20 HE) oder können negativ sein. Scheinbar wasseräquivalente Dichtewerte entstehen durch eine Mischung von Fett und anderem Weichgewebe. Bei nativen Dichtewerten unter 0 HE ist die Diagnose eines Adenoms (oder in seltenen Fällen eines Myelolipoms) sicher zu stellen. Adenome können teilweise auch anhand von DichteZeit-Kurven mit dynamischer Einzelschicht-CT von malignen Läsionen unterschieden werden. Typischerweise zeigen Adenome ein frühes mäßiges bis starkes Kontrastmittelenhancement mit einem frühen „Auswaschen“, während Metastasen stark und länger andauernd Kontrastmittel anreichern. In letzter Zeit wurde zunehmend auch die Durchführung einer Spät-CT 10–30 min nach vorheriger Kontrastmittelgabe zur Differenzierung von Adenomen propagiert, wobei man sich das frühe „Auswaschen“ des Kontrastmittels zunutze macht. Die Sensitivität und Spezifität der Dichtemessungen (nativ und nach Kontrastmittelgabe) sind hierbei jedoch abhängig von dem gewählten Grenzwert, der für benigne Läsionen angewandt wird (Tabelle 11.4). In der MRT kamen verschiedene Techniken und Unterscheidungskriterien zur Differenzialdiagnose von Adenomen und Nebennierenhyperplasien gegenüber malignen Raumforderungen zur Anwendung. Zunächst wurde beschrieben, die Signalintensität von Adenomen in T2-gewichteten Sequenzen sei niedriger als die von Metastasen. Spätere Arbeiten zeigten jedoch, dass auch benigne Läsionen eine erhöhte Signalintensität in T2-gewichteten Sequenzen aufweisen können und eine Überschneidung der Signalintensitäten von Adenomen und Metastasen in 20–31% der Fälle vorliegen kann – unabhängig davon, ob die absolute Signalintensität oder das Verhältnis der Signalintensität der Nebennierenraumforderung zu der des Leber-, Muskel- oder Fettgewebes bestimmt wurde. Andere Autoren fanden, dass die Kalkulation der T2-Relaxationszeit hilfreicher als die Messungen der Signalintensitäten bei dieser Differenzierung waren. Die derzeit in der MRT am häufigsten angewandte und auch zuverlässigste Methode zur Differenzierung von benignen und malignen Raumforderungen ist die Chemical-shift-Technik (In-phase- und Opposed-phaseSequenzen).

Mit diesem Verfahren kann selektiv Fett in benignen Nebennierenläsionen (Adenom, Hyperplasie, Myelolipom) nachgewiesen werden, dabei zeichnet es sich durch eine hohe Sensitivität mit einer annähernd 100%igen Spezifität aus. Adenome zeigen hierbei einen Signalabfall in der Opposed-phase- gegenüber der In-phase-Sequenz, wobei der Vergleich des Verhältnisses der Signalintensität der Nebenniere gegenüber der der Milz oder des Muskelgewebes genauer ist als die alleinige Beurteilung der Signalintensität der Nebennierenraumforderung. In der Regel reicht hierbei die visuelle Analyse des Signalintensitätsabfalls der Nebenniere gegenüber dem Referenzgewebe aus, sodass nur in Zweifelsfällen eine Signalintensitätsmessung anhand von ROC-Messungen notwendig ist. Generell sollte nach eigenen Erfahrungen ein Abfall des Signalintensitätsverhältnisses von mindestens 10% vorliegen, um sicher zu sein, dass Fett in der Raumforderung enthalten ist.

11.5.5 Andere Raumforderungen Lymphom Andere Raumforderungen der Nebenniere sind sehr selten, wie z. B. das primäre Lymphom. Ein Befall der Nebennieren kann jedoch in Verbindung mit anderen Organmanifestationen des Lymphoms einhergehen. Dabei liegt in den meisten Fällen ein Non-Hodgkin-Lymphom vor und oft werden beide Nebennieren befallen. Anhand der Bildgebung sind Lymphome nicht von anderen malignen Tumoren zu differenzieren. Aber auch sie enthalten kein Fett und können somit von Adenomen mithilfe der Chemical-shift-Technik unterschieden werden. Verkalkungen sind ungewöhnlich und werden lediglich beobachtet, wenn zuvor eine Strahlentherapie erfolgt ist.

Neuroblastome Neuroblastome sind häufige, solide Tumoren bei Kindern, die von Zellen des sympathischen Nervensystems in der Nebenniere (50–80%) oder im Thorax ausgehen. 85% dieser Tumoren treten bei Kindern unter 5 Jahren auf, wobei der Altersgipfel bei 2 Jahren liegt. Das biologische Verhalten der Ganglioneuroblastome ist weniger aggressiv als das von Neuroblastomen. Sie werden häufiger bei älteren Kindern gefunden. Wegen der fehlenden Strahlenbelastung hat die MRT zum Staging und in der Nachsorge bei Kindern Vorteile gegenüber der CT.

Ganglioneurome Ganglioneurome sind benigne Tumoren, die aus Schwann- und Ganglienzellen bestehen. Die Mehrzahl

265

266

B. Kreft, M. Wolff

(81%) dieser Tumoren tritt bei Patienten unter 40 Jahren auf. Etwa die Hälfte der Tumoren findet sich intraabdominal (52%), 39% liegen im Mediastinum und 9% im Becken- oder Halsbereich. Etwa 40% der abdominalen Ganglioneurome entstehen in der Nebenniere. Die klinische Symptomatik ist oft unspezifisch. Gelegentlich können die Patienten durch Durchfälle, vermehrtes Schwitzen, Bluthochdruck, Virilisierung oder durch eine Myasthenia auffällig werden. Die Durchfälle werden von einem vasoaktiven intestinalen Polypeptid ausgelöst, das die Ganglienzellen des Tumors produzieren. In der Bildgebung sind Ganglioneurome meistens gut abgrenzbare Raumforderungen, welche die Gefäße partiell oder komplett umwachsen, ohne das Gefäßlumen zu komprimieren. Die Dichtewerte liegen im Nativ-CT und nach Kontrastmittelgabe meist unter denen von Muskelgewebe, wobei Kontrastmittelenhancement inhomogen sein kann. Außerdem finden sich mitunter kleinere Verkalkungen. In der MRT sind Ganglioneurome signalarm im T1-gewichteten und inhomogen signalreich im T2-gewichteten Bild. In seltenen Fällen kann ein Ganglioneurom mit einem Phäochromozytom assoziiert sein, wobei bislang die PCC-Komponente immer benigne war. Außerdem wurde berichtet, dass maligne periphere Nervenscheidentumoren in Ganglioneuromen entstehen können.

Myelolipome Myelolipome bestehen aus einem unterschiedlichen Anteil von reifem Fettgewebe und hämatopoetischem Gewebe. Die Diagnose einer benignen Läsion kann wie bei den Adenomen durch den Nachweis von Fett mit der CT oder MRT gestellt werden. Hämorrhagien treten häufiger bei größeren Myelolipomen (> 10 cm) auf. Verkalkungen sind in etwa 25% der Läsionen nachweisbar.

lanzien verbunden. Die meisten Fälle von Einblutungen in die Nebenniere sind aber klinisch stumm und bilden sich zurück. Selten kommt es zur Ausbildung einer Pseudozyste. In der CT sind akute Einblutungen hyperdens mit Dichtewerten von 50–70 HE. Die MRT kann je nach Alter der Blutung intrazelluläres Desoxyhämoglobin in der Akutphase als signalarm in T1- und T2-gewichteten Sequenzen und Methämoglobin in der Subakutphase als signalreich im T1-gewichteten Bild nachweisen. Ältere Blutungen sind aufgrund von Verkalkungen oder Hämosiderinablagerungen in T1- und T2-gewichteten Sequenzen meist signalarm. Auch Infektionen (Tuberkulose, Histoplasmose, Blastomykose) können zu einer Nebennierenvergrößerung führen. Hier sind sowohl in der akuten Phase als auch nach Ausheilung öfter Verkalkungen zu finden. Selten treten auch Abszesse nach Einblutungen bei Kindern oder im Rahmen einer HIV- bzw. einer extrapulmonalen Pneumocystis-carinii-Infektion auf.

11.5.6 Differenzialdiagnose von benignen und malignen Raumforderungen In Tabelle 11.4 und 11.5 sind die Ergebnisse verschiedener Studien bezüglich der Sensitivität und Spezifität bei der Differenzierung von benignen und malignen Nebennierentumoren aufgelistet. Insgesamt zeichnen sich – je nach gewähltem Grenzwert – die Nativ-CT, die Spät-CT und auch die MRT mit Chemical-shift-Technik durch eine sehr hohe Spezifität beim Ausschluss einer malignen Läsion aus. Die Chemical-shift-Technik schneidet insgesamt etwas besser ab, wobei aber eine vergleichende Studie, z. B. zwischen Spät-CT und MRT, bislang nicht vorliegt. Tabelle 11.4. Sensitivität und Spezifität der Dichtewerte nativ und im Spät-CT Autor

Methode

Lee (1991) Nativ-CT

0 10

47 79

100 96

Van Erkel (1994)

Nativ-CT

16,5

100

95

Korobkin (1996)

Nativ-CT 18 Spät-CT 30 (60 min p.i.)

– 95

100 100

Boland (1997)

Nativ-CT 13 Spät-CT 24 (14 min p.i.)

100 96

100 96

Szolar (1997)

Nativ-CT Nativ-CT Spät-CT (3 min p.i.) Spät-CT (30 min p.i.)

11 21 64

61 100 91

100 89 100

40

100

100

Nebennierenzysten Nebennierenzysten sind ebenfalls selten. Hierbei werden endotheliale (45%), epitheliale, parasitäre und Pseudozysten unterschieden, wobei letztere wahrscheinlich durch Einblutungen entstehen. Ein entscheidendes Kriterium für eine Zyste ist die fehlende Kontrastmittelaufnahme in der CT oder MRT. Blutungen in der Nebenniere gehen häufig vom Nebennierenmark aus. Während spontane Blutungen vornehmlich in der Perinatalperiode auftreten können, sind sie bei älteren Kindern und Erwachsenen meist mit einer Meningokokkeninfektion (Waterhouse-Friedrichsen-Syndrom), einem Trauma oder mit einer Einnahme von Antikoagu-

Grenzwert Sensitivität Spezifität [HE] [%] [%]

p.i. post injectionem. HE Hounsfield-Einheiten

Kapitel 11 Maligne Tumoren der Nebenniere Tabelle 11.5. Sensitivität und Spezifität in der MRT bei der Differenzialdiagnose von Adenom und Nichtadenom Autor

Verfahren

Methode

Sensitivität [%]

Spezifität [%]

Treffsicherheit

Krestin (1989)

MRT

KM-Dynamik

–

–

91%

Mitchell (1992)

MRT

CSI

95

100

Reinig (1994)

MRT

CSI (ROC) SI NN/Leber

Kreft (1995)

MRT

CSI T2-TSE SPIR

89 33–78

100 100

Schwartz (1995)

MRT

SI NN/Milz T2-Kalkulation CSI

53 82 80

96 96 100

Mayo-Smith (1995)

MRT

CSI (ROC) SI NN/Milz

Outwater (1996) Schwartz (1997)

MRT MRT

CSI CSI

0,9 (Az-Wert) 0,85 (Az-Wert)

0,93–0,96 (Az-Wert) 0,96 (Az-Wert) 94

100

KM Kontrastmittel, CSI „chemical shift imaging“, ROC „receiver operator characteristics“, Az Fläche unter der ROC-Kurve, SI Signalintensität, NN Nebenniere, TSE Turbospinecho, SPIR selektive Fettunterdrückung

11.6 Wertigkeit der Verfahren und empfohlenes Vorgehen Zum Nachweis und zur Differenzialdiagnose einer Nebennierenraumforderung sollte aus Kostengründen zunächst eine native CT-Untersuchung durchgeführt werden. Falls eindeutig negative, d. h. fettäquivalente, Dichtewerte vorliegen, ist die Diagnostik abgeschlossen, da eindeutig eine benigne Raumforderung vorliegt. Bei mehrdeutigen Befunden und bei Patienten, bei denen aus anderen Gründen eine kontrastverstärkte CT notwendig ist, ist die Durchführung einer Spät-CT nach Kontrastmittelgabe eine sinnvolle und hilfreiche Ergänzung vor der Durchführung einer MRT, da sie in gleicher Sitzung an die CT-Untersuchung angeschlossen werden kann. Bislang existieren jedoch keine vergleichenden Studien hinsichtlich der Treffsicherheiten der Spät-CT und der MRT. Wenn keine eindeutigen Befunde erhoben werden können, ist die MRT mit Chemicalshift-Technik die weitere Methode der Wahl, die sich durch eine sehr hohe Sensitivität und Spezifität bei der Differenzierung von benignen und malignen Läsionen auszeichnet. Hierdurch kann eine große Anzahl von CTgesteuerten Biopsien vermieden werden. Um die Diagnose eines malignen Tumors (z. B. einer Metastase) definitiv zu sichern, kann die CT- oder US-geführte Biopsie erforderlich sein, insbesondere wenn nach bildgebender Diagnostik der Verdacht fortbesteht und eine histologische Diagnose zur Planung einer weiterführenden Diagnostik und Therapie erforderlich ist. Dass zugleich ein endokrinologisches „Basisprogramm“ (z. B. Dexamethason-Suppressionstest und DHEA-S im Serum) erfolgen sollte, versteht sich von selbst.

Bei Verdacht auf ein Nebennierenkarzinom ist meist die CT zum präoperativen Staging ausreichend. Bei größeren Tumoren empfiehlt sich jedoch zur Beurteilung einer Gefäß- und Organinfiltration zusätzlich eine MRT. Bei Verdacht auf ein Phäochromozytom sind CT wie MRT gleichermaßen geeignet, um einen Tumor in der Nebenniere nachzuweisen. Falls sie keine Raumforderungen zeigen, sollte keine weitere Bildgebung erfolgen, sofern nicht aus anderweitigen Gründen ein extraadrenaler Tumor vermutet werden muss. Bei starkem klinischen oder biochemischen Verdacht sollte das gesamte Retroperitoneum unter Einschluss der Nebennieren untersucht werden, wobei die CT oder die MRT angewandt werden können. Die MRT hat gegenüber der CT Vorteile hinsichtlich der Spezifität und der möglichen Nebenwirkungen einer Kontrastmittelgabe. Auch die Biopsie ist nicht empfehlenswert, da über starke Blutungen, Blutdruckkrisen und Todesfälle nach perkutanen Biopsien berichtet worden ist. Die MIBG-Szintigraphie zeichnet sich durch eine hohe Sensitivität und Spezifität aus und kann zusätzlich Paragangliome in allen Regionen zuverlässig nachweisen. Als alleinige Untersuchung reicht sie aber aufgrund der geringeren Ortsauflösung gegenüber der CT oder MRT bei der präoperativen Planung nicht aus. Nachteile der MIBG-Szintigraphie sind die hohen Kosten, der Zeitaufwand und die geringere Verfügbarkeit. Sie ist am nützlichsten bei Patienten, bei denen ein starker klinischer Verdacht auf ein Phäochromozytom oder Paragangliom besteht und die CT oder MRT negativ waren.

267

268

B. Kreft, M. Wolff: Kapitel 11 Maligne Tumoren der Nebenniere

11.7 Kosten-Nutzen-Analyse Kosten-Nutzen-Analysen verschiedener bildgebender Verfahren in der Diagnostik von Nebennierenraumforderungen sind einerseits von der Prävalenz von benignen und malignen Läsionen in einem bestimmten Patientenkollektiv als auch von den Kosten der einzelnen Verfahren abhängig.

Da die CT gegenüber der MRT kostengünstiger ist und die Untersuchung als Nativ- und ggf. als SpätCT nach vorheriger Kontrastmittelgabe eine gute Sensitivität aufweist, ist es zu vertreten, dass die Diagnostik zunächst mit diesem Verfahren durchgeführt wird, vor allem wenn sie aus anderen Gründen, z. B. beim Tumorstaging oder in der Nachsorge, ohnehin notwendig ist. Bei mehrdeutigen CT-Befunden sollte die Abklärung durch eine MRT mit Anwendung der Chemical-shift-Technik erfolgen. Der Einsatz der MRT ist insgesamt kostengünstiger als die Durchführung einer CT-gesteuerten Biopsie. In mehr als der Hälfte der Fälle können durch die MRT Biopsien vermieden werden.

