Biochemie und Molekularbiologie des Menschen: mit Zugang zum Elsevier-Portal 3437436902, 9783437436901

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Die Herausgeber Manfred Schartl, Prof. Dr. rer. nat.

Manfred Gessler, Prof. Dr. med.

Arnold von Eckardstein, Prof. Dr. med.

Vorwort βι

χημε

α

M. Schartl, M. Gessler and A.v. Eckardstein, Würzburg und Zürich im Februar 2009

Autorenverzeichnis Prof. Dr. Michael Arand, Abteilung für Toxikologie, Institut für Pharmakologie und Toxikologie, Universität Zürich, Winterthurerstr. 190, CH-8057 Zürich Prof. Dr. Iris Behrmann, Faculté des Sciences, de la Technologie et de la Communication, Université du Luxembourg 162a, Avenue de la Faiencerie, L-1511 Luxembourg Prof. Dr. Michael Blaut, Deutsches Institut für Ernährungsforschung, Abt. Gastrointestinale Mikrobiologie, Potsdam-Rehbrücke, Arthur-Scheunert-Allee 114–116, 14558 Nuthetal

Prof. Dr. Regina Brigelius-Flohe, Deutsches Institut für Ernährungsforschung, Abt. Gastrointestinale Mikrobiologie, Potsdam-Rehbrücke, Arthur-Scheunert-Allee 114–116, 14558 Nuthetal

Dr. Alexandra Dorn-Beineke, Institut für Klinische Chemie am, Universitätsklinikum Mannheim der, Universität Heidelberg, Theodor-Kutzer-Ufer 1–3, 68167 Mannheim Prof. Dr. Arnold von Eckardstein, Institut für Klinische Chemie, Universitätsspital Zürich, Rämistrasse 100, CH-8091 Zürich PD Dr. Sigrid von Eckardstein, Neue Frauenklinik, Kantonspital Luzern, CH-6000 Luzern 16 Prof. Dr. Martin Eilers, Physiologische Chemie II, Biozentrum der Universität Würzburg, Am Hubland, 97074 Würzburg Prof. Dr. Karlheinz Friedrich, Friedrich-Schiller-Universität Jena, Klinikum Institut für Biochemie II, Nonnenplan 2, 07743 Jena Prof. Dr. Hans-Joachim Galla, Institut für Biochemie, Westfälische Wilhelms-Universität Münster, Wilhelm-Klemm-Str. 2, 48149 Münster Prof. Dr. Manfred Gessler, Physiologische Chemie I, Biozentrum der Universität Würzburg, Am Hubland, 97074 Würzburg PD Dr. Martin Hersberger, Universitäts-Kinderkliniken Zürich, Abteilung für Klinische Chemie und Biochemie, Steinwiesstrasse 75, CH-8032 Zürich Dr. Thorsten Hornemann, Institut für Klinische Chemie, Universitätsspital Zürich, Rämistrasse 100, CH-8091 Zürich Dr. Rudolf Hutterer, Institut für Analytische Chemie, Chemo- und Biosensorik, Universität Regensburg, 93040 Regensburg Prof. Dr. Thomas Hünig, Institut für Virologie und Immunbiologie, Universität Würzburg, Versbacher Str. 7, 97078 Würzburg Prof. Dr. Tibor Igo-Kemenes, Adolf-Butenandt-Institut für Molekularbiologie, Ludwig-Maximilan-Universität München, Schillerstr. 44, 80336 München Prof. Dr. U.B. Kaupp, Wissenschaftlicher Direktor, Center of Advanced European, Studies and Research (caesar), Abteilung für Molekulare Neurosensorik, Ludwig-ErhardAllee 2, 53175 Bonn

Prof. Dr. Susanne Klaus, Deutsches Institut für Ernährungsforschung, Abt. Gastrointestinale Mikrobiologie, Potsdam-Rehbrücke, Arthur-Scheunert-Allee 114–116, 14558 Nuthetal

Prof. Dr. Hermann Koepsell, Institut für Anatomie und Zellbiologie, Universität Würzburg, Koellikerstr. 6, 97070 Würzburg PD Dr. Mathias Lübben, Lehrstuhl Biophysik, Ruhr-Universität Bochum, Universitätsstr. 150, 44780 Bochum Prof. Dr. Claus Luley, Institut für Klinische Chemie und Pathobiochemie, Klinikum der Otto-von-Guericke-Universität, Leipziger Str. 44, 39120 Magdeburg Prof. Dr. Frank Müller, Institut für Neurowissenschaften und Biophysik 1, Forschungszentrum Jülich, 52425 Jülich Prof. Dr. Michael Neumaier, Institut für Klinische Chemie am, Universitätsklinikum Mannheim der, Universität Heidelberg, Theodor-Kutzer-Ufer 1–3, 68167 Mannheim Prof. Dr. Joachim Rassow, Ruhr-Universität Bochum, Medizinische Fakultät, Institut für Physiologische Chemie, Abteilung für Zellbiochemie, MA 3, 44780 Bochum Prof. Dr. Dr. Dr. h.c. Jurgen Roth, Abteilung für Zell- und Molekularpathologie, Departement Pathologie, Universität Zürich, Schmelzbergstr. 12, CH-8091 Zürich PD Dr. Katharina Rentsch, Institut für Klinische Chemie, Universitätsspital Zürich, Rämistrasse 100, CH-8091 Zürich Prof. Dr. Dr. h.c. Manfred Schartl, Physiologische Chemie I, Biozentrum der Universität Würzburg, Am Hubland, 97074 Würzburg Prof. Dr. Bruno Stieger, Klinik für Klinische Pharmakologie und Toxikologie, Departement Innere Medizin, Universitätsspital Zürich, Rämistrasse 100, CH-8091 Zürich Prof. Dr. Harald Wajant, Abteilung Molekulare Innere Medizin, Medizinische Klinik und Poliklinik II, Röntgenring 11, 97070 Würzburg Prof. Dr. Heinrich Wiesinger Interfakultäres Institut für Biochemie, Universität Tübingen, Hoppe-Seyler-Straße 4, 72076 Tübingen Naturwissenschaftlich-Technische Akademie Prof. Dr. Grübler gGmbH, Seidenstraße 12–35, 88316 Isny im Allgäu Prof. Dr. Wolfgang Wintermeyer, Institut für Molekularbiologie, Universität Witten/Herdecke, Alfred-Herrhausen-Straße 50, 58448 Witten Prof. Dr. Thomas Wirth, Institut für Physiologische Chemie, Universität Ulm, Albert-Einstein-Allee 11, 89081 Ulm PD Dr. Günther Woehlke, Physik Department E22, Technische Universität München, James-Franck-Straße, 85748 Garching

Abkürzungsverzeichnis A

B

C

D

E

F

G

H

I

3

J

L

M

N + +

O

O

P

R

S

T

U

U

V

X

KAPITEL 1

Grundlagen der Biochemie

Zur Orientierung Wasser Proteinen Kohlenhydraten

Lipiden

Nucleinsäuren

niedermolekularen organisch-chemischen Verbindungen und Mineralstoffen

reduktionistischen

Vorgehensweise

Eigenschaften und Strukturen Stoffumwandlungen

Stoffwechselprozesse

Regulation

Zelle Wasser (bio)chemischer Moleküle

Reaktionen

wichtigsten

Reaktionstypen

1.1 Zellen als Reaktionsraum biochemischer Prozesse Robert

Hooke cellulae Eukaryonten Prokaryonten

Zellkern

membranumhüllten keinen Zellkern

1.1.1 Prokaryonten Plasmamembran

Zytoplasma

Nucleoid

Schematische Darstellung einer prokaryontischen Zelle. Die Struktur der Zellhülle ist bei den verschiedenen Bakterienarten unterschiedlich. ABB. 1.1

• Auf der Außenseite der Plasmamembran schließt sich eine Schicht von Peptidoglykanen an (sog. Mureinschicht , bestehend aus Zuckerpolymeren, die durch Aminosäuren vernetzt sind), die wiederum von einer äußeren Membran umgeben sein kann. Je nach Affinität zu einem Farbstoff, der bei der sog. Gram-Färbung verwendet wird, unterscheidetman anfärbbare, „grampositive“ Bakterien (mit dickerer Peptidoglykanschicht, jedoch ohne äußere Membran) und „gramnegative“ Bakterien (mit dünner Peptidoglykanschicht und äußerer Membran). Die Struktur der Zellhülle unterscheidet sich bei den verschiedenen Bakterienarten und sogar einzelnen -stämmen. • Das Zytoplasma von Prokaryonten ist nicht durch Membranen in einzelne Kompartimente aufgeteilt; es enthält mehrere tausend Ribosomen (die Orte der Proteinsynthese), zahlreiche Enzyme, Stoffwechselprodukte und anorganische Ionen. • Das Nucleoid enthält ein einzelnes dicht gepacktes ringförmiges DNA-Molekül mit der genetischen Information. Im Zytoplasma finden sich daneben meist noch einige kleinere DNA-Ringe ( Plasmide ), die nicht lebensnotwendig sind und z.B. Resistenzgene gegen Antibiotika tragen können.

1.1.2 Eukaryonten Eukaryontenzellen

μ Zellkern membranumhüllten Organellen

Schematische Darstellung einer eukaryontischen Zelle. Eine typische Pflanzenzelle unterscheidet sich v.a. durch das Vorhandensein von Chloroplasten im Zytosol, einer großen zentralen Vakuole und einer äußeren Zellwand. ABB. 1.2

• Eukaryontische Zellen besitzen ein sog. endoplasmatisches Retikulum , ein dreidimensionales Geflecht membranumschlossener Hohlräume, das als Syntheseort für viele Zellkomponenten dient. Ribosomen , an denen für den Export bestimmte Proteine synthetisiert werden, sind an das endoplasmatische Retikulum angeheftet („raues endoplasmatisches Retikulum“), wogegen ribosomenfreie Abschnitte („glattes endoplasmatisches Retikulum“) u.a. Orte der Lipidsynthese sind. • Im Golgi-Apparat , einem Stapel aus abgeflachten Membranzisternen, werden u.a. Proteine modifiziert und mit entsprechenden „Adressen“ für ihren jeweiligen Bestimmungsort versehen. • Eine zentrale Funktion besitzen auch die in den meisten Eukaryontenzellen vorhandenen, von einer Doppelmembran umgebenen Mitochondrien . Die stark gefaltete innere Membran umgibt die sog. Matrix; sowohl Matrix als auch innere Mitochondrienmembran enthalten zahlreiche an der Oxidation organischer Nährstoffe beteiligte Enzyme. • Das Zytosol (= Zytoplasma ohne seine membranumhüllten Organellen) wird durch das Zytoskelett strukturiert. Dabei handelt es sich um ein ausgedehntes Fasergeflecht, das der Zelle ihre Gestalt verleiht und sie dazu befähigt, sich zu bewegen. MERKE

1.2 Wasser als Reaktionsmedium

1.2.1 Arten zwischenmolekularer Wechselwirkungen kovalente gemeinsames Elektronenpaar zwischen zwei Atomen

Bindungen

räumliche Vorzugsrichtung nichtkovalente Wechselwirkungen

dreidimensionale Raumstruktur

Bindungsenergien

Ion-Ion-Wechselwirkungen

+

+

2+

–

Coulomb’sche Gesetz r

ε

q1

q

–

2

0

–12

0

3

2

F

Dielektrizitätskonstante ε

r

ε

r

r

r

Wechselwirkungen zwischen permanenten Dipolen

r r

Dipolmoment vom positiven zum negativen Pol

permanente Dipole q + q – μ q

• Wasser ist aufgrund seiner gewinkelten Struktur und seinen polaren O–H-Bindungen (wegen der höheren Elektronegativität des Sauerstoffs [ ]) ein typisches Dipolmolekül; sein Dipolmoment beträgt 1,83 D (1 D = 1 Debye = 3,34 · 10 –30 C m). • Im Vergleich dazu weist Kohlendioxid (CO 2 ) zwar ebenfalls zwei polare Bindungen auf; aufgrund seiner linearen und damit symmetrischen Struktur heben sich jedoch die beiden Einzeldipole auf, sodass ein Nettodipolmoment von null resultiert. Kohlendioxid ist ein unpolares Molekül, das sich deshalb nur mäßig in Wasser löst. Ion-Dipol-Wechselwirkung + 2

r

2

Dipol-DipolWechselwirkungen r

3

induziertes Dipolmoment polarisierbaren Molekül

Wechselwirkungen zwischen induzierten Dipolen (Van-der-Waals-Kräfte) unpolare

Moleküle

Anziehung der Moleküle Van-der-Waals-Kräfte

r

6

abstoßenden Wechselwirkung

Energieprofil Van-der-Waals-Radius R

Wasserstoffbrücken Wasserstoffbrücken

Tab. 1.1 Schwache Wechselwirkungen (δ steht für die Teilladungen q + bzw. q – )

MERKE

1.2.2 Struktur und Eigenschaften des Wassers Wa s s e r

d a s universelle Lösungsmittel und Reaktionsmedium

Transportmedium

Dissoziation

+

– +

–

Te t r a e d e r s s p3 Hybridisierung

Struktur von Wasser. a) Molekulare und elektronische Struktur. b) Raumfüllendes Modell und elektrostatische Potenzialfläche (rot: hohe Elektronendichte; blau: niedrige Elektronendichte). ABB. 1.3

Wasserstoffbrückenbindung

Wassermolekül ein permanentes Dipolmoment besitzt Polarität

Wasserstoffbrückenbindung

Bindungsenergie

Wasserstoffbrückenbindung zwischen zwei Wassermolekülen. Ein partiell positiv (δ + ) geladenes Wasserstoffatom eines Wassermoleküls zieht das partiell negativ (2δ – ) geladene Sauerstoffatom eines zweiten Wassermoleküls an – es kommt zur Ausbildung einer Wasserstoffbrücke. Die angegebenen Abstände gelten für zwei Wassermoleküle in Eis. ABB. 1.4

Orientierung

Schon gewusst

–9

ρ Anomalie des Wassers

ρ

funktionellen

Gruppen

Typische Wasserstoffbrücken zwischen einer -Gruppe (Wasserstoffdonor) und einem stark elektronegativen Atom A (Wasserstoffakzeptor) in biologischen Systemen. Die typische Bindungslänge einer -Einheit, gemessen vom Zentrum des Donoratoms D zum Akzeptoratom A, beträgt ca. 0,28 ± 0,02 nm. ABB. 1.5

von Wasser abgeschirmt

Denaturierung

MERKE

Wasser als Lösungsmittel für polare Substanzen

• Verbindungen, die sich bereitwillig in Wasser lösen, heißen hydrophil („wasserliebend“). • Unpolare Flüssigkeiten, wie z.B. Chloroform oder Toluol, sind dagegen schlechte Lösungsmittel für polare Biomoleküle,

dagegen lösen sie gut hydrophobe Stoffe wie Lipide oder Wachse. ionischen Verbindungen

Hydrathülle

Hydratisierungsenthalpie

Entropie

organische

Substanzen

mit

polaren

Gruppen

Hydrophobe Wechselwirkungen unpolaren Stoffen

hydrophober Effekt hydrophobe Wechselwirkung

aggregieren

Aggregation apolarer Moleküle

ABB. 1.6

Strukturen einiger typischer amphipathischer Moleküle .

Mizellen Lipiddoppelschichten

MERKE

1.2.3 Wasser als Reaktionspartner Wasser als Nucleophil das

elektronenreiches Nucleophil elektronenarmen

Elektrophil

Wasser als Ampholyt: Eigendissoziation und Ionenprodukt 2

Brønstedt

Säuren

als

Protonendonoren

Basen

als

Protonenakzeptoren

Ampholyte +

Hydroniumion

+

3

–

Hydroxidion

Dissoziation von Wasser

Gleichgewichtskonstante

KR

c

KW

Ionenproduktkonstante des Wassers +

–

c –

–7

+

c

+

c c

–7

–

• Lösungen mit einer H + -Konzentration von 10 –7 mol/L werden als neutral bezeichnet • solche mit c (H + ) > 10 –7 mol/L als sauer • solche mit c (H + ) < 10 –7 mol/L als basisch . +

G.

N.

Lewis +

Elektronenpaardonor Base

Elektronenpaarakzeptor

Lewis-

Lewis-Säure +

2

+

2

+

1.2.4 Saure und basische Lösungen: die pH-Skala +

c

– 8 +

S. pH-Wert dekadischer Logarithmus der (normierten) Wasserstoffionenkonzentration

+

physiologischer pH-Bereich

Schon gewusst

Sørensen negativer

+

+ +

+ +

c

+

–1

1.2.5 Säure-Base-Gleichgewichte und Dissoziationskonstanten sauer und/oder basisch reagierende Gruppen

Säure-BaseGleichgewichte 2 –

3

+

Stärke der Säure

2

4

Dissoziationskonstante K S

Säurekonstante K S

Je größer K S bzw. K B , desto stärker ist die Säure bzw. Base.

Tab. 1.2 Dissoziationskonstanten und p K S -Werte einiger wichtiger schwacher Säuren

Basenkonstante K B

3

KS

3

+

Henderson-Hasselbalch-Gleichung

KS

1.2.6 Titrationskurven und Pufferlösungen Titrationskurve

–

Äquivalenzpunkt Halbäquivalenzpunkt K

+

Puffersystem

S –

–

Berechnete Titrationskurven von Milchsäure, Dihydrogenphosphat- und Ammoniumionen. Die waagrechten Linien kennzeichnen jeweils die Pufferbereiche. ABB. 1.7

mehrprotonige

Säuren 3

6

8

4

7

K

S

K

S

• Liegen, wie bei der Phosphorsäure, die einzelnen p K S -Werte um mindestens drei Einheiten auseinander, so können bei einer Titration die einzelnen Äquivalenzpunkte durch einen deutlichen pH-Sprung detektiert werden. • Viele Biomoleküle besitzen dagegen mehrere ionisierbare Gruppen mit nahe beisammen liegenden p K S -Werten; in diesem Fall sind an den Äquivalenzpunkten keine klaren pH-Sprünge sichtbar (z.B. bei der Zitronensäure). Blick ins Labor Wirkung von biologischen Puffersystemen c

2 4

–

K

S

4

n

2

–

+

c

V +

+ –

2

–

c

2

K + 4

2

4

–

4

2–

2

3

3

–

3

2

K

3 2–

2–

–

S

2

3

4

–

S

Berechnete Stoffmengenanteile von Kohlensäure und ihren korrespondierenden Basen als Funktion des pH-Werts. Die gestrichelte Linie symbolisiert den physiologischen pH-Wert und erlaubt eine Abschätzung der Stoffmengenanteile an H 2 CO 3 bzw. HCO 3 – bei ABB. 1.8

diesem pH-Wert.

Pufferkapazität K

S

KS

MERKE

G. N. Lewis

K

S

Klinik Blut

–

eine

gepufferte

Lösung:

(1)

(2)

(3) KS

pH-Regulation

+

2

2 2

3

−

Azidose

Alkalose

1.3 Biochemische Reaktionen 1.3.1 Thermodynamische Grundlagen

Freie Enthalpie und spontane Prozesse

Enthalpie H

• Reaktionen, die unter Abgabe von Wärme verlaufen (Δ H < 0), werden als exotherm bezeichnet, • solche, bei denen Wärme aufgenommen wird (Δ H > 0), als endotherm . Enthalpieänderung Δ

H

Entropie S

freie Enthalpie G, Energie

Gibbs’sche freie Enthalpie J. W.

Gibbs

Gibbs’sche freie G

T

• Ein Prozess, für den Δ G < 0 ist, wird als exergon bezeichnet; er läuft spontan (freiwillig) ab. • Umgekehrt heißt ein nicht freiwillig ablaufender Prozess mit Δ G > 0 endergon . • Sind die beiden Terme Δ H und T Δ S gleich groß, so wird offensichtlich Δ G = 0, das System befindet sich im chemischen Gleichgewicht .

Konzentration der Edukte wie auch der Produkte

molare freie Enthalpie

Δ

G

0

die

molare

freie

Enthalpie

im

Standardzustand

R

T

Δ

0

G

G

Gleichgewichtskonstanten K eq .

Δ

Δ

G

G

0

0

Δ

Δ

G

G

0

biochemischen Standardzustand c Δ K eq

MERKE

Δ Δ K eq

Gekoppelte Reaktionen – die Lösung für nichtspontane Prozesse

G

G

G

0

Kopplung mit einem thermodynamisch stark begünstigten Prozess

energiereiche

Verbindungen

Δ 0

Phosphorylgruppenübertragungspotenzial G0

Hydrolyse

Tab. 1.3 Hydrolyse von Verbindungen mit hohem Phosphorylgruppenübertragungspotenzial. Die in exergoner Reaktion abspaltbare Phosphatgruppe ist jeweils grün dargestellt

G

i

MERKE

1.3.2 Kinetik Δ 2

G

0

2

Aktivierungsenergie

Aktivierungsenergie

Energiediagramme für eine einfache in einem Schritt verlaufende (a) exergone und (b) endergone Reaktion sowie (c) für eine zweistufige Reaktion über ein Intermediat I, wobei der zweite Schritt der geschwindigkeitsbestimmende ist. Δ G = freie Enthalpie als Differenz der „Aktivierungsenergien“ der Hin- ( E h ) und der Rückreaktion ( E r ). ABB. 1.9

Arrhenius

Arrhenius-Gleichung

Katalyse

Katalysators Δ

G

0

kann niemals die Lage eines Gleichgewichts verändern spezialisierten

Enzymen

MERKE

1.4 Überblick über Elemente, Moleküle und Reaktionstypen bei biochemischen Prozessen 1.4.1 Die Elemente des Lebens Elemente

Essenzielle Elemente in lebenden Zellen. Orange bzw. gelb unterlegt Elemente sind für alle Organismen unverzichtbar; Erstere müssen vom Menschen täglich in Gramm-Mengen aufgenommen werden. Die häufigeren Spurenelemente sind in dunklerem Blau, die übrigen, die nur in winzigen Mengen bzw. nicht von allen Organismen benötigt werden oder deren essenzieller Charakter nicht ganz sicher ist, sind hellblau unterlegt. ABB. 1.10

Ionen 2 2

+

+

+

+

–

Metalle Übergangsmetalle

Spurenelemente

Tab. 1.4 Biologische Funktionen einiger Spurenelemente Element

biologische Funktion (exemplarisch)

12

3 4

1.4.2 Funktionelle Gruppen und Stoffklassen Kohlenstoff langgestreckte

oder

verzweigte

Kohlenstoffketten, funktionelle Gruppen

Ringe

oder

auch

käfigartige

Strukturen

Tab. 1.5 Häufige Stoffklassen in der Biochemie: funktionelle Gruppen und Verknüpfungen im Überblick

R symbolisiert einen beliebigen Alkyl- oder Arylrest. Mehrere Reste R in einem Molekül können gleich oder verschieden sein. Mit einem * versehene Stoffklassen sind unter physiologischen pH-Bedingungen positiv bzw. negativ geladen. Nucleophile Gruppen sind rot, elektrophile Gruppen blau gekennzeichnet.

1.4.3 Wichtige Begriffe der Stereochemie Isomere

• Sind dabei die Atome auf unterschiedliche Weise miteinander verknüpft, spricht man von Konstitutionsisomeren . • Unterscheiden sich die Verbindungen nur in der räumlichen Anordnung der Atome bzw. Atomgruppen, spricht man von Stereoisomeren . Chiralität Chiralitätszentrum

• Chirale Moleküle kommen in zwei spiegelbildlichen Formen vor, die nicht zur Deckung gebracht werden können und als Enantiomere bezeichnet werden.

Cahn,

Ingold,

Prelog R

• Stereoisomere, die sich nicht wie Bild und Spiegelbild verhalten, werden als Diastereomere bezeichnet ( ).

Verbindungen mit einem Chiralitätszentrum (Beispiel: eine Aminosäure) treten als Paar von Enantiomeren auf (a) . Sind mehrere Chiralitätszentren (Beispiel: ein Zuckermolekül) vorhanden, sind mehrere Enantiomeren- sowie Diastereomerenpaare möglich (b) . ABB. 1.11

Racemate R E.

MERKE

Klinik Chirale

Medikamente:

Thalidomid

Fischer

S

S

S R

β

S R

3

2

5

S R

1.4.4 Grundlegende Reaktionsmuster

Reaktionstypen

Redoxreaktionen Oxidation

Oxidationszahl Reduktion Redoxreaktion

Oxidationsmittel

Reduktionsmitteln

2

Coenzyme

+

Hydrierung

+

Dehydrierung 2

Dehydrogenasen 2 −

+

+

+ 2

β

Elektrophil und Nucleophil

G. N. Lewis

• Lewis-Säuren sind entsprechend elektronenarme Spezies, die auf der Suche nach einem Elektronenpaardonor sind; man bezeichnet sie deshalb als Elektrophile . • Lewis-Basen hingegen werden als Nucleophile bezeichnet, weil sie auf der Suche nach elektronenarmen Teilchen mit einem freien Orbital sind, dem sie ihr Elektronenpaar für eine Bindung zur Verfügung stellen können.

Wechselwirkung eines Elektrophils mit einem Nucleophil

Ausnahmen

katalytische Hydrierung

radikalische

Reaktionen

• unter Substitution (Ersatz) eines Atoms bzw. einer Atomgruppe verlaufen • unter Addition eines Moleküls an eine C−C- oder C−X-Mehrfachbindung (X = Heteroatom; meist O oder N) verlaufen • unter Eliminierung (Abspaltung) eines Moleküls und Bildung einer C−C- oder C−X-Mehrfachbindung verlaufen. Substitutionsreaktionen am gesättigten C-Atom

(Nucleofug)

003

N

N 3

S S

Säurekatalyse

2

N

Carbeniumion

2

Elektrophile Addition an C−C-Mehrfachbindungen 2

elektrophile Additionen

2

elektrophiles

Zentrum

Carbeniumion Hydratisierung

α

Nucleophile konjugierte 1,4-Addition Addition von α β

α

β 2

α

β

β

–

Carbanion +

Eliminierungen

Wasser

α

β

-Eliminierung

β Dehydratisierung

• Bei der E1-Reaktion wird im ersten Schritt die Abgangsgruppe X unter Bildung eines Carbeniumions abgespalten, bevor im zweiten Schritt H + unter Mithilfe einer Base B – (z.B. basischer Aminosäurerest) abstrahiert wird:

(Reaktionstyp 5a: Eliminierung [E1] über ein intermediäres Carbeniumion.) Für X = OH, d.h. für eine Dehydratisierung, muss die schlechte Abgangsgruppe –OH durch Säurekatalyse in die bessere Abgangsgruppe Wasser überführt werden. Diese Reaktion ist die exakte Umkehrung der säurekatalysierten Addition von Wasser an eine Doppelbindung (Reaktionstyp 3). • Dagegen erfolgt bei einer E2-Reaktion die baseninduzierte Abspaltung des H + -Ions simultan mit dem Bruch der C–X-Bindung und der Ausbildung der Doppelbindung zum Alken:

(Reaktionstyp 5b: Eliminierung [E2] in einem Schritt ohne detektierbares Zwischenprodukt.) • Bei der E1cB-Reaktion, die in der Biochemie besonders häufig auftritt, wird im ersten Schritt ein Proton durch eine Base B – abgespalten (unter Bildung der korrespondierenden Säure B–H), bevor im zweiten Schritt die Abgangsgruppe X das Molekül unter Bildung des Alkens verlässt:

β

MERKE

+

N N

Nucleophile Additionsreaktionen an Carbonylgruppen und potenzielle Folgereaktionen Carbonylgruppe

• Aldehyde, Ketone • Carbonsäuren und Carbonsäurederivate • Kohlensäure und Kohlensäurederivate.

Oxocarbeniumion

2 −

„tetraedrische

2

Zwischenprodukt“

3

• der Art des nucleophilen Reagenzes, das sich an die Carbonylgruppe addiert hat • der Art der funktionellen Gruppe, von der die Carbonylgruppe ein Teil ist.

Abgangsgruppe –X 2

3

2

2 –

k e i n e β

β

2

Addition primärer Amine Iminen

Transaminierung

β sekundäres Amin addiert

α Enamin

Additions-Eliminierungsmechanismus

A EN

guten Abgangsgruppe 3

2 –

reaktiven Carbonsäurederivaten

MERKE

N

Kondensationsreaktionen an der Carbonylgruppe

α

β

Aldolkondensation α

β

Claisen-Kondensation

β

MERKE

1.4.5 Vom Monomer zum Biopolymer

Aminosäuren mindestens

eine

Carboxyl-

und

eine

Aminogruppe

KS –

3

α

-C-Atom α

unpolare (hydrophobe), polare (hydrophile) enantiomeren Formen

Kohlenhydrate

geladene chiral

+

Polyhydroxyaldehyde 2

6

12

n

6

mehrere

Chiralitätszentren ringförmige

Nucleotide N Nucleoside

Nucleotid

Lipide lipophilen

weitgehend

Sammelbegriff unpolaren

oder

-ketone

Makromoleküle

Kondensationsreaktionen

Biopolymere Proteine

Polysaccharide

Primärstruktur

2

MERKE

Z U S A M M E N FA S S U N G

N ucleinsä uren

+

–

+

–

–14

2

2 +

K +

– 2

3

–

2

4

–

4

S

3

2–

KS Δ

G Δ

G Δ Δ

G

G

0

+

Fragen 1. Im dritten Schritt der Glykolyse erfolgt die Phosphorylierung der primären Hydroxygruppe der Fructose zu Fructose-6phosphat, eine endergone Reaktion (Δ G 0 ’ = +16,3 kJ/mol):

Fructose-6-P+ Pi Fructose-1,6-bisphosphat + H2O a. Angenommen, die Konzentrationen an Fructose-6-P und an P i in einer Muskelzelle bei T = 37 °C betragen 1 bzw. 5 mmol/L. Ermitteln Sie die Gleichgewichtskonzentration von Fructose-1,6-bisphosphat für diese Bedingungen. b. Die resultierende Gleichgewichtskonstante für das Produkt wäre zu niedrig für einen effizienten Ablauf der Glykolyse. Als Phosphorylgruppendonor fungiert daher ATP. Formulieren Sie die resultierende Gesamtgleichung und berechnen Sie Δ G 0 ’ für die Gesamtreaktion. c. Typische zelluläre Konzentrationen für ATP bzw. ADP sind 3 bzw. 1 mmol/L. Welche Gleichgewichtskonzentration ergäbe sich daraus für Fructose-1,6-bisphosphat? Warum wird eine derart hohe Konzentration in der Realität bei weitem nicht erreicht? 2. Glucose-1-P und Glucose-6-P sind zwei Konstitutionsisomere, die leicht ineinander umgewandelt werden können. Ihr Phosphatgruppenübertragungspotenzial ( ) unterscheidet sich; so beträgt ΔG 0’ (Hydrolyse) für Glucose-1-P –21 kJ/mol, für Glucose-6-P dagegen –14 kJ/mol. a. Berechnen Sie die Gleichgewichtskonstante für die Isomerisierung von Glucose-1-P zu Glucose-6-P bei 25 °C. b. Es wird eine Mischung aus beiden Isomeren hergestellt, deren Massenkonzentration an Glucose-1-P 0,1 g/L und die an Glucose-6-P 20 g/L beträgt. In welche Richtung läuft die Gleichgewichtsreaktion ab? 3. Gegeben sind die folgenden Systeme: Fluormethan, Butanon, Ethanol, Fluorwasserstoff, Schwefelwasserstoff und Ammoniak, gelöst in Butanon. Entscheiden Sie, für welche dieser Systeme Wasserstoffbrückenbindungen eine wichtige Rolle spielen, skizzieren Sie für diese die entsprechenden Strukturformeln, und kennzeichnen Sie die Wasserstoffbrücken. 4. a. Warum mischen sich Haushaltsessig und Olivenöl kaum miteinander? b. Wenn man etwas Eigelb zugibt (enthält das Phospholipid Phosphatidylcholin = Lecithin, ein typischer Baustein in Biomembranen), so lässt sich eine stabile Emulsion erzeugen („Mayonnaise“). Begründen Sie dies. 5. Warum lösen sich viele Salze bereitwillig in Wasser, obwohl zur Zerstörung des Kristallgitters viel Energie (die Gitterenthalpie Δ H Gitter ) aufgebracht werden muss? 6. Von einer schwachen Säure HA mit der molaren Masse M = 60 g/mol werden 1,2 g in 100 mL Wasser gelöst. Welchen p K S -Wert besitzt die Säure, wenn sie in dieser Lösung zu 2% dissoziiert vorliegt? Welcher pH-Wert stellt sich ein? 7. Die Aminosäure Glycin liegt bei physiologischen pH-Werten in der zwitterionischen Form vor; bei höheren pH-Werten geht sie gemäß folgendem Gleichgewicht in die anionische Form über:

Für ein biochemisches Experiment werden 200 mL eines Glycinpuffers der Konzentration 0,15 mol/L mit pH = 9,0 benötigt. Zur Herstellung stehen kristallines Glycin ( M = 75,1 g/mol) sowie eine NaOH-Lösung der Konzentration c = 1,0 mol/L zur Verfügung. Beschreiben Sie die Herstellung des gewünschten Puffers. 8. Es liegt 1 L eines Kohlensäure/Hydrogencarbonat-Puffers [ c (HCO 3 – ) = 0,1 mol/L] mit einem pH-Wert von 7,8 vor. Wie hoch ist die Konzentration an Kohlensäure in diesem Puffer, und wie viel Gramm CO 2 müssen eingeleitet werden, wenn der Puffer auf einen physiologischen pH-Wert (pH = 7,4) gebracht werden soll? p K S (H 2 CO 3 ) = 6,4 9. Es liegt ein äquimolarer Puffer aus Essigsäure (p K S = 4,75) und Natriumacetat vor; die Konzentration beider Komponenten beträgt 10 –2 mol/L. Welchen pH-Wert erwarten Sie für diesen Puffer? Ändert sich der pH-Wert des Puffers, wenn Sie ihn um den Faktor 10 4 verdünnen? 10. Gezeigt sind im Folgenden zwei typische Antibiotika. Carindacillin gehört zu den sog. Breitspektrumpenicillinen, die gegenüber den Penicillinen der ersten Generation ein erweitertes Wirkungsspektrum, insbesondere auf gramnegative Stäbchenbakterien, aufweisen. Das Ofloxacin ist ein Vertreter der Fluorchinolone. Hauptangriffspunkt der Chinolone ist die bakterielle DNA-Gyrase; man spricht daher von Gyrasehemmern.

Rekapitulieren Sie die typischen funktionellen Gruppen organischer Moleküle, und identifizieren Sie alle funktionellen Gruppen in den beiden gezeigten Antibiotika. 11. Ein typisches Beispiel für das Reaktionsmuster „Nucleophil + Elektrophil“ ist die Biosynthese von Melatonin aus Serotonin (5-Hydroxytryptamin), die in zwei Stufen erfolgt. Im ersten Schritt reagiert die nucleophile Aminogruppe mit dem Thioester Acetyl-CoA unter Acetylierung des Amins. Im letzten Schritt wird die OH-Gruppe durch ein geeignetes Methylierungsmittel (das S- Adenosylmethionin, vereinfacht abgekürzt als CH 3 –X) methyliert. Formulieren Sie die beiden Schritte und zeigen Sie jeweils den Angriff des Nucleophils am Elektrophil mit einem Elektronenpfeil.

12. Die Aminosäure DOPA (3,4-Dihydroxyphenylalanin) wird im Organismus in einer dreistufigen Reaktionsfolge in den Neurotransmitter Adrenalin überführt:

Nennen Sie den Reaktionstyp für die jeweilige Umwandlung. 13. Das vom Vitamin B 6 abgeleitete Coenzym Pyridoxalphosphat ist u.a. essenziell für den Stoffwechsel der Aminosäuren. Es enthält eine Aldehydgruppe, die mit der primären Aminogruppe von Aminosäuren reagiert. Um welchen Reaktionstyp handelt es sich, und welche funktionelle Gruppe wird dabei gebildet?

14. Die biologische Wirksamkeit von Peptiden ist nicht nur von der Aminosäurezusammensetzung, sondern auch von der richtigen Sequenz der Aminosäuren abhängig. Es stehen drei unterschiedliche Aminosäuren zur Bildung eines Tripeptids zur Verfügung; nur ein einziges Tripeptid aus den gegebenen Aminosäuren ist wirksam.

a. Wie groß ist bei einer zufälligen Verknüpfung die Chance, das aktive Peptid zu erhalten? b. Die Carboxylgruppe einer Aminosäure ist sehr wenig reaktiv gegenüber einem nucleophilen Angriff einer Aminogruppe einer zweiten Aminosäure. In vivo wird die Aminosäure daher durch Reaktion mit ATP aktiviert:

15. Was versteht man unter Konstitutionsisomeren, was unter Enantiomeren? Geben Sie je ein typisches Beispiel. 16. Im Zuge des Fremdstoffmetabolismus spielt die Kopplung vieler Verbindungen an D-Glucuronsäure eine wichtige Rolle, insbesondere in der Leber. D-Glucuronsäure ist ein Oxidationsprodukt der D-Glucose; sie kann mit Alkoholen eine β- Oglykosidische, mit Aminen eine β- N- glykosidische Bindung ausbilden. Exemplarisch ist nachstehend das Glucuronsäurekonjugat von 2-Naphthol gezeigt. Worin könnte der biochemische Sinn dieser Kopplungsreaktion bestehen?

KAPITEL 2

Proteine

Praxisfall

β

Zur Orientierung

2.1 Aminosäuren und Peptide 2.1.1 Struktur der Aminosäuren Aufbau proteinogenen

Aminosäuren

2

α

β

γ

δ

ε

α

Rest Seitenkette

Grundstruktur von L- α -Aminosäuren . a) Räumliche Darstellung. Die Aminogruppe, die Carboxylgruppe und zwei weitere Substituenten sind tetraedrisch an das α-Kohlenstoffatom gebunden. –R (Rest) symbolisiert eine der 20 verschiedenen Aminosäureseitenketten. b) Stereochemie der Aminosäuren. Das α-Kohlenstoffatom ist asymmetrisch substituiert und befindet sich in der Mitte eines Tetraeders. In der perspektivischen Darstellung weisen die schwarzen Dreiecke vor die Papierebene und die gestrichelten hinter die Papierebene. Die absolute Konfiguration entspricht der L-Form. c) In der Fischer-Projektionsformel (zweidimensionale Darstellung) wird dieser Zusammenhang durch Striche angedeutet. ABB. 2.1

α

FischerProjektion

Stereochemie α

α

Darstellung der L- und der D-Konfiguration der Aminosäure Valin . Zur Verdeutlichung der räumlichen Symmetrie ist die Spiegelebene gestrichelt eingezeichnet. ABB. 2.2

α

L-Konfiguration

Stereochemische

Nomenklatur R/S-

R

S

Racemat

Schon gewusst Valinomycin

Struktur von Valinomycin . In diesem makrozyklischen Antibiotikum kommt die D-Aminosäure D-Valin als Baustein neben L-Valin und sog. Hydroxysäuren vor. Die Verknüpfung der Bausteine erfolgt durch Peptidbindungen (unten) und Lactonbrücken. Der antibiotische Effekt von Valinomycin besteht darin, dass es hochspezifisch K + -Ionen komplexieren und durch Biomembranen leiten kann, daher auch die Bezeichnung Ionophor. ABB. 2.3

MERKE α

α α

Struktur und Klassifikation proteinogener Aminosäuren

proteinogene Aminosäuren

Trivialnamen Dreibuchstaben-

Tab. 2.1 Struktur der 20 proteinogenen Aminosäuren, eingeteilt nach den Hauptsubstanzklassen

Einbuchstabencode

Neben dem Trivialnamen sind der Drei- und der Einbuchstabencode aufgeführt. Letzterer erscheint nicht immer logisch, weil man aufgrund gleicher Anfangsbuchstaben der Trivialnamen schwer zu merkende Kürzel eingeführt hat. Alle α-Aminosäuren haben dieselbe Grundstruktur ( a) und besitzen individuelle Seitenketten („Reste“), die für die spezifischen Eigenschaften der Moleküle verantwortlich sind. Außerdem sind die Hydropathieindizes angegeben. Die Werte geben den Grad an Hydrophobie einzelner Aminosäurereste an. Polare Reste haben sogar negative Werte (äußerst geringe Hydrophobie). Neben den Molekülmassen sind bei protonierbaren Aminosäuren auch die pK a -Werte aufgelistet.

2.1.2 Allgemeine Eigenschaften von Aminosäuren Chemische Eigenschaften

Hydrophobe Aminosäuren 2

aliphatische

Alanin

Valin

Leucin

Isoleucin

Glycin

α

M ethio nin Iminosäure Prolin α

δ

P h e n y la l a n i n

Ty r o s i n

Tr y p t o p h a n

π

π

Extinktions- bzw. Absorptionsspektren der aromatischen Aminosäuren . Die Lichtextinktion (-absorption) der wässrigen Lösungen von Phenylalanin, Tyrosin und Tryptophan wird in Abhängigkeit von der Wellenlänge des eingestrahlten Lichts untersucht. ABB. 2.4

Hydrophile Serin

Aminosäuren Threonin Cystein a

Histidin

a

Glutamin 2

Glutaminsäure

Ly s i n

Arginin

Asparaginsäure

Asparagin

MERKE α

Blick ins Labor

Ultraviolettabsorption

Spektralphotometrie

Extinktion Absorption

Extinktionsspektrum

( I 0 /I) (

I0

)

( I ) ( I0 /I)

(E)

Lambert-Beer-Gesetz

I 0 /I

c

c

c m

d mol · L −

1

M

d

ε

mol− 1·

L·cm −

Extinktionskoeffizient

1

Fluoreszenz

Säure-Base-Eigenschaften von Aminosäuren Protolysegleichgewicht α

Carboxylgruppe

a

Tab. 2.2 pK a -Werte und isoelektrische Punkte der Aminosäuren Alanin, Asparaginsäure und Lysin

−

2

3

+

Aminogruppe 2

a

2

3

+

−

Ampholyten

Henderson-Hasselbalch-Gleichung

Base

a

a

−

α a a

α

ABB. 2.5

a

Titrationskurve von Alanin .

MERKE

Isoelektrischer Punkt (IEP) a

Alanin Zwitterion

a

Protolysegleichgewichte von Alanin, Asparaginsäure und Lysin . Die Prozentwerte in Klammern geben an, zu welchem Anteil die betreffenden Gruppen ionisiert vorliegen. ABB. 2.6

Asparaginsäure γ

a

α

a

a a

Ly s i n

α

ε

a

a

MERKE

Pufferwirkung

Henderson-HasselbalchGleichung a

a

α

a

α

MERKE

Blick ins Labor chromatographischen Methoden

Verteilungschromatographie feste stationäre Phase

flüssige

mobile Phase

Elution

Dünnschichtchromatographie

Ninhydrinreaktion

Hochleistungsflüssigkeitschromatographie

HPLC

Hochleistungsflüssigkeitschromatographie. a) Chromatographiesystem zum Nachweis von Aminosäuren. Die Apparatur besteht aus einer Pumpe, die den Eluenten aus den Reservoirs der verschiedenen Lösungsmittel mischt, einer Trennsäule und einem Detektor. Aufgrund der hohen Packungsdichte des Säulenmaterials muss man die mobile Phase mit hohen Drücken durchpressen. b) HPLC-Chromatogramm eines Aminosäuregemischs. Die Komponenten des Gemischs werden auf einer als Umkehrphase (reversed phase) bezeichneten HPLC-Säule getrennt. Die Elution erfolgt durch einen Puffer-Acetonitril-Gradienten, bei dem der Acetonitrilanteil mit der Zeit kontinuierlich erhöht wird, sodass die Hydrophobie der mobilen Phase sukzessive steigt. Die Aminosäuren werden vor dem Säulenlauf mit orthoPhthalaldehyd modifiziert. Die entstehenden Derivate können aufgrund ihrer Absorption oder Fluoreszenz detektiert werden. Im abgebildeten Chromatogramm wird die Fluoreszenzemission gemessen und in Abhängigkeit von der Zeit dargestellt. ABB. 2.7

HPLC-Technik (reversed phase)

Derivatisierungsreaktion

Aminosäuren als Stoffwechselintermediate und Botenstoffe

α

β

γ

Intermediate

Ornithin Citrullin Harnstoffzyklus

β

-Alanin

α β γ Botenstoffe Decarboxylierung biogene Amine

ABB. 2.8

Biogene Amine der Signalübertragung .

Essenzielle Aminosäuren

essenziell

Schon gewusst Künstlich

hergestellte

Aminosäuren

MERKE

2.1.3 Peptidbindung Kovalente Verknüpfung von Aminosäuren

Säureamid α

Dipeptid

Oligopeptide Polypeptide

Proteine

Rückgrat α

C

α

-Kette

N-Terminus C-Terminus

Tab. 2.3 Beispiele biologisch wirksamer Peptide Name

Strukturmerkmal

Funktion

MERKE

endergoner Prozess

2 −

1

Schon gewusst Stabilität von Peptidbindungen

−

1

Peptidbindung. a) Partieller Doppelbindungscharakter durch Mesomeriestabilisierung. b) Planarer Charakter der Peptidbindung (Amidebene) in der trans-Orientierung: Einfachbindungen bestehen zwischen dem C α - und dem C*Atom (0,151 nm) sowie zwischen N und dem nächsten C α (0,146 nm). Die C=O-Doppelbindung misst nur 0,124 nm. Die Bindungslänge ABB. 2.9

zwischen dem C und N der Peptidbindung liegt zwischen Einfach- und Doppelbindung (0,133 nm), daher die Bezeichnung „partieller Doppelbindungscharakter“. c) Geometrie der Peptidgruppe. Die Substituenten des C- und des N-Atoms der Peptidbindung – also die beiden benachbarten αKohlenstoffatome – liegen entweder in cis- oder trans-Orientierung vor.

Planare Struktur der Peptidbindung

σ

mesomeren Grenzstrukturen

Resonanzstabilisierung π partiellen

Doppelbindungscharakter

π Amid- oder Peptidebene α

α

MERKE

Konformation

Torsionswinkel ψ α

cis-

α

trans

Konformation α β

Klinik Peptidyl-Prolyl-cis-trans-Isomerase: ein Faltungshelfer mit Doppeljob

Torsionswinkel ψ

Konformationsraum

Tab. 2.5 Strukturparameter von Sekundärstrukturelementen

MERKE

2.2 Aufbau von Proteinen Primärstruktur Sekundärstrukturen

Strukturhierarchie von Proteinen am Beispiel des Hämoglobins . Die höchste Organisationsebene ist die Quartärstruktur. Sie existiert nur für solche Proteine, die aus einer Zusammenlagerung mehrerer Polypeptidketten bestehen. Bei genauerer Betrachtung wird die Aufgliederung in unterschiedliche Polypeptidketten deutlich, diese haben eine Tertiärstruktur. Weitere Vergrößerung zeigt, dass die Faltung des Proteins von Komponenten der Sekundärstruktur (hier: α-Helices) geprägt ist. Diese Elemente werden durch die räumliche Ordnung der sequenziell verknüpften Aminosäuren, die Primärstruktur, erzeugt. ABB. 2.10

Supersekundärstrukturen Tertiärstruktur „Domäne“

(Monomere) Quartärstruktur (Homo- bzw. Heterooligomer)

MERKE

2.2.1 Primärstruktur Primärstruktur

100

130

Aminosäuresequenzen

sequenzierter Genome

Blick ins Labor

Vergleich von Aminosäuresequenzen

(= konservative Substitutionen

konservierter)

Sequenzvergleichen

Sequenzhomologie „Proteinfamilie“

„Superfamilie“ Orthologe

Sequenzen von Rhodopsin. a) Multipler Sequenzvergleich von orthologen Proteinen am Beispiel des Sehfarbstoffs Rhodopsin. Identische Aminosäuren bei allen Organismen sind gelb hinterlegt. Die entsprechenden Proteinsequenzen wurden aus der Swiss-Prot-Datenbank zusammengetragen und der Sequenzvergleich mit dem Computerprogramm CLUSTALW berechnet. Die Namenskürzel „OPSD_“ sind originale Datenbankeinträge, die für das Protein und den Ursprungsorganismus stehen. Weitere Abkürzungen: BUFBU = Kröte (Bufo bufo) , CARAU = Goldfisch (Carassius auratus) , CANFA = Hund (Canis familiaris) , BOVIN = Rind (Bos taurus) , HUMAN = Mensch (Homo sapiens) . Die Sterne unterhalb der Sequenzanordnung markieren identische Reste, Doppelpunkte und Punkte für stark und weniger ausgeprägt konservierte Substitutionen. b) Der phylogenetische Stammbaum stellt die sich aus dem Sequenzvergleich ergebenden relativen Verwandtschaftsverhältnisse der betrachteten Proteine graphisch dar. Die Verbindungslinien zwischen den Proteinen sind umso kürzer, je größer der Grad der Aminosäuresequenzverwandtschaft ist. ABB. 2.11

Paraloge

Multipler Sequenzvergleich von paralogen Proteinen am Beispiel von Proteinen der humanen Ras-Superfamilie. a) RASH, RASK, RHEB, RHOA, RAC1, RAB10 und RAN sind paraloge Proteine, die in der Signaltransduktionskette wichtige Funktionen als GTPbindende Schalter annehmen. Die Sequenzbezeichnungen und die Markierungen des Sequenzkonservierungsgrades entsprechen denen in a. Die invarianten Positionen sind zusätzlich in Gelb hervorgehoben. Die blaue Box markiert die konservierten Sequenzbereiche (G1–G5), die in dieser Klasse von membranassoziierten GTP-bindenden Proteinen gefunden werden. b) Strukturmodell von Ras (RASH) im GTP-gebundenen Zustand. Die nucleotidbindenden Bereiche G1–G5 sind blau unterlegt. Ebenfalls skizziert ist die C-terminale Anheftungsstelle (CAAX-Box) für die Farnesylgruppe. Es handelt sich dabei um eine posttranslationale Modifikation. ABB. 2.12

Schon gewusst

MERKE

2.2.2 Stabilisierende Wechselwirkungen Raumstruktur

α

Stabilisierung der Raumstruktur eines Peptids. a) In einem kurzen, linearen Peptid ist die relative Anordnung der Aminosäurereste im Raum prinzipiell noch nicht festgelegt. Die Struktur eines Peptids wird in diesem Beispiel durch die Abfolge der Aminosäuren bestimmt. Die Kontakte der Aminosäureseitenketten erfolgen an den Oberflächen („Van-der-Waals-Oberflächen“) der Atome, die durch ihre Van-der-Waals-Anziehungs- und Abstoßungskräfte bestimmt werden. b) Raumstrukturstabilisierende Wechselwirkungen von Aminosäuren. ABB. 2.13

ψ

Entropie ψ

energieminimierte Orientierungen Konformation

Tab. 2.4 Strukturstabilisierende Wechselwirkungen in Peptiden und Proteinen

Disulfidbrücken Disulfidbrücke Cystin

2

2

2

Insulinmoleküls

Proinsulin

Raumstruktur von Insulin . Die A- und B-Kette sind intermolekular durch zwei Disulfidbrücken verbunden. Zusätzlich existiert noch eine intramolekulare Bindung zwischen zwei Cysteinresten der A-Kette. ABB. 2.14

Schon gewusst

Nichtkovalente Bindungen

δ– δ–

δ–

δ+

δ–

δ+

δ+

δ+

δ–

δ+ …

δ–

Donor Akzeptor

– 1 –

1

MERKE

2.2.3 Sekundärstrukturen Sekundärstruktur

α β

α-Helix α

rechtsgängige Spiralstruktur α

Ganghöhe

Translation

α

Sekundärstrukturelement α -Helix. a) Im Kugel-Stab-Modell ist die Abfolge des Rückgrats gezeichnet. In der Farbkodierung sind die C’-Atome schwarz, C α grau, Sauerstoff rot und ABB. 2.15

Stickstoff blau dargestellt. Von den Aminosäureseitenketten werden der Übersichtlichkeit halber nur die C β -Atome (violett) gezeigt. Wasserstoffbrückenbindungen zwischen N–H und C=O sind gestrichelt eingetragen. b) Schematische Abbildung einer α-Helix. Diese Darstellungsform wird oft in Strukturbildern gewählt, um einen groben Überblick über die Topologie eines Proteins zu geben. Die Ganghöhe der Helix und ihr Durchmesser sind eingezeichnet. c) Helixraddarstellung der α-Helix (Ansicht von oben in Richtung der Helixachse).

Prolin

Helixbrecher Helixoberfläche.

α

amphipathischen

Helices

β-Strang und β-Faltblatt α β

β Strang

Faltblatt β

β β

β β parallel

antiparallel

β -Faltblatt-Struktur. a) Ein einzelner β-Strang in typischer Zickzackstruktur von der Seite gesehen, die Aminosäureseitenketten (violette Kugeln) zeigen abwechselnd in entgegengesetzte Richtungen. b) Schematische „Pfeildarstellung“ eines einzelnen β-Strangs. Die Pfeilrichtung gibt den Verlauf der Polypeptidkette an, dabei weist die Pfeilspitze auf den C-Terminus des Strangs. c) Mehrere β-Stränge sind zu einem antiparallelen β-Faltblatt angeordnet (von oben gesehen). Die Aminosäureseitenketten liegen über und unter der Papierebene. ABB. 2.16

β Wasserstoffbrücken

Schon gewusst β Seidenfibroin (Bombyx

mori)

α

Spezielle Sekundärstrukturen . a) Kollagentripelhelix. Drei nichtidentische helikale Stränge sind miteinander verwoben. Strukturstabilisierende Wasserstoffbrücken bilden sich nicht innerhalb, sondern zwischen den einzelnen Ketten aus. b) und c) Struktur des Seidenfibroins. Schematische Darstellung der Anordnung der antiparallelen Polypeptidketten, die sich in mehreren Lagen übereinanderlagern. In der Darstellung der Van-der-Waals-Oberflächen wird die Wechselwirkung zwischen den gestapelten β-Faltblattlagen deutlich. ABB. 2.17

MERKE

Sekundärstrukturelemente in spezialisierten Proteinen

Glycin

Prolin

Hydroxyprolin

Kollagentripelhelix

posttranslationale

Modifikationen

α

α

Schon gewusst 3

1 0 -Helix

drei Aminosäureresten pro Windung und zehn kovalenten Bindungen 1 0

α 13

π

2.2.4 Supersekundärstrukturen α

β

Supersekundärstrukturen

α

β

α

β

α-helikale Proteine α Myoglobin Hämoglobin

α Gestalt

globuläre

Strukturmodell von Myoglobin . Das Protein ist aus α-Helices aufgebaut, die durch Schleifen miteinander verknüpft sind. Der Cofaktor Häm B wird über besondere Aminosäureliganden an das Protein gebunden. Die Komplexierung erfolgt durch Wechselwirkung des Stickstoffs von Histidin 93 (gelb) mit dem Zentralatom Eisen (grün) des Hämmoleküls (schwarz). ABB. 2.18

Spezielle helikale Motive

Coiled-coilSuperhelix

Strukturmotiv

Leucin-Zipper

Leucin-Zipper-Motiv . a) Beispiel des heterodimeren Transkriptionsfaktorkomplexes cMyc/Max, bei dem zwei α-Helices (in Rot und Blau) aneinanderbinden. Die beiden Sekundärstrukturelemente sind eng verzahnt, weil sie durch Wechselwirkung von hydrophoben Aminosäureseitenketten, bevorzugt Leucin, eine reißverschlussartige Struktur bilden. b) Die Verzahnung wird besonders deutlich, wenn man die beiden α-Helices auseinanderzieht. ABB. 2.19

β-Faltblatt-Proteine reineβ

-Strukturen β

β

Ausbildung von parallelen und antiparallelen β -Faltblättern . a) Verknüpfung von zwei antiparallelen β-Strängen über eine Schleife. b) Die Schleife ist bei paralleler β-Stranganordnung wesentlich länger; es gibt zwei verschiedene räumliche Orientierungen („rechts-“ und „linkshändiges“ Motiv, zur Vereinfachung nicht dargestellt). c) An die Stelle einer Schleife kann auch eine Helixstruktur treten, es gibt ebenfalls die zwei „rechts-“ und „linksgängigen“ sterischen Anordnungen. ABB. 2.20

α-β-Proteine β β

α -Strukturelemente

α Carboxypeptidase

α β Flavodoxin

-

α - β -Supersekundärstruktur am Beispiel ausgewählter Proteine . Gezeigt sind die schematischen Anordnungen der Sekundärstrukturelemente (Topologien) sowie die Raumstrukturen (rot = helikale, blau = faltblattartige Sekundärstruktur). a) Topologie und b) Struktur von Flavodoxin. c) Topologie und d) Struktur von Carboxypeptidase. In diesen Proteinen bilden die β-Stränge ein zentrales, leicht verdrilltes Faltblatt. e) Topologie der Triosephosphat-Isomerase und ihre Raumstruktur: von der Seite (f) und von oben (g) gesehen. In den α-β-Barrel-Proteinen bilden die β-Stränge eine fassartige Anordnung. ABB. 2.21

α α

- β

-Barrel-Proteinen

β β α

Triosephosphat-Isomerase α

Blick ins Labor

β

Strukturvorhersagen eines unbekannten Proteins durch verschiedene Sekundärstrukturvorhersageprogramme . Die Sekundärstruktur eines unbekannten Proteins aus der Genomsequenz des Bakteriums Enterococcus hirae (nur Ausschnitt gezeigt) wurde mittels verschiedener Computervorhersageprogramme berechnet. Oben: partielle Sequenz des Proteins Unk_7585500, darunter: Ergebnisse der verschiedenen Programme (h = α-Helix, e = β-Strang, t = Umkehrung [„Turn“], c = Schleife [keine Standardsekundärstruktur], Sec. Cons. = Konsensus [(gemeinsamer Nenner der errechneten Strukturvorhersagen]). ABB. 2.22

Spezielle Strukturmotive α

Zinkfingerelementen

koordinativ

Struktur eines Zinkfingerelements . a) Schema der topologischen Anordnung des Faltblatt-Schleife-Helix-Motivs. b) Dreidimensionale Struktur und Ligandenumgebung des Zinkfingerproteins ZIF268 einer Maus, es enthält drei Zinkfingerelemente. Nur die Seitenketten der Zn-bindenden Aminosäuren Cystein und Histidin sind herausgestellt. Die blauen Kugeln entsprechen den von Cystein-SH und Histidin-N komplexierten Zinkatomen. c) Schema der Ligandenumgebung des Zn durch die Primärstruktur von ZIF268 (Ausschnitt). d) Strukturdarstellung der Ligandenumgebung. Die Liganden sind in ihrer Sequenzabfolge nummeriert. ABB. 2.23

Metallbindung EF-Hand

2

C

Calmodulin calciumbindenden Proteinen

+

Troponin

Struktur von Calcium-bindenden (grüne Kugeln) EF-Hand-Motiven . a) Sequenzvergleich verschiedener Proteine mit drei EF-Hand-Motiven in der Helix-Schleife-Helix-Architektur. Nur die invarianten Aminosäuren sind rot markiert. b) Topologie des Helix-Loop-Helix-EF-Hand-Motivs. c) Dreidimensionale Struktur von Calmodulin mit vier EF-Hand-Motiven. d) Schema der Ligandenumgebung des Ca durch die Primärstruktur von Troponin C (Ausschnitt). e) Strukturdarstellung der Ligandenumgebung. Die Liganden sind in ihrer Sequenzabfolge nummeriert. ABB. 2.24

MERKE

2.2.5 Tertiärstruktur Tertiärstruktur

Moleküldarstellungen mit dem Computer

Blick ins Labor

a

Darstellungsverfahren von molekularen Strukturen am Beispiel von Insulin . a) Die topologische Darstellung gibt den Verlauf der Sekundärstrukturelemente wieder. Hierbei werden die Helixanteile schematisch als Spiralen abgebildet ( ; noch einfacher als Spiralband oder Zylinder) und die Faltblattanteile als Streifen oder Pfeilsymbole dargestellt ( ). b) Strichdarstellung des Insulins, bei der alle Aminosäureseitenketten mitgezeichnet sind. c) Kalottenmodell. Die einzelnen Atome sind mit ihren Van-der-Waals-Radien repräsentiert. d) Oberflächendarstellung des Moleküls (rot = negative, blau = positive Ladung). ABB. 2.25

Schon gewusst

C D

MERKE

Proteindomänen

T B

H S

C

A P P

unabhängigen Domänen

Faltungseinheiten

Pyruvat-Kinase

α

β

β α

β

Domänenstruktur der Pyruvat-Kinase . a) Die verschiedenen Faltungseinheiten einer Polypeptidkette des tetrameren Proteins sind in unterschiedlichen Farben dargestellt. Einzelheiten im Text. b) Organisation von Polypeptidketten in verschiedene Domänen, gezeigt am Beispiel von Proteasen der Blutgerinnung bzw. Fibrinolyse. Verschiedene kleine Proteinmoleküle bilden Module, die zum fertigen Protein kombiniert werden. Beim Prototyp Chymotrypsin formen zwei Domänen das aktive Enzym (insgesamt 243 Aminosäuren). Mit Chymotrypsin evolutionär verwandte Domänen sind auch bei Urokinase, Faktor IX und Plasminogen vorhanden. Weitere Module wie das dem epidermalen Wachstumsfaktor (EGF) homologe Peptid (53 Aminosäuren), die etwa 85 Aminosäuren lange „Kringle-Domäne“ und die Ca 2+ -bindende Domäne (auch e) werden linear vor die proteolytischen Module geschaltet. ABB. 2.26

MERKE

Schon gewusst Monofunktionelle und bifunktionelle Proteine

bifunktionelle Enzyme Phosphofructo-Kinase-2/Fructose-2,6-Bisphosphatase-2

(PFK2/FBPase2)

Serin-Proteasen

Chymotrypsin

Andockmodulen

Titin

MERKE

2.2.6 Quartärstruktur Monomere oligomeren (Homooligomere)

Proteinen (Heterooligomere)

Quartärstrukturen von Proteinen . Polypeptide können sich zu Oligomeren assoziieren. a) Hexamere Struktur von Insulin (Monomerstruktur ). Die sechs Polypeptidketten sind u.a. durch Bindung an ein binukleäres Zinkzentrum (blaue Kugeln in der Mitte) gebunden, wobei jedes Polypeptid mit einem Histidinliganden zur Koordinierung des Metalls beiträgt. b) Tetramere Struktur von Pyruvat-Kinase (Monomerstruktur ) ABB. 2.27

Homooligomere

kooperative

Wechselwirkungen

Heterooligomere

Escherichia coli

Isoformen

( L D H ) H

)

(

Isoformen )

(

M

)

(

)

(

( )

Verteilung der isomeren Formen der Lactat-Dehydrogenase in Geweben . Die Kombinationen der Isoformen M und H ergeben fünf verschiedene tetramere Enzyme (a) , deren gewebsspezifische Verteilung dargestellt ist (b) . Die Isoenzyme unterscheiden sich anhand ihrer isoelektrischen Punkte und können mit Ionenaustauschchromatographie oder durch Elektrophorese im Stärkegel oder auf Zelluloseacetatfolien voneinander getrennt und quantifiziert werden. Dies ist durch unterschiedliche Größe und Intensität der Kreise dargestellt. ABB. 2.28

Klinik (CK) M C K -M M

B CK-MB

CK-BB

Multienzymkomplexe

Fettsäure-Synthase-Komplexes

Pyruvat-Dehydrogenase-Multienzym-Komplex

Acetyl-CoA

Transkriptionsinitiationskomplex Ribosom

MERKE

2.3 Posttranslationale Zustandsänderungen 2.3.1 Proteinmodifikationen

Translationale Modifikationen zu Beginn der Translation Transfer-RNA,

N-Formylmethionin

Selenocystein

Kovalente Modifikationen von Proteinen . Die Aminosäuren im Proteingerüst sind schwarz, die spezifischen Substituenten rot gezeichnet. Selenocystein (a) , N-Formylmethionin (b) , 3-Hydroxyprolin (c) , 4-Hydroxyprolin (d) , S-Farnesylcysteinmethylester (e) , SPalmitoylcystein (f) , N-Myristoylglycin (g) , Phosphoserin (h) , Phosphotyrosin (i) , N-Acetylglucosaminylasparagin (N-gekoppelter Zucker) (j) , NAcetylglucosaminylserin (O-gekoppelter Zucker) (k) . ABB. 2.29

Posttranslationale Modifikationen

N-Formylmethionins

Initiatormethionin

Kollagen

34-Hydroxyprolin

Hydroxylysin

Skorbut

γ Lipiden

Palmitoyl Myristoylgruppen Glykosylphosphatidylinositol-(GPI-)Anker

Farnesylrest

Schon gewusst Farnesylrest

Farnesyldiphosphat proteolytisch Methylrest S-Adenosylmethionin Palmitinsäure

acetyliert

Histonen Acetylierung von Lysinresten -

Serin Phosphatester

Ty r o s i n

Tyrosinphosphorylierung Signaltransduktion Phosphoserin interkonvertierbaren

Klinik

Enzymen

Threonin

sulfatiert

Protein-Protein-Wechselwirkungen Sekretionsprozessen

(HIV)

endoplasmatischen

Retikulum

(ER)

Golgi-Apparat

Oligosacchariden

glykosidische

Bindungen

N- und O-gekoppelte Zuckerreste

N β

N-

β

O-

Asn-Rest Erkennungssequenz

Asn–X–Ser/Thr O-

N-

O-

Klinik

CDT

(carbodefizientes

Transferrin)

Adressierung

AB0Blutgruppen-Antigenen

O

-

Blick ins Labor

α

2

β

2 2

β 1c

1

1

c

c

Klinik

MERKE

2.3.2 Faltung von Proteinen

Faltung

Blick ins Labor Entfaltung – 1

– 1

Zufallsknäuelstruktur

Energetische Aspekte der Faltung

Schon gewusst

100

3 0 –12 30

–12

18

Levinthal

Paradox

(molten

globule)

α μ

a) Faltungsintermediat (molten globule) . Bei der Proteinfaltung bilden sich zuerst die Sekundärstrukturelemente der Polypeptidkette aus. Diese orientieren sich zunächst in einer relativ lockeren, wenig kondensierten Form, in der hydrophobe Oberflächen aneinandergelagert sind. Danach orientieren sich die Sekundärstrukturelemente in die stabile Tertiärstruktur um. b–e) Energieflächenprofile bei der Faltung von Proteinen , dargestellt als „Trichterdiagramm“. Die Abbildung stellt die Energiezustände in verschiedensten Stadien auf dem Weg zum fertig gefalteten Protein dar (die Energie des Systems wird auf der senkrecht zur Kreisebene stehenden Achse angezeigt). Der Kreisradius ist ein Maß für die Kompaktheit des gefalteten Proteins. Je weiter der Faltungsprozess voranschreitet, je kleiner also der Radius wird, desto mehr verringert sich die Anzahl der verschiedenen Einstellmöglichkeiten: Der Kreisumfang wird immer kleiner. Mit fortschreitender Gestaltung des fertigen Proteins wird der „Konformationsraum“ immer stärker eingeschränkt, bis im Endzustand nur noch eine mögliche Proteinkonformation übrig bleibt. b) Flaches Profil. Proteine müssen lange suchen, bis sie in den Trichter hineinfallen. c) Flaches Profil mit Rinne für bevorzugten Faltungsweg. d) Steiles Profil. Proteine fallen aus allen möglichen Konformationszuständen ohne Umwege in den Trichter. e) Steiles, aber unebenes Profil. Bevor die Proteine in den Trichter hinabfallen, müssen sie energetische „Hindernisse“ überwinden. ABB. 2.30

MERKE

Faltungshelferproteine Polyribosomen cotranslationaler

Faltungsisomerasen

cotranslokationaler Vorgang

Peptidyl-Prolyl-cis-trans-Isomerase

Protein-Disulfid-Isomerase

Chaperone Hitzeschockproteine

MERKE

Proteinfehlfaltungskrankheiten Krankhafte Proteinaggregationen in vivo

β

β α

(Hsp)

Lewy-Körper

Creutzfeldt-Jakob-Krankheit

Scrapie

BSE β Prionen Sc C

α

Dreidimensionale Struktur des Prionproteins PrP C beim Rind . Man sieht das C-terminale Fragment, gezeigt sind nur die Aminosäuren 124–227. Das N-terminale Peptid bildet keine geordnete Struktur. PrP C hat überwiegend α-helikale Sekundärstruktur. Bei der umgefalteten pathogenen Form PrP Sc stellt man sich vor, dass der C-terminale Abschnitt im Gegensatz zur zellulären Form PrP C nur noch 30% αHelix-, aber 45% β-Faltblatt-Anteil besitzt. ABB. 2.31

C

Prionenkonzept

S c

C

C Sc

β Sc C

Fehlfaltungsmechanismen bei Proteinen . a) Mechanismus der Prionenreplikation. Die spontane Umwandlung von PrP C (gelb) in PrP Sc ist unter normalen Umständen ein seltener Prozess, da eine hohe Energiebarriere für die Umfaltung besteht. Durch Kontakt mit einem bereits präformierten infektiösen Prionenpartikel (oligomeres PrP Sc ) wird die Umfaltung stark begünstigt. Die weitere Anlagerung von PrP C führt zum Wachstum des PrP Sc -Partikels bis zu einer kritischen Länge, die den Zerfall in Tochterpartikel zur Folge hat. b) Kinetik der Bildung von Amyloidfibrillen (Keimbildungsmodell). Die Bildung von Amyloidfibrillen ist ein kooperativer Prozess ähnlich der Entstehung von Kristallen aus Kristallisationskeimen. Die Umwandlung der nativen (gelb) in die fehlgefaltete (blau) Monomerkonformation sowie die nachfolgenden Monomeranlagerungsschritte bis zur Formation eines „Keims“ erfolgen langsam (Keimbildungsphase). Weitere Anlagerung von Monomeren an den einmal gebildeten Keim vollzieht sich dann erheblich schneller (Elongationsphase). Dieser Vorgang wird durch die blaue Kurve der Aggregatbildung dargestellt. In einer frühen Phase kann dieser Prozess durch Zugabe von Keimpartikeln drastisch beschleunigt werden (dargestellt durch die rote Kurve der Aggregatbildung). ABB. 2.32

Gelelektrophorese unter denaturierenden Bedingungen (SDS-PAGE) . a) Elektrophoreseapparat. b) Polyacrylamid-Gel nach Trennung von Probenmolekülen und Molekülmassenmarkerproteinen. c) Bestimmung der Molekülmasse eines Proteins aus der Eichkurve. d) Zweidimensionale Gelelektrophorese eines Ganzzellextrakts löslicher Proteine aus dem medizinischen Blutegel Hirudo medicinalis . In der ersten Dimension wurde eine isoelektrische Fokussierung durchgeführt. Die Separation erfolgte im pH-Gradienten entsprechend der isoelektrischen Punkte der Proteine. Der Gelstreifen wurde ausgeschnitten und quer auf einem denaturierenden (SDS-)Elektrophoresegel nach der Molekülmasse getrennt. ABB. 2.41

Klinik Sichelzellanämie Hämoglobin 2 β 2

α β Sichelzellhämoglobin (HbS)

β

Malaria

Plasmodium

falciparum

+ +

MERKE

2.3.3 Membranproteine amphiphilen

Lipiden

Lipiddoppelschichten

Zell-Zell-Anheftung Signaltransduktion

Stofftransports

Struktur von Membranproteinen

Architektur von Membranproteinen und ihre Anordnung in der Lipiddoppelschicht. a, b) Periphere Membranproteine: Kovalente Anheftung über einen GPI-Anker (a) und über Kohlenwasserstoffketten (b; Fettsäuren, Isoprenoide). c , d ) Integrale Membranproteine, bei denen die Proteinmasse überwiegend im hydrophoben Bereich der Membranebene angesiedelt ist: einfach membrandurchspannendes Protein mit einer (c) oder zwei (d) unterschiedlich orientierten hydrophilen Domänen. e) Mehrfach membrandurchspannendes Protein ABB. 2.33

Membrananker GPI-(Glykosylphosphatidylinositol-)Ankern

Farnesol

Integrale

Geranylgeranol (Palmitinsäure,

Membranproteine

Myristinsäure,

einfach

durchspannende

Proteine

mehrfach membrandurchspannenden Proteine

Polypeptidkette α

β

Rhodopsin

Struktur von Rhodopsin. Rhodopsin ist aus sieben α-helikalen Polypeptidabschnitten aufgebaut, die die Membran mehr oder weniger senkrecht durchqueren . a) Laterale Ansicht in der Membranebene mit zeichnerisch ergänzten Lipiden. b) Aufsicht desselben Moleküls (ohne Lipide). Es werden zwei „Schichten“ von Polypeptidketten deutlich, die den kovalent an das Apoprotein gebundenen Cofaktor Retinal einbetten. Dieser ist in (c) in der im „Grundzustand“ des Proteins vorkommenden Konformation gezeichnet. d) β-adrenerger Rezeptor mit gebundenem Ligand (blau). Der graue Anteil entspricht T4-Lysozym, das mit gentechnischen Methoden in den Rezeptor eingefügt wurde, um das Protein für Strukturuntersuchungen zu stabilisieren. ABB. 2.34

Klinik

Ta r g e t

Suche

Pharmaka

G-Protein-gekoppelten Rezeptoren

β Adrenalin

-adrenerge Rezeptor

GPCR

Blick ins Labor Hydrophobieprofil

α β E. coli

ABB. 2.35

Hydropathiediagramm von Rhodopsin .

MERKE

2.4 Biologischer Abbau von Proteinen

Proteasen

extrazellulär Endopeptidasen

Exopeptidasen

Schon gewusst

Pepsin

Trypsin

intra-

extrazelluläre Abbau

lysosomaler Proteasen

Cathepsine

Elastase

Kollagenase

Zytosol allen Zellen vorkommende Proteasom

oligomere Komplex

Biologischer Abbau von Proteinen . Ubiquitin, der Marker für abzubauende Proteine wird durch Bindung an Enzym 1 (E1) durch Ausbildung einer (Iso-)Peptidbindung kovalent gebunden und an das Enzym E2 weitergegeben, das einen Komplex mit spezifischen Erkennungsmolekülen (E3 bzw. F-Box-Proteine) für Substratproteine bildet: Nach Andocken an den Rezeptor empfangen die Zielproteine ein oder mehrere (kettenartig aneinandergehängte) Ubiquitinmoleküle und sind damit als Substrate für das Proteasom markiert. Das Substratprotein wird vom 26S-Proteasomkomplex aufgenommen, entfaltet und durch die im Inneren des Kernkomplexes gelagerten Proteasen in Oligopeptide bzw. Aminosäuren gespalten. ABB. 2.36

kovalente Bindung

Ubiquitin markiert

MERKE

2.5 Isolierung und Charakterisierung von Proteinen

Synthetische Herstellung von Proteinen

Merrifield

Synthese

Peptidsynthese nach Merrifield . Auf einem Kunststoffpartikel (Polymerkügelchen) werden die Aminosäuren, vom C-Terminus ausgehend, Schritt für Schritt aneinandergeheftet. Die Carboxylgruppen werden durch Derivatisierung chemisch aktiviert (Carboxylaktivator). Schutzgruppen an den Aminogruppen sorgen dafür, dass nur das auf die Festphase geschichtete Peptid mit der Aminosäure und nicht die Aminosäuren in der Lösung untereinander gekoppelt werden. Zum Schluss wird das Peptid chemisch vom Kunstharzpartikel abgetrennt und chromatographisch gereinigt. Der Übersichtlichkeit halber sind in dieser schematischen Abbildung keine molekularen Details dargestellt. Einzelheiten kann man in Lehrbüchern der organischen Chemie nachlesen. ABB. 2.37

Klinik Substrate Inhibitoren

Anti-Peptid-Antikörper

Erythropoetin(EPO-)Derivate Wachstumsfaktoren Interferon- α

Interleukin-3

Isolation subzellulärer Fragmente durch differenzielle Zentrifugation

Zellaufschluss (Homogenisation)

Zentrifugation

Sedimentationsgeschwindigkeit v Sedimentationskoeffizienten

s, –

1

3

differenziellen Zentrifugation

Dichtegradientenzentrifugation

Prinzip der Zentrifugation . a) In einem Ausschwingrotor werden die im Zentrifugenbecher suspendierten Fragmente im Schwerefeld aufgetrennt. Bestimmende Größen für die Trennungseigenschaften sind hierbei der Abstand des Zentrifugenbechers r von der Rotationsachse, die Umdrehungszahl des Rotors ω und der Sedimentationskoeffizient s des zu zentrifugierenden Partikels. Die Wanderungsgeschwindigkeit v des Partikels im Zentrifugalfeld errechnet sich aus der Gleichung v = ω 2 · r · s . Je größer der Sedimentationskoeffizient s , desto schneller sedimentieren die Partikel. b) Sedimentationskoeffizienten von subzellulären Partikeln und von gelösten Proteinen. Die Einheit des Sedimentationskoeffizienten s ist S (Svedberg). 1 S entspricht einem Wert von 10 −13 s. c) Übersicht der differenziellen Zentrifugationstechnik. Aus dem Homogenat werden durch aufeinanderfolgende Zentrifugationsschritte schwere von leichten Partikeln abgetrennt. Im Überstand befindet sich nach der Ultrazentrifugation (≥ 100.000 g) das wässrig verdünnte Zytosol, aus dem sich in nachfolgenden Trennschritten direkt Proteine isolieren lassen. ABB. 2.38

Blick ins Labor Dichtegradienten

–3

ρ

Chromatographische Trennverfahren Fällungsmittel

organische Lösungsmittel

Säulenchromatographie

wässrige Lösungen

Chromatographische Trennverfahren . a) Prinzip der Gelfiltration. Die Makromoleküle können je nach Größe in die Poren der Gelkügelchen eindringen. Die Elution erfolgt durch einen Puffer mit konstanter Ionenstärke. Kleine Proteine verteilen sich im Porengeflecht, während große Moleküle aus den Poren ausgeschlossen sind und dadurch zuerst eluiert werden. b) Prinzip der Ionenaustauscherchromatographie am Beispiel eines Anionenaustauschers. Die positiv geladenen Matrixkügelchen binden die anionischen Proteinmoleküle umso stärker, je höher ihr Ladungsgrad ist. Die Elution erfolgt durch Laufmittel mit ansteigender Salzkonzentration. c) Prinzip der Affinitätschromatographie am Beispiel einer Nickel-Affinitätssäule. Ein komplexes Proteingemisch wird auf die Säule geladen, jedoch binden nur oligohistidinmarkierte Proteine an die auf Gelkugeln immobilisierten Nickelionen. Bei der Elution werden alle nichtbindenden Proteine herausgespült. Schließlich wird das gebundene Protein durch Verdrängung mit puffergelöstem Histidin oder Imidazol von der Säule gewaschen. ABB. 2.39

Blick ins Labor

hydrophobe Interaktionschromatographie

Umkehrphasenchromatographie

Schon gewusst (Proteindesign) Tags

2 +

2 +

Solubilisierung von Membranproteinen Membranproteine

amphiphile

Detergenzien

2 +

Solubilisierung von Membranproteinen . a) Struktur einiger Detergenzien. Natriumdodecylsulfat (SDS von Sodium dodecylsulfate) ist ein denaturierendes Detergenz und wird für die Gelektrophorese eingesetzt. Andere Detergenzien (z.B. Triton X-100, Cholsäure oder n-Octylglucosid) bewahren die native Proteinstruktur und werden zur Solubilisierung und Reinigung mit chromatographischen Verfahren genutzt. b) Prinzip der Solubilisierung von Membranproteinen durch amphiphile Substanzen. Die Detergenzien verdrängen durch ihre hydrophoben Enden die im natürlichen Zustand an der Oberfläche der Proteine bindenden Lipidmoleküle. Es bilden sich monodisperse Detergenz-Protein-Komplexe aus. Die polaren Enden der Detergenzien wechselwirken mit dem Lösungsmittel. ABB. 2.40

Quantitativer Proteinnachweis Quantitative

Proteinbestimmungsverfahren

Lichtabsorption bei 280 nm

2+

Biuretreaktion

Proteintrennung im elektrischen Feld qualitativ

quantitativ nachzuweisen

Elektrophorese

Blick ins Labor nativen

Elektrophorese

Isoenzyme

Histochemie

denaturierende Elektrophorese Natriumdodecylsulfat (SDS)

S D S

Elektrophorese

Western-Blot . a) Elektrotransfer vom Elektrophoresegel auf Membran. Die Apparatur besteht aus einem Puffertank, der ein „Sandwich“ aus Elektroden, saugfähigem Papier, dem Elektrophoresegel und der Blottingmembran (Nitrozellulose) enthält. Der über die Elektroden auf das Elektrophoresegel geleitete elektrische Strom lässt die im Gel separierten Proteinmoleküle auf die Membran wandern, wo sie immobilisiert werden. Es entsteht ein „Abklatsch“ des ursprünglich auf dem Gel erzeugten Proteinmusters. Die Blottingmembran wird dann mit spezifischen Indikatorsondenmolekülen inkubiert. Beim Immunoblot nimmt man zum spezifischen Proteinnachweis spezifische, primäre Antikörper gegen das zu detektierende Protein. Danach markiert man die Proteinflecken mit einem enzymgekoppelten sekundären Antikörper, der den primären Antikörper und damit das nachzuweisende Protein durch eine nachfolgende enzymatische Farbreaktion sichtbar macht. b) Immunoblotting am Beispiel des Hamster-Prionproteins PrP. Der Test beruht auf der Resistenz des krankhaften Prionproteins gegenüber dem proteolytischen Enzym Proteinase K. Hirnextrakte von normalen (enthalten PrP C ) und erkrankten (enthalten PrP C und PrP Sc ) Tieren wurden mit Proteinase K behandelt, auf einem denaturierenden Elektrophoresegel getrennt, auf Nitrozellulose geblottet und mit Antikörpern gegen PrP entwickelt. Normale Extrakte ohne (Bahn 1) und nach erfolgter Proteinase-K-Behandlung (Bahn 2). Bahn 3: krankhafte Extrakte ohne erfolgte Proteinase-K-Behandlung und nach Behandlung (Bahn 4). Das ausbleibende Signal des PrP in Bahn 2 und die Existenz einer deutlichen Bande in Bahn 4 sprechen dafür, dass das erkrankte Tier proteaseresistentes PrP Sc aufweist. ABB. 2.42

Blick ins Labor IEP von Proteinen

isoelektrischen Fokussierung (IEF) – 1

Hämoglobinvarianten Polym orphism en glykiertes

Hämoglobin zweidimensionale Gelelektrophorese

Spezifische Proteinnachweise qualitativen Identifikation von Proteinen

c immunologische

Radio-,

Fluoreszenz-

Nachweise

Enzymimmunoassay

(RIA,

FIA,

ELISA) Western-Blot

Edman-Abbaus

Blick ins Labor Massenspektrometrie

ESI-Massenspektrometrie

MALDI-Massenspektrometrie

MALDI-Massenspektroskopie . a) Funktionsprinzip. Die in eine lichtempfindliche Matrix eingebettete Probe wird durch Laserblitz desorbiert und im elektrischen Feld beschleunigt. Je leichter die Moleküle bei gleicher Ladung sind, umso schneller fliegen sie zum Detektor, sodass sich die Molmasse aus der Flugzeit ergibt. b) Massenspektrometrische Analyse eines Gemischs aus Cytochrom c, Ubiquitin und Myoglobin. c) Massenfingerprint von Ovalbumin nach tryptischem Verdau. ABB. 2.43

Analyse des Proteoms P r o t e o m

alternatives posttranslationale

Modifikationen

Spleißen

(

Proteomanalyse

Proteinmuster

in

Abhängigkeit

vom

Krankheitszustand

Biomarker

zweidimensionale

spaltenden

Elektrophorese

Proteasen MALDI

Massenfingerprint

Massenspektrometrie

Datenbankvergleich

Aufklärung der dreidimensionalen Struktur von Proteinen

Elektronenmikroskopie

zwei-

oder

dreidimensionale

Kristalle Einzelmolekülen Elementarzelle

Aufklärung dreidimensionaler Strukturen mittels Röntgenkristallographie . a) Mithilfe des Hanging-drop-Verfahrens wird durch Dampfdiffusion die Proteinlösung langsam, innerhalb von Tagen bis Wochen, aufkonzentriert, bis sich die Moleküle zu Kristallen anordnen. b) Photographie eines in einem „Hanging drop“ gebildeten Proteinkristalls (Länge ca. 250 μm). c) Schematischer Aufbau eines Röntgendiffraktometers. Die von der Röntgenquelle ausgehenden Strahlen treffen auf den Proteinkristall und werden aufgrund der regelmäßigen Struktur des Kristalls gestreut. d) Die von den Streuzentren des Kristalls ausgehenden Röntgenstrahlen erzeugen ein für das Protein typisches Beugungsbild. (b) und (d) stammen vom menschlichen RAN-Protein (bereits in erwähnt). ABB. 2.44

Blick ins Labor Dampfdiffusion

Strukturaufklärung

Beugungsmuster

Kernresonanzspektroskopie (NMR-Spektroskopie)

1

2 15

(Kernspintomographie) 1

13

Blick ins Labor

(Tertiärstrukturvorhersage) (Homology-Modelling)

Sequenzähnlichkeit

MERKE

Zusammenfassung Aminosäuren

α

2

Peptidbindung α α

Proteinstruktur

α

Faltung

β

Abbau

Isolation und Charakterisierung

Fragen 1. Wieso gehört Glycin nicht zu den optisch aktiven Aminosäuren? 2. Unter welchen Bedingungen klassifiziert man Aminosäuren in sauer bzw. basisch? Welche Aminosäuren dieser Art kennen Sie? 3. Warum ist die Peptidbindung so stabil? 4. Die Aminosäureabfolge von Proteinen kann man durch Edman-Abbau bestimmen. Gibt es alternative Verfahren, Proteinsequenzen zu ermitteln? 5. Warum werden die α-Helix als kondensierte und der β-Strang als ausgedehnte Sekundärstruktur angesehen? 6. Wodurch ist die Stabilität von Proteinen begründet? 7. Worin besteht der Vorteil der modularen Zusammensetzung von Multidomänenproteinen? [Domänen. Kopienzahl. Proteinfunktionen] 8. Sie sollen einen diagnostischen Test entwickeln, mit dem Sie HbS von HbA trennen können. Welche instrumentellen Techniken bieten sich hierfür an? Begründen Sie Ihre Entscheidung. Denken Sie an Interaktion mit chromatographischen Trennmaterialien und das Verhalten von Proteinen im elektrischen Feld. 9. Wie können Sie Proteinbanden voneinander trennen, die auf einem SDS-Elektrophoresegel comigrieren? 10. Wie kann man bestimmen, ob ein Protein Disulfidbrücken hat? 11. Woran liegt es, dass Proteine, die aus einem extrem hohen Anteil an hydrophoben Aminosäuren bestehen, trotzdem wasserlöslich sind? 12. Was besagt das Vorkommen invarianter Regionen in Proteinen? 13. Durch welche Faktoren ist die Hydrophobie von Membranproteinen bedingt? 14. Was sind konservative Substitutionen in Proteinen? Benennen Sie Beispiele hierfür. 15. Sie sollen einen Proteinmarker finden, der sich für die Diagnose einer neu entdeckten Stoffwechselkrankheit eignet. Wie gehen Sie experimentell vor? 16. Fehlgefaltete Proteine werden in der Zelle normalerweise rückgefaltet oder proteolytisch abgebaut. Warum greifen diese Strategien nicht beim Prionprotein?

005

KAPITEL 3

Enzyme

Praxisfall

Zur Orientierung

3.1 Struktur und Aufgaben von Enzymen

Extreme Bandbreite biologischer Aktivitäten von Proteinkatalysatoren. Enzyme können Reaktionen beschleunigen, in denen Reaktanten aus (a) Makromolekülen oder (b) niedermolekularen Verbindungen bestehen. ABB. 3.1

3.1.1 Spezialisierte Proteindomänen Enzymsuperfamilien

NAD(P)+

-bindenden

αβα β

+

Coenzyme

+

(Apoenzyme) Holoenzyme +

+

NAD(P)-bindende Rossmann-Faltungsdomäne als Funktionsmodul der Dehydrogenasen, hier am Beispiel der AlkoholDehydrogenase. Die Proteindomäne ist aus dem zentralen β-Faltblatt (türkis) aufgebaut, das von mehreren α-Helices (rot) umrahmt ist. Sie bildet die Bindungsstelle für das Coenzym NAD + . ABB. 3.2

3.1.2 Reaktionsbeschleunigung innerhalb von Stoffwechselwegen (Anabolismus)

(Katabolismus)

MERKE

3.2 Thermodynamische und kinetische Grundlagen

3.2.1 Thermodynamische Voraussetzungen Freie Enthalpie

Edukte freien Enthalpie G Enthalpie

Δ

G Gibbs-

Helmholtz-Gleichung

G

H

T

S

G

Δ

G

physikalischen

Einheit J

Δ Δ

G G

Entropie S T

Enthalpieänderung Δ H Entropieänderung Δ

S

absolute Temperatur

G TΔ

S G Δ

G

G

G Δ

G

exergon Δ

G

endergone

MERKE Δ

G

G

Massenwirkungsgesetz

Massenwirkungsgesetz

K thermodynamische

Gleichgewichtskonstante K

MERKE

K G

G0

T

K –1 0

–1

Δ

G –1

T

–1

+

–7

–1

Δ

G

freie Standardenthalpie Δ

G

K

Tab. 3.1 Freie Standardenthalpien Δ G 0 ’ und Gleichgewichtskonstanten K für einige wichtige biochemische Reaktionen (die Konstanten gelten für pH = 7) Reaktion

Δ G 0 ʹ (kJ · mol –1 )

K 2

+

i

5

2

2

i 45

2 2

lebenden nicht

im

2

506

2

Zellen

thermodynamischen

Gleichgewicht

0

Δ – 1

K

Unter

Tab. 3.2 Thermodynamik der TIM-Reaktion

Δ

–1

–1 –1

–1

0

Fließgleichgewicht

MERKE G0

T

K

3.2.2 Reaktionsgeschwindigkeit Geschwindigkeitsgesetz und Geschwindigkeitskonstante

Reaktionskinetik zeitlichen

Verlauf

von

Reaktionen

Reaktionsmechanismus Geschwindigkeitsgesetzes v

v t t

v

v

t

t

t

t

k

1

hin

v hin

t

v rück

t

k +1

k –1

MERKE

Chemisches Gleichgewicht als dynamischer Zustand

v

hin

v

rück

k1 v hin v hin

v rück

k +1

k –1

k +1

k –1 v rück

k –1 K

v

hin

v

rück

Dynamik k

+1

k

–1

K

3.2.3 Aktivierung chemischer Reaktionen Aktivierungsenergie 2

2

2

aktiviert Aktivierungsenergie

Aktivierungsenthalpie Δ

A+B

G

0

–1

AB A A

B

B

Energiediagramm der chemischen Reaktion A + B AB. Bildung eines Komplexes aus den beiden Reaktanden A und B . Es sind lediglich die Energieniveaus der Edukte A und B (Anfangszustand) und des Produkts AB (Endzustand) der Reaktion gezeigt. ABB. 3.3

molekularen

Ablauf

G Energieprofil der Reaktion

G Δ

G

0

Der molekulare Ablauf der Reaktion A + B AB. Er wird als Funktion der freien Enthalpie G durch die sog. Reaktionskoordinate dargestellt (Energieprofil). Es muss eine Aktivierungsschwelle überschritten werden, damit die Reaktion ablaufen kann (Δ G ∗). Das Diagramm gilt gleichermaßen für die Hin- und die Rückreaktion. ABB. 3.4

MERKE

Übergangszustand und Aktivierungsenthalpie A

B

Übergangszustand

AB∗ AB

A

B Energiebarriere

k

1

k

(Aktivierungsenthalpie) Δ

G

Δ

G –1

–1

Δ

h

G

B

kleiner

Aktivierungsenthalpie Δ

G

größer

Geschwindigkeitskonstante k Temperaturabhängigkeit

ε

ε ε höher

Temperatur

schneller

Temperaturabhängigkeit der Energieverteilung von Molekülen im Gaszustand. Die Verteilung der Moleküle entsprechend ihrer kinetischen Energie ist nach Ergebnissen der statistischen Thermodynamik (Boltzmann-Statistik) dargestellt. Bei höherer Temperatur wächst die Energie der Moleküle. Die Anzahl der Moleküle mit Energiebeträgen oberhalb einer Aktivierungsschwelle ε∗, vergleichbar mit der Aktivierungsenergie einer chemischen Reaktion, nimmt entsprechend zu (grüne Fläche unterhalb der blauen, bzw. roten Kurve). Das Phänomen lässt sich auf den Zustand in Flüssigkeiten gelöster Stoffe verallgemeinern und erklärt die generelle Zunahme chemischer Reaktionsgeschwindigkeiten mit anwachsender Temperatur. ABB. 3.5

MERKE

+

1

Reaktionsfolgen

A AB

Intermediate I

Molekularer Ablauf einer Reaktionsfolge . a) Energieprofil der Bildung des Komplexes AB aus den zwei Komponenten A und B durch zwei aufeinanderfolgende Reaktionen mit den Übergangszuständen (AB∗ 1 , AB∗ 2 ) und der Entstehung eines Zwischenprodukts. Inmitten der Aktivierungsberge des Energiediagramms liegt ein Energieminimum, ein „metastabiler“ Zwischenzustand. Dieser hat nur eine gewisse Lebensdauer und wird auch als Reaktionsintermediat I bezeichnet. b) Energieprofile von Reaktionsfolgen, deren geschwindigkeitsbestimmender Teilschritt am Anfang (links) oder Ende (rechts) der Sequenz liegt. ABB. 3.6

geschwindigkeitsbestimmende Teilschritt

Reaktionsfolge Δ

langsamste

G

Teilreaktionsschritt

MERKE

Wirkung von Katalysatoren Katalysatoren

nur die Reaktionsgeschwindigkeit (Kinetik!), aber nicht die Gleichgewichtslage (Thermodynamik!)

beeinflussen

In Gegenwart eines Katalysators werden die Aktivierungsbarrieren

Δ

G 1 a bg esenkt

Δ

G

– 1

Energiediagramm der chemischen Reaktion A + B AB in Gegenwart und Abwesenheit eines Katalysators. Der Energiegehalt des Übergangszustands AB∗ wird durch den Katalysator erniedrigt, AB∗ wird also chemisch stabilisiert. Die Aktivierungsenthalpie (Δ G ∗) ist im Vergleich zur unkatalysierten Reaktion erheblich niedriger, wodurch der relative Anteil reaktiver Moleküle stark ansteigt. Hierdurch wird die Reaktionsgeschwindigkeit erhöht. ABB. 3.7

MERKE

3.3 Enzyme als Biokatalysatoren

1 7

„Nanomaschinen“

Tab. 3.3 Enzymkatalyse – Geschwindigkeiten von unkatalysierten und katalysierten Reaktionen

MERKE Δ

G

3.3.1 Diffusionslimitation

Diffusionsgeschwindigkeit

diffusionslimitierten bzw. -kontrollierten Reaktion

Diffusionslimitation biochemischer Reaktionen. Die farbigen Kugeln repräsentieren Reaktanden (große blaue Kugeln: Enzyme, kleine rote Kugeln: Substrate), die zum Eintritt einer Reaktion aufeinandertreffen müssen. Die maximal mögliche Reaktionsgeschwindigkeit ist durch die Diffusionsgeschwindigkeit der Reaktanden im Lösungsmittel Wasser (graue Kugeln) limitiert. ABB. 3.8

Schon gewusst 11

k –

–1

1 8

–

1

–

1

3.3.2 Aktives Zentrum und Substratbindung Enzyme

aktive

Zentrum

Substratbindungsstelle

Schlüssel-Schloss-Prinzip der Bindung von Enzym und Substrat . a) Beide Komponenten werden als starre Gebilde angenommen. Die Struktur des Proteins im Bereich der Substratbindungsstelle ist sterisch komplementär zum Substrat. b) „Induced fit“-Prinzip, bei dem sich die Proteinoberfläche der Bindestelle um das Substrat schmiegt. ABB. 3.9

induced fit

„Induced fit“ bei der Substratbindung der Hexokinase. Das freie Enzym (a) hat im Bereich der Substratbindungsstelle eine andere Konformation als (b) das substratbindende Enzym. Genau genommen ist in (b) ein Substratanalogon (blau) gebunden, das dem Substrat zwar strukturähnlich ist, jedoch nicht katalytisch umgesetzt wird. Dieser experimentelle Kunstgriff ist erforderlich, wenn man die Struktur von stabilen Enzym-Substrat-Komplexen erforschen will, weil der originale Enzym-Substrat-Komplex ja naturgemäß zeitlich instabil ist. ABB. 3.10

freie Enthalpie des Übergangszustands

Δ G1

, kat

G

–1, kat

höhere Affinität des Enzyms

G1

Δ

G

–1

Energieprofil einer enzymkatalysierten Reaktion . Die Minima im Kurvenverlauf (rote Kurve) geben die relative Absenkung des Energieniveaus im Vergleich zur unkatalysierten Reaktion (blaue Kurve) aufgrund der Bildung des Enzym-Substrat- (ES) und Enzym-ProduktKomplexes (EP) an. ES und EP sind Intermediate der Enzymreaktion. ABB. 3.11

Schon gewusst

Abzyme

3.3.3 Substratimmobilisierung

Entropieverminderung

A katalytisch aktiven Antikörper

b

zyme

Räumliche Organisation der Reaktanden durch Immobilisierung auf dem Enyzm. Bindung der beiden Nucleotidreaktanden an der Adenylat-Kinase. Nach Einfang und korrekter Positionierung der immobilisierten Substrate wird die Phosphatgruppe von ATP (links) auf AMP (rechts) übertragen. Danach verlassen die Produkte der Reaktion (2 ADP-Moleküle) das Enzym. Im Modell ist das dem ATP strukturanaloge Molekül AMPPNP im Komplex mit Mg (grüne Kugel) abgebildet. ABB. 3.12

3.3.4 Kompartimentierung durch Wasserausschluss desolvatisiert

–

+

+ –

Kompartiment – +

Wasserausschluss vom aktiven Zentrum bei Dehydrogenasen. Am Modell der Lactat-Dehydrogenase wird deutlich, dass durch das Zusammenfalten von Polypeptidschleifen Wasser aus dem aktiven Zentrum gepresst wird und so Substrat und Coenzym vom Solvens abgeschieden werden. Damit ist ein stabiler Übertritt des Hydridions vom NADH auf Pyruvat möglich. NADH: blaues Rechteck, NAD + : grünes Rechteck, Pyruvat: blauer Kreis, Lactat: grüner Kreis ABB. 3.13

MERKE

3.3.5 Katalytische Strategien

1. die Katalyse durch räumliche Annäherung , bei der Abstand und Orientierung der Reaktanden optimiert werden. Ein Beispiel dieses Typs ist die bereits oben vorgestellte Adenylat-Kinase ( ). 2. die metallionenvermittelte Katalyse . Metallionen können – als Elektrophile fungieren und so negative Ladungen im Enzym-Substrat-Komplex kompensieren. Beispiel ist das Mg 2+ im Verbund mit Nucleotiden und DNA beim Reaktionsmechanismus der DNA-Polymerase. – als Brücke zwischen Enzym und Substrat dienen, wie Mg 2+ im Fall der bereits erwähnten Adenylat-Kinase – die Bildung von Nucleophilen unterstützen, die Substrate angreifen. Das Protein richtet die Metallionen durch hochspezifische Bindung an bestimmte Aminosäureseitenketten räumlich in einer katalytisch wirksamen Orientierung aus (Metallkomplexbildung) . Dies wird beispielsweise an der Carboanhydrase veranschaulicht, in der drei Histidingruppen den Metallcofaktor Zn 2+ binden ( a, b). Außerdem bindet das Zinkion ein Wassermolekül, das in diesem Komplex einen pK a -Wert von deutlich kleiner als 7 hat und partiell deprotoniert ( b). Die gebundene Hydroxylgruppe greift das partiell positiv geladene Kohlenstoffatom des gebundenen Substrats CO 2 nucleophil an, wobei sich unmittelbar das Hydrogencarbonation, HCO 3 – , bildet ( c).

Metallkomplexbildung am Beispiel der Carboanhydrase . a) Modell der Carboanhydrase und der Zinkbindungsstelle im aktiven Zentrum. Zn 2+ (graue Kugel) ist von drei Histidinresten koordiniert, die vierte Koordinationsstelle ist von Wasser besetzt (rote Kugel: Sauerstoff). b) Aktivierung des Wassers in der Carboanhydrase, im proteingebundenen Zustand hat das Wasser einen pK-Wert kleiner als 7 und deprotoniert. c) Die Reaktion der Carboanhydrase als Beispiel für einen „simplen“ katalytischen Mechanismus: Im aktiven Zentrum des Enzyms ist die Hydroxylgruppe in Richtung des polarisierten Substrats orientiert. Durch den schnellen und ungehinderten Angriff des Nucleophils auf das partiell positiv geladene Kohlenstoffatom von CO 2 erklärt sich die hohe Geschwindigkeit der enzymkatalysierten Reaktion ( ). ABB. 3.14

3. die generelle Säure-Base-Katalyse , in der die Funktion des Protonendonors oder -akzeptors von einem anderen Molekül als Wasser übernommen wird. Als spezifische Säure-Base-Katalyse bezeichnet man im Gegensatz hierzu Reaktionen, die direkt durch die Gegenwart von H 3 O + bzw. OH – beschleunigt werden. 4. die kovalente Katalyse , bei der ein proteingeneriertes Nucleophil eine, wenn auch kurzlebige, kovalente Bindung mit dem Substrat eingeht. Die beiden letztgenannten katalytischen Prinzipien kommen beim Reaktionsmechanismus der Protease Chymotrypsin zum Einsatz (unten). MERKE

Reaktionsmechanismus der Serinprotease

Chymotrypsin

Serinproteasen

Reaktionsmechanismus von Chymotrypsin. a) Proteolytische Spaltungsreaktion eines Substratpeptids, z.B. durch das Enzym Chymotrypsin (eine Serinprotease) b) Modell des Reaktionsmechanismus von Chymotrypsin. Die funktionelle Gruppe des katalytisch aktiven Serins ist gelb hinterlegt. ABB. 3.15

tetraedrischer

Übergangskomplex

B A

nucleophilen Angriff A

Substratspezifität der Serinproteasen. Schematisches Modell der S1-Substratbindungstaschen („Spezifitätstasche“, rot) der Proteasen Elastase, Trypsin und Chymotrypsin und der proteasespezifischen Aufnahme von Substratpeptiden. ABB. 3.16

katalytische Triade Proteasesuperfamilie

Gruppen Asp-His-Ser

Trypsin

Elastase

Thrombin

Struktur der katalytischen Triade, dem aus den drei Aminosäureresten Aspartat-Histidin-Serin bestehenden funktionellen Zentrum von Serinproteasen, Lipasen und Esterasen. ABB. 3.17

MERKE

3.3.6 Eigenschaften von Enzymen Spezifität

(Chemoselektivität)

Tab. 3.4 Substratspezifität der Alkohol-Dehydrogenase (Klasse Iβγ) aus der Leber Substrat

Aktivität (%)

+

+

Regioselektivität (Stereospezifität) Reaktionsspezifität

pH-Optimum pH-Bereich +

Tab. 3.5 pH-Optima ausgewählter Enzyme Enzym

pH-Optimum

ABB. 3.18

pH-Aktivitätsbereich verschiedener Proteine .

Pepsin Trypsin alkalische

Phosphatase

Temperaturoptimum

ABB. 3.19

Temperaturoptimum von Proteinen .

Schon gewusst thermophilen Mikroorganismen Pyrolobus fumarii,

MERKE

3.4 Enzymkinetik 3.4.1 Das Michaelis-Menten-Modell

Theorie

Michaelis zwei

ABB. 3.20

Menten

Grundannahmen

Schema einer Enzym-Substrat-Reaktion nach dem Modell von Michaelis und Menten .

• Es wird postuliert, dass freies Enzym (E) und Substrat (S) in einer schnell erfolgenden Anlagerungsreaktion zunächst einen Enzym-Substrat-Komplex ES bilden ( ):

• Die Zerfallsrate k 2 des Enzym-Substrat-Komplexes zur Bildung von Produkt und freiem Enzym stellt den geschwindigkeitsbestimmenden Schritt der Reaktion dar:

Die Anfangsreaktionsgeschwindigkeit V 0 des Enzyms ist also, ähnlich dem Zerfall des Übergangszustands, V 0 = k 2 [ES].

Die Reaktionsgeschwindigkeit ist proportional zur Konzentration des Enzym-Substrat-Komplexes V0 Anfangsgeschwindigkeit

Fließgleichgewichts (Steady state)

t

Konzentrationsverhältnisse der Reaktionspartner bei einer Modell-Enzymreaktion nach dem Modell von Michaelis und Menten. Wenn Enzym (E) und Substrat (S) zum Enzym-Substrat-Komplex (ES) reagieren, bildet sich ein quasistationärer Zustand (Fließgleichgewicht) aus, bei dem die Konzentration von ES über gewisse Zeit konstant ist. In diesem Zustand sind Substratverbrauch (blaue Kurve) und Produktbildung (grüne Kurve) linear. ABB. 3.21

Substrataffinität – Michaelis-Menten-Konstante K m

t

k1 t

k2

k –1 t

k1

k2

k –1

k –1

k2

k1

Km K

m

Affinität des Enzyms für das Substrat

K K

m

m

Dissoziationskonstante k

2

k –1

Tab. 3.6 Katalytische Konstanten einiger Enzyme

MERKE

K Km

Die Michaelis-Menten-Gleichung Michaelis-Menten-Gleichung V0

V max

Km

m

(Anfangsreaktionsgeschwindigkeit V

0

)

Substratkonzentration [S]

Substratabhängigkeit einer Modell-Enzymreaktion (Michaelis-Menten-Kinetik). Die Abhängigkeit der Anfangsreaktionsgeschwindigkeit V 0 von der Substratkonzentration wird (a) in der hyperbolischen Darstellung oder (b) im doppelt reziproken, sog. Lineweaver-Burk-Diagramm deutlich. ABB. 3.22

Größe V

maximalen Anfangsreaktionsgeschwindigkeit

max

Hyperbel

1. Bei niedrigen Substratkonzentrationen ist [S] vernachlässigbar klein gegen K m , und die Reaktionsgeschwindigkeit V 0 ist proportional zu [S]. Die Kurve in a steigt linear an. 2. Bei hohen Substratkonzentrationen ist K m klein gegen [S] und damit vernachlässigbar. Dann ist V 0 ≈ V max , und zwar unabhängig von der Substratkonzentration, wie man in a sehen kann. V E

k

V max Et k kat molekulare Wechselzahl des Enzyms

kat

k K

m

V

max

kat

kat

max

t

turnover number –1

Tab. 3.7 Substratwirkungsbereich glykolytischer Enzyme K m (mmol L –1 )

Enzym

[S]/ K m

[S] entspricht der intrazellulären Substratkonzentration

V K

K

m

max

m

biochemischen

Km K m abgestimmtes Spezifitätskonstante

Umgebungsbedingungen kat

m

k kat

Km katalytische Effizienz

Km

k 7

kat 8

–

1

–

1 8

–1

–1

„kinetischen Perfektion“

k kat –1

MERKE V – 1

μ

k

max

kat

– 1

k

K

kat

–1

m

–1

Bestimmung der katalytischen Konstanten V

K

m a x

m

V

V

m a x

V K

0

0

m

V

V max Km

V0 V max

V max Km

0

V

max

Km Km V

K

m a x

m

V 0 K m Lineweaver-Burk-Diagramm

V

V

max

max

MERKE K

V

m

m a x

3.4.2 Enzymaktivitätsbestimmung Maßeinheiten V Substratstoffmenge pro Zeit 1 Unit = 1 U = 1 μmol · min – ka ta l

1

0

International System of Units (SI) – 1

Volumenaktivität (U · mL spezifische Aktivität (U · mg

Messung der Enzymaktivität

– 1

)

– 1

)

Spektralphotometrie. a) Aufbau eines Spektralphotometers zur Bestimmung von Enzymaktivitäten. b) Reaktion der alkalischen Phosphatase mit dem Pseudosubstrat p -Nitrophenylphosphat. c) Absorptionsspektren von 50 μM p -Nitrophenylphosphat (rot) und p -Nitrophenolat (blau; phosphorylierte und dephosphorylierte Form) bei pH 8,7. ABB. 3.23

NADH

Coenzym

+

+ +

+

Absorptionsverlauf

p Pseudosubstrat

über

die

Zeit

Workflow für die nichtkontinuierliche Messung von Enzymaktivitäten. Das Reaktionsgemisch von Enzym und Substrat wird nach definierten Zeitintervallen Δ t z.B. durch Denaturieren des Enzyms abgestoppt, und die Mengen an gebildetem Produkt oder des verbliebenen Substrats werden quantitativ bestimmt. ABB. 3.24

3

1

4

3

2

3

MERKE –1

3.4.3 Enzyminhibition

Reversible Hemmung

V

m

a

x

K apparente K m

Km

m

5

Kompetitive Hemmung von Enzymreaktionen. Graphisches Modell (a) und Reaktionsgleichungen (b) der Interaktion von Enzym mit Inhibitor und Substrat. Hyperbolisches (c) und Lineweaver-Burk-Diagramm (d) der Abhängigkeit der enzymatischen Reaktionsgeschwindigkeit von der Substratkonzentration in Gegenwart eines kompetitiven Inhibitors. ABB. 3.25

K

m

Km Inhibitorkonstante K

Ki i

i

Substratanaloga

2 2

2

2 2

K K K Ki

Klinik

m

m

i

Schon gewusst

h

a

a

r

T

Indinavir. a) Struktur von Indinavir, einem am aktiven Zentrum der HIV-Protease bindenden Inhibitor b) Struktur des Komplexes von HIV-Protease und Indinavir. ABB. 3.26

V

V

m a x

m a x

K V i

max

V

max

V

max

m

Nichtkompetitive Hemmung von Enzymreaktionen. Graphisches Modell (a) und Reaktionsgleichungen (b) der Interaktion von Enzym mit Inhibitor und Substrat. Hyperbolisches (c) und Lineweaver-Burk-Diagramm (d) der Abhängigkeit der enzymatischen Reaktionsgeschwindigkeit von der Substratkonzentration in Gegenwart eines nichtkompetitiven Inhibitors. ABB. 3.27

V

max

Ki V

V max

V V

V

Klinik

max

V max

Ki

V max

max

max

max

K

i

V

max

K V

m

max

Allosterie

Irreversible Hemmung irreversibler Inhibitor Enzymgiften

Nervengas

Klinik Aspirin

Penicillin

Klinik

5

1 0

Strukturformeln von irreversiblen Hemmstoffen. a) Acetylsalicylsäure (Aspirin) b) der Suizidinhibitor Penicillin. R = ein variabler Substituent. Farblich hervorgehoben ist der dem bakteriellen Zellhüllenbestandteil D-Alanyl-D-Alanin strukturanaloge Teil, der im Ringsystem verborgen liegt. ABB. 3.28

MERKE

ABB. 3.29

Strukturformeln von (a) Uracil und (b) Fluorouracil .

3.5 Regulation der Enzymaktivität Stoffwechsellage

Tab. 3.8 Halbwertszeit von Enzymen in der Rattenleber biologische Halbwertszeit t 1/2

Enzym

3.5.1 Nichtkovalente Enzymregulation Isosterische Autoregulation und Produkthemmung

isosterischen Effekte

K

m

(Autoregulation) hyperbolisch

K

m

K

Produktinhibition

+ +

Allosterische Regulation

+

m

Wirkungsmodi von allosterischen Effektoren, die durch Bindung die Aktivität von Enzymen modulieren, rot: Enzymkonformation 1 (mit niedrigerer bzw. höherer Aktivität oder Affinität), grün: Enzymkonformation 2 (mit höherer bzw. niedrigerer Aktivität oder Affinität. Der Effektor kann am Enzym entweder (a) heterotrop an einem von der Substrattasche verschiedenen Ort binden (gelb) oder (b) als Substrat homotrop an die Substrattasche binden (blau). (c) Allosterische Feedback-Hemmung, demonstriert am Modell eines Stoffwechselwegs mit Zwischenprodukten (B, C, D), deren Umwandlung durch verschiedene Enzyme E 1 -E 4 katalysiert wird (a) . Durch Bindung des Produkts P an das ABB. 3.30

Enzym E 1 kommt die Sequenz zum Erliegen.

1

Feedback-Hemmung

Allosterie

heterotrop erwirkten Konformationsänderungen homotrop ausgelösten Konformationsänderungen

Kooperativität

hyperbolischen

V

0

sigmoiden kooperative Wechselwirkungen

Liganden Sauerstoff

Bindung und Transport des tetrameren Hämoglobins α β

Bindungskurve von Sauerstoff an Myoglobin (blau) und Hämoglobin (rot) . Der Bindungsgrad (%) ist in Abhängigkeit vom Sauerstoffdruck aufgetragen, dieser ist proportional zur Sauerstoffkonzentration. Bei Myoglobin entspricht 100% Bindung 1 mol O 2 /mol Mb, bei ABB. 3.31

Hämoglobin entspricht 100% Bindung 4 mol O 2 /mol Hb. Für Hämoglobin ist Sauerstoff ein homotrop wirkender Effektor. Die rot gestrichelte Kurve stellt die Sauerstoffbindung von Hämoglobin in Gegenwart des heterotrop wirkenden Effektors BPG (2,3-Bisphosphoglycerat) dar.

hyperbolische Verlauf der Bindungskurve (Oxymyoglobin)

2

(Desoxyhämoglobin) 2

(Oxyhämoglobin) 2 2

2

Allosterieeffekt

positiver Kooperativität

ABB. 3.32

3-D-Strukturen des tetrameren Hämoglobin ( α 2 β 2 ) in der Oberflächendarstellung .

a) Desoxyhämoglobin b) Oxyhämoglobin c) BPG-gebundenes Desoxyhämoglobin. α-Untereinheiten rot, β-Untereinheiten blau, Hämgruppen grün-rot, BPG grau-rot.

Symmetriemodell

2 2

R-Form

T-

Allosterie von Hämoglobin. Das Tetramer existiert in zwei unterschiedlichen Konformationen. Die T-Form besteht nur aus den quadratisch symbolisierten Untereinheiten mit niedriger Affinität zu O 2 , während sich die R-Form nur aus den kreisförmig symbolisierten ABB. 3.33

Untereinheiten mit hoher Affinität zu O 2 zusammensetzt. a) Symmetriemodell: Weil nur zwei Proteinzustände angenommen werden (hoch- oder niedrigaffine Form), in denen alle Untereinheiten immer die gleiche Konformation haben, bezeichnet man das Modell als symmetrisch. b) Sequenzmodell: Durch Bindung eines O 2 -Moleküls erhöht sich die Affinität der jeweils benachbarten Untereinheit, die Konformationsumwandlung erfolgt sequenziell.

Sequenzmodell

2

negative Allosterie

2

MERKE

V

K

VK

max

a

x

m

K

V

m

½

K-

½

K K½

Allosterische Regulation am Beispiel des Enzyms Aspartat-Transcarbamoylase (ATC) . a) Sigmoide Kurve der Gesamtaktivität und ihre hyperbolischen Aktivitätskurven der „reinen“ T- und R-Komponenten: T-Form (rot, hohe K m , ABB. 3.35

niedrige Affinität) und R-Form (grün, niedrige K m , hohe Affinität). Die beiden Formen der ATC haben verschiedene Konformationen mit unterschiedlicher Aspartataffinität. Ihre Substratabhängigkeiten können durch die theoretischen hyperbolischen Kurven dargestellt werden (rot [T], grün [R]). Die Konformationen von T und R entstehen durch Teilrotation und Auseinanderbewegung der katalytischen Untereinheiten (dunkelrot/dunkelgrün) sowie das Nachfolgen der regulatorischen Untereinheiten (hellrot/hellgrün). Die relativen Anteile von T- und R-Form sind von der Konzentration des positiv kooperativen Substrats Aspartat abhängig. Entsprechend ihrem Komponentenverhältnis verändern sich auch deren Kurvenbeiträge zum tatsächlichen sigmoiden Gesamtkurvenverlauf (blaue Kurve). b) Wirkung heterotroper Modulatoren: Rechtsverschiebung der Substrataktivierungskurve durch Bindung des heterotropen Inhibitors CTP und die Linksverschiebung durch den heterotropen Aktivator ATP.

Schon gewusst Allosterische

Regulation

der

Aspartat-Transcarbamoylase.

Aspartat- N - Carbamoylase (ATC)

Ni

Pyridinnucleotidbiosynthese . a) Feedback-Regulation des Reaktionswegs. ATC = Aspartat- N- Carbamoylase b) Struktur der ATC im niedrigaffinen T-Zustand, Ansicht von oben c) Seitenansicht von ATC. Dunkelrot: Sechs katalytische Untereinheiten bilden zwei Trimere, die in zwei Ebenen angeordnet sind; hellrot: sechs regulatorische Untereinheiten, die außen an die katalytischen Untereinheiten binden; rot, mit Pfeilen markiert: der an die regulatorischen Untereinheiten gebundene heterotrope Effektor CTP. ABB. 3.34

• homotrop in Bezug auf das positiv kooperative Substrat Aspartat (Bindungsort: katalytische Untereinheiten) • heterotrop in Bezug auf den negativen Modulator CTP (Bindungsort: regulatorische Untereinheiten), das Endprodukt des Stoffwechselwegs, und auf den positiven Modulator ATP.

K

½

K½

K

½

K

Klinik β

m

β m y V max

K½

Intrasterische Kontrolle

intrasterischen Regulation

Autoinhibition

o

d

Schematische Darstellung der intrasterischen Kontrolle von Kinasen durch Autoinhibition. a) Freisetzung des aktiven Zentrums durch Phosphorylierung (CDK2). b) Die Assoziation katalytischer und regulatorischer Untereinheiten der PKA wird durch Bindung von cAMP aufgehoben und die katalytische Untereinheit freigesetzt. Es ist nur je eine katalytische und regulatorische Untereinheit gezeigt. Rotes Symbol: Substrat der Proteinlinase. c) Die katalytische Untereinheit phosphoryliert PDE, die hydrolytisch die Konzentration von cAMP absenkt, wodurch sich das inaktive Tetramer reformiert. ABB. 3.36

3.5.2 Kovalente Enzymregulation Proteolytische Prozessierung

Zymogene

Proenzyme

Proteasen Trypsin Chymotrypsin Carboxypeptidase und Elastase Trypsinogen Chymotrypsinogen Procarboxypeptidase und Proelastase

Aktivierung einer Protease aus einer inaktiven Vorstufe am Beispiel des Chymotrypsins. Das im Dünndarm extrazellulär benötigte Chymotrypsin wird in Pankreaszellen als inaktives Chymotrypsinogen gebildet, in Vesikel verpackt und durch Exozytose in das Pankreassekret abgegeben. Aktiviert wird es erst durch das Zusammentreffen mit Trypsin. Trypsin wird durch die Endopeptidase Enkropeptidase aus seiner Vorstufe Trypsinogen gebildet. Durch proteolytische Spaltung hinter Arginin 15 entsteht das bereits aktive π-Chymotrypsin. Dies wird durch autokatalytisches Herausspalten von zwei Dipeptiden in das aktive Produkt α-Chymotrypsin umgewandelt. Die Bruchstücke A–B und B–C bleiben aufgrund von Disulfidbrücken verbunden (gelb). ABB. 3.37

Proenzym

Blutgerinnung Apoptose Insulin

MERKE

Interkonversion von Enzymen

interkonvertierbaren

Enzymen

Tab. 3.9 Enzymregulation durch Interkonversion

i

Serinrests Protein-Kinase Phosphoenzym

Glykogen-Phosphorylase PKA Protein-Phosphatase

Dephosphoenzym

ABB. 3.38

Interkonversion der Glykogen-Phosphorylase .

Tyrosin-Protein-Kinasen in der Signaltransduktion

Klinik

Bindung von Imatinib (Glivec ® ) an das Protoonkoprotein Tyrosin-Protein-Kinase Abl. Das hochspezifisch wirksame Krebsmedikament Glivec (grün) bindet als kompetitiver Hemmstoff an die kanonische ATP-Bindestelle der Protein-Kinase-Domäne (orange). Dadurch inhibiert es den Phosphotransfer auf Tyrosingruppen von Akzeptorproteinen (nicht gezeigt). ABB. 3.39

3.6 Isoenzyme 3.6.1 Definition enzymatischen Aktivität gegenüber Hemmstoffen

Verhalten

Aktivatoren oder Substratanaloga

V

K

max

m

Ki

3.6.2 Oligomere Isoenzyme

Isoformen

( (

)

(

)

(

)

(

)

)

V

max

K

3.6.3 Organspezifität

Klinik

m

M B CK-MM

CK-MB

CK-BB

MERKE

3.7 Systematische Klassifikation von Enzymen

3.7.1 Enzymklassen Trivialnamen

Suffix „-ase“

Enzymnomenklatur IUBMB IUPAC

E C

• EC 1 Oxidoreduktasen • EC 2 Transferasen • EC 3 Hydrolasen • EC 4 Lyasen • EC 5 Isomerasen • EC 6 Ligasen.

+

• 1. Kategorie 1 .x.x.x. Oxidoreduktase • 2. Kategorie x. 1 .x.x wirkt auf CH-OH-Gruppen von Donoren • 3. Kategorie x.x. 1 .x mit NAD + als Cosubstrat (Akzeptor) • 4. Kategorie x.x.x. 27 Substrat: L-Lactat. 1.1.1.27

Oxidoreduktasen

+

+

Transferasen

i

Polymerasen Polymerase Polymerase

DNARNAKinasen

Hydrolasen

Proteasen

Nucleasen Phosphatasen

+

2

AT P a s e n

+

i

Lyasen lösen

oder

bilden

Sy ntha sen

Isomerasen

Ligasen Bindungen bilden 2

i

Schon gewusst

Biolumineszenz Luciferin

2 +

Aequorin GFP

Strukturen von lumineszierenden Biomolekülen . a) Luciferin des Glühwürmchens, das Substrat der Luciferase b) Struktur von Coelenteracin, dem Cofaktor des Aequorins. ABB. 3.40

ABB. 3.41

Chromophor (blau, im Inneren) und 3-D-Struktur des grünen fluoreszierenden Proteins (GFP) .

Reportermoleküle

MERKE

green fluorescent protein

Zusammenfassung Proteine als Katalysatoren

kinetischen

Parameter K

m

V

m

a

x

K K

cat

K

c a t

m

Inhibition von Enzymen

Regulation der Enzymaktivität

Isoenzyme

Enzymkatalog

Fragen 1. Worin unterscheiden sich Übergangszustand und Intermediat einer chemischen Reaktion? 2. Beschreiben Sie qualitativ den Zusammenhang zwischen Geschwindigkeitskonstante und Aktivierungsenthalpie. 3. Mit welchen Tricks können Sie eine (bio)chemische Reaktion beschleunigen? 4. Erklären Sie den Unterschied zwischen Schlüssel-Schloss-Hypothese und Induced fit. 5. Welche Aminosäurereste von Enzymen sind häufig an katalytischen Reaktionen beteiligt?

6. Welche Annahmen liegen dem Michaelis-Menten-Modell zugrunde? 7. Entwickeln Sie eine experimentelle Strategie zur Untersuchung des Wirkungsmechanismus eines neuartigen Medikaments, das eine enzymatisch katalysierte Reaktion blockiert. 8. Welche Prinzipien sind für die Regulation von Enzymaktivitäten wirksam? 9. Worin unterscheiden sich isosterische und allosterische Enzyme? 10. Was versteht man unter Feedback-Mechanismen bei Enzymen und bei welchen Reaktionen kann man sie beobachten?

006

KAPITEL 4

Coenzyme

Praxisfall

1

Zur Orientierung

organischen Molekülen anorganischen Verbindungen Übertragung Stoffwechselenergie

Vermittlung

von

von

Atomgruppen

Redoxprozessen

4.1 Funktionen der Coenzyme 4.1.1 Allgemeine Eigenschaften Δ Δ

Energie speichern transportieren Übertragung

von

Gruppen

von

Atomen

Coenzyme

Reduktionsäquivalenten E

0

4.1.2 Einteilung der Coenzyme Prosthetische Gruppen

Apoenzym

Lösliche Coenzyme

Vitamine

Cofaktoren Metallionen

MERKE

4.2 Redoxcoenzyme 4.2.1 Nicotinamiddinucleotide, NAD

+

/NADP

+

Struktur und chemische Eigenschaften + +

Nicotinamidadenindinucleotide NAD + und NADP + a) Struktur in reduzierter und oxidierter Form b) Absorptionsspektren der Nicotinamiddinucleotide. ABB. 4.1

+

α

β

+

+

+

Funktion +

+ +

+ +

Vitamin B 3 + +

Blick ins Labor

+

optische Test

+

+

+ +

4.2.2 Flavinnucleotide, FMN und FAD Struktur und chemische Eigenschaften

2

2

+

ABB. 4.2

Struktur von Flavinadenindinucleotid in oxidierter (FAD) und reduzierter Form (FADH 2 ). FMN besteht nur aus dem Isoalloxazin,

Ribitol und einem Phosphatrest. Bei der Reduktion übernehmen zwei N-Atome des Isoalloxazinrings je ein Elektron und ein Proton, insgesamt also ein Molekül H 2 .

Vitamin B 2

Funktion

+

Wasserstoffperoxid

4.2.3 Chinone: Ubichinon, Coenzym K und Tocopherol Chinone

n

Ubichinon

Coenzym Q

β S

Coenzym K ( ) Vitamin

K1

Vitamin K 2 γ

-Carboxylierung von Glutaminsäureresten

Tab. 4.1 Coenzym-K-abhängige Proteine

ABB. 4.3

Reaktionsmechanismus der Coenzym-K-abhängigen Bildung von γ -Carboxyglutamat .

γ

β

2

Klinik Coenzym-KAntagonisten

Tocopherole (Vitamin E)

4.2.4 Liponsäure, Glutathion Liponsäure

α

Tab. 4.2 Enzymreaktionen mit Beteiligung von Liponsäure als prosthetische Gruppe Enzym

Substrat

Produkt

2

4

Reduzierte und oxidierte Form von Liponamid. Liponamid ist über eine Säureamidbindung kovalent an einen Lysinrest des Apoenzyms gebundene Liponsäure. Bei der Reduktion übernehmen die Schwefelatome unter Ringöffnung je ein Elektron und ein Proton (insgesamt H 2 ). ABB. 4.4

Glutathion

–1

γ

ABB. 4.5

Struktur und Redoxformen von Glutathion ( γ -Glutamylcysteinylglycin) .

Entgiftungsreaktionen

Redoxpotenzials 2

2

organischen

Peroxiden

Aminosäuretransport γ γ γ

Antioxidanzien und oxidativer Stress

4.2.5 Ascorbinsäure

Antioxidans

Vitamin C

Struktur von reduziertem und oxidiertem Ascorbat. Bei der Oxidation werden zwei Elektronen abgegeben. Dabei entsteht als Z wischenprodukt vorübergehend das Ascorbylradikal, das sofort unter Abgabe eines weiteren Elektrons zu Dehydroascorbat reagiert. ABB. 4.6

Radikalfänger

Klinik

4.2.6 Häm und Eisenporphyrinsysteme

2+

3+

Grundstruktur der Eisenporphyrine. Die verschiedenen Derivate des Häms im Hämoglobin und in den verschiedenen Cytochromen unterscheiden sich durch die Reste R 1–3 . ABB. 4.7

δ

MERKE +

+

γ α

4.3 Gruppenübertragende Coenzyme 4.3.1 Übertragung energiereicher Phosphatgruppen Nucleotidcoenzyme

i i

Δ

0

–1 2+

Δ

2+ –1

ATP und Creatinphosphat. a) Struktur des wichtigsten energiereichen Nucleotids ATP b) Struktur von Creatinphosphat. Die energiereichen Anhydridbindungen sind durch ¡ dargestellt. ABB. 4.8

Pyrophosphatase

i

Δ

i

0

–1

Gruppenübertragungspotenzial γ

Phosphorylcoenzyme

energiereiche

Phosphatgruppe

4.3.2 Übertragung von Sulfatgruppen 2 –

4

phosphosulfat

3‘-Phosphoadenosin-5‘PAPS

2–

4

4

2–

i i

4

2–

4.3.3 Coenzym A

Thioester Δ

0

Acylgruppenübertragungspotenzial

ABB. 4.9

Struktur von PAPS (3‘-Phosphoadenosin-5‘-phosphosulfat) .

ABB. 4.10

Coenzym A. a) Struktur b) Thioesterbindung einer Acylgruppe an Coenzym A.

Pantothenat

4.3.4 Pyridoxalphosphat

–1

Schiff’schen Base α

Vitamin B6

4.3.5 Biotin Vitamin H

ε

ABB. 4.11

Biotin. a) Struktur von Biotin als prosthetische Gruppe. Es ist über einen Lysinrest an das Apoenzym gebunden. b) CO 2 -beladenes

Biotin (Carboxybiotin).

Carboxylgruppen

2

+

2

3

– 2

Blick ins Labor K –

1

4.3.6 Thiaminpyrophosphat

α

–15

Vitamin B 1

4.3.7 Folsäure und Pteridine p Folate Biopterin

Molybdän-Wolfram-Cofaktor

Thiaminpyrophosphat. a) Struktur b) Aktivierung eines Hydroxyalkylrests durch Bindung an das reaktive Kohlenstoffatom im Thiaminpyrophosphat. ABB. 4.12

Tetrahydrofolat

C

5

1

0

1

-Gruppe

2 2

Tetrahydrofolat . a) Struktur b) Mit Formyl-, Methylen- und Methylgruppen beladenes Tetrahydrofolat c) Methylierung von Homocystein (enthält eine CH 2 -Gruppe mehr als Cystein) zu Methionin. Dieses wird durch Reaktion mit ATP zu S Adenosylmethionin aktiviert, das als CH 3 -Donor Coenzym beim Methylgruppentransfer ist. ABB. 4.13

Methylierungszyklus

2 1

S

-Adenosylmethionin,

Klinik

Tetrahydrobiopterin

ABB. 4.14

Struktur und Reaktionen von Tetrahydrobiopterin .

Molybdän-Wolfram-Cofaktor

4.3.8 Coenzym B 12 12

Cobalts Corrinring

Vitamin B 12

Struktur von Coenzym B 12 (Desoxyadenosylcobalamin). Im Vitamin B 12 (Cobalamin) ist der Ligand an der sechsten Koordinationsstelle des Cobaltions Cyanid anstelle von Desoxyadenosin. ABB. 4.15

1

2

Methionin-Synthase 5

5

5

1 2

Methylmalonyl-CoA-

Mutase

4.3.9 Dolicholphosphat Dolicholphosphat

5

Lipidanker

MERKE

1

1

2

4.4 Anorganische Cofaktoren

Tab. 4.3 Metallatome als essenzielle Cofaktoren einiger Metallproteine und Metallenzyme Cofaktor

Metallproteine

4.4.1 Schwermetallionen Eisen

Eisen-Schwefel-Zentren 2+

3+ 2

(Fenton-Reaktion) (Transferrin,

Ferritin,

Ferroportin)

Kupfer β

Coeruloplasmin

Klinik

Zink

Chrom

Mangan

Cobalt 3+

12

Molybdän Molybdän-Wolfram-Cofaktor

4.4.2 Selen Selenocystein

21.

proteinogene

Aminosäure selenocysteinhaltige Proteine

Tab. 4.4 Menschliche selenocysteinhaltige Proteine und ihre Funktion Selenoprotein

Funktion

Reaktion

2

4

3

3

3 –

2

+

red ox red

3 3

2–

ox

red

ox 2–

3 2

MERKE

Z U S A M M E N FA S S U N G Coenzyme

Prostethische Gruppen lösliche Coenzyme Vitamine

Redoxcoenzyme NADH

NADPH FADH

2

Tetrahydrobiopterin Ubichinon

Coenzym Liponsäure

K

γ α

Glutathion

Ascorbinsäure Häm

Gruppenübertragende Coenzyme Nucleosidtriphosphate

Cytochrome

Coenzym

A

Biotin 2

Thiaminpyrophosphat

Te t r a h y d r o f o l a t Coenzym

B1

2

Dolicholphosphat

Anorganische Cofaktoren Metallionen Eisen Molybdän

Wolfram

Selen

Fragen 1. Wie können energiereiche Bindungen übertragen werden? Denken Sie dabei an: • hohes Gruppenübertragungspotenzial • Aktivierung. 2. Welche Coenzyme können Elektronen übertragen? 3. In welcher Form sind anorganische Ionen an Enzymreaktionen beteiligt? Geben Sie Beispiele. 4. eschreiben Sie die Funktion von Selen.

KAPITEL 5

Kohlenhydrate

Praxisfall

α

α

Zur Orientierung

2

2

Abbau Energie

Verdauung

Glykolyse Citratzyklus Pentosephosphatweg

Glykogen RNA

und

DNA

Energiespeichers ATP

Erkennung und Adhäsion von Zellen

hormonellen

Regulation Leber

5.1 Chemie der Kohlenhydrate 5.1.1 Struktur und Stereochemie der Monosaccharide Begriffsklärung

n n

D- und L-Glycerinaldehyd, Dihydroxyaceton und wichtige Aldosen und Ketosen der D-Konfiguration mit vier, fünf, sechs und sieben Kohlenstoffatomen. ABB. 5.1

Saccharid Monosaccharide Disaccharide Polysaccharide Zucker

Oligosaccharide

2

n

2n

n

Aldose Ketose

Tab. 5.1 Biochemisch wichtige Monosaccharide der D-Serie

Fischer-Projektionen der Aldohexose D-Glucose und der Ketohexose D-Fructose. Die Nummerierung der Kohlenstoffatome, die asymmetrischen Kohlenstoffatome von C(2) bzw. C(3) bis C(5) und die für die D-Klassifizierung ausschlaggebende Konfiguration an C(5) sind aufgezeigt. ABB. 5.2

MERKE

Stereochemie der Monosaccharide Enantiomerie

enantiomeren

n 4

6

12

6

epimer

MERKE

5.1.2 Chemische Eigenschaften und Reaktionen der Monosaccharide Zyklisierung und Anomerie Ringformen

Pyranosen

Furanosen

Intramolekulare Bildung des Halbacetals der D-Glucose unter Ringschluss Mögliche Darstellungsweisen der Anomeren in der Fischer- (a) und der Haworth-Projektion (b) und als Konformationsformeln (c). Es ist die sog. Sesselkonformation wiedergegeben, in der axiale (rot) und äquatoriale Bindungen (grün) unterschieden werden. Der Doppelpfeil in (b) steht für die Gleichgewichtsmischung der Anomeren in wässriger Lösung. ABB. 5.3

ABB. 5.4

Mögliche Furanoseringformen der D-Ribose und der D-Fructose .

Anomerie

Anomere

α

β. α β

Mutarotation

Reaktionen und Derivate der D-Glucose. ( 1 ) Anomerengleichgewicht, die offenkettige Zwischenstufe ist nicht gezeigt. ( 2 ) Glykosidische Bindung (hier: Methylglucosid). ( 3 ) Reduktion. ( 4 ) Oxidation an C(1) (Lacton). ( 5 ) Oxidation an C(6). ( 6 ) Phosphorylierung zum Phosphorsäureester. ( 7 ) Aminozucker (hier: Glucosamin), mit anschließender N-Acetylierung. Die Verbindungen entstehen biochemisch in einer komplexen Reaktionsfolge aus Fructose-6-phosphat. ABB. 5.5

Formeldarstellung formelmäßigen

Darstellung

α

β

MERKE α

β

Glykosidische Bindung

α

β glykosidische

Bindung α

α N-glykosidischen

Bindung

Schon gewusst

+

ABB. 5.6

Digitoxin und Strophantin G (Ouabain), zwei herzaktive pflanzliche Glykoside.

MERKE

Reduktion und Oxidation Polyole Zuckeralkohole

Desoxyzucker

Blick ins Labor

(Polyole)

+

1

8

Zuckersäuren

Zuckersäuren

Onsäuren

2

Phosphorylierung und Aminierung

Aminozucker

N N N N

ABB. 5.7

N

N -Acetylmuraminsäure (a) und N -Acetylneuraminsäure (b) .

Merke

2

5.1.3 Disaccharide und Oligosaccharide Disaccharide

Disaccharide

O N

ABB. 5.8

Wichtige Disaccharide .

O

α

α

α

β

α

β

α

Oligosaccharide

Raffinose

β

Maltodextrin

MERKE O

α α β

5.1.4 Polysaccharide Polysaccharide

Glykane

Glykogen und Stärke

Speicherpolysaccharide

Glykogen

α α

β

Glykogen und Amylose. a) Schematische Grundstruktur eines Glykogenmoleküls. b) Helikale Struktur der Amylose. c) Glykogenpartikel (α -Partikel) in einer Leberzelle des Menschen. 1 = Peroxisom, 2 = glattes ER, 3 = raues ER, 4 = Mitochondrium. ABB. 5.9

Stärke α

-Amylose

α Amylopectin α

MERKE

α

Dextrane

Zahnplaques Streptococcus mutans

Zellwände

Zellulose

β

β

Chitin N

Bakterielle Zellwand Murein N

N β Peptidoglykan

Struktur eines bakteriellen Mureins. Neben den gewöhnlichen L-Aminosäuren kommen im quervernetzenden Peptid auch Aminosäuren in der D-Konfiguration vor. NAG = N -Acetylglucosamin, NMS = N -Acetylmuraminsäure. ABB. 5.10

Lipopolysaccharid

Bakterizide

Therapie

Lysozym

Penicillin

Klinik

Schon gewusst

MERKE

β

5.1.5 Glykosaminoglykane, Proteoglykane und Glykoproteine

N Glykosaminoglykane

O Proteoglykane Glykoproteinen

Glykosaminoglykane Hyaluronsäure N β β

Repetitive Disaccharideinheiten der Glykosaminoglykane Hyaluronsäure (a) und Chondroitinsulfat (b) . Auch die Carboxylgruppe liegt bei physiologischem pH-Wert als Anion vor. ABB. 5.11

Chondroitinsulfaten

β N

Dermatansulfat Keratansulfat Heparin

MERKE

Glykoproteine

Glykoproteine N O

N

N -glykosidisch mit Proteinen verknüpfte Oligosaccharide. a) Die N -glykosidische Verknüpfung erfolgt stets von N Acetylglucosamin zu Asparagin in der Sequenz Asn–X–Y, wobei X eine beliebige Aminosäure sein kann, Y dagegen Serin oder Threonin ist. b) Oligosaccharidanteil im Ovalbumin. Man = Mannose, NAG = N-Acetylglucosamin. ABB. 5.12

Kohlenhydratanteil

hohe

Schon gewusst Gefrierschutzproteine

Viskosität

(Lektine)

Befruchtung der

Säugeroozyte (Homing) N

Musterbildung

MERKE N

O

5.2 Stoffwechsel der Kohlenhydrate 5.2.1 Verdauung und Absorption der Kohlenhydrate

Funktion des Speichels α

α

Endozytose

ABB. 5.13

Schematische Darstellung der Verdauung (a) und Resorption von Kohlenhydraten in der Darmmukosa (b) .

α

α

Dextrine

α

MERKE α

Glykosidasen Glykosidasen

α (Lactase)

-Glucosidase

β

β Saccharase

α

Klinik Lactoseintoleranz

-Galaktosidase

2

MERKE β

Glucosetransporter SGLT-Familie

+ +

sekundär aktiver Transport S G LT s

gl

t +

Carrierproteinen

α

GLUT-Familie

erleichterte

Diffusion GLUT-Familie

T

m

Tab. 5.2 Expression und Funktion einiger Mitglieder aus der GLUT-Familie der Glucosetransporter

m

β

Glu

MERKE +

Blick ins Labor α + +

+

+

+

5.2.2 Die Glykolyse Eduard

Buchner

2

+

Embden-Meyerhof-Weg

Anaerobe und aerobe Glykolyse anaerober Glykolyse

Gärung Fermentation

oxidativen

aerobe

Glykolyse

Tab. 5.3 Biochemisch wichtige Carbonsäuren

ABB. 5.14

Die elf Reaktionen der anaeroben Glykolyse .

phosphorylierte Zwischenverbindungen

Schon gewusst

Metabolon

MERKE

Bilanz der Glykolyse ATP-Gewinn

3

Glycerinaldehyd-3-phosphat

Redoxschritte

+

+ +

Lactat-Dehydrogenase

+

2

Redoxbilanz

+

MERKE +

Priming

(Priming)

Phosphofructokinase

3

Triosephosphat-Isomerase

ABB. 5.15

Die erste Stufe der Glykolyse. Priming unter ATP-Verbrauch.

MERKE 3

Substratkettenphosphorylierung Bisphosphoglycerate Glycerinaldehyd-3-phosphat-Dehydrogenase +

i

1,3-Bisphosphoglycerat

ABB. 5.16

Die zweite Stufe der Glykolyse. Erzeugung von ATP.

2,3Bisphosphoglycerat

ABB. 5.17

Formelbild von 2,3-Bisphosphoglycerat .

ATP-Synthese Phosphoglycerat-Kinase

Substratkettenphosphorylierung

Pyruvat-Kinase

MERKE +

i

Wirkungsgrad

+ 0’

–1

+

i 0’

2

–1 +

–1

Δ

0’

MERKE

Einzelschritte der Glykolyse

Hexokinase 2 +

m

Tab. 5.4 K m -Werte der Hexokinase aus Rinderhirn für verschiedene Hexosen Hexose

K m -Wert (mmol · L –1 )

ABB. 5.18

Schema der Domänenstruktur der Hefe-Hexokinase. Konformationsänderung nach Bindung eines Moleküls Glucose (rot).

Schon gewusst Hexokinase I

Porine Porine

m

μ

Ambiquität

– 1

Porin(P)-vermittelte Bindung der Hexokinase (HK) an die äußere Mitochondrienmembran (AMM). Sie bildet eine ideale Voraussetzung für die Nutzung von ATP, das der ATP-ADP-Translokator durch die innere Mitochondrienmembran (IMM) schleust. G = Glucose; G6P = Glucose-6-phosphat. ABB. 5.19

Glucokinase

Glucokinase m

Schon gewusst

m

Phosphofructokinase Glucose-6-phosphat-Isomerase

Phosphofructokinase

i

Fructose-2,6-bisphosphat

Tab. 5.5 Regulation der Phosphofructokinase Inhibitoren

Aktivatoren +

i

Aldolasen Aldolase

– 1

Schon gewusst perfektes Enzym

10

MERKE

Gekoppelte Reaktionen phosphat-Dehydrogenase

Glycerinaldehyd-3-

(GAPDH)

i

+

+ –1

+

Mechanismus

ABB. 5.20

Thiohalbacetal und Thioester im aktiven Zentrum der Glycerinaldehyd-3-phosphat-Dehydrogenase.

Vergiftung

Arsenat

Schon gewusst Stickoxid (NO)

MERKE +

Erstes

ATP Phosphoglycerat-

Kinase – 1

Phosphoglycerat-Mutase Enolasereaktion Enolase

i

Zweites ATP –1

Pyruvat-Kinase

+

Tab. 5.6 Regulation der Pyruvat-Kinase (L-Isoform) Inhibitoren

Aktivatoren +

Fructose

Fructokinase

3

Eintritt von Fructose (a) und Galaktose (b) in die Glykolyse. Enzyme in (b): 1 = Galaktokinase, 2 = UDP-Glucose (Galaktose-1phosphat-Uridylyltransferase), 3 = UDP-Galaktose-4-Epimerase, 4 = Glucose-1-phosphat-Uridylyltransferase, 5 = Phosphoglucomutase. ABB. 5.21

Klinik

Fructoseintoleranz

Mannose

Galaktose

Galaktokinase

MERKE

Anaerober Abbau von Kohlenhydraten

Funktion der LDH Lactat-Dehydrogenase

(LDH)

+

Δ

0’

–1

Isoenzymmuster Isoformen

H

3

2

2

3

4 4

4

M

4

Isoenzymmuster der Lactat-Dehydrogenase nach einer nativen Gelelektrophorese. Aufgetragen waren Skelettmuskel-LDH (M), Herzmuskel-LDH (H) und ein Gemisch aus M- und H-Polypeptiden, die sich zu den Hybridformen zusammenlagerten. ABB. 5.22

Kinetik der Isoenzyme

4

4

4

Schon gewusst 4 4

Bierhefe

2

Saccharomyces cerevisiae

2

Pyruvat-Decarboxylase Alkoholdehydrogenase +

ABB. 5.23

a) Alkoholische Gärung bei Mikroorganismen b) Alkoholabbau beim Menschen .

i 0’

–1

2

2

Oxidation

von

Ethanol

Alkoholdehydrogenase

Zn 2 + -Ionen 2 +

Verträglichkeit

von

Alkohol

+

Aldehyd-Dehydrogenase

Schon gewusst

m

MERKE +

Streptococcus mutans

Hydroxylapatit

10

4

6

2

+

2+

4

2–

2 2 +

MERKE

5.2.3 Der Pentosephosphatweg Pentosephosphatweg

Pentosephosphatweg . a) Oxidativer (1–3 oder 4) und nichtoxidativer (4–8) Zweig des Pentosephosphatwegs. b) Der oxidative Zweig als Formelbild. 1 = Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase, 2 = 6-Phosphogluconolactonase, 3 = 6-Phosphogluconat-Dehydrogenase, 4 = Ribulose-5-phosphatIsomerase, 5 = Ribulose-5-phosphat-Epimerase, 6 = Transketolase, 7 = Transaldolase, 8 = Transketolase. ABB. 5.24

Funktionen

Produktion von extramitochondrialen Reduktionsäquivalenten

Umwandlung von Hexosen in Pentosen

Bereitstellung von NADPH Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase +

+

6-Phosphogluconat-Dehydrogenase β

Nichtoxidativer Zweig des Pentosephosphatwegs. 1 = Ribulose-5-phosphat-Isomerase, 2 = Ribulose-5-phosphat-Epimerase, 3 = Transketolase, 4 = Transaldolase. ABB. 5.25

+ +

oxidativer

Zweig

Flexibilität

des

Pentosephosphatwegs

2

2

2

3

Transketolase

2

2

2

Transaldolase 3

+

2

2

i

+

Klinik +

hämolytischen Anämie

Vicia

faba

Favismus

MERKE

2

5.2.4 Gluconeogenese und aktivierte Zucker Gluconeogenese

Reaktionen

Phosphorylierung von Pyruvat zu Phosphoenolpyruvat

Reaktionen der Gluconeogenese. Umwegreaktionen: 1 = Pyruvat-Carboxylase, 4 = Phosphoenolpyruvat-Carboxykinase, 5 = Fructose1,6-bisphosphatase, 6 = Glucose-6-phosphatase. Für den Export von Oxalacetat aus dem Mitochondrium werden zusätzlich die mitochondriale (2) und zytosolische (3) Isoform des Malatenzyms benötigt. ABB. 5.26

Pyruvat-Carboxylase

+

Phosphoenolpyruvat-Carboxykinase

Fructose-1,6-bisphosphatase i

MERKE

Bilanz

2

i

+

+

Regulation

futile

Glucose-6-phosphatase

Glucose-6-phosphatase

i

cycles

ABB. 5.27

Das System der Glucose-6-phosphatase in der Membran des endoplasmatischen Retikulums (ER) der Leber. Transporter T 2 und

die Hydrolaseaktivität E sind wahrscheinlich Proteinkomplexe mit stabilisierenden Untereinheiten. G = Glucose, G6P = Glucose-6-phosphat, P i = anorganisches Phosphat, PM = Plasmamembran.

Schon gewusst

Aktivierte Zucker Glycosyldonoren

Nucleosiddiphosphat-Zucker UDP-Glucose

i

ABB. 5.28

Beispiele für Nucleosiddiphosphat-Zucker .

i

+

Glucuronsäure

UDP-

Galaktose

und

Lactose UDP-Galaktose

Stoffwechsel der Galaktose. Enzyme: 1 = UDP-Glucose:Galaktose-1-phosphat-Uridylyltransferase, 2 = UDP-Galaktose-4-Epimerase, 3 = Lactose-Synthase. ABB. 5.29

Lactose-Synthase α

-Lactalbumin

α

UDP-Glucose:Galaktose-1-phosphat-Uridylyltransferase

Klinik hereditären

MERKE

5.2.5 Der Citratzyklus Funktion, Bilanz und Lokalisation Citratzyklus 2

Galaktosämie

2

4

ABB. 5.30

Die acht Reaktionen des Citratzyklus .

Schon gewusst Citronensäurezyklus

Tricarbonsäurezyklus

Krebs-Zyklus

2

Citrat Succinyl-CoA 2

2

2

Atmungskette 2

+

2

2

+

Mitochondrien

MERKE 2

Der Multienzymkomplex Pyruvat-Dehydrogenase

+

2

0’

+

–1

Pyruvat-Dehydrogenase

1

2

2

α

Dihydrolipoyl-Transacetylase

2

Dihydrolipoyl-Dehydrogenase

3

2 +

ABB. 5.31

Aufbau und Reaktionen des Pyruvat-Dehydrogenase-Komplexes. TPP = Thiaminpyrophosphat.

2 +

2

1

3 1 3 1 2

PDH-Kinase

PDH-Phosphatase ATP

und

Ca

1

2+

2

+

-Ionen

Tab. 5.7 Zusammensetzung des Pyruvat-Dehydrogenase-Komplexes aus Rinderherz

MERKE

Ablauf des Citratzyklus und anaplerotische Reaktionen Kontrollpunkt

Citrat-Synthase

Citrat-Synthase

ABB. 5.32

Einzelreaktionen des Citratzyklus .

m

ABB. 5.33

MERKE

Die Kontrollpunkte des Citratzyklus. Rot, hemmend, grün, stimulierend .

Aconitase

Aconitase

Scon gewusst

Isocitrat-Dehydrogenase

α Isocitrat-Dehydrogenase

β

2 +

+ +

2+

+

α-Ketoglutarat-Dehydrogenase

α α α

-Ketoglutarat-Dehydrogenase-Komplex +

–1

GTP-Synthese i

Succinyl-Thiokinase

Regeneration

von

Oxalacetat

Succinat-Dehydrogenase

+

2

i

Fumarase Malat-Dehydrogenase – 1

MERKE 2 2 +

amphibol

ABB. 5.34

Die amphibole Natur des Citratzyklus .

anaplerotische

Malatenzym

ABB. 5.35

Reaktionen von Malatenzym (a) und Pyruvat-Carboxylase (b) .

Pyruvat-Carboxylase

Schon gewusst

α

MERKE

2

5.2.6 Glykogenstoffwechsel Synthese von Glykogen Phosphoglucomutase

α Glykogen-Synthase

ABB. 5.36

Die Biosynthese von Glykogen (a) und Reaktion des Branching-Enzyms (b) .

α

α

Branching-Enzym

α Glykogenin

Glykogenin

MERKE

Abbau von Glykogen

Glykogen-Phosphorylase α i

phosphorolytische

ABB. 5.37

Spaltung

Die Mobilisierung von Glucose durch Glykogenabbau .

n

i

n–1

0’

–1 i

Phosphoglucomutase

α

Debranching-Enzym

MERKE

Regulation des Glykogenstoffwechsels reversible

kovalente

Modifikation

Regulation des Glykogenstoffwechsels durch reversible kovalente Modifikation von Enzymen. Es sind nur die Hauptwege der Aktivierung bzw. Inaktivierung gezeigt. ABB. 5.38

Phosphorylase-Kinase

cAMP

MERKE

Schon gewusst

Klinik Glykogenosen

Tab. 5.8 Glykogenosen

5.2.7 Integration, Regulation und Organverteilung des Kohlenhydratstoffwechsels Integration des Kohlenhydratstoffwechsels

2

ABB. 5.39

Stufen des Kohlenhydratstoffwechsels .

Glucose-6-phosphat

ABB. 5.40

Schlüsselverbindungen des Intermediärstoffwechsels: Glucose-6-phosphat (a), Pyruvat (b) und Acetyl-CoA (c) .

Pyruvat

Acetyl-CoA

2

MERKE

Regulation des Kohlenhydratstoffwechsels

Substratinduktion

Hormonelle

Induktion

Insulin

cAMP Glucocorticoide

Hormonabhängige

Adrenalin

Phosphorylierung

Kaskadensystem

Allosterische

Regulation

und

kompetitive

Inhibition

allosterisch kompetitiver Inhibitor

ABB. 5.41

Regulation des Stoffwechsels durch Citrat. ↑,↓: Anstieg, Abfall der Metabolitenkonzentration.

N A D H / N A D + -Verhältnis

Fructose-2,6-bisphosphat

Phosphofructokinase 2 (Tandemenzym)

ABB. 5.42

Fructose-2,6-bisphosphat (a) und seine Funktion im Kohlenhydratstoffwechsel (b) .

Kompartimentierung Kompartimentierung

α

MERKE +

Organverteilung des Kohlenhydratstoffwechsels

Glucostat

m

Schon gewusst

3 2

Skelettmuskel

(Cori-Zyklus)

Herz

4

Blut-HirnSchranke

Schon gewusst

MERKE

Biochemie des Diabetes Blutzuckerspiegel

–1

Glucosekonzentration im Blut

Antagonismus von Insulin und Glucagon Glucagon

Insulin

+ 2 + 2 +

Glucagon

Blick ins Labor

2+ +

2

Hyperglykämie

Diabetes

2

mellitus

– 1

Hyperglykämie

β

Formen des Diabetes

Typ-1-Diabetes

γ

Typ-2-Diabetes

Polyolparadigma

Polyolweg +

ABB. 5.43

Der Polyolweg (Sorbitolweg) .

Proteinglykierung

(Amadori-Umlagerung)

2

AGEs

ABB. 5.44

(advanced

glycation

end-products)

Bildung von „advanced glycation end-products“ in Proteinen .

1 c

MERKE

Z U S A M M E N FA S S U N G Struktur und Chemie der Kohlenhydrate

α

β

O

β

Verdauung und Absorption der Kohlenhydrate α α β

Glykolyse, Fermentation und Alkoholabbau

3

+

Pentosephosphatweg und Gluconeogenese

Pyruvat-Dehydrogenase und Citratzyklus

2

2 +

2

Glykogenstoffwechsel

α

Kohlenhydratstoffwechsel

+

009

Fragen 1. Vergleichen Sie die Formeln der D-Glucose und der L-Fructose. [Kettenlänge, Carbonylgruppe, Stereochemie] 2. Vergleichen Sie die Stärke und das Glykogen. [Vorkommen, Zusammensetzung und chemische Struktur, Funktionen] 3. Diskutieren Sie das Massenwirkungsgesetz für die Reaktion der Lactat-Dehydrogenase. Denken Sie dabei an die Richtung der Reaktion aus dem Namen des Enzyms und die pH-Abhängigkeit der Reaktion. 4. Vergleichen Sie aerobe Glykolyse, alkoholische Fermentation und Citratzyklus. Denken Sie dabei an Lokalisation, Energieausbeute, Produkte und das Schicksal des Kohlenstoffskeletts. 5. Ethanol ist in höheren Konzentrationen für die Bierhefe toxisch. Erläutern Sie, warum die Bierhefe dieses Risiko eingeht.

Denken Sie dabei an das Coenzym der Reaktion der Alkoholdehydrogenase und die Reaktion der GAPDH in der Glykolyse. 6. Überlegen Sie sich die Komponenten eines optischen Tests für die enzymatische Aktivität der Hexokinase. 7. Skizzieren Sie einen „nutzlosen Zyklus“ (engl. futile cycle) der von der Phosphofructokinase und Fructose-1,6bisphosphatase katalysierten Reaktionen. Wie viel Energie wird dabei als Wärme frei?

KAPITEL 6

Mitochondrien und Energiegewinnung

Praxisfall

2

2

2

Zur Orientierung

6.1 Struktur und Ursprung der Mitochondrien 6.1.1 Die vier Kompartimente der Mitochondrien

μ

Kompartimente

ABB. 6.1

Mitochondrien. Die Cristae bilden flache Lamellen, nur an wenigen Stellen besteht eine Kontinuität zum Intermembranraum.

• die Außenmembran • die Innenmembran • den zwischen beiden Membranen liegenden Intermembranraum • die Matrix , d.h. der Innenraum der Mitochondrien (im Gegensatz zum Zytosol, den Raum außerhalb der Mitochondrien). Außenmembran

Poren

Porin

Schon gewusst

α β α

Innenmembran

• Entweder handelt es sich um ein sehr kleines, ungeladenes Molekül, etwa molekularen Sauerstoff, das leicht durch die Lipidmembranen hindurch diffundieren kann, • oder es handelt sich um einen Metaboliten, für den in der Innenmembran ein spezielles Transportsystem vorhanden ist. Auch Protonen können die Innenmembran nur durch entsprechende Protonenkanäle passieren.

Aquaporine

Cristae

ausgedehnte Lamellen

tubuläre

Cristae

8

Proteine

quasikristallinen

Einheiten

6.1.2 Mitochondriengenetik Teilung (maternale Vererbung)

mitochondriale Genom

MERKE

6.1.3 Mitochondrien als Nachkommen von Bakterien

mitochondriale RNA-Polymerase

Nachkommen

endosymbiontischer

Bakterien

6.2 Das Prinzip der mitochondrialen ATP-Synthese Tab. 6.1

Wichtige Funktionen der Mitochondrien Funktion Atmungskette und oxidative Phosphorylierung Synthese von Acetyl-CoA (Pyruvat-Dehydrogenase)Citratzyklus B-Oxidation der Fettsäuren Gluconeogenese (Pyruvat-Carboxylase) Teile des Aminosäurestoffwechsels Teile des Harnstoffzyklus (Carbamoylphosphat-Synthase und Ornithincarbamoyl-Transferase) Abbau der Catecholamine (Monoamin-Oxidase) Ketonkörperbildung (nur in der Leber) Porphyrinsynthese, Hämsynthese (δ-Aminolävulinat-Synthese; Ferrochelatase) Synthese von Eisen-Schwefel-Zentren Stoffwechsel der Steroide (Synthese von Pregnenolon aus Cholesterin; Synthese von Cortisol aus 11-Desoxycortisol) Apoptose (Freisetzung von Cytochrom c)

6.2.1 Kooperation von ATP-Synthase und Atmungskette Die ATP-Synthase Adenosintriphosphat (ATP)

i

Schon gewusst

i

ATP-Synthase

ABB. 6.2

Atmungskette und ATP-Synthase im Überblick. I, III, IV = Atmungskettenkomplexe I, III, IV, Q = Ubichinon, c = Cytochrom c.

Energie Einstrom

Atmungskette

Schon gewusst chemiosmotische

Theorie

von

Protonen

Die Atmungskette Atmungskette

Proteinkomplexen aktiv den Protonengradienten aufzubauen

elektrisch betriebene Protonenpumpe

Matrix Matrix und Intermembranraum von

alkalisch pH-Differenz zwischen

pH = 1

ΔΨ und Δ E

chemischen Protonengradienten

elektrisches Membranpotenzial

ΔΨ ΔΨ

Δ ΔΨ elektrischen

Potenzialdifferenz Δ

E

E

E

Elektronendonor Elektronenakzeptor

• Der wichtigste Elektronendonor in den Mitochondrien ist das NADH . Parallel werden Elektronen allerdings auch von FADH 2 an die Atmungskette übergeben. NADH und FADH 2 reduzieren die Atmungskette. • Auf der anderen Seite der Atmungskette werden die Elektronen vom Elektronenakzeptor Sauerstoff aufgenommen. Der Sauerstoff oxidiert die Atmungskette; er selbst wird dabei negativ aufgeladen und nimmt daraufhin Protonen aus der Mitochondrienmatrix auf, sodass ein Sauerstoffmolekül schließlich unter Bildung von zwei Wassermolekülen zerfällt. Bei diesem Sauerstoff handelt es sich um den Sauerstoff, den wir ständig mit der Atmung aufnehmen müssen.

Δ

unter unter physiologischen Bedingungen bei ca.

sog. Standardbedingungen 1,14 V 1,1 V

Δ

G

O 2 , H 2 O und CO 2

n FΔ

E

E

n

eingeatmete Sauerstoff Wasser

2

2

2

2

Schon gewusst

2

2

Bakterien

alternative

Atmungskettenkomplexe

• So dient den Bakterien der Art Escherichia coli an der Luft zwar O 2 als Elektronenakzeptor, unter den sauerstoffarmen Bedingungen im Darmlumen bilden die Bakterien aber einen alternativen Atmungskettenkomplex, der anstelle von O 2 spezifisch Nitrationen als Elektronenakzeptor verwendet. Der Sauerstoff wird hier also funktionell durch Nitrat ersetzt, die Bakterien atmen ohne Sauerstoff . Grundlage des Energiestoffwechsels ist in diesem Fall eine Nitratatmung . Verschiedene andere nitratatmende Bakterien werden in großem Umfang in Kläranlagen eingesetzt. Sie reduzieren das giftige Nitrat der Abwässer bis zum molekularen Stickstoff, N 2 , und lösen das Nitrat damit buchstäblich in Luft auf. • Am Boden tiefer Gewässer wachsen oft Bakterien auf der Basis einer Sulfatatmung , indem sie aus dem Wasser Sulfationen aufnehmen und diese an ihren Atmungsketten zu Schwefelwasserstoff, H 2 S, reduzieren. Die Sulfatatmung ist am charakteristischen H 2 S-Geruch leicht zu erkennen.

MERKE

2

Δ

6.2.2 Stöchiometrie der mitochondrialen ATP-Synthese Stöchiometrie

Elektronenausbeute und Wirkungsgrad

E

2

ABB. 6.3

Stöchiometrie der mitochondrialen ATP-Synthese .

2

2

i i + +

Einsatz von 1 Mol NADH

Synthese von 2,3 Mol ATP 1 Mol ATP

Δ

Energie von ca. 50 kJ

E Wirkungsgrad

knapp über 50%

P/O-Quotient

P/O-Quotienten

1 Mol Glucose die Synthese von ca. 30 Mol ATP

MERKE

6.2.3 Entkoppler Entkoppler

2,4-Dinitrophenol

Protonengradient bricht dadurch zusammen

Aktivität der Atmungskette

von der ATP-Synthese abgekoppelt

Klinik 2,4-Dinitrophenol (DNP)

(Hyperthermie) erhebliche Toxizität

Valinomycin

bindet spezifisch Kaliumionen

Δ

Membranpotenzial

zusammenbricht

Thermogenin

physiologischer Entkoppler

zitterfreie Wärmebildung im braunen Fettgewebe Thermogenin

UCP

Protonenkanal

β

3

6.2.4 Mitochondriale Metabolittranslokatoren

i

Translokatorproteine (Carrier)

ADP/ATP-Translokator ATP-ADPTr a n s l o k a t o r

ΔΨ

vom Membranpotenzial

Phosphattranslokator

angetrieben

Phosphattranslokator 2

4

−

−

vom pH-Gradienten angetrieben

−

elektrisch neutral

Charakteristika der Translokatorproteine Translokatorproteine der mitochondrialen Innenmembran

Proteinfamilie sechs membranspannenden

-Helices Homodimere

andere Proteine mit Transportfunktionen 8

6.2.5 Regulation der Atmung ADP

Experimentelle Untersuchung der Atmungskontrolle. Isolierte Mitochondrien werden in einem geeigneten Puffer suspendiert und in einer Küvette inkubiert. Zu Beginn des Experiments wird Sauerstoff durch die Suspension geleitet. Die Mitochondrien nehmen den Sauerstoff auf und liegen dann im sog. Status 1 (Ausgangszustand) vor. Anschließend wird ein geeignetes Substrat zugesetzt, das die Atmungskette mit Elektronen versorgen kann, z.B. Succinat. Die Mitochondrien erreichen damit den Status 2. Die Aktivität der Atmungskette kann nun über den Sauerstoffverbrauch gemessen werden: Bei Zugabe von ADP steigt der Sauerstoffverbrauch an, die Atmung erreicht ihren maximalen Wert (Status 3 der Atmung). Sobald das ADP aufgebraucht ist, wird wesentlich weniger Sauerstoff verbraucht, die Atmung ist durch die verfügbare ADP-Menge limitiert (Status 4). Bei erneuter Zugabe von ADP wird wieder die maximale Atmung erreicht. ABB. 6.4

• Wird in der Zelle viel ATP hydrolysiert , fällt viel ADP an, das im Austausch gegen ATP schnell in die Mitochondrien gelangt. Dort ermöglicht es die weitere ATP-Synthese. Je aktiver aber die ATP-Synthase ist, desto eher flacht sich der Protonengradient ab. Es wird deshalb angenommen, dass die Aktivität der Atmungskette vom Protonengradienten bestimmt wird. Wenn das Membranpotenzial abnimmt, kann die Atmungskette leichter ablaufen, weil weniger Energie notwendig ist, um die Protonen gegen den Protonengradienten in den Intermembranraum zu pumpen. Entsprechend erhöht sich die Aktivität der Atmungskette. Bei Entkopplung von Mitochondrien läuft die Atmungskette auf Hochtouren. • Wird hingegen in der Zelle weniger ATP hydrolysiert , so wird auch weniger ADP in die Mitochondrien importiert, und die ATP-Synthase bleibt stehen. Nun stauen sich die Protonen im Intermembranraum an, der Protonengradient wird größer, und schließlich reicht die Kraft der Atmungskette nicht mehr aus, weitere Protonen gegen den Konzentrationsgradienten aus der Matrix herauszutransportieren. Da der Protonentransport und der Elektronentransport aneinandergekoppelt sind, bleibt die Atmungskette daraufhin stehen. Dies hat wiederum zur Folge, dass NADH akkumuliert. Da das Konzentrationsverhältnis von NADH zu NAD + einen wesentlichen Einfluss auf die Aktivität des Citratzyklus hat, kommt schließlich auch dieser zum Erliegen. MERKE

6.3 Struktur und Funktion der Atmungskette 6.3.1 Überblick, Redoxzentren, Hemmstoffe Proteinkomplexe

der

mitochondrialen

Innenmembran

Wege der Elektronen durch die Atmungskette. Römische Ziffern: Atmungskettenkomplexe, Q: Ubichinon, c: Cytochrom c. Für die Komplexe I, III und IV ist die Zahl der Protonen angegeben, die aus der Matrix gepumpt werden, wenn zwei Elektronen durch den jeweiligen Komplex hindurchlaufen. Gezeigt ist auch die Herkunft der Elektronen: Ein NADH + H + (konkret: ein NADH) gibt an die Atmungskette zwei Elektronen ab, die zuvor von der bezeichneten Struktur entnommen wurden. NAD + oxidiert fast immer Alkohole. Zunächst wird dabei vom NAD + ein Hydridion (ein Proton zusammen mit zwei Elektronen) aufgenommen, sodass aus dem NAD + ein NADH entsteht. Parallel wird von der OHGruppe ein Proton abgegeben. Dieses Proton wird aber nicht auf das NAD + übertragen, sondern freigesetzt. (Dieses ist das H + , das in dem Ausdruck NADH + H + separat angegeben wird.) Ein Proton wird anschließend aber auch vom NADH am Komplex I freigesetzt. Im gesamten Reaktionszyklus werden somit insgesamt zwei Protonen freigesetzt. Die gleiche Zahl an Protonen wird bei der Synthese des Wassers am Komplex IV verbraucht. Die Protonen, die von den Atmungskettenkomplexen aus der Matrix gepumpt werden und den pH-Gradienten aufbauen, haben mit den Protonen des NADH + H + und FADH 2 nichts zu tun. FADH 2 wird meist bei der Bildung einer Doppelbindung zwischen zwei Kohlenstoffatomen ABB. 6.5

gebildet. Der Komplex II vermittelt die Übertragung der Elektronen auf Ubichinon. Auch FADH 2 setzt zwei Protonen frei, und die gleiche Zahl an Protonen wird vom Komplex IV verbraucht.

• Die Komplexe I und II nehmen Elektronen von NADH bzw. FADH 2 auf und geben diese an Ubichinon ab. • Ubichinon (Coenzym Q) ist kein Protein, sondern ein kleines lipidlösliches organisches Molekül, das in der Innenmembran beweglich ist und leicht Elektronen aufnehmen und abgeben kann. Es transportiert die aufgenommenen Elektronen zum Komplex III der Atmungskette, von dem die Elektronen zunächst auf das kleine Protein Cytochrom c übertragen werden. • Cytochrom c ist ein Protein des Intermembranraums. Es rollt auf der äußeren Oberfläche der Innenmembran hin und her und überträgt die Elektronen schließlich auf den Komplex IV . Der Komplex IV enthält die Bindungsstelle für den Sauerstoff , der die Elektronen aufnimmt und dann zu Wasser umgesetzt wird. Transport

der

Protonen Elektronen

Schon gewusst

Redoxzentren der Atmungskette

Flavine

Redoxzentren Metallionen

Wasserstoffelektrode +

Standardelektrode

E

0

Redoxpotenziale

E0

• Um z.B. die relative Reduktionskraft des NADH zu bestimmen, taucht man eine Elektrode in eine Lösung, die bei pH 7 sowohl 1 mol/L NADH als auch 1 mol/L NAD + enthält. Wird diese Elektrode mit der Wasserstoffelektrode leitend verbunden, werden die Elektronen auf die Platinelektrode übertragen. Dabei entsteht relativ zur Wasserstoffelektrode eine elektrische Spannung von E 0 ′ = −0,32 V ( ). NADH ist ein gutes Reduktionsmittel , d.h., es hat eine ausgeprägte Tendenz, Elektronen abzugeben.

ABB. 6.6

Bestimmung des Redoxpotenzials des NADH unter Standardbedingungen .

• Für den Elektronenübergang von Sauerstoff , ½ O 2 + 2e − + 2 H + → H 2 O, ergibt sich ein Redoxpotenzial von E 0 ′ = +0,82 V . Sauerstoff nimmt gern Elektronen auf und ist daher ein gutes Oxidationsmittel . Die Differenz zwischen beiden Werten ergibt unter Standardbedingungen eine elektrische Potenzialdifferenz von 1,14 V zwischen den beiden Enden der Atmungskette. • Für das Redoxpaar FAD/FADH 2 erhält man den Wert E 0 ′ = −0,22 V . Die Reduktionskraft von FADH 2 ist also deutlich geringer als die von NADH. FADH 2 muss folglich in der Atmungskette zwischen NADH und Sauerstoff liegen.

„elektrochemische Reihe“

Hemmstoffe

Rotenon

Antimycin A

Myxothiazol

Cyanid

Hemmstoffe der Atmungskette. Bei Blockade an einer Stelle stauen sich die Elektronen vor dieser Stelle an, und die Aktivität sämtlicher Atmungskettenkomplexe kommt zum Erliegen. Die Bindungsstellen für Myxothiazol und Antimycin A konnten inzwischen genauer bestimmt werden ( ). Die Hemmstoffe der Cytochrom-Oxidase lagern sich in die Sauerstoffbindungsstelle ein ( ). ABB. 6.7

6.3.2 Komplex I

6.3.2 Komplex I Komplex

I 46 Untereinheiten

sieben

mitochondrial kodiert Aufrechterhaltung des Membranpotenzials +

NADH-Ubichinon-Oxidoreduktase

zwei Teile Matrix Innenmembran

ABB. 6.8

Wege der Elektronen durch den Atmungskettenkomplex I .

• Der Weg, den im hydrophilen Teil des Komplexes I die vom NADH aufgenommenen Elektronen zum Ubichinon nehmen, ist weitgehend aufgeklärt. Die Elektronen werden zunächst von einem nichtkovalent gebundenen FMN (Flavinmononucleotid; ) aufgenommen und dann über eine Kette von acht Eisen-Schwefel-Zentren ( ) zum hydrophoben Teil geleitet. Indem die Eisenionen der Eisen-Schwefel-Zentren zwischen dem Fe 3+ - und dem Fe 2+ -Zustand wechseln, nehmen sie jeweils einzelne Elektronen auf und leiten diese an das nächste Zentrum weiter.

Flavinmononucleotid (FMN) in oxidierter und in reduzierter Form. Das Flavinadenindinucleotid (FAD, enthalten im Komplex II) hat zusätzlich eine ADP-Gruppe. ABB. 6.9

ABB. 6.10

Struktur der Eisen-Schwefel-Zentren , die über Cysteinreste mit den Atmungskettenproteinen verbunden sind.

• Der Weg der Elektronen durch den hydrophoben Teil des Komplexes I ist noch gänzlich unbekannt. Für diesen Teil des Komplexes liegt auch noch keine Röntgenkristallstruktur vor. Eisen-Schwefel-Gruppen oder andere Redoxzentren wurden nicht nachgewiesen. So ist auch noch ungeklärt, wie die Bewegung der Elektronen durch den Komplex dazu führt, dass Protonen aus der Matrix heraustransportiert werden. Für den Mechanismus scheint es von Bedeutung zu sein, dass der Komplex nicht nur eine, sondern mehrere (vermutlich drei) Ubichinonbindungsstellen hat. Eindeutig ist nur, dass die Übertragung von zwei Elektronen (von 1 NADH) mit dem Export von genau vier Protonen verbunden ist. Hemmstoff

Rotenon

MERKE

+

6.3.3 Komplex II: die Succinat-Dehydrogenase des Citratzyklus Komplex II

Succinat-Ubichinon-Oxidoreduktase Succinat-Dehydrogenase +

FAD

Ubichinon keine Protonen pumpen

Wege der Elektronen durch den Atmungskettenkomplex II. Der hydrophile Teil des Komplexes enthält je ein Eisen-SchwefelZentrum vom Typ [2Fe-2S], [4Fe-4S] und [3Fe-4S]. ABB. 6.11

vier

Untereinheiten

• Die erste hydrophile Untereinheit enthält das FAD und stellt somit die Succinat-Dehydrogenase im engeren Sinne dar. • Die zweite hydrophile Untereinheit enthält wiederum mehrere Eisen-Schwefel-Zentren . • Der hydrophobe Teil des Komplexes II enthält eine Hämgruppe , in deren Nähe die Elektronen schließlich zum Ubichinon gelangen. Hemmstoff

Malonat

MERKE

6.3.4 ETF-Ubichinon-Oxidoreduktase und Glycerin-3-phosphat-Dehydrogenase Elektronen auf Ubichinon übertragen

Ubichinon (Coenzym Q) erhält Elektronen nicht nur von den Komplexen I und II der Atmungskette, sondern auch von der Glycerin-3phosphat-Dehydrogenase und von der ETF-Ubichinon-Oxidoreduktase. ABB. 6.12

Acyl-CoA-Dehydrogenase β

FA D H

elektronentransferierende

2

Flavoprotein

(ETF)

ETF-Ubichinon-Oxidoreduktase

Glycerin-3-phosphat-Dehydrogenase NADH

NADH und FADH

2 2

• NADH diffundiert immer frei zwischen den NAD + -abhängigen Dehydrogenasen und dem Komplex I der Atmungskette hin und her; vermittelnde Proteine sind hier nicht nötig. • FADH 2 ist hingegen als prosthetische Gruppe kovalent mit bestimmten Proteinen verknüpft, die als Flavoproteine bezeichnet werden ( ). FADH 2 bleibt auch mit den entsprechenden Dehydrogenasen immer fest verbunden. Die Elektronen erreichen die Atmungskette meist nur durch die Vermittlung von ETF. Damit ergibt sich eine Kette von drei Flavoproteinen: 1. FADabhängige Dehydrogenase, 2. ETF, 3. ETF-Ubichinon-Oxidoreduktase. Die Reduktionskraft von ETF ist zu schwach, um den Komplex I zu reduzieren. Es bleibt nur der Quereinstieg in die Atmungskette über das Ubichinon. Schon gewusst Glycerin-3-phosphat-Dehydrogenase

Reduktion von Oxalacetat zu Malat

+

MERKE

Pyruvat Glycerin-3-phosphat

Malat

6.3.5 Ubichinon, Komplex III und der Q-Zyklus Ubichinon Ubichinons

Coenzym Q Q 10

Ubichinon (Coenzym Q) wird über die Zwischenstufe des Semichinons zu Ubichinol (QH 2 ) reduziert. Das Semichinon enthält ein ungepaartes Elektron und ist somit ein Radikal. ABB. 6.13

Elektronen zum Komplex III der Atmungskette zu transportieren Semichinon Ubichinol

vier Protonen direkt von Ubichinon transportiert

Komplex III und Q-Zyklus

Komplex III

Ubichinol-Cytochrom-c-Oxidoreduktase Cytochrom-bc1-Komplex

ABB. 6.14

Kooperation von Ubichinon und Cytochrom-bc1-Komplex beim Protonentransport .

elf Untereinheiten

• Eine dieser Untereinheiten ist das Cytochrom b , das vom mitochondrialen Genom kodiert wird. Alle anderen Untereinheiten sind kernkodiert. An das Cytochrom b sind zwei Hämgruppen gebunden, die jeweils ein Eisenion enthalten. • Eine weitere Hämgruppe ist Bestandteil von Cytochrom c1 . • Der Cytochrom-bc1-Komplex enthält außerdem eine Untereinheit, die ein Eisen-Schwefel-Zentrum vom [2Fe-2S]-Typ enthält und nach ihrem Entdecker als Rieske-Eisen-Schwefel-Protein bezeichnet wird. Weitere Redoxzentren sind nicht vorhanden. Homodimere

vier Protonen aus der Matrix herauspumpen

• Die ersten zwei Protonen werden auf sehr einfache Weise übertragen: Das Ubichinon erhält vom Komplex I zwei Elektronen und nimmt dabei aus der Matrix zwei Protonen auf. Als Ubichinol diffundiert es dann zum Cytochrom-bc1-Komplex. An diesen kann es seine Elektronen nur an einer bestimmten Stelle abgeben, die in unmittelbarer Nähe des Intermembranraums liegt. Während die Elektronen von Ubichinol, der elektrischen Potenzialdifferenz folgend, in den Cytochrom-bc1-Komplex fließen, werden die beiden Protonen in den Intermembranraum abgegeben. • Die Übertragung der nächsten beiden Protonen ist komplizierter. Der Mechanismus wird als Q-Zyklus bezeichnet. Hier ist der Weg zu betrachten, den die beiden Elektronen, die vom Ubichinol abgegeben worden sind, durch den Cytochrom-bc1-Komplex nehmen ( ). Dieser Weg gabelt sich: Das erste Elektron fließt sofort über das Rieske-Eisen-Schwefel-Protein und das Cytochrom c1 zum Cytochrom c. Das zweite Elektron hingegen fließt über die beiden Hämgruppen von Cytochrom b zu einer weiteren Ubichinonbindungsstelle, die in der Nähe der Matrix liegt. Hier wird das Elektron auf Ubichinon übertragen, das dort zunächst als Semichinon gebunden bleibt. Sobald in der nächsten Runde des Reaktionszyklus ein weiteres Elektron ankommt (wiederum über den Cytochrom-b-Weg), wird dieses ebenfalls auf das wartende Semichinon geladen, und unter Aufnahme von zwei Protonen aus der Matrix wird ein weiteres Ubichinol freigesetzt. Dieses wandert dann zur bereits beschriebenen Bindungsstelle in der Nähe des Intermembranraums, wo es seine beiden Protonen und Elektronen abgibt. Eine Rechnung zur Illustration:

MERKE

+

Hemmstoff

Myxothiazol Antimycin

A

6.3.6 Cytochrom c und Komplex IV (Cytochrom-Oxidase) Cytochrom c Cytochrom c

Komplexen

Übertragung der Elektronen

III

und

Intermembranraum IV

zwischen den

2+

Hämgruppe

3+

Thioetherbindungen

weder durch Cyanidionen noch durch Kohlenmonoxid vergiftet werden

3

Die Nomenklatur der Cytochrome der Atmungskette richtet sich nach dem Typ der Hämgruppe. Typ b repräsentiert den einfachsten Fall. Im Typ c sind durch die Reaktion der beiden Vinylgruppen des Porphyrinrings mit den SH-Gruppen zweier Cysteinreste zwei Thioetherbindungen entstanden. In der Schemazeichnung sind außerdem die beiden Aminosäuren angegeben, die im Cytochrom c mit dem zentralen Eisenion verbunden sind. Im Typ a enthält die Hämgruppe zusätzlich einen Formylrest sowie eine hydrophobe Seitenkette. ABB. 6.15

Auslöser von Apoptose

Klinik Neisseria gonorrhoeae

Helicobacter Erreger

von

Magengeschwüren

pylori

Erreger der Gonorrhö

Neisseria gonorrhoeae als Auslöser Cytochrom-c-abhängiger Apoptose . a) Neisserien (kleine Diplokokken) in neutrophilen Granulozyten eines Eiterausstrichs. b) Schema zur Funktion des bakteriellen Außenmembranproteins PorB. ABB. 6.16

Struktur und Funktion von Komplex IV Komplex

IV

Elektronen vom Cytochrom c auf Sauerstoff

Cytochrom-Oxidase. Transport von zwei Protonen 13 Untereinheiten

A

Kupfer-Schwefel-Zentrum Häm a

Häm a 3

Bindungsstelle für den Sauerstoff in der Cytochrom-Oxidase (Komplex IV). Der Sauerstoff bindet unmittelbar zwischen dem Eisenion des Häms a 3 und dem Kupferion B. Das Kupfer-A-Zentrum besteht aus zwei Kupferionen, die in ein Kupfer-Schwefel-Zentrum ABB. 6.17

eingebunden sind.

Sauerstoffbindungsstelle B

3

Eisenion von Häm a 3 K upferio n

Elektronen auf das O 2 -Molekül übertragen Übertragung von Protonen

ABB. 6.18

Häm a 3 und Cu B in einer Röntgenkristallstruktur. Ausschnitt aus der Kristallstruktur der Cytochrom-Oxidase von Paracoccus

denitrificans , der ersten Struktur eines Atmungskettenkomplexes, die aufgeklärt werden konnte. Die Sauerstoffbindungsstelle in der CytochromOxidase dieser Bakterien zeigt große Ähnlichkeiten mit der entsprechenden Bindungsstelle der humanen Cytochrom-Oxidase. Das Eisenion des Häms a 3 ist rot, Cu B ist blau dargestellt. Beide Metallionen sind ca. 0,5 nm voneinander entfernt.

Die Bildung von H 2 O Wasserbildung B

2+ 4+ +

2 +

keine Zwischenprodukte freigesetzt

2

zwei Protonen verbraucht Protonen

gepumpt

2

Klinik Vergiftung der Atmungskette durch Cyanide

−

MERKE

zwei andere

+

2 + +

Tab. 6.2 Proteinkomplexe der Atmungskette

6.3.7 Das Respirasom I, III 2 , IV 4

Respirasom

Zusammensetzung I, III 2 , IV 4

6.4 Struktur und Funktion der ATP-Synthase 6.4.1 F

0

-Teil und F

1

-Teil der ATP-Synthase ATP-Synthase

+

Die wichtigsten Bestandteile der ATP-Synthase. Der F 0 -Teil enthält in der ATP-Synthase der Säugerzellen zusätzlich zu den gezeigten a-, b- und c-Untereinheiten mindestens fünf weitere Proteine, deren genaue Anordnung und Funktion aber noch nicht bekannt ist. Der Weg der Protonen und die Drehrichtung des Rotors sind durch Pfeile angegeben. ABB. 6.19

• Der hydrophobe F 0 -Teil besteht aus integralen Membranproteinen und nimmt die Energie des Protonengradienten auf. • Der hydrophile F 1 -Teil ist über einen zentralen Stiel im F 0 -Teil verankert und ragt in die Matrix hinein. Das Köpfchen des F 1 -Teils enthält drei Reaktionszentren , die jeweils gemeinsam von einer α- und einer β-Untereinheit gebildet werden. Die drei α/β-Dimere bilden einen kompakten Ring , in dem sich α- und β-Untereinheiten abwechseln. Der enge Kanal in der Mitte des Rings nimmt den zentralen Stiel der ATP-Synthase auf. peripherer

Stiel

1

Stator

0

Die ATP-Synthase im Elektronenmikroskop. Die Abbildungen zeigen die ATP-Synthase aus Rinderherzmitochondrien in unterschiedlichen Projektionen. Der F 1 -Teil liegt jeweils oben, der F 0 -Teil unten. Abhängig von der Orientierung ist lediglich der zentrale Stiel ABB. 6.20

sichtbar, oder es ist zusätzlich auch der Stator zu erkennen. Der in A gezeigte Größenmaßstab entspricht 10 nm.

1

0

Oligomycin

Der F 1 -Teil und die Rotation der γ-Untereinheit

Hemmstoff

ATP-Synthese durch den F 1 -Teil der ATP-Synthase. Während der Komplex der kreisförmig angeordneten α- und β-Untereinheiten vom Stator festgehalten wird, dreht sich die γ-Untereinheit in der Mitte des Komplexes. Indem das gebundene ADP zusammen mit P i in einer ABB. 6.21

hydrophoben Tasche eingeschlossen wird, ändern sich für beide Stoffe die Reaktionsbedingungen, und sie reagieren gemeinsam spontan unter Bildung von ATP. Eine weitere Drehung der γ-Untereinheit führt anschließend zur Öffnung des Reaktionsraums und zur ATP-Freisetzung.

• Das jeweilige Reaktionszentrum öffnet sich und nimmt ADP und P i auf. • Das Reaktionszentrum schließt sich, und ADP und P i reagieren spontan (ohne Zufuhr von Energie) zu ATP. In diesem Zustand ist das ATP an eine β-Untereinheit gebunden. • Unter Energieverbrauch öffnet sich dann das Reaktionszentrum wieder, und das ATP wird freigesetzt.

α

α -Untereinheit

γ 0

γ in Rotation versetzt γ

γ Reaktionszentren Konformationsänderungen γ

Schon gewusst

1

Blick ins Labor γ γ

γ

Der Rotor im F 0 -Teil

0 1

0

0

• Der Rotor des F 0 -Teils wird von neun bis zwölf gleichartigen c-Untereinheiten gebildet, die in einem Kreis angeordnet sind. Jede dieser Untereinheiten besteht aus zwei membranspannenden α-Helices, die an der Matrixseite über eine Schlaufe miteinander verbunden sind. • Diesem Rotor liegt seitlich eine einzelne a-Untereinheit an. Wenn nun Protonen durch den Spalt zwischen der a-Untereinheit und dem Rotor hindurchfließen, setzen sie dadurch den Rotor in Bewegung. • Ein Dimer von b-Untereinheiten bildet den Stator , der die a-Untereinheit mit dem Köpfchen des F 1 -Teils verbindet und dadurch garantiert, dass die Drehung des Rotors zwar auf die γ-Untereinheit, nicht aber auf das Köpfchen mit den α/β-Dimeren übertragen wird. Die d- und die e-Untereinheit der ATP-Synthase sind an der Ausbildung des Stators bzw. des zentralen Stiels beteiligt. Traditionell werden sie dem F 1 -Teil zugezählt, der damit die Zusammensetzung α 3 , β 3 , γ, δ, ε hat. Der Kern des F 0 Teils hat die Zusammensetzung a, b 2 , c 9–12 .

0

Anzahl der c-Untereinheiten Saccharomyces

cerevisiae 0

MERKE 0 1

γ 0

γ 1 1 i

6.4.2 Die protonenmotorische Kraft 0

• das Membranpotenzia l ΔΨ • der chemische Konzentrationsunterschied der Protonen ΔpH = 1. protonenmotorische Kraft

PMK ΔΨ

+ +

i

a

z

−23

−19

PMK

201 mV

freie Enthalpie Δ

G F

−1

−1

Δ

G

19,3 kJ/mol

MERKE ΔΨ

6.5 Entstehung und Beseitigung von Sauerstoffradikalen 6.5.1 Bildung von Sauerstoffradikalen in der Atmungskette Superoxidradikal und Hydroxylradikal

2

Superoxidradikal

2

ABB. 6.22

2

Entstehung und Beseitigung von H 2 O 2 in den Mitochondrien. SOD = Superoxid-Dismutase, Q = Ubisemichinon.

