Nefrologia Clinica (2 Ed)

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KWWSERRNVPHGLFRVRUJ Nefrología clínica 2da edición Editado por

L. Hernando P. Aljama M. Arias C. Caramelo J. Egido S. Lamas Copyright © 2003 Editorial Médica Panamericana, S. A., Alberto Alcocer, 24 - 28036 Madrid, España. Todos los derechos reservados. Este libro o cualquiera de sus partes no podrán ser reproducidos ni archivados en sistemas recuperables, ni transmitidos en ninguna forma o por ningún medio, ya sean mecánicos o electrónicos, fotocopiadoras, grabaciones o cualquier otro, sin el permiso previo de Editorial Médica Panamericana, S.A. La medicina es una ciencia en constante cambio. La investigación y la práctica amplían continuamente nuestro conocimiento, en particular sobre el tratamiento y la dosificación de medicamentos. Los autores y el editor han agotado los esfuerzos para asegurar que las referencias a los medicamentos mencionados en este texto respondan a la práctica vigente en el momento de su publicación. No obstante, se insta al lector a que consulte cuidadosamente el prospecto que acompaña el envase de cada medicamento para que, bajo su responsabilidad, decida si las dosis y contraindicaciones recomendadas coinciden o no con las mencionadas en este libro. Esto reviste particular importancia cuando el fármaco recomendado es nuevo o de uso poco frecuente. Alguno de los nombres de productos, patentes y diseños mencionados en este texto son marcas registradas o nombres propios, aunque no en todos los casos se hace referencia específica en el texto. Por tanto, cuando aparece un nombre sin el símbolo de marca registrada se debe a que el editor lo considera de dominio público.

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Los Editores han hecho todos los esfuerzos para localizar a los titulares del copyright del material fuente utilizado por el autor. Si por error u omisión, no se ha citado algún titular, se subsanará con la próxima reimpresión. 1ª edición, Octubre 1997. 2ª edición, Enero 2003.

A nuestros Maestros “Todo lo que yo sé me lo han enseñado mis discípulos” (El Corán) “Más debemos a quienes nos enseñaron que a quienes nos procrearon, porque de los segundos sólo hemos recibido el vivir y de los primeros el vivir bien, que es más importante” (Andrés Laguna)

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Capítulo 1.1. histología

El

riñón

normal.

Anatomía

e

M. Arévalo

Tabla de contenidos

Anatomía Estructura general del riñón Vascularización renal Vasos linfáticos e inervación renal Histología Corpúsculo renal Túbulo proximal Túbulo intermedio (porción delgada del asa de Henle) Túbulo distal Túbulos y conductos colectores Intersticio renal Aparato yuxtaglomerular Bibliografía

Al contrario que el resto de las estructuras que forman el aparato urinario, cuya misión es almacenar y evacuar la orina, el riñón es una víscera que posee una estructura enormemente compleja y característica, debido a las numerosas funciones bioquímicas y endocrinas que tiene encomendadas. Por tanto, la morfología renal deberá ser bien estudiada si se quiere comprender la fisiología y las alteraciones patológicas que puede sufrir, y que son causa de graves disfunciones orgánicas. De la misma forma, el conocimiento, aunque sea somero, de la organogénesis renal facilitará posteriormente el entendimiento y la interpretación de las malformaciones renales.

Anatomía Macroscópicamente, los riñones humanos son dos vísceras de color pardo-rojizo, y contornos lisos, que se localizan en la parte posterior del peritoneo, junto a la columna vertebral, y están rodeados por abundante tejido fibro-adiposo. Tienen forma de alubia y en el centro de su borde medial cóncavo aparece una profunda depresión denominada hilio. Los riñones miden en el adulto unos 11 cm de alto por 6 cm de ancho y 3 cm de grosor, situándose la porción más alta a nivel de la parte superior de la decimosegunda vértebra dorsal y la más baja, a la altura de la tércera vértebra lumbar. Aparecen orientados hacia abajo y hacia afuera en cuanto a sus ejes longitudinales y, en general, el riñón izquierdo está un poco más elevado que el derecho. Su peso oscila, aproximadamente, entre 150 y 160 g en el hombre, siendo ligeramente menor en la mujer. El hilio renal está limitado por dos labios, uno anterior y otro posterior y se continúa con una cavidad denominada seno renal que se extiende hacia el interior. Por esta zona discurren los grandes vasos y los nervios renales, así como el extremo terminal superior del uréter, que tiene forma de embudo y que se denomina pelvis renal. El resto del seno renal está relleno de tejido fibroadiposo. En una visión anterior de los riñones se observa la vena renal en primer plano, tras ella aparece la arteria renal, localizándose la pelvis renal por detrás de los grandes vasos. Las paredes del seno renal están tapizadas por tejido conjuntivo de la cápsula renal y presentan numerosas protrusiones denominadas papilas renales. La pelvis del uréter se divide en dos o tres grandes ramas, que se conocen como cálices mayores y, a su vez, cada uno de éstos se bifurca en varias ramas más cortas o cálices menores. Existen en total de 7 a 14 cálices menores, cada uno de ellos con su extremo dilatado y acoplado alrededor de una a tres papilas renales. En los vértices de cada papila desembocan los tubos colectores mayores, que perforan tanto la papila como el extremo del cáliz correspondiente, originando el área cribosa papilar. La grasa y el tejido conjuntivo fibroso perirrenales se condensan formando una envoltura llamada fascia renal, que, además, otorga al riñón puntos de anclaje con las estructuras cercanas. No obstante, son las vísceras vecinas las que influyen decisivamente para que el riñón se mantenga en la posición correcta.

Estructura general del riñón Cada riñón está tapizado íntimamente por una delgada cápsula conjuntiva rica en fibras colágenas, entre las que aparecen algunas células musculares lisas. Salvo en algunas situaciones patológicas, esta cubierta conjuntiva es fácilmente separable del parénquima renal.

Cuando se observa el corte de un riñón hemiseccionado, se aprecian dos zonas fácilmente distinguibles a simple vista: una externa o corteza, de coloración rojo-pardusca, y una interna o médula, más pálida. La corteza renal forma un arco de tejido situado inmediatamente bajo la cápsula. Del córtex surgen proyecciones, que se sitúan entre las unidades individuales de la médula, denominadas columnas de Bertin. Asimismo, es posible observar finas estriaciones en la corteza, que discurren perpendicularmente a la superficie renal y que se conocen como rayos medulares. La médula renal está formada por unidades de aspecto cónico, con la base hacia la corteza, denominadas pirámides medulares. El vértice de cada pirámide se dirige hacia el sistema calicial y constituye una papila. En el riñón humano existen entre 12 y 18 pirámides medulares. Se puede establecer, en este momento, el concepto de lóbulo renal como la unidad morfo-funcional constituida por una pirámide medular con su corteza renal asociada.

Vascularización renal Debido a las características funcionales de los riñones, se comprende fácilmente que estas vísceras posean una gran vascularización y que los vasos sanguíneos se repartan de forma muy específica. Por consiguiente, es esencial conocer la distribución vascular para comprender tanto la histología como la fisiología renal. La arteria renal alcanza al riñón por el hilio e inmediatamente se ramifica en dos grandes ramas, una anterior y otra posterior que, antes de penetrar en el tejido renal, se dividen en varias arterias segmentarias. Una vez que éstas se introducen en el parénquima renal, originan las arterias interlobulares, las cuales discurren por las columnas de Bertin hasta la base de las pirámides, donde dan lugar a las arterias arciformes, que se incurvan para disponerse justamente entre la base de las pirámides y la corteza renal, siguiendo un trayecto lateral. A partir de ahí, las arterias arciformes emiten ramas denominadas arterias interlobulillares, que, de forma perpendicular a la superficie renal, ascienden por la corteza, donde pueden originar vasos colaterales antes de seguir su trayecto directo hacia la superficie. A partir de las arterias interlobulillares, en diferentes intervalos, se originan las arteriolas aferentes, cada una de las cuales va a irrigar un solo glomérulo. Generalmente, las arteriolas que llegan a los corpúsculos renales surgen de forma directa desde las arterias interlobulillares, pero a veces aparece una arteria intralobulillar intermedia. Al entrar en el corpúsculo renal, la arteriola aferente se divide en cinco a ocho ramas cortas, cada una de las cuales origina un segmento capilar independiente. En conjunto, la red capilar constituye el ovillo o penacho glomerular, que es un entramado vascular de alta especialización, ya que es en esta zona donde se realiza la ultrafiltración del plasma sanguíneo. Los capilares glomerulares drenan hacia la arteriola eferente, a través de la cual la sangre abandona el glomérulo. La mayor parte de las veces, esta arteriola eferente, nada más abandonar el corpúsculo renal, se ramifica en otra red de capilares que discurre por el intersticio en íntimo contacto con los túbulos renales, circunstancia que va a permitir que se desarrolle un proceso tan importante como el paso a la sangre de sustancias reabsorbidas por las células tubulares. Es destacable el hecho de que en la circulación cortical del riñón existan dos redes capilares, una glomerular y otra peritubular, consecutivas y unidas entre sí por una arteriola. Por otro lado, de las arteriolas eferentes que proceden de los corpúsculos yuxtamedulares emergen entre 12 y 25 capilares que descienden hacia la médula, siguiendo un largo trayecto entre los componentes tubulares medulares, y que se denominan vasos rectos descendentes. Estos capilares se ramifican en forma de malla, radialmente alargada, alrededor de ramas de asas de Henle y túbulos colectores, contribuyendo al intercambio de líquidos e iones que tiene lugar en la médula. Las terminaciones capilares convergen hacia los vasos rectos ascendentes, que siguen un trayecto paralelo y opuesto a los descendentes, hasta desembocar en el sistema venoso. No todos los vasos rectos proceden de arteriolas eferentes, sino que algunos pueden surgir como ramificaciones verticales directas de las arterias arciformes. El retorno venoso en el riñón sigue, en general, un trayecto opuesto a la circulación arterial. Los plexos capilares subcapsulares drenan hacia un plexo de venas estrelladas que, a su vez, desembocan en venas interlobulillares, las cuales descienden perpendicularmente a la superficie renal y van recibiendo la sangre procedente de las venas tributarias de la red capilar peritubular y, más abajo, de las venas tributarias procedentes de los vasos rectos. Sin embargo, muchos de los vasos medulares desembocan directamente en las venas arciformes, paralelas a sus homónimas arteriales, en las que desembocan, igualmente, las venas interlobulillares. A continuación, las venas arciformes drenan en las venas interlobulares, situadas entre las pirámides medulares, y, luego, en las venas tributarias mayores del hilio renal para formar, finalmente, la vena renal, que drenará hacia la cava inferior.

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Vasos linfáticos e inervación renal Los vasos linfáticos del riñón aparecen en el intersticio cortical paralelos al trayecto de los vasos sanguíneos y abandonan el riñón por el hilio. Parece que no existe circulación linfática en la médula renal. Existe, sin embargo, una red de capilares linfáticos que discurre por la cápsula renal y recibe el drenaje de la parte externa de la corteza. La inervación renal procede del plexo celíaco y se compone de ramas adrenérgicas y colinérgicas que pueden ser mielínicas o amielínicas. Sin embargo, no está totalmente clara la distribución de las ramas nerviosas en el interior de la víscera. Parece que las paredes vasculares, el aparato yuxtaglomerular y los túbulos son los principales destinatarios de las fibras nerviosas. La trascendencia de los nervios y de los vasos linfáticos renales puede considerarse de carácter secundario, ya que tras resultar destruidos, por ejemplo, en un trasplante, no parece que se afecte gravemente la viabilidad posterior del órgano.

Histología La unidad morfo-funcional del riñón es la nefrona. En un hombre adulto existen de 1,5 a 2 millones de nefronas repartidas por toda la corteza renal, y en ellas se pueden distinguir dos componentes principales: el glomérulo y el sistema tubular córtico-medular. Las nefronas están situadas en la corteza renal siguiendo un patrón establecido que se repite periódicamente y que se denomina lobulillo renal. Este lobulillo está constituido por la subunidad de corteza comprendida entre dos arterias interlobulillares contiguas, y en el centro presenta un rayo medular que, a modo de eje, aparece surcado por un conducto colector principal que desciende verticalmente hacia las pirámides, recibiendo la orina concentrada en las nefronas situadas a ambos lados del rayo medular. Se reconocen cuatro subdivisiones en la porción tubular de la nefrona: el túbulo proximal, el túbulo intermedio (constituido por una parte de lo que clásicamente se ha denominado como asa de Henle), el túbulo distal y el sistema colector. Cada una de las citadas porciones se subdivide, a su vez, en diferentes segmentos. El extremo ciego de la porción proximal del sistema tubular aparece dilatado e invaginado, formando una estructura hueca, de finas paredes epiteliales, denominada cápsula de Bowman. La concavidad externa de dicha cápsula está ocupada por el ovillo capilar glomerular, y el conjunto compuesto por este ovillo más la cápsula de Bowman se conoce como corpúsculo renal, estructura que, junto al sistema tubular, completa la nefrona.

Corpúsculo renal Tiene forma esférica y un diámetro de 100 a 150 µm. El lugar por donde entran y salen los vasos en el corpúsculo se denomina polo vascular, localizándose en la zona opuesta el polo urinario, que conecta con el túbulo proximal. El corpúsculo renal está envuelto por la cápsula de Bowman, estructura a modo de copa de doble pared, compuesta por un epitelio externo o parietal. Este epitelio presenta células muy finas y se refleja, a nivel del polo vascular, hacia el interior, originando una capa interna o visceral, cuyas células se aplican íntimamente contra los capilares glomerulares. Las células de esta capa son de mayor tamaño y poseen una estructura con prolongaciones, por lo que se las denomina podocitos. Entre las capas parietal y visceral de la cápsula queda una cavidad estrecha denominada espacio urinario o de Bowman, que está en continuidad y abierto a la luz del túbulo proximal. La capa parietal de la cápsula de Bowman está constituida por un epitelio plano simple compuesto de células poligonales, ricas en organelas, que asientan sobre una membrana basal. La capa visceral se modifica desde los estadios embrionarios hasta el adulto, y sus células son estrelladas con prolongaciones primarias, dirigidas hacia las asas capilares, y que, a su vez, originan prolongaciones secundarias, llamadas pedicelos, que se adosan contra las paredes de los capilares. Estos pedicelos se interdigitan con los de las células vecinas, dejando entre ellos hendiduras de filtración de 25-35 nm, ocupadas por un diafragma de filtración de 4-6 nm, que se extiende desde la membrana de un pedicelo a la de otro en su porción más distal. Morfológicamente, los podocitos presentan un núcleo grande y plegado. En el citoplasma se observa un complejo de Golgi desarrollado, abundante retículo endoplásmico rugoso y ribosomas libres. El citoesqueleto es prominente, y está compuesto por filamentos y microtúbulos que se extienden hasta las prolongaciones. La membrana plasmática posee un glucocáliz muy visible rico en sialoglucoproteínas.

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Microfotografía de un corte semifino de riñón de un animal de experimentación, donde se observa la sección de un corpúsculo renal. Además, se aprecia el aparato yuxtaglomerular en la entrada de la arteriola aferente y, en el polo opuesto, el nacimiento del túbulo proximal. Figura 1.1.1.

El epitelio visceral de la cápsula de Bowman, junto con la pared de los capilares, constituye un dispositivo muy especializado, que permite que la sangre que llega hasta los capilares glomerulares sea sometida a un proceso de ultrafiltrado, con el fin de controlar el equilibrio hidroelectrolítico del organismo y eliminar productos de desecho. Este dispositivo se denomina: barrera de filtración glomerular y está constituido específicamente por la pared del endotelio capilar, la membrana basal glomerular y los pedicelos de los podocitos. Los capilares glomerulares están formados por un endotelio muy fino, de 40 nm, compuesto por células planas que presentan aberturas o fenestraciones de 40 a 100 nm en su pared, sin que exista diafragma que las aísle del exterior. Los núcleos de las células endoteliales protruyen hacia la luz vascular, y están localizados a un lado del área de contacto del capilar con los podocitos. El citoplasma contiene pocas organelas y escasas vesículas de pinocitosis, sin embargo, posee un glucocáliz muy visible, de 12 nm de espesor. Como todas las células epiteliales, los podocitos y el endotelio sintetizan su correspondiente membrana basal que, en esta zona del organismo, adopta una disposición especial por fusión embrionaria de ambas, originando la membrana basal glomerular. Esta membrana tiene un grosor de 240 a 340 nm, y es esencial para el correcto funcionamiento del filtro glomerular. Con el microscopio óptico y tras efectuar técnicas de tinción, como el PAS o impregnaciones argénticas, la membrana basal glomerular se observa como una banda densa y homogénea. Con técnicas depuradas de microscopia electrónica, en la ultraestructura de esta membrana basal se distinguen tres bandas claramente identificables: una lámina clara interna, translúcida al microscopio electrónico, en íntimo contacto con la pared endotelial, una lámina densa a los electrones de situación central, y una lámina clara externa situada bajo los pedicelos.

Microfotografía electrónica de la ultraestructura de la barrera de filtración glomerular en la que se aprecia la constitución trilaminar de la membrana basal glomerular (MBG). Se observan los finos diafragmas de la hendidura interpedicelar. Figura 1.1.2.

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El análisis de la composición química de la membrana basal glomerular es una cuestión difícil, ya que es una estructura muy fina, poco soluble y está muy adherida a las células que subyace. Fundamentalmente está constituida por colágenos de tipo IV y V, glucoproteínas como laminina, fibronectina y entactina, y proteoglicanos, como el heparán sulfato. Los componentes polianiónicos se concentran en las láminas claras, siendo la lámina densa más neutra en naturaleza. Parece ser que los radicales del heparán-sulfato cargados negativamente son los responsables de la barrera electrostática del filtro glomerular. La barrera de filtración se completa con el diafragma de la hendidura situado entre los pedicelos de las células epiteliales podocitarias. Esta estructura posee una constitución morfológica compleja formada por subunidades laminares, dispuestas de forma paralela, y conectadas a un filamento central, dejando entre ellas poros rectangulares. La membrana basal glomerular no rodea como tal toda la superficie del capilar glomerular, ya que el espacio que aparece entre dos asas capilares está ocupado por un tejido conectivo especial denominado mesangio, que sirve, en un principio, de sostén del entramado vascular. El mesangio está constituido por células mesangiales y por una matriz mesangial, similar en apariencia a la membrana basal glomerular. Las células mesangiales presentan contornos irregulares y constituyen el 25% de la celularidad glomerular. Emiten numerosos pseudópodos, en cuyo interior aparecen filamentos de actina y miosina anclados a la membrana. El núcleo es de mayor tamaño que el de los podocitos, y el citoplasma posee un retículo endoplásmico rugoso voluminoso y ribosomas y lisosomas abundantes. Estas células establecen entre ellas numerosas uniones comunicantes. La matriz mesangial presenta una ultraestructura similar a la de la lámina clara interna de la membrana basal glomerular, con la que se continúa a nivel de la zona de unión del mesangio con la pared del capilar. Aparte de la misión de soporte vascular, el mesangio, aunque no participa directamente en el proceso de filtración glomerular, desempeña un papel importante en el mismo por la capacidad para regular el flujo sanguíneo dentro del glomérulo. Este hecho se debe, por un lado, a que posee receptores importantes de moléculas como la angiotensina II y, por otro, a su aparato contráctil. Además, la célula mesangial tiene capacidad fagocítica y pinocítica, que le confieren la misión de depurar el material de desecho de la membrana basal glomerular y del espacio subendotelial.

Túbulo proximal El túbulo proximal constituye el segmento más largo de la nefrona y, en conjunto, ocupan la mayor parte de la corteza. Arranca del polo urinario tras una transformación rápida de las células del epitelio plano de la cápsula de Bowman. En sus porciones iniciales se contornea cerca del corpúsculo renal, originando una porción tortuosa para, a continuación, formar un rizo que se dirige hacia la superficie del riñón, reflejándose para volver a la proximidad del corpúsculo, y localizarse en la vecindad de un rayo medular. Desde ahí se dirige directamente hacia la médula formando la porción recta (pars recta). El túbulo proximal mide unos 14 mm de largo por 60 µm de calibre. Histológicamente, está tapizado por un epitelio cúbico simple, de aspecto eosinófilo, en el que destaca ultraestructuralmente una membrana citoplásmica dotada, en su cara luminal, de un ribete en cepillo muy desarrollado que amplía más de 20 veces la superficie apical. Esta superficie posee también invaginaciones de la membrana denominadas canalículos apicales. Las superficies celulares laterales presentan numerosos repliegues, al igual que la cara basal que se invagina con las vecinas para formar un complejo laberinto de interdigitaciones. El núcleo es único y esférico; en el citoplasma destaca un aparato de Golgi muy desarrollado que se localiza supranuclearmente. Las mitocondrias son largas y tienen forma de bastón, orientándose radialmente en las porciones basales. Contiene numerosos lisosomas apicales y vacuolas que pueden estar vacías o presentar restos celulares procedentes de la fagocitosis. Las características morfológicas del túbulo proximal no son idénticas en todo su recorrido. Cuando se estudia con microscopia electrónica se pueden observar diferencias regionales que permiten identificar tres segmentos distintos. El segmento denominado S1 ocupa las porciones iniciales de la porción contorneada; sus células son las más altas, presentan grandes interdigitaciones y poseen más vacuolas y mitocondrias. El segmento S2 surge por transformación gradual del anterior y ocupa la parte distal de la porción contorneada y la inicial de la porción recta. Sus células son más bajas, con interdigitaciones basolaterales menores y las mitocondrias son más pequeñas y aparecen en menor

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número. Finalmente, el segmento S3 abarca el resto de la porción recta y presenta células cuboides con muy pocas interdigitaciones y mitocondrias, pero con las microvellosidades más largas de los tres segmentos.

Túbulo intermedio (porción delgada del asa de Henle) Surge del estrechamiento brusco de la porción descendente recta del túbulo proximal en la parte externa de la médula para formar un asa, cuya porción inicial es recta, descendente y delgada. La longitud y morfología de esta porción es diferente, dependiendo de que el corpúsculo renal de la nefrona a la que pertenece sea superficial o esté localizado en la profundidad de la corteza. En general, las asas cortas corresponden a corpúsculos superficiales y son siete veces más numerosas, situándose su inflexión en la zona medular externa. Las asas largas pueden extenderse incluso hasta la punta de la papila. Morfológicamente, la porción descendente delgada posee un diámetro de 15 µm y se compone de un epitelio plano, en el que desaparece el ribete en cepillo, para presentar sólo alguna microvellosidad apical. El núcleo protruye a la luz, por lo que es fácil confundirlo con los capilares vecinos. En asas cortas, las células, denominadas de tipo I, son poligonales y no presentan interdigitaciones entre ellas, mostrando la misma apariencia a lo largo de todo el trayecto. En los túbulos intermedios de asas largas se pueden reconocer morfológicamente hasta tres segmentos distintos. Las porciones iniciales están tapizadas por células de tipo II que presentan numerosas interdigitaciones laterales con las células vecinas y pliegues basales. A medida que desciende el asa, las células pierden interdigitaciones, transformándose en células de tipo III. Finalmente, las células de porciones ascendentes de asas largas vuelven a tener interdigitaciones, pero carecen de pliegues basales, denominándose células de tipo IV.

Túbulo distal Es más corto y delgado que el túbulo proximal, pero el diámetro de la luz es ligeramente mayor. Comienza de forma abrupta allí donde aumenta el grosor de la porción delgada del asa de Henle en su segmento ascendente. En un principio es de localización medular, para dirigirse directamente hasta la corteza, justamente en la entrada del polo vascular del corpúsculo renal de la nefrona a la que pertenece. En este lugar, algunas células de su pared sufren una transformación para originar la mácula densa, que va a formar parte de un dispositivo específico denominado aparato yuxtaglomerular, que será descrito más tarde. A continuación, el túbulo muestra una serie de tortuosidades que forman la porción contorneada, que se sitúa generalmente por encima del corpúsculo, y que será la que desemboque en el tubo colector. La pared del túbulo distal está compuesta por un epitelio de células cúbicas, que es más alto en la porción contorneada. En la superficie luminal de la membrana citoplásmica no hay ribete en cepillo, aunque pueden observarse algunas microvellosidades cortas. La superficie basal presenta múltiples invaginaciones y plegamientos en los que, de forma característica, se alojan mitocondrias perpendicularmente a la base de las células, lo que confiere al túbulo una estriación característica cuando se observa en el microscopio óptico. El núcleo es redondeado y suele localizarse más cerca del polo luminal debido a los pliegues basales. En el citoplasma no existen vacuolas ni canalículos bajo la superficie apical. El aparato de Golgi es pequeño y supranuclear; se observan, igualmente, algunas cisternas de retículo endoplásmico rugoso y ribosomas libres. Poseen un par de centriolos típicos, de situación apical, uno de los cuales origina un cilio hacia la luz. Las mitocondrias tienen muchas crestas y numerosos gránulos en la matriz.

Túbulos y conductos colectores La transición de los túbulos distales a los colectores no se hace de forma brusca, sino que existe un corto segmento de conexión en el que se pueden encontrar células de ambos repartidas aleatoriamente. La porción inicial del sistema de túbulos colectores discurre a lo largo de los rayos medulares, donde unos túbulos convergen con otros similares para descender hasta la médula interna y confluir cerca de la pelvis en los llamados conductos papilares de Bellini, que se abren al área cribosa de la punta de cada papila. El epitelio que constituye la pared de los túbulos distales presenta dos tipos celulares distintos. La mayor parte son células claras o principales, apareciendo en menor cantidad las células oscuras o intercaladas. Las células claras son casi planas en las porciones proximales y van ganando altura progresivamente, hasta adquirir un aspecto cúbico a medida que se desciende por el túbulo para convertirse en prismáticas en las porciones finales del sistema colector. La membrana celular es lisa en su contorno,

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y sólo se aprecian pliegues basales en las porciones altas, y alguna microvellosidad corta, además de un cilio de situación central, en la superficie apical. El núcleo está localizado centralmente, y el resto del citoplasma es claro por poseer pocas organelas, entre las que se encuentran mitocondrias muy pequeñas repartidas por toda la célula. Las células oscuras son cúbicas, sobre todo, en las porciones iniciales, donde son similares a las de los túbulos distales. La membrana posee numerosas microvellosidades, bajo las que se observan abundantes vesículas de pinocitosis. El núcleo es central con un nucléolo claro, y el citoplasma es oscuro, destacando en él numerosas mitocondrias ovales, hinchadas y repartidas por toda la célula. Los grandes conductos colectores de Bellini poseen una constitución similar en sus porciones iniciales a la de los túbulos colectores, pero, a medida que descienden por la médula, las células oscuras desaparecen quedando únicamente revestidos por células claras de aspecto cilíndrico. Es notorio que la membrana basal de estos conductos se engruesa progresivamente a medida que se acercan a la papila, situación que se hace más evidente con la edad.

Intersticio renal Los espacios que quedan entre los túbulos renales están ocupados, además de por vasos sanguíneos y linfáticos, por tejido conectivo laxo compuesto por las correspondientes células y matrices extracelulares asociadas. Este tejido intersticial es escaso en la corteza y aumenta, tanto en proporción como en importancia, en la médula, sobre todo, en las proximidades de las papilas. La matriz extracelular del intersticio está constituida por un gel muy hidratado en el que destacan diferentes proteoglucanos y proteínas. Entre estos componentes aparecen fibras de colágeno, siendo frecuentes las inclusiones lipídicas. Las células presentes en el intersticio son escasas y su estirpe no está totalmente clara en el hombre. En la médula, donde son más abundantes, poseen una morfología externa en la que destacan múltiples prolongaciones finas que se extienden por la matriz extracelular, contactando con otras células intersticiales. Citológicamente, poseen numerosas mitocondrias, escaso retículo endoplásmico rugoso, lisosomas y algunas inclusiones lipídicas. En la corteza, la mayor parte de las células intersticiales presenta un citoplasma fusiforme, con gran cantidad de retículo endoplásmico rugoso, por lo que recuerdan más a los fibroblastos típicos del tejido conjuntivo.

Aparato yuxtaglomerular En el hilio del corpúsculo renal se sitúa un dispositivo estructural que está constituido por tres partes distintas. En primer lugar, determinadas células de la capa media de la arteriola aferente en su porción final, que han sufrido una transformación para convertirse en células mioepitelioides, con gránulos en su interior. En segundo lugar, la mácula densa, porción del túbulo distal que se dispone a la entrada del corpúsculo renal. Y, finalmente, un grupo de células similares a las mesangiales, que aparecen entre el glomérulo y la mácula densa, y que se denominan células del lacis. Las células mioepitelioides son las encargadas de sintetizar la hormona renina y, aunque aparecen fundamentalmente en la arteriola aferente, no es raro encontrar un pequeño número de ellas en la pared de la arteriola eferente. Citológicamente, poseen un aparato de Golgi grande, filamentos contráctiles, numerosas mitocondrias redondeadas, abundantes cisternas de retículo endoplásmico rugoso y gran cantidad de gránulos rodeados de membrana. Se han descrito hasta tres tipos diferentes de gránulos, siendo algunos los precursores de las formas definitivas. Los gránulos denominados de tipo I tienen aspecto elongado con unas pocas inclusiones cristalinas romboidales, y se localizan dentro o en las proximidades del aparato de Golgi. Los gránulos de tipo II, de forma redondeada, contienen en su interior numerosas inclusiones iguales que las del tipo I. Los gránulos tipo de III son los más grandes y consisten en vesículas densas de forma cilíndrica u oval, rodeadas de una membrana poco definida, y contienen renina en su interior. La mácula densa es una placa especializada de células de la pared del túbulo distal, que aparece íntimamente acoplada al hilio vascular del glomérulo. Las células que la componen son más estrechas y más altas que las del resto del túbulo, mostrando una imagen morfológica en la que los núcleos celulares están más cerca unos de otros, lo que se traduce en una mayor densidad óptica al microscopio y, de ahí, su nombre de mácula densa. Estas células poseen escasas mitocondrias, un aparato de Golgi infranuclear y escasas invaginaciones de la membrana plasmática en su porción basal. La membrana basal del túbulo está mucho peor definida en esta zona del túbulo, confundiéndose con el material extracelular vecino.

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Las células del lacis aparecen dentro de un espacio de forma más o menos triangular, abierto por arriba, cuyos lados serían la mácula densa en su cara basal y las arteriolas aferente y eferente en sus caras laterales. Están por tanto en íntimo contacto con el resto de las formaciones del aparato yuxtaglomerular y con las células mesangiales intercapilares del glomérulo, de las que son prácticamente indistinguibles, y de ahí que también se las conozca como mesangio extraglomerular. Estas células poseen finas prolongaciones que originan entre ellas un entramado o lacis, rodeado de una matriz extracelular amorfa. Tras esta breve descripción de la arquitectura renal es fácil comprender que se trata de una víscera que posee una morfología tan compleja como bien organizada, de manera que tanto la anatomía macroscópica como su organización histológica sustentan una estructura que posibilita que en los riñones se lleven a cabo unas funciones bioquímicas y fisiológicas muy importantes para la correcta homeostasis del organismo.

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Capítulo 1.2. Desarrollo del riñón J. Rey

Tabla de contenidos

Introducción Control del desarrollo del riñón Genes implicados en el desarrollo del riñón Determinación del territorio nefrogénico Inducción de la yema ureteral Conversión mesénquima-epitelio y tubulogénesis Proteoglucanos y moléculas de adhesión en el desarrollo del riñón El estroma renal Formación de la nefrona Corolario Bibliografía

Introducción En los mamíferos y en los vertebrados en general, el sistema urinario y el reproductor tienen un mismo origen ontogénico. Ambos sistemas se desarrollan a partir de un doble engrosamiento del mesodermo, denominado crestas urogenitales, y comparten estructuras comunes durante el desarrollo. Al final de éste, ambos sistemas constituyen estructuras independientes y separadas funcionalmente, aunque no anatómicamente, sobre todo, en el caso del hombre, donde la uretra sirve tanto para el transporte de la orina como del semen. Ambos sistemas comienzan a desarrollarse durante las fases embrionarias, pero el sistema urinario comienza y termina antes que el sistema reproductor. Durante el desarrollo del embrión de los mamíferos se produce la diferenciación de tres riñones diferentes: pronefros, mesonefros y metanefros. De ellos, tan sólo el tercero, el metanefros, dará lugar al riñón adulto. El pronefros es un riñón funcional en los peces y los anfibios, pero en los mamíferos constituye un vestigio evolutivo sin función renal. Es el primero en desarrollarse. En el hombre comienza a desarrollarse durante la cuarta semana después de la concepción y persiste hasta la sexta semana. Inicialmente consiste en una masa de células mesoblásticas que se extienden longitudinalmente formando un cordón desde la región inmediatamente por debajo del corazón hasta la parte caudal del cuerpo. Este cordón de células se ahueca y forma un tubo que gradualmente se separa del resto de las células adyacentes. Este tubo, denominado conducto de Wolf o pronéfrico, se abre en su parte inferior en el tubo digestivo posterior, y en su parte superior se conecta con invaginaciones del epitelio del peritoneo en forma de saco. El tejido mesoblástico entre estas invaginaciones forma una estructura glomerular vascular que se proyecta en la cavidad peritoneal. Esta región, localizada en la parte más superior de la cresta urogenital constituye lo que se conoce como pronefros, que rápidamente degenera y desaparece. Justo por detrás del pronefros y en la cara interna del conducto de Wolf, proyectándose en la cresta urogenital, se forman, hacia la cuarta semana, una serie de tubos ciegos que se abren al conducto de Wolf. El conjunto de estos tubos forma el mesonefros, también conocido como cuerpo de Wolf. Posteriormente, el extremo ciego de estos tubos se dilata y engloba una red glomerular de capilares sanguíneos. El mesonefros hace las funciones del riñón tan sólo en las etapas embrionarias del desarrollo. En cuanto el metanefros se diferencia, al inicio del desarrollo fetal, el mesonefros cesa su función renal y degenera en parte. En el hombre, sin embargo, va a dar lugar a los vasos eferentes y la rete testis del testículo. En la mujer, permanecen trazas del mesonefros constituyendo el parovarium. El conducto de Wolf en el hombre dará lugar al epidídimo y al vaso deferente. En la mujer, el conducto de Wolf se atrofia. El metanefros comienza a desarrollarse al final de la quinta semana y no es completamente funcional hasta el inicio de la vida fetal, hacia el final de la octava semana de gestación. El origen del metanefros es doble. Por un lado, una región especializada de la cresta urogenital, la masa metanefrogénica o mesénquima metanéfrico, se diferencia para dar lugar principalmente a la parte glomerular del riñón y a los túbulos contorneados. Las estructuras tubulares colectoras del riñón derivan de un divertículo que emerge de la parte final del conducto de Wolf cerca de la cloaca: la yema ureteral. Este divertículo se expande dentro de la masa metanefrogénica y se ramifica para dar lugar a las estructuras colectoras de la orina: pelvis renal, cálices, y túbulos colectores. La parte final, próxima a la cloaca, dará lugar al uréter. El resto de los canales tubulares del riñón derivan de una forma combinada tanto del mesénquima metanéfrico como de la yema ureteral.

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Una vez formado el metanefros, empieza a migrar desde la pelvis, donde se ha desarrollado, hasta la parte superior posterior del abdomen. Una vez situado en su localización definitiva, se desarrolla la red de vasos sanguíneos del riñón. La vejiga urinaria se desarrolla a partir de la expansión del seno urogenital, el cual está conectado al cordón umbilical del feto a través del alantoides. Hacia la semana duodécima, los dos uréteres se vacían en la vejiga, la orina es drenada desde aquí a través de la uretra y la conexión de la vejiga al alantoides se reduce a una estructura de soporte: el urachus.

Control del desarrollo del riñón El pronefros y el mesonefros no forman parte del riñón adulto. Nos restringiremos en este apartado tan sólo a lo que se conoce sobre el desarrollo del metanefros. El desarrollo del riñón es un claro ejemplo de la inducción de interacciones morfogenéticas entre los tejidos, sobre todo, de tipo epitelial y mesenquimático. Dos zonas embrionarias diferentes, recíprocamente inducidas, son las responsables de la formación del metanefros: la yema ureteral, que deriva del conducto de Wolf, y el mesénquima metanéfrico. Ambos se inducen recíprocamente a través de moléculas solubles y contactos célula-célula y célula-matriz extracelular. Subyacentes a estos fenómenos inductivos se encuentran los fenómenos de expresión génica diferencial, responsables últimos de la expresión de las moléculas inductoras y de aquellas necesarias para la función renal: transportadores de membrana, receptores, etcétera. Histológicamente, la morfogénesis renal implica la formación de un gran número de estructuras tubulares ramificadas. Parte de estas estructuras tubulares derivan del mesénquima metanéfrico, por un proceso de epitelización de las células mesenquimáticas, que dará lugar a la mayor parte de la nefrona, mientras que otras derivan directamente de la yema ureteral, que se ramifica sucesivamente dando lugar a los túbulos colectores. Sin embargo, este esquema simplificado ha sido recientemente puesto en duda. Se ha observado que células procedentes de la yema ureteral también forman parte de las nefronas, y viceversa, se han encontrado células mesenquimáticas en el árbol ureteral. Esto implicaría la existencia de complejos procesos de transición epitelio-mesénquima-epitelio en el desarrollo del riñón. Aunque todavía no se ha comprobado, se cree que el desarrollo del metanefros empieza con señales procedentes del mesénquima metanéfrico que originan la formación de la yema ureteral a partir del conducto de Wolf (Fig. 1.2.1). Posteriormente, este primordio empieza a crecer y a ramificarse dentro del mesénquima metanéfrico en respuesta otra vez a señales procedentes de éste. A su vez, la yema ureteral emite señales que inducen el inicio de la tubulogénesis de las células mesenquimáticas. Ésta comienza con condensaciones de células mesenquimáticas, alrededor de las puntas de las ramas del árbol ureteral, que generarán agregados mesenquimáticos pretubulares. Estos agregados se transforman primero en unas estructuras en forma de coma (cuerpos en Coma) que cambian a una forma de S (cuerpos en S) a medida que se epitelizan (Fig. 1.2.2). Finalmente se fusionan con los túbulos colectores derivados de la yema ureteral. Las nefronas, durante su desarrollo, atraen células endoteliales que formarán parte del glomérulo. Sin embargo, las bases moleculares de la vascularización están poco definidas actualmente. Tanto la angiogénesis como la vasculogénesis parecen estar implicadas en este proceso.

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Fases generales del desarrollo del riñón. La señal procedente del ectodermo induce la diferenciación del mesodermo intermedio. Éste se compacta y ahueca dando lugar al conducto de Wolf y nefronas primitivas, constituyendo el pronefros, no funcional en los mamíferos, que degenera pronto. El mesonefros se desarrolla siendo el riñón funcional durante la embriogénesis. Durante esta fase se diferencia el mesénquima metanéfrico, que dará lugar al metanefros o riñón definitivo. Al inicio del desarrollo fetal, el metanefros es ya funcional y actúa como riñón del feto. El mesonefros degenera, dando lugar a algunas estructuras del aparato reproductor. Figura 1.2.1.

Genes implicados en el desarrollo del riñón En los últimos años se ha progresado considerablemente en el conocimiento de las bases moleculares del desarrollo renal. Esto se ha debido en parte a la generación de ratones mutantes nulos de diversos genes cuyo patrón de expresión sugería que desempeñaban algún papel en los procesos de morfogénesis del riñón. Estos estudios han puesto de manifiesto la existencia de un patrón de expresión génica secuencial regulada por señales secretadas o de contacto. Sin embargo, existen aún lagunas en este conocimiento que nos impiden tener una imagen completa del proceso a nivel molecular. Se han descrito más de 250 genes que podrían desempeñar algún papel en el desarrollo del riñón. Las limitaciones de espacio hacen imposible abordar aquí la descripción de cada uno de estos genes. Nos restringiremos exclusivamente a comentar aquellos mejor caracterizados en cuanto a su función. La base de datos de desarrollo del riñón reúne toda la información conocida sobre genes implicados en el desarrollo del riñón y constituye una fuente ideal para la ampliación del contenido de este capítulo. Se puede acceder a esta base de datos a través de Internet en dos direcciones: http://golgi.ana.edu.ac.uk/kidhome.html y http://www.ana.ed.ac.uk/anatomy/database/kidbase/kidhome.html.

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Morfogénesis del metanefros. El desarrollo del metanefros comienza con una señal inductiva, procedente del mesénquima metanéfrico, que induce la formación de la yema ureteral, a partir del extremo más caudal del conducto de Wolf. En respuesta, el epitelio del uréter en crecimiento induce la formación de agregados celulares mesenquimáticos en los extremos de las ramas del árbol ureteral. Estos agregados pre-tubulares se condensan y comienzan a epitelizarse, dando lugar, primero, a los cuerpos en Coma, y posteriormente a los cuerpos en S, precursores de la nefrona definitiva. Por último, tiene lugar la fusión de las estructuras tubulares derivadas del mesénquima con los túbulos colectores derivados del uréter y la diferenciación final de la nefrona: diferenciación de estructuras proximales y distales, formación e inervación del glomérulo y de la red de capilares sanguíneos. Figura 1.2.2.

Determinación del territorio nefrogénico La primera fase del desarrollo renal es la especificación del linaje nefrogénico que formará las crestas urogenitales. Este linaje deriva del mesodermo intermedio que se diferencia a partir del mesodermo mediante señales inductoras aún desconocidas, pero que probablemente provienen de la superficie ectodérmica (Fig. 1.2.3A). Se ha propuesto que la proteína morfogenética del hueso Bmp-4 podría ser una de estas señales. Es probable que algunos genes implicados en la determinación de los ejes antero-posterior y dorsoventral del embrión desempeñen también un papel en esta fase inicial del desarrollo del riñón. Tal es el caso, por ejemplo, de los genes del grupo Hox, Hoxb-7, Hoxa-11 y Hoxd11, cuya importancia en la formación del riñón se ha demostrado. Otros genes que parecen operar en etapas previas al inicio del desarrollo del riñón propiamente dicho son: Lim-1, que codifica un factor de transcripción de tipo homeoproteína, y Pax-2, que codifica un factor de transcripción de tipo caja paired. Los embriones de ratón mutantes de estos genes carecen completamente de riñones. Sin embargo, el papel de estos factores de transcripción, sobre todo, Pax-2, en el desarrollo del riñón no sólo se limita a estas etapas tempranas de especificación del territorio nefrogénico, sino que también parece desempeñar papeles importantes en etapas posteriores, como sugiere su expresión en estructuras intermedias del desarrollo de la nefrona, como los cuerpos en Coma y en S.

Inducción de la yema ureteral Una vez que el territorio morfogenético que dará lugar al riñón ha sido determinado, el desarrollo del riñón continúa mediante fenómenos de inducción recíproca entre la yema ureteral y el mesénquima metanéfrico. Señales procedentes del mesénquima metanéfrico inducen la formación de la yema ureteral como una evaginación de la parte más caudal del conducto de Wolf (Fig. 1.2.3B). Esta inducción está mediada en gran parte por el factor neurotrófico derivado de las células gliales (GDNF), secretado por el mesénquima metanéfrico. De hecho, la aplicación local de GDNF es capaz de inducir yemas ureterales ectópicas. El GDNF interacciona con receptores de membrana presentes en las células epiteliales de la yema ureteral, como c-ret, una tirosina-cinasa, y GDNFα, un coreceptor ligado a la membrana por un anclaje de tipo glicosilfosfatidilinositol (GPI). Este complejoreceptor del GDNF induce una señal intracelular en las células de la yema ureteral que provoca su

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crecimiento, hundiéndose en el mesénquima metanéfrico. La expresión de GDNF en el mesénquima metanéfrico depende, directa o indirectamente, del factor de transcripción Eya-1, homólogo del gen Eye absent de Drosophila melanogaster, implicado en el desarrollo de los ojos de la mosca. Los ratones mutantes nulos de Eya-1 carecen de oídos y de riñones. En estos ratones, el uréter no es capaz de invadir el mesénquima metanéfrico, probablemente debido a la falta de expresión de GDNF. Eya-1 también regula la expresión de otros marcadores tempranos del mesénquima metanéfrico, como los genes Six, que codifican factores de transcripción de un tipo relacionado con las homeoproteínas. Sin embargo, el papel de los genes Six en el desarrollo del riñón aún no ha sido establecido.

Procesos moleculares en el inicio de la formación del riñón. A. La señal inductiva procedente del ectodermo, probablemente Bmp-4, induce el mesodermo intermedio. Los genes Pax-2, Lim-1, Hoxb-7, Hoxa-11 y Hoxd-11 están implicados en el proceso de determinación del territorio nefrogénico. B. Inicio del programa de epitelización del mesénquima renal. La activación del factor de transcripción Eya-1 induce la secreción de GDNF por el mesénquima, el cual induce la formación de la yema ureteral a partir del conducto de Wolf. Los factores forkhead Foxc1 y Foxc2 controlan negativamente la expresión de Eya1 en territorios anteriores del mesénquima renal restringiendo la formación de la yema ureteral a posiciones caudales. Figura 1.2.3.

Recientemente se ha sugerido que los factores de transcripción de la familia forkhead Foxc1 y Foxc2 podrían regular negativamente la expresión de Eya-1 y GDNF. En ratones mutantes nulos Foxc1 y Foxc2 (también conocidos como Mf1 y Mfh1, respectivamente), la expresión de GDNF y Eya-1 se extiende más anteriormente, lo que podría explicar la formación de un segundo uréter en posiciones más anteriores y el desarrollo de riñones duplicados, con síntomas parecidos al defecto congénito de "duplicidad renal" en el hombre.

Conversión mesénquima-epitelio y tubulogénesis En respuesta a los fenómenos inductivos del mesénquima, el uréter en desarrollo produce a su vez señales que originan la diferenciación del mesénquima y el inicio de la tubulogénesis (Fig. 1.2.4A). Recientemente se ha propuesto que al menos parte de estas señales procedentes del uréter podrían estar mediadas por el LIF (factor inhibidor de leucemia). Sin embargo, los ratones mutantes nulos del gen de LIF no muestran anormalidades en el desarrollo del riñón, lo que sugiere que tal vez otros factores de la familia de la interleucina 6, que actúan a través de la ruta de señalización de Stat-3, podrían suplir la falta de LIF. Estos factores son producidos por el epitelio ureteral y son capaces de inducir la conversión del mesénquima renal en epitelio. Uno de los genes importantes para la tubulogénesis del mesénquima metanéfrico es el gen supresor de tumores de Wilms (WT-1). Las mutaciones en el gen WT-1 son la causa más común de tumores renales infantiles. La expresión de WT-1 en respuesta al efecto inductor del uréter parece estar mediada por el factor de transcripción Pax-2. WT-1 induciría entonces la expresión de moléculas

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señalizadoras que inducirían la tubulogénesis. La naturaleza de las señales dependientes de WT-1 no se conoce exactamente. Las pruebas que apoyan esta función de WT-1 proceden de datos de análisis de expresión génica y del fenotipo de ratones mutantes que carecen de este gen. WT-1 se expresa desde muy temprano en el mesodermo intermedio, aunque después de la formación de la yema ureteral, la expresión de WT-1 aumenta, restringiéndose a los cuerpos en Coma y en S. Los ratones mutantes nulos de WT-1 carecen de riñones, posiblemente porque el uréter no se desarrolla y no envía señales al mesénquima metanéfrico. Éste degenera mediante un proceso apoptósico. Estos resultados sugieren que la ausencia de WT-1 impide la generación de señales desde el mesénquima metanéfrico, que regularían la inducción y el crecimiento del uréter. Un candidato posible para esta señal dependiente de WT-1 es la anfirregulina, un miembro de la familia del EGF (factor de crecimiento epidérmico), cuya expresión está regulada por WT-1. La anfirregulina es capaz de estimular la ramificación del uréter in vivo. Sin embargo, los ratones mutantes nulos de este gen muestran un desarrollo normal del riñón, lo que sugiere cierto grado de redundancia funcional entre estos factores.

Moléculas implicadas en la tubulogénesis renal. A. La figura muestran esquemáticamente las moléculas que participan en los fenómenos de inducción recíproca entre el mesénquima renal y el uréter en crecimiento durante los procesos de epitelización y formación de túbulos. En el texto se hace una descripción detallada de estos fenómenos. B. La interacción entre el uréter y el mesénquima renal diferencia en este último dos tipos de poblaciones celulares distintas. Una entra en el programa de diferenciación nefrogénica dando lugar a las estructuras tubulares de la nefrona. La otra población permanece en estado mesenquimático, dando lugar al estroma renal. En la diferenciación del estroma, los factores Bmp-7 y FGF-2, secretados por el mesénquima, son importantes. Asimismo, el estroma produce señales, de naturaleza aún desconocida, que son importantes en el control de la tubulogénesis. Figura 1.2.4.

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Las señales del uréter inducen la condensación de las células mesenquimales y su epitelización en los extremos del árbol ureteral. Esto dará lugar a la formación de los cuerpos en Coma y, posteriormente, los cuerpos en S, precursores de la nefrona. A nivel molecular, la señal inductiva del uréter en crecimiento desencadena en el mesénquima metanéfrico una cascada de expresión de factores y proteínas de membrana que son esenciales para la diferenciación del mesénquima. Algunos de estos factores actúan de manera autocrina o paracrina sobre el propio mesénquima. Uno de los factores mesenquimáticos inducidos por el uréter mejor conocidos es Wnt-4. Este factor pertenece a una familia de proteínas secretadas que desempeñan un papel muy importante como reguladores de varios procesos del desarrollo embrionario. Wnt-4 se expresa en el mesénquima metanéfrico como respuesta al efecto inductor del uréter y es esencial para la tubulogénesis. Se detecta primero en las condensaciones celulares del mesénquima adyacentes a las puntas ureterales en crecimiento y, posteriormente, en los agregados pretubulares. En ratones mutantes nulos de Wnt-4, el uréter se forma e invade el mesénquima, pero no tiene lugar la tubulogénesis y, por lo tanto, carecen de nefronas. La expresión inicial de Wnt-4 en las células del mesénquima metanéfrico es inducida por el uréter en crecimiento, pero, posteriormente, el Wnt-4 secretado actuaría directamente sobre el mesénquima manteniendo su expresión debido a su capacidad autorreguladora. Pese a ser una molécula secretada, la acción de Wnt-4 está mediada por interacciones célula-célula y necesita de la presencia de proteogíicanos. No se conoce aún por qué mecanismos actúa Wnt-4, aunque se ha propuesto que la proteína policistina-1 podría intervenir en la cascada de transducción de señales promovida por la interacción de Wnt-4 con su receptor en la membrana de las células del epitelio ureteral. La policistina-1 está codificada por el gen PKD-1 cuya mutación produce la poliquistosis renal. Una molécula que posiblemente coopere con Wnt-4 en la inducción del mesénquima y la tubulogénesis es Bmp-7, perteneciente a la familia de proteínas morfogenéticas del hueso (BMP). Varias de estas proteínas se expresan durante el desarrollo del riñón (Bmp-4, Bmp-5 y Bmp-7). Los ratones mutantes nulos del gen Bmp-7 inician la tubulogénesis, pero ésta se interrumpe y no llegan a formar nefronas, o lo hacen en un número muy reducido. BMP-7 se expresa en el conducto de Wolf, en el mesénquima metanéfrico, en los agregados pretubulares durante su epitelización y, en el adulto, en los podocitos. Recientemente, se ha propuesto que Bmp-7 podría colaborar con FGF-2 (factor de crecimiento derivado de fibroblastos) en el control del desarrollo del riñón, previniendo la apoptosis del mesénquima renal. Sin embargo, Bmp-7 y FGF-2 tanto independientemente como en combinación, parecen inhibir la tubulogénesis. Bmp-7 y FGF-2 colaborarían en el mantenimiento de una población celular mesenquimática indiferenciada en la zona nefrogénicamente activa. Otro miembro de la familia Wnt, Wnt-11, parece estar también implicado en la señal epitelogénica procedente del uréter. Los extremos del árbol ureteral expresan Wnt-11 y esta expresión es dependiente de la síntesis de proteoglucanos. Sin embargo, el potencial inductor de Wnt-11 en la nefrogénesis no ha sido establecido aún. Wnt-7b, otro factor de la familia, se expresa en los túbulos colectores, derivados del uréter primordial. La señal inductiva producida por el uréter parece depender del factor de transcripción de tipo homeoproteína Emx-2, expresado en la yema ureteral. Los ratones mutantes con déficit del gen Emx2 expresan WT-1, GDNF y c-ret, pero no expresan Wnt-4 y carecen de túbulos. Por lo tanto, Emx-2 parece estar regulando la señal o señales iniciales que disparan la expresión de Wnt-4 en el mesénquima metanéfrico e inicia la tubulogénesis. En este sentido, Emx-2 podría estar regulando la expresión de LIF y Wnt-11.

Proteoglucanos y moléculas de adhesión en el desarrollo del riñón Como se mencionó más arriba, los proteoglucanos son moléculas importantes en el desarrollo del riñón. La inhibición de la sulfatación de las cadenas laterales de glucosaminoglicanos inhibe el crecimiento y ramificación de la yema ureteral en cultivos in vitro. Tanto el uréter como el mesénquima metanéfrico expresan proteoglucanos, como Syndecan-1, un proteoglucano cuya expresión está regulada por WT-1, y Glypican-5, el cual se detecta en agregados mesenquimales y en estructuras en epitelización. Los datos genéticos existentes hasta el momento que sugieren el papel de los proteoglucanos en el desarrollo del riñón se basan en ratones mutantes nulos del gen del Glypican3, un proteoglucano de heparán-sulfato unido a la membrana a través de un anclaje de tipo GPI, o para el gen de la enzima HS2-sulfotransferasa (HS2ST). Ambos ratones mutantes presentan anormalidades en el desarrollo del riñón. En el caso de Glypican-3, las estructuras derivadas de la yema ureteral y los túbulos colectores presentan un crecimiento exagerado, mientras que los ratones deficientes de HS2ST tienen problemas en la ramificación del uréter. El modo de actuación de los proteoglucanos no está bien establecido. Por contener heparán-sulfato, estas moléculas podrían unir proteínas que ligan heparina, como algunos factores de crecimiento como Wnt y FGF-2, lo que sería importante para la interacción de estos factores con sus receptores.

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Otra molécula importante en los primeros pasos de diferenciación del mesénquima metanéfrico es la subunidad α8 de la integrina α8β1. Esta integrina se expresa en las células mesenquimales que rodean el conducto de Wolf. Cuando el uréter empieza a crecer, invadiendo el mesénquima y ramificándose, la expresión de la subunidad α8 aumenta y se detecta en los agregados mesenquimales. Sin embargo, cuando comienza el proceso de epitelización, cesa la expresión de esta integrina, no detectándose ni en los cuerpos en Coma ni en S, característicos del inicio de la tubulogénesis. Los ratones mutantes nulos de integrina α8 tienen defectos importantes en el desarrollo del riñón. Muchos nacen sin riñones o uréteres y en algunos casos, en los que el uréter ha crecido e invadido el mesénquima, no tiene lugar la ramificación del uréter ni se detectan nefronas diferenciadas. El ligando de esta integrina en el desarrollo del riñón no se conoce, pero probablemente se localice en los extremos del árbol ureteral, mediando las interacciones entre el epitelio ureteral y el mesénquima en las primeras fases del desarrollo renal. Otra integrina, la subunidad α6, también podría desempeñar algún papel en la conversión del mesénquima en epitelio durante la tubulogénesis. Se ha observado que los anticuerpos desarrollados frente a esta subunidad, o frente a su receptor, la laminina-α1, son capaces de bloquear la epitelización del mesénquima. Curiosamente, sin embargo, los ratones mutantes nulos de gen de la subunidad α6 son viables, lo que indica que el papel de la subunidad α6 podría ser suplido por el de otro miembro de la familia de las integrinas en su ausencia. La matriz extracelular y las membranas basales son también dos elementos importantes para el desarrollo del riñón, puesto que proporcionan superficies adhesivas y de soporte importantes para la diferenciación y la migración de las células durante la tubulogénesis y el crecimiento y la ramificación del árbol ureteral. Estos procesos implican la remodelación de la matriz extracelular y de las membranas basales, que suponen barreras para los movimientos morfogenéticos que ocurren durante el desarrollo del riñón. En estos procesos desempeñan un papel fundamental las proteasas de degradación de matriz, como las metaloproteasas de matriz MMP-2 y MMP-9.

El estroma renal La inducción del mesénquima por el uréter diferencia dos poblaciones celulares en el mesénquima. Una de estas poblaciones se epiteliza y da lugar a las nefronas y conductos tubulares, mientras que la otra permanece en estado mesenquimal formando el estroma renal. Bmp-7 y FGF-2, secretados por el mesénquima renal, están implicados en la proliferación de las células del estroma (Fig. 1.2.4B). Las células del estroma expresan el factor de transcripción BF-2, perteneciente a la familia Fork head. Aunque el papel de BF2 en la morfogénesis renal no se conoce todavía, se cree que podría regular la expresión de algún factor secretado por las células del estroma importante para la tubulogénesis. Esta posibilidad se basa en experimentos con ratones mutantes con déficit del gen BF-2, los cuales muestran defectos en el sistema de túbulos y nefronas, sitios donde este gen no se expresa. Las células del estroma expresan también los factores de transcripción RARα2 y RARβ2, de la familia de los receptores nucleares. Estos factores podrían participar en el control de la ramificación del árbol ureteral. Los ratones mutantes nulos dobles para ambos factores de transcripción presentan un árbol ureteral muy reducido. En estos mutantes, la expresión del receptor de GDNF, c-ret, y de Wnt-11 en la yema ureteral es menor, por lo que se cree que RARα2 y RARβ2 podrían controlar la expresión de algún factor producido por las células del estroma que inducen la expresión de estas proteínas en el epitelio ureteral. Los niveles reducidos de c-ret y Wnt-11 podrían explicar la capacidad limitada del uréter para ramificarse. Un candidato probable para ser el factor difusible producido por las células del estroma es el FGF-7, un miembro de la familia del factor de crecimiento de fibroblastos. El FGF-7 se expresa en las células del estroma en las proximidades del uréter en crecimiento, el cual posee receptores para este factor. Además, los ratones mutantes nulos del gen de FGF-7 muestran riñones de pequeño tamaño, aunque funcionales, con un 30% menos de nefronas y un árbol ureteral reducido. Queda aún por determinar si la expresión de FGF-7 en las células del estroma depende de BF-2 o RARα/RARβ.

Formación de la nefrona A pesar de que el conocimiento sobre el desarrollo del riñón ha progresado mucho en los aspectos referentes a la formación de las estructuras tubulares de la nefrona y los túbulos colectores, poco se conoce sobre los mecanismos y genes implicados en la diferenciación de las diferentes partes de la nefrona madura, y del desarrollo de la vasculatura y la inervación del riñón. Estudios recientes con el mutante no isthmus del pez cebra sugieren un papel para el gen Pax-2 en estas fases de la morfogénesis renal. Algunos experimentos in vitro parecen indicar que durante el desarrollo de la nefrona WT-1 actuaría como un represor de la expresión de Pax-2 (Fig. 1.2.5). Asimismo, Pax-2, que inicialmente activa la expresión de WT-1 en el mesénquima renal, en estas fases del desarrollo de la nefrona inhibiría la expresión de WT-1. Esta mutua exclusión de ambos factores hace que la

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expresión de Pax-2 quede restringida a la parte distal de la nefrona, mientras que WT-1 se expresaría en la parte proximal que dará lugar al glomérulo. El doble papel de Pax-2 como activador e inhibidor de la expresión de WT-1 parece depender de un tercer factor que interacciona con Pax-2, cambiando su función reguladora. Se ha propuesto que algún miembro de la familia groucho podría ser este factor modulador de la actividad de Pax-2. Tradicionalmente, se creía que el establecimiento de la vasculatura renal se llevaba a cabo exclusivamente mediante mecanismos angiogénicos que consistían en la invasión del riñón en desarrollo por vasos sanguíneos exógenos. Sin embargo, en experimentos recientes con trazadores de linaje en cocultivos y con ratones mutantes para flk-1 y tie-1, dos marcadores de linaje endotelial muy tempranos, se ha visto que los capilares glomerulares derivan predominantemente del mesénquima metanéfrico. Los genes implicados en esta diferenciación de las células mesenquimales del riñón a células endoteliales no se conocen todavía. En trabajos con modelos experimentales más simples, como la rana Xenopus y el pez cebra, se han identificado algunos genes, como casanova, en la rana, y cloche, en el pez cebra, que parecen ser importantes en el desarrollo del glomérulo; sin embargo, aún no se han identificado los correspondientes genes homólogos en los mamíferos y el hombre. El gen cloche del pez cebra es importante para la diferenciación de las células endoteliales del riñón y su función en el mantenimiento de la barrera de filtración. Cloche actúa por debajo de flk1 en la cascada de eventos que tienen lugar en la diferenciación de la célula endotelial. En los mamíferos, el factor de transformación derivado de tumores (TGFβ1) también actúa por debajo de flk-1 en la diferenciación del endotelio glomerular. Se ha demostrado que el TGFβ1 podría desempeñar algún papel en la organización de los capilares glomerulares y en la formación de las fenestras endoteliales. Sin embargo, los ratones mutantes nulos del gen de TGFβ1 no presentan ningún defecto en los riñones, lo que rebaja la importancia de este factor en el desarrollo del riñón. Por último el factor de crecimiento derivado de plaquetas, PDGF, y la integrina α3 parecen ser importantes para la formación del glomérulo y la diferenciación de las células mesangiales.

Regulación cruzada de Pax-2 y WT-1 en el desarrollo final de la nefrona. La diferenciación de las estructuras distales y glomerulares de la nefrona madura depende de la actividad de los factores de transcripción Pax-2 y WT1. Los dos factores de transcripción se expresan inicialmente en ambas estructuras, pero pronto se establece una regulación negativa recíproca entre ambos. La interacción de Pax-2 con un correpresor de la familia groucho tiene un efecto negativo sobre la expresión de WT1. Recíprocamente, en la región glomerular, WT1 reprime la expresión de Pax-2. Figura 1.2.5. Corolario A diferencia de otros organismos más sencillos, en los que el desarrollo sigue pautas prefijadas donde cada célula primordial está programada para dar lugar una estructura particular y definida del adulto, en el desarrollo de los vertebrados, el destino final de una célula depende en gran medida de las condiciones de su entorno, es decir, de su interacción con otras células vecinas y con la matriz extracelular que la rodea. El desarrollo embrionario del riñón constituye un claro ejemplo de desarrollo dinámico, común a la mayoría de los procesos de desarrollo de los vertebrados. La interacción del mesodermo con el ectodermo, a través de factores difusibles, determina el primer territorio celular que dará lugar al sistema renal. Posteriormente, la interacción mutua entre las dos estructuras principales del sistema renal, el uréter y el mesénquima renal, desencadena la cascada de eventos que darán lugar finalmente al riñón. En estos eventos son de especial relevancia las transiciones mesénquima-epitelio que convierten un tejido amorfo como el mesénquima renal, en una compleja estructura tubular arboriforme en el riñón adulto. Estas interacciones uréter-mesénquima están mediadas por un abanico de moléculas, tanto difusibles como ancladas a las membranas celulares, y de sus receptores. Asimismo, la expresión adecuada de estas moléculas mediadoras depende absolutamente de la expresión de factores de transcripción específicos en los dos compartimentos celulares del metanefros. Por consiguiente, tanto los programas de expresión genética definidos, como las interacciones celulares precisas son los elementos básicos de los mecanismos moleculares que dirigen la morfogénesis y la diferenciación de las diferentes estructuras del riñón de los mamíferos. De lo brevemente expuesto en este capítulo podemos concluir que, a pesar de la complejidad de estos mecanismos, la idea global de cómo se forma el riñón a lo largo del desarrollo embrionario va emergiendo poco a poco. La combinación de los experimentos genéticos con ratones mutantes y las patologías genéticas renales en el hombre, junto a los estudios bioquímicos y de biología celular, permitirán seguir avanzando en este campo.

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Capítulo 1.3. Función renal: conceptos generales J. M. López Novoa D. Rodríguez Puyol

Tabla de contenidos

El flujo sanguíneo renal y su regulación Autorregulación del flujo sanguíneo renal Regulación exógena del flujo sanguíneo renal Medida del flujo sanguíneo renal La filtración glomerular y su regulación Medida del filtrado glomerular Mecanismos de transporte a lo largo de la nefrona Túbulo proximal Asa de Henle Túbulo distal Túbulo conector y túbulo colector Balance de sodio Mecanismos de concentración y dilución de la orina Concepto de agua libre Otras funciones renales Bibliografía

La mayor parte de las reacciones químicas en que se basan los procesos vitales se producen en un medio líquido, formado fundamentalmente por agua, en la que están disueltas diversas sales minerales, proteínas y otros componentes en menor cuantía. Este medio líquido está dividido en dos compartimentos, el extracelular y el intracelular, que tienen características fisicoquímicas diferentes pero idéntica osmolaridad. Mediante procesos activos, el líquido intracelular se mantiene en constante intercambio con el extracelular, que baña a las células y que constituye el medio interno del animal. Tanto el volumen como las propiedades fisicoquímicas del líquido extracelular deben mantenerse dentro de unos estrechos márgenes para que las células funcionen normalmente. Algunos factores tienden a modificar el volumen y la composición del líquido extracelular. Los más importantes son la ingesta o pérdida de agua y electrólitos y la adición al medio de productos de desecho del metabolismo celular. En el organismo existe una regulación activa para mantener la constancia del medio interno de cara a todas las circunstancias que pudieran alterarlo. Esta regulación activa se basa fundamentalmente en dos sistemas que ejercen independientemente su capacidad reguladora: el ajuste de la ingesta por parte del aparato digestivo (sed, apetito) y el ajuste de las eliminaciones por el riñón. También, y en menor grado, la composición del líquido intersticial puede ser regulada por otros sistemas. Por ejemplo, el aparato respiratorio regula la concentración de CO2 del plasma y, por lo tanto, el equilibrio ácido-base del mismo. En este contexto, se puede afirmar que la misión fundamental del riñón es la de estabilizar el volumen y las características fisicoquímicas del líquido extracelular e, indirectamente, del intracelular, mediante la formación de orina. Para ello, el riñón conserva el agua y los electrólitos presentes normalmente en los fluidos del organismo, fundamentalmente, sodio, potasio, cloruro y bicarbonato, elimina el exceso de agua y electrólitos procedentes de la ingesta, elimina los productos metabólicos

de desecho (urea, creatinina, hidrogeniones) y, finalmente, los productos tóxicos que pueden haber penetrado en el organismo. Esto se realiza mediante dos procesos fundamentales: la formación de un gran volumen de ultrafiltrado de líquido extracelular y el posterior procesamiento selectivo de este filtrado. En estos procesos, aproximadamente, el 99% del agua filtrada es conservada, permitiendo la excreción de sólo 1-2 litros diarios. Los cristaloides se conservan o excretados selectivamente mediante procesos de intercambio tubular, reabsorción o secreción, de forma que en la orina sólo se elimina el exceso de agua o de solutos procedente de la ingesta o del metabolismo. El riñón es capaz también de sintetizar diversas hormonas o precursores que desempeñan un papel importante en la regulación del sistema cardiovascular, e incluso en la propia función renal.

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El flujo sanguíneo renal y su regulación La formación de una gran cantidad de ultrafiltrado de plasma en los glomérulos renales requiere una gran irrigación sanguínea. El riñón humano normal recibe un flujo sanguíneo renal (FSR) de alrededor de 1.200 ml/min, que, suponiendo un valor hematocrito de 45%, corresponde a 660 ml de flujo plasmático renal (FPR), el mayor de todos los órganos del cuerpo en relación con su peso. Esto se debe a la existencia de una red vascular con una resistencia relativamente baja, cuyos componentes se sitúan a lo largo del recorrido de la sangre a través del riñón. La primera resistencia importante se debe a la arteriola aferente, antes de iniciarse el ovillo capilar glomerular. En ella se produce una gran caída en la presión hidrostática de la sangre, que no es tanta como pudiera preverse dada la magnitud de la resistencia, debido al hecho de que a la salida del ovillo capilar se sitúa otra resistencia importante, la de la arteriola eferente (Fig. 1.3.1). El conjunto de los capilares glomerulares, debido a su tortuosidad y pequeño calibre, también ejerce una resistencia sustancial al paso de la sangre a su través. La resistencia vascular está estrechamente regulada, en las arteriolas aferente y eferente, por el grado de contracción de sus paredes y, en el caso de los capilares, por los cambios geométricos inducidos por la contracción de las células pericapilares. Esta regulación diferencial de las resistencias vasculares en los distintos segmentos de la circulación renal permite controlar específicamente la presión hidrostática en cada una de las áreas de la circulación renal donde hay intercambios hidrosalinos: los capilares glomerulares, los capilares peritubulares y los vasos rectos medulares y papilares. Además, permite regular de forma semiindependiente la presión intracapilar y el flujo sanguíneo renal (Fig. 1.3.1).

Presión hidrostática intravascular en diferentes zonas vasculares de la rata Munich-Wistar. Datos tomados de refs. 1, 2 y 3, citas específicas. PAM, presión arterial media. Figura 1.3.1.

La presión hidrostática dentro de los capilares glomerulares es un parámetro dinámico, regulado por la presión de perfusión renal y las resistencias de la arteriola aferente y eferente, dando como resultado una presión hidrostática media de 46 ± 8 mm Hg (estudios en ratas hidropénicas). La presión hidrostática de la sangre en los capilares peritubulares de la corteza y en los de la médula y papila (vasos rectos) viene regulada por la presión intraglomerular, la resistencia de la arteriola eferente y la resistencia del conjunto del sistema venoso. En estos capilares postglomerulares, la presión hidrostática depende de la zona del riñón, pero es siempre menor que la de los capilares glomerulares.

Autorregulación del flujo sanguíneo renal Una característica básica de la regulación del flujo sanguíneo por cualquier órgano, y más especialmente por el riñón, es que su "intensidad" se mantiene constante con relativa independencia de la presión arterial (Fig. 1.3.2). Como el flujo sanguíneo depende de forma directa de la presión de perfusión y de forma inversa de la resistencia que ese órgano ejerce al paso de sangre, es fácil deducir que frente a los cambios en la presión de perfusión, se producen en el riñón cambios cuantitativamente similares en la resistencia vascular renal (RVR). Ésta es una propiedad intrínseca

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del riñón, que se produce incluso en riñones aislados y perfundidos "ex vivo". La respuesta adaptativa frente a los cambios de presión arterial se produce fundamentalmente en las arteriolas aferentes, lo que permite que la presión en el interior de los capilares glomerulares se mantenga también constante y que, por lo tanto, los cambios de la presión arterial afecten sólo mínimamente al filtrado glomerular. Esta propiedad, denominada autorregulación, es operativa sólo con ciertos límites de presión arterial, que en el hombre oscilan entre 80 y 140 mm Hg.

Autorregulación del flujo sanguíneo renal total frente a cambios de presión arterial en el perro (cuadrados) y en la rata (círculos). Datos tomados de ref. 4, citas específicas. Figura 1.3.2.

Se han planteado varias hipótesis para explicar la autorregulación del FSR. Se van a describir brevemente las tres mejor estudiadas y más aceptadas: la teoría miogénica, la retroalimentación túbulo-glomerular y la teoría metabólica, teniendo en cuenta que no son excluyentes, y que dos o los tres mecanismos pueden operar simultáneamente para autorregular el FSR. De acuerdo con la teoría miogénica, el músculo liso de las arterias se contrae y se relaja en respuesta a los aumentos y disminuciones de la tensión de la pared vascular. De esta forma, un aumento en la presión de perfusión que inicialmente distendería la pared vascular, iría seguido de una contracción de los vasos de resistencia, que elevaría la resistencia vascular en el mismo grado en el que se habría elevado la presión de perfusión, de forma que el flujo de sangre a través de la arteria no experimenta modificaciones apreciables. El factor que controlaría la contracción de la pared vascular sería la tensión de la misma (T), que viene dada, de acuerdo a la ley de Laplace, por el gradiente transmural de presión (P) y por el radio interno del vaso (R):

T=P×R De esta forma, para mantener constante T frente a un aumento de P, el radio interno del vaso tendría que disminuir y viceversa. Esta interpretación de la teoría miogénica, aunque válida, es demasiado sencilla para explicar el control fino del FSR. Probablemente, la contracción de la pared arterial en respuesta a los cambios de presión tenga dos componentes, uno de respuesta mecánica pasiva de las capas elásticas de la pared, y un segundo, activo, sensible a la distensión del vaso. Esta distensión desencadenaría un mecanismo de contracción activa de las células del músculo liso vascular, probablemente mediada por un aumento del calcio libre citosólico. El segundo mecanismo que participa en la autorregulación es la retroalimentación túbulo-glomerular. Según esta teoría, un aumento de la presión de perfusión produciría un aumento de la presión hidrostática de los capilares glomerulares y el consiguiente aumento de la filtración glomerular (FG). Aumentaría así el flujo de líquido a través de zonas distales de la nefrona, lo que sería detectado por la mácula densa, que a su vez activaría mecanismos efectores que causan vasoconstricción preglomerular, reduciendo el FSR, la presión intracapilar y la FG.

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La teoría metabólica predice que manteniendo relativamente constante el metabolismo celular y, como consecuencia, el consumo de oxígeno, una disminución del aporte de sangre al riñón induciría una isquemia relativa y la producción de un metabolito vasodilatador, que devolvería las resistencias renales al nivel original. Por el contrario, un aumento del FSR produciría una hiperoxia relativa, con producción de un metabolito vasoconstrictor, o con aclaramiento del metabolito vasodilatador, con la consiguiente vasoconstricción. Esta teoría, que es probablemente aplicable a todos los órganos, tiene en el riñón un inconveniente teórico para ser aceptada en su formulación más simple: el metabolismo renal no es independiente del flujo sanguíneo renal, ya que la mayor parte de la actividad metabólica del riñón está dirigida a la reabsorción de sodio por parte del epitelio tubular, por lo que un aumento del FSR, con el consiguiente aumento de la FG, llevaría consigo un aumento de la reabsorción tubular de sodio y, por lo tanto, un aumento de la actividad metabólica renal. Se han considerado como mediadores humorales locales de la autorregulación del FSR las prostaglandinas, el sistema renina-angiotensina, las cininas, la adenosina y el oxido nítrico (NO), aunque el papel concreto de cada uno de ellos y sus interrelaciones no se conocen completamente todavía.

Regulación exógena del flujo sanguíneo renal Junto a este proceso intrínseco de autorregulación, el flujo sanguíneo renal puede ser modificado por distintas sustancias vasoactivas procedentes de la circulación, de las propias células renales, de células infiltrantes o residentes o de las terminales nerviosas. En cualquier caso, la modificación del FSR es la consecuencia de cambios del grado de contracción del músculo liso vascular, sobre todo, de las arterias de pequeño calibre y de las arteriolas aferentes y eferentes. Una característica fundamental de este proceso es que, al tener las diferentes sustancias vasoactivas efectos preferenciales en cada una de las zonas vasculares, diversos factores afectan también de forma diferente a las presiones en las distintas áreas de la circulación renal. Algunas de las sustancias vasoactivas cuyo efecto sobre el riñón está mejor estudiado son angiotensina II, noradrenalina, vasopresina, endotelina y tromboxano A2, entre las vasoconstrictoras, y factor natriurético atrial, dopamina, histamina, acetilcolina, bradicinina, prostaciclina, glucagón y PGE2 entre las vasodilatadoras. Otras sustancias, como el factor activador de las plaquetas (PAF) o la adenosina, tienen efectos variables, dependiendo de la dosis y otras circunstancias fisiológicas. Especial importancia tiene el control por parte del endotelio del flujo sanguíneo renal. Los cambios en las relaciones físicas entre la sangre y el endotelio que tapiza los vasos (distensión, rozamiento) o la acción sobre el endotelio de sustancias procedentes de la sangre modifican su capacidad para liberar sustancias vasodilatadoras (prostaciclina, óxido nítrico) o vasoconstrictoras (tromboxano A2, endotelina). También hay que destacar que la infusión de sustancias vasoconstrictoras puede tener un efecto complejo, debido a que inducen la liberación de otras sustancias vasodilatadoras (PGE2, PGI2, NO) que modulan o contrarrestan sus efectos. Por ello, el efecto constrictor de muchas de estas sustancias se potencia en presencia de inhibición de ciclooxigenasa o de inhibidores de la síntesis de NO. En resumen, el FSR parece depender del equilibrio entre la actividad local de sustancias vasodilatadoras y vasoconstrictoras, con mecanismos complejos de interrelación entre ellas.

Medida del flujo sanguíneo renal La técnica clásica de aclaramiento renal para la determinación del flujo sanguíneo renal se basa en la aplicación del principio de Fick a la desaparición de una sustancia indicadora de la sangre que pasa a través de los riñones, y su aparición en la orina. Si el indicador no es sintetizado ni metabolizado por el riñón, su tasa de aparición en la orina debería ser igual a su tasa de desaparición del plasma que, a su vez, es igual a la diferencia entre la concentración arterial y la venosa de dicha sustancia, multiplicada por el FPR. Esta relación puede expresarse matemáticamente por:

Ox. FU = (Ax-Vx) FPR donde Ox es la concentración del indicador x en orina, Ax su concentración en plasma arterial, Vx su concentración en plasma venoso renal, y FU el flujo urinario (volumen de orina por unidad de tiempo de recogida). Según esta ecuación, el FPR:

FPR = Ox . FU/(Ax-Vx)

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La diferencia arteriovenosa para un indicador puede expresarse también por la fracción de extracción (E), que es la fracción del indicador que es extraído durante un solo paso del plasma por el riñón. Expresando la ecuación anterior en función de la concentración arterial del indicador y la fracción de extracción, la ecuación quedaría:

FPR = Ox . FU/(E.Ax) Uno de los indicadores más frecuentemente utilizados para la estimación del flujo plasmático renal es el ácido paraaminohipúrico (PAH) o alguno de sus derivados. Como esta sustancia se secreta activamente por los túbulos, la fracción de extracción en humanos varía entre 0,7 y 0,9, siempre que la concentración plasmática de PAH se mantenga en valores por debajo del transporte máximo, entre 10 y 20 mg/l. En la práctica, la fracción de extracción se supone igual a 1, y la concentración plasmática de PAH se mantiene relativamente constante mediante una infusión continua. De esta manera, la ecuación se reduce a

FPR = OPAH . FU/APAH o FPR = OPAH . FU/PPAH ya que la concentración arterial de PAH es prácticamente la misma que en cualquier otro segmento del árbol vascular. En consecuencia, si recordamos la fórmula del aclaramiento, se puede decir que el flujo plasmático renal puede ser medido, de forma bastante aproximada y no invasiva, mediante la evaluación del aclaramiento de PAH. El cálculo del flujo sanguíneo renal a partir del FPR se hace simplemente corrigiendo por el hematocrito

FSR = FPR/(1-Htcto) Esta técnica ha sido muy usada en estudios clínicos y experimentales, a pesar de que, al ser la extracción de PAH inferior a 1, infraestima el verdadero flujo sanguíneo renal. Además, la extracción de PAH es todavía más reducida en pacientes con insuficiencia renal o después de ciertas maniobras que incrementan el flujo sanguíneo renal, de forma que cuando se necesita una medida más precisa del FSR, hay que medir simultáneamente las concentraciones de PAH en arteria y vena renal, lo que complica mucho la técnica. Además, esta técnica no puede aplicarse cuando no se puede recoger la orina, o cuando la recogida es presumiblemente incorrecta. Por ello, se han desarrollado métodos alternativos para medir el flujo sanguíneo renal. Los más importantes son: A. Medida directa de la dilución de un indicador infundido directamente en la arteria renal. B. Cinética de captación renal, de tiempo de tránsito o de desaparición del riñón de sustancias indicadoras radioactivas monitorizadas selectivamente desde el exterior. C. Técnicas de imagen cuantitativa: tomografía computarizada, resonancia magnética nuclear.

de

emisión

de

positrones,

tomografía

La filtración glomerular y su regulación La formación de orina comienza por la filtración de unos 125 ml de plasma por minuto, lo que corresponde, aproximadamente, a un 20% del que pasa por el riñón. Este proceso de formación de ultrafiltrado a través de las membranas capilares glomerulares no necesita gasto local de energía metabólica, sino que la presión necesaria es producida por el sistema cardiovascular. Considerando el capilar glomerular como una membrana porosa, la fuerza mínima necesaria para filtrar fluido a su través es la que se necesita: a) para vencer las resistencias de fricción de los poros de la membrana al flujo del filtrado y b) separar las proteínas de la fase acuosa. Esta última fuerza es la presión oncótica del plasma en los capilares glomerulares (πg). La fuerza hidrostática que genera la filtración es igual a la diferencia entre la presión hidrostática de la sangre glomerular (Pg) y la presión de la cápsula de Bowman (Pi). Una cuarta fuerza, que teóricamente debe tenerse en cuenta, sería la presión oncótica del espacio de Bowman (πi), pero al estar ésta virtualmente libre de proteínas es prácticamente 0. Así, para un coeficiente de ultrafiltración (Kf) fijo, o lo que es lo mismo para una permeabilidad fija de la membrana de filtración, la tasa de filtración glomerular (TFG) es directamente proporcional a la suma algebraica de esas fuerzas, o presión de filtración efectiva (ΔPf).

FG = Kf × ΔPf = Kf × (Pg-Pi-πg)

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De aquí se desprende que la tasa de formación de filtrado glomerular (FG) depende de dos factores: 1. de las características ultraestructurales del elemento ultrafiltrante, es decir permeabilidad y superficie de la membrana glomerular, simbolizada por Kf, y de

de

la

2. la hemodinámica del suministro de sangre a la nefrona, simbolizada por ΔPf. Sin embargo, tanto la Pg como la πg no son dos constantes, sino que van variando desde la arteriola aferente a la arteriola eferente. Así, mientras que la Pg va disminuyendo ligeramente debido al rozamiento de la sangre con las paredes del capilar y a la disminución del volumen contenido en los mismos, la πg va aumentando progresivamente a lo largo del capilar, ya que al filtrarse solamente agua y cristaloides pero no proteínas, éstas van concentrándose y, por lo tanto, aumenta la πg. De hecho, hay un punto del capilar glomerular en el que Pg-Pi = πg, por lo que la fuerza neta de ultrafiltración es 0, y la sangre discurre a través del capilar restante sin que haya más filtración (Fig. 1.3.3). A este fenómeno se le llama equilibrio de ultrafiltración. La importancia fisiológica de ese fenómeno radica en que en que si se modifica el flujo sanguíneo renal, sin modificar el resto de los determinantes de la filtración glomerular, la tasa de aumento de πg también se modifica y, por lo tanto, se modifica la filtración glomerular en el mismo sentido que lo hacen los cambios en el flujo plasmático renal. La estructura de la barrera de filtración glomerular determina la composición del filtrado glomerular, ya que ejerce una restricción al paso de solutos a su través, en función de su tamaño y de su carga eléctrica. Con independencia de su carga, las moléculas con un radio inferior a 18 angströms (Å) se filtran libremente, mientras que aquellas con radio molecular superior a 45 Å no se filtran en absoluto. Dentro de este intervalo de tamaños, para un determinado radio molecular, las moléculas catiónicas se filtran más fácilmente que las aniónicas. Este hecho se explica por la presencia de glucoproteínas cargadas negativamente en la superficie de todos los componentes de la barrera de ultrafiltración y la consiguiente interacción electrostática con las moléculas aniónicas. La repercusión fisiológica de este hecho es que, debido a que la mayor parte de proteínas plasmáticas están cargadas negativamente, su filtración está muy restringida. Ya anteriormente hemos explicado que, frente a cambios en la presión de perfusión renal, el flujo sanguíneo renal se mantiene constante, fundamentalmente por adaptación de la resistencia arteriolar aferente. Esto permite mantener constante la presión capilar intraglomerular y la TFG. Por lo tanto, los mecanismos detallados para explicar la autorregulación del FSR son también aplicables a la autorregulación de la TFG. No obstante, con respecto a la regulación del filtrado, los cambios en las resistencias de la arteriola aferente y eferente no producen efectos coincidentes, como en el caso del flujo, donde la vasocontricción o vasodilatación de cualquiera de las arteriolas induce una disminución o un aumento, respectivamente, del FSR. Así, para la TFG, los cambios en la resistencia de la arteriola aferente determinan efectos más profundos que los debidos simplemente a los cambios en el FSR, ya que la presión hidrostática intraglomerular se modifica en el mismo sentido que el flujo. Por el contrario, las variaciones en el diámetro glomerular de la arteriola eferente permiten regular el FSR sin modificar apenas la FG, ya que, en este caso, la presión hidrostática intraglomerular y el flujo varían en sentidos opuestos.

Cambios en los gradientes de presión hidrostática (ΔP) y oncótica (Δπ) a lo largo de un capilar glomerular idealizado en la rata Munich-Wistar, para valores crecientes de flujo sanguíneo glomerular: cuadrados: valores bajos; rombos: valores intermedios; círculos: valores altos. Datos tomados de ref. 4, revisiones generales. Figura 1.3.3.

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La mayor parte de las sustancias vasoconstrictoras (angiotensina II, noradrenalina, leucotrieno C4 y D4, PAF, endotelina, adenosina, vasopresina, serotonina, EGF, PDGF, TXA2) son capaces de reducir el filtrado glomerular. El mecanismo de este efecto es doble, por un lado reducen el FSR y por otro reducen el Kf. Esta reducción del Kf parece estar basada en la contracción de las células mesangiales. Por el contrario, las sustancias vasodilatadoras (PGE2, PGI2, bradicinina, factor natriurético atrial, NO) tienden a ejercer el efecto contrario, aumentando el FSR y el Kf, contrarrestando el efecto de las sustancias vasoconstrictoras, endógenas o exógenas.

Medida del filtrado glomerular La medida más precisa de la TFG se realiza aplicando la teoría del aclaramiento renal previamente descrita (ver Medida del flujo sanguíneo renal), utilizando como indicador una sustancia que se filtre libremente en el glomérulo, pero que no sea secretada ni reabsorbida por el riñón, de forma que la cantidad neta que se filtre en el glomérulo aparezca íntegra en la orina. La sustancia que mejor cumple estas condiciones es la inulina, un polisacárido de origen vegetal. Esta sustancia se inyecta en la circulación y, si se quieren mantener unos niveles constantes, debe ser infundida continuamente. Ante esta complicación, para medir el FG se utiliza más frecuentemente en la clínica el aclaramiento de una sustancia endógena, la creatinina, que se produce continuamente por el metabolismo del músculo esquelético y cuyos niveles se mantienen relativamente constantes durante intervalos cortos de tiempo. Aunque la creatinina no cumple exactamente los criterios anteriormente expuestos, el valor de su aclaramiento renal se aproxima bastante al de la TFG. Además, como su eliminación es casi exclusivamente renal, un aumento de los niveles plasmáticos de creatinina en plasma indica con gran probabilidad una disminución de la TFG.

Mecanismos de transporte a lo largo de la nefrona Una vez que se ha formado una gran cantidad de ultrafiltrado de plasma en los glomérulos, este líquido pasa a los túbulos debido a un gradiente de presión hidrostática. En el túbulo, este fluido es procesado mediante reabsorción y secreción selectiva de diversas sustancias, teniendo como resultado la producción de una cantidad de orina cuyo volumen y cuya composición depende, en condiciones fisiológicas, del volumen y de la composición del líquido extracelular. De esta forma, en condiciones normales, la eliminación urinaria de los iones más importantes del líquido extracelular (Na+, Cl-, K+) y del agua que los diluye es similar a la ingesta, por lo que su cantidad total en el organismo no varía. En estas circunstancias, el balance entre ingesta y eliminación urinaria es 0. Si la eliminación urinaria es menor que la ingesta se produce un balance positivo, mientras que si es mayor, el balance es negativo. Un hecho de relevancia fisiológica fundamental es que el riñón realiza un balance 0, teniendo en cuenta las pérdidas que se producen en otros órganos (piel, intestino, pulmones), en los cuales las pérdidas vienen reguladas por factores distintos al volumen y la composición del líquido extracelular. De esta manera, el riñón consigue compensar posibles alteraciones hidroelectrolíticas producidas en otros órganos. Además, la orina normal no contiene cantidades apreciables de glucosa, aminoácidos, lactato, citrato y otras moléculas orgánicas, que son filtradas en cantidades notables. Esto se debe a que estas sustancias son reabsorbidas en su totalidad durante su paso por los túbulos renales. En las próximas páginas se revisarán los mecanismos implicados en el manejo tubular de los componentes más importantes del líquido extracelular en las diferentes partes de la nefrona, así como su regulación.

Túbulo proximal En el túbulo proximal se reabsorben aproximadamente las dos terceras partes del agua, el cloruro y el sodio, así como la práctica totalidad del bicarbonato, azúcares, aminoácidos y péptidos filtrados. La reabsorción es isoosmótica, o sea, el líquido que abandona el túbulo proximal tiene una osmolaridad similar a la del plasma. La reabsorción en el túbulo proximal está basada fundamentalmente en la existencia, exclusivamente en el dominio basolateral de su membrana plasmática, de la enzima Na+, K+ -ATPasa. Esta enzima, que precisa energía para su activación, transporta sodio desde el espacio intracelular hacia el intersticio peritubular, intercambiándolo con potasio. En consecuencia, la concentración intracelular de sodio disminuye y la de potasio aumenta. Teniendo en cuenta que la membrana celular es muy permeable al potasio y que el gradiente de concentración es muy favorable a su salida, este catión tiende a abandonar rápidamente el compartimento intracelular, lo que genera una carga negativa en el interior de la célula. Se crea así un doble gradiente, químico y eléctrico, para el sodio, entre la luz tubular y el compartimento intracelular, permitiendo la entrada de este catión por el borde en cepillo, a través de sistemas de cotransporte o de contratransporte. En el primer caso, el sodio, acompañado por glucosa u otros monosacáridos, aminoácidos, ácidos orgánicos, fosfato, etc., pasa desde la luz tubular al compartimento intracelular. En el segundo, la entrada de sodio al interior de la célula se acompaña de la salida, utilizando el mismo transportador, de hidrogeniones desde la célula a la luz del túbulo. Esta salida de hidrogeniones hace que la concentración de HCO3- disminuya, al reaccionar

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ambos iones, dando lugar a CO2 y H2O, en una reacción catalizada por la anhidrasa carbónica del borde en cepillo tubular. Un esquema de estos mecanismos se muestra en la figura 4. El cotransporte Na+ -glucosa y Na+ -aminoácidos genera un potencial negativo en el interior de la luz tubular con respecto al intersticio peritubular (potencial transepitelial) de -4 a -5 mV, debido al hecho de que estos cotransportadores transportan cargas netas positivas al interior de la célula. Los otros transportadores, como, por ejemplo, el contratransportador Na+ × H+ o los cotransportadores Na+ ácidos orgánicos son electroneutros y, por consiguiente, no contribuyen a la diferencia de potencial transepitelial.

Mecanismos celulares de reabsorción de sodio en la porción inicial del túbulo proximal. Figura 1.3.4.

A lo largo de todo el túbulo proximal, el paso de solutos de la vertiente luminal a la basolateral se acompaña de H2O, que sigue por ósmosis el mismo camino. Este transporte de agua puede realizarse por vía paracelular o transcelular; en el segundo de los casos es transportada por una proteína de membrana conocida con el nombre de acuaporina 1. Una vez en el intersticio, el fluido reabsorbido pasa a los capilares peritubulares, siguiendo las leyes del intercambio capilar de Starling. Los capilares, a este nivel, tienen una baja presión hidrostática, por estar precedidos por la arteriola eferente que es un vaso de resistencia, y una elevada presión oncótica, por haberse producido el filtrado glomerular. El intersticio, a su vez, tiene una presión hidrostática elevada debida a la acumulación activa iónica transepitelial. La resultante de estas fuerzas es una reabsorción capilar neta. El bombeo activo transepitelial es importante y, sin él, la presión oncótica capilar no es suficiente como para impulsar la reabsorción proximal. Así pues, en condiciones normales, en la primera mitad del túbulo proximal, el volumen filtrado se ha reducido gradualmente manteniendo su isotonicidad con el plasma, se han reabsorbido el 100% de la glucosa, aminoácidos, lactato y citrato filtrados, y la concentración de HCO3- cae de 25 a aproximadamente 5 mM, debido a la secreción de hidrogeniones anteriormente descrita. Esta reducción, junto con una baja reabsorción de Cl-, determina un aumento proporcional en la concentración tubular de Cl- en las porciones más distales del túbulo proximal (segmento S3). Esto y la electronegatividad de la luz tubular hacen que el cloruro se reabsorba a favor de un gradiente electroquímico, siguiendo dos rutas, una vía paracelular a través de las uniones estrechas entre las células, que en esta zona del túbulo son permeables al Cl- (50-60%), y otra transcelular utilizando transportadores apicales (intercambiador cloruro-formato) y basolaterales específicos (40-50%). La diferencia de potencial transepitelial positiva producida por esta salida de Cl- de la luz tubular (+4 mV), junto con el gradiente electroquímico generado por la Na+-K+, ATPasa basolateral y anteriormente comentado, son los responsables del paso de Na+ desde el túbulo hacia el intersticio en esa porción de la nefrona. El agua acompaña osmóticamente al NaCl, como en el resto del túbulo proximal (Fig. 1.3.5).

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En el conjunto del túbulo proximal se reabsorben aproximadamente dos terceras partes del Na+ y del agua filtrados, excepto que haya cambios en el volumen extracelular, que hacen que este porcentaje se modifique, como se explicará más adelante al hablar de la regulación del balance de sodio. Esta constancia de la proporción del sodio reabsorbido, aun en presencia de cambios de la carga filtrada, se denomina equilibrio glomérulo-tubular. Aunque son varios los mecanismos que explican este equilibrio, probablemente, el más importante cuantitativamente es el hecho de que la mayor parte de los pequeños cambios producidos en la filtración glomerular se producen sin cambios en el flujo sanguíneo renal y, por lo tanto, con cambios en la fracción de filtración. En consecuencia, un aumento de la tasa de filtración glomerular conllevaría una mayor fracción de líquido ultrafiltrado y, consiguientemente, la concentración de proteínas en el plasma de la sangre eferente sería mayor. También lo sería la presión coloidosmótica (oncótica) de ese plasma, que, al circular por los capilares peritubulares, tendría una mayor capacidad de absorción de agua desde el intersticio, siguiendo la ley de Starling, aumentando la reabsorción neta de agua y solutos, manteniéndose el equilibrio entre filtración y reabsorción. La importancia fisiológica de este fenómeno es evidente, si se tiene en cuenta que un aumento del 1% en la carga filtrada conlleva un aumento en la filtración de 225 mEq de Na+, que si no fueran reabsorbidos en su mayoría, generarían un balance negativo de más de un litro de volumen extracelular. El túbulo proximal reabsorbe aproximadamente dos tercios de la carga filtrada de potasio, aproximadamente 700 mmol/día, mediante el proceso de reabsorción isosmótica previamente descrito. Proporcionalmente, la cantidad de potasio reabsorbido es algo menor que la de sodio, ya que el potasio intracelular, presente en altas concentraciones, no sólo pasa al intersticio sino que vuelve a la luz tubular por los canales apicales de K+.

Mecanismos celulares de reabsorción de sodio en la porción terminal del túbulo proximal. Figura 1.3.5.

Asa de Henle En el asa de Henle, la reabsorción de Na+ es siempre una fracción fija (aproximadamente 25%) de la carga filtrada. Actúa como un sistema de amortiguación a fin de reducir el contenido intratubular de sodio a unas dimensiones manejables por los túbulos distal y colector. El asa de Henle comprende tres segmentos funcionalmente diferentes: rama descendente delgada, rama ascendente delgada y rama ascendente gruesa. La actividad Na+, K+, ATPasa, es decir la existencia de transporte activo de NaCl en la rama descendente del asa de Henle, es indetectable o mínima. A su vez, esta porción de la nefrona es prácticamente impermeable al NaCl y muy permeable al agua debido, entre otras razones, a la presencia en las células de acuaporina-1. Como consecuencia de todo ello, al ir pasando el fluido por ese segmento de la nefrona e ir aumentando la concentración de solutos en el intersticio medular, el agua va saliendo pasivamente del túbulo y cierta cantidad de solutos, sobre todo, urea, penetran en el interior de la luz tubular, aumentando la osmolaridad del fluido tubular de forma paralela a como lo hace la osmolaridad intersticial.

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En la rama ascendente delgada persiste la ausencia de transporte activo de sodio, pero el epitelio tubular es más permeable al NaCl y es completamente impermeable al agua. Las bases moleculares de estas permeabilidades características no se conocen con precisión, pero no se han detectado concentraciones apreciables de transportadores de agua (acuaporinas) en este segmento de la nefrona, y la conductancia transepitelial al cloro es muy elevada a ese nivel. Con respecto a la urea, la permeabilidad de ese segmento es elevada, aunque cuantitativamente menor que la de NaCl. Como el fluido tubular es rico en Na+ y pobre en urea, mientras que el intersticio contiene cantidades similares de ambos, hay una difusión pasiva de NaCl al exterior de la nefrona y de urea al interior de la misma. Esto, junto con la impermeabilidad del segmento al agua, determina que el líquido que fluye por el asa ascendente delgada se vaya haciendo progresivamente menos hipertónico. Estos fenómenos de intercambio en los segmentos estrechos del asa de Henle sólo tienen importancia cuantitativa en las nefronas yuxtamedulares, con grandes glomérulos y asas de Henle que penetran profundamente en el parénquima renal, hasta llegar cerca de la papila. Dado que en estas porciones del riñón la concentración de urea intersticial es muy elevada, estas nefronas yuxtamedulares reabsorben más NaCl que las asas de Henle de la médula externa. La diferencia entre ambas, y la posibilidad de dirigir el flujo hacia unas u otras, es importante en la homeostasis renal del Na+ y en la regulación del volumen extracelular. La parte gruesa de la rama ascendente del asa de Henle es impermeable al agua y existe un transportador en el borde en cepillo de la célula que transporta Na+, K+ y Cl- a su interior, acoplado a la bomba de sodio presente en el espacio basolateral. El sodio es expulsado de la célula al espacio intersticial basolateral por la bomba de sodio, mientras el Cl- y el K+ difunden a través de transportadores específicos de la membrana basolateral, siguiendo sus respectivos gradientes de concentración. El resultado final es que los iones Cl-, Na+ y K+ pasan de la luz tubular al espacio intersticial basolateral, y de ahí, de una forma similar a lo que ocurre en el túbulo proximal, a los capilares peritubulares. Sin embargo, una parte del K+ abandona la célula por el borde en cepillo, volviendo a la luz tubular. Esto hace que el cotransportador sea electrogénico, y que genere un potencial transepitelial positivo en la luz tubular. La rama ascendente gruesa es el sitio de acción de la familia de diuréticos más potentes, los diuréticos del asa (furosemida, bumetanida, ácido etacrínico) que inactivan el cotransportador Na+ - K+ - 2Cl-. Los mecanismos de transporte en esta porción de la nefrona se resumen en la figura 6. La reabsorción de solutos en ausencia de reabsorción de agua, hace que el líquido que sale del asa ascendente gruesa sea hipotónico, por lo cual se llama a esta parte de la nefrona "segmento dilutor". La cantidad de NaCl reabsorbida en este segmento depende de la cantidad que llega a él, por lo tanto, cuanto más llega, más se reabsorbe. Esta propiedad explica el hecho de que al inhibir la reabsorción de sodio en el túbulo proximal se genere un incremento en la excreción urinaria de sodio menor de lo esperado, debido a que una parte sustancial del aumento de carga es reabsorbida por el asa de Henle. Al igual que en el túbulo proximal, el asa de Henle, sobre todo, su porción ascendente gruesa, es importante cuantitativamente en el manejo tubular de potasio, de forma que aproximadamente un 20% de la carga filtrada, una proporción algo inferior a la de sodio, se reabsorbe a ese nivel.

Mecanismos celulares de reabsorción de sodio en la rama ascendente gruesa del asa de Henle. Figura 1.3.6.

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Túbulo distal Funcionalmente, el túbulo distal tiene dos partes bien diferenciadas, la porción inicial, verdadero túbulo colector, y la porción final o túbulo conector, funcionalmente similar al túbulo colector, por lo que describiremos su función junto con la de este. La porción inicial del túbulo distal resorbe una fracción relativamente constante (5%) de la carga recibida: si aumenta la carga, aumenta la reabsorción; si disminuye la primera lo hace también la segunda. La reabsorción de Na+ en el túbulo distal obedece al mismo esquema general visto en segmentos anteriores:un transporte activo basolateral llevado a cabo por la Na+, K+ -ATPasa y distintos transportadores apicales de Na+ que permiten facilitar el transporte de Na+ desde la luz al interior de la célula. Entre ellos, destaca un contratransportador Na+ -Cl- que es la diana molecular de las tiacidas (Fig. 1.3.7). Hay que destacar también la existencia de un contratransportador 2 Na+, Ca2+ en la membrana contralateral. Este contratransportador está acoplado al contratransportador Na+ -Cl- de la membrana apical, ya que si éste se inactiva por tiacidas o por altas concentraciones de bicarbonato, se inhibe la secreción de calcio y disminuye la calciuria. Del mismo modo que la rama ascendente gruesa del asa de Henle, la parte inicial del túbulo distal es completamente impermeable al agua. Por lo tanto, al reabsorber solutos dejando el agua en la luz tubular, hace que la osmolaridad del fluido tubular, ya muy baja (isosmótica) al abandonar el asa de Henle, disminuya todavía más, haciéndose hipoosmótica con respecto al plasma y al intersticio cortical por el que esta porción del túbulo discurre. Por esta razón, a esta porción del túbulo se le llama segmento dilutor cortical.

Mecanismos celulares de reabsorción de sodio en la porción inicial del túbulo distal. Figura 1.3.7.

Túbulo conector y túbulo colector

Este segmento de la nefrona reabsorbe una parte muy pequeña de la carga filtrada, inferior al 3%. Sin embargo, es la parte más importante a la hora de ajustar la excreción renal de agua, Na+, K+ y H+ al estado de llenado del volumen extracelular y a su composición. Esto se debe a que, en este segmento, tanto los transportadores apicales como los basolaterales presentan la notable peculiaridad de ser regulados por la aldosterona y la hormona antidiurética (ADH) a nivel transcripcional y postranscripcional, lo que permite un ajuste exquisito y una dependencia casi absoluta de la función de este segmento del estado del volumen extracelular del organismo. Cuando el Na+ abandona el túbulo distal y llega al segmento conector y al túbulo colector cortical, el gradiente electroquímico generado por la Na+, K+ -ATPasa arrastra Na+ al interior de la célula a través unos canales de Na+ existentes en la membrana apical de las células epiteliales. Dado que la permeabilidad de la membrana a los aniones acompañantes es menor, este movimiento de Na+ genera una diferencia de potencial negativa en la luz del túbulo, que provoca la salida de K+ a través de los canales de K+ apicales y favorece el bombeo activo de H+ a la luz del túbulo por la bomba de H+. Los tres procesos son activados por la aldosterona (Fig. 1.3.8). La liberación de aldosterona por la zona glomerulosa de la corteza suprarrenal es estimulada por la angiotensina II y por la elevación del K+ plasmático, así como, de modo menos específico, por la ACTH. Existen receptores para la aldosterona en riñón, colon, paratiroides, hipocampo, corazón, y árbol vascular. La aldosterona aumenta la transcripción y traducción de las subunidades de la Na+, K+ -ATPasa y del canal de Na+, incrementa el número de unidades insertadas en la membrana y aumenta su probabilidad de apertura al favorecer la externalización. La hormona también activa la

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transcripción y traducción de la H+, K+ -ATPasa, una bomba de H+ similar a la del estómago, implicada en la secreción tubular de hidrogeniones, y, por lo tanto, en la acidificación de la orina, el atrapamiento intraluminal de NH3 en forma de NH4+ y la generación de la acidez titulable. La aldosterona también activa el canal apical para K+. Por todo ello, el resultado de la acción de la aldosterona es un aumento de la reabsorción de Na+ y un aumento de la secreción de potasio e hidrogeniones. La acción rápida de la aldosterona se explica por su efecto sobre la externalización de las unidades preformadas del canal apical de Na+ y sobre la activación del canal apical de K+. La acción lenta, pero más potente y mantenida, se explica por su efecto sobre la síntesis de nuevas subunidades de la Na+, K+ -ATPasa y del canal apical de sodio.

Mecanismos celulares de reabsorción de sodio en la porción terminal del túbulo distal (segmento conector) y en el túbulo colector. Figura 1.3.8.

La hormona antidiurética, vía AMPc, también estimula la actividad del canal de Na+, lo que explica su pequeño efecto aumentando la reabsorción de sodio. En cambio, el canal de sodio es inhibido por el GMPc, por el péptido natriurético atrial y por el óxido nítrico, lo que explica el efecto natriurético de estas sustancias. Estos efectos son especialmente relevantes en la porción medular del túbulo colector. La permeabilidad al agua del túbulo conector y del túbulo colector es regulada por la ADH, secretada por el lóbulo posterior de la hipófisis en respuesta a los cambios en la osmolaridad y, secundariamente, en el volumen del líquido extracelular. La permeabilidad al agua del túbulo colector es proporcional a los niveles circulantes de ADH. Por ello, en presencia de ADH, una parte muy importante del agua que circula por los túbulos conectores y colectores abandona los mismos a favor de un gradiente de concentración. En el túbulo conector y túbulo colector cortical se produce cuantitativamente la mayor salida de agua, aunque el gradiente osmótico es pequeño (el intersticio medular es solamente isosmótico). En el túbulo colector medular y papilar, la osmolaridad del intersticio se va haciendo progresivamente mayor, al ir avanzando este segmento de la nefrona hacia la papila, lo que determina una reabsorción adicional de agua, hasta alcanzar una osmolaridad máxima de 1.200 mOsm/l. En ausencia de ADH o de sus receptores funcionales (diabetes insípida), el túbulo conector y el túbulo colector cortical y medular son impermeables al agua, por lo que casi toda el agua que sale del túbulo distal es eliminada por la orina, produciéndose entonces una gran cantidad de orina muy diluida. El túbulo colector papilar, a diferencia del resto del túbulo colector, es permeable al H2O y a la urea, aun en ausencia de ADH. De hecho, este segmento es crítico en el aporte de urea a la papila, mecanismo necesario para optimizar el fenómeno de contracorriente en el asa de Henle. La reabsorción de Na+ y H2O en el túbulo colector papilar también sigue el principio de carga: a mayor carga, mayor reabsorción y viceversa. Sin embargo, para cargas muy bajas, la reabsorción fraccional tiende a aumentar, ya que aumenta el tiempo de paso de la orina por este segmento. Este fenómeno permite en determinadas circunstancias encontrar orinas con osmolaridades relativamente elevadas en ausencia de hormona antidiurética. El mecanismo por el cual la ADH aumenta la permeabilidad tubular al agua se debe a la existencia de una proteína, la acuaporina 2, que se expresa exclusivamente a nivel del túbulo colector medular. La funcionalidad de la acuaporina 2 es estimulada por la unión de ADH a sus receptores V2, con

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elevación del AMPc, activación de protein cinasa (PKA) y fosforilación de un residuo de serina de la proteína, que modifica su interacción con la actina del citoesqueleto y permite su inserción en la membrana celular, procedente de un compartimento de vesículas subapicales, lo que conlleva el aumento de la permeabilidad de la membrana al agua. ADH es la única hormona que eleva el AMPc en el túbulo colector medular. También estimula la apertura de UT 2, un transportador de urea de alta capacidad, de gran relevancia en el proceso de concentración de la orina. La reabsorción de K+ en el túbulo proximal y asa de Henle es constante en casi todas las condiciones fisiológicas, por lo que al túbulo distal y colector llega un 13% de la carga filtrada (unos 90 mmol/día) y este segmento se encarga de los ajustes finales de la excreción de K+ de acuerdo con la dieta. Como se ha comentado previamente, la ingesta de K+ puede ser mayor o menor que esa cantidad, por lo que estos segmentos pueden resorber o secretar potasio de forma neta, según lo requiera el balance de K+. En el caso de una persona con dieta baja en K+, hay una reabsorción adicional de K+ en las células intercaladas del túbulo conector y colector, mientras que en el caso de la dieta rica en K+, hay secreción de K+ por parte de las células principales. Esta reabsorción de K+ por parte de las células intercaladas alfa se basa en la existencia en su membrana luminal de una H+, K+ -ATPasa similar a la de las células del estómago. El potasio entra en la célula en contra de un gradiente de concentración en intercambio por H+ mediante este transporte activo, y sale de la célula a favor de un gradiente de concentración, a través de los canales de K+ de la membrana basolateral (Fig. 1.3.9A). Por el contrario, y como ya se ha comentado, en las células principales, el potasio entra en las células contra un gradiente de concentración a través de la Na+, K+ -ATPasa de la membrana basolateral y sale de la célula hacia el fluido tubular a través de los canales de K+ de la membrana apical (Fig. 1.3.9B). Por lo tanto, la cantidad neta de potasio reabsorbida o secretada depende de la diferencia entre la cantidad reabsorbida por las células intercaladas y la secretada por las principales. El determinante fundamental de esta secreción neta es el gradiente electroquímico de potasio a través de la membrana luminal, que depende principalmente de la concentración intracelular de potasio. El aumento de la ingesta de potasio aumenta la concentración de potasio intracelular y, por lo tanto, aumenta la secreción y disminuye la reabsorción. Además, estimula la liberación de aldosterona que, aumentando la actividad y la cantidad de la Na+, K+ ATPasa, favorece la entrada de potasio a la célula y, por lo tanto, el gradiente electroquímico, lo que asociado al aumento de canales de potasio de la membrana apical aumenta la secreción.

Mecanismos integrados de regulación de la reabsorción tubular de sodio. Figura 1.3.9.

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Otro factor fundamental en la regulación de la secreción neta de potasio es el equilibrio ácido-base. Si hay acidosis, los H+ entran en la célula y salen de ella los iones K+, por lo que disminuye su concentración intracelular y disminuye su secreción. Por ello, se puede observar hiperpotasemia y bajas excreciones urinarias de K+ en casos de acidosis. Por el contrario, en alcalosis, los H+ abandonan las células para actuar como amortiguadores en el líquido extracelular, lo que hace que el K+ penetre en ellas manteniendo la electroneutralidad. Esto hace que se secrete más potasio por la orina, a pesar de que el nivel de potasio plasmático sea bajo. La presencia de aniones no reabsorbibles en la luz del túbulo distal y colector aumenta la electronegatividad de la luz tubular, por lo que favorece también la secreción de K+.

Balance de sodio De todas las funciones del riñón, probablemente la más importante es el mantenimiento del balance de sodio. El sodio es el principal catión del líquido extracelular (LEC), siendo fundamental en la regulación de la homeostasis del medio interno. Pero además, dado que se localiza principalmente fuera de las células, los cambios en el contenido corporal de sodio se reflejan en cambios en el volumen de LEC, que a su vez determina el volumen sanguíneo, el gasto cardíaco y la presión arterial. Por tanto, los mecanismos renales que participan en el control de la reabsorción del Na+ tienen una importancia decisiva para controlar el volumen del LEC, el volumen sanguíneo y la presión arterial. Asimismo, existe una relación estrecha entre la presión arterial y la excreción de Na+ (relación presión natriuresis), de forma que al aumentar la presión arterial, aumenta la natriuresis y viceversa. De esta forma, el riñón controla la presión arterial mediante el control del volumen del LEC. La reabsorción de la carga de sodio filtrada (unos 22.500 mEq/día de promedio) se produce en su mayor parte en el túbulo proximal, donde en condiciones normales se reabsorbe un porcentaje constante de la misma (alrededor del 66%), aun en presencia de cambios en la filtración glomerular, de acuerdo al equilibrio glomérulo-tubular más arriba explicado. Este equilibrio puede alterarse cuando hay cambios en el volumen del LEC. Si aumenta, la fracción de Na+ reabsorbida en el túbulo proximal disminuye. Esto se debe a que este aumento del volumen del LEC induce una disminución de los niveles de angiotensina II y de actividad simpática renal y un aumento de la secreción de péptido natriurético atrial. Esto lleva consigo una dilatación de las arteriolas glomerulares, preferentemente, de la arteriola eferente, por lo que aumenta el flujo sanguíneo renal, disminuye la fracción de filtración, aumenta la presión hidrostática en los capilares peritubulares y disminuye la presión oncótica del plasma que circula por estos capilares. La consecuencia inmediata de estos cambios en las fuerzas de Starling es la disminución de la cantidad de líquido transportada desde el intersticio hacia los capilares y, por lo tanto, un aumento del retorno del fluido a la luz tubular a través de las uniones estrechas. Esto significa una disminución de la reabsorción neta de sodio y un mayor aporte de Na+ al asa de Henle. La disminución del LEC produce el fenómeno contrario, con el consiguiente aumento de la reabsorción fraccional de Na+. Estos cambios en la reabsorción proximal no son, sin embargo, los responsables fundamentales del aumento o disminución de la eliminación renal de sodio, ya que tanto el asa de Henle como la parte inicial del túbulo distal reabsorben una fracción fija de la carga de Na+ que les llega (25% y 5%, respectivamente), de forma que estos segmentos tamponan parcialmente los cambios producidos en la carga filtrada, y hacen que a la parte final de la nefrona llegue una cantidad de Na+ relativamente constante, con independencia de los cambios en el LEC. El túbulo colector, que en condiciones normales reabsorbe sólo un 3% de la carga filtrada, se encarga de los ajustes finales de la cantidad de Na+ reabsorbido en función de los cambios en el volumen del LEC y de la presión arterial. Este ajuste se debe al control de la reabsorción tubular por parte de las hormonas aldosterona, péptido natriurético atrial (PNA), óxido nítrico y ADH, tal y como se ha explicado más arriba. Un aumento del volumen del LEC o de la presión arterial conlleva una disminución de los niveles circulantes de angiotensina II, aldosterona y ADH y un aumento de los de PNA y óxido nítrico, lo que se traduce en una menor reabsorción tubular y en una mayor eliminación renal de Na+ (Fig. 1.3.10). Una disminución del volumen del LEC o de la presión arterial tiene los efectos contrarios.

Mecanismos de concentración y dilución de la orina La necesidad de mantener la osmolaridad del medio interno, en un entorno donde el acceso al agua puede ser limitado e inconstante, ha hecho que los mamíferos superiores desarrollen un sistema de regulación del balance de agua, en el que el riñón desempeña un papel fundamental. El organismo de los mamíferos pierde, de forma obligada, una cierta cantidad de agua por la orina, como disolvente de los metabolitos de desecho, por la piel como sudor y por la respiración como vapor de agua. Por otra parte, como consecuencia de la ingesta de alimentos, aumenta el contenido en el organismo de

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sustancias osmóticamente activas. Todo ello condiciona un incremento en la osmolaridad plasmática, que puede resultar nocivo. La consecuencia directa de esta hiperosmolaridad es la activación del mecanismo de la sed, mediante el cual los animales superiores tratan de incrementar su ingesta de agua por el tubo digestivo. En un ámbito natural con agua abundante, el aumento de aporte de agua normalizará la osmolaridad del medio interno. No obstante, si la disponibilidad de agua es limitada, o bien ha de transcurrir un cierto tiempo hasta tener acceso a ella o han de existir mecanismos alternativos de ahorro de agua para mantener la osmolaridad del organismo. Por otra parte, en ciertas ocasiones, los mamíferos pueden ingerir cantidades muy abundantes de agua, superiores a sus necesidades, que podrían disminuir la osmolaridad del medio interno. También en este caso es necesario un sistema de eliminación de agua, que pueda ser finamente regulado. Estas acciones de ahorro y de eliminación de agua, en respuesta a las necesidades concretas del organismo, se realizan por el riñón mediante la generación de una orina más o menos concentrada.

Mecanismos integrados de regulación de la reabsorción tubular de sodio. 1: vasculatura renal. 2: túbulo proximal. 3: túbulo colector. Figura 1.3.10. Los mecanismos de concentración y dilución urinaria pueden describirse, en sus aspectos fundamentales, mediante conceptos simples, muchos de los cuales han sido expuestos previamente. No obstante, algunos de los mecanismos íntimos responsables del fenómeno no se conocen con precisión, y se explican mediante una serie de hipótesis que, en grado más o menos satisfactorio, han sido documentadas experimentalmente. Vamos pues a analizar estos mecanismos progresivamente, haciendo especial hincapié en su grado de certeza. Los fenómenos de concentración y dilución tienen lugar, en el riñón, por la conjunción de una serie de propiedades, a saber (Fig. 1.3.11a):

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Existe un gradiente de concentración en el parénquima renal, de forma que las porciones externas del parénquima tienen osmolaridades próximas a las del plasma, en torno a los 300 mOsm/kg, mientras que, en la papila, la osmolaridad puede llegar a ser de 1.200 mOsm/kg.

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El fluido tubular, tras atravesar el túbulo proximal, el asa de Henle descendente, ascendente estrecha, ascendente gruesa y el verdadero túbulo distal, llega al túbulo conector con una osmolaridad muy baja, de aproximadamente 100 mOsm/kg. Esto es así prácticamente en todas las condiciones fisiológicas, y sólo la manipulación farmacológica de los transportadores de los segmentos dilutores (porción ascendente gruesa del asa de Henle y túbulo distal verdadero) altera esta osmolaridad.

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La permeabilidad al agua de los túbulos conector y colector es muy variable, estando regulada por la ADH.

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El flujo de sangre peritubular (capilares peritubulares y vasos rectos) tiene una disposición tal que puede recoger el agua reabsorbida sin disipar el gradiente de concentración axial existente en el riñón.

Estos mecanismos se integran de la siguiente manera. El fluido hipoosmótico que llega al túbulo conector puede o no equilibrarse con el intersticio renal que lo rodea. En los casos en que sea necesario ahorrar agua, es decir, concentrar la orina, la ADH sintetizada en el hipotálamo y liberada en la neurohipófisis como respuesta a estímulos osmóticos, condicionará un incremento en los transportadores de agua efectivos del túbulo colector, haciendo que la pared tubular sea permeable al agua (Fig. 1.3.11a) y, además, generará un mayor gradiente de osmolaridad intersticial, que puede alcanzar hasta 1.200 mOsm/kg en el hombre. El agua pasará, por un gradiente osmótico, desde la luz tubular al intersticio, determinando la formación de un fluido tubular cada vez más concentrado, dado que el parénquima renal tiene una osmolaridad progresivamente creciente. El agua reabsorbida será retirada hacia los capilares peritubulares, permaneciendo constante la osmolaridad del intersticio. Por el contrario, cuando no sea necesario retener agua, las concentraciones de ADH serán bajas, con lo que la pared tubular mantendrá su impermeabilidad, haciendo que el fluido hipoosmótico progrese de esta forma por el túbulo colector, dando lugar a una orina diluida. En el caso de que sea necesario excretar un exceso de agua, los bajos niveles circulantes de ADH harán que el gradiente osmoticocorticopapilar intersticial sea menor, y que el túbulo colector sea menos permeable al agua, por lo que gran parte de ésta abandona los túbulos colectores sin ser reabsorbida, y por lo tanto, pasa a la orina (Fig. 1.3.11b).

Mecanismo de producción de orina hiperosmótica en presencia de ADH; las líneas más gruesas representan las zonas de epitelio tubular impermeables al agua. Los números corresponden a la osmolaridad de los líquidos intratubular e intersticial. Figura 1.3.11a. De todos estos fenómenos, los que mejor se conocen y explican son la generación de una orina hipoosmótica a la salida del verdadero túbulo distal, y los cambios, dependientes de ADH, de la permeabilidad al agua del epitelio tubular en las zonas más distales de la nefrona. Como se ha comentado previamente, la reabsorción de sodio, y de otros solutos, desde la luz tubular hacia el intersticio, en unas porciones de la nefrona impermeables al agua, como son la porción ascendente gruesa del asa de Henle y el túbulo distal verdadero, va a condicionar la generación sistemática de orinas hipoosmóticas. Por su parte, la ADH, modulando el contenido y la actividad de la acuaporina 2 en el túbulo colector, va a determinar el grado de permeabilidad al agua de esta porción de la nefrona.

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Mecanismo de producción de orina hipoosmótica en ausencia de ADH; las líneas más gruesas representan las zonas de epitelio tubular impermeables al agua. Los números corresponden a la osmolaridad de los líquidos intratubular e intersticial. Figura 1.3.11b.

Algo más complejo es el mecanismo por el cual los vasos peritubulares pueden reabsorber el agua que ha pasado desde el túbulo al intersticio, sin disipar el gradiente del mismo. Esto tiene lugar porque la disposición de los vasos es tal que actúan como intercambiadores de contracorriente. Los vasos rectos, que se originan a partir de la arteriola eferente, penetran en profundidad hacia la medular interna, transportando un plasma de alta presión oncótica, tras haber tenido lugar la filtración glomerular. Esta presión oncótica, junto con la presión positiva del intersticio, condicionará la recogida de agua y solutos que han sido reabsorbidos en distintas porciones del parénquima renal. Pero junto a esto, la sangre entra en contacto con un espacio intersticial de osmolaridad progresivamente creciente, y tienen lugar otros fenómenos de intercambio, minimizados por la especial disposición anatómica de los vasos medulares, en forma de horquilla. La sangre entra en los vasos rectos con una osmolaridad de 300 mOsm/kg (sin tener en cuenta la presión oncótica). A medida que circula por los vasos rectos descendentes, se van incorporando solutos desde el intersticio al espacio intravascular, al mismo tiempo que el agua difunde fuera de los mismos pasivamente por gradiente osmótico. Este proceso origina un aumento muy importante de la osmolaridad plasmática en la curvatura de la horquilla. Al circular la sangre por los vasos rectos ascendentes va encontrándose progresivamente con un intersticio medular menos concentrado. Ello hace que los solutos difundan de nuevo hacia el intersticio y el agua hacia el interior de los vasos. Como resultado de este intercambio pasivo de contracorriente, la sangre abandona la médula externa hacia la corteza y, posteriormente, hacia la circulación general a una osmolaridad de 325 mOsm/kg, esto es, ligeramente concentrada, pero lejos de los 1.200 mOsm/kg de la región papilar. De no existir la multiplicación de contracorriente, el flujo sanguíneo tendería a diluir el intersticio medular. Queda por explicar el más complejo de los fenómenos implicados en la concentración y dilución urinarias, la generación de un intersticio renal de osmolaridad progresivamente creciente, desde la cortical externa hasta la papila. Para ello se ha invocado un mecanismo conocido como multiplicación a contracorriente. Este mecanismo fue propuesto por primera vez por Jun y Rifle en 1942 y se asemeja, en parte, al que tiene lugar en algunos procesos industriales en los que se separan y concentran productos específicos de forma relativamente económica. La especial disposición anatómica de las asas de Henle y las permeabilidades diferenciales al Na+, agua y urea de los distintos segmentos de la nefrona son las responsables del mismo. Vamos a intentar detallarlo esquemáticamente:

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•

El fluido tubular que proviene del túbulo proximal, con una osmolaridad próxima a 300 mOsm/kg, llenaría completamente el asa de Henle (Fig. 1.3.12, paso 1).

•

No obstante, en su porción ascendente, sobre todo, en la ascendente gruesa, tendría lugar una reabsorción de sodio, que no se acompañaría de agua, dada la impermeabilidad de esta porción de la nefrona a la misma. El sodio reabsorbido pasaría al intersticio, quien se equilibraría rápidamente con la porción descendente del asa de Henle, muy permeable al agua, generándose un gradiente transversal de osmolaridad de unos 200 mOsm/kg (Fig. 1.3.12, paso 2).

•

Como el fluido isoosmótico del túbulo proximal continúa entrando en el asa descendente de Henle, el fluido intratubular del asa de Henle es desplazado hacia porciones más distales del túbulo (Fig. 1.3.12, paso 3).

•

Dado que la reabsorción de sodio en la porción ascendente del asa de Henle continúa activa, y que la capacidad de generar un gradiente transversal de osmolaridad sigue siendo la misma (200 mOsm/kg), la concentración de solutos en las porciones ascendentes del asa de Henle continúa descendiendo, mientras que en el intersticio y en las porciones descendentes, que están en equilibrio osmótico, continúa aumentando (Fig. 1.3.12, paso 4).

•

Se repiten los pasos 2, 3 y 4 (Fig. 1.3.12, pasos 5, 6 y 7), y se observa que un gradiente transversal de osmolaridad de 200 mOsm/kg, que permanece inalterado, dado que es una función de la impermeabilidad al agua de la porción ascendente del asa de Henle, da lugar a un gradiente axial de 300 mOsm/kg en el intersticio y en la rama descendente del asa de Henle (Fig. 1.3.12, paso 7).

Modelo numérico del funcionamiento del multiplicador de contracorriente. Modificado de ref. 14, revisiones generales. Figura 1.3.12. Este mecanismo multiplicador es más efectivo cuanto mayor sea la longitud de las asas de Henle implicadas en el proceso y, de hecho, son las nefronas yuxtamedulares, con asas que penetran prácticamente hasta la papila renal, las principales responsables de las concentraciones urinarias máximas que pueden observarse en ciertas condiciones fisiológicas, ya que son ellas las que generan un gradiente axial de concentración intrarrenal de hasta cuatro veces (osmolaridad máxima de 1.200 mOsm/kg). No obstante, la generación de estas osmolaridades máximas es el punto más difícil de explicar del mecanismo de contracorriente.

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Como se ha comentado previamente, el paso fundamental, del que dependen todos los demás, en el mecanismo de multiplicación a contracorriente, es la reabsorción de sodio en la porción ascendente del asa de Henle. En las nefronas de asa corta, donde la porción ascendente delgada es prácticamente inexistente, esto se explica fácilmente por la existencia de un transporte de sodio activo, previamente descrito, en la porción ascendente gruesa de esta estructura. Por el contrario, las nefronas yuxtamedulares, tan importantes en la concentración máxima de la orina, tienen una porción muy significativa de asa ascendente delgada, y hasta el momento no se han descrito transportadores activos de sodio en esta parte del túbulo renal. Así pues, para explicar adecuadamente el mecanismo de contracorriente, se han construido una serie de modelos matemáticos, ninguno demostrado experimentalmente, entre los que el que parece adaptarse más a la realidad es el que propugna la existencia de un importante transporte pasivo de NaCl en la porción ascendente delgada del asa de Henle. Este transporte pasivo podría ser la consecuencia de la elevada concentración de urea en estos niveles del intersticio renal. Esta urea provendría de las porciones distales del túbulo colector, en su porción medular, que son altamente permeables a la urea, y donde la concentración intratubular de este metabolito es muy alta. Se generaría un intenso gradiente desde la luz tubular hacia el intersticio, aumentando la osmolaridad del mismo a expensas de una concentración de urea que oscila entre el 40 y el 50%. Este transporte tubular se ve intensificado en situaciones de antidiuresis, ya que, como se ha comentado previamente, el transportador de urea UT2 es estimulado por la ADH. Este intersticio hiperosmolar, donde la concentración de urea es muy elevada, se equilibra rápidamente con la porción descendente del asa de Henle y con los vasos rectos. No así con la porción ascendente delgada, ya que es prácticamente impermeable al agua y el equilibrio osmolar tiene que realizarse mediante transporte de solutos. Se produce así un transporte bidireccional, de urea desde el intersticio a la luz tubular, y de NaCl en sentido opuesto, siendo este último transporte más intenso por la alta conductancia de este segmento al Cl-, produciéndose así el transporte pasivo de NaCl necesario para dotar de una eficiencia máxima al sistema de contracorriente.

Concepto de agua libre El agua libre es el agua que se elimina en la orina libre de solutos, y se genera en aquellos segmentos del túbulo renal (porción ascendente del asa de Henle, túbulo distal verdadero) donde la permeabilidad a los solutos es muy superior a la del agua, si bien los ajustes que tienen lugar, dependiendo de la ADH, a nivel distal, condicionan la cantidad final de agua libre eliminada en orina. Da una idea de la eficacia de los mecanismos de dilución urinaria, de forma que una orina con más agua libre será más diluida. Evidentemente, en una orina concentrada no se elimina agua libre, sino que se eliminan solutos en exceso de agua. La eliminación de agua libre se valora cuantitativamente midiendo lo que se conoce como "aclaramiento de agua libre" (CH2O), que no es un aclaramiento en el sentido estricto de la palabra, sino que se calcula restando al flujo urinario el aclaramiento osmolar. La fórmula que permite el cálculo es la siguiente:

CH2O = Diuresis - COsm = Diuresis - Osm. Orina × Diuresis/Osm. Plasma De donde se deduce:

CH2O = Diuresis (1- Osm. Orina/Osm. Plasma) Observando la última expresión de la fórmula es fácil entender que en las orinas diluidas, el numerador de la fracción es inferior al denominador, con lo que el CH2O será positivo. No obstante, en las orinas concentradas, la fracción será superior a la unidad, dando un aclaramiento de agua libre negativo. Este concepto, que se suele representar como TCH2O, da una idea del aclaramiento de agua libre negativo, es decir del grado de concentración urinaria.

Otras funciones renales Hasta aquí, se han analizado detalladamente los aspectos más importantes de la función renal, en lo que se refiere a hemodinámica intrarrenal, filtración glomerular y función tubular. El riñón realiza indudablemente otras funciones, fundamentalmente como órgano implicado en el metabolismo intermediario y como órgano endocrino. De hecho, sintetiza sustancias como la eritropoyetina, fundamental en la regulación de la formación de eritrocitos, o contiene enzimas tan importantes como la 1α -hidroxilasa, responsable final de la formación de calcitriol. No obstante, dado que estos aspectos de la función renal serán tratados en otros apartado del texto, no van a ser comentados aquí.

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Capítulo 2.1. Trastornos de la osmolaridad de los líquidos orgánicos: alteraciones del agua [1]

C. Caramelo T. Berl

Tabla de contenidos

Fisiología del equilibrio hídrico Balance normal del agua corporal: dimensiones, composición y recambio Anomalías del metabolismo hídrico Apéndice Cálculo de la osmolalidad plasmática (OSMp) Cuantificación de la excreción de agua libre Prueba de deshidratación Bibliografía

Fisiología del equilibrio hídrico Balance normal del agua corporal: dimensiones, composición y recambio En individuos sanos y en condiciones normales, aproximadamente, el 50% de la masa corporal magra en las mujeres y el 60% en los varones es agua. Ésta se distribuye entre el compartimento intracelular (dos tercios del agua corporal total) y extracelular (un tercio del agua corporal total). De este agua extracelular, aproximadamente, un cuarto se encuentra en el plasma, mientras que los restantes tres cuartos forman el líquido intersticial. El metabolismo del agua se regula por un mecanismo con diversos niveles de integración y control, que incluye al sistema nervioso central, los aparatos cardiovascular y renal, mediadores endo, para y autocrinos y una compleja serie de interacciones a nivel celular, cuyo desarrollo excede el marco del presente capítulo. El objetivo del sistema en su conjunto y en condiciones normales es mantener constante la cantidad total de agua del organismo y su distribución relativa entre los diversos compartimentos. Es fundamental advertir que, en lo concerniente al agua, la normalidad se caracteriza por la ausencia total de exceso o defecto o, en otros términos, por una adaptación excepcionalmente constante de la osmolaridad plasmática ante las circunstancias más variadas. Habitualmente, el sistema de conservación no se fuerza al máximo, ya que los intercambios con el exterior no suelen superar un 5% del contenido total de agua. Puede considerarse que las membranas celulares son permeables completamente al agua y, en consecuencia, existe un equilibrio osmótico entre los compartimentos intra y extracelulares. En otras palabras, la osmolalidad extracelular, que depende de la concentración plasmática de sodio, es equivalente a la osmolalidad intracelular, que depende de la concentración celular de potasio. La necesidad de mantener esta equivalencia determina todas las adaptaciones celulares a los cambios osmóticos, ya sea a través de ganancia o pérdida de agua o ganancia o pérdida de osmoles. Los valores de osmolalidad plasmáticos dependen también, aunque en menor medida, de las concentraciones de otros solutos, como la urea o la glucosa (ver apéndice al final de este capítulo). Las variaciones en las concentraciones de estos solutos pueden determinar la aparición de cambios en la concentración de agua por traslocación entre los compartimentos intra y extracelulares. En su mayor parte, estos cambios intercompartimentales generan hiponatremia (Tabla 2.1.1), aunque en casos de rabdomiólisis se ha descrito un cuadro de hipernatremia, como consecuencia de la atracción osmótica de agua hacia el compartimento intramuscular. Sin embargo, algunas sustancias osmóticas, de las que la urea es el ejemplo típico, no provocan salida de agua del interior de las células, ya que al ser casi completamente permeables a través de la membrana no generan un gradiente osmótico, por lo que se definen como osmoles no eficaces. El contenido de agua del organismo está regulado por un sistema de entrada y otro de salida. Los cambios diarios de este contenido suelen ser muy pequeños (1% a 2%), independientemente de las grandes variaciones en la ingesta hídrica. La salida se produce principalmente por la orina y secundariamente por las heces y la evaporación cutánea y respiratoria. La prioridad fisiológica es la eliminación de la carga diaria de solutos originada en la ingesta y el metabolismo; existe, por lo tanto, una pérdida mínima obligatoria diaria de agua acompañando a los solutos, que está en función de la magnitud de la carga y de la capacidad de concentración urinaria. Esta pérdida obligatoria origina un balance negativo de agua, que debe ser reemplazada mediante la ingesta.

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Tabla 2.1.1. Hiponatremia por traslocación

Sustancia osmótica

Osmolalidad

[Na+]

Glucosa*

↑

↓

Manitol

↑

↓

Urea

↑

↔

Glicina*

↑

↓

Etanol*, metanol*, etilenglicol ↑

↔

Tanto la osmolalidad como la [Na ] corresponden a las medidas en el plasma. En el caso de las sustancias señaladas con un asterisco, el cuadro de hiperosmolalidad es transitorio, permaneciendo hasta la metabolización de la sustancia. +

Mecanismos de control: La sed y la concentración urinaria son las principales defensas contra la hiperosmolaridad, mientras que la excreción renal de agua es la principal defensa contra la hiposmolalidad por exceso de ingesta acuosa. El mantenimiento de los niveles constantes de agua requiere también la acción de una hormona, la argininavasopresina (AVP) u hormona antidiurética, que se une a receptores específicos en los túbulos colectores (receptores V2) acoplados a la formación de AMP cíclico. Este proceso promueve la fosforilación y consiguiente localización en la membrana luminal de unidades de una proteína, la acuaporina 2 (AQP-2) que forma canales permeables al agua en los túbulos colectores medulares, a través de los cuales se reabsorbe agua hacia el intersticio renal. Recientemente, se han identificado al menos otras dos acuaporinas de importancia potencial, AQP-3 y AQP-4. A diferencia de la AQP-2, ambas son de localización basolateral y no luminal y, probablemente, participan en la salida del agua de las células tubulares y de otros tipos celulares. Además, la AQP-4 actúa también como osmorreceptor en el sistema nervioso central. El efecto de la AVP origina una disminución del flujo urinario y aumento de la osmolalidad de la orina. El intervalo de valores de osmolalidad urinaria (Osmu) va desde un mínimo de 50 a 80 mOsm/kg H2O a un máximo de aproximadamente 1.200 mOsm/kg H2O, en presencia de niveles de AVP indetectables o máximos, respectivamente. El umbral de osmolalidad plasmática (Osmp) en el que comienza la secreción de AVP es aproximadamente 280 mOsm/kg H2O. Cualquier factor que interfiera con el mecanismo dependiente del AVP interferirá con la capacidad de concentración. Tanto el centro de la sed como la producción de AVP se localizan en el hipotálamo, aunque en núcleos distintos. La AVP se transporta por neurosecreción a la parte posterior de la hipófisis; su producción se regula por múltiples factores, entre los que destacan la Osmp, el volumen circulante eficaz y ciertos estímulos, como las náuseas, el estrés, la temperatura y otros mediadores hormonales. Un método sencillo de valorar el funcionamiento del mecanismo de ahorro y eliminación de agua en su conjunto son las pruebas de deshidratación y sobrecarga acuosa y la medida del aclaramiento de agua libre (CH2O) y de agua libre de electrólitos (CH2Oe). Estos métodos y conceptos se detallan en el apéndice al final del capítulo. En particular, es importante destacar que en situaciones de déficit o resistencia a la AVP o en presencia de una ingesta excesiva de agua, el CH2Oe puede revelar una excreción inapropiadamente alta de agua que no se evidenciaría con el cálculo convencional del CH2O. El hecho de que el líquido extracelular sea en gran medida una solución de cloruro de sodio en agua, implica que los trastornos del balance de sodio y de agua estén estrechamente relacionados. Como puede verse en el capítulo de trastornos del sodio, las situaciones de hiponatremia o hipernatremia corresponden a cambios relativos en la concentración de sodio o, dicho de otro modo, en la relación sodio/agua extracelular. El presente capítulo es, por lo tanto, complementario del correspondiente al equilibrio del sodio.

Anomalías del metabolismo hídrico Síndrome de secreción inapropiada de hormona antidiurética (SIADH). El SIADH es la causa más común de hiponatremia en pacientes hospitalizados. Se trata de un diagnóstico de exclusión, en el cual debe pensarse cuando, en un paciente que se presenta con hiposmolalidad sérica, pero con orina no diluida al máximo (> de 50-100 mOsm/kg H2O en jóvenes, algo más en ancianos) y no se detectan causas de secreción no osmótica de AVP (hipovolemia, náuseas) ni causas de disminución de la capacidad excretora de agua o secreción no osmótica de AVP, como enfermedad tiroidea, renal, adrenal, cardíaca o hepática. Es importante insistir en que basta con que la dilución urinaria no sea máxima para que debamos considerar el diagnóstico de SIADH en un paciente determinado. En otras palabras, si bien lo más frecuente en los casos de SIADH es que la Osmu sea mayor que la Osmp, ésta no es una condición sine qua non para el diagnóstico del síndrome.

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Como datos adicionales de diagnóstico, el balance de Na se mantiene dentro de la normalidad, siendo la excreción de sodio en orina (Nau) proporcional a la ingesta de la dieta y, por lo tanto, generalmente, mayor de 20 mEq/l. Suele coexistir hipouricemia y valores bajos de urea en sangre. La hipouricemia, que se atribuye al aumento del aclaramiento de urato como consecuencia de la expansión del volumen extracelular existente en los pacientes con SIADH, es de utilidad diagnóstica, ya que, en general, la mayoría de las hiponatremias por otras causas se acompañan de valores normales o elevados de ácido úrico. Si bien no suele realizarse su determinación, el diagnóstico de SIADH se afianza al encontrar niveles detectables de AVP en presencia de hiposmolalidad y sin depleción de volumen extracelular. La sola existencia de niveles detectables de AVP es anormal, si coexisten con hiposmolalidad plasmática. Una variante del SIADH es el denominado "reajuste del osmorreceptor" (reset osmostat). Éste consiste en una infrarregulación del umbral de los osmorreceptores centrales, que provoca la liberación de AVP con osmolalidades plasmáticas inadecuadamente bajas. Sin embargo, por encima de estos valores consigue excretarse agua con eficacia, diferenciándose, por lo tanto, en forma práctica del SIADH, en que los valores de Na plasmáticos se mantienen constantes, mientras que en el SIADH clásico, la hiponatremia tiende a aumentar progresivamente. El reajuste del osmorreceptor es un trastorno bastante más común de lo que se consideró en el pasado, y a él pueden atribuirse muchos cuadros de hiponatremia transitoria en situaciones agudas, como, por ejemplo, postoperatorios de neurocirugía o cuadros vasculares cerebrales. Una situación fisiológica en la que ocurre un fenómeno análogo al reajuste del osmorreceptor es el embarazo. Algunas de las causas principales de SIADH se detallan en la tabla 2. En unos casos, como, por ejemplo, en los carcinomas broncogénicos, puede existir una formación ectópica de AVP por el tumor, aunque en la mayoría de las ocasiones lo que ocurre es una interferencia con la regulación normal de la secreción de AVP. El tratamiento del SIADH incluye las siguientes medidas en orden de preferencia: 1. Restricción hídrica; 2. Antagonistas V2; 3. Furosemida + NaCl; 4. Urea (oral o IV, 15-60 g/día); 5. Antagonistas de efecto de AVP (litio, demeclociclina). Diagnóstico diferencial de las poliurias. Las causas más comunes a tener en cuenta en el diagnóstico diferencial de las poliurias se esquematizan en la tabla 3. La figura 1 contiene un diagrama de decisión para el diagnóstico de las poliurias. La división principal desde el punto de vista diagnóstico es entre las poliurias de origen osmótico o no osmótico; en las primeras, el agua es arrastrada por un soluto y, por lo tanto, la pérdida hídrica es un hecho secundario, mientras que en las últimas, se trata de un trastorno primario de la diuresis acuosa, debido a causas que actúan a cualquiera de los niveles de su mecanismo de conservación.

Tabla 2.1.2. Enfermedades asociadas con el síndrome de secreción inapropiada de hormona antidiurética (SIADH) Neoplasias: Ca. broncogénico, Ca. de duodeno, Ca. de páncreas, Ca. de estómago, Timoma, Ca. urotelial, Linfoma, Sarcoma de Ewing, Mesotelioma, Ca. de próstata, Tumores orofaríngeos, Hepatocarcinoma. Trastornos pulmonares: Neumonías, Abceso pulmonar, Tuberculosis, Aspergilosis, Presión respiratoria positiva, Asma, Fibrosis quística, Neumotórax, Derrames pleurales. Trastornos del sistema nervioso central: Encefalitis, Meningitis, Traumatismo craneal, Abceso cerebral, S. de GuillainBarré, Porfiria aguda intermitente, Ictus (hemorragia, hematoma, trombosis), Atrofia cerebral o cerebelosa, Trombosis del seno cavernoso, Hipoxia neonatal, Hidrocefalia, S. de ShyDrager, Encefalopatía alcohólica y por deprivación alcohólica, Psicosis aguda, Esclerosis múltiple, Neuropatía periférica. Otros: S. de inmunodeficiencia adquirida, Postoperatorio.

S. = síndrome, Ca. = carcinoma.

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Tabla 2.1.3. Causas de poliuria (ver también Fig. 1)

•

•

Aumento de ingesta de agua:

o

Polidipsia psicógena

o

Polidipsia orgánica

Diuresis de solutos:

o •

Patología renal (varias de estas causas son casos particulares de diuresis de solutos):

o •

Glucosa, líquidos con sal, dieta hiperproteica, sustancias de contraste, diuréticos

Insuficiencia renal crónica, recuperación del fallo renal agudo, diuresis postobstructiva, nefropatía intersticial ("perdedora de sal"), trasplante renal.

Diabetes insípida:

o

Central

o

Nefrogénica

Diabetes insípida (DI). Clínica y patogénesis, diagnóstico y tratamiento. Las causas principales de la DI se detallan en la tabla 4. Su manifestación clínica típica es la poliuria. Diabetes insípida central. La forma más común de la DI es la DI central o neurogénica, que se caracteriza por incapacidad completa o parcial para sintetizar o segregar AVP. En la lista de la tabla 4 se destaca que una mayoría de las causas de DI central implican una destrucción de las estructuras hipotálamo-hipofisarias responsables de la producción de AVP; para que aparezca DI, esta destrucción debe afectar a la capacidad secretora, por lo menos, en un 75%. Las restantes formas son congénitas, se deben a una mutación en cualquiera de varios loci de un alelo del gen que codifica la formación de la proteína precursora de la AVP, la propresofisina; aparecen clínicamente tras los primeros meses de vida y suelen desarrollarse progresivamente. Entre los cuadros congénitos hay al menos una forma autosómica dominante, cuyas mutaciones se han caracterizado, y una forma autosómica recesiva muy rara, que puede encuadrarse en el síndrome de Wolfram (DI, diabetes mellitus, atrofia óptica y sordera). En ocasiones, y por causas no explicadas hasta ahora, la poliuria remite espontáneamente en la edad media de la vida. Estas remisiones espontáneas afectan en ocasiones a formas adquiridas de DI central, como, por ejemplo, las postquirúrgicas, pero no deben confundirse con las mejorías transitorias de la DI postquirúrgica o traumática, que se deben a liberación de AVP por lisis de las células neurohipofisarias y que se continúa con una fase persistente de DI.

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Diagrama de decisión para el diagnóstico de poliuria. Abreviaturas: adm. = administración; β -OH-B = Beta hidroxibutirato; Enf. = enfermedad; Exc. = excreción. Figura 2.1.1. Diabetes insípida nefrogénica. La DI nefrogénica se caracteriza por la falta de respuesta tubular a la AVP, en presencia de concentraciones normales de la misma. La patogénesis se debe a un fallo del mecanismo de contracorriente para generar un intersticio medular y papilar hipertónico y/o a un fallo de la AVP para aumentar la permeabilidad del túbulo colector. Aunque la DI nefrogénica puede ser congénita, son mucho más comunes las formas adquiridas, como se detalla en la tabla 5. En la última década se ha desarrollado una apasionante serie de trabajos que ha permitido la identificación precisa de los sitios de mutación del gen que codifica el receptor V2 de la AVP en las principales formas familiares de la enfermedad. Estas formas suelen ser semirrecesivas y ligadas al cromosoma X. Se han descrito más de 80 mutaciones diferentes del gen del receptor V2. Existen además cuadros de DI nefrogénica congénitos no familiares, debidos a mutaciones recesivas en cada alelo del gen autosómico que codifica la AQP-2. Los padres de estos pacientes son portadores heterocigóticos pero no exhiben manifestaciones clínicas de la enfermedad. El diagnóstico diferencial de las distintas formas de DI se plantea con otras causas de poliuria y polidipsia. Las causas de origen osmótico (Tabla 2.1.3) (Fig. 1)pueden descartarse de forma rápida. La DI central se diferencia de la DI nefrogénica por la abolición de la poliuria, al administrar AVP o análogos de la misma. Mientras que en ambas formas de DI, la Osmp y el sodio plasmático (Nap) tienden a estar en el límite alto de normalidad, en la poliuria dipsogénica, la Osmp y el Nap se hallan en el límite bajo de normalidad; más claramente, la prueba de deshidratación (ver apéndice de este capítulo) da un resultado definitivo.

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Tabla 2.1.4. Causas de deficiencias sintomáticas (poliúricas) de AVP Disminución de la secreción

•

Destrucción de la neurohipófisis (diabetes insípida central)

o

Esporádica

o

Idiopática[a]

o

Trauma (cirugía, accidental)

o

Tumor maligno

•

Primario (craneofaringioma, disgerminoma, meningioma, adenoma, glioma, astrocitoma)

•

Secundario (metástasis de carcinoma de mama, linfomas, leucemia)

•

o

Granuloma (sarcoidosis, histiocitosis, xantoma diseminado)

o

Infección (meningitis o encefalitis viral o bacteriana)

o

Vascular (síndrome de Sheehan, aneurisma carotídeo, hematoma, puente aortocoronario, isquemia cerebral)

o

Enfermedad autoinmune

o

Displasia (septoóptica, microcefalia, porencefalia)

Familiar autosómica dominante (la más frecuente)

o

Autosómica recesiva (rara)

Metabolismo aumentado

•

Gestacional (vasopresinasa)

Se ha descubierto que muchas de las formas consideradas anteriormente idiopáticas tienen un mecanismo autoinmune [a]

En los últimos años se ha descubierto que algunos cuadros de DI nefrogénica adquirida se deben a un déficit en la producción de AMPc que conlleva una disminución en la expresión de la AQP-2. Este hallazgo se ha demostrado en varias entidades, como la DI nefrogénica inducida por litio, la depleción de potasio, la disminución de la ingesta proteica y el síndrome postobstructivo. Tabla 2.1.5. Causas de deficiencia en la acción renal de la vasopresina Diabetes insípida nefrogénica familiar

•

Recesiva, ligada al cromosoma X

•

Recesiva, autosómica

Diabetes insípida nefrogénica esporádica

•

Farmacológica (litio, demeclociclina, metoxiflurano)

•

Mecánica (reflujo, obstrucción ureteral)

•

Metabólica (hipercalcemia, hipocaliemia)

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•

Vascular (anemia falciforme)

•

Granulomatosa (sarcoidosis)

•

Displásica (enfermedades quísticas: poliquistosis, enfermedad quística medular)

•

Infecciosa (pielonefritis, nefritis intersticiales)

•

Infiltrativa (amiloide)

•

Gestacional

•

Maligna (fibrosarcoma)

•

Fallo renal agudo

Tratamiento de la diabetes insípida. La DI central se trata administrando un análogo sintético de la AVP, la desmopresina o dDAVP (MinurinNR, 10-20 μg dos veces al día por vía intranasal o 1-2μg/24 h por vía parenteral). Algunos clínicos emplean todavía formas inyectables de AVP, pero éste no es un procedimiento de elección. Otros tratamientos, como el uso de sustancias, como la clorpropamida, el clofibrato, la carbamacepina y sus derivados y los diuréticos tiacídicos tienen sólo un lugar secundario en la terapéutica de la DI. En el período puerperal puede aparecer una forma poco común de DI, debida a exceso de actividad de vasopresinasa; es necesario reconocerla porque no responde a la AVP, pero si a la de desmopresina. Además la supresión de la sustancia causante en los raros casos en que la DI nefrogénica se debe a efectos farmacológicos, el único tratamiento utilizable es la administración de diuréticos tiacídicos, que favorecen un incremento de la reabsorción proximal y una disminución de la poliuria independiente de AVP. Trastornos de la sed. Como se muestra en la tabla 6, consisten en poli o hipodipsia primaria. La diferenciación entre polidipsia de origen psicógeno u orgánico no es sencilla, pero puede servir como orientación que la polidipsia orgánica no suele mostrar variaciones de ingesta día a día, mientras que la psicógena es menos uniforme. En la hipodipsia se debe tratar la hipernatremia en forma aguda; la terapéutica a largo plazo consiste en la educación del paciente para ingerir agua con regularidad aun en ausencia de sed y la administración de desmopresina. Enuresis. La enuresis afecta a un 15% de los niños mayores de cinco años y a un 2% de los adolescentes y adultos jóvenes. Un grupo considerable de estos individuos enuréticos presenta un déficit absoluto o relativo de AVP durante la noche. Con fines diagnósticos y terapéuticos, y de forma práctica, es aconsejable realizar una prueba terapéutica administrando una dosis de desmopresina antes de dormir. Tabla 2.1.6. Alteraciones de la sed Polidipsia primaria

•

Psicogénica (esquizofrenia, neurosis)

•

Dipsogénica (anomalía en el mecanismo de la sed)

•

Idiopática

•

Traumática

•

Granuloma (neurosarcoidosis, tuberculosis)

•

Autoinmune (esclerosis múltiple)

•

Farmacológica (litio)

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Hipodipsia primaria

•

Destrucción de los osmorreceptores

o

Causas:

•

Tumor: Craneofaringioma, pinealoma, meningioma, metástasis

•

Granuloma: Sarcoidosis, histiocitosis

•

Vascular: Oclusión de la arteria comunicante anterior

•

Otras: Hidrocefalia, hipotrofia, quistes, inflamación, enfermedades degenerativas, traumatismo

•

Idiopática

Apéndice Cálculo de la osmolalidad plasmática (OSMp) La fórmula más común es la siguiente:

OSMp = 2[Na+] + [glucosa] + [urea]. Normal = 290 ± 10 mOsm/kg H2O Las cifras contenidas en esta fórmula se expresan en mmoles/l de agua. En el caso de la glucosa y la urea, si los valores vienen dados en mg/100 ml, debe dividirse por 18 y por 5,6, respectivamente, para pasarlos a mmoles/l.Este valor calculado ha de estar de acuerdo con el valor de OSMp medido por osmometría, dentro de un margen de 10 mOsm/kg H2O.

Cuantificación de la excreción de agua libre Aclaramiento de agua libre:

CH2O Aclaramiento osmolar: Cosm = Osmu V/Osmp V = volumen de orina.

CH2O = V-Cosm CH2O = V-Osmu V/Osmp CH2O = V (1 - Osmu /Osmp) fórmula clásica del aclaramiento de agua libre Sin embargo, puesto que la urea es un osmol ineficaz, su excreción no afecta al Na sérico. Por esa razón, la medida de la Osm p debería sustituirse por el [Na+] plasmático y la Osmu por el [Na+] + [K+] urinarios, obteniéndose el aclaramiento de agua libre de electrólitos (CH2Oe).

CH2Oe = V (1 - Nau + Ku /Nap) Este aclaramiento de agua libre de electrólitos es de utilidad práctica en casos de déficit de vasopresina, estados resistentes a la vasopresina o ingesta hídrica excesiva, ya que puede detectar una excreción de agua libre no evidenciable por el cálculo tradicional. De interés adicional, por sus consecuencias prácticas, resulta una simplificación de la última fórmula, que consiste en emplear la comparación entre la suma de [Na+] + [K+] urinarios con respecto al [Na+] plasmático como método rápido de valoración de la excreción de agua: suma más baja = excreción de agua libre, suma más alta = retención de agua. Este método, si bien no preciso, es útil en la práctica de Urgencias, en la que no suele disponerse de medidas de la osmolalidad.

Prueba de deshidratación Esta prueba constituye el método práctico más empleado en la valoración de los trastornos estudiados en este capítulo.

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1. Durante esta prueba deberán controlarse estrictamente el flujo urinario, el peso corporal, el pulso y la presión arterial, para prevenir una reducción de volumen grave. La pérdida de peso no debe exceder del 3 al 5% del peso corporal previo. 2. Los pacientes con poliuria moderada (< de 10 l/ día) deberán abstenerse de beber desde las seis de la tarde del día precedente a la prueba. Los pacientes con poliuria intensa (> de 10 l/día) suspenderán la ingesta líquida sólo la mañana del día en que se realiza la observación. Las constantes enunciadas en el punto 1, así como la Osmu y Osmp, y, si es posible, la AVP plasmática se miden en condiciones basales y a cada hora. 3. Al final de la prueba se administran 10 µg de desmopresina intranasal (Minirin); una hora después se mide una última Osmu. 4. En condiciones normales, el tiempo para alcanzar una Osmu máxima varía entre cuatro y ocho horas. La Osmp debe acercarse a 295 mOsm/Kg H2O después de la deprivación de líquidos y antes de la administración de AVP. 5. La prueba debe interrumpirse cuando se pierdan de 3 a 5% del peso corporal o los valores horarios de Osm u varíen < de 30 mOsm/Kg H2O.

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Capítulo 2.2. Trastornos de la osmolaridad de los líquidos orgánicos: alteraciones del sodio J. C. Ayús

Tabla de contenidos

Estados hiposmolares Hiponatremia Encefalopatía por hiponatremia Manifestaciones clínicas y diagnóstico diferencial Tratamiento Estados hipernatrémicos Adaptación del cerebro a la hipernatremia Evaluación del paciente con hipernatremia Causas de hipernatremia Hipernatremia y enfermedad hepática Características patológicas de la hipertonicidad Manifestaciones clínicas, morbilidad y mortalidad de la hipernatremia Tratamiento de los estados hiperosmolares Bibliografía

Estados hiposmolares Hiponatremia

Fisiopatología La hiponatremia se define por una concentración de Na+ en plasma [Na+p] inferior a 135 mEq/l. Para explicar como aparecen los trastornos del metabolismo del Na+, en primer lugar es necesario reseñar qué factores regulan la [Na+p], que podría venir expresada mediante la siguiente ecuación:

[Na+p] ≈ (Na+e+Ke+) / ACT donde Na+ e y K+ e son los cationes intercambiables que contribuyen a la Osmp, ACT es el agua corporal total. De esta ecuación se deduce que la [Na+ p] no refleja exactamente el sodio total del organismo, sino más bien la concentración de sales inorgánicas. La [Na+ p] es representativa del ACT, mientras que el Na+ corporal total es indicativo del espacio extracelular. A partir de la ecuación 1 podemos ver cómo tres factores pueden producir hiponatremia. Puede existir una pérdida de (Na+ + K+) sin pérdida de agua. Esta situación es poco habitual, ya que en la mayor parte de los casos las pérdidas son hipotónicas (p ej.: vómitos, diarrea, orina). Otro mecanismo es el aporte excesivo de agua, el cual por sí solo raramente ocasiona hiponatremia, ya que en adultos sanos la ingesta de agua puede llegar a los 15-20 l/día sin que se altere la [Na+]. Se han descrito casos de hiponatremia grave sin que existiera un trastorno en la dilución de la orina en pacientes psiquiátricos con polidipsia, bebedores de cerveza con escasa ingesta de solutos y en niños. En la mayor parte de los casos en los que la ingesta masiva de agua origina hiponatremia existe un trastorno en la capacidad de excretar agua libre, es decir, el riñón es incapaz de diluir al máximo la orina [osmolaridad urinaria (Osmu) > 100 mOsm/kg]. Las causas más frecuentes aparecen en la tabla 1. En la mayor parte existe un estímulo no osmótico para la liberación de ADH, que suele ser hemodinámico, como la depleción de volumen originada por pérdidas de agua y Na+ o por paso de líquido al intersticio.

Diagnóstico de hiponatremia Primero hay que confirmar la presencia de hiponatremia e hiposmolaridad. La hiponatremia puede aparecer junto a la hiperglucemia como consecuencia del paso de líquido desde el espacio intracelular al extracelular. Esto origina que por cada 100 mg/dl que aumenta la glucemia disminuya la [Na+p] aproximadamente 1,6 mEq/l. Una vez confirmada la hiponatremia, se debe medir la Osmu para confirmar que existe una alteración en la excreción de agua libre (Osmu> 100 mosm/kg). La información más importante para llegar al diagnóstico correcto de la causa de la hiponatremia se obtiene calculando el balance de líquidos, haciendo un estudio detallado de los cambios de peso y de los fármacos (fundamentalmente, diuréticos) y enfermedades subyacentes. La hiponatremia suele ser de origen multifactorial y mediante la historia se suelen identificar las posibles causas de pérdida de sal y agua, cuantificar la ingesta de agua libre o las enfermedades que puedan aumentar la

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producción de ADH. La valoración de la situación de volumen mediante la exploración clínica y la cuantificación de iones en orina son de gran ayuda, aunque pueden ser causa de confusión. En algunos casos, cuando la hiponatremia se debe a una pérdida de sal, como ocurre con los diuréticos, puede que no existan datos de depleción de volumen. La disminución del volumen es un estímulo muy importante de la sed, de manera que cuando este mecanismo funciona adecuadamente, la ingesta oral de fluidos hipotónicos, al corregir la pérdida de volumen, da lugar a hiponatremia con escasos signos físicos de hipovolemia. Por otra parte, los pacientes con edemas pueden tener otros factores que contribuyan a la hiponatremia. En ellos, pocas veces la [Na+p] es inferior a 125 mEq/l. De ser así, se deben investigar otras causas, como el consumo de diuréticos o las pérdidas extrarrenales de sodio. Tabla 2.2.1. Hiponatremia sintomática, cuadros clínicos asociados 1.

Hiponatremia postoperatoria

2.

Hiponatremia asociada a trastornos psiquiátricos

•

Bebedores de agua compulsivos

•

Psicosis aguda

•

Efectos de fármacos

3.

Administración de oxitocina

4.

Asociada con consumo de diuréticos

En general, el hallazgo de una concentración de Na+ en orina ([Na+u]) inferior a 25 mEq/l indica una disminución del volumen circulante eficaz (VCE), aunque puede ocurrir que esta concentración sea mayor, por la toma de diuréticos o por una nefropatía "pierde sal", pese a un VCE disminuido. También es importante tener en cuenta el momento de recogida de la orina en relación a la administración de diuréticos, la administración de fluidos intravenosos o si existe restricción de agua o sodio. En la mayor parte de los pacientes, la hiponatremia es moderada y su etiología es fácilmente identificable. Pero en ocasiones no es así, presentando una hiponatremia más grave de lo que cabría esperar. La siguiente discusión intentará explicar las causas y consecuencias de la hiponatremia que pueden plantear una mayor dificultad en la práctica clínica.

Hiponatremia postquirúrgica Un 1% de los pacientes postquirúrgicos tienen hiponatremia y un 15% de ellos pueden presentar encefalopatía. La hiponatremia postquirúrgica se produce como consecuencia de la combinación de varios estímulos no osmóticos que inducen la liberación de ADH, como depleción de volumen subclínica, dolor, náuseas, ansiedad, situaciones que favorecen la formación de edemas y la administración de sueros hipotónicos (Tabla 2.2.2). Estos estímulos suelen desaparecer hacia el tercer día del periodo postoperatorio, aunque pueden persistir hasta el quinto. Las circunstancias más importantes que favorecen aparición de hiponatremia postquirúrgica son no identificar que el paciente es incapaz de mantener el balance de agua y administrar soluciones hipotónicas. En mujeres premenopáusicas, la administración de dos a cuatro litros de líquido hipotónico puede originar una encefalopatía por hiponatremia. Todos los pacientes postquirúrgicos deben considerarse de riesgo y se deberían adoptar medidas profilácticas como la administración de suero salino normal en lugar de sueros hipotónicos, excepto si existe un déficit o exceso de pérdida de agua libre. Igualmente, se debería controlar la concentración plasmática de electrólitos y prestar atención a la aparición de síntomas de hiponatremia.

Polidipsia psicógena Los pacientes con polidipsia primaria pueden presentar una disminución aguda del sodio sintomática. Un adulto normal tiene una ingesta de solutos de 750-1.000 mOsm/día y una capacidad de diluir la orina hasta los 50 mOsm/kg, por lo que la ingesta podría llegar hasta unos 15-20 l/día sin que se modifique la [Na+p]. Esto ocurre en pacientes con esquizofrenia o trastornos bipolares. Algunos desarrollan hiponatremia, aunque la ingesta de agua sea mucho menor, porque la secreción de ADH está aumentada por disfunción cerebral o por los fármacos antipsicóticos. Así, cuando se sospeche una polidipsia psicógena siempre es necesario descartar que exista un trastorno asociado en la eliminación de agua libre. La hiponatremia causada por la polidipsia se corregirá con la restricción de agua. En estos pacientes, la administración de suero salino se debe realizar cuidadosamente, ya que

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puede corregir rápidamente la hiponatremia. En algunos pacientes con hiponatremia grave, en los que se inicia el tratamiento con la restricción de líquidos y/o suero salino, se debe administrar dDAVP (desmopresina) para evitar una corrección excesivamente rápida de la [Na+p]. Tabla 2.2.2. Factores que alteran el balance hídrico en el período postoperatorio 1.

2.

3.

4.

Aumento de la ADH

•

Depleción de volumen

•

Náuseas

•

Estimulación quirúrgica

•

Dolor

Excreción de agua

•

Filtrado glomerular, reabsorción proximal

•

Depleción de volumen

•

Hipotensión

Administración de líquidos hipotónicos

•

Intravenosa

•

Otras vías: irrigación prostática, uterina o de otras cavidades, como, por ej., nefrostomía

Fármacos

•

Narcóticos

•

Diruréticos

Diuréticos tiacídicos Muchos pacientes tratados con tiacidas desarrollan hiponatremia que puede ser aguda y grave. En los ancianos, la hiponatremia puede ser aguda o crónica. Su aparición se debe a dos acciones fundamentales de las tiacidas: 1. la inhibición directa de la capacidad de dilución de la orina, al disminuir la reabsorción de cloro en el segmento dilutor cortical y 2. la mayor excreción de sales de sodio y de potasio que de agua. Las tiacidas se utilizan frecuentemente en pacientes edematosos, por lo que sus efectos pueden ser sinérgicos a otras patologías subyacentes que puedan causar hiponatremia. Además, los pacientes malnutridos, ancianos y mujeres tienen una mayor predisposición a la hiponatremia por diuréticos.

Intoxicación acuosa en niños Es una causa común de hiponatremia sintomática en niños sanos. En el 70% de los niños de menos de seis meses que presentan convulsiones de etiología no filiada, la causa es la hiponatremia por una intoxicación acuosa. La incidencia de esta complicación ha aumentado con la administración de fórmulas infantiles con carencia de solutos. Es más frecuente en niños que viven en una situación de pobreza y cuyos cuidadores les administran fórmulas mal diluidas o suplementan la comida con agua. También ha aparecido como una forma de maltrato. El aporte calórico en el niño se basa en la ingesta de líquidos, por lo que niños con mucho apetito que ingieran grandes cantidades de fórmulas con carencia de solutos pueden desarrollar hiponatremia. Se calcula que una ingesta oral de 7,5 l/m2 /día puede provocar la hiponatremia. Clínicamente, se presenta con convulsiones tónico-clónicas, insuficiencia respiratoria e hipotermia. La corrección rápida de la hiponatremia con solución salina hipertónica es un tratamiento seguro y efectivo. El pronóstico, con el tratamiento adecuado, es bueno, sin que existan secuelas neurológicas.

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Encefalopatía por hiponatremia

Adaptación cerebral La consecuencia clínica más importante de la hiponatremia es la aparición de encefalopatía por edema cerebral. Cuando la osmolaridad plasmática disminuye, hay entrada de agua en las células para mantener el equilibrio osmótico y esto puede ocasionar edema cerebral. La estructura rígida del cráneo hace que con un aumento de volumen del 6% aparezcan síntomas de herniación. El mecanismo más importante para evitar este aumento de volumen es la modificación de los solutos intracelulares. Los mecanismos de adaptación iniciales a la hiposmolaridad son la disminución del flujo sanguíneo y del volumen de líquido cefalorraquídeo (LCR). Posteriormente, se produce salida de solutos del interior de la célula. Primero, se pierden sales de sodio, seguidas de sales de potasio y osmolitos orgánicos. Cuando la pérdida de solutos intracelulares no es suficiente, aparece el edema cerebral. En este mecanismo de adaptación intervienen varios factores que pueden aumentar el riesgo de desarrollar encefalopatía. Los niños tienen un alto riesgo por motivos fundamentalmente físicos. Tanto en humanos como en animales, el volumen cerebral en relación a la capacidad craneal es 2,5 veces mayor en la juventud y luego va disminuyendo progresivamente con la edad. Entre los adultos, las mujeres en edad reproductiva son el grupo de más alto riesgo (Fig. 2.2.1). Es un hallazgo frecuente en mujeres con menstruación y sanas que se someten a cirugía ginecológica. Se ha visto que aunque hombres y mujeres presentan hiponatremia con igual frecuencia, la probabilidad de desarrollar encefalopatía es 30 veces mayor en las mujeres que en los hombres y, además, en las mujeres con menstruación el riesgo es 30 veces mayor que en las mujeres sin menstruación. Inicialmente se pensó que la rapidez y la magnitud de la hiponatremia eran los principales factores para la instauración de la encefalopatía. Actualmente se ha demostrado que son la edad y el sexo los principales factores asociados. Los estudios realizados con animales de laboratorio con hiponatremia han demostrado que, en los machos, el sodio intracelular sale más rápidamente que en las hembras, con lo que disminuye la osmolaridad intracelular, se regula el volumen y el edema es menor. La principal razón de que en mujeres con menstruación la morbilidad sea más alta parece ser la menor capacidad para adaptarse a la hiponatremia y disminuir el volumen cerebral. En las mujeres, los estrógenos y la progesterona inhiben la bomba Na+, K+ -ATPasa que desempeña un papel fundamental en la salida de sodio de la célula. Estas hormonas también aumentan la ADH, lo que favorece la retención de agua y el desarrollo de hiponatremia. La ADH ejerce también efectos a nivel cerebral, como son el aumento del paso de agua al cerebro, la disminución del flujo de sangre y la producción de LCR y, posiblemente, también disminuye la salida de sodio, lo que en conjunto impediría una regulación adecuada del volumen cerebral. Los andrógenos, en cambio, podrían favorecer los mecanismos de adaptación a la hiponatremia.

Papel de la edad y del sexo en la mortalidad asociada a hiponatremia. Figura 2.2.1.

Hipoxemia La hipoxemia es otro factor de riesgo de primera magnitud para que aparezca encefalopatía. La hipoxemia, desencadenada por cualquier causa, aumenta el riesgo de daño cerebral permanente en pacientes con hiponatremia. La combinación de hiponatremia e hipoxemia sistémica es peor que cualquier otro factor individual porque la hipoxia altera la capacidad cerebral de adaptarse a la hiponatremia. La hiponatremia produce una disminución del flujo cerebral y del contenido de oxígeno arterial. Los pacientes con hiponatremia sintomática pueden estar hipoxémicos por dos mecanismos

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diferentes: edema pulmonar no cardiogénico o insuficiencia respiratoria hipercápnica. La insuficiencia respiratoria puede ser súbita en pacientes con hiponatremia sintomática. Como consecuencia de la hipoxemia, disminuye la actividad de la bomba Na+, K+ -ATPasa y, por tanto, la capacidad de excretar el sodio intracelular y de mantener el volumen cerebral. Los pacientes con hiponatremia sintomática que además tengan hipoxemia (PO2 arterial < 70 mm Hg) tienen una elevada morbilidad del SNC, con pocas posibilidades de que no existan secuelas neurológicas.

Manifestaciones clínicas y diagnóstico diferencial Las principales manifestaciones de la hiponatremia son neurológicas y están relacionadas con la presencia de edema cerebral e hiposmolaridad (Tabla 2.2.3). Los síntomas son variables, pudiendo aparecer únicamente cefalea, náuseas, vómitos y debilidad. Estos signos iniciales de encefalopatía son inespecíficos y a menudo se atribuyen a otras causas, sobre todo, en pacientes postquirúrgicos. Según progresa el edema cerebral aparecen trastornos del comportamiento y en la respuesta a estímulos verbales o cutáneos. Los síntomas más avanzados de herniación cerebral son convulsiones, parada respiratoria, pupilas dilatadas y postura de decorticación. No todos los pacientes tienen una evolución progresiva de los síntomas y, en algunos casos, pueden aparecer bruscamente. En los estudios realizados se ha encontrado que, en la mayoría de los pacientes hospitalizados, los síntomas de hiponatremia se atribuyen a otras causas, que conducen a la realización de exploraciones neurológicas que retrasan el inicio del tratamiento. Esto se explica porque existe la idea generalizada de que los síntomas de hiponatremia aparecen con una [Na+p] por debajo de 115 mEq/l, y de que raramente la hiponatremia crónica produce clínica. En cambio, en mujeres y niños pueden aparecer síntomas de hiponatremia con una [Na+p] superior a 120 mEq/l de más de 48 horas de evolución. Así, todos los niños y mujeres deben considerarse pacientes con riesgo de presentar hiponatremia tras una cirugía y, por lo tanto, debe sospecharse cuando aparezcan posibles síntomas de encefalopatía. Es muy importante identificar los síntomas de presentación y no considerarlos secundarios a otras patologías. La parada respiratoria por hiponatremia en pacientes postquirúrgicos puede atribuirse a narcóticos, pero es rara cuando se administran las dosis habituales y es reversible con naloxona. Las pupilas están dilatadas por el edema cerebral, pero son mióticas cuando existe una sobredosis de narcóticos y fijas y medias cuando existe muerte cerebral. Con las medidas profilácticas oportunas, la mayoría de los casos de encefalopatía por hiponatremia podrían prevenirse, evitándose las secuelas neurológicas. Tabla 2.2.3. Síntomas de hiponatremia

•

Cefalea

•

Náuseas/vómitos

•

Alucinaciones

•

Conducta inapropiada

•

Incontinencia urinaria/fecal

•

Convulsiones

•

Reacciones extrapiramidales

•

Pupilas dilatadas y fijas

•

Hipotermia/hipertermia

•

Opistótonos

•

Bradicardia

•

Hipoventilación/paro respiratorio

•

Decorticación

•

Coma

Tratamiento

Hiponatremia asintomática En general, cuando no existen síntomas neurológicos, la corrección con solución salina hipertónica no es necesaria y es, además, potencialmente peligrosa. El tratamiento debería tener en cuenta la fisiopatología del proceso y ajustarse a las necesidades nutricionales del paciente. Si se sospecha que existe una depleción de volumen o un déficit de sodio, por ejemplo, por diarreas o diuréticos, se debe

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administrar suero salino isotónico. Cuando hay dudas sobre sí existe o no depleción, la administración de suero salino isotónico continúa siendo una buena opción que además puede ayudar al diagnóstico. En los pacientes edematosos, que normalmente presentan hiponatremia moderada, el tratamiento consiste en la restricción de líquidos y de sal. Los niños que toman diuréticos crónicamente por una displasia broncopulmonar pueden precisar suplementos de sal con la dieta. En los pacientes con fracaso renal agudo, la restricción de agua y sal suele ser suficiente. En cuanto a los pacientes con insuficiencia renal crónica o nefropatía "pierde sal", pueden precisar suplementos de sal, aunque la hiponatremia significativa es una indicación para iniciar diálisis crónica. Los niños en diálisis peritoneal suelen tener grandes pérdidas peritoneales de sodio, por lo que requieren un suplemento. Si existe una insuficiencia adrenal, la administración de suero salino no corregirá la hiponatremia hasta que no se instaure el tratamiento hormonal. En el SIADH y en el reset osmostat, el tratamiento se basa en la restricción de volumen, ya que ambos son refractarios a la administración de suero salino (ver el capítulo de Alteraciones del agua).

Hiponatremia sintomática La hiponatremia sintomática constituye una urgencia médica. Una vez que se han identificado los síntomas de encefalopatía, se debe iniciar el tratamiento antes de realizar estudios radiológicos. En este caso se deben tomar otras medidas, además de la restricción de agua (Fig. 2.2.2). La administración de suero salino hipertónico mejora drásticamente la supervivencia en pacientes con hiponatremia aguda o crónica. Así, los pacientes con hiponatremia sintomática, en general, con [Na+p] < 128 mEq/l, se deben tratar con suero salino hipertónico al 3% (514 mEq/l de Na+) administrado mediante una bomba de infusión. La velocidad de infusión debería conseguir aumentar la [Na+p] aproximadamente 1 mEq/l/hora hasta que: 1) el paciente mejore clínicamente, con desaparición de las convulsiones y mejoría de su nivel de conciencia, 2) aumente la [Na+p] de 20-25 mEq/l, o 3) la [Na+p] llegue a 125-130 mEq/l. Cuando los síntomas persisten a pesar de haber alcanzado una [Na+p] de 124 a 128 mEq/l, la infusión de suero salino hipertónico se debe aumentar para elevar la [Na+p] de 4 a 5 mEq/l durante la primera hora o hasta que cedan las convulsiones. Si se calcula que el ACT es el 50% del peso corporal, 1 ml/kg de suero salino hipertónico aumenta la [Na+p] 1 mEq/l. El tratamiento debería realizarse en una Unidad de Cuidados Intensivos, midiéndose al principio la concentración plasmática de electrólitos cada dos horas hasta que el paciente se estabilice neurológicamente. En algunos casos se requiere intubación y ventilación mecánica. Por el posible daño cerebral secundario, la [Na+p] nunca debería elevarse agudamente hasta niveles normales o de hipernatremia. Así, para evitar el posible daño que puede provocarse por un cambio excesivo, la [Na+p] no debería subir más de 25 mEq/l durante las primeras 48 horas del tratamiento (Tabla 2.2.4).

Supervivencia en pacientes con hiponatremia sintomática como función de la tasa de corrección. Durante la corrección de una hiponatremia sintomática a una hiponatremia más leve, la supervivencia de los pacientes aumentó en aquellos que se corrigieron rápidamente (2 mmol/l/h) con suero salino hipertónico, con respecto a los pacientes que se corrigieron más lentamente (< 0,6 mmol/l/h). Reproducido de Ayús JC y cols. Changing concepts in the treatment of severe symptomatic hyponatremia: Rapid correction and possible relation to central pontine myelinolysis. Am J Med 1985; 79:897-902. Con autorización. Figura 2.2.2.

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Tabla 2.2.4. Tratamiento del estado hipotónico

•

Lo más importante: prevenir. Evitar fluidos hipotónicos

•

Determinar la osmolalidad plasmática para confirmar hiposmolalidad

HIPONATREMIA SINTOMÁTICA

•

•

Terapia aguda: 1.

Iniciar tratamiento con NaCl hipertónico (515 mM) i.v. en Unidad de cuidados intensivos y con bomba de infusión

2.

Controlar la natremia cada dos horas hasta que el paciente esté estable y asintomático

3.

Finalizar el tratamiento con NaCl hipertónico cuando el paciente esté asintomático o su natremia haya subido 20-25 mEq/l en las primeras 48 horas de tratamiento. Esto evita la desmielinización cerebral

4.

Evitar alcanzar normonatremia o hipernatremia en los primeros cinco días de terapia, particularmente en pacientes alcohólicos o con lesión hepática crónica

Terapia crónica: 1.

Restricción de agua

2.

Dimetilclortetraciclina (300-600 mg, vía oral, dos veces al día)

3.

Urea oral (30 g al día.)

4.

Litio

5.

Antagonistas del receptor V2 (en fase de investigación)

HIPONATREMIA ASINTOMÁTICA 1.

Restricción de agua

2.

Tratamiento de la enfermedad basal

Las lesiones desmielinizantes cerebrales son una complicación rara, aunque bien conocida del tratamiento de la encefalopatía por hiponatremia. Su verdadera incidencia no está clara, ya que en la mayoría de los casos la desmielinización no está comprobada histológicamente. Se ha sugerido que la velocidad de corrección puede ser un factor importante, pero otros datos más recientes indican que son la corrección en términos absolutos y la presencia de otras patologías concomitantes los principales factores que influyen en su aparición (Fig. 2.2.3). En los pacientes hiponatrémicos que desarrollan lesiones desmielinizantes se han podido producir: 1) una corrección excesiva hasta la hipernatremia, 2) un aumento de la [Na+p] > 25 mEq/l en 24-48 h, 3) hipoxia, o 4) enfermedad hepática grave (Tabla 2.2.5). Ya que el riesgo de muerte o daño neurológico permanente en pacientes con hiponatremia no tratada es mayor que la posibilidad teórica de desmielinización tras su corrección, en la clínica no debería plantear dudas el uso de suero salino hipertónico en pacientes sintomáticos, aunque evitando sobrecorrecciones durante las primeras 24 a 48 horas.

Estados hipernatrémicos Debido a que el sodio con sus aniones comprende la gran mayoría de los osmoles en el plasma, siempre se encuentra presente la hipertonicidad cuando hay hipernatremia. Puede existir un estado hiperosmolar en ausencia de hipernatremia si otro soluto (como glucosa o urea) se encuentra presente en cantidades excesivas. El tema del coma hiperosmolar hiperglucémico no cetósico se discute en detalle en otros textos que no se comentan en este artículo. Presentaremos las características de otros estados hiperosmolares, especialmente, aquellos asociados con la hipernatremia.

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Influencia de la magnitud del cambio del sodio sérico en el desarrollo de lesiones desmielinizantes del sistema nervioso central. Los pacientes del Grupo I (no desmielinización) tuvieron un incremento más pequeño en el sodio sérico inmediatamente después de la corrección con suero salino hipertónico (A) 24 horas después (B) y 48 horas después (C) que los pacientes que desarrollaron lesiones desmielinizantes (Grupo II, D) o controles históricos (Grupo III, E). Reproducido de Ayús JC y cols. Treatment of symptomatic hiponatremia and its relation to brain damage. A prospective study. N Engl J Med 1987; 317: 11901195. Con autorización.

Figura 2.2.3.

Adaptación del cerebro a la hipernatremia La respuesta de las células excitables (sistema nervioso central) a un fluido externo hiperosmolar se puede describir de la siguiente manera. Debido a la salida osmótica del agua, inicialmente las células se contraen pero, finalmente, recuperan el contenido previo de agua por la combinación de absorción neta de solutos y la generación de los mismos. Existen diferencias importantes en la repuesta de las células cerebrales cuando se las compara con los otros tejidos, como el músculo estriado y el riñón. Estas diferencias se encuentran especialmente en los tipos y cantidades de solutos que se acumulan dentro de las células, así como también los mecanismos por los cuales se acumulan. Tabla 2.2.5. Factores de riesgo en el desarrollo de lesiones desmielinizantes en pacientes con hiponatremia 1.

Episodio de hipoxia-anoxia (paro respiratorio)

2.

Corrección de la hiponatremia a valores normonatrémicos o hipernatrémicos dentro de la primera semana de tratamiento

3.

Un cambio en el sodio plasmático mayor de 25 mmoles/l en las primeras 48 horas de tratamiento

4.

Hipernatremia en pacientes con enfermedad hepática (aun en ausencia de hiponatremia)

5.

Sexo femenino

Otros estudios han demostrado que existe cierta absorción de electrólitos (sodio y potasio) durante la adaptación del cerebro de ratas a la hipernatremia. Mientras los cambios reguladores en el volumen de las células cerebrales ocurren especialmente debido al incremento en el contenido de cationes monovalentes, éstos no son los únicos solutos que se acumulan durante los aumentos reguladores de las células cerebrales. Estudios recientes apoyan la idea de que las sustancias orgánicas no detectables, específicamente los aminoácidos, son los responsables del aumento de los osmoles en el cerebro. Otros estudios de hipernatremia han demostrado que en el curso de siete días, el contenido de agua del cerebro disminuye aproximadamente un 10%, pero posteriormente recupera entre un 98-99% de los valores previos. Esto va acompañado de un aumento del contenido de solutos del cerebro. Los iones inorgánicos (Na+, K+, Cl-), aminoácidos y solutos no determinados (osmoles idiogénicos) producen la mayor parte de este aumento. Estudios recientes con animales han demostrado que el aumento de osmoles idiogénicos comienza después de aproximadamente una hora de hipernatremia y cambia muy poco durante una semana. El aumento de solutos no determinados sirve para proteger de la deshidratación que podría causar daño estructural a las células del cerebro. Pero este efecto protector inicial podría finalmente producir daño durante la corrección de la hipernatremia si el sodio plasmático se reduce más rápidamente de lo que el cerebro es capaz de disipar. Nuestros estudios demuestran que, durante el tratamiento de la hipernatremia experimental, se puede desarrollar un edema cerebral a pesar de una reducción significativa en el contenido cerebral de (sodio + potasio) debido a un fallo de distribución de los aminoácidos y de los osmoles idiogénicos.

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Evaluación del paciente con hipernatremia Al comienzo de la evaluación clínica de los pacientes con condiciones hipertónicas se debe determinar la osmolalidad del plasma. Para más detalles sobre el cálculo de la misma, ver el capítulo de Trastornos del agua. Si se asume que se debe producir diariamente una excreción urinaria de solutos de 10 mOsm/kg de peso para mantener un estado constante de equilibrio, el volumen mínimo de orina que se debe excretar en 24 horas se puede calcular con la siguiente fórmula: V = [peso(kg) 10] / [Uosm] donde la fórmula [maximal Uosm] es la mayor osmolalidad urinaria posible. En un sujeto normal de 70 kg con una Uosm de 1.000 mOsm/kg le corresponden 700 ml en 24 horas. Si se calcula que la pérdida insensible de agua es de unos 500-1000 ml/día, la pérdida total de agua entonces resulta en aproximadamente 1.500 ml/día. Obviamente, estos números aumentan en personas que no pueden concentrar la orina o con mayor cantidad de pérdida de agua insensible. Por lo tanto, además de un mecanismo de concentración urinaria intacto y de la estimulación apropiada de la AVP, la prevención de la hipertonicidad también depende de una adecuada ingestión de agua. Se deben considerar tres puntos importantes en la evaluación de un paciente con hipertonicidad. Primero, se debe calcular la osmolalidad del plasma y de la orina para determinar el correcto mecanismo hipofisario-renal de conservación de agua. Segundo, se debe medir y comparar el volumen de orina cuidadosamente con la administración de fluidos para reducir la respuesta de la sed. Tercero, se deben controlar y estudiar todas las drogas que se administren (incluso las fórmulas infantiles) para cerciorarse de que el paciente no ha estado expuesto a soluciones hipertónicas.

Causas de hipernatremia En los niños, la gastroenteritis con diarrea es la causa más común, mientras que en los ancianos, la hipernatremia, generalmente, se asocia con la incapacidad de obtener agua libremente, llevando a una deshidratación gradual. Los niños también pueden sufrir hipernatremia después de una administración accidental de una concentración alta de solutos, particularmente la adición de NaCl en la preparación de la fórmula o la dilución inapropiada de fórmulas concentradas. En los adultos, las causas de hipernatremia son hiperalimentación nasogástrica, coma hiperosmolar no cetósico, insuficiencia renal aguda, lesión tubular renal, mezcla incorrecta de baños de diálisis, deshidratación secundaria debida a fiebre o a elevada temperatura ambiente, diabetes insípidas hipofisiaria o renal, ingestión de agua de mar, estados hiperadrenocorticales. También se han descrito lesiones del sistema nervioso central como causantes de hipernatremia. Por lo general, la diabetes insípida se asocia con la hipernatremia únicamente en circunstancias en que el paciente no puede obtener agua o cuando la lesión responsable de la diabetes insípida disminuye la sed. También puede haber un grupo de pacientes hipernatrémicos no muy definidos que a veces han sido diagnosticados previamente. La administración excesiva de soluciones hipertónicas de NaHCO3 a pacientes en estado crítico con paro cardíaco o acidosis láctica se ha asociado con una peligrosa elevación de la osmolalidad plasmática, sin supervivencia. También se ha observado hipernatremia grave en pacientes que recibieron inadvertidamente soluciones intravenosas hipertónicas de NaCl para aborto terapéutico y también en pacientes con acidosis láctica que reciben grandes cantidades de NaHCO3 intravenoso.

Hipernatremia y enfermedad hepática Los alcohólicos crónicos con enfermedad hepática terminal acompañada de insuficiencia hepática fulminante y encefalopatía hepática son un grupo de pacientes en los cuales no suele sospecharse hipernatremia. Muchas veces se trata a estos pacientes con lactulosa oral como terapia para la encefalopatía hepática. La hipernatremia puede complicar esta terapia. Los pacientes con hipernatremia asociada a la lactulosa tienen una mortalidad del 87% contra el 60% en pacientes que no desarrollaron hipernatremia. Varios grupos de investigación han estudiado la frecuencia y el tipo de trastornos renales y electrolíticos en pacientes con insuficiencia hepática fulminante. Treinta y uno de 123 pacientes (25%) desarrollaron hipernatremia. En 20 pacientes, la hipernatremia fue secundaria a diarrea osmótica asociada al tratamiento de lactulosa, mientras que en 11 se presentó durante diuresis osmótica secundaria a la administración intravenosa de dextrosa o fructosa hipertónica. El 75% de los pacientes hipernatrémicos murieron, todos ellos con un balance negativo de fluidos.

Características patológicas de la hipertonicidad Las lesiones estructurales del sistema nervioso central como causa de la hipernatremia son una consecuencia directa de la regulación del volumen celular. Se produce una separación física entre el cerebro y meninges, dañando las delicadas venas que, frecuentemente, producen hemorragia

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intracraneal (subdural, subaracnoidea o intracerebral). Otro hallazgo característico es la trombosis de los senos venosos.

Manifestaciones clínicas, morbilidad y mortalidad de la hipernatremia Los signos y síntomas de hipematremia son diversos. En la hiperosmolalidad experimental, se observa nistagmo, convulsiones mioclónicas, pérdida importante de peso, disminución de la alimentación y, por último, fallo respiratorio y muerte. Puede haber períodos alternados de letargia e irritabilidad, es frecuente la taquipnea y no es rara una historia de gastroenteritis, que puede ser la causa de la hipernatremia; asimismo, también son frecuentes las náuseas y vómitos, que pueden ser resultado de los efectos de la hiperosmolalidad sobre el sistema nervioso central. Las convulsiones son comunes y están relativamente relacionadas con el grado de hipernatremia. Otras alteraciones asociadas son acidosis metabólica e hiperglucemia. Terapéuticamente, las anormalidades del metabolismo de la glucosa son importantes y se explican más adelante. En el anciano existen algunas diferencias importantes. Las mujeres predominan cuando se considera únicamente a pacientes que en el momento en que ingresan en el hospital son hipernatrémicos. A pesar de que cerca de la mitad de los pacientes hipernatrémicos presentaban una enfermedad febril, otras enfermedades asociadas asumen más importancia que en los niños. Como causas principales, están el estado postoperatorio, la administración de diuréticos, la administración excesiva de solutos intravenosos (incluso suplementos nutricionales) y la diabetes mellitus. Frecuentemente, existe depresión sensorial que se correlaciona con el grado de hipernatremia. La alteración del sensorio es también un factor independiente que puede predecir la mortalidad a cualquier nivel de hipernatremia. Tanto en niños como en adultos, la hipernatremia se asocia con una importante morbilidad y mortalidad. Un estudio realizado en neonatos identificó a 24 bebés con hipernatremia; 17 de estos niños murieron, la mayor parte de ellos (11 niños) debido a hemorragia intracraneal. Otro estudio de 114 pacientes pediátricos muestra una incidencia total de lesión cerebral del 14% debido a la hipernatremia. Otros estudios con niños muestran un porcentaje de morbilidad y mortalidad entre estos dos extremos, teniendo los supervivientes de la hipernatremia la posibilidad de un 10-15% de sufrir daños neurológicos permanentes. En los adultos, los porcentajes son similares. En un estudio la mortalidad de ancianos con hipernatremia, fue del 42% y la morbilidad neurológica, debido a los cambios en el nivel de cuidado, se vio en un 38% de los supervivientes.

Tratamiento de los estados hiperosmolares La meta del tratamiento de la hipematremia es reducir la osmolalidad plasmática hacia lo normal con la administración de agua en exceso de soluto. La hipernatremia no suele asociarse con la administración de cantidades excesivas de NaCl, pero se debe eliminar el soluto cuando se presenta esta situación. Esto, por lo general, se consigue con la administración de diuréticos o por diálisis. Cuando se planea la administración de agua, las preguntas más importantes que deben hacerse son el tipo de fluido que se debe administrar y la velocidad y vía de ingestión. En pacientes adultos con hipernatremia, comúnmente se administra una solución 280 mM de dextrosa en agua (5% dextrosa en agua). Así y todo, esta modalidad terapéutica se ha cuestionado. La mayoría de los investigadores están de acuerdo en que los pacientes con deshidratación hipernatrémica deben ser tratados con líquidos que suministran agua con exceso de electrólitos. Tanto en niños como en adultos, se calcula generalmente la terapia de líquidos para administrarla en un período de aproximadamente 48 horas. A pesar de esas recomendaciones, existe poca información de humanos y animales para determinar la velocidad ideal de administración. Han ocurrido casos fatales de edema cerebral, así como de daño cerebral permanente, cuando la hipernatremia se corrigió por completo dentro de las 24 horas, mientras que se producen convulsiones en más del 50% de los conejos hipernatrémicos cuando se reduce el sodio plasmático de 185 a 142 mmol 11 en 4 horas. Además, datos recientes sugieren que la terapia de la hipernatremia con soluciones que contienen glucosa (280 mM glucosa/H2O) puede conducir a acidosis láctica intracelular cerebral con un incremento de la mortalidad. De acuerdo con nuestros conocimientos actuales, las recomendaciones para el tratamiento de hipernatremia crónica en adultos, cuando la hipernatremia se debe principalmente a la pérdida de agua, son: 1. Cuando hay pruebas de colapso circulatorio, el paciente debe recibir un tratamiento inicial con coloide, como plasma o sustituto del plasma (solución isotónica de NaCI), lo suficientemente rápido como para poder corregir el choque y estabilizar el sistema circulatorio. 2. Se debe calcular el déficit del fluido según el sodio plasmático, peso y agua total corporal (Fig. 2.2.4). Se debe administrar el déficit durante un período de 48 horas, con el fin de

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lograr una disminución de la osmolalidad del plasma de aproximadamente de 1-2 mOsm por litro y hora. Además del déficit, se deben administrar líquidos de mantenimiento, que incluyen el reemplazo del volumen urinario con solución hipotónica. 3. Se debe administrar líquido hipotónico. El reemplazo debe ser de 77 mmol/ 1 de NaCI. En lo posible, se deben evitar las soluciones que contienen glucosa. 4. Se deben analizar los electrólitos del plasma, generalmente, cada dos horas. Debemos recalcar que muchos pacientes adultos con hipernatremia tienen enfermedades sistémicas graves, como accidentes cerebrovasculares, demencia, infección o trauma craneal. Muchos de estos pacientes mueren a causa de las enfermedades subyacentes más que de la hipernatremia. Se debe prestar atención especial al tratamiento de las situaciones médicas. 5. Cuando la hipernatremia es secundaria a una pérdida excesiva de los líquidos corporales, el fluido de reemplazo debe ser similar al fluido perdido.