Kapitel

12

Gebärmuttertumoren

H. Hawighorst

Inhalt 12.1

Epidemiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 269

12.2

Pathologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12.2.1 Präkanzeröse Veränderungen des Plattenepithels . . . . . . . . . . . . 12.2.2 Mikroinvasives Plattenepithelkarzinom 12.2.3 Invasives Karzinom (Zervixkarzinom) . 12.2.4 Hyperplasie des Endometriums . . . . . 12.2.5 Endometriumkarzinom . . . . . . . . . .

Sterbealter bei 71 Jahren. Jährlich erkranken in Deutschland 6300 Frauen, diese Zahl ist aufgrund geeigneter Vorsorgemaßnahmen in den letzten Jahren rückläufig.

. . 269 . . . . .

. . . . .

270 270 270 271 271

12.3

Prognosefaktoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 273

12.4

Anforderungen an die Diagnostik . . . . . . . . . . 273

12.5

Therapeutische Optionen und Therapieplanung . . 12.5.1 Allgemein . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12.5.2 Zervikale intraepitheliale Neoplasie (CIN 3) 12.5.3 FIGO-Stadium IA1 und IA2 . . . . . . . . . 12.5.4 FIGO-Stadium IB1 und IB2 . . . . . . . . . 12.5.5 FIGO-Stadium IIA . . . . . . . . . . . . . . . 12.5.6 FIGO-Stadium IIB . . . . . . . . . . . . . . . 12.5.7 FIGO-Stadium IIIA/B, IVA/B . . . . . . . . . 12.5.8 Endometriumkarzinom . . . . . . . . . . . .

12.6

Screening . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 277

12.7

Radiologische Verfahren

12.8

Bedeutung der radiologischen Verfahren in der Differenzialdiagnostik . . . . . . . . . . . . . 279

12.9

Staging . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 280

274 274 274 274 275 275 275 275 276

. . . . . . . . . . . . . . . 277

12.10 Therapiemonitoring und Tumornachsorge . . . . . 280 12.11 Empfohlenes diagnostisches Vorgehen . . . . . . . 281

Heute geht man davon aus, dass das Zervixkarzinom stufenweise entsteht (Dysplasie – Carcinoma in situ – mikroinvasives Karzinom). Hierbei werden die Dysplasie und das Carcinoma in situ unter dem Oberbegriff „zervikale intraepitheliale Neoplasie“ (CIN) zusammengefasst. In Westeuropa und den USA war in den letzten zwei Dekaden eine ständige Zunahme dieser Vorstufen festzustellen. Diese finden sich bei ca. 3–5% der Erkrankten, vorwiegend bei Frauen im reproduktiven Alter zwischen 25 und 40 Jahren. Studien belegen, dass die Infektion mit den humanen Papillomaviren (HPV) in der Entwicklung zervikaler Neoplasien eine wesentliche Rolle spielt; insbesondere die Typen 6, 22, 16 und 18 dürften weltweit für etwa 70% aller Zervixkarzinome verantwortlich sein. Diese Viren sind bei allen Schweregraden der Dysplasie und zu ca. 90% beim invasiven Zervixkarzinom zu finden. Es konnte errechnet werden, dass bei einem Nachweis von HPV-DNA das Risiko um das bis zu 24Fache steigt, an einem Zervixkarzinom zu erkranken. Hierbei führt die Infektion des Zervixepithels mit HPV zu einer Integration der DNA in das Genom der Wirtszelle. Seit 2006 ist ein Impfstoff verfügbar, der – wenn er bei Mädchen vor der Pubertät konsequent eingesetzt wird – voraussichtlich die überwiegende Mehrzahl der Zervixkarzinome wird verhüten können.

12.12 Kosten-Nutzen-Analyse . . . . . . . . . . . . . . . . 281

12.1 Epidemiologie Im Jahre 1996 sind nach Aussagen des Statistischen Bundesamtes in Deutschland 2154 Frauen an einem Zervixkarzinom verstorben. Dies sind ca. 2% aller tumorbedingten Sterbefälle der Frauen. Hierbei lag das mittlere

Als weitere Risikofaktoren für die Entstehung eines Zervixkarzinoms gelten das Rauchen von Zigaretten, Vaginalinfektionen, wie z. B. mit Herpes-simplex-Viren, und auch eine HIV-Infektion. Das Endometriumkarzinom ist der häufigste maligne Tumor des weiblichen Genitaltraktes. Die Inzidenz liegt bei 28 Neuerkrankungen pro 100 000 Frauen. Demgegenüber sind Uterussarkome sehr selten und haben eine schlechtere Prognose als das Endometriumkarzinom.

270

H. Hawighorst

Trotz leicht steigender Inzidenz des Endometriumkarzinoms nimmt aufgrund besserer Vorsorge, Diagnostik und Therapiemöglichkeiten die Mortalität seit 1970 ab. In der Altersverteilung werden über 90% der Karzinome jenseits der 4. Lebensdekade diagnostiziert. Studien zeigen, dass eine längerfristige Exposition gegenüber Östrogenen (endogen oder exogen) zu einem erhöhten Risiko führt, an einem Endometriumkarzinom zu erkranken. Risikofaktoren sind demnach sowohl eine exogene Östrogensubstitution in der Postmenopause als auch die Behandlung mit Tamoxifen, welches auf das Endometrium eine stimulierende Wirkung ausübt. Auch Adipositas und Nulliparität bergen ein erhöhtes Risiko.

12.2 Pathologie 12.2.1 Präkanzeröse Veränderungen des Plattenepithels Präkanzeröse Veränderungen des Gebärmutterhalses (Cervix uteri) entstehen am Übergang von der Ektozur Endozervix, wo das Plattenepithel der Portio auf das Zylinderepithel der Endozervix trifft. Morphologisch ist die zervikale intraepitheliale Neoplasie nach WHO als Reifungsstörung des Plattenepithels mit Kernanomalien definiert. Die Unterteilung in drei Grade erfolgt nach Ausbreitung und Schwere der Veränderungen: CIN 1 CIN 2 CIN 3

Unteres Drittel des Epithels Untere zwei Drittel des Epithels Gesamte Epithelschicht und Carcinoma in situ

Das Adenocarcinoma in situ ist charakterisiert durch endozervikale Drüsen mit atypischem Zylinderepithel, welches den Zellen eines invasiven Adenokarzinoms gleicht, ohne dass sich jedoch eine Invasion nachweisen lässt. Es kann fokal, multifokal oder diffus auftreten. Im Gegensatz zu den plattenepithelialen Läsionen ist das Adenocarcinoma in situ seltener als das invasive Adenokarzinom. Auch das Carcinoma in situ enthält in einem relativ hohen Prozentsatz HPV-DNA; in bis zu 75% der Fälle ist es mit einer CIN oder einem invasiven Plattenepithelkarzinom assoziiert.

12.2.2 Mikroinvasives Plattenepithelkarzinom Meist entwickelt sich ein invasives Karzinom aus einer CIN. Hierbei werden als Mikrokarzinome der Zervix nach der Klassifikation der FIGO (Fédération Internationale de Gynécologie et d’Obstétrique) Tumoren mit

einer Oberflächenausdehnung von maximal 5 mm und Tiefeninvasion von 7 mm definiert.

12.2.3 Invasives Karzinom (Zervixkarzinom) Wächst das Karzinom weiter, geschieht dies meist, kolposkopisch gut sichtbar, als exophytischer Tumor. Etwa 90% der Zervixtumoren sind histologisch Plattenepithelkarzinome. Nach der WHO-Klassifikation werden folgende histologische Typen unterschieden:

Histologische Klassifizierung der Zervixtumoren l Plattenepithelkarzinom – Verhornend – Nicht verhornend – Verrukös – Kondylomatös – Papillär – Lymphoepitheliomartig l Adenokarzinom – Muzinös (endozervikal oder intestinal) – Endometrioid – Klarzellig – Serös – Mesonephrisch l Andere maligne epitheliale Tumoren – Adenosquamöses Karzinom – „Glassy cell carcinoma“ – Adenoid-zystisches Karzinom – Adenoides Basalzellkarzinom – Karzinoid – Kleinzelliges Karzinom – Undifferenziertes Karzinom Ob die histologische Subklassifikation des Plattenepithelkarzinoms oder das Grading Rückschlüsse auf die Prognose zulassen, ist umstritten. Entscheidend sind neben dem Tumorstadium eher die Tumorgröße, die Invasionstiefe und das Fehlen oder der Nachweis einer Gefäßinvasion, weshalb diese Parameter im histopathologischen Befundbericht angegeben werden sollten. Auch die Zahl befallener Lymphknoten ist von prognostischer Bedeutung. Unter den Plattenepithelkarzinomen sind das verruköse und wahrscheinlich auch das kondylomatöse Karzinom als prognostisch günstiger einzuschätzen. Die Prognose der Adenokarzinome der Zervix ist ähnlich oder etwas schlechter als die der Plattenepithelkarzinome. Aggressiv verhalten sich das seröse Adenokarzinom, das seltene „glassy cell carcinoma“ und das adenoid-zystische Karzinom. Primäre mesenchymale oder gemischt epithelial-mesenchymale Tumoren der Cervix uteri sind sehr selten.

Kapitel 12 Gebärmuttertumoren Tabelle 12.1. Karzinom der Cervix uteri: Definitionen der TNMKategorien und FIGO-Stadien. (Aus Wittekind et al. 2005) TNM FIGO

Befundsituation

TX T0 Tis T1

0 I

T1a

IA

Primärtumor kann nicht beurteilt werden Kein Anhalt für Primärtumor Carcinoma in situ (präinvasives Karzinom) Zervixkarzinom begrenzt auf den Uterus (die Ausdehnung auf das Corpus uteri sollte dabei unbeachtet bleiben) Invasives Karzinom, ausschließlich durch Mikroskopie diagnostiziert. Alle makroskopische sichtbaren Läsionen – sogar mit oberflächlicher Invasion – werden als T1b/Stadium IB klassifiziert Tumor mit einer Stromainvasion von 3 mm oder weniger und 7 mm oder weniger in größter horizontaler Ausbreitung Tumor mit einer Stromainvasion von mehr als 3 mm, aber nicht mehr als 5 mm und 7 mm oder weniger in größter horizontaler Ausbreitung Klinisch (makroskopisch) sichtbare Läsion, auf die Zervix beschränkt, oder mikroskopische Läsion > T1a2/IA2 Klinisch (makroskopisch) sichtbare Läsion von 4 cm oder weniger in größter Ausdehnung Klinisch (makroskopisch) sichtbare Läsion von mehr als 4 cm in größter Ausdehnung Zervixkarzinom infiltriert jenseits des Uterus, aber nicht bis zur Beckenwand und nicht bis zum unteren Drittel der Vagina Ohne Infiltration des Parametriums Mit Infiltration des Parametriums Zervixkarzinom breitet sich bis zur Beckenwand aus und/oder befällt das untere Drittel der Vagina und/oder verursacht Hydronephrose oder stumme Niere Tumor befällt unteres Drittel der Vagina, keine Ausbreitung zur Beckenwand Tumor breitet sich bis zur Beckenwand aus und/oder verursacht Hydronephrose oder stumme Niere Tumor infiltriert Schleimhaut von Harnblase oder Rektum und/oder überschreitet die Grenzen des kleinen Beckens Regionäre Lymphknotenmetastasen Fernmetastasen

T1a1 IA1

T1a2 IA2

T1b

IB

T1b1 IB1

T1b2 IB2 T2

II

T2a T2b T3

IIA IIB III

T3a

IIIA

T3b

IIIB

T4

IVA

N1 M1

– IVB

Die Invasionstiefe ist definiert als Ausmaß der Tumorausdehnung, gemessen von der Epithel-Stroma-Grenze bis zum tiefsten Punkt der Invasion. Die Invasion von Gefäßen (Venen oder Lymphgefäße) beeinflusst die Klassifikation nicht

Die Stadieneinteilung des Zervixkarzinoms erfolgt nach der TNM-Klassifikation der Union Internationale Contre le Cancer (UICC) und nach der FIGO-Klassifikation (Tabelle 12.1, 12.2, 12.3 und Abb. 12.1). Interessanterweise fließen die Informationen bildgebender Untersuchungen, wie Magnetresonanztomographie (MRT), noch nicht in die Klassifikationsschemata ein.

Tabelle 12.2. Klassifikation der Lymphknoten (N) nach UICC. (Aus Wittekind et al. 2005) NX N0 N1

Regionäre Lymphknoten können nicht beurteilt werden Keine regionären Lymphknotenmetastasen Regionäre Lymphknotenmetastasen vorhanden

Tabelle 12.3. Klassifikation der Fernmetastasen (M) nach UICC. (Aus Wittekind et al. 2005) MX M0 M1

Fernmetastasen können nicht beurteilt werden Keine Fernmetastasierung Fernmetastasen vorhanden

Häufige Erstmanifestationen eines invasiven Zervixkarzinoms sind ein blutiger Ausfluss oder postkoitale Blutungen. In fortgeschrittenen Fällen können Flankenschmerzen (Ureterummauerung mit konsekutiver Hydronephrose) oder Beinschwellungen aufgrund von Beckenvenenthrombosen auftreten.

12.2.4 Hyperplasie des Endometriums Der im deutschen Sprachraum gebräuchliche Begriff der glandulär-zystischen Hyperplasie ist im Wesentlichen dem der einfachen Hyperplasie gleichzusetzen. Die entscheidende biologische Schwelle bei den Endometriumhyperplasien scheint zwischen den Formen ohne und mit zytologischen Atypien zu liegen, da die atypischen Hyperplasien wesentlich häufiger zum Karzinom übergehen. Der gelegentlich verwendete Begriff „Carcinoma in situ“ ist in der Pathomorphologie des Endometriums obsolet. Das Verschwinden des endometrialen Stromas gilt als entscheidendes Kriterium in der Differenzialdiagnose zwischen atypischer Hyperplasie und reifem Adenokarzinom. Histologisch sprechen deshalb für eine Stromainvasion: l die Drüsenkonfluenz mit völligem Schwund des Stromas zwischen den Drüsen und/oder l die Fibrose des Stromas und/oder l Stromanekrosen.

12.2.5 Endometriumkarzinom Es wird empfohlen, die Klassifikation der International Society of Gynecological Pathologists zu verwenden, die zuletzt im Atlas of tumor pathology des Armed Forces Institute of Pathology, Washington, DC, veröffentlicht wurde.

271

272

H. Hawighorst Abb. 12.1. Karzinom des Cervix uteri: Stadium T2. (Aus Wittekind et al. 2005)

Tabelle 12.4. Karzinom des Corpus uteri: Definitionen der TNMKategorien und FIGO-Stadien. (Aus Wittekind et al. 2005) TNM

FIGO

TX T0 Tis

0

T1 T1a T1b

I IA IB

T1c

IC

T2

II

T2a T2b T3 und/ oder N1

IIA IIB III

T3a

IIIA

T3b

IIIB

N1

IIIC

T4

IVA

M1

IVB

Befundsituation Primärtumor kann nicht beurteilt werden Kein Anhalt für Primärtumor Carcinoma in situ (präinvasives Karzinom) Tumor begrenzt auf Corpus uteri Tumor begrenzt auf Endometrium Tumor infiltriert weniger als die Hälfte des Myometriums Tumor infiltriert die Hälfte oder mehr des Myometriums Tumor infiltriert Zervix, breitet sich jedoch nicht jenseits des Uterus aus Lediglich endozervikaler Drüsenbefall Invasion des Stromas der Zervix Lokale und/oder regionäre Ausbreitung wie in T3a, b, N1 bzw. FIGO IIIA, B, C beschrieben Tumor befällt Serosa und/oder Adnexe (direkte Ausbreitung oder Metastasen) und/oder Tumorzellen in Aszites oder bei Peritonealspülung Vaginalbefall (direkte Ausbreitung oder Metastasen) Metastasen in Becken- und/oder paraaortalen Lymphknoten Tumor infiltriert Blasen- und/oder Rektumschleimhaut Fernmetastasen (ausgenommen Metastasen in Vagina, Beckenserosa oder Adnexen, einschließlich Metastasen in anderen intraabdominalen Lymphknoten als paraaortalen und/oder Beckenlymphknoten)

Klassifikation des Endometriumkarzinoms l Endometrioid l Adenokarzinom – Varianten – Sekretorisch – Flimmerepithel l Adenokarzinom mit Plattenepitheldifferenzierung – Adenoakanthom – Adenosquamöses Karzinom l Klarzellkarzinom l Muzinöses Karzinom l Plattenepithelkarzinom l Mischtypen l Undifferenziertes Karzinom Die Adenokarzinome des Endometriums werden entsprechend dem Anteil an nicht plattenepithelialen soliden Tumorarealen graduiert: G2 G3 G3

5% oder weniger solide Tumoranteile 6–50% solide Tumoranteile > 50% solide Tumoranteile

Zum Tumorstaging werden die TNM- und die FIGOKlassifikation herangezogen, wobei letztere auf dem chirurgischen Staging und die TNM-Stadien auf der klinischen und/oder pathologischen Klassifikation basieren (Tabelle 12.4 und Abb. 12.2).

