Funktionelle Biochemie des Menschen [Reprint 2021 ed.] 9783112579367, 9783112579350

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WissenschaftlicheTaschenbücher

Biologie

Eberhard Hofmann

Funktionelle Biochemie des Menschen

Band!

Akademie-Verlag Berlin

WTB

Wissenschaftliche Tasohonbücker BIOLOGIE

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Grandriß der Biomechanik Paul

Hoffmann

Photosynthèse

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Eberhard Eberhard

Hofmann

Die stofflichen Grundlagen des Lebens

/ Hans-Jörg

Hofmann

Molekulare Wirkungsmechanismen Ton Pharmaka Teuscher

Pharmakognosie Biogene Arzneimittel, Teil I — I I I

Dynamische Biochemie, Teil I und I I Helmut

Tsehäpe

Lothar Jäger

Plasmide

Grundlagen der Klinischen Immunologie

Biologische Grundlagen und praktische Bedeutung

WTB BAND 128

Eberhard Hofmann

Funktionelle Biochemie des Menschen Band 1

4., bearbeitete Auflage

Mit 70 Abbildungen und 24 Tabellen

AKADEMIE-VERLAG

BERLIN

Reihe B I O L O G I E Herausgeber: Prof. Dr. H. Bochow, Berlin Prof. Dr. H. Böhme, Gatersleben Prof. Dr. E. Hofmann, Leipzig Prof. Dr. J. O. Hüsing, Rerik Prof. Dr. G. Lerch, Potsdam Prof. Dr. U. Taubeneck, Jena

Verfasser :

Prof. Dr. Eberhard

Hofmann

Leipzig

ISBN 3-05-500626-7 ISSN 0084-0963

1990 Erschienen im Akademie-Verlag Berlin, Leipziger Straße 3—4, Berlin, DDR-1086 © Akademie-Verlag Berlin 1978, 1985, 1989 Printed in the German Democratic Republic Gesamtherstellung: VEB Druckhaus „Maxim Gorki", Altenburg, 7400 Lektor: Christiane Grunow LSV 1314 Bestellnummer: 702 514 7 (7128)

Übersicht über die Inhalte der Teile I bis IV der „Dynamischen Biochemie" und der Bände 1 und 2 der „Funktionellen Biochemie des Menschen" Dynamische Biochemie Teil I:

Teil II:

Teil III:

Teil IV:

Bioelemente und Wasser Aminbsäuren und Proteine Kohlenhydrate Nucleotide und Nucleinsäuren Lipide Porphyrine Die molekularen Grundlagen der Bildung biologischer Strukturen Katalyse und Enzyme Biochemische Thermodynamik Biologische Oxidation Citronensäurecyclus Stoffwechsel der Kohlenhydrate Prinzipien der Stoffwechselregulation Lipidstoffwechsel Stoffwechsel der Porphyrine Stoffwechsel der Proteine und Aminosäuren Stoffwechsel der Nucleinsäuren und Nucleotide Die Zelle der Pro- und Eukaryonten Biochemie der Viren Biosynthese der Proteine Biochemie der Vererbung Regulation der Genaktivität und Differenzierung Biochemie des Krebses

Funktionelle Biochemie des Menschen Band 1:

Band 2:

Blut Wasser- und Elektrolythaushalt Säure-Basen-Haushalt Stütz -und Bindegewebe Mineralstoffwechsel Hormone Organstoffwechsel Verdauung und Resorption Vitamine Stoffwechsel und Ernährung

Innerhalb aller sechs Bände wird mit römischen Ziffern (I, I I , I I I , IV) auf die „Dynamische Biochemie" (DB I, DB II, DB I I I , DB IV) und mit arabischen Ziffern (1, 2) auf die „Funktionelle Biochemie des Menschen (FB 1, FB 2) verwiesen.

Inhaltsverzeichnis 1. 1.1. 1.2. 1.3. 1.3.1. 1.3.2. 1.3.3. 1.3.4. 1.3.5. 1.4. 1.4.1. 1.4.1.1. 1.4.2. 1.4.3. 1.4.4. 1.4.5. 1.5. 1.5.1. 1.5.2. 1.5.3. 1.5.4. 1.5.5. 1.6. 1.6.1. 1.6.2. 1.6.3. 1.6.3.1. 1.6.4. 1.6.5.

Das Blut Aufgaben und Zusammensetzung des Blutes Die zellulären Bestandteile des Blutes Die Hämatopoese Die Erythropoese Die Bildung der neutrophilen Granulozyten und der mononucleären Phagozyten Die Bildung der eosinophilen Granulozyten Die Bildung und Funktion der Lymphozyten Die Bildung, Struktur und Funktion der Thrombozyten. . Die Erythrozyten Der Stoffwechsel der Erythrozyten Veränderungen im 2,3-Bisphosphoglyceratspiegel der Erythrozyten Erythrozytenstoffwechsel und Blutkonservierung Pathobiochemie des Erythrozytenstoffwechsels Flexibilität der Erythrozytenstruktur; Biochemie und Pathobiochemie der Erythrozytenmembran Blutgruppensubstanzen Das Hämoglobin Der Aufbau des Hämoglobins; Hämoglobintypen Glycosyliertes Hämoglobin Hämoglobinopathien Methämoglobin Kohlenmonoxidhämoglobin Der Transport des Sauerstoffs und des Kohlendioxids im Blut Der Sauerstofftransport im Blut Die strukturellen Grundlagen der S-förmigen Sauerstoffbindungskurve des Hämoglobins Die molekularen Grundlagen des BoHR-Effektes Aspekte der fetalen Sauerstoffversorgung und der Höhenatmung Die Pufferwirkung des Hämoglobins Der Kohlendioxid transport im Blut

11 11 12 12 14 17 18 18 20 23 24 27 28 29 29 31 36 37 39 40 43 44 44 46 49 54 55 56 58

6 1.6.5.1. 1.6.5.2. 1.7. 1.7.1. 1.7.2. 1.7.3. 1.7.4. 1.7.5. 1.7.6. 1.7.7. 1.7.7.1. 1.7.7.2. 1.7.7.3. 1.7.7.4. 1.7.7.4.1. 1.7.7.4.2. 1.7.7.4.3. 1.7.7.5. 1.7.7.5.1. 1.7.7.5.2. 1.7.7.5.3. 1.7.7.6. 1.7.7.6.1. 1.7.7.6.2. 1.7.8. 1.7.8.1. 1.7.8.2. 1.7.8.3. 1.7.8.4. 1.7.8.5. 1.7.8.6. 1.7.9. 1.7.10. 1.7.11. 1.8. 1.8.1. 1.8.2. 1.8.3. 1.8.4. 1.8.5.

Inhaltsverzeichnis Die Bildung von Carbaminohämoglobin Die Bildung von Kohlensäure und von Bioarbonat . . . . Das Blutplasma Die Einteilung der Plasmaproteine Die Umsatzgeschwindigkeit und der Abbau der Plasmaproteine Präalbumin und Albumin Die Globuline Glyeoproteine des Blutplasmas Transportproteine des Blutplasmas Die Lipoproteine des Blutplasmas Die Zusammensetzung der einzelnen Lipoproteinklassen . Die Apolipoproteine Die Bildung der Lipoproteine Der Abbau der Lipoproteine Die am Abbau der Lipoproteine beteiligten Enzyme . . Hauptabbauwege der Lipoproteine Der receptorvermittelte Abbau der LDL und Aspekte der Regulation des Cholesterinstoffwechsels; Funktionen der L D L und H D L Pathobiochemische Aspekte des Lipoproteinstoffwechsels . Primäre Hyperlipoproteinämien Sekundäre Hyperlipoproteinämien Primäre Hypolipoproteinämien Lipidstoffwechsel und Arteriosklerose Pathogenese der Arteriosklerose Receptorvermittelter LDL-Abbau und Arteriosklerose . . Die y-Globuline (Immunglobuline) Grundsätzliche Struktur der Immunglobuline Die Sequenzanalyse der L-und H- Ketten; variable und konstante Abschnitte Entwicklungsgeschichtliche Aspekte Genetische Aspekte der Antikörperbildung; Entstehung ihrer Unterschiedlichkeit Der Verlauf einer Immunreaktion; die Entstehung hochaffiner Antikörper Monoklonale Antikörper Das Komplementsystem; Properdin Die Biochemie der Blutkörperchensenkung Pathobiochemische Aspekte der Plasmaproteine Die Blutstillung (Hämostase) Die lokale Vasokonstriktion Die Adhäsion der Blutplättchen an den Wundrand . . . Die Bildung des Blutplättchenpropfes Die Bildung von Fibrin Die Fibrinolyse

60 60 62 63 64 66 66 69 75 75 78 79 82 83 83 84 87 91 92 93 94 95 96 98 100 100 102 104 105 108 111 112 119 120 121 121 122 123 124 128

Inhaltsverzeichnis 1.8.6. 1.8.7. 1.8.8. 1.8.8.1. 1.8.8.2. 1.8.8.3. 1.9. 1.9.1. 1.9.2. 1.9.3. 1.10. 1.10.1. 1.10.2. 1.10.3. 1.10.4. 1.10.5. 1.10.6. 1.10.7. 1.10.8. 1.11. 2. 2.1. 2.2. 2.3. 2.4. 2.5. 2.6. 2.7. 2.7.1. 2.7.2. 2.7.3. 2.7.3.1. 2.7.3.2. 2.7.4. 2.7.5. 2.7.5.1. 2.7.5.2. 2.7.5.3. 2.7.5.4.

7

Hemmstoffe der Blutgerinnung Das Vitamin K und die Blutgerinnung Pathobiochemie der Blutstillung Störungen der Blutstillung infolge pathologischer Gefäßveränderungen Störungen der Blutstillung infolge einer Thvombozytopathie Koagulopathien Das phagozytierende Zellsystem Die Phagozytose Die sekretorische Funktion der Phagozyten Pathobiochemische Aspekte der Phagozytose Biochemie der Entzündung Akute und chronische Entzündung Verlauf der Entzündung Mediatoren des Entzündungsgeschehens Weitere am Entzündungsgeschehen beteiligte Zelltypen . Komplexität des Entzündungsprozesses Regulation des Entzündungsprozesses Veränderungen des Plasmaproteinmusters Wirkungsweise entzündungshemmender Substanzen . . . Niedermolekulare Bestandteile des Blutplasmas

129 130 131

Der Wasser- und Elektrolythaushalt des Organismus . . . Vorbemerkungen Der Wassergehalt des Menschen Die Flüssigkeitsverteilung im Organismus Methoden zur Bestimmung der einzelnen Kompartimente . Übersicht über die am Flüssigkeitshaushalt beteiligten Organe Bilanz zwischen Zufuhr und Ausscheidung von Wasser; Wassergleichgewicht Die Ionenzusammensetzung der Körperflüssigkeiten . . . Stoffmengenkonzentrationen Graphische Darstellung der Elektrolytzusammensetzung der Körperflüssigkeiten Die ionale Zusammensetzung des Blutplasmas und der interstitiellen Flüssigkeit Die Donnan-Verteilung Die Bedeutung des kolloidosmotischen Druckes des Blutplasmas Das intrazelluläre Kompartiment Die Ionogramme einiger transzellulärer Flüssigkeiten . . . Die Ionogramme von Magensaft, Pankreassaft u n d Darmsaft Die Zusammensetzung des Harnes Der Speichel Der Schweiß

147 147 149 150 152

132 132 133 134 134 137 137 138 138 139 140 142 143 143 144 144 146

154 156 157 157 159 162 163 167 167 170 170 172 174 174

8 2.7.5.5. 2.8. 2.8.1. 2.8.2. 2.8.2.1. 2.8.2.2. 2.8.2.3. 2.8.2.4. 2.8.2.5. 2.8.3.

2.9. 2.9.1. 2.9.2. 2.9.3. 2.9.4. 2.9.5. 2.9.6. 2.9.7. 2.9.8. 2.9.8.1. 2.9.8.2. 2.9.9. 2.9.9.1. 2.9.9.2. 2.9.9.3. 2.10.

Inhaltsverzeichnis Der Extrazellulärraum des Gehirns und der Liquor cerebrospinalis Veränderungen im Flüssigkeits- und Elektrolythaushalt. . Isoosmotische (proportionale) Veränderungen Hyperosmotische und hypoosmotische Veränderungen (nichtproportionale Abweichungen) Die hyperosmotische Hypovolämie Die hyperosmotische Hypervolämie Die hypoosmotische Hypovolämie Die hypoosmotische Hypervolämie Die Regulation der Wasseraufnahme Spezifische Veränderungen des Ionogramms der extrazellulären Flüssigkeit bei Funktionsstörungen des Magen-DarmTraktes Die Funktion der Niere Die strukturelle Organisation der Niere Die glomeruläre Filtration Die Clearance Die Nierendurchblutung Rückresorption und Sekretion von Wasser und Elektrolyten Die Harnstoffausscheidung Die Rückresorption von Glucose und Aminosäuren . . . . Die Regulation der Elektrolyt- und Wasserausscheidung . Die Regulation der Na+-Ausscheidung Die Regulation der Wasserausscheidung Der Harn Normale Harnbestandteile Pathologische Harnbestandteile Die Entstehung von Harn- und Nierensteinen

175 176 179 180 180 181 181 183 183 185 188 188 190 191 192 193 199 199 201 201 203 205 205 207 708

2.11.1. 2.11.2. 2.11.3. 2.11.4.

Besonderheiten des Flüssigkeits- und Elektrolythaushaltes von Neugeborenen und Säuglingen 209 Pathobiochemische Aspekte der Ausscheidungsfunktion der Nieren 211 Störungen in der Reabsorption von Aminosäuren 211 Störungen in der Rückresorption anderer Substanzen . .212 Das Glomerulumkollagen im Diabetes mellitus 212 Niereninsuffizienz 213

3.

Der Säure-Basen-Haushalt

213

3.1. 3.2.

Die Puffersysteme und der pH-Wert des Blutes Graphische Darstellung der H e n d e r s o n - H a s s e l b a l c h Gleichung Die Verwendung des pH-Bicarbonat-Nomogrammes (DAVENPORT-Diagramm) Pufferbasen und Basenüberschuß .

213

2.11.

3.3. 3.4.

216 218 221

Inhaltsverzeichnis 3.5. 3.6. 3.7. 3.7.1. 3.7.2. 3.8. 3.9. 3.10. 4. 4.1. 4.2. 4.3. 4.4. 4.5.

Veränderungen des pH-Wertes des Blutes (Acidose und Alkalose) Prinzipien der Kompensation der Veränderungen im SäureBasen-Haushalt Die Mechanismen der Kompensation Die Beeinflussung der Atmung durch den pC0 2 und den pH-Wert des Blutes Die Regulation des Säure-Basen-Haushaltes durch die Nieren Kompensation einer metabolischen Acidose Kompensation einer respiratorischen Alkalose Inhalt und Handhabung des SiGGAARD-ÄNDERSEN-Nomogrammes

9 222 224 226 226 227 232 234 236 239 241 246 249 250

4.9. 4.9.1. 4.9.2. 4.10. 4.10.1. 4.10.2. 4.10.3.

Die Biochemie des Binde- und Stützgewebes Das Kollagen Die Biosynthese des Kollagens Umsatz und Abbau des Kollagens Das Elastin Die Proteoglycane; der Aufbau des Knorpels und der Grundsubstanz Die Glycoproteine des Bindegewebes Der Einfluß von Hormonen auf das Bindegewebe . . . . Der Knochen Die Knochenzellen Die Knochenmatrix Das Knochenmineral Knochenbildung und Mineralisierung Die Knochenresorption Beziehungen zwischen Knochenbildung und Knochenresorption Pathobiochemie des Bindegewebes Angeborene Störungen des Stoffwechsels der Proteoglycane Kollagenosen Der Zahn Der chemische Aufbau des Zahnes und die Zahnbildung . Der Stoffwechsel des Zahnes Die Zahnkaries

5. 5.1. 5.2. 5.2.1. 5.2.2. 5.2.2.1. 5.2.2.2. 5.2.2.3.

Der Mineralstoffwechsel Die Alkalimetalle und das Chlorid Magnesium, Calcium und Phosphat Der Stoffwechsel des Magnesiums Der Stoffwechsel des Calciums Der Calciumbestand des Organismus Der Calciumbedarf Der Calciumgehalt der Nahrungsmittel

266 267 268 269 270 270 271 272

4.6. 4.7. 4.8. 4.8.1. 4.8.2. 4.8.3. 4.8.4. 4.8.5. 4.8.6.

251 253 253 254 255 256 257 258 260 261 261 261 262 263 263 265 266

10

Inhaltsverzeichnis

5.2.2.4. 5.2.2.5. 5.5.2.6. 5.2.2.7.

Die Resorption des Calciums im Darm Die Dynamik des Calciums im Blut Die Calciumausscheidung Das Verhältnis des Knochenaufbaues zum Knochenabbau; Gleichgewicht zwischen Knochengewebe und extrazellulärer Flüssigkeit 5.2.2.8. Die Wirkungsweise von Hormonen im Caleiumstoffwechsel 5.2.2.9. Die Wirkungen von Vitamin D 5.2.2.10. Pathobiochemische Aspekte des Plasmacalciumspiegels . . 5.2.2.11. Die Integration der verschiedenen regulatorischen Faktoren zur Erzielung der Calciumhomöostase 5.2.2.12. Die Regulation des intrazellulären Calciumgehaltes . . . 5.2.3. Der Stoffwechsel des Phosphates 5.3. Das Eisen 5.3.1. Der Bestand und die Verteilung des Eisens im Organismus 5.3.2. Bedarf, Resorption und Transport des Eisens im Blut . . 5.3.3. Der Umsatz und die innere Ökonomie des Eisens im Organismus 5.3.4. Der Eisenmangel 5.3.5. Eisenüberladung des Organismus 5.4. Spurenelemente 5.4.1. Das Kupfer 5.4.2. Zink, Kobalt, Molybdän, Mangan 5.4.3. Das Fluorid 5.4.4. Weitere Spurenelemente

272 273 275 275 276 277 278 279 282 284 286 287 287 289 292 292 293 293 295 296 297

6.

Hinweise auf weiterführende und vertiefende Literatur bzw. Originalveröffentlichungen 299

7.

Sachregister

304

1.

Das Blut

1.1.