Tasa de supervivencia en grupos de ratas con hiponatremia. Grupo I. Hiponatremia leve (sodio sérico 120-130 mEq/l) con corrección espontánea. Grupo IL Hiponatremia grave (sodio sérico < 120 mEq/l) con corrección espontánea. Grupo III: Hiponatremia grave con corrección rdpida por administración de 855 mM NACL con un cambio absoluto del sodio sérico > 25 mEq/l en las primeras 24 h. Reproducido de Ayús JC y cols. Symptomatic hyponatremia in rats: Effect of treatment on mortality and brain lesions. Am J Physiol 1989, 257 (renal Fluid Electrolyte Physiol 26):F18-F22, con autorización. Figura 2.2.4. En resumen, se presenta hipernatremia cuando la ingestión de agua no es adecuada para corregir la pérdida de líquidos en la orina, en el aparato gastrointestinal o en cualquier otra (pérdidas insensibles). Ocurre más comúnmente en las edades extremas y frecuentemente es un problema yatrogénico. La presentación clínica depende de la velocidad en el desarrollo y la gravedad del estado hipertónico y la presencia de síntomas se asocia con un estado neurológico grave. La lesión cerebral que más comúnmente se asocia con pacientes con hipernatremia aguda (especialmente niños) es la hemorragia intracraneal. El tratamiento ideal de la hipernatremia representa un equilibrio entre la administración de agua y la excreción de soluto (sodio). La eliminación de sodio se consigue con diuréticos y diálisis. La infusión de líquidos con glucosa se puede asociar con un agravamiento del estado hipertónico y con acidosis láctica intracelular. No deben ser administradas a menos que las soluciones libres de solutos no se puedan absorber a través del sistema gastrointestinal. Una corrección excesiva puede ser acompañada por convulsiones producidas por rehidratación, probablemente, como resultado de edema cerebral agudo por absorción de agua por parte del cerebro. Esto se puede evitar por medio de un tratamiento parenteral gradual si el reemplazo oral no es posible.

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Capítulo 2.3. Alteraciones del metabolismo del potasio P. de Sequera D. Rodríguez Puyol

Tabla de contenidos

Introducción Factores reguladores de la homeostasis del potasio Regulación de la distribución transcelular de potasio Regulación de la eliminación de potasio Hipopotasemia Etiología y patogenia Clínica Tratamiento Hiperpotasemia Etiología y patogenia Clínica Tratamiento Bibliografía

Introducción Los trastornos del metabolismo del potasio se encuentran entre los más frecuentes de la práctica clínica, siendo su espectro de gravedad muy variable, desde la ligera hipopotasemia inducida por diuréticos a la hiperpotasemia grave de consecuencias fatales. Las manifestaciones clínicas de la hipo e hiperpotasemia se deben a alteraciones de la polarización de la membrana celular, siendo los trastornos más graves los que afectan al sistema cardiovascular. Para comprender la fisiopatología de los trastornos del potasio es preciso conocer su distribución entre los distintos compartimentos del organismo y su balance.

Factores reguladores de la homeostasis del potasio La concentración de potasio plasmático es el resultado de la relación entre su ingesta, su eliminación y su distribución transcelular. Los requerimientos mínimos diarios de potasio son de aproximadamente 1.600 a 2.000 mg (40 a 50 mEq) (40 mg ~ 1 mEq). Su principal vía de eliminación es la renal. Aproximadamente, el 80% del potasio ingerido es excretado por los riñones, el 15% por el tracto gastrointestinal y el 5% restante por el sudor. El potasio es el principal catión intracelular. Aproximadamente, el 98% del potasio corporal se encuentra dentro de las células, mientras que sólo el 2% está en el líquido extracelular. La concentración de potasio en el espacio intracelular es de unos 150 mEq/l, por lo que en un hombre de 70 kg, con un espacio intracelular de 28 litros, habría un total de 4.200 mEq de potasio intracelular. La concentración de potasio en el líquido extracelular (que es la que se mide en la práctica clínica) es mucho más baja, de unos 4 mEq/l. Por ello, en los 14 litros de líquido extracelular, sólo habrá un total de 56 mEq de potasio. Como se representa en la figura 1, esta distribución del potasio en los compartimentos del organismo se mantiene, entre otras, gracias a la acción de dos señales hormonales que promueven la entrada de este catión al interior de la célula. Tanto la insulina como las catecolaminas β-adrenérgicas aumentan la captación de potasio por la célula mediante la estimulación de la bomba Na+, K+-ATPasa que está situada en la membrana celular. La bomba Na+, K+-ATPasa cataliza la entrada de 2 moles de potasio a la célula por cada 3 moles de sodio que salen, generando un gradiente electronegativo intracelular. La aldosterona, a través de su efecto sobre la excreción renal de potasio, constituye el principal factor regulador de los depósitos de potasio del organismo. La hiperpotasemia estimula tanto la secreción de insulina como la de aldosterona, mientras que la hipopotasemia inhibe ambas. No se sabe con certeza si la aldosterona afecta a la distribución transcelular de potasio.

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Representación de la bomba Na+, K+-ATPasa en la membrana celular, que cataliza la entrada de 2 moles de potasiio a la célula por cada 3 moles de sodio que salen, generando un gradiente electronegativo intracelular. La hiperpotasemia estimula la secreción de insulina, y la hipopotasemia, la inhibe. Tanto la insulina como las catecolaminas β-adrenérgicas aumentan la captación de potasio por la célula mediante la estimulación de la bomba Na+, K+-ATPasa. Figura 2.3.1.

Regulación de la distribución transcelular de potasio Además de las hormonas citadas, la distribución transcelular de potasio también es regulada por cambios en la composición de los líquidos del organismo. La tabla 1 recoge unas y otras, haciendo hincapié en su papel como promotora de la entrada o de la salida de potasio. Van a ser analizadas brevemente a continuación. Tabla 2.3.1. Factores que regulan el intercambio intra-extracelular de potasio

Favorecen la entrada de potasio al espacio intracelular

Favorecen la salida espacio extracelular

Alcalosis metabólica Insulina Estimulación β-adrenérgica Aldosterona

Aciosis metabólica

de

potasio

al

Hiperosmolalidad extracelular Agonistas α-adrenérgicos

Alcalosis. El aumento de la concentración de bicarbonato sérico promueve la entrada de potasio al interior de las células. Esto sucede especialmente en casos de alcalosis metabólica, puesto que las alteraciones respiratorias del equilibrio ácido base ejercen muy poco efecto en la distribución transcelular de potasio. Esta acción es el principio del tratamiento de la hiperpotasemia con bicarbonato. Insulina. Como se ha representado en la figura 1, estimula rápidamente la entrada de potasio al interior de las células, a través de la activación de la bomba Na+, K+-ATPasa, e independientemente de que también facilite la entrada de glucosa al interior celular, que se hace mediante un receptor distinto. Agonistas β2-adrenérgicos. La estimulación β2-adrenérgica por sustancias como el salbutamol y fenoterol activa a la adenilciclasa y aumenta los niveles intracelulares de AMP cíclico, lo que a su vez estimula a la bomba Na+, K+ - ATPasa y facilita la captación intracelular de potasio. Aldosterona. Además de sus conocidos efectos sobre la excreción renal de potasio, y de aumentar la secreción de potasio por las glándulas salivares y sudoríparas, así como por el intestino, se ha demostrado experimentalmente que la aldosterona también puede favorecer la entrada de potasio al interior de la célula. Sin embargo, este efecto está menos claro que los que se han mencionado anteriormente. Acidosis. Los ácidos inorgánicos, como el ácido clorhídrico, provocan la salida de potasio del interior de la célula. Sin embargo, si el mismo grado de acidosis es producido por ácidos orgánicos, como el láctico, acetoacético o β-hidroxibutírico, la salida de potasio es mucho menor, siendo despreciable si

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lo que se acumula es CO2. En la acidosis, los hidrogeniones entran en las células aumentando la carga positiva del líquido intracelular, lo cual favorece la salida del potasio hacia el exterior. Los aniones inorgánicos, como Cl- o SO2-4, tienen una distribución restringida al líquido extracelular, aumentando el gradiente eléctrico y favoreciendo la salida de potasio del líquido intracelular. Por el contrario, los aniones orgánicos son más permeables hacia el interior de las células, con lo que se reduce el gradiente eléctrico favorable a la salida de potasio. Finalmente, el CO2 difunde rápidamente al interior de las células, convirtiéndose en ácido carbónico, y neutralizando la electropositividad condicionada por los hidrogeniones. En la clínica, sin embargo, no se puede predecir la magnitud del cambio en la concentración de potasio sérico en función del valor de pH o bicarbonato, ya que influyen otros factores (insuficiencia renal, déficit de aldosterona, hiperosmolalidad, diarrea). Hiperosmolalidad del líquido extracelular. El aumento de osmolalidad del líquido extracelular, como el producido por hiperglucemia grave o administración de manitol, hace que salga agua desde el espacio intracelular al extracelular. La salida de agua arrastra pasivamente potasio hacia el líquido extracelular por un efecto conocido como "arrastre de solvente". Agonistas α-adrenérgicos. De forma inversa a lo que ocurre con la estimulación β2 -adrenérgica, los agonistas α-adrenérgicos, como la fenilefrina, inhiben la entrada de potasio hacia el interior de la célula, por un mecanismo que todavía no se ha aclarado totalmente.

Regulación de la eliminación de potasio El riñón es el órgano encargado de eliminar la carga diaria de potasio que se absorbe con la dieta y mantener así constantes los depósitos corporales. El 90% del potasio filtrado se reabsorbe en el túbulo proximal y, por consiguiente, es el túbulo distal el que modifica la eliminación urinaria de potasio, en función de las necesidades del organismo. La excreción distal de potasio puede verse influida por varias circunstancias que se resumen en la tabla 2. El contenido de potasio de la dieta influye en la regulación de la secreción distal de potasio, de forma que la excreción renal de potasio puede variar de menos de 20 mEq/l a más de 150 mEq/l, si se realizan dietas muy restrictivas o ricas en este ion, respectivamente. El mecanismo de esta adaptación está todavía por aclarar, pero en el caso de la sobrecarga de potasio, probablemente, interviene un aumento de secreción de aldosterona. La acidosis impide y la alcalosis favorece la entrada de potasio a las células del túbulo distal y colector, modulando así su eliminación. Sin embargo, estos efectos directos suelen quedar minimizados al lado de las alteraciones sistémicas que inducen las variaciones del pH sobre el potasio plasmático. Tabla 2.3.2. Factores que regulan la secreción distal de potasio

• • • • • •

Ingesta de potasio en la dieta Concentración de potasio plasmático pH sistémico Flujo tubular distal y aporte distal de sodio Excreción de aniones no reabsorbibles Aldosterona

La secreción distal de potasio se ve favorecida por un aumento del aporte del filtrado glomerular hacia el túbulo distal, que facilita un gradiente de secreción. Asimismo, como el potasio se secreta en el túbulo distal, intercambiándose por sodio, un aumento en el aporte de sodio hacia el túbulo distal facilita su intercambio con potasio y, por tanto, la eliminación urinaria de potasio. Igualmente, cuando existe un aumento de aporte distal de aniones no reabsorbibles, como bicarbonato, sulfato o fosfato, aumenta la electronegatividad intraluminal de las porciones distales de la nefrona, creándose así un gradiente eléctrico que estimula la secreción distal de potasio. Además, estos aniones, normalmente, acompañan al sodio, que se reabsorbe intercambiándose por potasio, aumentando aun más la electronegatividad intraluminal favorable a la secreción de potasio. Ejemplos de circunstancias clínicas en que esto ocurre son la disminución de la reabsorción proximal de bicarbonato, la cetonuria o el aumento de eliminación de sulfato o fosfato o la administración de ciertas penicilinas sintéticas. Finalmente, la aldosterona actúa en la nefrona distal, aumentando la reabsorción de sodio y la secreción de potasio e hidrogeniones. Hay que tener en cuenta que la secreción de aldosterona por la

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corteza suprarrenal está influida por la concentración de potasio sérico. La hiperpotasemia estimula la secreción de aldosterona y la hipopotasemia la inhibe.

Hipopotasemia Se entiende por hipopotasemia o hipocaliemia la disminución de las concentraciones de potasio plasmático por debajo de 3,5 mmol/l. Puede producirse como consecuencia del desplazamiento de potasio al interior de las células, sin cambios en el contenido total en el organismo, o por una pérdida neta de potasio. La hipopotasemia es uno de los trastornos electrolíticos más frecuentes en la práctica clínica.

Etiología y patogenia En la tabla 3 se resumen las causas más habituales de hipopotasemia y el mecanismo por el que se producen. La pseudohipopotasemia consiste en falsas disminuciones de la cifra de potasio sérico que pueden encontrarse en muestras de sangre de pacientes con leucocitosis extremas, habitualmente superiores a 100.000/mm3, si se retrasa el procesamiento de la muestra, dejándola durante algún tiempo a temperatura ambiente. En estas condiciones, los leucocitos captan el potasio y las cifras que medimos son falsamente bajas. El error se solventa separando con prontitud el plasma o suero de las células sanguíneas. Tabla 2.3.3. Etiología de la hipopotasemia a.

Captación de potasio por celulas circulantes:

• b.

Falta de ingesta:

• c.

d.

Pseudohiperpotasemia (leucocitosis extrema)

Bajo contenido en la dieta (raro).

Paso de potasio al interior de la célula:

•

Alcalosis metabólica

•

Estimulación β2-adrenérgica

•

Insulina

•

Parálisis periódica hipopotasémica

•

Proliferación celular en leucemias, linfoma

•

Hipotermia

•

Intoxicaciones por bario, tolueno y teofilina

•

Tratamiento de la intoxicación digitálica con Digibind

Pérdidas de potasio i.

ii.

Pérdidas extrarrenales:

•

Digestivas (diarrea, fístulas, etc.)

•

Cutáneas (sudoración profusa, quemaduras extensas)

Pérdidas renales:

•

Con presión arterial normal:

o

Diuréticos

o

Vómitos o aspiración nasogástrica

o

Hipomagnesemia

o

Aniones no reabsorbibles (penicilina)

o

Trastornos tubulares (acidosis tubular renal, síndrome de Bartter, cisplatino, levodopa, aminoglucósidos, anfotericina B, lisozimuria en leucemia).

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•

•

Con hipertensión e hiperactividad mineralocorticoidea:

o

Renina baja: hiperaldosteronismo pomadas con fluorprednisolona.

primario,

regaliz,

carbenoxolona,

o

Renina normal o alta: estenosis de arteria renal, hipertensión arterial maligna, síndrome de Cushing.

Con hipertensión y sin hiperactividad mineralocorticoidea:

o

Síndrome de Liddle.

Es raro que la falta de ingesta de potasio produzca hipopotasemia porque la mayoría de los alimentos contienen cantidades suficientes de este ion, y porque en situaciones de limitación de ingesta de potasio, el riñón es capaz de adaptarse y disminuir la eliminación urinaria a menos de 15 mEq/día. Existe toda una serie de circunstancias en las que aparece hipopotasemia a consecuencia del desplazamiento de potasio al espacio intracelular, con independencia del estado de los depósitos corporales totales, y que han sido comentadas previamente. Entre ellas hay que destacar la alcalosis metabólica y la estimulación β2-adrenérgica. La insulina facilita el paso de potasio al interior de la célula, y es frecuente observar que los pacientes con cetoacidosis diabética, a pesar de tener cifras inicialmente normales o altas de potasio, presentan hipopotasemia después de recibir insulina. La administración de una sobrecarga de glucosa en pacientes con una reserva insulínica intacta promueve la liberación de insulina e hipopotasemia. La parálisis periódica hipopotasémica es una rara enfermedad hereditaria de tipo autosómico dominante. Se caracteriza por ataques repetidos de parálisis fláccida que afectan al tronco y las extremidades y duran de 6 a 24 horas. Se acompañan de hipopotasemia grave causada por el paso de potasio al interior de la célula, que se facilita por el ejercicio y la ingesta elevada de hidratos de carbono. Se ha descrito una curiosa forma reversible de este síndrome en pacientes orientales con hipertiroidismo. Algunas intoxicaciones pueden producir hipopotasemia: La intoxicación por bario bloquea los canales que permiten la salida de potasio del interior celular y produce hipopotasemia con parálisis fláccida. El bario que se utiliza en estudios radiológicos digestivos no se absorbe y no tiene este tipo de toxicidad. La intoxicación por tolueno, que acompaña al hábito de inhalar pegamento o pintura, produce hipopotasemia mediada por factores renales (caliuresis, acidosis tubular renal distal) y por redistribución del potasio hacia el compartimento intracelular. La intoxicación por teofilina inhibe a la fosfodiesterasa que cataboliza al AMP cíclico, por lo que las concentraciones elevadas de esta sustancia permiten una estimulación prolongada de la bomba Na+, K+ -ATPasa por estímulos adrenérgicos e hipopotasemia. Cuando se ha producido una intoxicación digitálica grave, se inhibe la Na+, K+ -ATPasa, y el potasio se desplaza hacia el espacio extracelular. Al tratar la intoxicación digitálica con Digibind (fragmentos Fab inmunoespecíficos frente a la digoxina), se desplaza el glucósido de los tejidos y se desinhibe la Na+, K+ -ATPasa, lo cual produce reentrada de potasio al interior de la célula e hipopotasemia. La incorporación de potasio a las células de tejidos en rápido crecimiento puede causar hipopotasemia. Esto se observa en algunas leucemias, en el linfoma de Burkitt y en el tratamiento de la anemia perniciosa con vitamina B12. La hipotermia reduce la actividad de la Na+, K+-ATPasa. Al corregirla, puede pasar potasio al espacio intracelular, especialmente, si se emplean sueros glucosados sin potasio que facilitan este paso. Las pérdidas corporales de potasio, renales o extrarrenales, son el otro grupo de causas de hipopotasemia. Las pérdidas extrarrenales de potasio se compensan mediante conservación renal, por lo que la primera aproximación a la evaluación de la hipocaliemia siempre debe basarse en el estudio de la eliminación renal de potasio. En una hipocaliemia, si la excreción urinaria de potasio es inferior a 30 mmol/día (o 15 mmol/l en muestras aisladas), el riñón está manejando correctamente el potasio. Sin embargo, sí la pérdida renal es inadecuadamente alta (> 15 mEq/l) es sugestiva de hipermineralcorticismo. Hay que tener en cuenta, sin embargo, que en los estados de reducción de volumen, la disminución de filtrado glomerular y el aumento de reabsorción proximal de sodio pueden disminuir la caliuresis. Por consiguiente, la concentración urinaria de potasio sólo puede valorarse adecuadamente si el paciente está euvolémico y excreta más de 100 mEq/día de sodio. Las causas más frecuentes de pérdidas extrarrenales de potasio se originan en el tubo digestivo: diarrea, fístulas, adenoma velloso, etc. El abuso de laxantes es muy común y difícil de diagnosticar

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porque los pacientes no suelen admitirlo en el interrogatorio. La concentración de potasio en las secreciones intestinales puede alcanzar los 75 mEq/l, mientras que en el jugo gástrico es solamente de 5 a 10 mEq/l. Por este motivo, las pérdidas de potasio en vómitos o aspiración nasogástrica son limitadas. La hipopotasemia que se observa tras vómitos repetidos o en pacientes sometidos a aspiración nasogástrica se debe principalmente a pérdidas urinarias inducidas por la reducción de volumen e hiperaldosteronismo secundario acompañante. El ejercicio físico intenso en un clima caliente y húmedo, con sudoración profusa, puede provocar reducción de potasio. Las quemaduras extensas en ocasiones producen pérdidas cutáneas de potasio suficientes para causar hipopotasemia. Las pérdidas renales de potasio son especialmente frecuentes en pacientes que reciben diuréticos. Probablemente, ésta sea la causa más frecuente de hipopotasemia en nuestro ambiente. La tabla 4 resume los principales fármacos inductores de hipopotasemia y el mecanismo por el que la producen. Como se ha señalado anteriormente, la hipopotasemia debida a vómitos o aspiración nasogástrica no procede de pérdidas de potasio en el jugo gástrico, sino al hiperaldosteronismo secundario a la reducción de volumen, que provoca pérdidas urinarias de potasio. Muchas veces, la hipopotasemia se acompaña de hipomagnesemia. Por mecanismos aún poco conocidos, la hipomagnesemia altera la conservación tubular de potasio, y es frecuente observar que hasta que se corrige la hipomagnesemia, la hipopotasemia es resistente al tratamiento con sales de potasio. El tratamiento con penicilinas semisintéticas en dosis altas permite que aparezcan como aniones no reabsorbibles en el túbulo distal, donde favorecen la secreción tubular de potasio y pueden provocar hipopotasemia. Varios trastornos tubulares reducen la capacidad renal de conservación de potasio y pueden producir hipopotasemia. Entre ellos están la acidosis tubular renal, tanto proximal como distal. En el caso de la acidosis tubular proximal, la reducción de la reabsorción proximal de bicarbonato permite que lleguen cantidades importantes de sodio al túbulo distal, que se reabsorben en intercambio con la secreción de potasio, favorecida además por la existencia de bicarbonato en el túbulo distal que actúa como anión no reabsorbible. En el caso de ciertas formas de acidosis tubular renal distal, al no ser posible la secreción de hidrogeniones, el catión que los reemplaza es el potasio, que ve aumentada su secreción urinaria. El síndrome de Bartter se caracteriza por hipopotasemia, alcalosis metabólica, aumento considerable de los niveles de renina y aldosterona, hiperplasia del aparato yuxtaglomerular y resistencia a la acción presora de la angiotensina II. En los últimos años se han descrito alteraciones genéticas en el cotransportador 2Cl- - Na+ - K+ de la porción ascendente gruesa del asa de Henle, o en ciertos transportadores de K+ y de Cl- acoplados al mismo, que explican las alteraciones presentes en este síndrome. Similar a él, el síndrome de Gitelman cursa, además de con hipocaliemia, con hipocalciuria, radicando probablemente su defecto genético inherente en el transportador de Na+ sensible a las tiacidas del túbulo distal. Varios medicamentos, como el cisplatino, los aminoglucósidos y la anfotericina B alteran la conservación renal de potasio y pueden provocar hipopotasemia. En algunos tipos de leucemia, la proliferación celular aumenta los niveles sanguíneos de lisozima; a nivel renal, la lisozimuria tiene un efecto caliurético y, en ocasiones, aparece hipopotasemia. Tabla 2.3.4. Fármacos inductores de hipopotasemia y mecanismo productor de la misma

Desplazamiento de potasio al interior de la célula

•

•

•

Agonistas β-adrenérgicos

Aumento eliminación potasio •

de renal

la de

Diuréticos

o

Adrenalina

o

Acetazolamida

o

Descongestionantes

o

Clortalidona

o

Indapamida

•

Pseudoefedrina

•

Fenilpropanolamin a

•

Metolazona

o

Bumetanida

Broncodilatadores

o

Ácido etacrínico

o

Albuterol

o

Furosemida

o

Terbutalina

o

Torasemida

o

Isoproterenol

•

Mineralcorticoides

Tocolíticos

- 62 -

o

Fluorocortisona

o

Sustancias que

Aumento de las pérdidas gastrointestinales de potasio •

Laxantes

o

Fenoftaleín a

Desplazamiento de potasio al interior de la célula

•

Teofilina

•

Cafeína

•

Intoxicación por verapamilo

• •

Aumento eliminación potasio

de renal

la de

potencian efectos

los

o

mineralocorticoi des

Intoxicación por cloroquina

o

Regaliz

Sobredosis de insulina

o

Carbenoxolona

•

Dosis altas glucocorticoides

de

•

Dosis altas antibióticos

de

•

o

Penicilina

o

Nafcilina

o

Ampicilina

o

Carbenicilina

Fármacos deplecionan magnesio

Aumento de las pérdidas gastrointestinales de potasio

que el

o

Aminoglucósido s

o

Cisplatino

o

Foscarnet

o

Anfotericina B

El hiperaldosteronismo es una causa importante de hipopotasemia, ya que el efecto primario de la aldosterona es reabsorber sodio y eliminar potasio en el túbulo distal y colector. En el caso del hiperaldosteronismo primario, la hipertensión arterial se acompaña de niveles de renina bajos y no estimulables. Un síndrome parecido al hiperaldosteronismo primario puede producirse tras la ingestión de regaliz o la toma de carbenoxolona como antiácido. Ambas sustancias contienen ácido glicirrínico, que potencia el efecto mineralocorticoideo del cortisol endógeno sobre el riñón. Hasta hace poco existían en el mercado pomadas e inhaladores nasales que contenían α -fluorprednisolona, una sustancia de fuerte actividad mineralocorticoide, capaz de inducir hipopotasemias graves. En ocasiones, en el síndrome de Cushing, la hiperactividad mineralocorticoidea puede llegar a producir hipopotasemia, principalmente, en el Cushing paraneoplásico. En condiciones normales, el cortisol tiene poca actividad mineralocorticoide porque su unión a los receptores de la aldosterona está disminuida por la acción de la enzima 11 β-hidroxiesteroide dehidrogenasa, que metaboliza el cortisol a sustancias inactivas como mineralocorticoide. Existen varias circunstancias en las que la acción de esta enzima está disminuida y permite que el cortisol se una a los receptores de la aldosterona y ejerza actividad mineralocorticoide acompañada de hipopotasemia. Entre las situaciones que disminuyen la actividad de la 11 β-hidroxiesteroide dehidrogenasa podemos citar defectos intrínsecos (síndrome de exceso aparente de mineralocorticoides), varias sustancias (regaliz, tabaco mascado, carbenoxolona) o bien niveles excesivamente altos de glucocorticoides como los que se producen tras la administración exógena de dosis altas, en los tumores productores de ACTH o en el síndrome de Cushing grave. En la hipertensión vasculorrenal y en las lesiones arteriolares de la hipertensión maligna, la isquemia renal aumenta la secreción de renina y, por consiguiente, la de aldosterona, que produce pérdidas renales de potasio. Estos pacientes presentan frecuentemente hipopotasemia, aun en ausencia de tratamiento diurético. Los niveles elevados de renina sirven para diferenciarlos de la hipertensión debida a hiperaldosteronismo primario. El síndrome de Liddle es un raro trastorno tubular familiar, caracterizado por hipopotasemia, hipertensión, alcalosis metabólica y aldosterona normal. No mejora con antagonistas de la aldosterona, como la espironolactona, sino con triamtereno o amilorida. Al parecer, existe una hiperreabsorción distal de sodio acoplada a un aumento de la secreción de potasio por el túbulo

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distal, pero este mecanismo no depende de los mineralocorticoides, sino de una mutación en el transportador de sodio del túbulo que le confiere una actividad alta y mantenida.

Clínica La hipopotasemia produce sintomatología cardíaca, neuromuscular y renal, así como diversas alteraciones endocrinas y metabólicas. Las manifestaciones cardíacas y neuromusculares de la hipopotasemia se deben principalmente a hiperpolarización de la membrana celular. En el corazón, la hipopotasemia induce alteraciones electrocardiográficas, como aplanamiento o inversión de las ondas T, y aparición de ondas U (Fig. 2.3.2). La suma del aplanamiento de las ondas T con las ondas U da lugar a una falsa impresión de prolongación del intervalo QT. Además, predispone al desarrollo de diversas arritmias, como extrasístoles auriculares y ventriculares y, en casos graves, puede aparecer incluso taquicardia y fibrilación ventricular. Es muy frecuente observar astenia y calambres musculares junto con parestesias. El potasio permite la vasodilatación en respuesta a la contracción y actividad muscular. Si existe hipopotasemia, no se produce esta vasodilatación, los músculos están hipoperfundidos y puede desarrollarse rabdomiólisis a consecuencia de vasoconstricción regional e isquemia. En el aparato digestivo, la disminución de la actividad neuromuscular se traduce en estreñimiento e incluso íleo paralítico. Es importante por ello vigilar el potasio en el postoperatorio de intervenciones digestivas.

Electrocardiograma de un paciente con hipopotasemia de 1,8 mEq/l donde se objetiva la presencia de bradicardia a 56 lpm y la presencia de una onda U. Figura 2.3.2. En el riñón, la reducción de potasio produce un descenso moderado y reversible del filtrado glomerular y del flujo plasmático renal. Inhibe asimismo la acción de la hormona antidiurética en el túbulo renal, apareciendo un estado de diabetes insípida nefrogénica, con poliuria y polidipsia. La hipopotasemia aumenta la reabsorción proximal de bicarbonato y favorece la excreción de hidrogeniones por el túbulo distal, con lo que contribuye a la aparición de alcalosis metabólica. Cuando la hipopotasemia es intensa (inferior a 2 mEq/l) inhibe la reabsorción de cloro en la porción ascendente del asa de Henle y produce pérdidas urinarias excesivas de cloro, con alcalosis metabólica hipoclorémica. Aumenta igualmente la producción de prostaglandinas renales (PGE2). Con la hipopotasemia crónica se producen cambios estructurales en el parénquima renal, caracterizados por la vacuolización del túbulo proximal y la fibrosis intersticial. Puede existir un grado modesto de insuficiencia renal crónica, pero es extraordinariamente raro que se llegue a la uremia terminal. Se ha descrito que la hipopotasemia induce la formación de quistes renales múltiples, similares a los quistes simples. La gravedad de las manifestaciones clínicas de la hipopotasemia (Tabla 2.3.5) se correlacionan con los niveles de potasio sérico y la velocidad de instauración de la misma. La hipopotasemia moderada (entre 3 y 3,5 mEq/l) generalmente no produce síntomas. Grados más importantes de hipopotasemia producen síntomas inespecíficos, entre los que destacan la debilidad generalizada y el estreñimiento. Cuando el potasio desciende por debajo de 2,5 mEq/l, puede aparecer necrosis muscular y, con cifras inferiores a 2 mEq/l, puede producirse parálisis fláccida y comprometerse la función de los músculos respiratorios. En pacientes sin enfermedad cardíaca, las alteraciones de la conducción cardíaca son infrecuentes, incluso con cifras de potasio sérico inferiores a 3 mmol/l. Sin embargo, en pacientes con isquemia cardíaca, insuficiencia cardíaca o hipertrofia ventricular izquierda, las hipopotasemias

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moderadas pueden inducir arritmias cardíacas. Además, la hipopotasemia, aumenta el potencial arritmogénico de la digoxina.

Tratamiento El objetivo del tratamiento de la hipopotasemia consiste en normalizar el potasio sérico. Para ello, la sal más comúnmente utilizada es el cloruro potásico (KCl). Se debe distinguir el tratamiento de la hipopotasemia grave, que constituye una urgencia médica, del de la hipopotasemia crónica leve o moderada. El tratamiento urgente consiste en la administración intravenosa de KCl, controlando las concentraciones plasmáticas de potasio. Hay que tener en cuenta que el KCl es la sal más efectiva para normalizar el potasio plasmático, ya que la membrana celular es bastante impermeable a los iones Cl -. Como el cálculo del déficit de potasio es prácticamente imposible en la práctica clínica habitual, es obligatorio controlar su concentración plasmática tras su reposición, para evitar el desarrollo de hipercaliemia. Siempre que se pueda, el potasio debe ser administrado en soluciones salinas, ya que las glucosadas aumentan la insulina endógena, y ésta puede facilitar la entrada de potasio en las células, impidiendo la normalización de las concentraciones plasmáticas. Cuando se utilice una vía periférica para la administración de KCl, la concentración del mismo no debe superar los 40 mmol/l, a una velocidad de hasta 10 mmol/h. Si se requieren concentraciones mayores, es necesario utilizar una vía central por donde pueden administrarse hasta 60 mEq/l. Si utilizamos la vena cava superior, debemos evitar que la punta del catéter esté en aurícula, debido al riesgo de arritmias. Tabla 2.3.5. Consecuencias clínicas de la hipocaliemia, clasificadas según su gravedad

•

Procesos clínicos graves o potencialmente graves

o o o o o o o •

Debilidad muscular importante, con o sin afectación de músculos respiratorios. Rabdomiólisis Íleo paralítico Taquicardias supraventriculares Taquicardia ventricular Bloqueo auriculoventricular Nefritis túbulo-intersticial

Procesos clínicos leves

o o o o o o

Debilidad muscular leve, astenia, calambres Parestesias Extrasístoles Bradicardia sinusal Estreñimiento Alteraciones de la concentración urinaria

En el tratamiento crónico de la hipocaliemia, en primer lugar, hay que asegurarse de que la ingesta de potasio en la dieta es adecuada. Se puede recomendar, siempre que el aporte calórico lo permita, un incremento de alimentos que contengan potasio, como, por ejemplo, los cítricos. La forma más generalizada de administrar potasio es en forma de KCl, en tabletas o en jarabe. A veces se tolera mal, por lo que son preferibles las sales orgánicas de potasio que, si bien no son tan eficaces como el KCl para aumentar las concentraciones circulantes, pueden administrarse de forma crónica, resultando, a plazo medio, igual de efectivas. Para el cálculo del déficit de potasio es importante tener en cuenta que al ser el potasio un catión predominantemente intracelular, los niveles de potasio sérico sólo sirven como una orientación aproximativa del déficit de potasio corporal. En ausencia de factores que promuevan flujo transcelular de potasio, existe una relación predecible entre el grado de hipopotasemia y la magnitud de la reducción de potasio corporal total. Por cada disminución de 1 mEq/l en el potasio sérico, las reservas de potasio habrán disminuido entre 200 y 400 mEq, hasta que el potasio sérico haya bajado de 2 mEq/l. En este punto, el déficit total puede superar los 1.000 mEq.

Hiperpotasemia - 65 -

La hiperpotasemia, definida como cifras de potasio sérico superiores a 5,5 mEq/l, es la más grave de las alteraciones electrolíticas, porque puede inducir arritmias ventriculares fatales en cuestión de minutos. Puede deberse a salida de potasio del compartimento intracelular o a una reducción en su eliminación renal. Varios medicamentos pueden inducir hiperpotasemia, por lo que este trastorno es frecuentemente yatrogénico y, por lo tanto, prevenible.

Etiología y patogenia En la tabla 6 se resumen las principales causas de hiperpotasemia y el mecanismo por el que se produce. En la práctica clínica, la insuficiencia renal y los fármacos son los principales factores que predisponen al desarrollo de hiperpotasemia. En la tabla 7 se detalla la relación de fármacos inductores de hipercaliemia y el mecanismo por el que la producen.

Tabla 2.3.6. Causas de hipercaliemia a.

Pseudohiperpotasemia:

•

Hemólisis

•

Trombocitosis o leucocitosis intensa

b.

Aporte excesivo de potasio oral o i.v. (en presencia de insuficiencia renal)

c.

Salida de potasio desde el interior de la célula

d.

•

Acidosis metabólica o respiratoria

•

Déficit de insulina e hiperglucemia

•

Parálisis periódica familiar

•

Destrucción tisular (hemólisis, traumatismos extensos, quemaduras, rabdomiólisis)

•

Fármacos

Retención renal de potasio:

•

Insuficiencia renal

•

Hipoaldosteronismo i.

ii.

Primario (renina estimulada)

o

Enfermedad de Addison

o

Síndrome adrenogenital congénito

o

Hipoaldosteronismo primario

Secundario (renina suprimida)

o

Hipoaldosteronismo hiporreninémico asociado a nefropatías

iii.

Fármacos

iv.

Pseudohipoaldosteronismo (insensibilidad del túbulo a la aldosterona)

v.

Disfunción tubular

Algunos procesos originan falsas elevaciones del potasio en sangre. Las muestras de sangre hemolizadas, que se han dejado reposar mucho tiempo antes de hacer la determinación de laboratorio, son una de las causas más frecuentes. No hay que olvidar, sin embargo, que un paciente con hiperpotasemia verdadera también puede tener una muestra hemolizada y, por lo tanto, las anotaciones del laboratorio, que denotan "muestra hemolizada" deben tratarse con cautela y repetir inmediatamente la determinación de potasio. Las enfermedades que cursan con trombocitosis o leucocitosis extremas pueden producir pseudohiperpotasemia, ya que durante el proceso de coagulación de la sangre, los leucocitos y las plaquetas, ricos en potasio, lo liberan desde el espacio intracelular al extracelular. Algunos artículos refieren salida del potasio del interior de los leucocitos en la mononucleosis infecciosa y en la artritis reumatoide, con la pseudohiperpotasemia consiguiente. Si en lugar de medir el potasio sérico, se mide el potasio plasmático, se corregirá el error. La

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pseudohiperpotasemia no provoca alteraciones electrocardiográficas, por lo que un ECG es siempre un buen reflejo de la repercusión cardíaca de la hiperpotasemia.

Tabla 2.3.7. Fármacos inductores de hipercaliemia y mecanismo productor de la misma

•

Fármacos que alteran la producción y/o secreción de aldosterona

o o o o o o o •

Antagonistas de los receptores de la angiotensina II (ARA II) Antiinflamatorios no esteroideos (AINE) Heparina Ciclosporina A FK506 Sobredosis de digital

Fármacos que inhiben la secreción renal de potasio

o o o o •

Inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (IECA)

Diuréticos ahorradores de potasio Trimetroprim Pentamidina Litio

Fármacos que alteran la distribución de potasio

o o o o o o

Antagonistas β-adrenérgicos Agonistas α-adrenérgicos Soluciones hipertónicas Digoxina Succinilcolina Arginina

La disminución de la eliminación renal de potasio es la causa de la hiperpotasemia que aparece en la insuficiencia renal aguda o crónica. Sin embargo, de no intervenir otros factores (fármacos, hipercatabolismo marcado), la insuficiencia renal solamente produce hiperpotasemia cuando las cifras de filtrado glomerular han descendido por debajo de 10-15 ml/min. Antes, la excreción de potasio por nefrona indemne está aumentada y se mantiene el balance de potasio. De hecho, en la insuficiencia renal crónica, el potasio corporal total está disminuido. En la insuficiencia suprarrenal, el déficit de aldosterona disminuye la eliminación renal de potasio y causa hiperpotasemia. Existen diversos déficit hereditarios en la síntesis o la acción de la aldosterona, pero son raros. El hipoaldosteronismo hiporreninémico aparece en diversas enfermedades renales, como la nefropatía diabética y las nefropatías intersticiales. Los pacientes presentan hiperpotasemia cuando su insuficiencia renal es de grado moderado, con filtrados glomerulares superiores a 20 ml/min. Las otras características de este síndrome son acidosis hiperclorémica, excreción fraccional de bicarbonato inferior al 5% con bicarbonato sérico normal, y descenso del pH urinario por debajo de 5,5 durante la acidosis. Aunque en las descripciones iniciales se daba mucha importancia a una disminución de renina y aldosterona, en realidad, los niveles de aldosterona plasmática son variables, pudiendo ser normales, altos o bajos. Los antiinflamatorios no esteroideos, al inhibir la síntesis de renina, pueden causar una forma medicamentosa de hipoaldosteronismo hiporreninémico. Los inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (IECA) y los antagonistas de los receptores de angiotensina (ARA) son hoy en día una de las causas más frecuentes de hiperpotasemia, especialmente, en pacientes con otros factores predisponentes (insuficiencia renal, diabetes, diuréticos distales). El mecanismo es la disminución de la angiotensina II, que origina una disminución de la síntesis de aldosterona por las glándulas suprarrenales. La administración de heparina puede inhibir directamente la síntesis de aldosterona por las glándulas suprarrenales y provocar hiperpotasemia. Los diuréticos distales (espironolactona, amilorida y triamtereno) son causas frecuentes de hiperpotasemia, especialmente, en pacientes predispuestos por otras causas. Es un hecho común encontrar casos de insuficiencia cardíaca o

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hepatopatías con un cierto grado de insuficiencia renal prerrenal a los que se administra espironolactona y desarrollan hiperpotasemia. Recientemente se ha podido demostrar que trimetroprim y pentamidina, frecuentemente empleadas en el tratamiento de las infecciones asociadas al SIDA, inhiben la secreción distal de potasio y pueden inducir hiperpotasemia. Asimismo, la ciclosporina se asocia a hiperpotasemia por un defecto en la eliminación distal de potasio. Varias enfermedades con afectación renal (mieloma, lupus, nefropatía por cadenas ligeras, SIDA, nefropatías intersticiales, nefropatía diabética, crioglobulinemia mixta, nefropatía por analgésicos, enfermedades pancreáticas, drepanocitosis y trasplante renal) provocan una disfunción generalizada del tubo colector que puede cursar con hiperpotasemia, acidosis, e insuficiencia renal crónica. El síndrome de Gordon, o el síndrome hipercaliémico hipertensivo es un trastorno poco frecuente y de patogenia incierta en el que se asocian HTA, filtrado glomerular normal, hiperpotasemia y acidosis. Al igual que en la hipopotasemia, existen hiperpotasemias producidas por redistribución transcelular de potasio; las principales están enumeradas en la tabla 6. Clínica La hiperpotasemia se manifiesta principalmente por alteraciones de la conducción cardíaca y de la función neuromuscular. En el sistema neuromuscular puede producir parestesias, debilidad muscular e incluso parálisis fláccida. Sin embargo, el riesgo de la hiperpotasemia consiste en mayor medida en su efecto sobre el sistema de conducción del corazón. El ECG es la mejor herramienta para valorar la cardiotoxicidad de la hiperpotasemia. Con niveles de alrededor de 6,5 mEq/l aparecen ondas T picudas. Por encima de 7 mEq/l, se prolonga el intervalo PR, se pierde la onda Py más tarde se produce un ensanchamiento del complejo QRS. Cuando el potasio excede de los 8 mEq/l, el QRS puede converger con la onda T y formar una onda sinuosa. Finalmente, se produce paro cardíaco. En cualquier momento pueden aparecer arritmias ventriculares, como taquicardia o fibrilación ventricular. Tratamiento La hiperpotasemia es un trastorno potencialmente mortal y, por ello, se debe tratar de forma precoz y eficaz. La presencia de hiperpotasemia junto con alteraciones en el ECG debe considerarse una emergencia, ya que en cuestión de minutos se puede producir una arritmia grave. El objetivo del tratamiento urgente es antagonizar los efectos cardíacos de la hipercaliemia, promover el desplazamiento del potasio extracelular al interior de la célula, y favorecer la eliminación de este catión del organismo en el menor tiempo posible, cuando se trata de casos graves. En la tabla 8 se resume el tratamiento urgente de la hiperpotasemia, así como el tiempo y mecanismo de acción de cada una de las medidas a tomar. El gluconato cálcico debe utilizarse con extremo cuidado en pacientes en tratamiento con digoxina, ya que la hipercalcemia puede elevar la toxicidad de este fármaco. Los fármacos βagonistas no deben utilizarse en presencia de enfermedad coronaria o taquiarritmias. El bicarbonato sódico está indicado sí existe acidosis significativa (bicarbonato < 20 mM). Debe evitarse su uso en exceso por el riesgo de sobrecarga de volumen y retención de CO2. Si existe hipocalcemia, ésta debe corregirse antes de la administración de bicarbonato, ya que en caso contrario puede inducirse una crisis de tetania.

Tabla 2.3.8. Tratamiento urgente de la hipercaliemia

Fármaco

Dosis y forma administración

β-agonistas

0,5-1 ml en nebulización

Salbutamol

0,5 mg s.c. o i.v.

de

Acción Inicio/duración

Mecanismo

5-8 min/2-3 h

Desplazamiento de K al interior de la célula

Sales de calcio

10 ml en 3 min. Infusión: 2-5 ml 5-10 min/30-60 min Gluconato cálcico al en Glu al 5% o SSF al 0,9% (500 ml) en 1-3 h. Repetir cada 5-10 10% min.

Antagoniza el efecto cardíaco de la hiperpotasemia

Insulina + Glu

Perfusión: 10 U Insulina rápida en 15-30 min/6-8 h 50 g de Glu (500 ml DX10%)

Desplazamiento de K al interior de la célula

Bicarbonato sódico Bicarbonato 1/6M 250-500 ml, o 30-60 min/6-8 h (especialmente si 50 cc de 1 M existe acidosis)

Desplazamiento de K al interior de la célula

Quelantes intestinales

Eliminan el potasio del organismo

Resincalcio

Oral: 20-50 g/4-6 h

1 hora/12 h

Enema: 100 g/4-6 h

Furosemida, torasemida

40-200 renal

mg

Diálisis

Hemodiálisis

i.v.

según

función 30 min/h min/h (depende de liberación endógena)

Diálisis peritoneal

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Eliminan el potasio del organismo la Eliminan el potasio del organismo

Cuando existe insuficiencia renal grave, o las medidas mencionadas fallan, es preciso recurrir a la diálisis. La hemodiálisis es más eficaz que la diálisis peritoneal en la eliminación de potasio. Con ella se pueden eliminar 35 mmol/ h del catión, cuando la concentración de potasio del baño de diálisis es de 1-2 mM. Es preferible utilizar baños de diálisis sin glucosa para evitar la liberación de insulina y el consiguiente desplazamiento de potasio al interior de la célula. Por la misma razón, se debe suspender la perfusión de glucosa e insulina al iniciar la diálisis.

Capítulo 2.4. Trastornos del equilibrio ácidobase A. Tejedor

Tabla de contenidos

Homeostasis del equilibrio ácido-básico Generación de ácido: Ácidos fijos y volátiles (Tabla 2.4.1) Respuesta del organismo a la producción diaria de protones Tamponamiento intra y extracelular Compensación respiratoria Papel del riñón en el equilibrio ácido-base Acidosis metabólica Definición Etiología y patogenia 1. Producción excesiva de ácido 1.1. Con anión gap normal (Fig. 2.4.5, panel 5) 1.2. Con anión gap aumentado (Fig. 2.4.5, panel 4) 2. Pérdida de bases 3. Insuficiente regeneración renal de bases: defectos en la acidificación distal 3.1. Defectos en la excreción de H+ 3.2. Defectos en la disponibilidad de NH3 a nivel distal 3.3. Defectos en la disponibilidad de acidez titulable 3.4. Defecto en el gradiente electronegativo luminal distal 3.5. Defecto en el mantenimiento del pH urinario Manifestaciones clínicas Diagnóstico Tratamiento Alcalosis metabólica Definición Etiología y patogenia Causas generadoras de alcalosis metabólica Causas de perpetuación de la alcalosis metabolica Manifestaciones clínicas Diagnóstico Tratamiento Bibliografía

Homeostasis del equilibrio ácido-básico La concentración de protones ([H+]) es fundamental para el funcionamiento de todos los sistemas enzimáticos tanto intra como extracelulares, porque H+ se une con avidez a las proteínas, aumentando su carga positiva y cambiando su estructura terciaria. Por ello, la [H+] debe mantenerse constante dentro de unos márgenes muy estrechos, en torno a 40 nmoles/l en el líquido extracelular y 100 nmoles/l, en el intracelular. En esta sección se revisan los mecanismos por los que estos 3.000 nmoles totales de H+ libres se mantienen constantes en presencia de un recambio de más de 70.000.000 nmoles/día.

Generación de ácido: Ácidos fijos y volátiles (Tabla 2.4.1) Clásicamente se considera la combustión de glucosa, ácidos grasos y aminoácidos neutros como la mayor fuente endógena de producción de "ácido volátil". En el caso de la glucosa:

C6H12O6 + 6O2 → 6CO2 + H2O → 6H2CO3 → 6HCO3- + 6H+ Dado que 1 mol de glucosa genera en presencia de oxígeno 6 moles de ácido carbónico, la ingesta habitual de 1215 moles/día genera entre 72 y 90 moles/día, es decir, cerca de 3.500 nmoles/hora. La hemoglobina de los hematíes se encarga de tamponar y vehiculizar esta producción hacia el alvéolo pulmonar, donde el ácido carbónico es eliminado como CO2 y H2O (Fig. 2.4.1), de ahí que se denomine clásicamente "ácido volátil" al generado en este proceso. En la medida en que la "volatilización" iguala a la formación de H+, la génesis de ácido volátil no supone una sobrecarga para el equilibrio ácido-base.

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Por el contrario, se habla de "ácido fijo" en aquellos casos en los que la eliminación pulmonar no existe. Proceden tanto del metabolismo de aminoácidos catiónicos (lisina, histidina, arginina) o neutros (sulfoderivados: metionina, cisteína), como del metabolismo incompleto de carbohidratos (ácido láctico), grasas (cuerpos cetónicos) u otros metabolitos (ácido fórmico desde metanol, acético desde etanol, oxálico desde etilenglicol) (Tabla 2.4.1). En todos los casos, la velocidad de formación del ácido es mayor que la velocidad de desaparición, y suponen un acúmulo temporal de H+. La producción diaria neta de ácido fijo (Tabla 2.4.2) debe tener en cuenta el acúmulo temporal de bases que se derivan del metabolismo de aminoácidos aniónicos (glutamato, aspartato) y de la desaparición de otros aniones. La producción neta diaria de ácido fijo en una dieta mediterránea normal es de 50.000.000 a 70.000.000 nmoles H+ /día (50-70 mmoles/día de H+). Tabla 2.4.1. Producción de ácido

•

Ácidos volátiles: Se eliminan por el pulmón a medida que se producen.

•

No determinan acúmulo de H+ siempre que el pulmón funcione.

o

Ácidos no volátiles:

•

Aniones metabolizables: Lactato, fosfato, β-OH-butirato, cetoacetato: sólo producen acúmulo de H+ si la velocidad de producción supera la de desaparición.

•

Aniones inusuales, metabolizables: Generalmente, productos intestinales del metabolismo bacteriano: D-lactato, butirato, acetato, propionato. Sólo producen acúmulo de H+ si su producción aumenta bruscamente o si su degradación, habitualmente renal o hepática, disminuye.

•

Aniones no metabolizables: Sulfato procedente de cistina y metionina, formato, hipurato u oxalato procedentes del metabolismo del metanol, tolueno o etilenglicol. Siempre se acumulan y deben ser eliminados. El sulfato procedente de las proteínas representa 20-40 mmoles/día en una dieta estándar.

•

Desaparición de cationes: Metabolismo de lisina, arginina, histidina. La transformación de cationes en productos neutros (CO2, glucosa) genera H+ que deben neutralizarse.

Respuesta del organismo a la producción diaria de protones El organismo mantiene una concentración plasmática de H+ de 40 nmoles/l (= pH 7,4) a pesar de que la producción diaria de ácido es de 50.000.000 a 70.000.000 nmoles. Esta homeostasis implica tres procesos sucesivos en el tiempo (Fig. 2.4.2):

•

Tamponamiento intra y extracelular.

•

Compensación respiratoria.

•

Excreción renal del ácido.

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Intercambio gaseoso a nivel capilar. Capilar periférico y pulmonar. Papel del eritrocito en el transporte y eliminación de ácido volátil. A nivel periférico, el CO2 producido por los tejidos es condensado por la anhidrasa carbónica eritrocitaria (a.c.), produciendo H-CO3 y H+. El H-CO3 abandona el eritrocito a través de la banda 3 (intercambiador H-CO3 X CI-), y el H+ es tamponado por la hemoglobina, favoreciéndose la liberación periférica de O2. En el capilar pulmonar, el proceso se invierte. Figura 2.4.1.

Sobre este proceso básico de producción, neutralización y eliminación de ácido, pueden incidir dos elementos más, inicialmente ajenos a la regulación ácido-básica:

•

El tracto gastrointestinal.

•

La regulación de la volemia (eje renina-angiotensinaaldosterona). Tabla 2.4.2. Producción de ácido fijo diario

Proteínas:

Producción de H+

Producción de OH-

Met/Cys (H2SO4)

Ácido glutámico

Lisina

Ácido aspártico

Histidina Arginina Carbohidratos: Ácido láctico Grasas:

Aniones orgánicos

Cuerpos cetónicos 200-220 mmoles/día

150 mmoles/día

Producción neta de ácidos = 50-70 mmoles/día, aproximadamente 1 mmol/kg/día.

Tamponamiento intra y extracelular

a) Tampones extracelulares: Están constituidos en su mayor parte por el tampón HCO3- /H2CO3, y son capaces de asumir de modo casi instantáneo (en minutos) el 40% de una sobrecarga ácida.

AH → A- + H+ (ácido) → H+ + HCO3- → H2CO3 → CO2 + H2O [reacción 1] La formación de CO2 en este proceso se sigue de su eliminación alveolar. Sin embargo, y a diferencia de lo visto en el caso de la eliminación de ácido volátil (Fig. 2.4.1), en este caso, la eliminación de CO2 determina la pérdida neta de HCO3-, que deberá ser regenerado por el riñón.

b) Ecuaciones de Henderson y Henderson-Hasselbalch De la ecuación 1 se deduce que la [H+] plasmática puede ser estimada en función de la [HCO3-] y de la [CO2] plasmáticas. A su vez, la concentración de CO2 depende de la presión parcial del mismo en

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sangre y de su coeficiente de solubilidad. La ecuación de Henderson se deriva de la ley de acción de masas:

[H+] nM = 23,9 × PCO2 mmHg / [HCO3-] mEq/l [reacción 2] donde el factor 23,9 es una constante que incluye la Ke de equilibrio de la reacción (1), y el coeficiente de solubilidad del gas CO2 en plasma a 37º C. En condiciones fisiológicas,

PCO2 = 40 ± 3 mmHg, [HCO3-] = 24 ± 2 mM y [H+] = 40 ± 2 nM

Representación esquemática de las tres fases de defensa del organismo ante una sobrecarga ácida: tamponamiento, compensación respiratoria y corrección renal definitiva (excreción renal de ácido). Figura 2.4.2. Debido a la reducida magnitud de la [H+], seis órdenes de magnitud más pequeña que la del resto de los electrólitos, y las características técnicas de los electrodos sensibles a H+ cuya salida electrónica es logarítmica, se pensó que sería más sencillo el manejo del logaritmo negativo de la [H+] que la propia [H+], apareciendo la ecuación de Henderson-Hasselbalch:

- log [H+]= - log Ke - log ([HCO3-]) / [CO2] [reacción 3] - log [H+]= - log Ke - log ([HCO3-]) / α PCO2 [reacción 4] donde Ke es la constante de equilibrio de la ecuación [1] y α la constante de solubilidad del CO2 en plasma a 37º C (0,03 ml CO2.100 ml-1 plasma.0,13 mmHg-1). Sustituyendo - log [H+] por pH y -log Ke por pK (6.1), obtenemos la ecuación de Henderson-Hasselbalch:

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pH = pK + log ([HCO3-]) / 0.03*PCO2 [reacción 5]

c) Tampones intracelulares El principal tampón intracelular es el anillo imidazólico del aminoácido histidina, seguido en importancia por el HCO3- /CO2 intracelular y el par H-2 PO4 /H2- PO4. Los tampones intracelulares son capaces de asumir el 60% de una sobrecarga ácida en el plazo de minutos a pocas horas. La entrada de H+ a las células para ser tamponado tiende a desplazar Ki+ fuera de las mismas. La acidosis metabólica se suele acompañar de hiperpotasemia.

d) Trastornos metabólicos y respiratorios De la ecuación 3 se desprende un concepto importante: la [H+] plasmática está determinada por la relación entre dos factores: la [HCO3-] plasmática y la PCO2 sanguínea. La concentración de bicarbonato depende a su vez de la adición/producción de ácidos o bases fijos, de la regeneración renal de bicarbonato y de la eliminación renal de los aniones o cationes generados durante el metabolismo. La PCO2 depende primariamente de la ventilación alveolar. Los trastornos que inciden principalmente sobre la [HCO3-] se conocen como trastornos metabólicos, mientras que los trastornos primarios de la PCO2 son trastornos respiratorios. Así pues, existen cuatro procesos básicos o simples que pueden modificar el equilibrio ácido-base (Tabla 2.4.3).

•

Acidosis metabólica.

•

Alcalosis metabólica.

•

Acidosis respiratoria.

•

Alcalosis respiratoria.

Cuando existen trastornos simples, la [H+] se desvía en la dirección indicada por el cambio en [HCO3-] o en PCO2: las acidosis respiratoria y metabólica aumentan la [H+]; las alcalosis respiratoria y metabólica reducen la [H+]. En el primer caso se habla de acidemia y en el segundo de alcalemia. Es importante diferenciar acidosis de acidemia y alcalosis de alcalemia, ya que cuando coexisten dos trastornos de signo contrario, la [H+] y el pH pueden no ser muy diferentes de lo normal. Ejemplo 1: Una acidosis metabólica (cetoacidosis diabética) más una alcalosis metabólica (vómitos inducidos por la propia cetoacidosis) pueden producir un pH sanguíneo próximo a lo normal. Ejemplo 2: Una alcalosis respiratoria (endotoxemia derivada de una sepsis intestinal por microorganismos Gram negativos) y una acidosis metabólica (L-lactacidemia derivada del shock séptico), también pueden producir un pH sanguíneo próximo a lo normal. Tabla 2.4.3. Definiciones

•

Acidosis metabólica: Reducción en la [HCO3-] por pérdidas de HCO3- (digestivas, renales), por tamponamiento de ácidos fijos, aparición de aniones o desaparición de cationes.

•

Alcalosis metabólica: Aumento en la [HCO3-] por aporte exógeno excesivo (resucitación cardiopulmonar, dieta vegetariana, diálisis con AFB "acetate free buffer"), desaparición de aniones orgánicos o generación de cationes.

•

Acidosis respiratoria: Aumento de la PCO2 por hipoventilación alveolar de causa central (intoxicaciones con neurolépticos, heroína, cocaína), traumatismos, ictus, etc.) o periférica (volet costal, distress respiratorio, bronconeumopatía crónica obstructiva, etc.).

•

Alcalosis respiratoria: Disminución de la PCO2 por hiperventilación alveolar de causa central (hipoxemia, intoxicación por salicilatos, endotoxinas, etc.) o periférica (ventilación mecánica).

En los trastornos ácido-básicos metabólicos es fundamental saber diferenciar entre la compensación respiratoria esperable y la existencia de un trastorno respiratorio primario asociado.

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Compensación respiratoria Además del tamponamiento intra y extracelular, el cambio agudo en la concentración plasmática de [H+] al añadir un ácido o una base se ve limitado por una compensación respiratoria. La [H+] plasmática es percibida a nivel arterial por el cuerpo carotídeo, pero además condiciona cambios proporcionales (aunque menores) en la [H+] del líquido cefalorraquídeo (LCR) que son recogidos por quimiorreceptores bulbares. Cuando las [H+] plasmática y del LCR aumentan, los receptores centrales y periféricos estimulan el centro respiratorio, aumentando la ventilación alveolar y la eliminación de CO2 por los pulmones. La reducción consiguiente de la PCO2 tiende a contrarrestar la elevación de [H+]. Cuando la [H+] se reduce en plasma y LCR, tiene lugar el fenómeno opuesto, elevándose la PCO2. La compensación respiratoria es esperable en los trastornos primariamente metabólicos. La compensación metabólica es esperable en los trastornos respiratorios. En la tabla 4 se presentan las compensaciones respiratorias esperadas en los casos de acidosis y alcalosis metabólica. Es importante cuantificar si la magnitud de la compensación es adecuada, ya que de otro modo pasan desapercibidos los trastornos mixtos en los que coexisten una alteración primaria metabólica con otra primaria respiratoria de signo opuesto. Cuando un trastorno ácido-básico simple está compensado (compensación respiratoria en los trastornos metabólicos, compensación metabólica en los trastornos respiratorios), el pH nunca es neutro. Si lo fuera, no existiría estímulo para la compensación. La existencia de un pH neutro en presencia de PCO2 o bicarbonato alterados, siempre implica la existencia de un doble trastorno o trastorno mixto. Tabla 2.4.4. Respuestas compensadoras esperadas en los trastornos ácido-básicos simples Acidosis metabólica: Por cada 1 mM que desciende el [HCO3-] plasmático a partir de 24 mM, la PCO2 debería caer 1 mmHg desde 40 mmHg. Alcalosis metabólica: Por cada 1 mM que se eleve el [HCO3-] plasmático a partir de 24 mM, la PCO2 debería aumentar 0,7 mmHg desde 40 mmHg. Acidosis respiratoria aguda: Por cada 10 mmHg que se eleve la PCO2 a partir de 40, la [HCO3-] debería elevarse 1 mM a partir de 24 mM. Alternativamente, por cada incremento de 2 veces en la PCO2, el [HCO3-] plasmático se incrementa en 2,5 mM. Acidosis respiratoria crónica: Por cada 10 mmHg que se eleva la PCO2 a partir de 40, la [HCO3-] plasmática debería elevarse 3,5 mM a partir de 24 mM. Si la [HCO3-] es > 40 mM, siempre hay un trastorno mixto con alcalosis metabólica asociada. Alcalosis respiratoria aguda: Por cada 10 mmHg de PCO2 que cae a partir de 40, el [HCO3-] plasmático disminuye en 2 mM. Alcalosis respiratoria crónica: Por cada 10 mmHg que cae la PCO2 a partir de 40, la [HCO3-] plasmática debería disminuir 5 mM. Si la [HCO3-] es < 10 mM, siempre hay una acidosis metabólica.

- Desequilibrios de pH entre el plasma y el LCR. La barrera hematoencefálica es muy permeable al CO2 pero no al HCO3-, que puede tardar varias horas en equilibrarse entre el plasma y el LCR. Por eso, los cambios en la [H+] plasmática debidos a trastornos respiratorios son percibidos de modo prácticamente simultáneo a nivel central y periférico, mientras que los trastornos metabólicos modifican la [H+] plasmática a mayor velocidad que la [H+] en el LCR. En consecuencia, en las fases

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tempranas de la acidosis metabólica aguda puede haber un retraso de unas tres horas en la aparición de una respuesta hiperventilatoria máxima. Por otro lado, la corrección rápida de una acidosis metabólica coexistirá con una hiperventilación inadecuada durante algunas horas debido al retraso en la reducción de la [H+] en el LCR. Esta situación se altera en circunstancias en las que hay disfunción del sistema nervioso central (cetoacidosis, hipoperfusión): en dichas circunstancias, los receptores periféricos asumen el control del equilibrio ácido-base, y la corrección rápida de una acidemia puede, al elevar de modo simultáneo los niveles de PCO2 en plasma y LCR, condicionar un aumento del pH sanguíneo con reducción efectiva del pH del líquido cefalorraquídeo, observándose una hiperventilación paradójica tras la infusión intravenosa de HCO3-.

Papel del riñón en el equilibrio ácido-base Las cuatro funciones del riñón en el equilibrio ácidobásico son: 1. Reabsorción del bicarbonato filtrado: Los riñones filtran al día unos 4.300 mEq de HCO3-, que deben ser recuperados a lo largo de la nefrona. 2. Regeneración del bicarbonato consumido durante el tamponamiento de la sobrecarga de ácidos: La producción diaria de ácido fijo no volátil es de alrededor de 1 mEq/kg de peso corporal. Su tamponamiento causa diariamente la desaparición de 50-70 mEq de HCO3-. 3. Eliminación del bicarbonato generado en exceso durante la alcalosis metabólica. 4. Eliminación de los aniones (y en mucha menor proporción, cationes) orgánicos no metabolizables aparecidos tras la sobrecarga de ácido fijo (o base). Para llevar a cabo estas cuatro funciones, el riñón dispone de varios mecanismos: 1. Regulación del filtrado glomerular:Durante la acidosis metabólica, el filtrado se reduce y durante la alcalosis metabólica aumenta. El resultado es una reducción o un aumento en la carga filtrada de bicarbonato. El balance glomérulo-tubular determina la proporción de bicarbonato que alcanza las porciones más distales de la nefrona. 2. Secreción proximal de H+: La reabsorción proximal de bicarbonato se lleva a cabo mediante: a.

La secreción de H+ hacia la luz. El 60% de la secreción total depende del intercambiador Na+ × H+ (NHE1); el 40% depende aparentemente de una bomba de H+.

b.

La presencia de anhidrasa carbónica en la luz tubular, que cataliza la reacción:

HCO3- filtrado + H+ segregado → CO2 + H2O, reabsorbidos. El CO2 es rehidratado dentro de la célula, formando HCO3- que es exportado desde la célula proximal hacia el capilar, y H+, que es segregado de nuevo a la luz a través del NHE1 (Fig. 2.4.3). La [H] apenas varía a lo largo del túbulo proximal, de 40 nM a 80 nM (pH 7,4 a pH 7,1), pero la [HCO3-] se reduce de 25 a 5 mEq/l. En términos absolutos se reabsorben 3 mEq de HCO3- por minuto. La secreción proximal de H+ consigue recuperar el 80% de la carga filtrada de bicarbonato y evitar su pérdida urinaria. El 20% restante se reabsorbe en el asa de Henle. En la tabla 5 se presentan los principales factores reguladores de la secreción proximal de H+. 3. Amoniogénesis: La célula proximal metaboliza glutamina produciendo 2NH4+ y α-cetoglutarato (α-KG2-). Para que la generación renal de amonio se traduzca en generación de bicarbonato son necesarios dos procesos: a.

El α-KG2- debe metabolizarse a un producto final neutro:

2H+ + α-KG2- → 2CO2o + 1/2 glucosa

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o

El consumo de 2H+ equivale a la producción de 2HCO3-. b.

Los 2NH4+ procedentes de la glutamina deben eliminarse hacia la orina. En caso de pasar a la vertiente capilar, son detoxificados en el hígado produciendo urea y protones que consumen el bicarbonato generado por el metabolismo del α-KG2-. El amonio segregado a la luz urinaria se encuentra en equilibrio con amoniaco gaseoso:

NH4+ ↔ NH3 + H+ [7] dependiendo el equilibrio de la [H+] en la luz tubular. En el túbulo proximal y asa de Henle, a pH 7,1, hay 12 moléculas de NH3 por cada 1000 de NH4+. En una orina ácida como en el túbulo colector, a pH 6, hay una molécula de NH3 por cada 1000 moléculas de NH4+. 4. Secreción distal de H+: A nivel del túbulo colector cortical y medular se lleva a cabo una secreción de H+ activa a través de dos tipos de bombas: bombas de H+ insensibles a vanadato y bombas K+, H+ -ATPasas sensibles a vanadato, estas últimas similares a las del epitelio gástrico y reguladas por aldosterona. Aunque la secreción total de H+ es menor que en el túbulo proximal, tiene una importancia capital ya que es la que determina el pH urinario final. El pH urinario depende de tres factores:

•

El pH capilar.

•

La cantidad de H+ segregados.

•

El tampón presente en la orina a nivel distal.

Tabla 2.4.5. Factores que regulan la reabsorción proximal de HCO3- (acidificación proximal) Aumentan la reabsorción proximal (generan/mantienen alcalosis metabólica):

•

Acidosis intracelular

•

Contracción del volumen extracelular

•

Angiotensina II

•

Catecolaminas

•

Hipercarbia

•

Hipopotasemia

Disminuyen la reabsorción proximal (generan/mantienen acidosis metabólica):

•

Alcalosis intracelular

•

Expansión del volumen extracelular

•

Hormona paratiroidea

•

Inhibidores de la anhidrasa carbónica: acetazolamida

•

Hipocarbia

Dicho tampón viene representado por el par NH3 /NH4+, los aniones que constituyen la acidez titulable y el HCO3- que haya escapado de la reabsorción proximal. Si no hay suficiente tampón, la [H+] sube rápidamente en la luz acidificándola e inhibiendo el funcionamiento de las bombas de H+ cuando se alcanzan valores > 0,1 mM. Es necesario que haya suficiente amoniaco para que el túbulo distal segregue la cantidad esperada de H+. La acidez titulable y el NH3 del par NH3 /NH4+ actúan como trampas de H+ (Fig. 2.4.3). En las situaciones en las que hay alcalemia por alcalosis metabólica, el túbulo colector cortical sufre en un plazo de dos horas un proceso de remodelación: en las células intercaladas, habitualmente secretoras de ácido (células A), las bombas de H+ son desinsertadas del polo luminal y reemplazadas por transportadores de HCO3-. A nivel basolateral, el proceso se invierte, y los transportadores de HCO3- son sustituidos por bombas de H+ (células B). En la tabla 6 se presentan los principales factores reguladores de la secreción distal de protones.

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5. Excreción neta de ácido: La eliminación definitiva de los ácidos fijos descritos al inicio de este capítulo permite al organismo equilibrarse y mantener la homeostasis de su estado ácidobásico. Dicha eliminación o excreción neta de ácido (ENA) puede calcularse rápidamente mediante la ecuación:

Tabla 2.4.6. Factores que regulan la acidificación distal

•

Aporte distal de Na+

•

Actividad mineralocorticoide

•

Aporte distal de aniones no reabsorbibles

•

[K+]p en el capilar peritubular

•

[H+]p en el capilar peritubular

•

Gradiente transepitelial de H+

•

Potencial electronegativo luminal

•

Aporte distal de tampón (NH3, acidez titulable)

ENA: Excreción urinaria de NH4+ + Excreción urinaria de acidez titulable - Excreción urinaria de HCO3- [8] Los valores habituales son: 60 mEq/día = 40 mEq/día de NH4+ + 20 mEq/día de AT - 0 mEq/día de HCO3-. Como se ve, la [H+] en orina no interviene directamente en la ecuación, ya que su magnitud (1μ Eq/día para una diuresis de 1 litro/día y un pHu de 6) es despreciable. Sin embargo, el pH urinario determinará la magnitud de la cantidad de NH4+ y AT atrapados en la orina y, por tanto, la magnitud de la excreción neta de ácido. 6. Papel del tracto gastrointestinal en el balance ácido-básico: El estómago segrega 150 mmoles de H+ al día, lo que supone una carga de 150 mmoles de HCO3- /día para el organismo. El páncreas e intestino delgado segregan unos 200 mmoles de HCO3- /día a la luz, suficientes para neutralizar el ácido procedente del estómago. El HCO3- restante es reabsorbido en íleon y colon (Fig. 2.4.4). El tracto gastrointestinal se puede convertir en una fuente de desequilibrio ácido-base en distintas circunstancias:

•

El drenaje de la secreción gástrica produce una retención de HCO3- proporcional a los H+ extraídos. El omeprazol minimiza este trastorno mientras que la infusión de pentagastrina lo aumenta.

•

La aceleración del tránsito intestinal impide la recuperación del bicarbonato excedente, y produce acidosis por pérdida de bicarbonato.

•

El metabolismo bacteriano puede producir cargas ácidas (metabolismo de celulosa a ácidos orgánicos, a lactato, propionato, butirato) o alcalinas (metabolismo completo de aniones orgánicos no degradables por el huésped).

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Secreción de protones proximal y distal. Ver explicaciones en el texto. Figura 2.4.3.

Papel del tracto gastrointestinal en la génesis de los trastornos ácidobásicos. 1) Aspiración nasogástrica: la aspiración del HCl segregado causa alcalosis metabólica; 2) Drenaje biliopancreático: la aspiración del HCO3- segregado genera una cantidad proporcional de H+ causando acidosis metabólica hiperclorémica; 3) Diarrea, fístula intestinal: la pérdida de HCO3- por el intestino grueso impide alcanzar el equilibrio a nivel digestivo: acidosis metabólica hiperclorémica. Figura 2.4.4.

Acidosis metabólica Definición La acidosis metabólica es la situación en la que la generación de ácido (distinta del ácido carbónico) o la destrucción de base por el metabolismo corporal se producen a mayor velocidad que el conjunto de mecanismos renales destinados a eliminar el ácido del organismo. Es, por tanto, el resultado de un desequilibrio donde el elemento patológico puede ser tanto una generación excesiva de ácido, una inadaptación renal a la producción de ácido o una pérdida excesiva de base.

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Si lo que hay es un exceso de H+, se produce un desplazamiento de la ecuación 1 hacia la derecha. Hay más HCO3- que reacciona con el exceso de H+ producido. El resultado es una

H+ + HCO3- + H+ → CO2 + H2O [reacción 9] reducción de HCO3-, y una pérdida de capacidad tampón que se vaporiza en forma de CO2. Si lo que hay es una pérdida de bases:

HCO3- + H+ ↔ CO2 + H2O [reacción 10] la pérdida de bicarbonato desplaza la ecuación hacia la izquierda, y causa acúmulo de protones. La acidosis metabólica, bien por acúmulo de ácido, o por pérdida de base se debe siempre a un exceso de H+, que serán tamponados, en primera instancia, por el bicarbonato plasmático.

Consecuencias: En la acidosis metabólica •

Detectamos el exceso de H+ por la reducción de HCO3-.

•

Perdemos HCO3- (en forma de CO2) que habrá que reponer. El riñón será el encargado de dicha reposición.

Sin embargo, si la acidosis metabólica se acompaña de una alcalosis respiratoria (trastorno "mixto"), la PCO2 puede ser más baja de lo esperado y la [H+]p próxima a lo normal. Si la acidosis metabólica se acompaña de una alcalosis metabólica, tanto la [HCO3-]p como la [H+]p pueden ser próximas a lo normal.

Etiología y patogenia El diagnóstico de acidosis metabólica no es específico, y la causa subyacente debe siempre ser identificada, ya que su tratamiento correcto puede determinar la diferencia entre la vida y la muerte. Habitualmente se divide la acidosis metabólica en hiperclorémica ("anión gap" normal) o hipoclorémica ("anión gap" aumentado), según exista o no un exceso plasmático de aniones orgánicos o inorgánicos ("anión gap") no medidos:

Anión gap: [Na+]p - ([Cl-]p + [HCO3-]p) [reacción 11] El término hiperclorémico o normoclorémico hace referencia a la concentración de cloro en sangre, no al contenido total de cloro en el organismo (ver explicación de la (Fig. 2.4.5, ver paneles 3, 4, 5)). Si el descenso de HCO3- se acompaña de la aparición de un anión nuevo, distinto del Cl-, aumenta la concentración de "anión gap", y la concentración de cloro no varía: acidosis normoclorémica (Fig. 2.4.5, panel 4). Si el descenso de HCO3- no se acompaña de la aparición de un anión nuevo, el "anión gap" no varía, y la reducción en la concentración de HCO3- se acompaña de un aumento proporcional del resto de los aniones, de los que el más abundante es el cloro: acidosis hiperclorémica (Fig. 2.4.5, panel 3). Las acidosis metabólicas con aumento en el "anión gap" normal obedecen a una o más de tres causas:

•

Infusión de sustancias capaces de generar ClH (cloroacidosis).

•

Incapacidad renal para reabsorber o regenerar HCO3- (acidosis tubular, acetazolamida, diuréticos ahorradores de K+).

•

Pérdidas extrarrenales de HCO3-, habitualmente digestivas.

Las acidosis metabólicas con aumento en el "anión gap" (acidosis metabólica normoclorémica) obedecen a una de tres situaciones:

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•

Producción endógena excesiva de ácidos orgánicos cuyo anión no es adecuadamente metabolizado: cetoácidos, ácido láctico.

•

Administración exógena de sustancias que producen ácidos orgánicos a una velocidad superior a la de desaparición: ingesta de alcoholes generadores de ácidos: etanolacético, metanol-fórmico, etilenglicol-glioxálico y oxálico.

•

Filtrado glomerular insuficiente para excretar fosfatos y sulfatos.

En la tabla 7 se presentan las principales causas de acidosis metabólica agrupadas según el mecanismo general de producción:

•

Producción excesiva de ácido.

•

Pérdida excesiva de bases.

•

Regeneración insuficiente de bases.

1. Producción excesiva de ácido 1.1. Con anión gap normal (Fig. 2.4.5, panel 5) Infusiones de aminoácidos: En el pasado, ciertas fórmulas de nutrición parenteral que contenían derivados hidroclorados de aminoácidos básicos producían acidosis hiperclorémica por disociación del HCl y metabolismo de la base, cuando se usaban en grandes cantidades. Hoy, los preparados parenterales llevan suficiente acetato para neutralizar el HCl. También se observa acidosis metabólica hiperclorémica tras la corrección excesiva de alcalosis metabólicas graves con NH4 Cl oral o intravenoso.

1.2. Con anión gap aumentado (Fig. 2.4.5, panel 4)

1.2.1. Acidosis endógenas L-lactacidosis-Tipo A: Puede ser debida a hipoxemia, hipotensión o isquemia. La falta de O2 impide la oxidación mitocondrial de NADH y fuerza el desplazamiento de la lacticodeshidrogenasa hacia la formación de ácido láctico. Es, por tanto, el resultado de un metabolismo anaerobio. Tipo B: Una situación diferente la constituye la acidosis láctica tipo B, en la cual no hay hipoxemia, y el ciclo de Krebs funciona con normalidad. Es habitual observarla en insuficiencia hepática y en presencia de tumores sólidos con grandes masas tumorales. D-lactacidosis: Las bacterias del tracto gastrointestinal son capaces de metabolizar bajo ciertas condiciones los carbohidratos de la celulosa en ácidos orgánicos. El enlentecimiento de tránsito gastrointestinal, el cambio de la flora intestinal y el síndrome de traslocación bacteriana son capaces de favorecer la producción de ácido D-láctico, no detectable por los tests habituales de laboratorio (sólo detectan ácido L-láctico). Es frecuente en la salmonelosis, con o sin megacolon tóxico. Cetoacidosis: Al igual que con el lactato, la acumulación de cuerpos cetónicos (β-hidroxibutirato, acetoacetato) en plasma ocasiona acidosis metabólica con anión gap aumentado. La cetoacidosis obedece siempre a un defecto relativo de insulina que conlleva una movilización excesiva de grasas, oxidación hepática de ácidos grasos y producción de cetoácidos. El déficit de insulina puede obedecer a una disfunción de la célula beta del islote pancreático (diabetes mellitus) o a un defecto en el estímulo normal de la secreción de insulina: hipoglucemia secundaria a ayuno, a glucogenosis tipo I, insuficiencia hepática, aumento del tono α -adrenérgico, ingesta mantenida de alcohol con vómitos o contracción de volumen. Por último, el ejercicio excesivo y la sobredosis de salicilatos pueden producir acidosis en las que una parte del "anión gap" aumentado se debe a cetoácidos derivados de un exceso de lipólisis, sin modificaciones en la secreción de insulina. Cuando la cetoacidosis coexiste con un exceso mitocondrial de NADH, el equilibrio habitual entre acetoacetato y β-OH-butirato, favorece la formación de éste:

Acetoacetato+ NADH + H+ β-OH-butirato + NAD+ [reacción 12]

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El β-OH-butirato no se detecta por las tiras reactivas urinarias (nitroprusiato), y deben añadirse a la orina unas gotas de un oxidante (agua oxigenada) para ponerlo de manifiesto. Por otro lado, cuando predomina la formación de acetona, su rápida excreción renal puede enmascarar el aumento esperado en el "anión gap" ("cetoacidosis oculta").

1.2.2. Ácidos exógenos a) Con aumento del gap osmolar: Etanol: Cuando el etanol pasa a la sangre, antes de ser metabolizado a ácido acético, aumenta la osmolaridad del plasma. Si se compara la osmolaridad medida con la osmolaridad calculada, es posible observar una diferencia importante entre ambas, ya que la segunda se calcula en función de las concentraciones de Na, K, urea y glucosa, y no tiene en cuenta otras sustancias como el etanol, habitualmente ausentes: Osm calculada:

(Na mEq/l + K mEq/l) × 2 + glu mg/dl / 18 + urea mg/dl / 6 [reacción 13] Dicha diferencia se conoce como gap osmolar:

Gap osmolar = Osm medida - Osm calculada.

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Acidosis metabólica y concentración de cloro. En el panel superior se representa un sujeto de 70 kg de peso, con un VEC (volumen extracelular) de 12 litros. A efectos de simplificar el ejemplo, se asume una cantidad de 1.680 mEq de Na como total de cationes, y una cantidad de cloro, bicarbonato y aniones ocultos de 1.260, 300 y 120 mEq, respectivamente. Las concentraciones en plasma (en VEC) se obtienen dividiendo las cantidades correspondientes entre el volumen. En el segundo panel se ve el resultado de una pérdida isotónica de 1 litro de VEC. Aunque se reduce el peso del sujeto, su VEC y sus totales de aniones y cationes, las concentraciones correspondientes no varían. En el tercer panel, el paciente también ha tenido una pérdida isotónica de 1 litro, pero esta vez ha sido debido a una diarrea, con pérdida exclusiva de bicarbonato sódico. El peso, el volumen extracelular y el Na total del sujeto se reducen igual que en el panel número 2. Pero de los aniones

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sólo se reduce el bicarbonato. A pesar de que las cantidades del resto de aniones no varían, sus concentraciones aumentan. Del resto de aniones, el más abundante es el cloro. El aumento de concentración más notable se produce en el cloro: acidosis hiperclorémica. Sin embargo, la cantidad total de cloro no ha variado. En el cuarto panel, el sujeto recibe una sobrecarga de 120 mEq de un ácido (AH) orgánico, endógeno o exógeno, cuyo anión NO es cloro (cualquier ácido que no sea ácido clorhídrico o un derivado del ácido clorhídrico). Al disociarse: se generan 120 mEq de anión A-

120 mEq AH 120 mEq A– + 120 mEq H+ ↓ 120 mEq HCO3- + 120 mEq H+ →120 mEq CO2 + 120 mEq H2O (nuevo anión que se suma al anión gap previo) y 120 mEq de H+ que destruyen 120 mEq de HCO3-. Ni el VEC, ni el peso ni los Na+ totales del sujeto varían. El HCO3- total baja y el anión gap aumenta justo en la misma proporción. Al estudiar las concentraciones, hay descenso de la bicarbonatemia pero no de la cloremia: acidosis normoclorémica. La cantidad total de cloro es igual que en los paneles 1 y 3. Por último, en el quinto panel se ve el resultado de una sobrecarga de 120 mEq de HCI (suelen ser sobrecargas de alguno de sus precursores: clorhidrato de arginina, cloruro de lisina, cloruro amónico…). La disociación del ácido genera Cl– y H+. Desaparecen 120 mEq de HCO3- para tamponar los H+. Pero esta vez el anión (A-) restante es cloro, por lo que no se suma al anión gap sino al cloro previo. La acidosis es hiperclorémica, pero esta vez sí hay ganancia neta de Cl–. La acidosis de los paneles 3 y 5 se clasifican como hiperclorémicas, porque en ellas el protón aparecido no se ha acompañado de un anión distinto del cloro. Figura 2.4.5. A medida que el alcohol va siendo metabolizado por la enzima alcohol-deshidrogenasa, se trasforma primero en acetaldehído y después en ácido acético. La aparición del mismo condiciona el desarrollo progresivo de una acidosis metabólica normoclorémica. El anión gap aumenta a medida que el gap osmolar se reduce. Así pues, la relación entre ambos permite calcular el tiempo transcurrido desde la intoxicación, un dato importante a la hora de establecer el tipo de tratamiento. Metanol: El "alcohol de quemar" ha causado intoxicaciones graves cuando, debido a su bajo precio, ha sido utilizado como adulterante de bebidas alcohólicas, o como sustituto del etanol por adictos alcohólicos o en intentos autolíticos. Es transformado por la alcohol deshidrogenasa en formaldehído y ácido fórmico. La velocidad de producción de ácido puede llegar a ser de 300 mmoles/hora, aunque es mayor en alcohólicos crónicos o en pacientes bajo tratamiento crónico con inductores microsomales (barbitúricos). El formaldehído tiene gran afinidad por el tejido nervioso y puede causar ceguera, daños del SNC irreversibles y la muerte. Etilenglicol: Usado como anticongelante, el etilenglicol se comercializa desnaturalizado en nuestro país. Sin embargo, ocasionalmente se ven intoxicaciones con etilenglicol (en nuestro país, el vino es notablemente más barato que el anticongelante). Tras una fase inicial marcada por profunda acidosis con "gap osmolar" y afectación del sistema nervioso central, aparece fallo cardíaco y edema pulmonar. El paciente que sobrevive, desarrolla un fracaso renal por precipitación intratubular del ácido oxálico generado por el metabolismo del etilenglicol.

b) Sin aumento del gap osmolar: Salicilatos: La intoxicación por salicilatos, siempre aguda y prácticamente nunca crónica, es relativamente común. Es tanto más intensa cuanto más joven es el sujeto. Es característico encontrar en los niños una alcalosis respiratoria asociada a la acidosis metabólica, motivada por el estimulo central de los salicilatos a nivel del tallo del encéfalo. Paraldehído: El paraldehído era utilizado hace años como sedante e hipnótico y en el tratamiento del alcoholismo, por su facilidad de administración. Era causa de acidosis metabólica con anión gap aumentado, sin aumento del gap osmolar, y aparece repetidamente en el diagnóstico diferencial de la acidosis metabólica normoclorémica. Hoy en día está en desuso.

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2. Pérdida de bases La pérdida de bicarbonato es causa habitual de acidosis hiperclorémica (anión gap normal) (Fig. 2.4.5, panel 3), que, en general, se acompaña de hipovolemia, activación del sistema reninaaldosterona y pérdida renal de K+. Simulan pero no deben ser confundidas con una acidosis tubular distal (tipo I): 2.1. Pérdidas gastrointestinales: Las secreciones del intestino delgado, páncreas y vía biliar tienen un alto contenido en HCO3-, destinado, entre otras cosas, a neutralizar el HCl procedente del estómago. La secreción excesiva (adenoma velloso) o la interferencia con la normal reabsorción distal de dichas secreciones (estomas, fístulas, diarreas, íleo paralítico) causa acidosis metabólica hiperclorémica. Es habitual observar hipopotasemia debido a las pérdidas intestinales de K+ por la diarrea, y renales por el hiperaldosteronismo secundario a la hipovolemia. La hipopotasemia estimula la producción renal de NH3 y su excreción por orina, con carga neta urinaria negativa: [Cl]u >> ([Na]u + [K]u) [14] Tabla 2.4.7. Causas de acidosis metabólica 1.

PRODUCCIÓN EXCESIVA DE ÁCIDO

•

•

Anión gap normal:

o

Infusión de NH4Cl

o

Infusión de HCl lisina

o

Infusión de HCl arginina

o

Hiperalimentación

Anión gap aumentado:

o

Acidosis endógenas

•

L-lactoacidosis:

o

o

•

* Tipo A (hipoxia absoluta o relativa)

•

Disminución del contenido sanguíneo de O2 (baja PO2, anemia, hemoglobinopatía)

•

Disminución de la perfusión tisular (obstrucción arterial local, hipovolemia, insuficiencia cardíaca)

•

Aumento de las demandas tisulares de O2 (ejercicio intenso, intoxicación por dinitrofenol -"naftalina"-, fiebre, tirotoxicosis, catabolismo tumoral)

* Tipo B (reducción del metabolismo de lactato sin hipoxemia)

•

Insuficiencia hepatocelular (infiltración tumoral, cirrosis)

•

Interferencia con el metbolismo hepático normal (etanol, cianuro, fenformina, fructosemia, glucogenosis, déficit tiamina)

•

Aumento en la producción de piruvato (metabolismo tumoral)

D-lactoacidosis:

o

* Sobreproducción gastrointestinal de ácido D-láctico

- 84 -

o •

o

Cetoacidosis:

o

Alcoholismo

o

Diabetes

o

Ayuno prolongado

Acidosis exógenas

•

•

2.

* Síndrome de translocación bacteriana

Sin osmol gap:

o

Salicilatos

o

Paraldehído

Con osmol gap:

o

Etanol (ácido láctico, acético)

o

Metanol (ácido láctico, fórmico)

o

Etilenglicol (ácido oxálico)

PÉRDIDA EXCESIVA DE BASES (anión gap normal)

•

•

Pérdidas gastrointestinales:

o

Diarrea

o

Drenaje de intestino delgado:

•

Ileostomía

•

Yeyunostomía

•

Duodenostomía

•

Drenaje biliar (tubo en "T")

•

Ileo paralítico

•

Drenaje fístula intestinal

•

Adenoma velloso

•

Ureterosigmoidostomía

Pérdidas renales (DEFECTO DE ACIDIFICACION PROXIMAL):

o

Inhibidores de la anhidrasa carbónica

•

Acetazolamida

•

Sulfamidas

o

Acidosis tubular proximal (tipo II)

o

Expansión de volumen

- 85 -

3.

o

Hiperparatiroidismo primario

o

Corrección aguda de una hipocapnia

REGENERACIÓN INSUFICIENTE DE BASES

•

Anión gap normal:

o

o

Inhibición de la síntesis/disponibilidad distal de NH4+

•

Hiperpotasemia

•

Acidosis tubular tipo IV

•

Enfermedad quística medular

•

Uropatía obstructiva

Defecto de la acidificación distal:

•

Acidosis tubular distal (tipo I)

•

Acidosis tubular tipo IV

•

Déficit de mineralocorticoides:

o

o

Déficit primario (renina estimulada):

•

Enfermedad de Addison

•

Síndrome adrenogenital con déficit de C-21hidroxilasa

•

Hipoaldosteronismo primario familiar

•

Hipoaldosteronismo primario adquirido

Déficit secundario (renina suprimida):

•

o

Fármacos:

• •

•

Hipoaldosteronismo hiporreninémico: (Diabetes, nefritis intersticial, hipertensión, gota, glomerulonefritis, nefropatía por analgésicos, uropatía obstructiva, crioglobulinemia mixta, nefropatía por plomo, anemia falciforme, amiloidiosis, trasplante renal, lupus eritematoso)

(Indometacina, inhibidores de la enzima conversora de angiotensina, heparina, ciclosporina)

Defectos tubulares congénitos:

o

Seudohipoaldosteronismo tipo I

o

Seudohipoaldosteronismo tipo II (Síndrome de Gordon)

Defectos tubulares adquiridos:

o

Diuréticos ahorradores espironolactona)

o

Anfotericina B

- 86 -

de

K+(amilorida,

triamtereno,

•

o

Tolueno

o

Pegamentos y colas inhalados

•

Ileocistoplastia y colecistoplastia

•

Insuficiencia renal

Anión gap aumentado:

o

Reducción de la eliminación de aniones orgánicos:

•

Insuficiencia renal avanzada

El resultado del aumento de NH3 en orina es el atrapamiento de todos los protones segregados a nivel distal: la hipopotasemia de cualquier origen tiende a causar orinas alcalinas. 2.2. Pérdidas renales: Acidosis tubular proximal (tipo II) (Fig. 2.4.3): Bajo ciertas circunstancias, la reabsorción proximal de HCO3- puede no ser efectiva, o ser inadecuadamente baja. Los mecanismos implicados son la inhibición de la anhidrasa carbónica proximal (acetazolamida, sulfamidas), la inhibición del antiportador Na+ × H+ (hiperparatiroidismo, expansión de volumen) o un defecto en la secreción de H+ (acidosis tubular proximal o tipo II, Síndrome de Fanconi). En la alcalosis respiratoria crónica se produce una inhibición adaptativa del intercambiador Na+ × H+, que tarda en revertir varios días tras la corrección aguda de la hipocapnia. El bicarbonato que escapa al túbulo proximal alcanza el túbulo colector cortical o contorneado distal, donde tiene lugar la reabsorción de Na+ y la excreción de K+ y H+. La baja permeabilidad del mismo al bicarbonato impide su reabsorción, creado un potencial negativo en la luz del túbulo (efecto "anión no reabsorbible"), que aumenta la excreción de K+ y H+. Los protones causan la transformación parcial de HCO3- en CO2, elevando la PCO2, urinaria al tiempo que acidifican la orina. Al igual que en el caso anterior, la hipopotasemia tiende aumentar la producción renal de NH3. En la tabla 8 se presentan las características principales de la acidosis tubular proximal.

3. Insuficiente regeneración acidificación distal

renal

de

bases:

defectos

en

la

El túbulo colector cortical está constituido por dos tipos celulares, ambos bajo el control de la aldosterona (Fig. 2.4.3):

•

Célula principal: contiene los canales para la reabsorción de Na+ y la secreción de K+. Ambos son activados por aldosterona.

•

Célula intercalada: contiene las bombas apicales de H+ y los transportadores basolaterales de HCO3.

El túbulo es impermeable al agua y a los gases, y tiene una baja permeabilidad a los aniones. Bajo acción de aldosterona, la diferente permeabilidad al Na+ y al Cl- genera un gradiente electronegativo transepitelial que favorece la salida de K+ y H+ por sus respectivos sistemas de trasporte. Mientras que la función primordial de la secreción de H+ a nivel del túbulo proximal es recuperar el bicarbonato filtrado y evitar su pérdida por orina, la secreción de H+ por el túbulo distal (colector cortical) tiene como objetivo generar HCO3- de novo (Fig. 2.4.3). Tabla 2.4.8. Características de la acidosis tubular proximal

•

Asociación ocasional a otras lesiones proximales:

o o o

Glucosuria renal Raquitismo vitamina D resistente Aminoaciduria

- 87 -

o o

Síndrome de Fanconi Uso de diuréticos inhibidores de la anhidrasa carbónica

•

Hipopotasemia secundaria al efecto "anión no reabsorbible" distal

•

Pérdida de bicarbonato por orina en forma de HCO3- / CO2

•

Secreción distal de H+ conservada, con pHu ácido y elevación de la PCO2 urinaria

•

Presencia de citrato en orina que disminuye la incidenciade nefrocalcinosis

La regeneración distal de bicarbonato es proporcional a la cantidad de H+ segregado a la luz. Pero la bomba distal de H+ se inhibe cuando el pHu < 4-4,5 ([H+]u = 0,1 mEq H+ /litro). Para poder producir la cantidad diaria necesaria de HCO3 (aproximadamente 1 mEq/kg peso.día) es necesario "atrapar" los H+ en la orina distal, evitando que queden demasiados H+ libres. Estos "atrapaprotones" (tampones) son el NH3 /NH4+ y la acidez titulable (SO42- /SO4H-, PO43- /H2- PO4, NO32- /H-NO3). De los 60 mEq/día requeridos de nuevo HCO3-, dos tercios se obtienen gracias a que 40 mEq de NH3 atrapan 40 mEq de H+ y forman 40 mEq de NH4+ al día, y un tercio gracias a que se eliminan 20 mEq de acidez titulable al día. Este mecanismo puede fallar a nivel de:

•

Excreción de protones.

•

Disponibilidad de NH3.

•

Disponibilidad de acidez titulable.

3.1. Defectos en la excreción de H+ Obedecen a una de dos situaciones:

•

Disfunción selectiva de la célula intercalada: Acidosis tubular distal tipo I.

•

Disfunción indiscriminada de las células principal e intercalada: Acidosis tubular distal tipo IV.

3.1.1. Acidosis distal tipo I: La lesión congénita o adquirida de la célula intercalada reduce la eliminación distal de H+ y, por tanto, la regeneración de bicarbonato. Los "atrapaprotones" de la orina atrapan cualquier protón perdido, y el pH urinario se alcaliniza (pH u ~ 7-7,2). El gradiente electroquímico generado por la reabsorción de Na+ y la baja permeabilidad al Cl- que antes se utilizaba para atraer a la luz del túbulo K+ y H+, ahora se aplica íntegramente al K+, y provoca una mayor hiperpotasuria con hipopotasemia. La acidosis tubular tipo I es habitualmente congénita. Puede producirse de forma adquirida por acción de algunos fármacos:

•

Anfotericina B.

•

Tolueno (inhalación de pegamentos como tóxicos de abuso).

3.1.2. Acidosis distal tipo IV: Cuando ambas células intercalada y principal están lesionadas, además del defecto en la excreción de H+ hay defecto en la reabsorción de Na+ y en la excreción de K+. La acidosis metabólica por falta de regeneración de HCO3- se acompaña de pérdida urinaria de sal e hiperpotasemia. El Kp elevado inhibe la amoniogénesis a nivel proximal, reduciendo la cantidad de "atrapaprotones" disponibles a nivel distal. Esta situación permite que los pocos protones que se segregan (ampliamente insuficientes para regenerar los 60 mEq/día de HCO3 necesarios) queden libres, bajando el pH urinario. La carga neta urinaria es neutra o positiva Si se corrige la hiperpotasemia con resinas quelantes de potasio, aumenta la producción proximal de NH3 y el pH urinario pasa a ser alcalino (pH 7 - 7,2) como en el caso de la acidosis tubular tipo I. La acidosis distal tipo IV es el resultado de una alteración funcional o estructural de todo el túbulo colector cortical:

- 88 -

•

•

Alteración funcional:

o

Hipoaldosteronismo primario (hiperreninémico).

o

Hipoaldosteronismo hiporreninémico.

o

Enfermedad de Addison.

Alteración estructural:

o

Afectación túbulo-intersticial de la nefritis crónica intersticial.

o

Uropatía obstructiva.

o

Enfermedad quística medular.

o

Nefropatía por analgésicos.

3.2. Defectos en la disponibilidad de NH3 a nivel distal Cualquier situación que inhiba la síntesis proximal de NH3 o su liberación a la nefrona distal impedirá la secreción distal de H+ en cantidad suficiente como para que la producción de HCO3- sea significativa: al no haber suficiente "tampón" distal, el pH urinario cae precozmente y se frena la secreción distal de H+. La hiperpotasemia y las enfermedades de predominio medular (uropatía obstructiva, enfermedad quística medular, nefropatía por analgésicos) participan de este mecanismo.

3.3. Defectos en la disponibilidad de acidez titulable Cuando la reducción del filtrado glomerular es tal que no pueden ser eliminados todos los aniones inorgánicos sintetizados, se produce una acidosis metabólica con dos componentes:

•

Acidosis metabólica normoclorémica por acúmulo en sangre de aniones que no se excretan en la orina.

•

Acidosis metabólica hiperclorémica por acidificación precoz de la orina que, en ausencia de acidez titulable, no puede aceptar suficientes protones.

3.4. Defecto en el gradiente electronegativo luminal distal En el Síndrome de Gordon (seudohipoaldosteronismo tipo II) o en la intoxicación por ciclosporina, la permeabilidad distal al cloro está aumentada. La reabsorción de Na+ se acompaña de reabsorción de Cl-, que deja de generar el gradiente electronegativo necesario para segregar K+ o H+. La reabsorción de Na+ y Cl- condiciona hipertensión, y la falta de secreción de K+ o H+ produce acidosis metabólica hiperclorémica e hiperpotasemia. Es una forma particular de acidosis distal tipo IV.

3.5. Defecto en el mantenimiento del pH urinario Cuando el túbulo colector cortical segrega iones H+ que son atrapados por el NH3 en forma de NH4+, se atrapan tantos más cuanto mayor sea la proporción entre NH4+ y NH3. Dicha proporción depende del pH urinario. Dado que la máxima acidez urinaria es 4,5-5, a dicho pHu la proporción NH4+ /NH3 es máxima, y la cantidad de H+ segregados la mayor posible. De ahí la importancia que la orina sea vehiculizada hasta su salida a través de conductos impermeables a los H+ libres. El uso de intestino (íleon o colon) como reservorio en cirugías derivativas urinarias, o la más clásica ureterosigmoidostomía causan una acidosis con "mecanismo distal". Al no haber secreción de H+ (y sí de bicarbonato) hacia la luz, se eleva el pHu, lo que desplaza el par NH4+ /NH3 a favor del último, que difunde libremente hacia la circulación, impidiendo la eliminación de los H+ previamente segregados, y destruyendo el bicarbonato previamente generado por el túbulo colector cortical. La interposición de un parche de estómago en la plastia intestinal, o el uso de plastias gástricas corrigen el defecto.

Manifestaciones clínicas En la tabla 9 se recogen las manifestaciones clínicas generales de la acidosis.

- 89 -

La acidosis metabólica de cualquier etiología causa alteraciones profundas en la regulación del volumen extracelular y del equilibrio hidroelectrolítico: Potasio: La acidosis crónica tiende a causar hiperpotasemia, al desplazarse el K+ fuera de la célula a medida que los H+ entran en la misma para ser tamponados: el 60% de una carga ácida se tampona a nivel intracelular. Existen básicamente tres excepciones en las que la acidosis cursa con hipopotasemia: 1. Acidosis tubular distal tipo I. 2. Acidosis tubular proximal tipo II. 3. Acidosis asociadas a hipovolemia, con activación del sistema renina-aldosterona. En esta situación, con frecuencia la acidosis puede ser sustituida o reducida por una alcalosis de contracción. Tabla 2.4.9. Manifestaciones clínicas de la acidosis metabólica

• o o

Efecto sobre el metabolismo del K+: Hipopotasemia por intercambio celular K+ x H+ y pérdida urinaria Hiperpotasemia por alteración en la excreción urinaria asociada

o o

Efectos sobre el metabolismo proteico: Hipercatabolismo Proteólisis

o o o o

Efectos sobre el metabolismo del calcio, fósforo y magnesio: Aumento de la reabsorción ósea Hipercalciuria (excepto en las acidosis con pérdida renal de bicarbonato) Hipermagnesuria Hiperfosfaturia

o o

Efectos sobre el metabolismo del Na+: Natriuresis Contracción de volumen

o o

Efectos sobre sistemas exocrinos: Diaforesis Hipersecreción péptica con náuseas, vómitos, gastroduodenitis

o o

Efectos sobre el sistema nervioso central: Estupor Coma

o o o

Efectos sobre la ventilación: Taquipnea Hiperpnea Respiración de Kussmaul

o o o

Efectos sobre el riñón: Reducción del filtrado glomerular Activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona Estímulo de la amoniogénesis

• •

• • • •

•

Sodio: Durante la acidosis aguda, la reabsorción proximal y distal de Na+ se inhibe, iniciando la depleción de volumen habitualmente hallada en la acidosis, y responsable de la activación del sistema renina-aldosterona y de la reducción del filtrado glomerular. En una fase más crónica, el tamponamiento del ácido por el hueso aumenta la proporción de Na+ que abandona el hueso y pasa a reforzar la natriuresis. Calcio, magnesio y fósforo: Aunque la acidemia produce aumento del calcio iónico por desplazamiento del calcio unido a proteínas, este efecto parece irrelevante en la acidosis aguda. Sin embargo, el tamponamiento de la carga ácida por el fosfato cálcico óseo determina una pérdida de masa ósea notable en las acidosis crónicas, y desempeña un papel en la patogénesis de la osteodistrofia renal y en la osteoporosis. Con la notable excepción de la acidosis tubular proximal, la acidosis metabólica aumenta la pérdida renal de calcio, fósforo y magnesio y puede producir nefrocalcinosis. Centro respiratorio: La acidemia estimula la ventilación (respiración de Kussmaul), reduciendo la PCO2 y la [H+] del volumen extracelular para un valor dado de [HCO3-]p. Por cada caída de la [HCO3-]p de 1 mEq/l desde su valor basal de 25 mEq/l, la PCO2 se reduce 1 mmHg desde su valor basal de 40

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mmHg. Una caída de PCO2 de menor magnitud indica una acidosis respiratoria asociada. Una caída de PCO2 mayor de la esperada indica una alcalosis respiratoria asociada (dado el error implícito a los aparatos de medida, se admiten como insignificantes diferencias de hasta 5 mmHg entre lo esperado y lo observado). Otros: La diaforesis intensa, vasoconstricción, malestar digestivo y depresión del sistema nervioso central son acompañantes habituales de las situaciones de acidosis. En la tabla 10 se presentan algunas características cínicas y claves diagnósticas específicas para ciertas situaciones.

Diagnóstico El diagnóstico de acidosis requiere el análisis de electrólitos séricos así como de [H+], pH y PCO2 plasmáticos.

Pruebas diagnósticas de utilidad: Anión gap: El valor normal del anión gap es de 10 ± 2 mEq/l. Es útil para:

•

Identificar la acidosis metabólica. En un trastorno mixto en el que no hay acidemia, la única clave diagnóstica puede ser un anión gap aumentado.

•

Clasificar la acidosis metabólica e iniciar el proceso diagnóstico.

•

Controlar la evolución de la acidosis metabólica.

•

Identificar trastornos mixtos ácido-básicos: por cada mEq/l que el anión gap aumente sobre su valor basal de 10, la [HCO3-]p debe descender 1 mEq/l. Si desciende menos, hay una alcalosis metabólica asociada (ejemplo: recuperación tras reanimación cardiopulmonar, cetoacidosis con vómitos intensos...). Si desciende más hay una acidosis hiperclorémica asociada a la acidosis con anión gap aumentado (ejemplo: diarrea asociada a D-lactacidosis en una salmonelosis).

En algunas situaciones puede haber retención aniónica con un anión gap igual a su valor habitual de 10 ± 2 mEq/l:

•

Hipoalbuminemia: los 40 g/l de albúmina plasmática tienen una equivalencia aniónica próxima a 12 mEq/l. Una reducción a la mitad de la albúmina plasmática permite que aumentos del anión gap de 6 mEq/l pasen desapercibidos.

•

Mieloma: las inmunoglobulinas tienen carga neta catiónica y su aumento monoclonal reduce el anión gap.

•

Hiperlipidemia, intoxicación con iodo o bromo: inducen errores a la alta en la determinación de Cl- y simulan un anión gap reducido.

•

Excreción de anión orgánico: en la cetoacidosis diabética, una excreción urinaria rápida del cetoácido puede dejar invariable el anión gap.

Tabla 2.4.10. Características y claves diagnósticas de la acidosis metabólica Entidad

Características

Clave diagnóstica

A-lactoacidosis

Hipoperfusión, colapso circulatorio, shock, Determinación de L-láctico sepsis, anemia profunda, anióngap aumentado

B-lactoacidosis

Anión gap aumentado con L-lactacidemia y Determinación de L-láctico aceptable estado general. Enfermedad hepática, ingesta de fármacos de metabolismo o toxicidad hepática. Gran carga tumoral

D-lactoacidosis

Alteración del tránsito intestinal, con fiebre, Determinación de D-láctico posible traslocación bacteriana y acidosis con

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anión gap aumentado y L-láctico normal Cetoacidosis

Antecedentes de diabetes, ayuno o alcoholismo. Glucemia alta o baja. Frecuente trastorno mixto con alcalosis metabólica (vómitos) asociada. Deplección de volumen. Depleciónde K+. Hiperpotasemia. Anión gap aumentado

Determinación de cuerpos cetónicos en sangre y orina. Si hay acidosis láctica asociada, repetir el test en orina tras añadir agua oxigenada

Intoxicaciones

Historia de intoxicación, olor característico del Investigación de tóxicos en sangre y aliento, anión gap y osmol gap aumentados. orina Depresión del SNC. Fallo cardíaco agudo. Cristaluria oxalocálcica

Pérdidas Historia de drenajes o diarrea de días de pH urinario bajo. Bicarbonato bajo (EF extrarrenales de evolución. Ileo paralítico. Anión gap normal. 70mmHg Acidosis tubular Síndrome de Fanconi, glucosuria, pH urinario alto. Bicarbonaturia (EF proximal (tipo aminoaciduria, hipofosfatemia, raquitismo >15%). NH4 urinario alto (carga neta-). II) resistente vitamina D, bicarbonaturia Tras sobrecarga alcalina: HCO3 en orina alto, sin aumentar en sangre; PCO2 en orina >70 mmHg. Tras sobrecarga ácida (NH4 CI 0,1g/kg). pH orina 6. Bicarbonato bajo (EF > [Cl-]u [reacción 15] Cuando hay un exceso de NH4+, habitualmente es excretado en forma de NH4 Cl, por lo que la [Cl-]u aumenta y puede ser mayor que la suma de las concentraciones de Na+ y K+ (carga neta negativa). En este caso, cuando la [Cl-] u es igual a la suma de cationes medidos, la [NH4] u es de 80 mM:

si [Cl-]u = [Na+]u + [K+]u → [NH4+]u = 80 mM [reacción 16] En la figura 6 se propone un algoritmo diagnóstico para llevar a cabo el estudio de una acidosis metabólica.

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Una vez detectada la acidemia y la reducción de la [HCO3-]p, la comparación de dicha reducción con la reducción en PCO2 o el aumento en el anión gap permite detectar la presencia de trastornos mixtos. La determinación del anión gap permite la división de las acidosis metabólicas en dos grandes grupos. En aquellas en las que el anión gap está aumentado, el diagnóstico final vendrá por la determinación del ácido láctico y cetonas, la sospecha de tóxicos exógenos (gap osmolar), o la evidencia de una insuficiencia renal avanzada con retención de aniones orgánicos. En las situaciones con anión gap normal, la presencia de una carga urinaria negativa hablará de pérdida extrarrenal de base, administración de ácidos inorgánicos y cloruros o defectos proximales en la reabsorción de HCO3-. Por el contrario, en las situaciones en las que la carga urinaria es neutra o positiva, habrá que descartar la presencia de aniones no reabsorbibles mediante el estudio del gap osmolar urinario. El K plasmático permitirá separar en dos grandes grupos las acidosis tubulares distales: las dependientes de hipomineralocorticismo, con hiperpotasemia (acidosis tubular tipo IV), y las dependientes de un defecto primario en la acidificación distal con hipopotasemia (acidosis tubular tipo I).

Tratamiento La acidosis metabólica no es un diagnóstico específico con un tratamiento único. No deja de ser un síntoma de enfermedades cuya gravedad va desde la posibilidad de muerte en minutos u horas a la de condicionar leves molestias. Por tanto, en el abordaje terapéutico de la acidosis metabólica se deben considerar las siguientes cuestiones: 1. ¿Es necesario soporte vital inmediato? 2. ¿Qué importancia tiene la acidosis y a qué velocidad se está produciendo el ácido o se pierde base? 3. ¿Cuál es la causa de la acidosis? ¿Es reversible? ¿Hay trastornos mixtos? 4. ¿Qué tratamiento general y específico aplicar? Soporte vital inmediato: Aunque la descripción de la resucitación cardiopulmonar o del tratamiento del shock va más allá del objetivo de este capítulo, es necesario recordar que en caso de parada respiratoria, la producción de ácido carbónico procede a un ritmo de 60 mmoles/minuto. La capacidad total tampón del volumen extracelular es: 14 l × 25 mEq/l = 350 mEq de HCO3-, es decir, en 2,9 minutos la [HCO3-]p cae a 12 mEq/l y en 3,8 minutos a 8 mEq/l. Si se intenta compensar esta producción de ácido con HCO3- IV, la infusión de 150 cc de HCO3- 1 M aporta 150 mEq de HCO3-, suficiente para 2,5 minutos de parada respiratoria. En ese tiempo, se habrá expandido en 1 litro el volumen extracelular (VEC). Es evidente que en la acidosis de una parada respiratoria, la infusión de HCO3- 1 M sólo permite ganar algunos minutos, pero el tratamiento definitivo requiere la recuperación de la ventilación alveolar y de un latido cardíaco efectivo. Importancia de la acidosis y velocidad de producción: Cuando nos enfrentamos a una acidosis metabólica puede ser de utilidad saber cuál ha sido la magnitud de la carga ácida. Por otro lado, conocer a lo largo del tratamiento la velocidad de producción ayuda a ajustar el tratamiento y a reconocer errores en el mismo.

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Algoritmo diagnóstico de la acidosis metabólica. La línea central separa la acidosis metabólica con anión indeterminado normal de la acidosis con anión indeterminado aumentado. Figura 2.4.6. El [HCO3-] extracelular tampona el 40% de una carga ácida. El resto es tamponado en el espacio intracelular y en el hueso. Así pues, el 40% de la carga ácida se puede estimar en función del ∆[HCO3-]p:

(25 mEq/l - [HCO3-]p actual) x VEC = 40% de la carga ácida [reacción 17]

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Para un hombre de 70 kg, el VEC es 14 litros. Puede calcularse haciendo el producto 0,2 × peso corporal. Por tanto:

Carga ácida = (25 mEq/l - [HCO3-]p actual) × 0,2 × Peso en kg × 100/40 [reacción 18] Esto no es un cálculo para saber la cantidad de HCO3- a reponer, ya que no se tiene en cuenta la compensación respiratoria, ni la [H+] actual. Pero es importante porque permitirá a posteriori saber en cuánto tiempo se produjo la acidosis y puede ayudar a establecer la etiología. Con frecuencia se desea conocer la producción de ácido durante un período de tiempo t en el cual se ha llevado a cabo la reposición de una cantidad B t de bicarbonato. Sabiendo la [HCO3-]p al principio y al final del período t se puede conocer la carga ácida inicial y final del período [reacción 16].

Carga ácida inicial - carga ácida final = Carga ácida tamponada durante el período [reacción 19] Si la carga final es menor que la inicial, el tratamiento utilizado ha reducido en parte la carga ácida. La producción de ácido durante el tiempo t es la diferencia entre el bicarbonato infundido Bt y la carga ácida tamponada durante dicho período de tiempo [reacción 17].

Producción de ácido en un tiempo t = Bt - carga ácida tamponada [reacción 20] Si la producción de ácido es 0, el bicarbonato infundido debe ser igual a la carga ácida tamponada. Repitiendo el cálculo en períodos de tiempo sucesivos se puede seguir la evolución de la acidosis. La evolución del anión gap puntual es, asimismo, útil para el mismo propósito. Causa de la acidosis. Trastorno mixto: Es de la mayor importancia averiguar la causa de la acidosis para establecer medidas terapéuticas específicas: insulina en la cetoacidosis diabética, soporte hemodinámico y tratamiento precoz del shock en la acidosis láctica, diálisis e infusión de etanol en las intoxicaciones por metanol o etilenglicol, etcétera. Asimismo, es crítico reconocer la adecuación de la compensación respiratoria para saber si existe una alcalosis respiratoria asociada (sepsis por microorganismos gram negativos, intoxicación por salicilatos, lesión del tronco del encéfalo) o una acidosis respiratoria (bronconeumopatía crónica, obstrucción de la vía aérea, parálisis hipo o hiperpotasémica). En acidosis metabólicas graves en las que la compensación respiratoria desempeña un papel importante evitando grandes desviaciones de la [H+] de lo normal, el uso de ansiolíticos, hipnóticos o anestésicos puede causar una acidemia brusca de resultados fatales. Tratamiento general: Puede resumirse en cinco pasos sucesivos: 1. Detener la producción de [H+]. 2. Reducir la PCO2. 3. Aumentar la producción de HCO3- endógeno/aumentar el catabolismo de los aniones en exceso. 4. Administrar HCO3- exógeno. 5. Mantener la homeostasis del K+ y del Ca2++. 1. Detener la producción de H+:

•

Lactoacidosis:

o

Abrir vía aérea: si es preciso mediante cánula de Mayo o tubo endotraqueal.

- 95 -

•

•

o

Ventilación manual o automática.

o

Obtener latido cardíaco efectivo.

o

Mejorar la PO2 periférica con oxigenoterapia, dobutamina y dopamina.

o

Combatir el shock.

Cetoacidosis:

o

Cetoacidosis diabética: Bolo inicial de insulina rápida de 10 unidades, seguida de perfusión de suero salino con insulina rápida a un ritmo de 2-10 U/h. Alternativamente, bolos de 10 U. de insulina (Actrapid) cada dos horas, controlando glucemia cada cuatro horas.

o

Cetoacidosis alcohólica: Iniciar perfusión de glucosa 5% o 10%, con 10 U. de insulina rápida en cada 500 ml de suero.

Intoxicaciones exógenas:

o

Metanol: Iniciar 0,6 g de etanol/kg de peso en bolo oral (aproximadamente 120 cc de güisqui) para obtener un nivel de etanol en sangre de 100 mg/dl. Seguir con una pauta de etanol oral de 0,15 g/kg/h en bebedores y 0,07 g/kg/h en no bebedores (30-60 cc de güisqui por hora).

o

Etilenglicol: Idéntica pauta de etanol a la descrita en la intoxicación con metanol. Probablemente requerirá hemodiálisis precoz debido al fracaso cardíaco y renal.

2. Reducir la PCO2 : Si es preciso bajar la [H+] en pocos minutos, puede hacerse mediante una hiperventilación adecuada. Esta opción es crítica si hay acidosis respiratoria asociada. Cuando en presencia de una acidosis metabólica moderada o grave de cualquier etiología, la PCO2 sube de 40, prever necesidad de intubación orotraqueal y traslado a unidad de cuidados intensivos en pocas horas. 3. Favorecer la excreción de ácido. Aumentar la producción endógena de HCO3- : Ambos efectos pueden lograrse de varios modos:

•

En la lactoacidosis B, el dicloro acetato puede ser de utilidad al activar la piruvato deshidrogenasa (tumores, insuficiencia hepática).

•

Lavado gástrico en las primeras fases de la intoxicación por metanol, etilenglicol, salicilatos o paraldehído.

•

Hemodiálisis (o diálisis peritoneal si la hemodiálisis no es accesible) en las intoxicaciones por metanol o etilenglicol, y en las acidosis con fallo renal o cardíaco.

•

Expansión de volumen con una mezcla 2:1 de suero salino fisiológico y bicarbonato 1/6 M (100 mM NaCl, 55 mM NaHCO3) a un ritmo de 250-500 ml/h produce una diuresis alcalina útil en la eliminación de β-OH-butirato, acetoacetato y salicilatos. Si hay sobrecarga de volumen, asociar furosemida; si el pH sanguíneo pasa de 7,55, usar acetazolamida para promover la excreción de HCO3-.

•

Una alternativa a la diálisis en situaciones con acidosis metabólica, fallo renal oligúrico y expansión de volumen es la aspiración gástrica tras estimulación de la secreción ácida con pentagastrina. El método tiene varias limitaciones (tratamientos crónicos con antiácidos, aclorhidria) y no está exento de riesgo de hemorragia digestiva, pero puede ser de utilidad en circunstancias en que la diálisis no es inmediatamente accesible (catástrofes, asistencia a accidentados en lugares poco accesibles).

4. Administración de HCO3- exógeno: La infusión de HCO3- se hace para tratar una acidemia grave o para ganar tiempo en situaciones en las que detener la secreción de H+ puede tardar. El inconveniente más serio es la sobrecarga de

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volumen por la infusión de Na+, y plantea problemas graves en las situaciones en las que una acidosis grave complica una insuficiencia renal oligúrica. La recomendación clásica de "tratar el pH" y no la [HCO3-]p debe ser revisada, ya que la hiperventilación aguda tiende a disminuir la acidemia temporalmente, pero no elimina la sobrecarga ácida. Esto es especialmente cierto si hay antecedentes de bronconeumopatía crónica o insuficiencia ventilatoria. Los criterios de tratamiento absoluto con HCO3- son:

•

[HCO3-]p < 5 mM.

•

Dificultad para mantener una hiperventilación adecuada.

•

Acidosis metabólica grave con anión gap normal.

•

Acidemia grave asociada a fallo renal o intoxicación exógena.

Para calcular la cantidad de HCO3Na a administrar, se estima la carga ácida total [16], que simplificada queda: Carga ácida = 1/2 Peso en kg (25 mEq/l - [HCO3-] actual) [21] (Se asume un valor de distribución del HCO3- del 50% del peso corporal total. Esta asunción se deriva de datos observacionales y experimentales.) La velocidad de administración del HCO3- depende de:

•

La gravedad de la acidosis.

•

La situación de expansión/contracción de volumen.

•

La existencia de trastornos concomitantes del potasio y del calcio.

El objetivo inicial es evitar el peligro más inmediato del paciente, subiendo la [HCO3-] por encima de 10 mEq/l. 5. Homeostasis del K+ y del Ca++: La infusión de HCO3- determinará el desplazamiento del K+ extracelular hacia la célula y la reducción del calcio ionizado que se unirá a proteínas. Por tanto, puede condicionar hipopotasemia, especialmente si existía depleción de K+ previa (ej.: cetoacidosis diabética) y tetania Es de esperar hipopotasemia en:

•

Acidosis tubular distal tipo I.

•

Pérdida gastrointestinal de HCO3- y K+.

•

Cetoacidosis diabética.

En estos casos, los principios del tratamiento son sencillos:

•

Usar varias vías IV de reposición para poder separar el potasio y el calcio del bicarbonato.

•

Monitorizar el latido cardíaco.

•

Si el estado del paciente lo permite, se debe evitar la reposición de potasio o calcio por vías centrales para evitar la aparición de arritmias.

•

Asegurar un volumen de diuresis adecuado.

Alcalosis metabólica - 97 -

Definición Alcalosis metabólica es la situación en la que existe un aumento en la [HCO3-]p junto con un descenso en la [H+]p. Para que se produzca una alcalosis metabólica son necesarios dos procesos:

•

Un proceso generador de la alcalosis, que puede ser exógeno, gastrointestinal o renal.

•

Un proceso que mantenga de la alcalosis, que es siempre renal.

Cuando la alcalosis metabólica es el único trastorno ácido-básico existente, hay una elevación de la [HCO3-]p, una elevación de la PCO2 -0,7 mmHg por cada elevación de 1 mEq/l de la [HCO3-]p (Tabla 2.4.4)-, y un descenso de la [H+]p que puede ser estimado por la ecuación de Henderson (3). Sin embargo no es infrecuente ver la alcalosis metabólica complicando un cuadro de acidosis respiratoria o acompañando a una alcalosis respiratoria. En dichos casos, la PCO2 puede ser respectivamente más alta o más baja de lo esperado, y la [H+] casi normal o por el contrario anormalmente reducida.

Etiología y patogenia Aunque la alcalosis metabólica, probablemente por infrecuente, se considera menos grave que la acidosis metabólica, no se debe olvidar que es la alteración ácido-básica más frecuente en pacientes críticos, y potencialmente capaz de producir daños irreversibles (Tabla 2.4.11). De ellos, sin duda, el más frecuente e importante es la depresión respiratoria. Esta acción está mediada por quimiorreceptores centrales y periféricos, siendo el pH intracelular el verdadero sensor: en presencia de acidosis intracelular inducida por depleción de K+, la alcalinización extracelular con HCO3- endógeno o exógeno no induce depresión respiratoria. Tabla 2.4.11. Efectos deletéreos de la alcalosis metabólica

•

•

Inhibición del centro respiratorio:

o

Apnea

o

Hipercapnia

o

Hipoxia

Mala oxigenación tisular:

o •

Aumento de la afinidad de la hemoglobina por el oxígeno a nivel periférico (efecto Bohr)

Contracción de la célula muscular lisa del vaso:

o

Vasoconstricción periféricas

o

Angina de Prinzmetal

•

Crisis epilépticas

•

Disfunción cardíaca:

y

aumento

o

Arritmia

o

Insuficiencia cardíaca refractaria

de

resistencias

coronarias,

cerebrales,

esplácnicas

y

Desde un punto de vista etiopatogénico es útil diferenciar entre los mecanismos de generación de la alcalosis metabólica (Tabla 2.4.12) y los mecanismos perpetuadores de la alcalosis metabólica (Tabla 2.4.13).

Causas generadoras de alcalosis metabólica

- 98 -

1) Pérdida de protones: exceso de generación endógena de bicarbonato (Tabla 2.4.12) Existen dos órganos capaces de segregar protones y, por tanto, de generar nuevo HCO3- en el organismo: el tracto gastrointestinal y los riñones. A nivel intestinal, la secreción gástrica de HCl genera HCO3-, pero este proceso es habitualmente compensado por la secreción de HCO3- a nivel pancreatoduodenal (Fig. 2.4.4). Hay dos formas de generar alcalosis en este sistema habitualmente en equilibrio:

•

Drenar la secreción gástrica o neutralizarla artificialmente: situación habitual durante los drenajes nasogástricos no controlados, o en el tratamiento masivo con antiácidos orales. No ocurre, sin embargo, con los inhibidores de la secreción gástrica: antihistamínicos anti-H2 (cimetidina, ranitidina), inhibidores de la bomba K+, H+-ATPasa (omeprazol).

•

Inhibir la secreción pancreato-duodenal. La introducción de fármacos análogos de la somatostatina de larga vida media (octreótido) en el tratamiento de la pancreatitis aguda o subaguda ha permitido reconocer este síndrome desconocido hasta hace poco. Cuando dicha inhibición se acompaña de aspiración nasogástrica, la alcalosis metabólica puede ser grave.

Tabla 2.4.12. Causas generadoras de alcalosis metabólica

•

•

•

1. Pérdida de H+:

o

Pérdida gastrointestinal: drenaje gástrico continuo, terapia secreciones pancreatoduodenales con octreótido, cloridorrea

o

Pérdida renal: dieta pobre en cloro, dieta pobre en sal, diuréticos tiacídicos y de asa, hiperaldosteronismo primario o secundario, carbenicilina, hipercalcemia, síndrome de leche y alcalinos

o

Pérdida pulmonar: corrección aguda de una hipercapnia aguda

o

Desplazamiento intracelular de protones: hiperpolarización celular (intoxicación por bario).

hipopotasemia,

antiácida,

bloqueo

depleción

de

de

K+,

2. Exceso de HCO3-:

o

Transfusiones masivas de hemoderivados (citrato)

o

Administración excesiva de HCO3-(resucitación cardiopulmonar)

o

Sindrome de leche y alcalinos

3. Alcalosis por contracción de volumen (pérdida de Cl- y Na+):

o

Diuréticos de asa y tiacídicos

o

Cloridorrea

o

Pérdidas de volumen gastrointestinales, cutáneas

A nivel renal, dos son los segmentos capaces de segregar H+ y, por tanto, generar potencialmente una alcalosis metabólica:

•

Túbulo proximal: La secreción de H+ a través del intercambiador Na+ x H+ (NHE 3) tiene como objetivo la reabsorción del HCO3- filtrado (Fig. 2.4.3). Pero un estímulo no fisiológico del mismo puede condicionar una secreción excesiva de H+ y un exceso en la reabsorción de HCO3-. Tanto la angiotensina II como las catecolaminas aumentan la actividad del intercambiador Na+ × H+. Las situaciones con activación del sistema simpático o del eje renina-angiotensina-aldosterona (dieta pobre en Cl-, dieta pobre en Na+, diuréticos, contracción de volumen) son potencialmente capaces de desarrollar alcalosis metabólica.

- 99 -

•

Túbulo colector cortical: La secreción distal de H+ a través de las bombas de H+ y de la K+, H+ -ATPasa dependen de dos factores: el gradiente electronegativo intraluminal y la actividad aldosterónica. La aldosterona aumenta la permeabilidad del túbulo al Na+ y al K+ mediante la neosíntesis e inserción de canales iónicos específicos en las células principales del túbulo colector cortical. Es también responsable de la inducción y activación de las bombas de H+ de las células intercaladas del túbulo colector cortical (Fig. 2.4.3). La presencia de Cl- en la luz tubular y la baja permeabilidad al Cl- del túbulo condiciona un gradiente electronegativo luminal que limita la cantidad de Na+ que es reabsorbido, facilita la secreción de K+ a la luz y facilita la secreción de H+.

El exceso de aldosterona primario condiciona alcalosis hipopotasémica debido al mayor intercambio distal de Na+ por K+ y H+. En el hiperaldosteronismo secundario no suele haber alcalosis porque la reducción del filtrado glomerular y el aumento de reabsorción proximal y a nivel del asa observado en estas condiciones (insuficiencia cardíaca, síndrome nefrótico, cirrosis) determina una reducción en el aporte de Na+ a nivel de los sitios distales de intercambio por K+ y H+. En estas condiciones, el uso de diuréticos del asa, al aumentar la oferta de Na+ al túbulo colector cortical, se acompaña indefectiblemente de alcalosis metabólica e hipopotasemia. Tabla 2.4.13. Causas de perpetuación de la alcalosis metabólica 1.

Alcalosis sensibles al cloro o hipocloruréticas ([Cl-]o< 10 mEq/l)

•

Aumento de la reabsorción proximal de HCO3- secundaria a hipovolemia

•

Estímulo del eje renina-aldosterona secundario a hipovolemia

o o o o 2.

Pérdida gastrointestinal Post-tratamiento diurético Post-hipercapnia Depleción de cloro, cloridorrea congénita

Alcalosis resistente al cloro o normocloruréticas ([Cl-]o> 20 mEq/l)

•

Disminución del filtrado glomerular (más sobrecarga alcalina)

•

Estímulo primario de la secreción distal de H+:

o o o o o o o o o o o

Hiperaldosteronismo primario Hiperreninismo Hipercorticismo. Síndromes con exceso de DOC Ingesta de regaliz Síndrome de Bartter Síndrome de Liddle Hipocaliemia, depleción de K+, acidosis intracelular (acidemia paradójica) Hipomagnesemia Aniones urinarios no reabsorbibles Hipercalcemia Combinación de quelantes de fósforo y resinas de intercambio iónico

Otras situaciones renales asociadas a la generación de alcalosis metabólica son:

•

Ingesta pobre en cloro: la administración de dietas artificiales con Na+, pero con bajo contenido en Cl- puede producir alcalosis metabólica por dos mecanismos: 1. la reabsorción de Na+ debe ocurrir por intercambio con H+ o K+ ; 2. la ausencia de Cl- en la luz tubular facilita la secreción de Cl- y la reabsorción de HCO3.

•

Altas dosis de carbenicilina o penicilina: ambos antibióticos actúan como aniones no reabsorbibles a nivel colector cortical, facilitándose el intercambio de Na+ por K+ y H+. Aparece alcalosis hipopotasémica, y en orina se deteca un aumento en la densidad y en el gap osmolar.

•

Hipercalcemia: la hipercalcemia estimula la secreción de H+ no sólo a nivel gástrico (gastritis del hiperparatiroidismo primario), sino también a nivel renal, donde condiciona una mayor reabsorción de HCO3-. En el hiperparatiroidismo primario se produce un efecto paradójico

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dependiente de la duración de trastorno. Inicialmente, la PTH es responsable de la inhibición del intercambiador Na+ × H+ proximal, condicionando bicarbonaturia y acidosis metabólica leve. Sin embargo, si continúa la secreción de PTH, y aparece hipercalcemia, aumenta la secreción gástrica y renal de H+, con leve aumento en la concentración plasmática de HCO3-.

•

Síndrome de leche y alcalinos: la ingestión crónica de leche y bicarbonato como tratamiento antiácido origina hipercalcemia, supresión de PTH, hipercalciuria y disfunción renal y alcalosis con reducción en la eliminación renal de HCO3-.

•

Durante la acidosis respiratoria crónica, el riñón aumenta su producción de HCO3-, elevando su concentración plasmática 0,3 mM por cada elevación de 1 mmHg en la PCO2 (Tabla 2.4.4). Si se produce una rápida ventilación alveolar (ventilación mecánica), la concentración de HCO3- permanece elevada, dando lugar a una alcalosis. Si no existen factores perpetuadores de la alcalosis, esta situación es autolimitada y el HCO3- se elimina con la orina. Sin embargo, es habitual que en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, la hipercapnia se acompañe de hipoxemia con vasoconstricción renal, y tratamiento diurético del cor pulmonale con hipercloruresis, depleción de cloro, hipocloremia e hipovolemia. La alcalosis hipoclorémica puede persistir hasta que se restablece el balance de Cl-.

Por último, es posible observar alcalosis por redistribución de H+ del compartimento extra al intracelular: hipopotasemia con depleción de K+, hiperpolarización celular, intoxicación por bario. La electroneutralidad celular se mantiene a expensas de una alcalosis extracelular y acidosis intracelular. Estas situaciones se suelen acompañar de aciduria paradójica.

2) Exceso de HCO exógeno -

3

Debido a la capacidad que tiene el riñón para excretar bicarbonato es difícil que se produzca algo más que un aumento transitorio en su concentración plasmática cuando se administran hasta 1.000 mEq/día. Las situaciones que con más frecuencia se asocian a sobrecargas externas de HCO3- o de aniones orgánicos generadores de HCO3- son:

•

Resucitación cardiopulmonar prolongada: durante la anoxia, la producción de ácido carbónico tiene lugar a un ritmo de 60 mEq/minuto, que deben ser compensados con HCO3- exógeno hasta que se restablezca la ventilación/perfusión pulmonar. A un ritmo aproximado de 250 ml de HCO3- intravenosa cada cuatro minutos es fácil comprender que en resucitaciones superiores a 10 minutos sea habitual la hipercorrección de la acidosis. Si no ha habido lesión renal, la alcalosis es autolimitada y se corregirá en unas pocas horas. Sin embargo, si hay alcalemia grave o disfunción renal, puede llegar a haber compromiso respiratorio por depresión central.

•

La administración de más de ocho unidades de sangre con citrato como anticoagulante puede elevar el pH sanguíneo. Otro tanto ocurre con la administración de solución Ringer-lactato y otros expansores que contienen acetato, lactato o citrato. Todos estos aniones orgánicos son capaces de generar HCO3- al metabolizarse, produciendo alcalosis si hay disfunción renal.

3) Alcalosis por contracción de volumen La reducción de volumen con pérdida asociada de Cl- hace que el resto de los aniones, cuya cantidad no ha variado, aumenten en términos de concentración (Fig. 2.4.7). A esta alcalosis de contracción contribuye también el riñón cuando hay activación del eje renina-angiotensina-aldosterona (ver más adelante, "causas de perpetuación de la alcalosis").

•

La activación de angiotensina II aumenta la reabsorción proximal de bicarbonato como mecanismo dirigido a recuperar Cl-, Na+, K+ y agua, perpetuando la alcalosis de concentración.

•

La activación de aldosterona aumenta el intercambio distal de Na+ por K+ y H+, induciendo hipopotasemia y manteniendo la alcalosis de concentración.

Esta situación es típica de las pérdidas ricas en cloro, con poco o nada de bicarbonato: drenajes gástricos, vómitos, diuréticos tiacídicos o del asa, cloridorreas, adenomas vellosos...

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Alcalosis metabólica de contracción. El sujeto ha perdido 1 l de NaCl isotónico (140 mEq/l). Su peso y su VEC se han reducido con respecto a la situación basal (Fig. 2.4.5). Las cantidades de Cl y Na se han reducido, manteniéndose invariables las de HCO3- y otros aniones. En cuanto a concentración, hay una elevación de todos los aniones excepto del cloro. La [HCO3–] aumenta tanto más cuanto mayor es la pérdida de NaCl y agua. Esta situación es típica de las pérdidas ricas en cloro, con poco o nada de bicarbonato: drenajes gástricos, vómitos, diuréticos tiacídicos o de asa, cloridorreas, adenomas vellosos, etcétera. Figura 2.4.7.

Causas de perpetuación de la alcalosis metabolica

1) Alcalosis sensibles al cloro (Tabla 2.4.13) No es infrecuente observar que la alcalosis aparecida tras pérdidas gastrointestinales de fluido o tras el uso prolongado de diuréticos persiste a pesar de corregir la condición que causaba los vómitos o suspender el uso de diuréticos. El denominador común a todos ellos es la depleción de Cl-, visible al medir la [Cl-]u 20 mM, no existir contracción de volumen, acompañarse con frecuencia de hipertensión (con las notables excepciones del Síndrome de Bartter, síndromes afines y la depleción de Mg++) y no corregirse con la administración de NaCl o KCl. Se agrupan en:

•

Situaciones con reducción del filtrado glomerular, que impiden llevar a cabo una filtración adecuada de HCO3-.

•

Situaciones con hiperaldosteronismo primario o secundario a hiperreninismo, con buen aporte distal de Na+ e intercambio exagerado de Na+ por K+ y H+ a nivel del túbulo colector cortical.

•

Hiperaldosteronismos exógenos asociados al uso de fluoroderivados esteroideos, corticoides o ácido glicirrínico (regaliz).

•

Defectos tubulares del trasporte de K+ (Síndrome de Bartter, Síndrome de Gitelman), o de Na+ (Síndrome de Liddle).

•

Hipomagnesemia e hipercalcemia, frecuentes en el uso crónico de tiacidas.

•

Presencia de aniones urinarios carbenicilina o contrastes yodados.

•

Combinación de quelantes del fósforo con resinas de intercambio iónico que impiden la normal eliminación del anión contenido en el quelante y su absorción consiguiente. Pueden causar alcalosis en los pacientes en hemodiálisis.

no

reabsorbibles:

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cetoacidosis

diabética,

penicilina,

Manifestaciones clínicas En la tabla 14 se recogen las principales manifestaciones clínicas y bioquímicas de la alcalosis metabólica de cualquier origen. Independientemente de las situaciones derivadas del trastorno de base, se debe sospechar la existencia de alcalosis metabólica ante cualquier trastorno del nivel de conciencia que curse sin focalidad neurológica y con disminución -no siempre evidente- de la frecuencia respiratoria. Dependiendo de la rapidez de instauración y de la intensidad de la alcalosis pueden observarse cuadros neuromusculares diferentes y a veces opuestos: en la alcalosis metabólica de instauración aguda hay signos de irritabilidad muscular e hiperreflexia debido a la reducción del calcio iónico plasmático. Aunque el calcio total no varía, puede producirse tetania si el pH plasmático sube de 7,6. En cambio, en la alcalosis metabólica crónica es muy rara la irritabilidad muscular. Por el contrario, puesto que con frecuencia se acompaña de hipopotasemia, suele observarse debilidad muscular e hiporreflexia. La alcalosis metabólica complica con frecuencia la evolución de pacientes sometidos a cuidados intensivos. Puede ser responsable de arritmias ventriculares y supraventriculares y fallo cardíaco que sólo responden a la corrección de la alcalosis. En estos pacientes, la alcalosis es perpetuada por el uso de presiones positivas espiratorias elevadas en el respirador, produciendo un efecto central de torniquete que reduce el gasto cardíaco. Tabla 2.4.14. Manifestaciones clínicas de la alcalosis metabólica

•

•

• •

•

•

•

•

Efectos neuromusculares: o Estupor o Confusión o Letargia o Debilidad muscular o Tetania, calambres Efectos sobre el recambio de oxígeno: o Desplazamiento a la izquierda de la curva de saturación de la hemoglobina o Disminución de la oxigenación tisular o Hipoxemia secundaria a hipoventilación compensatoria Efectos cardiovasculares: o Arritmias supraventriculares y ventriculares refractarias al tratamiento o Insuficiencia cardíaca refractaria al tratamiento Efectos sobre el metabolismo del calcio: o Reducción del calcio plasmático ionizado o Tetania, espasmofilia, irritabilidad muscular, hiperreflexia o Hipocalciuria Efecto sobre el metabolismo intermediario: o Aumento de la glicolisis sistémica o Aumento en la producción de lactato sistémica o Aumento del consumo renal de lactato o Reducción de la amoniogénesis renal Efectos sobre el "anión gap": o Aumento del anión gap de origen multifactorial: o Concentración elevada de albúmina durante la contracción de volumen o Desprotonación de la albúmina o Aumento del lactato Efectos sobre la ventilación: o Hipoventilación o Hipercapnia o Hipoxemia Efectos sobre el riñón: o Aumento del filtrado glomerular o Inhibición de la amoniogénesis o Trasformación de células intercaladas A en B a nivel del túbulo colector cortical

El volumen extracelular está con frecuencia alterado en la alcalosis metabólica: la depleción de volumen es la principal causa de alcalosis metabólica tanto en pacientes hospitalizados como ambulantes. En el Síndrome de Bartter o en la hipopotasemia de otro origen, suele haber pérdida excesiva de Na+ urinario e hipotensión; por el contrario, en la alcalosis asociada a hiperaldosteronismo suele haber retención de Na+, expansión de volumen e hipertensión. Por tanto, la exploración del volumen extracelular suele ser de gran ayuda en la evaluación clínica de la alcalosis.

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La ausencia de antecedentes compatibles con trastornos del volumen extracelular (laxantes o diuréticos, reposición hidroelectrolítica IV, cirugía abdominal o torácica, depuración extrarrenal, procedimientos extracorpóreos) con presencia de alcalosis metabólica crónica (ausencia de alcalemia grave por compensación renal, ausencia de hiperreflexia, depresión respiratoria leve o ausente) debe hacer pensar en la existencia de una tubulopatía o, más frecuentemente, un Síndrome de Cushing primario o paraneoplásico.

Diagnóstico En la figura 8 (Fig. 2.4.8) se presenta un algoritmo diagnóstico útil para la evaluación etiológica de una alcalosis metabólica. La existencia de una alcalosis metabólica persistente implica siempre un mecanismo de mantenimiento renal. Por tanto, debe descartarse ante todo una insuficiencia renal. De existir, modifica no sólo la marcha diagnóstica sino el tratamiento. Si la reducción del filtrado glomerular no es responsable de la perpetuación de la alcalosis, la clave siguiente la ofrece la valoración del volumen extracelular y especialmente la existencia o no de hipertensión. De existir hipertensión debe sospecharse la presencia de un hipercorticismo, ya sea por exceso exógeno o endógeno de glucocorticoides o de mineralocorticoides. Aunque el nivel de hipopotasemia es variable de una a otra situación, en general, el K+ plasmático no es de utilidad en el diagnóstico diferencial. Sí lo es en cambio la determinación basal y tras estímulo (deambulación, deambulación más furosemida) de la actividad de renina y de la aldosterona plasmática. Habitualmente, en todos los casos se observará una cloruresis elevada (> 20 mEq/l) así como pérdida renal de K+. Asimismo puede ser útil la determinación de la concentración de Cl- en orina; una [Cl-]u < 10 mEq/l sugiere la existencia de un riñón con buena respuesta tubular a la alcalosis, capaz de responder sin complicaciones a la reposición de cloro; una [Cl-]u > 20 mEq/l habla de un riñón con pérdida inapropiada de Cl-: será necesario identificar y corregir previamente el problema antes de conseguir controlar la alcalosis.

Tratamiento En la alcalosis metabólica acompañada de hipopotasemia y contracción de volumen, el tratamiento apropiado es la expansión de volumen con suero salino isotónico y KCl. Debe evitarse el uso de Ringer-lactato, otras soluciones que contengan aniones orgánicos susceptibles de formar HCO3- y otras sales de K+ distintas del cloruro. La pérdida renal de HCO3- puede favorecerse con acetazolamida, pero no es recomendable si persiste la hipovolemia o hay hipopotasemia. Sin embargo, esta regla general debe adaptarse a cada situación particular, en función de la intensidad y rapidez de instauración de la alcalosis.

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Algoritmo diagnóstico de la alcalosis metabólica. Figura 2.4.8.

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¿Existe insuficiencia renal avanzada? Con filtrados glomerulares inferiores a 10-15 ml/min, la corrección de una alcalosis mediante tratamiento intravenoso depende de la carga distal de Na+ que el paciente conserve y que, en general, es pobre. Si hay otros trastornos asociados, como hiponatremia, hipopotasemia e hipocalcemia, la única alternativa razonable de tratamiento puede ser la diálisis peritoneal o la hemodiálisis aguda. ¿Existe hipomagnesemia asociada? Debe sospecharse depleción de Mg++ en las alcalosis que siguen a tratamientos diuréticos prolongados y en las alcalosis hipopotasémicas con depleción de volumen en las que el tratamiento general no corrige ni la alcalosis ni la hipopotasemia. Siempre plantea el diagnóstico diferencial con el Síndrome de Bartter y tubulopatías afines. Requiere la suplementación oral o intravenosa con sales de Mg++. Si se sospecha la existencia de un Síndrome de Bartter, la suplementación con sales de K+ y Mg++ puede no ser suficiente. En tales casos es de utilidad asociar al tratamiento de base con NaCl y KCl, indometacina y espironolactona o amilorida. ¿Hay deterioro del nivel de conciencia? La alcalosis metabólica es un trastorno potencialmente grave, y puede formar parte de trastornos hidroelectrolíticos profundos, siendo frecuente su asociación a hiponatremia e insuficiencia renal. Su aparición es especialmente grave en el seno de una enfermedad pulmonar obstructiva crónica con acidosis respiratoria, ya que además de deprimir aun más el centro respiratorio, puede pasar desapercibida como trastorno mixto ácido-básico. En los casos en que hay compromiso respiratorio o neurológico no se debe iniciar el tratamiento sin un control adecuado de la presión venosa central y de la vía aérea, siendo deseable contar con el apoyo adicional de una unidad de cuidados intensivos. Si hay hipoventilación significativa, puede ser necesaria la administración de ácido clorhídrico diluido u otras sales acidificantes como clorhidrato de lisina o de arginina. No debe usarse cloruro de amonio, especialmente si se sospecha enfermedad hepática. La corrección rápida de una alcalosis metabólica lleva consigo el riesgo de hiperpotasemia tóxica por desplazamiento de K+ del interior de las células al plasma. En tal caso, el nivel de K+ plasmático debe controlarse estrechamente. ¿Hay tetania? Pocas veces es necesario recurrir a las sales de calcio intravenosas para controlar una crisis de tetania por alcalosis metabólica y, en general, ocurre siempre en situaciones agudas. De no existir depleción de calcio, bastan dosis mínimas para elevar la [Ca++]p temporalmente hasta que el tratamiento de fondo reduzca la alcalemia. La cantidad a infundir es lo suficientemente pequeña como para que no marque una diferencia el reponer el calcio como cloruro o como gluconato. Si se dispone de una vía central o una cateterización periférica, es preferible el cloruro. Si hay dudas acerca de la calidad de la vía venosa, es preferible el gluconato. ¿Hay hipertensión? La alcalosis metabólica con hipopotasemia del hiperaldosteronismo responde bien al uso de diuréticos ahorradores de K+, y a suplementos de K+. Deben evitarse los diuréticos del asa y las dietas ricas en Na+ para reducir al máximo el intercambio distal de Na+ por H+ y K+. La corrección definitiva de la alcalosis requiere la identificación de la fuente de hormona y su tratamiento adecuado. En el Síndrome de Liddle, hipertensión, alcalosis e hipopotasemia responden al tratamiento con triamtereno o amilorida, pero no con espironolactona.

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Capítulo 2.5. Metabolismo calcio-fósforo y sus alteraciones A. Torres J. Cannata

Tabla de contenidos

Regulación hormonal del balance Calcio-fósforo PTH Calcitriol Calcitonina (CT) Hipercalcemia Etiología Diagnóstico diferencial Manifestaciones clínicas Tratamiento Hipocalcemia Etiología Manifestaciones clínicas Diagnóstico Tratamiento Hiperfosforemia Etiología Manifestaciones clínicas Tratamiento Hipofosforemia Etiología Manifestaciones clínicas Tratamiento Bibliografía

Regulación hormonal del balance Calcio-fósforo La regulación de la homeostasis del calcio y del fósforo depende de la acción de las denominadas "Hormonas Calciotropas": parathormona (PTH), calcitriol (o vitamina D activa), y calcitonina (CT), a tres niveles: intestino, hueso, y riñón. Un 40% de todo el calcio plasmático se encuentra unido a albúmina, un 10% lo hace con diferentes aniones (citrato, fosfato, bicarbonato), y un 50% se encuentra de forma libre o ionizada. Los cambios en los niveles de calcio iónico son los que participan en la homeostasis, estando sometidos a control hormonal, por una parte, y modificando la síntesis o/y secreción de las hormonas calciotropas, por otra. El fósforo plasmático está compuesto por fosfolípidos, ésteres de fosfato, y fósforo inorgánico. Es el fósforo inorgánico el que se encuentra bajo control homeostático.

PTH La PTH es un polipéptido secretado por las glándulas paratiroides en respuesta a un descenso del calcio iónico. Este cambio se detecta por el "receptor de calcio", una proteína situada en la membrana de la célula paratiroidea. La PTH eleva los niveles de calcio por tres mecanismos (Fig. 2.5.1): Estimulando la resorción ósea en presencia de valores fisiológicos de calcitriol ("acción permisiva del calcitriol"). De esta manera, se aporta al plasma calcio y fósforo. Incrementando la absorción intestinal de calcio por vía indirecta. En efecto, la PTH estimula la síntesis renal de calcitriol que a su vez favorece la absorción intestinal de calcio y fósforo. Aumentando la reabsorción tubular de calcio a nivel del túbulo distal y conector. Por otro lado, la PTH es una hormona fosfatúrica, que disminuye la reabsorción proximal de fósforo (Fig. 2.5.1). Aunque la PTH favorece la entrada de fósforo al plasma desde el hueso, y desde el intestino, por un mecanismo indirecto, en presencia de una función renal normal, el balance final es una tendencia a descender los valores plasmáticos de fósforo. Un ejemplo de esta situación es el hiperparatiroidismo primario.

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La síntesis o/y secreción de PTH se encuentra regulada por los siguientes factores: Calcio iónico: Su descenso estimula la secreción a corto plazo, y la síntesis a más largo plazo, de PTH. Lo contrario ocurre con la hipercalcemia. Calcitriol: Éste regula a nivel transcripcional la síntesis de PTH. Así, en situaciones de déficit de calcitriol como la insuficiencia renal, se incrementan los niveles de ARNm de PTH. Valores de fósforo: La hiperfosforemia estimula y la hipofosforemia disminuye los niveles de ARNm de PTH, independientemente de los cambios en los niveles de calcio y calcitriol.

Efectos de la PTH. Figura 2.5.1.

Calcitriol El calcitriol o 1,25(OH)2 D3 se sintetiza en el túbulo proximal renal a partir del 25OHD3 producido en el hígado. Para ejercer su acción debe unirse a una proteína, el receptor de vitamina D (VDR). Este complejo ejerce su acción a nivel genómico, modificando la síntesis de proteínas. Sus acciones finales son las siguientes: Intestino: Estimula la absorción de calcio a través de la síntesis de una proteína transportadora. También favorece la absorción de fósforo. Riñón: Valores fisiológicos de calcitriol aumentan la reabsorción tubular de calcio. Hueso: Favorece la resorción ósea, aportando calcio y fósforo al plasma. La contribución del calcitriol al mantenimiento de los niveles plasmáticos de calcio y fósforo por diferentes mecanismos es importante para asegurar el aporte de sales fosfocálcicas al hueso para la mineralización. Paratiroides: El calcitriol frena la síntesis de PTH a nivel transcripcional. La síntesis renal de calcitriol se regula por los niveles de PTH, fósforo, y calcio. La hipofosforemia, la hipocalcemia, y la elevación de la PTH la estimulan, y lo contrario ocurre en la situación opuesta. Como se observa, ésta es la respuesta adecuada que tiene por finalidad el efecto final del calcitriol: contribuir a mantener unos niveles normales de calcio y fósforo.

Calcitonina (CT) La CT es secretada por las células C del tiroides en respuesta a una elevación de la calcemia. El más importante efecto biológico de la CT es inhibir la resorción ósea osteoclástica y, por tanto, producir hipocalcemia.

Hipercalcemia Los mecanismos de regulación mencionados mantienen la concentración sérica de calcio total en el intervalo normal de 8,5 a 10,5 mg/dl (2,1 a 2,6 mM). En pacientes con cifras superiores deben

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descartarse en primer lugar las "pseudohipercalcemias", en las que las elevaciones del calcio sérico total se deben a un incremento en la concentración de las proteínas transportadoras de calcio, ya sea albúmina o una paraproteína. Por cada g/dl de elevación de la albúmina, como, por ejemplo, en las deshidrataciones graves, se eleva el calcio total 0,8 mg/dl. En algunos casos de mieloma, las altas concentraciones de paraproteína elevan el calcio total, permaneciendo normal el calcio iónico (< 5,1 mg/dl).

Etiología Las hipercalcemias verdaderas son un problema clínico común y se producen cuando la entrada de calcio en el torrente sanguíneo es superior a su excreción por orina. Las fuentes más importantes de aporte de calcio son el intestino y el hueso, y resulta útil clasificar las hipercalcemias teniendo en cuenta estos dos orígenes (Tabla 2.5.1). Más del 90% de los casos de hipercalcemia están asociados a neoplasias o a hiperparatiroidismo primario. Globalmente, el hiperparatiroidismo primario es la primera causa de hipercalcemia, aunque en el ámbito hospitalario lo son las neoplasias. Tabla 2.5.1. Causas de hipercalcemia

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I. Aumento de la absorción intestinal de calcio

o

o

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Insuficiencia renal crónica

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Síndrome de leche y alcalinos

Hipervitaminosis D

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Uso de derivados de la vitamina D

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Granulomatosis (sarcoidosis y otras)

•

Linfoma maligno

II. Aumento de la resorción ósea

o o o o o •

Ingesta de calcio elevada + Excreción disminuida

Hiperparatiroidismo primario y secundario Tumores malignos Hipertiroidismo Inmovilización Otros (hipervitaminosis A, ácido retinoico)

III. Miscelánea

o o o o o

Fármacos: litio, tiacidas, teofilina Insuficiencia renal aguda por rabdomiólisis Insuficiencia adrenal Feocromocitoma Hipercalcemia hipocalciúrica familiar e hiperparatiroidismo grave neonatal

Hipercalcemias por aumento de la resorción ósea Hiperparatiroidismo primario Se debe en el 80-85% de los casos a un adenoma único de las glándulas paratiroides, en el 15% a hiperplasia difusa, y en el 1-3% de los pacientes a carcinoma de paratiroides. El hiperparatiroidismo debido a hiperplasia es especialmente frecuente cuando forma parte de los síndromes familiares que se agrupan colectivamente bajo la denominación de neoplasia o adenomatosis endocrina múltiple (MEN) y de la cual existen dos tipos principales: el tipo I, o síndrome de Wermer, en el que coexisten tumores hipofisarios, hiperparatiroidismo y síndrome de Zoellinger-Ellison, y el tipo II, que asocia hiperparatiroidismo, feocromocitoma y carcinoma medular del tiroides. Existen casos familiares de hiperparatiroidismo primario no necesariamente asociados a MEN.

Hiperparatiroidismo secundario Surge en la insuficiencia renal crónica, por los mecanismos explicados en otra sección (osteodistrofia renal). En los casos más graves se desarrolla una hiperplasia nodular de las glándulas paratiroides, que suele producir hipercalcemia. Los niveles de PTH están muy elevados, generalmente, por encima de los 1.000 pg/ml, a pesar de la hipercalcemia. Probablemente, el principal factor patogénico sea la

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monoclonalidad del tejido paratiroideo que condiciona una menor inhibición de la secreción de PTH ante la elevación de la calcemia, de ahí que se le denomine hiperparatiroidismo terciario. Tras el trasplante renal también es frecuente la aparición de hipercalcemia, sobre todo, en el primer año. Se debe a la persistencia del hiperparatioidismo en pacientes que en diálisis crónica poseían una gran masa paratiroidea y valores muy elevados de PTH.

Hipercalcemia asociada a neoplasias Un 10-20% de los enfermos con neoplasia desarrollan hipercalcemia, generalmente, en las fases tardías de la enfermedad, por lo que el diagnóstico suele ser evidente. Las neoplasias que más comúnmente producen hipercalcemia son el cáncer de mama, el de pulmón y el mieloma múltiple. En el contexto de una neoplasia, la hipercalcemia puede producirse por tres mecanismos distintos: a) metástasis osteolíticas con liberación local de citocinas, b) liberación por el tumor de la proteína relacionada con la PTH (PTHrP), y c) producción de calcitriol por el tumor. Las principales citocinas liberadas por las metástasis óseas responsables del aumento local de la resorción osteoclástica son la Il-1, la Il-6, el TNF-α o caquectina, y la linfotoxina o TNF-β. En el caso del mieloma, la linfotoxina y la Il-6 parecen ser las citocinas más importantes. La causa más frecuente de hipercalcemia en los tumores sólidos no metastásicos es la hipercalcemia humoral maligna, originada por la liberación de la PTHrP. Ésta es homóloga al extremo aminoterminal de la PTH, aunque el resto de la molécula sea estructuralmente diferente y permita su determinación por radioinmunoensayo, usando anticuerpos específicos. La homología en el extremo aminoterminal le permite unirse a los receptores de la PTH, estimular a la adenilato ciclasa, y reproducir la mayoría de sus acciones (aumento de resorción ósea, fosfaturia, y aumento de la conservación renal de calcio). Además, la Il-6 producida por muchos tumores y relacionada con el síndrome paraneoplásico, tiene un efecto sinérgico sobre la acción resortiva ósea de la PTHrP. Los efectos de la PTHrP sobre la resorción ósea y la síntesis renal de calcitriol son menos potentes que los de la PTH. De hecho, los valores de calcitriol en este tipo de neoplasias suelen estar normales. La hipercalcemia humoral es más frecuente en los casos de cáncer de pulmón, tumores de cabeza, cuello, esófago, riñón, vejiga y ovarios. En un tipo particular de linfoma, el de linfocitos T asociado al retrovirus HTLV-I, la hipercalcemia es prácticamente la regla, y la PTHrP está también implicada en su génesis. En prácticamente la totalidad de los casos de linfoma de Hodgkin, y en un tercio de los linfomas no Hodgkinianos, la hipercalcemia tiene su origen en una síntesis elevada de calcitriol por parte de los linfocitos. Finalmente, y por razones desconocidas, el hiperparatiroidismo primario es más frecuente en los pacientes con neoplasias que en la población general, lo cual implica que aunque el diagnóstico de hipercalcemia por neoplasia sea evidente, se recomiende medir los niveles de PTH siempre que de ello se deriven cambios en el manejo del paciente.

Hipertiroidismo El 10-20% de los pacientes con hipertiroidismo presentan hipercalcemia asintomática que no suele ser superior a 11,5 mg/dl, secundaria a un aumento del remodelado óseo. Cuando la hipercalcemia es más grave, o cuando las cifras de calcio no se normalizan con β -bloqueantes o con la restauración del eutiroidismo, deben medirse los niveles de PTH, pues la tirotoxicosis se asocia con mucha frecuencia elevada a adenomas paratiroideos.

Hipercalcemia por inmovilización La hipercalciuria aislada es más frecuente que la hipercalcemia en los pacientes inmovilizados. La hipercalcemia puede presentarse en individuos menores de 25 años, edad en la que el remodelado óseo está aumentado, y que han sufrido un traumatismo de la médula espinal con parálisis. En adultos inmovilizados que desarrollan hipercalcemia suele existir una patología de base con aumento del remodelado óseo (enfermedad de Paget, hiperparatiroidismo, etc.). La causa es mayor resorción ósea en relación con la formación, por mecanismos no conocidos.

Otras causas de hipercalcemia Se han referido excepcionalmente casos de hipercalcemia por sobredosis de vitamina A (o sus derivados, como el ácido retinoico) de manera prolongada. En su génesis subyace un aumento del

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remodelado óseo. La administración de estrógenos o antiestrógenos (tamoxifeno) a pacientes con cáncer de mama metastásico puede asociarse a hipercalcemia, quizás por efecto citolítico.

Hipercalcemias por aumento de la absorción intestinal de calcio Asociada a menor excreción renal de calcio En los sujetos normales, una ingesta elevada de calcio no produce hipercalcemia al aumentar rápidamente la calciuria. Sin embargo, cuando en esta circunstancia, la excreción renal de calcio está disminuida, aparece hipercalcemia. Esto ocurre en dos circunstancias: en la insuficiencia renal cuando se utilizan cantidades elevadas de aportes cálcicos como ligantes orales del fósforo, sobre todo, en enfermos con bajo remodelado óseo, y en el síndrome de leche y alcalinos. En este último, el aporte cálcico de la leche se asocia a alcalosis metabólica por la ingesta de alcalinos (generalmente, carbonato cálcico), la cual estimula la reabsorción tubular renal de calcio.

Intoxicación por vitamina D La administración de dosis altas de calcidiol (25OHD3) o de vitamina D nativa (Vitamina D3) produce hipercalcemia e hipercalciuria difíciles de controlar debido a que la vitamina se deposita en músculo, hígado y tejido adiposo para ser liberada durante largo tiempo. La administración tópica de calcipotriol, un análogo de la vitamina D utilizado en ciertas patologías dermatológicas, también puede producir hipercalcemia. Por último, la hipercalcemia por administración de calcitriol o de 1αOHD3 desaparece en 24-48 horas por tratarse de un metabolito menos lipofílico.

Sarcoidosis y otras granulomatosis La hipercalcemia se asocia a menudo a enfermedades granulomatosas, en particular a la sarcoidosis, pero también a la coccidiodomicosis, la histoplasmosis, la beriliosis, la tuberculosis y los granulomas inducidos por silicona. El 10-20% de los pacientes con sarcoidosis desarrollan hipercalcemia, y alrededor del 50% presenta hipercalciuria en algún momento. La hipercalcemia está mediada por la síntesis de calcitriol en los macrófagos del granuloma. La PTH sérica está disminuida y el fósforo normal o algo aumentado.

Misceláneas Litio La administración crónica de litio a los enfermos maníaco-depresivos puede aumentar los niveles de PTH, ya que en presencia de niveles elevados de litio se necesitan concentraciones más altas de calcio para inhibir la secreción de PTH.

Tiacidas Los diuréticos tiacídicos incrementan la reabsorción tubular renal de calcio, por lo que son eficaces en el tratamiento de la hiperalciuria idiopática. En sujetos normales, la calcemia no llega a elevarse por encima de los valores normales, al operar los mecanismos homeostáticos. En cambio, en sujetos con un aumento de la resorción ósea de base, o con un aumento de la absorción intestinal de calcio, por cualquiera de las causas mencionadas más arriba, la administración de tiacidas produce hipercalcemia, en general, leve.

Insuficiencia renal aguda por rabdomiólisis En la fase poliúrica de la insuficiencia renal aguda, en especial, la debida a rabdomiólisis, se puede observar hipercalcemia con cierta frecuencia. Esto es debido principalmente a la movilización del calcio acumulado en el músculo lesionado, aunque otros factores como la corrección de la hiperfosforemia, pueden desempeñar un papel importante.

Insuficiencia adrenal Los pacientes con crisis addisoniana e hiponatremia pueden desarrollar hipercalcemia. Las causas son múltiples, pero un aumento de la reabsorción tubular renal de calcio secundario a la contracción de

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volumen es un factor importante. El déficit de glucocorticoides también favorece un aumento de la resorción ósea mediada por las hormonas tiroideas. La administración de glucocorticoides normaliza en pocos días la calcemia.

Feocromocitoma La hipercalcemia en esta circunstancia suele estar relacionada con un hiperparatiroidismo primario encuadrado en una neoplasia endocrina múltiple. Sin embargo, en el feocromocitoma aislado también se han descrito hipercalcemias por aumento de síntesis de PTHrP.

Intoxicación por teofilina En esta circunstancia se han descrito hipercalcemias leves que responden bien a los β-bloqueantes.

Mutaciones del sensor extracelular de calcio La hipercalcemia hipocalciúrica familiar es una enfermedad autosómica dominante producto de una mutación del gen que codifica al receptor de calcio. En estos enfermos, la hipocalciuria se debe a un aumento de la reabsorción tubular de calcio, mientras que la menor sensibilidad de la glándula paratiroides al calcio extracelular condiciona unos niveles normales de PTH en presencia de hipercalcemia. El hiperparatiroidismo neonatal grave es la forma homocigótica de la enfermedad, y cursa con hipercalcemias graves que requieren paratiroidectomía.

Condrodisplasia metafisaria Esta forma de enanismo cursa con hipercalcemia e hipofosforemia, siendo los niveles de PTH normales o suprimidos. El defecto primario es una mutación del gen que codifica al receptor de PTH y PTHrP, de tal manera que con concentraciones normales o bajas de PTH existe una activación continua del receptor.

Deficiencia congénita de lactasa En estos niños, la deficiencia de lactasa puede originar un aumento de la absorción de calcio a nivel del íleon, aunque la acidosis metabólica también puede contribuir. Generalmente, se corrige con la dieta exenta de lactosa.

Diagnóstico diferencial Primer escalón. Confirmación de la hipercalcemia. Mediante la valoración de la concentración de proteínas totales y albúmina nos aseguramos de que se trata de una hipercalcemia verdadera, como se ha comentado más arriba. Debe recurrirse a la determinación del calcio iónico siempre que persistan dudas. Segundo escalón. Historia y exploración física. Más del 90% de los casos de hipercalcemia se deben a hiperparatiroidismo primario o neoplasia, y la simple historia clínica y exploración física aportan una valiosa información de entrada. Así, resultan de gran utilidad el estado general del paciente, y la duración y magnitud de la hipercalcemia. De hecho, en las neoplasias, la hipercalcemia se suele descubrir cuando la enfermedad está evolucionada, y el estado general del paciente comprometido. En cambio, en el hiperparatiroidismo primario, el paciente suele estar asintomático, con una exploración física normal, y con hipercalcemia de larga duración. Hipercalcemias por encima de 13 mg/dl son más propias de neoplasia, mientras que en el hiperparatiroidismo primario es raro que se superen los 11-11,5 mg/dl. En la historia clínica siempre hay que indagar el consumo de fármacos, como litio, tiacidas, y preparados de calcio o/y vitamina D. Finalmente, una historia familiar de hipercalcemia orienta al diagnóstico de hiperparatiroidiodismo primario con o sin neoplasia endocrina múltiple, o a hipercalcemia hipocalciúrica familiar. Tercer escalón. Pruebas complementarias. El hemograma y la velocidad de sedimentación globular orientan sobre una causa neoplásica, y la electroforesis de proteínas puede demostrar un pico monoclonal propio del mieloma. La radiografía de tórax puede poner de manifiesto una neoplasia pulmonar, procesos granulomatosos, masas linfomatosas o metástasis. Los niveles de fósforo son

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muy orientativos; así, en el hiperparatiroidismo primario o en la hipercalcemia humoral maligna suelen estar disminuidos por el efecto renal de la PTH y de la PTHrP, respectivamente. En cambio, suelen estar normales o elevados en la enfermedad ósea metastásica, así como en la intoxicación por vitamina D, enfermedades granulomatosas, síndrome de leche y alcalinos, inmovilización y tirotoxicosis. La determinación de la calciuria es también mandatoria. En la mayoría de las hipercalcemias, la calciuria está en valores normales, o elevados por el aumento de la carga filtrada. Sin embargo, la presencia de hipocalciuria (< 100 mg/día, o alternativamente < 0,1 mg de calcio por mg de creatinina en una muestra de orina en ayunas) debe orientar hacia uno de estos trastornos: hipercalcemia hipocalciúrica familiar, uso de tiacidas, o síndrome de leche y alcalinos. Los estudios anteriores más la determinación de los niveles circulantes de PTH intacta establecen el diagnóstico de la hipercalcemia con una precisión del 99%. Debe considerarse que el intervalo de valores normales es de 10-65 pg/ml, y que la respuesta fisiológica a la hipercalcemia es un descenso de la PTH por debajo de los 20 pg/ml. Por tanto, la presencia de hipercalcemia con valores de PTH elevados o inadecuadamente suprimidos (> 20 pg/ml) son diagnósticos de hiperparatiroidismo primario o intoxicación por litio. Cuando la PTH está adecuadamente suprimida (< 20 pg/ml) debe buscarse el origen de la hipercalcemia en alguna de las otras causas de la tabla 1 (Tabla 2.5.1) y, por su frecuencia, la primera sospecha debe ser una neoplasia. Cuarto escalón. Determinaciones especiales. Cuando en este punto no se llega a un diagnóstico, debe recurrirse a la determinación de los valores circulantes de PTHrP y de vitamina D. La elevación de los valores de PTHrP confirma el diagnóstico de hipercalcemia humoral maligna. La elevación de los valores de calcidiol (25OHD3) apunta al consumo de vitamina D (como calcidiol o como vitamina D3). La elevación de los valores de calcitriol es propia de las enfermedades granulomatosas, del linfoma, del hiperparatiroidismo primario, o del consumo de dicho fármaco. Por el contrario, las causas de hipercalcemia con PTH suprimida, PTHrP normal, y valores bajos de calcitriol son la inmovilización, la tirotoxicosis, la enfermedad de Paget, o el síndrome de leche y alcalinos.

Manifestaciones clínicas La sintomatología es muy variable, dependiendo de la magnitud y rapidez de instauración de la hipercalcemia, así como de la enfermedad de base. El espectro será, por tanto, amplio, desde la ausencia total de síntomas hasta el coma con peligro inminente de muerte propio de la crisis hipercalcémica. La crisis hipercalcémica constituye una emergencia médica producto de una hipercalcemia intensa (superior a 14-15 mg/dl), y que se caracteriza básicamente por deshidratación, insuficiencia renal, y obnubilación progresiva. Si no se trata, puede complicarse con la aparición de insuficiencia renal aguda oligúrica, coma y arritmias ventriculares. La crisis hipercalcémica se da con mayor frecuencia en las neoplasias, pero también puede ocurrir en el curso del hiperparatiroidismo primario. La anorexia y el estreñimiento suelen ser las primeras manifestaciones digestivas, seguidas por las náuseas y vómitos. En individuos hipercalcémicos, y particularmente en el hiperparatiroidismo primario, existe un aumento de incidencia de úlcera péptica y de pancreatitis. La hipercalcemia, especialmente si es intensa y aguda, puede asociarse a hipertensión con renina plasmática alta. El acortamiento del intervalo QT es el signo electrocardiográfico más característico de hipercalcemia. La hipercalcemia potencia el efecto de la digital sobre el corazón y puede inducir arritmias importantes. A nivel del sistema nervioso, las primeras manifestaciones son apatía, dificultad para la concentración, insomnio, y estado depresivo. En los casos graves se añaden somnolencia, confusión y coma. En el riñón, la hipercalcemia antagoniza el efecto de la hormona antidiurética (ADH) sobre el túbulo distal y colector e induce cierto grado de diabetes insípida nefrogénica, con hiposmolalidad urinaria, poliuria, polidipsia y nicturia. La hipercalcemia puede producir una disminución aguda y reversible del filtrado glomerular, posiblemente debido a vasoconstricción arteriolar. Las formas crónicas de hipercalcemia pueden conducir a nefrolitiasis, nefrocalcinosis, nefropatía intersticial y, finalmente, a insuficiencia renal crónica. Los estados hipercalcémicos crónicos pueden producir calcificaciones metastásicas en el intersticio renal, conductos pancreáticos, mucosa gástrica, pulmones, piel, corazón, vasos sanguíneos, cartílago articular y en la córnea y conjuntiva (queratopatía en banda). En la piel se manifiestan como prurito, y cuando se depositan en la conjuntiva producen el síndrome de ojos rojos.

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Tratamiento El objetivo es disminuir el calcio extracelular, actuando a distintos niveles: aumentando su excreción renal, inhibiendo su salida del hueso, y disminuyendo su absorción intestinal. Sólo en casos extremos debe de intentarse la formación de complejos insolubles fosfocálcicos mediante la administración de fósforo intravenoso. Como medida general, se debe evitar la inmovilización que perpetúa la hipercalcemia.

Aumento de la excreción renal de calcio Prácticamente todos los pacientes que requieren tratamiento de la hipercalcemia están deshidratados como consecuencia de una disminución de la capacidad de concentración urinaria y por pérdidas de otro origen (vómitos y otras). Esto condiciona un descenso del filtrado que disminuye la excreción de calcio, perpetuándose la hipercalcemia. Por tanto, la expansión del volumen extracelular mediante la infusión de suero salino isotónico debe ser el primer paso en el tratamiento de la hipercalcemia. Suele comenzarse con 0,5-1 l/hora si la reserva cardíaca del paciente lo permite, para después reducir a 750 cc/día. Es mandatorio determinar el balance de líquidos, y durante las primeras 24 horas debe conseguirse un balance positivo de 1,5-2,5 l. La utilización de diuréticos de asa (furosemida 20-40 mg/4-6 horas) produce un aumento de la excreción renal de sodio y calcio; no deben utilizarse las tiacidas, pues aumentan la reabsorción distal de calcio. Debe evitarse la administración de diuréticos antes de reponer la volemia con el fin de no empeorar la deshidratación. Cuando el calcio desciende a niveles de 12-13 mg/dl, se debe disminuir la dosis de furosemida a la mitad y espaciar los períodos entre cada dosis. Siempre que se estén utilizando diuréticos debe registrarse el balance de líquidos y controlar los niveles de electrólitos cada 12 horas, reponiendo el potasio y magnesio cuando sea necesario. En pacientes hipercalcémicos con función renal gravemente comprometida, o cuando se requiera una reducción rápida de los niveles de calcio, una solución segura y práctica es la hemodiálisis con calcio bajo en el líquido de diálisis.

Disminución de la salida de calcio del hueso Los difosfonatos son análogos del pirofosfato con una gran afinidad por el hueso, donde inhiben la resorción osteoclástica. En el tratamiento de la hipercalcemia se administran por vía intravenosa. En España se dispone del clodronato, que se utiliza a una dosis de 4-6 mg/kg que se perfunde en 2-5 horas durante 3-5 días consecutivos. Su dosis debe reducirse un 50% en presencia de insuficiencia renal. La calcemia comienza a descender hacia el tercer día, alcanzando el mínimo a la semana. Aunque en fase de comercialización, también se dispone en España del pamidronato, que produce una respuesta hipocalcémica más duradera que el clodronato. La dosis varía dependiendo de la magnitud de la hipercalcemia: 30 mg para calcemias inferiores a 12 mg/dl; 60 mg para calcemias entre 12-13,5 mg/dl; y 90 mg para calcemias superiores. Se debe administrar lentamente, en más de cuatro horas, diluido en 1 l de suero salino; la dosis puede ser repetida una semana después como mínimo. En presencia de insuficiencia renal se debe reducir la dosis al 50%. El calcio debe descender progresivamente en 24-48 horas y la respuesta suele mantenerse entre dos y cuatro semanas. La calcitonina también disminuye la resorción ósea. Su acción hipocalcemiante se observa en pocas horas, pero su efecto dura sólo 48-72 horas. Se administra a dosis de 4-8 UI/kg vía intramuscular o subcutánea cada 6-12 horas. La rapidez de su acción aconseja su uso de entrada en las hipercalcemias graves para dar tiempo a que actúen fármacos más potentes como los difosfonatos. Su efectos colaterales más frecuentes son náuseas, vómitos y sofocos, generalmente, pasajeros y sin trascendencia. La plicamicina (mitramicina) es un fármaco antineoplásico que inhibe la resorción ósea. Se administra por vía intravenosa a una dosis de 25 μg/kg, debiendo diluirse en solución de glucosa al 5% e infundirse durante 4-8 horas. El efecto hipocalcémico se observa en 1-2 días. Por su alta toxicidad (insuficiencia renal, hepatotoxicidad, y trombocitopenia, entre otros) ha sido prácticamente desplazada por los difosfonatos de nueva generación. El nitrato de galio también es un fármaco antirresortivo y que, al menos in vitro, disminuye además la secreción de PTH; su dosis es de 200 mg/m2, diluidos en 1 l de suero glucosado al 5% para infundir en 24 horas. La dosis se puede repetir cada día durante cinco días. Es un fármaco potencialmente

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nefrotóxico, por lo que debe mantenerse una diuresis de más de 2 l al día durante su uso, y evitarse en caso de insuficiencia renal importante (creatinina > 2-2,5 mg/dl).

Disminución de la absorción intestinal de calcio El aumento de la absorción intestinal de calcio desempeña un papel central en la hipercalcemia de la intoxicación por vitamina D, así como en situaciones de sobreproducción endógena de calcitriol, como son las enfermedades granulomatosas y el linfoma. En estas circunstancias, los glucocorticoides disminuyen la absorción intestinal de calcio, aumentan algo su excreción renal y disminuyen la producción de calcitriol. Comienzan a actuar a los 2-5 días del comienzo del tratamiento, y se puede comenzar con 1 mg/kg/día de prednisona. Si los glucocorticoides no son efectivos, puede emplearse ketoconazol, cloroquina, o hidroxicloroquina, los cuales también disminuyen los valores de calcitriol. Otra forma de disminuir la absorción intestinal de calcio es administrando fósforo oral. La formación de complejos fosfocálcicos limita la absorción intestinal de calcio. Debe comenzarse con 250 mg cada seis horas.

Estrategia terapéutica Cuando la calcemia es inferior a 12 mg/dl, y el paciente permanece asintomático, es suficiente asegurar una adecuada hidratación, manteniendo una diuresis superior a los 2 l/día. Cuando la calcemia está entre 12-14 mg/dl se debe recurrir a la infusión de suero salino y furosemida, añadiendo difosfonatos. Por encima de 14 mg/dl se sigue la misma pauta, pero también debe comenzarse con calcitonina con el fin de conseguir un descenso a corto plazo de la calcemia. Siempre que se sospeche un aumento de la absorción intestinal de calcio se deben administrar esteroides. Finalmente, en hipercalcemias extremas, superiores a 17-18 mg/dl, debe iniciarse diálisis con calcio bajo en el dializado. Cuando ésta no esté disponible y la vida del paciente corra peligro, se puede recurrir al fosfato intravenoso, que, por otra parte, tiene el riesgo de provocar la precipitación de complejos fosfocálcicos en partes blandas.

Hipocalcemia La hipocalcemia se define como un descenso de los valores de calcio total por debajo de 8,5 mg/dl en ausencia de hipoalbuminemia. Lo esperado es que por cada 1 g/dl de descenso de la albúmina exista una reducción de 0,8 mg/dl en la calcemia total. Siempre que persistan dudas debe recurrirse a la determinación de los niveles de calcio iónico; una cifra inferior a 1,15 mmol/l indica hipocalcemia.

Etiología Puede producirse hipocalcemia como consecuencia de precipitación o ligamiento a quelantes del calcio circulante, o por disminución del aporte a la sangre desde el intestino o el hueso (Tabla 2.5.2). Conviene recordar que las reservas óseas de calcio son muy cuantiosas y que la concentración de calcio plasmático está regulada principalmente por la PTH y la vitamina D. Por tanto, para que se produzca una hipocalcemia crónica debe existir una alteración de alguno de estos mecanismos reguladores.

Precipitación o ligamiento a quelantes del calcio circulante En la hiperfosforemia se forman complejos fosfocálcicos que se depositan en tejidos blandos, dando lugar a hipocalcemia. La hiperfosforemia también puede producir hipocalcemia a través de una disminución del flujo de calcio desde el hueso hacia el espacio extracelular, y de una disminución de la síntesis renal de calcitriol. Las situaciones clínicas más comunes de hipocalcemia secundaria a hiperfosforemia son la insuficiencia renal, la administración de fosfato (intravenoso o en enemas), la rabdomiólisis y el síndrome de lisis tumoral. Tabla 2.5.2. Causas de hipocalcemia

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I. Precipitación o ligamiento a quelantes del calcio intravascular

o

Hiperfosforemia

o

Pancreatitis aguda

o

Síndrome del hueso hambriento

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o

Metástasis osteoblásticas

o

Quelantes/ligantes del calcio (EDTA, citratos, lactato, foscarnet)

o

Disminución de aporte de calcio (desde hueso e intestino)

II. Aporte deficiente de calcio desde el hueso o intestino

o

o

Hipoparatiroidismo

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Quirúrgico, irradiación, infiltración

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Idiopático (síndrome poliglandular hipoparatiroidismo familiar aislado)

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Hipomagnasemia e hipermagnasemia

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Enfermos críticos (sepsis y grandes quemados)

•

Resistencia ósea insuficiencia renal

a

la

PTH:

autoinmune,

candidiasis

Pseudohipoparatiroidismo,

mucocutánea,

hipomagnasemia,

Deficiencia de vitamina D

•

Dieta e insolación insuficientes

•

Síndromes malabsortivos

•

Cirugía tracto digestivo superior

•

Enfermedad hepatobiliar

•

Insuficiencia renal

•

Síndrome nefrótico

•

Anticonvulsivantes (difenilhidantoína y barbitúricos)

•

Raquitismo dependiente de vitamina D tipo I

•

Resistencia a acción vitamina D (raquitismo dependiente de vitamina D tipo II; raquitismo resistente a vitamina D)

El mecanismo de la hipocalcemia que se presenta durante la fase aguda de la pancreatitis no se ha esclarecido totalmente. Parece ser que en primer lugar se produce un fenómeno de saponificación del calcio en la cavidad abdominal, y que la respuesta de la glándula paratiroides a la hipocalcemia resultante es inadecuada, produciéndose un estado de hipoparatiroidismo relativo. De manera excepcional, las metástasis osteoblásticas, en especial, las del cáncer de mama y próstata, pueden acompañarse de hipocalcemia debida a la aposición de calcio en el hueso. Un mecanismo similar ocurre en el síndrome del hueso hambriento, que aparece tras la paratiroidectomía en el hiperparatiroidismo primario, en el secundario a insuficiencia renal, o tras el trasplante renal. Se trata de casos con valores de PTH muy elevados y lesiones óseas de alto remodelado muy evolucionadas (osteítis fibrosa). Tras la paratiroidectomía se produce una disminución brusca de los niveles de PTH y de la resorción ósea, manteniéndose la formación ósea mediada por los osteoblastos. Por ello, no es infrecuente que se asocien hipofosforemia e hipomagnasemia. El calcio puede formar complejos con sustancias aniónicas que se encuentran en el espacio intravascular. Es el caso de la administración de citrato durante las politransfusiones de sangre o plasma, y del exceso de lactato en la acidosis láctica debida a shock o sepsis. La administración de quelantes del calcio como el EDTA, utilizado en la intoxicación por ciertos metales, o de foscarnet, que se emplea para el tratamiento de la enfermedad por citomegalovirus, también produce

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hipocalcemias agudas, por lo que se deben controlar los valores de calcio iónico durante su administración.

Descenso del flujo de calcio desde el intestino o hueso al plasma Hipoparatiroidismo El mantenimiento de la calcemia por parte de la PTH puede perderse por disminución primaria de su secreción o por resistencia a su acción en los órganos diana. El primer caso suele ocurrir tras la cirugía de paratiroides o del cuello, y por irradiación o infiltración de las paratiroides (hemocromatosis, amiloidosis y otras). El hipoparatiroidismo idiopático puede aparecer en el contexto de un síndrome poliglandular autoinmune, de una candidiasis crónica mucocutánea con insuficiencia adrenal, o por una mutación en el gen del receptor paratiroideo de calcio que lo hace más sensible al calcio extracelular (hipoparatiroidismo familiar aislado). La hipomagnasemia grave (< 1 mg/dl), y la hipermagnasemia marcada (> 6 mg/dl) también pueden producir hipocalcemia a través de una disminución de la secreción de PTH. En la sepsis, las grandes quemaduras, y, en general, en pacientes críticos, ocurre un fenómeno similar por la acción inhibidora de citocinas y mediadores de la inflamación sobre la secreción de PTH. En los pseudohipoparatiroidismos es característico una resistencia a la acción de la PTH sobre el riñón con grados variables de resistencia ósea. La hipocalcemia que se genera estimula normalmente la secreción de PTH, por lo que es característica una elevación de sus valores. La hipomagnesemia inferior a 1 mg/dl (0,8 mEq/l), además de disminuir la secreción de PTH, produce hipocalcemia al provocar resistencia ósea a la acción de la PTH. Un fenómeno similar ocurre en la insuficiencia renal. Por último, en la intoxicación por flúor puede aparecer hipocalcemia secundaria a una disminución de la salida de calcio del hueso.

Hipovitaminosis D El déficit de vitamina D provoca hipocalcemia e hiperparatiroidismo secundario, principalmente, a través de una disminución de la absorción intestinal de calcio. Los casos crónicos se acompañan de raquitismo en el niño, y de osteomalacia en el adulto. La hipovitaminosis D puede generarse por deficiencia o por resistencia a su acción en los órganos diana. El primer caso suele ocurrir por insolación insuficiente en el contexto de una dieta deficitaria, en los síndromes malabsortivos, en la cirugía del tracto digestivo superior, en la enfermedad hepatobiliar, en la insuficiencia renal, en el síndrome nefrótico, con el consumo de anticonvulsivantes (difenilhidantoína y barbitúricos), y en el déficit de 1α-hidroxilasa renal, enzima responsable de la conversión del 25OHD3 en calcitriol (raquitismo dependiente de vitamina D tipo I). La resistencia a la acción de la vitamina D se observa en el raquitismo dependiente de vitamina D tipo II, y en el raquitismo resistente a vitamina D.

Manifestaciones clínicas La manifestación más característica de la hipocalcemia es la tetania, producida por un aumento de la irritabilidad neuromuscular. Empieza con parestesias circumorales y acras para seguir con espasmos musculares que terminan en el característico espasmo carpopedal. La tetania latente puede ponerse de manifiesto estimulando ligeramente la zona del nervio facial anterior al pabellón auditivo para producir una contracción de los músculos faciales (signo de Chvostek), o inflando un manguito de presión por encima del nivel de presión arterial sistólica durante tres minutos para producir el espasmo carpal (signo de Trousseau). La hipocalcemia intensa puede llegar a ocasionar verdaderas convulsiones y edema de papila. Los niños con hipocalcemia crónica de inicio temprano, particularmente, si se debe a pseudohipoparatiroidismo, pueden presentar retraso mental. En el adulto, la hipocalcemia grave ocasiona a veces demencia o psicosis. Se pueden dar toda una variedad de trastornos extrapiramidales, desde la coreoatetosis hasta el hemibalismo. En ocasiones, pero no siempre, los trastornos extrapiramidales pueden asociarse a calcificaciones de los ganglios basales. En el hipoparatiroidismo existen con mucha frecuencia alteraciones ectodérmicas: dermatitis, eczema, psoriasis, alopecia, presencia de surcos transversales en uñas, etc. La moniliasis mucocutánea es característica del hipoparatiroidismo asociado a otros déficit endocrinos (candidiasis mucocutánea e insuficiencia adrenal). La hipocalcemia crónica puede acompañarse de cataratas. Si la hipocalcemia ya existe durante las primeras fases del desarrollo, aparecen anomalías dentarias de varios tipos. En el sistema cardiovascular, la hipocalcemia alarga el intervalo QT del ECG, disminuye la sensibilidad a la digital, disminuye la contractilidad miocárdica y puede contribuir al desarrollo de insuficiencia cardíaca y arritmias ventriculares.

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Diagnóstico El primer escalón consiste en confirmar la presencia de hipocalcemia verdadera, corrigiendo los niveles de calcio por la albúmina como se mencionó más arriba. También debe considerarse que en la alcalosis ocurre un descenso del calcio iónico con calcemia total normal debido a un aumento de su unión a la albúmina. En caso de duda debe recurrirse a la determinación del calcio iónico de manera directa con electrodo selectivo. Una vez que se establezca la presencia de hipocalcemia verdadera, la propia historia clínica determina la causa de hipocalcemia en la mayoría de las ocasiones, como es el caso de la cirugía de paratiroides o del cuello, la pancreatitis aguda, o las politransfusiones. La determinación de los niveles de urea y creatinina, de fósforo y de magnesio descarta la presencia de insuficiencia renal, de hiperfosforemia, y de hipomagnasemia, respectivamente, todas ellas causas muy frecuentes de hipocalcemia. Cuando con este contexto no se alcanza el diagnóstico, debe recurrirse a la determinación de los niveles de PTH y del porcentaje de reabsorción tubular de fósforo (%RTP). El % RTP se calcula a partir de la siguiente fórmula: %RTP = [1 - (Up × Pcr / Ucr × Pp)] × 100 donde Up y Ucr corresponden a las concentraciones urinarias de fósforo y creatinina respectivamente, y Pp y Pcr a las concentraciones plasmáticas respectivas. En el hipoparatiroidismo es característica la presencia de hipocalcemia, hiperfosforemia, % RTP elevado (> 95%), y niveles de PTH bajos. En cambio, cuando el problema radica en un déficit de vitamina D existe hiperparatiroidismo secundario, y la RTP está disminuida (< 85%). Cuando el déficit de vitamina D no queda aclarado por la historia clínica deben medirse los niveles circulantes de 25 OH D3 y de 1,25(OH)2D3.

Tratamiento La agresividad del tratamiento dependerá de la profundidad de la hipocalcemia y de las manifestaciones clínicas. En la hipocalcemia aguda, sintomática o con cifras de calcemia inferior a 7 mg/dl, se administrará calcio intravenoso. Si la situación es de emergencia, inicialmente se utilizan 12 ampollas de 10 ml de gluconato cálcico al 10% (90 mg de calcio elemento por ampolla) diluidas en 50-100 ml de suero glucosado al 5% (nunca se debe utilizar bicarbonato por el peligro de precipitación) durante un período de al menos 10 minutos con el fin de evitar arritmias, sobre todo, si el enfermo esta tratándose con digoxina. A continuación, o de entrada si la situación no es de emergencia, se infunde un litro de suero glucosado al 5% con 10 ampollas de gluconato cálcico a razón de 50 ml/hora, valorando la calcemia cada seis horas; la dosis de calcio puede ir aumentándose hasta 1-2 mg/kg/hora. Deben evitarse infusiones intravenosas con más de 200 mg de calcio por 100 ml de solvente. Si se sospecha que la hipocalcemia va a ser duradera, se debe iniciar, cuando sea posible, el tratamiento oral con calcio y vitamina D. Si existe hiperfosforemia, el aporte de calcio oral de elección es el carbonato cálcico, por sus efectos ligantes del fósforo en el intestino. En el tratamiento de la hipocalcemia es muy importante considerar la posibilidad de que exista una hipomagnasemia de base, sobre todo, si la calcemia no remonta con las medidas anteriores. Cuando se sospeche esta eventualidad, se debe extraer una muestra de sangre para confirmación, y rápidamente infundir sulfato de magnesio hasta que lleguen los resultados. Pueden infundirse inicialmente 1-2 gramos de sulfato de magnesio diluidos en 50-100 ml de suero salino isotónico en de 10 minutos al menos (1 g de sulfato de magnesio contiene 100 mg de magnesio elemento). De confirmarse la hipomagnasemia, se mantiene una infusión de aproximadamente 1 g diluido en 100 ml de suero por hora. En la hipocalcemia crónica debe intentarse llevar la calcemia a niveles que estén en el bajo rango de la normalidad (9 mg/dl) para prevenir un aumento de la carga filtrada de calcio que sólo produce hipercalciuria y a largo plazo, nefrolitiasis y nefrocalcinosis. El tratamiento se basa en el aporte de suplementos de calcio por vía oral y de vitamina D. El calcio se da en forma de lactato, gluconato o carbonato cálcico, a dosis de 2-3 g de calcio elemento por día. En caso de que coexista hiperfosforemia, como es el caso del hipoparatiroidismo o la insuficiencia renal, el carbonato cálcico es el preparado de elección por su efecto ligante del fósforo en el intestino. El preparado de vitamina D que se escoja dependerá de la enfermedad de base y de la familiaridad del médico con el producto. Actualmente, los compuestos más utilizados son el 25(OH)D3 (calcidiol) y el 1,25(OH)2D3 (calcitriol). Ambos son útiles en las situaciones en las que se encuentra disminuida la actividad de la 25hidroxilasa hepática o cuando existen pérdidas excesivas de 25(OH)D3, como en el síndrome nefrótico o las alteraciones de la circulación enterohepática. El calcitriol tiene la ventaja de mayor rapidez de acción. En caso de acumulación, los efectos del calcitriol también desaparecen con mayor rapidez, en cuestión de pocos días. En el hipoparatiroidismo, la dosis necesaria de calcitriol oscila entre 0,25 y 2 μg/día.

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Hiperfosforemia Los niveles plasmáticos normales de fósforo en el adulto son 2,5-4,5 mg/dl (0,75-1,45 nM). En una situación estable, los niveles de fósforo están condicionados primariamente por la capacidad renal para excretar el fósforo de la dieta. En efecto, mínimas elevaciones de la fosforemia tras la ingesta condicionan una inhibición del cotransporte Na-P a nivel del túbulo proximal y escape del mismo. Éste es un mecanismo muy eficiente, siempre que la sobrecarga de fósforo no sea masiva. Así, una elevación de la ingesta de calcio a 2-3 veces por encima de lo normal no produce hiperfosforemia.