Kapitel 12 Gebärmuttertumoren Abb. 12.2. Karzinom des Corpus uteri: Stadium T3. (Aus Wittekind et al. 2005)

12.3 Prognosefaktoren Die Prognose des Zervixkarzinoms hängt vom Stadium ab, mit den besten Überlebenszeiten im FIGO-Stadium I, bei dem Fünfjahresüberlebensraten von etwa 80% publiziert wurden. Hierbei korrelieren Tumorgröße bzw. -volumen mit den FIGO-Stadien. Gleichzeitig finden sich bei großen Tumoren signifikant häufiger Lymphknotenmetastasen, die ebenfalls als bedeutsamer prognostischer Parameter gelten. Aufgrund der ausgeprägten lymphatischen Drainage der Zervix hat auch ein Einbruch von Tumorzellen in Lymph- und Blutspalten einen großen Einfluss auf die Prognose. Studien zeigen, dass die Tumorangiogenese einen weiteren wichtigen unabhängigen Prognosefaktor darstellt: je höher die Tumorgefäßdichte, desto schlechter sind die Überlebenszeiten bzw. desto früher tritt ein Tumorrezidiv auf. Molekularbiologische Marker wie Onkogene, Adhäsionsmoleküle und Proliferationsmarker werden in der Zukunft eine wichtige Rolle spielen. Derzeit sind die Literaturdaten aber noch nicht ausreichend, um eine klinische Aussage treffen zu können. Für das Endometriumkarzinom werden zahlreiche Prognosefaktoren angegeben. Das wichtigste Kriterium ist das Tumorstadium. Weiterhin sind der Differenzierungsgrad, die Invasionstiefe in das Myometrium, die Tumorausdehnung sowie Hämangiose und Lymphangiose wichtige Zusatzparameter zur Abschätzung der Prognose. In einigen Studien haben sich die Tumorzellploidie und Mutationen des k-ras-Gens sowie die Überexpressi-

on von HER-2/neu und P53 als ungünstige Prognosefaktoren erwiesen.

12.4 Anforderungen an die Diagnostik Radiologische Verfahren, deren Ergebnisse das therapeutische Vorgehen nicht beeinflussen, sind überflüssig. Ziel der radiologischen Diagnostik ist nicht die Diagnosesicherung von Gebärmuttertumoren, sondern die Bestimmung der Tumorgröße und das Staging sowie die Beurteilung möglicher Lymphknotenmetastasen. Die beste radiologische Methode zur Beurteilung von Gebärmuttertumoren ist aufgrund des hohen Weichteilkontrastes und der multiplanaren Schnittführung die Magnetresonanztomographie (MRT, Abb. 12.3). Zur Beurteilung der pelvinen und paraaortalen Lymphknoten konkurrieren die MRT und die Computertomographie (Abb. 12.4), allerdings beide mit nur mäßigen Ergebnissen. Wurde in der MRT eine Blasen- bzw. Rektuminfiltration ausgeschlossen, erübrigt sich normalerweise die Zystoskopie bzw. Rektoskopie. Auch bei Vorliegen einer aussagekräftigen MRT kann auf eine Untersuchung in Narkose verzichtet werden. Im Rahmen des Therapiemonitorings und der Tumornachsorge von Gebärmuttertumoren sollten radiologische Verfahren dazu beitragen, Rezidive frühzeitig zu entdecken.

273

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H. Hawighorst

12.5 Therapeutische Optionen und Therapieplanung 12.5.1 Allgemein Die Therapie des Zervixkarzinoms wird wesentlich vom Tumorstadium beeinflusst. So kann in sehr frühen Stadien (CIN 3) eine Organ erhaltende Therapie möglich sein. In den meisten Zentren werden invasive Karzinome der FIGO-Stadien IB–IIA/B mit einer radikalen Uterusresektion (Operation nach Wertheim-Meigs), in weiter fortgeschrittenen Stadien (IIB–IVA) mit einer primären Strahlentherapie behandelt. In einigen spezialisierten Zentren erfolgen auch bei fortgeschrittenen Karzinomen bzw. zentralen Rezidiven radikale Beckenexenterationen, wobei in aufwändigen Operationen die ursprünglichen Organe (Blase) rekonstruiert werden. Für dieses Verfahren wurden Fünfjahresüberlebensraten von über 50% publiziert.

12.5.2 Zervikale intraepitheliale Neoplasie (CIN 3)

Abb. 12.3. Sagittales T2-gewichtetes MRT-Bild eines Gebärmutterhalstumors. Aufgrund des hohen Wassergehaltes sind Gebärmuttertumoren gut gegenüber dem normalen Gebärmutterhalsgewebe abgrenzbar (Pfeil)

Unter vaginaler Spiegeleinstellung wird die Tumorausdehnung im Bereich von Portio und Scheide beurteilt und über die Operabilität und ggf. der Radikalität des Eingriffs entschieden. Die Organ erhaltende Behandlung durch Konisation wird von den meisten Autoren in diesem Stadium als ausreichend erachtet. Voraussetzung ist die Resektion im Gesunden, die Möglichkeit sorgfältiger Nachuntersuchungen (Compliance) und der Wunsch der Patientin nach Erhalt des Uterus (nicht abgeschlossene Familienplanung).

12.5.3 FIGO-Stadium IA1 und IA2

Abb. 12.4. Axiales T2-gewichtetes Bild in Höhe der Iliosakralfugen. Fortgeschrittene Gebärmuttertumoren metastasieren bevorzugt in regionäre Lymphknoten des kleinen Beckens (Pfeil)

Hierunter wird ein Tumor mit 3–5 mm Invasionstiefe und einer horizontalen Ausdehnung von weniger als 7 mm definiert. Da im Stadium IA2 in bis zu 8% der Fälle bereits mit einer Metastasierung in regionale Lymphknoten zu rechnen ist, empfehlen die meisten Zentren eine einfache Hysterektomie (vaginal oder abdominal) und zusätzlich eine pelvine Lymphadenektomie. Bei dringendem Kinderwunsch kann nach entsprechender Aufklärung eine Konisation versucht werden. Als schlechte Prognosefaktoren gelten: l Lymph- bzw. Blutgefäßeinbrüche, l niedriger Differenzierungsgrad, l konfluierender Wachstumstyp, l Resektion nur knapp im Gesunden und l Größe des Tumorvolumens (> 10 mm3).

Kapitel 12 Gebärmuttertumoren

12.5.4 FIGO-Stadium IB1 und IB2 Als Standardbehandlung gilt die radikale Hysterektomie mit pelviner und ggf. paraaortaler Lymphknotendissektion nach Wertheim-Meigs. Die Fünfjahresüberlebensraten betragen hierbei etwa 80–90%. Die Resektion der pelvinen Lymphknoten ist obligatorisch, da diese hier bei etwa 10–30% der Tumoren befallen sind.

12.5.5 FIGO-Stadium IIA Beschränkt sich die Tumorausbreitung auf das obere Scheidendrittel, kann wie im Stadium IB vorgegangen werden.

12.5.6 FIGO-Stadium IIB In diesem Stadium konkurrieren eine primäre Strahlentherapie und die operative radikale Hysterektomie mit pelviner und ggf. paraaortaler Lymphknotendissektion. Vorteile einer primären operativen Therapie sind die Möglichkeit eines sicheren Stagings, die Vermeidung der Kastration bei prämenopausalen Patientinnen, die Verhütung von Zweitkarzinomen und die Möglichkeit einer Strahlentherapie bei Auftreten eines Rezidivs. Bei bis zu 40% der Karzinome finden sich paraaortale Lymphknotenmetastasen. Die Fünfjahresheilungsraten liegen bei etwa 60–70%.

12.5.7 FIGO-Stadium IIIA/B, IVA/B Die Therapie des Stadium IIIA/B erfordert ein individuelles Vorgehen, allerdings sollte die Operabilität gesichert werden. Hierzu kann eine Staginglaparotomie erforderlich sein. Die meisten Patientinnen erhalten aber eine primäre Strahlentherapie. In spezialisierten Zentren kommt sogar im Stadium IVA eine vordere bzw. hintere Beckenexenteration in Betracht.

Primäre Strahlentherapie Die primäre Strahlentherapie ist eine Kombination aus einer Kontakttherapie (Brachytherapie) und einer perkutanen Strahlentherapie. Das Zielvolumen wird so groß gewählt, dass es den Tumor selbst, einen sog. Sicherheitssaum und die lokoregionären Lymphabflussgebiete umfasst. Die therapeutischen Strategien können variieren: bei auf die Zervix beschränkten Tumoren wird das Schwergewicht auf die Brachytherapie gelegt, da auf diese Weise unter weitgehender Schonung der Nachbarorgane sehr hohe Dosen an den Tumor appliziert werden können. Auf die perkutane Therapie kann aber nicht verzichtet werden, da sich mit der Brachytherapie allein keine ausreichende Dosis an der Beckenwand erreichen lässt. Eine ausschließliche Kontakttherapie ist nur in Ausnahmefällen bei sehr kleinen Tumoren anwendbar.

Adjuvante Strahlentherapie Das Ziel der postoperativen, adjuvanten Radiotherapie ist eine Verminderung von Rezidiven in der Scheide und im Becken. Ob darüber hinaus auch eine Verlängerung der Überlebenszeit erzielt werden kann, ist jedoch nicht gesichert. Es gibt keine prospektiven, randomisierten Untersuchungen zu dieser Thematik.

Chemotherapie Das Zervixkarzinom galt lange Zeit als wenig chemotherapiesensibel, folglich wird die Chemotherapie erst seit etwa Mitte der Siebzigerjahre des vorigen Jahrhunderts eingesetzt und untersucht. Es besteht aber kein Zweifel mehr darüber, dass verschiedene moderne Zytostatika bei primären fortgeschrittenen oder rezidivierenden Erkrankungen eine Remission induzieren können. Die Chemotherapie wird in unterschiedlichen Therapieformen angewendet: l adjuvant, l neoadjuvant („primär systemisch“), l in Kombination mit Radiotherapie und l palliativ.

Strahlentherapie Das Zervixkarzinom spricht in der Regel auf eine Strahlentherapie gut an. Die Behandlungsergebnisse sind in den Stadien IB–IIB wahrscheinlich vergleichbar denen, die durch Operation allein erzielt werden. Die Entscheidung für oder gegen eine der beiden Therapieformen fällt noch immer häufig aufgrund individueller Vorlieben der Therapeuten und nicht immer unter Abwägung objektiver bzw. patientenbezogener Kriterien.

Adjuvante Chemotherapie Derzeit ist eine generelle adjuvante Chemotherapie beim Zervixkarzinom experimentell. Im Rahmen adjuvanter Therapiestudien werden Carboplatin, Ifosfamid, Bleomycin eingesetzt.

Primäre systemische (neoadjuvante) Chemotherapie Bei lokal fortgeschrittenen, primär nicht operablen Tumoren (Stadien III–IVA) kann eine neoadjuvante Chemotherapie eingesetzt werden. Ziel ist es dabei, das Tu-

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morvolumen zu reduzieren („downstaging“), um bessere Ausgangsbedingungen für die weitere Therapie – Radiatio oder Operation – zu schaffen.

Primäre Radio-Chemo-Therapie Bei lokal fortgeschrittener oder inoperabler Erkrankung in den Stadien IIIB–IVA können mit einer primären simultanen Radio-Chemo-Therapie eine gute lokale Tumorkontrolle und bessere Ansprechraten als mit einer alleinigen Bestrahlung erreicht werden.

Adjuvante Radio-Chemo-Therapie Beim Zervixkarzinom im Stadium IB–IIA ohne paraaortalen Lymphknotenbefall zeigt eine adjuvante RadioChemo-Therapie – simultan oder sequenziell – gegenüber einer alleinigen adjuvanten Chemotherapie wie auch gegenüber einer alleinigen adjuvanten Strahlentherapie keinen Überlebensvorteil.

Palliative Chemotherapie Die palliative Chemotherapie des Zervixkarzinoms ist am besten untersucht. Grundsätzlich hat der Einsatz verschiedener, zum Teil sehr nebenwirkungsträchtiger Schemata nicht zu einer Verbesserung des Gesamtüberlebens geführt. Die Indikation zur Chemotherapie beim metastasierten bzw. rezidivierten Zervixkarzinom muss daher streng gestellt werden. Im Vordergrund der Therapieentscheidung steht die Lebensqualität der Patientin. Monotherapien mit Cisplatin, Carboplatin oder Ifosfamid ist der Vorzug zu geben. Die Remissionsraten liegen bei 15–35%, mit einer mittleren Rezidivfreiheit von 4–9 Monaten und einer mittleren Überlebenszeit von 9–12 Monaten.

12.5.8 Endometriumkarzinom Die Therapie des Endometriumkarzinoms und seiner Vorstufen erfolgt risikoadaptiert. Nach Sicherung der Diagnose durch Abrasion wird bei Patientinnen mit einem invasiven Karzinom im Stadium I–II die primäre Laparotomie durchgeführt.

Chirurgische Primärtherapie Für Patientinnen mit einem Stadium I–IIIA stellt die primäre Operation die optimale Behandlung dar. In den Stadien IIIB und IVA ist eine Resektion häufig nicht möglich. Weiterhin besteht bei den Gynäkologen keine Einigkeit darüber, wie radikal bei der Primäroperation vorzugehen ist und ob hierbei eine pelvine Lymphknotendissektion erfolgen sollte.

Primäre Strahlentherapie In den letzten Jahren wird eine primäre Strahlentherapie seltener durchgeführt als in der Vergangenheit. Eine primäre kombinierte Radiatio wird einer Patientin mit einem Endometriumkarzinom heute in Ausnahmefällen nur noch dann angeboten, wenn der allgemeine Gesundheitszustand einen adäquaten operativen Eingriff verbietet oder wenn im Stadium IVA nur noch eine Palliation möglich ist. Eine primäre Strahlentherapie kann als Kontakttherapie (Brachytherapie) und als perkutane Bestrahlung von Uterus und Scheide erfolgen. Da mit der Brachytherapie allein die Dosis an der Beckenwand für eine Sterilisation der Tumorzellen nicht ausreicht, erfolgt die Bestrahlung dort perkutan – schließlich sind viele Rezidive in den Lymphknoten lokalisiert. Um zentrale Überdosierungen zu vermeiden, wird ausgeblockt, die Perkutandosis verringert oder es werden nur die Beckenwände mit einer Bewegungsbestrahlung aufgesättigt. Gelegentlich kommt die Kontakttherapie als Boostbestrahlung zum Einsatz.

Adjuvante Chemotherapie/Hormontherapie Es gibt bisher keine abgeschlossene prospektive, randomisierte Studie, welche die Überlegenheit einer adjuvanten Chemotherapie oder Hormontherapie gegenüber einer konventionellen operativen Behandlung zeigt. Ausnahmen bilden Patientinnen mit einem papillären serösen Karzinom, da bei ihnen ein erhöhtes Risiko für intraabdominale Rezidive besteht. Hier kann eine adjuvante Chemotherapie mit Platinkombinationen erwogen werden.

Strahlen- und Chemotherapie bei Rezidiv Nur das chirurgische Staging erlaubt eine befriedigende Aussage über die Ausdehnung der Erkrankung. Ein chirurgisches Staging ist sowohl die Basis für die Radikalität der chirurgischen Primäroperation als auch die Voraussetzung für eine eventuelle adjuvante oder additive Therapie.

Ähnlich wie beim Zervixkarzinom wachsen Rezidive des Endometriumkarzinoms häufig am Scheidenstumpf oder an der Beckenwand. In Abhängigkeit von der Lage kann mit einer adjuvanten Strahlentherapie eine langfristige Tumorkontrolle in bis zu 40% der Fälle erreicht werden. Bei einem Rezidiv ist die Chemotherapie zweifelsfrei wirksam. Zu den bevorzugten Substanzen gehören Cis-

Kapitel 12 Gebärmuttertumoren

platin, Carboplatin und Doxorubicin/Adriamycin. Bei Kombinationstherapien wird eine Ansprechrate bis zu 60% beobachtet. Diese Remissionen sind aber mit 6–8 Monaten nur von sehr kurzer Dauer.

