Фармация №7 2008

Citation preview

Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»

О ДД ЕЕ РР Ж Ж АА НН И И ЕЕ СС О МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ МОСКОВСКАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ имени И.М. СЕЧЕНОВА РОССИЙСКИЙ ЦЕНТР ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ И МЕДИКО-ТЕХНИЧЕСКОЙ ИНФОРМАЦИИ

ИЗДАТЕЛЬ — ИЗДАТЕЛЬСКИЙ ДОМ «РУССКИЙ ВРАЧ» ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР И.А. САМЫЛИНА РЕДАКЦИОННАЯ КОЛЛEГИЯ: Р.Н. АЛЯУТДИН А.П. АРЗАМАСЦЕВ В.Л. БАГИРОВА В.В. БЕРЕГОВЫХ В.А. БЫКОВ Н.Н. ДЕМЕНТЬЕВА И.И. КРАСНЮК Р.С. СКУЛКОВА А.А. СОРОКИНА Е.А. ТЕЛЬНОВА Н.А. ТЮКАВКИНА Г.В. ШАШКОВА РЕДАКЦИОННЫЙ СОВЕТ: В.Г. БЕЛИКОВ (Пятигорск) П.В. ЛОПАТИН (Москва) Д.А. МУРАВЬЕВА (Пятигорск) Р.С. САФИУЛЛИН (Казань) А.В. СОЛОНИНИНА (Пермь) Г.П. ЯКОВЛЕВ (Санкт-Петербург)

ОФИЦИАЛЬНЫЕ МАТЕРИАЛЫ И.В. Гравель, Н.В. Петров, И.А. Самылина, И.П. Рудакова, Г.П. Яковлев, С.С. Стуловский Определение содержания тяжелых металлов в лекарственном растительном сырье . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 АКТУАЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ А.И. Иванов Руководство по качеству как стратегическая инструкция по управлению процессами фармацевтического предприятия . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 ВАЛИДАЦИЯ Ж.И. Аладышева, В.В. Беляев, В.В. Береговых Практические аспекты работ по валидации аналитических методик . . . . . . . . . . . . . . . . . 9 О.В. Евдокимова Валидация методики количественного определения суммы флавоноидов в столбиках с рыльцами кукурузы . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14 ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ХИМИЯ И ФАРМАКОГНОЗИЯ Е.А. Мамашина, Е.П. Герникова, Т.Н. Боковикова Методики количественного определения нового рентгеноконтрастного препарата . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18 М.Ю. Цой, И.И. Краснюк Гель-тромб-тест в анализе парентеральных растворов аптечного изготовления . . . . . . . . . . . . . . . 21 Т.А. Ибрагимов, Д.Н. Оленников, И.Н. Зилфикаров, Л.М. Елисеева Фармакогностическое исследование побегов каллизии душистой . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24

ОРГАНИЗАЦИЯ И ЭКОНОМИКА М.Ю. Степанова, И.В. Косова Развитие аптечных сетей на фармацевтическом рынке России . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . В.Н. Тарасевич, Н.В. Новикова Анализ ассортимента наркотических средств и психотропных веществ. . . . . . . . . . . . . . . ТЕХНОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ Н.А. Ковязина, В.И. Решетников, Е.В. Функнер, М.Г. Ефимова Разработка состава и технологии желудочно-резистентных таблеток «Секстафаг». . . . . . . . . . . . . . . . . . М.М. Губин, Г.В. Азметова Сравнительный анализ лекарственных форм: спрей и аэрозоль . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ФАРМАКОЛОГИЯ: ЭКСПЕРИМЕНТ И КЛИНИКА А.А. Ботева, О.П. Красных, Б. Ван, С.Г. Францблау Поиск новых противотуберкулезных средств . . . . . . . . . А.Н. Шиков, О.Н. Пожарицкая, И. Мирошник, С. Мирза, М.В. Карлина, С. Хирсъярви, В.Г. Макаров, В.П. Тихонов, Р. Хилтунен Наносистемы как способ улучшения биодоступности природных соединений . . . . . . . . . . . . . . . . КОМПЕТЕНТНОЕ МНЕНИЕ Н.Д. Бунятян Политика безопасности лекарственных средств в России и странах мирового сообщества. . . . . . . . . . . . . . . . . . ОБРАЗОВАНИЕ С.Г. Сбоева Всероссийскому научному обществу фармацевтов – 50 лет. . . . . . . . . . . . . . . . . .

27

31

36

40

49

53

58

62

Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»

CONTENTS Генеральный директор Издательского дома «Русский врач» Г.С. Зольникова Директор по рекламе и маркетингу В.С. Моисеева Зав. редакцией Т.Л. Григорьева Редактор Т.C. Аверкина Технический редактор Л.Г. Юматова Верстка Ю.Н. Глебова Компьютерный набор Е.А. Козловская Журнал зарегистрирован Министерством РФ по делам печати, телерадиовещания и средств массовых коммуникаций Регистрационный номер 77-11255 от 26 ноября 2001 г. Выходит 8 номеров в год Полное или частичное воспроизведение или размножение материалов, опубликованных в журнале, допускается только с письменного разрешения Издательского дома «Русский врач» Редакция рукописи не возвращает. За содержание рекламных материалов редакция ответственности не несет. Набор, верстка, дизайн, печать выполнены в Издательском доме «Русский врач» Подписано в печать 14.10.08 Формат 60×90/8 Бумага мелованная 90 г/м2 Печ. л. 8.00 Заказ 327 Тираж 3000 экз. Адрес редакции: Москва, Трубецкая, 8, стр.1 (12-й этаж) Для корреспонденции: 119991, Москва, Трубецкая, 8, стр. 2 Телефоны: редакция: 8(495)622-96-83 секретариат: 8(499)766-07-57 отдел рекл.: 8(495)622-96-26 E-mail: pharmacia@ mmascience.ru Web-site: www. rusvrach.ru © «Фармация», 2008 Подписной индекс по каталогу Агентства «Роспечать»: 71477

OFFICIAL MATERIALS I.V. Gravel, N.V. Petrov, I.A. Samylina, I.P. Rudakova, G.P. Yakovlev, S.S. Stulovsky Determination of the levels of heavy metals in raw medicinal plant material . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 TOPICAL INFORMATION A.I. Ivanov Quality manual as a strategic instruction for process control at a pharmaceutical enterprise . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 VALIDATION Zh.I. Aladysheva, V.V. Belyaev, V.V. Beregovykh Practical aspects of operations to validate analytical procedures . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9 O.V. Evdokimova Validation for a procedure for assay of the amount of flavonoids in Stuli cum stigmatis Zea Maydis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14 PHARMACEUTICAL CHEMISTRY AND PHARMACOGNOSY Ye.A. Mamashina, Ye.P. Gernikova, T.N. Bokovikova Methods for assay of a novel radiopaque substance . . . . . . . . 18 M.Yu. Tsoi, I.I. Krasnyuk Gel-thrombus test in the analysis of pharmacy-made parenteral solutions . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21 T.A. Ibragimov, D.N. Olennikov, I.N. Zilfikarov, L.M. Eliseeva Pharmacognostic investigation of backetplant (Callisia fragrans) runners . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24