Etiología En la práctica se puede generar hiperfosforemia por tres mecanismos (Tabla 2.5.3): a) Disminución de la excreción renal de fósforo: La causa más frecuente es la insuficiencia renal aguda o crónica, comenzando la retención de fósforo cuando el filtrado cae por debajo de 20-30 ml/min. A partir de ese momento, la disminución de la reabsorción tubular de fósforo no compensa la elevada carga filtrada por nefrona intacta. En el hipoparatiroidismo o en la resistencia renal a la PTH (pseudohipoparatiroidismo), la reabsorción tubular de fosfato está aumentada. En la calcinosis tumoral, un defecto genético raro, están aumentadas la reabsorción tubular de fósforo y con frecuencia los niveles de calcitriol. b) Sobrecarga exógena aguda de fósforo: Suele producirse por la administración intravenosa, oral, o rectal (enemas) de sales de fósforo. c) Movimiento transcelular de fósforo: El "Síndrome de lisis tumoral" se produce con el tratamiento citotóxico de cánceres con gran carga tumoral y alto recambio celular (linfoma no Hodgkiniano y de Burkitt, ciertas leucemias, etc.). Se asocia a hipercaliemia e hiperuricemia que pueden provocar un fracaso renal agudo. Una situación similar se genera en la rabdomiólisis. En la acidosis láctica, la hiperfosforemia se genera por la conversión de AMP a ADP y fósforo a nivel celular debida a la hipoxia. En la cetoacidosis diabética, la hiperfosforemia aparece por reducción de la utilización del fósforo a nivel intracelular, a pesar del déficit corporal total del mismo; una vez corregido el déficit de líquidos y de insulina, y restituido el equilibrio ácido-base, aparece hipofosforemia franca. En la tabla 3 se resumen las causas más frecuentes de hiperfosforemia. Tabla 2.5.3. Causas de hiperfosforemia

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I. Disminución de la excreción renal

o

Insuficiencia renal aguda o crónica

o

Hipoparatiroidismo; pseudohipoparatiroidismo

o

Acromegalia

o

Difosfonatos

o

Calcinosis tumoral

•

II. Sobrecarga aguda exógena de fósforo: intravenosa, oral, rectal (enemas)

•

III. Movimiento transcelular de fósforo

o

Síndrome de lisis tumoral

o

Rabdomiólisis

o

Acidosis láctica

o

Cetoacidosis diabética

o

Anemia hemolítica

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o

Estados hipercatabólicos

Manifestaciones clínicas Las consecuencias de la hiperfosforemia son las siguientes: - Hipocalcemia y tetania: Cuando la fosforemia aumenta rápidamente, como en el caso de la lisis tumoral, o con el uso de enemas con fósforo, se produce un descenso de la calcemia cuando las cifras de fósforo son sólo de 6 mg/dl. Sin embargo, cuando la elevación es más lenta, la calcemia apenas se modifica. - Calcificaciones de partes blandas: Generalmente se producen en enfermos con insuficiencia renal crónica cuando el producto calcio × fósforo se mantiene > 65-70. - Hiperparatiroidismo secundario: La retención de fósforo desempeña un papel central en la génesis del hiperparatiroidismo secundario de la insuficiencia renal crónica. La hiperfosforemia estimula la expresión génica y la síntesis de PTH no sólo por mecanismos indirectos (descenso de la calcemia y del calcitriol), sino también por un efecto directo independiente.

Tratamiento Si la función renal es normal o sólo está discretamente deteriorada, la hiperfosforemia aguda se trata forzando la diuresis con suero salino 0,9% (3-6 l/día) y acetazolamida (15 mg/kg/3-4 horas). La hiperfosfatemia crónica que requiere uso de quelantes intestinales de fósforo son la insuficiencia renal (ver osteodistrofia renal) y la calcinosis tumoral.

Hipofosforemia Se observa hipofosforemia discreta (2,5-1 mg/dl) en un 10-15% de los pacientes hospitalizados, siendo la forma grave (< 1 mg/dl) menos frecuente.

Etiología La hipofosforemia puede generarse por tres grandes mecanismos:

Redistribución del fósforo extracelular Con la glucólisis intracelular se forman carbohidratos fosforilados en el hígado y músculo esquelético a través de un proceso que es estimulado por la insulina. Al ser el fósforo inorgánico extracelular la fuente del intracelular, en las situaciones en que la mencionada glucólisis se encuentra estimulada puede aparecer hipofosforemia. Esto ocurre en las siguientes circunstancias: Durante el tratamiento de la cetoacidosis diabética o de la hiperglucemia no cetósica; o durante la administración de carbohidratos en el proceso de realimentación de pacientes alcohólicos o malnutridos. En la alcalosis respiratoria se estimula la fosfofructocinasa intracelular que a su vez estimula la glucólisis. La alcalosis respiratoria es la causa más común de hipofosforemia grave en pacientes hospitalizados, y con frecuencia coexiste con el alcoholismo. El síndrome del hueso hambriento se caracteriza por hipocalcemia e hipofosforemia tras la paratiroidectomía en sujetos con hiperparatiroidismo grave y es consecuencia de un importante depósito óseo de sales de calcio y fósforo.

Depleción de fosfato por disminución de la absorción intestinal Los antiácidos que contienen aluminio o magnesio ligan el fósforo a nivel intestinal y su abuso puede producir hipofosforemia y osteomalacia. En la esteatorrea y en la diarrea crónica, la hipofosforemia, generalmente, discreta, es debida no sólo a una menor absorción de fósforo sino a la coexistencia de un déficit de vitamina D.

Depleción por pérdida renal El efecto fosfatúrico de la PTH condiciona una hipofosforemia discreta en el hiperparatiroidismo primario cuando la función renal es normal. Algo similar ocurre en el hiperparatiroidismo secundario a las situaciones de déficit de vitamina D (reducida ingesta, uso de barbitúricos y difenilhidantoína, raquitismo dependiente de la vitamina D tipo I, raquitismo hereditario resistente a la vitamina D). En el síndrome de Fanconi, en el raquitismo hipofosfatémico ligado al cromosoma X, en la osteomalacia oncogénica y después del trasplante renal existe un escape tubular primario de fósforo.

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En la tabla 4 (Tabla 2.5.4) se resumen todas las causas de hipofosforemia. De todas ellas es importante destacar las responsables de hipofosforemias profundas (< 1 mg/dl) en el adulto: Deprivación de alcohol, depleción nutricional, cetoacidosis diabética, y la alcalosis respiratoria. Para el diagnóstico diferencial es necesario conocer además de la calcemia, la fosfaturia. Una fosfaturia > 100 mg/ día o una reabsorción tubular de fósforo < 95% en presencia de hipofosforemia indican a una pérdida renal.

Manifestaciones clínicas Las manifestaciones clínicas de la hipofosforemia aparecen cuando coexisten cifras < 1-1,5 mg/l y depleción crónica de fósforo. La base de dichas manifestaciones es un descenso del 2,3 DPG intraeritrocitario, y del ATP intracelular. A nivel del metabolismo mineral es frecuente la aparición de hipercalciuria y, a nivel óseo, de osteomalacia. Puede haber un descenso del gasto cardíaco que puede desembocar en insuficiencia cardíaca congestiva, y fracaso respiratorio por afectación muscular, en general, cuando la fosforemia es < 1 mg/dl. En el músculo esquelético es frecuente la miopatía proximal e incluso la rabdomiólisis. A nivel hematológico puede producirse hemólisis cuando los niveles caen por debajo de 0,5 mg/dl. Tabla 2.5.4. Causas de hipofosforemia

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•

•

I. Redistribución del fósforo extracelular

o

Cetoacidosis diabética; hiperglucemia no cetósica

o

Cetoacidosis alcohólica

o

Realimentación de sujetos alcohólicos o malnutridos

o

Alcalosis respiratoria

o

Síndrome del hueso hambriento

II. Disminución de la absorción intestinal de fósforo

o

Consumo de antiácidos ligantes del fósforo

o

Esteatorrea y diarrea crónica

III. Pérdida renal de fósforo

o

Hiperparatiroidismo primario

o

Déficit de Vitamina D con hiperparatirodismo secundario

o

Ingesta reducida

o

Fármacos: difenilhidantoína; barbitúricos

o

Raquitismo dependiente de la Vitamina D tipo I

o

Raquitismo hereditario resistente a la Vitamina D

o

Síndrome de Fanconi

o

Raquitismo hipofosfatémico ligado al cromosoma X

o

Osteomalacia oncogénica

o

Postrasplante renal

Tratamiento Cuando la fosforemia es superior a 2 mg/dl no suele ser necesario el tratamiento con suplementos. Con cifras inferiores debe intentarse preferiblemente la suplementación oral (1-3,5 g/día de fósforo elemento como fosfato neutro). Cuando ésta no es posible, usando la vía intravenosa no deben sobrepasarse los 2,5 mg/kg en seis horas.

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Capítulo 3.1. Enfoque y valoración clínica del enfermo con patología renal L. Hernando

Tabla de contenidos

Introducción Historia clínica en el enfermo renal Historia de la enfermedad actual Antecedentes personales Historia social Factores étnicos y geográficos Factores ocupacionales Historia dietética Historia de toma de medicamentos Antecedentes familiares Exploración física Examen general Formas de presentación de las enfermedades renales Enfermos sintomáticos Síntomas locales Trastornos de la micción Variaciones en la fuerza y el volumen del flujo urinario Dolor renal o de vías Alteraciones en el volumen de la orina Alteraciones en el aspecto de la orina Síntomas generales Enfermos asintomáticos Alteraciones renales en enfermedades sistémicas Bibliografía

Introducción La base fundamental del estudio de todo enfermo con patología renal es una historia clínica completa, que debe comprender: Historia del proceso por el que consulta, contada y preguntada, y un resumen de sus Antecedentes Personales, Familiares y Sociales. El conocimiento de los factores que le rodean, en el trabajo y en el ocio, y una historia cuidadosa de las distintas medicaciones recibidas a lo largo de los años constituyen parte indispensable de la historia nefrológica. Nunca se insistirá bastante en la necesidad de realizar, en todos los casos, una exploración física completa, en la que se buscarán tanto los signos -por los que más frecuentemente se expresan las enfermedades renales- como los de otras patologías que pueden asociarse, simular o complicar los procesos que afectan al riñón. La práctica diaria demuestra, con demasiada frecuencia, que para algunos médicos resulta más fácil solicitar exploraciones costosas que realizar una inspección, palpación y auscultación cuidadosas; y, muchas veces, las exploraciones más complejas se interpretan mal, por no disponer de los datos sencillos que la vista, las propias manos y un fonendoscopio pueden aportar. La petición de exploraciones instrumentales y analíticas deberá ir siempre precedida de un resumen razonado que incluya los diagnósticos diferenciales lógicos. Al solicitar cada una de las exploraciones deberemos de reflexionar sobre qué pregunta nos van a contestar y los riesgos y beneficios que tiene para el paciente, con el fin de asegurar la mayor información con las menores molestias para el enfermo. El coste de las exploraciones también deberá ser considerado, para no prescindir de ninguna que sea relevante para el diagnóstico, pero prefiriendo siempre aquellas con igual eficacia y menor costo. Una vez conseguido el diagnóstico, con todos los datos anteriores, habrá de establecerse un plan de tratamiento y seguimiento del enfermo. Éste comprenderá necesariamente consejos sobre el género de vida y alimentación (pilares terapéuticos en muchas enfermedades renales crónicas), y normas claras y concretas sobre la toma de medicamentos, especificando en cada uno: dosis, frecuencia de las mismas y tiempo durante el que debe ser tomado y, en su caso, bajo qué controles. El plan de seguimiento, los controles que el propio enfermo debe realizar y la frecuencia de las revisiones son fundamentales en todas las patologías duraderas, pero en Nefrología, el desarrollo de técnicas sustitutivas de la función renal confiere connotaciones éticas y sociales (tratadas en otra parte del libro) que han de ser analizadas cuidadosamente e integradas en el consejo terapéutico.

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Historia clínica en el enfermo renal Historia de la enfermedad actual La anamnesis debe comenzar con la recogida, ordenada en el tiempo, de los síntomas referidos por el enfermo. Es necesario que el paciente defina con sus propias palabras lo que son sus síntomas. Cuando sea mencionado un diagnóstico deben ser preguntados los síntomas y signos en los que se basó. Del mismo modo, la relación entre síntomas relacionados con el riñón y otros causales o concomitantes debe ser cuidadosamente establecida. Muchas veces, los enfermos ya previamente interrogados refieren una historia "sugerida": tuve una orina oscura después de una infección. Un interrogatorio cuidadoso permite aclarar que el tiempo que medió entre una y otra fue de dos semanas, tiempo suficiente para que tengan lugar los complejos mecanismos patogénicos de la Nefritis aguda postinfecciosa, o dos meses, lo que descarta relación directa entre ambos procesos o simultaneidad de los mismos, con toda probabilidad, reactivación de un proceso crónico. La presencia de un dolor lumbar "en los riñones" rara vez es expresión de patología renal y con más frecuencia traduce procesos de columna lumbar o contracturas musculares. Las características del dolor, su intensidad ¿necesito calmantes?, su irradiación -si la tuvo- y si fue constante o intermitente deben quedar claramente recogidos. Si el enfermo se sabe hipertenso es muy importante conocer el inicio de la hipertensión y saber, por tanto, cuando fue la última fecha en que la presión arterial fue normal. Respecto a las alteraciones analíticas anteriores, conviene que éstas sean documentadas; muchas veces, el enfermo recuerda la interpretación que él mismo o su médico dieron a un dato determinado, pero no la cifra concreta; la evolución ulterior puede hacer que aquella alteración analítica se interprete de manera muy distinta.

Antecedentes personales Muchas enfermedades renales evolucionan en períodos de decenas de años; por ello, la recogida de antecedentes lejanos, muchas veces no relacionados por el paciente con su enfermedad actual, es de gran importancia. Así, una insuficiencia renal (IR) importante, que se descubre en la segunda o la tercera década de la vida, puede remontarse a episodios febriles no filiados en la infancia, que correspondieron a infecciones urinarias sobre una alteración morfológica de vías, condicionando una pielonefritis. Un retraso importante en la edad a la que habitualmente se controla la orina por la noche puede ser la expresión de una poliuria temprana o de una malformación de vías urinarias. La hipertensión arterial en la infancia o la juventud es siempre secundaria, habitualmente a patología renal. Las infecciones crónicas, como tuberculosis, bronquiectasias y colitis ulcerosa pueden complicarse con amiloidosis renal. En la diabetes mellitus tipo 1 tardan en aparecer los síntomas renales entre 10 y 20 años o más dependiendo del control metabólico de la enfermedad. En las mujeres deben recogerse todos los datos relacionados con la historia menstrual, los embarazos y abortos y el uso de medidas contraceptivas. La menarquía se retrasa en la IR y, en fases más avanzadas de ésta, las metrorragias, que agravan la anemia y preceden a períodos de amenorrea, son frecuentes. Durante el embarazo se producen cambios importantes en la fisiología renal, puede acelerarse la evolución de algunas enfermedades renales [glomerulonefritis, LED (lupus eritematoso diseminado), infecciones urinarias] y se inicia la llamada "toxemia gravídica". Determinadas formas de fracaso renal se asocian al aborto provocado o al postparto. Finalmente, la historia de cirugía ginecológica obliga a pensar en la ligadura o lesión del uréter distal por la proximidad de éste a la arteria uterina. Todas las restantes patologías deben ser tenidas en cuenta no sólo por su posible relación con la alteración renal sino también a la hora de tomar decisiones terapéuticas. Los β-bloqueantes no se deben usar en enfermos asmáticos, los esteroides sólo con grandes precauciones en los ulcerosos y los hipotensores de acción central deben descartarse en los que refieren episodios de depresión.

Historia social Los datos referidos al estatus socio-económico del enfermo, la educación recibida y la relación familiar son importantes en cualquier enfermedad crónica, pero son vitales para los pacientes que precisen tratamientos sustitutivos (diálisis o trasplante). En el momento actual, las glomerulonefritis agudas postinfecciosas prácticamente sólo se encuentran en niños y jóvenes de comunidades deprimidas con higiene deficiente. Parece que las infecciones urinarias son más frecuentes en mujeres de extracción humilde.

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El nivel de educación suele tener importancia en la comprensión más exacta del diagnóstico y pronóstico de la enfermedad. También ayuda al mejor cumplimiento de las medidas terapéuticas. El habito de fumar, por los múltiples riesgos que conlleva, debe ser siempre recogido y también el de otras adicciones; el alcohol y otras drogas predisponen a determinados tipos de nefropatías (rabdomiólisis) y también a determinadas infecciones, entre ellas el SIDA, que tiene entre sus múltiples complicaciones la aparición de una nefropatía esclerosante focal.

Factores étnicos y geográficos La glomerulonefritis mesangiocapilar, frecuente en España hace treinta años, ha descendido proporcionalmente a otras glomerulonefritis en todos los países ribereños del norte del Mediterráneo, pero no en los del sur. La nefropatía IgA es más frecuente en Europa y Asia, menos en África y en los negros americanos. La amiloidosis que complica la fiebre mediterránea familiar afecta a los árabes y a los judíos sefardíes, pero en mucho menor proporción a los askenazis o a los armenios. En un momento en que los movimientos demográficos son constantes es preciso conocer determinadas patologías antes limitadas a zonas geográficas concretas o zonas tropicales. Así, la nefropatía de los Balcanes, nefropatía intersticial de etiología incierta, muy frecuente en la antigua Yugoslavia, Rumania y Bulgaria, debe considerarse en pacientes procedentes de Europa central. En residentes habituales o temporales en África o América del Sur se debe considerar la bilharziasis como una posible causa de alteraciones graves de vías urinarias y cuando proceden de zonas donde la malaria sigue siendo endémica, en el diagnóstico diferencial de determinados fracasos renales agudos o nefropatías glomerulares debe barajarse esta posible etiología.

Factores ocupacionales En determinadas industrias se manejan productos nefrotóxicos que pueden condicionar, si no se toman las precauciones adecuadas, lesiones renales o de vías. El plomo puede producir hipertensión y lesión renal; los que trabajan con anilinas tienen una mayor proporción de tumores uroteliales; los que trabajan en ambientes muy cálidos padecen litiasis renal con más frecuencia que la población normal. Finalmente, en determinados trabajos pueden liberarse accidentalmente toxinas que condicionan situaciones de fracaso renal agudo (FRA) por NTIA (nefropatía tubulointersticial aguda).

Historia dietética La información completa sobre los hábitos dietéticos de los enfermos tiene una triple utilidad: 1. Sirve para interpretar mejor determinados síntomas del paciente. Una dieta rica en sal explica la gravedad de la hipertensión. Una alimentación rica en purinas (ácido úrico), en ácido oxálico o en calcio puede facilitar la aparición de litiasis; también lo hace una ingesta excesivamente escasa de agua. La toma crónica de alcohol en cantidad excesiva produce hipertensión y obliga a pensar en una mala adaptación del enfermo al tratamiento. 2. Ayuda a una mejor interpretación de la analítica del enfermo. La ingesta de una dieta hiperproteica o con mucha leche y derivados explica aumentos de NUS (nitrógeno ureico en sangre) y fósforo en sangre, antes de que se alcancen los niveles de reducción de la tasa de filtración glomerular a los que habitualmente se elevan. Una dieta pobre en proteínas o estados de desnutrición importantes aclaran la coexistencia de urea y creatinina en sangre normales con filtrados bajos. 3. Toda dieta que no esté basada en un conocimiento previo de los gustos del enfermo está condenada al fracaso y es conveniente no olvidar que precisamente la dieta es un arma de extraordinaria importancia en el retraso de la progresión de la insuficiencia renal crónica (IRC).

Historia de toma de medicamentos La historia de toma de medicamentos con fechas de inicio y terminación, dosis diaria y total, y síntomas aparecidos durante su empleo debe ser recogida en todos los casos, pero especialmente en los enfermos con fracaso renal agudo. Debemos recordar que basta la toma de una sola dosis en enfermos especialmente sensibles para producir una nefropatía intersticial aguda de base alérgica.Las nefropatías intersticiales crónicas por abuso de analgésicos y antiinflamatorios no esteroideos (AINE) precisan de su toma en cantidades considerables y durante períodos de tiempo prolongados. Esta patología es poco frecuente en España, quizás porque el interrogatorio sobre la toma de este tipo de fármacos debe ser especialmente bien conducido, pues muchas veces se niega esta adicción que no es grata de reconocer. Es muy importante tener en cuenta que la farmacocinética de los medicamentos esta profundamente alterada en los enfermos renales. Esta alteración se produce en

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su depuración, pues la vía de eliminación de la mayor parte de las substancias ajenas al organismo es el riñón, pero también por otras razones. El descenso de las proteínas plasmáticas, especialmente de la albúmina, tan frecuente en las enfermedades glomerulares, produce en los fármacos que circulan unidos a ella, muy numerosos, aumento de su fracción libre y, por tanto, activa. Las variaciones en el volumen de los líquidos del organismo y los trastornos del equilibrio electrolítico y ácido-base contribuyen también a alterar la actividad y, por tanto, la eficacia de determinados medicamentos. La medicación capaz de producir cambios en la presión arterial debe ser especialmente considerada. La hipertensión se agrava por la toma de esteroides corticales, ciclosporina, regaliz y anticonceptivos orales (asociación de estrógenos y progestágenos). Los diuréticos más potentes (furosemida, bumetanida) a dosis altas y los hipotensores, en general, pueden agravar la insuficiencia renal al disminuir bruscamente la perfusión renal. Los inhibidores de la enzima conversora de angiotensina pueden producir obstrucción completa en estenosis de arteria renal en riñón único.

Antecedentes familiares En todo enfermo se debe obtener la información más completa posible sobre los parientes consanguíneos en primer grado y el cónyuge. En las nefropatías sospechosas de tener carácter hereditario (Tabla 3.1.1) se debe realizar un árbol genealógico detallado. Es conveniente realizar también el estudio clínico de aquellos familiares a los que se pueda tener acceso; el beneficio que se obtiene del estudio del conjunto compensa por la posibilidad lógica de revisar un cierto número de familiares no afectos.

Exploración física Examen general Todos los enfermos, y los renales no son un excepción a esta regla, deben someterse a una exploración física completa en la que se deben reseñar tanto los datos patológicos como los normales. El aspecto general del enfermo y su estado de nutrición: talla, peso, pliegue graso y perímetro del antebrazo son datos de extraordinaria importancia, tanto en el diagnóstico inicial como en el seguimiento de estos pacientes. La distribución de la grasa también debe constatarse y servirá en el caso raro de la lipodistrofia parcial que se asocia con la glomerulonefritis mesangiocapilar tipo II para sospechar el diagnóstico. La presencia de edemas debe buscarse cuidadosamente, reseñándose su distribución y hasta qué altura queda fovea a la presión en las extremidades inferiores. La piel debe ser cuidadosamente examinada; en ocasiones, puede servirnos para diagnosticar la enfermedad de fondo: eritema malar en LED, angioqueratomas cutáneos en la enfermedad de Fabry o lesiones purpúricas en determinadas nefropatías glomerulares. Su palidez suele guardar relación con la anemia habitual acompañante de la IRC, en la que también son frecuentes la falta de elasticidad y las lesiones de rascado. Tabla 3.1.1. Enfermedades renales hereditarias 1.

2.

3.

Enfermedades renales quísticas

•

Enfermedad renal poliquística autosómica dominante (poliquistosis adultos)

•

Enfermedad renal poliquística autosómica recesiva (poliquistosis infantil)

•

Nefronoptisis (enfermedad medular quística)

•

Enfermedades quísticas asociadas a malformaciones múltiples

Nefropatías hereditarias

•

Síndrome de Alport-Perkof

•

Nefropatía hereditaria no progresiva (hematuria familiar benigna)

•

Nefropatía de membranas basales delgadas

Enfermedades renales hereditarias por trastorno metabólico

•

Con afectación renal predominante:

o

Diabetes mellitus

o

Enfermedad de Fabry (déficit de lecitin-colesterol-acetiltransferasa)

o

Alteraciones en el Sistema del Complemento

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o •

4.

5.

Amiloidosis de base genética (fiebre mediterránea familiar)

Sin afectación glomerular

o

Cistinosis

o

Oxalosis

o

Nefropatía úrica primaria

Otras enfermedades glomerulares con base hereditaria

•

Síndrome nefrótico congénito

•

Síndrome uña-rótula.

Glomerulonefritis ocasionalmente familiares

•

Primarias: Nefropatías IgA

•

Secundarias: Lupus eritematoso diseminado

6.

Tubulopatías hereditarias

7.

Enfermedades renales en las que se ha detectado influencia genética

•

Litiasis cálcica

•

Reflujo vésico-ureteral. Nefropatía de reflujo

•

Síndrome urémico-hemolítico

•

Otras

Los ojos deber ser explorados en busca de malformaciones, como el lenticono, que se asocia a determinadas patologías hereditarias. El ojo rojo es muchas veces expresión del trastorno del metabolismo calcio/fósforo por los depósitos cálcicos conjuntivales. La existencia de opacidades en el cristalino, desde pequeños depósitos a cataratas establecidas, se asocia a determinadas tubulopatías y es una grave complicación del uso crónico de esteroides en enfermedades sistémicas y trasplantados. El fondo de ojo debe siempre ser mirado, con especial atención en los hipertensos, los diabéticos y enfermos con vasculitis. La exploración de la capacidad auditiva podrá poner sobre la pista de una nefritis hereditaria. Desgraciadamente, la mayor parte de las sorderas en los enfermos renales tienen que ver con el uso de dosis inadecuadas de aminoglicósidos y otros medicamentos en pacientes con función renal reducida. La inspección, palpación y auscultación torácicas -más especialmente del área precordial- pueden ayudar a detectar tanto alteraciones cardíacas asociadas a determinadas patologías renales, como la repercusión de la hipertensión sobre el corazón. En los enfermos con IRC, la auscultación de un roce pericárdico es un signo ominoso. La auscultación pulmonar cuidadosa es también obligada. La exploración abdominal, muchas veces descuidada, puede aportar datos muy valiosos. Por simple inspección pueden verse grandes riñones poliquísticos y, en los niños, hidronefrosis producidas por alteraciones congénitas de las uniones ureterovesical o ureteropiélica. La palpación bimanual, con la espalda descansando sobre una superficie no demasiado blanda, pidiendo al enfermo que relaje la pared anterior del abdomen y respire profundamente a intervalos regulares, permitirá palpar los riñones aumentados de tamaño. En sujetos delgados, el polo inferior del derecho puede ser palpable en condiciones normales. La percusión anterior puede ayudarnos en el hipocondrio izquierdo a confirmar si la masa que tocamos corresponde a un bazo aumentado de tamaño y en el derecho a una hepatomegalia. El abdomen debe ser también auscultado especialmente en los hipertensos por el valor que tiene la aparición de un soplo en el diagnóstico de una estenosis de arteria renal, un valor que incluso se extiende al resultado de una posible cirugía. Los riñones biopsiados deben también ser auscultados por la posibilidad remota de haberse creado una fístula arteriovenosa. En los enfermos varones de más de 50 años debe explorarse la próstata por tacto rectal, describiéndose su tamaño, si el aumento se produce a expensas de todos los lóbulos y restantes características. En las mujeres, una exploración pélvica es también obligada, especialmente en las afectas de patología genital.

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La exploración debe completarse con un estudio neurológico que incluya el sistema nervioso central, el periférico y el autonómico.

Formas de presentación de las enfermedades renales El enfermo con patología renal acude al médico por muchas razones, con frecuencia, no fácilmente relacionables con su enfermedad. Los caminos que con más frecuencia llevan al diagnóstico de enfermedad renal son los siguientes: Enfermos sintomáticos. Pacientes que refieren síntomas, directos o indirectos, de daño renal. Enfermos asintomáticos. El enfermo está asintomático, pero en un control clínico o analítico se detecta una alteración sugestiva de patología renal. Alteraciones renales en enfermedades sistémicas. El enfermo tiene una enfermedad sistémica que afecta al riñón y se estudia este órgano, pues en algunas de estas enfermedades influye de forma decisiva en el pronóstico.

Enfermos sintomáticos Hay dos grandes tipos de síntomas o signos que definen las enfermedades renales (Tabla 3.1.2). Los unos son claros, locales, precoces y, por ello, fáciles de relacionar con el riñón o las vías urinarias. De éstos, los principales son los siguientes: dolor renal o de vías, trastornos en la micción y cambios en el aspecto o el volumen de la orina. Los otros son poco llamativos, generales, de aparición tardía y, habitualmente, son manifestación de una afectación difusa del riñón y traducen alteraciones en su función: edema, hipertensión, anemia, síntomas digestivos o molestias óseas difusas. Entre los primeros ocupan lugar destacado los síntomas locales, referidos a las vías urinarias.

Síntomas locales Trastornos de la micción Generalmente son expresión de una alteración de las vías urinarias que puede repercutir sobre el riñón. Menos veces son síntoma de enfermedad renal primaria. Tabla 3.1.2. Semiología de los síntomas de las enfermedades renales Dos tipos de síntomas Locales

Referidos al riñón o al tracto urinario:

•

Claros

•

Locales

•

Fáciles de relacionar con el riñón o las vías urinarias

•

Precoces en el tiempo

Generales

Repercusión general de la alteración de la función renal:

•

- Poco llamativos

•

- Generales

•

- Lejanos

•

- Tardíos

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Disuria. La disuria, definida como una sensación desagradable de quemazón o cosquilleo en el meato uretral o la región suprapúbica, suele guardar relación con procesos inflamatorios de las vías bajas: vejiga, próstata y uretra. Si se asocia con frecuencia y urgencia suele ser expresión de cistitis, frecuente en las mujeres y muchas veces relacionada con la actividad sexual. En edades más avanzadas suele acompañar en el varón a la hipertrofia de próstata y a trastornos en la estructura de la vejiga en la mujer. En los lactantes debe ser sospechada por signos indirectos, como llanto prolongado, y no explicable por otras razones. Frecuencia. Se habla de frecuencia cuando la necesidad de vaciar la vejiga se produce con una "frecuencia" mayor de lo normal. El aumento del número de micciones puede ser expresión de la eliminación de más orina (poliuria), o más frecuentemente es producido por irritación de la vejiga por inflamación, presencia de litiasis o tumor. También puede producirse por compresión extrínseca (embarazo) y por vaciamiento incompleto de la vejiga (prostatismo). La frecuencia diurna se suele acompañar de nicturia, eneuresis en los más pequeños. La nicturia es a veces difícil de evaluar, sobre todo, cuando guarda relación con trastornos del sueño. En el diagnóstico diferencial de la frecuencia es fundamental conocer el volumen de cada una de las micciones. Si el volumen de cada una es normal o grande se trata de poliuria. Si el volumen fuera escaso, a veces sólo unas gotas, es expresión de irritación vesical, disminución de capacidad de la vejiga o dificultad para su vaciamiento en cada micción.

Variaciones en la fuerza y el volumen del flujo urinario En los varones, pasados los 50 años, el aumento del tamaño de la próstata produce disminución en la fuerza y el calibre del chorro urinario, dificultad para iniciar y terminar la micción y, en casos extremos, obstrucción completa con anuria por retención o incontinencia. Conviene recordar que la obstrucción prostática progresiva, paradigma de la uropatía obstructiva, produce a nivel renal disminución del filtrado glomerular y dificultad para crear un gradiente de concentración adecuado (ver capítulo 9.3); esto se traduce en poliuria, de tal manera que algunos enfermos con obstrucción lesiva para el riñón pueden mantener diuresis copiosas que tranquilizan al enfermo y al médico y retrasan el diagnóstico.

Dolor renal o de vías El dolor renal es una manifestación poco frecuente de enfermedad renal. Clásicamente, se describe en las nefropatías glomerulares de comienzo agudo o evolución en brotes (glomerulonefritis aguda postinfecciosa o nefropatía por IgA) pero incluso en éstas, su asociación con otros síntomas más notables hace que tenga poco relieve. El dolor referido a las zonas renales se debe habitualmente a un proceso obstructivo o inflamatorio de las vías altas, cuando no, expresión de un proceso que afecta a la columna y cursa con contractura muscular. El dolor agudo localizado en el ángulo costodiafragmático y habitualmente acompañado de fiebre elevada es el dato clínico de mayor importancia para afirmar que una infección urinaria baja se ha hecho ascendente y ha afectado al parénquima renal a través de la pelvis (pielonefritis). La obstrucción brusca de la vía urinaria por litiasis, inflamación o tumor suele producir dolor cólico intenso con irradiación anterior al perineo o los genitales, e incluso a la cara interna del muslo. La obstrucción crónica no suele originar dolor. Algunos enfermos se quejan de pesadez en las zonas lumbares. Puede anularse un riñón completamente, si se hace lentamente, sin que se produzcan más síntomas que los derivados de la reducción en el filtrado glomerular.

Alteraciones en el volumen de la orina El aumento de volumen de la orina (poliuria, más de 2 ml/min, más de 2 l/24 h) tiene muchas causas y las más frecuentes son la sobrecarga de solutos: Insuficiencia renal crónica y diabetes mellitus. Otras causas que generalmente producen diuresis más altas, superiores a los 3 l/día, son: la ingesta compulsiva de agua (potomanía), la diabetes insípida verdadera, por falta de hormona antidiurética (ADH) de causa traumática o tumoral o las llamadas diabetes insípidas renales, procesos que interfieren con la acción de la ADH a nivel renal: trastornos tubulares congénitos (diabetes insípida renal congénita) o adquiridos (intoxicación por litio, reducción de potasio crónica, hipercalcemia). La oliguria se define como la reducción del volumen urinario por debajo del necesario para eliminar los residuos metabólicos producidos en condiciones basales. Ello equivale en la práctica a volúmenes de 0,3 ml/min, 400 ml/ 24 h en el adulto y 1 ml/kg/h en los niños. La oliguria suele ser expresión de

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un fracaso renal agudo, funcional, prerrenal por falta de perfusión, parenquimatoso por nefropatía tubulointersticial, glomerulonefritis o vasculitis, u obstructivo. La anuria, ausencia total de orina, suele provenir de una obstrucción en el tracto urinario, habitualmente en el inferior, y más rara vez de infarto renal o necrosis cortical.

Alteraciones en el aspecto de la orina Tabla 3.1.3. Causas de orinas rojizas o pardas

•

Hematuria

•

Hemoglobinuria

•

Mioglobinuria

•

Colemia

•

Porfiria

•

Alcaptonuria (ácido homogentísico)

•

Toma de medicamentos

•

o

Analgésicos (fenacetina, antipirina)

o

Antibióticos (nitrofurantoína, rifampicina)

o

Anticoagulantes (warfarina)

o

Antiepilépticos (fenitoína)

Colorantes:

o

Naturales: remolacha, fresas, cerezas, pimientos

o

Artificiales: anilinas

Hematuria. La hematuria (sangre en la orina) es la causa más frecuente de consulta médica por cambio en el aspecto de la orina. La hematuria, para ser visible, necesita ser relativamente cuantiosa y puede ser expresión de lesiones de localización muy variada, desde el glomérulo hasta la uretra y expresión de procesos también muy distintos (glomerulonefritis, litiasis, infección, tumores). No todas la orinas rojizas o pardas tienen que ver con la presencia de sangre en la orina. En la tabla 3 se recogen algunas otras causas que deben entrar en el diagnóstico diferencial de una orina oscura. Se acepta que la hematuria alta, de origen glomerular, tiñe la orina de un color pardo, que se compara al coñac o la coca-cola y la orina de toda la micción tiene un color uniforme. La hematuria uretral se distingue por teñir el inicio de la micción de sangre roja y la vesical o prostática suele ser terminal. Proteinuria. La presencia de proteínas en la orina se detecta, habitualmente, analíticamente. Algunos enfermos refieren que su orina "hace mucha espuma". Litiasis. La expulsión de cálculos, acompañada o no de dolor cólico, es diagnóstico de litiasis, si se descartan casos raros de simuladores. Su puesta de manifiesto por métodos radiológicos es quizás la manera más frecuente de detectar su existencia. Neumaturia. Es la salida de aire mezclada con orina; su origen guarda relación con comunicaciones de partes distales del aparato digestivo con la vejiga, generalmente, la perforación de un divertículo o tumor maligno del colon.

Síntomas generales Con gran frecuencia la enfermedad renal se manifiesta a través de síntomas difíciles de relacionar para el enfermo con el órgano afecto; entre ellos son los más importantes: Edema. El edema acompaña tempranamente a los procesos glomerulares que cursan con pérdida masiva de proteínas o reducción acusada de filtrado glomerular. El dato más característico del edema renal es su localización periorbital, más acusado por las mañanas y en las extremidades inferiores al final del día. El momento de aparición del edema y su grado depende mucho de la edad, tarda en aparecer en los niños y es precoz en los viejos con tejidos poco turgentes. En los estadios finales de todas las nefropatías, el edema debe relacionarse con la imposibilidad del riñón enfermo de

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desprenderse de la sal y el agua ingeridas. No se debe nunca olvidar que determinados medicamentos pueden producir edema: esteroides, antiinflamatorios y algunos hipotensores. Síntomas de insuficiencia renal (IR). Cuando la tasa del filtrado glomerular se reduce hasta un 50% de la normalidad, el enfermo que ha perdido una parte muy importante de su reserva funcional no presenta síntomas clínicos atribuibles a ello, ni siquiera alteraciones bioquímicas que lo demuestren. La clínica que domina esta parte del proceso es la de las enfermedades causantes de la IR. En un segundo estadio, con filtrado de más de un tercio y menos de la mitad de lo normal, comienzan a elevarse los índices más usados analíticamente para poner de manifiesto la IR: urea y creatinina en sangre. Aparecen los primeros síntomas de la incapacidad del riñón para concentrar la orina: poliuria y nicturia. También se observa anemia, más precoz en procesos glomerulares. En el tercer estadio, con menos de un tercio del filtrado normal, las alteraciones bioquímicas suelen ser francas, aunque modificaciones en la dieta y la toma de determinados medicamentos pueden matizarlas. Los enfermos presentan síntomas: astenia, falta de apetito, náuseas, vómitos, prurito, etc. (ver capítulo 17.3). En el cuarto, con menos de un 10% de función, los síntomas por parte de todos los órganos y aparatos son floridos y se alcanza finalmente un coma irreversible, de no emplearse procedimientos sustitutivos. Síntomas de hipertensión arterial. La patología renal es la causa más frecuente de hipertensión secundaria, incluso cuando se presenta aislada. Sus síntomas no son específicos y se relacionan con el aparato cardiovascular. En las fases iniciales, su diagnóstico sólo puede hacerse mediante la medida de la presión arterial y su hallazgo es muchas veces casual en reconocimientos periódicos. Más tarde, suele traducirse por dolor de cabeza, palpitaciones y fatiga para esfuerzos progresivamente menores.

Enfermos asintomáticos En los controles periódicos de personas aparentemente sanas, como paso previo a su incorporación a la escuela, a un trabajo o a contratar un seguro se descubren alteraciones clínicas (hipertensión) o analíticas (proteinuria, bacteriuria, aumento de urea o creatinina en sangre), como primer signo de enfermedad renal en pacientes asintomáticos. Esta razón de consulta nefrológica es afortunadamente- cada vez más frecuente, lo que permite hacer diagnósticos más tempranos y tratamientos más eficaces. En capítulos sucesivos se analizan detenidamente estos aspectos.

Alteraciones renales en enfermedades sistémicas Muchas enfermedades sistémicas afectan al riñón y, en ellas, la lesión renal condiciona en gran medida el pronóstico. Ocasionalmente, la afectación renal es el primer síntoma de la enfermedad sistémica, pero frecuentemente el daño renal forma parte de un cuadro complejo con afectación de muchos, si no todos los órganos y aparatos. Por ello, en estas patologías deben buscarse precozmente los signos analíticos de daño renal para diagnosticar éste lo más precozmente posible. Por ejemplo, en la diabetes mellitus, los datos de alteración renal deben buscarse en los estadios más precoces, en aquellos en que sólo se traduce por aumento del filtrado glomerular y microalbuminuria, pues es en estos estadios en los que la terapéutica puede quizás prevenir y, desde luego, retrasar la evolución a la insuficiencia renal que es inevitable si el diagnóstico se hace más tarde. Determinadas vasculitis, como el síndrome de Wegener o el lupus eritematoso diseminado son situaciones en que el diagnóstico precoz de lesión renal y la cualificación de la misma -incluso por biopsia renal- son otros ejemplos en que la posible afectación renal debe ser buscada en un momento en que la terapéutica puede ser plenamente eficaz.

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Capítulo 3.2. Procedimientos diagnósticos en las enfermedades renales Tabla de contenidos

Análisis de orina Composición de la orina normal Recogida de la orina Características físicas de la orina Análisis físico-químico de la orina Hematuria Proteinuria Leucocituria Cilindros Células epiteliales Bacteriuria Cristaluria Estudio de la función renal Introducción Valoración de la función renal Valoración de la función glomerular El aclaramiento de creatinina como medida del filtrado glomerular La creatinina sérica como marcador del filtrado Medida del filtrado glomerular Con isótopos radioactivos Medida de la función renal por la concentración plasmática de urea y su aclaramiento Evaluación clínica de la función tubular y del intersticio renal Análisis de la osmolaridad plasmática y urinaria Estado nutricional y función renal Medida de la función renal en situación de insuficiencia renal avanzada La biología molecular en el diagnóstico y tratamiento de las enfermedades renales Introducción Anatomía del gen Mutaciones y variación genética Variación genética, enfermedades monogénicas y enfermedades poligénicas Técnicas para el estudio del ADN Detección de mutaciones en un solo nucleótido: secuenciación y análisis de restricción Técnicas para el estudio del ARN Análisis de proteínas: inmunohistoquímica El genoma humano y el futuro de la nefrología: animales transgénicos, farmacogenómica y terapia génica Conclusiones

Análisis de orina M. Arias C. Álvarez

Composición de la orina normal El riñón contribuye al mantenimiento homeostático del medio interno, ininterrumpida de una orina cuantitativa y cualitativamente muy variable.

con

la producción

En condiciones fisiológicas puede considerarse normal un volumen urinario diario entre 500 y 2.000 ml, diuresis que generalmente se elimina entre tres y seis micciones de 150 a 300 ml. Entre la enorme variedad de substancias disueltas en la orina, de las que se conocen unas 600 con sus valores normales de eliminación diaria y en su mayoría procedentes del metabolismo de los diferentes órganos y tejidos, menos del 10% tienen interés diagnóstico y menos del 1% se utilizan en el estudio de la función renal, referidas siempre a orina de 24 horas:

•

Creatinina: 800-1.500 mg (relación directa con la masa muscular).

•

Urea: 15-40 g (relación directa con las proteínas ingeridas).

•

Sodio: 3-6 g (prácticamente igual a la ingesta).

•

Potasio: 2-3 g (prácticamente igual a la cantidad ingerida).

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•

Cloro: 5-10 g (prácticamente igual a la ingesta).

•

Calcio: 150-250 mg (fracción del total ingerido y resto por las heces).

•

Fósforo: 400-1.000 mg (fracción del total ingerido y resto por las heces).

•

Albúmina: < 20 mg.

Tanto la concentración de iones H+ expresada como pH, como la concentración de solutos expresada en términos de osmolalidad, varían a lo largo del día, en función de la situación fisiológica. La presencia en la orina de estructuras organizadas, conocidas como elementos formes y clasificados como células (bacterias, hematíes, leucocitos y células descamativas), cilindros (hialinos) y algunos cristales de origen endógeno (ácido úrico, oxalato cálcico, fosfatos), si se encuentran en muy pequeña proporción, se pueden considerar como un hallazgo normal. El estudio microscópico del sedimento urinario, obtenido tras centrifugación de la orina, permite poner de manifiesto alteraciones cuantitativas y cualitativas de estos elementos formes que pueden ser de gran interés tanto diagnóstico como en el seguimiento y valoración clínica de los pacientes.

Recogida de la orina El examen de la orina es la técnica más inocua de todas las que se pueden utilizar en el estudio de un paciente renal y proporciona mucha información a un costo razonablemente bajo. Cualquiera que sea el análisis de orina que se vaya a realizar, como el responsable de la recogida de la muestra es el propio paciente, es imprescindible que el personal sanitario le informe convenientemente de cómo hacerlo de la forma más adecuada para obtener la máxima información clínica. La micción espontánea, generalmente la primera de la mañana, se suele utilizar para el análisis físicoquímico elemental y el estudio microscópico del sedimento urinario. Para análisis cuantitativos de eliminación de cualquier componente urinario es necesaria la recogida de orina de 24 horas. Este procedimiento es incómodo para el paciente que habitualmente desconoce como recoger la orina correctamente, por lo que suele cometer errores que se van a traducir en falsos resultados analíticos. De forma muy esquemática conviene recordar el método: al levantarse, por ejemplo, a las ocho de la mañana, se vacía la vejiga y se desecha la orina emitida. A partir de ese momento, se recoge toda la orina que se elimine hasta las ocho de la mañana del día siguiente, momento en el que también hay que orinar y recoger la orina, con lo que tenemos la seguridad de haber completado un ciclo de 24 horas. Es conveniente mantener el recipiente donde se guarde la orina en un lugar refrigerado y llevar al laboratorio toda la cantidad recogida.

Características físicas de la orina En condiciones normales y en ayunas, el color de la orina se describe como amarillo/ámbar, de intensidad variable, que depende fundamentalmente de la concentración de solutos: cuanto más concentrada será más oscura y cuanto más diluida, más clara. Existen algunas alteraciones en la coloración de la orina que los pacientes perciben con mayor frecuencia, como un aumento de excreción de bilirrubina conjugada, que confiere a la orina un característico color marrón oscuro (coca-cola) y que ocurre en obstrucciones biliares intrahepáticas (hepatitis aguda) o extrahepáticas. El color rojizo de la orina suele asustar al paciente y ser motivo de consulta. Puede deberse a múltiples causas: ingesta previa de remolacha, porfirinas (porfiria aguda intermitente) que produce una orina color vino de Burdeos, rabdomiólisis (hipertermia maligna, miopatías, ejercicio físico extenuante), que provocan mioglobinuria, que da a la orina una coloración que va del rosa al marrón oscuro casi negro. El color gris terroso o casi negro puede deberse a la presencia de melanina en elevada proporción (melanomas) o de ácido homogentísico (alcaptonuria). La presencia de sangre, en orina recién emitida, puede dar lugar a diferentes grados de coloración, dependiendo de la cantidad y de la procedencia. Si la sangre procede del tracto urinario se mantiene la coloración rojiza o roja, mientras que cuando la sangre procede del parénquima renal tiende a teñir la orina de una coloración marrón. Puede ocurrir la aparición de hemoglobina libre en la orina procedente de hemólisis intravascular (circulación extracorpórea, microesferocitosis, paludismo). La aparición de otros colores en la orina suele deberse a la ingesta de medicamentos: naranja (nitrofurantoína, rifampicina), azul (violeta de genciana, azul de metileno), verde (anestésicos). El aspecto de la orina normal recién emitida, en ayunas, es transparente. En ocasiones, y en condiciones fisiológicas, la precipitación por el frío de determinados componentes, como los uratos, produce un enturbiamiento muy intenso de color ladrillo, mientras que el aspecto turbio de la orina que se obtiene en períodos posprandiales, se debe a la presencia de fosfatos amorfos. La contaminación por secreción vaginal puede producir un cierto grado de turbidez. En condiciones

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patológicas, la presencia de hematíes puede producir falta de transparencia, antes que coloración; la piuria provoca turbidez proporcional a su intensidad, así como la presencia de material lipídico (quiluria), producto de una fístula entre el sistema linfático y la vejiga. El olor característico de la orina depende de una gran variedad de sus constituyentes habituales, entre los que, probablemente, domina el amoniaco. Las alteraciones de este olor pueden orientar al médico hacia algún tipo de patología, como ocurre con la acetonuria y la enfermedad del jarabe de arce. A veces la ingesta de algunos alimentos (por ejemplo, espárragos) provoca cambios importantes en el olor de la orina.

Análisis físico-químico de la orina La densidad de la orina es un reflejo de la concentración de solutos que contiene. En condiciones normales, la densidad urinaria oscila de 1.010 a 1.030. Valores inferiores se encuentran el orinas muy diluidas, hecho relativamente frecuente hoy, porque está de moda beber mucha agua. Cifras superiores a 1.030 se pueden encontrar en pacientes muy deshidratados, en orinas con proteinuria y/o glucosuria y tras la administración de contrastes radiológicos. Hasta los años 80, la densidad se medía en cada orina individualmente, bien con un refractrómetro muestra a muestra, bien con un densímetro que había que introducir en el seno del líquido, esperar a que se equilibrase para posteriormente leer la escala, todo lo cual enlentecía el procedimiento del urianálisis rutinario. Actualmente es una determinación más del panel que ofrecen las tiras reactivas, basado en el cambio de pK (disociación constante) de un polielectrólito que se ioniza en proporción a los iones en solución, produciendo hidrogeniones que se detectan mediante un indicador de pH como el azul de bromotimol. El estudio bioquímico de la orina ha alcanzado un aceptable nivel de automatización, derivado de la puesta a punto de la tira reactiva universal que nos permite conocer de forma cualitativa la concentración de determinados componentes urinarios de interés clínico. La posibilidad de disponer de información sobre el exceso de eliminación de algunos constituyentes de la orina de forma limpia, rápida, reproductible y no excesivamente cara, llegó al médico de la mano de las tiras reactivas. Este procedimiento supuso un gran alivio para los laboratorios en los análisis de muestras de orina. Actualmente, la mayoría de las tiras disponibles en el mercado permiten la valoración de densidad, pH, albúmina, glucosa, acetona, urobilina, bilirrubina, hemoglobina, leucocito-esterasa y nitritos. El pH de la orina que puede variar en condiciones fisiológicas de 5 a 8, es el reflejo de la participación activa del riñón en el mantenimiento de la homeostasis y regulación del equilibrio ácido-base del medio interno. En ayunas, la orina es ácida (pH 5-6) y en períodos post-prandiales, además de turbia por la presencia de fosfatos, alcalina, con un pH entre 7 y 8. Por otra parte, el pH de la orina puede verse modificado por la ingesta, como ocurre con procedimientos de alcalinización de la orina con bicarbonato o aguas carbonatadas o las dietas vegetarianas que dan lugar a orinas alcalinas por la elevada eliminación de bicarbonato. Además de estos factores intrínsecos, existen infecciones urinarias que cursan con orinas alcalinas por efecto directo del microorganismo infectante, como el Proteus sp., cuya ureasa rompe la molécula de urea liberando amoniaco que produce una alcalinización del medio. En términos generales se puede afirmar que la acidez de la orina protege de algunas infecciones urinarias. La medida del pH urinario en la tira reactiva se realiza mediante un sistema indicador doble de rojo metilo y azul de bromotimol. El primero es activo a pH entre 4,4 y 6,2, virando del rojo al amarillo. El segundo pasa de amarillo a azul de pH 6,2 a 7,6. No se conocen interferencias en la determinación del pH urinario. La posibilidad de detectar la presencia de glucosa en la orina mediante las tiras reactivas ha permitido diagnosticar precozmente a un gran número de pacientes diabéticos asintomáticos. Los niveles fisiológicos de glucemia, siempre inferiores a 180 mg/dl, producen una filtración de glucosa a la orina, que se reabsorbe sistemáticamente en el túbulo contorneado proximal, por lo que en condiciones normales la orina contiene cantidades de glucosa indetectables por los procedimientos en uso. Cuando se sobrepasa el umbral, o dintel máximo, de 180 mg/dl, la reabsorción de glucosa en el túbulo no es eficaz y aparece glucosuria detectable. La reacción química en la que se basa la determinación en las tiras reactivas es específica para la glucosa, utiliza glucosa-oxidasa y un cromógeno para el desarrollo de color de la tira proporcional a la concentración de glucosa en la orina, expresada en cruces. La determinación de acetona permite saber si el paciente se encuentra sometido a una situación de ayuno prolongado, ya sea por falta de ingesta intencionada (huelga de hambre), involuntaria

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(desnutrición) o por vómitos (acetonuria sin glucosuria), o en situación de ayuno celular por falta de insulina (diabetes descompensada), en la que normalmente la acetonuria se acompaña de glucosuria. En ocasiones existe glucosuria intensa sin acetonuria (coma hiperosmolar).

Hematuria Hemos visto hasta aquí que el análisis de orina mediante la utilización de tiras reactivas proporciona una información específica, revelando alteraciones que por otra parte no se expresan clínicamente. Lo mismo ocurre con la presencia de hematíes/hemoglobina en orina. En condiciones normales se produce la eliminación de hematíes por la orina en muy pequeña proporción. En la observación microscópica del sedimento, obtenido tras centrifugación de 10 ml de orina y retirada de la práctica totalidad del sobrenadante líquido, se considera normal la presencia de 1 a 3 hematíes por campo de 400 aumentos, lo que equivale en términos cuantitativos a la eliminación de unos 1.000 hematíes por ml de orina. La tira reactiva para hemoglobina tiene una alta sensibilidad para detectar incrementos mínimos, que generalmente se correlacionan con aumentos discretos de hematíes en el sedimento urinario. Esta aparición de cifras anormalmente elevadas de hematíes en la orina, que únicamente se detectan en la tira reactiva o en el estudio microscópico del sedimento, se conoce como hematuria microscópica. Esta anormalidad aparece en un 4% de la población adulta, y se ha venido detectando en estudios epidemiológicos como un signo precoz de neoplasia del tracto urinario. Otras múltiples causas de microhematuria pueden ser graves o banales, pero, en cualquier caso, el clínico está obligado a profundizar en la investigación hasta llegar a un diagnóstico definitivo, en un protocolo de actuación que incluye: urografía intravenosa, cistoscopia, estudios de función renal, análisis serológicos para la detección de enfermedades sistémicas, cultivos de orina, valoración de la hemostasia y coagulación. Si todo este arsenal fracasa en el establecimiento de la causa de la hematuria, un 20% de pacientes con microhematuria se quedan sin diagnosticar, formando el grupo de la hematuria idiopática, primaria, esencial, benigna, recurrente. Con el fin de mejorar los procedimientos de ayuda al diagnóstico, algunos grupos de trabajo han tratado de profundizar en el estudio de los hematíes en la orina. En el comienzo de los años 80 se estableció la existencia dos tipos de hematíes, cuya identificación permitía establecer el origen de la hematuria. Las condiciones homeostáticas que se dan en la sangre mantienen la integridad de los hematíes durante toda su vida sin apenas alteraciones en su tamaño ni forma. La orina, por el contrario, es el líquido biológico que en condiciones fisiológicas sufre las mayores variaciones físicoquímicas, sobre todo, en lo que respecta a osmolalidad y pH. Los hematíes, gracias a su enorme deformabilidad, responden a los cambios de tonicidad del medio, perdiendo agua, reduciendo su tamaño y arrugándose en ambientes hipertónicos, mientras que incorporan agua, se distienden y aumentan de tamaño en medios hipotónicos. En estas condiciones, y con pH alcalino, llegan a hacerse transparentes y aparecen como sombras hemáticas o ghosts (espíritus, fantasmas), a veces difíciles de ver.

Hematíes Dismórficos. (Gentileza de la Dra. Concepción Álvarez; Laboratorio de Bioquímica, Hospital Universitario 'M. de Valdecilla'. Santander). Figura 3.2.1.1. Gracias a la microscopía de contraste de fases se han podido detectar otras alteraciones morfológicas distintas a éstas que sufren los hematíes normales. Estos cambios de forma, permanentes e irreversibles, se conocen con el nombre de dismorfismos y aparecen en el sedimento urinario de

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pacientes con afecciones renales glomerulares, por lo que se denomina glomerular a este tipo de hematuria (Fig. 3.2.1.1). La deformación que experimentan los hematíes dismórficos es muy variada: pérdida de brillo, rotura en uno o varios puntos de la membrana con eventración del contenido citoplasmático formando burbujas; en ocasiones, se forman auténticos agujeros en la membrana con salida del citoplasma que deja como resto una especie de membrana arrugada, trozos de hematíes que recuerdan a los poiquilocitos de sangre periférica, células en rodete como los dianocitos, hematíes planos o aplastados con el borde festoneado. No es imprescindible disponer de microscopio con contraste de fases, ya que una cuidadosa citosedimentación de la orina y una tinción de Giemsa permiten observar la presencia de dismorfismo. También se han descrito buenos resultados en el análisis de hematíes dismórficos utilizando contadores hematológicos, basados en la enorme dispersión de las curvas de frecuencia del tamaño de los hematíes dismórficos frente a la uniformidad de tamaño de los hematíes normales. Existe una abundante bibliografía descriptiva de los hematíes dismórficos, pero todavía se desconoce el mecanismo patogenético que origina estas alteraciones permanentes e irreversibles del citoesqueleto. Se ha aceptado, probablemente con poco rigor, que el acceso de estos hematíes a la orina tenía lugar a través de la membrana basal glomerular (MBG) y las deformidades que les caracterizan serían la consecuencia del trauma mecánico que supondría superar esta vía de paso. Cuesta trabajo admitir que millones de células atraviesen la MBG y apenas haya paso de proteínas. Por otra parte, en las biopsias renales de pacientes con patología renal no suelen verse hematíes en la cápsula de Bowman y sí en los túbulos. Evidentemente para que los hematíes aparezcan en la orina tiene que haberse producido un daño vascular, pero no se sabe muy bien de qué características. Cuando la lesión es traumática, como ocurre en la biopsia renal, los hematíes que aparecen en la orina no son dismórficos. Recientemente se han descrito dos casos de rabdomiólisis con necrosis aguda tubular y hematuria de hematíes dismórficos, sin alteración glomerular. En muchas ocasiones, la presencia de sangre visible en la orina es tan evidente que no requiere confirmación analítica. Se trata de una hematuria macroscópica. La observación al microscopio es obligada porque si existe una piuria concomitante, es probable que haya una infección urinaria responsable de la hematuria (cistitis hemorrágica). La positividad del cultivo de orina completaría el diagnóstico etiológico de hematuria más fácil, más rápido y más barato. En ausencia de leucocitos, nos encontramos ante una hematuria macroscópica, en la que los hematíes presentan un aspecto normal. Estas hematurias masivas suelen ser de origen post-renal y frecuentemente están asociadas a procesos neoplásicos. A veces el color de la orina no es rojo brillante sino castaño o marrón, la hematuria también es macroscópica pero las alteraciones del sedimento, como la presencia de hematíes dismórficos y de cilindros, sugieren un origen renal.

Proteinuria En condiciones fisiológicas, aunque la membrana basal del glomérulo representa una barrera casi infranqueable para las proteínas, una pequeña fracción pasa al filtrado glomerular para ser posteriormente y prácticamente en su totalidad, reabsorbida en el túbulo. La orina contiene una gran variedad de proteínas plasmáticas en concentraciones tan bajas que no son detectables por los procedimientos habituales. La proteína plasmática predominante es la albúmina y la específica del riñón, secretada por las células del túbulo, la proteína de Tamm-Horsfall. En la población normal, la excreción de proteínas es inferior a 150 mg/24 horas. La eliminación de concentraciones superiores se denomina proteinuria y constituye, casi siempre, una manifestación de afectación renal que es necesario investigar. Habitualmente la detección de proteínas en orina se realiza mediante el uso de tiras reactivas y se basa en el error proteico de los indicadores de pH. Desde un tono amarillo que expresa bajo contenido en albúmina, el aumento de concentración superior a 30 mg/dl (300 mg/l) va tiñendo la tira de una coloración verde azulada, cuya intensidad se refleja en cruces (+). Este es un método semicuantitativo sometido a errores de interpretación que pueden ocurrir por un pH urinario muy elevado que produce una coloración de la tira que no refleja proteinuria, o por el contrario una elevada concentración de sales que puede enmascarar un resultado positivo. Un error de interpretación frecuente es valorar como positivo un resultado obtenido en pacientes deshidratados, en los que la albúmina se encuentra elevada en términos relativos por la disminución del volumen de orina. No se detecta la misma cantidad absoluta de proteína cuando la orina recupera su volumen normal tras la rehidratación del paciente. En cualquier caso la positividad sostenida en la tira reactiva obliga a profundizar en el estudio de la proteinuria. La muestra más adecuada para la valoración cuantitativa de proteínas es la orina de 24 horas y si no es posible esta recogida, la eliminación de proteínas relacionadas con la excreción de creatinina. Los procedimientos analíticos actuales de cuantificación de proteínas en orina son de dos tipos: precipitación por ácidos (sulfosalicílico o tricloroacético) y reacciones de desarrollo de color (azul de coomassie, rojo ponceau, rojo pirogalol, biuret). Ninguno de ellos es muy sensible ni muy específico (probablemente porque la orina contiene una gran cantidad de substancias que interfieren positiva y

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negativamente en el método de análisis), pero se utilizan en la mayoría de los laboratorios clínicos con resultados aceptables. Es muy posible que debido a las dificultades técnicas en la valoración de proteínas se hayan establecido unos límites normales que con técnicas de medida más sensibles y específicas podrían ser menores. Sin embargo, como ocurre siempre en medicina, el estado del arte nos ofrece lo mejor que existe en el momento actual en la cuantificación de proteínas urinarias. En relación con la albuminuria, se acuñó en la década de los 80 el término microalbuminuria, tras demostrar en pacientes diabéticos la importancia de cuantificar la albúmina en orina con procedimientos sensibles y específicos como el radioinmunoensayo (RIA), y utilizar este parámetro como marcador de riesgo de nefropatía diabética. Se estableció entonces que la eliminación de albúmina urinaria en condiciones normales no superaba los 15 μg/minuto y que si se sobrepasaba esta cifra aparecía microalbuminuria y los pacientes diabéticos estaban condenados irremisiblemente al desarrollo de nefropatía, que ésta estaba en íntima relación con hiperglucemia prolongada y, lo que es más importante, que la recuperación del control de la diabetes podía hacer revertir la incipiente lesión glomerular fruto de la glicosilación de las proteínas de la membrana basal del gomérulo. Actualmente todos los laboratorios disponen de métodos de cuantificación inmunoquímica de la albúmina urinaria [inmunodifusión radial, inmunonefelometría, RIA, enzimoinmunoensayo, inmunoquimioluminiscencia], con excelentes resultados. Para facilitar a los pacientes el estudio se utilizan muestras de orina de una micción y los resultados se expresan como eliminación de albúmina/creatinina (µg/mg), que es muy similar y comparable a la eliminación µg/minuto). A pesar del interés diagnóstico y pronóstico de esta determinación demostrado en los diabéticos, se desconoce absolutamente si este parámetro tiene algún valor en pacientes no diabéticos. Con la misma sensibilidad y especificidad se pueden cuantificar mediante técnicas inmunoquímicas otras proteínas urinarias de interés, plasmáticas (α-1-microglobulina, α-2-macroglobulina, inmunoglobulina G, transferrina) y propias del sistema urotelial (Tamm-Horsfall) y marcadores tumorales de vejiga, como la NMP-22 (proteína de la matriz nuclear). Cuando la proteína responsable del aumento de concentración es la albúmina (> 300 mg/24 horas), se habla de proteinuria selectiva. Este concepto se basa en la selectividad de la membrana basal para el paso de proteínas por su tamaño. Suele producirse en lesiones mínimas glomerulares. Cuando aparecen en la orina proteínas plasmáticas de diferentes pesos moleculares, pequeños como la albúmina y grandes como las inmunoglobulinas, se denomina proteinuria no selectiva, que cursa con eliminación de cantidades más o menos importantes de proteínas. Según la cantidad de proteínas que se pierdan por la orina se distinguen diferentes tipos de proteinuria: Proteinuria intensa (> 4 g/24 horas), cuya máxima expresión es el síndrome nefrótico; se observa en lesiones glomerulares graves, como glomerulonefritis o afectación del glomérulo en enfermedades sistémicas como LED, amiloidosis, nefropatía diabética. Proteinuria moderada (< 3 g/24 horas), generalmente debida a problemas vasculares o intersticiales, como las pielonefritis o nefroangiosclerosis. Proteinuria funcional o transitoria que aparece a veces durante procesos febriles, ejercicio físico intenso e insuficiencia cardíaca. Proteinuria ortostática o postural que se pone de manifiesto con el paciente de pie y desaparece en posición supina. Existe algún tipo de proteinuria sin afectación renal, en la que el acúmulo de proteínas en orina se produce por sobrecarga, como en el caso de la proteína de BenceJones que está constituida por cadenas ligeras de las inmunoglobulinas. Estas proteínas de muy bajo peso molecular (20.000), en condiciones fisiológicas pasan la membrana basal y se reabsorben en los túbulos. Cuando la producción es masiva, como ocurre en el mieloma, pasa al túbulo una gran cantidad de cadenas ligeras que no se pueden reabsorber y aparecen en la orina.

Leucocituria En condiciones normales pueden aparecer en el sedimento uno a tres leucocitos por campo de 400x. La presencia de más leucocitos en la orina se denomina leucocituria o piuria. Como ocurre con la hematuria, la piuria puede ser un hallazgo casual en pacientes asintomáticos. Generalmente, se produce como consecuencia de la migración de leucocitos a una zona cualquiera del tracto urinario, donde se requiera su presencia con fines defensivos. La piuria de mayor o menor intensidad sugiere siempre la existencia de un proceso infeccioso en el territorio urinario. La mayoría de los leucocitos que se detectan en la orina son neutrófilos polinucleares. Con los procedimientos actuales no es posible establecer su procedencia, aunque ya existen algunos trabajos que proponen el uso de anticuerpos marcados para detectar la presencia de proteína de Tamm-Horsfall en la membrana de los leucocitos, lo que sería expresión de su paso por estructuras tubulares renales donde se sintetiza dicha proteína. Otros tipos de leucocitos como linfocitos y monocitos se observan raras veces en el sedimento urinario, aunque el advenimiento de nuevos cuadros clínicos relacionados con nuevas tecnologías terapéuticas pueda facilitar su aparición, como parece ocurrir con los linfocitos como indicador precoz del rechazo en el trasplante renal. De creciente interés se puede considerar la

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detección de eosinófilos en orina. Su presencia se ha asociado tradicionalmente a procesos tóxicoalérgicos, como la nefritis intersticial por fármacos. Se han descrito también en enfermedades parasitarias como la esquistosomiasis, en una amplia variedad de nefropatías e infecciones urinarias y muy recientemente en casi el 50% de pacientes con enfermedad renal ateroembólica. Su identificación en el sedimento urinario no es fácil por la presencia de otras sustancias en la orina. Los intentos con tinción de Giemsa fallan estrepitosamente y parece que los mejores resultados se obtienen con citosedimentación y tinción de Hansel. Se consideran positivos los hallazgos de más de 1% de eosinófilos en el sedimento teñido.

Cilindros Son los únicos elementos formes presentes en la orina que proceden exclusiva y específicamente del parénquima renal. Están constituidos por una matriz de material proteico, mucoproteína de TammHorsfall, secretada de forma constante por las células epiteliales de la rama ascendente del asa de Henle que, en condiciones normales es soluble, pero en determinadas circunstancias se gelifica o fragua, formando un molde de la cavidad interna del túbulo renal en el que se organiza y de donde deriva su aspecto cilíndrico. A esta formación se incorporan proteínas plasmáticas procedentes de alteraciones glomerulares. Para que este material se solidifique deben concurrir ciertas condiciones que favorezcan el proceso de gelificación, como un descenso del pH, un aumento de la densidad o concentración de solutos y un cierto grado de estancamiento de la orina o disminución del filtrado glomerular. El lugar de formación de los cilindros parece reducirse al túbulo contorneado distal y a los túbulos colectores, lo que les confiere una diferencia de tamaños condicionada por el lugar en que se organizan. Estudios recientes de microscopía electrónica han permitido profundizar en el conocimiento de la estructura y morfología de los cilindros renales, pero sigue sin conocerse con exactitud cuál es la causa que desencadena su formación en determinadas situaciones patológicas. La presencia de estos elementos formes en el sedimento urinario se denomina cilindruria (Fig. 3.2.1.2). Se pueden encontrar una gran variedad de cilindros: Hialinos, son los más simples desde el punto de vista estructural, no contienen más proteína que la de Tamm-Horsfall. Pueden verse en orinas normales, incluso en grandes cantidades, como ocurre en pacientes deshidratados, y en nefropatías agudas y crónicas, pero siempre acompañados de otros tipos de cilindros; granulosos, en éstos predomina la estructura granular, que se interpreta como un paso degenerativo de cilindros que contienen células en su matriz y reflejan alteraciones parenquimatosas renales, coincidiendo habitualmente su presencia con proteinuria concomitante; céreos, denominados así por su extraordinario parecido con las velas de cera o cirios. No contienen gránulos, aunque su procedencia parece estar relacionada con procesos degenerativos de cilindros con un alto contenido en células que se convierten en un material amorfo. Suelen estar inmersos en una cilindruria importante con representación de todos los tipos señalados; celulares, contienen células englobadas en la matriz, tanto si son eritrocitarios como leucocitarios; está claro que su lugar de procedencia es el parénquima renal y son expresión de alteraciones difusas de tipo inflamatorio o infeccioso (glomerulonefritis, pielonefritis).

Cilindros Hialino-Granulosos. (Gentileza de la Dra. Concepción Álvarez; Laboratorio de Bioquímica, Hospital Universitario 'M. de Valdecilla'. Santander). Figura 3.2.1.2.

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Células epiteliales El origen de todas las células epiteliales que aparecen en la orina está en la superficie de revestimiento del tracto urinario, desde la cápsula de Bowman hasta la uretra. Las que aparecen con mayor frecuencia son las células descamativas de la mucosa del tercio terminal de la uretra en hombres y del trígono en mujeres, aunque en éstas la presencia masiva de estas células tiene, la mayoría de las veces, su origen en la vagina y aparecen en la orina como contaminantes. Son células grandes (40-50 micras de diámetro), planas, poligonales, con núcleo pequeño y citoplasma grande. Otro tipo de células que se ven con menos frecuencia son las del epitelio transicional, más pequeñas y de forma redonda. La presencia de estos elementos celulares en la orina carece de significación clínica. Por último, pueden encontrarse células epiteliales renales de revestimiento de los túbulos, más pequeñas que las anteriores (10-15 micras de diámetro) y en relación núcleo/citoplasmática 1/1. En pequeña proporción pueden verse en orinas normales. Cuando se encuentran en cantidades notables puede deberse a infecciones virales o a la acción de algunas drogas muy agresivas (quimioterapia) y a ciertas substancias tóxicas (dietilenglicol).

Bacteriuria La orina en condiciones normales es estéril. Sin embargo, la presencia de un mayor o menor número de bacterias, bacteriuria, es un hallazgo casi constante en la mayoría de las orinas que se recogen para el análisis del sedimento. La facilidad con que se produce la contaminación de la orina, sobre todo en mujeres por su particular anatomía (uretra muy corta y proximidad de la vagina y orificio anal, zonas en las que se aloja abundante flora bacteriana), es por lo que no suelen mencionarse en el informe del sedimento urinario. Por la misma razón expuesta y porque la orina es un excelente medio de cultivo para el crecimiento y la reproducción bacteriana, no debe de tenerse en cuenta la positividad en la tira reactiva de nitritos, basada en la conversión que el metabolismo bacteriano produce sobre los nitratos. La presencia de bacterias en la orina no quiere decir que existan en el tracto urinario.

Cristaluria La importancia de la presencia de cristales en la orina depende fundamentalmente de que estén formados de constituyentes normales de ésta o no (Fig. 3.2.1.3).

Cristales de Colesterol. (Gentileza de la Dra. Concepción Álvarez; Laboratorio de Bioquímica, Hospital Universitario 'M. de Valdecilla'. Santander). Figura 3.2.1.3. Cristales formados por constituyentes fisiológicos: La orina normal contiene sales de calcio y uratos que pueden cristalizar. La naturaleza de la sal, su concentración y el pH son los factores que más influyen en la cristalización. Los cristales de fosfato cálcico se forman, sobre todo, en orina alcalina, y se disuelven con ácido acético o ácido clorhídrico diluido, mientras que en medio ácido precipitan antes los cristales de oxalato de calcio que se reconocen por su forma de sobre (Fig. 3.2.1.4). El ácido úrico se presenta en la orina en forma de urato de sodio o como tal ácido úrico, dependiendo del pH de la orina. Los cristales de ácido úrico (Fig. 3.2.1.5) (Fig. 3.2.1.6) precipitan en orina ácida y, a veces, entorpecen la visión al microscopio; cuando se recalienta la orina a 37°, generalmente, se redisuelven.

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Cristales de Colesterol. (Gentileza de la Dra. Concepción Álvarez; Laboratorio de Bioquímica, Hospital Universitario 'M. de Valdecilla'. Santander). Figura 3.2.1.4.

Cristales de Ácido Úrico Hexagonales. (Gentileza de la Dra. Concepción Álvarez; Laboratorio de Bioquímica, Hospital Universitario 'M. de Valdecilla'. Santander). Figura 3.2.1.5.

Cristales de Ácido Úrico Romboidales. (Gentileza de la Dra. Concepción Álvarez; Laboratorio de Bioquímica, Hospital Universitario 'M. de Valdecilla'. Santander). Figura 3.2.1.6. Los cristales de fosfato triple se forman en orina alcalina en pacientes con infección urinaria (Fig. 3.2.1.7).

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Cristales de Ácido Úrico Romboidales. (Gentileza de la Dra. Concepción Álvarez; Laboratorio de Bioquímica, Hospital Universitario 'M. de Valdecilla'. Santander). Figura 3.2.1.7. Cristales procedentes de sustancias anormales: La cistina (Fig. 3.2.1.8), de forma hexagonal, la xantina e innumerables precipitados cristalizados de origen medicamentoso, como las sulfamidas, provocan la aparición de cristales patológicos.

Cristales de Cistina. (Gentileza de la Dra. Concepción Álvarez; Laboratorio de Bioquímica, Hospital Universitario 'M. de Valdecilla'. Santander). Figura 3.2.1.8.

Estudio de la función renal M. Arias R. Escallada J. M. Carril

Introducción La valoración completa de un paciente renal tiene su base fundamental en un estudio adecuado de la función renal por medio de la analítica específica. Las enfermedades renales cursan con frecuencia de forma asintomática, por lo cual, el estudio correcto de la función renal tiene una gran importancia. La función renal se puede medir de una manera bastante eficaz por determinaciones analíticas relativamente rutinarias con bajo coste económico. Las pruebas de función renal (Tabla 3.2.2.1) (Tabla 3.2.2.2) deberían conseguir una medida adecuada de ésta, colaborar al diagnóstico de la enfermedad renal de base y, lo que es importante, calcular el ritmo de progresión de la enfermedad en determinaciones seriadas.

Valoración de la función renal El flujo sanguíneo renal o, más apropiadamente, el flujo plasmático renal se mide, en la práctica clínica, sólo excepcionalmente, empleándose generalmente isótopos radioactivos o el aclaramiento de paraaminohipurato a bajas concentraciones plasmáticas. Una valoración clínica de la función renal, válida en la mayoría de las situaciones, incluye lo siguiente:

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1. Medida de la filtración glomerular (FG) y de la concentración plasmática de creatinina (Cr) y de urea (U). 2. Un análisis de la concentración de iones en plasma y en orina. 3. Análisis de la osmolaridad plasmática y urinaria y, si es necesario, una prueba de concentración y de dilución de la orina. 4. Análisis del equilibrio ácido-básico plasmático y, pocas veces, de la capacidad tubular de acidificar la orina. 5. Proteínas totales, proteinograma plasmático y proteinuria. 6. Hemograma, calcemia, fosforemia y fosfatasa alcalina. 7. Análisis de orina, sedimento y cultivo. Tabla 3.2.2.1. Pruebas de función renal

Función

Prueba específica

Filtración glomerular

Aclaramiento de inulina

Flujo plasmático renal

Transporte proximal

Prueba clínica •

Aclaramiento de creatinina

•

Creatinina plasmática

•

Aclaramiento de urea

•

Urea plasmática

•

Excreción de PSP

•

Excreción de PSP

•

Concentración y dilución

TCH2O, CH2O

•

Densidad

U/P osmolar

•

Osmolaridad

•

U/P osmolar

Aclaramiento paraminohipurato

de

tubular TmPAH Tm de glucosa

Transporte distal

tubular Concentración y dilución

Equilibrio ácido-base

Tm de bicarbonato

•

pH urinario sobrecarga ácida

mínimo

tras

Excreción de amonio y Excreción de amonio tras acidez titulable cloruro amónico

Valoración de la función glomerular Las funciones principales del glomérulo renal son: a.

Filtrar la sangre eliminando diversos productos de desecho, por ejemplo, la urea y la creatinina.

b.

Retener las proteínas y las células sanguíneas durante dicho proceso de filtración.

Las enfermedades que afectan al glomérulo renal, por tanto, se manifiestan como una anormalidad, generalmente un descenso, en la tasa de filtración glomerular o una pérdida inadecuada de proteínas o de células en la orina.

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Tabla 3.2.2.2. Pruebas prácticas de función renal

Pruebas

Valor normal hombre 124 ± 25

Filtración glomerular (ml/min/1,73 m ) 2

mujer 119 ± 13 Aclaramiento de creatinina (ml/min/1,73 m ) 90-130 2

Creatinina sérica (mg/dl)

0,5-1,1

Aclaramiento de urea (ml/min/1,73 m )

60-100

Nitrógeno uréico sérico

5-18

Densidad urinaria (12 h sin líquidos)

> 1025

Osmolaridad urinaria (tras 12 h sin líquidos)

> 800

U/P osmolar

> 3,1

2

La filtración glomerular se mide por diferentes métodos. Aunque no existe ningún marcador ideal para la medida del filtrado glomerular, el más adecuado es el aclaramiento de inulina. La inulina, de peso molecular 5.000, se filtra libremente por el glomérulo, no sufre modificaciones en el túbulo y cumple todos los demás criterios de marcador de FG. Su ritmo de aparición en la orina es, por tanto, determinado absolutamente por la tasa de filtración y se expresa por la fórmula del aclaramiento:

CIn (ml/min) = UIn (mg/ml) x Vol (ml/min) / PIn (mg/ml) Donde: UIn = Inulina en orina. Vol = Vol Min urinario. PIn = Concentración de inulina en plasma en fase estable. La inulina tiene el enorme inconveniente de que es una sustancia exógena que necesita ser perfundida para calcular el aclaramiento, lo que limita totalmente su aplicación en clínica. En la práctica clínica corriente, el filtrado glomerular se mide por el aclaramiento de la creatinina endógena (Cr). La creatinina se produce por la conversión de la creatina muscular en el hígado y se excreta en la orina. La excreción renal de creatinina es prácticamente igual a su producción diaria, por lo cual, el nivel de creatinina plasmática permanece relativamente constante. Por ello, no es necesaria una infusión i.v. para realizar el aclaramiento de creatinina, sino simplemente una extracción sanguínea y una recogida de orina de un período determinado de tiempo, generalmente de 24 horas, y aplicar la fórmula del aclaramiento exactamente igual que para el de inulina:

CCr (ml/min) = UCr (mg/dl) × Vol (ml/min) / PCr (mg/dl) Donde: UCr = Creatinina en orina. Vol = Vol Min urinario. PCr = Concentración de creatinina en plasma. Cuando existe una alteración glomerular, no solamente vamos a observar un descenso en la función de filtración, sino que también puede existir una pérdida de la función de barrera. El paso de las proteínas a través del capilar glomerular está limitado por el tamaño y la carga. Si no existe ninguna alteración de dicha membrana, las proteínas de peso molecular mayor de 69.000 y aquellas que tienen una carga negativa no pasan la membrana basal. La albúmina, por ejemplo (que tiene un peso molecular de 69.000 y está negativamente cargada), no se filtra normalmente. Algunas globulinas

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con carga eléctrica positiva de peso molecular bajo atraviesan habitualmente dicha membrana basal y aparecen en la orina, aunque las cantidades filtradas son de menos de 2 g al día y la cantidad que aparece en la orina, aproximadamente un 10%, o sea menos de 200 mg al día. Cuando la barrera de filtración se altera por una enfermedad, se detecta proteinuria, sobre todo, albúmina, lo que orienta al diagnóstico de enfermedad glomerular. Igualmente pasa con la aparición de hematíes, sobre todo, si son dismórficos.

El aclaramiento de creatinina como medida del filtrado glomerular La producción de creatinina es proporcional a la masa muscular y varía muy poco de un día a otro, sin embargo, pueden producirse cambios importantes después de períodos largos si ha habido cambios en dicha masa muscular. Las diferencias en la producción de creatinina por la edad y por el sexo se deben a las diferencias en la masa muscular. En la mayoría de las circunstancias clínicas no es necesario una medida exacta del filtrado glomerular. Así, la filtración glomerular se mide por la depuración de Cr endógena. Cuando una sustancia se filtra libremente por el glomérulo y no se reabsorbe ni se segrega por el túbulo, la cantidad filtrada por minuto (depurada del plasma por minuto) tiene que ser igual a la cantidad eliminada por la orina por minuto. La cantidad filtrada por minuto se calcula multiplicando filtración glomerular en ml/min por la concentración en el filtrado, o sea, en el plasma ya que se filtra libremente. La cantidad eliminada por la orina por minuto es igual al producto del volumen minuto urinario por la concentración en orina de la sustancia. El CCr nos permite aproximarnos al valor real del filtrado glomerular y los valores normales en el sexo masculino son entre 90 y 130 ml/min × 1,73 m2 de superficie corporal. Hay dos peculiaridades del aclaramiento de creatinina que disminuyen su exactitud: a.

La primera es que existe una cierta secreción tubular de creatinina que en determinadas circunstancias puede alcanzar un 20% de la creatinina excretada. Esto se da fundamentalmente en niños y en pacientes con insuficiencia renal avanzada y puede provocar una sobrevaloración del filtrado glomerular.

b.

Una segunda peculiaridad puede compensar esta primera. La determinación de creatinina plasmática se realiza generalmente por la reacción de Jaffé, que sobreestima la creatinina plasmática en alrededor de un 20%. O sea, suelen determinarse creatininas plasmáticas más altas de las reales, con lo cual, al estar la creatinina plasmática en el denominador, disminuyen las cifras de aclaramiento de creatinina. Por tanto, estos dos defectos tienden a la compensación y, en síntesis, el aclaramiento de creatinina plasmática es válido en la práctica clínica, sobre todo, en personas con función renal cercana a lo normal. Cuando existe insuficiencia renal, la secreción de Cr por el túbulo aumenta y el aclaramiento de Cr suele sobreestimar el FG. Cuando se da cimetidina, que bloquea la secreción tubular de Cr, como se ha hecho en diferentes tipos de enfermedades renales; el CCr se acerca mucho más al del aclaramiento de inulina y refleja más adecuadamente el filtrado glomerular.

Otro gran problema que dificulta el cálculo correcto del filtrado glomerular por el CCr es la recogida adecuada de la orina en un tiempo determinado. Si la orina recogida ha sido del período completo, la UCr debe acercarse a la que ese paciente concreto debe eliminar (sabiendo que los hombres excretan aproximadamente de 20 a 25 mg/kg/día y las mujeres entre 15 y 20 mg/kg/día).

La creatinina sérica como marcador del filtrado La creatinina en sujetos normales con dieta estable presenta una generación y eliminación diaria muy constantes. La creatinina se produce y se libera desde el músculo a un ritmo que varía muy poco (10 al 15%) de un día a otro. En el fracaso renal agudo, las elevaciones de la creatinina plasmática varían entre 1 y 2 mg/dl/día, dependiendo de su gravedad, pero cuando existe rabdomiólisis, las elevaciones diarias de la creatinina pueden llegar a 5 mg/dl. El embarazo aumenta el filtrado glomerular y reduce la creatinina plasmática. También puede aumentar el filtrado glomerular en las fases iniciales de la nefropatía diabética. Otras causas de creatininas bajas son la emaciación muscular, debido a la caquexia, las miopatías y la inmovilización total. En las personas que ingieren abundante cantidad de carne, hasta un 30% de la Cr diaria puede proceder de la dieta, que contiene aproximadamente 3,5 a 5 mg de creatina por gramo de carne; una

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cantidad variable de esta creatina, de 18 a 65%, se puede convertir en creatinina. En estos casos se pueden observar elevaciones transitorias en la creatinina plasmática de tres a ocho horas después de una comida que contenga una gran cantidad de carne bien cocida (200 a 300 g) debido a la ingestión de creatinina que se forma a partir de la creatina durante la cocción. Otro problema con la Cr deriva de su variabilidad interensayo, ya que variaciones muy pequeñas en la Cr plasmática, que suponen grandes variaciones en el CCr, pueden estar en el rango de la variabilidad analítica. La PCr, por tanto, sólo es válida para medir el FG cuando existe una generación constante de Cr, de secreción tubular y de metabolismo extrarrenal. Estas condiciones no siempre se dan en clínica y tienen que ser valoradas. Si la producción y eliminación son constantes, con las salvedades anteriores, se puede estimar el CCr desde la PCr sin recoger la orina de 24 h. Para ello se han ideado diferentes normogramas que intentan relacionar matemáticamente la edad, el sexo y el tamaño corporal de cualquier sujeto. La fórmula más utilizada es la de Cockcroft y Gault, que es la siguiente:

CCr = (140 - edad) × (Peso en kg) / PCr (mg dl) × 72 Esta fórmula es válida para los hombres; en las mujeres debe ser multiplicada por 0,85. Basándose en que un peso corporal de alrededor de 70 kg es bastante frecuente, se ha propuesto simplificar la fórmula eliminando el peso del numerador y 72 del denominador, o sea:

CCr = 140 - Edad / PCr Aunque la fórmula más usada es la de Cockcroft, otra propuesta todavía más simple es:

Filtrado glomerular = Peso (kg) / PCr que puede usarse cuando el filtrado glomerular es menor de 50 ml/min. La Cr y el CCr tienen una relación inversa que sigue una curva parabólica. Igualmente se puede dibujar una curva similar para la urea. Es importante recordar que todos los métodos que intentan deducir el filtrado glomerular de la PCr exigen el que dicha PCr esté en un estadio estable. Si la producción de Cr es muy cambiante, por ejemplo, durante un período de rabdomiólisis, o cuando la excreción de Cr ha descendido bruscamente en un fracaso renal agudo, la PCr refleja inadecuadamente el filtrado glomerular. Pequeñas elevaciones de la creatinina plasmática en las fases iniciales de la insuficiencia renal pueden suponer importantes descensos del filtrado glomerular, que pueden pasar inadvertidos cuando se usa únicamente la creatinina plasmática. Conviene recordar que un descenso en el filtrado glomerular de 120 a 80 ml/min en un hombre de 70 kg se asocia con una subida pequeña en la creatinina plasmática, por ejemplo, de 0,9 a 1,2 mg/dl. Una elevación posterior en la creatinina plasmática hasta 1,5 mg/dl representa la pérdida de casi un tercio de la función renal restante (unos 27 ml/min). Así, una subida en la creatinina plasmática justo por encima de lo normal puede reflejar la pérdida de más de la mitad de la tasa de filtración glomerular y, por tanto, de más de la mitad de las nefronas funcionantes. Se debe recordar también que la PCr depende de la masa muscular y de sus cambios, así, inicialmente, a todo enfermo renal se le debe realizar un CCr con orina de 24 horas, pero el seguimiento se puede hacer con la PCr. El recíproco de la Cr, 1/PCr, relacionado con el tiempo, se usa para hacer el seguimiento de una enfermedad renal progresiva.

Medida del filtrado glomerular Con isótopos radioactivos La introducción de los radiotrazadores para el estudio del riñón ha supuesto la incorporación de técnicas que permiten conocer el estado de la función renal desde distintas perspectivas: parámetros cuantitativos absolutos y relativos del aclaramiento renal, curvas de renograma con sus análisis correspondientes, y estudios gammagráficos dinámicos y estáticos basados en la obtención de imágenes. Desde el punto de vista del aclaramiento, los radiotrazadores, como contribución general, han permitido superar las limitaciones inherentes a las técnicas no isotópicas, como la creatinina sérica o

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el aclaramiento de creatinina, antes descritas. Además, la utilización de los radiotrazadores puede proporcionar una estimación de la función individual de cada riñón y su realización puede ser más fácil en ciertos contextos y para ciertas técnicas. Las técnicas actualmente disponibles para el estudio de la función renal mediante el cálculo del aclaramiento renal se clasifican en dos grandes grupos, dependiendo de los medios utilizados: a.

los basados en el estudio de las muestras sanguíneas o de orina y

b.

los basados en datos adquiridos con gammacámara.

Con cada una de estas técnicas se pueden estudiar distintos aspectos de la función renal, dependiendo del radiotrazador utilizado y de su comportamiento fisiológico. Sobre estas bases podremos estudiar tanto el filtrado glomerular en términos de tasa de filtrado glomerular (TFG), como la secreción tubular en términos del flujo plasmático renal efectivo (FPRE).

1. Tasa de Filtrado Glomerular (TFG) 51

Cr-EDTA

La utilización de este radiotrazador está considerada como la técnica ideal, ya que se aclara por el glomérulo de forma muy parecida a la inulina. Sin embargo, a pesar de ser menos compleja que esta última no ha logrado su aceptación para la incorporación a la práctica asistencial, a pesar de requerir una única inyección, debido, por un lado, a la necesidad de recoger varias muestras de orina y a la extracción de múltiples muestras de sangre y, por otro, a la aparición de otras técnicas más sencillas. 99m

Tc-DTPA

Se trata del único radiotrazador que se filtra únicamente por el glomérulo y que además permite la obtención de la curva del renograma. Entramos así en el grupo de técnicas de aclaramiento que se basan en la utilización de los datos obtenidos con la gammacámara. Sus ventajas son las siguientes: 1. Se correlacionan bien con las técnicas de laboratorio anteriormente descritas. 2. Son mucho más cómodas y sencillas. 3. Se basan en la misma técnica del renograma con gammacámara. 4. Permiten obtener el porcentaje de función renal individual.

2. Flujo Plasmático Renal Efectivo 131

I-OIH

La técnica clásica no isotópica de referencia es el ácido paraaminohipúrico (PAH) y el radiotrazador que se comporta de forma similar es el 131I-orto-yodo-hipurato (131IOIH) que es aclarado por los túbulos casi totalmente. Este radiotrazador se ha utilizado durante muchos años para el cálculo del FPRE junto con la obtención de las curvas del renograma. Sin embargo, las deficientes características físicas del isótopo radiactivo utilizado, el 131I, contribuyeron a que posteriormente se introdujera el mercapto-acetil-triglicina marcado con 99m Tc (99mTc-MAG-3). 99m

Tc-MAG-3

También es secretado por el túbulo aunque su aclaramiento es menor que el del anterior; sin embargo, la alta correlación que muestra con él para distintos niveles de función renal explica que se haya incorporado a la rutina para la medición del FPRE y para la obtención simultánea del renograma y de las gammagrafías correspondientes. La tendencia actual se basa en el estudio del filtrado glomerular a partir del análisis de los datos de gammacámara del 99mTc-DTPA, y del estudio de FPRE a partir de los datos de gammacámara del 99m Tc-MAG-3.

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Medida de la función renal por la concentración plasmática de urea y su aclaramiento La urea, que se sintetiza principalmente en el hígado, es el producto final del metabolismo proteico. Una vez que se genera urea, el riñón es el lugar predominante de su excreción. Aunque la cuarta parte de dicha urea es metabolizada en el intestino, el amonio producido se reconvierte en urea; así, la mayor parte de la urea es finalmente excretada por los riñones. El manejo renal de la urea es complejo y depende en gran medida del ritmo de formación de la orina. Como la urea tiene un peso molecular pequeño, y no está cargada eléctricamente, se filtra libremente a nivel glomerular pero, a continuación, un 40 o un 50% se reabsorbe en el túbulo proximal, independientemente del estado de hidratación del sujeto. A nivel de los túbulos colectores medulares, la reabsorción de urea depende del volumen urinario: en situación de antidiuresis, o sea, cuando existe hormona antidiurética circulante, la permeabilidad de la urea dentro de esta parte de la nefrona aumenta y, como consecuencia, solamente un 35-40% de la urea filtrada es excretado. Por el contrario, cuando existe una diuresis acuosa, ausencia de ADH, la permeabilidad de la urea en la nefrona distal es despreciable y la excreción de urea alcanza un valor tan alto como 55 al 65% de la FG. En síntesis, la eliminación de urea es variable y depende del volumen de diuresis. Además del estado de hidratación, la concentración plasmática de la urea depende del aporte de nitrógeno proteico y de su metabolismo. Con un aporte de nitrógeno muy abundante provocado por un aumento de la ingesta proteica, aumento del catabolismo, como infecciones o traumas, o disminución del anabolismo, esteroides o tetraciclinas, la urea en sangre aumenta. Igualmente, cuando existe un descenso del catabolismo o una reducción en la ingesta, se produce un descenso en la urea sanguínea. También las enfermedades hepáticas y el mixedema provocan una reducción de la urea por un descenso en su síntesis. Así, la producción de urea es variable y depende, sobre todo, de la ingesta proteica. Por tanto, la urea no es una buena medida de la función renal; sin embargo, las cifras de urea son muy útiles para valorar estas circunstancias de hipercatabolismo o de aumento o disminución de la ingesta proteica y de la destrucción tisular. Así, en una oliguria, el cociente U/Cr aumenta hasta dos o tres veces lo normal cuando la insuficiencia renal es funcional y más si el catabolismo está aumentado. En aquellos sujetos con insuficiencia renal parenquimatosa se mantiene un paralelismo en las elevaciones de la urea y de la creatinina. La medida de la filtración glomerular por el aclaramiento de urea es inadecuada porque éste cambia según que el volumen/min urinario sea superior a 2 ml/min, y se llama depuración máxima de urea, o que sea inferior, lo que se llama depuración estándar. El valor normal del aclaramiento máximo o depuración máxima de urea es de 75 ml/min, que es el 100%, y el del estándar de 54 ml/min. Los valores basales normales son más dispersos y oscilan entre 60 y el 100%. La concentración plasmática de urea, cuyos valores normales están entre 20 a 45 mg/dl, se suele expresar también como nitrógeno ureico y, sobre todo, con las abreviaturas anglosajonas BUN (blood urea nitrogen) siendo entonces los valores normales entre 8 y 20 aproximadamente. Este amplio rango dentro de las cifras normales evidencia el concepto anterior de la variabilidad en la producción de urea. Las cifras plasmáticas de urea o BUN y las de Cr, como índice de la filtración glomerular, tienen interés por la relación inversa que existe entre concentración plasmática y depuración y porque el cálculo del cociente entre urea y Cr, que normalmente es de 40, expresa la relación entre el filtrado y el catabolismo. Así, se producen elevaciones de la urea con poca elevación de la Cr en situaciones de insuficiencia renal prerrenal, hipercatabolismo, fiebre, destrucción tisular, hemorragia digestiva, etc., sobre todo, si ha habido un enlentecimiento del flujo tubular de orina. La relación BUN/Cr en la insuficiencia renal está, en general, entre 10 y 20 cuando se expresa en mg/dl. El FG representa el ritmo al que se forma un ultrafiltrado del plasma en el glomérulo y se correlaciona con la masa renal funcionante por lo que su medida correcta es la mejor indicación de la función renal global.

Evaluación clínica de la función tubular y del intersticio renal Las dos principales funciones de los túbulos son la reabsorción de la mayor parte del filtrado glomerular y la secreción de diversas moléculas, fundamentalmente hidrogeniones y potasio. El fallo

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en la reabsorción y/o secreción es, por tanto, indicativo de una disfunción tubular y se puede detectar por diversas pruebas diagnósticas. El sodio urinario (Nau) es un excelente indicador de la capacidad de reabsorción tubular cuando se considera el balance total de sodio del paciente. La excreción urinaria de sodio en circunstancias normales es igual que la ingesta; por ejemplo, una persona que tome 150 mEq de sodio al día, excreta 150 mEq de sodio en la orina de dicho día. Si el paciente tiene una reducción de volumen, el túbulo renal reabsorbe el sodio en mayor cantidad, por lo cual el Nau desciende generalmente hasta menos de 10 o 20 mEq/ día. En un paciente con una contracción de volumen por reducción hidrosalina, un sodio elevado en la orina (> 20) indica un fallo en la reabsorción y probablemente significa que existe una alteración tubular o un fracaso renal agudo establecido. La sensibilidad de la excreción urinaria de sodio se puede aumentar calculando la fracción de excreción de sodio (FENa). FENa es la fracción del sodio filtrado (sodio plasmático por FG) que finalmente se excreta en la orina y se calcula de la forma siguiente:

FENa (%) = (Na filtrado / Na excretado) × 100 Donde: Na filtrado = Na plasmático en mEq/l × CCr (FG). Na excretado = Na urinario en mEq/l × Volumen urinario. En realidad, la FENa es lo opuesto a la reabsorción fraccional de sodio y, por tanto, es un excelente indicador de reabsorción tubular: Conforme la reabsorción tubular de sodio aumenta, la FENa desciende, y cuando hay un descenso en la reabsorción tubular de sodio, la FENa aumenta. La incapacidad de secretar hidrogeniones y potasio también es un síntoma de disfunción tubular. En pacientes con insuficiencia renal crónica, el potasio plasmático se mantiene dentro del intervalo normal hasta que el filtrado glomerular es extremadamente bajo, incluso menor de 5 ml/ min. Igualmente, se requiere también un filtrado glomerular muy bajo para que exista una acidosis importante. La hipercaliemia y la acidosis pueden aparecer con un filtrado glomerular relativamente conservado, si la secreción tubular de estos iones está reducida; en este contexto, la hipercaliemia y una acidosis metabólica hiperclorémica con anión indeterminado normal es el patrón habitual y expresa alteración tubulointersticial. Así, los valores plasmáticos de Na (135-145 mEq/l), K (3,5-4,5), Cl (93-103) y CO2 (23-29 mEq/l) son indicadores importantes de la función tubular. En el individuo normal, la concentración y eliminación de estos iones por la orina dependen de la ingesta y se siguen de un equilibrio perfecto cuando el organismo está sano. El sedimento urinario puede también proporcionar claves diagnósticas de daño tubulointersticial. En estos casos, la piuria predomina sobre la hematuria, aunque se pueden ver ambas. En ausencia de infección existe piuria en la mayor parte de las nefritis intersticiales. Se pueden también ver leucocitos, células tubulares y cilindros, aun en orina estéril, en diferentes nefropatías intersticiales metabólicas y alérgicas.

Análisis de la osmolaridad plasmática y urinaria El riñón contribuye a mantener el equilibrio entre el agua que se consume y la que se excreta, gracias a su capacidad de concentrar y de diluir la orina. La osmolaridad o concentración de solutos se puede determinar en el plasma con un osmómetro cuyo funcionamiento se basa en el descenso del punto de congelación. Una aproximación práctica se puede conseguir simplemente multiplicando por dos el valor de la natremia. El sodio es el catión extracelular más importante y, al multiplicar por dos, se consideran sus iones eléctricamente equivalentes. Completando más exactamente el cálculo, se debe medir la glucemia (1 g/l de glucemia son 5,5 mOsm/l), de manera que en un individuo normal la osmolaridad plasmática va a variar entre 270-295 mOsm/l. La urea (1 g/l de urea plasmática supone 15 mOsm/l) no se tiene en cuenta porque atraviesa libremente la membrana celular y no participa en la osmolaridad plasmática o extracelular efectiva.

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Para medir la capacidad renal de concentración o de dilución se analiza la orina mediante osmómetros o higrómetros. El higrómetro mide la gravedad específica, o sea la densidad, que depende no sólo del número de partículas que hay en solución, sino también de su peso molecular y de la temperatura, por lo que es preferible el osmómetro. Las moléculas grandes, como los azúcares, proteínas y contrastes radiológicos aumentan más la densidad que la osmolaridad; para valorar correctamente la densidad, la temperatura debe ser la ambiental, 15-20°. Por cada 3° sobre estas cifras aumenta un punto la densidad urinaria. Si hay proteinuria, hay que restar 0,003 unidades de densidad por cada 10 g/l. Aunque la osmolaridad de la orina es una medida más adecuada que la densidad, ésta es mucho más accesible en la clínica corriente y hay que recordar que existe una buena correlación cuando la orina no tiene glucosa, sobre todo, si no existe proteinuria ni se han usado contrastes radiológicos; o sea, en la mayoría de las situaciones habituales. Una densidad de 1.000 a 1.001, o sea la densidad del agua, se corresponde con una osmolaridad de 50 miliosmoles, una densidad de 1.010 se corresponde con la isostenuria: osmolaridad urinaria igual a la plasmática. La densidad también se puede medir con tiras reactivas. Este método se basa en el principio de que la concentración de solutos aumenta en la orina con una correlación lineal con la concentración de sales en general. Estas sales reaccionan con los reactivos de la tira, produciendo cambios en el pH, que son los que dan lugar al resultado del cambio de color del reactivo de dicha tira. Por tanto, este método sólo mide la concentración de iones en la orina, por lo que otras sustancias que producen también cambios osmóticos, como la glucosa y la urea, no se detectan, lo que puede infravalorar el resultado de la concentración de la orina, pero, en general, da una idea aproximada. Si existen ya alteraciones en el pH de la orina derivadas, por ejemplo, de infección, como pH alcalino, también se producen errores.

Estado nutricional y función renal Los estudios individuales, multicéntricos o de grandes registros han demostrado la asociación entre desnutrición y mortalidad en diálisis. Se ha comprobado que la hipoalbuminemia, una baja concentración de creatinina, y, probablemente, la disminución en los valores de prealbúmina, colesterol, transferrina, somatomedina C y otros marcadores nutricionales, tienen un fuerte valor predictivo de mortalidad en el paciente en diálisis. Por otra parte, el riesgo de desnutrición se incrementa con el declive de la función renal por disminución en la ingesta proteica y por los efectos de la uremia sobre el metabolismo proteico. Se ha demostrado que los pacientes reducen espontáneamente su consumo de proteínas cuando la función renal disminuye; recientemente, se ha comprobado la asociación entre el declive de la función renal y la disminución de la albúmina sérica o la masa magra corporal, así como su recuperación tras iniciar diálisis. La ingesta proteica es un excelente marcador del estado nutricional. Se puede estimar en una colección de orina de 24 horas teniendo en cuenta que la cantidad ingerida diaria es constante y el paciente está en situación de equilibrio (BUN y peso estables). En esas condiciones, como la excreción de nitrógeno no ureico es relativamente constante (30 mg/kg), y cada gramo de nitrógeno ureico proviene de 6,35 g de proteína, la estimación de ingesta proteica (EIP) se puede obtener con la siguiente formula:

EIP = 6,25 × (nitrógeno ureico + 30 mg/kg) Normalmente, las pérdidas de proteínas en la orina se ignoran. Sin embargo, se debe añadir un gramo a la fórmula anterior por cada gramo excretado por encima de 5 g/día. Un parámetro muy útil es la determinación de la ingesta proteica normalizada para el peso ideal (nPNA) cuyo valor por debajo de 0,8 se considera indicativo de desnutrición proteica.

Medida de la función renal en situación de insuficiencia renal avanzada Como hemos mencionado anteriormente, la estimación del FG (filtración glomerular) es lo que mejor se ajusta a la masa renal funcionante, pero ya advertimos que los métodos usuales para su medida tienen diferentes problemas que comprometen la exactitud de los resultados. La concentración de creatinina plasmática está alterada por los cambios adaptativos en su síntesis y eliminación renal en la medida en que la enfermedad renal progresa. En particular, la pérdida de masa muscular, la dieta y el incremento en la secreción tubular de creatinina limitan su elevación plasmática, y enmascaran la magnitud de la insuficiencia renal. El aclaramiento de creatinina también está limitado por los mismos motivos y sobrestima el verdadero filtrado hasta el punto de que, en niveles del FG de alrededor de

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20 ml/min, puede ser el doble que el aclaramiento de inulina. La determinación del nitrógeno ureico (BUN) y el aclaraiento de urea son aun menos precisos, y subestiman el verdadero aclaramiento por incremento en la reabsorción de urea. Se ha sugerido que la media del aclaramiento de creatinina y urea, cuando el verdadero FG está por debajo de 15 ml/min, proporciona una buena estimación del FG real, ya que los errores de ambos procedimientos se contrarrestan. Sin embargo, este método no es más que un ajuste matemático que no responde a ningún hecho fisiopatológico, ni se ha demostrado que tenga un valor pronóstico mayor que los aclaramientos por separado. Por estos motivos, si bien las cifras de urea y creatinina plasmáticas y sus aclaramientos son útiles para el seguimiento clínico rutinario de los pacientes con insuficiencia renal avanzada, la decisión de cuándo comenzar el tratamiento sustitutivo, principal problema en este tipo de pacientes, si se pretende que sea preventivo, esto es, comenzar antes de la aparición del cuadro clínico de uremia, no puede basarse únicamente en ellas. Recientemente, se ha propuesto el uso del modelo cinético de la urea (MCU), es decir el cálculo del Kt/V, perfectamente establecido como método útil para la determinación de la eficacia de diálisis, para la evaluación clínica de los pacientes con insuficiencia renal avanzada y, por tanto, para decidir el momento idóneo para comenzar tratamiento sustitutivo. Su utilización en estos pacientes es muy sencilla, ya que basta conocer la eliminación de urea en 24 h para calcular su aclaramiento (K); el volumen de distribución de urea en el paciente, según las fórmulas de Watson; y aplicar el tiempo en que se desee expresar (diario o semanal) para conocer el Kt/V de cada enfermo.

Fórmulas de Watson (cálculo del volumen de distribución de la urea) Varones V = 2,447 - (0,09516 × edad) + (0,1074 × altura en cm) + (0,3362 × peso en kg) Mujeres V = - 2,097 + (0,1069 × altura en cm) + (0,2466 × peso en kg)

Ejemplo: Varón de 60 años, 1,73 m de altura y 70 kg de peso Con los siguientes parámetros analíticos:

•

Urea plasmática = 163 mg/dl

•

Diuresis 24 h = 2.500 ml (volumen minuto = 1,74)

•

Urea urinaria = 640 mg/dl (eliminación total = 16 g/24 h)

•

Volumen de distribución de urea = 38,9 l

Kt/V diario = ([(640 mg/dl × 1,74 ml/min) / 163 mg/dl] × 1.440 min) / 39.800 ml = 0,25 Kt/V semanal = ([(640 mg/dl × 1,74 ml/min) / 163 mg/dl] × 1.440 min) / 39.800 ml = 1,75 La utilización del Kt/V como parámetro de inicio del tratamiento sustitutivo está justificada por su gran correlación con la morbi-mortalidad en pacientes en diálisis: está ampliamente demostrado que los valores de Kt/V menores se acompañan de un mayor número de ingresos hospitalarios, menor calidad de vida, mayor incidencia de complicaciones y, lo que es más trascendente, mayor mortalidad, tanto en pacientes en hemodiálisis como en diálisis peritoneal continua (DPC). Asimismo, se ha observado que los valores de los marcadores bioquímicos clásicos de la uremia no tienen este valor predictivo. Por tanto, parece razonable extender este método a los pacientes en situación de insuficiencia renal avanzada. La cuestión fundamental ahora es decidir cuál es el valor que consideramos como el apropiado para comenzar el tratamiento sustitutivo. Si bien los valores del Kt/V en los enfermos con insuficiencia renal avanzada no son estrictamente comparables a los que se obtienen en hemodiálisis, al ser ésta una técnica intermitente, sí lo son con los de los pacientes en DPC (técnica continua); es lógico, pues, que la indicación de tratamiento sustitutivo sea un valor de Kt/V en prediálisis similar al que

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consideramos como mínimo para una diálisis peritoneal continua adecuada y que se encuentra alrededor de un Kt/V semanal de dos.

La biología molecular en el diagnóstico y tratamiento de las enfermedades renales E. Coto S. Lamas

Introducción El término biología molecular hace referencia a los procesos bioquímicos que tienen que ver con el gen (ADN), incluido ARN y la proteína codificada por el gen. Con frecuencia, los términos biología molecular y genética molecular se emplean de forma indistinta. Esto es una consecuencia del hecho de que la secuencia de cada gen nos permite definir la de la proteína que codifica. Como la secuencia de la proteína determina en gran medida su estructura tridimensional y ésta su función, existe una tendencia a asumir que conociendo la secuencia del gen es posible obtener una gran cantidad de información sobre la proteína. Actualmente utilizamos los términos genómica y proteómica para referirnos a la secuencia de nucleótidos del ADN que constituye el genoma (el conjunto de los genes) de una especie, y la secuencia, estructura y función de las proteínas codificadas por estos genes. El desarrollo de la proteómica de una especie es una consecuencia del desciframiento de la secuencia del genoma. Conociendo las proteínas codificadas por un genoma podremos definir cuáles son necesarias para configurar una célula o tejido normal, y cuáles presentan una función o expresión anómala en un tejido enfermo. El desarrollo de nuevos fármacos para tratar una enfermedad dependerá de nuestro conocimiento del defecto biológico responsable de esa enfermedad, tanto a nivel del gen como de la proteína. Los instrumentos de biología molecular permiten analizar el gen (secuencia de ADN), el ARN, o la proteína. En muchos casos, para caracterizar una enfermedad será suficiente analizar la secuencia del ADN de uno o unos pocos genes, pero en otros necesitaremos estudiar la expresión del gen a nivel del ARN o de la proteína.

Anatomía del gen Un gen es una secuencia de ADN localizada en un cromosoma determinado que, en general, codifica una proteína concreta. En el caso del hombre, nuestro genoma contiene aproximadamente 30.000 genes, que se encuentran repartidos en los 23 cromosomas diferentes de la especie humana. En cada célula (excepto óvulos y espermatozoides) hay dos copias de cada gen (una por cada cromosoma), salvo en el caso de los varones, que sólo tienen una copia de los genes del cromosoma X. La posición física de cada gen en un cromosoma se conoce como locus (en plural, loci). Así, el gen de la enzima conversora de la angiotensina (ECA) tiene su locus en el cromosoma 17 y existe en dos copias, una de origen paterno y otra materna. Cuando dos loci están próximos en un cromosoma, se dice que están ligados. Éste es el caso de los genes de la poliquistosis renal del adulto tipo 1 (PKD1) y la esclerosis tuberosa tipo 1 (TSC1) en el brazo corto del cromosoma 16. La secuencia de cada gen concreto varía desde unos pocos de miles de bases hasta más de 100.000 (Fig. 3.2.3.1). Cada gen tiene dos regiones, 5' y 3' reguladoras, cuya secuencia no se transcribe a ARN (y, por tanto, no se traduce en proteína) pero que controla o regula su expresión. Los cambios nucleotídicos en esta zona pueden asociarse a diferentes niveles de expresión del gen, lo que puede ser importante en algunos procesos patológicos. La secuencia del gen que se transcribe a ARN la constituyen fragmentos de nucleótidos que codifican proteínas (los exones) y otros que no codifican (los intrones). El ARN es procesado, eliminándose los intrones para dar lugar al ARN mensajero (ARNm). Éste codifica la proteína en una secuencia continua desde el codón de iniciación hasta el de parada e incluye también secuencias en los extremos que no son codificantes (regiones 5' y 3' no traducidas). Cada tres nucleótidos (codón) codifican un aminoácido según el patrón que establece el código genético. Los cambios nucleotídicos en esta región codificadora pueden traducirse en cambios más o menos drásticos en la secuencia de la proteína, pudiendo ocasionar cambios fenotípicos más o menos patentes. Las secuencias de los extremos 5' y 3' del ARNm, que no se traducen a proteína, contribuyen a regular su estabilidad.

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Cada gen es una secuencia de nucleótidos situada en un cromosoma determinado. Bajo el control de la secuencia promotora, el gen se transcribe a ARN. Los intrones son eliminados para dar el ARN mensajero, que codifica la proteína en una secuencia continua desde el codón de iniciación al de parada. Figura 3.2.3.1.

Mutaciones y variación genética El ADN posee la capacidad de replicarse con gran fidelidad, lo que asegura el mantenimiento de las especies generación tras generación. Sin embargo, también puede sufrir mutaciones, lo que permite introducir cambios en la secuencia que una vez acumulados generación tras generación hacen posible la evolución de las especies. Si leemos o secuenciamos el ADN de varios hombres observaremos que, por término medio, uno de cada mil nucleótidos es variable o polimórfico. Así, el nucleótido -93 en el gen de la ECA puede ser T o C. Decimos entonces que hay dos alelos (T y C) para este polimorfismo, y los individuos pueden ser homocigotos (TT o CC) o heterocigotos (TC). La herencia de los polimorfismos sigue las Leyes de Mendel, y la frecuencia de cada alelo es una característica de cada población. La variación genética anterior es la más sencilla que podemos hallar, un nucleótido u otro, y se denomina polimorfismo nucleotídico simple (PNS, SNP en inglés). En nuestro genoma hay al menos tres millones de posiciones polimórficas de este tipo, y no existen dos individuos (salvo los gemelos monocigóticos) con la misma secuencia. Desde el punto de vista médico, esta variación genética puede tener consecuencias importantes si el cambio nucleotídico afecta a un aminoácido de la proteína. En general, los cambios drásticos, asociados a enfermedades hereditarias, son poco frecuentes, siendo raros los individuos que los portan. En general, hablamos de mutaciones para referirmos a estas variantes génicas con consecuencias patológicas, una idea derivada del concepto negativo que adquirió la mutación al asociarse inicialmente al desarrollo de enfermedades. Así, un cambio nucleotídico en el gen de la fibrosis quística (FQ) determina que el codón 542 que codifica glicina (G) codifique un codón de parada (X). El alelo 542X surgió por mutación hace miles de años. En la actualidad, los portadores del alelo 542X son sanos y existen con una frecuencia muy baja. Sólo cuando un cromosoma 542X coincide en un individuo con otro cromosoma con ésta u otra variación patológica en el gen FQ, estaremos ante un paciente con fibrosis quística, teniendo en cuenta el patrón de herencia autosómica recesiva de esta enfermedad. Además de los polimorfismos de un solo nucleótido, existe otro tipo frecuente de variación genética. En algunos genes hay fragmentos presentes (alelo de inserción, I) o ausentes (alelo de deleción, D). En cada polimorfismo I/D, la secuencia presente o ausente puede tener unas pocas bases o varios centenares. Así, en un intrón del gen de la ECA existe un polimorfismo consistente en la presencia/ausencia de una secuencia de 450 bases, y los individuos pueden ser II, ID, o DD. La variación genética del tipo I/D tendrá consecuencias patológicas cuando afecte a regiones funcionalmente importantes del gen, como los exones. Así, la causa más frecuente de nefronoptisis es una deleción de varios miles de bases en el gen NPH1, situado en el cromosoma 2. Muchos afectados

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son homocigotos para esta deleción, y sus padres serán portadores sanos de la deleción. El caso más conocido de variación I/D es el de la mutación DeltaF en el gen FQ. El alelo D consiste en la deleción de tres bases que hace que la proteína carezca del aminoácido 508 (fenilalanina, F). Aproximadamente, una de cada 30 personas en nuestra población es portadora sana de la mutación DeltaF, pero pueden tener hijos afectados con otro portador de ésta u otra mutación en el gen FQ. Así, un paciente con fibrosis quística puede ser homocigoto DeltaF, tener un cromosoma con DeltaF y el otro con G542X, etcétera.

Variación genética, enfermedades monogénicas y enfermedades poligénicas La variación genética, afecte a un solo nucleótido o sea del tipo inserción/deleción, se extiende por todo el genoma, siendo raro el gen para el que no exista al menos un polimorfismo. La variación genética puede tener consecuencias drásticas para la función o la expresión de la proteína y, en estos casos, se asocia a las enfermedades mendelianas típicas. Es decir, aquellas monogénicas, debidas a mutaciones en un solo gen, en las que el ambiente desempeña un papel nulo o limitado. Algunas enfermedades, como la FQ, se deben a cambios en la secuencia de un solo gen. En otras, siendo también monogénicas, el enfermo tiene la mutación en uno de varios genes posibles. Éste es el caso de la poliquistosis renal del adulto, para la que hay dos genes en los cromosomas 16 y 4. Aunque teóricamente podría haber tantas enfermedades genéticas como genes tenemos (es decir, alrededor de treinta mil), en conjunto, éstas afectan a menos del 5% de la población. La mayoría de las enfermedades humanas tienen componentes genéticos y ambientales. En estos casos, el componente genético (heredado) depende de varios genes. Éstas son enfermedades poligénicas, en las que la secuencia que hemos heredado en varios genes contribuye a definir nuestra susceptibilidad. Así, el desarrollo del infarto de miocardio depende de factores ambientales, como el tabaco o la dieta, pero también existen genes que son polimórficos y para los que el genotipo define el riesgo de sufrir la enfermedad. Existen genes que definen la propensión a sufrir la mayoría de las enfermedades más frecuentes, como las cardiopatías, el cáncer, la hipertensión, o la diabetes. Para cada enfermedad, el número de genes implicados puede variar desde unos pocos hasta centenares. Si la proteína codificada por un gen interviene en la fisiología del órgano afectado, éste es candidato a regular el riesgo genético de sufrir la enfermedad. Para demostrar la asociación entre el gen y la enfermedad, se procede a genotipar un número grande (varios centenares) de pacientes y de controles sanos para los polimorfismos de ese gen. Si la frecuencia de los genotipos difiere estadísticamente entre los dos grupos, podemos concluir que la variación en ese gen contribuye a definir el riesgo individual de padecer la enfermedad. Mediante esta metodología se están descubriendo los genes que se asocian con el riesgo de desarrollar las enfermedades más frecuentes. Por ejemplo, los polimorfismos de los genes de la ECA, el angiotensinógeno (AGT) y la óxido nítrico sintasa endotelial (eNOS) han sido asociados al riesgo de padecer hipertensión y otras enfermedades renales y cardiovasculares. Los genes candidatos a modular el riesgo de desarrollar estas enfermedades poligénicas deben codificar proteínas que participen en la fisiología del órgano afectado. Obviamente, ECA, AGT y eNOS cumplen esta condición. Además, la variación en estos genes debe asociarse a cambios en la función (un aminoácido por otro) o en la expresión (variación en el promotor). Por ejemplo, en el caso del polimorfismo -93 T/C en el gen de la ECA, los homocigotos CC producen más proteína que los TC o los TT. En condiciones de hipoxia, los homocigotos CC para el polimorfismo en la posición -786 del promotor del gen eNOS (-786 T/C) producen menos enzima que los que tienen genotipos TT o TC. Los genotipos ECA-CC y eNOS-CC podrían comportarse como factores genéticos de riesgo para sufrir infarto de miocardio entre los fumadores. El análisis genético puede aportar una información muy útil para el diagnóstico de las enfermedades monogénicas. Sin embargo, en el caso de las poligénicas, su utilidad está actualmente en discusión, ya que la variación genética actúa modulando un riesgo que es fundamentalmente ambiental. El análisis de los polimorfismos en genes como la ECA y la eNOS podría emplearse en el futuro para definir la respuesta de cada individuo a los fármacos dirigidos a tratar las enfermedades cardiovasculares y renales. Éste es el ámbito de actuación de la farmacogenómica, de la que nos ocuparemos más adelante.

Técnicas para el estudio del ADN Uno de los objetivos de los análisis genéticos es definir la secuencia de nucleótidos de un gen concreto en un individuo. En primer lugar, debemos definir qué queremos saber. Así, si sospechamos que un paciente padece poliquistosis renal del adulto, procederemos a secuenciar los dos genes implicados en esta enfermedad. Como la forma ligada al cromosoma 16 (gen pKD1) es más

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frecuente, empezaremos por definir si PKD1 es el gen mutado. Si no lo fuese, estudiaríamos el gen del cromosoma 4 (PKD2). Para abordar este estudio necesitaremos en primer lugar ADN. Éste puede obtenerse de cualquier tejido, pero el más empleado por ser el más accesible son los leucocitos. A partir de 10 ml de sangre aislaremos el ADN del paciente, que contendrá miles de copias de cada gen materno y paterno. Una vez que hemos definido la secuencia que queremos analizar, procederemos a amplificarla mediante la reacción en cadena de la polimerasa (o PCR). Esta técnica, inventada por K. Mullis, permite obtener copias de secuencias que varían entre 50 y unas 5.000 o más bases (Fig. 3.2.3.2). La secuencia amplificada es la contenida entre dos oligonucleótidos cebadores, que son secuencias de unas 20 bases complementarias de las secuencias de los dos extremos del fragmento a amplificar. Los cebadores se sintetizan en el laboratorio, y todo el proceso de la PCR está automatizado (se realiza en un microtubo de ensayo, en un volumen de 10 a 100 µl, y con un aparato termociclador). Por cada cromosoma del paciente obtendremos 2n copias del fragmento amplificado, siendo n el número de ciclos de la PCR (normalmente 30). Así, tras 30 ciclos de PCR obtendríamos 230 copias de cada fragmento. Como hay dos copias de cada cromosoma en cada célula, los dos fragmentos (materno y paterno) serán amplificados en la misma cantidad. En la práctica, no se amplifica el genoma de una sola célula, sino que se añade al tubo una cantidad del total del ADN obtenido, que corresponderá a varios centenares de células. En todo caso, obtendremos miles de millones de copias de una secuencia, y la mitad de esas copias será de origen paterno y la mitad materno (exceptuando el caso del cromosoma X en los varones).

Mediante la reacción en cadena de la polimerasa se amplifica específicamente una secuencia de un gen flanqueada por dos oligonucleótidos que actúan como cebadores. Este fragmento amplificado puede ser secuenciado o digerido con endonucleasas de restricción. Figura 3.2.3.2.

Con la PCR conseguiremos "multicopiar" específicamente un fragmento del genoma del individuo. A partir de unas pocas hebras muy largas de ADN obtendremos ahora miles de millones de copias de un fragmento concreto mucho más pequeño. A continuación, cargaremos unos pocos µl de la reacción en un gel de agarosa o acrilamida y lo someteremos a electroforesis. Esta técnica permite separar los fragmentos de ADN según su tamaño, ya que los fragmentos mayores correrán menos que los más pequeños. El gel es teñido mediante inmersión en una solución de bromuro de etidio, y los fragmentos de ADN son visualizados en un transiluminador de ultravioleta. Si la reacción ha tenido éxito deberemos observar una banda o fragmento del tamaño apropiado.

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En ocasiones, la simple presencia de un fragmento del tamaño correcto es todo lo que necesitamos. Así, si queremos determinar si un paciente es homocigoto para la deleción cromosómica en el gen NPH1 incluiremos en la reacción una pareja de cebadores que reconozcan secuencias complementarias dentro de la región delecionada. La presencia de una banda en el gel indica que la secuencia está presente y ese paciente no es homocigoto para la deleción. Por el contrario, la ausencia de producto de la PCR indica que el paciente carece de la secuencia a amplificar, por lo que los dos cromosomas portan la deleción. Habremos confirmado así el diagnóstico clínico a nivel molecular (Fig. 3.2.3.3A). Para analizar la presencia de la mutación DeltaF-508 en el genoma de un individuo amplificamos un fragmento de 90 bases entre el codón 490 y 520 (30 codones x 3 = 90 bases). A partir de los cromosomas normales se amplificará un fragmento de 90 bases, mientras que el gen con la deleción dará uno de 90-3 = 87 bases. Así, el genoma de un individuo sano no portador se caracterizará por una sola banda de 90 bases, el de un portador por una banda de 90 y una de 87, y el de un paciente homocigoto para la mutación por una sola banda de 87 bases. Otra técnica útil para el análisis del ADN es el Southern blot. Esta técnica, descrita por Edward Southern, consiste en la electroforesis del ADN y su transferencia a una membrana (blot). Posteriormente la membrana se hibrida con una sonda de ADN marcada que reconocerá secuencias complementarias en la banda de ADN correspondiente. Puede aplicarse para determinar la especificidad de una banda de PCR, por ejemplo, o en el caso de los Southern blot genómicos, para comprobar el patrón diferencial de un ADN determinado en diferentes especies o procedente de dos isoformas enzimáticas diferentes.

Detección de mutaciones en un solo nucleótido: secuenciación y análisis de restricción Cuando los alelos de un polimorfismo difieren en un solo nucleótido el fragmento amplificado es del mismo tamaño en los dos casos. Para determinar el genotipo necesitaremos "leer" la secuencia amplificada. En la actualidad, la mayoría de los laboratorios emplean un método de secuenciación del ADN inventado por F. Sanger. Este sistema ha sido automatizado, realizándose a partir del fragmento amplificado por PCR, una reacción de secuenciación en un microtubo de ensayo. Cada una de las cuatro bases es marcada con un fluorocromo que proporciona un patrón diferente de colores (A, verde; T, rojo; G, negro; C, azul). El producto de esta reacción es "leído" por un secuenciador automático, que interpreta la secuencia de nucleótidos a partir de la fluorescencia de cada uno de ellos (Fig. 3.2.3.4).

A. Análisis familiar de la deleción en el gen NPH1 (nefronoptisis tipo 1). En el caso afectado (carril 3) no se amplifica la secuencia, lo que indica la deleción en homocigosis. Los padres (carriles 1 y 2) serán portadores, pero en éstos se amplifica la secuencia a partir del cromosoma sin la deleción. Las bandas inferiores corresponden a la amplificación de un fragmento del gen de la angiotensina (control positivo de la PCR). B. Análisis de la mutación G542X en el gen FQ (fibrosis quística). Un fragmento amplificado que contiene el codón 542 es digerido con el enzima de restricción ScrfI. Cuando se amplifica el ADN cromosómico que contiene la mutación éste es digerido (padre e hijo), mientras que la región correspondiente del cromosoma normal no (madre). El paciente porta la mutación (un cromosoma es 542-glicina y el otro stop-542) y tendrá otra mutación en el otro cromosoma. El padre es el transmisor de la mutación 542X. Figura 3.2.3.3.

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Sin llegar a la sofisticación de la secuenciación automática, podemos detectar la presencia de un cambio nucleotídico concreto en una fragmento amplificado mediante el empleo de enzimas de restricción. Las enzimas de restricción, de las que existen centenares, son producidas por las bacterias. Estas enzimas reconocen secuencias concretas de 4 a 10 nucleótidos, y cortan el ADN de doble hélice cuando encuentran la secuencia específica. Así, la enzima MspI corta el ADN en la secuencia CCGG, CfoI en la secuencia CGCG, etc. Si el polimorfismo que queremos estudiar consiste en un cambio de C por G en una secuencia ...TTGATCCGGAAGTA... o ...TTGATCGGGAAGTA..., en el primer caso, el fragmento amplificado contendrá la diana para MspI que habrá desaparecido en el segundo. Si el fragmento amplificado es de 200 bases y el sitio para MspI se halla en la posición 50, al digerir con esta enzima observaremos dos fragmentos de 50 y 150 bases. Por el contrario, la presencia de la G destruye el sitio MspI y el fragmento amplificado no será digerido, por lo que seguirá dando una sola banda de 200 bases. El genoma de un heterocigoto daría tres bandas, una de 200 bases (el alelo G) y otras dos de 50 y 150 (el alelo C). Un ejemplo del diagnóstico mediante enzimas de restricción lo hallamos en el síndrome nefrótico congénito, una enfermedad recesiva que se caracteriza por proteinuria importante de inicio prenatal, y se debe a mutaciones en el gen NPHS1. Aunque hay varias mutaciones, las dos más frecuentes son una deleción de dos bases en el exón 2 y un cambio de T por C en el exón 26, que introduce un codón de parada. Esta mutación destruye un sitio para la enzima AvaII. Tras amplificar un fragmento de 200 bases del exón 26 y digerirlo con AvaII, la secuencia normal es cortada en dos fragmentos de 150 y 50 bases, mientras que la mutante se visualizará como una banda no digerida, de 200 bases. La mutación G542X en el gen FQ afecta a una diana para la enzima ScrfI: tras digestión de un fragmento amplificado de 100 bases que contiene al codón 542 con esta endonucleasa de restricción, el alelo mutante se visualiza como dos fragmentos de 60 y 40 bases. El alelo normal, no digerido, corresponde a una banda de 100 bases (Fig. 3.2.3.3B).

Secuencia correspondiente al promotor del gen que codifica el péptido natriurético atrial (PNA).La secuencia es previamente amplificada por PCR y analizada en un secuenciador automático. Cada pico corresponde a una base en la secuencia, que es leída según su fluorescencia (tal y como aparecería en la figura original, en color: A = verde; C = azul; G = negro; T = rojo). Figura 3.2.3.4. En la práctica, las enzimas de restricción se emplean para determinar la presencia de mutaciones conocidas. Sin embargo, tienen la limitación de que sólo pueden aplicarse a cambios nucleotídicos previamente determinados. Si el paciente tiene una mutación nueva, el análisis de restricción para todas las mutaciones conocidas será negativo, y la única forma de excluir con total fiabilidad la presencia de mutaciones en ese gen será secuenciarlo en su totalidad.

Técnicas para el estudio del ARN El análisis del ARN que expresa un tejido puede, asimismo, resultar útil para el diagnóstico de las enfermedades. Un ejemplo puede relacionarse con la expresión del ARN de algunos oncogenes en tejidos tumorales. Así, la sobreexpresión de oncogenes como el c-myc se asocia al desarrollo de algunos tipos de cáncer, y puede tener valor pronóstico. Es en la investigación donde el análisis del ARN desempeña un papel esencial. Así, si queremos saber si un gen se expresa en condiciones normales en un tejido o tipo celular, y como afecta el estado patológico a esa expresión, procederemos a determinar qué cantidad de su ARNm contiene el tejido. Los genes importantes para el desarrollo de las enfermedades cardiovasculares son aquellos que expresan las células del tejido vascular, tanto normal como patológico. En general, cada tipo celular expresa en condiciones normales sólo parte del total de los genes. La expresión de un gen que no debería hacerlo, el exceso de expresión de otros, o la no expresión de uno que debería hacerlo en ese tejido, pueden contribuir al desarrollo de una enfermedad. En otros casos, queremos conocer el efecto de un fármaco sobre la expresión génica, lo que puede hacerse analizando el ARNm del órgano diana. La detección del ARNm es realmente una medida indirecta de la capacidad de la célula para sintetizar la proteína codificada por el gen. Por tanto, el nivel del ARNm puede reflejar, si no hay cambios significativos durante el proceso de traducción o alteraciones en la estabilidad de la proteína, la abundancia o rareza de esa proteína. El estudio del ARNm es más difícil que el del ADN, ya que

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aquélla es una molécula muy inestable que se degrada fácilmente por las ribonucleasas ambientales. Existen diversas técnicas de análisis cualitativo o cuantitativo de la expresión génica que en definitiva se corresponden con el análisis de la expresión del ARN mensajero. Por brevedad sólo se describen las usadas más frecuentemente, remitiéndonos a las referencias bibliográficas para profundizar en estos aspectos. El Northern blot (electroforesis, transferencia e hibridación de ARN y denominado así por oposición al Southern blot descrito para el ADN) es una técnica de uso frecuente, ya que sin requerir grandes conocimientos de biología molecular permite el análisis cuantitativo de la expresión de un gen. Tras el aislamiento de ARN (total o mensajero) de tejidos o células, se procede a separarlo en función de su tamaño mediante electroforesis, generalmente, en geles desnaturalizantes de formaldehído. Estos geles se transfieren a membranas de nitrocelulosa o nylon y, tras fijar el ARN, se hibridan con una sonda marcada con un isótopo radiactivo o marcador fluorescente, generalmente de ADNc (ADN complementario), que se va a unir de forma específica (tras la eliminación de uniones no específicas mediante lavados sucesivos de la membrana) solamente a aquellos mensajeros que posean una elevada complementariedad de bases en su secuencia. La exposición mediante autorradiografía o revelado de la membrana, permite la detección del tamaño del tránscrito (ARN mensajero) estudiado (si está presente en el material de estudio) y de las concentraciones relativas del mismo en las diferentes condiciones experimentales estudiadas. La técnica de RT-PCR permite la detección de ARNm en concentraciones muy bajas, ya que la amplificación de los mismos es muy elevada. Para ello se realiza primero una conversión del ARNm en ADN complementario utilizando la enzima transcriptasa inversa seguida de la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) utilizando primero específicos para el ADNc de interés. Aunque muy sensible, esta técnica tiene el inconveniente de que para considerarla rigurosamente cuantitativa es necesario recurrir a modificaciones de la misma que a menudo resultan engorrosas (PCR competitiva). La protección de ARNasa y/o el análisis con S1 nucleasa son técnicas sofisticadas, aunque requieren conocimientos extensos de biología molecular. Además de usarse para cuantificar la presencia del ARNm de interés permiten identificar las posiciones de los extremos 5' y 3' de un gen y de los intrones dentro del mismo. En conjunto, estas técnicas nos permiten conocer los cambios en la expresión de un gen en respuesta a unas condiciones fisiológicas (como la inducción de la expresión de genes en respuesta a la hipoxia) o al tratamiento con un fármaco (como la estimulación de la expresión de la eNOS por la ciclosporina A). Muy recientemente se ha desarrollado la técnica de "microarrays" que implica la disposición de grandes conjuntos de genes en superficies muy pequeñas y que acoplados a sistemas de detección (hibridación tradicional o circuitos integrados) permiten estudiar si uno o varios genes están encendidos o apagados en una determinada condición experimental o situación fisiopatológica. Es previsible que el desarrollo de esta técnica permita su aplicación en la clínica a muy corto plazo.

Análisis de proteínas: inmunohistoquímica La presencia de una proteína en un tejido o tipo de célula puede determinarse mediante varias técnicas. Podemos purificar el conjunto de las proteínas del tejido o cultivo celular, separarlas según su tamaño mediante electroforesis en un gel de poliacrilamida, y detectar la proteína concreta mediante un anticuerpo que sea específico para esa proteína (Western blot o inmunoblot). O podemos emplear directamente el anticuerpo sobre un corte histológico del tejido y observar a través del microscopio la fluorescencia emitida (inmunofluorescencia (IF) o inmunohistoquímica (IHQ) si se acopla a un sistema enzimático), que nos indicará dónde y cuánta proteína hay. Al igual que en el caso del análisis del ARN, la detección de proteínas mediante el empleo de anticuerpos específicos es de uso generalizado en investigación, siendo más limitada su utilidad actual en el diagnóstico. Aun así, la IHQ es una técnica habitualmente empleada por los anatomopatólogos en el estudio de los tumores, en los que la sobreexpresión de oncogenes o la ausencia de antioncogenes puede ser de gran ayuda para evaluar el pronóstico del cáncer y la toma de decisiones terapéuticas.

El genoma humano y el futuro de la nefrología: animales transgénicos, farmacogenómica y terapia génica El genoma humano es una secuencia de unos 3.000 millones de las cuatro bases del ADN. Entre el 5 y el 10% de esa secuencia, repartida por los 23 pares de cromosomas, forma parte de genes que codifican proteínas. El resto son regiones genómicas sin contenido informativo aparente, pero que pueden ser importantes para mantener la estructura de los cromosomas, garantizando su funcionamiento (incluida la replicación y la transmisión a generaciones posteriores). La gran mayoría de los genes humanos se hallan también en los mamíferos, por ejemplo, el ratón. Lo que diferencia al hombre y al ratón es la secuencia de sus genomas, y no la función que desempeña la proteína codificada por esos genes. Así, el gen de la ECA humana y murina son idénticos en el 50% de la

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secuencia aproximadamente. Decimos entonces que su homología es del 50%. Es decir, el 50% de las posiciones de ambas secuencias las ocupa el mismo nucleótido. Pese a esta divergencia, la función de la proteína es la misma en las dos especies: convertir la angiotensina I en el péptido vasoactivo angiotensina II. Con la secuenciación completa del genoma humano (Proyecto Genoma) podremos conocer la secuencia de todos nuestros genes. Esto nos puede dar pistas acerca de su función biológica. Pero para comprender ésta completamente y su papel en las enfermedades, deberemos recurrir a estudiar las consecuencias de alterar la secuencia del gen. Esto se consigue creando ratones transgénicos homocigotos para una mutación en ese gen. Teóricamente, es posible crear un ratón transgénico para cada gen. Un tipo de ratón transgénico que se utiliza cada día con más frecuencia para intentar conocer el fenotipo derivado de la ausencia de un determinado gen es el ratón knock-out. En general, estos ratones carecen de las dos copias del gen a estudiar (homocigotos para una deleción del gen). Si la proteína codificada es fundamental para el desarrollo embrionario, los ratones knock-out morirán antes del nacimiento. Si son viables, podemos observar su fenotipo, obteniendo respuestas acerca del papel del gen en el desarrollo de enfermedades. Los ejemplos que podríamos citar son muchos. Así, los ratones que carecen del gen AT2R, que codifica uno de los receptores de la angiotensina II, son hipertensos; los ratones nulos para los genes PKD1 o PKD2 desarrollan poliquistosis renal; los que carecen del gen BRCA1 padecerán cáncer de mama; los que sobreexpresan la proteína amiloide presentarán signos histopatológicos cerebrales de enfermedad de Alzheimer; etc. Además de ser fundamentales para definir la función de los genes, los ratones transgénicos son un modelo animal sobre el que se pueden investigar tratamientos para las enfermedades humanas (Tabla 3.2.3.1). Tabla 3.2.3.1. Ejemplos de ratones knock-out para algunos genes que codifican proteínas de la fisiología renal y cardiovascular, indicando el efecto fenotípico de la deleción y las enfermedades humanas en las que ese gen podría intervenir

Gen

Efecto

Enfermedades

PKD1 (poliquistosis renal tipo1)

Quistes hepáticos y renales

Poliquistosis adulto

AT2R (receptor tipo 2 de la angiotensina)

Reducción arterial

de

la

Niveles elevados

de

MCP1 (quimiocina atrayente de los macrófagos Aterosclerosis tipo 1)

ETB (receptor tipo 2 de la endotelina)

Infarto de miocardio

colesterol Hipercolesterolemia

Aterosclerosis

CCR2 (receptor de quimiocinas tipo 2)

del

presión Hipertensión esencial

Aterosclerosis acelerada APOE (apolipoproteína E)

renal

Infarto de miocardio Infarto de miocardio

Inflamación renal

Glomerulonefritis

Aterosclerosis

Infarto de miocardio

Respuesta inflamatoria

Glomerulonefritis

Hipertensión inducida por sal Hipertensión esencial Hipertensión dietaria

Como indicamos anteriormente, nuestro genoma presenta variaciones o polimorfismos. Aproximadamente, uno de cada 1.000 nucleótidos es polimórfico, por lo que en el conjunto de nuestro genoma hay más de tres millones de estas posiciones. A ellas habrá que sumar los polimorfismos del tipo inserción/deleción, menos frecuentes que los de un solo nucleótido. La variación más aparente es aquella que tiene que ver con las enfermedades hereditarias. Pero la variación genética puede también condicionar características como la susceptibilidad a desarrollar enfermedades en respuesta a efectos ambientales y la capacidad para responder a un tratamiento farmacológico. Sabemos que pacientes con la misma enfermedad responden de forma diferente ante un fármaco determinado. Estas diferencias en la respuesta están condicionadas por el genotipo del paciente para algunos genes. El estudio de la relación entre los genes, su variación, y la respuesta farmacológica se conoce como Farmacogenómica.

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Para que un fármaco tenga un efecto óptimo, debe permanecer en el organismo durante un tiempo suficiente. Es decir, debe ser asimilado por el organismo rápidamente y no ser eliminado demasiado deprisa. La mayoría de los fármacos son metabolizados en el hígado por el sistema de proteínas conocidas como citocromos. Estas proteínas están codificadas por genes polimórficos que definen la capacidad metabolizadora del individuo: metabolizadores lentos y rápidos. Los metabolizadores rápidos eliminan el fármaco demasiado rápidamente, por lo que habrá que administrar dosis mayores para conseguir el mismo efecto que sobre un metabolizador lento. Para algunos fármacos conocemos los genes que controlan su metabolismo, y en algunos casos se puede predecir la respuesta del paciente determinando su genotipo. Así, el análisis de algunos polimorfismos en el gen del citocromo 2D6 puede ser empleado para predecir la respuesta a la clorapina de los pacientes con esquizofrenia a la clozapina. La interacción entre los genes y la respuesta farmacológica depende también del propio gen que codifica la proteína diana. Unos 10 millones de personas en todo el mundo son tratados con inhibidores de la ECA (IECA). Entre los pacientes que reciben este tipo de medicación se encuentran los hipertensos, los pacientes con enfermedad coronaria y los que padecen nefropatía diabética. La respuesta del paciente a los IECA depende en parte de su genotipo para el gen de la ECA. Así, entre los pacientes con nefropatía diabética se observa un descenso más acusado de la proteinuria en aquellos con genotipo ECA-II (que tienen los niveles más bajos de la enzima). Si el análisis genético nos permite predecir una mala respuesta a un tratamiento, podemos tratar al paciente con otro fármaco (por ejemplo, con un antagonista del receptor de la angiotensina II en lugar de un IECA). La aplicación de la farmacogenómica (una forma de medicina predictiva) a la práctica médica nos permitirá incrementar el éxito de los tratamientos. Para finalizar con las aplicaciones de la genética molecular a la Medicina, tenemos que hablar de la terapia génica. Actualmente se están llevando a cabo cientos de ensayos con esta técnica para el tratamiento de varias enfermedades hereditarias (monogénicas). La idea es sencilla: si un paciente padece una enfermedad por su incapacidad heredada de sintetizar una proteína normal, introduzcamos una copia normal del gen en cada célula afectada y habremos corregido el defecto. En la práctica, el desarrollo de la terapia génica depende de que dispongamos de vectores que introduzcan el gen en la célula adecuada, y de que el gen permanezca en esa célula produciendo la proteína. Existen varios tipos de vectores para introducir genes en las células, entre los que destacan los liposomas y los virus modificados genéticamente. Aunque la terapia génica ha cosechado más fracasos que éxitos, existe la esperanza consensuada de que será uno de los tratamientos para la curación de muchas enfermedades. Sin duda, será un método fundamental para el tratamiento de las enfermedades monogénicas, como la fibrosis quística, las hemofilias, y muchas enfermedades renales. Sin embargo, será en el tratamiento del cáncer, con la manipulación genética de las células tumorales, donde alcance su mayor aplicación.

Conclusiones En la actualidad, las técnicas de biología o genética molecular se aplican al diagnóstico de enfermedades hereditarias (monogénicas), lo que posibilita confirmar el diagnóstico en los pacientes. Las alteraciones moleculares pueden ser detectadas a nivel prenatal, analizando el ADN del embrión. Para las enfermedades hereditarias de manifestación tardía, como la poliquistosis renal del adulto, la corea de Huntington, o el Alzheimer hereditario, el estudio de mutaciones puede determinar quienes padecerán la enfermedad (lo que conlleva implicaciones de tipo ético). Aunque en la actualidad el empleo del análisis de la variación genética para definir el riesgo de padecer una enfermedad multifactorial (con componentes genéticos y ambientales) o la respuesta a un tratamiento se limita a unos pocos ejemplos, es aquí donde estas técnicas conseguirán su máximo potencial. Actualmente, en muchos casos se trata a los pacientes que sufren una gran variedad de enfermedades de forma empírica. Es decir, administramos el fármaco porque está indicado para esa enfermedad, pero no podemos predecir la respuesta del paciente. La introducción de la farmacogenómica aportará criterios de racionalidad a los tratamientos, incrementando el porcentaje de éxito.

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Capítulo 3.3. Técnicas de imagen en nefrología Tabla de contenidos Exploración del riñón y la vía urinaria Radiografía simple de abdomen Ecografía renal y pélvica Urografía intravenosa (UIV) Pielografía ascendente y descendente Tomografía computarizada (TC) Ecografía-Doppler y Doppler color Resonancia magnética Procedimiento diagnóstico de los principales síndromes nefro-urológicos Exploración vascular renal Ecografía-Doppler y Doppler color Resonancia magnética Tomografía computarizada Angiografía renal Angioplastia de la arteria renal Embolización de la arteria renal

Exploración del riñón y la vía urinaria J. C. Ruiz G. López Resines En la sistemática diagnóstica del enfermo renal, las técnicas de imagen cumplen un papel fundamental. La exploración física y las pruebas básicas de laboratorio permiten un diagnóstico adecuado en un buen número de pacientes. A las técnicas clásicas derivadas de la radiología convencional (radiografía simple de abdomen, urografía intravenosa, etc.) se han añadido en los últimos años técnicas que permiten una mejor evaluación morfológica del sistema urinario, fundamentalmente la ecografía (que se ha convertido en el método de exploración por excelencia), la tomografía computarizada y la resonancia magnética. Asimismo, la radiología intervencionista desempeña un papel importante en el manejo de estos pacientes, tanto en procesos vasculares (angioplastia transluminal percutánea), como en patologías de las vías urinarias. La primera exploración a realizar en un paciente con patología renal sigue siendo la radiografía simple de abdomen, complementada habitualmente con una ecografía renal. La realización de otras pruebas diagnósticas y el orden en el que deban realizarse depende en gran medida del resultado de estas dos exploraciones básicas.

Radiografía simple de abdomen Esta exploración debe realizarse en decúbito supino. Permite la valoración del tamaño, forma y situación de ambos riñones, así como la existencia de anomalías en su contorno, que puedan sugerir la existencia de masas renales (no permite diferenciar entre masas sólidas o líquidas). También permite descubrir la existencia de calcificaciones de importancia desde el punto de vista nefrourológico (cálculos de la vía o calcificaciones vasculares, Fig. 1), las cuales se deben diferenciar de otras calcificaciones de menor importancia (litiasis biliar, adenopatías retroperitoneales calcificadas, etcétera).

Cálculo coraliforme que ocupa la pelvis y los cálices del riñón derecho. Estos cálculos suelen ser de triple fosfato cálcico, amónico y magnésico y suelen ser secundarios a infección crónica de las vías urinarias por gérmenes que desdoblan la urea. A pesar de su gran tamaño raramente causan obstrucción de la vía urinaria. Figura 3.3.1.1.

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También es posible visualizar el tamaño de la vejiga urinaria y confirmar la existencia de un globo vesical (que en la mayoría de los casos debe sospecharse por la exploración física) como causa de insuficiencia renal por obstrucción baja de la vía urinaria. Por último, permite detectar otras patologías extrarrenales, que puedan ser causa de enfermedad renal (p. ej., masas retroperitoneales o pélvicas, a veces con calcificaciones en su interior, que puedan comprimir la vía urinaria y ser causa de uropatía obstructiva). Sin embargo, la habitual superposición de gas y heces hace que en muchos casos no sirva para aportar información sobre la situación y tamaño renal; hace años, esta información se obtenía mediante la realización de tomografías renales, hoy en día sustituidas prácticamente en su totalidad por la ecografía renal.

Ecografía renal y pélvica Es el método diagnóstico fundamental para valorar el tamaño, la morfología y la situación de los riñones (Fig. 3.3.1.2). Es un método rápido, cómodo, eficaz e inocuo, al no utilizar radiaciones ionizantes. Asimismo, la ecografía permite valorar adecuadamente la existencia de dilatación o no de la vía urinaria (hidronefrosis; (Fig. 3.3.1.3)) y la existencia de masas renales, pudiendo diferenciar casi con total seguridad su naturaleza sólida o quística (tumores, abscesos, quistes simples, etc.). Es más sensible que la radiología simple para detectar calcificaciones, diagnosticando la nefrocalcinosis en fases más iniciales. El examen ecográfico es independiente de la función renal, pudiéndose realizar en todo tipo de pacientes y repetirlo cuantas veces se considere necesario. Además del tamaño y morfología renales, el patrón ecográfico renal aporta información sobre la existencia de patología. En un riñón normal suele diferenciarse la corteza de la médula (algo menos ecogénica) y ambas del seno renal, bastante más ecogénico, debido a la presencia de grasa. Asimismo, la ecogenicidad del parénquima renal es algo menor que la del hígado. La cápsula renal suele visualizarse como una línea hiperecogénica por fuera de la corteza. El aumento de ecogenicidad del parénquima renal suele indicar patología; en general, es indicativo de esclerosis renal (en este caso suele asociarse escasa diferenciación córtico-medular y disminución del tamaño). Sin embargo, también puede verse en enfermedades por depósito de cristales (ácido úrico, etcétera). En el caso concreto de la uropatía obstructiva, la ecografía no sólo permite su diagnóstico con relativa facilidad, sino que en muchas ocasiones permite averiguar la causa de la misma (litiasis, etc.) y la gravedad, que generalmente se correlaciona con la cronicidad del proceso. En aquellos casos en los que la obstrucción es de larga evolución, se produce un progresivo adelgazamiento del parénquima cortical renal; la medida de este parámetro permite una valoración pronóstica bastante precisa sobre la recuperación de la función renal tras la eliminación de la causa de la obstrucción. Además del valor de esta técnica en el diagnóstico es de gran utilidad como técnica accesoria de localización para la realización de procedimientos invasivos, como biopsias renales percutáneas, nefrostomías, drenaje de abscesos y otros (ver capítulo titulado Biopsia Renal Percutánea). Adicionalmente, permite la valoración y seguimiento de las complicaciones de dicha técnica, fundamentalmente el sangrado con formación de hematomas perirrenales, obstrucción de la vía urinaria por coágulos, etcétera.

Urografía intravenosa (UIV) Exploración considerada como fundamental e imprescindible hasta hace no muchos años, ha sido parcialmente desplazada por la ecografía, si bien tiene ventajas sobre esta última. Además de valorar la forma y el tamaño renal, permite determinar la función y visualizar adecuadamente el sistema pielocalicial, los uréteres y la vejiga (Fig. 3.3.1.4). La exploración se realiza habitualmente con una inyección de 50-100 cc de contraste intravenoso (en la actualidad se utilizan preparados no iónicos de baja osmolaridad), obteniéndose una radiografía nada más terminar su administración, lo que permite visualizar el parénquima renal. Posteriormente, se obtienen radiografías a los 5, 15 y 30 minutos para observar el sistema pielocalicial, los uréteres y la vejiga, antes y después de la micción.

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Aspecto ecográfico del riñón normal. Se observa un riñón de tamaño (no medido en la foto) y morfología normales con buena diferenciación corticomedular. La ecogenicidad del parénquima renal normal es ligeramente inferior a la del hígado (es decir, se ve más oscuro). No existe dilatación del sistema colector (una dilatación ligera puede considerarse fisiológica en situaciones de poliuria). Figura 3.3.1.2.

Hidronefrosis. Se observa una dilatación evidente tanto de los cálices como de la pelvis renal. El grado de dilatación y el grosor del parénquima renal permiten valorar la gravedad (y la cronicidad) del proceso (hidronefrosis grado I, II, III o IV, de menor a mayor gravedad). Figura 3.3.1.3. La UIV permite también descubrir malformaciones congénitas como ectasias, ectopias, hipoplasias, riñones en herradura, etc., superando a la ecografía en estos diagnósticos. Es muy útil en la uropatía obstructiva para valorar el nivel de obstrucción, sobre todo, cuando ésta se produce en el uréter medio, poco accesible para la ecografía, y es fundamental para la valoración de los defectos de repleción en la pelvis renal o cálices producidos por tumores de urotelio, necrosis papilares, etcétera. La limitación fundamental de esta técnica, que hace que en la mayoría de los casos no sea una exploración de primera línea, son las complicaciones que puede ocasionar. Además de la radiación a la que es preciso exponer al paciente, existe el riesgo de reacciones alérgicas al contraste en un 5-6% de los pacientes (algo menos frecuentes con los nuevos contrastes de baja osmolaridad) incluyendo shock anafiláctico, de nefrotoxicidad aguda (sobre todo, en pacientes con diabetes, insuficiencia renal crónica o mieloma múltiple) y de sobrecarga de volumen (sobre todo, en pacientes cardiópatas o con insuficiencia renal). Por esta razón, las indicaciones deben ser valoradas cuidadosamente, centrándose en aquellos casos en los que la ecografía no permita llegar a un diagnóstico definitivo.

Pielografía ascendente y descendente En aquellos casos de obstrucción de la vía urinaria o sospecha de tumor urotelial en los que no se consiga una correcta visualización de la vía con ecografía y/o UIV, se puede realizar una cateterización selectiva del uréter distal a través de cistoscopia para introducción de contraste y visualización del mismo (pielografía ascendente). Dada la complejidad evidente de la misma y el riesgo de infección ascendente, esta técnica debe reservarse para situaciones seleccionadas. En otros casos puede realizarse la inyección de contraste por vía anterógrada (pielografía descendente) a través de una aguja directamente en la pelvis renal o a través de un catéter en pacientes que tengan colocada una sonda de nefrostomía.

Tomografía computarizada (TC) La TC es una exploración radiológica (utiliza radiaciones ionizantes) muy valiosa, cuya imagen representa un corte axial de la región explorada. Los riñones en la TC se visualizan a ambos lados de

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la columna vertebral, siendo su densidad uniforme (la vía excretora es ligeramente menos densa) y estando rodeados por la grasa perirrenal. La administración de contraste intravenoso permite diferenciar el córtex renal de la zona medular y habitualmente identificar los vasos renales. También permite la diferenciación de los espacios perirrenales y pararrenales al demostrar la fascia renal y su unión con la fascia latero-conal. La utilización del TC helicoidal permite la realización de exploraciones mucho más rápidas (evaluación de todo el abdomen y la pelvis en menos de dos minutos), siendo su principal ventaja el que elimina la distorsión originada por los movimientos respiratorios, lo que permite una mejor evaluación de las pequeñas masas renales y suprarrenales y facilita la exploración de enfermos críticos o poco colaboradores. Permite reconstrucciones tridimensionales de suficiente calidad como para ser útiles en la práctica clínica. Dada la rapidez de la exploración, la administración de contraste intravenoso permite la visualización de los vasos renales (angiografía por TC, ver capítulo siguiente). La principal indicación de la TC es el estudio de las masas renales y suprarrenales, no claramente definidas por la ecografía y su estadiaje. La TC es virtualmente diagnóstica en los casos de angiomiolipoma renal (tumor que contiene grasa en su interior), dada su capacidad para la diferenciación de la grasa de otros tejidos. También desempeña un papel importante en la valoración de los traumatismos renales (incluidas las complicaciones de la biopsia renal, sobre todo, por sangrado), cuando la ecografía y la UIV no son normales, pues define mejor la extensión de la lesión, su tipo (contusión, rotura, etc.) y la alteración de otras estructuras abdominales y retroperitoneales. Por último, es de utilidad en la valoración de procesos parenquimatosos, como abscesos renales, pielonefritis, etcétera.

UIV normal. Para una correcta visualización de todas las estructuras es precisa una adecuada preparación del paciente (para reducir al máximo la cantidad de gas y heces). Se observan unos riñones de tamaño y morfología normal, sin masas en su contorno, que eliminan contraste de forma simétrica y apreciándose una vía urinaria normal, no dilatada y sin defectos de repleción en su luz. Figura 3.3.1.4.

Ecografía-Doppler y Doppler color Esta técnica, que se describirá más ampliamente en el capítulo siguiente, puede ser útil para el diagnóstico de la obstrucción de la vía urinaria (sobre todo, aguda). Existen numerosas publicaciones en las que se describe un aumento del índice de resistencia intrarrenal en pacientes con esta patología. Esta alteración demostrada en un paciente con dilatación de la vía permite confirmar el diagnóstico de obstrucción con mayor seguridad. Asimismo, la demostración por doppler del jet ureteral (chorro de orina impulsado desde el uréter al interior de la vejiga como consecuencia del peristaltismo del uréter) permite descartar con una seguridad elevada la existencia de obstrucción en la unión urétero-vesical (Fig. 3.3.1.5).

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Eco-doppler. Se aprecia el "jet" ureteral al ser impulsado el chorro de orina desde el uréter a la vejiga. Indica un funcionamiento normal del peristaltismo ureteral y de la unión urétero-vesical. Figura 3.3.1.5.

Resonancia magnética La resonancia magnética (RM) es un método de diagnóstico por la imagen que tiene la ventaja de proporcionar imágenes con un gran detalle anatómico, tanto en el plano transversal como en el coronal y sagital, no habiéndose demostrado hasta la actualidad ningún efecto pernicioso. Aunque no caben dentro de los límites de este libro los principios físicos en los que se basa la RM, baste decir que las imágenes dependen de la densidad de átomos de hidrógeno en los tejidos, ya que las imágenes a partir de las que se forma la imagen dependen de la interacción de campos magnéticos y ondas de radiofrecuencia a las que son sometidos los protones de los núcleos de hidrógeno, contenido en cantidad variable en los diferentes tejidos orgánicos. La RM permite una adecuada valoración de la anatomía renal, sin necesidad de administración de contraste. La zona medular suele observarse más hipointensa que la corteza. Las indicaciones de la RM en la patología renal son prácticamente las mismas que la TC, teniendo la ventaja adicional de poder efectuar los estudios sin la utilización de contraste endovenoso. Tiene una gran capacidad para diferenciar tejidos blandos.

Procedimiento diagnóstico de los principales síndromes nefro-urológicos Las figuras 6 (Fig. 3.3.1.6), 7 (Fig. 3.3.1.7), y 8 (Fig. 3.3.1.8) muestran un sistema de diagnóstico por imagen de aquellos pacientes que se presentan con insuficiencia renal, cólico nefrítico o hematuria, respectivamente.

Procedimiento diagnóstico del paciente con insuficiencia renal. Figura 3.3.1.6.

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Procedimiento diagnóstico del paciente con hematuria. Figura 3.3.1.7.

Procedimiento diagnóstico del paciente con cólico nefrítico. Figura 3.3.1.8.

Exploración vascular renal G. López Resines J. C. Ruiz La exploración de la vascularización renal ha sido tradicionalmente un objetivo importante para el diagnóstico de determinadas enfermedades renales, tanto de algunas que afectan a los vasos de pequeño tamaño como de las que afectan a los más grandes (arteria renal principal, ramas segmentarias, arcuatas, etc.). Desgraciadamente, sólo se ha podido abordar mediante procedimientos invasivos (arteriografía renal), de riesgo considerable y frecuente toxicidad (por la inyección intravascular de contrastes) que han limitado su utilización. Este panorama ha cambiado radicalmente en los últimos años con el perfeccionamiento de métodos no invasivos (algunos totalmente inocuos) que permiten una más que aceptable evaluación morfológica y a veces funcional de la vasculatura renal. Estas técnicas, representadas por la ecografía-doppler y sus variantes, la angiorresonancia (AngioRM) y la TC helicoidal han adquirido una gran importancia como primer paso de evaluación de los pacientes con sospecha de enfermedad vascular, reservando las técnicas

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invasivas (angiografía convencional y digital) para la confirmación en pacientes con elevada sospecha, la optimización del estudio morfológico (con vistas a la cirugía) y en ocasiones para la propia terapéutica (radiología intervencionista vascular). Si tenemos en cuenta el progresivo envejecimiento de la población general y el aumento en la incidencia de la arterioesclerosis y de sus complicaciones, el futuro de estas técnicas parece bastante claro.

Ecografía-Doppler y Doppler color El principio físico denominado efecto doppler fue descrito por Johan Christian Doppler en 1842. Según este principio, cuando una onda de la naturaleza que sea incide sobre una superficie en movimiento, la onda reflejada varía su frecuencia de modo proporcional a la velocidad de la superficie reflectora. Este efecto es utilizado en medicina para la valoración del flujo sanguíneo intravascular de forma incruenta. La sangre está formada por plasma y células; dado el pequeño tamaño de las plaquetas y el escaso número de leucocitos, el efecto doppler es principalmente debido a los hematíes.

Ecografía-doppler renal. Espectro doppler de características normales. Hay una fase inicial de alta velocidad durante la sístole y posteriormente un lento descenso de la misma a lo largo de toda la diástole. Se objetiva flujo a lo largo de todo el ciclo cardíaco. Se observan las medidas efectuadas en la curva: velocidad en el pico sistólico de 21 cm/s, velocidad al final de la diástole de 8 cm/s, índice de resistencia de 0,59. Las medidas han sido realizadas a nivel del hilio renal. Figura 3.3.2.1.

La ecografía doppler-color permite la visualización directa de los grandes vasos, lo que facilita la localización del flujo sanguíneo para el estudio doppler (y la obtención de un ángulo de exploración adecuado). En la imagen se aprecia la arteria renal derecha desde su salida de la aorta. Figura 3.3.2.2. Las distintas velocidades y direcciones de los hematíes son analizadas matemáticamente por un microprocesador, transformándolas en un espectro de frecuencias en una gráfica en tiempo real. La frecuencia o velocidad se sitúa en el eje vertical y el tiempo en el horizontal. La ecografía doppler nos permite estudiar de modo no invasivo tanto la patología vascular (arterial y venosa) como el patrón de flujo de los pequeños vasos de los distintos parénquimas. Un dato a considerar es que para que los resultados obtenidos sean fiables es preciso asegurarse de que el ángulo de incidencia del ultrasonido sobre el vaso debe ser agudo, en general, menor de 60 grados. La principal utilidad de la ecografía-doppler en Nefrología es la valoración y seguimiento del trasplante renal. Aunque en las fases iniciales del desarrollo de esta técnica fueron muchas las expectativas que creó, como método no invasivo para diferenciar entre las principales causas de insuficiencia renal postrasplante (rechazo agudo, nefrotoxicidad por ciclosporina y necrosis tubular aguda, fundamentalmente), hoy en día se considera que aporta una información bastante

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inespecífica, no exenta, sin embargo, de una gran utilidad, ya que permite una valoración global, rápida, inocua (que puede ser repetida diariamente) y no invasiva de la situación del injerto; es útil en la valoración evolutiva de un proceso ya diagnosticado (rechazo agudo, nefrotoxicidad por ciclosporina, etc.). Su utilidad es clara en la valoración de la patología de los vasos renales principales (trombosis arterial o venosa, estenosis arterial, etc.) (Fig. 3.3.2.3). También permite la detección de complicaciones locales, como son la formación de fístulas arterio-venosas intrarrenales (una complicación relativamente frecuente de la biopsia renal del injerto) (Fig. 3.3.2.4). Asimismo, la ecografía-doppler se utiliza con distintos resultados en la valoración de la hipertensión arterial, para el diagnóstico de aquellos casos de HTA renovascular. La medida del flujo vascular a nivel de la estenosis muestra una velocidad muy elevada, existiendo una onda de baja amplitud distalmente a la misma. Esta exploración es laboriosa y requiere la colaboración del paciente, motivo que en ocasiones dificulta la obtención de datos concluyentes (Fig. 3.3.2.5).

Ecografía-doppler renal. Se aprecia una inversión del flujo sanguíneo (espectro por debajo de la línea de base) durante la diástole, sobre todo en la fase inicial. Este hallazgo, consecuencia de un aumento muy importante de las resistencias intrarrenales es sugestivo de trombosis venosa renal. Figura 3.3.2.3.

Ecografía-doppler color de un injerto renal. Se aprecia una zona hipervascularizada, con flujo turbulento (color rojo y azul mezclados) en el polo inferior del injerto renal compatible con una fístula arterio-venosa. Ésta es una complicación relativamente frecuente de la biopsia renal. Figura 3.3.2.4. El efecto doppler se puede codificar en intensidad de color (en vez de en una curva) y superponerlo a la imagen ecográfica bidimensional. En este caso, el color indica la dirección del flujo, utilizándose en la mayoría de los equipos el rojo para representar el cambio doppler positivo, es decir, el flujo que se acerca al transductor y el azul para representar el cambio negativo o flujo que se aleja del transductor. Este sistema permite conocer con rapidez la posición y orientación de los vasos, aumentando la fiabilidad de la exploración, a la vez que acorta el tiempo necesario para la realización de la misma. Es muy útil para detectar áreas de ausencia de vascularización dentro del parénquima renal que sugieran zonas de infarto (ausencia de color en el parénquima) o zonas de hipervascularización, como las que se ven en las fístulas arterio-venosas intrarrenales. Angio-Doppler o Power Doppler: El angio-doppler es un sistema de ultrasonidos que obtiene un mapa de color que representa la potencia integrada de la señal Doppler en vez de su cambio de frecuencia como ocurre con el Doppler color. Al no representarse el cambio de frecuencia no existe el fenómeno "aliasing" y además la imagen es menos dependiente del ángulo de incidencia que la del Doppler color. El angio-doppler permite asignar al ruido un color de fondo homogéneo que no interfiera mucho con la imagen, lo que permite aumentar la ganancia para detectar el flujo, aumentando así su

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sensibilidad en la valoración de flujos lentos, como suelen ser los intraparenquimatosos. Una limitación del angio-doppler es que no discrimina la dirección y no proporciona información sobre la velocidad del flujo. Potenciadores de señal ecográfica: Los potenciadores de señal o "contrastes" ecográficos (Levovist@/Levograf@) están compuestos de microgránulos de galactosa y ácido palmítico y tras su inyección en una vena periférica producen temporalmente un aumento de las señales de eco de los vasos sanguíneos. Esta amplificación de las señales de eco se debe a las burbujas de aire, de tamaño micrométrico, que se originan después de la suspensión de los gránulos de agua. Gracias al ácido palmítico, las burbujas permanecen estables durante varios minutos, antes de disolverse en el torrente sanguíneo. Con estos potenciadores se produce una mejora en el diagnóstico de los pacientes que presentan una señal insuficiente en las exploraciones ecográficas Doppler de la circulación renal, permitiendo valorar la presencia, dirección y características del flujo sanguíneo. Esto disminuye el número de estudios Doppler no concluyentes.

Ecografía-doppler renal, estenosis arterial renal. A nivel de la estenosis se observa habitualmente una velocidad muy elevada durante la sístole, en general, mayor de 1,5 m/s (Fig. 3.3.2.5A, velocidad máxima: 2,036 m/s), mientras que distal a la estenosis se aprecia una onda de flujo de tipo parvo y tardo, con un pico sistólico de ascenso lento y velocidad máxima baja (Fig. 3.3.2.5B). Figura 3.3.2.5.

Resonancia magnética La AngioRM ha sido sugerida durante más de 10 años como técnica potencial de cribado de estenosis de las arterias renales en pacientes hipertensos debido a su falta de invasividad. Entre las diferentes técnicas de angio-RM, la angio-RM 3D con Gadolinio (Gd) se está utilizando cada vez más para valorar las estenosis de las arterias renales. La principal limitación sigue siendo aún la resolución espacial; cuando el estudio se limita a la porción proximal de las arterias, los resultados de la angio-RM 3D Gd son comparables a los de la angiografía convencional. La especificidad es sustancialmente menor para las arterias renales accesorias y hasta la fecha ningún estudio ha evaluado rigurosamente su precisión en la detección de estenosis distales e intrarrenales. Junto con las ventajas de no invasividad y de ausencia de radiación y de nefrotoxicidad del contraste (factor especialmente importante en los pacientes con estenosis de la arteria renal), la angio-RM 3D Gd también tiene algunas ventajas específicas de postproceso dado que la adquisición volumétrica ofrece la posibilidad de reconstruir la imagen en cualquier plano del espacio. Tampoco tiene los problemas de la angiografía convencional para visualizar, en el caso de una disección, las dos luces y las ramas que emergen de cada una de ellas. Otra ventaja importante de la angio-RM 3D Gd es que puede combinarse con otras técnicas de resonancia para valorar los efectos de la estenosis sobre el riñón, entre los cuales se incluyen alteraciones en el tamaño, grosor y realce del parénquima y función excretora (Fig. 6).

Tomografía computarizada La tomografía computarizada de última generación (TC helicoidal) permite, tras la administración de contraste intravenoso, la obtención de imágenes de alta calidad de la vascularización renal, dados los cortos períodos de adquisición necesarios para la realización de los cortes tomográficos. Esto permite la realización de la exploración completa durante una única inspiración del paciente eliminando la distorsión inducida por los movimientos respiratorios, de crucial importancia a la hora de evaluar estructuras de pequeño tamaño como son los vasos sanguíneos. Tiene una sensibilidad y especificidad mayores del 90% en la evaluación de los pacientes con sospecha de estenosis de la arteria renal, sobre todo, en los pacientes con función renal normal y en las ramas principales.

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Angiografía renal Consiste en la inyección de contraste en las arterias renales que permita su visualización. Se realiza por vía femoral mediante técnica de Seldinger, introduciendo un catéter bien en la aorta o selectivamente en las arterias renales. Aproximadamente, un 70% de los riñones están irrigados por una única arteria que se origina de la aorta a la altura del cuerpo de la primera vértebra lumbar, el 30% restante presentan múltiples arterias que se originan de la aorta o de las ilíacas. Esta técnica permite ver la vascularización renal, arterial en una primera fase y venosa en fases tardías y, por tanto, valorar la existencia de estenosis (Fig. 3.3.2.7), obstrucción (trombosis) o dilatación (aneurismas). Por derivación de la angiografía clásica se ha desarrollado la técnica de la angiografía intravenosa por sustracción digital, conocida por sus siglas en inglés DIVAS. Esta técnica consiste en la obtención de una imagen digital procesada por ordenador como resultado de la sustracción de la imagen original (obtenida antes de la administración del contraste) de la imagen obtenida tras la administración del mismo por vía intravenosa, para la obtención de un mejor contraste de los vasos renales. Aunque hace unos años se pensaba que esta técnica podría sustituir a la angiografía clásica, la experiencia demuestra que en un número considerable de ocasiones no se consigue una buena visualización de las arterias renales, siendo precisa la introducción de contraste por vía arterial (aunque en este caso se necesita menos cantidad de contraste que con la técnica clásica). Además de la mejor calidad de las imágenes, el acceso intraarterial permite, en casos de estenosis arterial, intentar la dilatación percutánea.

AngioRM 3d con Gadolinio. La RMN permite visualizar adecuadamente las arterias renales y sus ramas principales (Fig. 3.3.2.6A) (Fig. 3.3.2.6B). Figura 3.3.2.6. La principal indicación de la angiografía son las lesiones vasculares renales (aneurismas, displasias fibromusculares, estenosis arterioescleróticas, etc.), utilizándose también en ocasiones para obtener un mapa vascular cuando se plantean nefrectomías parciales.

Angioplastia de la arteria renal La principal indicación de la angioplastia transluminal percutánea (ATP) de la arteria renal (AR) es el tratamiento de la hipertensión arterial renovascular. La causa más frecuente de estenosis de la AR es la arterioesclerosis (63%) y se suele localizar en la porción más proximal de la misma. La segunda causa más frecuente es la displasia fibromuscular (32%) y existe en un 5%. Para realizar la angioplastia es necesario hacer previamente una aortografía y una arteriografía renal selectiva para evaluar correctamente la estenosis. El acceso a la AR se consigue habitualmente por punción percutánea de la arteria femoral (menos frecuentemente se usa la vía axilar).

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Existen diversos catéteres para angioplastia. El más común es un catéter de balón de doble luz y con un calibre de 5-7F. El diámetro del balón se calcula midiendo el calibre de la AR antes y después de la estenosis. Una vez colocado el catéter en la zona de la estenosis se procede al inflado del balón, lo que producirá un aplastamiento de las placas de ateroma contra las paredes de la arteria y una dilatación de todos los elementos de la pared vascular incluida la adventicia y simultáneamente fractura de la placa y laceración de la íntima, recuperándose el calibre de la luz del vaso. La ATP suele ser satisfactoria en el 90% de los casos inicialmente, pudiéndose reproducir la estenosis al cabo del tiempo. Como en todas las técnicas intervencionistas pueden producirse complicaciones tanto en el sitio de punción (hemorragia, trombosis, etc.) como en el sitio de la ATP (perforación, disección, etc.) y en ocasiones distales a la angioplastia (embolismos, infartos, etc.), siendo afortunadamente poco frecuentes.

Aortografía abdominal. Se observa una estenosis muy importante en el origen de la arteria renal izquierda, con dilatación postestenótica (hallazgo característico). Detalle ampliado en la figura 7b (Fig. 3.3.2.7B). Figura 3.3.2.7.

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Procedimiento diagnóstico del paciente con hipertensión arterial. Figura 3.3.2.8.

Embolización de la arteria renal La embolización terapéutica de la arteria renal es una alternativa muy atractiva a la cirugía como tratamiento conservador para controlar el sangrado en las enfermedades vasculares, los traumatismos o la infiltración tumoral del riñón. El sangrado después de un traumatismo accidental o de un procedimiento médico (biopsia) es relativamente frecuente. Puede producirse por laceración del parénquima, rotura de los vasos o fístulas arteriovenosas o formación de pseudoaneurismas. En casos de sangrado masivo o persistente, la embolización es una opción menos agresiva y potencialmente más conservadora de la función renal que la cirugía (que suele conducir a la nefrectomía total o parcial). El abordaje utilizado más comúnmente es la vía femoral, realizándose cateterización supraselectiva de los vasos renales incluso con microcatéteres (1,8F), logrando la embolización de ramas muy periféricas, preservando la mayor parte de parénquima renal posible. Habitualmente, se utilizan microcoils de acero, aunque existen otros materiales, como microesferas, cianocrilato, polivinilo, etc. El sangrado suele desaparecer en el 90% de los casos, si bien en algunos pacientes puede reaparecer, sobre todo, en los grandes pseudoaneurismas, pudiéndose repetir la embolización tantas veces como se considere necesario y permitiendo obviar la cirugía en la mayoría de las ocasiones. Las complicaciones son similares a las de la angioplastia, habiéndose observado en algunos casos hipertensión arterial.

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Capítulo 3.4. Biopsia renal Tabla de contenidos

Técnica e indicaciones de la biopsia renal Introducción Técnica Indicaciones Contraindicaciones Complicaciones Procesamiento histológico e interpretación La biopsia renal Biopsia renal: Principios generales sobre su almacenamiento y transporte Muestreo de la biopsia renal Procesamiento técnico de las muestras Métodos de inmunofluorescencia en el estudio de la biopsia renal Métodos inmunohistoquímicos en el estudio de la biopsia renal Aplicaciones generales de la microscopía electrónica en el diagnóstico de las nefropatías La biopsia renal postrasplante

Técnica e indicaciones de la biopsia renal M. Arias J. C. Ruiz

Introducción La técnica de la biopsia renal percutánea (BRP) se introdujo en la clínica a principios de los años cincuenta y desde entonces ha representado un método de estudio insustituible de las enfermedades renales, que ha llevado a su clasificación anatomo-clínica, a la profundización en los mecanismos etiopatogénicos y al análisis científico de los protocolos terapéuticos. Aporta información diagnóstica, pronóstica y, en ocasiones, de eficacia del tratamiento. La BRP es una exploración invasiva que debe indicarse de forma individualizada, dependiendo del cuadro clínico y del balance cuidadoso entre los riesgos y los beneficios en cada paciente. Hay situaciones en que la BRP suministra una gran cantidad de información, por lo cual, el riesgo de su realización puede y debe asumirse, mientras que en otras circunstancias este balance es claramente negativo y la indicación de la técnica es dudosamente útil cuando no peligrosa.

Técnica La BRP es hoy en día la técnica de elección en la mayoría de los casos, aunque no la única. Sin embargo existen otros métodos que pueden ser de utilidad en algunos casos. La técnica quirúrgica abierta se utiliza muy poco actualmente, aunque podría ser útil en pacientes que no colaboran, con mal estado general, riesgo de sangrado o aquellos en los que falla la BRP. La biopsia transvenosa por vía yugular utiliza un catéter especial que llega al riñón por la vena renal donde penetra en el parénquima y extrae un cilindro de tejido; es de especial utilidad en pacientes con trastornos de la coagulación, dado que al realizarse desde el interior de un vaso venoso, el riesgo de sangrado extravascular es muy bajo. También se realiza en algunos centros por vía laparoscópica.

Preparación del paciente Las hemorragias son la complicación más frecuente de la BRP, por lo que antes de realizarla se debe: a.

Comprobar que la coagulación es normal (tiempo de sangría y recuento de plaquetas, sobre todo). En pacientes con tiempo de sangría elevado (lo que refleja una deficiente función plaquetaria), la administración de dDAVP puede normalizarlo.

b.

Determinar el grupo sanguíneo y prever la posibilidad de transfusión sanguínea.

c.

Comprobar que la presión arterial está controlada, ya que las cifras elevadas aumentan la posibilidad de una complicación hemorrágica.

Después de una ligera premedicación (atropina + diazepam, por ejemplo) se coloca al paciente en decúbito prono sobre una almohada doblada a la altura de epigastrio y ambos hipocondrios. Se realiza desinfección local y anestesia por planos con xilocaína.

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Localización del riñón La localización de riñón, preferentemente el izquierdo (en el lado derecho hay más riesgo de pinchar el hígado), se puede hacer de forma indirecta mediante las medidas tomadas en una placa tomográfica en relación al esqueleto (raquis, última costilla y cresta ilíaca) aunque hoy en día prácticamente se ha universalizado el control ecográfico que proporciona al operador la situación del polo renal y la profundidad con respecto a la piel (Fig. 3.4.1.1). También es posible la localización del riñón por medio de tomografía computarizada (TC). Para reducir el riesgo de sangrado, la muestra siempre se debe tomar en un polo renal (donde los vasos son de pequeño tamaño) y se debe ir al polo inferior donde hay menos riesgo de pinchar algún otro órgano vecino que pueda sangrar (bazo en el lado izquierdo).

Tipos de aguja Actualmente, la BRP se realiza con pistolas especiales de biopsia (Fig. 3.4.1.2) (Fig. 3.4.1.3) que de forma automática introducen la aguja en el parénquima renal, seccionando un cilindro de tejido que extraen en el interior de la aguja (Fig. 3.4.1.4). Este sistema es más preciso y seguro (especialmente en médicos poco experimentados) que los antiguos sistemas manuales con agujas tipo TRU-CUT o los más antiguos (hoy casi en desuso) como la aguja clásica de VIMSILVERMAN (con la modificación de Franklin), los cuales requerían mayor experiencia por parte del operador y mayor colaboración por parte del paciente (control de la respiración, sobre todo). Estos sistemas automáticos son muy útiles en la biopsia del trasplante, donde facilitan la penetración de la falsa cápsula fibrosa perirrenal. Con cualquiera de los métodos, los calibres de la aguja oscilan entre 18G (muy fina) y 14G (la más gruesa), existiendo lógicamente una correlación entre grosor y eficacia (número de glomérulos extraídos), pero también con las complicaciones hemorrágicas. En general, los cilindros extraídos con agujas de 16G de grosor suelen ser suficientes para el diagnóstico. La mayoría de las agujas actuales tienen marcas de longitud para saber la profundidad introducida (Fig. 3.4.1.5) y una composición ecogénica que permite visualizar la aguja con el ecógrafo al ser introducida (Fig. 3.4.1.6).

Intervención Por vía ecográfica se localiza el polo inferior del riñón izquierdo, marcando la piel justo sobre ese punto. Tras anestesia local e incisión de 3-4 mm con una hoja de bisturí, se introduce la aguja de forma perpendicular. Lo ideal es que un segundo operador manipule el transductor ecográfico para poder visualizar el riñón mientras la aguja va atravesando los planos musculares y fascias; de esa forma se puede ver con facilidad el momento en el que la aguja contacta con la cápsula renal (y asegurar que la dirección de la misma es la correcta). A partir de ese momento, el vencimiento de una suave resistencia al introducir la aguja suele indicar que se ha atravesado la cápsula, momento en el que se dispara la pistola y se retira la aguja. En la mayoría de los centros es un nefrólogo el que manipula el ecógrafo, aunque en algunos sea labor de un radiólogo.

Imagen ecográfica del riñón izquierdo en abordaje posterior (paciente en decúbito prono). Se aprecia el polo inferior del riñón. La línea blanca muestra la dirección teórica que debe llevar la aguja para penetrar en el riñón y extraer la muestra. En esta zona, en el polo inferior, es donde menos posibilidades hay de atravesar con la aguja un vaso sanguíneo grande así como de penetrar en otros órganos (bazo, colon o hígado) y donde más posibilidades hay de obtener corteza renal con un número significativo de glomérulos. Figura 3.4.1.1.

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Pistola automática de biopsia con la aguja introducida y preparada para el disparo. La pieza fucsia de la izquierda es el extremo de la aguja que penetra en el parénquima mientras que la otra pieza es el extremo de la vaina metálica que rodea a la aguja propiamente dicha y que al descender realiza el corte de la muestra. Ver detalle de la punta en la figura 4. Modelo Biopty-Cut® de la casa Bard. La pistola es reutilizable, pero las agujas son de un solo uso. Figura 3.4.1.2.

Pistola completamente desechable. El funcionamiento es equivalente al de la mostrada en la figura 2 (Fig. 3.4.1.2). Figura 3.4.1.3.

Detalle de la punta de la aguja de biopsia. El nicho, de una longitud de entre 1,5 y 2 cm es donde quedará aljada la muestra de parénquima renal una vez seccionada por la pieza externa de la aguja (vaina). La flecha roja indica la dirección de la vaina para realizar el corte del tejido. Figura 3.4.1.4. Si no está disponible el control ecográfico, se introduce primero una aguja de localización tipo punción lumbar, ésta permite saber la localización del riñón por su oscilación con los movimientos respiratorios al entrar en el parénquima renal. A continuación se introduce la aguja de biopsia que, con los movimientos adecuados, incorpora el cilindro renal.

Características de la muestra Habitualmente se extraen dos cilindros y un tercero si los anteriores son pequeños. Las muestras serán preservadas para microscopía óptica (fijación en formol o derivados), inmunofluorescencia (congelación) y microscopía electrónica (glutaraldehído). Lo más práctico será el transporte rápido al laboratorio de Anatomía Patológica en suero salino, donde se efectuarán las fijaciones previa comprobación con lupa de la adecuación de la muestra (ver si hay glomérulos). En general, los fragmentos que se obtienen son de alrededor de 1 cm de largo y unos milímetros de ancho, dependiendo del calibre de la aguja. Con estas medidas y cuando la muestra es adecuada se podrán estudiar una media de 10-15 glomérulos.

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Indicaciones Las indicaciones de la BRP varían según los criterios de los nefrólogos y las características de los Centros Hospitalarios. Según los síntomas de presentación, la rentabilidad del procedimiento será diferente. Junto al diagnóstico anatomopatológico, la biopsia deberá ayudar a sentar un pronóstico y, a veces, a valorar los resultados de los tratamientos. Cuando existe insuficiencia renal y, sobre todo, disminución del tamaño de los riñones, la rentabilidad es menor y el riesgo de hemorragia más alto. Hay cuatro grupos de pacientes que se beneficiarán claramente de una biopsia renal que son:

•

Los pacientes con síndrome nefrótico (SN). Sólo hay dos situaciones en las que no es preciso la biopsia, en el niño con SN puro, dado que la posibilidad de lesiones glomerulares mínimas es muy alta y la respuesta a esteroides muy buena y en el paciente diabético, si no hay sospecha de otra enfermedad asociada.

•

Los pacientes con enfermedades sistémicas y signos de enfermedad renal, para valoración de la afectación renal (lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, mieloma múltiple).

•

Los pacientes con insuficiencia renal aguda de causa no clara, sobre todo, cuando se sospeche una causa parenquimatosa glomerular o microvascular. Cuando la insuficiencia renal es rápidamente progresiva, la biopsia es una indicación urgente, ya que el diagnóstico tiene implicaciones terapéuticas y la actuación rápida incide en el pronóstico.

•

Los pacientes con un trasplante renal. La diferenciación entre rechazo agudo, necrosis tubular aguda y nefrotoxicidad habitualmente exige la realización de una biopsia renal, así como la distinción entre rechazo crónico, nefrotoxicidad crónica o recidiva de una nefropatía primaria.

Marcas de profundidad de la aguja. Permiten conocer en todo momento la longitud introducida en el paciente. Figura 3.4.1.5.

Imagen ecográfica durante la introducción de la aguja. Al estar constituida de un material ecogénico es posible visualizar la aguja y conocer su dirección con exactitud. Figura 3.4.1.6. En otras situaciones puede estar indicada la biopsia, aunque de forma individualizada, siendo su rentabilidad diagnóstica menos evidente:

•

En los pacientes con proteinuria moderada (no nefrótica).

•

En los pacientes con hematuria más proteinuria ligera. En el síndrome nefrítico agudo del niño no se indica biopsia renal, esperándose la evolución típica hacia la curación. En el adulto hay

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que descartar enfermedad sistémica mediante la búsqueda de alteraciones serológicas y, por lo general, la biopsia renal proporciona información adicional válida.

•

En los pacientes con hematuria aislada. La mayoría de las veces suele ser causada por enfermedades de evolución muy benigna (nefropatía IgA), por lo que no está indicada la biopsia.

•

En los pacientes con insuficiencia renal crónica ligera. En las fases avanzadas de la IRC, el patrón histológico suele ser inespecífico, por lo que la rentabilidad de la biopsia es muy baja y el riesgo de hemorragia es mayor.

Contraindicaciones La principal contraindicación es la presencia de un trastorno de la coagulación. Todas las demás contraindicaciones son relativas: hipertensión arterial (que debe ser controlada previamente), el riñón único salvo el trasplantado, los riñones anatómicamente anormales, la sospecha de infección, poliquistosis o hidronefrosis. Si el estudio de la biopsia no va a ser adecuado, no debe realizarse.

Complicaciones En general, la evolución post-biopsia es extremadamente simple: el paciente permanece en reposo 24 horas, la exploración física no provoca dolor en la zona y la orina, transitoriamente hematúrica, se aclara con rapidez. Las complicaciones más frecuentes son hematuria macroscópica prolongada (5-10% de los casos), hematoma perirrenal y fístula arteriovenosa intrarrenal. Una síntesis de las complicaciones, más fácil de recordar y que resume las publicadas, puede ser la siguiente: uno de cada diez pacientes tendrá hematuria macroscópica que desaparecerá espontáneamente en pocos días, uno de cada cien necesitará una o más transfusiones y uno de cada mil precisará cirugía o terapéutica embolizante para controlar la hemorragia. La mortalidad de la técnica se ha estimado en 1 × 1.000 casos. La mayoría de las series se basan en la experiencia de los años 70 y 80. Es probable que los métodos actuales (pistola, ecografía) reduzcan la incidencia de estas complicaciones.

Procesamiento histológico e interpretación R. García del Moral F. O'Valle

La biopsia renal Desde un punto de vista histórico, la biopsia renal ha sido la primera muestra biológica sobre la que la aplicación de diversas técnicas especiales (inmunofluorescencia y microscopia electrónica), junto a la correlación clínica, más ha contribuído al diagnóstico morfológico. Esto ha sido posible en función de las peculiares características patogénicas de las lesiones renales de mayor importancia, como es el caso de las glomerulonefritis y numerosas enfermedades sistémicas con repercusión renal. En muchos de estos casos, la génesis lesional está vinculada al depósito o formación in situ de inmunocomplejos a nivel de diversas estructuras renales (glomérulos, vasos, membranas basales, etc.) con ulterior activación del sistema del complemento y de múltiples células de los sistemas de defensa inespecíficos (granulocitos, macrófagos, etc.) y específicos (linfocitos B y T). Precisamente, la utilización de métodos de inmunofluorescencia contribuye de forma notable a la localización intrarrenal de los inmunocomplejos, al igual que permiten precisar su composición específica, todo lo cual posee gran valor diagnóstico (por ejemplo, la identificación de IgA sugiere la nefropatía del mismo nombre, la distribución capilar difusa de C’3 aislado es muy sugerente de glomerulonefritis mesangiocapilar de tipo II o enfermedad por depósitos densos glomerulares, etc.). Respecto a la microscopía electrónica, su utilización es básica para determinar la localización de los depósitos electrondensos de inmunocomplejos dentro del espesor de la membrana de filtración, así como para identificar determinados patrones lesionales de la membrana basal, igualmente de valor diagnóstico (por ejemplo, las características reduplicaciones de la lámina rara interna en el síndrome

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de Alport, los adelgazamientos focales de la membrana basal en ciertas formas de hematuria recidivante benigna, etc.).

Biopsia renal: Principios generales sobre su almacenamiento y transporte Como ya se ha mencionado en otras secciones del texto, existen dos tipos generales de biopsia renal: cilindros obtenidos por punción percutánea (Fig. 3.4.2.1) y biopsias excisionales realizadas por microlumbotomía.

Imagen amplificada mediante lupa de un cilindro renal obtenido por biopsia percutánea. Obsérvese la presencia de ovillos glomerulares en forma de acúmulos irregulares de color oscuro. Lupa binocular. 40x. Figura 3.4.2.1. En el primer caso, mucho más habitual, los patólogos viven una situación ciertamente paradójica, de forma que en el pasado, cuando las muestras eran tomadas mediante al aguja de Vim-Silverman que proporcionaba cilindros de grandes dimensiones aunque las complicaciones después de la biopsia eran mucho más frecuentes (Fig. 3.4.2.2), los procedimientos diagnósticos disponibles eran relativamente limitados (básicamente microscopia óptica y electrónica e inmunofluorescencia).

Imagen microscópica de la punción-biopsia previa en un riñon con esclerosis terminal determinante de una hemorragia incoercible que lleva la nefrectomía. Tricrómico de Masson-Goldner. 40x. Figura 3.4.2.2. Hoy día en que sobre las biopsias percutáneas es posible aplicar numerosos procedimientos adicionales (inmunohistoquímica, biología molecular, cultivos celulares, etc.), el material ha venido restringiéndose hasta llegar al de los finos cilindros actuales obtenidos con pistolas automáticas. Sin embargo, no debe olvidarse que existen unos requisitos mínimos de grosor (1,2-1,4 mm) y longitud (9-12 mm) que toda muestra renal debe cumplir para que sea posible su correcto análisis histopatológico. Otro inconveniente importante del método de punción con pistolas automáticas depende de una aspiración excesiva que conduce a que el cilindro comprenda fundamentalmente áreas medulares con pocos o ningún glomérulo en su interior. Acerca de la cantidad de material puncionado necesario para el diagnóstico, habitualmente se requieren al menos dos cilindros independientes, aunque con un buen control macroscópico bajo lupa (Fig. 3.4.2.3) puede ser suficiente con un único cilindro.

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En el caso de las biopsias renales por microlumbotomía, tienen la gran ventaja de que siempre contienen cortical suficiente para realizar el diagnóstico. Una vez obtenida la muestra e idealmente realizado el primer control con lupa para comprobar que contiene cortical con glomérulos visibles, la biopsia debe ser envuelta en una gasa humedecida abundantemente con suero salino a 4ºC y colocada en un contenedor con hielo picado para su traslado inmediato al laboratorio de Anatomía Patológica. En el caso de traslados diferidos en el tiempo desde un Hospital comarcal al regional de referencia, es útil muestrear previamente el material como se indicará a continuación y colocar los fragmentos para microscopía electrónica en solución de sacarosa al 6.8% en tampón fosfato a pH 7,2 o directamente en el fijador recomendado. El material para inmunofluorescencia conserva su máxima reactividad si es transportado en solución de Michels a la que se añade N-etilmaleimida como bloqueante de la actividad enzimática de carácter proteolítico y sulfato amónico para estabilizar los complejos inmunes depositados en el tejido. Si se realiza este último procedimiento, debe tenerse en cuenta que antes de emplear la solución transportadora ha de realizarse el muestreo para microscopía electrónica dada la incompatibilidad existente entre la solución de Michels y este tipo de estudios. En general la manipulación del material debe realizarse con instrumentos no punzantes o pipetas evitando la utilización de aquellos subsidiarios de originar artefactos por pinzamiento. Desde 1980, algunos centros han introducido la práctica de un tercer procedimiento diagnóstico para la evaluación de los trasplantes renales: la citología por punción-aspiración. Sin embargo, a partir del estudio de Gray y cols. de 1992, se ha concluido que la punción biopsia junto a la evaluación histológica convencional constituye el método de mayor sensibilidad para el diagnóstico de la reacción de rechazo del injerto.

Muestreo de la biopsia renal Durante la época en que las biopsias renales percutáneas eran realizadas con aguja de VimSilverman, se postulaba la sección longitudinal del cilindro obtenido para garantizar que ambas mitades contuviesen los glomérulos necesarios para microscopía óptica e inmunofluorescencia y estudio ultraestructural. En la actualidad tal proceder es imposible considerando el escaso grosor de cilindro que proporcionan las agujas más modernas, de forma que ha sido sustituido por la obtención de dos cilindros independientes o en caso de que ello no sea posible, por un muestreo dirigido bajo control con lupa binocular (disección del cilindro). En el caso de obtenerse dos cilindros, del primero se toman dos fragmentos de 0,5 mm de longitud (uno de cada extremo) que se fijan para microscopía electrónica como posteriormente se expondrá. El resto del material de este cilindro se congela para inmunofluorescencia y el cilindro restante se fija para realizar el estudio de microscopía óptica (véase a continuación). De cualquier manera, es muy conveniente la observación con lupa para asegurar que en ambos cilindros existen glomérulos.

Control mediante lupa binocular del contenido en glomérulos de un cilindro renal obtenido por biopsia percutánea Figura 3.4.2.3.

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En caso de disponer de un sólo cilindro se realizará un muestreo bajo control con lupa binocular. De esta forma, la cortical se distingue de la medular por su coloración menos intensa. Los glomérulos son fácilmente perceptibles como formaciones globulosas intensamente rojas por su contenido hemático aunque en diversas ocasiones (principalmente en las biopsias renales postrasplante con isquemia aguda o crónica inducida por el tratamiento con ciclosporina o rechazo vascular), la existencia de una escasa circulación intraglomerular puede hacer muy difícil la identificación de los flóculos capilares. En estos casos siempre se plantea la distinción entre cortical y posible grasa perrirrenal comprendida en la biopsia, para lo cual es útil fijarse en el característico patrón lobular del tejido adiposo que se acompaña de un aspecto más brillante de lo habitual. Debido a tener que utilizar un cilindro único para la totalidad de los procedimientos diagnósticos posibles, lo habitual es seleccionar el extremo cortical más distal del cilindro para microscopía electrónica, (incluyendo al menos dos glomérulos), la siguiente porción para inmunofluorescencia incluyendo al menos dos flóculos más, y el material restante para microscopía óptica (Fig. 3.4.2.4) teniendo en consideración que la muestra ideal para un diagnóstico histológico preciso debe contener entre 6 y 8 glomérulos.