Auf gaben und Zusammensetzung des Blutes

Das Blut ist ein flüssiges Organ, das die Aufgabe hat, Sauerstoff und Kohlendioxid sowie andere Substanzen (Nährstoffe, Elektrolyte, Vitamine, Hormone, Stoffwechselprodukte) an die Zellen und Gewebe heranzubringen bzw. von ihnen abzutransportieren. Darüber hinaus übt das Blut verschiedene andere Funktionen aus. Dazu gehören die Abwehr gegen eingedrungene Fremdsubstanzen, die Regulation des Wärme- und Flüssigkeitshaushaltes, die Gerinnung und die Pufferung. Das Blut besteht aus zwei Bestandteilen, den Blutzellen — Erythrozyten (rote Blutkörperchen), Leukozyten (weiße Blutkörperchen) und Thrombozyten (Blutplättchen) — und dem Blutplasma (kurz Plasma genannt) (Tab. 1). Im Blutplasma sind die Blutzellen suspendiert, außerdem sind in ihm Proteine und zahlreiche niedermolekulare Substanzen gelöst. Die Gesamtmenge an Blut beträgt 7—8% des Körpergewichtes; ein 70 kg schwerer Mensch hat also etwa 5,0—5,5 Liter Blut. Tabelle 1 Wichtige quantitative Angaben über die Bestandteile des Blutes Volumenanteil der Zellen am Vollblut Volumenanteil des Blutplasmas am Vollblut Konzentration des Hämoglobins im Vollblut Zahl der Erythrozyten im Vollblut Mittleres Zellvolumen der Erythrozyten Zahl der Granulozyten im Vollblut Mittleres Zellvolumen der Granulozyten Zahl der Monozyten im Vollblut Mittleres Zellvolumen der Monozyten Zahl der Lymphozyten im Vollblut Mittleres Zellvolumen der Lymphozyten Zahl der Thrombozyten im Vollblut Mittleres Zellvolumen der Thrombozyten *fl = 1 Femtoliter, d. h. 10"15 Liter (DB II)

0,45 0,55 8 — 11 mmol • l - 1 5 • 1012 • l"1 90 fl* 4,4 • 10» • l"1 450 fl* 5 • 108 • l"1 470 fl* 2,2 • 10» • l"1 230 fl* 3,1 • 1011 • 1 1 6 fl*

12

Das Blut

Wenn man Blut ungerinnbar macht, setzen sich die Blutzellen ab. Über diesen befindet sich dann ein zellfreies, gelblich gefärbtes flüssiges Medium, das man als Blutplasma bezeichnet. Läßt man das Blut gerinnen, so entsteht nach einer gewissen Zeit der Blutkuchen, der die Blutzellen und ein vernetztes Eiweiß, das Fibrin, enthält. Die überstehende Flüssigkeit wird Blutserum genannt. Das Blutserum unterscheidet sich vom Blutplasma im wesentlichen dadurch, daß es kein Fibrinogen enthält. Der Volumenanteil der Zellen im Vollblut liegt bei etwa 45%, der Plasmaanteil bei 55%; 44 Vol.-% des Vollblutes entfallen auf die roten Blutkörperchen, 1 Vol.-% auf die übrigen Blutzellen. Der sog. Hämatokritwert gibt den Volumenanteil der Blutzellen im Vollblut an. Er wird ermittelt, indem man venöses Blut in einem geeigneten Röhrchen zentrifugiert. Dadurch kommt es zu einer beschleunigten Abtrennung der Zellen von der Blutflüssigkeit, woraufhin das Volumen der Zellen ermittelt werden kann.

1.2.

Die zellulären Bestandteile des Blutes

Die Blutzellen werden vorwiegend im Knochenmark gebildet und entwickeln sich aus den Knochenmarkstammzellen (Hämozytoblasten) (Abb. 1). Die Blutzellen sind für die Erfüllung lebenswichtiger Funktionen verantwortlich: 1. Erythrozyten: Transport von 0 2 und Mitwirkung beim C0 2 Transport; 2. Leukozyten: die drei Zellreihen der Leukozyten — Granulozyten, Monozyten und Lymphozyten — sind die wesentlichsten Bestandteile bzw. Vermittler der unspezifischen und spezifischen zellulären und humoralen Abwehrsysteme des Organismus (Abb. 1). 3. Thrombozyten: ihre Hauptfunktion ist die Mitwirkung an der Blutstillung.

1.3.

Die Hämaiopoese

Die Urform aller Blutzellen ist der Hämatozytoblast (pluripotente hämatopoetische Stammzelle). Embryonal entsteht dieser Zelltyp aus Ansammlungen von Mesodermzellen, von denen sich ein Teil

14

Das Blut

zu Gefäßwandzellen (Endothelzellen), ein anderer Teil zu den Blutstammzellen entwickelt. Im Embryo und im Fetus erfolgt die Blutbildung (Hämatopoese) vorwiegend in der Leber und der Milz; vom 7. Monat des intrauterinen Lebens an beginnen sich Erythrozyten und Granulozyten im Knochenmark zu entwickeln, während sich die lymphoiden Zellelemente in den Lymphorganen differenzieren (Abb. 1). Ein Neugeborenes besitzt 70—80 g Knochenmarksubstanz, die praktisch vollständig aktives rotes Knochenmark repräsentiert. Beim Erwachsenen befindet sich rotes Knochenmark vorwiegend in den flachen Knochen sowie in den oberen Epiphysen des Femur und des Humerus. Bei gesteigerter Erythropoese kann gelbes zu rotem Knochenmark umgebildet werden. In Knochenmarkpunktaten entfallen beim Erwachsenen etwa 25% auf die roten und 75% auf die weißen Zellelemente. Die Zellen des Knochenmarks lassen sich in fünf Gruppen einteilen: 1. 2. 3. 4. 5.

erythroides System (Erythropoese) myeloisches System (Granulopoese) lymphoides System (Lymphopoese) monozytäres System (mit lymphoidem System verwandt) thrombozytäres System

1.3.1.

Die Erythropoese

Die Entwicklung der roten Blutkörperchen aus den Stammzellen ist ein mehrstufiger und komplizierter Differenzierungsprozeß. Sein Verlauf besteht in einer Umwandlung kernhaltiger, hämoglobinfreier Zellen über verschiedene zelluläre Zwischenstadien, in die kernlose, reife Endform, den Erythrozyten, der durch einen hohen Hämoglobingehalt gekennzeichnet ist und der die Blutbildungszentren als ausdifferenzierte, hochspezialisierte Zelle verläßt. Die bei der Erythropoese durchlaufenen und morphologisch faßbaren Zellstadien sind die folgenden: 1. Proerythroblast, 2. Erythroblast, 3. Normoblast, 4. Reticulozyt, 5. Erythrozyt. Die Proerythroblasten entstehen aus den pluripotenten hämatopoetischen Stammzellen durch eine Anzahl von Zellteilungen. Bei dieser Teilungsfolge entsteht als zelluläre Zwischenform ein Zelltyp, der funktionell durch seine Ansprechbarkeit auf das Hormon Erythropoietin charakterisiert ist. Erythropoietin ist ein aus der Niere stammendes Hormon von

Erythropoese

15

Glycoproteinnatur, das eine fördernde Wirkung auf die Erythropoese ausübt (FB 2). Es greift vor allem an einem der oben erwähnten Differenzierungsstadien im erythroiden System an, das zwischen den Knochenmarkstammzellen und den Proerythroblasten liegt, der sog. erythropoietin-sensitiven Zelle; im Gegensatz zur pluripotenten Stammzelle ist diese Zelle unipotent, d. h. aus ihr können nur Erythrozyten entstehen. Erythropoietin erhöht die Teilungsgeschwindigkeit dieser Zellen und fördert ihre Umwandlung in Proerythroblasten. Daneben lassen sich auch teilungs- und differenzierungsfördernde Wirkungen des Erythropoietins auf Proerythroblasten und Erythroblasten (in deren frühem Entwicklungsstadium) nachweisen. Das Hormon verkürzt die zur Bildung der Reticulozyten erforderliche Zeit. Unter der Wirkung dieses Hormons kommt es im erythroiden System zu einer Synthesesteigerung von DNS sowie von GlobinMessenger-Ribonucleinsäure und dadurch auch von Hämoglobin; außerdem findet man nach Erythropoietininjektion einen Anstieg der Reticulozyten im peripheren Blut. Der adäquate Reiz zur Ausschüttung des Hormons aus der Niere ist Sauerstoffmangel. Beim Übergang vom Erythroblasten zum Normoblasten kommt es zu einer beträchtlichen Hämoglobinsynthese sowie zu einer Verminderung des Zellvolumens und zu einer Abnahme bestimmter RNS-Fraktionen. Der Übergang des Normoblasten zum Reticulozyten geht unter Verlust des Zellkernes vor sich (wahrscheinlich durch Ausstoßung), so daß der Reticulozyt als vorletzte Stufe der Erythropoese bereits eine hämoglobinreiche, kernlose Zelle darstellt. In seinem Stoffwechsel ist der Reticulozyt deutlich vom Erythrozyten unterschieden. Infolge seiner leichten Zugänglichkeit ist er zu einem wichtigen Modell für das Studium von Differenzierungsund Reifungsprozessen geworden. Sein Übergang zum reifen Erythrozyten erfolgt innerhalb weniger Tage. Dabei verliert der Reticulozyt seine Mitochondrien und Ribosomen, parallel dazu verschwinden seine Zellatmung, seine Fähigkeit zur Hämoglobinsynthese und der größte Teil seiner Nucleinsäuren. Sein Ribonucleinsäuregehalt- verleiht dem Reticulozyten die Fähigkeit, mit basischen Farstoffen (z. B. mit Brillantkresylblau) einen netzartig-fädigen Niederschlag zu bilden (Substantia reticulofilamentosa). Die Reifung des Reticulozyten zum Erythrozyten stellt einen selektiven, hochspezifischen Prozeß dar, der strengen Gesetzmäßigkeiten unterliegt ( R A P O P O K T ) . Die Erythropoese wird in erster Linie durch das Verhältnis

16

Das Blut

des Sauerstoffbedarfs der Gewebe und der Sauerstoffanlieferung durch das Blut reguliert. Diese Regulation wird durch das Erythropoietin ausgeübt. Die Erythrozytenbildung wird auch durch Wechselwirkungen zwischen zellulären Vorstufen des erythroiden Systems mit anderen Zellen, vor allem mit T-Lymphozyten gefördert. Auch Makrophagen vermögen die Erythropoese zu stimulieren. Obwohl man diese Art von Zell-Zell-Wechselwirkungen noch nicht voll versteht, weiß man, daß 1. das von Makrophagen gebildete Prostaglandin PQEX die renale Erythropoietinbildung fördert und 2. daß die Makrophagen der Leber wichtige extrarenale Bildungsorte für das Erythropoietin darstellen. Auch Leberparenchymzellen vermögen Erythropoietin zu bilden. Ihre Erythropoietinproduktion wird auch durch das von den Kupffer-Zellen abgegebene Prostaglandin PGE! stimuliert. Von großem Interesse ist der neuerdings erhobene Befund, daß der insulinähnliche Wachstumsfaktor I (s. dazu auch F B 2) in physiologischen Konzentrationen die späteren Stadien der Erythropoese stimuliert, indem er eine mitogene Wirkung ausübt. Möglicherweise schließt sich seine Wirkung zeitlich an die des Erythropoietins an. Auch das Hormon Insulin selbst hat eine positive Wirkung auf die Erythropoese, jedoch erst in unphysiologisch hohen Dosen. Seine Bedeutung für die Erythropoese ist daher umstritten. Infolge von genau arbeitenden Kontrollmechanismen wird die Zahl der Erythrozyten innerhalb relativ enger Grenzen konstant gehalten. Störungen dieser Homöostase können durch Änderungen der Biosyntheserate oder/und der Abbaugeschwindigkeit eintreten. Eine Erhöhung der Erythrozytenzahl wird als Polyzythämie oder Polyglobulie, eine Erniedrigung als Anämie bezeichnet. Eine Polyzythämie ist eine echte Blutkrankheit, sie kann z. B. durch die Wucherung des Knochenmarkparenchyms entstehen. Zum Unterschied dazu bezeichnet man als Polyglobulie eine symptomatische Vermehrung roter Blutkörperchen im peripheren Blut, z. B. in großen Höhen, bei beeinträchtigter Atmungsfunktion (Lungenemphysem), bei Linksherzinsuffizienz usw. Eine Verringerung der Erythrozytenkonzentration, also eine Anämie, kann bei gesteigerter Hämolyse, z. B. bei verkürzter Lebensdauer der roten Blutzellen (hämolytische Anämie), als Folge einer erniedrigten Biosyntheserate, z. B. Eisenmangelanämie oder bei Mangel an Vitamin B 12 (perniciöse Anämie), als Folge einer Störung im blutbildenden System des Knochenmarks, z. B. bei

Granulopoese

17

Schädigung der Stammzellen (aplastische Anämie) oder bei Reifungsstörungen im erythroiden System entstehen, die zum Auftreten vergrößerter Blutzellen im Blut führen (Megaloblastenanämie).

1.3.2.

Die Bildung der neutrophilen Granulozyten und der mononucleären Phagozyten

Diese beiden Zelltypen (einschließlich Monozyten und Makrophagen) sind die wichtigsten phagozytierenden Zellen des Blutes. Die Prozesse ihrer Bildung hängen eng miteinander zusammen. Die Zahl der Neutrophilen im Blut wird trotz hoher Umsatzgeschwindigkeit innerhalb enger Grenzen konstant gehalten, ihre Produktion wird durch genau arbeitende Homöostasemechanismen kontrolliert. Sie spielen bei Entzündungsvorgängen eine beträchtliche Rolle, bei denen sie auch eine hohe Flexibilität in Zahl und Umsatzgeschwindigkeit aufweisen (S. 140 ff.). Die neutrophilen Granulozyten und mononucleären Phagozyten stammen von einer gemeinsamen Vorläuferzelle ab (myeloische Stammzelle). Die Proliferation dieses Zelltyps wird durch einen spezifischen hämatopoetischen Faktor stimuliert, der von der. Placenta, zahlreichen fetalen Geweben, T-Lymphozyten, Monozyten und Makrophagen produziert wird. Daraus wurde die Vorstellung gebildet, daß die Granulopoese und Monozytopoese einer positiven Rückkopplung unterliegt. Die Fähigkeit der T-Lymphozyten, diesen Proliferationsfaktor zu produzieren, ist deshalb von Interesse, da Antigene und Mitogene diese T-Zellfunktion steigern können, d. h. auf indirektem Wege die Geschwindigkeit der Phagozytenbildung erhöhen. Es gibt auch Granulozyten-Chalone, die die Granulopoese negativ beeinflussen. Unter Chalonen versteht man gewebsspezifische aber speziesunspezifische Produkte von differenzierten Zellen, die selektiv die Proliferation früherer Stadien derselben Zellinie hemmen, also eine negative Rückkopplung auf die eigene Bildung ausüben. Prostaglandine der E-Serie hemmen die Proliferation und Differenzierung der myeloischen Stammzelle, solche der F-Serie stimulieren sie (FB 2). Das „monozytäre phagozytierende System" (Abb. 1) ist durch eine starke Neigung zur Phagozytose gekennzeichnet. Monozyten stellen ein bewegliches Reservoir relativ unreifer Zellen dar, die 2

Hofmann, Funkt. I

18

Das

Blut

sich auf dem Weg vom Ort ihrer Herkunft (Knochenmark) zum Ort ihrer Bestimmung (verschiedene Gewebe) befinden. An den Orten der Phagozytose werden aus den Monozyten Makrophagen, bei denen die phagozytierenden Eigenschaften voll ausgeprägt sind. Von den Lymphozyten unterscheiden sich die Monozyten durch ihre Herkunft (Abb. 1) sowie durch ihre Fähigkeit zur Phagozytose . Jedoch besitzen Monozyten und Makrophagen auch Rezeptoren für Immunglobuline und für Komplement, so daß sie die Fähigkeit haben, sich spezifisch an eingedrungene Fremdpartikel anzuheften und diese durch Phagozytose zu zerstören. 1.3.3.

Die Bildung der eosinophilen Granulozyten

Ausgehend von der Beobachtung, daß eine neonatal vorgenommene Thymektomie (Entfernung der Thymusdrüse) zu einer Erniedrigung der Eosinophilenbildung nach dem Eindringen eines Antigens in den Organismus führt, gelangte man zu der Auffassung, daß Lymphozyten einen fördernden Einfluß auf die Entwicklung der eosinophilen Granulozyten aus ihren Vorläuferzellen ausüben. Die Erhöhung der Eosinophilen im Blut im Gefolge einer Parasiteninfektion ist auf die stimulierende Rolle der Lymphozyten, vorwiegend der T-Lymphozyten, zurückzuführen. Die Stammzellen der Eosinophilen sind von denen der Neutrophilen verschieden. Auch die eosinophilen Granulozyten sind zur Phagozytose befähigt. Ihre Zahl ist bei allergischen Erkrankungen erhöht, was auf ihre Bedeutung bei der Entfernung artfremden Eiweißes hindeutet. 1.3.4.