12.6 Screening Die primäre Prävention des Zervixkarzinoms und seiner Vorstufen ist durch eine Veränderung des Sexualverhaltens nur eingeschränkt möglich. Seit 2006 ist ein tetravalenter Impfstoff gegen die humanen Papillomaviren der Typen 6, 11, 16 und 18 in Deutschland zugelassen. Durch den konsequenten Einsatz dieses Impfstoffes könnte auf längere Sicht dem Auftreten von bis zu 70% der Zervixkarzinome entgegengewirkt werden.

12.7 Radiologische Verfahren Im Unterschied zu anderen Tumoren, wie z. B. Leberkarzinomen, stehen zur Diagnosesicherung bei Gebärmuttertumoren nicht radiologische Verfahren an erster Stelle, sondern die gynäkologische Abstrichuntersuchung bzw. die Abrasion. Nach der histologischen Sicherung erfolgt dann das klinische Staging nach der gynäkologischen klinischen Untersuchung. Radiologische bildgebende Verfahren unterstützen hierbei das klinische Staging. Wie bei den meisten anderen Organsystemen stehen die Sonographie, Computertomographie (CT) und die Magnetresonanztomographie (MRT) als Untersuchungsverfahren zur Verfügung.

Staging des Zervixkarzinoms Voraussetzung ist allerdings eine Impfung vor der Infektion, d. h. vor dem ersten Sexualkontakt. Empfohlen wird sie ab dem neunten Lebensjahr. Bis die Impfung in der Bevölkerung akzeptiert wird und auch „greift“, bleibt für alle heute bereits erwachsenen – und großenteils infizierten – Frauen allein die gynäkologische Untersuchung zur Krebsfrüherkennung als Sekundärprävention. Seit 1971 übernehmen in Deutschland die Krankenkassen die Kosten ab dem 20. Lebensjahr für eine jährliche Untersuchung, die neben der gezielten Anamnese die Untersuchung des Gebärmutterhalses mit zytologischem Abstrich von Ekto- und Endozervix umfasst. Anders als beim Zervixkarzinom steht beim Tumor des Endometriums keine kosteneffektive Screeningmethode zur Verfügung. So sollten Risikopatientinnen beraten und gynäkologisch überwacht werden. Seit einiger Zeit wird die Vaginalsonographie als Screeningmethode zur Erkennung eines Endometriumkarzinoms empfohlen. Mögliche sonographische Kriterien sind z. B. Echogenität oder die gemessene Höhe des Endometriums. Die Kriterien sind weder standardisiert noch hinsichtlich ihrer Inter- und Intraobserver-Variabilität untersucht worden. Die Ergebnisse stützen sich im Wesentlichen auf symptomatische Patientinnen. Bei asymptomatischen Frauen wurde in den bisherigen Studien der Goldstandard (histologischer Befund der fraktionierten Abrasion oder der Hysterektomie) nicht durchgehalten. Die Werte der Sensitivität schwanken zwischen 65 und 100%, die der Spezifität zwischen 43 und 80%. Die Abschätzung der positiven prädiktiven Werte für asymptomatische Frauen mit einer Prävalenz zwischen 0,13 und 0,69% liegt zwischen 0,17 und maximal 3,4%.

Bei der Hysterosonographie liegt der Schallstab dem Zervixkanal sehr eng an, so dass oberflächliche Karzinominfiltrationen nicht immer erfasst werden können. Erst ab dem Stadium IB können mäßig echogene Reflexmuster mit Unterbrechung des Schleimhautreliefs, die auf einen malignen Prozess hinweisen, dargestellt werden. Besonders wertvoll für die Detektion und das Staging des Zervixkarzinoms ist die MRT aufgrund ihres hohen Weichteilkontrastes und der multiplanaren Schnittführung. Die meisten Informationen bieten T2-gewichtete Aufnahmen. Hierbei demarkiert sich das Zervixkarzinom meist als eine Struktur mit hoher Signalintensität, welche gut vom umgebenden Zervixstroma abgrenzbar ist. Mithilfe kontrastverstärkter T1-gewichteter Sequenzen gelingt oftmals eine Unterscheidung zwischen vitalem und nekrotischem Tumorgewebe. Darüber hinaus haben sich dynamische, kontrastunterstützte MRT-Untersuchungen zur Beurteilung einer Blasenwandinfiltration (FIGO-Stadium IVA) als hilfreich erwiesen. Grundsätzlich richtet sich die MRT-Stadieneinteilung des Zervixkarzinoms nach den FIGO-Kriterien. Das Stadium IA entzieht sich dem magnetresonanztomographischen Nachweis. Das Stadium IB ist durch einen im T2-gewichteten Bild vollständig erhaltenen dunklen Zervixstromaring charakterisiert (Abb. 12.5). Im Stadium IIA, d. h. bei einer Infiltration der oberen zwei Drittel der Vagina, erscheint der Tumor im T2-gewichteten Bild als eine signalarme Verdickung oder Wandasymmetrie. Der für die Entscheidung über die Therapie wichtige Nachweis eines FIGO-Stadiums IIB zeigt sich in T1- oder T2-gewichteten Sequenzen anhand einer Durchbrechung des dunklen Zervixstromas mit einer meist nodulären und kontinuierlichen Ausbreitung des Tumors in das Parametrium (Abb. 12.6).

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Bei grenzgradigen Befunden hat sich die Gabe von MRTKontrastmitteln als hilfreich erwiesen, da somit oftmals zwischen reaktivem Blasenödem und einer echten Tumorinfiltration unterschieden werden kann. Ein Ödem reichert normalerweise kein Kontrastmittel an, der Tumor aufgrund seiner starken Durchblutung aber wohl.

Abb. 12.5. Axiales T2-gewichtetes Bild durch den Gebärmutterhals. T2-gewichtete Sequenzen dienen dem exakten Staging von Gebärmuttertumoren. Der signalreiche Gebärmutterhalstumor ist allseits noch von intaktem Gebärmutterstroma (Pfeil) umgeben. Somit liegt noch ein frühes Stadium (FIGO IB) vor

Abb. 12.6. Axiales kontrastverstärktes T1-gewichtetes Bild durch einen Gebärmutterhalstumor. Der große Tumor reichert aufgrund der hohen Perfusion kräftig Kontrastmittel an. Gleichzeitig ist der dunkle, normale Stromaring nicht mehr sichtbar, der Tumor unscharf begrenzt gegenüber dem umgebenden Parametrium. Ein FIGO-Stadium IIB wurde histologisch bestätigt

Eine beginnende parametrane Infiltration ist oftmals nicht oder nur schwer zu erkennen. Die Gabe von MRT-Kontrastmittel hat nicht zu einer Erhöhung der Sensitivität geführt. Oftmals zeigen sowohl die Parametrien als auch der Tumor eine kräftige Kontrastmittelaufnahme. Hierdurch ist dann der Kontrast zwischen diesen Strukturen gering. In Stadium IIIA findet sich eine Fortsetzung des signalintensiven Tumors auf T2-gewichteten Sequenzen bis in das untere Vaginaldrittel. Wird die Beckenwand erreicht oder die Ureteren ummauert, liegt ein Stadium IIIB vor. Das Stadium IVA, d. h. eine Infiltration der Blasenbzw. Rektummukosa, lässt sich am besten auf sagittalen T2-gewichteten Bildern darstellen. Hierbei ist die normalerweise trennende Fettlamelle zwischen Gebärmutter und Blase bzw. Rektum durch den Tumor aufgebraucht.

Das Tumorstaging durch die CT konnte wegen des schlechteren Weichteilkontrastes nicht die Wertigkeit der MRT erzielen. Multiplanare Schichten sind mit Mehrzeilengeräten heute allerdings in ähnlicher Qualität möglich wie mit der MRT.

Staging des Endometriumkarzinoms Auch die MRT-Klassifikation des Endometriumkarzinoms richtet sich nach der FIGO-Klassifikation. Im Stadium I findet sich der Tumor nur im Corpus uteri. In Anbetracht der sehr unterschiedlichen Prognose wird das Stadium noch weiter unterteilt (Tabelle 12.4). Wenn in T2-Gewichtung die signalarme Übergangszone intakt ist, kann man davon ausgehen, dass es sich radiologisch um ein Stadium IA handelt. Im Stadium IB zeigt sich eine Unterbrechung dieser Übergangszone. Eine tiefe Infiltration des Myometriums (Stadium IC) entspricht in der MRT dem Nachweis einer Signaländerung, die bis tief in das Myometrium reicht. Da gerade in der Postmenopause der Nachweis der signalarmen Übergangszone schwierig sein kann, hilft zur besseren Demarkation die Gabe von MRTKontrastmittel. Hierbei stellt sich der Tumor aufgrund seiner guten Durchblutung signalreich gegenüber dem umliegendem Gewebe dar. Das Stadium II entspricht einer Infiltration in die Zervix. Dieser Nachweis gelingt anhand T2-gewichteter Aufnahmen in axialer und sagittaler Schnittführung. Auch hier ist die Gabe von MRT-Kontrastmittel sehr hilfreich, da sich somit Blutkoagel gut von stark durchblutetem Tumorgewebe unterscheiden lässt. Auf T2-gewichteten Bildern ohne Kontrastmittel kann eine Differenzierung aufgrund ähnlicher Signalcharakteristika zwischen Tumor und Blut/Flüssigkeit Schwierigkeiten bereiten (Abb. 12.7 u. 12.8). Im Stadium III/IV wächst der Tumor organüberschreitend, was gut auf T2-gewichteten Bildern darstellbar ist. Hinsichtlich der Beurteilung der regionären Lymphknoten ergibt sich für die MRT gegenüber der CT kein erkennbarer Vorteil, da die gleichen morphologischen Kriterien wie bei der CT gelten, nämlich die reine Beschreibung der Lymphknotengröße.

Kapitel 12 Gebärmuttertumoren

Abb. 12.7. Axiales T2-gewichtetes MRT-Bild eines Gebärmuttertumors. In der Gebärmutter sind polypoide Läsionen zu erkennen, die sich aufgrund ihres Wassergehaltes gut vom normalen Myometrium absetzen (Pfeil). T Tumor, A Aszites

Abb. 12.8. Ultraschallbild eines großen Gebärmuttertumors (Pfeil). Der Tumor ist aufgrund seiner hohen Echogenität gut abgrenzbar

Im Allgemeinen gilt eine Lymphknotengröße über 1,0–1,5 cm als verdächtig für einen metastatischen Befall. Die Signalintensitäten sind zur Unterscheidung ebenso wenig hilfreich wie die Aufnahme von gadoliniumhaltigen Kontrastmitteln. Lymphotrope Kontrastmittel wie ultrakleine Eisenoxidpartikel (USPIO) sind für die klinische Anwendung noch nicht zugelassen.

12.8 Bedeutung der radiologischen Verfahren in der Differenzialdiagnostik Leiomyome sind die häufigsten gutartigen Tumoren des Uterus mit einer Prävalenz von etwa 30–40% der Frauen

Abb. 12.9. Abdomenübersichtsaufnahme. Leiomyome (Pfeil) neigen zu regressiven Verkalkungen und können oftmals anhand dieses Merkmals charakterisiert werden

im gebärfähigen Alter. Je nach ihrer Lage – meist im Gebärmutterkorpus, weniger häufig im Gebärmutterhals – kommt es zu einer umschriebenen Auftreibung der Gebärmutter. Klinisch können Leiomyome zu Menorrhagien, Infertilität, Aborten und Geburtskomplikationen führen. Sie werden nach ihrer Lokalisation im Uterus (submukös, intramural oder subserös) bezeichnet. In der CT sind nativdiagnostische Unterscheidungen zwischen Myom und Uteruswand oft nicht möglich. Grobschollige Verkalkungen mit erhöhter Röntgendichte oder degenerative Veränderungen können aber indirekte Zeichen für die Begrenzung des Myomknotens sein (Abb. 12.9). Nach intravenöser Kontrastmittelgabe sind die Myome in der Regel hypodens, in selteneren Fällen isooder hyperdens. Diese CT-Kriterien erlauben aber keine Artdiagnose, die globale Treffsicherheit liegt bei etwa 70–80%. In der MRT sind Leiomyome durch ihr charakteristisches Signalverhalten in nativen T1- und T2-gewichteten Sequenzen gekennzeichnet. Sowohl in T2- als auch T1-gewichteten Aufnahmen besitzen Leiomyome eine niedrige Signalintensität, sind scharf begrenzt und heben sich deutlich von der höheren Signalintensität des Myometriums ab. Im Unterschied zur CT gelingt auch eine anatomische Zuordnung aufgrund der unterschiedlichen Signalgebung der Gebärmutterwand. Degenerative Veränderungen sind als signalintensive, intratumorale Areale zu erkennen (T2-gewichtetes Bild). Die häufigste Degeneration der Leiomyome betrifft die hyaline Form (signal-

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intensiv im T2-gewichteten Bild). Hämorrhagische Degenerationen sind seltener. Der Nachweis einer Verkalkung gelingt in der MRT nur indirekt durch die fehlende Signalgebung in diesem Gebiet. Kleinere Verkalkungen entgehen der MRT. Die Gabe von Kontrastmittel führt nicht zu einer verbesserten Artdiagnostik. Die Adenomyose ist definiert durch eine Ansammlung von ektopem Endometrium im Myometrium. Eine sichere Unterscheidung von Adenomyose und Leiomyomen ist insofern wichtig, da Leiomyome durch eine Myomektomie organerhaltend operiert werden können, während bei einer symptomatischen Adenomyose die Hysterektomie die Methode der Wahl ist. Für eine sichere Unterscheidung zwischen Adenomyose und Leiomyom empfiehlt sich die MRT.

Die Tumorausdehnung kann endosonographisch erfasst werden. Diese Methode ist jedoch stark untersucherabhängig und lässt sich oftmals nicht ausreichend dokumentieren und dem Therapeuten präsentieren. Die MRT und die CT sind gut dokumentierbar, wobei sich besonders mit der MRT die Tumorausdehnung feststellen lässt. Aufgrund des überlegenen Weichteilkontrastes ist die MRT das geeignete Verfahren zur prätherapeutischen Beurteilung des Zervixkarzinoms. Zur Beurteilung eines regionären Lymphknotenbefalls gibt es keine Unterschiede zwischen der MRT und CT, die Differenzierung zwischen reaktiven und befallenen Lymphknoten ist gleichermaßen schwierig.

Das entscheidende Kriterium für die Diagnose der Adenomyose ist eine pathologische Verbreiterung der signalarmen Übergangszone auf über 12 mm.

12.10 Therapiemonitoring und Tumornachsorge

Wichtig ist, dass die Adenomyose fokal oder diffus auftreten und damit die Abgrenzung von einem Leiomyom manchmal schwierig sein kann. Als Untersuchungssequenzen werden wie auch beim Leiomyom T2-gewichtete MRT-Sequenzen in axialer und sagittaler Schnittrichtung empfohlen. Die CT und Sonographie eignen sich weniger gut zur Darstellung der Adenomyose.

Gebärmuttertumoren, die bestrahlt oder operiert wurden, stellen eine Herausforderung an die bildgebenden Verfahren dar. Sowohl das Zervix- als auch das Endometriumkarzinom rezidivieren bevorzugt am Scheidenstumpf oder an der Beckenwand. Der Ultraschall spielt für den Nachweis eines Gebärmutterrezidivs und in der Differenzialdiagnose zwischen Narbe und Rezidiv nur eine untergeordnete Rolle. Aufgrund des guten Weichteilkontrastes bietet sich hier primär die MRT an. Die Art der Therapie und der zeitliche Abstand der Behandlung müssen bei der Beurteilung berücksichtigt werden. In der akuten bzw. subakuten Phase nach Radiatio lassen sich aufgrund von Signalanhebungen in T2-gewichteten Bildern Tumorrezidiv und narbige ödematöse strahleninduzierte Veränderungen abgrenzen.

12.9 Staging Das Ziel radiologischer Untersuchungen bei Gebärmuttertumoren ist nicht die Detektion eines Zervixkarzinoms, sondern das Staging eines bereits gesicherten Karzinoms.