Representación esquemática de la disección de un cilindro renal. Figura 3.4.2.4. En los casos en que sea imposible el reconocimiento de la cortical para realizar un muestreo dirigido es útil tomar los dos extremos del cilindro para ME, con lo cual se asegura la presencia de cortical y realizar una toma ciega para inmunofluorescencia con sección inmediata en el criostato y coloración como biopsia intraoperatoria a fin de: a.

Congelar más material si no se observan glomérulos reservando un mínimo imprescindible para el estudio óptico.

b.

Indicar rápidamente al nefrólogo la insuficiencia del material, por si es posible realizar una nueva toma biópsica.

En el caso de que el material sea muy escaso, debe ser dividido por igual para inmunofluorescencia y microscopía electrónica, sacrificando el tejido para análisis histológico ya que la mayor parte de los signos morfológicos de relevancia diagnóstica pueden ser apreciados en las secciones semigruesas previas al estudio ultraestructural o en una coloración de rutina sobre una sección congelada.

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Las cuñas biópsicas obtenidas por microlumbotomía siempre contienen suficiente cortical por lo que el muestreo del material puede ser ciego.

Procesamiento técnico de las muestras

Congelación del material para inmunofluorescencia Tras haberse discutido durante algún tiempo las ventajas e inconvenientes de diversos métodos de congelación, hoy existe consenso general sobre que el más adecuado es la inmersión en isopentano entre -50º y -70ºC tras haber colocado la muestra en un medio de homogeneización de tipo OCT (Fig. 3.4.2.5) y (Fig. 3.4.2.6). El isopentano puede estar previamente enfriado en un congelador de -80ºC o bien el recipiente que lo contiene se ha colocado unos segundos antes en un pequeño contenedor de nitrógeno líquido para conseguir la temperatura deseada. Un dato a considerar es que el tiempo de congelación no debe ser inferior a 10 segundos ni superior a 25 para evitar artefactos en el tejido. Asimismo, si se emplea nitrógeno líquido con la posibilidad de alcanzar durante el proceso temperaturas inferiores a -100ºC, es conveniente realizar varias inmersiones sucesivas de 5 segundos seguidas de períodos de 1-2 segundos de recuperación fuera del isopentano para evitar el resquebrajamiento del tejido.

Modo de realizar la congelación del materialinmunofluorescencia. Obsérvese cómo se produce a cogenlar el cilindro renal embebido previamente en OCT en un pequeño recipiente que contiene isopentano enfriado a 50%. Figura 3.4.2.5.

Modo de realizar la congelación del material para inmunofluorescencia. Contenedor de nitrógeno líquido utilizado para situar a su temperatura (figura 5). Figura 3.4.2.6.

De forma general, la congelación directa del material a -20º C en el interior del criostato utilizado para realizar las secciones tisulares debe quedar absolutamente proscrita. La razón fundamental es que la práctica de una congelación progresiva de instauración relativamente lenta induce la formación de cristales microscópicos de hielo en el interior del tejido que provocan su destrucción progresiva tras períodos de largo almacenamiento. La congelación directa del tejido por inmersión en nitrógeno líquido, si bien es instantánea, induce un excesivo endurecimiento del tejido.

Fijación del material para microscopia óptica y electrónica El material para estudio ultraestructural debe ser fijado en glutaraldehído al 2% en tampón fosfato o cacodilato durante un mínimo de dos horas y un máximo de cuatro seguido de refijación en tetróxido de osmio. Es importante que el tamaño medio de los fragmentos a fijar no sea superior a 1 mm3. En ocasiones es posible utilizar alternativamente, la fijación en solución comercial de Carson (formaldehído al 4% y glutaraldehído al 1%) o de Karnowsky (solución mixta de paraformaldehído y glutaraldehído).

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En el caso del material para microscopía óptica, ha existido notable discusión sobre la primacía de la formalina tamponada sobre las soluciones fijadoras que contienen metales pesados o ácido pícrico. En este sentido, y aunque la mayoría de los patólogos han estado de acuerdo en que las soluciones que contienen sales de mercurio proporcionan los mejores detalles citológicos y arquitecturales, la progresiva introducción de los métodos moleculares en el diagnóstico de la biopsia renal han cambiado de forma notable esta apreciación. Esto es debido a que la fijación en líquido de Zenker, de Bouin o de Helly provoca una destrucción irreversible del contenido tisular en ácidos nucleicos e impide la aplicación de procedimientos de biología molecular sobre secciones parafinadas obtenidas de las biopsias. Por ello, actualmente es preferible realizar la fijación en solución tamponada de formaldehído al 4% a pH 7,4 durante un máximo de 24 horas. En estas condiciones, al menos se garantiza la preservación del ADN y la posibilidad de realizar estudios moleculares ulteriores. En el caso de sospechar el depósito renal de sustancias hidrosolubles, como glucógeno y cristales de urato u oxalato es conveniente fijar un pequeño fragmento de tejido en etanol al 96%. El material de microscopía óptica ha de ser incluido en parafina y el de microscopía electrónica en epoxirresinas siguiendo los esquemas rutinarios de cada laboratorio. En este último caso es conveniente realizar varias secciones semifinas (grosor de 1 mm) a partir de los bloques de material plástico que posteriormente serán teñidas con azul de toluidina no sólo para seleccionar el área a seccionar en el corte ultrafino para análisis ultraestructural sino también porque estas secciones semifinas proporcionan importantes detalles morfológicos cuando se observan con grandes aumentos.

Corte y coloración de la biopsia renal El material de inmunofluorescencia previamente congelado ha de ser seccionado en criostato siguiendo las normas generales de este procedimiento. Un hecho de importancia a considerar es el empleo de soluciones adherentes para los portas sobre todo en caso de realizarse estudios mediante técnicas inmunoenzimáticas (inmunoperoxidasa o inmunofosfatasa alcalina). Es deseable que las secciones de parafina posean un espesor entre 3 y 4 micras, para lo cual es conveniente el empleo de mezclas de parafina con polímeros plásticos para realizar la inclusión. Una vez realizadas las preparaciones histológicas, el diagnóstico de la biopsia renal se fundamenta en la valoración inicial de la tinción con hematoxilina-eosina (Fig. 3.4.2.7).

Glomerulopatía por cambios mínimos. Imagen a gran aumento de un glomérulo y del área túbulointersticial adyacente teñidos con hematoxilina-eosina. Se advierte una excelente definición de las luces capilares que albergan hematíes, el espacio urinífero conteniendo material proteináceo y la ausencia de proliferación celular. A nivel intersticial, presencia de ligero edema. Hematoxilina-eosina. 400x. Figura 3.4.2.7. Sobre esta preparación es posible definir la presencia de la mayoría de las lesiones elementales que caracterizan a las glomerulopatías primarias y secundarias así como a las nefropatías intersticiales y restantes enfermedades renales. En la descripción óptica de la biopsia renal deberán mencionarse explícitamente:

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a.

el número de glomérulos contenidos en el cilindro o la biopsia excisicional, valorando su tamaño y celularidad.

b.

el carácter difuso o focal de las lesiones, entendiendo por difusas o generalizadas aquellas que afectan a todos los glomérulos de la muestra y por focales las localizadas tan solo en algunos glomérulos de la biopsia.

c.

La afectación global o segmentaria predominante de las lesiones, de forma que el término global hace referencia a la distribución de los depósitos en todos los segmentos capilares de los glomérulos afectos y el de lesiones segmentarias designa a la afectación exclusiva de algunas porciones o segmentos del flóculo.

d.

El tipo o tipos de lesiones predominantes junto al menos, su valoración semicuantitativa leve, moderada, grave- como es el caso de la proliferación celular endocapilar, mesangial (Fig. 3.4.2.8) y extracapilar incluyendo el tipo de semilunas, infiltración por leucocitos, presencia de engrosamiento de paredes capilares y espesamiento mesangial, presencia de áreas necrotizantes y de trombosis capilar, etc.

Glomerulonefritis mesangiocapilar. Nótese la gran proliferación de celulas mesangiales junto al depósito de sustancia mesangial que ocluye las luces capilares y provoca un característico patrón lobular. A la izquierda de la imagen se advierte un glomérulo con esclerosis avanzada. Hematoxilina-eosina. 400x. Figura 3.4.2.8. e.

El porcentaje de glomérulos esclerosados o con lesiones fibrosantes floculares y de semilunas extracapilares epiteliales o fibrosas.

f.

La existencia de lesiones tubulares (necrosis, cambios regenerativos, dilatación con o sin presencia de cilindros y sus tipos, presencia de vacuolización celular, inclusiones o cristales, etc.) y el grado de atrofia de estas estructuras, al menos con una valoración semicuantitativa de la misma.

g.

La coexistencia con edema, inflamación y fibrosis intersticiales que idealmente deben ser cuantificadas.

h.

La descripción de las lesiones vasculares cuando están presentes (cambios de la íntima arteria y arteriola incluyendo proliferación fibrocelular concéntrica (Fig. 3.4.2.9), degeneración y reduplicación de láminas elásticas, presencia de hialinosis, trombosis o embolismo, existencia de inflamación parietal o de necrosis fibrinoide, etc.).

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Arteriola con gran hiperplasia concéntrica miointimal que prácticamente ocluye la luz vascular en el curso de una hipertensión maligna. Hematoxilina-epsoma. 200x. Figura 3.4.2.9. i.

Valoración específica del aparato yuxtaglomerular, buscando principalmente fenómenos de hipertrofia.

Aunque la valoración diagnóstica con la simple coloración de hematoxilina-eosina por sí sola tiene una gran relevancia diagnóstica, es muy conveniente la realización de diversas coloraciones complementarias que aportan otros datos de interés. Entre ellas merecen destacarse:

•

Coloraciones tricrómicas para el tejido conjuntivo y la fibrina, de las que tiene el mayor interés el tricrómico de Masson-Goldner que, junto a una mejor definición de la esclerosis glomerular e intersticial, permite identificar la necrosis fibrinoide que de forma ocasional complica las nefropatías asociadas a enfermedades sistémicas (Fig. 3.4.2.10) y de manera fundamental, los depósitos glomerulares fucsinófilos que identifican a los acúmulos de inmunocomplejos (Fig. 3.4.2.11).

Glomérulo con necrosis fibrinoide de su polo vascular que coexiste con proliferacón extracapilar. Aunque el material fibrinoide se ha impregnado parcialmente con el verde luz, aún persisten en el áreas focales débilmente fucsinófilas. Tricrómico de Masson-Goldner. 400x. Figura 3.4.2.10.

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Glomerulonefritis mesangiocapilar en fase avanzada. Se observa un glomérulo con proliferación extracapilar, oclusión de luces capilares y depósitos fucsinófilos masivos de localización mesangial predominante. Tricrómico de Masson-Goldner. 200x. Figura 3.4.2.11. Cuando estos depósitos se encuentran en localizaciones específicas, definen a diversas entidades anatomoclínicas como la glomerulonefritis aguda postestreptocócica (depósitos masivos subepiteliales formando “hump” o jorobas), la glomerulonefritits membranosa (depósitos masivos subepiteliales o intramembranosos de pequeño tamaño) o la glomerulonefritis mesangiocapilar de tipo I, donde predominan los depósitos subendoteliales de gran tamaño. Las técnicas de tricrómico también permiten definir muy nítidamente las zonas de glomeruloesclerosis (Fig. 3.4.2.12), el depósito de colágeno periglomerular (Fig. 3.4.2.13) y, por ende, la esclerosis intersticial con mayor resalte de la atrofia tubular concomitante (Fig. 3.4.2.14).

Glomerulonefritis membranoproliferativa con intensa proliferación celular y un segmento flocular esclerosado, muy patente en la técnica tricrómico de Masson. 200x. Figura 3.4.2.12.

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Glomérulo con notable esclerosis periglomerular de color verde brillante y una semiluna epitelial incipiente en un caso de glomerulonefritis proliferativa endocapilar. Tricrómico de Masson-Goldner. 400x. Figura 3.4.2.13.

Área de fibrosis intersticial extensa con severa atrofia tubular en una glomerulonefritis crónica y puesta de manifiesto con la técnica de Tricrómico de Masson-Goldner. 400x. Figura 3.4.2.14.

•

Coloración del rojo Sirio-ácido pícrico para fibras colágenas que aunque no es una reacción químicamente específica para las fibras colágenas, ya que tiñe fibras reticulares y, por tanto, las membranas basales, sí constituye una tinción bastante selectiva para las mismas que aparecen coloreadas de un tonalidad roja suave (Fig. 3.4.2.15).

Coloración con rojo sirio. Obsérvese el refuerzo conectivo en torno al glomérulo así como delimitando algunos túbulos. 100x. Figura 3.4.2.15.

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Además, esta técnica combinada con el microscopio de polarización proporciona información en torno a la estructura del tejido conectivo analizado, de forma que la birrefringencia se incrementa en la colágena patológica neoformada.

•

Coloración del ácido peryódico de Schiff (PAS), que tiñe de forma específica las membranas basales glomerulares, tubulares y de la cápsula de Bowman, lo cual resalta de forma notable la presencia de las semilunas epiteliales (Fig. 3.4.2.16) y fibrosas (Fig. 3.4.2.17).

Glomérulo de una glomerulonefritis mesangiocapilar teñido con la técnica del PAS. Observese la nitidez con la que advierte la presencia de una semiluna epitelial junto al gran engrosamiento de membranas basales. PAS. 200x. Figura 3.4.2.16.

Riñon con glomeruloesclerosis terminal. Se advierte un glomérulo con una semiluna fibrosa que engloba a la arteriola aferente y deja un resto flocular que contiene mesangio reforzado levemente PAS positivo. PAS. 100x. Figura 3.4.2.17.

Este método de coloración permite además el análisis detallado de las membranas basales, detectando la existencia de engrosamientos (Fig. 3.4.2.16), reduplicaciones (Fig. 3.4.2.18) (Fig. 3.4.2.19) (Fig. 3.4.2.20) y espinas (“spikes”), además de colorear la sustancia mesangial y las gotas hialinas que caracterizan a la nefropatía diabética (Fig. 3.4.2.20), la hialina que se deposita a nivel arterial y arteriolar en diversas circunstancias patológicas (Fig. 3.4.2.21) y los depósitos inmunes ricos en IgA, IgM y fracciones del complemento.

Desdoblamiento de membanas basales con imagenes glomerulonefritis membranoproliferativa. PAS. 600x. Figura 3.4.2.18.

- 184 -

de

reduplicación

muy

ostensibles

en

Atrofia tubular avanzada del envejecimiento con presencia de cilindros intratubulares PAS positivos así como engrosamiento irregular de membranas basales y desdoblamiento focal de las mismas. PAS. 400x. Figura 3.4.2.19.

Glomerulopatía diabética con presencia de una gota hialina capsular PAS positiva junto a espesamiento mesangial difuso. PAS. 200x. Figura 3.4.2.20.

Arteriola con depósito hialino concéntrico y estenosis luminal que coexiste con arteriolosclerosis hialina PAS positiva patente en algunas de sus ramas colaterales en el curso de una nefropatía diabética. PAS. 200x. Figura 3.4.2.21.

•

Técnica de la plata metenamina que tiñe de forma equivalente al PAS, aunque más nítidamente, las membranas basales del riñón (Fig. 3.4.2.22). Por este motivo, es el procedimiento fundamental para observar los fenómenos de reduplicación a nivel de las membranas basales capilares en los cuales se basa el diagnóstico de glomerulonefritis mesangiocapilar de tipo I y las improntas que, a manera de espinas, dejan en la membrana basal los depósitos intramembranosos de la glomerulonefritis membranosa.

•

Coloraciones para sustancia amiloidea, entre las cuales sigue siendo la técnica del rojo Congo la de mayor utilidad.

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Coloración mediante la técnica de plata-metenamina de las membranas basales en un caso de glomerulonefritis fibrilar. Plata-metenamina. 200x. (Imagen cortesía de la Dra. García González, Servicio de Anatomía Patológica, Hospital Carlos Haya, Málaga). Figura 3.4.2.22.

En este sentido, es conveniente disponer de una sección más gruesa de lo habitual (en torno a 8 mm de espesor) para que los fenómenos de birrefringencia tras la observación con luz polarizada sean más notorios (Fig. 3.4.2.23) y (Fig. 3.4.2.24).

Presencia de depósitos amorfos de sustancia amiloide a nivel del mesangio glomerular en un caso de amiloidosis secundaria. Figura 3.4.2.23.

En la figura 23, característica birrefringencia verde manzana de la sustancia amiloide tras su tinción con rojo Congo y observación con luz polarizada. Rojo Congo. 100x. Figura 3.4.2.24.

Métodos de inmunofluorescencia en el estudio de la biopsia renal El estudio de las biopsias renales utilizando técnicas de inmunofluorescencia es uno de los puntos cruciales en que se basa el diagnóstico morfológico de las glomerulonefritis, ya que, entre otras aplicaciones, permite definir la naturaleza de los inmunocomplejos depositados así como su distribución, intensidad y localización dentro de los glomérulos, vasos y las restantes estructuras. El método mas comúnmente utilizado para demostrar complejos inmunes es el de la inmunofluorescencia directa empleando anticuerpos policlonales marcados, que si bien económicamente es más costoso, proporciona menos tinción de fondo sobre las secciones criostáticas. En este sentido, el empleo de anticuerpos policlonales proporciona la fijación sobre numerosos epítopos de las inmunoglobulinas o proteínas que forman los complejos, no siendo preciso utilizar mecanismos para aumentar la señal como los proporcionados por la inmunofluorescencia indirecta.

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El panel comercial existente de anticuerpos marcados es bastante amplio e incluye fluoroconjugados antihumanos frente a IgG, IgM, IgA, IgD, IgE, cadenas ligeras kappa y lambda de las inmunoglobulinas, C’1q, C’3, C’4, properdina, fibrinógeno, albúmina, ß-2-microglobulina y ceruloplasmina. En nuestra experiencia y para el panel inicial de antisueros suele bastar con la inmunotinción frente a IgG, IgA, IgM, C’1q, C’3 C’4 y fibrinógeno. A continuación se exponen a modo de glosario, los patrones generales de inmunofluorescencia en la biopsia renal ya que su conocimiento es fundamental para la interpretación del informe anatomopatológico. 1. Términos referentes a la distribución general de los depósitos (difuso, focal, global, segmentario (Fig. 3.4.2.25) (Fig. 3.4.2.26) (Fig. 3.4.2.27) (Fig. 3.4.2.28): Se corresponden de forma exacta con los asignados a la distribución general de las lesiones dentro de la valoración de la biopsia renal con microscopía óptica aunque en este caso la distribución se refiere de forma exclusiva a los inmunocomplejos detectados mediante inmunofluorescencia.

Inmunofluorescencia difusa para IgG en la glomerulonefritis mesangiocapilar. IF directa. 40x. Figura 3.4.2.25.

Inmunofluorescencia de distribución focal para IgA en un caso de nefropatía del mismo nombre. IF directa. 40x. Figura 3.4.2.26.

Inmunofluorescencia frente a IgG que afecta globalmente a todos los glomérulos en un caso de glomerulonefritis membranosa. IF directa. 100x. Figura 3.4.2.27.

- 187 -

Glomérulo con inmunofluorescencia de distribución segmentaria para Igm en un caso de glomeruloesclerosis segmentaria y focal. Figura 3.4.2.28. 2. Depósitos según su localización intraglomerular. a.

Depósitos capilares (Fig. 3.4.2.29): hacen referencia a su localización en la membrana de filtración o asas capilares de los flóculos. Aunque con suficiente experiencia es posible diferenciar entre la distribución subepitelial y subendotelial, es preferible realizar esta discriminación con técnicas de mayor sensibilidad como es la microscopia electrónica.

Acúmulos capilares de IgG siguiendo un patrón de depósito sobre membranas basasles en un caso de enfermedad por anticuerpos antimembrana basal. IF directa. 400x. (Imagen cortesía del Dr. Vázquez Matul, Servicio de Anatomía Patológica. Hospital Juan Canalejo. La Coruña). Figura 3.4.2.29. b.

Depósitos mesangiales (Fig. 3.4.2.30): se distribuyen a lo largo de la sustancia mesangial siguiendo un patrón inverso al anterior, de forma que ambas imágenes podrían considerarse complementarias.

Depósito mesangial de IgA en el curso de una nefropatía del mismo nombre. Nótese que esta imagen al delimitar el árbol de sustancia mesangial es complementaria de la anterior. IF directa. 200x. Figura 3.4.2.30.

- 188 -

c.

Depósitos capsulares (Fig. 3.4.2.31): designan a los que aparecen sobre la superficie epitelial de la cápsula de Bowmann, casi siempre formando parte de expansiones excéntricas de la misma conocidas como semilunas epiteliales.

Acumulación de fibrinógeno siguiendo el límite interno de la cápsula de Bowmann en la glomerulonefritis extracapilar. IF directa. 200x. Figura 3.4.2.31.

d.

Depósitos en membranas basales: de distribución semejante a los depósitos capilares, aunque siguiendo un patrón lineal (Fig. 3.4.2.29). Puede observarse no sólo en flóculos capilares, sino a nivel de las membranas basales de la cápsula de Bowmann y de los túbulos renales en el caso de enfermedades autoinmunes como la glomerulonefritis por anticuerpos antimembrana basal o el lupus eritematoso sistémico (Fig. 3.4.2.32).

Delimitación de los túbulos renales y cápsula de Bowmann por depósitos de C'3 sobre las membranas basales en un caso de lupus eritematoso sistémico. IF directa. 100x. Figura 3.4.2.32. e. 3.

Depósitos vasculares: situados a nivel de las paredes arteriales, arteriolares o vénulo-capilares.

Según su tamaño y forma.

a.

Depósitos en arcos o comas glomerulares (Fig. 3.4.2.33): hacen referencia a la aparición segmentaria de acúmulos inmunofluorescentes que siguen un trayecto en vírgula o coma, abrazando a un asa capilar completa.

Depósitos de IgM en víngula o comas glomerulares en un caso de glomerulonefritis proliferativa mesangial. IF directa. 400x. Figura 3.4.2.33.

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b.

Depósitos granulares: designan a los acúmulos globulosos de inmunocomplejos que se subclasifican por su tamaño en microgranulares los menores, macrogranulares los intermedios (Fig. 3.4.2.34) y en agregados los mayores (Fig. 3.4.2.35).

Combinación de depósitos capilares microgranulares y macrogranulares de C'3 en un caso de glomerulonefritis membranosa. IF directa. 200x. Figura 3.4.2.34.

Glomerulonefritis membranoproliferativa. Presencia de depósitos capilomesangiales granulares en agregados de C'3. IF directa. 200x Figura 3.4.2.35. c.

Depósitos lineales (Fig. 3.4.2.29): los que siguen el trayecto de las membranas basales glomerulares y tubulares por formación “in situ” sobre ellas a partir de autoanticuerpos circulantes.

d.

Impregnación difusa: habitualmente hace referencia al depósito masivo glomerular o intersticial de fibrinógeno en el curso de nefropatías graves. En ocasiones, se produce con motivo de la difusión de los depósitos en el curso de una prolongada inmersión en suero fisiológico por defecto del procesamiento. En función de lo expuesto, es posible definir múltiples combinaciones de todos los términos descritos, de forma que cada una de ellas conjuntamente con los diversos tipos de inmunoglobulinas que pueden depositarse, caracterizan a las diferentes variedades anatomoclínicas de glomerulopatías. Por ejemplo, los depósitos difusos, globales, capilares y microgranulares de IgG y C’3 son prácticamente diagnósticos de glomerulonefritis membranosa y los depósitos focales, globales o segmentarios y granulares de IgA, muy sugerentes de la nefropatía de esta denominación.

Métodos inmunohistoquímicos en el estudio de la biopsia renal Aunque la identificación de depósitos inmunes en la mayoría de los laboratorios se sigue haciendo mediante las clásicas técnicas de inmunofluorescencia directa, es posible realizar su determinación alternativa por métodos de inmunoperoxidasa, que ofrecen tres ventajas esenciales: 1. Poder practicarse sobre el cilindro incluido en parafina con imagen óptica complementaria a la inmunodetección.

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2. Posibilidad de aplicación en los casos que no contienen glomérulos en el material congelado. 3. Obtener preparaciones que no se deterioran con el paso del tiempo o la observación prolongada. Sin embargo, la necesidad de una tripsinización o desenmascaramiento por calor de los antígenos previa a la inmunotinción y la presencia de fuerte coloración de fondo cuando el procedimiento no está muy bien ajustado, en gran manera condicionan la utilidad práctica de estos métodos. Por otra parte, el gran desarrollo que ha experimentado la comercialización de anticuerpos monoclonales dirigidos frente a antígenos celulares e intersticiales incluyendo los de diferenciación leucocitaria, ha abierto nuevas perspectivas acerca de la investigación patogénica de las enfermedades inflamatorias y degenerativas de los glomérulos y túbulos renales. Los métodos de inmunoperoxidasa e inmunofosfatasa alcalina permiten, por una parte, identificar con facilidad la presencia de células inflamatorias que participan en la génesis lesional (Fig. 3.4.2.36) y, por otra, caracterizar su inmunofenotipo (de esta forma se ha conocido el importante papel que desempeñan los linfocitos T CD4+ en la lesión túbulointersticial de la nefropatía IgA y la relación que guardan los infiltrados inflamatorios con la activación de determinadas moléculas de adhesión intercelular expresadas por los endotelios y epitelios renales lesionados (Fig. 3.4.2.37).

Glomerulonefritis endocapilar postestreptocócica inmunoteñida con el anticuerpo monocional CD15 que identifica el antígeno N-fucosa pentaoxil 3 presente en la membrana plasmática de los granulocitos así como en el borde en cepillo de las células del túbulo proximal. Nótese la identificación selectiva del infiltrado de granulocitos neutrófilos existente en el flóculo glomerular. Inclusión en parafina. Estreptavidina-biotina-peroxidasa. 200x. Figura 3.4.2.36.

Inmunotinción de la molécula VCAM-1 en las células epiteliales de una semiluna glomerular y en los endotelios vasculares en el curso de una glomerulonefritis difusa proliferativa en el síndrome de Schönlein-Henoch. Corte congelado. Fosfatasa-antifosfatasa alcalina con doble puente. 100x. Figura 3.4.2.37. Además, los procedimientos inmunohistoquímicos cada vez adquieren mayor protagonismo en la identificación de los cambios que sufren diversos antígenos intersticiales (fundamentalmente colágenos, fibronectina, laminina, factor transformante beta (Fig. 3.4.2.38), etc.) y epiteliales (antígenos de lesión celular como vimentina, glutation transferasas, glicoproteína P, moléculas del citoesqueleto, etc.) o endoteliales (endotelinas (Fig. 3.4.2.39), sintetasas de NO (Fig. 3.4.2.40), etc.) en el curso de las nefropatías.

- 191 -

Inmunotención adventicial con extensión peritubular para factor de crecimiento transformante beta en área del límite córtico-medular del riñon donde se ha iniciado un proceso de esclerosis intersticial. Inclusión en parafina. Estreptavidina-biotina-fosfatasa alcalina. 200x. Figura 3.4.2.38.

Inmunotinción para endotelina-3 en un riñon normal de rata. Nótese la intensa acumulación de este mediador a nivel de los túbulos colectores corticales. Inclusión en parafina. Estreptavidina-biotinafosfatasa alcalina. 100x. Figura 3.4.2.39.

Microfotografía de una zona cortical en la disfunción crónica del injerto renal inmunoteñida para NO sintetasa endotelial. Obsérvese la notable expresión constitutiva en los capilares glomerulares y vasos intersticiales junto a neoexpresión tubular de carácter variable. Inclusión en parafina. Estreptavidinabiotina-fosfatasa alcalina. 200x. Figura 3.4.2.40. Otro hecho interesante de la inmunohistoquímica a nivel renal es la posibilidad de realizar tinciones para dos antígenos diferentes que permiten estudiarlos conjuntamente sobre una misma sección histológica ( Fig. 41).

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Doble tinción antigénica en un riñon humano normal. En rojo se han coloreado selectivamente los podocitos glomerulares mediante el anticuerpo monoclonal vimentina que reconoce a este filamento intermedio presente de forma selectiva en dichas células y en pardo, el antígeno epitelial de membrana (EMA) que colorea de forma exclusiva a los túbulos distales y colectores corticales. Inclusión en parafina. Doble inmunotinción colestreptavidina-biotina-peroxidasa y fosfatasa alcalina. 100x. Figura 3.4.2.41.

Aplicaciones generales de la microscopía electrónica en el diagnóstico de las nefropatías La principal utilidad de la microscopía electrónica en patología renal es la identificación de estructuras que poseen valor diagnóstico en conjunción con los hallazgos de la microscopía óptica y de inmunofluorescencia. En este sentido, los principales datos son proporcionados por la confirmación del depósito de un material de textura microgranular, dispuesto en agregados electrondensos y que corresponde a acúmulos de inmunocomplejos. Estos acúmulos normalmente adoptan cinco patrones diferentes de depósito: a.

distribución subepitelial: acumulación bajo los pedicelos de los podocitos y justamente por encima de la membrana basal (Fig. 3.4.2.42).

Glomerulitis membranosa. Observesé la función masiva de pedicelos, así como la presencia de depósitos subepiteliales que comienzan a ser incluidos en la membrana basal glomerular. Microscopía electrónica. 8.000x Figura 3.4.2.42. b.

distribución subendotelial: presencia de los depósitos electrodensos entre la célula endotelial del capilar y la membrana basal suprayacente (Fig. 3.4.2.43).

- 193 -

Glomerunefritis mesangiocapilar. Depósitos subendotelial que coexiste con cuerpos degenerativos en el citoplasma de la célula endotelial así como fusión de pedicelos. 8.000x Figura 3.4.2.43. c.

distribución intramembranosa: acumulación en el interior de la membrana basal que los engloba totalmente o tiende a hacerlo, en este último caso a partir de depósitos subepiteliales suprayacentes (Fig. 3.4.2.42).

d.

distribución mesangial: localización de los depósitos que, por lo general, presentan tamaños más heterogéneos, en el espesor de la sustancia mesangial y/o rodeando a las células incluidas en ella (Fig. 3.4.2.44).

Depósitos electrodensos masivos en la matriz mesangial en un caso de glomerulenfritis mesangiocapilar. Microscopía electrónica. 10.000x. Figura 3.4.2.44. e.

patrón mixto con combinaciones variables de alguno de los descritos anteriormente.

De forma adicional, la microscopía electrónica también contribuye al diagnóstico de algunas nefropatías especiales mediante la identificación de lesiones en muchos casos características de ellas, como es el caso del síndrome de Alport, la glomerulonefritis mesangiocapilar de tipo II o enfermedad por depósitos densos intramembranosos, las enfermedades por cadenas ligeras, la amiloidosis y la glomerulopatía del trasplante. Un hecho a resaltar es que en caso necesario, existe la posibilidad de realizar estudios ultraestructurales sobre material fijado en formalina y rescatado del bloque de parafina. Para ello, basta con fundir y eliminar la parafina mediante óxido de propileno y realizar la inclusión directa en resina epoxi-. De igual forma, es posible utilizar el resto de material congelado para inmunofluorescencia, tras una fijación en paraformaldehido al 1% en DMSO al 20% a -15ºC.

La biopsia renal postrasplante Tras un período de regresión en la práctica de biopsias renales como instrumento diagnóstico de primer orden sobre la reacción de rechazo del injerto renal, en la actualidad han vuelto a practicarse exploraciones de este tipo basadas en:

- 194 -

1. La introducción de las citologías seriadas por punción-aspiración como método para controlar la estabilidad de los infiltrados inflamatorios intrarrenales o la expresión de HLA-Dr tubular en el postrasplante inmediato. 2. La posibilidad de realizar el inmunofenotipo de estas células inflamatorias (Fig. 3.4.2.45) y otros marcadores lesionales mediante anticuerpos monoclonales, lo cual se ha demostrado de valor pronóstico y de gran importancia para progresar en el conocimiento de etiopatogenia de las lesiones del riñón trasplantado.

Infiltrado intersticial por linfocitos CD8 positivos que inducen tubulitis en el curso de un rechazo renal intersticial con predominio de células citotóxicas. Figura 3.4.2.45. 3. La creciente observación de lesiones renales agudas y crónicas inducidas por el propio tratamiento inmunosupresor con ciclosporina A y que se confunden clínicamente con la reacción de rechazo del injerto. 4. La introducción de nuevos criterios para la valoración de resistencia al tratamiento del rechazo por parte de los pacientes. En lo que se refiere a la manipulación técnica de las muestras de biopsia postrasplante, es aplicable todo lo ya mencionado con la salvedad de que el material suele ser más escaso y la necesidad de un diagnóstico rápido obliga a acelerar todo el procedimiento técnico. Para ello, incluso se han diseñado procesamientos especiales incluyendo la realización de la inclusión en parafina y las coloraciones en horno microondas que permiten disponer de la biopsia para diagnóstico en muy pocas horas. Del mismo modo, la reciente introducción de inmunoteñidores automáticos permite realizar rápidamente un amplio panel de anticuerpos monoclonales sobre las secciones congeladas del riñón, habiéndose descrito que los rechazos más precoces son de predominio intersticial, contienen fundamentalmente linfocitos T CD4+ y macrófagos y expresan HLA-Dr tubular, hecho por el cual tienen una mayor corticosensibilidad mientras que los rechazos tardíos son de predominio glomerular, contienen una proporción más elevada de linfocitos CD8+, tienden a la corticorresistencia y son de peor pronóstico.

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Capítulo 4.1. Epidemiología de las enfermedades renales en España F. Rivera y J. J. Amenábar

Tabla de contenidos

Registro de glomerulonefritis Registro de diálisis y trasplante Incidencia y prevalencia Edad y sexo Causas de enfermedad renal Modalidades de tratamiento Mortalidad Bibliografía

La epidemiología de las enfermedades renales en España se conoce, en gran parte, a través de dos Registros de la Sociedad Española de Nefrología (SEN): Registro de Glomerulonefritis y Registro de Diálisis y Trasplante.

Registro de glomerulonefritis La epidemiología de las glomerulonefritis (GN) tiene ciertas variaciones geográficas y, en este sentido, los datos de un registro nacional ayudan a tener una idea más acertada de las distintas incidencias, sin necesidad de acudir a citas extranjeras, e incluso, contrastar datos. Con estas premisas, el Registro Español de Glomerulonefritis nace en 1987 a raíz de unos estudios retrospectivos epidemiológicos sobre glomerulonefritis primarias que se publicaron en la revista Nefrología. El estudio lo realizaron nefrólogos de 33 hospitales de adultos y 12 infantiles de toda España, que se autodenominaron "Grupo de Estudio de la Sociedad Española de Nefrología". Como antecedentes de este estudio estaban, por un lado la abrupta disminución de la frecuencia de las glomerulonefritis membranoproliferativas, inicialmente descrita en Francia y que rápidamente, se comprobó en España y, por otro lado, la alta incidencia de glomerulonefritis IgA, que dio lugar a numerosas publicaciones de cada uno de los hospitales con mayor casuística. Desde su inicio, este Registro ha comunicado -en los Congresos de la Sociedad y en las publicaciones en Nefrología- todos los años los datos recogidos que están entre los más numerosos y constantes, posiblemente sólo superados por los de Italia e Inglaterra que superan las 2.000 biopsias anuales, pero que corregidos para la población general de estos países, nos coloca a la cabeza. Todo ello ha permitido obtener datos fiables de la patología renal biopsiada -especialmente la glomerular- en nuestro país, excluyendo los riñones trasplantados. En la tabla 1 (Tabla 4.1.1) se indica el número de biopsias y centros que han participado en cada año y, en la tabla 2 (Tabla 4.1.2), la distribución según la edad entre 1994 y 1999. Los porcentajes de participación oscilan alrededor del 65%. Tabla 4.1.1. Número de biopsias renales por Centros y años

Bi op si as

197 0198 6

198 7

198 8

198 9

199 0

199 1

199 2

199 3

199 4

199 5

199 6

199 7

199 8

199 9

9.909

1.036

1.087

635

661

1.267

1.120

1.522

1.190

1.247

1.021

1.118

1.209

1.230

Centros Ad ul to s

33

64

69

42

42

65

52

67

53

55

51

49

51

58

Ni ñ o s

12

7

8

16

20

16

11

8

10

6

7

5

5

5

- 196 -

Tabla 4.1.2. Distribución porcentual de biopsias renales según la edad,

1994 (%)

1995 (%)

1996 (%)

1997 (%)

1998 (%)

1999 (%)

10

8.4

6.8

9.7

4.6

4.1

15 - 65 años 70.4

69

71.4

70.9

71.5

71.2

> 65 años

22.5

21.8

19.4

23.9

24.6

< 15 años

19.6

Tabla 4.1.3. Datos generales según el grupo de edad

< 15 (7,2%)

años

15-65 (70,7%)

años

> 65 (22,1%)

Sexo (V/H)

1.3

1.5

1.4

Hipertensión (%)

14.3

47.6

56.3

Edad (años, mediana)

9

41

71

1.3

2.7

2

3

3.2

• Nefrótico

46.3

35.1

38.1

• Nefrítico

8.4

4

5.6

• Alteraciones urinarias

21.6

30.7

11.7

• Hipertensión arterial

0.4

4

1.3

• Insuficiencia renal aguda

4.6

10.1

28.8

• Insuficiencia renal crónica

3.6

11.5

13.7

• Hematuria macroscópica

15.1

4.6

0.7

Creatinina mediana)

sérica

(mg/dl, 0.6

Proteinuria (g/día, mediana)

años

Síndrome (%)

Los datos clínicos básicos se indican en la tabla 3 (Tabla 4.1.3), donde se aprecia un ligero predominio de varones y una elevada prevalencia de hipertensión arterial. El síndrome nefrótico es la forma clínica más frecuentemente biopsiada, con ciertas variaciones respecto a la edad. En la figura 1 (Fig. 4.1.1) se indica la prevalencia total de la patología renal, donde se comprueba que la nefropatía IgA, la glomerulonefritis esclerosante focal, la glomerulonefritis membranosa y la nefropatía lúpica suponen el 44% del total. En la figura 2 (Fig. 4.1.2) se indica la prevalencia de la patología renal en niños (edad < 15 años), con claro predominio de las variantes del síndrome nefrótico idiopático y de la nefropatía IgA. En la figura 3 (Fig. 4.1.3) se indica la prevalencia de la patología renal en adultos (15-65 años), donde prevalecen la nefropatía IgA, la nefropatía lúpica, la glomerulonefritis esclerosante focal y la glomerulonefritis membranosa.

Prevalencia de patología renal biopsiada. Datos del Registro de Glomerulonefritis de la Sociedad Española de Nefrología. Figura 4.1.1.

- 197 -

Prevalencia de patología renal biopsiada en < 15 años. Datos del Registro de Glomerulonefritis de la Sociedad Española de Nefrología. Figura 4.1.2.

Prevalencia de patología renal biopsiada en adultos (15-65 años). Datos del Registro de Glomerulonefritis de la Sociedad Española de Nefrología. Figura 4.1.3. En la figura 4 (Fig. 4.1.4) se indica la prevalencia de la patología renal en personas mayores de 65 años. Las vasculitis -incluyendo las glomerulonefritis rápidamente progresivas de tipo III-, la amiloidosis y la nefropatía membranosa constituyen el 39% de los casos. La incidencia de la patología renal biopsiada por millón de población (p.m.p.) se indica en la figura 5 (Fig. 4.1.5). Así, la media anual p.m.p. de la nefropatía IgA es de 6,2, de la glomerulonefritis esclerosante focal (GSF) 5 p.m.p. y de la nefropatía membranosa 4,7 p.m.p. Estos datos se han obtenido del total de biopsias recogidas en los años 1994-1998, sobre un total de 2.060 casos y un área asistencial de 10.924.270 habitantes.

Registro de diálisis y trasplante La Sociedad Europea de Diálisis y Trasplante (ERAEDTA) organizó en Europa, en 1964, el primer Registro de Diálisis y Trasplante. Los centros españoles contribuyeron desde su inicio con dicho Registro y la Sociedad Española de Nefrología (SEN) ha tenido acceso a dichos datos, elaborando desde 1975 un Informe Anual de Diálisis y Trasplante. Sin embargo, el modelo organizativo del Registro de la EDTA ha dejado de ser válido en los últimos años y, actualmente, está en fase de transformación, apoyándose en los Registros Nacionales y Regionales que han surgido en diferentes países europeos, entre ellos, España.

Incidencia y prevalencia En la tabla 4 (Tabla 4.1.4) mostramos las tasas de incidencia y prevalencia de pacientes en tratamiento renal sustitutivo. El análisis de la evolución histórica de estas tasas muestra un comportamiento alcista continuo en todos los países (Tabla 4.1.5).

- 198 -

Prevalencia de patología renal en > 65 años.Datos del Registro de Glomerulonefritis de la Sociedad Española de Nefrología. Figura 4.1.4.

Incidencia de patología renal biopsiada. Datos del Registro de Glomerulonefritis de la Sociedad Española de Nefrología.

Figura 4.1.5.

Tabla 4.1.4. Incidencia y prevalencia de pacientes en tratamiento renal sustitutivo por millón de población en diferentes países en 1997

País

Incidencia

Prevalencia

España

114

745

Estados Unidos 296

1131

Japón

229

1397

Singapur

158

646

Alemania

153

683

Uruguay

135

669

Israel

135

412

Bélgica

125

720

Francia

123

634

Suecia

118

643

Canadá

116

690

Italia

113

690

Chile

107

455

Dinamarca

98

527

Holanda

94

561

Nueva Zelanda 85

506

Brasil

81

214

Australia

79

530

Polonia

62

223

Datos obtenidos del Informe 1999 del United States Renal Data System y del Informe de Diálisis y Trasplante de la Sociedad Española de Nefrología correspondiente al año 1997.

- 199 -

Edad y sexo En un estudio del Grupo de Registros de Enfermos Renales, realizado en cinco Comunidades de España en el período 1991-1996, se apreció que la incidencia de pacientes por millón de población de más de 75 años aumentó un 150%, la de los pacientes del grupo de edad de 65-75 se incrementó en un 60%, mientras que la incidencia en los otros grupos de edad se mantuvo estable (Fig. 4.1.6). En 1999, un 20% de la población española tenía más de 65 años de edad, porcentaje similar al referido en otros países europeos y muy superior al de otros continentes. El 50% de los pacientes que iniciaron diálisis en España en 1998 tenían más de 65 años y un 15%, más de 75 años. El progresivo envejecimiento de la población general española también repercute sobre el número de ancianos en diálisis. Tabla 4.1.5. Evolución histórica de las tasas de incidencia y prevalencia por millón de población de pacientes en tratamiento renal sustitutivo

Países

Año 1983 1987

Incidencia

1991

1995-96

España

39

54

62

107

Unión Europea/CEE

37

59

66

120

Estados Unidos

105

139

200

261

España

219

358

393

702

Unión Europea/CEE

211

336

348

644

Estados Unidos

326

499

700

967

Prevalencia

Datos obtenidos de los Informes de diálisis y trasplante de la Sociedad Española de Nefrología, EDTA y USRDS.

Tasas de incidencia por grupos de edad de pacientes que iniciaron tratamiento renal sustitutivo en cinco Comunidades de España en el período 1991-1996. Figura 4.1.6. Tabla 4.1.6. Distribución de las causas de insuficiencia renal de los pacientes que iniciaron diálisis en España

Año 1990 Incidencia p.m.p.

%

Año 1998 Incidencia p.m.p.

%

Diabetes mellitus

8.8

12

25.6

23

Enfermedades vasculares

7.7

11

20.3

18

Glomerulonefritis

14.5

20

17.7

14

Nefropatías intersticiales

12.1

16

13.9

12

Poliquistosis

7.9

11

9.1

8

Enfermedades hereditarias 1.1

2

1.3

1

Otras

6.3

8

9.9

8

No filiadas

15

20

21

16

El porcentaje de varones es ligeramente superior (59%) al de mujeres en todos los grupos de edad.

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Causas de enfermedad renal La tabla 6 (Tabla 4.1.6) muestra la distribución de las diferentes causas de insuficiencia renal terminal. El grupo de pacientes diabéticos y con enfermedades vasculares ha aumentado de forma importante. La diabetes constituye hoy día la causa más frecuente de inclusión en diálisis, pero con importantes variaciones regionales. La evolución de los datos del resto de los países de la Unión Europea son similares a los españoles. La enfermedad vascular renal es la segunda causa más frecuente de inicio de diálisis, debido fundamentalmente a la inclusión de un mayor número de pacientes de edad avanzada.

Modalidades de tratamiento La hemodiálisis es la modalidad más empleada en casi todos los países. En 1998, la diálisis peritoneal fue utilizada por el 13% de los españoles que iniciaron tratamiento renal sustitutivo y por el 9% del total de pacientes en diálisis, con importantes variaciones regionales (1-20%). El trasplante renal es la modalidad de tratamiento más eficaz, pero está limitado por el número de donaciones. España, con 1.976 trasplantes renales de cadáver realizados en 1998, 49,8 p.m.p., es el país que contabiliza una mayor tasa anual de trasplantes. La mayor parte de los países europeos realizan entre 25-35 trasplantes anuales p.m.p. El número de trasplantes renales de vivo que se realizan en España es reducido, un total de 19 en 1998. Sólo ciertos países como en Estados Unidos, Nueva Zelanda y Noruega realizan más de 15 trasplantes renales de vivo p.m.p. En España, el 41% de los pacientes que recibían tratamiento renal sustitutivo en 1998 estaban trasplantados con injerto funcionante, porcentaje que en algunas Comunidades se aproximaba al 60%, valores que muy pocos países consiguen alcanzar.

Mortalidad La esperanza media de vida de los pacientes en tratamiento sustitutivo, ajustada a la edad y el sexo, es 2-4 veces inferior a la de la población general. En 1998 fallecieron en España el 8,5% de los pacientes en tratamiento renal sustitutivo. La mortalidad vascular, tanto cardíaca como cerebral, constituye la causa más frecuente de fallecimiento (45%), seguida de las infecciones y las neoplasias.

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Capítulo 5.1. Biopatología de la pared vascular S. Lamas C. Caramelo

Tabla de contenidos

Importancia de la patología cardiovascular Mediadores vasoactivos de la pared vascular Óxido nítrico: estructura, síntesis y acciones Metabolitos derivados del ácido araquidónico con capacidad vasoactiva Ciclooxigenasas: isoformas de la pared vascular Endotelinas Sistema renina-angiotensina (SRA) Sistema de las cininas Péptidos natriuréticos Regulación del tono vascular Mecanismos generales de regulación del tono vascular y la presión arterial Mecanismos celulares de contracción y relajación del músculo liso vascular La aterosclerosis: mecanismos celulares y moleculares del desarrollo de la placa de ateroma Remodelado vascular y angiogénesis Bibliografía

Importancia de la patología cardiovascular La patología cardiovascular es el primer factor responsable de morbi-mortalidad en las sociedades occidentales, siendo la enfermedad coronaria y los accidentes cerebrovasculares sus principales sustratos clínico-patológicos. Estas entidades son, a su vez, el resultado de procesos tisulares con expresión histológica específica, como la arterioesclerosis, la isquemia o la trombosis intravascular. La biología celular de estos trastornos implica cambios profundos en la homeostasis de la pared vascular, estructura compuesta fundamentalmente por el endotelio, una capa de células musculares lisas y tejido conectivo. A pesar de esta composición relativamente simple, en la pared vascular tiene lugar una compleja regulación paracrina y autocrina. El endotelio actúa como una interfase activa entre las células sanguíneas y el interior del vaso y emite y recibe señales capaces de controlar múltiples funciones celulares propias y de las células musculares lisas adyacentes. El resultado final es un balance complejo de factores vasoactivos, factores de crecimiento, proteasas de matriz y expresión de moléculas de adhesión que gobiernan procesos tan fundamentales como el tono vascular, la cascada de la coagulación, el remodelado vascular, la proliferación de células musculares lisas, la producción de matriz extracelular, la angiogénesis y la respuesta inflamatoria. La multitud de mecanismos y etapas reguladoras implicadas conlleva gran complejidad y resta aún un enorme trabajo de investigación hasta que se consiga definir un modelo fenomenológico definitivo. No obstante, los avances logrados desde el descubrimiento del oxido nítrico (NO) en los años 80 no tienen equivalente desde la descripción de la angiotensina en 1939. En este capítulo se comentan los mediadores más importantes que participan en la regulación del tono de la pared vascular y se resumen los mecanismos bioquímicos que participan en la contracción de las células del músculo liso vascular (CMLV). Finalmente, se describen los mecanismos generales de regulación del tono vascular y se hace una aproximación celular y molecular al problema de la aterosclerosis.

Mediadores vasoactivos de la pared vascular Con la incorporación de las nuevas técnicas de biología celular y molecular a la biología vascular, el endotelio ha dejado de ser considerado una capa celular relativamente inerte para valorarse como un órgano de conexión activa entre la sangre circulante y el resto de la pared vascular. Hoy sabemos que regula funciones como la adhesión de elementos formes a las paredes del vaso, el tránsito de células y macromoléculas, la coagulación sanguínea y el tono vascular, fenómenos esenciales de la fisiología vascular y de la respuesta del vaso a las agresiones proinflamatorias. En relación con la regulación del tono vascular, el endotelio puede considerarse un tejido paracrino, ya que es capaz de sintetizar mediadores biológicos que modulan el estado de contracción o relajación de las CMLV adyacentes, efectores finales de la respuesta vasomotora. El endotelio sintetiza al menos dos moléculas con capacidad vasodilatadora, el factor relajante derivado de endotelio, identificado como el NO y el derivado del ácido araquidónico, la prostaciclina (PGI2), y un péptido vasoconstrictor, la endotelina-1. En determinadas condiciones de inflamación, el endotelio también puede sintetizar el factor activador de las plaquetas (PAF), un lípido con propiedades vasoconstrictoras, pero su importancia sobre la regulación basal del tono vascular es significativamente menor. El crecimiento del propio endotelio es regulado a su vez por factores tróficos presentes en la pared vascular y considerados de gran importancia para sus funciones, como el factor de crecimiento derivado de

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fibroblastos (FGF) y el factor vascular de crecimiento endotelial (VEGF). Los factores descritos a continuación forman la trama principal de la regulación biológica de la pared vascular, como se concibe en la actualidad. Esta concepción ha experimentado sustanciales variaciones en la última década y es predecible que ocurra otro tanto en años venideros.

Óxido nítrico: estructura, síntesis y acciones Desde el punto de vista químico, el NO es una molécula pequeña de naturaleza gaseosa que actúa como mediador de numerosos procesos biológicos. Su gran versatilidad se basa en el hecho de que, aunque su síntesis se realiza en casi todos los tejidos de los mamíferos donde se ha estudiado, sus dianas biológicas y sus efectos son diferentes dependiendo del tejido generador y de los tejidos efectores. Asimismo, desde el punto de vista bioquímico, la estructura de radical libre con un electrón desapareado le confiere una elevada reactividad, posibilitando su interacción molecular con los grupos tiol de las proteínas, el grupo hemo de múltiples centros catalíticos enzimáticos y con otros radicales libres, como el anión superóxido. Entre las funciones mejor conocidas destacan su papel como modulador de la neurotransmisión (vía glutamato-N-metil-D-aspartato), su participación en los procesos de citotoxicidad tanto de patógenos intracelulares como de células tumorales (interfiriendo directamente con rutas metabólicas esenciales para la célula) y la regulación del tono vascular por el endotelio. En este último caso, el efector del NO es el GMPc, ya que el NO es el ligando natural activador de la guanilato ciclasa soluble en la célula muscular lisa. Una vez generado el GMPc en las CMLV, éste activa a una cinasa dependiente de GMPc, que, entre otras funciones, regula la entrada de Ca2+ al interior de la célula, mediada por canales de K+, interfiere con la liberación de Ca2+ desde los depósitos del retículo endoplásmico y afecta a la contractilidad por efecto directo en el aparato de actomiosina. El subsiguiente descenso de la concentración intracelular de Ca2+ conduce al desacoplamiento de los filamentos contráctiles de actina y miosina y a la relajación de la pared vascular. Los efectos del GMPc afectan no sólo a la magnitud de los picos de Ca2+, sino también a otros mecanismos, como el intercambiador Na+ /H+. La acidificación del pH extracelular produce efectos opuestos a los de la alcalinización, disminuyendo la respuesta de Ca2+. El NO se produce a partir del grupo guanidino de la L-arginina, a través de una reacción catalizada por un grupo de enzimas, las NO-sintasas (NOS). Estas enzimas requieren para su actividad múltiples cofactores, entre los que se incluyen el oxígeno molecular, tetrahidrobiopterina (BH4), hemo, NADPH, FAD, FMN y calmodulina. En el hombre se han identificado tres isoformas (nNOS, iNOS y eNOS), codificadas por genes diferentes, que guardan una similitud relativamente escasa en cuanto a su estructura primaria (50-60% de identidad) pero están muy conservadas entre especies (Tabla 1). La nNOS y la eNOS están expresadas constitutivamente; sin embargo, la iNOS, en la gran mayoría de los casos, requiere la presencia de estímulos extracelulares específicos para su expresión, y, al contrario que las otras dos isoformas, no necesita un aumento de los niveles intracelulares de Ca2+ por encima de los de reposo para ser biológicamente activa. La síntesis de NO en el endotelio tiene lugar de forma constitutiva a través de la eNOS y es un proceso dependiente del aumento de Ca2+ intracelular provocado por agonistas específicos, como la bradicinina, la histamina o la acetilcolina. Muy recientemente se ha observado que las fuerzas de cizallamiento, que contribuyen a la liberación basal de NO, pueden también, al igual que otros estímulos, aumentar la actividad de la eNOS por mecanismos independientes del aumento de Ca2+ intracelular. El endotelio libera cantidades pequeñas pero constantes de NO, manteniendo así un tono vasodilatador basal. No es de extrañar, por tanto, que en los últimos años se haya profundizado en el papel del NO en trastornos hemodinámicos con amplia repercusión clínica, el más importante de los cuales es la hipertensión arterial. Tanto en modelos de hipertensión en animales como en pacientes hipertensos se ha observado que la respuesta relajante dependiente del endotelio está alterada, siendo esta alteración la base de lo que se conoce como disfunción endotelial. La existencia de un trastorno en la síntesis y/o función del NO en la hipertensión se ha confirmado también por estudios con animales en los que la inhibición crónica de la NOS mediante el empleo de antagonistas farmacológicos de la L-arginina conlleva un aumento progresivo de las resistencias periféricas y, por ende, de la presión arterial. La anulación selectiva de la expresión de la eNOS en ratones transgénicos origina el desarrollo de hipertensión y respuestas hemodinámicas paradójicas.

Metabolitos derivados del ácido araquidónico con capacidad vasoactiva El ácido araquidónico (AA) es un ácido graso poliinsaturado con 20 carbonos y cuatro enlaces dobles que se sintetiza en el hígado. En las membranas celulares es esterificado a fosfolípidos y escindido por las fosfolipasas (A2 y C) a AA libre, en un proceso regulado por estímulos específicos dependientes del tipo celular. Tras la desesterificación pueden suceder tres fenómenos: a) reesterificación y reincorporación a fosfolípidos de membrana, b) unión a proteínas intracelulares con interrupción del posible metabolismo ulterior, c) utilización como sustrato para su conversión a moléculas biológicamente activas denominadas eicosanoides. En el último caso, las tres rutas enzimáticas conocidas hasta ahora son la ruta de la(s) ciclooxigenasa(s), la vía de la(s) lipooxigenasa(s) y la

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oxigenación del AA mediada por citocromo P-450 (Fig. 5.1.1). Las tres están presentes en el riñón. En este capítulo nos centraremos, por su importancia particular, en la regulación del tono vascular, en los prostanoides derivados de la vía de las ciclooxigenasas. Tabla 5.1.1. Clasificación de las NO sintasas y principales modos de regulación

Isoforma

Expresión tisular

Regulación

nNOS (neuronal) Constitutiva

Transcripcional postraduccional

nNOS (neuronal) Inducible

Transcripcional

eNOS (endotelial)

Transcripcional postraduccional

Constitutiva

Estímulo primordial y Ca2+/Calmodulina Citocinas/Lipopolisacárido y Ca2+/Calmodulina (puede Ca2+)

ser

independiente

de

Ciclooxigenasas: isoformas de la pared vascular La familia de las ciclooxigenasas (COX) comprende hasta ahora dos enzimas, denominadas COX-1 y COX-2, con un 60 % de identidad entre ellas, capaces de catalizar la conversión del ácido araquidónico en precursores de las diferentes prostaglandinas. En la pared vascular puede detectarse actividad de ambas isoformas, si bien es únicamente la COX-2 la que es regulada de forma inducible en su expresión por estímulos extracelulares, como ésteres de forbol y citocinas proinflamatorias. Ambas isoformas son capaces de producir una prostaglandina vasodilatadora, la prostaciclina (PGI2), aunque cuando la síntesis de esta última es mediada por COX-2, suele relacionarse con fenómenos inflamatorios. Además, es probable que la COX-2 desempeñe un papel importante en el desarrollo embrionario de determinados órganos esenciales en la homeostasis de la presión arterial, como el riñón. En la célula endotelial macrovascular, la prostaciclina es la forma predominante de prostaglandina. En células musculares lisas y células mesangiales renales, al igual que en plaquetas, es posible detectar la presencia no sólo de prostanoides vasodilatadores, como la prostaciclina o la PGE2, sino también de prostanoides vasoconstrictores como el tromboxano A2. Las prostaglandinas actúan a través de receptores específicos de membrana acoplados a proteínas G. La existencia de diferentes subtipos de receptores se relaciona probablemente con la variedad de efectos funcionales de cada prostanoide. En la tabla 2 se resumen los receptores de cada prostanoide hasta ahora conocidos y sus principales efectos bioquímicos de señalización intracelular.

Rutas metabólicas generales derivadas del ácido araquidónico. PG: Prostaglandina; TX: Tromboxano; HETE y HPTE: ácidos hidroxieicosatetraenoicos; LT: leucotrieno. Figura 5.1.1.

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Se admite que PGE2 y PGI2 (prostaciclina) son capaces de relajar el músculo liso mientras que TXA2, PGF2α y, en algunos casos, también la PGE2, son constrictores. Los efectos de los prostanoides pueden variar dependiendo del territorio vascular y del tipo de vaso que se trate. En la célula mesangial renal, que es una célula muscular lisa modificada, los estudios in vitro indican que este esquema se conserva. Es importante destacar, sin embargo, que en muchos casos, un papel principal de los prostanoides es modular la respuesta de otros agonistas vasoactivos (angiotensina II, argininavasodepresiva (AVP), norepinefrina, PAF), actuando como contrarreguladores del efecto de aquéllos. Ello hace que, con frecuencia, los efectos de los prostanoides sobre el tono vascular se pongan más de manifiesto al inhibir su síntesis (p. ej., la vasoconstricción renal observada con antiinflamatorios no esteroideos) o en situaciones de daño tisular, ya que dejan de contrarrestar los efectos de otros mediadores con capacidad vasoactiva (o bien lo hacen en exceso). Tabla 5.1.2. Receptores de prostanoides y mecanismos más frecuentes de señalización intracelular

Eicosanoide

Receptor

Molécula de señalización

Tromboxano A2

TP

IP3/DAG

PGI2 (prostaciclina) IP

⇑AMPc

PGE2

EP1

IP3/DAG

EP2

⇑AMPc

EP3

⇓AMPc

EP4

⇑AMPc

PGF2α

FP

IP3/DAG

PGD

DP

⇑AMPc

Endotelinas Las endotelinas son una familia de péptidos vasoconstrictores que, al menos, consta de cuatro miembros: endotelina-1, 2 y 3 (ET-1, ET-2, ET-3) y de un péptido intestinal vasoactivo o endotelinaß. La síntesis de las distintas isoformas de endotelina se produce mediante la activación de tres genes diferentes localizados en los cromosomas 1, 6 y 20. Al igual que ocurre con otros péptidos, las endotelinas activas surgen tras el procesamiento proteolítico de una prohormona específica, la preproendotelina. Este procesamiento da lugar a una prohormona más pequeña conocida como "endotelina grande", que tras la actividad de una enzima conversora genera la endotelina (Fig. 5.1.2). La enzima conversora de endotelina es una metaloendopeptidasa localizada en las células endoteliales. Esta metaloendopeptidasa también ha sido detectada en las CMLV y en los neutrófilos. El mecanismo de secreción de las endotelinas y, en particular de la más estudiada, la ET-1, no está completamente dilucidado. La ET-1 se secreta por las células endoteliales mediante una vía constitutiva y tanto la producción como la secreción de ET-1 se regulan esencialmente a nivel de la transcripción de su ARN mensajero. Se ha demostrado que la síntesis de ET-1 puede estimularse mediante distintos estímulos. La trombina, la angiotensina II (AII), el factor transformador del crecimiento β (TGF-β), la interleucina 1β, varias situaciones, como hipoxia, isquemia, endotoxemia, hiperglucemia o hiperlipidemia y las fuerzas de rozamiento de la sangre con el endotelio vascular estimulan la síntesis y liberación de ET-1 en las células endoteliales. En experimentos realizados en células endoteliales en cultivo se ha demostrado que la liberación de endotelina está polarizada, apareciendo un 80% de las moléculas en el lado en contacto con las CMLV. Hasta la fecha se han descrito tres subtipos de receptores de endotelina. El subtipo ET A une ET-1 y 2 pero no ET-3. El subtipo ET B tiene una afinidad similar para todas las isoformas de endotelina. En algunas células, como las células endoteliales, o en órganos como el corazón, se cree que existiría un tercer subtipo, ETC, que uniría solamente ET-3, aunque la existencia de este tercer subtipo no está totalmente confirmada. Se considera que la vasoconstricción estimulada por la ET-1 está mediada por el receptor ET A expresado en las CMLV. Las células endoteliales expresan los tres tipos de receptores de ET-1. La ET-1 es el vasoconstrictor renal más potente conocido. La infusión sistémica de ET-1 produce una reducción considerable de la tasa de filtración glomerular y del flujo sanguíneo renal. Sin embargo, no todos los péptidos de endotelina tienen la misma acción constrictora sobre el riñón. La disminución de la filtración glomerular inducida por la infusión sistémica de ET-1 sería el resultado de dos fenómenos. Uno, ya comentado anteriormente, el considerable incremento inducido por ET-1 sobre la resistencia vascular renal y el otro debido a la disminución en el coeficiente de ultrafiltración

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(Kf) por contracción de las células mesangiales. Finalmente, debe señalarse que la ET-1 también es un potente factor proliferativo de las células mesangiales. En diversas patologías renales se ha atribuido un papel importante a la ET-1. Entre ellas destaca el fracaso renal agudo (FRA), la nefrotoxicidad por ciclosporina A, el desarrollo de inflamación glomerular y la disminución progresiva de función renal producida después de la reducción de masa renal. El verdadero papel de la ET todavía se desconoce. Así, de forma no esperada, se ha encontrado que los animales con alteración experimental de la expresión génica de ET-1 no sólo no presentan menor PA sino que son hipertensos. Otros autores cuestionan directamente la importancia de la ET-1 en la regulación del tono vascular de los individuos intactos. Según estos datos, puede afirmarse que el verdadero papel fisiológico de la ET-1 continúa siendo desconocido; ello no implica que se haya aclarado su participación en situaciones patológicas. En particular, los aumentos significativos de la concentración de ET-1 circulante, como los que se han observado en casos de hemangioendoteliomas, pueden producir incrementos patológicos de la PA, aunque es probable que la importancia de este hecho no pase del nivel anecdótico. Para dar una idea adicional de la complejidad del sistema, se han identificado interacciones de ET-1 y NO en al área presináptica, que aparentemente regulan la intensidad de la descarga por las terminaciones nerviosas. La respuesta de estos mediadores ante el estrés mecánico circulatorio consiste en un aumento de NO y una disminución de ET-1. Asimismo, se ha descrito que los receptores ET B de ET-1 regulan la síntesis de NO en células endoteliales.

Vía de síntesis de la endotelina-1. A partir de un precursor de 203 aminoácidos llamado preproendotelina y mediante una endopeptidasa se forma un péptido llamado endotelina grande. Esta endotelina grande se transforma en endotelina-1, péptido de 21 aminoácidos, mediante la actividad de la enzima conversora de endotelina (ECE). Figura 5.1.2.

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Sistema renina-angiotensina (SRA) El sistema renina-angiotensina, esquematizado en la figura 3, es uno de los principales reguladores sistémicos de la presión sanguínea y de la homeostasis hidroelectrolítica, siendo su activación una de las primeras respuestas ante una hemorragia o pérdida aguda de volumen extracelular (ver capítulo de homeostasis de la presión arterial). Sus componentes son el angiotensinógeno (síntesis y expresión, sobre todo, hepáticas) que sirve como sustrato; la renina (síntesis y expresión predominantemente renal), enzima que cataliza la conversión de angiotensinógeno en angiotensina I; la enzima conversora de angiotensina (ECA, de expresión ubicua pero con síntesis muy activa en células endoteliales) que cataliza el paso de angiotensina I a AII y la AII circulante, que mediante su unión a receptores específicos estimula la respuesta celular (Fig. 5.1.3), entre las que se sitúa la secreción de aldosterona en el túbulo distal (ver el Capítulo de Fisiología Renal). Es importante recordar que además de la generación sistémica de AII pueden existir SRA locales (corazón, riñón), cuya importancia fisiopatológica resulta crucial en determinadas patologías. Además tanto la secreción de renina como la génesis de la ECA están sujetas a una regulación fina y compleja, que incluye señales endocrinas y paracrinas. Entre los mecanismos que regulan la secreción de renina están los relacionados con la mácula densa (feed back túbulo-glomerular que implica un aumento en la secreción de renina por bajo aporte de sal al túbulo distal), barorreceptores, y el control por el sistema nervioso autónomo. A su vez, estos mecanismos se acoplan a señales intracelulares, como la producción de prostanoides (aumento), AMPc (aumento), Ca2+ (inhibición) o NO (inhibición) que regulan la producción de la enzima. Existen diferentes vías enzimáticas, independientes de renina y de la ECA, por las que también se puede generar AII. En los últimos años se han descrito otras enzimas, además de la renina, capaces de producir angiotensina I y/o AII a partir del angiotensinógeno. Otro grupo de enzimas generan AII a partir de angiotensina I. En el momento actual se podrían clasificar las enzimas capaces de generar AII en tres grandes grupos: a) Enzimas que generan angiotensina I a partir de angiotensinógeno; b) Enzimas que generan AII directamente desde el angiotensinógeno y c) Enzimas que producen AII a partir de angiotensina I. La AII actúa a través de receptores específicos, clasificados como AT1 y AT2. La tabla 3 muestra las propiedades principales que permiten definir a ambos receptores.

Esquema general del sistema renina-angiotensina y sus efectos fisiológicos y fisiopatológicos. Figura 5.1.3. A pesar de que el papel funcional de los receptores AT2 no está bien establecido, cada vez se concede mayor importancia a su participación en la fisiología y fisiopatología. Desde el punto de vista vascular, en estudios recientes se ha visto que este subtipo de receptor media respuestas de vasodilatación, inhibición del crecimiento celular y diferenciación (Fig. 5.1.3). Sin embargo, dado que muchos de los efectos observados se desenmascaran tras bloquear los receptores AT1, es necesario ser cauteloso a la hora de interpretar estos resultados. Un concepto que empieza a cobrar cada vez más importancia es la generación de Angiotensina 1-7 a partir de AII, un péptido que puede inhibir el transporte tubular proximal a través de receptores independientes de los de la AII. Este péptido podría comportarse como un antagonista endógeno de la AII, inhibiendo la vasoconstricción y la actividad de la ECA, y estableciendo así una vía adicional de regulación.

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Tabla 5.1.3. Criterios de clasificación de los receptores de angiotensina

AT1

AT2

Orden de potencia Antagonistas selectivos

AII > AIII Losartán

Señal celular

Fosfolipasa C

AII = AIII PD 123177 PD 123319 CGP 42112A Bradicinina-NO-guanilato ciclasa

Fosfolipasa D

Fosfolipasa A2

Adenilato ciclasa Sensibilidad a ditiotreitol Disminuye unión Aumenta unión

Sistema de las cininas Las cininas son reguladores importantes de la función cardiovascular y renal, liberados de sus precursores, los cininógenos. A partir de los tres tipos de cininógenos conocidos se liberan las cininas, mediante la acción de las cininogenasas, de las que la mejor conocida es la calicreína. Las cininas circulan en el plasma en concentraciones muy bajas y son degradadas mediante la actividad de un grupo de peptidasas llamadas cininasas. Las principales cininasas son la cininasa I y la cininasa II; esta última es la ECA y su actividad vincula ambas vías, la de angiotensina y las cininas. Se han caracterizado dos tipos de receptores para cininas, B1 y B2, el conocimiento de cuya localización, regulación y funciones es aún muy primario. Los receptores B1, generalmente, no se expresan en tejidos normales, pero son inducidos en ciertas situaciones patológicas, como daño tisular o estrés y, particularmente, en procesos inflamatorios crónicos. Los receptores B1 se hallan acoplados a proteínas G y activan a la fosfolipasa C. La secuencia de aminoácidos de estos receptores es en un 36% idéntica a los B2. Los receptores B2median la mayoría de las acciones de las cininas. Como ejemplo, diremos que se expresan, entre otras células, en la superficie de las células endoteliales y su activación estimula la liberación de óxido nítrico por el endotelio vascular. Las dos cininas más importantes descritas hasta el momento son la bradicinina y la calidina (o Lysbradicinina) y se las ha involucrado en numerosas respuestas biológicas, como las reacciones inflamatorias, vasoconstricción mediante sus efectos sobre las CMLV, vasorrelajación dependiente de endotelio, alteraciones de la permeabilidad vascular y glomerular, así como proliferación celular. Las cininas estimulan la liberación de distintos mediadores desde sus células diana. Se ha descrito la estimulación de la secreción de renina por el riñón y de catecolaminas por la médula adrenal mediada por las cininas, aunque la infusión sistémica de cininas tiene un claro efecto hipotensor, habiéndose observado una reducción de la excreción de calicreínas en sujetos hipertensos. Un aspecto importante en cuanto al papel fisiológico de las cininas tiene que ver con el efecto antihipertensivo de los inhibidores de la ECA, especialmente en lo que concierne a su comparación con los antagonistas AT1. La demostración de un efecto beneficioso de las cininas constituiría un argumento relevante a la hora de decidir el empleo de un inhibidor de la ECA o un antagonista AT1. La inhibición de los receptores B2 atenúa el efecto antihipertensivo de los inhibidores de la ECA en diferentes modelos de ratas hipertensas. En el modelo de dos riñones-un clip, en ratas deficientes en cinina, el efecto hipotensor agudo de un inhibidor de la ECA se redujo tanto en magnitud como en duración cuando se comparó con ratas replecionadas de cinina. No obstante, el efecto antihipertensivo de los inhibidores de la ECA no se vio afectado por la infusión de un antagonista B2, indicando que en este modelo de hipertensión, los inhibidores de la ECA actuarían sólo a través de la AII. Los resultados de los estudios realizados en ratas espontáneamente hipertensas, un modelo genético con niveles normales/bajos de renina, son aun más desconcertantes. Recientemente, se demostró una atenuación de la acción antihipertensiva aguda de los inhibidores de la ECA mediante el bloqueo del receptor B2 de la cinina. No obstante, en estudios anteriores no se había observado este efecto, aunque algunas conclusiones pueden estar limitadas por el hecho de que los antagonistas de la bradicinina utilizados tenían baja potencia y vida media muy corta in vivo, pudiendo ser administrados únicamente por vía endovenosa, lo que limita la posible realización de estudios crónicos. En los últimos años se han desarrollado algunos antagonistas de los receptores B2 más potentes y de vida más larga. Estos antagonistas de los receptores B2 parecen ser particularmente efectivos en modelos de hipertensión renovascular asociada con estimulación del sistema reninaangiotensina, pero son menos efectivos en animales genéticamente hipertensos con reninas normales o bajas. Es posible que las cininas endógenas ganen en importancia en la regulación de la presión sanguínea en los casos donde su elevación sea mantenida por hormonas presoras circulantes, como la AII. La pregunta que aún queda por responder es en qué proporción contribuyen las cininas endógenas a la acción

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hipotensora u otras acciones protectoras de los inhibidores de la ECA en la hipertensión independiente de renina.

Péptidos natriuréticos El péptido natriurético atrial (PNA) fue inicialmente descrito por De Bold en 1982, al observar que extractos auriculares inyectados en un animal producían una respuesta natriurética. Desde entonces, se ha demostrado la existencia de una familia de péptidos de al menos tres miembros, el PNA, el péptido natriurético cerebral (PNB) y el péptido natriurético C (PNC). Cada uno está codificado por un gen diferente, aunque los tres aparecen tras el procesamiento proteolítico de cada propéptido precursor (pre-pro-NP, pro-PNA, PNA maduro). Aunque varían en longitud (28 aa el PNA, 32 aa, el PNB y 22 aa el PNC), todos tienen un anillo de 17 aa formado por un puente disulfuro, del que 11 aa son homólogos. El PNA y el PNB se expresan en varios tejidos incluido el cerebro aunque de forma predominante en el sistema cardiovascular. El PNC se expresa, sobre todo, en el endotelio vascular y en el sistema nervioso. Existen tres tipos de receptores transmembrana de los péptidos natriuréticos; dos tienen actividad de guanilato ciclasa y se conocen como GC-A y GCB. El tercer receptor, denominado tipo C, parece funcionar como receptor de aclaramiento de los péptidos natriuréticos del medio extracelular. Se sabe desde hace tiempo que el PNA ejerce un potente efecto natriurético y diurético a través de la inhibición de la reabsorción de sodio en el túbulo distal, y que inhibe la producción de arginina-vasopresina, renina y aldosterona. Además, posee un efecto vasodilatador arterial, vía GMPc, al relajar de forma directa las fibras musculares lisas. El PNB tiene acciones similares al PNA, aunque la regulación de su síntesis y la localización de su expresión es diferente. Además, es capaz de promover la estimulación de la secreción del PNC de las células endoteliales en cultivo con una potencia 20 veces superior al PNA. El PNC tiene probablemente una mayor implicación en la regulación local del tono vascular, ya que tras ser sintetizado en las células endoteliales en cultivo puede actuar de modo paracrino sobre las células musculares lisas, produciendo vasodilatación. En la mayoría de las formas de hipertensión, tanto el PNA como el PNB se encuentran elevados quizá como resultado de una mayor síntesis en los ventrículos hipertróficos. Asimismo, es posible que en la hipertensión exista una menor respuesta al PNA endógeno. Sin embargo, la infusión intravenosa de PNA reduce los niveles de la PA y esta respuesta es aun mayor en pacientes hipertensos. En estudios recientes, utilizando ratones transgénicos con supresión selectiva para el gen codificante del pre-pro PNA, se ha confirmado el papel del PNA en la homeostasis de la presión arterial, ya que los animales homocigotos tienen la PA más elevada y en los heterocigotos aparece hipertensión tras una dieta rica en sal (hipertensión sensible a la sal). Otro grupo de investigadores demostró que la disrupción selectiva del gen codificante del receptor GCA da como resultado en los ratones homocigotos la elevación crónica de la PA independiente de la ingesta de sal (hipertensión resistente a la sal). Aunque tras el análisis detallado de estos resultados no es facil hacer una interpretación global, es posible que la respuesta natriurética a PNA esté mediada por un receptor diferente a GC-A. Asimismo, es posible que el corazón secrete alguna sustancia con actividad natriurética distinta del PNA y no localizada en los gránulos que habitualmente contienen péptidos natriuréticos. Sólo los estudios de biología celular y molecular permitirán esclarecer progresivamente estos problemas.

Regulación del tono vascular Mecanismos generales de regulación del tono vascular y la presión arterial Los determinantes clásicos de la presión arterial son la actividad de la bomba cardíaca, el volumen circulante y las resistencias periféricas. En condiciones estables, el árbol vascular está en equilibrio de llenado y el tono vascular se mantiene en un nivel intermedio entre el máximo de su capacidad de contracción y relajación. Esta situación intermedia constituye un punto de máxima adaptabilidad, que permite adecuarse a las distintas situaciones circulatorias con el menor gasto energético. Como se muestra en la figura 4, el grado de vasoconstricción o vasodilatación determina el tamaño del continente vascular. Ante un contenido constante, un continente mayor o menor implica distintos grados de llenado del árbol circulatorio, con el consiguiente estímulo de retención o eliminación de líquidos. La regulación instantánea del estado de contracción/relajación se consigue mediante un equilibrio complejo de factores, que abarca un mecanismo eferente constituido por mediadores con capacidad de señalización vasodilatadora o vasoconstrictora y un sistema aferente que recoge e integra la información necesaria para las respuestas locales y sistémicas. Por otra parte, la regulación vascular a largo plazo implica cambios estructurales dirigidos, en parte, por los mismos mediadores de la respuesta aguda y, por otra, por mediadores con efectos sostenidos, como, por ejemplo, los factores de crecimiento. Estos factores son determinantes en el fenómeno conocido como "remodelado vascular", que engloba todos los cambios estructural y funcionalmente persistentes que afectan a los vasos como consecuencia de la adaptabilidad.

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El tono vascular basal, que se opone vectorialmente a la fuerza de la presión arterial, se genera por la actividad intrínseca de las CMLV, independientemente, de la inervación y de mediadores circulantes. Este tono intrínseco representa sólo una parte de la regulación del tono en el organismo completo, que depende de factores autocrinos, paracrinos y endocrinos y del sistema nervioso autónomo. Esta organización de la circulación, basada en controles múltiples, permite que el flujo capilar sea constante, manteniéndose incluso en situaciones críticas, como, por ejemplo, el ejercicio, una deshidratación intensa o una hemorragia masiva. A ello contribuyen respuestas selectivas y diferenciadas a nivel de distintos territorios vasculares, como las que aparecen ante heridas, traumatismos, quemaduras u oclusión arterial.

Relación continente/contenido vascular. La vasodilatación determina una disminución del llenado vascular. Esta última es, en el medio plazo, responsable de retención hidrosalina. Lo contrario ocurre, en condiciones fisiológicas, con la vasoconstricción. Figura 5.1.4. El sitio de control principal de las resistencias vasculares se localiza en los esfínteres precapilares de las metaarteriolas. Un dato de especial interés es la observación de que el estado de apertura de estos esfínteres se comporta como un mecanismo de todo o nada, o sea, apertura o cierre completos. Esto sugiere la existencia de una acción coordinada de las CMLV a nivel de estos esfínteres. En este sentido, existen datos consistentes que demuestran la transferencia de mediadores de contracción o relajación entre células endoteliales y CMLV y entre CMLV contiguas a nivel de las uniones estrechas, permitiendo una extensión rápida de las señales y de las respuestas vasomotoras. Un cambio generalizado y simultáneo en la actividad de uno de los factores auto o paracrinos puede determinar variaciones mayores en la presión arterial sistémica, a través de modificaciones de las resistencias vasculares periféricas. Un ejemplo adecuado de este mecanismo es la hipotensión o hipertensión que acompañan, respectivamente, a la administración de donadores o antagonistas de la síntesis de NO. La adaptabilidad aguda del tono vascular tiene como componente principal el sistema nervioso autónomo y su estimulación provoca una constricción generalizada de la mayor parte de las arteriolas del organismo, que se produce en un tiempo inferior al minuto. Esta constricción se basa en la transmisión de señales intracelulares vehiculada por fosfolipasa C a través de la unión del mediador simpático, la norepinefrina, a sus receptores específicos en las CMLV. El tono vascular responde de forma adaptativa a cambios en presión y flujo y a variaciones en la concentración de oxígeno de la sangre. En los últimos años se han realizado avances considerables en la identificación de los mecanismos que participan en esta respuesta, aunque no se dispone aún de un cuadro final del conjunto de la misma. Un hecho del que se ha tomado conciencia en la década de los noventa es el papel clave del endotelio vascular en los mecanismos autorreguladores. El endotelio actúa como sensor de cambios físicos y químicos en el compartimento sanguíneo, desde la presión arterial hasta la concentración de oxígeno. En este contexto, los mecanismos de regulación sistémica actúan para compatibilizar las necesidades de la circulación local con las generales del organismo. La transmisión de las señales de presión y flujo se produce mediante cambios de conformación de las proteínas especializadas del endotelio, que son sensibles al efecto de fuerzas mecánicas de rozamiento y presión y que interaccionan con proteínas de matriz y glucosaminoglucanos. Las señales de presión y flujo sobre la contracción de la CMLV y el tono vascular arteriolar son de signo opuesto, es decir, las primeras provocan contracción de las CMLV y aumento del tono vascular, mientras que las segundas originan vasodilatación.

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Las interpretaciones clásicas que relacionan la regulación del tono vascular periférico con las necesidades respiratorias y de nutrientes de los tejidos han propuesto los siguientes mecanismos: a) producción local de vasodilatadores, como la adenosina y, más recientemente, el NO (teoría vasodilatadora); b) vasodilatación de origen metabólico, como respuesta secundaria a la falta de ATP debida a la disminución de oxígeno disponible para el funcionamiento de la respiración mitocontrial (teoría de la demanda de oxígeno). El papel del NO en la regulación metabólica no está tan claro como su efecto sobre el tono vascular basal, en un caso concreto, el de la hiperemia post ejercicio sólo una parte de la vasodilatación existente se explica por el NO. Este tipo de hiperemia es un ejemplo de la potencialidad de los mecanismos vasodilatadores puestos en activación máxima, ya que el flujo sanguíneo puede incrementarse hasta más de 50 veces por gramo de tejido, situación única en toda la regulación circulatoria. Este fenómeno necesita una coordinación compleja de señales entre las células endoteliales y las CMLV, en la cual la transmisión célula a célula cumple un papel destacado. Así como las catecolaminas son de importancia capital en la regulación de la circulación de órganos como el músculo esquelético, el papel del SRA es crítico en la modulación del flujo sanguíneo renal y del proceso de reabsorción de sodio en su conjunto. En este sentido, el SRA dispone de todos los elementos necesarios a escala local e interacciona en forma inversa con el óxido nítrico/GMPc, es decir, el SRA favorece la vasoconstricción arteriolar y la reabsorción de sodio, mientras que el NO/GMPc vasodilatan y promueven la eliminación de sal. Como ya hemos referido, la administración de antagonistas de la formación de NO determina un aumento de la presión arterial hasta valores hipertensivos; por otro lado, estudios recientes han establecido que la ausencia del gen de la NOsintetasa endotelial determina un incremento de la presión arterial si no se administra una sustancia presora. El interés de este hallazgo radica en la incapacidad de otros sistemas depresores vasculares para compensar la ausencia de NO. Más aun, este hecho sugiere que la disminución de la actividad de sistemas presores, tales como el SRA o el sistema nervioso autónomo, no sería suficiente para contrarrestar la pérdida de vasorrelajación vía NO y mantener una presión arterial normal.

Mecanismos celulares de contracción y relajación del músculo liso vascular La mayoría de las células eucariotas poseen un sistema de regulación de la concentración de calcio libre citosólico ([Ca2+] i) con elementos similares, aunque con un contenido total de Ca2+ diverso. Los receptores de las hormonas con capacidad de producir picos de [Ca2+] i pertenecen al tipo de proteínas con siete dominios transmembranarios y se hallan acoplados a un sistema de fosfolipasas a través de proteínas G. Estas proteínas se activan al unirse a GTP y adquieren actividad GTPasa. Las proteínas G más estrechamente relacionadas con la señal de [Ca2+] i pertenecen a una familia específica, siendo las principales Gp y G11. La ruptura, mediada por unión de la hormona a su receptor específico, de un fosfoinositósido, el fosfatidilinositol 4,5bisfosfato, vía fosfolipasa C beta, genera inositol trisfosfato (IP3), que actúa como segundo mensajero para la movilización de [Ca2+] i a partir de depósitos intracelulares sensibles situados en el retículo endoplásmico. El IP3 tiene una vida media corta (aproximadamente, 10 segundos), lo que lo diferencia de otros mediadores lipídicos, cuya producción también se desencadena por el efecto de sustancias hormonales presoras, como los ácidos araquidónico y fosfatídico y el diacilglicerol. Las distintas fases del proceso contráctil guardan un estrecho paralelismo con los niveles de estos mediadores lipídicos, que intervienen activamente en su regulación. Sin embargo, entre todos los factores involucrados, los cambios en el nivel de calcio continúan siendo los más importantes. En las CMLV, la liberación de calcio desde estos depósitos no se regula por canales dependientes de voltaje, como lo demuestra la ausencia de efectos del lantano o de las dihidropiridinas, pero el reciclaje de Ca2+ desde el citosol a los depósitos sensibles al IP3 depende de la actividad de una Ca-ATPasa localizada en la membrana del retículo e inhibible por tapsigargina. La propagación del incremento de Ca2+ a través del citosol sigue un patrón de ondas y no afecta por igual a todas las regiones del mismo (compartimentalización). En términos prácticos, la difusibilidad intracelular del Ca2+ se produce a una velocidad muy inferior a la que podría predecirse a partir de su radio iónico, lo que favorece la hipótesis de que sus movimientos se efectúan interaccionando con proteínas que unen Ca2+. El rápido retorno de la [Ca2+] i a niveles cercanos a los basales ocurre tanto por recaptación en las cisternas endoplásmicas como por salida al medio extracelular, vía Ca-ATPasa e intercambiador Na-Ca. La aparición de un pico de [Ca2+] i desencadena la ocupación por moléculas de Ca2+ de sitios específicos en la molécula de calmodulina. Los complejos Ca-calmodulina activan una serie de mecanismos intracelulares que producen la contracción, el más importante de los cuales es la fosforilación de la cadena ligera de la miosina. La acción de las hormonas que movilizan calcio origina también la producción de diacilglicerol (DAG), que activa a la proteína cinasa C (PKC),(Fig. 5.1.4). El calcio es también necesario para este proceso, pero en forma de aumento sostenido. Los efectos de esta activación implican cambios en la actividad del antiportador Na-H y, por lo tanto, del pH intracelular, así como en la fosforilación de diversas proteínas que participan en el reciclado del calcio a sus niveles previos a la estimulación, en el paso de un tipo de contracción de alto consumo energético a otro de menor gasto de ATP (“latch state”) y

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en el metabolismo celular intermediario. En líneas generales, las vías de activación mediadas por Ca2+ y por proteína cinasa (PKC) actúan de modo sinérgico, produciendo efectos en términos de activación celular superiores a la suma de la acción separada de cada una de ellas. Además, algunos mediadores con capacidad de estimular la contracción pero también la mitogénesis de CMLV, como factores de crecimiento (PDGF, EGF) utilizan una vía de señalización intracelular diferente a la mediada por proteínas G. Estos mediadores se unen a receptores del tipo de tirosina cinasa, generando posteriormente IP3 y diacilglicerol, tras interaccionar con otras formas de fosfolipasa C, como la fosfolipasa C gamma.

Mecanismos celulares de contracción del músculo liso vascular. A partir de la unión agonista-receptor tipo proteína G se activa la fosfolipasa C (PLC) y se genera inositol 3-fosfato (IP3). Ello aumenta la concentración de Ca2+ intracelular, la unión con la calmodulina (CaM), la fosforilación de la cadena ligera de la miosina (MLCK) y la contracción celular. También el Ca2+ puede reciclarse a través de CaATPasas y la hidrólisis de inositoles activar rutas de cinasas como la proteína cinasa C (PKC). Figura 5.1.5.

La aterosclerosis: mecanismos desarrollo de la placa de ateroma

celulares

y

moleculares

del

Los mecanismos y mediadores tratados en el desarrollo de este capítulo se ponen en juego prácticamente en su conjunto en una entidad patológica concreta, la aterosclerosis. La aterosclerosis es una enfermedad de arterias medias y grandes caracterizada por la formación de placas fibrosas generadas a partir de acúmulos lipídicos conocidos como placas de ateroma. Es la primera causa de mortalidad cardiovascular y accidente cerebrovascular. En el riñón tiene una importante repercusión y constituye el sustrato anátomo-patológico, al menos en parte, de la nefroangioesclerosis. En su desarrollo influyen factores genéticos de tipo poligénico y ambientales de tipo multifactorial que se detallan en la tabla 4. La aterosclerosis es una enfermedad progresiva y para su comprensión patogénica se utiliza una división artificial en fases o estadios que pueden coexistir en una misma lesión y entre distintas lesiones. Éstos pueden denominarse: a) acúmulo lipídico, b) iniciación de la lesión, c) inflamación, d) formación de células espumosas, e) formación de placas fibrosas, y f) lesiones complejas y trombosis (Fig. 5.1.6).

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El acúmulo lipídico se da preferentemente en puntos de ramificación arterial, donde el flujo laminar está significativamente alterado. Estas regiones tienen mayor permeabilidad a las macromoléculas tipo LDL, lo que posibilita su acúmulo en la matriz subendotelial. La fase de iniciación de la lesión conlleva la difusión pasiva de LDL a través de las uniones intercelulares en un proceso donde interaccionan proteínas de matriz y las apolipoproteínas A y B. Posteriormente, la LDL experimenta modificaciones químicas, la mas importante de las cuales es la oxidación por especies reactivas del oxígeno, siendo esta LDL oxidada (LDLox) la molécula pro-aterogénica mejor estudiada. En este estadio inicial de la aterosclerosis es posible observar una relajación deficiente de los vasos ateroscleróticos en condiciones ex vivo. La base molecular de esta disfunción endotelial tiene que ver con la formación de la LDLox y las especies reactivas del oxígeno, que acortan la vida media de vasodilatadores endógenos como el óxido nítrico, además de inhibir la expresión y actividad de la enzima que lo sintetiza en el endotelio (eNOS). El siguiente estadio implica la respuesta inflamatoria de la pared vascular propiamente dicha. La LDL "mínimamente modificada" (LDLmm) induce en las células endoteliales la expresión de moléculas de adhesión, proteínas quimiotácticas y factores de crecimiento (Fig. 5.1.6) que dan lugar al reclutamiento de monocitos y linfocitos hacia la pared vascular a través de interacciones específicas entre las moléculas de adhesión endoteliales y las integrinas de aquéllos. A su vez, algunas citocinas como la M-CSF, estimulan la proliferación y diferenciación de los macrófagos, posibilitando la expresión de receptores para LDL tipo recolector (scavenger). Ello da lugar a un siguiente estadio, la formación de células espumosas, que no son sino macrófagos cargados de lípidos. Para que tenga lugar este proceso es necesario que la LDL esté extensamente modificada por oxidación; en ello influye la generación de especies reactivas del oxígeno junto a diversas enzimas como la mieloperoxidasa, esfingomielinasa y fosfolipasa secretora. La captación de esta LDLox tiene lugar a través de receptores que reconocen más de un ligando. Dos receptores tipo recolector SR-A y CD-36 parecen ser los que desempeñan el papel principal. A su vez, la expresión de los mismos está regulada por un factor de transcripción, el PPAR-γ que reconoce entre sus ligandos a ácidos grasos oxidados. La muerte de las células espumosas deja consigo una masa creciente de lípidos extracelulares y otros restos celulares. En la siguiente fase tiene lugar una migración y proliferación de células musculares lisas con formación de una neoíntima. La acumulación progresiva de matriz extracelular da lugar a la placa fibrosa, fase en la que continúa avanzando la lesión, mediante el reclutamiento linfocitario, la secreción de citocinas y el concurso de moléculas específicas y sus ligandos, como CD40-CD40L. Junto a ello, es posible que otros factores de riesgo como la hiperhomocisteinemia, la hipertensión, el déficit estrogénico, la angiotensina II y la infección por citomegalovirus contribuyan al establecimiento de la lesión fibrosa avanzada. El último estadio tiene que ver con la formación de lesiones complejas (con calcificación y neovascularización) y trombos que, en última instancia, provienen del desprendimiento luminal de placas "vulnerables", es decir, aquellas con cubiertas fibrosas finas y marcado aumento de células inflamatorias. El factor tisular (tissue factor) parece ser un determinante importante de la trombogenicidad y su producción parece, asimismo, estar regulada por factores como LDLox, infecciones e interacción de CD40 con su ligando CD40L. Tabla 5.1.4. Factores de riesgo de desarrollo de aterosclerosis

•

Genéticos

o o o o o o o o o o •

Niveles plasmáticos elevados de LDL y VLDL Niveles plasmáticos disminuidos de HDL Hipertensión arterial Diabetes mellitus Sexo masculino Niveles elevados de homocisteína Niveles elevados de factores hemostáticos (fibrinógeno) Resistencia a la insulina Obesidad Historia familiar

Ambientales

o o o o

Tabaquismo Vida sedentaria Dieta rica en grasas saturadas Agentes infecciosos

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Mecanismos celulares y moleculares de la aterogénesis. La oxidación de la LDL en el espacio subendotelial promueve respuestas de adhesión por parte de las células endoteliales, que reclutan monocitos de la circulación sanguínea. Estos migran hacia el espacio subendotelial diferenciándose en macrófagos. La captación de LDLox a través de receptores tipo recolector ("scavenger") los transforma en células espumosas, iniciándose así el comienzo de la formación de una estría lipídica. Figura 5.1.6.

Desde un punto de vista terapéutico es posible intervenir sobre el proceso aterogénico a múltiples niveles. El mejor conocido es el uso de fármacos hipolipemiantes como las estatinas que parecen además tener un efecto beneficioso sobre la disfunción endotelial. No obstante, aunque existen estudios que incorporan datos prometedores sobre la actuación en estadios más avanzados e incluso sobre la regresión de la placa, estamos aún lejos de poder bloquear de forma eficaz la progresión de la placa o de aumentar los niveles de lipoproteínas con supuesto poder antiaterogénico, como las HDL.

Remodelado vascular y angiogénesis Uno de los capítulos de la patofisiología vascular que ha experimentado un avance más acelerado en años recientes es el relacionado con el remodelado vascular y la angiogénesis. El remodelado permite la respuesta adaptativa del continente vascular a los cambios acaecidos a lo largo de la existencia de un determinado organismo. La angiogénesis es la formación de nuevos vasos a partir de otros preexistentes, que ocurre en la vida extrauterina; por oposición, la formación de vasos embrionaria se ha denominado vasculogénesis. La tabla 5 ejemplifica una serie de procesos en los que se produce la angiogénesis. El nivel de actividad angiogénica depende de una serie de mediadores, como, por ejemplo, factores de crecimiento como el VEGF, FGFa, FGFb y PDGF, los angiopoyetinas 1 y 2 o la efrina 2, que determinan la capacidad de un vaso para ramificarse, su grado de estabilidad y su naturaleza arterial, venosa o linfática. Aunque se trata de un fenómeno previamente insospechado, crece el convencimiento de que los trastornos de la angiogénesis se encuentran en el trasfondo patogénico de múltiples entidades en la patología cardiovascular. Como ejemplos, basten la retinopatía proliferativa y la glomerulopatía diabéticas, la rarefacción vascular de la hipertensión arterial o la inestabilidad de la placa aterosclerótica neovascularizada. La terapia de intervención sobre los fenómenos angiogénicos ofrece posibilidades de extrema versatilidad, aunque su aplicación eficaz está comenzando actualmente.

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Tabla 5.1.5. Algunas situaciones fisiopatológicas que implican crecimiento endotelial

•

1. Desarrollo embrionario y crecimiento somático

•

2. Angiogénesis tumoral

•

3. Reparación del daño de la íntima (reconstitución de la capa íntima)

o

Angioplastia

o

Trombectomía por Fogarty

o

Reparación tras erosión de placas ateroscleróticas

o

By pass de safena o similar

o

Anastomosis vasculares

o

Prótesis no endotelizadas

o

Cicatrización de vasos seccionados/reparación de heridas

•

4. Desarrollo de circulación colateral

•

5. Desarrollo de neovascularización

•

o

Placas ateroscleróticas

o

Retinopatía diabética

o

Neovascularización corneal

o

Artritis

6. Otros: Hipertrofia muscular esquelética

o

Hipertrofia cardíaca

o

Hipertrofia uterina

o

Placentación

o

Formación de cuerpo lúteo

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Capítulo 5.2. Homeostasis de la presión arterial. Introducción C. Caramelo

Tabla de contenidos

Riñón y aparato circulatorio Sal, volumen extracelular y presión arterial Papel del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) y otros sistemas vasoactivos Integración de tono vascular y función renal (ver capítulo de Patogenia de la hipertensión arterial esencial) Mecanismos de las adaptaciones renales Mecanismos específicos de alteración renal en cuadros de HTA monogénicos Bibliografía

La regulación de la presión arterial (PA) se enmarca dentro de un mecanismo complejo, destinado al mantenimiento de la homeostasis líquida del organismo y a la provisión de flujo sanguíneo a los órganos. En esta regulación, el sistema nervioso autónomo es el responsable principal de las adaptaciones a corto plazo, pero cuando los cambios de PA tienen lugar de forma más lenta pierde progresivamente su capacidad de control en favor del riñón. La PA es el resultado de la relación entre la actividad de la bomba cardíaca, la capacidad del sistema cardiovascular y el volumen de sangre. Por tanto, su control consiste en el mantenimiento de un equilibrio entre estos parámetros, que implica que una elevación de PA producida por un aumento del tono cardiovascular, lleve consigo una activación de los mecanismos de control del volumen circulante, a través de la excreción urinaria de sodio. Las acciones del riñón sobre la PA se ejercen mediante dos mecanismos principales: la regulación del contenido líquido del organismo y la producción de sustancias vasoactivas con efectos locales y sistémicos. Los trastornos de alguno o de todos estos mecanismos son primordiales en el desarrollo de la hipertensión arterial (HTA). Desde mediados del siglo pasado se ha relacionado la patogénesis de la HTA esencial con un trastorno renal. Sin embargo, a pesar del consenso con que aún cuenta esta idea, las alteraciones específicas continúan sin precisarse a nivel molecular. En cualquier caso, el análisis del papel del riñón en el control de la PA ayuda a comprender las bases fisiopatológicas de la HTA y el funcionamiento de las herramientas terapéuticas principales usadas en su tratamiento.

Riñón y aparato circulatorio La integración del riñón con el sistema circulatorio, en un mecanismo global de regulación del contenido de agua y sal del organismo, implica tanto la existencia de una respuesta renal a los cambios sistémicos como, recíprocamente, de acciones del riñón sobre la hemodinámica general y el llenado vascular. Ambos sistemas, renal y circulatorio, se retroalimentan y están tan estrechamente relacionados que no pueden considerarse separadamente. El aparato circulatorio es un sistema cerrado con un sector eferente arterial de alta presión y alta resistencia y un sector aferente venoso, de baja presión y alta capacitancia. En condiciones normales, el contenido (volumen de sangre) es constante, con adaptaciones puntuales del continente (aparato cardiovascular) ante las diferentes situaciones. La única vía de salida de líquidos del organismo estrictamente regulable es la formación de orina. El tejido renal está integrado dentro de la circulación arterial como un circuito de menor resistencia. Esta baja resistencia determina que, a pesar de su escaso peso, el riñón reciba un débito sanguíneo muy elevado, equivalente al 20% del gasto cardíaco, lo que constituye uno de los flujos por gramo de tejido más altos del organismo. Este flujo garantiza un máximo acceso de moléculas a depurar, así como un margen amplio para la regulación de volumen y el control de la PA. La PA depende de forma directa del flujo sanguíneo a través de los órganos y de las resistencias que éstos oponen al paso de sangre. Numéricamente, la PA se describe como el producto del gasto cardíaco por las resistencias periféricas totales, una ecuación válida también para la presión de perfusión de cada órgano, sustituyendo en la ecuación el gasto por el flujo y las resistencias totales por las individuales. El volumen extracelular depende del contenido total de sodio del organismo; las fuerzas de Starling determinan qué proporción del volumen extracelular se encuentra dentro de los vasos en cada instante (volumen circulante) y cuánto en el intersticio; a su vez, las resistencias

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periféricas arteriales determinan la distribución relativa del volumen circulante entre los territorios arterial, capilar y venoso. A nivel sistémico, la apertura de los esfínteres precapilares determina un grado mayor de conexión o, en términos operativos, mayor superficie de contacto, entre el sistema de resistencia y el de capacitancia, con descenso de las resistencias periféricas y, por lo tanto, de la PA. Por el contrario, el cierre de estos esfínteres aumenta las resistencias periféricas y, de forma refleja, obliga a un incremento de la capacidad contráctil del miocardio con el consiguiente incremento de la PA. En estas circunstancias, el riñón normal responde al aumento de la PA aumentando la producción de orina y disminuyendo el volumen sanguíneo, lo que equilibra, al menos transitoriamente, la relación entre continente y contenido y, por lo tanto, ajusta a la baja la PA.

Sal, volumen extracelular y presión arterial En la mayor parte de las dietas actuales, el contenido de sal del organismo no está limitado por la cantidad de sal de los alimentos, que excede la necesaria para el mantenimiento de la homeostasis electrolítica. Por lo tanto, en estas condiciones de exceso de ingesta de sal cobra aún mayor importancia el papel del riñón como órgano regulador, a través de un incremento de la natriuresis. Cualquier fallo en esta adaptación, que requiere un funcionamiento coordinado del sistema circulatorio y una filtración glomerular y función tubular renal normales, puede suscitar la aparición de HTA. Un ejemplo práctico es cuando se mantienen niveles elevados de angiotensina II (Ang II) en presencia de balance positivo de sal, lo que determina un incremento inmediato de la PA. La Ang II es el mediador humoral principal para mantener una respuesta de márgenes tan estrechos como la que relaciona el balance de sodio y la PA, en la que los aumentos o descensos mínimos en dicho balance implican una corrección adaptativa inmediata de la PA, que conduce a pérdida -incremento de PA- o retención -descenso de PA- de sal y agua a nivel renal. En condiciones fisiológicas, estos cambios no son perceptibles, sino a través de medidas instrumentales de considerable precisión.

Papel del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) y otros sistemas vasoactivos El SRAA está constituido por un conjunto de hormonas y enzimas que interaccionan para mantener constante el balance de sodio y potasio, el volumen extracelular y la PA, con el objetivo de contrarrestar los efectos de la pérdida de volumen circulante que ocurre en situaciones como la deshidratación o el sangrado. En términos funcionales, el objetivo evidente del SRAA es el mantenimiento del filtrado glomerular en condiciones de disminución del volumen circulante eficaz y de máximo estímulo de la reabsorción tubular de Na+ y agua. Esto se consigue a través de una contracción preferente de la arteriola eferente glomerular y de un considerable efecto pro-reabsortivo en el túbulo proximal. De interés específico, el último efecto se produce con incrementos pequeños de la concentración local de angiotensina II, en el orden de 10-13 M, siendo necesarias mayores concentraciones para los efectos en la arteriola aferente (10-12 M) y aun mayores para los efectos vasoconstrictores sistémicos. Así, existe una gradación progresiva de acciones del SRAA ante una depleción de volumen, que comienza con ahorro hidroelectrolítico a nivel tubular, luego recurre a la contracción arteriolar eferente glomerular y finalmente a vasoconstricción sistémica, que incluye la de las arteriolas aferentes glomerulares, con la consiguiente disminución del filtrado (Fig. 5.2.1). Todos estos efectos se alteran al emplear un inhibidor de la enzima conversora de angiotensina I o un antagonista del receptor AT1 de la angiotensina II. Por tanto, el SRAA actúa tanto a escala sistémica como local, de forma simultánea y diferenciada y su punto crítico de control fisiológico se encuentra en la secreción de renina, que se regula de forma más semejante a una hormona que a una enzima (Tabla 5.2.1). Ni la producción de angiotensinógeno ni la actividad de la enzima conversora de angiotensina I son limitantes del funcionamiento del SRAA. Los efectos del SRAA en el control a largo plazo de la PA se comprenden menos que los efectos a corto plazo. Aunque la angiotensina II puede producir un cierto grado de vasoconstricción sostenida, su efecto prolongado sobre la PA se debe principalmente a su acción aumentando el volumen extracelular (antinatriuresis). Un punto de interés principal del SRAA es que su efecto regulador del volumen extracelular no se limita a acciones sobre la PA, sino que actúa de forma directa en la función reabsortiva tubular de sodio y, a través de sus efectos sobre la secreción de aldosterona, influye en la relación Na+ /K+ y, por consiguiente, sobre el contenido total de electrólitos osmóticamente activos del organismo, que es la variable crítica de un sistema destinado a preservar el volumen circulante.

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Los cambios en el volumen circulante eficaz determinan incrementos progresivos en la producción renal y sistémica de angiotensina II. Dependiendo de las concentraciones alcanzadas por esta hormona, se producen diferentes efectos, que determinan distintos niveles de acción conservadora del volumen de líquido y de la estabilidad hemodinámica. Figura 5.2.1. Tabla 5.2.1. Principales mecanismos reguladores de la secreción de renina

•

Señales de nivel nefronal

o o •

Receptor β1 adrenérgico Vasopresina Epinefrina Péptido natriurético atrial

Otros efectos locales

o o o •

Retroalimentación Ang II

Otros factores humorales

o o o •

Presión arteriolar aferente

Señales a nivel de todo el riñón

o o •

NaCl sobre mácula densa

Prostaglandinas Adenosina Cininas

Mensajeros celulares

o o o

Calcio bajo AMP cíclico GMP cíclico

El aumento de la presión de perfusión renal (PPR) reduce la secreción de renina y, con ello, la concentración intrarrenal de angiotensina II; esto da lugar a una vasodilatación de los capilares peritubulares medulares, produciendo un aumento de la presión capilar y, como consecuencia, un aumento de la presión hidrostática intersticial que lleva a la reducción de la reabsorción tubular de sodio, con la consiguiente natriuresis (Fig. 5.2.2). Lo contrario ocurre ante una disminución de la PPR. El funcionamiento de algunos mecanismos de control renal de la PA, como, por ejemplo, la natriuresis de presión, es mayoritariamente dependiente del estado de activación del SRAA.

Integración de tono vascular y función renal (ver capítulo de Patogenia de la hipertensión arterial esencial) Situado en la encrucijada de varios mecanismos, el riñón es capaz de detectar la PA, administrar el volumen y proporcionar una salida regulada de sal y agua. El control de la PA puede reducirse al mantenimiento del equilibrio entre los parámetros mencionados, e implica que cualquier elevación de la PA producida por un aumento del tono cardiovascular no pueda sostenerse por mucho tiempo sin que se produzca una alteración de los mecanismos renales de control del volumen circulatorio. Si se compara la capacidad de regulación de la PA por parte del riñón con la de los otros sistemas que

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actúan de forma inmediata o a corto plazo, puede concluirse que el mecanismo de regulación renal de los líquidos corporales es, dentro de los límites fisiológicos, un sistema de ganancia infinita que predomina sobre el resto.

Interacciones determinantes de la relación entre la hemodinámica renal, el eje renina-angiotensina y la regulación de la actividad reabsortiva tubular. PA: presión arterial. PPR: presión de perfusión renal. MD: médula renal. Figura 5.2.2.

Ante un aumento de PA, el riñón responde aumentando la excreción de sodio y agua (natriuresis y diuresis de presión). Ambos fenómenos se producen sin cambios en el filtrado glomerular o el flujo sanguíneo renal; por lo tanto, el incremento de la PA determina un descenso de la reabsorción tubular de sodio, lo que hace que la PA regrese paulatinamente a sus valores normales. La natriuresis de presión es el punto clave de la regulación de la constancia del volumen líquido total del organismo. Una de las hipótesis vigentes sobre la patogenia de la HTA propone un cambio en la eficacia de este proceso, que determina una disminución en la respuesta natriurética ante ascensos de presión. El mecanismo específico de la natriuresis de presión aún no se ha aclarado de forma exhaustiva, pero guarda una estrecha vinculación con la relación entre el tono vascular y PA sistémicos y el flujo sanguíneo renal. El proceso principal parece depender de un descenso de la concentración intrarrenal de angiotensina II. Dos ejemplos simples ilustran este aspecto: por una parte, en pacientes hipertensos, el aumento de la resistencia intrarrenales provoca un incremento de resistencias y el tono vascular sistémicos, que mantiene constante la presión de filtración glomerular y la excreción hidrosalina. Por otro lado, en situaciones de vasodilatación generalizada, con descenso de las resistencias y tono vascular sistémicos, como, por ejemplo, en la cirrosis hepática, la relación entre resistencias vasculares totales y renales está disminuida, determinando una reducción en la diuresis y natriuresis; este cambio, aunque generador de edemas, es una adaptación correcta a la información recogida y procesada por el mecanismo en su conjunto, que interpreta la disminución en el tono arteriolar sistémico como un déficit de llenado del árbol circulatorio y activa la retención hidrosalina.

Mecanismos de las adaptaciones renales Los datos de modelos experimentales con animales indican que la médula renal es el sitio anatómico donde se desarrolla la natriuresis de presión. Así, mientras que el flujo sanguíneo cortical posee un grado máximo de autorregulación y puede mantenerse constante dentro de un intervalo amplio de presiones de perfusión, el flujo sanguíneo medular aumenta alrededor de un 5-10% cuando la presión de perfusión sube desde 80 a 160 mm Hg. En estas circunstancias, se produce también un aumento de la presión en los vasos rectos medulares y un incremento en la presión hidrostática del intersticio medular, lo que determina un cambio funcional hacia un estado pro-natriurético. Esta visión de la organización renal vincula, por lo tanto, a las áreas corticales con el mantenimiento de la función depuradora y a las zonas medulares con el control del volumen líquido. Los estudios bioquímicos han demostrado además que la expresión y actividad enzimática de la NO-sintasa, en sus tres isoformas, es considerablemente mayor en la médula que en la corteza renal, con particular intensidad a nivel de los túbulos colectores de la médula interna. Este hecho tiene relación directa con la regulación del flujo sanguíneo medular y, consiguientemente, de la excreción de sodio y agua. Así, la inhibición farmacológica de la actividad NO sintasa determina disminución del flujo sanguíneo medular y menor capacidad excretora de sodio. El efecto contrario acompaña al incremento de producción de NO.

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Es probable que algunos mediadores hormonales como la bradicinina y la Ang II, esta última a través de sus receptores AT2, tengan un papel crítico en el control de la vasodilatación medular y la natriuresis adaptativa. Esta posibilidad está de acuerdo con los resultados de trabajos recientes empleando modelos transgénicos murinos, que avalan el punto de vista de que los dos receptores de Ang II ejercen una contrarregulación funcional mutua a nivel vascular, en la que los AT1 tienen un papel vasoconstrictor y estimulador del crecimiento vascular, mientras que los AT2 representarían el efecto contrario. Las características cuantitativas de la diuresis y de la natriuresis de presión se representan mediante la llamada curva de función renal, según la cual a una PA de 50 mm Hg, la excreción urinaria de agua y sodio es cero, mientras que a 100 mm Hg es normal y a 200 mm Hg puede alcanzar hasta seis y ocho veces la normal. Numerosos estudios han demostrado que el mecanismo de control renal de volumen de los líquidos corporales alcanza un estado estacionario entre tres y cinco días. La lentitud de este mecanismo radica en la incapacidad del organismo para acumular o perder instantáneamente grandes cantidades de líquido, así como al reajuste simultáneo de otros sistemas de regulación de la PA. Por último, la contractilidad diferenciada de la arteriola aferente y la arteriola eferente constituye un mecanismo clave en la regulación de las resistencias intrarrenales y, de gran importancia fisiopatológica, de la presión de perfusión de los capilares glomerulares. El grado de apertura o cierre de cada una de estas arteriolas determina la magnitud de transmisión de la presión sistémica al espacio intraglomerular y, por tanto, el impacto y la capacidad deletérea potencial de los aumentos de presión sobre el glomérulo. Este mecanismo adquiere una importancia extrema en condiciones de reducción de la masa nefronal, en la que el riñón debe mantener la misma excreción de solutos con menos nefronas y, por lo tanto, debe mantener un grado mayor de inhibición de la retroalimentación tubuloglomerular, para aumentar la filtración individual de las nefronas remanentes. Esto determina una apertura mayor de la arteriola aferente, que obstaculiza el funcionamiento de un mecanismo defensivo fundamental, la vasoconstricción reactiva de esta arteriola ante ascensos de la PA sistémica, permitiendo así una mayor transmisión de la PA elevada a los capilares glomerulares (Fig. 5.2.3). Esta combinación puede tener efectos graves en pacientes hipertensos con disminución del número de nefronas funcionantes. Como se ha indicado, la angiotensina II tiene un papel relevante en la respuesta selectiva de las arteriolas aferente y eferente.

Mecanismos específicos de alteración renal en cuadros de HTA monogénicos Los modelos teóricos vigentes para explicar la HTA esencial (ver el capítulo citado) se sustentan en el control a largo plazo de la PA mediante la regulación renal del balance hidrosalino y, más exactamente, en la capacidad del riñón para excretar sal y agua en función de la PA. De hecho, la existencia de anomalías renales en la excreción de sal determina la aparición de HTA en sus variantes monogénicas. Las interpretaciones monofactoriales derivadas de los cuadros de HTA por alteraciones génicas específicas se han visto matizadas por teorías más complejas, que resaltan la importancia de un número elevado de variables -superior a la docena- en la regulación de la relación PA/excreción renal de agua y sal. Sin embargo, el sistema renina-angiotensina-aldosterona resalta frente a otros por su papel principal en esta regulación.

Ante un aumento de la presión arterial (PA), el mantenimiento de la respuesta normal, con vasoconstricción de la arteriola aferente, es determinante para que se transmita o no el impacto de presión a las estructuras glomerulares. Figura 5.2.3.

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Los estudios genéticos han agregado una nueva pieza a los abordajes fenomenológicos descritos con anterioridad. Básicamente, en los años noventa se ha demostrado que ciertos cuadros de HTA tienen una relación causal con mutaciones en un gen único, que condicionan alteraciones en el transporte renal de sodio. Como ejemplos de estos cuadros citaremos el síndrome de Liddle, en el que se halla alterado un canal de Na sensible a amilorida o el síndrome de exceso aparente de mineralocorticoides, en el que se detecta una sobreexpresión del receptor mineralocorticoide a nivel tubular. Es obvio considerar que, en el futuro, puedan identificarse otras mutaciones como trasfondo patogénico de cuadros hipertensivos hasta ahora enmarcados en la HTA esencial. En este sentido, es posible que las diferencias entre individuos sensibles o no a la sal puedan estar relacionadas con alteraciones a nivel tubular aún no identificadas.

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Capítulo 5.3. Patogenia arterial esencial

de

la

hipertensión

V. Lahera y J. Díez

Tabla de contenidos

Hacia un enfoque global de la hipertensión Definiciones Relevancia clínico-epidemiológica de la hipertensión arterial Elementos patogénicos de la hipertensión arterial Factores que actúan sobre la elevación de la presión arterial Mecanismos vasculares Mecanismos renales Alteraciones del control neurogénico de la hemodinámica sistémica y regional Trastornos metabólicos Perspectivas Bibliografía

Hacia un enfoque global de la hipertensión Definiciones La presión arterial (PA) es un parámetro cuantitativo muy variable, habiéndose observado en estudios de población que sigue una distribución normal, con un ligero desplazamiento a la derecha, o sea que la mayoría de la población presenta valores de 130 y 85 mm Hg de PA sistólica (PAS) y de PA diastólica (PAD), respectivamente. Por otra parte, la correlación existente entre la PA y el riesgo de enfermedad cardiovascular (ictus, infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca), insuficiencia renal y muerte es positiva y continua para todos los niveles de PA. No existe, pues, un nivel específico de PA, a partir del cual se produzcan complicaciones cardiovasculares y renales. Por lo tanto, la definición de la hipertensión arterial (HTA) como PA anormalmente elevada es arbitraria. No obstante, y dado que desde el punto de vista práctico es preciso disponer de valores de referencia para evaluar y tratar a los pacientes, tanto la Organización Mundial de la Salud, como la Sociedad Internacional de Hipertensión y el Comité Nacional Conjunto Estadounidense para la Prevención, la Detección, la Evaluación y el Tratamiento de la Presión Arterial Elevada (JNC) han establecido que la HTA se diagnostica cuando en varias ocasiones consecutivas la PAD es superior o igual a 90 mm Hg o cuando la PAS es superior o igual a 140 mm Hg.

Relevancia clínico-epidemiológica de la hipertensión arterial En términos generales se puede afirmar que la HTA afecta a uno de cada 4-5 adultos. Dado que su prevalencia aumenta con la edad, y que la sociedad actual evoluciona hacia el envejecimiento de la población, es de esperar que dentro de una década, la HTA afecte a más del 50% de las personas adultas. La HTA, la hipercolesterolemia y el tabaquismo constituyen los tres factores de riesgo principales para el desarrollo de aterosclerosis. Por ello, la HTA es el principal factor responsable de los ictus cerebrales aterotrombóticos, el segundo factor responsable de los infartos de miocardio y el tercer factor responsable de la enfermedad aterosclerótica obliterante de las extremidades. Estos datos dan una idea del papel que desempeña la HTA en la elevada morbimortalidad asociada a la aterosclerosis. Pero además, la HTA daña la estructura y la función de los parénquimas de aquellos órganos considerados diana de la misma: cerebro, corazón y riñón. Por ello, la HTA es un determinante crítico del desarrollo de deterioro cognitivo cerebral, insuficiencia cardíaca e insuficiencia renal. Es importante reseñar que mientras que la incidencia y la prevalencia de complicaciones ateroscleróticas asociadas a la HTA ha descendido en las dos últimas décadas, la frecuencia de aparición de alteración funcional en órganos como los mencionados crece de manera exponencial en los últimos años entre la población hipertensa. Dado que el envejecimiento de la población facilita el desarrollo de este problema, se comprende bien la dimensión casi epidémica que puede llegar a alcanzar en las próximas décadas.

Elementos patogénicos de la hipertensión arterial La HTA esencial, primaria o idiopática (HTAE) se define como la PA anormalmente elevada no asociada a enfermedades que cursan secundariamente con hipertensión (ver causas de hipertensión secundaria en el capítulo 5.5) o a un trastorno monogénico hipertensivo (síndrome de Liddle, aldosteronismo corregible con glucocorticoides, déficit de 11β-hidroxilasa, etc.). El 95% de todos los pacientes hipertensos presentan HTAE.

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La HTAE es el resultado de un proceso en el que intervienen dos tipos de factores: los que inician la disregulación de la PA o inductores y los que determinan la elevación de la PA o efectores (Fig. 5.3.1). Como se detallará a continuación, se han descrito múltiples factores inductores y efectores, por lo que las relaciones posibles entre los mismos son también múltiples. Ello determina la heterogeneidad patogénica y fenotípica de la HTAE y, a la postre, su carácter clínico de síndrome.

Esquema general de la patogenia de la hipertensión arterial esencial. Figura 5.3.1.

Elementos inductores Genes La gran mayoría de las enfermedades humanas tienen una base genética, pero aun dentro de una misma enfermedad hay variaciones debido a que existe más de un gen implicado en su desarrollo o a que un mismo gen se expresa de manera variable. Desde un punto de vista general, existen dos grandes tipos de variaciones del ADN: las mutaciones y los polimorfismos. Se encuentran mutaciones en menos del 1% de la población y se deben a modificaciones en la secuencia del ADN por deleciones, inserciones, duplicaciones, etc. Los polimorfismos afectan a más del 1% de la población y responden a variaciones de un nucleótido que aparecen puntualmente o repetidamente (minisatélites, microsatélites). A diferencia de las mutaciones, los polimorfismos no se asocian obligadamente con un fenotipo letal de enfermedad. Los estudios de asociación o ligamiento utilizando genes candidatos (o sea, relacionables con la patogenia de la hipertensión) han permitido identificar hasta ahora un amplio número de genes o de loci, cuyos polimorfismos se asocian significativamente con la HTAE; o sea, la prevalencia de HTAE es significativamente mayor entre los portadores de esos polimorfismos que entre los no portadores. Los genes así identificados se pueden clasificar en tres grupos (Tabla 5.3.1): 1) los que codifican enzimas que participan en la síntesis de sustancias vasoactivas; 2) los que codifican receptores de las sustancias vasoactivas, hormonas del metabolismo con propiedades vasoactivas y proteínas de señal acopladas a receptores, y 3) los que codifican péptidos o proteínas con funciones diversas en la regulación de la homeostasis cardiovascular (precursores de sustancias vasoactivas, sustancias vasoactivas propiamente dichas, proteínas implicadas en la reabsorción renal de sodio, factores de crecimiento con propiedades vasoactivas y proteínas de transporte de lípidos con actividad vascular). Debemos ser prudentes al considerar el valor patogénico de las asociaciones entre polimorfismos de genes candidatos y la HTAE. En primer lugar, porque es muy probable que aún no se hayan caracterizado la mayoría de los genes candidatos. En segundo lugar, porque los estudios de asociación o ligamiento tienen un limitado poder estadístico. Y, en tercer lugar, porque las interacciones de los genes entre sí y/o con los factores ambientales (epigenética) pueden estar condicionando de forma crítica la asociación de uno concreto con la HTAE. La aplicación a amplias muestras de población de los estudios genómicos que exploren sistemáticamente el genoma (utilizando microchips de ADN) y que detecten las interacciones existentes entre polimorfismos

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diversos (empleando programas bioinformáticos) permitirá superar esas limitaciones en un futuro no muy lejano.

Factores ambientales La prevalencia de la HTAE se asocia con la presencia de dos tipos de factores ambientales: unos propios del individuo y otros dependientes del medio. A los factores ambientales se los reconoce como factores hipertensivos, o sea que cuando se dan en un individuo con alguna variante genética de las señaladas anteriormente facilitan la elevación de la PA y el desarrollo de la hipertensión. Entre los factores hipertensivos ligados al propio individuo o endógenos cabe señalar la raza negra, la edad avanzada, el sexo masculino, el estado hormonal (menopausia, resistencia a la insulina), la obesidad y la dislipidemia. Entre los factores hipertensivos que dependen del medio o exógenos hay algunos relacionados con el estilo de vida del sujeto y otros no relacionados con el mismo. Entre los primeros destacan factores alimentarios (elevada ingesta de sal y/o alcohol, baja ingesta de potasio y/o calcio), factores psicosociales (estrés) y factores relacionados con el grado de actividad física (vida sedentaria). Entre los segundos hay que señalar el lugar geográfico (la hipertensión es más prevalente en ciertas latitudes que en otras, incluso dentro de un mismo país) y el nivel socio-cultural (que se relaciona inversamente con la prevalencia y la morbi-mortalidad de la hipertensión).

Relaciones entre genes y ambiente Es fácil reconocer que el impacto final de los factores ambientales sobre la PA está claramente condicionado por el sustrato genético individual. Así, por ejemplo, la ingesta elevada de sal sólo eleva significativamente la PA en la mitad de los sujetos. Ello se debe a que la capacidad hipertensiva de este factor ambiental está modulada por la sensibilidad o la resistencia a la sal de cada sujeto, lo que a su vez está ligado al control genético de la excreción renal de sodio (p. ej., en relación con polimorfismos del gen de la adducina α) Tabla 5.3.1. Genes candidatos con polimorfismos asociados con la hipertensión arterial esencial

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Genes que codifican enzimas o Renina • Okura T y cols., J Hum Hypertens 1993; 7:457-461 o Enzima conversora de la angiotensina • Kiema TR y cols., Hypertension 1996; 28:1070-1075 o NOS endotelial • Miyamoto Y y cols., Hypertension 1998; 32:3-8 o Aldosterona sintasa • Tamaki S y cols., Hypertension 1999; 33[part II]:266-270 o Prostaciclina sintetasa • Iwai N y cols., Circulation 1999; 100:2231-2236 Genes que codifican receptores / proteínas acopladas o Receptor AT1 de la angiotensina II • Bonnardeaux A y cols., Hypertension 1994; 24:63-69 o Receptor B2 de la bradicinina • Braun A y cols., Immunopharmacology 1996; 33:32-35 o Receptor β2-adrenérgico • Timmermann B y cols., Kidney Int 1998; 53:1455-1460 o Receptor tipo B del péptido natriurético atrial • Rehemudula D y cols., Circ Res 1999; 84:605-610 o Subunidad β3 de las proteínas G • Beige J y cols., Hypertension 1999; 33:1049-1051 o Receptor de la insulina • Morris BJ y cols., Clin Sci 1993; 85:189-195 o Receptor del glucagón • Brand E y cols., Hypertension 1999; 34:15-17 o Receptor de los glucocorticoides • Lin RCY y cols., Hypertension 1999; 34:1186-1192 o Receptor tipo A de la endotelina • Nicaud V y cols., Am J Hypertens 1999; 12:304-310 o Receptor D de la dopamina • Sato M y cols., Hypertension 2000; 36:183-186 o Receptor vascular V1 de la vasopresina

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• Thibonnier M y cols., J Mol Cell Cardiol 2000; 32:557-564 Genes que codifican péptidos / proteínas o Adducina α • Bianchi G y cols., Proc Natl Acad Sci USA 1994; 91:3999-4003 o Péptido natriurético atrial • Rutledge DR y cols., J Hypertens 1995; 13:953-955 o Endotelina 1 • Stevens PA y cols., J Cardiovasc Pharmacol 1995;26(suppl 3)S9-S12 o Angiotensinógeno • Tiret L y cols., J Hypertens 1998; 16:37-44 o Canal de sodio (subunidad b) • Persu A y cols., J Hypertens 1999; 17:639-645 o Apolipoproteína B • Frossard PM y cols., Hypertension 1999; 33:1052-1056 o Factor transformador del crecimiento β1 • Li B y cols., Hypertension 1999; 33[part II]:271-275 o Cotransportador NaCl • Melander O y cols., Hypertension 2000; 36:389-394

Por otra parte, aunque algunos grupos han descrito asociaciones entre variaciones en genes que codifican proteínas del sistema renina-angiotensina (SRA) (el gen del angiotensinógeno, el gen de la enzima conversora de la angiotensina o ECA y el gen del receptor de tipo 1 de la angiotensina II o AT1) y la HTAE, otros grupos no han reproducido los resultados. El análisis de esos trabajos demuestran que el tipo de pacientes seleccionados y el lugar geográfico donde se realizaban los estudios podían ser determinantes a la hora de explicar la discrepancia de los resultados. Ello sugiere que los factores ambientales del individuo y/o del medio ambiente influyen sobre los genes candidatos, condicionando su mayor o menor impacto fenotípico hipertensivo. A tenor de estas dos consideraciones previas se entiende que cualquier intento por elaborar modelos sobre las interrelaciones entre variaciones genéticas y factores ligados al ambiente es necesariamente especulativo, dadas las múltiples posibilidades combinatorias existentes. Sin embargo, Carretero y Oparil han propuesto recientemente un modelo que puede ser orientativo al respecto. Según estos autores existirían cuatro tipos de sujetos desde el punto de vista de la posible influencia de los polimorfismos de los genes candidatos sobre el nivel de la PA (definido según los criterios del Informe VI del JNC): Grupo 1, sujetos en los que la influencia determina que la PA se mantenga en un nivel óptimo (< 120/< 80 mm Hg); grupo 2, sujetos en los que la PA es normal (≤ 135/ ≤ 85 mm Hg); grupo 3, sujetos en los que la PA es normal-alta (130-139/85-89 mm Hg) y grupo 4, sujetos con hipertensión (> 139/> 89 mm Hg). La concurrencia de uno o más factores hipertensivos hará que la PA del sujeto pase a un nivel superior. Así, por ejemplo, en un sujeto del grupo 1, la existencia de obesidad comportaría que su PA óptima se elevase hasta ser normal; el consumo exagerado de alcohol en un sujeto del grupo 2 haría que su PA normal se elevase al nivel de PA normal alta; una mujer del grupo 3 que entrase en la menopausia e ingiriese poco calcio podría convertirse en hipertensa del grupo 4 y un hipertenso que ingiriese mucho sodio y poco potasio y viviera permanentemente estresado evolucionaría hacia estadios más graves de hipertensión.

Elementos efectores Las interacciones entre los factores genéticos y los ambientales dan lugar a influencias desfavorables sobre los factores intermedios que regulan la PA. Como resultado de las alteraciones de esos factores, se alteran los factores finales reguladores de la PA y ésta se eleva. Por lo tanto, la HTAE puede considerarse como el resultado de un proceso de disregulación de la PA.

Fenotipos intermedios Entre los factores reguladores intermedios de la PA cabe destacar: el sistema nervioso simpático (SNS), el equilibrio entre sustancias vasoconstrictoras y vasodilatadoras de origen endotelial, el control renal del volumen del líquido extracelular, la contractilidad del miocardio y la estructura de la propia pared arterial. En la patogenia de la HTAE cabe pues reconocer los siguientes fenotipos intermedios: Hiperactividad simpática, disfunción endotelial con predominio de las sustancias vasoconstrictoras sobre las vasodilatadoras, retención renal de sal y agua, propiciando la expansión del volumen del líquido extracelular, hipercontractilidad cardíaca y alteraciones estructurales de la pared arterial.

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Fenotipos finales Los dos factores reguladores finales de la PA son el gasto cardíaco (GC) y las resistencias periféricas totales (RPT). Por lo tanto, en el proceso hipertensivo, los fenotipos finales resultantes son el incremento del primero y la elevación de las segundas. En estudios hemodinámicos efectuados por el grupo de Lund-Johanssen, en amplios grupos de población seguidos durante varias décadas, se ha comprobado que en la HTAE existe una evolución cronológica de ambos fenotipos, de manera que en las fases iniciales del proceso es más importante el incremento del GC que el de las RPT, mientras que en las fases avanzadas sucede al contrario. Un área de creciente interés en la investigación de la HTAE es la de la respuesta dinámica del GC y de las RPT ante diferentes estímulos, como medio para objetivar la disregulación de la hemodinámica sistémica y los posibles factores implicados en ello. El estímulo más utilizado es el ejercicio (en cinta rodante o en bicicleta estática). En los sujetos normotensos, el ejercicio se acompaña de aumento del GC y descenso de las RPT. En los sujetos con HTAE ya diagnosticada, la respuesta al ejercicio se caracteriza por un incremento supranormal del GC y un descenso menor de las RPT. Un patrón similar de respuesta, aunque cuantitativamente menos intenso, se observa en los sujetos normotensos con antecedentes familiares de HTAE, lo que refuerza el papel del genoma en el proceso de disregulación de la PA que conduce a la HTAE. A continuación se revisan de manera integrada los fenotipos intermedios y finales que actualmente se consideran más importantes para la elevación anormal de la PA en la HTAE.

Factores que actúan sobre la elevación de la presión arterial Mecanismos vasculares

Alteraciones funcionales del tono vasomotor y de las resistencias periféricas Disfunción endotelial El endotelio vascular se considera actualmente el principal "órgano" regulador del tono vascular por su capacidad para mantener el equilibrio entre los factores relajantes como el óxido nítrico (NO), la prostaciclina (PGI2) y el factor hiperpolarizante derivado del endotelio (EDHF), y los factores constrictores locales, como la endotelina 1 (ET-1), y el tromboxano A2 (TXA2), y los sistémicos, como la angiotensina II, las catecolaminas y la vasopresina. El endotelio tiene también la capacidad de producir y liberar especies reactivas de oxígeno (aniones superóxido e hidroxilo y peróxido de hidrógeno). Por tanto, el endotelio debe ser también considerado como el principal regulador de las RPT y, consiguientemente, de la PA.

Concepto En condiciones fisiológicas, los factores liberados por las células endoteliales mantienen la homeostasis vascular regulando las funciones mencionadas anteriormente. Dichas células son muy sensibles a cambios en las condiciones microambientales, como un aumento de los niveles de la PA, concentraciones altas de lípidos, de glucosa, productos derivados del tabaco, etc. En estas condiciones, el endotelio no cumple una función homeostática, sino que ejerce acciones negativas sobre la pared vascular. Esta situación conocida como disfunción endotelial se manifiesta como una pérdida de la función de barrera selectiva, un aumento del tono vasoconstrictor, un incremento de la adhesión de leucocitos, mayor tendencia a la trombosis y a la agregación plaquetaria, y proliferación y migración de las células musculares lisas vasculares (CMLV) y de los fibroblastos (Fig. 5.3.2). Los mecanismos responsables de las alteraciones de la función endotelial pueden ser numerosos y conllevan cambios en la síntesis, liberación, difusión o degradación de los diversos factores derivados del endotelio. Estas alteraciones pueden ser consecuencia de cambios en los receptores endoteliales para los agonistas y antagonistas de los factores vasoactivos, modificaciones de la respuesta de las células endoteliales a dichos factores, alteraciones de las señales intracelulares de transducción e incluso cambios en la respuesta de las células diana a los factores derivados del endotelio. La disfunción endotelial no es homogénea en sus características y su distribución, sino que varía en función de la patología asociada, y del lecho vascular que se considere.

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Mecanismos y consecuencias de la disfunción endotelial hipertensiva. Figura 5.3.2.

Evaluación y evidencias de la disfunción endotelial hipertensiva En animales de experimentación, la disfunción endotelial se ha evaluado fundamentalmente mediante la valoración de los cambios del tono vasomotor en respuesta a vasodilatadores y vasoconstrictores dependientes e independientes del endotelio, tanto en estudios in vivo como ex vivo en diversos lechos vasculares aislados. Además, se ha valorado la disfunción endotelial mediante la determinación de la producción o expresión de diversos factores producidos por las células endoteliales, como moléculas de adhesión tipo VCAM-1 e ICAM-1, selectinas E y P, NO, actividad de la sintasa del NO (NOS), prepro-ET, activador tisular del plasminógeno (t-PA), inhibidor del activador del plasminógeno (PAI-1) y otros, con objeto de buscar algún marcador bioquímico que se correlacione con la disfunción endotelial. En el ser humano, la evaluación de la disfunción endotelial no es una tarea fácil, debido a la falta de marcadores bioquímicos suficientemente representativos que permitan su utilización rutinaria en la clínica. Se ha propuesto que las concentraciones plasmáticas del factor von Willebrand, que se encuentran elevadas en la diabetes y la aterosclerosis, podrían ser marcadores indirectos de la disfunción endotelial. Asimismo, se ha llegado a considerar la microalbuminuria como un marcador precoz de riesgo cardiovascular y un indicador de disfunción endotelial en pacientes hipertensos o diabéticos. En la actualidad, los métodos más fiables para evaluar la disfunción endotelial en pacientes hipertensos son aquellos que exploran los cambios del tono vasomotor mediante métodos pletismográficos en respuesta a la infusión intrarterial de vasodilatadores dependientes o independientes del endotelio, o respuestas a la hiperemia reactiva mediante ecografía en arterias superficiales, como la braquial o la femoral. En arterias coronarias se ha evaluado el control endotelial del tono vasomotor por la modificación del diámetro mediante métodos angiográficos, valorando las variaciones del flujo coronario en respuesta a la acetilcolina (Ach), nitroprusiato sódico o papaverina. Asimismo, en estudios ex vivo se han determinado las respuestas vasomotoras en arterias pequeñas extraídas de la grasa subcutánea del glúteo mediante biopsia. Numerosos estudios han documentado que se observa disfunción endotelial en los diferentes modelos experimentales de hipertensión. En los estudios realizados en arterias de resistencia y de conducción obtenidas de animales con diferentes modelos de hipertensión se ha observado una reducción en la respuesta vasodilatadora dependiente de endotelio inducida por la Ach, pero la respuesta a los donadores de NO, como el nitroprusiato sódico o la nitroglicerina, fueron similares a las observadas en vasos procedentes de animales normotensos. Estos datos sugieren que hay una alteración en la disponibilidad del NO más que una reducción en la respuesta de las CMLV al NO. Asimismo, en algunos casos se ha observado un aumento de la respuesta constrictora a la angiotensina II o la noradrenalina. En pacientes con HTAE, la administración intravenosa de NG -monometil-L-arginina (L-NMMA) en el antebrazo produce menos vasoconstricción cuando se compara con la respuesta observada en sujetos normotensos. Asimismo, en estudios in vitro se ha observado que las plaquetas de pacientes hipertensos se agregan menos en respuesta a la L-NMMA que las de pacientes normotensos. Estos datos sugieren que la producción basal de NO está deteriorada en la HTAE. De hecho, en pacientes hipertensos se ha observado una menor excreción urinaria de nitratos. Además, diversos estudios han proporcionado pruebas de la existencia de una mitigación de la respuesta vasodilatadora a la

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Ach, la metacolina o la bradicinina (BK) en el lecho vascular del antebrazo de pacientes con HTAE comparados con los controles normotensos. Esta respuesta anómala no parece deberse a una deficiencia de sustrato, como sucede en las ratas Dahl, ya que la respuesta a la Ach en presencia de cantidades crecientes de L-Arginina está también reducida cuando se compara con la de los normotensos, lo que sugiere que la producción basal de NO está deteriorada en la HTAE. Asimismo, es importante resaltar que en algunos estudios se ha encontrado una respuesta vasoconstrictora paradójica a la Ach en las arterias coronarias pericárdicas y una reducción de la respuesta vasodilatadora en la microcirculación coronaria, especialmente, en pacientes con hipertrofia del ventrículo izquierdo. Sin embargo, es necesario mencionar que no todos los estudios realizados en hipertensos esenciales han confirmado la existencia de una mitigación de la respuesta a los vasodilatadores dependientes de endotelio. Cockcroft y cols. no observaron diferencias en la vasodilatación del antebrazo en respuesta a la Ach entre los pacientes hipertensos y los controles normotensos. Esta discrepancia con los estudios mencionados anteriormente parece ser consecuencia de diferencias en el diseño experimental entre estos estudios, más concretamente, en las concentraciones de Ach empleadas por los autores, sugiriendo la necesidad de inducir una estimulación adecuada para poder detectar una posible diferencia en la respuesta a los vasodilatadores dependientes del endotelio entre los sujetos normotensos y los pacientes con HTAE.

La disfunción endotelial ¿Es la causa o la consecuencia de la hipertensión? En modelos animales de hipertensión, como el de las ratas espontáneamente hipertensas (SHR), la disfunción endotelial parece ser una consecuencia, no una causa de la hipertensión, ya que el deterioro progresivo de la relajación dependiente del endotelio es consecuencia del aumento de la PA y la duración de la hipertensión se acompaña de una reducción paulatina de dicha relajación; además, el tratamiento antihipertensivo restaura la capacidad de respuesta dependiente del endotelio. Sin embargo, en estudios clínicos, los resultados obtenidos han dado lugar a interpretaciones contradictorias. Así, la respuesta a la LNMMA intrabraquial muestra una correlación negativa con los valores de la presión arterial, lo que sugiere que conforme aumenta la presión arterial, disminuye la producción basal de NO, pudiendo indicar que sería un efecto secundario a la elevación de la PA. Sin embargo, las alteraciones de la vasodilatación dependiente del endotelio evocada por agonistas parece ser un fenómeno primario no directamente relacionado con el aumento de la PA, ya que los sujetos normotensos con historia familiar de HTAE presentan una menor respuesta a la Ach, en comparación con individuos sin padres hipertensos. Esto significa que puede detectarse el deterioro de la vasodilatación dependiente del endotelio antes del comienzo de la HTAE. Además, en los pacientes con HTAE, la vasodilatación en respuesta a la Ach no muestra correlación con los valores de la PA, lo que sugiere que no existe una relación directa, sino posiblemente causal, entre la PA y la capacidad de respuesta endotelial vascular. Por último, la normalización de la PA mediante tratamiento antihipertensivo no siempre mejora o restaura la función endotelial en los pacientes hipertensos.

Otras alteraciones funcionales de la pared vascular Además del endotelio vascular, las CMLV de la media y la adventicia también tienen la capacidad de producir sustancias vasoactivas. Las CMLV tienen la capacidad de producir factores constrictores, como PGH2 / TXA2, y junto con la adventicia pueden producir y liberar sustancias reactivas oxigenadas. El papel regulador de estos tejidos en la regulación fisiológica del tono vascular es dudoso; sin embargo, en situaciones patológicas, como la HTA o la dislipemia, la exagerada producción de factores vasoconstrictores o el aumento de sustancias reactivas oxigenadas podrían contribuir al establecimiento de un tono vasoconstrictor elevado y a las alteraciones estructurales de la pared vascular.

Alteraciones estructurales de la pared vascular En la enfermedad vascular hipertensiva, el componente de disfunción revisado en el apartado anterior suele estar acompañado de un componente de alteración estructural. Es interesante señalar que la disfunción endotelial puede ser responsable, en gran medida, de las alteraciones estructurales vasculares, pues ya se ha comentado que las sustancias vasoactivas endoteliales no sólo controlan el tono vasomotor, sino que también controlan el crecimiento celular y la producción de matriz extracelular (MEC) en la pared vascular. En concreto, las sustancias vasodilatadoras inhiben el crecimiento y la secreción de MEC, mientras que las sustancias vasoconstrictoras estimulan ambos fenómenos. En la hipertensión se modifica la estructura de la pared de todos los segmentos del sistema vascular, debido a alteraciones en la mayoría de los elementos histológicos y químicos que conforman la pared vascular. Aunque las alteraciones son muy heterogéneas, en cada segmento vascular se puede identificar una modificación principal, lo que ayuda a establecer algunas asociaciones fisiopatológicamente relevantes (Fig. 5.3.3).

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Alteraciones de la aorta y de las grandes arterias La pared de la aorta y la de las arterias que emergen de ella presentan alteraciones en la composición de la MEC que afectan al espacio subintimal y a la capa media y que se caracterizan por: aumento del depósito de fibras de colágeno tipos I, III, IV y V, aumento del depósito de fibronectina y disminución del depósito de elastina. El origen de estas sustancias es doble, por un lado, los fibroblastos de la adventicia y, por otro lado, las CMLV de la capa media. En condiciones fisiológicas, la práctica totalidad de la MEC de la pared vascular es sintetizada y secretada por los fibroblastos. Sin embargo, en la HTA, las CMLV son la fuente principal de MEC, debido a que su fenotipo contráctil se ha transformado en un fenotipo secretor. En esta transformación hay que contar tanto con el efecto directo de diversos agonistas vasoconstrictores, como la angiotensina II, como con la influencia del envejecimiento prematuro de las CMLV. En efecto, aunque las CMLV presentan un fenotipo fundamentalmente contráctil, el fenotipo secretor es predominante en las CMLV viejas. Recientemente, se ha descrito que las CMLV de la pared de la aorta de ratas SHR presentan una menor longitud de sus telómeros cuando se las compara con las de ratas normotensas Wistar-Kyoto (WKY). Dado que la longitud de los telómeros es un índice inverso de la edad celular, cabría pensar que las CMLV envejecen más rápidamente en la pared vascular de un animal hipertenso. Estudios recientes del grupo de Aviv, con células circulantes de pacientes con HTAE, han confirmado que la longitud de los telómeros estaba anormalmente reducida y que dicho parámetro se correlacionaba directamente con el nivel de la presión del pulso.

Mecanismos y consecuencias de las alteraciones estructurales de la pared vascular en la hipertensión. Figura 5.3.3. Debido al depósito excesivo de MEC, se alteran las propiedades mecánicas de la pared arterial; concretamente, la pared pierde parte de su elasticidad y se torna más rígida, lo que influirá desfavorablemente en su biomecánica y comprometerá la hemodinámica sistémica. En efecto, en un sistema arterial rígido, la energía necesaria para distender la pared aumenta y la capacidad de amortiguación disminuye. Como consecuencia, aumentará la fracción del volumen de eyección que se dirige hacia la circulación periférica durante la sístole y disminuirá la fracción del retroceso elástico durante la diástole. El resultado final será el aumento del pico de la onda de PAS y la disminución de la PAD, con el consiguiente aumento de la presión del pulso y de la impedancia a la eyección del ventrículo izquierdo. Estas consideraciones están adquiriendo una gran importancia clínica en los últimos años, pues son crecientes las evidencias de que la PAS y la presión del pulso constituyen los principales factores predictivos de episodios cardiovasculares en los pacientes hipertensos, especialmente, en los ancianos. Por otra parte, la elevación de la presión del pulso se contempla actualmente como un determinante crítico del desarrollo de hipertrofia ventricular izquierda con insuficiencia cardíaca en los pacientes hipertensos. Todo ello justifica el gran auge que están adquiriendo los estudios clínicos de función vascular destinados a caracterizar la biomecánica de la aorta y las grandes arterias en los pacientes hipertensos.

Alteraciones de las pequeñas arterias, arterias de resistencia y arteriolas En la pared de las pequeñas arterias, de las arterias de resistencia y de las arteriolas se constatan tres tipos principales de alteraciones que afectan a las CMLV: aumento del tamaño o hipertrofia, aumento del número o hiperplasia y cambio en la disposición de su eje longitudinal con respecto al

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eje longitudinal del vaso. Cualquiera de esos tres cambios conlleva el engrosamiento de la capa media y la modificación consiguiente de la geometría de la pared vascular, que recibe el nombre de remodelado. Dependiendo de que el remodelado modifique o no el cociente: grosor de la pared/diámetro de la luz del vaso y dependiendo de que afecte o no al diámetro de la luz, se distinguen varios tipos de remodelado. El que tiene más relevancia fisiopatológica es el remodelado hipertrófico concéntrico, caracterizado porque el incremento del grosor de la media implica la disminución del diámetro de la luz y el aumento del cociente. Se acepta que tal como predice la ley de PoiseuilleHagen, esta alteración estructural favorece el incremento de las RPT y la elevación de la PAD y de la presión arterial media en el conjunto del sistema vascular. En el origen de las alteraciones de la CMLV responsables del remodelado hipertrófico concéntrico cabe señalar dos tipos de factores. Por un lado, el crecimiento de dichas células, bien sea hipertrófico o hiperplásico, está estimulado porque su estiramiento secundario a la elevación de la PA induce la síntesis de factores de crecimiento con acción autocrina (p. ej., el factor de crecimiento similar a la insulina tipo I o IGF-I) o porque en la pared predominan los vasoconstrictores estimulantes del crecimiento sobre los vasodilatadores que lo inhiben. Los estudios efectuados por los grupos de Schiffrin y de Heagerty con pequeñas arterias de la grasa subcutánea glútea de los pacientes hipertensos sugieren que el componente mecánico (estiramiento) es menos importante que el humoral (factores de crecimiento y sustancias vasoconstrictoras). En concreto, los hallazgos de dichos estudios refuerzan el concepto de que la angiotensina II desempeña un papel muy importante en el desarrollo del remodelado vascular hipertensivo. Además, en la alteración del alineamiento del eje de las CMLV hay que implicar a las variaciones de ciertas moléculas de la MEC, como las integrinas. Se han descrito cambios en la cuantía y en la composición de las integrinas que facilitarían que las interacciones de las CMLV entre sí y con otros componentes de la MEC se alterasen, dando lugar a variaciones en la disposición espacial de las CMLV.

Mecanismos renales El riñón desempeña un papel clave en la regulación de la presión arterial a través de dos mecanismos principales: la regulación del volumen extracelular mediante la excreción de sodio y volumen y una función endocrina que consiste en la producción de sustancias vasoconstrictoras, del sistema reninaangiotensina (SRA) principalmente, y otros factores endocrinos, como la urodilatina, las prostaglandinas renales, etcétera.

Alteración del mecanismo de presión-natriuresis/diuresis En individuos normales, cuando se eleva la PA, aumenta la excreción de volumen y de sodio, lo que produce una reducción del volumen circulante y la normalización de la PA. Este fenómeno, denominado mecanismo de presión-natriuresis/diuresis, es el principal proceso renal que regula la homeostasis del volumen extracelular y la PA. La curva que representa la relación presiónnatriuresis/diuresis tiene una pendiente muy acentuada, de forma que un pequeño cambio de la presión de perfusión renal provoca una gran modificación de la excreción de sodio y agua. En condiciones normales, la presión de perfusión es de 100 mmHg y la excreción de sodio de unos 150 mmol/ día, estando ambos parámetros en un estado de equilibrio (Fig. 5.3.4). El mecanismo de presión-natriuresis/diuresis puede verse afectado de diversas maneras que están relacionadas con el origen de la HTAE o de otros tipos de HTA. En los pacientes con HTAE se observa una desviación de la curva de natriuresis de presión hacia la derecha. Las características de la curva son similares a las normales, pero para obtener el mismo nivel de excreción de volumen y de sodio, se debe mantener elevada la presión de perfusión renal. Esta alteración presente en la HTAE es consecuencia de un aumento de la resistencia vascular renal principalmente a nivel preglomerular, aunque puede existir también una vasoconstricción eferente. La vasoconstricción preglomerular produce una reducción del flujo sanguíneo aferente, que activaría la liberación de renina por las células yuxtaglomerulares y la generación intrarrenal de angiotensina II, la cual actuaría preferentemente sobre las arteriolas eferentes. Esto reduciría más el flujo sanguíneo y aumentaría la fracción de filtración. Como resultado de estos cambios, la sangre de los capilares peritubulares contiene menos sodio y agua, y tiene una presión oncótica más elevada, lo que favorece la reabsorción tubular. El sodio y el agua así retenidos producen un aumento del volumen extracelular, lo que provoca un nuevo aumento de la PA. Una vez alcanzado un determinado nivel (más elevado), el mecanismo de presión-natriuresis/diuresis vuelve a equilibrar la ingesta y la excreción de sodio, pero a expensas de una PA permanentemente elevada. La alteración de la relación presiónnatriuresis/diuresis puede ser heredada, según se ha demostrado en un estudio de hijos normotensos de padres hipertensos o estar ligada directamente a algún defecto renal, como indica el hecho de que la hipertensión aparece más frecuentemente en receptores de trasplantes de riñones de donantes hipertensos que en receptores de riñones de normotensos.

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Otra alteración de la relación presión-natriuresis/diuresis es un descenso de la permeabilidad glomerular, que da lugar al descenso de la pendiente de la curva. Esta situación se debe a que la tasa de filtración glomerular aumenta en proporción lineal con la presión de perfusión. Clínicamente, esta situación viene representada por la hipertensión asociada a la glomerulonefritis. Sin embargo, en la HTAE, la causa de dicha alteración podría ser consecuencia de una reducción del coeficiente de ultrafiltración (Kf) donde la fracción de filtración es normal. Una tercera causa de que podría alterar la relación presión-natriuresis/diuresis es la reducción de la masa renal. En estas circunstancias, la PA no se incrementará mientras la ingesta de sodio sea normal; un aumento moderado de la ingesta producirá un aumento de la excreción de sodio con una pendiente muy similar a la que existe en condiciones normales; sin embargo, con ingestas de sodio elevadas, la PA aumenta con una pendiente menor, debido a que el riñón no puede eliminar el exceso de sodio ingerido debido a la reducción de la masa renal. Una última causa de alteración de la relación presión-natriuresis/diuresis es el incremento de la reabsorción tubular de sodio que daría lugar a situaciones intermedias de la disminución del Kf y de la masa renal, siendo la pendiente de dicha curva más o menos pronunciada dependiendo de la cantidad de sodio reabsorbida. Dicha situación estaría representada clínicamente por el aldosteronismo primario.

Alteraciones del mecanismo de presión-natriuresis/diuresis. (Nau sodio urinario; FPR, flujo plasmático renal;TGF, tasa de filtración glomerular.) Figura 5.3.4.

Otros mecanismos responsables de la excreción anormal de sodio Reducción de la superficie de filtración Brenner y cols. han propuesto que la hipertensión podría tener su origen en una reducción congénita del número de nefronas o de la superficie de filtración glomerular, que reduciría la capacidad de excretar sodio normalmente, aumentaría la PA y provocaría un círculo vicioso de aumento de la presión intraglomerular que a su vez produciría un aumento de la PA sistémetica.

Heterogeneidad nefronal Diversos estudios del grupo de Laragh proponen la existencia de dos subpoblaciones de nefronas: un pequeño grupo de nefronas isquémicas responsables de una secreción exagerada de renina y un grupo grande de nefronas normales caracterizadas por una hipernatriuresis adaptativa. Dichas nefronas tienen una carga de sodio tubular distal elevada y, por lo tanto, una secreción de renina suprimida. Sin embargo, la renina secretada por las nefronas isquémicas interferiría con la capacidad natriurética compensatoria de las nefronas normales mediante un aumento de la reabsorción proximal de sodio, y una vasoconstricción aferente mediada por una activación del feedback tubuloglomerular. Estos mecanismos serían responsables, en gran medida, de las alteraciones de la homeostasis de la PA que llevan al mantenimiento de la HTA.

Sensibilidad a la sal El concepto de sensibilidad a la sal tiene su origen en el experimento de Kawasaki y cols. Dicho estudio consistió en aumentar la ingesta de sodio en la dieta de 9 a 249 mmol/l/día en pacientes con HTAE durante una semana. Los pacientes se clasificaron como sensibles a la sal si la PA se incrementaba más de un 10%. Posteriormente, se han utilizado otros métodos para detectar la sensibilidad a la sal, como la administración intravenosa de solución salina o la depleción de sodio, utilizando un diurético de asa. A su vez, la sensibilidad a la sal aumenta con la edad y es mayor en

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individuos de raza negra. Entre los individuos sensibles y los no sensibles a la sal existen numerosas diferencias que afectan al SRA, a las cininas, la dopamina, las catecolaminas, la respuesta al estrés, la reactividad vascular en el antebrazo, la sensibilidad al barorreflejo, los flujos iónicos a través de la membrana celular, la historia familiar de HTA y otros. Sin embargo, a pesar de conocerse estas diferencias, el origen de la sensibilidad a la sal es controvertido. Se ha propuesto su origen genético, pero su importancia está aún por resolver. Se ha propuesto que una alteración del mecanismo de presión-natriuresis/diuresis podría ser el origen de la sensibilidad a la sal. Como se ha comentado previamente, la natriuresis de presión puede verse afectada de dos maneras distintas: un desplazamiento paralelo a lo largo del eje de la PA hacia presiones más altas, o bien una disminución de la pendiente de la curva. La primera es característica de una HTAE, mientras que la segunda lo es de la HTA sensible al sodio. Teniendo en cuenta que el grado de desplazamiento de la relación presión-natriuresis/diuresis está determinada por la resistencia preglomerular, la HTA no sensible al sodio dependerá fundamentalmente de la resistencia preglomerular. Sin embargo, la pendiente de la curva de presión-natriuresis/diuresis viene determinada por el balance glomerulotubular, que está controlado por la diferencia entre el Kf total y la tasa de reabsorción tubular de sodio. Por ello, la sensibilidad al sodio de la PA se basa en un descenso del Kf total o en un aumento de la reabsorción de sodio. A su vez el descenso del Kf total puede deberse a disminuciones de la superficie de filtración por glomérulo, de la permeabilidad de la barrera de filtración glomerular o del número de glomérulos. Las características de la hipertensión sensible al sodio se basan, por tanto, en mecanismos intrarrenales, principalmente. Así, la supresión del eje SRA, frecuentemente observada en la hipertensión sensible a la sal, es una consecuencia de la propia sensibilidad a la sal, no una causa de ésta. En estados de sensibilidad a la sal, la presión glomerular capilar aumenta con objeto de compensar la reducción de la capacidad para excretar sodio. Se ha propuesto que la sensibilidad de la PA al sodio y la hipertensión glomerular podrían reflejar adaptaciones necesarias para compensar el defecto renal en la excreción de sodio. Si esta interrelación fuese cierta, cabría esperar la presencia de insuficiencia renal más comúnmente en los pacientes con hipertensión sensibles a la sal que en los no sensibles. Por ello, el análisis de los estados de sensibilidad a la sal podría ser clave para comprender la fisiopatología de la HTA y la naturaleza de las lesiones renales que la acompañan. Dentro de la llamada hipertensión sensible a la sal hay que incluir la de muchos de los hipertensos que entran en la clasificación de "no moduladores". Estos hipertensos se caracterizan porque basalmente tienen suprimida la respuesta de la aldosterona a la infusión de angiotensina II y presentan un flujo sanguíneo renal relativamente bajo que no aumenta tras sobrecarga salina; sin embargo, tras la inhibición aguda de la ECA, el flujo renal basal aumenta y la respuesta a la angiotensina se normaliza. Hollenberg y cols. han propuesto que este tipo de HTA depende de un defecto primario de la corteza adrenal, consistente en una hiposecreción de aldosterona en respuesta a la angiotensina II. La hiperactividad compensadora del SRA intrarrenal produciría vasoconstricción renal, retención de sodio y sensibilidad a la sal.

Sistema renina-angiotensina El SRA se considera como un factor clave en el desarrollo y el mantenimiento de la HTAE, si bien no existe una opinión generalizada a favor de esta posibilidad. Teniendo en cuenta los efectos de la PA elevada sobre las células yuxtaglomerulares, cabría esperar que los pacientes hipertensos presentaran niveles bajos del SRA. En algunos pacientes con HTAE, la actividad de la renina plasmática (ARP) es inferior a la de los normotensos de la misma edad y sexo; sin embargo, la mayoría de estos pacientes no tienen niveles de bajos o suprimidos de ARP, sino normales. Por ello se han calificado como "inapropiadamente normales" para las cifras de PA que presentan. Para explicar esta situación se han propuesto varias teorías: la teoría de la heterogeneidad de las nefronas de Sealey, en la que una población de nefronas isquémicas contribuyen al exceso de renina; el aumento del tono simpático, que provocaría la activación del SRA y la teoría de la llamada "no modulación" consistente en una regulación por retroalimentación defectuosa del SRA renal y de la aldosterona, debido a la existencia de una concentración local de angiotensina II anormalmente regulada y fija que se normaliza con inhibidores de la ECA. Williams y Hollenberg observaron que alrededor de la mitad de los hipertensos con ARP normal o alta entraban dentro de la categoría de los no moduladores. Además de estas evidencias que implican al SRA endocrino, hay que destacar que probablemente no es el SRA endocrino el más importante en la HTAE, sino los SRA locales de la pared vascular, del riñón, del sistema nervioso central o de otros tejidos.

Alteraciones del control neurogénico de la hemodinámica sistémica y regional El sistema nervioso simpático (SNS) desempeña un papel fundamental en la regulación y en las alteraciones a corto plazo de diversas funciones cardiovasculares en situaciones fisiológicas, como el ejercicio o el ortostatismo, o en situaciones fisiopatológicas, como la hipotensión de origen hemorrágico. A pesar de esta importante función y de los numerosos indicios que sugieren la existencia de una sobreactividad simpática en diversos estados de hipertensión, la importancia de la activación del SNS en la patogenia de la HTA ha sido puesta en duda desde diferentes puntos de

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vista. El primer argumento en contra es que el SNS es importante solamente en la regulación instantánea de la PA, pero no en la regulación a largo plazo. Además, se argumenta que la sobreactividad simpática por sí sola no es suficiente para causar la hipertensión, ya que algunas situaciones patológicas con sobreactividad simpática, como la insuficiencia cardíaca congestiva o la cirrosis hepática, no se acompañan de HTA. En segundo lugar, se ha establecido que la vasoconstricción periférica mediada por activación del SNS no es capaz de mantener la PA elevada en ausencia de alteraciones renales, ya que la vasoconstricción neurogénica estaría compensada por sistemas contrarreguladores de tipo humoral y por el mecanismo de presión-natriuresis/diuresis. Sin embargo, también existen otros argumentos a favor de una participación del SNS en la patogenia de la HTA que implican a otras acciones distintas de la elevación de las RPT por una vasoconstricción alfa-adrenérgica generalizada. La activación de las vías simpáticas renales produce vasoconstricción renal y además potencian el SRA y la reabsorción tubular de sodio y agua. En modelos experimentales de hipertensión se ha demostrado que estos efectos pueden producirse con frecuencias de estimulación simpática muy bajas, que sin afectar al filtrado glomerular y al flujo sanguíneo renal, son capaces de desviar la curva de presión-natriuresis/diuresis a la derecha y facilitar el mantenimiento de la PA elevada, dificultando la capacidad de los riñones de compensar el aumento de la PA a través de la natriuresis de presión. Otro argumento a favor del SNS se basa en el efecto trófico de este sistema sobre las CMLV, afectando con ello a la estructura de la pared vascular y a las RPT, como ha sido mencionado anteriormente. Por último, en diversos estudios experimentales se ha demostrado la existencia de alteraciones en la permeabilidad pasiva al sodio de la membrana plasmática de las CMLV que parecen estar asociadas con sobreactividad del SNS. Como consecuencia de esta alteración, se produce una respuesta contráctil exagerada de dichas células a los vasoconstrictores y, por tanto, una tendencia a mantener elevadas las RPT. Además de las acciones anteriores, el estrés puede activar directamente el SNS y esta hiperactividad podría a su vez interactuar con la alta ingesta de sodio y contribuir al desarrollo y/o mantenimiento de la HTA. Se ha observado que los individuos expuestos a estrés psicológico prolongado presentan HTA más frecuentemente que los individuos con menos estrés. Se podría pensar que las situaciones intermitentes de estrés difícilmente podrían desarrollar una HTA mantenida. Sin embargo, la adrenalina producida por la médula suprarrenal liberada en una situación de estrés podría prolongar sus efectos mediante su captación en las terminales nerviosas, de manera que un estímulo posterior podría producir un efecto mayor y más duradero. Además, la adrenalina liberada intermitentemente por la médula suprarrenal actuando sobre el receptor presináptico B2 podría facilitar la liberación sostenida de noradrenalina de las terminales del SNS, y colaborar en el mantenimiento neurogénico de la HTA. Hay que señalar también que los sujetos pueden llegar a ser hipertensos no sólo por estar sometidos a un mayor estrés, sino por responder a éste de una manera exagerada. Así se ha comprobado en un estudio que comparó a sujetos normotensos e hipertensos, donde se ha observado una mayor reactividad cardiovascular y del SNS en estos últimos ante diversos tipos de estrés. Julius demostró que la hiperreactividad al estrés mental era mayor en hijos de padres hipertensos, aunque ésta no se correlacionaba con la aparición futura de HTA. A pesar de todo, la participación del estrés, sobre todo, el de origen psicosocial, en la HTAE, sigue siendo incierta.

Trastornos metabólicos

Resistencia a la insulina La resistencia a la insulina se produce como consecuencia de la reducción del número de receptores de insulina o de alteraciones funcionales de éstos, lo que da lugar a una reducción de la captación de glucosa por el músculo esquelético. A ello hay que sumar un defecto de la acción vasodilatadora de la insulina y una activación del SNS y del SRA, que originan un cierto grado de vasoconstricción en el músculo esquelético. La resistencia a la insulina y la hiperinsulinemia que la acompaña, se asocia frecuentemente a dislipidemia, intolerancia a la glucosa, obesidad e hipertensión, dando lugar al denominado "síndrome X metabólico" o "síndrome de resistencia a la insulina", que aumenta el riesgo cardiovascular (Fig. 5.3.5). La importancia de la hiperinsulinemia en la hipertensión data de los estudios de Ferranini, quien observó que hasta casi el 40% de los pacientes hipertensos esenciales no obesos tienen resistencia a la acción de la insulina e hiperinsulinemia. Este estudio demostró que la resistencia a la insulina afectaba a la utilización periférica de la glucosa, pero no a los efectos de la insulina sobre el riñón, los lípidos, etc. En los años noventa, autores como De Fronzo, Ferranini y Reaven desarrollaron la "hipótesis de la insulina", que atribuye la aparición de hipertensión a los efectos de la hiperinsulinemia, aunque, posteriormente, otros autores, como Anderson y Mark, han propuesto la secuencia inversa, por la que la HTA produce resistencia a la insulina e hiperinsulinemia. Los datos favorables al papel etiológico de la hiperinsulinemia en la patogenia de la HTA procedentes de estudios prospectivos de seguimiento demostraron que valores elevados de insulina basal predecían a la aparición de HTA. Asimismo, la frecuencia de dislipidemia y obesidad eran también mayores en

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estos individuos. Estos hallazgos se complementan con la observación de resistencia a la insulina en hijos normotensos de padres hipertensos y por la relación transversal positiva entre valores plasmáticos de insulina y PA en niños. Existen diversos mecanismos por los que la hiperinsulinemia puede producir HTA (Fig. 5.3.5). De todos los mecanismos, parece ser especialmente importante la alteración de la capacidad vasodilatadora de la insulina. En condiciones normales, la insulina produce vasodilatación mediada por la liberación de NO, como lo demuestra el hecho de que sea abolida por inhibidores de la NOS; sin embargo, en pacientes diabéticos tipo II o con resistencia a la insulina, dicha vasodilatación está reducida al igual que sucede en los hipertensos esenciales. En los últimos años se ha propuesto que el estado de resistencia a la insulina no sólo afecta a la captación reducida de glucosa por el músculo esquelético, sino que se trata también de una resistencia endotelial a la insulina, caracterizada por la incapacidad de la insulina para liberar NO de las células endoteliales. Si a esto se añade la activación simpática que se produce en la hiperinsulinemia, e incluso la mayor actividad del SRA y el aumento del número de receptores AT1 de la angiotensina II, no es de extrañar que se proponga el papel de la hiperinsulinemia como origen de la HTA. Tanto la obesidad como la resistencia a la insulina se caracterizan por sensibilidad a la sal de la PA. En los estados de resistencia a la insulina existe una tendencia a una tasa de filtración elevada y a un aumento de la concentración plasmática de péptido natriurético atrial debidos a un aumento del volumen circulante, originado por el aumento de la reabsorción proximal de sodio, que dependería del incremento de la actividad del cotransporte sodio/glucosa en el túbulo proximal, siendo normal la reabsorción distal de sodio.

Otros trastornos metabólicos Existen numerosas pruebas que indican que una parte importante de los pacientes hipertensos clasificados como esenciales podrían presentar una serie de patrones anormales de respuesta corticosuprarrenal que originarían la hipersecreción de diversos mineralocorticoides, con la consiguiente retención tubular de sodio y el desarrollo de HTA. Asimismo, se han observado con cierta frecuencia alteraciones del metabolismo de los glucocorticoides que se acompañan, aunque no siempre, de valores de cortisol plasmáticos elevados en condiciones basales y/o de una respuesta exagerada al estrés. Las causas de estas alteraciones no están aclaradas, aunque junto a la importancia de la carga genética, se han propuesto otros factores como el bajo peso al nacer, placenta de gran tamaño o valores altos de glucocorticoides maternos.

Consecuencias de la resistencia a la insulina (SNS: sistema nervioso simpático; SRA: sistema reninaangiotensina). Figura 5.3.5. Uno de los primeros aspectos experimentales que liga el calcio con la HTA se basa en que el aumento de calcio iónico en el citoplasma de las CMLV de manera permanente o sostenida contribuiría al mantenimiento de la HTA. Desde el punto de vista epidemiológico, uno de los primeros datos procede de los estudios de McCarron, que demostró que existe una mayor prevalencia de HTA en aquellas poblaciones con menor ingesta dietética de calcio. Clínicamente, se ha observado que la hipertensión es más frecuente en presencia de hipercalcemia, aunque los niveles plasmáticos de calcio ionizado suelen ser más bajos. También se ha observado que los hipertensos excretan más calcio y tienen una incidencia alta de litiasis renal. Este hecho parece estar relacionado con una mayor ingesta y/o excreción de sodio o con una expansión de volumen. Probablemente, como respuesta homeostática al aumento de la excreción urinaria de calcio, los hipertensos tienden a presentar valores de

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parathormona (PTH) elevados que podrían ejercer un efecto presor y propiciar la expansión del volumen circulante. Por ello, los suplementos de calcio dietético parecen ser beneficiosos, ya que disminuirían la PTH y podrían reducir la HTA. Los suplementos de calcio dietético no han demostrado su utilidad en la población general de hipertensos; sin embargo, en individuos con niveles bajos de calcio ionizado o niveles elevados de PTH, los suplementos de calcio pueden reducir la PA. Desde el punto de vista del metabolismo iónico se ha descrito que la deficiencia de potasio puede participar en la HTA, según demuestran estudios de población que revelan una relación inversa entre la ingesta dietética de potasio y la HTA. También se ha implicado al magnesio, un cofactor de numerosas enzimas que participan en el metabolismo intermediario. Además, el magnesio actúa como un antagonista natural de muchas de las acciones del calcio, por lo que su suplementación podría ser potencialmente beneficiosa en la HTA. Sin embargo, los niveles séricos y eritrocitarios de magnesio son normales en la mayoría de los casos estudiados, lo que cuestiona el valor terapéutico del magnesio en los pacientes con HTAE.

Perspectivas El desarrollo futuro del conocimiento de la patogénesis de la HTAE dependerá de la combinación de la genómica, la proteómica y la bioinformática. Cuando se conozcan todas las variantes genéticas, la utilización de técnicas microelectrónicas de ADN recombinante permitirá construir mapas polimórficos individuales. Por otra parte, la catalogación de todo el contenido de proteínas de las células implicadas en la regulación de la PA, acelerará el conocimiento de nuevas moléculas que por sí mismas o en interacción con otras median la elevación anormal de la PA y el desarrollo de HTA. Finalmente, los nuevos sistemas de informática aplicados a la fisiología y la medicina servirán para identificar las relaciones que existen entre los genes y entre sus proteínas producto, lo que proporcionará una visión más global y dinámica de los mecanismos hipertensivos. De los logros precedentes se desprenden tres tipos de aplicaciones. En primer lugar, en cada paciente hipertenso se conocerá su patrón genómico-proteómico hipertensivo, lo que minimizará las dificultades asociadas a la evaluación de la heterogeneidad patogénica de la HTAE. En segundo lugar, se dispondrá de información sobre nuevas moléculas diana del proceso hipertensivo, útiles tanto para el desarrollo de marcadores diagnósticos, como de nuevos fármacos. Por último, cada paciente podrá ser tratado de forma individualizada con fármacos antihipertensivos (farmacogenómicafarmacoproteómica) elegidos a partir de su singularidad genética y molecular.

- 235 -

Capítulo 5.4. Manifestaciones clínicas de la hipertensión arterial J. M. Alcázar de la Osa

Tabla de contenidos

Clínica de la hipertensión arterial esencial no complicada Clínica de la hipertensión arterial complicada (repercusión orgánica de la HIA) Clínica de la hipertensión secundaria

La hipertensión arterial, además de deberse a mecanismos fisiopatológicos múltiples y heterogéneos, es un proceso dinámico que puede tener una repercusión cardiovascular con diferente grado de expresión clínica. Esto lleva consigo un extenso abanico de síntomas y signos en pacientes que a veces sólo tienen en común que presentan cifras elevadas de presión arterial. Desde un punto de vista didáctico, vamos a dividir la clínica en diferentes apartados, según la etiología y su repercusión en la práctica.

Clínica de la hipertensión arterial esencial no complicada La hipertensión arterial leve, no complicada, es decir, sin afectación de órganos diana, suele ser totalmente asintomática y su diagnóstico es casual. De toda la sintomatología atribuible a hipertensión, el síntoma más constante es la cefalea, que aparece en el 50% de los pacientes que conocen su enfermedad y en el 18% de la población hipertensa que la ignora. La forma de presentación es persistente, con localización frontal y occipital, que en ocasiones despierta al sujeto en las primeras horas de la mañana. En la hipertensión grave, la cefalea occipital es más constante y uno de los primeros síntomas que alerta al paciente de la existencia de cifras elevadas de presión arterial. La presencia de palpitaciones, opresión torácica o "pinchazos" transitorios en el tórax, suelen ser inespecíficos y en similar porcentaje a los descritos por sujetos neuróticos y tienen una mayor relación con ansiedad. Otra serie de manifestaciones (lipotimias, zumbidos de oído), que suelen recogerse en la anamnesis de estos pacientes, no son específicos y aparecen en igual proporción en población normotensa. La apnea del sueño, presente en sujetos obesos, también aparece en un alto porcentaje en sujetos hipertensos.

Clínica de la hipertensión arterial complicada (repercusión orgánica de la HIA) a) Repercusión cardíaca. La hipertensión arterial es un factor importante de riesgo de patología cardiovascular. Las complicaciones pueden dividirse en hipertensivas y arterioscleróticas, aunque desde el punto de vista patogénico se potencian entre sí. La hipertensión arterial produce hipertrofia ventricular izquierda e insuficiencia cardíaca congestiva. El desarrollo de arterioesclerosis de los vasos coronarios determinará cardiopatía isquémica, que se manifestará por angina e infarto de miocardio. Ambas patologías facilitarán la aparición de arritmias y muerte súbita. b) Repercusión cerebral. El sistema nervioso central presenta con gran frecuencia complicaciones relacionadas con la hipertensión arterial: 1) Isquemia cerebral transitoria: Un 35% de los pacientes con isquemia transitoria son hipertensos. La sintomatología se traduce en un déficit focal transitorio de predominio motor o sensitivo en el territorio de la arteria carótida o vertebrobasilar, con debilidad, parestesia, disfasia, disartria o diplopía. Sus causas más frecuentes son estenosis o trombosis arteriales por placas ateroscleróticas. 2) Infartos cerebrales: El 50% se producen en pacientes hipertensos, con sintomatología variable según su extensión y localización.

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3) Infartos lacunares: Representan el 15-20% de las lesiones cerebrales isquémicas y no son específicos de la hipertensión. Dado que las lesiones son pequeñas y localizadas en profundidad no suelen ser sintomáticas. Su repetición (infartos lacunares múltiples) desencadena demencia vascular. 4) Hemorragias cerebrales: Alcanzan el 10-15% de los ictus y el principal factor etiológico es la hipertensión. El cuadro clínico depende de la localización específica y de las manifestaciones secundarias de la hipertensión intracraneal. 5) Hemorragias subaracnoideas: La causa más frecuente, de forma espontánea, es una hemorragia cerebral con apertura al sistema ventricular o al espacio subaracnoideo. En otras ocasiones son rupturas de aneurismas saculares, que aparecen en pacientes hipertensos en un 30%.

Clínica de la hipertensión secundaria a) Hipertensión nefrógena. Las lesiones parenquimatosas de causa glomerular suelen ser las más expresivas, por la aparición de hematuria macroscópica, edemas, nicturia y disminución del volumen urinario. En otras circunstancias, la existencia de molestias urinarias o cólicos renales traduce patología renal. b) Hipertensión vasculorrenal. Los datos más típicos aparecen en la tabla 1. Hay diferencias clínicas claras según que las lesiones vasculares correspondan a fibrodisplasia o a aterosclerosis; los pacientes con alteraciones de displasia son más jóvenes y fundamentalmente mujeres. El perfil de los sujetos hipertensos con ateromas en arterias renales corresponde predominantemente a hombres con edad superior a 60 años, con antecedentes de consumo de tabaco y lesiones en distintos territorios vasculares (isquemia de miembros inferiores, cardiopatía isquémica y accidentes cerebrovasculares). Algunos pacientes hipertensos tratados con inhibidores de la enzima conversora de angiotensina (IECA) y antagonistas de los receptores de angiotensina II (ARA II) desarrollan deterioro de la función renal, que mejora al suspender los fármacos. En estos casos es obligatorio valorar la posibilidad de estenosis renal bilateral o de la única arteria renal funcionante. c) Feocromocitoma. Los síntomas más importantes son: · Crisis paroxísticas. Aparecen en más del 75% de los pacientes con feocromocitoma. Se caracterizan por un comienzo agudo con elevación importante de la presión arterial, que se traduce en cefalea, sudoración y palpitaciones, como síntomas más frecuentes. La crisis va seguida de una marcada debilidad y, a veces, de poliuria. En algunos casos, la presentación de esta tríada sintomática completa (cefalea, sudoración y palpitaciones) en pacientes hipertensos alcanza una especificidad del 93% con una sensibilidad del 90%. El inicio de la crisis puede ser desencadenado por presión en la zona del tumor, cambios posturales, ejercicio, ansiedad, traumatismo, dolor, micción, distensión vesical, intubación, anestesia, intervenciones quirúrgicas y parto. Tabla 5.4.1. Hipertensión vasculorrenal: criterios clínicos

•

Hipertensión arterial en las siguientes situaciones:

o

Hombres con edad superior a 60 años y patología aterosclerótica en diferentes territorios vasculares

o

Aumento de la creatinina sérica con IECA/ARAII

o

Insuficiencia renal y aterosclerosis sistémica

o

Soplos vasculares

- 237 -

o

Asimetría en el tamaño renal

o

Mujeres jóvenes

o

Hipopotasemia

o

Retinopatía de grado III

o

Episodios repetidos de insuficiencia cardíaca

La tríada de síntomas puede ser completa o aparecer de forma aislada y en proporción variable.

•

Cefalea. Es el síntoma más común (70%-90%). Puede ocurrir en cualquier parte de la cabeza y habitualmente es muy intensa y de características pulsátiles durante las crisis.

•

Palpitaciones. Son también un síntoma frecuente (70%-60%), aunque ocasionalmente se ha visto bradicardia refleja.

•

Sudoración. Aparece en el 60%-65% de los casos. Es generalizada e intensa.

•

Ansiedad. Se ve en el 30%-60% de las crisis y es excepcional fuera de ellas.

•

Pérdida de peso. Puede producirse como consecuencia del aumento del metabolismo causado por el exceso de catecolaminas, aunque algunos pacientes con hipertensión paroxística pueden permanecer obesos.

•

Hematuria dolorosa. Se suele encontrar hasta en un 65% de los feocromocitomas de vejiga y, con frecuencia, se acompaña de nicturia y tenesmo.

•

Dolor abdominal y/o lumbar. Incidencia baja durante las crisis (10%-30%).

•

Historia familiar de feocromocitoma. Los feocromocitomas familiares alcanzan cerca del 10% del total. La existencia de un feocromocitoma entre los antecedentes familiares del paciente es un dato importante a valorar, ya que si la enfermedad es familiar, se heredará con carácter autosómico dominante y con alta penetrancia. Alrededor del 60% de los feocromocitomas familiares no se acompañan de otras alteraciones endocrinas y se dan en gente joven (menores de 20 años).

En la tabla 2 se recogen diferentes situaciones que pueden simular crisis de un feocromocitoma y será necesario conocerlas para hacer el correspondiente diagnóstico diferencial. Los feocromocitomas o paragangliomas múltiples son más frecuentes en mujeres jóvenes, y están asociados a enfermedades familiares con herencia autosómica dominante, como la enfermedad de von Hippel-Lindau (hemangioblastoma cerebral), neoplasia endocrina múltiple tipo 2 (MEN-2) y hemangiomas múltiples. El feocromocitoma, en estas circunstancias, reflejaría una tendencia genética a formar tumores. En la MEN-2 existe un defecto en el protooncogén RET, que regula el crecimiento celular y su diferenciación. d) Hiperaldosteronismo. La aldosterona aumenta el número de canales de sodio abiertos en la parte luminal de las células del túbulo colector, incrementando la reabsorción de sodio que crea un gradiente eléctrico negativo que favorece la secreción de potasio e hidrogeniones. El aumento del volumen extravascular inhibe la liberación de renina, que será fundamental para realizar el diagnóstico diferencial entre hiperaldosteronismo primario y secundario. Además de la hipertensión atribuible a la expansión del volumen extracelular y al incremento de las resistencias vasculares, la sintomatología predominante depende de la hipopotasemia y alcalosis metabólica asociada. En la tabla 3 se resumen los síntomas más importantes en órganos y sistemas, destacando la debilidad muscular, parestesias y calambres.

- 238 -

La hipopotasemia puede estar ausente y para algunos autores como Gordon, la existencia de hiperaldosteronismo con cifras de potasio normales es más frecuente de lo esperado y se podría diagnosticar administrando suplementos de sal en la dieta o tiacidas que incrementen la llegada de sodio al túbulo distal. Aunque la aldosterona produce reabsorción de sodio, a los pocos días de instaurarse el cuadro se produce un aumento de la diuresis y natriuresis que disminuye y estabiliza el volumen extravascular (fenómeno de escape). Los mecanismos responsables serían la natriuresis por presión y el aumento en la secreción del péptido natriurético atrial. También puede aparecer hipomagnesemia moderada por disminución de la reabsorción de magnesio, aunque se desconocen sus mecanismos íntimos. Tabla 5.4.2. Situaciones que pueden simular un feocromocitoma

•

•

•

Sintomatología cardiovascular:

o

Taquicardia paroxística

o

Angina

o

Edema agudo de pulmón

o

Eclampsia

o

Crisis hipertensiva durante o después de la cirugía

o

Crisis hipertensiva con inhibidores de la MAO

o

Hipertensión durante la menopausia

Alteraciones neurológicas/psiconeurológicas:

o

Ansiedad

o

Cefaleas y jaquecas

o

Crisis convulsiva

o

Accidente cerebrovascular

o

Porfiria

Alteraciones endocrinológicas:

o

Síntomas menopáusicos

o

Hipertiroidismo

o

Diabetes mellitus

o

Hipoglucemia

o

Tumor carcinoide

Tabla 5.4.3. Clínica del hiperaldosteronismo

•

•

•

Musculares

o

Astenia

o

Fatigabilidad

o

Debilidad muscular

o

Calambres-espasmos

Cardíacos

o

Arritmias, palpitaciones

o

Cambios del EGC: ondas U, QT, y PR alargadas, HVI (hipertrofia de ventrículo izquierdo

Sistema nervioso

o

Letargia

o

Irritabilidad

- 239 -

o •

•

Cefaleas

Renales

o

Alteración de la concentración

o

Poliuria, polidipsia, nicturia

o

Nefropatía intersticial crónica

Metabólicos

o

Hipocaliemia, alcalosis metabólica

o

Intolerancia a la glucosa

o

Hiponatremia, hipomagnesemia

- 240 -

Capítulo 5.5. Procedimientos diagnósticos de la hipertensión arterial J. M. Alcázar de la Osa Tabla de contenidos Definición actual de hipertensión arterial Medida de la presión arterial Tipo de medida de la presión arterial Diagnóstico Estudio básico del paciente hipertenso Seguimiento del enfermo hipertenso Diagnóstico de la hipertensión secundaria Exploraciones complementarias en la hipertensión vasculorrenal (HVR) Exploraciones complementarias en el feocromocitoma Exploraciones complementarias en el hiperaldosteronismo Masa adrenal incidental. Diagnóstico diferencial

La hipertensión arterial se define como la elevación persistente de la presión arterial por encima de los límites considerados como normales y establecidos por convenio, según los criterios de riesgo de la población.

Definición actual de hipertensión arterial El VI informe del JNC, publicado en 1997 y las pautas de la Organización Mundial de la Salud/Sociedad Internacional de Hipertensión definen los nuevos criterios de normotensión e hipertensión. En el VI informe se definen una serie de estadios según las cifras de presión arterial y en las pautas se mantuvo el concepto clásico de HTA leve, moderada y grave, que definían niveles progresivamente más altos de PA y no la gravedad del cuadro clínico (Tabla 5.5.1).

Medida de la presión arterial Se debe medir la presión arterial por lo menos en tres ocasiones durante un período de dos semanas a tres meses. El sujeto debe estar sentado cómodamente o acostado al menos cinco minutos y el brazo en el que se realice la determinación estará apoyado sobre una superficie fija y a la altura del corazón. La medida debe realizarse en ambos brazos y si se encuentra una diferencia superior a 10 mm Hg, se deben valorar las posibles causas y considerar las cifras de presión arterial más elevadas. Tabla 5.5.1. Definiciones y clasificación de los valores de la presión arterial

Categoría

Sistólica (mm Hg)

Diastólica (mm Hg)

Óptima

< 120

< 80

Normal

< 130

< 85

Normal-alta

130-139

85-89

Hipertensión de grado 1 (leve)

140-159

90-99

Hipertensión de grado 2 (moderada) 160-179

100-109

Hipertensión de grado 3 (grave)

≥180

≥110

Hipertensión sistólica aislada

≥140

< 90

Organización Mundial de la Salud 1999. Sociedad Internacional de Hipertensión. Pautas para el Tratamiento de la Hipertensión.

Es aconsejable la utilización de un esfigmomanómetro de mercurio y la cámara inflable del manguito debe cubrir las dos terceras partes de la circunferencia del brazo (12-13 × 35 cm), colocándola al menos 2 cm por encima de la flexura del codo.

Tipo de medida de la presión arterial a) Determinación de la presión arterial en la consulta o en la clínica. Es la realizada por personal sanitario. Este tipo de medida ha servido hasta el momento para establecer la prevalencia de la hipertensión, su papel como factor de riesgo y para el control terapéutico. b) Determinación de la presión arterial domiciliaria (AMPA). Es la que efectúa el propio paciente en su domicilio, definida también como automedida. Los valores obtenidos suelen ser inferiores a los medidos en la consulta y evitan la llamada hipertensión de "bata blanca". El VI informe del JNC resalta las ventajas que la AMPA presenta sobre la medida de la PA en la consulta tanto por contribuir a un mejor cumplimiento terapéutico, como por

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reducir el gasto sanitario. Aunque todos los esfigmomanómetros son válidos para la automedida, es aconsejable utilizar aparatos semiautomáticos, por su sencillez y precisión. Es aconsejable rechazar la primera medida para evitar la reacción de alerta y se deben promediar los valores de PA de la segunda y tercera medida, separadas por un intervalo de tres minutos. c) Monitorización ambulatoria de la presión arterial (MAPA), que se hace con equipos automáticos en el ambiente habitual del sujeto a lo largo de todo el día y permite efectuar gran número de medidas. Las cifras obtenidas también son inferiores a las de la consulta y se aproximan a las de automedida. En la tabla 2 se describen todos los parámetros de medida de la presión arterial; los más utilizados son los valores medios de los distintos períodos estudiados y aunque no existe un consenso sobre los valores medios que deben considerarse normales, las últimas recomendaciones utilizan como valores de referencia en el límite superior de la normalidad, cifras de PAS/PAD de 135/85 mm Hg para el período diurno y de 120/75 mm Hg durante el sueño.

Tabla 5.5.2. Parámetros utilizados en la MAPA

•

Parámetros de medida de los valores de la presión arterial o Valores medios de PAS, PAD, PAM, PP, FC • En el período de 24 horas • En el período diurno (actividad) • En el período nocturno (sueño) o Porcentajes de lecturas de PAS y PAD superiores a los límites preestablecidos • Carga de PAS (% de lecturas diurnas > 135 mm Hg y lecturas nocturnas > 120 mm Hg) • Carga de PAD (% de lecturas diurnas > 85 mm Hg y lecturas nocturnas > 75 mm Hg) o Parámetros de variabilidad de la presión arterial • Absolutos: desviación típica de PAS, PAD, PAM y FC • Relativos: cociente entre PAS, PAD, PAM, FC y sus respectivas desviaciones típicas Abreviaturas: PAS (presión arterial sistólica); PAD (presión arterial diastólica); PAM (presión arterial media); PP (presión del pulso); FC (frecuencia cardíaca).

La variabilidad de la PA parece estar relacionada con las repercusiones cardiovasculares de la HTA y

su valoración se realiza mediante el análisis matemático de la desviación típica de las cifras de PAS, PAD y PAM. Cuanto menores sean las desviaciones típicas, menor será la variabilidad presora. La utilización de la MAPA se recoge en la tabla 3, estando indicada durante el diagnóstico y tratamiento en algunos casos de HTA.

Diagnóstico Una vez confirmado el diagnóstico de hipertensión arterial mediante la verificación de medidas en diferentes momentos, será necesario realizar un estudio básico que nos permita valorar el grado de repercusión visceral de la hipertensión, evaluar la existencia de factores de riesgo cardiovasculares asociados y descartar la existencia de hipertensión secundaria.

Tabla 5.5.3. Indicaciones de la MAPA

•

Diagnóstico de la HTA

o o o •

Sospecha de "fenómeno de bata blanca" Crisis hipertensivas Hipertensión secundaria

Tratamiento de la HTA

o o o

HTA refractaria Síntomas de hipotensión Angor nocturno

•

Ensayos clínicos con nuevos hipotensores

•

Investigación clínica

- 242 -

Estudio básico del paciente hipertenso Se realizará mediante:

•

•

a) Anamnesis dirigida: Además de realizar una anamnesis completa como a cualquier paciente, se tendrá especial consideración con los siguientes aspectos:

o

1. Antecedentes familiares de hipertensión, nefropatía o enfermedad cardiovascular.

o

2. Antecedentes personales, hipercolesterolemia, obesidad).

o

3. Síntomas relacionados con posibles causas etiológicas secundarias: patología renal, endocrina, ingesta de fármacos (esteroides, anticonceptivos, antiinflamatorios no esteroideos, vasoconstrictores nasales).

o

4. Evaluación cuidadosa de los factores relativos al estilo de vida: consumo de sal, grasas, alcohol, tabaco, ejercicio físico, etcétera.

o

5. Factores personales, psicosociales y ambientales que pudieran influir en la evolución y respuesta al tratamiento hipotensor (entorno familiar y laboral).

o

6. Historia previa de hipertensión, fecha del diagnóstico, tipo de tratamiento y respuesta al mismo.

factores

de

riesgo

cardiovascular

(diabetes,

b) Exploración física: Deberá ser completa, destacando los siguientes puntos:

o

1. Medida de la presión arterial en decúbito/sedestación y en bipedestación con la metodología anteriormente comentada.

o

2. Valoración de la talla, peso e índice de masa corporal (IMC = Peso/ altura2 en m).

o

3. Cuello: Palpación y auscultación de las carótidas. Valoración de la presión venosa. Exploración del tiroides.

o

4. Tórax: Auscultación cardíaca (ritmo, frecuencia, soplos, extratonos). Auscultación pulmonar (crepitaciones, broncoespasmo).

o

5. Abdomen: Masas abdominales (riñones poliquísticos) y soplos.

o

6. Extremidades: Pulsos periféricos y soplos. Edemas maleolares.

•

o

7. Exploración neurológica.

o

8. Fondo de ojo (retinopatía de grado I a IV).

c) Exploraciones complementarias básicas: A todos los pacientes se les deberá hacer las siguientes pruebas:

o

1. Analítica de sangre: hemoglobina, hematocrito, creatinina, glucemia, colesterol, triglicéridos, ácido úrico, sodio, potasio.

o

2. Orina: proteinuria y microhematuria.

o

3. Electrocardiograma; ecocardiograma (sujetos con hipertensión repercusión cardíaca o sospecha de hipertrofia ventricular).

- 243 -

refractaria,

o

4. Radiología de tórax, abdomen o ecografía abdominal para valorar el tamaño de las siluetas renales. El análisis del estudio básico previamente descrito permitirá una completa evaluación del tipo de hipertensión, su repercusión y la existencia de factores de riesgo o patologías asociadas. Solamente en aquellos casos en los que existan síntomas o signos de hipertensión secundaria se continuará el estudio con pruebas dirigidas, como se analizará en los siguientes apartados (ver Algoritmo nº 1)

Seguimiento del enfermo hipertenso En los pacientes bien controlados se efectuará un seguimiento con una periodicidad trimestral o semestral, que comprenderá:

•

Medida de la presión arterial.

•

Peso (sobrepeso).

•

Frecuencia cardíaca.

•

Cumplimiento terapéutico.

•

Efectos secundarios.

•

Posibles complicaciones.

•

Medidas de educación sanitaria: tabaco, alcohol, sobrepeso, vida sedentaria.

•

Determinaciones analíticas (semestrales o anuales).

En determinados pacientes, el control será individualizado (enfermedades crónicas asociadas, complicaciones cardiovasculares o presencia de factores de riesgo, agrupados según los grados de riesgo) (Tabla 5.5.4).

Diagnóstico de la hipertensión arterial (HTA). Figura 5.5.1.

- 244 -

Tabla 5.5.4. Estratificación del riesgo: factores de riesgo y cifras de presión arterial Presión arterial Factores de riesgo y patología

Grado 1

Grado 2

Grado 3

I. Ausencia de factores

Riesgo bajo

Riesgo medio

Riesgo alto

II. Uno o dos factores de riesgo

Riesgo medio

Riesgo medio

Riesgo muy alto

III. Tres o más factores. LOD o diabetes

Riesgo alto

Riesgo alto

Riesgo muy alto

IV. Enfermedad cardiovascular. Insuficiencia renal Riesgo muy alto Riesgo muy alto Riesgo muy alto LOD: Lesiones en órganos diana. Organización Mundial de la Salud 1999. Sociedad Internacional de Hipertensión. Pautas para el Tratamiento de la Hipertensión.