Die Bildung und Funktion der Lymphozyten

Die Abb. 1 gibt einen Überblick über die Herkunft und die Differenzierungswege sowie über die Funktionen der verschiedenen Typen von Lymphozyten, nämlich der B- und T-Lymphozyten. Die B- und T-Lymphozyten entwickeln sich während der Ontogenese aus den Stammzellen des hämatopoetischen Systems, die aus dem Dottersack des Embryos kommen und später im Knochenmark lokalisiert sind; sie unterscheiden sich voneinander in strukturellen Eigentümlichkeiten ihrer Zellmembran und in ihrer Funktion. Die Stammzellen der Lymphozyten wandern aus dem

Lymphozyten

19

Knochenmark aus und besiedeln die primären lymphoiden Organe, nämlich die Thymusdrüse und die Bursa Fabricii (Vögel) bzw. andere Lymphorgane (Säugetiere), wo sie einem Differenzierungsprozeß unterliegen und aus ihnen immunkompetente Zellen werden. Die in der Thymusdrüse durch das in den epithelialen Thymuszellen gebildete Polypeptid Thymopoietin geprägten Zellen bezeichnet man als T-Lymphozyten, die anderen als B-Lymphozyten. Aus dem Thymus wandert nur ein Teil der reifen, immunkompetenten T-Zellen in sekundäre lymphatische Organe aus, wo er sich in die weiter unten angegebenen Subpopulationen differenziert. Die T-Zellentwicklung wird in der Fetalperiode abgeschlossen. Eine postnatale Thymektomie hat im allgemeinen keinen Immundefekt zur Folge. 75% der Lymphozyten des Blutes stellen T- und 15% B-Lymphozyten dar; 10% sind Null-Zellen, die weder Immunglobuline, wie die B-Zellen, noch T-Zell-Oberflächenstrukturen haben. Beide Zelltypen besitzen spezifische Oberflächenstrukturen. Die B-Lymphozyten tragen Antikörper, die mit Antigenen reagieren können. Die B-Lymphozyten sind die Vorläufer der immunglobulin- (antikörper-) bildenden Zellen, während die T-Lymphozyten verschiedene Funktionen übernehmen können: Als zytotoxische Effektorzellen sind sie für die zellulären Immunreaktionen, also für die Transplantatabstoßung, für die Eliminierung von Tumorzellen und für Überempfindlichkeitsreaktionen verantwortlich. T-Zellen sind auch als Helferzellen bei der Regulation der Immunantwort beteiligt, indem sie mit den B-Lymphozyten kooperieren und an der Bildung von Antikörpern gegen bestimmte Antigene mitwirken. Als Suppressorzellen sind T-Zellen an der Unterdrückung der Immunantwort beteiligt. Sensibilisierte T-Zellen sezernieren nach Antigenkontakt Lymphokine, die für die Regulation der zellulären Immunität von Bedeutung sind. T-Lymphozyten können auch Antigene erkennen und auf sie reagieren. T-Zellen müssen also, ebenso wie die B-Zellen, über spezifische Antigenreceptoren verfügen. Der T-Zell-Beceptor unterscheidet sich aber von den Antigenreceptoren der B-Zellen. Letztere sind Immunglobuline vom Typ IgM, die sich allerdings von den sezernierten IgM-Molekülen durch etwas längere «-Ketten unterscheiden. Der T-Zell-Receptor ist ein Glycoprotein mit einem Molekulargewicht von 93000 (Mensch), das aus zwei, durch eine 2*

20

Das Blut

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0 0 0 10 : einfacher Oligosaccharid-Typ

Abb. 16. Die Position der Oligosaccharideinheiten in dem Monomer eines IgM-Moleküls (die einzelnen Monomere sind im Makroglobulin durch S-SBrücken untereinander verbunden vgl. S. 100)

Über die Rolle der Kohlenhydratkomponenten ist nur sehr wenig bekannt. Lediglich über die Neuraminsäwre liegen einige Erkenntnisse vor, da sich dieses endständige Zuckerderivat leicht durch ein Enzym, die Neuraminidase, abspalten läßt. Bei ihrer Abspaltung aus neuraminsäurehaltigen Hormonen (z. B. aus Choriongonadotropin, follikelstimulierendem Hormon, Erythropoietin) kommt es zu deren Inaktivierung. Neuraminsäurehaltige Plasmaenzyme (z. B. Cholinesterase, Thrombin), Enzyminhibitoren (Antitrypsin, Antithrombin), Antikörper oder Transportproteine (Transcortin, Transferrin, thyroxinbindendes Globulin, Coeruloplasmin) werden durch Entfernung der Neuraminsäure aus ihren Molekülen in ihrer Enzym- oder Transportfunktion nicht beeinträchtigt. Die Abspaltung von Neuraminsäure aus Fibrinogen führt zu einer veränderten Struktur des Fibringerinnsels. Die Kohlenhydratkomponenten der Glycoproteine scheinen bei Erkennungsprozessen auf molekularer Ebene eine wichtige Rolle zu spielen. Das geht daraus hervor, daß solche Hormone, die durch die Neuraminsäure ihre Erfolgszelle finden (z. B. Choriongonadotropin oder FSH) diese verfehlen und inaktiviert werden, wenn man von ihnen die Neuraminsäure entfernt (s. o.). Die meisten Glycoproteine des Blutplasmas werden in der Leber gebildet (über ihre Synthese s. DB III). Eine wichtige Ausnahme sind die Immunglobuline, die in den sich aus den B-Lymphozyten ableitenden Plasmazellen gebildet werden.

Plasmaproteine

75

Transferrin kann auch in der Milz, in Makrophagen u. a. Zellen gebildet werden. Die kohlenhydrathaltigen P r o t e o h o r m o n e ^ FSH, Choriongonadotropin) stammen aus den entsprechenden endokrinen Bildungsorganen (FB 2).

1.7.6.

Transportproteine

des

Blutplasmas

Zahlreiche Proteine des Plasmas haben Bindungs- und Transportfunktionen f ü r Hormone, Lipide, Metallionen sowie f ü r Hämoglobin und seine Abbauprodukte (Hämin, Bilirubin) (Tab. 5). Tabelle 5 Transportproteine des Blutplasmas Protein

Transport oder Bindung v o n

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Thyroxin, Retinol Pharmaka, Bilirubin, unveresterte Fettsäuren, allg. Transportfunktion, Calcium, Kupfer Cortisol, Cortison, Progesteron Östrogene Hormone, Testosteron Thyroxin Hämoglobin Hämin Eisen Kupfer Lipide, Steroidhormone, fettlösliche Vitamine

Transcortin östrogenbindendes Protein thyroxinbindendes Protein Haptoglobin Hämopexin Transferrin Coeruloplasmin Lipoproteine

Sie binden diese Stoffe mehr oder weniger spezifisch und bringen sie an ihren Erfolgsort oder zur Ausscheidung. Auch Arzneimittel werden an Transportproteine, vorwiegend an das Albumin gebunden, und dadurch an die Orte ihrer Wirkung gebracht.

1.7.7.

Die Lipoproteine

des

Blutplasmas

Die Lipoproteine des Blutplasmas haben eine große Bedeutung f ü r den Transport und den Stoffwechsel der Lipide. Man teilt die Plasma-Lipoproteine des Menschen in vier Klassen ein: 1. Ghylomikronen, 2. Lipoproteine mit sehr niedriger Dichte

Das Blut

76

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118

Das Blut

„Angriffseinheit" des Komplementsystems bezeichnet. Sie zerstört die Zelle, indem sie zuerst ein Loch, dann einen elektronenoptisch sichtbaren Kanal in der Zellmembran erzeugt. Da eine Bakterienzelle viele Antigen-Antikörperkomplexe trägt, wird durch das Komplement eine solche Zelle an mehreren Stellen geschädigt. Durch die Kanäle fließt Zellinhalt heraus und es treten Ionen in das Zellinnere ein, so daß das osmotische Gleichgewicht gestört wird. Als Folge tritt eine Zellyse und schließlich der Zelltod ein. Wie erwähnt, haben die Fragmente C3a und C5a sowie das trimolekulare Aggregat C567 chemotaktische Eigenschaften: sie bewirken eine gerichtete Bewegung phagozytierender Zellen, d. h. neutrophiler Granulozyten, an die Orte, wo die Komplementaktivierung stattfindet, also zu den Ansammlungen der körperfremden Zellen. C3a und C5a besitzen anaphylaktische Eigenschaften. Sie bewirken die Freisetzung von Histamin aus Mastzellen und fördern dadurch das Entzündungsgeschehen. Weiterhin erhöhen sie die Gefäßpermeabilität und bewirken eine Kontraktion der glatten Muskelzellen der Gefäßwand. Dadurch wird den Komponenten der Abwehr des Organismus ein besserer Zugang zu dem Entzündungsgebiet ermöglicht. Die Komplementfaktoren C3b und C4b haben die Fähigkeit, die Phagozytose spezifisch zu beschleunigen. Dies geschieht, indem sie sich an sog. Immunadhärenz-Receptoren von Zellen binden und dadurch deren Aufnahme durch phagozytierende Zellen begünstigen. Die Bindung dieser Faktoren erfolgt an den Immunkomplex auf der Oberfläche der zu phagozytierenden Zellen. Man bezeichnet dies als Oponisierung. Die anaphylaktischen und chemotaktischen Eigenschaften sowie die beschleunigenden Wirkungen der Komplementfaktoren auf die Phagozyten stellen einen wichtigen Beitrag zur Auslösung des Entzündungsgeschehens dar. Dieses wird verstärkt durch Freisetzung von gewebstoxischen Substanzen im Verlauf der Zytolyse. Da die Entzündung und die Phagozytose wichtige Komponenten des Abwehrsystems des Organismus gegen Infektionen sind, kommt dem Komplementsystem großes biologisches und klinisches Interesse zu. Es sind Inhibitoren gefunden worden, die die Aktivierungskaskade an verschiedenen Stellen hemmen können. Der Cl-Protease-Inhibitor des Blutplasmas blockiert das Komplementsystem auf der Stufe der C4-Aktivierung, indem er mit

119

Blutkörperchensenkung

Cl, also mit seinen Proteasekomponenten Clr und Cls, einen irreversiblen Enzym-Inhibitär-Komplex bildet und eine Dissoziation des Cl-Komplexes bewirkt. Dieser Inhibitor ist auch ein Kontrollprotein aller solcher Reaktionswege, die vom HAGEMANFaktor eingeleitet werden: Blutgerinnung (S. 124), PräkallikreinAktivierung (FB 2) und Plasminogenaktivierung (S. 128). Bei einer vererbbaren Erkrankung, dem Angiooedem, besteht ein Defekt an diesem Inhibitor. Der C3-Inaktivator des menschlichen Blutserums unterbindet die Verstärkerwirkung der C3-Aktivierung durch C3b, indem er eine proteolytische Spaltung von C3b bewirkt. Ferner ist ein Anaphylatoxin-Inaktivator bekannt geworden, der eine metallabhängige Carboxypeptidase B darstellt und die Faktoren C3a, C5a und das Bradykinin durch Abspaltung ihrer C-terminalen Aminosäure inaktiviert. i 1.7.10.

Die Biochemie der

Blutkörperchensenkung

Die Senkungsgeschwindigkeit der Erythrozyten im Blutplasma ist abhängig von den Eigenschaften des Blutplasmas. Ihre Bestimmung ist eine einfache, jedoch auch unspezifische Routinemethode zur Erkennung eines pathologischen Geschehens im Organismus; jedoch schließt eine normale Senkungsgeschwindigkeit niemals eine Krankheit aus. Bei der Senkung der Erythrozyten im Blutplasma muß man drei Phasen unterscheiden: 1. in der initialen Phase kommt es zu einem Absinken der roten Blutzellen infolge ihres höheren spezifischen Gewichtes gegenüber dem Plasma; dabei tritt eine Zusammenballung (Agglomeration) der Zellen ein; 2. die zweite Phase ist durch ein rasches Absinken der Agglomerate charakterisiert, deren Größe die Senkungsgeschwindigkeit bestimmt; 3. in der Schlußphase tritt eine Verlangsamung der Senkung ein, da sich dann die dicht nebeneinander liegenden Agglomerate gegenseitig behindern. Die Senkungsgeschwindigkeit hängt demzufolge von der Größe der Agglomerate, d. h. von dem Ausmaß der Agglomeration der Erythrozyten ab. Die Agglomeration der Erythrozyten kommt zustande, wenn bestimmte Plasmaproteine an spezifische Senkungsreceptoren der Erythrozytenmembran gebunden werden, wodurch es zu einer gegenseitigen Haftung der Erythrozyten untereinander kommt. Es gibt Hinweise darauf, daß der Senkungsreceptor ein Cerebrosid ist. Unter den Plasmaproteinen kennt man Agglomerine, die die Fähigkeit haben, Brücken zwischen den einzelnen Erythro-

120

Das Blut

zyten zu bilden. Zu den Agglomerinen gehören Fibrinogen, Immunglobuline, a 2 -Makroglobuline, «^-saures Glycoprotein, Haptoglobulin, Coeruloplasmin, Agglutinine u. a. Die Senkungsgeschwindigkeit ist vermindert bei Erkrankungen des Leberparenchyms, bei Hyperbilirubinämie u. a. Erkrankungen; sie ist erhöht bei allen entzündlichen Erkrankungen, bei akuten und chronischen Infektionen, bei Nekrose und Gewebsabbau, bei Tumoren usw. Menschliches Blutplasma, das eine beschleunigte Blutkörperchensenkung verursacht, verliert diese Eigenschaft nach mehrstündiger Aufbewahrung bei 37 °C. Diese Senkungshemmung ist auf eine Zunahme der Lysolecithinkonzentration im Blutplasma zurückzuführen, da infolge der toxischen Wirkungen des Lysolecithins auf die Erythrozytenmembran die Zellen ihre biokonkave Form verlieren und in Stechapfel- oder Kugelformen übergehen, und diese dann nicht mehr die Fähigkeit haben, Agglomerate zu bilden. Das Lysolecithin entsteht aus dem Lecithin der LDL und HDL durch das Enzym LCAT (S. 82f.). Durch eine plasmaeigene Lysolecithinase wird danach das Lysolecithin hydrolytisch weiter zu Glycerylphosphorylcholin und freier Fettsäure gespalten. Die LCAT ist in der Schwangerschaft erhöht und bei chronischen Erkrankungen, die mit einer verminderten Eiweißsynthese einhergehen, erniedrigt.

1.7.11.

Pathobiochemische Aspekte der Plasmaproteine

Man unterscheidet die folgenden drei Formen von pathologischen Veränderungen des Plasmaproteinmusters (Pathoproteinämien): 1. Dysproteinämien: dabei handelt es sich um Verschiebungen im quantitativen Verhältnis der einzelnen Plasmafraktionen zueinander. Ursachen hierfür können entzündliche Prozesse sowie Leber- oder Nierenerkrankungen sein. Hierher gehören auch Veränderungen der Aktivitäten von Plasmaenzymen als Folge von Organ- und Gewebsschädigungen sowie von Veränderungen des Plasmaproteinspiegels bei Hunger und bei Verdauungs- und Resorptionsstörungen; 2. Defektproteinämien: diese sind im allgemeinen durch einen genetisch bedingten Mangel bestimmter Plasmaproteine gekennzeichnet: Analbuminämie, Afibrinogenämie, Agammaglobulinämie, Abetalipoproteinämie;

121

Blutstillung

3. Paraproteinämien: darunter versteht man Erkrankungen im Immunsystem des Organismus, bei denen bestimmte Immunglobuline oder einzelne ihrer Kettentypen vermehrt gebildet werden; so treten bei Vorliegen eines Plasmazelltumors (Plasmozytom) oder eines Myeloms verstärkt y-Globuline auf; vor allem ist dann ein Protein nachweisbar, das die leichten Ketten der Immunglobuline repräsentiert, das sog. BEsrcE-JosrES-Protein. Auf Grund seines niedrigen Molekulargewichtes (20 bis 25000) tritt es in den Harn über, wo es nachgewiesen werden kann. Die BENCE-JoNEs-Proteine werden auch als y-Mikro-Globuline bezeichnet. Bei einer Entartung der lymphoiden Zellen, dem Morbus Waldenstböm, kommt es zur vermehrten Produktion des Makroglobulins IgM. Die Paraproteine sind monoklonaler Herkunft, d. h. sie werden von einer Zellansammlung gebildet, die sich aus einer einzigen Zelle ableitet.

1.8.

Die Blutstillung

(Hämostase)

Unter Hämostase versteht man einen Komplex von Erscheinungen, der den geschlossenen Blutkreislauf des Organismus vor Schäden schützt, indem der Austritt von Blut aus dem Gefäßsystem verhindert und die Integrität des Kreislaufsystems wiederhergestellt wird. Die Blutstillung kommt durch das zielgerichtete Zusammenwirken von Bestandteilen des Blutes mit der Gefäßwand zustande. Formal läßt sich die Hämostase in fünf, einander überlappende Stadien einteilen: 1. 2. 3. 4. 5.

Lokale Yasokonstriktion Adhäsion der Blutplättchen an den Wundrand Bildung des Blutplättchenpfropfes Bildung von Fibrin Auflösung des Fibrins (Fibrinolyse).

1.8.1.

Die lokale

Yasokonstriktion

Unmittelbar nach der Entstehung einer Schnittwunde tritt eine Kontraktion der Hauptgefäße ein, etwas später dann deren Dilatation. Die am Ort der Gefäß Verletzung eintretende Vasokonstriktion vermindert den Blutaustritt durch die entstandene Öffnung und fördert die lokale Anhäufung von hämostatischem Material.

122

Das Blut

Die initiale Kontraktion resultiert reflektorisch aus einer Erregung der sympathischen Nervenendigungen in der glatten Muskulatus der Gefäßwand (neurogene Kontraktion). Außerdem sind daran 5-Hydroxytryptamin (Serotonin) und bestimmte Prostaglandine, vor allem das Thromboxan A2, beteiligt. Thromboxan A2 ist eines der wirksamsten vasokonstriktorischen Agenzien und stammt aus den Blutplättchen. Nach Einnahme von Acetylsalizylsäure und anderen entzündungshemmenden Substanzen von Nichtsteroidnatur kommt es infolge der Hemmung der Thromboxan A 2 -Bildung aus Arachidonsäure zu einer Verlängerung der Blutungszeit. Die Gefäßwand setzt nahezu gleichzeitig zur thrombozytären Thromboxanbildung das gefäßerweiternd wirkende Prostacyclin als Antagonist des Thromboxans frei. Offenbar bewirkt das Prostacyclin, daß die Gefäßkontraktion auf die unmittelbare Nachbarschaft der Läsion beschränkt bleibt. 1.8.2.

Die Adhäsion der Blutplättchen an den Wundrand

Mit der Adhäsion der Blutplättchen an die Wundlippen des verletzten Gefäßes wird die Bildung des Thrombozytenpfropfes eingeleitet. Während Blutplättchen mit intaktem, unverletztem Gefäßendothel nicht in Wechselwirkung treten, adhärieren sie an verschiedene subendotheliale Strukturen, vor allem an Kollagenfibrillen, aber auch an andere Gefäßwandbestandteile, die durch die Gefäß Verletzung bloßgelegt werden. Der Adhäsionsprozeß wird durch ein Plasmaglycoprotein, den v o n - W i l l e b r and -Faktor, vermittelt. Der v o n - W i l l e brand-i^a^:tor ist sowohl für die Verankerung der Blutplättchen an der geschädigten Gefäßwand als auch für die sich zeitlich daran anschließende Plättchenaggregation erforderlich. Der voN-WiLLEBRAND-Faktor wird an die Thrombozyten durch einen spezifischen Receptor, dem Glycoprotein I, gebunden. Thrombin fördert die Bindung dieses Faktors und wirkt dabei auf folgende Weise: es verursacht eine Gestaltänderung der Blutplättchen von ihrer Scheibenform zur Form einer stachligen Kugel (Sternform). Bei dieser sog. Thrombozytenstimulierung tritt eine Freisetzung von ADP, Serotonin und anderen Inhaltsstoffen der intrazellulären Plättchengranula ein. Das freigesetzte ADP ist zusammen mit dem Thrombin für die Bindung des voN-WiLLEBRAND-Faktors an die Thrombozyten verantwortlich. Eine weitere Quelle des ADP können geschädigte Erythrozyten sein, die sich am Läsionsort befinden.

123

Blutstillung

1.8.3.