ORGANIZATION AND ECONOMY M.Yu. Stepanova, I.V. Kosova Development of drugstore networks on the pharmaceutical market of Russia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . V.N. Tarasevich, N.V. Novikova Analysis of a range of narcotic and psychotropic substances . . . . . . . . . . . DRUG TECHNOLOGY N.A. Kovyazina, V.I. Reshetnikov, Ye.V. Funkner, M.G. Yefimova The design of the composition of uncoated gastric-resistant Sextaphage tablets and the development of their technology . . . . . . . . . . . . . . . . . . . M.M. Gubin, G.V. Azmetova Comparative analysis of dosage formulations: spray and spray . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . EXPERIMENTAL AND CLINICAL PHARMACOLOGY A.A. Boteva, O.P. Krasnukh, B. Van, S.G. Frantsblau Search for new antituberculous drugs . . . . . . . . . . A.N. Shikov, O.N. Pozharitskaya, I. Miroshnik, S. Mirza, M.V. Karlina, S. Khirs’yarvi, V.G. Makarov, V.P. Tikhonov, R. Khiltunen Nanosystems as a way of improving the bioavailability of natural compounds . . . . . . . . . . . . . . . . AUTHORITATIVE OPINION N.D. Bunyatyan Drug safety policy in Russia and the world community countries . . . . . . . . . . . . . . . . . EDUCATION S.G. Sboyeva The All-Russian Research Society of Pharmacists is 50 years old . . . . . . . . . .

27

31

36

40

49

53

58

62

Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»

Официальные материалы

ОПРЕДЕЛЕНИЕ СОДЕРЖАНИЯ ТЯЖЕЛЫХ МЕТАЛЛОВ В ЛЕКАРСТВЕННОМ РАСТИТЕЛЬНОМ СЫРЬЕ И.В. Гравель, Н.В. Петров, И.А. Самылина, И.П. Рудакова, Г.П. Яковлев, С.С. Стуловский Московская медицинская академия им И.М. Сеченова, ООО «Валента», НИИ фармации, Москва, Санкт-Петербургская химико-фармацевтическая академия, ОАО «Красногорсклексредства», Москва

С

овременная экологическая ситуация в районах промышленных заготовок лекарственного растительного сырья (ЛРС) в последние десятилетия изменилась, вследствие этого в сырье накапливается значительное содержание тяжелых металлов. На основании проведенных экспериментальных исследований [3, 5, 6, 7, 9], обобщения и анализа мировых данных разработан проект Общей фармакопейной статьи (ОФС) «Определение содержания тяжелых металлов в лекарственном растительном сырье» для XII издания Государственной фармакопеи Российской Федерации. ОФС подготовлена с целью повышения требований к качеству и установления единых уровней допустимого содержания токсичных металлов в ЛРС, выпускаемом предприятиями различных форм собственности на территории Российской Федерации и ввозимом на ее территорию. Вводится впервые в связи с необходимостью гармонизации с требованиями ведущих зарубежных фармакопей: Европейской, Британской, США [12–14]. Требования ОФС применяются в отношении ЛРС независимо от формы выпуска на этапах разработки и постановки на производство новых видов лекарственных средств (ЛС), при его переработке, закупке, ввозе в страну, сертификации и реализации. Государственному контролю на содержание тяжелых металлов подлежат промышленные партии ЛРС. В Общей фармакопейной статье использованы следующие определения: Тяжелые металлы – элементы-металлы с атомной массой более 40 и атомным номером более 20, токсичные для организма человека (свинец, кадмий, ртуть и др.). Единицы измерения – мкг/г (ppm) – количество микрограмм металла в 1 г лекарственного растительного сырья. Средства измерений – атомно-абсорбционный спектрометр. Аналитическая проба для определения тяжелых металлов – проба, выделенная методом квартования из

Фармация №7, 2008

объединенной пробы для определения концентраций свинца, кадмия и ртути. Внедрение современных технологий и химизация всех сфер жизни общества неизбежно сопряжены с поступлением в окружающую среду разнообразных чужеродных химических веществ. Это ведет к накоплению различных токсикантов во всех звеньях биосферы, нарушает экологическое равновесие в природе и здоровье человека [1]. Лекарственные растения в условиях повышенного техногенного загрязнения среды также способны накапливать различного рода токсиканты, среди которых одни из наиболее опасных – тяжелые металлы. Полученные в середине XX века первые объективные данные о накоплении токсичных металлов в лекарственных растениях послужили началом изучения их как объектов экологического мониторинга [11]. Одним из проявлений антропогенных воздействий на лекарственные растения считается присутствие в них тяжелых металлов, особенно – свинца, кадмия и ртути. Отсутствие пределов естественного накопления тяжелых металлов в растениях явилось предпосылкой для проведения соответствующих исследований в ряде регионов СНГ пищевых и лекарственных растений с целью разделения понятий «загрязненное» и «незагрязненное» сырье [3, 6]. Как показали исследования, наблюдаемые высокие концентрации тяжелых металлов в растениях не являются определяющими факторами неблагоприятного санитарно-гигиенического состояния фитоценозов, а представляются частью комплекса антропогенных нагрузок, которые отличаются в разных регионах [7]. Согласно обобщенным литературным данным [3], лекарственные растения и сырье, заготовленное в различных регионах, существенно различаются по содержанию отдельных тяжелых металлов (табл. 1). Эти различия обусловлены отчасти индивидуальными биологическими особенностями видов, но в большей степени – экологическим состоянием природной среды. Исследования лекарственных растений, произрастающих в условиях сильного

3

Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»

Официальные материалы Таблица 1

СОДЕРЖАНИЕ ТЯЖЕЛЫХ МЕТАЛЛОВ (В МКГ/Г) В ЛЕКАРСТВЕННЫХ РАСТЕНИЯХ НЕКОТОРЫХ РЕГИОНОВ РОССИИ Содержание металлов Регионы кадмий

свинец

ртуть

0,001–0,576

0,05–2,28

0,003–0,732

Кемеровская обл.

0,21–1,59

0,052–10,28

*

Кировская обл.

0,01–5,72

0,19–7,00

*

0,002–1,028

0,05–38,06

0,003–0,216

*

1,10–1,15

*

Алтайский край

Московская обл. Татарстан

* Определения не проводились. Таблица 2

СОДЕРЖАНИЕ ТОКСИЧНЫХ МЕТАЛЛОВ (В МКГ/Г) В ОВОЩАХ И КОРМОВЫХ ТРАВАХ Металл

Кормовые травы

Овощи

Свинец

0,2–0,4

0,1–0,5

Ртуть

>0,006

>0,002

антропогенного загрязнения, показали, что в зависимости от вида загрязнения территории они поглощают металлы избирательно. В частности, в условиях нефтезагрязнения тундровой зоны хвощ полевой увеличивает поглощение кадмия в 1,5 раза, марганца – в 2 раза, свинца – в 1,2 раза, кобальта – в 1,3 раза, цинка и никеля практически не изменяется; в то время как в тысячелистнике наблюдается увеличение содержания кадмия – в 2,7 раза; кобальта – в 4,1 раза, никеля – в 1,6 раза, свинца, цинка – практически не изменяется, а марганца – снижается в 1,2 раза [3]. С позиций оценки экологической чистоты ЛРС прежде всего необходимо определение концентраций кадмия, свинца и ртути. Эти элементы относятся к приоритетным загрязнителям биосферы и подлежат первоочередному контролю в пищевых продуктах и пищевом сырье [11]; для многих террито-