¿Cuándo debe enviarse a un paciente hipertenso al hospital? En el siguiente listado se recogen diferentes circunstancias que aconsejan enviar al paciente al medio hospitalario o a una Unidad de Hipertensión.

•

Sospecha de hipertensión secundaria.

•

Criterios de hipertensión refractaria.

•

Criterios de hipertensión maligna.

•

Hipertensión de aparición súbita.

•

Complicaciones orgánicas importantes.

•

Solicitud de técnicas no disponibles en atención primaria.

Diagnóstico de la hipertensión secundaria Aunque la hipertensión arterial secundaria tiene una prevalencia baja sobre el total de pacientes hipertensos (5-15%), su importancia radica en la posibilidad de resolver la hipertensión, ya que se conocen sus mecanismos fisiopatológicos y las causas responsables. En la tabla 5 (Tabla 5.5.5) se describen todas las causas etiológicas de hipertensión y en la tabla 6 (Tabla 5.5.6) su incidencia tanto en la población general como en centros de referencia. La hipertensión de causa renal no se comenta, ya que aparece en otros capítulos como signo o complicación de las lesiones parenquimatosas renales.

Exploraciones complementarias en la hipertensión vasculorrenal (HVR) Aunque la arteriografía renal es la principal prueba diagnóstica ("gold standard") de la hipertensión vasculorrenal, es un método invasivo con una serie de complicaciones, como la toxicidad renal y fundamentalmente el ateroembolimo de colesterol. Por este motivo y como primer método diagnóstico se realizan una serie de tests no invasivos y los más utilizados en estos momento son: a) Gammagrafía renal con test de captopril: Se realiza un estudio basal y en otro momento se administran 25 a 50 mg de captopril, que produce una disminución del filtrado glomerular en el riñón con la estenosis. Como marcadores del filtrado glomerular se utilizan DTPA, Hipuran y MAG3, que también se eliminan por secreción tubular. Es un estudio que aporta datos morfológicos sobre el tamaño de los riñones, pero mucho más importante es que determina la funcionalidad de la lesión estenótica, por las alteraciones hemodinámicas que desencadena la administración del IECA. La sensibilidad y especificidad son del 78-90% y 88%95% respectivamente, que disminuyen en caso de lesión bilateral e insuficiencia renal.

- 245 -

b) Doppler-duplex renal: Aporta datos anatómicos y hemodinámicos de la arteria renal, a través de las características del flujo. Para aumentar la intensidad de la señal se puede utilizar un marcador (Levovist).

Tabla 5.5.5. Causas más frecuentes de hipertensión secundaria

•

Renales

o o

o

•

Parenquimatosas idiopáticas: glomerulonefritis, nefropatías intersticiales Sistémicas:

•

Diabetes

•

Lupus eritematoso

•

Panarteritis

•

Síndrome de Wegener

•

Esclerodermia

•

Síndrome urémico hemolítico

Parenquitomatosas unilaterales:

•

Nefropatía por reflujo

•

Pielonefritis unilateral

•

Hidronefrosis

Vasculorrenales

o o o o

Fibrodisplasia Arterioesclerosis Arteritis de grandes vasos Aneurisma de arterias renales

•

Tumor productor de renina

•

Endocrinas

o

o

Adrenal

•

Feocromocitoma

•

Aldosteronismo

•

Enfermedad de Cushing

Tiroides:

• o

Paratiroides:

• •

Embarazo

•

Neurogénicas

o o o

Hipertiroidismo Hiperparatiroidismo

Incremento de la presión intracraneal Apnea durante el sueño Síndrome de Guillain-Barré

•

Coartación de aorta

•

Secundarias a la ingesta de fármacos

o o o o o

Anovulatorios Corticoides Simpáticomiméticos Antiinflamatorios no esteroideos Antidepresivos

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La sensibilidad es del 92 a 98%, pero su mayor limitación es la localización de la arteria renal, que depende del diámetro abdominal, el contenido de gas intestinal y de la experiencia y paciencia del observador ("exploración dependiente del observador"). c) Angiorresonancia magnética (RM): El intervalo de sensibilidad y especificidad varía de 83%-100% y 92 a 97%, respectivamente, cuando la estenosis es superior al 50% de la luz del vaso. Sus limitaciones son la existencia de lesiones en ramas secundarias de la arteria renal y el hecho de que el calibre de la estenosis puede ser infravalorado debido a turbulencias del flujo sanguíneo. Tabla 5.5.6. Prevalencia de distintas formas de HTA en la población general y en centros de referencia Etiología

Asistencia primaria Centros de referencia

Nefrógena

2-3%

4-5%

Vasculorrenal

1-2%

4-16%

Hiperaldosteronismo

0,3%

0,5%-12%

Enfermedad de Cushing < 0,1%

0,2%

Feocromocitoma

< 0,1%

2%

Anticonceptivos orales

2-4%

1-2%

d) Tomografía computarizada helicoidal (TC): La sensibilidad de este método varía de 67% a 92%, y puede mejorarse utilizando técnicas tridimensionales y reconstrucción vascular. Una de sus limitaciones es la existencia de insuficiencia renal, ya que la utilización de contraste yodado (100 a 150 ml) puede desencadenar deterioro agudo y reversible de la función renal. e) Medida de la renina en venas renales: Fue un método muy utilizado en la década de los años setenta; sin embargo, la disparidad de resultados y la morbilidad de la técnica han limitado su utilización. Aunque el 90% de los pacientes con HVR tienen una respuesta positiva a la revascularización, un 50% de los que no cumplen criterios de lateralización también se benefician de la corrección de la lesión. En estos momentos, sólo se utiliza en pacientes con lesión bilateral para determinar qué riñón contribuye de forma más significativa al mantenimiento de la hipertensión. f) Angiografía venosa y/o arteriografía renal: Es la exploración fundamental que confirma la existencia de lesión en la arteria renal. Dependiendo de la calidad del equipo, la exploración se puede realizar por vía venosa y en la fase arterial se debe valorar la morfología de la arteria renal.

Qué exploraciones se deben realizar para el diagnóstico de la HVR? (Algoritmo nº 2) Indudablemente, no se deben realizar en pacientes hipertensos con sospecha de patología vasculorrenal todas las exploraciones anteriormente mencionadas, dada su baja sensibilidad y especificidad en relación a las características de cada paciente, el alto coste de las mismas y su posible toxicidad o yatrogenia. Por tal motivo se deben seleccionar en razón de la sospecha clínica existente en cada caso y de la experiencia personal y propia de cada centro. a) Pacientes con alta sospecha clínica: se realizará directamente una angiografía venosa digital o arteriografía renal para confirmar el diagnóstico y valorar el tipo, grado y localización de la estenosis. En caso de lesión por fibrodisplasia hemodinámicamente significativa y gradiente de presión elevado se puede proceder en la misma exploración a realizar una angioplastia.

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Hipertensión vasculorrenal. Criterios clínicos y exploraciones complementarias. Figura 5.5.2. b) Pacientes con sospecha moderada o baja: Se puede realizar cualquiera de las exploraciones comentadas anteriormente (gammagrafía, doppler-duplex, RM, TC helicoidal), dependiendo de los resultados y experiencia de cada centro. La ventaja de la gammagrafía es que aporta información muy significativa sobre la funcionalidad de la estenosis y, por tanto, la posible curación de la hipertensión, una vez corregida la estenosis. Un test positivo sería muy sospechoso de HVR y habría que realizar una arteriografía para confirmarlo y conocer las características de la lesión (calibre, extensión, localización). Un test negativo descartaría dicha patología y habría que buscar la causa etiológica de la hipertensión. En el momento actual, el estudio de pacientes hipertensos jóvenes con fibrodisplasia o aterosclerosis plantea pocos problemas diagnósticos. La dificultad mayor estriba en el estudio de pacientes mayores, hipertensos y con insuficiencia renal, donde la nefropatía isquémica puede representar entre un 5 a 15% de esta población. En estas circunstancias, además de la disminución de la sensibilidad y la especificidad de los test anteriormente comentados, el riesgo de toxicidad renal y ateroembolismo aumenta con la arteriografía. Es imprescindible hacer un análisis individual de cada caso sobre los beneficios y riesgos de cada estudio, considerando otros diagnósticos como nefroangioesclerosis y ateroembolismo de colesterol.

Exploraciones complementarias en el feocromocitoma a) Catecolaminas libres urinarias (CLU) o metabolitos de las catecolaminas en la orina: La determinación de catecolaminas libres en orina de 24 horas (CLU) o los metabolitos de las catecolaminas: 1) metanefrina y normetanefrina, denominadas en conjunto metanefrinas (MNS); y 2) ácido vanilmandélico (AVM) son el primer estudio a realizar en un gran número de pacientes cuando existe la sospecha clínica de feocromocitoma. Las determinaciones de CLU y MNS en orina de 24 horas tienen una sensibilidad similar (85%-100%) en el diagnóstico de feocromocitoma y es superior a la del AVM. En el estudio inicial del paciente con sospecha de feocromocitoma es preciso medir CLU y/o MNS asociadas o no a la determinación de AVM. La ingestión de algunos fármacos puede modificar los niveles de catecolaminas y de sus metabolitos.

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b) Catecolaminas plasmáticas: La determinación de catecolaminas plasmáticas (CP) es tan eficaz como la medición de MNS urinarias en el diagnóstico de feocromocitoma. Sin embargo, la determinación de CP no está al alcance de un gran número de laboratorios. c) Exploraciones para localizar el tumor: La localización es predominantemente abdominal en el 97-99%, aunque se pueden encontrar a cualquier nivel entre cuello y la pelvis. En el 90% de las ocasiones, el tumor está situado en una o ambas glándulas suprarrenales, aunque existen localizaciones extradrenales a lo largo de toda la cadena simpática (Tabla 5.5.7): 1) Tomografía computarizada (TC) de tórax, abdomen y pelvis. La TC es el método inicial más ampliamente aceptado y utilizado para la localización de los feocromocitomas y deberá incluir abdomen y pelvis. Puede detectar tumores de 1 cm en las glándulas suprarrenales y de 2 cm o más en localizaciones extraadrenales del abdomen. La sensibilidad de la TC en la localización del feocromocitoma es del 85%-95%, ya que estos tumores tienen un tamaño medio de 5 cm en el momento del diagnóstico y se localizan en su mayoría en el abdomen (97%-99%) y, sobre todo, en las glándulas suprarrenales. Los falsos negativos se dan fundamentalmente en localizaciones extraadrenales y extraabdominales. 2) Resonancia magnética (RM). Imprescindible en tumores de tamaño más pequeño, en pacientes con antecedentes de alergia al yodo o en mujeres embarazadas. 3) Gammagrafía con metayodobencilguanidina (MIBG-131I). Este radiofármaco es un análogo estructural de la guanetidina, que se concentra en los feocromocitomas y también en otros tumores de la cresta neural. Tiene una sensibilidad del 80%-90%, que puede mejorarse con el uso de MIBG131 I. Su especificidad del 99% o más con muy pocos falsos positivos. Presenta como ventajas el hacer un rastreo corporal completo, siendo muy útil en el diagnóstico de feocromocitomas múltiples, extraadrenales y en la detección de feocromocitomas malignos, aun cuando sólo un 50% de éstos concentran MIBG. 4) Medición de catecolaminas a distintos niveles. En los casos en que todos los intentos previos para localizar el feocromocitoma han resultado negativos, las determinaciones de las catecolaminas a distintos niveles de la vena cava superior en el tórax y de la vena cava inferior en el abdomen pueden ser útiles para localizar el feocromocitoma o para excluir los intratorácicos o cervicales. Sin embargo, no es conveniente cateterizar las venas adrenales, ya que esta maniobra puede estimular la secreción de catecolaminas en glándulas suprarrenales normales y sugerir equívocamente la presencia de un tumor a este nivel. Tabla 5.5.7. Localización de los feocromocitomas

Localización

%

Intraabdominal

97-99%

- Tumor adrenal simple

50-70%

- Tumor extraadrenal

10-20%

- Tumor múltiple

5-15%

- Tumor adrenal bilateral

5-15%

- Tumor extraadrenal múltiple 5-15% Extraabdominal

1-3%

- Intratorácico

2%

- En el cuello

< 1%

5) Cistoscopia. En los pacientes con sospecha de feocromocitoma y con todos los estudios previos negativos, la endoscopia vesical es la última prueba a realizar para su localización. Sin embargo, en pacientes con hematuria dolorosa, tenesmo o crisis hipertensivas coincidentes con la micción y/o distensión vesical, la cistoscopia es parte obligada del estudio.

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Además será necesario realizar otras exploraciones, como valoración de la calcitonina, examen oftalmoscópico, resonancia cerebral o TC abdominal para valorar el páncreas en los casos de sospecha de neoplasia endocrina múltiple o la enfermedad de von Hippel-Lindau.

Exploraciones complementarias en el hiperaldosteronismo a) Tipo de patología adrenal: Se han descrito varias alteraciones con distinto sustrato histológico a nivel de la corteza adrenal, fundamentalmente, adenomas e hiperplasias: 1) Adenoma productor de aldosterona. Es el más frecuente y corresponde a la descripción original de Conn y comprende un 60%-70% de este tipo de hipertensiones. La anatomía patológica muestra un tumor de un tamaño medio de 2 cm, constituido por células reticulares junto a otras de estirpe glomerulosa. 2) Aldosteronismo idiopático. Es la segunda causa de hiperaldosteronismo (20%) y sus situaciones bioquímicas son menos marcadas que en el adenoma. Histológicamente, hay una hiperplasia bilateral macro o micronodular. 3) Hiperplasia adrenal primaria. Su incidencia es muy baja y morfológicamente se trata de una hiperplasia bilateral, pero con alteraciones metabólicas y hormonales más parecidas al adenoma. 4) Aldosteronismo sensible a dexametasona. Es una forma muy rara, habiéndose descrito 50 casos. Suele aparecer en edades jóvenes y de tipo familiar. La lesión es bilateral, del tipo hiperplasia micronodular. Con tratamiento con glucocorticoides (dosis inferiores a 2 mg de dexametasona) se normalizan los niveles de aldosterona. 5) Hiperaldosteronismo por carcinoma. Produce eliminación de aldosterona, pero también exceso de glucocorticoides y andrógenos. b) Estudios básicos: La existencia de hipopotasemia, en ausencia de tratamiento diurético, en un paciente hipertenso orientaría hacia esta patología. - Determinación del potasio sérico: Un 80% de los hiperaldosteronismos presentan una disminución del potasio sérico, siendo inferior a 3,5 mEq/l). Será fundamental descartar tratamiento previo con diuréticos. La restricción de la sal en la dieta puede enmascarar la hipopotasemia, por lo que es recomendable realizar el estudio en condiciones de ingesta libre de sal. - Determinación de la eliminación de potasio en orina de 24 horas: Una eliminación de potasio superior a 40 mEq/día en presencia de hipopotasemia confirmaría el diagnóstico. El patrón de hiperaldosteronismo se caracteriza por sodio bajo en orina, inferior a 30 mEq/l), y eliminación de potasio superior a 60 mEq/l. Cuando la sospecha es alta y el potasio sérico normal, se puede administrar una sobrecarga de NaCl (10 g/día/ 3 días), con lo que se facilitará el intercambio Na/K a nivel del túbulo distal, aumentando la diuresis de potasio y el descenso del potasio sérico. - Determinación de renina activa o actividad de renina plasmática (ARP) y aldosterona (Aldo). La renina activa se encuentra inhibida en estos sujetos, pero también el 30% de los pacientes con hipertensión arterial esencial tiene niveles bajos. La Aldo plasmática se encuentra elevada, pero con intervalos muy variables. La relación Aldo/ARP normal está alrededor de 10, que puede aumentar por encima de 20 en el hiperaldosteronismo primario. Es imprescindible para una correcta interpretación de los resultados: 1) suspender todos los fármacos hipotensores y diuréticos, al menos ocho días antes de la extracción de sangre; 2) realizarlo en las

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máximas condiciones de estimulación del sistema renina-angiotensina: ortostatismo y administración aguda de 20 mg de furosemida intravenosa. - Modificaciones de la presión arterial con espironolactona: El bloqueo de los receptores de aldosterona se acompaña de un mayor grado de disminución de la presión arterial que en otros tipos de hipertensiones. c) Pruebas de estimulación y supresión del sistema reninaangiotensina-aldosterona: - Estimulación: cambios posturales. En condiciones normales, tanto la renina como la Aldo plasmática responden al ortostatismo. Los cambios posturales no modifican o lo hacen muy escasamente (inferior a 30%) la secreción de aldosterona en pacientes portadores de un adenoma, y la aldosterona suprarrenal de sujetos con hiperplasia es muy sensible a las modificaciones de los valores de angiotensina que se producen con el ortostatismo (incremento de la secreción de aldosterona > 30%) (Algoritmo nº 3). - Supresión: Administración de solución salina. La aldosterona plasmática se mide antes y después de la infusión de 2.000 ml de solución salina al 0,9%, que se realiza durante cuatro horas. Los pacientes con hiperaldosteronismo primario tienen cifras basales más elevadas de aldosterona, pero no descienden después de la administración de suero salino. Por el contrario, en los pacientes con hiperplasia adrenal se aprecia un mayor descenso de los niveles de Aldo después del suero salino (Algoritmo nº 3). - Test de captopril: La administración de 1 mg de captopril/kg de peso produce en pacientes con hipertensión esencial un descenso de la aldosterona. Sin embargo, los cambios en pacientes con hiperaldosteronismo son leves, no se modifican en los sujetos con adenoma y descienden levemente en aquellos con posible hiperplasia bilateral (Algoritmo nº 3). d) Exploraciones de localización: - TC adrenal o resonancia magnética (RM): Los tumores nodulares superiores a 1 cm de diámetro son fácilmente diagnosticables, pero aquellos con un tamaño inferior a 5 mm pueden pasar desapercibidos.

Diagnóstico diferencial del hiperaldosteronismo en adenoma e hiperplasia. Figura 5.5.3. La existencia de nódulos bilaterales pueden sugerir hiperplasia bilateral. Asimismo, la presencia de un nódulo solitario puede corresponder a una hiperplasia difusa. Las exploraciones con mínimas anormalidades deben ser correlacionadas con determinaciones hormonales y estudios funcionales. La RM tiene mayor especificidad. - Gammagrafía suprarrenal: La administración del isótopo 6-β, I131-iodometil- 19 norcolesterol (NP59) tiene un poder de discriminación de un 90% entre adenoma e hiperplasia, fundamentalmente, después del aporte de dexametasona (0,5-1,0 mg cada seis horas).

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- Determinación de aldosterona en venas adrenales: Se analiza el cociente Aldo/Cortisol en ambas venas suprarrenales, con valores cuatro veces mayores en la suprarrenal patológica. e) Confirmación del aldosteronismo primario: Al realizar el estudio de un paciente hipertenso con hipopotasemia y valores elevados de aldosterona, se debe hacer una prueba de imagen (TC o RM) que puede mostrar las siguientes posibilidades: 1) masa unilateral; 2) aumento homogéneo de ambas glándulas suprarrenales; 3) glándulas normales. Los estudios funcionales, la determinación de Aldo en venas suprarrenales y la gammagrafía ayudarán a confirmar la lesión responsable y ello conllevará una decisión quirúrgica o tratamiento médico (Tabla 5.5.8).

Masa adrenal incidental. Diagnóstico diferencial En el estudio de un hipertenso, utilizando la tomografía computarizada y/o resonancia magnética, puede aparecer una masa adrenal ante la que nos debemos hacer las siguientes preguntas: ¿es una masa adrenal funcionante y responsable de la hipertensión?, ¿es una masa tumoral?, ¿es un hallazgo incidental? (Algoritmo nº 4). En los últimos años, y gracias a la tecnología mencionada, se ha podido identificar su incidencia. En una revisión realizada en la Clínica Mayo, sobre un total de 61.054 TC, el 34% de las exploraciones demostraba la existencia de una masa suprarrenal, cuya patología aparece en la tabla 9 (0,4%). Tabla 5.5.8. Técnicas para diferenciar el adenoma de la hiperplasia bilateral en pacientes con hiperaldosteronismo Técnica

Adenoma

Hiperplasia

Valor discriminatorio

Aldo basal

Muy alta

Alta

Pobre

ARP

Muy baja

Baja

Pobre

18-OH-β (plasma)

> 65 ng/dl

< 65 ng/dl

82%

Aldo-ortostatismo 2 h

< 30%

> 30%

85%

Respuesta de la PA a la espironolactona

< 20 mm Hg

> 20 mm Aceptable Hg

Aldo en venas adrenales

Lateralización

Igual

95%

Gammagrafía con dexametasona

Unilateral

Bilateral

72%

TC y RM

Masa unilateral

Bilateral

73%

18-OH-β: 18-hidroxicorticosterona. Young WF y cols. Primary aldosteronism: diagnosis and treatment. Mayo Clin Proc 1990; 65:96-110.

En la tabla 10 se establece una correlación entre la posible patología suprarrenal, su sintomatología y las exploraciones a realizar.

Actitud ante una masa adrenal. Figura 5.5.4.

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La gammagrafía con yodo-colesterol (6-β-131I metil-19 norcolesterol-NP-59) se ha convertido en un excelente marcador; las glándulas adrenales que captan este radioisótopo son funcionales y tiene muchas posibilidades de tratarse de un adenoma suprarrenal, mientras que las exploraciones negativas pueden corresponder a un carcinoma primario o metástasis tumoral. En el algoritmo nº 4 se describe la actitud a seguir ante una masa adrenal, según su tamaño y los posibles diagnósticos diferenciales. Tabla 5.5.9. Incidencia de masas adrenales

Incidencia

%

* Estudios de autopsias

12,4% (población hipertensa)

** TC abdominal (exploraciones-61.054) 34% 50% metástasis

Patologías:

25% lesiones no conocidas 7,5% tumores sintomáticos 16,5% tumores incidentales *** TC abdominal

2% masa adrenal incidental

* Hedeland H, Östberg G, Höskfelt B. On the prevalence of adrenocortical adenomas in an autopsy material in relation to hypertension and diabetes. Acta Med Scand 1968; 184:1021. ** Herrera MF, Grant CS, Van Heerden JA, Scheedy PF, Ilstrup DM. Incidentally discovered adrenal tumors: an institutional perspective. Surgery 1991; 110:1014-21. *** Ross NS, Aron DC. Hormonal evaluation of the patients with an incidentally discovered adrenal mass. N Engl Med 1990;323:1401-5.

Como conclusión, el hallazgo de una masa adrenal en el estudio de un paciente hipertenso no confirma necesariamente la patogenia de la hipertensión y obliga a establecer los distintos diagnósticos diferenciales, ya que pudiera tratarse de un adenoma no funcionante o un mielolipoma en el seno de un paciente con hipertensión arterial esencial. Tabla 5.5.10. Posible patología y estudios a realizar ante una masa adrenal

Patología

Sintomatología

Exploraciones

Feocromocitoma

Hipertensión paroxística alta

Catecolaminas en orina

Sudoración, taquicardia Enfermedad Cushing

palpitaciones, Gammagrafía I-metil-bencil-guanidina

de Obesidad en el tronco

Cortisol basal y después de recibir 1 mg de dexametasona

Debilidad muscular aldosteronismo

Hipertensión

Hipopotasemia

Debilidad muscular

N/K orina

Parestesias

ARP/Aldosterona Gammagrafía con yodo colesterol (NP-59)

Carcinoma

Virilización

Orina: 17-cetosteroides

adrenocortical

Feminización

Plasma: andrógenos o estrógenos

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Capítulo 5.6. Tratamiento de la hipertensión arterial J. M. Alcázar de la Osa

Tabla de contenidos

Objetivos del tratamiento Pautas de tratamiento Medidas sobre el estilo de vida Tratamiento farmacológico Tratamiento de la hipertensión vasculorrenal Técnicas revascularizadoras Indicaciones Resultados Tratamiento del feocromocitoma Tratamiento farmacológico en fase aguda Tratamiento farmacológico a largo plazo Tratamiento quirúrgico Tratamiento del hiperaldosteronismo Tratamiento quirúrgico Tratamiento farmacológico Bibliografía

Objetivos del tratamiento El objetivo principal del tratamiento hipotensor es obtener la máxima reducción posible del riesgo total de morbilidad y mortalidad cardiovascular. Ello requiere la modificación o corrección de todos los factores de riesgo existentes, así como evitar o revertir las lesiones orgánicas secundarias a la propia hipertensión. Los grandes estudios de intervención desarrollados con fármacos hipotensores demostraron que un descenso mantenido entre 5-6 mm Hg de presión arterial diastólica (PAD) y 10 mm Hg de PAS durante un período de cinco años es capaz de reducir hasta en un 42% los accidentes cerebrovasculares y en un 14% las complicaciones coronarias. El sexto informe del JNC y las guías de la OMS/ISH, además de redefinir los criterios de normotensión, disminuyendo más las cifras de PAS/ PAD, aconsejaron descender todavía más estas cifras, sobre todo, si coexiste con patología asociada y/o complicaciones vasculares e individualizar el tratamiento según estos datos y la existencia de factores de riesgo asociados. En el estudio HOT (Hypertension Optimal Treatment), los pacientes fueron aleatorizados para conseguir tres objetivos de PAD < 90 mm Hg, < 85 mm Hg o 80 mm Hg, para intentar conseguir un mayor grado de protección cardiovascular. El ensayo demostró que pueden conseguirse descensos de presión de gran magnitud (PAS > 30 mm Hg y PAD > 24 mm Hg), mediante la combinación de fármacos hipotensores con tasa de normalización del 90% para la PAD y del 50% para la PAS/PAD. Estos excelentes resultados no se acompañaron de un aumento de efectos secundarios y se consiguió mayor prevención de la morbilidad y la mortalidad cardiovascular. La máxima reducción de las complicaciones cardiovasculares en los diabéticos se observó en aquellos pacientes con cifras iguales o inferiores a 80 mm Hg.

Pautas de tratamiento Después de la valoración individualizada de cada paciente, el médico debe considerar tanto las cifras de presión arterial como la presencia o no de factores de riesgo y con ello elegir las siguientes pautas: a) Tratamiento farmacológico inmediato en personas de un grupo de riesgo alto o muy alto. b) Seguimiento del paciente a corto plazo para decidir si es aconsejable tratamiento farmacológico en grupos de riesgo medio. c) Seguimiento a largo plazo y valorar si es aconsejable tratamiento farmacológico en grupos de riesgo bajo. Una vez decidido el plan a seguir, se debe tener en cuenta:

Medidas sobre el estilo de vida Aparecen recogidas en la tabla 1(Tabla 5.6.1) y su finalidad es reducir la presión arterial del paciente, controlar los factores de riesgo y los trastornos cardiovasculares existentes.

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Tratamiento farmacológico Las siete clases de fármacos hipotensores aparecen en la tabla 2 (Tabla 5.6.2). Las recomendaciones generales, independientemente del hipotensor elegido serían: a) iniciar el tratamiento con la dosis más baja del fármaco, fundamentalmente en personas ancianas; b) utilizar fármacos de acción prolongada que cubran las 24 horas del día, con una dosis única al día; c) cambiar el fármaco si el descenso de la PA es escaso o existe algún tipo de intolerancia; d) la asociación de combinaciones de fármacos apropiadas para aumentar el efecto hipotensor y disminuir los efectos secundarios. Tabla 5.6.1. Medidas sobre el estilo de vida

•

Abandono del tabaco

•

Reducción del peso

•

Moderación del consumo de alcohol

•

Disminuición del consumo de sal

•

Aumento de la actividad física

•

Otras medidas: cambio en la alimentación, tratamiento de los factores psicológicos

Tabla 5.6.2. Fármacos hipotensores Diuréticos Tiacidas

Del asa

Distales

Bendroflumetiacida

Etozolina

Amilorida

Clortalidona

Furosemida

Espironolactona

Hidroclorotiacida

Torasemida

Triamtereno

Xipamida

Bumetamida Indapamida

Bloqueantes β-adrenérgicos Acebutolol

Celiprolol

Oxoprenolol

Atenolol

Metoprolol

Propranolol

Bisoprolol

Nadolol

Timolol

Carteolol

Sotalol

Calcioantagonistas Dihidropiridinas Amlodipina

Lacidipina

Nisoldipina

Felodipina

Nifedipina

Nitrendipina

Isradipina

Nimodipina Nebivolol

Diltiacémicos Diltiazem Fenilalquilaminas Verapamilo IECA Benazapril

Espirapril

Perindopril

Captopril

Enalapril

Quinalapril

Cilazapril

Fosinopril

Ramipril

Lisinopril

Trandolapril

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Antagonistas de los receptores de angiotensina II Losartán

Irbesartán

Candersartán

Telmisartán

Valsartán

Bloqueantes α1-adrenérgicos Doxazosina Prazosina Bloqueantes α y β Carvedilol

Terazosina

Labetalol

Urapidil

Acción central α-metildopa Clonidina Moxonidina

Será también imprescindible explicar al paciente los objetivos del tratamiento, esquema y pauta diaria y posibles efectos secundarios de los fármacos que va a recibir.

Monoterapia inicial Cualquiera de los grupos terapéuticos comentados son apropiados para iniciar y continuar el tratamiento. Su elección dependerá del perfil de cada paciente (riesgo cardiovascular y lesión de órganos diana) y la experiencia personal con cada grupo terapéutico y fármaco de forma individualizada. En la tabla 3 (Tabla 5.6.3) se describen los grupos de fármacos y sus indicaciones más selectivas.

Combinación de fármacos Si es necesario añadir un segundo fármaco, es fundamental que éste tenga mecanismos de acción distintos y efecto potenciador. Las asociaciones más recomendables, serían: a) IECA + tiacidas; b) ARAII + tiacidas; c) β-bloqueante + tiacida; d) IECA + calcioantagonista; e) β-bloqueante + calcioantagonista; f) α+ β -bloqueante; g) IECA + β-bloqueante. Si después de un período de uno a tres meses, el control de la PA fuera escaso y hubiera que asociar un tercer fármaco, este debería ser un diurético, seguido de un α 1 adrenérgico o un vasodilatador.

Control evolutivo de la presión arterial Los pacientes deben revisarse en intervalos frecuentes, cuya duración estará en relación con las cifras iniciales de PA y su respuesta al tratamiento hipotensor (Tabla 5.6.4).

Tratamiento de la hipertensión con patología asociada a) Cardiopatía isquémica: El tratamiento hipotensor reduce la incidencia de la cardiopatía isquémica. Los fármacos idóneos en pacientes con angina y aceptable función ventricular son los β -bloqueantes, calcioantagonistas, IECA/ARAII. Si existe disfunción ventricular en el seno de un infarto, los IECA aislados o asociados a diuréticos son los hipotensores que han demostrado mejores beneficios.

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Tabla 5.6.3. Elección de fármacos según la patología asociada

Grupo terapéutico

Indicaciones

Diuréticos

Insuficiencia cardíaca Insuficiencia renal Angina Infarto Arritmia Insuficiencia cardíaca Disfunción ventricular izquierda Nefropatía diabética Nefroangioesclerosis Iguales a IECA

β-bloqueantes IECA

ARAII Calcioantagonistas

α-bloqueantes

Angina Hipertensión sistólica Pacientes ancianos Enfermedad vascular periférica Hiperplasia de próstata Dislipidemias

b) Hipertrofia ventricular: Es la principal secuela cardiológica de la hipertensión arterial y representa el sustrato de las restantes complicaciones. Cualquier fármaco hipotensor que controla la PA, disminuye la hipertrofia, pero los IECA/ARAII han demostrado un mayor grado de reducción de la masa ventricular. c) Accidente cerebrovascular (ACVA): En el caso de ictus hemorrágicos (intraparenquimatoso o subaracnoideo) se deben reducir los niveles de presión arterial con fármacos de acción rápida (ver el apartado de Emergencias hipertensivas). En el ACVA isquémico no se deben tratar elevaciones ligeras-moderadas, ya que se afecta el mecanismo de autorregulación de la circulación cerebral y se puede desencadenar hipoperfusión cerebral. La misma prudencia ha de observarse en presencia de estenosis carotídea importante por el riesgo de accidentes isquémicos. d) Nefroangioesclerosis: La hipertensión arterial induce daño renal (nefroangioesclerosis), que puede producir insuficiencia renal terminal. El perfil de estos pacientes suele corresponder a varones con edad superior a 60 años y con alteraciones metabólicas asociadas, hipertrigliceridemia e intolerancia a los hidratos de carbono. La microalbuminuria y la hiperuricemia podrían ser marcadores precoces del daño renal, que habría que confirmar mediante una biopsia renal. El tratamiento con fármacos del grupo IECA/ARAII disminuye la progresión de las lesiones renales. El estudio HOT demostró que las cifras óptimas de control en estas circunstancias eran 142/82 mm Hg y para conseguirlo fue necesario mayor número de fármacos (2,8 frente a 2,4), que en la población hipertensa con función renal normal. e) Dislipidemias: El tratamiento debe comenzar con dieta baja en grasas saturadas, aumentando el consumo de legumbres, frutas, hortalizas, aceite de oliva y pescados. Como fármacos hipotensores de elección se utilizarán α 1 adrenérgicos, IECA y calcioantagonistas y son menos recomendables los diuréticos y β-bloqueantes. f) Diabetes: El incremento de las cifras de presión arterial en la población fundamentalmente, diabetes tipo II, aumenta la morbimortalidad vascular del diabético.

diabética,

El control de la PA y de la glucemia retrasa la aparición de las complicaciones vasculares de la micro y macroangiopatía.

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Los fármacos de elección son los IECA/ARAII, al proteger al riñón en las fases iniciales del desarrollo de nefropatía diabética. Además es un fármaco de efecto "neutro" sobre el metabolismo de los hidratos de carbono. En caso de intolerancia o contraindicación se pueden utilizar α1 -adrenérgicos o calcioantagonistas. g) Hiperplasia de próstata: A nivel de las células musculares lisas de la próstata existen receptores α1 y su activación induce contracción de estas células, lo que contribuye a la obstrucción de la hiperplasia prostática. Los inhibidores α1, como doxazosina, terazosina, además de controlar la PA, mejoran el síndrome miccional. Tabla 5.6.4. Control evolutivo de la presión arterial

Hipertensión en situaciones especiales a) Hipertensión asociada a la menopausia: El déficit estrogénico de la menopausia conlleva un aumento de la prevalencia de la HTA, obesidad, intolerancia hidrocarbonada y del metabolismo de las lipoproteínas. El tratamiento de la hipertensión en esta época de la vida debe actuar sobre todos los factores de riesgo, utilizándose como fármacos aconsejables α1 -adrenérgicos, calcioantagonistas e IECA. b) Hipertensión y embarazo: Se establece la semana 20 como el límite para diferenciar la HTA crónica de la HTA inducida por el embarazo (preeclampsia). La HTA diagnosticada en las primeras semanas del embarazo se considera que es una HTA crónica, bien sea esencial o secundaria. La preeclampsia suele aparecer después de la semana 24 y generalmente más tarde (semana 30). El tratamiento de la preeclampsia aparece en el apartado de urgencias y emergencias hipertensivas. En la hipertensión crónica, aunque la hipertensión la tiene la madre, es el feto quien corre más riesgo. El objetivo del tratamiento es proteger a la madre de las complicaciones de la HTA, pero fundamentalmente prevenir la morbimortalidad fetal y neonatal. Distintos estudios no han conseguido demostrar que el tratamiento de la embarazada con PAD entre 95-105 mm Hg, con metildopa o labetalol frente placebo, se acompañe de una mejoría de la morbilidad perinatal, ni de un descenso de la preeclampsia. Habitualmente, se inicia el tratamiento con cifras de PAD mayores de 95 mm Hg en el segundo trimestre o superiores a 100-105 mm Hg en el tercer trimestre. Los fármacos de elección son metildopa, hidralacina y labetalol.

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Tratamiento de las Urgencias y Emergencias Hipertensivas Se consideran como Urgencias las siguientes situaciones: 1) elevaciones de PAD > 130 mm Hg en pacientes asintomáticos o 120 mm Hg si se acompañan de síntomas inespecíficos; 2) hipertensión maligna sin síntomas neurológicos ni cardíacos; 3) hipertensión grave en el seno de cirugía; 4) rebote hipertensivo por supresión de fármacos hipotensores. El paciente estará lo más relajado posible, en un lugar tranquilo y si presenta ansiedad o nerviosismo, debe valorarse la sedación suave. Si persiste la elevación de la PA, debe iniciarse el tratamiento con medicación por vía sublingual (nifedipina, 10 mg) y en caso de persistir la PA alta se administrará una nueva cápsula. Si no se obtiene una respuesta favorable, se suministrarán fármacos por vía intravenosa (ver fármacos en el tratamiento de las emergencias). En la tabla 5 se recogen las diferentes situaciones clínicas que pueden cursar como Emergencias. En estas circunstancias, el control de la PA debe hacerse con la mayor rapidez posible, siendo necesario el uso de fármacos por vía parenteral (Tabla 5.6.6). Tabla 5.6.5. Emergencias hipertensivas: tratamiento

Tipo

Fármaco de elección

Nitroprusiato Diazóxido Enalapril Labetalol Nitroprusiato HTA maligna crítica Enalapril Labetalol Nitroprusiato Ictus (hemorrágico) Labetalol Insuficiencia cardíaca Nitroprusiato + Furosemida Enalapril + Furosemida Nitroglicerina + Furosemida Nitroglicerina Angor o infarto Labetalol Nitroprusiato Enalapril Aneurisma disecante Nitroprusiato Encefalopatía

Eclampsia Feocromocitoma Cocaína

Hidralacina Labetalol Metildopa Fentolamina Nitroprusiato Labetalol Calcioantagonistas Diazepam

Evitar Clonidina Metildopa Clonidina Metildopa Clonidina Metildopa Hidralacina Diazóxido Hidralacina Diazóxido Hidralacina Diazóxido Nitroprusiato Diazóxido Resto

Como normas prácticas se recomienda: a) controlar la presión arterial, frecuencia cardíaca, y valorar el nivel de conciencia y la diuresis; b) canalizar una vía periférica, tanto para la administración de los fármacos como para suministrar líquidos expansores, en el caso de hipotensión brusca; c) utilizar los fármacos de forma aislada, ya que las asociaciones pueden inducir hipotensión importante; d) conocer la farmacocinética de cada hipotensor y la duración de su efecto; e) comenzar con dosis bajas e ir aumentando según la respuesta.

Tratamiento de la hipertensión vasculorrenal El objetivo fundamental del tratamiento de la HVR es preservar o mantener la función renal, además del control de la presión arterial (PA). El tratamiento farmacológico por sí solo con fármacos inhibidores de la enzima conversora de angiotensina (IECA) de forma aislada o asociado a diuréticos, consigue en el 90% de los casos normalizar las cifras de presión arterial, pero no evita la progresión de las lesiones vasculares de la arteria renal. En el 45% a 60% de los pacientes con enfermedad vascular aterosclerótica, avanza la lesión vascular en un tiempo de cuatro a siete años, con trombosis completa en un 10-15% de los casos.

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Tabla 5.6.6. Fármacos más utilizados en las emergencias hipertensivas

Fármaco

Vía / Dosis

Utilización

Nitroprusiato sódico

I: 0,5-10µg/kg/min

50 mg/500 ml glucosa

Nitroglicerina

I: 10 ug/min

Nicardipina

I: 5-15 mg/h

Fenoldopán

I: 0,1-0,3µg/kg/min

Diazóxido

I: 1,5-2,0 mg/kg

Vasodilatadores

I: 600 mg/500 ml glucosa B: 150-300 mg

Hidralacina

I: 0,5 mg/kg

I: 40 mg/500 ml

Clonidina

B: 2-5µg/kg

B: 150-300 mg

Metildopa

..................

I: 600 mg/500 ml glucosa

Fentolamina

B: 5-10 mg

I: 50-100 mg/ 500 ml glucosa

Labetalol

I: 2 mg/min

B: 20-80 mg

Urapidil

I: 2 mg / 250 ml

B: 25 mg

Inhibidores adrenérgicos

I: 250 mg /500 ml glucosa IECA Enalapril

I: 5 mg/250 ml

B: 1 mg/5 min

Diuréticos Furosemida

B: 20 a 100 mg

Torasemida

B: 5 a 10 mg I

Perfusión continua B

Bolo intravenoso aislado.

En el caso de la HVR por displasia fibromuscular, la evolución de las lesiones y la trombosis vascular es excepcional. A la vista de estos datos se concluye que el tratamiento de la HVR deberá ser fundamentalmente revascularizador, siempre que se demuestre que la estenosis de la arteria renal sea hemodinámicamente significativa. El objetivo fundamental es mejorar o proteger la función renal. Se podrá realizar Angioplastia transluminal percutánea (ATP) y/o Cirugía. El tratamiento médico hipotensor se utilizará para el control de la presión arterial en pacientes con HVR e insuficiencia renal, y en aquellas situaciones donde no sea posible la revascularización.

Técnicas revascularizadoras a) Angioplastia: Una vez diagnosticada la lesión, se procede al cateterismo selectivo de la misma con guías coaxiales dirigibles. Una vez atravesada la estenosis se procede a la introducción del catéterbalón, con un diámetro de 5 a 7 mm, que se infla durante 30 a 60 seg, repitiéndose la maniobra hasta conseguir el máximo calibre del vaso. b) Angioplastia y endoprótesis: En caso de resistencia a la dilatación, reestenosis de la misma o la presencia de placas de ateromas a nivel del ostium renal, se procede a la implantación de mallas intravasculares, siendo las más utilizadas la endoprótesis de Palmaz y Wallstent. c) Cirugía: Existen infinidad de técnicas (by-pass aortorenal con vena safena o prótesis, hepato-renal, espleno-renal, endarterectomía, etc.), que tratan de salvar la obstrucción o estenosis del vaso. Si la HVR se acompaña de isquemia de miembros inferiores, será necesario realizar primero una revascularización del sector aorto-ilíaco y sacar una segunda prótesis para el by-pass renal.

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Indicaciones En el algoritmo nº 1 se describen los diferentes tipos de lesión, su localización y la indicación fundamental. a) Fibrodisplasia: Tanto en las lesiones unilaterales como bilaterales, la indicación principal es la realización de angioplastia, con muy baja morbilidad y excelentes resultados. En casos excepcionales, por escaso grado de dilatación, dada la resistencia de la estenosis, se puede realizar, como segunda opción, cirugía.

Tratamiento de la hipertención vasculorrenal. Objetivos (1) Figura 5.6.1. b) Aterosclerosis con lesión unilateral en el tercio medio de la arteria renal: También la ATP puede ser la primera opción y en caso de no conseguirlo, o de reestenosis precoz, se puede recurrir a la cirugía. c) Ateroma en el ostium renal: La primera indicación será cirugía, con una valoración global del paciente (morbilidad, factores de riesgo). Si se descarta esta opción, se puede recurrir a la colocación de una endoprótesis, ya que los resultados de la ATP por sí sola son muy malos. d) Aterosclerosis con afectación bilateral: La indicación es también quirúrgica, pero se trata de pacientes de más riesgo. Será necesario realizar un análisis individualizado de la función de cada riñón, mediante técnicas de isótopos y valorar el tamaño renal y el grosor de la cortical. Las conclusiones de este estudio permitirán tomar decisiones sobre el riñón/riñones a revascularizar y las técnicas a seguir (cirugía unilateral, bilateral, cirugía y ATP-endoprótesis del riñón contralateral). e) Riñones no funcionantes: Se define así la anulación funcional de un riñón, por trombosis de la aorta y/o arteria renal. El riñón se mantiene "vivo" gracias a la existencia de una intensa circulación

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colateral, que permite que los glomérulos se mantengan viables, aunque el filtrado glomerular sea nulo. Libertino y Novick establecieron una serie de criterios que permiten valorar la recuperación de este tipo de riñones. Para ello será necesario la realización de un puente entre la arteria aorta y el extremo distal de la arteria renal. Se trata de una cirugía compleja, pero sumamente agradecida por la recuperación de la función renal.

Resultados Antes de la década de los años noventa, solamente se tenía en cuenta la evolución de las cifras de la presión arterial. Los criterios existentes eran curación (cifras normales de PA), mejoría (descenso significativo de la PA) o fracaso. Dada la progresión de las lesiones y la existencia de insuficiencia renal (nefropatía isquémica) se introdujeron criterios de mejoría o estabilización de la función renal, independientemente de la evolución de las cifras de la PA. La ATP ha demostrado ser una técnica excelente en el tratamiento de las lesiones de fibrodisplasia, con un porcentaje de curación de la HTA entre 50 a 85% y 30-35% de mejoría. Sin embargo, en las lesiones de aterosclerosis, los criterios de curación de la HTA son muy bajos (8 a 20%), mejoría 50 a 60% y fracaso un 20 a 30%. Las lesiones residuales son elevadas y el porcentaje de reestenosis al año de evolución asciende al 22%. Cuando se utilizan conjuntamente la ATP y endoprótesis, los resultados mejoran, con un 35% de curación y un 35% de mejoría de la PA. No hay ninguna duda de que la cirugía es la técnica de elección en la patología aterosclerótica. Los resultados, cuando se valora exclusivamente la PA, llegan al 80-90% de curación de la HTA y si se utilizan los parámetros de la función renal, la mejoría o estabilización del filtrado glomerular asciende al 80% frente al 50-60% conseguido con la ATP. La mortalidad de la cirugía es de 2,5 a 6,8%, que aumenta con la insuficiencia renal y la patología cardiovascular asociada. Los pacientes con nefropatía isquémica, a pesar de las técnicas de revascularización, continuarán siendo hipertensos y precisarán la administración de fármacos hipotensores, fundamentalmente, calcioantagonistas. Asimismo, será necesario asociar hipolipemiantes (inhibidores de la HMG-CoAreductasa) para intentar frenar la progresión de las placas de ateroma en las arterias renales, de forma similar a los resultados conseguidos en la cardiopatía isquémica. En conclusión, la ATP es el tratamiento de elección en la HVR por fibrodisplasia, mientras que las diferentes técnicas de revascularización quirúrgica son aconsejables en la HVR por aterosclerosis.

Tratamiento del feocromocitoma El tratamiento de elección es quirúrgico y los fármacos se utilizan para preparar la cirugía y controlar la crisis y la hipertensión mantenida.

Tratamiento farmacológico en fase aguda Su indicación son las crisis de hipertensión con taquicardia y arritmias. Los fármacos de elección son fentolamina en forma de bolo (5 mg cada 5 min) o en infusión continua (100 mg en 250 ml de glucosa al 5%). Últimamente, el nitroprusiato sódico ha demostrado su eficacia (ver tratamiento de emergencias hipertensivas). Si existe taquicardia o arritmia se añade propranolol intravenoso (1-2 mg cada 5 a 10 min).

Tratamiento farmacológico a largo plazo En la tabla 7 se recogen los distintos fármacos que se pueden utilizar, su mecanismo de acción y las dosis más recomendables. Como pautas se utilizan: a) Fenoxibenzamina: Es un α-bloqueante (Dybeniline) con dosis iniciales de 5-10 mg/día, que se pueden aumentar hasta una dosis máxima de 50 mg/día. Se debe asociar un β-bloqueante (propranolol, atenolol), para controlar la taquicardia y arritmia, una vez que se ha comenzado con el α-bloqueante.

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b) α-metil paratirosina (Demser): Inhibe la síntesis hormonal, siendo aconsejable en aquellos casos de tumores malignos o feocromocitomas múltiples inoperables. La dosis inicial es 250-500 mg/día. c) Otra alternativa sería la utilización de calcioantagonistas o doxazosina.

Tratamiento quirúrgico Con el tratamiento farmacológico descrito previamente se controlan la hipertensión y toda la sintomatología. Es imprescindible, como paso previo a la preparación quirúrgica, la corrección de la volemia. Durante la cirugía es fundamental contar con un equipo de anestesia con experiencia en el manejo de los fármacos α y β bloqueantes, por los episodios de hipertensión y arritmias que se pueden presentar durante la fase de inducción anestésica y en la disección del tumor. Tabla 5.6.7. Fármacos, mecanismo de acción y dosis Fármaco

Tipo

Mecanismo

Dosis

Fenoxibenzamina

α1-bloqueante

Bloqueo del receptor hormonal

10- 50 mg

Fentolamina

α1 y α2 - bloqueante Bloqueo del receptor hormonal

5-15 mg

Prazosina

α1 -bloqueante

Bloqueo del receptor hormonal

2-10 mg

Doxazosina

α1-bloqueante

Bloqueo del receptor hormonal

4-12 mg

Propranolol

β- bloqueante

Bloqueo del receptor hormonal

60-200 mg

Labetalol

α y β bloqueantes

Bloqueo del receptor hormonal

300-1.000 mg

Nifedipina

Calcioantagonistas

Inhibición de la liberación hormonal 40-60 mg

Nitrendipina

Calcioantagonistas

Inhibición de la liberación hormonal 40-60 mg

Amlodipina

Calcioantagonistas

Inhibición de la liberación hormonal 10-20 mg

α-metil-paratirosina

Inhibición de la liberación hormonal 250-500 mg

Tratamiento del hiperaldosteronismo Tratamiento quirúrgico El tratamiento del hiperaldosteronismo primario dependerá de la causa; así, la adrenalectomía unilateral resuelve casi todos los casos de adenoma, mientras que la cirugía unilateral o bilateral cura menos del 20% de los casos de hiperplasia nodular. Después de la cirugía del adenoma, mejora o se normaliza la presión arterial, aunque puede tardar varias semanas. Un porcentaje inferior al 30% pueden continuar hipertensos, por posibles cambios hemodinámicos o estructurales. En los últimos años se están realizando adrenalectomías o enucleación suprarrenal por vía laparoscópica.

Tratamiento farmacológico a) Espironolactona: Se trata de un compuesto esteroideo que inhibe por competitividad a la aldosterona, al ocupar sus receptores. La dosis varía de 100 a 400 mg con intervalos de 12 h. b) Triamtereno: Inhibe el trasporte de sodio a nivel del túbulo distal. La acción es independiente de los niveles de aldosterona y la dosis varían de 100 a 200 mg/día. c) Amilorida: Inhibe el número de proteínas transportadoras del ion sodio y, al bloquear la entrada de sodio en células tubulares, disminuye la eliminación de potasio. Se usan dosis de 10 a 40 mg. d) Antagonistas del Calcio: La producción de aldosterona necesita calcio extracelular y la actividad esteroidogénica de la angiotensina II se bloquea con calcioantagonistas, por lo que este grupo de fármacos pueden ser efectivos. e) IECA: El hiperaldosteronismo idiopático presenta una alta sensibilidad a la angiotensina II, que se utiliza como prueba de estimulación o frenación. El empleo de los inhibidores de la enzima conversora de angiotensina a dosis altas se ha descrito como efectivo a corto plazo en las formas idiopáticas.

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Capítulo 6.1. Nefroesclerosis R. Marín M. Gorostidi

Tabla de contenidos

Introducción. Definiciones Hallazgos anatomopatológicos Fisiopatología de la afectación renal en la HTA esencial Epidemiología Marcadores clínicos Tratamiento Nefroesclerosis maligna Bibliografía

Introducción. Definiciones El término nefroesclerosis significa literalmente endurecimiento renal (del griego "nephros" riñón y "esclerosis" endurecimiento) y es el resultado final de la sustitución del parénquima renal normal por un tejido más denso con abundante componente colágeno. En la práctica, el término nefroesclerosis se aplica a la enfermedad renal que complica la hipertensión arterial esencial (HTA) y que afecta fundamentalmente a la microvasculatura preglomerular. Además de los valores elevados de la presión arterial (PA), algunos factores individuales (genéticos, raciales y metabólicos) parecen ser decisivos en la aparición del proceso. Otras denominaciones similares son nefroangioesclerosis en nuestro país y, en la literatura anglosajona, nefroesclerosis hipertensiva benigna, nefroesclerosis arteriolar y nefropatía hipertensiva. Clásicamente se han descrito dos formas de nefroesclerosis. Una, la forma maligna, se caracteriza histológicamente por la presencia de necrosis fibrinoide en las arteriolas, HTA acelerada o maligna e insuficiencia renal. Este cuadro clínico es, afortunadamente, cada vez menos frecuente. En la otra forma, la nefroesclerosis benigna, las alteraciones arteriolares son menos graves y la disfunción renal poco manifiesta en su inicio, aunque a largo plazo puede ser causa de insuficiencia renal crónica terminal (IRCT). Su relación causal con la HTA esencial es objeto de debate, pues los estudios más recientes no han podido demostrar que la HTA esencial tratada sea capaz de producir a largo plazo alteración grave de la función renal. En el presente capítulo haremos referencia, sobre todo, a esta última forma.

Hallazgos anatomopatológicos En los estadios precoces de la nefroesclerosis benigna, los riñones son macroscópicamente de tamaño y aspecto normales. Sólo cuando está asociada a insuficiencia renal crónica avanzada o terminal están disminuidos de peso y de tamaño y, además, presentan una superficie irregular. La lesión microscópica más característica es la hialinosis de las arteriolas aferentes, también llamada arterioloesclerosis. La hialinosis se manifiesta como un material homogéneo, PAS positivo, que puede afectar total o parcialmente al perímetro del vaso y reemplaza a la capa de células musculares lisas. En las arterias interlobulillares (a veces, también, en las arcuatas) además de las lesiones hialinas puede observarse engrosamiento fibroso de la íntima, hipertrofia de las células musculares lisas y reduplicación de la lámina elástica interna. Las lesiones hialinas son potencialmente reversibles, pero habitualmente terminan en fibrosis y producen estrechamiento de la luz arterial e isquemia (Fig. 6.1.1A). En realidad, la nefroesclerosis representa una forma de enfermedad renovascular intrarrenal. Las lesiones glomerulares suelen aparecer evolutivamente más tarde y, posiblemente, son secundarias a la isquemia vascular, aunque también podrían ser el resultado directo de la transmisión de la hipertensión sistémica al capilar glomerular. Característicamente, los ovillos capilares tienden a arrugarse y a disminuir de tamaño, evidenciándose engrosamiento de sus membranas basales e incremento de la matriz mesangial (Fig. 6.1.1B). La lesión final es la glomeruloesclerosis global. La intensidad del daño no se expresa de forma difusa como en las glomerulonefritis crónicas. Existen diversos estadios lesionales; algunos glomérulos pueden presentar sólo lesiones segmentarias y otros son prácticamente normales. En algunas ocasiones, el aspecto histológico puede ser similar al de la glomerulonefritis focal y segmentaria de otras etiologías. También en relación con la isquemia, existen zonas de atrofia tubular y de fibrosis intersticial. Inicialmente, las alteraciones suelen observarse sólo en forma focal en las asas capilares más próximas al polo vascular y en las zonas más profundas de la corteza.

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Con la inmunofluorescencia pueden percibirse depósitos de IgM, C3 y C1q en las áreas hialinizadas de los vasos preglomerulares y en el mesangio de los ovillos capilares lesionados. Ultraestructuralmente corresponden, en las arteriolas, a depósitos densoelectrónicos subendoteliales o de la capa media y, en los glomérulos, a material densoelectrónico mesangial.

Representación histológica de la nefroesclerosis benigna. 1A: Arteriola con depósito hialino que afecta a todo el perímetro del vaso. Tinción con PAS. 1B: Retracción isquémica del penacho glomerular, fibrosis intersticial y atrofia tubular. Tinción con hematoxilina y eosina. Figura 6.1.1. Muchos de los signos patológicos aquí descritos se manifiestan en la población sana simplemente como consecuencia del envejecimiento. A partir de los 50 años ya se pueden observar algunos glomérulos esclerosados y, por encima de los 60 años, en individuos con PA normal pueden aparecer cambios arteriolares, como hialinización y engrosamiento de la íntima, y reduplicación de la elástica interna. Es probable que la HTA actúe simplemente como un acelerador del proceso fisiológico de envejecimiento renal.

Fisiopatología de la afectación renal en la HTA esencial Existen algunas dudas sobre el papel que ejerce el aumento de la PA sobre la instauración de la lesión renal, pero muy pocas sobre su papel decisivo en la progresión de la insuficiencia renal, cuando ya está establecida. Cada vez se confirma más la importancia patogénica de diversos factores genéticos e inmunológicos de naturaleza no hemodinámica. En la hipertensión experimental dos riñones-un clip (clampaje unilateral de una arteria renal y la otra intacta) y en la hipertensión humana por estenosis unilateral de arteria renal, las lesiones de nefroesclerosis son más importantes en el riñón contralateral. El riñón ipsilateral está protegido del aumento de la PA sistémica por el clip o la estenosis. Las hipótesis sobre las alteraciones hemodinámicas que condicionan las lesiones renales están basadas en diversos modelos experimentales de hipertensión. Desafortunadamente, no existe ningún modelo animal ideal de nefroesclerosis. Los más parecidos son los modelos de hipertensión mediados genéticamente, como el de las ratas espontáneamente hipertensas (SHR) y el modelo de rata Dahl sensible a la sal. En la rata SHR, los glomérulos están protegidos de la elevación de la PA sistémica porque existe una vasoconstricción de la arteriola aferente. El flujo plasmático renal (FPR) es bajo y hay isquemia glomerular. Sin embargo, al menos inicialmente, la tasa del filtrado glomerular y la presión intracapilar glomerular son normales. En las ratas Dahl sensibles a la sal no existe vasoconstricción preglomerular y se transmite la hipertensión sistémica al capilar glomerular con el consiguiente aumento de la presión intracapilar que provoca proteinuria y, a largo plazo, esclerosis glomerular e insuficiencia renal. Estos dos mecanismos, isquemia glomerular inicial e hiperperfusión posterior, coexisten probablemente en la nefroesclerosis hipertensiva humana. Se desconoce cuál de los dos es más importante y tampoco se sabe si actúan de forma sucesiva o combinada. La hipótesis más admitida es que en las fases iniciales de la HTA esencial, el aumento de la PA sistémica provoca una autorregulación fisiológica de los vasos de resistencia preglomerulares. Se produce una intensa vasoconstricción de la arteriola aferente, que impide que la presión intraglomerular se modifique. El FPR se reduce de una forma significativa y en una proporción mayor que el filtrado glomerular, que incluso está mantenido en los primeros momentos (Fig. 6.1.2A). Característicamente, la fracción de filtración aumenta y puede aparecer microalbuminuria. Este proceso origina con el tiempo un daño irreversible de los vasos preglomerulares y la pérdida gradual de masa renal por isquemia glomerular, que se traduce clínicamente por descenso del filtrado glomerular y, a veces, por la aparición de un discreto grado de proteinuria. La velocidad de progresión del daño renal es impredecible, aunque suele ser lento (puede durar décadas) y guardar relación directa con la antigüedad de la HTA y con la edad del paciente. Es posible que determinados

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factores raciales y genéticos contribuyan a que sólo una proporción muy pequeña de hipertensos esenciales desarrolle insuficiencia renal. Es bien conocido que la nefroesclerosis hipertensiva es mucho más frecuente en la raza negra y que puede presentarse en grupos familiares asociada a otros tipos de nefropatía (diabetes del adulto, glomerulonefritis, etcétera).

Hipótesis sobre las alteraciones hemodinámicas en la HTA esencial. 2A: Fase inicial: existe una intensa vasoconstricción de los vasos preglomerulares con reducción importante del flujo plasmático renal, pero con una presión intracapilar normal. 2B: Fase avanzada: vasodilatación preglomerular que permite el aumento de la presión intracapilar y la hiperfiltración sobre el ovillo capilar. PA = presión arterial. RA = resistencia arteriola aferente. FPR = flujo plasmático renal. PGC = presión capilar glomerular. FG = filtrado glomerular. Adaptada de Bauer JH y cols. Am J Med 1991; 90(Supl 4B):21S-27S, con autorización. Figura 6.1.2. Cuando la pérdida de la masa renal comienza a ser crítica (mayor del 50%) surgen cambios adaptativos para compensar la pérdida del FG. Desaparece la vasoconstricción preglomerular, las arteriolas se dilatan, aumenta la presión en el ovillo capilar y se produce una hipertrofia funcional de las nefronas que todavía permanecen intactas. La hiperfiltación y la hipertensión glomerular favorecen la expansión mesangial y la esclerosis global del ovillo con la aparición de proteinuria importante, que es un factor decisivo en el empeoramiento de la función renal (Fig. 6.1.2B). Algunos autores han postulado que las alteraciones estructurales renales podrían preceder a la hipertensión y que la nefroesclerosis sería un proceso intrínseco de la microvasculatura renal que se traduciría primariamente en una excesiva vasoconstricción preglomerular. Un FPR deficitario de forma constante originaría a largo plazo hipertensión e insuficiencia renal. Este proceso de disfunción renal puede verse acortado si coexisten procesos tales como la enfermedad vásculo-renal isquémica y/o la diabetes tipo 2. La nefroangioesclerosis podría tener el mismo significado clínico que la aterosclerosis en vasos coronarios o cerebrales. La hipertensión, al igual que en estos territorios vasculares, sería un factor de riesgo habitualmente presente, pero que no justificaría por sí misma la enfermedad. Tracy y cols. (1996) verificaron en un estudio de autopsias de 573 personas jóvenes (25-54 años), muertas accidentalmente, una correlación positiva entre la presencia de lesiones arteriolares hialinas

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a nivel renal y la existencia de lesiones ateromatosas de vasos grandes (arterias coronarias y, sobre todo, en la aorta). Las lesiones hialinas de las arterias renales podrían ser un marcador precoz de las lesiones vasculares ateroscleróticas a otros niveles y, en concreto, de cardiopatía coronaria en edades más avanzadas. El genotipo de la enzima conversora de angiotensina II (ECA) es uno de los marcadores genéticos de riesgo cardiovascular mejor estudiado. Se ha demostrado que el alelo D de este gen está asociado con la hipertrofia del ventrículo izquierdo en pacientes con HTA esencial y con la presencia de nefropatía en la diabetes mellitus. También, con diversas complicaciones ateroscleróticas, como infarto de miocardio y accidente cerebrovascular. El papel del polimorfismo I/D en pacientes con nefroesclerosis ha sido objeto de dos estudios recientes. Fernández Llama y cols. (1998) verificaron que el genotipo DD era más frecuente en 37 pacientes hipertensos con biopsia renal compatible con nefroesclerosis benigna que en hipertensos con función renal normal o en la población control (57%, 33% y 25%, respectivamente). Mallamaci y cols. (2000) encontraron hallazgos similares en 45 hipertensos con nefroangioesclerosis demostrada histológicamente. La importancia fisiopatológica del polimorfismo I/D radica en el hecho de que el genotipo DD está asociado con niveles mayores de ECA a nivel circulante y tisular y, secundariamente, con una mayor síntesis de angiotensina II. La angiotensina incrementa la presión intraglomerular y contribuye a la generación de diversos factores de crecimiento que favorecen la hipertrofia celular y el aumento de la matriz mesangial. El alelo D podría ser un marcador de afectación renal en pacientes con HTA esencial. En la patogenia de la nefroesclerosis se han propuesto en los últimos años diversas alteraciones de base molecular. Es posible que factores de crecimiento y citocinas tales como el factor de crecimiento transformador β1 (TGF - β1) y el factor de crecimiento similar a la insulina, así como sustancias vasoconstrictoras con síntesis alterada (endotelina-1 y angiotensina II), predominen sobre otros factores inhibidores y sustancias vasodilatadoras (óxido nítrico, algunas prostaglandinas, cininas y algunos péptidos vasoactivos) rompiendo el equilibrio funcional en un sentido que permitiría la proliferación celular y la vasoconstricción arteriolar. Muy recientemente se ha verificado, a nivel experimental y humano, el papel fundamental del TGF - β1 en los mecanismos de remodelado vascular y fibrogénesis de la enfermedad renal, participando de este modo en el proceso de progresión de la insuficiencia renal crónica. La angiotensina II es un conocido estimulador de la producción de TGF - β1 y es, a través de los receptores AT1, el mediador más importante de daño vascular. El nivel más elevado de TGF - β1 se ha visto en los hipertensos de raza negra, que es la población donde se observa la prevalencia mayor de nefroesclerosis. También, los hipertensos de raza blanca muestran niveles más elevados de esta proteína que los normotensos. Es probable que una elevada expresión del TGF - β1 favorezca la progresión de la enfermedad renal en procesos como la HTA esencial, diabetes mellitus y glomerulonefritis crónica (Fig. 6.1.3). Junto a los factores hemodinámicos y genéticos ya referidos es probable que intervengan también alteraciones de tipo metabólico (dislipidemia, resistencia a la insulina, hiperuricemia, sensibilidad a la sal, etc.) que ya se han descrito en otros tipos de patología vascular. Múltiples líneas de investigación han implicado a la dislipidemia como un factor que puede contribuir al deterioro funcional renal. Se ha sugerido que las vías patofisiológicas de la arterioesclerosis y la glomeruloesclerosis son comunes y que los lípidos pueden desempeñar un papel similar en ambas. Las células mesangiales se comportarían como células vasculares musculares lisas capaces de captar lípidos y poner en marcha mecanismos de proliferación celular que favorecen la esclerosis del glomérulo. Mantari y cols. (1995) demostraron por primera vez en la clínica que la presencia de dislipidemia aceleraba el deterioro de la función renal inducido por la hipertensión. En otro estudio más reciente, Massy y cols. (1999) no pudieron demostrar que la dislipidemia fuese un factor asociado de modo independiente a la progresión de la insuficiencia renal. Hoy en día carecemos de estudios adecuadamente diseñados que permitan dilucidar si el tratamiento con fármacos hipolipemiantes puede contribuir a frenar la evolución de la insuficiencia renal. Otra hipótesis, muy original, relaciona la nefroesclerosis con el peso en el momento del nacimiento. El trastorno inicial de la nefropatía hipertensiva residiría en una disminución congénita del área de la superficie de filtración glomerular. Se ha comprobado que los individuos con bajo peso al nacer tienen mayor prevalencia de hipertensión. Es muy probable que, en concordancia con su menor peso, tengan un número de nefronas reducido. Esta situación puede favorecer un mayor grado de hiperfiltración por nefrona y, a largo plazo, propiciar el desarrollo de glomeruloesclerosis e HTA (Fig. 6.1.3).

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Conjunto de mecanismos etiopatogénicos descritos en la nefroesclerosis. Figura 6.1.3.

Epidemiología El mejor control de la HTA durante las dos últimas décadas ha conseguido una reducción muy importante en la morbimortalidad por ictus y también, aunque menos llamativa, por cardiopatía isquémica. Sin embargo, en ese mismo período de tiempo se ha ido incrementando el porcentaje de pacientes con IRCT atribuida a nefroesclerosis hipertensiva, hasta el punto de ser, en algunos países, el segundo proceso etiológico tras la diabetes mellitus. El fenómeno se ha descrito fundamentalmente en Estados Unidos (ligado en una importante proporción a la raza negra), pero también en Europa se ha registrado un notorio aumento en los últimos años (Tabla 6.1.1). El incremento no puede ser atribuido a la HTA maligna o acelerada, pues esta entidad es cada vez menos frecuente. Sin embargo, la frecuencia con que la HTA esencial "benigna" puede causar IRCT, aunque está sin determinar, se piensa que debe ser pequeña. ¿Cómo explicar esta aparente paradoja? No es fácil, sobre todo, porque los grandes estudios epidemiológicos sobre enfermedades vasculares (Estudios de Veteranos, Framingham, MRFIT, HDFP, etc.) no incluyeron entre sus objetivos el análisis de la enfermedad renal, dada su baja prevalencia en relación con la enfermedad cardiovascular. El riñón ha sido la cenicienta de los ensayos epidemiológicos en hipertensión. Tabla 6.1.1. Enfermedad vascular renal: Porcentaje de pacientes con insuficiencia renal terminal que comienzan tratamiento sustitutivo

Edad (años)

0-24

25-44

45-64

> 65

Total

1977 (%)

1,7

5,6

7,9

10,1

6,6

1981 (%)

1,7

5,4

9,2

10,7

6,6

1985 (%)

1,7

5,1

9,1

13,8

7,5

1989 (%)

1,3

5,1

9,6

15,5

8,4

1993 (%)

2,7

5,2

10

18,4

11,8

1995 (%)

3,3

5,6

10

18,8

12,6

Varones, Varones, 21,5

13,9

Mujeres, Mujeres, 15,3 Fuente: Registro ERA-EDTA.

- 268 -

10

Una de las razones lógicas para explicar el aumento de prevalencia de la nefroesclerosis es la creciente permisividad en las últimas dos décadas para aceptar la entrada de pacientes mayores de 65 años en los programas de diálisis, pues es bien conocido que el proceso de nefroangioesclerosis tiene una relación directa con la edad. Sin embargo, es muy probable que este diagnóstico esté sobredimensionado, pues la mayoría de las veces se obtiene por exclusión, sin que exista confirmación histológica. Existe una tendencia en todos los grupos a ser menos exigentes en el diagnóstico etiológico de los pacientes ancianos con insuficiencia renal crónica. El proceso de nefroesclerosis se acepta sin necesidad de realizar una biopsia y, sin embargo, otros procesos o enfermedades asociadas pueden ser objeto de error (Tabla 6.1.2). La confusión más importante puede producirse con la nefropatía isquémica o aterosclerótica que define a los pacientes con enfermedad estenosante grave (mayor del 50% de la luz) de origen aterosclerótico en ambas arterias renales y que es capaz de producir isquemia e insuficiencia renal progresiva. Este proceso se presenta, sobre todo, en varones ancianos y va asociado a nefroesclerosis, siendo a veces difícil deslindar la importancia real de una y otra. La incidencia aumentada de los procesos vasculares renales en los últimos 20 años, en todos los países, verosímilmente tiene relación con esta patología. Tabla 6.1.2. Procesos que pueden confundirse con nefroesclerosis 1.

2.

Nefropatía isquémica o aterosclerótica:

•

Estenosis bilateral de arteria renal

•

Estenosis unilateral sobre riñón único

Glomerulonefritis crónicas:

•

Hialinosis segmentaria y focal

•

Nefropatía Ig A

3.

Enfermedad ateroembólica crónica por cristales de colesterol

4.

Nefropatía intersticial crónica

Los criterios diagnósticos de la enfermedad vascular renal no están estandarizados y pueden ser una de las razones, además de las raciales y las geográficas, para explicar su distinta prevalencia en cada país como causa de IRCT (Tabla 6.1.3). En Europa, y en concreto en España, el diagnóstico de insuficiencia renal crónica de etiología no determinada es mucho más frecuente que en Estados Unidos y, probablemente, incluya a no pocos pacientes etiquetados en este país de nefroesclerosis hipertensiva o de enfermedad vascular renal. Algunos indicios de una posible relación entre HTA y nefroesclerosis benigna pueden extraerse de los estudios que han examinado el problema de un modo retrospectivo. En 1955, antes de la era de los fármacos antihipertensivos, Perera y cols. publicaron un estudio de seguimiento durante 20 años que incluía a 500 enfermos hipertensos esenciales sin tratamiento. Un 18% desarrollaron insuficiencia renal, un 42% proteinuria y en un 7% apareció HTA maligna. Además de la aparente contribución causal de la hipertensión en el daño renal, el estudio fue revelador de la intensidad del mismo cuando no se realiza intervención terapéutica. Tabla 6.1.3. Incidencia de la enfermedad vascular renal en diferentes registros nacionales

España

Europa

Estados Unidos

Canadá

Japón

Australia

(ERA-EDTA)

(ERA-EDTA)

(USRDS)

(CORR)

(JSDT)

(ANZDATA)

año 1995

año 1995

año 1996

año 1996

año 1996

año 1996

13%

25%

9%

4%

12%

15%

ERA-EDTA USRDS CORR JSDT

European Renal Association Registry. United States Renal Data System Registry. Canadian Organ Replacement Registry. Japanase Society for Dialysis Therapy.

ANZDATA

Australian and New Zealand Dialysis and Transplant Registry

En el estudio HDFP (Hypertension Detection Followup Program) que incluyó a 10.940 pacientes hipertensos esenciales, un 5,8% tenían una creatinina ≥ 1,5 mg/dl. El nivel de creatinina inicial tuvo una relación directa, además de con la raza negra, con la edad, con el sexo masculino y con la cifra

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de PA diastólica basal. Durante los cinco años de seguimiento, sólo en un 1,4% de los pacientes se observó un aumento de la creatinina a un nivel > de 2 mg/dl. En el estudio "Laennec", realizado en nuestro país en el ámbito de la Atención Primaria, se incluyeron 5.903 pacientes con HTA esencial y se analizaron los factores diferenciales entre los 728 enfermos (12,3%) que tenían una creatinina sérica mayor de 1,2 mg/dl y los 5.175 restantes con creatinina ≤ 1,2 mg/dl (Tabla 6.1.4). La edad, el nivel de PA y la concentración de colesterol sérico fueron más elevadas en el grupo con creatinina alta. En el seno de dos grandes ensayos epidemiológicos bien conocidos ha sido analizada de un modo retrospectivo la relación entre el nivel de la PA inicial y la enfermedad renal terminal. Perry y cols. (1995) investigaron la población que desarrolló IRCT entre los 11.912 varones que iniciaron el estudio de Veteranos en la década de los años setenta. Fueron un total de 245 (2,05%) pacientes. Mediante un modelo de análisis multivariable determinaron los factores relacionados de un modo independiente con dicha IRCT. Una PA sistólica inicial mayor de 180 mm Hg supuso un riesgo relativo de 7,5. Para una PA sistólica entre 160 y 180 mm Hg, el riesgo fue de 2,75. Durante el seguimiento de 15 años, en los pacientes que la PA sistólica descendió más de 20 mm Hg, el riesgo disminuyó hasta 0,39. Klag y cols. (1996) realizaron un trabajo similar con los 332.544 varones de 35 a 57 años que participaron en el estudio MRFIT (Multiple Risk Factor Intervention Trial) entre 1973 y 1975. Al cabo de 16 años de seguimiento, 814 personas habían fallecido por IRCT o estaban recibiendo tratamiento (diálisis o trasplante renal) por este motivo. La relación entre la PA sistólica y diastólica y la enfermedad renal terminal fue directa e independiente de otros posibles factores, como edad, raza, diabetes, historia de infarto de miocardio, concentración de colesterol y hábito de fumar. El riesgo relativo de los hipertensos en estadio IV (PA sistólica ≥ 210 mm Hg y PA diastólica ≥ 120 mm Hg) en relación con los varones con PA óptima (PA sistólica < de 120 mm Hg y PA diastólica < de 80 mm Hg) fue de 22,1 (p < 0,001). Sólo en un 0,24% de enfermos la creatinina aumentó a un valor mayor de 2 mg/dl Tabla 6.1.4. Estudio Laennec (*)

Variable

Cr sérica > 1,2 (mg/dl)

Cr sérica ≤ 1,2 (mg/dl)

p

Edad (años)

65 ± 11

61 ± 10

4 mg/dl). En estos casos, la lesión renal, generalmente intrarrenal, es irrecuperable. Hay, no obstante, grupos que toman la decisión en función de los resultados de una biopsia renal que evalúe la gravedad de las lesiones. En aquellos casos de insuficiencia renal terminal hay dos posibilidades: a) Obstrucción crónica de las arterias renales bilateral completa pero con flujo colateral. Es una presentación muy rara, pero que puede, en algunos casos, recuperar la función tras la revascularización. b) En aquellos casos en que la obstrucción no es completa, el flujo de la arteria renal está preservado, aunque disminuido, pero el parénquima renal irrigado es irrecuperable. No está indicada la revascularización. Hay casos de empeoramiento brusco de la función renal al inicio de un tratamiento antihipertensivo, con mejoría tras la supresión del fármaco. En estos casos de insuficiencia renal aguda grave, la intervención sobre la obstrucción arterial renal puede prevenir el daño renal permanente.

3. Histología renal Las lesiones histológicas pueden ayudar a determinar la posibilidad de recuperación o no de la función renal tras la revascularización. Los hallazgos histológicos más frecuentes son nefroesclerosis arteriolar y enfermedad renal ateroembólica. En pacientes con nefroesclerosis arteriolar, el criterio que predice una mejor respuesta a la revascularización es la presencia de glomérulos intactos y viables. La presencia de hialinización glomerular difusa descarta la respuesta favorable a la corrección de la estenosis arterial renal. El hallazgo de una enfermedad ateroembólica difusa también descarta la indicación de revascularización.

Quirúrgico A comienzos de los años ochenta, tras varias publicaciones de grupos americanos, se observó cierto entusiasmo por la revascularización en la nefropatía isquémica, como método de recuperación de la función renal e independiente del problema de la hipertensión vasculorrenal. Sin embargo, la mayoría de los pacientes con nefropatía isquémica e insuficiencia renal avanzada, tienen un daño parenquimatoso irreversible que en nada se beneficia de la revascularización. Muchos de estos enfermos tienen enfermedad ateroembólica asociada y nefroangioesclerosis, que limitan la eficacia de cualquier tipo de revascularización en la recuperación de la función renal. Además, todos estos pacientes se someten a un gran riesgo en una intervención: edad, asociación frecuente de coronariopatía, enfermedad cerebrovascular y/o vascular periférica y la posibilidad de embolismo por colesterol espontáneo o al manejar una aorta ateromatosa. En ocasiones estará indicada la corrección previa de la enfermedad coronaria o cerebrovascular.

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A pesar de todo, los resultados de la cirugía sobre la nefropatía isquémica no son del todo desalentadores, con mejoría de la función renal en más de un 50% de los casos. La mortalidad operatoria oscila entre el 2,1 y 6,1% (superior en casos bilaterales o en los que se produce una sustitución amplia de la aorta). La mayoría de las series refieren menos de un 10% de estenosis o trombosis con la revascularización quirúrgica.

Tipos de cirugía •

•

1. En casos de aorta abdominal en buen estado:

o

By-pass aortorrenal con arteria hipogástrica o safena autóloga, es la técnica más frecuente. En ocasiones se usan prótesis de politetrafluoretileno con buen resultado.

o

Endarterectomía renal.

o

Nefrectomía, reconstrucción microvascular extracorpórea y autotrasplante.

2. En pacientes mayores con una aorta ateromatosa:

o

By-pass esplenorrenal para la revascularización renal izquierda y el hepatorrenal para el riñón derecho. Es importante que el origen de la arteria celíaca no esté estenosado.

o

Recientemente, en casos de arterioesclerosis avanzada de la aorta abdominal y sus ramas, se viene utilizando by-pass de safena a aorta torácica inferior.

Angioplastia renal Es difícil comparar las diferentes series entre sí y con la revascularización quirúrgica, ya que existen diferencias importantes de metodología e interpretación de resultados. Además, hay pocas series que estudien la recuperación de la función renal tras angioplastia en estenosis arteriosclerótica de arteria renal. Los resultados parecen, no obstante, ligeramente inferiores a la cirugía.

N.º de pacientes

Mejor

Estable

Peor

Angioplastia 104

45 (43%)

36 (35%)

23 (22%)

Cirugía

194 (55%) 108 (31%) 50 (14%)

352

Los resultados de la angioplastia en pacientes arterioescleróticos parecen ser excelentes en casos de estenosis no proximal, sin afectación de la unión aorta-arteria renal (15-20% de las lesiones). En los casos más frecuentes, en los que está afectada la salida aórtica de la arteria renal, los resultados son menos satisfactorios.

Embudo endovascular El problema de la angioplastia es su evolución a largo plazo. Con la finalidad de mejorar la eficacia en las lesiones del ostium de la arteria y disminuir la incidencia de reestenosis, varios grupos han utilizado, en estos casos, la colocación endovascular de un embudo después de la dilatación con 82% de permeabilidad arterial al año. La función renal mejoró en un tercio de los pacientes, se mantuvo en otro tercio y empeoró en el resto. Se trata de una técnica en evaluación y se requieren todavía estudios prospectivos y aleatorios para determinar la técnica más favorable, el papel de la anticoagulación y las indicaciones para este tipo de intervención. Aunque en algunos Centros, la cirugía y la revascularización de la arteria renal se sigan de aceptables resultados, no está probado todavía que la revascularización con éxito pueda preservar la función renal a largo plazo.

Enfermedad ateroembólica La enfermedad renal ateroembólica es consecuencia del desprendimiento y migración a vasos distales de microémbolos de colesterol, procedentes de placas de ateroma de grandes arterias. Estos émbolos pueden ocluir pequeños vasos en el riñón, retina, cerebro, páncreas, músculos y piel. Su frecuencia parece ser superior a la sospecha clínica: en estudios autópsicos se han identificado émbolos renales de colesterol en el 15-30% de los pacientes con arterioesclerosis importante o aneurisma abdominal aórtico.

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Circunstancias de aparición Se produce en pacientes mayores con arterioesclerosis: 1. Después de manipulación de la aorta durante la arteriografía (es la causa más frecuente), angioplastia o cirugía. 2. Espontáneamente. 3. Después del tratamiento con anticoagulantes o trombolíticos.

Manifestaciones renales El proceso es una atrofia renal por isquemia, ya que los microémbolos producen inicialmente una oclusión incompleta y, más tarde, una proliferación de la íntima con estrechamiento de la luz. Se produce un deterioro de la función renal que puede ser repentino o gradual. El resultado del análisis de orina es variado. La mayoría de las veces se indica isquemia renal, pudiéndose observar pocas células y proteinuria discreta (aunque se han descrito proteinurias de rango nefrótico con sustrato histológico de glomeruloesclerosis focal). Hay, no obstante, algunos pacientes que presentan un sedimento urinario alterado con hematuria y leucocituria. Un examen de la orina con la tinción de Hansel, en los primeros días, puede demostrar eosinofiluria. Asimismo, durante la fase activa se puede observar hipocomplementemia, otro signo que refleja activación inmunológica en la superficie del émbolo.

Diagnóstico Debe sospecharse cuando aparece insuficiencia renal aguda después de una manipulación aórtica en un paciente arterioesclerótico, especialmente si hay signos de ateroembolismo extrarrenal: lesiones gangrenosas en los dedos de los pies (especialmente si los pulsos periféricos son normales); livedo reticularis en abdomen y extremidades inferiores, alteraciones visuales con placas anaranjadas (cristales de colesterol) en los vasos retinianos o dolor abdominal por isquemia pancreática o mesentérica. Durante la primera semana puede observarse en algunos casos eosinofilia, eosinofiluria e hipocomplementemia. Se observa una elevación de la creatinina, inicialmente brusca, y luego más gradual. Tan sólo una cuarta parte de los pacientes mejoran su función renal de forma espontánea. La biopsia renal es diagnóstica en el 75% de los casos sospechados. Pueden observarse cristales de colesterol en las pequeñas arterias, con inflamación perivascular que contiene eosinófilos. La fase de insuficiencia renal puede evolucionar hasta una recuperación parcial de la función renal en una cuarta parte de los pacientes con embolismos renales de colesterol. La recuperación puede aplicarse por diferentes causas: resolución de necrosis tubular aguda en áreas isquémicas, desarrollo de circulación colateral o hipertrofia de las nefronas no afectadas. No existe tratamiento específico y únicamente pueden tomarse algunas medidas, como suspender los anticoagulantes y las manipulaciones aórticas y reducir la presión arterial.

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Capítulo 6.3. Microangiopatía síndrome urémico hemolítico

trombótica

y

H. A. Repetto E. E. Arrizurieta

Tabla de contenidos

Introducción Epidemiología Patogenia Cuadro clínico Evolución Patogenia de la progresión a la IRC Patología Tratamiento Etapa aguda Enfermedad renal crónica Trasplante renal Formas familiares Insuficiencia renal aguda post partum Púrpura trombótica trombocitopénica Bibliografía

Introducción El síndrome urémico hemolítico (SUH) fue descrito con esta denominación en 1955 por Gasser y cols. El mejor conocimiento de su patología demostró que la lesión endotelial básica que le caracteriza es idéntica a la de la púrpura trombocitopénica trombótica descrita por Moskowitz en 1925. A partir de la década de los años sesenta, diversos estudios han establecido con certeza el carácter multisistémico de la microangiopatía trombótica, que constituye la lesión anatómica básica del SUH (Tabla 6.3.1). En el estado actual del conocimiento, las diversas entidades nosológicas que pueden presentarse con este síndrome son: 1.Asociado a infecciones, incluida la forma "clásica" o típica, epidémica con alta prevalencia en niños. 2.SUH idiopático, que puede ser hereditario o esporádico, probablemente relacionado con una disfunción primaria del endotelio vascular. 3.SUH asociado con enfermedades sistémicas u otros factores precipitantes. 4.SUH producido por elementos tóxicos (fármacos y radiación). La forma idiopática o "atípica" se define habitualmente por la ausencia de síntomas gastrointestinales en la fase prodrómica. Diferentes grupos de pacientes se incluyen en esta definición. Entre ellos figuran niños con infección por gérmenes productores de citotoxinas (etiopatogénicamente forma epidémica) que no presentan diarrea. Tabla 6.3.1. Entidades clínicas del SUH

Grupo

Causas

Denominación

Asociado a infecciones

Citotoxinas bacterianas

Epidémica "clásica" D+

(E. coli, Shigella, Salmonella)

Enteropática

Neuraminidasa neumocócica Virus Microtabiote

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Grupo

Causas

Denominación

Idiopático

¿Relacionada con disfunción Hereditaria (autosómica autosómica dominante) endotelial primaria?

recesiva,

Esporádica Atípica Asociado a enfermedades sistémicas Cáncer u otros factores precipitantes Embarazo Hipertensión maligna Rechazo de trasplantes Glomerulopatías Defecto de metionina

síntesis

de

SIDA Tóxicos

Radiación Inhibidores de la calcineurina Quinina Quimioterapia intensiva

anticancerosa

Entre los SUH atípicos figuran los que presentan recidivas, tienen mayor riesgo de recurrencia de la enfermedad en el riñón transplantado, mayor incidencia familiar y peor pronóstico y las formas familiares, algunas asociadas a infección intestinal por contacto doméstico y otras hereditarias. Un defecto intrínseco en las diferentes funciones endoteliales que protegen la microvasculatura de las trombosis es la hipótesis generalmente aceptada para su patogenia.

Epidemiología En las áreas donde el SUH es endémico, la asociación casi sistemática del mismo con diarrea estimuló la búsqueda de factores infecciosos en materia fecal. La epidemia de shigellosis complicada por SUH en Bangladesh en 1977 mostró la asociación entre las enterobacterias y el SUH. En 1983, Karmali demostró la asociación entre E. coli productora de citotoxinas y la aparición de SUH. Esta toxina de E. coli tiene la misma estructura que la producida por Shigella (shiga). Por producir la muerte de células de cultivo llamadas Vero, se la denominó verotoxina. Después de ser aislada y caracterizada, se desarrollaron anticuerpos específicos que permitieron establecer su producción por varias cepas de E. coli. En estudios realizados en Argentina, donde la incidencia de esta enfermedad es aproximadamente tres veces mayor (22 por 100.000 niños menores de cinco años) que en otros países con alta incidencia, se demostró que la mayoría de los niños presentaban verotoxina. La cepa de E. coli aislada con más frecuencia es la 0157: H7, aunque se han aislado esporádicamente las cepas 011, 025:H2 y otras. La virulencia de estos microorganismos patógenos parece estar en relación con la capacidad de formar lesiones en los enterocitos por adherencia a la superficie de los mismos y destrucción (e.a.e., enterocyte attaching and effacing) aunque algunas cepas deficitarias en e.a.e. también producen la enfermedad. El reservorio más frecuente de las E. coli enterohemorrágicas es el ganado bovino (50% en Alemania), aunque también se han encontrado en ovinos, porcinos, huevos de gallina y zumo de manzanas recolectadas en áreas contaminadas con excrementos de ciervo. Aunque poco frecuente, se ha registrado transmisión interhumana. En epidemias, alrededor del 85% de los pacientes desarrollan el SUH. El período de incubación hasta el momento del comienzo de la diarrea es de uno a ocho días.

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Patogenia El síndrome urémico hemolítico se debe a una interacción anormal entre el endotelio y las plaquetas generada por un factor etiológico. En los tipos de SUH asociado a diarrea, patógenos como S. dysenteriae o E. coli ingresan en el organismo con la comida contaminada (carne mal cocida, leche y zumos de fruta no pasteurizados, fiambres), colonizan el intestino grueso, se adhieren a las células epiteliales de la mucosa cólica, se multiplican y luego invaden células, tejidos subyacentes y la vasculatura, produciendo diarrea hemorrágica. Estos microorganismos liberan toxinas (verotoxinas SLT-1 y SLT-2), semejantes a la toxina de Shigella dysenteriae (ST), que entran en la circulación sistémica y afectan a las células endoteliales de los capilares glomerulares y otros órganos.

Mecanismo de acción de la toxina Shiga. Figura 6.3.1.

La ST está formada por una subunidad A (31,5 kDa) y cinco subunidades B (7,7 kDa cada una). Cada subunidad B es capaz de unirse con gran afinidad al receptor para ST de la membrana de las células endoteliales, específicamente, a un disacárido (galactosa 1-4 galactosa) del trisacárido terminal de la globotriosil ceramida (GB3), que es el glucoesfingolípido predominante en la membrana del receptor para ST y que normalmente se expresa en el glomérulo de niños menores de tres años. La subunidad A ingresa por endocitosis y tras la fusión de endosomas y lisosomas sufre una proteólisis parcial y una reducción de los puentes disulfuro, generándose una enzima activa intracelular de 27 kDa capaz de romper la unión N-glucosídica en una posición de la adenosina del ARN ribosómico 28 S, que forma parte de la subunidad 60 S ribosómica. Al afectarse un nucleótido de la adenina se inhibe la unión del factor dependiente de elongación con las moléculas de ARN de transferencia unidas a restos aminoacilos de los ribosomas y la elongación de la cadena peptídica se trunca, suprimiéndose la síntesis proteica. Este mecanismo lleva a la muerte celular por necrosis o por apoptosis. La ST, además de unirse a los receptores GB3, se une a la galabiosilceramida (GA2) y al antígeno Pi eritrocitario. La SLT-1 difiere de la ST sólo en un aminoácido de la subunidad A y las dos exotoxinas tienen reacción antigénica cruzada. La SLT-2 tiene una estructura menos homóloga y es antigénicamente distinta de la ST y SLT-1. Las formas de SUH asociadas a los serotipos de E. coli pueden producir SLT-1 solamente, SLT-2 o ambas. Los sujetos normales producen títulos crecientes de anticuerpos neutralizantes anti-ST en respuesta a la infección. Tras la lesión, las células endoteliales se edematizan, se estrecha la luz capilar, aumenta la fuerza de deslizamiento de la corriente sanguínea que altera la exposición de los receptores de superficie plaquetarios (GPIb-1 y GPIIb-IIIa) y se produce la activación y agregación plaquetaria y la formación de trombos por la unión a esos receptores de multímeros del factor de von Willebrand (vWF) liberados por la lesión celular. Estos multímeros se encuentran normalmente almacenados dentro de los cuerpos intracelulares de Weibel-Palade en los gránulos alfa de las plaquetas y en las células endoteliales y cuando entran en la circulación son afectados por una reductasa que los transforma en multímeros más pequeños (ULvWF), con mayor afinidad por los receptores plaquetarios. La deficiencia de metaloproteinasas causada por autoanticuerpos contra la enzima impediría la degradación de los multímeros. Se interpreta que la existencia de ULvWF fuera de los episodios agudos de púrpura trombótica trombocitopénica (PTT) puede resultar de una evolución a formas clínicas intermitentes o con recaídas crónicas.

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Agregación plaquetaria hipotética en el lumen de un capilar renal estrechado por tumefacción celular. Figura 6.3.2.

Podría haber una predisposición congénita de las células endoteliales, en algunos individuos, a aumentar la liberación de los ULvWF. Se ha demostrado la citotoxicidad de las ST, SLT1 y SLT2, in vitro, en células endoteliales de cordón umbilical humano y se piensa que numerosas sustancias pueden aumentar la concentración de GB3 in vivo y, por ende, extender el daño endotelial. Entre ellas se pueden citar los lipopolisacáridos de los microorganismos, la citocina interleucina-1 y el factor de necrosis tumoral, probablemente, liberados por los monocitos, macrófagos y/o células mesangiales dañadas por exposición a las endotoxinas. También puede haber anticuerpos fijadores de complemento formados contra antígenos con la estructura alterada o expuestos en la superficie de las células dañadas. A su vez, los neutrófilos activados por la interleucina-8, que liberan productos reactivos del oxígeno, elastasas y otras proteasas, pueden contribuir al daño endotelial. Se ha descrito, además, la presencia de una proteína de 37kDa o 59kDa, que podría contribuir a la agregación plaquetaria al dividir los multímeros vWF en fragmentos con mayor afinidad para ligar plaquetas. También se ha descrito una disminución de PGI2 (prostaciclina) en las células endoteliales, que normalmente actúa como un inhibidor de la agregación plaquetaria limitando la formación de trombos en zonas de daño endotelial. En el SUH y en la PTT, la capacidad de ligamiento para PGI2 está disminuida y la excreción urinaria de sus metabolitos, también. Las células endoteliales dañadas, las plaquetas y los neutrófilos liberan un factor agregante plaquetario (PAF) que induce adhesión de neutrófilos y plaquetas y que puede contribuir a la génesis de la enfermedad.

SUH - fisiopatología. Figura 6.3.3.

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Podría también participar en este síndrome la liberación del inhibidor del activador del plasminógeno I (en exceso) del plasminógeno tisular y la urocinasa, con la consecuente alteración de la fibrinólisis microvascular renal. Se piensa que en el SUH y en la PTT, los eritrocitos se fragmentan al atravesar áreas de la microcirculación parcialmente ocluidas. Podría ocurrir también que receptores de superficie del tipo de los GPIb o GPIIb-IIIa, presentes en los eritrocitos jóvenes, se unieran a los multímeros ULvWF y resultaran destruidos por el aumento de la fuerza de deslizamiento, al pasar la corriente sanguínea por vasos estrechados. Las hipótesis previas que preconizaban la existencia de alteraciones de la coagulación como hecho central no han sido convalidadas y se ha visto que sólo el 6% de los pacientes con SUH muestran formación intravascular de fibrina. No hay pruebas a favor de alteraciones compatibles con la coagulación intravascular diseminada y se interpreta que la conversión de fibrinógeno en fibrina es un fenómeno secundario. Se han descrito en niños con SUH niveles bajos de vitamina E que, junto con la transferrina y la ceruloplasmina, normalmente actúan como protectores extracelulares de la membrana plasmática. Por otra parte, se ha propuesto que pueden intervenir en la agregación plaquetaria nucleótidos liberados por destrucción de los eritrocitos. El SUH no asociado a diarrea se presenta en pacientes con antecedentes de haber recibido semanas o meses antes mitomicina, ciclosporina, quimioterapia combinada (a veces con irradiación corporal total), anticonceptivos o que se encuentran en el período postparto. Se desconoce si la lesión se inicia por algún metabolito de los fármacos mencionados o si está relacionada con alteraciones de la expresión antigénica del endotelio celular renal con la subsiguiente producción de anticuerpos antiendotelio. También se ha asociado al uso de cinina, donde se producen anticuerpos contra la glicoproteína Ib-IX (GPIbIX) o los complejos GPIIb-IIIa plaquetarios. En un tercio de los pacientes con la forma clásica del SUH se encontró una reducción de C3 y CH50 en la fase aguda, productos de degradación de C3, reducción de C3 y elevación de complejos inmunes circulantes y depósitos de complemento e inmunoglobulinas. Las alteraciones del complemento en las formas recurrentes han sido menos frecuentes. En algunos estudios donde se midió C3 y productos de degradación del factor B fue posible demostrar activación del complemento en todos los niños estudiados. Esta activación ocurre por la vía alterna y también por la clásica. En algunos pacientes con disminución familiar de C3 parecería existir una menor síntesis o bien una activación exhaustiva por la vía alterna, debido a un defecto de la proteína reguladora H. Recientemente, se ha descrito que en el SUH atípico, este factor H del complemento (HF1) podría estar alterado. Así se ha comprobado que el SUH atípico cosegrega en estudios genéticos de ligamiento con la región q32 en el cromosoma 1, región que incluye el gen que codifica para el factor HF1. Alguna mejoría clínica se asocia a la normalización del complemento. Los episodios recurrentes tienden a aparecer en casos familiares con predisposición a padecer el síndrome heredados de forma autosómica recesiva o asociados a un haplotipo HLA, A3, B7. También han sido descritos en el postparto y postrasplante.

Cuadro clínico En el SUH "clásico", epidémico, enteropático o asociado a diarrea, la etapa prodrómica se caracteriza por diarrea de tipo cólico (disenteriforme), con frecuentes deposiciones sanguinolentas. Esta etapa, que dura pocos días, termina con la aparición de palidez y, frecuentemente, diversos grados de afectación del sistema nervioso central. La figura muestra la frecuencia de estos síntomas prodrómicos en 274 niños internados en dos hospitales en Argentina. Al comienzo de la enfermedad, el SUH atípico suele tener una evolución más tórpida, frecuentemente sin pródromos o con síntomas de infección respiratoria.

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SUH (etapa prodrómica). Figura 6.3.4.

SUH - signos y síntomas al ingreso. Figura 6.3.5.

SUH - hallazgos urinarios. Figura 6.3.6. La palidez y el decaimiento pueden preceder durante varios días a la oliguria, y en esta etapa puede detectarse hipertensión arterial. La etapa aguda comienza bruscamente de forma epidémica, generalmente, con oliguria importante o anuria, hipertensión, anemia y síntomas neurológicos. El SUH es la causa más frecuente de insuficiencia renal aguda (IRA) en la edad pediátrica en Argentina (65% de 237 niños ingresados con este diagnóstico). La neutrofilia (se ha encontrado aumento del factor estimulante endógeno de colonias granulocíticas en formas graves) es un indicador de mal pronóstico. La mortalidad en la etapa aguda difiere entre las formas epidémicas y las atípicas. En estas últimas, las cifras son variables pero, en general, mayores que en el SUH "clásico", donde debe ser menor del 5%. Las causas de muerte son la infección intercurrente o complicaciones neurológicas, intestinales o

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miocárdicas. Con los métodos actuales de tratamiento de los trastornos hidroelectrolíticos y la hipertensión arterial, ningún paciente debería morir por complicaciones de la IRA.

Evolución Las secuelas neurológicas son infrecuentes (menos del 5%) y ocasionalmente se han descrito lesiones persistentes en el hígado, páncreas, colon u otros órganos. Las alteraciones hematológicas se ven sólo durante la etapa aguda. Excepcionalmente, algún paciente puede no recuperarse de la IRA y entrar directamente en insuficiencia renal terminal (IRT). Esta evolución es más frecuente en las formas atípicas. En la gran mayoría de los niños, después de recuperarse de la IRA, la función renal puede seguir uno de estos dos patrones: en pocos pacientes la depuración de creatinina sérica no retorna a cifras normales y se produce una rogresión relativamente rápida a la IRT, en cuatro años, aproximadamente, desde el comienzo de la enfermedad.

Función renal a los 3 años y más de 10 años de seguimiento después del episodio agudo de SUH. Figura 6.3.7.

SUH - formas clínicas, lesión renal, evolución. Figura 6.3.8. En la modalidad evolutiva más frecuente, los pacientes recuperan su función normal (medida por la depuración de creatinina o valores de creatinina sérica).

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Controlados al año, la mitad de los pacientes presentan creatinina normal, presión arterial normal y ausencia de proteinuria. En alrededor del 10%, la creatinina es normal pero presentan proteinuria. El 40% restante tienen creatinina elevada con proteinuria. Los pacientes de los dos últimos grupos pueden también ser hipertensos. A los tres años, la proporción de pacientes con creatinina normal y sin proteinuria aumenta a un 62%, y el grupo con depuración de creatinina normal y con proteinuria llega al 14%, en tanto que aquellos con disminución de la depuración de creatinina disminuye a 22%. Esta proporción se mantiene a los 10 años de seguimiento. De este análisis pueden extraerse dos conclusiones: 1.Después de tres años del episodio agudo, se puede predecir con cierta aproximación el pronóstico evolutivo de la lesión renal. 2.La proteinuria persistente es el marcador clínico más sensible de secuela renal y su presencia después de un año del episodio agudo constituye un factor de riesgo de progresión a la insuficiencia renal crónica (Tabla 6.3.2).

Patogenia de la progresión a la IRC Tres líneas distintas de investigación han conseguido resultados que sostienen la hipótesis de que el mecanismo de deterioro y cicatrización progresiva en el SUH depende del monto de destrucción nefronal en la etapa inicial de la microangiopatía trombótica. La disminución de la masa funcional lleva a la hiperfiltración, al aumento de la presión intraglomerular y al incremento de la filtración de macromoléculas, con expansión del mesangio, aumento de la matriz extracelular y de esclerosis glomerular e intersticial, que puede producir IRT, como ha sido demostrado en numerosos modelos experimentales y en otras nefropatías.

Aclaramiento de insulina (Cin) antes y dos horas después de una carga proteica en el seguimiento a largo plazo de pacientes con SUH. Figura 6.3.9. Esas tres líneas son: a) la demostración, en algunos niños que habían padecido SUH años antes y que presentaban datos clínicos y de laboratorio normales, de una incapacidad para aumentar su filtrado

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glomerular ante una sobrecarga proteica, b) la demostración de microalbuminuria en este mismo tipo de pacientes y c) el hallazgo en muestras histológicas secuenciales de que la proporción de glomérulos esclerosados en el período tardío era la misma que la de los glomérulos afectados por la microangiopatía inicial. Las alteraciones histológicas del período crónico muestran esclerosis glomerular focal y segmentaria y expansión del mesangio, sugiriendo también un mecanismo hemodinámico, como causa de la cicatrización progresiva. Tabla 6.3.2. Evolución a largo plazo de la afectación renal en el SUH

N.º Pacientes

"Normal"

Proteinuria o

↓ Ccr

Seguimiento (años)

Referencias

Hipertensión + Ccr normal 50

56

10

32

2-5

Tönshoff y cols.

28

64

7

21

5-10

Tönshoff y cols.

47

62

28

6

2-7

Loirat y cols.

61

61

11

28

5-18

Siegler y cols.

80

65

26

9

10

Kelles y cols.

124

40

19

41

5-13

Gianantonio cols.

128

62

14

24

3

Repetto y cols.

118

63

18

19

10-19

Spizzirri y cols.

y

Ccr: Aclaramiento de creatinina.

Los estudios que intentan correlacionar los hallazgos de la etapa aguda y predecir la evolución posterior coinciden en señalar como de mal pronóstico aquellos relacionados con una probable destrucción de un número mayor de nefronas: la anuria y su prolongación, la necesidad y la duración de los procedimientos dialíticos y la hipertensión arterial persistente tras corrección de la hipervolemia. Diversos autores han mostrado que la intensidad de las manifestaciones extrarrenales (del sistema nervioso y gastrointestinales) está asociada con un peor pronóstico renal tardío. Es posible especular que esa gravedad es la expresión de un proceso microangiopático diseminado más grave.

Patología Las alteraciones del endotelio capilar y los trombos capilares constituyen la lesión básica del SUH. Ha sido denominada microangiopatía trombótica por su analogía con las lesiones descritas en la púrpura trombótica trombocitopénica. Estas lesiones están siempre presentes en el riñón y pueden encontrarse con cierta frecuencia en otros órganos. En el glomérulo se observa la membrana basal intacta, tumefacción endotelial y un espacio claro subendotelial, ocupado por un material semejante a la fibrina, lípidos y matriz mesangial; de este modo, la pared capilar se engrosa, adquiere un aspecto de doble contorno y la luz capilar disminuye. Los trombos fibrinoplaquetarios ocluyen total o parcialmente las luces capilares de un número variable de glomérulos, más del 80% en los casos graves. La matriz mesangial tiene aspecto fibrilar y los podocitos están tumefactos y contienen gotas hialinas. Las lesiones arteriolares son semejantes a las glomerulares y ocurren con más frecuencia en los aferentes. En un tercio de los casos se observan trombos o necrosis parietal en las arterias interlobulillares con necrosis isquémica del parénquima correspondiente. En los túbulos proximales se observan gotas hialinas por tumefacción de lisosomas y, en ocasiones, focos de necrosis. En la Tabla 3 (Tabla 6.3.3) se describe la frecuencia de los hallazgos histológicos de 54 biopsias y seis autopsias durante la evolución del SUH de 60 niños. Estos datos muestran que después de la segunda semana comienzan a aparecer lesiones cicatriciales, como aumento de la matriz mesangial, esclerosis glomerular, atrofia tubular y fibrosis intersticial.

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Tabla 6.3.3. Evolución a largo plazo de la afectación en el SUH Ubicación lesiones

y

tipo

de 1ª semana (n = 2ª semana (n = 3ª semana (n = 4ª semana (n = 10) 6) 13) 31) en % del total

GLOMERULARES Trombos

100

100

23

10

Tumefacción endotelial 80

80

83

54

45

Depósitos endoteliales

80

83

61

45

Matriz mesangial

10

17

61

58

Necrosis

20

33

15

10

Esclerosis focal

10

0

0

19

Necrosis

70

33

0

0

Gotas hialinas

70

50

8

13

Atrofia

0

0

23

29

Edemas

30

33

8

16

Infiltrados

0

0

15

19

Fibrosis

0

0

8

39

Trombos

20

0

15

3

Tumefacción endotelial

10

0

15

13

Hipertrofia

0

0

8

10

TUBULARES

INTERSTICIALES

VASCULARES

En la inmunoflorescencia se observan depósitos de fibrina en glomérulos y arteriolas y, ocasionalmente, depósitos focales y escasos de C3 e IgM en los glomérulos. La microscopía electrónica confirma los hallazgos de la microscopía óptica, así como la ausencia de depósitos densoelectrónicos en todas las estructuras del riñón. Los hallazgos histológicos de la etapa aguda pueden agruparse en tres formas características: 1.La necrosis cortical bilateral total o parcial corresponde a la forma más grave del SUH descrita por Gasser. Se observa en cerca del 20% de los casos, en general, en lactantes menores de seis meses o en niños en la segunda infancia. Se observan zonas de necrosis glomerular, tubular y vascular causadas por trombos en arterias inter e intralobulillares. 2.La microangiopatía trombótica con predominio glomerular es la forma más frecuente en lactantes. Afecta casi exclusivamente a los glomérulos, el porcentaje afectado es muy variable: en un tercio de los casos comprende más del 50%. 3.La microangiopatía trombótica con predominio arterial es la forma más frecuente en el adulto y en la segunda infancia. Se caracteriza por la obstrucción parcial de las arterias inter e intralobulillares causada por edema de la íntima, trombosis y necrosis de la pared arterial. Los glomérulos están isquémicos. Al estudiar niños con SUH asociado a SIDA se encontró un aumento del factor de crecimiento fibroblástico y se propuso que éste podría modular la regeneración glomerular y tubular en la etapa aguda. Estudios inmunohistoquímicos efectuados en un paciente con SUH mostraron deposición de ST 1 y 2 en el túbulo contorneado distal. Las lesiones renales son irreversibles y evolucionan a esclerosis glomerular. Esto ha sido demostrado mediante biopsias: el porcentaje de glomérulos escleróticos al año del SUH es idéntico al porcentaje de glomérulos afectados por la microangiopatía trombótica en la biopsia inicial. Se observan, además,

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grados variables de atrofia tubular, fibrosis intersticial y aumento de matriz mesangial. Estas lesiones están presentes incluso en niños asintomáticos. El conjunto de las lesiones observadas a largo plazo lleva al diagnóstico de esclerosis glomerular focal, que comprende un porcentaje muy variable de glomérulos y puede o no acompañarse de incremento mesangial difuso. Las lesiones arteriales progresan a una endarteritis fibrosa y la necrosis cortical, a esclerosis y calcificación, con nefritis tubulointersticial agregada. Es difícil establecer con qué frecuencia existen lesiones extrarrenales en los pacientes con SUH, dado que solamente pueden ser buscadas en las autopsias. Más de la mitad de los niños estudiados por Gallo y cols. mostraron microtrombosis en uno o más órganos; los más frecuentes fueron: colon, encéfalo, corazón y páncreas. También, de forma excepcional, hígado y árbol biliar. El encéfalo, examinado sólo en 30 niños, fue anormal en todos: 19 presentaban hemorragias y 11 microtrombosis; la ubicación más frecuente de las lesiones fue en los plexos coroideos.

Tratamiento Etapa aguda El período prodrómico requiere tratamiento sintomático. Es más, si se sospecha que una diarrea puede ser producida por E. coli productora de verotoxina, estaría contraindicado el uso de antibacterianos, ya que hay estudios que han demostrado un riesgo mayor de desarrollar SUH en esa circunstancia, posiblemente debido a una mayor liberación y absorción de las citotoxinas. Instalado el período de estado, el tratamiento apunta a controlar las consecuencias de la IRA, la anemia hemolítica y las complicaciones, siendo las más frecuentes las del aparato digestivo y el sistema nervioso central. Los factores de riesgo que obligan a tomar medidas terapéuticas agresivas son: 1. Sobrecarga circulatoria, hipertensión arterial e insuficiencia cardíaca, 2. Uremia clínica (la forma clínica del IRA del SUH suele ser del tipo hipercatabólico), 3. Hiper e hipocaliemia, 4. Hipo e hipernatremia sintomática, 5. Acidosis metabólica grave, 6. Convulsiones y coma neurológico y 7. Complicaciones digestivas: hemorragia intestinal, invaginación, perforación. La diálisis precoz contribuye, además, a mantener un mejor aporte calórico-proteico, evitando la desnutrición aguda, que favorece entre otras cosas la labilidad inmunológica de estos pacientes (las infecciones intercurrentes son una de las causas de muerte más frecuentes). La anemia se corrige con transfusión de hematíes cuando es sintomática o si el hematocrito desciende por debajo de 20%. Si la hipertensión arterial no cede con el control de la sobrecarga hidrosalina, deben usarse hipotensores. Generalmente, se comienza con bloqueantes de los canales de calcio, agregando si es necesario inhibidores de la enzima conversora de angiotensina y β-bloqueantes, y ante crisis hipertensivas graves, que no ceden rápidamente, es necesario recurrir al nitroprusiato de sodio intravenoso. Ningún tratamiento específico probado hasta este momento ha demostrado ser de utilidad en la forma epidémica. Se ha intentado, en función de distintas hipótesis etiopatogénicas, el tratamiento con anticoagulantes, inhibidores de la agregación plaquetaria, estreptocinasa, gammaglobulina en altas dosis, infusión de prostaciclinas, infusión de plasma fresco, plasmaféresis, etcétera. Se ha observado que estos dos últimos sistemas pueden ser efectivos en las formas atípicas, aparentemente asociadas a disfunción endotelial primaria. El futuro del control de la forma epidémica parece estar en la prevención, obtenida a través de medidas sanitarias -la irradiación de la carne disminuye significativamente el riesgo de infección y ha sido recomendada como efectiva y segura-, y de educación sobre el consumo de productos (carne, leche y zumos no pasteurizados) que son reservorios habituales de E. coli productora de verotoxina.

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Las autoridades sanitarias deben insistir en la información de la población, partiendo del concepto que la carne de vacuno es un elemento potencialmente contaminado, y que, no sólo su ingesta sino también su contacto con otros alimentos, utensilios o las manos que la procesan, son vías de transmisión de E. coli enterohemorrágica. Se está investigando el desarrollo de vacunas contra el germen o la toxina, o la absorción de ésta por resinas en la luz intestinal, etcétera. El aumento del riesgo a desarrollar SUH por el uso de antibióticos en la etapa de diarrea prodrómica ha sido demostrado por un estudio de cohortes recientemente publicado. También parece incrementar ese riesgo el tratamiento con inhibidores de la motilidad intestinal.

Enfermedad renal crónica Los niños que padecieron SUH y presentan proteinuria persistente, después de un año del episodio agudo, tienen riesgo de evolucionar a insuficiencia renal progresiva, aun cuando su función renal sea normal. La hipertensión arterial es también un signo de mal pronóstico. La conducta, por lo tanto, es iniciar un tratamiento activo en esas situaciones. Éste consiste en poner en marcha las medidas destinadas a frenar o disminuir la progresión de la IRC. 1.Limitar el aporte proteico a las necesidades recomendadas para mantener el balance nitrogenado, teniendo en cuenta el estado de crecimiento. La reducción proteica debe ser cautelosa, ya que se ha demostrado que otros componentes de la dieta pueden quedar por debajo del mínimo necesario (calcio, zinc, hierro). 2.Controlar la presión arterial, manteniéndola en cifras por debajo del percentil 50 por edad y sexo con bloqueantes de la enzima conversora de angiotensina, como fármaco de primera línea. 3.Aun con presión arterial normal, en presencia de proteinuria, indicar estos fármacos. A pesar de que todavía no hay pruebas concluyentes de que este programa pueda detener la progresión a la IRT, numerosos estudios experimentales con animales, y otras enfermedades humanas donde pueda existir un mecanismo similar, han demostrado reducción en la proteinuria y disminución del ritmo de deterioro funcional.

Trasplante renal En Argentina, el SUH es responsable de aproximadamente el 20% de las IRT en edad pediátrica. El trasplante renal es el tratamiento de elección en este grupo de edad. Sin embargo, su indicación se ha visto limitada por la comunicación de casos de recurrencia de la microangiopatía trombótica en el injerto. La revisión cuidadosa de la literatura y la experiencia descrita por los diversos grupos de los países con mayor incidencia de la enfermedad permite concluir que la recurrencia es excepcional en el SUH epidémico asociado a las citotoxinas de E. coli. En esta forma de la enfermedad tampoco aumenta el riesgo el uso de ciclosporina, potente inmunosupresor considerado capaz de inducir la microangiopatía trombótica por su acción sobre el endotelio vascular. La evolución a largo plazo del injerto es similar a la del trasplante en otras patologías renales. Para evitar la recurrencia, se ha propuesto, tras un estudio en adultos, efectuar la nefrectomía bilateral de los riñones propios. Por otro lado, el riesgo de recurrencia aumenta en los SUH atípicos (formas recurrentes, familiares y esporádicas idiopáticas).

- 297 -

Supervivencia de los injertos. Figura 6.3.10.

Formas familiares A partir de la comunicación de Kaplan y cols. se acepta que existen dos grupos de pacientes con SUH familiar y que parecen responder a mecanismos diferentes: 1.La forma no epidémica, en la cual hermanos u otros familiares de primer grado padecen el síndrome, generalmente, con intervalos largos de tiempo entre sí. Estas familias se distinguen por residir en áreas geográficas no endémicas, presentar recurrencias, tener una mayor mortalidad en el período agudo y peor evolución. En algunos pacientes se documentó la asociación con HLA y se registró disminución de factor C 3 durante el episodio agudo y los períodos de remisión en los pacientes y en algunos pacientes asintomáticos. Se ha descrito en tres familias que una forma de SUH hereditario se ubica en la región del cromosoma 1q que contiene el gen para el factor H el sistema complemento. Recientemente, en un estudio efectuado en una serie de 13 pacientes españoles con SUH atípico se han identificado mutaciones nuevas en el factor HF1, algunas de ellas agrupadas en torno a la región C-terminal del factor, implicada en la unión a C3b y a estructuras celulares con carga negativa. 2.La forma epidémica, en la cual los miembros de una familia presentan la enfermedad con pocos días de intervalo, en general, menos de un mes, se produce en áreas donde el SUH es endémico, no registra recurrencias y tiene una mortalidad significativamente menor. En el primer estudio publicado de presentación familiar se documentó alta incidencia de diarrea con enterorragia sin SUH, en pacientes con formas leves de la enfermedad que hubieran pasado desapercibidos de no haber existido un caso y patógenos responsables de la enfermedad.

Insuficiencia renal aguda post partum En 1980, Grunfeld y cols. hicieron una excelente revisión sobre insuficiencia renal aguda y embarazo y presentaron los resultados existentes hasta esa fecha respecto a la insuficiencia renal aguda idiopática postparto. Este síndrome se describe en mujeres sanas que han cursado un embarazo normal, sin hipertensión y que, después de presentar en algunas ocasiones un cuadro pseudogripal, desarrollan oligoanuria y anemia microangiopática con o sin hipertensión. El cuadro se desencadena desde las 24 horas y hasta varias semanas o meses después del parto, habiéndose descrito recurrencias. Este síndrome se presenta con signos, síntomas y hallazgos de laboratorio semejantes a los de SUH no relacionado con el parto. Se ha descrito la presencia de anticoagulante lúpico, que podría promover la agregación plaquetaria. El curso inicial de la enfermedad es fulminante, requiriéndose tratamiento dialítico y transfusiones, y el período de estado se prolonga durante semanas o meses. Las revisiones efectuadas en 1976 y 1979 dan cuenta de una mortalidad del 50 y 61%, respectivamente. Entre las pacientes supervivientes, la recuperación de la función renal es poco frecuente (1/13 pacientes) o bien hay una recuperación deficiente quedando algunas pacientes (7/13) con insuficiencia renal crónica moderada o grave (6/13). En general, el SUH del adulto no asociado al parto tiene escasa recuperación, habiendo gran mortalidad y elevada incidencia de fallo renal crónico. Muchas veces es difícil hacer el diagnóstico diferencial con la preeclampsia, sobre todo, si ésta cursa con anemia microangiopática. La eclampsia

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también puede aparecer en el postparto inmediato y complicarse con insuficiencia renal aguda. La PTT puede presentarse en el período postparto y, a su vez, la insuficiencia renal aguda postparto puede asemejarse a la PTT y ser multisistémica, afectando al sistema nervioso central y miocardio. Los hallazgos histológicos glomerulares son semejantes a los del SUH típico, presentando, en algunos casos, signos de nefroesclerosis maligna. Un síndrome semejante ha sido descrito en mujeres que usan anticonceptivos, en algunos casos asociado a hipertensión. Los hallazgos histológicos muestran rasgos semejantes a los del SUH y, en algunos casos, a los de la nefroesclerosis maligna. Se ha descrito una predisposición genética por haber ocurrido en dos hermanas que consumían anticonceptivos. Debemos destacar que el consumo de anticonceptivos, al incrementar el nivel de estrógenos, puede remedar el cuadro fisiológico del embarazo, donde se encuentra un aumento de los factores de la coagulación (excepto el II y VII) y una disminución de la fibrinólisis, circunstancias que podrían ser desencadenantes del síndrome, al no cesar oportunamente en el postparto. Se ha demostrado que la administración de etinilestradiol puede provocar el SUH.

Púrpura trombótica trombocitopénica La púrpura trombótica trombocitopénica (PTT) es una entidad poco común, descrita en 1924, de curso fulminante y con gran mortalidad. Se estima que su incidencia es del orden de 1/1.000.000 por año. Es más común en mujeres que en hombres, con una relación 3:2. No hay preferencia racial y es más frecuente en la cuarta década de la vida. Puede afectar a niños y ancianos. Otras entidades clínicas comparten con la PTT, la anemia hemolítica, trombocitopenia y la lesión trombótica de la microcirculación (SUH, insuficiencia renal aguda postparto y anemias microangiopáticas que acompañan a enfermedades del tejido conectivo, cáncer, infecciones o toxicidad por fármacos). Los hallazgos histopatológicos son semejantes a los descritos en el SUH típico de la infancia, afectando a arteriolas y capilares y respetando las venas. En la PTT, los órganos más afectados son los riñones, cerebro, páncreas, corazón, bazo y glándulas adrenales. A veces afecta en grado variable al pulmón, tracto gastrointestinal, vesícula biliar, músculo esquelético, retina, glándula pituitaria, ovario, útero y testículo. La biopsia de piel, mucosa gingival o médula ósea sirve, en vida, para establecer el diagnóstico en el 30 al 50% de los casos. Es frecuente encontrar áreas de hemorragia cerca de los vasos lesionados y es muy poco común encontrar zonas de isquemia. Un 74% de los pacientes con PTT presentan anemia hemolítica, trombocitopenia y síntomas neurológicos y sólo un 40% tienen, además, fiebre y fallo renal. La enfermedad comienza, en general, con malestar, fiebre, debilidad y un cuadro pseudogripal. También puede haber dolores articulares y musculares. Las alteraciones clínicas neurológicas (confusión, cefalea, paresias, afasia, coma, convulsiones) son cambiantes, así como también los defectos motores y sensoriales. Existen hemorragias petequiales en piel, tracto digestivo, pulmón y tracto urogenital. Entre el 11 y el 14% de los pacientes presentan dolor abdominal por pancreatitis o por isquemia gastrointestinal. El compromiso renal es frecuente, siendo la oligoanuria e insuficiencia renal aguda poco común, observándose en cambio hematuria macro y microscópica. Las alteraciones cardíacas se traducen en arritmias o fallo cardíaco. La infiltración pulmonar alveolar e intersticial origina hipoxemia y fallo respiratorio en algunos casos. Los hallazgos hematológicos de laboratorio son semejantes a los del SUH clásico. El compromiso renal determina incrementos moderados del nitrógeno ureico plasmático y creatinina. La enfermedad se prolonga entre menos de 90 días en el 80% de los pacientes y un año, en el 14%. El porcentaje de mortalidad ha ido decreciendo desde cifras del orden de 95% (entre los años 19251964) a 53-63% (entre los años 1964-1979), llegando en las últimas revisiones a situarse en el 18%. Esta mejoría en la supervivencia es producto de una detección precoz de la enfermedad y de un mejor tratamiento: la plasmaféresis. El diagnóstico diferencial puede plantearse con la pancitopenia autoinmune, la coagulación intravascular diseminada y el lupus eritematoso.

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Capítulo 7.1. Etiopatogenia de las enfermedades glomerulares A. Ortiz Arduán

Tabla de contenidos

Factores desencadenantes Factores inmunológicos Activación inespecífica de la inflamación Cambios en el microambiente celular Factores hemodinámicos Tóxicos Agentes infecciosos Factores genéticos Mecanismos básicos de lesión Células Células que participan en el daño glomerular Regulación del número de células glomerulares Mediadores de la inflamación Péptidos: citocinas Lípidos: eicosanoides y factor activador de las plaquetas (PAF) Moléculas de adhesión Inmunoglobulinas Complemento Pequeñas moléculas: radicales de oxígeno y óxido nítrico (NO) Factores de la coagulación y fibrinólisis Otras enzimas y sus inhibidores Matriz extracelular Evolución del daño glomerular Desencadenamiento Ampliación y mantenimiento Resolución Progresión y fibrosis Lesión tubulointersticial Bases racionales para el tratamiento de las glomerulonefritis Bibliografía

Las enfermedades glomerulares son un grupo heterogéneo de entidades. La mayoría de las glomerulonefritis primarias son de origen inmunológico. Sin embargo, es más frecuente el daño glomerular secundario, en el seno de una enfermedad sistémica, como la diabetes o la hipertensión. El glomérulo es un vaso especializado con dos componentes fundamentales: células y matriz extracelular. Durante el desarrollo del daño glomerular se activan procesos de regulación del número de células y del fenotipo celular y del depósito de matriz extracelular. Como consecuencia de estos procesos, la morfología de las enfermedades glomerulares es muy dispar y oscila desde la normalidad óptica del síndrome nefrótico de cambios mínimos al exceso de células de la glomerulonefritis postinfecciosa y a la práctica sustitución del ovillo glomerular por matriz extracelular acelular en los estadios avanzados de obsolescencia glomerular. A pesar de la heterogeneidad etiológica y morfológica, los factores que controlan la celularidad y el depósito de matriz extracelular, denominados en conjunto mediadores de la inflamación, son comunes a muchas enfermedades glomerulares, y, en general, a los procesos de inflamación y fibrosis de otros órganos.

Factores desencadenantes Factores inmunológicos La inmunidad desempeña un papel fundamental en el desencadenamiento de muchos tipos de lesiones glomerulares (Tabla 7.1.1).

Inmunidad humoral Se han detectado depósitos locales de anticuerpos en varias glomerulonefritis y se ha comprobado que la transferencia pasiva de anticuerpos desencadena la lesión glomerular. Multitud de antígenos pueden causar una respuesta inmune nefritogénica. Los anticuerpos pueden reaccionar con antígenos fijos de la matriz extracelular o de las células glomerulares. Los anticuerpos anti-MBG reaccionan con el dominio NC1 de la cadena α3 y α4 del

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colágeno IV humano. Los anticuerpos causantes de la nefropatía membranosa experimental de Heymann se unen a una proteína de la membrana del podocito (gp330, megalina) y el inmunocomplejo resultante se deposita en el exterior de la célula. Los anticuerpos frente a antígenos intrínsecos del glomérulo pueden ocasionar daño renal por interferencia con la función del antígeno (p. ej., activación o antagonismo de receptores) o por fijación de complemento que active la liberación de mediadores de la inflamación o la muerte celular. Tabla 7.1.1. Participación de la inmunidad en el desencadenamiento del daño glomerular

•

Inmunidad humoral

o

o

•

Anticuerpos frente a antígenos fijos

•

Matriz extracelular

•

Antígenos celulares

•

Antígenos extrarrenales atrapados en el glomérulo

Anticuerpos frente a antígenos solubles: formación de inmunocomplejos

•

En la circulación, con depósito posterior en el glomérulo

•

in situ

Inmunidad celular

o

Regulación de la producción de anticuerpos

o

Efecto lesivo directo

Algunos anticuerpos forman inmunocomplejos al reaccionar con antígenos no glomerulares que estén en forma soluble en la circulación o localmente, con antígenos previamente depositados en el glomérulo (in situ). Los inmunocomplejos mantienen un equilibrio dinámico con el antígeno y el anticuerpo libre. Los inmunocomplejos pueden depositarse en el mesangio (p. ej., en la nefropatía IgA), en la pared capilar (nefropatía membranosa) o en ambas (nefropatía lúpica). Se ha sugerido que un exceso de IgA1 circulante, una anomalía del receptor para IgA o la alteración de la estructura de la IgA podrían contribuir al depósito mesangial de IgA en la nefropatía IgA. El depósito de inmunocomplejos desencadena la lesión glomerular por dos mecanismos fundamentales: activación del complemento y activación de receptores Fc. Los inmunocomplejos pueden eventualmente ser aclarados y desaparecer.

Inmunidad celul ar Los linfocitos T regulan la respuesta inmune humoral, pero existen menos datos sobre su participación en la lesión directa del glomérulo. El número de linfocitos T en los glomérulos normales es escaso, pero está aumentado en varias glomerulonefritis. La participación de la inmunidad celular parece especialmente importante en la glomerulonefritis rápidamente progresiva, donde la interferencia terapéutica con las respuestas inmune tipo Th1 mejora la evolución de la enfermedad y disminuye la producción de autoanticuerpos en modelos experimentales. En la nefropatía de cambios mínimos existen anomalías de la función de los linfocitos T y factores circulantes que aumentan la permeabilidad glomerular a proteínas en animales de experimentación.

Activación inespecífica de la inflamación En algunos casos, la activación inespecífica de la inflamación puede causar o agravar el daño glomerular. Por ejemplo, la inyección de lipopolisacárido bacteriano ("endotoxina" bacteriana) o del factor de necrosis tumoral (TNFα) causa daño glomerular en animales de experimentación y agrava la evolución de glomerulonefritis experimentales. Si bien no existe consenso sobre la capacidad del factor nefrítico y de los anticuerpos frente al citoplasma de neutrófilos (ANCA) para causar daño glomerular, ambos podrían ser ejemplos de activación inespecífica de la inflamación. El factor nefrítico es un autoanticuerpo IgG que reacciona con

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la convertasa de C3 de la vía alternativa, C3bBb, estabilizándola frente a la disociación por el factor H. Esto favorece una activación continua del complemento en la glomerulonefritis membranoproliferativa hipocomplementémica. Los ANCA contribuyen a la activación de neutrófilos en cultivo.

Cambios en el microambiente celular Entre los cambios del microambiente celular que causan lesión glomerular están los trastornos metabólicos, las alteraciones de la matriz extracelular y los depósitos extracelulares. La hiperglucemia modifica directamente el comportamiento de células renales cultivadas, como la producción de citocinas y de matriz extracelular, la expresión de genes reguladores de la apoptosis y el ritmo de mitosis y apoptosis. Además, la hiperglucemia condiciona la aparición de productos de glucosilación avanzada de proteínas (AGE). Los AGE modifican la función o estabilidad de proteínas y activan a los receptores específicos (RAGE) que median la producción de citocinas, matriz extracelular y moléculas de adhesión, además de modular la proliferación celular. Las lipoproteínas, concretamente las LDL, desencadenan respuestas potencialmente lesivas en células mesangiales cultivadas, como proliferación, síntesis de matriz, de citocinas y de factores quimiotácticos. Existen glomerulopatías humanas caracterizadas por el depósito glomerular de matriz extracelular anormal, como, por ejemplo, el colágeno III, un colágeno intersticial que está ausente del glomérulo normal. En la amiloidosis, la enfermedad por depósito de cadenas ligeras o cadenas pesadas, y en las glomerulonefritis fibrilar e inmunotactoide, existen depósitos proteicos extracelulares, sin que estén bien caracterizados los mecanismos de daño renal.

Factores hemodinámicos Los factores hemodinámicos han sido implicados en la nefropatía hipertensiva y en la lesión glomerular con reducción de masa renal. El aumento mecánico de la presión y el estiramiento modifican la biología de distintas estirpes celulares. Concretamente, aumenta la producción de matriz extracelular de las células mesangiales por un mecanismo mediado por el factor transformador de crecimiento β1 (TGF β1), y estimula la producción del factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF) por células endoteliales. La hipoxia induce la producción de citocinas, como la IL-1, IL-8 y PDGF, aumenta la expresión del receptor letal Fas y puede causar muerte celular por apoptosis.

Tóxicos Existen varios tóxicos capaces de causar daño glomerular. La adriamicina y la puromicina son tóxicos para los podocitos y causan síndrome nefrótico en ratas. El veneno de la serpiente Habu causa mesangiólisis. El tóxico de mayor interés en patología humana es la verotoxina de las cepas de E. coli que causan síndrome urémico hemolítico. Esta toxina se une a receptores glucolipídicos de la membrana celular, que son especialmente abundantes en las células endoteliales glomerulares expuestas al TNFα, penetra en la célula e inhibe la síntesis de proteínas.

Agentes infecciosos Los agentes infecciosos pueden producir toxinas (como la verotoxina) o desencadenar respuestas inmunes anómalas o frente a antígenos microbianos [v.g., glomerulonefritis postinfecciosa o infección por el virus de la hepatitis C (VHC)] que contribuyen al daño renal. Varios virus infectan a las células glomerulares cultivadas, pero ha sido más difícil demostrarlo y existen datos contradictorios sobre la infección in vivo. Recientemente, se ha descrito la infección de células glomerulares, como en el caso de las nefropatías asociadas al virus de la hepatitis B (VHB) y citomegatovirus (CMV). La patogenia de la glomeruloesclerosis focal y segmentaria por el virus de inmunodeficiencia adquirida (VIH) no está clara, ya que en general no se ha detectado infección de células renales por el VIH en esta entidad.

Factores genéticos Los factores genéticos pueden ser causa de nefropatía glomerular, pero también pueden influir sobre la predisposición al desarrollo de lesión glomerular, sobre la progresión de la misma y sobre la respuesta al tratamiento (Tabla 7.1.2). El estudio de estos factores, junto con el desarrollo del proyecto del Genoma Humano y las perspectivas de la terapia génica, supone una gran revolución en la Medicina en general y en la Nefrología en particular.

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Tabla 7.1.2. Algunos ejemplos de factores genéticos que influyen en el daño glomerular (más ejemplos en Ortiz y Egido, Nefrología 1998; 18:10-20) Defectos genéticos causantes de síndrome nefrótico en el ser humano Gen/proteína

Fenotipo

NPHS1/Nefrina

Síndrome nefrótico congénito finlandés

NPHS2/Podocina

Síndrome nefrótico autosómico recesivo resistente a esteroides

α-actinina-4

Síndrome nefrótico familiar autosómico dominante (glomeruloesclerosis focal y segmentaria familiar tipo-1)

11q21-22

Síndrome nefrótico familiar autosómico dominante (glomeruloesclerosis focal y segmentaria familiar tipo-2)

WT-1

Esclerosis mesangial difusa Síndrome de Frasier (glomeruloesclerosis y fenotipo extrarrenal) Síndrome de Denys-Drash (esclerosis mesangial y fenotipo extrarrenal)

Nefropatía glomerular en ratones "knock-out" Gen

Fenotipo

MpV17 (proteína Glomeruloesclerosis peroxisomal) Uteroglobina

Nefropatía IgA

SAP

Glomerulonefritis autoinmune

C1q

Glomerulonefritis autoinmune

CD2AP

Síndrome nefrótico congénito

Genotipos que pueden influir en el desarrollo/progresión de nefropatías glomerulares en el ser humano Gen polimórfico

Asociación sugerida

Inflamación α1-antitripsina

Desarrollo de vasculitis ANCA+

C3

Desarrollo de vasculitis

FcγRIIA

Desarrollo de nefritis lúpica

FcγRIIIA

Desarrollo de lupus eritematoso sistémico

NO sintasa endotelial

Progresión de nefropatía IgA

Apo-E

Progresión de nefropatía IgA

Neuropéptido Y

Progresión de nefropatía IgA

CCR5

Progresión de nefropatía IgA y del rechazo crónico

Promotor de IL-10

Desarrollo de nefritis lúpica

Respuesta inmune TCRCα

Progresión y/o desarrollo de nefropatía IgA

Sistema renina angiotensina ECA

Progresión de nefropatía IgA, diabética y glomeruloesclerosis focal y segmentaria, desarrollo de nefroangiosclerosis, protección renal por IECA en nefropatías proteinúricas no diabéticas

Angiotensinógeno

Progresión de nefropatía IgA

Los defectos genéticos que afectan a la matriz extracelular o a la función celular ocasionan lesiones glomerulares en el animal de experimentación y en el ser humano (Tabla 7.1.2). De entre éstos, el más conocido es el síndrome de Alport, causado por mutaciones de genes que codifican cadenas del colágeno IV (sobre todo α 5, pero en ocasiones α 3 o α 4), que tienen como consecuencia un defecto en el depósito de otras cadenas de colágeno IV (la MBG de Alport consta de cadenas α1 y α2, en vez de α3, α4 y α5), lo que aumenta sensibilidad de la membrana basal glomerular (MBG) a la digestión por metaloproteinasas. Los déficit de lecitín-colesterol acil-transferasa (LCAT) o de α -galactosidasa (enfermedad de Fabry) también causan nefropatías glomerulares. En los últimos años se han identificado varios genes humanos cuyo déficit causa síndrome nefrótico familiar. Entre ellos destaca el déficit de nefrina, una proteína del diafragma del poro de filtración del

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podocito, causante del síndrome nefrótico finlandés. Es interesante comprobar que en distintos modelos experimentales de síndrome nefrótico y en el síndrome nefrótico idiopático existe una disminución adquirida en la expresión de nefrina. Es más, un anticuerpo que induce síndrome nefrótico experimental, (mAb 5-1-6) está dirigido frente a la nefrina. Se ha descrito recientemente otra proteína, que interacciona con la nefrina, denominada CD2AP, cuyo déficit en ratones causa síndrome nefrótico congénito. Por otra parte, los defectos hereditarios del factor de transcripción de podocitos WT1 causan síndrome nefrótico familiar. Además, también se han observado defectos en WT-1 y aumento de la expresión del factor de transcripción Pax-2 en podocitos de la esclerosis mesangial difusa no hereditaria. La acción de WT-1 consiste en reprimir la expresión de Pax-2. El interés patogénico de esta interacción viene ilustrado por el hecho de que los ratones que sobreexpresan Pax2 padecen un síndrome nefrótico congénito. Sin embargo, los estudios que más pueden influir potencialmente en el tratamiento de los pacientes con glomerulopatías son los destinados a comprender la influencia de los polimorfismos de genes (variantes de la normalidad) implicados en la respuesta inmune o en la expresión de matriz extracelular u otros mediadores de la inflamación sobre la predisposición, progresión o respuesta al tratamiento. Las variantes de la normalidad determinan diferencias en los niveles de expresión o actividad de estos factores. Los primeros estudios sobre este tema hacen referencia a genes individuales y todavía no son definitivos, habiéndose publicado, en ocasiones, información contradictoria. La tabla 2 recoge algunos ejemplos. El polimorfismo que ha despertado más interés es el genotipo I/D (inserción/deleción) de la enzima conversora de angiotensina (ECA). El genotipo DD se asocia a mayor actividad sérica y tisular de ECA y, en general, tiene un efecto deletéreo sobre la patología renal. En el futuro habrá que evaluar el efecto conjunto de variantes de múltiples genes que actúan en un mismo paciente. En animales de experimentación se ha descrito una predisposición genética hacia la progresión del daño renal, independientemente de la etiología de la nefropatía. Un fenómeno similar puede existir en el ser humano, ya que el 15-20% de pacientes en diálisis tiene familiares de primer grado en diálisis, aunque su nefropatía no sea hereditaria.

Mecanismos básicos de lesión Células Una clasificación clásica de las glomerulonefritis las divide en proliferativas y no proliferativas. Las glomerulonefritis proliferativas son aquellas en las que existe un incremento en el número de células, tanto inflamatorias como glomerulares. En las glomerulonefritis no proliferativas, el número de células glomerulares es esencialmente normal. En las glomerulonefritis proliferativas está alterada la expresión de genes reguladores de la mitosis y apoptosis. La progresión del daño glomerular se asocia a una disminución de la celularidad glomerular (Fig. 7.1.1). Durante el daño glomerular existen además cambios en el fenotipo celular: las células glomerulares intrínsecas y los leucocitos están "activados" y aumenta su capacidad sintética de receptores y mediadores de la inflamación. En algunas formas de síndrome nefrótico pueden tener importancia los cambios en el fenotipo del podocito. Así, en la glomeruloesclerosis focal y segmentaria colapsante, pero no en el síndrome nefrótico de cambios mínimos ni en la nefropatía membranosa, los podocitos pierden marcadores fenotípicos de diferenciación.

Células que participan en el daño glomerular La hibridación in situ, la inmunohistoquímica y los cultivos celulares han permitido demostrar que las células glomerulares intrínsecas (mesangiales, epiteliales y endoteliales) tienen una amplia capacidad biosintética que incluye citocinas, lípidos bioactivos, matriz extracelular, moléculas de adhesión y otros mediadores de la inflamación. La lesión de una determinada estirpe de células glomerulares puede desencadenar el daño glomerular, bien sea activando la producción de mediadores de la inflamación por esas células, bien porque cause muerte celular. Los neutrófilos, monocitos/macrófagos y linfocitos infiltran y dañan el glomérulo, como se ha demostrado en estudios de depleción específica de estas estirpes celulares mediante anticuerpos monoclonales, drogas o irradiación. El papel de los neutrófilos es especialmente prominente en etapas iniciales del daño glomerular. En estadios crónicos predominan las células mononucleares. Existe un aumento de leucocitos glomerulares, incluso en modelos aparentemente no inflamatorios, como la disminución de masa renal. Los macrófagos desempeñan un papel en la formación de semilunas. Las plaquetas activadas se depositan en las paredes capilares y pueden dañar el endotelio vascular y secretar mediadores de la inflamación, como trombospondina, PDGF y TGF-β1, enzimas y lípidos bioactivos. Los anticuerpos antiplaquetas mejoran la evolución de distintos modelos experimentales, pero los antiagregantes no han demostrado claramente su utilidad en glomerulopatías humanas. Los fibroblastos intersticiales infiltran el glomérulo en estadios avanzados del daño glomerular.

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Regulación del número de células glomerulares El número de células glomerulares aumenta por quimiotaxis de leucocitos y mitosis de leucocitos y de células glomerulares intrínsecas, y disminuye por eflujo de leucocitos y apoptosis de éstos y de las células intrínsecas. Estos procesos están interrelacionados y suelen producirse simultáneamente, del tal manera que si, por ejemplo, aumenta la tasa de mitosis glomerular, se produce un aumento compensatorio de la tasa de apoptosis, que puede predominar o no sobre la mitosis. Dependiendo del proceso que predomine, el efecto neto será un aumento o disminución de la celularidad glomerular.

Durante la progresión del daño glomerular se producen cambios en la celularidad glomerular. a) Glomérulo ópticamente normal (Masson, x 100). b) Glomerulonefritis proliferativa. Obsérvese el aumento acusado del número de células (HE, x 100). c) Obsolescencia glomerular. Estadio final común de las nefropatías crónicas progresivas, independientemente de que hubiera una etapa hipercelular previa. Las células glomerulares intrínsecas prácticamente han desaparecido y el glomérulo está sustituido por fibrosis (Masson, x 100). Cortesía de A. Barat, Fundación Jiménez Díaz. Figura 7.1.1.

Quimiotaxis: La quimiotaxis de leucocitos implica el reconocimiento de un gradiente de concentración de factores quimiotácticos, la adhesión a las células endoteliales, la diapedesis entre éstas y la interacción con células glomerulares intrínsecas. Las selectinas del endotelio inflamado originan una adhesión de baja afinidad que enlentece la circulación de los leucocitos ("rolling") y les permite interactuar con otros factores quimiotácticos. Entre éstos son especialmente importantes en los estadios iniciales de la adhesión los lípidos como PAF y leucotrienos y las quimiocinas, que activan a los leucocitos y favorecen la interacción de las integrinas. Las integrinas median una adhesión más intensa que incrementa la fuerza de la unión y promueve la extravasación de los leucocitos. La expresión endotelial de la citocina letal FasL limita la quimiotaxis. Mitosis: Los términos proliferación y mitosis se suelen emplear de forma intercambiable. La mitosis es el nacimiento de nuevas células por división celular. La identificación de figuras mitóticas es difícil por su poca frecuencia, por lo que se suele utilizar la inmunotinción del antígeno nuclear de proliferación nuclear (PCNA) para identificar la división celular en tejidos. Cuando hay daño glomerular se pueden dividir las células endoteliales, las mesangiales y los leucocitos, pero los podocitos no son capaces de dividirse en el adulto. La proliferación celular puede ser beneficiosa o perjudicial, dependiendo del estadio de la lesión glomerular y de su equilibrio con la muerte celular. Las citocinas, y concretamente el PDGF, el FGF y la angiotensina II, son los factores más conocidos que regulan la mitosis de células glomerulares, aunque otros mediadores de la inflamación también tienen esta capacidad. Entre las proteínas intracelulares que regulan el ciclo celular en estudios de defecto de función en ratones "knockout" se ha implicado a p21 en la patogenia de las alteraciones del número de células en nefropatías glomerulares. La ausencia del inhibidor de cinasas de ciclinas p27kip1 produce un aumento del recambio (mitosis y apoptosis) de las células glomerulares, y un agravamiento de las nefropatías glomerulares experimentales. Muerte celular: La apoptosis y la lisis mediada por el complemento han sido consideradas las dos formas principales de muerte celular en el glomérulo inflamado. La apoptosis es una forma de muerte celular activa, que requiere la integridad de una maquinaria letal compuesta de sensores del microambiente extracelular, activadores y efectores intracelulares de la muerte celular, y que conlleva la fagocitosis de las células apoptóticas por células adyacentes, limitando así el daño tisular. La muerte celular está regulada por el microambiente. Existen factores externos letales, como el TNFα y el FasL. Otros son factores de supervivencia, como el IGF-1, cuya presencia es necesaria para evitar la muerte celular. Estudios recientes sugieren que la lisis por complemento no es una forma directa de muerte

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celular glomerular, ya que las células nucleadas son relativamente resistentes a la lisis por complemento y las células glomerulares expresan proteínas protectoras del daño por complemento. Por el contrario, se ha descrito que el complemento causa una lesión sublítica de la célula mesangial que causa su muerte por apoptosis. Los factores intracelulares reguladores de la apoptosis incluyen la mitocondria, caspasas (enzimas proteolíticas), ADNsas y proteínas proapoptóticas y antiapoptóticas de la familia de Bcl2 (Bcl2, BclxL, Bax y otras). La apoptosis regula la celularidad glomerular y la respuesta inmune. Existen modelos experimentales de autoinmunidad que cursan con glomerulonefritis proliferativas con depósitos de inmunocomplejos, causados por defectos de genes reguladores de la apoptosis. Por otra parte, un fracaso de la fagocitosis de las células apoptóticas puede favorecer la inflamación y la producción de autoanticuerpos contra antígenos expresados en células apoptóticas. En este sentido, varios de los antígenos reconocidos por los autoanticuerpos del lupus eritematoso son expresados por células apoptóticas.

Matriz extracelular La matriz extracelular glomerular tiene numerosos componentes (Tabla 7.1.3). En las glomerulonefritis existen cambios en las características de la matriz extracelular, desde desequilibrios entre los distintos componentes de la matriz a un incremento franco de la cantidad total de matriz depositada. El ejemplo más extremo es la obsolescencia glomerular, en la que prácticamente todo el glomérulo está sustituido por matriz extracelular anómala. Tres procesos regulan la matriz extracelular glomerular: Síntesis: Las tres estirpes de células glomerulares intrínsecas contribuyen a la síntesis de matriz extracelular. Entre los numerosos factores que regulan la síntesis de matriz destacan el TGF β1 y el factor de crecimiento del tejido conectivo (CTGF). Durante el daño glomerular no sólo varía la síntesis de matriz normalmente presente en el glomérulo, sino que además se sintetizan moléculas que están ausentes del glomérulo normal. Degradación: Durante el daño glomerular se activan enzimas degradadoras de matriz extracelular, cuya actividad está controlada por un sistema de inhibidores. La degradación de la matriz contribuye a su remodelamiento y además origina fragmentos de matriz con propiedades diferentes a la matriz intacta, que participan en la regulación de la inflamación. Tabla 7.1.3. Matriz extracelular glomerular (lista parcial, algunas moléculas están ausentes del glomérulo normal y sólo aparecen cuando existe daño glomerular)

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Colágenos o I y III o IV, V, VI; VIII Proteínas de fibras elásticas o Fibrilina-1 o Emilina o MAGP-1 y -2 o LTBP-1 Glucoproteínas o Fibronectina o Nidógeno/entactina o Laminina o Tenascina o Trombospondina o Osteonectina o Osteopontina Proteoglucanos o Heparán sulfato: agrina o Condroitín/heparán sulfato: versicán, decorina, biglicano

Depósito: El depósito de matriz en el espacio extracelular es un proceso independiente de su síntesis y requiere la interacción entre los distintos componentes de la matriz. Por ejemplo, la fibronectina y el nidógeno actúan como base sobre la que se depositan otras moléculas de matriz extracelular. La ausencia de un determinado componente de la matriz, como la cadena α 5 del colágeno IV en el síndrome de Alport, impide el depósito normal de otros, como la cadena α 3 del colágeno IV. La

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uteroglobina interfiere con el depósito glomerular de fibronectina e IgA y su ausencia en ratones "knock-out" causa una glomerulonefritis con depósitos considerables de fibronectina y nefropatía IgA.

Mediadores de la inflamación El comportamiento celular está gobernado por una serie de sustancias que han sido denominadas colectivamente mediadores de la inflamación porque durante la inflamación su producción está aumentada, aunque muchas participan en la fisiología del glomérulo sano.

Péptidos: citocinas Las citocinas son polipéptidos producidos por numerosas estirpes celulares y que poseen un intervalo amplio de acciones autocrinas o paracrinas, mediadas por la activación de receptores específicos. Esta amplia definición engloba otros términos, algunos de los cuales han perdido su significado original, al comprobarse que se correspondía con una definición demasiado estrecha de su origen (v.g., interleucina) o función (v.g., factor de crecimiento) Así, por ejemplo, la IL-1 es secretada por y tiene acciones en células no leucocitarias, y diversos factores de crecimiento regulan no sólo el crecimiento, sino también la supervivencia y la secreción de otras citocinas y de matriz extracelular. Se han establecido criterios para implicar con seguridad a una citocina en la patogenia del daño glomerular (Tabla 7.1.4), que incluyen la capacidad de los antagonistas específicos o de la deleción del gen para mejorar la evolución de las lesiones glomerulares. Con fines docentes se puede establecer una clasificación simplificada de las citocinas (Tabla 7.1.5) teniendo siempre presente que todas ellas tienen múltiples acciones. TNFα e IL-1ß: Ambas poseen numerosas acciones sobre células renales y leucocitos, que tienden a amplificar la respuesta inflamatoria. Su administración causa o agrava la lesión glomerular. Los antagonistas, bien sean anticuerpos específicos, bien antagonistas endógenos (receptores solubles de TNF, IL-1RA) mejoran la evolución de diversas nefropatías experimentales. Tabla 7.1.4. Criterios. Citocinas a.

Criterios para considerar que una citocina participa en el daño renal Producción local incrementada durante el daño renal, asociada a su acción biológica Acciones in vitro sobre células renales Su administración o expresión in vivo produce/agrava o disminuye las lesiones renales Antagonistas específicos disminuyen/agravan el daño renal

b.

Lista parcial de citocinas que cumplen estos criterios

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•

Promueven el daño glomerular

o

TNFα

o

IL-1 β

o

TGF-β

o

PDGF

o

Quimiocinas

o

Angiotensina II

o

Endotelina 1

Protegen del daño renal

o

IL-4

o

IL-10

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Tabla 7.1.5. Una visión simplificada de las citocinas

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Proinflamatorias: TNFα 1, IL-1 ß

•

Fibrogénicas: TGF-ß1 , CTGF

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Mitogénicas/factores de supervivencia: PDGF, IL-6, EGF, HGF, IGF-1

•

Letales: FasL, TNFα

•

Quimiotácticas: quimiocinas

•

Péptidos vasoactivos: angiotensina II, endotelina

•

Antiinflamatorias: IL-4, IL-10, IL-13

IL-6: La IL-6 aumenta la proliferación de células mesangiales cultivadas y podría ser un factor de supervivencia. Su producción aumenta en las nefropatías glomerulares y los ratones transgénicos para IL-6 desarrollan proliferación mesangial. Sin embargo, en algunas circunstancias, la IL-6 podría reducir la inflamación glomerular. PDGF: Es una citocina fundamentalmente mitogénica que puede ser factor de supervivencia y que también participa en el aumento de la matriz extracelular. Su administración o aumento local de expresión por transferencia génica aumenta la celularidad mesangial y los antagonistas mejoran evolución de nefropatías experimentales. HGF: Tiene propiedades mitogénicas y antiapoptóticas, y su administración retrasa el desarrollo de glomeruloesclerosis y fibrosis renal en modelos experimentales. TGF-β1: El TGF-β1 es una citocina fundamentalmente fibrogénica, que aumenta la producción de matriz y modula la expresión de receptores para matriz. Es también un modulador bifuncional de la proliferación celular, quimiotácticos para macrófagos, inmunosupresoray antiinflamatoria. Los ratones que carecen de TGF-β1, tienen inflamación multifocal que incluye el riñón. La administración parenteral de TGF-β1 o el aumento de expresión local mediante transferencia génica causa fibrosis glomerular, y los antagonistas específicos, incluida la decorina, disminuyen la fibrosis glomerular. CTGF: Es una citocina recién descrita, que media al menos parte de los efectos del TGF-β1 sobre la matriz extracelular. FGF: El FGF básico (bFGF, FGF-2) puede inducir o aumentar la proliferación de células mesangiales, y estimula a los podocitos para comenzar la mitosis, pero éstos no culminan la división celular. La administración in vivo de bFGF da lugar a una glomeruloesclerosis acelerada. El bFGF se libera por las células mesangiales dañadas y es especialmente activo en los glomérulos dañados. FasL (ligando de Fas): El FasL media el efecto letal de los linfocitos T citotóxicos. Las células mesangiales, tubulares y los fibroblastos renales también producen esta citocina. La expresión renal de FasL y de su receptor, Fas, está aumentada en el daño renal y la inyección de agonistas de Fas causa apoptosis de células glomerulares. Quimiocinas: También denominadas intercrinas. Se conocen más de 40, se dividen en familias según la disposición de las cisteínas (C-X-C, C-C, CX3C y C) y activan familias de receptores de forma indiscriminada. La familia C-X-C está representada por la IL-8 y es, en general, quimiotáctica para neutrófilos, aunque algunas pueden atraer también células mononucleares. Los representantes de la familia C-C son MCP-1 y RANTES, quimiotácticos para monocitos, y, en el caso de RANTES, también para linfocitos T. Las quimiocinas se unen a receptores específicos en el endotelio y en la matriz extracelular, y favorecen la migración leucocitaria por haptotaxis, un proceso dirigido por el gradiente de concentración. Los antagonistas de quimiocinas tienen, en general, un efecto beneficioso sobre la evolución de las nefropatías glomerulares experimentales, al disminuir el reclutamiento glomerular de leucocitos. Sin embargo, los ratones "knockout" para determinados receptores (CCR1 y CCR2) desarrollan nefropatías glomerulares más graves, que se han atribuido a un efecto inmunomodulador de estos receptores.

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Péptidos vasoactivos: La angiotensina II y la endotelina 1 son producidas en el riñón durante las glomerulonefritis y su administración causa fibrosis renal. Además de sus propiedades vasoactivas, la angiotensina II y la endotelina 1 son mitogénicas para células mesangiales e inducen la producción de citocinas (incluido el TGF-β1) y de matriz extracelular. Los ratones transgénicos para endotelina 1 desarrollan fibrosis renal. Los inhibidores de la ECA y los antagonistas específicos de los receptores AT1 de la angiotensina y de la endotelina (ETA) disminuyen la síntesis renal de mediadores de la inflamación y la proteinuria y mejoran la evolución de modelos experimentales de daño glomerular inmune y no inmune. Citocinas antiinflamatorias: IL-4, IL-10 e IL-13 son productos de los linfocitos T colaboradores 2 que regulan la respuesta inmune y tienen propiedades antiinflamatorias sobre monocitos. Aumentan la expresión de IL-1RA y disminuyen la producción de TNFα y eicosanoides. La IL-4 disminuye la proliferación de células mesangiales y la expresión de NO sintasa inducible y mejora la evolución de la nefritis nefrotóxica. Sin embargo, la IL-4 puede favorecer el desarrollo de glomerulonefritis autoinmune a través de su efecto sobre la respuesta inmune. Otras citocinas, como TGF-β1 e IL-6 también tienen propiedades antiinflamatorias. VEGF: Es angiogénico, quimiotáctico para monocitos y aumenta la permeabilidad vascular. Los podocitos lo expresan constitutivamente, pero los leucocitos y células mesangiales contribuyen también a su producción glomerular durante la inflamación. Su antagonismo promueve la muerte endotelial y una disminución de la regeneración capilar en la glomerulonefritis experimental.

Lípidos: eicosanoides y factor activador de las plaquetas (PAF) Los eicosanoides son los derivados del ácido araquidónico e incluyen tromboxanos, prostaglandinas y leucotrienos. La liberación de ácido araquidónico en respuesta a citocinas se produce por la acción de la fosfolipasa A2. Esta enzima también origina precursores del PAF. El PAF es un fosfolípido con múltiples acciones hemodinámicas y sobre células renales, como citotoxicidad, regulación de la producción de matriz extracelular y de citocinas, y pérdida de cargas aniónicas del glomérulo con inducción de proteinuria. La producción local de mediadores lipídicos está aumentada en el daño glomerular y se ha comunicado el efecto beneficioso de inhibidores y antagonistas de PAF, tromboxano y leucotrienos. Los mediadores lipídicos participan en estadios muy iniciales del daño glomerular (incluso pocos minutos). El PAF y los leucotrienos colaboran en el reclutamiento y activación de leucocitos. Los PGEα tiene efectos hemodinámicos favorables, y el tromboxano tiende a favorecer la lesión glomerular. Los leucotrienos son productos de la 5-lipoxigenasa (LO) leucocitaria con propiedades lesivas, como vasoconstricción, aumento de la permeabilidad vascular y quimiotaxis y activación de neutrófilos. Los productos de la 15-LO, ácido 15-S-hidroxieicosatetraenoico (15-S-HETE) y lipoxinas (originadas por lipoxigenación secuencial en 5,12 o 5,15) tienen propiedades antiinflamatorias.

Moléculas de adhesión Las moléculas de adhesión son un conjunto de ligandos/receptores que median la adhesión célulacélula y célula-matriz, activan la transducción de señales intracelulares y modifican el comportamiento celular. Pertenecen a tres familias: integrinas, selectinas y superfamilia de inmunoglobulinas. Las integrinas son receptores heterodiméricos que median la quimiotaxis de leucocitos, la relación de células presentadoras de antígeno con los linfocitos, las respuestas celulares ante la matriz extracelular y el ensamblaje de la matriz extracelular. Las células mesangiales expresan integrinas β1 y β3, con afinidad para varios colágenos, fibronectina y laminina y así regulan la producción de mediadores de la inflamación y matriz extracelular. α5 β 1 inhibe la apoptosis a través de Bcl2. Los proteoglucanos transmembrana, como el sindecán, modifican los efectos de la unión de las integrinas con la matriz extracelular. La expresión de moléculas de adhesión (selectinas, ICAM-1, VCAM-1, VLA-1, VLA-5) aumenta cuando hay daño glomerular. Los antagonistas específicos, como anticuerpos anti-CD18, anti-CD11b, antiICAM1, anti-VCAM1, anti-VLA-4 y anti-P selectina, disminuyen el reclutamiento glomerular de leucocitos y la proteinuria experimental.

Inmunoglobulinas El depósito glomerular de inmunocomplejos puede activar el complemento y los receptores para la porción Fc de IgA e IgG presentes en células mesangiales y leucocitos. La unión de las inmunoglobulinas agregadas en inmunocomplejos a estos receptores activa el factor de transcripción NFκB, que induce la expresión de citocinas proinflamatorias, moléculas de adhesión y quimiocinas. El efecto activador de los ANCA sobre los neutrófilos está mediado por receptores Fc. Los receptores Fc tienen diferentes funciones. Así, FcγRIIB colabora a mantener la tolerancia y su ausencia agrava

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nefropatías glomerulares experimentales, mientras que la ausencia o disminución de FcγRIII causa una disociación entre el depósito de inmunocomplejos y sus consecuencias (inflamación).

Complemento La activación del complemento puede tener lugar por la vía clásica o alternativa. La vía clásica se activa cuando C1 se une a la región Fc de IgG (excepto IgG4) e IgM que forman parte de inmunocomplejos. La vía alternativa se activa por productos microbianos y ciertas inmunoglobulinas, como IgA e IgE agregadas y ciertas IgG. Como consecuencia de la activación del complemento se liberan fragmentos biológicamente activos y se ensambla un terminal común MAC (C5b-9). El MAC es una estructura similar a un canal transmembrana, que puede llegar a lisar la célula o causar una lesión sublítica que conduce a la muerte por apoptosis o a la secreción de mediadores de la inflamación. La activación del complemento origina también fragmentos con propiedades quimiotácticas y otras actividades biológicas. El complemento y sus receptores participan en el aclaramiento de inmunocomplejos. Las células glomerulares producen C3 y C4, así como inhibidores del complemento, como la clusterina (SGP-2), las proteínas de membrana DAF, MCP y CR1 (esta última sólo en podocitos) que son inactivadoras de la C3 /C5 convertasa, y CD59, que inhibe la formación de C5b-9. Durante el daño glomerular varían los niveles locales de estos factores, y los ratones que carecen de C3 y C4 están protegidos del daño glomerular.

Pequeñas moléculas: radicales de oxígeno y óxido nítrico (NO) Los radicales de oxígeno incluyen el anión superóxido, el peróxido de hidrógeno (agua oxigenada), el radical hidroxilo y ácido hipocloroso. Los radicales de oxígeno pueden ser producidos por neutrófilos, macrófagos y células glomerulares intrínsecas. Cuando su producción excede la capacidad de las moléculas antioxidantes para detoxificarlos, producen daño tisular por oxidación de proteínas, lípidos y ácidos nucleicos. También activan factores de transcripción, como NFκB, que regulan la expresión de mediadores de la inflamación, inducen apoptosis en células glomerulares, facilitan la digestión de la MBG, causan proteinuria y facilitan la trombosis glomerular. La producción local de NO aumenta durante la inflamación glomerular, como consecuencia de la actividad de la NO sintasa inducible. El NO tiene diversas acciones sobre las células glomerulares, como citotoxicidad, inhibición de la proliferación, inhibición de la síntesis de proteínas de matriz y disminución del tono mesangial. Puede también producir vasodilatación y disminución de la adhesión de plaquetas y leucocitos a las células endoteliales. Los inhibidores de la síntesis de NO han tenido efectos deletéreos y beneficiosos en el daño glomerular experimental.

Factores de la coagulación y fibrinólisis Los sistemas de coagulación intrínsecos y extrínsecos, de fibrinólisis y el sistema de calicreínas y bradicininas activado por el factor Hageman (XII) participan en el daño glomerular. El acúmulo de fibrina y de sus productos de degradación es especialmente llamativo en las nefropatías humanas con semilunas. Además de su participación en la coagulación, la trombina activa receptores celulares específicos (PAR-1), disminuye la actividad fibrinolítica de células glomerulares y es quimiotáctica para monocitos. Los fragmentos de fibrina son quimiotácticos y modifican la biología de las células endoteliales y la permeabilidad vascular. La coagulación se puede activar in situ en el glomérulo dañado, ya que los leucocitos activados producen factor tisular/VII/VIIa. Las medidas destinadas a interferir con los sistemas de coagulación/fibrinólisis no han sido uniformemente efectivas en las glomerulonefritis experimentales.

Otras enzimas y sus inhibidores Cuando existe daño glomerular se liberan enzimas procedentes de células inflamatorias y glomerulares, entre otras, serina-proteasas y metaloproteinasas. El activador del plasminógeno (PA), la elastasa leucocitaria y la catepsina G son serina-proteasas. El activador de plasminógeno cataliza la conversión de éste a la forma activa, la plasmina, que es, a su vez, una enzima degradadora de matriz extracelular, y que activa serina-proteasas y metaloproteinasas. Existen al menos tres tipos de metaloproteinasas de la matriz extracelular (MMP):

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MMP-1 o colagenasa intersticial, específica de colágenos I, II y III.

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Gelatinasas o colagenasas del tipo IV, que degradan colágeno IV y fibronectina, pero no colágenos intersticiales.

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•

Estromelisinas o transinas, que degradan fibronectina, laminina, elastina y la proteína central de los proteoglucanos.

Los mediadores de la inflamación regulan la producción tanto de estas enzimas como de sus inhibidores: inhibidores de activadores del plasminógeno (PAI) e inhibidores de las metaloproteinasas (TIMP). Del equilibrio entre las enzimas y sus inhibidores depende el efecto final sobre la degradación de matriz extracelular y la activación de proenzimas, procitocinas y propéptidos. La degradación de la matriz extracelular contribuye a la lesión glomerular, pero también al remodelamiento de la matriz y libera citocinas atrapadas en la matriz, como el FGF.

Matriz extracelular La matriz extracelular tiene varias funciones: 1) medio de anclaje para las células, 2) unión a sustancias bioactivas, como FGF, TGF-β1 y quimiocinas, inhibiendo su acción, estabilizándolas o actuando como reservorio, 3) activación de receptores celulares específicos, como las integrinas, y regulación de la proliferación y muerte celular y de la producción de matriz extracelular y citocinas. Estas propiedades de la matriz extracelular han permitido realizar intervenciones terapéuticas que consisten en la administración de moléculas completas o fragmentos de matriz extracelular y antagonismos de integrinas. Entre las sustancias de la matriz extracelular de importancia en patología glomerular (Tabla 7.1.3) destacan: Colágeno: El colágeno IV es un componente de la MBG y de la matriz mesangial. Los colágenos I y III se acumulan en glomérulos fibróticos pero no están presentes en glomérulos normales. Fibronectina: Existen varias isoformas de fibronectina con múltiples acciones biológicas. Tenascina: Tiene propiedades antiproliferativas y favorece la apoptosis. Los ratones que carecen de tenascina-C tienen un defecto en la reparación del daño glomerular. Trombospondina-1: Activa el TGF-β latente. Osteopontina: Glucoproteína ácida quimiotáctica para monocitos y adhesiva, cuyo antagonismo reduce la lesión glomerular experimental. Osteonectina/SPARC/BM40: Es antiproliferativa y se une al PDGF. Nidógeno: Desempeña un papel en el anclaje de las diferentes moléculas de la matriz extracelular. Proteínas de fibras elásticas: Fibrilina-1, emilina, MAGP y LTBP-1. Proteoglucanos: Existen varios tipos de proteoglucanos. El heparán sulfato es antiproliferativo. La decorina antagoniza la acción de TGF-β1. Cuando se produce daño glomerular aumenta la expresión de la matriz extracelular habitual del glomérulo, se producen nuevas proteínas de matriz (colágenos I y III), varía el patrón de producción de isoformas de la matriz, se producen fragmentos de matriz con acciones distintas a la molécula entera, y aumenta la producción de enzimas degradadoras, de sus inhibidores, y de receptores de matriz, como las integrinas. También aumenta la síntesis de proteínas, como HSP-47, que favorecen la síntesis y secreción de procolágeno, y cuyo antagonismo reduce la fibrosis en modelos experimentales. La síntesis de matriz extracelular está regulada por mediadores de la inflamación (destaca el TGF-β1, pero también TNFα, PDGF, angiotensina II, endotelina 1), por factores metabólicos y hemodinámicos, como el estrés mecánico.

Evolución del daño glomerular En el desarrollo del daño glomerular distinguimos varias etapas. Por razones docentes vamos exponerlas por separado, aunque se solapen en el tiempo.

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Desencadenamiento La causa de la lesión glomerular puede dañar directamente a las células o a la matriz glomerular, pero su propiedad más importante es la capacidad para inducir la producción de otros mediadores de la inflamación que amplifican el daño glomerular. En el caso de las glomerulonefritis primarias de causa inmune, la activación del complemento y de receptores Fc de las células glomerulares serían los principales mecanismos de ampliación de la lesión.

Ampliación y mantenimiento Como consecuencia del factor desencadenante se producen tres respuestas que colaboran a amplificar y mantener el daño glomerular:

Quimiotaxis de leucocitos El reclutamiento de neutrófilos es un hecho precoz de diversas nefropatías inmunes experimentales. El complemento, los eicosanoides, el PAF, las quimiocinas y las moléculas de adhesión participan en este proceso. El infiltrado por neutrófilos es transitorio y, por ello, es difícil de observar en glomerulopatías humanas, excepto que la clínica sea muy florida. Posteriormente, son sustituidos por macrófagos y, en menor cuantía, linfocitos T. Este cambio va asociado a una evolución en el patrón glomerular de producción de mediadores de la inflamación, con disminución de los que promueven el reclutamiento de neutrófilos.

Prolif eración y l esión de cél ulas glomerulares La proliferación de células glomerulares, especialmente de las mesangiales, es un hecho frecuente en las glomerulonefritis, e implica un aumento de las tasas de mitosis y apoptosis, con predominio de la mitosis. Habitualmente no ha existido una fase previa de pérdida de células mesangiales, aunque esto sí ocurre en el caso de la nefritis experimental por anticuerpos anti-Thy-1. En este caso, la proliferación de las células mesangiales tiende a restablecer la estructura mesangial, pero puede originar la formación de lesiones proliferativas focales. La lesión de los podocitos y la pérdida de capilares glomerulares también son frecuentes.

Expans ión de l a matriz extracel ular El incremento en la producción y depósito de matriz extracelular es un fenómeno precoz y frecuente en las glomerulonefritis.

Resolución La resolución del daño glomerular implica la restauración de la celularidad y matriz normal. Este proceso requiere: 1) el remodelamiento de la matriz extracelular por la liberación de plasmina y metaloproteinasas de matriz y por el cese de la producción de matriz, 2) normalización de la celularidad glomerular, que implica el cese de la quimiotaxis de leucocitos, y el eflujo o apoptosis de los ya presentes en el glomérulo. La normalización del número de células mesangiales requiere la proliferación cuando ha habido pérdida de células o la apoptosis del exceso de células y 3) el remodelamiento de los capilares glomerulares (angiogénesis). Puede producirse la resolución del daño glomerular como consecuencia de una maniobra terapéutica o espontáneamente. La resolución espontánea indica que existen factores endógenos con propiedades antiinflamatorias y antifibróticas, que en algún momento predominan sobre los que tienden a mantener y ampliar el daño glomerular. Entre los posibles mediadores de la resolución están citocinas antiinflamatorias (IL-4, IL-10, IL-13, TGF-β1), inhibidores de citocinas (sTNFR, IL-1RA), proteinasas, moléculas antitrombóticas, proteínas reguladoras del complemento, matriz extracelular, eicosanoides antiinflamatorios (lipoxinas, ácido 15(S)hidroxieicosatetranoico) y el óxido nítrico. Asimismo, los reguladores de la apoptosis y del ciclo celular, las moléculas antioxidantes y las HSP contribuyen al remodelamiento del número de células.

Progresión y fibrosis El daño glomerular puede evolucionar a un estadio de cicatrización glomerular, caracterizado por la desaparición progresiva de las células glomerulares, y por la aparición de matriz extracelular cicatricial. La progresión del daño glomerular puede ocurrir por la persistencia de la causa que lo originó o a pesar del cese de la causa original, por un fallo de los mecanismos de reparación glomerular. Por ejemplo, la apoptosis de células mesangiales normaliza el número de células mesangiales en las glomerulonefritis proliferativas, pero si la tasa de apoptosis es excesiva puede llevar a una hipocelularidad glomerular.

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Lesión tubulointersticial Todas las glomerulopatías crónicas progresivas se asocian a una lesión tubulointersticial caracterizada por un infiltrado inflamatorio mononuclear, fibrosis intersticial y atrofia tubular. Asimismo, es frecuente que haya lesión vascular. La patogenia de la lesión tubulointersticial ha despertado mucho interés porque su magnitud se correlaciona mejor con el pronóstico de la función renal que la magnitud del daño glomerular. Entre los factores que pueden contribuir al daño intersticial destacan el paso de mediadores de la inflamación a los capilares postglomerulares que bañan los túbulos, la filtración de mediadores de la inflamación por el glomérulo y el efecto tóxico de la proteinuria. Así, por ejemplo, se ha comprobado que algunas citocinas, como el TNFα aparecen en orina después de una lesión glomerular. La proteinuria persistente y la exposición a citocinas pueden dañar las células epiteliales tubulares y activarlas para expresar citocinas y moléculas de adhesión y actuar como células presentadoras de antígenos a los linfocitos T. Existe también una teoría mecánica, que sugiere que la formación de adhesiones entre el ovillo glomerular y la cápsula de Bowman determina que el filtrado glomerular diseque el epitelio tubular de su membrana basal, creando fibrosis peritubular, lo que termina con la atrofia del túbulo y fibrosis intersticial.

Bases racionales para el tratamiento de las glomerulonefritis Los recientes avances en el conocimiento de la patogenia del daño glomerular no se han traducido hasta el momento en grandes cambios terapéuticos. La interferencia con mediadores lipídicos, citocinas específicas y matriz extracelular ha resultado útil en modelos experimentales (Tabla 7.1.6), pero no ha trascendido a la práctica clínica. Sin embargo, se ha progresado en la comprensión de los mecanismos de acción de algunos fármacos ya usados previamente en patología glomerular:

•

Los corticoides ejercen efectos antiinflamatorios e inmunosupresores por su acción sobre macrófagos y linfocitos. Además, actúan sobre las células glomerulares intrínsecas, originando la inhibición de la activación de factores de transcripción como NFκB, de la producción de citocinas, y de las enzimas COX-2 y NO sintasa inducible, y el aumento de la actividad de enzimas antioxidantes y de la producción de glucosaminoglucanos.

•

La ciclosporina A es un inmunosupresor que también ejerce efectos sobre las células glomerulares, como el incremento en la síntesis de glicosaminoglicanos por células epiteliales glomerulares, lo que podría facilitar la normalización de la barrera de filtración glomerular en el síndrome nefrótico de cambios mínimos.

•

Los inhibidores de la ECA y los antagonistas de receptores de angiotensina II impiden la formación/actuación de angiotensina II. La angiotensina II es un factor vasoactivo, que además favorece la inflamación y la fibrosis. Entre otras acciones promueve la síntesis TGF-β1 e impide el mecanismo compensador fisiológico que consiste en la reducción del número de receptores de tipo II para TGF-β. Recientemente se ha comprobado que las dosis hipotensoras de los inhibidores de ECA son menores que las dosis que inhiben las acciones de la angiotensina II sobre el TGF-β y se ha propuesto utilizar dosis que inhiban de forma efectiva la producción glomerular de TGF-β.

•

La dieta hipoproteica disminuye la producción renal de citocinas y mediadores lipídicos que participan en el daño glomerular.

•

Las inmunoglobulinas intravenosas antagonizan competitivamente inmunocomplejos a los receptores Fc de las células glomerulares.

•

El conocimiento de ciertos polimorfismos y su efecto sobre la enfermedad y la respuesta al tratamiento puede influir en la elección del tratamiento.

la

unión

de

los

Tabla 7.1.6. Maniobras terapéuticas frente a mediadores específicos de utilidad en glomerulonefritis experimentales

• • • • • •

Antagonismo de citocinas Citocinas antiinflamatorias (IL-4, IL-10) Inhibidores/antagonistas de mediadores lipídicos (PAF, tromboxano, leucotrienos) Interferencia con moléculas de adhesión Inmunoglobulinas intravenosas Decomplementación

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• • • • •

Antioxidantes e inhibidores de la síntesis de NO Inhibidores de proteasas Administración de matriz extracelular Transfección de genes Deplección de leucocitos

Abreviaturas ANCA CTGF CR1 CCR DAF ECA FasL HGF HSP ICAM IGF IL IL-1RA LDL LO LT MAC MBG MCP MCP-1 MHC PAF PCNA PDGF PG SAP TGF TNF VCAM VLA

anticuerpos frente al citoplasma de neutrófilos factor de crecimiento del tejido conectivo receptor de complemento tipo 1 receptor de quimiocinas C-C "decay accelerating factor" enzima conversora de angiotensina ligando de Fas factor de crecimiento hepatocitario "heat-shock protein" molécula de adhesión intercelular factor de crecimiento similar a la insulina interleucina antagonista del receptor de la interleucina 1 lipoproteína de baja densidad lipooxigenasa leucotrieno complejo del complemento de ataque a la membrana membrana basal glomerular "membrane cofactor protein" proteína quimiotáctica de monocitos-1 sistema mayor de histocompatibilidad factor activador de las plaquetas antígeno nuclear de proliferación celular factor de crecimiento derivado de las plaquetas prostaglandina componente sérico del amiloide factor transformador del crecimiento factor de necrosis tumoral molécula de adhesión celular vascular "very late antigen"

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Capítulo 7.2. Bases morfológicas de la lesión glomerular F. Mampaso

Tabla de contenidos

Hipercelularidad glomerular Alteraciones de la membrana basal De la cápsula de Bowman De los capilares glomerulares Depósitos glomerulares Cambios vasculares Edema Congestión, hemorragia y necrosis Trombosis Embolismo de los capilares glomerulares Hialinización y esclerosis Bibliografía

Los diferentes tipos de enfermedades glomerulares se caracterizan por una o más de las siguientes lesiones tisulares básicas:

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1. Hipercelularidad glomerular.

•

2. Alteraciones de la membrana basal (cápsula de Bowman y membrana basal glomerular).

•

3. Depósitos.

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4. Cambios vasculares (edema, congestión, hemorragia, necrosis, trombosis y embolismo glomerular).

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5. Hialinización y esclerosis.

Hipercelularidad glomerular Las denominadas enfermedades inflamatorias del glomérulo renal se asocian con un aumento del número de células presentes en el ovillo glomerular. Este incremento celular es consecuencia de uno o de la combinación de varios de los siguientes factores:

•

1. Proliferación intracapilar a partir de las células endoteliales y/o mesangiales.

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2. Infiltración leucocitaria principalmente por neutrófilos y monocitos/macrófagos y, menos frecuentemente, por linfocitos.

•

3. Proliferación extracapilar a partir del epitelio parietal de la cápsula de Bowman.

La glomerulonefritis aguda postinfecciosa representa el patrón más común de proliferación entracapilar. Aunque el término proliferación implica una multiplicación o incremento del número de células habitualmente presentes en el glomérulo, la hipercelularidad se debe, en gran parte, a la infiltración del ovillo glomerular por células procedentes de la circulación sanguínea. La infiltración leucocitaria de neutrófilos y monocitos, aun siendo un hallazgo habitual en las etapas iniciales de la glomerulonefritis aguda postinfecciosa, también se considera como fuente de mediadores de lesión en otras enfermedades glomerulares. Los leucocitos se pueden observar tanto en las luces capilares como en el área mesangial, así como en el espacio capsular. Su distribución es irregular y su número, variable. Ocasionalmente, el número de leucocitos puede ser tan elevado que puede llegar a enmascarar la proliferación tanto de las células endoteliales como de las mesangiales (Fig. 7.2.1). Las células endoteliales proliferadas presentan un núcleo vesicular y ocasionales figuras de mitosis. Cuando la proliferación celular endotelial es intensa se produce una oclusión de las luces de los capilares glomerulares y un aumento del tamaño del ovillo glomerular. La proliferación de las células mesangiales no está restringida a la glomerulonefritis aguda postinfecciosa, sino que se produce de forma habitual en la mayoría de las enfermedades inflamatorias glomerulares. Esta proliferación mesangial puede afectar a la región axial del glomérulo, predominando en unos casos el incremento de núcleos celulares y, en otros, el aumento de la matriz mesangial. Hay

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otras situaciones en las que la proliferación mesangial no queda limitada a la región axial del glomérulo, sino que el mesangio crece circunferencialmente entre el endotelio capilar y la membrana basal glomerular, dando lugar a lo que se denomina dobles membranas o dobles contornos. Esta forma de crecimiento mesangial, aunque no es exclusiva, sí es más frecuente en la denominada glomerulonefritis membranoproliferativa o mesangiocapilar (Fig. 7.2.2).

Glomérulo aumentado de tamaño e hipercelular con cambios predominantemente exudativos. HE x 400. Figura 7.2.1.

Intensa proliferación mesangial que afecta tanto a la región axial como a la periferia del ovillo, con imagen de doble contorno por interposición del mesangio. Plata-metenamina x 1000. Figura 7.2.2. En otras ocasiones, el mesangio proliferado tiende a la formación de nódulos con el centro ocupado por matriz mesangial y con los núcleos situados en la periferia y rodeados por un anillo de asas capilares. Este crecimiento nodular del mesangio se observa no sólo en las formas avanzadas de la glomerulonefritis membranoproliferativa o forma lobulillar, sino también en la glomeruloesclerosis diabética, nefropatía por depósito de cadenas ligeras, y en la denominada glomeruloesclerosis nodular no diabética o idiopática (Fig. 7.2.3).

Lesión nodular única de localización mesangial periférica rodeada de capilares permeables. Tricrómico de Masson x 400. Figura 7.2.3. La proliferación del epitelio parietal de la cápsula de Bowman, o proliferación extracapilar, da lugar a la lesión morfológica conocida como semiluna o creciente. Esto se debe a que las células epiteliales crecen formando una especie de collarete en torno al ovillo glomerular (Fig. 7.2.4). En ocasiones, la proliferación epitelial en el espacio capsular es claramente distinta de la del propio ovillo glomerular pero, a menudo, ambas estructuras están en continuidad y su distinción se hace dificultosa. La utilización de técnicas de tinción, como el PAS o la plata metenamina, que tiñen específicamente la membrana basal de los capilares glomerulares y de la cápsula de Bowman, sirven para su diferenciación. En las fases iniciales del desarrollo de las denominadas semilunas epiteliales se pueden observar otros componentes, como fibrina, monocitos/macrófagos, neutrófilos y restos de matriz extracelular. Con el paso del tiempo, las semilunas epiteliales tienden a organizarse y constituir las denominadas semilunas fibrosas. Cuando la reacción epitelial es de menor intensidad y circunscrita da

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lugar al desarrollo de lo que se conoce como sinequia o adherencia. Por el contrario, cuando la respuesta inflamatoria es intensa puede producirse una rotura y/o desaparición de la cápsula de Bowman con aparición de células gigantes de cuerpo extraño.

Proliferación epitelial extracapilar que ocupa gran parte del espacio capsular y comprime a un ovillo glomerular con moderada hipercelularidad. Plata-metenamina x 960. Figura 7.2.4.

Alteraciones de la membrana basal De la cápsula de Bowman Cuando la lesión glomerular es de origen vascular arteriosclerótico es frecuente el hallazgo de engrosamientos irregulares de la membrana basal capsular. En casos de nefropatía diabética se puede observar un engrosamiento irregular de la membrana basal capsular, que se acompaña de la presencia de una colección de material eosinófilo amorfo (la denominada gota capsular). La existencia de un engrosamiento extracapsular, es decir, afectando al tejido conectivo situado por fuera de la cápsula, se describe tanto en casos de pielonefritis como de glomerulonefritis crónicas.

De los capilares glomerulares En condiciones normales, la membrana basal glomerular presenta un contorno regular y un grosor uniforme (de aproximadamente 3.600 nm) que se pierde únicamente en las áreas de revestimiento del mesangio, también denominada zona paramesangial. Entre las alteraciones estructurales o intrínsecas de la membrana basal glomerular podemos destacar: A) Alteraciones por daño isquémico del glomérulo renal, lesiones que aparecen representadas por asas capilares fruncidas y con las membranas basales plegadas, adquiriendo el ovillo un aspecto retraído y arrugado. B) Engrosamientos difusos y homogéneos de la membrana basal glomerular como ocurre en la glomeruloesclerosis diabética (Fig. 7.2.5). Por otra parte, en la enfermedad de Alport, la membrana basal presenta engrosamientos irregulares con laminación o duplicación de la lámina densa, y alternando con segmentos de membrana basal adelgazada. En otras ocasiones, el adelgazamiento de la membrana basal es difuso, con un grosor medio inferior a 2.500 nm (membrana basal adelgazada o fina).

Depósitos glomerulares Los depósitos representan el acúmulo extracelular de un material que no está presente de forma habitual en el glomérulo. Los depósitos más frecuentes e importantes en las enfermedades glomerulares son los constituidos por proteínas precipitadas de origen inmunológico, es decir, los denominados complejos inmunes. Otros depósitos anómalos pueden estar constituidos por lípidos, amiloide, material fibrilar no amiloide, cadenas ligeras, material hialino o fibrina, entre otros. Los depósitos se pueden encontrar en cualquier parte de la pared capilar glomerular, luz capilar, mesangio, cápsula o en el propio espacio capsular. En la pared capilar se localizan tanto en el subepitelio como en el subendotelio. La visualización o identificación de los depósitos en la pared capilar, habitualmente, requiere la ayuda del microscopio electrónico, aunque también se pueden identificar por microscopia óptica, utilizando tinciones específicas como el tricrómico de Masson y siempre que estos depósitos tengan un tamaño apropiado.

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Engrosamiento homogéneo y difuso de las membranas basales de los capilares glomerulares. ME x 15.600. Figura 7.2.5. Los depósitos subepiteliales suelen ser discontinuos y pueden distinguirse, al menos, dos tipos: a) aquellos típicos de la glomerulonefrifis postinfecciosa, con aspecto de pequeñas jorobas que descansan sobre la lámina rara externa y están revestidos por el citoplasma de la célula epitelial situada inmediatamente por encima de ellos (Fig. 7.2.6); y b) los característicos de la nefropatía membranosa. Estos últimos suelen ser más numerosos, de tamaño irregular y adoptan una disposición arrosariada. Por encima de ellos existe obliteración de los pies de los podocitos y la membrana basal suele presentar proyecciones irregulares y perpendiculares a la propia membrana basal, separando y/o englobando a dichos depósitos. Los depósitos subendoteliales se localizan entre la membrana basal y el endotelio. Suelen adquirir grandes tamaños y estar mal delimitados, tanto del lado endotelial como de la membrana basal, y mostrar contornos muy irregulares. La densidad es también muy variable desde masas muy compactas a depósitos granulares de tamaños diversos. Los depósitos intramembranosos deben presentar una densidad diferente de la de la membrana basal para poder ser identificados por microscopia electrónica. Son bastante comunes y se asocian habitualmente con otros depósitos tanto subepiteliales como subendoteliales. Los depósitos mesangiales pueden aparecer de forma aislada o junto a depósitos subepiteliales y/o subendoteliales, siendo muy parecidos a estos últimos en densidad y estructura. Los depósitos mesangiales se localizan habitualmente en la propia matriz mesangial en el eje axial o central del ovillo glomerular o en la periferia o área paramensangial entre la matriz y la membrana basal.

Cambios vasculares El término fibrinoide indica la existencia de un material a menudo granular o fibrilar por microscopia electrónica e intensamente acidófilo, homogéneo y refringente por microscopia óptica. Contiene proteínas plasmáticas y grandes cantidades de fibrina, fibrinógeno o sus productos. Si además del material fibrinoide existe necrosis de las paredes vasculares con presencia de fragmentos nucleares, células de la inflamación aguda y ruptura de las elásticas, debe aplicarse el término necrosis fibrinoide.

Asas capilares glomerulares con depósitos densoelectrónicos aislados de localización subepitelial. ME x 9.600. Figura 7.2.6. El término hialino se utiliza para describir un cambio que resulta de la presencia de una substancia "hialina" en el glomérulo. Corresponde a un material acelular y homogéneo por microscopia óptica o finamente granular por microscopia electrónica, y que contiene proteínas plasmáticas, mucopolisacáridos y lípidos. El material hialino se tiñe intensamente con eosina y ácido periódico de Schiff (PAS), y adquiere un color rojizo con el tricrómico de Masson. La lesión hialina indica

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acumulación de este material en diferentes partes del glomérulo. Se denomina casquete fibrinoide o de fibrina cuando este material se acumula en las luces capilares, a menudo en la periferia del ovillo, ocupando completamente la luz o como un depósito subendotelial formando una semiluna (Fig. 7.2.7). La gota capsular correspondería a un acúmulo focal de material hialino en la capa parietal de la cápsula de Bowman. Finalmente, el término trombo hialino se utiliza, en ocasiones, para describir grandes depósitos subendoteliales e intraluminales de material hialino.

Edema El edema en los elementos celulares puede implicar a nivel endotelial una disminución de la densidad del citoplasma, una disminución relativa en el número de organelas, así como pérdida de los poros y reducción u obliteración de la luz capilar por vacuolización del citoplasma endotelial, como ocurre en casos de preeclampsia/eclampsia. El edema de la célula epitelial visceral o podocito implica la existencia de una coalescencia de los pies de los podocitos y su transformación en una capa citoplasmática continua revistiendo la membrana basal. En el citoplasma edematoso se ve pérdida de organelas y desarrollo de numerosas microvellosidades.

Depósito de sustancia hialina en el subendotelio de un asa capilar periférica, constituyendo el denominado casquete fibrinoide. Tricrómico de Masson x 400. Figura 7.2.7.

Congestión, hemorragia y necrosis El término congestión indica la existencia de capilares glomerulares dilatados por acúmulo de hematíes en la luz. Cuando los hematíes aparecen en el espacio capsular se utiliza el término de hemorragia. El empleo de este último término debe hacerse con mucha cautela, ya que no existe una correlación entre la observación de hematíes en el espacio capsular y la presencia de cilindros hemáticos. Tiene más valor cuando la hemorragia se acompaña de fenómenos de necrosis. La necrosis glomerular, ya sea global o afecte a una parte del ovillo, se reconoce por la existencia de fragmentación nuclear y restos celulares. La necrosis total o infarto glomerular se debe a la oclusión de los vasos que irrigan al glomérulo.

Trombosis El término trombosis se refiere a la existencia de coágulos hemáticos en las luces vasculares de las arteriolas y capilares glomerulares con precipitación de fibrina y aglutinación de plaquetas, hematíes y leucocitos. En ausencia de una enfermedad sistémica que predisponga a un daño renal (como la anemia hemolítica microangiopática, en la que los mecanismos patogénicos comparten lesión endotelial y coagulación intravascular), la trombosis glomerular es una situación poco común.

Embolismo de los capilares glomerulares El embolismo indica el traslado de material de composición o constitución anormal dentro del sistema vascular y su impacto en un vaso. Existen numerosas sustancias que pueden actuar como émbolos e impactar en los capilares glomerulares. Dado el pequeño tamaño de los capilares glomerulares, en ocasiones, es difícil tener la seguridad de si el material intraluminal se ha formado in situ o representa un ejemplo de embolismo. En general, el material que con mayor frecuencia actúa como un émbolo es un trombo desprendido. No obstante, estos trombos son lo suficientemente grandes como para detenerse e impactar a nivel de una arteria interlobular y, raras veces, lo hacen en vasos de menor calibre, como en la arteriola aferente. La embolia grasa es una complicación bien conocida de un traumatismo agudo, preferentemente, secundario a una fractura ósea. Aunque los pulmones son los órganos preferentemente afectados, no es infrecuente la afectación tanto del cerebro como de los riñones. El procesamiento de rutina del tejido renal disuelve la grasa, dejando un espacio claro que distiende los capilares glomerulares. La presencia de grasa se confirma mediante cortes de secciones congeladas y

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tinción con Rojo Escarlata o Sudán IV. Otras formas de embolismo son aquellas en las que estos émbolos estarían constituidos por bacterias, hongos, células tumorales o megacariocitos.

Glomérulos renales convertidos en estructuras acelulares y homogéneas, representativos de la lesión de esclerosis. Tricrómico de Masson x 160. Figura 7.2.8.

Hialinización y esclerosis La hialinización indica, cuando se aplica al glomérulo, la acumulación de un material homogéneo y eosinófilo. Con el microscopio electrónico, este material es extracelular y corresponde a una substancia amorfa constituida por proteínas plasmáticas con o sin fibrina y/o lípidos, así como por material parecido a la membrana basal o procedente de la matriz mesangial. La sustitución de todo o parte del ovillo glomerular por este material va a dar lugar a lo que se denomina esclerosis, que es el resultado final y común de distintas formas de lesión glomerular. La esclerosis secundaria a un aumento de la matriz mesangial causa un ensanchamiento del tallo mesangial (glomeruloesclerosis difusa) o de los centros de los lóbulos periféricos (glomeruloesclerosis nodular). La esclerosis puede ser secundaria a un proceso inflamatorio-proliferativo, como ocurre en casos de glomerulonefritis o secundaria a enfermedades como la diabetes y/o hipertensión. La progresión de la esclerosis origina la obliteración de los capilares y la conversión de los glomérulos en una estructura acelular homogénea (Fig. 7.2.8).