Ubisemichinon

Superoxid-Dismutase und Katalase Superoxid-Dismutase (SOD) 2

2

Disproportionierungen

Klinik SOD1 amyotrophen Lateralsklerose (ALS)

2

2

Katalase

MERKE

2

2 2

2

Glutathion-Peroxidase 2

2

Glutathion

γ

Fenton-Reaktion 2

2

2 +

Fenton

R ea ktio n,

Hydroxylradikale

Toxizität der Sauerstoffradikale

mehrfach ungesättigte Fettsäuren

Membranen erheblich geschädigt mitochondriale DNA

Xanthin-Oxidase Sauerstoff

zu

H2

O

molekularen

2

Ischämie 2

2

MERKE

6.5.2 Bildung von H 2 O 2 Bildung von H 2 O 2 in Peroxisomen

Oxidasen

große Acyl-CoA-Dehydrogenase

Mengen an H 2 O 2 produzieren β

β 2

β

Katalase

H 2 O 2 weitgehend beseitigt

Peroxidasen 2

2

Ethanol

2

2

2

MERKE Oxidasen 2

2 2

2

Bildung von H 2 O 2 in neutrophilen Granulozyten und Makrophagen 2

NADPH-Oxidase

2

2

Phagosomenmembran

2

2 2

2

2

2

2

2

2

6.6 Mitochondriopathien Mitochondriopathien Defekt der mitochondrialen ATP-Synthese

Nervensystem N a + - K + -ATPase Synapsen

Laktatazidose

MERKE

6.6.1 Mutationen in der mitochondrialen DNA hereditäre

Leber`sche-Optikusneuropathie

Untereinheit 4 des Komplexes I maternal

vererbt

Akutes Stadium der Leber`schen-Optikusneuropathie (LHON). Charakteristisch sind im Augenhintergrund ungewöhnliche Schlängelungen und Verdickungen der Gefäße im Bereich der Papille (parapapilläre Teleangiektasien). Die Papille ist im akuten Stadium leicht geschwollen und verblasst in späteren Stadien. ABB. 6.23

Schwellenwert

MERRF-Krankheit

Lys

parakristalline

Einschlüsse

MERKE

6.6.2 Friedreich-Ataxie

Friedreich-Ataxie

Frataxin

Akkumulation von Hydroxylradikalen

Hohlfuß bei einem Patienten mit Friedreich-Ataxie. Infolge der axonalen Neuropathie kommt es bei vielen Patienten mit FriedreichAtaxie frühzeitig auch zu Skelettdeformationen, typisch ist die Hohlfußbildung. ABB. 6.24

Frataxin

Schon gewusst mitochondrialen

Eisenstoffwechsel

Saccharomyces

cerevisiae

Apoptose

Zusammenfassung Herkunft und Vermehrung

Die ATP-Synthase

0

1

γ

1

γ 0

Die Atmungskette

2

2

Die Rolle des Sauerstoffs

Sauerstoffradikale

2

2 2

2

2

2

2

2

2

Fragen 1. Warum enthält die ATP-Synthase nicht nur einen Stiel, sondern zwei? 2. Warum ist es bislang unbekannt, wie viele Protonen durch den F 0 -Teil strömen müssen, um die Synthese eines ATP zu ermöglichen? Denken Sie bei der Beantwortung • an die Untereinheiten des Enzyms, die mit den Protonen unmittelbar in Kontakt kommen, und • an den gegenwärtigen Forschungsstand in der Charakterisierung der ATP-Synthasen unterschiedlicher Organismen. 3. Folgen die positiv geladenen Eisenionen dem Membranpotenzial, wenn sie unter Vermittlung des kürzlich entdeckten Mitoferrins in die mitochondriale Matrix einströmen, oder müssen sie gegen das Membranpotenzial importiert werden? 4. Im Citratzyklus werden sowohl NADH als auch FADH 2 produziert. Auf welchen Wegen gelangen die beiden Coenzyme zur Atmungskette? 5. Welche Komponenten der Atmungskette sind keine integralen Membranproteine? 6. In welchem Kompartiment der Mitochondrien befindet sich das Cytochrom c? 7. Erläutern Sie in Bezug auf die Atmungskette die Ausdrücke ΔΨ und Δ E . Denken Sie bei der Beantwortung daran, • wie die jeweiligen Potenzialdifferenzen entstehen und • welches die physiologische Funktion der Potenzialdifferenzen ist. 8. Diskutieren Sie, wie man erklären kann, dass die Aktivität der Atmungskette in den Cristae zu einem Absinken des pHWerts führt. Denken Sie bei der Beantwortung • an die Durchlässigkeit der Außenmembran, • aber auch an den aktuellen Forschungsstand in Bezug auf die Struktur der Cristae. 9. Wo entsteht im Organismus H 2 O 2 , das schädlich ist, und wo entsteht H 2 O 2 , das nützlich ist? Denken Sie bei der Beantwortung • an die jeweils beteiligten Enzyme,

• Zellorganellen, • Stoffwechselsituationen und • Zelltypen. 10. Diskutieren Sie die pathobiochemischen Zusammenhänge bei der Friedreich-Ataxie. Was könnte die entscheidende Ursache der neuronalen Defekte sein? Denken Sie bei der Beantwortung • an die Rolle des Frataxins bei der Biogenese der Eisen-Schwefel-Zentren der Atmungskette und • bei der Bildung von Sauerstoffradikalen sowie • an die möglichen indirekten Effekte auf den Export von Eisen-Schwefel-Zentren in das Zytosol und • auf die Auslösung von Apoptose.

010

KAPITEL 7

Lipidstoffwechsel: Einführung, Acylfette und Triglyceride

Praxisfall

Zur Orientierung

β

2

β

7.1 Allgemeine Strukturen und Funktionen von Lipiden 7.1.1 Definitionen Lipide

Fette in Wasser

schlecht oder gar nicht löslich

Acylfette Fettsäuren Wasserlöslichkeit

Prinzipielle Strukturen von Lipiden. a) Fettsäuren b) Triglyceride c) Glycerophospholipide d) Sphingolipide (Ceramid) e) Sterine (Cholesterin) f) Sterinester (Cholesterinester). Wiederkehrende Strukturmotive sind farblich gleich unterlegt. ABB. 7.1

polaren Kopfgruppen

amphiphil Glycerophospholipide

Sphingolipide

Sterine

hydrophob Triglyceride

Cholesterinester

7.1.2 Klassifizierung der Lipide

Tab. 7.1 Klassifizierung der Lipide

7.1.3 Hauptfunktionen der Lipide Fettsäuren Tr i g l y c e r i d e n Amphiphile

Lipide

Aufbau von Zellmembranen Gallensäuren regulatorische

Funktionen

Hüllen von Lipoproteinen

MERKE

7.2 Acylfette Fettsäuren

Derivate

• Die Oxidation von Fettsäuren liefert Energie . • Fettsäuren sind Esterbestandteile der komplexeren Lipide wie z.B. Triglyceride, Glycerophospholipide, Sphingolipide oder Cholesterinester. • Proteine werden durch kovalente Bindung von Fettsäuren an zelluläre Membranen verankert. • Abkömmlinge der Fettsäuren wie Eicosanoide dienen als Hormone oder intrazelluläre Signalmoleküle.

7.2.1 Struktur der Fettsäuren Monocarbonsäuren der aliphatischen Reihe

• Bei Kettenlängen < 8 Kohlenstoffatomen spricht man von kurzkettigen Fettsäuren, bei 8–14 Kohlenstoffatomen von mittelkettigen und bei Kettenlängen > 14 Kohlenstoffatomen von langkettigen Fettsäuren. Da in höheren Tieren die Biosynthese der Fettsäuren aus C 2 -Elementen erfolgt, kommen hier praktisch nur die geradzahligen Fettsäuren vor. Die häufigsten Fettsäuren beim Menschen enthalten 16, 18 und 20 Kohlenstoffatome. • Außer durch die Kettenlänge unterscheiden sich Fettsäuren durch die Anzahl ihrer Doppelbindungen ( ). Fehlen diese, heißen sie gesättigte Fettsäuren , da alle Valenzen der Kohlenstoffatome in der Kette mit Wasserstoff abgesättigt sind. Fettsäuren mit einer oder mehreren Doppelbindungen werden als einfach bzw. mehrfach ungesättigte Fettsäuren bezeichnet.

ABB. 7.2

Struktur von gesättigten und ungesättigten C 18 -Fettsäuren. Stearinsäure ist eine gesättigte C 18 -Carbonsäure (a) , Ölsäure eine

einfach ungesättigte Fettsäure mit einer cis- Doppelbindung (b) und Elaidinsäure eine einfach ungesättigte Fettsäure mit einer trans- Doppelbindung (c) . Linolsäure ist eine doppelt ungesättigte Fettsäure (d) .

Acyl-

bei physiologischem pH ionisiert Carboxylate

Lipotoxizität freier Fettsäuren

Nomenklatur

Tab. 7.2 Übersicht über ausgewählte wichtige Fettsäuren

• Die chemisch-systematischen Namen ergeben sich aus der Zahl der Kohlenstoffatome und der Zahl der Doppelbindungen. Zum Beispiel bezeichnet man eine aus 18 C-Atomen bestehende gesättigte Fettsäure als Octadecansäure (Trivialname: Stearinsäure). Eine einfach ungesättigte C 18 -Fettsäure mit einer Doppelbindung heißt Octadecensäure (Trivialname: Ölsäure) und eine zweifach ungesättigte C 18 -Fettsäure mit zwei Doppelbindungen Octadecadiensäure (Trivialname: Linolsäure; ). • In Kurzformeln werden die Kettenlänge und die Zahl der Doppelbindungen zusammengefasst. Die Position einer Doppelbindung wird durch ein großes Delta bezeichnet mit hochgestellter arabischer Ziffer, die beginnend mit dem Kohlenstoffatom der Carboxylgruppe (C1) das erste beteiligte Kohlenstoffatom benennt. So kennzeichnet Δ 9 eine Doppelbindung zwischen dem 9. und 10. Kohlenstoffatom ( b, c). Entsprechend wird Ölsäure auch als 18:1(Δ 9 )-Fettsäure bezeichnet. • Alternativ werden die Positionen der Kohlenstoffatome auch mit griechischen Buchstaben bezeichnet, wobei das Kohlenstoffatom nach der Carboxylgruppe, also das C2, mit „α“ (alpha) und das letzte Kohlenstoffatom mit „ω“ (omega) bezeichnet werden. In dieser Nomenklatur bezeichnet eine an das „ω“ angefügte Ziffer die Position der Doppelbindung(en) aus der Zählung, beginnend mit dem letzten Kohlenstoffatom. Eine ω-3-Fettsäure trägt demzufolge eine Doppelbindung zwischen dem dritt- und dem viertletzten Kohlenstoffatom. Doppelbindungen 2

Schmelzpunkt

chemische

Fluidität

Reaktionsfreudigkeit

cis

tra n s cis

tra n s

cis-/transcis

tra n s

β

Hydroxylradikals

Fettsäureradikals Hydroperoxid Kettenreaktion

Epoxid

2

• –

Entzündungsprozessen

Schon gewusst

tierischen Fett Δ pflanzlichen

9

Fetten Δ

9,12

gesättigten Fettsäuren ungesättigte Fettsäuren

cis-Isomere

Tr a n s - I s o m e r e

trans

mehrfach ungesättigter Fettsäuren

MERKE

cis-/trans

7.2.2 Fettsäureabbau Fettsäureoxidation

Energieversorgung von Zellen

Mobilisierung, zelluläre Aufnahme, Aktivierung und Degradation von Fettsäuren . TAG = Triglycerid (Triacylglycerin), DAG = Diglycerid (Diacylglycerin), MAG = Monoglycerid (Monoacylglycerin), LP = Lipoproteine, LPL = Lipoproteinlipase, FATP = Fettsäuretransportprotein. ABB. 7.3

• Im ersten Schritt werden die Fettsäuren mobilisiert , entweder durch Lipolyse von Triglyceriden des Fettgewebes und Transport der freigesetzten Fettsäuren mittels Albumin zum Ort des Verbrauchs oder durch lokalen Abbau der Triglyceride aus Lipoproteinen durch die endothelständige Lipoproteinlipase ( LPL ; ). • Im zweiten Schritt müssen die Fettsäuren durch die Plasmamembran transportiert werden. Die Plasmamembran vieler Zellen enthält Fettsäurebindungsproteine , z.B. das Fettsäuretransportprotein FATP (fatty acid transport protein) oder den ScavengerRezeptor CD36. Trotzdem ist nicht restlos geklärt, ob Fettsäuren aktiv mithilfe dieser Proteine durch die Zellmembran transportiert werden oder ob der Transport nur passiv einem Konzentrationsgefälle folgt, das durch den intrazellulären Abbau der Fettsäuren aufrechterhalten wird. • Im dritten Schritt werden die Fettsäuren aktiviert und in die Mitochondrien transportiert. • Im vierten und letzten Schritt werden die aktivierten Fettsäuren schrittweise in Acetyl-CoA-Moleküle degradiert , die dann in den Citratzyklus eingeschleust werden. Fettsäureaktivierung und Import in das Mitochondrium

äußeren

Mitochondrienmembran

Acyl-CoA

ABB. 7.4

Aktivierung von Fettsäuren durch Acyl-CoA-Synthetase .

Carnitin Acylcarnitin-Carnitin-Transporter

β

8

10

ABB. 7.5

Carnitinkopplung und Transport langkettiger Fettsäuren in das Mitochondrium .

Basiszyklus der β-Oxidation β

Energiegewinnung zyklischer Prozess verkürzt die Fettsäurekette um 2 Kohlenstoffatome

β -Oxidation von Acyl-CoA. Gezeigt ist ein Basiszyklus, in dem ein Acetyl-CoA und ein um 2 C-Atome verkürztes Acyl-CoA entstehen, das erneut in den Zyklus eingeht. ABB. 7.6

• In einem ersten Schritt wird die Bindung zwischen C2 und C3 (α und β) dehydriert, wodurch eine trans -Δ 2 -Doppelbindung entsteht. Der hierbei anfallende Wasserstoff wird auf FAD übertragen und kann in der Atmungskette oxidiert werden. • Im zweiten Schritt wird unter Bildung von 3-Hydroxyacyl-CoA Wasser an die Doppelbindung angelagert. • Im dritten Schritt wird die Hydroxygruppe oxidiert, wobei 3-Ketoacyl-CoA entsteht und der Wasserstoff auf NAD + übertragen wird, das wiederum in die Atmungskette einfließt. • Im letzten Schritt wird Acetyl-CoA abgespalten, wobei die Spaltungsenergie groß genug ist, dass durch Reaktion mit einem weiteren Molekül CoA (Thiolyse) ein nun um 2 Kohlenstoffatome verkürztes Acyl-CoA entstehen kann; dieses tritt von Neuem in den Zyklus ein. β Acyl-CoA-Dehydrogenasen

• Die membranständige VLCAD (very long chain acyl-CoA dehydrogenase) und die matrixständige LCAD (long chain acyl CoA-dehydrogenase) katalysieren den Abbau von aktivierten Fettsäuren mit 14–20 bzw. 12–18 Kohlenstoffresten. • Die MCAD (medium chain acyl-CoA dehydrogenase) wirkt auf Acyl-CoA-Moleküle mit 4–12 Kohlenstoffresten. • Die SCAD (short chain acyl-CoA dehydrogenase) setzt aktivierte organische Säuren mit 4–6 Kohlenstoffresten um. β

Energieausbeute der

-Oxidation

2

2

2

2 2

β

mehr als doppelt so hoch wie bei der Glucoseoxidation

Klinik Störungen des Carnitinstoffwechsels und der Fettsäureoxidation

• Genetische Störungen des transmembranären Carnitintransports in das Mitochondrium (Carnitin-Acyltransferase-Mangel) wie auch Defekte von Enzymen der β-Oxidation führen zu Muskelschwäche und Kardiomyopathie. • Die häufigste Erkrankung der mitochondrialen β-Oxidation, der MCAD-Mangel, bedingt insbesondere bei katabolen Situationen und während der ersten beiden Lebensjahre Episoden mit hypoketotischer Hypoglykämie und kann zum plötzlichen Kindstod führen (Praxisfall). Neuerdings werden deswegen und wegen der einfachen Behandlung Blutproben Neugeborener auf diese Stoffwechseldefekte mittels Massenspektrometrie untersucht. • Sekundärer Carnitinmangel kann bei Mangelernährung, als unerwünschte Medikamentennebenwirkung oder infolge von Dialyse auftreten. Unter den Symptomen herrscht chronische Schwäche der peripheren Muskulatur und des Herzmuskels vor.

β-Oxidation ungesättigter Fettsäuren β cis β

trans

• Je nach Position der Doppelbindung in der Ausgangsfettsäure führt die schrittweise β-Oxidation von cis -ständigen Fettsäuren zu cis -Δ 3 - oder cis -Δ 2 -Enoyl-CoA. So entstehen z.B. aus der häufigen Ölsäure ( cis -Δ 9 -18:1) durch schrittweise Verkürzung um jeweils 2 Kohlenstoffatome eine cis -Δ 7 -16:1-, eine cis -Δ 5 -14:1- und schließlich die cis -Δ 3 -12:1-Fettsäure, die nun in der β-Oxidation nicht mehr ohne Weiteres verarbeitet werden kann. Diese cis -Verbindung muss zuerst durch eine mitochondriale Isomerase zur trans -Δ 3 -12:1-Fettsäure umgesetzt werden, die nach Hydratisierung der Doppelbindung in die β-Oxidation einmündet ( ).

Umwandlung der Abbauprodukte ungesättigter Fettsäuren mit Doppelbindungen in cis -Stellung für die Weiterverwendung in der βOxidation. Die Umwandlungen unterscheiden sich je nachdem, ob ein cis -Δ 3 - oder ein cis -Δ 2 -Enoyl-CoA anfällt. ABB. 7.7

• Ein anderer Weg wird eingeschlagen, wenn aus mehrfach ungesättigten Fettsäuren eine cis -Δ 2 -Fettsäure anfällt, z.B. die cis -Δ 2 -8:1-Fettsäure, die aus der Linolsäure cis , cis -Δ 12,9 -18:2 entsteht. Die Hydratisierung dieser cis -Doppelbindung führt zunächst zu D-Hydroxyacyl-CoA, das erst durch eine Epimerase in L-Hydroxyacyl-CoA überführt werden muss ( ). Dieses kann nun ebenfalls problemlos für den Schritt 3 der β-Oxidation verwendet werden. β-Oxidation ungeradzahliger Fettsäuren β CoA

nicht Acetyl-CoA, sondern Propionyl-

2

2

Succinyl-CoA 12

Umwandlung von Propionyl-CoA , das u.a. im Rahmen der β-Oxidation ungeradzahliger Fettsäuren anfällt. Zur Weiterverwendung wird es zu Succinyl-CoA umgesetzt, das in den Citratzyklus einmündet. ABB. 7.8

Metabolisierung von Fettsäuren in Peroxisomen peroxisomale Fettsäureabbau

β α β peroxisomale Acyl-

CoA-Dehydrogenase

2 2

trans

2

2 2

2

Katalase

2 2

β

2

β +

Gegenüberstellung der Oxidation von Fettsäuren in Mitochondrien und Peroxisomen. Sowohl bei der mitochondrialen als auch bei der peroxisomalen Fettsäureoxidation wird die aktivierte Fettsäure in Acetyl-CoA und ein um 2 C-Atome verkürztes Acyl-CoA umgesetzt. Zusätzlich werden je 1 Molekül FAD und NAD + in FADH 2 bzw. NADH reduziert. Der Zyklus wird so lange wiederholt, bis die geradzahlige Fettsäure komplett in Acetyl-CoA verstoffwechselt ist. In den Mitochondrien gelangen NADH und FADH 2 in die Atmungskette zur Herstellung von ATP sowie AcetylABB. 7.9

CoA in den Citratzyklus. Da in Peroxisomen sowohl der Elektronentransferkomplex als auch die Enzyme der Atmungskette fehlen, müssen NADH bzw. Acetyl-CoA für die Oxidation bzw. weitere Verstoffwechslung exportiert werden. FADH 2 wird in Peroxisomen durch Oxidasen zu FAD regeneriert. Das dadurch entstehende Wasserstoffsuperoxid wird durch Katalase inaktiviert.

β

Kettenverkürzung β

β

Klinik Störungen der peroxisomalen Fettsäureoxidation

Bildung von Ketonkörpern bei vorherrschendem Fettabbau Ketonkörper

Acetoacetat

Aceton

β

-Hydroxybutyrat

verstärkt durch Fettabbau

β β Acetoacetyl-CoA HMG-CoA

2

β

Entstehung der Ketonkörper aus Acetyl-CoA in der Leber. Die Umwandlung zu Aceton ist irreversibel. In der Peripherie kann Acetoacetat nach Umwandlung zu Acetoacetyl-CoA zur Energiegewinnung verwendet werden. ABB. 7.10

β

β

-Oxidation

β

Citratzyklus

Klinik schlecht

eingestellten

Diabetes

mellitus

Ketoazidose

β a +

metabolische Azidose + +

+

Hypokaliämie

MERKE β

2 2

2

β

β

7.2.3 Synthese der Fettsäuren Lipogenese

β unterschiedlichen subzellulären Kompartimenten unterschiedliche Enzyme und Reduktanden

+

+

• Im ersten Schritt werden die für die Synthese benötigten Moleküle Acetyl-CoA und NADPH aus dem Mitochondrium in das Zytosol transportiert. • Zweitens katalysiert die Acetyl-CoA-Carboxylase in einem geschwindigkeitsbestimmenden und stark regulierten Schritt die Synthese von Malonyl-CoA. • Im dritten Schritt wird unter Beteiligung eines Fettsäurebindungsproteins und eines Multienzymkomplexes sukzessive das Acetyl-CoA bzw. die aktivierte Fettsäure um C 2 -Gruppen verlängert, bis maximal eine aktivierte C-16 Fettsäure (PalmitoylCoA) entsteht. Transport von Acetyl-CoA aus dem Mitochondrium in das Zytosol

Acetyl-CoA

NADPH

Citrat

Malat α

Der Transport von Acetyl-CoA aus dem Mitochondrium in das Zytosol erfolgt nach Umwandlung zu Citrat unter Verwendung von Oxalacetat. Aus dem nach Freisetzung des Acetyl-CoA im Zytosol entstandenen Oxalacetat entsteht Malat, das wieder in das Mitochondrium zurücktransportiert wird, um dort erneut in den Kreislauf einzugehen. Dabei wird das Malat entweder direkt in die Mitochondrien transportiert oder nimmt den Umweg über Pyruvat. ABB. 7.11

Bildung von Malonyl-CoA als geschwindigkeitsbestimmender Schritt Acetyl-CoA 2

Acetyl-CoA-Carboxylase Malonyl-CoA 2

N 2

Acetyl-CoA-Carboxylase. a) Reaktion, b) genauer Mechanismus. ABB. 7.12

geschwindigkeitsbestimmend

Fettsäuresynthese als zyklische Elongationsreaktion

Fettsäuresynthese als zyklische Elongationsreaktion

Acyl-Carrier-Protein Multienzymkomplex

(ACP)

Fettsäure-Synthase

SH-Gruppe von Pantethein an Serylreste von ACP gebunden

ABB. 7.13

Fettsäuren werden über die SH-Gruppe des Phosphopantetheins an das Acyl-Carrier-Protein (ACP) gekoppelt .

• Jeder Elongationszyklus beginnt mit dem Parken des zu verlängernden Fettsäurerests an der peripheren SH-Gruppe des ACP. Im Fall des Neustarts der Synthese ist dies der Acetylrest aus einem Acetyl-CoA (das zunächst an die zentrale SH-Gruppe gebunden wird), im Fall der Verlängerung eines Produkts aus einem vorherigen Zyklus ist es der entsprechende Acylrest von der zentralen SH-Gruppe ( ).

Schematische Darstellung der zyklischen Fettsäuresynthese. SH p und SH z : peripheres bzw. zentrales Zentrum des Acyl-CarrierProteins (ACP). ABB. 7.14

• Das Malonyl-CoA wird nun an die wieder freie zentrale SH-Gruppe von ACP gebunden. Dort wird der geparkte Acetylrest (bzw. Acylrest) unter gleichzeitiger CO 2 -Abgabe auf das α-Kohlenstoffatom des Malonyl-Enzymkomplexes transferiert. Dieser Teilschritt heißt Kondensation . Der entstandene Acetoacetylrest bleibt nun während der nachfolgenden Reaktionen an die zentrale SH-Gruppe gebunden. • Durch NADPH wird dann der Acetoacetylrest zunächst in der ersten Reduktion zu einem β-Hydroxyfettsäurerest hydriert.

• Hieraus entsteht durch Wasserabspaltung ein α,β-ungesättigter Thioester ( Dehydratisierung in ). • Die zweite Reduktion führt schließlich mit einem weiteren NADPH als Elektronendonor zur Sättigung der Doppelbindung und zur Bildung des um insgesamt 2 Kohlenstoffatome verlängerten Endprodukts dieses Zyklus. • Hat dieses Endprodukt die endgültige Kettenlänge erreicht, wird es als Acyl-CoA abgespalten . Anderenfalls wird es zur erneuten Kettenverlängerung in nachfolgenden Zyklen auf die periphere SH-Gruppe übertragen.

geradzahligen Anzahl

16

18

Fettsäure-Synthase.

Hormonelle Regulation und Produkthemmung

• Die systemische Regulation erfolgt durch die Hormone Insulin , Glucagon und Adrenalin ( ): Insulin stimuliert die Fettsäuresynthese durch Aktivierung der Carboxylase; Glucagon und Adrenalin haben den entgegengesetzten Effekt. Die insulinvermittelte Aktivierung der Acetyl-CoA-Carboxylase geschieht durch Dephosphorylierung, die glucagon- und adrenalinvermittelte Hemmung durch Phosphorylierung. Die Phosphorylierung wird durch die AMP-aktivierte Protein-Kinase, den hauptsächlichen Regulator der Energiehomöostase, vermittelt, die Dephosphorylierung durch die Protein-Phosphatase A 2 ( ).

ABB. 7.15

Regulation der Fettsäuresynthese .

• Lokal wird die Acetyl-CoA-Carboxylase durch Citrat stimuliert und durch langkettige Acyl-CoA-Moleküle gehemmt . Die Citratkonzentration im Zytoplasma steigt, wenn durch den Citratzyklus in den Mitochondrien genügend ATP bereitgestellt wurde, d.h. in einer anabolen Energielage. Dann ist es sinnvoll, die Energie in Form von Fettsäuren zu konservieren. Der Citratzyklus wird bei ATP-Überschuss gehemmt, und Citrat als Eingangsmolekül häuft sich an. Die Acetyl-CoA-Carboxylase wird aktiviert, sodass die Produktion von Fettsäuren zunimmt. In dieser Situation häuft sich auch Malonyl-CoA an, das die AcylcarnitinTransferase I und damit die Aufnahme der Fettsäuren in die Mitochondrien hemmt. Dadurch wird verhindert, dass die in Zeiten des Überflusses neu synthetisierten Fettsäuren gleich wieder verbrannt werden. Ist dagegen die zytosolische Konzentration langkettiger Fettsäuren erhöht, wird die Acetyl-CoA-Carboxylase inhibiert und somit die Neusynthese von Fettsäuren in einer typischen Produkthemmung unterdrückt. Dies ist physiologisch beim Hungern der Fall, wenn zur Energiegewinnung auf einen Abbau von Speicherfett umgeschaltet (Lipolyse) und Fettsäuren freigesetzt werden, die sofort zu Acyl-CoA weiterverarbeitet werden. Eine ähnliche Situation entsteht beim Diabetes mellitus, wenn es durch Insulinresistenz oder -mangel zu einer Leerung des Fettgewebes kommt. MERKE

2

7.2.4 Desaturierung und Elongation

Elongation

Desaturierung Desaturasen

+ +

ABB. 7.16

2

2

Desaturierung von Fettsäuren .

Δ

9,12

ω Δ

5,8,12,14

Δ ω

9,12,15

ω essenzielle Fettsäuren

Arachidonsäure 6 , 9 , 1 2

Δ Δ Linolensäure

8 , 1 1 , 1 4

5,8,11,14 9,12,15

ω

Δ 4,7,10,13,16,19

5,8,11,14,17

ω

Desaturierung (Einführung einer Doppelbindung) und Elongation (Kettenverlängerung) von Fettsäuren der ω-9-, ω-6- und ω-3Reihe zu längeren und höher ungesättigten Fettsäuren. ABB. 7.17

Klinik ω ω

Meeresfischen höhereω

-3-Fettsäurespiegel

ω

ω

ω

Linolsäure

MERKE

Δ 9,12 ω essenzielle Fettsäuren

Linolensäure Δ 9,12,15 ω müssen mit der Nahrung aufgenommen werden

9

7.2.5 Eicosanoide Arachidonsäure γ

Δ

5,8,11,14

ω 8,11,14

Δ

ω

ω Δ

5,8,11,14,17

lokale

Hormone autokrin

parakrin

Bildung 20 2

Leukotrienen

Prostaglandinen Lipoxinen

Resolvinen

Protectinen

Übersicht zum Stoffwechsel der Eicosanoide . Arachidonsäure (ω-6) wird durch Cyclooxygenasen und Lipoxygenasen in Prostaglandine bzw. Leukotriene und Lipoxine verstoffwechselt. Prostaglandine können auch ausgehend von Eicosapentaensäure synthetisiert werden. Außerdem werden diese ω-3-Fettsäuren sowie Docosahexaensäure in Anwesenheit von Aspirin ® durch COX-2 in Resolvine und Protectine verstoffwechselt. COX = Cyclooxygenase, LO = Lipoxygenase, PLA 2 = Phospholipase A 2 , PG = Prostaglandin, 15-HETE = 15-Hydroxyeicosatetraenoat, 5-HPTE = ABB. 7.18

5-Hydroperoxyeicosatetraenoat, 18-HEPE = 18-Hydroxyeicosapentaenoat, 17-HDHA = 17-Hydroxydocosahexaonat.

Prostaglandine und andere Produkte von Cyclooxygenasen 2

5 C-Atomen bestehende

2

Ringstruktur

Cyclooxygenasen Etherbrücke zweiten

Ringstruktur

2 0 2

Positionen der Hydroxy- bzw. Ketogruppen

1 3

Entstehung von Prostaglandinen, Thromboxanen und Prostacyclinen aus Arachidonsäure bzw. dem durch die Cyclooxygenase (COX) gebildeten Cycloendoperoxid. ABB. 7.19

Prostaglandinsynthese

Cyclooxygenasen

(COX)

2

0

Prostaglandin H 2 (PGH 2 )

Tab. 7.3 Durch Cyclooxygenasen synthetisierte Eicosanoide und wichtige biologische Effekte Eicosanoid

wichtige biologische Effekte

2

2

2α

2

2

1 1

• COX-1 wird in fast allen Geweben exprimiert. Die Funktionen der von COX-1 gebildeten Prostaglandine lassen sich unter dem

• COX-1 wird in fast allen Geweben exprimiert. Die Funktionen der von COX-1 gebildeten Prostaglandine lassen sich unter dem Begriff der Gewebeprotektion zusammenfassen; am bekanntesten sind der Schutz der Magenschleimhaut durch Steigerung der Durchblutung und Drosselung der Magensaftsekretion durch Prostaglandin E 2 (PGE 2 ) sowie die Verminderung der Thrombozytenaggregation durch Prostacyclin (PGI 2 ) . • COX-2 wird dauerhaft in ZNS und Niere sowie zyklisch in Uterus, Tuben und Ovarien gebildet und ist an mehreren Prozessen der normalen Adaptation beteiligt: Sie regelt die Einnistung des Embryos in die Uterusschleimhaut und in der Niere die Reaktion auf Wassermangel oder Salzbelastung. Zusätzlich aber, und im Gegensatz zu COX-1, unterliegt sie in hohem Maße Regulationsvorgängen unter Stress und bei Entzündung , wobei ihre Aktivität innerhalb weniger Stunden bis auf das Hundertfache ansteigen kann. Botenstoffe der Entzündung (Cytokine) wie Tumor-Nekrose-Faktor-α (TNF-α) oder Interleukin-1 (IL-1) provozieren z.B. im Hypothalamus die COX-2-Produktion und lösen hierdurch Fieber aus. Die von COX-2 synthetisierten Prostaglandine führen im entzündeten Gewebe zur Ausprägung aller für Entzündungen charakteristischen Symptome und zusätzlich im Rückenmark zu einer erhöhten Schmerzempfindlichkeit. therapeutische

spezifische Hemmung der COX-2

Acetylsalicylsäure (Aspirin)

Resolvinen Lipoxine

Klinik Inhibition der Cyclooxygenasen zur Entzündungshemmung

Schmerzstillung 2

Hemmung der Thrombozytenaggregation 2 2

nichtsteroidalen

Entzündungshemmer

spezifische Hemmstoffe der COX-2

Leukotriene und andere Produkte von Lipoxygenasen 2 0

Protectinen

ABB. 7.20 4

Bildung der Leukotriene A 4 und B 4 aus Arachidonsäure. Aus Leukotrien A 4 entstehen nach Umsatz mit Glutathion die Leukotriene C

, D 4 und E 4 .

5-HPETE = 5-Hydroperoxyeicosatetraensäure.

Leukotriene 2 0

5-Lipoxygenase,

4

4 4

Synthese entzündlichen und allergischen Prozessen Wirkungen

4

Tab. 7.4 Durch Lipoxygenasen synthetisierte Eicosanoide und wichtige biologische Effekte Eicosanoid

wichtige biologische Effekte

4

4

4 4

4

Lipoxine 5-Lipoxygenase

und

12-

oder

15-Lipoxygenasen

4 4

4

4

Eicosanoid-Klassen-Wechsel

antiinflammatorisch,

Endocannabinoide

Arachidonylethanolamid Arachidonylglycerin 1

2

1

2

MERKE ω

7.3 Triglyceride 7.3.1 Struktur und Funktion Triester

ω

Glycerin

3

Molekülen

Fettsäuren

hochkonzentrierte Energiespeicher

völlig

wasserunlöslich Adipozyten Lipidtröpfchen

Schon gewusst hohe Energiedichte von Triglyceriden

Adipozyten: Lipidtröpfchen und anabole und katabole Triglyceridstoffwechselwege. Für die Synthese der Triglyceride (linker Bereich) werden die freien Fettsäuren (FFA) entweder in die Zelle aufgenommen, neu synthetisiert oder intrazellulär aus dem Abbau von Triglyceriden freigesetzt. Sie werden durch Acyl-CoA-Synthetasen mit CoA aktiviert (nicht gezeigt) und anschließend durch Acyl-CoAMonoacylglycerin-Acyltransferase (MGAT) und Acyl-CoA-Diacylglycerin-Acyltransferase (DGAT) mit Monoglyceriden bzw. den daraus entstehenden Diglyceriden verestert. Der Katabolismus der Triglyceride (rechter Bereich) involviert sukzessive die Adipozyten-Triacylglycerinlipase (ATGL), die hormonsensitive Lipase (HSL) und Monoacylglycerinlipasen (MGL). Die Intermediär- und Endprodukte des Triglyceridabbaus werden auch für die Neusynthese von Triglyceriden und Phospholipiden wiederverwendet. CGI-58, das an Perilipin bindet und in der Membran der Fetttröpfchen lokalisiert ist, aktiviert ATGL. ABB. 7.21

Adipositas

7.3.2 Synthese der Triglyceride Adipozyten

Epithelzellen des Dünndarms und Leberzellen Lipoproteinen

laktierenden

Brust

Triglyceridsynthese Acyl-CoA

Glycerin-3-phosphat

Triglyceridsynthese aus Glycerin-3-phosphat und 3 Molekülen Acyl-CoA. GPAT = Glycerin-6-phosphat-Acyltransferase, DGAT = Acyl-CoA-Diacylglycerin-Acyltransferase. ABB. 7.22

• In Leber und Intestinum entsteht es durch Einwirkung der Glycerol-Kinase aus Glycerin, das aus der enzymatischen Spaltung bereits vorhandener Triglyceride stammt. • Im Fettgewebe jedoch kommt die Glycerol-Kinase nicht vor. Dort muss Glycerin-3-phosphat aus Dihydroxyacetonphosphat gebildet werden, einem Zwischenprodukt der aeroben Glykolyse. Die hierzu benötigte Glycerin-3-phosphat-Dehydrogenase ist in zahlreichen Geweben vorhanden, die Glucose umsetzen, z.B. auch im Fettgewebe. Aufbau der Triglyceride

• Bei der De-novo-Synthese von Triglyceriden, die in allen Geweben möglich ist, verknüpft die Glycerin-6-phosphat-

Acyltransferase (GPAT) zwei Moleküle Acyl-CoA mit den OH-Gruppen an C1 und C2 von Glycerin-3-phosphat, wobei Phosphatidsäure entsteht, die auch der Phospholipidsynthese dient. Anschließend wird das Phosphat von der Position 3 des Glycerins abgespalten, sodass ein Diglycerid entsteht, dessen OH-Gruppe dann durch Diacylglycerin-Acyltransferasen (DGAT) mit dem dritten Acyl-CoA verestert wird ( ). • Alternativ vermittelt die Monoacylglycerin-Acyltransferase (MGAT) im Darm und im Fettgewebe, v.a. bei starker Anflutung von Fettsäuren, den Transfer von einer aktivierten Fettsäure auf ein präformiertes Monoacylglycerin, wobei wiederum Diacylglycerin als Substrat für DGAT entsteht ( ). Acyltransferasen

7.3.3 Abbau der Triglyceride Lipolyse pankreatische Lipase Lipoproteinlipase hepatische Lipase

Adipozyten-Triacylglycerinlipase

(ATGL)

hormonsensitive

Lipase

(HSL)

Monoacylglycerinlipasen (MGL)

MERKE

7.3.4 Regulation des Triglyceridstoffwechsels Ernährungszustand Hormone

Insulin Catecholamine

Glucagon AMP-abhängige

Protein-Kinase

Speicherung und Entspeicherung von Triglyceriden in Adipozyten unter dem Einfluss von lipolytischen Hormonen (z.B. Catecholaminen) und Insulin. LPL = Lipoproteinlipase, G6P = Glucose-6-phosphat, DHAP = Dihydroxyacetonphosphat, AMPK = AMP-abhängige Protein-Kinase, ATGL = Adipozyten-Triacylglycerinlipase. ABB. 7.23

Anabolismus Insulin fördert

kataboler

Triglyceridsynthese

Stoffwechsellage hemmt

Triglyceridsynthese

Katabolismus Adipozyten-Triacylglycerinlipase hormonsensitiver

Lipase

Perilipin

Protein-Kinase Catecholamine

A,

Glucagon Insulin

Catecholamine

α

β

β Rezeptoren

α

2

-Rezeptoren α

α

3

- oder β

2

β 2

2

β

androide

β

3

2

Adipositas gynoide Adipositas

Klinik 2

Adipositas

androider

metabolisches

Adipositas

Syndrom

MERKE

Zusammenfassung Allgemeine Strukturen und Funktionen von Lipiden

Acylfette: Fettsäuren

cis-/trans β

2

2 2

-

β

2

2

Triglyceride

011

Fragen 1. Welche molekularen Eigenschaften verursachen die partielle Wasserlöslichkeit bzw. die komplette Wasserunlöslichkeit von Lipiden? Wie wird die Löslichkeit von eigentlich wasserunlöslichen Lipiden im wässrigen Milieu der Zelle oder des Bluts vermittelt? 2. Nennen Sie die Kurzform-Beschreibung der folgenden Fettsäuren und zeichnen Sie die entsprechenden Strukturformeln: • Octadecansäure • 9-Hexadecensäure • 9,12,15-Octadecatriensäure (ω-3). 3. Warum sind nur mehrfach ungesättigte Fettsäuren von der Oxidation durch reaktive Radikale gefährdet? Warum nicht gesättigte oder einfach ungesättigte? 4. Vergleichen Sie den Abbau und die Synthese von Fettsäuren im Hinblick auf • die zelluläre Lokalisation • den Acyl-Carrier • Reduktanden und Oxidanden • Stereochemie der Intermediärprodukte. 5. Was ist das Schlüsselenzym der Fettsäuresynthese? Welchen Schritt katalysiert es? Wie ist es reguliert? 6. Durch welche Mechanismen wird verhindert, dass neu synthetisierte Fettsäuren gleich wieder für die Energiegewinnung oxidiert werden? Denken Sie an Kompartimentierung und Regulation. 7. Wie unterscheidet sich die Fettsäureoxidation in Mitochondrien und Peroxisomen? Welchen Zweck erfüllt die peroxisomale β-Oxidation? 8. Welche Organe sind von Störungen der Fettsäureoxidation am stärksten betroffen? Warum? Nennen Sie Beispiele. Wie

werden sie diagnostiziert? 9. Beschreiben Sie die Synthese der langen und/oder ungesättigten Fettsäuren. Welche Enzyme sind beteiligt? In welchen zellulären Kompartimenten findet sie statt? Welche ungesättigten Fettsäuren können nicht synthetisiert werden und sind deswegen essenziell? 10. Was sind die Schlüsselenzyme der Prostaglandinsynthese? Was sind ihre Substrate und Produkte außer Prostaglandinen? Welche Isoformen kennen Sie? Was ist deren medizinische Bedeutung? 11. Wie sind Synthese und Abbau der Triglyceride reguliert?

KAPITEL 8

Membranlipide

Praxisfall

Zur Orientierung Biologische

Membranen

Aggregate

von

Lipiden

und

Proteinen

amphipathische Struktur

Mizellen

Liposomen oder Vesikel

Bilayer

Aggregate von Lipiden in einer wässrigen Umgebung . a) Lipid b) Mizelle c) Planarer Bilayer d) Liposom. Durch die amphipathischen Eigenschaften der Membranlipide wird eine Zusammenlagerung angestrebt, bei der die hydrophoben Schwänze der Lipide möglichst vom Wasser abgeschirmt, die hydrophilen Köpfe aber dem Wasser zugewandt sind. ABB. 8.1

Glycerophospholipiden,

Sphingolipiden

und

Sterinen

Signaltransduktion Zellerkennung Vitamine oder Hormone

-interaktion

Schon gewusst

8.1 Glycerophospholipide Glycerophospholipide

Phosphoglyceride L-Glycerin-3-phosphat

Phosphatidsäure

Phosphatidylcholin (Lecithin)

Phosphatidylserin

Phosphatidylethanolamin

Phosphatidylinositol

Tab. 8.1 Mögliche polare Kopfgruppen (X) von Glycerophospholipiden (Abb. 8.2). Der variable Rest X wird bei den jeweiligen Glycerophospholipiden durch die entsprechenden Kopfgruppen ersetzt. Im einfachsten Fall, der Phosphatidsäure, ist X ein Wasserstoffatom.

Grundstruktur eines Glycerophospholipids. Die zwei Acylketten sind mit C1 und C2 eines Glycerin-3-phosphats verestert, während C3 des Glycerins über eine Phosphodiesterbindung die hydrophile Kopfgruppe trägt. ABB. 8.2

Phospholipidsynthese

8.1.1 Biosynthese von Glycerophospholipiden Glycerinkinase

Glycerin-3-phosphatDehydrogenase

Hydroxygruppen

aktiviert Cytidindiphosphat

Biosynthese von Phosphatidylcholin, Phosphatidylethanolamin und Phosphatidylinositol. Abhängig von der Kopfgruppe wird entweder der Phosphoglycerinanteil (rechts, im Fall von Inositol) oder die Kopfgruppe (links, im Fall von Cholin und Ethanolamin) durch Cytidintriphosphat (CTP) aktiviert. ABB. 8.3

• Bei der Biosynthese von Phosphatidylcholin und Phosphatidylethanolamin werden Cholin und Ethanolamin zunächst mittels ATP phosphoryliert und dann durch eine Transferase unter Bildung der aktivierten Verbindung CDP-Cholin bzw. CDPEthanolamin auf Cytidintriphosphat (CTP) übertragen. Das Phosphat des Glycerin-3-phosphats wird abgespalten, und die CDP-aktivierten Kopfgruppen reagieren mit dem entstandenen Diglycerid zu den jeweiligen Phosphatiden unter Freisetzung von Cytidinmonophosphat (CMP). • Im Gegensatz dazu wird im Fall von Phosphatidylinositol und Phosphatidylglycerin nicht die Kopfgruppe, sondern die Phosphatidsäure aktiviert. Das aktivierte CDP-Diacylglycerin reagiert dann mit der entsprechenden Kopfgruppe weiter.

8.1.2 Konvertierung von Glycerophospholipiden

dreifache Methylierung

Stickstoffatom S -Adenosylmethionin

Umwandlung von Phosphatidylethanolamin zu Phosphatidylcholin durch eine dreifache Methylierung oder zu Phosphatidylserin durch den Austausch von Ethanolamin gegen Serin. ABB. 8.4

PhosphatidylethanolaminSerintransferase

Klinik

Atemnotsyndrom

von

Frühgeborenen

8.1.3 Phospholipasen spezifischen Stellen spalten für bestimmte Phosphatide selektiv

Phospholipasen A 1 , A 2 , C und D

ABB. 8.5

Angriffspunkte der Phospholipasen A 1 , A 2 , C und D am Phosphatidylcholin .

• Phospholipasen der Gruppe A sind im Wesentlichen Fettsäureesterasen und generieren aus Phosphatidylcholin Lysophosphatidylcholin (= Lysolecithin). Das Produkt von Phospholipase A 1 ist 1-Lysophosphatidylcholin, das von Phospholipase A 2 2-Lysophospatidylcholin. Lysophosphatidylcholin wirkt als Chemoattractant für mononucleäre Leukozyten. Pathologisch findet man erhöhte Konzentrationen an Lysophosphatidylcholin in oxidiertem LDL und in atherosklerotischen Plaques. Die häufig am C2 der Phospholipide vorkommende Arachidonsäure (20:4) wird nach Freisetzung durch Phospholipase A 2 für die Prostaglandin- und Leukotriensynthese genutzt. Diese hochaktiven Lipide sind verantwortlich für allergische und Entzündungsreaktionen. Die Hemmung der Phospholipase A 2 durch Cortisol wirkt daher zu einem frühen Zeitpunkt der Bildung von Prostaglandinen und Leukotrienen entgegen. • Eine wichtige Bedeutung hat auch der Abbau von Phosphatidylinositol (PI) . Dieses wird durch zweifache Phosphorylierung des Inositols in Phosphatidylinositol-4,5-bisphosphat (PIP 2 ) umgewandelt. PIP 2 kann anschließend durch die Aktivität der PIspezifischen Phospholipase C in Diacylglycerin (DAG, Diglycerid) und Inositoltriphosphat (IP 3 ) abgebaut werden, die beide eine zentrale Rolle in der zellulären Signalübertragung spielen. Diacylglycerin kann auch durch die phosphatidylcholinspezifische Phospholipase C aus Phosphatidylcholin freigesetzt werden. • Die Produkte der Phospholipase D sind Phosphatidsäure, die ebenfalls als Second messenger in der Signaltransduktion agieren kann, und die entsprechende abgespaltene freie Kopfgruppe (z.B. Cholin, ). Schon gewusst Bienengift und viele Schlangengifte 2

Gift von Wespen 1 1

8.1.4 Cardiolipin Cardiolipin

Doppelglycerophospholipid

2

Hornissen

ABB. 8.6

Synthese von Cardiolipin aus Phosphatidylglycerin und CDP-Diacylglycerin .

8.1.5 Etherlipide

• Plasmalogene bestehen aus einer Kohlenwasserstoffkette, die über eine Vinyletherbindung (d.h. eine α-β-ungesättigte Etherbindung) an das C1 des Glycerins gebunden ist. • Alkylacylglycerophospholipide sind strukturell ähnlich aufgebaut, haben aber im Gegensatz zu Plasmalogenen eine gesättigte Etherbindung ( ).

Plasmalogene und Alkylacylglycerophospholipide. Die Acylketten sind über Etherbindungen mit dem C1 des Glycerinphosphats verbunden (rot unterlegt), während die Acylketten in Glycerophospholipiden über eine Estergruppe verbunden sind (Abb. 8.2). Der plättchenaktivierende Faktor hat als Besonderheit nur eine Essigsäuregruppe am C2 gebunden (blau unterlegt), was ihn, im Vergleich zu anderen Glycerophosphaten, besser wasserlöslich macht. ABB. 8.7

Dihydroxyacetonphosphat

Schon gewusst plättchenaktivierende

Faktor

P A F

–

1

1

MERKE

1

2

8.2 Sphingolipide Johann

Thudichum

Sphingolipide

Fettsäure konjugiert komplexen

Aminoalkohol Sphingosin Ceramiden Sphingolipiden

Tab. 8.2 Mögliche Kopfgruppen (X) von Sphingolipiden (Abb. 8.9). Der variable Rest X wird bei den jeweiligen Sphingolipiden durch die entsprechenden Kopfgruppen ersetzt. Im einfachsten Fall, den Ceramiden, ist X ein Wasserstoffatom.

ABB. 8.8

Grundstruktur der Sphingolipide .

8.2.1 Biosynthese des Sphingolipidgrundgerüsts Sphinganin Serin Palmitoyl-CoA Serin-Palmitoyltransferase

1 6

2 4

Δ Ceramid

ABB. 8.9

Phospho-

Biosynthese der Sphingolipide .

und

Glykosphingolipide Sphingosin

Sphingosin-1-

phosphat Δ

Signalfunktionen von Sphingolipiden

zellulären Signalübertragung Sphingosin-1-phosphat EDG-Rezeptoren

Sphingosin eine dem S1P genau entgegengesetzte Wirkung

proapoptotische

oder

Ceramid

8.2.2 Phosphosphingolipide Phosphosphingolipide N Sphingomyelin CDP-Cholin

ABB. 8.10

Sphingomyelin

Sphingoethanolamin Strukturlipid der Plasmamembranen

Ceramid

Räumliche Strukturen des Glycerophospholipids Phosphatidycholin und des Sphingolipids Sphingomyelin .

8.2.3 Glykosphingolipide Glykosphingolipide bestehen aus Kohlenhydraten C e r e b r o s

i

d

polaren Kopfgruppen

e

Sulfatide G l Ganglioside

glykosidische

Bindung

o

b

o

s

i

d

e

ABB. 8.11

Die Hauptklassen der Glykosphingolipide .

• Cerebroside haben nur einen Zuckerrest an das Ceramid gekoppelt ( , ). Galaktocerebrosid und Glucocerebrosid sind die häufigsten Vertreter dieser Klasse. Cerebroside werden allerdings häufig mit Galaktocerebrosiden gleichgesetzt. Beide Cerebroside werden aus Ceramid durch Addition der UDP-aktivierten Zuckereinheit (Glucose oder Galaktose) synthetisiert. Galaktosehaltige Cerebroside sind primär in den Membranen von neuronalen Geweben zu finden, während in nichtneuronalen Geweben normalerweise die Galaktose durch Glucose ersetzt ist. Glucocerebroside dienen auch als Vorstufen für die Synthese von Globosiden und Gangliosiden. Tab. 8.3 Strukturen und Vorkommen einiger Glykosphingolipide

Glc = Glucose, Gal = Galaktose, NAc = N -Acetylrest, NeuNAc = N -Acetylneuraminsäure

• Sulfatide werden gebildet, indem eine aktivierte Sulfatgruppe von 3’-Phosphoadenosin-5’-phosphosulfat (PAPS) auf die C3OH-Gruppe des Galaktoserests von Galaktocerebrosid übertragen wird. Die Lipide der weißen Substanz des Gehirns bestehen zu 15% aus Sulfatiden (Galaktocerebrosid-3-sulfat). • Globoside sind neutrale und ungeladene Glykosphingolipide mit zwei oder mehr Zuckern , normalerweise D-Glucose, D-

Galaktose oder N -Acetylgalaktosamin. Da Cerebroside und Globoside bei pH 7,0 keine Ladung haben, werden sie auch gelegentlich als neutrale Glykolipide bezeichnet. • Ganglioside sind die komplexesten Sphingolipide. Sie besitzen Oligosaccharide als polaren Kopf mit mindestens einem oder mehreren Sialinsäureresten ( N -Acetylneuraminsäure) und sind somit bei pH 7 negativ geladen. Ganglioside sind deshalb partiell wasserlöslich, weswegen sie relativ frei zwischen verschiedenen zellulären Membrankompartimenten hin und her diffundieren können. Ganglioside mit einer Sialinsäure werden als GM (M für mono-), die mit zwei Sialinsäuereresten als GD (D für di-) usw. bezeichnet. Ganglioside findet man sehr prominent in der Plasmamembran von Neuronen. Sie sind aber nicht nur im Nervengewebe, sondern sind auch auf der externen Seite zahlreicher Plasmamembranen anzutreffen. Sie spielen eine wesentliche Rolle in der Zell-Zell-Wechselwirkung und -Erkennung sowie in der zellulären Differenzierung und in der Zellwachstumskontrolle. Sie treten auch als blutgruppen- ( ) und tumorassoziierte Antigene auf.

ABB. 8.12

Aufbau der Blutgruppenantigene .

Biosynthese Biosynthese von Gangliosiden

Glykosyltransferasen

UDP-Gal

Übertragung auf Glucocerebrosid

einer

Galaktosyleinheit β

Lactosylceramid

• Für die Synthese eines Globosids werden nacheinander ein Molekül Galaktose (Gal) und ein Molekül N -Acetylgalaktose (GalNAc) an Lactosylceramid konjugiert. UDP-Gal bzw. UDP-GalNAc liefern die aktivierten Monosaccharide. • Ganglioside werden durch die Übertragung von N -Acetylneuraminsäure (NANA, Sialinsäure) von CMP-NANA auf Lactosylceramid synthetisiert; dabei wird eine α(2-3)-Bindung gebildet, und es entsteht das Gangliosid GM 3 . Anschließend entstehen durch die sequenzielle Addition der N -Acetylgalaktosamin-Gruppe von UDP-GalNAc und der Galaktosegruppe von UDP-Gal an GM 3 die Ganglioside GM 2 und GM 1 .

Klinik Blutgruppen nach dem AB0-System N N

• Die gemeinsame Grundstruktur bildet das sog. H-Antigen, das auch die Träger der Blutgruppe null auszeichnet ( ). Es besteht aus Glucose, N -Acetylglucosamin, Galaktose und Fucose. • Bei Trägern der Blutgruppe A ist der H-Substanz ein Molekül N -Acetylgalaktosamin und bei Trägern der Blutgruppe B ein Galaktoserest angeknüpft. • Träger der Blutgruppe AB haben sowohl das Antigen A als auch das Antigen B.

Abbau der Glykosphingolipide und Lipidspeicherkrankheiten Abbau der Glykolipide

Sphingolipidosen

Tab. 8.4 Sphingolipidspeicherkrankheiten mit ihren jeweiligen Enzymdefekten und akkumulierenden Substanzen

Cer = Ceramid, Glc = Glucose, Gal = Galaktose, NAc = N-Acetylrest, NeuNAc = N-Acetylneuraminsäure

ABB. 8.13

Lysosomaler Abbau der Glykosphingolipide und Enzymdefekte bei verschiedenen Sphingolipidosen .

Klinik Defekt N

der

Tay-Sachs-Krankheit Hexosaminidase A 2 2

2

Serumtest

β

N

MERKE

N

8.3 Sterine und andere Isoprenderivate Cholesterin Steroidhormone

Gallensäuren

fettlöslichen Vitamine A

D

E

K

Isopren

8.3.1 Struktur und Funktion der Isoprenderivate und Sterine Isopren (Isopentenylpyrophosphat)

Terpene

10 2 0 3

ABB. 8.14

Stoffgruppen, die aus „aktivem Isopren“ abgeleitet werden können .

ABB. 8.15

Struktur von Vitamin A, Vitamin E ( α -Tocopherol) und Vitamin K 1 (Phyllochinon) .

Schon gewusst

Cholesterin Cholesterin

0

Gallensäuren

Steroidhormone

Calciferole

Steroide

Cholesterin . a) Bezeichnung der Ringe und der Positionsnummern am Cholesterinmolekül. b) cis - bzw. trans -Konfiguration von Androstan bezüglich der Ringe A und B. ABB. 8.16

β α trans

α cis

Δ

Schon gewusst Phytosterine

Gallensäuren

Gallensäuren

enterohepatischer Kreislauf der Gallensäuren

Steroidhormone

Steroidhormone

ABB. 8.17

Beispiele für Steroidhormone, die aus Cholesterin synthetisiert werden .

• Androgene/Estrogene und Corticoide (C 19 - und C 18 -Steroide) • Glucocorticoide (C 21 -Steroide und 17α-Hydroxysteroide) • Mineralocorticoide (C 21 -Steroide und 17-Desoxysteroide).

MERKE

8.3.2 Cholesterinsynthese β Zytosol endoplasmatischen Retikulum

Bildung von Mevalonat Acetyl-CoA Mevalonat

β HMG-CoA-Reduktase

-Hydroxy- β

-methylglutaryl-CoA (HMG-CoA)

β

ABB. 8.18

Biosynthese von Mevalonat aus Acetyl-CoA .

Klinik

Bildung von „aktivem Isopren“ „aktives (Isopentenylpyrophosphat)

ABB. 8.19

Biosynthese von „aktivem Isopren“ aus Mevalonat .

Bildung von Squalen Squalen

Isopren“

Geranylpyrophosphat Farnesylpyrophosphat Squalen

ABB. 8.20

Biosynthese von Squalen .

10

15

Membrananke Ubichinon

Synthese von Cholesterin aus Squalen Lanosterin

Zymosterin

Cholesterin

Cysteinresten

Biosynthese von Cholesterin .

ABB. 8.21

Klinik

Smith-Lemli-Opitz-Syndrom

MERKE

8.3.3 Verstoffwechslung des Cholesterins Cholesterin

• die Veresterung mit Fettsäuren durch Acyl-CoA-Cholesterin-Acyltransferase (ACAT) und die anschließende Speicherung der entstehenden Cholesterylester in intrazellulären Lipidtröpfchen • die Oxidation zuerst zu Oxysterinen und – nur in der Leber – weiter zu Gallensäuren • die Synthese von Steroidhormonen oder Vitamin D in spezialisierten Zellen ( , und ). Exkretion Bildung von Gallensäuren

Bildung und Hydrolyse von Cholesterylestern Cholesterylester Acyl-CoA-Cholesterin-Acyltransferase (ACAT) Lecithin-CholesterinAcyltransferase

(LCAT)

• ACAT ist ein cholesterinreguliertes, membranöses Protein des endoplasmatischen Retikulums , das aktivierte Fettsäuren auf Cholesterin überträgt. Es kommt in zwei Isoformen vor, ACAT1 und ACAT2. Im ER von Makrophagen und Nebennierenrindenzellen produziert ACAT1 Cholesterylester, die anschließend in zytosolischen Lipidtröpfchen gespeichert werden. Im Gegensatz dazu werden die durch ACAT2 in Hepatozyten und Enterozyten synthetisierten Cholesterylester in das Lumen des ER transportiert, wo sie für die Bildung des Kerns von Lipoproteinen genutzt werden. • LCAT befindet sich v.a. in High-density-Lipoproteinen ( ) und überträgt Fettsäuren von der C2-Position des Phosphatidylcholins (= Lecithin), sodass neben Cholesterylestern Lysophosphatidylcholin (= Lysolecithin) entsteht.

Hydrolasen

• Die lysosomale saure Cholesterylesterhydrolase ( ACEH, acid cholesterylester hydrolase), auch saure Lipase ( LAL, lysosomal acid lipase) bezeichnet, katalysiert den Abbau der in die Zelle via Lipoproteine aufgenommenen Cholesterylester ( ). • Die zytosolische neutrale Cholesterylesterhydrolase ( NCEH, neutral cholesterylester hydrolase) hydrolysiert die durch ACAT1 gebildeten und in den zytosolischen Lipidtröpfchen gespeicherten Cholesterylester. Klinik

Cholesterylesterspeicherkrankheit

CESD, Wolman-Krankheit

Schon gewusst Atherosklerose

Oxysterine Oxysterine

Hydroxylierung mitochondriale

ABB. 8.22

7α

von

Cholesterin

Cytochrom-P450-Enzyme

Die primäre Oxygenierung von Cholesterin führt zur Bildung von zahlreichen Oxysterinen. ROS = reaktive Sauerstoffspezies.

-Hydroxycholesterin 27-Hydroxycholesterin

27-Hydroxycholesterin 24Hydroxycholesterin

Bildung von Gallensäuren Eliminierung von Cholesterin und seinen Derivaten

Biosynthese der Gallensäuren β

ABB. 8.23

Cholsäure

Prinzipielle Schritte in der Konversion von Cholesterin zu Gallensäuren .

Chenodesoxycholsäure

α

Der klassische (neutrale) und alternative (saure) Weg der Biosynthese von Gallensäuren. Der neutrale Weg ist grün unterlegt, der alternative Weg rosa. Die sekundären Gallensäuren sind blau unterlegt. Die Konjugationen mit Taurin oder Glycin (Abb. 8.25) sowie die Bildung der tertiären Gallensäuren sind der Übersichtlichkeit halber hier nicht dargestellt. CYP = Cytochrom-P450-Enzym. ABB. 8.24

ABB. 8.25

Mit Glycin und mit Taurin konjugierte Gallensäuren .

sekundären Gallensäuren Desoxycholsäure und Lithocholsäure

tertiäre Gallensäure Ursodesoxycholsäure

Schon gewusst genetische

Defekte

Klinik Cholesterinkonzentration im Blut

MERKE

8.4 Struktureller Aufbau von Zellmembranen Phospholipiddoppelschicht

Reaktionsräume mit definierten

ABB. 8.26

Aufgaben

Lokalisation, Aufbau und Komponenten der Plasmamembran. 1–4 sind integrale Membranproteine.

8.4.1 Die Phospholipiddoppelschicht Lipiddoppelschichten amphipathischen Phospholipiden hydrophober Wechselwirkungen

Phospholipide und Cholesterin in der Plasmamembran . a) Strukturen und Modelle von Dimyristoylphosphatidylcholin und Cholesterin. b) Anordnung von Phospholipiden (PI = Phosphatidylinositol, PS = Phosphatidylserin, PC = Phosphatidylcholin, SM = Sphingomyelin) und Cholesterin in der Plasmamembran. Die Kohlenstoffatome des Glyceringrundgerüsts sind schwarz, die Sauerstoffatome rot, Phosphor signalgelb und Stickstoff blau koloriert. Der hydrophobe Anteil des Moleküls ist hellgelb, der hydrophile Anteil hellblau unterlegt. Die Nettoladungen bei pH 7,4 sind angegeben. ABB. 8.27

Phosphatidylserin

Sphingomyelin

Cholesterin

Tab. 8.5 Prozentuale Lipidzusammensetzung verschiedener Membranen

Physikalische Membraneigenschaften

Phosphatidylcholin, Phosphatidylethanolamin, Glykolipide

ABB. 8.28

Phospholipiddoppelmembranen in Wasser oberhalb und unterhalb der Übergangstemperatur .

• Bei niedrigen Temperaturen entstehen lamellare Gele , in denen die Phospholipide eng gepackte, durch Wasserschichten unterbrochene Phospholipiddoppelmembranen bilden. Dabei liegen die Alkylketten der Fettsäuren eng aneinander, und die eingebetteten Proteine und Lipide können sich nur wenig bewegen . • Erhöht man die Temperatur, so bilden sich flüssig-kristalline lamellare Phasen aus, bei denen die Phospholipide weniger eng gepackt und deshalb beweglicher als in den lamellaren Gelen sind. In diesem flüssig-kristallinen Zustand liegt die Plasmamembran von Säugetierzellen bei 37 °C vor. Fluidität Proteingehalt

Lipidzusammensetzung

cis

Phasenumwandlungstemperatur

Blick ins Labor Modellmembransystem

Liposomen

schwarzen

Filmen

• Liposomen sind von einer Lipiddoppelschicht umgebene, wassergefüllte Bläschen. Wenn derartige Liposomen in Gegenwart von Kanal- oder Transportproteinen hergestellt werden, entstehen Proteoliposomen , an denen Transportuntersuchungen durchgeführt werden können ( a).

Modellmembranen und Darstellung der Plasmamembran. Aufbau von Liposomen (a) , schwarzen Lipidfilmen (b) und einer Lipidmembran auf einem Festkörper (c) . In (d) sind oben die Seitenansicht eines Gewebeblöckchens mit einem Erythrozyten dargestellt und die Dicke eines Ultradünnschnitts angegeben. In der Mitte ist dieser Dünnschnitt in der Aufsicht gezeigt. Der markierte Ausschnitt ist unten auf dem elektronenmikroskopischen Bild zu sehen. In (e) ist in der Mitte ein Gefrierbruch durch die Plasmamembran schematisch dargestellt; die integralen Membranproteine sind grün und rot markiert. Oben ist die Innenansicht der plasmatischen Membranhälfte im Schema und im elektronenmikroskopischen Gefrierbruchbild dargestellt; unten sieht man die Innenansicht der äußeren Membranhälfte im Schema und im elektronenmikroskopischen Bild. ABB. 8.29

• Schwarze Filme sind ein anderes klassisches Untersuchungsmodell für Phospholipiddoppelschichten. Bei dieser Methode werden organisch gelöste Phospholipide mit oder ohne Zusatz von Proteinen über ein millimetergroßes Loch in einer TeflonTrennwand gestrichen, die zwei mit wässrigen Lösungen gefüllte Kammern trennt ( b). Das organische Lösungsmittel diffundiert aus der Lipidschicht in die wässrige Phase und hinterlässt einen Phospholipidfilm, der sich in eine geordnete Phospholipiddoppelschicht umordnet. Durch die gegenüber der Wellenlänge des sichtbaren Lichts geringe Dicke der Membran (6 nm gegenüber z.B. 400 nm) kommt es in Reflexion zu einer destruktiven Interferenz, sodass die Membran schwarz erscheint. Mit dieser Anordnung werden elektrische Eigenschaften von Phospholipiddoppelschichten und Kanalproteinen untersucht. Heute setzt man auch sehr häufig sog. festkörperunterstützte Membranen ein, bei denen die Lipidschicht auf eine Elektrode aufgebracht wird ( c). Diese sind gegenüber den schwarzen Membranen deutlich stabiler, sodass sie als Biosensorsysteme eingesetzt werden können, wenn man z.B. einen ligandenoperierten Kanal in diese Membran rekonstituiert. Elektronenmikroskopische

Darstellung

Gefrierbruchtechnik

von

Membranen

Transmissionselektronenmikroskopie

Lipidbewegungen innerhalb der Membran

ABB. 8.30

Asymmetrische Verteilung von Lipiden .

Verteilungsprozess Lipid-Flipflops

energieunabhängigen, nichtvektoriellen Transport Flippasen und Floppasen

Scramblasen

energieabhängigem und vektoriellem Transport

Tab. 8.6 Substrate, Expressionsorte und assoziierte Krankheiten von transmembranösen Lipidtransportern

ABB. 8.31

Asymmetrische Verteilung von Lipiden durch Flippasen, Floppasen und Scamblasen .

• Scramblasen sind lipidunspezifische, bidirektionale Transporter, die den schnellen Austausch zwischen den Lipidschichten ermöglichen. Sie arbeiten energieunabhängig, sind aber durch Ca 2+ in ihrer Aktivität regulierbar. Der Zusammenbruch der Asymmetrie der Lipiddoppelschicht nach Scramblaseaktivierung erfolgt z.B. nach Erhöhung des intrazellulären Ca 2+ -Gehalts bei apoptotischen Prozessen oder bei Zellverletzungen. • ATP-abhängige Flippasen katalysieren den Transfer von Lipiden von der exofazialen zur zytosolischen Seite. Die bekannten Flippasen gehören zur Familie der P-Typ-ATPasen ( ). Sie sind lipidspezifisch, z.B. für Aminophospholipide. Eine wichtige biologische Bedeutung der Flippasen liegt in der Bildung von Membranausstülpungen durch Erhöhung der Lipidkonzentration in einer Monoschicht, was dann zur Auswölbung der Gesamtmembran führen muss. Aber auch beim Aufbau der sog. Coated pits werden durch Bereitstellung von Aminolipiden in der zytosolischen Monoschicht die Krümmung der Membran mit bewirkt und die Anlagerung von extrazellulären Proteinen begünstigt. • ATP-abhängige Floppasen gehören zur Proteinfamilie der ATP-binding-cassette-Transporter ( ABC-Transporter ; ) und bewerkstelligen den Lipidtransfer von der zytosolischen zur exofazialen Seite. Viele Floppasen haben keine Lipidspezifität und sind an sekretorischen Prozessen beteiligt, z.B. Cholesterin- und Phospholipidefflux.

örtlich begrenzten Domänen

• Es gibt Membranregionen (Domänen), die v.a. aus Sphingolipiden und Cholesterin bestehen und ausgewählte Membranproteine enthalten. Diese Domänen, in denen die Lipide strenger organisiert und die Fettsäurereste der Phospholipide gestreckt sind, sind dicker als andere Bereiche der Plasmamembran und werden als Rafts (engl. für Flöße) bezeichnet ( ). Diese relativ stabilen,

nichtkovalenten Assoziate haben eine Größe von ca. 20–30 nm und bewegen sich diffusiv in Membranbereichen höherer Fluidität. Im Sinne des Fluid-mosaic-Modells schwimmen sie als feste funktionelle Domäne in einem „See“ von fluiden Lipiden. Diese Membrandomänen spielen eine Rolle beim Sortieren der Membranproteine, z.B. in die apikale Membran von Epithelzellen, und sind beteiligt, wenn sich Membranvesikel von der Plasmamembran nach innen abschnüren (Endozytose; ) oder intrazelluläre Vesikel mit der Plasmamembran verschmelzen (Exozytose; ). Auch bestimmte Rezeptoren für Hormone und Wachstumsfaktoren sind in den Rafts angereichert.

ABB. 8.32

Modell des Aufbaus von Rafts .

• Im elektronenmikroskopischen Querschnitt zeigt die Membran vieler Zellen grübchenartige Einstülpungen mit einem Durchmesser von 50–100 nm. Sie sind statische Strukturen und werden durch ein Gerüst von Caveolinprotein auf der zytoplasmatischen Seite stabilisiert. Ähnlich wie in den Rafts sind in den Caveolae bestimmte Rezeptorproteine angereichert und sorgen so für die Kompartimentierung und Integration von Signalprozessen. Außerdem haben Caveolae Transportfunktion bei der Stoffaufnahme durch Endozytose und Transzytose ( und 17.7.8). • Strukturell ausgezeichnete Membrandomänen sind auch für die rezeptorvermittelte (bzw. rezeptorgesteuerte) Endozytose verantwortlich, bei der spezielle Rezeptoren an der Zelloberfläche für die Erkennung der aufzunehmenden Partikel wie Lipoproteine oder Transferrin zuständig sind. Da dieser Bereich intrazellulär mit dem Protein Clathrin ausgekleidet ist, bezeichnet man diese Einstülpung als Coated pit bzw. in diesem speziellen Fall als Clathrin coated pit ( und ). MERKE

8.4.2 Membranproteine Integrale Membranproteine und membranassoziierte Proteine

integrale Membranproteine α

-helicale Abschnitte

α

Aufbau integraler Membranproteine und ihre Assoziationen mit löslichen Proteinen. Es sind monomere integrale Membranproteine mit einer (a–c) oder vier (d) Transmembranhelices, sowie ein dimeres integrales Membranprotein mit zwei Transmembranhelices (e) dargestellt. Daneben ist ein Protein gezeigt, das mit einer α-Helix in die Plasmamembran eintaucht (f) . Weiter ist dargestellt, wie extrazelluläre und intrazelluläre Proteine mit Membranproteinen (b, f) und wie integrale Membranproteine (c) oder membranassoziierte Proteine (g) durch Lipidanker mit der Plasmamembran verbunden sein können. ABB. 8.33

• Proteine mit einer Transmembranhelix werden als Typ-I-Proteine bezeichnet, wenn ihr Aminoende intrazellulär liegt. • Liegt ihr Carboxylende intrazellulär, nennt man sie Typ-II-Proteine. • Als Typ-III-Proteine bezeichnet man Monomere mit mehreren Transmembranhelices. • Typ-IV-Proteine sind integrale Membranproteine, die aus mehreren nichtkovalent verbundenen integralen Membranproteinen bestehen.

• Zelladhäsionsmoleküle sind für Zell-Zell-Kontakte als Strukturproteine verantwortlich und bilden Zellverbände als Bausteine für Gewebe und Organe ( ). • Hormon- und Wachstumsfaktorrezeptoren ermöglichen die Kommunikation von Zellen innerhalb eines Gewebes und mit Zellen anderer Organe ( und ). Sie garantieren, dass der Organismus auf Veränderungen des inneren Milieus und der Umwelt reagieren kann, und spielen eine wichtige Rolle in der Embryonalentwicklung sowie bei der Zellteilung und Zelldifferenzierung. • Transporter und Kanäle sind für die Passage von hydrophilen Molekülen über die Membranbarriere notwendig. Sie spielen eine zentrale Rolle bei allen elektrochemischen Prozessen an der Membran, v.a. im Nervensystem ( ).

nichtkovalente Protein-Protein-Wechselwirkungen

Lipidanker an Proteinen kovalent

gebundene

Lipidanker langkettige Fettsäuren Isoprenoide

Glykosylphosphatidylinositole

Tab. 8.7 Typische Lipidanker von Proteinen

NMT = N -Myristoyltransferase, PATs = Palmitoylacyltransferasen, Rasp = ein Mitglied der membrangebundenen Acyltransferasen, FTase = Farnesyltransferase, GGTase = Geranylgeranyltransferase

Myristinsäure γ Geranyl-

oder

Farnesylreste

je einen Farnesyl- und Palmitoylrest GPI-Anker

ABB. 8.34

Grundstruktur eines Glykosylphosphatidylinositol-Ankers (GPI-Anker) .

Verbindung mit dem Zytoskelett und der extrazellulären Matrix Zytoskelett (Filamenten)

Actinfilamente Intermediärfilamente

ABB. 8.35

Verbindung der Plasmamembran mit dem Zytoskelett und der extrazellulären Matrix .

Glykokalix

negativ

+

extrazelluläre Matrix

MERKE α

Zusammenfassung Glycerophospholipide

geladen

Mikrotubuli

1

2

Sphingolipide

N

Isoprenoide und Sterine

Aufbau der Plasmamembran

α

Fragen 1. Welche chemischen Eigenschaften müssen Lipide besitzen, damit sich in wässriger Lösung ein Lipid-Bilayer ausbilden kann? 2. Was ist der wesentliche Unterschied zwischen den Synthesewegen von Phosphatidylcholin und Phosphatylinositol? 3. In welcher physiologischen Auswirkung unterscheiden sich die Reaktionen der Phospholipase A 1 und der Phospholipase A 2? 4. Welches ist der wesentliche strukturelle Unterschied zwischen Phosphatidycholin und Sphingomyelin? 5. Warum sind Ganglioside teilweise wasserlöslich? 6. „Aktives Isopren“ ist ein wichtiges Zwischenprodukt in der Sterinsynthese. Beschreiben Sie seine Bildung und die Produkte, die daraus entstehen. 7. Cholesterin hat vielfältige Funktionen im menschlichen Organismus. Beschreiben Sie die verschiedenen Funktionen. 8. Wie wird Cholesterin verstoffwechselt? Denken Sie an die Speicherung und Elimination aus dem Körper, aber auch an Moleküle, deren Synthese mit Cholesterin beginnt.

9. Beschreiben Sie den Aufbau der Plasmamembran. Was sind ihre wesentlichen Lipidklassen? Wie sind sie innerhalb der Doppelschicht verteilt? Wie sind die Membranproteine eingebaut oder verankert? 10. Die Lipiddoppelschicht der Plasmamembran wird als zweidimensionaler Flüssigkeitsfilm angesehen. Wie ist das zu verstehen? Welche Faktoren bestimmen die Fluidität der Plasmamembran? Was verstehen Sie unter der Phasenumwandlungstemperatur der Plasmamembran? 11. Beschreiben Sie die Asymmetrie in der Lipidverteilung der Plasmamembran. Denken Sie an vertikale und horizontale Unterschiede in der Lipidverteilung. Wie wird die Asymmetrie aufrechterhalten?

012

KAPITEL 9

Aminosäurestoffwechsel

Praxisfall

μ

3

3

2 3 +

3

Zur Orientierung Energiegewinnung

Proteinbiosynthese

Hormonen oder Neurotransmittern

α-Ketosäuren

Harnstoffzyklus

4

Coenzymen

Membrankomponenten Hormone

Botenstoffe

Porphyrin

Gluconeogenese

essenziellen Aminosäuren nichtessenziellen Aminosäuren Ammoniumionen

9.1 Aminosäureabbau Aminogruppen

9.1.1 Aminogruppenstoffwechsel

Reaktionsmechanismen

Kohlenstoffgerüste

Reaktionsmechanismen bei der Übertragung der Aminogruppen von Aminosäuren. Eine Freisetzung der Aminogruppe kann durch oxidative Desaminierung ( a , hier der allgemeine Fall) oder nichtdehydrierende Desaminierung ( b , am Beispiel Serin) erfolgen. Die Transaminierung (c) ist am Beispiel der Reaktion von Glutamat und Oxalacetat dargestellt. Bei der Transaminierung übernimmt Pyridoxalphosphat (d) das Aminosäuresubstrat vorübergehend in Form einer Schiff’schen Base. Durch Ladungsverschiebung verlagern sich die Doppelbindungen, was zu einer Destabilisierung der Bindungen am α-C-Atom der Aminosäure führt. Durch Abzug eines Protons am α-C-Atom und Eintritt eines H 2 OMoleküls (nicht gezeigt) kommt es zur Hydrolyse der Zwischenverbindung, und eine α-Ketosäure entsteht. Die Aminogruppe verbleibt bis zur Übernahme durch eine Akzeptor-Ketosäure im umgekehrten Reaktionsweg am Coenzym, das so lange als Pyridoxaminphosphat vorliegt. ABB. 9.1

• Oxidative Desaminierung: Durch diese Reaktion kann die Aminogruppe als NH 3 (Ammoniak) bzw. NH 4 + (Ammoniumion) aus dem Molekül freigesetzt werden. Dabei entsteht ein Reduktionsäquivalent (NADH + H + ). Die Aminogruppe wird durch eine Ketogruppe ersetzt, und das Produkt ist eine α-Ketosäure. Diese Reaktion wird durch Dehydrogenasen katalysiert: Aminosäure + NAD + + H 2 O → α-Ketosäure + NH 4 + + NADH + H + • Nichtdehydrierende Desaminierung: Die Aminogruppe konvertiert „direkt“ zu NH 4 + . Diese Reaktion ist nichtdehydrierend, weil kein Reduktionsäquivalent durch Wasserstoffübertragung gebildet wird. Sie findet nur bei Serin und Threonin statt. Dehydratasen (Serin- bzw. Threonin-Dehydratase) katalysieren dabei eine α , β -Eliminierungsreaktion . Ebenso wie bei der oxidativen Desaminierung entsteht eine α-Ketosäure: Aminosäure → α-Ketosäure + NH 4 + • Transaminierung: Die Aminogruppe wird ohne Freisetzung von Ammoniak auf eine α-Ketosäure übertragen. Wichtigster Akzeptor für Aminogruppen ist α-Ketoglutarat. Diese Gruppenübertragung wird von spezifischen Transaminasen katalysiert: Aminosäure I + α-Ketosäure II ←→ α-Ketosäure I + Aminosäure II

Pyridoxalphosphat

6

MERKE 2

Pyridoxalphosphat

Glutamat als Drehscheibe im Aminosäureabbau α α Transaminasen α Glutamat

Klinik „Leberenzyme“

Glutamat-Pyruvat-Transaminase

(GPT) Glutamat-Oxalacetat-Transaminase

(GOT)

GlutamatDehydrogenase

α

Toxizität von Ammoniak

3

neurotoxischen

Wirkung μ

(Hyperammonämie) α

9.1.2 Harnstoffzyklus Die Wege des Ammoniaks im Organismus

Leber

3

extrahepatischen Geweben

α Muskel

Alanin

Glutamin

Glucose-Alanin-Zyklus

Darm 3

Die wichtigsten Wege von Ammoniak im Organismus. Ammoniak wird im Harnstoffzyklus in der Leber entgiftet. Es stammt aus verschiedenen Prozessen in der Leber und in extrahepatischen Geweben. ABB. 9.2

Entgiftung des Ammoniaks in der Leber

Harnstoffzyklus Krebs-Henseleit-Zyklus

Ammoniak +

CO 2 -Aminostickstoff von Aspartat vier

energiereiche

2

3

2

4

–

Harnstoff Phosphatbindungen

Niere 3 4

+

MERKE 3

α

Kompartimentierung des Harnstoffzyklus Mitochondrium 4

+

Zytosol

Der Harnstoffzyklus. Er dient der Fixierung und Entgiftung überschüssigen Ammoniaks in Hepatozyten. Die beteiligten Enzyme sind: 1 Ornithin-Transcarbamoylase, 2 Argininosuccinat-Synthetase, 3 Argininosuccinat-Lyase, 4 Arginase. ABB. 9.3

Carbamoylphosphat N

Schon gewusst zytosolische CPS II

Citrullin

Harnstoff

Ornithin

Ornithin-Citrullin-Antiporter

Schon gewusst Harnstoffsynthese

außerhalb der Leber

Verknüpfung von Harnstoff- und Citratzyklus

Fumarat Malat Oxalacetat Aspartat

Klinik Hyperammonämie

erworbenen Defekten

Leberschäden

genetischen

Tab. 9.1 Genetisch bedingte Defekte des Aminosäurestoffwechsels Krankheit

defekte Enzyme

Ahornsirupkrankheit Albinismus Alkaptonurie Argininbernsteinsäure krankheit Citrullinämie Histidinämie Hyperammonämie II kongenitale Ammoniakintoxika tion Tyrosinämie Phenylketonurie

9.1.3 Abbau des Kohlenstoffgerüsts

gestörter Prozess

Glucogene und ketogene Aminosäuren

α acht unterschiedliche Produkte

Abbauwege der Aminosäuren und Verknüpfungen mit dem Kohlenhydrat- und Ketonkörperstoffwechsel. Auf der linken Seite des Schemas ist die Umsetzung glucogener Aminosäuren (hellgrün unterlegt) in Pyruvat und in Intermediate des Citratzyklus dargestellt. Ausgehend vom Oxalacetat können die Kohlenstoffskelette dieser Aminosäuren in die Gluconeogenese eingehen. Der rechte Teil des Schemas zeigt den Abbau ketogener Aminosäuren (orange unterlegt) zu Ketonkörpern, die zur Energiegewinnung verwendet werden können. Für einige Aminosäuren (hellblau unterlegt) gibt es sowohl glucogene als auch ketogene Anteile der Abbauwege. ABB. 9.4

• Ketogene Aminosäuren: Sie werden zu den Intermediaten Acetyl-CoA, Acetoacetyl-CoA und Acetoacetat abgebaut, die Komponenten des Ketonkörperstoffwechsels sind. In manchen Körpergeweben wie dem Herzmuskel dienen diese Ketonkörper als Brennstoff. Zunächst werden sie zu Acetyl-CoA umgesetzt, um so in den Citratzyklus einzufließen und letztlich zu CO 2 oxidiert zu werden. Sie können damit nicht zur Nettosynthese von Glucose beitragen. • Glucogene Aminosäuren: Ihre Abbauprodukte sind Pyruvat, α-Ketoglutarat, Succinyl-CoA, Fumarat oder Oxalacetat. Alle diese Verbindungen sind Konstituenten des Citratzyklus und können über Phosphoenolpyruvat in die Gluconeogenese eingeleitet werden. MERKE ketogene

sowohl ketogen als auch glucogen glucogenen

Abbauwege des Kohlenstoffgerüsts

3

4

5

Gruppen mit charakteristischen Gemeinsamkeiten

Transaminierung oxidative

Desaminierung Decarboxylierung

Amine

3 3

Pyruvat Alanin α

2

4

+

Serin

2

Cystein: 2

Abbau von Aminosäuren der C 3 -, C 4 - und C 5 -Familie. Die Abbauwege führen zur Entstehung der drei α-Ketosäuren Pyruvat, αKetoglutarat und Oxalacetat, die den Citratzyklus speisen. ABB. 9.5

Glycin

5

10

4

1 5

1

„Glycin-Spaltsystem“ Threonin

1 0

4

Abbau von Glycin. Glycin kann sowohl über Serin als Zwischenprodukt (unten) als auch durch das „Glycin-Spaltsystem“ (rechts) abgebaut werden. ABB. 9.6

4

4

Oxalacetat

α

Aspartat α

2

Asparagin

+

4

5 5

Glutamat α

-Ketoglutarat

Glutamin 4

+

Histidin α

1

Abbau von Histidin. Beim letzten Schritt der Reaktionsfolge (Bildung von Glutamat) werden eine Monokohlenstoffeinheit und das Ammoniak von Tetrahydrofolat übernommen ( ). ABB. 9.7

Prolin γ γ Arginin

ABB. 9.8

Abbau von Prolin und Arginin .

verzweigtkettigen α Ketosäuren Fettsäure-CoA-Thioester α α β Isoleucin

Va l i n

Abbau von verzweigtkettigen Aminosäuren. Sie werden durch Transaminierung, dehydrierende Decarboxylierung und weitere Reaktionsschritte in die entsprechenden Intermediärprodukte umgewandelt. Ein Enzymdefekt an der nummerierten Position (1) blockiert die entsprechende Umsetzung und führt zur Ahornsirupkrankheit. ABB. 9.9

Schon gewusst Methylmalonyl-CoA-Mutase

-

Vitamin B 1

2

1 2

Leucin

β

β

Methionin Lysin

Klinik Ahornsirupkrankheit

(Verzweigtkettenkrankheit) α α α

α

β

α α

Spaltung

des

Benzol-

Pyrrolrings

Tryptophan

Phenylalanin

Ty r o s i n

Abbau von Phenylalanin und Tyrosin. Nach Aufspaltung des aromatischen Rings im Homogentisat kommt es zur Bildung der Endprodukte Fumarat und Acetoacetat. Enzymdefekte an den nummerierten Positionen blockieren die entsprechenden Umsetzungen und sind mit folgenden Erbleiden assoziiert: Phenylketonurie (1) , Albinismus (2) , Tyrosinämie (3) , Alkaptonurie (4) . ABB. 9.10

Klinik Phenylketonurie

(PKU) Phenylalanin-Hydroxylase

Phenylketon

Hyperphenylalaninämie (BH 4 -Mangel) Alkaptonurie Alkapton

Tyrosinämie

Albinismus

Blick ins Labor

Hemmtest nach Guthrie

Guthrie-Test zur Diagnose von Phenylketonurie. Hierzu wird ein Papierscheibchen mit Probandenblut getränkt und auf eine Agarplatte gelegt, die zuvor mit Bacillus subtilis bestrichen wurde. Da dieses Bakterium durch den Hemmstoff β-Thienylalanin von Phenylalanin abhängig gemacht wurde und zum Wachstum diese Aminosäure benötigt, zeigt die Größe der Wachstumszone den Gehalt des Bluts an Phenylalanin an. ABB. 9.11

MERKE

Pyruvat Oxalacetat

Fumarat

Succinyl-CoA Acetoacetyl-CoA

α -Ketoglurat Acetoacetat Acetyl-CoA

9.2 Aminosäuren als Ausgangspunkt von Biosynthesen 9.2.1 Biogene Amine primären

Aminen biogene

Tab. 9.2 Biogene Amine Aminosäure

biogenes Amin bzw. Derivat

Funktion, Vorkommen

2

Bildung biogener Amine aromatischen Aminosäuren

Amine

Schrittmacherreaktion

γ

Glutamat γ

ABB. 9.12

Bildung der Catecholamine aus Tyrosin. Tetrahydrobiopterin (BH 4 ) und Ascorbinsäure (Vitamin C) dienen hierbei als

Reduktionsäquivalente. Die Methylgruppe, die auf Noradrenalin übertragen wird, um Adrenalin zu bilden, stammt aus S -Adenosylmethionin (SAM, ).

ABB. 9.13

Bildung der Neurotransmitter und Gewebshormone GABA, Histamin und Serotonin durch Decarboxylierung von Aminosäuren .

Histidin

Tr y p t o p h a n

Serin

Abbau biogener Amine Monoamin-Oxidasen (MAO)

Abbau von biogenenen Aminen durch Monoamin-Oxidasen (MAO) am Beispiel von Adrenalin. Die initiale Inaktivierung erfolgt in diesem Fall durch Methylierung mit S -Adenosylmethionin (SAM) als Methylgruppendonor durch die Catechol- O -Methyl-Transferase (COMT). ABB. 9.14

Klinik MAO-Hemmer

MAO-A-Hemmer MAO-BHemmer

MERKE Catecholamine Histamin

Serotonin Ethanolamin

γ

-Aminobutyrat (GABA)

9.2.2 Stoffwechsel der Monokohlenstoffeinheiten Folsäure als Methylgruppendonor 1

Folate

1

p

4

Aufbau von Tetrahydrofolat aus Pteridin, p -Aminobenzoesäure und Glutamat. Durch Reduktion mithilfe zweier NADPH werden vier Wasserstoffatome in das Folatmolekül eingebaut, und es entsteht TH 4 . Die Stickstoffatome mit den Nummern 5 und 10 sind die entscheidenden ABB. 9.15

Positionen für die Übertragung von C 1 -Gruppen ( ).

FormylN

5

Methylen

-

Methylgruppen 1 0

N

1

-Atom 4

β

3

Serin N 5

,N 10 -Methylen-TH 4

α

Glycin 5

2

4

1 0

4

+

Histidin

1

5

N

5

,N

1 0

4

-Methenyl-TH 4 N 5 ,N 1 0 -Methylen-TH

4

ABB. 9.16

Einbau von C 1 -Gruppen in Tetrahydrofolat (TH 4 ) und ihre Verwendung für Biosynthesereaktionen. Die Monokohlenstoffeinheiten

können entweder aus den Aminosäuren Serin, Glycin oder Histidin oder direkt aus Formiat stammen. Sie bilden Bindungen mit dem N 5 - oder dem N 10 -Atom im TH 4 oder mit beiden aus.

N 10 -Formyl-TH 4

S -Adenosylmethionin (SAM) im Zentrum des Methylierungszyklus. SAM ist Überträger von Methylgruppen bei Biosynthesen. Es erhält die C 1 -Körper von N 5 -Methyl-TH 4 bei der Regeneration von Methionin aus Homocystein. Homocystein kann auch zu Cystein und αKetoglutarat (→ Succinyl-CoA) umgesetzt werden, nachdem es zuvor mit Serin zu Cystathion kondensiert wurde. ABB. 9.17

1

K r e a t i n

C h o l i n

Nucleotiden Melatonin

Adrenalin 5

4

S C 1 -Einheiten verschiedener Oxidationsstufen

Klinik Folsäuremangel

hämatopoetischen

Systems

Neuralrohrdefekten

S -Adenosylmethionin als Methylgruppendonor

5

1

S Methylierungszyklus 5

Methionin

4

S

Adenosylhomocystein Homocystein,

2 5

1

4

Klinik Hyperhomocysteinämie erblich Folsäuremangels

Arteriosklerose

9.2.3 Stickstoffmonoxid (NO) NO-Synthasen (NOS)

Bildung des gasförmigen Stickstoffmonoxids (NO). Verschiedene gewebsspezifisch exprimierte NO-Synthasen (NOS I, II und III) setzen NO aus Arginin unter Bildung von Citrullin frei. ABB. 9.18

• die neuronales nNOS (Typ I) • die induzierbares iNOS (Typ II, Makrophagen) • die endotheliales eNOS (Typ III). gefäßrelaxierende

Wirkung

biozide Wirkung

Klinik

Phosphodiesterasen Sildenafil PDE5

®

PDE

9.2.4 Schilddrüsenhormone Tyrosin Triiodthyronin

Thyroxin

4

3

3

4

Thyreoglobulin

Monoiodtyrosyl

Diiodtyrosylreste

Vereinfachte Darstellung der Synthese der Schilddrüsenhormone. Einzelne Tyrosinreste des Thyreoglobulins werden jodiert. Es folgt die intramolekulare Übertragung der aromatischen Reste von Monoiodtyrosin (MIT) bzw. Diiodtyrosin (DIT) auf DIT, dabei entstehen T 3 und T 4 . Bei Übertragung von DIT auf MIT entsteht reverses T 3 (rT 3 ), das biologisch inaktiv ist. ABB. 9.19

MERKE Thyroxin

4

Triiodthyronin

Tyrosin

3

9.2.5 Glutathion Glutathion (GSH)

Glutamat-Cystein-Glycin

γ Glutathion-Disulfid (GSSG)

Glutathion-Reduktase

Aufbau und Redoxzustände von Glutathion. Das Tripeptid Glutathion kommt in oxidierter (GSSG) und in reduzierter Form (GSH) vor, die miteinander im Gleichgewicht stehen. GSH dient als „Puffer“ für SH-Gruppen in der Zelle und wird zu GSSG oxidiert, wenn es mit schädlichen Peroxiden reagiert. Diese werden hierdurch zu H 2 O reduziert und entgiftet. GSH wird unter Verbrauch von NADPH durch Reduktion aus GSSG ABB. 9.20

regeneriert.

Mediator von Oxidationsvorgängen

2

2

γ Transport von Aminosäuren γ γ γ

9.3 Aminosäurebiosynthese 9.3.1 Herkunft des Stickstoffs der Aminosäuren Schon gewusst

4

+

Rhizobium 2

2

4

+

Glutamat

Glutamin 4

α

4 4

+

+

+

+ i

9.3.2 Generelle Mechanismen der Aminosäurebiosynthese

Glykolyse

Pentosephosphatwegs

Citratzyklus

2

+

Zusammenfassende Darstellung der Synthese von Aminosäuren aus Komponenten des Intermediärstoffwechsels. Die nichtessenziellen Aminosäuren (rechts) können von menschlichen Zellen aus Vorstufen aufgebaut werden, zur Synthese der essenziellen Aminosäuren (links) sind nur Mikroorganismen und Pflanzen befähigt. ABB. 9.21

9.3.3 Körpereigene Biosynthese

Leber

Bildung von Alanin, Aspartat und Glutamat Alanin Aspartat Glutamat α

ABB. 9.22

Biosynthese von Alanin und Aspartat .

Bildung von Glutamin und Asparagin

Glutamin

A spa ra g in

Bildung von Prolin und Arginin γ Prolin

ABB. 9.23

Arginin

Biosynthese von Glutamin und Asparagin .

γ

ABB. 9.24

Biosynthese von Prolin und Arginin .

Bildung von Serin, Glycin und Cystein S e r i n

Glycin

1 4

Cystein

ABB. 9.25

Biosynthese von Serin, Glycin und Cystein .

2

2

3

+

4

4

+

Bildung von Tyrosin Tyrosin

2 2

MERKE

Glykolyse Pentosephosphatwegs

Aminosäuren in der Nahrung

Citratzyklus

Zusammenfassung Aminosäureabbau Desaminierung Transaminierung α Kohlenstoffgerüste Aminogruppen

Harnstoffzyklus Glutamat als Drehscheibe des Aminosäurestoffwechsels

α Glutamat-Dehydrogenase

α Glutamin-Synthetase

α

Glutamat-Dehydrogenase α

Glucogene und ketogene Aminosäuren

glucogenen

ketogenen

Biomoleküle aus Aminosäuren

biogenen

Amine

Tetrahydrofolat S -Adenosylmethionin

Aminosäurebiosynthese

α Glutamat

Defekte des Aminosäurestoffwechsels

-Ketosäuren

Phenylalanin

Tyrosin

Fragen 1. Welche Reaktionen erlauben eine Entgiftung von Ammoniak? 2. Warum ist Tyrosin eine bedingt essenzielle Aminosäure? 3. Welche Bedeutung hat Pyridoxalphosphat für den Aminosäurestoffwechsel? 4. Glycin kann auf zweierlei Weisen abgebaut werden. Welche sind es? 5. Warum ist Isoleucin sowohl glucogen als auch ketogen? 6. Welche Symptome treten auf, wenn Enzyme des Harnstoffzyklus defekt sind? 7. Wie muss eine Diät beschaffen sein, die die Symptome einer Hyperhomocysteinämie lindern kann?

013

KAPITEL 10

Struktur und Stoffwechsel der Nucleotide

Praxisfall

Zur Orientierung Nucleinsäuren 2

Coenzyme aktivierten Zuckern

Lipiden Energieträger

Regulatoren

De-novo-Biosynthese

Wiederverwertungsreaktionen Defekte

therapeutisch

Purinund

die

Pyrimidinbiosynthese

Carbamoylphosphat

Aspartat

aktiven Vorstufen bei der DNA-Synthese

-Reparatur Replikation der DNA

10.1 Nomenklatur und Chemie der Nucleotide Nucleotide

Nucleoside Purine

Pyrimidine

Guanin

Cytosin

Uracil Ribose

Desoxyribose Phosphatgruppen

ABB. 10.1

Aufbau der Nucleotide. Sie bestehen aus einer Base, einem Zucker und Phosphatgruppen.

„-at“

Adenin Thymin

Tab. 10.1 Nomenklatur wichtiger Basen, Nucleoside und Nucleotide Basen

Nucleoside

Nucleotide

Adenin

Adenylate: Desoxyadenylate:

Guanin

Guanylate: Desoxyguanylate:

Hypoxanthin

Inosylate: Desoxyinosylate:

Xanthin

Xanthosylate: Desoxyxanthosylate:

Uracil

Uridylate: Desoxyuridylate:

Cytosin

Cytidylate: Desoxycytidylate:

Thymin

Desoxythymidylate: Ribothymidylate: β

- N -glykosidische Bindung N

n

a

DNA

Ribonucleinsäure

r

Desoxyribonucleinsäure n a

d RNA

Transfer-Ribonucleinsäuren Ψ

r d

Blick ins Labor Quantifizierung von Nucleinsäuren

ε ε

μ

MERKE Pentose Base Phosphatgruppe Nucleoside DNA RNA tRNA Ψ

10.2 Purinstoffwechsel 10.2.1 Purinbiosynthese Herkunft der Atome des Purinrings 1

4

2

N -

ABB. 10.2

Herkunft der einzelnen Atome im Purinring .

ABB. 10.3

Bildung von Phosphoribosylpyrophosphat (PRPP) aus Ribose-5-phosphat und ATP .

Phase I der Purinbiosynthese: Bildung von IMP

ABB. 10.4

Bildung von IMP. Die zehn Schritte der Purinbiosynthese bis zum Inosin-5′-monophosphat (IMP).

• Zuerst wird Phosphoribosylamin aus PRPP und Glutamin gebildet. Die Reaktion wird von der Glutamin-PRPPAmidotransferase katalysiert. Das dabei entstandene Pyrophosphat wird durch Pyrophosphatasen zu zwei Molekülen Phosphat hydrolysiert und dadurch aus dem Gleichgewicht der Reaktion entfernt. Die Spaltung des Pyrophosphats durch Pyrophosphatasen ist die treibende Kraft bei der Bildung von Phosphoribosylamin. • Glycin verbindet sich mit Phosphoribosylamin. Dabei wird, wie bei der Bildung anderer Säureamide, ATP verbraucht. • In den nächsten acht Schritten wird der Purinring jeweils immer nur um ein Atom erweitert: • Eine Formylgruppe wird von N 10 -Formyl-FH 4 auf die Aminogruppe des Glycins übertragen. • Der Sauerstoff des Säureamids wird gegen einen Stickstoff ausgetauscht. Donor ist wieder Glutamin, und die Reaktion läuft unter ATP-Verbrauch ab. • Es erfolgt der Ringschluss zum Fünfring unter Wasserabspaltung. • Der Fünfring wird carboxyliert. Diese Reaktion benötigt im Gegensatz zu anderen Carboxylierungen kein Biotin. • Addition von Aspartat unter ATP-Verbrauch, da ein Säureamid entsteht. • Eliminierung von Fumarat unter Verbleib des Stickstoffs. • Formylierung durch N 10 -Formyl-FH 4 . • Ringschluss zu IMP (Inosin-5′-monophosphat) unter Wasserabspaltung. Phase II der Purinbiosynthese: Bildung von AMP und GMP IMP

Bildung von AMP und GMP. Nach der Bildung von IMP trennen sich die Synthesewege von Adenylat und Guanylat. Die Einführung von Aminogruppen in den Purinring ist an die Hydrolyse von GTP bzw. ATP gekoppelt (Abb. 10.6). ABB. 10.5

A

Adenylosuccinat-Synthetase

M

P

Adenylosuccinat-Lyase

G M P +

IMP-Dehydrogenase

GMP-Synthetase

MERKE G T P

A T P

Regulation der Purinbiosynthese negative positive Glutamin-PRPPAmidotransferase

Regulation der Purinbiosynthese. Eine Hemmung durch negative Rückkopplung findet im Purinbiosyntheseweg an drei Stellen statt. Eine positive Kontrolle erfolgt durch Phosphoribosylpyrophosphat (PRPP), das die Bildung von Phosphoribosylamin stimuliert. ABB. 10.6

Verfügbarkeit von PRPP

Bedarf an Nucleotiden

Glutamin-PRPPAmidotransferase

Adenylosuccinat-Synthetase

IMP-Dehydrogenase

m

Gegenseitige Umwandlung von Purinnucleotiden

Gegenseitige Umwandlung von Purinnucleotiden. IMP wird durch die GMP-Reduktase bzw. die AMP-Desaminase gebildet. Vom IMP aus geht es über die Schritte der De-novo-Synthese (Abb. 10.5) weiter zu AMP bzw. GMP. ABB. 10.7

GMP-Reduktase

AMP-Desaminase

Klinik AMP-Desaminase-I-Mangel (Myoadenylat-Desaminase-Mangel)

ABB. 10.8

Purinnucleotidzyklus .

MERKE PRPP

Glutamin-PRPPIMP

Amidotransferase AMP

GMP

positive negative

AMP-Desaminase-I-Mangel

10.2.2 Purinwiederverwertung (Salvage pathway)

Nucleotidasen

Wiederverwertung der Purinbasen Phosphoribosylpyrophosphat

N

Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyl-Transferase Adenin-Phosphoribosyl-Transferase

Wiederverwertung der Purinbasen (Salvage pathway). APRT = Adenin-Phosphoribosyl-Transferase, HGPRT = Hypoxanthin-GuaninPhosphoribosyl-Transferase. ABB. 10.9

i i

i

Endprodukthemmung

Klinik Störungen der Purinwiederverwertung

Hyperurikämie

Gicht mentaler Retardation Selbstverstümmelung

Lesch-Nyhan-Syndrom X-Chromosom

m

Phosphorylierung der Nucleoside und Nucleotide in der Zelle Nucleosid-Kinasen

Purinnucleosid-Phosphorylase

Nucleosidmonophosphat-Kinasen UMP-Kinase

Adenylat-Kinase

Nucleosiddiphosphat-Kinase X Y X

Myokinase

Y

MERKE aktivierten

Purinbasen Nucleosidmonophosphaten

Ribose

Di-

Triphosphaten

Nucleosid-Kinasen

10.2.3 Purinabbau Harnsäurebildung Nucleasen Nucleotidase N Purinnucleosid-Phosphorylase

ABB. 10.10

Abbau der Purinnucleoside zu Harnsäure .

Adenosin

Harnsäure

Geringe Löslichkeit der Harnsäure

Bildung

von

Uratkristallen

Ablagerung

Schon gewusst Harnsäure als Antioxidans

Zerstörer von hochreaktiven Sauerstoffverbindungen

Klinik Hyperurikämie und Gicht

sekundärer

Gicht

primäre

Gicht

Allopurinol Alloxanthin

Therapie und klinisches Bild der Gicht. a) Allopurinol hemmt die Xanthin-Oxidase und damit den Purinabbau zu Harnsäure. b) Chronische Gicht mit stark ausgeprägter Knotenbildung (sog. Gichttophi). ABB. 10.11

Defekte des Purinabbaus

Immunschwäche Adenosin-Desaminase

A D A Purinnucleotid-Phosphorylase

PNP ADA-Mangel

PNP-Mangel

dATP

B -

S

T- Z e l l e n

-Adenosylhomocystein

S S

Klinik Therapien bei ADA-Mangel

Bluttransfusionen

Knochenmarktransplantation

ADA-

PEG-Komplexen Gentherapie

Nahrungspurine Nucleasen Phosphatasen

Purinnucleosid-Phosphorylase AdenosinDesaminase

Chemotherapie

Immunsuppression

MERKE Harnsäure

Gichtanfällen Oxidationsschutz Immundefizienz

10.3 Pyrimidinstoffwechsel 10.3.1 Pyrimidinbiosynthese Carbamoylphosphat Aspartat 2

2

i

Biosynthese des Pyrimidinrings. Die ersten drei Schritte werden von einem Protein mit drei Enzymaktivitäten katalysiert. Dieses Multifunktionsprotein wird nach den Anfangsbuchstaben seiner drei Enzymaktivitäten als CAD bezeichnet. Die Dihydroorotat-Dehydrogenase ist ein mitochondriales Enzym. Die letzten beiden Schritte werden wieder von einem multifunktionellen Protein, der UMP-Synthetase, katalysiert. ABB. 10.12

CAD Dihydroorotat-Dehydrogenase +

UMP-Synthetase N

MERKE multifunktionelle Proteine

• CAD (Carbamoylphosphat-Synthetase, Aspartat-Transcarbamoylase, Dihydroorotase) • UMP-Synthetase (Orotat-Phosphoribosyl-Transferase, Orotidin-5′-monophosphat-Decarboxylase).

Carbamoylphosphat-Synthetase I und II

• Carbamoylphosphat-Synthetase II , eine Aktivität des multifunktionellen Proteins CAD, sie kommt im Zytosol aller

kernhaltigen Zellen vor und dient der Pyrimidinbiosynthese. • Carbamoylphosphat-Synthetase I hingegen ist in den Mitochondrien von Leberzellen (und in geringerem Maße von Darmzellen) lokalisiert und katalysiert die Bildung von Carbamoylphosphat für die Harnstoffsynthese. Ammoniak

Glutamin N -Acetylglutamat

Bildung von Cytidinnucleotiden CTP-Synthetase i

Glutamin

3

allosterische Produkthemmung m

Regulation der Pyrimidinsynthese

Synthetase II

CarbamoylphosphatPRPP

UTP

m

• Sie replizieren ihre DNA. • Sie erhöhen die Expression von Genen, um neue Proteine für die verdoppelte Zahl an Zellen zu bilden.

Pyrimidinbiosynthese MAP-Kinase

Phosphorylierung

Klinik Orotacidurie infolge einer Störung der Harnstoffsynthese (Orotacidurie)

hereditären Orotacidurie UMP-Synthetase

10.3.2 Pyrimidinwiederverwertung

Uracil-Phosphoribosyl-Transferase i

Thymidin-Kinase

Klinik Thymidin-Kinase

Aciclovir

10.3.3 Pyrimidinabbau

Nucleosid-Desaminase

Ammoniak

C O2 β

-Alanin 2

-Aminoisobutyrat

ABB. 10.13

Abbau des Pyrimidinrings zu β -Alanin bzw. β -Aminoisobutyrat .

Schon gewusst β

-Aminoisobutyrat

Messung des

DNA-Umsatzes

β

MERKE (multifunktionelle Proteine)

Orotacidurie

β

10.4 Biosynthese der Desoxyribonucleotide 10.4.1 Ribonucleotid-Reduktase Ribonucleotid-Reduktase

+ +

2

zwei Untereinheiten

Schematische Struktur der Ribonucleotid-Reduktase. Ein Tyrosylradikal in der R2-Untereinheit gibt Elektronen an Eisen und weiter an SH-Gruppen von Cysteinen in der R1-Untereinheit ab. Im katalytischen Zentrum werden diese auf die OH-Gruppe des C2-Atoms übertragen, was die Reduktion am C2 einleitet. Dabei werden die SH-Gruppen der Ribonucleotid-Reduktase oxidiert. Das Enzym muss für eine neue Runde regeneriert werden. ABB. 10.14

• Die größere R1-Untereinheit enthält das Zentrum , in dem die komplizierte Reduktion der Nucleotide stattfindet. Diese Untereinheit besitzt Cysteinreste , die im Laufe der Reduktion der Nucleotide oxidiert werden und später wieder regeneriert werden müssen. • Die kleinere R2-Untereinheit enthält ein stabiles Tyrosylradikal (Tyr·), das durch die Einwirkung eines nahe gelegenen Eisenzentrums gebildet und stabilisiert wird. Während die Lebensdauer eines freien Tyrosylradikals nur Bruchteile einer Sekunde beträgt, hat das Tyrosylradikal im Enzym eine Lebensdauer von mehreren Minuten.

Thioredoxin

C y s

C y s

oxidiert reduziert (regeneriert)

Regeneration der Ribonucleotid-Reduktase mithilfe von Thioredoxin oder Glutaredoxin (zwei kleine Proteine mit aktiven Cysteinresten) und der Thioredoxin-Reduktase. ABB. 10.15

10.4.2 Regulation der Desoxyribonucleotidsynthese

• Das Aktivitätszentrum kontrolliert die Gesamtaktivität des Enzyms und bestimmt je nach Besetzung, wie viel Nucleotid insgesamt reduziert wird. Die Bindung von ATP stimuliert, die Bindung von dATP hingegen hemmt die RibonucleotidReduktase. • Das Spezifitätszentrum dagegen reguliert die Substratspezifität und bestimmt je nach Besetzung, ob ADP, GDP, CDP oder UDP zu dem entsprechenden Desoxyribonucleotid umgewandelt wird. Die Nucleotide dATP , dTTP und dGTP konkurrieren hier um die Bindung. Eine hohe dATP-Konzentration führt dabei zur bevorzugten Bildung der Desoxypyrimidinnucleotide. Damit stellt sich das richtige Verhältnis der Desoxypyrimidine zu Desoxyadenosin ein. Ist die Konzentration von dGTP zu niedrig, gewinnt dTTP die Konkurrenz um die Spezifitätsstelle und beschleunigt die Bildung von dGDP. Bindung von dGTP wiederum fördert die Bildung von dADP.

Verfügbarkeit

der

Desoxyribonucleotide

zwei Gene für die Ribonucleotid-Reduktase

ABB. 10.16

Zusammenhang zwischen ADA-Mangel und Immunschwäche .

10.4.3 Thymidinsynthese

dUTP

2

i

dUTP-Diphosphohydrolase

Thymidylat-Synthase

1 5

5

1

10

0

1

DihydrofolatReduktase SerinHydroxymethyltransferase

ABB. 10.17

Bildung von Desoxythymidin-5′-monophosphat (dTMP) durch Methylierung von Desoxyuridin-5′-monophosphat (dUMP). 5

1 0

Klinik Wirkung von Sulfonamiden

2

p

p

Sulfonamide sind Strukturanaloga der p- Aminobenzoesäure, eines Bausteins der bakteriellen Folsäuresynthese. Sie wirken als kompetitive Hemmstoffe der Folsäurebildung und hemmen damit die Thymidinsynthese einer Vielzahl von Bakterien. ABB. 10.18

10.4.4 Inhibitoren des Nucleotidstoffwechsels maligne entarteten

ABB. 10.19

Zellen

Einige therapeutisch wirksame Agenzien , die sich von Nucleosiden ableiten oder in den Nucleosidstoffwechsel eingreifen.

Antimetaboliten Strukturanaloga der Purin- und Pyrimidinbasen 6-Mercaptopurin

Azathioprin

5-Fluorouracil

Nucleoside

Cytosinarabinosid

Methotrexat

Antifolate Trimethoprim

Glutaminantagonisten

Azaserin

MERKE Ribonucleotid-Reduktase

dATP-Konzentrationen

dUDP Thymidinsynthese

Zusammenfassung Struktur der Nucleotide

Basen Zucker Phosphatgruppen

Bedeutung der Nucleotide Coenzymen Energieträger

Nucleinsäuren Regulatoren

intrazelluläre Boten

Stoffwechsel der Nucleotide Synthese

der

DNA

RNA

Nucleosidtriphosphaten

Wiederverwertungsreaktionen Harnsäure β Defekte

des

β -Alanin - A m in o iso b u t y r a t

Purinnucleotidstoffwechsels

Fragen 1. Welche Funktionen haben Nucleotide? 2. Aus welchen Bausteinen bestehen Nucleotide? 3. Welche Nucleotide enthält die DNA, welche die RNA? 4. Welche Moleküle sind die Lieferanten des Purinrings bei der Purinbiosynthese? 5. Wie wird die Purinbiosynthese reguliert? 6. Was versteht man unter Salvage pathway? 7. Wie entsteht Gicht? Welche therapeutischen Möglichkeiten gibt es? 8. Wie heißen die beiden multifunktionellen Proteine, die die Pyrimidinbiosynthese katalysieren? 9. Wie entstehen Desoxyribonucleotide? Welches Enzym spielt hier eine wichtige Rolle? 10. Nennen Sie einige Inhibitoren des Nucleotidstoffwechsels.

014

K A P I T E L 11

Das genetische Material

Praxisfall

Zur Orientierung RNA

DNA

DNA-Polymerasen „Urschrift“

„Arbeitskopien“

Gen

biologisch aktiv

ribosomale RNA (rRNA)

Transfer-RNA ( t R N A ) Messenger-RNA (mRNA) stabile kleine RNA-Moleküle

Ribonucleoproteine

Kleine

interferierende

snR N A

RNA

MicroRNA Telomerase

DNA Chromatin

11.1 Struktur und Funktion der Nucleinsäuren 11.1.1 Funktionen und Eigenschaften der Nucleinsäuren Speicherung Realisation

der

genetischen

Weitergabe

Information

Genen

Schon gewusst Die Entdeckung der DNA als Träger der genetischen Information

Struktur und Polarität der Nucleinsäuren Nucleosidmonophosphaten Phosphodiesterbindungen

ABB. 11.1

Struktur eines DNA-Stranges. Die DNA besteht aus einem Desoxyribose-Phosphat-Rückgrat und vier verschiedenen Basen.

Polarität

5’Ende 3’-Ende Nucleinsäuresynthese vom 5’-Ende zum 3’-Ende

Energiebedarf der Nucleinsäuresynthese Nucleotid

Nucleosidtriphosphate

α Pyrophosphatasen

N uclea sen

Synthese und Abbau von Nucleinsäuren. a) Bildung von Nucleinsäuren aus ihren aktivierten Bausteinen. b) Abbau von Nucleinsäuren durch hydrolytische Spaltung der Phosphodiesterbindung. R = H bei DNA, R = OH bei RNA ABB. 11.2

MERKE Pentose

Phosphat

Basen von 5

nach 3’

11.1.2 Struktur der Desoxyribonucleinsäure Die DNA-Doppelhelix zwei Nucleotidsträngen

rechtsgängig

N

Furchen

-glykosidischen

Bindungen

große

kleine N

-glykosidischen Bindungen

Modell der DNA. a) Die gewundenen Bänder stellen das Zucker-Phosphat-Rückgrat der DNA dar, die Basen sind nach innen gerichtet. Eine Windung der Doppelhelix hat eine Länge von 3,6 nm. Der Abstand zwischen den übereinandergestapelten Basen beträgt 0,34 nm. Die Pfeile geben die Polarität der DNA-Stränge an. b) In dieser Darstellung sieht man, dass die Basenpaare planar übereinandergestapelt sind. ABB. 11.3

Ausbildung von Wasserstoffbrücken zwischen komplementären Basen in doppelsträngigen Nucleinsäuren. Dieser Typ von Basenpaaren wird als Watson-Crick-Typ bezeichnet. Beim Übereinanderstapeln der Nucleotidpaare entstehen in der DNA-Doppelhelix zwei Furchen; diese sind enger (kleine Furche) oder weiter (große Furche), weil die Zucker-Phosphate nicht diametral entgegengesetzt stehen, sondern in einem Winkel < 180°. ABB. 11.4

Wasserstoffbrücken

hydrophobe Wechselwirkungen

Van-der-Waals-Kräfte

Blick ins Labor Hypochromizität

Konzentrationsbestimmung

MERKE antiparallelen DNA-Strängen Wasserstoffbrücken

hydrophobe Wechselwirkungen

Van-der-Waals-Kräfte

Reversible Trennung von DNA-Doppelsträngen Wasserstoffbrücken

–

1

zufällige Faltungen (random coils)

Denaturierung

(Renaturierung)

Hybriddoppelstrang

ABB. 11.5

Reversible Trennung der Stränge einer DNA-Doppelhelix durch Erhitzen und Abkühlen.

Helicasen

Blick ins Labor Hybridisierung

Schon gewusst Die DNA-Doppelhelix ist eine dynamische Struktur

n

Kalottenmodell der A-, B- und Z-DNA. In der B- und Z-DNA sind die Basen im rechten Winkel zur Helixachse angeordnet, in der A-DNA weichen sie um 20° von der waagerechten Lage ab. In der ADNA ist die kleine Furche stark verengt. In der Z-DNA verläuft das Zucker-Phosphat-Rückgrat zickzackförmig. Atome des Zucker-Phosphat-Rückgrats: grün; Atome der Basen: violett. ABB. 11.6

MERKE Denaturierung

(Renaturierung)

B-Form A-Form n

Z-DNA

11.1.3 Struktur von Ribonucleinsäuren Einzelstrang

Struktur der RNA. RNA-Moleküle sind in der Regel einzelsträngig. Sie können aber durch Faltung partiell doppelsträngige Bereiche ausbilden, wenn komplementäre Sequenzen vorhanden sind. ABB. 11.7

Haarnadel-

Pfannenstielstrukturen

Kleeblattstruktur

Primärstruktur Sekundärstruktur Tertiärstruktur

Tab. 11.1 Verschiedene Typen von RNA-Molekülen in Eukaryontenzellen RNA-Typ

Funktion

hnRNA

mRNA

rRNA

tRNA

snRNA

snoRNA

scRNA

miRNA

siRNA

MERKE einzelsträngig

11.1.4 Superhelikale Struktur und Topoisomerasen

Helicasen

Superhelices

Gummi-Modell superhelikaler DNA. Ein Gummiband stellt die topologischen Eigenschaften einer DNA recht gut dar. Das entspannte Gummiband (a) wird mit Daumen und Zeigefinger verdrillt und festgehalten (b) ; die Finger spielen dabei die Rolle von Ankerproteinen im Zellkern, die die freie Drehbarkeit der DNA einschränken. Es entstehen zwei Domänen: Oben laufen die Windungen im Uhrzeigersinn (linksgängig), unten in entgegengesetzter Richtung (rechtsgängig). Bringt man die als Anker dienenden Finger beider Hände näher zueinander (c) , bilden sich zur Kompensation der Torsionsspannung im oberen Teil rechtsgängige, im unteren Teil linksgängige Superhelices aus. Dieses Modell verdeutlicht auch, dass Superhelizität nicht notwendigerweise eine Eigenschaft des gesamten Moleküls, sondern einzelner Abschnitte (Domänen) im Makromolekül ist. ABB. 11.8

Verschiedene topoisomere Formen einer 210 bp langen zirkulären DNA. Die DNA ist zunächst spannungsfrei (a) . Um Spannung in den DNA-Ring einzuführen, müssen beide Stränge der DNA durchtrennt, die Zahl der Windungen verringert (b) oder erhöht (d) und die DNA wieder zum Ring verschweißt werden. Die Zahl der Windungen lässt sich verändern, indem man das eine Ende der linearisierten DNA festhält und das andere Ende einmal oder mehrmals um 360° dreht. Die DNA steht jetzt unter Torsionsspannung (b, d) und liegt nur dann in der gezeichneten planaren Form vor, wenn sie auf der Unterlage fixiert wird. Lässt man sie los, dann wird die Spannung durch Bildung von negativen (c) bzw. positiven (e) Superhelices abgebaut. L = Linking number, L 0 = Linking number der DNA in spannungsfreiem Zustand, T = Twist number, W = Writhing number ABB. 11.9

topologische To r sio n ssp a n n u n g

Formen

MERKE Torsionsstress Superhelices

Entstehung einer Torsionsspannung

DNA-Ligase

linking number

Windungszahl L

0

Twist

number

T Zahl der Windungen

Topoisomerasen Torsionsspannung:

Torsionsspannung in der DNA und die Bildung von Superhelices 0 0

Superhelices

Writhing

number W

Änderung der Topologie der DNA Replikation

Rekombination

Transkription

Funktion der Topoisomerasen

Phosphodiesterbindungen

einen beide Stränge

Einzelstrangbruch E. coli

E.

coli

Wirkungsmechanismus der Topoisomerase I . a) Eine zirkuläre, doppelsträngige DNA, die unter Torsionsspannung steht (sie enthält zu viele Windungen) gleicht diese Spannung durch Ausbildung von drei negativen Superhelices aus (links): Die Topoisomerase I bindet an die superhelikale DNA ( 1 ). Sie führt einen Einzelstrangbruch in die DNA ein und verbindet sich vorübergehend kovalent mit dem 3’-Ende des gespaltenen DNA-Strangs ( 2 ). Das freie Ende wird unter dem roten Strang durchgezogen; der Bruch wird wieder verschweißt ( 3 ). Die Topoisomerase dissoziiert von der DNA ab, die jetzt eine Windung weniger enthält ( 4 ). Dies führt zu einer Entspannung der Doppelhelix, die jetzt eine negative Superhelix weniger ausbildet ( 5 ). b) Bei der Einwirkung der menschlichen Topoisomerase I auf die DNA wird einer der DNA-Stränge durchtrennt und das Ende vorübergehend kovalent mit einem Tyrosinrest der Topoisomerase verknüpft. Topo I = Topoisomerase I ABB. 11.10

beider Stränge

zweier

Wirkungsweise der Topoisomerase II. Sie spaltet vorübergehend beide DNA-Stränge (a) . Außerdem ist sie in der Lage, Catenate aufzulösen, da sie vorübergehend Doppelstrangbrüche in die DNA einfügt (b) . ABB. 11.11

MERKE Topoisomerasen Klasse I

superhelikale Windungen Klasse II

Klinik Topoisomerase-Inhibitoren in der antibakteriellen Therapie und in der Chemotherapie von Tumoren Infektionsbekämpfung

Chemotherapie

Camptotheca acuminata

MERKE Infektionsbekämpfung Tumortherapie

11.1.5 Wechselwirkungen der DNA-Doppelhelix mit Proteinen und Nucleinsäuren

Wechselwirkungen der DNA mit Proteinen kleinen Furche

2

Wechselwirkungen zwischen DNA und Proteinen über funktionelle Gruppen von Aminosäuren. Zwei Beispiele zeigen, wie die Amidgruppe von Asparagin bzw. Glutamin über die kleine (a) bzw. große (b) Furche mit Basenpaaren in der DNA Wasserstoffbrücken ausbilden kann. ABB. 11.12

großen

Sequenzspezifität

Furche

MERKE Wasserstoffbrückenbindungen

Schon gewusst Bindung von Einzelstrang-DNA an einen Doppelstrang

Ausbildung von Tripelstrang-DNA. Einzelsträngige Nucleinsäure (a) kann sich an einen DNA-Doppelstrang durch Hoogsteen- (b, c) oder Anti-Hoogsteen-Basenpaarung (nicht gezeigt) anlagern. Die Ausbildung von Tripelstrang-DNA ist sequenzspezifisch. ABB. 11.13

11.2 Replikation 11.2.1 Semikonservative Replikation

semikonservative Replikation

ABB. 11.14

Semikonservative Replikation. Beide Doppelhelices enthalten einen elterlichen und einen neu synthetisierten Strang.

DNA-Polymerasen

n Reste

n+1 Reste

i

(DNAabhängige DNA-Polymerasen)

RNA-abhängige DNA-Polymerasen

von

α

5’ nach

3’

Verlängerung der DNA durch die DNA-Polymerase um einen Baustein. Die 3’-OH-Gruppe des wachsenden Strangs verbindet sich mit dem eintretenden Nucleosidtriphosphat an der mit einem Stern gekennzeichneten Stelle. Bei der Reaktion wird Pyrophosphat freigesetzt. ABB. 11.15

Pyrophosphatasen

MERKE zwei identische DNA-Helices

semikonservative Replikation DNA-Polymerasen

11.2.2 Teilprozesse der Replikation (E. coli);

Tab. 11.2 Einige Proteine, die für die Replikation benötigt werden Protein bei E. coli

Protein bei Eukaryonten

Funktion

E. coli

Beginn der Replikation Replikationsursprung

(Ori)

bidirektional

Helicaseaktivität E.

coli

Replikationsmaschinen

Anzahl der Replikationsursprünge 6

E. coli

9

Oris

über

10.000

Bidirektionale Wanderung der Replikationsgabeln bidirektional

Replikationsgabel

5’ nach 3’

Bidirektionale Wanderung der Replikationsgabeln . a) und b) Die Replikation beginnt an einer spezifischen Stelle (Blase, a) und setzt sich bidirektional über zwei Replikationsgabeln fort (b, schematische Zeichnung einer elektronenmikroskopischen Aufnahme). c) Vergrößerte Darstellung einer Replikationsgabel. Der untere neu synthetisierte Strang wächst in 5’→3’-Richtung, bei niedriger Auflösung scheint der obere Strang in 3’→5’-Richtung zu wachsen. Tatsächlich werden beide Stränge in 5’→3’-Richtung verlängert. d) Schematische Darstellung der Vorgänge an einer Replikationsgabel. Beide DNA-Stränge werden in 5’→3’-Richtung synthetisiert, der Leitstrang (unten) kontinuierlich, der Folgestrang (oben) diskontinuierlich in Form kurzer Fragmente (Okazaki-Fragmente). ABB. 11.16

MERKE (O ri) bidirektional DNA-Polymerase 5

’

3’-Richtung

Diskontinuierliche DNA-Synthese und Okazaki-Fragmente

Leitstrang

Okazaki-Fragmente

Folgestrang

DNA-Ligase

Die 3’→5’-Exonuclease-Aktivität der DNA-Polymerase

9

DNAPolymerase korrekturlesende

3’

Aktivität

5’-Exonuclease

MERKE (Leitstrang) kontinuierlich Okazaki

(Folgestrang)

diskontinuierlich 3’

5’-Exonuclease-Aktivität

Primer und Primase

Primer Starterstrangs

RNA-Primers Primase

5’

3’-Exonuclease

Leitstrang

Folgestrang

ABB. 11.17

Die einzelnen Schritte bei der Synthese des Folgestrangs .

MERKE Primer Primase

Die 5’→3’-Exonuclease-Aktivität der DNA-Polymerase I 5’ DNA-Polymerase

3’-Exonuclease-Aktivität

I

DNA-Ligase

δ Endonuclease

MERKE 5’

3’-Exonuclease-

Aktivität Endonuclease

11.2.3 Funktion der DNA-Polymerasen Replikation Reparatur E. coli

E.-coli

δ

ε γ

α

β

Tab. 11.3 DNA-Polymerasen von Pro- und Eukaryonten

11.2.4 Die DNA-Replikationsmaschine

Multienzymkomplex

DNA-Polymerase-III-Holoenzym

τ

asymmetrisches

β β

Dimer

Funktion der β-Untereinheit (Gleitring) der DNA-Polymerase III PCNA

prozessiven Enzym

δ

ε

distributiv

hohe Prozessivität γ

E.

coli

β

katalytische Kapazität max

hohe Synthesegeschwindigkeit

Klinik Proliferatinfg nuclear cell antigen (PCNA)

MERKE DNA-Polymerase

III

neun

weiteren

Untereinheiten β

-Klammer

11.2.5 Regulation der Replikation S-Phase einmal

Zellzyklus pro Zyklus

ORC

E.

coli

Schematisches Modell der Replikation durch die DNA-Polymerase III (Holoenzym). Eine Schleifenbildung der Folgestrangmatrize ermöglicht einem dimeren DNA-Polymerase-III-Holoenzym die Synthese beider Tochterstränge in der gleichen Richtung, in die sich die Replikationsgabel weiterbewegt. Dargestellt sind nur einige der Proteinuntereinheiten des Holoenzyms. ABB. 11.18

Initiation der Replikation in einer Hefezelle. Am Replikationsursprung (Ori) binden Proteine und bilden einen Komplex namens ORC. Dieser wird auch als molekulare Landeplattform bezeichnet, denn er bindet die Proteine ( 1 ), die für die Vorbereitung der Replikation gebraucht werden (Mcm2 – Mcm7; Cdc6). Ein aktivierender Faktor (Cdk) bindet ( 2 ), und die Replikation wird initiiert ( 3 ). Nach Ende der Replikation werden die Proteine des Präreplikationskomplexes abgelöst, während beide Tochterstränge je einen ORC neu aufbauen ( 4 ). ABB. 11.19

Präreplikationskomplex Andockstelle

MERKE S-Phase einmal pro Zyklus

11.2.6 Das Telomerproblem Endabschnitte

Mechanismus der Telomerase. Chromosomenenden werden durch die Telomerase verlängert, eine spezielle reverse Transkriptase, die ihre eigene Matrize mitbringt. ABB. 11.20

Alterungsprozesses

Die Telomerase

Telomerrepeat reversen Transkriptase

Telomerase

Klinik Telomeraseaktivität in Tumorzellen

MERKE ( Te l o m e r e )

Telomerase

11.3 Verpackung der DNA 11.3.1 Chromatin und Histone Chromatin Histonen Chromatin

Chromosomen

μ

μ

μ

basische

Histone

Kernhistonen Linker-Histon

Struktur der vier Kernhistone. Die zentrale globuläre Domäne ist als Ellipsoid dargestellt. Die gerade und die wellenförmige Linie repräsentieren die C-terminalen bzw. N-terminalen Arme. Die basischen Aminosäuren der N-terminalen Arme, Arginin (R) und Lysin (K), sind gekennzeichnet. ABB. 11.21

Schon gewusst

MERKE Chromatin Histone

11.3.2 Aufbau des Chromatins Nucleosomen als Grundbausteine der Chromatinstruktur Histon-Oktamer Nucleosomenkerns

Nucleosomen. Der Nucleosomenkern besteht aus einem Histon-Oktamer, um das 146 bp der DNA gewickelt sind (a) . Nucleosomen bestehen aus dem Nucleosomenkern (engl. nucleosome core particle) und einem Anteil an der Linker-DNA. Histon H1 bindet sowohl an die LinkerDNA als auch an den Nucleosomenkern (b) . ABB. 11.22

Nucleosom Linker-DNA Histon H1 Linker-Histon

Schon gewusst Protamine

Chromatinfilamente und eine dichter gepackte Faserstruktur

Filamentstruktur 11

Faser

nm

30 nm

Solenoid

Filament- und Faserstruktur. 11-nm-Filament und die 30-nm-Faser, die durch Spiralisierung (wie hier gezeichnet) oder durch Faltung des Filaments entsteht. Die Wicklung der DNA um Histon-Oktamere und Histon H1 wurden der Übersichtlichkeit halber nicht gezeichnet. ABB. 11.23

MERKE Nucleosom

Nucleosomenkern

(Linker-DNA) 2

Faltung der 30-nm-Faser zu Schleifen

Verschiedene Ebenen der DNA-Organisation. a) Nackte DNA b) Wicklung der DNA um Histon-Oktamere unter Ausbildung von Polynucleosomen c) Bildung der 30-nm-Faser durch Spiralisierung oder – nach einem anderen Modell – Faltung von Nucleosomen d) Faltung der Faser zu Chromatinschleifen e) Dichte Organisation der Schleifen f) Faltung oder Spiralisierung zu Metaphasechromosomen. ABB. 11.24

Anordnung der Schleifen in Chromosomen

Radial-loop-Modell

Lampenbürstenchromosom. Lichtmikroskopische Aufnahme eines Lampenbürstenchromosoms (oben) und schematische Darstellung (unten). Die Packung der zentralen Achse entspricht wahrscheinlich der Stufe (e), die Packung der Schleifen der Stufe (b) aus . ABB. 11.25

Schon gewusst Lampenbürstenchromosomen

MERKE

11.3.3 Chromatin-Remodelling

Histon-Acetyltransferasen

Histon-Deacetylasen

Remodellierungskomplexe

Modifikation der Histone acetyliert methyliert phosphoryliert

Chromatin-

+

ADP-Ribosylierung

Ubiquitin C

Histon-Acetylierung und -Deacetylierung HistonAcetyltransferasen (HAT)

Bindung

geschwächt

besseren

Zugänglichkeit

Histon-Deacetylasen (HDAC)

stärkere

Bindung Zugänglichkeit

erschwert

Modifizierte Histonarme Andockstellen für Proteine

Teil eines Signaltransduktionswegs

Coaktivatoren

Corepressoren

Klinik Defekte von Histon-Acetyltransferasen können Krebs verursachen

Chromatin-Remodellierungskomplexe

Zugänglichkeit erleichtern

AT P a s e

M o to r

Prinzipien der Zielsteuerung von Chromatin-Remodellierungskomplexen (ChRC) . a) Zielsteuerung durch ein DNA-bindendes Protein, beispielsweise durch einen Transkriptionsfaktor (TF) b) Zielsteuerung an eine Region mit häufiger DNA-Methylierung (-CH 3 ) ABB. 11.26

c) Zielsteuerung durch acetylierte Histone (-Ac) d) Zielsteuerung an eine Kernmatrix, die Actin und actinverwandte Proteine (ARP, actin related proteins) enthält.

Wirkungsweise von Chromatin-Remodellierungskomplexen. An das Nucleosom bindet im 1. Schritt ein ChromatinRemodellierungskomplex (ChRC). Im 2. Schritt wird durch ATP-Hydrolyse ein Übergangszustand erzeugt, bei dem die Bindung zwischen DNA und dem Histon-Oktamer stellenweise aufgelockert ist. Ohne weitere Energiezufuhr kann sich nun die ausgestülpte DNA entlang dem Histon-Oktamer fortbewegen (Schritt 3a), wobei etwa die TATA-Box (orange) in die Linker-Region wandert. Ein anderer Typ eines ChromatinRemodellierungskomplexes tauscht Kernhistone gegen seltene Histonvarianten aus (Schritt 3b), welche die Faltung des Chromatins und damit die Zugänglichkeit bestimmter DNA-Abschnitte (orange) verändern. Andere Chromatin-Remodellierungskomplexe sind wiederum in der Lage, durch Entfernung eines Histon-Oktamers (Schritt 3c) und Übertragung auf einen anderen DNA-Abschnitt eine nucleosomenfreie Stelle im Chromatin zu erzeugen. ABB. 11.27

Schon gewusst Defekte in Chromatin-Remodellierungskomplexen führen zu Erkrankungen

MERKE

Histon-Acetyltransferasen

-Deacetylasen

Chromatin-Remodellierungskomplexe

11.4 Organisation von Genen und Genomen 11.4.1 Aufbau von Genen

kodierenden Abschnitt Promotor

Komplexität eukaryontischer Gene

Enhancer

Silencer

MERKE Bildung eines

Proteins

einer

biologisch

aktiven

RNA

Exons und Introns

Introns Exons

DMD-Gen Haemophilus influenzae

Vergleich eines bakteriellen mit einem eukaryontischen Gen. Das bakterielle Gen besteht aus einer durchgehenden Nucleotidsequenz, die die Aminosäuresequenz eines Proteins verschlüsselt. Die kodierenden Sequenzen (Exons, orange) der meisten eukaryontischen Gene sind von nichtkodierenden Sequenzen (Introns, hellorange) unterbrochen. Weitere nichtkodierende Sequenzen (hellorange) befinden sich stromaufwärts vom Promotor (grün). Regulatorische Sequenzen (Enhancer, Silencer) sind rot, nichtkodierende DNA zwischen Genen grau gekennzeichnet. ABB. 11.28

Spleißen

Schon gewusst Unterbrochene Gene beschleunigen die Evolution

MERKE (Exons) (Introns) RNA-Spleißen

Organisation von Genen und nichtkodierender DNA im menschlichen Genom

9

HNF-1 α

-Locus

β Pseudogene

-Globin-Locus,

Genkarten eines ca. 80 kb langen DNA-Abschnitts aus dem Hefechromosom 3 und zwei gleich lange Abschnitte aus dem β-Globinund dem HNF-1α-Locus des Menschen. Im Hefechromosom sitzt Gen an Gen in beiden Transkriptionsrichtungen, während im menschlichen Genom die Gene wie Inseln im Meer zwischen vermutlich funktionsloser DNA vereinzelt vorkommen. Die Introns der Globingene wurden aus Gründen der Übersichtlichkeit weggelassen. Der griechische Buchstabe Ψ bezeichnet Pseudogene. ABB. 11.29

Schon gewusst Selektionsdruck führt zu hoher Gendichte bei Mikroorganismen

MERKE

Genduplikation und Pseudogene

Entstehung neuer Gene

Pseudogen

Klinik Duplikation fördert die Mutation des 21-Hydroxylase-Gens beim Menschen

Genduplikation und Entstehung neuer Gene

INK4

INK4a

Exon sharing INK4

β

INK4a INK4a

gemeinsame Nutzung desselben Exons in verschiedenen Leserastern

Genfamilien

α

β

Entstehung intrazellulärer Hormonrezeptoren

• Am N-Terminus besitzen sie eine Aktivierungsdomäne variabler Länge, mit der sie direkt oder indirekt die RNA-Polymerase stimulieren. • Etwa in der Mitte des Proteins befindet sich eine DNA- Bindungsdomäne , mit der das Protein an regulatorische Sequenzen von Genen andockt. • Im C-terminalen Bereich befindet sich die Ligandenbindungsdomäne . lipophile Hormone

3

3

Orphan-Rezeptoren

Duplikation des INK4-Gens führt zur Bildung weiterer Tumorsuppressoren. Das Tumorsuppressorprotein p15 INK4 (rot) wird von zwei Exons (E1, E2) kodiert und existiert bereits bei Fischen. Nach der Trennung von Fischen und Vögeln wurde das Gen dupliziert (grün). Bei Hühnern degenerierte die zweite Kopie des Gens zu einem Pseudogen. Ein weiteres Exon (orange) wurde neben das INK4b-Gen inseriert. Im menschlichen Genom führte die Genduplikation und Insertion zur Generierung zweier weiterer Tumorsuppressorgene (ARF orange und INK4a grün), wobei Exon 2 des INK4a-Gens auch von ARF genutzt wird. Blau gezeichnet sind nicht translatierte 3’-Regionen des INK4a- und INK4bGens. MTAP = Gen für Methylthioadenosin-Phosphorylase ABB. 11.30

Evolution der menschlichen intrazellulären Hormonrezeptor-Genfamilie. Vor etwa 1 Mrd. Jahren duplizierte sich ein Vorfahre der Rezeptorgene, was zur Entstehung der heutigen Steroidhormonrezeptor-Genfamilie und anderer intrazellulärer Rezeptoren führte. Das hier abgebildete Schema entstand aus dem Vergleich der DNA-Sequenzen vieler Vertebraten und Wirbelloser. GR = Glucocorticoid-, MR = Mineralocorticoid-, PR = Progesteron-, AR = Androgen-, VDR = Vitamin-D 3 - und TR = Thyroidhormon-Rezeptor, COUP = Chicken ovalbumin upstream promoter binding protein, RXR = trans-Retinsäure-Rezeptor, HNF-4 = Hepatocyte nuclear factor-4, PPAR = Peroxisome proliferator activator, RAR = cis-Retinsäure-Rezeptor, ER = Östradiolrezeptor ABB. 11.31

MERKE Genduplikation Isoenzymen

Genfamilien

Tandemartig wiederholte Gene

(rRNA) Transfer-RNA

Moleküle

Histon-Gene

max

Spacer

Segmentierte Gene Immunglobuline

MERKE (rRNA)

T-Zell-Rezeptoren

Histon-Genen

Antikörpern

T-Zell-Rezeptoren

11.4.2 Nichtkodierende DNA Einmal vorkommende nichtkodierende DNA

„unique“ DNA

Repetitive nichtkodierende DNA

Ein typischer Minisatellit mit einer repetitiven Einheit von 63 Basenpaaren (unten), der sich vermutlich aus dem „simple sequence repeat“ GGAT, einem sog. Mikrosatelliten (oben), durch Punktmutationen und eine Nucleotiddeletion entwickelte. Bei dem untersuchten Individuum war die repetitive Einheit, die in einem Intron des HNF-1-Gens gefunden wurde, achtmal in Folge wiederholt. Diese repetitive DNA kommt in mehreren anderen chromosomalen Loci vor, wahrscheinlich mit leicht abgeänderter Sequenz und mit einer variablen Anzahl von Wiederholungen der repetitiven Einheit. ABB. 11.32

genetischen

Fingerabdruck

Zentromer

α

MERKE

(Mikrosatelliten) (Satelliten)

(Minisatelliten)

(genetischer

Fingerabdruck)

11.4.3 Transposons hochrepetitive DNA Transposons

DNA-Transposons

Integrase (reverse

retrotransposable Elemente

Retroposons LINEs SINEs

Transkriptase)

Transposons im menschlichen Genom. Autonome Elemente sind aufgrund ihrer Genausstattung in der Lage, im Genom zu springen; nichtautonome benötigen die Enzyme von autonomen Elementen für ihre Transposition. Die LTRs sind rot gekennzeichnet. ORF (open reading frame) = offenes Leseraster (Gen des Transposons), pol (Polymerase) = Reverse Transkriptase; env (envelope) = Hüllglykoprotein der Retroviren; AAA = Poly-A-Sequenz; A, B = regulatorische DNA-Sequenzen. Das gag-Gen kodiert für das gruppenspezifische Antigen des Virus. ABB. 11.33

LINEs autonom 6500 Basenpaare

SINEs 300 Basenpaaren

Alu-Elemente

Signalerkennungspartikels

MERKE mobilen Elementen

LINEs

SINEs Transposition

Schon gewusst Die Entschlüsselung des menschlichen Genoms

9

α

7 9

κ

11.4.4 Viren Aufbau der Viren

DNA oder RNA

Proteinhülle

Der Infektionszyklus des HIV als Beispiel für einen retroviralen Zyklus. Virale RNA ist rot gezeichnet, virale DNA blau, Kapsidproteine grün. Die virale reverse Transkriptase ist als gelber Punkt dargestellt. ABB. 11.34

Virusrezeptoren und Wirtsspektrum

N

MERKE DNA oder RNA

Oberflächenrezeptor der Wirtszelle

Lytische und Iysogene Infektion

Provirus

lysogenen

Ly s e

MERKE lytischen

Iysogenen

Genome der Viren RNA

DNA einzel-

doppelsträngig

Plusstrang Minusstrang

ABB. 11.35

Strategie der Viren, ihr Genom zu exprimieren. DNA: blau, RNA: rot.

• Adenoviren: Sie verursachen bei vielen Tieren und beim Menschen Infektionen des oberen Respirationstrakts sowie des Gastrointestinaltrakts und dienen bei der Gentherapie als Vektoren zum Einbringen von Genen in Zellen ( ). • SV40-Virus (Simian-Virus-40): Dieses Affenvirus wird als Modell für Untersuchungen der DNA-Replikation im Laboratorium häufig verwendet. • Herpesviren: Sie verursachen diverse entzündliche Hautexantheme wie Lippenbläschen, Gürtelrose, Windpocken etc. • humane Papillomaviren: Sie bilden Warzen oder andere Hautläsionen und verursachen gelegentlich maligne Transformationen im Gebärmutterhals.

• Poxviridae: Hier erfolgen Replikation und Transkription im Zytosol des Wirts. Die Viren bringen ihre eigenen DNA- und RNA-Polymerasen mit. Typische Vertreter dieser Gruppe sind Variolavirus (Erreger der menschlichen Pocken), Vacciniavirus (Pockenimpfvirus) und Molluscipoxvirus (Erreger des Molluscum contagiosum bzw. der Dellwarze). Parvoviren

segmentiertes

Genom

infektiös

• Bei Ersterer, zu denen das Poliovirus gehört, wird zunächst die gesamte mRNA in eine lange Proteinvorstufe übersetzt, die anschließend in kürzere funktionelle Einheiten zerschnitten wird. • Letztere hingegen synthetisieren zunächst vom Minusstrang zwei mRNA-Moleküle: eines mit der vollen Länge der Matrize und ein kürzeres, das komplementär zum letzten Drittel der viralen Minusstrang-RNA ist. Beide RNA-Moleküle werden zunächst in lange Proteinvorstufen übersetzt, die anschließend in funktionelle Einheiten geschnitten werden. In diese Klasse der Viren fallen die Erreger des Gelbfiebers und der viralen Enzephalitis. Früher wurden diese Viren Arboviren genannt (von arthropod-borne), heute nennt man sie Togaviren (lat. toga = Mantel), da diese Viren eine Lipidhülle besitzen.

• Die einen, zu denen die Erreger von Mumps und Masern gehören, transkribieren mithilfe der viralen Polymerase diverse mRNA-Moleküle unterschiedlicher Länge, die jeweils für ein spezifisches Polypeptid kodieren. • Die anderen hingegen, zu denen das Influenzavirus gehört, besitzen ein segmentiertes Genom. Jede Minusstrang-RNA dient als Matrize für die Bildung einer spezifischen mRNA, die in der Regel für ein Protein kodiert. Einige der mRNA-Moleküle können jedoch in zwei verschiedenen Leserastern abgelesen werden und damit für zwei Proteine kodieren.

nicht infektiös

H I V- 1 virale

reverse

Transkriptase

lntegrase-Enzyms

Schon gewusst Tumorviren

Klinik Antimetaboliten

ABB. 11.36

Die antiviralen Agenzien Aciclovir und Azathymidin .

3

MERKE DNA einzel

RNA

doppelsträngig

11.4.5 Mitochondriales Genom Mitochondrien

Atmungskettenkomplexe oxidativen

NADH-Dehydrogenase

ATP-Synthase

Phosphorylierung

Cytochrom-Reduktase

Cytochrom-Oxidase

Organisation des menschlichen mitochondrialen Genoms. Der äußere Ring repräsentiert den schweren (H), der innere den leichten (L) DNA-Strang. Die für Proteinuntereinheiten kodierenden Gene sind hellorange markiert; ND1–ND6 sind die NADH-ReduktaseUntereinheiten 1–6. Die Gene für die Untereinheiten 6 und 8 der ATPase überlappen. Die tRNA-Gene sind rot markiert, ihre Spezifität ist durch die Aminosäuren, die sie übertragen, gekennzeichnet. O H = Replikationsursprung des schweren Strangs, O L = Replikationsursprung des leichten Strangs, HSP = H-Strang-Promotor, LSP = L-Strang-Promotor ABB. 11.37

MERKE

Atmungskette

ATP-Synthese

Replikation, Regulation und Transkription der mitochondrialen DNA H

unidirektional L

DNA-Polymerase γ

3

Mutationen

in

der

4

Mitochondrien-DNA

H

H

H-Strang-Promotor Phe Val

L-Strang-Promotor

MERKE

Vererbung des mitochondrialen Genoms

Homozygotie

Heterozygotie Homoplasmie

Heteroplasmie

MERKE

eingeschränkte

Energieversorgung

Nervenzellen

Muskelzellen Hormonproduzierende Drüsen

neuromuskulären Symptomen

MERKE

Zusammenfassung

DNA genetischen Material Bauplänen für Proteine

DNA-Struktur und -Replikation Doppelhelix Helicasen

semikonservative

Replikation

Topoisomerasen Topoisomerase-Inhibitoren

DNA-Polymerasen

5’ nach 3’

Okazaki-Fragmente Ligasen

Primase

(S-Phase)

(Telomere)

Chromatin Histonen Chromatin Nucleosom

Chromatin-Remodellierungskomplexe

Gene und Genome Baupläne für Proteine

RNA

(Exons)

(Introns)

nichtkodierender DNA

unique

Satelliten

Mini

Mikrosatelliten

SINEs

LINEs

Viren

D N A

R N A

Mitochondrien

Fragen 1. Gegeben ist ein Abschnitt eines Gens (ATG = Startcodon für das kodierte Protein): 5’-CG ATG AGATCGAAACCC-3’. Schreiben Sie die Sequenz des Gegenstrangs in 5’→3’-Richtung und die Sequenz der kodierten mRNA in 5’→3’-Richtung. 2. Gezeigt ist ein Abschnitt aus dem Genom eines RNA-Tumorvirus. Schreiben Sie die Sequenz, die durch die reverse Transkriptase synthetisiert wird. 5’-C-C-G-U-A-A-U-3’ → 5’- - - - - - - -3’ 3. Welche Rolle spielt die 3’→ 5’-Exonuclease-Aktivität von DNA-Polymerasen? 4. Welche Rolle spielt die Primase bei der Replikation des Leitstrangs und des Folgestrangs? 5. Welche gemeinsamen Eigenschaften von Aciclovir und Azathymidin machen diese Substanzen zu geeigneten Medikamenten bei der Therapie von Virusinfektionen? Denken Sie dabei an die Struktur der Substanzen und die Affinitäten dieser Substanzen zu Enzymen. 6. Beschreiben Sie zwei Mechanismen, durch die genetische Elemente sich von einer Stelle im Genom zu einer anderen bewegen können. 7. Welche sind die wesentlichen Unterschiede zwischen bakteriellen Genomen und denen der höheren Eukaryonten? Denken Sie dabei an die Komplexität der Genome, die Regulation der Gene, kodierende Sequenzen und die Verpackung des genetischen Materials. 8. Was bedeutet der Begriff DNA-Denaturierung? In welcher Weise hängt die Denaturierung vom GC-Gehalt der DNA ab? 9. Worin unterscheiden sich RNA- und DNA-Polymerasen? 10. Welche Enzyme sind unmittelbar an der Replikation menschlicher DNA im Zellkern beteiligt?

015

KAPITEL 12

Transkription

Praxisfall

Zur Orientierung

• Reifung/Modifikation der mRNA • Transport der RNA in das Zytoplasma • Abbau der RNA • Effizienz der Translation • Modifikation/Funktion eines Proteins • Abbau eines Proteins

12.1 Ablauf der Transkription DNA-Vorlage in

RNA RNA-Polymerasen

Transkriptionsinitiation und RNA-Ketten-Verlängerung . a) Die Transkription findet in der sog. Transkriptionsblase statt. Superspiralisierte DNA wird vor der Transkriptionsblase entwunden, aufgeschmolzen und von der RNA-Polymerase transkribiert. Nachdem eine DNA-Region abgelesen wurde, findet eine erneute Verdrillung der DNA statt. b) Bei der RNA-Ketten-Verlängerung reagiert die 3’-Hydroxyl-Gruppe des zuletzt eingebauten Nucleotids mit der α-Phosphat-Gruppe des nächsten Nucleosidtriphosphats und bildet eine Esterbindung. R = 5’-Ende des RNA-Strangs. ABB. 12.1

• Initiation: Start der Transkription • Elongation: Verlängerung der RNA-Kette • Termination: Ende der Transkription, Freisetzung des RNA-Transkripts.

12.1.1 Initiation der Transkription am Promotor Promotor

Transkriptionsblase

(Matrizenstrang) kodierender Strang

12.1.2 Elongation der Transkription

RNA-Synthese 5’

3’-Richtung α

i

i i

kein Primer

Fehlerrate 9

1

0 4

5

12.1.3 Struktur der RNA-Polymerasen

Die Untereinheiten von RNA-Polymerasen. Links sind die Untereinheiten der RNA-Polymerase von E. coli gezeigt. Zusätzlich zu den α-, β-, β’- und ω-ähnlichen Untereinheiten (Core-Enzym) enthalten die drei eukaryontischen RNA-Polymerasen (RNAP I, RNAP II und RNAP III) noch eine Reihe weiterer, z.T. untereinander identischer Untereinheiten. ABB. 12.2

RNA-Polymerasen bei Prokaryonten RNA-Polymerase-Holoenzym CorePolymerase

β α

2 ββ

β

ω

Sigma-Faktors β

β α

ω

RNA-Polymerasen bei Eurkaryonten

RNA-Polymerasen I

II

III

α β

β

α β

β

komplexe Enzyme aus vielen Untereinheiten

Klinik Knollenblätterpilz Amanita

phalloides RNA-Polymerasen μ

α inhibiert − 1

α

RNA-Polymerase C-terminalen Domäne (CTD)

β

Funktionen der verschiedenen RNA-Polymerasen

Tab. 12.1 Funktionen der RNA-Polymerasen RNA-Polymerase

Funktionen rRNA

mRNA

snRNA miRNA

tRNA

5S-rRNA

snRNA

II

mitochondriale RNA-Polymerase

rRNA tRNA mRNA

Struktur der eukaryontischen RNA-Polymerase II

β

β

MERKE RNA-Polymerasen E.

coli Promotoren

12.1.4 Termination der Transkription RNA-Polymerase I

Terminationsfaktor RNA-Polymerase

III Uridylylresten

RNAPolymerase II

12.2 Transkriptionskontrolle bei Prokaryonten

Konsensussequenzen –10-

–35-Regionen

Sigma-Faktor

Promotorerkennung durch die E.-coli- RNA-Polymerase. Die Sigma-Untereinheit (σ70) erkennt die konservierten –10- und –35Elemente und ist dadurch für die Anlagerung des RNA-Polymerase-Holoenzyms an den Promotor verantwortlich. ABB. 12.3

E.-coli-

E.

coli

Terminatoren

12.2.1 Das Operon: Ein Promotor reguliert mehrere Gene Operonmodell

E. E.

coli

coli β

Operon

Aufbau und Regulation des lac-Operons von E. coli . a) Schematische Darstellung des lac-Operons. Die drei Gene des lac-Operons (β-Galaktosidase, Lactose-Permease und Transacetylase) werden von einem gemeinsamen Promotor abgelesen. Zwischen Promotor und β-Galaktosidase-Gen liegt der Operator, der als Bindungsstelle für den lacRepressor dient. Die Bindung von Lactose an den lac-Repressor führt zu einer Konformationsänderung des Repressorproteins und dessen Ablösung vom Operator. b) Drei Aktivitätsstufen des lac-Operons. Das gebundene lac-Repressorprotein verhindert die Transkription ( 1 ). Nach Ablösen des Repressors durch den Induktor kann die RNA-Polymerase die Gene des lac-Operons ablesen ( 2 ). Die Effizienz der Promotorerkennung wird durch das cAMPCAP-Protein noch deutlich erhöht ( 3 ). ABB. 12.4

E.

coli

β Operator Repressor E. coli

MERKE trans cis

Induktor

Blick ins Labor β (IPTG)

E. coli

12.2.2 Genaktivierung transkriptionelle Aktivatoren

Katabolitaktivatorprotein

(CAP)

Regulationszustände

des

lac-Operons

• Glucosekonzentration hoch (kein cAMP-CAP), keine Lactose (lac-Repressor aktiv) → lac-Operon ist reprimiert (1) • Glucosekonzentration hoch (kein cAMP-CAP), Lactose vorhanden (lac-Repressor inaktiv) → lac-Operon ist partiell aktiv (2) • Glucosekonzentration niedrig (cAMP-CAP vorhanden), Lactose vorhanden (lac-Repressor inaktiv) → lac-Operon wird stark transkribiert (3). Glucose als Hauptenergiequelle

polycistronischer RNA

monocistronische

RNA

Poly- und monocistronische mRNA. Bei polycistronischer mRNA liegen die kodierenden Bereiche für mehrere Proteine hintereinander auf einem langen mRNA-Molekül. Ribosomen können unterschiedliche Startstellen vor jedem proteinkodierenden Bereich erkennen und somit die Proteine getrennt ablesen. Polycistronische mRNA findet man häufig bei Bakterien. Monocistronische mRNA enthält nur die Information für ein einziges Protein und ist typisch für Eukaryonten. ABB. 12.5

MERKE Konsensussequenzen Repressor

Aktivatorproteinen

12.3 Transkriptionskontrolle bei Eukaryonten

• cis-regulatorische DNA-Elemente (Promotoren, Enhancer und Silencer, ) • trans-wirkende Proteine (Transkriptionsfaktoren, ).

12.3.1 Promotoren, Enhancer und Silencer cis-wirkende Sequenzelemente

• basaler Promotor • genspezifische Regulationselemente ( genspezifische Promotoren , Enhancer und Silencer ). Initiation

zeitliche

und

räumliche

Kontrolle

TATA - B o x Initiatorelement (INR)

Promotoren, die von der RNA-Polymerase II erkannt werden . a) Die drei häufigsten basalen Promotortypen eukaryontischer Gene. Häufig findet man sowohl die TATA-Box ( 1 ) als auch das Initiatorelement (INR, 2 ) im gleichen Promotor. Die Pfeile zeigen Startstellen der Transkription. Unterschiedlich hohe Pfeile ( 3 ) deuten an, dass unterschiedliche Startstellen mit unterschiedlicher Effizienz genutzt werden. b) Schematische Struktur eines genspezifischen Promotors. Kurze Konsensusmotive (Module) liegen in unmittelbarer Nachbarschaft des basalen Promotors. Die exemplarisch dargestellten Module stellen Bindungsstellen für Oktamer-Transkriptionsfaktoren, CCAT-Box-Transkriptionsfaktoren sowie Sp1 dar (von links nach rechts). Unterschiedliche genspezifische Promotoren enthalten in Anzahl und Sequenz verschiedene derartige Module. ABB. 12.6

Haushaltsgene

12.3.2 Modularer Aufbau der regulatorischen Elemente

Genspezifischer Promotor genspezifischen Promotor

kurze

Sequenzmodule

Bindungsstellen für Transkriptionsfaktoren

Enhancer

modulare

Struktur Bindungsstellen

für

Transkriptionsfaktoren

Schematischer Aufbau und Funktionsweise von Enhancer-Elementen . a) Enhancer enthalten ebenfalls Konsensussequenzen, die denen in den genspezifischen Promotoren entsprechen ( ). Diese Module sind als farbige Symbole in der Abbildung angedeutet. Enhancer können orientierungsunabhängig (Pfeile) stromaufwärts des Promotors ( 1 ), stromabwärts des Promotors ( 2 ) oder auch in einem Intron in der transkribierten Region ( 3 ) lokalisiert sein. b) Mechanismus der Enhancer-Wirkung. Durch Interaktion der an den Enhancer gebundenen Transkriptionsfaktoren (nicht gezeigt) mit an den Promotor gebundenen Transkriptionsfaktoren kommen beide Elemente in unmittelbare räumliche Nachbarschaft. Die dazwischen liegenden DNABereiche werden als Schleife ausgestülpt. ABB. 12.7

Zurückfalten der DNA

Silencer negativ wirkende DNA-Abschnitte

modular

12.3.3 Bildung des Initiationskomplexes am basalen Promotor

Initiationskomplex

(IC)

generelle Transkriptionsfaktoren (GTF)

TFII TFIIC

Bindung der generellen Transkriptionsfaktoren am Promotor

TFIID-Komplex TATA-Box-Bindungsprotein (TBP) TBP-assoziierten Faktoren (TAF)

Schematische Darstellung des Initiationskomplexes am basalen Promotor. Die Promotor-DNA ist als Helix gezeichnet, die durch die Bindung von TFIID abgeknickt wird. Die Startstelle der Transkription ist als Pfeil markiert. Die weiteren Komponenten – TFIIA, TFIIB, TFIIE, TFIIF, TFIIH, RNA-Polymerase – können entweder sukzessive an den Promotor angelagert werden oder in einem einzigen Schritt an den Promotor binden. ABB. 12.8

TFIIA T F IIB

TFIID TFIIF

TFIIE TFIIH

TFIIH

H elica sea ktiv itä t

Protein-Kinase

Klinik TFIIH-Komplex Nucleotidexzisionsreparatur

U V- S t r a h l u n g Xeroderma pigmentosum

X P B

X P D

TFIIF Elongationsfaktoren Prozessivität

TFIIS

zwei Modelle zur Bildung des Initiationskomplexes

Genspezifische Transkriptionsfaktoren

Transaktivierungsdomänen

Klinik Pharmakologische Inhibition der Transkription

Streptomyces Mycobacterium

mediterraneus tuberculosis β

γ

MERKE cis-Elemente

Genspezifische Promotoren Enhancer

Silencer TATA-Box Initiationskomplexes

12.4 Transkriptionsfaktoren 12.4.1 Domänenstruktur von Transkriptionsfaktoren

Domänenstruktur von Transkriptionsfaktoren. Transkriptionsfaktoren enthalten neben einer DNA-bindenden Domäne (DBD) noch mindestens eine weitere Domäne, die transkriptionsregulierende Domäne (entweder Transaktivierungsdomäne [TAD] oder Transrepressordomäne [TRD]), die für die Regulation der Transkription entscheidend ist. ABB. 12.9

• einer DNA-Bindungsdomäne und • einer transkriptionsregulierenden Domäne (entweder Trans aktivierungs domäne, TAD , oder Trans repressor domäne, TRD ).

12.4.2 DNA-Bindungsdomänen von Transkriptionsfaktoren Das Helix-Turn-Helix-Motiv Helix-Turn-Helix-Motiv

α C-terminale Erkennungshelix

N-terminale Positionierungshelix

α

β

Helix-Turn-Helix Motiv und Homöodomne . a) Schematische Darstellung der DNA-Erkennung durch ein Helix-Turn-Helix-(HTH-)Motiv. Die N-terminale Helix (rot) positioniert die C-terminale Erkennungshelix (blau) und stabilisiert somit die Gesamtstruktur. Die Erkennungshelix liegt in der großen Furche der DNA. Der Turn ist ebenfalls rot dargestellt. b) Schematische Darstellung einer Homöodomäne. Vor dem HTH-Motiv (N-terminal) liegt eine weitere α-Helix (orange). Die Erkennungshelix wird hier durch die beiden anderen α-helikalen Bereiche stabilisiert. c) Struktur der an die große Furche der DNA gebundenen Homöodomäne des Antennapedia-Transkriptionsfaktors, eines wichtigen Regulators der Embryonalentwicklung von Drosophila . ABB. 12.10

Die Homöodomäne spezielle Drosophila

melanogaster

α drei aufeinanderfolgenden α

-Helices

Klasse

von

HTH-Proteinen

Transkriptionsfaktoren mit Zinkfingerdomänen

Zinkfinger 2 +

Histidin

C y st e in r e s t e Cys 2 -His 2 (C 2 H 2 ) 2–4

3

5

2

3–4

N-terminale Bereich C-terminale Bereich α

ABB. 12.11

-helikal

-Faltblatt α

Zinkfinger-DNA-Bindungsdomäne vom C 2 H 2 -Typ .

a) Zweidimensionale Struktur der Zinkfingerdomäne. Das Zinkatom wird von den beiden Cysteinresten (C) und den beiden Histidinresten (H) gebunden. Weitere konservierte Aminosäuren sind im Einbuchstabencode gezeigt. b) Dreidimensionale Darstellung einer Zinkfingerdomäne und deren Interaktion mit der großen Furche der DNA. c) Zwei- bzw. dreidimensionale Darstellung eines Ausschnitts eines Zinkfingerproteins mit drei Tandem-Zinkfingerdomänen. Wie der rechte Teil der Abbildung zeigt, interagieren die α-helikalen Bereiche der drei Zinkfingerdomänen mit aufeinanderfolgenden Abschnitten der DNA jeweils in der großen Furche.

2

2

Nucleäre Hormonrezeptoren C

2

C

2

-

Steroidhormonrezeptoren

C

4

-Zinkfinger

Wirkung unmittelbar im Zellkern

Transaktivierungsdomäne (TAD1) Ligandenbindungsdomäne

DNA-Bindungsdomäne ( TA D 2 )

Orphan-Rezeptoren

Konservierte Struktur der nucleären Rezeptoren . a) Die Grundstruktur der nucleären Rezeptoren ist hochkonserviert. Am aminoterminalen Ende findet sich meist eine Transaktivierungsdomäne (TAD1) unterschiedlicher Länge. Die DNA-Bindungsdomäne (DBD) enthält jeweils zwei aufeinanderfolgende Zinkfinger vom C 4 -Typ. In der ABB. 12.12

carboxyterminalen Domäne befinden sich die Ligandenbindungsdomäne sowie eine weitere Transaktivierungsdomäne (TAD2). b) Die nucleären Rezeptoren lassen sich in unterschiedliche Klassen einteilen. Die Steroidhormonrezeptoren binden alle als Homodimere an DNA, während die anderen Rezeptoren jeweils als Heterodimer binden. Der häufigste Dimerisierungspartner ist der Retinsäure-X-Rezeptor (RXR). Ob Eicosanoide die wirklichen hochaffinen und spezifischen Liganden der PPAR-Familie darstellen, ist nicht klar. Besondere Bedeutung haben diese Rezeptoren (v.a. der im Fettgewebe exprimierte PPARγ), weil er durch synthetische Substanzen (Glitazone) aktiviert wird, die beim Typ-2-Diabetes eingesetzt werden. COUP-TF wurde zwar zunächst beim Hühnchen gefunden, er ist aber auch beim Menschen wichtig. 2

C

2

H

2

-Typs

C

4

2

-Typs

4

2

2

4

α

DNA-Bindung von Steroidhormonrezeptoren . a) Die zweidimensionale Struktur der beiden Zinkfinger vom C 4 -Typ ist schematisch gezeigt. Die vier Cysteinreste binden jeweils ein Zn-Ion. ABB. 12.13

Obwohl die prinzipielle Struktur der beiden Finger gleich ist, besitzen die beiden Zinkfinger unterschiedliche Funktionen (DNABindung/Dimerisierung). b) Bindungsstellen für nucleäre Rezeptoren sind häufig als Palindrom, als invertierte Wiederholung (wie gezeigt) oder als direkte Wiederholung angeordnet. Sowohl die Sequenz als auch der Abstand der jeweiligen Bindungshalbstellen unterscheiden sich bei den verschiedenen Hormonrezeptoren (X = beliebige Nucleotide). 4

H o m o d i m e r Heterodimer

Weitere Zinkfinger-Transkriptionsfaktoren GATA-Proteine

4

Die basische Leucin-Zipper-Domäne Leucin-Zipper

α kurze basische Sequenz jeder siebte Aminosäurerest Leucin

α

α α

-Helices

bLZip

basischer

Leucin-Zipper α

Struktur der Leucin-Zipper-Transkriptionsfaktoren . a) Schematische Darstellung der Interaktion einer dimeren bLZip-Domäne mit der DNA. b) Schematische Darstellung des AP-1-Transkriptionsfaktors, der aus den parallel angeordneten c-Fos- und c-Jun-Proteinen besteht. Auch hier ist die Leucin-Zipper-Domäne hervorgehoben, die an der Dimerisierung beteiligten Leucinreste (L) sind dargestellt. Die Transaktivierungsdomänen findet man im N-terminalen Bereich dieser Proteine. Bei dieser Ansicht schaut man direkt auf die DNA-Doppelhelix, die deshalb als Kreis dargestellt ist. c) Interaktion der DNA-Bindungsdomäne eines Leucin-Zipper-Transkriptionsfaktors mit der DNA. Nur der α-helikale Bereich der Leucin-ZipperProteine ist dargestellt. ABB. 12.14

LZip-Strukturen Homodimere

Heterodimere

α

Das basische Helix-Loop-Helix-Motiv

(bHLH-Motiv)

basischen α

-Helix zweiten, längeren

-Helix

Homo-

Heterodimere

Struktur der Helix-Loop-Helix-Faktoren. Die Wechselwirkung der bHLH-Domäne mit der DNA ist schematisch gezeigt. Die LoopRegion, die die beiden α-Helices verbindet, ist gekennzeichnet. ABB. 12.15

MyoD E2A-Proteine

Kombinatorische Kontrolle durch Dimerisierung

Prinzip der kombinatorischen Regulation. Viele Transkriptionsfaktoren sind Dimere, die nicht nur als Homodimere an den entsprechenden Bindungsstellen binden (obere Reihe), sondern als Heterodimere die entsprechenden Kombinationen von Bindungshalbstellen erkennen können (untere Reihe). Es wird unmittelbar deutlich, dass sich bei Hinzunahme weiterer Dimerisierungspartner die Komplexität fast beliebig erweitern lässt. Die DNA-Motive sind durch kleine Buchstaben (a, b, c), die entsprechenden DNA-bindenden Proteine durch Großbuchstaben (A, B, C) gekennzeichnet. ABB. 12.16

12.4.3 Transkriptionsregulierende Domänen von Transkriptionsfaktoren Transaktivierungsdomäne (TAD)

Transrepressordomäne (TRD)

Transaktivierungsdomänen

saure Aktivierungsdomänen glutaminprolinreiche Aktivierungsdomänen

α

• die direkte Interaktion mit generellen Transkriptionsfaktoren , um die Bildung des Initiationskomplexes (IC) zu ermöglichen bzw. zu beschleunigen • die Wechselwirkung mit transkriptionellen Coaktivatoren , die neben der effektiven IC-Bildung auch die Chromatinstruktur beeinflussen können ( ) • die Rekrutierung von Faktoren an die RNA-Polymerase II , die deren Transkriptionsrate modulieren können.

Mediator

Transrepressordomänen

MERKE DNA-Bindungsdomänen

transkriptionsregulierende Domänen

Homo-

Heterodimerisierung

12.5 Regulation der Transkription durch die RNA-Polymerasen I und III

12.5.1 Transkription der ribosomalen RNA-Gene durch RNA-Polymerase I RNA-Polymerase ribosomalen

RNA-Gene

Nucleolus

I

Prozessierung der Vorläufer für rRNA . a) Prozessierung der 45S-prä-rRNA. Durch Prozessierung entstehen drei verschiedene rRNA-Moleküle. Während bei der Transkription von proteinkodierenden Genen je ein Transkript zu einer mRNA gespleißt wird, entstehen die 28S-, 18S- und 5,8S-rRNA aus einem einzigen Primärtranskript. b) Die Synthese der Ribosomen. Ribosomale und nucleäre Proteine binden an die prä-rRNA. Nach deren Prozessierung assoziiert die 5S-rRNA mit dem größeren der beiden dabei entstehenden Ribonucleoproteinkomplexe. Die Prä-Ribosomen werden dann aus dem Nucleolus in das Zytoplasma exportiert. ABB. 12.46

Schon gewusst

12.5.2 Regulation der RNA-Polymerase- I-Transkription rRNA-Gene

Intergenic spacers (IGS)

Core-Promotor.

UCE

Der ribosomale RNA-Genlocus . a) Viele Kopien der rRNA-kodierenden Gene sind als Tandem hintereinander angeordnet, und sie werden durch intergenische Sequenzen (IGS) getrennt. In diesen intergenischen Sequenzen befinden sich die regulatorischen Elemente für die Transkription. Im unteren Bereich der Abbildung sind die Kontrollregionen für die Transkription der rDNA dargestellt. b) Elektronenmikroskopische Darstellung der ribosomalen RNA-Synthese an den repetitiven (wiederholten) rRNA-Genen. Die transkribierte Region ist durch die „christbaumähnliche“ Erscheinung gekennzeichnet. Die Transkriptionsrichtung der RNA-Polymerase I erkennt man an den länger werdenden, zur Seite abstehenden „Zweigen“ des Baums. ABB. 12.17

Spacer-Bereich

proximale

Terminator

(PT)

UBF

Schon gewusst Speziesspezifität SL1

(Selektivitätsfaktor)

TBP

12.5.3 Promotoren der RNA-Polymerase III

stromabwärts

A-Box

B-Box

TFIIIC TFIIIB

TBP

ABB. 12.18

Regulatorische Elemente bei der Transkription durch RNA-Polymerase III .

C-Box TFIIIA-Protein

Schon gewusst stromaufwärts U6-snRNA-Gen

proximales

distales Sequenzelement

DSE

MERKE RNA-Polymerase

I

I I

III

Transkriptionsfaktoren Promotor-

Enhancer

12.6 Regulation der Funktion und Aktivität von Transkriptionsfaktoren

PSE

Kontrolle

der

Transkriptionsrate

12.6.1 Kontrolle der Synthese und des Abbaus

Aktivator-Protein-1 (AP-1) AP-1 Jun-, Fos-

Leucin-Zipper-Proteinen ATF-Familien

koordinierte Synthese der Untereinheiten c-Fos und c-Jun

Immediate early response genes

Expression des c-Fos-Gens

SRE (serum response element) SRF-Dimer Elk/p62 T C F TCF

TCF

Serumabhängige Regulation des c-Fos-Gens. Die beiden Transkriptionsfaktoren SRF (serum response factor) und p62 TCF (p62/TCF) sind auch im unstimulierten Zustand an ein Kontrollelement (SRE, serum response element) am c-fos-Promotor gebunden. Nach Serumstimulation wird p62 TCF phosphoryliert und dadurch aktiviert. ABB. 12.19

c-Jun-Gen

c-Jun-Protein

kurze Halbwertszeit

Hypoxieinduzierter Faktor (HIF-1)

HIF-1α

H I F - 1 β.

α

12.6.2 Kovalente Modifikation Aktivierung durch Phosphorylierung Proteinphosphorylierung

β

heterotrimeren

G-Proteinen

α

β

γ

Adenylatcyclase

cAMP

responsive

element

(CRE)

C R E B Protein-Kinase A (PKA)

Aktivierung cAMP-abhängiger Gene durch Phosphorylierung von CREB. Die Bindung des Liganden ( 1 ) führt zum Austausch von GDP gegen GTP an der α s -Untereinheit eines heterotrimeren G-Proteins ( 2 ). Daraufhin dissoziieren die Gα s - und die Gβγ-Untereinheiten. Die Gα ABB. 12.20

s -Untereinheit

aktiviert die Adenylatcyclase ( 3 ), die wiederum die Umwandlung von ATP in cAMP katalysiert ( 4 ). Das so entstandene cAMP

bewirkt die Aktivierung der Protein-Kinase A ( 5 ), die schließlich den Transkriptionsfaktor CREB phosphoryliert ( 6 ). Das phosphorylierte CREB bindet als Dimer an das cAMP responsive element (CRE) in den Promotor- und Enhancer-Regionen der Zielgene und aktiviert somit deren Transkription ( 7 ).

2 +

Transkriptionsfaktor

Verbindung zwischen aktiviertem Rezeptor und Zellkern

Genaktivierung über den JAK/STAT-Signaltransduktionsweg. Die Bindung des Zytokinliganden an den Rezeptor ( 1 ) induziert die Phosphorylierung des Rezeptors durch die JAK-Kinase ( 2 ). Der phosphorylierte Rezeptor bildet eine Andockstelle für die STATTranskriptionsfaktoren, die nach der Bindung ebenfalls phosphoryliert werden ( 3 ). Die phosphorylierten STAT-Proteine können dimerisieren ( 4 ), in den Kern wandern und dort die Expression ihrer Zielgene starten ( 5 ). ABB. 12.21

JAK

Phosphotyrosinreste

Andockstellen für die STAT-Proteine

β Drosophila

Caenorhabditis elegans β

Drosophila

β Typ-II-Rezeptoren

Typ-I-Rezeptoren Smad-Proteine R-Smad

Co-Smad-Proteinen (Smad4)

Genaktivierung durch den TGF- β /Smad-Signaltransduktionsweg. Die Bindung von TGF-β induziert die Interaktion der Typ-I- und Typ-II-Rezeptoren ( 1 ). Dadurch ist der Typ-II-Rezeptor in der Lage, den Typ-I-Rezeptor zu phosphorylieren und damit zu aktivieren ( 2 ). Der aktivierte Typ-I-Rezeptor phosphoryliert ein rezeptorreguliertes Smad ( 3 ), das anschließend mit Smad4 heterodimerisiert ( 4 ), als Dimer in den Kern wandert und dort die Transkription der Zielgene aktiviert ( 5 ). ABB. 12.22

Aktivierung durch Dephosphorylierung Dephosphorylierung NFAT-Familie

Protein-Phosphatase

Calcineurin

Aktivierung von NFAT. Durch Stimulation der T-Zellen kommt es zum Anstieg der intrazellulären Ca-Konzentration durch Ca-Einstrom aus dem endoplasmatischen Retikulum und aus dem Extrazellularraum. Die Immunsuppressiva Cyclosporin A (CsA) und Tacrolimus (FK506) entfalten ihre immunmodulatorische Wirkung durch Inhibition von Calcineurin und damit Blockade der NFAT-Aktivierung. ABB. 12.23

Klinik Immunsuppression durch Cyclosporin A und Tacrolimus

Weitere kovalente Modifikationen

Acetylierung

Glykosylierung Ubiquitinylierung

Sumoylierung

12.6.3 Ligandenbindung nucleären

Rezeptoren

Ligand 4

Glucocorticoidhormone Hitzeschockprotein

Hsp90

Genaktivierung durch Glucocorticoidhormone. Im inaktiven Zustand liegt der Glucocorticoidrezeptor (GR) als Monomer im Zytoplasma vor, das mit dem Hsp90-Komplex assoziiert ist ( 1 ). Das Steroidhormon gelangt durch die Plasmamembran ( 2 ) und bindet an den Rezeptor ( 3 ). Dadurch wird der Hsp90-Komplex abgelöst ( 4 ), und der Rezeptor wird in den Kern transportiert. Nach Dimerisierung bindet der Glucocorticoidrezeptor an ein spezifisches DNA-Element in der Promotor- bzw. Enhancer-DNA, das „glucocorticoid responsive element“ (GRE, b), und schaltet die Expression seiner Zielgene an ( 5 ). ABB. 12.24

Schilddrüsenhormone T R

Retinsäure

R A R

RXR (Retinsäure-X-Rezeptor)

Genregulation durch Retinsäure. Das Heterodimer des Retinsäurerezeptors (RXR/RAR) ist bereits im inaktiven Zustand an die DNA gebunden. Es ist jedoch mit Corepressoren (NCoR) und Histon-Deacetylasen (HDAC) assoziiert, die eine Genaktivierung verhindern. Die Bindung der Retinsäure an den Rezeptor bewirkt den Austausch des Corepressors (NCoR) gegen einen Coaktivator (NCoA) und der Histon-Deacetylase gegen eine Histon-Acetyltransferase (z.B. CBP/p300, ). ABB. 12.25

Klinik

akute promyelozytische Leukämie α PML-Gen

12.6.4 Interaktion mit Inhibitorproteinen NF-κ

B κ

κ

I κ

κ B-Inhibitorproteine

κ

κ κ

κ I κ

B-Kinase-Komplex α

β κ β κ κ κ

Aktivierung des NF- κ B-Transkriptionsfaktors. Unterschiedliche Induktoren bewirken die Aktivierung des IκB-Kinase-Komplexes. Als Konsequenz wird das IκB-Protein (IκBα) phosphoryliert, nachfolgend ubiquitinyliert und schließlich durch das Proteasom abgebaut. Das freigesetzte NF-κB-Dimer (aus p50 und ReIA) kann in den Kern wandern und dort an seine Erkennungssequenz (κB-Motiv) in den Promotoren bzw. Enhancer-Elementen der Zielgene binden und diese Gene aktivieren. ABB. 12.26

κ

Klinik κ

Stimuli α

κ

κ κ κ HIV-Provirus κ neurologischen Erkrankungen neurodegenerativen Erkrankungen

κ

entzündlichen Krankheiten

Tu m o r e n

κ

κ Glucocorticoiden

κ κ

E2F α

Retinoblastomprotein

12.6.5 Dimerisierung Regulation von MyoD

myogener

Transkriptionsfaktoren

Heterodimer

E2A-Proteinen

Id

Regulation von MyoD. Hemmung der muskelspezifischen Genexpression durch Assoziation von MyoD und E2A mit Id. In proliferierenden Zellen liegen sowohl MyoD als auch E2A im Komplex mit dem Id-Protein vor und sind dadurch transkriptionell inaktiv, weil das Heterodimer nicht an die DNA binden kann ( 1 ). Wird die Differenzierung initiiert, dissoziiert Id von seinen Dimerisierungspartnern, die nun Heterodimere bilden können ( 2 ), die transkriptionell aktiv sind ( 3 ). Das freie Id-Protein wird proteolytisch abgebaut. ABB. 12.27

Regulation von Myc

Max Aktivatoren

Mad-Protein

Repressoren

Regulation der Myc-Funktion. Aktivierung und Hemmung von Myc-abhängigen Zielgenen durch Assoziation von Max mit unterschiedlichen Dimerisierungspartnern. Während Myc/Max-Heterodimere die Transkription aktivieren ( 1 ), wirken Mad/Max-Heterodimere hemmend auf diese ( 2 ). ABB. 12.28

Klinik Myc-Protein

Burkitt-B-Zell-Lymphomen

Genaktivierung

Genrepression

12.6.6 Partielle Proteolyse Notch-Proteine

inaktiven transmembranäres

erste

Protein

Proteolyse zweiten Proteolyse γ

RBP-J κ

-Komplex

κ

3

Aktivierung von Notch durch partielle Proteolyse. Durch zwei proteolytische Prozessierungsschritte (S2 und S3; ein erster Schritt S1 wurde bereits bei der Synthese von Notch gesetzt) wird die intrazelluläre Domäne freigesetzt. Nach Bindung der intrazellulären Notch-Domäne an das DNA-gebundene RBP-Jκ-Protein wird ein Corepressorkomplex (Co-R) gegen einen Coaktivatorkomplex (Co-A) ausgetauscht. ABB. 12.29

MERKE

12.7 Kontrolle der Genexpression durch Coaktivatoren und Corepressoren

Präinitiationskomplex

am

Promotor

12.7.1 Kovalente Modifikation der Histone durch Coaktivatoren

genspezifischen Transkriptionsfaktoren

generellen

CBP p300

Histon-Acetyltransferasen

Histon-Acetylierung

ε

Rekrutierung des Initiationskomplexes

„Auflockerung“ der Chromatinstruktur

Histon-Methylierung

Histon-Code

12.7.2 Änderung der DNA-Struktur durch Coaktivatoren HMG-Proteine

verändern

die

Enhancer des β

lokale

Chromatinstruktur

-Interferon-Gens

β κ

Enhancosom

Enhancosom am β -Interferon-Gen. Die Bindung einer Reihe von Transkriptionsfaktoren (NF-κB, IRF, AP-1) wird durch HMG1 ermöglicht. Diese Transkriptionsfaktoren können dann gemeinsam den CPB/p300-Coaktivator rekrutieren. ABB. 12.30

12.7.3 Chromatin-Remodelling

Histone

universelle Repressoren

Chromatin-Remodelling

SWI/SNF-Komplex

12.7.4 Corepressoren 4

Histon-Deacetylasen Kompaktierung des Chromatins Inhibition der Genexpression

MERKE Coaktivatoren

Corepressoren

12.8 Kontrolle der Transkription durch DNA-Methylierung und LocusKontrollregionen 12.8.1 DNA-Methylierung CpG-Dinucleotid

Hemimethylase

DNMT1 DNMT3a

DNMT3b

De-novo-Methylasen

S-

DNA-Methylierung . a) Struktur von Cytidin, 5-Methylcytidin und Thymidin. b) An CpG-Dinucleotiden sind die Cytosinreste der beiden komplementären Stränge methyliert. Nach der Replikation ( 1 ) werden die hemimethylierten Stellen durch eine Hemimethylase (DNMT1) wieder vollständig methyliert ( 2 ). c) Im nichtmethylierten Zustand ist der Promotor des INK4-Gens aktiv. Methylierung der CpG-Dinucleotide (durch m gekennzeichnet) führt zur Inaktivierung. Auch für andere Tumorsuppressorgene wie E-Cadherin und BRCA1 wurde ein entsprechender Mechanismus nachgewiesen. ABB. 12.31

Klinik

Tumorentstehung

Hypermethylierung

MERKE

verstärkte Methylierung

verminderten Expression

12.8.2 Locus-Kontrollregionen

Locus-Kontrollregionen (LCR)

β

β β γ

ε γ δ

β

β

δ

Locus-Kontrollregionen und Isolatorelemente . a) Der menschliche β-Globin-Genlocus. Der dargestellte DNA-Bereich umfasst etwa 80.000 bp und enthält vor den Strukturgenen die LocusKontrollregion (LCR), die für die Expression der β-Globin-Gene essenziell ist. b) Funktion von Isolatorelementen. Isolatorelemente (I) verhindern, dass Enhancer-Regionen eines Gens die Expression eines benachbarten Gens beeinflussen. ABB. 12.32

Klinik β β Thalassämien Anämie

β

-Thalassämien

β

γ

δ

β

Funktionen

• Sie beeinflusst größere chromosomale Domänen, indem sie die Chromatinstruktur öffnet (für Transkriptionsfaktoren zugänglich macht). • Sie isoliert gegen Einflüsse benachbarter Chromatinbereiche. • Sie zeigt häufig ausgeprägte Zelltypspezifität.

12.8.3 Isolatorelemente

Isolatorelemente

MERKE Locus-Kontrollelemente

Isolatoren

12.9 Posttranskriptionelle RNA-Modifikationen

5’- und am 3’-Ende intern

Prozessierung

12.9.1 Capping der mRNA am 5’-Ende

cotranskriptionelle Capping

Die Cap-Struktur am 5’-Ende von mRNA-Molekülen. Die 5’-Cap-Struktur enthält das ungewöhnliche Nucleotid 7-Methylguanylat (blau), das über eine 5’-5’-Triphosphatbrücke mit dem ersten transkribierten Nucleotid der mRNA verbunden ist. Darüber hinaus ist die 2-HydroxylGruppe der Ribose des ersten und z.T. auch des zweiten Nucleotids methyliert (rot). ABB. 12.33

• Zunächst wird durch die Triphosphatase aktivität des Capping-Enzyms die Phosphorsäureanhydridbindung zwischen der βund γ-Phosphat-Gruppe des ersten Nucleosidtriphosphats hydrolysiert. Dadurch entsteht am 5’-Ende der RNA ein Nucleosiddiphosphat . • Das so entstandene 5’-Diphosphat bildet anschließend mit der α-Phosphat-Gruppe eines Guanosintriphosphats eine ungewöhnliche 5’-5’-Triphosphatbindung aus ( ). Diese Reaktion wird durch die Guanylyltransferase aktivität des CappingEnzyms katalysiert. • Schließlich wird der endständige Guanosinrest durch eine Methyltransferase in der Position N7 methyliert. Dieses modifizierte Ende wird als Cap bezeichnet. Diese Cap-Struktur wird außerdem an weiteren Sauerstoffatomen der Zuckerreste methyliert. Donor für alle Methylgruppen ist das S-Adenosylmethionin (SAM).

β

Cap-Bindungskomplex

Stabilität

Halbwertszeit

Schon gewusst Polioviren

Influenzaviren

Cap-Snatching

12.9.2 Polyadenylierung der mRNA am 3’-Ende Polyadenylierung

spezifischen multimeren Proteinkomplexen

Sequenzmotiven 5’-AAUAAA-3’

DSE

Polyadenylierung von mRNA-Molekülen. Der neu entstandene mRNA-Strang wird ungefähr zehn bis 30 Nucleotide hinter dem Polyadenylierungssignal (AAUAAA) häufig an einem CA-Dinucleotid endonucleolytisch geschnitten. Anschließend synthetisiert die Poly(A)Polymerase den Adenylatschwanz. ABB. 12.34

Primärtranskript CPSF-Proteinkomplex CstF-Komplex

Poly(A)-Polymerase

Poly(A)bindende

Protein

II

( PA B P )

Länge des Poly(A)-Schwanzes

Stabilität

Translation

Halbwertszeit der mRNA

MERKE

12.9.3 Spleißen der mRNA-Vorläufer

Mosaikgene Exons Introns Spleißen

heterogene nucleäre RNA (hnRNA)

prä-mRNA

RNA-Spleißen im Überblick. Nach der Transkription des Gens entsteht ein primäres, intronhaltiges hnRNA-Transkript. Es besteht aus acht Exons (blau) und sieben Introns (gelb). Durch Anheften des 5’-Caps und die Polyadenylierung des 3’-Endes wird dieses primäre Transkript modifiziert. Beim Spleißen werden die Introns aus der hnRNA entfernt. ABB. 12.35

Spleißsequenzen

GU

AG

Spleißdonorstelle

Exon-AG/GU-Intron Spleißakzeptorstelle Polypyrimidintrakt

Spleißsequenzen. Am Ende der Exonsequenzen findet man häufig das AG-Dinucleotid. Beginn und Ende der Intronsequenz sind extrem gut konserviert (GU→AG). Außerdem gibt es weitere konservierte Nucleotide sowie den Adenosinrest (A) an der Verzweigungsstelle und eine etwa 15 Nucleotide lange Pyrimidinsequenz. 5’SD = Spleißdonorsequenz (Exon-Intron-Übergang), 3’SA = Spleißakzeptorsequenz (IntronExon-Übergang). ABB. 12.36

Verzweigungsstelle

Mechanismus der Spleißreaktion Umesterungen

intronfreie mRNA

lassoähnliche

Struktur

Die Spleißreaktion . a) Teilreaktionen des Spleißens. Über zwei Umesterungen, die eine lassoähnliche Struktur generieren, wird das Intron aus der hnRNA entfernt. Die konservierten Sequenzmotive der Introns sind dargestellt. b) Biochemischer Mechanismus des Spleißens. Die 2’-Hydroxyl-Gruppe des Adenylylrests an der Verzweigungsstelle greift die 5’-Phosphatgruppe an der Spleißdonorstelle an. Dadurch entsteht eine äußerst ungewöhnliche 2’-5’-Phosphodiesterbindung (1. Umesterung). Nun greift die frei gewordene 3’-OH-Gruppe am Spleißdonor den Phosphatrest am Spleißakzeptor an. Dadurch werden die beiden Exons verknüpft (2. Umesterung) und das Intron als lassoähnliche Struktur aus dem Transkript entfernt. ABB. 12.37

Der Spleißosomkomplex Spleißosom

Small nuclear RNA

snRNA snRNP

U1

U2

U4

U5

U6

U1-snRNA

(U2AF) U2-snRNA

U4

U5-

U6-snRNP

lassoähnliche Struktur

Der Aufbau des Spleißosoms. Die relevanten konservierten Sequenzen sind an den Exon-Intron-Übergängen sowie im Intron nochmals gezeigt. Die Verzweigungsstelle (A) im Intron ist nach unten versetzt dargestellt. Die U1-Untereinheit des Spleißosoms bindet an die Spleißdonorstelle, wobei die Erkennung und Positionierung durch Basenkomplementarität der U1-snRNA gewährleistet werden. U2AF und die U2Untereinheit binden an die Spleißakzeptorstelle bzw. den Verzweigungspunkt im Intron. Es besteht eine Basenkomplementarität der U2-snRNA zur Verzweigungsstelle. Anschließend binden U4, U5 und U6 an das zu spleißende Transkript. Dadurch wird die lassoähnliche Struktur des Introns stabilisiert, die für den Spleißvorgang unerlässlich ist. ABB. 12.38

Klinik Antikörper

gegen

systemischen Lupus erythematodes (SLE) U1-RNP

Thalassämien β Mutationen in Introns

β

β β Phenylketonurie

Ribozyme und selbstspleißende Introns

Ribozyme.

• Gruppe-I-Introns: Hier greift die 3’-Hydroxyl-Gruppe eines freien, über Wasserstoffbrücken an die RNA gebundenen Guanosins die Phosphatgruppe der 5’-Spleißstelle an. Dadurch wird das Zucker-Phosphat-Rückgrat an der Donorstelle unterbrochen und gleichzeitig eine Phosphodiesterbindung zu dem ehemals freien Guanosin gebildet ( ). Die so entstandene 3’Hydroxyl-Gruppe am Ende des ersten Exons greift nun als Nucleophil die Phosphodiesterbindung an der 3’-Spleißstelle an, wodurch das Intron entfernt wird.

Mechanismen des Selbstspleißens bei RNA-Molekülen. Während bei Gruppe-I-Introns ein nicht zum RNA-Molekül gehörendes Nucleotid (GTP) als Verzweigungsstelle dient, ist die Verzweigungsstelle bei Gruppe-II-Introns Bestandteil der RNA-Sequenz. Gruppe-II-Introns werden als lassoähnliche Strukturen entfernt. ABB. 12.39

• Gruppe-II-Introns: Der molekulare Mechanismus läuft im Prinzip wie das Spleißen im Spleißosom ab. Durch den nucleophilen Angriff der freien 2’-Hydroxyl-Gruppe eines Adenylylrests innerhalb des Introns auf die Phosphatgruppe an der 5’Spleißstelle entsteht am Ende von Exon 1 eine freie 3’-Hydroxyl-Gruppe. Diese wiederum greift die Phosphatgruppe der Akzeptorstelle an, wodurch wie beim Spleißosom das Intron als lassoähnliche Struktur herausgeschnitten wird ( ).

Blick ins Labor

, synthetischer

Ribozyme

Alternatives RNA-Spleißen

alternatives Spleißen Primärtranskript verschiedene reife RNA-Moleküle

aus einem

Prinzipielle Mechanismen des alternativen Spleißens. Fünf unterschiedliche Varianten von alternativem Spleißen sind dargestellt. Exons bzw. Teile von Exons, die konditional in der reifen mRNA enthalten sind, sind hellblau hervorgehoben. P1 und P2 markieren zwei unterschiedliche Promotoren mit jeweils einem ersten Exon. PA1 und PA2 stehen für zwei unterschiedliche Polyadenylierungsstellen am Ende eines jeweils letzten Exons einer mRNA. ABB. 12.40

• Exons können beim Spleißen weggelassen werden, d.h., sie werden mit den beiden flankierenden Introns gemeinsam entfernt ( , 1). • Exons können zwei alternative Spleißdonor- ( , 2) oder Spleißakzeptorstellen ( , 3) besitzen. Dies bedeutet, dass abhängig davon, welche der beiden Stellen genutzt wird, unterschiedlich große Bereiche als Exon in der reifen RNA enthalten sind. Wir erkennen an diesen Beispielen auch, dass Introns nicht nur „nutzlose“ RNA sind, sondern dass auch kodierende Bereiche in den Intronsequenzen enthalten sein können. • Durch alternatives Spleißen wird es darüber hinaus möglich, dass ein Gen unterschiedliche Promotoren für seine Expression ( ) oder verschiedene Polyadenylierungssequenzen benutzt ( , 5).