рий России они являются экологически значимыми [3, 4]. Концентрации тяжелых металлов в ЛРС нередко превышают таковые в кормовых травах и овощах (табл. 2). Таким образом, нормирование содержания тяжелых металлов в сырье и фитопрепаратах – одна из важнейших задач современной науки. В настоящее время при оценке загрязнения ЛРС тяжелыми металлами [5, 12] в качестве ориентировочных критериев экологической чистоты используют допустимые уровни, принятые для чая, овощей и фруктов, биологически активных добавок (БАД) на растительной основе и т.д. (табл. 3). Многолетние экспериментальные исследования содержания тяжелых металлов в сырье из разных регионов России и ряда зарубежных стран Европы и Азии обнаружили их значительную вариабельность. Концентрации тяжелых металлов, найденные в ЛРС и фитопрепаратах, порой существенно превышали не только нормы допустимого содержания в пищевых продуктах, но и суточное потребление. Развитие и применение современных аналитических методов позволяет осуществить скрининг предлагаемого на рынке растительного сырья с целью выбора для медицинского использования наиболее экологически чистого и безопасного, а также контролировать в конечном препарате примеси токсичных Таблица 3

ДОПУСТИМОЕ СОДЕРЖАНИЕ (В МГ/КГ) ТЯЖЕЛЫХ МЕТАЛЛОВ В ПИЩЕВЫХ ПРОДУКТАХ И ПРОДОВОЛЬСТВЕННОМ СЫРЬЕ Пищевые продукты и сырье

Свинец

Кадмий

Ртуть

Овощи и фрукты, соки

0,5

0,03

0,02

Чай

6,0

1,0

0,1

БАД на растительной основе жидкие (настойки и др.)

0,5

0,03

0,01

БАД на основе концентратов (экстракты растений и др.)

5,0

1,0

1,0

4

Фармация №7, 2008

Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»

Официальные материалы металлов, попадающих в сырье из внешней среды. До настоящего времени отечественные фармакопеи не предписывали проводить количественное определение тяжелых металлов, за исключением их примесей, определяемых колориметрически [8–10]. Государственная фармакопея XI издания регламентирует качество ЛРС по следующим показателям: внешние и микроскопические признаки, влажность, зола общая и нерастворимая в 10% хлористоводородной кислоте, содержание действующих веществ и примесей. Отдельная ОФС предписывает определение в сырье содержания радионуклидов стронция-90 и цезия-137. Вместе с тем требования к качеству БАД в России регламентируют проведение определения содержания минеральных веществ, в том числе и тяжелых металлов атомно-абсорбционным методом [13]. Европейская, Британская и Белорусская фармакопеи [2, 15] включают общие статьи по определению тяжелых металлов в растительных препаратах и жирных маслах методом атомно-абсорбционной спектроскопии. В отечественную фармакопею включен метод атомной абсорбции, однако до настоящего времени для количественного определения тяжелых металлов в ЛРС он не использовался. На основании сравнительного анализа современных подходов к качеству ЛРС в отечественной и зарубежной литературе, а также требований безопасности, предъявляемых к продовольственному сырью и пищевым продуктам, подготовлен проект ОФС «Определение содержания тяжелых металлов в лекарственном растительном сырье», который включает: • порядок отбора проб для анализа – описание проведения отбора проб от партии и серии ЛРС, правила отбора аналитических проб на основании нормативных документов, принятых в России; • необходимые требования, предъявляемые к проведению анализа (описание приборов, реактивов, посуды) – правила подготовки лабораторной посуды и приборов для проведения атомно-абсорбционного анализа в соответствии с аппаратурными возможностями контрольно-аналитических лабораторий, необходимые марки реактивов для спектральных методов анализа; • различные варианты методики подготовки проб ЛРС к анализу («сухая минерализация», «мокрое озоление», экстракционное концентрирование, подготовка проб к определению содержания ртути методом

Фармация №7, 2008

«холодных паров») – методики различных вариантов пробоподготовки в зависимости от технической оснащенности лабораторий; • параметры атомно-абсорбционного определения тяжелых металлов в минерализатах – приведены параметры атомно-абсорбционного определения, позволяющие получить достоверные результаты анализа и исключить влияние органической матрицы; • обработка полученных результатов – приведены расчетные формулы содержания каждого из тяжелых металлов в сырье (в мкг/г); • определение соответствия требованиям безопасности ЛРС допустимым уровням содержания тяжелых металлов – представлены допустимые нормы, которые рекомендованы для оценки уровней загрязнения тяжелыми металлами ЛРС. ЛИТЕРАТУРА 1. Авцын А.П., Жаворонков А.А., Риш М.А. и др. Микроэлементозы человека (этиология, классификация, органопатология). – М.: Медицина, 1991. – 495 с. 2. Государственная Фармакопея Республики Беларусь. Т.I. – Минск, 2006. 3. Гравель И.В. Региональные проблемы экологической оценки лекарственного растительного сырья и фитопрепаратов на примере Алтайского края: Дисс…докт. фарм. наук. – М., 2005. – 395 с. 4. Дополнения и изменения №5 к санитарно-эпидемическим правилам СанПин 2.3.2.1078-01 «Гигиенические требования безопасности и пищевой ценности пищевых продуктов». СанПин 2.3.2.2227-07. – М., 2007. – 261 с. 5. Кабата-Пендиас А., Пендиас Х. Микроэлементы в почвах и растениях. – М.: Мир,1989. – 440 с. 6. Клемпер А.В., Листов С.А., Петров Н.В. и др. Загрязнение лекарственного растительного сырья выбросами промышленных предприятий // Раст.ресурсы. – 1993. Вып.4. – С. 13–23. 7. Листов С.А., Чуппин А.В., Арзамасцев А.П.и др. Антропогенное воздействие на лекарственные растения (современное состояние проблемы) / Докл. Всесоюз. науч.-метод. центра по микроэлементному анализу лекарственных средств и растительного сырья. М.: МЗ СССР, 1990. – 106 с. 8. Методические рекомендации по проведению пробоподготовки пищевых продуктов для определения содержания токсичных элементов / Под ред. проф. Е.Н.Беляева. – М.:ФЦ Госсанэпиднадзора МЗ РФ, 2002. – 49 с. 9. Петров Н.В. Определение микроэлементов и примесей тяжелых металлов в лекарственных средствах и сырье методом пламенной атомно-абсорбционной спектроскопии // Фармация. – 1993. – № 5. – С. 30–33. 10. Руководство по методам контроля качества и безопасности биологически активных добавок к пище. Р 4.1.1672-03. – М.: Федеральный центр госсанэпиднадзора МЗ РФ, 2004. – 240 с. 11. Современные методы анализа и оборудование в санитарногигиенических исследованиях (научно-практическое руководство) / Под ред. Г.Г. Онищенко и Н.В. Шестопалова. – М.: ФГУП Интерсэн, 1999. – 496 с. 12. British Pharmacopea. – London, 2007, т. IV. 13. European Pharmacopea. – V eddition, 2006. 14. United State Pharmacopeia 30-NF-25, 2007.