- 320 -

Capítulo 7.3. Clasificación de las enfermedades glomerulares R. Alcázar Arroyo J. Egido

Tabla de contenidos Bibliografía

El término genérico de glomerulonefritis se emplea para designar todas aquellas enfermedades que afectan a la estructura y función glomerular. Se trata de entidades muy heterogéneas, tanto en su etiología como en sus manifestaciones clínicas y evolución, por lo que diversas escuelas nefrológicas han pretendido durante mucho tiempo, sin conseguirlo, obtener una única clasificación que permitiera diferenciar las glomerulonefritis en grupos homogéneos. Un primer enfoque clínico permite clasificar las glomerulonefritis en función de su evolución en el tiempo. Las glomerulonefritis agudas evolucionan en días, con un comienzo, y muchas veces un fin, bien delimitado en el tiempo. Las glomerulonefritis rápidamente progresivas se caracterizan por un deterioro progresivo de la función renal a lo largo de semanas o meses, sin tendencia espontánea a la mejoría, con un sustrato histológico común, la proliferación extracapilar en forma de semilunas epiteliales. Por último, las glomerulonefritis crónicas se caracterizan por su curso insidioso y evolución variable a lo largo de los años. En la práctica, estos términos son muy relativos, ya que muchas nefropatías glomerulares consideradas como crónicas pueden tener un comienzo agudo y, viceversa, afectaciones glomerulares consideradas como agudas y autolimitadas, pueden evolucionar a la cronicidad. Además, prácticamente todas las glomerulonefritis agudas o crónicas pueden evolucionar de forma rápidamente progresiva en algún momento de su desarrollo. Otro enfoque es el etiológico, ya que en muchas de las glomerulonefritis puede identificarse un factor causal. Se distinguen así dos grandes grupos: glomerulonefritis primarias y secundarias. Sin embargo, esta clasificación etiológica tiene muchas limitaciones, ya que no nos permite distinguir entre las distintas glomerulonefritis primarias, cuyo origen es desconocido y, además, una misma causa puede producir varios patrones de enfermedad glomerular de curso clínico y pronóstico distinto. La introducción y la estandarización, en las últimas décadas, de la biopsia renal percutánea ha permitido establecer diversos tipos morfológicos para las enfermedades glomerulares, constituyendo la clasificación histológica, que es la más utilizada hoy día (Tabla 7.3.1). No es una clasificación perfecta, pero es la que permite separar grupos de enfermedades más homogéneas y la que aporta mayor información pronóstica. Estas tres clasificaciones, etiológica, clínica e histológica, pueden fundirse en una sola, como se recoge en la tabla 2 (Tabla 7.3.2). El estudio histológico renal es, por tanto, la principal herramienta diagnóstica para poder adscribir una patología glomerular a un grupo nosológico concreto. La presentación clínica en forma de determinados síndromes clínicos (separados o en combinaciones) es de gran utilidad, ya que permite efectuar un diagnóstico de presunción sobre el tipo histológico concreto, y resulta de inestimable valor para establecer un pronóstico y un tratamiento sindrómico (Tabla 7.3.3). Así, la proteinuria masiva es un dato de mal pronóstico en la mayoría de las glomerulonefritis crónicas. Igualmente, la presencia de insuficiencia renal crónica es otro dato de mal pronóstico evolutivo, independientemente del tipo de diagnóstico histológico. Otros datos clínicos a tener en cuenta por su valor diagnóstico y pronóstico son: Tabla 7.3.1. Clasificación histológica de las glomerulonefritis primarias

•

Enfermedad por cambios mínimos

•

Glomerulonefritis focal y segmentaria (hialinosis segmentaria y focal)

•

Glomerulonefritis difusas:

o

Glomerulonefritis membranosa (nefropatía membranosa)

o

Glomerulonefritis proliferativas

- 321 -

•

•

Mesangial proliferativa

o

Nefropatía IgA (enfermedad de Berger)

o

Nefropatía por depósitos de IgM y C3

o

Con otros patrones de depósitos inmunes

•

Endocapilar proliferativa (incluyendo la glomerulonefritis aguda postinfecciosa o postestreptocócica)

•

Mesangiocapilar o membranoproliferativa, tipos I y II

•

Extracapilar o rápidamente progresivas

Glomerulonefritis no clasificables

Tabla 7.3.2. Clasificación etiológica, histológica y clínica de las glomerulonefritis (GN)

•

o •

GN proliferativa postinfecciosa)*

endocapilar

(aguda

GN proliferativa extracapilar*

GN crónicas:

o

GN mesangiocapilar*

o

GN proliferativas mesangiales:

•

Nefropatía IgA*

•

Nefropatía IgM*

o

Mieloma múltiple

o

Macroglobulinemia Waldenström

o

Amiloidosis

o

Enfermedad ligeras

o

Glomerulonefritis inmunotactoide

o

Crioglobulinemias

•

Lupus eritematoso sistémico

GN focal y segmentaria

•

Artritis reumatoide

o

Nefropatía membranosa

•

Enfermedades infecciosas

o

o

Arteritis de (temporal)

•

Arteritis de Takayasu

células

gigantes

Vasculitis de vasos medianos

•

Poliarteritis nodosa

•

Enfermedad de Kawasaki

Glomerulonefritis proliferativa endocapilar difusa (aguda postinfecciosa)

o

Glomerulonefritis de endocarditis bacteriana

o

Glomerulonefritis por derivaciones aurículoventriculares (nefritis de "shunt")

o

Otras infecciones bacterianas (leptospirosis, melioidosis, salmonelosis, shigelosis, cólera, lepra, sífilis)

o

GN asociada a virus (VIH, VHB, VHC, hantavirus)

o

GN por parásitos (malaria, esquistosomiasis, leishmaniasis, filariasis, triquinosis, estrongiloidiasis,

Vasculitis de pequeños vasos

•

Granulomatosis de Wegener

- 322 -

o

o

Vasculitis sistémicas

•

fibrilar

Nefropatía diabética

o

Vasculitis de grandes vasos

cadenas

•

Enfermedad por cambios mínimos

o

de

por

o

GN asociadas a enfermedades sistémicas

•

Disproteinemias y paraproteinemias

GN rápidamente progresivas:

o •

•

GN agudas:

la

opistorquiasis)

•

Síndrome de Churg-Strauss

•

Poliangeítis microscópica

•

Neoplasias

•

Púrpura de Schönlein-Henoch

•

Nefropatías hereditarias

•

Crioglobulinemia mixta esencial

o

Síndrome de Alport

•

Angeítis leucocitoclástica cutánea

o

Hematuria benigna familiar (enfermedad de las membranas basales delgadas)

o

Síndrome uña-rótula

o

Síndrome nefrótico congénito

o

Enfermedad de Fabry

Púrpura trombótica urémico hemolítico

trombocitopénica-Síndrome

Nefroesclerosis benigna/maligna Esclerodermia Síndrome de Goodpasture

•

Miscelánea

o

Lesiones glomerulares tras el trasplante renal

o

Nefropatía del (preeclámptica)

o

Nefropatía por radiación

o

Nefropatía mórbida

por

embarazo

obesidad

* Formas proliferativas.

Tabla 7.3.3. Clasificación de las lesiones glomerulares en función del complemento

•

•

Glomerulonefritis con disminución del complemento o Primarias • Glomerulonefritis proliferativa endocapilar, incluida la glomerulonefritis aguda postinfecciosa • Glomerulonefritis mesangiocapilar o Secundarias • Crioglobulinemia mixta esencial • Lupus eritematoso sistémico • Asociada a endocarditis infecciosa • Enfermedad del suero Otras enfermedades con afectación renal en las que puede existir disminución del complemento o Enfermedad ateroembólica por émbolos de colesterol o Púrpura trombótica trombocitopénica, síndrome urémico hemolítico o Sepsis

Tabla 7.3.4. Síntomas y signos de enfermedad glomerular agrupados por diagnósticos histológicos Glomerulonefritis

Síndrome nefrótico

Síndrome nefrítico

Hematuria recidivante

Insuficiencia renal

HTA

Complemento

Cambios mínimos

++++

-

-

Rara

Rara

No↑

Membranosa

+++

-

-

Común

Común N o ↑

Focal y segmentaria

++

-

-

Común

Común N

Mesangiocapilar

++

++

+

Común

Común ↓

Mesangial IgA

-

++

+++

Común

Común N

Rápidamente progresiva

++

+++

-

Siempre

Común N

- 323 -

Proliferativa endocapilar

+

++++

-

Muy frecuente

Común ↓ o N

Depósitos inmunes en las glomerulonefritis primarias y secundarias. Figura 7.3.1. Tabla 7.3.5. Glomerulonefritis más prevalentes en función de la edad Edad Edad predominante Síndrome nefrótico

Síndrome < 15 años Cambios mínimos GN segmentaria focal

Síndrome nefrítico

15-65 años

> 65 años

Nefropatía membranosa

Nefropatía membranosa

y Cambios mínimos

Diabetes

Diabetes

GN segmentaria y focal

GN segmentaria y focal

Amiloidosis

Nefropatía IgA

Nefropatía IgA

Vasculitis

GN mesangio-capilar

Lupus eritematoso

GN progresiva

Hematuria benigna

GN mesangio-capilar

Nefritis hereditaria

GN endocapilar

rápidamente

Nefropatía IgA

proliferativa

- Edad: La prevalencia de las distintas glomerulonefritis varía según la edad. Así, la mayoría de los síndromes nefróticos de la infancia se corresponden con la nefropatía por cambios mínimos, por lo que no es preciso el diagnóstico histológico si la respuesta terapéutica a los corticoides es satisfactoria. - Síndrome nefrótico o nefrítico: Si bien pueden coexistir en un mismo paciente, las nefropatías que cursan con síndrome nefrótico no suelen presentar síndrome nefrítico y viceversa, como se recoge en la tabla 4 (Tabla 7.3.4). - Hipocomplementemia: La reducción del complemento es frecuente en la mayoría de las glomerulonefritis, pero sólo en unas muy concretas es de tal magnitud como para inducir hipocomplementemia. Las principales causas de hipocomplementemia con afectación renal se recogen en la tabla 5 (Tabla 7.3.5). Por último, también resulta práctico clasificar los distintos tipos histológicos de glomerulonefritis en función de la localización de los depósitos visibles en la microscopia óptica y electrónica, como queda reflejado en la figura 1 (Fig. 7.3.1).

- 324 -

Capítulo 7.4. Síndrome nefrótico: fisiopatología y tratamiento general R. Alcázar Arroyo J. Egido

Tabla de contenidos

Introducción Causas del síndrome nefrótico Fisiopatología de la proteinuria del síndrome nefrótico Consecuencias del síndrome nefrótico Hipoproteinemia Edema: mecanismos de formación Hiperlipemia Trombosis Hipertensión arterial Insuficiencia renal aguda Alteraciones endocrinas Infecciones Otras complicaciones Evaluación clínica inicial Tratamiento general del síndrome nefrótico Tratamiento del edema Hipoproteinemia Tratamiento de la hiperlipemia Tratamiento de las complicaciones trombóticas Tratamiento de las complicaciones infecciosas Bibliografía

Introducción El síndrome nefrótico es la consecuencia clínica del aumento de la permeabilidad de la pared capilar glomerular, que se traduce en proteinuria masiva e hipoalbuminemia y se acompaña de grados variables de edema, hiperlipemia y lipiduria. Es, por tanto, una manifestación de enfermedad glomerular renal. Otros términos alternativos que se han utilizado para definir este síndrome son nefrosis y nefrosis lipoidea. De forma arbitraria se considera que una proteinuria es capaz de producir síndrome nefrótico si es superior a 3,5 g/ 24 h/1,73 m2 en adultos o 40 mg/h/m2 en niños (proteinuria en rango nefrótico). Sin embargo, las manifestaciones clínicas del síndrome nefrótico pueden no aparecer con cifras superiores a este valor o, por otra parte, ser ya muy aparentes con cifras menores de 3,5 g/24 h. Por esto, es preferible denominar proteinuria nefrótica a aquella capaz de producir hipoalbuminemia. La trascendencia del síndrome nefrótico no está tanto en la magnitud de la proteinuria, sino en que representa una lesión glomerular importante y, en la mayoría de los casos, un factor de mal pronóstico evolutivo de la lesión renal. Por otra parte, el síndrome nefrótico supone un trastorno bioquímico sistémico de importantísimas consecuencias y tiene un enfoque terapéutico global independiente del de la nefropatía que lo originó.

Causas del síndrome nefrótico El síndrome nefrótico constituye la respuesta homogénea a estímulos muy heterogéneos. Cualquier enfermedad glomerular, primaria o secundaria, puede producir síndrome nefrótico en algún momento de su evolución. Las causas más frecuentes se recogen en la tabla 1. Su incidencia se estima en 2/100.000 habitantes, sin que se hayan efectuado estimaciones recientes que permitan conocer si esta incidencia está cambiando. La frecuencia relativa de las enfermedades que producen síndrome nefrótico varía con la edad. Así, la mayoría de los síndromes nefróticos en niños se deben a nefropatía de cambios mínimos. En los adultos, la causa más frecuente es una forma secundaria, la nefropatía diabética. La prevalencia de glomerulonefritis primarias, en adultos con síndrome nefrótico, es variable, dependiendo de la región geográfica y de la población estudiada. Las más frecuentes son la nefropatía membranosa, la glomerulonefritis esclerosante y focal (en aumento y la primera causa en la raza negra) y la nefropatía por cambios mínimos (Tabla 7.4.1).

- 325 -

Fisiopatología de la proteinuria del síndrome nefrótico El fenómeno fisiopatológico central del síndrome nefrótico radica en el aumento de la permeabilidad glomerular y la consiguiente pérdida de proteínas por la orina. El resto de las alteraciones que se describen en el síndrome nefrótico son consecuencia directa de esta proteinuria masiva. La pared capilar glomerular normal, compuesta por las células endoteliales, la membrana basal glomerular y las células epiteliales viscerales, constituye una barrera por tamaño y por carga eléctrica al paso de proteínas de tamaño superior a 70 kd. Como resultado, la concentración de la albúmina en el ultrafiltrado glomerular es sólo 1/10.000 de la del plasma. En el síndrome nefrótico, la proteinuria podría producirse, al menos teóricamente, por un trastorno electroquímico (pérdida de la electronegatividad de la barrera de filtración), o bien por una alteración estructural de la membrana de filtración que condicione un aumento del tamaño de los poros de la misma. En la limitación por tamaño tiene un papel primordial la existencia de poros en la pared de las células epiteliales viscerales que evitarían el paso de macromoléculas de tamaño superior a 150 kd. Diversas moléculas de adhesión, como la nefrina, así como integrinas y proteínas del citoesqueleto, parecen ser constituyentes fundamentales de estos poros. Además, en algunos modelos teóricos se sugiere la existencia de otros poros de mayor radio, cuyo número estaría aumentado en el daño glomerular, favoreciendo la proteinuria masiva. Estos poros disminuirían con fármacos antiproteinúricos como los inhidores de la enzima conversora de angiotensina (IECA). La alteración estructural de las células epiteliales glomerulares es característica de todos los procesos que cursan con síndrome nefrótico. La limitada capacidad proliferativa de estas células tras una noxa favorecería la proteinuria y la insudación de proteínas plasmáticas que mediante microscopia óptica se traduciría en depósitos proteicos, alteraciones en la membrana basal glomerular y anomalías del mesangio glomerular. Tabla 7.4.1. Etiología del síndrome nefrótico

1. Glomerulonefritis primarias*

Niños (%)

Adultos (%)

- Nefropatía de cambios mínimos

52.2

14.8

- Glomerulonefritis esclerosante y focal

33.3

15.1

- Glomerulonefritis membranosa

5.8

22.2

- Glomerulonefritis mesangiocapilar

4.3

7

- Nefropatía IgA

-

4.9

- Otras lesiones glomerulares primarias

-

10.3

2. Enfermedades glomerulares secundarias - Enfermedades sistémicas:

•

Lupus eritematoso sistémico **

•

Dermatomiositis

•

Enf. mixta del tejido conectivo

•

Artritis reumatoide

•

Síndrome de Goodpasture

•

Púrpura Henoch

•

Vasculitis sistémicas

•

•

Dermatitis herpetiforme

Crioglobulinemia mixta

•

Lipodistrofia parcial

•

Colitis ulcerosa

•

Sarcoidosis

•

Síndrome de Sjögren

•

Glomerulonefritis inmunotactoide

de

- Enfermedades metabólicas y genético-familiares:

•

Diabetes mellitus **

•

Enfermedad Basedow

de

Graves

•

Amiloidosis **

•

Hipotiroidismo

- 326 -

Schönlein-

esencial

2. Enfermedades glomerulares secundarias • Síndrome de Alport • Enfermedad de Fabry •

Síndrome uña-rótula

•

Cistinosis

•

Déficit de α1-antitripsina

•

Enfermedad falciformes

•

Síndrome nefrótico congénito

•

Síndrome nefrótico familiar

de

células

- Enfermedades infecciosas:

•

Bacterianas (GN postestreptocócicas, endocarditis infecciosa, "nefritis de shunt", sífilis, tuberculosis, pielonefritis crónica)

•

Víricas (VHB, VIH, CMV, VEB, herpes zóster, VHC)

•

Otras (paludismo, toxoplasmosis, filariasis, tripanosomiasis

- Neoplasias:

•

Tumores sólidos (carcinomas y sarcomas)*

•

Linfomas y leucemias

- Fármacos:

•

Mercurio*

•

Sales de oro **

•

Penicilamina **

•

Probenecid

•

Captopril **

•

AINE **

•

Heroína

•

Litio

•

Clorpropamida

•

Rifampicina

•

Warfarina

•

Contrastes yodados

•

Interferón α

•

Inmunizaciones

•

Nefropatía rechazo **

•

Necrosis papilar

•

Nefropatía por reflujo

- Miscelánea:

•

Preeclampsia

•

Nefroangioesclerosis

•

HTA renal unilateral

•

Nefropatía de la obesidad

crónica

de

* Prevalencia de las diferentes alteraciones histológicas del síndrome nefrótico debido a glomerulonefritis primarias en aquellos casos biopsiados según el Registro español de Glomerulonefritis, años 1996-1997. El % corresponde al total de biopsias registradas, independientemente de que correspondan a lesiones primarias o secundarias. ** Las más frecuentes.

La barrera en función de la carga se debe a las cargas negativas de los glucosaminoglucanos polianiónicos ricos en heparán sulfato de la membrana basal glomerular, que restringirían el paso de pequeñas proteínas polianiónicas plasmáticas de tamaño entre 70-150 kd, principalmente, la albúmina. Por esto, las proteínas cargadas positivamente, a igualdad de tamaños, presentan un mayor aclaramiento renal respecto a las de carga negativa. La nefropatía de cambios mínimos constituye el paradigma de las enfermedades causadas por un trastorno glomerular electroquímico. En estos casos no se observan alteraciones morfológicas con microscopia óptica, y la proteinuria es muy selectiva (se pierden, sobre todo, albúmina y otras proteínas negativas, mientras que aquellas de mayor peso molecular, como la IgG, quedan retenidas). La causa de este aumento de la permeabilidad glomerular se desconoce, pero se piensa en un factor circulante liberado por linfocitos y monocitos. Pequeñas modificaciones en las propiedades de permeabilidad de la pared glomerular producen importantes pérdidas de proteínas de peso molecular intermedio (entre 40 y 150 kd). Entre las que se incluyen: albúmina, IgG, transferrina, ceruloplasmina y glucoproteína α1 -ácida. También se pierden pequeñas cantidades de proteínas de tamaño algo superior como las formas pequeñas de HDL (200 kd). Las proteínas de muy elevado peso molecular como IgM, macroglobulinas, fibrinógeno, factor XIII,

- 327 -

fibronectina y lipoproteínas de mayor tamaño no se pierden, incluso con grandes alteraciones en la permeabilidad y selectividad glomerular. Desde un punto de vista práctico, en el síndrome nefrótico no se pierden proteínas de tamaño superior a los 200 kd. Las alteraciones en la composición del plasma secundarias a la proteinuria se resumen en la tabla 2 (Tabla 7.4.2). Independientemente de la extensión del daño glomerular, otros factores pueden condicionar una variación muy amplia en la proteinuria, como son el filtrado glomerular, el flujo plasmático renal, la actividad del sistema reninaangiotensina, la producción y concentración plasmática de albúmina, la ingesta proteica diaria y la administración de fármacos antihipertensivos.

Consecuencias del síndrome nefrótico Hipoproteinemia La albúmina es la proteína plasmática más abundante y representa el 70-90% de la proteinuria detectada en el síndrome nefrótico. La albúmina filtrada es catabolizada en parte por el túbulo renal, cuya tasa catabólica aumenta, pudiendo representar hasta un 20% de la albúmina filtrada en el síndrome nefrótico. Para compensar las pérdidas, el hígado aumenta la tasa de síntesis de albúmina hasta en un 300% por mecanismos de transcripción. Este incremento se correlaciona con la albuminuria, pero no con la presión oncótica del plasma o con la concentración sérica de albúmina, y se abole si la ingesta proteica está disminuida, lo que explica por qué las dietas hipoproteicas disminuyen la proteinuria, pero no aumentan la concentración de albúmina en el plasma. Tabla 7.4.2. Alteración en la composición del plasma de los pacientes con síndrome nefrótico*

Proteína

Consecuencia clínica

↓ Albúmina

- Edemas, hiperlipidemia, descenso del anión GAP, balance nitrogenado negativo

↓ IgG

Inmunodeficiencia, infecciones

↓ Factores del complemento:

- Déficit de opsonización bacteriana

tendencia

a

- (Factor B, C1q, C2, C8, C9) Alteraciones de proteínas del sistema hemostático:

- Predisposición a trombosis arteriales y venosas

- ↑ Fibrinógeno, - ↑ Factores procoagulantes: V, VII, VIII - ↓ Factores IX y XI - ↓ Inhibidores de la coagulación: - ↓ Antitrombina III (aunque ↑ Proteína C y Proteína S) - Alteración del sistema fibrinolítico: ↓ plasminógeno, ↑ α2 antiplasmina ↓ proteínas de transporte Transferrina

- Anemia microcítica, hipocrómica

Zinc

- Disgeusia, impotencia, trastornos en la inmunidad celular

TBG

- Sin trascendencia clínica

VDBP (proteína ligadora de vit. D)

Hipocalcemia, secundario

↓ Eritropoyetina

- Anemia

hiperparatiroidismo

* Estas alteraciones no aparecen de forma constante en todo síndrome nefrótico, ya que depende de la gravedad de la proteinuria y de factores individuales.

La hipoalbuminemia (albúmina inferior a 3 g/dl) aparece cuando la proteinuria y el catabolismo renal de la albúmina superan la capacidad de síntesis hepática. El grado de hipoalbuminemia se correlaciona con la magnitud de la proteinuria, aunque no de forma constante, ya que otros factores como la edad, el estado nutricional y el tipo de lesión renal también influyen, lo que justifica que haya pacientes con

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proteinurias muy elevadas sin hipoalbuminemia. Este hallazgo es característico de algunas lesiones glomerulares que cursan con hiperfiltración, como la nefropatía de la obesidad, la nefropatía de reflujo o la secundaria a reducción de masa renal. La pérdida de la albúmina y otras proteínas favorece la aparición de diversos trastornos que pueden ensombrecer la evolución del síndrome nefrótico (Tabla 7.4.2).

Edema: mecanismos de formación La aparición de edemas es el signo clínico más llamativo y suele ser el motivo de consulta, especialmente, en los niños pequeños. Es un edema blando, con fóvea y que se acumula en zonas declives (pies, sacro) y en regiones con presión tisular pequeña, como en la región periorbitaria. Si la hipoalbuminemia es grave puede aparecer ascitis y derrame pleural. El edema pulmonar no se produce a menos que exista alguna otra condición añadida (insuficiencia renal o cardíaca). Los mecanismos implicados en la génesis de los edemas no están del todo aclarados, aunque parece que predomina la existencia de una alteración primaria en la excreción renal de sodio y agua sobre el mero efecto hemodinámico de la hipoalbuminemia. Según la teoría clásica o de hipovolemia, la retención renal de agua y sodio es consecuencia de la disminución de la presión oncótica plasmática resultante de la hipoalbuminemia. Se favorecería así la extravasación de líquido del compartimiento intravascular al intersticial, ocasionando edemas. La respuesta homeostática a la hipovolemia activaría el sistema renina-angiotensina-aldosterona, aumentaría el tono simpático y la liberación de hormona antidiurética. Gradualmente, el volumen plasmático se normalizaría a expensas de un aumento del espacio extracelular y de un incremento importante del edema visible (Fig. 7.4.1A). Sin embargo, este enfoque clásico no se correlaciona con varias observaciones clínicas y experimentales:

•

Aunque los métodos de determinación volumétrica adolecen de problemas metodológicos, el hallazgo más constante en adultos con síndrome nefrótico es que el volumen plasmático es normal o está ligeramente aumentado. En los niños sí parece existir una mayor proporción de casos con hipovolemia.

•

No existe correlación entre la magnitud de la hipoalbuminemia y la aparición e intensidad de los edemas. De hecho, en la analbuminemia congénita no aparecen edemas, manteniéndose un volumen plasmático normal en todo momento.

•

El bloqueo farmacológico del sistema renina-angiotensina no produce natriuresis, como sería de esperar si la retención de sodio fuera consecuencia de la activación de este sistema.

•

Especialmente interesante es la observación de que la retención de sodio y agua precede al desarrollo de la hipoalbuminemia, cesando antes de que ésta se haya corregido.

•

En modelos experimentales de nefrosis unilateral inducida por puromicina se demuestra, en ausencia de hipoalbuminemia, una ávida retención de sodio por parte del riñón afecto, manteniéndose normal la excreción de sodio y agua por parte del riñón contralateral sano.

En este contexto, la teoría alternativa que explicaría la génesis de los edemas sería la teoría de expansión de volumen o hipervolemia. Según ésta, se produciría un daño intrínseco de la nefrona que conduciría a un aumento primario en la reabsorción tubular de sodio, independientemente de la situación hemodinámica, induciéndose una expansión de volumen que favorecería la aparición de edemas (Fig. 7.4.1B). Los factores intrarrenales responsables de la retención de sodio se localizan en segmentos tubulares distales, concretamente en el túbulo colector, habiéndose descrito resistencia a la acción del factor natriurético atrial que sería postreceptor por aumento de la actividad de la cGMP fosfodiesterasa, y a un aumento en la actividad de la bomba Na+, K+ -ATPasa del túbulo colector. La inervación renal también tiene cierta participación, ya que la retención de sodio mejora tras la denervación renal. La teoría de la hipervolemia es hoy día la más aceptada. En caso de hipoalbuminemias muy graves, sobre todo en niños, se daría la situación de hipovolemia efectiva y tendrían más trascendencia los mecanismos propuestos por la teoría clásica o de hipovolemia.

- 329 -

Hiperlipemia Es el resultado de un incremento en la síntesis hepática de lípidos y apolipoproteínas y, sobre todo, de un descenso en el aclaramiento de quilomicrones, lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), de baja densidad (LDL) y de densidad intermedia (IDL). De acuerdo con la clasificación de Frederickson, los pacientes nefróticos presentan hiperlipoproteinemias de los tipos IIa (único trastorno detectable en el 30% de los pacientes con síndrome nefrótico), IIb y V. La hipercolesterolemia es la anomalía lipídica más constante y su gravedad se correlaciona de forma inversa con la magnitud de la hipoalbuminemia y con el descenso de la presión oncótica plasmática. La hipertrigliceridemia, menos frecuente, sólo aparece cuando la albúmina sérica disminuye por debajo de 1-2 g/dl.

Patogenia de la formación del edema en el síndrome nefrótico. A) Teoría de la hipervolemia o expansión de volumen, según la cual el edema sería resultado de la retención de agua y sodio por el propio riñón enfermo, que produciría una expansión del volumen plasmático y un aumento en la presión hidrostática capilar que, junto a la hipoalbuminemia, favorecería la trasudación de líquido al espacio intersticial. B) Teoría clásica o de la hipovolemia, según la cual el descenso en la presión oncótica secundario a la hipoalbuminemia favorecería una situación de hipovolemia y la retención de agua y sodio a través de la activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona. Esta situación sólo tiene trascendencia clínica en circunstancias de hipoalbuminemia grave (albúmina < 2 g/dl). Figura 7.4.1. Los pacientes nefróticos experimentan un incremento de las LDL y de las VLDL, a veces, asociado a aumentos de las IDL. Los valores séricos de lipoproteínas de alta densidad (HDL) son variables, dependiendo de la gravedad de la proteinuria y de la naturaleza de la lesión subyacente. La fracción HDL 2 desciende más que la HDL3. Otras alteraciones lipídicas son: aumento de las apolipoproteínas B, C-II y E (asociadas a las VLDL y LDL); normalidad en las concentraciones de las apolipoproteínas Apo A-I y Apo A-II (asociadas a las HDL); aumento en la concentración de lipoproteína(a) y descenso de un 30-60% en la actividad de la lipoproteín lipasa y en la actividad de la lecitín-colesterol-acil-transferasa. De forma muy característica existe lipiduria, observándose cilindros grasos en el sedimento de orina. Se desconoce la patogenia de estas alteraciones. La hipercolesterolemia parece ser, al menos en parte, consecuencia de la reducción en la presión oncótica plasmática. Este descenso favorece, por mecanismos transcripcionales, la síntesis hepática de lipoproteínas que contienen apolipoproteínas B y

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colesterol. Existe igualmente un defecto funcional del aclaramiento de las lipoproteínas por los receptores tisulares de LDL. La hipertrigliceridemia se correlaciona con el aclaramiento renal de albúmina y no con el descenso en la presión oncótica. Se produce como consecuencia de un catabolismo inadecuado de los triglicéridos y no de un aumento en su síntesis. Entre los factores involucrados se incluyen el descenso en la actividad de la lipoproteín lipasa que retardaría la hidrólisis de triglicéridos a VLDL y quilomicrones y la pérdida urinaria de un factor hasta ahora no identificado, que frenaría el aclaramiento de las VLDL y de los quilomicrones. El significado clínico de la hiperlipemia en el síndrome nefrótico no está claro, pero se piensa que contribuye al porcentaje elevado de mortalidad cardiovascular observada en el síndrome nefrótico. De hecho, se ha comunicado un riesgo de enfermedad coronaria 5,5 veces superior al de la población general, si bien la presencia concomitante en el síndrome nefrótico de hipertensión, hipercoagulabilidad y otros factores de riesgo cardiovascular hace difícil definir el papel de la las alteraciones lipídicas por sí solas. No obstante, el perfil aterógeno de las mismas (aumento de LDL y lipoproteína A y descenso de HDL) es evidente. Otra consecuencia clínica de la hiperlipemia observada en modelos de experimentación animal sería su capacidad de acelerar el daño glomerular, promoviendo un equivalente a la arterioesclerosis en el glomérulo renal, por mecanismos no bien definidos, en los que intervendrían diversos lípidos proinflamatorios y profibrogénicos, que favorecerían el infiltrado inflamatorio y la fibrosis renal. Ante estos hallazgos es recomendable adoptar las medidas terapéuticas necesarias para normalizar la hiperlipemia de todo paciente con síndrome nefrótico, a pesar de que no se dispone de datos prospectivos que demuestren una reducción de la morbimortalidad cardiovascular o de la progresión de la enfermedad renal con la corrección de las anomalías lipídicas.

Trombosis La trombosis de la vena renal y, en general, los fenómenos tromboembólicos constituyen una de las complicaciones más graves del síndrome nefrótico. La incidencia de complicaciones tromboembólicas varía según el método de detección empleado y es de hasta un 5% en los niños y un 44% en los adultos, siendo generalmente más frecuentes en los meses iniciales de la enfermedad. En los niños, las trombosis son más graves y afectan en la mitad de los casos al árbol arterial. En los adultos, sin embargo, predominan las trombosis venosas, fundamentalmente en las venas profundas de los miembros inferiores. Sólo un 5% de los pacientes con trombosis venosa profunda tienen evidencia clínica de tromboembolismo pulmonar, aunque con estudios de ventilación-perfusión pulmonar puede detectarse en un 15-20% de los pacientes nefróticos, porcentaje que aumenta hasta el 33-50% si existe trombosis de la vena renal acompañante. La hipoalbuminemia (albúmina sérica inferior a 2,5 g/dl), la proteinuria superior a 10 g/24 h, valores de antitrombina III inferiores al 75% de lo normal y la hipovolemia se han asociado con un riesgo elevado de complicaciones tromboembólicas. Entre los mecanismos propuestos para explicar la elevada incidencia de trombosis en estos pacientes se incluyen alteraciones en la cascada de la coagulación y en la fibrinólisis, en la función plaquetaria y endotelial, incremento en el fibrinógeno circulante, aumento de la viscosidad sanguínea, estasis venosa y la administración de diuréticos y esteroides. Especial importancia se ha atribuido al déficit de antitrombina III.

Trombos is de l a vena renal En varios estudios prospectivos se ha demostrado una incidencia de trombosis de la vena renal uni o bilateral en el síndrome nefrótico del 5-62% (media de 25-35%). Por razones no bien conocidas, la incidencia es mayor si la causa del síndrome nefrótico es la nefropatía membranosa (30-48%, según las series). Otras nefropatías con mayor riesgo de trombosis de la vena renal son la glomerulonefritis mesangiocapilar y la nefritis del lupus eritematoso sistémico, por lo que se ha especulado que la formación o depósito intrarrenal de inmunocomplejos podría tener alguna participación. Por el contrario, el riesgo es mínimo en la nefropatía diabética, en la glomerulonefritis esclerosante y focal y en la nefropatía por cambios mínimos. En los niños es una complicación muy rara, excepto en el síndrome nefrótico congénito. La tendencia a formar trombos en la vena renal se cree que se debe a la hemoconcentración de la circulación postglomerular en pacientes que ya tienen una situación de hipercoagulabilidad por el propio síndrome nefrótico.

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Rara vez (10%) la presentación clínica es aguda y sintomática, habitualmente en pacientes hipovolémicos, manifestándose con dolor lumbar intenso uni o bilateral, hematuria que puede llegar a ser macroscópica, elevación de la LDH sérica, insuficiencia renal aguda, modificaciones en la proteinuria y aumento del tamaño renal. Otra forma de presentación, más frecuente que la anterior, es la forma crónica, de curso insidioso y asintomático. La función y el tamaño renal no suelen modificarse debido a la formación de vasos colaterales. Muchas veces, el diagnóstico se establece ante un embolismo pulmonar (detectable hasta en un 35% de los pacientes con trombosis de la vena renal), o por la aparición de edema en miembros inferiores desproporcionado para el grado de hipoalbuminemia, en caso de que la trombosis se extienda hasta la cava. Para el diagnóstico resulta útil la ecografía, la eco-doppler, la resonancia magnética y la TC, si bien presentan muchos resultados falsos positivos y sólo, excepcionalmente falsos negativos, por lo que la normalidad de estas pruebas prácticamente descarta la existencia de trombosis de la vena renal. La confirmación diagnóstica exige una cavografía con venografías selectivas. Dada la elevada prevalencia de trombosis venosa en pacientes con nefropatía membranosa, se discute si debe realizarse de forma sistemática una venografía a todo paciente con síndrome nefrótico y esta nefropatía. Hoy día se acepta que este procedimiento debería reservarse a los pacientes con alguno de estos signos o síntomas: deterioro rápido e inexplicable de la función renal, dolor agudo en una fosa lumbar, hematuria macroscópica, dolor pleurítico u otros síntomas sugerentes de tromboembolismo pulmonar.

Hipertensión arterial Es una complicación muy frecuente en el síndrome nefrótico. Kuster y cols. en 1990 comunicaron que el 78% de los adultos con nefropatía de cambios mínimos y el 89% con nefropatía membranosa eran hipertensos. Tras entrar en remisión completa y parcial, la hipertensión sólo persistió en el 33% y 30%, respectivamente. Los factores predisponentes a la hipertensión no se conocen con claridad, pudiendo estar relacionados con la retención de sodio y agua, o con la pérdida urinaria de sustancias antihipertensivas.

Insuficiencia renal aguda A pesar de la normalidad glomerular en la microscopia óptica, muchos pacientes con síndrome nefrótico por cambios mínimos tienen una discreta reducción del filtrado glomerular relacionado probablemente con la fusión de los podocitos y el descenso del cociente de ultrafiltración. Sin embargo, en algunos casos de síndrome nefrótico puede aparecer insuficiencia renal aguda que puede ser de suficiente trascendencia como para precisar medidas de depuración extrarrenal. Suelen ser pacientes de edad avanzada (excepcionalmente, niños) tratados con diuréticos y con histología de síndrome nefrótico por cambios mínimos o, menos frecuentemente, de hialinosis focal y segmentaria, en los que existe típicamente una profunda hipoalbuminemia. En la histología es muy relevante la existencia de necrosis tubular isquémica acompañando a la lesión glomerular. La etiología es desconocida, habiéndose propuesto varios factores que pueden coincidir o no en cada caso concreto:

•

Hipovolemia, especialmente en situaciones de hipoalbuminemias graves y/o tras un tratamiento intenso con diuréticos. En estas circunstancias, el volumen plasmático efectivo y, por tanto, la perfusión renal, estarían muy comprometidos, hasta el punto de producir una necrosis tubular aguda de origen isquémico que suele ser reversible. En estos casos estaría indicado el tratamiento con expansores de plasma del tipo de la albúmina para facilitar la restauración la perfusión renal.

•

Edema intersticial, que podría provocar colapso tubular y fallo renal. Explicaría la mejoría descrita en el filtrado glomerular en algunos pacientes con insuficiencia renal aguda y síndrome nefrótico tratados con diuréticos.

•

Administración de IECA, especialmente en aquellos casos en los que existe hipovolemia y se haya instaurado un tratamiento diurético agresivo.

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Tabla 7.4.3. Anomalías lipídicas detectadas en el síndrome nefrótico Lípidos plasmáticos

o •

↑ Colesterol total

•

↑ Triglicéridos (variable)

•

↑ Fosfolípidos (variable) Lipoproteínas plasmáticas

o •

↑ LDL colesterol

•

↑ Lp(a)

•

↑ VLDL en síndromes nefróticos graves

•

↑ IDL y HDL3 (variable) Apolipoproteínas plasmáticas

o •

↑ Apo B-100

•

↑ Apo A-1

•

↑ Apo E, ApoCII (variable)

o •

Lipiduria

Administración de fármacos antiinflamatorios no esteroideos, al inhibir la vasodilatación dependiente de prostaglandinas que tiende a mantener el flujo plasmático renal en situaciones de contracción de volumen.

Otras causas de insuficiencia renal serían la trombosis bilateral de la vena renal, lesiones glomerulares sobreañadidas a la que motivó el síndrome nefrótico (como una glomerulonefritis rápidamente progresiva con semilunas sobreimpuesta a una nefropatía membranosa), sepsis e hipersensibilidad medicamentosa, especialmente, por diuréticos.

Alteraciones endocrinas El síndrome nefrótico altera la regulación de diversos sistemas endocrinos, bien por la propia pérdida urinaria de hormonas proteicas, bien por las modificaciones en la distribución intravascular y extravascular de las mismas. Vitamina D: La proteína fijadora de vitamina D (VDBP) se pierde por la orina, generando un descenso de los valores plasmáticos de calcidiol, manteniéndose normales o ligeramente disminuidos los de calcitriol. El significado clínico de estas alteraciones en el metabolismo de la vitamina D es desconocido y sólo una minoría de pacientes desarrolla hipocalcemia verdadera. Metabolismo tiroideo: En la mitad de los pacientes con síndrome nefrótico, las concentraciones de tiroxina (T4) y de triyodotironina total (T3) están descendidas, debido a las pérdidas urinarias de globulinas fijadoras de hormonas tiroideas (TBG) y de T4, y a una disminución en la conversión periférica de T4 a T3. Hay una buena correlación entre los niveles de T4 y T3 total y la concentración plasmática de albúmina. A pesar de esto, los pacientes están clínicamente eutiroieos, manteniéndose normales los valores séricos de TSH y de T4 libre. Sólo de forma excepcional podrá aparecer un hipotiroidismo clínico. Eritropoyetina: Aumentan las pérdidas urinarias de esta hormona, lo que junto a una disminución en la capacidad de síntesis de la misma se traduce en un déficit relativo de eritropoyetina. Sin embargo, la repercusión sobre la eritropoyesis es nula, excepto en casos aislados. Otras hormonas: Los 17-hidroxicorticosteroides están disminuidos por las pérdidas urinarias de la globulina transportadora de corticoides, sin que se traduzca en hipocortisolismo sintomático, ya que la fracción libre del cortisol no se modifica. Existe, igualmente, un aumento en las pérdidas urinarias de testosterona, con una respuesta insuficiente de la LH hipofisiaria.

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Infecciones Hay varios factores que condicionan una elevada susceptibilidad a las infecciones en los pacientes nefróticos, incluyendo déficit de IgG (por disminución de su síntesis y aumento de las pérdidas por filtración y catabolismo renales), opsonización inadecuada por disminución en el factor B del complemento, así como trastornos en la inmunidad celular favorecidos por el déficit de vitamina D, la malnutrición, y las carencias de transferrina y zinc, ambos esenciales para la adecuada función linfocitaria. Los niños son los pacientes con mayor riesgo de padecer infecciones, hasta el punto de que en la era preantibiótica constituían la principal causa de mortalidad de estos enfermos, y hoy día sigue siendo un gran problema en países del tercer mundo. Las afecciones más frecuentes son la peritonitis primaria, sobre todo, en niños con hipovolemia. Los gérmenes implicados suelen ser encapsulados, particularmente, Streptococcus pneumoniae. La celulitis es típica de pacientes muy edematosos a partir de una lesión cutánea (venopunción, biopsia de grasa subcutánea, punción de paracentesis). Los gérmenes implicados son Streptococcus β-hemolítico y diversos gram negativos, siendo excepcional la celulitis por Staphylococcus aureus. Streptococcus aureus.

Otras complicaciones En los síndromes nefróticos de larga duración pueden aparecer otras complicaciones. Así, la proteinuria continuada y el aumento en el catabolismo renal de las proteínas filtradas desencadenan un balance negativo de nitrógeno y una malnutrición proteica. Por otra parte, las consecuencias clínicas de la pérdida de algunas proteínas concretas ya han sido comentadas y se reflejan en la tabla 2. También se han descrito alteraciones tubulares proximales, como glucosuria, hiperfosfaturia y síndrome de Fanconi. Por último, el aumento en la fracción sérica libre de algunos fármacos de elevada fijación proteica puede facilitar la aparición de efectos secundarios adversos. Especial precaución debe seguirse con la utilización de anticoagulantes orales y de fármacos hipolipemiantes del tipo de los fibratos (riesgo aumentado de necrosis muscular). En el control de los fármacos debe tenerse en cuenta que en aquellos fármacos de elevada fijación proteica, la proporción de fármaco libre y, por tanto, con actividad clínica, estará incrementada.

Evaluación clínica inicial En la evaluación inicial se debe intentar filiar la causa del síndrome nefrótico para poder iniciar un tratamiento específico, ya que cuanto más tiempo se prolongue el síndrome nefrótico, mayores son las posibilidades de que haya complicaciones derivadas del mismo. También se pretende conocer la gravedad y las repercusiones del síndrome nefrótico a fin de poder abordarlas de forma efectiva. La historia clínica y la exploración física cuidadosas permiten orientar en muchas ocasiones el diagnóstico etiológico. La evaluación clínica y las exploraciones complementarias que se solicitan sistemáticamente en un síndrome nefrótico se resumen en la tabla 4. Las pruebas solicitadas deben adecuarse al contexto clínico del paciente. En este sentido se ha demostrado la escasa utilidad y el elevado costo económico del rastreo serológico, sin sospecha clínica subyacente. Igualmente, no es necesario buscar una neoplasia en todo adulto con síndrome nefrótico mediante pruebas costosas y molestas que deben reservarse a aquellos pacientes en los que existan sospechas tras una anamnesis y exploración física rigurosas. También hay que tener presente que la velocidad de sedimentación está elevada en más de dos tercios de los pacientes con síndrome nefrótico, siendo superior a 100 mm/h en el 20% de los pacientes, sin que indique la existencia de un trastorno sistémico. El incremento del fibrinógeno y de otras proteínas plasmáticas es principal responsable de esta elevación de la velocidad de sedimentación. Si tras la esta evaluación inicial no se descubre la causa del síndrome nefrótico, estaría indicada la biopsia renal, por las implicaciones tanto pronósticas como terapéuticas que representa.

Tratamiento general del síndrome nefrótico Independientemente de la causa del síndrome nefrótico y de su tratamiento específico si lo hubiere, existe un tratamiento general mediante medidas higiénicas, dietéticas y farmacológicas, que pretende disminuir la morbimortalidad de las complicaciones asociadas a este síndrome.

Tratamiento del edema Aunque resulta molesto y es un motivo de gran preocupación para el paciente, el edema del síndrome nefrótico no suele tener especial trascendencia clínica. Sólo ocasionalmente puede ser grave y acompañarse de derrame pleural y pericárdico. El objetivo del tratamiento no es tanto conseguir la desaparición completa de los edemas, sino reducirlos a un nivel tolerable. Este tratamiento abarca medidas higiénico-dietéticas y diversas pautas farmacológicas que se resumen en la tabla 5.

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Tabla 7.4.4. Evaluación clínica y de laboratorio del síndrome nefrótico

•

•

•

•

•

Anamnesis:

o

Antecedentes, signos y síntomas de enfermedades sistémicas (lupus eritematoso sistémico, vasculitis, amiloidosis, diabetes)

o

Antecedentes de enfermedades infecciosas (infección faríngea, VHC o VIH)

o

Ingesta de fármacos (sales de oro, captopril, penicilamina, AINE) y exposición a fármacos

Exploración física:

o

Signos de enfermedad sistémica

o

Situación hemodinámica (presión arterial, ortostatismo, frecuencia cardíaca, ingurgitación yugular)

o

Intensidad de edemas. Peso y diuresis diarios

Pruebas sistemáticas de laboratorio:

o

Suero: glucosa, creatinina, urea, iones, proteínas totales, albúmina, colesterol y triglicéridos

o

Velocidad de sedimentación

o

Orina: proteinuria de 24 horas, iones

o

Aclaramiento de creatinina

o

Sedimento urinario

Pruebas serológicas específicas:

o

Fracciones C3 y C4 del complemento

o

Anticuerpos antinucleares

o

ANCA*

o

HBAg*#

o

Anticuerpos frente al estreptococo (ASLO, anti-ADNasa B, anti-hialuronidasa)*

o

Serología frente a sífilis*

o

Ac frente a VIH y VHC*

Técnicas de imagen:

o

Ecografía renal

•

* No deben determinarse de forma sistemática sin que exista cierto grado de sospecha clínica.

•

# Especialmente en niños.

Medidas dietéticas: La restricción de sal a 2-4 g diarios es una medida eficaz para parar o retardar la progresión de los edemas, pero no suele ser suficiente para conseguir un balance negativo de sodio. En los períodos de máximo edema (anasarca) debe restringirse parcialmente la ingesta de líquidos, que no debe superar la diuresis. Medidas posturales: El descanso prolongado en decúbito supino o en sedestación con las piernas levantadas es recomendable en aquellos pacientes en anasarca, al disminuir la presión hidrostática en los miembros inferiores y favorecer el paso de líquido desde el espacio intersticial al plasmático. Las

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medias elásticas hasta la raíz del muslo, junto a una adecuada profilaxis antitrombótica, también favorecen la diuresis. Tabla 7.4.5. Tratamiento del edema del síndrome nefrótico

•

Tratamiento específico de la causa del síndrome nefrótico

•

Medidas higiénico-dietéticas

•

o

Restricción en la ingesta de sodio (2-4 g/día)

o

Restricción en la ingesta de agua en caso de anasarca y/o hiponatremia

o

Medidas posturales (decúbito supino o sedestación con piernas levantadas) en caso de edema importante

o

Vendas elásticas de compresión fuerte en miembros inferiores hasta la raíz del muslo. Sólo en caso de edema importante y con la profilaxis antitrombótica adecuada

o

Suspender (si es posible) fenitoína, probenecid y antiinflamatorios no esteroideos

Diuréticos

o

•

•

Del asa (furosemida, torasemida), en dosis crecientes, teniendo en cuenta que:

•

La dosis debe duplicarse o triplicarse

•

En presencia de insuficiencia renal, la dosis debe incrementarse todavía más

•

La frecuencia de administración debe incrementarse (2-3 dosis diarias)

o

Asociar tiacidas si la respuesta a los diuréticos del asa es insuficiente

o

Vigilar cuidadosamente los valores séricos de potasio, especialmente si se están usando esteroides además de diuréticos

o

Vigilar la aparición de alcalosis metabólica. Si aparece y se precisa mantener los diuréticos, valorar la administración de acetazolamida

Medidas para disminuir la proteinuria

o

Dieta normo-hipoproteica (ver texto)

o

Inhibidores de la enzima conversora de angiotensina o antagonistas de los receptores de angiotensina II, vigilando cuidadosamente la presión arterial

Anasarca refractaria e incapacitante

o

Considerar la administración iv de los diuréticos. En caso de filtrado glomerular inferior a 30-50 ml/min, considerar perfusión iv continua de diurético

o

Asociar 60 mg de furosemida a 20-40 g de albúmina concentrada pobre en sal cada 8 horas durante 2-3

o

Hemofiltración continua o ultrafiltración mediante máquinas de hemodiálisis

Diuréticos: A pesar de utilizar todas las medidas anteriores, en la mayoría de los casos se precisa la utilización de diuréticos, fundamentalmente, del asa. Debe tenerse en cuenta que, a igualdad de dosis, la respuesta natriurética a estos fármacos es inferior a la observada en sujetos normales. Las dosis habitualmente empleadas son aproximadamente dos a tres veces las normales (furosemida 40-60 mg iv o 80-120 mg vo, o dosis equivalentes de otros diuréticos del asa) y deben administrarse con mayor frecuencia (2-4 veces/día). No debe olvidarse que las dos causas más frecuentes de resistencia al tratamiento diurético son la ingesta excesiva de sal y la administración de dosis inadecuadas y/o a frecuencias insuficientes de diuréticos. Las causas de esta resistencia farmacológica son múltiples: 1)

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Aumento del volumen de distribución: Los diuréticos del asa tienen una elevada fijación proteica, por lo que en el seno de una hipoalbuminemia, la fracción de diurético que se distribuye al espacio extravascular aumenta, quedando menos fármaco para ser secretado a la luz tubular renal. 2) Disminución de la respuesta intraluminal del diurético al fijarse a la albúmina filtrada e inactivarse. En este sentido se ha propuesto la administración de sulfisoxazol, sulfamida que se fija a la albúmina urinaria desplazando a la furosemida, si bien esta estrategia no ha demostrado ser útil en estudios clínicos. 3) Aumento de la reabsorción de sodio en segmentos tubulares distales. 4) Insuficiencia renal: Si el síndrome nefrótico se acompaña de insuficiencia renal, la secreción tubular del diurético estará disminuida, por lo que se precisan dosis más elevadas que las ya comentadas para que el fármaco alcance una concentración intratubular adecuada. Algunos fármacos, como la fenitoína, los antiinflamatorios no esteroideos y el probenecid, disminuyen el efecto natriurético de los diuréticos, por lo que habrá que suspenderlos en la medida de lo posible en caso de una respuesta diurética inadecuada. Si se precisa mayor efecto diurético, pueden asociarse a los diuréticos del asa, tiacidas o diuréticos distales ahorradores de potasio, al actuar en segmentos distintos del túbulo renal (50-100 mg/día de hidroclorotiacida, 500-1.000 mg/día de clorotiacida, 5-20 mg/día de metolazona o espironolactona, 50200 mg/día). Sin embargo, pueden producirse efectos sinérgicos inesperados, por lo que se recomienda su empleo en el medio hospitalario o con un estrecho control ambulatorio. En casos refractarios, habitualmente con hipoalbuminemia grave (< 2 g/dl), el empleo de diuréticos del asa junto a albúmina (60 mg de furosemida junto a 20-40 g de albúmina concentrada) mejora discretamente la respuesta natriurética, según algunos trabajos recientes. Esta asociación debe reservarse para situaciones extremas, debido a su elevado coste y a que la albúmina se perderá rápidamente por la orina aumentando la proteinuria. Si todo lo anterior falla puede plantearse la utilización de técnicas de hemodiálisis para extraer líquido y aliviar la sobrecarga de volumen.

Hipoproteinemia No se recomiendan dietas hiperproteicas, ya que no mejoran la hipoalbuminemia y, además, inducen hiperfiltración glomerular, pudiendo agravarse la lesión renal. Las dietas hipoproteicas tienen un efecto favorable sobre los lípidos y sobre la proteinuria, pero tienen un riesgo elevado de favorecer la malnutrición a medio o largo plazo, por lo que no se prescriben habitualmente, salvo que se garantice un seguimiento muy estrecho del balance nitrogenado. Hoy día se recomienda en enfermos con función renal normal la ingesta de 1 g/kg/día de proteínas de alto valor biológico (dieta normoproteica), así como una ingesta calórica elevada (35 kcal/kg/día). En el caso de que exista insuficiencia renal acompañando al síndrome nefrótico sí es recomendable una moderada restricción del aporte proteico (0,6 g/kg/día) con suplementos de aminoácidos. Otras medidas muy útiles para disminuir de forma no específica la proteinuria se detallan a continuación: Antiinflamatorios no esteroideos: Disminuyen la proteinuria en mayor cuantía que la explicada por los efectos hemodinámicos sobre la vascularización glomerular. Sin embargo, la elevada incidencia de efectos secundarios, sobre todo, gastrointestinales, desaconsejan su uso rutinario. Inhibidores de la enzima conversora de angiotensina: Se ha demostrado que son fármacos muy eficaces para disminuir la proteinuria asociada a las enfermedades glomerulares, tanto en nefropatía diabética, como en otras nefropatías glomerulares, incluso en pacientes normotensos. Este efecto antiproteinúrico parece multifactorial y no es del todo dependiente de mecanismos hemodinámicos, ya que su efecto antihipertensivo es máximo en horas, mientras que el efecto antiproteinúrico puede tardar hasta 28 días. Esta acción se potencia por la dieta baja en sal y/o en proteínas y por la asociación de diuréticos. Antagonistas de los receptores de la angiotensina II: En estudios con animales de experimentación, el efecto antiproteinúrico es menos intenso que el obtenido con los IECA. Los estudios con humanos son, hasta la fecha, muy recortados, pero sugieren que ambos tipos de fármacos tienen una acción antiproteinúrica similar, pero, y lo que es más interesante, sinérgica cuando se utilizan en combinación, en una proporción mucho mayor que la obtenida doblando la dosis de alguno de los dos en monoterapia. Por tanto, no deben considerarse fármacos equivalentes. Inmunoadsorción con columnas de proteína A: Permite disminuir de forma transitoria la proteinuria en varios tipos de enfermedades glomerulares.

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En algunos pacientes la proteinuria se hace muy intensa y resistente a todo tipo de tratamiento, generando problemas de malnutrición proteica, hiperlipemia y anasarca incapacitante. En estos casos seleccionados y, en presencia de insuficiencia renal importante, puede ser necesaria la nefrectomía médica mediante embolización bilateral de las arterias renales o mediante cirugía abierta.

Tratamiento de la hiperlipemia Las dietas pobres en colesterol son aconsejables, aunque de limitada eficacia. Igualmente se recomienda ejercicio razonable y reducción de peso si el paciente es obeso. A pesar de las medidas anteriores, en la mayoría de los pacientes es necesario el tratamiento farmacológico, siendo de elección en monoterapia los inhibidores de la hidroximetilglutaril-coenzima A-reductasa, ya que son los que consiguen reducciones más importantes de colesterol LDL (25-45%), mejorando las HDL. Los fibratos mejoran de forma importante los triglicéridos, con un efecto más discreto sobre el colesterol (disminuye en un 10-25%). Se debe disminuir su dosis en al menos un 50%, ya que su fracción libre aumenta en situaciones de hipoalbuminemia, favoreciéndose la aparición de efectos secundarios a veces graves, como miopatía y rabdomiólisis si no se ajusta la dosis.

Tratamiento de las complicaciones trombóticas En la nefropatía membranosa con síndrome nefrótico, los beneficios de la anticoagulación oral profiláctica superan el riesgo de hemorragia, aun en ausencia de tromboembolismo previo, lo que justifica su utilización. En otras nefropatías se limita la anticoagulación con heparinas de bajo peso molecular o con dicumarínicos a pacientes adultos que necesiten guardar reposo y/o estén muy edematosos. Ante cualquier episodio de trombosis se debe iniciar tratamiento con heparina, seguida de anticoagulación oral prolongada, si bien no se sabe el tiempo que debe mantenerse este tratamiento (de forma empírica se recomienda al menos seis meses y, posteriormente, mantener la anticoagulación hasta que la albúmina sérica sea superior a 2 g/dl). Se han comunicado algunos casos de trombosis agudas bilaterales de la vena renal tratadas con éxito mediante trombólisis con estreptocinasa o urocinasa.

Tratamiento de las complicaciones infecciosas Cualquier infección en estos enfermos debe tratarse de forma precoz y agresiva. La antibioterapia profiláctica y vacunación frente al neumococo pueden estar indicados en pacientes de alto riesgo (niños y ancianos). La respuesta a la vacuna frente al neumococo está disminuida, de forma que la mitad de los pacientes no mantienen adecuada concentración de anticuerpos tras un año de la vacunación. También se ha sugerido que podría resultar útil la administración intravenosa de IgG.

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Capítulo 7.5. Nefropatías glomerulares primarias Tabla de contenidos

Síndrome nefrótico a lesiones mínimas Clínica Datos analíticos Histología Etiología Pronóstico Tratamiento Glomeruloesclerosis focal Patología Causas y patogenia Clínica y evolución Tratamiento Nefropatía membranosa Terapia GNM y trasplante renal Glomerulonefritis endocapilar aguda Glomerulonefritis aguda postestreptocócica (GNAPE) Glomerulonefritis extracapilares Introducción Clasificación Epidemiología Glomerulonefritis extracapilar tipo I (por anticuerpos antimembrana basal glomerular) Glomerulonefritis extracapilar tipo II (por inmunocomplejos) Glomerulonefritis extracapilar tipo III (con anticuerpos anticitoplasma de los neutrófilos) Glomerulonefritis extracapilar tipo IV (mixto, tipo I y tipo III) Evolución a largo plazo Otros tratamientos Glomerulonefritis mesangiocapilar Introducción Anatomía patológica GNMC Tipo 1 GNMC Tipo 2 GNMC Tipo 3 Etiopatogenia Clínica Laboratorio Pronóstico-evolución Tratamiento Esteroides Antiplaquetarios-anticoagulantes Inmunosupresores Nefropatía mesangial IgA Definición Clínica Datos de laboratorio y estudios complementarios Anatomía patológica Diagnóstico Patogenia Evolución y pronóstico Tratamiento

Síndrome nefrótico a lesiones mínimas J. Simón I. Zamora El síndrome nefrótico a lesiones mínimas, junto con la glomerulonefritis segmentaria y focal, conforman el substrato histológico del Síndrome Nefrótico Idiopático (SN), descrito históricamente como nefrosis o nefrosis lipoidea. El Síndrome Nefrótico a Lesiones Mínimas (SNLM) es una enfermedad típica de la infancia, aunque puede presentarse a cualquier edad. Clínicamente, se caracteriza por alteraciones de síndrome nefrótico puro sin datos de síndrome nefrítico y muestra, habitualmente, una excelente respuesta a los corticoides. Aunque usualmente es idiopático, puede, excepcionalmente, asociarse a otras enfermedades; la más frecuente el linfoma de Hodgkin, ocasionalmente, a otros linfomas no Hodgkinianos o tumores sólidos, y también puede ser ocasionado por drogas.

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Clínica La enfermedad es típicamente pediátrica, con mayor frecuencia de aparición entre los dos-seis años de edad. Cerca del 80% de los síndromes nefróticos en el niño corresponden a SNLM. Fundamentalmente, en los casos infantiles, pero también en la edad adulta, se refieren con frecuencia antecedentes de enfermedad alérgica en el propio paciente o en la familia. En niños existe una prevalencia de 2:1 a favor del sexo masculino, sin diferencia en la población adulta. El debut de la enfermedad no tiene una causa identificable, aunque en ocasiones va precedida de infección respiratoria superior, reacciones alérgicas o vacunas. Ligado a la proteinuria y la hipoalbuminemia, que definen el SN, y al trastorno en el manejo renal del sodio, el signo clínico más evidente es el edema, que puede variar en intensidad y en rapidez de aparición, desde simplemente palpebral a generalizado con ascitis y derrame pleural. Se trata de un edema intersticial de carácter postural y con fóvea. La microhematuria persistente es rara, aunque puede aparecer hasta en un tercio de los casos, siendo excepcional la hematuria macroscópica. Un tercio de adultos jóvenes con SNLM son hipertensos, siendo excepcional la HTA en niños.

Datos analíticos Se define SN ante una proteinuria superior a 3,5 g/24 h en el adulto o más de 40 mg/m2 /24 h en el niño, junto con un valor sérico de albúmina inferior a 3 g/dl. La proteinuria es típicamente selectiva, con pérdida de proteínas de bajo peso molecular, como la albúmina. Se ha sugerido un alto índice de selectividad como característico del SNLM, aunque los resultados son discordantes. El filtrado glomerular es generalmente normal, aunque en edades avanzadas puede aparecer insuficiencia renal oligúrica, determinada por la hipovolemia, que se produce ante la pérdida brusca e importante de proteínas, y favorecida por el edema en el intersticio renal. La hiperlipidemia, con aumento preferente de colesterol total, apolipoproteínas B y lipoproteínas de baja densidad, es un hallazgo frecuente, que, en general, desaparece con la resolución del SN. Diversas alteraciones en factores de la coagulación, fibrinógeno y plaquetas son responsables, junto a la hipovolemia, de problemas trombóticos durante los períodos de actividad del SN.

Histología La glomerulonefritis por lesiones mínimas (LM) se caracteriza por la ausencia de lesiones histológicas relevantes por microscopia óptica y presencia de plegamientos en los pedicelos por microscopia electrónica. En la inmunofluorescencia, aunque generalmente es negativa, se puede ver algún depósito mesangial de IgM o complemento, acompañado o no de mínima proliferación mesangial. Aun cuando todavía es tema de debate si la glomerulonefritis por LM y la glomerulonefritis segmentaria y focal son dos entidades distintas o dos facetas de la misma enfermedad, en la actualidad parece prevalecer la idea de que son dos entidades diferentes con distinto comportamiento clínico, pronóstico e incluso etiopatogenia. Algunos autores diferencian incluso un subtipo adicional de glomerulonefritis mesangial con depósitos de IgM.

Etiología La etiología, de probable origen inmunológico, parece residir en la producción patológica de linfocinas por algún clon de linfocitos T, que determinaría un aumento de la permeabilidad de la membrana glomerular a las proteínas plasmáticas.

Pronóstico El curso natural de la enfermedad es difícil de conocer, puesto que los pacientes con SNLM son habitualmente tratados de forma inmediata. Datos históricos de la época precorticoidea muestran hasta un 25% de remisión espontánea, habitualmente tardía tras meses o años de actividad. Entre un 70-80% de casos presentan un curso clínico caracterizado por repetidas remisiones y recaídas espontáneas o desencadenadas por procesos infecciosos y/o alérgicos. En la edad infantil, el 20-25% de los casos no presentan recaídas, el 20-25% tienen recaídas infrecuentes, y el resto evolucionan como corticodependientes con recaídas frecuentes. Los conceptos de remisión, recaída y respuesta a

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los corticoides, consensuados en el International Study of Kidney Disease in Children (ISKDC) se reflejan en la tabla 1. El pronóstico renal del SNLM es excelente, con excepción de los escasos casos que desarrollan esclerosis segmentaria focal y pueden evolucionar a la insuficiencia renal crónica. Excepcionalmente, en el niño, y más frecuentemente en población adulta de edad avanzada, se refieren casos de insuficiencia renal aguda secundarios a la hipovolemia, trombosis de vena renal, nefritis intersticial por diuréticos o trastornos hemodinámicos. La morbilidad está en relación con procesos infecciosos, peritonitis, sepsis, celulitis o neumonía, junto con problemas derivados de complicaciones trombóticas. La mortalidad es excepcional en la edad pediátrica, menor del 2% entre 5-10 años de seguimiento y secundaria a procesos infecciosos. En el adulto varía según la edad entre el 6-10% y en el anciano es del 35-40% durante los tres primeros años de evolución. Se han identificado diversos factores que influyen en el pronóstico del SNLM: a.

Forma de presentación. Los pacientes sin edemas tienen menos recaídas que los sintomáticos.

b.

Edad. La evolución a la insuficiencia renal, excepcional en el niño, puede llegar al 14% en adultos mayores de 60 años. La respuesta a los corticoides es más precoz en el niño que en adulto y, por el contrario, la frecuencia de recaídas es mayor en el niño que en el adulto.

c.

Sexo y raza. Se ha observado un número mayor de recaídas en el sexo femenino, y peor evolución en la raza negra.

d.

Antígenos HLA de histocompatibilidad. Se ha comunicado que el HLA DR3/DR7 o Dq2 determina una mayor frecuencia de corticorresistencia o recaídas, mientras que los pacientes con HLA DR2, DR6 o Dq1 tienen menor riesgo de recaídas.

e.

La respuesta a los corticoides es, sin duda, el factor pronóstico más importante. Ningún paciente corticosensible evoluciona a la insuficiencia renal, estando, por el contrario, comprometida la supervivencia renal y la del paciente, en los corticorresistentes; sólo el 1520% de ellos mantienen la función renal normal tras diez años de evolución. En contraposición, sólo entre 1-3% de los respondedores en su primera manifestación evolucionarán a la corticorresistencia.

f.

La duración de la remisión es también un factor pronóstico, considerándose curados los pacientes que permanecen en remisión más de tres años tras la supresión de los esteroides. En este sentido se han discutido distintos esquemas de tratamiento para reducir posteriores recaídas.

g.

El número de recaídas tras la primera manifestación, y especialmente en los seis primeros meses de evolución, es también un factor pronóstico.

h.

En el patrón histológico, la hipertrofia glomerular parece ser un factor de progresión a esclerosis segmentaria focal. La proliferación mesangial se asocia a una respuesta más tórpida a los corticoides. La idea sugerida por algunos autores de que los depósitos de IgM, con o sin proliferación mesangial, conforman una entidad diferenciada de peor pronóstico no ha sido, sin embargo, confirmada. La presencia de depósitos de IgG es inespecífica.

Tabla 7.5.1.1. Terminología utilizada para describir la respuesta a la terapéutica con corticoides en los pacientes con síndrome nefrótico

•

Síndrome nefrótico: Albúmina < 2,5 g/dl y proteinuria >40 mg/m2/hora

•

Remisión: Proteinuria < 4 mg/m2/hora o Albustix® negativo/indicios en tres días no consecutivos

•

Recaída: Proteinuria > 40 mg/m2/hora o Albustix®++/+++ en la primera orina de la mañana en tres días no consecutivos

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Corticosensible

•

Respondedor inicial: Remisión en las 8-12 semanas de tratamiento

•

Brote único: Ausencia de recaídas tras la primera remisión

•

Recaídas infrecuentes: Recaídas aisladas tras la primera remisión

•

Recaídas frecuentes: Dos o más recaídas en seis meses o más de tres recaídas en 12 meses

•

Corticodependiente: La recaída se presenta al disminuir la dosis de corticoides o en las dos semanas posteriores a su supresión

•

Corticosensible tardío: No respondedor inicial que se transforma en respondedor en algún momento evolutivo

Corticorresistente

•

Corticorresistente inicial: No respondedor durante las primeras 8-12 semanas de tratamiento estándar y tres bolus de metilprednisolona

•

Corticorresistente tardío: No respondedor tras el tratamiento de una recaída en un paciente previamente respondedor

•

Corticorresistente permanente: No respondedor al tratamiento inicial de 8-12 semanas ni al posterior o continuado

Tratamiento Pese a los avances conseguidos en el conocimiento de las glomerulopatías, el tratamiento del SNLM sigue planteándose sobre bases empíricas. Siendo el curso de la enfermedad habitualmente prolongado, con mayor o menor número de recaídas, la elección del esquema terapéutico con corticoides y/o inmunosupresores se planifica para la consecución de unos objetivos básicos: 1. Prevención de las recaídas. 2. Inducción lo más rápidamente posible de la remisión. 3. Evitar en lo posible la yatrogenia medicamentosa. Los protocolos terapéuticos son múltiples y diferentes en adultos y niños, tanto en lo referente a las dosis de corticoides como al tiempo de administración.

Tratamiento de la p rimera manif estación Por ser una enfermedad típicamente infantil, se dispone de mayor número de estudios comparativos en el niño. En la tabla 2 se muestran en esquema los protocolos utilizados en los tres estudios multicéntricos pediátricos de mayor impacto. Junto a ellos se describe el utilizado en el Hospital Infantil "La Fe", con pequeñas modificaciones respecto al del ISKDC. En adultos, la dosis inicial de prednisona es de 1 mg/ kg/día, inferior proporcionalmente a la utilizada en el niño. Sólo el 50-60% de ellos presentan remisión tras ocho semanas de tratamiento, llegando hasta el 80% si se prolonga la corticoterapia hasta 16 semanas. No es posible concluir si el adulto presenta una menor sensibilidad a los corticoides o esta menor respuesta se debe a la menor dosis inicial. Tanto en niños como en adultos, la duración de la corticoterapia en la primera manifestación tiene una influencia directa y proporcional en el número de recaídas posteriores.

Tratamiento de las recaídas Menos de un 25% de niños y un 65% de adultos corticosensibles se mantendrán en remisión -brote único-, el resto presentan recaídas infrecuentes o hasta un 50% de los niños y un menor porcentaje de los adultos cursarán con recaídas frecuentes o corticodependencia (Tabla 7.5.1.3). Las recaídas son usualmente sensibles a corticoides en los pacientes que responden.

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Aunque la duración del tratamiento en la primera manifestación tiene influencia en la frecuencia posterior de recaídas, no parece que un tratamiento más prolongado de las mismas tenga influencia en su prevención. Pueden observarse remisiones de las recaídas entre los 4-14 días previos a la iniciación de la corticoterapia, pero es imposible identificar los casos que lo harán espontáneamente. En este sentido, el tratamiento puede ser iniciado de forma precoz tras 3-4 días de proteinuria para evitar las manifestaciones clínicas de edema, o postponerlo 7-10 días en espera de remisión espontánea. En niños con recaídas infrecuentes, el tratamiento de la recaída es de 60 mg/m2 /día de prednisona hasta la desaparición de la proteinuria durante tres días, seguido de cuatro semanas a 40 mg/m2 /48 horas. En adultos se sigue un régimen similar de 1 mg/kg/día y, posteriormente, 0,8 mg/kg/ 48 horas durante cuatro semanas.

Tratamiento del SN con recaídas frecuentes/corticodependiente El tratamiento está menos estandarizado, debiendo considerarse individualmente el balance riesgobeneficio. Puede dirigirse al tratamiento convencional de cada recaída o a establecer una prevención de las mismas, fundamentalmente ante corticodependencia, siendo quizás este último criterio la elección preferente. Teniendo en cuenta que sólo de forma excepcional se evoluciona desde corticosensibilidad inicial a corticorresistencia tardía, es fundamental sopesar en cada caso el efecto nocivo del SN en actividad y la posible yatrogenia de la corticoterapia prolongada, o de la de los inmunosupresores como alternativa terapéutica. La dosis umbral o mínima dosis de prednisona capaz de mantener la remisión difiere en cada paciente, pero suele ser estable en cada recaída. Si excede de 0,5 mg/kg/48 h o existe yatrogenia corticoidea deberían valorarse otras terapéuticas, cuyo beneficio en la prevención de recaídas y efectos colaterales han sido suficientemente contrastados.

a) Ciclofosfamida (CFM) Su eficacia en la prevención de las recaídas se conoce desde hace más de 30 años. Tras el tratamiento con CFM, el intervalo de remisiones puede variar desde el 50% al año hasta el 78% a los seis años, siendo varios los factores que pueden influenciar la respuesta: 1) Duración del tratamiento: Un 42% los de niños tratados durante seis-ocho semanas recaen antes del año, mientras que hasta un 92% permanecen en remisión con tratamientos de 10-12 semanas. 2) Los pacientes con recaídas frecuentes responden a la CFM mejor que los corticodependientes, aunque este dato no se acepta de forma unánime. 3) Edad: Tras la CFM, en niños se mantiene la remisión durante cinco años en un porcentaje que oscila entre 36-60%; en adultos, hasta un 60% mantiene la remisión durante 15 años. La limitación del uso de la CFM es su toxicidad. Con las dosis y duración utilizadas, la toxicidad a nivel de vejiga es rara, aunque posible, sobre todo, si la indicación se realiza cuando la diuresis o la remisión no ha sido inducida previamente. La toxicidad medular es poco frecuente. La gonadal es dependiente de la dosis acumulativa. En niñas, el riesgo de esterilidad es bajo sin que se haya definido el umbral de dosis total; en niños, el umbral de toxicidad gonadal se estima entre 200-500 mg/kg/dosis acumulativa. El riesgo oncogénico es también dependiente de la dosis acumulativa siendo mínima, o inexistente, tras tratamientos de dos-tres meses. La alteración de los linfocitos T-helper, señalada por algunos autores, se normaliza a los 6-12 meses tras ocho semanas de tratamiento. En resumen, 8-12 semanas de tratamiento con CFM a dosis de 2-3 mg/kg/día se tolera bien a corto y largo plazo. Sin embargo, deben evitarse cursos repetidos, ya que incrementan el riesgo de toxicidad gonadal, el oncogénico y la disfunción inmunológica.

b) Clorambucilo Estudios controlados muestran que a dosis de 0,2 mg/ kg/día es efectivo, sin diferencias significativas respecto a la CFM, aunque algunos estudios no controlados sugieren remisiones más estables. Los efectos secundarios son semejantes, aunque con menor toxicidad a nivel de vejiga y posiblemente mayor a nivel gonadal -dosis umbral 10-20 mg/kg de la dosis total-.

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Tabla 7.5.1.2. Esquemas de tratamiento convencional del síndrome nefrótico idiopático

International Study Of Kidney Disease in Children ISKDC

Arbeitsgemeinschaft Für Pädiatrische Nephrologie

Club Français de Nephrologie Pediatrique

Hospital Infantil "la Fe"

APN

CFNP

HILF

Primera manifestación:

Primera manifestación:

Primera manifestación:

Primera manifestación:

Prednisona 60 mg/m2/día (máx. 80 mg) fraccionado en varias tomas durante 4 semanas seguido de:

Prednisona 60 mg/m2 /día (máx. 80 mg) fraccionado en 3 tomas al día durante 6 semanas seguido de:

Prednisona 60 mg/m2 /día (máx. 60 mg) fraccionado en 2 tomas al día, durante un máximo de 4 semanas seguido de:

Prednisona 60 mg/m2 /día (máx. 80 mg) en dosis única matinal durante 4 semanas seguido de:

Prednisona 40 mg/m2 3 Prednisona 40 mg/m2 en días díasconsecutivos de alternos fraccionado en 3 tomas cada semana al día durante 6 semanas fraccionado en varias tomas durante 4 semanas

Prednisona 60 mg/m2 /días alternos en dosis única matinal durante 2 meses; después descenso progresivo durante 2 meses más

Prednisona 40 mg/m2 3 días alternos en cada semana en dosis única matinal durante 4 semanas

Confirmación corticorresistencia:

Confirmación corticorresistencia:

Metilprednisolona 1 Metilprednisolona 1 g/1,73 m2 i.v. tres g/1,73 m2 i.v. tres "bolus" en días alternos "bolus" en días alternos Tratamiento recaídas:

de Tratamiento de recaídas:

Tratamiento de recaídas: Tratamiento recaídas:

Prednisona 40 mg/m2 /día hasta Prednisona 40 mg/m2 que la proteinuria sea (-) 3 días /día hasta que la consecutivos seguido de: proteinuria sea (-) por 3 días seguido de:

de

Prednisona 60 mg/m2 /día hasta que la Prednisona 60 mg/m2 proteinuria sea (-) 3 días /24 h hasta que la consecutivo seguido de: proteinuria sea (-) 3 días alternos seguido de:

Prednisona 40 mg/m2 3 Prednisona 40 mg/m2 en días Prednisona 60 mg/m2 días consecutivos de alternos durante 4 semanas /días alternos durante 2 cada semana durante 4 meses; después semanas descenso progresivo durante 2 meses más

Prednisona 40 mg/m2 3 días alternos en cada semana durante 4 semanas

Collaborative Study of the Adult Idiopathic Nephrotic Syndrome Prednisona 125 mg/días alternos en pacientes de 45-80 kg de peso; 100 mg/días alternos si el peso es < 45 kg; 150 mg/días alternos si el peso es > 80 kg. Durante 8 semanas. Disminuir progresivamente la dosis hasta supresión en 4 semanas.

c) Azatioprina Los ensayos terapéuticos que compararon la azatioprina con placebo durante tres-seis meses no han demostrado efectividad. En adultos se ha señalado remisión tras uno-tres años de tratamiento. Resumiendo, es difícil señalar la utilidad terapéutica de la azatioprina en el SN, pero puede concluirse que los tratamientos cortos son inefectivos mientras que los tratamientos prolongados pueden ser efectivos en casos aislados.

d) Levamisol La utilidad de este fármaco en el SNLM con recaídas frecuentes o corticodependiente es dudosa. Es posible que dosis más altas de las habituales -2,5 mg dos veces/semana-, o tiempo más prolongado seis meses- puedan ser más efectivas.

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El fármaco es habitualmente bien tolerado con excepción de la leucopenia y lesiones cutáneas que puedan aparecer en algunos pacientes.

e) Pefloxacina Es una fluoroquinolona con actividad antibacteriana. Las primeras experiencias en adultos fueron prometedoras, aunque posteriores estudios no han sido tan satisfactorios. Presenta como efectos secundarios más importantes artralgias y tendinitis. Su uso en niños está limitado por la demostrada toxicidad sobre el cartílago de crecimiento en animales.

f) Dietas oligoantigénicas Dada la estrecha relación entre las alergias y el desarrollo de SN se han ensayado este tipo de dietas y programas de desensibilización en pacientes con SN corticodependientes o con recaídas frecuentes e historia de alergia.

g) Ciclosporina Se ha incorporado al tratamiento del SN en las dos últimas décadas y se ha ensayado en amplios estudios multicéntricos; se comporta como un fármaco ahorrador de corticoides. Tiene un efecto supresor del SN, permitiendo prolongadas remisiones durante su administración, aun cuando en gran parte de casos los pacientes sensibles a ciclosporina, se comportan como dependientes de ciclosporina presentando recaídas tras la supresión o reducción de la dosis de ciclosporina. Sin embargo, es posible que en algunos casos se obtengan remisiones prolongadas tras largos ciclos de tratamiento con ciclosporina. La limitación de su uso es la posible nefrotoxicidad, siendo aconsejable no sobrepasar la dosis de 100-150 mg/m2 en el niño o 5 mg/kg en el adulto.

Tratamiento del s índrome nefrótico corticorresistente Sólo un pequeño porcentaje de casos, en torno al 10 de pacientes con histología de LM, se comportan como corticorresistentes. En nuestra propia casuística, entre 138 niños con biopsia de LM, 22 (16%) fueron corticorresistentes. Se señala que un elevado porcentaje de estos casos presentan lesiones de esclerosis segmentaria focal en biopsias posteriores. No existen, sin embargo, datos clínicos que orienten a priori hacia una posible corticorresistencia, si bien la edad puede sugerirlo. En niños menores de dos años y mayores de 10, así como en adultos, aumenta su frecuencia. Tabla 7.5.1.3. Respuesta al tratamiento estándar con prednisona

Niños Población no seleccionada Centro de referencia Serie

ISKDC

Koskimies

HILFa

HILFb

Referencia

(12)

(23)

Nº casos

n = 471 n = 114

n = 116

n = 127

SN corticosensibles

78,1

82,4

87,9

67,8

Brote único

20,2

17,2

2,4

Recaídas infrecuentes

18,4

28,4

22,8

Corticodependiente / rec. frecuentes

43,9

42,2

52,5

17,5

12,1

32,3

SN corticorresistentes (%)

21,9

a

Pacientes que acuden al Hospital en los 15 primeros días de enfermedad.

b

Pacientes referidos al Hospital como Centro de Referencia.

El ensayo con fármacos inmunosupresores está justificado ante el pronóstico ominoso de la enfermedad con posible evolución a la insuficiencia renal, así como por el efecto deletéreo de la propia situación de síndrome nefrótico sobre el organismo en crecimiento, en el caso del niño. La efectividad de la ciclofosfamida y el clorambucil difiere e incluso es contradictoria en las series publicadas. La heterogeneidad de las poblaciones estudiadas, los distintos criterios de corticorresistencia y el insuficiente número de pacientes en los ensayos no controlados justifican sin duda estas diferencias.

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Según nuestra experiencia, el tratamiento con ciclofosfamida oral durante ocho semanas en 23 niños con SNLM corticorresistente indujo remisión prolongada más allá de cuatro años, en cuatro pacientes; siete evolucionaron a recaídas infrecuentes y cinco, a corticodependencia. El tratamiento fue ineficaz en los siete casos restantes (30%). Es posible que los tratamientos más prolongados sean más eficaces, si bien la dosis acumulativa puede incrementar la toxicidad (Tabla 7.5.1.4). Con la administración de CFM (500 mg/m2 por vía i.v. una vez al mes durante seis meses) se han obtenido resultados alentadores. La eficacia de la ciclosporina en este grupo de pacientes también se ha mostrado discordante. Las diferencias obtenidas en las distintas series se justifican por los distintos criterios de corticorresistencia, diversas dosis y tiempos de administración y, posiblemente, el uso de la ciclosporina en monoterapia o asociada a dosis bajas de prednisona. En nuestra experiencia, en nueve niños con SNLM corticorresistente, la ciclosporina indujo remisión completa en tres, y remisión parcial con normalización de la albúmina plasmática y reducción de proteinuria en dos, siendo ineficaz en los otros cuatro niños. Dado el mal pronóstico del SN corticorresistente, creemos aconsejable el tratamiento con ciclosporina, asociado a dosis bajas de prednisona -0,5 mg/kg/48 h-. Tabla 7.5.1.4. Efecto de la ciclofosfamida en 82 niños con síndrome nefrótico con recaídas frecuentes/corticodependientes y en 42 niños con síndrome nefrótico idiopático corticorresistente

Remisión completa

Modifican respuesta corticoides

Nº (remisión > 4 años) Recaídas aisladas

Efecto Nulo

Corticodep./ Recaídas frec.

SN corticodependiente/recaídas frecuentes (n = 82) Lesiones mínimas Prolif. difusa

69 18

mesangial 6

Esclerosis focal

seg. 7

21

30

2

2

2

-

3

4

(24%)

(32%)

(44%)

SN corticorresistente (n = 42) Lesiones mínimas Prolif. difusa

23 4

7

5

7

-

-

-

4

seg. 15 1

-

2

12

(17%)

(17%)

(54%)

mesangial 4

Esclerosis focal

(12%)

Glomeruloesclerosis focal M. Praga Con el término glomeruloesclerosis segmentaria y focal (GSF) nos referimos a una entidad clinicopatológica con diversas etiologías y mecanismos patogénicos que producen una expresión histológica común: lesiones de esclerosis en un porcentaje variable de glomérulos (de ahí procede el término focal) y afectando a una parte (segmento) de los mismos. La presentación clínica en la gran mayoría de los pacientes consiste en proteinuria, frecuentemente en rango nefrótico. La GSF constituye una causa importante de síndrome nefrótico en niños y adolescentes; por otra parte, diversos estudios epidemiológicos sugieren que su incidencia en adultos está aumentando, aunque con notables diferencias de unos países a otros. En particular, las formas de GSF colapsantes en sujetos de raza negra y las formas secundarias a obesidad son las que han mostrado un mayor incremento en los últimos años.

Patología

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La lesión característica consiste en la solidificación de un segmento del glomérulo, generalmente, cercana al polo vascular, aunque puede localizarse en cualquier parte del ovillo (Fig. 7.5.2.1). Las luces capilares en el área afectada aparecen obliteradas por un material relativamente acelular, a menudo con zonas de hialinosis debida a la penetración de proteínas plasmáticas en paredes capilares que han perdido su capacidad normal de barrera. Las adherencias a la cápsula de Bowman son frecuentes. Las células epiteliales de las zonas anormales muestran aumentos de volumen y desestructuración notables. Finalmente, tras el progresivo depósito de proteínas de matriz extracelular y colágeno, el segmento afectado alcanza una esclerosis completa. En algunos glomérulos, la esclerosis llega a afectar a la totalidad del ovillo produciéndose una glomeruloesclerosis global. La inmunofluorescencia muestra hallazgos poco específicos, que consisten en el depósito de IgM y C3 en las áreas afectadas; probablemente, representan el atrapamiento de estas proteínas en las zonas de esclerosis, sin depósito significativo de inmunocomplejos. Un dato importante es la normalidad histológica de los glomérulos no afectados por lesiones de esclerosis; no obstante, las células epiteliales muestran una fusión generalizada de sus podocitos, afectando también a las zonas no escleróticas. Dentro de estas características comunes a las lesiones de GSF se han descrito algunas variantes con particularidades específicas. Aunque algunos estudios han demostrado una relación entre la presencia de estas variantes y datos clínico-evolutivos diferentes, existe controversia al respecto. Una de las variantes ha sido denominada "tip lesion"; en ella, las lesiones de esclerosis se localizan en el polo tubular del glomérulo, opuesto al hilio vascular. Se ha descrito una evolución más benigna en que los pacientes presentan esta variante, con una respuesta al tratamiento esteroideo mucho mejor que en otros subtipos. Otras variantes histológicas son la GSF acompañada de proliferación mesangial difusa y la variante "celular"; en la primera se observa un incremento de células mesangiales generalizado, que afecta también a las zonas no escleróticas. En la variante celular destaca un aumento de células endoteliales, extracapilares e incluso polimorfonucleares cerca de las zonas con GSF. Es probable que estas dos variantes representen estadios iniciales de la enfermedad. Un subtipo histológico, cuya incidencia está aumentando de manera llamativa en los últimos años, es el denominado "colapsante", en el que destaca un colapso generalizado de las luces capilares, que, frecuentemente, afecta a la totalidad del glomérulo, a diferencia del carácter más segmentario de los otros subtipos. Las células epiteliales muestran una acusada hiperplasia. Esta variante histológica fue descrita inicialmente en pacientes con infección por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH)que desarrollan un síndrome nefrótico con rápida progresión hacia la insuficiencia renal crónica (IRC) terminal (nefropatía VIH). Más del 90-95% de los casos con nefropatía VIH descritos corresponden a pacientes de raza negra. Lesiones similares han sido descritas en enfermos heroinómanos. No obstante, se ha identificado en los últimos años un número progresivamente creciente de enfermos con síndrome nefrótico de rápida evolución hacia el fallo renal terminal, que presentan en la biopsia una GSF colapsante en ausencia de infección por VIH y de adicción a la heroína. De nuevo, la gran mayoría de los casos descritos son enfermos de raza negra, por lo que parece existir una especial tendencia de esta población al desarrollo de GSF colapsante. Por último, se ha descrito una variante (GSF con glomerulomegalia), en la que el dato específico consiste en un incremento del volumen glomerular. A diferencia de las otras formas de GSF, los podocitos muestran fusión pedicelar más limitada a las áreas de glomeruloesclerosis. Esta variante se observa principalmente en los casos de GSF secundarios a hiperfiltración glomerular (disminución de masa renal, reflujo vesicoureteral, obesidad).

Microscopia óptica en un caso de glomeruloesclerosis focal. Un segmento del glomérulo, en su zona inferior, presenta esclerosis avanzada con adherencias a la cápsula de Bowman. Figura 7.5.2.1. Las lesiones de GSF se desarrollan con mayor facilidad en los glomérulos yuxtamedulares, posiblemente, en relación con su mayor volumen y distintas propiedades hemodinámicas. Este hecho,

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junto a que sólo un porcentaje de glomérulos desarrollan las lesiones (focal) explica que algunos casos de GSF sean etiquetados erróneamente de lesiones mínimas, al observarse únicamente glomérulos normales; esta posible confusión debe de ser tenida en cuenta cuando el número de glomérulos obtenidos en la biopsia es escaso y el cuadro clínico (síndrome nefrótico córtico-resistente) es más sugestivo de GSF que de lesiones mínimas. Por otra parte, los análisis tridimensionales de glomérulos procedentes de animales de experimentación con síndrome nefrótico inducido o de biopsias de pacientes con GSF demuestran que la presencia de lesiones de esclerosis en el ovillo es considerablemente mayor que el detectado mediante cortes transversales. Además de las lesiones glomerulares son frecuentes la atrofia tubular y la fibrosis intersticial, que guardan relación con el porcentaje de glomérulos esclerosados y con los valores de proteinuria. El grado de fibrosis intersticial tiene considerable significación pronóstica en cuanto a la evolución de la función renal.

Causas y patogenia Las lesiones de GSF constituyen en sí mismas un hallazgo inespecífico: diferentes etiologías (Tabla 7.5.2.1) pueden conducir a este tipo de lesión histológica, a través de mecanismos patogénicos diferentes. Tabla 7.5.2.1. Causas de glomeruloesclerosis focal Primaria o idiopática Secundaria a nefropatías por hiperfiltración

•

•

Con reducción de masa renal funcionante:

o

Agenesia renal unilateral

o

Hipoplasias y displasias renales

o

Extirpación quirúrgica amplia de parénquima renal

o

Reflujo vésico-ureteral

o

Oligomeganefronia

o

Cualquier proceso renal que anule la función de un número importante de nefronas (p. ej., glomerulonefritis extracapilares)

Con masa renal normal:

o

Obesidad

o

Diabetes mellitus

o

Síndrome de apnea del sueño

o

Cardiopatías cianóticas congénitas

o

Anemia de células falciformes

Superpuesta a otras enfermedades renales ("cicatrizaciones glomerulares") En el LES, IgA, vasculitis, diabetes, membranosa, nefroangioesclerosis, etcétera.

GSF primaria o idiopática La causa es desconocida, pero diversos datos clínicos y experimentales apuntan hacia la existencia en los sujetos afectos de un factor circulante que origina una pérdida de la capacidad de barrera que normalmente posee la pared del capilar glomerular. Una de las primeras lesiones histológicas detectadas en la GSF es la fusión podocitaria en las células epiteliales, que muestran una marcada hinchazón con zonas de vacuolización. Es posible que el factor circulante actúe primariamente alterando el metabolismo normal de las células epiteliales, disminuyendo la síntesis de heparán sulfato,

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proteoglucanos y sialoglucoproteínas y, como consecuencia, alterando las propiedades de la pared capilar. Otra posibilidad es que el factor permeabilizante altere la capacidad de barrera por otros mecanismos y que las lesiones de las células epiteliales sean secundarias al paso anómalo de macromoléculas. La disminución de la carga aniónica normal de la pared capilar también colabora de manera importante en la proteinuria. El paso continuo de macromoléculas a través de la pared capilar va produciendo lesiones de hialinosis, despegamiento de las células epiteliales y depósito continuado de proteínas de matriz extracelular y colágeno. Según estas hipótesis, las lesiones de esclerosis serían secundarias a la proteinuria sostenida. Diversos modelos experimentales de síndrome nefrótico, como el inducido por adriamicina o puromicina, han confirmado esta secuencia, mostrando que la proteinuria masiva que aparece tras la administración de estas sustancias va seguida de lesiones en las células epiteliales y formación de áreas de esclerosis. Sin embargo, no puede descartarse la existencia de otros mecanismos patogénicos que colaboren en la génesis de la esclerosis independientemente de la proteinuria. A pesar de que hubo diversos estudios preliminares esperanzadores, no se han conseguido identificar los hipotéticos factores circulantes inductores de proteinuria. Una situación clínica muy adecuada para estas investigaciones es la recidiva del síndrome nefrótico que presenta un 2050% de los pacientes con GSF tras el trasplante renal, porque el comienzo del proceso puede ser identificado con precisión. La eficacia de la plasmaféresis y de la inmunoabsorción, en algunos casos de recidiva, sugiere la existencia de estos factores permeabilizantes. Las proteínas separadas por inmunoabsorción inducen proteinuria cuando se inyectan en animales de experimentación, pero no se ha podido caracterizar a las sustancias responsables. La secuencia clínica y patológica de las recidivas en el paciente trasplantado también demuestra que las lesiones histológicas son secundarias a la proteinuria: en biopsias obtenidas poco después de la aparición de proteinuria se observan glomérulos todavía normales (salvo fusión difusa de los podocitos). Tras varias semanas con proteinuria mantenida se desarrollan lesiones de esclerosis glomerular. Lo que recidiva, por tanto, es la proteinuria y no las lesiones de GSF, que serían secundarias a la misma. Por otra parte, la proteinuria sostenida causa lesiones túbulo-intersticiales y fibrosis progresiva, a través de mecanismos que se van conociendo con mayor precisión (Capítulo 18.2): daño histológico directo por la reabsorción proteica en las células epiteliales del túbulo proximal y síntesis de factores de crecimiento y sustancias vasoactivas diversas (TGFβ, RANTES, MCP-1, TNF, endotelina). Estos mecanismos de daño glomerular e intersticial explican el papel pronóstico de la proteinuria en la evolución de la GSF y que constituya el marcador clínico básico para valorar la eficacia de cualquier medida terapéutica. Se han descrito varias familias con GSF, en las que el trastorno parece tener una transmisión autosómica dominante, pero no se han localizado aún con precisión las alteraciones genéticas responsables de estas formas familiares.

GSF secundaria a hiperfiltración Como se describe en el capítulo 18.2, la disminución de masa renal funcionante constituye uno de los modelos experimentales más estudiados para analizar la progresión de la IRC. Al disminuir el número de nefronas funcionantes por debajo de un nivel crítico, se producen en las restantes una serie de mecanismos adaptativos que generan anomalías en su estructura y función, con aparición de proteinuria, lesiones de esclerosis glomerular e intersticial e insuficiencia renal progresiva. La interpretación de la progresión del daño renal a través de una reducción en el número de nefronas se conoce como teoría de la hiperfiltración (Fig. 18.2.2). Por una parte, se producen cambios hemodinámicos notables en las nefronas residuales, como se ha demostrado en los modelos experimentales: la vasodilatación preglomerular compensatoria causa un incremento de la presión hidrostática del capilar glomerular, que a través de un daño sobre la pared capilar se correlaciona con la aparición de proteinuria y esclerosis. Por otra parte, se incrementa la síntesis de diversas sustancias vasoactivas (angiotensina II, endotelina), así como de citocinas proinflamatorias y factores de crecimiento (TGFβ, bFGF, PDGF, IGF-I, TNF, MCP-1, moléculas de adhesión) que tienen un papel predominante en la esclerosis glomerular e intersticial. En particular, la angiotensina II desempeña un papel clave en estos procesos (Fig. 18.2.3). En el ser humano existen varias situaciones clínicas que representan buenos ejemplos de nefropatías asociadas a disminución de masa renal (Tabla 7.5.2.1): agenesia renal unilateral, hipoplasias bilaterales congénitas o oligomeganefronia; en ellas se ha descrito una elevada prevalencia de proteinuria e IRC progresiva, cumpliendo lo previsto por los modelos experimentales. En los casos biopsiados se han descrito lesiones de GSF, con algunas características particulares (glomerulomegalia, fusión podocitaria menos difusa que en otros subtipos de GSF). Otras situaciones clínicas en las que es frecuente encontrar el mismo cuadro clínico e histológico son el reflujo vésico-ureteral (en el que la formación de cicatrices por el reflujo de orina va ocasionando una progresiva disminución de nefronas sanas) y la reducción quirúrgica extensa de parénquima renal, como ocurre, por ejemplo, en la

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resección de tumores detectados en riñones únicos. Por el contrario, la aparición de proteinuria e IRC es infrecuente tras la nefrectomía unilateral por patologías locales o tras la donación de un riñón para trasplante. No obstante, la presencia simultánea de otros factores que induzcan hiperfiltración, como obesidad o diabetes, incrementa el riesgo de nefropatía en estos casos. Existen, por otra parte, situaciones clínicas asociadas a hiperfiltración glomerular sin disminución en el número de nefronas (Tabla 7.5.2.1); las mejor conocidas son la diabetes mellitus y la obesidad, pero también se ha descrito en cardiopatías congénitas cianóticas, anemia de células falciformes y en el síndrome de la apnea del sueño. Algunos estudios epidemiológicos sugieren que la incidencia de GSF y proteinuria asociada a obesidad está aumentando en los últimos años. En la obesidad se ha visto con frecuencia hiperfiltración (filtrados glomerulares supranormales) cuya patogenia no está aclarada: algunos datos apuntan hacia un papel de la resistencia a la insulina, común en los pacientes obesos. La hiperlipidemia, frecuente en los obesos, podría colaborar en la génesis de GSF a través del depósito de lipoproteínas en las zonas afectas. Se ha observado que la administración de leptina, hormona producida por los adipocitos y que está elevada en la obesidad, a animales de experimentación, induce proteinuria y lesiones de GSF. La presencia simultánea de obesidad y reducción de masa renal aumenta notablemente el riesgo de proteinuria y GSF.

GSF col apsante El rasgo patogénico más destacado de estas variantes es su llamativa predilección por los sujetos de raza negra. Se sospecha que una síntesis exacerbada de diversos factores esclerosantes, genéticamente determinada, puede desempeñar un papel clave. El factor desencadenante podría ser un virus similar al VIH. La denominada nefropatía por heroína, en la que se describieron lesiones de GSF y cuya incidencia está disminuyendo en los últimos años, muestra también una marcada predilección por la raza negra. En particular, el TGFβ puede ser el factor de crecimiento más importante en la patogénesis de las lesiones, pues se ha comprobado un marcado incremento de sus niveles circulantes y su participación en la aparición de esclerosis glomerular en estos pacientes.

GSF sup erp uesta a otras p atologías renales En diversas enfermedades renales que producen alteraciones glomerulares segmentarias (LES, vasculitis, nefropatía IgA) se pueden observar lesiones típicas de GSF, que representan la cicatrización de las lesiones agudas. En la nefropatía diabética se pueden observar también lesiones de GSF superpuestas a las típicas de la nefropatía diabética. Lo mismo ocurre en otras entidades, como la glomerulonefritis membranosa y la nefroangiosclerosis hipertensiva.

Clínica y evolución La proteinuria constituye el dato clínico primordial. En la GSF primaria alcanza rango nefrótico en la mayoría de los casos, con repercusiones clínicas evidentes por la aparición de edema. Éste puede oscilar entre edema maleolar leve y anasarca con derrame pleural y ascitis. Los datos bioquímicos de síndrome nefrótico (hipoproteinemia e hipoalbuminemia, hiperlipidemia extrema) son también llamativos. No obstante, en algunos casos, la proteinuria es discreta, en rango no nefrótico (< 3,5 g/día). Aproximadamente, un 50% de los casos presenta microhematuria, aunque la hematuria macroscópica es excepcional en ausencia de trombosis de venas renales. La hipertensión es relativamente común (25-50% de los casos) en los pacientes adultos, que presentan proteinurias en rango no nefrótico con mayor frecuencia que los niños. La proteinuria posee un importante valor pronóstico. Los casos con rango no nefrótico presentan una evolución generalmente favorable, con preservación de función renal normal en más del 80% a los 10 años de evolución. Por el contrario, los pacientes con proteinurias masivas tienen un pronóstico mucho peor, con casi un 50% de insuficiencia renal terminal a los 10 años, a no ser que el síndrome nefrótico remita total o parcialmente con el tratamiento. En algunos casos se observa un rápido deterioro de la función renal que lleva al enfermo a la diálisis crónica en un período de 2-3 años; estos casos, que generalmente cursan con proteinurias masivas resistentes a todo tipo de tratamientos, presentan un mayor riesgo de recidiva en el trasplante renal. La presencia de insuficiencia renal al inicio del seguimiento, así como la de un alto porcentaje de glomérulos con esclerosis global y fibrosis intersticial en la biopsia son también datos de mal pronóstico. Se ha descrito una evolución relativamente favorable, con una tasa alta de respuesta al tratamiento esteroideo, en los casos con esclerosis localizada en el polo tubular del glomérulo ("tip lesion"). Por el contrario, los pacientes con formas colapsantes presentan una evolución mala, muy similar a la observada en la nefropatía por VIH (proteinuria masiva, síndrome nefrótico sostenido y rápido desarrollo de insuficiencia renal).

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Los pacientes con formas secundarias de GSF, la mayoría debidas a procesos de hiperfiltración, presentan unas características clínicas y evolutivas muy diferentes de las usuales en las formas primarias (Tabla 2). Generalmente, se observa un lento pero progresivo incremento de la proteinuria a lo largo de años, que contrasta con la presentación mucho más rápida de los síndromes nefróticos por GSF primaria. En las formas secundarias, la proteinuria suele ser menor que en las primarias, pero alcanza también rango nefrótico en no pocos casos. No obstante, incluso en los casos que presentan proteinurias > 10-15 g/día se observa una llamativa resistencia al desarrollo de hipoproteinemia, hipoalbuminemia y demás anomalías bioquímicas típicas del síndrome nefrótico. La preservación de la albúmina sérica en rangos normales explica la ausencia de edema nefrótico en estos casos. Por este motivo, no pocos pacientes con GSF secundaria evolucionan durante años de forma inadvertida, pudiendo llegar a grados de insuficiencia renal avanzada sin manifestaciones clínicas. No se conocen los mecanismos que expliquen esta falta de repercusión bioquímica de la proteinuria en las GSF secundarias; la lentitud en la instauración del proceso y un diferente catabolismo tubular de las proteínas filtradas por el glomérulo podrían desempeñar un papel patogénico. Tabla 7.5.2.2. Diferenciación de las GSF primarias y secundarias

Clínica

Primarias • Curso clínico de rápida instauración •

Edema evidente en la mayoría

Laboratorio

•

Anatomía patológica

Secundarias • Lenta instauración de proteinuria, a lo largo de varios años

•

Ausencia de edema

Síndrome nefrótico (hipoalbuminemia, hipoproteinemia, hiperlipidemia) con proteinurias > 3,5 g/24 h

•

Ausencia de hipoalbuminemia incluso con proteinuria masiva

•

Volumen glomerular normal

•

Glomerulomegalia

•

Fusión podocitaria difusa

•

Fusión podocitaria zonas de esclerosis

limitada

a

La valoración de estas peculiaridades clínicas y analíticas es importante para diferenciar las GSF primarias de las secundarias a hiperfiltración, dado que el tratamiento es radicalmente distinto. Algunos datos histológicos también ayudan en la diferenciación (presencia de glomerulomegalia y de fusión podocitaria limitada a las zonas de esclerosis en las formas secundarias). A diferencia de la GSF primaria, los datos disponibles acerca del pronóstico de las GSF secundarias son escasos. Algunos estudios demuestran un porcentaje considerable de pacientes con deterioro de la función renal, pero de muy lenta instauración y progresión, al igual que ocurre con la proteinuria. De nuevo, la función renal al inicio del seguimiento, la cuantía de la proteinuria y el grado de esclerosis glomerular e intersticial condicionan el pronóstico. No existen datos de laboratorio distintivos en la GSF, a excepción de los típicos del síndrome nefrótico en los casos que lo desarrollan. Las concentraciones de complemento sérico son normales.

Tratamiento El tratamiento de la GSF, tanto de sus formas primarias como secundarias, es un tema controvertido, debido principalmente a la escasez de estudios prospectivos controlados. La información deriva sobre todo de series de enfermos o de análisis retrospectivos con las limitaciones que ello conlleva.

GSF primaria o idiopática Solamente una minoría (entre 15-25% según diversas series) de pacientes con síndrome nefrótico por GSF idiopática presenta remisión completa tras un ciclo de esteroides similar al usado en las lesiones mínimas (de unas ocho semanas de duración). No obstante, algunos pacientes se comportan de manera muy parecida al síndrome nefrítico de las lesiones mínimas, con brotes repetidos de síndrome nefrótico corticosensibles. En los últimos años, diversos estudios retrospectivos sugieren que una duración mayor del tratamiento esteroideo se asocia a porcentajes de remisión, completa o parcial, considerablemente más altos (40-60%). La pauta más recomendable, según estos estudios, sería iniciar el tratamiento con una dosis de esteroides de 1-1,5 mg/kg/día durante dos-cuatro semanas (algunos autores recomiendan 2 mg/kg/48 horas) para ir reduciendo la dosis muy lentamente y completando una duración total de seis-ocho meses. Aunque las remisiones son más frecuentes con estos ciclos prolongados, los pacientes que responden muestran ya, por lo general, una reducción

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significativa de la proteinuria en los dos primeros meses de tratamiento. Otros estudios (no controlados) en niños han mostrado resultados estimulantes con pautas de esteroides más agresivas (duración de 18-24 meses y empleando embolados intravenosos de esteroides), pero no disponemos de información controlada prospectiva y cabe esperar que los efectos secundarios de los esteroides guarden relación con la duración del tratamiento y la dosis total acumulada. El papel de los citostáticos (ciclofosfamida o clorambucilo) en el tratamiento de la GSF primaria parece bastante limitado. En los casos que tienen un comportamiento similar a las lesiones mínimas (corticosensibilidad) pero con recaídas frecuentes, un ciclo de ciclofosfamida o clorambucilo de ocho semanas puede conseguir remisiones completas muy prolongadas. En algunos casos con respuesta parcial a esteroides, la adición de uno de estos fármacos ha conseguido remisiones completas. No obstante, en un estudio prospectivo controlado con GSF primarias en niños, la adición de ciclofosfamida no supuso ninguna ventaja apreciable sobre el tratamiento aislado con prednisona. Otra alternativa terapéutica en los casos corticorresistentes es la ciclosporina. En un estudio con niños se observó una tasa de remisión completa de un 30%; en otros estudios prospectivos, con GSF pediátricas y del adulto, se obtuvieron remisiones parciales o completas en un 60-70% de los casos. No obstante, bastantes enfermos mostraban recidivas de la proteinuria al suspender la ciclosporina. Algunos autores recomiendan tratamientos prolongados, al menos de 12 meses, con una reducción gradual de la dosis de ciclosporina muy lenta para evitar la dependencia. Dada la nefrotoxicidad de este fármaco, se emplean dosis menores (3-5 mg/kg/día) que en el trasplante renal y se evitan los casos con deterioro de función renal. Aun así, existe el riesgo de desarrollar fibrosis intersticial progresiva, como han demostrado algunos estudios con biopsias renales repetidas. Con FK-506 (tacrolimus) se han obtenido resultados favorables similares a los de la ciclosporina, aunque la experiencia disponible es menor. Los inhibidores de la enzima conversora de angiotensina (IECA) ejercen un efecto antiproteinúrico notable, que guarda estrecha relación con la capacidad de estos fármacos para frenar o enlentecer la progresión del fallo renal. La información disponible sobre la GSF primaria muestra reducciones de proteinuria modestas (alrededor de un 20-25%), pero en algunos pacientes puede alcanzar valores > 50%. Dada la menor agresividad de este tratamiento en relación con las otras alternativas (esteroides, citostáticos, ciclosporina) parece aconsejable su empleo para valorar el efecto antiproteinúrico y mantenerlo en caso de respuesta significativa, observable ya a las pocas semanas de su instauración. Los antagonistas de los receptores de angiotensina II (ARAII) comparten la capacidad antiproteinúrica de los IECA. La plasmaféresis y la inmunoabsorción de proteínas se han empleado con éxito en algunos casos de recidiva de proteinuria tras el trasplante renal. No obstante, en la mayoría de estos casos se produjo una reaparición posterior de la proteinuria. La información disponible sobre su uso en la GSF primaria de riñones nativos es muy escasa, aunque un estudio demostró remisión parcial o completa en un 70% de los pacientes corticorresistentes tras un ciclo de plasmaféresis. En los pacientes con proteinuria no nefrótica, el enfoque terapéutico debe ser conservador, dado el buen pronóstico que presentan. La introducción de un IECA o ARAII, sobre todo, en presencia de hipertensión, puede ejercer un efecto favorable a través de una reducción de la proteinuria. En las formas colapsantes se han descrito resultados favorables con esteroides e IECA, que enlentecerían la rápida progresión del fallo renal, de manera similar a su acción sobre la nefropatía por VIH.

GSF secundarias El bloqueo del sistema renina-angiotensina con IECA o ARAII consigue efectos beneficiosos considerables en los modelos experimentales de hiperfiltración (reducción de masa renal, diabetes mellitus). Estos fármacos contrarrestan tanto los factores hemodinámicos como los proliferativosfibrogénicos que constituyen la base patogénica del proceso (Capítulo 18.2). Por tanto, el tratamiento con estos fármacos es la opción terapéutica preferente en todas las GSF secundarias a hiperfiltración (Tabla 7.5.2.1), junto a un estricto control de la PA. La dieta hipoproteica puede potenciar el efecto beneficioso de los IECA/ARAII. La eficacia de estas medidas es mayor cuanto más precozmente se instauren (aparición de proteinuria significativa con función renal todavía normal). A pesar de que se han confirmado reducciones de proteinuria > 60-80% con IECA en las nefropatías por hiperfiltración, no existen estudios a largo plazo para evaluar su influencia en la progresión de estas enfermedades. No obstante, varios estudios prospectivos multicéntricos han demostrado que la reducción de proteinuria con IECA predice un marcado efecto enlentecedor sobre la progresión de

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todas las nefropatías proteinúricas, tanto diabéticas como no diabéticas, por lo que en principio se pueden extrapolar sus resultados a las GSF secundarias a hiperfiltración. En la GSF asociada a obesidad se ha comprobado un claro efecto antiproteinúrico de la pérdida de peso, aunque no existen datos a largo plazo acerca de la influencia de estas medidas dietéticas.

Nefropatía membranosa S. Mezzano La nefropatía membranosa (GNM) es la causa más frecuente de síndrome nefrótico en el adulto, y su nombre deriva de los hallazgos histológicos en la microscopia óptica, que consisten en el engrosamiento difuso de la membrana basal glomerular (MBG), con escasa o nula proliferación y/o infiltración celular. La microscopia electrónica revela la presencia de depósitos densoelectrónicos a nivel subepitelial de la MBG, y la naturaleza inmune de estos depósitos es confirmada por la inmunofluorescencia, que revela la presencia predominante de IgG y complemento. Etiología: La GNM habitualmente es idiopática (62 a 86% en diferentes series) y podría representar la presencia de autoanticuerpos contra antígenos presentes en la célula epitelial glomerular. También puede ser inducida por una serie de causas identificables y/o estar asociada con otras afecciones (GNM secundarias. Tabla 1). Clínicamente, no siempre es posible distinguir una GNM idiopática de una secundaria, y la presencia de depósitos densoelectrónicos a nivel mesangial y/o subendotelial sugiere una GNM secundaria. Las enfermedades neoplásicas son responsables de un 5 a 10% de los casos de GNM en adultos, siendo mayor este porcentaje en personas mayores de 60 años. Los tumores sólidos, en particular carcinoma de pulmón, mama y colon, son los más frecuentes. Se presume que los antígenos tumorales se depositan a nivel glomerular, seguido por depósito de anticuerpo y activación de complemento, lo que produce daño de la célula epitelial y de la MBG, ocasionando la proteinuria. Aproximadamente, el 10 a 20% de los casos de nefritis lúpica (LES) tienen un histología de GNM (clase V). Alguno de estos pacientes, sin embargo, presenta sólo las manifestaciones renales y no tienen otra evidencia clínica o serológica de LES. En pacientes con artritis reumatoide (AR), la incidencia de GNM puede alcanzar hasta un 7% cuando son tratados con penicilamina, y hasta 3%, en aquellos tratados con oro parenteral. En ausencia de dichas drogas, la GNM también ocurre con mayor frecuencia, en estos pacientes. Otras drogas que excepcionalmente se han asociado con la GNM son el diclofenaco, y el captopril. La GNM asociada a infección por virus de la hepatitis B (VHB) se produce primariamente en niños, en áreas endémicas, muchos de los cuales son sólo portadores del virus. La incidencia del VHB en el GNM varía ampliamente en diferentes partes del mundo, con incidencia entre 3040% en pacientes adultos en Asia, y menos del 1% en Estados Unidos. Existen otras causas menos comunes de GNM secundaria. Patología: La lesión más importante de la GNM es el engrosamiento de las paredes capilares, observado en secciones histológicas teñidas con hematoxilina-eosina; sin embargo, en etapas iniciales, este engrosamiento puede no ser evidente. Los depósitos de complejos inmunes pueden observarse como granos fucsinófilos a través del lado subepitelial de la membrana basal, con una tinción tricrómica. La tinción con metenamina de plata revela la característica "imagen espicular", que corresponde a proyecciones de material de membrana basal entre los depósitos (Fig. 7.5.3.1). En la GNM avanzada, los depósitos son incorporados dentro de la MBG, siendo completamente cubiertos por nuevo material de MBG, pudiendo observarse "imágenes de doble contorno" de la pared capilar, cuando se utiliza la tinción argéntica. La microscopia de fluorescencia demuestra la presencia de una intensa inmunotinción de la pared capilar para IgG (predominantemente subclase IgG4), y C3 de aspecto finamente granular, en forma difusa y global (Fig. 7.5.3.2). La presencia de C3, presente en aproximadamente 50% de los pacientes, refleja una activa formación de depósitos inmunes. La presencia de IgA e IgM, a nivel de la pared capilar, o su detección significativa a nivel mesangial, sugiere la presencia de una nefropatía lúpica.

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Tabla 7.5.3.1. Nefropatía membranosa secundaria. Causas principales Neoplasias:

Tumores sólidos, principalmente (pulmón, colon, mama, etc.)

Enfermedades multisistémicas:

Lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad mixta el tejido conectivo, síndrome de Sjögren

Infecciones: Drogas:

Hepatitis B; hepatitis C; sífilis: congénita y secundaria; malaria; esquistosomiasis Penicilamina, sales de oro, mercurio

Misceláneas: Raras:

Tiroiditis de Hashimoto, GNM de novo en riñón trasplantado, otras enfermedades glomerulares Sarcoidosis, captopril, formaldehído

Los hallazgos ultraestructurales de la GNM han servido para clasificar esta enfermedad en cuatro etapas. La Etapa I, con una MBG con pocos cambios observables a la microscopia óptica, revela la presencia de escasos depósitos densoelectrónicos de pequeño a mediano tamaño, a nivel subepitelial. La Etapa II se caracteriza por la presencia de numerosos depósitos, de tamaño más grande, y con la formación de proyecciones subepiteliales de material de MBG (espículas) (Fig. 7.5.3.3). En la Etapa III, el nuevo material extracelular rodea los depósitos, los cuales llegan a estar incorporados en la MBG. En la Etapa IV, la pared capilar se encuentra marcadamente engrosada, con áreas de rarefacción y luminescencia, correspondientes a depósitos que se hacen menos densoelectrónicos, dando un aspecto de queso suizo. Aunque estos cambios claramente reflejan la gravedad y duración de la enfermedad, no existe una buena correlación con las manifestaciones clínicas y/o el pronóstico de la enfermedad. Inmunopatogenia: La GNM es una enfermedad mediada inmunológicamente, en la cual los complejos inmunes se localizan en la región subepitelial de la pared capilar glomerular. Se postula que estos complejos inmunes se forman "in situ" a través de dos posibles mecanismos: 1. Por antígenos catiónicos, que pueden atravesar más fácilmente la barrera de carga aniónica de la MBG e "implantarse" a nivel subepitelial, con el posterior depósito de inmunoglobulinas. 2. Probablemente, por la presencia intermitente de anticuerpos circulantes dirigidos contra antígenos glomerulares estructurales movibles, normalmente presentes a este nivel. Esto ocurre en el modelo experimental de GNM (nefritis de Heymann), en el cual se ha identificado que el antígeno intrínseco es una glucoproteína sintetizada por la célula epitelial glomerular visceral (CEG), llamada megalina (gp330). En este modelo se ha demostrado in vivo e in vitro que la formación de los depósitos inmunes extracelulares se debe a la redistribución de complejos inmunes en la membrana plasmática de los podocitos glomerulares, seguido por el desprendimiento de los complejos inmunes y su atrapamiento entre la MBG y los podocitos. Los depósitos inmunes, con exceso de anticuerpos, pueden crecer localmente por reacción con el antígeno relevante expresado en los podocitos adyacentes, con formación de depósitos inmunes subepiteliales, típicos de la nefropatía membrana. La posibilidad de que complejos inmunes circulantes, de carga y tamaño apropiados, puedan atravesar la MBG y se depositen a nivel subepitelial resulta menos probable. Los antígenos participantes en la GNM idiopática en humanos se desconocen. En algunas formas de GNM secundarias, como en pacientes con hepatitis B y tiroiditis, se han identificado antígenos virales y tiroideos en los depósitos inmunes.

Microscopia óptica de GNM. Tinción con metenamina de plata. Se visualizan paredes capilares con "imagen espicular". Las espículas representan nuevo material de membrana basal, que se forma entre los depósitos subepiteliales. Figura 7.5.3.1.

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Inmunofluorescencia de GNM. Se observa un intenso depósito granular y difuso de IgG en todas las paredes capilares. Figura 7.5.3.2.

Microscopia electrónica de GNM. Etapa II. Se observa pared del capilar glomerular con numerosos depósitos densoelectrónicos subepiteliales, frecuentemente separados por proyecciones de material de membrana basal, que le confiere aspecto espicular en la tinción con metanamina de plata. Figura 7.5.3.3. Tanto en la GNM primaria como en la secundaria se produce activación de complemento a nivel subepitelial y ello parece estar más relacionado con la aparición de la proteinuria, que con el desarrollo de la lesión morfológica. En la nefritis de Heymann se ha observado que la proteinuria es dependiente del complemento, y atribuible a la generación del complejo de ataque de membrana (C5b -C9). Pese a que en esta glomerulopatía se produce activación del sistema del complemento y se generan componentes quimiotácticos, no se observa infiltrado celular inflamatorio. La activación del sistema del complemento por fuera de la pared del capilar glomerular, por una parte, y el flujo unidireccional que ocurre a este nivel, por otra, impiden que la generación de componentes quimiotácticos a nivel subepitelial, puedan ingresar al torrente circulatorio, y puedan generar una respuesta inflamatoria. El daño glomerular mediado por C5b-9 induce una proteinuria no selectiva a través de la pérdida de la barrera de tamaño y de carga selectiva de la pared capilar glomerular. La ulterior reducción del volumen de filtración glomerular (VFG) que ocurre en la GNM progresiva se debe al compromiso glomerular y fundamentalmente intersticial. En el glomérulo se produce un engrosamiento de la MBG por sobreproducción de matriz extracelular, en parte, debido a una sobreestimulación de la producción de TGF-β (β 2 y β 3) y sus receptores por la CEG, en respuesta a C5b-9. En el intersticio existe un infiltrado intersticial compuesto fundamentalmente de linfocitos y macrófagos y una sobreproducción de matriz por fibroblastos intersticiales activados, lo que conduce a la fibrosis intersticial. Esta respuesta intersticial probablemente es común a todas aquellas glomerulopatías proteinúricas no selectivas, y se debe a la sobrecarga proteica a nivel tubular, con activación de la células tubulares, evidenciable por activación de factores de transcripción particularmente NFk-B y AP-1) y sobreexpresión de genes proinflamatorios (MCP1, RANTES, osteopontina) y genes profibrogénicos (particularmente TGF-β y PDGF), por parte de la células tubulares principalmente proximales. Las quimiocinas MCP-1, RANTES y OPN participan activamente en el reclutamiento de monocitosmacrófagos y linfocitos a nivel intersticial. TGF-R y PDGF inducen transformación de fibroblastos en miofibroblastos, los cuales son los principales efectores del depósito de matriz en el espacio túbulointersticial, sintetizando colágeno I y III. Los miofibroblastos se reconocen por la expresión de α-actina

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de músculo liso y su presencia en el intersticio constituye un marcador de progresión de la enfermedad. Esta respuesta tubular posiblemente se debe al alto tránsito de proteínas, y/o factores quimiotácticos derivados de los lípidos, hierro, o activación intratubular del complemento. Cuando la proteinuria en rango nefrótico persiste en el tiempo, la consecuencia final es la glomeruloesclerosis, la fibrosis intersticial y la progresión a la IRC, la cual está directamente relacionada a la magnitud y duración de la proteinuria. Manifestaciones clínicas: La GNM es responsable del 25 a 30% de todos los síndromes nefróticos del adulto. Aunque la GNM idiopática puede ocurrir a cualquier edad, es inusual en niños y adolescentes, y cerca del 80 a 95% de los pacientes son mayores de 30 años en el momento del diagnóstico. La incidencia máxima es en la quinta década de la vida, y existe preponderancia de pacientes del sexo masculino. La forma de presentación clínica predominante es el síndrome nefrótico de comienzo insidioso, que se observa en más de un 80% de los pacientes; los restantes presentan una proteinuria asintomática con o sin hematuria. La hipertensión no es un rasgo común de la GNM. Se ha descrito hasta en un 30% de los casos, y se asocia frecuentemente a la aparición de grados avanzados de insuficiencia renal. En todo paciente con GNM debe considerarse la posibilidad de estar en presencia de una etiología identificable (Tabla 7.5.3.1). En pacientes mayores de 40 años debe investigarse la presencia de una enfermedad neoplásica, particularmente carcinomas, que puede encontrarse en un 4 a 11% de todos los pacientes y hasta en un 20% en mayores de 60 años. Más aun, la enfermedad neoplásica puede evidenciarse con posterioridad a la aparición del síndrome nefrótico. Se observa trombosis de la vena renal con particular frecuencia en los pacientes con GNM, y la incidencia promedio en diferentes series alcanza un 20%. El riesgo de desarrollar una trombosis de vena renal aumenta inversamente con el descenso de la albúmina sérica. Tabla 7.5.3.2. Alternativas terapéuticas en la glomerulopatía membranosa Terapia no específica:

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Control presión arterial (135/85 mm Hg): dieta hiposódica. Drogas: IECA, ARAII

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Control hiperlipidemia: estatinas

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Control proteinuria: restricción proteínas dieta; uso de IECA y/o ARAII; alternativa AINE

Terapia específica: grupo seleccionado de pacientes

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Esteroides (0,5 mg/día) y drogas citotóxicas Ciclofosfamida oral (1,5-2,0 mg/kg/día) durante 6-12 meses Alternativamente esquema Ponticelli: ciclos mensuales de clorambucilo (0,1-0,2 mg/kg) O ciclofosfamida (1,5-2,0 mg/kg/día) y pulsos de esteroides, durante 6 meses

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Micofenolato mofetil 1,0 g/cada 12 horas

Resultados de laboratorio: Un 80% de los casos de GNM idiopática presentan una proteinuria en rangos nefróticos, y comúnmente es de tipo no selectivo. Elevados niveles urinarios de C5b -C9 pueden ser indicativos de una GNM en una fase activa, donde presumiblemente se estén formando o depositando complejos inmunes. La activación del complemento a nivel subepitelial parece desempeñar un papel importante en las alteraciones de la permeabilidad y selectividad glomerular. Sin embargo, los valores séricos de C3 y otros componentes del complemento son casi siempre normales, y la presencia de hipocomplementemia debe sugerir algún tipo de GNM secundaria. Alternativamente, se podría conocer la actividad inmunológica en la biopsia renal, mediante la detección de C3c, fragmento que deriva del componente activo del complemento C3b.

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La presencia de hematuria microscópica es frecuente, y la hematuria microscópica excepcional. Se ha descrito una mayor incidencia de los antígenos FILA-DR3 y HLAB8 en pacientes con GNM, en relación con la población normal. En pacientes japoneses se ha descrito una asociación fuerte con el antígeno HLA-DR2. La presencia de los haplotipos HLA-DR3, Bf*F, B18 o HLA Dr3, BF*S, B8 podría estar asociada a un curso más agresivo. En la GNM idiopática no complicada no deben detectarse: anticuerpos antinucleares, factor reumatoide, anticuerpos antimembrana basal glomerular, autoanticuerpos anticitoplasma de neutrófilos (ANCA) y crioglobulinas. Ocasionalmente, puede existir material inmunorreactivo Excepcionalmente puede existir eritrocitosis.

como

complejo

inmune

circulante.

Evolución y pronóstico: La historia natural de la GNM idiopática no tratada es muy variable. El pronóstico en los niños es excelente, con una supervivencia a los 10 años, superior al 90%. La mayoría de los niños presentan una remisión espontánea completa, dentro de los cinco primeros años de enfermedad. En adultos, en cambio, la frecuencia de remisión espontánea completa es variable según las diferentes series, pero, en promedio, es de un 25%. Se observa remisión parcial (proteinuria < 2,0 g/día, con función renal estable en el tiempo) en un 20 a 35%. La incidencia de insuficiencia renal crónica terminal alcanza aproximadamente un 14% a los cinco años y un 35% a los 10 años. Si bien resulta difícil predecir el pronóstico del paciente individual en el momento del diagnóstico, recientemente Reichert y cols. han analizado los factores pronósticos, estimando su valor predictivo de riesgo de progresión. Considerando que la tasa promedio de progresión en las diferentes series reportadas alcanza entre un 25-40%, muchos de estos factores no tienen un gran valor predictivo. La presencia de proteinuria persistente (> 8 g durante más de seis meses; > 6 g por más de nueve meses; o > 4 g durante más de un año), la elevación de la creatinina sérica y el compromiso túbulointersticial en el momento del diagnóstico son los factores predictivos más significativos. El sexo masculino, la edad avanzada y la presencia de hipertensión arterial también tienen significado pronóstico. También se ha sugerido que el aumento en la excreción urinaria de β2 microglobulina sería un marcador de riesgo, presumiblemente reflejando daño tubular proximal. En cambio, las mujeres, niños, y adultos jóvenes, los pacientes con proteinuria no nefrótica y aquellos con mantención de una función renal normal durante los primeros tres años tienden a tener un curso relativamente benigno. Los pacientes que experimentan remisión espontánea o inducida por la terapia, generalmente, tienen un buen pronóstico a largo plazo, aunque puede haber recidivas de la proteinuria hasta en un 20% de los casos. Algunos pacientes, sin embargo, desarrollan un compromiso agudo de la función renal y en esas circunstancias las siguientes complicaciones deben ser consideradas:

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Trombosis aguda de la vena renal, usualmente acompañada de dolor en el flanco.

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Nefritis aguda intersticial debida a fármacos (diuréticos, antiinflamatorios no esteroideos, o antibióticos) en cuyo caso aparecen leucocitos, cilindros leucocitarios y posiblemente eosinófilos en el sedimento urinario.

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Superposición de glomerulonefritis crescéntica, en cuyo caso puede aparecer hematuria glomerular.

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Hipovolemia grave secundaria al síndrome nefrótico.

Terapia Terapia inespecífica: Deben emplearese medidas de prevención secundaria de progresión de la enfermedad en todos los pacientes, que incluyen control de la hipertensión arterial, manejo de la hiperlipidemia y control de la proteinuria. Es importante que haya un buen control de la presión arterial a valores de 135/85 mm Hg y, en los pacientes nefróticos, la restricción de sal y el empleo de fármacos que disminuyan tanto la hipertensión sistémica, como intraglomerular, son de particular importancia. Debe hacerse una adecuada combinación de una dieta hiposódica, además del empleo de

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diuréticos, inhibidores de la enzima conversora de angiotensina (IECA) o antagonistas del receptor de angiotensina II (ARAII). La hiperlipidemia, particularmente la hipercolesterolemia y el aumento del colesterol LDL, debe ser manejada con el uso prudente de inhibidores de la hidroxiglutaril COA reductasa (estatinas). Entre las estrategias para controlar la proteinuria debe intentarse reducir de forma moderada las proteínas de la dieta (0,8 g/kg día), que puede reducir la proteinuria entre un 15-25% según algunos estudios y, principalmente, el empleo de IECA y/o ARAII. Se debe utilizar algún IECA de acción prolongada, asociado a dieta hiposódica, que potencia su efecto antiproteinúrico y en la dosis máxima tolerable, que no afecte adversamente a la VFG, la presión arterial sistémica y los valores de potasio. Estudios recientes han demostrado que los IECA pueden necesitar varias semanas para alcanzar su máximo efecto, y éstos pueden persistir varias semanas o meses después de la suspensión del fármaco, lo que sugiere un efecto sobre variables no hemodinámicas, que modulan la permeabilidad glomerular a las proteínas. Alternativamente, puede considerarse algún ARAII, que tendría efectos similares. Excepcionalmente, debe considerarse el empleo de antiinflamatorios no esteroideos, indometacina o meclofenamato), en aquellos pacientes refractarios a una moderada restricción de proteínas en la dieta y el empleo de IECA y/o ARAII. Terapia específica: Debido a la naturaleza indolente de esta afección y a la tendencia a remisiones espontáneas, la evaluación del efecto favorable de cualquier terapia administrada durante poco tiempo, y de modo no controlado, ha resultado muy debatida. Históricamente, el empleo de los corticosteroides sin otro tipo de fármacos fue considerado la terapia habitual de la GNM idiopática. Tres grandes estudios clínicos multicéntricos, prospectivos, y aleatorios realizados en Estados Unidos, Canadá y el Reino Unido examinaron la utilidad de los corticoides para alcanzar remisión de la proteinuria y prevenir la pérdida progresiva de la función renal (100 a 150 mg en días alternos, durante ocho semanas o más). Los resultados del primero de estos tres estudios sugerían un efecto benéfico de los esteroides en la remisión de la proteinuria y protección de la función renal. Sin embargo, los otros dos estudios no confirmaron estas observaciones. En suma, y haciendo un balance de los estudios realizados hasta la fecha, es posible concluir que los corticoides no tienen un mayor impacto en la historia natural de la GNM idiopática, exceptuando el subgrupo poco común, que tiene un curso recidivante y que es corticosensible. Muchos estudios posteriores han demostrado que el tratamiento de la GNM idiopática puede mejorarse combinando los corticoides con citotóxicos, como clorambucil o ciclofosfamida. Con estos esquemas, aproximadamente, el 40% de los pacientes tienen una remisión completa de la proteinuria; el 30% experimentan una remisión parcial y la incidencia de insuficiencia renal progresiva es, aproximadamente, sólo de un 10%. Estos resultados son mejores que la historia natural de los pacientes no tratados. Los resultados a largo plazo (10 años) de uno de los estudios originales realizados por Ponticelli demuestran que los pacientes tratados tuvieron una mayor probabilidad de remisión completa o parcial del 88% frente al 47% en el grupo placebo, y del 92% frente al 60% de mayor probabilidad de sobrevivir sin insuficiencia renal. Durante un período de seis meses, los pacientes tratados recibieron alternativamente prednisona (0,5 mg/kg/día), los meses 1, 3 y 5, y clorambucilo (0,2 mg/kg/día), los meses 2, 4 y 6. Los meses con corticoides se inician con pulsos de 1 g de metilprednisolona endovenosa durante tres días. Algunos grupos, particularmente en Estados Unidos, han reemplazado el clorambucilo por ciclofosfamida (1,5 mg/kg/ día), y prednisona en días alternos durante un máximo de 12 meses, considerando la mayor toxicidad que puede producir clorambucilo. Un metaanálisis del empleo de citotóxicos en GNM confirmó su efecto favorable para reducir la proteinuria, pero no para preservar la función renal, explicable por la corta duración de la mayoría de dichos estudios. Los esquemas que utilizan clorambucilo o ciclofosfamida oral de forma diaria parecen ser también de utilidad en pacientes con insuficiencia renal progresiva (creatininemia 1,6 a 2,2 mg/dl), pero la probabilidad de obtener beneficios disminuye cuando la enfermedad avanza (creatininemia 2,3 a 2,7 mg/dl), o cuando se emplean pulsos mensuales endovenosos de ciclofosfamida, que pueden ser menos efectivos que la terapia oral. Se ha usado ciclosporina en dosis de 3,5 a 5,5 mg/kg/día en un número limitado de pacientes, y se ha conseguido disminución de la proteinuria y retraso en la velocidad de progresión de la insuficiencia renal. Recientemente, en un estudio multicéntrico controlado de pacientes con GNM idiopática progresiva se ha demostrado que la ciclosporina (Neoral) no aporta

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beneficios adicionales en la disminución de la proteinuria y/o preservación de la función renal, en comparación con el grupo control tratado con enalapril, después de seis meses de tratamiento. Se han intentado otras modalidades terapéuticas en pacientes con GNM idiopática, que no han respondido a los esquemas señalados. Éstas son el empleo de micofenolato mofetil, y de infusiones de inmunoglobulinas. En resumen, la GNM idiopática es una enfermedad indolente en muchos casos, con un 25 de remisión espontánea completa. El pronóstico global puede ser estimado en el momento del diagnóstico, mediante criterios clínicos y patológicos, particularmente, analizando la magnitud de la proteinuria, la VFG, y la presencia de lesiones crónicas intersticiales en la biopsia. Los pacientes con pronóstico favorable a largo plazo (niños y adultos con proteinuria asintomática no nefrótica (< 35 g/día) no necesitan recibir terapia específica. Los pacientes con proteinuria en rango nefrótico (< 10 g/día), función renal estable y que se mantienen asintomáticos deben ser observados durante un tiempo prolongado, con medidas terapéuticas inespecíficas, ya que hasta un 65% de ellos tienen una remisión parcial o completa, que puede ocurrir durante los primeros cuatro años (mujeres, niños y jóvenes con creatininemia normal y hallazgos histológicos benignos). Los pacientes con síndrome nefrótico grave sintomático (> 10 g/día), con o sin compromiso de la función renal y los pacientes con síndrome nefrótico persistente (> 8 g > seis meses; > 6 g > nueve meses; o > 4 g > un año), pese a terapia antiproteinúrica con dosis máxima de IECA, particularmente, hombres mayores de 40 años, y/o con compromiso de la función renal (> 30% incremento de la creatininemia en los últimos seis meses), y/o con compromiso intersticial, deben ser tratados con un esquema combinado de citotóxicos (ciclofosfamida o clorambucil oral) y glucocorticoides. Los pacientes con insuficiencia renal crónica avanzada deben ser manejados sintomáticamente, con óptimo control de la presión arterial, en espera de terapia sustitutiva con diálisis o trasplante. El papel del micofenolato mofetil y el empleo de inmunoglobulinas endovenosas merecen una observación más prolongada.

GNM y trasplante renal GNM recurrente: La recurrencia de la GNM en el trasplante es infrecuente, con incidencias que oscilan entre 3 y 7%, en diferentes series. En promedio, la recurrencia aparece después de los 10 meses, y se manifiesta con la aparición de proteinuria nefrótica, pudiendo evolucionar a la insuficiencia renal terminal durante los primeros cinco años. La terapia inmunosupresora post-trasplante parece no proteger contra la recurrencia, y algunos estudios iniciales sugieren que hay mayor riesgo de recurrencia con donante vivo. GNM de novo: Frecuentemente, la GNM se desarrolla de novo en el injerto, siendo una de las causas más comunes (30%) de síndrome nefrótico, post-trasplante, y sólo precedida por la glomerulopatía del trasplante. La patogenia de la GNM de novo es desconocida, pese a que en algunos casos se asocia a

Glomerulonefritis endocapilar aguda B. Rodríguez-Iturbe La glomerulonefritis endocapilar se caracteriza por un aumento difuso del número de células en el capilar glomerular. La hipercelularidad del ovillo glomerular se debe a la proliferación de células residentes, particularmente, mesangiales, y a infiltración de células inflamatorias. Estas características histopatológicas no establecen un diagnóstico etiológico porque muchas glomerulonefritis pueden presentarse con una apariencia similar, la cual, por otra parte, suele modificarse cuando la enfermedad entra en etapa de resolución o desarrolla un daño más agresivo. La presentación clínica de las glomerulonefris endocapilares es igualmente variable. La sintomatología inicial clásica es el síndrome nefrítico agudo, pero, a veces, puede manifestarse solamente con hematuria microscópica y grados variables de proteinuria; más raramente, puede cursar con síndrome nefrótico. La frecuente asociación de glomerulonefritis proliferativa con infecciones bacterianas y virales explica por qué esta patología es la forma más frecuente de glomerulonefritis en algunos países de América del Sur y Centroamérica, en África y en la India, donde se combinan un alto índice de pobreza, condiciones higiénicas y habitacionales deficientes y relativa inaccesibilidad al tratamiento

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adecuado. En países europeos y en Estados Unidos, la glomerulonefritis proliferativa endocapilar aguda apenas representa el 10-15% de las enfermedades glomerulares. La glomerulonefritis endocapilar puede puede surgir sin etiología definida (idiopática) o ser una forma de presentación de glomerulopatías primarias, por ejemplo, la nefropatía por IgA, o de enfermedades sistémicas, como el lupus eritematoso, vasculitis, púrpura de Henoch-Schoenlein y síndrome urémico hemolítico. Además, se asocia a infecciones que pueden ser bacterianas (infecciones estreptocócicas de piel o garganta, endocarditis bacteriana, comunicaciones ventriculoatriales infectadas, sepsis), virales (hepatitis, citomegalovirus, virus de Epstein-Barr), sífilis, toxoplasmosis y malaria (P. falciparum). En todas ellas existe un estímulo antigénico endógeno o exógeno y una respuesta inmune que toma como órgano de choque el glomérulo renal. Dependiendo de la etiología, el sistema del complemento se activa y está presente de forma más o menos prominente. Además, existe una activación local de la cascada de coagulación. Existe infiltración de linfocitos y macrófagos y generación de radicales reactivos de oxígeno que contribuyen a la reacción inflamatoria. En esta sección se hará énfasis en la glomerulonefritis aguda postestreptocócica, la cual es el ejemplo típico de glomerulonefritis endocapilar aguda. Las demás enfermedades se comentan en otros capítulos de este texto.

Glomerulonefritis aguda postestreptocócica (GNAPE) Etiop atogenia Hace más de 90 años, Bela Schick hizo notar la similitud entre el período de latencia en la nefritis que complicaba la convalecencia de la escarlatina y el período de latencia de la enfermedad aguda del suero y, junto con von Pirquet, postularon que una reacción de defensa del organismo ("alérgica") participaba en la patogenia de ambas enfermedades. En 1941, Seegal y Earle observaron la existencia de cepas nefritogénicas (asociadas con glomerulonefritis) y reumatogénicas (asociadas con fiebre reumática). A partir de entonces quedó abierto el camino para la búsqueda de antígenos bacterianos inductores de glomerulonefritis.

Antígenos nefritogénicos La proteína M bacteriana ha sido durante mucho tiempo objeto de estudio. Los tipos 1, 2, 4 y 12, en las infecciones de garganta, y los tipos 49, 55, 57 y 60, en las infecciones cutáneas, se consideran cepas nefritogénicas; sin embargo, la imposibilidad de localizarla en las biopsias renales de los pacientes le han venido restando protagonismo en las investigaciones sobre la etiología de la glomerulonefritis. Se han realizado estudios recientes más extensos con dos antígenos aislados de cepas nefritogénicas e identificados en biopsias de pacientes con glomerulonefritis postestreptocócica. El primer antígeno es la enzima gliceraldehído-3-fosfato dehidrogenasa (GAPDH) y el segundo antígeno es el zimógeno, precursor de la exotoxina B del estreptococo. Existen anticuerpos contra ambos antígenos en pacientes con GNAPE.

Participación de las inmunidades humoral y celular La figura 1 resume las características más importantes de la etiopatogenia de la GNAPE. Tradicionalmente, la enfermedad se consideraba el resultado de depósitos de complejos inmunes circulantes en el riñón. Estudios posteriores indican la posibilidad de una reacción inmune in situ, en la cual el anticuerpo encuentra al antígeno sembrado en la membrana basal. Estos estudios han destacado, además, el papel que desempeña la carga eléctrica del antígeno en su penetrabilidad a través de la barrera electronegativa de la membrana basal y en su potencial nefritogénico. Precisamente, por esta razón, productos catiónicos del estreptococo, como el zimógeno/exotoxina B (pI 8,09,0) anteriormente mencionado, son candidatos nefritogénicos particularmente atractivos.

Autoinmunidad y neuraminidasa Existen evidencias de reactividad autoinmune en pacientes con glomerulonefritis aguda postestreptocócica (Fig. 7.5.4.1). En la primera semana de la enfermedad se encuentran valores elevados de factor reumatoide-IgG, en 3040% de los pacientes. Existen anticuerpos anti-IgG capaces de activar la vía alterna del complemento (factor nefrítico C3 o C3Nef). A nivel tisular, anticuerpos eluidos del riñón tienen actividad anti-IgG y depósitos glomerulares de anti-IgG se evidencian en un tercio de las biopsias renales. Otro ejemplo de reactividad autoinmune encontrada en pacientes con GNAPE son anticuerpos anti-citoplasma de neutrófilos (ANCA), que se correlaciona con la gravedad del cuadro clinicopatológico.

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Inmunopatogenia de la glomerulonefritis postestreptocócica. Los números corresponden a hallazgos en pacientes: 1 = complejos inmunes circulantes demostrados en dos tercios de los pacientes en la primera semana de la enfermedad. 2 = Depresión de niveles séricos de CH50 en > 90% de los pacientes. 3 = Factor reumatoide en el 30%-40% de los casos; IgG anti-IgG con propiedades de inhibir la convertasa de C3. 4 = Niveles de ácido siálico libre y neuraminidasa detectados en la primera semana y leucocitos desialisados en el 90% de las biopsias renales. 5 = Neutrófilos, macrófagos y linfocitos CD4 demostrados en biopsias renales en las primeras dos semanas. 6 = Expresión aumentada de ICAM-1 y LFA-1 en glomérulo e intersticio de biopsias renales. Figura 7.5.4.1. La neuraminidasa (sialidasa) del estreptococo puede inducir reactividad autoinmune porque es capaz de eliminar el ácido siálico de la inmunoglobulina y esta modificación es intensamente autoantigénica (Fig. 7.5.4.1). La neuraminidasa se ha demostrado en sobrenadantes de cultivos de estreptococos nefritogénicos y en el suero de pacientes en la etapa aguda de la enfermedad, quienes, además, presentan ácido siálico libre en suero. Además, la neuraminidasa puede desempeñar otro papel de importancia nefritogénico porque la eliminación del ácido siálico de la superficie de los leucocitos circulantes induce la infiltración renal de polimorfonucleares y linfocitos. La reactividad anti-IgG puede también ser debida a la antigenicidad desarrollada por la IgG, una vez fijada en receptores en la pared del estreptococo por su fragmento Fc.

La participación del complemento En la GNAPE existen depósitos glomerulares de C3 y reducción de los valores séricos del complemento. La activación del complemento tiene un potencial patogénico múltiple: componentes como C5a tienen actividad quimiotáctica, otros componentes actúan como anafilotoxinas que aumentan la permeabilidad capilar y los componentes terminales, C5b -C9 (complejo de ataque a la membrana), estimulan la producción de citocinas por las células mesangiales y liberan mediadores inflamatorios de origen plaquetario. Por otra parte, debe reconocerse que si bien la activación del sistema del complemento contribuye al daño renal, la participación de dicho sistema no es un requisito indispensable para la inducción de la glomerulonefritis de la enfermedad aguda del suero, considerada semejante a la GNAPE en el humano.

Inmunidad celular La participación de la inmunidad celular es cada vez más evidente. La intensidad de la infiltración celular es variable, pero los linfocitos, monocitos y polimorfonucleares pueden llegar a representar la mitad de las células en el ovillo glomerular y la totalidad de infiltrados intersticiales focales. La infiltración de monocitos/macrófagos es facilitada por el efecto quimiotáctico y por el MIF (factor de

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inhibición de la migración de macrófagos) de citocinas producidas localmente. La importancia patogénica de la inmunidad celular la demuestra el hecho de que tratamientos que la inhiben, como la ciclosporina A y la administración de suero antimacrófago, evita o reduce considerablemente la proteinuria en la enfermedad aguda del suero. En biopsias tomadas en las primeras semanas de la GNAPE predominan los linfocitos CD4+, mientras que en las biopsias más tardías predominan los CD8+. Aun cuando el fenotipo CD4 o CD8 del linfocito no define su función, es atractivo considerar la posibilidad patogénica de que haya linfocitos cooperadores al comienzo y linfocitos supresores en etapas de resolución de la nefritis. La infiltración celular en el riñón es facilitada por las moléculas de adhesión intercelular. En las primeras semanas de la GNAPE existe un aumento de la expresión de la molécula de adhesión intercelular-1 (ICAM-1) y de la molécula asociada a la función linfocitaria (LFA-1) en glomérulos y en infiltrados intersticiales.

Citocinas Las citocinas son liberadas por los leucocitos circulantes y pueden producirse localmente en el riñón por activación de células infiltrantes o residentes. Las citocinas participan y amplifican la reactividad inmunológica, al facilitar la transmisión de señales entre células inmunocompetentes y células objetivo. El factor de necrosis tumoral alfa (TNFα), la interleucina-1 (IL-1) y 6 (IL-6) y el factor activador de las plaquetas (PAF) son las citocinas de mayor relevancia en la glomerulonefritis. La IL-6 probablemente participa en la proliferación mesangial que acompaña a la nefritis lúpica, la nefropatía por IgA y la GNAPE. Se han encontrado TNF? y IL-6 en el suero y en biopsias renales de pacientes con GNAPE. La IL-6 también aparece en la orina de estos pacientes, indicando la producción renal de esta citocina. El PAF se encuentra en el plasma del 98% de los pacientes con nefritis postestreptocócica. Al contrario que la IL-6, el PAF no aumenta en infecciones estreptocócicas de garganta. Otra citocina plaquetaria, el factor 4 (PF4) tiene propiedades quimiotácticas para los neutrófilos y se ha observado en el 70% de las biopsias renales de pacientes con nefritis postestreptocócica.

Presentación clínica Las presentaciones clínicas de la GNAPE se recogen en la figura 2. La incidencia de glomerulonefritis después de infecciones de estreptococos del grupo A es muy variable, y se han encontrado porcentajes de 2 al 12%. La mayoría de los casos de GNAPE son subclínicos y se manifiestan por hematuria microscópica y descenso del complemento sérico. En familias estudiadas prospectivamente después de la aparición de un caso índice, los casos subclínicos son tres-cuatro veces más frecuentes que los casos con síntomas. Los casos sintomáticos se presentan, generalmente, en niños entre 2 y 12 años. El sexo masculino se afecta dos veces más frecuentemente que el femenino. La infección que precede la nefritis está usualmente localizada en la piel o en la garganta. El intervalo entre infección y nefritis es de dos-tres semanas en los casos que siguen a faringoamigdalitis y de cuatro-seis semanas en los casos secundarios a piodermitis. Las manifestaciones clínicas son hematuria, edema, hipertensión, oliguria, debilidad, anorexia y, ocasionalmente, dolor sordo en la fosas lumbares. El cuadro clínico completo del síndrome nefrítico agudo (hematuria, edema e hipertensión arterial) se presenta en el 40-50% de los casos de GNAPE sintomática, pero alguna de estas manifestaciones se produce en el 95% de los casos clínicos. Por eso, los términos glomerulonefritis aguda y síndrome nefrítico se usan a veces en forma intercambiable. Menos de 4% de los pacientes tienen proteinuria en rango nefrótico (> 3,5 g/día) y < 1% tiene una azotemia de curso rápidamente progresivo. La hematuria microscópica glomerular, con cilindros hemáticos y dismorfismo eritrocitario, es un hallazgo universal; solamente el 30% de los pacientes refieren orinas oscuras. El edema está presente en el 80-90% de los niños con GNAPE y es el motivo de consulta en dos tercios de los casos. Suele observarse edema palpebral y de miembros inferiores. La ascitis es muy poco frecuente en la glomerulonefritis aguda. El edema es consecuencia de la retención primaria de sodio y agua que produce expansión del volumen plasmático y aumento de la presión hidrostática capilar. Dicha retención resulta de una reabsorción normal o aumentada en las segmentos distales de la nefrona, actuando sobre un volumen reducido de filtrado glomerular. La hipertensión arterial procede del aumento del gasto cardíaco y de la resistencia periférica, las cuales, a su vez, dependen del incremento en el volumen plasmático. Se observa hipertensión en 60-

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80% de los pacientes. Su gravedad está directamente relacionada con el grado de retención hidrosalina y mejora al restablecerse una diuresis efectiva. Las mediciones hormonales en pacientes con síndrome nefrítico agudo corresponden a un estado de expansión intravascular. La actividad de renina plasmática y la aldosterona se encuentran disminuidas y el factor natriurético atrial está aumentado. Existe una correlación directa entre los cambios hormonales y la gravedad del edema. Los valores de endotelina están aumentados en la fase aguda de la GNAPE y mejoran con el cuadro clínico. Es posible que la endotelina induzca un estado de resistencia a la acción del péptido natriurético atrial. Cerca de la mitad de los niños o sus familiares exhiben una disminución en el volumen de orina. Se ha demostrado azotemia en 25-40% de niños y cerca del 80% de los adultos, pero raramente alcanza niveles que exijan tratamiento de diálisis. El edema, hipertensión y oliguria mejoran generalmente en una semana. La hematuria microscópica puede persistir durante un año. La complicación más frecuente del síndrome nefrítico agudo es la insuficiencia cardíaca. En niños sólo se presenta cuando se prescribe una administración forzada de líquidos, pero, en ancianos, esta complicación puede producirse en el 40-50% de los casos. Rara vez puede presentarse encefalopatía hipertensiva.

Diagnóstico Un número considerable de glomerulopatías pueden presentarse con manifestaciones de síndrome nefrítico agudo. El diagnóstico diferencial debe incluir la consideración de nefritis lúpica, crioglobulinemia esencial y asociada a hepatitis, nefropatía por IgA, enfermedad antimembrana basal, vasculitis, endocarditis bacteriana, etc. La ausencia de síntomas y signos de enfermedad sistémica, los títulos elevados de anticuerpos antiestreptocócicos, complemento sérico disminuido, y el descarte de otras entidades, permiten usualmente el diagnóstico de GNAPE. En estudios multicéntricos recientes en pacientes estudiados prospectivamente de forma seriada indican que anticuerpos antizimógeno son el mejor marcador disponible para el diagnóstico de infecciones estreptocócicas asociadas con glomerulonefritis aguda (Fig. 7.5.4.3).

Patología La biopsia renal no está indicada en la GNAPE, a menos de que exista alguna característica clínica que haga dudar del diagnóstico (complemento sérico normal, anticuerpos antiestreptocócicos negativos, proteinuria masiva) o exista azotemia progresiva (posible glomerulonefritis extracapilar). Las características histológicas e inmunohistológicas de la GNAPE se encuentran en la figura 4 (Fig. 7.5.4.4). La hipercelularidad del ovillo glomerular es la característica patológica más resaltante. El número de células endoteliales y de células mesangiales está aumentado. La infiltración de neutrófilos en algunas biopsias tempranas ha sido responsable de la denominación de glomerulonefritis "exudativa". La infiltración de monocitos/macrófagos y, particularmente, de linfocitos, es más intensa en áreas tubulointersticiales. La importancia de este daño se ha destacado en estudios recientes que señalan que la azotemia no ocurre en ausencia de daño inflamatorio agudo o crónico en áreas tubulointersticiales.

Presentaciones clínicas de la glomerulonefritis postestreptocócica. Los casos subclínicos (hematuria microscópica, descenso de complemento con o sin hipertensión arterial) son, probablemente, tres a cuatro veces más frecuentes que los casos sintomáticos. La presentación típica es el síndrome nefrítico agudo y cuando existe proteinuria masiva o evolución rápidamente progresiva (GNRP) debe contemplarse la posibilidad de otro diagnóstico. Figura 7.5.4.2.

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En la mayoría de los casos, los cambios histológicos mejoran, pero, ocasionalmente, se presenta una modificación de la presentación histológica hacia una glomerulonefritis crescéntica. La microscopia electrónica demuestra depósitos densoelectrónicos en localización subepitelial que toman la forma de jorobas ("humps"). Estas jorobas son características, pero no exclusivas de la GNAPE, pues también pueden encontrarse en la nefritis lúpica, crioglobulinemia y endocarditis bacteriana. La inmunofluorescencia en biopsias de GNAPE revela depósitos de C3 (todas las biopsias) y de complejo de ataque a la membrana, C5b -C9 (85% de los biopsias). Se han visto depósitos de IgG y de IgM en el 60-70% de las biopsias y depósitos de anti-IgG en 30%. Sorger y cols. han señalado que la existencia de depósitos gruesos confluentes en la membrana basal, con apariencia de "guirnalda", se asocian con numerosas "jorobas" subepiteliales, proteinuria masiva y peor pronóstico a largo plazo. La intensidad de la proliferación en GNAPE se relaciona directamente con la intensidad de la apoptosis, sugiriendo que la apoptosis es una forma preferencial de resolución de la hipercelularidad de la GNAPE.

Tratamiento Los pacientes con GNAPE deben recibir tratamiento con antibióticos, como si tuvieran infección activa. Puede usarse una dosis única de 1,2 millones de unidades de penicilina benzatínica por vía intramuscular (la mitad de esta dosis en niños pequeños) o bien fenoximetilpenicilina oral (125 mg cada seis horas durante 7 a 10 días). En personas alérgicas a la penicilina, el fármaco de elección es la eritromicina. El tratamiento del síndrome nefrítico consiste en la restricción de la ingesta de sodio y líquidos. Los diuréticos de asa usualmente inducen un aumento significativo de la diuresis y acelerar el regreso a niveles normales de presión arterial y peso seco. La hipertensión arterial requiere tratamiento específico en, aproximadamente, la mitad de los pacientes. Generalmente, hay buena respuesta a nifedipina sublingual y a hidralacina parenteral o diazóxido. El edema pulmonar agudo es una complicación de extraordinaria gravedad. Su tratamiento consiste en el uso de oxígeno, diuréticos de asa, morfina y torniquetes rotatorios. El digital no es efectivo y su uso conlleva peligro de intoxicación. La uremia y la hipercaliemia pueden requerir diálisis. Si se utiliza diálisis peritoneal debe comenzarse con volúmenes menores e intercambios cortos para minimizar el peligro de disminuir la capacidad respiratoria en pacientes con congestión cardiorrespiratoria. En general, el niño guarda reposo relativo por sí mismo en las etapas agudas, pero, a largo plazo, el reposo en cama no mejora el pronóstico de la enfermedad. No existe indicación para el uso de glucocorticoides y/o citotóxicos en la GNAPE, excepto en aquellos casos de azotemia progresiva y medias lunas extracapilares en los glomérulos.

Pronóstico La mortalidad temprana de la GNAPE en niños es excepcional. En pacientes mayores de 60 años, la mortalidad temprana alcanza el 25% en algunas series. Cuando se presentan medias lunas extracapilares, existe insuficiencia renal progresiva, que puede llegar a ser irreversible en alrededor de 20% de los casos. La evolución a largo plazo de la GNAPE ha sido objeto de un número considerable de estudios. Los siguientes aspectos parecen razonablemente establecidos:

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Curvas ROC realizadas para los anticuerpos antiestreptocócicos. Los valores de antizimógeno son superiores a todos los niveles. Datos tomados de Kidney International 1998; 54:509-17, con autorización. Figura 7.5.4.3.

Hallazgos en biopsias de pacientes con glomerulonefritis aguda postestreptocócica. A) Proliferación e infiltración de células mononucleares y polimorfonucleares en el glomérulo (400 x, tinción H&E). B) Depósitos inmunofluorescentes granulares gruesos de C3 (patrón mesangial). C) Infiltrado intersticial intenso con células que expresan la molécula de adhesión LFA-1. E) Células desializadas infiltrando el glomérulo. F) Depósitos subepiteliales (jorobas o "humps") positivas para IgG (técnica de inmunoperoxidasa, microscopia electrónica 4.000 x). Figura 7.5.4.4.

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1. Existe una gran variabilidad en la incidencia de hallazgos clínicos indicativos de daño renal en las series de la literatura. La incidencia de azotemia 10 a 15 años después del ataque agudo es de casi el 0,1%. 2. El pronóstico tardío es peor en adultos que en niños. Se ha descrito proteinuria, hematuria, hipertensión arterial y disminución de la depuración de creatinina, solos o en combinación, en el 20%-30% de los adultos seguidos 15 años después del ataque agudo. 3. La incidencia de anormalidades histológicas es considerablemente mayor que la de alteraciones clínicas y de laboratorio. Los estudios de Baldwin, Gallo y cols. indican que el 50% de los pacientes seguidos durante cinco años tienen grados variables de esclerosis glomerular. Sin embargo, la significación clínica de estos hallazgos no está bien establecida. 4. Las características clínicas que se asocian con peor pronóstico son un curso de azotemia progresiva en la etapa aguda (peor pronóstico a corto plazo) y el desarrollo de proteinuria en rango nefrótico. La incidencia de insuficiencia renal en un subgrupo de pacientes adultos que presentan proteinuria masiva se ha estimado que es del 77%. Nuestros estudios en 110 pacientes con GNAPE seguidos durane 15-18 años indican que el 7% presentan proteinuria, 5% tienen microhematuria ocasional, el 2% tienen hipertensión arterial y < 1% tienen azotemia. Estos valores no son significativamente diferentes de los correspondientes obtenidos en la población general. Los pacientes con GNAPE subclínica tienen un excelente pronóstico a largo plazo.

Glomerulonefritis extracapilares F. Rivera M. Trigueros E. Muñoz

Introducción Las glomerulonefritis con proliferación extracapilar (GNEXTRA) se caracterizan por la existencia de un acúmulo de células en forma de "semilunas" ("crescents", en inglés) que desplazan y ocupan las estructuras normales del ovillo glomerular. Esta proliferación está compuesta por células de aspecto epitelial, situadas en la zona central del ovillo glomerular, motivo que justifica el apelativo de proliferación extracapilar (Fig. 7.5.5.1). Estas semilunas están formadas por varios tipos de células, entre las que destacan los macrófagos procedentes de los monocitos circulantes, que han pasado al espacio de Bowman a través de la pared capilar glomerular rota, y las células epiteliales de la capa parietal de la cápsula de Bowman. La lesión inicial que desencadena la formación de semilunas radica en la rotura de la membrana basal glomerular. Esta rotura permite el paso de fibrina y de monocitos al espacio de Bowman. El paso de fibrina desempeña un papel esencial, ya que se ha demostrado que la depleción de fibrina consigue abortar el desarrollo de semilunas en ciertos modelos experimentales. En síntesis, la secuencia patogénica aproximada sería la siguiente: 1) depósito de anticuerpos, complejos inmunes y complemento que lesionan la pared capilar, en un proceso en que las células mononucleares y la inmunidad celular parecen desempeñar un papel fundamental, 2) paso de fibronectina y de fibrina al espacio urinario, 3) atracción de monocitos circulantes, 4) proliferación de células epiteliales de la cápsula de Bowman, 5) aumento de la síntesis de proteínas matriciales con formación de semilunas, y 6) evolución hacia la fibrosis, por aumento de la síntesis de colágeno e infiltración de fibroblastos. En todos estos procesos intervienen moléculas de adhesión (VCAM-1, ICAM-1, CD44), citocinas (interleucina-1, TNF), quimiocinas (MCP-1, MIP-1), factores procoagulantes (factor tisular, inhibidor del factor tisular, sistema plaminógeno-plasmina) y factores de crecimiento (TGF, PDGF). En general, las semilunas tienden a organizarse mediante la producción de colágeno. La infiltración añadida de fibroblastos procedentes del intersticio también contribuye a esclerosis glomerular global y fibrosis progresiva. Por estos motivos, las semilunas observadas con histología convencional pueden ser celulares, fibrocelulares o fibrosas, lo cual tiene un valor pronóstico de primer orden.

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Proliferación de células epiteliales con formación de una semiluna celular. El ovillo glomerular está comprimido y colapsado (Plata-Metenamina x 40). Figura 7.5.5.1. Las glomerulonefritis rápidamente progresivas definen, en términos clínicos, un grupo de enfermedades glomerulares caracterizadas por: 1) la presencia de semilunas en más del 50% de los glomérulos, sin contar los completamente esclerosados, y 2) un curso clínico caracterizado por deterioro progresivo y rápido de la función renal, de tal manera que, en ausencia de tratamiento, alrededor del 85% de los pacientes alcanzan la insuficiencia renal terminal en algunos días, semanas o meses. Cuando el porcentaje de semilunas es inferior al 50%, la evolución es más favorable y, en caso contrario, no atribuible a la proliferación extracapilar. En este capítulo detallaremos las GNEXTRA de curso rápidamente progresivo, cuyo diagnóstico se debe sospechar ante la aparición de insuficiencia renal aguda o subaguda de causa poco clara, signos de afectación glomerular, como proteinuria y sedimento urinario nefrítico (hematíes deformados y cilindros granulosos y hemáticos), y riñones de tamaño conservado en la ecografía, hiperecogénicos y con pérdida de la diferenciación córticomedular. En ocasiones, las glomerulonefritis postinfecciosas y las vasculitis necrotizantes pueden debutar de forma similar. Otras entidades que tienen un cuadro clínico similar son: algunas formas de necrosis tubular aguda, nefritis intersticial aguda inmunoalérgica, síndrome urémico hemolítico, enfermedad ateroembólica y riñón de mieloma. Por tanto, la biopsia renal es imprescindible para el diagnóstico de GNEXTRA y debe realizarse lo más precozmente posible para evitar retrasos en el tratamiento.

Clasificación La mayoría de las GNEXTRA son de causa desconocida. Pueden aparecer "de novo" o bien complicando a otras enfermedades glomerulares, tanto primarias como secundarias. La mejor clasificación se basa en los datos de la inmunofluorescencia directa y en la determinación en suero de varios parámetros inmunológicos, entre los que destacan los anticuerpos antimembrana basal glomerular (aMBG), complejos inmunes circulantes y anticuerpos contra ciertos antígenos del citoplasma de los neutrófilos (ANCA, Anti-Neutrophil Cytoplasmic Antibodies). En la tabla 1 se indican los cuatro tipos de GNEXTRA. En todos ellos existen rasgos comunes como la estructura de las semilunas, la rotura de la pared capilar y el depósito de fibrinógeno/fibrina. No obstante, cada tipo de GNEXTRA tiene mecanismos patogénicos diferentes y algunas características clínicas propias.

Epidemiología Las GNEXTRA constituyen en nuestro país el 4,9% de la patología renal biopsiada, según el Registro de Glomerulonefritis de la Sociedad Española de Nefrología, con datos recogidos entre 7.015 biopsias renales en el período 1994-1999. El tipo más frecuente es el III, que constituye alrededor del 58% del total, seguido por el tipo II (23%) y por el tipo I (19%). La distribución por edades es claramente diferente, ya que mientras en niños (< 15 años), esta glomerulonefritis es el 1,2% del total, en adultos (15-65 años) constituye el 3,2% y en ancianos (> 65 años), el 11,7%. De hecho, más de la mitad de los casos se describen en edades superiores a los 65 años. La mediana de edad es de 65 años. Respecto al sexo, más de la mitad (58%) son hombres (H:M 1,3).

Glomerulonefritis extracapilar tipo I (por anticuerpos antimembrana basal glomerular) En la GNEXTRA tipo I, el mecanismo patogénico está mediado por anticuerpos α-MBG. Estos anticuerpos se detectan en el suero de estos pacientes y también se pueden obtener de las muestras de tejido renal, mediante técnicas de elución. En la inmunofluorescencia hay depósitos lineales de IgG a lo largo de la membrana basal glomerular (Fig. 7.5.5.2) y, a veces, en la membrana basal tubular. Los anticuerpos α-MBG son de la clase IgG y van dirigidos contra un antígeno de 28 Kd, localizado en el extremo Cterminal de la cadena α3 del colágeno tipo IV. Este epítope se encuentra casi exclusivamente en las membranas basales del glomérulo renal y del alveolo pulmonar, por lo que los

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anticuerpos eluidos del riñón reaccionan con antígenos de la membrana basal alveolar. La asociación de hemorragia pulmonar da lugar a la enfermedad de Goodpasture (Tabla 7.5.5.1). La ausencia de manifestaciones pulmonares podría ser explicada por la falta de acceso de los antígenos pulmonares a los anticuerpos circulantes, por motivos desconocidos. Así, la GNEXTRA tipo I sería una forma incompleta de enfermedad de Goodpasture, limitada exclusivamente al riñón. Tabla 7.5.5.1. Clasificación de las glomerulonefritis extracapilares

•

•

Tipo I (por anticuerpos α-MBG*)

o

Sin hemorragia pulmonar

o

Con hemorragia pulmonar (enfermedad de Goodpasture)

o

Asociada a nefropatía membranosa

o

"De novo" en trasplante renal (enfermedad de Alport)

Tipo II (por depósito de complejos inmunes)

o

Aislada o idiopática

o

Asociada a procesos infecciosos

o

•

•

•

Postinfecciosa

•

Endocarditis infecciosa

•

Abscesos viscerales

Añadida a otras glomerulonefritis primarias

•

Membranoproliferativa

•

Nefropatía IgA

•

Fibrilar o inmunotactoide

Asociada a enfermedades sistémicas

o

Nefropatía lúpica

o

Púrpura de Schönlein-Henoch

o

Artritis reumatoide

o

Vasculitis

o

Crioglobulinemia mixta (IgG/IgM)

o

Tumores sólidos (pulmón, vejiga, próstata)

o

Linfoma

o

Hipertensión acelerada

o

Déficit de α1-antitripsina

o

Síndrome de Alport

Tipo III (ausencia de depósitos inmunes: pauci-inmune)

o

Idiopáticas (no asociadas a autoanticuerpos)

o

Asociadas a ANCA**

•

Panarteritis nodosa microscópica (p-ANCA)

•

Síndrome de Churg-Strauss (p-ANCA)

•

Granulomatosis de Wegener (c-ANCA)

•

Tipo IV (asociadas a α-MBG y ANCA)

•

Otras

o

Asociada a fármacos (alopurinol, rifampicina, D-penicilamina, hidralacina)

o

Silicosis

*α-MBG: antimembrana basal glomerular. ** ANCA: anticuerpos contra antígenos del citoplasma de los neutrófilos.

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Clínica Aparece en pacientes de mediana edad o en edad adulta, y por igual en ambos sexos. El síndrome de Goodpasture suele ser más frecuente en varones jóvenes. En ocasiones hay artralgias, mialgias o un síndrome gripal. Algunos factores ambientales son desencadenantes de todo el cuadro clínico, como tabaco, cocaína, infección respiratoria, edema pulmonar y exposición a hidrocarburos. Estas situaciones desenmascaran ciertos antígenos de la membrana basal alveolar, favoreciendo la síntesis de anticuerpos. La afectación renal se caracteriza por oliguria, hematuria, o ambas. La presión arterial es normal o ligeramente elevada. En ocasiones, hay hemorragia alveolar larvada que se diagnostica tras el hallazgo de macrófagos cargados de hemosiderina en el esputo o por aumento de la captación pulmonar de CO.

Laboratorio La proteinuria no suele ser nefrótica y la hematuria de origen glomerular es prácticamente constante. El filtrado glomerular disminuye progresivamente con gran rapidez. El complemento sérico es normal. En los casos de hemorragia alveolar aparece anemia ferropénica. El 95% de los pacientes tienen niveles elevados de anticuerpos de tipo IgG α-MBG, detectados con RIA o ELISA. Algunos antígenos del sistema mayor de histocompatibilidad son más frecuentes que en la población sana (HLA-DR2, HLADR4 y otros).

Anatomía p atológica En el microscopio óptico, los glomérulos están ocupados por las semilunas descritas. Las estructuras endocapilares muestran expansión de la matriz mesangial, hipercelularidad moderada e infiltración por polimorfonucleares. Además, puede existir nefritis intersticial asociada. Es muy característico que todos los glomérulos afectados se encuentren en el mismo estadio, lo que indica una agresión aguda simultánea. La inmunofluorescencia es típica, con depósitos lineales de IgG en la membrana basal de todos los glomérulos y también a lo largo de la cápsula de Bowman y de la membrana basal tubular, con escasa presencia de complemento. Aunque la morfología lineal de los depósitos es muy sugerente de GNEXTRA tipo I, hay tres patologías glomerulares que tienen una morfología similar: la nefropatía diabética, la glomerulonefritis fibrilar y la nefropatía lúpica. En todas éstas, los anticuerpos se fijan por absorción inespecífica y en ninguna de ellas hay anticuerpos circulantes α -MBG. Por tanto, para el diagnóstico es necesario detectar la presencia de estos anticuerpos en suero. En el microscopio electrónico hay auténticos agujeros en la membrana basal glomerular de unos 5-10 µm de diámetro, despegamiento de las células endoteliales y presencia de material fibrinoso entre las células de las semilunas y en las luces capilares.

Curso clínico y tratamiento La evolución en los casos no tratados es mala, con pérdida irreversible de la función renal en pocos días o semanas. El desarrollo de insuficiencia renal grave es más rápido que en otras GNEXTRA. La combinación de datos clínicos y morfológicos ayuda a determinar el pronóstico y la posible respuesta al tratamiento. Para iniciar el tratamiento es necesario tener en cuenta el grado de cronicidad o de recuperabilidad de las lesiones glomerulares. Los datos que indican mal pronóstico son: oliguria o anuria, creatinina superior a 6 mg/dl en el momento del diagnóstico, riñones disminuidos de tamaño en la ecografía, tipo de semiluna (celular o fibrosa, circunferencial o parcelar) y grado de afectación tubular o intersticial. En cualquier caso hay que individualizar a cada paciente y evaluar los posibles beneficios frente a los riesgos del tratamiento agresivo. En los casos de daño renal irreversible es preferible dar únicamente tratamiento sintomático. El tratamiento de la GNEXTRA tipo I se basa en la combinación de plasmaféresis, esteroides y ciclofosfamida, con la doble finalidad de eliminar de la circulación los anticuerpos nefrotóxicos y, por otro lado, frenar su síntesis. Si los pacientes precisan diálisis por el grado de insuficiencia renal en el momento del diagnóstico, la recuperación es poco probable. No obstante, si la evolución ha sido corta, con deterioro rápido de la función renal y las semilunas son celulares, cabe esperar cierta recuperación y está indicado un tratamiento intensivo. La plasmaféresis se debe realizar a diario o en días alternos, con un número total entre 7 y 14, según la gravedad del caso. Es conveniente extraer 3.000-4.000 ml de plasma en cada sesión y reponer con PPL o albúmina al 5%. En ocasiones, hay que reponer plasma fresco de acuerdo con el estudio de coagulación y la concentración de albúmina sérica. Sus efectos secundarios son hipotensión arterial, reacciones anafilácticas, hipovolemia y alteraciones de la coagulación. En los casos de hemorragia pulmonar hay que insistir en la plasmaféresis hasta la desaparición de los anticuerpos. Los esteroides se administran inicialmente por vía parenteral y, a continuación, por vía oral. Así, el esquema es programar 6metilprednisolona parenteral a dosis elevadas, 500-1.000 mg/día, durante tres días consecutivos, seguida por prednisona oral a dosis de 1 mg/kg/día durante ocho semanas, para posteriormente ir reduciendo la dosis. Las dosis altas de esteroides pueden provocar hipotensión y arritmias mortales. La prednisona provoca osteopenia, cataratas y predisposición a las infecciones.

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Glomerulonefritis rápidamente progresiva tipo I. Depósito lineal continuo a lo largo de la membrana basal glomerular (inmunofluorescencia directa, suero anti-IgG humana x 40). Por cortesía del Dr. Barat. Figura 7.5.5.2. La ciclofosfamida puede administrarse según tres esquemas diferentes: i) ciclofosfamida intravenosa seguida de oral, ii) ciclofosfamida intravenosa seguida de oral y después azatioprina oral y, iii) ciclofosfamida oral desde el principio. La ciclofosfamida intravenosa a dosis elevadas se administra a dosis de 0,75-0,5 g/m2 sc (según el grado de insuficiencia renal) cada dos-cuatro semanas, de acuerdo con la gravedad de la enfermedad y de los controles de leucocitos, pasando a tratamiento oral a los tres meses de tratamiento. La dosis de ciclofosfamida oral son 2 mg/kg/ día. A los seis meses de tratamiento, algunos autores recomiendan cambiar por azatioprina a dosis de 2 mg/kg/día, si bien este cambio puede favorecer una recaída. Durante todo este tiempo se debe administrar prednisona a las dosis indicadas en el apartado anterior. Se deben controlar periódicamente los títulos de anticuerpos αMBG, y reducir al máximo el riesgo de infecciones y exposición a tóxicos (tabaco, ambientes cargados, polución). La ciclofosfamida conlleva ciertos riesgos, como cistitis hemorrágica, neoplasias (vejiga, linfoma) e infecciones por virus del grupo herpes. Algunos autores recomiendan suspender todo tratamiento tres meses después de lograr la remisión, comprobada por la estabilización de la función renal y por valores de anticuerpos indetectables. La mejoría de la función renal tras el tratamiento intensivo descrito aparece en 10-15 días. Si al cabo de este tiempo no se objetiva mejoría de la función renal, las posibilidades de mejoría son pocas. No obstante, se han descrito casos de recuperación de la función renal e incluso abandono de la diálisis. Por este motivo, en los casos inicialmente refractarios se recomienda mantener tratamiento durante tres meses, con pauta descendente de esteroides y dosis de ciclofosfamida ajustada a la edad y función renal. Si la función renal se ha perdido definitivamente hay que programar tratamiento sustitutivo con diálisis y trasplante. No obstante, aparece recidiva de los depósitos lineales en el riñón trasplantado en el 50% de los pacientes, aunque no siempre se desarrolla enfermedad renal manifiesta. Para evitar esta recidiva, hay que esperar al menos seis meses con niveles indetectables de anticuerpos α-MBG en suero antes de realizar el trasplante.

Glomerulonefritis extracapilar tipo II (por inmunocomplejos) El mecanismo patogénico consiste en el depósito o la formación in situ de complejos inmunes y complemento, en el mesangio y en otras áreas del ovillo glomerular. En la inmunofluorescencia directa hay depósitos granulares en las zonas comentadas. En ocasiones, no hay causa conocida subyacente. La mayoría de las enfermedades glomerulares mediadas por la presencia de complejos inmunes pueden complicarse con este tipo de glomerulonefritis. En otras ocasiones aparece proliferación extracapilar en varios procesos infecciosos o complicando a otras glomerulonefritis primarias (Tabla 7.5.5.1). Finalmente, muchas enfermedades sistémicas, como lupus, vasculitis y crioglobulinemia, pueden complicarse con la aparición de semilunas.

Clínica En las formas idiopáticas puede aparecer fiebre y malestar general antes de la afectación glomerular. En las restantes, las manifestaciones dependen de la presencia de otras enfermedades renales o sistémicas, como síndrome nefrótico, hematuria, artritis, púrpura, o síndrome paraneoplásico. La hipertensión arterial no es frecuente, pero, a veces, aparece un cuadro de hipertensión acelerada.

Laboratorio Las manifestaciones renales propias de la proliferación extracapilar son similares a las descritas anteriormente. Es frecuente la aparición de hipocomplementemia, así como de complejos inmunes y crioglobulinas circulantes.

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Anatomía p atológica En el microscopio óptico, la morfología de las semilunas es similar a la comentada en el apartado anterior. No obstante, en el área endocapilar hay proliferación mesangial y endotelial con depósitos de material proteico en distintas localizaciones. Si estos depósitos se localizan en el área subepitelial (jorobas o "humps"), hay que sospechar la presencia de una glomerulonefritis asociada a infecciones. En cambio, si los depósitos están en el área subendotelial hay que sospechar la existencia de lupus, crioglobulinemia o de una glomerulonefritis membranoproliferativa. La inmunofluorescencia revela depósitos granulares que contienen inmunoglobulinas y complemento. La presencia de C3 y C1q mesangial es sugerente de nefropatía lúpica y los depósitos predominantes de IgA son patognomónicos de la enfermedad de Berger y de la púrpura de SchönleinHenoch. Si estos depósitos son únicamente de C3 en la pared capilar, hay que sospechar una glomerulonefritis membranoproliferativa. En el microscopio electrónico hay áreas densoelectrónicas que indican la presencia de complejos inmunes.

Curso clínico y tratamiento En este tipo hay una cierta tendencia a la mejoría espontánea, especialmente en los casos juveniles y asociados a infecciones y proliferación endocapilar. Los factores de mal pronóstico son similares a los descritos en el apartado anterior. El tratamiento se basa en la administración de esteroides y en ocasiones de inmunosupresores. La utilidad de la plasmaféresis es más controvertida que en la GNEXTRA tipo I. Lógicamente, hay que conocer la causa subyacente, puesto que no todas tienen el mismo tratamiento. En general, y en las formas realmente idiopáticas, se recomienda emplear 6-metilprednisolona parenteral a dosis elevadas, como se ha indicado anteriormente, complementadas con prednisona a dosis de 1 mg/kg/día durante ocho semanas, con reducción progresiva hasta completar un ciclo de 6-12 meses y ciclofosfamida oral a dosis de 2 mg/kg/día durante 8-16 semanas. Se puede plantear la realización de plasmaféresis en los casos asociados a depósitos mesangiales de IgA. En la glomerulonefritis postestreptocócica infantil complicada con proliferación extracapilar no se han encontrado mejorías con el tratamiento inmunosupresor y, en ocasiones, sólo hay que controlar el proceso infeccioso. En los adultos, y dado el peor pronóstico, se pueden administrar tres dosis de 1 g de 6-metilprednisolona seguidas de un curso de seis meses de prednisona oral. El tratamiento de las formas asociadas a glomerulonefritis primarias es menos eficaz. En los ancianos hay que descartar la presencia de una neoplasia oculta en pulmón, vejiga y próstata. En la nefropatía lúpica se debe aplicar tratamiento con esteroides e inmunosupresores, especialmente, ciclofosfamida intravenosa. En la púrpura de Schönlein-Henoch con proliferación extracapilar masiva o bien con sintomatología abdominal relevante, se recomienda programar trescinco dosis elevadas de 6-metilprednisolona intravenosa, similares a las descritas, complementadas con prednisona oral 1 mg/kg/día durante 8-12 semanas con reducción progresiva de la dosis hasta completar seis meses. El empleo de ciclofosfamida y plasmaféresis se reserva para los fracasos del tratamiento anterior. El riesgo de recidiva en el trasplante renal es menor que en la GNEXTRA de tipo I. No obstante, es recomendable demorar el trasplante más de seis meses desde el momento del diagnóstico.

Glomerulonefritis extracapilar tipo III (con anticuerpos anticitoplasma de los neutrófilos) El mecanismo patogénico es diferente a los tipos I y II, ya que en la inmunofluorescencia no hay depósitos de material inmune en el ovillo glomerular. En el estudio con microscopio óptico aparecen zonas de necrosis segmentaria, por lo que se denominan "GNEXTRA necrotizante pauci-inmune" (Tabla 7.5.5.1). Entre un 75 y un 90% de este tipo de GNEXTRA tienen ANCA circulantes en suero, como ocurre en las vasculitis sistémicas, por lo que se considera que la GNEXTRA tipo III constituye una forma de vasculitis limitada al riñón. Posiblemente, los monocitos u otras células infiltrantes fagocitan el material depositado en el ovillo glomerular, lo que explica la ausencia de depósitos. Los ANCA son autoanticuerpos que reaccionan con proteínas del citoplasma de neutrófilos y monocitos. Su detección se realiza mediante inmunofluorescencia indirecta y hay dos patrones: 1) perinuclear (pANCA) formado por autoanticuerpos dirigidos contra mieloperoxidasa y otras proteínas, que aparecen en las vasculitis idiopáticas necrotizantes con una sensibilidad en las GNEXTRA de tipo III del 65%, y 2) citoplasmático (c-ANCA) formado por anticuerpos dirigidos fundamentalmente contra la proteinasa3, descritos con bastante frecuencia en la granulomatosis de Wegener y cuya sensibilidad en este tipo de GNEXTRA es del 25%. El papel patogénico de estos autoanticuerpos se detalla en el capítulo de vasculitis.

Clínica Predomina en varones adultos o ancianos. La afectación renal puede ser precedida por un cuadro de astenia, anorexia, mialgias, hipertermia, pérdida de peso, lumbalgia y dolor abdominal. La afectación propiamente renal es similar al de otros tipos de GNEXTRA.

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Laboratorio Los parámetros indicativos de lesión renal son similares a los descritos anteriormente. Suele aparecer anemia, leucocitosis y trombocitosis. El complemento sérico es normal o está elevado y aumentan los reactantes de fase aguda. También hay hipoalbuminemia y aumento de inmunoglobulinas séricas. Los ANCA aparecen en los porcentajes comentados, si bien las propiamente idiopáticas no tienen, de momento, ningún marcador inmunológico. A pesar del papel patogénico, y de su importancia en el seguimiento de la actividad, no han sustituido a la biopsia renal como procedimiento diagnóstico y pronóstico.

Anatomía p atológica En el microscopio se observan lesiones necrotizantes segmentarias. Los glomérulos se encuentran en diferente estadio evolutivo, lo que indica la existencia de agresiones repetidas. La inmunofluorescencia directa es negativa y el estudio con microscopio electrónico es inespecífico, sin depósitos densoelectrónicos.

Curso clínico y tratamiento En ausencia de tratamiento, el pronóstico es malo. Sin embargo, hasta un 70% de los pacientes pueden mejorar la función renal si el tratamiento se instaura con celeridad, incluso en los casos que precisan diálisis. Los factores de mal pronóstico son similares a los descritos en las restantes GNEXTRA. El esquema de tratamiento se basa también en la asociación de esteroides y ciclofosfamida y, en algunas ocasiones, plasmaféresis. Como ocurre en otras situaciones, la respuesta favorable cabe esperarla al cabo de los 10-15 días de tratamiento. El esquema de tratamiento es administrar 6metilprednisolona a dosis de 500-1.000 mg intravenosos diarios, durante tres días consecutivos, complementado con prednisona oral 2 mg/kg/día durante una-dos semanas, disminuyendo la dosis progresivamente hasta cumplir un año de tratamiento. Se ha demostrado la eficacia de la ciclofosfamida oral (2 mg/kg/día) durante ocho semanas, disminuyendo 25 mg cada dos meses hasta completar un año. Asimismo, se está evaluando actualmente el papel del micofenolato mofetil como terapia de mantenimiento. La utilidad de la plasmaféresis no está clara. No obstante, en los casos en que hay disminución importante de la función renal, es recomendable realizar al menos cuatro sesiones. El control de los títulos de ANCA puede resultar útil en el control evolutivo, ya que son un marcador excelente de actividad inmunológica. El trasplante renal conlleva la posibilidad de recaída, pero no se ha acumulado suficiente experiencia. No obstante, es prudente esperar al menos seis meses desde el episodio inicial. Algunos autores sostienen que el riesgo de recaídas es mayor en los casos asociados a c-ANCA. En cualquier caso, el tratamiento de las recaídas debe ser similar al realizado previamente.

Glomerulonefritis extracapilar tipo IV (mixto, tipo I y tipo III) El mecanismo patogénico en esta modalidad es doble, ya que hay al mismo tiempo anticuerpos α -MBG y ANCA, sobre todo, de tipo p-ANCA (Tabla 7.5.5.1). Hasta un 30% de los pacientes con enfermedad del tipo α-MBG pueden tener ANCA en algún momento posterior. En este tipo, los ANCA lesionan las células endoteliales, dando lugar a la exposición de antígenos que estimulan la producción de anticuerpos α-MBG. Es la menos frecuente de todas la GNEXTRA e incluso su existencia como entidad propia es cuestionada por algunos autores, constituyendo alrededor de un 4% del total. Su aparición es más común en edad avanzada y en el sexo femenino. El cuadro clínico combina las manifestaciones de los tipos I y III. El pronóstico es malo y el tratamiento es similar al tipo I. Ante el mismo grado de pérdida de función renal, su evolución parece ser más benigna que el tipo I aislado.

Evolución a largo plazo Como hemos comentado, cualquier tipo de GNEXTRA puede mejorar la función renal en mayor o menor grado. No obstante, siempre queda algún daño glomerular residual, manifestado por proteinuria aislada y tendencia a hipertensión arterial. Con el paso de los años puede aparecer un deterioro progresivo de la función renal, asociado a hipertensión arterial, proteinuria, sedimento anodino y negatividad de marcadores inmunológicos. Se trata, pues, de una progresión mediada por hiperfiltración glomerular. El tratamiento consiste en disminuir el aporte de proteínas en la dieta y controlar la presión arterial (cifras inferiores a 140/85 mm Hg), preferentemente con inhibidores de la enzima conversora o antagonistas del receptor de la angiotensina II. La inclusión en programa de diálisis y el trasplante renal se programan según la edad y complicaciones asociadas, en cualquier caso, sin olvidar los controles serológicos comentados.

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Otros tratamientos Los tratamientos comentados se basan en inducir una inmunosupresión inespecífica, no exenta de riesgos y que no actúa sobre los mecanismos íntimos de la formación de semilunas. En los modelos experimentales de enfermedad antimembrana basal glomerular se ha comprobado la eficacia de ciertos anticuerpos monoclonales contra ciertas moléculas como LFA-1, ICAM-1 y selectina, capaces de bloquear el acúmulo de neutrófilos en el espacio de Bowman. En humanos, el empleo de γ-globulina antilinfocítica y de anticuerpos monoclonales frente a linfocitos CD4+ (T helper) y CD52+ (total de células mononucleares) ha sido útil. También se han utilizado inmunoglobulinas intravenosas a dosis altas, con resultados favorables. Asimismo, la inmunoadsorción con proteína A conlleva algunas ventajas frente a la plasmaféresis, pero su utilización es más compleja. Recientemente, se ha preconizado su uso para la eliminación selectiva de los anticuerpos específicos del síndrome de Goodpasture. Por otro lado, se ha utilizado un antagonista del receptor de la interleucina-1 que, en combinación con inmunosupresores convencionales, ha resultado eficaz. Finalmente, el uso de linfocitoaféresis, una técnica que elimina los precursores hematopoyéticos de sangre periférica, ha mostrado resultados esperanzadores, realzando el papel potencial delos macrófagos y los linfocitos T en el desarrollo de la GNEXTRA. En el futuro es posible que se desarrollen nuevos tratamientos, más específicos y con menos riesgos. No obstante, en la actualidad, el éxito del tratamiento radica, sobre todo, en una buena práctica clínica que comprende el diagnóstico precoz, el uso racional e individualizado de los tratamientos agresivos y el tratamiento de las complicaciones urémicas, hematológicas e infecciosas.

Glomerulonefritis mesangiocapilar H. Santana J. Ejido

Introducción Entre todas las glomerulonefritis, la mesangiocapilar es una de las menos frecuentes. En Europa hasta la década de los años 70 representaba un 10-20% del total de las neuropatías glomerulares primarias, con un descenso progresivo, siendo actualmente su incidencia de un 3-4%. Clásicamente la glomerulonefritis mesangiocapilar (GNMC) se ha clasificado en idiopática y secundaria, siendo subdividida la primera en los tipos 1, 2 y 3 según la histología. A lo largo del tiempo ha recibido diferentes nombres: membranoproliferativa, hipocomplementémica o lobular.

glomerulonefritis

mesangiocapilar,

Anatomía patológica La característica común de los distintos tipos de GNMC es el aumento de matriz mesangial, la proliferación de células mesangiales y el engrosamiento de la pared capilar. A continuación describimos los hallazgos histológicos más típicos de los tres tipos de glomerulonefritis:

GNMC Tipo 1 Glomerulonefritis mes angiocap ilar con depósitos sub endotelial es o cl ásica (Fig. 7.5.6.1) (F ig. 7.5.6.2) (F ig. 7.5.6.3)

Microscopia óptica La característica histológica más común es la hipercelularidad endocapilar y el engrosamiento difuso de la pared capilar. Dicha hipercelularidad es debida tanto a la presencia de células mesangiales como de leucocitos principalmente neutrófilos y, en menor medida, eosinófilos. El engrosamiento de la pared se debe a la interposición de matriz mesangial y polimorfonucleares, que confiere a la pared aspecto de doble contorno. Además, hay una disminución de la luz capilar con presencia de "trombos hialinos", que no son verdaderos trombos sino agregados de inmunocomplejos.

Microscopia electrónica Lo más característico es la interposición mesangial hacia la zona subendotelial que contiene depósitos densoelectrónicos de inmunocomplejos visualizándose una nueva membrana basal que rodea a los depósitos subendoteliales y que se corresponde con la pared de doble contorno observado con el óptico. Pueden verse depósitos densoelectrónicos en el mesangio y en menor proporción en la región subepitelial.

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Inmunofluorescencia Revela el depósito granular de inmunoglobulinas y complemento. El esquema más típico está constituido por depósitos granulares de C3 e IgG en capilares y de manera menos prominente en el mesangio, pudiéndose depositar IgM e IgA, así como C1q, C4, factor B y properdina.

GNMC Tipo 2 Glomerulonefritis mes angiocap ilar con depós itos en la membrana basal o enf ermedad por dep ósitos densos (Fig. 7.5.6.4)

Microscopia óptica Igual que en la tipo 1 se observa proliferación mesangial, aumento de la matriz mesangial y engrosamiento de la membrana basal, pero en un grado más variable, pudiendo simular otros tipos de glomerulonefritis, de ahí que la microscopia electrónica y la inmunofluorescencia desempeñen un papel primordial en su diagnóstico. La lesión típica es una alteración estructural de la membrana basal a expensas de un material densoelectrónico de composición desconocida no siempre visible en la óptica, por lo que para diagnosticar esta nefritis se requiere la observación en microscopia electrónica.

Microscopia electrónica Con esta técnica se observa una membrana basal aumentada de tamaño debido a la presencia de un material densoelectrónico localizado en su parte central que ensancha la lámina densa. Este mismo material puede encontrarse también en la cápsula de Bowman, los túbulos y los capilares peritubulares.

Inmunofluorescencia Muestra fijación lineal casi exclusivamente de C3 a ambos lados del material electrodenso en las membranas basales de los capilares siendo menos frecuente el hallazgo de inmunoglobulinas con predominio de la IgG. Hay fijación de C3 en el mesangio, la membrana basal de los túbulos y la cápsula de Bowman.

GNMC Tipo 3 Glomerulonefritis mesangiocapil ar mixta (memb ranos a y proliferativa) Es una variante de la tipo 1, en la que se observan cambios en la pared capilar similares a los de la membranosa. La inmunofluorescencia muestra depósitos granulares de C3, IgG e IgM, sobre todo, en la pared capilar.

GNMC focal Es una variante de la tipo 1, donde las alteraciones antes mencionadas aparecen sólo en algunos glomérulos y su pronóstico es relativamente favorable.

Etiopatogenia La GNMC se asocia a numerosas situaciones patogénicas (Tabla 7.5.6.1), siendo, con diferencia, las infecciones el grupo más frecuente (virus, bacterias, parásitos) lo que sugiere que estos agentes infecciosos actúan como antígenos en el mecanismo de formación de los inmunocomplejos circulantes responsables, al menos en parte, de la génesis de la GNMC tipo 1. Por otro lado la GNMC tipo 2 se asocia más frecuentemente a infecciones causadas por estreptococo, a enfermedades autoinmunes como el LES y a una rara enfermedad, como la lipodistrofia parcial, siendo un gran porcentaje de ellas de etiología desconocida. Las variantes morfológicas tipo 1 y 2 y las alteraciones del complemento indican que la GNMC no constituye una entidad homogénea. Las alteraciones ultraestructurales, la hipocomplementemia persistente por la vía alterna y el patrón de inmunofluorescencia que solo fija C3 implica que la tipo 2 constituye un grupo bien definido. Por el contrario, en la tipo 1 hay activación tanto de la vía clásica como alterna del complemento, existen formas normo e hipocomplementémicas y un patrón más heterogéneo en la inmunofluorescencia, lo que sugiere que la mayoría de las GNMC tipo 1 se producen por depósitos glomerulares de inmunocomplejos, mientras que la alteración primaria en la tipo 2 es una anomalía en la estructura y composición de la membrana basal. La asociación de la GNMC con deficiencias congénitas del complemento, y con la lipodistrofia parcial con hipocomplementemia, sugiere una relación patológica entre esta lesión glomerular y la activación

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del complemento. Sin embargo, no existe un modelo experimental de GNMC inducida por activación prolongada del complemento, observándose, además, recurrencia de la nefritis tras el trasplante renal sin disminución concomitante del complemento. La hipocomplementemia podría aumentar la susceptibilidad a las infecciones, favoreciendo así el desarrollo de inmunocomplejos.

GNMC Tipo 1. Glomérulo con proliferación celular y aumento difuso de la matriz mesangial con refuerzo del patrón lobular. Engrosamiento irregular de la pared capilar con disminución de las luces capilares. Hematoxilinaeosina (cortesía Dr Barat). Figura 7.5.6.1.

GNMC Tipo 1. Glomérulo con engrosamiento difuso de la pared capilar (detalle). Plata-metenamina (cortesía Dr. Barat). Figura 7.5.6.2.

GNMC Tipo 1. Glomérulo con depósitos irregulares de IgG en asas capilares en patrón granular periférico. Inmunofluorescencia (suero anti IgG). Dr. Barat. Figura 7.5.6.3.

GNMC Tipo 2. Engrosamiento de la membrana basal glomerular por material electrodenso continuo que sustituye la lamina densa. Microscopia electrónica. Patrón similar se observa en la membrana basal tubular. Dr. Barat. Figura 7.5.6.4.