Die Bildung des

Blutplättchenpfropfes

Die Stimulierung bzw. Aktivierung der Blutplättchen führt über die Gestaltänderung und die Bindung des von-WillebrandFaktors zu deren Aggregation. Diese Aggregation wird durch Thromboxan A2 effektiv gefördert und durch Prostacyclin stark gehemmt bzw. rückgängig gemacht. Die physiologische Funktion des Prostacyclins ist dabei offensichtlich die, daß der Plättchenpfropf auf das Gebiet der Gefäßschädigung beschränkt bleibt und nicht auf die ungeschädigten Areale der Gefäßwand übergreift. Das Prostacyclin verursacht bei den am Übergangssaum zum ungeschädigten Gefäßwandgebiet liegenden Thrombozyten eine Rückgewinnung ihrer Scheibenform und führt dadurch zu einem Verlust ihrer Aggregationsneigung, so daß sie der Blutstrom vom Verletzungsort wegschwemmen kann. Die mit der Pfropfbildung (Plättchenthrombus) einhergehende Änderung der Plättchenstruktur wird als viskose Metamorphose bezeichnet. Ihre Formänderung, d. h. die Sternbildung, ist eine Voraussetzung zur Aggregation, reicht aber dazu allein noch nicht aus. Zur Aggregation werden noch extrazelluläre Ca+ + -Ionen sowie bestimmte Glycoproteine (Glycoproteine IIb und l i l a ) der Plättchenoberfläche benötigt. Bei der Thrombasthenie (Morbus Glanzmann) fehlen diese Glycoproteine, so daß die Blutplättchen zwar einen Formwandel eingehen, nicht aber aggregieren können. Aggregationsfordernd auf Thrombozyten wirken, wie oben erwähnt, ADP und vor allem Thromboxan A2. Die ADP-Wirkung ist von der Anwesenheit von Plasmafibrinogen abhängig, welches als symmetrisches Molekül von verschiedenen Plättchen an spezifische Receptoren gebunden wird und Brücken zwischen benachbarten Plättchen ausbildet. Stimulierte Blutplättchen synthetisieren Thromboxan A2 aus Arachidonsäure, die ihrerseits auf enzymatischem Wege aus dem Phosphatidylinosit der Plättchenmembran freigesetzt wird. Das nach außen abgegebene Thromboxan A2 aktiviert in sehr kurzer Zeit benachbarte Thrombozyten und führt zu deren Aggregation. Thromboxan A2 bewirkt ferner eine Erhöhung der zytoplasmatischen Ca++-Konzentration, indem es die Ca +-Abgabe aus dem Tubulussystem der Plättchen fördert. Die Ca + + -Ionen labilisieren die Granulamembranen, die dann mit den Membranen des Kanalsystems der Blutplättchen zusammenfließen. Dadurch kommt es zur Granulaentleerung nach außen: Abgabe von ADP

Das Blut

124

und Serotonin aus den dichten Plättchengranula sowie von Plättchenfaktor 4, jS-Thromboglobulin, thrombinempfindlichem Protein, PDGF (S. 21 und 96) und von Plättchenfibrinogen aus den «-Granula. Vom Plättchenfaktor 4 ist bekannt, daß er den Gerinnungshemmstoff Heparin (s. u.) neutralisiert, der sich als natürliches Antikoagulans auf der Endotheloberfläche befindet. Das /3-Thromboglobulin hemmt die Prostacyclinsynthese der Endothelzellen und das Plättchenfibrinogen spielt eine Rolle bei der Freilegung des Fibrinogenreceptors auf den durch ADP aktivierten Blutplättchen. Eine weitere für die Plättchenaktivierung und damit für die Hämostase wichtige Substanz ist das Thrombin, unter dessen Einwirkung in den Blutplättchen und anderen Zellen des Blutes, z. B. in den polymorphkernigen Leukozyten, der Plättchenaktivierungsfaktor (das Lipid l-Alkyl-2-Acetyl-Glyceryl-3-Phosphorylcholin) synthetisiert und dann aus ihnen sezerniert wird (Formel S. 22). Alle die genannten Faktoren — ADP, Serotonin, Thrombin, Granulaproteine, Thromboxan A2 — wirken synergistisch bei der Bildung des Thrombozytenpfropfes. 1.8.4.

Die Bildung von Fibrin

Die Bildung von Fibrin geht kaskadenförmig vor sich und benötigt eine große Zahl von Plasmaproteinen. Im Hinblick auf die Initialschritte (Vorphase der Fibrinbildung) unterscheidet man schematisch zwei verschiedene Systeme, das endogene System (intravaskuläres System) und das exogene System (extravaskuläres System). Beide führen zur Aktivierung des Faktors X. Das endogene System wird ausgelöst durch den Kontakt von Blut mit einer „fremden" oder „ u n p h y s i o l o g i s c h e n " Oberfläche, das exogene System durch eine Diffusion von Gewebskomponenten (Gewebsthromboplastin) in das Blut (Abb. 26). Das endogene System wird eingeleitet durch die Kontaktaktivierung des Faktors XII (HAGEMAN-Faktor). Diese kann in Gegenwart von Phospholipiden an freigelegten Kollagenfasern des verletzten Gefäßes, aber auch durch aktivierte Blutplättchen erfolgen. Der inaktive Faktor XII ist eine Proesterase, bei deren Aktivierung eine Arginin-Esterase (Protease) entsteht (aktiver Faktor XII). Diese bildet in Gegenwart von Phospholipiden mit dem

Blutstillung

125

Abb. 26. Der kaskadenförmige Mechanismus der Blutgerinnung und Fibrinolyse (Bildung von Fibrin mittels des intra- und extravaskulären Systems und anschließende Fibrinolyse)

Paktor X I einen Komplex, der bei Anwesenheit von Ca + + -Ionen die Aktivierung des Faktors IX katalysiert. Der aktivierte Faktor XII vermag auch Präkallikrein zu Kallikrein und Plasminogen, zu Plasmin (s. 1.8.5.) zu aktivieren. Diese beiden Proteasen entwickeln ihrerseits eine positive Rückkopplung, indem sie noch unwirksamen Faktor X I I aktivieren. Faktor I X ist weder eine

126

Das Blut

Protease noch eine Esterase; er wird auch als CHRISTMAS-Faktor oder als antihämophiles Globulin B bezeichnet. Der aktivierte Faktor IX verbindet sich mit einem weiteren Plasmaprotein, dem Faktor VIII (antihämophiles Globulin A) in Gegenwart von Phospholipiden und Ca ++ -Ionen zu einem Komplex, der den Faktor X (STUAET-PßOWER-Faktor) aktiviert. Der inaktive Faktor X ist eine Proesterase, die durch den eben genannten Komplex zu einer Arginin-Esterase (Protease) aktiviert wird. Die Umwandlung der Proesterase zum aktiven Enzym erfolgt enzymatisch. Sie kann in vitro auch durch Trypsin ausgelöst werden. Die Aktivierung des Faktars X ist der erste Reaktionsschritt, der dem endogenen und dem exogenen System gemeinsam ist. Das exogene System wird ausgelöst, wenn bei Gewebsverletzungen Blut ins Gewebe strömt und dort mit zertrümmerten Zellen und verschiedenartigen Zellinhaltsstoffen, die noch an Zellbestandteile, z. B. an die Mikrosomen gebunden sind, in Berührung kommt. Dieses Substanzgemisch wird als Gewebsthromboplastin (Thrombokinase, Faktor I I I ) bezeichnet. Dessen Freisetzung ist die Startreaktion für das exogene System. Das Gewebsthromboplastin wirkt im Verein mit dem Faktor VII (Proconvertin), der durch diese Zellfragmente proteolytisch aus einer inaktiven Vorstufe in die aktive Form umgewandelt wird (Convertin). Der aus dem Convertin, Phospholipiden und Ca + + Ionen bestehende Komplex führt schließlich zur Aktivierung des Faktors X. Der aktivierte Faktor X (Arginin-Esterase, s. o.) bildet zusammen mit Ca ++ -Ionen sowie Phospholipiden und Faktor V (Accelerin) den enzymatisch wirksamen Prothrombin-Aktivator-Komplex. Dieser leitet die nächste Phase der Blutgerinnung, die Umwandlung des Prothrombins (Faktor I I ) in das Thrombin ein. Prothrombin ist ein Proenzym (Zymogen) und wird wie andere Blutgerinnungsfaktoren auch in der Leber gebildet, seine Synthese ist abhängig vom Vitamin K (s. u.). Das Molekulargewicht von Prothrombin ist 70000. Bei seiner proteolytisch erfolgenden Aktivierung entstehen drei Komponenten, von denen eine das Thrombin mit einem Molekulargewicht von 34000 ist. Das Thrombin leitet diejenige Phase der Blutgerinnung ein, die den Blutgerinnungsprozeß im eigentlichen Sinne darstellt, und die in der Umwandlung von Fibrinogen in Fibrin besteht. Das Thrombin ist eine sehr spezifisch wirkende Protease. Die Vorgänge der Gerinnung beginnen damit, daß das Thrombin vom Fibrinogen, das ebenfalls in der Leber gebildet wird und ein fadenförmiges Eiweiß-

127

Blutstillung -CO-NH-CH-CO-NH-

i

(CH2)4 NH 2

-CO-NH-CH-CO-NH-

i

ICH2)4 NH

i

CO

+ NH3

-CO-NH-CH-CO-NH

-CO- N H - C H - C O - NHAbb. 27. Vernetzung des Fibrins durch die Plasmatransglutaminase

molekül mit einem Molekulargewicht von 340000 darstellt, zwei saure Peptide, die Fibrinopeptide A und B (Molekulargewichte etwa 3000) abspaltet und dabei die sog. Fibrinmonomeren bildet. Diese lagern sich, ebenfalls unter dem Einfluß von Thrombin, zu langen Polymer strängen zusammen, die den Durchmesser eines Fibrinogenmoleküls haben. Jeweils zwei Polymerstränge bilden Doppelstränge, die zunächst nicht kovalent vernetzt sind, sondern durch H-Brücken und hydrophobe Wechselwirkungen zusammengehalten und stabilisiert werden. Die kovalente Vernetzung erfolgt auf enzymatische Weise durch die Plasmatransglutaminase („fibrinstabilisierender Faktor"), die durch Thrombin in Gegenwart von Ca ++ -Ionen aus dem inaktiven Faktor XIII gebildet wird und die die Bildung von Säureamidbindungen zwischen den e-Aminogruppen des Lysins und den Glutaminylresten der Fibrinmonomeren innerhalb der einzelnen Doppelstränge katalysiert. Mit diesem Vorgang ist die Gerinnung abgeschlossen (Abb. 27). Läßt man Blut in einem Glasgefäß gerinnen, so kommt es nach einigen Stunden zu einer Retraktion des Blutgerinnsels und zu einem Auspressen von Serum. An diesem Prozeß ist das Thrombosthenin noch intakter Thrombozyten wesentlich beteiligt. Die Retraktion des Fibrins führt zu einer Annäherung der Wundränder, wodurch der Wundverschluß begünstigt wird.

128 1.8.5.

Das Blut

Die Fibrinolyse

Nachdem sich in einer Wunde der Gerinnungspfropf gebildet hat, wandern zunächst neutrophile Granulozyten, nach einiger Zeit auch Bindegewebszellen (Fibroblasten) ein, deren zielgerichtete Bewegung durch Prostaglandine, das Fibrinopeptid B sowie die Proteasen Kallikrein und Plasminogenaktivator ausgelöst wird. Die Fibroblasten synthetisieren, möglicherweise gefördert durch den Gerinnungsfaktor X I I I , Kollagen, das zunehmend das nicht mehr notwendige Fibrin ersetzt. An der Aktivierung der Fibroblasten zur Kollagensynthese ist auch ein Membranglycoprotein, das Fibronectin, beteiligt. Dieses wird von den Fibroblasten laufend synthetisiert und an die Umgebung abgegeben. Das Fibrin wird schrittweise durch einen enzymatischen Vorgang abgebaut, den man als Fibrinolyse bezeichnet. Die Fibrinolyse wird durch eine sehr wirksame Protease, das Plasmin (Fibrinolysin), katalysiert. Diese liegt im Blutplasma zunächst als inaktive Vorstufe, als Plasminogen, vor. Humanplasminogen besitzt ein Molekulargewicht von 90000 und enthält 22 Disulfidbrücken. Der Aktivierungsprozeß ist dadurch gekennzeichnet, daß an einer bestimmten Stelle in der Polypeptidkette des Plasminogens die Peptidbindung zwischen einem Arginyl- und einem Valylrest proteolytisch gespalten wird. Solche Plasminogenaktivatoren findet man im Uterus, den Nebennieren, der Lunge und der Prostata. Von besonderer Bedeutung für die Plasminogenaktivierung ist wahrscheinlich der Aktivator aus dem Gefäßendothel. Auch in den Erythrozyten und den Thrombozyten sowie im Urin und anderen Körperflüssigkeiten und Sekreten findet man solche Aktivatoren. Man bezeichnete sie früher (nicht sehr glücklich) als „Kinasen" (z. B. Erythrokinase, Urokinase usw.) (Abb. 28). Das auf diese Weise aus dem Plasminogen entstandene Plasmin ist eine Endopeptidase. Es spaltet nicht nur Fibrin, sondern auch andere Plasmaproteine. So kann Plasmin auch die Freisetzung physiologisch wirksamer Peptide aus bestimmten Proteinen des Blutplasmas bewirken, z. B. Bradykinin, Kallidin usw. Die aus Streptokokken gewinnbare Streptokinase ist ein sehr wirksamer Plasminogenaktivator, ohne daß sie eine Protease ist. Sie verbindet sich mit dem Plasminogen und verursacht — nach Art eines katalytisch wirkenden allosterischen Effektors — in diesem eine Konformationsänderung, die zur Entstehung des aktiven Zentrums im Plasminogen führt. Dieses spaltet im eigenen Molekül

Blutstillung

129

r— S-S —

-S-S — -Arg-Val

HLys-

-AsnOH

—S-SPlasminogen Urokinase

—S-S—

—S-S— -ArgOH

HLys -

HVal

-AsnOH

S-S Plasmin Abb. 28. Aktivierung v o n Plasminogen durch Urokinase zu Plasmin. E s sind nur drei der insgesamt 22 Disulfidbrücken eingezeichnet

die oben erwähnte Arginyl-Valyl-Bindung und führt so zur Bildung von Plasmin, von dem sich die Streptokinase wieder abspaltet und sich danach mit einem neuen Plasminogenmolekül verbindet. Plasmin selbst vermag die Plasminogenaktivierung nicht zu katalysieren, ist also zur Selbstaktivierung nicht befähigt. Streptokinase hat eine große klinische Bedeutung und wird bei Thrombose, Embolie, Herzinfarkt und ähnlichen Erkrankungen eingesetzt. 1.8.6.

Hemmstoffe der Blutgerinnung

Unter den Inhibitoren der Blutgerinnung muß man die in vivowirkenden von den in wiro-angewendeten Hemmstoffen unterscheiden. Das Blutplasma enthält Inhibitoren der Fibrinbildung, die man als Antithrombine bezeichnet. Sie üben eine Schutzfunktion zur Aufrechterhaltung der Blutzirkulation aus. Zu ihnen gehören das Fibrin selbst (Antithrombin I), das Heparin (Antithrombin II) und einige weitere, noch nicht hinreichend untersuchte Plasmafaktoren. Das Antithrombin III ist ein physiologischer Serinproteaseinhibitor, der Sequenzhomologien mit dem «,-Antitrypsin aufweist. 9 Hofmann, Funkt. I

130

Das

Blut

Das Heparin ist ein Glycosaminoglycan, das aus vielen Glucosamin- und Glucuronsäureresten besteht und einen hohen Sulfatgehalt aufweist. Es kommt in den basophilen Granula der Mastzellen und Granulozyten vor (DB I). Heparin bewirkt im endogenen System eine Hemmung der Aktivierung des Faktors X und hemmt die enzymatischen Aktivität von bereits gebildetem Thrombin. Von physiologischer Bedeutung ist außerdem der lipolytische Effekt des Heparins, der durch Freisetzung der Lipoproteinlipase von den Endothelzellen der Kapillaren zustande kommt (S. 84). Die in wiiro-Hemmung der Blutgerinnung ist oft für Blutuntersuchungen erforderlich. Sie kann durch Auffangen von frisch entnommenem Blut in heparinisierten Röhrchen erfolgen oder durch Zusatz von Citrat bzw. Oxalat erreicht werden. Citrat bildet mit Ca ++ -Ionen einen löslichen Komplex, Oxalat mit Ca + + -Ionen ein unlösliches Salz. Deren blutgerinnungshemmenden Wirkungen beruhen also im Unterschied zum Heparin auf ihrer Fähigkeit zur Calciumbindung. 1.8.7.

Das Vitamin K und die Blutgerinnung

Das Vitamin K (K ist Abk. von Koagulation) ist ein Phyllochinon, das in mehreren aktiven Formen in der Natur vorkommt (FB 2). es ist notwendig für die hepatische Synthese der Blutgerinnungsfaktoren VII (Proconvertin), IX (Christmas-Faktor) und X (Stuart-Prower-Faktor) sowie für die Bildung des Prothrombins. Diese Vitamin K-abhängigen Gerinnungsfaktoren haben gemeinsam, daß ihre Aktivierung abhängig von Ca++-Ionen ist. Die Wirkung des Vitamins besteht darin, daß es in der Leber die Ausbildung von spezifischen Ca++-Bindungsplätzen in den genannten COCT ' , CH2

1

0 91H 2

1

•C-C-NH-.. H Glutaminsäurerest in einer Peptidkette

Vitamin K-abhängige Carboxylase — •

c

CO2

-goc

COCT \ / CH i +H + o CH 2

II I

-C-C-KH-

.

H j--Carboxylglutaminsäurerest

A b b . 29. Wirkungsweise des V i t a m i n K (posttranslationale Carboxylierung)

131

Blutstillung 0 OH

OH

Dicumarol

Warfarin

Abb. 30. Vitamin-K-Antagonisten vom Cumarintyp

Faktoren bewirkt. E s greift also nicht in den Prozeß der Biosynthese dieser Proteine am Ribosom ein, sondern es wirkt posttranslational. Bei Abwesenheit des Vitamin K oder bei Anwesenheit von K-Antagonisten werden biologisch inaktive Formen des P r o t h r o m bins und der anderen genannten Gerinnungsfaktoren gebildet u n d von der Leber abgegeben, die keine Ca + + -Ionen binden können und folglich durch Ca + + -Ionen nicht aktivierbar sind. Die durch das Vitamin K bewirkte posttranslationale Veränderung der vier Gerinnungsfaktoren besteht darin, daß es in deren Molekülen zu einer y-ständigen Carboxylierung von Glutaminsäureresten kommt, die die Ca + + -Bindungsplätze darstellen. Vitamin K ist Bestandteil einer Garboxylase, die weitgehend spezifisch die genannten Gerinnungsfaktoren carboxyliert u n d sie dadurch in ihre aktivierbaren Formen überführt (s. auch Ausführungen auf S. 124ff.) (Abb. 29). Vitamin K-Antagonisten, nämlich die Antikoagulantien vom Kumarintyp und das Nagetierbekämpfungsmittel (Rodenticid) Warfarin greifen hemmend in diesen Carboxylierungsprozeß ein (Abb. 30).

1.8.8.

Pathobiochemie der

Blutstillung

I n jeder Phase des komplexen Geschehens der Blutstillung können Störungen auftreten. Sie können verursacht werden durch pathologische Gefäß Veränderungen (Vasopathien), durch Verringerung der Thrombozytenzahl und Störungen ihrer Funktion (Thromozytopathien) und durch Defekte in der Blutgerinnung (Koagulopathien).