5

Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»

Актуальная информация © А.И. Иванов, 2008 УДК 615.1:061.5]:006

РУКОВОДСТВО ПО КАЧЕСТВУ КАК СТРАТЕГИЧЕСКАЯ ИНСТРУКЦИЯ ПО УПРАВЛЕНИЮ ПРОЦЕССАМИ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОГО ПРЕДПРИЯТИЯ А.И. Иванов, «Межбольничная аптека» Управления делами Президента РФ, Москва

О

собенностью национального стандарта международных стандартов ИСО серии 9000 – офиРФ ГОСТ Р 52249-2004 «Правила произ- циально принятым термином «руководство» (тот же водства и контроля качества лекарствен- manual). Составители правил GMP не ввели раздел ных средств» является отсутствие в нем понятия «Ру- «Руководство по качеству» (Quality Manual) в текст ководство по качеству» как описания инструмента документа, полагая, что в этом нет необходимости. формирования и функционироДействительно, правила GMP вания системы качества (системы представляют собой промышРуководство менеджмента качества) фармаленно-ориентированный докупо качеству необходимо цевтического предприятия. В то мент, точно предписывающий для внедрения же время регуляторные органы, в форме конкретных указаний, инспекторат, а также другие ор- на фармпредприятии системы что именно должно быть сделано качества ганизации, включая кредитные, для того, чтобы производимые рассматривают указанный докуЛС отвечали требованиям безомент как основополагающий при решении вопросов пасности и эффективности в строгом соответствии лицензирования, инспектирования, кредитования, с дизайном разработчиков и требованиями регистраинвестирования и пр. и требуют его представления ционного досье. Следовательно, правила GMP – это при необходимости оценки соответствия фармацев- специализированный для фармацевтической протического предприятия нормативам, его конкурен- мышленности документ системы качества, отличитоспособности, инвестиционной привлекательности тельной чертой которого является ориентация произи т.д. Указанное обстоятельство заставляет заинтере- водителя на обеспечение требований эффективности сованных лиц, принимающих участие в производстве и безопасности изготавливаемой продукции. лекарственных средств (ЛС), обращаться по вопроТаким образом, в данном случае речь идет об ососу формирования Руководства по качеству к другим бой, специфической и вполне конкретной систенормативным и регуляторным документам, где этот ме управления процессами, грамотное и скрупулезвопрос рассмотрен, например, к международным ное соблюдение которой гарантирует соответствие стандартам ИСО серии 9000. качества выпускаемых ЛС требованиям спецификаПочему же в национальном стандарте РФ отсут- ций. Поскольку при описании этой системы в форме ствует понятие «Руководство по качеству»? Ответ до- сжатого документа всегда создавалось соответствуюстаточно прост. Правила GMP имеют многолетнюю щее «Руководство по качеству», составляемое в происторию. По мере их развития и внедрения в прак- извольной форме, национальные регуляторы не постику национальные регуляторные органы выработа- читали целесообразным ограничивать требования ли процедуры, в соответствии с которыми произво- к нему рамками правил GMP. Кроме того, нациодители ЛС вынуждены были представлять сведения нальный регулятор США FDA в 2007 г. отдельным изо своих системах надлежащих правил производства данием опубликовал ORA Quality Manual (Канцеля(GMP) в форме описаний, получивших впоследствии рия по нормативно-правовым делам, Руководство по название «файлы». В конечном итоге составление качеству), вкладывая в содержание и смысл данного и представление файлов стало рутинной процеду- документа современную концепцию «системы качесрой, а сами файлы в объединенной форме стали име- твенного менеджмента», приводящую к положительноваться «документацией», «наставлением», «инс- ным результатам и гарантирующую постоянное улучтрукцией» (англ. эквивалент – manual), а с выходом шение качества ЛС.

6

Фармация №7, 2008

Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»

Актуальная информация В современной фармацевтической трактовке Руководство по качеству представляет собой документ, определяющий систему менеджмента процессов предприятия, производящего ЛС. Другими словами Руководство по качеству – это своеобразное наставление персоналу фармацевтического предприятия, чем он должен руководствоваться при выстраивании системы качества предприятия и как она должна управляться и функционировать для того, чтобы производимые ЛС постоянно соответствовали требованиям спецификаций. Следовательно, этот документ должен составляться не после построения системы качества, а до этого, и работы по ее созданию должны проводиться точно в соответствии с ним. Как показывает анализ литературы и нормативно-правовой документации [1, 2], какой-либо определенной формы Руководства по качеству не существует: его структура – это вопрос выбора коллектива разработчиков, который должен быть компетентен в вопросах управления процессами качества, уметь излагать его положения точным и ясным языком. Руководство по качеству – один из наиболее важных документов предприятия, выполняющий двоякую функцию: с одной стороны, он является своеобразным руководящим документом для ее работников, с другой – демонстрационно-справочным документом для внешних организаций (заказчиков, соисполнителей, контрактных организаций, инспекторов регуляторных органов, инвесторов, кредитных организаций и т.д.). По окончании формирования фармацевтического предприятия в точном соответствии с предварительно разработанным Руководством по качеству составляется итоговый документ, своеобразный паспорт – «Информация о предприятии» (Site Master File). Руководство по качеству – контролируемый документ, т.е. он должен иметь номер, год выпуска, указание о количестве и номерах копий, месте хранения оригинала, сроках пересмотра и его причинах, включать лист записей о внесенных изменениях и дополнениях. В нем должны указываться фамилия и инициалы лиц, ответственных за ведение руководства. Как правило, Руководство по качеству состоит из 3 частей: заявления о политике, подписанного руководителем предприятия высшего уровня; описания действующей системы менеджмента процессов качества на предприятии; перечня процедур (или самих процедур) обеспечения качества. Практика показывает, что стандартный объем Руководства по качеству может быть ограничен (≈50 стр.). Основное назначение Руководства по качеству – общее описание построения системы качества и составляющих ее подсистем (планирование качества, управление качеством, обеспечение качества и улучшение качества). Руководство по качеству выполняет функцию постоянного справочного матери-

Фармация №7, 2008

ала при внедрении системы качества, поддержании ее в рабочем состоянии и постоянном совершенствовании. При сертификации систем качества, а также при решении вопросов инвестирования, аудиторы, инвесторы и кредиторы в первую очередь знакомятся с Руководством по качеству. Если оно отсутствует, то дальнейшие работы по сертификации или сотрудничеству обычно прекращаются. На крупных предприятиях может существовать следующая иерархия руководств по качеству: общее руководство по качеству; руководство по качеству для отдельных производств (по видам продукции, например, для твердых дозированных лекарственных форм, инъекционных препаратов, мазей, пластырей и т.д.); руководство по качеству для различных подразделений обеспечения основных процессов (например, для службы главного инженера, энерго-механического отдела и т.д.). Порядок построения Руководства по качеству в общем случае должен предусматривать наличие конкретных разделов: наименование, область применения; оглавление; вводная часть об организации и самом руководстве по качеству; политика в области качества; описание организации, ответственности и полномочий; определение (если в этом есть необходимость); описание системы менеджмента всех процессов; приложение с дополнительной информацией (если в этом есть необходимость). Удобно, когда Руководство по качеству сформировано как единый документ, представленный в электронном, бумажном виде или изготовленный типографским способом. Важное место в структуре Руководства по качеству занимает сформулированная на предприятии политика в области качества, определяющая основные направления и цели организации в области качества, а также ответственность высшего руководства за качество выпускаемой продукции и процессов ее производства. Формулирование политики в области качества – прерогатива высшего руководства предприятия, однако на практике эта миссия нередко выпадает на долю лица, ответственного за обеспечение качества, чаще всего – начальника отдела обеспечения качества. Это важный и в значительной мере творческий момент в работе над Руководством, требующий не только концентрации мысли, но и отличного знания как современного фармацевтического производства, так и обширной законодательной базы по его организации, в том числе и правил GMP. Грамотно сформулированная политика помогает объединить менеджмент предприятия и его коллектив в совместной работе по обеспечению качества, являющейся решающим фактором повышения конкурентоспособности предприятия на быстро меняющемся рынке товаров и услуг.