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Se han descrito casos familiares, lo que sugiere una base genética de susceptibilidad a la enfermedad. El estudio de marcadores genéticos ha mostrado un aumento de la frecuencia del haplotipo HLA-B8, DR3, SCO1, GLO2 en la GNMC tipo 1. Tabla 7.5.6.1. Enfermedades asociadas a GNMC tipo 1 Infecciones

• • • • • • • • • • • • • • •

Estreptococo* Endocarditis (sobre todo estreptocócica) Abscesos Tuberculosis Hepatitis vírica (VHB, VHC) Candidiasis Filariasis Esquistosomiasis Lepra Tuberculosis Síndrome de Buckley (sinusitis, dermatitis, IgE aumentada) SIDA Fibrosis quística Nefritis de shunt Meningitis meningocócica Autoinmunes • Lupus eritematoso sistémico* • Esclerosis sistémica • Crioglobulinemia mixta • Síndrome de Sjögren Neoplasias-disproteinemias • Carcinoma, leucemia • Linfoma (hodgkiniano-no hodgkiniano) • Nefropatía de cadenas ligeras • Mieloma • Macroglobulinemia de Waldeström Metabólicas

•

Déficit de α1-antitripsina

•

Déficit de complemento

•

Hipogammaglobulinemia

Otras

•

Enfermedades de células falciformes

•

Sarcoidosis

•

Lipodistrofia parcial*

•

De novo en trasplante renal

•

Postrasplante de médula ósea

* Asociadas a GNMC tipo 2.

Clínica La GNMC puede presentarse con cualquier síndrome clínico de enfermedad glomerular, siendo lo más frecuente anomalías urinarias asintomáticas (proteinuria no nefrótica y microhematuria) y síndrome nefrótico que suponen un 30 y 50%, respectivamente. En un 20% se presenta como síndrome nefrítico frecuentemente asociado con un agente infeccioso y/o GN rápidamente progresiva. La hipertensión es relativamente frecuente, siendo en la mayoría de los casos leve, aunque hay casos de hipertensión grave asociada con más frecuencia a la GNMC tipo 2. Puede aparecer anemia en un grado desproporcionado al grado de insuficiencia renal, relacionada con la presencia de complemento activado en la superficie de los hematíes. En la GNMC tipo 2 se han descrito alteraciones en el fondo de ojo, que consisten en infiltrados en el segmento posterior de la retina, bilaterales, difusos y simétricos. La GN mesangiocapilar afecta a todos los grupos de edad, aunque es más frecuente entre los 5-30 años, siendo excepcional a partir de la séptima década de la vida. En los niños, la forma de presentación más habitual es un síndrome nefrótico, que se distingue de la enfermedad de cambios

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mínimos en que no hay predilección por el sexo masculino, la edad de inicio es mayor y hay más riesgo de desarrollar encefalopatía hipertensiva. En ancianos es una causa rara de nefritis, con una incidencia del 3-4%, siendo más frecuente la de tipo 1, lo que refleja una mayor susceptibilidad a las infecciones. Según el tipo histológico hay unas características clínicas distintivas: la tipo 1 se asocia a infecciones con hipocomplementemia y una edad media de debut de alrededor de 24 años. La tipo 2 afecta a pacientes más jóvenes con mayor incidencia de fracaso renal agudo y nefritis rápidamente progresiva. La tipo 3 frecuentemente es asintomática, siendo más frecuente el hallazgo de microhematuria y proteinuria.

Laboratorio En el examen de orina se observa proteinuria no selectiva, hematuria y cilindros. Existe anemia desproporcionada al grado de insuficiencia renal e hipocomplementemia, que es una característica muy típica aunque no exclusiva. Hay un descenso en la actividad hemolítica del complemento (CH50) y del C3 en un 50-60% de los pacientes. En la tipo 1, la incidencia de hipocomplementemia es del 50% en el momento del diagnóstico. Un 25-30% tiene disminuido los componentes iniciales de la vía clásica y un 15-20%, la properdina y el factor B de la vía alterna. En la GNMC tipo 2, el descenso de C3 es casi constante, con niveles de C1q y C4 normales, mientras que la properdina y el factor B están disminuidos en una gran parte de los pacientes. Esto indica la activación de la vía clásica en la tipo 1 y de la vía alterna en la tipo 2. Existe en el suero de los pacientes un factor termoestable capaz de activar in vitro el C3, denominado C3NeF (factor C3 nefrítico), un autoanticuerpo IgG frente a la C3 convertasa de la vía alterna (C3bBb) que evita su degradación con la subsiguiente activación y descenso del C3, muy frecuente en la tipo 2 (60%) y en menor cuantía en la tipo 1 (30%). En la GNMC tipo 2, la hipocomplementemia y el C3NeF se mantienen durante toda la evolución, mientras que en la tipo 1, el C3 y CH50 tienden a normalizarse y el C3NeF desaparece. Un 20% de la GNMC tipo 1 cursa con normocomplementemia. No hay correlación entre la evolución clínica de la nefritis y los niveles de C3.

Pronóstico-evolución Es una de las nefritis primarias con peor pronóstico. El 50% llega a insuficiencia renal terminal a los 10 años de evolución. El período desde la aparición de la enfermedad hasta la presencia de la IRC varía entre 3-20 años. No hay diferencia en la evolución entre la GNMC tipo 1 y 2, aunque la tipo 2 conlleva una menor incidencia de remisión que oscila entre 2-20% con una media de 6%. Tampoco hay diferencias en la evolución a largo plazo al comparar niños y adultos. No hay factores que predigan la remisión, aunque existe mayor probabilidad en los pacientes con etiología infecciosa tratable. Desde el punto de vista clínico, la presencia de un síndrome nefrótico persistente, insuficiencia renal desde el inicio e hipertensión arterial empeoran el pronóstico. Desde el punto de vista histológico, la fibrosis intersticial, la atrofia tubular y la presencia de semilunas difusas conlleva peor pronóstico.

Tratamiento Depende en parte de la causa subyacente. En el caso de la GNMC inducida por el virus de la hepatitis B, la enfermedad tiende a resolverse espontáneamente. Si hay un agente infeccioso puede conseguirse una remisión parcial con tratamiento antimicrobiano instaurado precozmente. En la GNMC tipo 1 asociada al virus de la hepatitis C se ha empleado interferón α con resultados variables. El tratamiento óptimo de la GNMC idiopática permanece aun sin definir. Se han utilizado esteroides, fármacos inmunosupresores (azatioprina, ciclofosfamida), antiplaquetarios, anticoagulantes y AINE solos o combinados en distinta pautas y dosis. Antes de pasar a describir cada uno de ellos de forma individualizada conviene resaltar la dificultad de establecer una terapia adecuada, puesto que al ser una enfermedad poco frecuente es difícil acumular suficientes pacientes para extraer conclusiones. Además, la existencia de una historia natural variable con remisiones espontáneas sin tratamiento complica aun más la tarea.

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Esteroides Hay experiencia acumulada en niños pero no en adultos. En un estudio controlado conducido por ISKDC (estudio internacional de enfermedades renales en niños) se empleó prednisona a días alternos (40 mg/m2) durante cinco años, observándose que un 61% tenía una función renal estable frente al 12% del grupo no tratado con esteroides. Existen numerosos estudios no controlados que avalan el resultado arriba mencionado. En adultos no hay una evaluación sistemática del tratamiento con esteroides y los estudios retrospectivos no muestran un claro beneficio, aunque el tratamiento en éstos fue menos prolongado.

Antiplaquetarios-anticoagulantes Se sabe que la tasa de progresión de la GNMC en adultos puede ser enlentecida por antiplaquetarios, mientras que no hay estudios realizados en niños. Se han publicado varios estudios controlados con diferentes combinaciones: dipiridamol con ciclofosfamida, warfarina y aspirina, observándose que la asociación de dipiridamol con aspirina durante un año disminuyó la tasa de descenso del filtrado glomerular y la progresión hacia la insuficiencia renal a los cinco años, aunque no hubo diferencias a los 10 años, lo que puede sugerir la necesidad de emplear un tratamiento más prolongado. Por el contrario, el tratamiento con warfarina asociado al dipiridamol no aporta ningún beneficio y sí muchos riesgos.

Inmunosupresores Hay pocos datos sobre su aplicación a esta enfermedad. Un análisis retrospectivo no controlado sugirió que, en los pacientes nefróticos, la asociación de esteroides e inmunosupresores es superior a los esteroides solos. Resumiendo, y en consonancia con lo anteriormente expuesto, se han elaborado recomendaciones por la Asociación Internacional de Nefrología basadas en la experiencia existente y que han sido publicadas recientemente en Kidney International (A. Levin). El tratamiento suele reservarse para pacientes con proteinuria superior a 3 g/día, enfermedad intersticial en la biopsia o la presencia de insuficiencia renal. Los niños con GNMC idiopática con proteinuria superior a 3 g/día o función renal alterada pueden responder a un tratamiento con dosis alta de esteriodes durante un período de tiempo de 6-12 meses. Los adultos con GNMC idiopática y proteinuria superior a 3 g/día deberían someterse a tratamiento con dipiridamol, aspirina o ambas durante 12 meses. Si no se observa beneficio alguno, se debe detener el tratamiento e iniciar un abordaje conservador basado en el control de la tensión arterial y el uso de

Nefropatía mesangial IgA F. Rivera J. Egido

Definición La nefropatía mesangial IgA (NIgA) se caracteriza por el depósito difuso y generalizado de IgA en el mesangio glomerular, con morfología granular. Los cambios que aparecen en el microscopio óptico son inespecíficos. La tabla 1 contiene la lista de las enfermedades asociadas al depósito mesangial de IgA. La púrpura de Schönlein-Henoch es una forma sistémica de NIgA con manifestaciones articulares, cutáneas y digestivas. La NIgA es la glomerulonefritis primaria más frecuente en casi todo el mundo, pero con algunas diferencias geográficas. En países asiáticos, especialmente Japón, y en Australia corresponde a la mitad de las glomerulonefritis primarias. En Europa alcanza el 10-30% y en Estados Unidos, entre el 10-15%. Las campañas de detección de enfermedades renales y la política de biopsias renales explican en buena medida estas diferencias epidemiológicas. Por razones desconocidas es muy poco frecuente en la raza negra. La NIgA constituye, en nuestro país, según los datos del Registro de Glomerulonefritis de la Sociedad Española de Nefrología, el 15% del total de biopsias renales. En adultos, este porcentaje es del 17%, siendo la primera causa de enfermedad renal biopsiada. En niños es la segunda causa precedida por la nefropatía de cambios mínimos, mientras que, en ancianos, ocupa el cuarto lugar, tras las vasculitis y la nefropatía membranosa. La incidencia anual es de 6,2 casos por millón de población, alrededor de 175 casos anuales, con una prevalencia estable. Es la glomerulonefritis que más interés despierta entre los investigadores de las nefropatías glomerulares y cada año se publican alrededor de 150 artículos sobre las diferentes facetas de esta enfermedad.

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Tabla 7.5.7.1. Clasificación de las nefropatías glomerulares con depósitos mesangiales de IgA

•

Primarias

o

Sin manifestaciones sistémicas

• o

Con manifestaciones sistémicas

• •

Nefropatía IgA idiopática (enfermedad de Berger) Púrpura de Schönlein-Henoch

Secundarias

o

o

o

o

Enfermedades autoinmunes

•

nefropatía membranosa

•

espondilitis anquilopoyética

•

enfermedad de Reiter

•

artritis psoriásica

•

artritis reumatoide

•

enteropatía por gluten

•

dermatitis herpetiforme

•

enfermedad de Crohn

•

granulomatosis de Wegener

•

crioglobulinemia mixta

•

inmunotrombocitopenia familiar

•

uveítis

•

episcleritis

Neoplasias

•

carcinoma de pulmón, laringe, faringe, páncreas

•

gammapatía monoclonal IgA

•

carcinoma secretor de mucina

•

micosis fungoide

•

linfoma no-Hodkin

•

mieloma

Infecciones

•

VIH

•

tuberculosis

•

toxoplasmosis

•

osteomielitis

•

brucelosis

•

virus de Epstein-Barr

•

citomegalovirus

Otras

•

hepatopatías crónicas (especialmente alcohólicas)

•

shunts portosistémicos

•

hemosiderosis pulmonar

•

enfermedades broncopulmonares (incluida la hemorragia alveolar

•

mastitis recurrentes

•

eritema nodoso

Clínica En la tabla 2 se indican los datos clínicos elementales de la NIgA en nuestro medio. Es más frecuente en varones, que constituyen alrededor del 74% de todos los casos. El 80% de los casos son diagnosticados entre los 15 y 65 años de edad (adultos), mientras que en niños (< 15 años) y ancianos (> 65 años) es del 10%, por igual en los dos grupos de edad.

- 379 -

Las formas clínicas más comunes son las siguientes:

•

Alteraciones urinarias asintomáticas. La mayoría de los pacientes adultos cursan con alteraciones urinarias asintomáticas (48,1%), es decir, microhematuria asociada a proteinuria no nefrótica. En niños, esta forma clínica es inferior (21,2%). Las alteraciones urinarias suelen detectarse en revisiones médicas sistemáticas. Son persistentes y cerca de un 20-30% de los casos tienen algún episodio de hematuria macroscópica a lo largo de su evolución.

•

Hematuria macroscópica. Alrededor de un 15% de los pacientes adultos y de un 57% de los niños presentan un cuadro de hematuria macroscópica, de color pardo, como cola o té cargado (a diferencia de la hematuria procedente de vías urinarias que es de color rojo vivo) que aparece cero-tres días después de una infección de vías respiratorias superiores o tras una gastroenteritis. En algunos pacientes, la amigdalectomía, el ejercicio físico, las extracciones dentales y las vacunaciones (especialmente la antigripal) son factores precipitantes. Puede haber dolor lumbar por distensión de la cápsula renal, mialgias, astenia, febrícula y disuria. A diferencia del síndrome nefrítico no hay oliguria, edemas, hipertensión ni deterioro de la función renal. Todo el cuadro clínico cede espontáneamente en menos de una semana. Estos episodios se repiten con frecuencia variable en los primeros años de la enfermedad y después reaparecen con frecuencia irregular. En los intervalos asintomáticos persiste la microhematuria, la proteinuria moderada o ambas.

•

Síndrome nefrótico. Alrededor de un 10% de los casos se diagnostican tras el estudio de síndrome nefrótico. Ante esta situación caben dos posibilidades: 1) presencia de síndrome nefrótico sin hipertensión ni deterioro de la función renal y sustrato morfológico de riñón ópticamente normal, posiblemente, como una variante del síndrome nefrótico idiopático, o 2) asociado a insuficiencia renal crónica e hipertensión arterial, en el contexto de lesiones glomerulares evolucionadas.

•

Insuficiencia renal aguda. Algunos pacientes, alrededor de un 8%, debutan con un cuadro de insuficiencia renal aguda. Esta situación puede deberse a una proliferación extracapilar en más del 50% de los ovillos, como ocurre en las glomerulonefritis rápidamente progresivas. En otras ocasiones coincide con un brote de hematuria macroscópica típico de esta enfermedad, con lesiones predominantemente tubulares (necrosis, cilindros hemáticos ocluyendo la luz) y glomérulos poco alterados. A pesar de la aparente gravedad del cuadro es habitual que haya recuperación espontánea de la función renal, incluso si ha existido necesidad de diálisis, ya que las lesiones son debidas al efecto tóxico reversible de la hemoglobina u otros productos liberados por los hematíes sobre las células del epitelio tubular.

•

El resto de los pacientes se diagnostican al estudiar la causa de una insuficiencia renal crónica (11%), o bien tras presentar un síndrome nefrítico agudo (4,4%). Algunos pacientes (menos de un 3%) debutan con hipertensión arterial acelerada-maligna, similar a las de origen esencial.

La presión arterial es normal en la mayoría de los pacientes en el momento del diagnóstico. No obstante, la prevalencia de hipertensión es más elevada (Tabla 7.5.7.2) comparada con los sujetos normales de igual edad y sexo. Algunos pacientes con NIgA pueden desarrollar al cabo de cierto tiempo un cuadro sistémico de púrpura de Schönlein-Henoch. Estas dos entidades tienen las mismas alteraciones histológicas e inmunohistoquímicas y una patogenia similar. La gestación se tolera bien, a menos que exista previamente disminución de la función renal, hipertensión arterial o signos histológicos de enfermedad vascular o tubulointersticial. En estos casos hay riesgo de gestación complicada (preeclampsia y eclampsia) y deterioro irreversible de función renal.

Datos de laboratorio y estudios complementarios La función renal suele ser normal en la mayoría de los pacientes cuando son diagnosticados, según se indica en la tabla 2. Es frecuente detectar hiperuricemia desproporcionada al grado de disminución de función renal. En el análisis de orina, durante los episodios de hematuria o en los intervalos asintomáticos, los hematíes son dismórficos y van acompañados de cilindros hemáticos. Los valores de IgA sérica están elevados de forma mantenida pero inespecífica en el 30-50% de los pacientes. Los valores de complemento sérico (C3 y C4) son normales o elevados, pero pueden detectarse fragmentos de C3 (C3d). Puede aparecer factor reumatoide de tipo IgA, así como ANCA con especificidad frente a mieloperoxidasa.

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La ecografía abdominal en las fases iniciales es normal o muestra riñones hiperecogénicos. En las fases evolucionadas disminuyen simétricamente de tamaño. Esto ayuda al diagnóstico diferencial con otras enfermedades que originan hematuria.

Anatomía patológica La lesión más común en el estudio con microscopio óptico es aumento de matriz mesangial e hipercelularidad mesangial (Fig. 7.5.7.1). Esta alteración adopta una distribución focal (en menos del 50% de los glomérulos) y segmentaria (una parte del ovillo glomerular), aunque también puede existir proliferación mesangial difusa (en todo el ovillo). Con el tricrómico de Masson se aprecian depósitos fucsinófilos intercapilares en el área mesangial. Si la biopsia renal se realiza durante un episodio de hematuria macroscópica es característico que exista alguna semiluna aislada. Puede aparecer atrofia tubular, fibrosis intersticial e infiltración por células mononucleadas. En los vasos puede aparecer hialinosis arteriolar que, a veces, precede a la hipertensión arterial sistémica y esclerosis parietal. La clasificación es la siguiente:

•

Grado I (cambios mínimos glomerulares): Glomérulos normales o con mínima proliferación mesangial, sin alteraciones tubulointersticiales.

•

Grado II (glomerulonefritis proliferativa mesangial): Proliferación mesangial en menos del 50% de los glomérulos, sin alteraciones tubulointersticiales.

•

Grado III (glomerulonefritis proliferativa focal y segmentaria): Proliferación mesangial con distribución focal y segmentaria, adherencias a la cápsula de Bowman y algunas semilunas, edema intersticial y ligera infiltración intersticial.

•

Grado IV (glomerulonefritis proliferativa mesangial difusa): Proliferación mesangial difusa, con dobles contornos de la pared capilar y semilunas y/o adherencias capsulares en más del 50% de los ovillos, atrofia tubular, fibrosis intersticial y esclerosis arteriolar.

•

Grado V (glomerulonefritis difusa esclerosante): Esclerosis glomerular de carácter segmentario, con hialinosis y adherencias capsulares, con semilunas o sinequias en más del 50% de los ovillos y marcada afectación tubulointersticial y vascular.

Tabla 7.5.7.2. Datos clínicos de la nefropatía IgA. Registro español de glomerulonefritis. Período 1994-1999: 1.004 casos

< 15 (10%)

años

15-65 (80%)

años

> 65 (10%)

Sexo (H/M)

1,9

3

2,4

Hipertensión (%)

10

49

63

Edad (años, mediana)

11

39

71

Creatinina sérica (mg/dl, mediana)

0,7

1,4

2

Proteinuria (g/día, mediana)

0,2

2

2,5

· Alteraciones urinarias asintomáticas

21,2

48,1

29

· Hematuria macroscópica aislada o 57,6 recurrente

15,7

5,4

· Nefrótico

7,1

10,5

16,1

· Insuficiencia renal aguda

-

7,1

29

· Insuficiencia renal crónica

1,2

11,7

14

· Nefrítico

12.9

3,1

6,5

· Hipertensión arterial

-

3,9

-

años

En los pacientes con hematuria macroscópica e insuficiencia renal aguda secundaria se aprecia edema y necrosis tubular con necrosis de células epiteliales y cilindros hemáticos que obstruyen las luces tubulares que tienden a ser fagocitados, sin observarse apenas lesiones glomerulares. En la inmunofluorescencia, los depósitos mesangiales de IgA son patognomónicos y aparecen en todos los ovillos, con aspecto globular (Fig. 7.5.7.2). Los depósitos de C3 e IgG aparecen en casi el 90% de las biopsias y, en menor proporción, IgM y fibrinógeno. En casi todos los pacientes se mantienen los

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depósitos de IgA en las biopsias repetidas, a pesar de una evolución clínica favorable. En algunos casos de NIgA se han encontrado depósitos de IgA en los capilares de piel sana. En el microscopio electrónico se aprecia hiperplasia de células mesangiales y aumento de matriz mesangial, con material densoelectrónico granular en espacio mesangial y subendotelial.

Diagnóstico El diagnóstico debe sospecharse ante los cuadros más típicos (alteraciones urinarias o hematuria aislada o recidivante), con estudio urológico normal (urografías, ecografía renal, cistografía y cistoscopia), ausencia de infección urinaria, calciuria y uricosuria normales y pruebas de coagulación sin alteraciones. La elevación de la IgA sérica y la normocomplementemia son orientativos de NIgA. En los casos de hematuria macroscópica hay que hacer el diagnóstico diferencial con la glomerulonefritis aguda postinfecciosa. En ésta aparece un síndrome nefrítico con hipocomplementemia e intervalo entre la infección respiratoria y la afectación glomerular de dos a tres semanas. En ocasiones, la enfermedad de Alport (nefritis hereditaria) y la enfermedad con membrana basal fina tienen un curso clínico similar, pero el estudio de la biopsia renal, la inmunofluorescencia y el microscopio electrónico ayudan a diferenciar estas entidades. Los antecedentes familiares y la presencia de sordera orientan hacia el diagnóstico de síndrome de Alport.

Glomérulo con expansión de la matriz mesangial y proliferación mesangial difusa (hematoxilina-eosina x 20). Figura 7.5.7.1.

Depósitos mesangiales de IgA que se localizan (inmunofluorescencia, suero anti-IgA humana, x 20).

en

la

totalidad

del

ovillo

glomerular

Figura 7.5.7.2. Los cambios en el microscopio óptico son similares a los encontrados en la nefropatía lúpica, pero la clínica sistémica y los marcadores inmunológicos ayudan a diferenciarlas.

Patogenia La patogenia de la nefropatía IgA idiopática (NIgA) no se ha llegado a esclarecer del todo, a pesar de los numerosos trabajos de investigación realizados desde su descripción por el Dr. Berger en 1968. Probablemente, el depósito mesangial de IgA es el resultado final de diferentes alteraciones en la síntesis, estructura o aclaramiento plasmático de la inmunoglobulina A, con alteraciones de la respuesta inmune humoral y celular. Los principales mecanismos son:

- 382 -

•

Aumento de la síntesis de IgA. Como algunas manifestaciones clínicas de la NIgA coinciden con infecciones del tracto respiratorio superior o con gastroenteritis, se ha pensado que existe una estimulación por diversos antígenos (virus, bacterias o antígenos alimentarios) en el epitelio secretor que provoca una hiperrespuesta de tipo IgA2 con formación de IgA polimérica que pasa a la circulación sanguínea. No obstante, hay numerosos datos que confirman su origen en la médula ósea. De hecho, la mayor parte de la IgA circulante es de la subclase IgA1 y no tiene componente secretorio. Por otro lado, los linfocitos de la médula ósea tienen aumentada la síntesis de IgA1. Se han descrito modificaciones de la inmunidad celular que regulan la síntesis de IgA.

•

Alteraciones de IgA sérica y participación de complejos inmunes circulantes. En la mayoría de los pacientes, la IgA sérica es cualitativamente anormal: polimérica con predomino de IgA1, cargada negativamente y con menos galactosa que en los sujetos sanos. Hay varios datos que avalan la participación de complejos inmunes circulantes: morfología granular de los depósitos de IgA, aparición de material densoelectrónico en el microscopio electrónico y recidiva en los injertos renales. Estos inmunocomplejos de IgA están presentes en casi todos los pacientes en algún momento de la evolución. Sin embargo, no se conocen los antígenos implicados.

•

Disminución del aclaramiento plasmático. Los inmunocomplejos de IgA son aclarados con dificultad de la circulación sistémica. Los inmunocomplejos que contienen IgA activan la vía alterna del complemento lo que impide su unión a receptores C3b del sistema reticuloendotelial. Además, el déficit de galactosa impide su unión a ciertos receptores hepáticos y del sistema reticuloendotelial, encargados de retirar de la circulación las proteínas glucosiladas. Por estas razones, se alarga la vida media de la IgA, habiendo valores altos y mantenidos en sangre y depósito subsiguiente en el mesangio.

•

Depósito mesangial. No parecen existir alteraciones intrínsecas glomerulares. La IgA depositada en el ovillo glomerular es similar a la circulante y apenas es catabolizada por las células mesangiales o por los macrófagos. La enfermedad progresiva se caracteriza por la producción y el depósito continuo de complejos inmunes, ya que cuando se ha trasplantado accidentalmente un riñón con depósitos de IgA, estos depósitos desaparecen en poco tiempo. Recientemente, se ha demostrado que las células mesangiales tienen receptores para IgA1, lo que dificulta el catabolismo de esta inmunoglobulina. Otros factores que determinan el depósito de IgA son el tamaño y carga de los complejos inmunes, ya que los intermedios o cargados negativamente se depositan con más facilidad.

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Mecanismos de lesión glomerular. A pesar del hallazgo constante de IgA en el glomérulo, las formas histológicas son tan variadas que hacen pensar en la participación de otros factores en la inducción del daño tisular. Se especula que el depósito aislado de IgA en el glomérulo no es muy lesivo. De hecho, los cirróticos o los pacientes con enfermedad celíaca, que frecuentemente tienen depósitos aislados de IgA, apenas tienen manifestaciones de la enfermedad renal. Por otro lado, se ha descrito el depósito de IgA en sujetos normales sin nefropatía. El depósito simultáneo de IgG o IgM puede activar mecanismos inflamatorios. Así, en la púrpura de Schönlein-Henoch hay anticuerpos de tipo IgG dirigidos contra antígenos de las células mesangiales. La progresión de la NIgA tiene como sustrato un aumento de la celularidad y de la matriz extracelular mesangial, que acaba conduciendo a la fibrosis. El glomérulo está expuesto al efecto de mediadores inflamatorios circulantes, pero también los producidos localmente, de tal manera que el mesangio tiene un papel clave en la génesis y amplificación del daño glomerular. Los principales mediadores implicados en la proliferación y esclerosis mesangial son: TNF, PDGF, TGFβ y angiotensina II. Esta última induce producción de matriz extracelular y por consiguiente fibrosis glomerular e intersticial. La IgA polimérica induce la síntesis por las células mesangiales de IL-6, lo que estimula la proliferación mesangial. Los motivos que ponen en marcha la síntesis de estos mediadores no se conocen con detalle, pero se ha demostrado que los agregados de IgA e IgG in vitro son capaces de estimular la síntesis de IL-6 y TNF, moléculas clave para la expansión mesangial. La fibrosis intersticial, asociada en mayor o menor grado a las lesiones glomerulares, es un factor de mal pronóstico.

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Factores genéticos. Aunque la mayoría de los casos de NIgA son esporádicos, se han descrito más de 90 familias afectadas de NIgA y la presencia más o menos larvada de nefropatía en familiares aparentemente sanos. Se han implicado muchos genes, la mayoría relacionados con la respuesta inmune. Entre ellos destacan los genes ligados al complemento, al sistema HLA y las cadenas pesadas de las inmunoglobulinas. Se ha descrito una mayor prevalencia de determinados antígenos HLA respecto a la población sana (Bw35, DR4, DR1, DQw7, DQAlb, DRw12, B12, B27). No obstante, estos resultados no se han confirmado en

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todas las series estudiadas. Recientemente, se ha descubierto que la presencia de polimorfismos del tipo de deleción en el gen de la enzima conversora de angiotensina (genotipo DD) es un factor de riesgo independiente para el desarrollo de esclerosis renal.

Evolución y pronóstico La NIgA tiene, en la mayoría de los casos y en todas las edades, un curso benigno. Algunos de los pacientes mantienen función renal normal durante muchos años e incluso alrededor del 8% llegan a normalizar la analítica urinaria. Sin embargo, otros evolucionan a insuficiencia renal terminal. Alrededor de un 10% de los pacientes alcanzan la uremia terminal a los cinco años del diagnóstico. Estos porcentajes se incrementan al 15%, 20% y 25% al cabo de 10, 15 y 20 años, respectivamente. Hay que tener en cuenta que estos porcentajes exageran el pronóstico, ya que muchos pacientes con formas leves no son biopsiados y, por tanto, no se incluyen en las series publicadas. La tabla 3 recoge los datos clínicos, analíticos y morfológicos que se asocian con un mayor riesgo de enfermedad renal progresiva. Curiosamente, los pacientes con brotes de hematuria tienen mejor pronóstico que aquellos con alteraciones urinarias. El depósito intermitente de material inmune o la edad de presentación explican este hecho. De forma constante, el deterioro de la función renal es precedido por la aparición de proteinuria, que aumenta lentamente. Con estos datos se pueden seleccionar los pacientes para tratamiento, ya que los ensayos terapéuticos deben concentrarse en los casos con más altas probabilidades de progresión. Tabla 7.5.7.3. Nefropatía IgA primaria: marcadores de pronóstico negativo

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Tratamiento Dado que la patogenia de la NIgA continua siendo en gran medida enigmática, el tratamiento es inespecífico y no es curativo. Hasta la fecha se han ensayado más de 15 modalidades terapéuticas, pero la mayoría tienen problemas metodológicos (sin grupo control o retrospectivos) y no permiten

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obtener conclusiones definitivas. No obstante, hay unas pautas de actuación, con cierto grado de evidencia, que exponemos a continuación.

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Es conveniente informar al paciente y familiares sobre la cronicidad de la nefropatía y la necesidad de realizar revisiones periódicas indefinidas, al menos una vez al año. Es fundamental vigilar la presión arterial y es recomendable limitar el consumo de alcohol y otras medidas higiénico-dietéticas renoprotectoras (evitar sobrepeso y tabaquismo, corregir hiperlipemia, eliminar nefrotóxicos y aumentar ingesta líquida). Recientemente se ha creado una página web denominada "IgAN Foundation" (http://www.igan.org), cuya finalidad es suministrar información a los pacientes y familiares sobre los avances en el tratamiento.

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Cuando no existe hipertensión arterial, la función renal es normal (aclaramiento de creatinina superior a 75 ml/ min), la proteinuria es inferior a 1 g/día y no hay datos de cronicidad en la biopsia, no hay que dar ningún tratamiento farmacológico. En las infecciones es conveniente recomendar antibióticos. Es recomendable la amigdalectomía en los casos de amigdalitis supurativas y recurrentes, ya que es capaz de reducir la proteinuria y la hematuria, con un grado de recomendación de tipo B basado en la evidencia. En los episodios de hematuria macroscópica es conveniente guardar reposo relativo y aumentar la ingesta líquida, preferentemente alcalina.

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Si la función renal es normal o está ligeramente deteriorada (aclaramiento de creatinina entre 50 y 75 ml/min), la proteinuria es superior a 1 g/día, aparece hipertensión arterial y en la histología hay datos de inflamación aguda o incipientes signos de cronicidad, hay tres opciones de tratamiento: 1. Inhibidores de la enzima conversora de angiotensina (IECA), antagonistas de los receptores de angiotensina II o ambos. Estos fármacos son útiles para reducir la proteinuria en más del 50% de su valor basal, incluso en ausencia de hipertensión arterial. Esta propiedad no la presentan otros antihipertensivos a igualdad de eficacia antihipertensiva y es conveniente iniciar este tratamiento antes de que se inicie el deterioro de la función renal, especialmente en aquellos casos con proteinuria > 1 g/día, aunque sean normotensos y tengan función renal preservada. Se recomienda que las cifras de presión arterial sean inferiores a 140/75 mm Hg. Su grado de recomendación es B. 2. Aceite de pescado, por su contenido en ácidos grasos poliinsaturados ω-3, a dosis de 12 g/día durante al menos dos años, por su capacidad de modificar la síntesis de citocinas y eicosanoides y disminuir la agregación plaquetaria. En un estudio controlado con una media de tratamiento de 6,4 años se ha comprobado que es capaz de reducir la progresión de la insuficiencia renal y disminuir la incidencia de exitus y uremia terminal a los cuatro años de seguimiento. Por tanto, su uso precoz en enfermos con riesgo de insuficiencia renal tiene un grado de recomendación B. 3. Corticoides: Recientemente se ha renovado el interés sobre el papel de los corticoides, con los que se están realizando al menos dos estudios prospectivos aleatorios de un ciclo de glucocorticoides durante 0,5 a 2 años en pacientes con función renal conservada y signos de mal pronóstico. La dosis de prednisona es variable: 60 mg/días alternos durante tres meses, para disminuir progresivamente y completar un ciclo de dos años; 100-120 mg/día alternos dos-tres meses y disminución posterior hasta mantener 30-40 mg alternos; 1 mg/kg/día durante al menos cuatro meses. Su eficacia para reducir la proteinuria tiene un grado de recomendación B y la capacidad para estabilizar la función renal, un grado C. Recientemente, un estudio japonés controlado en niños demostró que la combinación de prednisolona, azatioprina, heparinawarfarina y dipiridamol reduce la proteinuria y la hematuria y previene la esclerosis glomerular.

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En los casos de insuficiencia renal aguda con semilunas en más del 50% de los ovillos glomerulares y capilaritis intraglomerular (lesiones segmentarias necrotizantes) se puede plantear el tratamiento de las glomerulonefritis rápidamente progresivas (corticoides, ciclofosfamida, plasmaféresis). No obstante, la rareza de esta complicación no ha permitido hacer estudios controlados. Si la insuficiencia renal aguda coincide con un brote de hematuria macroscópica, y el sustrato es una necrosis tubular, sólo está indicado tratamiento conservador. Incluso los pacientes que precisan diálisis pueden recuperar la función renal al ceder el efecto tóxico de la hemoglobina.

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En los casos de síndrome nefrótico puro sin insuficiencia renal, con sustrato morfológico de cambios mínimos glomerulares, se debe programar un tratamiento con glucocorticoides e inmunosupresores, de forma similar al empleado en el síndrome nefrótico idiopático.

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En los pacientes con lesiones histológicas irreversibles, y que cursan con deterioro progresivo de la función renal, hay que emplear las medidas generales de tratamiento para la insuficiencia renal crónica.

La gestación, como ocurre en otras nefropatías, se debe evitar si la filtración glomerular es inferior a 70 ml/min, existe hipertensión arterial o hay lesiones arteriolares y tubulointersticiales en la biopsia renal. Los pacientes incluidos en programa de diálisis suelen ser candidatos excelentes para recibir un trasplante renal. Aunque se ha descrito una elevada prevalencia de recidiva de los depósitos de IgA en los injertos (50% cuando proceden de cadáver y 85% si es de vivo emparentado), generalmente, manifestada por microhematuria y proteinuria asintomática. No obstante, la pérdida de función del injerto acontece en menos de un 10% de los casos y al cabo de varios años. La presencia de los antígenos HLA-Bw35 y HLA-DR4, así como de factor reumatoide de tipo IgA, se asocia con una mayor recidiva. Incluso se ha descrito que la supervivencia general de injerto de cadáver es mejor en estos pacientes respecto a otras causas de insuficiencia renal, posiblemente, por la presencia de anticuerpos bloqueantes de tipo IgA frente a antígenos HLA.

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Capítulo 8.1. Nefropatía diabética Tabla de contenidos

Historia natural y manifestaciones clínicas Introducción Cambios histológicos Historia natural de la nefropatía diabética en la diabetes tipo 1 (Tabla 8.1.1.2) Historia natural de la nefropatía en la diabetes tipo 2 Manifestaciones clínicas y evaluación del paciente diabético en fase de nefropatía establecida Neuropatía autonómica Cambios clínicos como consecuencia de la progresión de la nefropatía diabética Patogenia, prevención y tratamiento Introducción Definición Epidemiología Patogenia Factores de riesgo de nefropatía diabética Fisiopatología de la nefropatía diabética Anatomía patológica Diagnóstico diferencial Tratamiento Nefropatía diabética y diálisis Nefropatía diabética y trasplante renal Tratamiento de la insuficiencia renal en los diabéticos Epidemiología de la insuficiencia renal en los diabéticos. Causas posibles del crecimiento de la proporción de diabéticos en diálisis y futuro de este problema Supervivencia de los pacientes diabéticos en diálisis. Comparación con pacientes no diabéticos Inicio del tratamiento sustitutivo. Elección de la modalidad de tratamiento Hemodiálisis en pacientes diabéticos Diálisis peritoneal en el paciente diabético Trasplante en el paciente diabético

Historia natural y manifestaciones clínicas A. Martínez Castelao

Introducción La diabetes mellitus es una enfermedad que actualmente afecta a 140 millones de personas en todo el mundo, aunque sólo 60 millones están diagnosticadas. Los cálculos de las autoridades sanitarias prevén que esa cifra puede llegar a 240 millones en el año 2001. Se estima que un 6 a 8% de la población española actual, más de dos millones de personas, padece esta enfermedad. Las razones del incremento podrían estar en los cambios alimentarios y en el envejecimiento de la población, pues porcentualmente el incremento es mayor para la diabetes tipo 2. Las personas con mayor riesgo de adquirir la enfermedad son aquéllas con antecedentes familiares, los obesos, personas mayores de 45 años, personas con intolerancia a la glucosa, los hipertensos, los hipercolesterolémicos y/o hipertrigliceridémicos, las mujeres que han padecido diabetes gestacional y aquellas que han tenido hijos de más de 4,5 kg de peso en el nacimiento. La nefropatía diabética (ND) es una de las complicaciones más graves de la enfermedad. La presencia de proteinuria en el paciente diabético es conocida desde el siglo XVIII. Bright en 1836 dedujo que la proteinuria en enfermos diabéticos podría ser consecuencia de una enfermedad renal específica de la diabetes. Kimmelstiel y Wilson describieron en 1936 una glomeruloesclerosis nodular en pacientes diabéticos de larga evolución. El paciente diabético presenta un riesgo elevado de afectación renal, que, generalmente, se debe a la presencia de nefropatía diabética, entendiendo como tal la afectación renal en el paciente diagnosticado de diabetes mellitus, con proteinuria superior a 300 mg/día en ausencia de otra patología renal. Esa afectación se acompañará de hipertensión arterial (HTA) y disminución de la función renal. La presencia de retinopatía diabética es frecuente, pero su ausencia no excluye la existencia de ND, y más aun en el caso de la diabetes tipo 2. Es bien conocido que la nefropatía diabética (ND) es una causa frecuente de insuficiencia renal crónica terminal (IRCT) y de entrada en un programa de tratamiento sustitutivo renal. Los datos del US Renal Data System Report, de 1994 en Estados Unidos, señalaban que el 35,3% de todos los nuevos

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pacientes incluidos en tratamiento renal sustitutivo en ese año eran diabéticos. El incremento es igualmente evidente en Europa. El registro de la EDTA constató un aumento porcentual en el número de diabéticos tipo 2 que iniciaron diálisis del 0,4% en 106 pacientes por año en 1984 hasta el 1,8% en 106 pacientes por año en 1990. Como señalan Ritz y Stephanski, los datos de la EDTA probablemente infraestimaban la magnitud del problema en algunas poblaciones determinadas. En la tabla 1 pueden verse la incidencia de IRCT en pacientes diabéticos en diferentes países, en comparación con la incidencia anual por IRCT de cualquier causa. En España, el informe preliminar del Comité de Registro de Diálisis y Trasplante de la Sociedad Española de Nefrología refiere una incidencia en 1998 del 20%, con diferencias de unas regiones a otras. Así, en las Islas Canarias se conoce una tasa de incidencia de diabetes de 15 casos por 100.000 habitantes por año entre los grupos de 14 a 29 años de edad. La incidencia de diabéticos entre los pacientes que inician diálisis en Canarias se sitúa en tasas similares a las americanas y, de ellos, el 90% son diabéticos tipo 2. En Cataluña, un estudio publicado en 1997 reveló que de 936 pacientes diabéticos que iniciaron diálisis entre 1984 y 1994, el 24,8% eran diabéticos tipo 1, el 65,7% eran diabéticos tipo 2 y en el 9,5% la diabetes acompañaba a otras causas de insuficiencia renal crónica terminal. Los pacientes con diabetes mellitus tipo I (insulinodependiente o DMID) y nefropatía establecida presentan un riesgo de mortalidad 100 veces superior a la población no diabética, mientras que en el paciente con DMID sin proteinuria ese riesgo es dos veces superior al de la población no diabética. Tabla 8.1.1.1. Incidencia anual (1994-1998) de insuficiencia renal crónica terminal en pacientes con diabetes mellitus en diversos países y regiones IRCT /millón personas

% Diabéticos todas las IRCT

Alemania (Sudoeste)

125

42

90

Australia

65

16

61

Cataluña*

136,3

19,8

65,7

España

114

18

53,6

Europa (EDTA)

22

17

43

Italia (Lombardía)

102

11

50

Japón

186

28

--

Noruega

--

15,4

74

Estados Unidos 195 36,3 * 1988. IRCT = Insuficiencia Renal Crónica Terminal.

sobre

% Diab. tipo 2 sobre total diabéticos

--

Se calculaba hace pocos años que un 25 a 40% de los diabéticos tipo I y un 15 a 25% de los diabéticos tipo 2, antes llamados no insulinodependientes o DMNID, desarrollan a lo largo de su evolución ND. Esas previsiones están siendo desbordadas en la actualidad, de tal manera que se estima globalmente que un tercio de los pacientes diabéticos padecerán una ND. Las previsiones de un comportamiento diferente entre la diabetes tipo 1 y tipo 2en cuanto a la evolución hacia la nefropatía establecida se están igualando y hay evidencias suficientes en la literatura que muestran una incidencia similar de enfermedad renal entre los dos grupos (Hasslacher y cols.). En otras palabras, hasta hace poco tiempo se constataba que los diabéticos de tipo 1 sufrían con mayor frecuencia ND que los de tipo 2, y hoy día esa tendencia se está igualando. El Estudio Farmacoeconómico sobre Nefropatía Diabética en España, realizado por el Gabinete Bernard Krief en 1995, establecía unas previsiones para el año 2000 de 3.269 pacientes con IRCT, de los que 539 son diabéticos, y evaluaban en 25.724 el número de pacientes con ND. Esas mismas cifras, extrapoladas al año 2.009, se transformarían en 5.072, 837 y 39.906, respectivamente. Estamos pues ante una enfermedad que adquiere una enorme repercusión social, con un coste económico muy elevado, que se calcula actualmente en más de 1.800 millones de dólares en Estados Unidos y más de 800 millones de dólares en Europa, datos que solamente hacen referencia al coste de la diálisis. El citado Informe Fármacoeconómico señala unos costes cifrados para el año 2000 en España de más de 35.000 millones de pesetas/año.

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Para tratar de mejorar la calidad de vida del paciente diabético y retrasar el inicio de la nefropatía, todos los intentos hechos hasta la actualidad se basan en la necesidad de establecer un diagnóstico y tratamiento lo más precoces posibles. Todo lo que no se haga en las fases iniciales de la evolución de la nefropatía será infructuoso, al avanzar la enfermedad.

Cambios histológicos En el inicio de la diabetes no existen alteraciones morfológicas renales significativas, excepto aumento de tamaño renal y glomerular. Uno o dos años más tarde comienzan a ser patentes los cambios relativos al engrosamiento de la membrana basal. La edad y duración de la diabetes se correlacionan con el desarrollo de nefropatía. La incidencia máxima de nefropatía se observa a partir de los 10 a 14 años del diagnóstico de la diabetes (Tabla 8.1.1.2). El inicio de nefropatía por encima de los 30 años de evolución de la diabetes es muy raro. Parece que los pacientes más jóvenes requieren más años de evolución antes de observarse la nefropatía, mientras que, en los más añosos, la nefropatía se presenta antes. O dicho de otro modo, cuanto mayor es el paciente, menor suele ser el período evolutivo para llegar a la nefropatía. La ND es uno de los ejemplos más claros de enfermedad fibrosante. En los pacientes que desarrollan una nefropatía avanzada se describen clásicamente cuatro tipos de lesiones glomerulares: glomeruloesclerosis nodular -originariamente descrita por Kimmesltiel y Wilson-, glomeruloesclerosis difusa -más frecuente y acompañando habitualmente a la forma nodular-, gota capsular -excrecencia de material eosinófilo localizado en la vertiente pariental de la cápsula de Bowman, entre la membrana basal y la célula epitelial-, y depósitos extracapilares de fibrina, o "fibrin-cap". Tabla 8.1.1.2. Historia natural de la nefropatía diabética

Junto a las lesiones glomerulares aparecen afectación vascular -hialinosis de la arteriola aferente y eferente-, y lesiones tubulointersticiales, predominando la fibrosis intersticial. Pueden detectarse depósitos de IgG y albúmina.Estas lesiones tubulointersticiales provocarán disminución de la reabsorción tubular de N-acetil-B-D-glucosaminidasa y albúmina, aumento de la reabsorción de sodio, hipercalciuria y disminución de la excreción de hidrogeniones y potasio. Los cambios estructurales se correlacionan con la afectación funcional renal, en cada estadio evolutivo en los que se ha estratificado la progresión de la nefropatía diabética.

Historia natural de la nefropatía diabética en la diabetes tipo 1 (Tabla 8.1.1.2) La historia natural de la ND se entiende como un camino progresivo desde las alteraciones estructurales que implican cambios funcionales hasta la insuficiencia renal terminal, atravesando estadios intermedios marcados por la aparición de la microalbuminuria y proteinuria. La historia, sin embargo, puede ser más compleja, dado que el proceso puede detenerse en un estadio determinado, regresar bajo intervención muy precoz, progresar rápidamente tras períodos

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relativamente largos de estabilidad o finalizar por muerte precoz del paciente, generalmente, de causa cardiovascular. Mogensen y cols. estratificaron la progresión de la ND de la diabetes tipo 1 en cinco estadios. Hoy día sabemos que no son estrictamente extrapolables a la diabetes tipo 2, que puede seguir una evolución natural muy diferente.

Estadio 1. Hip ertrof ia renal-hiperfunción El tamaño renal y el filtrado glomerular (FG) están elevados prácticamente en todos los pacientes ya en el momento del diagnóstico. Histológicamente, se detecta aumento del volumen glomerular y de la superficie de los capilares glomerulares. Estos cambios pueden ser reversibles con un correcto control de la glucemia iniciando el tratamiento insulínico. La hiperfiltración glomerular se correlaciona con el aumento de la superficie capilar. El aumento en la presión intracapilar parece ser un factor fundamental en el inicio de la progresión de la nefropatía. Hay que tener en cuenta, además, que la arteriola aferente es muy sensible a la vasoconstricción.

Estadio 2. Lesión renal s in signos clínicos En los dos o tres años siguientes, la membrana basal va aumentando su espesor en todos los pacientes. Se incrementa el volumen mesangial, con depósito de proteínas, albúmina, IgG, fibrina y productos de degradación plaquetaria. El FG aún se mantiene elevado, sin que se detecte albúmina en la orina. Al incremento mesangial se añadirán procesos de cicatrización que provocarán esclerosis glomerular. Prácticamente, la totalidad de pacientes con evolución de más de 10 años de la DM presentan un cierto grado de glomeruloesclerosis.

Estadio 3. N efrop atía incipiente La alteración clínica que marca este estadio es el aumento de la excreción urinaria de albúmina (EUA), aunque inferior a lo detectable mediante tiras reactivas y medios habituales de determinación de la proteinuria -microalbuminuria- (Tabla 8.1.1.3). El aumento de la excreción urinaria de albúmina (EUA) parece relacionado con la pérdida del proteoglucano-heparán sulfato de la membrana basal glomerular, con la consiguiente alteración de las características eléctricas de la membrana, permitiendo el paso de albúmina y otras macromoléculas electronegativas. El paso de albúmina al intersticio renal provocará retención de sodio en el mismo. El mesangio se esclerosará, provocando reducción en el número de nefronas funcionantes, microalbuminuria e hipertensión arterial (HTA). Tabla 8.1.1.3. Diagnóstico del estadio de nefropatía diabética según la tasa de eliminación urinaria de albúmina (EUA) Orina 24 horas

Índice albúmina/creatinina

Orina minutada

Normoalbuminuria < 30 mg /24 h

< 30 mg/g creatinina*

< 20 µg/min

Microalbuminuria

30-300"

30-300"

20-200"

Proteinuria

> 300"

> 300"

> 200"

* O su equivalente < 2,5 mg/mmol (hombres) o < 3,5 mg/mmol (mujeres).

Después de 7 a 15 años de evolución de la diabetes tipo 1, un 25 a 40% de los pacientes presentarán elevación en la EUA -microalbuminuria-, entre 20 y 200 µg/min (0,03 a 0,3 g/día). El filtrado glomerular se mantiene normal o discretamente aumentado. Existe microalbuminuria en un 13 a 41% de pacientes con diabetes tipo 2 en el momento del diagnóstico. Mogensen y Christiansen demostraron que la microalbuminuria tiene un alto valor predictivo de progresión de la lesión renal. Al estudiar a un grupo de 43 pacientes con diabetes tipo 1 encontraron que, al cabo de un promedio de 10 años de seguimiento, de 29 pacientes con microalbuminuria inferior a 15 µg/min ninguno de ellos presentaba proteinuria, mientras que de los 14 con microalbuminuria inicial superior a 15 µg/min, 12 desarrollaron proteinuria clínicamente detectable. Igualmente, los pacientes del segundo grupo tenían el filtrado glomerular elevado y presentaban hipertensión arterial, al contrario que los pacientes del primer grupo. Mogensen y cols. comprobaron un incremento anual de EUA de 25 µg por minuto en el diabético tipo I con microalbuminuria.

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El Grupo Colaborativo para el Estudio de la Microalbuminuria estableció en 1992 una prevalencia de microalbuminuria del 3,7%, estudiando a 1.888 pacientes con diabetes tipo I, a través de un análisis en muestra de orina matutina, corroborado después mediante el estudio en orina nocturna. La microalbuminuria nunca apareció antes de los cinco años de evolución. La duración de la diabetes y la presencia de hipertensión arterial sistólica y diastólica se correlacionaban con la presencia de microalbuminuria. El consumo de tabaco y la distribución por sexos no fue significativamente diferente entre el grupo de pacientes con microalbuminuria y el grupo normoalbuminúrico. Para Parving y cols., la prevalencia de microalbuminuria fue del 22% en un grupo de 957 pacientes también con diabetes tipo I. Estos autores encontraron una prevalencia de HTA del 30% en los pacientes con microalbuminuria y del 65% cuando ya tenían proteinuria franca. La presencia de microalbuminuria se correlacionó en este grupo con una alta prevalencia de HTA, retinopatía proliferativa (28%), ceguera (5,6%) y polineuropatía (31%). Mogensen estudió la excreción urinaria de albúmina en diabetes no controlada, encontrando dos factores relacionados con este hecho, el aumento de filtración glomerular para la albúmina y una cierta disminución de la reabsorción tubular de la misma. El incremento del FG estaba en relación con el aumento del área de filtración y de la presión de filtración. Encontró igualmente una correlación entre la presión arterial diastólica y la caída del filtrado glomerular en la nefropatía diabética establecida, postulando que el tratamiento adecuado de la hipertensión arterial podía retrasar la evolución hacia la insuficiencia renal terminal. Parving y cols. encontraron una correlación similar entre microalbuminuria y desarrollo de nefropatía diabética. Una vez alcanzada una tasa de proteinuria de 20 a 300 µg/min. -75 a 100 mg/día-, parece existir ya afectación renal significativa, que irá en aumento hasta la aparición clínica de la nefropatía. La microalbuminuria es un marcador predictivo de la nefropatía clínica, según los estudios de Parving y cols., Viberti y cols., Mathiesen y cols., y Mogensen y Christiansen. Sin embargo, no es un marcador constatado de la nefropatía en la diabetes tipo 2, aunque sí un factor de predicción de riesgo de mortalidad cardiovascular. Recientemente, Stehouwer y cols. han calificado la microalbuminuria en dos categorías: a.

Microalbuminuria "benigna": la de aquellos pacientes en los que la nefropatía no evoluciona y no alcanza el estadio de insuficiencia renal.

b.

Microalbuminuria "maligna", sea por la vía glucémica o no glucémica, que implica la existencia de lesión endotelial. Se daría más en pacientes con antecedente de bajo peso al nacer o escaso crecimiento intrauterino, y en ellos se detectan anomalías del cotransporte sodio-litio, así como elevación del factor de crecimiento derivado del endotelio (EDGF).

Cuando determinamos la EUA, hemos de tener presente que existen una serie de factores que modifican su excreción, incrementándola o disminuyéndola. Incrementan la EUA la insuficiencia cardíaca, la ingesta proteica excesiva, el ejercicio, la HTA no controlada, las infecciones urinarias y la contaminación vaginal en las mujeres. Disminuyen la EUA la malnutrición y el tratamiento con IECA, ARAII, y antiinflamatorios no esteroideos.

Estadio 4. N efrop atía diabética establecida El signo clínico que marca el inicio del estadio es la presencia de proteinuria, detectable por métodos clínicos habituales -albuminuria superior a 200 µg/min o 300 mg/24 horas- y se corresponde con la presencia de nefropatía clínica. La proteinuria se hará persistente. Estudios epidemiológicos señalan que un 35-40% de pacientes con diabetes tipo 1 presentarán a lo largo de su evolución este grado de nefropatía. Así lo han constatado Andersen y cols., y Krolewski y cols., en diabéticos de tipo I con un seguimiento de 40 años. No obstante, conviene añadir que en estudios recientes (Boestig y cols.) se ha visto una disminución en la incidencia y prevalencia de la nefropatía, como resultado de un mejor control de la diabetes. En esta fase, el FG, que inicialmente se había elevado, desciende progresiva e inexorablemente. Una vez establecida la nefropatía, continúa la caída del FG, con un promedio de 10 ml/m/año en la diabetes tipo 1. Un 75% de pacientes desarrollará en los próximos 10 años insuficiencia renal terminal. Esa progresión quizá sea inferior en pacientes con diabetes tipo 2, aunque la proteinuria

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persistente es un potente factor de predicción de insuficiencia renal crónica terminal (IRCT) en estos pacientes. Con los datos disponibles actualmente sabemos que un buen control de la presión arterial (PA) y la disminución de la proteinuria pueden retrasar esa velocidad de progresión de la nefropatía. La presión arterial en esta fase está más elevada que en el paciente normoalbuminúrico. Los pacientes microalbuminúricos presentan cifras de PA más elevadas que los normoalbuminúricos. La presencia de retinopatía diabética es un hecho universal en los pacientes con nefropatía diabética establecida. En los pacientes diabéticos tipo 1 con proteinuria sin retinopatía se debe descartar la existencia de otra nefropatía no relacionada con la diabetes. El riesgo de afectación coronaria y de mortalidad por esta causa es más elevado. Un 5% de pacientes con diabetes tipo 2 presentan ya proteinuria en el momento del diagnóstico de la diabetes, porcentaje que asciende al 25% cuando el seguimiento es superior a 25 años de evolución.

Estadio 5. Insuficiencia renal terminal La progresión de la afectación renal se traduce en el deterioro progresivo de la función renal. La proteinuria se incrementa, llegando al rango nefrótico. En nuestra propia experiencia, la existencia de proteinuria nefrótica no siempre se acompaña de síndrome nefrótico completo, clínico y biológico. Es frecuente constatar una proteinuria superior a 3 g/día, pero manteniendo la cifra de proteínas totales igual o superior a 60 g/l y la albúmina plasmática igual o superior a 30 g/l, incluso hasta el momento del deterioro final de la función renal. La presencia de proteinuria de rango nefrótico condiciona un rápido descenso del filtrado glomerular, con evolución acelerada hacia la IRCT. En esta fase, el paciente diabético puede iniciar ya la sintomatología urémica, acentuación de la anemia y del hiperparatiroidismo secundario a la insuficiencia renal y desnutrición secundaria a la pérdida proteica. Si en el paciente urémico no diabético se considera la posibilidad de tratamiento sustitutivo de la función renal cuando el FG está próximo a 5 ml/m, en el diabético, esta eventualidad debe ser considerada antes, sin esperar a que su estado metabólico se deteriore y debe ser valorada cuando el FG se sitúa entre 15 y 10 ml/m. Esta evolución natural de la ND no se acepta unánimemente por todos los autores. Así, Krolewski y cols. creen que la nefropatía diabética evolucionó en dos etapas en 292 pacientes con diabetes tipo I que estudiaron: la primera fase de inicio o establecimiento de la proteinuria, relacionada con factores genéticos, con el valor de glucemia y con factores ambientales, y la segunda etapa, de progresión hacia la insuficiencia renal, influenciada por procesos relacionados con la edad y menos dependientes del valor de la glucemia. Del total de pacientes estudiados, todos ellos diagnosticados de diabetes antes de los 21 años de edad, el 35% desarrollaron proteinuria persistente. Pero el período de desarrollo de esta proteinuria variaba en función de la edad de inicio de la diabetes. En los pacientes con edad al diagnóstico entre cero y nueve años, la proteinuria se desarrollaba no antes de cinco años de evolución, mientras que en aquellos con 15-20 años en el diagnóstico, el 35% presentaron proteinuria tras 25 años de evolución. La situación de insuficiencia renal terminal se desarrolló a los seis años en un 25% de pacientes; el 50% presentaba IRCT a los 10 años y el 75%, a los 15 años de evolución, independientemente del sexo y de la frecuencia de hiperglucemia grave.

Historia natural de la nefropatía en la diabetes tipo 2 Aunque en los diabéticos tipo 2 que presentan microalbuminuria o proteinuria establecida pueden detectarse lesiones clásicas de nefropatía tipo Kimmelstiel-Wilson, un elevado porcentaje de ellos presenta lesiones vasculares inespecíficas y lesiones intersticiales con mínima afectación glomerular o, incluso, sin ella. Fioretto y cols. estudiaron a un grupo de 34 pacientes diabéticos tipo 2 no seleccionados, con microalbuminuria, discreta hiperfiltración glomerular (101 ± 27 ml/min), y duración de la diabetes de 11 ± 6 años. El patrón histopatológico de estos pacientes se dividía en pacientes con lesiones típicas de diabetes (10 pacientes, 29,4%), otros con histología normal o cerca de la normalidad (29,4%, 10 pacientes) y los 14 restantes (41,2%) mostraban lesiones no típicamente diabéticas -lesiones

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tubulointersticiales, con o sin hialinosis arteriolar, o esclerosis glomerular global. Por tanto, parece que la hiperglucemia puede causar en el paciente tipo 2 diferentes patrones de lesiones renales. Podría decirse que cerca del 20% de diabéticos tipo 2 con insuficiencia renal tienen otras formas de enfermedad renal que no corresponde a la diabetes. Esos porcentajes varían desde el 19% hasta el 65%, según los autores. Ruggenenti y cols. han estudiado la progresión de la nefropatía en 65 pacientes diabéticos tipo 2, con proteinuria persistente, a los que se practicó biopsia renal. Los pacientes fueron divididos en tres categorías: Clase I: 30 pacientes presentaban lesiones histológicas de glomerulopatía diabética típica. Clase II: 23 pacientes tenían lesiones predominantes de nefroangioesclerosis. Clase III: 12 pacientes presentaban lesiones glomerulares diferentes de la diabetes. Establecieron una metodología para cuantificar las lesiones, puntuación, correlacionando esa cuantificación con la evolución hacia la insuficiencia renal. Mediante aplicación de análisis de regresión uni o multivariable encontraron una correlación significativa entre la proteinuria basal y la supervivencia renal. Los pacientes con una proteinuria basal menor de 2 g/día y una cuantificación histológica inferior a siete puntos no evolucionaron hacia la IRCT durante el período de observación, 3,07 años. Por el contrario, todos los pacientes con proteinuria basal superior a 2 g/día y cuantificación histológica mayor de 13 progresaron hacia la IRCT en el período de observación. Es decir, la proteinuria es un indicador valioso de predicción que puede ayudar a diferenciar a los pacientes diabéticos tipo 2 que progresarán o no hacia la IRCT. En diabéticos tipo 2, Strojek encontró antecedentes familiares de hipertensión arterial, afectación cardiovascular, así como microalbuminuria o proteinuria. Parece, por tanto, que la genética es un factor importante como riesgo de nefropatía. El riesgo de nefropatía se liga a lugares específicos de determinados cromosomas. En la raza blanca, la presencia de polimorfismo de inserción o deleción de la enzima conversora de angiotensina (ECA) parece afectar a la velocidad de progresión de la nefropatía. Algunos genes o productos derivados de los genes se relacionan con el desarrollo de la nefropatía. Así, el polimorfismo de la subunidad B3 de la proteína G en la posición 825 se correlaciona con la obesidad e hipertensión arterial. El alelo Gbeta3 825 T es más frecuente en pacientes diabéticos tipo 2 que progresan hacia la nefropatía terminal, con respecto a pacientes no diabéticos. En estudios transversales practicados en poblaciones de diabéticos tipo 2 se han identificado varios factores de progresión de la nefropatía: hipertensión arterial, mal control metabólico (hemoglobina glucosilada), hipercolesterolemia, tabaquismo, edad avanzada, resistencia a la insulina, sexo masculino, raza negra o indios nativos americanos y, probablemente, la elevada ingesta proteica en la dieta. El antecedente familiar de episodios cardiovasculares es un indicador potente del riesgo renal. Las diferencias que pueden remarcarse respecto a la evolución de las lesiones morfológicas y sus correlaciones funcionales con la diabetes tipo 1 pueden señalarse así:

Estadio 1. Hip ertrof ia renal-hiperfunción En el inicio de la diabetes en el paciente tipo 2, los cambios hemodinámicos de vasodilatación e hiperfiltración glomerular no siempre están presentes. La irregularidad en la forma de presentación es muy amplia. La secuencia de acontecimientos que se producen en los cambios estructurales renales en la diabetes tipo 2 ha sido establecida por Adler a partir de los resultados obtenidos en modelos experimentales in vitro e in vivo. La insuficiencia renal progresiva sería la consecuencia de las anomalías producidas en la matriz extracelular (MEC) glomerular y tubulointersticial a través de tres procesos interconectados. El primero consiste en el incremento de la MEC por activación fibronectina y otras sustancias, incremento de inhibidores de enzimas reguladoras de la degradación de la matriz, unido al produce el incremento de la MEC en un ambiente favorecido finales de la glucación avanzada.

de los principales ARNm de colágeno, las metaloproteinasas y descenso de aumento de expresión del TGF-β. Se por la hiperglucemia y los productos

En el segundo proceso existen interacciones físico-químicas anómalas entre las moléculas de la MEC, que dificultan la degradación y acúmulo de la misma. En el tercer proceso se expresan moléculas de MEC no habitualmente presentes en estas regiones, con lo que se acumularán proteínas anormales en el glomérulo.

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Estadio 2. Lesión renal s in signos clínicos Las lesiones son menos graves que en la diabetes tipo 1 para semejante nivel de EUA. Ruggenenti y Bertani señalan cinco patrones de lesión diferentes: a.

Ausencia de cambios o mínimos cambios objetivables con microscopia fotónica, achacable a disfunción endotelial.

b.

Lesiones de glomeruloesclerosis incipiente con incremento de volumen glomerular, ligera esclerosis mesangial y arteriopatía hialina.

c.

Lesiones típicas de glomerulopatía diabética, presentes en un tercio de los pacientes.

d.

Lesiones inespecíficas asociadas a la edad.

e.

Lesiones predominantemente vasculares con cambios tubulointersticiales mínimos.

Los estudios histomorfométricos mediante análisis de imagen permiten detectar modificaciones en principio poco aparentes. Aplicando un procedimiento de análisis de imagen, O'Valle y cols. identificaron modificaciones inferiores al 5% en el mesangio de una forma más exacta y reproducible. Los diabéticos estudiados por este grupo presentaban, en ausencia de manifestaciones clínicas remarcables, modificaciones morfométricas renales con respecto a los controles normales.

Estadio 3. N efrop atía incipiente El incremento en la EUA puede estar presente desde el inicio o desde el diagnóstico de la enfermedad. Los pacientes microalbuminúricos desarrollan más cambios morfológicos que los normoalbuminúricos. La cantidad de proteína excretada por la orina no refleja necesariamente el grado de lesión renal. Por ello, la correlación con la microalbuminuria no es el mejor factor predictivo de la evolución de la nefropatía en este caso. Sin embargo, el trabajo de Ruggenenti y cols., mediante la cuantificación entre proteinuria menor o mayor de 2g/día e intensidad de las lesiones histológicas, ha permitido clasificar a los pacientes entre los que no evolucionan o los que sí lo hacen hacia la insuficiencia renal.

Estadio 4. N efrop atía manifiesta Funcionalmente, disminuye la fracción de filtración e histológicamente coincide con la esclerosis nodular o difusa. La proteinuria es igual o superior a 300 mg/día, existiendo correlación entre la fibrosis o el depósito de colágeno tipo IV y el tiempo de evolución de la diabetes.

Estadio 5. Insuficiencia renal La esclerosis glomerular, la fibrosis intersticial y la atrofia tubular se acompañan de un descenso considerable del filtrado glomerular. Se llega a este estadio tras un período variable de 15 a 20 años desde el inicio de la proteinuria.

Manifestaciones clínicas y evaluación del paciente diabético en fase de nefropatía establecida Cuatro aspectos fundamentales han de ser evaluados en el paciente diabético con ND establecida: 1. Velocidad de progresión de la ND. 2. Diferencia entre insuficiencia renal crónica, insuficiencia renal aguda (IRA) inicial o IRA sobre una IRC previa. 3. Descartar la existencia de otras nefropatías distintas de la diabética. 4. Estudio de las complicaciones micro y macrovasculares. 1. La progresión de la nefropatía en el diabético puede ser infravalorada si nos atenemos sólo al aclaramiento de creatinina (CCr). El CCr puede subestimar el grado de insuficiencia renal, por recogida inadecuada de la orina de 24 horas, por una falsa medición de la creatinina urinaria enmascarada por infección urinaria o por la eliminación de fármacos o, sencillamente, por la desnutrición y consiguiente disminución de la masa muscular, frecuente en estos pacientes al llegar a la fase de insuficiencia

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renal. Hemos de tener presente que el paciente diabético puede requerir diálisis mucho antes que el no diabético, con creatinina de 3 a 5 mg/dl -265 a 442 µmol/l-. Por ello, en este tipo de paciente, el cálculo del filtrado glomerular por medios isotópicos o aplicando fórmulas adecuadas -Korkroft y Gaul, por ejemplo-, ayuda a estimar el FG con mayor aproximación a la realidad. 2. En el paciente diabético son mayores los factores de riesgo de insuficiencia renal aguda que en el no diabético. No es infrecuente la producción de nefrotoxicidad derivada del uso de contrastes yodados en el diagnóstico de complicaciones diabéticas, o por el tratamiento con antiinflamatorios no esteroideos (AINE), aminoglucósidos, diuréticos distales o los mismos inhibidores de ECA o antagonistas de la angiotensina (ARAII) en momentos determinados de la evolución de la nefropatía. La cardiopatía isquémica, la insuficiencia cardíaca o las arritmias son así mismo factores de riesgo de IRA. Este fracaso renal agudo puede sobreañadirse a la insuficiencia renal preexistente o producirse "de novo", siendo entonces necesario conocer el pronóstico de la IRA para evaluar la posible recuperación de la función renal previa del paciente. Algunas medidas pueden reducir el riesgo de nefrotoxicidad en estos pacientes: la aplicación de contrastes no iónicos, hidratación adecuada antes de una exploración radiológica con contraste o intervención quirúrgica, o la administración de dopamina a dosis diurética, 1 a 2 µg/kg/minuto ante una angiografía o coronariografía, o incluso la adición de calcioantagonistas. 3. Detección de otras nefropatías no diabéticas. La existencia de nefropatías glomerulares diferentes de la ND es un hecho no infrecuente, que oscila desde el 18% hasta el 65% según los autores y que se encuentra relativamente con mayor frecuencia en la diabetes tipo 2 que en la tipo 1. Por ello, conviene insistir en algunos signos que deben obligarnos a descartar una nefropatía glomerular de otro origen:

•

Persistencia de microhematuria.

•

Progresión de la proteinuria de una forma acelerada, no propia de la evolución de la ND.

•

Presentación aguda o progresión de la insuficiencia renal, que pueden enmascarar, por ejemplo, la existencia de una proliferación extracapilar.

•

Otras alteraciones inmunológicas -inmunoglobulinas séricas, complemento, etcétera-.

•

Ausencia de retinopatía diabética, proliferativa o no proliferativa, en exámenes repetidos de fondo de ojo. En la diabetes tipo 2, no obstante, hemos podido constatar la existencia de nefropatía diabética típica incluso en ausencia de retinopatía diabética.

En un estudio practicado en 71 pacientes diabéticos tipo 2 a los que practicamos biopsia renal por algunos "signos discordantes", como los descritos más arriba, hemos detectado un 65% de nefropatías no diabéticas -GN Membranosa, nefropatía IgA, Schönlein-Henoch, amiloidosis-. De estos pacientes, ocho (11,3%) presentaban microhematuria persistente y seis (8,5%) no presentaban retinopatía diabética. Inversamente, conviene señalar que en otras ocasiones y en ausencia de retinopatía diabética se detectan lesiones histológicas típicas de ND. Además de otras nefropatías glomerulares, en el diabético hemos de descartar:

•

La producción de embolismos de colesterol, que pueden provocar IRA.

•

La existencia de necrosis papilar.

•

La presencia de infecciones urinarias -que incrementan la tasa de proteinuria en no pocos casos-, o de pielonefritis aguda, prostatitis, abscesos prostáticos y/o renales, o de sepsis de otro origen, todas ellas potenciales causas de deterioro de la función renal.

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4. Valoración de la micro y macroangiopatía diabética. a) Retinopatía: Numerosos trabajos publicados en la literatura avalan el paralelismo entre la evolución de la ND y de la retinopatía diabética. El buen control metabólico y de la presión arterial contribuyen a frenar la evolución de la retinopatía. La existencia de maculopatía diabética, glaucoma o cataratas, o la necesidad de fotocoagulación, obliga a vigilar, como mínimo, dos veces al año, la evolución oftalmológica de nuestros pacientes, para intentar frenar la evolución hacia la amaurosis. b) Cardiopatía y vasculopatía: La complicación vascular más frecuente del diabético es la cardiopatía isquémica. Está bien documentada en la literatura la incidencia de infarto agudo de miocardio (IAM) en ambos tipos de diabetes. La enfermedad de las arterias coronarias es casi siete veces más frecuente en el diabético que en el no diabético. Haffner y cols. estudiaron la incidencia de IAM en 1.373 pacientes no diabéticos y 1.059 diabéticos y comprobaron que el riesgo de IAM era tan alto entre los diabéticos sin IAM previo como en los no diabéticos con IAM previo. La incidencia de IAM en los no diabéticos con IAM previo fue del 18,8% y sin IAM previo, del 3,5%. Esas mismas cifras en los diabéticos llegaron al 45% y 20%, respectivamente. Por otra parte, no es infrecuente la producción de infartos silentes, infarto no Q o de arritmias y muerte súbita por esta causa. El diabético presenta hipertrofia ventricular y disfunción diastólica, a las que contribuyen tanto la hipertensión arterial como la propia miocardiopatía metabólica. Por ello, la insuficiencia cardíaca es más frecuente en esta población, siendo una de las causas más frecuentes de adelanto en el inicio de diálisis con respecto a los pacientes no diabéticos. El control electrocardiográfico o ecocardiográfico ha de ser frecuente. La prueba con talio de esfuerzo puede aportar información del estado coronario del paciente, antes de recurrir a la angiografía o coronariografía, para evitar la nefrotoxicidad del contraste, si no es estrictamente obligado. En muchas ocasiones, nuestros pacientes con ND se verán sometidos a derivaciones arteriales, o dilatación transluminal coronaria acompañada de la colocación de prótesis tipo "stent" para solventar estenosis coronarias o vasculares periféricas. Por otra parte, la enfermedad vascular periférica condiciona un alto grado de amputaciones. c) Neuropatía sensitivo-motora: Las manifestaciones de la neuropatía son múltiples:

•

Pérdida de la sensación de dolor o de diferenciación de la temperatura.

•

Producción de dolor lacerante nocturno.

•

Pérdida de sensibilidad distal en extremidades superiores e inferiores.

•

Atrofia y paresia muscular de las extremidades inferiores.

•

Isquemia monomélica amiotrofia.

Es conveniente la práctica de electromiografías para evaluar la intensidad de la neuropatía. Dicha exploración puede ser útil para decidir cuál es la mejor extremidad para practicar una posible fístula arteriovenosa para la hemodiálisis.

Neuropatía autonómica Algunas manifestaciones son:

•

Pérdida del ritmo del pulso -taquicardia refleja-.

•

Ortastatismo, muy frecuente en el paciente diabético, que obliga a vigilar el tipo de medicación hipotensora administrada.

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•

Alteraciones digestivas, estreñimiento.

•

Vejiga neurógena, con episodios de retención aguda de orina.

•

Disfunción eréctil e impotencia.

•

Neuropatía periférica, parestesias.

•

Pie diabético.

•

Neuropatía articular de Charcot.

como

gastroparesia

y

episodios

alternantes

de

diarrea

y

La vigilancia del pie del diabético implica hacer una exploración profunda en las visitas de control de estos pacientes. El diabético presenta frecuentemente afectación de uno o ambos pies, que pueden manifestarse como trastornos secundarios a la neuropatía o a la isquemia:

•

•

Trastornos por neuropatía:

o

Pérdida de sensibilidad al dolor.

o

Calor, enrojecimiento.

o

Pulsos presentes.

o

Deterioro de la sensibilidad.

o

Úlceras metatarsianas.

o

Necrosis debajo de los dedos.

Trastornos por isquemia:

o

Frialdad, livideces.

o

Claudicación intermitente.

o

Atenuación o ausencia de pulsos periféricos.

o

No alteración de la sensibilidad.

o

Necrosis distales.

Cambios clínicos como consecuencia de la progresión de la nefropatía diabética 1. Control metabólico. Implicaciones dietéticas El estricto control de la hemoglobina glucosilada es fundamental para detener la evolución de la nefropatía y la retinopatía en las fases iniciales, además de mejorar el estado nutricional, la resistencia a las infecciones y el riesgo de hipoglucemia brusca. Según Wu y cols., el mal control de la glucemia es un factor de predicción de mayor riesgo cardiovascular y mayor mortalidad posterior en diálisis. La insulina es una hormona en cuyo metabolismo intervienen el riñón (30 a 40%) y el hígado (60%). En presencia de insuficiencia renal, la hipoglucemia es un hecho frecuente en la nefropatía diabética. Sus causas pueden depender de varios factores: 1) Ingesta calórica inadecuada -ayuno prolongado, malnutrición crónica, insuficiencia cardíaca asociada, neoplasia-. 2) Disminución de la liberación hepática de glucosa -alcohol, antidiabéticos orales, β-bloqueantes-. 3) La propia insuficiencia renal, con reducción en la liberación renal de glucosa. 4) Aumento de los requerimientos periféricos de glucosa -insulina, infecciones, sepsis-. La vida media de la insulina -tanto endógena como exógena-, está prolongada en la insuficiencia renal. Las necesidades de insulina suelen ir disminuyendo conforme aumenta la gravedad de la

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insuficiencia renal. Por otro lado, existe una interrelación clara entre hipercaliemia, hiperinsulinemia e hipoglucemia. La insulina ayuda a modular el nivel de potasio. La disminución de la neoglucogénesis renal en la insuficiencia renal es un factor que contribuye a la hipoglucemia. Los fármacos son la segunda causa en importancia de hipoglucemia en el diabético con insuficiencia renal: insulina, sulfonilureas, β-bloqueantes no selectivos, salicilatos, acetaminofeno, propoxifeno, fenilbutazona, quinina, sulfonamidas, trimetoprim-sulfametoxazol, quinidina, disopiramida y warfarina son algunos de los fármacos que inducen hipoglucemia en el diabético. Los hipoglucemiantes orales deben ser, por este motivo, contraindicados en el diabético con función renal disminuida, especialmente, las biguanidas y los derivados sulfonados. La dieta es otro elemento importante de control en estas fases de la ND. En modelos experimentales se ha demostrado que una dieta rica en proteínas incrementa el deterioro de la función renal, aumentando el flujo plasmático renal y acelerando la esclerosis glomerular. Zeller y cols. han demostrado en 35 pacientes con diabetes tipo 1 y nefropatía diabética que una dieta de bajo contenido en proteínas -0,6 g/kg/día-, y bajo contenido en fósforo -1.000 mg/día-, enlentece el deterioro de la función renal de estos pacientes, midiendo el FG por aclaramiento de iothalamato. Este tipo de dieta no provocó en estos pacientes una mayor incidencia de infecciones, ni efectos nocivos sobre la glucemia, hiperlipidemia o retinopatía. Parece pues demostrado que la restricción proteica es necesaria para frenar la aceleración hacia la ND. Pero conforme avanza la insuficiencia renal, ha de ser equilibrada adecuadamente, para evitar la desnutrición y el riesgo de hipercatabolismo por un lado, sin acelerar, más aun, la insuficiencia renal por la posible hiperfiltración glomerular, conforme se reduce el número de nefronas funcionantes. Por ello, debe ajustarse la ingesta proteica a 0,6-0,8 g/kg/día, con un 60 a 65% de carbohidratos, reducción de grasas saturadas a un tercio de las calorías totales y reducción de peso, especialmente, en el diabético tipo 2.

2. Progres ión de la microalbuminuria Detección y tratamiento de microalbuminuria en pacientes con diabetes mellitus (Tabla 8.1.1.4) La determinación seriada de microalbuminuria debería practicarse sistemáticamente desde el diagnóstico de la diabetes, dado que el grado de microalbuminuria se correlaciona con el desarrollo de nefropatía y con la afectación cardiovascular. Debido a las dificultades y al costo que ello puede implicar, se recomienda su determinación sistemática desde el momento en que la HTA o la retinopatía hacen su aparición. La National Kidney Foundation (NKF) ha publicado en el American Journal of Kidney Diseases la guía práctica para pacientes con DM y microalbuminuria. La detección debe hacerse en todos los diabéticos tipo I y II, con el fin de valorar no sólo el riesgo de ND y la progresión de la misma, sino también los pacientes con elevado riesgo cardiovascular. La utilización de la tira reactiva no es exacta, por lo que se desaconseja como método habitual. Debe recurrirse a métodos cuantitativos, en orina de 24 horas o, mejor por la fiabilidad, en orina nocturna de 8 o 12 horas. Dadas las dificultades en algunos casos, lo más aconsejable es recurrir a la medición del cociente albúmina/creatinina (A/C) en la primera orina de la mañana. Un cociente de excreción de albúmina/creatinina > 30 mg/g y < 300 mg/g sitúa al paciente, varón o hembra, en riesgo de desarrollar ND. Un cociente < 30 mg/g debe obligar a repetir la prueba anualmente. Si el cociente es positivo, > 30 y < 300 mg/g, debe confirmarse. Dos muestras positivas son indicativas de presencia de microalbuminuria y ND incipiente. Si el cociente es > 300 mg/g, indica ND establecida. Si una muestra es < 30 mg/g, una segunda muestra se sitúa entre 30 y 300 mg/g y una tercera es superior a 300 mg/g, debe remitirse el paciente al nefrólogo, para establecer el estadio convenientemente. Igualmente, la NKF recomienda la revisión y puesta al día de todas las recomendaciones hechas al paciente diabético cada tres años, incorporando los datos nuevos y adicionales.

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En el caso de los pacientes mayores de 70 años, el beneficio de la detección es menor que en los más jóvenes, dado que es raro, especialmente, en el diabético tipo I, desarrollar nefropatía después de 20 años de evolución de la enfermedad, e incluso en este caso, el ritmo de progresión de la misma es la mitad que en los más jóvenes con menos duración. Tabla 8.1.1.4. Detección y control de la excreción urinaria de albúmina en el diabético tipo 1 y tipo 2

3. Proteinuria. Síndrome nefrótico La acentuación de la proteinuria hace frecuente que, en los estadios avanzados de la nefropatía, pero, a veces, incluso cuando el filtrado glomerular aún no está muy deteriorado, aquélla alcance un rango nefrótico. En nuestra experiencia es más frecuente la existencia de proteinuria igual o superior a 3 g/día, manteniendo durante algún tiempo la cifra de proteínas totales y albúmina en los límites considerados dentro de la normalidad, que el desarrollo de un síndrome nefrótico clínico y biológico. Éste se presenta en el 35% de nuestros pacientes con nefropatía diabética y diabetes tipo 1 y en el 19% de pacientes con nefropatía diabética y diabetes tipo 2. Poco más puede hacerse cuando la administración precoz de IECA, o el tratamiento en fases iniciales con antiagregantes plaquetarios no ha podido evitar el desarrollo de la nefropatía diabética establecida. El mantenimiento de los IECA -que ha de ser vigilado para evitar la acentuación en la

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elevación de urea, creatinina y potasio-, la adición de un fármaco hipocolesterolemiante u otros fármacos no logran ya en este estadio mejorar el síndrome nefrótico.

4. Hipertens ión arterial La HTA es más frecuente en el paciente diabético, aproximadamente el doble, que en la población no diabética (33% frente a 15% para Harris y cols.). La HTA y la diabetes comparten similares factores de riesgo vascular, como son la obesidad y la resistencia a la insulina. Se ha acumulado suficiente evidencia sobre el papel que la HTA ejerce sobre las complicaciones micro y macrovasculares en el diabético, a nivel de retina, riñón, sistema nervioso y cardiovascular. La enfermedad de las arterias coronarias, por ejemplo, es 15 veces más frecuente en el diabético hipertenso que en el no hipertenso y 15 veces más frecuente en el diabético con ND. La enfermedad cerebrovascular es dos a seis veces más frecuente en el diabético hipertenso que en el no hipertenso. Igualmente sucede con la enfermedad vascular periférica. En el diabético tipo 1, la HTA suele ser una manifestación posterior al desarrollo de la microalbuminuria y su aparición es un signo clínico de mal pronóstico, en cuanto que es un marcador de la evolución hacia la ND. Una vez desarrollada la microalbuminuria, la HTA y la progresión de la proteinuria parecen íntimamente relacionadas, tanto en la diabetes tipo 1 como en la diabetes tipo 2. La HTA es un factor de predicción de progresión de la nefropatía en la diabetes tipo 1, de tal manera que la reducción de la PA disminuye la microalbuminuria. La velocidad de descenso del FG puede ser aminorada en un 50 o 60%, pero no detenida. En las fases avanzadas de la nefropatía, más del 50% de los pacientes diabéticos tipo 1 desarrollan HTA, habiéndose descrito una correlación positiva entre la HTA sistólica y la velocidad de deterioro de la función renal (Walker y cols.). Pero, también, la HTA diastólica es un factor de progresión de la nefropatía, hecho mejor constatado en la diabetes tipo 2. Schrier y cols. han demostrado en el estudio ABPCP -Appropriate Blood Pressure Control trial-, que el descenso de la PA diastólica puede frenar la evolución de la ND en diabéticos tipo 2. El factor genético desempeña un papel importante en el desarrollo de HTA y nefropatía. El antecedente familiar de HTA es un factor de predicción. Este hecho podría señalar una susceptibilidad renal a la HTA genéticamente determinada. Para algunos autores, esa predisposición familiar estaría ligada al hecho de una elevación en el contratransporte Na+ /Li+, anomalía heredada ligada a la membrana del hematíe, que provoca alteraciones en la excreción renal de sodio y que podría ser un marcador de la nefropatía en las fases incipientes. La bomba sodio-litio desempeña un papel fundamental en la regulación del pH intracelular y del volumen celular, así como varios factores de crecimiento, incluidos la insulina y el factor de crecimiento semejante a la insulinaI -IGF I-. El aumento de actividad de la bomba incrementa la reabsorción tubular de sodio, contribuyendo a la hipertrofia tubular, expansión de volumen e hipertensión arterial. Ese incremento en la actividad de la bomba causa hiperplasia de las células endoteliales, estrechamiento del diámetro luminal de las arteriolas e incremento de las resistencias periféricas. La alteración en el funcionamiento de la bomba sodio-litio puede contribuir a la aparición de hipertrofia cardíaca. En el diabético tipo 1 se encuentran estas alteraciones del cotransporte Na-Li. Por otro lado, se constata la aparición de diabetes tipo 2 en pacientes con HTA, lo que podría ir ligado al factor genético. En el diabético tipo 2, la HTA puede preceder al diagnóstico de la ND e incluso al diagnóstico de la diabetes mellitus. No es infrecuente detectar la diabetes al estudiar la HTA en el paciente añoso. Por ello, puede decirse que prácticamente el 100% de los pacientes diabéticos tipo 2 presentan HTA. Las causas de HTA, especialmente en el diabético tipo 2, pueden ser variadas y no estar directamente ligadas a la diabetes:

•

Vasculorrenal, en ocasiones debido a estenosis ateromatosa de las arterias renales.

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•

Secundaria a nefropatía isquémica, que muchas veces pasa desapercibida o no se diagnostica adecuadamente.

•

HTA sistólica aislada.

•

Pseudo-HTA, por retención de agua y sodio.

•

HTA secundaria a otras causas: enfermedad de Cushing, feocromocitoma.

Recientemente, se ha descrito una suma de anomalías metabólicas y factores de riesgo cardiovascular -resistencia a la insulina, obesidad, hipertrigliceridemia e hipertensión arterial-, dentro de lo que se ha denominado el "síndrome X". La resistencia a la insulina parece que puede ser determinada genéticamente, siendo un factor ligado al desarrollo de nefropatía diabética y a eventos cardiovasculares. El buen control de la HTA en estos pacientes es difícil de alcanzar, requiriendo en no pocos casos asociaciones de varios fármacos hipotensores para un adecuado control tensional. Parving y Rommel estudiaron prospectivamente a 45 pacientes con diabetes tipo I y nefropatía diabética, tratados con uno, dos o tres hipotensores y seguidos durante un mínimo de 10 años. La mortalidad a los 10 años de diagnóstico de la nefropatía en este grupo es del 18% (8 a 32%), comparada con estudios previos que refieren una mortalidad del 50 al 70% a los 10 años del diagnóstico de la nefropatía. Los cambios en la hemodinámica intrarrenal y en el metabolismo del mesangio determinan el efecto de los hipotensores sobre la función renal. Los IECA provocan la dilatación de la arteriola eferente, mientras que los calcioantagonistas vasodilatan la arteriola aferente. Los IECA disminuyen la permeabilidad glomerular para las proteínas y ambos, IECA y calcioantagonistas, mejoran el metabolismo del mesangio. El efecto de los IECA está bien establecido en el caso de pacientes diabéticos con microalbuminuria. El estudio multicéntrico europeo de Viberti y cols. en 92 diabéticos tipo I microalbuminúricos, tratados aleatoriamente con captopril -50 mg dos veces al día- o placebo, y seguidos durante un período de dos años, demostró que captopril disminuyó significativamente la progresión a proteinuria clínica y evitó el incremento del índice de excreción urinaria de albúmina en pacientes no hipertensos con diabetes insulinodependiente y microalbuminuria. O'Donnell y cols. trataron durante 48 semanas con lisinopril a un grupo de 27 pacientes con diabetes tipo I y II, normotensos con microalbuminuria. Comparando el efecto de lisinopril frente a placebo, observaron que lisinopril disminuía la microalbuminuria, independientemente de la reducción de la presión arterial. El estudio cooperativo americano, publicado por Lewis y cols., sobre el efecto de captopril en 409 diabéticos tipo I, con una duración de la diabetes de al menos siete años demostró el enlentecimiento de la progresión hacia la IRCT en los pacientes tratados con captopril, dado que la creatinina tardaba dos veces más en duplicarse en los pacientes tratados con captopril que en los que recibían placebo. Weidmann y cols. efectuaron una comparación de los diferentes estudios, utilizando terapia convencional, IECA o calcioantagonistas. La terapia convencional - β-bloqueante y/o diurético-, disminuye la PA media (PAM) un 10% y la proteinuria, un 17%. La reducción de la proteinuria depende de la reducción de la PA sistémica y parece ser discretamente antagonizada por efectos modulatorios intrarrenales. Numerosos estudios recomiendan IECA en el tratamiento de la nefropatía diabética, con o sin HTA. En los 36 estudios analizados por Weidmann, descendió la PAM un 15% y la proteinuria, un 52%. Los cambios en la proteinuria se correlacionaron con la disminución de la PA. No obstante, el efecto antiproteinúrico de los IECA se explica a través de su efecto sobre la hemodinámica intrarrenal, disminuyendo la proteinuria un 29% incluso sin descenso de la PAM. Los estudios realizados con calcioantagonistas -nifedipina, nitrendipina, diltiazem, verapamilo, isradipina, nicardipina-, muestran un descenso de la PAM del 13% y de la proteinuria en un 4%. Los cambios en la proteinuria no se correlacionan con el descenso en la PAM. Los estudios más recientes -HOT, UKPDS, HOPE y MICROHOPE, BENEDICT, y otros muchos-, insisten en que el control de la HTA es fundamental para frenar la progresión de la ND.

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En el estudio UKPDS se demostró que en diabéticos tipo 2, el estricto control de la PA disminuye el riesgo de complicaciones micro y macrovasculares, así como el riesgo de muerte. El estudio HOT, que incluyó a 1.500 pacientes diabéticos, demuestra cómo se reduce la incidencia de eventos cardiovasculares y la mortalidad cuando se optimiza la reducción de la PA sistólica y diastólica. Por ello, todos los estudios coinciden en la importancia de controlar las cifras de presión arterial en el diabético, por debajo de 130/85 mm Hg. La PA ideal debe situarse por debajo de 120/75 mm Hg. Un instrumento adecuado para el control de la PA, especialmente en el paciente diabético, es la Monitorización Continua de la Presión Arterial (MAPA) durante 24 horas. No solamente tiene valor para discriminar falsas mediciones de la PA -fenómeno de bata blanca-, y conocer el ritmo nictemeral de la misma, sino que además tiene valor predictivo de los pacientes diabéticos tipo 1 que pueden desarrollar una nefropatía diabética, por la ausencia de la caída nocturna fisiológica de la PA en estos pacientes -"non dippers"-.

5. Dislip emia y ob es idad La obesidad se asocia con frecuencia a la diabetes tipo 1 y, muy especialmente, con la diabetes tipo 2. El patrón habitual de la dislipemia que acompaña a la diabetes tipo 2 difiere de la dislipemia en la diabetes tipo 1, presentando más hipertrigliceridemia.

Dislipemia en la diabetes tipo 1 El colesterol LDL y VLDL pueden ser anormales, y las lipoproteínas de alta densidad -colesterol HDL-, normales. El grado del control de la glucemia es importante para determinar la composición de las lipoproteínas del suero. El colesterol cae hasta un 2% y los triglicéridos hasta un 8% por cada punto porcentual de descenso de la Hb glucosilada. El diabético tipo 1 presenta un elevado cociente colesterol libre/lecitina, anomalía que puede hacer perder a las partículas HDL su capacidad de remodelaje del transporte inverso del colesterol, y que dará origen a la presencia de partículas LDL anómalas. Puede existir un aumento de los triglicéridos y se produce un exceso de apolipoproteína B, C y E condiciona alteraciones en el remodelaje de las partículas lipídicas. Puede observarse incremento del colesterol libre en las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), y las lipoproteínas de densidad intermedia (IDL) se acumulan en los macrófagos. Cuando la ND está establecida, se incrementa en algunos pacientes la lipoproteína a -lp(a)-.

Dislipemia en la diabetes tipo 2 Los pacientes frecuentemente presentan hipertrigliceridemia con descenso del colesterol HDL. Aumenta la secreción hepática de VLDL y el aclaramiento de quilomicrones y colesterol VLDL disminuye. Por ello, se elevan las lipoproteínas ricas en triglicéridos, sobre todo, en VLDL. Las partículas LDL se hacen más aterogénicas, densas y pequeñas, siendo más susceptibles a la glucación -estrés carbonilo- y oxidación. Estos hechos hacen que las lipoproteínas en la diabetes sean más aterogénicas, fenómeno que, sin duda, está en relación con las complicaciones cardiovasculares de la diabetes. El Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT) ha demostrado que el riesgo cardiovascular aumenta dos a cuatro veces en el diabético con respecto al no diabético, y esos mismos hechos han sido corroborados en la literatura por numerosos autores. La dislipemia se ha postulado como un factor de riesgo potencial de desarrollo de la nefropatía, a través del aumento en la presión intraglomerular inducido por la hiperviscosidad, depósito de proteínas en la matriz mesangial, aumento de macrófagos derivados de los monocitos en el glomérulo y a la presencia de lipoproteínas oxidadas. Las dietas ricas en colesterol producen en la rata y cobaya aceleración en la glomeruloesclerosis. El tratamiento de la hipercolesterolemia reduce la intensidad de la proteinuria y las lesiones de esclerosis glomerular en ratas sometidas a nefrectomía parcial y en la rata obesa Zucker. Este hecho, bien documentado en la experimentación animal, necesitaría de estudios controlados con un elevado número de pacientes para ser comprobado. Lo que sí parece evidente es que, si no como factor único, sí es un factor de riesgo de desarrollo de la nefropatía cuando se asocia a proteinuria e hipertensión arterial.

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6. Osteodistrofia renal. Enfermedad ósea adinámica. Hiperp aratiroidismo secundario La insulina estimula la síntesis de colágeno I, favoreciendo la síntesis de proteínas óseas. Por tanto, la insulinopenia se acompaña de una menor formación ósea. La osteopenia que acompaña a la diabetes tipo 1 se conoce desde la descripción inicial de Albright y Reifenstein, y se atribuyó a una insuficiente aposición de hueso nuevo en la superficie endostial durante el período de crecimiento. Se desconoce si el mejor control de la glucemia mejora la osteopenia. La enfermedad ósea adinámica se caracteriza por la presencia de un bajo volumen trabecular, volumen osteoide normal o adelgazado y un hueso en reposo sin actividad osteoblástica ni osteoclásica, con ausencia de mineralización. El aumento de la reabsorción ósea correlacionado con la disminución de los valores sanguíneos de osteocalcina y con valores de calcitonina ligeramente elevados. No obstante, no todos los autores coinciden en estos datos. En la diabetes tipo 2 puede existir osteopenia, pero también se ha observado una masa ósea normal o incluso aumentada. El nivel de oeosteocalcina suele estar disminuido en pacientes con diabetes tipo 2, con función renal normal, lo que se asociaría a osteopenia con bajo recambio óseo. Algunos autores señalan la menor incidencia de hiperparatiroidismo secundario y de necrosis aséptica postrasplante en los pacientes urémicos diabéticos. Es un tipo de osteodistrofia renal que aparece con mayor frecuencia en diabéticos ancianos y en pacientes en diálisis peritoneal ambulatoria continua (DPAC). Se acompaña de niveles bajos de hormona paratiroidea y tendencia hipercalcemiante después de la administración de vitamina D. Se asocia a la presencia de aluminio, aunque no en todos los casos. La administración de carbonato o acetato cálcico puede contribuir a frenar el hiperparatiroidismo y, además, al inhibir la amoniogénesis, al enlentecimiento del desarrollo de la insuficiencia renal, frenando la activación de la vía alterna del complemento. Se aconseja evitar los compuestos de aluminio como quelantes del fósforo y un excesivo freno en la secreción de hormona paratiroidea.

7. Anemia La anemia presente en la fase de insuficiencia renal de mediana intensidad no reviste características especiales en el diabético y debe tratarse como en el resto de los pacientes con insuficiencia renal crónica. La posibilidad de terapia con eritropoyetina humana recombinante -rHu Epo-, antes del inicio de la diálisis, ha abierto una nueva perspectiva en la terapéutica de la anemia en la fase predialítica, evitando las transfusiones de sangre -y con ello disminuyendo la posibilidad de transmisión de hepatitis y la sensibilización antiHLA de cara a un posible trasplante renopancreático-, y mejorando la hemodinámica del paciente. Dada la frecuencia de cardiopatía isquémica en el paciente diabético, el tratamiento precoz de la anemia con eritropoyetina puede contribuir a mejorar la situación de ángor hemodinámico.

8. Mal nutrición La desnutrición es un problema frecuente en los pacientes diabéticos. La gastroparesia, la enteropatía, la dieta inadecuada y las enfermedades intercurrentes -además de diálisis insuficiente por episodios de hipotensión en el paciente con IRCT- son algunas de las causas que motivan esta situación. Además del tratamiento de la gastroparesia -comidas en raciones pequeñas, metoclopramida, eritromicina-, debe añadirse el tratamiento de la enteropatía diarreica con antibióticos de amplio espectro y sustancias que disminuyen la motilidad intestinal.

9. Ins uficiencia renal crónica terminal. Preparación p ara el tratamiento sustitutivo (diális is y/o trasplante) En el diabético no hay que esperar a que se deteriore el estado general y metabólico. Habitualmente requiere iniciar un Tratamiento Sustitutivo Renal antes que el paciente no diabético. Ello nos hará considerar dicho tratamiento cuando su filtrado glomerular -aclaramiento de creatinina- esté situado por debajo de 25 a 20 ml/m. A partir de ese momento, el nefrólogo valorará cuál es la mejor técnica sustitutiva para cada paciente en concreto, es decir, debemos individualizar el tipo de TSR en cada caso, para iniciar el mismo cuando el FG esté por debajo de 15 ml/minuto. La preparación para realizar una adecuada valoración cardiovascular y el acceso vascular o peritoneal se comentan en el capítulo correspondiente.

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Patogenia, prevención y tratamiento R. Alcázar Arroyo J. Egido

Introducción El término diabetes mellitus (DM) describe varias alteraciones en el metabolismo hidrocarbonado que se caracterizan por hiperglucemia. Se asocia con un déficit relativo o absoluto en la secreción de insulina y grados variables de resistencia periférica a la acción de la misma. Recientemente, se ha modificado la clasificación de la DM, en tipo 1, si existe una insuficiencia absoluta de insulina por destrucción de las células β del páncreas; y tipo 2, la forma más común, que se caracteriza por grados variables de déficit y resistencia insulínica. Ambos tipos de diabetes pueden complicarse con la nefropatía diabética, término genérico que en principio incluye todas las manifestaciones renales secundarias a la diabetes, si bien, en la práctica, este término está reservado para la afectación glomerular y arteriolar de la misma. La nefropatía diabética constituye una de las complicaciones más graves de la DM, tanto por su morbilidad como por su frecuencia.

Definición La nefropatía diabética es una complicación microvascular de la DM, tanto de la de tipo 1 como de la de tipo 2 y puede definirse como albuminuria persistente (> 300 mg/24 h) en un paciente diabético en ausencia de otros datos clínicos y de laboratorio de enfermedad renal o del tracto urinario que evoluciona a la insuficiencia renal progresiva. Habitualmente, se acompaña de hipertensión arterial y de lesiones de retinopatía diabética proliferativa. Constituye la principal causa de insuficiencia renal terminal en nuestro medio. Según los datos del registro de diálisis y trasplante de la Sociedad Española de Nefrología de 1999, la nefropatía diabética fue la causa de entrada en tratamiento sustitutivo del 20,3% de los casos, muy por encima del 16,1% de las causas vasculares y del 14,0% de las glomerulonefritis primarias, hasta hace sólo cinco años principales causas de entrada en diálisis. En Estados Unidos, el porcentaje es todavía mayor, siendo del 45,4% según el informe anual del año 2000 de la USRDS (United States Renal Data System), con datos correspondientes al año 1998.

Epidemiología Aunque se conoce bien en la DM tipo 1, en los últimos años se ha definido con más claridad el riesgo de nefropatía de la DM tipo 2. De hecho, y a diferencia de lo que se pensaba hasta hace pocos años, existe suficiente evidencia de que la progresión a insuficiencia renal terminal es similar en los dos tipos de diabetes. La prevalencia global de nefropatía diabética es del 25-45% (según las series) en ambos tipos de diabetes. En la DM tipo 2, el intervalo de prevalencia es mucho más amplio, probablemente, expresión de las diferencias étnicas de una enfermedad con una importante base genética en su patogenia, y de la dificultad en establecer el inicio de la DM tipo 2. Así, en la población caucasiana, la prevalencia de enfermedad renal progresiva es algo inferior en la DM tipo 2 respecto a la tipo 1. En otras poblaciones, como los indios Pima, la prevalencia es muy superior, de tal modo que el 50% de los diabéticos tipo 2 de esta población desarrollarán nefropatía diabética. El riesgo de desarrollar nefropatía diabética no es constante en el tiempo, sino que depende del tiempo evolución de la enfermedad. Al menos en el paciente con DM tipo 1, la incidencia es máxima a los 10-15 años del diagnóstico. Posteriormente declina, de forma que tras 35 años de DM sin proteinuria, el riesgo de desarrollar nefropatía en el futuro es extremadamente bajo. Existe disparidad en los estudios que analizan si la nefropatía diabética está disminuyendo su incidencia. En la DM tipo 1 se ha comunicado el descenso en la incidencia de nefropatía diabética, en relación con un mejor control de la glucemia y de la PA, lo que resulta lógico a tenor de los resultados de ensayos clínicos con medidas de intervención para mejorar el control glucémico y el control tensional. Así, en pacientes diagnosticados de DM tipo 1 antes de 1942, el riesgo acumulado de nefropatía diabética fue del 41%, riesgo que disminuyó al 25-30% en aquellos pacientes diagnosticados después de 1944. En Suecia se ha comunicado recientemente que la incidencia acumulada de nefropatía diabética en DM tipo 1 tras 25 años de enfermedad disminuyó del 30% al 8,9% en pacientes diagnosticados en el quinquenio 1961-1965 respecto a los diagnosticados en el quinquenio 1966-1970. En la DM tipo 2, la incidencia parece haber aumentado drásticamente en los últimos años, probablemente, porque el tratamiento más racional de la HTA y de la cardiopatía isquémica y sus complicaciones ha favorecido que aumente el número de pacientes diabéticos que viven un tiempo suficiente para desarrollar lesiones de nefropatía.

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Dado que hay muchos más diabéticos de tipo 2 que de tipo 1, resulta lógico que la mayoría de los pacientes con insuficiencia renal terminal por nefropatía diabética correspondan a diabéticos de tipo 2. La nefropatía diabética pocas veces aparece antes de los 10 años de duración de la DM tipo 1, mientras que, aproximadamente, un 3% de los pacientes con DM tipo 2 tienen nefropatía al diagnóstico, lo que no debe interpretarse como que son enfermedades con distinto curso evolutivo, sino más bien como un reflejo claro de la situación de infradiagnóstico de la DM tipo 2, lo que dificulta poder establecer cuándo se originó la enfermedad. El pronóstico de la nefropatía diabética es ominoso. En diabéticos tipo 1 se ha estimado una mortalidad 40 veces superior respecto a diabéticos sin nefropatía, cuya mortalidad es sólo dos veces superior a la de la población normal. En la DM tipo 2, la mortalidad es muy alta, debido fundamentalmente a complicaciones cardiovasculares, especialmente, cuando la nefropatía diabética ha evolucionado a la insuficiencia renal terminal, con una supervivencia acumulada a los cinco años entre el 6 y el 27% según las series. La proteinuria supone un riesgo de mortalidad 3,5 veces superior o de siete veces si hay HTA asociada respecto a los diabéticos tipo 2 sin proteinuria.

Patogenia Hay muchos factores que participan en la patogenia de la nefropatía diabética (Tabla 8.1.2.1). Los riñones normales trasplantados a pacientes con DM desarrollan lesiones diabéticas. Igualmente, se ha descrito la resolución de las lesiones renales en riñones de pacientes con diabetes inadvertidamente trasplantados a pacientes no diabéticos. Este mismo fenómeno se ha descrito recientemente en pacientes diabéticos receptores de un doble trasplante páncreasriñón. Todo esto confirma la existencia de un "ambiente diabético" determinante de la aparición de lesiones renales, con un condicionante genético que explicaría la mayor predisposición al desarrollo de nefropatía diabética de unos diabéticos respecto a otros. Tabla 8.1.2.1. Factores que participan en la patogenia de la nefropatía diabética

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Alteraciones metabólicas

o

Productos finales de glucosilación avanzada (GEA)

o

Vía del poliol: Acúmulo de sorbitol

Alteraciones hemodinámicas

o

Hiperfiltración glomerular

o

Hipertensión glomerular

Factores genéticos

o

Mayor incidencia familiar

o

Polimorfismo del gen de la ECA

o

Presencia del alelo Gβ3825T

o

Incremento en el cotransporte Na-Li (Aumento de la actividad del Na-H antiporter)

o

Mutaciones del colágeno tipo IV

Factores de crecimiento y citocinas. Se han relacionado con la proliferación y expansión mesangial.

o

IGF-1*

o

TGF-β*

o

PDGF

o

EGF

o

BFGF

o

Angiotensina II*

o

Endotelina

o

Interleucina 1*

o

Péptido natriurético atrial

o

Óxido nítrico

Los señalados con * son los más estudiados en la nefropatía diabética.

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Alteraciones metabólicas La hiperglucemia contribuye claramente al desarrollo de complicaciones microvasculares. En el glomérulo altera la estructura y funcionalidad de las células endoteliales, favoreciendo el engrosamiento de la membrana basal glomerular y la vasoconstricción, y de las células mesangiales, que aumentan la síntesis de matriz extracelular y disminuyen su respuesta ante vasoconstrictores como la angiotensina II.

Productos de glucosilación avanzada Especial importancia ha merecido en los últimos años las consecuencias del acúmulo de productos de glucosilación avanzada (GEA), que se incrementan en los pacientes diabéticos, especialmente, en aquellos con insuficiencia renal, ya que su exceso se excreta por la orina. En la hiperglucemia crónica, parte del exceso de glucosa circulante se combina con aminoácidos libres o con proteínas tisulares o circulantes. Este proceso conlleva la acumulación tisular de productos finales de glucosilación avanzada, habitualmente, junto al colágeno tisular, que actuando a través de receptores específicos (GEA-R), contribuyen a la aparición de complicaciones microvasculares de la diabetes, al menos, por tres mecanismos:

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Alterando la vía de transducción de señal de la matriz extracelular, y promoviendo la aparición de defectos selectivos en la pared capilar.

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Alterando la síntesis de citocinas, hormonas y radicales libres a través de receptores específicos para estos productos. Así, por ejemplo, la administración de GEA a ratas normales durante cuatro semanas induce hipertrofia glomerular, aumento de la producción de matriz extracelular y activación de genes de colágeno y de TGF-β

•

Alterando la función de algunas proteínas tisulares a través de la glucosilación de vías metabólicas intracelulares intermedias.

Todas estas acciones de los GEA, que se resumen en la tabla 2, proceden de la experimentación animal, no siempre extrapolable al ser humano. Se están evaluando las implicaciones terapéuticas de la intervención sobre la producción de los GEA. Así, la inhibición de los GEA bien mediante aminoguanidinas, bien mediante anticuerpos frente a la albúmina glucosilada, disminuye la formación de GEA e inhibe sus acciones, mejorando la lesión renal en los modelos experimentales. Su eficacia en el ser humano está actualmente en estudio. Tabla 8.1.2.2. Posibles efectos tóxicos de los productos de glucosilación avanzada (GEA)

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Estimulan la producción de IGF-1, IGF-2, TGF-β-PDGF, favoreciendo el incremento en las proteínas de la matriz extracelular y el colágeno tipo IV, lo que contribuye a la expansión mesangial y a la hipertrofia glomerular

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Disminuyen la unión del dominio no colágeno NC1 al colágeno tipo IV, interfiriendo con la integridad del colágeno y sus relaciones con el tejido vascular

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Disminuyen la adhesión celular y la replicación de las células endoteliales

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Favorecen la vasoconstricción y el crecimiento de las células mesangiales

•

Favorecen el atrapamiento de proteínas y lípidos con la consiguiente expansión mesangial

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Incrementan la permeabilidad vascular y son factores quimiotácticos, lo que favorece la infiltración de células mononucleares

•

Estimulan la proliferación celular

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Glucosilan las LDL, que no son reconocidas por sus receptores, impidiendo el aclaramiento tisular de LDL, contribuyendo a la aterosclerosis acelerada característica de la nefropatía diabética

•

Disminuyen la síntesis de óxido nítrico

•

Glucosilan proteínas, lo que favorece el engrosamiento de la membrana basal, y la proteinuria por aumento de la permeabilidad vascular

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Vía del poliol El exceso de glucosa se metaboliza por el riñón formando sorbitol a través del ciclo de los polioles con ayuda de la enzima aldolasa reductasa. El acúmulo intracelular de sorbitol aumenta la osmolalidad intracelular y disminuye el mioinositol, lo que desencadena una serie de procesos que culminarán con la pérdida de la integridad funcional celular, y con el daño de las células endoteliales, glomerulares y tubulares renales. De forma experimental, la inhibición de la aldolasa reductasa disminuye la albuminuria y el engrosamiento de la membrana basal glomerular. Sin embargo, y a pesar de que se han realizado algunos estudios preliminares prometedores, la utilización de fármacos que inhiben la aldolasa reductasa, como sorbinil, tolrestat y ponalrestat, no parece prevenir la aparición de nefropatía diabética. Así, sólo se ha descrito, y no de forma concluyente, cierta capacidad para retrasar la aparición y la progresión de la neuropatía diabética con estos fármacos.

Alteraciones hemodinámicas En modelos de experimentación se demuestra cómo la estenosis unilateral de la arteria renal protege del desarrollo de lesiones morfológicas de diabetes en el riñón estenótico, lo que demuestra la importancia de los factores hemodinámicos en la patogenia de la nefropatía diabética. De hecho, puede demostrarse que la hiperfiltración es característica de los estadios precoces de la nefropatía diabética y contribuye a la génesis y a la progresión de la misma. La hiperfiltración glomerular favorece la expansión mesangial por acúmulo de proteínas circulantes plasmáticas, el engrosamiento de la membrana basal glomerular y la esclerosis glomerular. Por otra parte, las maniobras farmacológicas que disminuyen la hiperfiltración mejoran la lesión renal tanto en modelos animales como en estudios clínicos en humanos. En esta hiperfiltración, que justifica parcialmente el aumento del filtrado glomerular que puede observarse en los estadios iniciales de la nefropatía diabética, influye tanto el aumento en la presión arterial, tan frecuente en la diabetes como la hipertensión intraglomerular resultante de la vasodilatación selectiva de la arteriola aferente glomerular. Se discute si la alteración hemodinámica más relevante en la patogenia de la nefropatía diabética es la hipertensión intraglomerular o la hiperfiltración glomerular resultante de la misma. Sin embargo, se desconoce por qué ocurren estos cambios hemodinámicos que conducen a la hiperfiltración glomerular, y se ha hecho responsables a muchos factores que se resumen en la tabla 3.

Factores genéticos El riesgo de desarrollar nefropatía diabética está parcialmente determinado por la herencia, como lo demuestra la disparidad en las prevalencias en función de la etnia analizada, la mayor tasa de nefropatía diabética en familias diabéticas determinadas y las alteraciones estructurales renales y la tendencia a la hipertensión arterial de los gemelos sanos de pacientes diabéticos. Además, el gemelo diabético de una persona con diabetes mellitus tipo 1 y nefropatía tiene un 72% de riesgo acumulado de desarrollar enfermedad renal, mientras que si el gemelo no tiene nefropatía, el riesgo acumulado es sólo de un 25%. Además, el riesgo de nefropatía se ha asociado a determinados loci cromosómicos. Como ejemplo, el alelo Gβ3825T es más frecuente en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 con progresión a insuficiencia renal terminal que en pacientes no diabéticos. También participan otras alteraciones genéticas que condicionarían un mayor riesgo de nefropatía diabética, si bien no de forma constante, como es el incremento en el cotransporte Na-Li o el polimorfismo del gen del receptor de la insulina o el polimorfismo del gen de la ECA. Tabla 8.1.2.3. Mediadores de la hiperfiltración glomerular en la diabetes

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Hormonas: o IGF-1 o Hormona del crecimiento o Glucagón o Prostaglandinas Alteraciones metabólicas o Hiperglucemia o Sorbitol o Productos de glucosilación avanzada Aumento de la reabsorción de sodio y de la retroalimentación túbulo-glomerular. o Mediado por la hiperinsulinemia (administración exógena) y por la hiperglucemia

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Hipertensión arterial Hormonas vasoactivas intrarrenales: o Renina plasmática o Péptido natriurético atrial o Óxido nítrico o Glomerulopresina o Prostaglandinas renales Alteraciones en el cotransporte sodio-litio

Otros factores que pueden participar en la patogenia de la nefropatía diabética se recogen en la tabla 1.

Factores de riesgo de nefropatía diabética En varios estudios se han identificado algunos factores que se asocian a un riesgo alto de nefropatía. Se resumen en la tabla 4 y se detallan los más relevantes.

Hiperglucemia Tanto para la DM tipo 1, como para la tipo 2, un adecuado control glucémico disminuye la aparición y la progresión de la microalbuminuria. Si bien se dudaba de la importancia de la hiperglucemia en diabéticos tipo 2, en el amplio estudio UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) quedó claramente establecida la importancia del adecuado control glucémico en la prevención de la nefropatía diabética.

Hipertens ión arterial Tanto la hipertensión arterial como las anomalías en el ritmo circadiano de la misma (pérdida del ritmo nictemeral de la presión arterial) son factores predictivos importantes de la aparición de microalbuminuria en los diabéticos. Los estudios clínicos muestran una clara relación entre el control inadecuado de la presión arterial y la aparición de la nefropatía diabética y peor evolución de la misma. De hecho, y como se comentará en el aspecto relativo al tratamiento, el adecuado control tensional constituye uno de los pilares básicos del tratamiento de la nefropatía, tanto en sus fases iniciales como en las avanzadas. En el amplio estudio UKPDS se demostró que incluso un moderado descenso de la presión arterial se seguía de importantes reducciones en el riesgo de episodios renales y cardiovasculares. Este efecto beneficioso fue superior al conseguido con el control glucémico.

Tabaquismo Al menos en los pacientes diabéticos tipo 2, el tabaquismo incrementa en tres-cuatro veces el riesgo de desarrollar microalbuminuria y también (tanto en diabéticos tipo 1 como en tipo 2) la velocidad de progresión de la nefropatía ya establecida. Las causas se desconocen, pero se sospecha que las sustancias del tabaco incrementa la carboxihemoglobina, que dificulta la oxigenación tisular, especialmente en tejidos ya de por sí comprometidos en el diabético, como la retina y el glomérulo, lo que agravaría la isquemia y aceleraría la progresión de la nefropatía y la retinopatía.

Raz a Se observa una mayor incidencia de DM tipo 2 en pacientes asiáticos, afroamericanos y americanos nativos. Tabla 8.1.2.4. Factores de riesgo de nefropatía diabética

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Hiperglucemia

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Hipertensión arterial

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Microalbuminuria

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Tiempo de evolución de la diabetes

•

Tabaquismo

•

Hiperfiltración glomerular

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Susceptibilidad genética

•

Raza

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Incremento en la actividad de prorrenina plasmática

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Fisiopatología de la nefropatía diabética Los factores antes mencionados actúan sobre el riñón iniciando una serie de cambios y adaptaciones que abocarán inicialmente a la aparición de microalbuminuria, que si persiste en el tiempo, se traducirá en proteinuria y deterioro progresivo de la función renal. Estos cambios y su traducción histológica son prácticamente idénticos en los dos tipos de DM, si bien se discute si la evolución en el tiempo de estas alteraciones sigue un curso paralelo o no. Desde un punto de vista didáctico se ha pretendido clasificar la historia natural de la nefropatía diabética en cinco fases, como se recoge en la tabla 5. Esta clasificación se ajusta bastante mejor a la evolución de la nefropatía de diabéticos tipo 1 que de diabéticos tipo 2. De todas formas, independientemente de fases y estadios, debe tenerse en cuenta que en la historia evolutiva de la nefropatía diabética existe un momento de irreversibilidad marcado por el paso de microalbuminuria a proteinuria detectable, en el que las medidas terapéuticas no permiten controlar la progresión de la enfermedad, sino únicamente la velocidad de evolución a la insuficiencia renal. Esto explica los esfuerzos en la detección precoz de la microalbuminuria sobre la que sí se puede actuar de forma más efectiva. Tabla 8.1.2.5. Fases evolutivas de la nefropatía diabética

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•

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•

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Estadio 1: Hipertrofia renal, hiperfiltración glomerular

o

Aumento del tamaño renal y del filtrado glomerular

o

Aumento del volumen y de la superficie de filtración glomerular

Estadio 2: Lesión estructural renal sin alteraciones funcionales

o

Aumento del tamaño renal y del filtrado glomerular

o

Incremento en el espesor de la membrana basal glomerular

o

Expansión mesangial por el depósito de proteínas

o

No se detecta microalbuminuria

Estadio 3: Microalbuminuria

o

Albúmina entre 0,03 y 0,3 g/día o 20-200 µg/min

o

Alteración en la carga de la pared capilar glomerular

o

Esclerosis glomerular

o

Reversible con el control glucémico y de la presión arterial

Estadio 4: Nefropatía establecida

o

Proteinuria (> 300 mg/24 h; > 200 µg/min.)

o

Deterioro progresivo del filtrado glomerular: insuficiencia renal progresiva

Estadio 5: Insuficiencia renal terminal

o

Proteinuria en aumento, llegando al rango nefrótico, con o sin síndrome nefrótico acompañante

o

Insuficiencia renal terminal que requiere tratamiento sustitutivo

Las alteraciones que se producen de forma progresiva en la nefropatía diabética son las siguientes:

Hiperfiltración glomerul ar Desde 1934 se sabe que, en los pacientes diabéticos, el filtrado glomerular está incrementado respecto a los controles no diabéticos. Este grado de hiperfiltración parece más acusado en los diabéticos tipo 1. De los cuatro factores que son determinantes del filtrado glomerular (flujo plasmático renal, presión oncótica sistémica, diferencia de presión transcapilar glomerular y coeficiente de ultrafiltración glomerular), sólo la presión oncótica sistémica no está alterada en la población diabética respecto a la no diabética. El resto están incrementados, lo que justifica la hiperfiltración observada en las fases iniciales de la nefropatía diabética. Los mecanismos responsables no se conocen bien y parecen estar en relación con la hiperglucemia, ya que el buen control metabólico permite normalizar el filtrado glomerular en pocas semanas. El acúmulo de sorbitol y de productos finales de la glucosilación avanzada también contribuye a la hiperfiltración. Otros factores podrían ser el déficit de insulina, con efectos intrínsecos sobre la hemodinámica glomerular e independiente de los derivados de su acción hipoglicemiante, el aumento en el IGF-1, incremento en la actividad de la renina plasmática e incremento en la producción de prostaglandinas vasodilatadoras intrarrenales. También se ha implicado el incremento de óxido nítrico intrarrenal como factor coadyuvante de la hiperfiltración.

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Por tanto, parece que diversos mecanismos metabólicos y hormonales, tanto locales como sistémicos, se interrelacionan y actúan conjuntamente para inducir el estado de hiperfiltración glomerular detectado en los diabéticos (Tabla 8.1.2.2). Diversos estudios longitudinales sugieren que la hiperfiltración es un factor de riesgo para el desarrollo de proteinuria, tanto en diabéticos de tipo 1 como de tipo 2.

Hipertrof ia renal El tamaño renal aumenta hasta el 15% a los tres días de inducir diabetes mellitus en los animales de experimentación, hipertrofia que puede prevenirse, pero no regresar, con el tratamiento insulínico. Algo similar puede observarse en pacientes diabéticos de tipo 1, en los que el tamaño renal está aumentado y, si bien puede disminuir con un adecuado control glucémico, no llega a normalizarse. Más aun, puede correlacionarse el incremento en el tamaño renal con la microalbuminuria y el control metabólico. En la hipertrofia glomerular hay un aumento en el volumen medio del glomérulo y en el volumen total mesangial. La expansión mesangial se correlaciona de forma inversa con el área vascular total disponible como superficie de filtración. La hipertrofia puede acentuar los cambios en la presión intraglomerular ya descritos.

Microalbuminuria La eliminación urinaria normal de albúmina es de 5 a 30 mg/24 h. Albuminurias persistentes entre 30 y 300 mg/ 24 h, o bien entre 20-200 µg/min se consideran patológicas y se denomina microalbuminuria. Puede estimarse en orina de 24 horas, o mediante tiras reactivas semicuantitativas (la sensibilidad puede variar en función de que la orina esté muy concentrada o no), o bien mediante el cociente albúmina/creatinina en una muestra de orina, siendo los valores diagnósticos de microalbuminuria los comprendidos entre 0,03 y 0,30 (mg/mg) (Tabla 8.1.2.6). Esta última prueba, de sensibilidad cercana al 100%, es la más utilizada, dada su comodidad y su excelente correlación con la albuminuria en orina de 24 horas. La microalbuminuria se detecta habitualmente a los 510 años del diagnóstico de DM tipo 1 y representa el principal factor de riesgo de desarrollo ulterior de nefropatía, esto es, proteinuria clara en la diabetes tipo 1. En el tipo 2, la correlación con progresión a proteinuria, aunque existe, no es tan estrecha como en el tipo 1, ya que, en muchos casos, la microalbuminuria ya está presente en el momento del diagnóstico de la diabetes y pueden existir otros factores que la expliquen (hipertensión de larga evolución, nefroangioesclerosis y otros). Tabla 8.1.2.6. Detección de microalbuminuria Orina de 24 horas

Orina minutada

* Cociente albúmina/creatinina

Normal

< 30 mg

< 20 µg/min

< 0,03

Microalbuminuria

30-300 mg

20-200 µg/min

0,03-0,3

> 200 µg/min

> 0,3

Proteinuria establecida > 300 mg

* En mg/dl, tanto la albúmina como la creatinina en orina.

También puede considerarse la microalbuminuria como el signo clínico más precoz de la nefropatía diabética. Además, constituye un factor independiente de morbilidad cardiovascular y de mortalidad global en la diabetes mellitus. La causa de este incremento en la mortalidad no es bien conocida, pero se piensa que la microalbuminuria representa un marcador de disfunción endotelial que puede predisponer a la aterogenicidad de la pared arterial. Por otra parte, la microalbuminuria se asocia de forma muy estrecha a otros factores de riesgo cardiovascular. La progresión a proteinuria clara e insuficiencia renal de los diabéticos tipo 1 con microalbuminuria es variable según las series publicadas, oscilando entre el 40 y el 80% si aparece en los 10 primeros años desde el inicio de la diabetes. Si aparece de forma tardía, este riesgo es inferior (alrededor del 18% si aparece tras 15-20 años de diabetes). En la diabetes tipo 2 se ha estimado que la progresión de microalbuminuria a proteinuria franca es del 30-40%, e incluso superior en algunas razas, como los indios Pima. La microalbuminuria se correlaciona con el control metabólico, estimado por la hemoglobina glucosilada, y con la hipertensión arterial. Así, hasta un 25% de todos los diabéticos tipo 1 con

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microalbuminuria son hipertensos. En los diabéticos tipo 2, aparte de los anteriores, también se ha asociado el tabaco como factor de riesgo para desarrollar microalbuminuria.

Proteinuria clara e insuficiencia renal A medida que la lesión progresa aparece proteinuria persistente (más de 300 mg/24 h), lo que representa la fase avanzada de la nefropatía diabética o nefropatía diabética establecida, caracterizada por el deterioro progresivo e irreversible de la función renal con grados variables de proteinuria (300 mg/24 h a más de 20 g/24 h). A medida que avanza la insuficiencia renal es más frecuente el síndrome nefrótico clínico (alrededor del 35% de los diabéticos tipo 1 y del 20% de los diabéticos tipo 2 en esta fase de proteinuria clara desarrollan síndrome nefrótico). La velocidad de progresión del deterioro del filtrado glomerular es variable (2-20 ml/min/año, media: 12 ml/min/año). La hipertensión arterial, fundamentalmente diastólica, el grado de proteinuria y la hiperlipidemia se correlacionan con la velocidad de progresión del deterioro del filtrado glomerular, lo que tiene claras implicaciones terapéuticas. También se ha demostrado una correlación estrecha e inversa entre el grado de lesiones glomerulares y tubulointersticiales con el filtrado glomerular. Hay dudas sobre el efecto del adecuado control glucémico es controvertido, pero parece tener poco impacto sobre la progresión de la enfermedad, una vez que se ha establecido la nefropatía diabética. La prevalencia de hipertensión arterial se correlaciona con el curso evolutivo de la nefropatía diabética y es mayor en diabéticos de tipo 2 que en los de tipo 1, siendo del 19/48% en normoalbuminúricos, del 30/68% en pacientes con microalbuminuria y del 65/85% en pacientes con proteinuria franca (diabéticos tipo 1 frente a diabéticos tipo 2).

Anatomía patológica Los cambios estructurales de la nefropatía diabética son idénticos en diabéticos de tipo 1 y de tipo 2. Fueron descritos por primera vez en la segunda mitad del siglo XIX, si bien la descripción clásica de la lesión de glomeruloesclerosis nodular de Kimmelstiel-Wilson es de 1936. La hipertrofia glomerular es la primera alteración que puede observarse y se correlaciona con la fase ya descrita de hiperfiltración glomerular. Los cambios histológicos en el riñón, como expansión mesangial y engrosamiento de la membrana glomerular, pueden aparecer de forma muy precoz, dostres años después del inicio de la diabetes. Estos cambios se observan en aproximadamente la mitad de los pacientes sin microalbuminuria. Posteriormente, se desarrollan dos tipos de lesiones. La primera y que aparece en toda nefropatía diabética es conocida como nefropatía difusa y consiste en el engrosamiento uniforme de las membranas basales glomerulares, hialinosis, proliferación mesangial y esclerosis mesangial difusa. La hialinosis se conoce como "exudativa" y es secundaria al acúmulo de proteínas plasmáticas y, a veces, de lípidos en el espacio subendotelial. Este acúmulo es intensamente eosinófilo y se realza con la tinción del PAS. Al progresar aboca a la hialinización completa del glomérulo con fibrosis periglomerular. Esta hialinosis difusa no es específica de la nefropatía diabética, ya que puede apreciarse en otras glomerulonefritis proliferativas. En un porcentaje variable de pacientes con nefropatía diabética (12-46% según las series) aparece sobreimpuesta a la lesión difusa anteriormente descrita otra lesión nodular conocida como glomeruloesclerosis nodular de Kimmelstiel-Wilson (Fig. 8.1.2.1A) (Fig. 8.1.2.1B), caracterizada por nódulos irregulares en tamaño y distribución, bien delimitados, eosinófilos con estructura homogénea en la tinción con hematoxilina-eosina y que adoptan una estructura laminar con la tinción del PAS. Se localizan en las zonas centrales mesangiales de los lóbulos glomerulares, fuera del hilio glomerular y son habitualmente acelulares o con algún núcleo picnótico. Se piensa que representan acúmulos de matriz mesangial, junto a proliferación de células mesangiales en un patrón concéntrico, muchas veces resultante de una dilatación aneurismática del capilar glomerular que ha estimulado el acúmulo y reorganización mesangial. Esta lesión es característica y específica de la nefropatía diabética. Se admite que los nódulos no se ven en ausencia de lesiones difusas y que son más frecuentes tras un largo período de enfermedad (habitualmente, superior a 14 años). Otras enfermedades renales pueden dar nódulos, como la enfermedad por cadenas ligeras, la amiloidosis y la glomerulonefritis membranoproliferativa, si bien pueden diferenciarse por las características en la inmunofluorescencia y en la microscopia electrónica.

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Microscopia óptica de la glomeruloesclerosis nodular de Kimmelstiel-Wilson: Se observa con el tricrómico de Masson (1A) un glomérulo de tamaño voluminoso con expansión del área mesangial y formación de nódulos hialinos y homogéneos en su interior (en azul). Con la tinción de plata metenamina (1B) se observa dilatación aneurismática de los capilares. La inmunofluorescencia directa con suero antialbúmina (1C) demuestra depósitos lineales en las membranas basales capilares y tubulares. Figura 8.1.2.1.

Otras lesiones descritas por Kimmestiel y Wilson son el "capuchón de fibrina" y la "gota capsular". Al igual que los nódulos, representan lesiones exudativas, eosinófilas, alrededor de un asa capilar (capuchón de fibrina), o colgando al interior de la cápsula de Bowman (gota capsular). No son lesiones específicas de la nefropatía diabética. El intersticio muestra alteraciones no específicas y similares a las de otras enfermedades renales progresivas, que consisten en atrofia tubular, marcado engrosamiento considerable de las membranas tubulares y fibrosis intersticial. También puede existir infiltración celular, bien linfoplasmocitaria o polimorfonuclear. La glucosuria mantenida favorece la precipitación de glucógeno en las células tubulares, dando una imagen histológica conocida como lesión de Armani-Epstein. La lesión vascular es en forma de arterioesclerosis hialina, idéntica en aspecto a la que ocurre en pacientes con hipertensión arterial, si bien son más difusas, y puede ser el primer cambio detectable a microscopia óptica del riñón del diabético. La inmunofluorescencia es inespecífica y consiste en depósitos lineales y difusos en las membranas basales glomerulares y tubulares de IgG, IgM, albúmina y fibrinógeno, como consecuencia del aumento no selectivo en la permeabilidad glomerular (Fig. 8.1.2.1C). La principal alteración en la microscopia electrónica, y que puede apreciarse ya a los dos-cinco años del diagnóstico de DM, es el engrosamiento uniforme de la membrana basal glomerular que puede llegar a ser hasta trescuatro veces más gruesa de lo normal, especialmente, en lesiones nodulares. Otras alteraciones inespecíficas que pueden apreciarse son la fusión de los pedicelos de las células epiteliales y depósitos subendoteliales de densidad homogénea. También se observa aumento de la matriz mesangial y duplicación de las membranas basales tubulares. Precisamente, el incremento en la matriz mesangial, expresado como volumen de matriz mesangial por glomérulo, se utiliza como marcador de la gravedad del daño renal y se correlaciona bien con el área capilar de filtración y con el filtrado glomerular.

Diagnóstico diferencial La presentación clínica, la existencia de lesiones de microangiopatía en otros órganos y el tiempo de aparición de la proteinuria en relación con el diagnóstico de diabetes hace que la mayoría de las veces no sea necesaria la biopsia renal para confirmar el diagnóstico de nefropatía diabética. Sin embargo, en diversas series, un 15% de diabéticos tipo 1 y hasta un 45% de diabéticos tipo 2 con proteinuria tenían otra enfermedad renal sobreañadida a la diabetes. La enfermedad glomerular que con mayor frecuencia se asocia a la nefropatía diabética es la nefropatía membranosa. Se desconoce si esta asociación tiene un mecanismo patogénico común. Por esto, se han establecido una serie de consideraciones en las que puede ser necesaria una biopsia renal para establecer el diagnóstico diferencial entre nefropatía diabética y otras lesiones glomerulares:

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•

Proteinuria clara en diabéticos tipo 1 de menos de 10 años de duración. Sólo en un 4% de las nefropatías diabéticas, la proteinuria aparece antes de los 10 años de evolución de la diabetes. En la DM tipo 2 es mucho más difícil poder precisar con claridad el inicio de la diabetes, como ya ha sido comentado.

•

Ausencia de retinopatía diabética proliferativa, ya que la retinopatía está presente en el 8599% de los diabéticos tipo 1 y en el 60-85% de los diabéticos tipo 2.

•

Sedimento urinario activo con hematuria macroscópica y/o cilindros hemáticos.

•

Evidencia clínica o bioquímica de una enfermedad sistémica.

Tratamiento El objetivo del tratamiento de la nefropatía diabética sería inicialmente evitar la progresión de normoalbuminuria a microalbuminuria (prevención primaria), así como evitar la progresión de microalbuminuria a nefropatía diabética establecida (prevención secundaria). Una vez establecida, el objetivo terapéutico es disminuir la progresión del daño renal y, por ende, retardar la evolución a la insuficiencia renal terminal. Las principales medidas terapéuticas son el control de la presión arterial y la hiperfiltración glomerular, el control glucémico, la dieta hipoproteica y el control de la hiperlipidemia. Muchas de estas medidas, si se inician de forma precoz, pueden retardar y/o evitar la aparición de nefropatía diabética establecida.

Control de l a pres ión arterial. Reducción de l a hip erf iltración glomerul ar La importancia de la hiperfiltración glomerular en la patogenia de la nefropatía diabética exige desarrollar estrategias que disminuyan la presión arterial sistémica y, específicamente, la presión intraglomerular. Existen evidencias derivadas de amplios estudios clínicos que permiten afirmar que:

•

El tratamiento antihipertensivo disminuye la velocidad de progresión de la nefropatía diabética. Es más importante reducir la presión arterial independientemente del tipo de fármaco antihipertensivo que se vaya a utilizar.

•

La utilización de fármacos que disminuyen la presión intraglomerular, como los inhibidores de la enzima conversora de angiotensina (IECA):

o

Disminuye la frecuencia de progresión de microalbuminuria a proteinuria clara tanto en DM tipo 1 como en DM tipo 2 y tanto en pacientes hipertensos como en normotensos.

o

Disminuye la proteinuria de forma muy significativa en la nefropatía diabética establecida, tanto en DM tipo 1 como tipo 2. Los IECA tienen mayor acción antiproteinúrica que otros antihipertensivos, si bien esta diferencia es menos marcada a medida que la presión arterial disminuye.

•

El adecuado control de la presión arterial tiene más efecto que el adecuado control glucémico en la progresión de la enfermedad renal y en los episodios cardiovasculares.

•

Un adecuado control de la presión arterial disminuye todo tipo de episodios cardiovasculares en los pacientes diabéticos, y de forma mucho más marcada que lo que ocurre en no diabéticos, sin que se haya observado el fenómeno de "curva J". Esto es, a mejor control de la PA, menores complicaciones.

•

La presión arterial diastólica, objetivo a conseguir con el tratamiento antihipertensivo, debe ser de 80 mm Hg en el diabético hipertenso e inferior a 75 mm Hg en el diabético con proteinuria superior a 1 g/24 h.

Diabetes tipo 1 El efecto beneficioso del tratamiento con IECA puede demostrarse ya en la fase de microalbuminuria, tanto en normotensos como en hipertensos. Estos fármacos disminuyen la albuminuria y la progresión a nefropatía diabética comparados con el placebo. En la fase de proteinuria establecida, los IECA han demostrado ser muy eficaces para disminuir la progresión de la insuficiencia renal. Así, en la serie más

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amplia publicada hasta la fecha, con 409 pacientes, la utilización de captopril frente a placebo tanto en hipertensos como en normotensos redujo el incremento de la creatinina sérica de 1,4 mg/dl/año a 0,6 mg/dl/año. Este efecto se hacía patente sólo si ya existía al inicio deterioro de la función renal (Cr > 1,5 mg/dl). Este efecto beneficioso observado con la utilización de IECA en los diabéticos tipo 1 parece superior al observado con otros fármacos antihipertensivos, si bien los resultados proceden de series cortas.

Diabetes tipo 2 Alrededor del 40% de diabéticos de tipo 2 son hipertensos. El control precoz de la hipertensión arterial permite prevenir la enfermedad cardiovascular, la progresión de la enfermedad renal y la retinopatía diabética. Los resultados de los estudios en diabéticos tipo 2 demuestran cómo los IECA, al igual que en los diabéticos tipo 1, reducen la progresión de microalbuminuria a proteinuria establecida, tanto en hipertensos como en normotensos. También disminuyen la proteinuria y la velocidad de progresión a la insuficiencia renal. Sin embargo, los resultados al comparar con otros antihipertensivos son menos homogéneos. Los fármacos más estudiados son IECA, antagonistas de calcio no dihidropiridínicos y βbloqueantes. Así, en algunos trabajos, el efecto antiproteinúrico del lisinopril fue claramente superior al del atenolol. En otros, la utilización de lisinopril o calcioantagonistas (verapamilo o diltiazem) disminuyó el deterioro de la función renal y la proteinuria en mayor cuantía que atenolol. Sin embargo, en el amplio estudio UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) con 758 pacientes diabéticos tipo 2 no hubo diferencias entre captopril y atenolol en la progresión a microalbuminuria, progresión a proteinuria clara o deterioro de la función renal. Los IECA siguen siendo los fármacos más estudiados y los que de forma más consistente han demostrado acciones beneficiosas, retrasando la aparición de proteinuria clara en pacientes con microalbuminuria y disminuyendo la velocidad de progresión a la insuficiencia renal. En una revisión reciente de la Cochrane Library sobre 13 estudios aleatorizados y controlados se concluyó que la utilización de IECA en diabéticos normotensos, tanto de tipo 1 como de tipo 2, disminuye o normaliza la microalbuminuria y reduce o previene la aparición de hipertensión arterial. Estos efectos beneficiosos parecen depender de la capacidad de los IECA para disminuir la presión intraglomerular, al vasodilatar preferentemente la arteriola eferente glomerular, si bien se han propuesto otros mecanismos que podrían contribuir a la acción meramente hemodinámica. Otras ventajas adicionales de los IECA en los diabéticos son su seguridad, la ausencia de efectos secundarios sobre el metabolismo lipídico y su capacidad para aumentar la respuesta a la insulina y disminuir la morbimortalidad en pacientes en alto riesgo de enfermedad cardiovascular. La utilización de antagonistas dihidropiridínicos en los diabéticos hipertensos es materia de debate, ya que en algunos estudios se observa un mayor riesgo cardiovascular en diabéticos tratados con estos fármacos en monoterapia, incluso con los de vida media larga, en comparación con los IECA. Además, en otros estudios, aunque de forma no consistente, las dihidropiridinas de vida media corta (nifedipina) aumentan la proteinuria en los diabéticos, tanto de tipo 1 como de tipo 2. Por lo tanto, en el momento actual, los antagonistas de calcio dihidropiridínicos no se recomiendan como tratamiento hipotensor en monoterapia de la diabetes. Se piensa que los antagonistas de los receptores de la angiotensina II (ARAII) son igualmente efectivos que los IECA en la nefropatía diabética, si bien esto debe de ser demostrado en series amplias. La evidencia experimental sugiere que los efectos intrarrenales de los ARAII son similares a los de los IECA. En un estudio controlado reciente se ha demostrado cómo en diabéticos tipo 2 hipertensos con nefropatía incipiente, y a igualdad de control de la presión arterial, el tratamiento con losartán durante un año fue igual de eficaz que el tratamiento con enalapril para disminuir la proteinuria y para mantener el filtrado glomerular. También es interesante destacar que la utilización conjunta de IECA y ARAII podría tener una acción antiproteinúrica sinérgica, como se ha observado en otras glomerulonefritis crónicas.

Objetivo del tratamiento de la hipertensión arterial Los estudios epidemiológicos han demostrado que el riesgo de enfermedad cardiovascular se correlaciona con las cifras de presión arterial sistólica y diastólica y que en la población diabética a mayor reducción de la presión arterial, menor el riesgo de complicaciones cardiovasculares, sin que se haya descrito el fenómeno de "curva J" hasta la fecha. El VI informe sobre tratamiento de la hipertensión arterial de la Joint National Commission del año 1997 recomienda como presión arterial objetivo en los diabéticos cifras inferiores a 130/85 mm Hg. Sin embargo, la evidencia de que el control óptimo de la presión arterial disminuye la progresión de la insuficiencia renal en los pacientes con enfermedad renal y proteinuria hace que la presión arterial diana en pacientes con proteinuria se

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establezca en 125/75 mm Hg. En las guías para el tratamiento de la hipertensión arterial de la OMS del año 1999 se recomiendan presiones arteriales diastólicas inferiores a 80 mm Hg para los diabéticos hipertensos, e inferiores a 125/75 mm Hg en caso de que exista proteinuria superior a 1 g/24 h. Para conseguir estas cifras de presión arterial es necesario, en la mayoría de los casos, la asociación de tres o más fármacos hipotensores. Además de los IECA es eficaz la combinación de IECA con cualquier otro fármaco, como diuréticos, β-bloqueantes, antagonistas del calcio, bloqueantes de receptores alfa y antagonistas de los receptores de angiotensina II. En caso de que exista insuficiencia renal, el tratamiento diurético se hace casi inevitable para conseguir un adecuado control tensional. Los diuréticos del asa son preferibles si la creatinina plasmática es superior a 2-3 mg/dl y deben usarse con precaución o evitarse los diuréticos ahorradores de potasio, dado el riesgo de hiperpotasemia de los diabéticos con insuficiencia renal, en los que es muy frecuente el hipoaldosteronismo hiporreninémico.

Control glucémico Ya se ha descrito la importancia del mal control glucémico en la patogenia de la nefropatía diabética. Los estudios de modelos en animales de experimentación y humanos han demostrado que el estricto control metabólico mejora el riesgo de aparición y progresión de la nefropatía diabética. Ya en 1993 se demostró en el estudio DCCT (Diabetes Control and Complication Trial) que el riguroso control glucémico en diabéticos tipo 1 disminuía el riesgo de neuropatía, retinopatía, microalbuminuria y proteinuria clara en un 60, 76, 39 y 54%, respectivamente. También se ha descrito la regresión de la hipertrofia glomerular y la hiperfiltración con el adecuado control glucémico en diabéticos tipo 1. Del mismo modo, en series cortas, la normalización de la glucemia tras un trasplante de páncreas se acompaña, a los cinco años de normoglucemia, de la regresión de las lesiones de nefropatía diabética, incluso si existía proteinuria franca en el momento del trasplante. También se ha comprobado en estudios clínicos recientes, como en el UKPDS, que, en pacientes con diabetes tipo 2, independientemente del tipo de fármaco utilizado (hipoglucemiantes orales o insulina), el mejor control glucémico se asocia a un descenso en las complicaciones de microangiopatía de la diabetes y a una menor progresión de la albuminuria. En el estudio UKPDS, que incluía a 3.867 pacientes con DM tipo 2 seguidos durante 15 años, mejorar el control glucémico disminuyó la progresión a microalbuminuria (27% frente a 39% en el grupo control) y la aparición de proteinuria clara (7% frente a 13%). Por tanto, debe extremarse el control glucémico en todos los diabéticos, especialmente, si tienen riesgo de nefropatía. Con descensos de la hemoglobina glucosilada de tan sólo un 1% ya se observan efectos beneficiosos. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que el riesgo de hipoglucemias aumenta dos-tres veces con las pautas intensivas.

Dieta hipop roteica No existe una clara evidencia de que la dieta hiperproteica incremente el riesgo de nefropatía y la velocidad de progresión a insuficiencia renal. En modelos de experimentación con animales, la restricción proteica disminuye la tasa de glomeruloesclerosis y previene la hipertensión en el capilar glomerular. En diabéticos tipo 1, aquellos con menor ingesta proteica tienen una menor prevalencia de microalbuminuria. En un metaanálisis de estudios sobre diabéticos tipo 1, la dieta hipoproteica disminuyó el riesgo relativo de progresión a la insuficiencia renal en un 44%. El efecto es inferior al obtenido con el control de la presión arterial. Tampoco se sabe si la dieta hipoproteica y el control de la presión arterial en combinación tienen un efecto beneficioso aditivo sobre el deterioro de la función renal. En los diabéticos tipo 2 no existe evidencia alguna a este respecto. En cualquier caso, parece aconsejable y de acuerdo con el Documento de Consenso sobre Nefropatía Diabética en España, disminuir la ingesta proteica a 0,8 g/kg/día, con un máximo del 10% del contenido calórico diario. Debe de controlarse estrechamente el balance nutricional por el riesgo de malnutrición proteica, sobre todo, en la nefropatía avanzada.

Hiperlip idemia Es muy frecuente en pacientes diabéticos con albuminuria. Además de las acciones aterógenas de la hiperlipidemia, podría contribuir al desarrollo de glomeruloesclerosis y a la progresión a la insuficiencia renal. Se desconoce si el control de la hiperlipidemia mejora el pronóstico de la nefropatía, si bien en algún estudio se ha comunicado el descenso de la microalbuminuria en un 25% con sinvastatina (20 mg/día) en diabéticos tipo 2 normotensos. En cualquier caso, y dada la gran morbilidad cardiovascular que acompaña a la nefropatía diabética, debe intentarse mantener el colesterol LDL y los triglicéridos

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en cifras inferiores a 130 mg/dl y 200 mg/dl, respectivamente. Pueden usarse con eficacia y seguridad estatinas en la población diabética.

Otros Otras recomendaciones que deben tenerse en cuenta ya que pueden tener impacto en la evolución de la nefropatía diabética son:

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Tabaquismo: Tanto en diabéticos tipo 1 como tipo 2 con nefropatía existe evidencia suficiente de que la progresión a la insuficiencia renal es mayor en fumadores y que el deterioro de la función renal se enlentece al dejar de fumar.

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Ejercicio regular: Mejora el control de la presión arterial, de la dislipoproteinemia, y mejora la sensibilidad a la insulina.

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Contrastes yodados y fármacos: Los diabéticos con nefropatía, especialmente si presentan insuficiencia renal moderada-grave tienen un riesgo muy elevado de fracaso renal agudo por contrastes yodados, a veces irreversible, por lo que debe de valorarse cuidadosamente el coste/beneficio de la exploración, y minimizar el riesgo con una adecuada expansión de volumen. Recientemente se ha comunicado la eficacia de la N-acetilcisteína junto a una adecuada hidratación en la prevención del fracaso renal agudo por contrastes en pacientes de alto riesgo, incluidos diabéticos. Por idénticas razones debe de limitarse en la medida de lo posible la utilización de fármacos nefrotóxicos, como los AINE y los aminoglucósidos.

Recomendaciones Se basan en la detección precoz de la microalbuminuria y en el tratamiento combinado de los factores de riesgo anteriormente mencionados, con especial énfasis en la utilización precoz de IECA en caso de microalbuminuria, y el estricto control glucémico, de la presión arterial y de la hiperlipidemia. Algunos trabajos han evaluado este tipo de estrategias combinadas. Así, en diabéticos tipo 1 con nefropatía, el control estricto de la glucemia, la restricción proteica y el tratamiento antihipertensivo con IECA, hasta alcanzar una PA objetivo de 120/75 mm Hg y con un seguimiento de tres años, mejoró el filtrado glomerular de 58 a 84 ml/min y la proteinuria de 300 a 92 mg/día en una serie no controlada de 13 pacientes. En una serie más amplia de diabéticos tipo 2, el control estricto y simultáneo de la glucemia, presión arterial e hiperlipidemia, entre otros, y en un seguimiento a los cuatro años, disminuyó de forma muy importante el riesgo de progresión a nefropatía diabética establecida (OCP: 0,27) respecto a un grupo control. En la tabla 7 se recogen las recomendaciones del Documento de Consenso sobre Nefropatía Diabética de las sociedades españolas de Diabetes, Endocrinología, Medicina Familiar y Comunitaria y Nefrología.

Nefropatía diabética y diálisis La insuficiencia renal terminal secundaria a la nefropatía diabética supone un reto para el nefrólogo, tanto por su frecuencia (principal causa de entrada en diálisis en nuestro medio), como por su elevada morbimortalidad, como ya hemos discutido. La enfermedad cardiovascular y las infecciones son las principales complicaciones que se presentan en las etapas prediálisis y diálisis. Varias consideraciones deben de tenerse en cuenta en el diabético con insuficiencia renal terminal:

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Debe anticiparse con mucho tiempo la técnica de diálisis a utilizar. En caso de hemodiálisis, debe crearse una fístula, preferentemente autóloga con suficiente antelación, ya que la patología vascular de estos pacientes hace que las fístulas tarden en madurar, con elevada incidencia de fallo precoz de las mismas.

•

Se admite que el inicio de la diálisis debe plantearse antes que en otras etiologías. Esto es, con aclaramientos de creatinina en torno a 15 ml/min, debido al riesgo de malnutrición, insuficiencia cardíaca congestiva, dificultad para el control de la presión arterial y empeoramiento de la retinopatía diabética si se espera demasiado a iniciar la diálisis.

•

Debe sopesarse la elección entre diálisis peritoneal y hemodiálisis en función de los deseos del paciente y teniendo en cuenta las peculiaridades de cada una de las técnicas, según se recoge en la tabla 8. No parecen existir diferencias en la progresión de la retinopatía con ninguna de estas dos técnicas. Si la diálisis peritoneal implica para los diabéticos una mayor mortalidad

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respecto a la hemodiálisis es un tema de debate hoy día, ya que los estudios son muy contradictorios entre sí.

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Una vez iniciada la diálisis, debe prestarse especial atención a:

o

El control glucémico, que muchas veces es muy complicado, especialmente en diálisis peritoneal, por la sobrecarga de glucosa de los líquidos de diálisis.

o

El control de la presión arterial, teniendo en cuenta que en el diabético es muy frecuente la hipotensión intradiálisis en caso de hemodiálisis.

o

La enfermedad vascular periférica. Los diabéticos tienen una tasa muy alta de amputación, por lo que debe de educarse al paciente sobre los cuidados de los miembros inferiores para evitar la formación de úlceras y, en caso de aparición, tratarse de forma precoz.

o

La retinopatía. No está demostrado que con la utilización de heparina en la hemodiálisis, la retinopatía progrese más que en la diálisis peritoneal. El buen control glucémico y de la presión arterial son los principales elementos a tener en cuenta para evitar la progresión de la retinopatía.

Nefropatía diabética y trasplante renal El tratamiento de elección de la insuficiencia renal terminal en los diabéticos es el trasplante renal. Tanto el trasplante renal de donante vivo como el de donante cadáver en los diabéticos se asocian a una supervivencia muy superior a la obtenida en diálisis. En un estudio reciente con los datos de la US Renal Data System, se analizó la supervivencia de 23.275 pacientes trasplantados de donante cadáver durante un período de siete años (1991-1997), y se comparó con la supervivencia de 46.164 pacientes que durante ese período no fueron trasplantados, pero que estaban en lista de espera de trasplante. La mortalidad anual fue del 3,8% en los trasplantados frente a 6,3% en los pacientes en lista de espera. En el subgrupo de pacientes diabéticos (32,9 frente a 31,2% del total), la diferencia fue incluso más llamativa (5,6 frente a 10,8%). En los diabéticos con insuficiencia renal avanzada debería considerarse el trasplante prediálisis, ya que puede obviar la necesidad de crear acceso vascular, prevenir episodios de insuficiencia cardíaca congestiva, mejorar el control de la hipertensión y enlentecer la retinopatía y la neuropatía diabéticas. La evaluación pretrasplante debe ser muy rigurosa, especialmente, en lo referente a patología vascular periférica y coronaria. En este sentido, y ante la falta de rentabilidad de los estudios de perfusión miocárdica no invasivos en los diabéticos (con sensibilidades y especificidades inferiores al 75%), es conveniente realizar una coronariografía a todo paciente con más de 20 años de evolución de diabetes y cuya edad sea superior a 45 años, antes de incluirle en programa de trasplante. Tabla 8.1.2.7. Recomendaciones del documento de consenso sobre nefropatía diabética de las sociedades españolas de diabetes, endocrinología, medicina familiar y comunitaria y nefrología 1.

DETECCIÓN PRECOZ DE LA NEFROPATÍA DIABÉTICA a.

2.

DM tipo 1 y 2. Cuantificación de la microalbuminuria, con cualquiera de estos métodos: i.

Tira reactiva semicuantitativa

ii.

Cociente albúmina/creatinina de la primera orina de la mañana

b.

Periodicidad: una vez al año desde los 12 años hasta los 70

c.

Si alguna determinación es positiva, la periodicidad será de tres veces al año

FASE DE MICROALBUMINURIA a.

DM tipo 1 i.

Control glucémico para HbA1c < 8%

- 416 -

b.

3.

Dieta con 0,8 g proteínas/kg/día

iii.

Abandono del tabaco. Ejercicio moderado

iv.

Control de presión arterial. Objetivo: PA < 130/85 mm Hg

v.

IECA, tanto en hipertensos como en normotensos. Objetivo: Control PA y albuminuria < 50% a los valores pretratamiento

vi.

Cuantificar la albuminuria cuatro veces al año

DM tipo 2 i.

Medidas higiénico-dietéticas idénticas a DM tipo 1

ii.

Control glucémico para HbA1c < 8%. En edad avanzada, se buscará el mejor control metabólico posible, poniendo especial énfasis en evitar hipoglucemias

iii.

Control de presión arterial. Objetivo PA < 130/85. Si hay HTA sistólica aislada, el objetivo será reducir la PA sistólica a menos de 160 mm Hg en los que presenten > 180 mm Hg y disminuir la PA sistólica en 20 mm Hg cuando la cifra de PA sistólica esté entre 160-179 mm Hg

iv.

El fármaco a utilizar para el control de la PA será cualquiera, si bien los IECA siguen siendo los de primera elección

v.

Determinación de albuminuria dos veces al año

FASE DE PROTEINURIA SIN INSUFICIENCIA RENAL (fase irreversible) a.

b.

4.

ii.

DM tipo 1 i.

Revisión con periodicidad mínima de tres veces al año

ii.

Restricción proteica a 0,8 g/kg/día

iii.

Remisión al nefrólogo

iv.

Resto de medidas igual que en la fase de microalbuminuria

DM tipo 2 i.

Medidas iguales a la fase de microalbuminuria

ii.

Control lipídico adecuado: LDL < 130, HDL > 35 (varones) > 45 (mujeres), triglicéridos < 200 mg/dl

iii.

Remisión al nefrólogo

FASE DE INSUFICIENCIA RENAL (Cr > 1,4 mg/dl en varones, >1,3 mg/dl en mujeres) a.

DM tipo 1 y 2 i.

Las mismas recomendaciones que en la fase de proteinuria

ii.

Atención especial a la hiperpotasemia grave

iii.

Atención a la posibilidad de nefropatía isquémica

iv.

Precaución con los nefrotóxicos (AINE, contrastes yodados, aminoglucósidos)

v.

En DM tipo 2 evitar la utilización de sulfonilureas y biguanidas

Los resultados del trasplante son similares a los de la población no diabética. Los estudios controlados que evalúan el impacto sobre la calidad de vida han demostrado también de forma clara la superioridad del trasplante sobre la diálisis en los diabéticos. Además, el trasplante renal, junto a un

- 417 -

buen control de la presión arterial y de la glucemia, permite estabilizar y mejorar la neuropatía, la gastroparesia diabética y la retinopatía. La enfermedad vascular periférica, sin embargo, sigue su evolución, siendo frecuentes las amputaciones de estos pacientes (hasta un 30% a los tres años del trasplante). Debe advertirse al paciente que las necesidades de insulina, que disminuyen en el diabético con nefropatía avanzada, suelen incrementarse tras el trasplante, debido a la medicación inmunosupresora (prednisona, tacrolimus y ciclosporina). La recidiva de las lesiones de nefropatía diabética en el injerto renal es frecuente, si bien no lo es la pérdida del injerto por este motivo. Tabla 8.1.2.8. Ventajas e inconvenientes de las distintas técnicas de diálisis en el paciente diabético Hemodiálisis

Diálisis peritoneal

Ventajas

Ventajas

•

Muy eficiente

•

Buena tolerancia cardiovascular

•

No se pierden proteínas en el dializado

•

No hay necesidad de accesos vasculares

•

Vigilancia médica frecuente

•

Buen control del potasio sérico

•

Riesgo bajo de hipoglucemias

•

Preservación de la función renal residual durante más tiempo que en hemodiálisis

Inconvenientes

•

Dificultad en crear y mantener la permeabilidad de los accesos vasculares

•

Peor tolerancia hemodinámica. Riesgo de hipotensión intradiálisis

•

Mala adaptación en pacientes con enfermedad cardiovascular avanzada

•

Mayor riesgo de hipoglucemias

•

Tendencia a hipercalemia prediálisis

Inconvenientes

•

Riesgo de infecciones relacionadas con la técnica (incidencia similar a la de pacientes no diabéticos)

•

Pérdida de proteínas por el dializado, lo que contribuye a la malnutrición

•

Hiperlipidemia

•

Difícil de realizar por pacientes ciegos (excepto la diálisis peritoneal automática)

El doble trasplante riñón-páncreas es una opción válida para diabéticos tipo 1 sin enfermedad vascular muy extensa. Hay dos tipos de técnicas, en función de si la secreción exocrina del páncreas injertado vierte a vejiga o a intestino delgado. Esta última técnica es la preferida hoy día, ya que se asocia a menos problemas urológicos, menos infecciones del tracto urinario y menos pancreatitis. El principal problema de este trasplante con drenaje entérico es el riesgo de dehiscencia de la anastomosis, que puede producir fallo precoz del injerto y sepsis intraabdominal, así como la incapacidad de controlar la amilasa urinaria como indicador de rechazo. El doble trasplante riñón páncreas respecto al trasplante renal tiene una mayor morbi-mortalidad precoz, debido a las complicaciones técnicas e infecciosas del postrasplante inmediato, pero ofrece mejores resultados a largo plazo en la calidad de vida y en la estabilización e incluso regresión de las complicaciones diabéticas.

- 418 -

Tratamiento de la insuficiencia renal en los diabéticos F. de Álvaro C. Jiménez F. García López En función de los datos suministrados por la Organización Mundial de la Salud, se estima que la prevalencia de la diabetes se elevará desde una cifra estimada de 155 millones de diabéticos en el año 2000 a más de 300 millones en el año 2025. Este incremento será de un 40% en los países desarrollados y del 200% en los países en vías de desarrollo. Este espectacular incremento de la prevalencia de la diabetes, junto con una mayor supervivencia de los pacientes diabéticos con daño vascular y renal, dará lugar a un incremento de su inclusión en programas de diálisis y trasplante difícil de cuantificar en cuanto a coste económico y humano, que exige la adopción de estrategias de prevención de la nefropatía diabética y de sus complicaciones asociadas, así como de modalidades de tratamiento renal sustitutivo adecuadas.

Epidemiología de la insuficiencia renal en los diabéticos. Causas posibles del crecimiento de la proporción de diabéticos en diálisis y futuro de este problema La diabetes es en la actualidad la causa más importante de insuficiencia renal en el mundo occidental. Aunque el incremento de la incidencia de nefropatía diabética como causa de insuficiencia renal con carácter de epidemia se describió inicialmente en los Estados Unidos, con una tasa entre 1994 y 1998 del 43% de los nuevos casos, la misma tendencia se está describiendo en el resto de los países occidentales. En España, las tasas poblacionales de casos debidos a nefropatía diabética se han incrementado en todas las comunidades en donde hay registros de enfermos renales, pasando globalmente de 11 casos en 1991 a 22 casos por millón de habitantes en 1996. La causa fundamental de este incremento de pacientes diabéticos en diálisis se debe al incremento de pacientes con diabetes tipo 2. En España, los datos del Registro Catalán indican que el número total de pacientes con diabetes tipo 1 admitidos en programas de diálisis y trasplante en la última década permaneció relativamente constante, mientras que el número de pacientes con diabetes tipo 2 se ha incrementado de forma progresiva y constante (Fig. 8.1.3.1). En la actualidad, los pacientes con diabetes de tipo 2 representan aproximadamente el 83% del total de diabéticos que entran en programas de tratamiento renal sustitutivo. En un 90% de los casos, la causa de la insuficiencia renal se consideró nefropatía diabética y en el 10% fue secundaria a nefropatía de otro origen en pacientes con diabetes. Las causas de este espectacular incremento de los pacientes diabéticos con insuficiencia renal no son del todo bien conocidas. Algunos factores importantes son, en primer lugar, la mayor liberalidad en la inclusión de pacientes diabéticos, así como de pacientes más ancianos y con mayor comorbilidad en las últimas décadas. Además, el incremento de la incidencia de diabetes tipo 2 debido al envejecimiento de la población, a la mayor prevalencia de obesidad y a hábitos de vida sedentarios y, quizá, el incremento en la supervivencia de los pacientes diabéticos, especialmente, en los pacientes diabéticos con daño vascular importante, con hipertensión y daño renal, que anteriormente tenían una supervivencia limitada y en los que el mejor control de sus complicaciones y principalmente de la hipertensión y la insuficiencia cardíaca, han podido prolongar de forma significativa su supervivencia, permitiendo la progresión a estadios avanzados de la enfermedad renal. Pese al aumento general en la incidencia de diabéticos que inician tratamiento renal sustitutivo, este aumento es bastante desigual de unos países a otros, con diferencias que oscilan entre una tasa de 10 pacientes diabéticos por millón de población en Islandia hasta 107 en Estados Unidos en el año 1994. Incluso en el mismo país se encuentran importantes diferencias. En España, en 1996, las tasas brutas de incidencia de pacientes con diabetes en tratamiento renal sustitutivo fueron de 11 casos en el País Vasco y de 13 en Andalucía frente a 73 casos por millón de habitantes en Canarias (Tabla 8.1.3.1). Estas diferencias parecen deberse, en parte, a características genéticas de determinados grupos, en los que la incidencia de diabetes es mayor, pero parece que las distintas políticas con respecto a las restricciones de entrada en diálisis y otros factores poco conocidos podrían tener un peso decisivo para explicar las diferencias entre distintos países con sustratos genéticos similares e incluso dentro del mismo país.

- 419 -

Evolución del número de pacientes diabéticos en tratamiento renal sustitutivo. Análisis del Registro Catalán de Datos. Figura 8.1.3.1.

Supervivencia de los pacientes diabéticos en diálisis. Comparación con pacientes no diabéticos A pesar de la progresiva mejoría en las tasas de supervivencia de los pacientes diabéticos en diálisis y trasplante, su supervivencia continúa siendo inferior a la de los pacientes no diabéticos de su misma edad, en todas las modalidades de tratamiento renal (Tabla 8.1.3.2). Ya cuando comienzan el tratamiento renal sustitutivo, los diabéticos presentan mayor comorbilidad, con mayor frecuencia de insuficiencia cardíaca, cualquier tipo de cardiopatía, vasculopatía periférica y hepatopatía crónica. Los pacientes diabéticos tienen además una percepción peor de su salud y situación funcional. En un estudio de revisión reciente se analiza la supervivencia actuarial a los cinco años de pacientes diabéticos y no diabéticos en diálisis en varios estudios, encontrándose en todos los casos una supervivencia del 50% en los pacientes diabéticos. Cuando se hizo referencia a la supervivencia, diferenciando diabetes tipo 1 y tipo 2, la supervivencia fue del 50% en los pacientes diabéticos tipo 2 respecto a los diabéticos tipo 1.

Tabla 8.1.3.1. Evolución de las causas primarias de insuficiencia renal en los casos nuevos en el conjunto de las Comunidades Autónomas de Andalucía, Comunidad Valenciana, Cataluña, Canarias y País Vasco Año 1991

1994

1996

n (%)

tasa

n (%)

tasa

n (%)

tasa

GN primaria

257 (17)

14

333 (16)

16

318 (14)

17

Pielonefritis

236 (15)

12

252 (12)

12

242 (11)

13

N. diabética

200 (13)

11

344 (17)

16

419 (19)

22

Poliquistosis

150 (10)

8

169 (8)

8

164 (7)

9

E. vasculares

201 (13)

11

281 (14)

13

323 (15)

17

Otras

161 (10)

8

239 (12)

11

227 (10)

12

Desconocida

346 (22)

18

418 (21)

20

527 (24)

28

Total

1.551 (100)

82

2.036 (100)

96

2.220 (100)

116

Tasa indica las tasas de incidencia por millón de habitantes. En Andalucía, los datos de 1995 y 1996 no incluyen los correspondientes a las provincias de Cádiz y Granada.

- 420 -

Tabla 8.1.3.2. Mortalidad de pacientes diabéticos por mil pacientes año de riesgo ajustada por edad, sexo, raza y enfermedad renal primaria en Estados Unidos en 1998 Tipo de modalidad terapéutica

Diabéticos

Población con insuficiencia renal

Diálisis

276,4

229,6

Hemodiálisis

255,8

221,6

Diálisis peritoneal

324,2

225,5

Trasplante renal

58,2

34,7

Tratamiento renal sustitutivo

236,8

175,2

La supervivencia de los pacientes diabéticos en todos los tipos de tratamiento renal sustitutivo es notablemente inferior a la de los pacientes no diabéticos, según los datos de USRDS para el año 1997 (Tabla 8.1.3.2). Estos datos pueden ser, a pesar de todo, excesivamente optimistas, ya que el USRDS excluye a los pacientes fallecidos durante los primeros 90 días después del inicio de la diálisis. En un estudio de 84 pacientes diabéticos tipo 2 que iniciaron tratamiento con diálisis, el 32% falleció con un seguimiento medio de 211 días. La causa principal de esta diferencia en la supervivencia de pacientes diabéticos en diálisis es su elevada comorbilidad, deficiente rehabilitación, gran dependencia y escasa calidad de vida. El exceso de mortalidad en estos pacientes es fundamentalmente de causa cardiovascular.

Influencia sobre l a supervivencia de la remis ión precoz del paciente diabético al nefrólogo Los factores con influencia en la morbilidad y mortalidad de los pacientes diabéticos en diálisis están presentes en el paciente diabético durante un extenso período de tiempo, previo al desarrollo de insuficiencia renal avanzada y antes de que la necesidad de tratamiento con diálisis sea inminente. La remisión tardía del paciente con insuficiencia renal al nefrólogo tiene una influencia decisiva en la elección de la modalidad de diálisis, en la posibilidad de mantener un adecuado acceso vascular para hemodiálisis, e impide una preparación psicológica adecuada del paciente. Estos pacientes precisan con más frecuencia hospitalizaciones de urgencia por complicaciones graves con mortalidades de hasta el 25%. Los pacientes remitidos de forma precoz al nefrólogo están mejor nutridos, tienen mejores perfiles metabólicos, requieren menos inserción de catéteres en venas centrales y menos diálisis de urgencia y menos días de hospitalización al inicio del tratamiento renal sustitutivo. Los documentos de consenso y las guías actuales de buena práctica clínica recomiendan la derivación del paciente diabético al nefrólogo en el momento del desarrollo de la nefropatía clínica o al menos cuando la creatinina sérica sea superior a 1,5 mg/dl en mujeres y 2 mg/dl en hombres. Existe un consenso general de que los pacientes diabéticos, por su especial sensibilidad para el desarrollo de daño vascular, deben iniciar tratamiento renal sustitutivo de forma más precoz que los pacientes no diabéticos, comenzando el trabajo de preparación para el tratamiento dialítico cuando la función renal medida por el aclaramiento de creatinina sea inferior a 25 ml/min, dada la mayor dificultad para obtener un adecuado acceso vascular en estos pacientes y porque su peor tolerancia vascular puede adelantar la necesidad del tratamiento con diálisis. En general, se recomienda iniciar el tratamiento renal sustitutivo antes de que la filtración glomerular sea inferior a 15 ml/min.

Afectación micro y macrovas cular del paciente diab ético con insuf iciencia renal terminal Las causas más importantes de morbimortalidad en el paciente en diálisis, y en especial en el paciente diabético, son las enfermedades cardiovasculares y la enfermedad vascular cerebral. Los enfermos diabéticos con insuficiencia renal presentan además hipertensión, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia (elevados niveles de colesterol LDL, y descenso de los niveles de colesterol HDL), hipertrofia del ventrículo izquierdo e hiperfibrinogenemia. Además, la insuficiencia renal crónica (independientemente de la diabetes) se asocia con resistencia a la insulina e intolerancia a la glucosa. Ambos hechos se asocian a la acumulación de productos de glucosilación avanzados que pueden producir activación celular y daño endotelial. Los productos de glucosilación avanzada (GEA) son un grupo heterogéneo de moléculas que se acumulan en el plasma y en los tejidos en relación con la edad, la diabetes y la insuficiencia renal. Existen pruebas que implican a los GEA como toxinas urémicas que pueden tener un papel en la

- 421 -

patogénesis de las complicaciones vasculares asociadas y la insuficiencia renal, especialmente, en los diabéticos. Los GEA aceleran la arterioesclerosis a través de modificaciones en la matriz proteica, de la agregación plaquetaria, de defectos en la relajación vascular y de alteraciones en el metabolismo lipídico. Los GEA se acumulan en la insuficiencia renal y son aclarados deficientemente con la diálisis. Los pacientes diabéticos en diálisis presentan niveles especialmente elevados de GEA al presentar una elevada producción y un aclaramiento reducido. La restauración de la euglucemia con el transplante pancreático normaliza los valores de GEA y previene la glucosilación de proteínas. Existen pruebas contundentes de que el control agresivo de la concentración de glucosa puede reducir de forma importante las complicaciones micro y macrovasculares de la diabetes. El mantenimiento de un control glucémico riguroso antes y después del inicio de tratamiento renal sustitutivo puede ser importante en la reducción de la morbilidad y mortalidad cardiovascular. Los resultados del DCCT y del DIGAMI establecen que el control estricto de la glucemia es extraordinariamente importante en la prevención primaria y secundaria de la enfermedad cardiovascular en los pacientes con diabetes. El tratamiento de la dislipidemia en la población sin insuficiencia renal puede llevar a la estabilización e incluso a la reducción de la placa arterioesclerótica y a la reducción de episodios isquémicos miocárdicos mortales y no mortales. Los pacientes diabéticos presentan un riesgo especial de arterioesclerosis, por lo que el control de la dislipidemia es especialmente importante antes y después del desarrollo de insuficiencia renal. Ya que la hipertensión es el mayor factor de riesgo para el desarrollo de cardiopatía isquémica y accidente cerebrovascular, y que la reducción de la presión arterial puede disminuir el riesgo de infarto agudo de miocardio, es primordial el control de la hipertensión en el enfermo diabético con insuficiencia renal. El control de la presión arterial es especialmente complicado en el paciente diabético en diálisis debido a la dificultad de conseguir un peso seco adecuado por la mala tolerancia a la ultrafiltración y tendencia a la ganancia excesiva de peso. En cualquier caso deben realizarse todos los esfuerzos posibles para mejorar el control de la presión arterial en estos pacientes. La utilización del control de la presión arterial ambulatoria puede ser de gran utilidad porque permite conocer mejor las variaciones diarias de la presión arterial, lo que puede ayudar a elegir una estrategia mejor de tratamiento hipotensor adecuado. En los pacientes con cardiopatía isquémica se ha propuesto elevar la concentración de hemoglobina mediante la eritropoyetina. En los pacientes diabéticos con enfermedad coronaria manifiesta, los niveles de hemoglobina deberían ser normalizados.

Inicio del tratamiento sustitutivo. Elección de la modalidad de tratamiento El paciente diabético puede ser tratado con cualquiera de las técnicas de tratamiento renal sustitutivo: hemodiálisis en todas sus modalidades, DPAC, diálisis peritoneal con cicladora (continua o intermitente) y trasplante renal. Dada la elevada comorbilidad de muchos pacientes diabéticos deberán evaluarse todas las posibilidades para hacer la elección más adecuada en cada paciente de forma individual. La formación de equipos multidisciplinarios que enfoquen de forma global todas las peculiaridades del enfermo, en lo que respecta a su necesidad de apoyo, sus características familiares, su grado de educación y de posibilidad de cooperación, sus limitaciones físicas, etc., permitirá hacer una mejor elección de la técnica de diálisis y una mejor adecuación y colaboración por parte del paciente. Diálisis frente a trasplante renal en el paciente diabético. La supervivencia de los pacientes diabéticos con trasplante renal varía del 45 al 75% a los cinco años. Estos resultados, aunque inferiores a los de los pacientes no diabéticos, son mucho mejores que los de los pacientes en diálisis. El trasplante se asocia, además, a una mejor calidad de vida y mejor rehabilitación (Tabla 8.1.3.2). Algunos de los beneficios asociados al trasplante renal están relacionados claramente con la selección de los pacientes. Los pacientes que reciben trasplante renal son habitualmente más jóvenes, con menos frecuencia son diabéticos tipo 2 y tienen menos complicaciones vasculares. Sin embargo, estos resultados mejores obtenidos con el trasplante renal se mantienen incluso si se comparan con pacientes diabéticos relativamente sanos que siendo candidatos al trasplante renal no fueron trasplantados. Aunque son muchos los factores de selección que influyen en los resultados finales, es posible que la restauración de la función renal a límites casi normales después del trasplante renal retarde la

- 422 -

progresión de la enfermedad microvascular mediante la reducción de los niveles de GEA, entre otros factores. Hemodiálisis frente a diálisis peritoneal en el paciente diabético. El efecto relativo de la hemodiálisis y la diálisis peritoneal sobre la supervivencia de los pacientes diabéticos no está suficientemente aclarado, al variar los criterios de selección de pacientes de un centro a otro y de un país a otro, y existir diferencias en el conocimiento y utilización de las técnicas de diálisis que influyen de forma determinante en las tasas de supervivencia de un centro a otro. Esto es especialmente cierto para los pacientes en diálisis peritoneal, en los que el grado de experiencia del centro en el diagnóstico y prevención de complicaciones tiene una influencia decisiva en el resultado final. Datos recientes del United States Renal Data System sugieren que los pacientes diabéticos tratados con DPAC pueden tener una tasa de mortalidad más elevada que la de los pacientes en hemodiálisis. Según este informe, los pacientes diabéticos en DPAC podrían tener una mortalidad del 19% más comparados con los pacientes en hemodiálisis. (Tabla 8.1.3.2). Sin embargo, en un estudio prospectivo con 820 pacientes que iniciaban diálisis, los pacientes en diálisis peritoneal tenían una mejor supervivencia, que podría estar justificada en parte por una menor comorbilidad y menor sobrecarga de pacientes que necesitaron comenzar la diálisis de forma aguda (derivación tardía al nefrólogo). La elección de la modalidad de tratamiento dialítico debe realizarse en función de las necesidades y habilidades del paciente, de sus problemas médicos y de las características logísticas y económicas.

Hemodiálisis en pacientes diabéticos Es la técnica más difundida de tratamiento en los pacientes diabéticos. En la actualidad, gracias al avance tecnológico de los monitores de diálisis, que facilitan un adecuado control hemodinámico, y la generalización del bicarbonato como tampón, han mejorado los resultados de este tratamiento en los pacientes diabéticos. Control de la hipertensión. La hipertensión arterial tiene efectos especialmente deletéreos en el paciente diabético. La hipertensión es el factor de riesgo más importante en la progresión del daño renal. En los pacientes en diálisis, la hipertensión es uno de los factores más condicionantes de la supervivencia y de complicaciones. El control estricto de la presión arterial es el factor más importante en la disminución de la morbilidad y mortalidad cardiovascular y global de los pacientes diabéticos hipertensos. Más de la mitad de los pacientes diabéticos en diálisis reciben tratamiento antihipertensivo, el doble que los no diabéticos. El factor más importante en el correcto control de la presión arterial de los pacientes en diálisis es el control adecuado del peso seco. Los pacientes diabéticos tienen una ganancia de peso entre diálisis del 30-50% más que los no diabéticos. Estos factores hacen que el control de la hipertensión de los pacientes diabéticos en hemodiálisis sea peor que en los no diabéticos, lo que condiciona, entre otras causas, la mayor tasa de episodios cardiovasculares que presentan estos pacientes. La elevada incidencia de hipotensión ortostática, que frecuentemente presentan, hace más difícil el tratamiento farmacológico de la hipertensión. Las recomendaciones en el tratamiento farmacológico de la hipertensión son similares a las de los pacientes antes del tratamiento dialítico. Deben utilizarse con precaución los β-bloqueantes por la aparición de alteraciones lipídicas, porque pueden agravar la hiperpotasemia al inhibir la captación muscular de potasio y por su interferencia en el reconocimiento de la hipoglucemia, aunque este último hecho ha sido cuestionado recientemente. Son necesarios en el tratamiento de pacientes con cardiopatía isquémica. Hipotensión intradiálisis. El control riguroso del peso seco en estos pacientes es difícil por la inestabilidad hemodinámica de estos pacientes y su mala tolerancia a la ultrafiltración, secundaria a la presencia de neuropatía autonómica y la presencia de miocardiopatía. La hipotensión en diálisis está agravada si se utiliza acetato en el líquido de diálisis como tampón. Las medidas aconsejadas para limitar el efecto de las hipotensiones intradiálisis se exponen en la tabla 3.

- 423 -

Tabla 8.1.3.3. Prevención de la hipotensión del paciente diabético en hemodiálisis

•

No utilización de hipotensores antes de la diálisis

•

Corrección agresiva de la anemia manteniendo cifras de hemoglobina superiores a 12 g/dl

•

Diálisis con bicarbonato

•

Sodio alto en el líquido de diálisis (140-145 mEq/l)

•

Oxígeno durante las hemodiálisis

•

Ultrafiltración lenta y/o secuencial

•

Suprimir comidas en/o inmediatamente antes de la hemodiálisis

•

Disminuir la temperatura del líquido de diálisis especialmente al final

•

Cebado de las líneas con soluciones coloidales (albúmina)

•

En algunas condiciones es necesario la utilización de estimulantes adrenérgicos

Evolución de la retinopatía. Inicialmente se pensaba que la heparinización durante la hemodiálisis podría agravar la evolución de la retinopatía diabética, lo que no ha sido confirmado. Para la estabilización de las lesiones oculares de los diabéticos en diálisis es fundamental el correcto control de la presión arterial junto a una actuación agresiva por parte de los oftalmólogos. La de una fotocoagulación con láser focal en la retinopatía no proliferativa y panretiniana en la retinopatía grave ha demostrado su efectividad. El acceso vascular de los diabéticos en hemodiálisis es complicado en muchos pacientes debido al insuficiente flujo arterial, como consecuencia de la arterioesclerosis y al mal estado venoso. Este problema es mucho más acusado en pacientes derivados de forma tardía al nefrólogo, al impedir una adecuada planificación del acceso vascular y a la necesidad de colocación de catéteres temporales que pueden hipotecar el futuro de los accesos vasculares permanentes. La supervivencia de injertos vasculares sistémicos en los pacientes diabéticos es inferior a la de los pacientes no diabéticos.

Diálisis peritoneal en el paciente diabético Una elevada proporción de pacientes diabéticos reciben tratamiento con diálisis peritoneal, principalmente DPAC y en menor proporción otras modalidades de diálisis peritoneal automática (DPA). Deben ser consideradas cuidadosamente las características tanto médicas como sociales de cada paciente en el momento de escoger la modalidad de diálisis peritoneal. Deben evaluarse la situación de la pared abdominal, el grado de libertad y dependencia del paciente, etc. La pérdida de función renal residual y los cambios temporales o permanentes de la fisiología peritoneal deben ser analizados en el curso del tratamiento del paciente, para cambiar de una técnica a otra de diálisis peritoneal o de diálisis peritoneal a hemodiálisis cuando sea necesario. El control adecuado de la presión arterial es más fácil en diálisis peritoneal, debido a un mejor mantenimiento del peso seco, y es uno de los factores a tener en cuenta en la elección de esta técnica. Sin embargo, en algunos pacientes con neuropatía autonómica grave, el contenido de sodio de la dieta deberá ser liberalizado por su tendencia a la hipotensión ortostática. En algunos casos, la gravedad de la hipotensión obliga al cambio a técnicas de DPA o hemodiálisis.

Efecto de la mal nutrición en el paciente diabético en diális is peritoneal El deterioro del estado nutricional de los pacientes diabéticos habitualmente comienza incluso antes del inicio de la diálisis peritoneal, debido principalmente a la uremia, a la anorexia, a factores comórbidos subyacentes, a alteraciones digestivas (gastroparesia), a la dieta hipoproteica y a las medicaciones. Los pacientes diabéticos presentan una incidencia de malnutrición mayor que los no diabéticos. Muchos pacientes experimentan un descenso en la masa muscular secundario a la malnutrición que se acompaña de niveles bajos de creatinina sérica, que puede inducir a una errónea valoración de la función renal y al inicio tardío del tratamiento dialítico, con deterioro del estado nutricional y descenso en la tasa de albúmina plasmática, factores que predicen un descenso de la supervivencia. En el primer año de inicio de la diálisis peritoneal se produce un anabolismo proteico, ganancia de peso y

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mejoría de los parámetros nutricionales, para asistir posteriormente a un progresivo deterioro del estado nutricional. Los factores que conducen a la malnutrición en el paciente diabético en diálisis peritoneal se presentan en la tabla adjunta. El más importante es la infradiálisis; sin embargo, otros factores relacionados con procesos intercurrentes pueden contribuir al desarrollo de malnutrición en el paciente diabético en diálisis peritoneal (Tabla 8.1.3.4). La pérdida de función residual contribuye de forma notoria al desarrollo de infradiálisis y malnutrición. Las alteraciones visuales del paciente diabético son de gran importancia para la elección del tratamiento dialítico. Una pérdida de visión acusada puede ser causa de dependencia excesiva, lo que supone una contraindicación relativa para la diálisis peritoneal. La DPA condiciona una menor dependencia. Existen técnicas que permiten el autotratamiento de los pacientes ciegos, aunque son necesarias de unas capacidades manipulativas e intelectuales mínimas para conseguir que una diálisis sea satisfactoria. Tabla 8.1.3.4. Factores que afectan al estado nutricional del paciente diabético en diálisis

•

•

•

Efectos de la uremia - Dosis inadecuada de diálisis

o

Anorexia

o

Intolerancia a la glucosa

o

Hiperinsulinemia

o

Reducción de la sensibilidad a la insulina

o

Acidosis metabólica

Efectos del procedimiento de la diálisis peritoneal

o

Malestar abdominal. Sensación de plenitud abdominal

o

Absorción de glucosa por el peritoneo

o

Anorexia

o

Pérdidas de proteínas y aminoácidos

o

Hiperinsulinemia

o

Alteraciones lipídicas

o

Peritonitis

o

Pérdida de la función renal residual

Efectos de la diabetes mellitus y factores comórbidos

o

Alteraciones del sistema nervioso autónomo

o

Gastroparesia

o

Mal control glucémico

o

Formación anormal de GEA

Aporte peritoneal de glucosa y control de la glucemia en el paciente diabético. La glucosa sigue siendo la sustancia osmótica más utilizada para inducir ultrafiltración. La glucosa del dializado ejerce numerosos efectos metabólicos indeseables, como obesidad, hipertrigliceridemia y arterioesclerosis prematura. El hiperinsulinismo secundario a este aporte de excesivo de glucosa contribuye a la arterioesclerosis acelerada de los pacientes en diálisis y a la formación de productos de glucosilación avanzada en peritoneo, con previsibles efectos nocivos para su integridad, pudiendo contribuir al desarrollo de esclerosis peritoneal. La glucosa del dializado tiene la ventaja de proporcionar un aporte calórico adicional en pacientes generalmente malnutridos. En la actualidad se pueden alternar intercambios con líquidos de diálisis con aminoácidos o icodextrina que permiten disminuir el aporte peritoneal de glucosa. Además, el suministro de aminoácidos conlleva el aporte nitrogenado necesario en pacientes con malnutrición proteica. La icodextrina permite obtener ultrafiltración en intercambios con estancia peritoneal elevada. Tiene el inconveniente de que su metabolismo produce niveles séricos de maltosa con posible efecto tóxico a largo plazo. El control de la diabetes en los pacientes en diálisis peritoneal puede realizarse aportando la insulina por vía peritoneal o subcutánea. La vía peritoneal ofrece la ventaja de la absorción por el sistema venoso portal. Tiene el inconveniente de que sólo una pequeña proporción de la insulina administrada

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es absorbida, lo que incrementa el coste. Puede además contribuir al incremento de la tasa de peritonitis y a la formación de esteatosis hepática subcapsular. Su utilización en tratamientos con DPA y con distintos tipos de líquidos de diálisis complica su dosificación. El control correcto de la glucemia puede alcanzarse con similar precisión utilizando insulina subcutánea (Tablas 5 y 6).

Trasplante en el paciente diabético El tratamiento de elección del paciente con insuficiencia renal crónica en fase de esclerosis glomerular (IRCT) es el trasplante renal aislado o asociado al trasplante de tejido pancreático puesto que se ha observado que el trasplante renal mejora la supervivencia del paciente diabético con IRCT, así como su calidad de vida. Los fármacos inmunosupresores utilizados en el trasplante (esteroides, calcineurínicos y rapamicina) pueden generar efectos secundarios, como hiperlipemia, hipertensión arterial, obesidad e incluso, en algún caso, son diabetógenos, lo que favorece el desarrollo y la progresión de la arterioesclerosis. Selección del receptor. Además de los aspectos que hay que evaluar en el trasplante de pacientes no diabéticos, en los diabéticos se debe prestar especial atención a la patología arterial coronaria y vascular periférica, debido a su frecuente presencia en ellos, con el fin de corregirla previamente a la realización del trasplante. Tabla 8.1.3.5. Ventajas de la DPAC/DPA en el paciente diabético

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Ultrafiltración continua, que evita cambios bruscos de volumen y del equilibrio electrolítico, que son mal tolerados en los pacientes diabéticos con cardiopatía y neuropatía autonómica

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Control de la presión arterial más fácil

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Mayor liberalización en el contenido de sodio, potasio y agua en la dieta

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Mejor control de la acidosis metabólica

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Mantenimiento de la función renal residual durante períodos más prolongados de tiempo

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No hay necesidad de acceso vascular. El acceso peritoneal es sencillo en la mayoría de los pacientes

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Posibilidad de nutrición por vía peritoneal

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Permite diálisis domiciliaria mejorando la rehabilitación del paciente

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Abaratamiento del coste del tratamiento (DPAC)

Tabla 8.1.3.6. Inconvenientes de la DPAC/DPA en el diabético

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Peritonitis. Los diabéticos presentan una tasa de peritonitis similar a la de los no diabéticos y depende de la experiencia del centro y de las características del paciente

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Pérdida continua de proteínas por el peritoneo, especialmente con tasa de peritonitis elevada, que puede agravar el estado nutricional del paciente

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Pérdida de integridad del peritoneo

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Excesiva ganancia de peso por la absorción continua de glucosa por el peritoneo

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Alteración de lípidos plasmáticos

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Dependencia para la realización del tratamiento en pacientes discapacitados

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Dificultad de mantenimiento de una diálisis adecuada en pacientes sin función renal residual

Un 25% de los pacientes diabéticos tiene lesiones angiográficas de estenosis coronaria. Debido al riesgo elevado de patología isquémica cardíaca tras cirugía mayor, se debe realizar angiografía coronaria a todos los pacientes diabéticos con historia clínica de cardiopatía isquémica y a aquellos sin antecedentes que presentan otros factores de riesgo de enfermedad cardiovascular (edad superior a 45 años, historia familiar de cardiopatía isquémica prematura, fumador, hipertensión arterial, aumento de colesterol LDL y disminución de colesterol HDL). Existen dudas sobre la utilidad de las pruebas cardíacas no invasivas (ecocardiografía con dobutamina, gammagrafía con talio dipiridamol o ejercicio, holter cardíaco ambulatorio, prueba electrocardiográfica de esfuerzo) y pensamos que deben de utilizarse según la experiencia de cada centro hospitalario con estas exploraciones.

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En los pacientes con historia clínica de enfermedad vascular periférica (claudicación intermitente, ausencia de pulsos distales) se debe realizar un estudio arterial periférico mediante doppler, resonancia nuclear magnética o TC helicoidal y, si existe enfermedad ateroesclerótica, angiografía y tratamiento previo al trasplante. Los pacientes con patología cerebral deben ser evaluados por el neurólogo y no deben ser incluidos en el programa de trasplante hasta que no se encuentren libres de síntomas durante seis meses. En los pacientes asintomáticos con soplos carotídeos no parece que aumente el riesgo de accidente cerebrovascular, aunque no existen datos definitivos. Modalidades de trasplante en el enfermo diabético. Existen cuatro posibles modalidades terapéuticas de trasplante en el paciente diabético: Trasplante en fase preurémica de tejido pancreático (páncreas completo o islotes de células de Langerhans), trasplante simultáneo renal y de tejido pancreático, trasplante renal aislado y trasplante de páncreas en paciente con trasplante renal. Trasplante de tejido pancreático aislado. Se justifica por el hecho de que el adecuado mantenimiento de la glucemia es el principal factor para prevenir o reducir las complicaciones crónicas de la diabetes mellitus y que el restablecimiento del adecuado control metabólico puede revertir la nefropatía diabética. Sin embargo, tiene el inconveniente de exponer al paciente a los efectos secundarios derivados del tratamiento inmunosupresor. El trasplante de islotes pancreáticos en situación preurémica tiene la ventaja que se disminuye el riesgo quirúrgico. Los resultados recientes de esta técnica son prometedores, pero deben realizarse estudios más amplios en número de pacientes y seguimiento. Trasplante simultáneo de riñón y páncreas. La normalización de la glucemia parece prevenir la progresión de las complicaciones crónicas de la diabetes. Los beneficios del doble trasplante son múltiples, por lo que puede ser el mejor tratamiento del enfermo diabético con insuficiencia renal siempre que sea factible (Tabla 8.1.3.7). La técnica más utilizada en el trasplante de páncreas es la colocación del páncreas que conserva una pequeña porción del duodeno conteniendo la ampolla de Vater del donante. El páncreas se coloca lateralmente en la pelvis, y, en lugar de conectarlo a la circulación sanguínea portal, se efectúa la anastomosis arterial a una rama de la ilíaca y la venosa, a una rama de la vena ilíaca. El segmento de duodeno se conecta a la vejiga urinaria, que recibe así la secreción exocrina. El drenaje exocrino se conecta a la vena porta, lo que ha supuesto una importante reducción de la incidencia de depleción de volumen, acidosis, infecciones urinarias y pancreatitis. Tabla 8.1.3.7. Ventajas del trasplante combinado riñón-páncreas

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Mejor calidad de vida: Liberación de la diálisis y del tratamiento con insulina

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Normalización de la respuesta insulínica a sobrecarga de glucosa y secretina

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Mejoría perfil lipídico: Descenso de triglicéridos y de colesterol LDL y elevación de colesterol HDL

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Estabilización y en algunos casos mejoría de la neuropatía diabética periférica y autonómica

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Estabilización de la retinopatía diabética

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Prevención de la recurrencia de novo de la nefropatía diabética

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Reversión de daño renal establecido

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No existen datos robre reversión de macrovasculopatía, pero debería mejorar

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La mortalidad global y la función del riñón trasplantado no se afectan o incluso hay más supervivencia que con el trasplante renal aislado

La morbimortalidad perioperatoria es superior en el doble trasplante de páncreas-riñón que en el de riñón solo, pero una vez superado el período inicial, la evolución a medio-largo plazo es mejor en el doble trasplante, debido al control adecuado de la glucemia. En el trasplante renal único son frecuentes cambios histológicos secundarios a la diabetes mellitus. En el doble transplante las alteraciones histológicas renales de diabetes son raras y la función renal se mantiene mejor que en el trasplante renal único. En el período inicial de dos años postrasplante se ha observado una mejoría de la disfunción autonómica simpática y de la conducción nerviosa, tanto en los pacientes con trasplante renal aislado como en los pacientes con trasplante combinado páncreas-riñón. Sin embargo, tras este período, sólo los pacientes con trasplante combinado continúan mejorando. Es posible que la mejoría inicial

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observada sea debida a la corrección de la uremia y que los pacientes con trasplante doble continúen mejorando por el adecuado control glucémico. La microcirculación conjuntival mejora tras el doble trasplante, mientras que no mejora en los pacientes con trasplante de riñón aislado. Sin embargo, no parece que se produzca una mejoría de la retinopatía diabética, quizá debido al avanzado estado de la proliferación. Por otro lado, el trasplante acelera la formación de cataratas. La evolución de la cardiopatía y vasculopatía periférica es difícil de comparar, debido a los criterios más estrictos de selección del receptor en el trasplante combinado en relación con esta patología. Si embargo, al comparar a los pacientes en los que se realizó doble trasplante páncreas-riñón, los pacientes con pérdida precoz de la función pancreática (considerados como trasplante renal aislado) con el resto de los pacientes, tras un período de seguimiento de dos años, los pacientes con trasplante páncreas-riñón funcionante normalizan ecográficamente la función sistólica y diastólica y la geometría cardíaca, mientras que ese efecto no se observó en el grupo de riñón aislado. Trasplante renal aislado. Es la técnica más utilizada en pacientes diabéticos. Mientras que el trasplante combinado es el tratamiento de elección en pacientes diabéticos tipo 1 con edad inferior a 50 años, en centros con experiencia en este trasplante, el trasplante aislado debe ser siempre considerado en el resto de los pacientes diabéticos debido a sus excelentes resultados comparado con la diálisis. Trasplante de páncreas en pacientes con trasplante renal previo. Se ofrecería a aquellos pacientes diabéticos en que previamente ya había sido trasplantado el riñón sin el páncreas. Trasplante de islotes pancreáticos. Es un procedimiento menos invasivo y menos costoso que el trasplante pancreático. Se han realizado grandes esfuerzos para mejorar los resultados de este tipo de trasplante. En la mayoría de los pacientes se han inyectado más de 500.000 islotes aislados de páncreas de cadáver en la vena porta del receptor. Desgraciadamente, sólo en algunos casos se ha obtenido un éxito prolongado. Los cambios en el tratamiento inmunosupresor que eviten el efecto pernicioso de los esteroides, la disminución del tiempo de isquemia fría y una cantidad adecuada de células de islotes, podrían mejorar los decepcionantes resultados iniciales. La generación transgénica de células de islotes pancreáticos a partir de células progenitoras podría suponer un gran avance.