Calcitonin-CGRP-Gen

Calcitonin CGRP

Zelltypspezifisches alternatives Spleißen am Beispiel des Calcitonin-Gens . Während in der Nebenschilddrüse das Polyadenylierungssignal 1 [Poly(A)-Signal 1] das Ende der mRNA darstellt, wird in Neuronen die Polyadenylierungsstelle 2 [Poly(A)-Signal 2] benutzt. Dies resultiert in unterschiedlichen Transkripten: In der Nebenschilddrüse entsteht ein primäres Transkript, das vier Exons enthält, während in Neuronen eine hnRNA gebildet wird, die sechs Exons beinhaltet. ABB. 12.41

Synthese

der

Immunglobuline

• Die subzelluläre Lokalisation von Proteinisoformen (z.B. Kern-Zytoplasma, Plasmamembran-Zytosol etc.) kann durch Einbau/Weglassen von Lokalisationssignalen im Protein verändert werden. • Transkriptionsfaktoren können mit der gleichen DNA-Bindungsdomäne, aber unterschiedlichen regulatorischen Domänen generiert werden (Aktivatoren-Repressoren). • Die Bindungsdomäne eines allosterischen Regulators eines Enzyms kann eingebaut oder weggelassen werden. • Erkennungsstellen für posttranslationale Modifikationen (z.B. Phosphorylierung) können variiert werden. funktionell unterschiedliche Proteine von einem Gen

12.9.4 RNA-Editierung Veränderung

der

Basenabfolge

der

mRNA

Desaminierung von Cytosin Apolipoprotein B ApoB-100 ApoB-48

enzymatische Desaminierung Cytosin

Uracil

Mechanismen der RNA-Editierung . a) Desaminierung von Cytosin. RNA-Editierung in Darmzellen führt zur Veränderung des CAA-Tripletts in UAA. Dadurch wird aus einem Codon für die Aminosäure Glutamin ein Stoppcodon. Die Umwandlung des Cytosinrests in einen Uracilrest erfolgt durch Desaminierung. Das eigentliche Translationsstoppcodon ist durch einen Pfeil und T gekennzeichnet. b) Desaminierung von Adenosin. Nach Basenpaarung des zu editierenden Bereichs im Exon mit einer komplementären Region im Intron wird die Stelle durch eine Doppelstrang-RNA-spezifische Adenosin-Desaminase (ADAR) modifiziert. Das entstehende Inosin wird bei der Translation als Guanosin gelesen. ABB. 12.42

Desaminierung von Adenosin selektive Desaminierung von Adenosinresten

Glutamatrezeptors

(GluR-B)

Adenosin in Inosin

2 + 2+

ADAR

A

D

a

R

12.9.5 Ein Gen – zwei Proteine

alternative Leseraster

INK4-Genlocus INK4 ARF

Der INK4-Genlocus. Die beiden Gene ARF (oberhalb der Linie) und INK4 (unterhalb der Linie) besitzen unterschiedliche Promotoren (Startstellen der Transkription jeweils durch Pfeile gekennzeichnet) und damit unterschiedliche erste Exons. Am Exon 2 werden unterschiedliche Spleißakzeptoren verwendet. Exon 3 ist identisch für beide Gene. Aufgrund der unterschiedlichen Spleißakzeptoren in Exon 2 wird dieses Exon ebenso wie Exon 3 im Fall des ARF- bzw. INK4-Gens in unterschiedlichen Leserastern abgelesen. Proteinkodierende Bereiche für ARF sind rot, die für INK4 grün dargestellt. ABB. 12.43

12.9.6 Interaktion RNA-modifizierender Enzyme mit der RNA-Polymerase II C-terminale

Domäne

(CTD)

Tyr–Ser–Pro–Thr–Ser–Pro–Ser

Andockstelle für viele

Enzyme

Phosphorylierungen

Rolle der CTD. An die C-terminale Domäne (CTD) der großen Untereinheit der RNA-Polymerase II (RNAP) binden unterschiedliche Enzyme, die für den Transkriptionsprozess bzw. die RNA-Prozessierung eine wichtige Rolle spielen. ABB. 12.44

MERKE Cap-Struktur Poly(A)-Schwanzes

Spleißen

alternatives

Spleißen

RNA-Editierung

12.10 Transport der mRNA in das Zytosol und mRNA-Abbau Ribosomen im

Zytoplasma

12.10.1 Transport der reifen mRNA in das Zytoplasma

Ribonucleoproteinkomplexen (mRNP) Kernexport Export

von

RNA-Molekülen

des

HIV

Struktur des in das Wirtsgenom integrierten HIV-Provirus. Die Kontrollelemente für die Regulation der Transkription liegen an den Enden des Provirus (LTR, long terminal repeats). Das Rev-Response-Element (RRE) befindet sich auf der nicht gespleißten bzw. der partiell gespleißten RNA. ABB. 12.45

12.10.2 Regulation des mRNA-Abbaus im Zytoplasma

Deadenylierung m

Decapping-Enzym

Halbwertszeiten β langlebig kurzlebigen

AU-reiche

Sequenzelemente

2+

MERKE Transport regulierten

Abbaumechanismus

12.11 Prozessierung von prä-rRNA und prä-tRNA 12.11.1 Prozessierung der prä-rRNA Prozessierung der rRNA Ribosomen

28S-rRNA 5,8S-rRNA

18S-rRNA 5S-rRNA

45S-prä-rRNA rRNA-Prozessierung

snoRNA s n o R N P

Amplifikation der rRNA-Gene

große ribosomale Untereinheit (60S) kleine ribosomale Untereinheit (40S)

12.11.2 Prozessierung der prä-tRNA Ribonuclease P 5’-Bereichs

(RNaseP)

Ribonuclease D (RNaseD) 3’-Bereich

CCA-Sequenz

Prozessierung der tRNA-Moleküle. Nach dem Schneiden primärer tRNA-Transkripte durch RNaseP und RNaseD ( 1 ) wird von der tRNA-Nucleotidyl-Transferase am 3’-Ende die für tRNA typische CCA-Sequenz angefügt ( 2 ). ABB. 12.47

posttranskriptionell

modifiziert

ABB. 12.48

Die häufigsten modifizierten Basen in tRNA-Molekülen .

tRNA-Moleküle

doppelsträngig Gemeinsamkeiten

• 5’- und 3’-Ende sind über einen sieben Basenpaare langen antiparallelen Stamm miteinander verbunden. • Das ungepaarte 3’-Ende trägt die charakteristische CCA-Sequenz. • Der D-Arm enthält häufig die modifizierte Base Dihydrouridin. • Das Anticodon, das für die Erkennung des Codons auf der mRNA verantwortlich ist (Basenkomplementarität; ), liegt im Zentrum einer sieben Basen langen Schleife. • Im T-Arm kommt die modifizierte Base Pseudouridin vor. • Zwischen dem Anticodon-Arm und dem T-Arm liegt eine Schleife, die man aufgrund ihrer variablen Größe bei verschiedenen tRNA-Molekülen V-Schleife nennt. Kleeblattstruktur

L-Form

MERKE

Zusammenfassung

RNA-Transkription DNA-Matrize in eine RNA-Kopie

RNA-Polymerase

RNA-Polymerase II

Regulation der Transkription

Promotoren

Enhancer

Silencer

Transkriptionsfaktoren

Co- und posttranskriptionelle Modifikation der mRNA

Spleißen

alternatives

Spleißen Spleißosom

Prozessierung der tRNA und rRNA

Fragen 1. Beschreiben Sie den wesentlichen Unterschied zwischen Promotorerkennung durch die prokaryontische RNA-Polymerase und die RNA-Polymerase II bei Eukaryonten. 2. Skizzieren Sie wesentliche Unterschiede zwischen Replikation/DNA-Synthese und Transkription/RNA-Synthese. Berücksichtigen Sie dabei neben den beteiligten Faktoren auch Grundsätzliches wie Direktionalität, Matrize(n), Bausteine, Initiator, Korrekturlesen.

3. Beschreiben Sie mögliche Gründe für die Spezialisierung der eukaryontischen RNA-Polymerasen. Denken Sie dabei an Endprodukte der Syntheseprozesse bzw. deren Mengen in der eukaryontischen Zelle. 4. Erklären Sie das Grundprinzip des Aufbaus von cis-regulatorischen Elementen (Promotor, Enhancer, Silencer). 5. Beschreiben Sie mindestens fünf Mechanismen, durch die die Aktivität von Transkriptionsfaktoren reguliert werden kann. Nennen Sie dazu jeweils Beispiele. 6. Viele Transkriptionsfaktoren binden als Heterodimer an die DNA. Erläutern Sie, welche möglichen Vorteile dieser Mechanismus beinhaltet. 7. Wie kann die Chromatinstruktur bzw. wie können Chromatinmodifikationen die Effizienz der Transkription beeinflussen? 8. Sowohl das 5’-Ende als auch das 3’-Ende der RNA-Polymerase-II-Transkripte werden post-/cotranskriptionell modifiziert. Beschreiben Sie diese Modifikationen und nennen Sie wichtige Funktionen. 9. Bei der Bildung der mRNA werden häufig Sequenzen, die in der DNA-Matrize vorhanden sind, entfernt. Erläutern Sie diesen Prozess und beschreiben Sie daraus abgeleitete Mechanismen, durch die von einem „Gen“ unterschiedliche reife mRNA-Moleküle gebildet werden. 10. Welche Veränderungen erfahren die Primärtranskripte der RNA-Polymerase I und III?

016

KAPITEL 13

Translation

Praxisfall

Lys Lys

Lys

Zur Orientierung Abfolge von Aminosäuren in Proteinen übersetzt

genetische Transfer-RNA Proteinbiosynthese

Ribosomen

Antibiotika

Exotoxine

13.1 Der genetische Code Gene (Genexpression Transkription Translation

13.1.1 Prinzip des genetischen Codes

Code

(Codon)

(degenerierter

3

64

Code)

universell

Anticodons

ABB. 13.1

Der genetische Code .

AUG „Start“ Met

Met

Met

UAA UGA

UAG

„Stopp“

Schon gewusst 21. Aminosäure

Selenocystein

Sec S e c

Pyrrolysin

22. Aminosäure

13.1.2 Folgen von Mutationen Missense-Mutationen Mutationen Einbau anderer Aminosäuren (M issense)

Nonsense-Mutationen Stoppcodon

(Nonsense

Nonsense-mediated decay

Proteinkomplexe

(exon junction complex, EJC)

Schon gewusst Verschiebung des Leserasters

entsprechenden

Regulation der Synthese des H I V

Proteins

MERKE Tr i p l e t t c o d e Codon

A U G Beginn UAA

UAG

UGA

Ende

(Universalität)

13.2 Transfer-RNA 13.2.1 Struktur und Funktion von tRNA

(Adapterfunktion) Anticodon Akzeptorende

Struktur der tRNA. Sekundärstruktur der tRNA Phe aus Hefe (linke Seite); durch Ausbildung von Basenpaarungen kommt es zu einer „Kleeblattstruktur“. Tertiärstruktur der tRNA Phe aus Hefe (rechte Seite); aufgrund der allen tRNA-Molekülen gemeinsamen typischen Form wird die Tertiärstruktur auch als L-Form bezeichnet. ABB. 13.2

MERKE Transfer-RNA-Moleküle

(tRNA) (Adapterfunktion)

Dekodierung Codons Anticodons

Isoakzeptoren

13.2.2 Wobble-Basenpaare in der dritten Codon-Position ·

·

· Wobble

· ·

·

Blick ins Labor

13.2.3 Aminoacyl-tRNA-Synthetasen Aminoacylierung AminoacyltRNA-Synthetasen 2

0

Aminoacylierung. Die Aktivierung einer Aminosäure durch Bildung eines Aminoacyladenylats und die Übertragung des Aminoacylrests auf das 3’-Ende der tRNA sind dargestellt. ABB. 13.3

1. Aminosäure + ATP

Aminoacyl~AMP + PP i Aktivierung der Aminosäure

i

i

2. Aminoacyl~AMP + tRNA

Aminoacyl~tRNA + AMP

energiereiche Esterbindung

3’-Aminoacyl-Verbindung

MERKE Aminoacyl-tRNA-Synthetasen

(Aminoacylierung) spezifisch 2 0

Substraterkennung und Fehlerkorrektur selektive

Erkennung

der

tRNA

genaue Erkennung der Aminosäuren

Korrekturmechanismus Hydrolaseaktivität

13.3 Ribosomen 13.3.1 Aufbau der Ribosomen zwei Untereinheiten

(rRNA) basische Proteine

Tab. 13.1 Aufbau von Ribosomen

Sedimentationskonstante

S

Dekodierungszentrum Peptidyltransferasezentrum Bindungsstellen (P-Stelle) E-Stelle

(A-Stelle)

Struktur des 70S-Ribosoms . a) Kristallstruktur des Ribosoms aus dem thermophilen Bakterium Thermus thermophilus (tRNA in der A-Stelle: gelb; tRNA in der P-Stelle: rot). b) Cryo-EM-Struktur des Ribosoms aus E. coli : tRNA in der A-Stelle (blau), tRNA in der P-Stelle (grün). Die Polypeptidkette, die durch einen Tunnel in der 50S-Untereinheit austritt, ist modelliert, ebenso die mRNA. ABB. 13.4

13.3.2 Biogenese der Ribosomen Nucleolus

RNA-Polymerase

I RNA-Polymerase III

Nucleoplasma

MERKE Ribosomen zwei Untereinheiten Codon-Anticodon-Wechselwirkung Peptidverknüpfung

13.4 Proteinbiosynthese

13.4.1 Orte der Proteinsythese

Zytosol

endoplasmatischen

Retikulums

Golgi-Apparat

MERKE Zellkern

Zytosol freien

Ribosomen endoplasmatische

Retikulum

13.4.2 Phasen der Proteinsynthese Initiation Initiator-tRNA Elongation Aminoacyl-tRNA

Peptidyl-tRNA

Termination

Polysomen

Polysomen (Elektronenmikroskop). Die dunklen, runden Partikel sind Ribosomen; links im Bild ist das 5’-Ende (Translationsbeginn), rechts im Bild das 3’-Ende erkennbar. Die Größenzunahme der wachsenden Polypeptidketten mit fortschreitender Translation ist deutlich zu sehen. ABB. 13.5

13.4.3 Initiation der Translation bei Prokaryonten ersten

Phase

30S-Initiationskomplex fMet fMet

(ShineDalgarno-Sequenz)

Initiationsfaktoren IF2

GTPase

zweiten Phase 70S-Initiationskomplex GTP-Hydrolyse

Initiator-tRNA

13.4.4 Initiation der Translation bei Eukaryonten Initiationsfaktoren eIF Cap-Struktur

7

5’-nichttranslatierte Region (5’-UTR)

3’-nichttranslatierte Region (3’-UTR) Poly(A)-Sequenz

Die drei Phasen der Initiation

Schema der Initiation der Translation in Eukaryonten. Nicht gezeigt ist die Stimulierung der Initiation durch das Poly(A)-bindende Protein Pab1p, das an das Poly(A)-Ende und an eIF4G bindet und damit die Bindung von eIF4G begünstigt. Met-tRNA = Methionyl-tRNA, An = Poly(A)-Ende der mRNA ABB. 13.6

1. Cap-abhängige Initiation: Cap-Bindungskomplex

Met

2. Scanning und AUG-Erkennung:

ATP-Hydrolyse

3.

Bildung

des

80S-Initiationskomplexes: GTP-Hydrolyse

Cap-unabhängige Initiation

Cap-unabhängige Initiation

IRES

mRNA-Molekülen einiger kleiner

RNA-Viren

zelluläre mRNA-Moleküle

IRES-Elemente

13.4.5 Elongation

Elongationsfaktoren

Tab. 13.2 Elongationsfaktoren Prokaryonten

Eukaryonten

Funktion

Aminoacyl-tRNA-Bindung EF-Tu

eEF1 α

Ternärkomplex α

EF-Tu

EF-Tu-GTP-Aminoacyl-tRNA

Schema der Elongation der prokaryontischen Translation. Die entsprechenden eukaryontischen Faktoren sind eEF1α (AminoacyltRNA-Bindung) und eEF2 (Translokation). ABB. 13.7

GTPase-Aktivität

von

EF-Tu

Verknüpfung der Peptidbindung

α Esterbindung

Schematischer Mechanismus der Peptidverknüpfung am Ribosom. Der nucleophile Angriff der freien Aminogruppe der AminoacyltRNA (A-Stelle) auf die Esterbindung der Peptidyl-tRNA (P-Stelle) führt zur Bildung der Peptidbindung. ABB. 13.8

Peptidyltransferasezentrum

Ribozym

Translokation

Elongationsfaktor GTPase

Schon gewusst Geschwindigkeit

13.4.6 Termination

zehn Aminosäuren pro Sekunde

Terminationsfaktoren

ABB. 13.9

Termination der Proteinsynthese bei Prokaryonten. Die entsprechenden Faktoren in Eukaryonten sind eRF1, eRF3 und eIF3.

MERKE Initiation Initiationsfaktoren

Elongation

Elongationsfaktoren Terminationsfaktoren

13.5 Regulation der Translation bei Eukaryonten Regulation der Genexpression

13.5.1 Hemmung der Initiation durch eIF2-Kinasen Phosphorylierung von eIF2 α eIF2B

α

ABB. 13.10

Protein-Kinasen

Hemmung der eukaryontischen Initiation durch Phosphorylierung von eIF2 .

• Globin: Erythropoetische Zellen synthetisieren in großem Umfang Globin für die Herstellung von Hämoglobin. Dabei wird durch die Häm-regulierte eIF2-Kinase (heme regulated inhibitor of translation, HRI ) die Translation der Globin-mRNA an die Menge des freien Häms angepasst. Ist kein freies Häm vorhanden, ist die Kinase aktiv, und die Synthese von Globin wird durch Phosphorylierung von eIF2 unterdrückt. Freies Häm hemmt dagegen die Kinase als allosterischer Inhibitor, sodass vermehrt Globin gebildet werden kann. • Interferon: Auch bei der Wirkung von Interferon spielt die Phosphorylierung von eIF2 eine Rolle. Interferon induziert eine andere eIF2-Kinase (RNA-abhängige Protein-Kinase, PKR ): Sie wird durch doppelsträngige RNA, die z.B. bei der Replikation von Viren entsteht, aktiviert; eine Phosphorylierung von eIF2 dagegen hemmt die Translation und damit die Vermehrung des Virus. Andere eIF2-Kinasen werden durch Stressbedingungen wie Aminosäuremangel oder das Auftreten aberrant gefalteter Proteine im endoplasmatischen Retikulum (unfolded protein response, ) aktiviert.

13.5.2 Stimulierung der Initiation durch Protein-Kinasen

Initiationsfaktoren

eIF4E-bindendes

Phosphorylierung Protein Protein-Kinasen

von

Stimulierung der Translation durch Wachstumsfaktoren und Insulin. Die Bindung von Wachstumsfaktor (GF) oder Insulin an spezifische Rezeptoren führt zur Stimulierung intrazellulärer Signalwege. Die Stimulierung von Ras aktiviert die Kaskade der MAP-Kinasen (MAPK), die durch Phosphorylierung von eIF4E zur Stimulierung der Cap-abhängigen Initiation führen. Die Stimulierung der Phosphatidylinosit-3-Kinase (PI3K) (Gegenspieler ist das Tumorsuppressorprotein PTEN) führt zur Bildung von PI(3,4,5)P 3 (Phosphatidylinosit-tris-Phosphat) aus PI(4,5)P 2 . Die PI(3,4,5)P 3 -abhängige Kinase PDK aktiviert die Protein-Kinase B (PKB oder Akt). Durch Aktivierung der S6-Kinase (S6K) und der Kinase mTOR ABB. 13.11

und die Hemmung der Glykogensynthase-Kinase 3 (GSK3) kommt es zur vermehrten (eIF4E, eIF4B) bzw. verminderten (eIF4E-BP, eIF2B, eIF2) Phosphorylierung von Initiationsfaktoren, die zu einer Stimulierung der Initiation führt.

mTOR

MERKE Protein-Kinasen inhibierend

stimulierend

13.5.3 Regulation durch mRNA-bindende Proteine oder MicroRNA

regulatorischer Proteine

Funktionelle und regulatorische Elemente eukaryontischer mRNA. Bindungsstelle für Regulatorproteine kann z.B. IRE (iron response element) sein. Repressorproteine binden an bestimmte Strukturelemente und blockieren die Translation. AU-reiche Elemente im 3’-UTR sind Bindungsstellen für Proteine, die den nucleolytischen Abbau der mRNA vermitteln. MicroRNA-Moleküle binden ebenfalls im 3’-UTR. ABB. 13.12

IRE-bindende Proteine

2

+

Ferritin 2+

stimuliert

2 +

reprimiert I R P IRE

Regulation der Translation von Ferritin-mRNA durch Fe 2+ . Bei hoher Fe 2+ -Konzentration sind die IRE (iron response elements) frei und können durch die Helicase eIF4A aufgelöst werden, sodass die Initiation der Translation nicht behindert wird. Bei niedriger Fe 2+ -Konzentration wird die Bindung von IRP (iron response element-binding protein) an das IRE stimuliert und das IRE gegenüber der Helicase eIF4A stabilisiert. Die IRE/IRP-Struktur inhibiert die Bindung des 43S-Komplexes an den Cap-Bindungskomplex und damit die Translation der Ferritin-mRNA. ABB. 13.13

F e 2 + -Konzentration niedrige

2+

4

hoher 4

4

2

+

2+

4 3

Transferrin 3+

3’-UTR-bindende Proteine Translationsrepressoren

MicroRNA miRNA

+

P-bodies

Kontrolle

ABB. 13.14

der

Embryonalentwicklung

Zellzyklus

P-bodies in einer Tumorzelle. Die P-bodies sind als rote Punkte im Zytosol neben dem Zellkern (blau) zu erkennen.

Klinik Erkrankungen myotonen

Dystrophie

MERKE ProteinKinasen Bindung von Proteinen MicroRNA

13.6 Hemmstoffe der Translation 13.6.1 Antibiotika Antibiotika

Tab. 13.3 Hemmung der prokaryontischen Translation durch Antibiotika Antibiotikum

Bindungsstelle

betroffene Teilreaktion

an die ribosomale RNA binden

Hemmstoffe der Peptidyltransferase

MERKE Antibiotika

Bindung an funktionell wichtige Bereiche

13.6.2 Exotoxine Exotoxine

Diphtherietoxins

Corynebacterium

diphtheriae +

Exotoxin

Shiga-Toxin Shigella

A

Pseudomonas

aeruginosa

dysenteriae

E. E. coli

coli

N

MERKE Exotoxinen

Schon gewusst (ribosome

inactivating

proteins,

RIP) R i c i n

Viscumin N α

-Sarcin

Zusammenfassung Translation

universelle genetische Code Codon tRNA

Ribosomen Zytosol

funktionellen

Zentren

Phasen der Proteinsynthese

Regulation der Translation

Phosphorylierung

Bindung von regulierenden Proteinen

Antisense-RNA

Hemmstoffe der Translation Antibiotika

T o x i n e

Fragen 1. Aminoacyl-tRNA-Synthetasen sind die eigentlichen Übersetzer des genetischen Codes in der Genexpression. Warum? 2. Warum wird zur Dekodierung der 61 für Aminosäuren kodierenden Codons des genetischen Codes eine geringere Zahl von tRNA-Molekülen benötigt? 3. Geben Sie den wesentlichen Unterschied zwischen pro- und eukaryontischen Ribosomen bei der Erkennung des Anfangs der kodierenden Sequenz auf der mRNA an. 4. Wie viele Moleküle ATP und GTP werden für den Einbau einer Aminosäure bei der Proteinsynthese hydrolysiert? (Nehmen Sie die Hydrolyse von PP i als äquivalent der Hydrolyse von ATP an.) 5. Wie ist es zu erklären, dass die Regulation der Translation durch Protein-Kinasen sowohl stimulierend als auch inhibierend sein kann? 6. Geben Sie eine Möglichkeit an, die Translation einer bestimmten mRNA in der Zelle zu blockieren, ohne die Translation anderer mRNA-Moleküle zu beeinträchtigen. 7. Wie kommt die Hemmung der Translation durch MicroRNA zustande?

8. Nennen Sie ein Toxin, das Ribosomen durch Spaltung einer einzigen kovalenten Bindung inaktiviert.

017

KAPITEL 14

Veränderung der genetischen Information

Praxisfall

Zur Orientierung fehlerfreie

Weitergabe Instabilität der DNA fehlerhafte physikalischer

Replikation chemischer enzymatischer

Systeme

meiotischen Rekombination genomischen Imprinting

14.1 Mutation und Rekombination

Mutation

stumme Mutationen

neutrale

effektive Mutationen Mutationsrate –4

–6

14.1.1 Mutationsarten Genommutationen Chromosomenmutationen

Genmutationen

Transitionen Transversionen

14.1.2 Rekombination Neustrukturierung der genetischen Information

Crossing-over

14.1.3 Somatische und Keimbahnmutationen Keimbahnmutationen somatische Mutationen

Klinik

ε

Schon gewusst Mutation, Rekombination und Evolution

MERKE Genom Rekombination

Chromsosomenmutationen

Genmutationen

Transposition somatische

Keimbahnmutationen

14.2 Ursachen und Folgen von Mutationen 14.2.1 Replikationsfehler Exonuclease

MismatchReparatur 9 9

Tautomerie

Enol Ketoform

Replikationsfehler . a) Das Imino-Tautomer von Adenin kann mit Cytosin statt Thymin eine Basenpaarung eingehen. b) Durch die Fehlpaarung von Imino-A (A*) mit C kommt es bei fehlender Korrektur zur Fixierung der Mutation in der nächsten Zellgeneration. c) Durch Verschiebung der repetitiven Einheiten, hier eines (CA) 15 -Repeats, während der Replikation kann der Repeat um eine oder mehrere CAABB. 14.1

Einheiten verlängert werden.

Repeat-Polymorphismen und -Expansionen

Verlängerung Sequenz n

n

n

n

Klinik Triplett-Expansionen

Chorea

36–120

10–35

Huntington

Verkürzung der repetitiven

(Fragiles-X-Syndrom)

(myotone Dystrophie)

MERKE Replikationsfehler

14.2.2 Baseninstabilität und endogene Noxen Depurinierung und Desaminierung N (thermische Depurinierung)

spontane Desaminierung

enzymatisch

Oxidativer Stress

2

–

2

Hydroxylradikale

2

8Hydroxyguanin

S

Intrinsische Schwachstellen der DNA, durch die Mutationen entstehen können. Eingezeichnet sind Ziele für Hydrolyse (blau), Oxidation (rot) und nichtenzymatische Methylierung durch S -Adenosyl-Methionin (grün). Die Größe der Pfeile spiegelt die Häufigkeit der Veränderungen wider. ABB. 14.2

MERKE Depurinierung Desaminierung

Oxidation

Methylierung

14.2.3 Chemische Mutagenese

Mutagene Karzinogene

DNA-modifizierende Stoffe direkt

wirkenden

Indirekt wirkende

Blick ins Labor A m e s - Te s t Salmonella-typhimurium 8

Ames-Test. Schematische Darstellung des Testverfahrens und Ergebnis einer mutagenen Substanz (rechts oben) im Vergleich zur Kontrolle (rechts unten). ABB. 14.3

Desaminierung

Arten der chemischen Mutagenese . a) Oxidative Desaminierung von Cytosin oder Adenin durch salpetrige Säure führt zu fehlpaarenden Basenderivaten. 6 b) O -Methylierung von Guanin erlaubt eine Basenpaarung mit Thymin. c) Nitrosamine sind in zweifacher Hinsicht mutagen. Die beim Zerfall entstehende salpetrige Säure kann desaminierend wirken, während reaktive Alkylgruppen (farbig unterlegt) alkylieren können. Verwandte Stoffe wie Sulfonsäurederivate und N-Lost wirken allein durch Alkylierung. ABB. 14.4

Addition von Alkylgruppen 6

S -

zwischen den Basen

Mutagene zyklische Kohlenwasserstoffe . a) Interkalierende Farbstoffe wie Acridinorange oder Ethidiumbromid lagern sich flach zwischen die Basen ein, vergrößern deren Abstand und verzerren die DNA-Raumstruktur. b) Inertes Benzpyren kann im Körper zu einem reaktiven Diol-Epoxid umgewandelt werden. c) Bei Bindung an Guanin (Guanin-Benzpyren-Addukt) wird Cytosin auf dem Gegenstrang der DNA verdrängt. d) Raumstruktur eines Benzpyrenaddukts an DNA. ABB. 14.5

1

Blick ins Labor DNA-Färbung Fluoreszenzfärbung

Fluoreszenzfärbung von DNA . a) DNA-Agarosegel in UV-Licht, gefärbt mit Ethidiumbromid. b) Neuronale Stammzellen unter dem Fluoreszenzmikroskop nach Anfärbung der DNA mit Hoechst 33258 (blau) und der Intermediärfilamente (GFAP, grün). ABB. 14.6

Klinik Cisplatin 3

Cisplatin . a) Struktur des planaren Platinkomplexes. b) Struktur der häufig entstehenden Quervernetzung zweier Guaninbasen innerhalb eines Strangs (Pfeil) durch Cisplatin mit verzerrter DNAHelix (Platin: rot; NH 3 : blau/weiß). ABB. 14.7

MERKE Alkylierung

komplexen Interkalation

Addukten

14.2.4 Physikalische Mutagenese UV-Licht UVB

280–320

nm

Cyclobutanring

Pyrimidindimere

UV-Licht und Pyrimidindimere . a) UV-Licht kann den Pyrimidinring aktivieren und zur Ausbildung eines Cyclobutanrings zwischen direkt benachbarten Pyrimidinen führen. Hier dargestellt als Thymidindimer auf einem der beiden DNA-Stränge. b) Raumstruktur der verzerrten DNA-Helix mit zwei schräg stehenden Thyminbasen. ABB. 14.8

Ionisierende Strahlung α

β

γ

reaktiven Peroxiden

MERKE UV-Bestrahlung

Klinik Signaturmutationen – molekulare Epidemiologie von Tumoren

ionisierende Strahlung

Radikalen

• Bei Rauchern zeigt sich eine direkte Korrelation von gerauchten Zigarettenpackungen und dem Lungenkarzinomrisiko . In vitro binden metabolisch aktivierte Benzpyrenderivate des Zigarettenrauchs v.a. an Guanin, bevorzugt in den häufig betroffenen p53-Codons, und induzieren G→T-Transversionen. Bei Lungenkarzinomen von Rauchern findet sich eine starke Häufung dieser Transversionen, die zudem an charakteristischen Stellen im p53-Gen auftreten, während diese Häufung bei Lungenkarzinomen von Nichtrauchern nicht beobachtet wird. • Bei den v.a. durch UV-Licht verursachten Hauttumoren finden sich in vielen Fällen die erwarteten C→T-Transitionen bei direkt benachbarten Pyrimidinen. Die sehr charakteristischen CC→TT-Mutationen sind sogar nahezu ausschließlich in Hauttumoren an sonnenexponierten Stellen zu finden. • Aflatoxin B 1 , ein Schimmelpilzgift in verdorbener Nahrung, ist in Asien und Afrika zusammen mit dem Hepatitis-B-Virus für die dort endemischen Leberkarzinome verantwortlich. Aflatoxin B 1 verursacht in vitro hochspezifisch die Transversion G → T im Codon 249 des p53-Gens; sie ist in mehr als der Hälfte dieser Tumoren zu finden. Dies zeigt auch eindrücklich, dass die Sequenzumgebung (Basenabfolge, Chromatinverpackung etc.) maßgeblichen Einfluss auf die Mutationslokalisation und häufigkeit haben muss.

14.2.5 Auswirkungen von Mutationen

Punktmutationen, Insertionen und Deletionen Punktmutationen

synonymen

Austausch (Missense)

(Nonsense)

Auswirkungen von Mutationen auf die Translation von Proteinen . a) Punktmutationen können in der kodierenden Sequenz zum stummen Austausch, zum Aminosäureaustausch, zu einem Stoppcodon oder zum Überlesen eines Stoppcodons führen (von links nach rechts gezeigt). b) Insertionen und Deletionen führen zu einer Verschiebung des Leserasters mit völlig anderer Aminosäuresequenz, wenn der Längenunterschied nicht einem Vielfachen der Zahl 3 entspricht. ABB. 14.9

Insertionen

Deletionen

Funktionelle Auswirkungen (Loss of function) (Gain of function)

DNA-Doppelstrangbrüche

Quervernetzungen der Stränge

MERKE Missense Deletionen

Nonsense

Insertionen (Loss of function) (Gain of function)

14.3 DNA-Reparaturmechanismen

DNA-Schäden und Reparatur. Die DNA kann durch eine Reihe endogener und exogener Ursachen in unterschiedlicher Form geschädigt werden. Je nach Veränderung kommen verschiedene Reparatur- oder Kompensationsmechanismen zum Einsatz. ABB. 14.10

• direkte Reparatur • Basenexzisionsreparatur (BER) • Nucleotidexzisionsreparatur (NER)

• Mismatch-Reparatur (MMR) • Toleranzsysteme • Rekombinationsreparatur.

14.3.1 Direkte Reparatur Einzelstrangbrüchen O

6

DNA-Ligase 6

-Methylguanin-Methyltransferase

Photolyase Pyrimidindimeren

MERKE

14.3.2 Basenexzisionsreparatur (BER) DNAGlykosylasen

AP-Stelle AP-Endonuclease DNA-Polymerase β

ABB. 14.11

Phosphodiesterase DNA-Ligase

Basenexzisionsreparatur (BER). Desaminierung von Cytosin führt zu Uracil, einer erkennbar falschen Base, die entfernt und ersetzt

wird.

MERKE Basenexzisionsreparatur

14.3.3 Nucleotidexzisionsreparatur (NER) Multienzymkomplex Proteinen RPA

X PA

TFIIH Endonucleasen

DNA-Polymerase δ

ABB. 14.12

und ε

DNA-Ligase

Nucleotidexzisionsreparatur (NER). Kurze einzelsträngige Segmente der veränderten DNA werden komplett ersetzt.

Klinik Xeroderma pigmentosum

Transkriptionsgekoppelte Reparatur

MERKE Nucleotidexzisionsreparatur

14.3.4 Mismatch-Reparatur (MMR)

Mismatch-Reparatur bei E. coli E. coli

• MutS (Scanning, also Absuchen des DNA-Doppelstrangs und Erkennung der Fehlpaarung) • MutL (Kopplung der Reaktionen) • MutH (Strangdiskriminierung, d.h. Erkennung des neuen fehlerhaften Strangs und Endonucleaseaktivität) • MutU (Helicaseaktivität).

Mismatch-Reparatur bei Eukaryonten E. coli M u t Sα

MutS MutL E. coli

ABB. 14.13

Mismatch-Reparatur bei Eukaryonten am Beispiel des MutS α /MutL α -Komplexes.

Klinik HNPCC,

α β

Mikrosatelliteninstabilität

n

n

Gezielte Mismatch-Reparatur

Thymidin-Glykosylase

MERKE Mismatch-Reparatur

MMR

14.3.5 Toleranzreparatursysteme

ζ

η

ι

κ

DNA-Synthese über blockierende Läsionen

TLS-Polymerasen

E. coli SOS-Reparaturantwort

Klinik somatischen Hypermutation

6

MERKE Toleranzreparatursysteme

–3

–4

14.4 DNA-Rekombination und Rekombinationsreparatur Restrukturierung des Genoms Crossing-over

• homologe Rekombination • sequenzspezifische Rekombination • nichthomologe Verknüpfung von freien DNA-Enden. Transposition

14.4.1 Homologe Rekombination Holliday-Modell

homologen

Das Holliday-Modell der homologen Rekombination. Nach einem Einzelstrangbruch kommt es zur recA/RAD51-vermittelten Invasion des Einzelstrangs in den homologen Doppelstrang. Der dort verdrängte Strang bindet an den verbliebenen zweiten Einzelstrang und bricht ebenfalls. Die so überkreuzten Einzelstränge werden wieder ligiert (kovalent verknüpft), und die Überkreuzungsstelle kann nun seitwärts verschoben werden. Die kreuzförmige Darstellung der Holliday-Struktur veranschaulicht die Entstehung der potenziellen Endergebnisse einer nachfolgenden Trennung. Werden die Stränge an den mit 1 gekennzeichneten Stellen getrennt, so kommt es zu einem lokalisierten Einzelstrangaustausch. Bei einer Trennung der anderen Stränge (2) kommt es zusätzlich zu einem kompletten Austausch der Doppelhelices auf einer Seite. ABB. 14.14

überkreuzter Heteroduplex

begrenzten Austausch von Einzelsträngen kompletten Austausch der DNA

E. coli

MERKE Holliday-Modell

14.4.2 Sequenzspezifische Rekombination

Rekombinasen

Integrasen

Integration des Bakteriophagen Lambda in das E.-coli -Genom, katalysiert von einer sequenzspezifischen Integrase. Je nach Sequenz werden verschiedene Anheftungsstellen (att von Attachment) unterschieden. ABB. 14.15

ImmunglobulinGene

MERKE

T-Zell-Rezeptor-

Sequenzspezifische

Rekombination

14.4.3 Reparatur von Doppelstrangbrüchen

Reparatur durch homologe Rekombination

Genkonversion

Reparatur von Doppelstrangbrüchen durch homologe Rekombination. Bei der Reparatur durch homologe Rekombination entstehen zwei Holliday-Strukturen. Besitzen die Ausgangsstränge geringe Sequenzunterschiede, so kann entweder ein lokal begrenzter Austausch der Allele erfolgen, oder es entstehen Heteroduplexbereiche, die je nach Reparatur ebenfalls einen Allelaustausch bewirken können (Genkonversion). Die flankierenden Bereiche werden nicht verändert, können aber komplett ausgetauscht sein. ABB. 14.16

Blick ins Labor

Knock-out-Mäusen

Nichthomologe Endverknüpfung

keine Sequenzübereinstimmung

Reparatur von Doppelstrangbrüchen durch nichthomologe Endverknüpfung. Die nichthomologe Endverknüpfung benutzt einen sequenziell aufgebauten Multiproteinkomplex, der im Prinzip beliebige freie Enden verknüpfen kann und so eine rasche, aber manchmal fehlerhafte Beseitigung der freien DNA-Enden ermöglicht. ABB. 14.17

Homologe Rekombination versus nichthomologe Endverknüpfung G 1 -Phase Endverknüpfung

nichthomologe

S-, G 2 - und M-Phase homologe Rekombination

MERKE

Klinik Mammakarzinom B R C A 1 -

BRCA2-Gene Bloom-Syndrom Werner-Syndrom

Fanconi-Anämie

Schadensüberwachung und Checkpoint-Kontrolle

Checkpoints

1

2

Protein-Kinasen AT M

AT R

DNA-PK

Transkriptionsfaktor

p53

Klinik

Ataxia

teleangiectatica

p53-Keimbahnmutationen

MERKE Zellzyklus-Checkpoints

Caretaker und Gatekeeper

C a reta ker

Gatekeeper-Gene Tumorsuppressorgene

Onkogene

14.5 DNA-Methylierung und Imprinting 14.5.1 DNA-Methylierung

CpG C

P

G Methylierungsmuster

S de novo methylieren Maintenance-Methyltransferasen

Bedeutung der Methylierung dauerhafte Abschaltung von Genen

Nachteile der Methylierung

Mutationsrate

(CpG-Suppression) CpG-Inseln

MERKE

14.5.2 Genomisches Imprinting

genomischen Imprintings

Blick ins Labor Tumorepigenetik Hypermethylierung

„Loss of imprinting“

Klinik Reproduktives Klonen und Imprinting

Zusammenfassung Mutation und Rekombination Genom-

Chromosomen-

Genmutationen

Rekombination

somatische Mutationen Keimbahnmutationen

Ursachen und Folgen von Mutationen 9

Replikation

tautomeren

Strangverschiebung Depurinierung Desaminierung oxidativer

Stress S

Chemikalien

Physikalische

Reparaturmechanismen

Basenexzisionsreparatur Nucleotidexzisionsreparatur Mismatch-Reparatur (TLS-Polymerasen) 6

DNA-Rekombination und Rekombinationsreparatur

2

homologe

Rekombination

1

sequenzspezifische

nichthomologe Endverknüpfung Rekombination

Checkpoint-Kontrolle

DNA-Methylierung und Imprinting Methylierung von Cytosin

genomischen Imprinting

018

Fragen 1. Welches sind erwünschte und welches unerwünschte Auswirkungen von DNA-Veränderungen? 2. Welche Faktoren bestimmen, wie schwerwiegend sich eine Mutation auswirkt? 3. Wie ist die Bedeutung somatischer Keimbahnmutationen einzuschätzen? 4. Benennen Sie verschiedene mutagene Agenzien und beschreiben Sie deren Wirkungsweise. 5. Welche endogenen Prozesse sind für eine basale Rate an Mutationen verantwortlich? 6. Über welche Mechanismen können physikalische Schäden Mutationen auslösen? 7. Wie erklärt man sich Erkrankungen mit Trinucleotidexpansion? 8. Welche Arten der DNA-Reparatur kennen Sie? 9. Was bedeutet der Begriff direkte Reparatur? 10. Welches sind die wichtigen Unterschiede bei den mit einer Exzision einhergehenden Reparaturwegen? 11. Welche Optionen besitzt eine Zelle bei DNA-Veränderungen, die von DNA-Polymerase δ nicht repliziert werden können? 12. Welche Arten der Rekombinationsreparatur gibt es, was sind deren Hauptunterschiede, und wann kommen sie zum Tragen? 13. Defekte der DNA-Reparatur können Grundlage erblicher Erkrankungen sein. Nennen Sie mehrere Beispiele. 14. Was beschreibt das Holliday-Modell? 15. Welche Funktionen besitzt die DNA-Methylierung?

KAPITEL 15

Gentechnik, Gendiagnostik, Gentherapie

Praxisfall

Zur Orientierung

Gendiagnostik hergestellte

gentechnisch

Medikamente

Gentherapie

15.1 Grundlagen der Gentechnik

Rekombination Technologie

DNArekombinante DNArekombinante

Proteine

15.1.1 DNA-Rekombination Restriktionsenzyme Endonucleasen

Schon gewusst Bakterien

Tab. 15.1 Restriktionsenzyme

Palindrom e

(blunt ends)

Sticky ends

Schon gewusst Palindrom

DNA-Sequenz-Palindrom:

E c o

Eco

Escherichia coli

4 6

Restriktionskarte und Restriktionsverdau . a) Restriktionsenzymschnittstellen der Enzyme Eco RI und Hind III in der DNA des Bakteriophagen λ. Die Abstände zwischen den Schnittstellen sind in Basenpaaren angegeben. b) Auftrennung der DNA-Fragmente nach vollständigem Restriktionsverdau in einer Gelelektrophorese. Durch Vergleich mit einem Größenstandard (M) wird die Länge der Restriktionsfragmente bestimmt. Die DNA-Fragmente werden im UV-Licht sichtbar, da sie einen Farbstoff zwischen den Basenpaaren der Doppelhelix einlagern (Interkalationsfarbstoff Ethidiumbromid). ABB. 15.1

Neukombination von Restriktionsfragmenten

DNA-Ligase

Herstellung eines rekombinanten DNA-Moleküls durch Restriktionsverdau zweier verschiedener DNA-Moleküle und Ligation der kompatiblen Restriktionsenden. ABB. 15.2

MERKE Restriktionsenzyme

15.1.2 DNA-Klonierung Gezielte DNA-Vermehrung

Klonierung

MERKE DNA-Klonierung

Vektoren Vektor

Insert

ringförmige

doppelsträngige

DNA-Moleküle

Transformation

Escherichia coli

(E.

coli)

Bakteriophage λ

Virus

„lysogenen“ „lytische“

Plasmid Phagensequenzen YACs

PA C s

B A C s E. coli

MERKE Ve k t o r e n

Selektion

Selektionssysteme

ABB. 15.3

Isolierung von Bakterienkolonien, die ein rekombinantes Plasmid mit einer Antibiotikaresistenz gegen Ampicillin ( Amp R ) enthalten.

MERKE

Genbanken

Genbibliothek

Genbank

MERKE Genomische

Genbanken

• Isolierung der mRNA: Man macht sich die Tatsache zunutze, dass fast alle mRNA-Moleküle an ihrem 3’-Ende einen Poly(A)Schwanz tragen. Zunächst wird die mRNA, die nur 1–2% der gesamten zellulären RNA ausmacht, von der rRNA und tRNA (der ribosomalen und der Transfer-RNA) abgetrennt. Dazu wird die gesamte zelluläre RNA über eine Säule gegeben, die eine Matrix enthält, an der sich einzelsträngige Oligonucleotide befinden, die nur aus Desoxythymidin (dT) bestehen. Die Poly(A)-Schwänze der mRNA-Moleküle werden an die Oligo(dT)-Sequenzen gebunden, während alle nichtpolyadenylierten Moleküle die Säule passieren. Danach können die mRNA-Moleküle mit einem geeigneten Puffer wieder vom Säulenmaterial abgelöst werden. • Umschreibung in cDNA: Für den zweiten Schritt der cDNA-Klonierung ( ) spielt der Poly(A)-Schwanz wieder eine wichtige Rolle. Man mischt kurze, synthetisch hergestellte Oligonucleotide von ca. 20 Desoxythymidinbausteinen mit der mRNA. Nach Basenpaarung mit dem Poly(A)-Ende dienen die Oligo(dT)-Sequenzen als Primer für das Enzym reverse Transkriptase . Dieses Enzym kann RNA als Matrize für die Synthese eines DNA-Strangs verwenden. Die DNA-Kopie der mRNA wird als cDNA (von complementary DNA) bezeichnet. Das Produkt der Reverse-Transkriptase-Reaktion ist ein doppelsträngiges DNARNA-Hybrid. Durch Zugabe der spezifischen RNase H , die solche Hybridmoleküle erkennt und für den Abbau des RNA-Anteils sorgt, und einer konventionellen DNA-Polymerase, die die einzelsträngige cDNA zum Doppelstrang ergänzt, erhält man eine exakte DNA-Kopie des mRNA-Moleküls.

ABB. 15.4

Klonierung einer mRNA-Sequenz durch Herstellung einer komplementären DNA (cDNA).

• Herstellung der cDNA-Bank: Um das Einbringen dieser Kopien in einen Vektor zu erleichtern, werden an beide Enden noch kurze synthetische DNA-Sequenzen ligiert, die eine geeignete Restriktionsschnittstelle enthalten. Eine Expressionsbank besteht – je nach Zelltyp – aus mehreren Millionen einzelner Klone, von denen jeder ein mRNA-Molekül repräsentiert. Wegen der unterschiedlichen Expressionsstärke der Gene gibt es von hoch exprimierten Genen (z.B. β-Actin) viele mRNA-Moleküle und somit entsprechend viele Klone mit der β-Actin-Sequenz, während andere, schwach exprimierte Gene nur durch ein bis zwei Klone repräsentiert sind. MERKE cDNA

Isolierung von klonierten Genen

molekulare Sonde

Proteinsequenz

paraloges (orthologe)

ABB. 15.5

Isolierung eines Gens aus einer Genbank durch Koloniehybridisierung .

MERKE DNA-Klonierung

15.1.3 Die Polymerase-Kettenreaktion PCR, (Amplifikation)

Grundlagen DNA-Polymerase

Primer

Desoxyribonucleosidtriphosphate

Thermus

aquaticus

Taq-Polymerase

MERKE PCR

Der PCR-Zyklus

Reaktionsschritte der Polymerase-Kettenreaktion (PCR). a) Die drei Teilschritte eines PCR-Zyklus, b) drei aufeinanderfolgende PCR-Zyklen. ABB. 15.6

• Strangtrennung (Denaturierung): Durch Erhitzen des Reaktionsgemischs auf 95 °C werden die DNA-Doppelstränge in Einzelstränge „aufgeschmolzen“. Dieser Schritt führt zur Denaturierung der DNA. • Anlagern der beiden Primer (Annealing): Im zweiten Schritt wird die Lösung sehr schnell auf die Temperatur abgekühlt, bei der sich der Primer entsprechend der Anzahl der möglichen Wasserstoffbrücken, die er aufgrund seiner Basenzusammensetzung auszubilden vermag, optimal an die Zielsequenz des DNA-Einzelstrangs anlagern kann (Annealing). Diese optimale Temperatur ist also abhängig von der Nucleotidsequenz und muss für beide Primer aufeinander abgestimmt werden. Die „AnnealingTemperatur“ wird so gewählt, dass sie zwischen 50 und 72 °C liegt. • DNA-Synthese (Elongation): Anschließend wird die Lösung auf 72 °C erhitzt, die optimale Temperatur für die Taq -DNAPolymerase. Die Synthese erfolgt so lange, bis das Ende der Matrize erreicht wird oder – z.B. im Fall der ursprünglich eingesetzten zellulären DNA-Moleküle – bis die Temperatur in anschließenden Zyklen wieder auf die Denaturierungstemperatur angehoben wird. Da in diesem Schritt die Primersequenz verlängert wird, bezeichnet man diesen Teil des Zyklus auch als Elongation.

MERKE PCR-Zyklus

Anwendungen der PCR-Technologie

• Die PCR-Methode benötigt keine hochgereinigte DNA . Die DNA für eine PCR besteht häufig aus der gesamten genomischen DNA, die man aus Zellen extrahiert. DNA, die durch Kochen aus Zellen freigesetzt wurde, kann bereits ohne weitere Abtrennung von den Zellbestandteilen als Matrize verwendet werden. • Die PCR ist eine sehr leistungsfähige Methode . Durch den Einsatz spezieller PCR-Maschinen, die die Temperaturzyklen in vielen Reaktionsgefäßen gleichzeitig steuern, ist sie sehr einfach, kostengünstig und schnell. Eine konventionelle PCR von 30–35 Zyklen dauert eine bis wenige Stunden. Die Länge der zu amplifizierenden DNA kann von wenigen Basen bis ca. 20 kb reichen. • Die Annealing-Temperatur für eine PCR kann so gewählt werden, dass die Primer nur binden, wenn sie in ihrer gesamten Sequenz mit der Sequenz der Matrize übereinstimmen. Damit lassen sich z.B. Mutationen nachweisen oder auffinden. Diese Technik findet eine breite Anwendung in der Gendiagnostik . • Die PCR ist eine sehr empfindliche Methode . Im Prinzip reicht ein einziges DNA-Molekül als Matrize für den ersten Zyklus aus. Diagnostische Verfahren lassen sich so mit wenigen Zellen (z.B. Zellen, die an der Basis eines ausgerissenen Haares haften bleiben, oder Mundschleimhautzellen eines Abstrichs) durchführen. Mit spezifischen Primern lassen sich Bakterien und Viren leicht nachweisen. Klinik Diagnose des die Tuberkulose

Mycobacterium

tuberculosis

• Auch die in der mRNA enthaltene Sequenzinformation kann durch PCR amplifiziert werden. Dabei wird zunächst die mRNA mittels reverser Transkriptase in eine cDNA umgeschrieben. Diese wird dann als Matrize für eine folgende PCR eingesetzt. Diese Abwandlung der Methode wird als RT-PCR bezeichnet. • Die PCR ist über viele Zyklen hinweg eine konstant exponentielle Vermehrung der Matrize. Somit liefert sie auch quantitative Aussagen . Je nach Anzahl der Matrizenmoleküle in der Ausgangslösung entstehen nach einer bestimmten Anzahl von Reaktionszyklen mehr oder weniger Produkte. So kann durch RT-PCR die Menge einer bestimmten mRNA in einem erkrankten Gewebe oder Organ, der Anteil der Zellen in einem Tumor mit einer typischen genetischen Veränderung oder die Anzahl von Viren im Blut (z.B. Viruslast bei HIV-Infektion oder Hepatitis B) bestimmt werden. Real-time-PCR

Blick ins Labor stabiles Molekül

Klinik pränatalen

Diagnostik

Präimplantationsdiagnostik

Verlauf von

bestimmten

Krebserkrankungen

MERKE P C R

15.1.4 DNA-Sequenzierung Sequenzierungsreaktion

2’,3’-Didesoxyribonucleosidtriphosphat

ABB. 15.7

Struktur eines normalen Nucleotids und des 2’,3’-Didesoxyderivats .

Sequenzierung eines DNA-Strangs nach dem Kettenabbruchverfahren . a) Reaktionsprodukte der Sequenzierungsreaktion mit dem Abbruchnucleotid für die Base A. b) Die Reaktionsprodukte für alle vier Basen in einem Sequenzierungsgel. Aus der Abfolge der Länge der Produkte in allen vier Gelspuren lässt sich direkt die Sequenz des neu synthetisierten Gegenstrangs ablesen. c) DNA-Sequenz, die mit einem Sequenzierungsautomaten erstellt wurde. Jeder der vier Reaktionsansätze ist mit einer anderen Fluoreszenzfarbe markiert: blau für C, rot für T, grün für A und gelb für G. Entsprechend der Länge der Reaktionsprodukte wandern diese zu unterschiedlichen Zeiten am Detektor vorbei: kurze Produkte früher als lange. Die Aufeinanderfolge der Absorptionsmaxima aller vier Farben ergibt die DNA-Sequenz. ABB. 15.8

Ablesen der DNA-Sequenz

Blick ins Labor

MERKE DNA-Sequenzierung

15.2 Gendiagnostik

15.2.1 Molekulare Hybridisierung

Southern-Blot-Analyse

Southern-Blot-Analyse. Die im Gel aufgetretenen Fragmente werden mit dem Pufferfluss, der durch das saugfähige Filterpapier entsteht, auf die Nucleinsäuren bindende Membran übertragen, sodass auf der Membran ein exaktes Abbild des Gels entsteht. Die Sonde bindet auf der Membran spezifisch an die gesuchte DNA-Sequenz. Durch Vergleich des Autoradiogramms mit dem Gel lässt sich die Größe des Fragments genau bestimmen. ABB. 15.9

genomischen DNA cDNA

Klinik Sichelzellanämie β

β

cystische

Fibrose

CF

Δ

Northern-Blot-Analyse

Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH)

15.2.2 DNA-Chips

DNA-Chip

2

molekulare Hybridisierung

Chip-Technologie. Aus den beiden Geweben, deren Genexpressionsprofil verglichen werden soll, wird die gesamte mRNA gewonnen und zunächst in einzelsträngige cDNA umgeschrieben. Dabei wird sie gleichzeitig mit einem Fluoreszenzfarbstoff je nach Herkunft rot oder grün markiert. Die cDNA-Moleküle werden gemischt und in einer Reaktion mit den DNA-Spots auf dem Chip hybridisiert. Je nach Menge der ursprünglich vorhandenen mRNA eines bestimmten Gens in den beiden Geweben wird entweder mehr „rote“ oder „grüne“ cDNA an die entsprechende Sequenz auf dem Chip binden, und der DNA-Punkt wird rot bzw. grün aufleuchten. War das Gen in beiden Geweben gleich aktiv, ergibt sich eine Mischfarbe. Wird das Gen nicht exprimiert, bleibt der DNA-Punkt ohne Fluoreszenz. ABB. 15.10

Klinik p53 Zellproliferation

Kontrolle der

15.2.3 Genetischer Fingerabdruck Mini- und Mikrosatelliten-DNA

direkte

Repeats

Mikrosatelliten Minisatelliten

Variabilität und Spezifität

Anwendung Individuenerkennung

PCR

Mikrosatellitenanalyse. PCR-Primer binden an die singulären Sequenzen, die die Mikrosatellitenabschnitte flankieren. Die flankierenden Sequenzen sind bei verschiedenen Personen gleich, sodass die PCR-Primer universell verwendbar sind. Wegen der individuenspezifischen Anzahl der Sequenzwiederholungen im Mikrosatellitenlocus sind die Längen der PCR-Produkte jedoch unterschiedlich. Die Auftrennung der PCR-Produkte im Gel ergibt für jede Person ein diagnostisches Muster. ABB. 15.11

MERKE

Southern-BlotNorthern-Blot-Analysen DNAChips M ikrosatelliten

15.3 Genetisch veränderte Organismen 15.3.1 Gentechnisch modifizierte Organismen (GMOs) Definitionen transient

stabil Transgen (Soma) (Keimbahn) gentechnisch

modifizierte

Organismen

(GMOs)

E.-coli

Schon gewusst

Sicherheitsbedenken

MERKE transgene Organismen gentechnisch modifizierte Organismen (GMOs)

Gentechnikgesetz

Genetische Veränderungen Ersatz Addition eines Gens

Transgene Mäuse

Inaktivierung

Knock-out-

K.-o.-Mäuse

15.3.2 Einfacher Gentransfer Mikroinjektion

Genaddition

Herstellung von transgenen Mäusen. Das zusätzliche, fremde Gen (Transgen) wird durch Mikroinjektion in den väterlichen Vorkern (Pronucleus) noch vor der Verschmelzung mit dem Oozytenkern eingebracht. Der Embryo wird in vitro bis zu einem Mehrzellstadium kultiviert und dann in eine Ammenmaus implantiert. Die Nachkommen, die das Transgen stabil in ihr Genom integriert haben, werden mittels PCR und SouthernBlot-Analyse identifiziert. ABB. 15.12

Integration und Transmission

MERKE

Blick ins Labor Patentierbarkeit

„Onco-Maus“

Klinik Chorea Huntington („Veitstanz“)

HD-Gens

15.3.3 Knock-out-Mäuse Genaustausch

Homologe Rekombination. Die klonierte DNA-Sequenz, in die eine inaktivierende Mutation eingeführt wurde, wird durch Anlegen eines äußeren elektrischen Feldes in hoher Kopienzahl in die embryonale Stammzellen eingebracht (Elektroporation). Gelangt eines der Moleküle in die Nähe der entsprechenden genomischen Sequenz, so kommt es zur Paarung und zum Austausch homologer Sequenzbereiche. ABB. 15.13

MERKE homologe

Rekombination

Embryonale Stammzellen

embryonalen Stammzellen (ES-Zellen)

Chimäre

Knock-out-Mäuse

Knock-out-Mäuse

Herstellung einer Knock-out-Maus. Die genetisch manipulierten embryonalen Stammzellen (ES-Zellen) werden in eine Empfängerblastozyste transplantiert. Der chimärische Embryo wird in eine Ammenmaus eingepflanzt. Bei den Nachkommen kann leicht an der Fellfarbe erkannt werden, ob sie tatsächlich Zellen enthalten, die von der ES-Zell-Linie abstammen, da die ES-Zellen von einem Mäusestamm gewonnen wurden, der eine andere Fellfarbe als der Empfängerstamm hat. Die durch Verpaarung der Chimären erhaltenen Nachkommen, die homozygot für die in der ES-Zelle gesetzte genetische Veränderung sein sollten, werden mittels PCR und Southern-Blot-Analyse überprüft. ABB. 15.14

MERKE Addition Inaktivierung eines Gens

homologe Chimären

15.4 Gentechnische Medikamente 15.4.1 Bedeutung rekombinanter Proteine Übersicht

Rekombination

Austausch

Gentechnologie

Biotechnologie

Antibiotika Impfstoffe monoklonale Antikörper

In-vitro-Mutagenese

(Proteindesign)

Tab. 15.2 Beispiele gentechnischer Arzneimittel Produktbezeichnung

Wirkstoff

Anwendung

Vibrio cholerae

Vorteile gentechnischer Medikamente

Somatotropin

Bluterkrankheit

Faktor VIII

Klinik Interferone

antivirale

immunstimulatorische

Diabetes

Proteine

mellitus

Insulin

β

15.4.2 Produktion rekombinanter Proteine

E. coli

E. coli

Gentechnische Herstellung von humanem Wachstumshormon in Bakterien. Durch die Fusion der menschlichen Wachstumshormonsequenz (hGH) mit einer bakteriellen Signalsequenz wird gewährleistet, dass das rekombinante Protein in den periplasmatischen Raum der Bakterienzelle transportiert wird. Hier wird das Signalpeptid mit dem bakteriellen, N-terminalen Formylmethionin enzymatisch abgespalten. Durch hypotonen Schock wird das fertige hGH-Protein in das Kulturmedium abgegeben und kann daraus leicht isoliert werden. Es ist in jeder Hinsicht mit dem natürlichen hGH identisch. ABB. 15.15

Promotoren

E. coli

Introns

cDNA-Klon

Mini-Gen

Aminoterminales Formylmethionin

Prä- und Propeptide

Sekretion E.

coli

Proteinfaltung

Posttranslationale Modifikation

E. coli

Säugerzellkulturen

MERKE

Pharming

Blick ins Labor

β α

1

MERKE Proteinen für therapeutische Zwecke Rekombinante Proteine

15.5 Gentherapie 15.5.1 Gentherapeutische Verfahren Formen der Gentherapie

• Keimbahntherapie: Durch Einschleusen von DNA in embryonale Zellen eines frühen Entwicklungsstadiums entsteht ein stabil transgener Organismus. Die genetische Veränderung wird vererbt. Eingriffe, die zu einer Veränderung der Keimbahnzellen eines Menschen führen, werden aus ethischen Gründen abgelehnt, sind in der Praxis kaum durchführbar und darüber hinaus in Deutschland gesetzlich verboten. • Somatische Gentherapie: Die DNA wird in bestimmte Körperzellen eingebracht. Mit der somatischen Gentherapie kann ausschließlich das erkrankte Individuum behandelt werden, das eingeschleuste Genmaterial wird nicht an die Nachkommen weitergegeben. Wenn man in der Medizin heute von Gentherapie spricht, bezieht man sich grundsätzlich fast immer auf die somatische Therapie. Genetische Veränderung ex vivo

Ex-vivo-Gentransfer Calciumphosphat

(Elektroporation) Liposomen

Genetische Veränderung in vivo

(In-vivo-Gentransfer) virale nichtvirale

Vektoren

• Retroviren: Sie infizieren nur sich teilende Zellen. Danach integrieren sie in das Wirtsgenom. Dadurch wird eine andauernde Expression des Transgens garantiert. Nachteilig ist noch die geringe Effizienz der Infektion. Retrovirale Vektoren führen zu einer irreversiblen genetischen Veränderung der Zellen des Patienten, und sie leiten sich von einer Gruppe von Viren ab, die u.a. Tumoren induzieren können und zu denen auch das AIDS-auslösende HIV gehört. • Herpesviren (z.B. Epstein-Barr-Virus): Sie haben ein großes zirkuläres Genom (ca. 170 kb), das in mehreren Kopien als eigenständiges „Minichromosom“ (Episom) im Kern der infizierten Zelle vorliegt und sich eigenständig vermehrt. So bleiben sie über viele Zellzyklen in den Wirtszellen präsent. Probleme bestehen noch in der Herstellung der nichtpathogenen, ungefährlichen Viren. • Adenovirale Vektoren: Ihr Vorteil ist, dass sie auch sich nicht teilende (sog. postmitotische) Zellen infizieren können, z.B. die Zellen des Nervensystems. Nachteilig ist, dass sie nicht in das Genom integrieren. Sie gehen deshalb rasch verloren und ermöglichen damit nur eine „transiente“ Expression der Fremd-DNA. Außerdem zeigen sie eine relativ hohe Immunogenität. • Nichtvirale Vektoren: Hierzu gehören v.a. die Liposomen . Dies sind Partikel mit einer Lipidhülle unterschiedlicher Zusammensetzung. In diese Hülle, die mit der Zielzellmembran verschmelzen kann, wird die DNA eingeschlossen. Nach Fusion mit der Zelle gelangt der Inhalt des Liposoms in das Zytoplasma. Injektion von reiner DNA

RNA-Interferenz

Dicer (short interfering RNA, siRNA) RISC

RNA-Interferenz. Mechanismus der siRNA Wirkung (links): Doppelsträngige siRNA Moleküle werden in die Zelle eingebracht. Nach Entwindung wird ein Einzelstrang von RISC gebunden. Nach Hybridisierung an eine Ziel-RNA wird diese von einer mit RISC assoziierten Nucleaseaktivität im Bereich des Doppelstrangs gespalten. Danach wird das Spaltprodukt weiter degradiert. Entstehung und Wirkung von miRNA (rechts): Aus dem Primärtranskript wird zunächst eine kurze doppelsträngige Prä-miRNA durch das Enzym Drosha generiert. Diese wird dann von der Nuclease Dicer weiter prozessiert. Nach Entwindung bindet ein Einzelstrang an RISC und der RISC/RNA-Komplex dann an die komplementäre Sequenz einer mRNA. Die Ziel-RNA bleibt mit der miRNA an RISC gebunden und kann nicht translatiert werden. ABB. 15.16

Ausschaltung

krankheitsrelevanter

M ikro -R N A

Gene

miRNA

15.5.2 Anwendungen der Gentherapie

Gensubstitutionstherapie

Tab. 15.3 Beispiele für Krankheiten, die durch Gendefekte verursacht werden

Klinik schweren kombinierten Immundefekt

SC ID , Adenosin-Desaminase

( A D A )

Gentherapie bei Tumorerkrankungen

(tumorassoziierte Antigene)

MERKE Gentherapie

15.5.3 Xenotransplantation und therapeutisches Klonen Xenotransplantation

Humane Stammzellen

Zellersatz

Therapeutisches Klonen als Strategie zum autologen Gewebe- und Organersatz.

ABB. 15.17

Therapeutisches Klonen

Klone

Zusammenfassung Gentechnik Rekombination

Klonierung

Genbank

PCR

transgener

genetisch

modifizierter

Organismus

(GMO) Knock-out-Mäusen

Rekombinante

Proteine

Gendiagnostik PCR Southern-Blot FISH Northern-Blot R T- P C R Expressionschips Mikrosatelliten

genetischer Fingerabdruck

Gentherapie

RNA-Interferenz Embryonale

adulte Stammzellen

Fragen 1. Sie sollen für eine rezessive Erbkrankheit, die auf eine Punktmutation im Gen X zurückzuführen ist, ein Krankheitsmodell in der Labormaus erstellen. Beschreiben Sie die Vorgehensweise. Denken Sie dabei an embryonale Stammzellen, homologe Rekombination und Chimären. 2. Welche Behandlungsmöglichkeiten eröffnet die Gentherapie? Denken Sie dabei an Erbkrankheiten und Krebserkrankungen. 3. Welche Bedeutung haben Restriktionsendonucleasen für die Gentechnik? Denken Sie dabei an Sequenzspezifität und Restriktionsfragmentlängen. 4. Sie sollen einen Vektor konstruieren, um ein menschliches Proteinhormon in Zellkulturen zu produzieren. Besonders geeignet für dieses Protein sind CHO-Zellen (CHO = Chinese hamster ovary). Welche Bestandteile muss der Vektor enthalten? Denken Sie dabei an Promotor, Selektion und Signalpeptid. 5. Zur Entwicklung eines PCR-Tests für eine krankheitsauslösende Mutation steht die Sequenzinformation um die Mutationsstelle zur Verfügung: 5’...ATTGCCTAAGTCCGA GCT GAACCCGATTAAGGCTAT...3’ Bei den betroffenen Patienten sind die markierten Positionen (Fettmarkierung) deletiert. Die Sequenz 500 Basenpaare weiter in 3’-Richtung lautet: 5’...GCATTTGATCCATGGGCCTATTTTAGCCCATTGATGC...3’ Schlagen Sie Primersequenzen von 18 Nucleotiden Länge vor, um das gesunde Allel bzw. das mutierte Allel spezifisch in der PCR als Produkt zu amplifizieren. 6. Mittels PCR wurde DNA für eine Sequenzierungsreaktion von einem Patienten erhalten, der von seiner Mutter eine normale

Sequenz des Gens Y (5’...GGATCTGAATCCGTA...3’) und von seinem Vater ein mutiertes Gen (5’...GGATCTGGATCCGTA...3’) geerbt hat. Wie sieht das Ergebnis der Sequenzierung des gesamten PCR-Produkts mit den radioaktiven Verfahren (analog b) und dem automatisierten Fluoreszenzverfahren (analog c) aus? 7. Wie funktioniert eine Mikrosatellitenanalyse? Was kann das Ergebnis verfälschen? Denken Sie dabei an Repeat-Anzahl und Mutationen. 8. Beschreiben Sie die Klonierung eines Inserts in einem Plasmidvektor. 9. Wie kann ein Gen durch Erstellung einer cDNA-Bank isoliert werden?

019

KAPITEL 16

Intrazelluläre Kompartimente

Praxisfall

α

1

α

1

γ α

1

α

α

1

α

1

1

α α

α

1

1

Zur Orientierung

räumliche Trennungen

16.1 Aufbau eukaryontischer Zellen Zellkern Plasmamembran Organellen über die Struktur

funktionelle

Aspekte

Zytoplasma

1

intrazelluläres Kompartiment

Idealisierte schematische Darstellung einer eukaryontischen Zelle und ihrer Organellen. Die Darstellung der Organellen ist nicht maßstabsgerecht. (1) Zellkern mit Nucleolus, (2) kondensiertes Chromatin (Heterochromatin), (3) dekondensierte Chromatinfäden (Euchromatin) und (4) Kernhülle mit Kernporenkomplexen. (5) Raues, (6) glattes, (7) transitorisches endoplasmatisches Retikulum, (8) Prä-GolgiTransportintermediate, (9) Golgi-Apparat, (10) unreife Sekretgranula im trans -Golgi-Apparat und (11) reife Sekretgranula. (12) Mitochondrien, (13) Peroxisomen, (14) clathrinüberzogene Membranbucht und (15) clathrinüberzogene Vesikel, (16) Caveolae, (17) Endozytosevesikel und Endosomen, (18) multivesikuläres Körperchen, (19) Lysosomen und (20) Autophagolysosom. ABB. 16.1

Schon gewusst

Blick ins Labor

• Das Lichtmikroskop erreicht eine optischen Auflösung von 0,2 μm ( ). Antikörper ermöglichen den Nachweis der unterschiedlichen zellulären Bausteine (Proteine, Glykolipide, Zuckerstrukturen) und deren Zuordnung zu subzellulären Strukturen mit der Technik der Immunhistochemie . Antikörper gegen organellenspezifische Proteine gestatten die Markierung der verschiedenen zellulären Organellen. Zur Sichtbarmachung der Immunmarkierung im Lichtmikroskop werden an Antikörper gekoppelte Enzyme, Fluoreszenzfarbstoffe und Goldpartikel verwendet. In Ergänzung zu organellenspezifischen Antikörpern sind nichtimmunologische Reagenzien (sog. Tracker) zur Darstellung verschiedener zellulärer Organellen verfügbar. Gegenüber der klassischen Fluoreszenzmikroskopie kann mittels der konfokalen Laserscanningmikroskopie die Schärfe der Immunfluoreszenz enorm verbessert werden. Durch das konfokale optische Schneiden wird das nicht in der Fokusebene gelegene Fluoreszenzlicht herausgefiltert. Ein weiterer Vorteil der konfokalen Laserscanningmikroskopie besteht

darin, dass mit Serien von konfokalen optischen Schnitten die dreidimensionale Rekonstruktion der intrazellulären Organellen möglich wird. Die totale interne Reflexionsmikroskopie wird für die Untersuchung von Vorgängen eingesetzt, die sich nahe der Plasmamembran abspielen, wie z.B. Endozytose und Exozytose.

Lichtmikroskopische Darstellung von Zellen und Organellen . a) Kultivierte Rattenhepatozyten unter Hellfeldbedingungen; bedingt durch den schwachen Kontrast sind die Umrisse der Zellen und die Zellkerne mit den Nucleoli nur schattenhaft erkennbar. b) Durch Phasenkontrast werden die Gestalt der Zellen, insbesondere ihre feinen Zytoplasmafortsätze, die Zellkerne mit den Nucleoli und das perinucleäre granuläre Zytoplasma besser erkennbar. c) Durch das Differenzial-Interferenzkontrastverfahren (Nomarski) wird eine reliefartige, quasidreidimensionale Darstellung der Zellen erreicht. d) Das endoplasmatische Retikulum (ER) in einem kultivierten Rattenhepatozyten ist mit einem Antikörper gegen die Glucosidase II (eine glucosetrimmende Glykosidase im ER) mit der Technik der konfokalen Immunfluoreszenz dargestellt. Zur Sichtbarmachung der Bindung des primären Antikörpers wurde ein mit Fluoreszenzfarbstoff markierter sekundärer Antikörper eingesetzt, der die Immunmarkierung in Grün erscheinen lässt. e) Die gleiche Zelle, jedoch ist jetzt der Golgi-Apparat mit einem Antikörper gegen die Golgi-Mannosidase II rot markiert. f) Digitale Überlagerung von (d) und (e). Solche Doppelmarkierungen erlauben die Darstellung und Untersuchung verschiedener subzellulärer Strukturen in der gleichen Zelle. Konfokale Doppelimmunfluoreszenz für Glucosidase II (g) und für Glucosyltransferase (h) sowie digitale Überlagerung (i) , die zu einer gelborangenfarbenen Mischfarbe führt, da beide Proteine im ER vorhanden sind. N: Nucleus. ABB. 16.2

• Die Lebendzellbeobachtung mit Phasenkontrast und Zeitraffermikroskopie ist eine klassische Methode zur Analyse der Zellwanderung in Zellkulturen. Seit einigen Jahren ist es möglich geworden, die Beweglichkeit und den vesikulären Transport von einzelnen Proteinen in bzw. zwischen intrazellulären Organellen in lebenden Zellen zu analysieren. Grundlage hierfür sind ein natürliches fluoreszierendes Protein, das GFP (green fluorescent protein), und andersfarbig fluoreszierende Varianten, die gentechnologisch an das zu untersuchende Protein fusioniert werden. Der vesikuläre Transport zwischen dem ER und dem Golgi-Apparat kann in Zellen, die entsprechende fluoreszierende Fusionsproteine exprimieren, mit digitaler Videomikroskopie verfolgt werden. Moderne Fluoreszenz-Photobleichungstechniken , wie FRAP (Fluoreszenzerholung nach Photobleichung) und FLIP (Fluoreszenzverlust nach Photobleichung), ermöglichen es zudem, dynamische Vorgänge in intrazellulären Kompartimenten lebender Zellen zu untersuchen. • Die Transmissionselektronenmikroskopie übertrifft mit einer optischen Auflösung von etwa 20 nm die der Lichtmikroskopie deutlich. Die klassische Transmissionselektronenmikroskopie von 50–70 nm ultradünnen Gewebeschnitten ist nach wie vor unentbehrlich für die Untersuchung der intrazellulären Organellen ( ).

Elektronenmikroskopische Darstellung von Organellen in einer exokrinen Pankreasepithelzelle . a) Bei schwacher Vergrößerung sind lediglich der Zellkern (N) und das von Zisternen des rauen ER (rER) und von Zymogengranula (ZG) ausgefüllte Zytoplasma sowie grob der Golgi-Apparat (GA) erkennbar. b) Bei stärkerer Vergrößerung sind die verschiedenen Organellen, wie die Zisternen des rauen ER (rER), das transitorische ER (TE), ein PräGolgi-Transportintermediat (PGI), der Golgi-Apparat (GA), unreife Sekretgranula (CV), Zymogengranula (ZG) und Lysosomen (Ly), gut erkennbar. ABB. 16.3

• Bei der Immunelektronenmikroskopie werden Proteine durch spezifische, mit Goldpartikeln markierte Antikörper nachgewiesen ( ). Es können so intrazelluläre Organellen hinsichtlich der Anwesenheit und der Verteilung von Proteinen, Lipiden oder spezifischen Zuckerstrukturen untersucht werden. Die Goldpartikelmarkierung kann zudem quantifiziert werden und liefert dadurch Informationen zur Menge des untersuchten Moleküls.

Immunelektronenmikroskopische Lokalisierung von Proteinen in Organellen . a) Immungoldmarkierung für Glucosidase II im rauen ER; ultradünner Gefrierschnitt, Pankreas. Die Goldpartikel sind als schwarze Punkte sichtbar; Mitochondrium (M). b) Immungoldmarkierung für Amylase im rauen ER (rER), im Golgi-Apparat (GA), in unreifen Sekretgranula (CV) und Zymogengranula (ZG); ultradünner Gewebeschnitt von in Kunstharz eingebettetem Pankreas. Zellkern. ABB. 16.4

• Die Untersuchung von Serien konsekutiver ultradünner Schnitte ermöglicht die dreidimensionale Rekonstruktion von intrazellulären Strukturen. Dabei stellte sich z.B. heraus, dass Mitochondrien stark verzweigte Organellen sind. Neue Entwicklungen für die Fixierung von Kristallen makromolekularer Proteinkomplexe, Viren, Zellen und Geweben wie das Hochdruck-Schnellgefrieren haben die Elektronentomographie zur Methode der Wahl für die hochauflösende dreidimensionale Rekonstruktion werden lassen. So konnten z.B. das ER-Translokon, Proteasomen, 70S-Ribosomen oder Viren mit einer Auflösung von wenigen Å rekonstruiert werden. Die Kryoelektronentomographie erlaubt Strukturuntersuchungen und dreidimensionale Rekonstruktionen von ganzen Zellen und deren Bestandteilen wie z.B. der Kernporenkomplexe ( ) in tiefgefrorenem, quasi nativem Zustand. Schnelle Rechner ermöglichen dann die Rekonstruktion und Betrachtung der Strukturen aus den verschiedensten Blickwinkeln. So können auch interessante Einblicke in die räumliche Beziehung von Organellen zueinander erhalten werden.

16.2 Zellkern Interphasenzellkern Kernporenkomplexen Nucleoplasma

Kernhülle

Kernlamina

16.2.1 Nucleoplasma DNA R N A Nucleolus

Interchromatingranula kondensierte Chromatin

Cajal bodies (Coiled bodies) (Heterochromatin)

dekondensierten Chromatinfäden (Euchromatin)

Zellkern . a) Übersichtsvergrößerung: Nucleolus (Nu), kondensiertes Chromatin (C) und Interchromatingranula (IG) im Euchromatin. b) Zellkerndetail mit einem Nucleolus und kondensiertem Chromatin (C); fibrilläres Zentrum (fZ), dichte fibrilläre Komponente (dfK) und granuläre Komponente (gK) des Nucleolus. ABB. 16.5

Chromosomenterritorien

Kompartimente

kondensierte

Perichromatinfibrillen Nucleoli

Chromatin

innere Dynamik

Funktion Cajal

bodies Interchromatingranula

16.2.2 Kernhülle und Kernporenkomplexe perinucleäre Zisterne äußere Kernmembran

innere Kernmembran

Kernporenkomplexen

Kernhülle und Kernporenkomplexe. a) Kernhülle mit äußerer und innerer Kernmembran (Pfeilköpfe), die einen von einem Diaphragma (Pfeil) durchspannten Kernporenkomplex bilden; kondensiertes Chromatin (C), Zisternen des rauen ER (rER). Transmissionselektronenmikroskopie. b–d) Dreidimensionale Rekonstruktion eines intakten, transportkompetenten Kernporenkomplexes durch Kryoelektronentomographie: (b) Ansicht der zytoplasmatischen Seite, (c) Ansicht der nucleären Seite und (d) Querschnitt entlang der Längsachse des Kernporenkomplexes. Die drei übereinandergelagerten Hauptstrukturen des Zylinders sind der in die Kernhülle eingebettete, aus acht speichenartigen Elementen bestehende luminale Ring, der mit ihm verbundene, aus acht gleichen Untereinheiten aufgebaute zytoplasmatische Ringwulst sowie der mit ihm verbundene, ebenfalls aus acht gleichen Untereinheiten aufgebaute nucleäre Ringwulst. Von beiden Ringwülsten gehen acht Filamente aus. Die Filamente des nucleären Ringwulstes bilden mit dem distalen Ring eine korbartige Struktur. ABB. 16.6

Nucleoporinen

Grundgerüst eines Kernporenkomplexes

16.2.3 Kernlamina Kernlamina

Lamine Intermediärfilamente

Kernlamina. Die Kernlamina (Kl) liegt als ein amorph erscheinendes Band zwischen der inneren Kernmembran und dem kondensierten Chromatin; äußere Kernmembran (Pfeilköpfe), Zisterne des rauen ER (rER). ABB. 16.7

Klinik Mutationen

des

Lamin-A-Gens

Laminopathien

MERKE

16.3 Endoplasmatisches Retikulum

16.3.1 Raues endoplasmatisches Retikulum raue ER (rER) Z isternen

Ergastoplasma Ribosomen Polysomen

Raues endoplasmatisches Retikulum . a) Quergeschnittene parallel angeordnete Zisternen des rER in einem Hepatozyten der Rattenleber; Pfeilköpfe weisen auf Ribosomen an der zytosolischen Seite der ER-Zisternen. b) Erweiterte Zisternen (Sterne) des rER einer immunglobulinspeichernden Plasmazelle. c) Lokale Erweiterung des rER durch Aggregate fehlgefalteter Proteine. Diese auch lichtmikroskopisch sichtbaren Strukturen werden als RussellKörperchen (RB) bezeichnet. ABB. 16.8

Hauptaufgaben des rER

äußere Kernmembran

Nmorphologisch unterscheidbare Domänen transitorische ER

Zisternen

COP-II

ER exit site (ERES)

funktionelle Domänen

Qualitätskontrolle

Calnexin/Calreticulin-Zyklus

Qualitätskontrolle der Faltung von Glykoproteinen . a) Calnexin/Calreticulin-Zyklus für korrekt gefaltete Glykoproteine; Gls II = Glucosidase II, Cnx = Calnexin, Crt = Calreticulin, ER-Man = ERMannosidase; Asn = N-Acetylglucosamin b) Calnexin/Calreticulin-Zyklus und ERAD für fehlgefaltete Glykoproteine; GT = UDP-Glc-Glykoprotein-Glucosyltransferase. ABB. 16.9

• Über das Prozessieren durch Glucosidase I und Glucosidase II entstandene monoglucosilierte Glykoproteine werden von den ER-Lektinen Calnexin oder Calreticulin gebunden. Nach Abspaltung des Glucoserests durch Glucosidase II wird diese Bindung beendet. Ein korrekt gefaltetes Glykoprotein wird dann nach eventueller weiterer Prozessierung durch ER-Mannosidasen in den Golgi-Apparat transportiert ( ). • Bei Proteinfehlfaltung werden die Glykoproteine durch den Faltungssensor UDP-Glc-Glykoprotein-Glucosyltransferase erkannt und reglucosyliert und durchlaufen einen weiteren Calnexin/Calreticulin-Zyklus. • Wenn die Proteinfehlfaltung nicht behoben werden kann, werden diese Glykoproteine durch ER-assoziierte Degradation (ERAD) abgebaut ( ). Hierfür müssen sie aus dem Lumen des rER zurück zum Zytosol gebracht werden. Dieser Vorgang wird als Dislokation (oder Retrotranslokation) bezeichnet. Die ER-Mannosidase I spielt hierbei eine wichtige Rolle, da durch sie ein Mannose 8 -B-Isomer-Oligosaccharid generiert wird, das einen Glykocode für die Dislokation darstellt. Diese Oligosaccharidstruktur wird von EDEM1 (ER-degradation enhancing α1-mannosidase like protein 1), einem ERAD-Faktor, erkannt ( und ). Polyubiquitinierung

Abbau

Proteasomen

Schicksal fehlgefalteter Glykoproteine. (1) Fehlgefaltete Glykoproteine werden in das Zytosol disloziert und proteasomal abgebaut. (2) Unzureichende Kapazität der Proteasomen führt zur Ansammlung von Aggregaten fehlgefalteter Proteine im Zytosol, den sog. Aggresomen, die von Intermediärfilamenten umgeben sind. Fehlgefaltete Proteine können auch im Lumen des ER unlösliche Aggregate bilden, die nicht disloziert werden können. Dadurch kann das gesamte ER dilatiert sein (3) oder (4) nur umschriebene Anteile in Form der Russell-Körperchen. ABB. 16.10

• Infolge einer Überlastung (oder experimenteller Hemmung) der Proteasomen kann es zur Ansammlung und Aggregation fehlgefalteter Proteine im Zytoplasma kommen. Diese Einschlusskörper werden generell als Aggresomen ( ) bezeichnet und können bei chronisch-neurodegenerativen Erkrankungen wie z.B. der Parkinson-Krankheit, der amyotrophen Lateralsklerose und der Alzheimer-Krankheit gefunden werden. • Andererseits können fehlgefaltete Proteine unlösliche Aggregate im Lumen des rER bilden, die nicht disloziert werden können. Sie führen entweder zu einer generellen oder zu einer lokalen Erweiterung des rER ( ). Ersteres kann bei der sog. PiZVariante des α 1 -Antitrypsins beobachtet werden, Letzteres sind die Russell-Körperchen ( und ). Der durch die Ansammlung

fehlgefalteter Proteine verursachte ER-Stress und die Induktion einer Unfolded protein response (UPR; ) können zum Zelltod durch Apoptose führen. Beim α 1 -Antitrypsin-Mangel kann daraus eine Leberzirrhose resultieren. Klinik Proteinfaltungskrankheiten

zystische Fibrose

α

1

-Antitrypsin-Mangel

• Durch das fehlende Protein tritt ein zellulärer Funktionsverlust auf. • Die Anwesenheit von Einschlusskörpern (Aggresomen) kann einen Zellschaden verursachen. • Irreversibel fehlgefaltete Glykoproteine im rER führen zu einer Unfolded protein response mit ER-Stress , der Zelltod durch Apoptose verursachen kann. pharmakologischer Chaperone

16.3.2 Glattes endoplasmatisches Retikulum glatte ER (sER) frei von Ribosomen Konvoluten

von

Tubuli

Glattes endoplasmatisches Retikulum. In den Hepatozyten der Leber existieren sowohl reichlich rER als auch sER. Die Pfeilköpfe markieren Stellen des Übergangs vom rER in das sER. ABB. 16.11

sarkoplasmatischen

MERKE

Retikulums

der

Skelettmuskelfasern

N

-

16.4 Prä-Golgi-Transportintermediate Prä-Golgi-Transportintermediate

Transport von Frachtgut (Cargo) zwischen dem ER und dem Golgi-Apparat 60–80 nm großen Vesikeln vesikulären

bis 500 nm langen Tubuli Strukturen

cis

Prä-Golgi-Transportintermediate . a) Ein aus unterschiedlich großen vesikulären Strukturen und Tubuli zusammengesetztes Prä-Golgi-Transportintermediat (PGI). Es liegt zwischen dem transitorischen ER (tER), das eine von COP-II-überzogene Membranknospe bildet (Pfeilkopf), und dem Golgi-Apparat (GA) einer pankreatischen β-Zelle. b) Ein peripheres, nicht mit dem Golgi-Apparat assoziiertes Prä-Golgi-Transportintermediat (PGI) mit COP-II-überzogener Membranknospe (Pfeilkopf). ABB. 16.12

COP-II-überzogene Vesikel anterograden

Transport

Zelluläre Transportwege. Anterograder, von COP-II-Vesikeln vermittelter Transport von Cargo aus dem ER über Prä-GolgiTransportintermediate zum Golgi-Apparat (rote Vierecke und Pfeile) sowie retrograder, von COP-I-Vesikeln vermittelter Transport von Cargo vom Golgi-Apparat zum ER (blaue Dreiecke und Pfeile). (1) Lysosomale Enzyme werden im trans -Golgi-Netzwerk in clathrinüberzogene Membranknospen sortiert und in clathrinüberzogenen Vesikeln zu Lysosomen (Ly) transportiert. (2) Membranproteine werden über Vesikel und Tubuli aus dem trans -Golgi-Netzwerk in die apikale oder basolaterale Plasmamembran sortiert. (3) Durch clathrinüberzogene Vesikel oder Caveolae endozytiertes Material kann über Endosomen in Lysosomen (Ly) oder zum trans -GolgiNetzwerk und in andere Bereiche des Golgi-Apparats gelangen. ABB. 16.13

C O P -I retrograden

Transport

SNARE-Proteine

Qualitätskontrolle

Klinik

2

Hämophilie

MERKE

16.5 Golgi-Apparat Golgi-Apparat

Zisternen

Netzwerke

aus

Tubuli

Golgi-Apparat . a) Hufeisenförmig gestalteter Golgi-Apparat in einer insulinproduzierenden β-Zelle des Pankreas. Der Aufbau aus kompakten zisternalen Stapeln und dazwischengelegenen nicht kompakten Anteilen ist gut ersichtlich; cis -Seite des Golgi-Apparats (Cis), Anteile des trans -Golgi-Netzwerks (TGN), Sekretgranula (SG); Lysosom (Ly), Mitochondrium (M). b, c) Golgi-Apparat von Hepatozyten mit stark entwickeltem trans -Golgi-Netzerk (TGN). Die Immungoldmarkierung für Albumin in (b) ist sowohl in den Golgi-Zisternen als auch im TGN vorhanden. In (c) ist der Golgi-Apparat und insbesondere das TGN mit einer speziellen Kontrastierungstechnik hervorgehoben; cis -Seite des Golgi-Apparats (Cis), Peroxisom (PO). ABB. 16.14

c i s

trans-Golgi-Apparats

cis-Golgi-Apparat medialen Golgi-Apparats trans

Subkompartimente trans-Golgi-Netzwerk

trans

Funktionen

• Er wird als die Hauptkreuzung in der Zelle bezeichnet, da sich verschiedene Transportwege in ihm treffen und ihn durchkreuzen ( ). Unterschiedlichster Cargo wird aus dem ER zum Golgi-Apparat und zurück sowie durch den Golgi-Apparat und anschließend in Sekretgranula oder in Lysosomen weiter zur Plasmamembran transportiert. Der Transport innerhalb des Golgi-Apparats kann sowohl in anterograder als auch in retrograder Richtung erfolgen. Extrazelluläre Substanzen einschließlich Toxinen können über Endozytose in den Golgi-Apparat gelangen, und manche können von hier sogar in das ER transportiert werden.

• In ihm finden posttranslationale Modifikationen statt, wie z.B. die terminale Glykosylierung von N-Glykanen der Glykoproteine und der Glykolipide ( ), die O- Glykosylierung von Glykoproteinen, Phosphorylierungsreaktionen, die Synthese des Mannose-6-phosphat-Rests an lysosomalen Enzymen und die Sulfatierung von Proteoglykanen, von Oligosacchariden bestimmter Hormone oder anderer sekretorischer Proteine und von Tyrosin. • Die Synthese der Glykosphingolipide ( ) findet ebenfalls im Golgi-Apparat statt. • Im trans -Golgi-Apparat beginnt die endoproteolytische Umwandlung von Prohormonen in reife Hormone ( ). • Das trans -Golgi-Netzwerk ist eine wichtige Station für das Sortieren von Proteinen des sekretorischen Wegs, das die Bildung verschiedener Typen von Vesikeln und Tubuli beinhaltet. Die Sekretgranula sind dabei allein durch ihre Größe die eindrucksvollsten Vesikel. Des Weiteren werden kleine Vesikel für die sog. konstitutive Sekretion gebildet. Kleine clathrinüberzogene Vesikel vom trans -Golgi-Netzwerk dienen dem Transport von lysosomalen Enzymen. Sie entsprechen primären Lysosomen , die mit Endosomen fusionieren und die sekundären Lysosomen bilden ( ). MERKE

cis

trans

trans

16.6 Sekretgranula Sekretgranula

• Elektronenmikroskopisch weisen die reifen Sekretgranula von exokrinen Zellen häufig einen gleichmäßig strukturierten Inhalt auf. Beispiele hierfür sind die Zymogengranu la der azinären Pankreaszellen ( ) oder die Schleimgranula der Becherzellen.

Sekretgranula . a) Zymogengranula in einer azinären Pankreasepithelzelle mit homogem elektronendichtem Inhalt. b) Sekretgranula einer insulinbildenden β-Zelle mit elektronendichtem Kern und leer erscheinendem Hof. ABB. 16.15

• Die Sekretgranula von endokrinen Zellen enthalten i.d.R. einen sog. Dense core, der von einem luzenten Hof umgeben sein kann. Ein Beispiel hierfür sind die Sekretgranula der insulinproduzierenden β-Zellen des Pankreas ( ). Bildung der Sekretgranula

Bildung von Sekretgranula und regulierte Sekretion. (1) Aggregation sekretorischer Proteine in trans -Zisternen und dem trans Golgi-Netzwerk sowie Sortieren in clathrinüberzogene Membranknospen. (2) Bildung von unreifen Sekretgranula, die einen partiellen Clathrinüberzug haben und SNARE-Proteine (Balken) besitzen. (3) SNARE-Protein-vermittelte Fusion unreifer Sekretgranula. (4) Umwandlung in reife Sekretgranula durch Entfernung von Membranproteinen und nicht sekretorischer, luminaler Proteine durch clathrinüberzogene Vesikel. (5, 6) Ein Sekretionsstimulus führt zur Erhöhung des Ca 2+ -Spiegels, zum Abbau des Actinnetzwerks unter der Plasmamembran und zur Annäherung des Sekretgranulums. (7) SNARE-vermitteltes Andocken der Sekretgranula an die Plasmamembran. (8) Fusion der Sekretgranulamembran mit der Plasmamembran und nachfolgende Sekretion. (9) Rezyklieren der Sekretgranulamembran. ABB. 16.16

• Der erste Schritt umfasst das aktive Sortieren und die Bildung von Oligomeren der sekretorischen Proteine im Lumen des trans -Golgi-Apparats. Ein Teil der sekretorischen Proteine ist hierbei membranassoziiert, was für das Sortieren der übrigen wichtig ist. Die Membranassoziation wird über Lipidmikrodomänen (Rafts, ) vermittelt. Die aggregierten sekretorischen Proteine erscheinen elektronenmikroskopisch als kontrastreiche, rundliche Gebilde in lokal erweiterten Anteilen von trans -Golgi-Zisternen und des trans -Golgi-Netzwerks. • Der zweite Schritt besteht in der Bildung von unreifen Sekretgranula über die Abschnürung von Membranknospen im trans Golgi-Netzwerk. Sowohl die Membranknospen als auch die von ihnen gebildeten unreifen Sekretgranula weisen einen partiellen Clathrinüberzug auf. Bei der Bildung der unreifen Sekretgranula sind SNARE-Proteine wie das Syntaxin 6 wichtig. • In einem dritten Schritt kommt es, ebenfalls unter Vermittlung von SNARE-Proteinen, zur Fusion von unreifen Sekretgranula. • Der letzte Schritt besteht in der Umwandlung der unreifen in die reifen Sekretgranula. Dieser Reifungsprozess beinhaltet die Entfernung verschiedener Proteine der Sekretvesikelmembran (z.B. der SNARE-Proteine und des Clathrinadapterproteins AP1) sowie nichtsekretorischer, luminaler Proteine mittels clathrinüberzogener Vesikel.

regulierte Sekretion konstitutiven Sekretion

MERKE

16.7 Endozytose, Lysosomen und Autophagolysosomen Endozytose

• Die rezeptorvermittelte Endozytose erfolgt typischerweise durch clathrinüberzogene Membraneinbuchtungen (Coated pits) , aus denen sich clathrinüberzogene Vesikel (Coated vesicles) bilden ( ).

Endozytose . a) Clathrinüberzogene Membranbucht (Coated pit, cp) und clathrinüberzogenes Vesikel (Coated vesicle, cv); raues ER (rER). b) Charakteristische flaschenförmig gestaltete Caveolae der Plasmamembran (Pfeilköpfe). ABB. 16.17

• Endozytose kann aber auch durch Caveolae vor sich gehen, die charakteristische flaschenförmige Plasmamembraninvaginationen mit einem zytosolischen Überzug aus Caveolinen darstellen ( ). frühen Endosomen späten Endosomen multivesikulären

Körperchen

Lysosomen

Verdauungskompartimente

Nachweis von Lysosomen . a) Darstellung von Lysosomen in kultivierten Fibroblasten durch konfokale Immunfluoreszenz mit einem gegen ein lysosomales Membranprotein gerichteten Antikörper. b) Nachweis von Lysosomen mit einem Lyso-Tracker, einer fluoreszierenden schwachen Base, die im sauren Milieu der Lysosomen protoniert wird und akkumuliert. ABB. 16.18

sekundären Lysosomen primären

Lysosomen

t r a n s Vielzahl hydrolytischer

Enzyme

ATP-abhängige

Protonenpumpen Schutz

gegen

Eigenverdauung polylaktosaminhaltigen

Oligosacchariden LAMP

Lysosomen . a) Unterschiedlich große, unregelmäßig gestaltete Lysosomen. Der helle Spalt (Pfeilköpfe) besteht aus gegen die Selbstverdauung schützenden polylaktosaminhaltigen Zuckerseitenketten lysosomaler Membranproteine. b) Residualkörperchen mit myelinartigem Inhalt aus nicht verdaubarem Material. c) Die Beziehung zwischen Endozytose und Lysosomen kann elektronenmikroskopisch sichtbar gemacht werden, wenn mit Ferritin markierte Eiweiße endozytiert werden. Der Ferritinmarker ist dann sowohl in Endozytosevesikeln (Pfeilköpfe) als auch in multivesikulären Körperchen (MVK), die späten Endosomen entsprechen, und in Lysosomen (Ly) sichtbar. ABB. 16.19

Residualkörperchen

Autophagolysosomen Abbau von zelleigenen Bestandteilen

Autophagosomen. Autophagosom in einem Hepatozyten. Es besteht aus einer Doppelmembran (Pfeilköpfe), die ein Mitochondrium (Stern) mit angrenzendem Zytoplasmarest umschließt. Im umgebenden Zytoplasma befinden sich weitere Mitochondrien (M). ABB. 16.20

Bildung

der

Autophagolysosomen

Doppelmembran (Phagophore)

Sequestrierungsmembran Autophagosom

Fusion

mit

Lysosomen

Autophagolysosomen

Bildung der Autophagolysosomen. Schematische Darstellung der Autophagozytose eines Peroxisoms (PO), sog. Pexophagie. (1) Induktion und (2) Ausbildung einer Doppelmembran (Phagophore), von der das Peroxisom anfänglich partiell umgeben ist. (3) Wenn das Peroxisom vollständig von der Doppelmembran (Sequestrierungsmembran) umgeben ist, ist ein Autophagosom entstanden. (4, 5) Die Fusion zwischen Autophagosom und primären Lysosomen führt zur Bildung eines Autophagolysosoms und zur anschließenden lysosomalen Verdauung des Peroxisoms. ABB. 16.21

Klinik Lysosomale

Speicherkrankheiten

I-Zell-Erkrankung

Gaucher-Krankheit Fabry-Krankheit

β α

Lysosomale Speicherung bei der Fabry-Krankheit. Nierenbiopsie von einem Patienten mit Fabry-Krankheit. Das Zytoplasma eines Podozyten ist mit vergrößerten Lysosomen gefüllt, die zwiebelschalenartig angeordnete Glykosphingolipide enthalten. Sterne: Kapillaren. ABB. 16.22

MERKE

16.8 Mitochondrien Mitochondrien

(äußere und innere Mitochondrienmembran)

Intermembranraum

Cristae

Tu b u l i

Crista-Typ

Tubulus-Typ

Mitochondrien . a) Lichtmikroskopische Darstellung von Mitochondrien in kultivierten Fibroblasten mit einem Mito-Tracker, einem Farbstoff, der spezifisch durch den Mitochondrienstoffwechsel oxidiert wird und dann fluoresziert. b) Elektronenmikroskopische Struktur von Mitochondrien in einem Hepatozyten der Leber. Querschnitte der äußeren und inneren Mitochondrienmembran sind gut zu erkennen (Pfeilkopf). Die innere Mitochondrienmembran bildet Cristae. ABB. 16.23

mitochondriale

Matrix

Ribosomen

intramitochondriale

Partikel Speicherfunktion der Mitochondrien für Calcium

• Gemeinhin werden sie als die Kraftwerke der Zellen bezeichnet, da sie der Hauptsyntheseort für ATP sind ( ). Je nach dem Energiebedarf des betreffenden Zelltyps variieren daher die Zahl und Größe der Mitochondrien. • Zudem fließen hier viele Stoffwechselprozesse zusammen, in denen Acetyl-CoA entsteht – nämlich die Umsetzung des in der Glykolyse und im Aminosäurestoffwechsel entstehenden Pyruvats und die β-Oxidation der Fettsäuren – wie auch dessen weitere Verstoffwechslung im Zitronensäurezyklus. • In der Matrix finden zudem ein Teil des Harnstoffzyklus , die Bildung von Pyruvat in der ersten Umkehrreaktion der Gluconeogenese, die Bildung des Citrats für den Export der C 2 -Bausteine der Fettsäuresynthese, viele Schritte des katabolen und anabolen Aminosäurestoffwechsels , die ersten Schritte der Hämsynthese (Bildung des 5-Aminolävulats) sowie Teilschritte der Steroidhormonsynthese statt. • Mitochondrien spielen schließlich auch eine wichtige Rolle für die Einleitung der Apoptose ( ). MERKE

β

16.9 Peroxisomen Peroxisomen

Peroxisomen. Peroxisomen (PO) können von benachbarten Mitochondrien (M) durch das Fehlen einer Doppelmembran und von Cristae eindeutig unterschieden werden. Peroxisomen in der Rattenleber enthalten einen kristallinen Einschluss in der Matrix, der beim Menschen allerdings nicht vorkommt. ABB. 16.24

2

oxidativen

2

Enzyme β

Wasserstoffperoxid

peroxisomalen Peroxidase peroxisomale Katalase

Entgiftungsfunktionen

Cholesterinstoffwechsel Gluconeogenese Plasmalogenbiosynthese Biogenese

der

Peroxisomen

Synthese der peroxisomalen Membran- und Matrixproteine im Zytosol Import durch Peroxine

Klinik Peroxisomale Erkrankungen Störung der Bildung der Peroxisomen

isolierten Enzymmangel β

Z ellw eg er

Erkrankungen

MERKE 2

2

16.10 Zytoplasma

vieler

Zytoplasma Zytoskelett Stoffwechselvorgänge

Glykolyse Glykogen

Zytosol wässrige Reaktionsmedium

Organellen

Biosynthese der intrazellulären Proteine Gluconeogenese Pentosephosphatwegs Fettsäuresynthese Nucleotidstoffwechsels auf die Zelle

eintreffenden Signale weitergeleitet

MERKE

Z U S A M M E N FA S S U N G Zellkern

Endoplasmatisches Retikulum, Prä-Golgi-Transportintermediate und Golgi-Apparat

N -

cis tra n s

trans

Sekretgranula tra n s t r a n s trans 2+

Endozytose, Lysosomen und Autophagosomen

Mitochondrien

β

Peroxisomen 2

2

Zytoplasma

020

Fragen 1. Substanzen können vom Zellkern in das Zytoplasma transportiert werden. Welche Strukturen sind hierfür wichtig, und wie geschieht dieser Transport? 2. Nennen Sie Kernkörperchen und ihre Funktionen. 3. Was versteht man unter Laminopathien, und wie äußern sie sich? 4. Worin besteht der Unterschied zwischen COP-II- und COP-I-vermitteltem vesikulärem Transport? 5. Welche Formen des endoplasmatischen Retikulums können unterschieden werden, und welche Funktionen üben sie aus? 6. Wie entstehen Proteinfaltungskrankheiten, und welche zellulären Veränderungen bzw. Reaktionen haben sie zur Folge? 7. Welche Funktionen hat das trans -Golgi-Netzwerk? 8. In welchen Kompartimenten beginnt die Synthese der N- und der O-Glykane? 9. Welche Organellen dienen der zellulären Verdauung? 10. In welchen Organellen geht die β-Oxidation von ungesättigten Fettsäuren vonstatten?

KAPITEL 17

Zielsteuerung und intrazellulärer Transport von Proteinen

Praxisfall

Vibrio cholerae

Vibrio

cholerae

Zur Orientierung

Kern Zytosol gleichen

Kompartiment geordnete Verteilung

Kerntransport mitochondrialen Proteintransport

Sekretion

Endozytose oder Phagozytose

17.1 Prinzipien des intrazellulären Proteintransports

Zielerkennungssignale

Schon gewusst

Diffusion gleichmäßig verteilen Strukturen kontrollierter und gerichteter

• Ein gezielter Transport von Proteinen und Membranvesikeln erfolgt z.B. an den Mikrotubuli der Nervenzellfortsätze. • Ein Proteintransport mit Membranvesikeln ist eine der Voraussetzungen bei der Freisetzung von Antikörpern aus den BZellen des Immunsystems und der Sezernierung von Insulin in das Blut. • Bei der Translokation von Proteinen über biologische Membranen dagegen gelangen die Proteine in ein neues Kompartiment, z.B. aus dem Zytosol in den Zellkern, in die Mitochondrien oder in das endoplasmatische Retikulum. Der Proteintransport erfolgt dabei oft durch sehr enge Poren, weshalb sich die Proteine während der Translokation vollständig entfalten müssen.

17.2 Kerntransport 17.2.1 Kernporen Auflösung und Neubildung der Zellkerne im Zellzyklus Hüllmembran der Zellkerne

Kernlamina

Nucleoplasmin

Dissoziation und Neubildung der Kernmembran während des Zellzyklus. Durch geeignete Transportprozesse müssen nach der Auflösung des Zellkerns die löslichen Kernproteine, die sich zunächst im Zytosol verteilt hatten, erneut in den entstehenden Zellkern importiert werden. ABB. 17.1

Kernporen Kernporenkomplex

Schnitt durch eine Kernpore. Die Kernpore wird von Nucleoporinen gebildet, die in achtzähliger Rotationssymmetrie angeordnet sind. Die Struktur und die Funktion der als Transporter bezeichneten Struktur sind noch nicht endgültig geklärt. ABB. 17.2

achtzählige Rotationssymmetrie

Nucleoporine

Spoke complex Transporter

nucleäre

Korb

MERKE

17.2.2 Transportproteine der Importin-β-Familie

Transportprotein

Importin- β

-Proteine

Import eines Proteins aus dem Zytosol in den Zellkern. Das zu importierende Protein (die Fracht) trägt eine Kernlokalisationssequenz (NLS). Ran = GTP-bindendes Protein, GEF = Guaninnucleotidaustauschfaktor. ABB. 17.3

β

Importine Exportinen

β Adapterproteins Importin- α

-Proteine β

α α

ohne Beteiligung von Importin α β

MERKE

β

17.2.3 Import in den Zellkern Kernlokalisationssignale Kernlokalisationssignal NLS

• Dieses besteht im Fall des Nucleoplasmins aus der Aminosäuresequenz –Lys–Arg–(Aminosäure) 10 –Lys–Lys–Lys–Lys– Sowohl Lysin als auch Arginin sind positiv geladene Aminosäuren. Unter Vermittlung dieser Kernlokalisationssequenz bindet das Nucleoplasmin an Importin α, mit dem es in den Zellkern gelangt. • Das berühmteste (weil als Erstes eingehend charakterisierte) Kernlokalisationssignal eines Proteins ist ein Sequenzmotiv aus dem großen T-Antigen des SV40-Virus. Es handelt sich um die Sequenz –Pro–Lys–Lys–Lys–Arg–Lys–Val– Auch hier liegt eine Häufung positiv geladener Aminosäuren vor, insbesondere eine Ansammlung von Lysinresten. Im Detail unterscheidet sich diese Sequenz aber durchaus von der Kernlokalisationssequenz des Nucleoplasmins. Importin- α

-

bzw.

Importin- β

-spezifischen

lysinreiche Sequenzabschnitte α

mehrere unterschiedliche Erkennungssequenzen unterschiedlichen

Positionen

nicht entfernt werden

Das kleine GTP-bindende Protein Ran

RanGTP β

β

β.

i

NTF2

β β

Der RanGDP/RanGTP-Gradient als Triebkraft des Kerntransports β

• Im Zellkern liegt Ran überwiegend in Form von RanGTP vor und vermittelt die Freisetzung der Substratproteine vom Importin β. • Im Zytosol liegt Ran weitgehend in Form von inaktivem RanGDP vor, sodass sich die Substratproteine ungestört an das Importin β anlagern können.

β

• Im Zellkern befindet sich ein Guaninnucleotidaustauschfaktor (RanGEF, Ran guanine nucleotide exchange factor), der die Abgabe des GDP von Ran katalysiert und damit die Beladung von Ran mit neuem GTP ermöglicht. • Im Zytosol befindet sich ein Ran-spezifisches GTPase-aktivierendes Protein (RanGAP), das Ran veranlasst, das gebundene GTP zu GDP zu hydrolysieren. Triebkraft

β

β Nucleoporine

FG-Motiv.

MERKE β

17.2.4 Export aus dem Zellkern Export von Proteinen β

Exportine RanGTP

α. Kernexportsignale N E S leucinreiche Sequenzabschnitte

• Interessanterweise wird auch der Export der tRNA durch ein RanGTP-bindendes Mitglied der Importin-β-Familie vermittelt. Dieses Protein hat den Namen Exportin-t erhalten. • Die beiden Untereinheiten der Ribosomen werden im Nucleolus aus den rRNA und ca. 80 verschiedenen ribosomalen Proteinen zusammengesetzt. Alle ribosomalen Proteine werden aus dem Zytosol importiert und stellen einen großen Anteil der ständig in den Zellkern zu importierenden Proteine. Die großen und die kleinen Untereinheiten der Ribosomen werden nach ihrer Fertigstellung unabhängig voneinander durch die Kernporen hindurch in das Zytosol exportiert, wiederum unter direkter Beteiligung RanGTP-bindender Exportine. • Auch alle mRNA werden ausschließlich in Form bestimmter RNA-Protein-Komplexe exportiert. Diese scheinen aber keine Mitglieder der Importin-β-Familie zu enthalten. MERKE

17.3 Mitochondrialer Proteintransport 17.3.1 Zielerkennungssequenzen mitochondrialer Proteine

Zielerkennungssequenzen

Matrix N-terminalen Präsequenz α positiv

geladene

Aminosäuren

Präsequenz der Ornithin-Transcarbamylase (OTC). Die Präsequenz wird nach Import in die Mitochondrien zwischen den Aminosäuren in Position 32 und 33 abgespalten. ABB. 17.4

anderen mitochondrialen Kompartimente

Proteine der

Außenmembran

MERKE

α

17.3.2 Der TOM-Komplex der Außenmembran

zwei voneinander unabhängige Proteintransportsysteme

To m - P r o t e i n e n

Die Proteinimportmaschinerie der Mitochondrien. Der TOM-Komplex vermittelt den Proteintransport über die mitochondriale Außenmembran (AM). Gezeigt sind nur die drei wichtigsten Tom-Proteine. Der Proteinimport über den Intermembranraum (IMR) wird z.T. von mehreren kleinen Tim-Proteinen von 8–13 kDa vermittelt. Die Innenmembran (IM) enthält zwei unterschiedliche TIM-Komplexe, die beide zu ihrer Funktion das Membranpotenzial benötigen. Nur der Tim23-Komplex kooperiert mit mtHsp70. Die MPP (matrix processing peptidase) spaltet Nterminale Präsequenzen von Vorstufenproteinen ab. ABB. 17.5

• Tom20 (Molekülmasse 20 kDa) spielt an der Oberfläche der Mitochondrien eine wesentliche Rolle bei der Erkennung Nterminaler Präsequenzen. Man bezeichnet Tom20 deshalb auch als Importrezeptor . • Proteine, die unabhängig von Tom20 importiert werden, benötigen in der Regel Tom70 als Importrezeptor. Tom70 ist insbesondere der Importrezeptor für den ADP-ATP-Translokator und verwandte Proteine. • Die Importrezeptoren Tom70 und Tom20 sind mit dem Kanalprotein Tom40 verbunden, das in der mitochondrialen Außenmembran eine Pore von ca. 2 nm Innendurchmesser bildet. Der Tom40-Kanal ist die zentrale Eintrittspforte für den Proteinimport in die Mitochondrien. TOM-Komplex

17.3.3 Die beiden TIM-Komplexe der Innenmembran Tim-Proteinen Δ ΔΨ

• Der ADP-ATP-Translokator (das häufigste Protein der Innenmembran) und die ihm verwandten homologen Proteine werden überwiegend ohne eine Präsequenz synthetisiert. Die Mitglieder dieser Proteinfamilie werden von einem Komplex aufgenommen, der Tim22 als porenbildende Komponente enthält. Der Tim22-Komplex vermittelt dann auch die korrekte Insertion dieser Proteine in die Innenmembran. Da es sich bei den Substraten dieses TIM-Komplexes um sehr hydrophobe Proteine handelt, benötigen sie auf ihrem Weg vom Tom40-Kanal zur Tim22-Pore die Hilfe bestimmter kleiner Tim-Proteine von ca. 10 kDa, von denen sie im Intermembranraum in Lösung gehalten werden. Klinik Mohr-Tranebjaerg-Syndroms

• Proteine mit N-terminalen Präsequenzen werden von einem Komplex aufgenommen, der Tim23 als porenbildende Komponente enthält. Die typischen mitochondrialen Präsequenzen dienen also nicht nur der Bindung an den TOM-Komplex der Außenmembran und damit der Zielerkennung, sondern sie sind anschließend auch bei der gezielten Insertion in die Tim23-Pore von entscheidender Bedeutung. Interessanterweise sind Tim23 und Tim22 homologe Proteine, haben also ähnliche Aminosäuresequenzen. Unter Vermittlung mehrerer Adapterproteine bindet mtHsp70 (ein ATP-abhängiges mitochondriales Hitzeschockprotein von 70 kDa) an die Tim23-Pore, nimmt das translozierende Protein auf und zieht es in die Matrix. Im Anschluss an die Translokation werden die N-terminalen Präsequenzen nicht mehr benötigt und deshalb normalerweise von einer Prozessierungspeptidase (matrix processing peptidase, MPP) abgeschnitten. Nach Ankunft in der Matrix sind die reifen Proteine dadurch gegenüber den ursprünglichen Vorstufenproteinen um ca. 20–40 Aminosäuren verkürzt. Schon gewusst

Reste der ursprünglichen bakteriellen Proteintransportsysteme

• Bemerkenswert ist, dass weder der TOM-Komplex noch die beiden TIM-Komplexe nennenswerte Ähnlichkeiten zu bakteriellen Proteinen erkennen lassen. Lediglich das mtHsp70 , das mit dem Tim23-Komplex kooperiert, ist ein offensichtlicher Verwandter der bakteriellen Hitzeschockproteine von 70 kDa. • Die mitochondriale Innenmembran enthält allerdings unabhängig von den TIM-Komplexen noch das Protein Oxa1 , das ebenfalls unmittelbar an der Biogenese mitochondrialer Proteine beteiligt ist. Oxa1 ist ein Verwandter des bakteriellen YidC, das in der bakteriellen Plasmamembran mit Proteinexportporen assoziiert ist. Sowohl Oxa1 als auch YidC haben die Aufgabe, die Insertion bestimmter neu synthetisierter Proteine in die jeweilige Membran zu vermitteln. • Erst kürzlich wurde mit dem SAM- bzw. TOB-Komplex ein Proteinkomplex mit Ähnlichkeit zu bakteriellen Proteintransportsystemen in der mitochondrialen Außenmembran identifiziert. Der von manchen Arbeitsgruppen als SAM (sorting and assembly of mitochondria), von anderen als TOB (topogenesis of mitochondrial outer-membrane beta-barrel proteins) bezeichnete Komplex enthält u.a. das Protein Sam50 (= Tob55), das eine ausgeprägte Ähnlichkeit zum Omp85 der Außenmembranen gramnegativer Bakterien zeigt. Interessanterweise dienen beide Proteine ausschließlich dazu, die Insertion von β-Fass-Proteinen (beta-barrel proteins) in die jeweilige Zielmembran zu ermöglichen.

17.3.4 Mechanismen des mitochondrialen Proteintransports ΔΨ und ATP als Energiequellen

elektrophoretischen Effekt ΔΨ Membranpotenzial

Transport mitochondrialer Vorstufenproteine über die Innenmembran a) in einem ersten Schritt durch einen elektrophoretischen Effekt des Membranpotenzials auf die Präsequenz, b) in den folgenden Schritten durch mtHsp70. ABB. 17.6

mtHsp70

ATP hydrolysiert

mtHsp70

Chaperonproteine

Proteintransport und Proteinfaltung Tom-Pore α α

entfaltet

Tim23-Pore

Die Importkompetenz der Vorstufenproteine

cotranslationalem Import posttranslational Chaperonen

Chaperonproteine begleiten mitochondriale Vorstufenproteine sowohl im Zytosol als auch in der mitochondrialen Matrix. In beiden Kompartimenten zählen die Mitglieder der Hsp70-Familie zu den wichtigsten Chaperonproteinen. mtHsp70 ist das Hsp70 der mitochondrialen Matrix. Die Wechselwirkungen mit Hsp70 im Zytosol und in der Matrix sind der entscheidende Grund der ATP-Abhängigkeit des mitochondrialen Proteinimports. ABB. 17.7

Hsp70-Familie

Importkompetenz

mtHsp70

mtHsp70

• Proteinfaltung: Zum einen unterbindet mtHsp70 die Aggregation der neu importierten Proteine. mtHsp70 kooperiert dabei mit mehreren anderen Chaperonen und Faltungshelferproteinen, die zusammen ein flexibles Netzwerk alternativer Faltungswege bereitstellen, auf denen die verschiedenen neu importierten Proteine sicher zu ihren endgültigen Bestimmungsorten und Faltungszuständen gelangen können. • Proteintranslokation: In einer zweiten Funktion repräsentiert mtHsp70 den entscheidenden Motor des mitochondrialen Proteintransports. Wenn dem mtHsp70 das ATP als Energiequelle entzogen wird, kommt der Import sämtlicher Proteine in die Matrix zum Erliegen.

• Trapping: Verschiedene Experimente haben gezeigt, dass sich die Funktion des mtHsp70 beim Proteinimport zu einem erheblichen Teil auf eine im Grunde genommen rein passive Funktion beschränkt. Sobald die Vorstufenproteine vom Membranpotenzial in die Importpore gezogen worden sind, werden die in der Matrix exponierten Abschnitte der Polypeptidkette durch eine schnelle Anbindung von mtHsp70 festgehalten (Trapping). Die zunächst zufällige und ungerichtete Bewegung wird so in eine einwärtsgerichtete Bewegung überführt. mtHsp70 fungiert hier lediglich als Sperrklinke (molecular ratchet) und ist in dieser Hinsicht nur in einem eingeschränkten Sinn als Motor zu bezeichnen.

• Pulling: Möglicherweise übt mtHsp70 zusätzlich auch eine Funktion als Motor im engeren Sinne des Wortes aus. mtHsp70 ist zunächst über das Adapterprotein Tim44 an die Tim23-Importpore gebunden. Von Tim44 wird es ATP-abhängig auf die translozierende Polypeptidkette übertragen. Es scheint nun so zu sein, dass mtHsp70 im Moment der Ablösung vom Adapterprotein eine erhebliche Konformationsänderung durchmacht. Sollte mtHsp70 im gleichen Moment bereits an die translozierende Polypeptidkette gebunden sein, wäre es denkbar, dass dabei tatsächlich eine Kraft auf die Polypeptidkette übertragen wird (Pulling). Die Relevanz, die den ATP-abhängigen Konformationsänderungen des mtHsp70 zukommt, ist derzeit noch umstritten. Offenbar stößt die Biochemie hier an die Grenzen dessen, was sich in Bezug auf molekulare Mechanismen in der Zelle mit den derzeit zur Verfügung stehenden Methoden sicher nachweisen lässt.

17.4 Die Biogenese der Peroxisomen 17.4.1 PEX-Gene und Peroxine μ

β

Zellweger-Krankheit PEX-Gene Peroxine

peroxisomalen Matrixproteine

• PTS 1 befindet sich immer am C-Terminus des jeweiligen Proteins und besteht im typischen Fall aus der Sequenz Ser–Lys– Leu (SKL). Die meisten peroxisomalen Proteine besitzen diese SKL-Sequenz. PTS 1 -Sequenzen binden im Zytosol an das Rezeptorprotein Pex5 ( ).

ABB. 17.8

Funktion des Peroxins Pex5. Die Zielerkennungssequenz vom Typ PTS 1 dient zunächst der Bindung an das Protein Pex5 im Zytosol.

Die Ablösung von Pex5 und der Import in die Peroxisomen werden von mehreren anderen Peroxinen vermittelt.

• PTS 2 befindet sich immer am N-Terminus und besteht aus 20–30 Aminosäuren. Die Konsensussequenz der PTS 2 -Signale zeigt eine gewisse Variabilität: (Arg/Lys)–(Leu/Ile)–X 5 –(His/Gln)–(Leu). In vielen Fällen wird das PTS 2 nach Import in die Peroxisomen abgeschnitten. PTS 2 -Sequenzen binden an das Rezeptorprotein Pex7 .

17.4.2 Peroxisomaler Proteintransport

• Entstehung durch Teilung bereits vorhandener Peroxisomen • Entstehung durch Abknospung von Vesikeln vom endoplasmatischen Retikulum.

1 2

MERKE PEX

17.5 Proteintransport in das endoplasmatische Retikulum 17.5.1 Das Ribonucleoprotein SRP (cotranslationaler Import)

posttranslational

N-terminale

Signalsequenz

Präpeptid

Präproalbumins

Phe

Leu

Leu

Leu

Leu

Phe

Ile

Phe

SRP Ribonucleoprotein sechs Proteinen und einer RNA SRP54

Schema des SRP-Zyklus. SRP (signal recognition particle) bindet gleichzeitig an das Ribosom und an die hydrophobe Signalsequenz. Die Translation des Proteins wird dadurch aufgehalten und erst am Translocon wieder aufgenommen. Die tatsächlichen Größenverhältnisse der ribosomalen Untereinheiten und des Sec61-Komplexes zeigt . ABB. 17.9

weitere Translation zunächst aufgehalten Tr a n s l o c o n

SRP-Rezeptor GTP α

MERKE

17.5.2 Die Importpore des ER Das Translocon Ribosom Proteinimportpore

Tunnel des Ribosoms

großen Untereinheit

Translocon

Schnitt durch das Ribosom und den assoziierten Sec61-TRAM-Komplex. Der Kanal durch die große Untereinheit des Ribosoms hat eine Länge von ca. 9 nm und eine Weite von ca. 2 nm. ABB. 17.10

Proteinkomplex Sec61

• Die Untereinheiten des Sec61-Komplexes werden als Sec61α, -β und -γ bezeichnet. Es wurden mehrere weitere Membranproteine identifiziert, die ebenfalls mit dem Sec61-Komplex assoziiert sein können und auch dem Translocon zugerechnet werden, die aber nur bei der Translokation bestimmter Proteine benötigt werden. • Das Protein TRAM (translocation-associated membrane protein) ist in der ER-Membran vermutlich mit acht membranspannenden Domänen verankert und ebenfalls unmittelbar an der Porenbildung beteiligt. Im Translocon ist TRAM an der Ausbildung einer Stelle beteiligt, an der hydrophobe Abschnitte einer wachsenden Polypeptidkette in die Membran eingebettet werden können. TRAM hat damit eine wichtige Funktion in der Biogenese vieler Membranproteine . Membranspannende

Abschnitte ca. 20 ausnahmslos hydrophoben

Aminosäuren

Sec61-TRAM-Kanal hydrophobe Segmente hydrophilen

Anteile

Transloconassoziierte Proteine

Signalpeptidase

Oligosaccharyltransferase

N-

MERKE

17.5.3 Proteinfaltung und Proteinmodifikationen im ER

• Alle Proteine müssen jetzt erst noch ihre korrekte dreidimensionale Struktur einnehmen, d.h., sie müssen sich korrekt falten . Solange sie sich noch nicht in ihrer endgültigen nativen Konformation befinden, besteht die Gefahr, dass sie sich mit ihren hydrophoben Sequenzabschnitten zusammenlagern und unlösliche Aggregate bilden. Um dies zu verhindern, enthält auch das ER-Lumen eine Vielzahl an Chaperonen und Faltungshelferenzymen. • Fast alle Proteine werden im Lumen des ER kovalent modifiziert , zunächst durch Abspaltung der Signalsequenz, dann aber z.B. auch durch die Übertragung von Kohlenhydratseitenketten.

Proteinfaltung BiP

Sec63

Hsp90

Faltungshelfer des ER-Lumens. a) Domänen des Chaperons BiP. Bei Austausch des gebundenen ADP gegen ATP kommt es zu Konformationsänderungen, und die peptidbindende Domäne öffnet sich. Substratpeptide können dann leicht abgegeben oder aufgenommen werden. Nach Hydrolyse des ATP zu ADP wird das gebundene Substratpeptid hingegen festgehalten. Die ATP-Hydrolyse wird durch Bindung an das Partnerprotein Sec63 stimuliert. Alle anderen Mitglieder der Hsp70-Familie zeigen grundsätzlich den gleichen Aufbau. b) Die Protein-Disulfid-Isomerase (PDI) bildet mit ihren Substratproteinen kovalente Bindungen aus. Reduzierte PDI wird durch Glutathiondimere (GSSG) oxidiert (regeneriert), die im Lumen des ER in hoher Konzentration enthalten sind. ABB. 17.11

Protein-Disulfid-Isomerase Disulfidbrücken

Peptidyl-Prolyl-cis/trans-Isomerasen

cis trans trans c i s

Synthese

der

Lipoproteine

Kovalente Modifikationen

Glykosylphosphatidylinositol GPI-Anker

Verankerung von Proteinen in Membranen durch Fettsäuren. Palmitinsäure und Myristinsäure verankern Proteine, die zum Zytosol exponiert sind; GPI-verankerte Proteine befinden sich an der Außenseite der Plasmamembran. ABB. 17.12

Fettsäuren

N-

Glc 3 Man 9 (GlcNAc) 2

ABB. 17.13

Struktur von Dolicholphosphat (a) und Bildung N-gebundener Kohlenhydratseitenketten (b) .

Asparaginrests N-

3

9

2

Man 7 (GlcNAc) 2

MERKE

N-

17.5.4 Kontrolle der Proteinfaltung im ER Qualitätskontrolle

Qualitätskontrolle

ABB. 17.14

Qualitätskontrolle der Proteinfaltung im ER. Die Struktur der Kohlenhydratseitenketten ist in dargestellt.

Glucosyltransferase unvollständig

gefaltete

Calnexin Calreticulin Lektine

Glucosyltransferase eine zentrale Kontrollfunktion

ERAD: Abbau falsch gefalteter ER-Proteine

Proteasom retrograder

Transport

ERAD

Sec61-Pore Derlin-1

-2

-3

Ubiquitin

p 9 7

ATP-abhängiger

Motor

Klinik Mukoviszidose

zellulärer Stress System der Genregulation

UPR

Röntgen-Aufnahme des Thorax bei Mukoviszidose. Das Fehlen des CFTR in den Plasmamembranen beeinträchtigt in der Lunge die Immunabwehr und äußert sich deshalb in häufigen bakteriellen Infektionen. Die Aufnahme zeigt die dadurch ausgelöste chronische Entzündung sowie entzündungsbedingte sackartige Ausweitungen der Bronchien (Bronchiektasen). ABB. 17.15

MERKE

17.6 Sekretion 17.6.1 Transport durch COP-I- und COP-II-Vesikel Der sekretorische Weg Ve s i k e l

VTC cis trans

trans

Exozytose Endosomen Ly s o s o m e n

Sekretion und vesikulärer Transport. ER = endoplasmatisches Retikulum, COP = Coat protein, VTC = vesikotubuläre Cluster, TGN = trans -Golgi-Netzwerk, AP = Adapterprotein. ABB. 17.16

COP-I-Vesikel: Rücktransport zum ER kleine GTP-bindende Proteine

ARF cis

Coat proteins Typ I

retrograden

COP-I

Transport

cis trans-

cisKDEL-

Sequenz KDEL-Rezeptor cis

KDEL-abhängiger Rücktransport zum ER durch COP-I-Vesikel

COP-II-Vesikel: Transport vom ER zum Golgi-Apparat COP-II-Vesikel

Sar1

Bulk flow Mikrotubuli

Schon gewusst

cis cis

MERKE

17.6.2 Proteinreifung im Golgi-Apparat

• Sulfatierungen finden teils im Zytosol, teils im Golgi-Apparat statt. Im Golgi-Apparat werden die Kohlenhydratseitenketten mancher Glykoproteine mit Sulfatgruppen versehen. Zu diesen Glykoproteinen gehören insbesondere Bestandteile der extrazellulären Matrix. Manche Proteine werden auch unmittelbar an Tyrosinresten sulfatiert. Die Sulfatgruppen stammen bei allen Sulfatierungen von Phosphoadenosinphosphosulfat. • An den zytosolischen Seiten der Membranen des Golgi-Apparats – aber auch an anderen Membranen – werden verschiedene Proteine mit Lipidankern verknüpft ( ). Bei diesen Lipiden handelt es sich entweder um Isoprene (Farnesylgruppen [C 15 ] oder Geranylgeranylgruppen [C 20 ]) oder um gesättigte Fettsäuren (Myristinsäure [C 14 ]; Palmitinsäure [C 16 ]). • Manche Proteine, z.B. Albumin und Insulin, gelangen in Form von Proproteinen in den Golgi-Apparat. Derartige Proteine werden in den Vesikeln prozessiert , die sich vom trans -Golgi-Apparat ablösen. Ein klassisches Beispiel ist das Herausschneiden des C-Peptids aus dem Proinsulin ( ). • In den Zisternen des Golgi-Apparats erhalten auch die Kohlenhydratseitenketten der Glykoproteine ihre endgültige Struktur. Im cis -Golgi-Apparat werden zunächst drei weitere Mannoseeinheiten von den N-gebundenen Man 7 (GlcNAc) 2 Oligosacchariden entfernt. Im medialen und im trans -Golgi-Apparat werden dann wieder neue Zucker angeheftet, nämlich NAcetylglucosamin, Galaktose, Fucose und N- Acetylneuraminsäure. Die genaue Zusammensetzung der Endprodukte ist unterschiedlich. Vermutlich sind nicht alle Kohlenhydratseitenketten für alle Enzyme in gleichem Maße zugänglich. • Bereits im cis -Golgi werden einzelne N-gebundene Oligosaccharide in Position 6 einer Mannoseeinheit phosphoryliert. Alle Glykoproteine, die eine derartige Mannose-6-phosphat-Gruppe erhalten, werden nach Verlassen des Golgi-Apparats zu den Lysosomen transportiert. Im trans -Golgi-Apparat binden sie an einen membranständigen Mannose-6-phosphat-Rezeptor , der

diesen Transportweg sicherstellt. • Die Synthese O- gebundener Kohlenhydratseitenketten erfolgt im Golgi-Apparat durch Übertragung einzelner Zucker auf hydroxylierte Aminosäuren, also auf Serin oder Threonin . Im Gegensatz zu N- gebundenen Zuckern wird keine fertige große Struktur übertragen, sondern das Oligosaccharid wächst Schritt für Schritt an der Polypeptidkette. Als Donor für Zuckermonomere dienen überwiegend UDP-gebundene Zucker. • Auch die Enzyme für die Synthese der Blutgruppenantigene des AB0-Systems ( und ) befinden sich im Golgi-Apparat. Die Unterschiede der Blutgruppen kommen dadurch zustande, dass das Gen, das eine bestimmte Zuckertransferase kodiert, in der Bevölkerung in verschiedenen Allelen vorkommt. Deshalb wird an manche Glykolipide und Glykoproteine entweder NAcetylgalaktosamin (Bildung des A-Antigens) oder Galaktose (Bildung des B-Antigens) angehängt.

17.6.3 Transport zu Endosomen, Lysosomen und zur Plasmamembran Der Weg vom trans -Golgi-Netzwerk zu Endosomen und Lysosomen trans

• Proteine mit einer N- gebundenen, Mannose-6-phosphat-haltigen Kohlenhydratseitenkette gelangen zusammen mit dem Mannose-6-phosphat-Rezeptor in Vesikel, die von Clathrin ummantelt sind. Der Clathrinmantel löst sich bald wieder auf, und die nackten Vesikel fusionieren mit späten Endosomen , Membranstrukturen, die in ihrem Inneren bereits einen niedrigen pHWert aufweisen und darin den Lysosomen ähnlich sind ( ). Ein Effekt des niedrigen pH-Werts ist die Freisetzung der Mannose-6phosphat-haltigen Proteine von ihrem Rezeptor. Die späten Endosomen geben nun zwei Typen von Vesikeln ab: Der erste Typ bringt die nun entleerten Mannose-6-phosphat-Rezeptoren zurück zum trans -Golgi-Netzwerk, ein zweiter Typ von Vesikeln transportiert die freigesetzten Mannose-6-phosphat-markierten Proteine zu den Lysosomen . Viele Proteine, die auf diesem Wege zu den Lysosomen transportiert werden, sind Proenzyme . Sie werden in den Transportvesikeln proteolytisch gespalten und damit aktiviert. In den Lysosomen sind sie dann an den vielfältigen organellspezifischen Abbaureaktionen beteiligt. In jüngster Zeit findet zunehmend Beachtung, dass viele Partikel mithilfe von Autophagosomen zu den Lysosomen gelangen. Auf diese Weise können Partikel aus dem Zytosol in die Lysosomen gelangen ( ). Autophagosomen sind u.a. im Hinblick auf die Entstehung verschiedener neurodegenerativer Erkrankungen von Interesse, bei denen im Zytosol ungewöhnliche Proteinaggregate akkumulieren. • Proteine ohne Mannose-6-phosphat-Gruppe werden vom trans -Golgi-Netzwerk in große, oft unregelmäßig geformte Vesikel verpackt, die direkt zur Plasmamembran wandern und dort ihren Inhalt durch Exozytose an den Extrazellularraum abgeben. Die Membranproteine der Vesikel gelangen durch die Exozytose in die Plasmamembran. Längere Strecken innerhalb der Zelle werden von den Vesikeln an Mikrotubuli überwunden. Membranfusion durch SNARE-Proteine

SNAREProteine

N

-

v-SNAREs

t-SNAREs

SNARE-Motiv α

Einleitung der Membranfusion. Das SNARE-Protein des Vesikels und das SNARE-Protein der Zielmembran bilden zusammen mit SNAP-25 einen Komplex, in dem sich vier SNARE-Motive (α-helikale Sequenzabschnitte von ca. 60 Aminosäuren) zusammenlagern. Die SNAREMotive liegen parallel, sodass alle C-Termini zur jeweiligen Membran zeigen. Es bildet sich eine Coiled-coil-Struktur, in der sich die vier α-Helices gegenseitig umwinden. ABB. 17.17

Membranfusion

Dissoziation der SNARE-Komplexe durch NSF und α-SNAP α synaptische

Kernkomplex

Auflösung Hydrolyse von ATP NSF

α α α

Der NSF-Komplex kann SNARE-Komplexe in einer ATP-abhängigen Reaktion auflösen. NSF (N-ethylmaleimide-sensitive factor) zählt zur Gruppe der AAA-ATPasen. α-SNAP (Soluble NSF attachment protein) dient dem NSF als Adapter. ABB. 17.18

Schon gewusst

N-

AAA-ATPasen

MERKE

17.6.4 Sekretion von Neurotransmittern neurosekretorischer Vesikel

• Sekretorische Granula haben einen Durchmesser von ca. 100 nm und enthalten Neuropeptide. • Synaptische Vesikel sind wesentlich kleiner. Sie haben einen Durchmesser von ca. 50 nm und enthalten Neurotransmitter wie Acetylcholin, Glutamat oder Catecholamine, aber keine Neuropeptide.

Synaptobrevin Syntaxin SNAP-25 α

ABB. 17.19

Fusion sekretorischer Vesikel mit der präsynaptischen Membran. Synaptotagmin-1 vermittelt die Calciumabhängigkeit der Fusion.

aktive Zone Munc18 Munc13

Synaptotagmin-1

spannungsabhängige

Domänen

C 2 A und

C

2

B

des

Synaptotagmins

Calciumkanäle

Klinik Toxine

Clostridium Clostridium

tetani botulinum

5

α

17.7 Endozytose 17.7.1 Clathrinabhängige Endozytose

• Durch Phagozytose können auch größere Teilchen aufgenommen werden, z.B. Bakterien durch Makrophagen. Bei der Phagozytose spielt in jedem Fall das Zytoskelett eine entscheidende Rolle, insbesondere das Actin, das die Bewegungen der Zelle vermittelt, durch die die aufzunehmenden Partikel umschlossen werden. • Bei der Endozytose werden unter direkter Beteiligung von Clathrinen Vesikel von 50–100 nm Durchmesser gebildet. Solange dabei nur unspezifisch Flüssigkeitströpfchen aufgenommen werden, spricht man von Pinozytose . Sobald der Inhalt der Vesikel von Rezeptorproteinen der Membran bestimmt wird, handelt es sich um eine rezeptorvermittelte Endozytose . Adapterproteinen

Bildung clathrinummantelter Vesikel bei rezeptorvermittelter Endozytose. a) Adapterproteine (AP) bilden Komplexe mit Clathrin und einem Rezeptorprotein, z.B. dem Mannose-6-phosphat-Rezeptor. b) Struktur des Clathrin-Triskelions. c) Bildung des Vesikels. Der Clathrinmantel hat eine korbartige Struktur. Jede Verstrebung besteht aus vier schweren Ketten und kommt durch eine Überlagerung mehrerer Clathrinmoleküle zustande, wobei sich zwei Unterschenkel und zwei Oberschenkel antiparallel zusammenlagern. An der Abschnürung des Vesikels von der Membran ist das GTP-bindende Protein Dynamin beteiligt. d) Außenansicht eines Vesikels. ABB. 17.20

• Ein adapterproteinbindender Rezeptor ist bereits vorgestellt worden, nämlich der Mannose-6-phosphat-Rezeptor . Er bindet im Lumen des trans-Golgi-Netzwerks (TGN) die an Mannose phosphorylierten Glykoproteine und an der Außenseite den Adapterproteinkomplex AP1 . Der AP1-Komplex ist ein spezifischer Adapter für Clathrin am TGN. Die entstehenden Vesikel wandern anschließend zu den Endosomen. • Der Adapter AP2 hat eine entsprechende Funktion an der Plasmamembran . Dort bindet er z.B. an den LDL-Rezeptor und spielt eine Rolle bei der Endozytose der LDL. In den Synapsen vermittelt AP2 die Bildung sekretorischer Vesikel. Clathrin Triskelion

(Coated pit) (Coated vesicle)

Dynamin

Weiterer Transport am Beispiel LDL

LDL-Rezeptor

frühen Endosomen späten

Endosomen

Lysosomen

Schon gewusst M-Zellen

der

Peyer-Plaques

Tr a n s z y t o s e IgA-Antikörper

17.7.2 Endozytose über Lipid rafts und Caveolae Lipid

rafts

Caveolae Caveolin

Dynamin

Albumin

Endozytose und intrazellulärer Transport des Choleratoxins

5

1

Caveolae

Aufnahme und retrograder Transport des Choleratoxins. Das Choleratoxin gehört zur Gruppe der bakteriellen Toxine vom AB 5 Typ. Eine toxische A-Untereinheit ist dabei mit fünf B-Untereinheiten verbunden, die der Bindung des Toxins an die Zielzelle dienen. ABB. 17.21

Endosomen ER

KDEL-Signal

retrograden

COP-I-vermittelten

Sec61-Poren p97 Zytosol

α

Z U S A M M E N FA S S U N G Kerntransport

β β β β

Mitochondrialer Proteintransport

Peroxisomale Proteine

Proteintransport in das ER

α

β

γ

N-

Sekretion

α

α

Endozytose

021

Fragen 1. Proteine, die in den Zellkern, in die Mitochondrien oder in das ER importiert werden sollen, exponieren jeweils charakteristische Zielerkennungssignale. Warum bleiben die Zielerkennungssignale der Kernproteine dauerhaft erhalten, während diejenigen der mitochondrialen und der ER-Proteine nach der Translokation sofort entfernt werden? 2. Erläutern Sie, warum das Protein Bax, das durch Insertion in die mitochondriale Außenmembran Apoptose auslösen kann, keine typische N-terminale Präsequenz aufweist. Denken Sie bei der Beantwortung an die konkrete Funktion der klassischen Präsequenzen beim mitochondrialen Proteinimport. 3. Erläutern Sie, warum Proteine der Zelloberfläche oft glykosyliert sind, warum es aber sehr unwahrscheinlich ist, dass auch ein Protein der mitochondrialen Außenmembran glykosyliert sein könnte. 4. Die Glykoproteine der Schleimhäute, die Mucine, enthalten sowohl N- als auch O- glykosylierte Kohlenhydratseitenketten. Erläutern Sie, in welchem Zellorganell die jeweilige Glykosylierung stattgefunden hat. 5. Nennen Sie Proteine in der Membran des ER, die am retrograden Transport des defekten CFTR-Proteins bei Mukoviszidose beteiligt sein könnten. 6. Erläutern Sie, wie die toxische A-Untereinheit des Choleratoxins nach Bindung an die Zelloberfläche in das Zytosol der Zielzelle gelangt. 7. Erläutern Sie die Toxizität des Tetanustoxins. 8. Welcher Schritt in der Funktion der SNARE-Proteine ist ATP-abhängig? Denken Sie bei der Beantwortung an den vollständigen Reaktionszyklus der SNARE-Proteine.

KAPITEL 18

Lipidtransport und Regulation des Lipidstoffwechsels

Praxisfall

familiären Hypercholesterinämie

Zur Orientierung Lipidorganisation zellulärer Membranen

Energiehomöostase

Überleben der Zellen

Regulation von Stoffwechsel Kommunikation und Transport

Differenzierung

Wachstum

Lipidtransports innerhalb einer Zelle

interzellulären Lipidtransport Regulation von Lipid- und

Lipoproteinstoffwechsel

18.1 Intrazellulärer Lipidtransport nicht

zufällige

Lipidverteilung

vesikelunabhängige

18.1.1 Ausgangssituationen

• Die Biosynthese der meisten Lipide besteht aus mehreren Schritten, die in unterschiedlichen Organellen stattfinden: In der Regel beginnt sie mit der Produktion wasserlöslicher Vorläufermoleküle im Zytosol . Mit zunehmender Hydrophobizität der Metaboliten steigt die Notwendigkeit, weitere Syntheseschritte in einem lipophilen Milieu durchzuführen. Aus diesem Grunde erfolgen viele Schritte der Lipidsynthese in Membranen , v.a. des endoplasmatischen Retikulums . Für diesen Phasenwechsel sind Transportprozesse notwendig. Viele Lipide müssen für weitere Modifikationen in die Membranen anderer Organellen wie Golgi-Apparat (z.B. für die Synthese von Glykosphingolipiden) oder Mitochondrien (z.B. für die Desaturierung von Fettsäuren, die Oxidation von Sterinen oder die Synthese von Steroidhormonen) transportiert werden ( , , , , ). • Die verschiedenen Lipide der Zelle sind nicht gleichmäßig verteilt, weder zwischen den Organellen noch vertikal zwischen den beiden Schichten der Zellmembranen noch lateral innerhalb einer Lipidschicht. Auch diese asymmetrische Lipidverteilung innerhalb der Zelle und Zellmembranen wird durch Transportprozesse sichergestellt ( ). • Zellen können nicht wachsen oder sich teilen, ohne dass zusätzliche Membranen für die vergrößerte Außenfläche und die vermehrte Organellenzahl synthetisiert werden. Ein Grundprinzip der Membranbiosynthese ist, dass neue Membranen nur durch Anbau an bereits existierende Membranen entstehen können. Da die Synthese der einzelnen Lipide spezifische Enzyme in spezifischen Organellen erfordert, müssen die für die Membransynthese erforderlichen zusätzlichen Lipidmoleküle i.d.R. zwischen den Membranen verschiedener Organellen transportiert werden. • Schließlich ist auch der Transport von Lipiden zwischen verschiedenen Zellen und Organen ( ) mit zellulären Lipidtransportprozessen verknüpft: Für Efflux und Sekretion müssen die Lipide (z.B. Cholesterin) aus intrazellulären Organellen (z.B. endoplasmatisches Retikulum) zur Plasmamembran gebracht und dort durchgeschleust werden. Bei Influx und Aufnahme in die Empfängerzelle müssen die Lipide (z.B. Cholesterylester oder Fettsäuren) in umgekehrter Richtung die Plasmamembran überwinden und ihre primären Zielorganellen erreichen (z.B. Lysosomen bzw. Mitochondrien), von wo sie ggf. nach initialer Metabolisierung für weitere Funktionen zu anderen Organellen transportiert werden (z.B. Cholesterin zum endoplasmatischen Retikulum).

18.1.2 Mechanismen Mechanismen des intrazellulären Lipidtransports

Grundsätzliche Mechanismen des intrazellulären Lipidtransports . a) Transversale Bewegung. b) Transport durch einen Bilayer (Flipflop). c) Vesikulärer Transport. d) Durch Lipidtransferproteine erleichterter Transport zwischen benachbarten Membranen unterschiedlicher Organellen. ABB. 18.1

• laterale Diffusion innerhalb der Membran oder transversale Diffusion zwischen sich berührenden Membranen gleicher Organellen • Transport zwischen den beiden Schichten der Zellmembranen (Flipflop) • vesikulärer Transport zwischen weiter auseinanderliegenden Donor- und Akzeptormembranen • Lipidtransport über Lücken zwischen eng benachbarten Membranen unterschiedlicher Organellen mithilfe von Lipidtransferproteinen .

Tab. 18.1 Synthese und Transport von Fettsäuren und Membranlipiden

ABC = ATP-binding-cassette-Transporter, CE = Cholesterylester, CERT = Ceramidtransferprotein, CPT = Carnitin-Palmitoyltransferase, ER = endoplasmatisches Retikulum, FABPs = Fettsäurebindungsproteine, FATPs = Fettsäuretransportproteine, LTPs = Lipidtransferproteine, NPC = Niemann-Pick-Typ-C-Protein, NPC1L1 = NPC1-like-Protein 1, PITP = Phosphatidylinositoltransferprotein, PL = Phospholipide, SCP = Sterincarrierprotein, SR-B1 = Scavenger-Rezeptor B1, StAR = Steroidogenicacute-response-Protein, TAG = Triacylglycerine (Triglyceride)

Laterale und transversale Diffusion Diffusionskoeffizienten μ

μ

D iffusio n molekulare

Interaktionen

Raft-Domänen zwei äußeren Membranschichten sich berührender gleicher Organellen

zunehmender

Viskosität

nimmt die Transferzeit zu

Halbwertszeiten von Lipidbewegungen zwischen und durch zwei Doppelschichtmembranen . a) Transversaler Transfer zwischen den gleichen Schichten zweier sich berührender Lipiddoppelschichtmembranen („Interbilayer-Transfer“). b) Transfer zwischen den beiden unterschiedlichen Schichten einer Lipiddoppelschichtmembran („Transbilayer-Flipflop“). Die Stärke der Pfeile korreliert mit der Transferrate. DAG = Diglycerid, LPC = Lysophosphatidylcholin, PC = Phosphatidylcholin, Cer = Ceramid, SM = Sphingomyelin, GM 3 = Gangliosid GM 3 , Chol = ABB. 18.2

Cholesterin.

Flipflop Flipflop-Rate

zwischen den beiden Membranschichten einer Doppelmembran

durch zunehmende Viskosität verringert

• Flippasen gehören zur Familie der ATPasen und transportieren Lipide vom exofazialen Blatt der Lipiddoppelschichtmembran zum zytosolischen Blatt. • Floppasen sind ABC-Transporter , die den Lipidtransport in entgegengesetzter Richtung katalysieren. Dieser Transport ist oft mit einem Efflux verknüpft, z.B. von Cholesterin und Phosphatidylcholin, wenn extrazelluläre Akzeptoren für die Lipide vorhanden sind, z.B. High-density-Lipoproteine (HDL, ). • Scramblasen vermitteln den bidirektionalen Lipidtransport zwischen den beiden Schichten, nicht nur in der Plasmamembran, sondern auch in Membranen intrazellulärer Organellen, z.B. des endoplasmatischen Retikulums. Lipidtransfer an Membrankontaktstellen und Lipidtransferproteine endoplasmatische

Retikulum Membrankontaktstellen Lipidtransferproteine hydrophoben Tasche,

Domänen

Tab. 18.2 Intrazelluläre Lipidtransferproteine

CERT = Ceramidtransferprotein, FAPP = Phosphatidylinositol-4-phosphat-Adapterprotein, MLN6: Metastatic lymph nodeprotein 6, OSBP: Oxysterinbindungsprotein

Lipidtransfer an Membrankontaktstellen. Das endoplasmatische Retikulum (ER) verbindet viele Organellen durch Membrankontaktstellen, die für den Lipidtransfer genutzt werden (a). Lipidtransferproteine transportieren Lipidmonomere zwischen den Donor- und Akzeptormembranen in Form entweder einer Fähre (b) oder einer Brücke (c) . MKS = Membrankontaktstelle, PE = Phosphatidylethanolamin. ABB. 18.3

• Ein prominentes Beispiel ist das Steroidogenic-acuteresponse-Protein StAR , das als geschwindigkeitsbestimmender Schritt der Steroidhormonsynthese Cholesterin von der äußeren zur inneren mitochondrialen Membran transportiert ( ). Die cholesterinbindende Domäne von StAR findet sich auch in anderen zellulären Lipidtransportproteinen, die deswegen als StARTProteine zusammengefasst werden. Zu ihnen gehört das Ceramidtransferprotein CERT , das Ceramide aus dem endoplasmatischen Retikulum in den Golgi-Apparat transportiert, wo die Synthese der Phosphosphingolipide abgeschlossen wird ( ).

• Die Niemann-Pick-Typ-C-Proteine NPC1 und NPC2 vermitteln den Efflux von unverestertem Cholesterin aus Lysosomen z.B. in die Membranen des ER, wo es regulatorische Funktionen erfüllt oder durch die Cholesterin-Acyltransferase (ACAT) verestert wird. NPC1 und NPC2 binden Cholesterin durch eine Domäne, die als Sterin-Sensor-Domäne in mehreren Schlüsselproteinen des Cholesterinstoffwechsels, z.B. der HMG-CoA-Reduktase, vorkommt ( ). • Fettsäurebindungsproteine vom Herztyp ( H-FABP ) und Lebertyp ( L-FABP ) vermitteln den Transport von langkettigen freien Fettsäuren von der Plasmamembran in das Zytosol zur Veresterung zu Acyl-CoA. L-FABP vermittelt zudem den Transport langkettiger Acyl-CoAs zur Mitochondrienmembran. Die besondere Bedeutung der FABPs für die Mobilisierung von Fettsäuren zur β-Oxidation ist besonders durch die hohe Konzentration von H-FABP im Herzmuskel veranschaulicht, wo es bis zu 10% der zytosolischen Proteinmasse ausmacht. Klinik genetische Defekte

• Mutationen im Gen für den mitochondrialen Cholesterintransporter StAR verursachen die kongenitale lipoide adrenale Hyperplasie . Die Patienten können keine Steroidhormone produzieren und zeigen ein schweres Salzverlustsyndrom als Ergebnis des Mineralo- und Glucocorticoidmangels, sodass sie ohne Substitution der Corticoidhormone sterben. Beim Karyotyp XY verhindert der Testosteronmangel die Anlage der männlichen Gonaden, sodass diese Knaben phänotypisch als Mädchen geboren werden. • Defizienzen von NPC1 oder NPC2 schränken bei der Niemann-Pick-Krankheit Typ C die Cholesterylesterbildung ein und führen zu einer Akkumulation von unverestertem Cholesterin in Lysosomen. Die Patienten leiden unter einer fortschreitenden Neurodegeneration und haben oft eine Hepatomegalie.

Vesikulärer Lipidtransport Vesikeln von einer Donormembran abgeschnürt mit einer Akzeptormembran fusionieren

Membranveränderungen während des vesikulären Transports. Vesikulärer Transport beinhaltet die Ausstülpung einer Donormembran („budding“, 1), die Abtrennung des Vesikels („fission“, 2), den Transport durch das Zytosol (3), das Anstoßen („docking“, 4) und die Verschmelzung („fusion“, 5) mit einer Zielmembran (a) . Der sich abtrennende Vesikel kann eine von der übrigen Donormembran verschiedene Lipidzusammensetzung haben (b) , oder sich von einer asymmetrischen Membran mit unterschiedlicher Lipidzusammensetzung der inneren und äußeren Membran abtrennen (c) . Verschiedene P-Typ-ATPasen an spezifischen Stellen bewirken (d) die Translokation von Aminophospholipiden auf das zytosolische Blatt von Zellmembranen und treiben die Ausstülpung von Vesikeln voran, weil sich der laterale Druck durch die Membran fortsetzt (Doppelpfeile). Die blauen und grünen Boxen symbolisieren zwei verschiedene P-Typ-ATPasen, welche Aminophospholipide vom exofazialen (rote Linie) zum zytosolischen Blatt (blaue Linien) transportieren. (e) Auswirkungen der zylindrischen und konischen Formen des Phosphatidylcholins (PC) bzw. Phosphatidylethanolamins (PE) auf die Membrankrümmung. ABB. 18.4

Krümmung

Anzahl von Lipidmolekülen

• Zum Teil werden die Krümmungen durch integrale Membranproteine oder mit der Membran interagierende Proteine , z.B. COP-Vesikel, Kinesin oder Dynamin, erreicht. In diesem Szenario orientieren sich Lipide als Antwort auf die Proteinwirkungen um. Dabei können an Cholesterin und Sphingomyelin reiche Domänen, sog. Rafts, entstehen. • Zusätzlich spielen aber spezifische Lipidumverteilungen , z.B. durch Flipflop, oder die Verstoffwechslung von Lipiden durch Enzyme eine wichtige Rolle für die Abschnürung und Fusion von Vesikeln. Phospholipide z.B. haben jeweils eine spezifische geometrische Form. Das häufigste Membranphospholipid, Phosphatidylcholin , hat eine zylindrische Form und bildet flächige Membranen. Das zweithäufigste Phospholipid, Phosphatidylethanolamin , ist konisch und bildet konkave Krümmungen. An Abschnürungsstellen von Vesikeln bewirkt eine P-Typ-ATPase die Anreicherung von Phosphatidylethanolamin auf der zytosolischen Seite der Membran, was die Abschnürung erleichtert ( ). Auch Lysophosphatidsäure und Phosphatidsäure , die durch Lysophosphatidsäure-Acyltransferase und Phospholipase A 2 interkonvertiert werden, bilden gegensätzliche Krümmungen.

Phospholipide

Sphingomyelin und Cholesterin vom endoplasmatischen Retikulum via Golgi-Apparat zur Plasmamembran

Glyko- und Phosphosphingolipide

cis

cis

trans

trans

vom retrograden COP-I-vermittelten Transport ausgeschlossen trans

Vesikulärer Lipidtransport zwischen endoplasmatischem Retikulum (ER), Golgi-Apparat und Plasmamembran (PM). Cholesterin und Glycerophospholipide erreichen den Golgi-Apparat durch Vesikel. Ceramide werden vom ER durch Ceramidtransferproteine (CERT) für die Sphingomyelinsynthese in den trans -Golgi-Apparat transportiert. Glykosphingolipide werden im cis -Golgi-Apparat aus einem anderen Pool von Ceramiden synthetisiert, die durch vesikulären Transport dorthin gelangen. Für die Synthese von Lactosylceramiden und Gangliosiden werden die im ersten Schritt synthetisierten Glucosylceramide in das Lumen des Golgi-Apparats transloziert. Die roten Linien stellen an Sphingolipiden und Cholesterin reiche Raft-Domänen dar, blaue Linien an Glycerophospholipiden reiche Membranblätter. ABB. 18.5

Lipidaufnahme in Zellen

Lipoproteinen

• Die Lipoproteinaufnahme erfolgt mithilfe von Rezeptoren und mündet in einen vesikulären Transport , in dessen Verlauf

die Liganden oftmals in späte Endosomen und Lysosomen gelangen und die Rezeptoren rezykliert werden ( und ). • Für ihre Aufnahme als Monomere dissoziieren die Lipide von den Donorproteinen (z.B. die Fettsäuren von Albumin) oder den Mizellen (z.B. das Cholesterin im Darm) und werden mithilfe von Plasmamembranproteinen in die Zelle transportiert. Ein Beispiele für diesen Transportweg ist die Aufnahme von freien Fettsäuren in Darm-, Muskel- oder Fettzellen, die durch Fettsäuretransportproteine (FATP) und den Rezeptor CD36 zumindest erleichtert wird ( , und ), oder die Aufnahme von Nahrungscholesterin durch NPC1L1 (Niemann-Pick-Typ-C-like-Protein 1; ). Die Funktionsweise dieser Transporter ist (noch) nicht verstanden. MERKE

18.2 Interzellulärer Lipidtransport extrazelluläre

ABB. 18.6

Flüssigkeiten

Quellen und Ziele der Lipide von Lipoproteinpartikeln beim Transport im Blut .

• Die hauptsächlich vorkommenden Lipide des Plasmas sind Triglyceride , Cholesterin und Cholesterylester , Phosphatidylcholin und Sphingomyelin ( ). Die hydrophoben Lipide müssen für den Transport im wässrigen Plasma mit speziellen amphipathischen Proteinen, sog. Apolipoproteinen , komplexiert werden. Die entstehenden Komplexe von Lipiden und Apolipoproteinen heißen Lipoproteine .

Tab. 18.3 Hauptsächliche Lipide des Plasmas

bei Gesunden ohne weitere Risikofaktoren bei Patienten mit klinisch manifester Atherosklerose oder stark erhöhtem Herzinfarktrisiko (z.B. Diabetiker)

• Manche in deutlich geringeren Konzentrationen vorkommende Lipide, wie freie Fettsäuren oder Lysophosphatidylcholin , werden an Albumin gebunden transportiert.

18.2.1 Struktur der Lipoproteine Apolipoproteine Apolipoproteine amphiphiler

Apolipoproteine der Gruppen A, B, C und E

Charakter

Tab. 18.4 Eigenschaften wichtiger Apolipoproteine. Neben den genannten Funktionen im Lipoproteinstoffwechsel im engeren Sinne erfüllen einige Apolipoproteine zusätzliche, vom Lipoproteinstoffwechsel unabhängige Funktionen

HDL = High-density-Lipoprotein, IDL = Intermediate-density-Lipoprotein, LDL = Low-density-Lipoprotein, VLDL = Very-low-density-Lipoprotein, SR-B1 = ScavengerRezeptor der Gruppe B, ABCA1 = ATP-binding-cassette-Transporter A1, LCAT = Lecithin-Cholesterin-Acyltransferase, CETP = Cholesterylestertransferprotein

wasserunlösliche wasserlösliche

• Die wasserlöslichen Apolipoproteine können im Gegensatz zu ApoB zwischen den Lipoproteinen wechseln . Ihre Gene stammen von einem Ur-Apolipoprotein-Gen ab und haben sich im Genom durch intragenische Duplikationen und Rekombinationen vergrößert bzw. vermehrt und auf verschiedene Chromosomen verteilt. Oft bilden sie Gen-Cluster, z.B. APOLP 1 mit den Genen für ApoA-I, ApoC-III, ApoA-IV und ApoA-V auf Chromosom 11 und APOLP2 mit den Genen für ApoC-I, ApoC-II, ApoC-IV und ApoE auf Chromosom 19. Variationen des Ur-Apolipoproteins erscheinen in den Apolipoproteinen in Form repetitiver Sequenzmotive von elf Aminosäureresten (oft in Form von Tandems mit 22 Aminosäureresten), die jeweils amphipathische α -Helices bilden. In diesen α-Helices bilden die neutralen Aminosäurereste einerseits und die basischen und sauren Aminosäurereste andererseits je eine apolare bzw. polare Oberfläche ( ). Dieses Strukturmerkmal ist Voraussetzung für die Fähigkeit der Apolipoproteine, wie Detergenzien Lipide im Plasma lösen zu können.

Strukturen von Apolipoproteinen. Schematische Darstellung einer typischen amphipathischen α-Helix (Aufsicht) (a) und eines amphipathischen β-Faltblatts (Seitenansicht) (b) . Polare und apolare Aminosäurenreste sind in unterschiedlichen Farben dargestellt. ABB. 18.7

• ApoB ist sehr viel größer als die wasserlöslichen Apolipoproteine und enthält neben amphipathischen α-Helices auch amphipathische β -Faltblattstrukturen . essenzielle

Strukturbestandteile

als Liganden für Rezeptoren und als Aktivatoren oder Inhibitoren von Enzymen

Klinik

Apolipoproteinopathien Gen des Apolipoproteins E zwei häufige Polymorphismen ε

ε

ε

ε ε ε

ε

Allgemeine Strukturmerkmale der Lipoproteine

diskoidale

Partikel Doppelschicht von Phosphatidylcholinmolekülen

gürtelförmig zwei oder mehrere Apolipoproteinmoleküle apolaren

p o l a r e nα

zentrale Rolle in der Bildung der High-density-Lipoproteine

Schematischer Aufbau diskoidaler (a) und sphärischer (b) Lipoproteine sowie einer Lipidbindungstasche des ApoB (c). Diskoidale Lipoproteine (a) bestehen nur aus Glycerophospholipiden und Apolipoproteinen. Sphärische Lipoproteine (b) haben eine Hülle von amphipathischen Phospholipiden, freiem Cholesterin und Apolipoproteinen und einen Kern von völlig apolaren Triglyceriden und Cholesterylestern. In (a) und (c) sind die Kohlenwasserstoffketten des Phosphatidylcholins schwarz dargestellt, die Sauerstoffatome rot und Phosphor blau (a) bzw. magenta (c). α-Helicer der Apo A–I (a) und Apo B (c) sind türkis gefärbt, die β-Fallblattstrukturen im Apo B durch grüne Bänder (c). Im Bildausschnitt (b) zeigt die linke Hälfte einen Querschnitt durch einen LDL-Partikel mit Blick in den apolasenkern und die rechte Hälfte die Aufsicht auf einen LDLPartikel. ABB. 18.8

kugelige (sphärische) Partikel einfache

Schicht

der

partiell

amphipathischen

wasserlöslichen

Lipide

Apolipoproteine polaren

α

β

apolaren α β Kern der Lipoproteine

Lipoproteinklassen

Mit fallendem Lipid/Protein-Quotienten nimmt die Größe der Lipoproteine ab und ihre Dichte zu.

Tab. 18.5 Charakteristika der hauptsächlichen Lipoproteinklassen

Die Nomenklatur der Lipoproteinelektrophorese weicht teilweise von der der Serumproteinelektrophorese ab. Die entsprechenden Bezeichnungen in der Serumproteinelektrophorese sind daher in Klammern ergänzt.

• Chylomikronen • VLDL (Very-low-density-Lipoproteine mit sehr geringer Dichte) • LDL (Low-density-Lipoproteine mit geringer Dichte) • HDL (High-density-Lipoproteine mit hoher Dichte).

• Dominierende Kernlipidkomponenten in Chylomikronen und VLDL sind die Triglyceride; in LDL und HDL ist es Cholesterylester. • Chylomikronen, VLDL und LDL enthalten jeweils 1 ApoB-Molekül. HDL sind die einzigen Lipoproteine, die kein ApoB enthalten. In ihnen ist ApoA-I das wichtigste Strukturprotein.

weitere

Subklassen

• die Abgrenzung der Intermediate-density-Lipoproteine ( IDL , d = 1,006–1,019 kg/L) von VLDL • die Unterscheidung von HDL nach ihrer Dichte in größere HDL 2 (d = 1,063–1,125 kg/L) und kleinere HDL 3 (d = 1,125–1,21 kg/L) sowie nach ihrer elektrophoretischen Mobilität in α -HDL und prä- β -HDL . Blick ins Labor Trennung der Lipoproteine

Cholesterinkonzentrationen

2

2

Ultrazentrifugation

routinemäßige

Bestimmung

der

Cholesterinkonzentration

in

HDL

und

LDL

Klinik Konzentrationen von Cholesterin Herzinfarktrisiko um 1% pro 1 mg/dL Anstieg des LDL-Cholesterin-Spiegels HDL-Cholesterin-Spiegels

Schon gewusst Lipoprotein(a)

MERKE

um 2% pro 1 mg/dL Abfall des

18.2.2 Stoffwechsel der Lipoproteine

• Chylomikronenstoffwechsel und exogener Lipidtransport (= Transport von Nahrungslipiden) • VLDL-/LDL-Stoffwechsel und endogener Lipidtransport (= Transport von Lipiden, die in der Leber synthetisiert werden) • HDL-Stoffwechsel und reverser Cholesterintransport (= Transport von Lipiden aus der Peripherie zur Leber). Chylomikronenstoffwechsel und Transport der Nahrungslipide Lipasen Esterasen

Triglyceriden,

Phospholipiden

und

Cholesterylestern

resynthetisiert ApoB-48

mikrosomale Transferprotein (MTP) Chylomikronen

Chylomikronenstoffwechsel. Erklärung Text. C = Cholesterin, PL = Phospholipide, TAG = Triacylglycerin (Triglycerid), FS = Fettsäure; A-I bzw. A-IV = ApoA-I bzw. ApoA-IV, B-48 = ApoB-48, C’s = ApoC-I, ApoC-II und ApoC-III, E = ApoE; CM = Chylomikronen, Lp = Lipoprotein, HDL= High-density-Lipoproteine, LPL = Lipoproteinlipase, MTP = mikrosomales Transferprotein. Die offenen Symbole für die Lipoproteine veranschaulichen Cholesterin, die gefüllten Symbole Triglyceride. Der Farbwechsel von gelb nach orange soll die Änderung der Partikeleigenschaften, z.B. die relative Anreicherung der Core-Remnants mit Cholesterin, veranschaulichen. ABB. 18.9

Klinik genetische

Defekte

in

der

Chylomikronenbildung

Chylus mit ApoE und ApoC

s sowie Cholesterylestern

Lipoproteinlipase

angereichert

(LPL)

Aktiviert durch

ApoC-II

Klinik Defizienz

der

Lipoproteinlipase

oder

ihres

Aktivators

ApoC-II Typ-I-Hyperlipidämie oder Chylomikronämie-Syndrom

Plasmaproben von (von links nach rechts) normolipidämischen Kontrollpersonen, einem Patienten mit VLDL-induzierter Hypertriglyceridämie (Typ-IV-Hyperlipidämie), zwei Patienten mit chylomikroneninduzierter Hyperlipidämie sowie einer weiteren Kontrollperson. ABB. 18.10

• Die Oberflächen-Remnants sind reich an Phospholipiden, ApoA-I und ApoC ‘ s . Sie fusionieren mit kleinen HDLPartikeln zu größeren HDL-Partikeln. • Die Core-Remnants enthalten relativ viele Cholesterylester sowie ApoB-48 und ApoE . Sie werden über ApoE als Ligand durch den LDL-Rezeptor und andere Mitglieder der LDL-Rezeptor-Genfamilie (insbesondere LDL-receptor-related-Protein 1 [LRP1] = Chylomikronen-Remnant-Rezeptor) auf den Hepatozyten erkannt, endozytiert und degradiert. Das intrazelluläre Schicksal der Core-Remnants gleicht aber dem der LDL. Im Unterschied zu ApoB-100, das für die Eliminierung der LDL essenziell ist, spielt ApoB-48 für den Katabolismus der Chylomikronen-Remnants keine Rolle, weil ihm die carboxylterminal gelegene LDL-Rezeptor-Bindungsdomäne fehlt. Halbwertszeit

MERKE

VLDL- und LDL-Stoffwechsel und Transport der hepatischen Lipide VLDL

Leber ApoB-100

mikrosomale

Transferprotein

(MTP) ApoE

ApoC

s

VLDL-/LDL-Stoffwechsel. Erklärung Text. C = Cholesterin, PL = Phospholipide, TAG = Triacylglycerin (Triglycerid), FS = Fettsäure; B-100 = ApoB-100, C’s = ApoC-I, ApoC-II und ApoC-III, E = ApoE; Lp = Lipoprotein, HL = hepatische Lipase, LPL = Lipoproteinlipase, MTP = mikrosomales Transferprotein. Die offenen Symbole für die Lipoproteine veranschaulichen Cholesterin, die gefüllten Symbole Triglyceride. ABB. 18.11

Transport von Fettsäuren und damit Energie

Lipoproteinlipase

(LPL)

Intermediate-density-Lipoproteine (IDL)

hepatische Triacylglycerinlipase (HL)

LDL

nur noch ApoB-100

LDL-Rezeptoren Hepatozyten und steroidhormonproduzierenden Zellen mehreren

Domänen

ApoB-100

ApoE

Endozytose

Bindung von

Adapterproteinen

ABB. 18.12

Schematische Struktur von drei Mitgliedern der LDL-Rezeptor-Genfamilie .

Clathrin-coated pits Vesikel fusionieren frühen Endosomen

• Abhängig vom Bedarf an weiterem Cholesterin werden die LDL-Rezeptoren „rezykliert“ , indem sie zusammen mit ggf. neu synthetisierten LDL-Rezeptoren zur Zelloberfläche transportiert werden, um dort erneut LDL-Partikel aufzunehmen ( ).

Intrazelluläre Prozessierung von LDL und LDL-Rezeptoren. CE = Cholesterylester. ABB. 18.13

• Die LDL selbst gelangen in späte Endosomen und Lysosomen, wo ApoB-100 durch Proteasen und die Lipide durch Phospholipasen, Sphingomyelinase und die saure Cholesterylesterhydrolase (ACEH = saure Lipase) hydrolysiert werden. Das durch ACEH freigesetzte freie Cholesterin wird über die Niemann-Pick-Typ-C-Proteine (NPC) 1 und 2 aus dem Lysosomen freigesetzt und gelangt in das endoplasmatische Retikulum ( ), wo es vielfältige regulatorische Funktionen ausübt, um die Überladung der Zelle mit Cholesterin zu verhindern:

– Die HMG-CoA-Reduktase und damit die Neusynthese von Cholesterin werden gehemmt . – Die Expression des LDL-Rezeptor-Gens wird unterdrückt und die weitere Aufnahme von LDL damit verhindert. – Die Acyl-CoA-Cholesterin-Acyltransferase und damit die Veresterung des Cholesterins werden stimuliert . – Leberzellen sezernieren überschüssiges Cholesterin in die Galle , entweder direkt oder nach Konversion in Gallensäuren.

Cholesterinaufnahme an

Dichte

LDL-Rezeptoren Gonaden

Nebennierenrinde Leberzellen Leber

LDL-Rezeptors

für

die

Regulation

der

Entsorgung von Cholesterin in die Leber Cholesterinhomöostase

Schlüsselrolle des

familiärer Hypercholesterinämie

Klinik familiären Hypercholesterinämie

Erhöhungen

der

Plasmakonzentrationen von Gesamt- und LDL-Cholesterin

(Statine)

schwere Hypercholesterinämie

Mutationen in der LDL-Rezeptor-Bindungsdomäne des ApoB-Gens

autosomal-rezessiv vererbte Formen

Schon gewusst Genfamilie

α

2

Ausnahme Makrophagen Lipoproteinrezeptoren

unregulierte Scavenger-Rezeptoren

unbegrenzt modifizierte LDL und damit Cholesterin auf

Modifikation von LDL und rezeptorvermittelte Endozytose nativer und modifizierter LDL . iNOS = induzierbare Stickoxidsynthase, LDLR = LDL-Rezeptor, LO = Lipoxygenase, MPO = Myeloperoxidase, SR-A = Scavenger-Rezeptoren der Gruppe A. ABB. 18.14

zytosolischen Cholesterylestertröpfchen Schaumzellen Cholesterineffluxprozesse aktiviert

Die Modifizierung der LDL-Partikel

(5-Lipoxygenase und 15-Lipoxygenase)

Myeloperoxidase,

Stickoxidsynthase

oder NADPH-Oxidase partielle Hydrolyse

Klinik Atherosklerose

Schlüsselereignisse in der Pathogenese der Atherosklerose . a) Initiation der Läsion b) Progression der Läsion c) Plaqueruptur. ABB. 18.15

• Initiation der Läsion: Die erste (reversible) Phase der Atherosklerose ist gekennzeichnet durch fettige Streifen (fatty streaks) im Subendothel. Diese enthalten lipidbeladene Makrophagen (Schaumzellen). Sie entstehen aus Monozyten, die nach Endothelaktivierung aus dem Blutstrom in die Intima der Arterienwand einwandern und dort mittels Scavenger-Rezeptoren LDL aufnehmen, die auch durch das Endothel in die Intima gelangt sind und dort oxidativ oder enzymatisch modifiziert wurden. Zum Teil wird das in Makrophagen akkumulierte Cholesterin durch Efflux aus HDL freigesetzt. • Progression der Läsion: Diese initiale Läsion wird meist durch eine entzündliche Bindegewebsvermehrung abgekapselt, welche die Stenosen atherosklerotischer Arterien verursacht. Die Schaumzellen tragen hierzu bei, weil sie eine Vielzahl von Cytokinen und Wachstumsfaktoren freisetzen, welche die Aktivierung des Endothels unterhalten und weitere weiße Blutzellen in die Arterienwand einwandern lassen sowie die Proliferation und Migration von glatten Muskelzellen der Media induzieren. Die in die Intima eingewanderten glatten Muskelzellen sezernieren Matrixproteine, die zusammen mit den glatten

Muskelzellen eine fibröse Kappe bilden, welche die Makrophagen abschirmt. • Plaqueruptur: Die Schaumzellen gehen z.T. in Apoptose und lassen extrazelluläre Lipidablagerungen zurück. Sie sezernieren auch Metalloproteinasen (MMP), welche die Matrix degradieren und damit die fibröse Kappe destabilisieren, bis sie allenfalls reißt. Das Kollagen der Matrix ist ein starkes Signal für die Plättchenaktivierung. Der von den Makrophagen freigesetzte Gewebsfaktor aktiviert die Gerinnung. Als Ergebnis der Plättchen- und Gerinnungsaktivierung kann es zu einem akuten thrombotischen Verschluss der betroffenen Arterie kommen. In Koronargefäßen ist dieses Ereignis der letzte Schritt in der Entstehung von Herzinfarkten.

MERKE

HDL-Stoffwechsel und reverser Cholesterintransport

ApoA-I als zentrales Strukturprotein

reverser Cholesterintransport antiatherogene Funktion der HDL

extrazellulär ApoA-I

prä-β-HDL HDL

nascente β

HDL-Stoffwechsel . ABC = ATP-binding-cassette-Transporter, ApoA-I = Apolipoprotein A-I, HDL = High-density-Lipoproteine, LCAT = Lecithin-CholesterinAcyltransferase, LDL = Low-density-Lipoproteine, LDL-R = LDL-Rezeptor, LPL = Lipoproteinlipase, PLTP = Phospholipidtransferprotein, TGRL = triglyceridreiche Lipoproteine (VLDL und Chylomikronen), VLDL = Very-low-density-Lipoproteine. ABB. 18.16

diskoidale HDL Lipideffluxprozess Tangier-Krankheit

freie Cholesterin

sphärischen

HDL

Phosphatidylcholin Lecithin-Cholesterin-Acyltransferase

Cholesterylester Lysophosphatidylcholin

Kern H D L3

Cholesterinefflux

Phospholipidtransferprotein

(PLTP) HDL-Reifung

HDL 2

(LCAT)

Bildung von Cholesterylestern und Lysophosphatidylcholin aus Cholesterin und Phosphatidylcholin (= Lecithin) durch die LecithinCholesterin-Acyltransferase (LCAT). ABB. 18.17

2

direkte

und

indirekte

Transfermechanismen

• Der indirekte Transport ist beim Menschen der quantitativ wichtigste und wird durch das Cholesterylestertransferprotein (CETP) vermittelt ( ). Dieses Protein tauscht Triglyceride von ApoB-haltigen Lipoproteinen (v.a. VLDL, IDL oder LDL) gegen Cholesterylester der HDL. Durch diesen Transfer werden die ursprünglich cholesterinarmen VLDL zu cholesterinreichen LDL , die somit letztlich das Cholesterin der HDL zur Leber transportieren. Die von den VLDL erworbenen Triglyceride in HDL sind ein bevorzugtes Substrat der hepatischen Lipase (HL) und haben eine sehr kurze Halbwertszeit. Im Ergebnis der kombinierten Aktion von CETP und HL entstehen wieder kleinere HDL 3 und lipidarmes ApoA-I. • Der direkte Transport der HDL-Lipide in die Leber involviert rezeptorabhängige Prozesse , die weniger gut verstanden sind. Einer ist die selektive Cholesterylesteraufnahme , die durch SR-B1 vermittelt wird ( ). Bei diesem Prozess werden nur die Kernlipide der HDL aufgenommen, während die Apolipoproteine extrazellulär bleiben. Schließlich gibt es die rezeptorvermittelte Endozytose von HDL, die im Fall von ApoE-haltigen HDL durch Mitglieder der LDL-Rezeptor-Genfamilie erfolgt. ApoE-freie HDL werden durch einen noch nicht identifizierten ApoA-I-Rezeptor aufgenommen. Cholesterin wird in die Galle sezerniert

Lipide und Proteine der HDL vorwiegend unabhängig voneinander verstoffwechselt

Klinik HDL-Cholesterin Te s t o s t e r o n

Östradiol

• Bekannte monogene Ursachen des niedrigen HDL-Cholesterins sind Defekte in den Genen von ApoA-I, ABCA1 und LCAT. Heterozygotien für solche Defekte erklären etwa 10% der Befunde von HDL-Cholesterin < 5. Perzentile bei Mitteleuropäern oder weißen Nordamerikanern (ca. 30 mg/dL bei Frauen, ca. 25 mg/dL bei Männern).

• Wichtige nichtgenetische Ursachen des niedrigen HDL-Cholesterins sind Übergewicht, körperliche Inaktivität, Rauchen, einige Grundkrankheiten (z.B. Diabetes mellitus Typ 2, Entzündungen) und Medikamente (z.B. Anabolika, einige Diuretika). Entsprechend sind Gewichtsreduktion, Sport und Nichtrauchen sowie die Korrektur von Grundkrankheiten und Medikationen die wichtigsten Maßnahmen zur Erhöhung des HDL-Cholesterins. Hoch dosierte Nicotinsäure ist das derzeit effektivste Medikament zur Erhöhung eines erniedrigten HDL-Cholesterin-Spiegels.

MERKE

18.3 Regulation des Lipidstoffwechsels 18.3.1 Cholesterinstoffwechsel negative Feedback-

positive Feedforward-Mechanismen

• Ziel der negativen Feedback-Regulation ist die Begrenzung der Zufuhr von freiem Cholesterin durch Synthese, rezeptorvermittelte Aufnahme oder Freisetzung aus dem Cholesterylester-Pool. Dies passiert sowohl auf transkriptioneller Ebene , indem z.B. die Expression von HMG-CoA-Reduktase und LDL-Rezeptor herunterreguliert wird, als auch auf posttranslationaler Ebene , indem die HMG-CoA-Reduktase gehemmt oder die Acyl-CoA-Cholesterin-Acyltransferase (ACAT) stimuliert wird. Bei diesen Prozessen spielen Proteine mit sterinsensitiven Domänen eine Schlüsselrolle. Die meisten von ihnen, z.B. HMG-CoA-Reduktase, Niemann-Pick-Typ-C-Proteine, ACAT und das SREBP-cleavage-activating-Protein (SCAP), sind mit transmembranösen Helices in den Membranen des endoplasmatischen Retikulums verankert. Die ERMembranen enthalten im Vergleich zu anderen Zellmembranen wenig Cholesterin, sodass Fluktuationen in der Cholesterinbeladung schnell die Aktivität dieser als Cholesterinsensoren wirkenden Proteine modulieren. • Ziel der positiven Feedforward-Regulation ist die Eliminierung von überschüssigem Cholesterin aus Zellen und dem Organismus. Die Schlüsselfunktion in diesem Prozess wird von einem nucleären Hormonrezeptor erfüllt, dem Leber-XRezeptor (LXR) . Dieser wird durch oxidierte Sterine, sog. Oxysterine, aktiviert. Er induziert die Expression von Genen für Transporter, die Cholesterin exportieren, z.B. ABCA1, ABCG5 und ABCG8. Negative Feedback-Regulation

Sterol

regulatory

elements

(SREs)

• Der Transkriptionsfaktor wird im Golgi-Apparat durch zwei Proteasen S1P und S2P aus einem Vorläuferprotein des Sterolregulatory-element-binding-Proteins (SREBP) 2, pSREBP2 , herausgeschnitten ( ). Dies passiert allerdings nur bei niedriger Cholesterinkonzentration im ER.

Cholesterinabhängige Prozessierung von SREBP und transkriptionelle Regulation durch SREBP bei (a) niedriger und (b) hoher Cholesterinkonzentration im ER. SRE = Sterol regulatory element, SREBP = Sterol-regulatory-element-binding-Protein, pSREBP = SREBP-Vorläufer, mSREBP = reifes SREBP, SCAP = SREBP-cleavage-activating-Protein; S1P und S2P = SREBP-Proteasen 1 und 2, Insig = Insulin-induced gene. ABB. 18.18

• Bei ausreichender oder hoher Cholesterinkonzentration im ER ist pSREBP2 zusammen mit dem sterinsensitiven SCAP im ER an Insig (= insulin-induced gene) gebunden, was den Export des pSREBP2/SCAP-Komplexes in den Golgi-Apparat verhindert ( ). • Bei sinkender Cholesterinkonzentration ändert SCAP seine Konformation, und der pSREBP2/SCAP-Komplex wird durch COP-II-abhängige Prozesse in den Golgi-Apparat transloziert. Dort setzen die Proteasen den reifen Transkriptionsfaktor mSREBP frei, der die Transkription der Zielgene startet. Das ER-Retentionssignal Insig wird in Proteasomen degradiert ( ). Insig

Zielgen

von

SREBP2

konvergente

Inhibition

insulinvermittelte Phosphorylierung Konvergenzpunkt von Kohlenhydrat- und Cholesterinstoffwechsel

Signal für die Ubiquitinierung der HMG-CoA-Reduktase

Lanosterol Bindung an Insig proteasomale Degradation

AMP-Kinase inaktiviert

Transkriptionelle positive Feedforward-Regulation Leber-X-Rezeptoren (LXR) dimerisieren mit dem Retinoid-X-Rezeptor (RXR)

durch Oxysterine aktiviert

Stimulation von Cholesterinveresterung und Cholesterinefflux durch Oxysterine und Veresterung des Leber-X-Rezeptors in Makrophagen. Die Lysosomen der Makrophagen setzen aus Cholesterylestern (CE) freies Cholesterin (FC) frei, das teilweise zu Oxysterinen oxidiert wird. Die Oxysterine aktivieren den Leber-X-Rezeptor (LXR), der über Induktion von ABCA1, ABCG1 und ApoE den Lipidefflux stimuliert. LXR induziert auch SREBP1c und damit die Fettsäure-Synthase (FAS). So entstehen Fettsäuren (FFAs), die für die ACAT-vermittelte Cholesterinveresterung benötigt werden. Die neutrale Cholesterylesterhydrolase (NCEH) setzt aus den in zytosolischen Lipidtröpfchen gespeicherten Cholesterinestern freies Cholesterin frei, das für den Efflux durch ABCA1 oder ABCG1 bereitsteht. RXR = Retinoid-X-Rezeptor. ABB. 18.19

Veresterung und Efflux HDL-Stoffwechsel und reversen Cholesterintransport

ABB. 18.20

aktiviert

Regulation des reversen Cholesterintransports durch die Leber- und Farnesoid-X-Rezeptoren LXR und FXR .

• In der Leber und in Makrophagen wird die Expression von ABCA1 und damit die Bildung von HDL bzw. die Cholesterinentladung stimuliert. • LXR stimuliert auch CETP , was bei normaler LDL-Rezeptor-Funktion den Transfer des Cholesterins zur Leber fördert. • In der Leber werden sowohl die direkte Cholesterinsekretion in die Galle durch Stimulation von ABCG5 und ABCG8 als auch die indirekte Cholesterinsekretion durch Induktion von CYP7A , dem Schlüsselenzym der Gallensäuresynthese, gefördert. Diese wiederum aktivieren über den Transkriptionsfaktor FXR (Farnesoid-X-Rezeptor) den Gallensäureexporter ABCB11 ( ). • Die Aktivierung von ABCG5 und ABCG8 im Dünndarm , die das Cholesterin aus den Enterozyten zurück in das Darmlumen pumpen ( ), verhindert die Rückresorption des biliär ausgeschiedenen Cholesterins in den enterohepatischen Kreislauf.

SREBP1

Cholesterylesterbildung

MERKE

18.3.2 Fettsäure- und Triglyceridstoffwechsel

• An der längerfristigen transkriptionellen Regulation sind SREBP1a und SREBP1c sowie die Peroxisomen-ProliferatorAgens-Rezeptoren (PPAR) α, γ und β/δ zentral beteiligt. Die PPAR sind Mitglieder der nucleären Hormonrezeptor-Genfamilie und dimerisieren obligatorisch mit dem Retinoid-X-Rezeptor RXR. Ihr Name leitet sich von der ursprünglichen Beobachtung ab, dass die ersten bekannten PPARα-Aktivatoren, nämlich Fibrate, bei Nagetieren die Vermehrung von Peroxisomen induzieren. Dies ist bei humanen Zellen nicht der Fall. Die physiologischen Liganden der PPAR sind ungesättigte Fettsäuren oder deren Derivate ( Eicosanoide ; ). PPARα und PPARγ werden zudem durch Medikamente aktiviert, nämlich durch Fibrate (Lipidsenker) bzw. Thiazolidindione (Glitazone, Insulinsensitizer).

Transkriptionelle Regulation des Fettsäurestoffwechsels durch Peroxisomen-Proliferator-Agens-Rezeptoren (PPAR) . RXR = Retinoid-X-Rezeptor, PPRE = PPAR-responsives Element. ABB. 18.21

• Ein Schlüsselprotein in der kurzfristiger wirkenden posttranslationalen Regulation des Fettsäure- und Triglyceridstoffwechsels ist die AMP-Kinase , die als schneller Sensor der Energiehomöostase fungiert und anabole sowie katabole Stoffwechselvorgänge reguliert (unten). Fettsäuresynthese und -speicherung Lipogenese

• die zelluläre Aufnahme lipogener Substrate aus der Nahrung • die endogene Fettsäure- und Triglyceridsynthese insbesondere in der Leber • die Synthese von Triglyceriden aus Fettsäuren insbesondere im Fettgewebe. SREBP1

Fettsäuresynthese

P PA R γ

Adipozytenentwicklung

(Adipogenese) und Fettspeicherung SREBP1a SREBP1c induzierbar

konstitutiv

• Der wichtigste Induktor der SREBP1c-Expression ist der Leber-X-Rezeptor LXR , dessen Expression wiederum durch Insulin induziert wird und der durch Oxysterine aktiviert wird. Insulin aktiviert außerdem SREBP1c posttranslational durch eine durch Phosphatidylinositol-3-Kinase (PI-3-Kinase) vermittelte Phosphorylierung. Überhaupt werden die meisten lipogenetischen Effekte des Insulins über SREBP1c vermittelt. • Die wichtigsten Inhibitoren der SREBP1c-Expression sind mehrfach ungesättigte Fettsäuren , Gallensäuren und Glucagon . Die mehrfach ungesättigten Fettsäuren üben einen Teil ihrer inhibitorischen Wirkung über LXR aus, indem sie z.B. dessen Bindung an den SREBP1c-Promotor hemmen. Gallensäuren hemmen als Liganden von FXR ebenfalls die SREBP1c-Expression. Glucagon entfaltet seine hemmende Wirkung über die Aktivierung der AMP-Kinase. SREBP1

Schlüsselenzyme

SREBP2 und SREBP1c am Schnittpunkt in der Regulation von Cholesterin- und Fettsäurestoffwechsel. SREBP1c aktiviert Gene der Fettsäuresynthese und stimuliert die Bildung von Triglyceriden und Phospholipiden (rechts). SREBP2 hingegen stimuliert die Transkription von Genen für Enzyme der Cholesterinsynthese (links). Beide Stoffwechselwege benötigen NADPH, das durch die Reaktionen in der Mitte der Abbildung generiert wird. Sowohl SREBP1c als auch SREBP2 stimulieren drei Enzyme, die an dieser Reaktion teilnehmen, nämlich das Malatenzym (ME), die Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase (G6PDH), und die 6-Phosphogluconat-Dehydrogenase (PGDH). CYPS1 = Cytochrom-P450-Enzym S1, LXR = Leber-X-Rezeptor, LDL = Low-density-Lipoprotein, GPAT = Glycerin-3-phosphat-Acyltransferase. ABB. 18.22

• der Fettsäure- und Triglyceridsynthese (z.B. Acetyl-CoA-Carboxylase, Fettsäure-Synthase) • der Fettsäuredesaturierung (z.B. Stearoyl-CoA-Desaturase)

• der Triglycerid- und Phospholipidsynthese (Glycerin-3-phosphat-Acyltransferase, GPAT).