7

Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»

Актуальная информация Политика в области качества должна отражать отношения: предприятия к требованиям потребителей и способы их выполнения; с поставщиками; к персоналу своего предприятия – способы вовлеченности и заинтересованности (мотивация) всего персонала без исключения; к собственным обязательствам в области качества. Политика в области качества должна ясно демонстрировать, что руководство и персонал полностью осознают обязанности и роль своего предприятия как поставщика ЛС в обеспечении их безопасности, эффективности и качества. Политика в области качества должна быть понятной всему персоналу предприятия и поддерживаться на всех уровнях.

Таким образом, Руководство по качеству является стратегической инструкцией по управлению процессами, влияющими на качество производимых предприятием лекарственных средств. При этом Руководство по качеству должно разрабатываться до внедрения на предприятии системы качества и служить справочным материалом по внедрению этой системы. ЛИТЕРАТУРА 1. Робсон М., Уллах Ф. Реинжиниринг бизнес-процессов. – М.: ЮНИТИ-ДАНА, 2003. – 222 с. 2. Холл Р. Организации: структуры, процессы, результаты. Перевод с англ. / Под ред. И.В. Андреевой. – СПб.: ПИТЕР, 2001. – 512 с.

Информация НОВАЯ ЭРА В ЛЕЧЕНИИ РАКА ПОЧКИ Почечно-клеточный рак – наиболее распространенная разновидность рака почки. В структуре онкологических заболеваний на рак почки приходится 4%. Прирост заболеваемости в РФ в 1996–2006 гг. составил 33,8%. В медицинской практике почечно-клеточный рак является одним из наиболее тяжелых онкоурологических заболеваний. У 50% из вновь диагностированных пациентов заболевание переходит в метастатическую стадию в течение первого года от постановки диагноза. 1 октября с.г. состоялась конференция «Сутент®» – новый таргетный препарат в терапии метастатического рака почки». Мероприятие объединило 150 крупнейших российских и международных экспертов в области биологии и терапии рака почки, ведущих онкоурологов и химиотерапевтов субъектов РФ. В дискуссии приняли участие председатели конференции член-корр. РАН, профессор, заместитель директора РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН М.Р. Личиницер, профессор, главный химиотерапевт Москвы В.И. Борисов, профессор, президент Российского общества онкоурологов Б.П. Матвеев, членкорр. РАМН, профессор, заведующий кафедрой урологии и оперативной андрологии РМАПО, первый вице-президент Российского общества урологов О.Б. Лоран, профессор, заместитель директора Российского научного центра рентгенорадиологии А.Д. Каприн и др. «Онкоурология сейчас является одним из самых перспективных направлений. В этой области разработано много препаратов, в том числе и революционной «таргетной группы». Несмотря на очевидные успехи последних лет в лечении онкологических заболеваний, добиться значительных результатов в терапии почечно-клеточного рака не удавалось до настоящего времени. Появление в практике российских специалистов препарата «Сутент®» – это огромный прогресс, который обозначил начало новой эры в лечении рака почки», этими словами член-корр. РАН М.Р. Личиницер открыл конференцию, которая должна была определить место инновационного таргетного препарата компании «Pfizer» в практической онкологии. Представленные на конференции данные исследований показали беспрецедентные результаты: на фоне

8

терапии Сутентом® в целом у 90% больных происходит уменьшение опухолевых очагов, выживаемость без прогрессирования заболевания увеличивается более чем в 2 раза по сравнению с терапией цитокинами. Впервые медиана общей выживаемости пациентов с таким диагнозом превысила 2 года. Уникальность действия препарата заключается в его способности влиять одновременно на различные патогенетические механизмы, определяющие жизнедеятельность опухоли. Врачи сегодня могут ответственно и обоснованно говорить о перспективах увеличения продолжительности и качества жизни своих пациентов. «Исследование эффективности Сутента® в первой линии терапии при метастатическом раке почки показало, что аналогов по показателям клинической эффективности и переносимости этого препарата на сегодняшний день нет, – отметил профессор И.Г. Русаков, заведующий отделением онкоурологии Московского научно-исследовательского онкологического института им. П.А. Герцена. – У нас появилась возможность не только стабилизировать заболевание, но и повернуть его вспять на фоне сохранения высокого качества жизни пациентов. Мы действительно можем увеличить почти в 2 раза продолжительность их жизни, значительно увеличить безрецидивный период». Профессор О.Б. Карякин, руководитель отделения лучевого и хирургического лечения урологических заболеваний отделения онкоурологии Медицинского радиологического центра РАМН (Обнинск) привел данные по эффективности Сутента® из собственного более чем трехлетнего практического опыта. Согласно результатам исследований, проводимым на базе Центра, полная регрессия рака почки с метастазами в легких зафиксирована у 2 пациентов из 17. Состояние более половины больных стабилизировалось, и в настоящее время они живы. Это действительно большой успех, ведь ранее прогноз у таких пациентов был крайне неблагоприятный. В настоящее время в России и во всем мире изучается эффект препарата «Сутент®» и при других злокачественных заболеваниях.

Фармация №7, 2008

Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»

Валидация © Коллектив авторов, 2008 УДК 615.21.3.074

ПРАКТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ РАБОТ ПО ВАЛИДАЦИИ АНАЛИТИЧЕСКИХ МЕТОДИК Ж.И. Аладышева, В.В. Беляев, В.В. Береговых Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова

Н

а сегодняшний день валидация аналиНа предварительном этапе крайне важна принтических методик активно выполняет- ципиальная проверка пригодности аналитической ся отечественными фармацевтическими методики для ее предназначения, т.е. ее способность производителями. Однако отсутствие в Российской обеспечить получение требуемых данных с учетом Федерации соответствующего правового норматив- существующих требований. Например, согласно ного документа по валидации анаобщепризнанным рекомендациям литических методик в фармации, У производителей лекарств Международной конференции по частичная несогласованность тергармонизации ICH Q3A (R2) и Q3B одинаковые проблемы минологии Государственной фарма(R2), методики оценки примесей при проведении валидации должны обеспечивать определекопеи XI издания [1] с обязательным методик к выполнению испытательными лание продуктов деградации в колибораториями ГОСТ Р ИСО 5725 честве 0,1 и 0,05% при суточной «Точность (правильность и прецизионность) методов дозе действующего вещества до 1 г и более 1 г сооти результатов измерений» [2], недопонимание сущес- ветственно [3, 4]. Для методик оценки эффективноствующих международных рекомендаций приводит к ти процедуры очистки требуемый предел обнаружеопределенным сложностям и значительно снижает ния рассчитывается до максимального допустимого эффективность валидации. предела содержания контаминанта, который завиОпрос слушателей курсов повышения квалифика- сит от размера серий предыдущего и последующего ции кафедры организации производства и реализации препаратов, их токсикологического и фармакололекарственных средств ФППОП ММА им. И.М. Се- гического действия и/или факторов безопасности. ченова показал, что проблемы у производителей ле- Методики, использующиеся в работах по стабилькарственных средств (ЛС) при проведении валида- ности, должны обеспечивать возможность выявлеции аналитических методик одинаковые, а именно: ния изменения содержания действующего вещества отсутствие четкого планирования работ и понимания на 1% в течение 36 мес. Соответственно ошибка татребуемого объема этих работ; неадекватная органи- кой методики не должна превышать 0,5%. Таким обзация работ (например, отсутствие четкого разделе- разом, еще до проведения валидации некоторые мения между предварительными работами по доработке тодики могут быть отклонены. методики и непосредственно валидацией, неполная Второй важный аспект оценки методики на предвалидация); неправильно выбранные критерии при- варительном этапе – возможность ее использования емлемости; отсутствие повторной валидации мето- в отделе контроля качества (ОКК) или другом соотдики при внесении различных изменений. Цель на- ветствующем подразделении. При проведении этой стоящей статьи – описание обобщенного опыта оценки необходимо оценить возможности ОКК: наслушателей и анализ научной литературы о методоло- личие соответствующего оборудования и квалифигических подходах, обеспечивающих проведение эф- кации сотрудников, сложность выполнения методифективной работы по валидации. ки, особые условия, временные затраты и т.д. На этом Работы по валидации аналитических методик этапе должны быть разработаны соответствующие можно разделить на несколько важных этапов: предва- протоколы валидации, в которых указываются парарительный этап, включающий предварительное тести- метры оценки методики, критерии их приемлемосрование методики, ее доработку и планирование вали- ти, полное описание объема эксперимента. Параметдационных работ; непосредственное проведение работ ры оценки методики, согласно рекомендациям ICH по валидации и ее оценка; последующие работы по ре- и соответствующей монографии Американской фарзультатам валидационных работ; отслеживание изме- макопеи, должны быть оценены при валидации ананений, требующих проведения повторной валидации. литических методик (табл. 1) [5, 6]. Количество па-

Фармация №7, 2008

9

Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»

Валидация Таблица 1

ПАРАМЕТРЫ МЕТОДИКИ, ОЦЕНИВАЕМЫЕ В ПРЕДВАЛИДАЦИОННЫХ РАБОТАХ И ПРИ ВАЛИДАЦИИ

Параметр

Методики количественного определения (категория 1 по USP)

Методики оценки примесей (категория 2 по USP) количество

качество

Методики растворения и др. (категория 3 по USP)

Методики идентификации (категория 4 по USP)

Правильность

+

+

±

±

−

Прецизионность: повторяемость

+

+

−

+

−

Промежуточная прецизионность

+

+

−

+

−

Специфичность

+

+

±

+

Предел обнаружения

−

+

±

−

Предел количественного обнаружения

−

+

−

±

−

Линейность

+

+

−

±

−

Диапазон применения

+

+

±

±

−

Робастность (устойчивость)

+

+

−

±

−

Пригодность аналитической системы

+

+

+

+

+

Исследования в условиях ускоренного старения

+

+

−

−

−

Исследования стабильности растворов

+

+

+

+

+

Исследования влияния фильтрации

+

+

+

+

+

Исследования эффективности экстракции

+

+

±

−

±

Примечание. + – всегда требуется; ± – требуется не всегда; - – не требуется.

раметров, которые должны быть оценены, зависит от назначения методики. Наибольшие объемы работы выполняются для методик количественного содержания примесей. При разработке валидационного протокола крайне важен выбор критериев приемлемости и их пределов (табл. 2). Следует отметить, что степень лабораторной ошибки возрастает со снижением концентрации. Так, прецизионность при определении вещества в концентрации в ррm будет составлять RSD=11% в сравнении с RSD=1,3% для 100% от номинального значения [7]. В стандартной операционной процедуре (или другом письменном документе) должно быть приведено подробное описание выполнения эксперимента, включая описание валидируемой методики, детальное описание пробоподготовки, подвижных фаз и т.д.

10

Наиболее часто возникает вопрос о необходимости валидации методики, приведенной в фармакопейной монографии. Общие рекомендации состоят в том, что фармакопейные методы не требуют формальной валидации [FDA 21 CFR, раздел 194 (а)2]. При этом должна быть подтверждена пригодность выбранных методик для предполагаемого использования. На практике это означает необходимость, как минимум, проверки пригодности аналитической системы, оценки прецизионности и пределов количественного обнаружения, а также документирования этих работ [7]. Такой же объем работ рекомендуется проводить при передаче методик из одной лаборатории в другую. Существующие рекомендации подразумевают обязательную повторную валидацию методики: при изменениях синтеза лекарственного вещества, качественных и значительных количественных изменениях в составе лекарственного препарата, внесении

Фармация №7, 2008

Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»

Валидация Таблица 2

ОБЪЕМ РАБОТ , КРИТЕРИИ ПРИЕМЛЕМОСТИ И ИХ ВОЗМОЖНЫЕ ЗНАЧЕНИЯ Параметр

Дизайн эксперимента: тип образцов, количество повторностей

Критерии приемлемости и возможные пределы

Примечания

Правильность

Используются образцы модельных смесей или стандарты (для субстанций). Диапазон концентраций: 50–150% от номинального значения, 3–5 концентраций, количество повторностей = 3. Для методик 3-й категории диапазон концентраций: от 25 до 120% от номинального значения

1.% от ожидаемого значения 1.1. Общее значение методики 1-й категории: 100,0±2,0% методики 2-й категории: 100,0±25% методики 3-й категории: 100,0±2,0% 1.2.Разброс индивидуальных значений методики 1-й категории: 100,0±2,0% методики 2-й категории: 100,0±25% методики 3-й категории: 100,0±3,0% 2. Коэффициент корреляции r2 методики 1-й категории: 0,9998 методики 2-й категории: 0,995 методики 3-й категории: 0,997 3. Величина отрезка a (а – свободный член линейной зависимости – ГФ XI) стремится к 0

1. Для каждой лекарственной формы проводятся отдельные испытания 2. Определения предела обнаружения и количественного обнаружения проводятся до оценки правильности. 3. Рекомендуется дополнительно использовать модельную смесь, состоящую только из плацебо

Прецизионность: повторяемость

Отражает Используется 6 образцов (по 2 вкола для каждого определения) Для методик определения примесей допускается использовать модельную смесь с добавлением приемлемой концентрации примесей (более 0,2%)

Методики 1-й категории: RSD < 2,0% Методики 2-й категории: RSD90% и у 1 – >70%. Введение метильных заместителей также благоприятно сказывается на ингибировании и не зависит от природы заместителя R1 Таблица 1

ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНАЯ АКТИВНОСТЬ МЕТИЛОВЫХ ЭФИРОВ 4-ЗАМЕЩЕННЫХ 2-АРИЛАМИНО-4-ОКСО-Z-2-БУТЕНОВЫХ КИСЛОТ (1А-АФ) И 2-АРИЛАМИНО-1,4-ДИАРИЛ-2-БУТЕН-1,4-ДИОНОВ (1АХ-АЧ)