9*

132

1.8.8.1.

Das Blut

Störungen der Blutstillung infolge pathologischer Gefäßveränderungen

Eine Schädigung der Gefäßwand, z. B. durch mechanische Einwirkung oder infolge einer Entzündung oder einer bestehenden Arteriosklerose, verursacht häufig eine Störung in dem Gleichgewicht der Hämostase-Mechanismen zwischen Gefäßwand und Blut. Dies kann zu einer Thrombozytenaktivierung und -aggregation, zu einer Aktivierung gerinnungsfördernder Stoffe (z. B. von Faktor XII), zu einer Verminderung gerinnungshemmender Stoffe (z. B. der Antithrombiene) oder auch zu einer Hemmung der Fibrinolyse führen. I m Ergebnis derartiger Veränderungen kann es zu der Bildung eines Gerinnungspfropfes (Thrombus) innerhalb der Gefäße kommen, der zu einer Verminderung oder gar Aufhebung der Blutströmung in dem betreffenden Gefäß führt. Dies ist das Krankheitsbild der Thrombose. Eine Ablösung von Thrombusmaterial führt zur Embolie. In der Bekämpfung der Thrombose kommt es zum Einsatz von Streptokinase als Aktivator des Plasminogens, von Acetylsalizylsäure zur Hemmung der Thromboxanbildung und damit der Thrombozytenaggregation sowie zur Applikation von Heparin oder von Vitamin-K-Antagonisten als Antikoagulantien.

1.8.8.2.

Störungen der Blutstillung infolge einer Thrombozytopathie

Es ist einleuchtend, daß eine Verminderung der Zahl der Thrombozyten (Thrombozytopenie) oder eine Erhöhung ihrer Zahl (Thrombozythämie) zu Störungen der Blutgerinnung führen können. Auch bei normaler Plättchenzahl können Störungen in deren Funktion auftreten. Bei der autosomal recessiv vererbbaren Thrombasthenie Glanzmann-Naegeli kommt es zu einer Aggregaticmsstörung der Thrombozyten. Beim Typ II dieser Erkrankung besteht ein Mangel an Glycerinaldehyd-3-phosphat-Dehydrogenase, wodurch es zu einer kritischen Verminderung der ATP-Bereitstellung durch die Glykolyse kommt. Da aber die Plättchenaktivierung ATP-abhängig ist, kommt es dadurch zu einer Blutungsneigung. Bei der Thrombasthenie Typ I fehlen zwei Glycoproteine in der Thrombozytenmembran (Glycoproteine IIb und lila), wodurch die normale Aggregation verhindert ist. Eine Verminderung der Thrombozytenaggregation liegt auch

133

Blutstillung

bei der autosomal vererbbaren vON-WiLLEBRAND-ÄrÄrow^Mm^ vor. Sie beruht auf einem Mangel des vON-WiLLEBBAND-Faktors, der für die Adhäsion der Thrombozyten an Kollagenfasern und an subendotheliale Mikrofillen verantwortlich ist (S. 122 f.). Der VONWiLLEBRAUD-Faktor ist eine hochmolekulare Komponente des Faktors VIII der Blutgerinnung und hat ein Molekulargewicht von 1 Million. Sein Fehlen unterscheidet sich jedoch von der klassischen Hämophilie A. Es wurden weitere Thrombozytenfunlctionsstörungen beschrieben, z. B. ein Mangel an Thromboxan-Synthase, ein Mangel an a Granula und ein Defekt im Thrombosthenin. Alle diese Störungen führen zu mangelhafter Plättchenaktivierung und damit zu einer Verlängerung der Blutungszeit. 1.8.8.3.

Koagulopathien

Ein Mangel an Blutgerinnungsfaktoren kann entweder angeboren oder erworben sein. Bei der Hämophilie A besteht ein hereditärer (vererbbarer) Faktor VIII-Mangel und bei der Hämophilie B ein Mangel an Faktor IX (CHRISTMAS-Faktor). Beide haben einen ähnlichen Krankheitsverlauf, indem sie eine verlängerte Blutungszeit aufweisen und — in Abhängigkeit vom Schweregrad der Erkrankung — spontane Blutungen oder starke Blutungen bei nur kleinen Verletzungen zeigen. Blutungen in die Gelenke führen zur Entstehung der Hämarthrosis, bei der es infolge reaktiver Entzündungserscheinungen an den Knorpelflächen der Gelenke zu schweren Deformationen kommen kann. Der Erbgang der Hämophilie ist geschlechtsgebunden recessiv, d . h . die Anlage ist an ein X-Chromosom gebunden. Ein Mann (XY) ist Bluter, wenn sein X-Chromosom den Defekt aufweist. Eine Frau (XX) mit einem defekten X-Chromosom erscheint gesund, da das normale Chromosom das defekte überdeckt. Diese Frau ist jedoch Trägerin der defekten Erbanlage (Konduktorin). Sie vererbt die Krankheit auf ihre Kinder. Mit einem gesunden Mann sind ihre Töchter zur Hälfte Konduktorinnen, ihre Söhne zur Hälfte Bluter. Neben diesen klassischen Bluterkrankheiten können auch — obgleich wesentlich seltener — vererbbare Mangelerscheinungen an anderen Blutgerinnungsfaktoren auftreten, die sich in Hautblutungen, Blutungen in den Magen-Darm-Trakt, in die Muskula-

Das Blut

134

tur, in die Gelenke usw. äußern: Mangel an Fibrinogen (Afibrinogenämie), Mangel an Prothrombin (Hypoprothrombinämie), Mangel an Faktor V, Faktor VII, Faktor X, Faktor XI, Faktor XII u. a. Erworbene Koogulopathien können verschiedenartige Ursachen haben. Da die Leber der Bildungsort der Gerinnungsfaktoren ist und deren Halblebenszeit im strömenden Blut relativ kurz ist, f ü h r t eine Leberschädigung (Hepatitis, Lebercirrhose) rasch zu ihrem Absinken und damit zu Störungen der Blutgerinnung. Mangelerscheinungen an Prothrombin sowie den Faktoren VII, I X und X treten bei unzureichender Versorgung des Organismus mit Vitamin K auf, wie diese z. B. durch nicht ausreichende Vitamin-K-Resorption bei Verschlußikterus, bei Malabsorption infolge einer Pankreasinsuffizienz oder bei Gabe von Vitamin K-Antagonisten vorliegen kann. 1.9.

Das phagozytierende

1.9.1.

Die Phagozytose

Zellsystem

Unter Phagozytose versteht man die Aufnahme von unbelebten (Kohleteilchen, abgestorbene Zellen) und lebenden Fremdkörpern (Bakterien u. a. Mikroorganismen) in bestimmte Zellen. Bei der Phagozytose stülpen sich die Zellausläufer (Pseudopodien) vor und umhüllen den aufzunehmenden Feststoff, der schließlich in das Zellinnere aufgenommen und dort abgebaut wird. Die zur Phagozytose bestimmte Zelle bindet sich an den Phagozyten durch Vermittlung von Komplementfaktor 03b (S. 116). Dieser ist an seinen Receptor auf dem Phagozyten gebunden und bildet somit eine Brücke zwischen der Fremdzelle und dem Phagozyten. Bei der Umhüllung bildet sich eine von der Zellmembran umschlossene Phagozytosevacuole, das Phagosom, in das der Fremdkörper eingekapselt ist. Nach Ablösung des Phagosoms von der Zellperipherie und seiner Einwärtswanderung in die Zelle, verschmelzen die Granula der phagozytierenden Zelle mit dem Phagosom, dessen Inhalt durch die Granulaenzyme (Lysozym u. a.) abgebaut wird. Die Phagozytose ist energieabhängig und bedarf ATP. Sie wird durch Stoffwechselgifte gehemmt. In allen phagozytierenden Zellen (den neutrophilen und eosinophilen Granulozyten sowie den Monozyten und Makrophagen) verlaufen diese Vorgänge ziemlich einheitlich. Nachgewiesene

135

Phagozytose

Unterschiede zwischen ihnen betreffen Einzelaspekte des Gesamtprozesses, die hier nicht berücksichtigt werden können. Bei Kontakt eines Fremdkörpers mit der Plasmamembran einer phagozytierenden Zelle kommt es in dieser zu einer deutlichen Steigerung des nicht auf die Mitochondrien entfallenden Sauerstoffverbrauches ; dieser ist cyanidunempfindlich. Sein Zweck ist nicht die Anlieferung des für Phagozytose erforderlichen ATP (hierfür sorgt die mitochondriale Atmung), sondern die Einleitung sauerstoffabhängiger, zytotoxisch wirkender Angriffsmechanismen auf das aufgenommene Bakterium. Diese zusätzliche Sauerstoffaufnahme kommt durch Aktivierung eines FAD-abhängigen Flavinenzyms der Phagozytenmembran zustande, das eine Oxidation von NADPH bewirkt, welches seinerseits vorrangig durch die Glucose 6-phosphat-Dehydrogenasereaktion entsteht. Dies zeigt, daß Sauerstoff für die zelltötende Aktivität der Phagozyten erforderlich ist. Die Oxidation der reduzierten Pyridinnucleotide durch das genannte Flavinenzym führt zur Bildung hochreaktiver Sauerstoffabkömmlinge, zu denen das Swperoxidanion (Superoxidalradikal) 0 2 T , das Wasserstoffperoxid H 2 0 2 und das Hydroxylradikal HO' gehören: NADPH + 2 0 2 + H+ -» 2 0 2 - + NADP+ + 2 H + Das Swperoxidanion ist das initiale toxische Produkt der nichtmitochondrialen Atmungssteigerung. Es wird spontan oder enzymatisch durch die Superoxiddismutase zu Wasserstoffperoxid reduziert: 202T + 2H+ ^ H202 + 0 2 . Das Superoxidradikal bzw. seine protonierte Form, das Perhydroxylradikal H0 2 ", kann auch mit bereits gebildetem Wasserstoffperoxid die hochreaktiven Hydroxylradikale bilden, die wahrscheinlich die wirksamsten Sauerstoffderivate in der zytotoxischen Aktivität der Phagozyten sind: HO,' + H 2 0 2 -> 0 2 + H 2 0 + HO' Diese stark reaktionsfähigen Sauerstoffabkömmlinge verursachen die Peroxidation der Membraniipide der aufgenommenen und sich im Phagosom befindlichen Fremdzelle (s. hierzu DB II). Dies führt zur Zerstörung ihrer Zellmembran und zur Freisetzung ihres Zellinhaltes, der durch die im Phagosom enthaltenen, aus den Granula der phagozytierenden Zelle stammenden hydrolyti-

136

Das Blut

sehen Enzyme abgebaut wird. Eine besondere Rolle in der zytotoxischen Bewaffnung der Phagozyten spielt eine Peroxidase, die als Myeloperoxidase (MPO) bezeichnet wird, da man sie zuerst in den Granulozyten nachgewiesen hat (über Peroxidasen s. DB II). Die Myeloperoxidase oxidiert Cl"-Ionen und liefert dabei zytotoxische Produkte, die die aufgenommene Zelle auf verschiedene Weise angreifen können. H 2 0 2 + Cl" + H +

H 2 0 + HOC1

Das primäre Produkt dieser Enzymreaktion ist die unterchlorige Säure HOCl, die in das Hypochlorüanion und ein Proton dissoziiert (der pK-Wert der Dissoziation ist 7.5): HOCl

OC1- + H+

Das Hypochlorüanion

bildet mit Cl"-Ionen Chlor:

HOCl + Cl- -> Cl2 + OHDas so entstehende Gemisch von OCl~, HOCl und Cl2 wirkt stark zytotoxisch, da ihre Bestandteile außerordentlich reaktionsfähig sind und eine große Zahl verschiedener Zellbestandteile (Proteine, Nucleotide, Lipide) chlorieren oder oxidieren können. Chlorderivate sind als starke Desinfektionsmittel bekannt. Der Organismus macht wie eben besprochen, von deren baktericiden Wirkungen ebenfalls Gebrauch, indem er in den Phagozyten ein enzymatisches System für ihre Bildung entwickelt hat. Von besonderem Interesse ist die Lipidoxidation durch das Myeloperoxidasesystem, vor allem die Oxidation von Prostaglandinen und Leukotrienen. Diese sind für das Entzündungsgeschehen von besonderer Bedeutung, so daß sich hier wichtige gegenseitige Beziehungen ergeben. Da das Wasserstoffperoxid und die Sauerstoffradikale aus dem Phagosom in das Zytoplasma des Phagozyten diffundieren können und dadurch die Gefahr der Selbstzerstörung der phagozytierenden Zelle besteht, müssen in ihr Schutzmechanismen dagegen existieren: zu diesen gehören die Katalase und die Glutathionperoxidase (DB II). Das dabei entstehende oxidierte Glutathion wird durch das bei der direkten Oxidation von Glucose-6-phosphat entstehende NADPH wieder reduziert, wodurch der Schutzmechanismus wirksam bleibt. Bei Phagozytose beobachtet man tatsächlich eine Aktivierung der Glucose 6-phosphat-Oxidation und des Pentosephosphatweges.

Phagozytose

137

Nach einiger Zeit jedoch wird der Granulozyt durch das in seinem Inneren befindliche Phagosom zerstört, da die zur Tötung der Bakterienzelle in der Phagozyten Vakuole enthaltenen Enzyme in das Zytoplasma des Phagozyten übertreten. 1.9.2.

Die sekretorische Funktion der Phagozyten

Phagozytierende Zellen haben auch die Fähigkeit, zelltoxische Substanzen zu sezernieren. Diese entfalten ihre Wirkungen an den Orten der Infektion und leisten einen Beitrag zum Entzündungsgeschehen. Von besonderer Bedeutung sind dabei die neutrophilen Granulozyten und Makrophagen. Die sezernierten Stoffe stammen aus den intrazellulären Granula, die mit der Plasmamembran fusionieren und danach ihren Inhalt nach außen ergießen. Angeregt wird dieser Prozeß durch chemotaktische Faktoren, die vor allem aus dem Komplementsystem stammen (S. 112ff.) sowie durch Phagozytosepartikel, bakterielle Toxine, opsonisierte Partikel (S. 116), hochungesättigte Fettsäuren, Ca ++ -Ionen u. a. Faktoren. Dem Inhalt der Granula entsprechend gelangen durch diese Art von zellulärer Sekretion folgende Enzyme und biologische Wirkstoffe nach außen in die Umgebung des Phagozyten: saure Phosphatase, saure ß-Olucuronidase, Lysozym, Peroxidase, neutrale Protease, ß-Galactosidase, Plasminogenaktivator, Kollagenase, Myeloperoxidase u. a. Enzyme sowie Komplementfaktoren, Vitamin B 12 -bindendes Protein, Prostaglandine, Leukotriene, ot2-Makroglobulin, (^-Antitrypsin, Fibronectin, H202, Sauerstoffradikale usw. Der Sekretionsvorgang ist im allgemeinen mit der Phagozytose verbunden, nicht aber von ihr abhängig. Obwohl die Sekretion dieser Substanzen aus den Phagozyten einen Beitrag zur Zerstörung der fremden Zellen leistet, liegt ihre Hauptbedeutung in einer Verstärkung des akuten Entzündungsgeschehens (S. 138). Entzündungshemmende Substanzen, z. B. Steroide der Nebennierenrinde, sind in der Lage, die Sekretion zu hemmen. 1.9.3.

Pathobiochemische Aspekte der Phagozytose

Man kennt Störungen in den Phagozytose- und Sekretionsfunktionen von Granulozyten und Monozyten. Bei der angeborenen septischen Granulomatose des Kindesalters können die Fremdzellen durch die Neutrophilen und Monozyten

138

Das

Blut

zwar phagozytiert, nicht aber oxidativ zerstört werden. Es existiert ein Defekt in dem Enzymsystem, das für die nichtmitochondriale Atmung der Phagozyten verantwortlich ist (FAD-abhängige NADPH-Oxidase). Folgen der septischen Granulomatose sind trotz hoher Leukozytenzahlen und intaktem Immunsystem schwere Infektionen, Organabszesse, Pneumonie, Osteomyelitis und Dermatitis, die schon im frühen Kindesalter zum Tode führen können. Ein weiterer angeborener Enzymdefekt der Granulozyten ist der Myeloperoxidase-Mangel. Auch dieser führt zu einer Störung der baktericiden Funktion, seine Auswirkungen sind aber wesentlich milder als die des NADPH-Oxidase-Defektes, da H 2 0 2 und Sauerstoffradikale gebildet werden, die in Verbindung mit den anderen Bestandteilen des antimikrobiellen Systems eine Abtötung der Fremdzellen bewirken können. Im Hinblick auf die Sekretionsfunktion wurden Patienten gefunden, deren neutrophile Zellen über keine Granula verfügen. Folgen sind wiederholt auftretende Infektionen der Lungen, der Haut, der oberen Luftwege und des Innenohrs. In einigen Fällen von ihnen fand man Störungen sowohl der Phagozytose und der Sekretion, in anderen nur solche der Sekretion. 1.10.

Biochemie der Entzündung

1.10.1.

Akute und chronische Entzündung

Die vier Hauptsymptome der Entzündung sind: Rötung, Schwellung, Hitze und Schmerz. Diese Symptome sind Folgen eines sehr komplexen Geschehens, an dem zahlreiche Faktoren (Mediatoren) und Zellen beteiligt sind: Kinine, Komplementfaktoren, Prostaglandine, Leukotriene, Histamin, phagozytierende Zellen, Thrombozyten, Mastzellen, Lymphozyten usw. Die Entzündungsreaktion gehört zu den wirksamsten Verteidigungsmechanismen des Organismus gegen eine Infektion. Alle ihre Mechanismen sind auf die Eliminierung des eingedrungenen Fremdkörpers, auf die Befreiung der Wunde von Resten des zerstörten Gewebes und auf die Wiederherstellung des ursprünglichen Zustandes vor Eintritt der Noxe gerichtet. Man unterscheidet eine akute und eine chronische Entzündung. Eine mechanische Verletzung oder eine lokale Verbrennung können Ursachen einer akuten Entzündung sein. Der Wirkungsradius der

139

Phagozytose

dabei freigesetzten Mediatoren (Histamin, Kinine, Prostaglandine) ist begrenzt und zahlreiche Antagonisten dieser F a k t o r e n sorgen f ü r die zeitliche und lokale Kontrolle dieser akuten Reaktion. Eine chronische Entzündung entsteht dann, wenn die vom Organismus eingeleiteten Gegenmaßnahmen nicht zu einer E n t f e r n u n g u n d Unschädlichmachung des eingedrungenen Fremdkörpers, z. B. von Silikat- oder Asbestpartikeln, führen oder im Organismus selbst Ursachen zu ihrer E n t s t e h u n g vorhanden sind, etwa die Ablagerung von Harnsäurekristallen in den kleinen Gelenken (Gicht). Das Andauern eines solchen Reizes k a n n zu sekundären Folgen größeren Umfanges führen, vor allem zu einer starken Freisetzung lysosomaler Enzyme und anschließender Einschmelzung von Gewebe. Auf diese Weise entsteht die Möglichkeit, d a ß das durch die lysosomalen E n z y m e geschädigte Gewebe vom Organismus als „ f r e m d " erkannt wird; dies k a n n zu einer immunologischen Reaktion führen. Eine unspezifische E n t z ü n d u n g k a n n sich also zu einer E n t z ü n d u n g mit immunologischer Beteiligung entwickeln. Weitere Anlässe zur Herausbildung einer chronischen Entzündung entstehen dann, wenn 1. Antigen-Antikörperkomplexe an bestimmten Stellen fortwährend entstehen (z. B. bei rheumatischer Arthritis und Glomerulonephritis), 2. immunologische Reaktionen gegen neue Antigendeterminanten stattfinden (z. B. Abstoßung von Transplantaten und Autoimmunerkrankungen) , 3. sich auf eine allergische Reaktion gegen ein Antigen eine E n t zündung des umgebenden Gewebes entwickelt (z. B .chronisches Asthma bronchiale). Man m u ß also sagen, daß unabhängig von der Ursache der akuten Entzündung, die Persistenz (d. h. das Verbleiben) des Fremdkörpers oder das Auftreten und Verbleiben eines Fremdantigens den Übergang zur chronischen E n t z ü n d u n g bewirkt. 1.10.2.