• Sowohl die Cholesterinsynthese als auch die Fettsäuresynthese gehen von Acetyl-CoA aus und erfordern NADPH . • Drei wichtige NADPH-generierende Enzyme , nämlich das Malatenzym, die Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase und die 6Phosphogluconat-Dehydrogenase, werden durch SREBP1 und SREBP2 reguliert. • Die Aktivierung von SREBP2 führt via Cholesterinsynthese und Cholesterinoxidation zur Bildung eines LXR-Liganden , der die Expression von SREBP1 und damit die Fettsäure- und Triglyceridsynthese stimuliert. • SREBP1 und SREBP2 regulieren beide das mikrosomale Transferprotein MTP , das für die Assemblierung von VLDL nötig ist. konvergente

Regulation

γ Präadipozyten Adipozyten

Differenzierung in

C/EBP P PA R γ

γ Aufnahme und Verstoffwechslung von Fettsäuren in Adipozyten

• die Lipoproteinlipase , welche die Triglyceride von Chylomikronen und VLDL hydrolysiert und damit Fettsäuren für Adipozyten bereitstellt • die Fettsäuretransport- und -bindungsproteine FATP/CD36 bzw. aP 2 • die Acyl-CoA-Synthase . γ γ Behandlung mit P P A Rγ

-Aktivatoren γ

Regulation der Fettsäureutilisation und des reversen Cholesterintransports durch PPARα

PPAR α Organen mit einem hohen Fettsäurekonsum α

• Die Lipoproteinlipase stellt durch Lipolyse von Chylomikronen und VLDL Fettsäuren für die Muskulatur bereit. • CD36 dient dem Transport von Fettsäuren durch die Plasmamembran, und Fettsäurebindungsproteine (FABP) dienen dem intrazellulären Transport im Zytosol. • Die Acyl-CoA-Synthase aktiviert die Fettsäuren. • Die Carnitin-Palmitoyltransferase (CPT) sorgt für den Transport der aktivierten Fettsäuren in das Mitochondrium. • Die Enzyme der mitochondrialen und peroxisomalen β -Oxidation bauen die Fettsäuren ab. α Hunger

und

Ausdauertraining

P PA R β

/

α ubiquitär α enge Beziehung zum Stoffwechsel von Fettsäuren und Triglyceriden

HDL-Stoffwechsels

• Die Erhöhung der Genexpression von ApoA-I und ApoA-II liefert die wichtigsten Strukturproteine der HDL. • Durch Stimulation der LXR-Expression werden indirekt die Expression von ABCA1 und damit der Lipidefflux und die Bildung von nascenten HDL gefördert. • Die Stimulation der Expression von Lipoproteinlipase und Phospholipidtransferprotein ermöglicht die Generation und den Transfer von Oberflächen-Remnants, die zur HDL-Reifung beitragen. • Die Stimulation von SR-B1 fördert die Aufnahme von Cholesterin aus HDL in die Leber und steroidhormonproduzierende Organe. α Sicherung der Energiehomöostase durch Fettsäuren, ohne die Lipidhomöostase in Membranen durch einen Überschuss an Cholesterin zu gefährden Fibrate

α

Klinik Fibrate Lipidstoffwechselstörungen

Thiazolidindione

Glitazone γ.

Insulinsensitizer

Regulation des Fettsäurestoffwechsels durch AMP-abhängige Kinase AMP-abhängige Kinase (AMPK)

Depletierung von ATP von AMP

Anreicherung

Regulation der AMP-Kinase. Die AMPK besteht aus drei Untereinheiten. Die α-Untereinheit enthält die katalytische Domäne, eine autoinhibitorische Domäne und eine die β-Untereinheit bindende Domäne. Die β-Untereinheit bildet eine Nische für den AMPK-Komplex und enthält eine Glykogen-Bindungsdomäne (GBD). Die regulatorische γ-Untereinheit enthält vier Cystathionin-β-Synthase (CBS)-Domänen, in die AMPBindung involviert sind. Die beiden Kinasen LKB1 und Ca 2+ /Calmodulin-abhängige-Protein-Kinase-Kinase (CaMKK) α oder β phosphorylieren die α-Untereinheit an Thr172, während AMP die AMPK-Aktivität allosterisch aktiviert. G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (GPCRs) stimulieren AMPK via Calcium und CaMKK. Proteinphosphatase 2c (PP2c) dephosphoryliert AMPK, während ATP und Glykogen AMPK inaktivieren. ABB. 18.23

• allosterisch durch AMP • durch Stimulierung der Phosphorylierung mittels stromaufwärts von AMP agierender Kinasen • durch Hemmung der Dephosphorylierung mittels Phosphatasen. anabole Stoffwechselwege ab

katabole Stoffwechselwege

an

• Spezifisch werden die folgenden lipogenetischen Schlüsselenzyme posttranslational durch Verminderung der AMPK-Aktivität gehemm t: Acyl-CoA-Carboxylase ( ), Fettsäure-Synthase und HMG-CoA-Reduktase. Auch die durch AMPK unterdrückte Expression von SREBP1c begrenzt die Lipidsynthese in der Leber. Neben dem Mangel an AMP sind Insulin im Fettgewebe und hohe Glucosekonzentrationen in der Leber für die Hemmung der Lipogenese durch AMPK-Hemmung bedeutsam. • AMPK-Aktivierung stimuliert die hormonsensitive Lipase im Fettgewebe und die β -Oxidation . Für die Lipolyse wichtige AMPK-Aktivatoren sind neben AMP Glucagon, Noradrenalin , das im Fettgewebe synthetisierte Adiponektin sowie das Antidiabetikum Metformin . 022

MERKE γ

α α

α

Z U S A M M E N FA S S U N G Intrazellulärer Lipidtransport

γ

Lipoproteine und interzellulärer Lipidtransport

Regulation des Lipid- und Lipoproteinstoffwechsels

γ

α

α

Fragen 1. Warum stellen Lipide Zellen vor besondere Transportprobleme? Wie werden diese Probleme gelöst? 2. Beschreiben Sie die wichtigsten Strukturmerkmale der Lipoproteinklassen. Denken Sie an Proteine und Lipide. 3. Beschreiben Sie die Resorption, den Stoffwechsel und den Transport von Nahrungsfetten. 4. Welche Funktionen haben VLDL und LDL im Lipidtransport? 5. Das Cholesterylestertransferprotein CETP ist ein Target für die Entwicklung von Medikamenten zur Prävention und Therapie der Atherosklerose. Was halten Sie für die richtige Strategie? Hemmung oder Stimulation? Welche Auswirkungen sind dabei auf die Konzentration der Lipoproteine zu erwarten und welche Effekte auf die Cholesterinbilanz des Organismus? 6. Beschreiben Sie die Cholesterinhomöostase von Makrophagen. Denken Sie dabei an den Import und Export sowie die regulatorischen Effekte des Cholesterins. Worin unterscheidet sie sich von der in anderen Zellen? 7. Was bedeuten negative Feedback- und positive Feedforward-Regulation im Cholesterinstoffwechsel? Welche Transkriptionsfaktoren sind beteiligt? 8. Einfach ungesättigte und noch mehr mehrfach ungesättigte Fettsäuren in der Nahrung haben einen günstigen Einfluss auf die Triglyceridkonzentration im Plasma. Wie erklären Sie sich diesen Effekt? 9. Derzeit werden duale PPAR-Agonisten entwickelt, die sowohl PPARα als auch PPARγ aktivieren. Welche Effekte auf den Lipid- und Lipoproteinstoffwechsel erwarten Sie? Wo könnten die Probleme liegen? 10. LXR-Agonisten werden als interessante Targets für die Prävention und Therapie der Atherosklerose angesehen. Wie erklären Sie sich das? Welche positiven und negativen Effekte auf den Lipid- und Lipoproteinstoffwechsel erwarten Sie?

KAPITEL 19

Zellarchitektur und Motilität

Praxisfall

Zur Orientierung intrazelluläre Filamentsysteme Actinfilamente Intermediärfilamente

Mikrotubuli

ABB. 19.1

Übersicht über relative Größen von Zytoskelettfilamenten und Vergleich mit anderen Proteinen .

• zur Erzeugung von Zugfestigkeit einer Zelle • zur Erzeugung lokaler Viskositätsänderungen, die für Zellmotilität wichtig sind • als Verankerung von Zell-Zell- oder Zell-Matrix-Kontaktpunkten • als Transportwege innerhalb der Zelle

Myosin Zilien-

Muskelarbeit Actinfilamenten Geißelschläge

Dynein Mikrotubuli

intrazelluläre

Bewegungsphänomene Mikrotubuli abhängigen

Tr a n s p o r t Endozytotische Vesikel Myosinmotoren Kinesinmotoren

Motorproteinen

19.1 Zytoskelett 19.1.1 Intermediärfilamente Aufbau von Intermediärfilamenten Intermediärfilamente

Coiled-coil

α Heptapeptidwiederholungen

α

Grundstruktur von Intermediärfilamenten . a) Schematische Struktur von Intermediärfilamentproteinen mit ihrer zentralen Coiled-coil-Struktur. Die Orientierung, N- zu C-Terminus, ist durch einen Pfeil angedeutet. b) Im Tetramer ordnen sich zwei Dimere antiparallel an und polymerisieren je nach dem spezifischen Assemblierungstypus zu ca. 10 nm dicken Filamenten. ABB. 19.2

keine polare Filamentstruktur

wenig ausgeprägte Dynamik

MERKE

Intermediärfilamentproteine

Tab. 19.1 IF-Gruppen und ihre Vertreter Intermediärfilament

Klinik

Epidermolysis bullosa

Ichthyosis

zugrunde liegende Proteine

Vorkommen

ABB. 19.3

Vimentinzytoskelett einer BSC-1-Zellkulturzelle . Vimentin-IF (grün) ziehen sich als Netzwerk durch die Zellen (Kerne: blau).

drei NF-L

-M

neurodegenerative

Klinik Progerie

MERKE

19.1.2 Actinfilamente

IF-Proteine

-H

Erkrankungen

F-Actin G-Actin

Actin in der Zelle. Actinfilamente können in der Zelle verschiedene Erscheinungsformen haben. a) Fibroblast mit Actinkabeln („Stress fibres“ oder Stressfasern). b) Keratinozyten, die einen Kortex aus F-Actin (grün) unter der Zellmembran aufweisen (blau: Kerne). ABB. 19.4

Tab. 19.2 Verteilung von Actinisoformen Actinisoform

Verbreitung

Polymerisation und chemische Gleichgewichte von Actin

polare

Struktur

Genname, bekannte Krankheiten

Aufbau von Actinfilamenten (F-Actin) aus Actinuntereinheiten (G-Actin) . a) Im Strukturmodell von G-Actin sind die vierlappige Struktur des Moleküls und das zentrale ATP sichtbar. b) Elektronenmikroskopische Aufnahme eines Actinfilaments, das in der oberen Hälfte mit Myosin dekoriert ist. c) ATP-Actin lagert sich vorzugsweise am Plusende (unten) an, während ADP-Actin leicht dissoziiert. ABB. 19.5

ständigem Auf- und Abbau

n

(„Treadmilling“, Laufbandmechanismus)

Regulation des Actinzytoskeletts. Die Viskosität des Zytoplasmas in eukaryontischen Zellen wird wesentlich durch die Zustandsform des Actins bestimmt. Verschiedene Actininteraktoren regulieren das Gleichgewicht von G- und F-Actin. Monomerbindende Proteine entfernen freies G-Actin aus dem chemischen Gleichgewicht und reduzieren so die Konzentration von F-Actin. Zerbrechende („Severing“) Proteine greifen F-Actin an und brechen die Filamente auseinander. Bündelnde Proteine verbinden F-Actin lateral und bewirken so den Aufbau dicker Stressfasern. Vernetzende Faktoren machen das gelierte F-Actin-Netzwerk härter. Endbindende Proteine können F-Actin nucleieren (entweder frei, wie Formine, oder lateral an bestehenden Filamenten, wie der ARP2/3-Komplex) oder die weitere Polymerisation bzw. Depolymerisation unterbinden („Capping“-Proteine, wie CapZ und Tropomodulin, ). ABB. 19.6

MERKE

Auf- und Abbau des Actinzytoskeletts

Actinkabel oder Stressfasern

Klinik Phalloidin Latrunculin A

Cytochalasin D

Actinmonomerbindende Proteine Thymosin- β Profilin β

4 ADF/Cofilin

2 +

Nucleation

Arp2/3-Komplex

Formine

Actin-related protein

Modell der Apr2/3-Struktur und Funktion. Im elektronenmikroskopischen Bild sind Actinfilamente zu erkennen, die im Winkel von 70° voneinander abzweigen. Hineinmodelliert sind die Strukturen von Actin und des Arp2/3-Komplexes, der aus den actinverwandten Proteinen (Actin-related protein) Arp2, Arp3 und fünf zusätzlichen Proteinkomponenten besteht. ABB. 19.7

Klinik Invasion Listeria

Formine

Einfluss von kleinen GTPasen auf das Actinzytoskelett. Je nach Signalkaskadenkette werden durch die kleinen GTPasen Rho, Rac und Cdc42 andere Organisationsformen von Actin induziert. Verschiedene Zelltypen können auch andere Reaktionen als die abgebildete zeigen. ABB. 19.8

Klinik

MERKE

actinbündelnde

Proteine

α

-Actinin

α α

Rho Cdc42

Rac

α

MERKE

19.1.3 Zellwanderung

Grundprinzipien Dictyostelium

discoideum

Lamellipodien Filopodien

Pseudopodien

Tab. 19.3 Zellstrukturen, die Bewegung einleiten Struktur

Morphologie

Funktion

der

Motilität

Fortbewegung von Fibroblasten in der extrazellulären Matrix. Ein spindelförmiger Fibroblast wandert durch das Netzwerk aus Kollagenfasern, indem er am vorderen Zellrand Pseudopodien aussendet, die neue Anheftungspunkte mit der extrazellulären Matrix ausbilden. Der Vorschub wird durch einen lokalisierten, Arp2/3-vermittelten Actinpolymerisationsdruck bewirkt. Im Zellzentrum kontrahieren die Actin-Stressfasern und ziehen so das rückwärtige Ende der Zelle nach. Dort ist eine Auflösung alter Fokalkontakte erforderlich. ABB. 19.9

MERKE

19.1.4 Mikrotubuli

Mikrotubulizytoskelett in Zellkulturzellen. Mikrotubuli sind hier durch fluoreszierende Antikörper rot gefärbt, Zellkerne durch einen DNAFarbstoff blau. In Keratinozyten (a) und Fibroblasten (b) entspringen die Mikrotubuli aus Zentriolen in der Nähe des Zellkerns und ziehen sich als lange Filamente in die Peripherie der Zelle. ABB. 19.10

Tubulin und Mikrotubuli

Mikrotubulus

24 nm dickes Filamentsystem α

-

β

-Tubulin

α

β

α

β β α α

β

Modell des molekularen Aufbaus von Tubulin . a) Bändermodell der Tubulin-α- und -β-Untereinheiten. Die möglichen posttranslationalen Modifikationen sowie die Orientierung im MikrotubulusHohlzylinder sind angedeutet. b) Die relative Lage von α- und β-Untereinheit ändert sich durch GTP-Hydrolyse am β-Tubulin und äußert sich in einer Winkeländerung zwischen den beiden Untereinheiten. ABB. 19.11

α

α

β

Tubulin-Gene

α

β

Protofilamenten

Hohlzylinder

24 nm

γ γ

- Tu b u l i n

Aufbau von Mikrotubuli. Tubulindimere (blaues Bändermodell) liegen im Mikrotubulus linear hintereinander in sog. Protofilamenten. Typischerweise lagern sich 13 Protofilamente zu einem Hohlzylinder zusammen und bilden so eine Röhre. Das Ende mit exponierten β-Untereinheiten (im Bild vorn) baut sich dynamisch auf und ab und wird Plusende genannt. ABB. 19.12

Zentriolen

MERKE

Aufbau und Dynamik von Mikrotubuli α Struktur

β polare α

β α Minusende

γ β Plusende

Phasen des Wachsens

Schrumpfens

Dynamik von Mikrotubuli. GTP-beladene β-Untereinheiten führen aufgrund der eher linearen α- und β-Anordnung zu geraden Protofilamenten, die sich leicht zu Tubuli zusammenfügen (a) . Nach GTP-Hydrolyse baut sich aufgrund des größeren Winkels zwischen der α- und der βUntereinheit eine Spannung auf, die zum Aufrollen und Aufbrechen der Röhren führt (b) . ABB. 19.13

(Rettung) (Katastrophe)

(GTP-Kappe)

MERKE α

β

Mikrotubuli und Spindelapparat Mitosespindel Spindelmikrotubuli

Kinetochormikrotubuli

Rolle von Mikrotubuli in der Mitose. Die mitotische Spindel besteht aus zwei funktionellen Gruppen von Mikrotubuli, den Spindelmikrotubuli (blau) und den Kinetochormikrotubuli (gelb). Entwicklung und Bewegung der Spindel werden durch Kräfte (rote Pfeile) aus der Polymerisation von Mikrotubuli und aus Motorproteinen (grün) erzeugt. ABB. 19.14

Spindelmikrotubuli

polwärtiger Fluss

MERKE

Mikrotubuli als Transportwege

Tra nspo rtw eg e neuronalen Langstreckentransport

Schon gewusst

Pharmakologische Angriffspunkte

Fungizide

β

Angriffspunkte für pharmakologisch wirksame Agenzien. Die drei Klassen pharmakologisch wirksamer Substanzen greifen an unterschiedlichen Mikrotubulusstellen an. Die zytostatische Wirkung ist dosisabhängig und muss (wie am Beispiel von Taxol gezeigt) so eingestellt werden, dass die Kontrollpunkte des Zellzyklus spezifisch mit möglichst wenig Nebenwirkungen getroffen werden. ABB. 19.15

Colchicine

Vinca

μ

Taxane

MitoseCheckpoints

2

Zytostatika

MERKE

Vergleich der drei Zytoskelettkomponenten

Intermediärfilamente

mechanische

Funktionen

Actin

19.2 Molekulare Motoren 19.2.1 Muskelkontraktion Strukturelle Grundlagen der Muskelkontraktion

Mikrotubuli

dynamische

Strukturen

Aufbau von Skelettmuskeln. Muskeln sind Bündel von mehrkernigen Muskelzellen. Die Muskelzellen enthalten Myofibrillen, die aus aneinandergereihten kontraktilen Einheiten bestehen, den Sarkomeren. Die Sarkomere weisen wiederum eine quergestreifte Struktur auf, die in ZScheiben, M-Linien, A- und I-Banden aufgeteilt wird. Im Querschnitt zeigt sich eine hexagonale Anordnung der einzelnen Filamente. ABB. 19.16

Z-Scheiben

(Sarkomere)

α

dünnen Filamente α

-Actinin

α

CapZ

M-Linie Myomesin-1

dicken

Filamente

M-Protein

ABB. 19.17

Proteinkomponenten des Sarkomers .

A-Bande

I-Bande

MERKE

Nebulin

Tropomodulin

Titin

Muskelstrukturproteine

Lage wichtiger Muskelstrukturproteine. Myofibrillen sind im Sarcolemma über Actin und den Dystroglykankomplex verankert, der wiederum in der extrazellulären Basallamina aufgehängt ist. Untereinander (und teilweise auch mit der Membran) sind die Myofibrillen durch das Intermediärfilament Desmin verbunden. ABB. 19.18

Desmin

α

Dystroglykankomplex

Costamer

α

α

β

γ

δ

β α

Tab. 19.4 Myopathien, die auf defekten Muskel-Strukturproteinen beruhen betroffenes Muskelprotein

physiologische Funktion

MERKE

Mechanismus der Muskelkontraktion

(Myosin II)

Myopathie

Modell dicker Filamente. Rekonstruktionen aus der Elektronenmikroskopie, Röntgenstreuungsexperimenten und anderen Methoden lassen erkennen, dass sich die lang gestreckten C-terminalen Proteinbereiche von Myosin II zu dicken, stabförmigen Filamenten zusammenlagern (rot-hellrot), aus denen die Myosinköpfe herausragen. Die dünnen Filamente sind gelb angedeutet. ABB. 19.19

Schon gewusst

2 +

Gleitfilamentmodell

Kontraktion von Sarkomeren. Bei der Kontraktion des Muskels verkürzen sich die Sarkomere. Während die Länge der A-Bande während der Kontraktion gleich bleibt, scheint sich die I-Bande zu verkürzen. Dies liegt daran, dass die dünnen Filamente zwischen die dicken gezogen werden. ABB. 19.20

Lymn-Taylor-Modell

Kinetischer Zyklus von Muskelmyosin. Die Myosinköpfchen können ATP-Hydrolyseenergie benutzen, um eine 5–10 nm große Konformationsänderung zu erzeugen, die wie ein Ruderschlag wirkt. Die exakte Kopplung zwischen Ruderschlag und ADP-Dissoziation ist noch umstritten. Gezeigt ist jeweils nur ein Myosinkopf. ABB. 19.21

α

MERKE

Tropomyosin

Tropomyosin und Troponin. Tropomyosin ist ein filamentöses Protein, das sich um die Actinfilamente legt (gelb). Durch Ca Muskelzelle schiebt Troponin (grün) die Tropomyosinfilamente stufenweise zur Seite (blau und rot), wodurch die anfänglich abgedeckten Myosinbindestellen auf dem Actinfilament zugänglich werden. ABB. 19.22

Troponin

Klinik

2+

-Influx in die

MERKE 2

+

2+

Calmodulin MLCK

2+

MLCP

Muskelkontraktion im glatten Muskel . Myosin II aus glattem Muskel wird nicht über Tropomyosinbewegung aktiviert, sondern durch die MLCK, die es an seiner regulatorischen leichten Kette (RLC) phosphoryliert. Phosphomyosin II kann an F-Actin binden und einen ATPase-Zyklus nach dem Lymn-Taylor-Schema durchlaufen. Es kann durch Dephosphorylierung mittels der MLCP inaktiviert werden. Da Myosin II aus glattem Muskel lange im Actin-Myosin-ADP-Zustand verweilt, kann auch hier die MLCP angreifen und einen sehr langlebigen Zustand bewirken (untere Alternative). ABB. 19.23

MERKE

Myosinklassen

unkonventionelle

Myosine

Haarzellen des Innenohrs

2

+ 2 +

intrazellulären Vesikeltransport

MERKE

19.2.2 Mikrotubuliabhängige Motorproteine Dyneine

Zilien- und Geißeltypen

Kinesine

Aufbau von Zilien und Axonemen . a) Schematischer Zilienaufbau b) Im elektronenmikroskopischen Querschnitt wird die 9+2-Struktur der Axoneme deutlich. c) Der vergrößerte Teil zeigt eine Mikrotubulusdublette, an der Dyneine verankert sind. ODA = Außenarmdynein, IDA = Innenarmdynein, RS = Radialspeiche. d) Die Schemazeichnungen zeigen Quer- und Längsansichten der Mikrotubulus-Dynein-Komplexe. ABB. 19.24

• Primäre Zilien ragen als einzelne Zilien aus der Oberfläche einer Zelle und haben sensorische Funktion. Sie enthalten neun im Querschnitt ringförmig angeordnete Mikrotubulusdubletten ohne zentrales Paar (9+0-Muster). Die sensorische Zilie der Nierenzelle ist relativ gut untersucht. Die äußeren Segmente der Sehzellen (Stäbchen und Zapfen) werden als Strukturen verstanden, die sich aus sensorischen Zilien entwickelt haben (Literatur). • Nodale Zilien sind ebenfalls nach dem 9+0-Muster aufgebaut, finden sich im Embryo im Gastrulationsstadium und führen eine Rotationsbewegung aus. Die hierdurch erzeugte Strömung verteilt Entwicklungsfaktoren derart, dass eine normale Rechts-linksAsymmetrie im Körper ausgebildet werden kann. • Bewegliche Zilien ( Flagellen oder Geißeln und Flimmerhärchen oder [Kino-] Zilien im engeren Sinne) enthalten außer den neun Mikrotubulusdubletten ein zentrales Mikrotubuluspaar und dienen der Bewegung. Flagellen sind meist einfach auf einer Zelle zu finden (Spermium) und undulieren derart, dass sie die Zelle als Ganzes vorantreiben (Flagellenschlag) . Flimmerhärchen besetzen die Zelloberfläche in hoher Dichte und führen eine Art Ruderschlag aus, der sich wellenartig über die Population fortsetzt („Stadionwelle“), was einen Flüssigkeitsstrom über der Gewebelage (Beispiel: Flimmerepithelien) oder die Zelloberfläche bewirkt ( Zilienschlag , Literatur). Klinik Polyzystische Nieren

2+

Aufbau von Zilien Zilien

Mikrotubulusdubletten

Flagellendyneine

Außenarm Innenarmdyneine

Radialspeichen

zentralen

Paar

Axonem

MERKE

Klinik

Kartagener-Syndrom

Elektronenmikroskopisches Bild von PCD-Patientenzilien (a) und normalen Zilien (b). Die Pfeile markieren die Lage der äußeren Dyneinarme. ABB. 19.25

• Situs inversus: Auftreten einer spiegelverkehrten Organanlage in etwa 50% der Fälle, aufgrund fehlender Funktion von nodalen Zilien in der frühen Embryonalentwicklung • reduzierte Fertilität: beim Mann wegen fehlender Spermienbeweglichkeit, bei der Frau wegen eingeschränkter Funktion des Flimmerepithels der Eileiter • erhöhte Häufigkeit eines Hydrocephalus aufgrund fehlender ependymaler Strömung.

intraflagellarer

Transport

Intraflagellarer Transport zwischen Basalkörper und Spitze der Zilie. Die Zilie bildet sich auf dem Basalkörper, einer 9+0-Struktur mit Tripelmikrotubuli wie in Zentriolen. Alle Mikrotubulus-Plusenden sind zur Zilienspitze orientiert, wo die Mikrotubuli verlängert werden. Ein anterograder Transport, der durch Kinesin-2-Motoren vermittelt wird, bewegt große Protein-„Flöße“ mit vielen Dutzend Komponenten an das distale Zilienende. Der Rücktransport erfolgt durch Dyneinmotoren. ABB. 19.26

Basalkörper

2 +

Flagellendynein

Flagellendyneine

AT P

AAA-Domänen

Modell der Dyneinstruktur und Funktion. Dynein ist ein riesiges Molekül, das einen zentralen Ring aus sieben Teilen besitzt, an dem zwei große Anhänge (Stiel und Stamm) vorhanden sind. Der Stiel bindet an Mikrotubuli, der Stamm ist in vivo im A-Mikrotubulus verankert. Je nach Beladung mit ADP-P i oder ohne Nucleotid ändert sich die Konformation des Rings, was die Bewegung erzeugen könnte. ABB. 19.27

Zytoplasmatisches Dynein zytoplasmatisches Dynein

μ μ

Dynactin

Modell für zytoplasmatisches Dynein. Zytoplasmatisches Dynein besteht aus zwei schweren Ketten, die Motoraktivität tragen, und diversen kürzeren Polypeptidketten. Es benötigt den Kontakt zu Dynactin, um Motorfunktion erfüllen zu können und am richtigen Ort in der Zelle verankert zu werden. Dynactin erscheint in elektronenmikroskopischen Bildern als pfeilartige Struktur. Die filamentöse Basis („Minifilament“) besteht aus sieben Untereinheiten eines actinverwandten Proteins (Arp1, Actin-related protein-1), die durch weitere, filamentstabilisierende Proteine begleitet sind. ABB. 19.28

MERKE

Kinesin Kinesine

Modell des konventionellen Kinesins. Zwei schwere Kinesinpolypeptidketten bilden das funktionelle Rückgrat des Motors, der mit beiden Motorköpfchen abwechselnd schreitend zum Plusende der Mikrotubuli wandert. ABB. 19.29

• Eine Gruppe dient zum intrazellulären Transport von Organellen, Vesikeln, Proteinkomplexen und RNA-Partikeln (z.B. Kinesin1, -2, -3). • Andere Kinesine sind am Aufbau der mitotischen oder meiotischen Spindel , an der Verbindung von Chromatin mit Mikrotubuli oder dem Fortgang der Mitose beteiligt (z.B. Kinesin-5, -7, -14). • Die dritte Gruppe scheint keine Motorfunktion auszuüben, sondern für die Depolymerisierung von Mikrotubuli von ihren Enden her verantwortlich zu sein (Kinesin-13).

Klinik

Spindelapparat

Kinesin-5-Motoren

Kinesin-14

Kinesin-13

M C A K

Kinesin-1-Motoren schrittweise

(prozessive

ABB. 19.30

Bewegung)

Laufmechanismus von Kinesin-1 .

MERKE

Gemeinsame Eigenschaften von Zytoskelettmotoren

Filamentsystemen des Zytoskeletts

Prinzipien der molekularen Motoren Myosin, Dynein und Kinesin. Alle drei bekannten Klassen von Zytoskelettmotoren benutzen die Energie von ATP für die Bewegung und setzen sie auf unterschiedliche Weise in Konformationsänderungen um, die einen Vorschub bewirken. ABB. 19.31

ATP-Hydrolyse Konformationsänderungen

Schon gewusst

Escherichia-coli

Z U S A M M E N FA S S U N G drei

Intermediärfilamente

Actinfilamente

Mikrotubuli

wichtige

Filamentsysteme

Polymerisation

Myosinmotorproteinen

Muskeln

mitotischen

Motorproteine

vom

Spindel

Dyneintyp Kinesintyp

Zilien

Geißeln Mitose

Fragen 1. Ordnen Sie die drei wichtigsten Zytoskelettelemente ihrer durchschnittlichen Größe nach. 2. Welche Zytoskelettsysteme bilden polare Stukturen aus? 3. Welche Zytoskelettsysteme unterliegen einem dynamischen Auf- und Abbau? 4. In welchen Zellen kommt Vimentin vor? 5. In welchen Zellen kommt Zytokeratin vor? 6. In einem Tumor wurde das Intermediärfilament Desmin gefunden. Aus welchem Zelltyp stammt daher der Primärtumor vermutlich? 7. Actin kann sich dynamisch verlängern oder verkürzen. An welchem Ende erfolgt der Einbau neuer G-Actin-Untereinheiten vorzugsweise? 8. Thymosin-β4, Profilin und Cofilin sind wichtige Proteine, die Actinmonomere binden. Wie beeinflussen sie die Actindynamik? 9. Der Arp2/3-Komplex kann seitlich an Actinfilamente binden. Welche Funktion hat er dort? 10. Was sind Actin-Stressfasern (oder Actinkabel)? 11. Während der Embryogenese spielt die zielgerichtete Zellwanderung eine wichtige Rolle. Welche Zytoskelettelemente begünstigen die Wanderung der Neuralleistenzellen? 12. Wie sind die dünnen Filamente im Sarkomer fixiert? 13. Woraus bestehen die dicken Filamente des quergestreiften Muskels? 14. Wo sind die N- und C-terminalen Enden des Muskelproteins Titin verankert? 15. Das Fehlen welchen Proteins verursacht die Duchenne-Muskeldystrophie? 16. Die Dynamik von Mikrotubuli ist Voraussetzung für den erfolgreichen Ablauf der Mitose. Welche Substanzen behindern diese Dynamik? 17. Welches Motorprotein ist verantwortlich für den anterograden (retrograden) axonalen Transport? 18. Was sind Axoneme?

19. Welche Funktionen haben nichtbewegliche Zilien?

023

Literatur und weiterführende Informationen Weiterführende Informationen zu primären Zilien: Literatur zu beweglichen Zilien: vgl.

KAPITEL 20

Extrazelluläre Matrix und Zellkontakte

Praxisfall

Staphylococcus aureus

Staphylococcus

aureus

Zur Orientierung

Zell-Zell-Kontakten Kontakten zwischen Zelle und extrazellulärer Matrix

Signalproteine extrazellulärer Matrix

Kollagene Proteoglykane

elastische Fasern Glucosaminoglykane Glykoproteine mit Anheftungsfunktion

20.1 Zellkontakte 20.1.1 Zell-Zell-Kontakte Epithelgeweben Zonula occludens

Tight junction

Zonulae

adhaerentes Desmosomen

Tab. 20.1 Zellkontakt- und Zelladhäsionsstrukturen

Elektronenmikroskopischer Schnitt durch Darmepithelgewebe. Zum Darmlumen hin sind die zwei benachbarten Zellen durch eine Zone sehr dichter Kontakte (Zonulae occludentes oder Tight junctions, 1) verbunden, weiter peripher sind die weniger dichten Zonulae adhaerens (2) und Desmosomen (3) zu erkennen. ABB. 20.1

Gap

junctions

parazellulärer transzellulärer

Transport

Transport

Zonula adhaerens E

-

Cadherinmolekülen

2+

homophile Kontakte

Tab. 20.2 Wichtige Vertreter der Cadherin-Proteinfamilie von Adhäsionsmolekülen

Cadherin und Zonulae adhaerentes. E-Cadherin verbindet benachbarte Epithelzellen und verankert Zonulae adhaerentes über βCatenin, p120 und α-Catenin mit F-Actin. ABB. 20.2

β p120

E-Cadherin-Kontakte

-Catenin

α

nicht

α

statisch Gastrulation

Epithel-Mesenchym-Transition

Hautzelltumoren

β -Catenin

β

Klinik Familiäre

adenomatöse

Polyposis

β β

β β

β

β -Catenin und familiäre adenomatöse Polyposis. β-Catenin findet sich nicht nur am zytoplasmatischen Kontaktkomplex der Zonulae adhaerentes, sondern auch anderswo in der Zelle. Hier wird es im Komplex mit APC und Axin von GSK3β phosphoryliert und ubiquitinabhängig abgebaut. Ist APC durch ererbte oder erworbene Mutationen funktionslos, kann β-Catenin in den Zellkern transportiert werden und dort Wnt-Zielgene aktivieren. ABB. 20.3

β

β

N

-

α

β

Atypische

Cadherine

Cadherine

MERKE 2+

β

Desmosomen

Desmosomen Desmocollin

Plakoglobin Desmoplakin

γ

Desmoglein

Plakophilin

Aufbau von Desmosomen. Nachbarzellen werden durch die desmosomalen Cadherine Desmoglein und Desmocollin in Ca 2+ abhängiger Weise zusammengehalten. Intrazellulär binden diese Transmembranproteine an Plakoglobin und Plakophilin, die wiederum über Desmoplakin an Intermediärfilamente binden. ABB. 20.4

Plakine

Haut

MERKE

Tight junctions Claudin

Okkludin

J A M

Molekulare Grundlage von Tight junctions. Die Abbildung zeigt schematisch die Lage der Tight-junction-Bänder zwischen Epithelzellen und in der Vergrößerung die drei Adhäsionsmolekültypen der Tight junctions (Schema nicht maßstabsgerecht). ABB. 20.5

Claudine

Tab. 20.3 Beispiele von Claudinfunktionen

Okkludin

Junctional

adhesion

molecule

parazellulären

Transport

MERKE

Zellkontakte durch Ig-CAM und Selektine Ig-CAM

Selektine 2

+

Adhäsion von Leukozyten am Endothel. Weiße Blutzellen kleben durch schwache Bindungen zwischen Selektinen und deren Glykoproteinliganden an den Gefäßwänden. Aufgrund des Blutstroms rollen die Leukozyten entlang den Endothelzellen. Die Leukozyten können lokal durch Chemokine aktiviert werden und bilden dann starke Bindungen an die Gefäßwand aus, die von aktivierten Integrinen und ihren Bindepartnern vom Ig-CAM-Typ vermittelt werden. ABB. 20.6

MERKE

20.1.2 Zell-Matrix-Kontakte Integrin α Integrindimere

β α

β

Beispiele verschiedener Integrindimere und ihrer Funktion. Integrindimere können sich nur aus einer limitierten Anzahl von Kombinationen der α- und β-Untereinheiten bilden. Durch die Kombination wird die Spezifität der Anheftungsstruktur bestimmt. Die Abbildung zeigt einige markante Beispiele. Die mit * gekennzeichnete Bindung ist vom Typus der Kollagenrezeptoren. ABB. 20.7

inaktiven Konformation hochaffinen Konformation

Aktivierung von Integrin- α

Thrombozyten I I bβ

3

α 1

-Integrins

Integrin- α

IIb β

3

α

I I bβ

3

MERKE α

β

Hemidesmosomen Hemidesmosomen

α

6

β

4

Integrin

2

Hemidesmosomen als Verankerungsstrukturen der Dermis. Sie verankern α 6 /β 4 -Integrine durch die Interaktion mit Laminin-5 auf der Basallamina. Intrazellulär binden BPAG2 und -1 und verbinden die Anheftungsstrukturen mit Intermediärfilamenten. ABB. 20.8

BP180/BPAG2 B PA G 1

α

Plektin

(bullöses

Pemphigoid)

MERKE

Fokalkontakte

Fokalkontakte

Darstellung von Actinzugfasern und Fokalkontakten. Die Actinfilamente von BSC1-Zellkulturzellen sind grün gefärbt, die Anheftungskontaktpunkte rot. Man sieht, dass die Actinzugfasern in den Fokalkontakten verankert sind. ABB. 20.9

Ta l i n β

6

β

4

Vinculin α

-Actinin

Aufbau von Fokalkontakten durch lokale Aktivierung von Integrin. Integrine können durch intrazelluläre Signale in ihre hochaffine Form gebracht werden, in der sie dann an die ECM binden. Der Prozess wird ausgelöst, nachdem Talin durch zelluläre Signale (wie PIP2) dimerisiert und über Vinculin F-Actin bindet. Diese Adhäsionsstrukturen lagern sich zu Fokalkomplexen zusammen und können verschiedene Kinasekomplexe rekrutieren, die eine zelluläre Antwort hervorrufen. ABB. 20.10

Schon gewusst Schlangengifte Disintegrine

MERKE

20.2 Extrazelluläre Matrix 20.2.1 Kollagen Kollagentypen und ihre Funktion

Zugfestigkeit

Supramolekulare Kollagenstrukturen. Kollagene bilden supramolekulare Strukturen, die z.B. filamentös oder netzartig sein können. Einige markante Vertreter sind hier beispielhaft gezeigt. GAG = Glykosaminoglykan. ABB. 20.11

Klinik (Angiogenese)

Angiostatin

Endostatin

3

Die Kollagen-Tripelhelix Kollagen-Tripelhelix 1

2

1

2

Hydroxyprolin

α

2 +

Aufbau von Kollagenfibrillen . a) Typische Aminosäuresequenz eines Kollagens. b) Eine Tripelhelix aus drei glycin-, prolin- und hydroxyprolinreichen Kollagen-Polypeptiden bildet den Grundbaustein von Kollagenfasern. In der fertigen Faser sind diese Bausteine versetzt angeordnet und lateral quervernetzt. Kollagenfasern sind glykosyliert. ABB. 20.12

Posttranslationale Modifikationen von Kollagen . a) Reaktionsweg von Prokollagen-Prolyl-Hydroxylasen. b) Lysyl-Oxidasen. ABB. 20.13

Sekundärstruktur

Peptidyl-Prolin-cis-trans-Isomerase

Tertiärstruktur

versetzte

Anordnung

Hydroxylysin

Klinik Skorbut

α 2 +

MERKE

Biosynthese von Kollagenfasern

Fibroblasten

Biosynthese von Kollagen. Kollagen wird von Fibroblasten zuerst intrazellulär synthetisiert und in das ER sezerniert, wo es posttranslational modifiziert wird. Außerhalb der Zelle wird das Kollagen proteolytisch gespalten und hierdurch in die charakteristische Faserstruktur überführt. Die Fasern werden schließlich durch kovalente Verknüpfungen zwischen den Filamenten stabilisiert. ABB. 20.14

Propeptide

Disulfidbrücken Disulfidisomerase

Protein-

Peptidyl-Prolin-cis/trans-Isomerase

Klinik

1 2

Schon gewusst Leder

Gelatine

MERKE

Fibronektin

Fibronektin

20.2.2 Elastische Fasern Fibrillin Elastin

Fibrillin 2+

Fibrillinfasern. Wesentliche Bestandteile elastischer Fasern sind Fibrillin-Mikrofibrillen, die sich als Filamente mit Verdickungen im Abstand von 56 nm zeigen. Die Verdickungen entstehen durch zusammengefaltete Proteindomänen, die sich unter Zug reversibel entfalten und die Faserlänge auf fast das Dreifache erhöhen können. ABB. 20.15

Klinik M arfan-Syndrom

Elastin

α ε

Modell für Elastin. Die gummiartigen Elastinnetzwerke entstehen aus Tropoelastinen, die sich zusammenlagern und, durch LysylOxidasen induziert, quervernetzen. Es entstehen die charakteristischen Aminosäurederivate Desmosin und Leucyl-Norleucin (LNL). ABB. 20.16

MERKE

20.2.3 Glykosaminoglykane und Proteoglykane Glykosaminoglykane

Proteoglykane

• Der Proteinanteil wird im rauen ER von Ribosomen in das endoplasmatische Retikulum sezerniert. • Auf dem sekretorischen Weg wird das Protein zwischen ER und dem trans-Golgi-Netzwerk an Serin- oder Asparaginresten O und N -glykosyliert. Die Glykosylierung läuft über Verbindungsoligosaccharide, oft Tetrasaccharide. Für diese Reaktion sind Glykosyltransferasen notwendig. • Anschließend fügen weitere Glykosyltransferasen im trans-Golgi-Apparat abwechselnd zwei für das jeweilige Polysaccharid charakteristische Zucker hinzu. • Zuletzt werden die Hydroxyl- oder Aminogruppen der Zucker an zufälligen Positionen mit Sulfatgruppen versehen. Chondroitin Heparan

Dermatan

Keratan

Struktur und Synthese von Glykosaminoglykanen. Teil 1 der Abbildung zeigt den schematischen Aufbau der Zuckerketten an Glykosaminoglykanen. Chondroitin- (CS), Dermatan- und Heparansulfat werden über ein Tetrasaccharid an Serinreste des Trägerproteins gekoppelt (a) . Keratan kann über Serin ( O -verbunden) oder Asparagin ( N -verbunden) mittels unterschiedlicher Oligosaccharide an das Trägerprotein gekoppelt sein (b) . Teil 2 der Abbildung zeigt den chemischen Aufbau von Hyaluronan (c) , Chondroitinsulfat (d) , Keratansulfat (e) und Heparin (f) . Die Sternchen zeigen an, dass die C6-Carboxygruppen Glucosaminzucker zu Iduronsäure epimerisiert werden. Aus Chondroitinsulfat wird dann Dermatansulfat. ABB. 20.17

Hyaluronan

MERKE

20.2.4 Knochen und Knorpel Knochen K n o c h e n 5

4

3

Osteoblasten

Osteoklasten

Osteoblasten

2+

4

3–

–

Osteoklasten

3

α

v

β

3 2+

Knochenauf- und -umbau. Der Umbau der Knochenmatrix erfolgt durch Osteoblasten und Osteoklasten, die sich durch hormonelle Stimulation aus Vorläuferzellen differenzieren. ABB. 20.18

Knorpel Knorpel Kollagen-Typ-II Aggrecan

Aggrecan und der Aufbau von Knorpel. Basis des Knorpels sind Kollagen-II-Fasern, die sich kreuzförmig lagern. Sie sind mit Proteoglykanen (Decorin, Fibromodulin) und anderen Kollagenen (Typ IX) dekoriert, die das Zusammenlagern der Kollagenfasern regulieren. Die Knorpelmatrix enthält Hyaluronan, an das Aggrecan angelagert ist. ABB. 20.19

• Die Zuckerketten des Aggrecans sind erstaunlich steif und verhalten sich über ihre Länge fast wie Stöcke. Diese Steifigkeit liegt in den ziemlich engen Bindungswinkeln zwischen und in den Saccharidbausteinen begründet, die verhindern, dass sich die Kohlenhydratketten um ihre Polymerachse frei drehen oder kippen können. • Die negativ geladenen Sulfatgruppen bewirken eine Anlagerung von Gegenionen (Na + ), die einen osmotischen Druck aufbauen, durch den Wasser in die Matrix gezogen wird. • Die Zuckerketten sind durch ihre Sulfatgruppen negativ geladen und stoßen sich gegenseitig elektrostatisch ab. MERKE

20.2.5 Basallamina Basallamina

Basalmembranen

Modell der Basallamina. Das elektronenmikroskopische Bild zeigt eine Aufsicht auf eine Basallamina, in der ein dichtes Netzwerk aus Fasern sichtbar ist. Die kleineren Bilder sind nach Extraktion von Kollagen bzw. Laminin entstanden und zeigen die jeweils angegebenen Lamininund Kollagen-IV-Netzwerke. Laminin besteht aus drei Polypeptidketten, die eine verkreuzte Topologie annehmen, und hat bekannte Bindestellen für Nidogen und Integrine. Das Modell im unteren Teil der Abbildung zeigt die ineinander verflochtene Grundstruktur der Basallamina aus Kollagennetzen und Laminin, die durch weitere, quervernetzende Proteine (u.a. Nidogen) zusammengehalten werden. ABB. 20.20

Ty p - I V- K o l l a g e n e Laminin

MERKE

Klinik

α

5

β

2

γ

1

β

2

α

5

Alport-Syndrom

Schon gewusst

Stroma der Cornea. Die Hornhaut des Auges besteht in ihrem zentralen Bereich aus Schichten von parallelen Kollagenfasern, den Lamellae. Die Kollagenfasern benachbarter Lamellen sind unterschiedlich orientiert (Aufsicht und Querschnitte). Die Kollagenfasern befinden sich in einem fest definierten Abstand von etwa 30–40 Å zueinander, der durch Proteoglykane gewährleistet wird, die auf die Kollagenfasern binden (Schema rechts). Die präzise Einhaltung der Abstände ist für die Transparenz der Cornea im sichtbaren Lichtspektrum essenziell. ABB. 20.21

Z U S A M M E N FA S S U N G Zell-Zell-Kontakte

Adhäsionsmoleküle

Zytoskelettverankerung

Extrazelluläre Matrix

Fragen 1. Welche Proteine sind typisch für Gap junctions? 2. Welche Proteine sind typisch für Tight junctions? 3. Welche Proteine sind typisch für Zonulae adhaerentes? 4. Welche Proteine sind typisch für Desmosomen? 5. Wie unterscheidet sich die intrazelluläre Verankerung von Zonulae adhaerentes und Maculae adhaerentes (Desmosomen)? 6. EDTA ist eine Substanz, die Metallionen stark chelatisiert. Warum löst sie cadherinbasierte Zell-Zell-Kontakte auf? 7. Wie heften sich Fibroblasten im Zuge ihrer Wanderung durch das lockere Bindegewebe an der extrazellulären Matrix an? 8. Die Diapedese von Leukozyten wird durch die Festigung der Adhäsion an der Gefäßwand vorbereitet. Welche Klassen von Adhäsionsmolekülen sind für diese Interaktion verantwortlich? 9. Selektine sind Glykoproteine der Lektinfamilie. Welche Funktion haben sie? 10. Welche besondere Raumstruktur liegt Kollagen zugrunde? 11. Welche Funktion hat Vitamin C in der Kollagenbiosynthese? 12. Wo kommen Kollagen I bzw. II typischerweise vor? 13. Welche Funktion haben die N- und C-terminalen Propeptide von Kollagen? 14. Wie werden Kollagenfasern quervernetzt? 15. Wo kommt Aggrecan typischerweise vor? 16. Welche Eigenschaft(en) von Aggrecan ist (sind) essenziell für seine Funktion? 17. Welche charakteristischen Matrixmoleküle enthält der Lamellenknochen? 18. Welche molekularen Hauptkomponenten weist die Basalmembran auf? 19. Der Aortenbogen muss sehr gut dehnbar sein, um Blutdruckmaxima abzufangen. Welche Matrixproteine sind für die Elastizität verantwortlich?

024

KAPITEL 21

Kanäle und Transporter

Praxisfall

Zur Orientierung

passiver Permeabilität Poren, Kanälen, Transportern und Carriern

elektrischen Eigenschaften

Ionenkanäle

Aquaporine Membrantransporter

A T P

A B C

S L C

21.1 Grundlagen des transmembranären Transports 21.1.1 Passive Permeabilität der Lipiddoppelmembran Diffusion.

Brown’sche Molekularbewegung

1. Fick’schen Gesetz –1

2 –1

δ

δ

Diffusionskoeffizienten

– 2

– 1

Flussdichte:

δ –3

Permeabilitätskoeffizient – 1

passive

Permeabilität

+

+

2+

2–

4

2–

Substanzen Lipidlösliche

Kanäle Moleküle

hydrophilen Transportproteine

P o ren passiv

2 2 3

2

2

3

3

2

3

3

4

+

w m

m w

Phasengrenzen

Fließgleichgewichte

Schema des Konzentrationsprofils einer lipidlöslichen Substanz in der Plasmamembran. Nach Zugabe einer lipidlöslichen Substanz (mit dem Verteilungsquotienten γ = c m / c w = 2) in die wässrige Phase links von der Plasmamembran stellen sich im quasistationären Zustand die gezeigten Konzentrationen ein. ABB. 21.1

Klinik

21.1.2 Elektrische Eigenschaften der Lipiddoppelmembran Elektrischer

Widerstand Ω m

–

Ω 4

–

Ω m

–

2

2 2 8

Messung des elektrischen Widerstands und der Kapazität in einer Zelle . a) Messanordnung. In eine von Elektrolytlösung umgebene Zelle wird eine Mikroelektrode eingeführt, die über einen Gleichspannungsgenerator mit einer Referenzelektrode im Bad verbunden ist. b) Die Stromflüsse nach Anlegen und Abschalten einer Spannung (U) von 50 mV. Nach Anschalten oder Abschalten der Spannung fließen transiente Ströme (I in Ampere, A), durch die die Membran kapazitativ aufgeladen wird (orange dargestellt). Im quasistationären Zustand beobachtet man einen kleinen Stromfluss (grün), dessen Größe von der Leitfähigkeit der Plasmamembran für die Ionen in der Elektrolytlösung abhängt. ABB. 21.2

K a p a z i t ä t

Kondensator

18

Kapazität

–2

μ Entstehung

des

m

– 1

m

Membranpotenzials +

ungleichen

+

Ionenverteilungen

ionenselektive

Membranen +

–

+

+

Anordnung zur Messung von Membranspannungen . Zwei Kalomelelektroden registrieren unterschiedliche elektrische Potenziale in zwei durch eine semipermeable Membran getrennten K + -Lösungen unterschiedlicher Konzentration. Die Potenzialdifferenz zwischen beiden Lösungen (E = φ’ – φ’’) wird mithilfe eines Voltmeters gemessen. Der Fluss von K + -Ionen durch die Membran ist durch rote Pfeile dargestellt. Er erzeugt an der Membran eine Potenzialdifferenz, die dem K + -Fluss entgegenwirkt. ABB. 21.3

μ

c

μ

elektrochemischen

Potenzials

c

(μ

e

μ

–1

)

c

φ Nernst-Gleichung

–1

–1

Schon gewusst Ableitung

der

Nernst-Gleichung.

μ

e

e

c

0

φ

φ

+ –1

+

–1

–1

– 1 –1

–

–1 +

+

–

Ruhemembranpotenzial

Hyperpolarisation Depolarisation Repolarisation

MERKE

21.1.3 Poren, Kanäle, Transporter und Carrier Transmembranproteinen Poren

Ionenkanäle transmembranären β

Carrier

Transporter transmembranären α -Faltblättern

-Helices

Schemata zur Funktion von Poren, Kanälen, Transportern und Carriern . a) Modell einer Pore für Wasser. Sie ist immer offen und besitzt eine Engstelle, durch die ihre Selektivität erzeugt wird. b) Modell eines kationenspezifischen Kanals. Er enthält ein Selektionsfilter mit zwei negativen Ladungen. Die Geschwindigkeit der Reaktionen ist durch die Dicke der Pfeile dargestellt. c) Transportermodell eines einfachen passiven Transporters. Die Substratbindungsstelle ist im Zustand T a für extrazelluläre und im Zustand T i für intrazelluläre Substrate zugänglich. Im unteren Teil ist der Transportvorgang in einem einfachen Reaktionsschema dargestellt. S symbolisiert das Substrat, T a und T i die Konformationen der Substratbindungsstelle und T a S bzw. T i S Substrat-Transporter-Komplexe. d) Modell des Carriers Valinomycin. Valinomycin komplexiert Kaliumionen und kann die Lipidphase mit oder ohne Kalium durchqueren. Der Kaliumtransport durch Valinomycin kann ebenfalls durch das in (c) dargestellte Reaktionsschema beschrieben werden. ABB. 21.4

Poren

Ionenkanäle

Selektionsfilter Spezifität

Membrantransporter

Substratbindungsstelle

Dissoziationskonstante

Kdiss

–

diss

Carrier

Modell des Komplexes von Valinomycin mit K + . Die Carbonylsauerstoffatome der Valinreste, die den Chelatkomplex mit K + bilden, sind dunkelrot, die anderen Sauerstoffatome hellrot gezeichnet. Die Kohlenstoffatome sind grau, die Stickstoffatome blau und die Wasserstoffatome weiß gefärbt. Die Außenseite des Komplexes besteht aus Seitenketten hydrophober Aminosäuren. ABB. 21.5

Blick ins Labor

1

Elektrische Charakterisierung eines Ionenkanals in der Patch-clamp-Technik. Ein Membranflecken mit einem ATP-abhängigen Kaliumkanal (Kir-Kanal) wurde mit einer Saugelektrode aus der Plasmamembran einer Zelle isoliert und in eine Badlösung mit 100 mmol · L –1 KCL verbracht. Das Membranpotenzial wurde durch zwei Spannungselektroden eingestellt. Die Auslenkung des Membranpotenzials bei Öffnung des Kanals wurde durch Stromeinspeisung mithilfe einer Stromelektrode ausgeglichen. Der zugeführte Strom entspricht dabei dem Stromfluss durch den Kanal. a) Messanordnung. b) Einzelkanalleitfähigkeit. Bei einer angelegten Spannung von –50 mV wurde die Öffnung eines Kanals im Patch durch Änderung der ATPKonzentration im Bad von 5 mmol · L –1 auf 1 mmol · L –1 ausgelöst. Nach R = 1/S = U/I (R Widerstand in Ω, S Leitfähigkeit in Siemens, U Spannung in Volt, I Stromstärke in Ampere) entspricht 1 pA bei einer angelegten Spannung von –50 mV einer Leitfähigkeit von 20 pS. c) Durch statistische Analyse bestimmte Offenwahrscheinlichkeit von Kir-Kanälen in Abhängigkeit von der intrazellulären ATP-Konzentration (ATP-Konzentration im Bad). d) Strom-Spannungskennlinie des Kir-Kanals bei 1 mmol · L –1 ATP in Gegenwart eines zellauswärts gerichteten K + -Gradienten von 100 mmol · L –1 > 10 mmol · L –1 (Bad > Pipette). Das Umkehrpotenzial liegt, wie nach der Nernst-Gleichung erwartet, bei –67 mV. ABB. 21.6

Unterschiede zwischen Ionenkanälen und Transportern

• Im Gegensatz zu Transportern können Ionenkanäle viele Moleküle nacheinander durchlassen, ohne dass sie ihre Tertiärstruktur ändern. Da Strukturänderungen eine gewisse Zeit in Anspruch nehmen, können durch ein Transportermolekül viel weniger Moleküle pro Zeiteinheit befördert werden als durch ein Kanalmolekül. Die Zahl der von einem Transporter- bzw. Kanalmolekül pro Sekunde beförderten Substratmoleküle wird in Analogie zu Enzymreaktionen als Wechselzahl bezeichnet. Während die Wechselzahlen für Transporter in der Regel zwischen 10 und 100 s –1 liegen, gelangen durch einen offenen Natriumkanal bei Nervenzellen in 1 s etwa 10 7 Na + -Ionen in die Zelle. Die Wechselzahl gibt einen Hinweis, ob es sich um einen Transporter oder einen Kanal handelt, stellt aber kein prinzipielles Unterscheidungsmerkmal dar. Es gibt nämlich Kanäle, die nur selten geöffnet sind und deshalb nur einen geringen Durchfluss von Ionen ermöglichen. • Im Gegensatz zu Kanälen kann der durch Transporter vermittelte Stofftransport an enzymatische Reaktionen oder den Transport eines zweiten Substrats gekoppelt sein. Transporter sind deshalb in der Lage, Substrate gegen ihren Konzentrationsgradienten zu transportieren.

• Manche Transporter können größere organische, strukturell sehr ähnliche Moleküle unterscheiden. Dies können Kanäle nicht, sie sind nur für Ionen oder allenfalls für sehr kleine organische Moleküle spezifisch. Kinetische Beschreibung der Transporterfunktion

m a x –1 –1

Substratsättigung

Schon gewusst Transstimulation

MERKE

6

21.2 Eigenschaften einzelner Kanäle und Poren Ionenkanäle

m

Tab. 21.1 Die wichtigsten Ionenkanäle und Krankheiten, die durch Mutationen in ihren Genen verursacht werden

Abkürzungen: SCN = S odium c ha n nel, VIC = V oltage-gated i on c hannels, CACN = Ca 2+ und c ha n nel, KCN = K + und c ha n nel, K v = K + und v oltage, KCNQ = K + , ha c n nel und Long- Q T-Syndrom, Eag = E ther- à-g o-go, BK = B ig und K + , SK = S mall und K + , IK = I ntermediate und K + , Kir = K + i nward r ectifiers, ABC = A TP b inding c assette, SUR = S ulfonyl u rea r eceptor, CNG = C yclic n ucleotide g ated, HCN = H yperpolarization und c yclic n ucleotide, ENaC = E pithelial; Na + und c hannel, CHRN = Ch oline, r eceptor und n icotinic, GLR = Gl ycine und r eceptor, GABR = GAB A und r eceptor, TRP = T ransient r eceptor p otential

Funktionell

Ionenselektivität

Art ihrer A k t i v i e r u n g strukturellen Klassifizierung

Poren

Proteinsuperfamilien

großen

Poren kleinen Wasserporen

MERKE

21.2.1 Spannungsabhängige Kationenkanäle VIC-Superfamilie

sechs

Transmembranhelices

Kanalpore

Selektionsfilter Sensor

Strukturen der α -Untereinheiten spannungsgesteuerter Natrium-, Calcium- und Kaliumkanäle der VIC-Superfamilie . a) Struktur der α-Untereinheit eines spannungsgesteuerten Natriumkanals. Sie besteht aus vier Bereichen (I–IV) mit jeweils sechs transmembranären α-Helices. Die α 1 -Untereinheit der spannungsabhängigen Calciumkanäle ist sehr ähnlich aufgebaut. Die für die ABB. 21.7

spannungsgesteuerte Hemmung verantwortliche Domäne ist orange hervorgehoben. b) Struktur der kleineren α-Untereinheit spannungsgesteuerter Kaliumkanäle der VIC-Superfamilie. Die in (c) in der Aufsicht dargestellte Pore entsteht bei den spannungsgesteuerten Natrium- und Calciumkanälen durch Assoziation der Proteinbereiche I–IV und bei den spannungsgesteuerten Kaliumkanälen durch Zusammenlagerung von vier α-Untereinheiten. Der Spannungssensor in der vierten Transmembrandomäne ist grün und die Schleife in der Kanalpore rot dargestellt.

Spannungsgesteuerte Natriumkanäle

α β

Konformationsänderung

Refraktärphase

Spannungsgesteuerte Calciumkanäle

α

β

Spannungsgesteuerte Kaliumkanäle

Klinik + +

Long-QT-Syndrom

Innenohrschwerhörigkeit

Nucleotidgesteuerte Kationenkanäle

C

CNG-Kanäle

+

+

2+

HCN-Kanäle Hyperpolarisation

MERKE +

21.2.2 Einwärts gleichrichtende Kaliumkanäle Kir-Familie

+

β

Sulfonylharnstoffe β

β

Topologie und Oligomerisierung von Kir6.2-Kanal und SUR-Rezeptor. (a) Topologie einer SUR1- und einer Kir6.2-Untereinheit mit zwei Nucleotidbindungsstellen (NBD). (b) Modell des Oligomers mit den Bindungsstellen für Adenosintriphosphat (ATP) und Sulfonylharnstoff (SU). ABB. 21.8

Rolle des Kir1-Kanals bei der glucosegesteuerten Insulinsekretion in den β -Zellen der Langerhans-Inseln im Pankreas. Die blau markierten Proteine sind an der Steuerung der Insulinsekretion beteiligt. Es handelt sich um den niederaffinen passiven Glucosetransporter GLUT2, die Glucokinase, den Kir6.2-Kanal mit dem assoziierten SUR-Rezeptor und einen potenzialabhängigen Calciumkanal. SU = Sulfonylharnstoff. ABB. 21.9

MERKE β

21.2.3 Amiloridhemmbare Natriumkanäle Epithelien SCNN

ENaC

+

Amilorid

Rolle des ENaC-Kanals bei der Rückresorption von Natrium und Wasser und Sekretion von Kalium. Die Pars convoluta des distalen Tubulus und die Sammelrohre in der Niere, in denen ENaC exprimiert ist, sind gelb gefärbt. Na + wird über den Natriumkanal ENaC aus dem Tubuluslumen in die Zelle aufgenommen und mithilfe der Na + -K + -ATPase in das Interstitium transportiert. Das dabei in die Zelle transportierte Kalium gelangt durch einen Kaliumkanal in den Harn. ABB. 21.10

+

+ +

+

MERKE

21.2.4 Ligandengesteuerte Kationenkanäle

Acetylcholinaktivierte Kationenkanäle nicotinische Acetylcholinrezeptoren muscarinischen Acetylcholinrezeptoren

neuromuskulären Endplatte

Clustering

α

+

2 +

Klinik Myasthenia gravis

β

γ

δ.

+

Glutamataktivierte Kationenkanäle

Rezeptoren α N AMPA-

Kainat-

NMDA-Rezeptoren metabotropen Glutamatrezeptoren

α

+

+

2 + +

+

2 +

2

+

2+

Lernen auf Synapsenebene

21.2.5 Kationenkanäle der TRP- und KCNK-Gruppen

TRP-Gruppe KCNK-Gruppe

TRP-Kanäle

2

+

2 +

Kanäle der KCNK-Gruppe mit zwei Porendomänen

MERKE 2+

21.2.6 Chloridkanäle

Spannungsgesteuerte Chloridkanäle

äußeren Zellmembran intrazellulären Membrankompartimenten

Spannungssensor

Durch Neurotransmitter aktivierte Chloridkanäle Glycin Glycin-

Aminobuttersäure (GABA) Rezeptoren –

γ GABA A –

außen

innen A

A

Klinik Strychnin A

Der ATP-abhängige Chloridkanal CFTR cystischen Fibrose (Mukoviszidose) (ABC)Transporter

ABB. 21.11

Rolle des CFTR-Kanals bei der Resorption von NaCl in den Ausführungsgängen der Schweißdrüsen .

+ +

+

Klinik cystische

Fibrose

Mukoviszidose

MERKE

21.2.7 Gap-junction-Kanäle N e x u s

2 +

3

Connexonen Connexine

α

2+

+

Struktur von Gap-junction-Kanälen . a) Topologie eines Connexinmoleküls. Die extrazellulären Schleifen, welche die Assoziation von Connexonen vermitteln, sind grün gefärbt. Das Cterminale Ende, das am Gating beteiligt ist, ist rot gefärbt. b) Ein Gap-junction-Kanal besteht aus zwei Semikanälen (Connexonen), die jeweils sechs Connexinuntereinheiten enthalten. ABB. 21.12

Klinik Charcot-Marie-Tooth-Krankheit

MERKE

21.2.8 Aquaporine

Aquaporine

Quaternärstruktur des humanen Aquaporins 1 . a) Blick von der Seite auf ein Aquaporinmonomer. b) Blick von oben auf ein Aquaporintetramer. Die weißen Kugeln sollen Wassermoleküle darstellen. ABB. 21.13

Klinik

nephrogenen Diabetes insipidus

MERKE

21.2.9 Porenbildung durch extrazelluläre Proteine

α Staphylococcus aureus Streptococcus pyogenes

Escherichia coli

• Markierung von Mikroorganismen zur Phagozytose (Opsonierung) • Aktivierung von Phagozyten • Lyse von Mikroorganismen durch Einbau von Poren.

Porenbildung durch Komplement und Perforine . a) Komplementporen. An der Bildung von Poren durch das Komplementsystem sind die Komplementproteine C5–C9 beteiligt. Die Komplexbildung wird durch Aktivierung von C5 (C5*) eingeleitet. b) Perforinporen. Aktivierte zytotoxische T-Zellen sezernieren Perforinmonomere, die nach Bindung von Ca 2+ eine Konformationsänderung erfahren, durch die hydrophobe Domänen exponieren. Das ermöglicht ihnen den Einbau in die Plasmamembran der Zielzellen. ABB. 21.14

MERKE

21.3 Transporter

AT P SLC

Tab. 21.2 P-Typ- und V-Typ-ATPasen in der Zellmembran

Tab. 21.3 Beispiele für ABC-Transporter

ABC

Tab. 21.4 Transporter für Monosaccharide und Lactat in Zellmembranen

• V/F-Typ-ATPasen: Sie enthalten vakuoläre V-ATPasen und mitochondriale F-Typ-ATPasen. • P-Typ-ATPasen: Sie enthalten ATP-spaltende Transporter, die ein phosphoryliertes Zwischenprodukt bilden. • ABC-Transporter: ATP-bindende Transporter mit typischen ATP-Bindungssequenzen.

M F S aktiven Transportern passiven Transportern primär

aktiven

Transportern

Sekundär aktive Transporter Cosubstrate

Cotransporter

Symporter

+

Affinität Antiporter +

Passive

Transporter

+

erleichterte

Diffusionssysteme

a sy m m etrische symmetrische

Uniporter

elektrogenen Transport Menge von Transportern

• durch Steuerung der Transkription • durch Regulation der Fusion von transporterbeladenen Membranvesikeln mit der Plasmamembran ( Exozytose ) • durch Steuerung der Entfernung von Transportermolekülen aus der Plasmamembran ( Endozytose ) • durch Steuerung des proteolytischen Abbaus von Plasmamembrantransportern.

Aktivität

der

Transportermoleküle

MERKE

21.3.1 V-Typ- und P-Typ-ATPasen in Plasmamembranen V-Typ-ATPasen 0 1

+

ABB. 21.15

Typische Raumstrukturen von P-ATPasen, V-ATPasen und ABC-Transportern. Die V-ATPase besitzt einen V 0 -Teil (braun) und

einen V 1 -Teil (pink). Als Beispiel für eine P-ATPase ist die Na + -K + -ATPase mit drei Bindungsstellen für Na + und zwei Bindungsstellen für K + gezeigt. Bei dem dargestellten ABC-Transporter handelt es sich um den MDR1-Transporter, der hydrophobe Substanzen aus Zellen heraustransportiert.

P - Ty p - AT P a s e n 2 + +

+

+

+ 2+

Na + -K + -ATPase +

+

P-Typ-ATPase

+

+ +

+

+ +

+

α β

α ATP-Bindungsstelle β

+

+

primär aktiven

elektrogenen Transporter +

+

+

+ +

2+ +

+

β

+

+ + + +

+

+

+

+

+ + +

+ – +

+

1 + +

ABB. 21.16

Reaktionsschritte der Na + -K + -ATPase. Die einzelnen Schritte sind im Text beschrieben.

ABB. 21.17

Strukturformeln von β -Aspartylphosphat und Digitoxigenin .

Klinik D ig ita lis Digitoxigenin

+

+

+

+ 2 + +

2 +

+

Mechanismus der positiv inotropen Wirkung von Digitalis am Herzmuskel. Hemmung der Na + -K + -ATPase durch Ouabain (1) hat eine Erhöhung der intrazellulären Na + -Konzentration (2) zur Folge. Dadurch werden die treibende Kraft für den Ca 2+ Export durch den 2 Na + -Ca 2+ -Antiporter erniedrigt (3) und die intrazelluäre Ca 2+ Konzentration erhöht (4). Dies bewirkt eine Steigerung der Kontraktionskraft (5). ABB. 21.18

Andere P-Typ-ATPasen Ca 2+ -ATPasen

Erythrozyten 2+

2+

α +

α

+

2 + –1

μ 2

+

Calmodulin 2 + 2+ 2+

H

+

elektrogener 1 Ca 2 + -1 H + -Austauscher

- K + -ATPase

+

+ +

2

+

2

Belegzellen des Magens

2

3

+

3

– +

HCl-Sekretion in den Belegzellen des Magens . Die H + -K + -ATPase in der luminalen Membran transportiert Protonen aus der Zelle heraus, die durch intrazelluläres CO 2 und Wasser mithilfe der ABB. 21.19

Carboanhydrase (CA) bereitgestellt werden. Das dabei in die Zelle transportierte K + rezirkuliert durch einen Kaliumkanal. Das in der Zelle entstehende Bicarbonat wird über einen Bicarbonat-Cl-Austauscher basal ausgeschieden. Dabei wird Cl – in die Zelle transportiert, das durch einen Chloridkanal über die luminale Membran diffundiert.

C u2

+

- AT P a s e

+

Menkes-Krankheit Phospholipid-ATPasen

progressiven familiären intrahepatischen Cholestase

Merke +

+

2+

+

+

+

+

+

+

2 +

+

+

21.3.2 ABC-Transporter

zwei Paare von miteinander homologen Bereichen Walker-Sequenzen

ABB. 21.20

Topologie von Transportern und Kanälen der ABC-Superfamilie. Die Nucleotidbindungsdomänen (NBD) sind rot markiert.

Floppasen Lipoproteinstoffwechsel hepatischen Exkretion Lipiden

Bilirubin Xenobiotika ABC-Transporter

Medikamenten polyspezifischen

Transportern

ABCB-Familie/MDR-Transporter

MDR3

BSEP

intrahepatischen Cholestase

TA P 1

TA P 2

ABCC-Familie/MRP-Transporter

Dubin-Johnson-Syndrom

MERKE

21.3.3 Transporter für Monosaccharide und Lactat +

+

GLUT-Familie (SLC2)

–1

m

GLUT1-Transporter m +

Positronenemissionstomographie (PET) GLUT2-Transporter m

β Nierentubuli

Hepatozyten

Pankreas m

β β

ABB. 21.21

Transporter, die an der Resorption von D-Glucose und Fructose im Dünndarm beteiligt sind .

GLUT3-Transporter

GLUT4-Transporter

G L U T 5 - Tr a n s p o r t e r

Klinik De-vivo-Syndrom

Fanconi-Bickel-Syndroms

Osteoporose

+

SGLT-Familie (SLC5)

–1

m

D-Glucose

D-Galaktose

Glucose-Galaktose-Malabsorptionssyndrom

+

SGLT2

MCT-Familie (SLC16)

–

Muskelschwäche

MERKE +

21.3.4 Transporter für Aminosäuren und Neurotransmitter

+

+

+

Tab. 21.5 Transporter für Aminosäuren und Neurotransmitter in Zellmembranen

Na + -Cotransporter

SLC1-Familie +

ASCT1

neutrale und anionische Aminosäuren ASCT2

ABB. 21.22

Transporter, die an der Resorption von Aminosäuren im Dünndarm beteiligt sind .

EAAC1

GLT-1

G L A ST

Glutamat

N a + -Cotransporter

SLC38-Familie

neutrale Aminosäuren + +

S N AT 3

Astrozyten

+

L eber

SN AT 3

H + -Cotransporter für

SLC36-Familie Aminosäuren

PAT1 Epithelzellen +

Lysosomen

Enterozyten Familien SLC7 und SLC3

• homomere Transporter kationischer Aminosäuren (SLC7-A1–3 oder CAT1–3) • Membranproteine (SLC7-A5–9), die mit Glykoproteinen der Familie SLC3 heterodimere Aminosäuretransporter für kationische und neutrale Aminosäuren bilden.

SLC6-Familie

elektrogene Cotransporter

N a+

C l–

+

Neurotransmittern +

+

γ G

A

T

NET D AT

SERT G LY T 2

m

Klinik Antidepressiva

MERKE

+ + +

−

21.3.5 Transporter für Nucleoside, Vitamine, Fettsäuren und Gallensäuren

Tab. 21.6 Transporter für Nucleoside, Fettsäuren, Gallensäuren und Vitamine in Zellmembranen

Nucleosidtransporter Cotransportern SLC28-Familie

Na+ passiven Transportern

SLC29-Familie

+

ABB. 21.23

Transporter

Transporter, die an der Resorption von Nucleosiden und Vitaminen im Dünndarm beteiligt sind .

für

Vitamine 1

N a + -Ascorbinsäure-Cotransporter SLC23-A1

SVCT1

N a + -Ascorbinsäure-Transporter SLC23-A2 SVCT2 Transporter für Folat

Thiamin

–

Gallensäuretransporter

N a + -Gallensäure-Cotransporters SLC10-A2 N a + -Gallensäure-Cotransporter SLC10-A1

ASBT NTCP

Fettsäuretransporter

MERKE +

+ –

1

+

21.3.6 Transporter für Protonen und anorganische Ionen

+

+

2+ –

2+

2+

2+

2+

–

Tab. 21.7 Sekundär aktive und passive Transporter für anorganische Ionen in Zellmembranen

N a + - H + -Austauscher der SLC9-Familie sekundär

aktive

elektroneutrale

Transporter

3

Na + - C a 2

Die

+

–

-Austauscher +

2

+

+ 2+

+

Die Na + - K + - 2 C l – -Cotransporter

–

–

N a+ -Cl – -

Cotransporter K + -Cl – -Cotransporter

Rückresorption von NaCl im geraden und gewundenen Teil des distalen Tubulus . a) Die Rückresorption von NaCl in der Pars recta des distalen Tubulus, dem sog. Verdünnungssegment, ist der Motor der Harnkonzentrierung und erfolgt durch das Zusammenwirken der dargestellten Transporter und Kanäle. Transporter und Kanäle, bei denen Mutationen als Ursache des Bartter-Syndroms identifiziert wurden, sind mit Ⓑ gekennzeichnet. b) Die Rückresorption von NaCl in der Pars convoluta dient zusammen mit der NaCl-Rückresorption im Sammelrohr ( ) der Feinregulierung der NaCl-Ausscheidung. ABB. 21.24

Klinik Bartter-Syndrom

+

+

+

+

+ +

SLC11-Familie

H + -Cotransportern

2+

2+

2+

2+

2 +

2 +

2+ + 2+

+

IREG1(SLC40)-

Tr a n s p o r t e r s 2 +

Hämochromatose Z n 2 + -Transporter SLC39-Familie 2 +

2 +

Acrodermatitis enteropathica Na + -Iodid-Cotransporter NIS (SLC5-A5)

+

Pendrin Transporter aus der SLC26-Familie –

ein

Tab. 21.8 Transporter für HCO 3 – , PO 4 2– und SO

4

2– in

der Zellmembran

MERKE +

+

–

–

2+

2+

2+

+

2+

+ +

+

–

21.3.7 Transporter für Bicarbonat, Phosphat und Sulfat 3

–

4

2 –

4

2 –

HCO 3 – -Transporter 3

–

–

+ 3

–

3

–

–

2

2 2 +

3

–

3

2

2

2 2 3 –

–

3

–

2

Funktionen von Bicarbonattransportern der SLC4-Familie . a) Rolle des HCO 3 – -Cl – -Austauschers AE1 (SLC4-A1) bei der CO 2 -Aufnahme und O 2 -Abgabe in peripheren Kapillaren. Die mithilfe der ABB. 21.25

Carboanhydrase II (CAII) frei gewordenen Protonen bewirken die Freisetzung von an Hämoglobin (Hb) gebundenem O 2 (Bohr-Effekt). b) Rolle des Na + -HCO 3 – -Cotransporters bei der Absorption von HCO 3 – im proximalen Tubulus. Die nach luminaler Aufnahme von CO 2 entstehenden Protonen werden über den Na + -H + -Austauscher NHE3 (SLC4-A4) und eine H + -ATPase aus der Familie ATP6 in das Lumen der Tubuli transportiert. Die Carboanhydrase IV (CAIV) ist mit der Bürstensaummembran assoziiert.

N a + -Phosphat-Cotransporter Typ-II-Na

+

-HPO 4

4

2

Ty p - I - N a Typ-III-Na

+

+

-Phosphat-Cotransporter

-Phosphat-Cotransporter

Sulfattransporter +

2–

-Cotransporter

2 –

3

SLC17-Familie

–

–

MERKE 3

–

–

+

3

–

+

3

21.3.8 Passive und sekundär aktive Arzneimitteltransporter

Tab. 21.9 Passive und sekundär aktive Arzneimitteltransporter

Peptidtransporter

in

Dünndarm

Niere +

organischen

Kationentransporter

SLC22-Familie

OCT-Transporter

OCTN-Transporter

elektrogen

Uniporter

OCT1

O C T 2

OCTN2 Carnitin-Cotransporter β

systemischen

ABB. 21.26

Arzneimitteltransporter in Hepatozyten .

Carnitinmangels

Na + -

Modell der Tertiärstruktur von OCT1 mit der nach innen geöffneten Substratbindungstasche . a) Blick von der Seite. b) Blick von innen. Aminosäuren in der Substratbindungsregion sind farbig dargestellt. Sie befinden sich an der vierten (grün), zehnten (blau) und elften (rot) transmembranären α-Helix. ABB. 21.27

negativ geladene polyspezifischer organischer Anionentransporter SLC21

OAT-Subfamilie OAT-Subfamilie

O AT 1

O AT 2

O AT 3

OAT4

O AT 2

MERKE

+

Z U S A M M E N FA S S U N G Phospholipiddoppelschicht

+

+

+ +

+

–

+

Ionenkanäle

Poren

Transporter

Primär aktive Transporter

+

Sekundär aktive Transporter Passive Transporter

+

Fragen 1. Sie haben Liposomen mit dem Kaliumionophor Valinomycin in der Lipidmembran hergestellt und mit 100 mmol · L –1 KCl gefüllt. Bitte berechnen Sie, welches Membranpotenzial sich einstellt, wenn Sie die Liposomen in eine Lösung geben, die 10 mmol · L –1 KCl und 90 mmol · L –1 NaCl enthält. 2. Worin bestehen die Unterschiede zwischen einem Ionenkanal und einem passiven Transporter? 3. In einer neu hergestellten Zelllinie entdecken Sie durch elektrische Messungen eine hohe Leitfähigkeit für Na + . Wie stellen Sie fest, ob die Zelle einen Na + -Kanal enthält, und wie identifizieren Sie den Kanal? 4. Wie unterscheiden sich die Transporter GLUT2 und GLUT4? 5. Nennen Sie vier Transporterfamilien mit polyspezifischen Arzneimitteltransportern, und beschreiben Sie die unterschiedlichen Transportmechanismen einzelner Transporter. 6. Welche Transporter sind an der Resorption von Aminosäuren im Dünndarm beteiligt, wie sind sie aufgebaut, und wie arbeiten sie? 7. Wie wird Glutamat aus dem synaptischen Spalt glutaminerger Synapsen entfernt, und wie werden die präsynaptischen Vesikel wieder mit Glutamat aufgefüllt?

8. Erklären Sie den Mechanismus, durch den Digitalis die Schlagkraft des Herzens erhöht. 9. Sie haben einen Patienten mit Hypotonie und möchten herausfinden, ob ein Bartter-Syndrom vorliegt. Wie gehen Sie vor?

025

KAPITEL 22

Zelluläre Signalprozesse

\

Praxisfall

Zur Orientierung

Signaltransduktion

chemische

G-Proteinen Signaltransduktion

durch

G-Proteine

elektrische

Second messenger

Enzymaktivitäten

Rezeptor-Tyrosin-Kinasen

Phosphorylierung von Serin- und Threoninresten

zytoplasmatischen membranständige

Rezeptoren

22.1 Mechanismen der Signalübertragung

endokrin

glanduläre Hormone

parakrin

autokrin

Gewebshormone

ohne

intrinsische

Enzymaktivität

Wege der Signalweiterleitung von der Steuerzelle zur Zielzelle . a) Endokrin: Verbreitung des Signalmoleküls vom spezialisierten Gewebe endokriner Drüsen über das Gefäßsystem zu den Zielzellen. b) Parakrin: Signalvermittlung an responsive Zellen in der unmittelbaren Nachbarschaft. c) Autokrin: Signalvermittlung in Zellen, die selbst das auslösende Molekül sezernieren und sich im Zuge einer positiven Rückkopplung selbst stimulieren. ABB. 22.1

22.1.1 Signalauslösung durch Rezeptor-Liganden- Wechselwirkung Klassen von signalauslösenden Molekülen

Liganden Rezeptoren im Zytoplasma oder im Zellkern membranständiger Rezeptoren

2+ +

+

Tab. 22.1 Zugehörigkeit von Signalmolekülen zu chemischen Substanzklassen chemische Substanzklassen

Beispiele

Rezeptoraktivierung

Schlüssel-Schloss-Prinzip Affinität

Konformation des Rezeptorproteins ändert

Dimerisierung

oder

Oligomerisierung

agonisten

von

Rezeptoren

Antagonisten

Blick ins Labor

Dissoziationskonstante

KD

G D D

D

Affinität D – 9

–9

μ

22.1.2 Molekulare Prinzipien der Signalweiterleitung

Signaltransduktionskaskaden

Intrazelluläre Signalfortleitung. Ligandeninduzierte Rezeptoraktivierung führt zur Signalweitergabe durch sukzessive Aktivierung intrazellulärer Signalmediatoren und schließlich zu zytoplasmatischen Effekten oder der spezifischen Beeinflussung der Genexpression im Zellkern. Die beteiligten Pathways können hintereinandergeschaltete zytoplasmatische Proteine benutzen (rechts) oder die Funktion membranassoziierter Proteine und die Produktion von Second-messenger-Molekülen umfassen (links). Die intrazelluläre Informationsverbreitung durch Second messenger bringt eine Amplifikation des Signals mit sich. Signalwege, die von verschiedenen Rezeptorsystemen ausgehen, sind häufig miteinander verschaltet („Crosstalk“). ABB. 22.2

Signalnetzwerk

• reversible Proteinmodifikationen (inbesondere um Phosphorylierung) • die transiente Ausbildung von Multiproteinkomplexen unter Vermittlung von Proteinmodulen mit spezifischen Bindungseigenschaften • die signalinduzierte Zustandsänderung von Schalterproteinen

• die Bildung von Second-messenger -Molekülen.

Proteinphosphorylierung und andere posttranslationale Modifikationen

Phosphorylierung

Sulfatierung

Acetylierung

Glykosylierung

Protein-Kinasen Protein-Phosphatasen

Signalmodule

SH2-Domänen

SH3-

WW-Domänen

PH-Domänen

Struktur und Funktion einiger wichtiger Signalmodule a) SH2-Domäne, hier die Domäne der Tyrosin-Kinase Lck mit einem gebundenen Peptid (grün). Gezeigt sind die Seitenketten des Phosphotyrosins (Phosphatgruppe in Rot) und eines für die Bindungsspezifität wichtigen Isoleucins. b) SH3-Domäne, hier die Domäne der Tyrosin-Kinase Fyn mit einem gebundenen prolinreichen Peptid. c) PH-Domäne der Phospholipase Cγ im Komplex mit dem Second messenger Inositoltrisphosphat (IP 3 ). Sauerstoffatome sind rot, Phosphor gelb. d) Beispiel für den modularen Aufbau eines Signalproteins (schematische Darstellung): Die Tyrosin-Kinase Src enthält je eine SH1-, SH2- und SH3Domäne. Mit SH1 wird dabei die katalytische Domäne des Enzyms bezeichnet. ABB. 22.3

Adapterproteine

Generelle Mechanismen bei der zellulären Signaltransduktion . a) Reversible kovalente Modifikation von Signalproteinen , hier verdeutlicht am Beispiel der Proteinphosphorylierung. Signalgesteuerte ProteinKinasen übertragen die terminale Phosphatgruppe von ATP auf definierte Aminosäurereste von Substratproteinen. Spezifische Phosphatasen spalten die Phosphatgruppen wieder ab. b) Signalbedingter Aufbau von Multiproteinkomplexen . Durch Signalgebung wird häufig die Zusammenführung von Multiproteinkomplexen initiiert, die die nachfolgende intrazelluläre Weiterleitung des Signals ermöglichen. An diesen Abläufen sind Module der involvierten Proteine, Konformationsänderungen durch posttranslationale Modifikationen und die Rekrutierung von Adapterproteinen beteiligt. Häufig treten auch spezifische Wechselwirkungen mit der Plasmamemban auf. c) Reversible Aktivierung von Schalterproteinen , hier verdeutlicht am Beispiel von G-Proteinen. G-Proteine können entweder in der aktiven GTP-gebundenen Form oder in der inaktiven GDP-gebundenen Form vorliegen. GTP-gebundene G-Proteine können nachfolgende Signalkaskaden aktivieren. Durch ihre intrinsische GTPase-Aktivität kehren sie zur GDP-gebundenen, inaktiven Konformation zurück. d) Erzeugung von intrazellulären Second-messenger-Molekülen . Durch signalbedingte metabolische Ereignisse können intrazellulär kleine Moleküle freigesetzt werden (zyklische Nucleotide, Lipidderivate, Ionen). Diese Botenstoffe beeinflussen nachfolgend die Aktivitäten von Enzymen (z.B. von Kinasen) oder Ionenkanälen. ABB. 22.4

Schalterproteine

G-Proteine GTP aktive

GDP inaktive

Austauschfaktoren

GTPase-Aktivität

i

G-Protein-Zyklus

Second messenger

Second messenger

2+

Amplifikation

MERKE Signaltransduktionsprozesse

Ligandenmoleküle Rezeptoren

Proteinmodifikation Multiproteinkomplexen Second-messenger-Molekülen.

Schaltermolekülen

22.1.3 Rezeptorklassen membranständige

zytoplasmatische/nucleäre

Rezeptoren

Funktion membranständiger und zytoplasmatischer/nucleärer Rezeptoren . a) Signalauslösung durch hydrophile Liganden über die Aktivierung membranständiger Rezeptoren. b) Signalauslösung durch lipophile Liganden, die membrangängig sind und ihre Rezeptoren im Zytoplasma oder Zellkern binden und aktivieren. ABB. 22.5

Membranständige Rezeptoren

Protein-Kinase

Dimerisierung

trans-Phosphorylierung

EGFR FGF NGF PDGF

tra n s

trans-Phosphorylierung

β

( T G F -β

)

Tyrosin-Phosphatasen CD45-Molekül PTP i

3’,5’-cGMP

γ Rezeptoren für Zytokine

heterotrimere

G-Proteine

α

Second

Ligandeninduzierte

+

β

γ

messenger

Konformationsänderungen

+

–

2

+

Nucleäre Rezeptoren

Zytoplasma

Zellkern kleine

Moleküle

lipophile

Transkriptionsfaktoren

MERKE Rezeptoren

membranständiger

nucleäre

22.2 G-Protein-gekoppelte Rezeptoren 22.2.1 Überblick G-Protein-gekoppelte Rezeptoren

GPCR

aktiven inaktiven

GTP

GDP

Enzyme Ionenkanäle

Wirkungsweise G-Protein-gekoppelter Rezeptoren (GPCRs). Namensgebend ist die enge funktionelle Verknüpfung mit membranassoziierten G-Proteinen (a) . Nach Rezeptoraktivierung lagern die heterotrimeren G-Proteine GTP statt GDP ein, dissoziieren in Untereinheiten und vermitteln das Signal an Effektorproteine. Diese bilden daraufhin, wie Adenylatcyclase und Phospholipase Cγ, Second messenger (z.B. cAMP) oder verändern die Permeabilität von Ionenkanälen (b) . ABB. 22.6

22.2.2 Struktur sieben -helikalen

Transmembransegmenten

Serpentinrezeptoren

N-terminalen extrazellulären intrazellulären C-terminalen

γ

ABB. 22.7

Familien G-Protein-gekoppelter Rezeptoren. Hochkonservierte, familientypische Aminosäuren (blaue Kreise), Cysteinreste (C, gelbe

Kreise).

22.2.3 Heterotrimere G-Proteine Aufbau und Aktivierungszyklus

α Lipidanker

α aktivierte

GPCR

Austauschfaktor α

γ

Stimulation G-Protein-gekoppelter Rezeptoren . a) Inaktiver Zustand des Rezeptors. Die α-Untereinheit des heterotrimeren G-Proteins hat ein GDP-Molekül gebunden. b) Ligandenbindung geht mit einer Konformationsänderung einher, die Aktivierung überträgt sich auf das heterotrimere G-Protein, in dessen αUntereinheit GDP gegen GTP ausgetauscht wird. Die dissoziierten G-Protein-Untereinheiten aktivieren Effektoren (Enzyme, Kanäle) und bewirken so indirekt die Entstehung von intrazellulären Botenstoffen (Second messenger). ABB. 22.8

Spezifität

s

α

α

i

α

q

12/13

stimulatorische G-Proteine α

s

inhibitorische G-Proteine

α

i

Signalgebung durch Gα- und β/γ-Untereinheiten α

Gα α

γ

-Untereinheiten α

i

β

Adenylatcyclase α β

Phospholipasen vom Typ C β

q

3

α

12/13 +

β

/ γ

+

-Untereinheiten α

Ionenkanälen

2+

β +

Adenylatcyclasen β

γ

22.2.4 Regulation GPCR-gesteuerter Signale

Desensitivierung und Internalisierung des GPCR

Desensitivierung

G-Protein-Rezeptor-Kinase

(GRK)

+

+

Phospholipasen

γ

s

Arrestin

β

γ α

Kontrolle der GPCR-Aktivität durch Desensitivierung und Internalisierung. Ligandenaktivierte GPCRs aktivieren neben heterotrimeren G-Proteinen auch Rezeptorkinasen (GRK), die spezische Serinreste in den zytoplasmatischen Schlaufen des GPCR phosphorylieren. Dies erzeugt Bindungsstellen für Arrestin. Dieses Protein sorgt nun dafür, dass der Rezeptor mitsamt Ligand durch Endozytose internalisiert wird. Sein weiteres Schicksal kann dann in einem Rücktransport zur Zelloberfläche (Recycling) oder in der Degradation in lytischen Vesikeln bestehen. ABB. 22.9

Internalisierung Endozytose

Aktivitätsregulation von G-Proteinen α intrinsische GTPase-Aktivität α β

γ

GTPase-aktivierende Proteine

Regulation der cAMP-Konzentration. Die cAMP-Syntheserate der Adenylatcyclase wird durch verschiedene G-Proteine reguliert, die von unterschiedlichen GPCRs aktiviert werden. Stimulatorische G-Proteine (G s ) wirken positiv, inhibitorische G-Proteine (G i ) negativ. Die GProteine versetzen sich selbst nach einer gewissen Zeit wieder in den Grundzustand, indem ihre intrinsische GTPase-Aktivität das gebundene GTP zu GDP abbaut. Das gebildete cAMP wird im Zytoplasma durch eine Phosphodiesterase zu AMP umgesetzt, wodurch der Erregungszustand abklingt. ABB. 22.10

β

γ

α β

22.2.5 Adrenerge Rezeptoren C a techo la m ine

Gewebespezifische Subtypen α

ABB. 22.11

-

β

-adrenerge Rezeptoren

Gewebespezifische Subtypen adrenerger Rezeptoren .

12

γ

G α 2+

3

α

q11

1

Gα

i

2

β

β

β

1

2

β

3

Gα

s

Mechanismen und Funktionen Adrenalin

β

α

2

Klinik Agonisten Antagonisten

D –6

β –7

–9

-Blocker

1

β

2

β

Merke G-Protein-gekoppelte

Rezeptoren

membranständige

α

G-Proteine GTP Second

messenger

Ionenflüsse

22.3 Second messenger 22.3.1 Zyklische Nucleotide cAMP

Bereitstellung von Glucose

Adenylatcyclasen

α Zyklisierung von ATP α i 0 ’

Δ

ABB. 22.12

Synthese und Hydrolyse von zyklischem AMP (cAMP) .

α

α

βγ

s

Protein-Kinase A

PKA

Aktivierung der cAMP-abhängigen Protein-Kinase A. cAMP, das nach Aktivierung eines GPCR entsteht, bindet an die regulatorischen Untereinheiten (R) der Protein-Kinase A (PKA) und setzt die katalytischen Untereinheiten (C) frei. ABB. 22.13

Glykogenstoffwechsel Glykogen-Synthase Glykogen-Phosphorylase

Regulation des Glykogenstoffwechsels durch cAMP/PKA-induzierte Phosphorylierungsreaktionen. Adrenalin und Glucagon aktivieren GPCRs, die über G-Proteine eine cAMP-Synthese durch die Adenylatcyclase bewirken. Die durch cAMP aktivierte PKA (katalytische Untereinheiten werden freigesetzt, ) überführt durch spezifische Phosphorylierung die Phosphorylase-Kinase in eine aktive Form. Diese wiederum phosphoryliert das glykogenabbauende Enzym Phosphorylase und aktiviert es dadurch. Die PKA phosphoryliert zugleich auch die glykogenaufbauende Glykogen-Synthase (und inaktiviert sie dadurch). Ergebnis des Ablaufs ist ein verstärkter Glykogenabbau. Aktive Enzymformen sind rot unterlegt. ABB. 22.14

Transkriptionsfaktoren C R E B

Untereinheiten

AKAPs

Ionenkanäle

Ras

cGMP G T P

löslichen Guanylatcyclasen Stickstoffmonoxid (NO)

transmembranären

Guanylatcyclasen

Guanylpeptide

Entstehung und Wirkung von cGMP. Stickstoffmonoxid (NO) bindet an lösliche Guanylatcyclasen, Liganden wie hier das atriale natriuretische Peptid (ANP) binden an Rezeptor-Guanylatcyclasen. cGMP reguliert Phosphodiesterasen (PDE), cGMP-abhängige Kinasen und Ionenkanäle. ABB. 22.15

Klinik Gefäßtonus der glatten Muskelzellen cGMP

Nitroglycerin

–

3

–

E.

coli

Abbau zyklischer Nucleotide Phosphodiesterasen

gewebespezifisch

Isotypen

(PDEs)

Tab. 22.2 Isotypen und Gewebeverteilung von Phosphodiesterasen (PDE) Isotyp

Vorkommen

Protein-Kinase A

Phosphodiesterase

AKAP

Coffein

22.3.2 Phospholipidderivate Bildung von IP 3 und DAG

Phosphatidylinositol (PI) Calciumionen Fusion von Vesikeln

Phosphatidylinositole

(PI)

Phosphatidylinositol-3-Kinase phosphat PI-3-P

(PI-3-Kinase)

Phosphatidylinositol-3-

Bildung und Funktion von Phosphatidylinositolphosphat-Derivaten . a) Bildung von Phosphatidylinositol-3-phosphat (PI-3-P) durch Phosphatidylinositol-3-Kinase (PI-3-Kinase). b) Signalfunktion von PI-3-P: Nach Synthese durch die aktivierte PI-3-Kinase rekrutiert PI-3-P die Protein-Kinase B (PKB) über deren PH-Domäne an die Membran und aktiviert sie. PKB ist eine Serin/Threonin-Kinase, die intrazelluläre Signalkaskaden induzieren kann, die schließlich die Proliferation und antiapoptotische Funktionen beeinflussen. ABB. 22.16

PH-Domäne

(PKB)

FYVE-Domäne

2 2

(IP 3 ) 3

P I P2 (DAG)

Spaltung von Phosphatidylinositol-4,5-bisphosphat (PIP 2 ) in Inositol-1,4,5-trisphosphat (IP 3 ) und 1,2-Diacylglycerin (DAG) durch Phospholipase C. ABB. 22.17

Phospholipase C β β

(PLC β

)

2

3

PLC γ

Effektoren der Phospholipidderivate 3 2+

Protein-Kinase-C-Familie

Mobilisierung von

3 2

C a lc iu m i o n e n

+

2 –

+

7

2 +

3 2 +

IP 3 -Rezeptor 2+

3

Ryanodinrezeptor 3 2+

2 +

Der zelluläre Calciumstoffwechsel. Der Zufluss von Ca 2+ erfolgt durch Kanäle in der Membran der Zelloberfläche und des endoplasmatischen Retikulums (ER). Es wird durch Calciumpumpen wieder in das ER oder durch Na + -Ca 2+ -Austauscher aus der Zelle befördert. ABB. 22.18

Abbau der Phospholipidderivate

Phosphatase PTEN

22.3.3 Ca 2+ -Signale 2

+

2 +

Regulation der intrazellulären Ca 2+ -Konzentration 2+

Gradient 2+

2+

2+ 2+

endoplasmatischen

+

2+

Retikulum 2+ +

2

+ +

+

2+

Ca 2+ -Kanäle und Signalauslösung 2+ 2 + 2

spannungs-

ligandenabhängig

+

2 +

3

2+

Calciumbindende Proteine 2+ 2

+

Calciumbindungsproteine

2

+

Calciumeffektorproteine

Ca 2+ -Calmodulin-abhängigen Kinase II

Tab. 22.3 Beispiele calciumbindender Proteine Protein

Funktion

2

2+

2 +

MERKE Second

messenger

zyklischen

Nucleotide

Phospholipidderivate

3

Ca2

+

22.4 Rezeptor-Tyrosin-Kinasen 22.4.1 Struktur und Aktivität Rezeptoren Tyrosin-Kinasen

extrazellulären

intrazellulär

Struktur verschiedener Rezeptor-Tyrosin-Kinasen (RTKs). RTKs binden Liganden in ihrem extrazellulären Bereich, der zwischen den verschiedenen RTKs große Unterschiede aufweist. Intrazellulär unterscheidet man zwischen Rezeptoren mit durchgehender oder unterbrochener Kinasedomäne. EGFR = Epidermal growth factor receptor, IR = Insulinrezeptor, IGF1R = Insulin-like growth factor 1 receptor, PDGFR = Platelet-derived growth factor receptor, Trk = Rezeptor für Nervenwachstumsfaktoren, Tie = Tyrosin-Kinase des Endothels. ABB. 22.19

Liganden von RTKs Wachstumsfaktoren EGFR,

( (FGFR)

P

D

G

F

R

) (Trk)

(Tie)

Insulinrezeptor

Rezeptoraktivierung Konformationsänderung

Dimerisierung

γ

Ligandenabhängige Aktivierung einer RTK am Beispiel des PDGF-Rezeptors. a) Monomere Rezeptoren an der Zelloberfläche. b) Dimerisierung nach Ligandenbindung. c) trans- Autophosphorylierung. d) Bindung von Adapter- und Substratproteinen. ABB. 22.20

(trans-Phosphorylierung)

Klinik HER2

VEGFR

RET

Spezifität der Signalgebung D

Homo-

Blutplättchenwachstumsfaktoren

Heterodimeren

(PDGF)

αα α

β

Signaldiversifizierung durch Homo- und Heterodimere von PDGF und des PDGF-Rezeptors. Der homodimere αα-Rezeptor kann vier Formen des Liganden binden, der homodimere ββ-Rezeptor und der heterodimere αβ-Rezeptor hingegen nur zwei bzw. drei Ligandenformen. ABB. 22.21

Phosphorylierung und Aktivierung von Substratproteinen

SH2-

und

PTB-Domänen

Substratphosphorylierung

γ 3

Aktivierung der Phospholipase C γ durch den EGF-Rezeptor. Nach Bindung von EGF dimerisiert der EGF-Rezeptor (EGFR), es kommt zur gegenseitigen trans- Phosphorylierung. Die Phospholipase Cγ (PLC) bindet mit ihrer SH2-Domäne an ein Phosphotyrosin und wird dann ihrerseits vom EGFR phosphoryliert. Da die Affinität des neuen eigenen Phosphotyrosinrests für die SH2-Domäne höher ist, löst sie sich vom EGFR und bindet einen Phosphotyrosinrest im eigenen Protein. Durch die Konformationsänderung kann die PLC jetzt mit ihrer PH-Domäne an PI3,4,5-P 3 (PIP 3 ) in der Membran binden. Die vorher getrennten Anteile A und B der katalytischen Bereiche sind nun benachbart und können ein ABB. 22.22

anderes Phospholipid, PIP 2 , zu Diacylglycerin (DAG) und Inositol-1,4,5-trisphosphat (IP 3 ) spalten.

3

γ

β „Crosstalk“

Abschalten von RTK-Signalen

Tyrosin-Phosphatasen

Internalisierung

MERKE Rezeptor-Tyrosin-Kinasen

Dimerisierung

trans-Phosphorylierung

22.4.2 Signalübertragung über den MAP-Kinase-Weg Ras als zentraler Vermittler für RTK-vermittelte Mitosesignale monomere G-Proteine

Ras

Farnesylierung aktiven inaktiven

GTP-beladenen

GDP-gebundenen γ

GEF GAP

Funktionszyklus des monomeren G-Proteins Ras. GDP/GTP-abhängige Konformationszustände (a) . G-Protein-Zyklus mit GEFund GAP-Proteinen (b) . ABB. 22.23

Grb2

Sos

Ras-GTP

Aktivierung von Ras durch RTKs. Durch ligandeninduzierte Rezeptorphosphorylierung kommt es zur Ausbildung eines Multiproteinkomplexes, der das Adapterprotein Grb2 und den Guanosinnucleotidaustauschfaktor Sos enthält. Im nächsten Schritt werden eine Wechselwirkung zwischen Sos und dem kleinen G-Protein Ras etabliert und Ras durch den Austausch von GDP durch GTP aktiviert. In seiner GTPgebundenen Form kann Ras nachgeschaltete Faktoren steuern. ABB. 22.24

GTPase-(GTP-Hydrolyse-)Aktivität

Klinik Tumorzellen

Mutationen in den Genen für Ras GAPs

Medikamentöse Inhibition von Ras

GEFs

Die MAP-Kinase-Kaskade

Regulation der Zellteilung

Die MAP-Kinase-Kaskade. Durch GTP-Beladung von Ras wird eine Kinasekaskade in Gang gesetzt, in der sich drei Kinasen durch Phosphorylierung sukzessiv aktivieren. Die MAP-Kinase (MAPK) als letztes Glied der Kette kann nach erfolgter Aktivierung in den Zellkern translozieren und dort Substrate (z.B. Transkriptionsfaktoren oder andere Kinasen) phosphorylieren, die dann in Genregulationsprozesse eingreifen. ABB. 22.25

Raf MEK MAP-Kinase

(MAPK)

(ERK-, JNK-, p38/SAPK-Signalweg) Signalnetzwerk

Vernetzung verschiedener MAP-Kinase-Signalwege. Unterschiedliche zelluläre Stimuli können mindestens drei verschiedene, parallel verlaufende MAP-Kinase-Signalwege aktivieren. Die Signalkomponenten auf jeder Stufe der Kaskaden sind homolog zueinander bzw. repräsentieren Isoformen der jeweiligen Kinasen. Die drei am besten charakterisierten Signalstränge sind der ERK-Signalweg, der JNK-Signalweg und der p38/SAPK-Signalweg. ERK = extrazellulär regulierte Kinase, JNK = c-Jun-N-terminale Kinase, p38/SAPK = stressaktivierte Protein-Kinase, MEK = MAP- und ERK-Kinase, MEKK = MEK-Kinase, TAK = TGF-β-aktivierte Kinase, MLK = Mixed lineage kinase. ABB. 22.26

MERKE Rezeptor-Tyrosin-Kinasen

Ras-Raf-MEK-ERK-Kinase-Weg

MAP-Kinase-Signal-Kaskaden

22.4.3 Der Insulinrezeptor β

β

Rezeptorstruktur und -signalgebung Insulinrezeptor

(IR)

Heterotetramer

α

transInsulinrezeptorsubstrat-1

(IRS-1)

2

(PI-3-K)

PDK-1

PKB

PKC ζ

PKC ι

Signaltransduktion des Insulinrezeptors. Die Bindung des Insulins an den Rezeptor führt zur Rezeptor- und Substratphosphorylierung. Mit phosphoryliertem IRS-1-Protein assoziieren PI-3-K (Bildung von PI-3-P) und der Grb2-Sos-Komplex (Aktivierung der MAP-Kinase-Kaskade). PI-3-P bindet PDK-1 und stimuliert so die Serin-Kinasen PKB, atypische PKCs (ζ, ι) und mTOR/p70S6K. PKB inhibiert die Glykogen-Synthase-Kinase 3 (GSK3). PI-3-K = Phosphatidylinositol-3-Kinase, PDK-1 = Phosphoinositide-dependent kinase 1, PKB, PKC = Protein-Kinase B und C, mTOR = Mammalian target of rapamycin (ebenfalls eine Kinase), p70S6K = p70S6-Kinase (Protein mit 70 kDa, das die S6-Untereinheit der Ribosomen phosphoryliert), SHC = Adapterprotein. ABB. 22.27

Schnelle und langsame Insulinantwort

kurzfristigen

längere

mitogene Stimuli

MERKE Insulinrezeptor

Enzymregulation Genregulation

22.5 Serin/Threonin-Kinasen 22.5.1 Rezeptoren mit Serin/Threonin- Kinase-Aktivität Aktivierungs- und Signalfortleitungsmechanismus

Typ I

Typ II

Heterooligomers

Smad-Proteine

ABB. 22.28

Funktionsweise von Serin/Threonin-Kinase-Rezeptoren und Smads am Beispiel des Rezeptors für TGF-β (transforming growth

factor-β).

Physiologische Rolle von Serin/Threonin-Kinase-Rezeptoren β

β

β

Zytokine

parakrin β antimitotische Signalgebung β β fibrotischen Prozessen β

Bindegewebsproteine

Klinik β

Fibrose

Leberzirrhose

Wundheilung

Lungenfibrose

Narbenbildung β

β Ausdifferenzierung von Knochengewebe

β

22.5.2 Zytoplasmatische Serin/Threonin-Kinasen

Protein-Kinase Komponenten

des

A

MAP-Kinase-Signalwegs

Die Protein-Kinase-C-Familie Diacylglycerin

• klassische Isoformen (PKCα, PKCβ, PKCγ): Sie benötigen für ihre Aktivierung außer DAG noch die Ca 2+ -vermittelte Bindung an Phosphatidylserin in der Membran ( ).

Struktur und Aktivierung der Protein-Kinase C (PKC) . a) Struktur einer klassischen PKC. Die Abfolge und Funktion der Domänen innerhalb der regulatorischen Region unterscheidet sich zwischen den PKC-Untergruppen. Die C1-Domäne bindet DAG, die C2-Domäne bindet Calcium und Phosphatidylserin (PtdSer). b) Aktivierung der PKC. PKCs werden durch den Second messenger DAG sowie durch Calciumionen reguliert, die direkt oder indirekt durch die Aktivierung der Phospholipasen Cβ und γ entstehen. Zu den Substraten, die von PKCs phosphoryliert werden, gehören Proteine des Zytoskeletts, MAP-Kinasen, der EGF-Rezeptor sowie der Rezeptor für Vitamin D (VDR). GPCR = G-Protein-gekoppelte Rezeptoren, RTK = Rezeptor-Tyrosin-Kinasen. ABB. 22.29

• neuartige Isoformen (PKCδ, PKCε, PKCη, PKCθ): Sie werden nur durch DAG aktiviert und sind dabei unabhängig von Ca 2+ . • atypische Isoformen (PKCζ, PKCι): Sie werden durch Serinphosphorylierung reguliert. Hierfür verantwortlich ist die PDK-1 (phosphoinositide-dependent kinase 1, ).

Blick ins Labor

DMBA

Initiator T PA

Tumorpromotor

Calmodulinabhängige Protein-Kinasen 2 +

Calmodulin 2 +

calmodulinabhängigen

Myosin-light-chain-Kinase

CaM-Kinase

II

Protein-Kinasen

(CaM-Kinasen)

Aktivierungszyklus Memory-Effekt 2+

ABB. 22.30

Der Aktivierungszyklus von CaM-Kinase II .

Regulation

durch

Ca 2

+

/Calmodulin-Bindung 2

Autophosphorylierung

+ 2

+

2 +

MERKE Serin-Threonin-Phosphorylierung

membranständige β zytoplasmatischen

22.6 Rezeptoren ohne intrinsische Enzymaktivität 22.6.1 Zytokinrezeptoren Zytokine

4 -α

Struktur und Aktivierung

-Helix-Bündel-Zytokine

FibronektinTy p - I I I - D o m ä n e n Dimerisierung

Familie der Zytokinrezeptoren. Gruppen von Zytokinen teilen sich gemeinsame Rezeptorketten, die mit jeweils spezifischen Untereinheiten im funktionellen Rezeptorkomplex interagieren. Der Einfachheit halber sind alle Rezeptoren als Heterodimere abgebildet. Dargestellt sind die IL-3-Gruppe mit der gemeinsamen β-Untereinheit (βc), die IL-6-Gruppe mit der gemeinsamen Untereinheit gp130 sowie die IL-2-Gruppe mit γc als gemeinsamer Untereinheit. ABB. 22.31

Box I Janus-Kinasen

Der JAK-STAT-Signalweg

Janus-Kinasen

STAT-Proteine

Der JAK-STAT-Signalweg. Dieser Signalweg leitet schnell und unmittelbar Signale von aktivierten Zytokinrezeptoren in den Zellkern und zu den Promotoren von Genen, die von Zytokinen reguliert werden. ABB. 22.32

22.6.2 Zytoplasmatische Tyrosin-Kinasen Struktur und Lokalisation

Tyrosin-Kinase-Domäne

Src Fes Syk Btk JAK

Fak

ABB. 22.33

Zytoplasmatische Tyrosin-Kinasen .

Aktivierung und Abschaltung

Aktivierungsloop

Src-Kinase

Regulation der Aktivität von zytoplasmatischen Tyrosin-Kinasen am Beispiel von Src. Die Kinase befindet sich normalerweise in einer inaktiven Konformation, in der ein C-terminales Phosphotyrosin (P) von der eigenen SH2-Domäne gebunden wird. Dephosphorylierung durch eine Phosphotyrosin-Phosphatase (PTP) oder Assoziation des regulatorischen Tyrosins von Src an eine SH2-Domäne eines anderen Signalproteins mit höherer Affinität öffnet die Konformation und ermöglicht eine Substratphosphorylierung, bis die zytoplasmatische Tyrosin-Kinase Csk (c-src kinase) das C-terminale Tyrosin erneut phosphoryliert. ABB. 22.34

Funktionen Wachstum

Differenzierung

Immunreaktionen

Schon gewusst Onkoproteine

Klinik malignen Tumoren Leukämien

Bcr-Abl-Fusionsprotein

(Glivec)

myeloproliferativen

Erkrankungen

MERKE Zytokinrezeptoren

JAK S T A T

zytoplasmatische

Tyrosin-Kinasen

22.6.3 Weitere Signalwege mit Bedeutung für Entwick- lung, Tumorgenese und Immunregulation Der Notch-Delta-Signalweg

(Notch) D elta Jagged

γ Notch-Fragment transkriptioneller Regulator

Der Notch-Delta-Signalweg. Notch liegt in der Membran als Heterodimer vor. Der intrazelluläre Anteil N-ICD wird durch proteolytische Spaltung freigesetzt. N-ICD transloziert in den Zellkern und assoziiert mit DNA-bindenden Transkriptionsfaktoren (RBP-Jk) und Coaktivatoren. NICD besitzt selbst eine Transaktivierungsdomäne und induziert so die Expression von Zielgenen. ABB. 22.35

Der Wnt-β-Catenin-Signalweg

β APC Glykogen-Synthase-Kinase β

Axin (GSK3 β

)

β β β

β

Der Wnt- β -Catenin-Signalweg. Ohne Wnt-Signal wird β-Catenin durch die GSK3β ständig phosphoryliert, was zu seiner Ubiquitinylierung und zum Abbau im Proteasom führt (a). In Anwesenheit von Wnt kommt es durch Vermittlung des Rezeptors Frizzled und des Signalproteins Dishelved zur Inaktivierung der GSK3β, und unphosphoryliertes β-Catenin kann in den Zellkern translozieren, wo es die Transkription von Zielgenen bewirkt (b). β-Cat = β-Catenin, LRP = LDL receptor-related protein, DSH = Dishelved, GSK3β = Glykogen-Synthase-Kinase 3β, APC = Adenomatous polyposis coli, Tcf = T-cell factor. ABB. 22.36

β

Wnt-Signalkaskade

Klinik β kolorektaler Karzinome

β

β

β

Der Hedgehog-Signalweg Sonic Hedgehog

Entwicklungsprozesse

Patched

Smoothened

Der Hedgehog-Signalweg. In Abwesenheit des Liganden Hedgehog (Hh) verhindert der transmembranäre Rezeptor Patched (Ptch) die Aktivierung der Signaltransduktion durch das Protein Smoothened (Smo). Die Bindung von Hh an Patched hebt diese Repression auf, wodurch unter Vermittlung des Transkriptionsfaktors Gli die Signaltransduktion zum Kern aktiviert wird. ABB. 22.37

Toll-like-Rezeptoren

Drosophila

Interleukin-1-Rezeptor-assoziierten Kinasen (IRAK) κ

Signaltransduktion durch Integrine

Zell-Matrix-Interaktionen α

-

β

actinbindende Signalmoleküle

Proteine

-Untereinheit Isoformen

Signaltransduktion durch Integrine. Durch Aktivierung der Integrine an fokalen Kontaktpunkten kommt es zur Reorganisation des Zytoskeletts und zur Aktivierung mehrerer intrazellulärer Signalwege. α, β = α- und β-Untereinheiten der Integrine, FAK = Focal adhesion kinase (Tyrosin-Kinase), PI-3-K = Phosphatidylinositol-3-Kinase, PKB = ProteinKinase B, Src (Tyrosin-Kinase), Grb2 = Growth factor receptor binding protein 2, Ras (G-Protein), MAPK = MAP-Kinase. ABB. 22.38

Z U S A M M E N FA S S U N G Prinzipien der Signaltransduktion Rezeptoren

Membranständige nucleäre

Crosstalk

GPCR und G-Proteine

aktive Form inaktive Form

sieben Transmembranregionen α Untereinheit

β

/γ

-Untereinheiten

α α β

γ

Ras

Second messenger

-

2

Inositol-1,4,5-trisphosphat (IP 3 )

Diacylglycerin (DAG)

cAMP

Signaltransduktion durch Protein-Kinasen

Rezeptor- Tyrosin-Kinasen (RTKs)

Zytokinrezeptoren

β

Serin/Threonin-Kinasen

2+

Ras-Raf-MAP-Kinase-Weg

Krankheiten durch fehlgeleitete Signaltransduktion

Inhibitoren von Protein-Kinasen 026

Fragen 1. Wie wirkt Coffein? 2. Erläutern Sie, wie Protein-Kinase C durch Second messenger aktiviert wird. 3. Welche Bedeutung hat das Protein IRS-1 für die Signaltransduktion von Insulin? 4. Welche Besonderheit weist der Signalweg über den Notch-Rezeptor auf?

3

5. Erläutern Sie am Beispiel der Glykogen-Synthase, wie eine Zelle unterschiedliche Signalwege integrieren kann. 6. Ein neu entdecktes Hormon führt in einer Zielzelle innerhalb von 30 s zu einem Anstieg der zytoplasmatischen Calciumkonzentration. Skizzieren Sie eine mögliche zugrunde liegende Signaltransduktionskaskade. 7. Welche Eigenschaften müsste ein antagonistisches Molekül haben, das die Aktivierung eines dimerisierenden Rezeptors durch seinen Liganden unterdrücken kann? 8. Welche Effekte würden Sie erwarten, wenn man in Zellen künstlich eine Ras-bindende Proteindomäne in hoher Konzentration exprimiert? 9. Wie kommt es, dass STAT-Proteine erst nach Zytokinstimulation an den zytoplasmatischen Bereich eines Zytokinrezeptors binden? Denken Sie hierbei besonders an die Domänenstruktur der STAT-Proteine, die von ihnen erkannten Sequenzen und an die Enzyme, die in der frühen Signaltransduktion vieler Zytokine eine Rolle spielen. 10. Viele Signaltransduktionskaskaden sind sehr komplex. Welche Vorteile kann dies für eine Zelle haben?

KAPITEL 23

Zellzyklus und Zelltod

Praxisfall

Zur Orientierung

Hormone und Wachstumsfaktoren

Störungen Mechanismen

Checkpoint-

Zelltod

23.1 Zellproliferation und Cycline 23.1.1 Die Phasen des Zellzyklus

Phasen des Zellzyklus (innerer Kreis) und cyclinabhängige Kinasen (Cdk) sowie deren Inhibitoren (CKI), die die Übergänge zwischen den einzelnen Zellzyklusphasen regulieren. ABB. 23.1

• Nach der Zellteilung befinden sich Zellen in der sog. G 1 -Phase (für engl. gap: Lücke). Die Chromosomen sind in dieser Phase nicht repliziert. In Geweben, in denen sich Zellen nur noch selten teilen, ist die G 1 -Phase für einzelne Zellen sehr lang und wird dann auch als G 0 -Phase bezeichnet. Die G 1 -Phase dient u.a. der Synthese von Biomolekülen, die für die DNA-Replikation in der nachfolgenden S-Phase benötigt werden. Vor allem dient die G 1 -Phase dem Zellwachstum, das so lange anhält, bis die Zellen eine bestimmte, zelltypspezifische Größe erreichen. • Danach beginnen sie, die chromosomale DNA zu replizieren. Diese Phase des Zellzyklus wird als S-Phase (Synthese-Phase) bezeichnet. • An die S-Phase schließt sich in der Regel eine zweite Gap-Phase (G 2 ) an, in der sich die Zelle auf die Mitose vorbereitet. • In der M-Phase erfolgt die Trennung der Chromosomen (Mitose) und anschließend die Trennung des Zytoplasmas (Zytokinese). Die Mitose

Interphase und die Phasen der Mitose im zytologischen Erscheinungsbild . Interphase mit vollständig dekondensierten Chromosomen und Nucleolus; Prophase mit kondensierenden Chromosomen und Auseinanderweichen der Zentrosomen; Prometaphase mit Auflösung der Kernmembran und Ausbildung der Mitosespindel; Metaphase, die durch die Anordnung der Chromosomen in der Äquatorialebene gekennzeichnet ist; Anaphase, in der die Chromatiden zu den Zentrosomen auseinanderweichen; Telophase mit Beginn der Dekondensation der Chromatiden und Neubildung der Kernmembran; Zytokinese als Abschluss der Mitose, in der durch einen kontraktilen Ring in der Äquatorialebene die vollständige Trennung der beiden Zellen erfolgt. ABB. 23.2

• In der Prophase findet eine Kondensation des Chromatins und der Chromosomen statt, sodass sie im Lichtmikroskop sichtbar werden. Dabei wird deutlich, dass die DNA repliziert ist: Jedes Chromosomen besteht zu diesem Zeitpunkt des Zellzyklus aus einem Paar lichtmikroskopisch erkennbarer Chromatiden (auch als „Schwesterchromatiden“ bezeichnet), von denen jedes eines der DNA-Moleküle enthält. Beide Chromatiden sind an einem charakteristischen Ort, dem Zentromer , miteinander verbunden. Zentromere sind spezialisierte Regionen des Chromosoms, die sich bei Säugern durch eine Anhäufung repetitiver DNASequenzen auszeichnen. Diese Sequenzen dienen als Bindestellen für die sog. Cohesine , die beide Chromatiden bis zur Trennung miteinander verbinden. In der Prophase löst sich außerdem die Kernmembran auf, und es bildet sich die Mitosespindel aus. • In der Metaphase ordnen sich die Chromosomen in der Mitte zwischen den Polen der Spindel in der Metaphasenplatte an. Dabei sind sie über spezialisierte Proteinstrukturen, die Kinetochoren, die am Zentromer angreifen, mit der Spindel verbunden. • In der Anaphase trennen sich die beiden Chromatiden und werden zu den Polen der Mitosespindel transportiert. Auslöser der Anaphase ist der proteolytische Abbau der Cohesine. Die für diesen Abbau verantwortliche Protease („Separase“) wird zu diesem Zeitpunkt aktiviert, sodass die Trennung der Chromatiden ermöglicht wird. • In der Telophase dekondensieren die Chromatiden (die jetzt wieder als Chromosom bezeichnet werden), und die Kernmembran bildet sich wieder. • Im Anschluss an die Mitose findet die eigentliche Trennung der beiden Zellkörper, die Zytokinese , statt. Dabei bildet sich in der Mitte zwischen den beiden Polen der Spindel ein kontraktiler Ring, der aus Actin und Myosin besteht. Mit fortschreitender Zeit zieht sich dieser Ring immer weiter zusammen, bis zum Schluss das Zytoplasma beider Zellen vollständig getrennt ist.

23.1.2 Innere und äußere Kontrolle des Zellzyklus

Kontrollpunkten Checkpoint-Mechanismen

1

Restriktionspunkt durch Mutationen gestört

23.1.3 Cyclinabhängige Kinasen cyclinabhängige Kinasen

katalytischen regulatorischen Untereinheit

Untereinheit

Cdk Cyclin

Aktivität

• durch die Menge der regulatorischen Untereinheit , der Cycline (daher stammt auch ihr Name: viele Cycline treten periodisch [„zyklisch“] in bestimmten Phasen des Zellzyklus auf) • durch Inhibitorproteine ( , ), die spezifische Cyclin/Cdk-Komplexe hemmen. Solche Inhibitorproteine werden z.B. als Antwort auf zellulären Stress synthetisiert (unten). Ihr Verlust führt häufig zu unkontrollierter Zellproliferation und Tumorentstehung. Tab. 23.1 Ausgewählte Tumorsuppressorgene des Menschen und die Funktion der von ihnen kodierten Proteine

RB = Retinoblastomgen, CDKN = Cyclin dependent kinase inhibitor, CDC = Cell division cycle, TP = Tumorsuppressorprotein, TGFBR2 = Transforming growth factor beta receptor 2, HNPCC = Hereditary non-polyposis colorectal carcinoma

MERKE

23.2 Kontrollmechanismen des Zellzyklus

23.2 Kontrollmechanismen des Zellzyklus 23.2.1 Aktivierung cyclinabhängiger Kinasen

Wachstumsfaktors

PDGF

• PDGF bindet an einen Rezeptor an der Zelloberfläche, der eine intrazelluläre katalytische Domäne mit Tyrosin-Kinase-Aktivität besitzt. Die Bindung des Peptids an den Rezeptor führt zur Aktivierung der Kinaseaktivität und über mehrere Zwischenschritte zur Aktivierung des zellulären Ras-Proteins . Damit werden MAP-Kinasen aktiviert, die das Signal in den Zellkern weitergegeben ( ). • Die MAP-Kinasen wiederum phosphorylieren spezifische Transkriptionsfaktoren und aktivieren so die Transkription einer bestimmten Gruppe von Cyclinen, die als D-Cycline bezeichnet werden. Diese Cycline steuern den Restriktionspunkt in der G 1 Phase des Zellzyklus. • Die D-Cycline bilden mit Cdk4 oder Cdk6 eine aktive Kinase aus, die u.a. das Retinoblastomprotein (pRb) in der G 1 -Phase des Zellzyklus phosphoryliert. Die Phosphorylierung des Retinoblastomproteins markiert den Restriktionspunkt: Zellen, in denen das Protein phosphoryliert ist, durchlaufen den weiteren Zellzyklus auch in Abwesenheit von Wachstumsfaktoren. Retinoblastomprotein als Repressorprotein Retinoblastomprotein

transkriptioneller Repressor

Cyclin E

DNA-Polymerase

Dihydrofolat-Reduktase E2F

Phosphorylierung

ABB. 23.3

Kontrolle des Restriktionspunkts in humanen Zellen .

Retinoblastomprotein als Tumorsuppressor

Tu m o r s u p p r e s s o r g e n

Hemmung der Zellproliferation Proliferation von Zellen negativ beeinflussen Retinoblastomprotein TGFβ

β

Inhibitors der Cyclin-D-abhängigen Kinasen

Störungen des TGF- β -Signalwegs in humanen Tumoren . Nach der Bindung von TGF-β an spezifische Rezeptoren werden Transkriptionsfaktoren der Smad-Familie aktiviert. Diese wandern in den Kern und aktivieren spezifische Gene, darunter das INK4B-Gen. In proliferierenden Zellen wird die Expression von INK4B durch Myc reprimiert. Nach Zugabe von TGF-β wird die Expression von Myc abgeschaltet. In Tumorzellen finden sich häufig Mutationen, die die Expression von Myc stark erhöhen; in solchen Zellen kann INK4B nicht angeschaltet werden. Daneben finden sich v.a. in kolorektalen Tumoren Mutationen in Smad-Proteinen und im TGF-β-Rezeptor. ABB. 23.4

INK4

β

Tab. 23.2 Zellzyklusinhibitoren und ihre Charakteristika

TGF- β

-Signalweg

β

Mutationen im Myc-Gen

β

23.2.2 Checkpoint-Mechanismen

Checkpoint-Mechanismen

1 2

Anhalten des Zellzyklus

Apoptose

Das p53-Protein p53Protein

Erkennung von DNA-Schäden in Säugerzellen . DNA-Schäden treten normalerweise während der Replikation auf; sie treten aber verstärkt nach ionisierender Strahlung, UV-Strahlung und nach Exposition gegenüber DNA-schädigenden Agenzien (Tabakrauch, Chemotherapeutika) auf. Sie werden über spezifische Proteinkomplexe erkannt, die zwei Kinasen, ATM oder ATR, aktivieren. Diese phosphorylieren das p53-Protein, sodass es nicht mehr ubiquitiniert und durch das Proteasom abgebaut werden kann. Daneben kommt es zu einer verstärkten Bildung von p21 und der proapoptotischen Proteine Noxa und Puma. ABB. 23.5

• Erstens wird unter normalen Bedingungen p53 in Zellen sehr schnell durch die Mdm2-Ubiquitin-Ligase ubiquitiniert und durch das Proteasom abgebaut. Nach Schäden an der DNA verhindert die Phosphorylierung von p53 die Bindung von Mdm2 an p53; deshalb wird p53 stabilisiert, und die Menge des Proteins nimmt stark zu. • Zweitens führt die Phosphorylierung zu einer erhöhten Aktivität des p53-Proteins. Transkriptionsfaktor

p21

Anhalten des Zellzyklus

proapoptotische

Proteine

PIDD

antiapoptotischen Proteinen

Balance zwischen p53-induzierter Apoptose und p53-induzierter Zytostase mit assoziierter DNAReparatur und Apoptoseresistenz

Schon gewusst Mutationen im p53-Gen

„genetischen Instabilität“

(replication checkpoint)

Mitotische Checkpoint-Mechanismen Ablauf

der

Mitose

Spindle-assembly-Checkpoint

Klinik Spindelgiften Taxol

Vinca-Alkaloide

23.2.3 Telomere Telomerase

Abwesenheit von Telomerase

maximale Anzahl der Zellteilungen begrenzt

Kontrolle der Zellproliferation durch die Telomerenlänge . Physiologisch wird TERT (telomerase reverse transcriptase) nur in Zellen der Keimbahn und in Stammzellen, nicht aber in somatischen Zellen exprimiert. Dadurch kommt es mit jeder Zellteilung zu einer Verkürzung der Telomere, die die maximale Anzahl der Teilungen begrenzt. ABB. 23.6

Expression

des

Telomerasegens

Tumorsuppressorprotein p53

Klinik

MERKE

23.3 Zelltod 23.3.1 Apoptose und Nekrose Zelltod

• Die Apoptose ist ein energieverbrauchender Prozess und tritt in vielen physiologischen und pathologischen Situationen auf. Induziert wird sie durch gut verstandene Signalwege, die letztendlich in definierter Weise biochemische Mechanismen aktivieren, die in ihrer Summe die wohlbekannten morphologischen Charakteristika apoptotischer Zellen bedingen (unten). Apoptotische Prozesse sind sehr oft von der Aktivität von Proteasen der Caspasefamilie abhängig, wohingegen die Nekrose unabhängig von diesen Molekülen erfolgt. • Die Nekrose wurde lange Zeit als eine durch physikochemischen Stress induzierte, zufällig und unkontrolliert ablaufende Form von Zelltod betrachtet. In den vergangenen Jahren zeigte sich jedoch, dass der nekrotische Zelltod nicht weniger kontrolliert und programmiert abläuft als die weit besser verstandene, durch Caspasen vermittelte Apoptose. Eine wichtige Rolle bei der Nekrose kommt dabei der Serin/Threonin-Kinase RIP1 zu, die auch in der PIDD-vermittelten NF-kappaB-Aktivierung wichtig ist. So

kann z.B. der apoptoseinduzierende Tumor-Nekrose-Faktor (TNF) in Abhängigkeit vom Zelltyp über seinen Rezeptor TNFR1 auch den nekrotischen Zelltod auslösen. Dies beruht auf der durch RIP1 und das Adapterprotein TRAF2 vermittelten Aktivierung der NADPH-Oxidase NOX1, die reaktive Sauerstoffradikale produzieren kann. Diese sind für die Exekutionsphase des nekrotischen Zelltods von zentraler Bedeutung. So stimulieren Sauerstoffradikale die Hyperaktivierung der poly(ADP-ribose)Polymerase 1 (PARP1) sowie die Aktivierung der cJun-N-terminalen Kinase (JNK), und sie induzieren mitochondriale Fehlfunktionen – alles Prozesse, die für den nekrotischen Zelltod typisch sind. Interessanterweise wird RIP1 durch Initiatorcaspasen (unten), die früh während der Apoptose aktiviert werden, gespalten und inaktiviert. Das nekrotische Programm der Zelle wird also durch die Apoptose aktiv inhibiert, kann jedoch, wenn diese ausfällt (z.B. in apoptoseresistenten Tumorzellen), an deren Stelle treten. Die Nekrose kann somit als „Backup“-Mechanismus für die Apoptose fungieren. Morphologisch Kennzeichen nekrotischer Zellen

apoptotische Zelle apoptotische

ABB. 23.7

Morphologische Veränderungen bei Nekrose und Apoptose .

Auslöser der Apoptose

Körperchen

Tab. 23.3 Proapoptotische Signale und ihre biologische Funktion Zelltyp

Signal

Funktion

• Zum einen kann sie durch die Bindung extrazellulärer Liganden an Transmembranrezeptoren der Zellmembran ausgelöst werden. Physiologisch geschieht das v.a. durch Cytokine (z.B. TNF- α) und Oberflächenmoleküle benachbarter Zellen (z.B. FasLigand ). Die Bindung dieser Proteine als Liganden an spezifische „Todesrezeptoren“ auf der Zelloberfläche (TNF-Rezeptor-1 und Fas) triggert intrazelluläre Signaltransduktionskaskaden, die zur Apoptose führen. Viele Zellen zeigen eine hohe inhärente Bereitschaft zur Apoptose und sind für ihr Überleben von der konstanten Präsenz sog. Überlebenssignale (engl. survival factors; z.B. insulinähnliche Wachstumsfaktoren) abhängig ( , ). Tab. 23.5 Apoptose durch Entzug von Überlebensfaktoren Zelltyp

Überlebensfaktor

• Apoptose kann andererseits auch durch zellinterne Prozesse ausgelöst werden. Dazu gehören v.a. Schädigungen der Zelle, insbesondere Schädigungen der DNA. Auch viele Faktoren, die die Zellproliferation kontrollieren, greifen in die Regulation apoptotischer Prozesse ein.

23.3.2 Caspasen Caspasen

inaktive Proenzyme unterschiedlicher Aktivierungsmechanismen und Funktionen

• Effektorcaspasen werden durch aktive Initiatorcaspasen oder andere bereits aktivierte Effektorcaspasen proteolytisch prozessiert und so enzymatisch aktiv ( „Caspasekaskade“ , ).

ABB. 23.8

Aktivierung von Caspasen (a) und nachfolgende Caspasenkaskade (b) .

• Initiatorcaspasen hingegen werden zunächst durch Dimerisierung aktiviert, ohne dass damit eine Prozessierung einhergeht. Die Dimerisierung erfolgt dabei durch die „Aktivierung“ von Adapterproteinen, die daraufhin oligomerisieren und mehrere Initiatorcaspasemoleküle rekrutieren. In den so entstehenden oligomeren Proteinkomplexen können sich Initiatorcaspasen zu enzymatisch aktiven Dimeren zusammenlagern. Diese werden dann durch autokatalytische Prozessierung in eine reife Form überführt, die der prozessierter Effektorcaspasen entspricht. Nach der Ablösung von den aktivierenden oligomeren Proteinkomplexen können dann weitere noch nicht prozessierte Initiatorcaspasemoleküle durch den Proteinkomplex umgesetzt werden. Aktivierte Initiatorcaspasen prozessieren und aktivieren dann ihrerseits Effektorcaspasen. Monomere, noch nicht prozessierte Initiatorcaspasen, können dabei auch von bereits aktivierten Effektorcaspasen prozessiert und aktiviert werden (positive Rückkopplung). Größe der Prodomänen der Proenzyme

Externe Aktivierung externe Signale

Todesrezeptoren

FLIP

Negativregulatoren Resistenzentwicklung von Tumorzellen

β

PARP1

B c l 2 ICAD

Interne Aktivierung zellintrinsischen

Signalweg

Mitochondrien Cytochrom c Apaf-1

proapoptotische

Proteine

nicht in jedem Fall caspaseabhängig nicht immer durch Caspaseinhibition verhindert

23.3.3 Proteine der Bcl2-Familie Bcl2-ProteinFamilie

anti-apoptotische proapoptotische

durch das Mengenverhältnis der drei Unterfamilien bestimmt

Tab. 23.4 Beispiele für die Regulation von pro- und anti-apoptotischen Mitgliedern der Bcl2-Familie

p53

Überlebensfaktoren

Überlebensfaktoren Mengenverhältnis Funktion

PI3-Kinase 3

14-3-3

Regulation der Apoptose durch Signalübertragung von Fas, Überlebensfaktoren und apoptotischen Stimuli . Mitglieder der Bcl2-Familie können pro- (Bax, Bid, Bad) sowie antiapoptotisch (Bcl-x L ) wirken. Die Phosphorylierung von Bad als Folge eines ABB. 23.9

Überlebenssignals führt zur Bindung an 14-3-3-Proteine, die Bad aus der Mitochondrienmembran herauslösen. Die Caspasen-8 und -9 lösen gemeinsam die Effektorcaspasekaskade und damit die Apoptose aus.

externe Rezeptoren

Bid

Klinik BCL2-Gen

23.3.4 Apoptose und Seneszenz als Schutz vor Tumorentstehung

Apoptoseinduktion Schutzmechanismus

Tiermodellen

Aktivierung von p53 durch Onkogene. Onkogene wie Myc oder aktiviertes Ras führen zu einer deregulierten Zellproliferation; hohe Mengen von E2F, die in solchen Zellen aktiv sind, induzieren die Expression des ARF-Proteins. ARF hemmt die Ubiquitin-Ligase Mdm2, die in normalen Zellen das p53-Protein ubiquitiniert und so dessen Abbau über das Proteasom einleitet. ABB. 23.10

Seneszenz

MERKE

Z U S A M M E N FA S S U N G 1

2

1

Fragen 1. Wie führt der Verlust des Retinoblastomproteins zu einer erhöhten Zellproliferation? 2. Wieso wird die Prädisposition für das Retinoblastom dominant vererbt, obwohl das Gen rezessiv wirkt? 3. Über welchen Mechanismus kann die Schädigung von DNA Apoptose auslösen? 4. Wie wirken Proteine der Bcl2-Familie auf das Überleben? 5. Wie lösen externe Faktoren wie TRAIL die Apoptose aus? 6. Welche Gruppen von Caspasen gibt es? Wie werden sie aktiviert? Was sind wichtige Substrate von Caspasen? 7. Welche Phänotypen würden Sie von Zellen erwarten, in denen das Myc-Protein überexprimiert ist? 8. Was ist Seneszenz? Wo treten seneszente Zellen auf? 9. Wieso regulieren Telomere und Telomerase die Entstehung von Tumoren? 10. Welche verschiedenen Mechanismen führen zur Aktivierung von p53? Welche Konsequenzen hat die Aktivierung von p53 in einer Zelle?

027

KAPITEL 24

Hormone

Praxisfall

4

Zur Orientierung

chemische Botenstoffe

Hormone

• die Energiehomöostase • Entwicklung, Wachstum, Alterung und Reproduktion • die hämodynamischen und metabolischen Antworten auf Stress • die Natrium- und Wasserhomöostase sowie Blutvolumen und Blutdruck • die Calcium- und Phosphathomöostase. biogenen Amine Serotonin

Histamin hypothalamisch-hypophysäre

Catecholamine

System Releasing-

und

Inhibiting-Hormone

Effektorhormone Neurohypophyse

Schilddrüsenhormone Thyroxin

4

Adenohypophyse

Trijodthyronin

3

Steroidhormone der Nebennierenrinde

spezifischen Geschlechtshormone

Testosteron Östradiol

Progesteron

+

Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS)

Va s o p r e s s i n natriuretischen Peptide Calcium

Parathormon (Vitamin D) Calcitonin

24.1 Grundlagen 24.1.1 Klassifikation, Struktur und Stoffwechsel Klassifikation der Hormonwirkungen

endokrin

parakrin

autokrin

intrakrin

Grundsätzliche Wirkungsweisen von Hormonen. a) Endokrin, b) parakrin, c) juxtakrin, d) autokrin, e) intrakrin. ABB. 24.1

Strukturelle Hormonklassen

• Aminosäurederivate oder biogene Amine • Peptid- und Proteohormone • Cholesterinderivate (Steroidhormone, Vitamin D) • Derivate von Fettsäuren (Eicosanoide) und Phospholipiden.

Aminosäurederivate Tyrosin Catecholamine Schilddrüsenhormone Serotonin Histamin

Tryptophan Histidin extrazelluläre Liganden Trijodthyronin (T 3 )

biogenen Amine Thyroxin

(T 4 ) nucleären Rezeptor 3

4

Peptid- und Proteohormone sekretorischen Vesikeln

(Prohormon)

Glykosylierung

Cholesterinderivate Testosteron

Steroidhormone Nebennierenrinde

Cortisol Ovar

Aldosteron Hoden

Vitamin

Östradiol

D

Progesteron Plazenta

Derivate von Fettsäuren Arachidonsäure

und Phospholipiden Linoleinsäure

Eicosanoide

Transport und Metabolismus von Hormonen

Bindungsproteine Halbwertszeit

spezifisch

Albumin unspezifisch hydrophilen hydrophoben

Blick ins Labor

4

Phase-I-Reaktionen Phase-II-Reaktionen

lysosomal

MERKE

degradiert

24.1.2 Vermittlung der Hormonwirkung hormonspezifische

Rezeptoren –7

hohe Affinität

–12

Spezifität Dissoziationskonstante

d

Medikamente Agonisten

Antagonisten β

Hormonrezeptoren und Signaltransduktionskaskaden Hydrophile

Hormone membranständige

Rezeptoren

Ionenkanäle hydrophoben

intrazellulärer Proteine intrazelluläre Rezeptoren

Ligandengesteuerte Ionenkanäle

Rezeptoren mit Wirkung auf intrazelluläre Proteine

Signalkaskade

• G-Protein-gekoppelte Rezeptoren • Guanylatcyclase-Rezeptoren • Rezeptor-Tyrosin-Kinasen • Rezeptor-Serin/Threonin-Kinasen • tyrosinkinasegekoppelte Rezeptoren.

G-Protein-gekoppelte guaninnucleotidbindende

Rezeptoren α α Adenylatcyclase α i α

Phospholipase C

α

s

q

cAMP Protein-Kinase A Phosphatidylinositol-4,5-bisphosphat (PIP 2 ) ( I P3 )

Diacylglycerin (DAG) Protein-Kinase

Inositol-1,4,5-trisphosphat

C

3

2+

Guanylatcyclase-Rezeptoren zyklisches Guanosinmonophosphat (cGMP)

Protein-Kinase

G

Rezeptor-Tyrosin-Kinasen Autophosphorylierung

Tyrosylresten

Kinaseaktivität SH2/SH3-Domänen

Adapterproteinen

mitogenaktivierte Protein-Kinasen (MAPK) Protein-Kinase B (Akt) Rezeptor-Serin/Threonin-Kinasen β Smad-Proteine

Tyrosinkinasegekoppelte Rezeptoren Janus-Kinasen

(JAK)

STAT-Proteine (Signal transducer and activator of transcription proteins)

Intrazelluläre

Rezeptoren nucleäre

ABB. 24.2

Rezeptoren

Domänenstruktur von nucleären Hormonrezeptoren .

• Die variable NH 2 -terminale Region (A/B) enthält die ligandenunabhängige AF-1-Transaktivierungsdomäne . Diese Domäne zeigt zwischen den Mitgliedern der Genfamilie die größte strukturelle Variation, variiert bei Spleißvarianten (z.B. des Schilddrüsenhormonrezeptors) und enthält Serin-, Threonin- und Tyrosinreste, deren Phosphorylierung die Hormonrezeptoraktivität moduliert. • Die konservierte DNA-Bindungsdomäne (C) vermittelt die Erkennung spezifischer DNA-Sequenzen in den Promotoren von Zielgenen. Sie enthält neun konservierte Cysteinreste und weitere Aminosäurereste, die zwei Zinkfinger bilden. Der erste Zinkfinger erkennt die DNA-Sequenzen , an die der nucleäre Rezeptor spezifisch bindet ( ). • Eine variable Linkerregion (D) verbindet die DNA-Bindungsdomäne mit • der konservierten Ligandenbindungsdomäne ( LBD , E), welche aus zwölf konservierten α-Helices gebildet wird. Diese bilden nicht nur eine Ligandenbindungstasche, sondern vermitteln auch die Homo- oder Heterodimerisierung des Rezeptors sowie dessen Interaktionen mit Chaperonen und Coregulatoren . Homodimere

Heterodimere

Chaperone

NNN

Wirkmechanismen von Steroid- und Schilddrüsenhormonrezeptoren . S = Steroidhormon, SR = Steroidhormonrezeptor, HSP = Hitzeschockprotein, T 4 = Thyroxin, T 3 = Trijodthyronin, RXR = Retinoid-X-Rezeptor, TR = Schilddrüsenhormonrezeptor. ABB. 24.3

Coregulatoren

Corepressorproteine

Schon gewusst

Regulation der Rezeptoraktivität

Desensitisierung

sensibilisiert

MERKE

24.1.3 Regulation von Hormonen

zirkadianen Rhythmik

kurzfristige Oszillationen periodische

pulsatile

neuronale K o ntro lle

Regelkreise

Neuronale Kontrolle der Hormonfreisetzung durch präganglionäre Neurone, die Acetylcholin freisetzen, oder postganglionäre Neurone, die wahlweise Acetylcholin oder Noradrenalin freisetzen. ABB. 24.4

Aufbau hormoneller Regelkreise . a) Einfacher, durch Stoffwechselparameter regulierter Regelkreis am Beispiel von Insulin und Glucose. b) Komplexer, hormonell kontrollierter Regelkreis am Beispiel der adrenocorticalen Achse. ABB. 24.5

Neuronale Kontrolle Neurotransmitter Hypothalamus

präganglionäre cholinerge Neurone postganglionäre cholinerge

adrenerge Neurone

Regelkreise Kontrolle durch Metaboliten oder Ionen

Istwerts

Sollwert (Regler) (Stellglied) (Sensor)

Hormonelle

Kontrolle

Hypothalamus Releasingperipheren

glandotroper Hormone endokrinen Organen

Inhibiting-Hormone

negative

Rückkopplung

Klinik

glandotropen Hormonen

Stimulations-

und

Suppressionstests

β

MERKE

24.2 Biogene Amine 24.2.1 Catecholamine β

postganglionäre Neurotransmitter Hormone Nebennierenmark

Biosynthese der Catecholamine Tyrosin

Tyrosin-Hydroxylase Dihydroxyphenylalanin

(DOPA) Tetrahydrobiopterin

ABB. 24.6

Biosynthese der Catecholamine . Die Enzyme stehen in blauen Boxen, die Cofaktoren sind unter den Enzymen vermerkt.

Pyridoxalphosphat

L-Aminosäure-Decarboxylase Dopamin

Noradrenalin Dopamin- β

-Hydroxylase

Phenylethanolamin- NMethyltransferase (PNMT)

Adrenalin S - Adenosylmethionin

Speicherung und Freisetzung chromaffinen

Sekretgranula

Dopamin- β

-Hydroxylase

Monoamintransporter

ATPasen

Freisetzung

2+

Adrenerge und dopaminerge Rezeptoren

α β

2

-adrenerge 1

β

β

1

2

-adrenerge β 3

5

α 2

α dopaminerge

1

5

Tab. 24.1 Funktion und Mechanismus der Catecholaminrezeptoren

Noradrenalin

selektiver α

Adrenalin

-Agonist

α

unselektiver α

-

β

-Agonist

β

Dopamin

D

1

-

β

1

-Agonist

1 +

2

Metabolismus der Catecholamine Wiederaufnahme Metabolismus

Catechol- O -Methylierung

Ausscheidung

oxidative Desaminierung

Abbau der Catecholamine . MAO = Monoamin-Oxidase, FAD = Flavinadenindinucleotid, ADH = Aldehyd-Dehydrogenase, COMT = Catechol-O-Methyltransferase. Die quantitativ bedeutendsten Abbauwege sind hervorgehoben. ABB. 24.7

Monoamin-Oxidase (MAO)

Catechol- O

- Methyltransferase

Aldehyd-Dehydrogenase (ADH)

(COMT) Vanillinmandelsäure

Homovanillinmandelsäure

Klinik Phäochromozytome

Diagnose

kindliche

Neuroblastom

MERKE

α

β

O-

24.2.2 Serotonin

enterochromaffinen Thrombozyten

Zellen Zentralnervensystem

Biosynthese, Speicherung und Freisetzung

Tryptophan

Tryptophan-Hydroxylase

Biosynthese und Metabolismus von Serotonin . Die Enzyme stehen in blauen Boxen, die Cofaktoren sind unter den Enzymen vermerkt. CoA = Coenzym A. ABB. 24.8

Angebot

Endprodukthemmung

neuronale Wiederaufnahme

Serotoninrezeptoren 1

7

G-Protein-gekoppelten

ligandenkontrollierter Ionenkanal

3

Metabolismus von Serotonin

5-Hydroxyindolessigsäure

N -

Klinik

MERKE

24.2.3 Histamin

O -

Melatonin

Biosynthese, Speicherung und Freisetzung

Biosynthese und Metabolismus von Histamin . Die Enzyme stehen in blauen Boxen, die Cofaktoren sind unter den Enzymen vermerkt. NAD = Nicotinamidadenindinucleotid, Topachinon = 2,4,5-Trihydroxyphenylalaninchinon. Die quantitativ bedeutendsten Abbauwege sind hervorgehoben. ABB. 24.9

c 2 +

Histaminrezeptoren vier Gruppen 1

2 3 4

1

s

Phospholipase-C-IP 3 -Ca 2 + -Signaltransduktionsweg cAMP-PKA-Signaltransduktionsweg

q/11 2 4

cAMP-Signaltransduktionsweg

i/o

1

allergische Reaktion 2+

1

1 2 1

Säureproduktion

im

Magen

2 2

Metabolismus von Histamin

N Methylhistamin

1

1

MERKE

1

2

24.3 Hypothalamus und Hypophyse 24.3.1 Hypothalamus und Neurohypophyse Oxytocin

ABB. 24.10

Nucleus supraopticus antidiuretisches Hormon (ADH)

Nucleus paraventricularis

Ursprung und Transport der hypothalamischen und hypophysären Hormone .

Eminentia Inhibiting-Hormone

(Statine)

mediana

Releasing-Hormone

(Liberine)

1

NS-

Proteolyse geschützt

• Effektorhormone vermitteln eine negative Rückkopplung auf die hypothalamischen Releasing- und Inhibiting-Hormone. • Afferente Fasern des vegetativen Nervensystems geben Informationen aus den peripheren Organen an den Hypothalamus weiter, z.B. vom Magen-Darm-Trakt über Sättigung oder vom Herzen über die Volumenbelastung. • Unter den Umweltfaktoren spielt das Tageslicht eine zentrale Rolle für die zirkadiane Rhythmik der hypothalamischen Hormonproduktion, indem es via Melatonin die Synthese der Hormone reguliert. Oxytocin und Antidiuretisches Hormon Cyclo-Nonapeptide Prohormone Neurohypophysine

I

I I

2+

G-Protein-gekoppelten Rezeptoren

ABB. 24.11

Prozessierung und Struktur von Oxytocin und ADH .

Oxytocin Laktation

Geburtswehen 2

2

+

ADH

Wasserhaushalts

renale 2

Wasserrückresorption

Vasokonstriktion

1

Releasing- und Inhibiting-Hormone Releasing-Hormone

lnhibiting-Hormone

+ 2+

Tab. 24.2 Releasing- und Inhibiting-Hormone des Hypothalamus

MERKE

24.3.2 Adenohypophyse

• thyreotrope Zellen: thyreoideastimulierendes Hormon (TSH, Thyreotropin) • gonadotrope Zellen: follikelstimulierendes Hormon (FSH, Follitropin) und luteinisierendes Hormon (LH, Lutropin, interstitialzellenstimulierendes Hormon) • corticotrope Zellen: adrenocorticotropes Hormon (ACTH, Corticotropin) • somatotrope Zellen: Wachstumshormon (GH von growth hormone, Somatotropin) • lactotrope Zellen: Prolaktin.

Strukturell

Funktionell

Glandotrope Glykoproteohormone

Nα

β

αs

Cystein-Knotenstruktur β

β α

Sekundärstrukturmodell des follikelstimulierenden Hormons (FSH) als Beispiel für den Aufbau eines Glykoproteohormons . Die bei allen Glykoproteohormonen identische α-Untereinheit ist rot dargestellt, die für FSH spezifische β-Untereinheit grün. Die Kohlenhydrate (violett und grün) und die die Disulfidbrücke bildenden Cysteinreste (gelb-grün) sind im Detail gezeigt. ABB. 24.12

Thyreoideastimulierendes β

Hormon

(TSH) N-

4 3

Gonadotropine

(LH,

FSH,

hCG)

β

Choriongonadotropin

O

-

Proopiomelanocortinderivate

ABB. 24.13

Prozessierung des Proopiomelanocortins .

ACTH ACTH

β

β

α

Melanocortin-2-Rezeptor Protein-Kinase A

s

(MC2R)

Adenylatcyclase Glucocorticoiden

Melanozytenstimulierende Hormone, Lipotropine und Endorphine α

MSH

γ Lipotropin ( γ

-LPH)

β

-Endorphin

β γ

β Enkephaline α

Melanocortinrezeptoren α s α Melaninbildung

-MSH

β

-MSH

γ

M C 1 R

-MSH

MSH -MSH γ -

MC3R

MC4R Appetits

Energiehomöostase

α γ γ

β β Opiatrezeptoren

analgetisch

psychotrop

MERKE α

s

α β

Wachstumshormon und IGF1

α

IGF1

IGF2

Bindungsproteinen (IGFBP)

pulsatil

ABB. 24.14

Regulation und Wirkungen von GH .

GHRH

Ghrelin

α

q 2+

Somatostatin

α

IGF1

i

Tab. 24.3 Regulatoren der GH-Sekretion

G H

IGF1

Insulinrezeptorsubstrat 1 (IRS1) mitogenen Protein-Kinasen Wachstumseffekte metabolischen

Effekte

Wachstumseffekte

Längenwachstum

der

Knochen

Niere 3

innerer Organe quergestreiften Muskulatur

Fettgewebe

Klinik Mangelhafte

Wirkungen

Kleinwuchs

GH-Überschuss

Akromegalie

Doping

Prolaktin

β

α

inhibitorische Dopamin

α

i

2 2 +

2+

Stimulierende Östrogene

Saugen

des

Kindes

Klinik Hyperprolaktinämie

MERKE

24.4 Schilddrüsenhormone 24.4.1 Synthese und Sekretion Follike Hormonsynthese

Proteine Lumen

Epithelzellen kolloidalen

Enzyme

Thyreoglobulin Thyroxin (T 4 )

Trijodthyronin (T

3

)

Schematische Darstellung der Schilddrüsenhormonsynthese . Übersicht über einen Follikel mit vergrößerter Darstellung einer Epithelzelle.MIT = Monojodidtyrosin, DIT = Dijodtyrosin, Tg = Thyreoglobulin, TPO = thyreoidale Peroxidase, T 4 = Thyroxin. ABB. 24.15

• Aktive Aufnahme von Jodid über die basolaterale Membran der Epithelzelle und Transport in das Kolloid des Follikellumens über die apikale Membran • Synthese von Thyreoglobulin und Thyreoperoxidase (TPO) im Epithel und deren Transport in das kolloidale Lumen • Oxidation von Jodid (I – ) durch die TPO und Transfer des dadurch entstehenden Monojodkations (I + ) auf Thyreoglobulin (Jodierung) • Kondensation von Jodtyrosinen zu Jodthyroninen • Wiederaufnahme von Thyreoglobulin aus dem Kolloid in die Epithelzellen • Hydrolyse von Thyreoglobulin und Freisetzung von Thyroxin und Trijodthyronin • Sekretion von Jodthyroninen, hauptsächlich als Thyroxin • Dejodierung von Jodthyroninen und Jodtyrosinen für die Wiederverwendung des Jods. Jodaufnahme

N a + / I – -Symporter +

– +

+

+

–

–

Synthese von Thyroxin und Trijodthyronin

Tyrosylreste

2

–

2

+

Monojodtyrosin

Thyreoglobulins jodiert

(MIT)

Dijodtyrosin (DIT) Jodtyrosinen

Kopplung

3 4

3

ABB. 24.16

Synthese und Struktur der Schilddrüsenhormone .

3

Regulation von Thyroxin und Trijodthyronin thyreotrope

Hormon

TSH

Phagolysosomen 4 3

MERKE

3

4

24.4.2 Regulation der Schilddrüsenhormone Extrathyreoidaler Metabolismus und Transport 4

3

3

4 3

4

Dejodase D1 3 4

Dejodase D3

3

Inaktivierung 4

3

3

4 3

thyroxin bindende

Globulin

(TBG)

Transkriptionale Regulation durch T 3

T 3 -Rezeptoren 3

3

3

3

ABB. 24.17

Schema der Transkriptionsregulation durch T 3 .

Schon gewusst α

3

β α

β

β

α

3

β

3

α

α

β 3

3 3

β β

Regulation der Hormonsekretion 4

3 4

4

3

3 3

Thyreotropin-releasing-Hormon

(TRH) 3

β

3

thyroideastimulierendem Hormon (TSH) α

q

+

–

Wirkungen der Schilddrüsenhormone Grundumsatzes +

+

+

2 +

+

Thermogenese Gluconeogenese

Glykogenolyse

Lipogenese

Klinik (euthyreoten) (hyperthyreoten)

(hypothyreoten)

Hyperthyreose

4

angeborene

3

Hypothyreose 4

Hypothyreose

Jodmangel

Blick ins Labor

4

3

MERKE 4 4 3

3 3

3

4

24.5 Steroidhormone der Nebennierenrinde 24.5.1 Grundlagen

• Die Mineralocorticoide mit Aldosteron als wichtigstem Vertreter regulieren den Wasser- und Salzhaushalt und beeinflussen dadurch den Blutdruck. • Die Glucocorticoide mit Cortisol als wichtigstem Vertreter sind Stresshormone, die bei körperlicher oder psychischer Belastung Energiereserven mobilisieren. • Die Androgene mit Testosteron als wichtigstem Vertreter beeinflussen die Entwicklung der Sexualorgane, die sekundären Geschlechtsmerkmale, den Muskelaufbau und das Verhalten. Jedoch sind die Androgene der Nebennierenrinde kaum wirksam.

Struktur der Steroidhormone

ABB. 24.18

Grundstruktur der adrenalen Steroide . R = entweder eine Hydroxy- oder eine Oxogruppe, abhängig vom Steroid.

Synthese der adrenalen Steroidhormone

Steroidbiosynthese in der Nebennierenrinde . ACTH kann alle Zonen der Nebennierenrinde stimulieren, während Angiotensin II (ATII) und Kalium (Hyperkaliämie) ausschließlich die Zona glomerulosa stimulieren. Enzyme: 1 = 20,22-Desmolase (Side-chain-cleavage-Enzym; P450 SCC ; CYP11A1; mitochondrial), 2 = 3β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase (3-βHSD), 3 = 21-β-Hydroxylase (P450 C21 ; CYP21B), 4 = 11-β-Hydroxylase (P450 C11 ; CYP11B2), 5 = 18-Hydroxylase (Aldosteron-Synthase; P450 aldo ABB. 24.19

; CYP11B2), 6 = 18-Oxidase (Aldosteron-Synthase; P450 aldo ; CYP11B2; mitochondrial), 7 = 17-α-Hydroxylase (P450 C17 ; CYP17), 8 = 17,20-Lyase (P450 C17 ; CYP17), 9 = 17-β-Reduktase (17-β-HSD3), 10 = 11-β-Hydroxylase (P450 C11 ; CYP11B1; mitochondrial), HSD = HydroxysteroidDehydrogenase, CYP = Cytochrom-P450-Enzym.

• äußere Zona glomerulosa: Mineralocorticoide

• mittlere Zona fasciculata: Glucocorticoide • innere Zona reticularis: Androgene. Steroidhormonsythese Gestagene

Mineralocorticoide

Gemeinsame erste Schritte in der Steroidhormonsynthese und deren Regulation durch Cholesterin und die stimulierenden Hormone ACTH, Angiotensin oder LH. GPCR = G-Protein-gekoppelter Rezeptor, SR-BI = Scavenger-Rezeptor BI, LDLR = LDL-Rezeptor, NCEH = neutrale Cholesterinester-Hydrolase, ACAT = Acyl-Cholesterin-Acyltransferase, StAR = Steroid-acute-response-Protein, PBR = peripherer Benzodiazepinrezeptor. ABB. 24.20

β

mitochondriale Aldosteron-Synthase

α

β Progesteron zytosolische Hydroxylasen

17-Hydroxysteroiden

Cortisol

α

17,20α

Ly a s e Dehydroepiandrosteron (DHEA)

Androstendion α

α

MERKE

α

24.5.2 Regulation der Steroidhormonsynthese

+

Die adrenocorticotrope Achse Hypothalamus Hypophyse Corticotropin-releasing-Hormon (CRH)

α

s

ACTH

Melanocortinrezeptor

MC2R

β

Nebenniere

Schlafrhythmus Stress

Angst

Schmerz

Hypoxie

Schock

Infektionen

Schon gewusst Schlafrhythmus zirkadianem

Schrittmacher

Klinik Morbus Cushing

primäre Hypercortisolismus

primäre Nebennierenrindeninsuffizienz (Morbus Addison)

MERKE

24.5.3 Wirkungen von Cortisol GlucoseBlutglucosekonzentration

Proteinmetabolismus

Erhöhung

Glucocorticoidrezeptor

und

Genregulation Glucocorticoidrezeptors

aktivierte Glucocorticoidrezeptor

Genaktivierung durch den Glucocorticoidrezeptor . CBG = cortisolbindendes Globulin, HSP90 = Hitzeschockprotein 90, GR = Glucocorticoidrezeptor, GRE = Glucocorticoid-response-Element, CBP = Cyclic AMP response element (CREB)-binding protein, SWI/SNF = ATPabhängiger Chromatin-remodeling-Komplex. ABB. 24.21

MERKE

24.5.4 Transport und Metabolismus Transport cortisolbindende Globulin (CBG)

(freies) Cortisol im Urin oder Speichel Stoffwechsel 1 1β

-Hydroxysteroid-Dehydrogenase

2

Cortison

ABB. 24.22

Inaktivierung von Cortisol zu Cortison und dessen Reaktivierung . 11β-HSD = 11β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase.

1 aktiven

1β

-Hydroxysteroid-Dehydrogenase

1

Cortisol

Klinik adrenogenitalen Syndroms

(AGS)

β

α

C21

C17

β

2 1 -β

β

-Hydroxylase-Mangel

α α α

β

α

MERKE

β

β

24.6 Sexualhormone 24.6.1 Grundlagen

Tab. 24.4 Hauptfunktionen der Geschlechtshormone

• Steroide mit 21 C-Atomen (Gestagene), z.B. Progesteron, wirken schwangerschaftserhaltend, d.h. gestagen. • C19-Steroide (Androgene), z.B. Testosteron, fördern männliche Merkmale, d.h., sie wirken androgen. • C18-Steroide, die einen aromatisierten A-Ring mit drei Doppelbindungen besitzen, (Östrogene) und am C3-Atom entweder eine Hydroxyl- (Östradiol) oder Ketogruppe (Östriol) tragen.

Synthesewege der Sexualsteroide . Der in den Gonaden für die Androgensynthese bevorzugte Δ5-Syntheseweg ist durch blaue Pfeile dargestellt, der im Ovar für Gestagene und Östrogene bevorzugte Δ4-Syntheseweg durch rote Pfeile und der in der Nebennierenrinde für die Androgensynthese genutzte Syntheseweg durch grüne Pfeile. ABB. 24.23

Synthese

Leydig-Zellen Testosteronsynthese Ovar Granulosazellen Progesteron Corpus luteum Androgene

Nebennierenrinde

Tab. 24.5 An der Sexualsteroidsynthese beteiligte Zelltypen

M = männliches, F = weibliches Hormonsystem Substrat für Granulosazelle

Δ Δ

4-Syntheseweg

5-Syntheseweg Δ Δ

Thekazellen

Intersexualitäten

Regulation

Gonadotropin-releasing-Hormons (GnRH)

G α

q

-Protein-gekoppelten

GnRH-Rezeptor

luteinisierendes

Hormon

(LH)

follikelstimulierendes

Hormon (FSH) G LH

s -gekoppelte

LH- und FSH-Rezeptoren

Androgenproduktion

Ovulation

Progesteronsynthese humanen

Choriongonadotropin

(β

-hCG)

FSH

Follikelreifung Spermatogenese

negatives Feedback

Inhibin B

Transport und Wirkung sexualhormonbindende Globulin (SHBG)

MERKE

24.6.2 Sexualhormone der Frau

• Beim neugeborenen Mädchen fallen die am Ende der Schwangerschaft sehr hohen Östrogen- und Progesteronspiegel nach der Geburt zunächst ab, steigen dann aber während der ersten sechs Lebensmonate unter Gonadotropineinfluss wieder leicht an. • Bis zur Pubertät ruht die ovarielle Hormonproduktion. Durch die zunehmende Koordination der Gonadotropinsekretion werden in der Pubertät die Östrogen- und Gestagenproduktion zunehmend stimuliert. • Nach der Geschlechtsreife und bis zur Menopause erfolgt die Synthese der weiblichen Geschlechtshormone hauptsächlich im Ovar in einem zyklischen Rhythmus von 26 bis 32 Tagen. Während der ersten Zyklushälfte wird mengenmäßig primär Östradiol sezerniert. Während der zweiten Zyklushälfte dominiert die Progesteronsekretion. • Während der Schwangerschaft findet zudem eine ausgeprägte Steroidogenese in der Plazenta statt. • Nach der Menopause ist die Nebenniere Hauptproduzent von Androgenen, während das Fettgewebe die Hauptquelle der verbleibenden Restproduktion von Östrogenen ist. Östradiol Follikel Eizelle

(Ovulation)

Theka-

Granulosazellen

Steroidhormonsynthese in Theka- und Granulosazellen des Ovars während der Follikelphase . Einfache durchgehende Pfeile bedeuten enzymatische Reaktionen und gestrichelte Pfeile Transportprozesse. ABB. 24.24

• Die Thekazellen produzieren – stimuliert durch LH – Androstendion als das primäre Vorläufersubstrat, ausgehend vom Δ5Syntheseweg. • Per Diffusion gelangt Androstendion in die Granulosazelle , in der unter Einwirkung der Aromatase ( ) primär Östron gebildet wird, aus dem unter Einwirkung der 17-Hydroxysteroid-Dehydrogenase das Hauptprodukt Östradiol entsteht. Dieses gelangt in die Zirkulation und lokal in die Follikelflüssigkeit.

CYP450Enzyme NADPHCytochrom-P450-Reduktase

ABB. 24.25

Reaktionsmechanismus der Aromatase .

• Die Serumkonzentration des follikelstimulierenden Hormons (FSH) steigt in der Follikelphase an. • Östradiol selber stimuliert die Expression des FSH-Rezeptors auf den Granulosazellen, d.h., mit zunehmender Follikelreifung und Östradiolproduktion wird die Granulosazelle empfindlicher für das durch FSH vermittelte Signal. Klinik

• In der Pubertät bewirken die Östrogene die Ausbildung der sekundären Geschlechtsmerkmale , beginnend mit Thelarche (Stimulation des Brustwachstums) und Pubarche (sekundäre Geschlechtsbehaarung), gefolgt vom Auftreten erster menstrueller Zyklen (Menarche). • Am Uterus bewirkt Östradiol den Aufbau des Endometriums sowie die Zunahme der Muskelfasern und deren Kontraktilität. • In der Vagina und Zervix erhöht Östradiol die Sekretbildung . Speziell das Zervixsekret wird unter Östradioleinfluss in seiner Konsistenz so verändert, dass es für Spermien durchlässiger wird. • Östradiol erhöht die Kontraktilität der Eileiter und fördert somit den Transport einer potenziell befruchteten Eizelle. • Im Zentralnervensystem fördert Östradiol die weibliche Libido zum Zeitpunkt der Ovulation. • In der Brust stimuliert Östradiol direkt die Ausbildung des duktalen Systems der Milchdrüse und indirekt die Laktation, indem es die hypophysäre Prolaktinproduktion anregt.

Knochendichte

Gefäßfunktion

Lipid-

Lipoproteinstoffwechsel Östrogenrezeptor

(ER) α

β

α β

Klinik

Progesteron

Corpus-luteum-Zellen

Cholesterin

Progesteronrezeptors

Dezidua Muskulatur Dämpfung der Stimmung

Körpertemperatur

Oogenese, Hormonproduktion und Menstruationszyklus Gonadotropine Hypothalamus Hypophyse GnRH

ABB. 24.26

Zyklus bei der geschlechtsreifen Frau .

• Mit zunehmender Reife des Follikels werden in den Theka- und Granulosazellen Inhibine gebildet. Diese Glykoproteine hemmen, sobald die Follikelreife und damit das Verhältnis von Östradiol zu Inhibin eine kritische Schwelle überschritten haben, die Freisetzung von FSH aus der Hypophyse. • Die absinkende FSH-Konzentration im Blut ist das Signal für eine plötzliche, rasche Abgabe von LH durch die Hypophyse. Dessen Konzentration im Blut wird während der Follikelreife weitgehend konstant gehalten, weil es – stimuliert durch Östradiol – während der Follikelphase zwar in der Hypophyse vermehrt gebildet, aber nicht in das Blut freigesetzt, sondern gespeichert wird. Das Absinken von FSH vor der Ovulation blockiert die Hemmung der LH-Abgabe , sodass LH plötzlich aus seinem Speicher freigesetzt wird und die LH-Konzentration im Blut rapide ansteigt. Die hohe LH-Konzentration wirkt als Signal für die Ovulation , d.h. die Freisetzung der reifen Eizelle aus dem Follikel. Durch Aktivierung des LH-Rezeptors wird die Progesteronproduktion in der zweiten Zyklushälfte im Corpus luteum stimuliert. β

-hCG

Androgene Nebenniere Ovar

Hirsutismus

Virilisierung

Extragonadale Steroidogenese Plazenta hCG im

Steroidogenese Synzytiotrophoblasten α

β

Östriol

ABB. 24.27

Andere

Steroidhormonsynthese in der Plazenta .

Gewebe

Tab. 24.6 Extragonadale Gewebe mit Cytochrom-P450-Aromatase-Aktivität und Östrogensynthese Organ

Zellen

Funktion

Klinik Mammakarzinomen

MERKE

24.6.3 Sexualhormone des Mannes Testosteron

• Die Leydig-Zellen des Hodens übernehmen 95% der täglichen Testosteronproduktion (6–7 mg/Tag) und beschreiten dabei primär den Δ 5-Syntheseweg ( und ). Dabei wird, vom Pregnenolon ausgehend, in mehreren Schritten Androstendiol als primärer Vorläufer für Testosteron gebildet. In den Leydig-Zellen ist die 3β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase ein Schlüsselenzym der Steroidogenese.

Stoffwechsel und Wirkungen der Androgene beim Mann . DHT = Dihydrotestosteron, GnRH = Gonadotropin-releasing-Hormon, LH = luteinisierendes Hormon, LHR = LH-Rezeptor, FSH = follikelstimulierendes Hormon, FSHR = FSH-Rezeptor, DHEA = Dehydroepiandrosteron, ER = Östrogenrezeptor, AR = Androgenrezeptor, PKA = Protein-Kinase A. ABB. 24.28

• Der adrenale Syntheseweg ( Δ 4) liefert nur 5% der täglichen Testosteronproduktion. Das quantitativ relevanteste Zwischenprodukt ist das DHEA ( , und ), dessen Funktion beim Mann noch weniger bekannt ist als bei der Frau. LH-Sekretion

Albumin

SHBG

bis

Nach

der

zur

Pubertät

Pubertät

Spermatogenese sekundären männlichen Geschlechtsmerkmale

muskelaufbauend

Erythropoese

Schluss der Epiphysenfugen psychischen Wirkungen

Dihydrotestosteron (DHT)

Östradiol

α

5 α

ABB. 24.29

Reduktase

Stoffwechsel des Testosterons beim Mann .

Testosteron

zu

Östradiol Knochenwachstum

Hirnareale

Androgenrezeptors

Klinik hypogonadalen Männern

chronisch

katabolen

Doping alternden Mann

MERKE

Δ Δ

24.7 Hormone des Elektrolyt- und Wasserhaushalts 24.7.1 Renin-Angiotensin-Aldosteron- System (RAAS)

Regulation des RAAS arterielle Blutdruck renale Durchblutung Renin

ABB. 24.30

Regulation des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) .

Angiotensinogen Angiotensin I Angiotensin-converting-Enzym Angiotensin

II

Synthese und Metabolismus von Aldosteron Angiotensin II 1

α

1

q

2+

K

+

-Konzentration

2+ +

2 + 2+ 2 +

3

β

-Hydroxysteroid-Dehydrogenase α

kurze

Halbwertszeit

Urin

Wirkung von Aldosteron Mineralocorticoidrezeptor γ + + +

+

+

N a+ - K+ -

ATPasen +

N a + -Export

+

Citratzyklus +

ABB. 24.31

+

Effekte von Aldosteron auf das Tubulusepithel der Niere . ENaC = endothelialer Natriumkanal, CHIF = Channel inducing factor. + + +

K

+

-Sekretion +

Klinik Tumoren

der

Nebennierenrinde Hypertonie Hypokaliämie

24.7.2 Vasopressin antidiuretisches Hormon Urinvolumen Blutdruck Hypothalamus

Erhöhung der Osmolarität

ABB. 24.32

Regulation der Vasopressinfreisetzung .

Absinken des Blutvolumens

Blutdrucks

V

2

-

V

1

-

Rezeptoren α

s

Adenylatcyclase Protein-Kinase Aquaporin

2

A

2

Zellulärer Mechanismus der vasopressinvermittelten Wasseraufnahme in den Epithelzellen des Sammelrohrsystems . AQP = Aquaporin, V2R = Vasopressinrezeptor V 2 , α = G-Protein-Untereinheit α, βγ = G-Protein-Untereinheit βγ, PKA = Protein-Kinase A. ABB. 24.33

Rezeptoren Vasokonstriktion 1

α

q

2+

Klinik (Diabetes insipidus)

24.7.3 Natriuretische Peptide (ANP) (BNP) Natriurese

ANP

(CNP) Diurese

Va s o r e l a x a t i o n

rechten Vorhof B N P

Ventrikel CNP Gehirn

Ringstruktur

ABB. 24.34

Struktur der drei natriuretischen Peptide . Positionen mit konservierten Aminosäuren zwischen den drei Peptiden sind rot dargestellt.

Präpro-ANP Pro-ANP

N-terminale

Pro-ANP

ABB. 24.35

Synthese und Sekretion von ANP .

Relaxation

Arteriolen

vermehrten Wasser- und Salzausscheidung +

Klinik Atemnot

B-Typ-natriuretischen

Peptide Herzinsuffizienz

Prognosemarker koronarer Herzkrankheit Lungenembolie

natriuretische Peptidrezeptoren membrangebundene Guanylatcyclasen

ABB. 24.36

Natriuretische Peptidrezeptoren .

NPRC

Elimination

MERKE

24.8 Hormone des Calcium- und Phosphatstoffwechsels 24.8.1 Calcium- und Phosphathomöostase Knochen

2

+

Tag-Nacht-Rhythmus

Aufnahme und Ausscheidung von Calcium Dünndarm Duodenum

C a2

+

-ATPase

PMCA1b

2+ 2

+ 2 + 2+

Ca 2+-

Kanal TRPV6 9 k 2

+

2+

2 +

9 k

Calciumaufnahme im Darm und Calciumrückresorption in der Niere . Ca 2+ = Calcium, TRPV5/6 = Ca 2+ -Kanal, PMCA1b = Ca

ABB. 24.37

2+

-

ATPase. 2+

Proteine

Anionen frei 2+

2

+

Niere 2+ 2+ 2+ 2 +

regulierten Ca 2 + 2 +

Rückresoption 2+ 2

8

k

Aufnahme und Ausscheidung von Phosphat Dünndarm Na + /Phosphat-Cotransporter IIb +

4

2 –

frei transportiert 4 2

4

2–

–

+

Regulation Rückresorption Nieren Phosphataufnahme im Darm

MERKE

24.8.2 Parathormon Parathormon

(PTH) 2+

extrazellulären Ca 2+ -Spiegels

Effekte des Parathormons Erhöhung des Ca 2 + -

Verminderung des

Phosphatspiegels 2+

ABB. 24.38

2 2+

Regulation der Calciumhomöostase .

Regulation der Phosphathomöostase . NaPi-IIa = Na + /Phosphat-Cotransporter IIa, NaPi-IIb = Na + /Phosphat-Cotransporter IIb, NaPi-IIc = Na + /Phosphat-Cotransporter IIc. ABB. 24.39

tubuläre

Rückresorption

2 +

2 +

+

2

+

Receptor activator of nuclear factor κ

B

-ligand

RANKL

α

2 2+

Das Parathormon und sein Rezeptor

s

q

Der Calcium-sensing-Rezeptor α

i

2+ 2+ 2

+

MERKE 2+ 2+ 2 +

2 + 2 2+ 2+

24.8.3 Vitamin D Nahrung Haut

Vitamin

D 3 (Cholecalciferol) 25(OH)aktiven

Vitamin D 3 1,25(OH)2

-Vitamin

D3

Vitamin-D-bindende Protein (DBP)

Vitamin-D-Rezeptor

Vitamin-D-Stoffwechsel α 3

Megalin 3

25-Hydroxycholecalciferol-1- α Hydroxylase

3

-

2

3

25(OH)-Vitamin-D-Aufnahme und intrazellulärer Metabolismus in der Niere .

ABB. 24.40

α

3 2+ 2 +

α 2

3

2 +

3

2

3

Wirkungen von Vitamin D Calcium- und Phosphathomöostase 2+ 2 + 2+

Ca 2 + -Aufnahme

Darm 2+ 2

+ +

+

2+

MERKE

2

2

3 2+

3

24.8.4 Calcitonin 2+ 2

+

2+

2+

α

s

Differenzielles Splicing der Calcitonin-prä-mRNA Calc-I-Gen

Calcitonin gene-related

peptide (CGRP)

Procalcitonin

ABB. 24.41

Differenzielles Splicing des Calc-I-Gens und Prozessierung des Calcitonins .

neuronalen Zellen

CGRP

infektionsbedinger Inflammation

MERKE

24.9 Hormone des Energiestoffwechsels und -haushalts

24.9.1 Insulin Langerhans-Inseln

• Etwa 20% sind α -Zellen , die Glucagon synthetisieren. • 70–80% sind β -Zellen , die Insulin produzieren. • Etwa 5% sind δ -Zellen , die Somatostatin sezernieren. • 1–2% sind PP-Zellen , aus denen das pankreatische Polypeptid stammt. Synthese und Struktur von Insulin Proinsulin A-Kette C-Peptid B-Kette Prohormon-Konvertase Carboxypeptidase E

ABB. 24.42

Struktur und Prozessierung des Proinsulins . PC1/3 = Prohormon-Konvertase 1/3, CPE = Carboxypeptidase E.

C-Peptids

diagnostischer

Marker

β

Klinik Diabetes mellitus Typ 1 Typ 2

β

β

Insuline

schnell oder langsam wirksame Insulinanaloga akute

und

schnell

wirksame

β

lang anhaltenden basalen Insulinkonzentration

Regulation von Synthese und Sekretion β metabolische

hormonelle

Energiesensoren neuronale Glucosekonzentration

β

dosisabhängig

biphasisch

zwei

Pools

Insulingens

β β Glucokinase Glykolyse

β K + -Kanal KIR6.2

ATP/ADP-Verhältnis β C

a2

2

+

+

-Kanal Exozytose m

ABB. 24.43

Regulation der Insulinsekretion . SUR-1 = Sulfonylharnstoffrezeptor (Untereinheit des Kaliumkanals).

Aminosäuren

Fettsäuren

Ketonkörpern β

Acetylcholin

Hormone Neurotransmitter Cholecystokinin (CCK) Glucagon-like peptide 1 (GLP-1)

2+

Catecholamine

Somatostatin

2+

β

Klinik Sulfonylharnstoffe

β +

β 2

+

Wirkungen von Insulin anabole

Wirkungen

Wachstum

Differenzierung

Tab. 24.7 Stoffwechselwirkungen von Insulin und gegenregulatorischen oder modulierenden Hormonen

L = Leber, M = Skelettmuskulatur, F = Fettgewebe

Kinetik +

Tab. 24.8 Stoffwechselwirkungen von Insulin

L = Leber, M = Skelettmuskulatur, F = Fettgewebe; mTOR = Mammalian target of rapamycin

G L U T 4 Protein-Kinase B

+

+

+

Phosphorylierungen Dephosphorylierungen

antagonisiert

cAMP α

s

cAMP-spezifische Phosphodiesterase 3B

Phosphofructokinase 2 (PFK2)

Fructose-2,6-phosphat

Protein-Kinase-B-vermittelte Glykogensynthase-Kinase-3 (GSK3)

Fettsäure- und Triacylglycerinsynthese

cAMP-responsive Elemente

FOXO1 FOXA2

Wa c h s t u m

Insulinrezeptor Insulinrezeptors heterotetramere

Rezeptor-Tyrosinkinase

zwei α

-

und β

-Ketten α β

α β

α Autophosphorylierung

β Insulinrezeptorsubstrate (IRS) 1

4

Phosphatidylinositol-3-Kinase

GRB2

Signaltransduktionen durch den Insulinrezeptor . Der MAP-Kinase-Weg ist im linken Teil, der PI-3-Kinase-Weg im rechten Teil der Abbildung dargestellt. IRS = Insulinrezeptorsubstrat, GEF = Guanosine exchange factor, ERK = Extracellular signal related kinase, PDK = Phosphoinositide-dependent kinase, PKB = Protein-Kinase B, PDE3B = cAMP-spezifische Phosphodiesterase 3B, GSK3 = GlykogensynthaseKinase 3, mTOR = Mammalian target of rapamycin, AS160 = Akt-(= PKB-)Substrat mit 160 kDa, PFK2 = Phosphofructokinase 2. ABB. 24.44

2

PI-abhängige Kinase (PDK)

Protein-Kinase B

(PKB = Akt)

mitogenaktivierten

Protein-Kinase mitogenen

genregulatorischen

Klinik Diabetes

mellitus

Typ

2 β

γ

MERKE β

24.9.2 Glucagon und Glucagon-like peptides Struktur und Synthese

α

Proglucagon

Differenzielle posttranslationale Prozessierung von Proglucagon zu Glucagon, GLP-1 und GLP-2 im Pancreas (α-Zellen) bzw. Darm (L-Zellen) und Gehirn. Die Zahlen verweisen auf die Positionen der Aminosäuren in der 160 Aminosäuren langen Proglucagonsequenz. GRPP: = Glicentin-related pancreatic polypeptide, MPF = Major-Proglucagonfragment. ABB. 24.45

α Glicentin

Major-Proglucagonfragment

α

Glucagon

GLP-1

GLP-

2

Regulation und Wirkungen von Glucagon Sekretion Hypoglykämie Nahrung

α aminosäurenreichen β

Gegenspieler des Insulins hepatischen Glucosehomöostase

Tab. 24.9 Wirkungen von Glucagon auf den Glucosestoffwechsel der Leber

Gα gekoppelten Glucagonrezeptor Aktivierung 2+

Regulation und Wirkungen von GLP-1 und GLP-2

der

Protein-Kinase

A

s

-Protein-

Dipeptidyl-Peptidase IV GLP-1

Inkretinen GIP

GLP-2

Klinik

Diabetes mellitus Typ 2

MERKE α

24.9.3 Leptin Struktur, Synthese und Regulation

Adipozytokinen

β

Leptinwirkungen und Leptinrezeptor Leerung der Fettspeicher

Leptinrezeptors

lösliche Leptinrezeptoren membranständige

Leptinrezeptorisoform

LRb

Proopiomelanocortin (POMC) α

Neuropeptid Y

JAK/STAT-

PI-3-Kinase-

MAPK-Wege

Signaltransduktion durch den Leptinrezeptor . Erklärungen Text. LRb: = membranständige Isoform des Leptinrezeptors, PTP1B = Proteintyrosin-Phosphatase 1B, SOCS3 = Suppressor of cytokine signaling, NPY = Neuropeptid Y, PI3K = Phosphoinositol-3-abhängige Kinase, mTOR = Mammalian target of rapamycin, AMPK = AMP-aktivierte Kinase, POMC = Proopiomelanocortin. ABB. 24.46

Schon gewusst

MERKE

α

Z U S A M M E N FA S S U N G

Allgemeine Prinzipien der hormonellen Regulation

Biogene Amine

Catecholamine α

β

OSerotonin

Melatonin

Histamin

1

2

Hormone von Hypothalamus und Hypophyse

Vasopressin (= antidiuretisches Hormon, ADH)

α

Oxytocin

s

TSH

LH

FSH

h C G α β

G H

Prolaktin

Schilddrüsenhormone

3

4

4 3

3

3 3

3

4

Steroidhormone der Nebennierenrinde Mineralocorticoide α Glucocorticoide

C19-Androgene Cortisol

Glucocorticoide

β

β

Sexualhormone

Östradiol

Testosteron Δ Δ

Den Elektrolyt- und Wasserhaushalt regulierende Hormone

2

+

Hormone des Calcium- und Phosphatstoffwechsels

2

P T H

+ 2 +

2+

2 2+

Vitamin D 2 2

3

2+

Calcitonin

Den Energiestoffwechsel und -haushalt regulierende Hormone Insulin β

Glucagon

GLP-1

GLP-2 α

Leptin

3

α

Fragen 1. Welche chemischen Hormonklassen kennen Sie? 2. Welche generelle Bedeutung haben diese chemischen Unterschiede? – Für ihren Transport? – Für ihren Stoffwechsel? 3. Welche Gemeinsamkeiten bestehen zwischen der Biosynthese der Catecholamine und von Serotonin? Beachten Sie die involvierten enzymatischen Reaktionen. 4. Welche Cofaktoren werden für die Biosynthese von Adrenalin benötigt? 5. Welcher biochemischen Gruppe gehören die meisten dieser Cofaktoren an? 6. Wie werden die biogenen Amine aus der Zelle sezerniert? 7. Warum kann man pharmakologisch die allergischen Effekte von Histamin unterdrücken, ohne die Histaminwirkung auf die Säureproduktion des Magens zu tangieren? 8. Die hypophysären Hormone können nach ihrer Strukturähnlichkeit gruppiert werden. Welche biochemischen Klassen gibt es nach dieser Klassifizierung? 9. Welche strukturellen, funktionellen und metabolischen Gemeinsamkeiten bestehen innerhalb einer Klasse? 10. Welche nichthypophysären Hormone sind mit diesen verwandt? 11. Eines der hypophysären Hormone entsteht aus einem Vorläuferprotein, aus dem etliche verschiedene Hormone produziert werden können – Wie heißt dieses Vorläuferprotein? – Welche Hormone werden hieraus prozessiert? – Welche Funktionen haben sie? 12. Beschreiben Sie die Synthese der Schilddrüsenhormone Trijodtyronin und Thyroxin. Woher kommt der für die Biosynthese benötigte Tyrosylrest? 13. Wie entsteht das reverse Trijodtyronin in der Zirkulation, und welche Wirkung hat es auf den T 3 -Rezeptor? 14. Wie reguliert T 3 die Transkription von Genen? 15. Zu welcher Familie von Rezeptoren gehört der T 3 -Rezeptor? 16. Beschreiben Sie die Regulation der Schilddrüsenhormonsynthese und -sekretion. – Welche Hormone sind involviert? – Welche regulatorischen Effekte üben die Hormone gegeneinander aus? 17. Erklären Sie die Regulation der adrenocorticotropen Achse. 18. Welche Schritte in der Cortisolsynthese werden durch ACTH reguliert? 19. Wie wird verhindert, dass Cortisol den Mineralocorticoidrezeptor aktiviert, obwohl es eine hohe Affinität zu diesem Rezeptor besitzt? 20. Warum wird in der Zona fasciculata im Gegensatz zur Zona glomerulosa kein Aldosteron gebildet? 21. Was sind die wirksamsten Sexualhormone beim Mann und bei der Frau? 22. Wo und wie entstehen Androgene bei der Frau und Östrogen beim Mann? 23. Wie unterscheiden sich die Sexualhormonsynthesen in Ovar, Testes und Nebennierenrinde? 24. Wie wird die Sexualhormonsynthese bei Mann und Frau reguliert?

25. Mithilfe welcher Hormonbestimmungen würden Sie bei der Frau den Abschluss der Pubertät oder der Menopause oder den Eintritt einer Schwangerschaft bestimmen? Benutzen Sie dabei so wenig Parameter wie möglich. 26. Wie wird das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System reguliert? 27. Wie bewirkt Aldosteron die Natriumrückresorption in den Nieren, und welcher Rezeptor ist involviert? 28. Erklären Sie den zellulären Mechanismus der durch Vasopressin verstärkten Wasseraufnahme in den Epithelzellen des Sammelrohrsystems der Niere. 29. Wie wird das atriale natriuretische Peptid (ANP) synthetisiert, und welche Rezeptoren vermitteln seine Wirkung? Zu welcher Rezeptorenfamilie gehören diese Rezeptoren? 30. Wie wird die Sekretion von Parathormon reguliert, und was bewirkt dessen Freisetzung aus der Nebenschilddrüse? 31. Wie wird das in der Haut gebildete oder mit der Nahrung aufgenommene Vitamin D 3 zum aktiven Hormon metabolisiert? 32. Beschreiben Sie die Synthese von Calcitonin. Wie kommt es zur Sekretion von Procalcitonin? 33. Beschreiben Sie die Regulation der Insulinfreisetzung und die Wirkung des freigesetzten Insulins nach der Nahrungsaufnahme. 34. Wodurch und wie wird die Insulinfreisetzung in den β-Zellen reguliert? Denken Sie an Nahrungsbestandteile und Hormone des Magen-Darm-Trakts. 35. Welche Stoffwechselwirkungen entfaltet Insulin? Bedenken Sie dabei Unterschiede der Insulinwirkung in Leber, Muskel und Fettgewebe. 36. Wie werden diese Effekte vermittelt? Denken Sie dabei an schnelle und langsame Hormonwirkungen. 37. Welche Hormone wirken dem Insulin entgegen? Wie wirken diese?

028

KAPITEL 25

Blut

Praxisfall

μ

β β

6

Differentialblutbild des peripheren Blutes bei einem Patienten mit homozygoter Sichelzellanämie (HBSS) . a) Blutausstrich gefärbt nach Pappenheim (May-Grünwald-Giemsa-Färbung). SZ = Sichelzelle, Thr = Thrombozyt, TZ = Targetzelle.. b) Sichelzelltest. Die Aggregation der HbS-Moleküle wird unter Luftabschluss und im reduzierenden Milieu gefördert. SZ = Sichelzellen mit nadelförmigen Ausläufern, K = kastenförmige, HbS-haltige Erythrozyten mit spitzen Ausläufern. ABB. 25.1

Zur Orientierung Blutplasma

wässrigen Anteil

des

Blutes

Homöostase der Körperflüssigkeiten Zellen

Monozyten-Makrophagen-System primären lymphatischen Organen

Erythrozyten Hämoglobin Antigene

krankheitsverursachenden

antigenen

Substanzen

Haut erworbene

(adaptive)

Schleimhäute

angeborene Immunsystem

Immunsystem

Leukozyten systemische Akute-Phase-Reaktion hämostatische System

primären

vaskulären Faktoren

Hämostase

Blutzellen Antikoagulation

Plasmaproteinen

sekundären Hämostase Reendothelialisierung

fibrinolytische System

Viskosität

• die roten Blutkörperchen oder Erythrozyten ( ) • die weißen Blutkörperchen oder Leukozyten ( ) • und die Blutplättchen oder Thrombozyten ( ).

• Atemfunktion: Transport von O 2 von der Lunge in die Gewebe und Transport von CO 2 aus den Geweben in die Lunge • Pufferfunktion und Temperaturregulation: Im Stoffwechsel entstehende Protonen und CO 2 werden vom Blut abgepuffert und den Ausscheidungsorganen, also den Lungen und den Nieren, zugeleitet. Die Konstanz des pH-Werts um pH 7,4 ± 0,05 ist u.a. nötig für die optimale Aktivität vieler Enzyme. Aufgrund der hohen spezifischen Wärmekapazität von Wasser verteilt Blut die in einzelnen Organen entstehende Wärme (z.B. stoffwechselaktive Leber, arbeitende Muskulatur) auf den Gesamtorganismus und in die wärmeabgebenden Organe (z.B. Haut). • Aufrechterhaltung der Isoionie und Isotonie: Das Blut ist ein wichtiges Stellglied für das Gleichgewicht von Aufnahme und Ausscheidung von Salzen und osmotisch aktiven Substanzen. • Nähr- und Spülfunktion: Im Blut erfolgt der Transport der im Magen-Darm-Trakt resorbierten Nahrungsstoffe über Pfortader und Leber in die peripheren Organe. Von den Organen gelangen mit dem Blut die Endprodukte des Stoffwechsels zu den Ausscheidungsorganen Lunge, Niere, Leber, Darm und Haut. • Transport von Hormonen und Metaboliten: Hormone werden von den endokrinen Drüsen zu den Erfolgsorganen, Metaboliten zwischen den Organen transportiert (z.B. Lactat aus der Muskulatur zur Leber). • Immunabwehr: Humorale (Antikörper, Komplementsystem) und zelluläre (Leukozyten) Bestandteile des Blutes schützen den Organismus gegen als „fremd“ erkannte Moleküle und Organismen.

• Blutstillung: Blut enthält zelluläre (Thrombozyten) und plasmatische Komponenten (Gerinnungsfaktoren) des Blutstillungssystems. Im Rahmen der primären und sekundären Hämostase werden Blutungen gestillt und die Wundheilung ermöglicht. Blick ins Labor Hämatokrit

25.1 Plasma 25.1.1 Volumenregulation der Körperflüssigkeiten Intrazellularraum

(IZR)

extrazellulären Raums (EZR)

ABB. 25.2

Flüssigkeitsverhältnisse im menschlichen Organismus .