R

1

COR O

№

R

1

R

2

H

N

R

2

3

R

3

Ингибирование, %

1а

Ph

ОМе

Ph

94,9

1б

Ph

ОМе

2-МеС6Н4

57,7

1в

Ph

ОМе

4-МеС6Н4

72,2

1г

Ph

ОМе

2,3-Ме2С6Н3

88,0

1д

Ph

ОМе

2,4,6-Ме3С6Н3

88,2

1е

Ph

ОМе

2-МеOС6Н4

71,4

1ж

Ph

ОМе

2-Ме-4-ClC6H3

72,9

1з

Ph

ОМе

4-IC6H4

29,0

1и

Ph

ОМе

2-BrC6H4

28,4

1к

Ph

ОМе

3-BrC6H4

70,4

1л

Ph

ОМе

4-BrC6H4

33,0

1м

Ph

ОМе

4-FC6H4

57,0

1н

Ph

ОМе

2,4-Cl2C6H3

7,8

1о

Ph

ОМе

4-СО2EtC6H4

96,7

1п

Ph

ОМе

3-CNC6H4

36,9

1р

Ph

ОМе

3-CF3C6H4

57,4

1с

Ph

ОМе

3-NO2C6H4

56,3

1т

4-МеС6Н4

ОМе

Ph

47,9

1у

4-МеС6Н4

ОМе

4-МеC6H4

61,4

1ф

4-МеС6Н4

ОМе

4-FC6H4

43,9

1х

4-МеС6Н4

ОМе

15-краун-5

93,5

1ц

4-EtС6Н4

ОМе

4-FC6H4

54,0

1ч

4-EtOС6Н4

ОМе

2,3-Ме2С6Н3

85,8

1ш

4-EtOС6Н4

ОМе

4-BrC6H4

40,8

1щ

4-EtOС6Н4

ОМе

2,4-Cl2C6H3

0,0

50

Фармация №7, 2008

Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»

Фармакология: эксперимент и клиника Продолжение табл. 1 №

R

1э 1ю

1

2

3

R

R

Ингибирование, %

4-BrС6Н4

ОМе

4-МеС6Н4

55,8

4-BrС6Н4

ОМе

2-МеС6Н4

78,4

1я

4-BrС6Н4

ОМе

4-FC6H4

31,6

1аа

3-BrС6Н4

ОМе

4-FC6H4

74,8

1аб

4-СlС6Н4

ОМе

Ph

62,6

1ав

4-СlС6Н4

ОМе

2,3-Ме2С6Н3

69,8

1аг

4-СlС6Н4

ОМе

4-BrC6H4

17,3

1ад

4-СlС6Н4

ОМе

4-ClC6H4

23,7

1ае

4-СlС6Н4

ОМе

2,4-Cl2C6H3

9,6

1аж

4-СlС6Н4

ОМе

4-СО2EtC6H4

92,1

1аз

4-FС6Н4

ОМе

2-CNC6H4

42,9

1аи

C4H3S

ОМе

Ph

38,6

1ак

C4H3S

ОМе

4-MeC6H4

92,7

1ал

C4H3S

ОМе

4-BrC6H4

35,9

1ам

C4H3S

ОМе

3-BrC6H4

85,6

1ан

C4H3S

ОМе

2,4-Cl2C6H3

24,9

1ао

C4H3S

ОМе

4-FC6H4

39,7

1ап

C4H3S

ОМе

4-СО2EtC6H4

94,1

1ар

C4H3O

ОМе

4-МеC6H4

45,3

1ас

C4H3O

ОМе

4-BrC6H4

36,2

1ат

C4H3O

ОМе

4-FC6H4

16,7

1ау

C4H3O

ОМе

4-СО2EtC6H4

76,1

1аф

t-Bu

ОМе

4-FC6H4

15,7

1ах

Ph

Ph

4-FC6H4

18,6

1ац

4-МеС6Н4

4-МеС6Н4

2-Br-4,6-Me2C6H2

80,3

1ач

4-МеС6Н4

4-МеС6Н4

2,4-Cl2C6H3

78,2

Рифампицин

–

–

100

(исключение составляет соединение 1ар). У всех соединений, имеющих в R3 1, 2 или 3 метильных группы (или метоксильную для 1е), ингибирование >50%. Причем ди- и триметильные соединения более активны, чем монометильные (соединения 1б, 1в и 1г). Влияние положения метильной группы носит неоднозначный характер. Для пары 1б и 1в о-метильное производное менее активно, чем п-производное, а для пары 1э и 1ю, наоборот. Введение галогена в аминоарильный фрагмент носит скорее случайный характер, чем является закономерностью, и зависит от природы галогена. Можно предположить, что на активность таких соединений влияет именно сочетание галогена и заместителя R1. Хлорзамещенные соединения 1 неактивны и 2 атома хлора однозначно инактивируют молекулу енамина (соединения 1н и 1а). Однако соединение 1ач проявляет ингибирование >70%. Данный факт может быть объяснен тем, что активность таких соединений зависит от сочетания заместителей R1 , R2, R3.

Фармация №7, 2008

Следовательно, введение благоприятного для активности молекулы метильного заместителя «исправляет» нивелирующий характер атома хлора (1ж и 1н). Если предположить, что метильный радикал может быть введен не только в аминоарильный фрагмент, но и в ароильный, то это объясняет активность соединения 1ач. Введение атома брома в целом не приводит к увеличению процента ингибирования роста микобактерий (из 8 соединений, содержащих атом брома в различных положениях, 5 не проявляют заметного ингибирования). Однако напрашивается вывод о влиянии положения атома брома в аминоарильном фрагменте. Так, м-бромпроизводные проявляют ингибирование >70%, тогда как п- и о-бромпроизводные неактивны (соединения 1к и 1и, 1л; 1ам и 1ал соответственно). Введение атома фтора в п-положение аминоарильного фрагмента, по-видимому, неблагоприятно (из 10 соединений 6 неактивны). Исправляет поло-

51

Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»

Фармакология: эксперимент и клиника жение введение атома брома в ароильный фрагмент, но именно в м-положение (соединение 1аа), п-бромпроизводное 1я неактивно. Небольшое (57%) ингибирование проявляет производное 1р с м-трифторметильным заместителем; п-иодзамещенное соединение 1з неактивно. Из 18 соединений с R1 = Ph активны 12. В целом для синтезированных соединений благоприятными заместителями R1 являются C4H3S (из 7 соединений 2 проявляют ингибирование >90% (1ак, ап) и 1 – 85,6% (1 ам)), 4-AlkC6H4 (из 7 веществ у 6 ингибирование >50%: 1х, у, ц, ч, ац, ач), 4-ClC6H4 (из 6 веществ у 3 ингибирование >50%: 1аб, 1ав, 1аж). Таким образом, на ингибирование роста микобактерий веществами 1 влияет комбинация заместителей, причем влияние заместителя R2 носит доминирующий характер по сравнению с заместителем R1. Окончательные выводы о влиянии заместителя R3 можно сделать лишь после дополнительного изучения. Минимальные подавляющие концентрации наиболее активных веществ находятся в пределах 17,1– 46,6 мкг/мл, что сопоставимо с минимальными подавляющими концентрациями применяющихся в практике противотуберкулезных препаратов пиразинамида (20–100 мкг/мл), циклосерина (5–20 мкг/ мл) [11], кларитромицина (16 мкг/мл) [7]. Выводы 1. Изучена противотуберкулезная активность аминопроизводных метиловых эфиров ацилпировиноградных кислот и их структурных аналогов – 2-бутен-1,4-дионов.