Verlauf der

Entzündung

Der Ablauf der Entzündungsreaktion ist folgender: Gefäßdilatation im Endstrombereich (Rötung), E r h ö h u n g der Gefäßpermeabilität infolge einer Kontraktion der Endothelzellen (Entstehung interzellulärer Spalträume) und als deren Folge der Austritt von Blutplasma in das umgebende Gewebe (Ödembildung; Schwellung und

140

Das Blut

Schmerz) (Abb. 31). Das Blutplasma ist dadurch in der Lage, Bakterientoxine zu verdünnen und Immunglobuline und andere Plasmafaktoren (Komplementkomponenten) heranzubringen, die auf chemotaktischem Wege phagozytierende Zellen anziehen (s.S. 112 ff.). Eine besondere Rolle für das Einsetzen, den Verlauf und die Regulation der akuten Entzündungen spielen die neutrophilen Granulozyten sowohl im Hinblick auf ihre Phagozytose- als auch auf ihre Sekretionsfunktion. Sie werden auf chemotaktischem Wege vorwiegend durch die Produkte der am Infektionsort einsetzenden Komplementaktivierung angelockt, nämlich durch die Faktoren C3a und C5a (S. 116). Die Phagozytose wird durch die opsonisierende Wirkung (ImmunAdhärenz-Wirkung) von Faktor C3b eingeleitet. Durch die Sekretionsfunktion der Phagozyten werden Kollagenase und andere Hydrolasen freigesetzt, durch die die Penetration dieser Zellen durch die Basalmembran der Kapillarwand erleichtert wird (Permeabilitätserhöhung auch für Plasmabestandteile und Ursache der Oedembildung). 1.10.3.

Mediatoren des Entzündungsgeschehens

Die Proteasen aus den neutrophilen Granulozyten können kreislaufwirksame Kinine vom Bradykinintyp aus Plasmaproteinen freisetzen. Der Plasminogenaktivator der Granulozyten aktiviert Plasminogen zum Plasmin, das seinerseits auch Kinine aus Proteinvorstufen freisetzen kann. Diese Kinine wirken gefäßerweiternd und permeabilitätssteigernd auf die Kapillarwand, sie bringen die glatten Muskelzellen der Gefäßwand zur Kontraktion (FB 2). Die Granulozyten setzen auch Stoffe frei, die die Mastzellen zur Histaminfreisetzung und die Blutplättchen zur Serotoninahgabe veranlassen. Auch die von den Granulozyten u. a. Zellen freigesetzten Prostaglandine, Thromboxane und Leukotriene (FB 2) wirken verstärkend auf das Entzündungsgeschehen. Prostaglandine und Thromboxane sind sehr gefäßaktiv, je nach ihrer Natur wirken sie als Dilatatoren oder Konstriktoren der Gefäßwand. Wichtig ist das erythemerzeugende PGE2, das auch die Oedembildung und die Schmerzentstehung im Entzündungsgebiet fördert. Von einer besonderen Bedeutung für das Entzündungsgeschehen und für allergische Vorgänge sind die Leukotriene. Diese sind

Biochemie

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3

6

Foetus Geburt Lebensalter Monate

9 12 Jahre

t —

Erwachsene

Abb. 33. Veränderungen des Körperwassers sowie der extrazellulären und intrazellulären Flüssigkeit im Verlauf der pränatalen und postnatalen Entwicklung

150

Wasser- und

Elektr0hjthau3ha.lt

Tabelle 11 Zusammensetzung des Körpers bei verschiedenen (Angaben in Prozent zum Körpergewicht)

normal fettsüchtig hager

Konstitutionstypen

Wasser

Fett

übrige Körpermasse

60 43 70

18 35 8

22 22 22

Der Wassergehalt eines Menschen wird innerhalb sehr enger Grenzen konstant gehalten.

gewebe relativ wasserarm ist. Bei stark adipösen Menschen kann der Wassergehalt auf 40% des Körpergewichtes absinken, während sehr hagere Personen einen Wasseranteil bis zu 75% des Körpergewichtes haben können. Die Tab. 11 gibt Auskunft über die Unterschiede im Wasser- und Fettgehalt sowie in der übrigen Körpermasse bei Menschen verschiedenartiger Konstitutionstypen. 3.2.

Die Flüssigkeitsverteilung

im Organismus

Die Körperflüssigkeit verteilt sich in gesetzmäßigerWeise auf verschiedene, morphologisch eindeutig zu charakterisierende Räume, nämlich auf den intrazellulären und den extrazellulären Raum. Die in diesen beiden Räumen vorhandenen Flüssigkeiten zeichnen sich durch Unterschiede in den Konzentrationen der in ihnen gelösten Stoffe aus. Von besonderer Bedeutung sind die Unterschiede in der Elektrolytzusammensetzung zwischen der etxrazellulären und der intrazellulären Flüssigkeit. Da das Wasser mit den in ihm gelösten Substanzen eine physiologische Einheit bildet, ist es notwendig, von extra- und intrazellulärer „Flüssigkeit" anstelle von „Wasser" zu sprechen. Man spricht auch von den entsprechenden „Flüssigkeitsräumen" oder von „Flüssigkeitskompartimenten". Unter einem Kompartiment versteht man einen morphologisch und funktionell eindeutig charakterisierbaren Raum, dessen Inhalt durch eine bestimmte Zusammensetzung charakterisiert ist und der in regulierbaren Wechselwirkungen mit angrenzenden Räumen steht. Das intrazelluläre Kompartiment macht etwa 40% des Körpergewichtes aus; bei einem Körpergewicht von 70 kg umfaßt es

Wassergehalt des Menschen

151

demzufolge einen Raum von 28 Liter Flüssigkeit. Der Anteil des extrazellulären Kompartimentes vom Körpergewicht beträgt etwa 20%, d . h . es umfaßt 14 Liter Flüssigkeit. Vom Oesamtwasser macht der intrazelluläre Flüssigkeitsraum etwa zwei Drittel und der extrazelluläre Raum etwa ein Drittel aus (Abb. 34). In der Abb. 33 sind zusätzlich zum Gesamtwassergehalt auch die Größen des extra- und intrazellulären Kompartiments in Abhängigkeit vom Lebensalter enthalten. Die Flüssigkeit des intrazellulären Kompartimentes ist keine einheitliche Phase, sondern stellt die Summe aller Flüssigkeiten dar, die sich in den verschiedenen Körperzellen befinden. Trotz vieler Gemeinsamkeiten (s. Ionenstruktur des intrazellulären Kompartimentes auf S. 162) unterscheiden sich die intrazellulären Flüssigkeiten von Muskelzellen, Leberzellen, Erythrozyten usw. in ihrer chemischen Zusammensetzung, vor allem in ihrem Gehalt an niedermolekularen organischen Verbindungen und an Enzymen. Der extrazelluläre Raum läßt sich in drei Subkompartimente unterteilen: a) in d. b) in c) in

die interstitielle Flüssigkeit (13% des Körpergewichtes, s. 9 Liter) das Blutplasma (5% des Körpergewichtes, d. s. 3,5 Liter) die Lymphe (etwa 2% des Körpergewichtes, d . s . 1,4 Liter)

Trotz des ständigen Austausches von Wasser zwischen den einzelnen Räumen, wird das Volumen jedes einzelnen Kompartimentes mit hoher Genauigkeit konstant gehalten. Gesamtwassergehalt des Körpers: 60 % des Körpergewichtes

Abb. 34. Anteile des Extrazellulär- und Intrazellulärraumes am Körpergewicht

152

Wasser- und

Elektrolythaushalt

Durch den Extrazellulärraum werden alle Zellen des Organismus mit denjenigen Organen verbunden, die den Stoffaustausch mit der Umwelt besorgen, das sind die Lunge und die Nieren sowie der Gastrointestinaltrakt und die Haut. Den genannten Räumen müssen solche Flüssigkeitsräume hinzugefügt werden, die oft nur in begrenztem Umfang am Wasseraustausch teilnehmen und als transzelluläre Flüssigkeiten¿bezeichnet werden. Sie machen etwa 5% des Körpergewichtes (3,5 Liter) aus und stellen die Flüssigkeit dar, die sich in verschiedenen Strukturen, z. B. im straffen Bindegewebe, im Knochen und Knorpel, im cerebrospinalen System (Liquor cerebrospinalis), aber auch in den Verdauungssekreten, in der Harnblase, in der Gallenblase und im Pleura- und Peritonealraum befinden; außerdem gehört hierher die Synovialflüssigkeit, der Schweiß und das Kammerwasser des Auges. Diese Räume sind vom Blutplasma nicht nur, wie die interstitielle Flüssigkeit, durch das Kapillarendothel getrennt, sondern zusätzlich noch durch Zellen, die die Zusammensetzung dieser Flüssigkeiten bestimmen.

2.4.

Methoden zur Bestimmung der einzelnen

Kompartimente

Allen Verfahren zur Bestimmung der einzelnen Flüssigkeitsräume liegt das Verdünnungsprinzip zugrunde. Zur Bestimmung wählt man jeweils solche Substanzen oder Teilchen aus, die sich nur in dem zu bestimmenden Raum verteilen, also nicht durch dessen Begrenzungsschicht hindurchtreten und nicht in andere Räume überwechseln können. Hierzu injiziert man eine bestimmte Menge einer Substanz und mißt deren Konzentration nach ihrer Gleichverteilung in dem betreffenden Kompartiment. Das gesuchte Volumen dieses Kompartimentes errechnet sich nach der Gleichung Volumen des Kompartiments injizierte Menge Konzentration nach Gleichverteilung Die zur Bestimmung der Volumina der einzelnen Flüssigkeitskompartimente eingesetzten Substanzen müssen mehrere Bedingungen erfüllen: a) sie dürfen sich nur in dem betreffenden Kompartiment verteilen, b) sie müssen für den Organismus verträglich

Flüssigkeitsräume

153

sein und dürfen in der Zeit bis zu ihrer Gleichverteilung nicht oder nicht wesentlich ausgeschieden werden, c) sie müssen einfach meßbar sein. Nicht alle verwendeten Substanzen erfüllen diese Forderungen in idealer Weise. Folgende Substanzen finden vorzugsweise Verwendung: 1. Bestimmung des Gesamtwasservolumens: hierfür sind Antipyrin oder Deuteriumoxid bzw. TrUiumoxid geeignet. Die beiden letztgenannten Verbindungen tauschen verhältnismäßig rasch zwischen dem extrazellulären und intrazellulären Raum aus und sind in hinreichend kleinen Konzentrationen ungiftig. Da sie aber in der Niere filtriert und im Harn ausgeschieden werden, muß man den innerhalb der Versuchszeit eintretenden Verlust berücksichtigen. Volumen des Gesamtwassers injizierte D 2 0-Menge minus ausgeschiedene D 2 0-Menge Konzentration des D 2 0 bei Gleichverteilung 2. Bestimmung des extrazellulären Flüssigkeitsvolumens: hierfür sind solche Substanzen geeignet, die sich gleichmäßig auf das Blutplasma und die interstitielle Flüssigkeit verteilen, jedoch nicht in die Zellen übertreten; geeignet hierfür sind das Polysaccharid Inulin und das Trisaccharid Raffinose sowie eine Vielzahl weiterer Zucker oder Zuckerderivate. Auch radioaktive Chlorid- und radioaktive Natriumionen finden hierfür Anwendung. 3. Bestimmung des Plasmavolumens: hierfür verwendet man solche Substanzen, die sich nur intravaskulär verteilen und weder in das Interstitium übertreten noch in die Erythrozyten eindringen können; geeignet sind das Evansblau (das sofort an Plasmaproteine, vor allem an Albumin gebunden wird und deshalb innerhalb des Gefäßraumes verbleibt), sowie 1 3 1 Jmarkiertes Albumin und 51Cr- bzw. 32P-markierte Erythrozyten. Das Volumen des intrazellulären Kompartimentes ergibt sich aus der Differenz der Volumina des Gesamtwassers und des extrazellulären Raumes; das Volumen, des Interstitiums ergibt sich aus der Differenz des extrazellulären Volumens und des Plasma Volumens.

154 2.5.

Wasser-

Übersicht über die am beteiligten Organe

und

Elektrolythaushalt

Flüssigkeitshaushalt

Am Flüssigkeitshaushalt des Organismus haben verschiedene Organe und Organsysteme Anteil. Von ihrer normalen Funktion hängen Zusammensetzung und Volumen der einzelnen Flüssigkeitsräume sowie ein normaler Flüssigkeitsumsatz und die Aufrechterhaltung eines Gleichgewichtes zwischen Flüssigkeitsaufnahme und Flüssigkeitsabgabe ab. E s sind dies: 1. 2. 3. 4.

Niere Magen-Darm-Trakt Haut Lunge

Die Nieren sind nicht nur Ausscheidungsorgane f ü r Wasser und f ü r bestimmte im Wasser gelöste E n d p r o d u k t e des Stoffwechsels, sondern sie sind in erster Linie f ü r die Regulation des Volumens und der Zusammensetzung der verschiedenen Flüssigkeitsräume des Organismus verantwortlich. Ihre Ausscheidungsfunktion ist ein Teil ihrer Regulationsfunktion im Flüssigkeitshaushalt und im Stoffwechsel des Organismus überhaupt. Die Funktion der Niere im Flüssigkeitshaushalt wird dadurch deutlich, daß täglich 180 Liter Primärharn, d. h. etwa das Zehnfache des Extrazellulärvolumens durch Ultrafiltration im renalen Olomerulum-Apparat gebildet werden. Davon werden im Tubulussystem mehr als 99% rückresorbiert, so d a ß das Volumen des E n d h a r n s nur etwa 1,5 Liter beträgt (S. 172f.). Durch die Tätigkeit der Nieren wird nicht nur eine Harnkonzentrierung erreicht, sondern durch Rückresorptions- und Sekretionsvorgänge auch die Zusammensetzung des Harns den jeweiligen Stoffwechselbedürfnissen des Organismus angepaßt. Die bedeutende Rolle des Magen-Darm-Traktes im Flüssigkeitshaushalt des Menschen geht daraus hervor, daß dieser Weg dem Organismus zur Wasser auf nähme dient und die Drüsen des Verdauungskanals beträchtliche Volumina an Verdauungssäften mit einer jeweils spezifischen Elektrolytzusammensetzung in das Darmlumen sezernieren, von denen der größte Teil normalerweise wieder reabsorbiert wird (Tab. 12). Die Summe der sezernierten Volumina macht mehr als das Doppelte des Plasmavolumens und mehr als zwei Drittel des interstitiellen R a u m e s aus.

155

Wasserbilanz

Durch die Haut und die Lunge wird ständig Wasser an die Außenwelt abgegeben. Hierbei unterscheidet man einen unsichtbaren (Perspiratio insensibilis) von einem sichtbaren Wasserverlust (Perspiratio sensibilis). Bei der Perspiratio insensibilis wird Wasser in Form von Wasserdampf von der verdunstenden Körperoberfläche (Haut) an die Umgebung oder von den Alveolarmembranen in der Lunge an das Alveolarlumen abgegeben, dessen Atmosphäre stets mit Wasserdampf gesättigt ist. Auf diese Weise können durch Haut und Lunge bei normaler Körpertemperatur sowie mittlerer Außentemperatur und mittlerer Luftfeuchtigkeit täglich 800 bis 1200 ml Wasser an die Umgebung abgegeben werden (Tab. 13). Da es sich hierbei um eine Verdunstung handelt, ist dieser Wasserverlust nicht mit einem Elektrolytverlust verbunden. Unter Perspiratio sensibilis versteht man solche Flüssigkeitsverluste, die durch Absonderung sichtbaren Schweißes eintreten Tabelle 12 24-Stunden-Volumina der einzelnen Verdauungssäfte (nach G A M B L E ,1954) Speichel Magensaft Gallenflüssigkeit Pankreassaft Sekret der Darmmucosa Gesamtvolumen

1500 2500 500 700 3 000 8200

ml ml ml ml ml ml

Tabelle 13 Die Wasserbilanz des erwachsenen Menschen (die Angaben beziehen sich auf den täglichen Wasserumsatz) Wasseraufnahme

ml

Wasserabgabe

ml

Trinken

1200 (500-1700) 900 (800-1000) 300 (200-400)

Harn

1400 (800-2000) 900 (800-1200) 100 (50-200)

Wasser in Nahrungsmittel Oxidationswasser Gesamtbilanz

2400 (1500-3200)

Lungen, Haut Faeces

2400 (1550-3400)

156

Wasser- und

Elektrolythaushalt

und vom Organismus reguliert werden können. Da Schweiß elektrolythaltig ist, ist die Schweißabgabe mit einem Elektrolytverlust des Organismus verbunden. In Abhängigkeit von der Außentemperatur, der Luftfeuchtigkeit sowie von der Wärmeproduktion des Organismus (körperliche Arbeit, Fieber), können durch Schweißabsonderung und erhöhter Perspiratio insensibilis bis zu 2000 ml Wasser pro Tag durch Haut und Lunge abgegeben werden. Bei Schwerstarbeitern, z. B . bei Berg- oder Gießereipro Schicht bis zu vier arbeitern, kann die Schweißabsonderung Liter betragen. Man darf nicht außer acht lassen, daß dabei nicht nur ein Wasserverlust, sondern auch ein mengenmäßig bedeutsamer Elektrolyt Verluste eintritt. Die Schweißabsonderung unterliegt im Hinblick auf das Volumen und den Elektrolytgehalt des Schweißes einer Anpassung an extreme Arbeits- und Lebensbedingungen-, sie dient auf Grund der Verdunstungswärme des Wassers zusammen mit der Perspiratio insensibilis der Regulation des Wärmehaushaltes und der Konstanthaltung der Körpertemperatur. 2.6.