Bindung von Natrium und Wasser im EZR + +

selektive Transportmechanismen +

2 + +

Hydrathülle

+

+

+

+

Osmolalität

2

N a + -Ionen 2

+ + – 3

– +

Plasmaproteine

Albumin

MERKE

25.1.2 Plasmaproteine

klassische Plasmaproteine

Tab. 25.1 Indikatorproteine und diagnostisch wichtige Plasmaproteine

Medizinisch wichtige Plasmaproteine. Normalbereiche der Konzentrationen von Plasmaproteinen in logarithmischer Darstellung. TBG = thyroxinbindendes Globulin, RBP = retinolbindendes Protein, TPA = Tissue plasminogen activator, NSE = neuronenspezifische Enolase, PSA = prostataspezifisches Antigen, CEA = karzinoembryonales Antigen, GCSF = Granulocyte colony stimulating factor, TNF = Tumor-NekroseFaktor. ABB. 25.3

Schon gewusst

–21

Biosynthese Verteilung

Abbau

Akute-Phase-Proteine negativer Reaktanten der Akutphase positiven Reaktanten α

1

Anti-Akute-Phase-Proteine

Pufferfunktion der Plasmaproteine

Abbau der Plasmaproteine Glykoproteine

N -

O -

Abspaltung der terminalen Neuraminsäure

Galaktoserezeptor Niere

Klinik Hypoproteinämie Eiweißmangelernährung

Synthesestörungen Proteinverlustsyndrome

renal

enteral über

die

Haut chronischer Hämodialyse Blutverlusten

Blick ins Labor Serumeiweißelektrophorese

α α

2

β

γ

(Indikatorproteine)

1

ABB. 25.4

Normale Serumeiweißelektrophorese mit den Fraktionen Albumin, α 1 -, α 2 -, β - und γ -Globuline .

MERKE

25.2 Blutzellbildung und -reifung 25.2.1 Hämatopoetische Stammzellen hämatopoetischen Stammzellen Selbsterneuerung Differenzierung

(Transdifferenzierung) determinierte hämatopoetische Vorläuferzellen

Knochenmarksstroma hämatopoetischer Wachstumsfaktoren

Stammbaum der Hämatopoese, ausgehend von einer hämatopoetischen Stammzelle , aus der sich durch Selbsterneuerung und Differenzierung alle Blutzellen ableiten. Alle peripheren Blutzellen sind im gleichen Maßstab dargestellt und deshalb in Bezug auf ihre Größe vergleichbar. Lediglich der Megakaryozyt ist auf ein Fünftel seiner maßstabsgetreuen Größe verkleinert. ABB. 25.5

25.2.2 Hämatopoetische Wachstumsfaktoren Cytokine

Funktionen

• die Verhinderung des programmierten Zelltodes (Apoptose) • die Induktion von Proliferation, Differenzierung und Reifung von Vorläuferzellen • die Aktivierung reifer Blutzellen. Glykoproteine

Knochenmark

Hormone

parakrin

Tab. 25.2 Wichtige hämatopoetisch wirksame Wachstumsfaktoren (Cytokine) beim Menschen

25.2.3 Koloniebildende Einheiten myeloische CFU

CFU-GEMM

lymphatische Vorläuferzellen BFU-E

CFU-GM

Oberflächenantigene

Regenerationspool

Reifungspool (Funktionspool)

MERKE

25.3 Erythrozyten und Hämoglobin 25.3.1 Aufbau und Funktion der Erythrozyten Blick ins Labor kleinen

Blutbildes

Widerstandsmessprinzip

2 +

3 +

• MCV (fl) = Hkt (Fraktion)/Erythrozytenkonzentration MCV bezeichnet das Einzelvolumen eines Erythrozyten. • MCH (pg) = Hb (g/L)/Erythrozytenzahl (10 12 /L) MCH bezeichnet die mittlere Menge an Hämoglobin, die in einem Erythrozyten enthalten ist. • MCHC (g/dl) = Hb (g/dl)/Hkt (Fraktion) MCHC steht für den Anteil der zellulären Bestandteile am Blutvolumen und ist ein Maß für die Viskosität.

Schon gewusst 2

Funktionen Gastransport

• Erythrozyten enthalten Hämoglobin , das für die Bindung von O 2 und CO 2 verantwortlich ist. Hämoglobin besteht aus vier Untereinheiten. Jede Untereinheit trägt im Inneren eine Hämgruppe mit zentralem Eisenatom. Die vier Polypeptidketten des Hämoglobins werden als Globinanteil bezeichnet. • Die bikonkave Form schafft eine große Diffusionsfläche für O 2 und CO 2 und ist Voraussetzung für die Deformierbarkeit der reifen Erythrozyten. • Die Membranstruktur des Erythrozyten verleiht Stabilität, lässt aber die Diffusion von O 2 und CO 2 zu. • Der Erythrozyt besitzt eine hohe Carboanhydraseaktivität , die für den CO 2 -Transport unentbehrlich ist ( ).

Membranstruktur und Zytoskelett

2

Lipiddoppelschicht

Zytoskelett α β

β

2

β

β

Tab. 25.3 Erythrozyten-Membranproteine

HS = hereditäre Sphärozytose, HE = hereditäre Elliptozytose, HPP = hereditäre Pyropoikilozytose, HST = hereditäre Stomatozytose, SAO = südostasiatische Ovalozytose näherungsweise

ABB. 25.6

Zytoskelett eines Erythrozyten .

Klinik hereditäre Sphärozytose (HS) α

β

25.3.2 Bildung und Alterung von Erythrozyten Differenzierung Proerythroblasten basophile Erythroblasten

Substantia

reticulofilamentosa

Retikulozyten Erythrozyten

β

Regulation der Erythropoese Erythropoetin (EPO)

(Hypoxie) Transkriptionsfaktor

Klinik renale Anämie

12

Dopingsubstanzen

Erythrozytenalterung und Sequestration

HIF1-

AT P - M a n g e l s + +

2 +

Glutathion

Phosphatidylserin

Monozyten-Makrophagen-System

MERKE

25.3.3 Hämoglobin 8

Sauerstofftransport Pufferung von H + -Ionen

Anämie

Funktionen Kohlendioxidtransport

(Blutarmut)

Struktur

Bei der koordinativen Bindung

(Koordinationsbindung)

Struktur von Häm und Hämoglobin . a) Struktur des Häms, der prosthetischen Gruppe in Hb und Myoglobin. Die Hämgruppe ist mit dem Globin über eine koordinative Bindung zwischen dem zentralen Eisenatom und dem sog. proximalen Histidinrest des Globins verbunden. Sauerstoff lagert sich reversibel an das Eisen auf der einen und an den distalen Histidinrest des Globins auf der anderen Seite. b) Das Hämoglobinmolekül mit zwei α- und zwei β-Ketten und deren α-Helices A–H ABB. 25.7

2+ 2 +

(Oxygenierung) 2+ 2+

Desoxyhämoglobin

3+

α β 2β

-Ketten

2

α β

Biosynthese und Ontogenese der Globine

Methämoglobin

-Ketten HbA α

Hb

α

β

A

G

γ

γ

δ

ε

ζ

α α 2 verschiedener Globine 2 ε 2 HbF

zwei Paaren ζ

1

2

α

2

HbA 1

α

ε

2

adulte HbA

2 2β

α

2

β HbA 2

2

2

Tab. 25.4 Physiologische Hämoglobine der Prä- und Postnatalperiode

chromatographisch ermittelte Werte

ABB. 25.8

Wechsel der Hämoglobinisoformen in der Ontogenese .

α- und β-Gen-Cluster α α β

Anomale Globine und Thalassämien

1

α

ζ

2

ε

γ

δ

• Mutationen, die zu einfachen Aminoaustauschen führen, bedingen Strukturvarianten oder anomale Hämoglobine im engeren Sinne. Führt die Veränderung in der vorgegebenen Aminosäuresequenz zu Störungen der physikalischen und chemischen Bindungen zwischen benachbarten Polypeptidketten oder im Bereich der Hämregion, dann sind funktionelle Beeinträchtigungen zu erwarten. • Mutationen, die quantitativ die Synthese von Globinen vermindern oder verhindern, führen zu Thalassämiesyndromen . Störungen der β-Ketten-Synthese werden als β-Thalassämie definiert, Störungen der α-Ketten-Synthese als α-Thalassämie.

α

β

γ

δ

β β

β

-anomalen Variante α

2

α

2

δ

α

2

2

γ

2

α α β

α

α

-Thalassämien α α

β

-Thalassämien β β

β

+

2

β

Klinik

1

(HbA 1c )

1

1

„Blutzuckergedächtnis“ 1

MERKE α α

β 2

β

2

c

1c

25.3.4 Hämstoffwechsel Häm-Biosynthese acht Schritte

Porphyrinbiosynthese

Chelatierung des

Eisens

Häm-Biosynthese. Der Mangel eines der Enzyme der Häm-Biosythese führt zur Anhäufung der Porphyrine vor dem Enzymdefekt. 2 = PBG-Synthase-Mangel (δ-ALA-Dehydratase-Mangel, ADM), 3 = PGB-Desaminase-Mangel (akute intermittierende Porphyrie, AIP), 4 = Uroporphyrinogen-III-Cosynthase-Mangel (kongenitale erythropoetische Porphyrie, KEP), 5 = Uroporphyrinogen-Decarboxylase-Mangel (Porphyria cutanea tarda, PCT; hepatoerythropoetische Porphyrie, HPP), 6 = Koproporphyrinogen-III-Oxidase-Mangel (hereditäre Koproporphyrie, HKP), 7 = Protoporphyrinogen-Oxidase-Mangel (Porphyria variegata, PV), 8 = Ferrochelatasemangel (Protoporphyrie, PP). ABB. 25.9

Porphyrinsynthese beginnt intramitochondrial α

-Amino- β

-ketoadipinat

δ

-Aminolävulinat

δ

δ

δ

δ

δ

δ

zweiten

δ Schritt

Zytosol

δ δ dritten

und

vierten

Porphobilinogen (PBG)

Schritt

Uroporphyrinogen III

fünften Schritt

sechsten

siebten

Schritt

Schritt

Koproporphyrinogen III Mitochondrium Protoporphyrinogen IX

Protoporphyrin IX achte

und

letzte

Schritt 2 +

Häm

Regulation der Häm-Biosynthese

δ

δ

δ

δ

α

β

Klinik Porphyrien

μ μ

(primäre Porphyrien) (sekundäre

Porphyrien) erythropoetische

hepatische

akuter neurologische

nichtakuter Symptome

Porphyrien

Hauterscheinungen

Bleivergiftung

Abbau des Häms zu Gallenfarbstoffen

extravasal extravasal intravasal Biliverdin

Hämoxygenase Biliverdin-Reduktase

ABB. 25.10

Bilirubin

Abbau des Häms zum Gallenfarbstoff Bilirubin .

hämolytische Anämie extravaskuläre (extravasale) intravaskuläre (intravasale) extravasaler Hämolyse MMS

intravasalen Hämolyse Haptoglobin

αβ (Hämoglobinurie)

Apoferritin

Ferritin

Hämosiderin (Hämosiderinurie) (Hämiglobin) Hämatin

Hämopexin

Methämalbumin

ABB. 25.11

Ablauf der intravasalen Hämolyse .

MERKE

δ

25.3.5 Eisenstoffwechsel

Sauerstoffträger im Hämoglobin

Intestinale Resorption von Eisen 3+

Eisenresorption

3+

Eisentransporter Siderophore 3+

Ferrireduktasen

2+

Ferritin Ferroportin 2

Ferroxidase Hephaestin

+

3 +

Hämoxygenase

Eisenstoffwechsel. Eisentransport von der Aufnahme im Enterozyten über den Transport im Blut bis zur Aufnahme im Zielgewebe. DMT = divalenter Metallionentransporter, Apo-Tf = Apotransferrin, TfR = Transferrinrezeptor, sTfR = löslicher Transferrinrezeptor. ABB. 25.12

Eisentransport im Blut und Aufnahme in Gewebe 3+ 3+

Eisenbindungskapazität 3

+

Klinik

MERKE 2

25.3.6 O 2 - und CO 2 -Transport

+

2 2 2 2

2

2

2 2

2

Sauerstoffbindung 2+

2

Oxygenierung 2

Oxyhämoglobin

Desoxygenierung Desoxyhämoglobin

ABB. 25.13

Absorptionsspektren und O 2 -Bindungskurven von Hämoglobin .

a) Absorptionsspektren von Oxyhämoglobin (HbO 2 ) und Desoxyhämoglobin (Hb). Linke Ordinate: Absorption, rechte Ordinate: Extinktion, Abszisse: Wellenlänge des untersuchten Lichts. b) O 2 -Bindungskurve von Hämoglobin (Hb). Hb ist ein tetrameres Protein, das Kooperativität zeigt, was an der sigmoiden Bindungskurve zu erkennen ist. c) Verschiebung der O 2 -Bindungskurven. Die O 2 -Bindungskurve (rot) wird nach rechts verschoben (blau), wenn sich die Temperatur erhöht oder CO 2 -Partialdruck, H + -Konzentration im Plasma oder die 2,3-BPG-Konzentration im Erythrozyten steigen. Der P 50 -Wert ist dann entsprechend vergrößert. Eine Verminderung der Faktoren verschiebt die Kurve nach links (grün) und verkleinert den P 50 -Wert.

allosterisches

Protein Konformationsänderung (kooperative

O sig m o ida l

2

Wechselwirkung)

-Bindungskurven

Oxyhämoglobin und Desoxyhämoglobin . a) Dargestellt ist das C-terminale Ende der α-Kette mit ihren letzten drei Helices F, G und H. Die C-terminale Aminosäure ist in den α-Ketten Arginin (Histidin in den β-Ketten), gefolgt von Tyrosin in allen vier Ketten. Die Bindung des Hämeisens erfolgt über die Histidylseitenkette (Helices F, G, H). Im Desoxyzustand liegt das Eisenatom geringfügig außerhalb der Ebene der vier Pyrrolringe der Hämgruppe. Die mit der Oxygenierung einhergehende Verschiebung des Eisenatoms um 0,075 nm in die Hämebene hinein führt zu einer Verlagerung der Helices F und G. Durch Letztere wird der Tyrosinrest aus seiner Tasche verdrängt. Dabei werden sowohl Tyrosin als auch Arginin in neue Positionen verlagert. b) Effekt von 2,3-BPG. 2,3-BPG bindet vorzugsweise an Desoxyhämoglobin und stabilisiert die zugehörige Konformation des tetrameren Proteins. Hier entsteht zwischen den beiden β-Ketten und ihren N-terminalen Aminosäuren Valin eine Tasche, in die sich 2,3-BPG sehr gut einfügen kann. Die positiven Reste der Aminosäuren (Lys82, His143) sind so angeordnet, dass eine enge elektrostatische Wechselwirkung mit den negativen Resten von 2,3-BPG möglich ist. In der Oxykonformation ist die Tasche geschlossen, sodass 2,3-BPG nicht gebunden werden kann. Die Bindung von 2,3-BPG stabilisiert somit die Desoxykonformation des Hb. ABB. 25.14

2

2 2 2

2

O

2

2

-Dissoziationskurve

2

2

2

2 2

Dissoziation

2 2

2 2

2

2

2

2

Rechtsverschiebung

der

O 2 -Bindungskurve

2

• Abnahme des pH-Werts • Anstieg der CO 2 -Konzentration • Temperaturerhöhung • erhöhter Konzentration von 2,3-Bisphosphoglycerat (2,3-BPG), einem negativen allosterischen Inhibitor des Hämoglobins ( , ). Linksverschiebung der O 2 -Bindungskurve

2

2

Bohr-

2

Effekt

2 2

2

Schon gewusst 2

(maternofetaler Sauerstofftransfer)

2 2 2

2

2

• Die O 2 -Kapazität des fetalen Blutes ist höher als die des maternalen. Dies beruht auf einer höheren Hb-Konzentration im fetalen (18 g/dl) als im maternalen (12 g/dl) Blut. Dadurch hat das arterialisierte fetale Blut nach Abschluss des Gasaustauschs in der Plazenta und Angleichung der O 2 -Partialdrücke einen höheren O 2 -Gehalt als das venosierte maternale Blut. • Fetales Blut hat eine höhere O 2 -Affinität als maternales Blut, wenn man Proben von beiden unter gleichen Bedingungen untersucht. Durch den etwas mehr ins Saure verschobenen pH-Wert des fetalen Blutes wird dieser Effekt allerdings fast wieder aufgehoben. Da der Bohr-Effekt sowohl in fetalem als auch in maternalem Blut wirksam ist, führen die CO 2 -Abgabe des fetalen Blutes (pH-Anstieg) und die daraus resultierende CO 2 -Aufnahme des maternalen Blutes (pH-Abfall) zu einer Erleichterung der O 2 -Abgabe aus dem mütterlichen Blut. Dies wird als doppelter Bohr-Effekt beim fetomaternalen Gasaustausch bezeichnet.

CO 2 -Transport 2 2 2

2

3

2 3

–

2

–

Carboanhydrase

3 3

–

2

– –

(Hamburger-Shift) 3

–

2 3

–

– 2

2

2 2 + 2 2

Carbaminohämoglobin +

OOC–HN–Hb

2

2

2

2 2

2

2

Haldane-Effekt

ABB. 25.15

CO 2 -Bindungskurven im Plasma , das von vollständig oxygeniertem (S

O2 =

100%) bzw. desoxygeniertem Blut (S O2 = 0%) stammt.

Durch den Haldane-Effekt ist die sog. physiologische Bindungskurve zwischen der CO 2 -Konzentration im arteriellen (a) und venösen (v) Blut steiler und verbessert damit den Abtransport von CO 2 vom Gewebe zur Lunge.

H + -Ionen

Histidylreste der Polypeptidketten des +

Hb

2 + +

3

Lunge

2

–

2

2

2

2

2

2

Klinik 2 2

+

2 2

(Carboxyhämoglobin) 2

Kohlenmonoxidvergiftungen 2

MERKE 2

+

2

2

2

25.3.7 Glucosestoffwechsel im Erythrozyten 2

2

• membrangebundene Biosynthesen, z.B. Lipidsynthese • O 2 -verbrauchende Stoffwechselprozesse • Energiegewinnung durch oxidative Phosphorylierung • Replikation, Transkription und Proteinbiosynthese. Glucose Glucose-6-Phosphat Glykolyse Pentosephosphatweg

Hexokinase

Glykolyse und 2,3-Bisphosphoglycerat ATP-Gewinnung

anaerobe Glykolyse

PhosphoglyceratMutase

2,3-Bisphosphoglycerat 2,3-

Bisphosphoglycerat-Zyklus

ABB. 25.16

Bildung und Abbau von 2,3-Biphosphoglycerat in einem Nebenschritt der Glykolyse des Erythrozyten .

Hypoxie (Alkalose) 2

(Azidose) negativer allosterischer Effektor des Hämoglobins Desoxyhämoglobins

β 2

2

Oxyhämoglobin

2

2

2

2,3-Bisphosphoglycerat-Zyklus

2

Na + -K + -ATPase C a2

+

- AT P a s e

Glutathion

Glutathion Pentosephosphatweg

NADPH

Glutathion-Redoxsystems

Sulfhydrylverbindungen

2

Redoxsystem oxidierte Form

Glutathion-Disulfid

reduzierte Form (GSH) oxidiertes Glutathion

GSSG

Glutathion-Reduktase

ABB. 25.17

Zusammenwirken von Glutathion-Reduktase und Glutathion-Peroxidase .

2

O 2 -Radikalen

Peroxiden 2

Superoxidradikale

(O 2

–

)

2+

3+

Wasserstoffperoxid (H

2

O

2

)

Glutathion-Peroxidase 2

Hydroxylradikale (OH – )

2

2

2

Methämoglobin Methämoglobin (Hämiglobin) 3+

2

Methämoglobin-Reduktase +

2

Klinik Enzymdefekte

Glucose-

6-phosphat-Dehydrogenase

(„Favismus“)

MERKE 2

2

2

25.3.8 Blutgruppen Blutgruppen Erythrozytenmembran

Antigene

15

verschiedene

Blutgruppensysteme

Antikörper

(Isoantikörper, Isoagglutinine, Isohämagglutinine)

AB0

Rhesus-System

Das AB0-System Glykosphingolipiden

Genotypen kodominant dominant Blutgruppen A

B

AB

0

Tab. 25.5 Charakteristika und Häufigkeit der Blutgruppen im AB0-System

Glykosyltransferasen N β β α

Fucose Antigens

H

A- und B-Antigene α N - Acetyl-D-Galaktosamin

Galaktose

Biosynthese der ABH-Antigene. Fuc = Fucose, Gal = Galaktose, GalNAc = N- Acetyl-D-Galaktosamin, GlcNAc = N- Acetyl-DGlucosamin. ABB. 25.18

Schon gewusst

Sekretoren

Sekretoreigenschaften

(Sekretorstatus) Nichtsekretoren

Antikörper IgM-Klasse

(Isoagglutinine)

reguläre Antikörper Immunantikörper

irregulären Antikörper

Immunglobulinklasse IgG

Rhesus-System Proteinantigene

Anti-Rhesus

C

c

D

E

e

Rhesus-D-Gen

+

Rhesus-positiv

Rhesus-

-

negative

IgG-Antikörper

Klinik Rhesus-Inkompatibilität

(fetomaternale Transfusion) Anti-DImmunglobulin

(Morbus

haemolyticus

neonatorum,

Erythroblastosis

fetalis)

Anti-D-Prophylaxe

Anti-RhD-Immunglobulin

Blick ins Labor

• Bestimmung der AB0 - Blutgruppe • Bestimmung der Rhesus-Antigene • Antikörpersuchtest auf irreguläre Antikörper gegen weitere Blutgruppenantigene. AB0-Blutgruppe

Rh-Bestimmung

Antikörpersuchtest

Blutgruppe 0 als Universalspender

AB als

Universalempfänger Kreuzprobe

MERKE

25.4 Leukozyten und Entzündung 25.4.1 Leukozyten

neutrophilen Granulozyten Monozyten/Makrophagen

eosinophilen

Granulozyten Lymphozyten

(Eosinophile)

die

basophilen

Granulozyten

Tab. 25.6 Normwerte der Gesamtleukozytenzahl sowie der Leukozytensubpopulationen bei Erwachsenen (%) Gesamtleukozyten Granulozyten

Lymphozyten Monozyten ∗ Normwerte

des Instituts für Klinische Chemie, Universitätsklinikum Mannheim

(10E9/L)

(Basophile)

Differenzierung von Leukozyten . a) Maschinelle und immunologische Leukozytendifferenzierung in Hämatologieanalyzern und Durchflusszytometern. b) Morphologische Leukozytendifferenzierung. Objektträger mit regelrecht ausgestrichenem Vollblut. Die Differenzierung erfolgt mäanderförmig in der „Fahne“. c) Immunologisches Differentialblutbild mittels Durchflusszytometrie. Die verschiedenen Leukozytenpopulationen werden als Punktwolken dargestellt (Dot plot). SSC = Sidescatter-Streulicht, R = Region, CD45-FITC = „Panleukozytenmarker“, gekoppelt an Fluoresceinisothiocyanat (Grünfluoreszenz), CD14PE = „Monozytenmarker“, gekoppelt an Phycoerythrin (Orangefluoreszenz), anti-CD16-TE = „Granulozytenmarker“, gekoppelt an Tricolor (Rotfluoreszenz). ABB. 25.19

μ

μ

Leukozytose μ

Leukopenie

Blick ins Labor automatisierter

Durchflusszytometer

Laser

immunologische Durchflusszytometrie

Blutzählgeräte

Differentialblutbild

Zytochemische

Färbemethoden

Peroxidasen Esterasen

Neutrophile Granulozyten Entstehung und Verteilung C F U - G M segmentkernigen

neutrophilen

CFU-G Granulozyten

GM-CSF

Inhaltsstoffe

und

Funktionen

Granula primäre

G-CSF

sekundäre

tertiäre Granula

Primäre

Granula sekundären Granula Tertiäre Granula

unspezifischen Abwehrsystem (angeborenes Immunsystem) Chemotaxis Phagozytose 2

(oxidativer Burst, respiratory burst)

Eosinophile Granulozyten Entstehung und Verteilung CFU-Eo

Inhaltsstoffe und Funktionen

eosinotaktische Substanzen exogen endogene

Major basic protein (MBP)

eosinophile, kationische Protein (ECP)

eosinophile Protein X

Schon gewusst

Basophile Granulozyten und Mastzellen Entstehung und Verteilung

μ +

Mastzellen

Spezifische

Funktionen

Sofortreaktion Typ-I-Reaktion ε

ε

Monozyten und Makrophagen Entstehung

und

Verteilung

Monozyten

Peroxidase

lysosomale Enzyme

Makrophagen

Spezifische Funktionen Makrophagen-System (MMS)

Monozyten-

(Bakterizidie)

Nekrose

ABB. 25.20

Makrophagen in der Steuerfunktion der Entzündungs- und Immunreaktion .

Phagozytoseaktivität

antigenpräsentierende Zellen A P C γ opsonisiert Reorganisation

Cytokinbildung von Monozyten und Makrophagen Tumor-Nekrose-Faktor α

IL-1

Interleukin-6

α

(proinflammatorische Cytokine)

α

Klinik Staublungenkrankheit

μ

(Asbestose)

Lymphozyten Lymphopoese

und

Lymphozytendifferenzierung

primären lymphatischen Organen

• T-Lymphozyten • B-Lymphozyten • natürliche Killerzellen (NK-Zellen). μ

angeborenen adaptiven

Immunsystems zellulä re immunregulatorische Funktionen

humorale

Immunität Effektorfunktionen

MERKE

25.4.2 Leukozytenevasation

(Evasation, Leukodiapedese) Leukozytenevasation

ABB. 25.21

Evasation von Leukozyten im Rahmen einer Entzündungsreaktion .

• Produktion von Entzündungsmediatoren

• Produktion von Entzündungsmediatoren • Leukozyten-Endothel-Interaktion • Chemotaxis, Diapedese und Migration. Initiale Leukozyten-Endothel-Interaktionen

Entzündungsmediatoren Adhäsionsmoleküle Entzündungsmediatoren α Strömungsverlangsamung hydrodynamischen Margination

Leukozyten-Endothel-Interaktion

(Leukozytenrollen, „Rolling“)

(Chemokine)

(Tethering)

(Shape change) β 2

Integrine

β

1

Chemotaxis Chemotaxis

Fremderkennung

fMLP

3

IL-8

Diapedese und Migration

MERKE

Leukotrien

B4

Komplementfaktor RANTES

C5a

MCP-1

25.4.3 Phagozytose und oxidativer Burst Phagozytose Granulozyten

Makrophagen

Phagozytose

(Pseudopodien) (Phagosom) (Degranulation)

(antigenpräsentierende

Zellen). Opsonisierung

Antikörpern Komplementaktivierungsprodukten

C3b

der

Klasse

IgG

iC3b

γ γ γ

Oxidativer Burst (Respiratory burst)

NADPH-Oxidase 2

Aufbau und Funktion der NADPH-Oxidase. Nach Aktivierung werden zytosolische Faktoren des Enzymkomplexes (p67-phox, p47phox, p40-phox, Rac2) der NADPH-Oxidase an die Membran des Phagolysosoms transloziert, wo sich bereits die Untereinheiten von Cytochrom b558 (gp91-phox, p22-phox, Rap1a) befinden. P47 wird hierbei durch Protein-Kinase C (PKC) phosphoryliert. Dieser Enzymkomplex kann Elektronen auf O 2 übertragen, wodurch das O 2 – -Anion entsteht. ABB. 25.22

Superoxidanionen (O 2

–

)

2

–

Superoxid-Dismutase 2

2

2

2

Hydroxylradikale (OH)

Myeloperoxidase Hypochloritionen

reaktiven

Sauerstoffspezies

2

2

(ROS)

(Peroxidation) 2

2

Katalase

2

glutathionabhängige Enzymsysteme α

2

1

„Suicide

bag“

Eiter

Klinik

chronische

Granulomatose

Leukozytenmediatoren

Produkte der Arachidonsäure

Leukotriene

Prostaglandine

(Leukozytenmargination)

Lipoxine Switch)

MERKE

Resolvine (Eicosanoid-

25.4.4 Akute-Phase-Reaktion Akute-Phase-Reaktion (APR)

systemische Entzündungsantwort

Entstehung von APR und Akute-Phase-Proteinen. Aktivierte Makrophagen sezernieren Alarmcytokine, welche die Aktivierung weiterer Zellsysteme und deren APR-assoziierter Leistungen bewirken. Erreichen die Alarmcytokine die Leber, so induzieren sie dort rezeptorgesteuert die Neusynthese von Akute-Phase-Proteinen (positive Reaktanten der APR). ABB. 25.23

Alarmcytokine

C-reaktiven Proteins (CRP)

Haptoglobin

Gerinnungsfaktoren und Komplementfaktoren

negativen Reaktanten der APR

und

Hämopexin

Blick ins Labor Serumeiweißelektrophorese

SPE

Blutkörperchensenkungsgeschwindigkeit

(BSG)

α α

1

2

Indikatorproteine CRP

MERKE

25.5 Hämostase: Thrombozyten, Blutgerinnung, Fibrinolyse 25.5.1 Thrombozyten und Thrombozytenaktivierung Reifung und Lebensdauer der Thrombozyten Megakaryozyt

Spontanblutungen

Struktur und Stoffwechsel der Thrombozyten

μ

Glykoproteine

offenes

kanalikuläres

System

(OCS)

2

μ

Glykolyse,

Pentosephosphatwegs

Mitochondrien

α

(dense granules, δ -Granula) lysosomalen λ -Granula

-Granula

δ

2+

α

Elektronenmikroskopische Aufnahme von ruhenden (a) und aktivierten (b) Thrombozyten. c) Transmissionselektronenmikroskopische Aufnahmen eines einzelnen Thrombozyten mit Darstellung der verschiedenen Organellen. ABB. 25.24

δ

α

2

Funktion der Thrombozyten primären Hämostase

sekundären

Granulomer

Blutstillung

Blutgerinnung

Wundheilung

2

Glykoprotein-(GP-)Ia/IIa-Rezeptor

Von-Willebrand-Faktor

GP-Ib/IX-Rezeptor

Pseudopodienbildung

Schematische Darstellung der Thrombozytenaktivierung am verletzten Gefäßendothel. Thrombozyten können sich über GP Ia/IIa direkt an subendotheliale Gefäßwandstrukturen anlagern. Dies wird durch GP Ib/IX unter Vermittlung des vWF besonders in strömendem Blut verstärkt. Weitere Thrombozyten binden sich mit GP-IIb/IIIa-Rezeptoren über Fibrinogen an schon adhärierende Thrombozyten (Aggregation). GP Ia/IIa = Glykoprotein-Ia/IIa-Rezeptor, vWF = Von-Willebrand-Faktor, GP Ib/IX = Glykoprotein-Ib/IX-Rezeptor, GP IIb/IIIa = Glykoprotein-IIb/IIIaRezeptor. ABB. 25.25

GP-Ib/IX-

GP-IIb/IIIa-Rezeptoren

GP-IIb/IIIa-Rezeptoren

irreversiblen Aggregation

2

2

2

2 2

MERKE

2

25.5.2 Gerinnung und Fibrinolyse

Blutungsneigung Thromboseneigung (Thrombophilie)

Tab. 25.7 Ursachen genetisch bedingter Hämophilie und Thrombophilie Hämophilie

Thrombophilie

(Hämophilie)

Vereinfachte Grundzüge von Zusammenspiel und Gleichgewicht bei Gerinnung und Fibrinolyse. Aktivierende Faktoren (Gerinnung rosa, Fibrinolyse hellblau) wirken auf die Komponenten des jeweiligen plasmatischen Systems (Gerinnung grün, Fibrinolyse gelb) und beeinflussen so deren Aktivitätszustand. Bei Aktivierung verringern spezifische Inhibitoren und Inaktivatoren (dargestellt als Luftballons) die „Gewichte“ der einzelnen Systemkomponenten auf der jeweiligen Waagschale und steuern so die Resultante (Zeiger der Waage) in Richtung Gerinnung oder Fibrinolyse. (Farbgebung analog ) ABB. 25.26

Klinik

Plasmatische Gerinnung Gerinnungsfaktoren

Serinproteasen Proenzyme

(Zymogene)

Aktivierung von Hämostase. AT III = Antithrombin III, FDP = Fibrindegradationsprodukte, Pho = Phospholipide, TAFI = thrombinaktivierbarer Fibrinolyseinhibitor, TFPI = Tissue factor pathway inhibitor. Akzeleratoren und Kontaktaktivatoren sind hellblau dargestellt. Die aktiven Funktionskomplexe sind grün eingekreist: Tissue-factor-Komplex (TF/VIIa/Phospholipide), Tenasekomplex (VIIIa/IXa/Calciumionen/Phospholipide) und Prothrombinasekomplex (Va/Xa/Calciumionen/Phospholipide). Aktivierte Gerinnungsfaktoren sind grün, nichtaktive Faktoren gelb dargestellt. Thrombin ist als zentrales Enzym der Hämostase vergrößert betont. Inhibitoren des Gerinnungssystems haben rote Symbole, Inhibitoren des Fibrinolysesystems sind türkis dargestellt. ABB. 25.27

Komplexbildungen

• einer aktiven Serinprotease (im Fall des Prothrombinasekomplexes Faktor X) • einem aktivierten Faktor als Akzelerator der enzymatischen Prozesse im jeweiligen Komplex (im Fall des Prothrombinasekomplexes Faktor V) • Phospholipiden aus freigelegten subendothelialen Strukturen oder Zellmembranen, welche die Faktoren auf ihrer Oberfläche versammeln • Calciumionen.

extrinsischen

intrinsischen

Systems

Prothrombinkomplexes γ

Fibrin Fibrinogen

α γ

β Fibrinopeptide A und B

Faktor α

XIIIa

γ

thrombinaktivierbaren

Fibrinolyseinhibitor

Schematische Darstellung der Fibrinbildung. Die Abspaltung der Fibrinopeptide A und B führt zur Polymerisierung und nichtkovalenten Aggregation. Anschließende Transglutaminasereaktion durch Faktor XIIIa hat fibrinolysestabil vernetztes Fibrin als Ergebnis. Zusätzliche Beseitigung von Lysin- und Argininresten durch TAFI bringt eine weitere Stabilisierung gegenüber Plasmin. ABB. 25.28

Blick ins Labor

Antithrombin (AT III) Serinproteaseinhibitor

(Serpin)

Heparinen

Schematische Darstellung der antikoagulatorischen Heparinwirkung am Beispiel von Faktor Xa. Heparinbindung führt zu Konformationsänderung in AT III. In der Folge erhöht sich die Affinität zwischen Protease und ihrem Inhibitor und verstärkt die Inaktivierung des Gerinnungsfaktors. ABB. 25.29

Aktiviertes

Protein

C

(APC)

MERKE

Fibrinolyse (Fibrinolyse) (Thrombolyse)

Plasmin Plasminogen

Plasminogenaktivatoren

(PA)

Serinprotease Urokinase (u-PA)

Klinik disseminierte

intravasale

Gerinnung

MERKE

Z U S A M M E N FA S S U N G Zusammensetzung und Transportfunktionen

Plasmaproteine

Verbrauchskoagulopathie

Blutzellbildung und -reifung

Erythrozyten 2 2

2

2

2

2 2 + 3 +

Blutgruppenmerkmale

Leukozyten und Entzündung

2

Hämostase

Fibrinolyse

Fragen 1. Welche wichtigen Funktionen erfüllen die Plasmaproteine? 2. Was sind die besonderen strukturellen und funktionellen Eigenschaften des Hämoglobins? (Denken Sie an Globinanteile und Hämgruppen, Oxyhämoglobin und Desoxyhämoglobin und kooperative Wechselwirkung.) 3. Die Häm-Biosynthese durchläuft mehrere enzymatische Schritte. 3a. Welche sind das? 3b. Wie sind sie reguliert? 3c. Welche Konsequenzen haben Enzymdefekte? 4. Beschreiben Sie den Sauerstofftransport im Blut durch Erythrozyten. (Denken Sie an Oxygenierung und Desoxygenierung des Hämeisens, die Regulation der O 2 -Bindung, die Blockade des O 2 -Transports durch CO 2 und die Energiebereitstellung im Erythrozyten.) 5. Beschreiben Sie die zellulären Effektormechanismen beim akuten entzündlichen Geschehen. (Denken Sie an Leukozytenevasation und Chemotaxis sowie Phagozytose und Respiratory burst.) 6. Beschreiben Sie die Abläufe bei einem akuten entzündlichen Geschehen. (Denken Sie dabei an positive und negative Reaktanten der Akute-Phase-Reaktion, C-reaktives Protein, proinflammatorische Interleukine und Nachweismethoden der akuten Phase.) 7. Benennen Sie die Komponenten und die Vorgänge bei der primären Hämostase. 8. Beschreiben Sie die kaskadenförmige Aktivierung des intrinsischen und extrinsischen Gerinnungssystems und deren labortechnische Überwachung in vitro.

029

KAPITEL 26

Immunologie

Immunpräzipitation

Praxisfall

Zur Orientierung

angeborene

Immunantwort adaptive Immunantwort

12

Mustererkennungsrezeptoren

Rezeptoren

der

B-

T-Lymphozyten

Antikörper, Moleküle

HLAKlonselektion

Kinasen

Phospholipasen

Phosphatasen

GTPasen

26.1 Das Immunsystem 26.1.1 Angeborene und adaptive Immunität Grundtypen der Immunität

(„Fremd“) („Selbst“)

• Angeborene Immunität: Die Erkennung durch das angeborene Immunsystem ist breit und im Wesentlichen auf die jeweilige Klasse der Erreger (z.B. Pilze) beschränkt. Sie führt nicht zu verbesserter Reaktion bei einer Zweitinfektion (kein „Gedächtnis“), steht bei einer Infektion jedoch ohne Vorlaufzeit sofort zur Verfügung. • Adaptive Immunität: Die adaptive Immunantwort dagegen ist hochspezifisch, benötigt allerdings einige Tage für die Ausprägung der ersten Effektorfunktionen. Bei einer Zweitinfektion mit dem gleichen Erreger reagiert das adaptive Immunsystem jedoch rasch („immunologisches Gedächtnis“) . Die Träger von Strukturen, die durch das adaptive Immunsystem erkannt werden können, also z.B. körperfremde Glykoproteine, werden als Antigene bezeichnet ( ). Tab. 26.1 Komponenten und Eigenschaften des angeborenen und des adaptiven Immunsystems angeborenes Immunsystem

adaptives Immunsystem

Spezifität Reaktionskinetik Gedächtnisbildung humorale Komponenten zelluläre Komponenten

Aufbau

(zellvermittelte Immunität)

(humorale Immunität) Enzyme Akute-

Phase-Proteine Komplementsystem GranulozytenMakrophagen natürlichen Killerzellen (NK-Zellen) Antikörper

T-Lymphozyten

Monozyten

Klonselektion

Antigenrezeptoren

B-

T-Zell-Rezeptoren

BCR

TCR

klonaler Expansion

Das Prinzip der Klonselektion. Das Antigen „wählt“ aus einer großen Zahl ruhender Lymphozyten mit unterschiedlichen Rezeptoren die passenden aus (hier: Lymphozyt 111) und treibt deren klonale Vermehrung zu Effektor- (E) und Gedächtniszellen (G) an. ABB. 26.1

Gedächtnis

immunologische

Gedächtnis

Spezifität des immunologischen Gedächtnisses. Ein Teil der B-Lymphozyten mit Spezifität für Antigen X, die in der Primärantwort vermehrt wurden, steht als Gedächtniszellen für eine rasche Sekundärantwort zur Verfügung. Ein zum Zeitpunkt der zweiten Antigenapplikation verabreichtes Antigen Y löst eine Y-spezifische Primärantwort aus. ABB. 26.2

Schon gewusst

Pockenschutzimpfung

MERKE angeborenen erworbenen (adaptiven) Komponente

26.1.2 Die Zellen des Immunsystems Myeloische Linie Granulozyten

Monozyten

Makrophagen

dendritischen Zellen

Lymphatische Linie (NK-Zellen)

B-

T-Lymphozyten αβ

γδ T-Helferzellen

αβ zytotoxische

T-Lymphozyten

Entwicklung der Zellen des Immunsystems aus hämatopoetischen Stammzellen. Es sind nur die gängigen Zelloberflächenmarker angeführt, die in der klinischen Routine zur Unterscheidung der Zellen verwendet werden (CD-Marker). ABB. 26.3

Oberflächenmoleküle

CD-Nomenklatur

MERKE myeloischen lymphatische CD-Marker

26.1.3 Organe des Immunsystems primären sekundären

ABB. 26.4

Lage der primären und sekundären lymphatischen Organe im Körper des Menschen.

Primäre lymphatische Organe

Sekundäre lymphatische Organe

Aufbau eines Lymphknotens. Die Antigene werden aus dem Gewebe über die afferenten Lymphgefäße zugeführt. Der Nachschub an frischen T-und B-Lymphozyten erfolgt über die Blutgefäße. In der Rinde (Kortex) bilden sich im Verlauf einer Immunreaktion Keimzentren aus proliferierenden Lymphozyten. Die aktivierten Lymphozyten verlassen den Lymphknoten über das efferente Lymphgefäß. ABB. 26.5

MERKE Thymus Knochenmark Lymphknoten

Milz

26.2 Das immunologische Erkennungsrepertoire 26.2.1 Rezeptoren des angeborenen Immunsystems Mustererkennungsrezeptoren (Pattern recognition receptors, PRR)

Drosophila

Toll-ähnliche

Rezeptoren

TLR4

TLR3

TLR2 TLR7/8

TLR5 TLR9

TLR

Tab. 26.2 Spezifität von Toll-ähnlichen Rezeptoren (TLR), z.T. werden die aufgeführten Spezfitäten durch Heterodimerisierung zweier TLR erreicht TLR

Ligand

ABB. 26.6

Erregerklasse

Signaltransduktion durch Toll-ähnliche Rezeptoren (TLR) am Beispiel von Lipopolysacchariden (LPS) gramnegativer Bakterien und

TLR4.

Struktur und Signaltransduktion L R R ,

(LPS-BP)

CD14

MD2 TIR-Domäne MyD88 Todesdomäne

IRAK TRAF-6

NF-κ κ

B

κ (

Iκ

Iκ B-Proteinen B-Kinase-Kaskade)

κ MAPKinase-Kaskade

MERKE

Toll-ähnlichen Rezeptoren (TLR) κ

26.2.2 Rezeptoren des adaptiven Immunsystems Antigene

Epitop antigene Determinante

Antigenerkennung durch B- und T-Lymphozyten. Antikörper erkennen an einem globulär gefalteten Glykoprotein molekulare Details auf der Oberfläche (Zuckerdeterminanten, konformationsabhängige und Sequenzdeterminanten des Proteinanteils). T-Zellen erkennen mit ihrem TZell-Rezeptor (TCR) nicht das freie Antigen, sondern Peptide, die durch HLA-Moleküle präsentiert werden. ABB. 26.7

B-Zell-Rezeptoren (BCR)

Hapten Träger

T-Zell-Rezeptoren (TCR)

HLA-Klasse-I-

HLA-Klasse-II-Molekülen

Schon gewusst körpereigen

körperfremd Proteine

MERKE (BCR) Antikörper (TCR) HLA-Klasse-I-

HLA-Klasse-II-Moleküle

26.3 Struktur und Funktion von Antikörpern 26.3.1 Aufbau der Immunglobuline Grundstruktur des IgG-Moleküls

H-Ketten L-Ketten Disulfidbrücken

Grundstruktur des IgG-Moleküls. Disulfidbrücken (gepunktet) stabilisieren die als Kreis gezeichneten Immunglobulindomänen und verknüpfen die beiden schweren (H) und leichten (L) Ketten. Die variablen Domänen (V) bilden die Antigenbindungsstelle, die konstanten Domänen (C) der H-Kette rekrutieren Effektorfunktionen. Die Pfeile geben die Angriffspunkte von Papain und Pepsin an, durch die das Molekül gespalten werden kann. ABB. 26.8

Hinge-Region V-Domänen Antigenbindungsstelle

C-terminale Bereich Effektormechanismen (FabFragment)

(Fc-

2

Fragment) ab

c

Schon gewusst

Domänenstruktur

Immunglobulindomänen β

Aufbau der Antikörper aus strukturell ähnlichen Immunglobulindomänen . a) Bandmodell eines Antikörpers, der mit seinen variablen Domänen zwei Antigenmoleküle (Lysozym, Kalottenmodell) bindet. Die schweren Ketten sind rot, die leichten gelb dargestellt. b) Lage der CDR am Beispiel der V L -Domäne. c) Variabilität der Aminosäuresequenz zwischen den V L -Domänen unterschiedlicher Antikörper. ABB. 26.9

(variable Domänen)

H

L

(konstante Domänen) H

H

L

Schon gewusst

Strukturelle Basis der Antigenspezifität

H

L

komplementaritätdeterminierende Regionen

CDR

H

L

β Gerüst

Framework-Regionen

26.3.2 Antikörperklassen Isotypen

γ

-Globuline IgM

schweren Ketten μ

γ

α

ε

δ

leichten Ketten

κ

λ

δ

Tab. 26.3 Immunglobulinklassen und ihre Eigenschaften

Multimere Immunglobuline 2

IgG

2

IgM-Antikörper

IgA

IgE

IgD

Pentamere

2

2

5

IgA-Antikörper Monomere

Dimere

Schematische Modellstrukturen der Immunglobulinklassen. Die gelben Linien in den Modellbildern zeigen Disulfidbrücken an; Glykosylierungsstellen sind nicht eingezeichnet. Die leichten Ketten sind hellblau, die schweren Ketten dunkelblau dargestellt. ABB. 26.10

Affinität und Avidität Affinität nichtkovalenter

Wechselwirkungen

D –

5

– 1 2

7

Avidität

MERKE Antikörper H-Ketten L-Ketten Antigenbindungsstellen

IgM

IgD

IgG

IgE

IgA

26.4 Entstehung der Vielfalt von Antikörpern 26.4.1 Umlagerung der Immunglobulin-Gene Das Antikörperrepertoire

1

1

1

4

variablen

Domänen

H

L

Aufbau und Umlagerung der H-Ketten-Loci

Chromosom

14 V V

D -

J-Segm ente

H

D

J

H

H

H

H

H

Immunglobulin-Loci und deren Umlagerung . a) Umlagerung der H-Ketten-Gene: Zur Generierung der H-Ketten-DNA sind zwei Umlagerungen notwendig, D-J und V-DJ. Aus Gründen der Übersichtlichkeit sind die C H -Gensegmente als einzelne Blöcke gezeichnet. In Wirklichkeit werden sie durch mehrere Exons kodiert. Exon L kodiert ABB. 26.11

eine Leadersequenz, die das Signalpeptid für den Transport in das endoplasmatische Retikulum enthält. b) Umlagerung der L-Ketten-Gene: Gezeigt ist der κ-Locus. Das verbleibende, nichtverknüpfte J κ -Segment bleibt erhalten, wird aber nicht benutzt, da es auf der 5’-Seite keine Splice-Stelle besitzt und somit kein vollwertiges Exon darstellt (L = Leadersequenz; enh = Enhancer).

Rearrangement somatische

Rekombination

MERKE G e n e V-

D-

J-Segmenten

Mechanismus der Genumlagerung . a) Die kodierenden Gensegmente sowie die Heptamer- und Nonamer-Erkennungssequenzen der schweren und leichten Ketten sind dargestellt. b) Die Rekombination führt zur Deletion der dazwischen liegenden DNA-Abschnitte. Nur bei inverser Orientierung des V-Segments kommt es zur Inversion. ABB. 26.12

Erkennungssequenzen Heptamer Spacer Nonamer

VDJ-Rekombinase

RAG-1-

RAG-2-Proteine

Deletion inversion

MERKE Erkennungssequenzen

Schon gewusst RAG-1-

RAG-2-Gene

keine

Introns

Klinik RAG-1-

RAG-2-Gene 0

1

Tumorgene (Onkogene)

Haarnadelstrukturen

(P-Sequenz)

Entstehung der Diversität bei der Verknüpfung von Ig-Gen-Segmenten durch P- und N-Nucleotide . a) Bei der Umlagerung entstehen durch Schnitt und kovalente Verknüpfung der beiden DNA-Stränge Haarnadelstrukturen, aus denen durch Öffnen und ggf. Auffüllen palindromische Sequenzen (P-Sequenzen) entstehen. b) Durch die terminale Desoxynucleotidyl-Transferase (TdT) werden zufällig Nucleotide angefügt (N-Sequenzen). Vor der endgültigen Verknüpfung wird der Gegenstrang durch komplementäre Basen aufgefüllt. ABB. 26.13

terminale DesoxynucleotidylN-Sequenzen

Transferase (TdT)

C D R 3

ein Drittel aller Umlagerungen erfolgreich

Aufbau und Umlagerung der L-Ketten-Loci Chromosomen 2

κ

22

λ V

κ

λ

J

H

MERKE RAG-Proteine

(P-Sequenzen) (N-Sequenzen) CDR3-Region

26.4.2 Produktion von B-Zell-Antigenrezeptoren und Antikörpern gleicher Spezifität B-Zell-Antigenrezeptoren (B-Zell-Rezeptoren, BCR) naiven

μ

-

μ δ

δ

Zustand

-Ketten

Generierung von μ - und δ -Ketten durch differenzielle RNA-Prozessierung. Die Polyadenylierungsstellen 1 und 3 sowie die mit S bezeichneten Exons werden für die Produktion sezernierter IgM- und IgD-Antikörper benötigt ( ). L = Leadersequenz, M1, M2 = Exons für Transmembrandomäne. ABB. 26.14

Synthese sezernierter Immunglobuline

Antikörper

Entstehung von membranständigen (m) und sezernierten (s) H-Ketten durch differenzielle RNA-Prozessierung. Membranständige und sezernierte Immunglobuline unterscheiden sich in den C-Termini der schweren Ketten. Die zugehörigen mRNA-Moleküle werden durch alternative Prozessierung des gemeinsamen Primärtranskripts generiert. Als Beispiel ist die Entstehung von μ m und μ s gezeigt. L = Leadersequenz, CHO = Kohlenhydrat, M1, M2 = Exons für Transmembrandomäne, S = Exon für ausschließlich sezernierte Form der H-Kette. ABB. 26.15

Plasmazellen

MERKE alternatives Spleißen

26.4.3 Klassenwechsel Effektorfunktion

Klassenwechsel Switch

Immunglobulin-Klassenwechsel (Switch-Rekombination) . Die den verschiedenen C-Genen vorgelagerten S-Regionen weisen Homologien auf, die eine Paarung zwischen z.B. S μ und S γ 1 und anschließende Rekombination ermöglichen. ABB. 26.16

μ zweiten Genumlagerung

Switch-Sequenzen

26.4.4 Affinitätsreifung: somatische Mutation und Selektion

Punktmutationen

Schon gewusst – 3 6

δ

Somatische Mutation von Immunglobulin-Genen der V-Regionen. Nach einer primären, sekundären und tertiären Immunisierung von Mäusen wurden zu verschiedenen Zeiten monoklonale B-Zell-Linien mit Spezifität für die gleiche antigene Determinante (Oxazolon) generiert. Die Mutationen im Vergleich zu den keimbahnkodierten Sequenzen sind durch Striche markiert, die Affinitäten der einzelnen Antikörper sind rechts angegeben. Für jeden Zeitpunkt sind drei Sequenzen der V-Domänen (links: V H ; rechts: V L ) gezeigt. Es wird eine ABB. 26.17

zunehmende Häufung von Mutationen in den für die Antigenbindung verantwortlichen CDR bei gleichzeitiger Erhöhung der Antikörperaffinität beobachtet.

26.4.5 Monoklonale Antikörper

B-Zell-Hybridomen

Herstellung von B-Zell-Hybridomen zur Produktion monoklonaler Antikörper. Gezeigt ist die Gewinnung von Hybridomen durch somatische Zellfusion von B-Lymphozyten aus immunisierten Mäusen mit Myelomzellen (entarteten Plasmazellen). ABB. 26.18

monoklonale Antikörper

Blick ins Labor

(AMP, Thymidylat

GMP)

(TMP)

Tetrahydrofolat (THF) Thymidin-Kinase (HGPRT) Hypoxanthin Thymidin

Aminopterin

Hypoxanthin-Aminopterin-Thymidin H AT- M e d i u m

Blockade der Synthese von AMP, GMP und TMP in zur Zellfusion eingesetzten Myelomzellen. Die Blockade wird durch die funktionellen Enzyme HGPRT und Tyrosin-Kinase (TK) der einfusionierten B-Zelle sowie durch die Zugabe von Hypoxanthin und Thymidin aufgehoben. ABB. 26.19

Klinik monoklonalen

Antikörper

Leukozytendifferentialanalyse

26.5 T-Zell-Rezeptoren 26.5.1 Aufbau T-Zell-Rezeptoren (TCR)

11 15

1 4

18

α δ

β ( γδ

( αβ

variabel konstant

TCR)

γ

TCR)

α

β

α

β

α

Tab. 26.4 Entstehung der Vielfalt von Antikörpern und T-Zell-Rezeptoren

Aufbau des αβ -T-Zell-Rezeptors. Links: Schematisches Domänenmodell. Ein Kreis entspricht einer immunglobulinähnlichen Domäne. Rechts: Bandmodell der extrazellulären Domänen nach der Röntgenkristallstruktur. ABB. 26.20

MERKE T-Zell-Rezeptoren

(TCR) membranständige αβ

26.5.2 Entstehung der Vielfalt von T-Zell-Rezeptoren Grundlagen

Antigenbindungsstelle CDR1–3

variablen Teile α

β β

-Kette α

β

β

-Ketten

α

β

α

β

Genumlagerung und Expression der α - und β -Ketten des T-Zell-Rezeptors. Die Schritte der Umlagerung entsprechen denen der Immunglobulindomänen V H (bei V β ) bzw. VL (bei V α ), (L = Leadersequenz, enh = Enhancer). ABB. 26.21

Genumlagerung und -expression

ein Drittel aller Genumlagerungen erfolgreich

MERKE β

-Ketten α

26.6 HLA-Moleküle 26.6.1 Zwei Klassen von HLA-Molekülen

-Ketten

Haupthistokompatibilitätskomplexes HLA-Moleküle

MHC,

H L A

Der HLA-Genkomplex Chromosom

6

Der HLA-Genkomplex auf Chromosom 6. Dargestellt ist nur die Anordnung der für die Antigenpräsentation wichtigen Klasse-I- und Klasse-II-Gene. Der Komplex enthält jedoch weitere für das Immunsystem wichtige Gene, die u.a. für die Prozessierung von Antigenen wichtig sind (Klasse-III-Gene). ABB. 26.22

Vorkommen der HLA-Moleküle HLA-Klasse-I-Moleküle

HLA-Klasse-II-Moleküle

MERKE Körperzellen B -Ly m pho zy ten

antigenpräsentierenden

Zellen

26.6.2 Präsentation zelleigener Peptide durch HLA-Klasse-I-Moleküle Struktur der HLA-Klasse-I-Moleküle -Kette β

2

-Mikroglobulin

α

HLA-A

-B

-C

α β

α

1

α

2

2

β α 8–10 Aminosäuren

3

Struktur antigenpräsentierender HLA-Klasse-I-Moleküle . a) Domänenmodell in seitlicher Ansicht. Die membranproximalen Domänen gehören zur Ig-Familie, die membrandistalen dagegen nicht. b) Bandmodell der Raumstruktur. Das antigene Peptid ist als Stabmodell eingefügt. c) Aufsicht auf die Bindungstasche mit gebundenem Peptid aus der Sicht des T-Zell-Rezeptors. ABB. 26.23

Beladung von HLA-Klasse-I-Molekülen mit Peptiden zelleigenen

Proteinen

Proteasomen TAP

Virusproteine Tumorzellen

Schon gewusst

MERKE Zelleigene

Proteine

CD8-T-Zellen

26.6.3 Präsentation zellfremder Peptide durch HLA-Klasse-II-Moleküle Struktur der HLA-Klasse-II-Moleküle

HLA-DP

-DQ

-DR α α

2

β

1

β

1

α 13 Aminosäuren

Struktur antigenpräsentierender HLA-Klasse-II-Moleküle . a) Domänenmodell in seitlicher Ansicht. Die membranproximalen Domänen gehören zur Ig-Familie, die membrandistalen nicht. b) Bandmodell der Raumstruktur. Das antigene Peptid ist als Stabmodell eingefügt. c) Aufsicht auf die Bindungstasche mit gebundenem Peptid aus der Sicht des T-Zell-Rezeptors. d) Verankerung eines antigenen Peptids in Seitenansicht. Das Kalottenmodell zeigt nur das Peptid selbst und die Bindungstaschen für die Ankerreste am Boden der Bindungsrinne. ABB. 26.24

2

Beladung von HLA-Molekülen mit Peptiden. Die Ketten der HLA-Klasse-I- und HLA-Klasse-II-Moleküle werden beide am rauen endoplasmatischen Retikulum (rER) synthetisiert, aber an unterschiedlichen Orten mit Peptiden verschiedener Herkunft beladen. ABB. 26.25

Beladung von HLA-Klasse-II-Molekülen mit Peptiden

Abbau in Lysosomen

Invariante Kette und CLIP-Peptid

invarianten

γ

- K e t t e CLIP

MERKE

CD4-T-Zellen

26.6.4 Gene des HLA-Komplexes

polygen

polymorph

Nomenklatur

α

HLA-Haplotyp

Schon gewusst Weitere Gene des HLA-Komplexes

α

β

Polymorphismus

α β

α

β

26.6.5 HLA-Polymorphismus und Antigenerkennung

Ankerreste

Peptidrepertoire

HLA-Polymorphismus

α

HLA-Restriktion

β

Klinik HLA-Gene

und

HLA-Assoziation

Transplantation

von

Krankheiten

MERKE

26.7 Reifung des immunologischen Repertoires und Selbsttoleranz

β

α

Zielvorgabe:

Positive

Selektion: T-Zellen

Tod durch Vernachlässigung Negative Selektion: B-

oder T-Zellen

klonale Deletion Induktion von Anergie:

T- und B-Zellen

Suppression:

„ Tr e g “ - Z e l l e n

MERKE (negative Selektion) positiven Selektion

(Anergie)

Suppression

26.8 Die adaptive Immunantwort 26.8.1 Aktivierung von B- und T-Lymphozyten durch Antigenrezeptoren Signaltransduktion durch den BCR

Ig α

Igβ

ITAMs

Signaltransduktion durch den BCR. Der BCR besitzt keine intrazelluläre Domäne für die Signalweiterleitung. Diese wird durch die Phosphorylierung der ITAM-Motive der BCR-assoziierten Igα- und Igβ-Ketten initiiert, die nachfolgende Signalkaskaden aktivieren. ABB. 26.26

I TA M - M o t i v e

α

β

S y k

SLP-65 γ Btk

(PLC γ

) Sos

γ

γ 2

(DAG)

(IP 3 )

2 +

3

Erhöhung des Ca 2 + -Spiegels

2+ 2 +

NFAT 2+

(PKC) NF- κ

B

Austausch von GDP gegen GTP Ras MAPK

Rac

Signaltransduktion durch den TCR Zytotoxische

T-Zellen

CD8-Corezeptor

T-Helferzellen

CD4-Corezeptor Lck

Signaltransduktion durch den TCR. Der erste Schritt ist die Phosphorylierung von ITAM-Motiven der CD3- und ζ-Unterheiten des TCR-Komplexes durch Src-Kinasen. ABB. 26.27

γ CD3

ζ

δ -Ketten

ε

α

Lck ZAP

7 0

β I TA M s

ζ

ζ L AT SLP-76

γ 2

(PLC γ

+

( P K C ) NFAT-

NF- κ

B

MAPK-Kaskaden

AP-1

MERKE Signaltransduktion BCR TCR

ζ

2

γ

+

2 +

κ

26.8.2 Kommunikation zwischen Leukozyten über Zellinteraktionsmoleküle

• Sie steuern die Migration von Zellen des Immunsystems innerhalb des lymphatischen Systems und in die Gewebe. • Sie ermöglichen die Adhäsion von interagierenden Zellen. • Sie können aktivierende und deaktivierende Signale vermitteln.

Tab. 26.5 Die wichtigsten Zellinteraktionsmoleküle des Immunsystems

Die immunologische Synapse

)

dendritischen Zellen

cSMAC pSMAC

MERKE immunologische

Synapse

Die immunologische Synapse. Vor der physischen Interaktion von T-Zelle und antigenpräsentierender Zelle (APC) sind die verschiedenen Rezeptoren und Liganden in der Plasmamembran verteilt (a) . Nach der initialen Erkennung von Antigen durch den TCR (b) formiert sich die immunologische Synapse (c) . cSMAC und pSMAC bezeichnen den zentralen bzw. peripheren supramolekularen Aktivierungscluster. Wichtig sind der Ausschluss der Phosphatase CD45 und der Einschluss der costimulatorischen Moleküle CD28 und CD2 sowie des Corezeptors CD4, der mit der Src-Kinase Lck gekoppelt ist. ABB. 26.28

Integrine Zelladhäsionsmolekülen

β

2

L FA - 1 ICAM-1–3

Mitglieder der Immunglobulin-Superfamilie

costimulatorisches

Signal CD80

CD86

negative

Signale CD152

CTLA-4

CD58

L FA - 3

Schon gewusst „E-Rosettierung“

MERKE Costimulation C D 2 8 CD80/86

TNF/TNF-Rezeptor-Familie

CD40

CD40L

CD154

TRAFs κ

26.8.3 Kommunikation zwischen Leukozyten über Zytokine Wichtige Zytokine des Immunsystems lösliche

Proteine

• Interleukine (IL) • Interferone (IFN) • Tumor-Nekrose-Faktoren (TNF) • transformierende Wachstumsfaktoren (TGF) • koloniestimulierende Faktoren (CSF) • Chemokine.

Tab. 26.6 Wichtige Zytokine des Immunsystems und ausgewählte Funktionen

Typ Typ II

I

IFN- α

IFN- γ

IFN- β γ

γ TNF- α T N F -β

Klinik

Prinzipien der Zytokinwirkung

nicht antigenspezifisch

lokal

systemisch

Chemokine

C C CXC C

Zytokinrezeptoren

C

X3

C

Zytokinrezeptorfamilien . a) Einteilung der Zytokinrezeptoren in fünf Familien anhand konservierter Strukturmerkmale der extrazelluären Domänen. WSXWS = TryptophanSerin-X-Tryptophan-Serin-Motiv. b) Beispiele des modularen Aufbaus von Zytokinrezeptoren. ABB. 26.29

• Typ-I-Zytokinrezeptoren • Typ-II-Zytokinrezeptoren • TNF-Rezeptor-Familie • Mitglieder der Immunglobulin-Superfamilie • Rezeptoren mit sieben Membrandurchgängen (7-TM-Rezeptoren).

MERKE Zytokine

Das TH1/TH2-Paradigma CD4-T-Helferzellen

γ

Polarisierung aktivierter CD4-T-Zellen zu TH1- und TH2-Zellen. Je nach lokal vorhandenen Zytokinen differenzieren aktivierte CD4T-Zellen zu proinflammatorischen TH1-Zellen oder antiinflammatorischen TH2-Zellen. ABB. 26.30

TH1-Zellen

TH2-Zellen

zelluläre

humorale

T-B-Kooperation

Zellinteraktionsmoleküle Zytokine

T-B-Kooperation. TH2-Zellen interagieren über Zellinteraktionsmoleküle und Zytokine mit B-Zellen, die ihnen ein antigenabgeleitetes Peptid präsentieren. ABB. 26.31

MERKE

Zellinteraktionsmoleküle Zytokine

26.9 Effektormechanismen 26.9.1 Effektorfunktionen von Antikörpern

Tab. 26.7 Effektorfunktionen und spezialisierte Eigenschaften von Antikörpern

γ

γ

ε

γ

IgG

IgA

(Poly-Ig-Rezeptoren)

Transzytose von IgA. IgA wird als dimeres, mit einer J-Kette verknüpftes Molekül von Plasmazellen freigesetzt. Es bindet an den PolyIg-Rezeptor der basalen Seiten von Mukosaepithelzellen. Nach dem Transport durch die Zelle bleibt ein Teil des Rezeptors mit dem IgA-Molelül als sekretorisches Stück verbunden. ABB. 26.32

26.9.2 Das Komplementsystem Wege der Komplementaktivierung

Der klassische Weg der Komplementaktivierung

Der „klassische“ Weg der Komplementaktivierung Vom Antigen-Antikörper-Komplex bis zur Bildung der C5-Konvertase. ABB. 26.33A

Der „klassische“ Weg der Komplementaktivierung. Die Bildung des MAC. ABB. 26.33B

• Nach Bindung von mindestens zwei C1q-Untereinheiten an Fc-Stücke antigenkomplexierter Antikörpermoleküle erfolgt die Aktivierung der beiden C1r-Unterheiten durch sterische Umlagerung, die nun als Serin-Proteasen die ebenfalls zweifach im C1Molekül vertretenen Serin-Proteasen C1s aktivieren. • Die aktivierte C1s-Untereinheit spaltet nun die Komponente C4. Dabei bleibt das kleinere Fragment, C4a, in Lösung, während

das größere Fragment, C4b, an die antikörperbesetzte Zelloberfläche gebunden wird. Die Bindung erfolgt über eine interne, vor der Spaltung zunächst geschützte Thioesterbindung im C4-Molekül, die zur Bildung von Amid- und Esterbindungen an den Antigen-Antikörperkomplex oder benachbarte Makromoleküle der Zelloberfläche herangezogen wird. • Das nächste Komplementprotein, C2, bindet an die „fixierte“ C4b-Komponente und kann nun ebenfalls durch die C1sSerinprotease gespalten werden. C2a geht in Lösung, während der C4b2b-Komplex eine C3-Konvertase-Aktivität besitzt. • Die C4b-Komponente der C3-Konvertase bindet C3, das anschließend durch die C2b-Komponente proteolytisch gespalten und damit aktiviert wird. Nach Abspaltung der kleinen C3a-Komponente kann CD3b, an den C4b2b-Komplex, aber zusätzlich auch direkt an die Zelloberfläche binden. Wie bei C4b werden dabei Amid- und Esterbindungen ausgehend von einer internen Thioesterbindung geknüpft. Während der C4b2b3b-Komplex als C5-Konvertase die Kaskade fortsetzt, hat das (oft in großen Mengen) isoliertdeponierte C3b vor allem eine Funktion als Opsonin, d.h. es markiert die beladenen Zellen für die Phagozytose durch Fresszellen über C3b-Rezeptoren. • Die C5-Konvertase leitet durch Spaltung der Komplementkomponente C5 die Endstrecke des lytischen Weges ein. Das kleinere Fragment, C5a, wird wiederum freigesetzt, während das größere, C5b, als zweikettiges Molekül vorübergehend in einer Konformation an die C5-Konvertase gebunden bleibt, welche die Bindung der folgenden Komplementproteine C6 und C7 erlaubt. Wie die übrigen beiden Komponenten des lytischen Weges, C8 und C9, haben diese keine enzymatische Aktivität. • Der zunächst gebildete C5b67-Komplex inseriert sich aufgrund seiner Hydrophobizität in die Zellmembran. Er rekrutiert das trimere C8-Protein, das wiederum mit einer Kette in die Zellmembran inseriert. • Schließlich bindet der C5b678-Komplex bis zu 15 C9-Proteine und katalysiert deren Polymerisation zu membranständigen Poren von ca. 100Å Durchmesser. Der freie Durchtritt von Wasser und Ionen führt aufgrund des höheren osmotischen Wertes des Zellinneren zum Schwellen und Platzen der angegriffenen Zellen. Der C5b6789-Komplex wird deshalb auch als „Membranangreifender-Komplex“ (MAC) bezeichnet ( ). MERKE

Der alternative Weg der Komplementaktivierung

Der alternative Weg der Komplementaktivierung. Gezeigt ist die Bildung der C3- und C5-Konvertasen. Die weiteren Schritte zum Membran-angreifenden Komplex verlaufen wie beim „klassischen“ Weg. ABB. 26.34

• Durch kontinuierliche spontane Spaltung geringer Mengen von C3 im Plasma wird die im größeren C3b-Fragment verbleibende interne Thioesterbindung freigelegt. Diese wird rasch durch Hydrolyse gespalten, oder sie geht, wie für den klassischen Weg beschrieben, Amid- und Esterbindungen mit Makromolekülen auf der Oberfläche von Zellen (z.B. Bakterien) ein. • Das gebundene C3b rekrutiert das Plasmaprotein Faktor B, gefolgt von dessen Spaltung durch die Plasma-Serinprotease Faktor D. Das kleinere Ba-Fragment geht in Lösung. Zurück bleibt ein Komplex aus C3b und Bb, der als C3-Konvertase des alternativen Weges fungiert und nun in großem Umfang weitere C3-Moleküle spaltet. • Die zellgebundenen C3b-Moleküle fungieren als Opsonine, d.h. sie markieren die beladenen Zellen für die Aufnahme durch Fresszellen über C3b-Rezeptoren. • Einfügen eines weiteren C3b-Fragments in den C3bBb-Komplex macht diesen zur C5-Konvertase des alternativen Weges. Die Endstrecke des zytolytischen Weges zur Bildung des Membran-angreifenden Komplexes verläuft dann wie im klassischen Weg. • Die bei der Komplementaktivierung auf dem „klassischen Weg“ außerhalb der C3-Konvertase C4b2b deponierten C3bMoleküle können mithilfe von Faktor B und Faktor D ebenfalls zur Amplifikation der Komplementaktivierung führen. Schon gewusst

Komplementaktivierung über den Lektinweg

Klinik Anaphylatoxine und anaphylaktischer Schock.

MERKE

26.9.3 Zellvermittelte Zytotoxizität Zytotoxische T-Lymphozyten (CTL)

HLA-Klasse-I

virusinfizierte

Zellen

Tumorzellen

Zellvermittelte Zytotoxizität . a) Erkennung von Zielzellen durch zytotoxische T-Lymphozyten (CTL) und NK-Zellen (NK). b) Ausführung des zytotoxischen Programms durch zytotoxische T-Lymphozyten. NK-Zellen (nicht abgebildet) verwenden v.a. die Freisetzung von Perforin und Granzymen für den zytotoxischen Angriff. ABB. 26.35

CD95-Liganden

der CTL CD95 der Zielzelle Apoptose

ABB. 26.36

Auslösung der apoptotischen Kaskade durch CD95-Ligation .

zytotoxische

Granula

IFN- γ

Natürliche Killerzellen (NK-Zellen) Missing self Aktivierende

antikörperabhängige zellvermittelte Zytotoxizität Rezeptoren

Inhibitorische Rezeptoren

zytotoxischer Granula IFN-

MERKE Antikörper

γ γ Zytotoxische

ε Zellen

26.10 Störungen des Immunsystems 26.10.1 Überempfindlichkeitsreaktionen Allergien

Allergene

Tab. 26.8 Überempfindlichkeitsreaktionen

Überempfindlichkeitsreaktion Typ I

Allergie vom Soforttyp

ε

Sensibilisierungsphase

erneuter Antigenexposition

Überempfindlichkeitsreaktion Typ II Transfusionsreaktionen

Überempfindlichkeitsreaktion Typ III Ablagerung von Immunkomplexen

Überempfindlichkeitsreaktion Typ IV verzögerten

Typ

Kontaktallergien

Mycobacterium-tuberculosis

(Tuberkulinreaktion)

γ.

MERKE Überempfindlichkeitsreaktion

(Typ I) Ty p - I I T y p - I I I

Typ-IV

26.10.2 Autoimmunreaktionen Autoimmunität

systemischen Organspezifische

Klinik Typ-1-Diabetes

β

26.10.3 Immundefekte

(erbliche Immunschwäche) erworbenen Immunschwäche

Erbliche Immunschwäche

rezessiv

XChromosom

schwere kombinierte Immundefekt

X-SCID γ

γ

c

variablen

ABB. 26.37

Immundefekte

CVID,

Ausgewählte erbliche Immunschwächeerkrankungen .

Erworbene Immunschwäche transiente

progrediente

Klinik AIDS

MERKE Erbliche

erworbene

26.11 Immunologische Methoden und Labortests 26.11.1 Polyklonale und monoklonale Antikörper Nachweis von Immunreaktionen

Krankheitserregern

Gewinnung von polyklonalen Antikörpern Immunisierung

Adjuvanzien

Gewinnung von monoklonalen Antikörpern

Reinigung von Antikörpern

Bindung

an

Protein-A-

Protein-G-Säulen

„affinitätsgereinigtes“

Kreuzreaktivitäten

26.11.2 Immunpräzipitation (Epitope)

Immundiffusionstest

26.11.3 ELISA und RIA

E L I S A RIA Nachweis sowohl von Antigenen

von Antikörpern

ELISA und Sandwich-ELISA Antikörpern

Sekundärantikörper

Prinzip des ELISA . a) Test auf Antikörper mithilfe plastikgebundenen Antigens. b) Sandwich-ELISA zum Test auf Antigen mithilfe zweier Antikörper mit Spezifität für verschiedene Epitope des Antigens. ABB. 26.38

Antigene

Kompetitiver RIA

26.11.4 Western-Blot Molekülmasse

ABB. 26.39

Western-Blot (Immunoblot). Gezeigt ist die Untersuchung von Patientenseren mit Antikörpern gegen die Antigene A und B.

26.11.5 Immunfluoreszenz und Immunhistologie Prinzip der Immunfluoreszenz

direkten indirekten

Leukozytendifferentialanalyse

Durchflusszytophotometrie

Leukozytendifferentialanalyse mittels Immunfluoreszenz und Durchflusszytophotometrie. Die Zellen werden mit hoher Geschwindigkeit an einer Messeinrichtung mit mehreren Verstärkern für die verschiedenen Lichtstreuungs- und Fluoreszenzsignale vorbeigeführt, die durch einen Laserstrahl ausgelöst werden. Granularität und Größe werden aufgrund der Lichtstreuung bestimmt und erlauben die Differenzierung von Granulozyten, Monozyten und Lymphozyten. Jede gemessene Zelle wird im Dotplot (Punktediagramm) durch einen Punkt dargestellt. Die Analyse zweier Fluoreszenzsignale, die von farbstoffgekoppelten monoklonalen Antikörpern gegen CD3 und CD19 ausgehen, erlaubt die weitere Differenzierung der Lymphozyten in T-Zellen und B-Zellen. T-Zellen lassen sich weiter als CD4-positiv und CD4-negativ (CD8positiv) darstellen. ABB. 26.40

Immunhistologie

fluoreszenzmarkierter enzymmarkierte

Zusammenfassung Angeborene und adaptive Immunität

(angeborene Immunität) Antigenen

(adaptive Immunität)

B - Ly m p h o z y t e n T-Lymphozyten

Struktur der BCR, Antikörper und TCR (BCR)

Antikörper variablen konstanten (TCR) α

β

Klonselektion und Gedächtnis (Selektion) Gedächtniszellen

Rezeptorvielfalt des adaptiven Immunsystems

somatischen

Rekombination

Erkennungssequenzen

(P-Nucleotide) N-Nucleotiden

Antikörperproduktion, Klassenwechsel und Affinitätsreifung membranständiges Immunglobulin sezernierter Antikörper

SwitchErkennungssequenzen

Monoklonale Antikörper

HLA-Moleküle HLA-Klasse-I-Moleküle β 2

α

HLA-Klasse-II-Moleküle α β

Toleranz negative

Selektion

(klonale

Deletion)

CD4- und CD8-T-Zellen C D 4 - T- Z e l l e n

CD8-T-Zellen

Signaltransduktion durch BCR und TCR α

β

ζ

ITAM-Motiven

κ

Zellkooperation Antigenrezeptoren

Zytokine

Zellinteraktionsmoleküle

T H 1 - Z e l l e TH2Zelle

Effektormechanismen Antikörper

C D 4 - T- Z e l l e n CD8-T-Zellen

NK-Zellen

Fragen 1. T-Lymphozyten erkennen Antigene als Peptide, die von HLA-kodierten Antigenpräsentationsmolekülen „vorgezeigt“ werden. Erklären Sie, warum es zwei Wege der Antigenprozessierung und -präsentation gibt. Denken Sie dabei an T-ZellFunktionen, T-Zell-Phänotypen und den Blick des Immunsystems in die Zelle. 2. Die humorale Immunantwort verändert sich mit der Zeit sowohl qualitativ als auch quantitativ. Erklären Sie die zugrunde liegenden Vorgänge. Denken Sie dabei an T-Zell-Hilfe, Affinitätsreifung, Klassenwechsel und Funktionen der Antikörperklassen. 3. Die Zahl verschiedener Antikörper und T-Zell-Rezeptoren liegt mindestens 10 8 -fach über der Zahl der in der Keimbahn vererbten Gene des Menschen. Erklären Sie die Mechanismen, die der Diversität des Lymphozytenrepertoires zugrunde liegen. 4. Die HLA-Klasse-I- und -Klasse-II-Loci kodieren für die Gene mit dem höchsten bekannten Polymorphismus. Erklären Sie diesen Begriff und den Nutzen für die Immunabwehr. Denken Sie an HLA-Restriktion, Ankermotive und Polygenie. 5. BCR und TCR bedienen sich bei der Signaltransduktion der Hilfe zusätzlicher Transmembranproteine mit intrazellulären ITAM-Motiven. Erklären Sie deren Aufgabe sowie die ersten Schritte der Signaltransduktion. Denken Sie dabei an Kinasen, Adapterproteine und GDP/GTP-Austauschfaktoren. 6. Die Antigenpräsentationszellen des angeborenen Immunsystems leiten passende adaptive Immunantworten gegen die verschiedenen Erregerklassen ein. Erklären Sie die Grundlagen. Denken Sie dabei an molekulare Muster, Zytokine und die

funktionelle Polarisierung der CD4-T-Zell-Antwort. 7. Die gemeinsame Grundlage der Spezifität, des Gedächtnisses und der Selbst/Fremd-Unterscheidung des adaptiven Immunsystems ist die Klonselektion. Erklären Sie diese. Denken Sie dabei an Vielfalt von Antigenen und Rezeptoren, Effektor- und Gedächtniszellen sowie klonale Expansion/Kontraktion. 8. Monoklonale Antikörper sind zu unverzichtbaren dianostischen und therapeutischen Reagenzien geworden. Erklären Sie ihre Herkunft, und geben Sie ein Beispiel für die diagnostische Anwendung.

030

KAPITEL 27

Biotransformation und Detoxifizierung in der Leber

Praxisfall

γ

γ

N 1

N

N

N

N

Zur Orientierung

Biotransformation

Phase I

Phase

II

• UDP-Glucuronosyltransferasen (UGT)

Funktionalisierung

Detoxifizierung

• UDP-Glucuronosyltransferasen (UGT) • Sulfotransferasen (SULT) • N -Acetyltransferasen (NAT) • Glutathion- S -Transferasen (GST).

27.1 Aufbau und Funktion der Leber Energiestoffwechsel Biotransformation

Aminosäuren- und Plasmaproteine Detoxifizierung

Gallenflüssigkeit

Barrierefunktion

Biotransformation

Detoxifizierung

Leberläppchen Portalfeldern Sinusoide Portalfeld

Zentralvene

Fenestrae Blutplasmas Disse-Raum

Schematischer Aufbau des Portalfeldes in einem Leberläppchen. Aus dem Portalfeld fließt eine Mischung von venösem und arteriellem Blut längs der aus Hepatozyten gebildeten Leberzellbalken zur Zentralvene des Leberläppchens. ABB. 27.1

Schematischer Aufbau des Disse-Raums mit Sinusoid und den polaren Hepatozyten in Bezug zu anderen Zellen. Das Endothel und die Hepatozyten haben keine Basalmembran. Die offenen Poren (Fenestrae) der Endothelzellen ermöglichen zusammen mit den Mikrovilli der Hepatozyten einen intensiven Stoffaustausch mit dem Blut. Die Ito-Zellen speichern Vitamin A in Fetttröpfchen. Die Kupffer-Zellen sind Makrophagen. GER = glattes endoplasmatisches Retikulum, RER = raues endoplasmatisches Retikulum, Z. adhaerens = Zonula adhaerens, Z. occludens = Zonula occludens. ABB. 27.2

polar sinusoidale Membran Lateralmembran

basolaterale

Membran

bezeichnet

Gallenkanälchen kanalikuläre apikale Schlussleisten Zona occludens

MERKE

27.2 Biotransformation in der Leber

Biotransformation schlecht wasserlöslicher

besser oder gut wasserlösliche Hepatozyten

Phasen der Biotransformation. Lipophile Fremdstoffe werden in Phase I zunächst funktionalisiert und in Phase II mit körpereigenen Molekülbausteinen verknüpft, die in der Regel ihre Wasserlöslichkeit erheblich verbessern. ABB. 27.3

• Phase-I -Reaktion: Funktionalisierung der Verbindung, häufig oxidativ • Phase-II -Reaktion: Konjugation der aktivierten Verbindung mit zumeist stark hydrophilen, geladenen Verbindungen. biliären Exkretion

renale Exkretion

Detoxifizierung

MERKE

27.2.1 Transportsysteme für Substanzaufnahme Natriumgradienten negative Membranpotenzial

Aufnahme

aktive

schlecht

wasserlöslich

Tab. 27.1 Transportsysteme für die Substanzaufnahme in Hepatozyten

Aufnahme

Proteine

gebunden

Lokalisation von Transportsystemen für die Substanzaufnahme in Hepatozyten. In der die Hepatozyten zum Disse-Raum abgrenzenden basolateralen Membran wird die Na + -K + -ATPase exprimiert. Diese baut einen zelleinwärts gerichteten Natriumgradienten und einen zellauswärts gerichteten Kaliumgradienten auf. Zusammen mit basolateralen Kaliumkanälen ist diese Pumpe für die Aufrechterhaltung des Membranpotenzials zuständig. Die sog. OATPs, OATs und OCTs sind in Hepatozyten basolateral exprimiert und erlauben die Aufnahme von endogenen und exogenen Substanzen. ABB. 27.4

MERKE

27.2.2 Funktionalisierung

Wasserlöslichkeit

funktionellen Gruppe

Tab. 27.2 Wichtige Phase-I-Enzyme

Schon gewusst

Oxidoreduktasen

ABB. 27.5

Terminologie der CYP-Isoenzyme .

aktivieren

molekularen

Sauerstoff

Wichtige CYP-katalysierte Reaktionen. 1. Epoxidierung von Olefinen. 2. Hydroxylierung von aliphatischen Verbindungen. 3. Hydroxylierung von aromatischen Verbindungen über Epoxidierung und nachfolgende Umlagerung. 4. Chinon(imin)bildung über Dehydrogenierung. 5. Oxidative Desalkylierung über Hydroxylierung in α-Stellung zu einem Heteroatom und nachfolgende spontane Aldehydabspaltung. ABB. 27.6

Giftung

Metabolismus von Arzneistoffen

Klinik CYP3A4-Gen

Arzneistoffe

transkriptionell

aktiviert

Hemmung des Enzyms

1

CYP2D6

β

sauerstoffübertragenden

Enzymen

Dehydrogenasen

Ethanol Alkoholdehydrogenasen Aldehyddehydrogenasen

Klinik Alkoholintoleranz

Therapieprinzip von Disulfiram

Hydrolasen

Metabolismus von Suxamethonium. Sequenzielle esteratische Spaltung von Suxamethonium zu Cholin und Bernsteinsäure durch die unspezifische Cholinesterase. ABB. 27.7

Klinik

toxikologischer

Bedeutung

mikrosomale Epoxidhydrolase ( m E H )

4

Reaktion der Epoxidhydrolase (EH). Inaktivierung von Epoxiden durch hydrolytische Spaltung des Oxiranrings, in der Regel unter Bildung vicinaler Diole. ABB. 27.8

Umsatzgeschwindigkeit –1

trans

MERKE

27.2.3 Konjugierung

• UDP-Glucuronosyltransferasen (UGT) • Sulfotransferasen (SULT) • N -Acetyltransferasen (NAT) • Glutathion- S -Transferasen (GST). UDP-Glucuronosyltransferasen (UGT)

zwei UGT-Familien

funktionelle Gruppen

Cofaktor

UDP-Glucuronsäure

N

enterohepatischen

Kreislauf

Aufhebung der pharmakologischen Wirksamkeit

Glucuronidierungsreaktion am Beispiel des Morphinstoffwechsels. Die Glucuronidierung von Morphin erfolgt an den Positionen 3 (phenolische Hydroxylgruppe) und 6 (enolische Hydroxylgruppe) in einem relativ konstanten Verhältnis von 1 : 3–1 : 6 zugunsten des pharmakologisch inaktiven 3-Glucuronids. Das 6-Glucuronid ist pharmakologisch aktiv. ABB. 27.9

Sulfotransferasen (SULT)

3‘-Phosphoadenosin-5‘-phosphosulfat (PAPS

m m

ABB. 27.10

a

x

Substratkonzentrationsabhängigkeit von Sulfonylierungs- und Glucuronidierungsreaktionen .

N -Acetyltransferasen (NAT)

N -Acetyltransferasen (NAT) zwei

Isoenzyme Substratspezifität

Polymorphismus

Glutathion- S -Transferasen (GST)

elektrophile Substrate

Konjugation von Substraten mit Glutathion

Glutathion

γ

γ N Mercaptursäurederivat

Paracetamolmetabolismus. 1. Sulfonylierung, dominiert bei niedrigen Paracetamolkonzentrationen. 2. Glucuronidierung, nimmt bei steigenden Konzentrationen zu. 3. Dehydrogenierung zum Chinon-Imin, erreicht relevantes Ausmaß bei hohen Paracetamolkonzentrationen. 4. Glutathionylierung des Chinon-Imins. 5. Weitere Umsetzung des Glutathionkonjugats zum Mercaptursäurederivat. ABB. 27.11

MERKE

27.2.4 Export von Metaboliten

ATP-Bindungskassetten-(ABC-)Transporter

renalen biliäre

Tab. 27.3 Hepatozelluläre Exportsysteme

basolateralen

Membran

Exkretion Exkretion

Sekretion von Metaboliten durch ABC-Transporter. Die Vertreter der ABC-C-Familie MRP2, MRP3 und MRP4 transportieren bevorzugt Verbindungen, die mit Glucuronsäure oder mit Glutathion konjugiert sind. ABCG2 zieht sulfatierte Verbindungen vor, während MDR1 relative große, hydrophobe ungeladene oder kationische Verbindungen transportiert. ABB. 27.12

kanalikuläre Membran MDR1 oder p-Glykoprotein

MRP2

ABCG2

MERKE

27.2.5 Regulatoren der Detoxifizierung Induzierbarkeit

Transkriptionsfaktoren

nucleären Hormonrezeptoren

Pregnan-X-Rezeptor (PXR)

Androstanrezeptor (CAR)

Blick ins Labor

α

Ah-Rezeptor

(aryl

hydrocarbon

receptor)

MERKE

27.3 Bilirubin Hämgruppe

Uridin-Diphosphat-Glucuronosyltransferase

Hyperbilirubinämie

Tab. 27.4 Störungen des Bilirubinstoffwechsels

Klinik Neugeborenenikterus

• Durch den Abbau der kurzlebigen, fetalen Erythrozyten fällt mehr Hämoglobin an.

• Das Fehlen des intrazellulären Bindungsproteins Ligandin (Glutathion-S-Transferase) limitiert den Transport von Bilirubin zum endoplasmatischen Retikulum. • Die Enzymaktivität der Bilirubin-Uridin-Diphosphat-Glucuronosyltransferase ist bei Geburt deutlich reduziert. • Wegen der fehlenden Darmflora wird intestinales Bilirubin aus dem Mekonium nicht vollständig metabolisiert und kann deshalb aus dem Darm absorbiert werden. Phototherapie

P heno ba rbita l

Blick ins Labor

prähepatischem

intrahepatischem

posthepatischem Ikterus

Akzeleratoren Gesamtbilirubins direktes Bilirubin indirektes

Bilirubin μ μ

prähepatischer

Ikterus μ

posthepatischen

Ikterus

intrahepatischen Ikterus

MERKE

27.4 Cholesterin und Gallensäuren

α

Cholesterin-7 Rezeptor (FXR) Rezeptor α (LXRα

-Hydroxylase (CYP7A1) Farnesoid-XLiver-X-

)

CYP7A1

enterohepatischer Kreislauf Aufnahme

von

Gallensäuren natriumabhängig +

Wichtige Transportsysteme bei der kanalikulären Gallebildung. Die Aufnahme von Gallensäuren erfolgt zum großen Teil über das natriumabhängige Transportsystem NTCP und zu einem kleinen Teil natriumunabhängig durch OATP1B1 und OATP1B3. Die kanalikuläre Sekretion der Gallensäuren erfolgt durch den ABC-Transporter BSEP. Die kanalikuläre Sekretion von Phosphatidylcholin erfordert MDR3, die von Cholesterin wird durch ABCG5/ABCG8 unterstützt. BSEP generiert den gallensäurenabhängigen Gallefluss. FIC1 ist eine P-ATPase, deren genaue Funktion noch nicht bekannt ist, die aber entscheidend ist für die Gallensäuresekretion. MRP2 und ABCG2 sezernieren organische Anionen und generieren den gallensäurenunabhängigen Gallefluss. ABB. 27.13

S Sekretion

ATP-abhängiger Prozess

gemischte Mizellen Transportvehikel

Klinik

Tab. 27.5 Hereditäre Cholestasen

hereditären Cholestase

erworbene Cholestasen extrahepatische intrahepatische

MERKE

Zusammenfassung

Fragen 1. Welche Phase des Fremdstoffmetabolismus steigert die Ausscheidbarkeit der resultierenden Metaboliten am meisten? 2. Wie gelangen Phase-II-Metaboliten aus dem Hepatozyten zurück in das Blut? 3. Welche Kraft treibt den Export wasserlöslicher Metaboliten aus der Zelle? 4. Welcher Stoffwechselweg ist besonders für chemisch reaktive Substanzen wichtig? 5. Welche genetischen Defekte führen zu einem erhöhten Bilirubinplasmaspiegel? 6. Gibt es pharmakologisch aktive Phase-II-Metaboliten?

031

KAPITEL 28

Verdauung und Ernährung

Praxisfall

α

Zur Orientierung essenzielle

Aufbau von Körpergeweben Mikronährstoffe

Energie hormonelle Steuerung

Nährstoffe

zerkleinert,

absorbiert

verteilt Vitamine

Mineralien Bau- und Reglerstoffen

Calcium

Phosphor

Mengenelemente Spurenelemente

Grundumsatz

Magnesium

gesunden Ernährung

28.1 Organe des Verdauungstrakts

ABB. 28.1

Übersicht über den Verdauungstrakt .

28.1.1 Verdauungsorgane und Verdauungssekrete Mundhöhle und Ösophagus

Ptyalin

α α

Lipase

Magen

+

Salzsäure

Schleim

, Intrinsic-Faktor

+

2+

4

2–

4

2–

Verdauungsenzyme

Parietalzellen + +

ABB. 28.2

Schematische Darstellung der HCl-Sekretion aus der Parietalzelle des Magens .

• An der basolateralen Membran erfolgt die ATP-abhängige Aufnahme von K + in die Zellen, die mit der Ausschleusung von Na + gekoppelt ist. Der Austausch wird von der Na + -K + -ATPase katalysiert. • Ebenfalls an der basolateralen Seite wird Na + über einen Na + -H + -Antiporter in die Zelle aufgenommen. • Basolateral wird außerdem für jedes abgegebene H + ein Cl – aufgenommen. Die Aufnahme des Cl – ist mit der Abgabe von Bicarbonat gekoppelt. • Das Cl – wird anschließend an der luminalen Seite über Chloridkanäle in das Lumen abgegeben. • Parallel dazu wird das intrazellulär angereicherte K + über K + -Kanäle ebenfalls in das Lumen abgegeben. Das sezernierte K + wird dann unter ATP-Hydrolyse durch die K + -H + -ATPase aus dem Lumen in die Zelle transportiert. • Im Austausch dafür werden von der Carboanhydrase bereitgestellte Protonen in das Lumen sezerniert, sodass im Ergebnis HCl entsteht.

–

3

–

Pepsinogen Zymogenen

Intrinsic-Faktor 1 2

Vitamin B 1 2 12 1 2

Dünndarm

2

(Krypten)

V i l l i

Paneth-Körnerzellen Enterozyten

ABB. 28.3

endokrine

Becherzellen

Zellen des Dünndarmgewebes .

Enterozyten –

Becherzellen

3

–

Paneth-Körnerzellen α 2

Acinuszellen

Tab. 28.1 Verdauungsenzyme des Pankreassafts Substrate

Enzyme

Pepsinogen

Tab. 28.2 Zymogene von Magen und Pankreas

Trypsin

pankreatische sekretorische Trypsininhibitor

ABB. 28.4

Aktivierung von Trypsinogen (a) und Chymotrypsinogen (b). Die erste Aminosäure im Trypsinogen ist Valin 10.

Chymotrypsinogen

π α

Gallensäuren

Phosphatidylcholin (Lecithin)

Gallenfarbstoffe

Bilirubin

Cholesterin

anorganische Ionen

Tab. 28.3 Zusammensetzung von Leber- und Blasengalle Lebergalle

Blasengalle

Wasser Gallensäuren

−1

Phosphatidylcholin (Lecithin)

−1

Gallenfarbstoffe

−1

Cholesterin

−1

−1 −1 −1 −1

pH-Wert

Sekretin Gallensäuren

primäre

Cholecystokinin

sekundäre Cholat

und Chenodesoxycholat

Desoxycholsäure und Lithocholsäure

(enterohepatischer

Kreislauf)

Klinik

(Cholelithiasis)

Dickdarm

Krypten

MERKE

3

–

28.1.2 Die Mikrobiota des Gastrointestinaltrakts 13

14

Mikrobiota

Besiedlung des Gastrointestinaltrakts

Escherichia

coli

h

Bifidobakterien Bacteroides Clostridium Verlauf der Besiedlung

Muttermilch

Lactose

β

sekretorisches

IgA

Ly s o z y m

Nucleotide

Lactoferrin

Verteilung der Bakterien im Gastrointestinaltrakt

Magen 3

Laktobazillen Helicobacter

pylori

H.

pylori

3

Klinik Helicobacter pylori Helicobacter-pylori

Helicobacterp y l o r i

H.-pylori

2

5

9

(Diversität) 10

ABB. 28.5

12

Verteilung dominanter Bakteriengruppen in den unterschiedlichen Abschnitten des Gastrointestinaltrakts .

Metabolismus der Darmbakterien

(Ballaststoffe)

Tab. 28.4 Im Kolon verfügbare Substrate für Darmbakterien

α resistente Stärke

(retrogradierte

Stärke)

anaerobe Fermentationsprozesse

2

2

2

2

Methanobrevibacter smithii 2

2

4

ABB. 28.6

Bakterieller Abbau von Kohlenhydraten im Kolon des Menschen .

2

2

4

2

4

2

2

Peptostreptococcus

2

2

3

productus Clostridium Methanobrevibacter smithii

coccoides 2

2

3

2

2

Blick ins Labor

L a cto seinto lera nz

Wasserstoffatemtests

Proteasen

Aminosäurefermentation 2

2

2

ABB. 28.7

Schema des bakteriellen Proteinabbaus im Kolon des Menschen .

ABB. 28.8

Bakterielle Bildung nitroser Verbindungen aus Nitrit und sekundären Aminen .

Sterolgrundgerüst Eggerthella lenta α

kurzkettigen Fettsäuren

MERKE 1

4

2

3

28.1.3 Hormone des Magen-Darm-Trakts

2

4

enteroendokrines

Gastrin

Cholecystokinin

Sekretin

System

Tab. 28.5 Die wichtigsten Hormone des Magen-Darm-Trakts und ihre biologische Wirkung

Gastrin

CCK

Sekretin

Klinik Zollinger-Ellison-Syndrom

Sättigungssignale Ghrelin Inkretine

MERKE

28.2 Verdauung und Resorption der Makronährstoffe 28.2.1 Kohlenhydrate Stärke Glykogen

Amylopektin α

α α

Spaltung α -Amylasen glykosidischen

α

α

-1,6-glykosidischen

Bindungen 1,6-α

Glykokalix

-Glucosidase

-1,4-

Tab. 28.6 Kohlenhydratspaltende Enzyme am Dünndarmeptithel

ABB. 28.9

Abbau und Resorption von Kohlenhydraten im Dünndarm .

Resorption

Glucose

und

Galaktose

+

natriumabhängigen

Glucosetransporter

apikalen

Seite

SGLT1

Glucosetransporter 2 (GLUT2) basolateralen

Fructose erleichterte

Diffusion

+

MERKE

Seite

28.2.2 Proteine Abbau Endo-

und

Exopeptidasen

Tab. 28.7 Proteinspaltende Enzyme des Verdauungstrakts

ABB. 28.10

Proteinspaltung und Resorption von Aminosäuren und Peptiden im Dünndarm .

Resorption Peptide Aminosäuren

Aminosäure-Na + -Symport + +

+

+

+

+

+

+

erleichterte D iffusio n

MERKE Proteine + +

+ +

28.2.3 Lipide Abbau

Lipase Colipase

1,2-Diacylglycerolen

2-Monoacylglycerolen 2+

Lysophosphatidylcholin Cholesterin und Fettsäuren

ABB. 28.11

Schema des Abbaus und der Resorption von Nahrungstriacylglycerolen im Dünndarm .

Klinik Pankreasinsuffzienz

Adipositas

Resorption

Fatty-acid-binding-Proteine

(FABP)

Cholesterin Phytosterole NPC1L1 (Niemann-Pick type C 1 like protein 1)

ABC-Transporter

G5

und

G8

Acyl:Cholesterin-Acyltransferase (ACAT) 2

ABB. 28.12

Phytosterole .

Schema von Abbau und Resorption von Nahrungssterolen und Gallensäuren im Dünndarm . ABCG5, ABCG8 = ATP-binding-cassette-Transporter G5 und G8, ACAT = Acyl:Cholesterin-Acyltransferase, ASBT = apikaler natriumabhängiger Gallensäuretransporter, B 48 = Apolipoprotein B48, BSBP = Gallensäurebindungsprotein, C = Cholesterin, CE = Cholesterylester, CM = Chylomikronen, ER = endoplasmatisches Retikulum, GS = Gallensäuren, NPC1L1 = Niemann-Pick-Typ-1-ähnliches Protein 1, MTP = mikrosomales Triglycerid-Transferprotein, PS = Phytosterole, TG = Triacylglycerol. ABB. 28.13

+

Klinik

Hypercholesterinämie

Sitosterolämie

MERKE Lipide

28.2.4 Wasser und Elektrolyte

Jejunum +

osmotischen Gradienten Ileum und Kolon

+

Antiporter +

+ – 3

–

+

+

N a -Kanal +

Aldosteron +

+

+ +

+

– –

–

3

–

3

–

2

3

MERKE Wasser

–

–

3

–

+

28.3 Stoffwechsel der Mikronährstoffe 28.3.1 Vitamine wasserlösliche

1

2

6

12

fettlösliche Vitamine

Tab. 28.8 Vitamine. Vorkommen und Funktion

Quelle: DACH. Referenzwerte für die Nährstoffzufuhr, 1. Aufl. Frankfurt: Umschau/Braus, 2000. Angaben für Erwachsene. Die niedrige Menge trifft für Frauen, die höhere für Männer zu Für Frauen mit Kinderwunsch werden 600 μg/Tag empfohlen Für Raucher wird ein Zuschlag von 50% empfohlen (150 mg) Werte in Klammern geben den Verlust bei schonender landesüblicher Zubereitung an

Coenzyme Gruppen von Enzymen

prosthetische

Liganden von Transkriptionsfaktoren

Tab. 28.9 Vitamine als Coenzyme

fettlöslichen Chylomikronen wasserlöslicher spezifischer

Transporter

2 + 1 2 12

Cubilin-Megalin

12

Fettlösliche Vitamine all-trans Retinol

Retinal

Retinsäure

β

-Carotin

Metabolismus von Vitamin A. REH = Retinylesterase, ARAT = Acyl-CoA-Retinol-Acyltransferase, LRAT = Lecithin-RetinolAcyltransferase. ABB. 28.14

Metabolismus β

Sternretinolbindende Protein

Ito-Zellen (RBP) Transthyretin

retinolretinalFunktionen

retinsäurebindenden Proteine

CRBP

CRALBP

CRABP

Retinol Speicherform

Retinylestern

Retinal

Sehvorgang Retinsäure Retinsäurerezeptoren

α

β

Retinsäurerezeptor (RAR, γ

all-trans

c i s

RXR c i s

obligatorischer

Heterodimerisierungspartner

Ergocalciferol Cholecalciferol

2

ABB. 28.15

3

Synthese von Vitamin D 3 (a) und Struktur von 1,25-Dihydroxycholecalciferol (b) .

Metabolismus Ergosterol

2

Provitaminen

3

7-Dehydrocholesterin UV-Strahlung

aktives

3

1,25-Dihydroxycholecalciferol

2

α

3

3

Funktionen Darm

Niere und Knochen Calciumresorption 2+

Calcium- und Phosphatrückresorption α

3

vier Tocopherole δ

vier Tocotrienole

α

β

γ

α

β

γ

δ

Strukturformeln von Vitamin E und seines Metaboliten CEHC (Carboxyethylhydroxychroman).

ABB. 28.16

Metabolismus Leber

α

α

α VLDL

Plasma

α

α

Abbau

der

Seitenkette

α

Funktionen Signalübertragung

neuromuskulären

lipophiles

Antioxidans

α

Klinik α

Ataxien

1 2

3

ABB. 28.17

Strukturformeln von Vitamin K .

γ γ γ Gla-Proteine

Gerinnungsfaktoren

γ

MERKE Vitamin

Vitamin

A

D

α Vitamin E

Vitamin K

γ

Wasserlösliche Vitamine 1

1

Thiazol

Pyrimidinring Coenzym Carboxylierungen

α

2

Klinik Beriberi

Wernicke-Korsakow-Syndrom

Korsakow-Syndrom

2

Riboflavin-5-Phosphat Flavin-Adenin-Dinucleotid Flavoenzyme Oxidations- und Reduktionsreaktionen β

6

6

Pyridoxalphosphat

Aminosäurestoffwechsels

• Transaminierungen (Aminosäuretransferasen) • Decarboxylierungen (Synthese biogener Amine, Neurotransmitter wie Catecholamine, Serotonin, Histamin und γAminobuttersäure) • Eliminierungen (Serinhydroxymethyl-Transferase, Threonin-Aldolase, Kynureninase beim Abbau von Tryptophan). Cystathionin

6

Glykogen Sphingolipidsynthese, -Aminolävulinsäure 12

12

Cobalt

–

Cobalamin

–

2

Corrin

ABB. 28.18

Absorption

Struktur des Vitamins B 12 .

und

Verteilung

cobalaminbindende

Proteine

Haptocorrin

Intrinsic-Faktor (IF) Cubilin

Amnionless Transcobalamin

II

(TCII) 1

2

Cubilin-Megalin

ABB. 28.19

Absorption und Verteilung von Vitamin B 12 . Beteiligte Cobalamin-Bindeproteine und -Rezeptorkomplexe. Hapt = Haptocorrin, IF =

Intrinsic-Faktor, TCII = Transcobalamin II, M = Cubilin-Megalin-Rezeptorkomplex.

Funktionen Methylmalonyl-CoA-Mutase

12

Homocystein-Methyl-Transferase

Methylmalonyl-CoA-Mutase-Reaktion. Die Isomerisierung startet mit einer homolytischen Spaltung des Desoxyadenosyl-(Ado-)Rests vom Co III . Hierdurch entstehen Co II und ein Ado-Radikal (1). Das Radikal abstrahiert ein H-Atom von der Methylgruppe des Methylmalonyl-CoA (2). Das neue Radikal greift zunächst das C-Atom der Thioestergruppe an, es entsteht ein intermediäres Radikal am Sauerstoff der Thioestergruppe. Danach löst sich die Bindung zwischen dem α- und β-C-Atom des Malonylrests, und es entsteht das Succinylgerüst (3). Anschließend wird wieder das Ado-Radikal gebildet (4), das mit dem Co II reagiert und Co III -Ado regeneriert (5). ABB. 28.20

Klinik 12

funikuläre Myelose

Pteridinkern

ABB. 28.21

p -Aminobenzoesäure

Glutamatresten

Struktur von Folsäure. Die C1-übertragenden Stickstoffe N 5 und N 10 sind markiert.

Tetrahydrofolsäure 4

4

Coenzym 5

10

4 5

10

4

5

4

irreversibel

4

S 5

4 4

1 2 5

1 2 5

(Methylfalle)

4

1 0 5

4 4 10 5

10

ABB. 28.22

4

4

Umwandlung der durch Tetrahydrofolsäure (FH 4 ) übertragbaren C1-Bruchstücke, Methioninbildung und beteiligte Vitamine. (1)

Serinhydroxymethyl-Transferase, (2) Glycinabbau über Glyoxylsäure, (3) Thymidylat-Synthase. SAM = S -Adenosylmethionin.

Schon gewusst p

Klinik

1

Spina

bifida

Nicotinsäure

ABB. 28.23

2

Struktur von Niacin . +

Tryptophan 6

Nicotinsäureamid

NAD+

NADP+

+ +

β β

β

α

γ

β Coenzym

Acylcarrierproteins Carboxylsäuren

A

β

Coenzym

2

ABB. 28.24

Klinik

Biotinzyklus .

3

–

ε Biotinidase

γ

Struktur und Elektronenübertragungen von Vitamin C. AscH = Ascorbinsäure, Asc •– = Ascorbinsäureradikal, DHA = Dehydroascorbinsäure. ABB. 28.25

Aufnahme,

Abbau

und

Ausscheidung

Funktionen

• Hydroxylierung von Prolin und Lysin im Prokollagen, was für die richtige Ausbildung von Kollagenfibrillen und damit u.a. für den Aufbau des Bindegewebes, die Wundheilung und die Knochenbildung nötig ist • Hydroxylierung von Steroidhormonen in der Nebennierenrinde • Hydroxylierung von Dopamin zu Noradrenalin und von Tryptophan zu Serotonin • Reduktion von Fe 3+ zu Fe 2+ und damit Erhöhung der enteralen Eisenresorption • Peptidyl-α-Amidierung • Eine mögliche biologische Funktion als Radikalfänger und Antioxidans wird heute kontrovers diskutiert. Klinik Skorbut

MERKE 1 2

6

12

28.3.2 Mineralien Tab. 28.10 Mengen- und Spurenelemente

Quelle: DACH. Referenzwerte für die Nährstoffzufuhr, 1. Aufl. Frankfurt: Umschau/Braus, 2000. Angaben für Erwachsene. Die niedrigere Menge trifft für Frauen, die höhere für Männer zu

Second

messenger

2

+

Vitamin D

Parathormon

Calcitonin

2 +

2

+

2 + 2

2 2+

+

2+

Calbindin

2+

Vitamin

+

+

2+

D3 2 + 2 +

3

Phosphatstoffwechsel

2

4

–

4

2 –

+

+ 3

neuromuskulären

Reizübertragung

MERKE

Aufnahme und Verteilung

Hämoxygenase

Eisenresorption 3 + 3

Siderophore

+ 2+ 3 +

Eisenabsorption . a) Enterozyt. b) Hepatozyt. ABB. 28.26

Ferritin Ferroportin

3 +

3

+

Hephaestin Tr a n s f e r r i n

3+

Transferrinrezeptor 2+

Coeruloplasmin 2

Funktionen

• Elektronentransport in der Atmungskette

2

2+

• Elektronentransport in der Atmungskette • Redoxreaktionen in eisenhaltigen Enzymen (Oxidoreduktasen, Monooxygenasen, Dioxygenasen). Klinik Hämochromatose

MERKE

Selenocystein

21. Aminosäure

β β μ

Tab. 28.11 Selenoproteine

Metallothionein

Zinkfinger

(ATP7A)

ATP-abhängigen Kupfertransportproteins

ATP7B Coeruloplasmin

Ferroxidase-I 3+

Klinik Menkes-Syndrom

2 +

Morbus Wilson

MERKE

28.4 Regulation von Nahrungsaufnahme und Körpergewicht 28.4.1 Energiestoffwechsel Katabolismus Anabolismus

Nahrung A T P

Schematische Darstellung des Energiestoffwechsels. Beim oxidativen Abbau der Nährstoffe werden nur 40–50% in Form von ATP gespeichert, der Rest geht als Wärme verloren. Energieverbrauchende Prozesse werden durch die Hydrolyse von ATP unterhalten, wobei diese Energie letztlich im stationären Zustand (ohne Speicherung, Aufbau und Verrichtung physischer Arbeit) ebenfalls in Wärme umgesetzt wird. Bei der Verrichtung körperlicher Arbeit (durch Muskelkontraktion) gehen wiederum 50% als Wärme verloren, sodass der Wirkungsgrad der Energieumsetzung in physische Arbeit nur bei etwa 25% liegt. ABB. 28.27

Schon gewusst

Makronährstoffe als Energielieferanten Kohlenhydrate

Fette

Proteine 2

2

Atwater

Tab. 28.12 Bruttoenergiegehalt und metabolisierbare Energie der Makronährstoffe

korrigiert für Energiegehalt des ausgeschiedenen Harnstoffes: (23,8 · 0,92) – 5,2 kJ/g

Triacylglycerole Glykogen

Tab. 28.13 Energiereserven des Körpers (für eine durchschnittliche 65 kg-Person)

Der Energieumsatz des Menschen

Grundumsatz

Aktivitätsumsatz

Thermogenese

ABB. 28.28

Zusammensetzung des Energieumsatzes bei Erwachsenen .

Ruhe-Nüchternumsatz

(RNU)

Leistungsumsatz

postprandiale (nahrungsinduzierte)

Thermogenese

PAL-Wert

Blick ins Labor indirekte Kalorimetrie 2

2 2

2

2

Atemgase

kalorische Äquivalent 2

Tab. 28.14 Kalorisches Äquivalent und respiratorischer Quotient beim oxidativen Abbau der Makronährstoffe Nährstoff

kalorisches Äquivalent

RQ 2 2 2 2 2

6

12

6

2

2

0

2

2 2 2

2

2

respiratorischen Quotienten (RQ) Respiratory exchange ratio (RER) 2

2

2

MERKE

28.4.2 Hormonelle Regulation des Appetits

Hypothalamus

Tab. 28.15 Peptide und Neurotransmitter mit Einfluss auf Appetit und Essverhalten

Schematische Darstellung der Regelsysteme für Hunger und Sättigung. Hormonelle Signale aus der Peripherie binden an Rezeptoren in Arealen des Hypothalamus und des Hirnstamms mit hoher Durchlässigkeit der Blut-Hirn-Schranke. Diese Signale werden mit nervösen Signalen des Nervus vagus aus dem Gastrointestinaltrakt und der Leber verschaltet. ABB. 28.29

Leptin

Insulin

Ghrelin

nervöse Signale

Nervus

vagus

Hypothalamus Hirnstamm höheren

Hirnzentren

Dopamin Endorphine

Serotonin

Endocannabinoide

Verschaltung peripherer Signale im Hypothalamus. Ein wichtiges hypothalamisches Kerngebiet ist der Nucleus arcuatus (ARC). Die peripheren Signale werden dort von Neuronen registriert, die spezifische Neuropeptide freisetzen und über die Aktivierung von Neuronen 2. Ordnung die Information an höhere Zentren weiterleiten. Der ARC ist mit zwei Arten von Neuronen ausgestattet: NPY- (Neuropeptid Y) und AGRPNeuronen (Agouti-related peptide) sowie POMC- (Proopiomelanocortin) und CART-Neuronen (Cocaine- and amphetamine-regulated transcript). Diese produzieren Neuropeptide mit jeweils antagonistischer Wirkung: NPY und AGRP stimulieren die Nahrungsaufnahme, während α-MSH (Alphamelanocyte-stimulating hormone, entsteht aus POMC) und CART die Nahrungsaufnahme inhibieren. Entsprechend werden sie auch unterschiedlich durch die peripheren Signale aktiviert. Leptin stimuliert die POMC/CART-Neurone und inhibiert die AGRP/NPY-Neurone. Insulin und periphere Sättigungspeptide inhibieren NPY/AGRP-Neurone, während Ghrelin diese stimuliert. MC3/4R = Melanocortinrezeptoren 3 und 4, Y1/Y5R = Neuropeptid-Y-Rezeptoren 1 und 5. ABB. 28.30

Klinik

gastrointestinalen

Bypassoperationen

Hypothalamus

MERKE

28.4.3 Körpergewicht und Körperzusammensetzung

Body-Mass-Index

Tab. 28.16 Gewichtsklassifikation von Erwachsenen anhand des BMI

Extremes Untergewicht erhöht jedoch die Mortalität 2

2

Zusammenhang zwischen Körperfettgehalt und BMI bei Männern und Frauen. Der BMI korreliert mit dem Körperfettgehalt, wobei Frauen bei gleichem BMI einen höheren Fettgehalt haben als Männer. Bei Frauen gilt entsprechend ein Körperfettgehalt von 20–33% als Normalbereich, bei Männern von 10–20%. ABB. 28.31

subkutanen

Taillenumfangs

Klinik abdominelle

Adipositas

Fettschichtdicke

metabolischen

Syndroms

Prävalenz

2

2 2

gestörten Energiebilanz

Klinik

Leptindefizienz

Tab. 28.17 Monogenetisch verursachte Adipositas beim Menschen

β

Androide (links) und gynoide Adipositas (rechts). Pathophysiologisch relevanter als die äußerlich unterschiedliche Fettverteilung ist die nur durch Computertomographie oder Kernspintomographie nachweisbare Verteilung von subkutanem Fett (vorherrschend bei der gynoiden Adipositas) und intraabdominalem Fett (vorherrschend bei der androiden Adipositas). ABB. 28.32

MERKE 2

28.5 Formen der Ernährung 28.5.1 Grundlagen einer gesunden Ernährung

Unterversorgung Überversorgung

Referenzwerte für die Nährstoffzufuhr

minimale Bedarf basale Bedarf

(Speicherbedarf)

Stickstoffbilanz

Proteinzufuhr

Fett

Kohlenhydraten

Essenzielle Nährstoffe

Wa s s e r

Aminosäuren ω

ω

Fettsäuren

Vitamine Mineralien

Elektrolyte

Spurenelemente

Ballaststoffe

MERKE

28.5.2 Diäten

Reduktionsdiäten

Standardtherapie

der

Adipositas

Formuladiäten

besondere

Kostformen

glykämischem Index

einseitige

Diäten

Künstliche Ernährung

Sonden,

• selbst hergestellte Sondenkost (aus normalen Lebensmitteln) • bilanzierte Diät (natürlicher Ursprung der Nährstoffe, hochmolekular, nährstoffdefiniert) • chemisch definierte Diät (niedermolekulare Elementardiäten, ballaststofffrei, auch bei minimaler Verdauungsleistung verwendbar, krankheitsspezifischer Einsatz möglich).

MERKE

Zusammenfassung Verdauung und Resorption der Makronährstoffe

+

2

Wasser, Elektrolyte und Mineralien

Vitamine

Hormonelle Regulation der Verdauung und Nahrungsaufnahme

Energiestoffwechsel, Körpergewicht und gesunde Ernährung

ω

ω

Fragen 1. Wie wird eine Selbstverdauung der Magen- und Darmschleimhaut verhindert? (Denken Sie dabei an Verdauungsenzyme und sezernierte Komponenten.) 2. Wie wird Cholesterin in Enterozyten transportiert? (Denken Sie dabei an Aufnahme, intrazellulären Metabolismus und Ausschleusung.) 3. Welche Substrate nutzen Darmbakterien zu ihrem Wachstum? (Denken Sie dabei an Kohlenhydrate und Proteine aus der Nahrung des Wirts und vom Wirt produzierte Substanzen.) 4. Was sind die wichtigsten Endprodukte der bakteriellen Fermentation im Kolon? (Denken Sie dabei an den anaeroben

Metabolismus und die Resorption der Stoffwechselprodukte durch den Wirtsorganismus.) 5. Was ist Ghrelin? Welche Funktion hat es? 6. Welche Proteine sind an der Resorption und Verteilung von Vitamin B 12 beteiligt? (Denken Sie dabei an den Transport durch den Verdauungstrakt, die Aufnahme in die Mukosazellen, den Transport in der Zirkulation und den Schutz vor Verlust.) 7. Welche Vitamine sind an der Regulation von Genaktivitäten beteiligt? (Denken Sie dabei an Modifikation von Kernproteinen, nucleäre Rezeptoren und Basenmodifikation.) 8. Welche Vitamine werden für eine posttranslationale Modifizierung von Proteinen benötigt? (Denken Sie dabei an Carboxylierung, Methylierung, Acetylierung, Hydroxylierung und ADP-Ribosylierung.) 9. Wie unterscheidet sich die Biosynthese von Selenoproteinen von der Biosynthese aller anderen Proteine? (Denken Sie dabei an die Kodierung von Selenocystein, cis -Elemente, trans -Elemente und Vorgänge an der tRNA.) 10. Warum kommt Eisen nicht frei vor, und wie wird das verhindert? (Denken Sie dabei an Bindeproteine, Redoxstatus und die Fenton-Reaktion.) 11. Was ist der Bodymass-Index? (Denken Sie dabei an Gewicht und Körpergröße.) 12. Was ist Adipositas, wie entsteht sie, und welche Risiken sind damit verbunden? (Denken Sie dabei an Ernährung, Lebensstil und ernährungsbedingte Krankheiten.)

032

KAPITEL 29

Nervensystem

Praxisfall

Zur Orientierung zentrale

Steuereinheit Sinnesorgane Gehirn

Nerven

Befehle speichert

elektrische Spannung

an

der

Zellmembran chemische

Botenstoffe 11 1 4

Sinnesorgane

R e i z e Rezeptorpotenzial Rezeptormoleküle

29.1 Die Zellen des Nervensystems zentralen Nervensystem peripheren Nervensystem (PNS) Nervenzellen 1 1

Gliazellen

29.1.1 Nervenzellen erregbare

Zellen

ZNS

(Soma) Dendriten

Axone

Aktionspotenziale

Synapsen

ABB. 29.1

Aufbau einer typischen Nervenzelle .

29.1.2 Gliazellen Stütz

Hüllgewebe

Astrozyten Schwann-Zellen Oligodendrozyten

Mikroglia Ependymzellen

MERKE Nervenzellen

Gliazellen

29.2 Stoffwechsel des Nervensystems 29.2.1 Energiestoffwechsel 15%

des

Sauerstoffs

Glucose

Ketonkörper

29.2.2 Blut-Hirn-Schranke

Endothelzellen der Gehirnkapillaren

• Die Endothelzellen sind über Tight junctions ( ) miteinander verbunden. Stofftransport kann also nicht zwischen den Endothelzellen, sondern nur durch die Endothelzellen erfolgen ( ).

Aufbau der Blut-Hirn-Schranke. Die Gehirnkapillaren sind mit Endothelzellen ausgekleidet. Wegen der Tight junctions zwischen den Endothelzellen kann der Stofftransport nur durch die Membran der Endothelzellen erfolgen. Astrozyten bilden um die Kapillaren herum ein dichtes Geflecht von Fortsätzen, das allerdings nicht unmittelbar zur Blut-Hirn-Schranke beiträgt. Möglicherweise sezernieren Astrozyten aber Faktoren, die die Ausbildung der Blut-Hirn-Schranke in den Endothelzellen beeinflussen. ABB. 29.2

• Die Lipidmembran der Endothelzellen ist für die verschiedenen wasserlöslichen Bestandteile des Bluts eine undurchlässige Barriere. Sie können nur durch selektiven Transport in das Gehirn gelangen. • Endothelzellen sind besonders enzymatisch aktiv .

selektiven Transportern

29.2.3 Liquor cerebrospinalis

Ependymzellen

Blut-Liquor-Schranke

MERKE G l u c o s e Blut-Hirn-Schranke selektive Transporter

29.3 Neuronale Erregung 29.3.1 Aufbau der Membranspannung Grundlagen

Ruhemembranpotenzial Aktionspotenzial

Voraussetzungen

• Die Membran muss wie ein Isolator wirken. Ionen können nur mithilfe von Proteinen die Lipidmembran überqueren. • Ein Konzentrationsgradient muss für die verschiedenen Ionensorten aufgebaut werden. Durch die Natrium-Kalium-ATPase

werden unter Verbrauch eines ATP-Moleküls drei Natriumionen aus dem Zellinnern nach außen und gleichzeitig zwei Kaliumionen aus dem Extrazellularraum in die Zelle gepumpt. Die Kaliumkonzentration ist dadurch intrazellulär etwa 30-mal höher als extrazellulär, die Natriumkonzentration ist extrazellulär ca. 10- bis 30-mal höher als intrazellulär. Transportmechanismen existieren auch für alle anderen elektrophysiologisch relevanten Ionensorten, d.h. v.a. für Calcium, Magnesium und Chlorid ( ). Tab. 29.1 Konzentration verschiedener Ionen extrazellulär und intrazellulär Ionen

intrazellulär

extrazellulär

+ + 2+ –

• Ionenkanäle kontrollieren als molekulare Schleusen den Fluss von Ionen über die Membran. Aufbau des Ruhemembranpotenzials Ionenkanäle

Leckkanäle

Nernst-Gleichung K

K

R = allgemeine Gaskonstante T = absolute Temperatur z = Ladung (hier +1) F = Faraday-Konstante

Goldmann-Hodgkin-Katz-Gleichung

m

–70

mV

Depolarisation

Hyperpolarisation

MERKE Ruhemembranpotenzial

29.3.2 Spannungsaktivierte Ionenkanäle

Konformationszustände

Natrium-

Kaliumkanäle

Calciumkanäle

Aufbau

α

-Helices

Ionenselektivität

Selektivitätsfilter

Struktur der Porenregion eines Kaliumkanals . a) Schematische Darstellung von zwei der vier Untereinheiten, die die Pore bilden. Gezeigt ist jeweils nur der Bereich S5-Porenschlaufe-S6. b) Molekulare Struktur des Selektivitätsfilters. ABB. 29.3

nichtkovalente

Bindungen

MERKE Selektivität

nichtkovalente

Interaktion

Aktivierung

S4-Segment

Spannungsfühler Konformationsänderung im S6-Segment

Aktivierungsmechanismus eines spannungsabhängigen Kaliumkanals . a) Der Spannungsfühler besteht aus dem transmembranären Segment S4, das mehrere positiv geladene Aminosäuren (Arg und Lys) enthält. Die Änderung der Membranspannung verändert die Lage des Spannungsfühlers in der Membran. b) Struktur des Kaliumkanals in der geschlossenen (links) und der offenen (rechts) Konformation. Während der Öffnung knickt die Helix S6 nach außen (roter Punkt) und gibt den Weg für den Ionenfluss frei. ABB. 29.4

+ 2 2

+ + 2

+

Inaktivierung

Konformationsänderung

Chain-and-ball-Mechanismus

Inaktivierung von spannungsabhängigen Ionenkanälen. Viele spannungsaktivierte Ionenkanäle inaktivieren, indem die Pore durch einen beweglichen Teil des Kanalproteins verschlossen wird (Chain-and-ball-Mechanismus). ABB. 29.5

Verwandte, spannungsunabhängige Kaliumkanäle

2 P

CNG-, HCN- und TRP-Kanäle C

N

G

H

C

N TRP

• CNG-Kanäle: Sie sind aus verschiedenen A- und B-Untereinheiten zusammengesetzt, die jeweils eine Bindedomäne für zyklische Nucleotide am C-Terminus besitzen. Obwohl sie genetisch zur Familie der spannungsabhängigen Kanäle gehören, werden sie durch die Bindung von cAMP oder cGMP geöffnet, nicht aber durch Spannungsänderungen. CNG-Kanäle sind nichtselektive Kationenkanäle, die für Natrium- und Kalium-, aber auch für Calciumionen durchlässig sind. Der Calciumeinstrom durch CNG-Kanäle spielt eine wichtige Rolle bei der Erregung bzw. Adaptation von Seh- und Riechzellen ( ). • HCN-Kanäle: Sie besitzen sowohl ausgeprägte Spannungsfühler als auch Bindedomänen für zyklische Nucleotide . HCNKanäle öffnen, wenn die Zelle hyperpolarisiert. Die Bindung von cAMP stabilisiert die offene Konformation des Kanals. HCNKanäle sind wenig selektive Kationenkanäle. Da sie bei negativen Membranspannungen aktivieren, tragen sie v.a. einen Natriumeinwärtsstrom, der die Zelle depolarisiert. In vielen Neuronen, aber auch in Kardiomyozyten öffnen aufgrund dieser Depolarisation andere spannungsaktivierte Kanäle, und es kommt zum Aktionspotenzial. In diesen rhythmisch aktiven Zellen fungiert der Strom durch die HCN-Kanäle (manchmal I f , I h oder I q genannt) als Schrittmacher. HCN-Kanäle werden deshalb auch Schrittmacherkanäle genannt. • TRP-Kanäle: Sie bilden die vielfältigste Kanalfamilie. Es gibt ungefähr 28 unterschiedliche Mitglieder, die in sieben Genfamilien aufgeteilt sind. TRP-Kanäle werden durch eine Vielfalt extra- und intrazellulärer Substanzen, aber auch durch mechanischen Stress und Temperaturänderungen aktiviert. Sie sind an so unterschiedlichen Funktionen beteiligt wie Geschmack ( ), Sexual- und Sozialverhalten ( ), Temperatursinn, Stofftransport in der Niere und vielen anderen mehr. Sie sind nichtselektive Kationenkanäle, und ihre Funktion ist oft mit einer hohen Calciumpermeabilität verknüpft. MERKE Spannungsaktivierte Ionenkanäle

29.3.3 Das Aktionspotenzial Eigenschaften des Aktionspotenzials stereotypen Veränderungen des Membranpotenzials

Das Aktionspotenzial und die beteiligten Ionenströme . a) Wenn ein Neuron ausgehend vom Ruhemembranpotenzial bis zur Membranschwelle (MS) depolarisiert wird, entsteht ein Aktionspotenzial (E K+ = ABB. 29.6

Nernst-Potenzial für K; E Na+ = Nernst-Potenzial für Na). b) Ströme, die dem Aktionspotenzial zugrunde liegen. Nach elektrophysiologischer Konvention wird der Einstrom von Natrium nach unten, der Ausstrom von Kalium nach oben aufgetragen.

• Das Aktionspotenzial wird ausgelöst, wenn die Membranspannung über einen Mindestwert (Membranschwelle) depolarisiert wird. • Amplitude und Verlauf des Aktionspotenzials sind immer gleich, unabhängig davon, wie stark die auslösende Depolarisation war (Alles-oder-nichts-Gesetz) . • Das Aktionspotenzial besteht aus einer sehr schnellen Depolarisation , gefolgt von einer etwas langsameren Repolarisation . • Nach dem Aktionspotenzial gibt es eine kurze Refraktärphase , in der kein weiteres Aktionspotenzial ausgelöst werden kann. Molekulare Grundlage des Aktionspotenzials

• Natriumkanäle: sorgen für die Depolarisation • Kaliumkanäle: sorgen für die Repolarisation.

Natriumkanäle

(Overshoot)

Kaliumkanäle

(Nachhyperpolarisation)

(absolute

(relative

Refraktärphase)

Refraktärphase)

Depolarisationsblock

MERKE Aktionspotenzial

Alles-oder-nichts-Gesetz Depolarisation Repolarisation

refraktär

Verschiedene Zelltypen – verschiedene Aktionspotenziale

Klinik

Lokalanästhetika Gifte

Mutationen

Myelin und saltatorische Erregungsleitung

Myelinscheiden Ranvier-Schnürringen (saltatorische Reizweiterleitung)

μ Oligodendrozyten

Schwann-Zellen

(PLP) α

(MAG) (MOG), (MBP) Nogo Nogo-Rezeptor

o

Aufbau der Myelinscheide. In der Myelinscheide wechseln sich das nur ca. 10 bis 15 nm dicke proteinreiche Zytosol der Gliazelle und die proteinarme Plasmamembran ab. Es ergibt sich eine typische Streifung in elektronenmikroskopischen (EM) Aufnahmen. ABB. 29.7

Klinik Multiple Sklerose

MERKE Myelinscheiden saltatorisch Demyelinisierung

29.4 Synaptische Übertragung 29.4.1 Synapsen Grundlagen

Elektrische und chemische Synapsen . a) In elektrischen Synapsen bilden Connexine durchgängige Poren zwischen beiden Zellen aus, durch die Ionen fließen können. b) In chemischen Synapsen setzt die präsynaptische Zelle aus Vesikeln Transmittermoleküle frei, die an Rezeptoren der postsynaptischen Zelle binden. ABB. 29.8

Elektrische Synapsen

Poren aus Proteinen der Connexinfamilie

Connexon

in beide Richtungen gleichrichtende

„metabolischen Synzytium“

Chemische Synapsen

gerichtete Übertragung Transmitter

neuromuskuläre Endplatte

MERKE elektrische Synapsen Chemische Synapsen

29.4.2 Synaptische Transmission Beladung der synaptischen Vesikel mit Transmittern Vesikeln

• Zuerst wird ein Protonengradient zwischen Vesikellumen und Zytoplasma aufgebaut. V-Typ-ATPasen hydrolysieren ATP und nutzen die frei werdende Energie, um Protonen in die Vesikel zu pumpen (die gleichen ATPasen erzeugen auch das saure Milieu in Lysosomen, ). • Danach nutzen vesikuläre Transmittertransporter diesen Protonengradienten, um im Austausch gegen Protonen Transmittermoleküle in die Vesikel zu transportieren (Antiport) .

Transmitterfreisetzung Exozytose

Syntaxin

Synaptobrevin SNAP-25

v t

Calciumeinstrom Synaptotagmin Konformationsänderung des SNARE-Komplexes

MERKE Ve s i k e l n Exozytose

Klinik Clostridium

botulinum

Botulinustoxin

Tetanustoxin Clostridium tetani

Inaktivierung des Transmitters

Acetylcholinesterase hochaffine Transporter

Postsynaptische Potenziale

• Ein exzitatorisches postsynaptisches Potenzial (EPSP) entsteht, wenn der Transmitter Ionenkanäle öffnet, durch die Natriumoder Calciumionen in die Zelle einströmen und die Membran depolarisieren. • Ein inhibitorisches postsynaptisches Potenzial (IPSP) entsteht, wenn Chloridionen ein- oder Kaliumionen ausströmen und die Membran hyperpolarisieren. IPSPs können dabei die Wirkung der EPSPs kompensieren.

29.4.3 Neurotransmitter und ihre Rezeptoren

vesikulär

nichtvesikulär

Tab. 29.2 Neurotransmitter

Rezeptoren

• Ionotrope Rezeptoren: Es handelt sich um ligandengesteuerte Ionenkanäle , die öffnen, wenn ein Neurotransmitter bindet. Die ionotropen Rezeptoren vereinen also Rezeptor- und Kanalfunktion in einem Protein. Die Öffnung der ligandengesteuerten Kanäle erfolgt mit einer schnellen Konformationsänderung. Ionotrope Rezeptoren vermitteln die schnelle Erregung und Hemmung im Nervensystem. • Metabotrope Rezeptoren: Sie bilden selbst keine Ionenkanäle und gehören zur großen Familie der G-Protein-gekoppelten Rezeptoren (GPCR, ) mit einem typischen heptahelikalen Aufbau. Die sieben membrandurchspannenden α-Helices bilden eine Bindungstasche für kleine Liganden aus. Bei einigen Rezeptoren trägt auch der extrazellulär gelegene N-Terminus zur Bindungsstelle für den Neurotransmitter bei. An den zytoplasmatischen Schleifen erfolgt die Aktivierung der G-Proteine. Nach Aktivierung lösen sich die G-Proteine vom Rezeptor und interagieren dann entweder direkt mit Ionenkanälen oder mit Enzymen, die intrazelluläre Botenstoffe synthetisieren und so Kanäle entweder öffnen oder schließen können. Die Änderungen, die durch metabotrope Rezeptoren vermittelt werden, treten meist verzögert ein und können mehrere hundert Millisekunden bis Minuten andauern. Die relativ langsame Wirkung ist darauf zurückzuführen, dass mehrere Proteine sequenziell miteinander in Kontakt treten und ggf. ein Botenstoff synthetisiert werden muss. Sehr oft werden dabei Kinasen aktiviert, die schließlich Ionenkanäle phosphorylieren und so deren Aktivität langfristig modulieren.

MERKE Ionotrope

Rezeptoren

Metabotrope

Rezeptoren

Neurotransmitter

ABB. 29.9

Beispiele für die Struktur niedermolekularer Neurotransmitter .

• Acetylcholin • Aminosäuren (Glutamat, GABA, Glycin) • biogene Amine (Catecholamine, Serotonin, Histamin) • Purine (z.B. ATP) • Neuropeptide (z.B. Substanz P, Somatostatin, Enkephalin) • Endocannabinoide

• Stickoxid (NO).

Cholin-Acetyl-Transferase

(CAT) Acetylcholinesterase

nicotinischen (nAChR)

muscarinischen

(mAChR)

ligandenaktivierter Ionenkanäle α β

δ

γ

ε γ

ε

β

α

unselektiver Kationenkanal

Aufbau ionotroper Neurotransmitter-Rezeptoren. Man unterscheidet drei Superfamilien ionotroper Rezeptoren, die sich im Aufbau und in der Zahl der Untereinheiten unterscheiden. a) Der nicotinische ACh-Rezeptor ist der Prototyp der größten Superfamilie. Die Mitglieder dieser Familie sind pentamere Proteine. Jede Untereinheit enthält vier membrandurchspannende Segmente (M1–M4). Die Pore wird von den M2-Segmenten gebildet. Ähnlich aufgebaut sind die GABA A -, GABA C -, Glycin- und die 5-HT 3 -Rezeptoren. b) Die ionotropen Glutamatrezeptoren sind tetramere Proteine. Jede Untereinheit enthält drei membrandurchspannende Segmente (M1, M3 und M4). M2 bildet die Porenschlaufe aus. c) P2X-Rezeptoren sind trimere Proteine. Jede Untereinheit enthält zwei membrandurchspannende Segmente (M1 und M2). ABB. 29.10

Klinik Myasthenia

gravis

Autoantikörper

gegen

Schon gewusst Curare α

-Bungarotoxin Physostigmin

α

Sarin

-Conotoxin

E605

metabotrope

nAChR

Klinik Muscarinvergiftung Atropin Atropa

belladonna

MERKE ionotropen metabotropen

exzitatorische

NMDA N

Neurotransmitter

AMPA α

nichtselektive

Kationenkanäle

NMDA-Rezeptor

Calciumionen

Koinzidenzdetektoren

Klinik

Verletzung

des

Gehirns

Ischämie

im

ZNS

Kainatrezeptoren

MERKE Glutamat AMPA-

Kainat

NMDA-Rezeptoren

inhibitorischen γ

Klinik 6

Mangel an Vitamin B 6 Krampfanfällen GABA-Rezeptoren

A

B

C

• GABA A - und GABA C -Rezeptoren: Diese ionotropen Rezeptoren gehören in die gleiche Genfamilie wie nAChR und sind ähnlich aufgebaut. Sie bestehen aus fünf Untereinheiten, die jeweils vier transmembranäre Segmente enthalten ( a). Mehr als 16 miteinander verwandte Gene kodieren für die verschiedenen α-, β-, γ- und δ-Untereinheiten der GABA A -Rezeptoren, die in unterschiedlicher Stöchiometrie kombiniert werden können. GABA C -Rezeptoren sind aus ρ-Untereinheiten (drei Gene) aufgebaut. Die ionotropen GABA-Rezeptoren bilden Chloridkanäle aus und wirken deshalb inhibitorisch. Der Einstrom von negativ geladenen Chloridionen hyperpolarisiert postsynaptische Zellen (IPSPs). • GABA B -Rezeptoren: Es handelt sich um metabotrope Rezeptoren, die als Dimere aus zwei Polypeptidketten aufgebaut werden. Die GABA B -Rezeptoren wirken ebenfalls inhibitorisch, allerdings durch einen anderen Mechanismus als die ionotropen GABA-Rezeptoren. Sie aktivieren G-Proteine, die wiederum Kaliumkanäle aktivieren und Calciumkanäle hemmen. Klinik A R

Benzodiazepinen

R

Barbituraten

A

Glycinrezeptoren

ligandenaktivierte Chloridkanäle

Klinik Strychnin Hyperaktivität

Muskelstarre

MERKE GABA A -

GABA C -

Glycinrezeptoren A

vesikuläre Monoamintransporter (VMAT)

metabotrope Rezeptoren

1

5

s i

Monoaminoxidase

(MAO)

Catechol- O -Methyltransferase (COMT)

Klinik

Parkinson-Krankheit L-Dopa

Inhibitoren der MAO und COMT Antidepressiva

α

β α

1

-Rezeptoren 2 -Rezeptoren

β Rezeptoren

β

Locus

caeruleus

Sympathikus

1

Hypothalamus

1 – 7

nichtselektive Kationenkanäle

3

metabotrope

Klinik antipsychotische

Antagonisten

an

Substanzen

5-HT 3

-Rezeptoren

-adrenergen

MERKE biogenen

Amine modulatorische

AT P

Transmitter

AMP

Adenosin

AT P

Adenosin

A

1

-,

A2 -

A

3

-Rezeptoren

1

P2Y-Rezeptoren P2X-Rezeptoren

Präpropeptide

Propeptid trans unterschiedliche Neuropeptide

Struktur und Synthese der Neuropeptide. Neuropeptide werden aus großen Präpro- und Propeptiden hergestellt. Oft können aus einer Vorstufe durch proteolytische Spaltung mehrere verschiedene Peptide, z.B. Met-Enkephalin und Leu-Enkephalin, hergestellt werden. ABB. 29.11

m etabotrop

Opioide

Klinik Morphin Synthetische Opiate

29.5 Sinneswahrnehmung 29.5.1 Sehen Grundlagen

Photorezeptoren

(Phototransduktion) Stäbchen Zapfen mesopisches

skotopisches

photopisches

Innenglied Außenglied

Aufbau eines Stäbchens und Struktur des Rhodopsins . a) Das Außenglied des Stäbchens enthält einen Stapel von Membranscheiben (Disks), in deren Membran das Rhodopsin eingelagert ist. b) Rhodopsin ist ein heptahelikales Protein. Zwei α-Helices sind unterbrochen dargestellt, um das kovalent gebundene Chromophor Retinal zu zeigen. ABB. 29.12

Stäbchenpigment

Zapfenpigmente

Opsin

11-cis-Retinal

ABB. 29.13

Struktur von 11-cis-Retinal, all-trans-Retinal und all-trans-Retinol (Vitamin A) .

Rezeptorpotenzial

cGMP

CNG-Kanäle

depolarisiert

Dunkeln nichtselektive Kationenkanäle

Licht

hyperpolarisiert

Signalkaskade

Rhodopsin Transducin Phosphodiesterase

Retinal

11-cis-

all-trans-Form

Phototransduktion. Die Phototransduktion wird durch eine G-Protein-gekoppelte Kaskade vermittelt, an deren Ende der intrazelluläre Botenstoff cGMP abgebaut wird (* aktivierte Form). ABB. 29.14

Transducin α

α α

βγ

Phosphodiesterase β

α γ

α

γ

γ

MERKE Stäbchen

Zapfen

im Dunkeln depolarisiert

Signalamplifikation

150 Transducinmoleküle

150

PDE-Moleküle

Abschaltung der Phototransduktion

• Phosphorylierung des Rezeptors: Das Rhodopsin wird durch die Rhodopsin-Kinase am C-Terminus an mehreren Serinresten phosphoryliert. Das Protein Arrestin bindet an das phosphorylierte Rhodopsin und „versiegelt“ es, damit keine weiteren Transducinmoleküle mehr aktiviert werden können (analog zur Wirkung des verwandten β-Arrestins am β-adrenergen Rezeptor).

• Abschalten des Transducins: Die GTPase-Aktivität des GTP-GαT hydrolysiert das gebundene GTP zu GDP und Phosphat. GDP-GαT verbindet sich mit der βγ-Untereinheit zu Transducin, das für einen neuen Zyklus zur Verfügung steht, und stößt dabei die γ-Untereinheit der PDE wieder ab. Die intrinsische GTPase-Aktivität des GTP-GαT ist allerdings sehr niedrig und wird durch den photorezeptorspezifischen RGS9 (regulator of G-protein signalling) erhöht, der zur Familie der GAP (GTPase activating proteins) gehört. Regeneration des Rhodopsins all-trans cis all-trans

all-trans

all-trans

cis cis

c i s cis

Klinik Netzhauterkrankungen und Nachtblindheit

cis

c i s

Adaptation

Calciumbindungsproteine GCAP

Recoverin

Wechselseitige Kontrolle des cGMP-Zyklus und des Calciumzyklus. Die Botenstoffe cGMP und Calcium durchlaufen Zyklen, die über den Komplex aus Guanylylcyclase und GCAP gekoppelt sind. Hält cGMP die CNG-Kanäle geöffnet, bleibt die Calciumkonzentration hoch. Wird bei Belichtung cGMP abgebaut, sinkt die Calciumkonzentration, und GCAP aktiviert die Guanylylcyclase, die wieder cGMP synthetisiert. ABB. 29.15

Farbwahrnehmung

cis Zapfenopsine

(Blau-Opsin), (Grün-Opsin)

(Rot-Opsin).

Klinik Farbsinnstörungen

X-Chromosom

29.5.2 Geschmack Grundlagen

Geschmacksqualitäten Süß Umami

Bitter sauer

Salzig

Geschmackssinneszellen Geschmacksknospe Geschmackspapillen

Geschmackssinneszellen und gustatorische Transduktion . a) Geschmacksknospen enthalten Stützzellen, Basalzellen und Geschmackssinneszellen. Diese bilden Synapsen mit afferenten Nervenfasern aus. b) Für verschiedene Geschmacksqualitäten gibt es unterschiedliche Transduktionsmechanismen. ABB. 29.16

Chemotransduktion

Natriumkanäle

Protonen +

Ionenkanälen

• Hemmung von Kaliumkanälen, durch die die Geschmackssinneszellen hyperpolarisiert würden • Aktivierung von Natriumkanälen oder nichtselektiven Kationenkanälen, die die Zellen depolarisieren.

G-Protein-gekoppelten Mechanismus Dimere heptahelikalen

β

Rezeptoren

β 2

3

2 +

MERKE Geschmackssinneszellen

ionotrop

metabotrop

29.5.3 Geruch Grundlagen

Riechschleimhaut und Riechsinneszellen Riechschleimhaut 2

Riechsinneszellen

Zilien

μ

Riechsinneszellen und olfaktorische Transduktion . a) Riechsinneszellen senden einen Dendriten zur Oberfläche des Epithels, wo sich viele Zilien ausbilden. In den Zilien findet die olfaktorische Transduktion statt. b) Durch Bindung des Duftstoffs wird eine G-Protein-gekoppelte Enzymkaskade ausgelöst, an deren Ende CNG-Kanäle und Chloridkanäle aktiviert werden. Die Ionenströme durch diese Kanäle depolarisieren die Zelle. Ca 2+ -vermittelte Rückkopplungsmechanismen (violett) schalten die Kaskade ab und die Zelle adaptiert. OR = olfaktorischer Rezeptor, G olf = G-Protein, AC = Adenylylcyclase, CaM = Calmodulin, PDE = Phosphodiesterase. ABB. 29.17

Chemotransduktion Duftstoffrezeptoren

(partielle Anosmie) G-Proteingekoppelte

Kaskade G-Protein G o l f α

βγ α

o l f

Adenylylcyclase

CNG-Kanäle

calciumaktivierte

Chloridkänale

Adaptation

durch

Calcium Calmodulin

MERKE Duftstoffrezeptoren

Schon gewusst Jacobson-Organ

vomeronasale

Organ

(VNO)

Z U S A M M E N FA S S U N G Zellen und Stoffwechsel des Nervensystems Nervenzellen

Gliazellen

Glucose Blut-Hirn-Schranke

Liquor cerebrospinalis

Neuronale Erregung

Ionenkanäle

Selektivitätsfilter

verschiedene

Konformationszustände

Natrium-

Kaliumkanäle

Spannungsaktivierte Ionenkanäle

Calciumkanäle

Kanalfamilie

Das Aktionspotenzial

Alles-oder-nichts-Gesetz Depolarisation Repolarisation

saltatorische

Synaptische Übertragung Synapsen elektrischen chemischen

ionotropen metabotropen

Neurotransmitter und ihre Rezeptoren

Sinneswahrnehmung

033

Fragen 1. Wie entsteht das Ruhemembranpotenzial? 2. Wie entsteht das Aktionspotenzial? Wodurch werden der positivste und der negativste Spannungswert bestimmt, die während des Aktionspotenzials erreicht werden können? 3. Diskutieren Sie die Vorteile elektrischer und chemischer Synapsen. Denken Sie an Geschwindigkeit und Richtung der Übertragung sowie Vorzeichen des postsynaptischen Signals. 4. Warum werden zur Erzeugung des Aktionspotenzials hochselektive Ionenkanäle verwendet, in Sinneszellen aber meist nichtselektive Kationenkanäle? Berücksichtigen Sie in Ihrer Argumentation, dass das Nernst-Potenzial für die selektiven Natriumkanäle sehr positiv ist, das Nernst-Potenzial für die selektiven Kaliumkanäle stark negativ. Nichtselektive Kationenkanäle sind meist für Calcium permeabel. Welche Rolle spielt Calcium in Sinneszellen? 5. Gliazellen sind für die Kaliumhomöostase verantwortlich. Warum ist die Regulation der extrazellulären Kaliumkonzentration so wichtig? Denken Sie an den Zusammenhang zwischen Kaliumgradienten und Membranpotenzial. 6. Warum treten bei Männern Farbsinnstörungen viel öfter auf als bei Frauen? 7. Wie können wir mit ca. 350 verschiedenen Duftstoffrezeptortypen 10.000 verschiedene Düfte unterscheiden? Vergleichen Sie das Riechen mit dem Farbensehen. 8. Warum behebt man den Dopaminmangel bei Parkinson-Patienten nicht, indem man Dopamin verabreicht, sondern L-Dopa? Welche prinzipiellen Möglichkeiten sehen Sie, die Konzentration eines Transmitters im synaptischen Spalt zu erhöhen? Berücksichtigen Sie z.B. auch die therapeutische Wirkung von Esteraseblockern bei der Behandlung der Myasthenia gravis. 9. Begründen Sie, weshalb es bei Vitamin-A-Mangel zur Nachtblindheit kommen kann.

KAPITEL 30

Entwicklung und Altern

Praxisfall

Zur Orientierung

komplexeren

Organisationszustand

30.1 Grundlegende Prozesse der Entwicklung 30.1.1 Von der Zygote zum Embryo

ursprünglich totipotenten Zellen

ABB. 30.1

Der Lebenszyklus eines Vertebraten, hier am Beispiel der Maus gezeigt.

• Es bilden sich embryonale und extraembryonale Zellschicksale aus.

• In der Gastrulation entstehen die drei Keimblätter – Ektoderm, Mesoderm und Endoderm –, aus denen sich sukzessive die Zelltypen des reifen Organismus ableiten. • Damit geht die Ausbildung der Körperachsen einher (anterior-posterior, dorsal-ventral, rechts-links). • In der Organogenese bilden sich aus den Vorläuferzellen über komplex gesteuerte Induktionen und Interaktionen schließlich Gewebe und Organe, die dann in der Fetalperiode v.a. weiter wachsen und reifen.

totipotent pluripotenten

• Zellwachstum (Proliferation, Hypertrophie, Zellfusion, Endomitose) • Differenzierung • Apoptose • Signalaustausch zwischen Zellen und ihrer Umgebung. Zellen senden selbst Signale aus bzw. reagieren auf exogene Stimuli und erhalten über Zelladhäsionsmoleküle Informationen über ihre direkten Nachbarn oder die umgebende extrazelluläre Matrix. Die Reaktion auf solche lokalen oder über Distanz wirksamen Stimuli hängt ab von – der Kompetenz der Zelle (Rezeptorausstattung etc.) – der zelltypspezifischen Interpretation der Signale durch Aktivierung verschiedener Signalkaskaden – der Integration von möglicherweise mehrfachen Signalen, die gleichzeitig auf die Zelle einwirken. Schon gewusst Modellorganismen Xenopus laevis

Drosophila

C.

elegans

Entstehung der Zygote

• der gerichteten Wanderung und Anheftung der Spermien an die Eizelle • der biochemischen Auflösung der aus Glykoproteinen und Glykosaminoglykanen bestehenden Zona-pellucida -Hülle des Eis durch Proteasen und Glykosidasen des Akrosoms • der Fusion von Spermien- und Eizellmembran.

Wanderung der Spermien Chemotaxis Signalübertragung

olf

2 +

Bildung der Blastozyste Zygote

Furchungen M o r u l a Blastozyste

Frühe Embryonalentwicklung des Menschen. Nach Verschmelzung von Spermium und Eizelle und ersten Teilungen entstehen Morula und Blastozyste (a) , die sich in der Uterusschleimhaut implantiert (b) . Aus der inneren Zellmasse entstehen der Epiblast und daraus während der Gastrulation Mesoderm und embryonales Endoderm (c) . ABB. 30.2

• der inneren Zellmasse • dem äußeren Trophektoderm , aus dem extraembryonale Strukturen wie z.B. Teile der Plazenta entstehen.

• primitives Endoderm , aus dem extraembryonale Gewebe und Membranen hervorgehen • primitives Ektoderm (Epiblast) , pluripotente Zellen, die Vorläufer aller Zellen des Embryos sind.

Gastrulation Gastrulation

Primitivstreifen Mesoderm embryonale

Endoderm

Keimblätter Organogenese

Musterbildung

MERKE

30.2 Zelluläre Grundlagen der Entwicklung 30.2.1 Hierarchie der Zellen

• So zählt nur ein sehr kleiner Teil zu den Keimzellen , deren genetisches Material im Rahmen der Reproduktion weitergegeben wird.

• Alle übrigen sind somatische Zellen , von denen wiederum nur ein kleiner Teil Stammzellcharakter aufweist, während der größte Teil als differenzierte Zellen spezifische Funktionen in den jeweiligen Geweben und Organen ausübt.

streng

kontrolliert

30.2.2 Symmetrische und asymmetrische Zellteilung

ABB. 30.3

Symmetrische und asymmetrische Zellteilung .

• Symmetrische Teilungen dienen der Zellvermehrung und Vergrößerung von Zellansammlungen und Strukturen. • Dagegen ist die asymmetrische Teilung dadurch charakterisiert, dass die beiden Tochterzellen unterschiedliche Zellschicksale oder Eigenschaften besitzen. Asymmetrie Proteinen oder RNA-Komponenten

ungleichmäßigen Verteilung von

Stammzellpopulationen

Ausrichtung der mitotischen Spindel

Stammzellnischen proliferationsaktive

Gewebe adulte Nischen

Stammzellen

Stammzellen kommen in definierten Nischen der Organe vor, wo sie für Regeneration und Funktionserhalt sorgen. Durch asymmetrische Teilung entfernt sich eine Tochterzelle aus dem Stammzellpool und steigert für eine gewisse Zeit ihre Teilungsrate (transienter Proliferationspool). Diese Zellen differenzieren sich schließlich zu Zellen der Haarwurzel oder der Darmschleimhaut. a) Haarbalg, b) Darmkrypten. ABB. 30.4

30.2.3 Stammzellen und Reprogrammierung pluripotente Vorläuferzellen

DNA-Methylierung

Chromatinmodifikation

Embryonale Stammzellen murinen embryonalen

Stammzellen

humane

embryonale

Stammzellen

β

LIF FGF2

Reprogrammierung

Reprogrammierung

Blick ins Labor Oct4

Nanog

Klf4

c-M y c

MERKE

30.3 Signalmoleküle der Embryonalentwicklung 30.3.1 Zell-Zell- und Zell-Matrix-Kommunikation Liganden

Rezeptoren

• Unter Induktion versteht man, dass Signale einer Gruppe von Zellen das Schicksal anderer benachbarter Zellen beeinflussen. • Die Kompetenz beschreibt die Fähigkeit von Zellen, auf induzierende Stimuli zu reagieren.

• Wichtige parakrine Signalmoleküle sind Liganden der FGF-, der Wnt- und der Hedgehog-Familie und die zahlreichen Mitglieder der TGF-β-Superfamilie ( ). Durch Bindung an die extrazelluläre Matrix (z.B. durch heparinbindende Proteindomänen bzw. spezielle Bindeproteine) oder Lipidmodifikation wie im Fall von Hedgehog bleibt ihre Diffusionsstrecke beschränkt, und ihre Wirkung reicht oftmals nur über wenige Zellen hinweg. • Juxtakrine Signale werden durch Ephrin-, Delta/Jagged- und membranständige Tyrosinkinaserezeptor-Liganden wie Neuregulin übertragen. Diese Liganden erfordern hierfür den direkten Kontakt der miteinander wechselwirkenden Zellen untereinander. Zelladhäsionsmoleküle Zell-MatrixVerbindungen

Kompartimente

30.3.2 Musterbildung durch Morphogengradienten Drosophila Xenopus laevis

Konzept der Morphogene

Konzentrationsgradienten Schwellenwert

unterschiedlichen

Antworten

gegenläufige Gradienten

Schema des Aufbaus eines Morphogengradienten. Je nach Signalintensität zeigen die Zielzellen eine unterschiedliche Antwort. Gelbe Kreise: Ligand, rote Halbkreise: Antagonist; die Rezeptoren sind auf der Zelloberfläche dargestellt. ABB. 30.5

• BMP (bone morphogenetic proteins, Mitglieder der TGF-β-Superfamilie) und die hemmenden Faktoren Noggin, Chordin und Follistatin. Während BMP im Ektoderm des Gastrula-Embryos die Bildung von Epidermis induzieren, muss diese Funktion blockiert werden, um eine Differenzierung in neurale Zellen zuzulassen. • Auch für die Wnt-Liganden und deren Antagonisten wie Cerberus, Dickkopf oder die sFRP (Secreted frizzled related proteins) gilt Ähnliches. In diesem Fall kann z.B. Cerberus die Induktion von Epidermis im anterioren Ektoderm durch Wnt-Proteine aufheben und für eine Ausbildung anteriorer neuraler Strukturen wie des Vorderhirns sorgen. Schon gewusst Nomenklatur

der

Gene

Drosophila

Drosophila

30.3.3 Achsen und Rechts-links-Asymmetrie

Hensen-Knoten Spemann-Organisator anterior-posteriore

dorsoventrale

Körperachse

asymmetrischem Aufbau und Lage

Zilien rotieren nach

links

gerichteter

Flüssigkeitsstrom

Festlegung der Rechts-links-Asymmetrie durch a) Zilienschlag und b) Induktion von Pitx2. ABB. 30.6

Sonic

mechanosensorische

hedgehog

(Shh)

und

Retinsäure

beladene

2 +

Zilien

Pitx2

Klinik Mutation

des

Dyneingens Kartagener-Syndrom

MERKE

Vesikel

30.4 Organogenese 30.4.1 Segmentierung metamere Gliederung Mesoderm Segmentierung Sklerotom

epitheliale Somiten

Dermomyotom

präsomitischen Mesoderm FGF8 Retinsäure

Notch- und Wnt-Signalwege

Somitogenese bei Vertebraten . a) Genexpression im präsomitischen Mesoderm (PSM). FGF8 und die vom Enzym RALDH2 (Retinaldehyd-Dehydrogenase 2) produzierte Retinsäure bilden gegenläufige Morphogengradienten. Dazwischen verlaufen Wellen der Hes1/7-Expression nach anterior. b) Die kurze Halbwertszeit von Hes1/7-mRNA und -Protein ist Grundlage eines Oszillationsmechanismus, der durch weitere Signale zwischen den Zellen synchronisiert werden kann. c) Darstellung der metameren Gliederung eines Mausembryos durch Anfärbung der jeweils posterioren Hälfte der Somiten mit dem Marker uncx4.1. ABB. 30.7

negativen

Rückkopplung

zyklisches

30.4.2 Musterbildung entlang den Körperachsen Musterbildung im Rumpf durch Hox-Gene Hox-Gene

Genexpressionsmuster

Hox-Gene und ihre Expression . a) Schematischer Aufbau der Hox-Gencluster bei Drosophila und Maus und Expressionsdomänen von anterior (A) nach posterior (P). b) Expression einzelner Hox-Gene im Mausembryo. Die Expressionsgrenze im Neuralrohr (rote Punkte) liegt immer weiter anterior verglichen mit dem Rumpf (blaue Punkte). Auch die Extremitäten zeigen eine gestufte Expression. ABB. 30.8

Hox-Code

Extremitätenentwicklung Shh (Sonic hedgehog)

Apoptose Separierung der Finger durch Apoptose des interdigitalen Gewebes

Bildung der Phalangen durch interdigitale Apoptose von Zellen. Dunkle Punkte markieren apoptotische Zellen zwischen den Fingern einer Hand und auch bereits zwischen den Phalangen (Pfeile). ABB. 30.9

30.4.3 Musterbildung im ZNS Neuralrohr gegenläufige Morphogengradienten BMP (bone morphogenic proteins) Shh

Musterbildung im Neuralrohr und differenzielle Aktivierung von Transkriptionsfaktoren. a) BMP und Shh wirken antagonistisch von dorsal bzw. ventral auf das Neuralrohr ein. b) Abhängig von Morphogengradienten (Shh und BMP) wird die Expression unterschiedlicher Transkriptionsfaktoren induziert bzw. reprimiert. ABB. 30.10

Gehirn

Laterale Inhibition Drosophila

laterale Inhibition über den Notch-Signalweg

Aktivierung von Notch

Hemmung der Delta-

Expression

Selektion von Einzelzellen mit hoher Delta-Expression äquidistant

verteilte

Laterale Inhibition und Bildung von Grenzen . a) Das vereinfachte Modell zeigt zwei gleichwertige Zellen, deren Delta- und Notch-Expression sich über die Hemmung des Transkriptionsfaktors Neurogenin gegenseitig in Schach halten. Sobald die Signalstärke in einer Zelle überwiegt, kippt das System, und nur die Delta-exprimierende Zelle wird zum Neuroblasten. b) Jedes Ungleichgewicht zwischen Delta (Dl)- und Notch (N)-Expression wird verstärkt und führt schließlich zur Bildung von Grenzen oder der Selektion einzelner Zellen in Clustern. ABB. 30.11

Grenzen induktiv

Zellschicksale

30.4.4 Muskelentwicklung Somiten myogenen bHLHTranskriptionsfaktoren MyoD und Myf5

MRFs (muscle regulatory

factors)

MEFs

(myocyte

enhancing

factors)

Dermomyotom der Somiten Shh Wnt und BMP Pax3 Lbx1

Id-Proteine

Entstehung von Muskelvorläufern aus den Somiten. Insbesondere Morphogene (Shh, Wnt, BMP) und Wachstumsfaktoren (NT-3, FGF) induzieren konzentrationsabhängig myogene Transkriptionsfaktoren in den dorsalen und lateralen Anteilen der Somiten. Dort entstehen Vorläufer der Rückenmuskulatur (epaxial) sowie der Rumpfwand- und Extremitätenmuskulatur (hypaxial). Der anteromediale Anteil der Somiten wird unter hohen Shh-Konzentrationen zum Sklerotom. ABB. 30.12

Myogenin

30.4.5 Hypoxie und Angiogenese

mesodermalen Vorläufern

( Va s k u l o g e n e s e ) (Angiogenese)

treibende Kraft ist die Hypoxie

Hypoxia

inducible

factor

(HIF)

VEGF

chemotaktisches und

proliferatives Signal

HIF als Sauerstoffsensor. Die α-Untereinheit von HIF wird durch Prolyl-Hydroxylase (PH) modifiziert. Diese enzymatische Reaktion benötigt Sauerstoff und ist daher unter Hypoxie gehemmt. HIF-α-Anreicherung erlaubt die Bildung aktiver HIF-Dimere, die an HRE-Sequenzen (Hypoxia response element) in der DNA binden und Zielgene aktivieren. Hydroxyliertes HIF-α wird dagegen vom VHL-Protein erkannt, das die Ubiquitinierung vermittelt und so den Abbau im Proteasom einleitet. GTF: generelle Transkriptionsfaktoren. ABB. 30.13

VEGF-induzierte Angiogenese. Die an der Spitze des auswachsenden Sprosses wandernde „Tip cell“ bewegt sich auf die Region der höchsten VEGF-Konzentration zu. Proliferation und Lumenbildung im Stiel („stalk cells„) sorgen für ein Nachfolgen des neuen Blutgefäßes. ABB. 30.14

• Mehrere der VEGF-Isoformen binden Heparin und können daher im Gewebe nur eingeschränkt diffundieren. Dies führt zum Aufbau eines VEGF-Gradienten , der von Filopodien der auswachsenden Endothelzellen benutzt wird, um die Richtung des Auswachsens festzulegen. • Der Delta-Notch-Signalweg stellt sicher, dass nicht alle Endothelien benachbarter Gefäße gleichzeitig aussprossen, sondern dass eine geordnete Gefäßbildung erreicht wird: – Die vorausgehende Zelle (Tip cell), die den höchsten VEGF-Konzentrationen ausgesetzt ist, exprimiert den Notch-Liganden Dll4 besonders stark. – Die nachfolgenden Zellen (stalk cells) werden durch Stimulation von deren Notch-Rezeptoren umprogrammiert, sodass sie keine Filopodien mehr ausbilden, jedoch unter VEGF-Einfluss stark proliferieren.

Wundheilung Tumoren

Regeneration

Neoangiogenese von

Klinik Therapie

von

Tumoren

• ein Abfangen von VEGF durch Gabe spezifischer monoklonaler Antikörper oder der extrazellulären Bindungsdomäne des VEGF-Rezeptors, die als lösliches Protein infundiert wird • die Gabe von selektiven Inhibitoren der VEGF-Rezeptor-Kinase.

MERKE

30.5 Reaktivierung embryonaler Prozesse Reexpression

fetaler

Gene

30.5.1 Regeneration

Kompensatorische Regeneration der Leber partieller Hepatektomie

ausgereiften

Zellen,

die

erneut

proliferieren

H G F

Ersatzgewebe vs. Regeneration

minderwertige Ersatzstrukturen

Bindegewebe

das Funktionsgewebe ersetzt

Regeneration aus Stammzellen

hämatopoetischen Stammzellen residenten Stammzellen

gewebespezifische

Stammzellen

in

entsprechenden

Nischen

Klinik onkofetale Antigene α

30.5.2 EMT und MET Epithelial-mesenchymale

Transformation

(EMT) MET

(mesenchymal-epitheliale

Transformation)

Gastrulation

Neuralleistenzellen

Verlust der Zelladhäsionsmoleküle

Reorganisation des Zytoskeletts

Regenerationsvorgängen

Wundheilung

fibrotischen Prozessen

Plastizität von Tumorzellen Metastasierung von Karzinomen

EMT, gefolgt von MET

ABB. 30.15

EMT und MET bei der Metastasierung von Tumoren .

TGF-β

Tropismus

von

Tumorzellen

verschiedener

Ursprungsgewebe

MERKE

30.6 Alterung

• Auf dem Niveau der Organe sind dies Reduktion der neurokognitiven und sensorischen Fähigkeiten, endokrine Veränderungen, reduzierte Immunabwehr, verminderte kardiovaskuläre Leistungsfähigkeit, Muskelabbau, Haut- und Bindegewebsveränderungen, Osteoporose und erhöhte Tumorinzidenz. • Auf zellulärer Ebene wird Altern meist mit dem sog. Hayflick-Limit in Verbindung gebracht. Leonard Hayflick konnte in den 60er Jahren des 20. Jahrhunderts zeigen, dass menschliche embryonale Zellen in Kultur nach ca. 50 Teilungen entweder absterben oder zumindest ihre Proliferationsfähigkeit irreversibel verlieren (Seneszenz). Es ist jedoch unwahrscheinlich, dass dies mit dem menschlichen Altern gleichzusetzen ist. Vielmehr könnte es eine Schutzfunktion vor der Tumorentstehung sein, da sich mit steigender Zahl der Zellteilungen DNA-Schäden anhäufen. • Auf molekularer Ebene unterliegen auch Makromoleküle den Alterungsprozessen. Zellen seneszenter Gewebe enthalten vermehrt veränderte Proteine (fehlgefaltet, quervernetzt, nitrosyliert, sulfoxidiert etc.) und oxidierte Lipide (Lipidperoxide). Letztere finden sich als Lipofuscin in tertiären Lysosomen, die als braunes Alterspigment in Zellen vorkommen. Das Genom weist häufig Zeichen der Instabilität auf mit strukturellen Aberrationen und vermehrten Mutationen. Auch die Verkürzung der Telomere trägt vermutlich zur Begrenzung der Teilungsfähigkeit von Zellen bei ( ). Schon gewusst

30.6.1 Molekulare Phänomene des Alterns

Akkumulation

stochastischer

Schädigung

genetische

Instabilität

Radikale

reaktive

mitochondrialen Dysfunktion

Sauerstoffspezies

mitochondrialen

Stoffwechsel

Progerie als Modell des Alterns

segmentale progeroide Syndrome

Hutchinson-Gilford-Progerie Mutation des Lamin-A-Gens

Laminopathien

Tab. 30.1 Ausgewählte erbliche Syndrome mit vorzeitiger Alterung Erkrankung

Defekt

betroffener Prozess

Genomintegrität

• Defekte der Nucleotidexzisionsreparatur • eine unzureichende Telomeraseaktivität • chromosomale Instabilität durch Defekte der Erkennung und Reparatur von Doppelstrangbrüchen oder Quervernetzungen der DNA-Stränge

• eine beeinträchtigte Rekombinationsreparatur.

erhöhte Tumorinzidenz

Mitochondriale Defekte und Altern γ

Mutationsrate

der

mitochondrialen

DNA

reaktiven Sauerstoffspezies mitochondriale Theorie des Alterns

ABB. 30.16

Reaktive Sauerstoffspezies können oxidativen Stress auf vielerlei Ebenen auslösen.

Superoxidanionen H2O

Hydroxylradikal

2

Lipidperoxidation 8-Oxo-Guanin

30.6.2 Strategien für ein langes Leben?

Kalorienrestriktion Drosophila

C. elegans

Verlängerung der mittleren und maximalen Lebenserwartung

geringere Aktivierung und IGF1-Signaltransduktion

Gene für die Langlebigkeit?

Insulin-

ABB. 30.17

Modell der Lebenserwartung in Abhängigkeit von Stoffwechselaktivität und Maintenance-Funktionen.

Postulierte Regelkreise, die eine Veränderung der Lebenserwartung in unterschiedlichen Spezies zeigten. Orange: Höhere Aktivität wirkt lebensverkürzend. Hellblau: Höhere Aktivität wirkt lebensverlängernd. ABB. 30.18

• Aktivierung des Energiestoffwechsels durch Insulin/IGF1 verursacht indirekt durch die erhöhte Stoffwechselaktivität und direkt durch die Aktivierung des Adapterproteins p66 shc einen Anstieg von ROS . Letztere können Zellschädigung verursachen, und sie können Zellen in die Apoptose treiben und so Organfunktionen beeinträchtigen. • Kalorienrestriktion dagegen induziert SIR2 in Hefe bzw. Sirt1 bei Vertebraten. Als NAD-abhängige Deacetylasen können sie Histone oder Transkriptionsfaktoren wie Fox0 deacetylieren und dadurch in ihrer Aktivität steuern. Fox0-Proteine induzieren eine Reihe von zellulären Antworten, die sowohl mit einer höheren metabolischen Stressresistenz als auch einer höheren genetischen Stabilität einhergehen. Schon gewusst Polyphenole Resveratrol

MERKE

Zusammenfassung Zelluläre Grundlagen

Stammzellen und asymmetrische Teilung

Signalprozesse

β

Mechanismen der Differenzierung

Regeneration und Plastizität

Alterung und Langlebigkeit

Fragen 1. Wie finden Spermien zu einer Eizelle? 2. Wo wird der Mechanismus der asymmetrischen Teilung eingesetzt? 3. Was sind Charakteristika von Morphogengradienten? 4. Durch welchen grundlegenden Mechanismus wird die Rechts-links-Asymmetrie des Körperbaues festgelegt? 5. Wie kann ein einzelnes Gen zyklisch exprimiert werden? 6. Was besagt der Terminus der lateralen Inhibition? 7. Welcher Mechanismus liegt dem zellulären Sauerstoffsensor zugrunde? 8. Was sind die Konsequenzen von EMT bei epithelialen Zellen? Nennen Sie physiologische und pathologische Beispiele. 9. Welche Mechanismen spielen bei vorzeitiger Alterung im Rahmen segmentaler progeroider Syndrome eine Rolle? 10. Welche Funktion besitzen Mitochondrien im Alterungsprozess?