2. Выявлены соотношения «структура – активность» в рядах исследованных соединений. 3. Установлены 6 соединений, активность которых сопоставима с активностью применяющихся в медицинской практике противотуберкулезных препаратов. ЛИТЕРАТУРА 1. Андрейчиков Ю.С., Масливец А.Н., Смирнова Л.И. и др. // Журн. орг. химии. – 1987. – 23 (7). – С. 1534–1543. 2. Мишин В.Ю. Consilium Medicum. – 2002. – 4(12). – С. 645–650. 3. Профилактика, диагностика и фармакотерапия некоторых инфекционных заболеваний. Лекции для практикующих врачей. – М., 2002. 4. Солодников C.Ю., Майлс Г.Д., Красных О.П. и др. // Хим.-фарм. журн. – 2002. – 36 (5). – С. 10–11. 5. Титова Е.И., Гаврилов Л.Д., Большедворская Р.Л. и др. // Журн. орг. химии. – 1969. – 5 (12). – С. 2113–2119. 6. Collins L., Franzblau S.G. // Antimicrobial agents and chemotherapy. – 1997. – 41 (5). – Р. 1004–1009. 7. Doucet-Populaire F., Buriankova K., Weiser J. et. al. // Current Drug Targets – Infectious Disorders. – 2002. – 2. – P. 365–370. 8. Lipinski C. A., Lombardo F., Dominy B. W. et. al. // Advanced Drug Delivery Rev. – 1997. – Vol. 23. – Р. 3–25. 9. Veber D. F., Johnson S. R., Cheng H.-Y. at. al. // J. Med. Chem. – 2002. – 45. – 2615–2623. 10. World Health Organization. WHO report 2007: Global tuberculosis control-surveillance, Planning, Financing 2007 (http://www.who.int/tb/ publications/global report/2007/en/index.html. 11. Zhang Y. // Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol. – 2005. – 45. – P. 529–564.

SUMMARY Search for new antituberculous drugs A.A. Boteva, O.P. Krasnukh, B. Van, S.G. Frantsblau The antituberculous activity of fifty-one 2-amino derivatives of methyl esters of acylpyruvic acids and their structural analogues – 2-butene-1,4diones has been studied. Six substances whose inhibition of M. tuberculosis growth at a concentration of 100 mmol/l exceeds 90% have been found. Their structure-activity relationships have been revealed.

Новейшие достижения фармацевтической науки на страницах журнала «ФАРМАЦИЯ» Уважаемые коллеги, напоминаем, что подписку на 2009 г. можно оформить с любого месяца

Подпишитесь и работайте с УДОВОЛЬСТВИЕМ!

НА ПОЧТЕ: по каталогу агентства «Роспечать» – индекс 71477 по каталогу агентства «Пресса России» – индекс 44772 по каталогу агентства «Почта России» – индекс 73175

«Фармация» более 50 лет является ведущим среди отраслевых научно-практических журналов. Это издание необходимо всем: руководителю фарминдустрии, сотруднику аптеки и студенту фармацевтического вуза. Журнал рекомендован Высшей аттестационной комиссией (ВАК) для публикации основных результатов диссертационных исследований

При оформлении подписки на комплект журналов «Врач», «Медицинская сестра», «Фармация» (индекс – 81747) у вас есть возможность получить скидку 15% ЧЕРЕЗ ИЗДАТЕЛЬСТВО: для организаций оформить заявку в произвольной форме на бланке организации с указанием ее реквизитов и направить по факсу: 8-499-248-51-26; 8-499-766-07-57 или по электронной почте: [email protected] для индивидуальных подписчиков – перечислить деньги через Сбербанк РФ, используя форму № ПД-4

52

ИЗДАТЕЛЬСКИЙ ДОМ «РУССКИЙ ВРАЧ»

Подробную информацию о подписке на наш журнал вы можете найти на сайте www.rusvrach.ru

Фармация №7, 2008

Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»

Фармакология: эксперимент и клиника © Коллектив авторов, 2008 УДК 615.2/.3.033.07

НАНОСИСТЕМЫ КАК СПОСОБ УЛУЧШЕНИЯ БИОДОСТУПНОСТИ ПРИРОДНЫХ СОЕДИНЕНИЙ А.Н. Шиков, О.Н. Пожарицкая, И. Мирошник, С. Мирза, М.В. Карлина, С. Хирсъярви, В.Г. Макаров, В.П. Тихонов, Р. Хилтунен Санкт-Петербургский институт фармации; Университет Хельсинки, Финляндия, ОАО «ДИОД»

Т

ерапевтическая эффективность лекарст- мацевтической классификационной системе (Biopвенных средств зависит от биодоступнос- harmaceutical classification system) [16], флавоноиды ти активных веществ и, в конечном итоге, и терпены можно отнести ко II классу, т.е. к соедиот их растворимости. Повышение биодоступности – нениям, обладающим плохой растворимостью, но одно из важнейших направлений современной фар- достаточным сродством к мембранам клеток оргамацевтической индустрии. Около 40% соединений – низма человека. кандидатов в лекарственные веСуществует ряд технологищества – отклоняют на этапе ческих приемов, позволяющих Получены наносистемы – первичного скрининга из-за низулучшить биодоступность вещеускорители растворения кой биодоступности, зачастую ств II класса путем увеличения флавоноидов связанной с их плохой растворискорости растворения, перевода мостью в воде [9]. Биодоступность веществ в раствор и поддержаопределяется количеством действующего вещества, ния их в растворенной форме в ЖКТ, в частности содержащегося во вводимом препарате, которое по- создание лекарственных форм на основе липидных падает в системный кровоток в неизмененном виде. и аморфных составов [11]. В последнее десятилетие При внутривенном введении биодоступность лекар- успешно применяются наноинженерные технологии ственного вещества максимальна и достигает 100%. для повышения биодоступности в твердых [9] и жидОднако при любых других путях введения (перораль- ких [11] лекарственных формах. Как правило, между но, трансдермально и др.) она уменьшается, посколь- скоростью растворения лекарственного вещества II ку полнота и скорость всасывания зависят от многих класса в биологических жидкостях и его биодоступфакторов [6]. На биодоступность оказывают влияние ностью имеется линейная зависимость [1]. фармацевтические (физические свойства вещества Среди способов, направленных на улучшение и его лекарственная форма) и биологические факто- растворения, используется уменьшение размера часры. Прием натощак или после еды, состояние желу- тиц (микронизация, распылительная сушка), додочно-кишечного тракта (ЖКТ) и его заполненность, бавление солюбилизаторов, получение комплексов ингибирование/индукция ферментов ЖКТ под дей- включения, изменение кристаллического состояния, ствием других лекарств или пищи, циркадианные приготовление твердых дисперсий [4, 10, 12, 13]. ритмы, индивидуальные метаболические особенносЛюбые частицы размером 1000°С не составлябождением. ет особого труда. Однако большинство биологичесФлавоноиды, терпены и другие неполярные при- ки активных веществ и полимеров имеют температуродные соединения обладают плохой растворимос- ру плавления/разложения