Bilanz zwischen Zufuhr und Ausscheidung Wassergleichgewicht

von

Wasser;

Die Wasseraufnähme eines Menschen ist abhängig von seiner Lebensweise, der Schwere seiner Arbeit, seinen Umweltbedingungen und seinen Eß- und Trinkgewohnheiten. Im Durchschnitt nimmt ein Erwachsener im Verlauf von 24 Stunden 1,5—3,0 Liter Wasser auf und scheidet ebensoviel wieder aus. E r befindet sich dann im Wassergleichgewicht (Tab. 13). Unter bestimmten Bedingungen können Flüssigkeitsaufnahme und -abgabe mehr oder weniger davon abweichen: z . B . bei Blutverlusten, bei Erbrechen oder Durchfall, bei vermehrter Harnausscheidung, bei Ödemen, im Fieber, im Zustand der Lactation, bei starkem Schwitzen, übermäßigem Trinken u. a. 1200 ml der zugeführten Wassermenge entfallen im Durchschnitt auf Getränke und 900 ml auf die in den Nahrungsmitteln enthaltene Flüssigkeit. Das Oxidationswasser, d. h. das Wasser, das bei der Oxidation von Kohlenhydraten (100 g Kohlenhydrate liefern 55 ml Wasser), Fett (100 g Fett liefern 108 ml Wasser) und Eiweiß (100 g Eiweiß liefern 41 ml Wasser) entsteht, beträgt am Tag etwa 300 ml. Zur Aufstellung der Bilanz muß man die Wasserzufuhr mit

Zusammensetzung

der

157

Körperflüssigkeiten

der Wasserabgabe vergleichen. Durch den Harn werden durchschnittlich pro Tag etwa 1400 ml und durch die Haut und die Lungen 900 ml Wasser abgegeben. Die Faeces enthalten etwa 100 ml Wasser, d. h. von 8,2 Liter ausgeschiedenen Verdauungssäften werden etwa 98—99% im Darmkanal rückresorbiert. 2.7.

Die Ionenzusammensetzung

der

Körperflüssigkeiten

Die in den verschiedenen Räumen des Organismus enthaltenen Flüssigkeiten unterscheiden sich in ihrer Ionenzusammensetzung und teilweise auch in der Oesamtkonzentration der in ihnen enthaltenen osmotisch wirksamen Teilchen. Es hat sich eingebürgert, die spezifische ionale Zusammensetzung der Flüssigkeit innerhalb eines Kompartimentes als die „Elektrolyt- oder Ionenstruktur" des betreffenden Raumes zu bezeichnen. Hinsichtlich ihres osmotischen Druckes unterscheidet man Körperflüssigkeiten, die mit dem Blutplasma isoosmotisch (isoton) sind, von solchen, die ihm gegenüber hyperosmotisch (hyperton) oder hypoosmotisch (hypoton) sind. 2.7.1.

Stoffmengenkonzentrationen

Die SI-Basiseinheit für die Stoffmenge ist das Mol, sie hat das Symbol („Einheit") mol. Das Symbol seines tausendsten Teiles ist mmol und das seines millionsten Teiles fimol. Die Einheit der Stoffmengenkonzentration ist die Molarität; sie wird angegeben in Mol pro Liter und hat das Symbol moljl (bzw. mmol/l oder \xmol[l) (DB I und D B II). Von der Stoffmenge Mol ist für Ionen die Äquivalentmenge abgeleitet; darunter versteht man das Produkt aus der Stoffmenge und der Wertigkeit: Äquivalentmenge = Stoffmenge X Wertigkeit Ihre Einheit ist ebenfalls die Basiseinheit Mol. Von der Äquivalentmenge muß man das früher benutzte, im Sl-System aber nicht mehr empfohlene Äquivalentgewicht einer bestimmten Ionensorte unterscheiden; darunter versteht man den Quotienten aus Molekulargewicht (in g ausgedrückt) und Wertigkeit (Val = Molekulargewicht!Wertigkeit). Es wird abgekürzt mit Äq oder Val. Wenn 1 Liter Lösung 1 Val einer bestimmten Ionensorte

158

Wasser- und

Elektrolythaushalt

enthält, so schreibt man 1 val/1. Entsprechend der oben gegebenen Definition benutzt man die Bezeichnungen 1 mval/1 bzw. 1 fi.val/1. Diese Konzentrationsangaben von Ionenäquivalenten entsprechen der Äquivalentmengenkonzentration. Eine Lösung von Ionen ist elektroneutral, d. h. in dieser sind die Äquivalentmengen der Kationen und Anionen pro Volumeneinheit gleich. In der biomedizinischen und klinischen Literatur hat sich die Konzentrationsangabe in Form der Stoffmengenkonzentration moljl (mmol/1; (j.mol/1) durchgesetzt. Aus didaktischen und historischen Gründen wollen wir für bestimmte Zwecke die im Sl-System nicht empfohlene, für die Körperflüssigkeiten aber vorteilhafte, Angabe in valß bzw. mvaljl beibehalten. In der Biochemie und Klinischen Chemie bezieht sich die Volumenangabe immer auf einen Liter der betreffenden Körperflüssigkeit, z. B. Blutplasma, interstitielle Flüssigkeit, Pankreassaft usw. Im Falle von Blut muß man jeweils angeben, ob die Werte für Vollblut (d. h. Blutplasma plus Blutzellen) oder für Blutplasma (kurz Plasma) angegeben sind. Gelegentlich findet man für Elektrolyte noch immer die veralteten und aussageschwachen Konzentrationsangaben in mg%. Sie sind wenig sinnvoll, verschleiern lebensbedrohliche Situationen und können zu Fehlurteilen Anlaß geben, weil sie keine klinisch und diagnostisch zuverlässigen Schlußfolgerungen über den wirklichen Zustand des Elektrolyt- und Säure-Basen-Haushaltes eines Patienten ermöglichen und demzufolge auch nicht Grundlage einer gezielten Therapie sein können. Infolge der Gültigkeit der Gesetze der Elektroneutralität und des osmotischen Druckes sind die notwendigen und richtigen Informationen hierüber eben nur durch die chemisch exakten Konzentrationsmaße zu gewinnen. Wenn man aus der veralteten Einheit mg% in die aussagekräftigeren Einheiten mmol/1 oder mval/1 umrechnen will, so multipliziert man die mg% mit 10 und dividiert entweder durch das Äquivalentgewicht des Ions (dann erhält man die Angabe mval/1) oder durch sein Atom- bzw. Molekulargewicht (dann erhält man die Angabe mmol/1). mmol/1 mval/1

10 X mg/100 ml Molekulargewicht ' 10 x mg/100 ml Äquivalentgewicht

Zusammensetzung

der

159

Körperflüssigkeite,n

Von großer Bedeutung für die Körperflüssigkeiten ist ferner der Begriff der Osmolarität. Dieser ergibt sich aus dem Verhalten von Lösungen bei der Messung ihrer kolligativen Eigenschaften, also des osmotischen Druckes, der Dampfdruckerniedrigung, Gefrierpunktserniedrigung oder Siedepunkterhöhung. Der Gefrierpunkt einer 1 osmolaren wäßrigen Lösung (1 Osmol/ Liter Lösung) liegt bei —1,86 °C. Dieselbe Lösung übt bei 0°C einen osmotischen Druck von 22,4 Atmosphären aus. Lösungen, die ein Tausendstel dieser Konzentration enthalten, bezeichnet man als 1 mosmolar. Eine 1 osmolare Lösung enthält ein Mol einer nichtdissoziierenden Substanz pro Liter Lösung (1 osmol/1). Die Glucose ist ein nichtdissoziierendes Molekül, während NaCl vollständig in Na + - und in Cl"-Ionen dissoziiert. Eine einmolare NaCl-Lösung ist etwa zweiosmolar (2 osmol/1). Ihre genaue Osmolarität ist 1,85 osmol/1, da die Na + - und Cl"-Ionen in konzentrationsabhängige Wechselwirkungen zueinander treten und sich deshalb so verhalten, als wären sie nur teilweise dissoziiert. Eine 1 osmolare Glucoselösung enthält 1 Mol Glucose/Liter Lösung (1 osmol/1). 2.7.2.

Graphische Darstellung der der Körper flüssigketten

Elektrolytzusammensetzung

Zur Darstellung der ionalen Zusammensetzung der verschiedenen Körperflüssigkeiten und zur Veranschaulichung ihrer charakteristischen Unterschiede, haben sich Säulendiagramme sehr bewährt, die von J . L. GAMBLE eingeführt wurden (GAMBLE-Diagramme) (Abb. 35). Die in einer bestimmten Körperflüssigkeit enthaltenen Kationen und Anionen werden dabei jeweils übereinander auf zwei nebeneinander liegenden Säulen abgetragen (Kationen links und Anionen rechts); ihre jeweiligen Konzentrationen können auf der Ordinate abgelesen werden. J e nach dem Zweck trägt man auf der Ordinate entweder mval/l oder mmolfl der in der betreffenden Körperflüssigkeit (Blutplasma, interstitielle Flüssigkeit, intrazelluläre Flüssigkeit usw.) enthaltenen Kationen und Anionen ab. Bei der Auftragung der Äquivalentmengenkonzentrationen (mval/l) müssen die Höhen der jeweiligen Anionen- und Kationensäulen paarweise gleich sein, weil für jede elektrolythaltige Flüssigkeit das Gesetz der Elektroneutralität gilt. Bei der Auftragung der Konzentrationen in mmolß hingegen sind die Höhen der beiden Säulen nicht gleich,

160

Wasser- und

Elektrolythaushalt

3l / I -tAOO -•380 -•350 -•340 -•320 -300 HC0;j

-ICO3

Na

Na

-HPO^"

Organ1 ^urer

KV Cot

Mgt

-S04~

Protein

3lutplasma

.HPOi"" Caa1\ Mgti

Jrgan jbure I -Protein

interstitielle

intrazelluläre

Flüssigkeit

Flüssigkeit

A b b . 35. Die ionale Z u s a m m e n s e t z u n g des B l u t p l a s m a s , der interstitiellen Flüssigkeit u n d der intrazellulären Flüssigkeit

Zusammensetzung

der

Körperflüssigkeiten

161

da in den Körperflüssigkeiten nicht nur einwertige Kationen und Anionen vorhanden sind, sondern auch mehrwertige Ionen in unterschiedlichen Konzentrationen auf der Kationen- und Anionenseite auftreten. Durch die Anwesenheit mehrwertiger Ionen (Ca ++ , Mg + +, Protein, Phosphat, Sulfat usw.) unterscheiden sich demzufolge beide Auftragungssysteme voneinander (Abb. 35, 36). Die Auftragung in mval/1 wird zur Darstellung der ionalen Zusammensetzung einer Körperflüssigkeit und zur Veranschaulichung von Unterschieden in der Kationen- und Anionenverteilung zwischen verschiedenen Körperflüssigkeiten bevorzugt. Da die Anionen untereinander in hohem Maße austauschbar sind und auf Grund des Gesetzes der Elektroneutralität beide Säulen gleich hoch sein müssen, kann man dies als ein diagnostisches Kriterium dafür betrachten, ob man in einer bestimmten pathobiochemischen Situation alle Ionenarten quantitativ erfaßt hat oder ob noch Lücken existieren, die für die Charakterisierung eines bestimmten Krankheitszustandes und für dessen differentialdiagnostische Abgrenzung gegenüber anderen Erkrankungen durch weitere Bestimmungen notwendigerweise noch geschlossen werden müssen. Kommt es auf Vergleiche im osmotischen Druck zwischen den Körperflüssigkeiten an, so wählt man die Angabe in mmol/1. I n Abb. 35 sind die Elektrolytzusammensetzungen von Blutplasma, interstitieller Flüssigkeit und intrazellulärer Flüssigkeit (Muskel) miteinander verglichen. I n Abb. 36 ist dargestellt, daß extrazelluläre und intrazelluläre Flüssigkeit den gleichen osmotischen Druck haben, also isoosmotisch (isoton) sind. Man erkennt, daß die Summen der Konzentrationen der Anionen und Kationen in der interstitiellen und intrazellulären Flüssigkeit gleich sind, obwohl sie sich in den Konzentrationen ihrer Kationen und Anionen jeweils deutlich voneinander unterscheiden. In den Ionendiagrammen sind nur diejenigen Elektrolyte enthalten, deren Konzentration im Millimolarbereich liegen und die deshalb von Bedeutung für die Elektroneutralität und für den osmotischen Druck sind. Physiologisch bedeutsame Ionen, deren Konzentration wesentlich niedriger liegen (z. B. H + , Cu + + , F c + + + u. a.) sind auf Grund des gewählten Maßstabes nicht einzeln aufgeführt.

11

Hofmann, Funkt. I

162

Wasser- und

2.7.3.

Elektrolythaushnlt

Die tonale Zusammensetzung des Blutplasmas und der interstitiellen Flüssigkeit

Wie aus Abb. 35 hervorgeht, ist im Blutplasma das Na+-Ion das vorherrschende Kation', unter den Anionen sind vor allem Chlorid sowie Bicarbonat und Protein von besonderer Wichtigkeit. Die Tab. 14 gibt über die Elektrolytzusammensetzung des Blutplasmas im Vergleich zur interstitiellen Flüssigkeit zahlenmäßige Auskunft. Die interstitielle Flüssigkeit stellt das Ultrafiltrat des Blutplasmas dar; sie ist nicht nur frei von Blutzellen, sondern enthält im Vergleich zum Blutplasma auch sehr wenig Eiweiß. Die Kapillarwand hält Eiweiß mehr oder weniger stark zurück, es gewährt aber Wasser und den in ihm gelösten niedermolekularen Stoffen und Ionen freien Austausch zwischen dem intravasalen und dem interstitiellen Raum. m mol /1

300

250

Interstitielle Flüssigkeit

Intrazelluläre

Flüssigkeit

200

150

HC03

100

Na

po;

50 HP04"

S r

° Sauren '/// Org /-Protein

Mg Protein

A b b . 36. Die I s o o s m o l a r i t ä t (Isotonie) der interstitiellen u n d intrazellulären Flüssigkeit

DONNAN- Verteilung

163

Tabelle 14 Ionenzusammensetzung von Blutplasma und interstitieller Flüssigkeit Blutplasma mval/1

Interstitium mval/1

Kationen Natrium Kalium Calcium Magnesium

142 4 5 3

144 4 2,5 1,5

Gesamt:

154

154

Anionen Chlorid Bicarbonat Phosphat Sulfat org. Säuren Proteine

103 27 2 1 5 16

116 30 2 1 5 0

Gesamt:

154

154

Daraus folgt, daß Blutplasma und interstitielle Flüssigkeit einen nahezu gleichen osmotischen Druck besitzen müssen. Geringe, aber physiologisch wichtige Unterschiede im osmotischen Druck zwischen beiden Flüssigkeiten ergeben sich a) aus dem kolloidosmotischen Druck des Blutplasmas und b) aus der DoNNAN-Verteilung der Elektrolyte zwischen Blutplasma und Interstitium (S. 165). Die Unterschiede in der Calcium- und Magnesiumverteilung kommen dadurch zustande, daß beide Ionen im Blutplasma etwa zur Hälfte an Proteine gebunden sind und nur die nichtgebundene Anteil dieser Ionen die Kapillarwand passieren kann. 2.7.3.1.

Die DONNAISI-Verteilung

Wenn man eine elektrolythaltige Proteinlösung durch eine semipermeable, d. h. für die niedermolekularen Elektrolyte und für Wasser durchlässige, für die Proteinmoleküle aber undurchlässige Membran von einer proteinfreien Elektrolytlösung trennt, sind 11*

Wa-s-ser- und EleMrolythaushalt

164 5 Na +

5 er

| 1 Protein ! 5CI" ! 10 Na +

5-

a m Anfang

6 Naf 6 er

I j i

1 Protein 5 " 4CI" 9 Na+

nach Einstellung des DONNAN - Gleichgewichtes

Abb. 37. Die DONNAN-Verteilung

die Bedingungen für die Ausbildung einer DONNAN-Verteilung gegeben (Abb. 37). Diese DONNAN-Verteilung ist durch eine ungleichmäßige Verteilung der diffusiblen Ionen auf beiden Seiten der Membran und durch ein osmotisches Ungleichgewicht gekennzeichnet. Das Gesetz der Elektroneutralität fordert, daß nach Ausbildung der DONNAN-Verteilung auf beiden Seiten der Membran die Summe der Kationen gleich der Summe der Anionen ist. Eine NaCl-Lösung sei durch eine semipermeable Membran, die die o. g. Eigenschaften erfüllt, in zwei gleich große Volumina geteilt. Auf beiden Seiten der Membran befinden sich demzufolge anfangs die gleiche Zahl von Kationen und Anionen, sagen wir je 5Na+- und 5Cl"-Ionen (Abb. 37). Nun wird dem rechten Kompartiment ein Proteinmolekül zugesetzt, das fünffach negativ geladen ist; gleichzeitig mit dem Protein werden aus Gründen der Elektroneutralität fünf Na + Ionen mit eingebracht. Rechts ist anfangs demzufolge die Na + Konzentration höher als links, so daß auf Grund dieses Konzentrationsgefälles Na + das Bestreben hat, nach links überzutreten. Wegen der Aufrechterhaltung der Elektroneutralität kann dies aber nur geschehen, wenn pro Na + -Ion ein Anion mitwandert. Infolge der Impermeabilität der Membran für das Proteinanion müssen deshalb Cl-Ionen gemeinsam mit den Na + -Ionen nach links diffundieren. Die Cl + -Diffusion von rechts nach links erfolgt aber gegen das Konzentrationsgefälle für dieses Ion. Deshalb hört die Bewegung der beiden Ionen auf, wenn ein Gleichgewicht besteht zwischen der Tendenz für Na + entlang seines Konzentrationsgefälles und für Cl+ entgegen seines Konzentrationsgefälles nach links zu wandern. Dabei stellt sich eine Ionenverteilung ein, bei dem die Verhältnisse zwischen den Konzentrationen der diffusiblen Ionen in den beiden

DONKAN-

165

Verteilung

Räumen reziprok gleich sind: [Na+] r e c h t s [Na+] l l n k s

=

[Cl-] l l n k s [Gl ]rechts

Daraus ergibt sich, daß die Produkte der Konzentrationen der diffusiblen Ionen auf beiden Seiten der Membran einander gleich sein müssen: [Na + ] r e c h t s • [Cl-]reChts = [Na + ] l i n k s • [Cl" ] 1 I n k s In unserem Beispiel werden nach Einstellung der D O N N A N Verteilung die folgenden Konzentrationsverhältnisse beobachtet: [ N a + ] r e c h t s : [Na + ] l l n k s = [Cl-)] l i n k s : [Cl-] r e c h t s 9 : 6 = 6 : 4 Rechts beträgt die Gesamtzahl der Teilchen 14 und links 12. Daraus folgt, daß der DoNNAN-Effekt zu einer ungleichen Zahl von Teilchen auf beiden Seiten der Membran führt, somit also zu Unter schieden im osmotischen Druck Anlaß gibt. Der Unterschied im osmotischen Druck ist größer als er allein auf Grund der Anwesenheit des Proteinteilchens wäre. Der DoNNAN-Effekt nimmt zu, je weiter der pH-Wert der Lösung vom isoelektrischen Punkt des Proteinmoleküls entfernt ist, d. h. je stärker ein Proteinteilchen geladen ist. Halten wir also fest: wenn durch die Zusammensetzung zweier Flüssigkeiten und durch die Permeabilitätseigenschaften der sie trennenden Membran die Bedingungen für die Ausbildung einer DONNAN-Verteilung gegeben sind, tritt eine charakteristische Ionenverteilung und ein ungleicher osmotischer Druck auf beiden Seiten der Membran auf. Im Organismus sind die Bedingungen zum Auftreten eines DONNAN-Effektes an folgenden Systemen gegeben: Blutpiasmal interstitielle Flüssigkeit, Blutplasma/Erythrozyten, interstitielle Flüssigkeit I intrazelluläre Flüssigkeit. Die Kapillarwand ist impermeabel für Eiweiß, aber permeabel für N a + , K + , Cl~, HC0 3 ~ usw. Die Zellmembranen sind ebenfalls impermeabel für Eiweiß, aber auch impermeabel für K + bzw. N a + , sie lassen aber Anionen und H + -Ionen hindurchtreten, so daß diese sich zwischen extra- und intrazellulärer Flüssigkeit nach der DoNNAN-Gesetzmäßigkeit verteilen können. Zwischen Blutplasma und Interstitium führt die D O N N A N Verteilung dazu, daß die einwertigen Kationen sich im Verhältnis 100 : 95 und die Anionen wie 100 : 105 verteilen.