Themen des IMPP-Gegenstandskatalogs

Quellen Abbildungen nach nach nach Abdruck mit freundlicher Genehmigung von Abdruck der Teilabbildungen b und d mit freundlicher Genehmigung von

nach

nach

nach

c

nach

nach

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nach

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Abdruck mit freundlicher Genehmigung von Abdruck mit freundlicher Genehmigung von Abdruck mit freundlicher Genehmigung von

Abdruck mit freundlicher Genehmigung von nach Abdruck mit freundlicher Genehmigung von nach Abdruck der Teilabbildungen b-d mit freundlicher Genehmigung von

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nach

nach

n a c h

nach nach

nach

n a c h

nach nach

nach

nach nach n a c h

nach

n a c h

nach nach nach nach nach nach

nach

n a c h nach nach

Abdruck mit freundlicher Genehmigung von n a c h Abdruck

der

Teilabbildungen a und b mit freundlicher Genehmigung von Abdruck der Teilabbildung c mit freundlicher Genehmigung von nach

nach

nach

Tabellen nach nach

nach nach n a c h n

a

c

h

Sachverzeichnis Hauptfundstellen sind halbfett gekennzeichnet; bei Verbindungen finden sich die chemischen Formeln auf den kursiv angegebenen Seitenzahlen. A AAA-ATPasen, AAA-Domänen, Flagellendyneine, AAAP (amino acid auxin permease)-Superfamilie, A-Antigen, , , AB0-Blutgruppe/-System, , Bestimmung, Blutgruppenantigene, Glykoproteine, O-gekoppelte, Genotypen, Glykosphingolipide, Isoagglutinine, A-Bande, Skelettmuskulatur, AB-Blutgruppe, ABC (ATP-binding cassette), , , HDL-Stoffwechsel, ABCA-1 (ATP-binding-cassette-Transporter A1), , , Cholesterinstoffwechsel, Fettsäureutilisation, Regulation, HDL-Biogenese, Leber, Lipoproteinstoffwechsel, Makrophagen, Mutation, Atherosklerose, HDL-Mangel, Hepatosplenomegalie, Neuropathie, periphere, Tangier-Krankheit, , Tumorzelllinien, ABCA-3, ABCA-4, , Mutation, Retinaerkrankungen, degenerative, Retinitis pigmentosa, ABCA-7, ABCA-12, ABCB-Familie, ABCB-1 (multidrug resistance protein, MDR1), , Medikamente, Exkretion, Tumorzellen, ABCB-2 (TAP1), ABCB-3 (TAP2), ABCB-4 (MDR3), , , Bilirubin, Exkretion, hepatische, Defekt, Lipide, Exkretion, hepatische, Mutation, Cholestase, progressive, familiäre, intrahepatische, ABCB-11 (bile salt export pump, BSEP), , Bilirubin, Exkretion, hepatische, Defekt, Gallensäuren, Sekretion, Lipide, Exkretion, hepatische, Mutation, Cholestase, progressive, familiäre, intrahepatische, Xenobiotika, Exkretion, ABCC-Familie, ABCC-1 (MRP1), , ABCC-2 (MRP2), , , , Bilirubin, Exkretion, hepatische, Lipide, Exkretion, hepatische, Medikamente, Exkretion, Mutation, Dubin-Johnson-Syndrom, Xenobiotika, Exkretion, ABCC-3 (MRP3), , , Bilirubin, Exkretion, hepatische, Lipide, Exkretion, hepatische, ABCC-4 (MRP4), Metabolyten, Export, hepatischer,

ABCC-5, Mutation, Cholestase, progressive, familiäre, intrahepatische, ABCC-7 (CFTR, cystic fibrosis transductor regulator), , , Defekt/Mutation, Mukoviszidose, , ABCC-8 (Sulfonylharnstoffrezeptor, SUR-1), , Mutation, Diabetes mellitus, neonataler, ABCC-9, ABCG-2 (breast cancer resistance protein, BCRP), , , ABCG-5, , , Bilirubin, Exkretion, hepatische, Cholesterinstoffwechsel, , , Defekt, Dünndarm, Lipide, Exkretion, hepatische, Mutation, Atherosklerose, Hypercholesterinämie, Sitosterolämie, Nahrungssterolen, Gallensäuren, Abbau, Resorption, seltene Mutationen, ABCG-8, , , Bilirubin, Exkretion, hepatische, Cholesterinstoffwechsel, , , Defekt, Dünndarm, Gallensäuren, Abbau/Resorption, Lipide, Exkretion, hepatische, Mutationen, seltene, ABC-Transporter, , , , ATPasen, Floppasen, , Lipoproteinstoffwechsel, Metaboliten, Sekretion, Superfamilie, Walker-Sequenzen, Abelson-Leukämie-Virus (Abl), Abetalipoproteinämie, Abgangsgruppe, gute, Abgangsgruppe-X Eliminierung, tetraedrischen Zwischenprodukt, , ABH-Antigene, Biosynthese, Abl, Abelson-Leukämie-Virus, A-Blutgruppe, A-Box, tRNA-Gen-Promotoren, ABP s. actinbündelnde Proteine Absorption Eisen, Kohlenhydrate, Vitamin B 12 , Abwehrschwäche, SLC11-A1, Abwehrsystem, unspezifisches, Granulozyten, neutrophile, Abzyme, künstliche Herstellung, ACAT s. Acyl-CoA-Cholesterin-Acyltransferase ACAT1-Gen, ACAT-Inhibitoren, Atherosklerose, ACBPs (Acyl-CoA-Bindungsproteine), ACE (Angiotensin-converting-Enzym), ACEH (acid cholesterylester hydrolase), , hydrolysierte, ACE-Hemmer, Transportsysteme, Hepatozyten, Acetaldehyd, Gärung, alkoholische, Acetat, , , Cholesterin-/Fettsäuresynthese, Fermentationsprodukte, Gärung, alkoholische, Acetat-CoA-Ligase (Thiokinase), Acetessigsäure s. Acetoacetat Acetoacetat, , , , , Ketonkörperbildung, Phenylalanin, Abbau, , pK a , Tyrosin, Abbau, , Acetoacetat-Decarboxylase, Ketonkörperbildung, Acetoacetyl-CoA, , , Aminosäuren, aromatische, Abbau, Cholesterin-/Fettsäuresynthese,

Ketonkörperbildung, , Mevalonat, Biosynthese, , Acetoacetyl-CoA-Thiolase, Cholesterin-/Fettsäuresynthese, Aceton, , Acetylcholin, Freisetzung, präganglionäre, Inaktivierung, Acetylcholinesterase, Insulinsekretion, Kationenkanäle, aktivierte, Wirkung, postsynaptische, Acetylcholinesterase, Acetylcholin, Inaktivierung, katalytische Konstanten, Acetylcholinrezeptoren muscarinische (mAChR), , nicotinische (nAChR), , , Mutationen, Myasthenia gravis, Acetyl-CoA, , , , , Acetylcholin, Synthese, Aminosäuren, verzweigtkettige, Abbau, , Cholesterinsynthese, , , Citratzyklus, , Fettgewebe, Fettsäuren, Degradierung, β-Oxidation, Fettsäuresynthese, , , , Ketonkörperbildung, K m -Wert, Kohlenhydratstoffwechsel, Mevalonat, Biosynthese, , , Mitochondrien, PAS-Synthese, Serotoninmetabolisierung, Synthese, Mitochondrien, Triglyceride, Anabolismus, Ubichinon-Synthese, Acetyl-CoA-Carboxylase, , Biotin, Cholesterinsynthese, Dephosphorylierung, Insulin, Fettsäuresynthese, , , Gene, Induktion, Insulin, Halbwertszeit, Insulin, Stimulation, Citrat, Triglyceride, Anabolismus, Acetyl-CoA-Synthetase, Cholesterin-/Fettsäuresynthese, N-Acetyl-D-glucosamin, , , N-Acetylglucosamine, N-Acetylglucosaminylasparagin, N-Acetylglucosaminylserin, N-Acetylglutamat, Acetylierung Histone, Kernhistone, Lysinreste, Proteine, Substratproteine, Transkriptionsfaktoren, N-Acetylmuraminsäure, , N-Acetylneuraminsäure, , Acetylphosphat, Phosphorylgruppenübertragungspotenzial, Acetylsalicylsäure (Aspirin®), COX-Hemmer, Prostaglandinsynthese, Hemmung, Acetylserotonin, Serotoninmetabolisierung, ACh-Rezeptoren s. Acetylcholinrezeptoren Achromatopsie (Farbenblindheit), Achsen, Organentwicklung, embryonale, Aciclovir (Acycloguanosin) Herpesviren, , HIV-Infektion, acid cholesterylester hydrolase s. ACEH Acinuszellen, Pankreas, Aconitase, Citratzyklus, Eisenhomöostase,

Eisenmangel, Ferritin, Isoform, Transferrinrezeptor, ACP s. Acyl-Carrier-Protein Acridinorange, Mutagenese, Acrodermatitis enteropathica SLC39-A4/Zn 2+ -Transporter, Mutation, Zinkmangel, ACTH (adrenocorticotropes Hormon, Corticotropin bzw. Adrenocorticotropin), biologische Wirksamkeit, Steroidhormonsynthese, Regulatoren, zirkadianer Zyklus, Actin, α-Actin, Defekte, Myopathien, β-Actin, , Erythrozyten, chemische Gleichgewichte, filamentöses, globuläres, Polymerisation, ATP, Lamellipodienbildung, Skelettmuskulatur, Zytoskelett, actin depolymerizing factor (ADF/Cofilin), Inhibition, Phosphorylierung, Wiederherstellung, Phosphatasen, actinbündelnde Proteine (ABP), , Thrombozyten, Actinfilamente, Abbau, Cytochalasin D/Latrunculin A, acetylierte, Chromatin-Remodellierungskomplexe, Aufbau, Erythrozyten, Laufbandmechanismus, Minus-Ende (pointed), , Plus-Ende (barbed), , polare Struktur, Stabilisierung, irreversible, Phalloidin, Treadmilling, Zytoskelett, α-Actinin, , Calciumbindung, Fokalkontakte, Skelettmuskulatur, , Actinkabel, actinmonomerbindende Proteine, Actin-mRNA, Actin-Myosin-Interaktion, Kontrolle, Muskelkontraktion, Actin-related protein, Actinzytoskelett Auf- und Abbau, GTPasen, Einfluss, Organisation, Cdc42, G-Proteine, Rac (Rac1, 2 und 3), Rho (RhoA, B und C), Regulation, Actomyosinkinetik, Muskelkontraktion, Acycloguanosin s. Aciclovir Acylaminozuckerglykane, Funktionen, Acylcarnitin, Acylcarnitin-Carnitin-Transporter, Acylcarnitin-Transferase I, Hemmung, Malonyl-CoA, Acyl-Carrier-Protein (ACP), Fettsäuresynthese, , Pantothensäure, Phosphopantethein, SH-Gruppe, , Serylreste, Acyl-CoA Bindung, Hydrolyse, Fettsäureaktivierung, β-Oxidation, , Triglyceridsynthese, , Acyl-CoA-Bindungsproteine (ACBPs),

Acyl-CoA-Cholesterin-Acyltransferase (ACAT), , , ACAT1, Makrophagen, Nebennierenrindenzellen, ACAT2, Enterozyten/Hepatozyten, Cholesterinstoffwechsel, endoplasmatisches Retikulum, Fettsäuren, Veresterung, Gallensäuren, Abbau/Resorption, Inhibitoren, Atherosklerose, Steroidhormonsynthese, Acyl-CoA-Dehydrogenase Acyl-CoA, β-Oxidation, Atmungskette, Fettsäuren, β-Oxidation, Flavoproteine, peroxisomale, Fettsäuren, Metabolisierung, Peroxisomen, Wasserstoffperoxid, Acyl-CoA-Retinol-Acyltransferase (ARAT), Acyl-CoA-Synthetase, Fettsäuren, Aktivierung, Fettsäureutilisation, Regulation, Acyl-CoA-Transporter, N-Acylderivate, Neuraminsäure, Acylfette, , Funktionen, Acylgruppenübertragungspotenzial, Coenzym A, Acyltransferasen, Triglyceridsynthese, , ADA s. Adenosin-Desaminase ADA-Mangel s. Adenosin-Desaminase-Mangel Adaptation, Photorezeptoren, Adapterfunktion, Transfer-RNA-Moleküle (tRNA), Adapterproteine (AP) Bindung, Endozytose, Rezeptor-Tyrosin-Kinasen, Signalmodule, Substratproteine, Bindung, adaptive Immunität, ADAR (Adenosin-Desaminasen für RNA), RNA-Editierung, ADCC (antikörperabhängige zellvermittelte Zytotoxizität), NK-Zellen, Addison-Syndrom, Bronzediabetes, Addition, Amine, primäre, elektrophile, C-C-Mehrfachbindungen, nucleophile, Carbonylgruppen, , , konjugierte, tetraedrisches Zwischenprodukt, Additions-Eliminierungsmechanismus (AE N ), Addukte, komplexe, Adenin (A), , DNA-Strang, Mutagenese, Nucleotide, Adeninnucleotid, Adenin-Phosphoribosyl-Transferase (APRT), Purinbasen, Wiederverwertung, , Adenohypophyse, Hormone, adenomatous polyposis coli (APC), Mutationen/Deletionen, Polyposis, familiäre, adenomatöse, Wnt-β-Catenin-Signalweg, Adenosin, , Adenosin-Desaminase (ADA), Desaminierung, Inosin, RNA-Editierung, Harnsäurebildung, , Adenosin-3ʹ, 5ʹ-monophosphat s. cAMP Adenosin-Desaminase (ADA), , , , Adenosin, Desoxyadenosin, Nahrungspurine, RNA-Editierung, Adenosin-Desaminase(ADA)-Mangel,

S-Adenosylhomocystein, Bluttransfusionen, dATP, Desoxyadenosin, Anreicherung, Desoxyribonucleosid-5ʹ-triphosphat-(dNTP-)Synthese, Blockade, Gentherapie, Immunschwäche, Knochenmarktransplantation, SCID, Adenosindiphosphat s. ADP Adenosinmonophosphat s. AMP Adenosinreste, Desaminierung, selektive, Adenosinrezeptoren, G-Protein-gekoppelte, Adenosintriphosphat s. ATP S-Adenosylhomocystein, ADA-Mangel, Histamin, Biosynthese/Metabolisierung, S-Adenosylmethionin, , , Catecholamine, Biosynthese, Histamin, Biosynthese/Metabolisierung, Adenoviren, Integrine, Vektoren, In-vivo-Gentransfer, Adenylatcyclase, , , ACTH, Aktivierung, Vasopressin, Freisetzung, cAMP-Syntheserate, G-Proteine, Signalgebung, Insulinsekretion, Adenylatkinase, Nucleoside/Nucleotide, Phosphorylierung, Adenylcyclase, olfaktorische Transduktion, Adenylosuccinase, Purinnucleotidzyklus, Adenylosuccinat, Purinbiosynthese, , , Adenylosuccinat-Lyase AMP, Synthese, , Purinbiosynthese, Adenylosuccinat-Synthetase AMP, Synthese, , Purinbiosynthese, Regulation, , ADF (actin depolymerizing factor, Cofilin), Inhibition, Phosphorylierung, Wiederherstellung, Phosphatasen, ADH (antidiuretisches Hormon, Adiuretin, Vasopressin), , , biologische Wirksamkeit, blutdrucksteigernder Effekt, Freisetzung, Adenylcyclase, Aktivierung, Regulation, G-Protein-gekoppelte Rezeptoren, Agonisten, Osmorezeptoren, Prozessierung, Sekretion, Osmoregulation, V 2 -Rezeptoren, Vasokonstriktion, Wasserhaushalt, Wasserrückresorption, renale, Adhäsion(en) fokale, Immunzellen, Zellinteraktionsmoleküle, Adhäsionskontakte, fibrilläre, Adhäsionsmoleküle calciumabhängige, Leukozyten-Endothel-Interaktionen, Adipogenese, Regulation, Adiponektin, AMPK-Aktivatoren, Adipophilin, Adipositas, abdominelle, androide, , Body-Mass-Index (BMI), Diabetes mellitus, Energiebilanz, gestörte, Essstörungen, GH-Sekretion, Hemmung, gynoide, , Insulinrezeptor,

kardiovaskuläre Erkrankungen, Karzinome, Leptin, , Leptindefizienz, Leptinrezeptor, Melanocortin-4-Rezeptor, Mutationen, monogenetisch verursachte, Prävalenz, Proconvertase, Proopiomelanocortin (POMC), Reduktionsdiät, Stress, Triglyceride, Adipozyten, Differenzierung, Triglyceride, Speicherung/Entleerung, Triglyceridstoffwechsel, , Adipozytenentwicklung (Adipogenese), PPARγ, Adipozyten-Triacylglycerinlipase (ATGL) Triglyceride, Abbau, Katabolismus, Adipozyten-Triglycerid-Lipase, Insulin, Adipozytokine, Leptin, Adiuretin s. ADH Adjuvanzien, Antikörper, polyklonale, Gewinnung, A-DNA, ADP (Adenosindiphosphat), , , , Aminosäureabbau, Atmung, Regulation, ATP-Regeneration, Hydrolyse, Phosphorylierung, ATP, Thrombozytenaggregation, ADP-ATP-Translokator, Tom70, ADP-haltiges G-Actin, ADP-ribosylation factor (ARF), MDM2-p53-System, Regulator, Ubiquitin-Ligase, Hemmung, ADP-Ribosylierung Glykolyse, Histone, posttranslationale, NAD + , ADP-Ribosyl-Transferase, Choleratoxin, adrenale Hyperplasie, lipoide, kongenitale, adrenale Steroidhormone, , adrenaler Syntheseweg, Testosteron, Adrenalin, , , , , , , , , , , , Abbau, Methoxy-4-Hydroxymandelsäure (Vanillinmandelsäure), Biosynthese, , C 1 -Einheiten, Catecholamine, Synthese, , Fettsäuresynthese, G-Proteine, heterotrimere, Herzmuskelkontraktion, Kohlenhydratstoffwechsel, Prolaktin-Sekretion, Signalmoleküle, Signalübertragung, Transmitter, modulatorische, im Urin, Phäochromozytom, Wirkung, postsynaptische, adrenerge Rezeptoren, , α-adrenerge Rezeptoren, β-adrenerge Rezeptoren, , Agonisten/Antagonisten, Mechanismen und Funktionen, Subtypen, adrenocorticotrope Achse, adrenocorticotropes Hormon s. ACTH Adrenocorticotropin s. ACTH adrenogenitales Syndrom (AGS), Adrenoleukodystrophie, , , neonatale, peroxisomale Erkrankungen, X-chromosomale,

Adressierung, Proteine, neu synthetisierte, advanced glycosylation end-products (AGEs), , AE1 (SLC4-A1), AE2 (SLC4-A2), AE3 (SLC4-A3), Belegzellen, Magen, AE N (Additions-Eliminierungsmechanismus), Äquivalenzpunkt, Titrationskuve, Aequorin, aerobe Glykolyse, AF-1-Transaktivierungsdomäne, ligandenunabhängige, Hormonrezeptoren, intrazelluläre, Affinität Immunglobuline, Rezeptoren, signalauslösende Moleküle, Affinitätschromatographie, Proteine, affinitätsgereinigtes Antikörper-präparat, Aflatoxin B 1 Leberkarzinom, Mutagenese, Aflatoxine, Funktionen, A-Form, DNA-Doppelhelix, AFP (α-Fetoprotein), , Agammaglobulinämie, X-gekoppelte, AGEs (advanced glycosylation end-products), , Aggrecan, Knorpel, Aggregate, supramolekulare, Aggregation Cholesterin, Palmitinsäure, Aggresomen, Proteinfaltung(skrankheiten), Aglykon, Agonisten Rezeptoren, adrenerge, Agouti-related peptide s. AGRP Agranulozytose, kongenitale, AGRP (Agouti-related-peptide), Appetitstimulation, Ahornsirupkrankheit, α-Ketosäure-Dehydrogenase, Defekt, , Ah-Rezeptor (aryl hydrocarbon receptor), AID (activation-induced deaminase), Hypermutation, somatische, , AID-Enzyme, Immunglobulin-Gene, Klassenwechsel, AIDS (acquired immunodeficiency syndrome), , Rev-Protein, AIF (apoptosis-inducing factor), AKAP (A-kinase-anchoring protein), , A-Kette, Insulin, A-kinase-anchoring protein s. AKAP Akromegalie GH-Überschuss, IGF1, Akrosom, Aktionspotential, Nervenzellen, , Depolarisation/Repolarisation, Gifte, Lokalanästhetika, Overshoot, Refraktärphase, Aktivatoren, transkriptionelle, Genaktivierung, Aktivator-Protein-1 (AP-1), aktiver Transport, aktives Zentrum, Enzyme, Wasserausschluss, aktivierte Zucker, Aktivierung externe, Caspasen, interne, Caspasen, Ionenkanäle, spannungsaktivierte, Aktivierungsdomäne Genfamilie, glutamin- oder prolinreiche, Transkriptionsfaktoren, Hormonrezeptoren, intrazelluläre, saure, Transkriptionsfaktoren,

Aktivierungsenergie/-enthalpie ∆G, , Aktivierungsloop, Tyrosin-Kinasen, zytoplasmatische, Aktivitätsumsatz, Akute-Phase-Proteine, Entstehung, Entzündung, Hämopexin, Haptoglobin, Immunsystem, angeborenes, Akute-Phase-Reaktion (APR), Entzündung, Gerinnungs-/Komplementfaktoren, Reaktanten, negative, Akzeleratoren, Bilirubin, unkonjugiertes, Akzeptor, Wasserstoffbrücken-bindung, Akzeptorende, Transfer-RNA-Moleküle (tRNA), δ-ALA-Dehydratase-Mangel, Alaktasie (Lactasemangel), D-Alanin, Alanin, , , , , , β-Alanin, , , , Aminosäureabbau, Biosynthese, , isoelektrischer Punkt (IEP), L-Alanin, Protolysegleichgewicht, Pyrimidinabbau, , Titrationskurve, Alanin-Aminotransferase (ALT/GPT), Myokardischämie, Alarmcytokine, Akute-Phase-Reaktion, δ-ALA-Synthase (δ-ALA-S1/S2), Hämbiosynthese, Albinismus, Tyrosin-3-Monooxygenase, Defekt, Albumin, , Endozytose, Lipidtransport, interzellulärer, Normalbereich/Funktion, Plasmaproteine, Serumeiweißelektrophorese, Albuminbindung, Testosteron, Aldehydabspaltung, CYP-katalysierte Reaktionen, Aldehyd-Dehydrogenase, Adrenalin, Abbau, Catecholamine, Abbau, Metabolisierung, Histamin, Biosynthese/Metabolisierung, Serotonin, Metabolisierung, Aldehyde, Carbonylgruppe, Aldehyd-Oxidase, Molybdän als Cofaktor, Aldohexose, Fischer-Projektionen, Vorkommen/Bedeutung, Aldolase Glykolyse, , Substratwirkungsbereich, Aldolase B, Glykolyse, Aldolasereaktion, Aldolkondensation, basenkatalysierte, , Aldopentose, Vorkommen/Bedeutung, Aldosen, , Aldose-Reduktase NADPH-abhängige, Diabetes mellitus, Polyol (Sorbitolweg), Aldosteron, , , Biosynthese, 21-Hydroxylase-Gen, Citratzyklus, Aktivierung, Halbwertszeit, Kaliumsekretion im Urin, Metabolismus, , Mineralocorticoidrezeptor, Na + -Export, Na + -K + -ATPase, Signalmoleküle, Synthese,

aus Cholesterin, Tubulusepithel, Niere, Wasserstrom, parazellulärer, Wirkung, Aldosteron-18-Glucuronid, Urin, Aldosteron-Synthase, mitochondriale, Aldotetrose, Vorkommen/Bedeutung, Aldotriose, Vorkommen/Bedeutung, aliphatische Aminosäuren, aliphatische Verbindungen, Hydroxylierung, CYP-katalysierte Reaktionen, alkalische Phosphatase, Zink, Alkalose, , 3-Bisphosphoglycerat-Spiegel, Veränderungen, , metabolische, Erbrechen, Lungenentzündung, respiratorische, Hyperventilation, Alkapton, Alkaptonurie, Homogentisat-Oxygenase, Defekt, Alkohol (Ethanol) Abbau, kalorisches Äquivalent, respiratorischer Quotient, Bruttoenergie, Energie, metabolisierbare, Intoleranz, Verträglichkeit, Alkoholabusus CDT (carbodefizientes Transferrin), chronischer, Zinkmangel, Alkoholdehydrogenase (ADH), , ADH 2, Chemosensitivität, Ethanol, Oxidation, Gärung, alkoholische, Leber, Methanolvergiftungen, Substratspezifität, Zink als Cofaktor, , , alkoholische Gärung, Alkylacylglycerophospholipide, , Alkylgruppen, Addition, Mutagenese, alkylierende Agenzien, Mutagenese, Alkylierung, Alkylsulfate, Mutagenese, Allergien/allergische Reaktionen, Leukotriene, vom Soforttyp, Alles-oder-nichts-Gesetz, Aktionspotential, Nervenzellen, Allopurinol, , Gicht, Xanthin-Oxidase, Hemmstoff, Allosterie, , Enzymregulation, Hämoglobin, Sauerstoffbindung, allosterische Effektoren, Wirkungsmodi, allosterische Enzyme, allosterische Hemmung, Enzymreaktionen, allosterische Regulation Aspartat-Transcarbamoylase (ATC), , Enzyme, Kohlenhydratstoffwechsel, Pyrimidinbiosynthese, allosterischer Regulator, Bindungsdomäne, Spleißen, alternatives, allosterisches Protein, Hämoglobin, Alloxanthin, , all-trans-Retinal, , , all-trans-Retinol (Vitamin A), , , , all-trans-Retinol-Dehydrogenase (RDH), all-trans-Retinsäure, , all-trans-Retinylester, Allysin, Alopezie Biotinmangel, Zinkmangel, Alport-Syndrom, Alprenolol,

ALS s. Lateralsklerose, amyotrophe Alter(n)/Alterung, Deacetylasen, NAD-abhängige, DNA, mitochondriale, Fox-0-Proteine, genetische Instabilität, Genomintegrität, Hayflick-Limit, Hydroxylradikal, IGF 1, Insulin, Kalorienrestriktion, Lamin-A-Mutationen, Lipidperoxidation, mitochondriale Defekte, mitochondriale Dysfunktion, mitochondriale Theorie, molekulare Ebene, molekulare Phänomene, NAD(P)H-Oxidasen, oxidativer Stress, 8-Oxo-Guanin, Radikale, Sauerstoffspezies, reaktive (ROS), SIR2/Sirt1 (Sirtuine), stochastische Schädigung, Akkumulation, Superoxidanionen, Tumorinzidenz, vorzeitiges, Werner-Syndrom, Xanthin-Oxidase, von Zellen und Individuen, Telomerverkürzungen, Alterspigment, Lipofuscin, Alveolarmakrophagen, Alzheimer-Demenz Aggresomen, Amyloid-β-Peptid, ApoE, Polymorphismen, , Amadori-Umlagerung, Diabetes mellitus, Amanita phalloides , α-Amanitin biologische Wirksamkeit, RNA-Polymerasen, eukaryontische, Initiation, Ambiquität, Hexokinase, Ameisensäure Dissoziationskonstante, pK S -Wert, Amenorrhö, Hyperprolaktinämie, Ames-Test, mutagene Substanz, Amidebene, Peptidbindungen, Amidgruppe, amiloridhemmbare Natriumkanäle, Amine, Aminosäuren, Kohlenstoffgerüst, Abbau, Verdauung, biogene– 39 , , , , , Abbau, Monoamin-Oxidasen (MAO), Bedeutung, Bildung, Signalübertragung, Synthese, Pyridoxalphosphat, Transmitter, modulatorische, primäre, Addition, Aminierung, Monosaccharide, Aminiosäurestoffwechsel, Pyridoxalphosphat, 2-Amino-4-Hydroxy-6-methyl-Pteridin, Aminoacyladenylat, Aminoacylierung Aminosäuren, , Fehlerrate, Aminoacyl-tRNA, , Proteinbiosynthese, Aminoacyl-tRNA-Bindung Proteinbiosynthese, Elongation, Ribosomen,

Aminoacyl-tRNA-Synthetasen, Aminosäuren, Aktivierung, Hydrolaseaktivität, 3ʹ-Aminoacyl-Verbindung, Aminobenzoesäure 4-Aminobenzoesäure, p-Aminobenzoesäure, , , , Tetrahydrofolat, Aufbau, 4-Aminobenzolsulfonamid, γ-Aminobuttersäure (GABA), , , Appetitstimulation, Chloridkanäle, Aktivierung, Decarboxylierung, Glutamat, Pyridoxalphosphat, Rezeptoren, G-Protein-gekoppelter, Signalübertragung, Synthese, , Wirkung, postsynaptische, γ-Aminobuttersäuretransporter (GAT, SLC6-A1), Aminogruppen Aminosäuren, , nucleophile Substitution, bimolekulare, Säure-Base-Reaktionen, Stoffwechsel, Übertragung, Aminosäuren, , β-Aminoisobutyrat, Pyrimidinabbau, , Aminoisopropanol, α-Amino-β-ketoadipinat, Hämbiosynthese, δ-Aminolävulinat (δ-ALA) Hämbiosynthese, Synthese, Mitochondrien, Vitamin B 6 , δ-Aminolävulinat-Synthase, Hämbiosynthese, Aminopeptidasen, Mangan als Cofaktor, 2-Aminopropansäure, Aminopterin, Antikörper, monoklonale, Produktion, Aminosäureabbau, C 3 -Familie, C 4 -Familie, , Dehydratasen, Dehydrogenasen, Desaminierung, nichtdehydrierende, oxidative, α, β-Eliminierungsreaktion, Glutamat, Glutamat-Aspartat-Aminotransferase, Glutamat-Dehydrogenase, Ketonkörperstoffwechsel, Kohlenstoffgerüst, Abbau, Muskel, Pyridoxalphosphat, Transaminasen, Transaminierung, Aminosäureaufnahme Insulin, zelluläre, Insulinsekretion, Aminosäurebiosynthese, C 1 -Einheiten, folatgebundene, , Citratzyklus, Glykolyse, körpereigene, Pentosephosphatweg, L-Aminosäure-Decarboxylase aromatische, Histamin, Biosynthese/Metabolisierung, Serotoninmetabolisierung, Aminosäuren, , β-Aminosäuren, Aktivierung, Aminoacyl-tRNA-Synthetasen, aliphatische, , , Aminoacylierung, , Fehlerrate, Aminogruppen, , Übertragung, ,

Ampholyten, anionische, Na + -Cotransporter, aromatische, , Abbau, Catecholamine, Extinktion, Lambert-Beer-Gesetz, Extinktions-/Absorptionsspektren, Fluoreszenz, Spektralphotometrie, Ultraviolettabsorption, Verdauung, Biotin, Botenstoffe, C α -Kette, Carboxylgruppe, , chemische Eigenschaften, chirale/chirales Zentrum, , chromatographische Methoden, C-Terminus, Decarboxylierung, , , , Aminosäuren, Verdauung, Derivate, Signalmoleküle, Diffusion, erleichterte, D-Konfiguration, , Dünnschichtchromatographie, Enantiomere, , Entropie, essenzielle, Ernährung, Fermentation, Kolon, feste/stationäre Phase, Fischer-Projektion, flüssige/mobile Phase, geladene, GH-Sekretion fördernde, glucogene, H + -Cotransporter, Helixbildung, HLA-DP, HLA-DQ, HLA-DR, HLA-Klasse-I/II-Moleküle, HPLC-Technik, hydrophile, , , , hydrophobe, , , , , , Insulinsekretion, Intermediate, isoelektrischer Punkt (IEP), ketogene, Kohlenstoffgerüst, kovalente Verknüpfung, künstlich hergestellte, L-α-Aminosäuren, , L-Konfiguration, , Löslichkeit in Wasser, Modifikation, Phosphorylierungen, Proteine, modifizierte, Kollagen, Monokohlenstoffeinheiten, Stoffwechsel, in der Nahrung, neutrale, , Na + -Cotransporter, , Nomenklatur, stereochemische, N-Terminus, Peptidbindung, , , Peptide, Konformation, , polare, positiv geladene, Proteine, mitochondriale, proteinogene, , Hydropathieindex, pK a -Wert, Proteolysegleichgewicht, Pufferwirkung, Henderson-Hasselbalch-Gleichung, Raumstruktur, Resorption, Transporter, Säure-Base-Eigenschaften,

Seitenketten, , Orientierungen, energieminimierte, Sequenzen, orthologe/paraloge, Rhodopsin, spezifischer Rest, Stereochemie, Stickstoff, Herkunft, Stoffwechsel, hepatischer, Intermediate, und Ketonkörperstoffwechsel, Verknüpfung, Mitochondrien, , Stoffwechseldefekte, genetisch bedingte, Struktur, Transaminierung, unipolare, Van-der-Waals-Oberflächen, Van-der-Waals-Radien, Verteilungschromatographie, verzweigtkettige, Abbau, , Wechselwirkungen, stabilisierende, Zwitterion, Aminosäure-Nα + -Symport, Aminosäureoxidasen, Flavoproteine, aminosäurereiche Nahrung, Glucagonfreisetzung, Aminosäuretransferasen, Pyridoxalphosphat, Aminosäuretransport Glutathion (GSH), , osmotische Gradienten, Aminosäuretransporter, , , Stimulation, Insulin, α-Aminostickstoff, Aspartat, Aminozucker, , Ammoniak Ausscheidung, Darm/Niere, Carbamoylphosphat-Synthetase I, Stickstoffdonor, Entgiftung, Harnstoffzyklus, , Leber, Freisetzung, Glutaminasereaktion, Hyperammonämie, neurotoxische Wirkung, Pyrimidinabbau, Wege im Organismus, Ammoniakintoxikation, kongenitale, Carbamoylphosphat-Synthetase, Defekt, Ammonium(ionen) Dissoziationskonstante, pK S -Wert, Titrationskurven, Amnioblast, Amnionhöhle, Amoxicillin, Helicobacter-pylori -Eradikationstherapie, AMP (Adenosinmonophosphat), , , , Antikörper, monoklonale, Produktion, Bildung, Purinbiosynthese, , Fettsäurestoffwechsel, Regulation, Hydrolyse, Purinbiosynthese, , Purinnucleotidzyklus, Synthese, Adenylosuccinat-Lyase, , Adenylosuccinat-Synthetase, , AMPA (α-Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolproprionat), AMPA-Rezeptoren, , AMP-Desaminase-I-Mangel, AMP-Desaminase (5ʹ-AMP-Aminohydrolase) Purinnucleotide, Umwandlung, Purinnucleotidzyklus, amphibole Natur, Citratzyklus, amphipathische Apolipoproteine, amphipathische Helix, Proteine, amphipathische Moleküle, amphiphile Detergenzien, Membranproteine, Solubilisierung, amphiphiler Charakter, Apolipoproteine, Ampholyten

Aminosäuren, Wasser, AMP-Kinase (AMPK), , Aktivatoren, anabole Stoffwechselwege, Fettsäurestoffwechsel, Regulation, , katabole Stoffwechselwege, Triglyceridstoffwechsel, Untereinheiten, Amplifikation, Signal, Second messenger, Amygdalin, α-Amylase, Immungoldmarkierung, Pankreas(saft), , Speichel, Amylin, Appetitunterdrückung, Amyloid-β-Peptid, Alheimer-Krankheit, Amylopectin, , (α-)Amylose, , , Amylo-1, 4->1, 6-Transglucosylase, Anabolismus (Aufbaustoffwechsel), , AMP-Kinase (AMPK), Triglyceridstoffwechsel, Anämie, , Eisenmangel, hämolytische, , Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase, Defekt, Vitamin-E-Mangel, hypochrome, Bleivergiftungen, chronische, makrozytäre, hyperchrome, Cobalaminmangel, megaloblastäre, Folatcofaktorenmangel, Folsäuremangel, SLC19-A2, Mutation, Vitamin-B 12 -Mangel, perniziöse, Autoimmunerkrankung, Vitamin-B 12 -Mangel, renale, anaerobe Glykolyse, Reaktionen, anaerober Abbau, Kohlenhydrate, Ananasdiät, Anandamid (Arachidonylethanolamid), Appetitstimulation, Anaphase, Mitose, , Anaphylatoxine, , anaplerotische Reaktionen Citratzyklus, Kompartimentierung, Andersen-Krankheit, Andockmodule/-stelle DNA-Replikation, Proteindomänen, Androgene adrenale im Alter, bei der Frau, beim Mann, Nebennierenrinde, , , Ovar, Produktion, LH, Rezeptoren, Sexualhormone, Androgenrezeptor(en), , Testosteron, androide Adipositas, , Androstanrezeptor (CAR), Detoxifizierung, Androstendiol, Sexualhormone, Synthese, Androstendion, , Granulosazelle, Sexualhormone, Synthese, Zona reticularis, Anergie, B-/T-Zellen, Anfangsreaktionsgeschwindigkeit (V 0 ) maximale (V max ), Enzym-Substrat-Komplex, Michaelis-Menten-Gleichung, angeborene Immunität, Angelman-Syndrom, GABR-B3, Mutation,

Angiogenese, Delta-Notch-Signalweg, , Hemmstoffe, Krebstherapie, hypoxieinduzierter Faktor (HIF-1), Regeneration, Tumoren, VEGF-induzierte, Wundheilung, Zelle, nachfolgende (stalk cell), vorausgehende (tip cell), Angiokeratoma corporis diffusum, β-Galaktosidase, Defekt, Angiopoetine (Tie), Angiostatin, Angiotensin-II-Rezeptor AT 1 , Angiotensin I, Angiotensin II, Aldosteronsynthese, Angiotensin-converting-Enzym (ACE), Angiotensinogen, Angst Cortisolkonzentration, freie, SLC6-A4, Mutation, Anionenaustauscher (AE1) Erythrozyten, SLC26, Anionenaustauscherharze, Cholesterinkonzentration im Blut, Anionentransporter, organischer, polyspezifischer, Medikamente, Ankerkollagene, Ankerreste, HLA-Polymorphismus, Ankyrin, Mutation, Sphärozytose, hereditäre, Anomalie des Wassers, Anomere/Anomerie, Monosaccharide, anorganische Cofaktoren, Anosmie, partielle, ANP (atriales natriuretisches Peptid), , Arteriolen, Muskelzellen, glatte, Relaxation, Sekretion, Synthese, Vorhof, rechter, Wasser-/Salzausscheidung, vermehrte, Antagonisten adrenerge Rezeptoren, Hormonrezeptoren, Rezeptoren, β 1 -Rezeptoren, Anthracen, Anti-Akute-Phase-Proteine, anti-apoptotische Unterfamilie, Bcl-Protein-Familie, antiatherogene Funktion, HDL, antibakterielle Therapie, Topoisomerase-Inhibitoren, Antibiotika gentechnische Arzneimittel, rRNA, Bindung, Selektion, DNA-Klonierung, Translation, Hemmung, Anti-CD16-TE, Granulozytenmarker, Antichymotrypsin, Normalbereich/Funktion, Anticodon, , tRNA, Antidepressiva Adipositas, SERT-Transporter, Hemmstoffe, Antidiabetika, Adipositas, Antidiabetika, orale, Diabetes mellitus, Typ 2, Anti-D-Immunglobulin/-Prophylaxe, Rhesus-Inkompatibilität, antidiuretisches Hormon s. ADH Antifolate, Antigen-Antikörper-Komplexe, Komplementaktivierung, Antigenbindungsstelle IgG, T-Zell-Rezeptoren, Antigene, antigene Determinante, Epitop, Erythrozytenmembran, Nachweis, Sandwich-ELISA, onkofetale,

Opsonierung, tumorassoziierte, Antigenerkennung B-Lymphozyten, HLA-Komplex, T-Lymphozyten, Antigenpräsentation, antigenpräsentierende Zellen (APC), , Antigenrezeptoren, , Antigenspezifität, Antikörper, antiinflammatorische Wirkung, Lipoxine, Antikörper s.a. Immunglobuline Affinitätsreifung, Antigenspezifität, Aufbau, Blutgruppen, CDR (komplementaritätsdeterminierende Regionen), , Effektorfunktionen, ELISA, Epitope, Fc-Rezeptoren, Erkennung, Framework-Regionen, Funktion, Gerüst-Regionen, HER2, humanisierte, Immunität, adaptive, Immunpräzipitation, irreguläre, Isoagglutinine, Isotypen, katalytisch aktive, künstliche Herstellung, Klassen, Klassenwechsel, monoklonale, , B-Zell-spezifische, gentechnische Arzneimittel, Gewinnung/Produktion, B-Zell-Hybridome, Mutation, somatische, Nachweis, , Neutralisation, Opsonierung, polyklonale, reguläre, Reinigung, Repertoire, Selektion, Serumelektrophorese, Struktur, Suchtest, variable Domänen, Vielfalt, Entstehung, antikörperabhängige zellvermittelte Zytotoxizität (ADCC), NK-Zellen, Antimetaboliten, , , antimitogene Effekte, Methoxyöstradol, antimitotische Signalgebung, TGF-β, Antimycin A, Atmungskette, Hemmstoffe, Antioxidanzien, Ascorbinsäure, Bilirubin, Glutathion, Harnsäure, Vitamin C, , Vitamin E/Tocopherole, , , Anti-Peptid-Antikörper, Proteine, synthetische, Antiport, Antiporter, , Antipsychotika Adipositas, Synapsen, serotoninerge, Anti-RhD-Immunglobulin, Antisense-RNA, Tumoren, Antithrombin III (AT III) Gerinnungshemmung,

Hämostase, Normalbereich/Funktion, Antithrombinmangel, Thrombophilie, α 1 -Antitrypsin, , Normalbereich/Funktion, PiZ-Variante, PiZZ-Phänotyp, Proteinasehemmer, α 1 -Antitrypsin-Mangel, Gendefekte, Leberzirrhose, Lungenemphysem, Proteinfaltungskrankheiten, Proteinfehlfaltung, AP-1, Endozytose, rezeptorvermittelte, TCR-Signal, Weiterleitung, AP-2, Endozytose, rezeptorvermittelte, AP (Adapterproteine), Endozytose, Apaf-1 (apoptotic protease-activating factor), , APC (adenomatöse Polyposis coli), , Wnt-β-Catenin-Signalweg, APC (antigenpräsentierende Zellen), , APC-Gen/-Protein, , Mutationen/Deletionen, Polyposis, familiäre, adenomatöse, AP-Endonuclease, Basenexzisionsreparatur, apical sodium-dependent bile salt transporter s. ASBT Apo… s.a. Apolipoproteine ApoA, ApoA-I, , Fettsäureutilisation, Regulation, HDL-Biogenese/-Stoffwechsel, lipidarmes, Normalbereich/Funktion, Oberflächen-Remnants, ApoA-II, Fettsäureutilisation, Regulation, ApoA-IV, ApoA-V, ApoB, , , β-Faltblattstrukturen, amphipathische, genetische Defekte, LDL-Rezeptor-Bindungsdomäne, Mutationen, Lipidbindungstaschen, ApoB-48, , , Core-Remnants, LDL-Rezeptor, Bindung, Nahrungssterole/Gallensäuren, Abbau/ Resorption, ApoB-100, , LDL, LDL-Rezeptor, Normalbereich/Funktion, VLDL, VLDL-Partikel, Bildung, ApoC, , Chylomikronen, Veresterung, Oberflächen-Remnants, ApoC-I, ApoC-II, , Defizienz, ApoC-III, ApoC-IV, ApoD, ApoE, , Chylomikronen, Versterung, Core-Remnants, LDL-Rezeptor, Polymorphismen, ε4-Variante, Alzheimer-Demenz, Herzinfarkt, Apoenzyme, ApoF, Apoferritin, Hämolyse, apolare Moleküle, Aggregation, hydrophober Effekt, Apolipoproteine, , s.a. Apo… amphiphiler Charakter,

Beladung, cotranslationale, Lipoproteine, Synthese, Enzyme, Aktivatoren/Inhibitoren, der Gruppen A, B, C und E, α-Helices, amphipathische, Mutationen, Phosphatidylcholinmoleküle, Rezeptoren, Liganden, Transport, interzellulärer, wasserlösliche, wasserunlösliche, Apolipoproteinopathien, APOLP 1 / 2 , ApoM, Apoptose, , , Auslöser, B-Zellen, Replikation, verzögerte, Caspasen, , Cytochrom c, Cytochrom-c-abhängige, Gonorrhö, Helicobacter pylori , Neisseria gonorrhoeae , Effectorcaspasen, Extremitätenentwicklung, GLP-2, Glykoproteine, fehlgefaltete, Granulozyten, eosinophile, Induktion, CD95-Ligation, c-Myc, Überexpression, Mitochondrien, , , , Morphologie, Negativregulatoren, p53-induzierte, Proteasen, Proteinaktivierung, Proteinfehlfaltung, Regulation, FAS, Signalübertragung, Überlebensfaktoren, Entzug, Schutz vor Tumorentstehung, Stimuli, T-Zellen, Replikation, verzögerte, Überlebensfaktoren, Entzug, Apoptoseresistenz Apoptose, p53-induzierte, Hypoxie, Zytostase, p53-induzierte, apoptosis-inducing factor (AIF), apoptotic protease-activating factor (Apaf-1), , apoptotische Körperchen, apoptotische Zellen, Apotransferrin (Apo-Tf), Appetit Hypothalamus, MC3R/MC4R, nervöse Signale, Nervus vagus, Neurotransmitter, Peptide, Regulation, hormonelle, Appetitregulation, Ghrelin, appetitstimulierende Wirkung, Tetrahydrocannabinol, Appetitzügelung, Sibutramin, Apr2/3-Struktur, Funktion, APRT s. Adenin-Phosphoribosyl-Transferase AP-Stelle, Basenexzisionsreparatur, Aquaporine, , AQP-0, AQP-1, AQP-2, Defektmutationen, Diabetes insipidus, nephrogener, Nieren, Hauptzellen, Vasopressin, Freisetzung, AQP-3, Nieren, Hauptzellen, AQP-4, Nieren, Hauptzellen, Erythrozyten, Innenmembran, Mitochondrien,

kleine, Subtypen, Wassertransport, Plasmamembran, AR s. Androgenrezeptor(en) Arabinose, Vorkommen/Bedeutung, Arachidonsäure, Derivate, Leukozytenmediatoren, Eicosanoide, Stoffwechsel, Formel/Vorkommen, Synthese, , Thrombozytenaggregation, Arachidonsäure-CoA, Arachidonylethanolamid (Anandamid), Arachidonylglycerin, 2-Arachidonylphosphatidylinositol, ARAT (Acyl-CoA-Retinol-Acyltransferase), Arboviren, Archidonsäure, , , Formel/Vorkommen, A 1 -, A 2 - bzw. A 3 -Rezeptoren, G-Protein-gekoppelte, Purine, ARF (ADP-ribosylation factor), MDM2-p53-System, Regulator, Ubiquitin-Ligase, Hemmung, ARF (alternate reading frame, alternatives Leseraster), , Arginase Halbwertszeit, Harnstoffzyklus, Mangan als Cofaktor, pH-Optimum, Arginin, , , , , Abbau, , Aminosäureabbau, C 5 -Familie, , Biosynthese, , Citratzyklus, , NO-Synthese, Stickstoffmonoxid (NO), Bildung, Argininbernsteinsäurekrankheit, Argininosuccinat Citratzyklus, , Citrullin und Aspartat, Argininosuccinat-Lyase Defekt, Argininbernsteinsäurekrankheit, Harnstoffzyklus, Argininosuccinat-Synthetase Ausfall/Defekt, Citrullinämie, Harnstoffzyklus, Arginin-Vasopressin (AVP), Osmolarität, erhöhte, Aromatase, , Östradiol, Synthese, Sexualhormone, Synthese, Aromatasedefizienz beim Mann, Aromatasegen, Mutationen, Mammakarzinom, Aromataseinhibitoren, Mammakarzinom, östrogenrezeptorexprimierendes, aromatische Aminosäuren, aromatische Verbindungen, Hydroxylierung, CYP-katalysierte Reaktionen, Arp2/3-Proteinkomplex, klinische Bedeutung, Arrestin, Phototransduktion, Abschaltung, Arrhenius , Arrhenius-Gleichung, Arsenatvergiftung, Arterien Cytochrom-P450-Aromatase-Aktivität, Östrogensynthese, Arteriolen, Muskelzellen, glatte, Relaxation, ANP, Arteriosklerose, Hyperhomocysteinämie, Arthritis, rheumatische, Autoimmunerkrankung, aryl hydrocarbon receptor (Ah-Rezeptor), Arylsulfatidase A, Defekt, Leukodystrophie, metachromatische, Arzneimittel/-stoffe Aktivierung, transkriptionelle, CYP3A4-Gen, Anionentransporter, organischer, polyspezifischer, chirale, Exkretion, ABCB-1/ABCC-2, gentechnisch hergestellte,

Hormonrezeptoren, Agonisten, Antagonisten, Metabolismus, CYP2D6, neue, Entwicklung, Target-Suche, Membranproteine, Östrogenwirkungen, partielle, Arzneimittelstoffwechsel, Cholinesterase, unspezifische, Arzneimitteltransporter Hepatozyten, passive/sekundär aktive, Asbestose, ASBT (apikaler natriumabhängiger Gallensäuretransporter, SLC10-A2), , , Ascorbinsäure/Ascorbat (Vitamin C), , , , Abbau, sodium-dependent vitamin C transporter (SVCT1), Antioxidans, Biosynthese, Coenzyme, , Funktionen, Hydroxylierungen, Kollagene, Kollagen-Prolyl-Hydroxylasen, Mangel, Blutungen, Skorbut, , Zahnfleischentzündung, oxidierte Form, , Phenylalanin, Abbau, Radikalfänger, reduzierte Form, , ASCT1 (SLC1-A4), ASCT2 (SLC1-A5), L-Asparagin, Transport, L-Glutamin, Transport, Asialoproteinrezeptor, Asn-X-Ser/Thr, Erkennungssequenz, Asparagin, , , , , Aminosäureabbau, C 4 -Familie, , Aminosäureseitenketten, polare, Biosynthese, , isoelektrischer Punkt (IEP), Proteolysegleichgewicht, Asparaginsäure, , , , isoelektrischer Punkt (IEP), Proteolysegleichgewicht, Asparagin-Synthetase, Aspartat, , , , , Aminosäureabbau, C 4 -Familie, , α-Aminostickstoff, Biosynthese, , Citratzyklus, , , katalytische Triade, Purinbiosynthese, , Purinnucleotidzyklus, Pyrimidinring, , Aspartat-Aminotransferase (AST/GOT), Myokardischämie, Aspartat-N-Carbamoylase, Pyridinnucleotide, Biosynthese, Aspartat-Transcarbamoylase (ATC), allosterische Regulation, , β-Aspartylphosphat, Aspirin ® s. Acetylsalicylsäure Assimilation, AST s. Aspartat-Aminotransferase A-Stelle, Ribosomen, Asthma bronchiale, Überempfindlichkeitsreaktionen, Astrogliazellen, Glykogen, Astrozyten, SNAT3, asymmetrische Zellteilungen, AT 1 -Rezeptor, Gα q -Protein-gekoppelter, AT 2 -Antagonisten, Transportsysteme, Hepatozyten, Ataxia teleangiectatica, ATM, Defekt, Ataxie CACN-A1A, KCNA-1 bzw. Kv-1.1, Mutation,

spinozerebellare, Vitamin-E-Mangel, , zerebellare, Atemfunktion, Blut, Atemnot(syndrom), Frühgeborene, , ATF-Familien, Atherosklerose, ABCA-1/ABCG-5, Mutation, ACAT-Inhibitoren, CD40, Cholesterylester, Speicherung, fatty streaks, Hypercholesterinämie, IFN γ , IL-4, IL-10 bzw. IL-13, Initiation/Progression, Lipoprotein (a), Matrix-Metalloproteinasen (MMP), Plaqueruptur, Plaques, Lysophosphatidylcholin, Schaumzellen, Zytokine, Atkins-Diät, ATM Defekt, Ataxia teleangiectatica, DNA-Schäden, Erkennung, Atmung, Regulation, ADP, ATP, Hydrolyse, Atmungskette, , Acyl-CoA-Dehydrogenase, ATP-Synthase, Entkopplung, Citratzyklus, Cyanidionen, Vergiftung, Cytochrom c, , Cytochrom-bc1-Komplex, Cytochrome, Nomenklatur, Cytochrom-Oxidase, , E 0, Eisen-Schwefel-Zentren, , elektrochemische Reihe, Elektronentransport, Eisen, Elektronenwege, Entkoppler, Gifte, ETF-Ubichinon-Oxidoreduktase, FAD, FAD/FADH 2 , FADH 2 , Funktion, Glutathion-Peroxidase, Glycerin-3-phosphat-Dehydrogenase, Hemmstoffe, Kohlendioxid, Kohlenmonoxidvergiftung, Komplex I, , , Elektronenwege, Hemmstoffe, hydrophiler/hydrophober Teil, Ubichinonbindungsstellen, Untereinheiten, Komplex II, , , Eisen-Schwefel-Zentren, FAD (Flavinadenindinucleotid), Reduktion, Hämgruppe, Hemmstoffe, Malonat, Succinat-Ubichinon-Oxidoreduktase, Untereinheiten, Komplex III, , , Cytochrom-bc1-Komplex, Homodimere, Superoxidradikale, Ubichinol-Cytochrom-c-Oxidoreduktase, Komplex IV, , ,

ATP-Synthase, Cytochrom c, Cytochrom-Oxidase, Protonentransport, Malat, Oxalacetat, Reduktion, Mitochondrien, NADH, NADH-Ubichinon-Oxidoreduktase, Oxalacetat, Reduktion, Malat, Proteinkomplex, Protonengradient, protonenmotorische Kraft (∆ψ), Protonenpumpe, elektrisch betriebene, Q-Zyklus, Redoxpotentiale, Redoxzentren, Flavine, Metallionen, Respirasom, Sauerstoff, Sauerstoffradikale, Bildung, Semichinon, Struktur, Succinat-Dehydrogenase, , Succinat-Ubichinon-Oxidoreduktase, Superoxid-Dismutase (SOD), Superoxidradikale, Komplex III, Ubichinol, Ubichinol-Cytochrom-c-Oxidoreduktase, Ubichinon (Coenzym Q), , , Untereinheiten, Vergiftung durch Cyanide, Wasser, Wasserbildung, Wasserstoffperoxid (H 2 O 2 ), Atmungskettenkomplex alternativer, Bakterien, Escherichia coli , Genom, mitochondriales, Atmungskontrolle, experimentelle Untersuchung, Atom elektronenarmes s. Elektrophile elektronenreiches s. Nucleophile Atomgruppen, Übertragung, Coenzyme, ATP1 (Na + -K + -ATPase), D-Glucose/Fructose, Resorption, ATP1-A/B, ATP2, ATP2B1-4, ATP4, ATP6, ATP7 (Menkes-Protein), , Mutationen, Menkes-Krankheit, ATP8, ATP8B1 (FIC1), Defekt, ATP (Adenosintriphosphat), , , , , , , , Actinpolymerisation, ADP, Phosphorylierung, Aminosäureabbau, Citratzyklus, , , Depletierung, Fettsäurestoffwechsel, Regulation, Dyneine, Energie, Erythrozyten, Fettsäuren, β-Oxidation, Gewinn, Erythrozyten, Glykolyse, Gluconeogenese, Glykogenstoffwechsel, Glykolyse, , Hydrolyse, Enthalpie, freie, Kinesine, Mangel, Erythrozytenalterung, mtHsp70, Myosine,

Phosphodiesterbindung, Phosphoribosylpyrophosphat (PRPP), Bildung, , Proteintransport, mitochondrialer, Purinbiosynthese, , Synthese, tägliche, Wirkung, postsynaptische, Zyklisierung, ATP-abhängige Flippasen, ATP-abhängige Floppasen, ATP-abhängiger Motor, ERAD, ATP-abhängiger Prozess, Gallensäuren, Sekretion, ATP-Actin, ATP-ADP-Translokator Membranpotenzial (∆π), Mitochondrien, ATP/ADP-Verhältnis, Insulinsekretion, ATPasen, , , ABC-Transporter, Catecholamine, Speicherung/Freisetzung, Flippasen, ATPases associated with various cellular activities s. AAA-ATPasen ATP-binding-cassette-Transporter A1 s. ABCA1 ATP-Bindungskassetten(ABC)-Transporter, , , , HDL-Biogenese/-Stoffwechsel, ATP-Bindungsstelle, Na + -K + -ATPase, ATP-Citrat-Lyase, Fettsäuresynthese, ATP-haltiges G-Actin, ATP-Hydrolyse, Atmung, Regulation, DNA-Replikation, Eukaryonten, Initiation, Translation, Motorproteinklassen, Konformationsänderungen, Proteinfaltung, Pyrophosphatase, SNARE-Komplex, Auflösung, ATP-Synthase Atmungskette, ATP-Synthese, Bäckerhefe ( Saccharomyces cerevisiae ), c-Untereinheit, DNA, mitochondriale, im Elektronenmikroskop, Energie, Protonen, Einstrom, Entkopplung, Atmungskette, F 0 -Teil, Hemmstoff, Oligomycin, Rotor, F 1 -Teil, ATP-Synthese, Stator, Funktion, Genom, mitochondriales, Komplex V, Atmungskette, Konformationsänderungen, Mitochondrien, Reaktionszentren, Stator, Struktur, γ-Untereinheit, Rotation, ATP-Synthese ATP-Synthase, F 1 -Teil, Defekt, mitochondrialer, Entkopplung, Atmungskette, Aktivität, Glykolyse, mitochondriale, chemiosmotische Theorie, Stöchiometrie, Mitochondrien, , tägliche, ATR, DNA-Schäden, Erkennung, atriales natriuretisches Peptid s. ANP Atropa belladonna (Tollkirsche), Atropin, Atwater-Faktoren, metabolisierbare Energie (ME), Berechnung, Aufnahme, Lipide,

Auge, Cornea, Augentropfen, atropinhaltige, AUG-Erkennung, Eukaryonten, Translation, Initiation, AU-reiche Sequenzelemente (ARE), mRNA, Ausdauertraining, Fettsäureutilisation, Regulation, Außenarmdyneine (ODA, outer arm dyneins), Zilien, Außenfläche, Dextrane, Außenmembran, Mitochondrien, Außenrezeptoren, Photorezeptoren, Austauschfaktoren, G-Proteine, Autismus, SLC6-A4, Mutation, Autoantikörper, Myasthenia gravis, nAChR, Autoimmunerkrankungen/-reaktionen, systemische, Autoinhibition Enzyme, Kinase, autokatalytische Prozessierung, Caspasen, Autophagolysosomen, , , Bildung, Doppelmembran (Phagophore), Elektronenmikroskopie, Sequestrierungsmembran, Autophagosomen, Elektronenmikroskopie, Lysosomen, Fusion, Proteine, Transport, Autophosphorylierung Calcium/Calmodulin-Bindung, Regulation, Insulinrezeptor, Autoregulation, isosterische, Enzymregulation, Avidin, Avidität, Immunglobuline, Axin, , Axone, Axoneme, Aufbau, Axonhügel, Azaserin, , Azathioprin, , A-Zellen (Pancreas), Glucagon, Azidose, , 3-Bisphosphoglycerat-Spiegel, Veränderungen, , metabolische, Diabetes mellitus, pK a , renale, distal tubuläre, SLC4-A1, Mutation, proximal tubuläre, SLC4-A4, Mutation, Azidothymidin (AZT) Herpesviren, HIV-Infektion,

B b

0+

AT (SLC7-A9),

BACs (bacterial artificial chromosomes), Bacteroides , Ileum, Caecum, Colon, Bad, Apoptose, Bäckerhefe ( Saccharomyces cerevisiae ), ATP-Synthase, Bakterien Atmungskettenkomplex, alternativer, Caecum, Duodenum, endosymbiontische, Mitochondrien, Exotoxine, Fortbewegungsmechanismen, Gastrointestinaltrakt, Geißeln, Flagellin, grampositive, Lyse, Penicillin, Kolonien, Isolierung, Mitochondrien, Nitrat-/Sulfatatmung, Restriktionsenzyme, Bakteriophage λ (lambda), bakterizide Therapie, Bakterizidie, Makrophagen, BAL (British Anti-Lewisite = Dimercaptopropanol), Bleivergiftung, Ballaststoffe Darmbakterien, Ernährung, B-Antigen, , Galaktose, Barbiturate, GABA A -Rezeptoren, α-β-Barrel-Proteine, Barrierefunktion, Leber, Bartter-Syndrom CLC-Kb, Mutation, KCNJ-1, Mutation, Kir1.1, Mutation, SLC12-A1 (NKCC2), Mutation, Basalganglien, CB 1 -Rezeptor, Basalkörper(chen), Zilien, Basallamina/-membran, glomeruläre, Defekte, Proteinurie, Integrindimere, Kollagen, Typ IV, Laminin, Leukozyten, Barriere, Tumorzellen, metastasierende, Ultrafiltration, Basalzellen, Geschmacksknospen, Basedow-Hyperthyreose/-Syndrom, , Basen Brønstedt-Klassifikation, Desaminierung, Elektronenpaardonor, modifizierte, Reparatur, Nomenklatur, Protonenakzeptoren, , Basenexzisionsreparatur (BER), Basenfehlpaarung, Reparatur, Baseninstabilität, DNA, Basenkonstante K B , Basen-Stacking, DNA-Doppelhelix, basische Lösungen, pH-Skala, basolaterale Membran Hepatozyten, , Parietalzellen, Batrachotoxin, Bauchspeicheldrüse (Pankreas), Bax Apoptose,

Regulation, B B (Basenkonstante), Bb-Komplementfragment, B-Blutgruppe, B-Box, tRNA-Gen-Promotoren, Bcl2-Gen/-Familie, anti-apoptotische Unterfamilie, Apoptose, Mutation, B-Zell-Lymphom, Regulation, Bcl-x L , Apoptose, BCR (B-Zell-Rezeptoren), Bcr-Abl, , Bcr-Abl-Kinase, BCR-Komplex biochemische Veränderungen, Signaltransduktion, BCRP (breast cancer resistance protein, ABCG2), , , BCR-Signal, Weiterleitung, B-DNA, BDNF (brain-derived neurotrophic factor), Appetitunterdrückung, Becherzellen, Dünndarm, Bechterew-Syndrom, HLA-Assoziation, Becker-Muskeldystrophie, Behensäure, Formel/Vorkommen, Belegzellen, Magen AE3, H + -K + -ATPase, HCl-Sekretion, Benzoat Aminosäuren, Verdauung, Hyperammonämie, Benzodiazepine, GABA A -Rezeptoren, Benzodiazepinrezeptor, peripherer (PBR), Benzolring, Spaltung, Aminosäuren, aromatische, Abbau, Benzpyren, Mutagenese, Benzylalkohol, Alkohol-Dehydrogenase (ADH), Substratspezifität, Beriberi, Thiamin-/Vitamin-B 1 -Mangel, Bernsteinsäure, , Oxidation, Succinat-Dehydrogenase, Beschleunigungsfaktor, katalytischer, bFGF (basic fibroblast growth factor) Angiogenese, Stammzellen, embryonale, BFU-E (burst forming unit erythroid), , BFU-Mega, BGT1 (SLC6-A12), BH3-only-Proteine, BH 4 -Mangel, bHLH(basic helix--loop-helix-)-Transkriptionsfaktoren, myogene, Bicarbonat Bildung, Erythrozyten, Sekretion, Sekretin, Transport, Bicarbonattransporter, SLC4-Familie, Funktionen, Bid (Bh3 interacting domain death agonist), Apoptose, Regulation, Bienengift, Phospholipase A 2 , Bierhefe ( Saccharomyces cerevisiae ), Bifidobacterium , Gastrointestinaltrakt, bile salt export pump (ABCB-1, BSEP), , Defekt/Mutation, Cholestase, progressive, familiäre, intrahepatische, Gallensäuren, Sekretion, Lipide, Exkretion, hepatische, biliäre Exkretion, Bilirubin, , , Antioxidans, direktes, glucuronidiertes, MRP2, Hämgruppe, indirektes,

unkonjugiertes, Akzeleratoren, Bilirubin-UGT (Uridin-Diphosphat-Glucuronyltransferase), Biliverdin, , Biliverdin-Reduktase, Bim, Regulation, Bindegewebe Aufbau, Vitamin C, Regeneration, Funktionsgewebe, Vimentin, Bindungen π-Bindung, σ-Bindung, Peptidbindung, kovalente, nichtkovalente, Kaliumkanal, Peptidbindungen, Bindungseigenschaften, Symmetriemodell, Bindungsenergie, Wasserstoffbrückenbindung, Bindungsproteine, Hormone, Binge-eating-Disorder, Adipositas, Biochemie, Stoffklassen, biochemische Reaktionen, Diffusionslimitation, Gleichgewichtskonstante, in lebenden Zellen, Gleichgewicht, thermodynamisches, Standardenthalpie, freie, thermodynamische Grundlagen, biochemischer Standardzustand, Biocitin, Biotinzyklus, biogene Amine s. Amine, biogene Biokatalysatoren s. Katalysatoren Biolumineszenz, Enzyme, Biomoleküle D/L-Nomenklatur, lumineszierende, Biopolymer(e), Makromoleküle, Zellwand, biosynthetische Reaktionen, gekoppelte, Biotechnologie, Biotin, , , , , Carboxylierung, , CO 2 -beladenes, Coenzyme, Coenzymfunktion, Fettsäuresynthese, , Transcarboxylierung, Biotin-Carboxylase-Funktion, Biotinidase, Biotinzyklus, Biotinidase-Synthetase-Gen, Biotinzyklus, Biotinmangel, Alopezie, Dermatitis, nervöse Störungen, Biotinzyklus, Biotransformation Hepatozyten, Leber, Phase-I/II--Reaktion, Phasen, BiP (heavy chain-binding protein), , Bisphosphoglycerat , 3-Bisphosphoglycerat, , , , Gluconeogenese, Glykolyse, , Hydrolyse, , 3-Bisphosphoglycerat, , , , Abbau, , Bildung, Erythrozyten, Glykolyse, Hämoglobin, Beeinflussung, Glykolyse, , 2, 3-Bisphosphoglycerat-Mutase, 3-Bisphosphoglycerat, Abbau, , Bisphosphoglycerat-Phosphatase, 3-Bisphosphoglycerat, Abbau, ,

bitter, Chemotransduktion, G-Protein-gekoppelter Mechanismus, Rezeptoren, heptahelikale, Bitterrezeptoren, Schutz vor Vergiftung, Biuretreaktion, B-Kette, Insulin, Bläschen (Blebs), Zellbewegung, Blasengalle, Zusammensetzung, blastäre Zellen, Knochenmark, Blastozygote, Blastozyste, Blau-Opsin, Bleivergiftung Anämie, hypochrome, BAL (British Anti-Lewisite = Dimercaptopropanol), EDTA (Ethylendiamintetraessigsäure), Penicillamin (Dimethylcystein), Porphyrie, sekundäre, Blindheit SLC4-A7, Mutation, SLC6-A6, Mutation, BLM(RecQ-verwandte Helicase-)-Defekt, Bloom-Syndrom, Blobel , Günter , Blockade, Natriumkanäle, spannungsaktivierte, Lidocain, β-Blocker, Adipositas, blockierende Läsionen, DNA-Synthese, Bloom-Syndrom BLM (RecQ-verwandte Helicase)-Defekt, Chromosomeninstabilität, blunt ends, Blut, Atemfunktion, Eisentransport, fetales, pH-Wert, Sauerstoffkapazität, gepufferte Lösung, Glucosekonzentrationen, Kohlendioxidtransport, maternales, Sauerstoffaffinität, Pufferfunktion, Temperaturregulation, Blutarmut s. Anämie Blutbild, kleines, Blutdruck Absinken, arterieller, RAAS, MC3R/MC4R, Reduktion/Senkung, ANP, Steigerung, Vasopressin, systolischer, Adrenalin, Bluterkrankheit (Hämophilie) Faktor VIII, Gendefekte, Blutfarbstoff, Polymorphismen, IEF (isoelektrische Fokussierung), Blutgerinnung s. Gerinnung Blutgerinnungsfaktoren s. Gerinnungsfaktoren Blutglucose(spiegel), Abfall, Hunger, Erhöhung, Glucocorticoide, Glucagon, Pankreas, endokrines, β-Zellen, Blutgruppe 0, Universalspender, Blutgruppe A, N-Acetylgalaktosamin, Blutgruppe AB, Universalempfänger, Blutgruppe B, Galaktoserest, Blutgruppen, Antikörper, Bestimmung, Blutgruppenantigene AB0-System, Aufbau, Fucose,

Glykosphingolipide, Glykosyltransferasen, Nichtsekretoren, Sekretoreigenschaften (Sekretorstatus), Sekretoren, Blut-Hirn-Schranke, , , D-Glucose, GLUT1, Kapillarendothelzellen, MDR1, Levodopa, Blutkörperchen rote s. Erythrozyten weiße s. Leukozyten Blutkörperchensenkungsgeschwindigkeit (BSG), Entzündungen, Blut-Liquour-Schranke, Blutplättchen, Blutplättchenwachstumsfaktoren s. PDGF Blutplasma, pH-Wert, Blutstillung, Thrombozyten(adhäsion/-aktivierung), vaskuläre, zelluläre, Bluttransfusion ADA-Mangel, Kreuzprobe, Blutungen, Vitamin-C-Mangel, Blutungsneigung s. hämorrhagische Diathese Blutverlust, Albuminkonzentration, Blutvolumen, Absinken, Blutzählgeräte, automatisierte, Blutzellen Bildung/Reifung, Ig-CAM-Verbindungen, weiße, PAF-Rezeptoren, Blutzuckergedächtnis, H6A

1c -Wert,

,

Blutzuckerspiegel s. Blutglucose(spiegel) B-Lymphoblast, B-Lymphozyten/-Zellen, , , Anergie, Antigenerkennung, Immunsystem, Replikation, verzögerte, Apoptose, blZip-Struktur, Leucin-Zipper, BMI s. Body-Mass-Index BMP (bone morphogenetic proteins), Muskelentwicklung, Muskelvorläuferzellen, Entstehung, Musterbildung im Gehirn, Rezeptoren, BMP-Rezeptor(en), MAP-Kinase-Signalwege, Smad-Faktoren, BNP (brain natriuretic factor/protein), Herzinsuffizienz, koronare Herzkrankheit, Lungenembolie, Ventrikel, Body-Mass-Index (BMI), Adipositas, Bohr-Effekt, , doppelter, Boltzmann-Konstante, Bombesin(-related peptide), Appetitunterdrückung, bone morphogenetic proteins s. BMP Botenstoffe s. Transmitter Botulinustoxin, SNARE-Komplex, Box I, Zytokinrezeptoren, Boyer , Paul , BP180, Hemidesmosomen, BPAG (bullous pemphigoid antigen), , BPAG1, , BPAG2, Hemidesmosomen, Bradykinin, Leukozyten-Endothel-Interaktionen, brain natriuretic protein s. BNP brain-derived neurotrophic factor s. BDNF Branching-Enzym

Defekt, Reaktion, BRCA1, DNA-Methylierung, Mammakarzinom, BRCA2, Checkpoint-Mechanismen, Mammakarzinom, breast cancer resistance protein s. BCRP Brenztraubensäure, BRG1-Protein, BRIC Typ 1/2, Bronchialkarzinom, Etoposid, Bronchien, β 2 -adrenerge Relaxation, Adrenalin, Brønstedt -Klassifikation Basen, Säuren, Bronzediabetes, Addison-Syndrom, Brown'sche Molekularbewegung, Brust s. Mamma Brustkrebs s. Mammakarzinom BSE (bovine spongiforme Enzephalopathie), BSEP (ABCB-11, bile salt export pump), , , Defekt, Gallensäuren, Abbau/Resorption, Sekretion, Mutation, Cholestase, intrahepatische, B-Stammzelle, Btk, , Btk-ähnliche Kinasen, Buchner , Eduard , Bürstensaummembran, Nierentubuli Carboanhydrase IV (CAIV), NaPi-IIa/-IIb, NaPi-C, Bulimie, Adipositas, Bulk flow, Proteine, Transport, Bullosa pemphigoid, bullous pemphigoid antigen s. BPAG α-Bungarotoxin, Acetylcholinesterase, Blockade, Burkitt-B-Zell-Lymphom, Myc-Protein, burning feet syndrome, Pantothensäuremangel, Butansäure, Formel/Vorkommen, n-Buttersäure, Formel/Vorkommen, Butyrat, Fermentationsprodukte, Bypassoperationen, gastrointestinale, B-Zell-Antigenrezeptoren, Produktion, Repertoire, B-Zell-Areal, Lymphknoten, B-Zellen Blut s. B-Lymphozyten/-Zellen Glutamat-Decarboxylase, Pankreas, Insulin, B-Zell-Hybridome Antikörper, monoklonale, Produktion, Herstellung, B-Zell-Leukämie, Rituximab, B-Zell-Lymphom, BCL2-Gen, Mutation, B-Zell-Rezeptoren (BCR), , , biochemische Veränderungen, μ-Ketten, Generierung, δ-Ketten, Generierung, naiver Zustand, Signaltransduktion, Spleißen, alternatives,

C C1q, Komplementaktivierung, klassische, Normalbereich/Funktion, C1r 2 s 2 , Komplementaktivierung, klassische, C2, Komplementaktivierung, klassische, C3, Komplementaktivierung, alternative, klassische, Normalbereich/Funktion, C3a, C3b, Komplementaktivierung, alternative, klassische, C3bBb-Komplex, Komplementaktivierung, alternative, C3b-Rezeptoren Komplementaktivierung, alternative, klassische, Opsonisierung, C 3 -Familie, Aminosäureabbau, C3-Konvertase Komplementaktivierung, alternative, klassische, C3-Spaltung, Komplementaktivierung, alternative, C4, , Normalbereich/Funktion, C4a, C4b, C4b2b, C4b2b3b, C 4 -Typ, DNA-Bindungsdomäne, Transkriptionsfaktoren, C5, Komplementaktivierung, alternative, C5a, , Entzündung, C5b, C5b-9-Komplex, C5b678-Komplex, C5b6789-Komplex, C5-Konvertase, Komplementaktivierung, alternative, klassische, C6, , , C7, , , C8, , C9, , C α -Kette, Aminosäuren, Cβ2 (PLCβ2), bitter, süß bzw. umami, Chemotransduktion, Ca 2+ s. Calcium CACN (calcium channel), CACN-A1A, Migräne, halbseitige, Mutation, Ataxie, Paralyse, CAD (Caspase-aktivierte DNAse), Pyrimidinring, , Wachstumsfaktoren, Einfluss, Cadaverin (1, 5Diaminopentan), Aminosäuren, Verdauung, Cadherine, , atypische, Zonulae adhaerentes, Caecum, Bakterien, Caeruloplasmin, Cajal bodies (coiled bodies), , Nucleoplasma, , cal (Kalorie), Enthalpie, freie, Calbindine, , Calc-I-Gen, Splicing, differenzielles, Calciferole, Cholesterin, Calcineurin Calciumbindung,

Transkriptionsfaktoren, Dephosphorylierung, Calcitonin, Calciumhaushalt, Spleißen, alternatives, , calcitonin gene related protein (CGRP), , neuronale Zellen, Spleißen, alternatives, Calcitonin-Gen, Spleißen, alternatives, Calcitonin-prä-mRNA, Splicing, differenzielles, Calcitoninrezeptor, G-Protein-gekoppelter, Calcium, , Aufnahme, Ausscheidung, Bedarf, täglicher, biochemische Funktionen, biologische Funktionen, als Cofaktoren, Dünndarm/Duodenum, Einstrom, Transmitterfreisetzung, Erhöhung, intrazelluläreβ-Hydroxysteroid-Dehydrogenase, , Parathormon, extrazelluläres, Parathormon, freies, Knochen, komplexgebundenes, Konzentration, intrazelluläre, Regulation, Phosphatidylinositol (PI), Mangel, Mitochondrien, Speicherfunktion, Mobilisierung, Inositol-1, 5-triphosphat (IP 3 ), , NMDA-Rezeptor, olfaktorische Transduktion, Phosphatstoffwechsel, Proteinbindung, Resorption, Vitamin D, Rückresorption, Niere, regulierte, Vitamin D, Second messenger, Tagesbedarf, Calcium-1H + -Austauscher, elektrogener, Calcium-ATPase, , Calcium-Konzentration, intrazelluläre, Calmodulin, Erythrozyten, PMCA1b, Calcium-ATPase(n), Calcium-Aufnahme aus dem Darm, Vitamin D, Calcium-bindende EF-Hand, Calciumbindungsproteine/calciumbindende Proteine, , Helladaptation, Calcium-Calmodulin-abhängige Kinase II, Calcium-Calmodulin-Bindung, Regulation, Autophosphorylierung, Calcium-Calmodulin-regulierte Carrier, Calcium-CaM-Komplex, olfaktorische Transduktion, Calciumeffektorproteine, Calcium-Einstrom, Zygote, Calciumhaushalt/-regulation, Calcitonin, Parathormon, Vitamin D, , , Calciumhomöostase, Calcium-Ionen, Citratzyklus, Calcium-Kanäle, ligandenabhängige, Phosphorylierung, Protein-Kinase A, Signalauslösung, spannungsabhängige/-gesteuerte, , , Depolarisation, Herzmuskelzelle, Insulinsekretion, α-Untereinheiten, TRPV6, , Calciumphosphat, Gentransfer, Calcium-Rezeptoren, G-Protein-gekoppelte, Calcium-sensing-Rezeptor (CasR), Parathormon,

Calcium-Signale, biochemische Funktionen, Calcium-Spiegel, PLCγ-Weg, Calciumstoffwechsel Hormone, zellulärer, Calciumzyklus, und cGMP-Zyklus, Kontrolle, wechselseitige, Helladaptation, Calmodulin (CaM), , , Calcium als Cofaktor, Calcium-ATPasen, Calciumbindung, Muskulatur, glatte, olfaktorische Transduktion, calmodulinabhängige Protein-Kinasen s. CaM-Kinasen Calnexin, Proteinfaltung, Calnexin-Calreticulin-Zyklus, endoplasmatisches Retikulum, raues, Glykoproteine, fehlgefaltete, korrekt gefaltete, Calpain, Calciumbindung, Calreticulin, Calciumbindung, Proteinfaltung, CaM-Kinasen (calmodulinabhängige Protein-Kinasen), CaM-Kinase II, Aktivierungszyklus, Memory-Effekt, multifunktionelle, spezialisierte, cAMP, , , CNG(cyclic nucleotide gated)-Familien, Effektoren, Glucose, Bereitstellung, Glykogenstoffwechsel, Hydrolyse, Insulinwirkungen, intermediäre, Kohlenhydratstoffwechsel, Konzentration, Regulation, Synthese, Syntheserate, Adenylatcyclase, Wirkungen, intrazelluläre, cAMP-abhängige Protein-Kinase A, Aktivierung, Campher, Camposterin, cAMP-PKA-Signaltransduktionsweg, Rezeptoren, G-Protein-gekoppelte, cAMP-responsive element (CRE), Insulin, cAMP-Signaltransduktionsweg, Rezeptoren, G-Protein-gekoppelte, Camptotheca acuminata Chemotherapie, Topoisomerase-Inhibitoren, CAMs (cell adhesion molecules), Cap-Bindungskomplex, Eukaryonten, Translation, Initiation, mRNA, Capping, Cap-Snatching (Cap-Entreißen), CapZ, Skelettmuskulatur, , CAR (Androstanrezeptor), Detoxifizierung, Carbamazepin, CYP3A4, Induktor, Carbaminohämoglobin, Carbamoylphosphat, , Harnstoffzyklus, Pyrimidinring, , Carbamoylphosphat-Synthetase, Defekt, Ammoniakintoxikation, kongenitale, Mitochondrien, Carbamoylphosphat-Synthetase I, mitochondriale, Stickstoffdonor, Ammoniak, Carbamoylphosphat-Synthetase II, , allosterische Regulation, Glutamin, Pyrimidinbiosynthese, Carbanion, intermediäres, Eliminierung,

Carbeniumion, intermediäres, Eliminierung, Carboanhydrase Enzymkatalyse, Erythrozyten, , Katalyse, katalytische Konstanten, Metallkomplexbildung, Salzsäure, Sekretion, Zink als Cofaktor, , Carboanhydrase II, Carboanhydrase IV, Bürstensaummembran, Nierentubuli, carbodefizientes Transferrin (CDT), Alkoholabusus, Carbonat, pH-Wert, Carbonsäure, , Carbonsäureamid, Carbonsäurederivate Carbonylgruppe, reaktive, Carbonsäureester, , Carbonsäuren, Carbonylgruppe, Carbonsäurethioester, Carbonylgruppen, , Addition, nucleophile, , , Kondensationsreaktionen, Carbonylphosphat, Fettsäuresynthese, , Carbonylverbindungen, α, β-ungesättigte, C-C-Mehrfachbindungen, Addition, nucleophile, Carbopeptidase Aktivierung, pH-Optimum, Carboplatin, Tumortherapie, Carboxybiotin, Carboxyethylhydroxychroman (CEHC), , Carboxyhämoglobin, Carboxylase, Biotinzyklus, , , Carboxylate, , (γ-)Carboxylglutamat Coenzym-K-abhängige Bildung, proteingebundenes, Carboxylgruppen, Aminosäuren, , Fettsäuren, Säure-Base-Reaktionen, Übertragung, Biotin, γ-carboxylierte Proteine, Carboxylierung γ-Carboxylierung, Vitamin K, Biotin, Vitamin B 1 , Carboxylsäuren, Aktivierung, Coenzym A, Carboxypeptidase, Mangan als Cofaktor, proteolytische Aktivierung, α-β-Strukturelemente, Zink, Carboxypeptidase A, Pankreassaft, Zink als Cofaktor, Carboxypeptidase B, Pankreassaft, Carboxypeptidase E, Insulinsynthese, α-cardiac-Actin, Cardiolipin, , Synthese, CDP-Diacylglycerin, , Phosphatidylglycerin, , Caretaker, DNA-Schäden, Reparatur, Carindacillin, Carnitin, Biosynthese, Ascorbinsäure, Defizienz, primäre, SLC22-A5, Mutation, Mangel, , OCTN2, Mutation, Stoffwechselstörungen, Carnitin (4-Trimethylamino-3-hydroxybutyrat), Carnitin-Acyltransferase I/II,

Carnitin-Acyltransferase-Mangel, Carnitinkopplung, Fettsäuren, langkettige, Carnitin-Palmitoyltransferase (CPT), Fettsäureutilisation, Regulation, Carnitintransporter, OCTN2, β-Carotin, , Carotinoide Coenzyme, Isopren, aktiviertes, Carrier Funktion, Plasmamembran, Carrierproteine, Glucosetransporter, CART (cocaine and amphetamine-regulated transcript), Appetitunterdrückung, Caspase-aktivierte DNAse s. CAD Caspasen Aktivierung, externe, interne, Todesrezeptoren, Apoptose, , autokatalytische Prozessierung, Caspase-2, p53-Aktivierung, Caspase-3, , Caspase-6, Caspase-8, Apoptose, Caspase-9, Inhibition, Kaskade, Proenzyme, Signaltransduktionskaskaden, zellintrinsischer Signalweg, CasR (Calcium-sensing-Rezeptor), CAT (Cholin-Acetyl-Transferase) Acetylcholin, Synthese, CAT1 (SLC7-A1), CAT2 (SLC7-A2), CAT3 (SLC7-A3), Catecholamine, , Abbau, Aldehyd-Dehydrogenase (ADH), Catechol-O-Methyltransferase (COMT), Homovanillinmandelsäure, Mitochondrien, Monoamin-Oxidase (MAO), Vanillinmandelsäure, Aminosäuren, aromatische, Ausscheidung, Bildung, Tyrosin, Biosynthese, , Tetrahydrobiopterin als Cofaktor, Catechol-O-Methylierung, Freisetzung, Sekretgranula, GH-Sekretion, Glucagonfreisetzung, Insulinsekretion, Metabolismus, Neuroblastom, kindliches, oxidative Desaminierung, Pyridoxalphosphat, Speicherung, Synthese, Ascorbinsäure, Triglyceride, Katabolismus, Wiederaufnahme, Wirkung, postsynaptische, Catecholaminrezeptoren, , β 1 -, β 2 -, β 3 -adrenerge Subtypen, , adrenerge, dopaminerge Subtypen, Funktion, Mechanismus, Catechol-O-Methylierung, Catecholamine, Catechol-O-Methyltransferase (COMT) Adrenalin, Abbau, Catecholamine, Abbau,

Metabolisierung, Dopamin, Abbau, Inhibitoren, Parkinson-Syndrom, Catenin α-Catenin, β-Catenin, Polyposis, familiäre, adenomatöse, CATH (Class-Architecture-Topology-Homologous Superfamily), Cathepsin K, Osteoklasten, Cathepsine, Proteinabbau, C-Atom, gesättigtes nucleophile Substitution, mono-/bimolekulare, Substitutionsreaktionen, Caveolae, Choleratoxin, Endozytose, , Rezeptorproteine, Rafts, Transport, intrazellulärer, Transportwege, Caveolin, CB 1 -Rezeptor Basalganglien, Hypothalamus, CBG (cortisolbindendes Globulin), C-Box, tRNA-Gen-Promotoren, CBP (CREB-binding protein), Genexpression, C 2 C 2 -Zinkfinger, C 17 -C 20 -Lyase, Sexualhormone, Synthese, CCA-Sequenz, tRNA-Prozessierung, C-C-Doppelbindung, tetraedrisches Zwischenprodukt, Stabilisierung, , CCK s. Cholecystokinin C-C-Mehrfachbindungen Addition, elektrophile, nucleophile, Carbonylverbindungen, α, β-ungesättigte, CCR5, Sulfatierung, HIV, CC-Subfamilie, CD2, , CD3, CD3b, CD4, , HIV-1, immunologische Synapse, , CD4-Corezeptor, T-Helferzellen, CD4-T-(Helfer-)Zellen, , aktivierte, Polarisierung, Funktionen, CD8, immunologische Synapse, , CD8-Corezeptor T-Killerzellen, T-Zellen, zytotoxische, CD8-T-Zellen, aktivierte, CD11a/CD18 (LFA-1, leukocyte function-associated antigen 1), , CD14, Toll-ähnliche Rezeptoren, CD14-PE, Monozytenmarker, CD16 (FcγRIII), CD28, , immunologische Synapse, , T-B-Kooperation, CD32 (FcγRII), CD34, , CD36, Fettsäureutilisation, Regulation, Lipidproteinaufnahme, Scavenger-Rezeptoren, Gruppe B, CD40, Atherosklerose, T-B-Kooperation, CD40L (CD40-Ligand), T-B-Kooperation, TH1-Zellen, CD44, CD45 immunologische Synapse, ,

Phosphataseaktivität, CD45-FITC, Panleukozytenmarker, CD45R, CD58, CD64 (FcγRI), CD80, T-B-Kooperation, CD86, T-B-Kooperation, CD95, p53-Aktivierung, CD95L (CD95-Liganden), apoptotische Kaskade, Auslösung, CD152 (CTLA-4), CD154, CDC4 (Fbxw7), Cdc6, DNA-Replikation, Cdc7, DNA-Replikation, CDC25-Phosphatasen, DNA-Schäden, Erkennung, Cdc42, Actinzytoskelett, Organisation, CDC (cell division cycle), Cdk (cyclin dependent kinase), Cdk2, Zellproliferation, Hemmung, Cdk4, Zellzyklus, Cdk6, Zellproliferation, Hemmung, Zellzyklus, CDKN (cyclin dependent kinase inhibitor), CDKN1A (p21), Zellzyklus, CDKN2A (p16ink4a), Melanome, familiäre, CDKN1B (p27), Zellzyklus, CDKN1C (p57), Zellzyklus, CD-Marker, cDNA (complementary DNA), Southern-Blot-Analyse, Umschreibung, cDNA-Bank, cDNA-Bank, cDNA, Umschreibung, Herstellung, mRNA, Isolierung, reverse Transkriptase, RNase H, cDNA-Klon, Proteine, rekombinante, CD-Nomenklatur, monoklonale Antikörper, CDP s. Cytidindiphosphat CDP-Cholin Ceramid, Glycerophospholipide, Synthese, , CDP-Diacylglycerin Cardiolipinsynthese, , Glycerophospholipide, Synthese, , CDP-Diacylglycerin-Inositoltransferase, Glycerophospholipide, Synthese, CDP-Ethanolamin, Glycerophospholipide, Synthese, , CDR (komplementaritätsdeterminierende Regionen) Antikörper, CDR1-3, T-Zell-Rezeptoren, CDR3, Bildung, Immunglobuline, Umlagerung, CDT (carbodefizientes Transferrin), Alkoholabusus, CEA (karzinoembryonales Antigen), , C/EBP (CAAT/enhancer-binding protein), Adipogenese, C/EBP-Transkriptionsfaktoren, Adipogenese, CEHC (Carboxyethylhydroxychroman), C 1 -Einheiten, folatgebundene, Aminosäuren, Biosynthese, cell division cycle (CDC), cellular retinoic acid binding protein II (CRABPII), Ceramid (N-Acyl-Sphingosin), , , CDP-Cholin, Funktionen, proapoptotische Wirkung, Sphingolipide, Biosynthese, Ceramidase Defekt, Farber-Krankheit, Sphingolipide, Biosynthese, Ceramidgalaktosyllactosid, Lokalisation, Ceramidmonosaccharide, Ceramidmonosaccharidsulfate,

Ceramidoligosaccharide, neutrale, Ceramidtetrasaccharid, Lokalisation, Ceramidtransferprotein (CERT), , Cerebroside, Lokalisation, Zuckerrest, Cerotinsäure, Formel/Vorkommen, CERT (Ceramidtransferprotein), , , CESD (cholesterylester storage disease), CETP (Cholesterylestertransferprotein), Leber-X-Rezeptor (LXR), CF (cystische Fibrose, Mukoviszidose), CF I/II, mRNA, Polyadenylierung, C 3 -Familie, Aminosäureabbau, C 4 -Familie, Aminosäureabbau, , C 5 -Familie, Aminosäureabbau, , C 18 -Fettsäuren einfach ungesättigte, gesättigte, ungesättigte, zweifach ungesättigte, Doppelbindungen, C 20 -Fettsäuren, ungesättigte, Eicosanoide, Bildung, CFEX (SLC26-A6), c-Fos, , , Abbau, kontrollierter, Expression, CFTR (cystic fibrosis transductor regulator, ABCC-7), , , , Defekt/Mutation, cystische Fibrose (Mukoviszidose), , , CFTR-Kanal, Natriumchlorid, Resorption, Protein-Kinase, cAMP-abhängige, CFU, myeloische, CFU-Baso, CFU-DZ, CFU-E, CFU-Eo, , CFU-G, , CFU-GEMM, , , CFU-GM, , , CFU-M, CFU-Mega, CGD (chronic granulomatous disease), cGMP (zyklisches Guanosinmonophosphat), , , , Synthese und Wirkung, CGRP (calcitonin gene related protein), neuronale Zellen, Spleißen, alternatives, C 1 -Gruppe, Tetrahydrofolat, C 2 H 2 -Typ, DNA-Bindungsdomäne, Transkriptionsfaktoren, Chain-and-ball-Mechanismus, Ionenkanäle, spannungsaktivierte, Channel inducing factor (CHIF), Aldosteron, Chaperone, , mtHsp70, Proteinfaltung, Proteinfaltungskrankheiten, Vorstufenproteine, Charcot-Marie-Tooth-Krankheit/-Neuropathie, , , Lamin-A-Mutationen, Checkpoint-Kontrolle/-Mechanismen BRCA2-Gen, Doppelstrangbrüche, Reparatur, mitotische, Zellzyklus, Mutationen, Zellzyklus, , p53-Protein, Checkpoints, Cheilitis, Vitamin-B 2 -Mangel, chemiosmotische Theorie, ATP-Synthese, mitochondriale, chemische Mutagenese, chemische Reaktionen Aktivierung, Aktivierungsenergie, Aktivierungsenthalpie, diffusionslimitierte/-kontrollierte,

Energiebarriere, Energiediagramm, in Gegenwart und Abwesenheit eines Katalysators, Energieprofil, Geschwindigkeitsgesetz, Geschwindigkeitskonstante, Gleichgewichtskonstante, thermodynamische, katalysierte, Geschwindigkeit, Massenwirkungsgesetz, molekularer Ablauf, Reaktionsfolgen, Reaktionsintermediat I, Temperaturabhängigkeit, Übergangszustand, unkatalysierte, Geschwindigkeit, chemische Synapsen, chemisches Gleichgewicht, chemisches, Dynamik, Chemokine, , Leukozyten, Homing, Chemokinrezeptoren G-Protein-gekoppelte, GTP/GDP-Austauschfaktoren, Chemoselektivität, Chemosensitivität, Alkohol-Dehydrogenase (ADH), Chemotaxin, bakterielles, Chemotaxis, Fremderkennung, Granulozyten, eosinophile/neutrophile, Leukozytenevasation, Phagozyten, Spermien, Wanderung, Chemotherapie Camptotheca acuminata , Krebs, Purine, Topoisomerase-Inhibitoren, Chemotransduktion Geruch(ssinn), Geschmacksstoffe, ionotrope/metabotrope, Geschmackssinneszellen, salzig/sauer, Chenodesoxycholat/-desoxycholsäure, , , Chimäre, chimärische Vektoren, Chinone, Chinon(imin)bildung, Dehydrogenierung, CYP-katalysierte Reaktionen, Chinon-Reduktase, Hemmstoffe, chirale Aminosäuren, chirale Medikamente, chirales Zentrum/Chiralitätszentrum, Aminosäuren, Monosaccharide, Verbindungen, Chiralität, Chitin, , Chloramphenicol, Translationshemmung, prokaryontische, Chlorid, chloride channel s. CLC Chlorid-HCO 3+ -Antiporter/Austauscher Hydrogencarbonat, Sekretion, Wasser/Elektrolyte, Resorption, Chloridkanäle, aktivierte, Neurotransmitter, Aktivierung, GABA, Glycin, ATP-abhängige (CFTR), calciumaktivierte, olfaktorische Transduktion, GABA-Rezeptoren, ionotrope, ligandenaktivierte, Glycinrezeptoren, spannungsabhängige/-gesteuerte, Membrankompartimente, intrazelluläre, Zellmembran, äußere, Spannungssensor, Chloroplasten, Zytosol, Cholat,

Cholecalciferol (Vitamin D 3 ), , , Cholecystokinin (CCK), Appetitunterdrückung, Galleproduktion, Insulinsekretion, Cholelithiasis, Choleratoxin, , Endozytose, Transport, intrazellulärer, Cholestase erworbene, extrahepatische, hereditäre, intrahepatische, benigne, rekurrente (BRIC1), , BSEP/MDR3, Mutation, familiäre, progressive (PFIC), , , ABCB-4, ABCB-11, ABCC-5, Mutation, Cholesterin, , , , , , , , Abbau, Nahrungssterole, Affinität, Sphingomyelin, Raft-Domänen, Aggregation, Aufnahme, LDL-Rezeptor, tägliche, Bedarf, Hepatozyten, Blasengalle, Calciferole, Cholesterylester, Bildung, Hydrolyse, lysosomale, cis-Konfiguration, Derivate, Signalmoleküle, Efflux, , Stimulation, enterohepatischer Kreislauf, Entsorgung, LDL(-Rezeptor), Exkretion, Gallensäuren, Bildung, Fettsäuresynthese, freies, Funktionen, Galle, , Gallensäuren, , Herzinfarktrisiko, Homöostase, LDL-Rezeptor, Hydroxylierung, Oxysterine, Inaktivierung, Cholesterylesterbildung, Konversion, Gallensäuren, Konzentration im Blut, Anionenaustauscherharze, Colestyramin, routinemäßige Bestimmung, Lebergalle, Leberzellen, Lipidabbau, Lysophosphatidylcholin, Bildung, Membranregionen (Domänen), Mineralocorticoide, Synthese, Oxidation, LXR-Liganden, Oxygenierung, primäre, Oxysterine, Plasmakonzentrationen, empfohlene, Plasmamembran, Sekretion, ABCG-5/ABCG-8, , CYP7A, Sexualhormone, Synthese, Steroide, Steroidhormone, , trans-Konfiguration, überschüssiges, Eliminierung, Veresterung, Verstoffwechslung, Vitamin D, Zellmembran, Cholesterin-7α-Hydroxylase (CYP7A1), Cholesterinanker, Sonic Hedgehog, Cholesterin-Desmolase, Sexualhormone, Synthese, Cholesterinester, , Bildung, Cholesterin-Esterase, Enzymregulation durch Interkonversion, Cholesterinester-Hydrolase, neutrale (NCEH), Steroidhormonsynthese,

Cholesterinstoffwechsel, Acyl-CoA-Cholesterin-Acyltransferase (ACAT), Cholesterinsensoren, Feedback-Regulation, negative, , Feedforwarded-Regulation, positive, transkriptionelle, HMG-CoA-Reduktase, Leber-X-Rezeptor (LXR), Niemann-Pick-Typ-C-Proteine, Peroxisomen, Proteine, sterinsensitive Domänen, pSREBP2/SCAP-Komplex, SREBP1c, SREBP2, SREBP-cleavage-activating-Protein (SCAP), sterinsensitive Domänen, Proteine, Cholesterinsynthese, , , Acetyl-CoA, , Alkoholabusus, chronischer, HMG-CoA-Reduktase, β-Hydroxy-β-methylglutaryl-CoA (HMG-CoA), Insulin, Insulinsekretion, Isopren, aktives, , Lanosterin, Mevalonat, Bildung, NADPH, NADPH-generierende Enzyme, Regulation, konvergente, Squalen, SREBP2, Aktivierung, Zymosterin, Cholesterintransport, interzellulärer, reverser, Farnesoid-X-Rezeptoren (FXR), , HDL, Leber-X-Rezeptoren (LXR), , PPARα, Vehikel, Cholesterylester Aufnahme, selektive, SR-B1, Bildung, , Cholesterin, Inaktivierung, Chylomikronen, Veresterung, Core-Remnants, Hydrolasen, Hydrolyse, lysosomale, LDL, Nahrungssterole/Gallensäuren, Abbau/Resorption, Resynthese, Speicherung, Atherosklerose, Transport, interzellulärer, cholesterylester storage disease (CESD), Cholesterylesterhydrolase saure, lysosomale, zytosolische, neutrale, Cholesterylesterspeicherkrankheit, Cholesterylestertransferprotein (CETP), HDL, Katabolismus, Leber-X-Rezeptor (LXR), Cholesterylestertröpfchen, zytosolische, Cholin Acetylcholin, Synthese, C 1 -Einheiten, Glycerophospholipide, Synthese, OCT-Transporter, Cholin-Acetyl-Transferase (CAT), Acetylcholin, Synthese, Cholinesterase Normalbereich/Funktion, unspezifische, Arzneimittelstoffwechsel, Cholin-Kinase, Glycerophospholipide, Synthese, Cholsäure, ,

Chondrodysplasie, diastrophische, SLC26-A2, Mutation, Chondroitin, Synthese, Chondroitinsulfat, , , Hyaluronsäure, Chondroplasien, Kollagenmutationen, Chondrozyten DTDST (dystrophic dysplasia sulfate transporter), IGF1, SLC26-A2, Chorea Huntington (Veitstanz), HD-Gen, Triplett-Expansionen, Choriongonadotropin, humanes (hCG), , Choriongonadotropin, humanes (hCG), , β-hCG, Synzytiotrophoblasten, ChRC (Chromatin-Remodellierungskomplexe), CHRN (choline receptor, nicotinic), CHRN-4A, Mutation, Frontallappenepilepsie, nächtliche, CHRN-A1, CHRN-B1, CHRN-D bzw. CHRN-G1, Mutation, Myasthenia gravis, kongenitale, Chrom Bedarf, täglicher, biologische Funktion, als Cofaktor, Glucosetoleranzfaktor, Mangel, Glucosetoleranz, gestörte, Hyperglykämie, insulinresistente, Chromatiden, Mitose, Chromatin, , , Aufbau, DNA, DNA-Methylierung, Faltung zu Schleifen, Filamentstruktur, Kompaktierung, Histon-Acetyltransferasen, Histon-Deacetylasen (HDAC), kondensiertes, , Nucleoplasma, s.a. Heterochromatin Modifikation, Nucleoplasma, Nucleosomen, Chromatinfäden/-filamente dekondensierte, Nucleolus/Nucleoplasma, Faserstruktur, dichter gepackte, Chromatin-Remodellierungskomplexe (ChRC), Defekte, Erkrankungen, Chromatin-Remodelling, , Histon-Acetyltransferasen, Histon-Deacetylasen, RNA-Polymerase I, Transkriptionsregulation, SWI/SNF-Komplex, Chromatinschleifen Auflockerung, Histone, Modifikation, Chromosomen, DNA, Nucleoplasmin, Radial-loop-Modell, chromatographische Trennverfahren Aminosäuren, Proteine, Chromogranin A im Serum, Karzinoide, Chromophor 3-D-Struktur, Zapfenopsine, Chromosomen Chromatinschleifen, Anordnung, Chromosom 2 (κ), L-Ketten-Loci, Umlagerung, Chromosom, HLA-Genkomplex/-Proteine, , Chromosom, INK4-Genlocus, , Chromosom, H-Ketten-Loci, , Chromosom 22 (λ), L-Ketten-Loci, DNA, Instabilität, Bloom-Syndrom, Mutationen, Nucleoplasma, Territorien,

CH 2 -Tetrahydrofolat, Methylierungszyklus, Chylomikronämie-Syndrom, Chylomikronen, , Abbau/Resorption, Charakteristika, Halbwertszeit, Lipolyse, Modifikation, Nahrungssterole/Gallensäuren, Sekretion, Stoffwechsel, , Synthese, Synthesedefekte, genetische, Vitamine, fettlösliche, Chylomikronen-Remnant-Rezeptor, Chylus, Chymotrypsin, , α-Chymotrysin, π-Chymotrysin, Aktivierung, Enzymkatalyse, modularer Aufbau, Pankreassaft, Peptidhydrolyse, pH-Optimum, Protease, Aktivierung, Reaktionsmechanismus, Serinprotease, Spaltungsreaktion, proteolytische, , , Chymotrypsinogen, Aktivierung, pH-Optimum, proteolytische Aktivierung, Cingulin, C1-Inhibitor, Normalbereich/Funktion, cis-Aconitat, Citratzyklus, ∆ 2 -cis-Enoyl-CoA, Fettsäuren, ungesättigte, β-Oxidation, ∆ 3 -cis-Enoyl-CoA, Fettsäuren, ungesättigte, β-Oxidation, cis-Golgi-Apparat, cis-Konformation, Peptidbindungen, Cisplatin Mutagenese, Tumortherapie, 9-cis-Retinal/-Retinsäure Heterodimerisierungspartner, obligatorischer, Rezeptoren, Vitamin-A-Metabolismus, 11-cis-Retinal/-Retinsäure, Vitamin-A-Metabolismus, cis-/trans-Isomerie, Fettsäuren, cis-wirkende Sequenzelemente, Gene, Citrat Acetyl-CoA-Carboxylase, Stimulation, Bildung, Mitochondrien, Cholesterin-/Fettsäuresynthese, Citratzyklus, , , Fettsäuresynthese, , Kohlenhydratstoffwechsel, Oxalacetat, kompetitiver Inhibitor, Citrat-Synthase, , Citratzyklus, Fettsäuresynthese, Citratzyklus, , Ablauf, Acetyl-CoA, , Aconitase, cis-Aconitat, Aktivierung, Aldosteron, Aktivität, NAD + , NADH, Aminosäurebiosynthese, amphibole Natur, anaplerotische Reaktionen, Aspartat, Atmungskette,

ATP, ATP-Konzentration, Bilanz, Calcium-Ionen, Citrat, , , Citrat-Synthase, Dihydrolipoyl-Dehydrogenase, , Dihydrolipoyl-Transacetylase, Energiebilanz, FAD, FADH 2 , , Fumarase, , Fumarat, , Funktion, Glucose, Glutamat, GTP-Synthese, und Harnstoffzyklus, Verknüpfung, , Hemmung, ATP-Überschuss, Isocitrat, , Isocitrat-Dehydrogenase, α-Ketoglutarat, , α-Ketoglutarat-Dehydrogenase, α-Ketoglutarat-Dehydrogenase-Komplex, L-Malat, Lokalisation, Malat, Malat-Dehydrogenase, , Malatenzym, Mitochondrien, , NADH, NADH/NAD + -Verhältnis, Oxalacetat, , , PDH-Kinase, PDH-Phosphatase, Pyruvat, Pyruvat-Carboxylase, Pyruvat-Decarboxylase, Pyruvat-Dehydrogenase, Reaktionen, Regulation, Succinat, , Succinat-Dehydrogenase, , Succinyl-CoA, , , , , Succinyl-CoA-Synthetase, Succinyl-Thiokinase, Citronensäure, Citrullin, , Harnstoff, NO-Synthese, Stickstoffmonoxid (NO), Bildung, Citrullinämie, Argininosuccinat-Synthetase, Ausfall/Defekt, cJNK (c-Jun-N-terminale Kinase), c-Jun, , , Abbau, kontrollierter, Expression, Halbwertszeit, c-Jun-N-terminale Kinase (JNK), , Nekrose, CK95, CK-BB, , c-kit (CD117), Mastzellen, CK-MB, , Herzinfarkt, , CK-MM, , Claisen-Kondensation, , , Clarithromycin, Helicobacter-pylori- Eradikationstherapie, Clathrin, , Endozytose, rezeptorvermittelte, clathrinabhängige Endozytose, Clathrinadapterprotein AP1, Clathrin-AP1-Vesikel, Clathrin-AP2-Vesikel, Clathrin-coated pits, LDL(-Rezeptor), clathrinüberzogene Membranbucht, Endozytose, rezeptorvermittelte,

clathrinüberzogene Membranknospen trans-Golgi-Netzwerk, Transport, intrazellulärer, Transportwege, clathrinüberzogene Vesikel, Coated vesicle, Endozytose, rezeptorvermittelte, , Transport, intrazellulärer, Transportwege, clathrinummantelte Grube, Coated pit, Claudin(e), , Claudin-1, Claudin-5, -11, -14 bzw. -16, Funktionen, Tight junctions, CLC (chloride channel), , CLC-Kb, Mutation, Bartter-Syndrom, CLC-N1, Mutation, Myotonie, CLC-N5, Mutation, Nierensteine, Cleavage-Faktoren, mRNA, Polyadenylierung, CLIP (corticotropin-like intermediate lobe protein), , HLA-Klasse-II-Moleküle, Clostridium botulinum , , Gastrointestinaltrakt, tetani , Clupanodonsäure, Formel/Vorkommen, Clustering, Kationenkanäle, acetylcholinaktivierte, CMP s. Cytidinmonophosphat c-Myc, , , Kolonadenom, Überexpression, Apoptoseinduktion, CNG-Kanäle (cyclic nucleotide gated channels), , , Bindedomäne, CNGA1, Netzhaut, CNGA3/CNGB3, Familien, cAMP, Proteinkinase A, Kationenkanäle, nichtselektive, Nucleotide, zyklische, olfaktorische Transduktion, Riechzellen, Sehvorgang, Sehzellen, CNP, Gehirn, CNT1 (SLC28-A1), CNT2 (SLC28-A2), CNT3 (SLC28-A3), CNTF, CO s. Kohlenmonoxid CO 2 s. Kohlendioxid Coaktivatoren DNA-Struktur, Änderung, Genexpression, Kontrolle, Histon-Acetyltransferasen, Histon-Deacetylasen, Histone, Modifikation, kovalente, transkriptionelle, Wechselwirkung, CoA-Retinol-Acyltransferase (ARAT), Coat protein (COP) endoplasmatisches Retikulum, raues, Typ I, Coated pits, clathrinummantelte Grube, Endozytose, rezeptorvermittelte, Coated vesicles clathrinummantelte, Endozytose, rezeptorvermittelte, Cobalamin (Vitamin B 12 ), , , Absorption, Coenzyme, Intrinsic-Faktor (IF), cobalaminbindende Proteine, Cobalaminmangel Anämie, makrozytäre, hyperchrome,

Intrinsic-Faktor-Mangel, Malabsorption, Methylmalonat, Überschuss, Myelose, funikuläre, Veganer, Cobalt, Bedarf, täglicher, biologische Funktionen, , Coenzym B 12 , als Cofaktor, , Vitamin B 12 , Cockayne-Syndrom, CSA/CSB, Defekt, Codon genetischer Code, tRNA, Codon-Position, dritte, Wobble-Basenpaare, Coelenteracin, Coenzym A (CoA), , Acylgruppenübertragungspotenzial, Carboxylsäuren, Aktivierung, Dehydrierung, , Pantothensäure, Thioester(bindung), Coenzym B 12 , , Cobalt, Corrinring, Coenzym K, , Glutaminsäurereste, γ-Carboxylierung, Glutamyl-Carboxylase-Reaktion, Coenzym-K-abhängige Bildung, γ-Carboxylglutamat, Coenzym-K-abhängige Proteine, Coenzym-K-Antagonisten, Coenzym Q s. Ubichinon Coenzyme, , Atomgruppen, Übertragung, Carotinoide, Eigenschaften, Einteilung, Funktion, gruppenübertragende, lösliche, Metallionen, Phosphatgruppen, energiereiche, Übertragung, prosthetische Gruppen, Redoxreaktionen, Reduktionsäquivalente, Stoffwechselenergie, Speicherung, Sulfatgruppen, Übertragung, Transporter, Vitamin A, fettlösliches, Vitamin E (Tocopherol), Vitamin K (Phyllochinon), Vitamine, , , Coeruloplasmin, Eisenoxidation, Kupfer, , Normalbereich/Funktion, Cofaktoren, anorganische, Metallatome, Schwermetallionen, Coffein, PDE-Inhibitoren, Cofilin (ADF, actin depolymerizing factor), Inhibition, Phosphorylierung, Wiederherstellung, Phosphatasen, Cohesine, Mitose, Coiled bodies s. Cajal bodies Coiled-coil-Strukturen Intermediärfilamente, Proteine, Colchicin Gicht, Mikrotubuli, Dynamik, Colestyramin, Cholesterinkonzentration im Blut, Colipase,

pankreatische, Colon-Anticodon-Wechselwirkung, COMT s. Catechol-O-Methyltransferase COMT-Inhibitoren, Parkinson-Syndrom, Connexine, , elektrische, gleichrichtende, Synapsen, Topologie, Connexone, elektrische, Gap-junction-Kanäle, Synapsen, Conotoxine α-Conotoxin, Acetylcholinesterase, Blockade, Coenzym-K-Abhängigkeit, Cooley-Anämie, COP-I, KDEL-Sequenz, Prä-Golgi-Transportintermediate, COP-I-vermittelter Transport retrograder, Choleratoxin, Endozytose, Lipide, COP-I-Vesikel, Proteine, Rücktransport zum ER, COP-II, endoplasmatisches Retikulum, raues, Mikrotubuli, Prä-Golgi-Transportintermediate, Proteintransport vom ER zum Golgi-Apparat, COP (Coat protein), endoplasmatisches Retikulum, raues, Coregulatoren, Hormonrezeptoren, Core-Polymerase, Corepressoren Genexpression, Kontrolle, Histon-Acetyltransferasen, Histon-Deacetylasen, Hormonrezeptoren, Core-Promotor, RNA-Polymerase I, Transkriptionsregulation, Core-Remnants, , Cori-Krankheit, Cori-Zyklus, Gluconeogenese, Cornea (Auge), Kollagen Typ I/III, Stroma, Corpus luteum, Progesteron, Corpus-luteum-Zellen, Progesteron, Corrin, Corrinring, Coenzym B 12 , Corticalzelle, Sexualsteroidsynthese, corticosteroidbindendes Globulin, Progesteron, Bindung, Corticosteron, Permeabilität, passive, Synthese aus Cholesterin, Corticotropin s. ACTH corticotropin-like intermediate lobe protein (CLIP), Corticotropin-releasing-Hormon (CRH), , Steroidhormonsynthese, Regulatoren, Cortisol, , Biosynthese, 21-Hydroxylase-Gen, Biotransformationβ-Hydroxysteroid-Dehydrogenase 2, , freies im Speichel/Urin, GH-Sekretion, Inaktivierung, Produktion, Signalmoleküle, Synthese aus Cholesterin, Transport, Wirkungen, Zona fasciculata, cortisolbindendes Globulin (CBG), Cortison, Hormonaktivität, inaktives,

inaktiviertes, Reaktivierungβ-Hydroxysteroid-Dehydrogenase 1, , Inaktivierung, Corynebacterium diphtheriae , Diphtherietoxin, Co-Smad-Proteine (Smad 4), Cosmide, DNA-Klonierung, Costamere, Skelettmuskulatur, costimulatorisches Signal, T-Lymphozyten, Antigenerkennung, Cosubstrate s. Coenzyme cotranskriptionelle Modifikation, RNA, Cotransporter, elektrogene, SLC6-Familie, Coulomb'sches Gesetz, COUP-Transkriptionsfaktor (chicken ovalbumin upstream promoter binding protein), , COX-1, Gewebeprotektion, Prostaglandine, COX-2, Entzündung, Produktion, Interleukin-1 (IL-1), TNF-α, Stress, COX-Hemmer Acetylsalicylsäure, NSAID, COX-2-Hemmer, Coxsackievirus, Integrine, C-Peptid, Bindungsaffinität, Entfernung, Insulin, Insulin, Proinsulin, CpG-Dinucleotide Cytosinmethylierung, methylierte, Mutationsrate, CpG-Inseln, CpG-Suppression, C 4 -Proteine, Hetero-/Homodimer, CPS I, CPS II, zytosolische, CPSF (cleavage and polyadenylation specificity factor), mRNA, Polyadenylierung, CPT (Carnitin-Palmitoyltransferase), Fettsäureutilisation, Regulation, CRABPII (cellular retinoic acid binding protein II), CRBP, CRALBP bzw. CRABP (retinol-, retinal- und retinsäurebindende Proteine), CRE (cAMP responsive element), C-reaktives Protein (CRP), , , Entzündungen, Normalbereich/Funktion, Creatin, Hydrolyse, Creatinkinase (CK) Isoenzyme, Myokardischämie, Creatinphosphat, Hydrolyse, Phosphorylgruppenübertragungspotenzial, CREB (CRE-binding protein), , Gene, cAMP-abhängige, Phosphorylierung, p-Cresol, Verdauung, Creutzfeldt-Jakob-Krankheit, CRF (Corticotropin releasing factor), Appetitunterdrückung, CRH s. Corticotropin-releasing-Hormon Crick-Strang, DNA-Doppelhelix, Crigler-Najjar-Syndrom Typ I/II, Cristae Mitochondrien, , Lamellen, tubuläre, Crista-Typ, Mitochondrien, Crossing-over, DNA-Rekombination, Crosstalk MAP-Kinase-Signalweg, Rezeptor-Tyrosin-Kinasen (RTKs), Signalfortleitung, CRTR (SLC6-A8), CSA/CSB, Defekt, Cockayne-Syndrom,

CSF… s.a. koloniestimulierende Faktoren CSF (colony-stimulating factor), Osteoklasten, cSMAC (central supramolecular activation cluster), immunologische Synapse, , C-Steroide C18-Steroide, Synthese, C19-Steroide, Synthese, C21-Steroide, Synthese, C27-Steroide, CstF-Komplex (CstF = cleavage stimulatory factor), mRNA, Polyadenylierung, C-Subfamilie, CT2 (SLC6-A10), C-terminale Domäne (CTD) Dephosphorylierung, Enzyme, Andockstelle, Genfamilie, Hormonrezeptoren, intrazelluläre, IgG, mRNA, Capping, Phosphorylierung, TFIIH, Protein-Kinasen, Protein-Phosphatasen, RNA-Polymerase II, , Rolle, Zinkfingerdomäne, Transkriptionsfaktoren, C-terminale Helix, Transkriptionsfaktoren, C-Terminus Aminosäuren, PTS 1 , CTL (cytotoxic T-lymphocytes), Immunsystem, CTLA-4 (CD152), , CTP s. Cytidintriphosphat CTP-Synthetase, C-Typ-natriuretisches Peptid (CNP), Cubilin-Amnionless-Rezeptorkomplex, Cubilin-Megalin-Rezeptorkomplex, , Vitamin D, Cumarinderivate, Cupfer s. Kupfer Curare, Acetylcholinesterase, Blockade, Cushing-Syndrom, Adipositas, CXC-Subfamilie, Cyanide Atmungskette, Hemmstoffe, , , Vergiftung, Cytochrom c, cyclic nucleotide gated channel s. CNG-Kanäle cyclin dependent kinase inhibitor (CDKN), cyclinabhängige Kinasen, Inhibitor, Zellproliferation, Hemmung, Zellzyklus, Cyclin(e), Cyclin A/Cdk2, Cyclin B, Cyclin D, Zellzyklus, Cyclin D1, Kolonadenom, Cyclin E/Cdk2, , Cyclobutanring, Pyrimidin, Cyclohexanol, Alkohol-Dehydrogenase (ADH), Substratspezifität, Cyclo-Nonapeptide, Cyclooxygenasen (COX), Eicosanoide, Synthese, Inhibition, Entzündungshemmung, Produkte, Prostaglandinsynthese, Cyclophilin (Peptidyl-Prolyl-cis/trans-Isomerase), katalytische Konstanten, Cyclosporin A, , biologische Wirksamkeit, Immunsuppression, CYP (Cytochrom-P450-abhängige Monooxygenasen), Cholesterin-/Fettsäuresynthese, CYP2C, Arzneimittelstoffe, Metabolismus, CYP2D6, Arzneimittelstoffe, Metabolismus, CYP2E1, Paracetamol,

CYP3A4, Arzneimittelstoffe, Metabolismus, Induktor, Carbamazepin, CYP7A, Cholesterinsekretion, CYP7A1 (Cholesterin-7α-Hydroxylase), CYP11A1, Steroidhormonsynthese, Nebennierenrinde, CYP450, Östradiol, Synthese, CYP450c17, Sexualhormone, Synthese, CYP450 SSC , Sexualhormone, Synthese, Isoenzyme, Terminologie, katalysierte Reaktionen, Steroidhormonsynthese, Nebennierenrinde, Cystathionin, Methylierungszyklus, Vitamin B 6 , Cystathionin-β-Synthase (CBS)-Domänen, Fettsäurestoffwechsel, Regulation, Cystathion-Synthase, Cysteamin, , Cystein, , , , , , Aminosäureabbau, Biosynthese, , Methylierungszyklus, Zinkfingerelement, Cystein-Knotenstruktur, Glykoproteine, glandotrope, Cystein-Methionin-Stoffwechsel, Molybdänmangel, Cysteinreste Ribonucleotid-Reduktase, Zinkfingerdomäne, Cystein-Schleifen-Rezeptoren, , Cystin Disulfidbrücken, Redoxpotenzial, Cystinurie, SLC3-A1/SLC7-A9, Mutation, cystische Fibrose (CF, Mukoviszidose), , CFTR-Chloridkanal, Mutationen, CFTR-Gen, Mutation, CFTR-Protein, Defekt, Gendefekte, Proteinfaltungskrankheiten, Proteinfehlfaltung, Thorax-Röntgen, Cytidin, Pyrimidinabbau, Cytidindiphosphat (CDP), Glycerophospholipide, Synthese, Cytidinmonophosphat (CMP), Glycerophospholipide, Synthese, Cytidinnucleotide, Bildung, Cytidintriphosphat (CTP), Glycerophospholipide, Synthese, Cytidylate, Cytochalasin D, Actinfilamente, Abbau, Cytochrom b, Hämgruppen, Cytochrom-bc1-Komplex Atmungskette, , Protonentransport, , Ubichinonbindungsstelle, Blockade, Untereinheiten, Cytochrom c, Apoptose, , Atmungskette, , Cyanidionen, Vergiftung, Elektronentransport, , Hämgruppe, Kohlenmonoxidvergiftung, Mitochondrien, , Thioetherbindungen, Cytochrom c1, Cytochrome Atmungskette, Nomenklatur, Eisenporphyrine, cytochrome P450 side cleavage enzyme s. CYP450SCC Cytochrom-Oxidase, Atmungskette, , DNA, mitochondriale, Eisen als Cofaktor,

Häm, Häm a, Kupfer, , Kupfer-Schwefel-Zentrum, Protonenübertragung, Sauerstoffbindungsstelle, Untereinheiten, Cytochrom-P450-abhängige Monooxygenasen s. CYP Cytochrom-P450-Aromatase, extragonadales Gewebe, Cytochrom-P450-System endoplasmatisches Retikulum, glattes, mitochondriales, Steroidhormone, Synthese, Cytochrom-Reduktase, DNA, mitochondriale, Cytokine, Apoptose, endotheliale, Makrophagen, Monozyten, Osteoblasten, proinflammatorische, Cytosin (C), Desaminierung, enzymatische, oxidative, RNA-Editierung, DNA-Strang, Methylierung, CpG-Dinucleotide, Mutagenese, Nucleotide, Cytosinarabinosid, C 4 -Zinkfinger,

D ∆ψ, dADP, DAG s. Diacylglycerin D-Alanin, dAMP, Dampfdiffusion, Proteine, dreidimensionale Struktur, Aufklärung, D-Arabinose, Darm Ammoniak, Ausscheidung, Calciumaufnahme, Epithelzellen, Xanthin-Oxidase, Phosphataufnahme, Darmbakterien Ballaststoffe, Fermentationsprodukte, Fermentationsprozesse, anaerobe, Metabolismus, Darmkrebs, Mikrosatelliteninstabilität, Darmperistaltik, Zellulose, Darmschleimhaut, IgA-Antikörper, DAT (Dopamintransporter, SLC6-A3), Datenbankvergleich, Proteine, dATP, , ADA-Mangel, Ribonucleotid-Reduktase, Hemmung, DBP (Vitamin-D-bindendes Protein), , dCDP, dCMP, dCTP, , D-Cycline, Zellzyklus, Ddel (Restriktionsenzym) von Desulfovibrio desulfuricans , DDP s. Deafness/dystonia peptide Deacetylasen, NAD-abhängige, Alterung, Deadenylierung, mRNA, Abbau, Deafness/dystonia peptide (DDP), Tim-Proteine, erblicher Defekt, Debranching-Enzym Defekt, Glykogenabbau, Decapping-Enzym, mRNA, Abbau, Decarboxylierung Aminosäuren, , Abbau, , Pyridoxalphosphat, Decorin, Knorpel, α-Defensine, Paneth-Körnerzellen, Defibrinierungssyndrom, Degranulation, Granulozyten, neutrophile, Dehydratasen, Aminosäureabbau, Dehydratisierung β-Eliminierung, Fettsäuresynthese, , Wasser, Dehydrierung, Coenzym, , enzymkatalysierte, Oxidationsmittel, , Redoxreaktionen, Dehydroascorbat/-ascorbinsäure Ascorbinsäure, Regenerativ, Funktionen, Vitamin C, Aufnahme, 7 Dehydrocholesterin, , 7-Dehydrocholesterin-Reduktase, Defekt, Smith-Lemli-Opitz-Syndrom, Dehydroepiandrosteron (DHEA), , , im Alter, Androgenstoffwechsel, Sexualhormone, Synthese, Zona reticularis, Dehydroepiandrosteron-Sulfat (DHEA-S), 17α-Dehydrogenase-Defizienz, Dehydrogenase-Multienzym-Komplexe, Liponsäure, Dehydrogenase(n), , , Aminosäureabbau,

Coenzym, NADH, FAD-abhängige, Fettsäureoxidation, Mitochondrien/Peroxisomen, Rossmann-Faltungsdomäne, NAD(P)-bindende, Substrat, Ethanol, Wasserausschluss vom aktiven Zentrum, Deiodasen Funktion, Schilddrüsenhormone, Inaktivierung, Deiodierung, Iodthyronine/-tyrosine, Dekodierung, mRNA, Dekodierungszentrum, Ribosomen, Deletionen, Auswirkungen, interkalierende Agenzien, klonale, Southern-Blot-Analyse, VDJ-Rekombination, Delta-Expression Hemmung, Zellen, Delta-Familie, Delta-Notch-Signalweg, Angiogenese, Demenz, Niacinmangel, Demineralisierung, Knochen, Denaturierung DNA-Doppelhelix, Wasserstoffbrückenbindungen, Dendriten, dendritische Zellen, , Immunsystem, De-novo-Methylasen, De-novo-Purinbiosynthese, Glutamin-PRPP-Amidotransferase, dense core, dense granules, Thrombozyten, Dephosphoenzym, Phosphorolyse, Dephosphorylierung CTD, Glykogenstoffwechsel, Insulin, Insulinwirkungen, intermediäre, Transkriptionsfaktoren, Aktivierung, Depolarisation Aktionspotential, Nervenzellen, Calciumkanäle, spannungsgesteuerte, im Dunkeln, Stäbchen/Zapfen, Herzmuskelzellen, Calciumkanäle, spannungsaktivierte, Kaliumkanäle, Natriumkanäle, Nervenzellen, Photorezeptoren, Plasmamembran, Depolarisationsblock, Nervenzelle, Depression Serotoninkonzentration, SLC6-A2/SLC6-A4, Mutation, Depurinierung DNA, thermische, Derivatisierungsreaktion, Säulenchromatographie, Derlin-1, -2 und -3, ERAD, Dermatansulfat, , Synthese, Dermatitis Biotinmangel, Niacinmangel, Vitamin-B6-Mangel, Zinkmangel, Dermis, Verankerungsstrukturen, Hemidesmosomen, Dermomyotom, , Desalkylierung, oxidative, CYP-katalysierte Reaktionen, Desaminierung DNA(-Basen), Nitrosamine, enzymatische, Cytosin, Uracilrest, nichtdehydrierende, Aminosäureabbau,

oxidative, Aminosäureabbau, , Cytosin, selektive, Adenosinreste, spontane, Desaturasen ∆ 5 -Desaturase, Fettsäuresynthese, Desaturierung Fettsäuren, , , Fettsäuresynthese, Desensitivierung G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (GPCR), Hormone, Desert hedgehog, Desmin, , Defekte, Myopathien, Desminmutationen Kardiomyopathien, Myopathien, Desmocollin, , Desmosomen, , Desmoglein, , Desmosomen, , 20, 22-Desmolase Steroidhormonsynthese, Nebennierenrinde, Regulatoren, Desmoplakin, , , Desmosin, Desmosomen, , Aufbau, Desmocollin/Desmoglein, Plakoglobin/Plakophilin, Haut, Intermediärfilamente, Desoxyadenosin, , Adenosin-Desaminase (ADA), Anreicherung, ADA-Mangel, Desoxyadenosylcobalamin, , Methylmalonyl-CoA-Mutase, Desoxyadenylate, Desoxycholsäure, , , 11-Desoxycorticosteron, 11-Desoxycortisol, Desoxycytidin, Pyrimidinabbau, Desoxycytidylate, 2-Desoxy-D-glucose, 2-Desoxy-D-glucose-6-phosphat, Desoxygenierung, Hämoglobin, 2-Desoxyglucose, K m -Wert, Desoxyguanosin, Purinnucleotid-Phosphorylase (PNP), Desoxyguanylate, Desoxyhämoglobin, , , , , BPG-gebundenes, 3-D-Strukturen, Desoxyinosin, Purinnucleotid-Phosphorylase (PNP), Desoxyinosylate, Desoxynucleotidyl-Transferase, terminale (TdT), Desoxyribonuclease, Pankreassaft, Desoxyribonucleinsäure s. DNA Desoxyribonucleosid-5ʹ-triphosphat-(dNTP-)Synthese, Blockade, ADA-Mangel, Desoxyribonucleosidtriphosphate, Polymerase-Kettenreaktion (PCR), Desoxyribonucleotide Biosynthese, Synthese, Regulation, Verfügbarkeit, Desoxyribose Nucleotide, , Oxidation, Einzelstrangbrüche, Desoxyribose-1-phosphat, Pyrimidinabbau, Desoxythymidin, Desoxythymidin-5ʹ-monophosphat, , Desoxythymidylat, Thymidinsynthese, Desoxyuridin, Thymidinsynthese,

Desoxyuridin-5ʹ-monophosphat (dUMP), Thymidinsynthese, , Desoxyuridylate, Desoxyxanthosin, Desoxyxanthosylate, Desoxyzucker, Desulfovibrio desulfuricans (Ddel), Detoxifizierung Androstanrezeptor (CAR), Giftung, Leber, Regulatoren, Pregnan-X-Rezeptor (PXR), Retinoid-X-Rezeptor (RXR), Transkriptionsfaktoren, De-Vivo-Syndrom, SLC2-A1, Mutationen, Dextrane, Dextran-Saccharase, Dextrine, Dezidua, Progesteron, α-D-Fructofurnaose, D-Fructose, , Fischer-Projektionen, Furanringformen, , Polyolweg (Sorbitolweg), , Resorption, Transporter, D-Galaktosamin, D-Galaktose, , SGLT1-Transporter, dGDP, D-Glucitol (Sorbitol), Polyolweg (Sorbitolweg), , D-Gluconolacton, α-D-Glucosamin, D-Glucose, , α-D-Glucose, β-D-Glucose, Blut-Hirn-Schranke, Derivate, Fischer-Projektionen, Glykolyse, Halbacetal, intramolekulare Bindung, Polyolweg (Sorbitolweg), , Reaktionen, Resorption, Transporter, SGLT1-Transporter, α-D-Glucose-6-phosphat, α-D-Glucuronsäure, D-Glycerinaldehyd, D-Glycerinaldehyd-3-phosphat, Pentosephosphatweg, dGMP, dGTP, , , D H , Immunglobuline, DHEA s. Dehydroepiandrosteron D-Hydroxyacyl-CoA, Fettsäuren, ungesättigte, β-Oxidation, , Diabetes insipidus, nephrogener, AQP-2-Gen, Defektmutationen, Diabetes mellitus, , Adipositas, abdominelle, AGEs (advanced glycation end-products), Aldose-Reduktase, NADPH-abhängige, Amadori-Umlagerung, Azidose, metabolische, HbA 1c , Hyperglykämie, Hypertriglyceridämie, Interferone, Ketonkörper, Linsentrübung, Lipolyse, Mikroangiopathie, neonataler, ABCC-8, Mutation, Nephropathie, Neuropathie, Niedrig-HDL-Cholesterin-Syndrom, Polyolparadigma, Polyolweg (Sorbitolweg), Proteinglykierung,

schlecht eingestellter, Ketoazidose, Sorbitol-Dehydrogenase, NADPH-abhängige, Spätfolgen, Transkriptionsinhibitoren, Typ 1, , Autoimmunerkrankung, HLA-Assoziation, Typ 2, , Adipositas, androide, GIP, Glitazone, GLP-1, Insulinrezeptor, Resistenz, Insulinsensitizer, metabolisches Syndrom, orale Antidiabetika, PPARγ-Aktivatoren, Sulfonylharnstoffe, Thiazolidindione, Diacylglycerin (DAG), , , , Bildung, bitter, süß bzw. umami, Chemotransduktion, Funktionen, Glycerophospholipide, Synthese, PLCγ-Weg, Protein-Kinase-C-Familie, Synthese, Triglyceridsynthese, umami, Chemotransduktion, Diacylglycerin-Acyltransferase (DGAT), Triglyceridsynthese, , , 1, 2-Diacylglycerol, Lipidabbau, 1, 2-Diacylphosphoglycerid, Glycerophospholipide, Synthese, Diät(en), bilanzierte, chemisch definierte, einseitige, glykämischer Index, kohlenhydratarme, phenylalaninarme, Phenylketonurie, phosphatarme, NaPi-IIb, Phosphatrückresorption, protein-/fettreiche, Diätpille, 4-Dinitrophenol (DNP), , Diamin-Oxidase, Histamin, Biosynthese/Metabolisierung, Diapedese, Leukozytenevasation, Diarrhö kongenitale, sekretorische, SLC9-A3, Mutation, , Niacinmangel, Diastereomere, , DIC (disseminierte intravasale Gerinnung), Dicer, dichte fibrilläre Komponente (dfK), Nucleolus, Dichtegradienten, Proteine, Dickdarm s. Kolon Dickdarmkarzinom s. Kolonkarzinom Dictyostelium discoideum , Fortbewegung, 2ʹ, 3ʹ-Didesoxyribonucleosidtriphosphat, DNA-Sequenzierung, dIDP, Dielektrizitätskonstante ε r , Vakuum, Differentialblutbild, immunologisches, Durchflusszytometrie, Differential-Interferenzkontrastverfahren (Nomarski), Organellen, Zellen, Differenzierung, Erythrozyten, NF-κB, Tyrosin-Kinasen, zytoplasmatische, Diffusion, erleichterte, Aminosäuren, Fructose, Glucose, laterale, Lipidtransport, intrazellulärer, transversale, Lipidtransport, intrazellulärer, Diffusionsfluss, Flussdichte,

Diffusionskoeffizient, Lipidtransport, Diffusionslimitation biochemische Reaktionen, chemische Reaktionen, Enzyme, Diffusionssysteme, erleichterte, Digitalis Na + -K + -ATPase, Hemmung, positiv inotrope Wirkung, Digitoxigenin, Digitoxin, Dihydrobiopterin, chinoides, Dihydrobiopterin-Reduktase, Dihydroceramid-Reduktase, Sphingolipide, Biosynthese, Dihydrofolat, Desoxythymidin-5ʹ-monophosphat-Synthese, Dihydrofolat-Reduktase (DHFR), bakterielle, Hemmstoff, Sulfonamide/Trimethoprim, Desoxythymidin-5ʹ-monophosphat-Synthese, E2F, Hemmer, Methotrexat, Krebstherapie, Thymidinsynthese, Dihydrogenphosphat Dissoziationskonstante, pK S -Wert, Titrationskurven, Dihydroliponsäure, Dihydroliponsäure-Dehydrogenase, Flavoproteine, Dihydrolipoyl-Dehydrogenase, Citratzyklus, , Pyruvat-Dehydrogenase-Komplex, Dihydrolipoyl-Transacetylase Citratzyklus, Pyruvat-Dehydrogenase-Komplex, Dihydroorotase, Dihydroorotat, Pyrimidinring, , Dihydroorotat-Dehydrogenase, , Dihydrosphingosin (Sphinganin), Dihydrotestosteron (DHT), , Dihydrothymin, Pyrimidinabbau, , Dihydrouracil, Pyrimidinabbau, , Dihydrouridin, prä-tRNA-Prozessierung, Dihydroxyaceton, Vorkommen/Bedeutung, Dihydroxyacetonphosphat, , , Aldolasereaktion, Etherlipide, Synthese, Gluconeogenese, Glycerophospholipid, Glykolyse, , , , Reduktion, NADH, Synthese, Triglyceride, Anabolismus, Triglyceridsynthese, 24, 25-Dihydroxycholecalciferol, 1, 25-Dihydroxycholecalciferol (Vitamin-D 3 -Hormon, Calcitriol), , , , Synthese, IGF1, 3, 4-Dihydroxymandelsäure, Dihydroxyphenylalanin (DOPA), , Biosynthese, , Catecholamine, Synthese, Phenylalanin, Abbau, , Tyrosin, Abbau, , 3, 4-Dihydroxyphenylessigsäure, Diiodtyrosin (DIT), Schilddrüsenhormone, Synthese, Diisopropylfluorophosphat (DIFP), 2, 3-Diketo-L-Gulonsäure, Dimere asymmetrische, DNA-Replikationsmaschine, IgA, Dimerisierung

Initiatorcaspasen, Rezeptoren, Rezeptor-Tyrosin-Kinasen (RTKs), Transkriptionsfaktoren, Kontrolle, kombinatorische, Zytokinrezeptoren, Dimethylallylpyrophosphat, Squalen, Biosynthese, , Dimethylamin, Aminosäuren, Verdauung, Dimethylbenzanthracen s. DMBA Dimethylbenzimidazol-Ribonucleotid, N, N-Dimethylnitrosamin, Mutagenese, dIMP, Dinitrogenase, Molybdän als Cofaktor, 2, 4-Dinitrophenol (DNP), , Diätpille, Hyperthermie, Toxizität, Tumortherapie, Diol-Epoxid-Derivat, Mutagenese, Dioxogulonsäure, 15, 15ʹ-Dioxygenase, Vitamin-A-Metabolismus, Dioxygenasen, Eisen, Dipalmitoylphosphatidylcholin (DPPC), Surfactant, Dipeptid, Dipeptidyl-Peptidase IV, Diphosphate, Thymidinsynthese, Diphosphorylgruppe, Diphtherietoxin, Corynebacterium diphtheriae , Dipol-Dipol-Wechselwirkung, Dipol(e), induzierte, Wechselwirkungen, permanente, Wasser, , Disaccharide, , , N-/O-glykosidische Bindung, repetitive Einheiten, Glykosaminoglykane, Dishelved (DSH), Wnt-β-Catenin-Signalweg, Disintegrine RGD-Motiv, Schlangengifte, diskoidale HDL, diskoidale Partikel, Lipoproteine, Disks (Stäbchen), Photorezeptoren, Dislokation, endoplasmatisches Retikulum, raues, Dispersionskräfte, zwischenmolekulare Kräfte, Disproportionierungen, Superoxidradikale, disseminierte intravasale Gerinnung (DIC), Dissé-Raum, Leber, Dissoziation, Wasser, , Dissoziationskonstante, , Enzym-Substrat-Komplex, Hormone, Säuren, Disulfidbrücken Cystin, IgG, Insulin, Keratinproteine in den Haaren, Kollagene, Biosynthese, Proteine, Proteinfaltung, Disulfiram, ALDH2-Hemmung, DIT (Diiodtyrosin), Diterpene, Ableitung aus Isopren, aktiviertes, dITP, D/L-Nomenklatur, Biomoleküle, D-Mannose, , DMBA (Dimethylbenzanthracen) Karzinome, mutagene, Initiator, Papillome, DMD-Gen, Duchenne-Muskeldystrophie, α-D-Methylglucosid, DMT1 (SLC11-A2), DNA (Desoxyribonucleinsäure), , ,

Adenin (A), Baseninstabilität, Chromatin, Chromatinschleifen, Chromosomen, cis-/-trans-regulatorische, Cytosin (C), Depurinierung, Desaminierung, Ebenen, Einzelstrangbruch, Topoisomerase Klasse I, Färbung, Fluoreszenzfärbung, genetische Information, genomische, Southern-Blot-Analyse, Guanin (G), Gummi-Modell, Histone, hochrepetitive, Transposon, intrinsische Schwachstellen, Mutationen, kompletter Austausch, DNA-Rekombination, homologe, Metaphasechromosomen, methylierte, Chromatin-Remodellierungskomplexe, mitochondriale (mtDNA), Alterung, ATP-Synthase, Cytochrom-Oxidase/-Reduktase, Mutationen, NADH-Dehydrogenase, Phosphorylierung, oxidative, Sauerstoffradikale, Transkription, H-/L-Strang-Promotor (HSP), Modell, nichtkodierende, einmal vorkommende, Genom, menschliches, Mikrosatelliten, Minisatelliten, repetitive, Satelliten, Noxen, endogene, Nucleoid, Prokaryonten, Nucleoplasma, Nucleotide, Proteine, Sequenzspezifität, Quervernetzungen, Mutationen, reine, Injektion, In-vivo-Gentransfer, repetitive Sequenz, Verkürzung/Verlängerung, Struktur, , Strukturänderung, Coaktivatoren, superhelikale, , Lösung, Topoisomerasen, Writhing number W, Synthese, blockierende Läsionen, diskontinuierliche, Folgestrang/Leitstrang (lagging strand/leading strand), Okazaki-Fragmente, Folatcofaktoren, Polymerase-Kettenreaktion (PCR), Thymin (T), topoisomere Formen, Topologie, Änderung, topologische Formen, Torsionsspannung, , DNA-Ligase, Entstehung, Linking number, Superhelices, Bildung, Topoisomerasen, Twist number/Windungszahl, Transkription, , , Translation, Transposition, Vermehrung, gezielte, Vernetzung/Verzerrung, Reparatur, Verpackung, Viren,

Wasserstoffbrückenbindungen, Wechselwirkungen, Proteine, , Zurückfalten, Enhancer, DnaA/DnaB, DNA-abhängige DNA-Polymerasen, DNA-Basen, Desaminierung, Nitrosamine, DNA-bindende Proteine, Chromatin-Remodellierungskomplexe, DNA-Bindung, Steroidhormonrezeptoren, DNA-Bindungsdomäne (DBD, Zinkfingerdomäne), Genfamilie, Hormonrezeptoren, intrazelluläre, , Transkriptionsfaktoren, DnaC, DNA-Chip-Technologie, Hybridisierung, molekulare, Tumoren, DNA-Doppelhelix, A-Form, Basen-Stacking, B-Form, Crick-Strang, Denaturierung, dynamische Struktur, Faltungen, zufällige (random coils), große Furche, Haarnadelstrukturen, Hybriddoppelstrang, hydrophobe Wechselwirkungen, Hypochromizität, Interkalation, , kleine Furche, Konzentrationsbestimmung, Lichtabsorption, N-glykosidische Bindungen, Nucleotidstränge, Plasmide, Renaturierung, superhelikale Struktur, Trennung, reversible, , Helicasen, Van-der-Waals-Kräfte, Wasserstoffbrücken, Wechselwirkungen, Nucleinsäuren, Proteine, Z-Form, DNA-Doppelstrangbrüche Mutationen, Reparatur, DnaG (Primase), DNA-Genom inzel-/doppelsträngiges, Viren, einzel-/doppelsträngiges, Viren, DNA-Glykosylasen, Basenexzisionsreparatur, DNA-Hybridisierung, Southern-Blot-Analyse, DNA-Klonierung, Antibiotikaselektion, Cosmide, Insert, Plasmide, Selektion, Vektoren, Viren, DNA-Ligase, , Basenexzisionsreparatur, DNA, Torsionsspannung, Einzelstrangbrüche, Reparatur, Nucleotidexzisionsreparatur, Okazaki-Fragmente, Verbindung, Torsionsspannung, DNA, DNA-Methylierung, Bedeutung, Chromatin, DNA-Methyltransferasen, Hemimethylase, Hypermethylierung, INK4,

Nachteile, Transkription, Kontrolle, Tumorentstehung, DNA-Methyltransferasen (DNMT), DNA-modifizierende Stoffe, Mutagenese, DNA-PK, DNA-Schäden, Erkennung, DNA-Polymerase(n), , , DNA-Polymerase α, E2F, DNA-Polymerase β, Basenexzisionsreparatur, DNA-Polymerase δ, Nucleotidexzisionsreparatur, DNA-Polymerase ε, , Nucleotidexzisionsreparatur, DNA-Polymerase γ, DNA-Replikation, , semikonservative, DNA-Schäden, Reparatur, Eukaryonten, 3->5ʹ-Exonuclease-Aktivität, Funktion, Klasse I, DNA-Schäden, 5->3ʹ-Exonuclease-Aktivität, Reparatur, Klasse II, Klasse III, DNA-Replikation, katalytische Kapazität, β-Klammer, Synthesegeschwindigkeit, β-Untereinheit (Gleitring), Funktion, korrekturlesende Aktivität, Magnesium als Cofaktor, mtDNA, Replikation, Nucleotidexzisionsreparatur, Polymerase-Kettenreaktion (PCR), Primase, Primer, Prokaryonten, RNA-abhängige, DNA-Replikation, semikonservative, Typ α, β, δ, ε bzw. γ, Zellzyklus, DNA-Rekombination, , Crossing-over, Gentechnik, homologe, DNA, kompletter Austausch, Einzelstränge, begrenzter Austausch, Heteroduplex, überkreuzter, Holliday-Modell, Knock-out-Mäuse, sequenzspezifische, DNA-Reparaturmechanismen, Apoptose, p53-induzierte, direkte, transkriptionsgekoppelte, Zytostase, p53-induzierte, DNA-Replikation, , von 5ʹ nach 3ʹ, 3->5ʹ-/5->3ʹ-Richtung, Andockstelle, ATP-Hydrolyse, Beginn, bidirektionale, Cdc6, Cdc7, Dimer, asymmetrisches, DNA-Polymerase, , , Folgestrang, Synthese, Initiation, Hefezelle, Mcm-Proteine, ORC (origin recognition complex), Präreplikationskomplex, Proteine, einzelstrangbindende, Regulation, Replikationsgabeln, bidirektionale Wanderung, ,

Replikationsursprung (Ori), semikonservative, DNA-Polymerasen, DNA-abhängige, RNA-abhängige, Teilprozesse, , Telomerase, Telomerproblem, Zellzyklus, DNA-RNA-Hybridstränge, DNA-Schäden Basenexzisionsreparatur (BER), Erkennung, ATM, ATR, CDC25-Phosphatasen, DNA-PK, p53, Protein-Kinasen, Sensorproteinkomplexe, Mismatch-Reparatur (MMR), Nucleotidexzisionsreparatur (NER), Rekombinationsreparatur, Reparatur, Caretaker, DNA-Polymerasen, Gatekeeper, Toleranzreparatursynthese, Zellzyklus-Checkpoints, Aktivierung, DNase, gentechnische Herstellung, DNA-Sequenz Ablesen, DNA-Sequenzierung, Genom, menschliches, Hormonrezeptoren, nucleäre, DNA-Sequenzierung, 2ʹ, 3ʹ-Didesoxyribonucleosidtri-phosphat, DNA-Sequenz, Ablesen, Fluoreszenzmarkierung, Kettenabbruchverfahren, Matrizenmoleküle, PCR-Primer, Sequenzreaktion, radioaktive, DNA-Sequenz-Palindrom, DNA-Transposon, Integrase, DNA-Viren, DNMT1, DNMT3a, DNMT3b, Docking-Protein s. SRP-Rezeptor Docosahexaensäure, Eicosanoide, Stoffwechsel, Docosansäure, Formel/Vorkommen, Docosapentaensäure (ω-3), Formel/Vorkommen, Dodecansäure, Formel/Vorkommen, Dodecylsulfat, Dolicholphosphat, , Lipidanker, Phosphorylgruppenübertragungs-potenzial, , Domäne(n) funktionelle, endoplasmatisches Retikulum, raues, Immunglobuline, konstante, Immunglobuline, Lipidtransferproteine, morphologisch unterscheidbare, endoplasmatisches Retikulum, raues, örtlich begrenzte, Lipidverteilung, Plasmamembran, Transkriptionsfaktoren, variable, Immunglobuline, Donor, Wasserstoffbrückenbindung, Donorproteine, Lipidproteinaufnahme, DOPA (Dihydroxyphenylalanin), , Biosynthese, , Catecholamine, Synthese, Phenylalanin, Abbau, , Tyrosin, Abbau, , DOPA-Decarboxylase (L-Aminosäure-Decarboxylase)

Catecholamine, Biosynthese, , Histamin, Biosynthese/Metabolisierung, Serotoninmetabolisierung, Dopamin, , , , , , , , , Biosynthese, , Blut-Hirn-Schranke, Catecholamine, Synthese, GH-Sekretion fördernde, Hunger-/Sättigungssignale, Hydroxylierung, Vitamin C, Parkinson-Krankheit, Prolaktin, Sekretion, Regulation, Rezeptoren, metabotrope, Signalübertragung, Transmitter, modulatorische, Wirkung, postsynaptische, Dopamin-β-Hydroxylase, Catecholamine, Biosynthese, Speicherung/Freisetzung, Synthese, Kupferionen, Dopaminrezeptoren, , Dopamintransporter (DAT, SLC6-A3), Doping Erythropoetin, GH, Testosteron, Doppelbindungen, Fettsäuren, Doppelglycerophospholipid, Cardiolipin, Doppelmembran (Phagophore), Autophagolysosomen, Doppelstrangbrüche, Reparatur, Checkpoint-Kontrolle, Endverknüpfung, nichthomologe, Rekombination, homologe, Schadensüberwachung, Dottersack, DRA (downregulated in adenoma, SLC26-A3), D-Resolvine, Eicosanoide, Stoffwechsel, β-D-Ribofuranose, D-Ribose, D-Ribulose, D-Ribulose-5-phosphat, Pentosephosphatweg, Drosophila Entwicklung, Hedgehog-Mutanten, Morphogene, Konzept, DSE (downstream sequence element), mRNA, Polyadenylierung, D-Sedoheptulose, D-Sedoheptulose-5-phosphat, Pentosephosphatweg, D-Segmente, Immunglobuline, DSH (Dishelved), Wnt-β-Catenin-Signalweg, dsRNA, dsRNA-Adenosin-Desaminase, RNA-Editierung, DTDST (dystrophic dysplasia sulfate transporter, SLC26-A2), Chondrozyten, dTTP, Dubin-Johnson-Syndrom, ABCC-2, Mutation, MRP2-Transporter, Mutation, Duchenne-Muskeldystrophie, , DMD-Gen, Gendefekte, dUDP, Dünndarm(epithelzellen), Abbau, ABCG5/ABCG8, Becherzellen, Calcium, endokrine Zellen, Enterozyten, Guanylin, kohlenhydratspaltende Enzyme, Krypten, Membran, luminale, GLUT5-Transporter, Paneth-Körnerzellen, PEPT1/2 (SLC1-5-A1/SLC1-5-A2),

Peptidtransporter, Phosphat, Resorption, Triglyceride, Synthese, Uroguanylin, Villi, Zellen, Zotten, Dünnschichtchromatographie, Aminosäuren, Duftstoffrezeptoren, G-Protein-gekoppelte, dUMP, Dunkeladaptation, Photorezeptoren, Dunnigan-Lipodystrophie, familiäre, partielle, Lamin-A-Mutationen, Duodenalulkus, Helicobacter-pylori -Infektionen, Duodenum Bakterien, Calcium, DRA (downregulated in adenoma), Eisenresorption, SLC26-A3, Duplikation, Gene s. Genduplikation Durchflusszyto(photo)metrie, Differentialblutbild, immunologisches, Leukozytendifferentialanalyse, Durstmechanismus, Osmoregulation, dUTP, Thymidinsynthese, dUTP-Diphosphohydrolase, Thymidinsynthese, dXDP, dXMP, dXTP, D-Xylose, D-Xylulose, D-Xylulose-5-phosphat, Pentosephosphatweg, Dynactin, Dyneine, zytoplasmatische, Dynamik, chemisches Gleichgewicht, Dynamin, Dyneine, ATP, Flagellen, Funktion, Mikrotubulusmotoren, Modell, Motorproteine, Mutation, Zilienbewegung, zytoplasmatische, Zytoskelettmotoren, Dysfibrinogenämie, Thrombophilie, Dyskeratose, kongenitale, TERC-Defekt, Dyskinesie, primäre, Dystroglykankomplex, Defekte, NO-Synthase, Skelettmuskulatur, Dystrophin, Defekte, Myopathien, Dystrophin-Gen,

E E 0 , Atmungskette, E2A-Proteine, MyoD, Regulation, E2F, , Phosphorylierung, E605, Acetylcholinesterase, Blockade, EAAC1 (SLC1-A1), Eag (Ether-à-go-go), E-Cadherin, DNA-Methylierung, Kontakte, Tumorzellen, ECM s. extrazelluläre Matrix EDEM 1 (ER-degradation enhancing α 1 -mannosidase like protein 1), endoplasmatisches Retikulum, raues, EDG-Rezeptoren, Sphingosin-1-phosphat, Edman-Abbau, Proteinnachweis, EDTA (Ethylendiamintetraessigsäure), Bleivergiftung, Edukte, endotherme Reaktion, exotherme Reaktion, Konzentration, eEF1α, Proteinbiosynthese, Elongation, EF… s.a. Elongationsfaktoren Effektorcaspasen, Aktivierung, Proenzyme, Apoptose, Effektorfunktionen, Antikörper, Effektormechanismen IgG, Immunologie, Efflux, Lipide, EF-G, Translokation, EF-Hand Calcium-bindende, Proteine, EF-Ts, EF-Tu, GTPase-Aktivität, Proteinbiosynthese, Elongation, EF-Tu-GTP-Aminoacyl-tRNA, Proteinbiosynthese, Elongation, EGF (epidermal growth factor), biologische Wirksamkeit, RTK-Liganden, Zellzyklus, EGFR (epidermal growth factor receptor), , Phospholipase Cγ, Aktivierung, RTK-Liganden, Eggerthella lenta , Ehlers-Danlos-Syndrom, Kollagenmutationen, Eicosanoide, , , , biologische Effekte, class switch, , Fettsäure-/Triglyceridstoffwechsel, Funktionen, Hormone, , Signalmoleküle, intrazelluläre, Stoffwechsel, Synthese, C 20 -Fettsäuren, ungesättigte, Cyclooxygenasen, Lipoxygenasen, Wirkung, Eicosanoid-Klassen-Wechsel (eicosanoid class switch), Leukozytenmediatoren, Eicosansäure, Formel/Vorkommen, Eicosapentaensäure, , 17-Eicosapentaensäure (ω-3), Formel/Vorkommen, , , , , Eicosanoide, Stoffwechsel, Formel/Vorkommen, ∆ 5, , -Eicosatetraenoyl-CoA, , , , Eicosatetraensäure, , 14-Eicosatetraensäure (ω-6), Formel/Vorkommen, , , ,

∆ 8, , -Eicosatrienoyl-CoA, , , eIF, Eukaryonten, Translation, Initiation, eIF2, Phosphorylierung, eIF2B, eIF2-GTP, Eukaryonten, Translation, Initiation, eIF2-Kinasen, Initiation, Hemmung, eIF3, Eukaryonten, Translation, Initiation, eIF4E-bindendes Protein, eIF4G, Eukaryonten, Translation, Initiation, Eigendissoziation, Wasser, Eiklar, Lysozym, Eileiter, Kontraktilität, Östradiol, Ein-Elektronen-Transferreaktionen, Flavinnucleotide, Ein-Gen-ein-Protein-Hypothese, Einschlusskörperchenmyopathie, dominante, Einzelstränge, begrenzter Austausch, DNA-Rekombination, homologe, einzelstrangbindende Proteine, DNA-Replikation, Einzelstrangbrüche Desoxyribose, Oxidation, Hydroxylradikale, Reparatur, DNA-Ligase, O 6 -Methylguanin-Methyltransferase, Topoisomerasen Klasse I, Einzelstrang-DNA, Bindung an einen Doppelstrang, Einzelzellen mit hoher Delta-Expression, Selektion, Eisen, , Absorption, Aufnahme, , Bedarf, täglicher, Bilanz, negative, Chelatierung, Häm-Biosynthese, als Cofaktor, Funktion, , , Hämoglobin, Sauerstoffträger, Kollagene, mRNA, Translation, Resorption, Duodenum, intestinale, Vitamin C, Transport, Blut, Verteilung, Eisenbindungskapazität, Eisenhomöostase, Aconitase, Eisenmangel Aconitase, Immunsuppression, Eisenmangelanämie, , Ferritinkonzentration, erniedrigte, Eisenoxidation, Coeruloplasmin, Eisenporphyrine, Coenzyme, Eisen-Schwefel-Zentren, Atmungskette, Komplex I, , Komplex II, Proteine, Synthese, Mitochondrien, Eisenstoffwechsel, mitochondrialer, Frataxin, Eisentransporter, Eisenresorption, Eisenzentrum, Ribonucleotid-Reduktase, Eiter, Eiweißmangelernährung, Eizelle Östradiol, Spermien, Wanderung, Ektoderm, primitives, Epiblast, Elaidinsäure, Elastase, , Aktivierung, Pankreassaft, pH-Optimum, Proteinabbau, proteolytische Aktivierung, Serinproteasefamilie, Elastin, ,

Querverknüpfungsreaktion, elastische Fasern, Fibrillin, elektrische Potenzialdifferenz (∆E), elektrische Spannung, Konzentrationsgradient, elektrische Synapsen, elektrischer Widerstand, Plasmamembran, elektrisches Membranpotenzial (∆ψ), elektrochemische Reihe, Atmungskette, elektrochemisches Potenzial (μ c ), Elektrolyte Ernährung, Resorption, CL - -HOC 3 - -Austauscher, Kalium-Natrium-ATPase, Verdauung, Elektrolythaushalt, Hormone, Elektronen, Übertragung, Cytochrom c, Elektronenakzeptor Mitochondrien, Sauerstoff, Potenzialdifferenz (∆E), Säuren, Elektronenausbeute, ATP-Synthese, Mitochondrien, Elektronendonor Base, Mitochondrien, FADH 2 /NADH, Potenzialdifferenz (∆E), Elektronenmikroskopie dreidimensionale Rekonstruktion, Organellen, Proteine, dreidimensionale Struktur, Nachweis, Elektronentomographie, Elektronentransport/-übertragung Cytochrom c, Vitamin C, Elektronenwege, Atmungskette, , Elektrophile, , Glutathion-S-Transferasen, Lewis-Säuren, Wechselwirkung mit einem Nucleophil, elektrophile Addition, C-C-Mehrfachbindungen, elektrophiles Zentrum, Elektrophorese, denaturierende, Isoenzyme, native, SDS-PAGE, zweidimensionale, , elektrophoretischer Effekt, Proteinimport, mitochondrialer, Elektroporation, Gentransfer, Elemente, essenzielle, funktionelle Gruppen, des Lebens, Stoffklassen, Eliminierung(en), , α-Eliminierung, Aminosäureabbau, β-Eliminierung, Aminosäureabbau, tetraedrisches Zwischenprodukt, Stabilisierung, , Wasser, Abgangsgruppe X, Carbeniumion, intermediäres, ohne detektierbares Zwischenprodukt, , über ein intermediäres Carbanion, , Pyridoxalphosphat, ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay), , Antikörper, Nachweis, Elk/p62 TCF , c-Fos-Gen, Expression, Elongation Fettsäuresynthese, , Proteinbiosynthese, , TFIIF, Transkription, Elongationsfaktoren, s.a. EF…

Funktion, Proteinbiosynthese, Elution (Auswaschen) Antikörper, Reinigung, Säulenchromatographie, Embden-Meyerhof-Weg, embryonale Prozesse, Reaktivierung, embryonale Stammzellen (ES-Zellen), , , Embryonalentwicklung frühe, Kontrolle, Translationsregulation durch mRNA, Liganden, Rezeptoren, Signalmoleküle, Emery-Dreifuss-Muskeldystrophie, autosomal-dominante, Lamin-A-Mutationen, , Eminentia mediana, Hypothalamus, EMT (epithelial-mesenchymale Transformation), Karzinome, Metastasierung, Tumoren, Metastasierung, ENaC (epithelialer Natriumkanal), Aldosteron, ENaC-β, Mutation, Liddle-Syndrom, Kalium, Sekretion, Natrium, Rückresorption, salzig, Chemotransduktion, , Wasser, Rückresorption, Enamin, Enantiomere, , Aminosäuren, , Monosaccharide, endergone Reaktionen, , , Energiediagramme, Peptidbindung, Endocannabinoide, Appetitstimulation, Hunger-/Sättigungssignale, Wirkung, postsynaptische, Endoderm, embryonales, extraembryonales, primitives, endokrine Erkrankungen, Adipositas, endokrine Organe, periphere, endokrine Zellen, Dünndarm, Endometrium, Östradiol, Endomitose, Endonucleasen, Nucleotidexzisionsreparatur, Primer, Entfernung, Restriktionsenzyme, Endopeptidasen, Proteinabbau, , endoplasmatisches Retikulum, ACAT, Calcium-Konzentration, intrazelluläre, Eukaryonten, glattes, , , Elektronenmikroskopie, Lipide, Hauptsyntheseort, Ribosomen, Tubuli, Glucose-6-phosphatase, Hepatozyten, Importpore, Lipidsynthese, Lipidtransport, vesikulärer, Proteinbiosynthese, Oligosaccharide, Modifizierung, Proteinfaltung, Kontrolle, Proteinfaltungsfehler, Proteinimportpore, Proteintransport, raues, , , Calnexin-/Calreticulin-Zyklus,

COP-II, Dislokation, Domänen, EDEM1, Elektronenmikroskopie, , ER exit site (ERES), ER-assoziierte Degradation (ERAD), Ergastoplasma, Hauptaufgaben, Hepatozyten, Kernmembran, äußere, Pankreasepithelzellen, Polysomen, Polyubiquitinierung, Proteasomen, zytosolische, Abbau, Ribosomen, Zisternen, transitorisches, , Elektronenmikroskopie, Triglyceride, Aufbau, Endorphine, β-Endorphin, Appetitstimulation, GH-Sekretion fördernde, Hunger-/Sättigungssignale, Prolaktin-Sekretion, Endosomen, Choleratoxin, Endozytose, frühe, , , , Endozytose, Proteine, Sekretion, Transport, späte, , , Endozytose, Endostatin, endotheliale NO-Synthase (Typ III), Endothelzellen, Gehirnkapillaren, Leukozyten, Adhäsion, VEGF, chemotatktisches und proliferatives Signal, endotherme Reaktion, Edukte/Produkte, ∆G, Endoxifen, Endozytose, , , , Adapterproteine (AP), Albumin, Caveolae, , clathrinabhängige, Coated pits/Coated vesicles, G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (GPCR), Lipid drafts, Proteine, Sekretion, Rezeptor-Tyrosin-Kinasen (RTKs), rezeptorvermittelte, , Clathrin, clathrinummantelte Vesikel, LDL, Transport, intrazellulärer, Choleratoxin, Transporter, Endozytosevesikel, Endprodukthemmung, Serotonin, Endverknüpfung, nichthomologe Doppelstrangbrüche, Reparatur, G 1 -Phase, Zellzyklus, Energie ATP, Formen, metabolisierbare, Alkohole (Ethanol), Fette, Kohlenhydrat, Proteine, Nahrung, Energiearten, Enthalpie, Energieausbeute, Fettsäuren, β-Oxidation,

Energiebarriere, chemische Reaktionen, Energiebedarf Nucleinsäuresynthese, Wachstumsphase, Energiebilanz, gestörte, Adipositas, Energiediagramme chemische Reaktionen, endergone/exergone Reaktionen, Energiedichte, Triglyceride, Energiegewinnung, Fettsäuren, β-Oxidation, Energiehomöostase, MC3R/MC4R, Energielieferanten, Fette, Kohlenhydrate, Makronährstoffe bzw. Proteine, Energieprofil chemische Reaktionen, Van-der-Waals-Kräfte, energiereiche Verbindungen, Energiereserven/-speicher, Glykogen, , Körper, Signale, Insulin/Leptin, Triacylglycerole, Triglyceride, Energiestoffwechsel/-haushalt, Hormone, Nervensystem, Energieübertragung, Nucleotidcoenzyme, Energieumsatz, Messung, Kalorimetrie, indirekte, Zusammensetzung, Energieverbrauch, Grundumsatz, Energiezufuhr, Fett, Enfluran, Enhancer Aufbau/Funktionsweise, DNA, Zurückfalten, Gene, , eukaryontische, β-Interferon-Gen, Transkriptionsfaktoren, Bindungsstellen, Enhancosom, β-Interferon-Gen, Enkephaline, biologische Wirkung, Magen-Darm-Trakt, Enolase Glykolyse, Substratwirkungsbereich, Enolasereaktion, Glykolyse, Enolation, Enolform, Thymin, Enoyl-CoA-Hydratase, Acyl-CoA, β-Oxidation, ENT1 (SLC29-A1), ENT2 (SLC29-A2), enterale Ernährung, Enterobacteriaceae, Gastrointestinaltrakt, enterochromaffine Zellen, Serotonin, , enteroendokrines System, enterohepatischer Kreislauf, Cholesterin, Gallensäuren, Glucuronide, Enterokokken, Gastrointestinaltrakt, Enteropeptidase Chymotrypsinogen, Aktivierung, Trypsinogen, Aktivierung, Enterostatin, Appetitunterdrückung, Enterozyten ACAT2, Dünndarm, PAT1, Entgiftungsfunktionen/-reaktionen endoplasmatisches Retikulum, glattes, Glutamin, Glutathion, Peroxisomen, Enthalpie, ,

Änderung ∆H, , Energiearten, freie, , Änderung, ATP-Hydrolyse, cal (Kalorie)/J (Joule), Konzentrationsabhängigkeit, molare, im Standardzustand, Proton, Temperatur, absolute, des Übergangszustands, Wärmeenergie, Enthalpiedifferenz, freie, Entkoppler Atmungskette, physiologischer, Thermogenin, Entropie, , Änderung, Aminosäuren, Entwicklung, Drosophila, Extremitäten, grundlegende Prozesse, Signalwege, zelluläre, Entwicklungsbiologie, Modellorganismen, Entzündung, Leukozytenevasation, Entzündung(en), Akute-Phase-Proteine, , Blutkörperchensenkungsge-schwindigkeit (BSG), COX-2, C-reaktives Protein, Indikatorproteine, infektionsbedingte, Procalcitonin, Leukotriene, NF-κB, Serotonin, Serumeiweißelektrophorese (SPE), Stickstoffmonoxid (NO), Entzündungshemmer/-hemmung Cyclooxygenasen, Inhibition, nichtsteroidale, Entzündungsmediatoren Leukozyten-Endothel-Interaktionen, TNF, Enzephalitis, virale, Enzephalopathie bovine, spongiforme (BSE), hepatische, Enzymaktivität Bestimmung, intrinsische, Rezeptoren, Lipidmembran, Gehirnkapillaren, Messung, , nichtkontinuierliche, optischer Test, proteolytische Prozessierung, Regulation, , signalinduzierte, Spektrometrie, spezifische, enzymatische Tests, Glucosekonzentration im Blut, Enzymdefekte, Erythrozyten, Enzyme, , Affinität, Übergangszustand, Aktivatoren, Apolipoproteine, aktives Zentrum, allosterische, , Andockstelle, CTD, Anfangsreaktionsgeschwindigkeit, Aufgaben, Autoinhibition, bifunktionelle, biochemische Umgebungsbedingungen, Biokatalysatoren, Biolumineszenz,

Diffusionslimitation, Eigenschaften, Feedback-Hemmung, glykolytische, Substratwirkungsbereich, G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (GPCR), Halbwertszeit, Hemmung, allosterische, irreversible, kompetitive, nichtkompetitive, reversible, hydrolytische, Lysosomen, hyperbolische, Immunsystem, angeborenes, Inhibition, Inhibitoren, Apolipoproteine, Interkonversion, interkonvertierbare, Phosphoserin, intrasterische Kontrolle, Katalyse, katalytische Effizienz/Funktion, , katalytische Konstante, Klassifikation, systematische, kohlenhydratspaltende, Kompartimentierung durch Wasserausschluss, Konformationsänderungen, heterotrop/homotrop ausgelöste, kooperative Wechselwirkungen, molekulare Wechselzahl, oxidative, Peroxisomen, perfekte, Triosephosphat-Isomerase, pH-Optimum, Proteindomäne, Proteinkooperativität, proteinspaltende, Reaktionsbeschleunigung innerhalb von Stoffwechselwegen, Reaktionsgeschwindigkeit, maximale, Reaktionsspezifität, Regionsselektivität, Rossmann-Faltungsdomäne, NAD(P)-bindende, Spezifität, Spezifitätskonstante, Stereospezifität, Struktur, Substrat, Wasserhülle, Desolvatisierung, Substrataffinität, Substratbindung, Induced fit, Schlüssel-Schloss-Prinzip, Substratbindungsstelle/-tasche, Substratgeschwin-digkeitsdiagramme, Substratimmobilisierung, Substratkinetik, hyperbolische, Substratspezifität, Substratwirkungsbereich, Suizidinhibitoren, Superfamilien, Temperaturoptimum, thermodynamische Voraussetzungen, Volumenaktivität, Wasserausschluss vom aktiven Zentrum, Enzymgifte, Enzymimmunoassay s. ELISA Enzymkinetik, Enzymklassen, enzymmarkierte Primär-/Sekundärantikörper, Immunhistologie, Enzymnomenklatur IUBMB (International Union of Biochemistry and Molecular Biology), IUPAC (International Union of Pure and Applied Chemistry), Enzym-Produkt-(EP-)Komplex, Enzymreaktion, Geschwindigkeit, Enzymregulation Allosterie, Feedback-Wirkung, Insulinantwort, schnelle, Interkonversion, isosterische,

kovalente, , nichtkovalente, Produkthemmung, Produktinhibition, Enzym-Substrat-Komplex/-Reaktion, , Anfangsreaktionsgeschwindigkeit, maximale, Dissoziationskonstante, Fließgleichgewicht (Steady state), Michaelis-Menten-Modell, Reaktionsgeschwindigkeit, Zerfallsrate, Eosinophile/eosinophile Granulozyten s.a. Granulozyten, eosinophile eosinophiles kationisches Protein (ECP), eosinophiles Protein X, Granulozyten, eosinophile, eosinotaktische Substanzen, Ependymzellen, Liquor cerebrospinalis, Epiblast, Epidermolysis bullosa, Kollagenmutationen, Epilepsie, SLC6-A1/SLC6-A11, Mutation, Epimerase, Fettsäuren, ungesättigte, β-Oxidation, Epimerie, Monosaccharide, Epiphysenfugen, Schluss, Testosteron, Epithelgewebe Elastizität, Zell-Zell-Kontakte, epithelialer Natriumkanal s. ENaC epithelial-mesenchymale Transformation (EMT), , Epithelzellen PAT1, Proliferation, GLP-2, Epitope Antigene, Antikörper, EPO s. Erythropoetin EPO-Rezeptor-Komplex, Epoxid, Epoxidhydrolase, mikrosomale (mEH), Epoxidhydrolasen, mikrosomale, Epoxid-Reduktase, Hemmstoffe, EPSP (exzitatorisches postsynaptisches Potential), ERα, ERβ, Phytoöstrogene, Bindung, ER exit site (ERES), endoplasmatisches Retikulum, raues, ERAD (ER-assoziierte Degradation) endoplasmatisches Retikulum, raues, Proteinfaltungsdefekte, , ER-assoziierte Degradation s. ERAD Erblindung Methanolvergiftung, Netzhautablösung, Erbrechen, Alkalose, metabolische, ER-degradation enhancing α 1 -mannosidase like protein 1 (EDEM 1 ), ERES s. ER exit site E-Resolvine, Eicosanoide, Stoffwechsel, eRF3, Ergastoplasma, endoplasmatisches Retikulum, raues, ERGIC-53-Protein Mutation, Hämophilie, Prä-Golgi-Transportintermediate, Ergocalciferol (Vitamin D 2 ), Ergosterol, ERK (extrazellulär regulierte Kinase), Erkennungshelix, Transkriptionsfaktoren, Erkennungssequenzen Restriktionsenzyme, VDJ-Rekombination, ERK-Signalweg, ER-Mannosidasen, Ernährung, gesunde, (par)enterale, Ernährungssonden,

E-Rosettierung, T-Lymphozyten, ER-Proteine, falsch gefaltete, Abbau, erregbare Zellen, Nervenzellen, Erregungsleitung, saltatorische, Ersatzgewebe vs. Regeneration, Ersatzstrukturen, minderwertige, ER-Scramblase, ER-Stress, Proteinfehlfaltung, Erythroblasten, basophile, Erythroblastosis fetalis, Erythropoese Regulation, Testosteron, Erythropoetin (EPO), , , Doping, Expression, hypoxieinduzierter Faktor (HIF-1), , gentechnische Herstellung, Herkunft/Wirkung, humanes, rekombinantes (r-huEPO), synthetische Herstellung, Erythropoetinrezeptor, JAK-Kinase, Erythropoetin-Rezeptor-Komplex, Erythrose, D-Erythrose, L-Erythrose, Vorkommen/Bedeutung, Erythrose-4-phosphat, Pentosephosphatweg, , Erythrozyten, , , , Abbau, Hämolyse, Alterung, ATP(-Gewinnung), Aufbau, Bicarbonatbildung, Bildung, , 3-Bisphosphoglycerat, , Calcium-ATPasen, Carboanhydrase, , Deformierbarkeit, Differenzierung, Enzymdefekte, Funktionen, Gastransport, Glucosestoffwechsel, GLUT1-Transporter (SLC2-A1), Glutathion, Synthese, Glykolyse, anaerobe, Hämoglobin, HCO 3 - -Transporter, Lipiddoppelschicht, Membranproteine, Phosphoglycerat-Kinase-Reaktion, Phosphoglycerat-Mutase, Sequestration, Tüpfelung, basophile, Zählung, Widerstandsmessprinzip, Zytoskelett, Erythrozytenmembran, Antigene, Escherichia coli , Atmungskettenkomplex, alternativer, enterohämorrhagische (EHEC), Shiga-Toxin, Gastrointestinaltrakt, Hämolysin, lac-Operon, Mismatch-Reparatur, Plasmide, Vermehrung, Porin, Escherichia coli -RNA-Polymerase Fortbewegungsmechanismen, Promotorerkennung, E-Selektin, ESI-Massenspektrometrie (Elektrosprayionisation), essenzielle Aminosäuren, essenzielle Nährstoffe, Essigsäure,

aktivierte, Dissoziationskonstante, Permeabilität, passive, pK S -Wert, Essstörungen, Adipositas, Essverhalten Neurotransmitter, Peptide, E-Stelle, Ribosomen, Esterasen, , katalytische Triade, Lipidspaltung, Pankreassaft, Esterbildung, energiereiche, Esterbindung, Peptidbindung, Verknüpfung, Estergruppe, Esterkondensation, basenkatalysierte, , ETF-Ubichinon-Oxidoreduktase, Atmungskette, Ubichinon, Elektronentransfer, Ethanol, Alkohol-Dehydrogenase (ADH), Substratspezifität, Dehydrogenasesubstrat, Entgiftung, Peroxisomen, Gärung, alkoholische, Oxidation, Alkoholdehydrogenase, Permeabilität, passive, Ethanol (Alkohol) Abbau, kalorisches Äquivalent, respiratorischer Quotient, Bruttoenergie, Energie, metabolisierbare, Verträglichkeit, Ethanolamin, Glycerophospholipide, Synthese, Serin, Decarboxylierung, Ether, Permeabilität, passive, Etherbrücke Prostacycline, Thromboxane, Etherlipide, Synthese, Dihydroxyacetonphosphat, Ethidiumbromid, Mutagenese, , Ethylenglykol, Alkohol-Dehydrogenase (ADH), Substratspezifität, Etoposid, Eubacterium , Colon, Euchromatin, , Nucleolus, Eukaryonten, DNA-Polymerasen, endoplasmatisches Retikulum, glattes/raues, Gene, Komplexizität, Golgi-Apparat, membranumhüllte Organellen, Mismatch-Reparatur, Mitochondrien, mRNA, Elemente, funktionell/regulatorische, Phospholipidsynthese, Ribosomen, RNA-Moleküle, RNA-Polymerasen, Transkription, Kontrolle, Translation, Cap-unabhängige Initiation, Initiation, Regulation, Zellaufbau, Zellkern, Zytosol, eukemia inhibitory factor s. LIF Euthyreose, Evasation, Leukozyten, Evolution Gene, unterbrochene, Mutation, Rekombination,

exergone Reaktionen, , , Energiediagramme, Exkretion biliäre, , renale, Metaboliten, Exon-AG-/-GU-Intron, mRNA-Vorläufer, Spleißen, exon junction complex (EJC), Nonsense-mediated decay, exon sharing, Gene, Exons, Gene, mRNA, Spleißakzeptorstellen, Spleißdonorstellen, Exonuclease 3->5ʹ-/5->3ʹ-Exonuclease, , DNA-Polymerase, Korrekturfunktion, Replikation, Exopeptidasen, Proteinabbau, , Exophthalmus, Struma, exotherme Reaktion, Edukte/Produkte, ∆G, Exotoxine Bakterien, Exotoxin A, Pseudomonas aeruginosa , Translation, Hemmung, Exozytose Eukaryonten, Insulinsekretion, Proteine, Sekretion, Transport, Transmitterfreisetzung, Transporter, Vesikel, Export hepatozelluläre Systeme, mRNA/tRNA, Exportine, , RanGTP, Bindung, Expression, zyklische, Somitogenese, Expressionsgradienten, Somitogenese, extragonadales Gewebe Cytochrom-P450-Aromatase-Aktivität, Östrogensynthese, extrazellulär regulierte Kinase (ERK), extrazelluläre Flüssigkeiten, Transport, interzellulärer, extrazelluläre Liganden, Rezeptoren, extrazelluläre Matrix (ECM), , Fibroblasten, Fortbewegung, Integrine, Zytoskelett, Verbindung, Extrazellulärraum (EZR), Natrium/Wasser, Bindung, Extremitätenentwicklung, Apoptose, Sonic hedgehog, extrinsische Gerinnung, Ex-vivo-Gentransfer, exzitatorisches postsynaptisches Potential (EPSP),

F F 0 -Teil, ATP-Synthase, , F 1 F 0 -ATPase, F 1 -Teil, ATP-Synthase, 4F2hc (SLC3-A2), Fab-Fragment, IgG, FABP s. Fettsäurebindungsproteine Fabry-Krankheit, , α-Galaktosidase, lysosomale, Defekt, β-Galaktosidase, Defekt, Glykosphingolipide, lysosomale Speicherung, FACIT-Kollagene (fibril-associated collagen with interrupted triple helices), F-Actin, , , Aufbau, Depolymerisation, Skelettmuskulatur, , FAD (Flavinadenindinucleotid), , , Atmungskette, Citratzyklus, Coenzym, β-Oxidation, Fettsäureoxidation, Fettsäuresynthese, Glutathion-Reduktase, oxidierte Form, , Reduktion, Atmungskette, Komplex II, reduzierte Form, , Serotoninmetabolisierung, Thioredoxin-Reduktase, FADD (Fas-associated death domain, CD95), FADH 2 , , Atmungskette, , Citratzyklus, , Elektronendonor, Mitochondrien, Fettsäuren, β-Oxidation, Flavoproteine, Fällungsmittel, Proteine, FAK (focal adhesion kinase), Signaltransduktion durch Integrine, Faktor… s.a. Gerinnungsfaktoren Faktor II (Prothrombin) Coenzym-K-Abhängigkeit, Gerinnung, Faktor V, Gerinnung, plasmatische, Faktor-V-Leiden-Mutation, Thrombophilie, Faktor VII Gerinnung, plasmatische, Faktor-VII-Mangel, Hämophilie, Faktor VIIa, Coenzym-K-Abhängigkeit, Faktor VIII Bluterkrankheit (Hämophilie), gentechnische Herstellung, Gerinnung, Faktor-VIII-Mangel, Hämophilie, Faktor IX, Coenzym-K-Abhängigkeit, Faktor-IX-Gen, Faktor-IX-Mangel, Hämophilie, Faktor X, Coenzym-K-Abhängigkeit, Faktor-X-Mangel, Hämophilie, Faktor XIII (fibrinstabilisierender Faktor), , Faktor-XIII-Mangel, Hämophilie, Faktor XIIIa, Hämostase, Faktor B, Komplementaktivierung, alternative, Faktor D, Komplementaktivierung, alternative, Faktor H, β-Faltblatt amphipathisches, ApoB, paralleles/antiparalleles, Proteine, Proteine, , transmembranäres, Zinkfingerdomäne, Transkriptionsfaktoren, Faltung Polypeptide,

Proteine, , zufällige (random coils), DNA-Doppelhelix, Faltungshelferproteine, Faltungsintermediat (molten globule), , Faltungsisomerasen, FANC-Defekt, Fanconi-Anämie, FANC-Gene, Defekt, Fanconi-Bickel-Syndrom, SLC2-A2, Mutation, FANC-Proteine, FAPP (Phosphatidylinositol-4-phosphat-Adapterprotein), Farbenblindheit (Achromatopsie), Farber-Krankheit, Ceramidase, Defekt, Farbsinnstörungen, X-Chromosom, Farbwahrnehmung, Farnesoid-X-Rezeptor (FXR), , Cholesterintransport, reverser, Regulation, , Oxysterin, Farnesol, Membranproteine, Immobilisierung, S-Farnesylcysteinmethylester, Farnesyldiphosphat, Farnesylierung, Ras, Farnesylpyrophosphat, Isopren, aktiviertes, Squalen, Biosynthese, , Farnesylpyrophosphat-Synthase, Cholesterin-/Fettsäuresynthese, Farnesylrest, G-Proteine, Verankerung, H-Ras-Protoonkogen, Verankerung, Proteine, Lipidanker, , Farnesyl-Transferase, Fas, Apoptose, Fas-Ligand, Apoptose, Fasten, totales, FATP s. Fettsäuretransportproteine fatty streaks, Atherosklerose, Favismus, Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase, Defekt/Mangel, , Fbxw7 (CDC4), Fcγ-Rezeptoren FcγRI (CD64), FcγRII (CD32), FcγRIII (CD16), NK-Zellen, Fc-Fragment, IgG, Fc-Rezeptoren, Erkennung, Antikörper, Fe 2+ s. Eisen Feedback, negatives, Sexualhormonsynthese, Feedback-Hemmung, Enzyme, Feedback-Regulation negative, Cholesterinstoffwechsel, , Pyridinnucleotidbiosynthese, Feedback-Wirkung, Enzymregulation, Feedforwarded-Regulation, positive, Cholesterinstoffwechsel, , Fehlbildungen, Vitamin-A-Überdosierung, Fehlerkorrektur, tRNA, Fehlerrate, Aminosäuren, Aminoacylierung, FEN-1 (Endonuclease), Fenestrae, Leber, Fenofibrat, Lipidstoffwechselstörungen, Fentanyl, Fenton-Reaktion, , , Hydroxylradikale, FERM-Domäne, JAK-Kinasen, Fermentation, Kohlenhydrate, Fermentationsprodukte, Darmbakterien, Fermentationsprozesse, anaerobe, Darmbakterien, Ferrireduktasen, Eisenresorption, Ferritin, , , , Aconitase, Eisen als Cofaktor, Hämolyse, Komplexe, Konzentration, erniedrigte, Eisenmangelanämie, Normalbereich/Funktion,

Ferritin-mRNA, Translation, Ferrochelatase Hämbiosynthese, Mitochondrien, Ferrochelatasemangel, Ferroportin (IREG1), , , Ferroxidase, Eisenresorption, Ferroxidase I, Fertilitätsstörungen Vitamin-E-Mangel, Zinkmangel, Fes-ähnliche Kinasen, fetomaternale Transfusion, Rhesus-Inkompatibilität, α-Fetoprotein (AFP), , Fette s. Lipide Fettgewebe, Acetyl-CoA, braunes, Wärmebildung, zitterfreie, Cytochrom-P450-Aromatase-Aktivität, Kohlenhydratstoffwechsel, Östrogensynthese, subkutanes, Hautfaltenmessung, α 2 -Rezeptoren, Triacylglycerin, viszerales, β 2 -/β 3 -Rezeptoren, Taillenumfang, Messung, Fettleber, Alkoholabusus, chronischer, Fettsäurebindungsproteine (FABP), , , , , Fettsäureutilisation, Regulation, vom Herztyp (H-FABP), vom Lebertyp (L-FABP), Fettsäure-CoA-Thioester, Aminosäuren, verzweigtkettige, Abbau, , Fettsäuren, , Abbau, Ketonkörper, Bildung, peroxisomaler, Acylfette, Aktivierung, , Acyl-CoA, Thioester, Carboxylgruppe, chemische Reaktionsfreudigkeit, cis-/trans-Isomerie, Degradierung, Acetyl-CoA, Derivate, Signalmoleküle, Desaturierung, , , Doppelbindungen, einfach ungesättigte, Formel/Vorkommen, Elongation, Energiehomöostase, Fettsäureutilisation, Regulation, essenzielle, Linol-/Linolensäure, Esterbestandteile, FAD, 18:1(∆ 9 )-Fettsäure, ω-3-Fettsäuren, , Meeresfische, ω-6-Fettsäuren, Fluidität, Formel/Vorkommen, freie, GH-Sekretion, Hemmung, Plasmakonzentrationen, empfohlene, Transport, interzellulärer, Funktionen, gesättigte, , Cholesterin-/Fettsäuresynthese, Formel/Vorkommen, GPI-Anker, Hydroxylierungen, Hydroxylradikale, Import, Mitochondrien, Insulinsekretion, Isomerisierungen,

Kopplung, Phosphopantethein, SH-Gruppe, , kurzkettige, Fermentationsprodukte, langkettige, Carnitinkopplung, Lipidanker, Transport, Lipidabbau, Lipotoxizität, mehrfach ungesättigte, Formel/Vorkommen, Nahrungsmittel, Sauerstoffradikale, Metabolisierung, Acyl-CoA-Dehydrogenase, peroxisomale, Katalase, peroxisomale, Peroxisomen, Mitochondrienmembran, äußere, mittelkettige, Monocarbonsäuren, aliphatische Reihe, Nomenklatur, β-Oxidation, , Acyl-CoA-Dehydrogenasen, , ATP, Defekte/Störungen, Guthrie-Test, Energieausbeute, Energiegewinnung, FADH 2 , Flavoproteine, GH, Insulin, Leptin, Mitochondrien, , , NADH, Peroxisomen, , Dehydrogenase, Hydratase bzw. Thiolase, Störungen, SLC22-A5 (OCTN2), Proteine, Verankerung, , , Radikale, Sauerstoffreaktionen, Schmelzpunkt, Speicherung, Struktur, Synthese, Transport, VLDL, ungeradzahlige, Abbau, Biotin, β-Oxidation, , Propionyl-CoA, ungesättigte, Abbauprodukte, Umwandlung, Cholesterin-/Fettsäuresynthese, Dickdarmkarzinom, Fettsäure- und Triglyceridstoffwechsel, Herzinfarkt, β-Oxidation, Hydratase/Isomerase, SREBP1c-Expression, Inhibitoren, Veresterung, Acyl-CoA-Cholesterin-Acyltransferase (ACAT), Fettsäurestoffwechsel, GH, IGF1, Peroxisomen-Proliferator-Agens-Rezeptoren (PPAR), Regulation, AMP-abhängige Kinase (AMPK), Cystathionin-β-Synthase(CBS)-Domänen, transkriptionelle, SREBP1c, SREBP2, Fettsäure-Synthase, , , Insulin, Komplex, Fettsäuresynthese, , Acetyl-CoA, , , , Transport aus dem Mitochondrium in das Zytosol, , Acetyl-CoA-Carboxylase, , Acyl-Carrier-Protein (ACP), , Adrenalin,

Alkoholabusus, chronischser, ATP-Citrat-Lyase, Biotin, , , Carbonylphosphat, , Citrat, , Citratsynthase, Dehydratisierung, , Desaturasen, Desaturierung, Elongation, Elongationsreaktion, FAD + , Fettsäure-Synthase, Glucagon, hormonelle Regulation, Insulin, , Insulinsekretion, Kondensation, Malat, , Malat-Dehydrogenase, zytosolische, Malat-Enzym, Malonyl-CoA, , Multienzymkomplex, NAD + , NADP + , , , NADPH + , , NADPH-generierende Enzyme, Oxalacetat, , Produkthemmung, Pyruvat, , Pyruvat-Carboxylase, Pyruvattransporter, Reduktion, Regulation, konvergente, SREBP1, Zytoplasma, Zytosol, Palmitoylsäure, Fettsäuretransporter, Fettsäuretransportproteine (FATP, CD36), , , FATP1-6 (SLC27-A16), Lipidproteinaufnahme, Fettsäureutilisation, Regulation, Fettspeicher, Leerung, Leptin, Fettspeicherung, PPARγ, Fettzellen, GLUT4-Transporter, FGF (Fibroblastenwachstumsfaktor), , FGF8, Organogenese, Muskelvorläuferzellen, Entstehung, FG-Motiv, Importin-β-Komplexe, FH 4 (Tetrahydrofolsäure), FIA (Fluoreszenzimmunassay), Fibrate Fettsäure- und Triglyceridstoffwechsel, Lipidstoffwechselstörungen, fibrilläres Zentrum (fZ), Nucleolus, Fibrillin(fasern), Fibrillin-Mikrofibrillen, Fibrin, Hämostase, Fibrinbildung, Hämostase, Fibrindegradationsprodukte (FDP), Hämostase, Fibringerinnsel, Wiederauflösung, Fibrinogen, Hämostase, Normalbereich/Funktion, Fibrinolyse, Gleichgewicht, Fibrinolyseinhibitor, thrombinaktivierbarer (TAFI), Fibrinopeptide A/B, Hämostase, fibrinstabilisierender Faktor (Faktor XIII), , Fibroblasten Fortbewegung, extrazelluläre Matrix, Kollagene, Biosynthese, Pseudopodien, Vimentin,

Fibroblastenwachstumsfaktoren s. FGF Fibromodulin, Knorpel, Fibronektin, , Apoptose, Glykoproteine, Heparin, Bindestellen, Zell-Matrix-Kontakte, Fibronektin-Typ-III-Domänen, Zytokinrezeptoren, Fibrose epithelial-mesenchymale Transformation (EMT), TGF-β, FIC1 (ATP8B1), Defekt, Fick'sches Gesetz, erstes, Filamente Chromatin, dicke, Skelettmuskulatur, , dünne, Skelettmuskulatur, , Zytoskelett, , Filamin, Thrombozyten, Filopodien, VEGF-Gradienten, Zellbewegung, Finger, Separierung, Fingerabdruck, genetischer, , Fischer E. , Fischer-Projektion, Aminosäuren, FISH (Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung), FK506, Flagellen, Mikrotubulusdoubletten, Radialspeichen, Prokaryonten, Flagellendyneine, AAA-Domänen, Zilien, Flagellenschlag, Zilien, Flagellin, Bakteriengeißeln, flavinabhängige Monooxygenasen s. FMN Flavinadenindinucleotid s. FAD Flavine, Atmungskette, Redoxzentren, Flavinmononucleotid s. FMN Flavinnucleotide, Ein-Elektronen-Transferreaktionen, Kynurenin-3-Monooxygenase-Reaktion, Flavodoxin, α-β-Strukturelemente, Flavoenzyme, Oxidations-/Reduktionsreaktionen, Flavoprotein(e), elektronentransferierendes (ETF), FADH 2 , Xenobiotika, Fließgleichgewicht (Steady state), Enzym-Substrat-Komplex, Plasmamembran, Flimmerhärchen, FLIP (FLICE inhibitory protein), FLIP (Fluoreszenzverlust nach Photobleichung), Flipflop, Lipidtransport, , Flippasen, , , ATP-abhängige, ATPasen, Membranen, Lipidtranslokation, Flöße, Zilien, Floppasen, , , ABC-Transporter, , ATP-abhängige, Membranen, Lipidtranslokation, FLT-3L, Flüssigkeiten, extra/intrazelluläre, Flüssigkeitsstrom, nach links gerichteter, Organentwicklung, Flüssigkeitsverhältnisse im menschlichen Organismus, Fluidität, Fettsäuren, Fluor Bedarf, täglicher, biologische Funktion, Mangel, Karies, Zahnbildung, gestörte,

Fluoreszenzerholung nach Photobleichung (FRAP), Fluoreszenzfärbung, DNA, , Fluoreszenzimmunassay (FIA), Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH), fluoreszenzmarkierte Sekundärantikörper, Immunhistologie, Fluoreszenzmikroskopie, Fluoreszenz-Photobleichungstechniken, Fluoreszenzverlust nach Photobleichung (FLIP), (5-)Fluorouracil, , , , Flussdichte, Diffusionsfluss, fMLP (Formyl-Methionyl-Leucyl-Phenylalanin), FMN (Flavinmononucleotid), , , , , oxidiertes, FMNH 2 , reduziertes, FMO (flavinabhängige Monooxygenasen), , FNA-abhängige DNA-Polymerasen, Focal adhesion kinase (FAK), Signaltransduktion durch Integrine, Fokalkomplexe, Fokalkontakte, α-Actinin, Actinzugfasern, Integrine, Talin, Vinculin, Folat s. Folsäure Folgestrang (lagging strand) DNA-Synthese, diskontinuierliche, RNA-Primer, Follikel, Östradiol, Follikelphase, follikelstimulierendes Hormon (FSH), Follikelreifung, FSH, follikelstimulierendes Hormon s. FSH Follitropin s. FSH Folsäure (Pteroylpolyglutamat), , , Coenzyme, Coenzymfunktion, Hemmstoffe, Sulfonamide, Transporter, Folsäureantagonisten, Folsäuremangel, Folsäuremangel, Anämie, megaloblastäre, Folsäureantagonisten, Hyperhomocysteinämie, Methotrexat, Neuralrohrdefekte (Spina bifida), , , , Vitamin-B 12 -Mangel, Forkhead-Faktoren, PI-3-Kinase, Formiat, Tetrahydrofolat, C 1 - Gruppen, Einbau, Formimino-FH 4 , Histidinabbau, Formiminoglutamat, Histidinabbau, , Formine, Formuladiäten, Formylgruppen, N-Formylmethionin, aminoterminales, Modifikationen, translationale, Formyl-Methionyl-Leucyl-Phenylalanin (fMLP), Fos-Familien, Fovea centralis, Sehen, schärfstes, Fox0, Alterung, FOXA2, Insulin, FOXO1, Insulin, Frachtgut (Cargo), Transport, Prä-Golgi-Transportintermediate, Fragiles-X-Syndrom, Framework-Regionen, Antikörper, FRAP (Fluoreszenzerholung nach Photobleichung), Frataxin Eisenstoffwechsel, mitochondrialer, Friedreich-Ataxie, Fremderkennung, Chemotaxis, Friedreich-Ataxie, Frataxin, Hohlfuß, Hydroxylradikale, Akkumulation,

Frontallappenepilepsie, nächtliche, CHRN-4A, Mutation, α-D-Fructofuranose, Fructokinase, Glykolyse, , Fructose D-Fructose, , Fischer-Projektionen, Furanoseringformen, , Polyolweg (Sorbitolweg), , Diffusion, erleichterte, Glykolyse, , , K m -Wert, Resorption, Transporter, Vorkommen/Bedeutung, Fructose-1, 6-bisphosphat, , Gluconeogenese, Glykolyse, , , Fructose-1, 6-bisphosphatase, , Gluconeogenese, Insulin, Fructose-1-phosphat, Glykolyse, , Fructose-2, 6-bisphosphat Aldolasereaktion, Glykolyse, Insulinwirkungen, intermediäre, Kohlenhydratstoffwechsel, Fructose-6-phosphat, Gluconeogenese, Glykolyse, , , Pentosephosphatweg, , Fructose-6-phosphat-2-Kinase, Dephosphorylierung, Insulin, Fructoseintoleranz, Frühgeborene, Atemnotsyndrom, , FSH (follikelstimulierendes Hormon, Follitropin), , Androgenstoffwechsel, Follikelphase, Follikelreifung, Menstruationszyklus, Östradiol, Synthese, Ovulation, Regulation, Sekundärstrukturmodell, Signalmoleküle, Spermatogenese, Suppression, Testosteron, FSH-Rezeptor (FSHR) Androgenstoffwechsel, Expression, Östradiol, Sexualhormonsynthese, Regulation, Fucose, Blutgruppenantigene, Fucosyltransferase, Fumarase Citratzyklus, , Enzymkatalyse, pH-Optimum, Fumarat, , , , Citratzyklus, , , , Eliminierung, Purinbiosynthese, , Phenylalanin, Abbau, , Purinnucleotidzyklus, Tyrosin, Abbau, , Fungizide, Mikrotubuli, Dynamik, funktionelle Domänen, endoplasmatisches Retikulum, raues, funktionelle Gruppen Elemente, Freisetzung, Substanzen, Wasserstoffbrücken, Funktionsgewebe, Bindegewebe, Regeneration, Funktionspool, Vorläuferzellen, Furan, Furanosen, Furchungen, Zygote, Fusidinsäure Translationshemmung, prokaryontische, Fusion, sekretorische Vesikel mit der präsynaptischen Membran, Fusobacterium , Colon,

futile cycles (nutzlose Zyklen) Gluconeogenese, Glykolyse, FXR s. Farnesoid-X-Rezeptor Fyn-Tyrosin-Kinase, FYVE-Domäne, PIP-bindendes Proteinmodul,

G ∆G, Änderung, endo-/exotherme Reaktion, ∆G 0 , , Enthalpie, freie, , ∆G 0 Hydrolyse , ∆G 1 *, , Aktivierungsenthalpie, G 0 -Phase, Zellzyklus, G 1 -Phase, Zellzyklus, , G 2 -Phase, Zellzyklus, Gα, Gα i , Gα olf , olfaktorische Transduktion, Gα q11 , Gα s -gekoppelte GPCR, Gα s -Proteine, Gβγ, GABA (γ-Aminobuttersäure), , , Appetitstimulation, Chloridkanäle, Aktivierung, Decarboxylierung, Glutamat, Pyridoxalphosphat, Rezeptoren, G-Protein-gekoppelte, Signalübertragung, Synthese, , Wirkung, postsynaptische, GABA-Rezeptoren, , GABA A -Rezeptoren, , Barbiturate, Benzodiazepine bzw. Pentobarbital, Subtypen, GABA B -Rezeptoren, GABA C -Rezeptoren, ionotrope, Chloridkanäle, Mutation, Angelman-Syndrom, G-Actin, ADP-haltiges, ATP-haltiges, Stabilisierung, Gärung, alkoholische, , Kohlenhydrate, Gain of function, Mutationen, Galaktitol, Galaktosämie, hereditäre, Galaktocerebrosid, , Galaktocerebrosidase, Defekt Krabbe-Krankheit, Leukodystrophie, Typ Krabbe, Galaktokinase, Glykolyse, Galaktorrhö, Galaktosämie, hereditäre Galaktitol, Guthrie-Test, UDP-Glucose:Galaktose-1-phosphat-Uridyltransferase, Mangel, D-Galaktosamin, Galaktose, , , B-Antigen, D-Galaktose, Ganglioside, Biosynthese, Glykolyse, , K m -Wert, Resorption, Stoffwechsel, UDP-aktivierte (UDP-Gal), Vorkommen/Bedeutung, Galaktose-1-phosphat, , Galaktoseintoleranz, Galaktoserest, Blutgruppe B, Galaktoserezeptor, Glykoproteine, gealterte, Galaktosidase α-Galaktosidase, Glykosphingolipide, Abbau, lysosomale, Mangel/Defekt, Fabry-Krankheit,

α-Galaktosidase A, lysosomale, Mangel/Defekt, Fabry-Krankheit, β-Galaktosidase, , , Glykosphingolipide, Abbau, lac-Operon, Galanin, Appetitstimulation, Galle Cholesterin, , Produktion, Cholecystokinin, Gallensäuren, Sekretin, Sekretion, Gallenblasenepithel, AQP-1, Gallenfarbstoffe Blasengalle, Häm, Abbau, Lebergalle, Gallengangepithel, AQP-1, Gallenkanälchen, apikale, kanalikuläre, Schlussleisten (Tight junctions), Zona occludens, Gallensäurebindungsprotein (BSBP), Nahrungssterole/Gallensäuren, Abbau/Resorption, Gallensäuremalabsorption, primäre, SLC10-A2, Mutation, Gallensäuren, , , , Abbau, Aufnahme, Hepatozyten, Na + -taurocholate cotransporting polypeptide (NTCP, SLC10A1), Bildung, Cholesterin, Exkretion, Biosynthese, , Enzymdefekte, genetische, Blasengalle, Cholesterin, , Konversion, Detergenswirkung, enterohepatischer Kreislauf, Funktionen, Galleproduktion, Isopren, aktiviertes, konjugierte, Glycin, Taurin, Lebergalle, primäre, , Resorption, Sekretion, ABCB11 (bile salt export pump, BSEP), ATP-abhängiger Prozess, sekundäre, , SREBP1c-Expression, Inhibitoren, Sterolgrundgerüst, Synthese, Ascorbinsäure, tertiäre, Gallensäuretransporter, apikaler natriumabhängiger s. ASBT kanalikuläre, Mutationen, Ganglioside, , , Biosynthese, Funktionen, Gangliosid GD 1a , Lokalisation, N-Acetylneuraminsäure (NANA, Sialinsäure), Übertragung, Oligosaccharide, Sialinsäurereste, Synthese, Gangliosid-Neuraminidase, Glykosphingolipide, Abbau, Gangliosidose, β-Galaktosidase, Defekt, generalisierte, GAP (GTPase activating proteins), Phototransduktion, Abschaltung, Tumorzellen, Gap-junction-Kanäle, Connexone, Struktur, Gap junctions, , GAPDH (Glycerinaldehyd-3-phosphat-Dehydrogenase) Glykolyse,

Inaktivierung, Schwermetalle, Zielproteine, Stickoxid (NO), Gas6, Coenzym-K-Abhängigkeit, Gaskonstante (R), Gastransport, Erythrozyten, Gastrin, Gastrin releasing peptide (GRP), Gastrointestinaltrakt Bacteroides , Bakterien, Bifidobakterien, Clostridium , Enterobacteriaceae, Enterokokken, Escherichia coli , Laktobazillen, Mikrobiota, Staphylokokken, Gastrulation, , , , GAT (γ-Aminobuttersäure-transporter), GAT1 (SLC6-A1), GAT2 (SLC6-A13), GAT3 (SLC6-A11), GATA-Proteine, GATA1, GATA3 und GATA4, Gatekeeper, DNA-Schäden, Reparatur, Gaucher-Krankheit, , Gendefekte, β-Glucosidase, Defekt, , GBD (Glykogen-Bindungsdomäne), GCAP (guanylyl cyclase activating protein), Helladaptation, G-CSF, , , , Herkunft/Wirkung, GDP (Guanosindiphosphat), , Aminosäureabbau, RAS-MAP-Kinase-Weg, GDP-gebundene Form, G-Proteine, GDP-GTP-Austauschfaktoren, Gebärmutterkrebs, BRCA1, Geburtswehen, Oxytocin, GEF (guanine nucleotide exchange factor, Guaninnucleotidaustauscher), , Tumorzellen, Gefäßendothel, verletztes, Thrombozytenaktivierung, Gefäßfunktion, Östradiol, gefäßrelaxierende Wirkung, Stickstoffmonoxid (NO), Gefäßrupturen, Kupfermangel, Gefäßtonus, cGMP, Muskelzellen, glatte, Gefrierbruchtechnik, Membranen, Gefrierschutzproteine, Glykoproteine, Gehirn s.a. Hirn… CNP, Cytochrom-P450-Aromatase-Aktivität, Gluconeogenese, Glykogen, Kohlenhydratstoffwechsel, Musterbildung, Östrogensynthese, Prolaktinrezeptor, Sauerstoffaufnahme, Verletzung, Glutamatfreisetzung, Gehirnkapillaren Endothelzellen, Tight junctions, Gehirnstoffwechsel, Energiegewinnung, Glucose/Ketonkörper, Geißeln, gekoppelte Reaktionen, Gelatine, Kollagene, Gelbfieber, Gele, lamellare, Phospholipiddoppelmembran, Gelelektrophorese unter denaturierenden Bedingungen, zweidimensionale, Gelfiltrationschromatographie, Gelsolin, Gemfibrozil, Lipidstoffwechselstörungen, Genaddition,

Genaustausch, Knock-out-Mäuse, Genbanken, genomische, α-/β-Gencluster, Hämoglobin, Gendiagnostik, Hybridisierung, molekulare, Polymerase-Kettenreaktion (PCR), Gendichte hohe, Mikroorganismen, Selektionsdruck, Genduplikation, Gene, neue, Entstehung, Genfamilien, Isoenzyme, p15

INK4

-Gen,

Gene Addition, genetische Veränderungen, Aktivierung, Glucocorticoide, Glucocorticoidrezeptor, Glucose, Histonmodifikation, Katabolitaktivatorprotein (CAP), Myc-Protein, TGF-β/Smad-Signaltransduktionsweg, transkriptionelle, Aktivierungsdomäne, Alterung, Aufbau, bakterielle, cAMP-abhängige, Phosphorylierung, CREB, cis-wirkende Sequenzelemente, C-terminaler Bereich, dauerhafte Abschaltung, 5-Methyl-CpG, DNA-Bindungsdomäne, Enhancer, , Ersatz, genetische Veränderungen, eukaryontische, Enhancer, Komplexität, Silencer, Exon sharing, Exons, fetale, Reexpression, funktionelle Domänen, β-Globin-Locus, HLA-Komplex, HNF-1α-Locus, Inaktivierung, genetische Veränderungen, Histonmodifikation, Introns, klonierte, Isolierung, kodierender Abschnitt, krankheitsrelevante, Ausschaltung, RNA-Interferenz, Ligandenbindungsdomäne, mRNA-Moleküle, kurzlebige, neue, Entstehung, Genduplikation, Nomenklatur, N-Terminus, Nucleinsäuren, Nucleotidsequenz, Organisation, Genom, menschliches, orthologe, paraloge, Polyadenylierungssequenzen, Spleißen, alternatives, Promotor, , , Proteine, Repression, Myc-Protein, Ribonucleotid-Reduktase, segmentierte, Silencer, , tandemartig wiederholte, Transkriptionsfaktoren, unterbrochene, Evolution, Beschleunigung, genetisch veränderte Organismen, genetische Information

DNA, Neustrukturierung, Speicherung, Nucleinsäuren, Veränderung, genetische Instabilität Alterung, Tumorzellen, genetische Modifikation, Tumorzellen, genetische Veränderungen ex vivo/in vivo, Gentherapie, Gene, Addition, Ersatz bzw. Inaktivierung, genetischer Code, Anticodon, Codon, degenerierter, Start-Codon, Terminationscodon, Triplettcode, genetischer Fingerabdruck, , Spezifität/Variabilität, genetisches Material, Genexpression, Inhibition, Histon-Acetyltransferasen, Histon-Deacetylasen (HDAC), Kontrolle, Coaktivatoren, Corepressoren, Präinitiationskomplex, Spleißen, alternatives, TAF-Proteine, TBP-assoziierte Proteine, Tumoren, zyklische Muster, Genfamilien, Isoenzyme, Genduplikation, Genistein, Genitale, intersexuelles, Genkarten β-Globin-Locus, HNF-1α-Locus, Genkonversion, Genmutationen, Ionenkanäle, Genom Integrität, Alterung, menschliches, DNA, nichtkodierende, DNA-Sequenzen, Entschlüsselung, Gene, Organisation, Hetero-/Homoplasmie, NADH-Reduktase-Untereinheiten, Transposon, β-Tubulin-Gene, mitochondriales, Atmungskettenkomplexe, ATP-Synthase, Organisation, Vererbung (maternale), Mitochondrien, Mutation, Organisation, Restrukturierung, segmentiertes, RNA-Viren, sequenziertes, Viren, Minusstrang, Plusstrang, genomische Banken, genomisches Imprinting, Genregulation Glucocorticoidrezeptor, Insulinantwort, langsame, Retinsäure, Gensonden, molekulare, Proteinsequenz, Southern-Blot-Analyse,

genspezifischer Promotor, Gensubstitutionstherapie, Gentamicin, Translation, Hemmung, Gentechnik, DNA-Rekombination, Gentechnikgesetz, gentechnisch modifizierte Organismen (GMOs), Sicherheitsbedenken, gentechnische Medikamente, Nebenwirkungen, Sicherheit, Verfügbarkeit, Vorteile, Gentechnologie, Gentherapie, ADA-Mangel, Anwendungen, Formen, genetische Veränderungen ex vivo, in vivo, RNA-Interferenz, künstliche, natürliche, somatische, Tumorerkrankungen, Verfahren, Gentransfer Calciumphosphat, einfacher, Elektroporation, Integration, Liposomen, Mikroinjektion, Transmission, Genumlagerung, abortive, T-Zell-Rezeptoren, Geranylgeranol, Membranproteine, Immobilisierung, Geranylpyrophosphat, Isopren, aktiviertes, Squalen, Biosynthese, , Geranylrest G-Proteine, Verankerung, Proteine, Lipidanker, , Gerinnung, extrinsische, Gleichgewicht, Inhibitoren, intrinsische, plasmatische, Gerinnungsfaktoren, Komplexbildungen, Proteinaktivierung, Thrombozyten, Gerinnungsfaktoren, , s.a. Faktor… Akute-Phase-Reaktion, Coenzym-K-Abhängigkeit, Gerinnung, plasmatische, Plasmaproteine, Gerinnungsstörungen, Gerstenmalz, Geruch(ssinn), Chemotransduktion, Gerüst-Regionen, Antikörper, Gesamtbilirubin, Gesamt-Cholesterin, Erhöhungen, Gesamtenergieumsatz, PAL-Wert (physical activity level), Gesamt-IgA, -IgG bzw. -IgM, Gesamtkörpereisen, Gesamtleukozyten, Normwerte, Geschlechtshormone s. Sexualhormone Geschlechtsmerkmale sekundäre, männliche, Östradiol, Geschmack,

Qualitäten, Geschmacksknospen, Basal-/Stützzellen, Geschmackspapillen, Geschmacksrezeptoren, G-Protein-gekoppelte, Geschmackssinneszellen, Chemotransduktion, ionotrope/metabotrope, Rezeptorpotential, Transduktion, gustatorische, Geschmacksstoffe, Chemotransduktion, Geschwindigkeitsgesetz, chemische Reaktionen, Geschwindigkeitskonstante, chemische Reaktionen, Gestagene, Zona, glomerulosa, Gestagenrezeptoren, Progesteron, Gewebe extrahepatische, Glutamin, Sauerstoffbindung, Sauerstoffdissoziation, Gewebe-Plasminogenaktivator (tPA), gentechnische Herstellung, Gewebeprotektion, COX-1, Gewebeschnitte, ultradünne, Transmissionselektronenmi-kroskopie, Gewebsbasophile, Gewebshormone, Synthese, Gewebsmakrophagen, PAF-Rezeptoren, GFAP (glial fibrillary acidic protein), GFP (green fluorescent protein), , GH (growth hormone, Somatotropin, Wachstumshormon), , Doping, Fettstoffwechsel, gentechnische Herstellung, Glucosestoffwechsel, IGF1, Kleinwuchs, Knochen, Längenwachstum, Mangel, Kleinwuchs, , Regulation, Sekretion, Ghrelin, GHRH, IGF1, Signalmoleküle, Überschuss, Akromegalie, Wachstumseffekte, Wirkungen, Ghrelin, Appetitregulation/-stimulation, , biologische Wirkung, GH-Sekretion, Hunger, Magen-Darm-Trakt, GHRH (Wachstumshormon-releasing-Hormon), , GH-Sekretion, Gibbs , J. W. , Gibbs'sche freie Energie, Gibbs'sche freie Enthalpie, Gibbs-Hemholtz-Gleichung, Gicht, , , , Allopurinol/Colchicin, Glucose-6-Phosphatase-Defizienz, HGPRT-Mangel, Lesch-Nyhan-Syndrom, primäre/sekundäre, Urikosurika, von-Gierke-Krankheit, Gifte Aktionspotential, Nervenzellen, als Entkoppler, Atmungskette, Giftung Detoxifizierung, mutagene Stoffe, Gilbert-Meulengracht-Syndrom, GIP (glucoseabhängiges insulinotropes Peptidhormon), , biologische Wirkung,

Magen-Darm-Trakt, Gitelmann-Syndrom, SLC12-A3, Gitterenthalpie, glandotrope Glykoproteohormone, glanduläre Hormone, Gla-Proteine, Glaskörper des Auges, Hyaluronat, GLAST (SLC1-A3), glatte Muskulatur, glattes endoplasmatisches Retikulum, Glc 3 Man 9 (GlcNAc) 2 , Gleichgewicht chemisches s. chemisches Gleichgewicht thermodynamisches, biochemische Reaktionen in lebenden Zellen, Gleichgewichtskonstante (K eq ), , biochemische Reaktionen, thermodynamische, Gleichgewichtsspannung, Nervenzellen, Gleitfilamentmodell, Muskelkontraktion, glial fibrillary acidic protein s. GFAP Gliazellen, Nervensystem, Stütz- und Hüllgewebe, Pyruvat-Carboxylase, Glicentin, Glicentin-related pancreatic polypeptide, Gliedergürtelmuskeldystrophie, Glitazone Diabetes mellitus, Typ 2, Typ, , Fettsäure- und Triglyceridstoffwechsel, PPARγ, Aktivatoren, Glivec, Globinanteil, Hämoglobin, Globine, , α-Globine, β-Globine, anomale, Ontogenese, β-Globin-Locus, Gene, Globoside, , Ganglioside, Biosynthese, Globuline γ-Globuline, Serumeiweißelektrophorese, Glossitis, Vitamin-B2-Mangel, GLP-1 (Glucagon-like peptide 1), , Appetitunterdrückung, Inkretine, Insulinsekretion, , Regulation, Wirkungen, GLP-2 (Glucagon-like peptide 2), Apoptose, Epithelzellen, Proliferation, Regulation, Wirkungen, GLTP (Goodpasture-like-Transferprotein), Glucagon, , AMPK-Aktivatoren, A-Zellen, biologische Wirksamkeit, Blutzuckerspiegel, Fettsäuresynthese, Freisetzung, aminosäurereiche Nahrung, Catecholamine, Hypoglykämie, Glucosehomöostase, hepatische, Glucosestoffwechsel, Leber, G-Proteine, heterotrimere, Gα s -Protein-gekoppeleter Glucagonrezeptor, Insulin, Gegenspieler, Protein-Kinase A, Aktivierung, Regulation, Signalmoleküle, SREBP1c-Expression, Inhibitoren,