Abb. 12.10. Links: Axiales T2-gewichtetes Bild eines Rezidivtumors. Der Pfeil zeigt auf eine signalarme Struktur, die aufgrund der Signalgebung als Narbengewebe klassifiziert wurde. Rechts: Das korrespondierende Parameterbild zeigt diese Läsion

mit einer vorwiegend gelben Farbgebung, die einer raschen und hohen Kontrastmittelverteilung entspricht. Ein Tumorrezidiv wurde vermutet und bestätigt

Kapitel 12 Gebärmuttertumoren

Die beste diagnostische Aussage für die Erfassung eines Tumorrezidivs bietet die MRT ab etwa 6–9 Monate nach Abschluss der Therapie. Für die Rezidivdiagnostik eignen sich insbesondere T2-gewichtete Sequenzen. Narbig fibrosiertes Gewebe stellt sich signalabgesenkt dar, ein Tumorrezidiv aufgrund des hohen Wasseranteiles signalangehoben. Auch dynamische, kontrastverstärkte MRT-Aufnahmen scheinen gut zur Abgrenzung posttherapeutischer Veränderungen von Tumorrezidiven geeignet zu sein (Abb. 12.10). In einigen Fällen ist die MRT-Befundung aber nicht eindeutig. Hier hilft nur die transvaginale Biopsie und histologische Abklärung weiter. Die histologische Absicherung gelingt oft, da etwa 70–80% der Rezidive eines Gebärmutterkarzinoms am Scheidenstumpf (zentrales Rezidiv) wachsen. Bei ca. 20–30% der Fälle treten Rezidive an der Beckenwand auf. Zentrale Beckenrezidive nach Operation oder Radiatio können ggf. erneut operiert werden; beim Befall von Blase oder Rektum kommt eine vordere bzw. hintere Exenteration infrage. Es werden Fünfjahresüberlebensraten von bis zu 50% angegeben. Bei Beckenwandrezidiven kann eine Kombination aus Operation und intraoperativer Bestrahlung oder postoperativem Afterloadingverfahren versucht werden.

12.11 Empfohlenes diagnostisches Vorgehen Bildgebende Verfahren dienen nicht der Diagnosesicherung, sondern unterstützen das klinische palpatorische

Staging gemäß der FIGO-Klassifikation. Bisher umfasste das diagnostische prätherapeutische Vorgehen: l Röntgen des Thorax, l Infusionsurogramm, l Zysto-/Rektoskopie, l Kolonkontrasteinlauf und l CT.

In großen amerikanischen Studien konnte belegt werden, dass eine MRT-Untersuchung des Beckens nicht nur die o. g. Untersuchungen (mit Ausnahme des Röntgenthorax) ersetzt, sondern darüber hinaus das Staging deutlich verbessert. Durch den Wegfall unnötiger Untersuchungen erweist sich die MRT zumindest beim Zervixkarzinom als sehr kosteneffektiv. So gelingt in einer Untersuchung nicht nur das Staging des Zervixkarzinoms, sondern es lassen sich gleichzeitig ein organüberschreitendes Wachstum in Richtung Blase oder Rektum und mit einer stark T2-gewichteten Sequenz auch die Ureteren beurteilen.

12.12 Kosten-Nutzen-Analyse Wie bereits erwähnt, wurde eindrucksvoll gezeigt, dass eine MRT-Untersuchung sämtliche diagnostischen prätherapeutischen Untersuchungen ersetzen kann und somit sehr kosteneffektiv ist. Vergleichbare deutsche Studien sowohl für das Zervix- als auch das Endometriumkarzinom gibt es aber noch nicht.

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Kapitel

13

Maligne Ovarialtumoren

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Inhalt 13.1

Epidemiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 283

13.2

Pathologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 283

13.3

Prognosefaktoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 284

13.4

Anforderungen an die Diagnostik . . . . . . . . . . 284

13.5

Therapeutische Optionen und Therapieplanung 13.5.1 Allgemein . . . . . . . . . . . . . . . . . 13.5.2 Primäres chirurgisches Vorgehen . . . . 13.5.3 Chemotherapie . . . . . . . . . . . . . . .

13.6

Screening . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 286

13.7

Radiologische Verfahren

13.8

Bedeutung der radiologischen Verfahren in der Differenzialdiagnostik . . . . . . . . . . . . . 287

13.9

Staging . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 288

. . . .

. . . .

284 284 284 285

. . . . . . . . . . . . . . . 286

13.10 Therapiemonitoring und Tumornachsorge . . . . . 289

13.1 Epidemiologie Das Ovarialkarzinom steht nach dem Endometriumund Zervixkarzinom mit ca. 28% an dritter Stelle der malignen Tumoren des inneren Genitales der Frau. Unter diesen ist seine Prognose mit einer Fünfjahresüberlebensrate von etwa 35% am schlechtesten. Die Neuerkrankungsrate hat sich in den letzten 20 Jahren nicht nennenswert verändert, die Mortalität aber leicht abgenommen. 1995 sind in Deutschland etwa 6100 Frauen an einem malignen Ovarialtumor verstorben, eine von 70 Frauen erkrankt während ihres Lebens hieran. Die Zahl der jährlichen Neuerkrankungen wird für Europa, einem Nord-Süd-Gefälle folgend, im Norden mit etwa 15 Fällen pro 100 000 Frauen und im Mittelmeerraum mit etwa 5 Fällen/100 000 Frauen angegeben.

Die Ätiologie des Ovarialkarzinoms ist bisher weitgehend unklar, einige Risikofaktoren sind jedoch bekannt. So steigt mit zunehmendem Alter auch die Inzidenz des Ovarialkarzinoms an. Umwelt- und Ernährungsfaktoren scheinen eine Rolle zu spielen. Infertilität, Nulliparität, dauerhaft ovulatorische Zyklen und die medikamentöse Ovulationsauslösung werden ebenfalls mit einem erhöhten Risiko in Verbindung gebracht. Im Gegensatz hierzu scheinen Schwangerschaften und die Einnahme von Ovulationshemmern protektive Faktoren darzustellen. Bekanntermaßen ist das Risiko bei einer Mutation der Gene brca1 oder brca2 erhöht, nach neueren Daten scheint hierbei die Einnahme von Ovulationshemmern die Karzinominzidenz deutlich zu senken. Epitheliale Karzinome haben ihren Häufigkeitsgipfel jenseits des 50. Lebensjahres, maligne Keimzelltumoren zwischen der 2. und 4. Lebensdekade.

13.2 Pathologie Maligne Ovarialtumoren stellen in tumorbiologischer und morphologischer Hinsicht eine sehr heterogene Gruppe dar. Unter histogenetischen Aspekten werden drei Hauptgruppen unterschieden: l epitheliale Tumoren (85–90%), l maligne Keimzelltumoren (3–5%) und l maligne Stromazelltumoren (5–7%). Die epithelialen Tumoren gehen vom Oberflächenepithel des Ovariums aus, welche das ovariale Stroma und die Keimzellen umgibt. Da während der Embryonalentwicklung aus diesem Epithel durch Invagination Tuben, Uterus und die proximale Vagina entstehen, besitzt es eine hohe metaplastische Potenz. Die histomorphologische Klassifikation der epithelialen Ovarialtumoren erfolgt anhand der Empfehlungen der WHO, für die Keimzellund Stromatumoren gilt sie nicht.

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Histomorphologische Klassifikation der epithelialen Ovarialtumoren

l Metastasierung in Leber und Lunge und l Erfassung einer peritonealen Aussaat.

l Übergangstumoren mit einer geringen malignen Potenz (10–20%) l Extraovarielle Tumoren, die zwar vom Epithel ausgehen, aber außerhalb der Ovarialkapsel wachsen (selten) l Invasive epitheliale Tumoren (75–85%).

Hierfür können bildgebende Verfahren wie Computertomographie (CT) und Magnetresonanztomographie (MRT) wichtige Informationen liefern. Die eigentliche Diagnosesicherung des Ovarialkarzinoms erfolgt erst intraoperativ.

Weiterhin werden bei den invasiven epithelialen Tumoren seröse, muzinöse, endometroide und hellzellige Adenokarzinome unterschieden. Bei molekularbiologischen Untersuchungen ließ sich bei etwa 50% der Ovarialkarzinome eine Mutation des P53-Tumorsupressorgens nachweisen. Trotz interessanter Hinweise steht die Integration weiterer molekularbiologischer Parameter in der Diagnostik und Therapieplanung weiterhin aus. Eine eigene Stadieneinteilung für die Keim- und Stromazelltumoren besteht nicht. Sie werden anhand der Klassifikation der FIGO (Fédération Internationale de Gynécologie et d’Obstétrique) für die epithelialen Tumoren zugeordnet (Tabelle 13.2). Für alle bösartigen Ovarialtumoren gilt, dass eine exakte Stadienzuordnung erst nach dem chirurgischen und pathologischen Befund erfolgt.

13.3 Prognosefaktoren Für die Abschätzung der Prognose bei Patientinnen mit epithelialem Ovarialkarzinom sind verschiedene Parameter von Bedeutung (Tabelle 13.1).

13.4 Anforderungen an die Diagnostik Bei klinischem Verdacht auf einen bösartigen Ovarialtumor wird die präoperative Diagnostik unter folgenden Gesichtspunkten durchgeführt: l Staging des Ovarialtumors, l Darstellung retroperitonealer Lymphknotenmetastasen, Tabelle 13.1. Epitheliale Ovarialkarzinome – Prognosefaktoren Gut

Schlecht

Stadium I und II Guter Allgemeinzustand Hoher Differenzierungsgrad Kein Aszites Postoperativ kein Tumorrest Präoperativ niedriger CA125-Wert

Höhere Stadien Schlechter Allgemeinzustand Geringer Differenzierungsgrad Aszites Postoperativer Tumorrest Hoher CA-125-Wert

13.5

Therapeutische Optionen und Therapieplanung

13.5.1 Allgemein Die gesteigerte Radikalität beim Primäreingriff und die aggressive postoperative platin- und paclitaxelhaltige Chemotherapie haben dazu beigetragen, sowohl die progressionsfreie Zeit als auch die Überlebenszeit zumindest für einen Teil der Patientinnen mit fortgeschrittenem Ovarialkarzinom zu verlängern. Nur wenn alles makroskopisch sichtbare Tumorgewebe möglichst vollständig entfernt wurde, sind in Hinblick auf die Überlebenszeit und Lebensqualität die Voraussetzungen für eine bestmögliche Wirkung der Kombinationschemotherapie gegeben. Die operative Behandlung des Ovarialkarzinoms erfordert ein hohes Maß an Erfahrung und wird bei fortgeschrittenen Befunden in der Regel interdisziplinär adäquat durchgeführt. Eine postoperative Chemotherapie gleicht eine inadäquate Primärchirurgie keineswegs aus. Ziel der Operation ist die vollständige Tumorentfernung, soweit dies der Allgemeinzustand und das biologische Alter der Patientin gestatten.

13.5.2 Primäres chirurgisches Vorgehen Jeder Adnextumor, der zyklusunabhängig in der Postmenopause nachweisbar ist, muss bis zum Beweis des Gegenteils als malignitätsverdächtig gelten. Die Einschätzung der Dignität und der Ausbreitung des Tumors sollte in der Regel bereits präoperativ möglich sein. Hier kommt den bildgebenden Verfahren eine große Bedeutung zu. Eine interdisziplinäre Planung gemeinsam mit einem Abdominalchirurgen und ggf. einem Urologen ist sinnvoll, da bei adäquatem chirurgischen Vorgehen im Stadium FIGO IIIC häufig Darmund gelegentlich auch Blasenteilresektionen erforderlich sind. Bei fortgeschrittenen Tumorstadien wird in mindestens 50% der Fälle ein Befall der pelvinen und der paraaortalen Lymphknoten nachgewiesen; dabei sind beide Stationen etwa gleich häufig betroffen. Wegen des

Kapitel 13 Maligne Ovarialtumoren

Lymphabflusses der Ovarialgefäße in den Bereich der V. renalis sind alleinige paraaortale Metastasen auch ohne Nachweis pelviner Metastasen möglich. Deshalb wird sowohl die pelvine als auch die paraaortale Resektion empfohlen, nicht zuletzt, da auch bei den frühen intraperitonealen Stadien mit ausschließlichem Beckenbefall in etwa 10–20% der Fälle mit Lymphknotenmetastasen zu rechnen ist. In einigen Untersuchungen konnte sogar ein positiver Effekt auf die Überlebenszeit nachgewiesen werden. Eine Lymphadenektomie kann somit bei allen Stadien sinnvoll sein, bei denen eine Tumorreduktion auf Reste von maximal 0,5–1 cm möglich ist. Erwartungsgemäß ist bei zunehmender Radikalität mit einer Erhöhung der Morbidität und auch der Mortalität zu rechnen, insbesondere bei ausgedehnten Oberbaucheingriffen mit Milzexstirpation, Teilpankreatektomie und Magenteilresektion. Nach der Primäroperation des Ovarialkarzinoms sind die folgenden operativen Eingriffe zu unterscheiden, die häufig fälschlich unter dem Begriff „SecondLook-Operation“ zusammengefasst werden: l Komplettierungsoperation nach inkomplettem ersten Eingriff, l sekundäres Debulking (Interventionslaparotomie nach 3–4 Zyklen Chemotherapie bei klinisch kompletter oder partieller Remission des initial verbliebenen Resttumors), l Second-look-Operation zum Nachweis der klinisch vermuteten kompletten Remission nach Chemotherapie und l Operation nach „unvollständiger“ Primäroperation (Komplettierung). Der Begriff der Second-Look-Operation ist eigentlich für die aus diagnostischen Gründen durchgeführte und geplante Zweitlaparotomie beim Ovarialkarzinom reserviert, wenn nach Operation und Chemotherapie (4–6 Zyklen) mit klinischen, laborchemischen und apparativen Methoden eine Komplettremission festgestellt und mit anderen Methoden kein persistierender Tumor nachgewiesen werden kann. Die heute zur Verfügung stehenden nichtinvasiven Untersuchungsmethoden können zwar wertvolle Informationen im Falle größerer Tumorreste liefern; ob hingegen eine echte histopathologische Vollremission vorliegt, ist allein mithilfe bildgebender Verfahren nicht zu beurteilen. Auch normale Tumormarkerbefunde (CA 125 < 35 U/ml) sind in dieser Hinsicht nicht beweisend: Ist der Marker erhöht, spricht dies zwar zwingend für ein Rezidiv oder eine Persistenz des Tumors; ist er aber normal, kann histologisch noch immer in etwa 50% der Fälle ein Tumor nachgewiesen werden. Somit kann die Tumorfreiheit, also die mikroskopische vollständige Remission, nur durch die SecondLook-Operation bestätigt werden.

Zur Abklärung persistierender unklarer Unterbauchbefunde kann die Laparoskopie hilfreich sein, sodass nicht jede Patientin einer Längs- oder Querschnittlaparotomie unterzogen werden muss. Durch die sorgfältige Verwendung eines „Endobags“ gelingt es, ohne erhöhtes Risiko einer Tumorzelldisseminierung einen Adnextumor auch laparoskopisch zu entfernen. Die primäre laparoskopische Resektion empfiehlt sich aber nur, wenn aufgrund der vorliegenden präoperativen Diagnostik und der direkten laparoskopischen Inspektion ein maligner Tumor unwahrscheinlich ist. Bei Ovarialtumoren, die bereits im Vorfeld, d. h. aufgrund ihrer Klinik sowie der präoperativen Zusatzuntersuchungen, verdächtig oder maligne erscheinen, ist eine primäre Laparotomie indiziert. Auch die Beurteilung der Operabilität sollte nicht ausschließlich laparoskopisch erfolgen. Dieses Vorgehen wird dann diskutiert, wenn eine neoadjuvante Chemotherapie bei vermuteter primärer Inoperabilität geplant ist. Häufig stellt sich jedoch erst intraoperativ heraus, dass ein initial inoperabel erscheinender Situs durchaus makroskopisch tumorfrei operiert werden kann.

13.5.3 Chemotherapie Die Ansprechrate und Effektivität der Chemotherapie bei malignen Ovarialtumoren hängt im Wesentlichen von der Tumorbiologie, Tumorgröße und Art der Chemotherapie ab. Die Effektivität der Chemotherapie nimmt, je kleiner der Tumor ist, nicht linear, sondern exponentiell zu. Die primäre, möglichst radikale Operation mit dem Ziel der Tumorentfernung bleibt die wesentliche Voraussetzung für die Wirksamkeit der Chemotherapie. Hieraus lassen sich vier Ansätze für die systemische Primärbehandlung definieren: 1. adjuvante Chemotherapie: nach operativer Entfernung allen sichtbaren Tumorgewebes zur Beseitigung vermuteter Mikrometastasen; 2. Chemotherapie mit kurativem Ansatz: nach optimalem Tumordebulking (Tumorrest < 1 cm); 3. primäre (Induktions-)Chemotherapie mit nachfolgendem Versuch der Entfernung der Resttumoren (neoadjuvante Chemotherapie) und 4. palliative Chemotherapie zur Reduktion von Tumorgröße und Beschwerden, aber ohne Aussicht auf definitive Heilung. Damit eine Chemotherapie kurativ sein kann, muss sie ausreichend dosiert sein, und es muss sich um eine möglichst zeitgerechte Kombinationstherapie mit Platinverbindungen und Taxanen handeln.