Wasser- und Elektrolythaushalt

166 asma [JSIa + ] I n terstitlum

[Gl

asma [K+]interstltlum

asma [H+]lnterstttium

[HC0 3 ~] Inter3Utium asma [HC0 3 -] P1 asma Die gleiche Verteilung findet man auch zwischen dem Blutplasma und dem glomerulären Plasma-Ultrafiltrat in der Niere. Zwischen der intrazellulären und extrazellulären Flüssigkeit kommt es ebenfalls zur Ausbildung von Donn an-Verteilungen. So gelten für die Verteilung von Anionen- und H + -Ionen zwischen den Erythrozyten (E) und dem Blutplasma (P) die folgenden Proportionen: Jlnterstitium

[C1-]E [HCO,-] k [ff], [C1-]P [HC0 3 -] p [H + ] e ' r Daraus läßt sich ableiten, daß die H" -Konzentration innerhalb der Erythrozyten etwa um das l,4fache höher als im Blutplasma ist. Bei einem Plasma-pH-Wert von 7,40 hat folglich das Innere des Erythrozyten einen pH-Wert von etwa 7,2. Da die interstitielle Flüssigkeit arm an Protein ist, ist der Unterschied in den pH-Werten zwischen dem Interstitium und dem Inneren einer Muskelzelle noch größer. Obwohl sich die Konzentrationen der diffusiblen Anionen und der H + -Ionen zwischen intrazellulär und extrazellulär zueinander etwa so verhalten, wie dies auf Grund des DoNNAN-Effektes zu erwarten ist, besteht andererseits entgegen der DONNAN-Verteilung doch ein osmotisches Gleichgewicht auf beiden Seiten der Zellmembran. Diese Besonderheit wird darauf zurückgeführt, daß die Zellmembran funktionell impermeabel für Na + - und K + -Ionen ist. Durch die Wirksamkeit der Ionenpumpen-AT Päse wird Na + laufend aus der Zelle hinaus befördert und K+ akkumuliert. Dies bedingt, daß die Zelle normalerweise Na + nicht hineinläßt und K + nicht freigibt, so daß auf Grund dieser spezifischen Zelleistung sich diese Kationen nicht gemäß der DoNNAN-Gesetzmäßigkeit zwischen dem Zellinneren und der extrazellulären Flüssigkeit verteilen können. Auch zwischen dem Blutplasma und der interstitiellen Flüssigkeit folgt die Na + -Verteilung nicht völlig der Donn an-Verteilung; die Ursachen hierfür sind die infolge ihrer Eiweißbindung anormale Verteilung von Ca ++ und Mg ++ und die erforderliche Gewährleistung der Elektroneutralität auf beiden Seiten der Gefäßwand.

Kolloidosmotischer

2.7.3.2.

167

Druck

Die Bedeutung des kolloidosmotischen des Blutplasmas

Druckes

Blutplasma hat eine Osmolarität von etwa 310 mosmolß, d. h. es entwickelt einen osmotischen Druck von 7,2 Atmosphären. Dieser Druck ist zu über 99% auf die im Blutplasma gelösten niedermolekularen Substanzen zurückzuführen. Etwa 0,5% des osmotischen Druckes des Blutplasmas, nämlich ein Druck von 28 mm Hg, wird von den Plasmaeiweißen erzeugt. Da er von den makromolekularen Substanzen („Kolloiden") des Blutplasmas herrührt, bezeichnet man ihn als kolloidosmotischen Druck. Die Summe aus dem kolloidosmotischen Druck und der osmotischen Druckdifferenz, die die DoNNAN-Verteilung hervorruft, macht den meßbaren Unterschied in den osmotischen Drucken zwischen Blutplasma und interstitieller Flüssigkeit aus (onkotischer Druck des Blutplasmas). Obwohl der onkotische Druck klein ist, hat er eine große physiologische Bedeutung. Die Plasmaproteinkonzentration beträgt etwa 7—8 g/100 ml Blutplasma (S. 63). Die osmotische Wirksamkeit der Proteine ist deshalb klein, weil ihre Molekulargewichte hoch sind und infolgedessen die Zahl der Proteinmoleküle in einem bestimmten Plasmavolumen nicht besonders groß ist; der osmotische Druck wird von der Zahl der Teilchen in einem gegebenen Volumen bestimmt. Das Albumin macht etwa 60% aller Proteine des Plasmas aus. Infolge seines im Vergleich zu den Globulinen niedrigeren Molekulargewichtes entfallen darauf jedoch etwa 80 — 85% des gesamten onkotischen Druckes des Blutplasmas. Auf Grund der freien Durchlässigkeit der Kapillarwand f ü r Wasser und niedermolekulare Substanzen und ihrer Impermeabilit ä t f ü r Proteine, wird der onkotische Druck an der Kapillarwand praktisch voll wirksam. E r hemmt die Filtration von Flüssigkeit durch die Kapillarwand in das Interstitium und begünstigt deren Rückresorption aus dem Interstitium in den Gefäßraum. Der Flüssigkeitsaustausch zwischen dem Plasmaraum und dem interstitiellen Kompartiment wird von drei Faktoren bestimmt: a) dem onkotischen Druck des Blutplasmas, b) dem Blutdruck, d. h. dem intrakapillären hydrostatischen Druck und c) dem Gewebedruck (Gewebeturgor). Das Zusammenwirken dieser drei K r ä f t e gibt das STARLINGDiagramm wieder (Abb. 38). Das Blut tritt in die Arteriolen mit einem hydrostatischen

168

Wasser- und

Elektrolythaushalt

Arteriole

Venole • 4 0 mm Hg l

-25mmHg - 2 mm Hg

Intrakapillärer hydrostatischer Druck Kalloidosmotischer Druck Gewebedruck

Netto-Druck

+10 mm Hg -25mmHg

- 2 m m Hg

17 mm Hg

A b b . 38. Das Zusammenwirken von Blutdruck, onkotischem Druck u n d Gewebedruck an der Flüssigkeitsbewegung durch die Kapillarwand

Druck von etwa 40 mm Hg ein. Auf dem Wege zu den Yenolen erfolgt ein Blutdruckabfall zu etwa 10 bis 15 mm Hg. Der kolloidosmotische Druck von etwa 25 mm Hg verändert sich in den Kapillaren praktisch nicht. Der Gewebedruck kann mit etwa 2—5 mm Hg veranschlagt werden. Da in den Arteriolen der hydrostatische Druck höher als der onkotische Druck ist, kommt es dort zu einer Filtration, d. h. zu einem Übertritt von Flüssigkeit aus den Kapillaren in das Interstitium. Die filtrierte Flüssigkeit ist infolge der Permeabilitätseigenschaften der Kapillarwand eiweißfrei. Da der onkotische Druck und der Gewebedruck der Filtration entgegenwirken, ist der effektive Filtrationsdruck etwa 10 mm Hg. In den Venolen liegt der Blutdruck unter dem kolloidosmotischen Druck, so daß dieser wirksam werden kann und den Übertritt von Flüssigkeit aus dem Interstitium in den Plasmaraum bewirkt. Dieser Übertritt wird durch den Gewebedruck gefördert, so daß ein effektiver Druck von 15—20 mm Hg für die Rückresorption von Flüssigkeit in den Gefäßraum zur Verfügung steht. Dies ist der Inhalt der STABLiNGschen Hypothese, die schematisch in Abb. 38 erläutert ist. Auf der Basis dieser Hypothese hat man die Vorstellung entwickelt, die Flüssigkeitszirkulation versorge die Gewebe mit Nährstoffen und 0 2 und entferne die Stoffwechselprodukte aus dem Gewebe. Es konnte aber berechnet werden, daß die zirkulierenden Flüssigkeitsmengen sehr klein sind, so daß z. B. in 100 g Gewebe des

Intrazelluläres

169

Kompartiment

Unterarms innerhalb von 24 Stunden nur 40 ml Flüssigkeit filtriert werden bzw. zurück in den Plasmaraum diffundieren. Diese Förderkapazität ist zu klein, als daß dadurch die Gewebe ernährt oder von den Stoffwechselendprodukten befreit werden könnten. Als Hauptfaktor für die Ernährung der Gewebe durch das Blut und für den Abtransport der Stoffwechselprodukte muß hingegen die Diffusion der verschiedenen Substanzen aus dem Plasma in das Interstitium und umgekehrt gelten. Diese erfolgt so schnell, daß sie für die Substratversorgung der Gewebe nahezu allein verantwortlich gemacht werden kann. Das STARLING-Diagramm gibt uns aber Auskunft über die Faktoren, die das Volumen der interstitiellen Flüssigkeit beeinflussen; es sind dies der Blutdruck, der onkotische Druck und der Gewebeturgor. Eine lokale Vergrößerung des Volumens der interstitiellen Flüssigkeit (Flüssigkeitsansammlung) bezeichnet man als Oedem. Dieses kann nach dem Gesagten auf verschiedene Weise zustande kommen, z. B. bei Behinderung des venösen Blutahflusses (Thrombose, Herzinsuffizienz), bei Erniedrigung der Plasmaproteinkonzentration (Eiweißmangelernährung, Eiweißausscheidung infolge Nierenerkrankung) oder bei Erhöhung der Kapillarpermeabilität (Entzündung). In jedem der genannten Fälle wird das Gleichgewicht zwischen dem Austritt und dem Wiedereintritt der Flüssigkeit im Kapillargebiet gestört und im Ergebnis das Volumen der interstitiellen Flüssigkeit vergrößert. 2.7.4.

Das intrazelluläre

Kompartiment

Die intrazelluläre Flüssigkeit ist mit der extrazellulären Flüssigkeit isoton-, sie sind beide etwa 0,31 osmolar. Trotz der Gleichheit ihres osmotischen Druckes, weisen beide Flüssigkeiten charakteristische Unterschiede in ihren Ionendiagrammen auf (Abb. 36). Die wichtigsten Kationen der Zelle sind K + und Mg + + . Beide machen mehr als 90% aller intrazellulären Kationen aus. Die intrazelluläre Na + -Konzentration ist sehr klein. Die Kaliumkonzentration beträgt in der Muskelzelle etwa 160 mval/Liter und in den Erythrozyten etwa 130 mval/Liter, d. h. die intrazelluläre K + -Konzentration ist etwa so groß wie die extrazelluläre Na + -Konzentration.

170

Wasser- und

Elektrolythaushalt

Die Unterschiede in der Na + - und K+-Verteilung zwischen dem intrazellulären und dem extrazellulären Raum sind auf einen in der Zellmembran lokalisierten Ionen-Pumpmechanismus zurückzuführen, der durch die Na, K-ATPase bewerkstelligt wird (DB IV). Die vorherrschenden Anionen im intrazellulären Kcmpartiment sind anorganisches Phosphat, organische Phosphatverbindungen und Proteine. ; Zu den Phosphatverbindungen gehören das Adenylsäuresystem, phosphathaltige Metabolite verschiedener Stoffwechselwege, Coenzyme, Kreatinphosphat, Phospholipide und Nucleinsäuren. Die beiden vorherrschenden Anionen des extrazellulären Raumes, Cl~ und H C 0 3 - , treten intrazellulär hinter den dort dominierenden Phosphat- und Proteinanionen zurück. Im Ionogramm des Muskels ist die Cl~-Konzentration zu vernachlässigen; im Erythrozyten hingegen macht Cl~ etwa die Hälfte aller Anionen aus, doch entfällt hier auf die organischen Phosphatverbindungen nur ein kleiner Anteil. 2.7.5.

Die Ionogramme einiger transzellulärer

Flüssigkeiten

Wie auf S. 152 dargestellt wurde, versteht man unter transzellulären Flüssigkeiten solche, die ihrer Natur nach extrazellulär sind, sich in ihrer Zusammensetzung aber deutlich vom Blutplasma oder der interstitiellen Flüssigkeit unterscheiden, weil ihre Entstehung auf die aktive Tätigkeit bestimmter Zellen oder Zellverbände zurückgeführt werden kann. Wir wollen an dieser Stelle die Ionogramme des Magensaftes, des Darmsaftes, des Pankreassaftes, des Speichels, des Schweißes und des Harnes sowie die Zusammensetzung des Liquor cerebrospinalis kennenlernen. Magensaft, Darmsaft und Pankreassaft sind mit dem Blutplasma annähernd isoton, während sich Speichel, Schweiß und Harn in ihren osmotischen Drucken von dem des Blutplasmas deutlich unterscheiden.

2.7.5.1.

Die Ionogramme von Magensaft, Pankreassaft und Darmsaft

Die Osmolarität dieser drei transzellulären Flüssigkeiten beträgt etwa 0,30—0,31 mosmol/1 und entspricht demzufolge der Osmolarit ä t des Blutplasmas sowie der der interstitiellen und der intrazellulären Flüssigkeit.

Transzelluläre

171

Flüssigheiten

Trotz ihrer Isoosmolarität unterscheiden sich die Ionogramme dieser Flüssigkeiten jedoch in charakteristischer Weise (Abb. 39). Diese Unterschiede erstrecken sich vor allem auf die Konzentrationen von N a + , H + - , K + - , Cl~- und HC0 3 ~-Ionen. Die übrigen Ionen (Protein-, Sulfat-, Phosphationen u. a.) sind als schwarze Abschnitte in den einzelnen Säulen gekennzeichnet. Charakteristisch für den Magensaft ist dessen hohe H + -Konzentration (etwa 120 mmol/1), wodurch dieser einen pH-Wert von etaw 1 erhält. 9 5 % der Anionen entfallen auf das Chlorid-Ion.

HCO 3 HCO 3

HCO3

Na

er

BlutPlasma

CI

Magensaft

Na+

er

Magenschlelm

Na

Pankreassaft

Na+

er

Darmsaft

Abb. 39. Vergleich der Ionogramme des Blutplasmas und verschiedener Verdauungssäfte

172

Wasser- und

Elektrolythaushalt

Der von den Fundusdrüsen des Magens (Belegzellen) produzierte saure Magensaft darf nicht mit dem etwa neutral reagierenden Magenschleim verwechselt werden, der von den Zellen der Pylorusregion und den Nebenzellen produziert wird. In diesem ist das H + -Ion durch Na + und teilweise auch durch K + ersetzt und unter den Anionen kommt neben dem hauptsächlich vorhandenen Chlorid- auch das HC0 3 ~-Anion vor. Das dominierende Kation im Pankreas- und Darmsaft ist das Na + -Ion > (etwa 140 mval/1), außerdem findet man in beiden Flüssigkeiten etwa 10 mval K + -Ionen. Beide Flüssigkeiten weisen gewisse quantitative Unterschiede in ihren HC0 3 ~- und Cl _ -Konzentrationen auf. Die HC03~~-Konzentration ist im Pankreassaft mehr als doppelt so hoch wie im Darmsaft. Umgekehrt hierzu verhalten sich jeweils die Chlorid-Konzentrationen in den beiden Flüssigkeiten. Infolge der relativ großen Volumina der sezernierten Verdauungssäfte (Tab. 12), werden täglich nicht nur beträchtliche Mengen an Flüssigkeit, sondern auch an Ionen dem extrazellulären Kompartiment entzogen und in den Verdauungstrakt abgegeben. Bei Störungen in der Rückresorption dieser Flüssigkeiten (z. B. bei Erbrechen oder Durchfall) kann es demzufolge zu schweren Flüssigkeits- und Elektrolytverlusten kommen. Verluste an diesen Flüssigkeiten bedeuten Verluste an isotonen Elektrolytlösungen und betreffen vor allem das Na x -, das Cl~und das HC0 3 ~-Ion. Wesentlich ist ferner, daß unter diesen Umständen isotone Flüssigkeit nicht schlechthin verlorengeht, sondern sich z. B. der Verlust von HC0 3 ~-Ionen komplementär auf die Anionenverteilung im Blutplasma auswirkt und diese zu Veränderungen im Säure-BasenHaushalt führen kann. 2.7.5.2.

Die Zusammensetzung des Harnes

Die Zusammensetzung des Harnes hängt von vielen Faktoren ab. Den Nieren als wichtigstem Ausscheidungsorgan kommt dabei die Funktion zu, die Zusammensetzung des Harnes den Bedürfnissen und den Anforderungen des Organismus regulatorisch anzupassen. Deshalb kann die Osmolarität des Harnes innerhalb weiter Grenzen verändert werden. Unter normalen Bedingungen ist "der Harn hyperton, d. h. sein osmotischer Druck liegt über dem der Körperflüssigkeiten.'* Das Säulendiagramm (Abb. 40) gibt die durchschnittliche Zu-

Transzelluläre

173

Flüssigheiten

mval/l 800-

andere Bestandteile

750700650500-

Harnstoff

550 500 450400 200 350

H2C03-

175

300 i 150 250

125

200

100

HjCOj

HCO,

Na +

50

50 H 25

NH