Struktur, Synthese, Triglyceride, Katabolismus, Wirkungen, α-Zellen, , Glucagon-like peptides, biologische Wirkung, Magen-Darm-Trakt, Glucagonrezeptor, G-Protein-gekoppelter, Glucane Abbau, Zahnplaques, D-Glucitol (Sorbitol), Polyolweg (Sorbitolweg), , Glucocerebrosid, , Glucocerebrosidase, Glykosphingolipide, Abbau, Glucocorticoide, ACTH, Adipositas, Blutglucosekonzentration, Erhöhung, Genaktivierung, Gluconeogenese, Glucosemetabolismus, Immunmodulation, Kohlenhydratstoffwechsel, NF-κB, Regulation, Proteinkatabolismus, Proteinmetabolismus, Rezeptoren, Synthese aus Cholesterin, Zona fasciculata, Glucocorticoid-response-Element, Glucocorticoidrezeptor, , aktivierter, Transkription, Aktivierung, Hitzeschockprotein 90 (Hsp90), Genaktivierung, Genregulation, nucleäres Lokalisationssignal (NLS), Glucogene, glucogene Aminosäuren, Glucogenese, Biotin, Glucokinase, Halbwertszeit, Hemmung, Hepatozyten, Insulinsekretion, K m -Wert, Kohlenhydratstoffwechsel, Michaelis-Menten-Kinetik, Sequenz, Substratwirkungsbereich, Gluconeogenese, , , ATP-Konzentration, Bilanz, Cori-Zyklus, Gehirn, Glucagon, Glucocorticoide, Glucose-6-phosphatase, Insulin, Insulinrezeptor, Signaltransduktion, Insulinsekretion, Mitochondrien, NADH/NAD + -Verhältnis, nutzlose Zyklen (futile cycles), Peroxisomen, Phosphoenolpyruvat, Phosphoenolpyruvat-Carboxykinase, Pyruvat, Phosphorylierung, Pyruvat-Carboxylase, Regulation, Schilddrüsenhormone, Zytoplasma, Gluconolacton, D-Gluconolacton, Gluconolacton-Hydrolase, Glucosamin, α-D-Glucosamin,

Glucose, , , Abbau, kalorisches Äquivalent, oxidativer, respiratorischer Quotient, Aufnahme, GLUT4-vermittelte, PI-3-Kinase, Hemmung, GH, Bereitstellung, cAMP, Citratzyklus, D-Glucose, , , Derivate, Fischer-Projektionen, Glykolyse, Halbacetal, intramolekulare Bindung, Polyolweg (Sorbitolweg), , Reaktionen, Diffusion, erleichterte, Erythrozyten, Freisetzung, Glucagon, Gehirnstoffwechsel, Energiegewinnung, Genaktivierung, GH-Sekretion, Hemmung, Gluconeogenese, Glykolyse, Homöostase, epatische, Glucagon, K m -Wert, , Konzentration im Blut, enzymatische Tests, hohe, Expression, Insulingen, Insulinsekretion, Metabolismus, Glucocorticoide, Mobilisierung, Resorption, Transport, sekundär aktiver, Überschuss, postprandiale Resorptionsphase, Verwertun, Insulin, Vorkommen/Bedeutung, Glucose-1-phosphat, , , Glykogensynthese, Glykolyse, Glucose-3-phosphat-Dehydrogenase, Erythrozyten, Glucose-6-phosphat, , , , Cholesterin-/Fettsäuresynthese, Erythrozyten, Gluconeogenese, Glykogensynthese, Glykolyse, , , , Kohlenhydratstoffwechsel, Pentosephosphatweg, , Glucose-6-phosphatase, Defekt/Defizienz, Gicht, endoplasmatisches Retikulum (ER), Gluconeogenese, Insulin, Magnesium als Cofaktor, Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase, , Cholesterin-/Fettsäuresynthese, Defekt, Anämie, hämolytische, Favismus, Glutathion-Synthese, Halbwertszeit, Hemmung, medikamentöse, Mangel, Favismus, Pentosephosphatweg, Glucose-6-phosphat-Isomerase, Glykolyse, , glucoseabhängiges insulinotropes Peptidhormon s. GIP Glucose-Alanin-Zyklus, Glucose-Galaktose-Malabsorption SGLT1, genetische Defekte, SLC5-A1, Mutation, Glucoseintoleranz, Glucose-Oxidase, mikrobielle, Glucosesensoren, Glucosestoffwechsel

Erythrozyten, GH, Glucagon, IGF1, Insulin, Leber, Glucagon, Glucosetoleranz, gestörte Adipositas, androide, Chrommangel, metabolisches Syndrom, Glucosetoleranzfaktor, Chrom, Glucosetransport Insulin, Insulinsekretion, Stimulation, Insulinrezeptor, Signaltransduktion, Glucosetransporter, , s.a. GLUT… Carrierproteine, Expressionsort, Funktion, Hypoxie, natriumabhängiger, Vitamin C, Aufnahme, Glucosidase α-Glucosidase, , 6-α-Glucosidase (Isomaltase), , β-Glucosidase, Defekt, Angiokeratoma corporis diffusum, Gangliosidose, generalisierte, Gaucher-Krankheit, , Fabry-Krankheit, Immungoldmarkierung, Typ II, Glucostat, Leber, Glucosurie, renale, SLC5-A2, Mutation, Glucosylceramide, Synthese, α-Glucosyl-1, 2-β-fructosid, α-Glucosyl-1, 1-α-glucosid, α-Glucosyl-1, 4-glucosid, Glucosyltransferase, Proteinfaltung/-reifung, Glucuronide Elimination, enterohepatischer Kreislauf, wasserlösliche, Glucuronidierung Arzneistoffe, pharmakologische Wirksamkeit, Aufhebung, Morphinstoffwechsel, Substratkonzentrations-abhängigkeit, UDP-Glucuronsäure, Glucuronsäure, , α-D-Glucuronsäure, Kopplung, GLU-KA, GLU-NR, GLU-R, GLUT… s.a. Glucosetransporter GLUT-1 (SLC1-A1), , Blut-Hirn-Schranke, Erythrozyten, Expressionsort, Funktion, K m -Wert, Mutationen, De-Vivo-Syndrom, Vitamin C, Aufnahme, GLUT2 (SLC2-A2), , , , , D-Glucose/Fructose, Resorption, Expressionsort, Funktion, Hepatozyten, , Insulinsekretion, K m -Wert, Langerhans-Inseln, Mutationen, Fanconi-Bickel-Syndrom, Nierentubuli, Pankreas, Vitamin C, Aufnahme, GLUT3 (SLC2-A3),

Expressionsort, Funktion, Synzytiotrophoblasten, Plazenta, GLUT4 (SLC2-A4), , Expressionsort, Fettzellen, Funktion, Herzmuskelzellen, Insulin, Insulinrezeptor, Signaltransduktion, Insulinwirkung, schnelle, Skelettmuskeln, GLUT5 (SLC2-A5), , , D-Glucose/Fructose, Resorption, Dünndarmepithelien, Membran, luminale, Expressionsort, Funktion, Glutamat, , , , , , , , γ-Aminobuttersäure, Decarboxylierung, Aminosäureabbau, , C 5 -Familie, , Biosynthese, Citratzyklus, Freisetzung, Gehirnverletzungen, Ischämie, Histidinabbau, Neurotransmitter, exzitatorische, Prolinabbau, , Synthese, Tetrahydrofolat, Aufbau, Transporter, Wirkung, postsynaptische, Glutamat-γ-semialdehyd, glutamataktivierte Kationenkanäle, Glutamat-Aspartat-Aminotransferase, Aminosäureabbau, Glutamat-Cystein-Glycin, Glutathion, Synthese, , Glutamat-Decarboxylase, B-Zellen, Gewebshormone, Synthese, Neurotransmitter, Synthese, Vitamin-B 6 -Mangel, Glutamat-Dehydrogenase, Aminosäureabbau, Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (GOT/AST), , Myokardischämie, Glutamat-Pyruvat-Transaminase (GPT/ALT), , Myokardischämie, Glutamatreste, Glutamatrezeptoren (GLU), , , G-Protein-gekoppelte, ionotrope, , metabotrope, , Glutamin, , , , , , Aminosäureabbau, C 5 -Familie, , Aminosäureseitenketten, polare, Ammoniakfreisetzung, Glutaminasereaktion, Biosynthese, , , Carbamoylphosphat-Synthetase II, Entgiftungsreaktion, Gewebe, extrahepatische, Glykogensynthese, Stickstoffdonor, Cytidinnucleotide, Glutaminantagonisten, Glutaminase, Glutaminasereaktion, Ammoniakfreisetzung, Glutamin, Glutamin-PRPP-Amidotransferase, De-novo-Purinbiosynthese, Purinbiosynthese, , Kontrolle, positive, Regulation, , Rückkopplung, negative, Glutaminreste, γ-Carboxylierung, Coenzym K, Glutaminsäure-Semialdehyd, γ-Glutaminsäure-Semialdehyd, Glutaminsäuresemialdehyd, Prolinabbau, , γ-Glutaminsäurezyklus, , Glutamin-Synthetase,

Hyperammonämie, γ-Glutamyl-Aminosäuren, γ-Glutamyl-Carboxylase, Gerinnung, γ-Glutamyl-Carboxylase-Reaktion, Coenzym K, γ-Glutamylcysteinylglycin, γ-Glutamyl-Transferase, γ-Glutamyl-Transpeptidase, , Glutarsäure, Glutathion (GSH), , , , , , , Aminosäuretransport, , Antioxidans, biologische Wirksamkeit, Entgiftungsreaktionen, Erythrozytenalterung, Oxidationsvorgänge, Mediator, oxidiertes, , Peroxide, organische, Redoxpotenzial/-system, , , reduzierte Form, , , Substrate, Konjugation mit Epoxiden, Sulfhydrylverbindungen, Synthese, , Erythrozyten, glutathionabhängige Enzymsysteme, oxidativer Burst, Glutathion-Disulfid (GSSG), Aufbau, Glutathion, Synthese, , oxidiertes, reduzierte Form, Glutathion-Peroxidasen (GPx), Atmungskette, Funktion, gastrointestinale, klassische, Sauerstoffradikale, Selenocystein1323 Wasserstoffperoxid, Entgiftung, Wirkungen, zytosolische, Glutathion-Redoxsystem, Glutathion-Reduktase, , FAD, Flavoproteine, Glutathion, Aufbau, Synthese, , Mangel, Wirkungen, Glutathion-S-Transferasen (GST), , Defekt, Neugeborenenikterus, elektrophile Substrate, GLUT-Familie, , Glycerin Hydrolyse, Triglyceridsynthese, Glycerin-1-phosphat, Hydrolyse, Glycerin-3-phosphat Elektronentransport in die Mitochondrien, Triglyceride (Triacylglycerole), Anabolismus, Triglyceridsynthese, , , Glycerin-3-phosphat-Acyltransferase (GPAT), , Cholesterin-/Fettsäuresynthese, , Insulin, Triglyceridsynthese, Glycerin-3-phosphat-Dehydrogenase, Atmungskette, Glycerophospholipid, NADH, Synthese, Triglyceridsynthese, , , Glycerin-6-phosphat-Acyltransferase (GPAT), Triglyceridsynthese, Glycerinaldehyd D-Glycerinaldehyd, Glykolyse, , L-Glycerinaldehyd, Vorkommen/Bedeutung, Glycerinaldehyd-3-phosphat, , , , Aldolasereaktion,

Gluconeogenese, Glykolyse, , , , Pentosephosphatweg, , Glycerinaldehyd-3-phosphat-Dehydrogenase (GAPDH), Glykolyse, , Substratwirkungsbereich, Thioester, Thiohalbacetal, Glycerinkinase Glycerophospholipid, Synthese, Triglyceridsynthese, Glycerolipide, Funktionen, Glycerol-Kinase, Triglyceridsynthese, , Glycerophosphocholin, Funktionen, Glycerophosphoinositol, Funktionen, Glycerophosphoinositolphosphat, Glycerophospholipide, , , , , , Funktionen, Konvertierung, polare Kopfgruppen, Synthese, CDP, CMP bzw. CTP, CDP-Cholin, CDP-Diacylglycerin, CDP-Ethanolamin, Dihydroxyacetonphosphat (DHAP), Glycerin-3-phosphat-Dehydrogenase, Glycerinkinase, Transport, Glycerylethylether-Monooxygenase, Tetrahydrobiopterin als Cofaktor, Glycin, , , , , , Abbau, , Aminosäureabbau, Biosynthese, , Chloridkanäle, Aktivierung, Gallensäuren, konjugierte, Kollagenhelix, Purinbiosynthese, , Tetrahydrofolat, C 1 - Gruppen, Einbau, Wirkung, postsynaptische, Glycinrezeptoren, , , Blockade, Strychnin, , Chloridkanäle, ligandenaktivierte, GLR-A1, Mutation, Startle-Syndrom, Glycin-Spaltsystem, Glycinspaltungssystem, Liponsäure als prosthetische Gruppe, Glycintransporter (GLYT2, SLC6-A5), glykämischer Index, Diäten, Glykane, Glykierung, nichtenzymatische, Hyperglykämie, chronische, Glykocholat, Glykogen, , , Abbau, , , Debranching-Enzym, Glykogen-Phosphorylase, Phosphoglucomutase, Zytoplasma, Aufbau, Zytoplasma, Energiereserve/-speicher, , Gehirn, Osmoregulation, phosphorolytische Spaltung, Vitamin B 6 , Synthese, , Glykogen-Bindungsdomäne (GBD), Glykogenin, Glykogenolyse Enzymregulation durch Interkonversion, Glucagon, Insulin, Insulinrezeptor, Signaltransduktion, Insulinsekretion, Schilddrüsenhormone, Glykogenose(n), Typ II, Glykogen-Phosphorylase,

Dephosphorylierung, Insulin, Enzymregulation durch Interkonversion, Glykogenabbau, Glykogenstoffwechsel, Interkonversion, Isoformen, Glykogen-Phosphorylase-Kinase, Glykogenspeicherkrankheiten (Glykogenosen), , Glykogenstoffwechsel, ATP-Konzentration, cAMP, Dephosphorylierung, Hormonkontrolle, Hunger, Interkonversion, Kaskadensystem, Modifikation, reversible kovalente, NADH/NAD + -Verhältnis, Phosphorylierung, Proteinkinase A, Regulation, Enzyme, Modifikation, reversible kovalente, Phosphorylierungsreaktionen, cAMP/PKA-induzierte, Stress, Glykogen-Synthase, , Aktivierung, insulininduzierte, Defekt, Enzymregulation durch Interkonversion, Glykogenstoffwechsel, Glykogensynthese, Insulin, Glykogen-Synthase-Kinaseβ (GSK3β), , , Insulin, Wnt-β-Catenin-Signalweg, Glykogensynthese Enzymregulation durch Interkonversion, Glucagon, Glutamin, Glykogen-Synthase, Insulin, Insulinrezeptor, Signaltransduktion, Insulinsekretion, PI-3-Kinase, Glykokalix, Aufgabe, Zytoskelett, Glykolipide, , Abbau, Influenzaviren, N-Glykane, Glykosylierung, terminale, Plasmamembran, Transport, Zellmembran, Glykolyse, , ADP-Ribosylierung, aerobe, Aldolase, , Aldolase B, Aminosäurebiosynthese, anaerobe, Hypoxie, Reaktionen, ATP-Synthese/-Konzentration, , , , Bilanz, , 3-/2, 3-Bisphosphoglycerat, , , , D-Glucose, Dihydroxyacetonphosphat, , , , Einzelschritte, Enolase(reaktion), erste Stufe, , Erythrozyten, Fructokinase, , Fructose, , , Fructose-1, 6-bisphosphat, , , Fructose-1-phosphat, , Fructose-2, 6-bisphosphat, Fructose-6-phosphat, , ,

Galaktokinase, Galaktose, Glucagon, Glucose, , Glucose-1-phosphat, Glucose-6-phosphat, , , , Glucose-6-phosphat-Isomerase, , Glycerinaldehyd, Glycerinaldehyd-3-phosphat, , , , Glycerinaldehyd-3-phosphat-Dehydrogenase, , Hexokinase, , , Hexose, , Insulin, Insulinrezeptor, Signaltransduktion, Insulinsekretion, Kontrolle, Lactat, , Lactatdehydrogenase (LDH), , , Mannose, NADH/NAD + -Verhältnis, , , Pentose, Phosphoenolpyruvat, , Phosphofructokinase, , 2-/3-Phosphoglycerat, , Phosphoglycerat-Kinase, , , Phosphoglycerat-Mutase, , phosphorylierte Zwischenverbindungen, Priming, , Pyruvat, , Pyruvat-Kinase, , Redoxbilanz, Redoxschritte, Regulation, S-Nitrosylierung, Substrate, Substratkettenphospho-rylierung, Thrombozyten, Triokinase, Triosephosphat, Triosephosphat-Isomerase, , , UDP-Galaktose, Wirkungsgrad, zweite Stufe, Zytoplasma, glykolytische Enzyme, Substratwirkungsbereich, Glykophorin C, Erythrozyten, Glykoprotein-Ib/IX-Rezeptoren Thrombozyten, Thrombozytenaggregation, Glykoprotein(e), , , , Faltung, Qualitätskontrolle, fehlgefaltete, Apoptose, Calnexin-Calreticulin-Zyklus, Schicksal, Fibronektin, gealterte, Galaktoserezeptor, Niere, Gefrierschutzproteine, glandotrope, Cystein-Knotenstruktur, Glykosylierung, Golgi-Apparat, HIV, Influenzaviren, Kohlenhydratanteil, Kohlenhydratseitenketten, Synthese im Golgi-Apparat, korrekt gefaltete, Calnexin-Calreticulin-Zyklus, Musterbildung, N-Glykane, Glykosylierung, terminale, O-gekoppelte, AB0-Blutgruppenantigene, Plasmaproteine, α 1 -saures, Normalbereich/Funktion, Serylrest, Speichel, Synthese, Glykosyltransferase, Threonylrest, Thrombozyten, Typ IV, Zell-Matrix-Kontakte,

Typ VI, Zell-Matrix-Kontakte, Viskosität, Wachstumsfaktoren, hämatopoetische, Glykoprotein-Ia-/-IIa-Rezeptor, Thrombozyten, Glykoproteohormone, glandotrope, Glykosaminoglykane, , , , Synthese, Glykosidase, Lysosomen, Glykoside, komplexe, Pflanzen, glykosidische Bindungen α-1, 1-glykolische Bindung, Trehalose, α-1, 2-glykolische Bindung, Saccharose, α-1, 4-glykolische Bindung, Lactose/Maltose, Kohlenhydrate, Oligosaccharide, α-1, 6-glykosidische Bindung Kohlenhydrate, Oligosaccharide, β-1, 4-glykosidische Bindung, Zellulose, Glykosphingolipide, Maltose, Monosaccharide, Proteine, Glykosphingolipide, , AB0-System, Abbau, lysosomaler, Blutgruppenantigene, Ceramid, glykosidische Bindung, Hauptklassen, Kohlenhydrate, polare Kopfgruppen, Speicherung, lysosomale, Fabry-Krankheit, Strukturen, Sulfatgruppe, Synthese, Golgi-Apparat, Vorkommen, Glykosylierung Hormone, Substratproteine, Transkriptionsfaktoren, Glykosylphosphatidylinositol (GPI) Proteine, Lipidanker, , Proteinmodifikationen, Glykosylphosphatidylinositol-Anker s. GPI-Anker Glykosyltransferasen, Blutgruppenantigene, Ganglioside, Biosynthese, Glykoproteine, Synthese, GLYT1 (SLC6-A9), GLYT2 (SLC6-A5), GM-CSF, , , , gentechnische Herstellung, Herkunft/Wirkung, GM-CSF-Rezeptor-Familie, GMOs (gentechnisch modifizierte Organismen), Patentierbarkeit, GMP (Guanosinmonophosphat), Antikörper, monoklonale, Produktion, Bildung, Purinbiosynthese, , Synthese, IMP-Dehydrogenase, , GMP-Reduktase, Purinnucleotide, Umwandlung, GMP-Synthetase, Purinbiosynthese, , GnRH (Gonadotropin-releasing-Hormon), Androgenstoffwechsel, Freisetzung, Östradiol, Prolaktin-Sekretion, Sexualhormonsynthese, Regulation, Testosteron, GnRH-Rezeptor, Gα q -Protein-gekoppelter, Sexualhormonsynthese, Regulation, Goldmann-Hodgkin-Katz-Gleichung, G olf olfaktorische Transduktion,

Zygote, Golgi-Apparat, , Elektronenmikroskopie, , Eukaryonten, Funktionen, Glykosphingolipide, Synthese, Lipidsynthese, Lipidtransport, vesikulärer, medialer, Modifizierung, posttranslationale, Proproteine, Proteinbiosynthese, Proteine, Oligosaccharide, Modifizierung, Sortierung/Transport, Proteinreifung, Subkompartimente, Tubuli, Zisternen, Golgi-Mannosidase II, Immunfluoreszenz, konfokale, Golgi-Transportintermediate, Gonaden, LDL-Rezeptor, Gonadotropine, Hypophyse, Hypothalamus, Gonadotropin-releasing-Hormon s. GnRH Gonorrhö, Apoptose, Cytochrom-c-abhängige, Goodpasture-like-Transferprotein (GLTP), GOT (Glutamat-Oxalacetat-Transaminase), Gp41, Gp110, GPAT s. Glycerin-3-phosphat-Acyltransferase GPCR s. G-Protein-gekoppelte Rezeptoren GPI-Anker (Glykosylphosphatidylinositol-Anker), , , , , Fettsäuren, Proteinmodifikationen, GPI-Transaminidase, G-Proteine Actinzytoskelett, Organisation, Aktivitätsregulation, Austauschfaktoren, G-α-/G-β/γ-Untereinheiten, Signalgebung, GDP-gebunde Form, GTPase-Aktivität, intrinsische, GTP-gebunde Form, guaninnucleotidbindende, heterotrimere, , , Aktivierungszyklus, Aufbau, Lipidanker, inhibitorische, monomere, Second messenger, Signalprozesse, stimulatorische, Verankerung, Farnesylrest, Geranylrest, G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (GPCR), , , , Agonisten, ADH, Oxytocin, aktivierte, Austauschfaktor, cAMP-PKA-Signaltransduktionsweg, cAMP-Signaltransduktionsweg, C-terminale Sequenz, intrazelluläre, Desensitivierung, Endozytose, Enzyme, Hormone, Internalisierung, Ionenkanäle, Ligandenbindung, N-terminale Domäne, extrazelluläre, Phospholipase-C-IP 3 -Ca 2+ -Signaltransduktionsweg, Rhodopsin, Serotoninrezeptoren, Signale, Regulation,

Spezifität, Steroidhormonsynthese, Stimulation, Struktur, Transmembransegmente, α-helikale, Überblick, Wirkungsweise, Zielproteine, G-Protein-gekoppelter Mechanismus, bitter, süß bzw. umami, Chemotransduktion, Gα q -Protein-gekoppelter Rezeptor, AT 1 -Rezeptor, Gα s -Protein-gekoppleter Glucagonrezeptor Duftstoffrezeptoren, Glucagon, , G-Protein-Rezeptor-Kinase (GRK), G-Protein-Zyklus, GPT (Glutamat-Pyruvat-Transaminase), GR (Glucocorticoidrezeptor), Granula Granulozyten, neutrophile, sekretorische, Thrombozyten, zytotoxische, NK-Zellen, granuläre Komponente, Nucleolus, Granulomatose chronische, infantile septische, Granulomer, Thrombozyten, Granulosazellen Androstendion, Inhibine, Sexualsteroidsynthese, Testosteron, Aromatisierung, Granulozyten basophile, , , IgE-Rezeptor, Normwerte, Sofortreaktion, Typ-I-Reaktion, Degranulation, eosinophile, , , Apoptose, Normwerte, Immunsystem, angeborenes, Marker, anti-CD16-TE, neutrophile, , Degranulation, Granula, Normwerte, segmentkernige, Wasserstoffperoxid (H 2 O 2 ), Phagozytose, Granulozytopenie, Kupfermangel, Graves’ disease, , Grb2 (growth factor receptor -binding protein 2), Insulinrezeptor, Signaltransduktion durch Integrine, Grb2/Sos-Komplex, Insulinrezeptor, GRE (Glucocorticoid-response-Element), green fluorescent protein (GFP), 3-D-Struktur, α-Grenzdextrine α-1, 6-glykolische Bindung, große Furche, DNA-Doppelhelix, Grün-Opsin, Grundumsatz, Energieverbrauch, Schilddrüsenhormone, Gruppe-I-Introns, Gruppe-II-Intron, Gruppenübertragung Coenzyme, Nucleotidcoenzyme, Gruppenübertragungspotenzial, Nucleosidtriphosphatcoenzyme, GSK3β, GST s. Glutathion- S -Transferasen GTP (Guanosintriphosphat), ,

Aminosäureabbau, Bindung, SRP-Komplex, RAS-MAP-Kinase-Weg, GTPase-aktivierende Proteine (GAPs), Zytosol, GTPase(n), , Aktivität, EF-Tu, G-Proteine, , Phototransduktion, Abschaltung, Ras, Einfluss, Actinzytoskelett, Prokaryonten, Translation, Initiation, Translokation, GTP-Beladungszustand, Mikrotubuli, GTP-bindende Proteine, kleine, GTP/GDP-Austauschfaktoren, Chemokinrezeptoren, GTP-gebunde Form, G-Proteine, GTP-Hydrolyse Eukaryonten, Translation, Initiation, Prokaryonten, Translation, Initiation, GTP-Kappe, Mikrotubuli, GTP-Synthese, Citratzyklus, Guanin (G), , DNA-Strang, O 6 -Methylierung, Nucleotide, Guanin-Benzpyren-Addukt, Mutagenese, guanine nucleotide exchange factor s. GEF Guaninnucleotidaustauschfaktor s. GEF Guanosin, Harnsäurebildung, , Purinnucleotid-Phosphorylase (PNP), Guanosindiphosphat s. GDP Guanosinmonophosphat s. GMP cyclisches s. cGMP Guanosintriphosphat s. GTP Guanylatcyclasen, lösliche, membrangebundene, NPRA, membranständige, NPRB, transmembranäre, Guanylatcyclase-Rezeptoren, Guanylate, Purinbiosynthese, , Guanylin Dickdarm, Dünndarm, Guanylpeptide, guanylyl cyclase activating protein (GCAP), Helladaptation, Guanylyltransferase, mRNA, Capping, Gürteldesmosomen s. Zonula adhaerens Guthrie-Test Fettsäureoxidationsdefekte, Galaktosämie, Phenylketonurie, Guttapercha (Poly-trans-isopren), Isopren, aktiviertes, gynoide Adipositas, , Gyrase,

H ∆H, Enthalpieänderung, Haare Cytochrom-P450-Aromatase-Aktivität, Östrogensynthese, Haarnadelstruktur(en) DNA-Doppelstrang, Ribonucleinsäure (RNA), HAART (hochaktive antiretrovirale Therapie), Haarzellen, Innenohr, Myosine, Haell (Restriktionsenzym) von Haemophilus aegypticus , Häm, , Abbau, Gallenfarbstoff, Biosynthese, Mitochondrien, , Blutfarbstoff im Urin, Coenzyme, Mangel, Porphyrin, Pyrrolringe, Porphyrinbiosynthese Rezeptor, Stoffwechsel, Struktur, Häm a/Häm a 3 , Cytochrom-Oxidase, Hämatin, Hämolyse, Hämatokrit (Hkt), Hämatologieanalyzer, Hämatopoese, Stammbaum, hämatopoetische Stammzellen/Wachstumsfaktoren, , Hämatosid, Lokalisation, Porphyrinbiosynthese, Hämgruppe Atmungskette, Komplex II, Bilirubin, Cytochrom b, Cytochrom c, Komplex II, Atmungskette, Hämiglobin, Hämolyse, Hämochromatose, IREG, Mutationen, Kardiomyopathie, SLC11-A2/SLC40-A1, Mutation, Hämodialyse, chronische, Albuminkonzentration, Hämoglobin, α-/β-Ketten, , adultes (HbA), , , Allosterie, , Anomalien, Biosynthese, , 3-Bisphosphoglycerat, , Desoxygenierung, 3-D-Strukturen, Erythrozyten, fetales (HbF), Globinanteil, glykierte Form, IEF (isoelektrische Fokussierung), Gower 1/2, H + -Ionen, Pufferung, Isoformen, IEF (isoelektrische Fokussierung), Ontogenese, Kohlendioxidtransport, , , Konformationsänderung, Koordinationsbindung, O 2 -Freisetzung, Oxygenierung, Polypeptidketten, Histidylreste, Puffer, Sauerstoffbindung(skurve), , Hill-Koeffizient, Sauerstoffträger, Eisen, Sauerstofftransport, , Struktur,

Struktur(hierarchie), , Hämoglobinurie, Hämolyse, Hyperbilirubinämie, Hämolysin, Escherichia coli , hämolytisch-urämisches Syndrom (HUS), EHEC, Hämopexin Akute-Phase-Proteine, Hämolyse, Hämophilie A/B (Bluterkrankheit), , ERGIC-53-Protein, Gendefekte, hämorrhagische Diathese, , Vitamin-K-Mangel, Hämosiderin, Hämosiderinurie, Hämostase, Aktivierung, Fibrinbildung, Thrombozyten, Hämoxygenase, , Eisenresorption, Halbäquivalenzpunkt, Titrationskurve, Halbwertszeit, Haldane-Effekt, Hamburger-Shift, Hand-Fuß-Syndrom, H-Antigen, , , Hapten, Haptocorrin, , Haptoglobin, , Akute-Phase-Proteine, Hämolyse, Normalbereich/Funktion, Harn s. Urin Harnsäure, , Antioxidans, Harnstoff, Argininabbau, , Harnstoff, Synthese, extrahepatische, Synthesestörungen, Harnstoff-Cl - -Austauscher, Harnstofftransporter, Erythrozyten, Harnstoffzyklus, Ammoniak, Entgiftung, , Arginase, Argininosuccinat-Lyase, Argininosuccinat-Synthetase, Carbamoylphosphat, und Citratzyklus, Verknüpfung, , genetische Defekte, Kompartimentierung, Mitochondrien, , , Ornithin-Citrullin-Antiporter, Ornithin-Transcarbamoylase, Stickstoffelimination, Zytosol, Haschisch, Hashimoto-Thyreoiditis, HAT s. Histon-Acetyltransferasen HAT-Medium, Antikörper, monoklonale, 5-HAT 3 -Rezeptoren, Haupthistokompatibilitätskomplex, Haushaltsgene (housekeeping genes), Haut Cytochrom-P450-Aromatase-Aktivität, Desmosomen, Östrogensynthese, Hautfaltenmessung, Hauttumoren UV-Licht, Zellkontakte, cadherinbasierte, Haworth-Projektion, Monosaccharide, Hayflick , Leonard , Hayflick-Limit, Alterung,

Hbα 2 β 2 , HbA s. Hämoglobin, adultes HbA 1 , HbA 1c , Blutzuckergedächtnis, , Diabetes mellitus, HbA 2 , HbF, , HbS (Sichelzellhämoglobin), HC (hepatische Triacylglycerinlipase), hCG (humanes Choriongonadotropin), , β-hCG, HCl-Sekretion, Belegzellen, Magen, HCN-Kanäle (hyperpolarization activated and cyclic nucleotide gated), , , , Schrittmacherzellen, Herz, HCO 3 - -Transporter, H + -Cotransporter Aminosäuren, Dipeptide, /Tripeptide bzw. Medikamente, SLC11-Familie, HDAC s. Histon-Deacetylasen HDL (High-density-Lipoprotein/-Cholesterin), α-HDL, ABCA-1, Mutation, antiatherogene Funktion, ApoA-I, Biogenese, Cholesterintransport, reverser, Defekte, monogene, diskoidales/sphärisches, erniedrigtes, Adipositas, androide, metabolisches Syndrom, HDL 2 /HDL 3 , , Herzinfarktrisiko, Katabolismus, Mangel, Tangier-Krankheit, Mineralocorticoide, Synthese, nascentes, Östradiol, Reifung, routinemäßige Bestimmung, Stoffwechsel, Leber-X-Rezeptor (LXR), Testosteron, Transport, indirekter, heavy chain-binding protein (BiP), Hedgehog-Mutanten, Drosophila-Larven, Hedgehog-Rezeptor, Hedgehog-Signalweg, Hefezelle DNA-Replikation, Initiation, Hexokinase, Heilfasten, Helicasen, Aktivität, DNA-Doppelstränge, Trennung, reversible, Helicobacter pylori Apoptose, Cytochrom-c-abhängige, Duodenal-/Magenulkus, Eradikationstherapie, α-Helix amphipathische, Apolipoproteine, Proteine, Hämoglobin, Ionenkanäle, spannungsaktivierte, Leucin-Zipper, Myoglobin, Proteine, , transmembranäre, Helixbildung, Aminosäuren, Helixbrecher, 4-α-Helix-Bündel-Zytokine, Helix-Loop-Helix-Faktoren/-Motiv basisches (bHLH-Motiv), Transkriptionsfaktoren, Struktur,

Helixoberfläche, Proteine, Helix-Turn-Helix-Motiv (HTH-Motiv), Transkriptionsfaktoren, Helladaptation, Calciumbindungsproteine, Calciumzyklus, und cGMP-Zyklus, Kontrolle, GCAP (guanylyl cyclase activating protein), Recoverin, heme regulated inhibitor of translation (HRI), Hemidesmosomen, , Hemimethylase, DNA-Methylierung, Hemmstoffe s.a. Inhibitoren Atmungskette, Hemmung s. Inhibition Henderson-Hasselbalch-Gleichung, Aminosäuren, Puffereigenschaften, Hensen-Knoten, , Heparansulfat, , Heparansulfat-Proteoglykan, Mutationen, Proteinurie, Heparin, antikoagulatorisches, Bindestellen, Fibronektin, Bindung, VEGF-Isoformen, Gerinnungshemmung, Synthese, , Hepatektomie, partielle, hepatische Lipase (HL), hepatische Triacylglycerinlipase, Hepatitis, chronische, Epithelial-mesenchymale Transformation (EMT), Hepatitis-A/B-Vakzine, gentechnische Herstellung, Hepatitis B, Leberkarzinom, Hepatitis C, Interferon-α, Hepatosplenomegalie, ABCA-1, Mutation, Hepatozyten, , ACAT2, Arzneimitteltransporter, basolaterale Membran, Biotransformation, Cholesterinbedarf, endoplasmatisches Retikulum, raues, Gallensäuren, Aufnahme, Glucokinase, GLUT2, , , Glykogen, kanalikuläre Membran, ABC-Transporter, Kohlenhydratstoffwechsel, Membranpotential, negatives, Natriumgradienten, Proteinbildung, Transportsystem, Lokalisation, Zytosol, Hepcidin, 18R-HEPE, Eicosanoide, Stoffwechsel, Hephaestin, , HER2, HER2/neu, Brustkrebs, Herceptin ®, Hering-Kanälchen, Herpesviren, Aciclovir, , Azidothymidin (AZT), In-vivo-Gentransfer, Thymidin-Kinase, Hers-Krankheit, Herz HCN-Kanäle, Lactat, , Herzfrequenz, Herzglykoside, Transportsysteme, Hepatozyten, Herzinfarkt(risiko) ApoE, Polymorphismen, , Cholesterin, CK-MB, , Fettsäuren, ungesättigte, HDL-/LDL-Cholesterin, Heparin,

metabolisches Syndrom, Myoglobin, Troponin I/T, , Herzinsuffizienz, Herzmuskelkontraktion, Adrenalin, Herzmuskel(zellen) Calciumkanäle, spannungsaktivierte, Depolarisation, Energiegewinnung, Lactat, , GLUT4, Kohlenhydratstoffwechsel, Phosphodiesterase, Protein-Kinase A, Herzrhythmusstörungen, Hypokaliämie, Herzstillstand, Hypokaliämie, 15-HETE, Eicosanoide, Stoffwechsel, Heterochromatin, , s.a. Chromatin, kondensiertes Heterodimere, C 4 -Proteine, 9-cis-Retinsäure, Leucin-Zipper-Struktur, Transkriptionsfaktoren, , myogene, Heteroduplex, überkreuzter, DNA-Rekombination, homologe, Heteroglykane, Heterolysosomen, Plasmaproteine, filtrierte, Heterooligomere, Proteine, , Heteroplasmie, Genom, menschliches, Heterozygotie, Heuschnupfen, Überempfindlichkeitsreaktionen, Hexacosansäure, Formel/Vorkommen, Hexadaktylie, Smith-Lemli-Opitz-Syndrom, Hexadecansäure, Formel/Vorkommen, 9-Hexdecensäure, Formel/Vorkommen, Hexokinase, , , Ambiquität, Erythrozyten, Erythrozytenalterung, Glykolyse, , Glykose, Hefe, K m -Wert, Magnesium als Cofaktor, Porin(P)-vermittelte Bindung, Substratbindung, Induced fit, Substratwirkungsbereich, Typ I, Porine, Typ IV, Hexosaminidase A Defekt, Tay-Sachs-Krankheit, Glykosphingolipide, Abbau, Hexosaminidase B, Glykosphingolipide, Abbau, Hexose Glykolyse, , Umwandlung, Pentosephosphatweg, Hexosetransporter, HGF (hepatocyte growth factor), ∆H Gitter (Gitterenthalpie), HGPRT s. Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyl-Transferase HGPRT-Mangel, Gicht, H 1 /H 2 -Rezeptoren, HIF (hypoxia inducible factor), HIF-1, HIF-1α, Erythropoetinbildung, HIF-1β, Prolyl-Hydroxylasen, Sauerstoffsensor, high performance liquid chromatography s. HPLC-Technik High-density-Lipoprotein/-Cholesterin s. HDL Hill-Koeffizient, Hämoglobin, Sauerstoffbindung, HindIII, Hinge-Region, IgG, Hintergrundströme, Muskel- und Nervenzellen, KCNK-Kanäle,

H + -Ionen, Pufferung, Hämoglobin, Hirn… s.a. Gehirn Hirnstamm/Hirnzentren, höhere, Hunger-/Sättigungssignale, Hirsutismus, Histamin, , , , , , , Leukozyten-Endothel-Interaktionen, Mastzellen, , Metabolismus, , Pyridoxalphosphat, Signalmoleküle/-übertragung, , Synthese, , , , , Wirkung, postsynaptische, Histamin-N-Methyltransferase, Histamin, Biosynthese/Metabolisierung, Histaminrezeptoren, G-Protein-gekoppelte, Typen, Histidin, , , , , Abbau, , Formiminoglutamat, Aminosäureabbau, C 5 -Familie, , Histamin, Biosynthese/Metabolisierung, , katalytische Triade, Synthese, Zinkfingerelement, Histidinämie, Histidin-Ammoniak-Lyase, Defekt, Histidin-Decarboxylase, Gewebshormone, Synthese, Histamin, Biosynthese/Metabolisierung, Neurotransmitter, Synthese, Histidinreste, Zinkfingerdomäne, Histon-Acetyltransferasen (HAT), Chromatin, Kompaktierung, Defekte, Krebsserkrankungen, Genexpression, Inhibition, Histone, Modifikation, Histonarme acetylierte, Chromatin-Remodellierungskomplexe, modifizierte, Proteine, Andockstellen, Histon-Code, , Histon-Deacetylasen (HDAC), Chromatin, Kompaktierung, Remodelling, Genexpression, Inhibition, Histone, Acetylierung, , ADP-Ribosylierung, Aminosäuresequenzen, Deacetylierung, DNA, H1, H2A, H2B, H3 bzw. H4, Methylierung, , Modifikation, , Phosphorylierung, Proteine, Acetylierungen, Histon-Gene, Histon-Oktamer, Nucleosomen, Hitzeschockproteine (Hsp), , Hsp70, Proteinfaltung, Vorstufenproteine, Import, Hsp90, , , Glucocorticoidrezeptor, Aktivierung, mitochondriales, ATP-abhängiges, Proteinfaltung, HIV (human immunodeficiency virus), CCR5, Sulfatierung, CD4, Glykoproteine, HIV-1, Infektionszyklus, RNA-Moleküle, Export, Therapie, HIV-Protease, Proteaseinhibitoren, HIV-Provirus, NF-κB,

HIV-spezifische Antikörper, H + -K + -ATPase (Protonenpumpe), Belegzellen, Magen, Salzsäure, Sekretion, H-Ketten IgG, membranständige/sezernierte, RNA-Prozessierung, differenzielle, H-Ketten-Gene, Umlagerung, Immunglobuline, HLA (human leukocyte antigens), Ankerreste, Antigenerkennung, Chromosom 6, Gene, Haplotypen, HLA-A, -B bzw. -C, HLA-DP, -DQ bzw. -DR, Klassen, Muskelentwicklung, Nomenklatur, Peptidtransporter (TAP), Polymorphismus, Thymusepithel, Transplantation, Vorkommen, HLA-Klasse-I-Moleküle, , , , α-Kette, T-Zell-Rezeptoren, HLA-Klasse-II-Moleküle, , antigenpräsentierende, CLIP-Peptid, Lysosomen, T-Zell-Rezeptoren, HLA-Restriktion, HMG-CoA (β-Hydroxy-β-methylglutaryl-CoA), , Aminosäuren, verzweigtkettige, Abbau, Cholesterin-/Fettsäuresynthese, Cholesterinsynthese, Ketonkörperbildung, Leucin, Abbau, Mevalonat, Biosynthese, , Ubichinon-Synthese, HMG-CoA-Lyase, Ketonkörperbildung, HMG-CoA-Reduktase, , Cholesterin-/Fettsäuresynthese, , , Genexpression, Steroidhormonsynthese, Halbwertszeit, Mevalonat, Biosynthese, Regulation, posttranslationale, Steroidhormonsynthese, sterol regulatory elements (SREs), Ubiquitinierung, Insig, Bindung, HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren Hypercholesterinämie, familiäre, HMG-CoA-Synthase Cholesterin-/Fettsäuresynthese, Ketonkörperbildung, HMG-I(Y)-Proteine, HMG-Proteine, HMG-14-Proteine, HNF-1α-Locus, Gene, HNF-4 (hepatocyte nuclear factor), HNPCC (hereditary non-polyposis colorectal carcinoma), MMR-Gene, Mutationen, TGFBR2 (Tgfbr2), hnRNA (heterogene nucleäre RNA), , , Hochdruck s. Hypertonie Hochleistungsflüssigkeitschro-matographie (HPLC), Hohlfuß, Friedreich-Ataxie, Holliday-Modell, DNA-Rekombination, homologe, Holocarboxylase, Biotinzyklus, Holocarboxylase-Synthetase, Biotinzyklus, Holoenzyme, Homing, Homocystein, , Methylierung, ,

Tetrahydrofolat, C 1 - Gruppen, Einbau, Transsulfurierung, Homocystein-Methyl-Transferase, Methylcobalamin, Homodimere C 4 -Proteine, Komplex III, Atmungskette, Leucin-Zipper-Struktur, Steroidhormonrezeptoren, Transkriptionsfaktoren, , Homodimerisierung, Homöodomäne, Transkriptionsfaktoren, Homogentisat, Phenylalanin/Tyrosin, Abbau, , Homogentisat-Oxygenase, Defekt, Alkaptonurie, Homology-Modelling, Proteine, Homooligomere, Proteine, , Homoplasmie, Homovanillinmandelsäure, Catecholamine, Abbau, , Homozygotie, Hooke , Robert , Hormone, Adenohypophyse, Bindungsproteine, Blut, Laboruntersuchungen, Calciumstoffwechsel, Degradierung, lysosomale, Desensitisierung, Dissoziationskonstante (K d ), Elektrolythaushalt, Elimination, Phase-I/II-Reaktionen, Energiestoffwechsel/-haushalt, Freisetzung, periodische, Stimulations-/Suppressionstests, Freisetzung (pulsatile), glandotrope, Laboruntersuchungen, glanduläre, Glykosylierung, hydrophile/hydrophobe, Hypothalamus, Klassen, lipophile, Magen-Darm-Trakt, Metabolismus, Nebennierenmark, Nebennierenrinde, Neurohypophyse, Phosphatstoffwechsel, proteinungebundene, Labordiagnostik, Rafts, Rezeptoren, Regelkreise/Regulation, Rezeptoraktivität, Regulation, Rezeptor-Serin-Threonin-Kinasen, Rezeptor-Tyrosin-Kinasen, Rückkopplung, negative, Transport, , Wasserhaushalt, Wirkungen, zirkadiane Rhythmik, Hormonrezeptoren Agonisten, Medikamente, Antagonisten, Medikamente, Coregulatoren, Corepressorproteine, G-Protein-gekoppelte, intrazelluläre, , AF-1-Transaktivierungsdomäne, Aktivierungsdomäne, DNA-Bindungsdomäne, Ligandenbindungsdomäne, ligandenunabhängige, Ionenkanäle, ligandengesteuerte, nucleäre, , , DNA-Sequenzen, Domänenstruktur, Ligandenbindungsdomäne (LBD),

Transkriptionsfaktoren, Zinkfinger, Regulation, intrazelluläre, Signaltransduktionskaskaden, Tyrosinkinasegekoppelte, Zelladhäsionsmoleküle, Hornissengift Phospholipase A 1 , Phospholipase A 2 , Hoxd13-Gen, Mutation, Hox-Gene, Fehlexpression, Musterbildung im Rumpf, Mutationen, HPLC-Technik, HRI (heme regulated inhibitor of translation), Hsp s. Hitzeschockproteine H-Strang-Promotor (HSP), DNA, mitochondriale, Transkription, 5-HT 3 -Rezeptorantagonisten, HtrA2/Omi, Apoptose, Hüllmembran, Zellkerne, Human Genome Project, humane embryonale Stammzellen (hES), Humaninsulin, rekombinant hergestelltes, Hunger Blutglucose, Abfall, Energiegewinnung, Fettsäureutilisation, Ghrelin, , Glykogenstoffwechsel, Lipolyse, Regelsysteme, zentrale Verarbeitung, Hutchinson-Gilford-Progerie, , Lamin-A-Mutation, , Lamin-C-Defekt, Huxley Andrew , Hugh , Hyaluronsäure, , , Knorpel, Synthese, , Hybriddoppelstrang, DNA-Doppelhelix, Hybridisierung, molekulare, DNA-Chips, Gendiagnostik, Hydratase Fettsäuren, ungesättigte, β-Oxidation, Fettsäureoxidation, Mitochondrien, Peroxisomen, Hydrathülle, Natriumionen, Hydratisierung, Wasser, Hydratisierungsenthalpie, Hydrierung, , katalytische, Hydrogencarbonat Cl - -HCO 3 + -Antiporter, Dissoziationskonstante, pH-Wert, pK S -Wert, Sekretion, Magen, Hydrogenphosphat Dissoziationskonstante, pK S -Wert, Hydrolasen, , , Aktivität, Aminoacyl-tRNA-Synthetase, Cholesterylester, Hydrolyse Cholesterylester, LDL, Proteasen, Proteine, Verbindungen mit hohem Phosphorylgruppenübertragungs-potenzial, Hydroniumion,

Hydropathieindex, Aminosäuren, proteinogene, Hydroperoxid, Fettsäuren, 5-Hydroperoxyeicosatetraensäure (5-HPETE), Eicosanoide, Stoffwechsel, 15S-Hydroperoxyeicosatetraensäure (15S-HPETE), hydrophile Aminosäuren, hydrophile Anteile, Sec61-TRAM-Kanal, hydrophile Hormone, hydrophile Lipide, hydrophile Moleküle/Substanzen, Plasmamembran, Permeabilität, , hydrophiler Teil, Komplex I, Atmungskette, , hydrophobe Aminosäuren, , , hydrophobe Hormone, hydrophobe Lipide, hydrophobe Segmente, Sec61-TRAM-Kanal, hydrophobe Substanzen, hydrophobe Tasche, Lipidtransferproteine, hydrophobe Wechselwirkungen, DNA-Doppelhelix, Lipiddoppelschichten, Lipide, Proteine, hydrophober Effekt, apolare Moleküle, Aggregation, Proteinfaltung, hydrophober Teil, Komplex I, Atmungskette, Hydrophobieprofil, Membranproteine, Hydro-Quinone, Funktionen, Hydroxidion, β-Hydroxy-β-methylglutaryl-CoA s. HMG-CoA 3-Hydroxyacyl-CoA Acyl-CoA, β-Oxidation, Fettsäuren, β-Oxidation, β-Hydroxybutyrat, Ketonkörperbildung, Hydroxybutyrat-Dehydrogenase, Ketonkörperbildung, β-Hydroxycarbonyl-Verbindung, , 25-Hydroxycholecalciferol (25(OH)-Vitamin D 3 ), , 25-Hydroxycholecalciferol-1α-Hydroxylase, Vitamin-D-Stoffwechsel, Hydroxycholesterin α-Hydroxycholesterin, , , 24-Hydroxycholesterin, 27-Hydroxycholesterin, , Makrophagen, 17-Hydroxycorticosteroide, 18-Hydroxycorticosteron, Hydroxygruppen, nucleophile Substitution, bimolekulare, 8-Hydroxyguanin, Transversionsmutationen, 16-Hydroxyhexadecansäure, Alkohol-Dehydrogenase (ADH), Substratspezifität, 5-Hydroxyindolacetaldehyd, Serotoninmetabolisierung, 5-Hydroxyindolessigsäure (5-HIES) Serotonin, Metabolisierung, , im Urin, Karzinoide, Hydroxylamine, Hydroxylapatit, Zahnschmelz, Kariogenese, 21-Hydroxylase-Gen Aldosteron, Biosynthese, Cortisol, Biosynthese, Hydroxylase(n) α-Hydroxylase, , α-Hydroxylase, , bakterielle, β-Hydroxylase, Steroidhormonsynthese, Nebennierenrinde, , α-Hydroxylase, Mutation, adrenogenitales Syndrom, , Steroidhormonsynthese, Nebennierenrinde, 18-Hydroxylase, Nebennierenrinde, β-Hydroxylase, , , Mutation, adrenogenitales Syndrom, Nebennierenrinde, 24-Hydroxylase, Mangel, Mutation, zytosolische, Hydroxylierungen

Ascorbinsäure, CYP-katalysierte Reaktionen, Fettsäuren, Hydroxylradikale, , Akkumulation, Friedrich-Ataxie, Alterung, Einzelstrangbrüche, Fenton-Reaktion, Fettsäuren, Harnsäure als Antioxidans, Hydroxylysin, Kollagene, β-Hydroxy-β-methylglutaryl-CoA s. HMG-CoA Hydroxymethylglutaryl-CoA-Reduktase s. HMG-CoA-Reduktase 5-Hydroxy-O-Methyltransferase, Serotoninmetabolisierung, 17α-Hydroxypregnenolon, , 17α-Hydroxyprogesteron, , , , Hydroxyprolin, , , Kollagene, Kollagenhelix, Hydroxysteroid-Dehydrogenase(n) β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase, , , , , Mutation, adrenogenitales Syndrom, β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase (1/2), , Cortisol, Biotransformation, Cortisol/Cortison, Inaktivierung/Reaktivierung, β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase (1/2), , , Cortison, Reaktivierung, Steroidhormone, Synthese, 17-Hydroxysteroide, Zona fasciculata, 19-Hydroxytestosteron, β-Hydroxythioester, 5-Hydroxytryptamin s. Serotonin 5-Hydroxytryptophan-Decarboxylase, Hyperaktivität, Strychnin, Hyperaldosteronismus, Hypertonie, Hyperammonämie, , Ammoniak, Toxizität, Ornithin-Transcarbamylase, Defekt, Hyperbilirubinämie, hyperbolische Substratkinetik, Enzyme, Hypercholesterinämie, ABCG-5, Mutation, Atherosklerose, autosomal-rezessiv vererbte Formen, familiäre, , LDL-Rezeptor-Gen, Mutationen, Gendefekte, HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren, , LDL-Apherese, Statine, Xanthome, Hypercortisolismus, primärer, Hypergastrinämie, Zollinger-Ellison-Syndrom, Hyperglykämie, chronische, Glykierung, nichtenzymatische, Diabetes mellitus, insulinresistente, Chrommangel, Hyperhomocysteinämie, Arteriosklerose, Folsäuremangel, Hyper-IgM-Syndrom, X-gekoppeltes, Hyperinsulinämie mit Hypoglykämie, KCNJ-11/Kir6.2, Mutation, Insulinrezeptor, Leptin, Hyperlipidämie/-lipoproteinämie Typ I, Typ III, ApoE, Polymorphismen, Typ IV, Plasmaproben, Hypermethylierung DNA-Methylierung, Tumorsuppressorgene, Hypermutation, somatische, AID (activation-induced deaminase), Hyperphagie, Leptin,

Hyperphenylalaninämie, Hyperpolarisation HCN-Kanäle, Nervenzellen, Photorezeptoren, Plasmamembran, Hyperprolaktinämie, Hyperthermie, 4-Dinitrophenol (DNP), , Hyperthyreose, , hyperthyreote Krise, Hypertonie Adipositas, androide, Hyperaldosteronismus, metabolisches Syndrom, Nebennierenrindentumoren, SLC9-A3, Mutation, Hypertriglyceridämie Adipositas, androide, Diabetes mellitus, metabolisches Syndrom, VLDL-induzierte, Plasmaproben, Hypertrophie, Hyperurikämie, , idiopathische, renale, SLC22-A12, Mutation, Hyperventilation, Alkalose, respiratorische, Hypervolämie, ANP, Hypochloridionen, Hypochromizität, DNA-Doppelhelix, Hypogammaglobulinämie, variable, Hypoglykämie, GH-Sekretion fördernde, Glucagonfreisetzung, MCAD-Mangel, hypogonadale Männer, Hypogonadismus, Leptin, Hypokaliämie, Nebennierenrindentumoren, Hypokalzämie, Osteoblasten, Hypophosphatämie, SLC34-A1, Mutation, Hypophyse Gonadotropine, Steroidhormone, Hypoproteinämie, Hypothalamus, Appetit, CB 1 -Rezeptor, Eminentia mediana, Gonadotropine, Hormone, Freisetzung, Hunger-/Sättigungssignale, Inhibiting-Hormone, , Liberine, Neurone, glucosesensitive, Peptidhormone, Proteolyse, zirkadiane Rhythmik, Releasing-Hormone, , Signale, periphere, Verschaltung, Statine, Steroidhormonsynthese, Regulatoren, zirkadianer Schrittmacher, Schlafrhythmus, Hypothyreose, Adipositas, angeborene, Hashimoto-Thyreoiditis, Jodmangel, Leptin, SLC5-A5, Mutation, Struma (Kropf), Hypoxanthin, , , , Antikörper, monoklonale, Produktion, Mutagenese, Hypoxanthin-Aminopterin-Thymidin-Medium, Antikörper, monoklonale, Produktion, Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyl-Transferase (HGPRT) Antikörper, monoklonale, Produktion, K m -Mutanten,

Mangel, Gicht, Purinbasen, Wiederverwertung, , Hypoxie, Apoptoseresistenz, , 3-Bisphosphoglycerat-Spiegel, Veränderungen, , Cortisolkonzentration, freie, Erythropoetinbildung, Glucosetransporter, Glykolyse, anaerobe, hypoxieinduzierter Faktor (HIF), , , HIF-1, HIF-1α, Erythropoetinbildung, HIF-1β, Prolyl-Hydroxylasen, Sauerstoffsensor, hZIP1, hZIP2 bzw. hZIP4, H-Zone, Skelettmuskulatur,

I IAPs (inhibitor of apoptosis protein, Apoptose, IARC TP53 Mutation Database, I-Bande, Skelettmuskulatur, iC3b, ICAD, ICAM-1-3 (intercellular adhesion molecule), Ichthyosis, IDL (Intermediate-density-Lipoproteine), , IDP, Id-Proteine (inhibitor of differentiation) Muskelentwicklung, Transkriptionsfaktoren, myogene, IFN… s.a. Interferone IFN-α, , , Hepatitis C, Herkunft/Wirkung, synthetische Herstellung, IFN-α2a, -α2b, gentechnische Herstellung, IFN-β, , Enhancer/Enhancosom, IFN-β1b, gentechnische Herstellung, IFN-γ, , , Atherosklerose, Funktionen, gentechnische Herstellung, NK-Zellen, T-Lymphozyten, zytotoxische, IF-Proteine, IFT (intraflagellarer Transport), Zilien, Ig… s.a. Immunglobuline IgA– 805 , , Darmschleimhaut, Dimere/Monomere, Normalbereich/Funktion, Schleimhautimmunität, sekretorisches, Milch, Transzytose, Ig-CAM (immunoglobulin-like cell adhesion molecules), , , Blutzellen, Leukozyten, Adhäsion, Neurone, Zellkontakte, IgD, , Normalbereich/Funktion, IgE, , Normalbereich/Funktion, IgE-Rezeptor Granulozyten, basophile, Mastzellen, IGF1 (Insulin-like growth factor1, Somatomedin C), , Akromegalie, Alterung, Chondrozyten, Fett-/Glucosestoffwechsel, GH-Sekretion, Mangel, Kleinwuchs, Osteoblasten, Replikation, Signaltransduktion, Kalorienrestriktion, Überschuss, IGF1-Rezeptor, Defekt/Mangel (Laron-Syndrom), IGF2 (Insulin-like growth factor2), Imprinting, , Mannose-6-phosphat-Rezeptor, Regulation/Stoffwechsel, Wirkungen, IGFBP, IGFBP3, IgG, , , Fab-/Fc-Fragment, Grundstruktur, Hinge-Region, H-Ketten,

IgG1, , IgG2, IgG3 bzw. IgG4, L-Ketten, Normalbereich/Funktion, Plazentatransfer, Rhesus-System, V-Domänen, IgM, , Effektorfunktionen, Isoagglutinine, Normalbereich/Funktion, Pentamere, IκB-Inhibitorproteine, IκB-Proteine, Toll-ähnliche Rezeptoren, IκB-Kinase-Komplex, Toll-ähnliche Rezeptoren, IKK1/IKK2 bzw. IKKα/IKKβ/IKKγ, Ikterus, Neugeborene, IL… s.a. Interleukine IL-1, Akute-Phase-Reaktion, COX-2-Produktion, Funktionen, Herkunft/Wirkung, Leukozyten-Endothel-Interaktionen, Monozyten, NF-κB, IL-1β, IL-1-RA, IL-2, , , , Apoptose, Funktionen, Herkunft/Wirkung, Rezeptor-Familie, IL-3 (Multi-CSF), , , Apoptose, Granulopoese, eosinophile, Herkunft/Wirkung, synthetische Herstellung, Thrombopoese, IL-4, , , , Atherosklerose, Funktionen, T-B-Kooperation, IL-5, , , , Funktionen, Granulopoese, eosinophile, T-B-Kooperation, IL-6, , , Akute-Phase-Reaktion, Funktionen, Herkunft/Wirkung, Monozyten, Rezeptor-Familie, Thrombopoese, IL-7, , Funktionen, IL-8, Akute-Phase-Reaktion, Entzündung, IL-9, IL-10, , Atherosklerose, Funktionen, IL-11, , Herkunft/Wirkung, Thrombopoese, IL-12, , Funktionen, IL-13, Atherosklerose, Funktionen, T-B-Kooperation, IL-15, Funktionen, Ileum

Bakterien, Wasserresorption, Imatinib (Glivec ®) Bindung, Tyrosin-Protein-Kinase Abl, Leukämie, chronische, myeloische (CML), Imidazolacetaldehyd, , Imidazolacetat, , Imidazolonylpropionat, Imine, , Iminogruppe, Iminosäuren, , , , Immunabwehr, Immunantikörper, Immunantwort adaptive, Modifikation, Tumorerkrankungen, Immundefekt(e), schwere kombinierte (SCID), Gensubstitutionstherapie, X-chromosomal vererbte (X-SCID), variable (CVID), Immundiffusionstest, Immunelektronenmikroskopie, Proteine, Lokalisierung, Organellen, Immunfluoreszenz, direkte/indirekte, konfokale, Leukozytendifferentialanalyse, Lysosomen, Nachweis, Immunglobuline, s.a. Antikörper s.a. Ig… Affinität, Aufbau, Avidität, Domänen, H-Ketten-Gene, Umlagerung, Klassen, Klassenwechsel, , AID-Enzyme, L-Ketten-Gene, Umlagerung, , multimere, Plasmaproteine, sezernierte, Synthese, Superfamilie, , Switch-Rekombination, Switch-Sequenzen, Synthese, Plasmazellen, Spleißen, alternatives, Umlagerung, CDR3, Bildung, Desoxynucleotidyl-Transferase, terminale (TdT), Van-der-Waals-Kräfte, VDJ-Rekombination, V-Regionen, Mutation, somatische, Wasserstoffbrückenbindungen, Wechselwirkungen, nichtkovalente, Immunglobulin-Rezeptor-Gene, Rekombination, Immungoldmarkierung, Amylase/Glucosidase II, Immunhistochemie, Immunhistologie, Antikörper, Immunhyperthyreose, Immunisierung, Immunität adaptive, Antikörper, T-Lymphozyten, angeborene, Grundtypen, humorale, , TH2-Zellen, zelluläre, , TH1-Zellen, Immunkomplexe, Ablagerung, Immunmodulation, Glucocorticoide,

Immunoblot, Immunoblotting, immunoglobulin-like cell adhesion molecules s. Ig-CAM Immunologie, Effektormechanismen, immunologische Methoden, immunologische Synapse, immunologisches Erkennungsrepertoire, Reifung, Selektion, negative/positive, immunologisches Gedächtnis, , Immunphiline, Immunpräzipitation, Antikörper, Immunreaktionen Basallamina, Nachweis, Tyrosin-Kinasen, zytoplasmatische, Immunregulation, Signalwege, Immunschwäche, ADA-Mangel, erbliche, erworbene, Immunsuppression Cyclosporin A, Eisenmangel, Purine, Tacrolimus, Vitamin-A-Mangel, Immunsystem, adaptives, , Klonselektion, Rezeptoren, angeborenes, , Granulozyten, neutrophile, Rezeptoren, Aufbau, Entwicklung, Stammzellen, hämatopoetische, lymphatische Linie, myeloische Linie, Organe, Störungen, Zellen, Zytokine, Immunzellen Adhäsion, Zellinteraktionsmoleküle, Migration, Zellinteraktionsmoleküle, IMP (Inosin-5ʹ-monophosphat), Bildung, Purinbiosynthese, , , Purinbiosynthese, , IMP-Dehydrogenase, , , Impfstoffe, gentechnische Arzneimittel, Implantation, Import cotranslationaler, Proteine, Peroxine, posttranslationaler, Proteine, in den Zellkern, Proteine, Importin-α-Proteine, Importin-β-Proteine, FG-Motiv, Importine, Importpore, endoplasmatisches Retikulum, Importrezeptor, Tom20, Imprinting, genomisches, IGF2, Klonen, Indian hedgehog, Indikatorproteine Entzündungen, Normalbereich/Funktion, Serumeiweißelektrophorese, Indinavir, Individuenerkennung, genetischer Fingerabdruck, Indol, Aminosäuren, Verdauung, Indometacin, Induced fit

Enzyme, Substratbindung, Hexokinase, Substratbindung, Induktion, Zellen, Induktor, lac-Operon, induzierbares iNOS (Typ II, Makrophagen), Infant respiratory distress syndrome (IRDS), , Infektanfälligkeit, Zinkmangel, Infektionen Cortisolkonzentration, freie, lysogene/lytische, Infektionszyklus, HIV, Infertilität Hyperprolaktinämie, Leptin, Inflammation s. Entzündung(en) Influenza-Polymerase, Influenzaviren Glykolipide, Glykoproteine, mRNA, Capping, Influx, Lipide, Inhibin B, Inhibine, Granulosa-/Thekazellen, Inhibiting-Hormone, Hypothalamus, , Inhibition, allosterische, Enzyme, irreversible, Enzyme, kompetitive, Enzyme, Kohlenhydratstoffwechsel, konvergente, SREBP2/SCAP-Komplex, Aktivität, laterale, Notch-Rezeptoren, Organogenese, nichtkompetitive, Enzyme, Quecksilber, pharmakologische, Transkription, reversible, Enzyme, Inhibitoren, Proteine, synthetische, inhibitorisches postsynaptisches Potential (IPSP), Inhibitorkonstante (K i I), Inhibitorproteine Cyclin/Cdk-Komplexe, Hemmung, Interaktion, Transkriptionsfaktoren, Initiation Cap-(un)abhängige, Eukaryonten, Translation, Initiation, Hemmung, eIF2-Kinasen, Interferon, Stimulierung, Protein-Kinasen, Transkription, Initiationsfaktoren (IF1, IF2, IF3) Eukaryonten, Translation, Initiation, Phosphorylierung, Prokaryonten, Translation, Initiation, Initiationskomplex, Translation, 30S-Initiationskomplex, Prokaryonten, 70S-Initiationskomplex, Prokaryonten, 80S-Initiationskomplex, Eukaryonten, Promotor, basaler, Rekrutierung, Histone, Modifikation, Initiator, DMBA, mutagene, Initiatorcaspasen, Aktivierung, Nekrose, Initiatorelement (INR), Initiatormethionin, Initiator-tRNA, Injektionslösung, Insulin, INK4 (inhibitor of Cdk4), DNA-Methylierung, Duplikation, Tumorsuppressoren, Genlocus, Chromosom 9, Zellproliferation, Hemmung, Zellzyklusprogression, Regulator, INK4A (p16), Zellzyklusinhibitoren, INK4B (p15)

Zellproliferation, Hemmung, Zellzyklusinhibitoren, INK4C (p18), Zellzyklusinhibitoren, INK4D (p19), Zellzyklusinhibitoren, Inkretine, GLP-1, Innenarmdyneine (IDA), Zilien, Innenglied, Photorezeptoren, Innenmembran, mitochondriale, Aquaporine, Proteine mit Transportfunktionen, Proteinkomplex, Protonenkanäle, Respirasom, Translokatorproteine, Transportsystem, Innenohr, Haarzellen, Myosine, Innenohrschwerhörigkeit, KCNQ-1/SCN-5A, Mutation, Inosin, , Adenosin, Desaminierung, Harnsäurebildung, , Purinnucleotid-Phosphorylase (PNP), Inosin-5ʹ-monophosphat s. IMP Inositol, Glycerophospholipide, Synthese, Inositol-(1, 5)-triphosphat (IP 3 ), , , , Bildung, bitter, süß bzw. umami, Chemotransduktion, Calciumionen, Mobilisierung, PLCγ-Weg, Rezeptor, Synthese, Inosylate, INR (Initiatiorelement), Inselzellautoantikörper, Insert, DNA-Klonierung, Insertionen, Auswirkungen, interkalierende Agenzien, Southern-Blot-Analyse, Insig (insulin-induced gene), Bindung, HMG-CoA-Reduktase, Ubiquitinierung, Expression, Glucosekonzentration, hohe, Induktion, Insulin, Zielgen, SREBP2, Insulin, , , Acetyl-CoA-Carboxylase, A-Kette, Bindungsaffinität, C-Peptid, Entfernung, biologische Wirksamkeit, B-Kette, B-Zellen, C-Peptid, Disulfidbrücken, Energiereserven, Signale, Energiestoffwechsel, Aktivierung, Alterung, Fettsäuresynthese, Gegenspieler, Glucagon, gentechnische Herstellung, Glucosestoffwechsel, GLUT4, Herstellung, Injektionslösung, IRS-1-abhängiges Signal, Kinetik, Kohlenhydratstoffwechsel, Konzentration, basale, lang anhaltende, Langerhans-Inseln, Lipogenese, molekulare Strukturen, Darstellungsverfahren, Protamin, Proteinaktivierung, Raumstruktur, Sekretion, GLP-1, glucosegesteuerte, Kir1-Kanal, glucoseinduzierte, Mechanismus, Glucosekonzentration, Modulation,

Regulation, Signalmoleküle, Signaltransduktion, Kalorienrestriktion, Struktur, Synthese, Regulation, Translation, Stimulierung, Triglyceride, Katabolismus, Triglyceridsynthese, Wirkungen, anabole, genregulatorische, intermediäre, langsame/schnelle, mitogene, β-Zellen, Zellen, Wachstum und Differenzierung, Zellzyklus, mit Zink, insulinähnliche Wirkung, IGF1, Insulinantwort, langsame/schnelle, Insulinautoantikörper, insulinbildende β-Zelle, Sekretgranula, insulin-induced gene s. Insig Insulin-like growth factor s. IGF Insulinresistenz, PPARγ (Peroxisom-Proliferator-aktivierter Rezeptor), Insulinrezeptor (IR), , , Adipositas, aktivierter, mitogene Stimuli, Diabetes mellitus, Typ 2, Grb2/Sos-Komplex, Heterotetramer, , Hyperinsulinämie, Juxtamembrandomäne, MAP-Kinase-Signalweg, Phosphorylierungsreaktionen, Rezeptor-Tyrosinkinase, Signaltransduktion, , Struktur-/Signalgebung, α-/β-Untereinheiten, Insulinrezeptorsubstrat-1 (IRS-1), , pH-Domäne, Phosphoinositollipide (PIP 2 ), SH2-Domäne, Insulinrezeptorsubstrat (IRS), Insulinrezeptor, Insulinsensitizer, Diabetes mellitus, Typ 2, Fettsäure-/Triglyceridstoffwechsel, Insulinsresistenz, Lipolyse, integrale Membranproteine, , Integrase DNA-Transposon, Retroviren, Integration, Gentransfer, Integrindimere, Integrin(e), , α 2 β 1 -Integrin, Zell-Matrix-Kontakte, α 6 β 4 -Integrin, Hemidesmosomen, α 6 -Integrin, Defekte, Myopathien, α IIb β 3 -Integrin, Thrombozyten, Adhäsion, Zell-Matrix-Kontakte, β 1 -Integrin, β 4 -Integrin, Adenoviren, Aktivierung, Fokalkontakte, Bindedomäne, RGD-Typ, Coxsackievirus, extrazelluläre Matrixproteine, Fokalkontakte, Isoformen, Konformation, hochaffine/inaktive, Leukozyten-Endothel-Ineraktionen,

Signaltransduktion, Thrombozyten, Aktivierung, α-/β-Untereinheiten, , Zelladhäsionsmoleküle, Zell-Matrix-Interaktionen, , Integrin-Talin-Komplexe, Interaktionschromatographie, Interchromatingranula (Splicing-factor-Kompartiment), Nucleoplasma, , interferon- regulatory factors (IRF), NFκB, Interferone, , s.a. IFN… Diabetes mellitus, Initiation, Hemmung, Proteine, antivirale, immunstimulatorische, Typ I, Typ II, intergenic spacers (IGS), RNA-Polymerase I, Transkriptionsregulation, Interkalation, DNA-Doppelstrang, , interkalierende Agenzien Deletionen, Insertionen, Mutagenese, Interkonversion Enzyme, Glykogen-Phosphorylase, Interleukin-1-Rezeptor-assoziierte Kinasen (IRAK), Interleukine, , , s.a. IL… Intermediärfilamente, , Coiled-coil-Bereiche, Desmosomen, Heptapeptidwiederholungen, Kernlamina, Lamine, mechanische Funktionen, polare Struktur, Zytoskelett, , Intermediärfilamentproteine, Intermediate-density-Lipoproteine s. IDL Intermembranraum, Mitochondrien, , Cytochrom c, pH-Differenz, internal ribosome entry site (IRES), Internalisierung, G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (GPCR), International System of Units (SI), Enzymaktivität, Bestimmung, Interphase, Mitose, Interphasenzellkern, Intersexualität, interstitialzellenstimulierendes Hormon s. LH interstitielles retinoidbindendes Protein (IRBP), intraflagellarer Transport (IFT), Zilien, intrahepatischer Ikterus, intramitochondriale Partikel, Mitochondrien, intrasterische Kontrolle Enzyme, Kinase, intrazelluläre Kompartimente, Intrazellularraum (IZR), Intrinsic-Faktor (IF) Cobalamin/Vitamin B 12 , , Magen, Intrinsic-Faktor-Mangel, Cobalaminmangel, intrinsisches System, Gerinnung, Introns, mRNA, Proteine, rekombinante, selbstspleißende, Invertase, Invertzucker, In-vitro-Mutagenese, gentechnische Arzneimittel, In-vivo-Gentransfer, Vektoren, Iod, Aufnahme, Schilddrüsenhormone, Bedarf, täglicher,

biologische Funktionen, , Schilddrüsenhormone, Iodid, Schilddrüsenhormone, Iodierung, Iodmangel Hypothyreose, Kretinismus, Kropf/Struma, , Iodthyronin-Deiod(in)asen, Selenocystein, Iodthyronine, Rezeptoren, Iodtyrosine, Ion-Dipol-Wechselwirkung, Ionen, anorganische, Transporter, extrazelluläre, intrazelluläre, Ionenaustauschchromatographie, Ionenkanäle, , , elektrische Charakterisierung, Patch-clamp-Technik, funktionelle Charakterisierung, Genmutationen, Glutamatrezeptoren, G-Proteine, heterotrimere, Signalgebung, G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (GPCR), Ionenselektivität, Konformationsänderungen, ligandeninduzierte, Konformationszustände, ligandengesteuerte, Hormonrezeptoren, ligandenkontrollierte, Serotoninrezeptoren, Plasmamembran, Rezeptoren, sauer, Chemotransduktion, Selektionsfilter, , spannungsabhängige/-aktivierte, , Aufbau, Chain-and-ball-Mechanismus, α-Helices, Inaktivierung, Ionenselektivität, Konformationsänderung, Selektivitätsfilter, S4-Segment, S6-Segment, Konformationsänderung, Spannungsempfindlichkeit, Sensor, Spezifität, Unterscheidung, Wechselzahl, Ionenprodukt, Wasser, Ionenproduktkonstane des Wasser (K W ), ionenselektive Membranen, Ionenströme, Aktionspotential, Nervenzellen, Ionenverteilung, Plasmamembran, Ion-induzierter Dipol, Ion-Ion-Wechselwirkungen, , ionische Verbindungen, Löslichkeit in Wasser, ionisierende Strahlung Mutagenese, Peroxide, reaktive/Radikale, IP 3 s. Inositol-(1, 5)-triphosphat, IκB-Proteine, IPSP (inhibitorisches postsynaptisches Potential), IPTG (Isopropyl-β-D-Thiogalaktosid), IRAK (IL-1 receptor-associated kinase), Toll-ähnliche Rezeptoren, IRBP (interstitielles retinoidbindendes Protein), IRDS (Infant respiratory distress syndrome), , IRE (iron response element), IREG (iron-regulated gene), Mutationen, Hämochromatose, IREG1 (SLC40-A1), , IRES (internal ribosome entry site), Eukaryonten, Translation, Initiation, iron response element s. IRE IRP (iron response element-binding protein), , irreversible Hemmung, Enzymreaktionen,

IRS1 (Insulinrezeptorsubstrat1), IRS-1-abhängiges Insulinsignal, Ischämie Glutamatfreisetzung, Sauerstoffradikale, Isoagglutinine, AB0-System, IgM-Klasse, Isoakzeptoren, Isoantikörper, Isobutyrat, Verdauung, Isocitrat, Citratzyklus, , Isocitrat-Dehydrogenase, , allosterische Hemmung, Citratzyklus, NAD + -abhängige, isoelektrische Fokussierung (IEF), Proteintrennung, isoelektrischer Punkt (IEP), Aminosäuren, Proteintrennung, elektrophoretische, Isoenzyme, Aktivität, Elektrophorese, oligomere, Organspezifität, Isofluran, Isohämagglutinine, Isoionie, Aufrechterhaltung, Blut, Isolatorelemente Locus-Kontrollregionen, Transkription, Kontrolle, Isoleucin, , , Abbau, , Aminosäuren, Abbau, , Ernährung, Isomaltase (1, 6-α-Glucosidase), Isomaltose, Isomerasen, Fettsäuren, ungesättigte, β-Oxidation, Vitamin-A-Metabolismus, Isomere, Isomerisierungen, Fettsäuren, Isopentenylpyrophosphat, , Squalen, Biosynthese, , Isopren, aktives, Isoprenderivate, Funktion/Struktur, Isoprenoide, Lipidanker, Isopropyl-β-D-Thiogalaktosid (IPTG), Isoproterenol, isosterische Autoregulation, Enzyme, isosterische Effekte, Enzymregulation, Isotonie, Aufrechterhaltung, Blut, Isovalerat, Verdauung, ITAMs (immunoreceptor tyrosine-based activation motifs), TCR-Komplex, biochemische Veränderungen, Tyrosinphosphorylierung, Ito-Zellen, ITP, IUBMB (International Union of Biochemistry and Molecular Biology), Enzymnomenklatur, IUPAC (International Union of Pure and Applied Chemistry), Enzymnomenklatur, I-Zell-Krankheit, Mannose-6-phosphat-Defekt,

J J (Joule), Enthalpie, freie, Jacob , François , Jacobson-Organ, Jagged-Familie, JAK (Janus-Kinasen), , , , Erythropoetinrezeptor, FERM-Domäne, JAK2, Leptinrezeptor, Mutation, myeloproliferative Erkrankungen, Pseudokinasedomäne, Tyrosin-Kinase, Zytokinrezeptoren, JAK-STAT-Signaltransduktionsweg, Leptinrezeptor, Transkriptionsfaktoren, JAM (junctional adhesion molecules), Tight junctions, Janus-Kinasen s. JAK Jejunum Bakterien, Wasserresorption, JNK-Signalweg, Jod s. Iod J-Segmente, Immunglobuline, junctional adhesion protein (JAM), Jun-Familien, juxtakrine Signalmoleküle, Juxtamembrandomäne, Insulinrezeptor,

K K + -Na + -ATPase s. Kalium-Natrium-ATPase K + -Cl - -Cotransporter s. Kalium-Chlorid-Cotransporter Kälte, GH-Sekretion, Hemmung, Kältezittern, Kainat, Kainat-Rezeptoren, , Kalium, Aldosteronsynthese, Bindung, Valinomycin, Konzentration, Nervenzellen, Plasmakonzentration, Sekretion im Urin, Aldosteron, Transport, Kalium-Chlorid-Cotransporter, Kaliumkanäle, , Bindungen, nichtkovalente, Depolarisation, einwärts gleichrichtende, Hemmung, sauer, Chemotransduktion, Kir-Familie, Mutationen, Porenregion, Selektivität, spannungsabhängige/-gesteuerte, Aktivierung, spannungsunabhängige, Kalium-Natrium-ATPase, Wasser/Elektrolyte, Resorption, Kalorienrestriktion, Alterung, Kalorimetrie, indirekte, Energieumsatz, Messung, kalorisches Äquivalent, Makronährstoffe, oxidativer Abbau, Kanäle Eigenschaften, Funktion, Membranproteine, kanalikuläre Membran, Hepatozyten, ABC-Transporter, Kanalprotein, Tom40, Kardiomyopathie Desmin/Lamin, Mutationen, dilatative, Lamin-A-Mutationen, Fettsäureoxidation, Störungen, Hämochromatose, Selenmangel, kardiovaskuläre Erkrankungen, Adipositas, abdominelle, Karies/Kariogenese, Fluormangel, Hydroxylapatit, Zahnschmelz, Streptococcus mutans , Zahnplaques, Kartagener-Syndrom, Ziliendysfunktion, Kartoffelstärke, Karyopherine, karzinoembryonales Antigen (CEA), , Karzinogenaddukte, komplexe, Mutagenese, Karzinogene, karzinogene Stoffe, Karzinoid Chromogranin A im Serum, 5-Hydroxyindolessigsäure im Urin, Karzinome s.a. Krebserkrankungen Adipositas, abdominelle, DMBA (Dimethylbenzanthracen), Metastasierung, EMT/MET, Kashin-Beck-Krankheit, Selenmangel, Katabolismus (Betriebsstoffwechsel), , AMP-Kinase (AMPK), Triglyceridstoffwechsel, Katabolitaktivatorprotein (CAP), Genaktivierung, katal, Enzymaktivität, Bestimmung, Katalase, , Eisen als Cofaktor, Eisenporphyrine,

Fettsäureoxidation, Peroxisomen, katalytische Konstanten, peroxisomale, , , Fettsäuren, Metabolisierung, pH-Optimum, Katalysator(en), , s.a. Biokatalysatoren Aktivierungsbarrieren, Enzyme, Wirkung, Katalyse, s.a. Säure-Base-Katalyse Carboanhydrase, Enzyme, , kovalente, Serinprotease, metallionenvermittelte, Zink, räumliche Annäherung, katalytische Enzymkonstante, Bestimmung, katalytische Hydrierung, katalytische Triade, , katalytische Untereinheit, cyclinabhängige Kinasen, Katanin, Kationenkanäle acetylcholinaktivierte, glutamataktivierte, KCNK-Gruppe, ligandengesteuerte, nichtselektive, CNG-Kanäle, nAChR, Serotonin, spannungsabhängige, TRP-Gruppe, Kationentransporter, organische, Kautschuk (Poly-cis-isopren), Isopren, aktiviertes, Kayser-Fleischer-Ring, Wilson-Syndrom, , KCC-1 (SLC12-A4), KCC-2 (SLC12-A5), KCC-3 (SLC12-A6), KCC-4 (SLC12-A7), KCN (Kalium und Ionchannel), KCNA-1, Mutation, Ataxie, episodische, KCNA-F, -H, -Q, KCNG-1, Mutation, Retinitis pigmentosa, KCNG-Familie, KCNJ-Familie, , KCNJ-1, Mutation, Bartter-Syndrom, KCNJ-11, Mutation, Hyperinsulinämie mit Hypoglykämie, KCNK-Kanäle, , Leck-/Hintergrundströme, Muskel- und Nervenzellen, KCNQ-1 Imprinting, Mutation, Innenohrschwerhörigkeit, Long-QT-Syndrom, KDEL-anhängiger Rücktransport, Proteine, KDEL-Proteine, KDEL-Rezeptor, KDEL-Sequenz, COP-I-Vesikel, KDEL-Signal, Choleratoxin/Endozytose, Keimbahn, Mutationen, Keimbahntherapie, Keimblätter, Keimzellen, Keimzentrum, Lymphknoten, Kennedy , E. P. , K eq , Keratansulfat, , , Hyaluronsäure, Synthese, , Keratin, , , in den Haaren, Disulfidbrücken, Keratinhelix, Keratinisierungsstörungen, Keratitis, Vitamin-B2-Mangel,

Keratocan, Cornea, Keratomalazie, Vitamin-A-Mangel, Kernexport, Kernexportsignale, Kernhistone, Acetylierung, Kernhülle, , Kernkomplex (core complex), synaptischer, Kernlamina/-membran, , , äußere, , raues ER, innere, , Intermediärfilamente, Lamine, Kernlokalisationssignale, Aminosäuresequenzen, Positionen, Kernporen(komplex), , , nucleärer Korb (nuclear basket), Nucleoporine, Rotationssymmetrie, Spoke complex, Transporter, Kernresonanzspektroskopie, Proteine, Kernspintomographie, Proteine, Kerntransplantation (Nuclear transfer), Kerntransport Proteine, RabGDP/RanGTP-Gradient, Proteintransport, Keshan-Krankheit, Selenmangel, 3-Keto-6-phosphogluconat, Pentosephosphatweg, 3-Ketoacyl-CoA, Fettsäuren, β-Oxidation, , Ketoacyl-CoA-Transferase, Ketonkörperbildung, Ketoazidose, Diabetes mellitus, schlecht eingestellter, α-Ketobutyrat, Methylierungszyklus, Ketoform, Thymin, ketogene Aminosäuren, Ketogenese Insulin, Insulinsekretion, α-Ketoglutarat, , , , , Aminosäureabbau, C 5 -Familie, , Citratzyklus, , Hyperammonämie, Kollagene, Prolinabbau, , α-Ketoglutarat-Dehydrogenase, , Aminosäuren, verzweigtkettige, Abbau, Citratzyklus, Liponsäure als prosthetische Gruppe, α-Ketoglutarsäure s. α-Ketoglutarat Ketoheptose, Ketohexose, , Ketone, Carbonylgruppe, Ketonkörper, Aminosäureabbau, Bildung, Acetyl-CoA, Fettsäureabbau, Mitochondrien, Diabetes mellitus, Gehirnstoffwechsel, Energiegewinnung, Insulinsekretion, Ketopentose, Vorkommen/Bedeutung, α-Ketosäure, Aminosäureabbau, , , Decarboxylierung, Liponsäure, α-Ketosäure-Dehydrogenase Aminosäureabbau, Liponsäure als prosthetische Gruppe, Ketosen, , 3-Ketosphinganin, Sphingolipide, Biosynthese, 17-Ketosteroide, 3-Ketothiolase, Acyl-CoA, β-Oxidation, Ketotriose, Vorkommen/Bedeutung, Kettenabbruchverfahren, DNA-Sequenzierung, Kieferfehlbildungen, Smith-Lemli-Opitz-Syndrom,

Killerzellen, natürliche s. NK-Zellen Killerzellen, aktivierte Granula, Serin-Proteasen, Kinasen, Aktivität, Apoptose, Autoinhibition, Calcium-Calmodulin-abhängige, cyclinabhängige, intrasterische Kontrolle, Rezeptor-Tyrosin-Kinasen, Kindstod, plötzlicher, MCAD-Mangel, Kinesin-1-Motoren, Kinesin-2-Motoren, Kinesin-5-Motoren, Kinesin(e), , , ATP, Bewegung, prozessive, Kinesin-1, Laufmechanismus, Kinesin-3, Kinesin-13, Kinesin-14, Mikrotubuli, Depolymerisierung, Mitosespindel, Modell, Motormechanismus, Transport, intrazellulärer, Vesikelmotoren, Zytoskelettmotoren, Kinetik, Kinetochormikrotubuli, kinky hair disease, , Kir1.1 Insulinsekretion, glucosegesteuerte, Mutation, Bartter-Syndrom, Kir6.2, Hemmung, Sulfonylharnstoffe, blutzuckersenkende, Insulinsekretion, Mutation, Hyperinsulinämie mit Hypoglykämie, Kir-Familie, Kaliumkanäle, Kir-Kanal, ATP-abhängiger, k

kat (molekulare

Wechselzahl), Enzyme,

Kleeblattstruktur RNA, tRNA, kleine Furche, DNA-Doppelhelix, Kleinwuchs GH(-Mangel), , IGF1-Mangel, Klf4, Klitorishypertrophie, Androgene, klonale Deletion, klonale Expansion, Klone, Klonen/Klonierung, , Gene, Isolierung, Imprinting-Muster, mRNA-Sequenz, reproduktives, therapeutisches, Klonselektion, Immunsystem, adaptives, K m (Michaelis-Menten-Konstante), , Acetyl-CoA, 2-Desoxyglucose, Galaktose, Glucokinase, Glucose, , GLUT1/GLUT2, Hexokinase, Mannose, Knochen, Bildung, Vitamin C, Calcium, Cytochrom-P450-Aromatase-Aktivität, Demineralisierung, Längenwachstum, GH,

Östrogensynthese, Phosphat, Wachstum, Knochendichte, Östradiol, Knochen-GLA-Protein, Coenzym-K-Abhängigkeit, Knochenmark, blastäre Zellen, Stroma, Wachstumsfaktoren, hämatopoetische, Knochenmarksriesenzelle s. Megakaryozyt Knochenmarktransplantation, ADA-Mangel, Knochenproteine, Coenzym-K-Abhängigkeit, Knock-out-Mäuse, , , Knollenblätterpilz, Knorpel, Aggrecan, Decorin, Fibromodulin, kodierender Abschnitt/Strang Gene, Transkription, Körper, Energiereserven, Körperachse(n) anterior-posteriore, Ausbildung, dorsoventrale, Musterbildung, Organogenese, Körperfettgehalt, Zusammenhang, Körperflüssigkeiten, Volumenregulation, Körpergewicht, Regulation, Körpertemperatur, Progesteron, Körperzusammensetzung, Kohlendioxid (CO 2 ) Abgabe, Lunge, Atmungskette, ausgeatmetes, an Hämoglobin gebundendes, Transport, Permeabilität, passive, Pyrimidinabbau, Kohlendioxid-Bindungskurven, Plasma, Kohlendioxidtransport Blut, Hämoglobin, , Kohlenhydrate, , Abbau, anaerober, bakterieller, Kolon, Enzymregulation durch Interkonversion, Störung, Absorption, Ballaststoffe, Verdauung, Begriffsklärung, Bruttoenergie, Chemie, Energie, metabolisierbare, Energielieferanten, Fermentation, Gärung, Glykoproteine, α-1, 6-glykosidische Bindungen, Glykosphingolipide, Polyhydroxyaldehyde, Polyhydroxyketone, Resorption, , Spaltung, Verdauung, , Kohlenhydratmodifikationen, Proteine, Kohlenhydratseitenketten, N-/O-gebundene, Proteine, kohlenhydratspaltende Enzyme, Dünndarmepithel, Kohlenhydratstoffwechsel, Acetyl-CoA, Adrenalin, allosterische Regulation, und Aminosäurestoffwechsel, Verknüpfung, cAMP, Citrat,

Fettgewebe, Fructose-2, 6-bisphosphat, Gehirn, Glucocorticoide, Glucokinase, Glucose-6-phosphat, Herzmuskel, Induktion, hormonelle, Inhibition, kompetitive, Insulin, Integration, Intermediärstoffwechsel, Schlüsselverbindungen, Kompartimentierung, Leber, NADH/ + -Verhältnis, Organverteilung, Phosphofructokinase, Phosphorylierung, hormonabhängige, Pyruvat, Pyruvat-Kinase, Regulation, Regulationsmechanismen, Schlüsselmoleküle, Skelettmuskel, Stufen, Substratinduktion, Tandemenzym, Kohlenmonoxid (CO), Signalmoleküle, Kohlenmonoxidvergiftung, Atmungskette, Cytochrom c, Kohlensäure Basen, korrespondierende, Carbonylgruppe, Dissoziationskonstante, pH-Wert, pK S -Wert, Stoffmengenanteile, berechnete, Kohlensäurederivate, Carbonylgruppe, Kohlenstoffe/Kohlenstoffgerüst, Abbau, Aminosäureabbau, langgestreckte/verzweigte, Lipide, Kohlenwasserstoffe polyzyklische, aromatische, zyklische, Mutagenese, Koinzidenzdetektoren, NMDA-Rezeptoren, Kollagenase, Proteinabbau, Kollagene, , , Aminosäuren, modifizierte, Aminosäuresequenz, Aufbau, Ausbildung, Vitamin C, Biosynthese, Defekte, Disulfidbrücken, faserbildende, Fibroblasten, Funktion, Gelatine, Hydroxylysin, Hydroxyprolin, Integrindimere, Leder, Modifikationen, posttranslationale, , Mutationen, netzbildende, Osteoblasten, Peptidyl-Prolin-cis/trans-Isomerase, Propeptide (C-Propeptide), Protein-Disuldifisomerase (PDI), Proteinfaltungstyp, Quervernetzung, Sekundär-/Tertiärstruktur, supramolekulare Strukturen, Tripelhelix, ,

Typ I, , Cornea, Typ II, Cornea, Knorpel, Typ III, Typ IV, Basallamina, Typ VI, Defekte, Myopathien, Typen, Zell-Matrix-Kontakte, Zugfestigkeit, Kollagen-Prolyl-Hydroxylasen, , Vitamin C (Ascorbinsäure), Kolon, Aminosäurefermentation, Bakterien, DRA (downregulated in adenoma), Guanylin, Kohlenhydratabbau, bakterieller, Krypten, Proteinabbau, bakterielle, SLC26-A3, Uroguanylin, Wasserresorption, koloniebildende Einheiten, Oberflächenantigene, koloniestimulierende Faktoren, s.a. CSF… Kolonkarzinom/kolorektale Karzinome Fettsäuren, ungesättigte, Wnt-β-Catenin-Signalweg, Koma, Hyperammonämie, K.o.-Mäuse s. Knock-out-Mäuse Kompartimente, intermediäre s. Prä-Golgi-Transportintermediate intrazelluläre, mitochondriale, , Nucleoplasma, Kompartimentierung Harnstoffzyklus, Kohlenhydratstoffwechsel, durch Wasserausschluss, Enzyme, Kompetenz, Zellen, kompetitive Hemmung s. Inhibition, kompetitive Komplementaktivierung alternative, Antigen-Antikörper-Komplexe, klassische, Lektinweg, Wege, komplementaritätsdeterminierende Regionen (CDR), Antikörper (monoklonale), , Komplementfaktoren, Akute-Phase-Reaktion, Komplementproteine, Komplementsystem, Immunsystem, angeborenes, Plasmaproteine, Poren, , porenbildender Komplex, Proteine, γ-Komplex, Komplex I, II, III bzw. IV der Atmungskette s. unter Atmungskette Komplexbildungen, Gerinnung, plasmatische, Kondensationsreaktionen Carbonylgruppe, Fettsäuresynthese, Makromoleküle, konfokale Immunfluoreszenz, Organellen/Zellen, Konformation, Peptidbindungen, Konformationsänderungen Hämoglobin, hetero-/homotrop ausgelöste, Enzyme, Ionenkanäle, spannungsaktiverte, Konjugierung, Leber, Biotransformation, Konstitutionsisomere, Kontaktallergie, Kontaktdermatitis, Überempfindlichkeitsreaktionen,

Kontrollpunkte (Checkpoints), Zellzyklus, Konzentrationsgradient elektrische Spannung, Morphogenesegradienten, Kooperativität Enzyme, positive, Hämoglobin, Sauerstoffbindung, Kopfschmerzen, Kopplung, thermodynamisch stark begünstigter Prozess, Koproporphyrie (hereditäre), Koproporphyrinogen (III), Hämbiosynthese, Koproporphyrinogen-(III-)Oxidase-Mangel, Hämbiosynthese, koronare Herzkrankheit, BNP, Korrekturmechanismen (Editing), tRNA, Korsakow-Psychose/-Syndrom, Thiaminmangel, Kortex, Lymphknoten, kovalente Enzymregulation, , kovalente Proteinmodifikationen, kovalente Wechselwirkungen, K R , Wasserdissoziation, Gleichgewichtskonstante, Krabbe-Krankheit, Galaktocerebrosidase, Defekt, Krämpfe/Krampfanfälle Hyperammonämie, Vitamin-B 6 -Mangel, Kräuselungen (Ruffles), Zellbewegung, Krallenfrosch ( Xenopus laevis ), Morphogene, Konzept, Krankheiten, HLA-Assoziation, Kreatin, C 1 -Einheiten, Kreatinkinase (CK), Isoformen, Krebs , H. , Krebserkrankungen s.a. Karzinome Histon-Acetyltransferasen, Defekte, Verlauf, Polymerase-Kettenreaktion (PCR), Krebs-Henseleit-Zyklus, Krebstherapie, Angiogenesehemmstoffe, Krebs-Zyklus s. Citratzyklus Kreislauf, enterohepatischer, , Glucuronide, Kretinismus, Iodmangel, Kreuzprobe, Bluttransfusion, Kreuzreaktivität, Antikörper, Reinigung, Kringle-V-Domäne, Lipoprotein (a), Kropf(bildung), Iodmangel, , Kryoelektronentomographie, Kernhülle, Kernporenkomplexe, kryophile Organismen, Thermostabilität, Krypten Dünndarm, Kolon, K S (Dissoziationskonstante), Säure, Stärke, Kupfer, , Bedarf, täglicher, biologische Funktionen, , Coeruloplasmin, , als Cofaktor, , Cytochrom-Oxidase, Transportstörungen, Kupfer-ATPase, Kupfermangel, Granulo-/Leukozytopenie, Menkes-Syndrom, Osteoporose, Wilson-Syndrom, Kupfer-Schwefel-Zentrum, Cytochrom-Oxidase, Kupfertransportprotein, ATP-abhängiges, Kupffer-Sternzellen, , Lipideinlagerungen, Kv-1.1, Mutation, Ataxie, episodische, K W (Ionenproduktkonstante des Wassers), Kynurenin-3-Monooxygenase-Reaktion Flavinnucleotide,

Zwei-Elektronen-Übertragung, Wasserstoffperoxid, Bildung, Kynureninase, Pyridoxalphosphat,

L L5, Labordiagnostik/-tests, Hormone, proteinungebundene, lac-Operon, α-Lactalbumin, Lactase (β-Galaktosidase), , Lactasemangel (Alaktasie), Lactat Gärung, Glykolyse, , Herz, Herzmuskel, Energiegewinnung, Titrationskurven, Transporter, Lactatdehydrogenase (LDH), , , , Glykolyse, , , Halbwertszeit, Isoenzyme, Kinetik, Isoformen, LDH-1 (Herz-Typ), , LDH-2, -3 bzw. -4, , LDH-5 (Muskel-Typ), , Substratwirkungsbereich, ZNS, Lactoferrin, Milch, Lactonase, Lactose, Lactose (Milchzucker), , , α-1, 4-glykolische Bindung, Lactoseintoleranz, , Wasserstoffatemtest, Lactose-Permease, lac-Operon, Lactose-Synthase, Lactosylceramid(e), Ganglioside, Biosynthese, Synthese, Lactulose, Lähmung, spastische, Laktatazidose, Laktation, Oxytocin, Laktobazillen, Gastrointestinaltrakt, LAL (lysosomal acid lipase), Lambert-Beer-Gesetz, Aminosäuren, aromatische, Extinktion, Lamellen, Cristae, mitochondriale, Lamellipodien, Bildung, Actin, Polymerisierung, Zellbewegung, Lamin-A-Gen Mutation, Hutchinson-Gilford-Progerie, Myopathien, Lamin-C-Defekt Hutchinson-Gilford-Progerie, Myopathien, Lamine, , Intermediärfilamente, Kernlamina, Mutationen, Emery-Dreifuss-Muskeldystrophie, Kardiomyopathie, Phosphorylierung, Laminine, , Apoptose, Basallamina, Laminin-5, Laminin-α2, Defekte, Myopathien, nucleäre, Zell-Matrix-Kontakte, Laminopathien, , L-Aminosäure-Decarboxylase, Serotoninmetabolisierung, L-Aminosäure-Decarboxylase (DOPA-Decarboxylase) Catecholamine, Biosynthese, , Histamin, Biosynthese/Metabolisierung,

Lα-Aminosäuren, , proteinogene, LAMP (lysosomenassoziierte Membranproteine), Lampenbürstchenchromosomen, Langerhans-Inseln GLUT2, Insulin, Lanosterin, Cholesterin, Biosynthese, , Lanosterol, Laser, Leukozyten, Differenzierung, Laserscanningmikroskopie, konfokale, lassoähnliche Struktur, Spleißosom, LAT (linker in activated T-cells) LAT1 (SLC7-A5), TCR-Komplex, biochemische Veränderungen, Lateralmembran, Leber, Lateralsklerose, amyotrophe (ALS), , Aggresomen, SLC1-A2, Mutation, Latrunculin, Laufbandmechanismus, Actinfilamente, Laurinsäure, Formel/Vorkommen, Lbx1, Muskelentwicklung, LCAD (long chain acyl-CoA dehydrogenase), Fettsäuren, β-Oxidation, LCAT (Lecithin-Cholesterin-Acyltransferase), HDL-Stoffwechsel, Lck, TCR-Komplex, biochemische Veränderungen, LCR (Locus-Kontrollregionen), Funktionen, LDH s. Lactatdehydrogenase LDL (Low-density-Lipoproteine/-Cholesterin), ApoB-100, Charakteristika, Cholesterin, Entsorgung, Cholesterin-/Fettsäuresynthese, cholesterinreiche, Cholesterylester, Clathrin-coated pits, Endozytose, rezeptorvermittelte, HDL-Stoffwechsel, Herzinfarktrisiko, Hydrolyse, , intrazelluläre Prozessierung, Lysophosphatidylcholin, Mineralocorticoide, Synthese, Modifikation, Plasmakonzentrationen, Erhöhungen, routinemäßige Bestimmung, Stoffwechsel, Transport, unbegrenzt modifizierte, LDL-Apherese, Hypercholesterinämie, LDL-receptor-related-Proteine (LRPs), LDL-receptor-related-Protein1 (LRP1), Wnt-β-Catenin-Signalweg, LDL-Rezeptor, Aktivität, Leberzellen, ApoB-100, ApoE, Bindung, ApoB-48, Bindungsdomäne, Mutationen, ApoB-Gen, Cholesterin, Entsorgung, Cholesterinaufnahme, Cholesterin-/Fettsäuresynthese, Cholesterinhomöostase, Regulation, Clathrin-coated pits, Domänen, Endozytose, rezeptorvermittelte, Genfamilie, Gonaden, HDL-Stoffwechsel, intrazelluläre Prozessierung, Leberzellen, Makrophagen, Mutation, Hypercholesterinämie, familiäre, Nebennierenrinde,

rezyklierte, steroidhormonproduzierende Zellen, Steroidhormonsynthese, sterol regulatory elements (SREs), LDL-Rezeptor-Gene, , Mutationen, Hypercholesterinämie, familiäre, Struktur, L-DOPA (Levodopa) Blut-Hirn-Schranke, Catecholamine, Synthese, Parkinson-Syndrom, , Lebendzellbeobachtung, Lebenserwartung Modell, Regelkreise, postulierte, Lebenszyklus, Vetebraten, Leber s. Leber(zellen) Leber'sche hereditäre Optikusneuropathie (LHON), Lebergalle, Leberkoma, Leberläppchen, Lebertransplantation, Hyperammonämie, Lebertransporter, Solute carrier-(SLC)-Superfamilie, Leber-X-Rezeptor (LXR), CETP, Cholesterin-/Fettsäuresynthese, Cholesterinstoffwechsel, Cholesterintransport, reverser, Regulation, , HDL-Stoffwechsel, Leber-X-Rezeptor α (LXRα), Liganden, Cholesterinoxidation, Oxysterin, SREBP1c-Expression, Veresterung, Makrophagen, Leber(zellen) ABCA1, Alkoholdehydrogenase, Ammoniak (Entgiftung), Aufbau, Barrierefunktion, basolaterale Membran, Biotransformation, Funktionalisierung, Cholesterin(bedarf), Detoxifizierung, Regulatoren, Dissé-Raum, Enzyme, Fenestrae, Funktion, Glucokinase, Glucostat, Ketonkörperbildung, Kohlenhydratstoffwechsel, Konjugierung, Lateralmembran, LDL-Rezeptor, Metaboliten, Export, OAT2 (SLC22-A7), OCT1 (SLC22-A1), Portalfeld, Regeneration, kompensatorische, sinusoidale Membran, Sinusoide, SNAT3, Transportsysteme, , Triglyceride, Synthese, VLDL, Zentralvene, Leberzellkarzinom Aflatoxin B 1 , Hepatitis-B-Virus, Leberzirrhose Alkoholabusus, chronischer, α 1 -Antitrypsin-Mangel, TGF-β,

Lecithin (Phosphatidylcholin), , , Apolipoproteine, Biosynthese, , Cholesterylester, Bildung, Glycerophospholipide, Synthese, HDL-Reifung, Leber-/Blasengalle, Lysophosphatidylcholin, Bildung, Phospholipasen, Angriffspunkte, Plasmakonzentration, emphohlene, Plasmamembran, Transport, Lecithin-Cholesterin-Acyltransferase (LCAT), HDL-Stoffwechsel, Lecithin-Retinol-Acyltransferase (LRAT), , , Leckkanäle, Leckströme, Muskel- und Nervenzellen, KCNK-Kanäle, Leder, Kollagene, Lefty2, Lehninger A. L, leichte Ketten, Immunglobuline, Leistungsumsatz, Leitstrang (leading strand) DNA-Synthese, diskontinuierliche, RNA-Primer, Leitungsblock, Multiple Sklerose, Lektine, Proteinfaltung, Säugeroozyte, Befruchtung, Lektinweg, Komplementaktivierung, Lepra, Immunkomplex-Ablagerungen, Leptin, Adipositas, Adipozytokine, Appetitunterdrückung, Energiereserven, Signale, Fettspeicher, Leerung, Mangel/Resistenz, Wirkungen, Leptinrezeptor(en), Adipositas, Isoform, membranständige, lösliche, Signaltransduktion, Lernen auf Synapsenebene, NMDA-Rezeptor, Lesch-Nyhan-Syndrom, Gicht, Leseraster, alternatives, Translation, Leucin, , , , Abbau, , , , Biotin, Ernährung, leucine-rich repeats (LRR), Toll-ähnliche Rezeptoren, Leucin-Zipper, , basischer, α-Helices, Homo-/Heterodimere, Proteine, Struktur, Transkriptionsfaktoren, Leucyl-Norleucin (LNL), Leukämie akute, lymphoblastische (ALL), promyelozytische (APL), chronisch-myeloische (CML), Imatinib, Philadelphia-Chromosom, , Glivec-resistente Zellen, Tyrosin-Kinasen, zytoplasmatische, fehlerhafte Funktion, zytochemische Färbemethoden, leukocyte function-associated antigen 1 (LFA-1, CD11a/CD18), , Leukodiapedese, Leukozyten, Leukodystrophie metachromatische, Arylsulfatidase A, Defekt, Typ Krabbe, Galaktocerebrosidase, Defekt, Leukotrien A 4 , Synthese,

Leukotrien B 4 , biologische Effekte, Entzündung, Synthese, Leukotrien C 4 , biologische Effekte, Leukotrien D 4 , biologische Effekte, Leukotriene, , allergische/entzündliche Prozesse, Leukozytenmediatoren, Signalmoleküle, Synthese, Leukozyten, Phospholipasen, Leukozyten, , Adhärenzdefekte, Adhäsion, Endothel, Ig-CAM-Typ, Barriere, Basallamina, chemokinaktivierte, Shape change/Tethering, Chemotaxis, Diapedese, Differentialanalyse, Differenzierung, Durchflusszytophotometrie, Entzündungsreaktion, Evasation, Homing, Chemokine, Immunfluoreszenz, Integrindimere, Ketten, variable, Kommunikation, Zellinteraktionsmoleküle, Zytokine, Leukotriene, Synthese, Margination, , Mediatoren, Migration, Normwerte, Subpopulationen bei Erwachsenen, Leukozyten-Endothel-Interaktionen, Integrine, Leukozytenrollen, Leuko(zyto)penie, Folatcofaktorenmangel, Kupfermangel, Leukozytose, Levinthal-Paradox, Levodopa (L-Dopa) Blut-Hirn-Schranke, Catecholamine, Synthese, Parkinson-Krankheit, Parkinson-Syndrom, Lewis , G. N. , Lewis-Basen, Nucleophile, Lewis-Säuren, Elektrophile, Lewy-Körper, Parkinson-Syndrom, Leydig-Zellen Sexualsteroidsynthese, Testosteron, Testosteronsynthese, LFA-1 (leukocyte function-associated antigen, CD11a/CD18), , , immunologische Synapse, LFA-3 (leukocyte function-associated antigen 3), L-Glycerin-3-phosphat, L-Glycerinaldehyd, LH (luteinisierendes Hormon, Lutropin, interstitialzellenstimulierendes Hormon), Abgabe, Hemmung, Androgenproduktion, , Menstruationszyklus, Östradiol, Synthese, Ovulation, , Sekretion, Testosteron, Sexualhormonsynthese, Regulation, Suppression, Testosteron,

LH-Androstendion, Thekazellen, LHON (Leber's hereditary optic neuropathy), LH-Rezeptoren Androgenstoffwechsel, Sexualhormonsynthese, Regulation, L-Hydroxyacyl-CoA, Fettsäuren, ungesättigte, β-Oxidation, L-3-Hydroxyacyl-CoA-Dehydrogenase, Acyl-CoA, β-Oxidation, Liberine, Hypothalamus, Libido, Östradiol, Lichtabsorption DNA-Doppelstrangmoleküle, Konzentrationsbestimmung, Rhodopsin, Lichtmikroskopie, Liddle-Syndrom, ENaC-β/SCNN-1B, Mutation, Lidocain, Natriumkanäle, spannungsaktivierte, Blockade, LIF (leukemia inhibitory factor), Stammzellen, embryonale, Li-Fraumeni-Syndrom, TP53 (p53), Liganden Embryonalentwicklung, extrazelluläre, Bindung an Transmembranrezeptoren, Apoptose, und Rezeptoren, Wechselwirkungen, Dissoziationskonstante (K D ), signalauslösende Moleküle, Vitamine, Ligandenbindungsdomäne (LBD) Genfamilie, Hormonrezeptoren, intrazelluläre, nucleäre, Transkriptionsfaktoren, , ligandengesteuerte Kationenkanäle, ligandeninduzierte Konformationsänderungen, Ionenkanäle, Ligasen, Lignocerinsäure, Formel/Vorkommen, LINEs (long interspersed elements), DNA, Transposition, Lineweaver-Burk-Diagramm, Linker-DNA, Nucleosomen, Linker-Histon, Linking number, DNA, Torsionsspannung, Linksverschiebung, Sauerstoffbindungskurve, Linolensäure, , , α-Linolensäure, Formel/Vorkommen, Linolsäure, , , , Desaturierung, Elongation, Formel/Vorkommen, Mangel, Linolsäure-CoA, Linsenepithel, AQP-1, Linsentrübung, Diabetes mellitus, Lipase hepatische (HL), Triglyceride, Abbau, hormonsensitive (HSL), AMPK-Aktivatoren, Dephosphorylierung, Insulin, Triglyceride, Abbau/Katabolismus, katalytische Triade, Lipidspaltung, Lysosomen, pankreatische, , Triglyceride, Abbau, saure, Sekretion, Magen, Speichel, Lipid Bank, LIPID MAPS (LIPID Metabolites And Pathway Strategy), Lipid rafts, Endozytose, Lipidanker, Dolicholphosphat, G-Proteine, heterotrimere, Membranproteine, kovalent gebundene, Proteine, , LIPIDAT, Lipidbewegungen, Zellmembran,

Lipidbindungstaschen, ApoB, Lipiddoppelmembran, Gehirnkapillaren, Enzymaktivität, Permeabilität, Lipiddoppelschicht, Erythrozyten, hydrophobe Wechselwirkungen, Liposomen, Membranproteine, Phospholipide, amphipathische, Zellmembran, Lipide, , Abbau, Enzymregulation durch Interkonversion, kalorisches Äquivalent, respiratorischer Quotient, Aggregate in einer wässrigen Umgebung, amphiphile, Membranproteine, Aufnahme, in Zellen, Biosynthese, Zytosol, Bruttoenergie, COP-I-vermittelter Transport, retrograder, Efflux, , Energie, metabolisierbare, Energielieferanten, Energiezufuhr, Fettsäuren, Esterbestandteile, Funktionen, hydrophobe, Wechselwirkungen, Influx, Klassifizierung, , Kohlenstoffketten, Membranen, Modifikationen, posttranslationale, partiell wasserlösliche, pflanzliche, Plasma, Plasmamembran, Fluidität, polare Kopfgruppen, Resorption, Sekretion, Signaltransduktion, Synthese, endoplasmatisches Retikulum, glattes, , tierische, Umverteilungen, unpolare Verbindungen, Verdauung, Verstoffwechslung, Wasserlöslichkeit, Zellmembran, Lipid-Flipflop, Plasmamembran, lipidlösliche Moleküle/Substanzen, Plasmamembran, Permeabilität, Lipidmikrodomänen, Sekretgranula, Bildung, Lipidperoxide, Alterung, Lipidphase, Membranproteine, Verankerung, Lipidproteinaufnahme CD36, Donorproteine, Fettsäuretransportproteine (FATP), Mizellen, Monomere, NPC1L1 (Niemann-Pick-Typ-C-like-Protein 1), Plasmamembranproteine, Lipid/Protein-Quotienten, Lipidspeicherkrankheiten, Lipidstoffwechsel, , Insulin, Östradiol, Lipidstoffwechselstörungen Fenofibrat, Fibrate, Gemfibrozil,

Lipidtransfer an Membranstellen, Lipidtransferproteine (LTPs), genetische Defekte, Lipidtransferzeit, Membranen, Viskosität, Lipidtransport, Albumin, bidirektionaler, Scramblasen, Diffusion, laterale/transversale, Diffusionskoeffizienten, Doppelschichtmembranen, Halbwertszeiten, endoplasmatisches Retikulum, Flipflop, , Golgi-Apparat, interzellulärer, intrazellulärer, Lipoproteinaufnahme, Plasmamembran, Transbilayer-Flipflop, vesikulärer, , Lipidtransporter, transmembranöser, Lipidtröpfchen, Triglyceride, Lipidverteilung Asymmetrie, laterale/vertikale, Plasmamembran, asymmetrische, Lipofuscin, Alterspigment, Lipogenese, , Insulin, Oxysterine, Phosphatidylinositol-3-Kinase (PI-3-Kinase), Schilddrüsenhormone, SREBP1, SREBP1a/SREBP1c, lipoide adrenale Hyperplasie, kongenitale, Lipolyse, AMPK-Aktivatoren, Chylomikronen, Diabetes mellitus, GH, Hunger, Energiegewinnung, Insulin, Insulinresistenz/-mangel, Insulinrezeptor, Signaltransduktion, Triglyceride, , VLDL, Liponamid, oxidierte/reduzierte Form, , Liponsäure, Decarboxylierung, Dehydrogenase-Multienzym-Komplexe, α-Ketosäuren, lipophile (hydrophobe) Moleküle, Rezeptoren, nucleäre, Lipopolysaccharide, Zellwand, Lipoprotein (a), , Kringle-V-Domäne, Protease-Domäne, Lipoproteine, , ApoB-haltige, Apolipoproteine, Beladung, cotranslationale, Aufnahme, Charakteristika, diskoidale/kugelig sphärische, Klassen, Östradiol, Stoffwechsel, , ABCA-1/ABCG-1, Struktur, Transport, Trennung, Ultrazentrifugation, Triglyceride, Zellmembran, Lipoproteinlipase (LPL), , , Chylomikronen, Abbau, Defizienz, Fettsäureutilisation, Regulation, Freisetzung, Insulin, GH, HDL-Stoffwechsel,

Triglyceride, Abbau, Anabolismus, Lipoproteinrezeptoren, unregulierte, Makrophagen, Liposomen Gentransfer, In-vivo-Gentransfer, Lipiddoppelschicht, Lipotoxizität, Fettsäuren, Lipotropine, β-Lipotropin, γ-Lipotropin (γ-LPH), Opiatrezeptoren, Lipoxin A 4 /B 4 (LXA 4 /LXB 4 ), Lipoxine, , , antiinflammatorische Wirkung, Leukozytenmediatoren, Lipoxygenasen, , 5-Lipoxygenase, LDL-Partikel, Modifizierung, 12-Lipoxygenase, 15-Lipoxygenase, LDL-Partikel, Modifizierung, Eicosanoide, Synthese, Liquor cerebrospinalis, Ependymzellen, Plexus choroidei, Listeria , Lithocholsäure, , , Liver-X-Rezeptor s. Leber-X-Rezeptor L-Ketten, IgG, L-Ketten-Gene/-Loci Aufbau, Umlagerung, Immunglobuline, , L-Konfiguration, Aminosäuren, L-Lactat, Glykolyse, L-Malat, Cholesterin-/Fettsäuresynthese, Citratzyklus, L-Methylmalonyl-CoA, Propionyl-CoA, Umwandlung, , L-Methylmalonyl-CoA-Mutase, Propionyl-CoA, Umwandlung, LNL (Leucyl-Norleucin), Locus caeruleus, Locus-Kontrollregionen (LCR), Mutation, Thalassämie, Transkription, Kontrolle, lösliche Coenzyme, Löslichkeit in Wasser, ionische Verbindungen, Lösungen basische, neutrale bzw. saure, wässrige/organische, Proteine, Fällungsmittel, Lösungsmittel, Wasser, Lokalanästhetika, Aktionspotential, Nervenzellen, Long-QT-Syndrom, KCNQ-1/SCN-5A, Mutation, Loss of function, Mutationen, Loss of imprinting (LOI), Tumoren, N-Lost (Stickstofflost), Mutagenese, , Low-density-Lipoproteine/-Cholesterin s. LDL LPL s. Lipoproteinlipase LPS-bindendes Protein (LPS-BP), Toll-ähnliche Rezeptoren, LRAT (Lecithin-Retinol-Acyltransferase), , LRP (LDL receptor-related protein), LRP1, LRP2 (Megalin), LRP5, Wnt-β-Catenin-Signalweg, LRR (leucine-rich repeats), Toll-ähnliche Rezeptoren, L-Selektin, L-Serin, Sphingolipide, Biosynthese, L-Strang-Promotor (LSP), DNA, mitochondriale, Transkription, L-Threose, LTPs s. Lipidtransferproteine L-Tryptophan, Serotoninmetabolisierung, LT-Synthasen, Eicosanoide, Stoffwechsel, L-Typ-Calciumkanal, Luciferin, , Lumican, Cornea,

luminale Seite, Parietalzellen, Lunge, Kohlendioxidabgabe, Lungenembolie, BNP, Lungenemphysem, α 1 -Antitrypsin-Mangel, Lungenentzündung s. Pneumonie Lungenerkrankung, chronisch obstruktive (COPD), , Lungenfibrose, TGF-β, Lungenkarzinomrisiko, Raucher, Lupus erythematodes, systemischer (SLE), proliferating nuclear cell antigen (PCNA), U1-RNP, Antikörper, Lutealzelle, Sexualsteroidsynthese, luteinisierendes Hormon s. LH Lutropin s. LH LXR s. Leber-X-Rezeptor Lyasen, , 20-Lyase, Steroidhormonsynthese, Nebennierenrinde, , Zona reticularis, Lymn-Taylor -Modell/-Zyklus, Muskelkontraktion, lymphatische Linie, Immunsystem, lymphatische Organe primäre, , sekundäre, Lymphknoten, Aufbau, Lymphogranulomatose, Etoposid, Lymphopoese, Lymphozyten, , Normwerte, unreife, RAG-1-Gene, RAG-2-Gene, Lymphozytendifferenzierung, Lyse Bakterien, grampositive, Viren, Lysin, , , , , , , Abbau, Ernährung, Hydroxylierung, Vitamin C, isoelektrischer Punkt (IEP), Protolysegleichgewicht, lysinreiche Sequenzabschnitte, Lysinreste, Acetylierung, lysogene Infektion, Viren, lysogene Phagen, Lysolecithin s. Lysophosphatidylcholin Lysophosphatidsäure, Transport, intrazellulärer, Lysophosphatidsäure-Acyltransferase, Lysophosphatidylcholin (Lysolecithin), , , , , atherosklerotische Plaques, LDL, Lipidabbau, PAS-Synthese, Transport, interzellulärer, 1/2-Lysophosphatidylcholin (Phospholipase A 1 /A 2 ), Lysophosphatidylcholin-Acetyltransferase (LPCAT), PAS-Synthese, lysosomal acid lipase (LAL), lysosomale Enzyme, Monozyten, lysosomale Speicherkrankheiten, lysosomaler Abbau, Glykosphingolipide, Lysosomen, , , Elektronenmikroskopie, , Fusion, HLA-Klasse-II-Moleküle, LDL-Transport, Nachweis, Immunfluoreszenz, Lyso-Tracker, Oligosaccharide, polylaktosaminhaltige, PAT1, primäre, , Plasmaproteine, filtrierte, Proteine, Sekretion, Transport, Protonenpumpe, ATP-abhängige, sekundäre, ,

lysosomenassoziierte Membranproteine (LAMP), Lysosphingolipide, Lyso-Tracker, Lysosomen, Nachweis, Lysozym, Eiklar, Immunsystem, angeborenes, Milch, Paneth-Körnerzellen, Tränenflüssigkeit, Lysyl-Hydroxylase, Ascorbinsäure, Lysyl-Oxidasen, , lytische Infektion, Viren, lytische Phagen, LZip-Struktur, Leucin-Zipper,

M MAC (membrane attack complex), Komplementaktivierung, alternative, mAChR (muscarinische Acetylcholinrezeptoren), Macula adhaerens, Mad-Protein (Mad -= Max dimerization), Mäuse, transgene, MAG (myelinassoziiertes Glykoprotein), Magen, Bakterien, Helicobacter pylori , Hydrocarbonatsekretion, Intrinsic-Faktor, Laktobazillen, Lipase, Sekretion, Muzinsekretion, Pepsinogen, Sekretion, Salzsäuresekretion, , Schleimsekretion, Verdauungsenzyme, Zymogene, Magen-Darm-Trakt Hormone, Signale, Magenulkus, Helicobacter-pylori -Infektionen, Magnesium, , Bedarf, täglicher, biologische Funktionen, , als Cofaktor, neuromuskuläre Reizübertragung, Magnesium-ATPase, MAG-Proteine, Maillard-Reaktion, Nahrungsproteine, Veränderung durch Glucose, Maintenance-Methyltransferasen, DNA-Methylierung, Major basic protein (MBP), Granulozyten, eosinophile, Major-Proglucagonfragment (MPF), α 2 -Makroglobulin, , Makrolide, Funktionen, Makrometastase, Makromoleküle, Kondensationsreaktionen, Makronährstoffe Energielieferanten, oxidativer Abbau, kalorisches Äquivalent/respiratorischer Quotient, Resorption, Verdauung, Makrophagen, , , ABCA-1, ACAT-1, aktivierte, Nekrose, Bakterizidie, Cytokine, 27-Hydroxycholesterin, Immunsystem, LDL-Rezeptor, Leber-X-Rezeptor, Veresterung, Lipoproteinrezeptoren, unregulierte, Phagozytose, Vimentin, Wasserstoffperoxid, Malabsorption, Cobalaminmangel, Malaria, Immunkomplex-Ablagerungen, Sichelzellhämoglobin (HbS), Malat, , Citratzyklus, , Elektronentransport in die Mitochondrien, Fettsäuresynthese, , Gluconeogenese, Oxalacetat, Reduktion, Atmungskette, Malat-Dehydrogenase Citratzyklus, , Fettsäuresynthese, mitochondriale, zytosolische,

Fettsäuresynthese, Malatenzym (ME) Cholesterin-/Fettsäuresynthese, , Citratzyklus, Reaktionen, Maldigestion, Pankreasinsuffizienz, exkretorische, MALDI(matrix-assisted laser desorption ionization)-Massenspektrometrie, Malonat/Malonsäure, Atmungskette, Komplex II, Hemmstoffe, Succinat-Dehydrogenase, Hemmstoff, Malonyl-CoA Acylcarnitin-Transferase I, Hemmung, Fettsäuresynthese, , , Maltase, saure, lysosomale, Defekt, Maltodextrin, Maltose, , , , α-1, 4-glykolische Bindung, Maltotriose, Mamma Cytochrom-P450-Aromatase-Aktivität, laktierende, Triglyceride, Synthese, Östradiol-/Östrogensynthese, , Prolaktinrezeptor, Mammakarzinom Aromatasegen, Mutationen, Aromataseinhibitoren, BRCA1, , BRCA2, HER2/neu, Östrogene, , Östrogenrezeptorblocker, Tamoxifen, Trastuzumab, Man 7 (GlcNAc) 2 , Mangan, Bedarf, täglicher, biologische Funktionen, , als Cofaktor, Mannose, Glykolyse, K m -Wert, Vorkommen/Bedeutung, Mannose-6-phosphat-Defekt, I-Zell-Erkrankung, Mannose-6-phosphat-Proteine, Mannose-6-phosphat-Rest, Golgi-Apparat, Mannose-6-phosphat-Rezeptor, Endozytose, rezeptorvermittelte, IGF2, trans-Golgi-Netzwerk, MAO (Monoaminoxidase) Amine, biogene, Abbau, Catecholamine, Abbau, Metabolisierung, Dopamin, Abbau, Mitochondrien, Serotonin, Metabolisierung, MAO-Hemmer, MAO-A/B-Hemmer, Parkinson-Syndrom, MAP- und ERK-Kinase (MEK), MAP (mitogen-activated protein), Toll-ähnliche Rezeptoren (TLR), MAPKAP-Kinasen, MAP-Kinase (MAPK), , , , , , RAS-MAP-Kinase-Weg, Signaltransduktion durch Integrine, Zellzyklus, MAP-Kinase-Kaskade/-Signalwege, Aktivierung, Stress, BMP-Rezeptoren, c-Fos-Gen, Expression, Crosstalk, Insulinrezeptor, Komponenten, Isoformen, Leptinrezeptor,

Ras, GTP-Beladung, Redoxstress, TCR-Signal, Weiterleitung, Toll-ähnliche Rezeptoren (TLR), Tumorzellproliferation, T-Zell-Aktivierung, Vernetzung, MARCKS-Proteine (myristoyliertes, alaninreiches C-Kinase-Substrat), Marcumar ®, Gerinnung, Marfan-Syndrom, Margination, hydrodynamische, Leukozyten, Marihuana, Masern, Massenfingerprint, Proteine, Massenspektrometrie, Massenwirkungsgesetz, , Mastzellen, c-kit (CD117), Histamin, , IgE-Rezeptor, Serotonin, Sofortreaktion, MATE, MATE1, Matrix extrazelluläre s. extrazelluläre Matrix mitochondriale, , pH-Differenz, matrix-assisted laser desorption ionization (MALDI), matrix processing peptidase (MPP), Matrix-GLA-Protein, Coenzym-K-Abhängigkeit, Matrix-Metalloproteinase (MMP) Atherosklerose, MMP-7, Kolonadenom, Matrixproteine Apoptose, mitochondriale, N-terminale Sequenz, peroxisomale, , Matrizenstrang, Transkription, Maus-Leukämievirus (MLV), Maus-Mammatumorvirus (MMTV), Max (Myc-associated protein X), Mayr-Kur, MC1R, α-MSH-Rezeptor, MC3R/MC4R, MCAD (medium chain acyl-CoA dehydrogenase), Fettsäuren, β-Oxidation, MCAD-Defizienz/-Mangel, , MCAK (mitotic centrosome-associated kinesin), McArdle-Krankheit, McClintock , Barbara , MCFD 2 -Protein (Multiple coagulation factor deficiency 2), Mutation, Hämophilie, MCH (melanin concentrating hormone), Appetitstimulation, MCH (mittlerer zellulärer Hämoglobingehalt), MCHC (mittlere zelluläre Hämoglobinkonzentration), Mcm, DNA-Replikation, MCP-1 (monocyte chemoattractant protein 1), Entzündung, M-CSF, , Herkunft/Wirkung, MCT (mono carbon transporter, SLC16), MCT1, Mutation, Muskelschwäche, MCT2 (SLC16-A7), MCV (mittleres Zellvolumen), MD2, Toll-ähnliche Rezeptoren, Mdm2, Hemmung durch RF, MDM2-p53-System, Regulator, ARF, MDR1 (ABCB-1), , , Blut-Hirn-Schranke, Kapillarendothelzellen, Tumorzelllinien, MDR3 (ABCB-4), Defekt, Mutation, Cholestase, intrahepatische,

MDR-related protein (MRP), MDR-Transporter, mechanosensorische Zellen, Medikamente s. Arzneimittel/-stoffe Medulla, Lymphknoten, Meeresfische, ω-3-Fettsäurespiegel, MEFs (myocyte enhancing factors), Megakaryozyt, Thrombozyten, Megalin (LRP2), Thyreoglobulin, Bindung, Vitamin-D-Stoffwechsel, , mEH (mikrosomale Epoxidhydrolase), mehrprotonige Säuren, MEK (MAP- und ERK-Kinase), MEK-Kinase (MEKK), Melanine, Bildung, Melanocortinrezeptoren, Melanocortin-2-Rezeptor (MC2R), ACTH, Steroidhormonsynthese, Regulation, Melanocortin-4-Rezeptor, Adipositas, Melanom, malignes, p16INK4A-Proteine, Mutation, Melanophoren (Pigmentvesikel), Melanosomen, Transport, mikrotubulusabhängiger, Myosine, Melanotropin, Melatonin, C 1 -Einheiten, Serotonin, N-/O-Methylierung, , zirkadiane Rhythmik, Membran-angreifender Komplex, Komplementaktivierung, klassische, Membrananker, Membranproteine, periphere, membranassoziierte Proteine, membranbegrenzte Vesikel, Sekretgranula, Membranbucht, clathrinüberzogene, Membraneinfaltungen (Zapfen), Photorezeptoren, Membranen s.a. Plasmamembran s.a. Zellmembran biologische, Phospholipiddoppelschicht, Proteine, Translokation, Biosynthese, elektronenmikroskopische Darstellung, festkörperunterstützte, Gefrierbruchtechnik, ionenselektive, Lipidbewegungen, Lipidsynthese, Lipidtransfer, Flippasen/Floppasen, Scramblasen, Lipidzusammensetzung, physikalische Eigenschaften, postsynaptische, präsynaptische, TEM, Membranfusion Proteine, SNARE-Motiv, Membranknospe, COP-II-überzogene, Prä-Golgi-Transportintermediate, Membrankompartimente, intrazelluläre, Chloridkanäle, spannungsabhängige, Membrankontaktstellen, Lipidtransfer, Membranlipide, Synthese, Transport, Membranpotenzial elektrisches (∆ψ), ATP-ADP-Translokator, Mitochondrien, protonenmotorische Kraft, Atmungskette, Zusammenbruch, Valinomycin, Mitochondrien, Innenmembran, negatives, Hepatozyten, Nernst-Gleichung, Plasmamembran, Entstehung,

Membranproteine, , Architektur, Biogenese, TRAM, Carboxylende, Erythrozyten, Hydrophobieprofil, integrale, , F 0 -Teil, α-helicale Abschnitte, Rhodopsin, Zelladhäsionsmoleküle, Kanäle, Lipidanker, Lipiddoppelschichten, Lipide, amphiphile, Lipidphase, Verankerung, O-glykosidische Bindung, periphere, Membrananker, peroxisomale, Zielerkennungssignale, Pharmaka, neue, Entwicklung, Target-Suche, Protein-Protein-Wechselwirkungen, nichtkovalente, Serin, Signaltransduktion, Solubilisierung, amphiphile Detergenzien, Stofftransport, Struktur, Threonin, Transmembranhelix, Transport, intrazellulärer, Transporter, Zell-Zell-Anheftung, Membranregionen (Domänen) Cholesterin, Sphingolipide, Membranschwelle, Aktionspotenzial, Nervenzellen, membranspannende Abschnitte, Proteine, Membranspannungen Messung, Nervenzellen, membranständige Rezeptoren, Membrantransporter, membranumhüllte Organellen, Eukaryonten, Membranvesikel Fusion, Proteintransport, Memory-Effekt, CaM-Kinase II, Aktivierungszyklus, MEN (multiple endokrine Neoplasie) Typ II, RET-RTK-Mutation, Mengenelemente, Meningitis, bakterielle, Penicillin, Menkes-Protein (ATP7), , Menkes-Syndrom, , ATP7, Mutation, Kupfermangel, Menopause, Sexualhormonsynthese, Menstruationszyklus, FSH/LH, mentale Retardation, Menten , Maud , Mercaptogruppen, nucleophile Substitution, bimolekulare, 6-Mercaptopurin, , Mercaptursäurederivat, Merosin, Defekte, Myopathien, MERRF-Krankheit (myoclonic epilepsy and ragged red fiber disease), Merrifield-Synthese, Proteine, mesenchymal-epitheliale Transformation (MET), Mesoderm, , präsomitisches (PSM), mesomere Grenzstrukturen, Peptidbindung, mesopisches Sehen, Messenger-RNA (mRNA), MET (mesenchymal-epitheliale Transformation), Karzinommetastasierung, metabolic trafficking,

metabolisches Syndrom, metabolisches Synzytium, metabolisierbare Energie (ME), Berechnung, Atwater-Faktoren, Metabolismus Arzneistoffe, intrazellulärer, 25(OH)-Vitamin-D-Aufnahme, Metaboliten Exkretion, renale, Export, Leber, Biotransformation, Sekretion, ABC-Transporter, Translokatoren, mitochondriale, Metabolon, metabotrope Glutamatrezeptoren, metabotrope Rezeptoren, Metallatome, Cofaktoren, Metallbindung, Proteine, Metalle/Metallionen, Atmungskette, Redoxzentren, Coenzyme, metallionenvermittelte Katalyse, Enzyme, Metallkomplexbildung Carboanhydrase, Katalyse, Metallothionein Synthese, Zink, Zink, Metalltransporter, divalenter (DMT1), metamere Gliederung, Vertebraten, Metanephrin, Adrenalin, Abbau, , im Urin, Phäochromozytom, Metaphase Mitose, , Spindelmikrotubuli, Metaphasechromosomen, DNA, Metarhodopsin II, metastatic lymph node protein 6 (MLN6), Metformin, AMPK-Aktivatoren, Methämalbumin, Hämolysen, Methämoglobin, , Hämolyse, Methämoglobin-Reduktase, Methämoglobinurie, Hämolyse, intravasale, Methanobrevibacter smithii , Methanol, Alkohol-Dehydrogenase (ADH), Substratspezifität, Methanolvergiftungen Alkohol-Dehydrogenase (ADH), Erblindung, Methansulfonsäureethylester, Methionin, , , , Abbau, Ernährung, genetischer Code, Methylierungszyklus, Tetrahydrofolat, C 1 - Gruppen, Einbau, Methioninsulfoxid-Reduktase B, Methionin-Synthase, Cobalt als Cofaktor, Methotrexat, , Dihydrofolat-Reduktase, Hemmer, Folsäuremangel, Krebstherapie, 3-Methoxy-4-Hydroxy-Mandelsäure (Vanillinmandelsäure), Adrenalin/Noradrenalin, Abbau, , Methoxyöstradiol, Effekte, antimitogene, 3-Methoxytyramin, 2-Methyl-1, 3-butadien, 1-Methyl-1-nitrosoharnstoff, Mutagenese, 2-Methyl-1, 4-naphthochinon (Menadion), , 2-Methylbutyrat, Verdauung, Methylcobalamin, Homocystein-Methyl-Transferase, 5-Methyl-CpG, Gene, dauerhafte Abschaltung, Methylcrotonyl-CoA-Carboxylase, Biotin, 3-Methylcytidin, Methylengruppen, Methylen-Tetrahydrofolat (N 5 , N 10 -Methylen-TH 4 ), , , , Aminosäureabbau,

C 1 - Gruppen, Einbau, Desoxythymidin-5ʹ-monophosphat-Synthese, Thymidinsynthese, Methylen-Tetrahydrofolat-Reduktase, Methylfalle, α-D-Methylglucosid, Methylgruppen, O 6 -Methylguanin-Methyltransferase, Einzelstrangbrüche, Reparatur, Methylierung CH 2 -Tetrahydrofolat, DNA, Histone, O 6 -Methylierung, Guanin, Mutagenese, S-Adenosylmethionin (SAM), , Methylierungsenzyme, DNA-Methylierung, 3-Methyl-Indol (Skatol), Aminosäuren, Verdauung, Methylmalonat, Überschuss, Cobalaminmangel, Methylmalonyl-CoA, Aminosäuren, verzweigtkettige, Abbau, Methylmalonyl-CoA-Mutase, Propionyl-CoA, Umwandlung, , Umsetzung, Succinyl-CoA, Methylmalonyl-CoA-Mutase, , , Vitamin B 12 (Cobalamin), , Methylmalonyl-CoA-Racemase, Propionyl-CoA, Umwandlung, Methylmalonyl-CoA-Reaktion, Methylrest, Methyl-Tetrahydrofolat (N 5 -Methyl-TH), , , C 1 - Gruppen, Einbau, Methylierungszyklus, Methylthioadenosin-Phosphorylase (MTAP), Methyltransferase Defekte, mRNA, Capping, Metronidazol, Helicobacter -pylori-Eradikationstherapie, Met-tRNA, Eukaryonten, Translation, Initiation, Mevalonat Bildung, Cholesterinsynthese, Biosynthese, Acetyl-CoA, Cholesterin-/Fettsäuresynthese, , MFS-Superfamilie (major faciliator superfamily), MGAT s. Monoacylglycerin-Acyltransferase MHC (major histocompatibility complex), Michaelis , Leonor , Michaelis-Menten-Gleichung, , Anfangsreaktionsgeschwindigkeit (V 0 ), Substratkonzentration, Transportmessungen, Michaelis-Menten-Kinetik/-Modell, Enzym-Substrat-Reaktion, Glucokinase, Reaktionspartner, Konzentrationsverhältnisse, Michaelis-Menten-Konstante K m , , MicroRNA s. miRNA Migräne, halbseitige, CACN-A1A, Mutation, Migration Immunzellen, Zellinteraktionsmoleküle, Leukozytenevasation, Mikroangiopathien, Diabetes mellitus, Mikrobiota, Gastrointestinaltrakt, Mikroglia, β 2 -Mikroglobulin, HLA-Klasse-I-Moleküle, Mikrohämatokritmethode, Mikroinfektion, Gentransfer, Mikrometastase, Mikronährstoffe, Stoffwechsel, Mikroorganismen Lyse, Komplementaktivierung, Markierung, Komplementaktivierung, Selektionsdruck, Gendichte, hohe, thermophile, Mikro-RNA s. miRNA Mikrosatelliten, DNA, nichtkodierende, Instabilität, Darmkrebs,

Mikrosatellitenanalyse, Mikrosatelliten-DNA, mikrosomale Epoxidhydrolase (mEH), mikrosomales Trans-/Transportprotein (MTP), , Nahrungssterole/Gallensäuren, Abbau/Resorption, Nahrungssterolen, Gallensäuren, Abbau, Resorption, Regulation, SREBP1, SREBP1/2, Mikrotubuli, , , Abbau, Aufbau, COP-II-Vesikel, Depolymerisierung, Kinesin, Dubletten, Zilien, Dynamik, , Zytostatika, GTP-Beladungszustand, GTP-Hydrolyse, GTP-Kappe, Langstreckentransport, neuronaler, Minus-/Plusende, Mitose, Motoren, Dyneine, pharmakologische Angriffspunkte, polare Struktur, Proteine, Transport, schrumpfende, Spindelapparat, Transport, Tubulin, Verlängerungs-/Wachstumsphasen, Zytoskelett, , , mikrotubuliabhängige Motorproteine, mikrotubuliassoziierte Proteine (MAP), Mikrotubuliorganisationszentrum (MTOC), Milch IgA, sekretorisches, Lactoferrin, Lysozym, Nucleotide, Milchbildung, Prolaktin, Milchdrüse, Östradiol, Milchfluss, Prolaktin, Milchsäure s. Lactat Milchzucker s. Lactose Milz, Milzmakrophagen, Lipideinlagerungen, Mineralien, Ernährung, Mineralocorticoide, Rezeptoren, Synthese aus Cholesterin, Zona glomerulosa, Mineralocorticoidrezeptor, Aldosteron, Mini-Gen, Proteine, rekombinante, Minisatelliten, Analyse, Polymerase-Kettenreaktion (PCR), Minisatelliten-DNA, nichtkodierende, Minus-Ende (pointed), Actinfilamente, , Minusstrang, Genom, Viren, Minusstrang-RNA-Genom, einzelsträngiges, Viren, MIP-1α, miRNA (MicroRNA), , , mRNA-Degradation, Translation, Regulation, Mismatch-Reparatur (MMR), , Defekte, Escherichia coli , Eukaryonten, MutSα/MutLα-Komplex, gezielte, HNPCC (hereditary non-polyposis colon cancer), Missense-Mutationen, , Missing self, NK-Zellen, MIT (Monoiodidtyrosin), Mitchell , Peter ,

mitochondriale Erkrankungen s. Mitochondriopathien Mitochondrien, , , Acetyl-CoA, Aminosäurestoffwechsel, Apoptose, Einleitung, Signalwege, Atmungskette, ATP, Hauptsyntheseort, ATP-ADP-Translokator, ATP-Synthase, ATP-Synthese, , Außenmembran, Fettsäuren, Porine, Proteine, TOM-Komplex, Bakterien, endosymbiontische, Nachkommen, Citrat, Bildung, Citratzyklus, Cristae/Crista-Typ, , Defekte, Altern, Dysfunktion, Alterung, Eisenstoffwechsel, Frataxin, Elektronenmikroskopie, Eukaryonten, Fettsäuren, Import, β-Oxidation, , Funktion, Genetik, Genom, , Hämsynthese, Harnstoffzyklus, , Innenembran, Innenmembran, , TIM-Komplex, Intermembranraum, , intramitochondriale Partikel, Kompartimente, Lichtmikroskopie, Lipidsynthese, Matrix, , Membranpotenzial, elektrisches (∆ψ), , Metabolittranslokatoren, parakristalline Einschlüsse, MERRF-Krankheit, Phosphattranslokator, Potenzialdifferenz, elektrische (∆E), Proteine, Import, Zielerkennungssequenzen, Proteintransport, bakterieller, ursprünglicher, Protonengradient, Pyruvat, Bildung, Ribosomen, RNA-Polymerase, Speicherfunktion, Calcium, Steroidhormonsynthese, Struktur, Teilung, Thrombozyten, Translokatorproteine (Carrier), Tubuli/Tubulus-Typ, Ursprung, Vererbung, maternale, Mitochondrien-DNA Mutationen, Mutationsrate, Alterung, Mitochondrienmembran, äußere, Mitochondriopathien, , Na + -K + -ATPase, Synapsen, mitogenaktivierte Protein-Kinase s. MAP-Kinase mitogene Stimuli, Insulinrezeptor, aktivierter, Mitomycin C, Mutagenese, Mitose, Anaphase, ,

Checkpoints, , Chromatiden, Cohesine, Interphase, Metaphase, , Mikrotubuli, Prometaphase, , Prophase, , Signale, RTK-vermittelte, Ras, Spindelpol, Telophase, Tochterchromosomen, Zentromer, Zentrosom, Zytokinese, Mitosespindel, , Ausrichtung, Kinesine, Zellteilung, mitotic centrosome-associated kinesin (MCAK), Mizellen, , , Lipidproteinaufnahme, MLCK (myosin light chain kinase), Muskulatur, glatte, MLCP (myosin light chain phosphatase), Muskulatur, glatte, M-Linie, Skelettmuskulatur, MLK (mixed-lineage-Kinase), MLN6 (metastatic lymph nodeprotein 6), MMP s. Matrix-Metalloproteinasen MMR s. Mismatch-Reparatur Modell-Enzymreaktion, Substratabhängigkeit, Michaelis-Menten-Kinetik, Modellmembransystem, Modellorganismen, Entwicklungsbiologie, Modifikation Chylomikronen, posttranslationale, Golgi-Apparat, Proteine, rekombinante, MODY-2-Erkrankung (maturity-onset diabetes of the young, Typ 2), MOG (Myelin-Oligodendrozyten-Glykoprotein), Mohr-Tranebjaerg-Syndrom, Defekt, molare freie Enthalpie, Moleküle Anziehung, im Gaszustand, Energieverteilung, Temperaturabhängigkeit, polarisierbare, unpolare, Molekülvisualisierungsverfahren, Proteine, molekulare Ebene, Alterung, molekulare Hybridisierung DNA-Chips, Gendiagnosik, molekulare Motoren, molten globule, Proteinfaltung, , Molybdän Bedarf, täglicher, biologische Funktionen, , als Cofaktor, , Mangel, Cystein-Methionin-Stoffwechsel, Nucleinsäure-Stoffwechsel, Molybdän-Wolfram-Cofaktor, , Mondscheinkrankheit, Monoacylglycerin-Acyltransferase (MGAT), Triglyceridsynthese, , Monoacylglycerinlipase (MGL), Triglyceride, Abbau, 2-Monoacylglycerole, Lipidabbau, Monoaminneurotransmitter, OCT-Transporter, Monoaminoxidase s. MAO Monoamintransporter Catecholamine, Speicherung/Freisetzung, vesikulärer (VMAT), Monoblast, Monocarbonsäuren, aliphatische Reihe, Fettsäuren, Monod , Jacques , Monoiodtyrosin (MIT), , , monoklonale Antikörper, Monokohlenstoffeinheiten, Stoffwechsel, Aminosäuren, Monomer-bindende Proteine, Monomere, , ,

IgA, Lipidproteinaufnahme, Proteine, , monomere Biomoleküle, Monooxygenasen Cytochrom-P450-abhängige (CYP), Eisen, Eisenporphyrine, flavinabhängige (FMO), Tetrahydrobiopterin als Cofaktor, Monosaccharide, , Aminierung, Anomerie, chemische Eigenschaften, chirales Zentrum, Enantiomerie, Epimerie, formelmäßige Darstellung, glykosidische Bindung, Haworth-Projektion, Hydroxylgruppe, Klassifizierung, längerkettige, Mutarotation, N-glykosidische Bindung, optische Aktivität, Oxidation, Phosphorylierung, Reaktionen, Reduktion, Ringformen, Stereochemie, Struktur, Transport, osmotische Gradienten, Transporter, Vorkommen/Bedeutung, Zyklisierung, Monoterpene, Isopren, aktiviertes, Monozyten, , , , Cytokine, Immunsystem, Marker, CD14-PE, Normwerte, Phagozytoseaktivität, Monozyten-Makrophagen-System (MMS), Erythrozytenalterung, Morbus s. unter den Eigennamen bzw. Eponymen haemolyticus neonatorum, Morphin, Glucuronidierung, Morphin-3-glucuronid, Morphin-6-glucuronid, Morphinstoffwechsel, Glucuronidierung, Morphogengradienten, gegenläufige, Neuralrohr, Morphogenkonzept Drosophila , Krallenfrosch ( Xenopus laevis ), Morula, Mosaikgene, Motilin biologische Wirkung, Magen-Darm-Trakt, Motoren, molekulare, Motormechanismus, Kinesine, Motorproteine Dyneine, mikrotubuliabhängige, Motorproteinklassen, Konformationsänderungen, ATP-Hydrolyse, M-Phase Zellzyklus, Rekombination, homologe, MPP (matrix processing peptidase), M-Proteine, Skelettmuskulatur, , MRFs (muscle regulatory factors),

MRI-Kontrastmittel, Transportsysteme, Hepatozyten, mRNA (Messenger-RNA), , , Abbau, Deadenylierung, Decapping-Enzym, Zytoplasma, AU-reiche Sequenzelemente (ARE), Basenabfolge, posttranskriptionelle Veränderung, RNA-Editierung, Dekodierung, am 3ʹ-Ende, Polyadenylierung, am 5ʹ-Ende, Capping, Eukaryonten, Translation, Initiation, Exon, Export, Halbwertszeit, , Intron, Isolierung, cDNA-Bank, kurz-/langlebige, mono-/polycistronische, Polyadenylierung, Poly(A)-Schwanz, reife, Transport, Retikulozyten, Ribosomen, Sequenz, Klonierung, 5S-rRNA, Stabilität, Transferrinrezeptorprotein, Translation, Fe 2+ , Translationsinitiation, Transport in das Zytosol, mRNA-bindende Proteine, Regulation, mRNA-Degradation, miRNA, siRNA, mRNA-Vorläufer Spleißen, Spleißosomkomplex, Spleißreaktion, Mechanismus, Spleißsequenzen, MRP (multidrug resistance associated proteins), Metabolyten, Export, hepatischer, MRP1 (ABCC-1), , MRP2 (ABCC-2), , , , Bilirubin, glucuronidiertes, Mutation, Dubin-Johnson-Syndrom, MRP3 (ABCC-3), , , Metabolyten, Export, hepatischer, MRP4 (ABCC-4), Metabolyten, Export, hepatisch, MSH (melanozytenstimulierende Hormone), α-, β-- bzw. γ-MSH, Appetitunterdrückung, α-MSH-Rezeptor, MC1R, , mSREBP (reifes SREPB), MTAP (Methylthioadenosin-Phosphorylase), MTC1 (SLC16-A1), MTC2 (SLC16-A7), MTC3 (SLC16-A3), MTC4 (SLC16-A4), mtDNA s. DNA (Desoxyribonucleinsäure), mitochondriale mtHsp70, , ATP, Chaperonproteine, Proteinfaltung, Proteintranslokation, Pulling, Trapping, MTOC (Mikrotubuliorganisations-zentrum), mTOR (mammalian target of rapamycin), , Insulin, MTP s. mikrosomales Transferprotein Mucopolysaccharidosen, , Müdigkeit, Pantothensäuremangel, Mukoviszidose s. cystische Fibrose (CF)

Multidrug-resistance-Proteine s. MRPs Multienzymkomplex, Fettsäuresynthese, Nucleotidexzisionsreparatur, Proteine, multiple coagulation factor deficiency 2 (MCFD 2 -Protein), Mutation, Hämophilie, Multiple Sklerose, Leitungsblock, Multiproteinkomplexe Ausbildung, Signaltransduktion, Signalmodule, Signaltransduktion, multivesikuläre Körperchen (MVK), , Elektronenmikroskopie, Endozytose, Mumps, Munc13/Munc18, Mundhöhle, Murein, , Plasmamembran, Prokaryonten, Zellwand, bakterielle, muscarinische Acetycholinrezeptoren (mAChR), , Muscarinvergiftung, Muskel, Aminosäureabbau, Muskelaufbau, Testosteron, Muskeldystrophie, kongenitale, Lamin-A-Mutationen, tibiale, Muskelentwicklung, HLH-Proteine, Id-Proteine (inhibitor of differentiation), Muskelgewebe, Phosphorylase-Kinase, Muskelkontraktion, Actin-Myosin-Interaktion, Kontrolle, Actomyosinkinetik, Gleitfilamentmodell, Lymn-Taylor-Modell, Mechanismus, Myosin II, Ruderschlag, strukturelle Grundlagen, Muskelkrämpfe, Calciummangel, Muskelmyosin, kinetischer Zyklus, Muskelschmerzen, Muskelschwäche Fettsäureoxidation, Störungen, MCT1, Mutation, SLC16-A1, Mutation, Vitamin-E-Mangel, Muskelstarre, Strychnin, Muskelstrukturproteine, Defekte, Myopathien, Muskelvorläufer, Entstehung, Somiten, Muskulatur glatte, , Calmodulin, Gefäßtonus, cGMP, MLCK/MLCP (myosin light chain kinase/phosphatase), PAF-Rezeptoren, quergestreifte s. Skelettmuskulatur Musterbildung entlang der Körperachsen, Organogenese, im Gehirn, BMP/Shh, Glykoproteine, Morphogradienten, Organe, reife, Ausbildung, im Rumpf, Hox-Gene, Mustererkennungsrezeptoren, Mutagenese alkylierende Agenzien, Ames-Test, chemische, DNA-modifizierende Stoffe, interkalierende Agenzien, ionisierende Strahlung,

Karzinogenaddukte, komplexe, Kohlenwasserstoffe, zyklische, Nitrosamine, physikalische, Röntgenstrahlung, Mutarotation, Monosaccharide, Mutationen, , Arten, Auswirkungen, funktionelle, Proteine, Translation, Checkpoint-Mechanismen, Chromosomen, CpG-Dinucleotide, methylierte, DNA-Doppelstrangbrüche, DNA-Schwachstellen, intrinsische, DNA-Stränge, Quervernetzungen, effektive, Evolution, Folgen, Gain of function, Gene/Genom, Hox13-Gen, Keimbahn, Kollagene, Lamin-A-Gen, Loss of function, Mitochondrien-DNA, Alterung, Myc-Gen, neutrale, prädisponierende, somatische, Antikörper, Immunglobulin-Gene, V-Regionen, spontane, stumme, Transkriptionsfaktorbindungs-stellen, Ursachen, MutH, MutL, MutS bzw. MutU, MutSα bzw. -β (MSH2/MSH6 bzw. MSH2/MSH3), MutSα/MutLα-Komplex, Mismatch-Reparatur, Eukaryonten, Muzine, Magen, Speichel, MVK s. multivesikuläre Körperchen Myasthenia gravis, Acetylcholinrezeptoren, nicotinische, Mutationen, , kongenitale, CHRN-A1, CHRN-B1, CHRN-Dbzw. CHRN-G1, Mutation, Myc Burkitt-B-Zell-Lymphom, Genaktivierung, Genrepression, Mutationen, Regulation, Myc-Funktion, Regulation, Mycobacterium tuberculosis , Transkriptionsinhibitoren, Mycobacterium-tuberculosis -Antigene, MyD88, Toll-ähnliche Rezeptoren, , Myelin, Myelin-assoziiertes Glykoprotein (MAG), Myelin-Oligodendrozyten-Glykoprotein (MOG), Myelinprotein, basisches (MBP), , Myelinscheiden, , , Aufbau, Myelin-assoziiertes Glykoprotein (MAG), Myelinproteine, basische (BMP), Proteolipidprotein (PLP), Myeloblast, myeloische CFU, myeloische Linie, Immunsystem, Myeloperoxidase, LDL-Partikel, Modifizierung, myeloproliferative Erkrankungen, Jak2, Mutation, Myelose, funikuläre, Cobalamin-/Vitamin-B 12 -Mangel, , Myelozyt basophiler,

eosinophiler, Myf5, Myoadenylat-Desaminase-Mangel, MyoD, , Muskelvorläuferzellen, Entstehung, Regulation, myogene bHLH-(basic-helix-loop-helix)-Transkriptionsfaktoren, Myogenin, , Myoglobin, α-Helix, Herzinfarkt, Sauerstoffbindung(skurve), Strukturmodell, Myokardinfarkt s. Herzinfarkt Myokardischämie, Myokinase, Nucleoside/Nucleotide, Phosphorylierung, Myomesin, Skelettmuskulatur, Myomesin-1/2, Skelettmuskulatur, Myopathien desminabhängige, Desminmutationen, distale, kongenitale, Muskel-Strukturproteine, Defekte, nemaline, Selenmangel, Vitamin-E-Mangel, Myosin(e), ATP, kinetischer Zyklus, Klassen, Melanosomentransport, ohne Muskelfunktion, Myosin I, Myosin II, Defekte, Myopathien, Isoformen, Muskelkontraktion, Ruderschlag, unkonventionelle, Vesikeltransport, intrazellulärer, Zytoskelettmotoren, Myosin-light-chain-Kinase (MLCK), Myosinmotorprotein, Skelettmuskulatur, myotone Dystrophie, , Myotonie CLC-N1, Mutation, SCN-4A, Mutation, Myristinsäure Formel/Vorkommen, Lipidanker, Membranproteine, Immobilisierung, N-Myristoylglycin, Myristoylgruppen/-rest Proteine, Lipidanker, , Myxothiazol Atmungskette, Hemmstoffe, Cytochrom-bc1-Komplex, Ubichinonbindungsstelle, Blockade, M-Zellen, Peyer-Plaques,

N N 1 -Methylhistamin, , N 1 -Methylimidazolacetaldehyd, , N 1 -Methylimidazolacetat, , N 5 -Methyl-Tetrahydrofolat s. Methyl-Tetrahydrofolat N 5 , N 10 -Methylen-TH 4 s. Methylen-Tetrahydrofolat N 6 -Isopentenyladenosin, N 10 -Formyl-TH 4 , , C 1 -Gruppen, Einbau, Formylierung, Purinbiosynthese, , Na + s. Natrium NaC1 (SLC13-A2), NaC2 (SLC13-A3), N-Acetyl-D-Galaktosamin A-Antigen, Blutgruppe A, N-Acetyl-D-Glucosamin, , , , , , , N-Acetylgalaktose (GalNAc), Ganglioside, Biosynthese, N-Acetylglucosaminylasparagin, N-Acetylglucosaminylserin, N-Acetylglutamat, N-Acetylmuraminsäure (NANA, Sialinsäure), , N-Acetylneuraminsäure (NANA, Sialinsäure), , Übertragung, Ganglioside, N-Acetyltransferasen (NAT), Nachhyperpolarisation, nAChR (nicotinischer ACh-Rezeptor), Kationenkanal, unselektiver, Nachtblindheit, Vitamin-A-Mangel, , N-Acylderivate, Neuraminsäure, N-Acyl-Sphinganin, N-Acylsphingosinphosphocholin, NAD + , , , , , Absorptionsspektrum, ADP-Ribosylierung, posttranslationale, Aminosäureabbau, Citratzyklus, Aktivität, Enzymaktivitätsbestimmungen, Fettsäuren, β-Oxidation, Fettsäuresynthese, Funktion, Glykolyse, , optischer Test, oxidierte/reduzierte Form, , Redoxreaktionen, Synthese, Nicotinsäure/Nicotinsäureamid, NADH, Absorptionsspektrum, Atmungskette, Citratzyklus, , Dehydrogenasen, Coenzym, Dihydroxyacetonphosphat, Reduktion, Elektronendonor, Mitochondrien, Fettsäuren, β-Oxidation, Glycerin-3-phosphat-Dehydrogenase, Glykolyse, Redoxpotenzial, Bestimmung, Reduktionskraft, relative, Reduktionsmittel, NADH-abhängige Reduktase, Ascorbinsäure, Regenerativ, NADH-Dehydrogenase, DNA, mitochondriale, NADH/H + , , Aminosäureabbau, Kohlenhydratstoffwechsel, NADH/NAD + Citratzyklus, Gluconeogenese, Glykogenstoffwechsel, Glykolyse, NADH-Oxidase, Alterung, NADH-Reduktase-Untereinheiten, Genom, menschliches, NADH-Ubichinon-Oxidoreduktase, Atmungskette, , NADP + , , , , Absorptionsspektrum,

Enzymaktivitätsbestimmungen, Fettsäuresynthese, optischer Test, oxidierte Form, , reduzierte Form, , Synthese, Niacin, Nicotinsäure, Nicotinsäureamid, Vitamin B 3 , NAD(P)-bindende Rossmann-Faltungsdomäne, Enzyme, NADPH + , , Absorptionsspektrum, Bereitstellung, Pentosephosphatweg, Cholesterinsynthese, Desoxyribonucleotide, Biosynthese, Fettsäuresynthese, , , Funktion, Glutathion, Synthese, , , Mangel, Erythrozytenalterung, Pentosephosphatweg, Struktur, Thymidinsynthese, NADPH-Cytochrom-P450-Reduktase, Östradiol, Synthese, NADPH-generierende Enzyme, Cholesterin-/Fettsäuresynthese, NADPH/H + , Cholesterin-/Fettsäuresynthese, , NADPH-Oxidase, Alterung, LDL-Partikel, Modifizierung, Nekrose, Phagosomenmembran, Superoxidanionen (O 2 - ), Wasserstoffperoxid (H 2 O 2 ), NAD(P)-Transhydrogenase-Reaktion, Nährfunktion, Blut, Nährstoffbedarf basaler/minimaler, Speicherbedarf, Nährstoffe, essenzielle, Referenzwerte, Über-/Unterversorgung, Naevi, benigne, Nahrung Energie, gemischte, Abbau, kalorisches Äquivalent, Nahrungsaufnahme, Regulation, nahrungsinduzierte Thermogenese, Nahrungslipide/-fette, Abbau, Transport, , Nahrungsproteine, Veränderung durch Glucose, Maillard-Reaktion, Nahrungspurine, Adenosin-Desaminase, Nucleasen, Phosphatasen, Purinnucleosid-Phosphorylase (PNP), Nahrungssterole Abbau, Resorption, Nanog, Nanomaschinen, NaPi s. Natrium-Phosphat-Cotransporter Narbenbildung, TGF-β, NaS1 (SLC13-A1), Sulfat, Resorption, NaS2 (SLC13-A4), nascente HDL, HDL-Biogenese, NAT (N-Acetyltransferasen), NAT1/NAT2, Natrium, Bindung, Extrazellulärraum, Hydrathülle, Osmolalität, natriumabhängiger Gallensäuretransporter, apikaler s. ASBT natriumabhängiger Multivitamintransporter (SMVT), Natrium-Ascorbinsäure-Cotransporter,

SLC23-A1/SLC23-A2, SVCT1/SVCT2, Natrium-Calcium-Austauscher, Calcium-Konzentration, intrazelluläre, Natrium-Carnitin-Cotransporter, Natriumchlorid Resorption, CFTR-Kanäle, Rückresorption, Natrium-Chlorid-Cotransporter, Natrium-Cotransporter Aminosäuren, anionische, neutrale, , SLC28-Familie, Natrium-Dicarboxylat-Cotransporter, Natrium-D-Glucose-Cotransporter, , , Natriumdodecylsulfat (SDS), Natrium-Export, Aldosteron, Natrium-Gallensäure-Cotransporter ASBT, NTCP, SLC10-A1, SLC10-A2, Natriumgradienten, Hepatozyten, Natrium-H + -Austauscher, SLC9-Familie, Natrium-HCO 3 - -Cotransporter, Natrium-Iodid-Cotransporter, Natrium-Iodid-Symporter, Schilddrüsenhormone, Natrium-Kalium-Antiporter Proteinspaltung, Salzsäure, Sekretion, Natrium-Kalium-ATPase, , Aldosteron, ATP-Bindungsstelle, D-Glucose/Fructose, Resorption, Hemmung, Digitalis, Ouabain, Mitochondriopathien, P-Typ-ATPasen, Reaktionsschritte, Salzsäure, Sekretion, Transporter, primär aktive, elektrogene, α-Untereinheiten, Natriumkanäle, , , Aktivierung, sauer, Chemotransduktion, amiloridhemmbare, Depolarisation, Mutationen, salzig, Chemotransduktion, spannungsgesteuerte, α-Untereinheiten, Natriumkonzentration, Nervenzellen, Natrium-Neurotransmitter-Cotransporter, Natrium-Phosphat-Cotransporter, Typ I (SLC17-A1), Typ IIa (SLC34-A1), , Nierentubuli, Osteoklasten, Typ IIb (SLC34-A2), Nierentubuli, Typ C (SLC34-A3), , Nierentubuli, Natrium-Sulfat-Cotransporter, Natrium-taurocholate cotransporting polypeptide (NTCP, SLC10A1), Gallensäure, Aufnahme, natriuretische Peptide, A-Typ (ANP), B-Typ (BNP), C-Typ (CNP), Ringstruktur, Signalübertragung, natriuretische Peptidrezeptoren (NRP), NPRA, NRPB bzw. NRPC, NBCe1 (SLC4-A4), NBCe2 (SLC4-A5), NBCn1 (SLC4-A7), N-Cadherine, N-CAMs (neuronal cellular adhesion molecules),

N-Cadherine, N-Carbamoylaspartat, , N-Carboxybiotin, NCBI (National Center for Biotechnology Information), Nucleinsäure-/ Proteindatenbanken, NCC (SLC12-A3), NCEH (neutral cholesterylester hydrolase), NCKX1 (SLC24-A1), NCKX2 (SLC24-A2), NCX1-3 (SLC8-A1-3), Nebennierenmark, Hormone, Nebennierenrinde ACAT1, Androgene, , LDL-Rezeptor, Steroidhormone, Nebennierenrindeninsuffizienz, Nebennierenrindentumoren, Hypertonie/Hypokaliämie, Nebulin, Defekte, Myopathien, Sarkomer, Negativregulatoren, Apoptose, Neisseria gonorrhoeae , Apoptose, Cytochrom-c-abhängige, Nekrose, Makrophagen, aktivierte, Morphologie, nekrotische Zellen, NEMO (NF-kappa-B essential modulator), p53-Aktivierung, Neoangiogenese, Tumoren, Neomycin, Translationshemmung, Nephropathie, Diabetes mellitus, nephrotisches Syndrom, Proteinurie, NER-Defekte, Xeroderma pigmentosum (XP), Nernst-Gleichung, , Nernst-Potenzial, Nervengas, Nervensystem, Energiestoffwechsel, peripheres (PNS), Stoffwechsel, Stütz- und Hüllgewebe, Gliazellen, Zellen, Nervenwachstumsfaktoren s. NGF Nervenzellen, Aktionspotential, , Depolarisation, Depolarisationsblock, erregbare Zellen, Gleichgewichtsspannung, Hyperpolarisation, Kaliumkonzentration, Membranspannung, Natriumkonzentration, Plasmamembranen, Cu 2+ -ATPase, Ruhemembranpotential, Soma, Synapsen, Nervenzellwachstumsfaktor s. NGF (nerve growth factor) nervöse Signale, Appetit, nervöse Störungen, Biotinmangel, Nervonsäure, Formel/Vorkommen, Nervus vagus, Appetit, NES (nuclear export signal), NET (Noradrenalintransporter, SLC6-A2), N-ethylmaleimide-sensitive factor (NSF), Netzhaut CNG-Kanal (CNGA1), Erkrankungen, Netzhautablösung, Erblindung, Neugeborene Ikterus, Sexualhormonsynthese, Neuralleistenzellen, Neuralrohr, , Neuralrohrdefekte (Spina bifida), Folsäuremangel, , Neuraminsäure

N-Acylderivate, terminale, Abspaltung, Plasmaproteine, Alterung, Neuroblastom, kindliches, Catecholamine, neurodegenerative Erkrankungen, NF-κB, Neurodermitis, Neurofilamente, , Neurohypophyse, Hormone, Neurohypophysine I/II, Neuroleptika, Adipositas, neurologische Störungen, Porphyrie, neuromuskuläre Endplatte, Synapse, chemische, neuromuskuläre Reiz-/Signalübertragung Magnesium, Vitamin E, neuronale Erregung, neuronale Kontrolle, Hormonfreisetzung, neuronale NOS (nNOS Typ I), neuronale Wiederaufnahme, Serotonin, neuronale Zellen, CGRP, neuronaler Langstreckentransport, Mikrotubuli, Neurone, adrenerge, cholinerge, prä-/postganglionäre, glucosesensitive, Hypothalamus, Glykogen, Ig-CAM-Verbindungen, präsynaptische, Neuropathie Diabetes mellitus, periphere, ABCA-1, Mutation, SLC12-A6, Vitamin-B 1 -/-B 6 -Mangel, Vitamin-E-Mangel, Neuropeptid Y (NYP) Appetitstimulation, Leptinrezeptor, Neuropeptide, Rezeptoren, metabotrope, Struktur, Synthese, Wirkung, postsynaptische, neurosekretorische Vesikel, Fusion, Neurotensin, Appetitunterdrückung, Neurotransmitter, Aminosäuren, Appetit, Chloridkanäle, aktivierte, Essverhalten, exzitatorische, Glutamat, Freisetzung, Hormonfreisetzung, Inaktivierung, Synapsen, Insulinsekretion, modulatorische, Adrenalin/Noradrenalin, biogene Amine, Dopamin/Serotonin, postganglionäre, Rezeptoren, ionotrope, , metabotrope, Sekretion, SLC6-Familie, Synapse, chemische, Synapsen, synaptische Vesikel, Beladung, Synthese, Transporter, Vesikel, Neustrukturierung, genetische Information, neutral cholesterylester hydrolase (NCEH), neutrale Lösungen, Neutralisation, Antikörper, Neutrophile/neutrophile Granulozyten, ,

s.a. Granulozyten Nexus, Neurofilamente, NF-H, -L bzw. -M, NF1-Gen, NF-κB (nuclear factor κB), , Aktivierung, Differenzierung, entzündliche Krankheiten, HIV-Provirus, IL-1, interferon regulatory factors (IRF), neurodegenerative Erkrankungen, oxidativer Stress, p53-Aktivierung, PLCγ-Weg, Regulation, Glucocorticoide, TCR-Signal, Weiterleitung, TNF-α, Toll-ähnliche Rezeptoren, Tumoren, , Wachstum, Zytokine, proinflammatorische, NFAT-Familie (nuclear factor of activated T-cells) Aktivierung, PLCγ-Weg, Transkriptionsfaktoren, Dephosphorylierung, NF-H, -L bzw. -M, N-Formylmethionin, , Modifikationen, translationale, NGF (nerve growth factor), , Apoptose, N-Glykane, Glykosylierung, terminale, Golgi-Apparat, N-glykosidische Bindung Disaccharide, DNA-Doppelhelix, Monosaccharide, Nucleotide, , Oligosaccharide, NHE1-8 (SLC9-A1-8), NHE3, N-Hydroxyarginin, Stickstoffmonoxid (NO), Bildung, Niacin, , , Coenzyme, Mangel, NAD + /NADP + , Synthese, Nicht-Häm-Eisen, Absorption, Ascorbinsäure, nichtkodierende DNA, nichtkompetitive Hemmung s. Inhibition, nichtkompetitive nichtkovalente Wechselwirkungen, Nichtpeptide, Appetitstimulation, Nichtsekretoren, Blutgruppenantigene, 3ʹ-/5ʹ-nichttranslatierte Region (3ʹ-UTR/5ʹ-UTR), Eukaryonten, Translation, Initiation, Nickel, Nicotinamidadenindinucleotid(e), s.a. NAD + oxidierte Form, , reduzierte Form, , nicotinische Acetylcholinrezeptoren (nAChR), , Nicotinsäure, , HDL-Cholesterin, erniedrigtes, NAD + /NADP + , Synthese, Nicotinsäureamid (Niacinamid), , , NAD + /NADP + , Synthese, Nicotinsäure-Ribonucleotid, Niedrig-HDL-Cholesterin-Syndrom, Diabetes mellitus, Niemann-Pick type C1 like protein 1 s. NPC1L1 Niemann-Pick-Krankheit, Sphingomyelinase, Defekt, Typ C, Niemann-Pick-Typ-C-Proteine (NPC), , Cholesterinstoffwechsel, Typ 1/2, Nieren Ammoniak, Ausscheidung, Calcium, Ausscheidung,

Calciumrückresorption, Glykoproteine, gealterte, Hauptzellen, AQP-2, AQP-3 bzw. AQP-4, 25(OH)-Vitamin-D-Aufnahme, Peptidtransporter, Phosphat, Rückresorption, polyzystische, TRPP1, Mutation, Zilien, primäre, Nierendurchblutung, RAAS, Nierenglomeruli, Basallamina, Nierensteine, CLC-N5, Mutation, Nierentubuli Bürstensaummembran, GLUT2, NaPi-IIa, OAT4 (SLC22-A11), OCT2 (SLC22-A2), Nierenzellen, Zilien, Night-eating-Disorder, Adipositas, Ninhydrinreaktion, NIS (SLC5-A5), , Nitrat, biologische Funktionen, Nitratatmung, Bakterien, Nitrosamine DNA-Basen, Desaminierung, Mutagenese, , Nitrosoharnstoffderivate, Mutagenese, NKCC1 (SLC12-A1), NKCC2 (SLC12-A2), Mutationen, Bartter-Syndrom, NK-Zellen, , , , Fcγ-Rezeptoren, Granula, zytotoxische, IFN-γ, Immunsystem, angeborenes, Rezeptoren, aktivierende/inhibitorische, Zielzelle, Erkennung/Zerstörung, N-Lost (Stickstofflost), Mutagenese, , NLS (nuclear localization signal), NMDA (N-Methyl-D-aspartat), NMDA-Rezeptoren, , Calciumionen, Koinzidenzdetektoren, Lernen auf Synapsenebene, N-Methyl-L-glucosamin, NMR-Spektroskopie, Proteine, N-Myristoylglycin, N-Nucleotide, Immunglobulin-Gene, Umlagerung, NO s. Stickstoffmonoxid Nocardia otitidiscaviarum , Notl, nodale Zilien, Nogo(-Rezeptor), Nonamer, VDJ-Rekombination, Non-Hodgkin-Lymphome, Etoposid, Nonsense-mediated decay, Nonsense-Mutationen, , Stoppcodon, Mutation, Noradrenalin, , , , , , , , , , Abbau, Methoxy-4-Hydroxymandelsäure (Vanillinmandelsäure), AMPK-Aktivatoren, Appetitstimulation, Appetitunterdrückung, Biosynthese, , Catecholamine, Synthese, , G-Proteine, heterotrimere, Signalübertragung, Transmitter, modulatorische, Sympathikus, im Urin, Phäochromozytom, Wirkung, postsynaptische, Noradrenalintransporter (NET, SLC6-A2), Normetanephrin, im Urin, Phäochromozytom, Northern-Blot-Analyse, NO-Synthasen (NOS), , Dystroglykankomplex,

endotheliale (eNOS), induzierbare (iNOS), neuronale (nNOS), Stickstoffmonoxid (NO), Bildung, Tetrahydrobiopterin als Cofaktor, Notch, Aktivierung, Proteolyse, partielle, Notch-Delta-Signalweg, Organogenese, transkriptioneller Regulator, Notch-Rezeptoren, Inhibition, laterale, Notch-Signalweg Inhibition, laterale, Organogenese, Notl, Notochord, Muskelvorläuferzellen, Entstehung, NOX1, Nekrose, Noxa, Regulation, Noxen, endogene, DNA, N-Palmitoylrest, Proteine, Lipidanker, , NPC1L1 (Niemann-Pick-Typ-C1-ähnliches Protein 1), , , Lipidproteinaufnahme, Nahrungssterole/Gallensäuren, Abbau/Resorption, NPC (Niemann-Pick-Typ-C-Proteine), , NPC1/NPC2, NPC (nuclear pore complex), NPH-Insulin, NPR s. natriuretische Peptidrezeptoren NPY s. Neuropeptid Y NRAMP1 (SLC11-A1), NSAID (nonsteroidal anti-inflammatory drugs), COX-Hemmer, NSE (neuronenspezifische Enolase), N-Sequenzen, Immunglobulin-Gene, Umlagerung, NSF (N-ethylmaleimide-sensitive factor), SNARE-Komplex, Dissoziation, NSF-Komplex, NT-3, Muskelvorläuferzellen, Entstehung, NTCP (SLC10-A1), Natrium-Gallensäure-Cotransporter, N-terminale Helix, Transkriptionsfaktoren, N-terminale Präsequenz, Proteine (mitochondriale), N-terminale Sequenz, Matrixproteine, mitochondriale, N-terminaler Bereich, Zinkfingerdomäne, Transkriptionsfaktoren, N-Terminus Aminosäuren, Genfamilie, Hormonrezeptoren, intrazelluläre, PTS 2 , NTF2 (nuclear transport factor 2), N-Typ-Calciumkanal, nucleäre Kompartimentierung, RNA-Polymerase I, nucleäre Rezeptoren, , nucleärer Korb, Kernporenkomplex, nucleäres Lokalisationssignal (NLS), Glucocorticoidrezeptor, nuclear basket, Kernporenkomplex, nuclear export signal (NES), nuclear localization signal (NLS), nuclear pore complex (NPC), nuclear transfer (Kerntransplantation), nuclear transport factor 2 (NTF2), Nucleasen, Harnsäurebildung, , Lysosomen, Nahrungspurine, Nucleinsäure, Spaltung, Nucleation, F-Actin, Ausbildung, Nucleinsäure Synthese, Energiebedarf, Nucleinsäuredatenbanken im Labor, Nucleinsäuren, Abbau, DNA-Doppelhelix, Wechselwirkungen, Eigenschaften,

Funktionen, Gene, genetische Information, Speicherung, Makromoleküle, Phosphodiesterbindungen, Polarität, Quantifizierung, Spaltung, Nucleasen, Stoffwechsel, Molybdänmangel, Struktur, Synthese, Nucleinsäurestrang, 3ʹ-/5ʹ-Ende, Nucleofug, Nucleoid, Prokaryonten, Nucleolus, , Chromatinfäden, dekondensierte, dichte fibrilläre Komponente (dfK), Euchromatin, fibrilläres Zentrum (fZ), granuläre Komponente (gK), Nucleoplasma, Perichromatinfibrillen, Ribosomen, Biogenese, RNA-Polymerase I, rRNA, Transkription, Nucleophil(e), , Lewis-Basen, Wasser, nucleophile Additionsreaktion, Carbonylgruppe, nucleophile Substitution Mono-/bimolekulare, C-Atom, gesättigtes, mono-/bimolekulare, C-Atom, gesättigtes, Nucleoplasma, Cajal bodies (Coiled bodies), , Chromatin, kondensiertes, , Chromosomenterritorien, DNA, Euchromatin, Heterochromatin, Interchromatingranula (Splicing-factor-Kompartiment), , Kompartimente, Perichromatinfibrillen, Prä-mRNA-Spleißen, Ribosomen, Biogenese, RNA, Nucleoplasmin, Nucleoporine, , Importin-β-Komplexe, Transport, Kernporenkomplexe, Nucleosidanaloga, Transportsysteme, Hepatozyten, Nucleosid-Desaminase, Pyrimidinabbau, Nucleosiddiphosphat, mRNA, Capping, Nucleosiddiphosphat-Kinase, Nucleoside/Nucleotide, Phosphorylierung, Nucleosiddiphosphat-Zucker, , , Nucleoside, , Nomenklatur, Phosphorylierung, Resorption, Transporter, Transporter, Nucleosid-Kinasen, Nucleosidmonophosphate, , Nucleosidmonophosphat-Kinasen, Nucleosidtransporter, Nucleosidtriphosphatcoenzyme, Gruppenübertragungspotenzial, Nucleosidtriphosphate, nucleosome core particle, Nucleosomen Bildung, Nucleoplasmin, Chromatin, Histon-Oktamer, Linker-DNA, Nucleosomenkern, Solenoid, Nucleosomenkern, Nucleotidasen Harnsäurebildung, , Purinwiederverwertung,

Nucleotidcoenzyme, Energieübertragung, Gruppenübertragung, Nucleotide, , , C 1 -Einheiten, Chemie, Desoxyribose, DNA, , Harnsäurebildung, , Milch, N-glykosidische Bindung, , Nomenklatur, Pentose, Phosphorylgruppenübertragungs-potenzial, Phosphorylierung, Purinring, Pyrimidinring, Ribose, RNA, Stoffwechsel, Inhibitoren, Zytoplasma, zyklische, Abbau, Bindedomänen, HCN-Kanäle, CNG-Kanäle, Nucleotidexzisionsreparatur (NER), TFIIH-Komplex, nucleotidgesteuerte Kationenkanäle, Nucleotidyl-Transferasen, RNA-Polymerasen, Nucleus paraventricularis, supraopticus, nutzlose Zyklen (futile cycles), Gluconeogenese, Nutzpflanzen, transgene,

O O 2 s. Sauerstoff OAT-Subfamilie, OAT1 (SLC22-A6), , OAT2 (SLC22-A7), , Hepatozyten, Substanzaufnahme, Leberzellen, OAT3 (SLC22-A8), , OAT4 (SLC22-A11), Nierentubuli, OATP1A2, Hepatozyten, Substanzaufnahme, OATP1B1 (SLC21-A6), , Hepatozyten, Substanzaufnahme, OATP1B3 (SLC21-A8), , Hepatozyten, Substanzaufnahme, OATP2B1 (SLC21-A9), Hepatozyten, Substanzaufnahme, OATP8 (SLC21-A8), OATP-A (SLC21-A3), OATP-B (SLC21-A9), OATP-C (SLC21-A6), Oberflächenantigene, koloniebildende Einheiten, Oberflächenmoleküle, Oberflächen-Remnants, OCNT-Transporter (organic cation transporter new), OCT1 (SLC22-A1), , Hepatozyten, Substanzaufnahme, Mutationsanalysen, Tertiärstruktur, OCT2 (SLC22-A2), Mutationsanalysen, Nierentubulus, Epithelzellen, OCT3 (SLC22-A3), OCT4, Octadecadiensäure, Formel/Vorkommen, Octadecansäure, Formel/Vorkommen, ∆ 6, , -Octadecatrienoyl-CoA, , , 9, 15-Octadecatriensäure (ω-3), Formel/Vorkommen, , Octadecensäure, Formel/Vorkommen, Octanol, Alkohol-Dehydrogenase (ADH), Substratspezifität, OCTN1 (SLC22-A4), OCTN2 (SLC22-A5), Carnitintransporter, Fettsäuren, β-Oxidation, Hemmung, medikamentöse, Mutation, Carnitinmangel, systemischer, Mutationsanalysen, OCT-Transporter (organic cation transporter), Cholin, Monoaminneurotransmitter, ODA (outer arm dyneins, Außenarmdyneine), Zilien, Ölsäure, , , Desaturierung, Elongation, Formel/Vorkommen, Ösophagus, Östradiol, , , Apoptose, Aromatase, Reaktionsmechanismus, biologische Wirkungen, FSH-Rezeptor, Expression, GH-Sekretion, GnRH, Freisetzung, Hypothalamus, HDL-Cholesterin, Ovar, Synthese, , Aromatase, aus Cholesterin, CYP450-Enzyme, NADPH-Cytochrom-P450-Reduktase, Testosteron, Aromatisierung,

Verstoffwechselung, , Östriol, Plazenta, Östrogene, , Mammakarzinom, , Signalmoleküle, Synthese, extragonadales Gewebe, Östrogenrezeptorblocker, Mammakarzinom, Östrogenrezeptoren, , , Androgenstoffwechsel, Östrogene, Östrogenwirkungen, partielle, Medikamente, Östron, Sexualhormone, Synthese, offenes kanalikuläres System (OCS), Thrombozyten, Ofloxacin, O-glykosidische Bindung Disaccharide, Membranproteine, OH-Gruppe, nucleophiler Angriff, Serinprotease, Reaktionsmechanismus, 1, 25(OH) 2 -Vitamin D 3 (1, 25-Dihydroxycholecalciferol), 25(OH)-Vitamin-D-Aufnahme Metabolismus, intrazellulärer, Niere, Okazaki-Fragmente, DNA-Synthese, diskontinuierliche, Verbindung, DNA-Ligase, Okkludin, , Tight junctions, Okkludin-Knock-out-Mäuse, Olefine, Epoxidierung, CYP-katalysierte Reaktionen, Oleyl-CoA, Fettsäuresynthese, olfaktorische Transduktion, Riechsinneszellen, Oligodendrozyten, , Oligomere, Proteine, oligomere Isoenzyme, Oligomerisierung, Rezeptoren, Oligomycin, ATP-Synthase, F 0 -Teil, Hemmstoff, Oligopeptide, Abbau, Peptidasen, Oligosaccharide, , Ganglioside, N-glykosidische Bindung, polylaktosaminhaltige, Lysosomen, Proteinmodifizierung, ER/Golgi-Apparat, Sulfatierung, Golgi-Apparat, Oligosaccharyltransferase (OST), , Omega-3-Fettsäuren, , , Omega-6-Fettsäuren, , Onco-Maus, onkofetale Antigene, Onkogene, , p53, Induktion, Tyrosin-Kinasen, Mutationen, virale, onkogene Viren, Onsäuren (Zuckersäuren), Ontogenese, Hämoglobin, Isoformen, Oocyte, Oogenese, Operon, Operator, Repressor, Opiate/Opioide, endogene, Appetitstimulation, Prolaktin-Sekretion, synthetische, Opiatrezeptoren, Lipotropine, Opsin, , Opsonierung, Antigene, Antikörper, C3b-Rezeptoren, Komplementaktivierung, Phagozytoserate, optische Aktivität, Monosaccharide, optischer Test Enzymaktivität, Messung,

NAD + /NADP + , ORC (origin recognition complex), DNA-Replikation, ORC-Proteine, Orexin A/B, Appetitstimulation, Organe, Aufbau/Lage, asymmetrische, Organellen, Differenzial-Interferenzkontrastverfahren (Nomarski), Elektronenmikroskopie, Immunelektronenmikroskopie, Immunfluoreszenz, konfokale, Lichtmikroskopie, Phasenkontrast, Zellen, eukaryontische, Zytoplasma, organische Anionentransporter (OATPs), Leber, Organismen, transgene, Sicherheitsbedenken, Organogenese, , , FGF8, Flüssigkeitsstrom, nach links gerichteter, Inhibition, laterale, Körperachsen, Musterbildung, Mesoderm, präsomitisches (PSM), Musterbildung im ZNS, Notch-Delta-Signalweg, , Retinsäure, Segmentierung, Wnt-Signalwege, Ori, DNA-Replikation, Ornithin, , , Argininabbau, , Harnstoff, Ornithincarbamoyl-Transferase, Mitochondrien, Ornithin-Citrullin-Antiporter, Harnstoffzyklus, Ornithin-Decarboxylase, Halbwertszeit, Ornithin-Transcarbamoylase, Defekt, Hyperammonämie II, Harnstoffzyklus, Orotacidurie, hereditäre, UMP-Synthetase, Defekt, Orotat, Biosynthese, Orotat-Phosphoribosyl-Transferase, Orotidin-5ʹ-monophosphat (OMP, Orotidylat), Biosynthese, Orotidylat-Decarboxylase, ORP (Oxysterinbindungsprotein-related-Proteine), Orphan-Rezeptoren, , Orthologe, Aminosäuresequenzen, orthologes Gen, OSBP (Oxysterinbindungsprotein), OSM, Osmolalität, Natriumionen, Osmolarität erhöhte, Arginin-Vasopressin (AVP), Erhöhung, Osmoregulation ADH-Sekretion, Durstmechanismus, Glykogen, Osmorezeptoren, ADH, osmotische Gradienten Aminosäuren, Transport, Monosaccharide, Transport, Ossein, OST (Oligosaccharyltransferase), , Osteoblasten, Hypokalzämie, Replikation, IGF1, Osteocalcin, γ-carboxyliertes, Coenzym-K-Abhängigkeit, Osteogenesis imperfecta, Kollagenmutationen, Osteoklasten, Cathepsin K, CSF-1, NaPi-IIa,

RANKL, Osteomalazie, Vitamin-D-Mangel, Osteoporose, Calciummangel, Kupfermangel, Prävention, Osteoprotegerin, RANKL, Antagonist, Osteosarkom, Retinoblastomprotein, Osteozyten, Ouabain, Na + -K + -ATPase, Hemmung, Ovar Androgene, Östradiol, Prolaktinrezeptor, Overshoot, Aktionspotential, Nervenzellen, Ovulation FSH, LH, , Östradiol, OX-40L, Oxal, Oxalacetat, , , , , Aminosäureabbau, C 4 -Familie, , Citratzyklus, , , , Fettsäuresynthese, , Gluconeogenese, kompetitiver Inhibitor, Citrat, Reduktion, Malat, Atmungskette, Oxalat, , Oxalessigsäure s. Oxalacetat Oxalsäure s. Oxalat Oxidasen, 18-Oxidase, Steroidhormonsynthese, Nebennierenrinde, Kupferionen, Peroxisomen, Fettsäureoxidation, Oxidation, β-Oxidation Acyl-CoA, , AMPK-Aktivatoren, Fettsäuren, Energieausbeute, ungesättigte, mitochondriale, Fettsäureutilisation, Regulation, peroxisomale, Fettsäureutilisation, Regulation, Oxidationsmittel, Dehydrierung, , Sauerstoff, Oxidationsreaktion Flavoenzyme, Mediator, Glutathion, Sauerstoffradikale, Oxidationszahl, oxidative Desaminierung, Catecholamine, oxidativer Burst, Granulozyten, neutrophile, oxidativer Stress, , , , Alterung, NF-κB, Sauerstoffradikale, Oxidoreduktasen, , Eisen, Oxocarbeniumion, , , 8-Oxo-Guanin, Alterung, Oxotestosteron, Aromatase, Reaktionsmechanismus, Oxygenierung, Hämoglobin, Oxyhämoglobin, , , , 3-D-Strukturen, Oxymyoglobin, Oxyntomodulin Appetitunterdrückung, biologische Wirkung, Magen-Darm-Trakt, Oxysterinbindungsprotein (OSBP), Oxysterinbindungsprotein-related-Proteine (ORP),

Oxysterine, , , Cholesterin, Hydroxylierung, Oxygenierung, primäre, Farnesoid-X-Rezeptor (FXR), Leber-X-Rezeptor (LXR), Lipogenese, Oxidation, Oxytocin, Appetitunterdrückung, Geburtswehen/Laktation, Prolaktin-Sekretion,

Peptidyl-L-lysyl-peptid, Peptidyl-Prolyl- cis/trans -Isomerasen (PPIasen), , Kollagene, Biosynthese, Proteinfaltung, , Peptidyltransferase, Hemmung, Peptidyltransferasezentrum Peptidbindung, Verknüpfung, Ribosomen, Peptidyl-tRNA, Proteinbiosynthese, Peptostreptococcus , Colon, Perforine Porenbildung, T-Lymphozyten, zytotoxische, Perforinporen, Perichromatinfibrillen, Nucleolus/Nucleoplasma, Perilipin, Insulin, Triglyceride, Katabolismus, perinucleäre Zisterne, , periphere Membranproteine, Periplakin, Peritonealmakrophagen, permanente Dipole, Permeabilität, passive, Permeabilitätskoeffizient, Peroxidasen, Eisenporphyrine, Monozyten, Peroxisomen, Wasserstoffperoxid, Abbau, Peroxidation, Peroxide, ionisierende Strahlung/Röntgenstrahlung, organische, Glutathion, peroxisomal targeting signal (PTS), peroxisomale Erkrankungen, peroxisomale Matrixproteine, Peroxisomen, , Acyl-CoA-Dehydrogenase, Bildungsstörungen, Biogenese, , Cholesterinstoffwechsel, Elektronenmikroskopie, Entgiftungsfunktionen, Enzyme, oxidative, Ethanol, Entgiftung, Fettsäuren, Metabolisierung, β-Oxidation, , Gluconeogenese, Katalase, , , Matrixproteine, Membranproteine, Oxidase, Peroxidase, Plasmalogenbiosynthese, Proteintransport, Wasserstoffperoxid, , Peroxisomen-Proliferator-Agens-Rezeptoren s. PPAR Peroxy-Enzym-Intermediat, Aromatase, Reaktionsmechanismus, PEX-Gene, Pex3, Pex5/Pex7, Zellweger-Krankheit, Peyer-Plaques, M-Zellen, Pfannenstielstrukturen, Ribonucleinsäure (RNA), PFIC, Typ 1-3, Pflanzen, Glykoside, komplexe, Pfropfen, zentraler, Kernpore, PGDH s. 6-Phosphogluconat-Dehydrogenas PGG 2 s. Prostaglandin G 2 PGH 2 s. Prostaglandin H 2 PGH-Synthase, Eicosanoide, Stoffwechsel, p-Glykoprotein (ABCB-1, MDR1), Gehirnkapillaren, Endothelzellen,