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Eindeutige Beweise für eine Verbesserung der Prognose durch adjuvante Chemotherapie in den frühen Tumorstadien liegen jedoch noch nicht vor. Diese Frage muss, besonders auch im Hinblick auf die Anwendung von Taxanen, durch prospektive, randomisierte Studien geklärt werden. Die Rezidivbehandlung ist ein weiterer wichtiger Einsatzbereich der Chemotherapie. Hierbei können nach einem rezidivfreien Intervall von mehr als einem Jahr nach Ende der Chemotherapie durchaus die Substanzen aus der Primärtherapie eingesetzt werden. Bei kürzeren Remissionszeiten sollte angesichts der schlechten Prognose eine Monotherapie mit einer bislang noch nicht verwendeten Substanz gewählt werden.

13.6 Screening Ein generelles Screening kann beim Ovarialkarzinom derzeit nicht als sinnvoll erachtet werden. Lediglich für Frauen, bei denen eine familiäre Häufung zu beobachten ist oder die Trägerinnen einer brca1- oder brca2Mutation sind, kann ein Screening empfohlen werden. Hierbei bieten sich neben der obligaten klinisch-manuellen Untersuchung die Messung laborchemischer Marker (CA 125) und der Einsatz der vaginalen Sonographie an.

Abb. 13.1. Axiale CT einer zystischen Raumforderung im kleinen Becken. Dieses Adenokarzinom zeigt teilweise solide, dickwandige Anteile neben einem zentralen nekrotischen Anteil (Pfeil)

13.7 Radiologische Verfahren Diagnosesicherung und Stadieneinteilung des Ovarialkarzinoms erfolgen primär intraoperativ und nicht radiologisch. Bei jedem unklaren Unterbauchtumor und bei Verdacht auf ein Ovarialkarzinom ist es jedoch wünschenswert, bereits präoperativ bei vertretbarem Aufwand für die Patientin möglichst viele Informationen zu erhalten. Als bildgebende Verfahren bieten sich neben der transvaginalen Sonographie die Computertomographie (Abb. 13.1) und die Magnetresonanztomographie an. Bei den drei genannten Methoden gilt der Nachweis einer soliden oder semisoliden Adnexstruktur, wenn sie größer als 4–5 cm ist, als malignitätsverdächtig.

Die Vorteile der Sonographie gegenüber der CT sind bekannt: keine Strahlenexposition, kein jodhaltiges Kontrastmittel, geringe Kosten. Der größte Nachteil ist die Untersucherabhängigkeit und keine ausreichende Dokumentation. Der Vorteil der MRT gegenüber der CT ist die multiplanare Darstellbarkeit des Adnextumors – zumindest solange kein Mehrzeilen-CT verwendet wird – und die gute Beurteilung des Zysteninhaltes (Blut, Eiweiß etc.). Die MRT ist aber teuer und oft artefaktanfällig. Mit der Oberbauchsonographie können Aszites und ein Pleuraerguss erfasst werden. Zystoskopie und Rektoskopie sollen Auskunft über eine Blasen- oder Rektumbeteiligung geben, aber auch mit der MRT sind Aussagen hierüber möglich (Abb. 13.2).

Abb. 13.2. Axiales T2-gewichtetes MRT-Bild eines malignen Ovarialtumors (seröses Zystadenokarzinom). Der überwiegend signalreiche Tumor stellt sich zystisch, aber auch mit soliden Tumoranteilen dar (Pfeil)

Kapitel 13 Maligne Ovarialtumoren

Eine Koloskopie sollte bei fortgeschrittenen Karzinomen sowie bei gastrointestinalen Beschwerden zum Ausschluss einer Darmbeteiligung durchgeführt werden. Die Vorbereitung auf die Koloskopie, die Darmreinigung, ist vor dem chirurgischen Eingriff ohnehin erforderlich. Besteht der Verdacht auf ein primäres Magenkarzinom mit Beteiligung der Ovarien (Krukenberg-Tumor), sollte zusätzlich eine Gastroskopie erfolgen. Im Rahmen der anästhesiologischen Vorbereitung ist die Thoraxaufnahme zum Ausschluss eines Pleuraergusses oder anderer Pathologien erforderlich. Auch kann bei Unklarheiten bezüglich einer gastrointestinalen Beteiligung ein Kolonkontrasteinlauf, eine Magen-Darm-Passage bzw. ein Kontrasteinlauf nach Sellink weiteren Aufschluss geben.

13.8 Bedeutung der radiologischen Verfahren in der Differenzialdiagnostik

lobuläres, vergrößertes Ovarium mit bis zu 3 cm großen zystischen Gebilden. Eine Sonderform der bilateralen polyzystischen Ovarien ist das Stein-Leventhal-Syndrom. Die Ätiologie liegt in einer Störung des hypothalamisch-hypophysären Regelkreises aufgrund eines Enzymdefekts in der Synthesekette des Cortisols, bei der es unter bestimmten Voraussetzungen (z. B. Adipositas) zu einer starren Erhöhung des luteinisierenden Hormons (LH) kommt. Infolge der an der Innenfläche einer rindenartigen Ovarialkapsel gelegenen kleinen zystischen Gebilde kommt es zu einer moderaten Vergrößerung der Ovarien. Mit den Kriterien der Größe und der Analyse der Dicke der Zystenwände lassen sich Tumoren des Ovariums in bis zu 90% der Fälle korrekt einer malignen oder benignen Raumforderung zuordnen.

Benigne Ovarialzysten sind die häufigsten Adnextumoren, die Follikelzyste wiederum ist die häufigste Ovarialzyste. Diese in der Regel über 3 cm, seltener bis zu 10 cm anwachsenden dünnwandigen Gebilde mit wasserähnlichem Inhalt entstehen infolge fehlender Ovulation in den Graaf-Follikeln, bilden sich spontan zurück oder rupturieren. Corpus-luteum-Zysten entwickeln sich, wenn die Ovulation nicht einsetzt bzw. bei spätem Auftreten der Menstruation. Sie enthalten seröses Sekret oder Blut. Die Ursache sind nicht gesprungene atretische Follikel, die nachfolgend luteinisieren. Es zeigt sich ein multi-

Die Stadieneinteilung beim Ovarialkarzinom erreicht eine Treffsicherheit bis zu 75%. Seröse wie muzinöse Zystadenome stellen sich in der MRT als solitäre oder durch Septen gekammerte, glatt begrenzte zystische Strukturen dar. Abhängig von der Zyste kann bei muzinösem oder hämorrhagischem Inhalt eine erhöhte Signalintensität im T1-gewichteten Bild auftreten. Seröse Zystadenome können wandständig verkalken; Verkalkungen zeigen sich in der MRT ohne Signal und im CT hyperdens. Zur besseren Abgrenzung der Zystenwände kann Kontrastmittel intravenös appliziert werden. Gerade bei nodulären oder papillären Veränderungen ist die Unterscheidung zwischen benignen und malignen Läsionen möglicherweise schwierig, dann kann nur eine Histologie zur Abklärung beitragen.

Abb. 13.3. Sagittales natives T1- und axiales fettunterdrücktes kontrastverstärktes T1-gewichtetes Bild. Charakteristisch für ein Dermoid (Pfeil) ist der hohe Fettgehalt dieses Tumors. Links:

In der nativen T1-gewichteten Sequenz verhält sich der Tumor vergleichbar dem subkutanen Fettgewebe. Rechts: In der fettunterdrückten Sequenz wird der Fettanteil homogen unterdrückt

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Zystische Teratome enthalten vorwiegend reife ektodermale Anteile, die das magnetresonanztomographische Bild charakterisieren. Der entscheidende Nachweis zur korrekten Diagnose ist der Nachweis von Fett (Vergleich mit dem subkutanen Fett; Abb. 13.3). Im Vergleich zur CT erreicht die MRT ähnliche Ergebnisse in der Differenzierung benigner und maligner Tumoren. Der Vorteil der MRT ist, dass der Zysteninhalt näher charakterisiert werden kann. Der Inhalt simpler Zysten weist lange T1- und T2-Relaxationszeiten auf und ähnelt somit im Signalverhalten dem Inhalt der normalen Harnblase. Komplizierte Zysten sind charakterisiert durch hämorrhagischen oder muzinösen eiweißreichen Inhalt und haben vergleichsweise kürzere T1-Relaxationszeiten. Sie zeigen wie die Endometriosezysten sowohl auf T1- als auch T2-gewichteten Aufnahmen mittlere bis hohe Signalintensitäten. Bei hämorrhagischen Zysten sind alle Kombinationen von Signalen in beiden Gewichtungen möglich, je nach Alter des Blutes und der Sedimentation. Auf das Vorliegen von Endometriosezysten weisen hin: l Adhäsionen des Ovariums zu Nachbarorganen, l Begrenzung der Zyste mit einer dicken fibrösen Kapsel und niedrigem Signalverhalten auf T1- und T2-Sequenzen, l eine Läsion mit hoher Signalintensität auf T1- und T2-Sequenzen oder l eine Läsion mit auffallend niedriger Signalintensität im T2-gewichteten Bild. Über den Vergleich der MRT und CT zum endovaginalen Ultraschall werden unterschiedliche Ergebnisse publiziert. In einer Studie mit 82 Patienten zeigte sich beim Nachweis solider Anteile eine Treffsicherheit von 99% für die MRT und 68% für den Ultraschall.

Tabelle 13.2. TNM-Kategorien und FIGO-Stadien der malignen Ovarialtumoren. (Aus Wittekind et al. 2005) TNM TX T0 Tis T1 T1 a

0 I IA

T1 b

IB

T1 c

IC

T2

II

T2 a

IIA

T2 b

IIB

T2 c

IIC

T3 und/ oder N1

III

T3 a

IIIA

T3 b

IIIB

T3 c und/ IIIC oder N1 M1

13.9 Staging Die Stadieneinteilung des Ovarialkarzinoms erfolgt primär intraoperativ und nicht mit radiologischen und laborchemischen Verfahren. Bei jedem unklaren Unterbauchtumor und bei Verdacht auf ein Ovarialkarzinom sollten mit der entsprechenden Diagnostik jedoch bereits präoperativ möglichst viele Informationen gesammelt werden. Hierzu dient die TNM-Klassifikation der UICC (Tabelle 13.2, 13.3, 13.4), die sich mit der Einteilung der FIGO deckt. In Abb. 13.4 wird das Tumorstadium T2 c (FIGO IIC) veranschaulicht. Bei dieser Stadieneinteilung sind die MRT und die CT hilfreich und liefern eine gute Dokumentation für einen späteren Vergleich. Zur Beurteilung eines regionalen oder paraaortalen Lymphknotenbefalls gibt es keine Unterschiede zwischen beiden Verfahren.

FIGO Befundsituation

IV

Primärtumor kann nicht beurteilt werden Kein Anhalt für Primärtumor Carcinoma in situ (präinvasives Karzinom) Tumor begrenzt auf Ovarien Tumor auf ein Ovar begrenzt; Kapsel intakt; kein Tumor auf der Oberfläche des Ovars; keine malignen Zellen in Aszites oder bei Peritonealspülung Tumor auf beide Ovarien begrenzt; Kapsel intakt, kein Tumor auf der Oberfläche beider Ovarien; keine malignen Zellen in Aszites oder bei Peritonealspülung Tumor begrenzt auf ein oder beide Ovarien mit Kapselruptur, Tumor an Ovaroberfläche oder maligne Zellen in Aszites oder bei Peritonealspülung Tumor befällt ein oder beide Ovarien und breitet sich im Becken aus Ausbreitung auf und/oder Implantate an Uterus und/oder Tube(n); keine malignen Zellen in Aszites oder bei Peritonealspülung Ausbreitung auf andere Beckengewebe; keine malignen Zellen in Aszites oder bei Peritonealspülung Ausbreitung im Becken (2 a oder 2 b) und maligne Zellen in Aszites oder bei Peritonealspülung Tumor befällt ein oder beide Ovarien, mit mikroskopisch nachgewiesenen Peritonealmetastasen außerhalb des Beckens und/ oder regionären Lymphknotenmetastasen Mikroskopische Peritonealmetastasen jenseits des Beckens Makroskopische Peritonealmetastasen jenseits des Beckens, größte Ausdehnung 2 cm oder weniger Peritonealmetastasen jenseits des Beckens, größte Ausdehnung mehr als 2 cm, und/ oder regionäre Lymphknotenmetastasen Fernmetastasen (ausschließlich Peritonealmetastasen)

Tabelle 13.3. Klassifikation der Lymphknoten (N) nach UICC. (Aus Wittekind et al. 2005) NX N0 N1

Regionäre Lymphknoten können nicht beurteilt werden Keine regionalen Lymphknotenmetastasen Regionäre Lymphknotenmetastasen

Tabelle 13.4. Klassifikation der Fernmetastasen (M) nach UICC. (Aus Wittekind et al. 2005) MX M0 M1

Fernmetastasen können nicht beurteilt werden Keine Fernmetastasierung Fernmetastasen vorhanden

Kapitel 13 Maligne Ovarialtumoren Abb. 13.4. TNM-Klassifikation des Ovarialkarzinoms: Stadium T2c. (Aus Wittekind et al. 2005)

Peritoneale Mikrometastasen entziehen sich weitgehend jedem radiologischen Nachweis, Makrometastasen können etwa gleich gut mit der CT oder MRT nachgewiesen werden.

13.10 Therapiemonitoring und Tumornachsorge Die Art und Intervalle der Nachsorgeuntersuchungen müssen sich in erster Linie nach der primären Therapie, deren Sekundärfolgen sowie nach den Prognosefaktoren (Tumorstadium, Differenzierungsgrad des Tumors u. a.) richten. Während einer Langzeitchemotherapie ergeben sich zwangsläufig kurze Intervalle von 1–4 Wochen, während nach dem Abschluss therapeutischer Maßnahmen und bei klinischer Vollremission dreimonatige Intervalle sinnvoll sind. Für palliativ zu behandelnde Patientinnen sind die Untersuchungsintervalle oder die Untersuchungsverfahren den individuellen Gegebenheiten entsprechend zu wählen.

Ein Rezidiv oder eine Tumorprogression ist beim Ovarialkarzinom in den meisten Fällen auf das Abdomen und den Pleuraraum beschränkt. Entsprechend sollten die Fragen auf den Bauchraum und den Verdauungstrakt gerichtet sein. Körperliche Untersuchungen beinhalten Gewichtskontrolle, Palpation und Perkussion des gesamten Abdomens, gynäkologische (einschließlich rektale) Untersuchung, Kontrolluntersuchung der Brust, Perkussion und Auskultation der Lunge. Bei klinischer Vollremission erscheint es sinnvoll, in den ersten beiden Jahren in vierteljährlichem, danach in halbjährlichem Abstand eine Sonographie und alternierend eine CT oder MRT durchzuführen sowie laborchemisch den Tumormarker CA 125 (CA 72-4 oder CEA beim muzinösen Karzinom) zu bestimmen. In den letzten Jahren hat sich zunehmend die „markergesteuerte Nachsorge“ bewährt. Hierbei wird der Einsatz bildgebender Verfahren von dem Tumormarkerverlauf abhängig gemacht.

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Glossar

Adenokarzinom. Adenokarzinome gehen von glandulären epithelialen Zellen bzw. Zylinderepithelien aus. Fast alle Karzinome des Verdauungstraktes, aber auch das typische Nierenzellkarzinom, manche Bronchialtumoren oder Tumoren der Speicheldrüsen sind Adenokarzinome. Adjuvante Therapie. Eine unterstützende Therapie, die begleitend zu einer anderen hauptsächlichen Therapieform dem Patienten angeboten wird. Es handelt sich dabei i. d. R. um eine systemische zytostatische Chemotherapie, eine Strahlentherapie oder eine hormonelle Therapie bei hormonsensitiven Tumoren, die zusätzlich nach chirurgischen Maßnahmen Anwendung findet. Voraussetzung für den Gebrauch des Terminus sollte eine kurative Therapieintention sein.

A1

tionen und dient nicht zuletzt zur Elimination genetisch geschädigter Zellen, die – würden sie überleben – Ursprung eines Tumors sein könnten. Eine Mutation der an der normalen Apoptose beteiligten Gene ist bei soliden Tumoren häufig. Auch nach letaler Schädigung (z. B. durch Chemo- oder Strahlentherapie) tritt bei diesen der endgültige Zelltod erst nach längerer Latenz ein, z. B. bei der nächsten Zellteilung (nekrotischer Zelltod). Tumoren mit erhaltener Fähigkeit zur Apoptose (z. B. manche Keimzelltumoren oder maligne Lymphome) sprechen hingegen sehr rasch an, d. h. innerhalb von Tagen oder wenigen Wochen.

Ätiologie. Bezeichnet die Ursache einer Erkrankung. Autosomal. Im Gegensatz zu „gonosomal“ den 44 Nicht-

Aneuploidie. Abweichung vom normalen Chromosomenbesatz, d. h. fehlende oder zusätzliche Chromosomen.

Angiogenese (Neoangiogenese). Entstehung neuer Blutgefäße, insbesondere innerhalb und in unmittelbarer Nachbarschaft von Tumoren unter Einwirkung von Mediatoren, sog. angiogenen Faktoren, die vom Tumor selbst produziert werden. Der Prozess der Angiogenese beruht auf einem äußerst komplexen Wechselspiel von stimulierenden und inhibierenden (antiangiogenen) Faktoren, die gleichfalls von Tumoren gebildet werden. Erst durch die Angiogenese kann ein Tumor die Größe von ca. 1 mm3 überschreiten und klinisch manifest werden. Die Fähigkeit bestimmter Tumoren, solche neuen Blutgefäße aus vorbestehenden Kapillaren zu bilden, wird sowohl diagnostisch (v. a. anhand der Kontrastmittelaufnahme in Tumoren) als auch therapeutisch genutzt. Neue Therapieansätze beruhen auf einer Hemmung der Angiogenese durch Neutralisation der angiogenen Mediatoren, z. B. mithilfe monoklonaler Antikörper, oder durch Beeinflussung der intrazellulären Signaltransduktion. Apoptose. Programmierter Zelltod. Er ist integraler Bestandteil der Entwicklung und Alterung von Zellpopula-

geschlechtschromosomen zuzuordnen. Man unterscheidet Merkmale, die autosomal-dominant und autosomalrezessiv vererbt werden. Bei einem dominanten Gen reicht es aus, wenn dieses auf einem, dem väterlichen oder mütterlichen, Chromosom vorhanden ist, damit das Merkmal auftritt (z. B. damit eine genetische Erkrankung manifest wird). Rezessive Gene müssen sowohl vom Vater als auch von der Mutter übertragen werden, damit das Merkmal zur Ausprägung kommt. Wenn sie nur von einem Elternteil übertragen werden, ist der Betroffene zwar Gen-, jedoch nicht Merkmalsträger (oder das Merkmal ist bei ihm weniger ausgeprägt). Gene für Erkrankungen, die vor der Geschlechtsreife tödlich verlaufen, sind zwangsläufig rezessiv, da sie sonst nicht vererbt werden könnten.

Benigner Tumor. Neubildung, die weder eine Metastasierung noch eine lokale Invasion aufweist. Benigne Tumoren (z. B. Adenome im Gastrointestinaltrakt) können aber Präkanzerosen sein, d. h. sie können nach längerer Zeit maligne entarten. B-Symptomatik. Symptomtrias aus Fieber, Nachtschweiß und Gewichtsverlust. Der Gewichtsverlust wird dabei definiert als ungewollter Verlust von mehr als 10% des Körpergewichts in den vergangenen 6 Monaten.

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Glossar

Carcinoma in situ (CIS). Läsion, die zytologische Veränderungen wie ein invasives Karzinom zeigt, aber auf das Epithel beschränkt ist, ohne Zeichen der Invasion der basalen Membran. Aus einem Carcinoma in situ kann sich ein invasives Karzinom entwickeln. Dysplasie (s. dort) und CIS stellen verschiedene Grade der Entartung dar und werden auch als „intraepitheliale Neoplasie“ zusammengefasst. Chemotherapie. Medikamentöse Therapie mithilfe von Substanzen, die Tumorzellen, aber auch Normalgewebe schädigen. Eine gegenüber dem Normalgewebe erhöhte Empfindlichkeit der Tumoren ergibt sich zum einen durch deren höhere proliferative Aktivität, zum anderen wird sie durch Dauer und Zyklizität der Anwendung verstärkt. Gleichwohl bleibt die Schädigung normalen Gewebes, insbesondere in Organen mit höherem Zellumsatz (z. B. hämatopoetisches Mark) für Dosis und Dauer der Chemotherapie und damit ihren therapeutischen Effekt oft limitierend.

Dendritische Zellen. Zellen des Immunsystems, die bei der Aufbereitung und Präsentation von Antigenen mitwirken. Downstaging. Versuch, durch eine der lokalen Therapie vorgeschaltete Chemo-, Hormon- oder Strahlentherapie den Tumor zu verkleinern. Dies kann zum einen die Chancen für eine radikale und zugleich organ- oder funktionserhaltende Resektion erhöhen. Zum anderen hat sich eine solche „neoadjuvante“ Therapie bewährt, um die Chemosensibilität eines Tumors besser einschätzen zu können. Vermutungen gehen dahin, dass auch das Risiko einer Fernmetastasierung verringert werden könnte; bewiesen ist dies bislang nicht. Der Begriff „Downstaging“ ist insofern irreführend, als das Tumorstadium (TNM oder klinisches Stadium) als Ausbreitungsgrad zum Zeitpunkt der Diagnose definiert ist und sich durch die vorgeschaltete zusätzliche Therapie somit nicht ändern kann.

Dysplasie. Vermehrte Zellproliferation und Störung der Architektur eines Zellverbandes ohne Zeichen der Invasion. Dysplasie und Carcinoma in situ werden als „intraepitheliale Neoplasie“ zusammengefasst. Genom. Gesamtheit aller Gene eines Individuums. Genotyp. Genetische Ausstattung einer Person, unabhängig davon, wie sich diese hinsichtlich der Merkmale (Phänotyp) auswirkt.

Grading. Bösartige Tumoren werden vom Pathologen gradiert, um eine Aussage zur Aggressivität einer Neoplasie machen zu können. Neben dem Tumorstadium ist das Tumorgrading oft maßgeblich für die Prognose und weitere Therapie. Für verschiedene Tumorarten existieren unterschiedliche Gradingsysteme. Manchmal wird nur die histologische Ähnlichkeit eines Tumors zum Ursprungsgewebe beurteilt, wobei sowohl die Gewebsarchitektur als auch zelluläre Atypien berücksichtigt werden. Daneben fließen die Anzahl der Mitosen oder die Ausbildung von Nekrosen in das Grading ein. Meist gibt es die Stufen G1 (hochdifferenziert) bis G3 (gering differenziert), in manchen Fällen auch G4 (anaplastisch, undifferenziert). Daneben existieren selten noch andere Gradingsysteme für bestimmte Tumoren, so z. B. die WHO-Einteilung glialer Hirntumoren. Hyperplasie. Zunahme der Zellzahl in einem Gewebe oder einem Organ, die aber – im Unterschied zur intraepithelialen Neoplasie bzw. Dysplasie – noch keine Zeichen einer Störung des Zellverbandes oder zellulärer Atypie zeigt. Häufig ist eine Hyperplasie eine Reaktion auf externe Einflüsse und reversibel. Immunsuppression. Unterdrückung der Immunantwort als unerwünschte Wirkung einer Chemo- oder Strahlentherapie, bewusst herbeigeführt (z. B. bei der Therapie von Autoimmunerkrankungen) oder Auswirkung von Erkrankungen (maligne Lymphome, Leukämien, HIVInfektion) oder genetischen Störungen. Inzidenz. Ausdruck aus der medizinischen Statistik, der die Häufigkeit von Neuerkrankungen beschreibt. Unter Inzidenz versteht man die Anzahl neu aufgetretener Krankheitsfälle innerhalb einer definierten Population in einem bestimmten Zeitraum. In der medizinischen Fachliteratur ist mit der „Inzidenz“ häufig die Inzidenzrate gemeint. Die Inzidenzrate bezeichnet den Anteil der Personen, die in einem bestimmten Zeitraum erkranken, bezogen auf die Population, die dem Erkrankungsrisiko ausgesetzt ist. Die Inzidenzrate ist dimensionslos und wird meist auf der Basis von 10n (oft 1000 oder 100 000) Personen berechnet. Von der Inzidenz zu unterscheiden ist die Prävalenz, der Anteil aller Erkrankten in einer Population. Karzinogen. Jede chemische, physikalische oder auch virale Substanz, die Krebs hervorrufen kann oder die Inzidenz von Krebs erhöhen kann.

Karzinogenese. Prozess der Krebsentstehung. Gonosomal. Gene, die auf einem der beiden Geschlechtschromosomen (i. d. R. dem X-Chromosom) lokalisiert sind, werden als gonosomal bezeichnet. Gonosomal-rezessiv vererbte Krankheiten treten fast nur bei Männern auf, da diese nur ein X-Chromosom haben.

Karzinom. Bösartiger Tumor ekto- oder entodermaler Herkunft, der also von Epithelien (Platten-, Zylinder-, Übergangsepithel) oder Drüsen ausgeht, im Unterschied zu Tumoren mesodermalen Ursprungs (Sarkomen).

Glossar

Kuration (lat. Heilung). Ein kurativer Therapieansatz hat die definitive Heilung des Patienten zum Ziel. Bei unheilbar onkologisch erkrankten Patienten spricht man von einer palliativen Therapieintention (s. Palliation). Letalität. Wahrscheinlichkeit eines Erkrankten, an der Krankheit zu sterben, also das Verhältnis der Todesfälle durch eine bestimmte Erkrankung zur Zahl der neu Erkrankten. Die Letalitätsrate bezeichnet den Anteil der Personen, die an einer bestimmten Erkrankung in einem bestimmten Zeitraum versterben. Die Letalitätsrate ist dimensionslos und wird nach folgender Formel berechnet: Letalität im Zeitraum j = Zahl der verstorbenen Personen im Zeitraum j durch Zahl der erkrankten Personen im Zeitraum j (als Zeitraum j wird i. d. R. 1 Jahr definiert).

Lymphom. Eigentlich malignes Lymphom. Vom lymphatischen System ausgehende bösartige Erkrankung, die mit vergrößerten Lymphknoten, einem direkten Organbefall oder mit einer leukämischen Ausbreitung einhergeht.

Makrophage („Fresszelle“). Zelle des retikulohistiozytären Systems, die Bakterien, Stäube, Zellfragmente o. Ä. phagozytiert, aufbereitet und deren Antigene auf ihrer Oberfläche präsentiert.

Metaplasie. Umdifferenzierung einer differenzierten Gewebeart in eine andere, oft auf eine externe Noxe hin. Beispiel: Ersatz des Plattenepithels im distalen Ösophagus durch intestinales Zylinderepithel mit Becherzellen bei der gastroösophagealen Refluxkrankheit (BarrettÖsophagus, intestinale Metaplasie). Eine Metaplasie kann eine Präkanzerose darstellen, so z. B. ebenfalls beim Barrett-Ösophagus.

Metastase. Metastasierung beschreibt den Prozess der systemischen (hämatogenen) oder regionalen (lymphogenen) Aussaat von Tumorzellen, die am Ort der Absiedlung proliferieren und auch hier manifeste Tumoren bilden. Die Metastasierungskaskade erfordert eine Serie von sequenziellen Schritten, in deren Verlauf Tumorzellen von einem bestehenden Tumorkomplex migrieren, in ein zirkulatorisches Kompartiment (z. B. Blut, Lymphe) übertreten, zu einem anderen Ort im Körper verbracht werden, sich dort festsetzen, die Zirkulation verlassen und sich an dieser anderen Stelle weiter vermehren. Es mehren sich Hinweise, dass die Metastasierung keine bloße Verschleppung von Tumorzellen ist, sondern ein komplexer Vorgang, der z. B. ein aktives Verlassen des Gefäßstroms durch die Tumorzelle voraussetzt, mit Penetration der Basalmembran. Eine bloße Zirkulation von Tumorzellen (wie sie allein durch die manuelle Manipulation eines Tumors, z. B. intraoperativ,

bewirkt werden kann) reicht zur Metastasierung offenkundig nicht aus. Voraussetzung für eine klinisch manifeste Metastasierung ist die Angiogenese, die zum einen eng mit dem Prozess der Invasion und Ausbildung des Tumor-Blut-Kontaktes vergesellschaftet ist, die vor allem aber unabdingbar ist, damit eine Mikrometastase zu einer klinisch manifesten Größe heranwachsen kann.

Mikrometastase. Der Begriff „Mikrometastase“ beschrieb ursprünglich kleine, der Bildgebung verborgene Metastasen, die einen Durchmesser von < 2 mm haben mussten. Durch die Entwicklung sensitiverer diagnostischer Methoden, insbesondere der Immunzytochemie und der PCR, wurde der Begriff in der Literatur für isolierte disseminierte Tumorzellen gebraucht, die im peripheren Blut oder im Knochenmark nachweisbar sind. Aufgrund der unterschiedlichen biologischen „mikrometastasären“ Bedeutung sollte eine Vermischung der Begriffe nicht stattfinden. Der Begriff sollte den Zellkomplexen < 2 mm, nicht aber disseminierten Tumorzellen vorbehalten bleiben. Solange eine Mikrometastase keine Blutversorgung hat, wird sie nicht zu einer relevanten Größe wachsen, nicht zuletzt deshalb, weil sich Proliferation und hypoxischer Zelluntergang die Waage halten. Erst durch Angiogenese entsteht das Potenzial zum Wachstum und zur lokalen Invasion. Dieser Prozess kann durch angiogene Faktoren ausgelöst und unterhalten werden, die sowohl vom Primärtumor als auch den Mikrometastasen gebildet werden. Man nimmt an, dass auch der Entzug antiangiogener Faktoren (die gleichfalls Tumoren entstammen können) z. B. bei der Resektion eines Primärtumors die Angiogenese und das Wachstum bereits bestehender Mikrometastasen anstoßen kann. Minimalresiduelle Erkrankung. MRD („minimal residual disease“) beschreibt das Vorhandensein einer Krebsresterkrankung bei einem Patienten, bei dem mit konventionellen klinischen und pathologischen Methoden keine Krankheitsmanifestation mehr nachweisbar ist. Einer der Hauptgründe des Versagens von Krebstherapien besteht im Wiederauftreten der Erkrankung, nachdem zunächst eine sog. komplette Remission induziert werden konnte. Dabei muss jedoch berücksichtigt werden, dass der Begriff der Remission auf klinischen Befunden und den Resultaten bildgebender Verfahren beruht und somit mikroskopische Tumorresiduen nicht ausgeschlossen werden können. Mitose. Zellteilung. Mitoserate. Anteil der in Teilung befindlichen Zellen. Morbidität. Erkrankungshäufigkeit in einer bestimmten Population. Der Gebrauch des Begriffes ist nicht einheitlich; genauer definiert sind die Begriffe Inzidenz und Prävalenz. Im üblichen Sprachgebrauch geht in den

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Glossar

Begriff „Morbidität“ häufig auch die Schwere der Erkrankung bzw. ihrer Symptome ein.

nen ganzer Gene können in quantitativen Veränderungen von Stoffwechsel, Signaltransduktion resultieren.

Mortalität. Anzahl der Todesfälle in einem bestimmten Zeitraum bezogen auf 1000 Individuen einer Population. Als Zeitraum wird in der Regel 1 Jahr definiert. Zwischen Mortalität und Letalität besteht folgender Zusammenhang: Mortalität = Inzidenz ´ Letalität.

Prävalenz. Häufigkeit einer Krankheit oder eines Symp-

Multimodale Therapie. Therapieform, bei der mindestens zwei, oft aber noch mehr Therapiearten (Operation, Radiatio, Chemotherapie, Hormontherapie, Supportivtherapie) zur Anwendung kommen.

Prävention. Als primäre Prävention bezeichnet man die

Neoadjuvante Therapie. Von einer neoadjuvanten Therapie spricht man dann, wenn eine adjuvant, also unterstützend angewandte Therapie vor eine andere Therapieform vorgeschaltet wird. „Neoadjuvante Chemotherapien“ gehen der Resektion voran, „adjuvante Therapien“ folgen ihr. Ziel der neoadjuvanten Therapie ist i. d. R. ein sog. „Downstaging“ des Tumors, um diesen operabel zu machen oder die frühere Initiierung einer systemischen Therapie, um systemische Mikrometastasen zu eradizieren. „No change“ („stable disease“). Siehe Therapieerfolg. Palliation (lat. Bemäntelung). Linderung von Symptomen in einer Situation, in der eine Heilung der Krebserkrankung nicht mehr möglich ist. Ziel der Palliativpflege ist „die Verbesserung der Lebensqualität von Patienten und ihren Familien, die mit Problemen konfrontiert sind, die mit einer lebensbedrohlichen Erkrankung einhergehen, und zwar durch Vorbeugen und Lindern von Leiden, durch frühzeitiges Erkennen, untadelige Einschätzung und Behandlung von Schmerzen sowie anderen belastenden Beschwerden körperlicher, psychosozialer und spiritueller Art“ (WHO 2002).

toms in einer Bevölkerung zu einem distinkten Zeitpunkt. Die Prävalenz ermittelt sich aus dem Quotienten aus der Anzahl der betroffenen Individuen in einer Population und der Anzahl aller Individuen dieser Population: P = Mbetroffen/Mgesamt.