Tumorzelllinien, Phäochromozytom, Adrenalin/Noradrenalin bzw. Metanephrin/Normetanephrin im Urin, Phagen DNA-Klonierung, lysogene, lytische, Phagolysosomen, Thyreoglobulin, Hydrolyse, Phagophore, Autophagolysosomen, Phagophoren, Autophagolysosomen, Phagosomen, Phagosomenmembran, NADPH-Oxidase, Phagozyten Aktivierung, Komplementaktivierung, Chemotaxis, Phagozytose, , Granulozyten, eosinophile/neutrophile, Komplementaktivierung, Makrophagen, Monozyten, Opsoniierung, pH-Aktivitätsbereich, Proteine, Phalangen, Bildung, Phalloidin, Actinfilamente, Stabilisierung, irreversible, Pharmaka s. Arzneimittel/-stoffe Pharming, Proteine, rekombinante, Phase-I-Enzyme, Phase-I/II-Reaktion Biotransformation, Hormone, Elimination, Phasengrenzen, Plasmamembran, Phasenkontrastmikroskopie, Organellen/Zellen, Phasenumwandlungstemperatur, Plasmamembran, Fluidität, pH-Bereich, physiologischer, pH-Differenz (∆pH), Intermembranraum/Matrix, Mitochondrien, PH-Domänen Insulinrezeptorsubstrat-1 (IRS-1), Signalmodule, Phenobarbital GABA A -Rezeptoren, Neugeborenenikterus, Phenol, Verdauung, Phenylacetat, Aminosäuren, Verdauung, Phenylalanin, , , Abbau, , Catecholamine, Synthese, Ernährung, Hydroxylierung, Tyrosin, Verdauung, phenylalaninarme Diät, Phenylketonurie, Phenylalanin-Hydroxylase Catecholamine, Synthese, Defekt, , Phenylketonurie, Phenylbutyrat, Hyperammonämie, Phenylethanolamin-N-Methyltransferase (PNMT) Catecholamine, Biosynthese, Synthese, Phenylketon, Phenylalanin/Tyrosin–273, , Abbau, Phenylketonurie (PKU), Diät, phenylalaninarme, Guthrie-Test, Phenylalanin-Hydroxylase, Defekt, Spleißmutationen, Phenylpropionat, Aminosäuren, Verdauung, Phenylproprionat, Aminosäuren, Verdauung, Phenylpyruvat Phenylalanin, Abbau, , Tyrosin, Abbau, , Philadelphia-Chromosom Leukämie, chronische, myeloische (CML), Translokation, Leukämie, pH-Optimum, Enzyme,

Phorphobilinogen-Desaminase (Uroporphyrinogen-I-Synthase), Hämbiosynthese, Phosphat, Absorption, NaPi-IIb, Aufnahme, Ausscheidung, Dünndarm, Knochen, Konzentration, Tag-Nacht-Rhythmus, Parathormon, Rückresorption, Diät, phosphatarme, Nieren, Parathormon, Vitamin D, Stoffwechsel, Calcium, Hormone, Transport, freier, SLC34-A1/SLC34-A3, Transporter, Phosphatase(n), , ADF/Cofilin, Wiederherstellung, alkalische, Enzymkatalyse, pH-Optimum, Zink als Cofaktor, Lysosomen, Nahrungspurine, Phosphatbindungen, energiereiche, Ammoniak, Entgiftung, Phosphatdiesertase, olfaktorische Transduktion, Phosphatgruppen energiereiche, Coenzyme, Phosphorylcoenzyme, Übertragung, Nucleotide, Phosphathomöostase, Vitamin D, Phosphatidsäure, , Glycerophospholipide, Synthese, Signaltransduktion, Synthese, Enzyme, Transport, intrazellulärer, Triglyceridsynthese, Phosphatidylcholin (Lecithin), , , , Apolipoproteine, Biosynthese, , Blasengalle, Cholesterylester, Bildung, Glycerophospholipide, Synthese, HDL-Reifung, Lebergalle, Lysophosphatidylcholin, Bildung, Phospholipasen, Angriffspunkte, Plasmakonzentrationen, empfohlene, Plasmamembran, Transport, interzellulärer, Zellmembran, Phosphatidylethanolamin (PE), , Biosynthese, , Glycerophospholipide, Synthese, Lipidtransfer, Plasmamembran, Transport, Umwandlung zu Phosphatidylcholin, , Zellmembran, Phosphatidylethanolamin-Serintransferase, Phosphatidylglycerin, Cardiolipin, Synthese, , , , Phosphatidylinositol (PI), , , , Bildung, Biosynthese, , Calciumionenkonzentration, Glycerophospholipide, Synthese, pH-Domäne, Vesikel, Fusion, Phosphatidylinositol-Kinasen, Phosphatidylinositol-3-Kinase (PI-3-K), , , Apoptose, Insulinrezeptor,

Leptinrezeptor, Lipogenese, PI 3 -Kinase/Akt-Weg, Tumoren, Signaltransduktion durch Integrine, Talin, Aktivierung, Phosphatidylinositol-3-phosphat (PI-3-P), Phosphatidylinositol-4, 5-bisphosphat (PIP 2 ), , , , , , bitter/süß bzw. umami, Chemotransduktion, Insulinrezeptorsubstrat-1 (IRS-1), PLCγ-Weg, Phosphatidylinositol-4-phosphat-Adapterprotein, Phosphatidylinositolphosphat-Derivate, Bildung und Funktion, Phosphatidylinositoltransferproteine (PITP), Phosphatidylserin, , Erythrozytenalterung, Plasmamembran, Zellmembran, Phosphatidylserin-Translocase, Phosphattranslokator, Mitochondrien, 3ʹ-Phosphoadenosin-5ʹ-phosphosulfat (PAPS), , , , , Phosphocholin, Phosphodiesterasen (PDE), , Basenexzisionsreparatur, cAMP-spezifische, Insulinwirkungen, intermediäre, gewebespezifische, Herzmuskel, Inhibitoren, Isotypen, Nucleotide, Abbau, olfaktorische Transduktion, PDE3, PDE5, PI-3-Kinase, Sehvorgang, Serinphosphorylierung, Untereinheiten, Phosphodiesterbindungen, Nucleinsäuren, Phosphoenolpyruvat Cholesterin-/Fettsäuresynthese, Gluconeogenese, Glykolyse, , Hydrolyse, Phosphorylgruppenübertragungs-potenzial, Phosphoenolpyruvat-Carboxykinase (PEPCK) Gluconeogenese, Halbwertszeit, Insulin, Phosphoenzym, Phosphorolyse, Phosphofructokinase-2-/-Fructose-2, 6-Bisphosphatase-2 (PKF2/FBPase2), Phosphofructokinase (PFK), Defekt, Erythrozytenalterung, Glykolyse, , Kohlenhydratstoffwechsel, Regulation, Substratwirkungsbereich, Phosphofructokinase-2 (PFK2), Insulinwirkungen, intermediäre, Kohlenhydratstoffwechsel, Phosphoglucomutase, Glykogenabbau, 6-Phosphogluconat, Cholesterin-/Fettsäuresynthese, Pentosephosphatweg, , 6-Phosphogluconat-Dehydrogenase (PGDH), Cholesterin-/Fettsäuresynthese, Glutathion-Synthese, Pentosephosphatweg, , 6-Phosphogluconolacton, Pentosephosphatweg, , 6-Phosphogluconolactonase, Pentosephosphatweg, 6-Phosphoglucose-Isomerase, Substratwirkungsbereich, Phosphoglycerat 2-Phosphoglycerat, Gluconeogenese, Glykolyse, , 3-Phosphoglycerat,

, 3-Bisphosphoglycerat, Abbau, , Gluconeogenese, Glykolyse, , Hydrolyse, Phosphoglycerat-Kinase , 3-Bisphosphoglycerat, Abbau, , Erythrozyten, Glykolyse, , , Substratwirkungsbereich, Phosphoglycerat-Mutase Erythrozyten, Glykolyse, , Substratwirkungsbereich, Phosphoglyceride, 3-Phosphohydroxypyruvat, phosphoinositol-dependent kinase 1 (PDK-1), Phospholipase A 1 (1-Lysophosphatidylcholin), Hornissen, Wespen, Phospholipase A 2 (2-Lysophosphatidylcholin), , , Bienengift, Calciumbindung, Hornissen, Paneth-Körnerzellen, Thrombozytenaggregation, Phospholipase C, , , Insulinsekretion, phosphatidylcholinspezifische, PI-spezifische, Stimulation, TRH, Phospholipase Cβ (PLCβ), Phospholipase Cγ (PLCγ), , , , Aktivierung, EGF-Rezeptor, TCR-Signal, Weiterleitung, Phospholipase-C-IP 3 -Ca 2+ -Signaltransduktionsweg, Histaminrezeptoren, G-Protein-gekoppelte, Phospholipase D, Phospholipasen, , , , Aktivierung, Angriffspunkte, Phosphatidylcholin, bitter/süß bzw. umami, Chemotransduktion, G-Proteine, heterotrimere, Signalgebung, Gruppe A, Pankreassaft, pH-Optimum, Phospholipid-ATPasen, Phospholipidderivate, Abbau, Effektoren, Phospholipiddoppelschicht Membran, biologische, , Proteoliposomen, Untersuchungsmodell, schwarze Filme, Zellmembran, Phospholipide, , amphipathische, Lipiddoppelschichten, Ceramid, Cholesterin-/Fettsäuresynthese, Eicosanoide, Stoffwechsel, Gerinnung, plasmatische, Hämostase, Oberflächen-Remnants, Resynthese, Synthese, , Eukaryonten, Thrombozytenaggregation, Transport, intrazellulärer, Phospholipidhydroperoxid, Phospholipid-Scramblase 1 (PLSCR1), Phospholipidtransferprotein (PLTP) Fettsäureutilisation, HDL-Reifung, HDL-Stoffwechsel, Phosphopantethein SH-Gruppe, Acyl-Carrier-Protein (ACP), , Fettsäuren, Kopplung , , ,

Phosphoprotein-Phosphatase, Glykogenstoffwechsel, Phosphor Bedarf, täglicher, biologische Funktion, Phosphoribosylamin, Purinbiosynthese, , , , Phosphoribosylpyrophosphat (PRPP), allosterische Regulation, Bildung, ATP, , Ribose-5-phosphat, , Purinbasen, Wiederverwertung, Purinbiosynthese, Regulation, , Pyrimidinbiosynthese, Phosphorolyse, Glykogen, Phosphorsäure, Dissoziationskonstante, pK S -Wert, Phosphorsäureester, Phosphorylase Defekt, Hemmung, Phosphorylase-Kinase Defekt, Enzymregulation durch Interkonversion, Glykogenstoffwechsel, Muskelgewebe, Phosphorylcholin-Cytidyltransferase, Glycerophospholipide, Synthese, , Phosphorylcoenzyme, Phosphorylgruppenübertragungs-potenzial, Dolicholphosphat, Nucleotide, phosphorylierte Zwischenverbindungen, Glykolyse, Phosphorylierung(en), Aminosäuremodifikation, cAMP/PKA-induzierte, Glykogenstoffwechsel, Regulation, CTD, E2F, eIF2, Geschwindigkeit, Pyrimidinbiosynthese, Glykogenstoffwechsel, Golgi-Apparat, Histone, hormonabhängige, Kohlenhydratstoffwechsel, Initiationsfaktoren, Insulinrezeptor, insulinvermittelte, SREBP2, Aktivität, Insulinwirkungen, intermediäre, Monosaccharide, Nucleoside/Nucleotide, oxidative, DNA, mitochondriale, Mitochondrien, Proteine, Retinoblastomprotein, reversible, Signalproteine, Rezeptor-Tyrosin-Kinasen (RTKs), Serin, Substratproteine, Threonin, Transkriptionsfaktoren, Tyrosin, Phosphoserin, , Enzyme, interkonvertierbare, Phosphosphingolipide, , Sphingomyelin, Transport, Phosphotyrosin, Phosphotyrosinreste, STAT-Proteine, Andockstellen, Photolyase, Pyrimidindimere, Rückbildung, photopisches Sehen, Photorezeptoren, Adapatation, Adaptation, Aufbau, Außenrezeptoren, Depolarisation, Disks (Stäbchen),

Dunkeladaptation, Helladaptation, Hyperpolarisation, Innenglied, Membraneinfaltungen (Zapfen), Rezeptorpotential, Signalamplifikation, Sinneskaskade, Phototherapie, Neugeborenenikterus, Phototransduktion, Abschaltung, pH-Regulation, pH-Wert, basische Lösungen, Blasengalle, Blut, fetales, Blutplasma, Carbonat, Hydrogencarbonat, Kohlensäure, Lebergalle, saure Lösungen, Wasserstoffionenkonzentration, Logarithmus, dekadischer, negativer, Phyllochinon (Vitamin K), , , Coenzyme, , physikalische Mutagenese, Physostigmin, Acetylcholinesterase, Blockade, Phytole (Vitamin K), Isopren, aktiviertes, Phytoöstrogene, Bindung, ERβ, Phytosterine/-sterole, , Isopren, aktiviertes, Nahrungssterole/Gallensäuren, Abbau/Resorption, pflanzliche Zellmembran, P i , ATP-Regeneration, PI-3-K s. Phosphatidylinositol-3-Kinase (PI-3-K) PI-3-Kinase/Akt-Weg, Tumoren, PI-abhängige Kinase (PDK), PIDD (p53-induced protein with a death domain), p53-Aktivierung, Pilzgifte, Transportsysteme, Hepatozyten, Pinozytose, Thyreoglobulin, Pioglitazon, PPARγ, Aktivatoren, PIP-bindendes Proteinmodul, FYVE-Domäne, Piperidin, Aminosäuren, Verdauung, Pit-1 (SLC20-A1), Pit-2 (SLC20-A2), PITP (Phosphatidylinositoltransfer-proteine), Pitx2, PiZZ-Phänotyp, α 1 -Antitrypsin, pK, Säuren, schwache, PKA s. Protein-Kinase A PKA/CREB-Signaltransduktionsweg, Transkriptionsfaktoren, pK a -Wert, Aminosäuren, proteinogene, PKB s. Protein-Kinase B PKC s. Protein-Kinase C PKR (RNA-abhängige Protein-Kinase), pK S , PKU (Phenylketonurie), plättchenaktivierender Faktor s. PAF Plakine (Plektine), , Plakoglobin, , Desmosomen, Aufbau, Plakophilin, , Desmosomen, Aufbau, Planck-Wirkungsquantum, Plaqueruptur, Atherosklerose, Plasma, β-/γ-Tocopherol, Kohlendioxid-Bindungskurven, Transportmechanismen, selektive, Plasma-Glutathion-Peroxidasen, Plasmalipide, Plasmalogene, , Biosynthese, Peroxisomen, Plasmamembran, s.a. Membranen

Aufbau, Carrier, Darstellung, Depolarisation, elektrischer Widerstand, Fließgleichgewicht, Fluidität, Hyperpolarisation, Ionenkanäle, Ionenverteilung, Kapazität, Komponenten, Lipid-Flipflop, Lipidtransport, vesikulärer, Lipidverteilung, , Lokalisation, Membranpotential, Entstehung, Permeabilität, hydrophile/lipidlösliche Moleküle, , Phasengrenzen, Poren, Prokaryonten, Rafts (Flöße), Repolarisation, Ruhemembranpotential, Sphingomyelin, Transporter, , Abbau, proteolytischer, Wassertransport, Aquaporine, Plasmamembranproteine, Lipidproteinaufnahme, Plasmaphosphat, Plasmaprotein A, schwangerschaftsassoziiertes (PAPP-A, pregnancy-associated plasma protein A), Plasmaproteine, Abbau, Alterung, Neuraminsäure, terminale, Abspaltung, Biosynthese, Coenzym-K-Abhängigkeit, diagnostisch wichtige, filtrierte, Heterolysosomen, Lysosomen, primäre, Glykoproteine, klassische, medizinisch wichtige, Normalbereich/Funktion, Pufferfunktion, Transport, Verteilung, plasmatische Gerinnung, Plasmavolumen, Regulation, Plasmazellen, Immunglobuline, Synthese, Plasmide DNA-Klonierung, DNA-Moleküle, doppelsträngige, ringförmige, Nucleoid, Prokaryonten, Transformation, Vermehrung, Escherichia coli , Plasmin, Fibrinolyse, Plasminogen, Fibrinolyse, Plasminogenaktivator (PA), Fibrinolyse, Plasminogenaktivator-Inhibitor 1 (PAI-1), Fibrinolyse, Plasmodium falciparum , platelet activating factor s. PAF platelet-derived growth factor s. PDGF Plazenta Östriol, Steroidhormonsynthese, Plazentatransfer, IgG-Isotypen, Plektin, , Hemidesmosomen, Plexus choroideus AQP-1, Liquor cerebrospinalis, PLP s. Proteolipidprotein PLTP s. Phospholipidtransferprotein Plus-Ende (barbed), Actinfilamente, , Plusstrang-RNA-Genom, Viren,

PMCA1b, Ca 2+ -ATPase, PMK (proton motive force), PML (promyelocytic leukemia), Pneumonie, Alkalose, metabolische, PNP (Purinnucleotid-Phosphorylase), Mangel, P-Nucleotide, Immunglobulin-Gene, Umlagerung, PO 4 2- , Transporter, Pockenschutzimpfung, Podosomen, Pol I, Pol III core, Pol α, Pol σ/ε, polare Kopfgruppen Glycerophospholipide, Glykosphingolipide, Lipide, polare Stoffe/Substanzen, Wasserlöslichkeit, polarisierbare Moleküle, Polarität Nucleinsäuren, Wasserstoffbrückenbindung, Poliovirus, mRNA, Capping, Poly(A)-bindendes Protein (PABP), mRNA, Polyadenylierung, Polyadenylierung, am 3ʹ-Ende, mRNA, Poly-ADP-Ribose-Polymerase (PARP), Nekrose, Poly-ADP-Ribosylierung, Polyamine, Aminosäuren, Verdauung, Poly(A)-Polymerase (PAP), mRNA, Polyadenylierung, Poly(A)-Schwanz, mRNA, Poly(A)-Sequenz, Eukaryonten, Translation, Initiation, Polycystin, Polyhydroxyaldehyde, Kohlenhydrate, Polyhydroxyketone, Kohlenhydrate, Poly-Ig-Rezeptoren, Schleimhautimmunität, Polyketide, Funktionen, Polymerase-Kettenreaktion (PCR), , Anwendungen, Desoxyribonucleosidtriphosphate, DNA-Polymerase, DNA-Synthese (Elongation), empfindliche Methode, Gendiagnostik, Grundlagen, Krebserkrankungen, Verlauf, Mikrosatelliten, Analyse, Minisatelliten, Analyse, Polymerase, hitzestabile, Präimplantationsdiagnostik, Pränataldiagnostik, Primer, Anlagern (Annealing), Reaktionsmechanismus, Reaktionsschritte, Real-time-PCR, RT-PCR, Southern-Blot-Analyse, Strangtrennung (Denaturierung), Taq-Polymerase, Tuberkulose, Diagnose, Zyklus, Polymerasen, Polymerase-Slippage, Polyolparadigma, Diabetes mellitus, Polyolweg (Sorbitolweg), , Aldose-Reduktase, Diabetes mellitus, Sorbitol-Dehydrogenase, Polypeptide, Faltungseinheiten, Proteine, Zufallsknäuelstruktur, Polyphenole, Sirt1-Aktivatoren,

Polyposis, familiäre, adenomatöse, β-Catenin, Polypyrimidintrakt, mRNA-Vorläufer, Spleißen, Polyribosomen, Proteinfaltung, Polysaccharide, , Makromoleküle, verdaubare, Zellwand, Polysomen, Elektronenmikroskop, endoplasmatisches Retikulum, raues, Proteinbiosynthese, Polyubiquitinierung endoplasmatisches Retikulum, raues, Proteinfehlfaltung, POMC s. Proopiomelanocortin POMC-Zellen, Pompe-Krankheit, , Poren, Bildung, Perforine, Proteine, extrazelluläre, Eigenschaften, Funktion, große, Kaliumkanal, Komplementsystem, Plasmamembran, Synapse, elektrische, porenbildender Komplex, Komplementsystem, Porine, Hexokinase I, Mitochondrienmembran, äußere, Porphobilinogen (PBG), Hämbiosynthese, Porphobilinogen-Synthase (PBG-Synthase, δ-ALA-Dehydratase), Hämbiosynthese, Porphyria cutanea tarda, variegata, Porphyrie, akute, intermittierende, Bleivergiftung, erythropoetische, Hauterscheinungen, hepatische, hepatoerythropoetische, primäre/sekundäre, Porphyrin Biosynthese, , Mitochondrien, Häm-Biosynthese, Pyrrolringe, Häm, Portalfeld, Leber, Positionierungshelix, Transkriptionsfaktoren, positiv inotrope Wirkung, Digitalis, Positronenemissionstomographie (PET), posthepatischer Ikterus, postprandiale Thermogenese, postsynaptische Membran, postsynaptische Potentiale, exzitatorische (EPSP), inhibitorische (IPSP), posttranslationale Modifikationen Golgi-Apparat, Kollagenhelix, Proteine, , , Signaltransduktion, POT (protein-coupled oligopeptide transporters), Potenzialdifferenz (∆E), Elektronenakzeptor/-donor, Poxviridae, PPAR (peroxisome proliferator-activated receptors), Diabetes mellitus Typ 2, Fettsäurestoffwechsel, PPARα, Cholesterintransport, reverser, Fettsäureutilisation, Regulation, PPARβ/δ, Fettsäureutilisation, Regulation, PPARγ, Adipozytenentwicklung (Adipogenese), Aktivatoren, Glitazon, Pioglitazon, Rosiglitazon bzw. Thiazolidindione,

Diabetes mellitus Typ 2, Fettspeicherung, Insulinresistenz, Triglyceridstoffwechsel, PPIasen (Peptidyl-Prolyl- cis/trans -Isomerasen), PPR (Pattern recognition receptors), PP-Zellen, pankreatisches Polypeptid, Präadipozyten, Prä-B-Zelle, Prä-Golgi-Transportintermediate, , , , COP-I, COP-II, COP-II-überzogene Membranknospen/Vesikel, Elektronenmikroskopie, , ERGIC-53-Protein, Frachtgut (Cargo), Transport, Markerprotein, ERGIC-53-Protein, Proteinfaltung, Qualitätskontrolle, SNARE-Proteine, Target(t)-/Vesicle(v)-SNARE, Transport, Tubuli, Vesikel, prä-β-HDL, HDL-Biogenese, prähepatischer Ikterus, Präimplantationsdiagnostik, Polymerase-Kettenreaktion (PCR), Präinitiationskomplex, Genexpression, prä-mRNA, , Spleißen, Prä-mRNA-Spleißen, Nucleoplasma, Pränataldiagnostik, Polymerase-Kettenreaktion (PCR), Präpeptide, , Präproalbumin, Aminosäuresequenz, Präpro-ANP, Präpropeptide, Präreplikationskomplex, DNA-Replikation, prä-rRNA Prozessierung, 45S-prä-rRNA, präsomitisches Mesoderm (PSM), Organogenese, präsynaptische Membran, , SNAP-25, Syntaxin, präsynaptische Zellen, prä-tRNA, Prozessierung, Prävitamin D 3 , pregnancy-associated plasma protein A (PAPP-A), Pregnan-X-Rezeptor (PXR) Detoxifizierung, Induktor, Rifampicin, Pregnenolon, , , Synthese aus Cholesterin, Prenole, Funktionen, Prenylpyrophosphat, Squalen, Biosynthese, , Prenyltransferase, PRGP1/2, Coenzym-K-Abhängigkeit, primäre ziliäre Dyskinese (PCD), Primärstruktur, Proteine, , Primase, , DNA-Polymerase, Primer Anlagern (Annealing), PCR, DNA-Polymerase, Entfernung, Endonuclease, Polymerase-Kettenreaktion (PCR), Priming, Glykolyse, Primitivstreifen, , Primordialfollikel, Östradiol, Prionen (Proteinaceous infectious), Prionenkonzept, Pro-δ-ALA-Synthase, Hämbiosynthese, Regulation, , Pro-ANP, N-terminales, proapoptotische Proteine, Apoptose, proapoptotische Signale, biologische Funktion, proapoptotische Unterfamilie, Bcl-Protein-Familie,

proapoptotische Wirkung Ceramid, Sphingosin, Procalcitonin, Inflammation, infektionsbedingte, Procarboxypeptidase Aktivierung, pH-Optimum, proteolytische Aktivierung, Proconvertase, Adipositas, Produkte, endo-/exotherme Reaktion, Produkthemmung/-inhibition, Enzymregulation, Proelastase Aktivierung, pH-Optimum, proteolytische Aktivierung, Proenzyme Caspasen, Gerinnung, plasmatische, Peptidabspaltung, Proteine, Transport, proteolytische Prozessierung, Proerythroblasten, , Profilin, Progerie, , Hutchinson-Gilford, Lamin-A-Mutationen, Progesteron, , , , , , , , Apoptose, Bindung, corticosteroidbindendes Globulin, Corpus luteum, , Gestagenrezeptoren, GH-Sekretion, α-Lactalbumin, Synthese aus Cholesterin, Wirkungen, Progesteronrezeptor, Proglucagon, Prohormone, , endoproteolytische Umwandlung, trans-Golgi-Apparat, Prohormon-Konvertase, Insulinsynthese, Prohormon-Konvertase 2, proinflammatorische Cytokine, Proinsulin, , C-Peptid, Prokaryonten, DNA-Polymerasen, Nucleoid, Plasmamembran, Proteinsynthese, Termination, Ribosomen, RNA-Polymerasen, Transkription, Kontrolle, Translation, Elongation, Hemmung, Initiation, Proteinbiosynthese, 30S-Initiationskomplex, Zytoplasma, Prokarzinogene, Prokollagen, Prokollagen-L-prolin, Prokollagen-trans-4-hydroxy-L-prolin, Prolaktin, Milchbildung/-fluss, Sekretion, Östradiol/Dopamin, Somatostatin, Prolaktinome, Prolaktinrezeptoren, Brustdrüse, Gehirn bzw. Ovar, proliferating cell nuclear antigen s. PCNA Proliferation, proliferationsaktives Gewebe, Stammzellen, Prolin, , , , Abbau, , Aminosäureabbau, C 5 -Familie, , Biosynthese, , Helixbrecher, Hydroxylierung, Vitamin C,

Kollagenhelix, Prolyl-Hydroxylasen, Ascorbinsäure, HIF, Prometaphase, Mitose, , Promotor(en) basaler, Initiationskomplex, Bildung, Gene, , , Initiation, Transkription, Proteine, rekombinante, RNA-Polymerase I, RNA-Polymerase II, , RNA-Polymerase III, Transkriptionsfaktoren, Bindung, Promotorerkennung, Escherichia coli -RNA-Polymerase, promyelocytic leukemia (PML), Proopiomelanocortin (POMC), Addison-Syndrom, Adipositas, Derivate, Leptinrezeptor, Prozessierung, Zellen, Propanolamin, Propeptide (C-Propeptide), Kollagene, Biosynthese, trans-Golgi-Netzwerk, Prophase, Mitose, , Prophospholipase Aktivierung, pH-Optimum, Propionat, Fermentationsprodukte, Propionyl-CoA, Aminosäuren, verzweigtkettige, Abbau, , Fettsäuren, ungeradzahlige, β-Oxidation, Propionyl-CoA-Carboxylase, Biotin, Propionyl-CoA, Umwandlung, Propranolol, Proproteine, Golgi-Apparat, Prostacyclin (PGI 2 ), biologische Effekte, Eicosanoide, Stoffwechsel, Etherbrücke, Ringstruktur, Synthese, , Prostaglandin D 2 (PGD 2 ), biologische Effekte, Prostaglandin E 2 (PGE 2 ), biologische Effekte, Prostaglandin F 2α (PGF 2α ), biologische Effekte, Prostaglandin G 2 (PGG 2 ), Thrombozytenaggregation, Prostaglandin H 2 (PGH 2 ), Eicosanoide, Stoffwechsel, Thrombozytenaggregation, Prostaglandin I 2 s. Prostacyclin Prostaglandine, COX-1, Eicosanoide, Stoffwechsel, Hydroxygruppen, Ketogruppen, Leukozyten-Endothel-Interaktionen, Leukozytenmediatoren, Ringstruktur, Signalmoleküle, Synthese, , Cyclooxygenasen (COX), Hemmung, Acetylsalicylsäure, Phospholipasen, Prostataphosphatase, saure, prosthetische Gruppen Coenzyme, Enzyme, Vitamine, PROT (SLC6-A7), Protamine, Insulin,

Protease-Domäne, Lipoprotein (a), Proteaseinhibitoren HIV-Protease, Plasmaproteine, Proteasen, Aktivierung, Chymotrypsin, Apoptose, Elektrophorese, zweidimensionale, Hemmung, Peptidanaloga, Immunsystem, angeborenes, lysosomale, Proteinabbau, pankreatische, proteolytische Aktivierung, Proteinabbau, Proteine, Hydrolyse, Superfamilie, Zink als Cofaktor, , Proteasomen, HLA-Klasse-I-Moleküle, Beladung, Proteinabbau, zytosolische, Abbau, rER, Proteinfehlfaltung, Protectine, , Eicosanoide, Stoffwechsel, Protein-A-Säulen, Antikörper, Reinigung, Protein C, aktiviertes (APC), Gerinnungshemmung, Resistenz, Thrombophilie, Coenzym-K-Abhängigkeit, Gerinnung, plasmatische, Protein-C-Mangel Gerinnungshemmung, Thrombophilie, Protein-G-Säulen, Antikörper, Reinigung, Protein S, Coenzym-K-Abhängigkeit, Protein-S-Mangel Gerinnungshemmung, Thrombophilie, protein scaffolds, Protein X, eosinophiles, Protein Z, Coenzym-K-Abhängigkeit, Proteinantigene, Rhesus-System, Proteinaseinhibitoren α 1 -Antitrypsin, Normalbereich/Funktion, Proteinasen, Lysosomen, Proteinbestimmungsverfahren, quantitative, Proteinbindung, Calcium, Proteinbiosynthese, Aminoacyl-tRNA, , Elongation, , endoplasmatisches Retikulum (ER), Golgi-Apparat, Peptidbindung, Verknüpfung, Peptidyl-tRNA, Phasen, Polysomen, Prokaryonten, Translation, Initiation, Termination, Translation, , Translokation, Zytosol, Proteindesign, gentechnische Arzneimittel, Tags, Protein-Disulfid-Isomerase (PDI), Kollagene, Biosynthese, Proteinfaltung, , Proteindomäne(n), Proteindomänen, Andockmodule, Enzyme, Proteindomäne(n) Faltungseinheiten, unabhängige, Pyruvat-Kinase, ,

SH2-/SH3-Domäne, Proteine, , α-β-Proteine, Abbau, , bakterieller im Kolon, biologischer, Cathepsine, Elastase, Endopeptidasen, , Exopeptidasen, , Insulinsekretion, kalorisches Äquivalent, Kollagenase, Pepsin, Proteasen, Proteasomen, respiratorischer Quotient, Trypsin, Ubiquitin, Acetylierungen, actinbindende, Signalmoleküle, Affinitätschromatographie, Aggregationen in vivo, krankhafte, Aminosäuremodifikationen, Andockstellen, Histonarme, modifizierte, anti-apoptotische, p53-Aktivierung, antivirale, Interferone, Aufbau, basische, Ribosomen, bifunktionelle, Bindungen, nichtkovalente, Bruttoenergie, calciumbindende, , Charakterisierung, chemotaktische, chromatographische Trennverfahren, Cobalamin-bindende, Coenzym-K-abhängige, Coiled-coil-Strukturen, Computervisualierungsmethoden, Datenbanken, , Dichtegradienten, Dichtegradientenzentrifugation, Disulfidbrücken, DNA-Doppelhelix, Wechselwirkungen, , , DNA-Replikation, Domäne, dreidimensionale Struktur, , EF-Hand, Eisen-Schwefel-Zentren, Elektronenmikroskopie, end-bindende (capping), Endozytose, Energie, metabolisierbare, Energielieferanten, Export aus dem Zellkern, extrazelluläre, Porenbildung, Fällungsmittel, β-Faltblatt, , (anti)paralleles, , funktionell unterschiedliche, Synthese, Gen, Gelfiltrationschromatographie, Gen, Glykierung, Diabetes mellitus, glykosidische Bindungen, GPI-Anker, GTPase-aktivierende (GAPs), helikale Motive, , Herstellung, synthetische, Heterooligomere, , Homology-Modelling, Homooligomere, , immunstimulatorische, Interferone, Import, cotranslationaler, , mitochondrialer, posttranslationaler, ,

in den Zellkern, Interaktionschromatographie, hydrophobe, intrazelluläre, Biosynthese, Zytoplasma, Hormonrezeptoren, Ionenaustauschchromatographie, ionische Wechselwirkungen, IRE-bindende, Isoformen, Lokalisation, subzelluläre, Spleißen, alternatives, Isolation, Katabolismus, Glucocorticoide, KDEL-abhängiger Rücktransport, Kernresonanzspektroskopie, Kernspintomographie, Kerntransport, RanGDP/RanGTP-Gradient, Kohlenhydratmodifikationen, Kohlenhydratseitenketten N-gebundene, , O-gebundene, , Komplementsystem, Ladungsverteilung, elektrostatische, Leucin-Zipper, Lipidanker, , Lokalisierung, Organellen, Immunelektronenmikroskopie, Magnetresonanzspektroskopie, Makromoleküle, Massenfingerprint, mehrfach membrandurchspannende, membranassoziierte, Membranfusion, SNARE-Proteine, membranspannende Abschnitte, Merrifield-Synthese, Metabolismus, Glucocorticoide, Metallbindung, mitochondriale, , Aminosäuren, positiv geladene, Außenmembran, ER, N-terminale Präsequenz, Zielerkennungssequenzen, Modifikationen, , , kovalente, , posttranslationale, , , , , reversible, Signaltransduktion, translationale, modularer Aufbau, Moleküldarstellungen mit dem Computer, Molekülvisualisierungsverfahren, monofunktionelle, Monomer-bindende, Monomere, , mRNA-bindende, Regulation, Multienzymkomplex, multifunktionelle, Myristoylgruppen, Nachweis, Edman-Abbau, immunologischer, qualitativer/quantitativer, neu synthetisierte, Adressierung, Qualitätskontrolle, endoplasmatisches Retikulum, raues, NMR-Spektroskopie, N-terminale Präsequenzen, Oligomere, Palmitoylgruppen, pH-Aktivitätsbereich, Phosphorylierung, , Signaltransduktion, Plasmamembran, Fluidität, Polypeptidkette, posttranslationale, posttranslationale Zustandsänderungen, , Primärstruktur, , , proapoptotische, p53-Aktivierung, Protein 4.1, Erythrozyten,

14-3-3-Proteine, Bildung, Bad, Phosphorylierung, Quartärstruktur, , redoxaktive, Eisenporphyrine, regulatorische, Reifung, Golgi-Apparat, rekombinante, Bedeutung, cDNA-Klon, Introns, Mini-Gen, Modifikation, posttranslationale, Pharming, Produktion, Promotoren, Proteinfaltung, Sekretion, Resorption, Röntgenkristallographie, Rücktransport zum ER, COP-I-Vesikel, Sarkomer, Sedimentationsgeschwindigkeit, Sedimentationskoeffizient, Sekretion, Endosomen, Endozytose, Exozytose, Lysosomen, Sekundärstruktur, , selenocysteinhaltige, Funktion, Sequenzähnlichkeit, Sequenzen, Gensonden, Sequenzspezifität, DNA, Signalmoleküle, Sortierung, trans-Golgi-Netzwerk, Spaltung, spezialisierte, Sekundärstrukturelemente, Spleißen, alternatives, sterinsensitive Domänen, Cholesterinstoffwechsel, β-Strang, Struktur, Strukturaufklärung von 2-D- und 3-D-Kristallen, Strukturhierarchie, Strukturmotive, spezielle, Strukturparameter, subzelluläre Fragmente, Isolation, Sulfatierungen, Superfamilie, Superhelix, Supersekundärstrukturen– 53 , , , , synthetische, Anti-Peptid-Antikörper, Inhibitoren, Substrate, Temperaturoptimum, Tertiärstruktur, , , Thermostabilität, Translation, Mutationen, Auswirkungen, transloconassoziierte, Translokation, Membranen, biologische, mtHsp70, Transport, , Autophagosomen, Bulk flow, Endosomen, Exozytose, gezielter, Golgi-Apparat, , intrazellulärer, Kerntransport, Lysosomen, Membranvesikel, Mikrotubuli, mitochondrialer, peroxisomaler, Plasmamembran, Proenzyme, und Proteinfaltung, retrograder,

sekretorischer Weg, vesikulärer, mit Transportfunktionen, Innenmembran, mitochondriale, Umkehrphasenchromatographie, unbekannte, Sekundärstrukturvorhersage-programme, 3ʹ-UTR-bindende, Verankerung, Fettsäuren, , , Verdauung, , Wasserstoffbrücken, Wechselwirkungen, hydrophobe, strukturstabilisierende, Zellaufschluss (Homogenisation), Zentrifugation, differenzielle, zerbrechende (severing), Zinkfingermotiv, , Zufuhr, Stickstoffbilanz, Proteinfaltung, , alternative, Calnexin, Calreticulin, Chaperone, cotranslationale, Disulfidbrücken, endoplasmatisches Retikulum, energetische Aspekte, Energieflächenprofile, Faktoren, Faltungshelferproteine, Faltungsintermediat (molten globule), , Faltungsisomerasen, Glucosyltransferase, Hitzeschockproteine (Hsp), hydrophober Effekt, Intermediate, , Kollagen, Kontrolle, endoplasmatisches Retikulum, Lektine, molten globule, , mtHsp70, Peptidyl-Prolyl-cis-trans-Isomerase, , Polyribosomen, Protein-Disulfid-Isomerase, Proteine, rekombinante, und Proteintransport, Qualitätskontrolle, Prä-Golgi-Transportintermediate, Trichtermodell, unabhängige, Domäne, Proteinfaltungsdefekte/-krankheiten bzw. -fehlfaltungen, Abbau, Aggregation im Zytoplasma, Aggresomen, α 1 -Antitrypsin-Mangel, Chaperone, ERAD (ER-assoziierte Degradation), , Erkennung, UDP-Glc-Glykoprotein-Glucosyltransferase, Krankheiten, Mechanismen, Polyubiquitinierung, Proteasomen, zytosolische, zystische Fibrose, Protein-gekoppelte Kaskade, olfaktorische Transduktion, Proteinhülle, Viren, Proteinimportpore, endoplasmatisches Retikulum, Proteinintoleranz, lysinurische, SLC7-A7, Mutation, Proteinkatalysatoren, Proteinkinasen (PK), , , calmodulinabhängige, cAMP-abhängige, CFTR-Kanal, CTD, DNA-Schäden, Erkennung, Initiation, Hemmung, Stimulierung, mitogen aktivierte :(MAPK), mitogene, stressaktivierte (p38/SAPK),

Translation, Regulation, Proteinkinase A (PKA), , , , ACTH, Aktivierung, Glucagon, Aktivität, intrasterische Kontrolle, Androgenstoffwechsel, Calciumkanäle, Phosphorylierung, cAMP-abhängige, Aktivierung, CNG(cyclic nucleotide gated)-Familien, Glykogenstoffwechsel, , Herzmuskel, Phosphorolyse, Triglyceride, Katabolismus, Untereinheiten, Vasopressin, Freisetzung, Proteinkinase B (PKB/Akt), , , , Insulinwirkung, schnelle, Phosphorylierung, Insulin, Signaltransduktion durch Integrine, Proteinkinase C (PKC), , , , , Aktivierung, Aktivierungsmechanismen, Calciumbindung, Diacylglycerin (DAG), enthemmte, Isoformen, , physiologische Bedeutung, PLCγ-Weg, Struktur, TCR-Signal, Weiterleitung, Untereinheiten, zelluläre Prozesse, Proteinkinase G (PKG), Proteinkomplexe Atmungskette, Mitochondrien, , Nonsense-mediated decay, Proteinkooperativität, Enzyme, Protein-Membran-Komplexe, Signalmodule, proteinogene Aminosäuren, Protein-Phosphatasen, , , CTD, Phosphorolyse, Protein-Protein-Wechselwirkungen, , , Membranproteine, nichtkovalente, proteinspaltende Enzyme, Verdauungstrakt, Proteinstoffwechsel, Insulin, Proteinsynthese Insulin, Insulinrezeptor, Signaltransduktion, im Muskel, Testosteron, Prokaryonten, Termination, Proteintrennung im elektrischen Feld, isoelektrische Fokussierung (IEF), Proteintyrosin-Phosphatase 1 B (PTP1B), Leptinrezeptor, Proteinurie Basalmembran, glomeruläre, Defekte, Heparansulfat-Proteoglykan, Mutationen, nephrotisches Syndrom, Proteinverlustsyndrome, Protenie, selenocysteinhaltige, Proteoglykane, , , Osteoblasten, Sulfatierung, Golgi-Apparat, Zuckerketten, Synthese, Proteohormone, Proteolipidprotein (PLP), Myelinscheiden, Proteoliposomen, Phospholipiddoppelschicht, Proteolyse Chymotrypsin, , Enzymaktivität, hypothalamische Peptidhormone, limitierte, partielle, Notch, Aktivierung,

Transkriptionsfaktoren, Proteolysegleichgewicht Alanin, Aminosäuren, Asparaginsäure, Lysin, Proteom, Analyse, Spleißen, alternatives, Prothrombin (Faktor II), Coenzym-K-Abhängigkeit, Gerinnung, Mutation, Thrombophilie, Prothrombinase(komplex), Gerinnung, plasmatische, Prothymozyt, Protocadherine, Protofilamente, Protonen chemischer Konzentrationsunterschied, Atmungskette, Einstrom, ATP-Synthase, Energie, Enthalpie, freie, sauer, Chemotransduktion, Transporter, Übertragung, Cytochrom-Oxidase, Protonenakzeptoren, Basen, , Protonendonoren, Säuren, , Protonengradient, Atmungskette, , chemischer, Mitochondrien, Protonenkanäle, Innenmembran, Mitochondrien, Protonenpumpe Atmungskette, ATP-abhängige, Lysosomen, Protonentransport Atmungskette, Cytochrom-bc1-Komplex, , Ubichinon, , Protoporphyrie, Protoporphyrin, Hämbiosynthese, Protoporphyrinogen, Hämbiosynthese, Protoporphyrinogen-Oxidase Hämbiosynthese, Mangel, Providencia stuarti , Pstl, Provirus, Provitamin A (β-Carotin), proximaler Terminator (PT), RNA-Polymerase I, Transkriptionsregulation, Prozessierungspeptidase, P r P c (zelluläre Form des Prionproteins), p70S6K, PSA (prostataspezifisches Antigen), P-Selektin, P-Sequenz, Immunglobulin-Gene, Umlagerung, Pseudogene, , Pseudo-H-Zone, Skelettmuskulatur, Pseudokinasedomäne, JAK-Kinasen, Pseudomonas aeruginosa , Exotoxin A, Pseudopodien, , Fibroblasten, Thrombozyten, Zellbewegung, Pseudouridin, , pSMAC (peripheral SMAC), immunologische Synapse, pSREBP (SREBP-Vorläufer), pSREBP2/SCAP-Komplex, Cholesterinstoffwechsel, P-Stelle, Ribosomen, Pstl, psychische Wirkungen, Testosteron, psychrophile Organismen, Thermostabilität, PTB-Domäne, Rezeptor-Tyrosin-Kinasen (RTKs), Ptch (Patched), Hedgehog-Rezeptor, PTEN (phosphatase and tensin homologue deleted on chromosome 10), Pteridin Coenzymfunktion, Tetrahydrofolat, Aufbau, Pteridinkern,

Pterin, Pteroinsäure, Pteroylmonoglutamat, Pteroylpolyglutamat (Folsäure), PTH s. Parahormon PTPα, Phosphataseaktivität, PTS (peroxisomal targeting signal), PTS 1 /PTS 2 , Ptyalin, Speichel, , P-Typ-ATPasen, , Na + -K + -ATPase, Raumstrukturen, Pubertät Sexualhormonsynthese, Testosteron, Puffer(funktion/system), Aminosäuren, biologisches, Blut, Hämoglobin, Pufferkapazität, Pufferlösungen, Pulling, mtHsp70, Puma, Punktmutationen, , Kollagene, VDJ-Genblöcke, Purinbasen Modifikationen, prä-tRNA-Prozessierung, Wiederverwertung, Adenin-Phosphoribosyl-Transferase (APRT), , Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyl-Transferase (HGPRT), , Purinbiosynthese, AMP/GMP, Bildung, , GMP-Synthetase, , IMP, Bildung, Kontrolle, positive, Phase I, Phase II, Regulation, Rückkopplung, negative, Purine, A 1 -, A 2 - bzw. A 3 -Rezeptoren, G-Protein-gekoppelte, Abbau, Defekte, Chemotherapie, Krebs, Immunsuppression, Nahrung, Nucleotide, Störungen, Stoffwechsel, Wiederverwertung (Salvage pathway), Nucleotidasen, Purinnucleoside/-nucleotide Abbau, Harnsäure, Harnsäurebildung, , Quantifizierung, Umwandlung, AMP-Desaminase, gegenseitige, GMP-Reduktase, Purinnucleotid-Phosphorylase (PNP), , , Defekte/Mangel, Desoxyguanosin/Desoxyrinosin, Guanosin, Harnsäurebildung, , Inosin, Nahrungspurine, Nucleoside/Nucleotide, Phosphorylierung, Purinnucleotidzyklus, Adenylosuccinase, Adenylosuccinat-Synthase, AMP-Desaminase, Purinring Atome, Herkunft, Nucleotide,

PXR s. Pregnan-X-Rezeptor P2X-Rezeptoren, , Kationenkanäle, nichtselektive, ATP-aktivierte, Pyranosen, Pyreolincarbonsäure, Prolinabbau, , P2Y-Rezeptoren, metabotrope, Pyridinnucleotidbiosynthese Aspartat-N-Carbamoylase (ATC), Feedback-Regulation, Pyridoxal, Pyridoxalphosphat, , , , Aminosäureabbau, Biosynthese, Catecholamine, Coenzymfunktion, Hämbiosynthese, Schiff'sche Base, Serotoninmetabolisierung, Vitamin B 6 , Pyridoxamin, , Pyridoxaminphosphat, Pyridoxin (Vitamin B 6 ), , , Coenzyme, Pyrimidin Abbau, Cyclobutanring, Stoffwechsel, Pyrimidinbiosynthese, allosterische Regulation, Carbamoylphosphat-Synthetase II, Phosphoribosylpyrophosphat (PRPP), UTP, Phosphorylierung, Geschwindigkeit, Regulation, Wiederverwertung, Pyrimidindimere Reparatur, Rückbildung, Photolyase, Transkription, Blockade, UV-Licht, , Pyrimidinnucleotide, Quantifizierung, Pyrimidinring Biosynthese, Nucleotide, Vitamin B 1 , Pyrolobus fumarii , Thermostabilität, Pyrophosphat (PP i ), Hydrolyse, Purinbiosynthese, , Pyrophosphatasen, , ATP-Hydrolyse, Purinbiosynthese, , Pyrrolidin, Aminosäuren, Verdauung, Pyrrolring, Spaltung, Aminosäuren, aromatische, Abbau, Pyrrolysin, , Pyrrolysyl-tRNA, Pyruvat, , , Aminosäuren, Abbau, , aromatische, Abbau, Bildung, Mitochondrien, Cholesterin-/Fettsäuresynthese, Citratzyklus, Decarboxylierung, oxidative, Elektronentransport in die Mitochondrien, Fettsäuresynthese, , Gärung, alkoholische, Gluconeogenese, Glycinabbau, , Glykolyse, , Hydrolyse, Kohlenhydratstoffwechsel, Phosphorylierung, Gluconeogenese, Pyruvat-Carboxylase, Biotin,

Citratzyklus, Fettsäuresynthese, Genrepression, Insulin, Gliazellen, Gluconeogenese, Mangan als Cofaktor, Mitochondrien, Reaktionen, Pyruvat-Decarboxylase Citratzyklus, Gärung, alkoholische, Pyruvat-Dehydrogenase-Komplex, Pyruvat-Dehydrogenase, , Aminosäuren, verzweigtkettige, Abbau, Citratzyklus, Dephosphorylierung, Insulin, Enzymregulation durch Interkonversion, Liponsäure als prosthetische Gruppe, Mitochondrien, Thiaminpyrophosphat, prosthetische Gruppe, Pyruvat-Dehydrogenase-Multienzymkomplex, , Zusammensetzung, Pyruvat-Kinase Domänestruktur, , , Glykolyse, , Isoenzyme, Kohlenhydratstoffwechsel, Magnesium als Cofaktor, Regulation, Substratwirkungsbereich, Pyruvattransporter, Fettsäuresynthese,

P p15 (INK4B), Duplikation, Seneszenz, Zellzyklusinhibitoren, p16 (INK4A, CDKN2A) Melanome, familiäre, Mutation, Melanom, malignes, Seneszenz, Zellzyklusinhibitoren, p18 (INK4C), Zellzyklusinhibitoren, p19 (INK4D) Mutation, Tumorentstehung, Zellzyklusinhibitoren, , p21 (CDKN1A), Zellzyklusinhibitoren, p27 (CDKN1B), Zellzyklusinhibitoren, p38/SAPK (stressaktivierte Protein-Kinase), p38/SAPK-Signalweg, p53 (TP53), , , , , Abbau, Aktivierung, Onkogene, Proteine, anti-apoptotische, proapoptotische, Telomere, Verkürzung, Checkpoint-Mechanismen, Zellzyklus, DNA-Schäden, Erkennung, Keimbahnmutationen, Li-Fraumeni-Syndrom, Mutationen, Tumoren, Tumorsuppressorgen, Ubiquitin-Ligas, Abbau, Zellproliferation, p57 (CDKN1C), Zellzyklusinhibitoren, p70S6-Kinase, p97 Choleratoxin, Endozytose, ERAD, p120, p300, Genexpression, Paclitaxel, Mikrotubuli, Dynamik, PACs (P1 phage artificial chromosomes), PAF (platelet activating factor), , Tetrahydrobiopterin als Cofaktor, PAF-Rezeptoren, Palindrome, Erkennung, Restriktionsenzyme, Pallidin Erythrozyten, Mutation, Sphärozytose, hereditäre, Palmitat s. Palmitinsäure Palmitinsäure, , , , Aggregation, Formel/Vorkommen, Lipidanker, Membranproteine, Immobilisierung, Sphingomyelin, Palmitoleinsäure, Formel/Vorkommen, Palmitoyl-CoA, , Fettsäuresynthese, Sphingolipide, Biosynthese, S-Palmitoylcystein, Palmitoylgruppen, Proteine, Palmitoylrest, H-Ras-Protoonkogen, Verankerung, Palmitoylsäure, Fettsäuresynthese, Zytosol, PAL-Wert (physical activity level), Gesamtenergieumsatz, p-Aminobenzoesäure, , , Tetrahydrofolat, Aufbau, Paneth-Körnerzellen, , Pankreas Acinuszellen, α-Amylase, endokrines, β-Zellen, Blutglucosespiegel,

GLUT2, , Magen, Sekretion, Zymogene, Pankreasinsuffizienz, exkretorische, Pankreasproteasen, Proteinspaltung, Pankreassaft, pH-Wert, Pankreaszellen endoplasmatisches Retikulum, raues, exokrine, pankreatische Polypeptide (PP), PP-Zellen, pankreatische sekretorische Trypsininhibitoren (PSTI), Pankreatitis, epithelial-mesenchymale Transformation (EMT), Panleukozytenmarker, CD45-FITC, Pantethein, SH-Gruppe, Pantoinsäure, Pantothensäure, , , Acylcarrierprotein, Coenzym A, Coenzyme, , Mangel, burning feet syndrome/Müdigkeit, Pantoyl-β-Alanin, Papain, pH-Aktivitätsbereich, Papillomaviren, humane, Papillome, DMBA (Dimethylbenzanthracen), PAPP-A (pregnancy-associated plasma protein A), PAPS (3'-Phosphoadenosin-5'-phosphosulfat), , , Paracellin, Funktionen, Paracetamol CYP2E1, Metabolismus, parakrine Signalmoleküle, Paraloge, Sequenzvergleich, Ras-Superfamilie, paraloge Aminosäuresequenzen, paraloges Gen, Paralyse, hypokaliämische, periodische, CACN-A1S/SCN-4A, Mutation, Paraplegie, spastische, Parathormon (PTH), Ca 2 , Rückresorption, tubuläre, Calciumhaushalt, Calcium-sensing-Rezeptor (CasR), Calciumspiegel, Osteoblasten, Phosphatrückresorption, Phosphatspiegel, Rückresorption, tubuläre, TRPV5, Vitamin D 3 -Synthese, Parathormonrezeptor, G-Protein-gekoppelter, Parathyroidhormon s. Parathormon parenterale Ernährung, Parietalzellen basolaterale Membran, luminale Seite, Salzsäure, Sekretion, Parkinson-Syndrom, Aggresomen, Dopamin, L-Dopa, , Lewy-Körper, SLC6-A3, Mutation, Paromomycin, Translation, Hemmung, PARP (Poly-ADP-Ribose-Polymerase), ARP1, Parvoviren, PAT1 (SLC36-A1), PAT2 (SLC36-A2), Patch-clamp-Technik, Ionenkanäle, elektrische Charakterisierung, Patched (Ptch), Hedgehog-Rezeptor/-Signalweg, Pattern recognition receptors (PRR), Pax3, Muskelentwicklung, PBG-Desaminase, Hämbiosynthese, PBG-Desaminase-Mangel, PBG-Synthase

Hämbiosynthese, Mangel, P-bodies, PBR (peripherer Benzodiazepinrezeptor), Steroidhormonsynthese, PCNA (proliferating cell nuclear antigen), , TLS-Polymerasen, PCR (polymerase chain reaction) s. Polymerase-Ketten-Reaktion PCR-Primer, DNA-Sequenzierung, PDB (Protein Data Base), PDE s. Phosphodiesterasen PDE-Inhibitoren, PDGF (platelet-derived growth factor), , , gentechnische Herstellung, Zellzyklus, PDGF-Rezeptor, Aktivierung, ligandenabhängige, PDH-Kinase Citratzyklus, Pyruvat-Dehydrogenase-Komplex, PDH-Phosphatase Citratzyklus, Pyruvat-Dehydrogenase-Komplex, PDI s. Protein-Disulfid-Isomerase PDK-1 (phosphoinositol-dependent kinase 1), Pellagra, Niacinmangel, Pemphigoid, bullöses, Pendred-Syndrom mit Schilddrüsenunterfunktion, SLC26-A4, Mutation, Pendrin (SLC26-A4), , Schilddrüsenhormone, Penicillamin (Dimethylcystein), Bleivergiftung, Penicillin, , Bakterien, grampositive, Meningitis, bakterielle, Pentamere, IgM, Pentobarbital, GABA A -Rezeptoren, Pentose, Glykolyse, Nucleotide, Pentosephosphatweg, Aminosäurebiosynthese, Erythrose-4-phosphat, , Flexibilität, Fructose-6-phosphat, , Funktionen, Glucose-6-phosphat, , Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase, Glutathion-Synthese, Glycerinaldehyd-3-phosphat, , Harnsäurebildung, , Hexose, Umwandlung, 3-Keto-6-phosphogluconat, NADPH, , nichtoxidativer Zweig, , oxidativer Zweig, Pentose, 6-Phosphogluconat, , 6-Phosphogluconat-Dehydrogenase, 6-Phosphoglucono-(δ-)lacton, , Reduktionsäquivalente, extramitochondriale, Produktion, Ribose-5-phosphat, , Ribulose-5-phosphat, , , Sedoheptulose-7-phosphat, , Thrombozyten, Transaldolase, Transketolase, Xylulose-5-phosphat, , Zytoplasma, Pentraxine, Akute-Phase-Proteine, Pepsin, , pH-Optimum, , Proteinabbau, Pepsinogen, , Aktivierung, pH-Optimum, Zymogene, PEPT1 (SLC15-A1), PEPT2 (SLC15-A2),

Peptid YY 3-36, Peptidanaloga, Protease, Hemmung, Peptidasen Oligopeptide, Abbau, zytosolische, Proteinspaltung, Peptidbindung(en), , Amidebene, Aminosäuren, , , π-Bindung, σ-Bindung, cis-/trans-Konformation, Doppelbindungscharakter, partieller, endergoner Prozess, Esterbindung, Konformation, mesomere Grenzstrukturen, Peptidyltransferasezentrum, Proteinbiosynthese, Resonanzstabilisierung, Ribozym, Stabilität, Torsionswinkel, Verknüpfung, Peptide, Appetit, biologisch wirksame, Essverhalten, HLA-Klasse-I/II-Moleküle, Konformation, Aminosäuren, , Raumstruktur, Stabilisierung, Resorption, Signalmoleküle, Synthese nach Merrifield, Wechselwirkungen, stabilisierende, zelleigene, zellfremde, Peptidebene, Peptidbindungen, Peptidhormone, Peptidhydrolasen, membrangebundene, Proteinspaltung, Peptidhydrolyse Chymotrypsin, Serinproteasen, Peptidoglykane, Plasmamembran, Prokaryonten, Peptidrezeptoren, G-Protein-gekoppelte, Peptidtransporter (PEPT) Dünndarm/Niere, HLA-Komplex, PEPT1/2, Peptidverknüpfung, rRNA, Peptidyl-α-Amidierung, Vitamin C, Peptidyl-allysyl-peptid, Q Q-Typ-Calciumkanal, Qualitätskontrolle, Proteinfaltung, Quartärstruktur, Proteine, , Quecksilber, Hemmstoffe, nichtkompetitive, Q-Zyklus, Atmungskette,

R RAAS (Renin-Angiotensin-Aldosteron-System), Rac (Rac1, 2 und 3) Actinzytoskelett, Organisation, RAS-MAP-Kinase-Weg, Racemat, , Rac-GTPasen, Rachitis, Vitamin-D-Mangel, Radial-loop-Modell, Chromatinschleifen, Radialspeichen, Flagellen, Mikrotubulusdubletten, Radikale Alterung, ionisierende Strahlung, Röntgenstrahlung, Radikalfänger Ascorbinsäure, Vitamin C, , radikalische Reaktionen, Radioimmunoassay (RIA), , kompetitiver, Raf, , Raffinose, Rafts (Flöße) Caveolae, Rezeptorproteine, Cholesterin, Affinität, Sphingomyelin, Plasmamembran, Rezeptoren, Hormone/Wachstumsfaktoren, Sekretgranula, Bildung, RAG (recombination activating gene), Lymphozyten, unreife, RAG-1/2, , RAIDD (RIP-associated ICH1/CED3-like protein with a death domain), p53-Aktivierung, RALDH2 (Retinaldehyd-Dehydrogenase 2), Ran, , RanGAP (GTPase-aktivierendes Protein), Zytosol, RanGDP, inaktives, Zytosol, RanGDP/RanGTP-Gradient, Proteine, Kerntransport, RanGEF (Ran guanine nucleotide exchange factor), RanGTP, Bindung, Exportine, Zellkern, RanGTP-bindende Exportine, RANKL (receptor activator of nuclear factor κB-ligand), Antagonist, Osteoprotegerin, Osteoklasten, RANTES (factor regulated upon activation in normal T-cells expressed and secreted), Entzündung, Ranvier-Schnürring, , RAR (retinoic acid receptor), , Ras, , Aktivierung, Rezeptor-Tyrosin-Kinasen (RTKs), Farnesylierung, Funktionszyklus, GDP-beladene Form, inaktive, GTPase-(GTP-Hydrolyse-)Aktivität, GTP-beladene Form, aktive, MAP-Kinase-Kaskade, H-Ras, Inhibition, medikamentöse, K-Ras, Mitosesignale, RTK-vermittelte, Mutationen, Tumorzellen, N-Ras, RAS-MAP-Kinase-Weg, Signal, Beendigung, Signaltransduktion durch Integrine, Superfamilie, paraloge, Sequenzvergleich, Zellzyklus, Ras-GDP, Ras-GTP, RAS-MAP-Kinase-Weg, Raucher, Lungenkarzinomrisiko, raues endoplasmatisches Retikulum, rBAT (SLC3-A1),

RBP (retinolbildende Proteine), , RBP-Jκ-Komplex, Transkriptionsfaktoren, Proteolyse, RBP-Retinolkomplex, Reaktanten, negative/positive, Akute-Phase-Proteine, Reaktionen Substratabhängigkeit, zeitlicher Verlauf, Reaktionsenthalpie, freie, Reaktionsgeschwindigkeit, enzymatische, k kat [s -1 ], Enzyme, maximale (V max ), Enzyme, nichtenzymatische, k [s -1 ], Reaktionsintermediat I, chemische Reaktionen, Reaktionsmechanismus, Reaktionsmittel, Wasser, Reaktionsmuster, Reaktionsspezifität, Enzyme, reaktive Sauerstoffspezies (ROS), , , Alterung, Nekrose, Reaktivierung, embryonale Prozesse, Real-time-PCR, Rearrangement, Receptor activator of nuclear factor κB-ligand s. RANKL Rechts-links-Asymmetrie, Rechtsverschiebung, Sauerstoffbindungskurve, Recoverin, Helladaptation, Redoxbilanz, Glykolyse, Redoxcoenzyme, Redoxpotential(e) Atmungskette, Glutathion, NADH, Bestimmung, Sauerstoff, Elektronenübergang, Redoxpotenzial(e), Redoxreaktionen, Coenzyme, Dehydrierung, Eisen, Glykolyse, Hydrierung, NAD + , Redoxstress, MAP-Kinase-Signalweg, Redoxsystem, Glutathion, Redoxzentren Atmungskette, Untersuchungen, Wasserstoffelektrode, 5α-Reduktase, Defizienz, Virilisierung, 17β-Reduktase, Steroidhormonsynthese, Nebennierenrinde, Reduktasen, Reduktion, Fettsäuresynthese, Monosaccharide, Reduktionsäquivalente Coenzyme, extramitochondriale, Pentosephosphatweg, Reduktionsdiät, Adipositas, Reduktionskraft, relative, NADH, Reduktionsmittel, NADH, Reduktionsreaktionen, Flavoenzyme, Reexpression, Gene, fetale, Reflexionsmikroskopie, Refraktärphase absolute/relative, Aktionspotential, Nervenzellen, SCN-Familie, Refsum-Krankheit, , peroxisomale Erkrankungen, Regeneration, Angiogenese, kompensatorische, Leber, Rhodopsin, Stammzellen,

vs. Ersatzgewebe, Regenerationspool, Vorläuferzellen, Regioselektivität, Enzyme, Regler/Regulatoren Detoxifizierung, Leber, Hormonfreisetzung, regulatorische Proteine, regulatorische Untereinheit, cyclinabhängige Kinasen, reifes SREBP (mSREBP), Reifungspool, Vorläuferzellen, Reithosenschenkel, rekombinante Proteine Bedeutung, Produktion, Rekombination, DNA, Evolution, homologe, DNA, Doppelstrangbrüche, Reparatur, G 2 -Phase, Zellzyklus, Knock-out-Mäuse, M-/S-Phase, Zellzyklus, sequenzspezifische, DNA, somatische, Rekombinationsreparatur, Rekrutierung Histon-Acetyltransferasen, Histon-Deacetylasen, release factors (RF), Releasing-Hormone, Hypothalamus, , Renaturierung, DNA-Doppelhelix, Renin, Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS), Reorganisation, Zytoskelett, Repeat-Expansionen, Repeat-Polymorphismen, repetitive nichtkodierende DNA, repetitive Sequenz, Verkürzung/Verlängerung, DNA, replication checkpoint, Zellzyklus, replication protein A (RPA), Nucleotidexzisionsreparatur, Replikation DNA, , mitochondriale, Exonuclease-Korrekturfunktion, Replikationsfehler, Replikationsgabeln, bidirektionale Wanderung, DNA-Replikation, , Replikationsursprung (Ori), DNA-Replikation, Repolarisation, Plasmamembran, Repressor(en) Mad/Max-Heterodimere, Operon, transkriptioneller, Retinoblastomprotein, Reproduktionsstörungen, reproduktives Klonen, Reprogrammierung, Zellen, RER (respiratory exchange ratio), residente Stammzellen, Residualkörperchen, Resine, resistente Stärke, Resolvine, , Leukozytenmediatoren, Resolvin D 1 /E 1 , biologische Effekte, Resonanzstabilisierung, Peptidbindung, Resorption Aminosäuren, Dünndarm, Gallensäuren, Kohlenhydrate, , Lipide, Makronährstoffe, Nahrungssterole, Peptide,

Triacylglycerole, Respirasom Atmungskette, Innenmembran, mitochondriale, respiratorischer Quotient (RQ), Makronährstoffe, oxidativer Abbau, respiratory burst, Granulozyten, neutrophile, respiratory exchange ratio (RER), Respiratory-distress-Syndrom (RDS), Restriktionsenzyme, Bakterien, Endonucleasen, Erkennungssequenzen, Nomenklatur, Palindrome, Erkennung, Restriktionsfragmente, Neukombination, Restriktionskarte, Restriktionspunkt, Zellzyklus, Resveratrol, Sirt1-Aktivatoren, RET (rearranged during transfection), Retardierung, SLC12-A6, Retikulozyten, , mRNA, Retinaerkrankungen, degenerative, ABCA-4, Mutation, all-trans-Retinal, , , Retinalaldehyd-Dehydrogenase 2 (RALDH2), Retinal-Oxidase, Vitamin-A-Metabolismus, Retinitis pigmentosa, ABCA-4, Mutation, KCNG-1, Mutation, Retinoblastom, Retinoblastomgen/-protein, Induktion, Seneszenz, Osteosarkom, Phosphorylierung, Repressor, transkriptioneller, Retinoblastom, TGF-β, Zellzyklus, Verlust, Apoptoseinduktion, Tumorentstehung, Zellzyklus, retinoic acid receptor (RAR), , Retinoid-X-Rezeptor (RXR), , , , , , Detoxifizierung, Heterodimere, Retinol, Retinal, Retinsäure (Vitamin A), , , , , , , 11-cis-Retinal, , , 11-cis-Retinol, Genregulation, Isopren, aktiviertes, Organogenese, Rezeptoren, Vitamin-A-Metabolismus, Zapfenopsine, retinol-, retinal- und retinsäurebindende Proteine (CRBP, CRALBP bzw. CRABP), , , , interstitielle (IRBP), all-trans-Retinol (Vitamin A), , , , 11-cis-Retinol-Dehydrogenase, all-trans-Retinsäure, , Retinsäure-beladene Vesikel, Retinsäurerezeptoren (RAR), , Isoformen, Retinsäure-X-Rezeptor (RXR), , all-trans-Retinylester, Retinylester, Vitamin-A-Metabolismus, Retinylesterase, Vitamin-A-Metabolismus, retrogradierte Stärke, retrotransposable Elemente, Transposon, Retrotransposon, DNA, Transposition, Retroviren, Integrase-Enzym, In-vivo-Gentransfer, reverse Transkriptase,

RET-RTK-Mutation, MEN (multiple endokrine Neoplasie) Typ 2, reverse Transkriptase, , cDNA-Bank, Retroviren, reversed phase, Säulenchromatographie, Rev-Protein, AIDS-Virus, Rezeptoraktivität, Regulation, Hormone, Rezeptoren α-adrenerge, Gα i , Gα q11 , α 1 -Rezeptoren, , α 2 -Rezeptoren, Catecholamine, Fettgewebe, subkutanes, β-adrenerge, , , β 1 -Rezeptoren, Antagonisten, β 2 -Rezeptoren, Catecholamine, Fettgewebe, viszerales, β 3 -Rezeptoren, Catecholamine, Fettgewebe, viszerales, adrenerge, , G-Protein-gekoppelte, Mechanismen und Funktionen, Affinität, Agonisten, Aktivierung, ligandeninduzierte, Signalfortleitung, , NK-Zellen, Antagonisten, BMPs (bone morphogenetic proteins), Dimerisierung, dopaminerge, Embryonalentwicklung, Enzymaktivität, intrinsische, externe, Mitochondrien, Apoptose, G-Protein-gekoppelte s. G-Protein-gekoppelte Rezeptoren heptahelikale, bitter, süß bzw. umami, Chemotransduktion, hormonspezifische, Immunsystem, adaptives, angeborenes, inhibitorische, NK-Zellen, intrazelluläre, Hormone, ohne intrinsische Enzymaktivität, , Ionenkanäle, ionotrope, Neurotransmitter, Liganden, extrazelluläre, ligandengebundene, Rezeptoren, Wechselwirkungen, Dissoziationskonstante K

D,

Lipoproteinaufnahme, membranständige, , Funktion, signalauslösende Moleküle, metabotrope, Dopamin, Neuropeptide, Neurotransmitter, Serotoninrezeptoren, natriuretische Peptide, Neurotransmitter, nucleäre, Funktion, Hormone, lipophile Moleküle, Struktur, konservierte, Transkriptionsfaktoren, olfaktorische, G-Protein-gekoppelte, Oligomerisierung, Parathormon, Phosphorylierung, Phototransduktion, Abschaltung, Serin-Threonin-Kinase-Aktivität, Serotonin,

signalauslösende Moleküle, Transmitterfreisetzung, Zytokine, , , zytoplasmatische, Funktion, Rezeptor-Guanylatcyclasen, Rezeptorklassen, Signalübertragung, Rezeptor-Liganden-Wechselwirkung, Signalauslösung, Rezeptor-Phosphatasen, Rezeptorpotential Geschmackssinneszelle, Photorezeptoren, Rezeptorprotein, Konformation, Rezeptor-Serin-Threonin-Kinasen, Hormone, Rezeptor-Tyrosin-Kinasen (RTKs), , Adapterproteine, Adapter- und Substratproteine, Bindung, Crosstalk, Dephosphorylierung, Dimerisierung, , Endozytose, extrazelluläre, heterotetramere, Insulinrezeptor, Homo- und Heterodimere, Ausbildung, Hormone, intrazelluläre, Kinaseaktivität, Liganden, Ligandenen, , Phosphorylierung, PTB-Domäne, Ras, Aktivierung, Rezeptoraktivierung, RTK-Signale, Abschalten, SH2-Domäne, Signalgebung, Spezifität, Signalübertragung, MAP-Kinase-Weg, Substratphosphorylierung, Substratproteine, Aktivierung, Phosphorylierung, trans-Phosphorylierung, Transphosphorylierung, Tyrosylreste, Autophosphorylierung, Wachstumsfaktoren, rezeptorvermittelte Endozytose, RF1, RF2 bzw. RF3, RFC (replication factor C), , R-Form, Hämoglobin, Sauerstoffbindung, RFT (SLC19-A1), RGD, Integrindimere, RGD-Motiv/-Typ Disintegrine, Integrine, Bindedomäne, RGS9 (regulator of G-protein signalling), Phototransduktion, Abschaltung, Rhesus-Antigene, Bestimmung, Rhesus-D-Gen, Rhesus-Inkompatibilität, Anti-D-Immunglobulin, Anti-D-Prophylaxe, fetomaternale Transfusion, Rhesus-negativ/-positiv, Rhesus-System, IgG-Antikörper, Proteinantigene, Rheuma, Rituximab, Rhinoviren, TCAM-I, Rhizobium, Rho (RhoA, B und C) Actinzytoskelett, Organisation, Aktivierung, indirekte, Rhodanid, Rhodopsin, , , Aminosäuresequenzen, G-Protein-gekoppelter Rezeptor (GPCR), G-Protein-gekoppeltes, Hydrophobieprofil, Lichtabsorption,

Membranproteine, integrale, Regeneration, Sehvorgang, Struktur, Rho-GTPase, RIA (Radioimmunoassay), kompetitiver, Ribitol, Riboenzyme, Riboflavin (Vitamin B 2 ), , Coenzyme, , Riboflavin-5-Phosphat, β-D-Ribofuranose, Ribonuclease D (RNaseD), tRNA-Prozessierung, Ribonuclease P (RNaseP), tRNA-Prozessierung, Ribonuclease (RNase) Pankreassaft, pH-Optimum, Ribonucleinsäure s. RNA Ribonucleoproteinkomplexe (RNP), RNA, gespleißte, Ribonucleotid-Reduktase, Aktivitätszentrum, Cysteinrest, Desoxyribonucleotide, Biosynthese, Eisenzentrum, Gene, Gesamtaktivität, Hemmung, dATP, Mangan als Cofaktor, R1-/R2-Untereinheit, Regeneration, Thioredoxin, Spezifitätszentrum, Struktur, Substratspezifität, Tyrosylradikal, Ribose, , , , , , Nucleotide, , Vorkommen/Bedeutung, Ribose-1-phosphat Harnsäurebildung, , Pyrimidinabbau, Ribose-5-phosphat Harnsäurebildung, , Pentosephosphatweg, , Phosphoribosylpyrophosphat (PRPP), Bildung, , ribosomale Proteine, Phosphorylierung, Insulin, ribosomale RNA s. rRNA ribosome inactivating protein (RIP), ribosome recycling factor (RRF), Ribosomen, , , Aminoacyl-tRNA, Bindungsstellen, A-Stelle, Aufbau, Biogenese, RNA-Polymerase I/III, Dekodierungszentrum, endoplasmatisches Retikulum, glattes, raues, E-Stelle, Eukaryonten, Mitochondrien, mRNA, Peptidyltransferasezentrum, Proteine, basische, P-Stelle, rRNA, Sedimentationskonstante S (Svedberg), 70S-Ribosom, Untereinheiten, Ribothymidin, , prä-tRNA-Prozessierung, Ribothymidylate, Ribozyme, Peptidbindung, Verknüpfung, synthetische, HIV,

Ribulose Cholesterin-/Fettsäuresynthese, D-Ribulose, Vorkommen/Bedeutung, Ribulose-5-phosphat, Pentosephosphatweg, , Ribulose-5-phosphat-Epimerase, Ribulose-5-phosphat-Isomerase, Ricin, Riechschleimhaut, Riechsinneszellen, CNG-Kanäle, olfaktorische Transduktion, Zilien, Rieske-Eisen-Schwefel-Protein, Rifampicin, PXR-Induktor, Rinder-Leukämievirus (BLV, bovine leukemia virus), RIP (ribosome inactivating protein), RIP1, Nekrose, p53-Aktivierung, Rippe, lumbale, RISC (RNA-induced silencing complex), Rituximab B-Zell-Leukämie, Rheuma, RNA, , , Capping, cotranskriptionelle Modifikation, Diffusion durch kompaktere Kernregionen, doppelsträngige (dsRNA), Eukaryontenzellen, Export, HIV (human immunodeficiency virus), Haarnadelstrukturen, heterogene, nucleäre s. hnRNA Kleeblattstruktur, kleine, monocistronische, Nucleoplasma, Nucleotide, Pfannenstielstrukturen, polycistronische, Primär-, Sekundär- bzw. Tertiärstruktur, reife, Spleißen, alternatives, ribosomale s. rRNA Selbstspleißen, short interfering s. siRNA Spleißen, alternatives, Struktur, Synthese, 5ʹ->3ʹ-Richtung, Transkriptionsblase, Viren, RNA-abhängige Protein-Kinase (RPK), RNA-Editierung, Adenosin, Desaminierung, Adenosin-Desaminase, RNA-modifizierende, Cytosin, Desaminierung, dsRNA-Adenosin-Desaminase, Mechanismen, mRNA, Basenabfolge, posttranskriptionelle Veränderung, RNA-Gene, ribosomale, Transkription, RNA-Polymerase I, RNA-Genlocus, ribosomaler, Transkription, RNA-Polymerase I, RNA-Genom, doppelsträngiges, Viren, RNA-Interferenz Gene, krankheitsrelevante, Ausschaltung, Gentherapie, siRNA, Mechanismus, RNA-Ketten-Verlängerung, Transkription, Initiation, RNA-Modifikationen, posttranskriptionelle, RNA-modifizierende Enzyme, Interaktion, RNA-Polymerase II, RNA-Polymerasen, , , bakterielle, Eukaryonten, Initiation, α-Amanitin, mitochondriale, , Nucleotidyl-Transferasen, Prokaryonten, Prozessierung,

Rekrutierung, Sigma-Faktor, Struktur, Transkription, regulatorische, Untereinheiten, RNA-Polymerase I, nucleäre Kompartimentierung, Nucleolus, Promotor, Ribosomen, Biogenese, RNA-Gene, ribosomale, Transkription, TBP (TATA-bindendes Protein), Transkription, Regulation, Termination, RNA-Polymerase II, C-terminale Domäne (CTD), , eukaryontische, Struktur, mRNA, Capping, Promotoren, RNA-modifizierende Enzyme, Interaktion, Transkription, Regulation, Termination, RNA-Polymerase III, Promotor, Ribosomen, Biogenese, Sequenzelement, distales (DSE), proximales (PSE), Transkription, Termination, RNA-Primer, Folgestrang, Leitstrang, RNA-Prozessierung, differenzielle, H-Ketten, membranständige, RNase-H (Ribonuclease H), cDNA-Bank, RNase-P (Ribonuclease P), RNA-Viren, Genom, segmentiertes, kleine, Translationsinitiation, Röntgenkristallographie Proteine, Röntgenstrahlung Mutagenese, Peroxid, reaktives, Radikale, Rohrzucker (engl. sucrose, Saccharaose, Rolling, Leukozyten, ROR (retinsäureähnliche Rezeptoren), ROS (reaktive Sauerstoffspezies), , , Alterung, Nekrose, Rosiglitazon, PPARγ, Aktivatoren, Rossmann-Faltungsdomäne, NAD(P)-bindende Dehydrogenasen, Enzyme, Rotenon, Atmungskette, Hemmstoffe, Rot-Opsin, Rotor, F 0 -Teil, ATP-Synthase, Rous-Sarcoma-Virus (RSV), Src, RPA (replication protein A), Nucleotidexzisionsreparatur, rRNA (ribosomale RNA), , , , Amplikation, Bindung, Antibiotika, große/kleine, Kleeblattstruktur, Peptidverknüpfung, Prozessierung, Ribosomen, , 8S-, 18S-, 28S-rRNA, , 5S-rRNA, 40S-, 60S-rRNA, Spacer, Transkription, Nucleolus, Vorläufer, Prozessierung, rTDP/rTTP, RTK s. Rezeptor-Tyrosin-Kinasen

RT-PCR, Ruderschlag Muskelkontraktion, Myosin, Rückkopplung, negative, Hormonfreisetzung, Purinbiosynthese, Rückresorption, tubuläre, Parathormon, Ruhemembranpotential Nervenzellen, Plasmamembran, Ruhe-Nüchternumsatz (RNU), Rumpf, Musterbildung, Hox-Gene, Russell-Körperchen (RB), , Elektronenmikroskopie, RXR s. Retinoid-X-Rezeptor Ryanodinrezeptor,

S ∆S, , Entropieänderung, S1P (SRBP-Proteasen), Saccharase, Saccharide, , Saccharolipide, Funktionen, Saccharomyces cerevisiae (Bäcker- bzw. Bierhefe), ATP-Synthase, Saccharose (Rohrzucker, engl. sucrose), , , S-Adenosylhomocystein, , Histamin, Biosynthese/Metabolisierung, Methylierungszyklus, S-Adenosylmethionin (SAM), , , , , , , Catecholamine, Biosynthese, DNA-Methylierung, Histamin, Biosynthese/Metabolisierung, als Methylgruppendonor, Methylierungszyklus, , , mRNA, Capping, Mutagenese, Sättigung, Regelsysteme, Sättigungssignale Verdauungsregulation, zentrale Verarbeitung, Säuger-Hexokinase, Säugeroozyte, Befruchtung, Lektine, Säulenchromatographie, Derivatisierungsreaktion, Elution, reversed phase, Säureamid, Säure-Base-Eigenschaften, Aminosäuren, Säure-Base-Gleichgewicht, Säure-Base-Katalyse, s.a. Katalyse Serinprotease, Säure-Base-Reaktionen, Amino-/Carboxylgruppen, Säurekatalyse, Säurekonstante (K S ), Säuren Brønstedt-Klassifikation, Elektronenpaarakzeptor, mehrprotonige, Protonendonoren, , schwache, Dissoziationskonstante, pK S -Werte, Stärke, Dissoziationskonstante (K S ), starke, Salicin, Salmonella-typhimurium -Stämme, saltatorische Reizweiterleitung, Salvage compartment s. Prä-Golgi-Transportintermediate Salvage pathway (Purinwiederverwertung), Salzausscheidung, vermehrte, ANP, salzig, Chemotransduktion, ENaC (epitheliale Natriumkanäle), Salzsäure (HCl) Sekretion, Magen, , Na + -H + -Antiporter, Parietalzellen (Belegzellen), SAM-Komplex, Sandhoff-Krankheit, Sandwich-ELISA, Antigene, Nachweis, Sar1, genetische Defekte, Sarin α-Sarin, Acetylcholinesterase, Blockade, Sarkoglykan, Defekte, Myopathien, Sarkoidose, Sarkomer

Kontraktion, Nebulin, Proteinkomponenten, Skelettmuskulatur, Titin, sarkoplasmatisches Retikulum, Skelettmuskelfasern, Sarkospan, Sat-1 (SLC26-A1), Satelliten, Satelliten-DNA nichtkodierende, Zentromer, Chromosomen, Saubohne ( Vicia faba ), sauer, Chemotransduktion, Ionenkanäle, Kaliumkanäle, Hemmung, Natriumkanäle, Aktivierung, Sauerstoff (O 2 ), Aktivierung, Atmungskette, CYP-katalysierte Reaktionen, eingeatmeter, Elektronenakzeptor, Mitochondrien, Elektronenübergang, Redoxpotenzial, Freisetzung, Hämoglobin, molekularer, Sauerstoffradikale, Oxidationsmittel, Permeabilität, passive, Wassermolekül, Valenzelektronen, Sauerstoffaffinität, Blut, maternales, Sauerstoffaufnahme, Gehirn, Sauerstoffbindung(skurve) Cytochrom-Oxidase, Gewebe, Hämoglobin, , Allosterie, negative, Kooperativität, positive, Sequenz-/Symmetriemodell, Kooperativität, Hämoglobin, Links-/Rechtsverschiebung, Myoglobin, sigmoide, Hämoglobin, Sauerstoffdissoziation(skurve), Sauerstoffkapazität, Blut, fetales, Sauerstoffradikale, Bildung/Entstehung, , Atmungskette, Defekte, DNA, mitochondriale, Fettsäuren, mehrfach ungesättigte, Glutathion-Peroxidase, Ischämie, Oxidationsreaktion, oxidativer Stress, Sauerstoff, molekularer, Superoxid-Dismutase (SOD), Toxizität, Xanthin-Oxidase, Sauerstoffreaktionen, Fettsäuren, Sauerstoffsensor, HIF, Sauerstofftransfer, maternofetaler, Sauerstofftransport, Hämoglobin, , Sauerstoffverbindungen, hochreaktive, Harnsäure als Antioxidans, saure Lipase, hydrolysierte, saure Lösungen, pH-Skala, SCAD (short chain acyl-CoA dehydrogenase), Fettsäuren, β-Oxidation, Scanning, Eukaryonten, Translation, Initiation, SCAP (SREBP-cleavage-activating-Protein), Cholesterinstoffwechsel, Scavenger-Rezeptor B1 (SR-B1), HDL-Reifung, Mineralocorticoide, Synthese, Scavenger-Rezeptoren, Gruppe A (SR-A), Gruppe B (CD36), SCF (Stammzellfaktor),

Thrombopoese, Schalterproteine Signaltransduktion, Signalübertragung, scharf, Schaumzellen, Atherosklerose, Schiff'sche Base, , , Pyridoxalphosphat, Schilddrüsee, Über-/Unterfunktion s. Hyper-/Hypothyreose Schilddrüsenfunktion eu-, hyper- bzw. hypothyreote, T 3 /T 4 bzw. TSH, Schilddrüsenhormone, , , , , , , Diiodtyrosylreste (DIT), GH-Sekretion fördernde, Gluconeogenese, Glykogenolyse, Grundumsatz, Hormonsekretion, Regulation, hydrophobe, Inaktivierung, Deiodase D1/D3, Iod, Iodaufnahme, Iodid, Iodtyrosine, Kopplung, Lipogenese, Metabolismus, extrathyreoidaler, Monoiodtyrosylreste (MIT), Na + /I - -Symporter, Pendrin, Regulation, Selenocystin, Synthese, , , T 3 /T 4 , , Thermogenese, Transport, Wirkungen, Schilddrüsenhormonrezeptoren Retinsäure, Wirkmechanismen, Schimmelpilzgift, Mutagenese, Schizophrenie, SLC6-A1/SLC6-A11, Mutation, Schlaf(rhythmus) Cortisolkonzentration, freie, GH-Sekretion fördernde, Hypothalamus, zirkadianer Schrittmacher, Schlaganfall, metabolisches Syndrom, Schlangengifte, Disintegrine, Schleimhautimmunität IgA, Poly-Ig-Rezeptoren, Schleimsekretion, Magen, Schlüssel-Schloss-Prinzip Enzyme, Substratbindung, Signalfortleitung, Schlussleisten (Tight junctions), Gallenkanälchen, Schmelzpunkt, Fettsäuren, Schmerz(empfindung) Cortisolkonzentration, freie, GH-Sekretion fördernde, TRP-Kanäle, Schmerzstillung, Schock anaphylaktischer, Cortisolkonzentration, freie, Schrittmacherkanäle, HCN-Kanäle, Schrothkur, Schwangerschaft, Sexualhormonsynthese, Schwann-Zellen, , schwarze Filme, Phospholipiddoppelschicht, Untersuchungsmodell, schwere Ketten, Immunglobuline, Schwermetallionen Cofaktoren, GAPDH, Inaktivierung,

Schwesterchromatiden, SCID (severe combined immunodeficiency), , Adenosin-Desaminase-Mangel (ADA), Gensubstitutionstherapie, SCN-4A Mutation, Myotonie, Paralyse, SCN-5A Mutation, Innenohrschwerhörigkeit, Long-QT-Syndrom, SCN (sodium channel), Konformationsänderung, Refraktärphase, SCNN, SCNN-1B, Mutation, Liddle-Syndrom, SCOP (Structural Classification of Proteins), Scott-Syndrom, SCP (Sterincarrierprotein), , Scramblasen, Lipidtransport, bidirektionaler, Membranen, Lipidtranslokation, Scrapie, scRNA (small cytoplasmic RNA), SDS(Natriumdodecylsulfat)-Elektrophorese, Sec61-Poren, Choleratoxin, Endozytose, ERAD, Untereinheiten, Sec61-TRAM-Kanal, hydrophile Anteile, hydrophobe Segmente, Sec63, Proteinfaltung, SECIS-Elemente, Second messenger, , Amplifikation, Signal, Calcium, G-Proteine, Signaltransduktion, γ-Secretase, Transkriptionsfaktoren, Proteolyse, Sec-tRNA Sec , Sedimentationskonstante S (Svedberg), Ribosomen, Sedoheptulose D-Sedoheptulose, Vorkommen/Bedeutung, Sedoheptulose-5-phosphat, Sedoheptulose-7-phosphat, Pentosephosphatweg, , segmentierte Gene, Segmentierung, Organogenese, Sehen/Sehvorgang, CNG-Kanäle, , mesopisches, photopisches bzw. skotopisches, Retinal, schärfstes, Fovea centralis, Sehpigmente, Sehzellen, Zilien, Seidenfibroin, Seidenspinner ( Bombyx mori ), Sekretgranula, , , Bildung, Catecholamine, Freisetzung, chromaffine, Catecholamine, Speicherung/Freisetzung, Elektronenmikroskopie, , insulinbildende β-Zelle, membranbegrenzte Vesikel, Sekretion, konstitutive/regulierte, unreife, Bildung, Syntaxin, Fusion, SNARE-Proteine, trans-Golgi-Apparat, Zellen, endokrine, exokrine, β-Zellen, Pankreas, Sekretin, Bicarbonatsekretion,

biologische Wirkung, Galleproduktion, Magen-Darm-Trakt, Sekretion, Chylomikronen, konstitutive/regulierte, Sekretgranula, Lipide, Neurotransmitter, Proteine, rekombinante, Sekretoren, Blutgruppenantigene, sekretorische Granula s. Sekretgranula sekretorische Vesikel, Peptid- und Proteohormone, Sekundärstruktur, Proteine, , unbekannte, Selbstspleißen, RNA, Selbsttoleranz, Selektine, , Selektion DNA-Klonierung, Einzelzellen mit hoher Delta-Expression, negative/positive, immunologisches Repertoire, Selektionsfilter, Ionenkanäle, , spannungsaktivierte, Selen, Bedarf, täglicher, biologische Funktionen, , als Cofaktor, Mangel, Selenit, Selenocystein (Sec), , , , , Modifikationen, translationale, selenocysteine insertion sequence (SECIS), selenocysteinhaltige Proteine, Funktion, Selenomethionin, Selenomethylselenocystein, Selenophosphat-Synthetase-2, Selenoproteine, Funktion, Selenoprotein D2, Selenoprotein P, , Semichinon Atmungskette, Ubichinon (Coenzym Q), Reduktion, , Seneszenz, Sensibilisierung, Hormonwirkungen, Sensor Hormonfreisetzung, Ionenkanäle, Spannungsempfindlichkeit, Sensorproteinkomplexe, DNA-Schäden, Erkennung, Separase, Anaphase, Sequenzähnlichkeit, Proteine, Sequenzelement distales (DSE), RNA-Polymerase III, proximales (PSE), RNA-Polymerase III, Sequenzhomologie, Aminosäuresequenzen, Sequenzmodell, Sequenzreaktion DNA-Sequenzierung, radioaktive, DNA-Sequenzierung, sequenzspezifische Rekombination, Sequenzvergleiche, Aminosäuresequenzen, Sequestrierungsmembran, Autophagolysosomen, Serin, , , , , , , , , Aminosäureabbau, , Biosynthese, , Decarboxylierung, Ethanolamin, Glycinabbau, , katalytische Triade, Membranproteine, Phosphorylierungen, Tetrahydrofolat, C 1 - Gruppen, Einbau, Serin-Aldolase, Thymidinsynthese, Serin-Dehydratase, Halbwertszeit, Serin-Hydroxymethyltransferase Desoxythymidin-5ʹ-monophosphat-Synthese,

Glycinabbau, Pyridoxalphosphat, Thymidinsynthese, Serin-Kinasen, Serin-Palmitoyltransferase, Serinprotease, Komplementaktivierung, klassische, Serinproteaseinhibitor (Serpin), Gerinnungshemmung, Serinprotease(n) Chymotrypsin, Elastase, Fibrinolyse, Gerinnung, plasmatische, Katalyse, kovalente, Killerzelle, aktivierte, modularer Aufbau, Peptidhydrolyse, Reaktionsmechanismus, katalytische Triade, nucleophiler Angriff, OH-Gruppe, Übergangskomplex, tetraedrischer, Säure-Base-Katalyse, Substratspezifität, Thrombin, Trypsin, Serin-Threonin-Kinasen, Nekrose, Transmembranrezeptoren, zytoplasmatische, , Serin-Threonin-Kinase-Rezeptoren, trans-Phosphorylierung, Serin-Threonin-Phosphorylierung, SERMs (selective estrogen receptor modulators), Serotonin (5-Hydroxytryptamin), , , , , , , Appetitunterdrückung, Depression, Endprodukthemmung, enterochromaffine Zellen, , Freisetzung, GH-Sekretion fördernde, Hunger-/Sättigungssignale, Kationenkanäle, nichtselektive, Mastzellen, Metabolisierung, , N-Acetylierung, Melatonin, neuronale Wiederaufnahme, O-Methylierung, Melatonin, Prolaktin-Sekretion, Pyridoxalphosphat, Signalübertragung, Speicherung, Synthese, , , , , , Tetrahydrobiopterin als Cofaktor, Tryptophan, Thrombozyten, Thrombozytenaggregation, Transmitter, modulatorische, Wirkung, postsynaptische, Zentralnervensystem, Serotonin-N-Acetyltransferase, Serotoninmetabolisierung, Serotoninrezeptoren, , G-Protein-gekoppelte, Ionenkanal, ligandenkontrollierter, metabotrope, Serpentinrezeptoren, SERT (Serotonintransporter, SLC6-A4), , Serumamyloid A (SAA), Akute-Phase-Proteine, Serumeiweißelektrophorese (SPE), Antikörper, Entzündungen, Indikatorproteine, Serumtest, Tay-Sachs-Krankheit, Serylreste Acyl-Carrier-Protein (ACP), Glykoproteine, severe combined immunodeficiency s. SCID Severin,

sexualhormonbindendes Globulin (SHBG), , , Sexualhormone, der Frau, des Mannes, Schwangerschaft, Synthese, Feedback, negatives, Regulation, Transport, Wirkung, Sexualsteroide, Synthese, Sexualverhalten, TRP-Kanäle, SF-1 (steroidogenic factor-1), Steroidhormonsynthese, Regulatoren, S-Farnesylcysteinmethylester, SGLT (sodium-dependent glucose transporter), , SGLT1 (SLC5-A1), , , , D-Galaktose, D-Glucose, D-Glucose/Fructose, Resorption, genetische Defekte, Glucose-Galaktose-Malabsorptionssyndrom, SGLT2 (SLC5-A2), , SH (src homology), SH-2-Domäne Insulinrezeptorsubstrat-1 (IRS-1), Proteindomänen, Rezeptor-Tyrosin-Kinasen (RTKs), Signalmodule, Tyrosin-Kinasen, SH-3-Domäne Proteindomänen, Signalmodule, Tyrosin-Kinasen, shape change, Leukozyten, chemokinaktivierte, SHBG (sexualhormonbindendes Globulin), , , SH-Gruppe, Pantethein, Shh s. sonic hedgehog Shiga-Toxin E. coli (enterohämorrhagische E. coli , EHEC), Shigella dysenteriae , Shine-Dalgarno-Sequenz, Prokaryonten, Translation, Initiation, short interfering RNA (siRNA), Sialinsäurereste, Ganglioside, Sibutramin, Appetitzügelung, Sichelzellanämie, , , , Differentialblutbild, Sichelzellhämoglobin (HbS), , Malaria, Side-chain-cleavage-Enzym, Steroidhormonsynthese, Nebennierenrinde, Siderophore, Eisenresorption, Sigma-Faktor (σ-Faktor), RNA-Polymerasen, signal recognition particle (SRP), Signalamplifikation, Photorezeptoren, signalauslösende Moleküle, Affinität, Liganden bzw. Rezeptoren, Signalauslösung Calcium-Kanäle, Rezeptor-Liganden-Wechselwirkung, Signalaustausch, Zellen, Signalerkennungspartikel (SRP), SINEs, Signalfortleitung s. Signaltransduktion signalinduzierte Aktivierung, Enzyme, signalinduzierte kovalente Modifikationen, Signalmodule, Adapterproteine, Multiproteinkomplexe, PH-/WW-Domänen, Protein-Membran-Komplexe, SH2-/SH3-Domänen, Signaltransduktion, Signalmoleküle juxta-/parakrine, Rekrutierung, Rezeptor-Tyrosin-Kinasen (RTKs), Substanzklassen, chemische, Signalpeptidase, transloconassoziierte, Signalproteine actinbindende,

Phosphorylierung, reversible, reversible kovalente Modifikation, Signaltransduktion, Signalprozesse G-Proteine, zelluläre, Signaltransduktion, Amine, biogene, autokrine, B-Zell-Rezeptor (BCR), Crosstalk, endokrine, Histoncode, Hormonrezeptoren, Insulinrezeptor, Integrine, intrazelluläre, Lipide, MAP-Kinase-Weg, Rezeptor-Tyrosin-Kinasen (RTKs), Mechanismen, Membranproteine, molekulare Prinzipien, Multiproteinkomplexe, signalbedingter Aufbau, natriuretische Peptide, parakrine, Phosphatidsäure, posttranslationale Modifikationen, Proteinphosphorylierung, Rezeptoraktivierung, ligandeninduzierte, Rezeptorklassen, Schalterproteine, Schlüssel-Schloss-Prinzip, Second messenger, Signalmodule, Signalnetzwerk, Signalproteine, reversible kovalente Modifikation, Sphingolipide, Sphingomyelin, Steuerzelle, Toll-ähnliche Rezeptoren (TLR), Tyrosinphosphorylierungen, Tyrosin-Protein-Kinase, T-Zell-Rezeptoren (TCR), Zielzelle, Zygote, Signaltransduktionskaskaden, Caspasen, Signalübertragung s. Signaltransduktion Signalwege Entwicklung, Immunregulation, Tumorgenese, Signalweiterleitung s. Signaltransduktion Signaturmutationen, Tumoren, Sildenafil (Viagra ®), PDE-Inhibitoren, Silencer Gene, , eukaryontische, simple sequence DNA, Sinalbin, SINEs (short interspersed elements), DNA, Transposition, Sinneskaskade, Photorezeptoren, Sinneswahrnehmung, sinusoidale Membran, Leber, Sinusoide, Leber, SIR2/Sirt1 (Sirtuine), Alterung, siRNA (short interfering RNA), , Mechanismus, RNA-Interferenz, mRNA-Degradation, Überexpression, Tumoren, Sirt1 s. SIR2/Sirt1 Sitosterin, pflanzliche Zellmembran, Sitosterinämie, Sitosterol, Sitosterolämie,

ABCG-5, Mutation, Skelettmuskulatur A-Bande, Actin, α-Actinin, , Aufbau, CapZ, , Costamere, Dystroglykankomplex, F-Actin, , Filamente, dicke, dünne, , GLUT4, Glykogen, H-Zone, I-Bande, Kohlenhydratstoffwechsel, M-Linie, M-Proteine, , Myomesin, Myomesin-1/2, Myosinmotorprotein, Pseudo-H-Zone, Sarkomer, sarkoplasmatisches Retikulum, Titin, Tropomodulin, Tropomyosin, Troponin (C, I, T), Z-Linie, Z-Scheiben, , Skelettschäden, Sklerotom, Skorbut, , , Vitamin-C-Mangel, , , skotopisches Sehen, SL1 (Selektivitätsfaktor), RNA-Polymerase I, Promotor, SLC1-Familie, SLC1-5-A1/A2 (PEPT1/PEPT2), SLC1-A1 (EAAC1), SLC1-A2 (GLT-1), Mutation, Lateralsklerose, amyotrophe, SLC1-A3 (GLAST), SLC1-A4 (ASCT1), SLC1-A5 (ASCT2), SLC2-3-A1, Na + -Ascorbinsäure-Cotransporter, SLC2 (GLUT-Familie), SLC2-A1 (GLUT1), Erythrozyten, Lokalisation, Mutation, De-Vivo-Syndrom, SLC2-A2 (GLUT2), Mutation, Fanconi-Bickel-Syndrom, Mutationen, Fanconi-Bickel-Syndrom, SLC2-A3 (GLUT3), Lokalisation, SLC2-A4 (GLUT4), SLC2-A5 (GLUT5), SLC3-A1 (rBAT), Mutation, Cystinurie, SLC3-A5 (4F2hc), SLC4-A1 (AE1), Mutation, Azidose, renale, distal tubuläre, SLC4-A2 (AE2), SLC4-A3 (AE3), SLC4-A4 (NBCe1), Mutation, Azidose, renale, proximal tubuläre, SLC4-A5 (NBCe2), SLC4-A7 (NBCn1), Mutation, Blindheit/Taubheit, SLC4-Familie, Bicarbonattransporter, SLC5 (SGLT-Familie), , SLC5-A1 (SGLT1), , Lokalisation, Mutation, Glucose-Galaktose-Malabsorption, SLC5-A2 (SGLT2), Mutation, Glucosurie, renale,

SLC5-A5 (NIS), , Mutation, Hypothyreoidismus, SLC5-A7 (SGLT1), D-Glucose/Fructose, Resorption, SLC6-A1 (GAT1, γ-Aminosäuretransporter), Mutation, Epilepsie/Schizophrenie, SLC6-A2 (NET, Noradrenalintransporter), Mutation, Depression, SLC6-A3 (DAT, Dopamintransporter), Mutation, Parkinson-Syndrom, SLC6-A4 (SERT, Serotonintransporter), Mutation, Angst/Depression, Autismus, SLC6-A5 (GLYT2, Glycintransporter), SLC6-A6 (TAUT), Mutation, Blindheit, SLC6-A7 (PROT), SLC6-A8 (CRTR), SLC6-A9 (GLYT1), SLC6-A10 (CT2), SLC6-A11 (GAT3), Mutation, Epilepsie, Schizophrenie, SLC6-A12 (BGT1), SLC6-A13 (GAT2), SLC6-Familie, Cotransporter, elektrogene, Neurotransmitter, SLC7-A1 (CAT1), , SLC7-A2 (CAT2), SLC7-A3 (CAT3), SLC7-A5 (LAT1), SLC7-A6 (y + LAT2), SLC7-A7 (y + LAT1), Mutation, Proteinintoleranz, lysinurische, SLC7-A9 (b 0+ AT), Mutation, Cystinurie, SLC8-A1, SLC8-A1-3 (NCX1-3), SLC8-Familie, SLC9-A1-8 (NHE1-8), SLC9-A3 Mutation, Diarrhö, kongenitale, sekretorische, Hochdruck, SLC9-Familie, , Na + -H + -Austauscher, SLC10-A1 (NTCP), Na + -Gallensäure-Cotransporter, SLC10-A2 (ASBT), Mutation, Gallensäuremalabsorption, primäre, Na + -Gallensäure-Cotransporter, SLC11-A1 (NRAMP1), Abwehrschwäche, SLC11-A2 (DMT1), Hämochromatose, SLC11-Familie, H + -Cotransporter, SLC12-A2 (NKCC1, 2), Mutation, Bartter-Syndrom, SLC12-A3 (NCC), Gitelmann-Syndrom, SLC12-A4 (KCC1), SLC12-A5 (KCC2), SLC12-A6 (KCC3), geistige Retardierung, Neuropathie, periphere, SLC12-A7 (KCC4), SLC13-Familie, SLC13-A1 (NaS1), SLC13-A2 (NaC1), SLC13-A3 (NaC2), SLC13-A4 (NaS2), SLC15-Familie, SLC15-A1 (PEPT1), SLC15-A2 (PEPT2), SLC16 (MTC-Familie), SLC16-A1 (MTC1), Mutation, Muskelschwäche,

SLC16-A3 (MTC3), SLC16-A4 (MTC4), SLC16-A7 (MTC2), SLC17-A1 (NaPi-1), SLC17-Familie, Typ-I-Na + -Phosphat-Cotransporter (NaPi-1), SLC19-Familie, SLC19-A1 (RFT), SLC19-A2 (ThTr1), Mutation, Anämie, megaloblastische, SLC19-A3 (ThTr2), SLC20-Familie, SLC20-A1 (Pit-1), SLC20-A2 (Pit-2), SLC21-Familie, SLC21-A3 (OATP-A), SLC21-A6 (OATP-C), SLC21-A8 (OATP8), SLC21-A9 (OATP-B), SLC22-Familie, SLC22-A1 (OCT1), Leberzellen, SLC22-A2 (OCT2), Nierentubulus, Epithelzellen, SLC22-A3 (OCT3), SLC22-A4 (OCTN1), SLC22-A5 (OCTN2), Fettsäuren, β-Oxidation, Mutation, Carnitindefizienz, primäre, SLC22-A6 (OAT1), , SLC22-A7 (OAT2), , Leberzellen, SLC22-A8 (OAT3), SLC22-A11 (OAT4), SLC22-A12 (URAT1), Mutation, Hyperurikämie, idiopathische, renale, SLC22A-Familie, Leber, SLC23-Familie, SLC23-A1 (SVCT1), SLC23-A2 (SVCT2), Na + -Ascorbinsäure-Transporter, SLC24-A1 (NCKX1), SLC24-A2 (NCKX2), SLC24-A3, 4, SLC26-Familie, SLC26-A1 (Sat-1), SLC26-A2 (DTDST), Mutation, Chondrodysplasie, diastrophische, SLC26-A3 (DRA), Duodenum, Mutation, Diarrhö, kongenitale, SLC26-A4 (Pendrin), , Mutation, Pendred-Syndrom, Schilddrüsenhormone, SLC26-A6 (CFEX), SLC27-A16 (FATP1-6), SLC28-Familie, Na + -Cotransporter, SLC28-A1 (CNT1), SLC28-A2 (CNT2), SLC28-A3 (CNT3), SLC29-A1 (ENT1), SLC29-A2 (ENT2), SLC34-A1 (NaPi-IIa), Mutation, Hypophosphatämie, Phosphattransport, SLC34-A2 (NaPi-IIb), , SLC34-A3 (NaPi-C), Phosphattransport, SLC36-Familie, SLC36-A1 (PAT1), SLC36-A2 (PAT2), SLC38-Familie, SLC38-A1 (SNAT1), SLC38-A2 (SNAT2), SLC38-A3 (SNAT3), SLC38-A4 (SNAT5), SLC38-A5 (SNAT5),

SLC39-A1, 4 (ZIP1, 4), , , Mutation, Acrodermatitis enteropathica, SLC39-Familie, Zn 2+ -Transporter, SLC40-A1 (IREG1), Mutation, Hämochromatose, SLC58-A5 (SNAT5), SLC (solute carrier), , SLCO-Supergenfamilie, Leber, SLP-65 (SH2-binding leukocyte phosphoprotein of 65 kDa), SLP-76 (SH2-binding leukocyte phosphoprotein of 76 kDa), SMA (smooth muscle actin), Tumorzellen, SMAC (second mitochondria-derived activator of caspases), Apoptose, Smad 4 (Co-Smad-Proteine), Zellproliferation, Hemmung, Smad-Proteine, , , BMP-Rezeptoren, Tumorwachstum, Zellproliferation, Hemmung, small cytoplasic RNA s. scRNA small interfering RNA s. siRNA small nuclear ribonucleoprotein (snRNP), small nuclear RNA s. snRNA small nucleolar ribonucleoprotein (snoRNP), small nucleolar RNA s. snoRNA Smith-Lemli-Opitz-Syndrom, Smoothened (Smo), SMVT (natriumabhängiger Multivitamintransporter), Snail, α-SNAP, SNARE-Komplex, Dissoziation, SNAP-25, , , präsynaptische Membran, SNARE-Komplex, Auflösung, ATP, Hydrolyse, Botulinustoxin, Dissoziation, NSF, α-SNAP, Konformationsänderung, Membranfusion, SNARE-Proteine, , Membranfusion, Prä-Golgi-Transportintermediate, Proteine, Membranfusion, Sekretgranula, Bildung, t-SNARES, unreife, Fusion, v-SNARES, SNAT1 (SLC38-A1), SNAT2 (SLC38-A2), SNAT3 (SLC38-A3), SNAT5 (SLC38-A5), SNAT5 (SLC58-A5), S-Nitrosylierung, Glykolyse, snoRNA (small nucleolar RNA), , SNP (single nucleotide polymorphism), snRNA (small nuclear RNA), , , , SO 4 2- , Transporter, Sodium-dependent vitamin C transporter (SVCT1), Ascorbat, Abbau, Sofortreaktion Granulozyten, basophile, Mastzellen, Solenoid, Nucleosomen, Solubilisierung, Membranproteine, soluble N-ethylmaleimide-sensitive factor attachment protein receptors s. SNARE-Proteine solute carriers (SLC), Lebertransporter, Soma, Nervenzelle, somatische Gentherapie, somatische Hypermutation, somatische Mutationen, somatische Rekombination, somatische Zellen, Somatostatin, , GH-Sekretion, Insulinsekretion,

Prolaktin, TSH-Sekretion, δ-Zellen, Somatostatinrezeptor, Gα i -gekoppelter, Somatotropin s. GH Somatotropin-releasing-Hormon s. GHRH Somiten, epitheliale, Muskelvorläufer, Entstehung, Somitogenese, Expression, zyklische, Sondenkost, selbst hergestellte, Sonic hedgehog (Shh), , Cholesterinanker, Extremitätenentwicklung, Muskelentwicklung, Musterbildung im Gehirn, Sorbit, Sorbitol, Polyolweg, , Sorbitol-Dehydrogenase Diabetes mellitus, NADPH-abhängige, Diabetes mellitus, Polyol (Sorbitolweg), Sorbitolweg (Polyolweg), , Sørensen , S. , Sos, Sos (son of sevenless), SOS-Reparaturantwort, TLS-Polymerasen, Southern-Blot-Analyse, Sozialverhalten, TRP-Kanäle, sp 3 -Hybridisierung, Spacer rRNA-Gene, VDJ-Rekombination, Spacer-Bereich, RNA-Polymerase I, Transkriptionsregulation, S-Palmitoylcystein, S-Palmitoylrest, Proteine, Lipidanker, , spannungsabhängige Kationenkanäle, spannungsaktivierte Ionenkanäle, Spannungsfühler, HCN-Kanäle, spannungsgesteuerte Calciumkanäle, spannungsgesteuerte Chloridkanäle, spannungsgesteuerte Kaliumkanäle, spannungsgesteuerte Natriumkanäle, Spannungsklemm-Technik, Spannungssensor, Chloridkanäle, spannungsunabhängige Kaliumkanäle, Speichel, α-Amylase, Cortisol, freies, Glykoproteine, Lipase, Muzine, Ptyalin, , Speichereisen, Speicherfett, Hunger, Energiegewinnung, Speicherkrankheiten, lysosomale, Speicherpolysaccharide, Spektralphotometrie, Aminosäuren, aromatische, Spektrin, , α-Spektrin, Erythrozyten, Mutation, Sphärozytose, hereditäre, β-Spektrin, Erythrozyten, Mutation, Sphärozytose, hereditäre, Erythrozyten, Spektrometrie Enzymaktivität, Pseudosubstrat, Spemann-Organisator, Spermatogenese, FSH, Spermien, Wanderung Chemotaxis, Eizelle, Spermienreifung, gestörte, Selenmangel, spezifische Aktivität, Enzyme, Spezifitätskonstane, Enzyme,

Sphärozytose, hereditäre, S-Phase, Zellzyklus, DNA-Replikation, Rekombination, homologe, Sphinganin-1-phosphat, Sphinganin (Dihydrosphingosin), , , Sphingoethanolamin, Sphingolipide, , , , , , , Biosynthese, , Funktionen, Membranregionen (Domänen), Signalübertragung, Synthese, Vitamin B 6 , Transport, Sphingolipidosen, Sphingolipidspeicherkrankheiten s. Sphingolipidosen Sphingomyelin, Funktionen, Palmitinsäure, Phosphosphingolipide, Plasmakonzentrationen, empfohlene, Plasmamembran, , Signalübertragung, Stearinsäure, Surfactant, Transport, Zellmembran, Sphingomyelinase, , Defekt, Niemann-Pick-Krankheit, Glykosphingolipide, Abbau, Sphingomyelin-Synthase, Sphingosin, , , Sphingosin-1-phosphat, , , EDG-Rezeptoren, Funktionen, Sphingolipide, Biosynthese, Sphingosin-Kinase, Sphingolipide, Biosynthese, Spina bifida (Neuralrohrdefekte), Folsäuremangel, , , Spindelapparat, Mikrotubuli, Spindelgifte, Spindle-assembly-Checkpoint, Spindelmikrotubuli, Metaphase, Spindelpol, Mitose, Spindle-assambly-Checkpoint Spindelgifte, Taxol, Vinca-Alkaloide, Zellzyklus, Spleißakzeptor-/-donorstellen Exon, mRNA-Vorläufer, Spleißen, alternatives, allosterischer Regulator, Bindungsdomäne, B-Zell-Rezeptoren (BCR), Calcitonin (Thyreocalcitonin), CGRP (calcitonin gene related protein), Gene, Polyadenylierungssequenzen, Genexpression, Immunglobuline, Synthese, Mechanismen, Proteine, Proteinisoformen, Lokalisation, subzelluläre, Proteom, Analyse, RNA, reife, Transkriptionsfaktoren, Varianten, biochemischer Mechanismus, differenzielles, Calcitonin-prä-mRNA, fehlerhaftes, mRNA-Vorläufer, prä-mRNA, Teilreaktionen, Spleißosom, Aufbau, lassoähnliche Struktur,

Spleißosomkomplex, mRNA-Vorläufer, Spleißreaktion, spoke complex, Kernporenkomplex, Spondylosis ankylosans, HLA-Assoziation, Spontanblutungen, Spülfunktion, Blut, Spurenelemente, , , Bedarf, täglicher, biologische Funktionen, , Squalen, Biosynthese, , Cholesterin-/Fettsäuresynthese, , , Isopreneinheiten, Squalen-Synthase, SR-A (Scavenger-Rezeptor A), SR-B1 (Scavenger-Rezeptor B1), Cholesterylesteraufnahme, selektive, Fettsäureutilisation, Regulation, HDL-Reifung, Steroidhormonsynthese, SRBP-Proteasen 1/2 (S1P/S2P), Src (Tyrosin-Kinase), Aktivität, Regulation, Rous-Sarcoma-Virus, Signaltransduktion durch Integrine, Tyrosin-Kinase-Regulation, Src-Familie, SRE (serum response element), c-Fos-Gen, Expression, SRE (sterol regulatory element), SREBP2-SCAP-Komplex, Aktivität, Inhibition, konvergente, SREBP (Sterol-regulatory-element-binding-Protein), Cholesterinkonzentration, niedrige, SREBP1, Cholesterin-/Fettsäurestoffwechsel bzw. Lipogenese, , mikrosomales Transferprotein (MTP), Triglyceridsynthese, SREBP1a, Fettsäure-/Triglyceridstoffwechsel, Lipogenese, SREBP1c, Anabolismus, Cholesterin-/Fettsäurestoffwechsel, , Inhibitoren, Leber-X-Rezeptor (LXR), Lipogenese, Triglyceride, Unterdrückung, AMPK-Aktivatoren, SREBP2, Aktivität, Phosphorylierung, insulinvermittelte, , Cholesterin-/Fettsäuresynthese, Fettsäureutilisation, Regulation, Insig, Zielgen, mikrosomales Transferprotein (MTP), Steroidhormonsynthese, SREBP-cleavage-activating-Protein (SCAP), Cholesterinstoffwechsel, SREBP-Vorläufer (pSREBP), SREs (sterol regulatory elements) HMG-CoA-Reduktase, LDL-Rezeptor, SRF-Dimer (SRF, serum response factor), c-Fos-Gen, Expression, SRP (signal recognition particle), GTP, Bindung, SRP54, SRP-Rezeptor, SSB, S4-Segment/S6-Segment, Konformationsänderung, Ionenkanäle, spannungsaktivierte, Stäbchen, Depolarisation im Dunkeln, Stäbchenpigment, Stärke, , resistente, retrogradierte, Stammzellen, adulte, , Charakter, embryonale, , , , Knock-out-Mäuse, genetisch veränderte, gewebespezifische,

hämatopoetische, , Modifikation, Tumorerkrankungen, humane, intestinale, mesenchymale, Populationen, Zellteilung, proliferationsaktives Gewebe, Regeneration, residente, Stammzellfaktor (SCF), Stammzellnischen, Standardelektrode, Standardenthalpie, freie (∆G 0 ), Staphylococcus aureus , α-Toxin, Staphylokokken, Gastrointestinaltrakt, StAR (Steroidogenic Acute-response-Protein), , , StAR1, , Steroidhormonsynthese, Stargardt-Retinopathie, Starling-Mechanismus, StART (Steroidogenic-acute Proteine), Startle-Syndrom, GLR-A1, Mutation, Statine, Hypercholesterinämie, Hypothalamus, Transportsysteme, Hepatozyten, Stator, ATP-Synthase, STAT-Proteine (signal transducers and activators of transcription), , , Andockstellen, Phosphotyrosinreste, STAT3, Leptinrezeptor, STAT5A/5B, Zytokinrezeptoren, Staublungenkrankheit, Stearinsäure, , Formel/Vorkommen, Sphingomyelin, Stearoyl-CoA, Fettsäuresynthese, Stearoyl-CoA-Desaturase, Cholesterin-/Fettsäuresynthese, Stellglied, Hormonfreisetzung, Stereochemie, Stereoisomerie, Enzyme, Sterincarrierprotein (SCP), , Sterine, , , Funktionen, , Struktur, sterinsensitive Domänen, Proteine, Cholesterinstoffwechsel, Sternzellen, Steroid-acute-response(StAR)-Proteine, , , Steroide/Steroidhormone, , adrenale, Synthese, Cholesterin, , Funktionen, hydrophobe, Hydroxylierung, Vitamin C, Nebennierenrinde, nichtgenomische Effekte, Permeabilität, passive, Signalmoleküle, Stoffwechsel, Mitochondrien, Struktur, steroidhormonproduzierende Zellen, LDL-Rezeptoren, Steroidhormonrezeptoren, DNA-Bindung, Homodimere, Wirkmechanismen, Steroidhormonsynthese, , Defekte, genetische, extragonadale, Mitochondrien, Nebennierenrinde, Regulation, Plazenta, Regulation, ACTH, CRH, Hypophyse/Hypothalamus,

∆4-/-∆5-Syntheseweg, Cytochrom-P450-Enzym, Zona glomerulosa, Steroidogenic acute-response-Protein s. StAR steroidogenic factor-1 (SF-1) Östradiol, Synthese, Steroidhormonsynthese, Regulatoren, sterol regulatory elements (SREs), HMG-CoA-Reduktase, LDL-Rezeptor, Sterole, Sterolgrundgerüst, Gallensäuren, Sterol-regulatory-element-binding-Protein s. SREBP Steuerzelle, Signalweiterleitung, STH (somatotropes Hormon), Tyrosin-Protein-Kinase-Domänen, Aktivierung, Stickoxid/Stickstoffmonoxid (NO), Entzündung, GAPDH, Zielproteine, gasförmiges, Bildung, gefäßrelaxierende Wirkung, Leukozyten-Endothel-Interaktionen, Permeabilität, passive, Signalmoleküle, Synthese, Wirkung, postsynaptische, Stickoxidsynthase, LDL-Partikel, Modifizierung, Stickstoff, Herkunft, Aminosäuren, Stickstoffbilanz, Proteinzufuhr, Stickstoffmonoxid s. Stickoxid/Stickstoffmonoxid sticky ends, sticky platelets, Thrombozyten, Stimme, Vertiefung, Androgene, Stimmung, Dämpfung, Progesteron, Stimulationstests, Hormonfreisetzung, stochastische Schädigung, Akkumulation, Alterung, Stöchiometrie, ATP-Synthese, mitochondriale, Stofftransport, Membranproteine, Stomatin, Erythrozyten, Stomatitis, Vitamin-B 2 -Mangel, Stoppcodon, Mutation, Nonsense-Mutationen, β-Strang, Proteine, Strangtrennung (Denaturierung), Polymerase-Kettenreaktion (PCR), Streptococcus /Streptokokken Gastrointestinaltrakt, mutans , Karies, pyogenes, Streptolysin O, Streptomyces mediterraneus , Transkriptionsinhibitoren, Streptomycin, Translation, Hemmung, Translationshemmung, prokaryontische, Stress Adipositas, Cortisolkonzentration, freie, COX-2, GH-Sekretion, Glykogenstoffwechsel, MAP-Kinase-Kaskade, Aktivierung, osmotischer, TRP-Kanäle, oxidativer, Prolaktin-Sekretion, zellulärer, stressaktivierte Protein-Kinase (p38/SAPK), Stressfasern, Strophanthin G (Ouabain), Strophanthus, Struma (Kropf) Exophthalmus, Hypothyreose, Iodmangel, Strychnin Glycinrezeptoren, Blockade, , Hyperaktivität, Muskelstarre, Stützzellen, Geschmacksknospen, Subkompartimente, Golgi-Apparat,

Substantia reticulofilamentosa, Substanz P biologische Wirkung, Magen-Darm-Trakt, Substanzaufnahme, Transportsysteme, Leber, , Substitution, Substitutionsreaktionen, C-Atom, gesättigtes, Substrat, Wasserhülle, Desolvatisierung, Enzyme, Substratabhängigkeit, Reaktionen, Substrataffinität, Enzyme, Substratanaloga, Hemmstoffe, kompetitive, Substratbindung(sstelle), Enzyme, Substrate Konjugation mit Epoxiden, Glutathion, Proteine, synthetische, Substraterkennung, tRNA, Substratgeschwindigkeitsdiagramme, hyperbolische, Enzyme, Substratimmobilisierung, Enzyme, Substratkettenphosphorylierung, Glykolyse, Substratkinetik, hyperbolische, Enzyme, Substratkonzentration, Michaelis-Menten-Gleichung, Substratkonzentrationsabhängigkeit Glucuronidierungsreaktion, Sulfonylierungsreaktion, Substratphosphorylierung, Rezeptor-Tyrosin-Kinasen (RTKs), Substratproteine Acetylierung, Aktivierung, Rezeptor-Tyrosin-Kinasen (RTKs), Bindung, Adapterprotein, Glykosylierung, Phosphorylierung, Rezeptor-Tyrosin-Kinasen (RTKs), Sulfatierung, Substratsättigung, Substratspezifität, Enzyme, Succinat, Citratzyklus, , Ketonkörperbildung, Succinat-Dehydrogenase, Atmungskette, Bernsteinsäure, Oxidation, Citratzyklus, , , Flavoproteine, Hemmstoff, Malonat, Succinat-Ubichinon-Oxidoreduktase, Atmungskette, , Succinyl-CoA, , Aminosäuren, verzweigtkettige, Abbau, Citratzyklus, , , , , Hämbiosynthese, Ketonkörperbildung, Methionin, Abbau, Methylierungszyklus, Methylmalonyl-CoA, Umsetzung, Methylmalonyl-CoA-Mutase, Propionyl-CoA, Umwandlung, , Succinyl-CoA-Synthetase, Citratzyklus, Succinyl-Thiokinase, Citratzyklus, süß, Chemotransduktion, G-Protein-gekoppelter Mechanismus, Rezeptoren, heptahelikale, T1R2/T1R3, suicide bag, Suizidinhibitoren, Enzyme, Sulfat Resorption, NaS1, Transporter, Sulfatasen, Lysosomen, Sulfatatmung, Bakterien, Sulfatgruppen Glykosphingolipide, Übertragung, Coenzyme, Sulfatide, , , Sulfatierung Proteine, Substratproteine,

Tyrosinreste, Sulfattransporter, Sulfhydrylverbindungen, Glutathion, Sulfit-Oxidase, Molybdän als Cofaktor, Sulfonamide, antibakterielle Wirkung, Dihydrofolat-Reduktase, bakterielle, Hemmstoff, Folateigensynthese, Hemmstoffe, Wirkung, Sulfonylaminoglucose(-sulfat), Sulfonylharnstoffe Bindungsstelle, Kir-Kanal, ATP-abhängiger, blutzuckersenkende, Kir6.2-Kanal/SUR, Hemmung, Diabetes mellitus Typ 2, Sulfonylharnstoffrezeptor (SUR-1, ABCC8), Sulfonylierungsreaktion, Substratkonzentrationsab-hängigkeit, Sulfotransferasen (SULT), Sumoylierung, Transkriptionsfaktoren, Superfamilie, Proteine, Superhelices Bildung, DNA, Torsionsspannung, DNA, Writhing number W, Proteine, Topoisomerasen, Superoxidanionen/Superoxidradikale (O 2 - ), , Alterung, Atmungskette, Komplex III, Disproportionierungen, Harnsäure als Antioxidans, NADPH-Oxidase, Ubisemichinon, Superoxid-Dismutase (SOD), Atmungskette, Kupfer als Cofaktor, Kupferionen, Mangan als Cofaktor, Sauerstoffradikale, Supersekundärstrukturen, Proteine, , Suppression, immunologisches Repertoire, Suppressionstests, Hormonfreisetzung, suppressor of cytokine signaling (SOCS3), Leptinrezeptor, supramolekulare Aggregate, SUR (sulfonyl urea receptor), Hemmung, Sulfonylharnstoffe, blutzuckersenkende, Kir-Kanal, ATP-abhängiger, Oligomerisierung, SUR1/2, Topologie, Surfactant Dipalmitoylphosphatidylcholin (DPPC), Sphingomyelin, Typ-II-Pneumozyten, Suxamethonium, Metabolismus, , SV40 (Simian-Virus-40), T-Antigen, SVCT1 (SLC23-A1), Na + -Ascorbinsäure-Cotransporter, SVCT2 (SLC23-A2), Na + -Ascorbinsäure-Transporter, SWI/SNF-Komplex, Chromatin-Remodelling, Switch-Rekombination, Immunglobuline, Syk, Syk-ähnliche Kinasen, Symmetriemodell, Hämoglobin, Sauerstoffbindung, symmetrische Zellteilungen, Sympathikus, Noradrenalin, Transmitter, Symporter, Synapsen, chemische, neuromuskuläre Endplatte, Transmitter, Übertragung, elektrische, immunologische,

Mitochondriopathie, Nervenzellen, serotoninerge, antipsychotische Substanzen, Transmission, Transmitter, Freisetzung, Inaktivierung, synaptische Vesikel, , Beladung, Transmitter, synaptischer Spalt, Synaptobrevin, , Synaptotagmin, , Synpolydaktylie Typ II, Syntaxin, , präsynaptische Membran, Sekretgranula, unreife, Bildung, Syntaxin-1, Synthasen, ∆4-/∆5-Syntheseweg Steroidhormone, Synthese, Testosteron, α-Synuclein, Synzytiotrophoblast GLUT3-Transporter, β-hCG, Synzytium, metabolisches,

T T1R1/T1R3, umami, T1R2/T1R3, süß, T 3 s. Triiodthyronin T 3 -Response-Elemente (TRE), T 3 -Rezeptoren, T 4 s. Thyroxin TACE, Transkriptionsfaktoren, Proteolyse, Tacrolimus, Immunsuppression, TAD (Transaktivierungsdomäne), TAFI s. thrombinaktivierbarer Fibrinolyseinhibitor TAF-Proteine (TBP-assoziierte Faktoren), Genexpression, TAG s. Triacylglycerin Tags, Proteindesign, Taillenumfang, Messung, Fettdepot, viszerales, TAK (TGF-β-aktivierte Kinase), Talin, , Aktivierung, Phosphatidylinositolphosphat-Kinase, Tamoxifen, Mammakarzinom, östrogenrezeptorexprimierendes, Tandemenzym, Kohlenhydratstoffwechsel, Tandem-Repeats, , Tangier-Krankheit, ABCA-1, Mutation, , HDL-Mangel, T-Antigen, SV40-Virus, TAP (transporter associated with peptide presentation) HLA-Klasse-I-Moleküle, Beladung, TAP1 (ABCB-2), TAP2 (ABCB-3), Taq-DNA-Polymerase, Polymerase-Kettenreaktion (PCR), Taql, Target(t)-SNARE, Prä-Golgi-Transportintermediate, Tarui-Krankheit, TATA-Box, , TATA-Box-Bindungsprotein (TBP), , , RNA-Polymerase I, Promotor, Taubenzüchterkrankheit, Überempfindlichkeitsreaktionen, Taubheit, SLC4-A7, Mutation, Taurin, Gallensäuren, konjugierte, Taurochenodesoxycholat, TAUT (SLC6-A6), Tautomerie, Taxane, Mikrotubuli, Dynamik, Taxol Mikrotubuli, Dynamik, Spindle-assembly-Checkpoint, Tay-Sachs-Krankheit, Hexosaminidase A, Defekt, Serumtest, TBG (thyroxinbindendes Globulin), , tBID, Apoptose, T-B-Kooperation, IL-4/Zytokine, TBP s. TATA-Box-Bindungsprotein TBP-assoziierte Faktoren (TAF), TBP-assoziierte Proteine, Genexpression, TBP-TATA-Box-Interaktion, T-Cadherin, TCAM-I, Rhinoviren, TCDD (2, 8-Tetrachloro-dibenzo-p-dioxin), , , T-cell factor (Tcf) αβ-TCR/γδ-TCR, Wnt-β-Catenin-Signalweg, TCR s. T-Zell-Rezeptoren TDP, Teleangiektasie, okulare, Telomerase, , DNA-Replikation, Mechanismus, Tumorzellen,

Zellzyklus, Telomerasegen, Expression, Telomere, Zellzyklus, Telomerlänge, Zellproliferation, Kontrolle, Telomerproblem, DNA-Replikation, Telomerrepeat, Telomerverkürzungen Alterungsprozess von Zellen und Individuen, p53-Aktivierung, Telophase, Mitose, Temperatur, absolute, Enthalpie, freie, Temperaturabhängigkeit, chemische Reaktionen, Temperaturempfindung, TRP-Kanäle, Temperaturoptimum, Enzyme, Temperaturregulation, Blut, Tenasekomplex, Gerinnung, plasmatische, TERC-Defekt, Dyskeratose, kongenitale, terminale Desoxynucleotidyl-Transferase (TdT), Immunglobulin-Gene, Umlagerung, Termination Prokaryonten, Proteinsynthese, Proteinbiosynthese, , Transkription, Terminationsfaktoren, Transkription, Terminatoren, Transkription, Ternärkomplex, Proteinbiosynthese, Elongation, Terpene, α-Terpineol, , Tertiärstruktur, Proteine, , , Testosteron, , , , , adrenaler Syntheseweg, Albuminbindung, Androgenrezeptoren, Apoptose, Aromatase, Reaktionsmechanismus, Aromatisierung, Östradiol, biologische Wirkungen, Doping, FSH-Suppression, GH-Sekretion, GnRH, HDL-Cholesterin, Leydig-Zellen, , LH-Sekretion, LH-Suppression, Metabolismus, Pubertät, α-Reduktion, , Sekretion, Regulation, Signalmoleküle, Stoffwechsel beim Mann, Synthese, , aus Cholesterin, ∆4-/∆5-Syntheseweg, Thekazellen, Transport, Tetanie, Calciummangel, Tetanustoxin, Wundstarrkrampf, Tethering, Leukozyten, chemokinaktivierte, 2, 8-Tetrachloro-dibenzo-p-dioxin (TCDD), , , Tetracosansäure, Formel/Vorkommen, 15-Tetracosensäure, Formel/Vorkommen, Tetracycline Translationshemmung, prokaryontische, Transportsysteme, Hepatozyten, Tetradecansäure, Formel/Vorkommen, tetraedrisches Zwischenprodukt Abgangsgruppe-X, , Addition, nucleophile, Stabilisierung, C=C-Doppelbindung, , β-Eliminierung, , Tetrahydrobiopterin, Biosynthese, , Catecholamine, Synthese,

Coenzymfunktion, Serotoninmetabolisierung, Tetrahydrocannabinol, appetitstimulierende Wirkung, Tetrahydrofolat/-hydrofolsäure (FH 4 ), , , , Antikörper, monoklonale, Produktion, Aufbau, C1-Bruchstücke, übertragbare, Umwandlung, C 1 -Gruppen, Einbau, , Coenzymfunktion, Tetraiodthyronin s. Thyroxin Tetrodotoxin, TFII, TFIIA, TFIIB, Genexpression, Kontrolle, TFIIE, TFIIF, Elongation, TFIIH, CTD, Phosphorylierung, Nucleotidexzisionsreparatur (NER), , TFIIS, TFIIIA, TFIIIB, TFC, TFCI, TFCCXLIV, , Genexpression, Kontrolle, T-Form, Hämoglobin, Sauerstoffbindung, TGF-β (transforming growth factor β), , antimitotische Signalgebung, Fibrose, Retinoblastomprotein, Tumorzellen, Wundheilung, TGF-β-aktivierte Kinase (TAK), TGF-β-Rezeptor, TGF-β-Signalweg Störungen, Tumoren, Transkriptionsfaktoren, Zellproliferation, Hemmung, TGF-β/Smad-Signaltransduktionsweg, Genaktivierung, TGFBR2 (transforming growth factor beta receptor 2), HNPCC, TGN s. trans-Golgi-Apparat/-Netzwerk TGRL (triglyceridreiche Lipoproteine), HDL-Stoffwechsel, TH1/TH2-Paradigma, TH1-Zellen, CD40-Ligand (CD40L), Immunität, zelluläre, TH2-Zellen, Immunität, humorale, Thalassaemia/Thalassämie, , α-Thalassämie, β-Thalassämie, , , intermedia, Intron, Mutationen, Locus-Kontrollregionen (LCR), Mutation, major, minor, Thalidomid(-Embryopathie), Thekazellen Inhibine, LH-Androstendion, Sexualsteroidsynthese, Testosteronsynthese, T-Helferzellen CD4-Corezeptor, Immunsystem, Theophyllin, PDE-Inhibitoren, therapeutisches Klonen, thermische Depurinierung, Thermodynamik, TIM-Reaktion, thermodynamisch begünstigter Prozess, Kopplung, thermodynamische Grundlagen, biochemische Reaktionen,

Thermogenese kälteinduzierte, postprandiale, Schilddrüsenhormone, Thermogenin, Entkoppler, physiologischer, thermophile Organismen, Thermus aquaticus , Taql, Thiamin (Vitamin B 1 ), , Coenzyme, Mangel, Beriberi, Phosphorylierung, Transporter, Thiaminpyrophosphat (TPP), Coenzymfunktion, Thiamin, Phosphorylierung, Thiazol, Vitamin B 1 , Thiazolidindione Diabetes mellitus, Typ 2, yp 2, Fettsäure-/Triglyceridstoffwechsel, PPARγ, Aktivatoren, THIID, Thiocyanat (SCN - ), Thioester, , Coenzym A (CoA), Fettsäureaktivierung, Glycerinaldehyd-3-phosphat-Dehydrogenase, Thioether, Cytochrom c, Thiogalaktosid-Transacetylase, Thiohalbacetal, Glycerinaldehyd-3-phosphat-Dehydrogenase, Thiokinase (Acetat-CoA-Ligase), Thiol, Thiolase Fettsäureoxidation, Mitochondrien/Peroxisomen, Ketonkörperbildung, Thiolyse, Fettsäuren, β-Oxidation, Thioredoxin, Ribonucleotid-Reduktase, Regeneration, Thioredoxin-Reduktasen, , Ascorbinsäure, Regenerativ, Desoxyribonucleotide, Biosynthese, FAD, Flavoproteine, Funktion, Selenocystein1323 Thiostrepton, Translationshemmung, prokaryontische, Threonin, , , , Ernährung, Membranproteine, Phosphorylierungen, Threonin-Aldolase, Pyridoxalphosphat, Threonylrest, Glykoproteine, Thrifty-genes-Theorie, Thrombin, Serinproteasefamilie, thrombinaktivierbarer Fibrinolyseinhibitor (TAFI), Hämostase, Thrombolyse, Thrombophilie, Thrombopoetin (TPO), , Thrombopoese, Thrombose, Heparin, Lipoprotein (a), Thromboxan A 2 biologische Effekte, Eicosanoide, Stoffwechsel, Thrombozytenaggregation, Thromboxane Etherbrücke, Synthese, , Thrombozyten, , , , Aktivierung, Blutstillung, Gefäßendothel, verletztes, Integrine, Blutgerinnung,

Blutstillung, Funktion, Glykolyse, GP-Ia/IIa-Rezeptoren, GP-Ib/IX-Rezeptoren, GP-IIb/IIIa-Rezeptoren, Granula, Granulomer, Hämostase, Integrin-α IIb β 3 -Adhäsion, Lebensdauer, Megakaryozyt, Mitochondrien, offenes kanalikuläres System (OCS), Pentosephosphatweg, Pseudopodienbildung, Reifung, ruhende, Serotonin, sticky platelets, Stoffwechsel, Struktur, Wundheilung, Thrombozytenadhäsion, Blutstillung, Thrombozytenaggregation, GP-IIb/IIIa-Rezeptoren, Hemmung, reversible, Thrombozyten-Wachstumsfaktor s. PDGF (platelet-derived growth factor) Thrombozytopenie, Folatcofaktorenmangel, Thrombus, Wiederauflösung, Thronin, Abbau, ThTr1 (SLC19-A2), ThTr2 (SLC19-A3), Thudichum , Johann , Thymidin Antikörper, monoklonale, Produktion, Synthese, Thymidin-Glykosylase, gezielte, Thymidin-Kinase Antikörper, monoklonale, Produktion, E2F, Herpesviren, Pyrimidine, Wiederverwertung, Thymidylat (TMP), Antikörper, monoklonale, Produktion, Thymidylat-Synthase Desoxythymidin-5ʹ-monophosphat-Synthese, Thymidinsynthese, Thymin (T), DNA-Strang, Enol-/Ketoform, Nucleotide, Pyrimidinabbau, , Thymosin-β4, , Thymozyten, unreife, Thymus(epithel), HLA-Moleküle, Thyreocalcitonin s. Calcitonin Thyreoglobulin, , , Bindung, Megalin, Hydrolyse, Phagolysosomen, Pinozytose, Synthese, , Tyrosylgruppe, Tyrosylreste, Iodierung, thyreoideastimulierendes Hormon s. TSH Thyreoperoxidase (TPO), Thyreotropin s. TSH Thyreotropin-releasing-Hormon s. TRH Thyroidrezeptor (TR), , Thyroxin (Tetraiodthyronin, T 4 ), , Schilddrüsenfunktion, , Thyroxin (Tetraiodthyronin, T 4 ), , , , , Regulation, TSH, Signalmoleküle, Synthese, ,

thyroxinbindendes Globulin (TBG), , , Thyroxin-Deiodase, Tight junctions, , Claudin, Gehirnkapillaren, JAM (junctional adhesion protein), Okkludin, Transport, parazellulärer, Tim22(-Pore), Tim23(-Pore), , TIM-Komplex/-Proteine Defekt, Deafness/dystonia peptide (DDP), Mitochondrien, Innenmembran, TIM-Reaktion, Thermodynamik, TIR-Domäne (toll/IL-1 receptor domain), Toll-ähnliche Rezeptoren, Tissue factor (TF), Tissue-factor-/-Faktor-VII-Komplex (TF:VIIa), Gerinnung, Tissue-factor-Komplex, Gerinnung, plasmatische, Tissue factor pathway inhibitor (TFPI), Hämostase, Tissue-Plasminogenaktivator (t-PA), Fibrinolyse, Titin, , Defekte, Myopathien, Sarkomer, Skelettmuskulatur, Titrationskurve(n), Äquivalenzpunkt, Halbäquivalenzpunkt, T-Killerzellen CD8-Corezeptor, Immunsystem, TLR2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR7/8 bzw. TLR9, TLS-Polymerasen, SOS-Reparaturantwort, T-Lymphoblast, T-Lymphozyten/-Zellen, , , Aktivierung, Anergie, Antigenerkennung, , E-Rosettierung, Immunität, adaptive, Immunsystem, MAP-Kinase-Signalwege, Replikation, verzögerte, Apoptose, Selektion, zytotoxische (CTL), CD8-Corezeptor, Immunsystem, Perforin, Zielzelle, Erkennung/Zerstörung, TM (transmembrane segment), TMP, TNF (Tumor-Nekrose-Faktoren), , , Entzündungsmediatoren, Herkunft/Wirkung, Nekrose, TNF-α, , , Akute-Phase-Reaktion, Apoptose, COX-2-Produktion, Fieber, Funktionen, Leukozyten-Endothel-Interaktionen, Monozyten, NF-κB, TNF-β, TNF-bindende Proteine, TNF-Rezeptor-Familie, TNF-Rezeptor-1 Apoptose, Nekrose, TNF-Rezeptor-Familie, Tochterchromosomen, Mitose, α-Tocopherol (Vitamin E), , , Antioxidanzien, Coenzyme, , Isopren, aktiviertes, α-Tocopherol-Transferprotein (α-TTP),

Defekt, Tocotrienole, Todesdomäne, Toll-ähnliche Rezeptoren, Todesliganden, Todesrezeptoren, Apoptose, , Caspasen, Aktivierung, Togaviren, Toleranzreparatursysteme, Toll-ähnliche Rezeptoren (TLR), , MyD88, Signaltransduktion, Spezifität, Struktur, TOLLIP (toll interacting protein), Tollkirsche ( Atropa belladonna ), TOM-Komplex/-Proteine, Mitochondrien, Außenmembran, Tom20, Tom40, Kanalprotein, Tom70, Tonsilla/Tonsillen palatina/:pharyngea, Topachinon, Histamin, Biosynthese/Metabolisierung, topogenesis of mitochondrial outer-membrane beta-barrel proteins (TOB), Topoisomerase-Inhibitoren antibakterielle Therapie, Camptotheca acuminata , Chemo-/Tumortherapie, Topoisomerasen, DNA, superhelikale Windungen, Lösung, DNA-Torsionsspannung, enzymatische Eigenschaften, Funktion, Klasse I, , Klasse II, , superhelikale Struktur, Torsionsspannung, DNA, DNA-Ligase, Linking number, Toxine, α-Toxin, Staphylococcus aureus , Toxizität , 4-Dinitrophenol (DNP), , Sauerstoffradikale, TP53 s. p53 TPA (12-O-Tetradecanoylphorbol-13-acetat), Tumorpromotor, t-PA (tissue plasminogen activator), Fibrinolyse, TPO s. Thrombopoetin TPO (thyreoidale Peroxidase), TRα, α1, TRβ, β1, β2, Tränenflüssigkeit, Lysozym, TRAF (TNF-receptor-associated factors), TRAF-6, Toll-ähnliche Rezeptoren (TLR), TRAIL(TNF-related apoptosis inducing ligand)-Rezeptoren, TRAILR1, TRAILR2, p53-Aktivierung, TRAM (translocation-associated membrane protein), Transacetylase, lac-Operon, Transaktivierungsdomäne (TAD), , TAD1/TAD2, Transkriptionsfaktoren, , Transaldolase, Pentosephosphatweg, , Transaminasen, Aminosäureabbau, Transaminierung Aminosäureabbau, , , Pyridoxalphosphat, Transbilayer-Flipflop, Lipidtransport, Transcarboxylierung, Biotin, Transcobalamin II (TCII), , Transcortin, Normalbereich/Funktion,

Transdifferenzierung, Transducin, Abschalten, Phototransduktion, Abschaltung, Sehvorgang, Transduktion, gustatorische, Geschmackssinneszellen, trans-Enoyl-CoA, Fettsäuren, ungesättigte, β-Oxidation, Transferasen, Transferprotein (Tf), mikrosomales (MTP), Transferrin (Tf), , , , , Alkoholkonsum, Normalbereich/Funktion, Translation, Transferrinrezeptor (TfR), , , Aconitase, löslicher (sTfR), mRNA, Stabilität, Transfer-RNA s. tRNA Transformation, Plasmide, transformierende Wachstumsfaktoren s. TGF Transforming growth factor beta receptor2 (TGFBR2), Transfusionsreaktionen, Überempfindlichkeitsreaktionen, Transfusionszwischenfall, Hämolyse, transgene Maus, transgene Nutzpflanzen/Organismen, trans-Golgi-Apparat/-Netzwerk (TGN), , , , clathrinüberzogene Membranknospen, Elektronenmikroskopie, Lysosomen, primäre, Mannose-6-phosphat-Rezeptor, Prohormone, endoproteolytische Umwandlung, Propeptid, Proteine, Sortierung, Transport, Sekretgranula, Bildung, , unreife, Transport, intrazellulärer, Tubuli, clathrinüberzogene Membranknospen, Transhydrogenierungen, Flavoproteine, transiente Zellen, Trans-Isomere, Fettsäuren, Transitionen, Transketolase, Pentosephosphatweg, Thiaminpyrophosphat, prosthetische Gruppe, trans-Konformation, Peptidbindungen, Transkripitionsfaktoren, Spleißen, alternatives, Transkriptase, reverse s. reverse Transkriptase Transkription, Ablauf, Blockade, Pyrimidindimere, DNA, , , mitochondriale, Elongation, Fehlerrate, Glucocorticoidrezeptor, aktivierter, Inhibition, pharmakologische, Initiation, RNA-Ketten-Verlängerung, Initiationskomplex, Bildung, kodierender Strang, Kontrolle, DNA-Methylierung, Eukaryonten, Isolatorelemente, Locus-Kontrollregionen, Prokaryonten, Matrizenstrang, Regulation, RNA-Polymerase I, RNA-Polymerase II, RNA-Gene, ribosomale, RNA-Polymerasen, , Steuerung, Transporter, Termination/Terminatoren, Transaktivierungsdomänen, , transkriptioneller Regulator, Notch-Delta-Signalweg, Transkriptionsblase, RNA-Synthese,

Transkriptionscofaktoren, Chromatin-Remodellierungskomplexe, Transkriptionsfaktoren, , Acetylierung, Aktivierung, Dephosphorylierung, Aktivierungsdomäne, glutamin-/prolinreiche bzw. saure, Bindungsstellen, Enhancer, Mutationen, Promotor, C-terminale Helix, Detoxifizierung, Dimerisierung, DNA-Bindungsdomäne (DBD, Zinkfingerdomäne), C 2 H 2 -Typ/C 4 -Typ, Domänenstruktur, Erkennungshelix, Funktion und Aktivität, Regulation, Gene, generelle (GTF), , Bindung, Promotor, Interaktion, genspezifische, Glykosylierung, Helix-Loop-Helix-Motiv, basisches (bHLH-Motiv), Helix-Turn-Helix-Motiv (HTH-Motiv), Homöodomäne, Hormonrezeptoren, nucleäre, Inhibitorproteine, Interaktion, Insulin, JAK/STAT-Signaltransduktionsweg, Kontrolle, kombinatorische, Dimerisierung, Leucin-Zipper, Leucin-Zipper-Domäne, basische, Ligandenbindung, Ligandenbindungsdomäne, Modifikation, kovalente, myogene, Heterodimer, Id (Inhibitor der Differenzierung), N-terminale Helix, Phosphorylierung, cAMP-induzierte, PKA/CREB-Signaltransduktionsweg, Positionierungshelix, Proteolyse, partielle, RBP-Jκ-Komplex, γ-Secretase, TACE, Rezeptoren, nucleäre, Sumoylierung, Synthese und Abbau, Kontrolle, TGF-β-Signaltransduktionsweg, Transaktivierungsdomänen, , , transkriptionsregulierende Domänen, Transrepressordomäne (TRD), Ubiquitinylierung, Vitamine, Zink als Cofaktor, Zinkfingerdomäne, Translation, DNA, Elongation, Prokaryonten, Ferritin-mRNA, α-Helix, Proteine, Hemmung, Antibiotika, Exotine, Prokaryonten, Initiation, Eukaryonten, mRNA-Moleküle, Prokaryonten, RNA-Viren, kleine, Proteinbiosynthese, , Proteine, Mutationen, Proteinmodifikationen, Regulation, Eukaryonten, MicroRNA, Protein-Kinasen, Repressoren,

Stimulierung, Insulin/Wachstumsfaktoren, Termination, Transferrin, translesion synthesis (TLS), translocase of the mitochondrial inner membrane, translocase of the mitochondrial outer membrane, translocation-associated membrane protein (TRAM), Translocon, , transloconassoziierte Proteine, Translokation Proteinbiosynthese, Southern-Blot-Analyse, Translokatorproteine Charakteristika, α-Helices, Homodimere, Innenmembran, mitochondriale, Mitochondrien, transmembranärer Transport, transmembrane segment (TM), Transmembranproteine, Transmembranrezeptoren Heterooligomer, Serin-Threonin-Kinase-Aktivität, Typ I/II, Transmission, Gentransfer, Transmissionselektronen-mikroskopie, Gewebeschnitte, ultradünne, Kernhülle, Kernporenkomplexe, klassische, Membranen, Transmitter s. Neurotransmitter trans-Phosphorylierung Rezeptor-Tyrosin-Kinasen (RTKs), , Serin-Threonin-Kinase-Rezeptoren, Transplantatabstoßung, hyperakute, Überempfindlichkeitsreaktionen, Transplantation, HLA-Gene, Transport anterograder, Prä-Golgi-Transportintermediate, elektrogener, Hormone, intraflagellarer, Zilien, intrazellulärer, Kinesin, LDL (Low-density-Lipoproteine), Mikrotubuli, parazellulärer, Tight junctions, retrograder, Prä-Golgi-Transportintermediate, Proteine, selektiver, Plasma, transmembranärer, transzellulärer, vesikulärer, Proteine, zellulärer, Transporteisen, Transporter, aktive, Aktivität, Aminosäuren, asymmetrische, Bicarbonat, Cosubstrate, D-Glucose/Fructose, Resorption, Endozytose, Exozytose, Fettsäuren, Folat, Fructose, Resorption, Funktion, Gallensäuren, HCO 3 - , hochaffine, Ionen, anorganische, Kernpore, Kernporenkomplex, Lactat,

Membranproteine, Membranvesikel, transporterbeladene, Fusion, Monosaccharide, Neurotransmitter, Nucleoside, passive, , Phosphat, Plasmamembran, , PO 4 2- , primär aktive, elektrogene, Na + -K + -ATPase, Protonen, sekundär aktive, elektroneutrale, Ionen, anorganische, sekundär passive, Ionen, anorganische, SO 4 2- , Sulfat, symmetrische, Thiamin, Transkription, Steuerung, Transstimulation, Unterscheidung, Vitamine, wasserlösliche, Wechselzahl, Transportmedium, Wasser, Transportmessungen, Michaelis-Menten-Gleichung, Transportproteine, Importin-β-Familie, Transportsysteme Hepatozyten/Leber, , Innenmembran, Mitochondrien, Transportvehikel, Cholesterin, Transposition, DNA, Transposon, DNA, hochrepetitive, Genom, menschliches, retrotransposable Elemente, Transrepressordomäne (TRD), Transkriptionsfaktoren, Transstimulation, Transporter, Transthyretin, , Normalbereich/Funktion, Transversionen, Mutationen, 8-Hydroxyguanin, Transzytose, , Trapping, mtHsp70, Trastuzumab, Brustkrebs, TRD s. Transrepressordomäne Treadmilling, Actinfilamente, Treg-Zellen, Trehalose, , α-1, 1-glykosidische Bindung, Tremor, Vitamin-E-Mangel, TRH (Thyreotropin-releasing-Hormon), , Appetitunterdrückung, Phospholipase C, Stimulation, Prolaktin-Sekretion, Triacylglycerin (TAG), s.a. Triglyceride Triacylglycerinlipase Enzymregulation durch Interkonversion, hepatische, Triacylglycerole s. Triglyceride Tricarbonsäurezyklus s. Citratzyklus Trichtermodell, Proteinfaltung, Triester, Triglyceride, Triglyceride, , , , , , , Abbau, Adipositas, Adipozyten, Aufbau, endoplasmatisches Retikulum, Cholesterin-/Fettsäuresynthese, Energiedichte/-speicher,

Fettgewebe, Funktionen, , Lipidtröpfchen, Lipolyse, Lipoproteine, Synthese, Nahrungssterole/Gallensäuren, Abbau/Resorption, Plasmakonzentrationen, emphohlene, Resorption, Resynthese, Struktur, Transport, interzellulärer, Triester, Veresterung, VLDL, triglyceridreiche Lipoproteine (TGRL), HDL-Stoffwechsel, Triglyceridstoffwechsel, Adipozyten, , Anabolismus, Katabolismus, Regulation, Triglyceridsynthese, , Acyl-CoA, , Acyltransferasen, , , 2-Diacylglycerin, , Diacylglycerin-Acyltransferasen (DGAT), , , Dihydroxyacetonphosphat, Glycerin, Glycerin-3-phosphat, , , Glycerin-3-phosphat-Acyltransferase, Glycerin-3-phosphat-Dehydrogenase, , , Glycerin-6-phosphat-Acyltransferase, , Glycerin-Kinase, Glycerol-Kinase, , Insulin, , Insulinsekretion, Monoacylglycerin-Acyltransferase (MGAT), , Phosphatidsäure, SREBP1, Triacylglycerin, Triglycerid-Transferprotein, Trihexosylceramid, 2, 4-Trihydroxybutanal, , Triiodthyronin (T 3 ), , , , , , , , Regulation, transkriptionale, TSH, reverses (rT 3 ), Schilddrüsenfunktion, Synthese, Triiodthyronin-Deiodase, Trimethoprim, , Dihydrofolat-Reduktase, bakterielle, Hemmstoff, 4-Trimethylamino-3-hydroxybutyrat (Carnitin), Triokinase, Glykolyse, Triosephosphat, Glykolyse, Triosephosphat-Isomerase, , α-β-Barrel-Proteine, Enzym, perfektes, Enzymkatalyse, Glykolyse, , , Tripelhelix, Kollagen, Triphosphatase, mRNA, Capping, 5ʹ-5ʹ-Triphosphatbindung, mRNA, Capping, Triphosphate, Thymidinsynthese, Triplettcode, genetischer Code, Triplett-Expansionen, Chorea Huntington (Veitstanz), Triskelion, Clathrin, tRNA (Transfer-RNA), , , , , , , , Adapterfunktion, Akzeptorende, Aminoacyl-tRNA-Synthetase, Codon/Anticodon, doppelsträngige, dreidimensionale Struktur, Export, Importin-β-Familie, RanGTP-bindendes Mitglied, Fehlerkorrektur, Korrekturmechanismen (Editing),

L-Form, posttranskriptionelle Modifizierung, Prozessierung, CCA-Sequenz, Ribonuclease D (RNaseD), Ribonuclease P (RNaseP), Substraterkennung, tRNA-Gene, tRNA-Gen-Promotoren, A-, B- bzw. C-Box, tRNA Met , Eukaryonten, Translation, Initiation, tRNA Phe , tRNA Sec , tRNA-Vorläufermoleküle, Trophektoderm, äußeres, Blastozygote, Trophoblast, Tropismus, Tumorzellen, Tropoelastin, Tropokollagen Einheiten, Untereinheiten, Tropomodulin, Skelettmuskulatur, Tropomyosin, , Defekte, Myopathien, Skelettmuskulatur, Troponin, , Calciumbindung, Skelettmuskulatur, Troponin C, , Skelettmuskulatur, Troponin I, , kardiales (cTNI), Herzinfarkt, , Skelettmuskulatur, Troponin T, , kardiales (cTNT), Herzinfarkt, , Myokardischämie, Skelettmuskulatur, TRP (transient receptor potential), TRP-Kanäle, , , , Schmerzempfindung, Sexual-/Sozialverhalten, Stress, osmotischer, Temperaturempfindung, TRPP1, Mutation, Nieren, polyzystische, TRPV5, Parathormon, TRPV6, Ca 2+ -Kanal, , Trypsin, , Aktivierung, Elektrophorese, zweidimensionale, Pankreassaft, pH-Optimum, , Proteinabbau, proteolytische Aktivierung, Serinproteasefamilie, Trypsinogen Aktivierung, pH-Optimum, proteolytische Aktivierung, Tryptamin, Tryptophan, , , , , , Abbau, Ernährung, Hydroxylierung, Vitamin C, L-Tryptophan, Serotonin, Biosynthese, Synthese, , , Verdauung, Tryptophan-Hydroxylase, Gewebshormone, Synthese, Neurotransmitter, Synthese, Serotoninmetabolisierung, TSH (thyreoideastimulierendes Hormon, Thyreotropin), , , Plasmakonzentration, Schilddrüsenfunktion, Sekretion, Somatostatin, Thyroxin, Regulation, Triiodthyronin, Regulation, Trijodthyronin, Regulation,

TSH-Rezeptor, t-SNAREs, , T-Stammzelle, TTP, , T-Typ-Calciumkanal, Tuberkulinreaktion, Tuberkulose, Diagnose, Polymerase-Kettenreaktion (PCR), Tubuli endoplasmatisches Retikulum, glattes, Golgi-Apparat, Mitochondrien, Crista-/Tubulus-Typ, Prä-Golgi-Transportintermediate, Tubulin α-Tubulin, Mikrotubuli, β-Tubulin, Genom, menschliches, Mikrotubuli, γ-Tubulin, Acetylierung, Mikrotubuli, molekularer Aufbau, Polyglutamylierung, Tubulusepithel, Niere, Aldosteron, Tubulus-Typ, Mitochondrien, tumorassoziierte Antigene, tumorauslösende Stoffe, Tumoren/Tumorzellen bzw. Tumorgenese ABCB-1 (MDR1), Angiogenese, , Apoptose, Bildung, DNA-Chip-Technologie, DNA-Methylierung, Epidemiologie, molekulare, GAPs, GEFs, genetische Instabilität, genetische Modifikation, Genexpression, Gentherapie, HLA-Klasse-I-Moleküle, Beladung, Immunantwort, Modifikation, Inzidenz, erhöhte, Alterung, Loss of imprinting (LOI), MAP-Kinase-Signalwege, metastasierende, Basallamina, Metastasierung, EMT/MET, migrierende, NF-κB(-Signalweg), , p19ARF, Mutationen, p53-Gen, Mutationen, PI3-Kinase/Akt-Weg, Plastizität, Ras, Mutationen, Resistenzentwicklung, Retinoblastomgen, Verlust, Signalwege, Signaturmutationen, Stammzellen, hämatopoetische, Modifikation, Telomeraseaktivität, TGF-β-Signalweg, Störungen, Tropismus, Tyrosin-Kinasen, zytoplasmatische, fehlerhafte Funktion, VEGF-Rezeptor-Kinase, Inhibitoren, Tumorepigenetik, Tumorgene, Tumorkachexie, Testosteron, Tumor-Nekrose-Faktor s. TNF Tumorpromotor, TPA, Tumorsuppressorgene, , , INK4-Gen, Duplikation, p53, Retinoblastom, Tumortherapie Carboplatin, Cisplatin,

, 4-Dinitrophenol (DNP), , Topoisomerase-Inhibitoren, Tumorviren, Tumorwachstum, Smad, Tumorzellen s. Tumoren/Tumorzellen bzw. Tumorgenese Twist number, DNA-Torsionsspannung, Typ-I-Na + -Phosphat-Cotransporter (NaPi-I), SLC17-Familie, Typ-II-Na + -HPO 4 2- -Cotransporter, Typ-III-Na + -Phosphat-Cotransporter, Typ-II-Pneumozyten, Surfactant, Typ-I-Proteine, Typ-II-Proteine, Typ-III-Proteine, Typ-IV-Proteine, Typ-I-Reaktion Granulozyten, basophile, Mastzellen, Typ-IV-Reaktion, granulomatöse, Überempfindlichkeitsreaktionen, Typ-I-Rezeptoren, Typ-II-Rezeptoren, Typ-I-Zytokinrezeptoren, Typ-II-Zytokinrezeptoren, Tyramin, Tyrosin, , , , , Abbau, , Biosynthese, , , Catecholamine, Synthese, , , , Melanine, oxidierte Derivate, Melanine, Phenylalanin, Abbau, , Phosphorylierung, , Signaltransduktion, Verdauung, Tyrosin-3-Monooxygenase, Defekt, Albinismus, Tyrosinämie, Tyrosin-Aminotransferase, Defekt, Tyrosin-Aminotransferase Defekt, Halbwertszeit, Tyrosinase, Kupfer als Cofaktor, Tyrosin-Hydroxylase, Biosynthese, Catecholamine, Biosynthese, , Kupferionen, Tetrahydrobiopterin als Cofaktor, Tyrosin-Kinase-Domäne, Tyrosin-Kinasen, JAK-Kinasen, Mutationen, Onkoproteine, Regulation, Src-Kinase, SH2-Domäne, SH3-Domäne, Signaltransduktion durch Integrine, Tyrosin-Kinase-Domäne, zytoplasmatische, , fehlerhafte Funktion, Leukämie/Tumoren, Immunreaktionen, Wachstum, Tyrosinkinase-Rezeptoren, Hormone, Tyrosin-Phosphatasen, , Tyrosin-Protein-Kinase Aktivierung, STH (somatotropes Hormon), Imatinib (Glivec), Bindung, Signaltransduktion, Tyrosinreste, Sulfatierung, Tyrosylradikal, Ribonucleotid-Reduktase, Tyrosylreste Autophosphorylierung, Rezeptor-Tyrosin-Kinasen, Iodierung, Thyreoglobulin, T-Zell-Areal, Lymphknoten, T-Zellen s. T-Lymphozyten/-Zellen T-Zell-Rezeptoren (TCR), , , , Antigenbindungsstelle, Aufbau, CDR1-3,

Entstehung, Genumlagerung/-expression, α- und β-Ketten, , Ketten, variable, Signaltransduktion, αβTCR, γδTCR, Vielfalt, T-Zell-Rezeptor-Gene, Rekombination,

U U1-RNP, Antikörper, Lupus erythematodes, systemischer (SLE), U1-snRNA, U2-assoziierter Faktor (U2AF), U2-snRNA, U5-snRNA, U6-snRNA, U6-snRNA-Gen, UBE3A s. Ubiquitin-Protein-Ligase UBF (upstream binding factor), Ubichinol Atmungskette, Ubichinon (Coenzym Q), Reduktion, , Ubichinol-Cytochrom-c-Oxidoreduktase Atmungskette, Komplex III, Ubichinon (Coenzym Q), Atmungskette, , , Elektronentransfer, ETF-Ubichinon-Oxidoreduktase, Isopren, aktiviertes, Protonentransport, , Reduktion, Semichinon, , Ubichinol, , Ubiquitin ERAD, Proteine, Abbau, Ubiquitin-Ligase Hemmung, ARF, Imprinting, p53, Abbau, Ubiquitinylierung, Transkriptionsfaktoren, Ubisemichinon, Superoxidradikale, UCE (upstream control element), RNA-Polymerase I, Transkriptionsregulation, UCP (uncoupling protein), UDP (Uridin-Diphosphat), UDP-Galaktose, , Glykolyse, UDP-Galaktose-4-Epimerase, UDP-Glc-Glykoprotein-Glucosyltransferase, Proteinfehlfaltung, Erkennung, UDP-Glucose, , , Glykogensynthese, UDP-Glucose:Galaktose-1-phosphat-Uridylyltransferase, Mangel, Galaktosämie, hereditäre, UDP-Glucuronosyltransferasen (UGT), UDP-Glucuronsäure, , Glucuronidierung, UDP-S-Acetylglucosamin, UDP-Zucker, Überempfindlichkeitsreaktionen, Übergangskomplex niedermolekularer, künstliche Herstellung, tetraedrischer, Serinprotease, Reaktionsmechanismus, Übergangsmetalle, Übergangszustand Affinität, chemische Reaktionen, Enzyme, Übergewicht s. Adipositas Überlebensfaktoren, Apoptose, Überlebenssignale (survival factors), Apoptose, , Übertragung, Synapse, chemische, Überversorgung, Nährstoffe, essenzielle, UGT (UDP-Glucironosyltransferasen), UGT1/UGT2, Ultrafiltration, Basallamina, Ultrazentrifugation, Lipoproteine, Trennung, umami, Chemotransduktion, G-Protein-gekoppelter Mechanismus, Rezeptoren, heptahelikale, T1R1/T1R3, Umkehrphasenchromatographie, Proteine, UMP (Uridin-5ʹ-monophosphat), Biosynthese, UMP-Kinase, Nucleoside/Nucleotide, Phosphorylierung, UMP-Synthetase

Defekt, Orotacidurie, Pyrimidinring, , unfolded protein response (UPR), , Uniporter, , unique DNA, Universalempfänger, Blutgruppe AB, Universalspender, Blutgruppe 0, unkompetitive Hemmung, Enzymreaktionen, unpolare Moleküle/Stoffe, Wasserlöslichkeit, Unterversorgung, Nährstoffe, essenzielle, uPAR, Kolonadenom, UPR (Unfolded protein response), , Uracil (U), , , Pyrimidinabbau, , Uracil-Phosphoribosyl-Transferase (UPRT), Pyrimidine, Wiederverwertung, Uracilrest, Desaminierung, enzymatische, URAT1 (SLC22-A12), Urate/Uratkristalle, Ablagerung, Bildung, Urease Enzymkatalyse, Nickel als Cofaktor, β-Ureidoisobutyrat, Pyrimidinabbau, , β-Ureidopropionat, Pyrimidinabbau, , Uridin, Uridin-5ʹ-monophosphat s. UMP Uridin-Diphosphat-Glucuronosyltransferase (Bilirubin-UGT), Uridylate, Uridylylreste, Transkription, Termination, Urikosurika, Gicht, Urin Aldosteron-18-Glucuronid, Cortisol, freies, Urocortine, Appetitunterdrückung, URO-Cosynthase, Hämbiosynthese, Uroguanylin, Dickdarm/Dünndarm, Urokanat, Histidinabbau, Urokinase (u-PA), Fibrinolyse, Uronsäuren, Uroporphyrie, Uroporphyrinogen (I/II), Hämbiosynthese, Uroporphyrinogen-Cosynthase Hämbiosynthese, Mangel, Uroporphyrinogen-Decarboxylase Hämbiosynthese, Mangel, Ursodesoxycholsäure, Uterus Östradiol, Progesteron, UTP (Uridintriphosphat), allosterische Regulation, Pyrimidinbiosynthese, 3ʹ-UTR-bindende Proteine, UV-Licht/-Strahlung, Hauttumoren, Pyrimidindimere, , Signaturmutationen, UVB-Strahlung, UVC-Strahlung, Vitamin D,

V V 0 (Anfangsreaktionsgeschwindigkeit), Enzyme, V 1 -Rezeptoren, Vasokonstriktion, V 2 -Rezeptoren, Vasopressin, Vagina, Sekretbildung, Östradiol, Vakuum, Dielektrizitätskonstante (ε r ), Valenzelektronen, Sauerstoff, Wassermolekül, Valin, , , Abbau, , Aminosäuren, verzweigtkettige, Abbau, D-/L-Konfiguration, , Ernährung, Valinomycin, , Kaliumionen, Bindung, Kaliumtransport, Membranpotenzial (∆ψ), Zusammenbruch, Struktur, Van-der-Waals-Kräfte, Aminosäureseitenketten, Kontakte, DNA-Doppelhelix, Energieprofil, Immunglobuline, Van-der-Waals-Radius, Vanillinmandelsäure (3-Methoxy-4-Hydroxy-Mandelsäure), Adrenalin, Abbau, , Catecholamine, Abbau, Vanillosid, variable Domänen, Antikörper, vascular endothelial growth factor s. VEGF Vaskulitis, immunkomplexvermittelte, Überempfindlichkeitsreaktionen, Vaskulogenese, vasoactive intestinal peptide s. VIP Vasodilatation, Adrenalin, Vasokonstriktion ADH, V 1 -Rezeptoren, Vasopressin s. ADH VDJ-Genblöcke, Punktmutation, VDJ-Rekombinase, VDJ-Rekombination Deletion, Immunglobuline, Umlagerung, V-Domänen, IgG, VDR (Vitamin-D-Rezeptor), Retinsäure, Veganer, Cobalaminmangel, VEGF (vascular endothelial growth factor) Angiogenese, , Isoformen, Heparin, Bindung, Zellzyklus, VEGF-Gradienten, Filopodien, VEGF-Rezeptoren, , VEGF-Rezeptor-Kinase, Inhibitoren, Tumoren, Veitstanz (Chorea Huntington), Triplett-Expansionen, Vektoren adenovirale, In-vivo-Gentransfer, chimärische, DNA-Klonierung, In-vivo-Gentransfer, nichtvirale, Ventrikel, BNP, Verbindungskollagene, Verbrauchskoagulopathie, Verdauung, Elektrolyte, Kohlenhydrate, , Ballaststoffe, Lipide, Makronährstoffe, Proteine, , Regulation, Sättigungssignale, Wasser, Verdauungsenzyme Magen,

Pepsinogen, Verdauungskompartimente, Lysosomen, Verdauungstrakt Organe, proteinspaltende Enzyme, Verotoxin, Verschlussikterus, Vertebraten Lebenszyklus, metamere Gliederung, Somitogenese, Verteilungschromatographie, Aminosäuren, Very-low-density-Lipoproteine s. VLDL Verzweigtketten-α-Ketosäure-Dehydrogenase, Defekt, Ahornsirupkrankheit, Verzweigtkettenkrankheit (Ahornsirupkrankheit), Verzweigungsstelle (branch point), mRNA-Vorläufer, Spleißen, Vesicle(v)-SNARE, :Prä-Golgi-Transportintermediate, Vesikel clathrinüberzogene, COP-überzogene, rER, Eukaryonten, Exozytose, Fusion, Phosphatidylinositol (PI), neurosekretorische, Fusion, Neurotransmitter, Prä-Golgi-Transportintermediate, synaptische, Transport, intrazellulärer, Myosine, Vesikelmotoren, Kinesin, vesikulärer Lipidtransport, , vesikulärer Monoamintransporter (VMAT), vesikulotubuläre Cluster (VTC), , s.a. Prä-Golgi-Transportintermediate V/F-Typ-ATPasen, V H (variables Segment der H-Kette), Immunglobuline, Viagra ® s. Sildenafil Vibrio cholerae , gentechnische Herstellung, VIC (voltage-gated ion channels), Vicia faba (Saubohne), Villi, Dünndarm, Villin, Calciumbindung, Vimentin, , Intermediärfilamente, Vinca-Alkaloide Mikrotubuli, Dynamik, Spindle-assembly-Checkpoint, Vinculin, , Fokalkontakte, VIP (vasoactive intestinal peptide), Viren, Aufbau, DNA, Klonierung, DNA-Genom, doppel-/einzelsträngiges, Genom, Minus-/Plusstrang, Lyse, lysogene/lytische Infektion, Minusstrang-RNA-Genom, einzelsträngiges, onkogene, Plusstrang-RNA-Genom, einzelsträngiges, Proteinhülle, RNA, RNA-Genom, doppelsträngiges, Wirtsspektrum, Virilisierung Androgene, α-Reduktase, Defizienz, , Virionen, Virusproteine, HLA-Klasse-I-Moleküle, Beladung, Virusrezeptoren, Viscumin, Viskosität, Glykoproteine, Vitamin A (Retinol, Retinal, Retinsäure), , , , , , fettlösliches, Coenzyme,

Mangel, , Immunsuppression, Keratomalazie, Nachtblindheit, Metabolismus, , Nachtblindheit, Überdosierung, Fehlbildungen, Vitamin B 1 (Thiamin, Aneurin), , Carboxylierung, Coenzymfunktion, , Mangel, Beriberi, , Neuropathien, Phosphorylierung, Thiaminpyrophosphat, Pyrimidinring, Thiazol, Transporter, Vitamin B 2 (Riboflavin), , Coenzyme, , Mangel, Cheilitis, Glossitis, Keratitis bzw. Stomatitis, Vitamin B 3 , NAD + /NADP + , Synthese, Vitamin B 6 (Pyridoxin), , Mangel, Dermatitis/Neuropathien, Glutamat-Decarboxylase, Krampfanfälle, Pyridoxalphosphat, Vitamin B 12 (Cobalamin), , , , Absorption, Cobalt, Coenzyme, Intrinsic-Faktor (IF), , Mangel, Anämie, makrozytäre, hyperchrome, Folsäuremangel, Intrinsic-Faktor-Mangel, Malabsorption, megaloblastäre/perniziöse, Methylmalonat, Überschuss, Myelose, funikuläre, Veganer, Methylmalonyl-CoA-Mutase, Myelose, funikuläre, Vitamin C (Ascorbinsäure/Ascorbat), , , , , Abbau, Sodium-dependent vitamin C transporter (SVCT1), Antioxidans, , Biosynthese, Coenzyme, , Elektronenübertragung, Ernährung, Funktionen, Hydroxylierungen, Kollagene, Kollagen-Prolyl-Hydroxylasen, natriumabhängiger Vitamin-C-Transporter (SVCT), oxidierte Form, , Phenylalanin, Abbau, Radikalfänger, reduzierte Form, , Vitamin-C-Mangel, , , Blutungen, Skorbut, , , Zahnfleischentzündung, Vitamin D, , , Ableitung aus Isopren, aktiviertes, Ca 2+ -Aufnahme aus dem Darm, Calciumhaushalt/-homöostase, , , Cholesterin, Cubiling-Megalin-Komplex, Funktionen, Mangel, Osteomalazie/Rachitis, Metabolismus, Phosphathomöostase, Phosphatrückresorption, Rezeptoren, Synthese, UV-Strahlung, Versorgung, Megalin,

Vitamin D 2 (Ergocalciferol), Vitamin D 3 (Cholecalciferol), , , , , , Synthese, Parathormon, Vitamin-D-bindendes Protein (DBP), , , Normalbereich/Funktion, Vitamin-D-response-Elemente, Vitamin-D-Rezeptor (VDR), , , Retinsäure, Vitamin-D-Stoffwechsel, 25-Hydroxycholecalciferol-1α-Hydroxylase, mitochondriale, Megalin, Vitamin E (α-Tocopherol) , , , , , Antioxidans, , , Coenzyme, , Funktionen, Isopren, aktiviertes, Vitamin-E-Mangel, Anämie, hämolytische, Ataxie, , Fertilitätsstörungen, Muskelschwäche, Myopathie, Neuropathien, Tremor, Vitamin H (Biotin), Coenzymfunktion, Vitamin K 1 , , , , Vitamin K 2 (Menachinon), , , Vitamin K 3 (Menadion), Vitamin-K-Antagonisten, Gerinnung, Vitamin-K-Mangel Gerinnung, hämorrhagische Diathese, Vitamin K (Phyllochinon), , , γ-Carboxylierung, Coenzyme, , Funktionen, Gerinnung, Vitamine, , Coenzyme, , , Ernährung, fettlösliche, Chylomikronen, Funktionen, Liganden, prosthetische Gruppen, Enzyme, Resorption, Transporter, Transkriptionsfaktoren, Transporter, Vorkommen, wasserlösliche, , Transporter, Vitronektin, VJ-Genblöcke, Punktmutation, VLCAD (very long chain acyl-CoA dehydrogenase), Fettsäuren, β-Oxidation, VLDL (Very-low-density-Lipoproteine), ApoB-100, , Charakteristika, Fettsäuren, Transport, Halbwertszeit, HDL-Stoffwechsel, Leber, Lipolyse, Stoffwechsel, Synthese, β-Tocopherol, γ-Tocopherol, Triglyceride, VLDL-Rezeptor, VMAT (vesikulärer Monoamintransporter), V max (Anfangsreaktionsgeschwindigkeit, maximale), Enzym-Substrat-Komplex, , Vogel-Leukose-Virus (ALV, avian leukosis virus), Volumenaktivität, Enzyme, Volumenregulation, Körperflüssigkeiten, vomeronasales Organ (VON), Vorhof, rechter, ANP,

Vorläuferzellen, Einteilung, Funktionspool, hämatopoetische, , lymphatische, , myeloische, pluripotente, Regenerationspool, Reifungspool, Vorstufenproteine Import, Chaperone, Hsp70-Familie, Importkompetenz, mitochondriale, Chaperonproteine, V-Segmente, Immunglobuline, v-SNARE, , VTC (vesikotubuläre Cluster), s. Prä-Golgi-Transportintermediate V-Typ-ATPasen,

W Wachstum Energiebedarf, GH, IGF1, Insulin, NF-κB, Tyrosin-Kinasen, zytoplasmatische, Verzögerung, Wachstumsfaktor(en), Einfluss, CAD, epidermaler s. EGF (epidermal growth factor) hämatopoetische, , hypoxieinduzierter Faktor (HIF-1), insulinähnliche, Apoptose, Osteoblasten, Rafts, Rezeptoren, Rezeptor-Tyrosin-Kinasen (RTKs), synthetische Herstellung, transformierende, Translation, Stimulierung, Zellzyklus, Wachstumsfaktorrezeptoren endotheliale, Zelladhäsionsmoleküle, Wachstumshormon (GH, growth hormone, Somatotropin), , Akromegalie, Doping, Fettstoffwechsel, gentechnische Herstellung, Ghrelin, GHRH, Glucosestoffwechsel, IGF1, Kleinwuchs, , Knochen, Längenwachstum, Mangel, Regulation, Signalmoleküle, Überschuss, Wachstumseffekte, Wirkungen, Wachstumshormon-releasing-Hormon s. GHRH Wärmebildung, zitterfreie, Fettgewebe, braunes, Wärmeenergie, Enthalpie, wässriges Reaktionsmedium Stoffwechselvorgänge, Zytoplasma, Zytoplasma, Walker , John , Walker-Sequenzen, ABC-Transporter, Warburg , Otto , Warfarin, WAS-Gen, Mutation, Wiskott-Aldrich-Syndrom, Wasser, als Ampholyt, Anomalie, Atmungskette, Aufnahme, vasopressinvermittelte, Ausscheidung, vermehrte, ANP, Bindung, Extrazellulärraum, Dipolmolekül, Dipolmoment, , Dissoziation, , Eigendissoziation, Eigenschaften, β-Eliminierung, Dehydratisierung, Ernährung, Hydratisierung, Ionenprodukt, Ionenproduktkonstante (K W ), Lösungsmittel, als Lösungsmittel für polare Substanzen, als Nucleophil, als Reaktionsmedium, Resorption,

Rückresorption, ADH, Sauerstoff, Valenzelektronen, Struktur, Transportmittel, Verdauung, Wechselwirkungen, zwischenmolekulare, Wasserausschluss aktives Zentrum, Enzyme, Dehydrogenasen, Wasserbildung, Atmungskette, Wasserdissoziation, Gleichgewichtskonstane K R , Wasserhaushalt ADH, Hormone, wasserlösliche Apolipoproteine, Wasserlöslichkeit Lipide, polare Stoffe, Substanzen, unpolare Stoffe, Wasserporen s. Aquaporine Wasserstoff, Konzentration, Logarithmus, dekadischer, negativer, pH-Wert, Wasserstoffatemtest, Lactoseintoleranz, Wasserstoffbrücken(bindung), , , Akzeptor, Ausbildung, Bindungsenergie, Denaturierung, DNA, DNA-Doppelhelix, Donor, Doppelhelix, Trennung, reversible, Energie, funktionelle Gruppen, Immunglobuline, Orientierung, Polarität, Proteine, β-Strang, Proteine, Wechselwirkungen, elektrostatische, Wasserstoffelektrode, Redoxzentren, Untersuchungen, Wasserstoffperoxid (H 2 O 2 ), , , , Peroxisomen, , wasserunlösliche Apolipoproteine, Wechselwirkungen abstoßende, Dipole, induzierte/permanente, hydrophobe, nichtkovalente, Immunglobuline, schwache, zwischenmolekulare s. zwischenmolekulare Wechselwirkungen Wechselzahl Ionenkanäle, Transporter, Werner-Syndrom Altern, vorzeitiges, WRN(RecQ-verwandte Helicase)-Defekt, Wernicke-Korsakow-Enzephalopathie/-Syndrom, Thiaminmangel, Wespen, Phospholipase A 1 , Western-Blot, , Widerstandsmessprinzip, Erythrozyten, Zählung, von-Willebrand-Faktor (vWF), Mangel, Hämophilie, Wilson-Syndrom, , Kayser-Fleischer-Ring, , Kupfermangel, Windungszahl, DNA-Torsionsspannung, Wirkungsgrad, ATP-Synthese, Mitochondrien, Wiskott-Aldrich-Syndrom, Wnt, Muskelentwicklung, Wnt-β-Catenin-Signalweg, kolorektale Karzinome, Wnt-Liganden, Wnt-Signalweg,

GSK3β, Inhibition, Organogenese, Wobble-Basenpaare, Codon-Position, Wolman-Krankheit, Writhing number (W), DNA, Superhelices, WRn(RecQ-verwandte Helicase)-Defekt, Werner-Syndrom, Wundheilung Angiogenese, epithelial-mesenchymale Transformation (EMT), TGF-β, , Thrombozyten, Vitamin C, Wundheilungsstörungen, Zinkmangel, Wundstarrkrampf, Tetanustoxin, WW-Domänen, Signalmodule,

X Xanthelasmen, Xanthin, , , , Xanthin-Oxidase, , , Alterung, Darm, Epithelzellen, Hemmstoff, Allopurinol, Molybdän als Cofaktor, Molybdopterin, Sauerstoffradikale, Suizidhemmung, Xanthomatose, cerebrotendinöse, Xanthome, eruptive, Chylomikronämie-Syndrom, Hypercholesterinämie, Xanthosin, Harnsäurebildung, , Xanthosin-5ʹ-monophosphat s. XMP Xanthosylate, X-Chromosom, Farbsinnstörungen, X-chromosomal vererbter schwerer kombinierter Immundefekt (X-SCID), XDP (Xanthosin-diphosphat), Xenobiotika, anionische, Transporter, Exkretion, ABCB-1/ABCC-2, Flavoproteine, Xenotransplantation, Xeroderma pigmentosum (XP), , NER-Defekte, XP-Gen-Defekt, XMP (Xanthosin-5ʹ-monophosphat), , Purinbiosynthese, , XPA (xeroderma pigmentosum complementation group A), Nucleotidexzisionsreparatur, XPB/XPD (xeroderma pigmentosum complementation group B and D), XP-Gene, Defekt, Xeroderma pigmentosum, XRCC4-Protein, XTP (Xanthosin-triphosphat), Xylit, Xylose, , Xylulose, , , Xylulose-5-phosphat, Pentosephosphatweg, ,

Y y1-Actin, y2-enteric-Actin, y + LAT1 (SLC7-A7), y + LAT2 (SLC7-A6), YACs (yeast artificial chromosomes),

Z Zahnbildung, gestörte, Fluormangel, Zahnfleischentzündung, Vitamin-C-Mangel, Zahnplaques Glucane, Karies, ZAP-70 (zeta[ζ]-associated protein of 70 kDa), TCR-Komplex, biochemische Veränderungen, Zapfen, Depolarisation im Dunkeln, Zapfen-CNG-Kanäle, Untereinheiten, Mutationen, Zapfenopsine, 11-cis-Retinal, Zapfenpigmente, Z-DNA, Zelladhäsionsmoleküle, , Hormonrezeptoren, Integrine, Membranproteine, integrale, Verlust, Wachstumsfaktorrezeptoren, Zellaufschluss (Homogenisation), Proteine, Zellbewegung Bläschen (Blebs), Filopodium, Kräuselungen (Ruffles), Lamellipodium, Pseudopodium, Zellen, α-Zellen (Pankreas), Glucagon, , β-Zellen (Pankreas), Insulin, Sekretgranula, δ-Zellen (Pankreas), Somatostatin, apoptotische, biochemische Prozesse, Untersuchung, Differenzial-Interferenzkontrastverfahren (Nomarski), differenzierte, Dünndarm, embryonale, endokrine, Sekretgranula, eukaryontische, Aufbau, Organellen, exokrine, Sekretgranula, extraembryonale, Hierarchie, Immunsystem, Induktion, Kompetenz, konfokale Immunfluoreszenz, Lichtmikroskopie, Motilität, nachfolgende (stalk cells), Angiogenese, nekrotische, Organellen, Phasenkontrast, Phasenkontrastmikroskopie, pluripotente, Reprogrammierung, Signalaustausch, somatische, totipotente, transgene, transiente, vorausgehende (tip cells), Angiogenese, Wachstum und Differenzierung, Insulin, Zellfusion, Zellinteraktionsmoleküle Immunzellen, Adhäsion/Migration, Leukozyten, Kommunikation, T-B-Kooperation, zellintrinsischer Signalweg, Caspasen, Zellkern, , Auflösung, Zellzyklus, Eukaryonten, Hüllmembran, Neubildung, Zellzyklus,

Proteine, Export, RanGTP, Zellkontakte, , cadherinbasierte, Hautzelltumoren, Ig-CAM, Selektine, Zellmasse, innere, Blastozygote, Zell-Matrix-Kontakte, , Glykoprotein VI, α IIb β 3 -Integrin, α 2 β 1 -Integrin, Integrine, , Zellmembran s.a. Membranen äußere, Chloridkanäle, spannungsabhängige, Aufbau, struktureller, Eukaryonten, Lipidbewegungen, Lipiddoppelschicht, Lipoproteine, Phospholipiddoppelschicht, , physikalische Eigenschaften, Zellorganellen, Zellproliferation Hemmung, Zellzyklus, Kontrolle, Telomerlänge, p53, Zellschicksale, induktive, Zellteilung (a)symmetrische, Mitosespindel, Regulation, Stammzellpopulationen, Zelltod, Zelltypen, Aktionspotential, zelluläre Signalprozesse, zelluläre Transportwege, zellulärer Stress, Zellulose, Darmperistaltik, β-1, 4-glykosidische Bindung, zellvermittelte Zytotoxizität, Zellwachstum, Zellwand bakterielle, Murein, Biopolymere, Lipopolysaccharide, Polysaccharide, Zellwanderung, Zellweger-Syndrom, peroxisomale Erkrankungen, PEX-Gene, Zell-Zell-Kontakte Epithelgewebe, Kommunikation, Membranproteine, Zellzyklus Checkpoint-Mechanismen, , Aktivierung, DNA-Schäden, cyclinabhängige Kinasen, Aktivierung, G 0 -, G 1 - bzw. G 2 -Phase, Inhibitoren, INK4, Kontrollmechanismen, innere und äußere, Translationsregulation durch mRNA, Kontrollpunkte (Checkpoints), M-Phase, Phasen, Progression, replication checkpoint, Restriktionspunkt, Retinoblastomprotein als Repressorprotein, als Tumorsuppressor, S-Phase, Spindle-assembly-Checkpoint,

Telomerase, Telomere, Zellkerne, Auflösung, Neubildung, Zellproliferation, Hemmung, Zentralnervensystem s. ZNS Zentralpaar, Zilien, Zentralvene, Leber, Zentrifugation differenzielle, Proteine, , Zentromer Chromosomen, Satelliten-DNA, Mitose, Zentrosom, Mitose, Zerfallsrate (k 2 ), Enzym-Substrat-Komplex, Zervix, Sekretbildung, Östradiol, Z-Form, DNA-Doppelhelix, Zielerkennungssequenzen, Proteine, mitochondriale, Zielproteine, G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (GPCR), Zielzellen Erkennung/Zerstörung, NK-Zellen, T-Lymphozyten, zytotoxische, Signalweiterleitung, Zilien, , Aufbau, Außenarmdyneine (OAD, outer arm dyneins), Basalkörperchen, Bewegung, Dyneine, Dysfunktion, Kartagener-Syndrom, Dyskinese, primäre (PCD), Flagellendyneine, Flagellenschlag, Flöße, Genese, Innenarmdyneine (IAD, inner arm dyneins), mechanosensorische, Mikrotubulusdubletten, Nierenzellen, nodale, primäre, Nieren, polyzystische, Riechsinneszellen, Sehzellen, Transport, intraflagellarer, Typen, Zentralpaar, Zilienschlag, Zink, , Bedarf, täglicher, biologische Funktionen, , als Cofaktor, Katalyse, metallionenvermittelte, Metallothioneine, Synthese, Zinkfinger, Hormonrezeptoren, nucleäre, Zinkfinger-DNA-Bindungsdomäne, Transkriptionsfaktoren, Zinkfingerdomäne Cysteinreste, Histidinreste, Transkriptionsfaktoren, C-/T-terminaler Bereich, β-Faltblatt, Zinkfingerelement/-motiv, Proteine, , Zinkfinger-Transkriptionsfaktoren, Zinkmangel Acrodermatitis enteropathica, Alkoholabusus, Alopezie, Dermatitis, Fertilitätsstörungen, Infektanfälligkeit, Wundheilungsstörungen, Zink-Metallzentrum, Zink-Transporter

Mutationen, Acrodermatitis enteropathica, SLC39-Familie, ZIP1, 2, 4 (SLC39-A1, 2, 4), zirkadiane Rhythmik hypothalamische Peptidhormone, Melatonin, Zisternen endoplasmatisches Retikulum, raues, Golgi-Apparat, perinucleäre s. perinucleäre Zisterne raues ER (rER), Z-Linie, Skelettmuskulatur, ZNS (Zentralnervensystem), Lactatdehydrogenase (LDH), Musterbildung, Organogenese, Östradiol, Serotonin, Zn-Superoxid-Dismutase, Zink, ZNS-Wachstumsfaktor, Coenzym-K-Abhängigkeit, Zollinger-Ellison-Syndrom, Zona fasciculata, Cortisol, Glucocorticoide, 17-Hydroxysteroide, glomerulosa, Gestagene7143 Mineralocorticoide, Steroidhormonsynthese, pellucida, reticularis, Androgene, Androstendion, Dehydroepiandrosteron (DHEA), 17, 20-Lyase, Zonula adhaerens, occludens, Gallenkanälchen, ZO-1/2, Zoosterine, Isopren, aktiviertes, Zotten, Dünndarm, Z-Scheiben, Skelettmuskulatur, , Zucker, aktivierte, Zuckeralkohole (Polyole), , Zuckerersatzstoffe, Zuckerkrankheit s. Diabetes mellitus Zuckerreste Cerebroside, N- und O-gekoppelte, Proteine, Zuckersäuren, Monosaccharide, Carbonylgruppe, Oxidation, zwischenmolekulare Wechselwirkungen abstoßende, Dipole, induzierte/permanente, Dispersionskräfte, hydrophobe, kovalente, nichtkovalente, schwache, Wasser, Zwischenprodukt, tetraedrisches, Additionsreaktion, nucleophile, Zwitterion, Aminosäuren, Zygote, Zyklisierung, Monosaccharide, Zymogene Gerinnung, plasmatische, Magen, Pankreas, Pepsinogen, proteolytische Prozessierung, Zymogengranula, Elektronenmikroskopie, , Zymosterin Cholesterin, Biosynthese, , Cholesterinsynthese, zystische Fibrose s. cystische Fibrose (CF, Mukoviszidose) Zytochalasin, zytochemische Färbemethoden, Leukämie, Zytokeratin(e),

basisches, Intermediärfilamente, saures, Zytokine, , Atherosklerose, Immunsystem, Leukozyten, Kommunikation, proinflammatorische, NF-κB, Rezeptoren, , Signalmoleküle, T-B-Kooperation, Tumorzellen, Wirkungen, Zytokinese, Mitose, Zytokinrezeptoren, , Aktivierung, Box I, Dimerisierung, Familie, Fibronektin-Typ-III-Domänen, Janus-Kinasen (JAK), STAT-Proteine, Struktur, Typ I, Typ II, Zytoplasma, , , mRNA, Abbau, reife, Transport, Organellen, Prokaryonten, Proteine, fehlgefaltete, Aggregation, Serin-Threonin-Kinasen, Tyrosin-Kinasen, wässriges Reaktionsmedium, Zytoskelett, Zytosol, Zytoplasmamembran, zytoplasmatische Dyneine, Zytoskelett, Actin(filamente), , Erythrozyten, Eukaryonten, Filamente, Filamentsysteme, Glykokalix, Intermediärfilamente, , Komponenten, Mikrotubuli, , , Reorganisation, Verbindung, extrazelluläre Matrix, Zytoplasma, Zytoskelettmotoren, Dynein, Kinesin bzw. Myosin, Zytosol Chloroplasten, Choleratoxin, Cholesteroylestertröpfchen, CPS II, Endozytose, Eukaryonten, GTPase-aktivierendes Proteine (RanGAP), Harnstoffzyklus, Hepatozyten, Lipide, Biosynthese, mRNA, Transport, Proteasomen, Proteinbiosynthese, RanGDP, inaktives, Zytoplasma, Zytostase, p53-induzierte Apoptoseresistenz, DNA-Reparatur, Zytostatika, Mikrotubuli, Dynamik, zytotoxische T-Lymphozyten (CTL), Zytotoxizität, antikörperabhängige, zellvermittelte (ADCC), , NK-Zellen,