Gesamtheit aller Maßnahmen, die den Erhalt der Gesundheit von einzelnen Individuen oder einer Population zum Ziel haben. Typische Inhalte der primären Prävention sind die Aufklärung über gesundheitlich beeinträchtigende Verhaltensweisen oder Risikofaktoren bzw. das Aufzeigen von Möglichkeiten zur Förderung der Gesundheit. Hinsichtlich onkologischer Erkrankungen bezeichnet „Primärprävention“ alle Maßnahmen, die vor dem Eintreten einer Tumorerkrankung (z. B. Bronchialkarzinom) unternommen werden (z. B. Rauchabstinenz). Sekundäre Prävention bedeutet die Gesamtheit aller Maßnahmen, die der Früherkennung und damit der Möglichkeit einer rechtzeitigen Behandlung von Erkrankungen dienen. Typische Bestandteile der sekundären Prävention sind Screening- oder Vorsorgeuntersuchungen, die eine Aufdeckung symptomloser Erkrankungen bei scheinbar gesunden Individuen ermöglichen sollen. Hinsichtlich onkologischer Erkrankungen bezeichnet „Sekundärprävention“ alle Maßnahmen, die nach dem Eintreten einer onkologischen Erkrankung bzw. ihrer Vorstufe (z. B. Kolonpolyp) unternommen werden (z. B. Endoskopie mit Polypektomie), um ihr weiteres Fortschreiten zu verhindern.

Progression. Siehe Therapieerfolg. Proliferationsmarker. Biochemisch (meist im Serum) nachweisbare Substanz, die auf eine rasche Vermehrung des Tumors hinweist.

Phänotyp. Ausprägung anatomischer, physiologischer oder biochemischer Merkmale einer Person.

Promotor. DNA-Sequenz, die den Startpunkt eines Gens kennzeichnet.

Plattenepithelkarzinom. Ein Karzinom, welches vom Deckepithel ausgeht, meist des Bronchus, Ösophagus, der Mund- und Rachenschleimhaut, der Haut, des Anus, der Vulva, der Cervix uteri.

Polymorphismus. Vielgestaltigkeit hinsichtlich des Genooder Phänotyps. Häufig sind Einzelnukleotid-Polymorphismen, d. h. Variationen eines Basenpaars. Wenn sich diese in einem kodierenden Bereich befinden, kann dies auch Variationen im kodierten Protein zur Folge haben, d. h. des Phänotyps. Eine Deletion oder Insertion eines Basenpaares kann zu einer völligen Fehlkodierung der folgenden Abschnitte eines Gens führen. Multiplikatio-

Protoonkogen. Normales Gen, welches z. B. für das Zellwachstum, die Differenzierung oder die Zellteilung wichtige Funktionen kodiert und welches durch eine Mutation eine Fehlfunktion in diesen Bereichen bedingt, die ihrerseits zur Bildung eines malignen Tumors beiträgt. Die Mutation bedingt also die Umwandlung des Protoonkogens in das Onkogen. Pseudotumor. Benigne Veränderung, die klinisch (z. B. durch eine tastbare Verhärtung oder Schwellung) oder in bildgebenden Verfahren (z. B. fokale Minderverfettung der Leber) einen malignen Tumor vortäuscht.

Glossar

Remission. Siehe Therapieerfolg. Residualtumor. Nach operativer Entfernung oder einer Chemo- bzw. Strahlentherapie zurückgebliebener Tumor. Insbesondere nach Chemo- und Strahlentherapie kann ein residualer Tumor sowohl vitalem Tumorgewebe als auch Narbengewebe ohne vitale Tumorreste entsprechen. Restaging. Beim Restaging wird beurteilt, wie gut der Behandlungserfolg bei einer Tumorerkrankung nach Polychemotherapie und/oder Strahlentherapie ist. Dabei wird erfasst, ob eine komplette Remission erzielt werden konnte, ob es sich um eine partielle Remission, „stable disease“ oder Progression handelt oder ob nach erfolgter Remission ein Rezidiv auftritt. Anders als der Begriff suggeriert, wird kein neues Stadium „vergeben“ – dies definiert sich allein aufgrund der Befunde zum Zeitpunkt der Diagnose bzw. ersten Therapie. Rezidiv. Erneutes Auftreten einer bösartigen Erkrankung nach vorherigem Ansprechen auf eine Behandlung oder nach operativer Entfernung (komplette Remission). Man spricht allgemein vom Rezidiv, ungeachtet seiner Lokalisation, vom Lokalrezidiv (d. h., des Tumors selbst) bzw. vom lokoregionären Rezidiv (des Tumors einschließlich der regionären Lymphknoten). Wiederauftreten einer Tumormanifestation nach vorangegangenem vollständigem Verschwinden (komplette Remission).

Sarkom. Vom Binde- und Stützgewebe einschließlich Knochen ausgehender Tumor (mesodermaler Tumor). Screening. Der Begriff Screening wird in zwei Bedeutungen verwendet. 1. Die systematische Untersuchung eines definierten Personenkreises innerhalb der Gesamtbevölkerung auf Zeichen einer definierten Erkrankung hin mit dem Ziel, diese Erkrankung in einem heilbaren Stadium zu entdecken und somit in der Bevölkerung die Mortalität dieser Erkrankung zu verringern. 2. Für eine umfassende Untersuchung („Durchuntersuchung“) eines einzelnen Menschen, bei dem aufgrund meist unspezifischer Symptome eine globale Untersuchung stattfindet, um damit Befunde zu erheben, die evtl. zu gezielter Diagnostik führen. Die erstere Begriffsdefinition ist die eigentlich richtige. Screeningprogramme sollten bestimmte Anforderungen erfüllen: l Die Krankheit muss für die Volksgesundheit von Bedeutung sein. l Sie muss eine ausreichend hohe Prävalenz besitzen. l Sie muss gut bzw. bei früherer Erkennung deutlich besser behandelbar sein. l Das Testverfahren soll eine hohe Sensitivität und Spezifität aufweisen.

l Die Untersuchung soll zeit- und kostengünstig sein. l Die Untersuchung soll den zu Untersuchenden möglichst wenig belasten. Wie schwer es zu ermessen ist, ob ein Screening zum gewünschten Erfolg führt (d. h. zur Minderung der Mortalität), belegt die andauernde Diskussion um das Mammographiescreening. Umso kritischer ist das weitgehend unselektierte, derzeit propagierte „Ganzkörperscreening“, z. B. mit MRT, zu betrachten.

„Stable disease“. Siehe Therapieerfolg. Staging. Als Stadienbestimmung oder Staging wird in der Onkologie das diagnostische Vorgehen im Anschluss an die Diagnose eines bösartigen Tumors bezeichnet. Es dient der Feststellung des Ausbreitungsgrades und damit als Basis für die Entscheidung, zu welcher Therapie dem Patienten geraten wird. Für die Stadienbestimmung einer Krebserkrankung werden alle Möglichkeiten der Diagnostik herangezogen. Bereits eine körperliche Untersuchung mit einfachen Hilfsmitteln liefert erste Hinweise, z. B. auf die Beteiligung oberflächlicher Lymphknoten. Besonders wichtig sind beim Staging die bildgebenden Verfahren. Oft werden Biopsien aus dem Primärherd, aus Metastasen oder aus verdächtigen Lymphknoten entnommen. In manchen Situationen kann die Tumorausbreitung nur mit einer diagnostischen (explorativen) Operation (Chirurgie) geklärt werden. Wird Gewebe gewonnen, kann zusätzlich aus der Histologie und der Zytologie auf die biologischen Eigenschaften des Tumors geschlossen werden (Grading, s. dort). Verschiedene Systeme sind für das Staging entwickelt worden. Solide Tumoren werden normalerweise nach dem TNM-System klassifiziert. Dabei steht T für Tumor (dessen lokale Ausbreitung), N für „node“ (Lymphknotenbefall) und M für Metastasen (Tochtergeschwulste außerhalb des primär betroffenen Organs). Jedem Buchstaben wird eine Zahl zugeordnet, die den jeweiligen Ausbreitungsgrad angibt. Die Bedeutung der Zahlen ist von der diagnostizierten Erkrankung abhängig. Das normale TNM-Stadium beruht auf präoperativ erhobenen Befunden. Die aufgrund operativer und histologischer Befunde erhobenen Stadien erhalten das Präfix „p“ (postoperativ), also z. B. pT3. Neben dem sehr komplexen TNM-System existiert für viele Tumoren eine mehr klinisch orientierte Stadieneinteilung, meist durch römische Ziffern angegeben. Auch hier variieren die Kriterien und Konsequenzen entsprechend der Grunderkrankung, aber typischerweise bedeutet Stadium I einen lokalisierten Befund, Stadium II einen ausgedehnteren Befund mit prognostisch günstigen Merkmalen, Stadium III einen ausgedehnten Befund mit ungünstigen Merkmalen und Stadium IV eine Erkrankung mit Fernmetastasen.

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Sensitivität. Die Sensitivität eines diagnostischen Testverfahrens gibt an, bei welchem Prozentsatz erkrankter Patienten die jeweilige Krankheit durch die Anwendung des Tests tatsächlich erkannt wird, d. h. ein positives Testresultat auftritt. Sie wird definiert als der Quotient aus richtigpositiven Testergebnissen und der Summe aus richtigpositiven und falschnegativen Testergebnissen. Je höher die Sensitivität eines Tests ist, desto sicherer erfasst er die Erkrankung. Ein negatives Resultat bei einem Test von hoher Sensitivität kann die gesuchte Erkrankung mit hoher Wahrscheinlichkeit ausschließen. Spezifität. Die Spezifität eines diagnostischen Testverfahrens ist die Fähigkeit, tatsächlich Gesunde, die nicht an der betreffenden Erkrankung leiden, auch wirklich als gesund zu erkennen und ausschließlich bei Kranken ein positives Ergebnis zu zeigen. Sie wird definiert als der Quotient aus richtignegativen Testergebnissen und der Summe aus falschpositiven und richtignegativen Testergebnissen. Je höher die Spezifität eines Tests ist, desto besser eignet er sich als Screeningverfahren für die Erkennung einer Erkrankung in einer größeren Population. Supportive Therapie. Unterstützung der krankheitsspezifischen Therapie durch eine symptomorientierte Begleittherapie. Außerdem sollen die Nebenwirkungen der Therapie vermieden, gemildert oder behandelt werden. Supportivmaßnahmen erstrecken sich auch auf die Behandlung sowie Vermeidung physischer und psychischer Probleme und die Unterstützung bei der Vermeidung und Lösung sozialer Probleme. Auch die Erleichterung der Behandlung durch spezielle Techniken wie intravenöse Portkatheter (zur Vermeidung häufiger Venenpunktionen) zählt zur Supportivtherapie. Am häufigsten werden supportive Maßnahmen in der palliativen Versorgung Tumorkranker benötigt. In der Terminalphase sind sie oft die einzigen und daher wichtigsten Behandlungen der Patienten. Klassische supportive Maßnahmen sind die antiemetische Therapie bei Chemotherapie und Strahlentherapie, die Prophylaxe und Therapie der Knochenmarkinsuffizienz, beispielsweise mit Wachstumsfaktoren der Granulopoese oder Erythropoese, Fatiguetherapie und -prophylaxe, Blutzellersatz, Prophylaxe und Therapie von Infektionen bei Neutropenie, Schmerztherapie, unterstützende Ernährung und psychosoziale Betreuung. Suszeptibilitätsgen. Gen, dessen Mutation das Risiko für das Auftreten eines malignen Tumors erhöht. Therapieerfolg. Der Therapieerfolg wird klinisch oder durch radiologische Verfahren beurteilt. Jede messbare Tumormanifestation kann herangezogen werden. Für die Klassifikation werden verschiedene Systeme verwendet. Das bisher am meisten verbreitete System ist die

WHO-Einteilung, die auf dem Produkt zweier orthogonaler Durchmesser beruht: l komplette Remission: Verschwinden aller Tumormanifestationen, l partielle Remission: Rückgang um mindestens 50%, l „no change“/„stable disease“: Rückgang um weniger als 50% bzw. Zunahme um weniger als 25%, l Progression: Zunahme um mehr als 25%. Unsauber ist der Gebrauch des Begriffes „Regression“ statt „Remission“. Eine Regression stellt nicht die therapieinduzierte Rückbildung eines Tumors dar, sondern spontane Veränderungen wie Fibrose und Nekrose, z. B. infolge von Hypoxie. In den letzten Jahren wird das WHO-Schema zunehmend vom RECIST-Schema (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) verdrängt, bei welchem in insgesamt 10 Indexläsionen allein die längsten Durchmesser gemessen und addiert werden. Bei malignen Lymphomen sind die Kriterien überaus komplex und derzeit in Überarbeitung. Am meisten verbreitet sind die von Cheson et al. 1999 publizierten Kriterien, die – ähnlich den WHO-Kriterien – auf der Messung zweier orthogonaler Durchmesser beruhen. Die Grenzen aller derzeit gängigen Kriterien liegen bei schwer messbaren Tumoren (diffuse, konfluierende Läsionen, flächige Läsionen wie z. B. das Pleuramesotheliom), der Problematik größerer, avitaler Residuen (z. B. bei Keimzelltumoren oder malignen Lymphomen) und generell in der späten Manifestation einer Größenänderung.

Tracer. Radioaktive Substanz zur nuklearmedizinischen Diagnostik.

Tumormarker. Chemische Substanzen, die regelmäßig bei bestimmten Tumorerkrankungen im Blut in erhöhter Konzentration vorgefunden werden. Sie sind für eine Tumorverlaufskontrolle unter Therapie diagnostisch sehr nützlich, tragen jedoch wenig zu einer spezifischen Tumordiagnostik bei, da sie weder hochsensitiv noch hochspezifisch sind. Bekannte Tumormarker sind: l CA 125: Antigen, das oft von Ovarialkarzinomzellen ausgeht und daher als Tumormarker des Ovarialkarzinoms genutzt wird. Es ist auch in einigen Fällen bei Endometriose erhöht. l CEA (karzinoembryonales Antigen): Es handelt sich um ein Zelloberflächenglykoprotein, welches immunhistochemisch nachweisbar ist und generell bei Adenokarzinomen, insbesondere beim Kolonkarzinom, aber auch generell bei fetalen Zellen vermehrt exprimiert wird. Es ist für Tumoren nicht spezifisch und auch bei Entzündungsprozessen erhöht (z. B. bei Rauchern). l CA 19-9: Das Kohlenhydratantigen ist ein Zelloberflächenantigen, welches regelmäßig bei Patienten mit

Glossar

Adenokarzinomen, insbesondere dem Pankreaskarzinom, erhöht gefunden wird. l CA 15-3: Häufig verwendeter Marker beim Mammakarzinom. l PSA (prostataspezifisches Antigen): Wird in der normalen Prostata in das Sekret abgegeben und gelangt bei einer Störung der Gewebearchitektur, wie z. B. bei einem Karzinom, in größerer Menge in die Blutbahn. Erhöhte Serumspiegel werden, wenn auch in schwächerem Ausmaß, bei der benignen Prostatahyperplasie beobachtet. l Andere: Hinzu kommt eine Reihe organ- oder tumorspezifischer Parameter wie z. B. Kalzitonin (medulläres Schilddrüsenkarzinom), neuronspezifische Enolase (NSE, kleinzelliges Bronchialkarzinom) oder Thyroglobulin (differenziertes Schilddrüsenkarzinom, nur nach Thyroidektomie aussagekräftig).

Zellzyklus. Ablauf von Teilungs- und Ruhephasen der Zelle. Der Teilungszyklus besteht aus mehreren Phasen: l G1-Phase (einfacher DNA-Satz), l S-Phase (ablaufende DNA-Replikation), l G2-Phase (abgeschlossene DNA-Replikation, Vorbereitung auf die Mitose) und l M-Phase (DNA ist dupliziert, Kondensation und Trennung der Chromosomen und im Anschluss der Zelle). Im „Nebenschluss“ zur G1-Phase, die ein Vorstadium zur nächsten Teilung darstellt, bezeichnet die G0-Phase den Zustand, in dem eine Zelle ihre eigentlichen Aufgaben wahrnimmt, ohne dass eine nächste Teilung unmittelbar ansteht.

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