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Capítulo 8.2. Enfermedad renal inducida por ácido úrico. Nefropatía por plomo D. Sánchez-Guisande

Tabla de contenidos

El ácido úrico Disposición normal del ácido úrico en el organismo Hiperuricemia Hiperuricosuria-hipouricosuria Efectos de la hiperuricemia sobre el riñón Hiperuricemia asintomática Nefrolitiasis Nefropatía úrica aguda Nefropatía crónica por ácido úrico (nefropatía gotosa) El ácido úrico en la insuficiencia renal crónica Gota secundaria a insuficiencia renal crónica Nefropatías familiares con gota familiar Hiperuricemia y gota en trasplantados renales Nefropatía saturnina: gota-plomo-insuficiencia renal Bibliografía

El ácido úrico El ácido úrico es el producto final del metabolismo de las purinas. A diferencia de la mayoría de los animales, los humanos tenemos una serie de peculiaridades tanto en el metabolismo como en la eliminación del ácido úrico. Los humanos no disponemos de la enzima uricasa, que es capaz de transformar el ácido úrico en alantoína, una sustancia mucho más soluble que el ácido úrico. Además, el mecanismo de eliminación del ácido úrico -fundamentalmente renal- es muy limitado y se considera uno de los más bajos de todo el reino animal. Estas peculiaridades aunadas a las características físicoquímicas del ácido hacen que vivamos permanentemente al borde de su precipitación. El ácido úrico tiene una naturaleza levemente ácida. Al pH fisiológico del suero de 7,40, el 99% del ácido úrico se encuentra en forma ionizada como urato sódico monovalente. La ionización y la solubilidad dependen del pH y la concentración. La solubilidad limite del ácido úrico en suero es de alrededor de 6,4 mg/dl, la cual es inferior a la solubilidad en orina para un mismo pH, ya que ésta se encuentra saturada de ácido úrico a la concentración de 15 mg/dl para un pH de 5,0, ascendiendo progresivamente hasta llegar a los 1.250 mg a un pH de 8. Por tanto, la concentración y el pH son los principales determinantes de la solubilidad del ácido úrico y, en consecuencia, de su precipitación.

Disposición normal del ácido úrico en el organismo El ácido úrico proviene de las purinas y su génesis se divide en tres fases: síntesis de novo, vías de reutilización y degradación final. La producción normal de ácido úrico en el hombre adulto es de unos 500-700 mg/día, que se disponen en el organismo formando un "pool" de unos 1.000-1.200 mg. El 80% del ácido úrico del "pool" tiene un origen endógeno y el 20% procede de la dieta. Para mantener el balance se eliminan entre 500-700 mg diariamente, lo cual ocurre mediante excreción urinaria (67%) y digestiva (33%). En las mujeres, el "pool" es la mitad que en hombres y cuando existe gota tofácea puede llegar a ser de 18.000-20.000 mg. La eliminación renal del ácido úrico se realiza mediante cuatro mecanismos: filtración, reabsorción tubular proximal, secreción tubular y reabsorción tubular postsecretoria. Tan sólo un 5% del úrico plasmático se encuentra ligado a las proteínas, siendo el resto libremente filtrado por el glomérulo. A lo largo del túbulo proximal se reabsorbe entre el 98100% de la carga filtrada, posteriormente, se secreta un 50% y luego sufre una nueva reabsorción postsecretoria distal de un 40-44% de la carga filtrada. El resultado final de este proceso es la excreción de un 6-12% de la cantidad de ácido úrico filtrado en el glomérulo. La excreción fraccional de úrico es muy variable entre las especies y en el ser humano es de un 7-12%, mientras que en conejos varía de un 40-100%; esto quiere decir que el hombre es un "ahorrador nato" de ácido úrico. Al día se filtran por el glomérulo unos 7.000 mg de ácido úrico, y de ellos solamente se eliminan por orina 600-800 mg/día, siendo el aclaramiento de ácido úrico de unos 9 ml/min. La filtración, reabsorción, secreción y reabsorción postsecretora del ácido úrico se pueden modificar por factores tales como maduración, volumen del líquido extracelular, flujo urinario, pH urinario, estado ácido-base, metabolitos endógenos, hormonas y sustancias farmacológicas. Existe un ritmo

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circadiano en el aclaramiento renal del ácido úrico que alcanza el punto más elevado en el período postprandial. En conclusión, el manejo renal del ácido úrico es muy lábil.

Hiperuricemia La uricemia varía a lo largo de la vida y según el sexo. Desde el nacimiento hasta la pubertad el nivel sérico de ácido úrico es de 3,6 mg/dl. A partir de la pubertad, los valores se incrementan en ambos sexos, pero más en varones, que tienen un valor 1,2 veces superior a las mujeres, hasta llegar a la menopausia, en la cual alcanzan progresivamente cifras similares a los varones. En adultos se acepta como cifra límite normal de ácido úrico en sangre la de 7 mg/dl en varones y 6 mg/dl en mujeres, determinado por el método de la uricasa. Alrededor de un 2,5% de los adultos normales pueden tener valores superiores a 7 mg/dl.

Hiperuricosuria-hipouricosuria La excreción urinaria del ácido úrico depende de factores tales como hábitos dietéticos, tiempo de conservación de alimentos, temperatura, zona geográfica, etc., todo lo cual justifica variaciones en la población. Se considera hiperuricosuria cuando la eliminación urinaria es superior a 600 mg/día de úrico tras haber restringido las purinas durante cinco días. Si no se ha seguido una dieta restringida en purinas, el límite alto la eliminación es de 800 mg/día en de varones y de 750 mg/día en mujeres. La uricosuria se debe correlacionar siempre con la uricemia. Así, para una determinada uricemia, la uricosuria puede ser alta, baja, o normal. Por esto se ha propuesto una correlación de uricosuria/creatinina en orina, siendo el límite superior de la normalidad por encima de uno durante la primera década de la vida e inferior a uno a partir de esa edad. La clasificación de la hiperuricemia se hace en función dela uricosuria, estableciéndose dos categorías de pacientes hiperuricémicos: los bajo-excretores y los hiperproductores. En el primer caso, la hiperuricemia se debería a un defecto en la eliminación renal y en el segundo, a una mayor producción de ácido úrico por el organismo.

Efectos de la hiperuricemia sobre el riñón Hiperuricemia asintomática La hiperuricemia asintomática es un dato de laboratorio y no una enfermedad. Representa una cifra elevada de ácido úrico en plasma en un individuo determinado y en ausencia de cualquier otra sintomatología dependiente del propio ácido úrico. La hiperuricemia asintomática tiene pocas consecuencias sobre la función renal, pues estudios de seguimiento de pacientes durante décadas no evidenciaron alteración funcional. Si las cifras de ácido úrico permanecen por debajo de 13 mg/dl en varones y de 10 mg/dl en mujeres, no suelen producirse efectos adversos sobre la función renal y cuando en presencia de hiperuricemia se deteriora la función renal probablemente se debe a otros factores (envejecimiento, enfermedad asociada, hipertensión), más que al propio ácido úrico. La hiperuricemia asintomática no se debe tratar, salvo que aparezcan datos clínicos de gota o nefrolitiasis, ya que por sí misma no parece ser un factor de riesgo significativo. Se debe tratar la hiperuricemia si se sobrepasan las cifras de úrico antes señaladas, si se eliminan más de 1.000 mg/día tras una dieta restringida en purinas y como profilaxis de la nefropatía úrica aguda en situaciones de riesgo. Aunque una serie de estudios han relacionado la hiperuricemia con una mayor incidencia de enfermedad coronaria, no se ha establecido una relación causal directa con el ácido úrico, siendo la hiperuricemia más bien un marcador de otras situaciones subyacentes (hipertensión, dislipemia, diabetes), que serían las responsables de la enfermedad coronaria.

Nefrolitiasis La litiasis úrica representa entre un 5-10% de todos los tipos de litiasis renales, aunque en algunos países cálidos puede llegar a alcanzar el 75% de todas las litiasis. La litiasis úrica aparece tanto en situaciones de hiperuricemia como en casos de hiperuricosuria en ausencia de hiperuricemia. Los pacientes con gota primaria tienen una incidencia de litiasis renal de un 10-20%; en pacientes con gota secundaria, la incidencia puede llegar a un 44%. En la gota primaria, la litiasis puede ser de tres tipos: litiasis de ácido úrico puro (80%), litiasis de oxalato-cálcico (10%) y litiasis mixtas (10%). Una serie de factores favorecen la aparición de litiasis úrica; los más importantes son: bajo volumen urinario, pH urinario ácido, grado de hiperuricemia y hiperuricosuria. A mayor hiperuricemia e hiperuricosuria, junto a volumen urinario escaso y pH urinario descendido, mayor facilidad para la

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formación de cálculos. La excreción de una orina permanentemente ácida ha sido uno de los factores más estudiados y se ha interpretado como un aumento en la acidez titulable. Existen interconexiones entre litiasis úrica y litiasis cálcica tanto en pacientes gotosos como en pacientes con litiasis cálcica recidivante. En estos últimos se ha constatado que hasta un 30% tienen una excreción aumentada de úrico en orina o son hiperuricémicos. La litiasis cálcica que cursa con hiperuricosuria suele ser mucho más agresiva que la que cursa con eliminación normal de úrico. La administración de alopurinol a sujetos con litiasis cálcica e hiperuricosuria disminuye la recidiva de litiasis cálcica.

Nefropatía úrica aguda El término nefropatía úrica aguda se refiere a la precipitación aguda de ácido úrico en la luz de los túbulos renales, condicionando una nefropatía aguda obstructiva con fracaso renal agudo. Esta situación ocurre cuando se generan grandes cantidades de ácido úrico con la consiguiente hiperexcreción urinaria, y es un proceso tratable y reversible (Tabla 8.2.1). Las situaciones más habituales se producen en el contexto de procesos mielo y linfoproliferativos, especialmente, tras tratamientos quimioterápicos que condicionan una lisis celular masiva con liberación de grandes cantidades de ácidos nucleicos que se transforman en ácido úrico; es lo que se denomina "síndrome de lisis tumoral". La nefropatía úrica aguda también se produce en situaciones de hiperproducción primaria de ácido úrico, como es el déficit de hipoxantina-guanina-fosforribosiltransferasa (Síndrome de Lesch-Nyhan) y más raramente tras ejercicios físicos extenuantes, estatus epilépticos y en situaciones de hiperuricosuria debidas a disminución de la reabsorción del ácido úrico, como en el síndrome de Fanconi. Tabla 8.2.1. Causas de nefropatía úrica aguda

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Etiología de la nefropatía úrica aguda:

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Tratamientos quimioterápicos

o

Procesos mielo-linfoproliferativos

o

Metaplasia mieloide

o

Policitemia vera

o

Leucemia mieloide crónica

o

Mieloma

o

Anemia de células falciformes

o

Anemia hemolítica

o

Eritrocitosis secundaria

o

Rabdomiólisis

o

Postratamiento con uricosúricos

o

Síndrome de Lesch-Nyhan

o

Convulsiones y estatus epiléptico

La combinación de deshidratación y acidosis metabólica con hiperproducción de ácido úrico son factores muy favorecedores para su precipitación intratubular, ya que estas situaciones condicionan flujo urinario bajo, orina ácida e hiperuricosuria. Clínicamente, este cuadro cursa con dolor en fosas renales, oligo-anuria, datos de insuficiencia renal aguda (IRA), junto a hiperuricemia superior a 15 mg/dl en contraste con la uricemia no superior a 12 mg/dl que acontece en otras situaciones de fracaso renal agudo, a excepción de la insuficiencia renal aguda prerrenal, donde la uricemia puede ser superior a los 15 mg/dl por incremento de la reabsorción proximal de Na y ácido úrico. En orina se detecta cristaluria y microhematuria. El cociente ácido úrico urinario/creatinina urinaria suele ser superior a uno, mientras que en pacientes con otras causas de IRA es inferior. Este cociente no es específico, tiene poco valor en niños y puede apreciarse en pacientes con ictericia y en IRA no oligúrica. Junto a la elevación del úrico se puede encontrar elevación de K, P y LDH procedentes de las células destruidas y formando parte del síndrome de lisis tumoral.

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Anatómicamente, se aprecian túbulos obstruidos por extensos depósitos de ácido úrico, especialmente en los colectores, pudiendo llegar a pelvis y uréteres. Se puede apreciar fagocitosis de los cristales intraluminales por parte de las células epiteliales tubulares y los cristales pueden romper la membrana basal del túbulo, pasando al intersticio con reacción inflamatoria secundaria. La nefropatía úrica aguda se debe prevenir con la administración de fluidoterapia para mantener un volumen urinario superior a los 3 l/día y alopurinol a la dosis de 600-900 mg/día. Se tendrá en cuenta que el alopurinol puede tardar varios días en ejercer su efecto máximo. El papel de la alcalinización con azetazolamida y bicarbonato para solubilizar el ácido úrico está menos claro, pues trabajos experimentales indican que la hidratación con solución salina sólo es tan efectiva como la alcalinización. A pesar de estas medidas, en algunos pacientes, el grado de lisis celular es tal que sobrepasa las medidas profilácticas, incluso se ha considerado que la mitad de los pacientes pueden desarrollar algún grado de síndrome de lisis tumoral a pesar de la profilaxis del mismo. Si se ha establecido IRA, el tratamiento va dirigido a aumentar la excreción y solubilidad urinaria del ácido úrico. Para ello, se ha de mantener un flujo urinario elevado con fluidoterapia. La dosis de alopurinol debe ajustarse a la función renal, pues su principal metabolito -el oxipurinol- se elimina por el riñón. Por cada 30 ml/min de aclaramiento se pueden administrar 100 mg/día de alopurinol. Si no existe respuesta diurética, o cuando no se puede generar sobrecarga de volumen, se debe recurrir a la hemodiálisis que es efectiva para eliminar el ácido úrico. En caso de síndrome de lisis tumoral no se aconseja alcalinizar la orina, ya que puede haber precipitación de fosfato cálcico en los riñones. La nefropatía úrica aguda, en general, es reversible y de buen pronóstico. Se ha utilizado con éxito la uricasa, una enzima que cataliza el paso de ácido úrico a alantoína, una sustancia mucho más soluble. Un factor limitante para su uso profiláctico son las frecuentes reacciones anafilácticas. Por ello, se ha realizado una modificación de la enzima con polietilenglicol que reduce las reacciones alérgicas. La polietilenglicol-uricasa ha sido utilizada con éxito en pacientes trasplantados cardíacos con gota tofácea secundaria a la ciclosporina y nefropatía úrica aguda tras quimioterapia.

Nefropatía crónica por ácido úrico (nefropatía gotosa) El término nefropatía crónica por ácido úrico o nefropatía crónica gotosa se refiere a la nefropatía que acompaña a la gota primaria y se caracteriza por la presencia en el intersticio renal de cristales de urato monosódico, con la consiguiente reacción inflamatoria secundaria que conduce a la fibrosis y a la insuficiencia renal. En la actualidad se considera una entidad controvertida e incluso se ha llegado a cuestionar su existencia como entidad específica. En estudios longitudinales de seguimiento durante décadas de gotosos se ha puesto de manifiesto la escasa responsabilidad de la hiperuricemia como causa de la IR. Estudios histológicos en pacientes gotosos han constatado que la lesión dominante es la nefroangioesclerosis y han evidenciado la falta de especificidad de los depósitos intersticiales de ácido úrico al objetivarlos en pacientes sin historia de gota y/o con otras patologías renales. La hiperuricemia en sí misma no parece deteriorar la función renal, aunque se mantenga, a excepción de algunos casos de gota intratable o cuando hay cálculos renales e infección urinaria que provoquen lesiones. El deterioro de la función renal en pacientes gotosos parece deberse a factores como senescencia, hipertensión arterial (HTA), patología vascular renal y nefropatías de causa no gotosa, especialmente, la nefropatía por plomo (Pb). Un acuerdo generalizado es que antes de establecer de modo firme el diagnóstico de nefropatía gotosa se han de descartar otras enfermedades subyacentes y, en particular, la nefropatía saturnina. La clínica de la nefropatía es inespecífica y poco expresiva. Aparte de la clínica extrarrenal con episodios repetidos de artritis gotosa durante 10 años o más, se puede detectar historia de cólicos nefríticos. Afecta más frecuentemente a varones por encima de la cuarta década. Lo más habitual es que sea asintomática y que en la analítica se aprecie una elevación de la creatinina e hiperuricemia. En la orina puede existir proteinuria generalmente moderada, sin llegar a un rango nefrítico y a menudo es intermitente; asimismo, se suele objetivar una disminución de la capacidad de concentración. El sedimento urinario suele ser poco expresivo. La HTA suele acompañar a la nefropatía gotosa. La patogenia de la nefropatía gotosa es controvertida y posiblemente multifactorial. Se ha propuesto sustituir el término "nefropatía hiperuricémica" por "nefropatía hiperuricosúrica", pues refleja mejor lo que parece ocurrir en la nefropatía úrica, ya que la hiperuricosuria más que la hiperuricemia parece ser el principal factor para condicionar el daño renal. La hiperuricosuria corresponde a pacientes gotosos hiperproductores de ácido úrico, que representan un 20% de la población gotosa. Los gotosos con hiperuricemia y con baja excreción de úrico (bajo-excretores) no parecen tener un riesgo significativo para desarrollar nefropatía gotosa, representando este grupo un 80% de los gotosos.

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El ácido úrico se puede depositar en el parénquima renal en forma de urato, causando microtofos que desencadenan reacción inflamatoria con fibrosis y el consiguiente deterioro de la función renal, pero quizás el principal mecanismo patológico son los depósitos intratubulares de ácido úrico con pérdida de la población nefronal. La HTA y la hiperlipidemia que frecuentemente acompañan a la gota desempeñan un papel patológico aún no determinado con precisión. Se distinguen dos tipos de cristales en el riñón gotoso: cristales de ácido úrico y cristales de urato monosódico monohidratado. Estos últimos se forman a pH fisiológico cuando se supera la saturación de urato ácido; una vez formados, generan reacción de cuerpo extraño con células gigantes en el intersticio. Los cristales de ácido úrico se forman únicamente a pH ácido y se localizan dentro de las luces tubulares, pudiendo ocasionar obstrucción con posterior pérdida de la nefrona. Ambas variedades de cristales pueden ocurrir simultáneamente, pero los mecanismos de producción son diferentes, ya que los intratubulares aparecen en situaciones de hiperuricemia-hiperuricosuria (hiperproductores) y los de urato intersticiales, en casos de hiperuricemia con hipouricosuria (bajoexcretores). Los cristales intratubulares pueden romper la membrana basal del túbulo, penetrar en el intersticio y desencadenar microtofos. El tratamiento de la nefropatía gotosa va dirigido a la reducción de la uricemia y de sus efectos adversos sobre el riñón. Una dieta baja en purinas, junto a una ingesta generosa de líquidos para mantener un volumen urinario superior a los dos litros, son los primeros pasos. Si la uricemia no se controla adecuadamente, se debe recurrir al alopurinol a dosis ajustadas a la función renal, pues en presencia de IR, el alopurinol incrementa sus efectos secundarios tales como nefritis intersticial, hepatitis y lesiones cutáneas. La dosis recomendada inicial de alopurinol es de 50 mg/día para incrementarlo diariamente en esta cantidad hasta lograr una adecuada uricemia. Como guía puede servir la dosis de 100 mg/día de alopurinol por cada 30 ml/min de aclaramiento.

El ácido úrico en la insuficiencia renal crónica La elevación del ácido úrico en plasma es un fenómeno universal de la IR, ya que el riñón es su principal vía de eliminación. No obstante, la cifra de ácido úrico no suele pasar de 9-10 mg/dl, y si se encuentran cifras más elevadas, se debe buscar algún factor sobreañadido. Se ha definido una hiperuricemia desproporcionada para la función renal cuando la uricemia excede de 9 mg/dl para una creatinina de 1,5 mg/dl, de 10 mg/dl si la creatinina en plasma es de 1,5-2 mg/dl y de 12 mg/dl para grados mayores de insuficiencia renal. Con el inicio de la IR se produce una caída en el aclaramiento del ácido úrico, que se corresponde con una tendencia a la elevación del mismo en sangre. A medida que progresa la IR, el úrico se estabiliza, posiblemente, por la intervención de varios factores: incremento en la excreción fraccional de ácido úrico que llega a alcanzar un 50-70% de la carga filtrada, aumento de la eliminación extrarrenal de úrico con posterior uricólisis intestinal y retención de sustancias uricosúricas endógenas por la propia IR, así como reducción en la producción de xantino-oxidasa.

Gota secundaria a insuficiencia renal crónica Si aparecen episodios de artritis gotosa en el seno de IRC, se deben buscar factores sobreañadidos que condicionen una sobreelevación del úrico. La depleción de volumen, el uso de diuréticos y otros fármacos pueden ser responsables de la hiperuricemia. Por otra parte, la presencia de artritis en el seno de una IRC no siempre se debe a cristales de ácido úrico en el líquido sinovial, pues se pueden detectar cristales de fosfato cálcico. En la nefropatía saturnina, poliquistosis renal del adulto, nefronoptisis, nefropatía por analgésicos y amiloidosis renal se ha descrito una mayor incidencia de gota frente a nefropatías por otras causas. En general, la aparición de gota en pacientes en IRC es una rareza y se ha explicado su menor incidencia por el poder antiinflamatorio de la propia uremia al estar reducida la secreción de citocinas en respuesta al estímulo de cristales de urato monosódico. Se ha planteado el papel de la hiperuricemia en la progresión de la IR. Los estudios en pacientes con IRC tratados con alopurinol y grupos controles sin tratamiento demuestran que la reducción del ácido úrico en sangre no tiene ningún efecto beneficioso sobre la evolución de la IR. Además, en presencia de IR, el alopurinol puede incrementar sus efectos secundarios. El alopurinol está indicado sólo en los pacientes que tras seguir dieta hipouricemiante presenten gota y cifras de úrico en sangre superior a 10 mg/dl, ajustando siempre la dosis a la función renal.

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Nefropatías familiares con gota familiar Se han descrito familias afectas de nefronoptisis y gota. También se han encontrado familias en las que coexistían hiperuricemia, gota e insuficiencia renal progresiva de comienzo juvenil con transmisión autosómica dominante y el gen responsable se ha localizado en el área del cromosoma 16p12. En los casos en que se realizó biopsia renal no se evidenciaron cristales de úrico, y se objetivaron lesiones de nefroangioesclerosis y de atrofia tubular con fibrosis. Es posible que alguna de estas familias pudiera primitivamente tener una nefropatía vascular o intersticial familiar y tanto la hiperuricemia como la gota fueran un marcador precoz de la misma. La respuesta al tratamiento con alopurinol ha sido variable.

Hiperuricemia y gota en trasplantados renales La gota y la hiperuricemia aparecen con mayor frecuencia en trasplantados renales y de otros órganos que en el resto de la población, particularmente, cuando se administran diuréticos y ciclosporina. El mecanismo por el cual la ciclosporina origina hiperuricemia se ha relacionado bien con el descenso del filtrado glomerular por la ciclosporina, o bien con un descenso del aclaramiento renal del úrico, al interferir la ciclosporina con la función tubular, y más concretamente al interferir con la secreción tubular situación que ocurre tanto en trasplantados renales como en otros trasplantes. Si los pacientes trasplantados están recibiendo azatioprina como inmunosupresor, se tendrá en cuenta que el metabolismo de la misma se altera con el alopurinol, se prolonga su vida media e incrementan sus efectos secundarios, particularmente su mielotoxicidad. No se recomienda la administración conjunta de ambos y, si se administra, se precisa reducir a un 25% la dosis de azatioprina. Una alternativa en estos casos es sustituir la azatioprina por micofenolato que no presenta interferencia con el alopurinol. Se han obtenido buenos resultados con el uricosúrico benziodarona a la dosis de 50 mg/día en pacientes con aclaramiento de creatinina superior a 30 ml/min. Otro uricosúrico utilizado con éxito es la benzbromarona a dosis de 100 mg/día, incluso en pacientes con aclaramientos inferiores a 25 ml/min. Si el paciente presenta hipertensión, posiblemente losartán sea el fármaco de elección, pues se ha constatado que tiene efecto uricosúrico con descenso de la cifras de uricemia.

Nefropatía saturnina: gota-plomo-insuficiencia renal Ya que la hiperuricemia no parece ser el principal responsable de la aparición de IR en pacientes con artritis gotosa, se ha propuesto al plomo (Pb) como responsable de ambos por cuanto produce hiperuricemia con episodios de gota y lesión renal con IR. Se considera que la existencia de gota junto a IR es un buen marcador clínico de intoxicación crónica por Pb, especialmente, cuando la IR precede a los episodios de gota y cuando la hiperuricemia es desproporcionada para el grado de IR. Hasta un 60-80% de los casos de gota e IR pueden corresponder a intoxicación por Pb y se debe practicar un test de etilenodiaminotetraacético (EDTA) a todos los pacientes que presenten ambas sin causa aparente, ya que puede pasar inadvertido un saturnismo subclínico. La relación entre gota y Pb fue establecida hace más de dos siglos, al resaltar la alta incidencia de gota entre pintores y trabajadores expuestos al Pb. De los estudios más importantes sobre Pb en medio ambiente y nefropatía hay que destacar los realizados por autores australianos en las primeras décadas de 1900. Entre 1890 y 1930 se originó en la zona de Queensland (Australia) una epidemia de intoxicación por Pb en la infancia, que fue debida al chupeteo de las barandillas de las casas que a su vez estaban pintadas con substancias de elevado contenido en Pb. A partir de 1922 se prohibió el uso en Australia de pinturas con alto contenido en Pb y la epidemia de intoxicación infantil declinó. A pesar de haber disminuido los casos de intoxicación en la infancia, se comenzó a apreciar una elevada e inusual incidencia de IRC entre jóvenes de Queendsland, que pudo ser relacionada con la anterior epidemia de saturnismo. Se estableció que el incremento de la mortalidad por nefropatía se produjo 10-20 años después de la epidemia de intoxicación por Pb. Los excelentes estudios de los autores establecieron una relación entre la intoxicación por Pb en el pasado y la aparición de IR y, además, resaltaron que más del 50% de los pacientes con nefropatía saturnina presentaban gota con similar incidencia en ambos sexos. La ingesta de whisky ilegalmente destilado ("moonshine") y la intoxicación por Pb es una entidad bien conocida en Estados del Sudeste de Estados Unidos. En sujetos que ingieren whisky destilado en radiadores de coches con soldaduras de Pb, y sin antecedentes de nefropatía, se ha evidenciado un exceso de Pb en el organismo, anemia, gota e IR junto a datos histológicos compatibles con nefropatía saturnina.

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Diversos trabajos sobre exposición ambiental-profesional al Pb y nefropatía realizados en varios continentes no han llegado a un consenso. No conocemos bien aspectos tan importantes como el tiempo de exposición necesario para que aparezca nefropatía, ni la mínima exposición precisa, ni la posible intervención de otros factores de riesgo. Las dificultades se acrecientan por el hecho de que una nefropatía crónica por Pb puede aparecer muchos años después de un episodio de intoxicación. El Pb en el medio ambiente se encuentra distribuido en el aire, agua, tierra y polvo. A su vez, el Pb en cada uno de estos elementos tiene un origen variado, así el Pb del aire proviene en un 85% de la combustión de la gasolina y de las emisiones industriales. Las zonas industrializadas y urbanas tienen 10.000 veces más concentración de Pb que las zonas deshabitadas. La utilización doméstica de recipientes de barro barnizados con esmalte de elevado contenido en Pb se ha asociado a epidemias familiares de saturnismo y nefropatía. El contenido máximo aceptable de Pb en agua potable es de 50 µg/l y se ha propuesto rebajar la concentración 1520 µ g/l. El Pb no tiene una actividad fisiológica y una vez absorbido se distribuye en tres compartimentos: uno de intercambio rápido que está formado por sangre y constituye el 4% del capital total de Pb. La vida media del Pb en este compartimento es de unos 36 días. Otro compartimento lo forman los tejidos blandos y representa un 2% del capital de Pb, siendo su vida media de 30-40 días. El tercer compartimento supone el 94% del Pb en el organismo y lo forma fundamentalmente el tejido óseo; su vida media es de unos 10.000 días y refleja bien el capital de Pb acumulado. El diagnóstico de saturnismo puede resultar difícil en ausencia de una historia ocupacional o de datos evidentes de contacto con Pb, dado que la clínica del mismo puede ser inespecífica o ausente. Disponemos de una serie de pruebas de laboratorio encaminadas a demostrar que el Pb en determinadas concentraciones o por sus efectos biológicos está causando toxicidad. Los parámetros tienen un valor distinto, pues unos se alteran más tras una intoxicación aguda y otros reflejan una intoxicación crónica o un aumento del contenido corporal de Pb. La determinación de Pb en sangre es útil para el diagnóstico de intoxicación aguda, pero tiene limitaciones en el caso de intoxicación crónica ya que puede ser normal mientras que otros métodos revelan un capital excesivo de Pb. Las cifras consideradas como "no tóxicas" para una población adulta no expuesta son de hasta 30 µg/dl de sangre, pero las cifras de plumbemia consideradas como "normales" han ido descendiendo progresivamente a lo largo de los años, siendo posible que desciendan aún más. La excreción de Pb en orina, la protoporfirina eritrocitaria, la actividad eritrocítica del ácido aminolevulínico-deshidrasa, el ácido aminolevulínico en orina, las coproporfirinas urinarias y el punteado basófilo de hematíes son parámetros útiles en la intoxicación aguda o tras exposición reciente, pero tienen menos valor en la intoxicación subclínica crónica y habitualmente no sirven para demostrar un capital aumentado de Pb en el organismo tras una remota exposición. El ácido dimercaptosuccínico se espera que pueda estandarizarse como el test de EDTA en el diagnóstico del saturnismo y su nefropatía. La fluorescencia ósea es un método incruento que se correlaciona bien con el Pb depositado en el hueso. La prueba que más fielmente refleja el capital total del Pb en el organismo y de mayor valor para el diagnóstico, tanto del saturnismo como de su nefropatía, es el test de EDTA. El EDTA-CaNa2 es un agente quelante que se une al Pb y se elimina por riñón formando un complejo EDTAPb. El test se realiza administrando 1-2 g de EDTA CaNa2 por vía parenteral (im/iv), y midiendo posteriormente la eliminación del Pb en orina de 24 horas en sujetos con función renal normal y en orina de 72 horas en presencia de IR. Una eliminación superior a 600 µg indica un capital excesivo de Pb en el organismo, por ello a esta prueba se la considera como una auténtica "biopsia química" del Pb depositado en el hueso. En casos de intoxicación crónica subclínica tiene especial valor para evidenciar aumentos de Pb que no pueden ser demostrados por otros métodos y adquiere especial interés en aquellos casos en que las otras determinaciones son normales. Se recomienda en los adultos una dosis de 20-25 mg/kg sin exceder de 50 mg/kg/día, pues se han constatado casos que desarrollaron encefalopatía o necrosis tubular tras la administración de EDTA por movilización masiva del Pb acumulado. El Pb absorbido se concentra en los riñones, especialmente, en el túbulo proximal. Existen dos tipos de lesiones: aguda y crónica. En la lesión aguda se producen unos cuerpos de inclusión intranucleares que se consideran característicos de la intoxicación reciente por Pb. Se localizan en las células del túbulo proximal y están formados por un complejo de Pb-proteína. Se pueden excretar hacia la orina y desaparecen tras tratamiento quelante o espontáneamente. En la lesión crónica aparece fibrosis intersticial, atrofia tubular con zonas de dilatación tubular y cambios arterioescleróticos. Estos cambios suelen surgir tras largo tiempo de exposición al Pb (más de

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dos años), pero no se manifiesta la IR hasta muchos años después. No es específica y es similar a la apreciada en la nefropatía intersticial por gota y nefroangioesclerosis. No hay infiltrados inflamatorios y los glomérulos son normales. La clínica de la nefropatía saturnina es poco expresiva. Aparte de la IRC lentamente progresiva, el sedimento urinario suele ser poco activo y la proteinuria, ausente o mínima. La HTA y una historia de artritis gotosa forman parte de su perfil clínico. Se han descrito casos de síndrome de Fanconi en niños tras intoxicación aguda. Se traduce por aminoaciduria, fosfaturia y glucosuria, junto a datos de encefalopatía y anemia hemolítica. Es reversible tras tratamiento con EDTA. Otras alteraciones tubulares son el descenso de la capacidad de reabsorción de la glucosa, aumento de la eliminación urinaria de n-acetil-β-d-glucosaminidasa y de la γ-glutamiltranspeptidasa. En la nefropatía saturnina, los niveles plasmáticos de ácido úrico se encuentran desproporcionadamente elevados para el grado de IR. Parece deberse a un aumento en la reabsorción tubular de úrico, si bien algún estudio lo achaca a un defecto en la secreción tubular. El aclaramiento renal y la fracción excretable de ácido úrico se encuentran muy descendidos. La propia IR y la diálisis no parece que por sí mismas originen retención de Pb. Tanto el test de EDTA como la medición directa del Pb en hueso de grupos controles con IRC de causa conocida son similares a los de controles normales. En estudios realizados en varios centros de diálisis se ha constatado que en un 5% de los pacientes existe un elevado contenido de Pb. El papel que pueda ejercer este capital de Pb aumentado y su efecto sobre la progresión de la IR son aspectos no suficientemente determinados. El tratamiento de la nefropatía saturnina va dirigido a separar al paciente de la fuente de Pb y a reducir el Pb acumulado mediante administración de quelantes, siendo el más utilizado el EDTA-Ca. La dosis de EDTA recomendada es de 1 g/día diluido en 250 ml de solución salina y administrado por vía iv en un período de dos horas durante cinco-siete días consecutivos. No se debe sobrepasar la dosis de 50 mg/kg/día, pues dosis superiores pueden movilizar masivamente el Pb causando toxicidad. En casos de IR se recomienda la administración de 1 g de EDTA semanal hasta que se normalice la excreción de Pb. Periódicamente, se debe medir la eliminación urinaria de Pb. Se ha constatado mejoría de la función renal tras ciclos de tratamiento con EDTA. Otros agentes quelantes, como el dimercaptopropano y el dimercaptosuccínico, son también eficaces.

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Capítulo 9.1. Amiloidosis glomerulonefritis fibrilares

renal

y

J. M. Campistol

Tabla de contenidos

Introducción Clasificación Amiloidosis AL Amiloidosis AA Amiloidosis AF Patogenia Anatomía patológica Manifestaciones clínicas Diagnóstico Tratamiento Diálisis y trasplante renal Glomerulonefritis fibrilares Bibliografía

Introducción La amiloidosis (o enfermedad amiloide) es un trastorno del metabolismo proteico que se caracteriza por el depósito extracelular de material proteico autólogo, fibrilar, con una estructura molecular terciaria en disposición de β-plegada. Esta estructura molecular característica y propia de la sustancia amiloide es la responsable de la insolubilidad de los depósitos amiloides y de su resistencia a la digestión proteolítica. Como consecuencia de la estabilidad molecular de la proteína fibrilar amiloide, el depósito amiloide provoca de forma progresiva la sustitución y destrucción del parénquima en los órganos en que se deposita, condicionando alteraciones funcionales diversas según la localización e intensidad del depósito. La sustancia amiloide esta formada básicamente por la proteína fibrilar amiloide, que definirá cada variedad de amiloidosis, el componente P del amiloide, común a todas las variedades, y también entre las fibrillas amiloides se fijan íntimamente glucosaminoglucanos, mucopolisacáridos y oligoelementos (calcio). Técnicas de purificación y aislamiento proteico han permitido identificar la estructura bioquímica exacta de las fibrillas amiloides, pudiéndose conocer la secuencia exacta de aminoácidos en cada variedad, y posibilitando, con la utilización de anticuerpos monoclonales y técnicas inmunohistoquímicas, el diagnóstico específico de la variedad de amiloidosis. El componente P del amiloide deriva de una glucoproteína plasmática denominada componente P plasmático del amiloide, de síntesis hepática y que forma parte de la familia de las pentraxinas plasmáticas. El componente P constituye entre 5-15% de la masa proteica amiloide, uniéndose a las fibrillas con gran afinidad mediante enlaces no covalentes dependientes del calcio. Se desconoce el papel exacto del componente P en la patogénesis de la amiloidosis, aunque se le atribuye una importante participación, facilitando el depósito y acúmulo de la proteína fibrilar amiloide.

Clasificación La amiloidosis se puede clasificar siguiendo dos criterios: 1) Por la distribución de los depósitos amiloides, en formas localizadas y sistémicas; y 2) Por la proteína fibrilar constituyente específica de cada variedad. La terminología utilizada en la clasificación de la enfermedad amiloide incluye dos letras, la primera es la A de Amiloide, y la segunda letra se refiere a la proteína fibrilar específica o a criterios clínicos destacados (Tabla 9.1.1). La afectación renal en el contexto de la amiloidosis tiene lugar únicamente en las formas sistémicas o generalizadas, que serán las variedades revisadas en el presente capítulo, a excepción de la amiloidosis asociada a la diálisis o β2-microglobulina (Aβ2M), que se desarrolla exclusivamente en pacientes con insuficiencia renal crónica terminal y cursa sin afectación renal.

Amiloidosis AL La amiloidosis primaria o idiopática está formada por el depósito de la proteína fibrilar AL, de naturaleza inmunoglobulínica y relacionada con las células plasmáticas. Se incluyen también dentro de la denominación de amiloidosis AL, la amiloidosis asociada al mieloma múltiple o a otras discrasias de las células plasmáticas (macroglobulinemia de Waldeström). La proteína fibrilar AL, a pesar de su heterogeneidad en cuanto a peso molecular (5.000-23.000 daltons), estructura primaria y determinantes antigénicos, deriva siempre de cadenas ligeras de las inmunoglobulinas kappa o lambda o de fragmentos NH2 terminal, con un carácter monoclonal. Los subtipos proteicos lambda VI y kappa I, por su capacidad amiloidogénica intrínseca directamente relacionada con determinadas secuencias de aminoácidos, son las variedades de proteína fibrilar AL más comúnmente identificados

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en los depósitos de la amiloidosis AL. La relación de cadenas ligeras kappa/lambda es inversa entre el mieloma múltiple (2:1) y la amiloidosis AL (1:2), traduciendo una mayor capacidad amiloidogénica de las cadenas ligeras lambda. La amiloidosis AL representa la variedad más agresiva de amiloidosis sistémica, afectando típicamente al riñón, aparato digestivo, hígado, cápsulas suprarrenales, corazón, articulaciones y sistema nervioso central y periférico, y provocando diversas alteraciones funcionales relacionadas con la intensidad y localización de los depósitos amiloides. En los pacientes con amiloidosis AL se observa un incremento en el número de células plasmáticas en médula ósea (> 5%), la presencia de una banda monoclonal en suero (mediante inmunolectroforesis 80-90% de pacientes) y la presencia de la proteína de Bence-Jones en orina, datos indicativos de la existencia de una discrasia monoclonal de células plasmáticas como origen de la amiloidosis AL. La diferencia fundamental con el mieloma múltiple es la ausencia de lesiones osteolíticas en la amiloidosis AL idiopática. El pronóstico de la amiloidosis AL suele ser reservado, dependiendo de la enfermedad de base (mieloma múltiple o discrasia de células plasmáticas) y de las insuficiencias parenquimatosas-orgánicas provocadas por los depósitos de sustancia amiloide, en especial de la afectación cardíaca.

Amiloidosis AA Corresponde a las formas de amiloidosis secundaria, y está relacionada con procesos infecciosos crónicos o enfermedades inflamatorias crónicas, siendo clínicamente y bioquímicamente distinta de otras formas de amiloidosis sistémica. También se incluye en este grupo la amiloidosis asociada a la fiebre mediterránea familiar. La amiloidosis AA esta formada por la proteína fibrilar AA (proteína amiloide A), con una estructura no inmunoglobulínica, constituida por 76 aminoácidos y con un peso molecular de 8.500 daltons. La proteína AA deriva de un precursor plasmático de síntesis hepática denominado "precursor sérico de la proteína amiloide A" (SAA), que circula en plasma unido a la lipoproteína HDL3. El SAA representa un reactante de fase aguda, con incrementos marcados en caso de estímulos inflamatorios o necrosis tisular, mediada a través de diversas citocinas, como interleucina-1 y TNFβ. Se ha demostrado, tanto in vitro como in vivo, la transformación a nivel del macrófago del SAA en proteína amiloide AA por proteólisis enzimática. La amiloidosis AA tiene un carácter sistémico, aunque la distribución de los depósitos amiloides es más limitada que en la amiloidosis AL, afectando básicamente al riñón, cápsulas suprarrenales, hígado y bazo. El pronóstico está condicionado por la cuantía y distribución de los depósitos amiloides y por la enfermedad inflamatoria de base que provocó su desarrollo.

Amiloidosis AF Se incluyen bajo esta denominación varias formas de amiloidosis hereditarias, principalmente, la polineuropatía amiloidea familiar (PAF) y la variedad predominante cardiomiopática (tipo Danés), aunque también se han descrito otras variedades de amiloidosis AF. La PAF representa la forma más frecuente de amiloidosis familiar, con herencia autosómica dominante y formada por el depósito de la proteína fibrilar transtiretina o prealbúmina, habiéndose identificado hasta 70 variedades bioquímicas distintas secundarias a mutaciones puntuales. Otras formas de amiloidosis familiar son debidas a apolipoproteína A1 con afectación predominantemente hepática, fibrinógeno con afectación renal a nivel intersticial, y gelsolina con un cuadro clínico superponible a la transtiretina de la polineuropatía mixta. En la patogenia de la amiloidosis AF intervienen dos factores, la presencia en plasma de formas anómalas (aberrantes) de la proteína fibrilar amiloide con un elevado potencial amiloidogénico y un defecto en la degradación de dicha proteína. La existencia de múltiples fragmentos y la heterogeneidad de la secuencia NH2-terminal de la proteína fibrilar en los depósitos amiloides apoyan la hipótesis de un defecto en el proceso de degradación de la proteína fibrilar como factor etiopatogénico fundamental en la amiloidosis AF. El cuadro clínico de la amiloidosis AF varía en función de cada variedad de proteína fibrilar amiloide, condicionando una distribución específica de los depósitos amiloides. Típicamente, el cuadro clínico predominante es la polineuropatía mixta de predominio sensitivo, con afectación cardíaca en forma de trastornos de conducción y/o insuficiencia cardíaca congestiva. La afectación renal (glomerular y/o vascular) no es excepcional en la amiloidosis hereditaria, aunque suele presentarse en fases evolucionadas de la enfermedad. El pronóstico de la amiloidosis AF es, en general, reservado, presentando los pacientes un deterioro progresivo del estado general, con afectación neurológica más intensa y generalizada, aunque variara según cada tipo y mutación de amiloidosis AF.

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Tabla 9.1.1. Clasificación de la amiloidosis según la distribución de los depósitos amiloides y de la proteína fibrilar constituyente

Denominación Síndrome clínico Formas sistémicas

Proteína amiloide

AL

Primaria-Mieloma múltiple

Ig/Cadenas ligeras

AA

Secundaria (Reactiva)

Proteína AA

Fiebre mediterránea familiar AF

Polineuropatía familiar (PAF)

Transtiretina

Cardiomiopatía familiar (Danés) Apolipo-A1 Gelsolina Aβ2AM

Amiloidosis asociada a diálisis

β2-Microglobulina

Formas localizadas AS Amiloidosis senil

Transtiretina

AE Amiloidosis endocrina

Insulina Calcitonimia

AD Amiloidosis cutánea

Keratina

AB Enfermedad de Alzheimer/S. Down β-proteína

Patogenia Actualmente la patogenia de la amiloidosis sigue presentando muchos interrogantes, desconociéndose los mecanismos exactos e intrínsecos que intervienen en el origen y progresión de los depósitos de amiloides. En general, se acepta que todas las variedades de sustancia amiloide (proteína fibrilar amiloide) derivan de un precursor plasmático específico, degradado posteriormente a proteína fibrilar. El esquema patogenético más aceptado de la amiloidogénesis se basa en dos factores: 1) La existencia de alteraciones en la concentración y/o estructura primaria del precursor plasmático de las fibrillas amiloides; y 2) Alteraciones en la degradación o metabolismo del precursor de la proteína fibrilar amiloide (Fig. 9.1.1).

Esquema general del proceso de amiloidogénesis. Figura 9.1.1. Respecto a las amiloidosis AA o AL, las formas mejor conocidas de amiloidosis, existe aumento de la síntesis del precursor plasmático, con incremento en los niveles circulantes, y un segundo proceso de proteólisis del precursor plasmático, formando proteína fibrilar amiloide. Esta degradación del precursor plasmático a proteína fibrilar amiloide se apoya en varias evidencias científicas; las proteínas fibrilares amiloides AA y AL tienen un peso molecular menor que el precursor plasmático; la necesidad de una degradación parcial de la proteína Bence-Jones para sintetizar in vitro fibrillas amiloides; la posibilidad de transformar el SAA en proteína AA mediante proteasas plasmáticas; y en

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ratones se observado la incorporación de SAA exógeno a las fibrilares amiloides AA después de su inyección. En la amiloidosis AF y AH, la generación de fibrillas amiloides es distinta, ya que las proteínas fibrilares, β2-microglobulina y prealbúmina, tienen la misma estructura molecular que sus precursores, sin precisar un proceso previo de proteólisis o degradación. Probablemente, determinadas secuencias de aminoácidos específicas de estas proteínas tengan una elevada capacidad amiloidogénica y de polimerización, siendo resistentes a la proteólisis enzimática. Existen otros dos factores, poco conocidos, relacionados con la patogénesis de la amiloidosis: el factor favorecedor de la amiloidosis (FVA) y el factor degradante del amiloide (FDA). El FVA representa una sustancia, probablemente de naturaleza glicoproteica, obtenida del bazo de ratones preamiloidóticos y capaz de inducir amiloidosis experimental de forma acelerada. El FDA constituye un factor con capacidad para disolver la proteína fibrilar AA suspendida en agar, cuya probable traducción fisiológica sea la elastasa leucocitaria, sintetizada por los neutrófilos, con el fin de eliminar los depósitos de proteína amiloide.

Anatomía patológica Los depósitos de sustancia amiloide a nivel renal son predominantemente glomerulares, con la presencia de un material amorfo, hialino, inicialmente a nivel mesangial y posteriormente en el capilar glomerular. El patrón de depósito glomerular es variable, aunque suele ser uniforme en cada paciente, pudiendo ser segmentario, focal o nodular. La afectación vascular (Fig. 9.1.2), de arteriolas y pequeñas arterias, es frecuente en el contexto de la amiloidosis renal, aunque no suele ser la lesión predominante, excepto en algunas formas de amiloidosis AA. En algunas ocasiones se pueden observan también depósitos tubulares, a nivel de membrana basal, y depósitos intersticiales. La amiloidosis sistémica tiene, en general, un carácter progresivo, aumentando la intensidad y distribución de los depósitos amiloides.

Amiloidosis renal con afectación predominantemente vascular. Figura 9.1.2. Las características tintoriales específicas de la sustancia amiloide, afinidad por el rojo Congo y birrefringencia verde-manzana en el examen con luz polarizada, definen la presencia de depósitos amiloides (Fig. 9.1.3) (Fig. 9.1.4). El estudio con inmunofluorescencia resulta, en general, negativo para inmunoglobulinas y complemento en la amiloidosis AA, pero en la amiloidosis AL puede observarse positividad para depósitos de cadenas ligeras kappa o lambda. Las técnicas inmunohistoquímicas con la utilización de anticuerpos monoclonales específicos contra las diversas proteínas fibrilares amiloides permiten definir la variedad de amiloidosis. La técnica de la decoloración con permanganato potásico, con pérdida de la congofilia, supone una ayuda en la clasificación de la amiloidosis, ya que la amiloidosis AL es resistente a la decoloración y las otras variedades de amiloidosis son sensibles, aunque actualmente y gracias a las técnicas inmunohistoquímicas, la prueba del permanganato potásico se ha abandonado prácticamente por su poca sensibilidad y especificidad. El estudio de microscopia electrónica demuestra la estructura fibrilar característica de la sustancia amiloide (Fig. 9.1.5), fibrillas rígidas, no ramificadas, con una longitud variable y un diámetro de 75-100 Å, conteniendo cada fibrilla dos o más subunidades filamentosas (25-35 Å de diámetro). Las fibrillas amiloides aparecen inicialmente relacionadas con las células mesangiales y, al aumentar la intensidad de los depósitos amiloides entran en contacto con las células epiteliales y endoteliales.

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Amiloidosis renal. Estudio mediante luz polarizada despues de la tinción con rojo Congo. Birrefrigencia verde-manzana, patognomónico de la sustancia amiloide. Afectación glomerular y vascular. Figura 9.1.3.

Amiloidosis renal. Estudio mediante luz polarizada después de la tinción con rojo Congo. Birrefrigencia verde-manzana, patognomónico de la sustancia amiloide. Afectación glomerular y vascular. Figura 9.1.4.

Estudio mediante microscopía electrónica de las fibrillas amiloides. Figura 9.1.5.

Manifestaciones clínicas La afectación renal en el contexto de las amiloidosis sistémicas AA y AL es prácticamente constante (90%), dependiendo las manifestaciones clínicas de la intensidad y localización de los depósitos amiloides. La afectación glomerular es la más frecuente y suele cursar con proteinuria intensa, no selectiva y desarrollo de síndrome nefrótico con edemas en fases más evolucionadas. La afectación vascular es frecuente en el contexto de la amiloidosis renal, generalmente, acompañando a la afectación glomerular. En algunas ocasiones, los depósitos vasculares pueden ser exclusivos o predominantes, y suelen corresponder a formas de amiloidosis AA. La amiloidosis renal puede cursar también con alteración funcional y deterioro progresivo de la funcional renal, especialmente, si la afectación vascular es intensa, y puede progresar hasta la insuficiencia renal terminal. La amiloidosis renal condiciona también una alteración funcional renal que comporta una mayor sensibilidad a las alteraciones hemodinámicas, siendo los riñones amiloidóticos mucho más susceptibles de desarrollar necrosis tubular aguda en el contexto de cuadros de hipoperfusión renal (hipotensión grave, procesos sépticos, o tratamiento con antiinflamatorios no esteroideos).

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En casos excepcionales, los depósitos de sustancia amiloide son predominantemente tubulares, cursando con manifestaciones clínicas propias de las alteraciones tubulares, síndrome de Fanconi, acidosis tubular renal tipo I, defectos de concentración o diabetes insípida nefrogénica. La amiloidosis hereditaria por apolipoproteína A1, que cursa básicamente con afectación hepática, puede desarrollar en fases evolucionadas alteraciones renales en forma de insuficiencia renal moderada sin proteinuria, debido al depósito de sustancia amiloide a nivel medular, principalmente, peritubular e intersticial.

Diagnóstico Para el diagnóstico de amiloidosis se requiere un alto índice de sospecha, en función de criterios clínicos, analíticos y epidemiológicos de cada paciente, sugestivos de una determinada variedad de amiloidosis. El diagnóstico definitivo se basa en la demostración anátomo-patológica del depósito de sustancia amiloide a nivel tisular, identificado por sus características tintoriales especificas, afinidad por el rojo Congo o Congofilia y birrefringencia verdemanzana en el examen con luz polarizada. Los estudios inmunohistoquímicos con anticuerpos monoclonales específicos nos permitirán realizar el diagnóstico de la variedad de amiloidosis. Las técnicas de purificación de proteínas y de biología molecular con la secuenciación del ADN permiten determinar la variedad específica y la mutación puntual en los casos de amiloidosis hereditaria. La demostración anátomo-patológica de los depósitos amiloides se realiza en los órganos con sospecha clínica y/o analítica de infiltración (Fig. 9.1.6), riñón, hígado, nervios periféricos, corazón, o mediante la realización de biopsias en zonas con alto rendimiento diagnóstico (biopsia rectal o gingival). Actualmente, la biopsia aspirativa de grasa abdominal subcutánea representa la técnica de elección en el diagnóstico de la amiloidosis sistémica, por ser una técnica sencilla, poco agresiva, exenta de riesgos y con un alto rendimiento diagnóstico.

Metodos diagnósticos en la amiloidosis AL. Figura 9.1.6. En los últimos años se han introducidos técnicas isotópicas en el diagnóstico de la amiloidosis sistémica, especialmente, el marcaje del componente P del amiloide con 123I, y que ha demostrado una gran sensibilidad y especificidad, no solamente en el diagnóstico sino también en el seguimiento y control de los pacientes amiloidóticos. (Fig. 9.1.7)

Diagnóstico gammagráfico de la amiloidosis AL mediante marcaje del componente del amiloide con Y123. Captación hepática patológica. Figura 9.1.7.

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El estudio ecográfico de la amiloidosis renal muestra la existencia de unos riñones aumentados de tamaño, incluso en presencia de insuficiencia renal avanzada, con aumento en la ecogenicidad cortical.

Tratamiento La diversidad etiológica y patogénica de la amiloidosis sistémica dificulta el poder generalizar pautas terapéuticas comunes, centrando el enfoque terapéutico en tres objetivos (Fig. 9.1.8): i.

Reducción de la producción-síntesis de la proteína precursora de las fibrillas amiloides;

ii.

Evitar el depósito-polimerización de la proteína precursora en fibrillas amiloides; y

iii.

Tratamiento específico sintomático de los órganos afectos.

Tratamiento de la amiloidosis AL. Figura 9.1.8. El enfoque terapéutico actual de la amiloidosis AL se basa en el convencimiento de que corresponde a una discrasia de células plasmáticas próxima al mieloma múltiple, por su patogenia (monoclonalidad células plasmáticas) y agresividad (supervivencia similar). Por este motivo, el tratamiento de la amiloidosis AL consiste en pautas de quimioterapia más o menos agresivas que incluyen habitualmente la combinación melfalán-prednisona, habiéndose referido resultados esperanzadores con el trasplante de médula ósea en casos seleccionados. La administración de colchicina en la amiloidosis AL se está cuestionando, por no existir ninguna evidencia clínica de su efectividad. El enfoque terapéutico en la amiloidosis secundaria AA consiste en controlar los procesos inflamatorios crónicos que mantienen elevada la síntesis de SAA hepática, a través de la utilización de citostáticos en las enfermedades reumáticas crónicas (artritis reumatoide o enfermedad de Still) y con la administración de antibióticos específicos en la patología infecciosa crónica. En la fiebre mediterránea familiar, la utilización de colchicina evita los episodios agudos inflamatorios recidivantes y el desarrollo de amiloidosis AA, representando uno de los tratamientos más efectivos y sencillos para la prevención de la amiloidosis sistémica. La utilización de colchicina se debería generalizar en todas las formas de amiloidosis AA, ya que tiene un doble efecto protector, disminuye la síntesis hepática de SAA y evita la polimerización del SAA en proteína fibrilar AA. Existen algunas evidencias positivas sobre las terapias biológicas anti-TNFα en algunas formas de amiloidosis AA agresivas y resistentes al tratamiento convencional. El TNFα es un factor patogenético importante en del desarrollo de la amiloidosis a través de un incremento en la síntesis hepática de SAA. El bloqueo del TNFα con anticuerpos monoclonales específicos (Infliximab) o con el receptor soluble del TNFα (Etanercept), podría tener un efecto beneficioso en la progresión de la amiloidosis AA. En los últimos años se han publicado resultados esperanzadores con el trasplante hepático en diversas variedades de amiloidosis AF. El trasplante hepático restablece la normalidad bioquímica del precursor amiloide (transtiretina), interrumpe la polimerización del precursor en fibrillas amiloides, y se produce una lenta pero progresiva reabsorción y desaparición de los depósitos amiloides preexistentes.

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El tratamiento sintomático de las distintas variedades de amiloidosis dependerá de la distribución y cuantía de los depósitos amiloides en órganos y tejidos, y de las manifestaciones clínicas secundarias a la infiltración por sustancia amiloide. El tratamiento con inhibidores de la enzima conversora de angiotensina II o con antagonistas de los receptores AT1 de angiotensina es eficaz para el control de la proteinuria en pacientes con amiloidosis renal. Se han descrito de forma esporádica trasplantes cardíacos satisfactorios en formas agresivas de amiloidosis AL con afectación cardíaca grave.

Diálisis y trasplante renal La afectación renal en el curso de la amiloidosis sistémica puede progresar a insuficiencia renal crónica terminal, requiriendo tratamiento sustitutivo con diálisis y/o trasplante renal. El tratamiento sustitutivo podrá ser indistintamente con hemodiálisis o diálisis peritoneal, no existiendo diferencias fundamentales respecto a tolerancia clínica y/o supervivencia del paciente entre ambas técnicas dialíticas. Los resultados de supervivencia de los pacientes con amiloidosis sistémica en diálisis son inferiores de los de la población general, especialmente, condicionados por la afectación cardíaca (30% y 70% a los cinco años). La diálisis peritoneal permite una mejor tolerancia hemodinámica, especialmente, en los pacientes amiloidóticos con afectación neurológica y disfunción autonómica, aunque la incidencia de peritonitis es superior a la de la población general. Como complicaciones específicas de la hemodiálisis debemos destacar la mala tolerancia hemodinámica, los problemas hemorrágicos y la dificultad de acceso vascular. La experiencia con trasplante renal en la amiloidosis sistémica es limitada, y casi exclusiva de la amiloidosis AA. El trasplante renal no suele ser posible en la amiloidosis AL debido a su agresividad y elevada mortalidad a corto plazo. Los resultados del trasplante renal respecto a la supervivencia del injerto son, en general, aceptables en la amiloidosis AA y similares a los de la población general (50 y 53% a los cinco años), aunque la supervivencia del paciente es claramente inferior (60 y 80% a los cinco años), debido básicamente a complicaciones cardiovasculares e infecciosas. La recidiva de la enfermedad amiloide en el injerto renal es posible si persiste la actividad inflamatoria, aunque, en la mayoría de los casos, la recidiva es exclusivamente histológica con poca o nula traducción clínica, siendo excepcional la pérdida del injerto renal por esta causa. A pesar de estos resultados de supervivencia del paciente y del injerto y del riesgo de recidiva, el trasplante renal está totalmente justificado en la amiloidosis AA, pero debe intentarse controlar previamente al trasplante, el proceso inflamatorio que ha originado la amiloidosis AA. La afectación cardíaca por amiloidosis sería el factor limitante principal del trasplante renal, por la elevada morbi-mortalidad asociada.

Glomerulonefritis fibrilares En esta denominación se incluyen dos entidades distintas, la glomerulonefritis fibrilar y la glomerulopatía por inmunotactoides. La glomerulonefritis fibrilar constituye una entidad infrecuente, caracterizada por el depósito a nivel glomerular (pared capilar) de estructuras fibrilares (similares al amiloide), más gruesas (18-22 nm) que las fibrillas amiloides y negativas a la tinción con tioflavina y rojo Congo. En general, los pacientes con una glomerulonefritis fibrilar no presentan discrasia de células plasmáticas. La clínica habitual suele ser proteinuria intensa o desarrollo de síndrome nefrótico. La evolución es a la insuficiencia renal terminal, sin que exista ningún tratamiento efectivo. La glomerulopatía por inmunotactoides es otra entidad parecida, caracterizada por el depósito de estructuras fibrilares, tubulares, de mayor grosor (> 30 nm), y situadas en el mesangio o en la pared de los capilares. En general, la glomerulopatía por inmunotactoides se asocia a discrasia por células plasmáticas, y se manifiesta en forma de proteinuria y/o síndrome nefrótico. El tratamiento va dirigido a controlar la discrasia de células plasmáticas subyacente.

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Capítulo 9.2. El riñón en el mieloma y en las enfermedades de cadenas ligeras y pesadas J. Isaac G. A. Herrera

Tabla de contenidos

Generalidades Metabolismo de las cadenas ligeras de inmunoglobulinas. Implicaciones patológicas Tipos de afectación renal Enfermedades que se caracterizan principalmente por afectación del área tubulointersticial (tubulopatías) Riñón de mieloma (nefropatía de cilindros de cadenas ligeras) Tubulopatía inflamatoria asociada al depósito intersticial de cadenas ligeras Tubulopatía aguda (necrosis tubular asociada a cadenas ligeras) Lesiones principalmente caracterizadas por afectación del área glomerular (glomerulopatías) Enfermedad de depósito de cadenas ligeras Amiloidosis primaria derivada de cadenas ligeras (AL) Glomerulopatía fibrilar Enfermedad de depósito de cadenas pesadas Enfermedades que afectan al área vascular Evolución clínica. Modalidades de tratamiento y pronóstico de los pacientes con mieloma múltiple que presentan manifestaciones renales Bibliografía

Generalidades El riñón es uno de los órganos más frecuentemente afectados en pacientes con mieloma múltiple, así como en las otras disproteinemias. Se observa insuficiencia renal, aproximadamente, en el 50% de los pacientes con mieloma múltiple en el momento que son diagnosticados, y representa la segunda causa más común de muerte después de las infecciones sistémicas. Un número considerable de estos pacientes presenta inicialmente manifestaciones clínicas renales, y en el curso de la evaluación médica se descubre la presencia de una enfermedad linfoproliferativa. La determinación de afectación renal en estos pacientes con disproteinemias puede ser difícil y requiere, en algunos casos, técnicas de diagnóstico sofisticadas, como inmunomarcaje a nivel ultraestructural. Entre las situaciones clínico-patológicas renales que se encuentran más frecuentemente en pacientes con disproteinemias están el riñón de mieloma, las enfermedades de deposición de cadenas ligeras y pesadas y la amiloidosis asociada con cadenas ligeras (amiloidosis AL) y pesadas (amiloidosis AP). Estas entidades clínicas se correlacionan con diferentes tipos de alteraciones glomerulares, intersticiales y vasculares, que caracterizan a los síndromes clínico-patológicos que se discutirán con detalle en secciones posteriores de este capítulo. La afectación renal en algunas de estas enfermedades augura un pronóstico adverso y requiere una intervención agresiva para evitar fallo renal irreversible. Algunos pacientes no desarrollan alteración renal alguna durante el curso de la enfermedad. Este hallazgo sugiere que existen cadenas ligeras que no están asociadas con patología renal. El manejo clínico de estas diversas entidades depende fundamentalmente de un diagnóstico preciso basado en la biopsia renal. Existe cierta especificidad por los diferentes compartimentos renales que manifiestan patrones patológicos característicos. En algunos casos, las alteraciones que se encuentran en el riñón están restringidas al área túbulo-intersticial; en otros casos, la patología es principalmente a nivel glomerular o refleja alteraciones vasculares. Curiosamente, en algunos pacientes pueden encontrarse alteraciones combinadas que afectan al mismo tiempo a más de un compartimento renal. Las entidades patológicas también pueden coexistir en un paciente dado (p. ej., amiloidosis AL y enfermedad de deposición de cadenas ligeras). El énfasis en cuanto al tratamiento se pone ahora a nivel del riñón, con vistas a evitar cambios irreversibles. Se ha conseguido un número considerable de avances en aspectos fisiopatológicos que ayudan a comprender detalles clínico-patológicos de gran importancia. Se están investigando nuevos avances terapéuticos basados en investigaciones recientes de laboratorio.

Metabolismo de las cadenas Implicaciones patológicas

ligeras

de

inmunoglobulinas.

En condiciones normales, las células plasmáticas sintetizan moléculas completas de inmunoglobulinas y cadenas ligeras libres. Las cadenas pesadas libres se producen solamente en condiciones patológicas. En individuos normales, la síntesis de cadenas ligeras es mayor que la de cadenas pesadas, por lo tanto, las cadenas ligeras no son siempre incorporadas a inmunoglobulinas. La cantidad usual de síntesis de cadenas ligeras por día es de 0,9 gramos. Estas cadenas ligeras viajan por el torrente circulatorio y, debido a su bajo peso molecular (aproximadamente de 22.000

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kD), son rápidamente eliminadas por el riñón por medio de filtración glomerular y reabsorbidas por los túbulos proximales, donde son catabolizadas por acción lisosomal, creando aminoácidos simples que se devuelven a la circulación. El 99% de las cadenas ligeras filtradas por el riñón son metabolizadas por los túbulos proximales. Normalmente, se excreta una cantidad mínima de cadenas ligeras en la orina. El proceso de catabolismo tubular depende de la endocitosis de las proteínas de peso molecular bajo filtradas por el glomérulo. El paso inicial en el proceso de reabsorción depende de un acoplamiento entre las cadenas ligeras y receptores localizados en el borde luminal de los túbulos proximales. La capacidad de reabsorción varía de acuerdo con la estructura química y valencia molecular de la cadena ligera en cuestión, las cuales determinan la afinidad del receptor por la proteína. Además, la cantidad de proteína a reabsorber desempeña un papel muy importante, ya que el proceso de endocitosis es muy específico únicamente si pequeñas cantidades de proteínas son reabsorbidas, lo cual sólo ocurre bajo circunstancias fisiológicas. Una vez internalizadas las proteínas de bajo peso molecular, como las cadenas ligeras, son catabolizadas mediante un mecanismo bien controlado pero limitado en capacidad. En casos de producción exagerada de cadenas ligeras o de cadenas ligeras anormales, como ocurre en las disproteinemias, los lisosomas son incapaces de metabolizar adecuadamente estas cadenas ligeras. En algunos pacientes con mieloma múltiple, la síntesis de cadenas ligeras puede llegar a 85 g/día.

A x 12.500, B x 12.500. Microscopia electrónica de transmisión. Tinción con acetato de uranilo y citrato de plata. Túbulo proximal perfundido con cadenas ligeras tubulopáticas obtenidas de la orina de pacientes con mieloma múltiple. A) etapa inicial con actividad lisosomal prominente y B) estadio avanzado con vacuolización de células del túbulo proximal. MV = microvellosidades, L = lisosomas, LU = luz del túbulo, TBM = membrana basal tubular, MVB = vacuolas. Figura 9.2.1. Las cadenas ligeras pueden existir en forma de dímeros o tetrámeros, o pueden ser glucosiladas durante el proceso de secreción. Por lo tanto, las cadenas ligeras pueden ser anormalmente largas o cortas, y los pesos moleculares pueden llegar a ser hasta de 30.000 kD. Durante este defectuoso procesamiento de cadenas anormales, o en cantidades excesivas, se liberan enzimas proteolíticas, produciéndose daño en las células de los túbulos proximales (Fig. 9.2.1). Los cambios que ocurren son morfológicamente similares a nivel de microscopia óptica a los descritos en asociación con necrosis tubular aguda secundaria a isquemia o exposición a substancias tóxicas. Algunos autores prefieren referirse a estos cambios en los túbulos proximales producidos por cadenas ligeras tubulopáticas con el término tubulopatía aguda, para distinguirlo del proceso patológico de necrosis tubular aguda que conlleva a otras connotaciones. El resultado final del daño tubular proximal está caracterizado morfológicamente por la presencia de vacuolización, fragmentación y descamación de las células hacia la luz de los túbulos (Fig. 9.2.2). Curiosamente, los lisosomas, en casos de tubulopatía por cadenas ligeras, aparecen prominentes, y adquieren formas marcadamente atípicas (Fig. 9.2.3). En casos asociados con el síndrome de Fanconi, las cadenas ligeras aparecen en forma cristalizada en el citoplasma de las células tubulares proximales (Fig. 9.2.4). Aunque estos cambios no son específicos, en ciertos estados clínico-patológicos pueden ser de valor diagnóstico y sugerir la posibilidad de una tubulopatía asociada a cadenas ligeras. Las cadenas ligeras se depositan en la membrana basal de los túbulos, tanto proximales como distales y colectores en casos de la enfermedad de deposición de cadenas ligeras. El mecanismo por el cual las cadenas ligeras logran migrar hacia el lado basolateral de los túbulos no es conocido. El otro patrón bien reconocido de daño tubular ocurre en los túbulos distales a donde llegan cantidades excesivas de cadenas ligeras debido a la incapacidad de los túbulos proximales de metabolizarlas, propiciando la formación de cilindros que obstruyen la luz de las nefronas distales.

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Tipos de afectación renal La forma en que se afecta el riñón puede dividirse en tres categorías principales: glomerular, tubulointersticial y vascular. Es sumamente raro encontrar exclusivamente afectación vascular en material de biopsias renales; sin embargo, se encuentran alteraciones vasculares con frecuencia en combinación con los otros tipos de afectación renal. Ocasionalmente, los pacientes exhiben manifestaciones clínicas y patológicas que denotan afectación de más de uno de los compartimentos renales. Aunque es común la afectación de más de un compartimento renal en las diferentes situaciones, las separaremos resaltando el área donde ocurre la patología principal en el riñón.

Enfermedades que se caracterizan principalmente por afectación del área tubulointersticial (tubulopatías)

A x 12.500, B x 17.500. A) Microscopia electrónica de transmisión. Tinción con acetato de uranilo y citrato de plata. B) Inmunofluorescencia con oro de cadenas ligeras lambda. En A, descamación de fragmentos celulares hacia la luz del túbulo proximal. En B, los lisosomas han sido marcados con oro mostrando la presencia de cadenas ligeras kappa metabolizadas por los lisosomas. Figura 9.2.2.

A x 12.500, B x 22.500. Microscopia electrónica de transmisión. Tinción de acetato de uranilo y citrato de plata. Lisosomas agrandados y con morfología anormal. Figura 9.2.3.

A x 500, tinción de hematoxilina y eosina. B x 12.500, microscopia electrónica de transmisión. Tinción de acetato de uranilo y citrato de plata. Inmunomarcaje con oro de cadenas ligeras kappa. A, apariencia de los túbulos exhibiendo cambios de tubulopatía aguda y con inclusiones citoplasmáticas en el síndrome de Fanconi. En B se observan estructuras cristalinas que contienen cadenas ligeras kappa marcadas con oro. Figura 9.2.4.

Riñón de mieloma (nefropatía de cilindros de cadenas ligeras) Ésta fue la primera manifestación reconocida en la literatura del mieloma en el riñón, lo cual explica el nombre que se le impartió a esta entidad. Hoy se considera como el tipo patológico que se

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encuentra más comúnmente en biopsias renales obtenidas de pacientes con mieloma. Estos enfermos presentan grados variables de insuficiencia renal y un número considerable de ellos, fallo renal agudo. La lesión patológica se caracteriza por la presencia de cilindros multilamelares, con frecuencia fracturados, eosinofílicos con tinción de hematoxilina y eosina e intensamente positivos a PAS, principalmente, localizados en los túbulos distales y colectores, aunque también pueden verse en túbulos proximales y, en ocasiones, hasta en el espacio de Bowman. El exceso de cadenas ligeras que no puede metabolizarse en los túbulos proximales llega a la parte distal de la nefrona. La formación de cilindros se propicia en esa localización por condiciones favorables, como son la secreción de la proteína de Tamm-Horsfall (en la rama ascendente del asa de Henle), el flujo más lento del filtrado glomerular, el ambiente ácido de la nefrona distal, y la presencia de electrólitos, como cloruro de sodio, que facilita la coagregación de cadenas ligeras con la proteína de Tamm-Horsfall. La periferia de estos cilindros usualmente aparece más oscura que las áreas centrales. En algunos casos se observa ruptura de la membrana basal de los túbulos obstruidos y una reacción celular adyacente compuesta de células linfoides y otras multinucleadas de origen macrofágico. Algunos de estos cilindros se tiñen con rojo Congo y tioflavina T y S. Morfológicamente, a nivel estructural se pueden observar fibrillas principalmente en la periferia de estos cilindros. En una minoría de los casos, los cilindros están compuestos exclusivamente de cristales que contienen las cadenas ligeras monoclonales (Fig. 9.2.5). Ultraestructuralmente, la mayoría de estos cilindros exhiben material granular que corresponde a las cadenas ligeras atrapadas en la luz, fragmentos celulares de túbulos proximales y proteína de Tamm-Horsfall, que sirve de nido para el atrapamiento de las cadenas ligeras (Fig. 9.2.6). En la gran mayoría de los casos no se puede demostrar monoclonalidad mediante estudios de inmunofluorescencia, ya que ambas cadenas tienden a localizarse en los cilindros. Esto ocurre porque cadenas ligeras que no son tubulopáticas son también filtradas por los glomérulos y atrapadas en los cilindros. En esta enfermedad, los glomérulos y las estructuras vasculares aparecen esencialmente normales.

Tubulopatía inflamatoria asociada al depósito intersticial de cadenas ligeras Ésta es una lesión pocas veces reconocida patológicamente y que no aparece con mucha frecuencia como entidad por sí misma. Se caracteriza por la presencia de un infiltrado intersticial compuesto principalmente por linfocitos, células plasmáticas y eosinófilos asociado con daño tubular activo. Se documenta en esta lesión la presencia de cadenas ligeras monoclonales a lo largo de la membrana basal de los túbulos, exclusivamente, en las áreas con infiltrado celular inflamatorio. Es importante no confundir esta lesión con una nefritis intersticial producida por una reacción de hipersensibilidad. En algunos casos, la lesión inflamatoria intersticial se acompaña de lesiones glomerulares. Clínicamente, estos pacientes presentan insuficiencia renal aguda y proteinuria. El diagnóstico acertado alerta sobre la existencia de una discrasia de células plasmáticas.

Tubulopatía aguda (necrosis tubular asociada a cadenas ligeras) La gran mayoría de los pacientes con producción excesiva de cadenas ligeras anormales exhiben cierto daño de los túbulos proximales, que produce manifestaciones clínicas. En un número pequeño de casos, la tubulopatía aguda representa el único patrón patológico que puede demostrarse. A nivel estructural se observa daño de los túbulos proximales con vacuolización y destrucción de las células epiteliales tubulares acompañado por proliferación de lisosomas, algunos de los cuales aparecen considerablemente agrandados y con formas anormales. Estos pacientes con tubulopatía aguda manifiestan insuficiencia renal. En una minoría de los casos, las cadenas ligeras se cristalizan en el citoplasma de las células de los túbulos proximales, y la presentación clínica, entonces, es la del síndrome de Fanconi con fosfaturia, glucosuria y aminoaciduria. Estas lesiones son reversibles, siempre y cuando se logre controlar la producción excesiva de cadenas ligeras anormales, pero requieren una intervención temprana y agresiva para evitar daños irreversibles.

A x 7.500. Microscopia electrónica de trasmisión. Tinción con acetato de uranilo y citrato de plata. La luz de un túbulo distal está totalmente ocluida por cristales de cadenas ligeras lambda. Figura 9.2.5.

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Lesiones principalmente caracterizadas por afectación del área glomerular (glomerulopatías) Enfermedad de depósito de cadenas ligeras Afectan aproximadamente al 7-10% de los pacientes con disproteinemia y compromiso renal. Los pacientes presentan una gran variedad de síntomas y hallazgos renales que esencialmente reflejan el estadio de la enfermedad. Estas manifestaciones son proteinuria, síndrome nefrótico, hematuria y grados variables de insuficiencia renal. Pocos casos presentan fallo renal agudo. Más del 60% de los pacientes con esta enfermedad han sido previamente diagnosticados de enfermedad linfoplasmocítica maligna. La apariencia clásica de esta enfermedad es la de una glomeruloesclerosis nodular, que se asemeja al patrón histológico que se observa en la nefropatía diabética (Fig. 9.2.7). El diagnóstico de esta glomerulopatía se basa en la demostración de cadenas ligeras monoclonales en áreas subendoteliales y/o mesangiales. Las cadenas ligeras a nivel ultraestructural aparecen como material densoelectrónico granular. El diagnóstico de la enfermedad de cadenas ligeras en etapas tempranas requiere un grado alto de sospecha, ya que los hallazgos en biopsias renales pueden ser sumamente sutiles y, en ocasiones, sólo mediante técnicas de diagnóstico sofisticadas, como inmunomarcaje ultraestructural, se puede establecer el diagnóstico con certeza. En casos avanzados, se observa depósito de cadenas ligeras monoclonales en todas las áreas renales. La mayoría de estos casos están asociados con depósito de cadenas ligeras kappa, especialmente kappa L. Por medio de la inmunofluorescencia se detectan depósitos monoclonales de cadenas ligeras con un patrón lineal en los capilares glomerulares, túbulos y paredes vasculares. Estos depósitos producen un engrosamiento de las membranas basales tubulares y su presencia puede confirmarse a nivel ultraestructural (Fig. 9.2.8). Se han descrito casos en que los glomérulos aparecen relativamente normales, otros donde meramente se nota proliferación mesangial, y casos donde la proliferación celular glomerular se asemeja a la glomerulonefritis membrano-proliferativa. Por lo tanto, el diagnóstico correcto puede ser difícil si el patólogo no examina estos casos cuidadosamente mediante inmunofluorescencia y microscopia electrónica, y si no tiene a su alcance técnicas de inmunomicroscopia ultraestructural para dilucidar aquellos casos más complicados. El diagnóstico precoz y exacto de esta enfermedad permite hacer una intervención terapéutica inmediata con resultados satisfactorios. Debemos indicar que el depósito de cadenas ligeras puede producirse en otros órganos, como el hígado, corazón y páncreas.

A x 750, tinción con hematoxilina y eosina. B x 7.500, microscopia electrónica de transmisión. Tinción con acetato de uranilo y citrato de plata. Inmunomarcaje con oro de cadenas ligeras lambda. A) Cilindros que producen dilatación de nefronas distales. B) A nivel ultraestructural, la luz del túbulo distal obstruido contiene fragmentos celulares y cadenas ligeras lambda inmunomarcadas con oro. Figura 9.2.6.

Amiloidosis primaria derivada de cadenas ligeras (AL) La cadena ligera más frecuentemente asociada con la amiloidosis renal es la lambda y, con predilección, la lambda VI. Ultraestructuralmente, el amiloide aparece compuesto de fibrillas apiladas, no ramificadas que miden de 8 a 10 nm de diámetro (Fig. 9.2.9). La detección de amiloidosis renal en etapas tempranas también requiere un índice alto de sospecha, ya que los hallazgos pueden ser sumamente focales y restringidos a áreas pequeñas en los glomérulos o compartimientos tubulointersticiales o vasculares. El depósito de amiloide a lo largo de la enfermedad también se observa con frecuencia en otros órganos.

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Glomerulopatía fibrilar Aunque esta entidad ha sido caracterizada con detalle en los últimos años, permanecen sin aclararse numerosos aspectos conceptuales. La presentación clínica de estos pacientes es heterogénea, pero la proteinuria y el síndrome nefrótico representan las manifestaciones clínicas más comunes. Patológicamente, estos pacientes exhiben una gran variedad de alteraciones en el compartimiento glomerular y algunos presentan cambios que son muy similares a los que se observan en la glomerulonefritis membranosa. En ocasiones, el mesangio aparece engrosado y se puede apreciar cierta nodularidad mesangial en algunos casos. En el diagnóstico diferencial de este último tipo morfológico deben incluirse la enfermedad de cadenas ligeras y amiloidosis temprana. Se observa expresión monoclonal de cadenas ligeras en asociación con un número pequeño de estos casos. Los del tipo membranoso expresan preferencialmente cadenas ligeras tipo kappa. A nivel ultraestructural, las fibrillas son de un diámetro mayor que las observadas en casos de amiloidosis, con un grosor de 15 a 20 nm. Estos casos son negativos a tinciones de rojo Congo y tioflavina T o S. La glomerulopatía fibrilar está asociada con disproteinemias en algunos casos. Sin embargo, la gran mayoría no parecen estar asociados a discrasias de células plasmáticas.

A x 500, tinción con hematoxilina y eosina. B x 14.500, microscopia electrónica de transmisión. Tinción con acetato de uranilo y citrato de plata. C x 750, inmunofluorescencia demostrando cadenas ligeras kappa. A, Apariencia clásica de glomeruloesclerosis nodular en la enfermedad de depósito de cadenas ligeras. En B se demuestra la apariencia granular electrodensa de las cadenas ligeras en áreas subendoteliales y mesangiales (flechas). En C, patrón de inmunofluorescencia de cadenas ligeras kappa. Figura 9.2.7.

A x 750, tinción con hematoxilina y eosina. B x 10.500, microscopia electrónica de transmisión. Tinción con acetato de uranilo y citrato de plata. Inmunomarcaje de cadenas ligeras kappa con oro. En A se observa un engrosamiento pronunciado de las membranas de los túbulos. Al nivel ultraestructural (B) se observa el depósito de cadenas ligeras kappa (inmunomarcadas con partículas de oro), adyacentes a la membrana basal tubular. Figura 9.2.8.

Enfermedad de depósito de cadenas pesadas Esta enfermedad fue descrita en 1993 por Aucouturier y sus colaboradores, quienes publicaron dos casos que exhibían una glomerulopatía asociada con deposición de cadenas pesadas gamma. Desde entonces se han publicado casos esporádicos en la literatura. Esta entidad se asemeja a la enfermedad de deposición de cadenas ligeras. Clínicamente, no existen características que la separen de la enfermedad de cadenas ligeras. Desde el punto de vista morfológico, las alteraciones que se observan en las biopsias renales con microscopia de luz y electrónica son esencialmente idénticas. La única diferencia estriba en que los depósitos monoclonales tisulares muestran exclusivamente

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cadenas pesadas de inmunoglobulinas con ausencia del epítopo CH1 en los casos documentados en la literatura. También se han descrito casos con amiloide derivado de cadenas pesadas (AP), pero esta entidad parece ser rara. Morfológicamente, no se puede distinguir del amiloide derivado de cadenas ligeras (AL).

A x 500, tinción con hematoxilina y eosina. B x 22.500, microscopia electrónica de transmisión. Tinción con acetato de uranilo y citrato de plata. Amiloidosis renal. En A se observa expansión mesangial asociada con deposición de material amorfo, de naturaleza fibrilar cuando se caracteriza a nivel ultraestructural (B). Figura 9.2.9.

A x 750, tinción de hematoxilina y eosina. B x 500, inmunofluorescencia para detectar cadenas ligeras. C x 7.500, D x 12.500, microscopia electrónica de transmisión. Tinción de acetato de uranilo y citrato de plata. En A se demuestra engrosamiento de la pared vascular. En la pared capilar engrosada se detecta la presencia de cadenas ligeras kappa por medio de inmunofluorescencia (B). La microscopia electrónica confirma la deposición de material granular densoelectrónico en la pared vascular (C). Detalles de este material se aprecian en D. Figura 9.2.10.

Enfermedades que afectan al área vascular Tanto en las enfermedades de depósito de cadenas ligeras como en la amiloidosis, con frecuencia se observa la presencia de cadenas ligeras monoclonales en la pared de los vasos sanguíneos (Fig. 9.2.10). En la amiloidosis hay casos en que las manifestaciones vasculares pueden preceder o ser mucho más pronunciadas que las de los otros compartimientos renales. En el caso de enfermedad de cadenas ligeras, las alteraciones vasculares no se han explorado detalladamente. Pueden verse vasculopatías proliferantes y no proliferantes e indudablemente contribuyen a las manifestaciones clínicas, así como al pronóstico de estos pacientes, aunque no se conoce a ciencia cierta en qué magnitud. Se han visto depósitos de cadenas ligeras en paredes vasculares.

Evolución clínica. Modalidades de tratamiento y pronóstico de los pacientes con mieloma múltiple que presentan manifestaciones renales El tratamiento de los pacientes con afectación renal asociada a discrasias de células plasmáticas se basa principalmente en reducir o eliminar la producción de inmunoglobulinas, lo que indudablemente representa el factor patogénico renal común a todos los patrones patológicos renales descritos. El régimen usual de quimioterapia empleado en casos de mieloma múltiple mejora la insuficiencia renal en, aproximadamente, el 50% de los casos.

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Las lesiones tubulares tienden a responder mejor al tratamiento dirigido al control de la producción de inmunoglobulinas que las glomerulopatías. En los casos de tubulopatía proximal con necrosis tubular aguda, el tratamiento agresivo, basado en el control de la producción de cadenas ligeras tubulopáticas en el momento oportuno puede revertir la lesión en su totalidad. En los casos de riñón de mieloma, los resultados no son tan satisfactorios. Sin embargo, se ha descrito una mejoría de la función renal en algunos de estos pacientes. El tratamiento de esta enfermedad también exige un tratamiento dirigido a la reducción de cadenas ligeras circulantes. Se produce posteriormente pérdida progresiva de la función renal en estos pacientes, ya que la propensión a la formación de cilindros tubulares permanece, aun cuando las cantidades de cadenas circulantes disminuyan significativamente. La terapia también debe incluir la eliminación de factores que agravan la nefrotoxicidad y la formación de cilindros en las nefronas distales, como hipercalcemia, materiales de radiocontraste y anti-inflamatorios no esteroideos, así como la alcalinización de orina ácida. La alcalinización de la orina (sin otras intervenciones terapéuticas), al contrario a lo esperado, no demostró ningún efecto beneficioso en un estudio realizado en seres humanos con controles deficientes. La terapia debe conllevar la hidratación adecuada de los pacientes (asegurando una ingesta de dos-tres litros diarios de agua) para mantener un flujo activo de orina y concentraciones bajas de cloruro de sodio en la nefrona distal. Pueden utilizarse fármacos reductores, como cisteamina, ya que previenen la coprecipitación y disuelven la coagregación de las cadenas ligeras con la proteína de Tamm-Horsfall. Buxbaum ha demostrado que la quimioterapia disminuye la biosíntesis de cadenas ligeras monoclonales, lo cual tiene un efecto positivo en pacientes con glomerulopatías asociadas con discrasias de células plasmáticas. Cuando los pacientes con amiloidosis son tratados con quimioterapia puede producirse una mejoría en el grado de proteinuria y síntomas asociados con el síndrome nefrótico, así como en la función renal. La quimioterapia prolonga la supervivencia de estos pacientes; sin embargo, solamente el 20% de estos pacientes responden a este tipo de tratamiento. El tratamiento con colchicina de los pacientes con amiloidosis también ha sido asociado con resultados poco favorables. El tratamiento de la enfermedad de cadenas ligeras y pesadas se ha basado primordialmente en quimioterapia, también con resultados escasos, aunque se ha visto alguna mejoría de la función renal en algunos casos. El diagnóstico temprano de estas enfermedades en el riñón debe repercutir claramente en que las intervenciones terapéuticas sean más efectivas, ya que los cambios irreversibles son en esta etapa mucho menos acentuados. Los avances en el conocimiento de estas enfermedades a nivel molecular proporcionarán una nueva visión sobre su tratamiento. La supervivencia media de los pacientes con mieloma múltiple y fallo renal actualmente es de 20-25 meses. Estos pacientes están también predispuestos a desarrollar infecciones, que representan la causa de muerte más común. La diálisis de los pacientes con fallo renal por mieloma también se caracteriza por presentar complicaciones. Si bien es cierto que aproximadamente el 5% de estos pacientes con fallo renal recuperan cierta función renal que les permite no depender de diálisis, la mayoría de ellos tienen un curso clínico complicado cuando requieren diálisis continua. El trasplante renal en estos pacientes es actualmente un tema sometido a debate. Para considerar a estos pacientes candidatos a trasplante renal se requiere que no haya afectación extrarrenal por mieloma, por lo menos durante un año. El trasplante renal es indudablemente muy beneficioso para aquellos pacientes con manifestaciones localizadas en el riñón. En un estudio de 15 pacientes con amiloidosis renal localizada y trasplantados, el 65% estaban vivos cinco años más tarde. La recidiva de amiloide en el riñón trasplantado ha sido observada hasta en el 10% de estos pacientes, pero sólo el 3% terminan perdiendo el riñón como consecuencia de la recurrencia de la enfermedad. La experiencia de trasplantes renales en pacientes con enfermedad de cadenas ligeras es sumamente escasa; sin embargo, esta enfermedad puede recidivar en el riñón trasplantado. Recientemente, algunos pacientes con amiloidosis primaria han sido sometidos a supresión de la médula ósea con trasplante de células obteniéndose resultados favorables en algunos pacientes.

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Capítulo 9.3. Vasculitis y riñón E. Mirapeix

Tabla de contenidos

Introducción Clasificación y clínica Vasculitis de grandes vasos: arteritis de Takayasu y arteritis de la arteria temporal o de células gigantes Vasculitis de vasos medianos: poliarteritis nodosa clásica (PAN) y enfermedad de Kawasaki Vasculitis de vasos pequeños: granulomatosis de Wegener (GW), poliangeítis microscópica (PAM), vasculitis limitada al riñón (VLR), síndrome de Churg-Strauss (CH-ST) Anticuerpos anticitoplasmáticos (ANCA) Definición. Patrones de inmunofluorescencia. Antígenos responsables Asociaciones clínicas ANCA y actividad clínica Aspectos patogenéticos Tratamiento Vasculitis de grandes vasos Vasculitis de vasos medianos Vasculitis de vasos pequeños Definición de remisión y recaída Biopsia renal como factor predictivo del pronóstico de las vasculitis Vasculitis en hemodiálisis y trasplante renal Bibliografía

Introducción Las vasculitis sistémicas constituyen un grupo de enfermedades que se caracterizan por inflamación multifocal, necrosis de los vasos sanguíneos y, en ocasiones, se asocian a la formación de granulomas. Las vasculitis pueden tener diferentes formas de expresión, desde la forma local autolimitada hasta la forma difusa muy grave. La incidencia de las vasculitis, en general, en los países nórdicos, se calcula en más de 40 casos por millón de habitantes y la de las vasculitis asociadas a anticuerpos anticitoplasma del neutrófilo (ANCA) en 20 casos por millón. Las vasculitis renales primarias tienen una incidencia de 18 casos por millón de habitantes y su forma de vasculitis de pequeños vasos se considera la causa más importante de gromerulonefritis rápidamente progresiva. Su evolución espontánea es fatal, calculándose su mortalidad en un 80% en el primer año. Con la introducción de los corticoides, la mortalidad en el primer año descendió al 60%, pero con los tratamientos actuales, empleando corticoides e inmunosupresores, se logra el control de la enfermedad en el 91% de los casos. La mortalidad ha descendido al 20% a los cinco años, pero a expensas de una alta morbilidad. El índice de recaídas, una vez lograda la remisión de la enfermedad, es acumulativo a través del tiempo y puede llegar a ser del 40% dentro de los dos primeros años de no recibir tratamiento. Sin embargo, el hecho de sufrir una recaída no constituye un índice de mal pronóstico, ya que las características clínicas de las recaídas acostumbran a ser de menor gravedad que las de inicio de la enfermedad. Según cifras de la EDTA (European Dialysis and Transplant Association), el 5% de los pacientes que precisan trasplante o tratamiento sustitutivo renal tienen a la vasculitis como causa de su insuficiencia renal, y el 20% de los pacientes afectos de vasculitis precisarán tratamiento sustitutivo renal en un promedio de 32 meses. El coste directo de la enfermedad en Europa se calcula en más de 700 millones de ECU por año. Desde la aparición de los ANCA, y su determinación como práctica clínica habitual, las vasculitis se diagnostican de un modo mucho más precoz con el consiguiente descenso de la morbilidad, pero, por otro lado, ello ha significado que la incidencia de esta enfermedad haya aumentado considerablemente. El hecho de que los ANCA sean autoanticuerpos dirigidos contra estructuras propias hace considerar a las vasculitis con ANCA como un proceso de características autoinmunes y las hipótesis patogenéticas más actuales están orientadas en este sentido.

Clasificación y clínica Existen múltiples problemas para poder exponer una clasificación de las vasculitis, porque hasta la actualidad se han publicado múltiples clasificaciones basadas en distintos criterios clínicos, anátomopatológicos o etiopatogénicos. Con el fin de dar solución a este problema de nomenclatura, un comité de clínicos y patólogos de seis países diferentes, y de distintas especialidades médicas, se reunieron en Chapel Hill (Carolina del Norte) para obtener por consenso un acuerdo en la nomenclatura y clasificación de las vasculitis sistémicas. Esta clasificación se distingue de otras precedentes en que se basa en criterios anatómicos e intenta clasificar las vasculitis según el tamaño del vaso afectado (Tabla 9.3.1).

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Tabla 9.3.1. Clasificación propuesta en la conferencia de consenso de Chapel Hill, 1993

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Vasculitis de grandes vasos

o

Arteritis de células gigantes (temporal)

o

Arteritis de Takayasu

Vasculitis de vasos medianos

o

Poliarteritis nodosa clásica (PAN)

o

Enfermedad de Kawasaki

Vasculitis de vasos pequeños

o

Granulomatosis de Wegener

o

Poliangeítis microscópica

o

Síndrome de Churg-Strauss

o

Púrpura de Schönlein-Henoch

o

Vasculitis de la crioglobulinemia esencial

o

Vasculitis leucocitoclástica cutánea

Vasculitis de grandes vasos: arteritis de Takayasu y arteritis de la arteria temporal o de células gigantes Consiste en una arteritis granulomatosa de la aorta y de sus ramas principales, con predilección por las ramas extracraneales de la arteria carótida y de la arteria temporal en el caso de la arteritis de células gigantes. La arteritis de Takayasu aparece frecuentemente en pacientes menores de 50 años, afecta a la aorta y a sus ramas principales, asociándose al síndrome linfomatoso cutáneo. El eco-doppler carotídeo o la arteriografía muestra lesiones estenóticas de las arterias afectadas. Se observa arteritis de la arteria temporal frecuentemente en pacientes mayores de 50 años y se asocia a polimialgia reumática. La exploración oftalmoscópica puede demostrar una neuritis óptica con trombosis de la arteria central de la retina. La biopsia de la arteria temporal es la exploración que proporcionará el diagnóstico. Las arterias de tamaño más pequeño y el glomérulo no se afectan. Histológicamente, se caracterizan por infiltrado linfomonocitario con formación de granulomas junto con la presencia de células gigantes y roturas de la elástica interna. En estadios avanzados pueden producirse retracciones y estenosis arteriales por fibrosis de la media y de la íntima. En ambas patologías, los ANCA suelen ser negativos.

Vasculitis de vasos medianos: poliarteritis nodosa clásica (PAN) y enfermedad de Kawasaki En la poliarteritis nodosa clásica (PAN) se afectan vasos del tipo de las arterias renales lobares, arcuatas o interlobares, pero, en principio, no se afectan las arteriolas renales y, sobre todo, no hay afectación del capilar glomerular. La clínica renal en la PAN viene dada por la HTA o por la isquemia renal, pero nunca por la existencia de una verdadera glomerulonefritis. Un rasgo característico de esta enfermedad es la presencia de microaneurismas arteriales evidenciables por arteriografía. La clínica característica de esta enfermedad sistémica viene dada por la correspondiente al territorio afectado por la inflamación vasculítica. En general, la enfermedad comienza por la aparición de síntomas constitucionales, en forma de fiebre, malestar general, adelgazamiento y artromialgias. Puede aparecer neuropatía periférica en más del 70% de los casos en forma de mononeuritis o polineuritis sensitivomotora. La afectación del sistema nervioso central (SNC) es mucho menos frecuente, pero cuando aparece constituye un signo de gravedad. Hay manifestaciones cutáneas en más de la mitad de los casos. Tampoco es infrecuente la manifestación intestinal en forma de dolor abdominal por isquemia, pudiendo llegar a aparecer hemorragia y perforación intestinal. Esta última es particularmente difícil de diagnosticar si los síntomas están enmascarados por el posible tratamiento con corticoides. Otras manifestaciones menos frecuentes son la afectación hepática y coronaria. La afectación pulmonar es rara y, en caso de presentarse en forma de infiltrados

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pulmonares, debe pensarse en una vasculitis de pequeños vasos tipo ChurgStrauss, granulomatosis de Wegener o poliangeítis microscópica. Histológicamente, se caracteriza por una inflamación necrotizante que afecta a todas las capas de las arterias de tamaño mediano o pequeño, localizada preferentemente en las zonas de bifurcación de los vasos, sin que haya afectación del capilar glomerular o pulmonar. La lesión es de distribución segmentaria y la zona afectada presenta necrosis fibrinoide con infiltración pleomórfica, en la que predominan los polimorfonucleares (PMN) en la fase aguda de la enfermedad, seguida de un predominio linfocitario en fases más avanzadas. La enfermedad de Kawasaki es una enfermedad rara que cursa con síntomas constitucionales, exantema polimorfo y poliadenopatías. Histológicamente produce una vasculitis indistinguible de la PAN. Acostumbra a afectar a las arterias coronarias, aunque, excepcionalmente, puede afectar a las arterias renales. Su forma de presentación es un cuadro agudo febril con inyección conjuntival, alteraciones orofaríngeas, eritema palmar y plantar, exantema polimorfo en las superficies extensoras de los miembros y tronco y poliadenopatías cervicales. Es una enfermedad difícil de diagnosticar por su similitud con otras enfermedades exantemáticas e infecciosas. La afectación multisistémica y de las arterias coronarias o de otras arterias de tamaño similar debe ser la clave de orientación diagnóstica. En ambas patologías, los ANCA suelen ser negativos.

Vasculitis de vasos pequeños: granulomatosis de Wegener (GW), poliangeítis microscópica (PAM), vasculitis limitada al riñón (VLR), síndrome de ChurgStrauss (CH-ST) Dentro de las vasculitis de vaso pequeño también se incluyen otras vasculitis que pueden afectar al riñón, como la púrpura de Schonlein Henoch, la vasculitis de la crioglobulinemia esencial y la vasculitis leucocitoclástica cutánea. Estas formas de vasculitis tienen una personalidad muy bien definida y se describen en sus correspondientes capítulos. La granulomatosis de Wegener, la poliangeítis microscópica y el síndrome de Churg-Strauss pueden afectar a vasos pequeños de cualquier parte del cuerpo, incluido un amplio espectro de vasos renales, desde las arterias lobares, arcuatas o interlobares, hasta las pequeñas arteriolas o capilares glomerulares. La vasculitis limitada al riñón únicamente afecta a vasos renales por definición. Un hecho que caracteriza y distingue a las vasculitis de pequeño vaso es que expresan ANCA. Los pacientes con GW, PAM VLR presentan ANCA en el 90% de los casos. Los pacientes con CH-ST presentan ANCA en un 70-75% de los casos. El antecedente infeccioso parece ser una constante a investigar en los prolegómenos de este grupo de vasculitis. En 1983, Fauci y Pinching ya describieron que la mayoría de las vasculitis van precedidas de una infección de uno u otro tipo. La asociación más consistentemente descrita es la del Staphylococcus aureus presente en las fosas nasales y la enfermedad de Wegener. También se ha descrito que aproximadamente el 90% de pacientes con vasculitis asociada a ANCA inician su sintomatología con una enfermedad gripal flu like illness que precede a los síntomas de vasculitis. Otras asociaciones descritas hacen referencia a infecciones del tracto respiratorio o bronquiectasias y glomerulonefritis rápidamente progresiva idiopática (GNRP) con ANCA-mieloperoxidasa (MPO), o infecciones cutáneas por S. aureus del pioderma gangrenoso y PAM con C-ANCA. La granulomatosis de Wegener consiste en una inflamación granulomatosa que afecta al tracto respiratorio, y una vasculitis necrotizante que afecta a las arterias, arteriolas, vénulas y capilares, incluido el capilar glomerular. Existen dos formas de expresión de esta enfermedad: la forma difusa o clásica, que consiste en la afectación de las vías respiratorias altas, la afectación pulmonar y la afectación renal junto con fiebre y síntomas constitucionales. Frente a la forma difusa se define la forma localizada con lesión preferentemente granulomatosa de vías respiratorias alta y/o pulmón, con diferentes grados de afectación sistémica, pero con ausencia de afectación renal. En las formas difusas, el ANCA con patrón citoplasmático (C-ANCA), y ELISA específico para la proteinasa 3 (antiPR3) tiene una especificidad del 99%, si bien algunos autores han descrito casos de ANCA con especificidad para la MPO. En los casos de GW localizada en las vías respiratorias, se expresan ANCA en el 60%. Para poder hacer un diagnóstico de GW, la inflamación crónica de las vías respiratorias debería ser superior a cuatro semanas y no poder ser atribuible a otra causa.

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Histológicamente, la lesión granulomatosa de las vías respiratorias y del parénquima pulmonar se caracteriza por un exudado inflamatorio con predominio de polimorfonucleares, vasculitis necrotizante y granuloma con células gigantes y epitelioides. La granulomatosis de Wegener es una enfermedad poco común en nuestro medio, pero su diagnóstico es cada vez más frecuente desde que conocemos su asociación con la presencia de ANCA en el suero. Se observa principalmente en la edad media de la vida, pero no deja de ser más común en la edad avanzada. Es rara en los niños. Existe un predominio en varones y presenta una incidencia superior de los antígenos HLA DR2 y HLA B8 para algunos autores, mientras que para otros existe una frecuencia disminuida de los antígenos HLA DR13DR16. La forma de presentación es fundamentalmente extrarrenal, con afectación de las vías respiratorias superiores y del pulmón en forma de infiltrados y granulomas, lo cual hace que su diagnóstico precoz no sea fácil. La clínica renal engloba una serie de trastornos urinarios, entre los que destaca la microhematuria prácticamente en todos los pacientes. En algunos casos puede observarse macrohematuria. La micro/macrohematuria constituye el marcador más importante de esta enfermedad. La morfología de los hematíes urinarios suele ser normal, al contrario que en otras glomerulonefritis. Existe proteinuria en prácticamente todos los pacientes, aunque sólo en una minoría llega a tener rango nefrótico. La función renal de estos pacientes viene determinada, en muchos casos, por el tiempo que se tarda en hacer el diagnóstico y, por lo tanto, el grado de afectación renal variará en función del tiempo que haya transcurrido entre el inicio de los síntomas y el diagnóstico de la enfermedad. En el momento del inicio de la enfermedad, más de la mitad de los pacientes tienen función renal normal o presentan insuficiencia renal moderada, constituyendo sólo una minoría los casos que presentan insuficiencia renal grave o precisan diálisis. En el momento de la biopsia renal, más de la mitad de los pacientes presentan insuficiencia renal entre moderada y grave, y una cuarta parte de ellos precisan diálisis. Sólo una minoría de pacientes presentan una función renal normal en el momento de la biopsia. Desde la aparición de los ANCA, estos conceptos se han modificado sensiblemente y, en la actualidad, el diagnóstico de vasculitis es mucho más precoz, habiendo aumentado considerablemente la identificación de formas muy precoces de la enfermedad. En la granulomatosis de Wegener, el pulmón se afecta en un 85% de los casos y constituye uno de los síntomas precoces. En la radiografía de tórax pueden observarse infiltrados uni o bilaterales, de distribución irregular, y que no responden a la sustracción de líquido en caso de ir acompañados de insuficiencia renal. La imagen más característica es la de nódulos pulmonares, en ocasiones, con imágenes cavitadas. La mitad de estos pacientes desarrolla hemorragia pulmonar. Se observa afectación de las vías aéreas superiores en la mayoría de los pacientes con granulomatosis de Wegener (92%) en forma de otitis o rinitis purulenta y/o hemorrágica con necrosis vasculítica comprobable en las zonas biopsiadas. Una de las lesiones nasales más típicas de la granulomatosis de Wegener avanzada es la llamada silla de montar, producida por la destrucción del tabique nasal. También pueden presentarse signos oculares en forma de ceguera o proptosis por presencia de granulomas retroorbitarios, y afectación laringo-traqueal que puede producir verdaderas estenosis en casos avanzados de la enfermedad. La afectación cutánea en forma de púrpura y la afectación musculoesquelética en forma de artralgias son frecuentes como en todas las formas de vasculitis. Es muy frecuente que la sintomatología renal y la de otros órganos vaya acompañada o precedida de síntomas constitucionales en forma de fiebre y malestar general con pérdida de peso. La poliangeítis microscópica consiste en una vasculitis necrotizante que afecta a vasos muy pequeños, principalmente arteriolas de pequeño calibre, capilares y vénulas, fundamentalmente capilares glomerulares y, en ocasiones, capilares pulmonares, constituyendo parte del llamado síndrome renopulmonar. En casos excepcionales puede presentarse de forma exclusivamente pulmonar. En algunos casos puede haber una arteritis necrotizante de arterias de pequeño tamaño e incluso de tamaño mediano. Los granulomas están ausentes aunque pueden apreciarse reacciones granulomatosas periglomerulares. El solapamiento (overlap) entre PAM y GW es considerable y, en ocasiones, la diferenciación es imposible, dada la dificultad que existe para demostrar la ausencia de afectación de las vías respiratorias altas o distinguirlas de otras enfermedades granulomatosas. Estos pacientes se incluían en anteriores clasificaciones con la denominación de síndrome de overlap o superposición y, a veces, bajo la denominación de poliarteritis nodosa o periarteritis nodosa.

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Aunque no se ha confirmado en la conferencia consenso de Chapel Hill, hoy día se acepta que la glomerulonefritis rápidamente progresiva idiopática (GNRP), cuya expresión histológica es la glomerulonefritis necrotizante con proliferación extracapilar e inmunofluorescencia glomerular negativa (pauci inmune), es una forma de poliangeítis microscópica limitada al riñón que afecta exclusivamente al capilar glomerular y que actualmente se denomina vasculitis limitada al riñón (VLR). La poliangeítis microscópica se presenta generalmente en edad avanzada, pero puede presentarse en la edad media de la vida, siendo muy rara en los niños. Los varones suelen afectarse más que las mujeres. Los pacientes con PAM presentan una incidencia menor que la población general de los antígenos de histocompatibilidad HLA DR3. Los pacientes que presentan la forma de expresión exclusivamente renal (VLR) suelen ser de edad avanzada. Los varones la presentan más que las mujeres y estos pacientes presentan una mayor incidencia del antígeno HLA DR2. En la poliangeítis microscópica, la mayoría de los pacientes inician su sintomatología con síntomas constitucionales y afectación extrarrenal, siendo la piel y el pulmón los órganos más afectados. La afectación renal aparece posteriormente y estará presente en todos los casos de poliangeítis microscópica, pero rara vez el inicio de la PAM tiene lugar con síntomas renales. La forma de presentación en la vasculitis limitada al riñón, la glomerulonefritis rápidamente progresiva, tiene lugar por definición con síntomas renales y frecuentemente va acompañada de fiebre y síntomas constitucionales. La clínica renal de la PAM y de la VLR es similar a la descrita en la enfermedad de Wegener. Predomina la hematuria micro o macroscópica con proteinuria, generalmente, de rango no nefrótico. La función renal de estos pacientes viene determinada también por el tiempo que se tarda en hacer el diagnóstico y, por lo tanto, el grado de afectación renal variará en función del tiempo que haya transcurrido entre el inicio de los síntomas y el diagnóstico de la enfermedad. No es rara la forma de inicio en forma de insuficiencia renal avanzada. Por esto, en cualquier caso compatible con el diagnóstico de PAM o VLR debe practicarse lo antes posible una determinación de ANCA y una biopsia renal para confirmar el diagnóstico e iniciar el tratamiento inmunosupresor. En la poliangeítis microscópica, la afectación pulmonar se presenta en un 40% de los casos en forma de disnea, hemoptisis o radiología torácica con infiltrados pulmonares. La hemorragia pulmonar es frecuente, constituyendo el llamado síndrome reno-pulmonar cuando se asocia a afectación renal. En ocasiones, puede presentarse hemorragia pulmonar por capilaritis pulmonar de origen vasculítico en ausencia de afectación renal como única expresión de vasculitis. En cualquier circunstancia, la hemorragia pulmonar constituye siempre un signo de gravedad. También son frecuentes la afectación cutánea en forma de púrpura y la afectación musculoesquelética en forma de artralgias, como sucede en todas las formas de vasculitis. Tanto la sintomatología renal como la de otros órganos suele ir acompañada o precedida de síntomas constitucionales, en forma de fiebre, malestar general, artromialgias y pérdida de peso. La determinación de ANCA en la PAM y VLR es prácticamente siempre positiva con patrón perinuclear y especificidad antigénica para MPO del 80%. En alguna ocasión, el ANCA puede ser citoplasmático con especificidad para la PR3. El síndrome de Churg-Strauss consiste en una inflamación granulomatosa rica en eosinófilos que afecta al tracto respiratorio, con vasculitis necrotizante de vasos de tamaño pequeño o mediano y que se asocia a asma y eosinofilia. Esta enfermedad es más rara que las anteriores y sólo una pequeña parte de los pacientes afectos desarrolla enfermedad renal. Predomina en la edad media de la vida y es más común en el varón que en la mujer. La forma de presentación es siempre extrarrenal en forma de asma o rinitis alérgica y cuando se afecta el riñón lo hace con signos y síntomas superponibles a los de la GW, la PAM o la VLR. En el síndrome de Churg-Strauss hay afectación respiratoria en el 100% de los casos, manifestándose en forma de asma con eosinofilia. La afectación de las vías respiratorias altas es frecuente y junto con los síntomas pulmonares puede preceder en varios años a los síntomas de vasculitis. La afectación cardíaca es infrecuente en las vasculitis, a excepción del síndrome de Churg-Strauss (40%), donde puede manifestarse en forma de arritmias, angor o infarto de miocardio y suele ser causa frecuente de muerte. La afectación neurológica, principalmente del sistema nervioso central, es frecuente (63%) y puede verse también en las formas graves de las otras vasculitis, pudiendo afectarse también el sistema nervioso periférico. La poli o mononeuritis es, sin embargo, mucho más frecuente en las vasculitis tipo PAN que en las vasculitis de vasos pequeños.

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La determinación de ANCA puede ser positiva hasta en un 75% de los casos, generalmente, con patrón perinuclear y especificidad antigénica para la MPO. La incidencia de las distintas formas de vasculitis no es la misma en las diferentes zonas de Europa. En el área mediterránea, la vasculitis predominante es la poliangeítis microscópica y su forma limitada al riñón, mientras que en los países del centro y norte de Europa predomina la granulomatosis de Wegener. En Estados Unidos parece ser que la distribución es parecida a la del área mediterránea. Existen una serie de circunstancias precipitantes que pueden favorecer la aparición de las vasculitis. Hoy día se da mucha importancia al antecedente infeccioso, el cual puede desempeñar un papel determinante en la inducción de la enfermedad. También se ha observado la asociación con determinados fármacos o la administración de vacunas.

Anticuerpos anticitoplasmáticos (ANCA) Definición. Patrones de inmunofluorescencia. Antígenos responsables Los ANCA son autoanticuerpos circulantes de tipo IgM o IgG dirigidos contra determinantes antigénicos localizados en los gránulos primarios de los leucocitos polimorfonucleares y en los lisosomas de los monocitos activados. La existencia de anticuerpos contra los granulocitos neutrófilos se conoce desde la mitad de los años sesenta bajo el nombre de "granulocyte-specific antinuclear antibodies" (GS-ANA). La descripción de autoanticuerpos que reconocen antígenos citoplasmáticos aparece en la literatura en 1982, pero es en 1985 cuando van der Woude describe por primera vez la asociación entre los anticuerpos anticitoplasmáticos y la enfermedad de Wegener. Pocos años después, Falk y Jenette extienden esta asociación a otros tipos de vasculitis, como la poliarteritis microscópica y la glomerulonefritis necrotizante con proliferación extracapilar, considerada desde entonces como una forma de vasculitis limitada al riñón. La técnica más comúnmente empleada para su identificación es la de la inmunofluorescencia indirecta (IFI) aplicada a leucocitos purificados en porta y constituye la técnica de screening en la mayoría de los centros de diagnóstico. Existen dos patrones fundamentales de IFI, el llamado patrón citoplasmático (C-ANCA) (Fig. 9.3.1) que proporciona una fluorescencia citoplasmática con acentuación interlobular central, y el llamado patrón perinuclear (P-ANCA) (Fig. 9.3.2) con inmunofluorescencia perinuclear con extensión nuclear. Ambos identifican antígenos localizados en los gránulos primarios de los polimorfonucleares. En el caso del patrón C-ANCA, el antígeno reconocido corresponde a la enzima lisosómica llamada proteinasa 3 (PR3), serín proteasa de 29 kD, y en el caso del P-ANCA, el antígeno reconocido corresponde en la mayoría de los casos a la mieloperoxidasa. En ocasiones, el patrón perinuclear puede corresponder a la presencia de anticuerpos antinucleares, los cuales pueden dar una imagen indistinguible de los ANCA. Existe un tercer patrón de IFI que llamamos patrón atípico (Fig. 9.3.3), que, en ocasiones, es indistinguible del P-ANCA. Correspondería a aquellos sueros que identifican a otros antígenos que no son ni la PR3 ni la MPO. Estos sueros son raros y se ha descrito que reconocen diversos antígenos lisosómicos, como lactoferrina, lisozima, elastasa, catepsina G, glucuronidasa o elastasa.

Patrón citoplasmático (c-ANCA): inmunofluorescencia localizada en el citoplasma del neutrófilo. Imagen característica del suero de pacientes afectos de granulomatosis de Wegener. Figura 9.3.1.

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Patrón perinuclear (p-ANCA): inmunofluorescencia localizada en la zona perinuclear del neutrófilo. Imagen característica del suero de pacientes afectos de poliangeitis microscópica. Figura 9.3.2.

Patrón atípico (a-ANCA): inmunofluorescencia localizada en el neutrófilo presentando un patrón que es distinto del c-ANCA y del p-ANCA. En este caso particular corresponde al suero de un paciente afecto de collitis ulcerosa. Figura 9.3.3. Se han desarrollado técnicas cuantitativas como el enzimoinmunoensayo (ELISA), utilizando extractos celulares o antígenos purificados en la sensibilización de las placas. En la práctica totalidad de los casos, los sueros que sean C-ANCA por IFI reconocerán a la PR3 en su ELISA correspondiente, y los sueros que sean P-ANCA por IFI reconocerán a la MPO de su ELISA correspondiente. El valor diagnóstico de la IFI C-ANCA y P-ANCA, y del ELISA anti-PR3 y anti-MPO es muy elevada y se acepta ampliamente que se deben practicar los dos test, ya que de este modo la especificidad diagnóstica supera el 90% en los casos de vasculitis de vaso pequeño. Existen KITS comerciales que determinan de modo semicuantitativo, pero de forma muy rápida, la presencia de anticuerpos anti-MPO, anti-PR3 y anti-GBM, lo cual es de extraordinaria utilidad para el diagnóstico de la insuficiencia renal aguda de origen vasculítico o para el diagnóstico del síndrome renopulmonar.

Asociaciones clínicas Clínicamente, los ANCA parecen identificar diversos trastornos según la especificidad antigénica que presenten, resultando, por lo tanto, elementos útiles desde el punto de vista diagnóstico. El C-ANCA y anti-PR3 es característico de la enfermedad de Wegener. Si el Wegener es difuso, el ANCA está presente en más del 90% de los pacientes. En pacientes con Wegener limitado, el ANCA está presente en el 60% de los casos. El C-ANCA anti PR3 puede estar presente en algunos casos de glomerulonefritis necrotizante con semilunas epiteliales e inmunofluorescencia negativa (pauci inmune) en combinación o no con vasculitis de vasos pequeños y en ausencia de lesión granulomatosa. P-ANCA y anti-MPO están asociados en un 94-99% a la poliangeítis microscópica y a la vasculitis limitada al riñón. Este término internacionalmente aceptado desde la conferencia de Chapel Hill engloba a la previamente llamada poliarteritis microscópica y a la glomerulonefritis rápidamente progresiva inmunonegativa tipo III con necrosis glomerular y proliferación extracapilar. También engloba a la capilaritis pulmonar hemorrágica, la cual puede presentarse asociada a la glomerulonefritis rápidamente progresiva tipo III, formando el denominado síndrome renopulmonar, o en forma de capilaritis pulmonar hemorrágica aislada. El P-ANCA con especificidad para la MPO puede estar presente hasta en un 75% de pacientes afectos de síndrome de Churg-Strauss y en el 30% de los casos de enfermedad por anticuerpos antimembrana basal glomerular o en el síndrome de Goodpasture si existe hemorragia pulmonar. También se han descrito P-ANCA con especificidad para la MPO y la lactoferrina en casos de lupus eritematoso sistémico o secundario a la administración de algunos fármacos.

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Los ANCA con especificidad para la lactoferrina se han descrito en un porcentaje importante de artritis reumatoides que cursan con fenómenos de vasculitis sistémica. Se han descrito ANCA con especificidad antigénica poco definida en la enfermedad inflamatoria intestinal tipo colitis ulcerosa en un 75% de los casos, guardando, al parecer, asociación clínica con la actividad de la enfermedad según el índice de Truelove. También se ha descrito ANCA atípico en la enfermedad hepática autoinmune y en algunas infecciones y neoplasias, entre otras condiciones. Está descrita en la literatura la asociación entre IgA-ANCA y algún caso de púrpura de Schönlein-Henoch y, también, con algunos casos de nefropatía IgA. El valor predictivo positivo del ANCA tiene especial valor en aquellos pacientes con proteinuria y microhematuria en el momento de la biopsia si la creatinina es superior a 3 mg/dl. En estos pacientes, el valor predictivo positivo es del 92%, mientras que en los pacientes con creatinina inferior a 3 mg/dl es sólo del 47%. Ello significa que un valor de ANCA negativo nunca debe descartar completamente la posibilidad de una vasculitis. Por todo ello se sugiere que el test de ANCA es muy útil, confirmando el diagnóstico de vasculitis en aquellos pacientes en los que se sospecha tal patología y presentan insuficiencia renal. Al mismo tiempo se sugiere que un test negativo de ANCA es muy útil para descartar el diagnóstico de vasculitis en aquellos pacientes que no presentan insuficiencia renal.

ANCA y actividad clínica El pronóstico de los pacientes con vasculitis ha mejorado sensiblemente en lo que respecta a supervivencia desde que se han introducido los inmunosupresores en sus pautas de tratamiento. A pesar de estas mejoras persisten otros problemas terapéuticos de gran importancia, ya que una parte significativa de pacientes con vasculitis pueden sufrir recaídas en la evolución de su enfermedad, aunque hayan conseguido un control inicial de la misma. En realidad, estos pacientes pueden sufrir varios episodios de actividad vasculítica a lo largo de su enfermedad crónica. Se hace, por tanto, necesario el diseño de algún método de medida de la actividad vasculítica que sea más preciso que la simple medida de la supervivencia o de la mortalidad. Existen varios índices de actividad clínica de vasculitis, gozando cada uno de ellos de ventajas e inconvenientes. Recientemente, se ha descrito un sistema práctico de valoración de los signos y síntomas vasculíticos llamado BVAS (Birmingham Vasculitis Activity Score), que parece reflejar con precisión la actividad clínica de la enfermedad y que ha sido validado por el grupo europeo de ensayos terapéuticos de vasculitis. Además de la valoración clínica, es deseable que se llegue a encontrar un test biológico que permita medir la actividad clínica con especificidad y sensibilidad. Antes de la aparición de los ANCA existían pocos datos de laboratorio que pudieran ser considerados como indicadores de actividad vasculítica. Los más empleados comúnmente eran la velocidad de sedimentación globular (VSG) y la determinación sérica de la proteína C reactiva (PCR). Estos dos parámetros siguen siendo actualmente de gran utilidad clínica, pero su escasa especificidad obliga a investigar si los ANCA, además de ser un buen elemento diagnóstico de vasculitis y glomerulonefritis inmunonegativas, son también un buen marcador de actividad con el que podamos hacer un seguimiento clínico de la enfermedad y evaluar su tratamiento. El C-ANCA con positividad para la PR3 se ha utilizado para valorar la actividad de la enfermedad en pacientes con granulomatosis de Wegener y existen estudios prospectivos que demuestran que los niveles de ANCA, elevados en la fase activa de la enfermedad, se negativizan en prácticamente todos los casos entre uno y cinco meses de tratamiento junto con la remisión clínica de los síntomas. En algunos casos, el ANCA puede persistir moderadamente elevado durante meses, aun en ausencia de síntomas y permaneciendo el paciente en remisión. Se acepta, generalmente, que existe algún tipo de relación entre enfermedad activa y ANCA, pero no se ha demostrado una estrecha correlación entre ambos parámetros. Algunos autores han observado que el ANCA sufre una elevación de su concentración sérica asociada o incluso precediendo al brote de vasculitis, mientras que otros autores han negado que tal asociación sea relevante. Se considera que cuando un paciente ha entrado en remisión clínica, si los ANCA se han negativizado y permanecen negativos, las posibilidades de que haya una recaída son pequeñas. Por el contrario, si en remisión clínica los ANCA no se han negativizado del todo, es preciso hacer un control estricto del paciente porque el riesgo de una recaída es superior a si los ANCA se han negativizado totalmente. Hoy se acepta que la determinación de ANCA en un paciente afecto de vasculitis asociada a ANCA debe hacerse trimestralmente en caso de remisión clínica y mensualmente en caso de enfermedad activa. En ningún caso, el tratamiento de un paciente con vasculitis se basará en los niveles de ANCA, si bien este dato debe ayudar a valorar la situación clínica, en función de la cual deberá decidirse el mejor tratamiento.

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Respecto al P-ANCA anti MPO y la poliangeítis microscópica o la vasculitis limitada al riñón, los estudios de correlación clínica son semejantes a los realizados en la enfermedad de Wegener y CANCA anti-PR3. Los anticuerpos anti-PR3 y anti-MPO se negativizan en su mayor parte en un período inferior a los tres meses, si bien existen casos en los que se supera este período e incluso en algún caso persisten elevados más de un año.

Aspectos patogenéticos La patogenia de las vasculitis antes de la aparición de los ANCA era desconocida. Con la aparición de los ANCA y su fuerte asociación con los casos de vasculitis activa, se han comenzado a elaborar hipótesis basadas en la participación de la autoinmunidad, ya que los ANCA son autoanticuerpos dirigidos contra estructuras propias, algunas bien identificadas, como la PR3 y la MPO. La hipótesis patogénica que actualmente parece tener más consistencia es la que postula la combinación de una infección como fenómeno desencadenante en un contexto de autoinmunidad. Se podría decir que, en condiciones normales, cuando se produce un fenómeno inflamatorio, como pueda ser el asociado a una infección, los PMN estimulados por el TNF de los macrófagos se transforman en PMN activados. Como resultado de esta activación se produce una liberación de las correspondientes enzimas lisosómicas, de las que destacaremos la PR3 y la MPO. Estas enzimas una vez liberadas son inmediatamente neutralizadas por sus inactivadores naturales que son la α1 antitripsina (α1 -AT) y la ceruloplasmina. En este proceso de activación de los PMN, las enzimas lisosómicas intracelulares sufren un proceso de traslocación, desplazándose hacia la membrana celular y expresándose en su superficie. Es en esta circunstancia, cuando en el contexto de la autoinmunidad humoral, los ANCA anti-MPO y anti-PR3 reconocen y se fijan al antígeno lisosómico expresado en la superficie del PMN. El complejo antígenoanticuerpo es internalizado y, como consecuencia de ello, el PMN sufre un proceso de gran estimulación debido al cual se sintetizan y liberan gran cantidad de enzimas lisosómicas. Las enzimas liberadas se combinan también con su correspondiente ANCA y como consecuencia de ello se hacen insensibles a la acción neutralizante de su inhibidor, la α1 -AT. Como consecuencia de esta falta de inhibición, se produce un gran incremento de la actividad enzimática, la cual, junto con la liberación de radicales tóxicos (ROS), serán los responsables del fenómeno de la necrosis. Además, los PMN activados inician su adherencia a la célula endotelial gracias a la aparición o incremento de sus moléculas de adhesión, selectinas e integrinas. La liberación de ROS y enzimas lisosómicas producirá necrosis y verdaderas fracturas del capilar glomerular, con la consiguiente extravasación de fibrina y la formación de semilunas epiteliales en casos de glomerulonefritis. El endotelio no es un elemento pasivo en el proceso inflamatorio y, particularmente, en la inflamación asociada a las vasculitis, sino que desempeña un papel fundamental, amplificando su capacidad de atraer neutrófilos, monocitos y linfocitos cuando sufre procesos de activación mediada por las diferentes linfoquinas IL1, TNFα, o IFNγ, entre otras. En el proceso de inflamación, las moléculas de adhesión E-selectina, ICAM-1 y VCAM-1 de la superficie endotelial se sobreexpresan o se expresan de novo para participar muy activamente en el proceso de fijación parcial o definitiva de los leucocitos en su superficie e iniciar su paso al espacio intersticial. Se ha demostrado in vitro que el ANCA es capaz de inducir una sobreexpresión de las moléculas de adhesión endoteliales que, de algún modo contribuirían a amplificar el proceso de interacción leucocito-endotelio. Existen datos indirectos que podrían explicar la formación de granulomas a través del mismo fenómeno de autoinmunidad, pero desde la vertiente celular. Se ha observado que la célula que predomina en la lesión granulomatosa es el linfocito CD4. También se ha demostrado que si ponemos en contacto in vitro linfocitos de un paciente afecto de GW con antígeno PR3 purificado, éste es reconocido por el correspondiente receptor de antígeno del linfocito CD4 y se produce una respuesta proliferativa linfocitaria. La hipótesis de la combinación de una infección con una predisposición autoinmunitaria como patogenia de las vasculitis inmunonegativas está basada en experimentos realizados in vitro, y en la asociación descrita entre la enfermedad de Wegener y la presencia de estafilococo dorado en las fosas nasales de estos pacientes. También se ha sugerido que la persistencia de ANCA se asocia a un determinado haplotipo HLA II, a ciertos isotipos de α1 -antitripsina, a ciertos polimorfismos del receptor Fcγ de los PMN como elementos de predisposición genética a padecer esta enfermedad.

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Tratamiento El tratamiento de las distintas formas de vasculitis debe analizarse de forma específica de acuerdo con la clasificación que hemos utilizado. El tratamiento de las vasculitis consiste, en general, en la administración de inmunosupresores, pero las pautas de tratamiento y el tipo de inmunosupresor variará según se trate de una vasculitis con afectación de vaso grande, mediano o pequeño. En general, las vasculitis se tratan con corticoides en la fase aguda con o sin inmunosupresores. En las fases de remisión predomina el tratamiento con inmunosupresores, ciclofosfamida, azatioprina o incluso metrotexato, sobre todo, en los casos de vasculitis de vasos pequeños.

Vasculitis de grandes vasos Arteritis de Takayasu. La mayoría de los pacientes mejoran con corticoides a dosis de 1 mg/kg/día, desapareciendo rápidamente los síntomas constitucionales. A aquellos pacientes que no mejoran con los corticoides se les debe añadir inmunosupresores, ciclofosfamida o azatioprina a dosis de 1,5-2 mg/kg/día durante varias semanas o meses. En caso de afectación importante de la arteria renal, con hipertensión vasculorrenal, podrá intentarse la angioplastia transluminal, si bien el porcentaje de recidivas es muy elevado. Arteritis de la temporal. Como en el caso anterior, la mayoría de los pacientes mejoran con corticoides a dosis de 1 mg/ kg/día, desapareciendo rápidamente los síntomas constitucionales. Estas dosis deben mantenerse durante tres-cuatro semanas o hasta que se consiga la mejoría clínica, iniciándose a continuación una reducción de la dosis a razón de 5 mg semanales hasta alcanzar los 810 mg/día, dosis que deberá mantenerse durante dos años. A partir del segundo año se iniciará la supresión paulatina y lenta de los corticoides hasta su total eliminación, si no reaparecen los síntomas.

Vasculitis de vasos medianos Poliarteritis nodosa clásica. En 1950, la supervivencia general de las vasculitis era del 10% a los cinco años. Desde que la PAN se empezó a tratar con corticoides, la supervivencia de esta enfermedad mejoró de manera sustancial y, a mediados de los años 70, pasa a ser del 55% para el mismo período de tiempo. Con la introducción de los inmunosupresores, la supervivencia mejoró hasta un 82% para los pacientes tratados con corticoides y ciclofosfamida. Esta mejora espectacular de la supervivencia queda en parte neutralizada por la alta morbilidad y mortalidad generadas con la terapéutica combinada mantenida durante largos períodos de tiempo. Ello ha impulsado la creación de protocolos de estudios prospectivos en los que se considera que la ciclofosfamida podría no estar indicada al inicio del tratamiento en todos los casos de PAN. Basándose en los resultados de estos estudios, se considera que existen dos tipos de PAN, por lo que respecta al pronóstico y gravedad de la enfermedad, que deberían ser tratados de forma distinta. Los pacientes con buen pronóstico y menor gravedad iniciarán su tratamiento únicamente con corticoides, y los pacientes con peor pronóstico y mayor gravedad recibirán corticoides e inmunosupresores. Se consideran pacientes con peor pronóstico aquellos que presentan una o más de las siguientes características:

•

Nefropatía de origen vascular confirmada por criterios clínicos, biológicos y, a ser posible, angiográficos.

•

Afectación del tracto gastrointestinal excepto el dolor abdominal aislado.

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Cardiomiopatía relacionada específicamente con la PAN.

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Afectación del sistema nervioso central debido a la PAN.

Se consideran pacientes con buen pronóstico aquellos que no presentan ninguna de las características antes mencionadas. Los pacientes catalogados en este grupo de menor riesgo serán tratados únicamente con corticoides, según la pauta que se describe a continuación. La propuesta terapéutica hoy día aceptada en Europa es la de iniciar el tratamiento con prednisona oral a dosis de 1 mg/kg/día durante un mes, añadiendo en algunos casos al inicio tres pulsos de metilprednisolona (15 mg/kg/ día). Durante este período de tiempo se consigue, en general, la remisión de los síntomas y la normalización de los parámetros inflamatorios sanguíneos, como la VSG y la PCR.

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Una vez conseguida la remisión puede iniciarse la reducción de las dosis de corticoides con un esquema igual o parecido al siguiente: disminuir la dosis diaria de prednisona 5 mg cada 10 días hasta alcanzar la mitad de la dosis inicial, reducir a continuación la dosis en 2,5 mg cada 10 días hasta llegar a una dosis de 15 mg día, y a partir de este momento reducir la dosis en 1 mg cada 10 días hasta la total supresión de los corticoides. La administración de corticoides en días alternos no parece gozar del consenso generalizado entre los distintos grupos de expertos. En aquellos casos en los que no es posible reducir la dosis de corticoides más allá de los 20 mg/día por recaída de la enfermedad, añadir ciclofosfamida oral o en forma de pulsos endovenosos. Los pacientes catalogados como de mayor gravedad y peor pronóstico, al presentar uno o más parámetros de riesgo, deben ser tratados inicialmente con corticoides y ciclofosfamida. Los corticoides se administrarán siguiendo el mismo esquema que el seguido por los pacientes de bajo riesgo. Parece haber un consenso generalizado en administrar la ciclofosfamida en forma de pulsos i.v. mensuales a razón de 15 mg/kg, ya que su eficacia parece ser tan elevada como la ciclofosfamida oral y con menor toxicidad al ser su dosis acumulativa una quinta parte de la administrada en forma oral para un determinado período de tiempo (Tabla 2). El control de la enfermedad se logra prácticamente en todos los casos de PAN y la supervivencia a los cinco años es del 96% y del 80% a los 10 años. La duración del tratamiento de un enfermo con PAN no debería superar los 12 meses, cualquiera que sea su grupo de riesgo. Debemos hacer mención a los casos raros en los que la PAN está asociada a una infección por el virus de la hepatitis B con o sin replicación viral. En caso de no haber replicación viral, la pauta es idéntica a la utilizada en los casos de PAN clásica. En casos con replicación viral se utilizará prednisona a dosis de 1 mg/kg/día durante una semana, reduciendo las dosis en la segunda semana hasta su total supresión en la tercera semana. Se añadirá interferón a dosis de cinco millones de unidades diarias o 10 millones de unidades, tres veces por semana, hasta que se produzca la seroconversión o hasta un plazo máximo de seis meses. Se pueden intentar plasmaféresis (9-12 sesiones) durante tres semanas si falla la anterior propuesta. La ciclofosfamida se reservará para los casos con manifestaciones más graves. Enfermedad de Kawasaki. Esta rara enfermedad, que afecta fundamentalmente a niños menores de cinco años, se trata con salicilatos (80-100 mg/kg/día), e inmunoglobulinas intravenosas (Ig i.v.) a dosis de 500-2.000 mg/kg en dosis única o en dos o tres fracciones. El mecanismo terapéutico de las Ig i.v. no se conoce pero se supone que interfiere con el mecanismo idiotipo-antiidiotipo, bloquea el receptor Fc celular y modula el funcionalismo de las células B. Esta es una terapéutica cara pero con muy pocos efectos secundarios que también ha sido ensayada en los casos refractarios de vasculitis de pequeño vaso.

Vasculitis de vasos pequeños El tratamiento de las vasculitis de vasos pequeños GW, PAM y VLR está basado fundamentalmente en la administración de corticoides y de inmunosupresores. En la enfermedad de Churg-Strauss, el tratamiento está basado en la administración de corticoides o corticoides e inmunosupresores, según la gravedad del cuadro clínico. Gracias a la clasificación de consenso de Chapel-Hill y su casi universal aceptación se han iniciado recientemente en Europa una serie de estudios multicéntricos que pretenden dar respuesta a los múltiples problemas terapéuticos que no se han resuelto con los trabajos publicados hasta el momento. Existe un consenso general en hacer una valoración de los pacientes en función de la gravedad del cuadro clínico en el momento de su presentación, estableciéndose cuatro categorías de pacientes.

Tabla 9.3.2. Pauta de actuación para la administración de pulsos de ciclofosfamida

•

Dosis: 15 mg/kg de ciclofosfamida en 150 ml de suero salino en perfusión endovenosa durante 3060 min.

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Ajustar las dosis la según edad y la función renal.

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Creatinina (mg/dl) Años

< mg/dl

< 60

Dosis completa

> 60 70 > 70

3

> 3 mg/dl 85%

< 85%

65%

65%

50%

•

Hidratar al paciente con 1.000 cc s.salino 3-4 horas antes de la perfusión y 1.000 cc s. salino cada 4 horas después de la perfusión hasta un total de 2-3 litros.

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Administrar mesna (mercaptoetán-sulfonato-Na) cada 3-4 horas a una dosis equivalente al 200 mg por 1 g de ciclo-fosfamida.

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Para evitar las náuseas y vómitos, administrar i.v. densatrón (Zofrán), a dosis de 8 mg 3-4 veces. La primera dosis se administra poco antes de la perfusión de ciclofosfamida.

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Analizar el número de neutrófilos a los 10-14 días del pulso.

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Si los neutrófilos 1.500/mm3 reducir la próxima dosis a la mitad.

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Si los neutrófilos 1.500-3.000/mm3 repetir la misma dosis.

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Si los neutrófilos 3.000/mm3 aumentar la dosis en un 20% (máximo 0,8 g).

En una primera categoría se incluyen aquellos pacientes con enfermedad de Wegener localizada y sin afectación renal. La segunda categoría incluye a los pacientes con GW, PAM y VLR que cursan con afectación renal moderada definida por niveles de creatinina sérica inferiores a 500 µmol/l. La tercera categoría incluye pacientes con los mismos diagnósticos de GW, PAM y VLR, pero con afectación renal grave definida por niveles de creatinina sérica superiores a 500 µmol/l. Por último, se establece una cuarta categoría de pacientes resistentes a los tratamientos llamados convencionales y que precisan de medidas terapéuticas extraordinarias como puedan ser las Ig i.v., suero antilinfocitario (ATG) o la administración de determinados anticuerpos monoclonales. Existe también una opinión prácticamente unánime en considerar que la inducción de la remisión de la enfermedad de Wegener, poliangeítis microscópica y vasculitis limitada al riñón debe hacerse empleando corticoides y ciclofosfamida. Se considerará como período de inducción de remisión de la enfermedad a los tres primeros meses de tratamiento, prolongable como máximo a seis meses, pasados los cuales, si la remisión no se ha conseguido, se considerará al paciente como resistente al tratamiento convencional y se le clasificará como perteneciente a la cuarta categoría. Todos los pacientes iniciarán su tratamiento de inducción con prednisolona (1 mg/kg/día) en dosis semanales decrecientes y ciclofosfamida oral a dosis de 2 mg/kg/día durante tres meses (Tabla 9.3.3), o pulsos de ciclofosfamida trisemanales o mensuales a dosis de 15 mg/kg endovenoso ajustando según la edad o grado de insuficiencia renal (Tabla 2). En caso de administrar ciclofosfamida oral se controlará el hemograma una vez a la semana durante las dos primeras semanas y, a continuación, cada dos semanas, no permitiendo que la cifra de leucocitos totales descienda por debajo de 4.000 ml. En tal circunstancia se suspenderá la ciclofosfamida, se controlarán los leucocitos hasta que hayan superado esta cifra y se reanudará la ciclofosfamida con una dosis 25 mg inferior a la anterior. Si se dan pulsos de ciclofosfamida, se realizará un control de hemograma a las dos semanas de la administración del pulso. En los pacientes con granulomatosis de Wegener sin afectación renal puede probarse el metrotexato como alternativa a la ciclofosfamida, con la hipótesis de que el metrotexato es tan efectivo como la ciclofosfamida en la inducción y el mantenimiento de la remisión en este tipo de pacientes. Los pacientes con afectación renal moderada seguirán la pauta de inducción con prednisona y ciclofosfamida consensuada. Una vez alcanzada la remisión deberán seguir con prednisolona a dosis decrecientes y la ciclofosfamida se sustituirá por azatioprina a dosis de 1,5-2 mg/kg/día. Esta pauta deberá mantenerse durante un período de dos años (Jayne). A los pacientes con afectación renal grave, con o sin oligoanuria, tanto si precisan o no hemodiálisis, se les añadirán a la pauta convencional de corticoides y ciclofosfamida, tres pulsos de metilprednisolona a dosis de 15 mg/ kg/día o siete sesiones de plasmaféresis durante las dos

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primeras semanas de tratamiento, con la hipótesis que las plasmaféresis son de eficacia superior a los pulsos de metilprednisolona para la inducción de la remisión clínica de estos pacientes, proporcionando una mayor seguridad en la recuperación de la función renal. Una vez alcanzada la remisión deberán seguir con prednisolona a dosis decrecientes y la ciclofosfamida se sustituirá por azatioprina a dosis de 1,5-2 mg/kg/día. Esta pauta deberá mantenerse durante un período de dos años. Una minoría de pacientes pueden presentar dificultades en el control de la enfermedad con las llamadas terapéuticas estándar, sea por presentar resistencia al tratamiento según las pautas estándar descritas o por intolerancia a los fármacos inmunosupresores que se prescriben en las pautas estándar. Para estos casos se han descrito múltiples alternativas, entre las que destacamos la administración de inmunoglobulinas endovenosas a dosis de 2 g/kg/día, la administración de globulina antitimocítica (ATG), o anticuerpos monoclonales humanizados antilinfocitos T (CAMPATH1H y CAMPATH-9H). Estas estrategias terapéuticas deberían ser aplicadas preferentemente por equipos experimentados. Tabla 9.3.3. Pautas para la administración de fármacos inmunosupresores. Período de inducción de remisión

Tiempo

Prednisolona mg/kg/día

Ciclofosfamida mg/kg/día

0

1

2

1 semana

0,75

2

2 semanas

0,5

2

4 semanas

0,4

2

6 semanas

0,33

2

8 semanas

0,28

2

10 semanas 0,25

2

12 semanas 0,25

2

En los casos de recaída mayor se incrementará la ciclofosfamida a las dosis iniciales y en caso de estar tratado con azatioprina, ésta se sustituirá por ciclofosfamida, aumentando los corticoides a 0,5 mg/kg/día. En los casos de recaída menor se incrementarán los corticoides a 0,5 mg/ kg/día. La propuesta de tratamiento consensuado para la enfermedad de Churg-Strauss es la misma que para la PAN. Los pacientes diagnosticados de esta enfermedad se clasificarán en pacientes con peor pronóstico y pacientes con buen pronóstico, según presenten o no alguno de las características descritas en el apartado de la PAN. Del mismo modo, los pacientes con buen pronóstico recibirán corticoides y, los de peor pronóstico, corticoides y ciclofosfamida, con una pauta terapéutica que puede ser superponible a la de la PAN. Como puede fácilmente deducirse de lo anteriormente expuesto, existen un buen número de situaciones clínicas que han aparecido como consecuencia del incremento en el número de diagnósticos de vasculitis y del mejor manejo de la enfermedad. En algunos casos se debe decidir si los pulsos de ciclofosfamida serían tan eficaces como la ciclofosfamida oral para la inducción de la remisión de la enfermedad. La hipótesis basada en estudios preliminares es que la ciclofosfamida en forma de bolus es tan eficaz como la ciclofosfamida oral y, por lo tanto, tiene menor toxicidad, ya que la cantidad de ciclofosfamida administrada en forma de bolus es aproximadamente un tercio de la administrada por vía oral en el mismo período de tiempo. También es preciso decidir qué hacer para que el paciente con vasculitis y que ha permanecido dos años sin experimentar recaídas, siga en una remisión lo más larga posible. Frente a esta situación cada vez más frecuente, algunos autores opinan que la medicación inmunosupresora debe retirarse completamente para evitar sus efectos secundarios. Otros, por el contrario, opinan que el riesgo y la morbilidad de una recaída son demasiado elevados como para suprimir del todo una medicación que aconsejan mantener a dosis bajas. Las propuestas terapéuticas de mantenimiento son múltiples y ninguna de ellas ha logrado el correspondiente consenso. Algunas de ellas son trimetoprim/cotrimoxazol o mupirocina nasal para los casos de Wegener limitado y azatioprina a bajas dosis para los pacientes con vasculitis con afectación renal.

Definición de remisión y recaída Definimos como remisión clínica completa la ausencia total de actividad clínica basándose en la lista de características descritas en el método de medición de la actividad clínica BVAS. La ausencia de

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enfermedad renal viene indicada por niveles de creatinina estables o decrecientes en ausencia de cilindros hemáticos. El diagnóstico de remisión completa viene refrendado por niveles normales de proteína C reactiva. Definimos como recaída mayor a la recurrencia o primera aparición de la afectación de un órgano que denominamos mayor (p. ej., pulmón, riñón, o sistema nervioso central). Dicha afectación debe ser lo suficientemente grave como para precisar tratamiento con dosis altas de corticoides y ciclofosfamida. Definimos como recaída menor a una recurrencia de actividad clínica suficientemente importante como para precisar un incremento de las dosis de inmunosupresores, pero sin afectación de un órgano mayor y sin tanta gravedad como para ser considerada como una recaída mayor.

Biopsia renal como factor predictivo del pronóstico de las vasculitis La insuficiencia renal continúa siendo la principal causa de muerte en los pacientes afectos de vasculitis sistémica, aunque su frecuencia haya disminuido en las últimas décadas como consecuencia de una mejor terapéutica y, sobre todo, debido a un diagnóstico precoz de la enfermedad. La relación entre pronóstico de la enfermedad y morfología histopatológica en las vasculitis es un tema ampliamente discutido, pero con resultados contradictorios. En un estudio realizado con 157 biopsias de pacientes afectos de vasculitis de vasos pequeños se llegó a la conclusión de que el mejor indicador pronóstico es el porcentaje de glomérulos sanos. Otros indicadores de mal pronóstico son la cantidad de infiltración intersticial difusa, la atrofia tubular y la esclerosis glomerular (Bajema, 1999).

Vasculitis en hemodiálisis y trasplante renal Los pacientes que padecen una enfermedad autoinmune y están en hemodiálisis parece que están protegidos de la actividad clínica de su enfermedad debido al efecto inmunosupresor de la uremia y del procedimiento dialítico. Sin embargo, está demostrado que los pacientes con vasculitis activa en hemodiálisis pueden llegar a ser del 23% y presentar una tasa de recaídas de hasta un 1% por año, por lo que se debería considerar el tratamiento con bajas dosis de esteroides y azatioprina, en aquellos en que persisten niveles de ANCA elevados. Del mismo modo, se debería sospechar la presencia de vasculitis activa en aquellos pacientes con este diagnóstico y que presenten clínica compatible con vasculitis. Parece ser que la presencia de ANCA en un paciente que está clínicamente bien no lo excluye de la lista de espera de trasplante renal y que una vez trasplantados, estos pacientes presentan tasas de supervivencia del injerto y de la persona que no son distintas de las de los pacientes trasplantados no vasculíticos. La idea de que el tratamiento inmunosupresor con ciclosporina es suficiente para mantener la actividad vasculítica en remisión debe ser rechazada debido a la evidente experiencia de recaídas de vasculitis en pacientes en estas circunstancias. Sin embargo, la tasa de recaídas en los pacientes trasplantados es del 17%, claramente inferior a la tasa de recaídas general que se cifra en el 40% en los cuatro primeros años de remisión. No hay diferencias en la incidencia de recaídas entre la GW y la PAM. En los casos de recaída, la medicación debe incluir de nuevo ciclofosfamida hasta obtener la remisión clínica vasculítica.

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Capítulo 9.4. Nefritis lúpica M. J. Frutos G. Martín A. Valera

Tabla de contenidos

Patogenia y patología renal Tipo I: Riñón ópticamente normal o con cambios mínimos Tipo II: Glomerulonefritis mesangial Tipo III: Glomerulonefritis proliferativa focal Tipo IV: Glomerulonefritis proliferativa difusa Tipo V: Glomerulonefritis membranosa Esclerosis glomerular Clínica Diagnóstico Tratamiento Sistemas de tratamiento de la nefritis lúpica Filtrado glomerular normal Insuficiencia renal aguda Insuficiencia renal crónica y pacientes en diálisis

El lupus eritematoso sistémico (LES) es una enfermedad autoinmune crónica de causa aún desconocida. El trastorno inmunológico más llamativo se refiere a la pérdida de la habitual tolerancia a estructuras proteicas propias, una situación que está relacionada con alteraciones de las funciones inmunológicas reguladas por los linfocitos T. La nefritis lúpica es la principal afectación orgánica que aparece con más frecuencia en el LES. En estudios prospectivos se ha encontrado hasta en el 39% de los pacientes con lupus. Además, la presencia de nefritis lúpica ha sido considerada desde hace tiempo como el elemento individual más representativo para establecer un pronóstico global de la enfermedad, por lo que es un buen indicador de la gravedad de la enfermedad sistémica. El LES es una enfermedad de pronóstico reservado o grave cuando afecta a órganos como corazón, cerebro o riñón. Hasta hace unos años, el 40% de los pacientes con formas graves de nefritis lúpica evolucionaban hacia la muerte o a la insuficiencia renal crónica a los cinco años de evolución. Hoy día, este pronóstico tan pesimista ha mejorado notablemente gracias a nuevos enfoques clínico-terapéuticos.

Patogenia y patología renal Las investigaciones realizadas en los últimos 30 años con animales y pacientes con LES han permitido identificar un amplio abanico de aberraciones inmunológicas (únicas o compartidas por las distintas especies) sobre las que subyace la enfermedad lúpica y sus complicaciones principales. En el origen de estas alteraciones inmunológicas parecen estar implicados trastornos genéticos heredados y factores ambientales. Cuatro características inmunopatológicas principales caracterizan el LES humano: 1. Anticuerpos (Ac.) anti-ADN e inmunocomplejos circulantes responsables del daño renal. 2. Linfocitos B hiperreactivos (primariamente o por excesivo estímulo) productores de Ac. antiADN. 3. Linfocitos T-colaboradores (TH) que modulan de forma anómala a los linfocitos B. 4. Concentraciones anormalmente elevadas de nucleosomas. La presencia de autoanticuerpos (principalmente antiADN) y de complejos circulantes son características principales de la nefritis lúpica y esenciales para que, a nivel renal, se depositen inmunoglobulinas y complemento. No obstante, es preciso destacar que no todos los Ac. antiADN son patógenos. Su patogenicidad depende del tamaño, carga iónica, idiotipo, crioprecipitabilidad y capacidad fagocítica del mesangio. Los Ac. anti-ADN producen daño renal a través de una lesión

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directa sobre antígenos plantados o in situ (ADN, histonas, núcleos); componentes de la membrana basal glomerular (laminina, colágeno IV y heparán sulfato) o bien a través de la formación previa de complejos inmunes con nucleosomas que se depositan posteriormente sobre la membrana basal glomerular con la que establecen puentes de histona. En casos de exceso de antígeno con pequeñas moléculas de ADN (circunstancia frecuente en los complejos de pacientes lúpicos), los inmunocomplejos no son eliminados rápidamente y anidan en diferentes órganos. Estos inmunocomplejos inician y aceleran la inflamación glomerular, pues activan la vía clásica del complemento y generan nuevo material inmunogénico para amplificar la respuesta inmune patológica de los linfocitos TH y B. Finalmente, debemos destacar la importancia del incremento de la muerte celular prematura (apoptosis) de linfocitos y queratinocitos en pacientes lúpicos como fuente de autoantígenos. Al parecer, la presencia de anomalías en el manejo de células apoptóticas podría ser responsable del comienzo de los trastornos de reactividad contra antígenos propios e inicio de alteraciones autoinmunes. En la nefritis lúpica también se pueden encontrar anticuerpos contra antígenos solubles distintos al ADN. Los más comunes son histonas, Sm, RNP, Ro y La. Cuando alguno está presente, la afectación renal suele ser de menor intensidad. Respecto a los anticuerpos antifosfolípidos encontrados en el 10% de los casos con nefritis lúpica, dos de ellos, del tipo anticardiolipina, se asocian con trombosis, trombocitopenia, abortos y disfunción cerebral. La glomerulonefritis es la forma de afectación más frecuente de la nefritis lúpica, aunque también se pueden presentar alteraciones aisladas que afectan a túbulos, intersticio y vasos. Los casos encuadrados como nefritis lúpica graves presentan glomerulonefritis necrotizante y proliferación endocapilar en más del 50% de los glomérulos, con o sin glomerulonefritis membranosa asociada. En relación con la necesidad de biopsia renal para la valoración de pacientes con nefritis lúpica hay opiniones diversas. En general, los estudios patológicos ayudan, al facilitar información útil sobre el tipo y extensión de la afectación renal. Con los datos que aporta la biopsia renal, la clínica y los estudios analíticos, se puede esbozar un pronóstico y elegir un tratamiento. Además, teniendo en cuenta que la biopsia renal percutánea con control ecográfico en tiempo real es un procedimiento seguro y de eficacia probada, resulta de extraordinario interés para el clínico, al facilitar comparaciones más precisas respecto a la eficacia de distintos protocolos terapéuticos. Las lesiones patológicas más habituales en las biopsias renales de pacientes con nefritis lúpica son de proliferación celular, principalmente, células del mesangio, endotelio o epitelio. Esta hipercelularidad (focal o difusa en la microscopia óptica) es una de las características más sobresalientes de las nefritis lúpicas graves. En ocasiones, la proliferación celular epitelial forma grandes semilunas que ocupan todo el espacio de la cápsula de Bowman. La necrosis capilar se identifica con la presencia de material eosinófilo muy afín por la fibrina y, en ocasiones, con auténticos trombos capilares de fibrina. Menos frecuentes son los llamados cuerpos hematoxilínicos que aparecen en algunas paredes capilares con signos de inflamación y necrosis. Los depósitos inmunes se localizan en el mesangio, subendotelio y subepitelio. Ocasionalmente, son muy gruesos y responsables de la rigidez capilar conocida como "asas de alambre". Con técnicas de inmunofluorescencia, las inmunoglobulinas más habituales son IgG, IgA e IgM, siendo frecuente la presencia de factores de complemento (C3 y C1q). En la microscopia electrónica, los depósitos tienen estructura granular. En ocasiones, se observan imágenes denominadas en "huella dactilar" debidas a partículas parecidas o relacionadas con mixovirus, pero que, en la actualidad, se consideran cambios degenerativos de componentes celulares. Debido al gran número de combinaciones en la patología renal, que se pueden observar en pacientes con nefritis lúpica, han sido propuestas diversas clasificaciones. En el momento actual, la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) continúa siendo la más utilizada (Tabla 9.4.1).

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Tabla 9.4.1. Formas de afectación renal en el lupus eritematoso sistémico (Tipos de la OMS)

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Biopsia normal o con cambios mínimos (Tipo I)

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Glomerulonefritis proliferativa mesangial (Tipo II)

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Glomerulonefritis proliferativa focal (Tipo III)

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Glomerulonefritis proliferativa difusa (Tipo IV)

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Glomerulonefritis membranosa (Tipo V)

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Esclerosis glomerular/Afectación intersticial avanzada

El tipo II incluye dos subclases: a y b, según ausencia o presencia de hipercelularidad mesangial. El tipo V comprende cuatro subtipos (a, b, c, d) según se presenten lesiones añadidas características de los tipos I a IV.

Tipo I: Riñón ópticamente normal o con cambios mínimos En estos casos no se observan alteraciones en la microscopia óptica ni depósitos inmunes. Es poco frecuente por el escaso número de biopsias renales que se indican en este estadio clínico.

Tipo II: Glomerulonefritis mesangial Caracterizada por un discreto ensanchamiento del mesangio. En el subtipo IIa, los glomérulos son prácticamente normales y en el IIb presentan discreta hipercelularidad mesangial. Las paredes capilares son normales. La inmunofluorescencia detecta depósitos mesangiales granulares de IgG y complemento. En la microscopia electrónica se observan pequeños depósitos densoelectrónicos a nivel del mesangio.

Tipo III: Glomerulonefritis proliferativa focal En la microscopia óptica se aprecia hipercelularidad con carácter segmentario en menos del 50% de los glomérulos estudiados. La hipercelularidad glomerular es consecuencia del acúmulo de células mesangiales y endoteliales. En ocasiones, se aprecian áreas de necrosis celular con cariorrexis. El resto de los glomérulos muestra cambios mesangiales discretos. En la inmunofluorescencia se ven depósitos de todas las inmunoglobulinas y complemento en mesangio y paredes capilares en prácticamente todos los glomérulos. Con la microscopia electrónica se aprecian depósitos inmunes en subendotelio y mesangio.

Tipo IV: Glomerulonefritis proliferativa difusa Se ven cambios similares a los del tipo III, pero en más del 50% de los glomérulos observados. Los depósitos de inmunocomplejos son más gruesos y diseminados. Son responsables del aspecto en "asa de alambre" de los capilares con grandes depósitos subendoteliales. Con frecuencia, se observan cuerpos hematoxilínicos, necrosis fibrinoide y semilunas epiteliales en la mayoría de los glomérulos. Es frecuente la presencia de fibrina en el espacio de Bowman. Con técnicas de inmunofluorescencia se aprecian extensos depósitos de prácticamente todas las inmunoglobulinas y factores del complemento a nivel mesangial y paredes capilares, lo que produce un engrosamiento de la membrana basal.

Microscopia óptica de biopsia renal que muestra una lesión de nefritis lúpica proliferativa difusa (Tipo IV). El glomérulo presenta hipercelularidad mesangial y una pequeña semiluna en el polo vascular. Se observan las paredes capilares engrosadas y las luces vasculares disminuidas (Tricrómico de Masson). Figura 9.4.1.

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Tipo V: Glomerulonefritis membranosa Tiene características indistinguibles de la glomerulonefritis membranosa idiopática. En algunos casos se aprecian lesiones asociadas características de los tipos de nefritis lúpica mesangial, proliferativa focal y proliferativa difusa. Con inmunofluorescencia se observan depósitos granulares de inmunoglobulinas (principalmente IgG) y complemento a lo largo de las paredes capilares. Dependiendo del subtipo se observarán o no depósitos mesangiales y diversos grados de proliferación celular. La microscopia electrónica puede detectar algunos rasgos que le distinguen de la membranosa idiopática, como estructuras tubulorreticulares en las células endoteliales, depósitos concurrentes subendoteliales y mesangiales y depósitos en membranas basales tubulares y paredes capilares.

Esclerosis glomerular Algunos autores incluyen esta categoría adicional como Tipo VI en la clasificación de la OMS en la creencia de que la esclerosis glomerular podría ser una lesión glomerular directa sin afectación proliferativa previa. Para otros, sólo serían estadios muy evolucionados de formas proliferativas. Independientemente de las alteraciones glomerulares, se pueden observar con menos frecuencia tres tipos de lesiones adicionales: nefritis tubulointersticial, enfermedad vascular (microangiopatía trombótica y vasculitis) y nefropatía asociada a lupus inducido por medicamentos. La clasificación de la OMS de las glomerulonefritis lúpicas resulta sencilla y ha servido de gran ayuda al nefrólogo y patólogo para aplicar el tratamiento más ajustado. Sin embargo, esta clasificación resulta insuficiente para describir lesiones mixtas e infravalora los componentes individuales de la lesión inflamatoria glomerular e intersticial. Así, nace la valoración semicuantitativa con los índices de agudeza y cronicidad propuestos inicialmente por Austin. Estos índices de actividad y cronicidad (junto al tipo de glomerulonefritis según la OMS) parecen correlacionarse, en cierta forma, con el pronóstico de la función renal y la respuesta terapéutica (Tabla 9.4.2). La importancia que se debe dar a estos indicadores es un tema controvertido y, en general, la valoración final debe integrar los aspectos clínicos y serológicos acumulados durante el seguimiento del proceso. La puntuación obtenida con los índices de actividad, fuertemente influida por las lesiones agudas en glomérulos y potencialmente reversibles, suele ser utilizada en algunos centros para decidir el tipo, intensidad y duración del tratamiento. De ese modo, los índices elevados de actividad animarían a administrar tratamientos enérgicos sin dilación. La evolución hacia situaciones de insuficiencia renal crónica se correlaciona débilmente con índices de actividad elevados y un poco más intensamente con índices de cronicidad superiores a cuatro. Tabla 9.4.2. Índices de actividad y cronicidad en el estudio de biopsias renales de pacientes con nefritis lúpica

Actividad*

Cronicidad*

Glomérulos:

Glomeruloesclerosis

Hipercelularidad

Semilunas fibrosas

Necrosis fibrinoide/cariorrexis** Semilunas epiteliales** Trombos hialinos Asas de alambre Infiltrados leucocitarios Túbulos/intersticio:

Fibrosis intersticial

Infiltrados de células mononucleares

Atrofia tubular

* Puntuación 0-3 en cada apartado (puntuación máxima: actividad 24; cronicidad 12). ** Puntuación doble. Modificado de Austin HA.

Recientemente, Hill ha propuesto una modificación en la valoración cuantitativa de las biopsias renales de pacientes lúpicos. La puntuación total reflejaría la suma de cuatro parámetros: lesiones glomerulares activas, lesiones túbulo-intersticiales activas, lesiones crónicas y valores obtenidos del

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estudio con inmunofluorescencia. Así, estos índices o sus componentes obtenidos de biopsias con nefritis lúpica, se correlacionarían en mayor grado con variables clínicas y evolutivas. Finalmente, se ha podido demostrar que la presencia de trombos capilares en las glomerulonefritis lúpicas proliferativas graves representa un marcador precoz de evolución hacia la esclerosis glomerular, circunstancia que se ha podido comprobar mediante la realización de biopsias sucesivas. Estas alteraciones se presentan con más frecuencia en pacientes con elevadas concentraciones de anticuerpos anticardiolipina. Los trombos capilares suelen estar asociados a formas de glomerulonefritis proliferativa difusa, con índices de actividad elevados, glomerulitis necrotizante y semilunas epiteliales.

Clínica Las características clínicas de los pacientes con nefritis lúpica son muy variables porque la afectación renal se presenta con rasgos muy diversos. Incluso en aquellos sin ningún tipo de clínica ni alteración analítica es posible encontrar en la biopsia renal lesiones patológicas típicas de glomerulonefritis mesangial o incluso más graves. En general, los pacientes de menor edad al comienzo del LES presentan nefritis lúpica con más frecuencia y gravedad. Así, en jóvenes con edades inferiores a 14 años se cumplen, tras el estudio de biopsias renales, los criterios de afectación renal hasta en el 46% de los casos. Por el contrario, sólo el 22% de pacientes con LES diagnosticados después de los 50 años presentan en algún momento de la evolución signos de nefropatía. Desde el punto de vista clínico se pueden distinguir varias formas de afectación renal (Tabla 9.4.3). Algunas tienen una buena correlación con las lesiones histológicas mostradas en la biopsia renal y mayor o menor valor para predecir respuesta terapéutica y evolución hacia la insuficiencia renal crónica. Glomerulonefritis aguda: Comienzo brusco de alteraciones renales con o sin cambios en el filtrado glomerular, pero siempre con sedimento urinario muy patológico y proteinuria moderada. La presencia de hipertensión arterial tiene gran importancia en el pronóstico de la evolución de la nefritis lúpica hacia la muerte renal. Síndrome nefrótico: Se manifiesta principalmente por intensa proteinuria e hipoproteinemia, con sedimento urinario muy alterado y filtrado glomerular normal o descendido. El 60% de los pacientes con alteraciones renales presenta síndrome nefrótico en el momento del diagnóstico. Cuando, tras instaurar un tratamiento, la proteinuria nefrótica persiste, las probabilidades de evolución hacia formas de insuficiencia renal son elevadas. Glomerulonefritis rápidamente progresiva: Caracterizada por una afectación rápida del filtrado glomerular, hipertensión arterial, sedimento activo y proteinuria variable. Una parte de estos pacientes desarrolla insuficiencia renal aguda oligúrica, bien por el brote de enfermedad lúpica o por la administración de antiinflamatorios no esteroideos. En la mayoría de los casos, la lesión patológica renal será una glomerulonefritis proliferativa grave, motivo que puede hacer pensar que la biopsia renal es innecesaria. Sin embargo, la posibilidad de que se encuentren lesiones de necrosis tubular aguda, vasculitis o fenómenos trombóticos, hace necesario completar el diagnóstico diferencial con las exploraciones complementarias más adecuadas para cada paciente. Insuficiencia renal crónica: Deterioro progresivo de la función renal con hipertensión, sedimento urinario con anomalías moderadas y proteinuria no nefrótica. La actividad clínica de la enfermedad lúpica suele disminuir a medida que desciende el filtrado glomerular y es infrecuente en pacientes con uremia avanzada. No obstante, un pequeño porcentaje de pacientes presenta manifestaciones extrarrenales de LES, incluso en tratamiento con diálisis. Microhematuria y proteinuria: Estas alteraciones se pueden observar en la mayoría de los pacientes con nefritis lúpica que presentan formas de afectación glomerular de poca extensión y gravedad. La proteinuria inferior a 1 g/día puede ser persistente aun en casos de remisiones prolongadas. La presión arterial y el filtrado glomerular suelen ser normales. En raras ocasiones se presenta acidosis tubular renal, hipopotasemia o hipomagnesemia. Trombogénesis anómala: Estas alteraciones se asocian a la presencia de anticoagulante lúpico. La presencia de microangiopatía trombótica con depósitos glomerulares de fibrina empeora el pronóstico de la nefritis lúpica. Puede presentarse un síndrome similar a la púrpura trombótica trombocitopénica con anemia hemolítica microangiopática, convulsiones e insuficiencia renal coincidiendo con brotes agudos de LES y en el curso del embarazo de pacientes con anticoagulante lúpico.

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Tabla 9.4.3. Características clínicas, histológicas y pronóstico según el tipo histológico predominante en la primera biopsia renal

Tipo I Incidencia < 10%

Tipo II

Tipo III

Tipo IV

Tipo V

10-20%

10-20%

40-60%

10-20%

Hipercelularidad < 50% glomérulos. Depósitos IgG y C Mesangio y capilares

Hipercelularidad < 50% glomérulos. Depósitos subendoteliales, mesangiales y subepiteliales

Membranosa pura o con lesiones proliferativas asociadas

Proteinuria leve o Proteinuria moderada. Sin IRC moderada. ni HTA Microhematuria HTA e IR poco frecuentes

Proteinuria importante. Sedimento activo HTA e IR casi en 50%

Proteinuria habitual. Sínd. Nefrótico > 50% Hematuria rara

Histología

Sin Ensanchamiento alteraciones mesangial y/o hipercelularidad leve, IgG y C3

Clínica

Ninguna

Pronóstico Excelente

Bueno excepto que Bueno sin IR, Progresión a IRC sin Puede evolucione a excepto que tratamiento evolucionar a IR formas evolucione a GN si persiste el proliferativas proliferativa difusa síndrome nefrótico

Diagnóstico El diagnóstico de LES resulta en la actualidad más sencillo gracias a los análisis serológicos; algunos de éstos permiten valorar adecuadamente la evolución de la enfermedad y prevenir con cierta anticipación la recidiva de nuevos brotes de enfermedad. Lo más razonable es trabajar con ayuda de la analítica habitual de función renal (sedimento, aclaramiento de creatinina y proteinuria de 24 horas), hemograma completo y análisis serológicos (C3, C4, CH50, ANA, y anti-ADN). Las determinaciones del complemento sérico son de utilidad en la valoración clínica inicial y seguimiento. La activación de la cascada del complemento por su vía clásica provoca consumos de todos los factores, pudiéndose detectar descensos de C1q, C4 y C3. En ocasiones, los descensos de C 3 y C 4 son reflejo de hipercatabolismo y/o defectos de síntesis. El control seriado del C3 parece más idóneo que el de C 4 para valorar la actividad de la nefritis lúpica, ya que en aquellos pacientes que logran una prolongada normalización de las concentraciones de C3, el pronóstico de la enfermedad renal a largo plazo es bueno. La medida de concentraciones seriadas de anticuerpos IgG anti-ADN bicatenario se correlaciona bien con la evolución de la nefritis lúpica. El análisis periódico de anticuerpos anti C1q y anti-ADN es útil para detectar brotes de actividad de la enfermedad lúpica y como factores predictivos de recidivas. Las modificaciones significativas en cualquiera de esos dos parámetros pueden detectar exacerbaciones de la enfermedad con dos o tres meses de antelación. En los casos estables que han respondido al tratamiento, y han alcanzado una remisión, se observa con frecuencia la negativización de los Ac. anti-ADN. La tabla 4 reúne algunas variables recogidas de diferentes estudios prospectivos y relacionadas con una mayor probabilidad de evolución hacia situaciones de insuficiencia renal crónica. Tabla 9.4.4. Variables presentes en el diagnóstico de nefritis lúpica que indican gravedad y más probabilidades de evolución hacia insuficiencia renal crónica

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Edades jóvenes Raza no caucasiana Hematocrito descendido C3 bajo Proteinuria nefrótica Hipertensión arterial Tiempo de enfermedad renal antes de la primera biopsia Biopsia renal: índices de actividad/cronicidad elevados

Tratamiento El tratamiento de la nefritis lúpica ha sido objeto de múltiples estudios que han utilizado diversos inmunosupresores y otros medicamentos. Sin embargo, la mayoría son series de pequeño tamaño y

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con diseños no controlados; de ahí las dificultades para poder establecer claramente las ventajas de unos sobre otros. Los esteroides a dosis variables y en pulsos intravenosos (i.v.) han sido los más utilizados, solos o asociados. La prednisona a dosis bajas o moderadas se ha mostrado eficaz como tratamiento único en pacientes con formas mesangiales y proliferativas focales. Entre los inmunosupresores, la experiencia con ciclofosfamida y azatioprina es notable. La ciclofosfamida parece destacarse como la preferida, por la buena respuesta y menores complicaciones, sobre todo, cuando se administra en bolus intravenosos mensuales. Otros tratamientos, como la inmunoadsorción y la plasmaféresis no son eficaces. Por el contrario, la ciclosporina ha sido útil en estudios aislados de casos resistentes a otras terapéuticas. El micofenolato mofetil (MMF) ha sido eficaz en la prevención de la nefritis progresiva en modelos murinos de lupus. Parece que el MMF controla de forma aceptable la actividad lúpica y mejora la afectación renal. En la publicación reciente del primer ensayo controlado en humanos con glomerulonefritis lúpica proliferativa difusa se ha demostrado que el MMF en combinación con prednisona resulta tan efectivo como la combinación de ciclofosfamida oral y prednisona. Sin embargo, la exclusión en este estudio de pacientes con malos indicadores pronósticos no permite aventurar su eficacia en nuevos pacientes con nefritis lúpica grave y glomerulonefritis proliferativa difusa. En cualquier caso, el tratamiento elegido para la nefritis lúpica estará relacionado con el grado de afectación renal y de otros órganos. Así, debido a que el tratamiento no está exento de efectos adversos potencialmente graves, debe concretarse el tipo y la extensión de la patología renal mediante biopsia para poder acreditar con más firmeza una opción terapéutica. Las formas graves (GN proliferativa focal o difusa), con índices elevados de actividad, deben recibir tratamientos enérgicos y sin demora. Inicialmente deben darse esteroides a dosis altas e incluso bolus intravenosos de 6-metil prednisolona si existe afectación del filtrado glomerular o gran proteinuria. A continuación se deberá considerar la administración de citotóxicos combinados con esteroides. Los estudios realizados por el grupo del National Institute of Health sugieren que la combinación de prednisona oral diaria y ciclofosfamida intravenosa (CFiv) en bolus mensuales es la mejor terapéutica para controlar la nefritis lúpica y prevenir la evolución a la insuficiencia renal crónica. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que estos regímenes terapéuticos presentan mayor riesgo de complicaciones infecciosas, oncogénesis e infertilidad. Actualmente, se debaten las dosis, duración y otros tratamientos que minimicen estos efectos adversos. Nuestro grupo ha podido demostrar que el tratamiento con CFiv en bolus mensuales consecutivos durante dos años no obtenía resultados significativamente diferentes respecto a otros protocolos aplicados más recientemente, en los que la CFiv se administra durante seis meses consecutivos seguidos de cuatros bolus trimestrales, minimizando los efectos adversos.

Sistemas de tratamiento de la nefritis lúpica Filtrado glomerular normal

1. Glomerulonefritis lúpica mínima o mesangial (Tipos I y II de la OMS). En principio, estas formas no se suelen diagnosticar por biopsia renal, ya que las alteraciones de la función renal, sedimento y proteinuria son de menor intensidad y, en estos casos, no resulta habitual indicar la biopsia renal. El tratamiento sigue exclusivamente los criterios de control de las alteraciones extrarrenales del LES, habitualmente, dosis bajas de esteroides o antiinflamatorios no esteroideos. Debe prestarse atención especial a la presencia de hipertensión arterial para la que se utilizarán preferentemente inhibidores de la enzima de conversión (IECA), bloqueantes de los receptores angiotensina (ARAII) o calcioantagonistas. 2. Glomerulonefritis proliferativa focal (Tipo III de la OMS). En estas fases es necesario recurrir a tratamientos más intensos y prolongados. Como primera opción se puede utilizar prednisona a dosis iniciales de 1 mg/kg peso, en una única dosis matinal. Tras la mejoría clínica y normalización analítica se iniciará una reducción progresiva de la dosis hasta 10 mg/día al final del sexto mes. En casos resistentes, o si la sintomatología clínica y la analítica no mejora, se utilizará la pauta de CFiv en bolus mensuales igual que se describirá para la GN proliferativa difusa. 3. Glomerulonefritis proliferativa difusa (Tipo IV de la OMS). Parte del éxito terapéutico de estas formas graves de nefritis lúpica radica en la precocidad del diagnóstico para iniciar el tratamiento lo antes posible.

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La CFiv se administra en una dosis inicial de 0,75 g/m2 (aproximadamente, 15 mg/kg) diluida en 500 cc de solución salina al 0,9% y para pasar en dos horas. Para controlar las náuseas y vómitos se premedica con lorazepam y metoclopramida. Es muy recomendable aumentar la ingesta oral de líquidos a dos litros al día desde 24 horas antes para evitar lesiones de cistitis hemorrágica. Tras el bolus de CFiv se debe seguir con abundantes líquidos orales y antieméticos durante 24 horas más. La CFiv se continúa en dosis mensuales durante seis meses consecutivos, seguidos de cuatro bolus trimestrales durante un año más. Segunda y sucesivas dosis de ciclofosfamida: se incrementarán un 10% siempre que el control de leucocitos 10 días después de la CFiv no sea inferior a 3.000 mm3. Se hacen incrementos del 10% mensual hasta un máximo de 1.700 mg/día. En caso de leucopenia, la dosis siguiente será un 10% inferior a la previamente administrada. Debe darse prednisona (1 mg/kg/día) durante 15 días; después debe reducirse cada 15 días 10 mg hasta llegar a 0,5 mg/kg al final del tercer mes. Luego, descenso progresivo hasta llegar a 20 mg/día al final del sexto mes. 4. Glomerulonefritis membranosa. Se debe comenzar sólo con prednisona (1 mg/kg/día) en pauta descendente hasta 10 mg/día al sexto mes. Si no se observa remisión del síndrome nefrótico, debe iniciarse tratamiento con CFiv. En aquellos casos con biopsias tipo Vd (membranosa + proliferativa difusa) se actuará inicialmente como en la forma histológica Va. Si no se observa remisión del síndrome nefrótico, se valorará la administración de ciclosporina (5 mg/kg/día). La administración de antihipertensivos tipo IECA mejora la proteinuria y el pronóstico, al menos, en las formas menos graves.

Insuficiencia renal aguda Inmediatamente después de realizar la biopsia renal, se administrarán tres bolus de 1 g de 6-metilprednisolona seguidos, al quinto día, de un bolus de CFiv. El resto de la premedicación y la dosis de prednisona, sin cambios. La segunda y sucesivas dosis de CFiv se administrarán cuatro semanas después, si se observa algún beneficio clínico o analítico. Se tendrán muy en cuenta los hallazgos de la biopsia renal en la que obligatoriamente deberán predominar índices elevados de actividad y bajos de cronicidad. En caso contrario, se puede suspender su uso antes del tercer bolus por ineficaz.

Insuficiencia renal crónica y pacientes en diálisis Reducir la primera dosis de CFiv a la mitad (aproximadamente, 500 mg). Dosis posteriores con incrementos del 10% según control de leucocitos al décimo día, hasta un máximo de 750 mg/mes. Puede resultar útil administrar Mesna (200 mg/cada 12 horas) para prevenir la hematuria, del mismo modo que se recomienda en todos aquellos con antecedentes de cistitis hemorrágica. En el tratamiento de la nefritis lúpica no se debe olvidad el control de la hipertensión arterial, la hiperlipidemia y la profilaxis de osteopenia e osteodistrofia renal. Todos estos aspectos serán de gran relevancia en la calidad de vida del paciente lúpico. Cuando la nefritis lúpica progresa hacia la insuficiencia renal crónica, bien por factores inmunológicos como no inmunológicos, la diálisis resulta imprescindible. La supervivencia de pacientes lúpicos tratados con diálisis es similar a la observada en pacientes con otras patologías de base. Se han publicado casos aislados de recuperación de la función renal tras períodos más o menos prolongados de diálisis. La mayoría son pacientes hipertensos o con lesiones intersticiales renales agudas por medicamentos, con o sin necrosis tubular aguda asociada. En general, la actividad de la enfermedad lúpica es menor en casos de insuficiencia renal crónica. Sin embargo, algunos pacientes precisan de la administración crónica de prednisona a pequeñas dosis. La mayoría de los pacientes lúpicos tratados con diálisis crónica pueden ser aptos para recibir trasplante renal. La principal condición exigible es que, en el momento del trasplante, lleven remisión de la enfermedad lúpica al menos un año. La supervivencia a medio y largo plazo de enfermos lúpicos trasplantados de riñón es similar a la de los pacientes con otras causas insuficiencia renal crónica, siendo infrecuente la recidiva de nefritis lúpica.

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un en los de

Capítulo 9.5. El riñón en la artritis reumatoide y en el síndrome de Sjögren A. C. Zea A. Rodríguez García

Tabla de contenidos

El riñón en la artritis reumatoide Alteraciones renales relacionadas con las complicaciones de la artritis reumatoide Alteraciones renales relacionadas con el tratamiento Nefropatía de la artritis reumatoide El riñón en el síndrome de Sjögren

El riñón en la artritis reumatoide La artritis reumatoide es una enfermedad sistémica caracterizada por inflamación articular crónica y manifestaciones extraarticulares. El factor reumatoide, un autoanticuerpo de clase IgM, es el marcador serológico de este proceso y resulta positivo en el 70% de los pacientes. El 75% de los casos recae en el sexo femenino y el 30-65% de los enfermos presentan manifestaciones extraarticulares. Entre éstas, las renales no suelen constituir un problema grave, ni por su frecuencia ni por su intensidad. Por el contrario, un porcentaje importante de pacientes sufre alteraciones renales relacionadas con la medicación, que en mayor o menor medida deben consumir de forma crónica, y otra proporción de los mismos presentará amiloidosis. Hay pruebas de que estas alteraciones renales tienen una prevalencia considerable y de que desempeñan un papel importante en la mortalidad: Laakso y cols., en un estudio con 1.000 pacientes con artritis reumatoide seguidos durante 10 años, encontraron que el 20% de las muertes se relacionaban con trastornos renales, contrastando con sólo el 1% en un grupo control; la mitad de estos fallecimientos fueron atribuidos a amiloidosis, pero la mayoría de los restantes se achacaron a uremia consecutiva a "nefritis crónica" y a infecciones renales. En otros estudios, los fallecimientos relacionados con alteraciones renales oscilan entre el 10 y el 34%. Reilly y cols. encontraron que el 6% de los pacientes que fallecieron tenían amiloidosis. De estos datos se desprenden dos importantes conclusiones. En primer lugar que, en contra de la creencia más extendida, la amiloidosis no es ni la única ni la más frecuente causa de afección renal en la artritis reumatoide; en segundo lugar que las alteraciones renales son una de las causas de muerte en los pacientes con esta enfermedad, aunque no la más frecuente. En la tabla 1 se recogen los tres tipos de alteraciones renales que se pueden encontrar en los pacientes con artritis reumatoide. Tabla 9.5.1. Alteraciones renales en la artritis reumatoide I.

II.

III.

Relacionadas con las complicaciones de la artritis reumatoide 1.

Amiloidosis AA

2.

Vasculitis Reumatoide

Relacionadas con el tratamiento 1.

Sales de Oro y D-penicilamina

2.

Ciclosporina A

3.

Metotrexato y antipalúdicos de síntesis

4.

Antiinflamatorios no esteroideos (AINE)

Nefropatía de la artritis reumatoide 1.

Alteraciones reumatoide

renales

Glomerulonefritis mesangial

relacionadas

con

las

complicaciones

de

la

artritis

Amiloidosis AA La amiloidosis se caracteriza por el depósito de material fibrilar inerte en diversos órganos, entre otros, el riñón, dando lugar a disfunción de los mismos. La denominación AA diferencia la amiloidosis

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secundaria (o reactiva) a enfermedades inflamatorias crónicas, infecciones crónicas y fiebre mediterránea familiar, de la amiloidosis primaria (o amiloidosis AL) y de otras formas de amiloidosis. La inflamación crónica en la artritis reumatoide conduce a la producción del reactante de fase aguda SAA (precursor sérico de la proteína amiloide A). Un fragmento de la SAA, derivado del fragmento NH2 terminal, la proteína AA, puede depositarse en los tejidos, ocasionando la amiloidosis secundaria. Desconocemos los factores implicados en el paso de SAA a la proteína AA, pero se sabe que no todos los pacientes con niveles elevados de SAA desarrollan amiloidosis, por lo que se piensa que debe existir algún factor de susceptibilidad, probablemente genético. En la práctica clínica no se suele determinar la concentración de SAA en el suero, pero sí la de la proteína C reactiva, cuyos niveles se correlacionan bien con aquella. Las enfermedades reumáticas que más frecuentemente se complican con amiloidosis AA son la artritis reumatoide, la espondilitis anquilosante, la artritis psoriásica y la artritis crónica juvenil; no está claro por qué otras enfermedades reumáticas inflamatorias crónicas, como el lupus eritematoso sistémico, producen rara vez amiloidosis AA. La prevalencia de amiloidosis renal en los pacientes con artritis reumatoide es del 0-5% en biopsias renales realizadas en ausencia de síntomas, y más del 50% si tales biopsias se hacen cuando existe proteinuria. En estudios de autopsia, la prevalencia oscila entre el 6 y el 61%, reflejando probablemente la alta variabilidad geográfica en la incidencia de esta complicación. Aunque la artritis reumatoide continúa siendo la causa más frecuente de amiloidosis AA, la incidencia de amiloidosis secundaria a esta enfermedad parece estar disminuyendo, probablemente, porque ahora disponemos de tratamientos más efectivos para controlar la inflamación crónica. En un estudio reciente realizado en Finlandia, analizando los certificados de defunción, se encontró amiloidosis en el 5,8% de los pacientes con artritis reumatoide fallecidos. Sin embargo, es indudable que pueden existir depósitos de amiloide subclínicos, por lo que la verdadera incidencia de esta complicación es probablemente más alta. La duración de la artritis reumatoide al desarrollarse la amiloidosis oscila entre 8 y 32 años, con una media de 15. Aunque en general, la amiloidosis AA aparece en aquellos pacientes con artritis reumatoide de larga evolución y con actividad inflamatoria prolongada, no es infrecuente que la enfermedad articular esté inactiva en el momento del diagnóstico de amiloidosis. Como muchos pacientes con amiloidosis secundaria a enfermedades reumáticas son seronegativos para el factor reumatoide, se ha sugerido que los factores reumatoides circulantes podrían proteger del desarrollo de amiloidosis, aunque no todos los estudios han confirmado esta teoría. El riñón está casi siempre implicado en la amiloidosis AA. Típicamente, los pacientes presentan proteinuria (70%), que en, aproximadamente, la cuarta parte de los casos alcanza el rango nefrótico. Una lenta disminución de la función renal (presente hasta en el 82% en algunas series) puede ser el único signo de amiloidosis en algunos casos y menos frecuentemente el único síntoma es una hematuria aislada. El patrón de distribución de los depósitos de amiloide en el riñón parece relacionarse con las manifestaciones de la nefropatía y con su evolución: los depósitos glomerulares parecen responsables de la proteinuria, mientras que los vasculares acarrearían la pérdida isquémica de nefronas y el desarrollo de fibrosis intersticial e insuficiencia renal con proteinuria leve o ausente. Aunque en la amiloidosis AL es un dato frecuente la hipotensión arterial en relación con una neuropatía autonómica amiloidea, en la amiloidosis AA puede observarse hipertensión arterial moderada hasta en el 20-35% de los pacientes. El método idóneo para el diagnóstico de amiloidosis AA es objeto de controversia. La biopsia renal es positiva en el 100% de los casos sintomáticos, la biopsia de grasa abdominal tiene una sensibilidad del 60-82% y la rectal, de un 80-97%. Ello significa que un porcentaje de pacientes con amiloidosis renal, que en algunas series se estima hasta de un 20%, pueden tener una biopsia rectal negativa; en consecuencia, es recomendable en caso de duda realizar una biopsia renal. La biopsia sinovial tiene escasa rentabilidad diagnóstica. La gammagrafía con componente P amiloide sérico (SAP) marcado radiactivamente permite diagnosticar y valorar la distribución tisular del depósito de amiloide, pero es una técnica cara y poco accesible. El diagnóstico histológico sigue basándose en la tinción del rojo Congo y en la típica birrefringencia verde que se observa con el microscopio de luz polarizada. Varias observaciones aisladas, la mayoría procedentes de Japón, se refieren al hallazgo de una glomerulonefritis extracapilar con formación de semilunas en pacientes con artritis reumatoide y amiloidosis AA. No está claramente establecido si se trata de la coexistencia de dos enfermedades distintas o si las fibrillas de amiloide rompen el asa capilar, facilitando la entrada de fibrina en la cápsula de Bowman. La posible coexistencia de glomerulonefritis con semilunas se debe sospechar en

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pacientes con amiloidosis renal que desarrollen fallo renal agudo asociado con un sedimento urinario activo, que es raro en la amiloidosis no complicada. Una vez confirmado el diagnóstico de amiloidosis AA en un paciente con artritis reumatoide, el tratamiento debe encaminarse a suprimir en lo posible la síntesis del precursor sérico SAA y, especialmente, los picos que se producen durante las infecciones, en las fases de mayor actividad inflamatoria de la artritis o en relación con cirugía mayor. Un adecuado control de estas situaciones limitará el depósito progresivo de material amiloide. Para evitar los picos de producción de SAA relacionados con la inflamación reumatoide, se recomiendan pequeñas dosis de corticosteroides en dos o tres tomas diarias. En los pacientes con amiloidosis que deben ser sometidos a cualquier cirugía que comporte una lesión significativa de los tejidos, cabe esperar un incremento en la producción de SAA entre los días segundo y séptimo del postoperatorio; el depósito de amiloide en ese período puede ser tan importante como para producir un fracaso renal agudo, de manera que es recomendable en esa situación establecer una cobertura de corticoterapia, por ejemplo, prednisona (10mg cada 12 horas). Existen en la bibliografía médica múltiples comunicaciones de casos aislados, en los que la utilización de azatioprina, metotrexato, ciclofosfamida o clorambucilo, solos o en combinación con corticosteroides, condujo a la mejoría o incluso a la resolución de los depósitos amiloideos. Sin embargo, hay que ser cautos en la interpretación de estos resultados anecdóticos, puesto que se sabe que el síndrome nefrótico de la amiloidosis AA puede remitir espontáneamente. En el primer estudio prospectivo y controlado sobre el empleo de citostáticos en la amiloidosis secundaria a diversas enfermedades reumatológicas, Ahlmén y cols. encontraron que 7 de los 11 pacientes no tratados llegaron a insuficiencia renal terminal y sólo 2 de los 11 tratados; las terapias empleadas no fueron uniformes, de manera que aunque estos resultados sugerían que los citostáticos son útiles en la amiloidosis renal, no se pudo concluir ninguna recomendación concreta en cuanto a qué fármaco emplear. Posteriormente, Berlung y cols., tras realizar un estudio no controlado con citostáticos alquilantes en el que encontraron una supervivencia del 94% a los cinco años y del 75% a los 10 años, recomiendan la utilización de clorambucilo, que además es eficaz para el control de la enfermedad reumática de base. El clorambucilo tiene un efecto lento, por lo que requiere un período prolongado de tratamiento hasta que disminuye la proteinuria. El principal factor pronóstico de buena respuesta al tratamiento es la ausencia de insuficiencia renal al comenzar éste. La evolución espontánea de la amiloidosis renal es hacia el fracaso renal en la mayoría de los casos, de manera que un 50 y 90% de los pacientes fallecen de uremia a los 5 y 10 años, respectivamente. Sin embargo, la tasa de progresión es muy variable, y algunos pacientes experimentan estabilización o incluso mejoría de la función renal. En las dos últimas décadas, el pronóstico de los pacientes con amiloidosis renal ha mejorado sustancialmente debido a los progresos en el tratamiento conservador del fallo renal crónico y a las posibilidades de diálisis y transplante. Aunque la proteinuria reaparece aproximadamente en la tercera parte de los pacientes trasplantados y a pesar de que se han demostrado depósitos de amiloide en un 41,4% de los injertos, su progresión es lenta y no parece que limiten su supervivencia. De igual modo, la incidencia de rechazo agudo es inferior en los pacientes con amiloidosis que en los que tienen otras causas de insuficiencia renal. El pronóstico después del trasplante renal depende de la afectación extrarrenal, como la miocardiopatía o el depósito en las glándulas suprarrenales, de manera que la supervivencia del riñón trasplantado es peor en los pacientes con amiloidosis que en los no amiloidóticos. La supervivencia a los dos años de los pacientes con nefropatía amiloide en diálisis (52%) es igualmente inferior a la de los pacientes en diálisis sin enfermedad sistémica (76%).

Vasculitis El curso de la artritis reumatoide puede complicarse con varios tipos clínicos e histológicos de vasculitis: a) las simples lesiones histológicas de vasculitis que se observan en los nódulos reumatoides subcutáneos o de otra localización; b) una vasculopatía no inflamatoria limitada a las pequeñas arterias digitales distales con lesiones de hiperplasia intimal concéntrica, que se traducen clínicamente por microinfartos periungueales transitorios y recidivantes; c) vasculitis cutánea leucocitoclástica o de pequeños vasos, preferentemente vénulas; y d) una vasculitis sistémica con infartos cutáneos y mononeuritis múltiple como manifestaciones predominantes, pero que puede comprometer también a diversos órganos; histológicamente corresponde a una arteritis necrotizante, a veces indistinguible de la poliarteritis nodosa (PAN) y se la conoce como arteritis reumatoide, vasculitis reumatoide sistémica o vasculitis reumatoide necrotizante tipo PAN. Tiende a ocurrir en pacientes con artritis erosiva, nódulos reumatoides y títulos altos de factor reumatoide, es decir, con datos que sugieren una enfermedad más grave. Es en este último tipo de vasculitis en el que puede verse implicado el riñón, aunque no con la frecuencia e intensidad con la que se afecta en otras vasculitis necrotizantes sistémicas. Scott y cols. encontraron afectación renal clínica tan sólo en 8 de sus 50 pacientes con vasculitis reumatoide sistémica. Aunque no había tejido renal para examen

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histológico de todos los pacientes, hallaron vasculitis necrotizante renal en dos; de manera semejante, Boers encontró alteraciones renales histológicas en 8 de 18 pacientes con vasculitis reumatoide sistémica; los patrones histológicos fueron muy variados y correspondieron a glomerulonefritis extracapilar (cuatro casos), glomerulonefritis proliferativa difusa (dos casos) y glomerulopatía membranosa (dos casos). Algunos estudios han encontrado que una proporción significativa de pacientes con vasculitis reumatoide expresan ANCA con especificidad antilactoferrina. Por otra parte, se ha observado que la expresión de ANCA en los pacientes con artritis reumatoide se asocia con una enfermedad más grave y con mayor frecuencia de afectación renal. Harper y cols. comunicaron en pacientes con artritis reumatoide una glomerulonefritis necrotizante focal y segmentaria con proliferación extracapilar y expresión de ANCA que cursa con insuficiencia renal, microhematuria y proteinuria y de pronóstico frecuentemente fatal.

Alteraciones renales relacionadas con el tratamiento El tratamiento farmacológico de la artritis reumatoide "activa" persigue, por una parte, el alivio sintomático inmediato del dolor y de la rigidez articular y por otra, la supresión del proceso inflamatorio a medio o largo plazo. El primer objetivo se consigue mediante fármacos antiinflamatorios de acción inmediata y transitoria: antiinflamatorios no esteroideos (AINE) o corticoesteroides; la supresión del proceso inflamatorio se alcanza mediante los denominados "fármacos antirreumáticos de acción lenta". Entre estos, las sales de oro parenterales, el metotrexato en dosis bajas y los antipalúdicos son los de uso más generalizado; auranofín, D-penicilamina y ciclosporina A se utilizan menos frecuentemente. Tanto unos como otros son potencialmente nefrotóxicos y, en buena medida, los responsables de la afectación renal en la artritis reumatoide.

Compuestos de oro y D-penicilamina La toxicidad de las sales de oro parenterales y de la Dpenicilamina es superponible e incluye dermatitis y mucositis, trombopenia periférica, aplasia medular y afectación renal. La toxicidad del oro oral (auranofín) es fundamentalmente gastrointestinal, pero también se han descrito casos de nefropatía asociados a la utilización de este fármaco. Clínicamente, el marcador de la toxicidad renal durante el tratamiento con estos fármacos es la proteinuria. En el caso del oro parenteral se observa proteinuria en un 1-10% de los pacientes tratados, de los cuales un 10-30% presentarán síndrome nefrótico. Se ha descrito proteinuria en relación con la crisoterapia en todas las edades, incluidos niños que recibieron este tratamiento por padecer artritis crónica juvenil. En promedio, la duración del tratamiento antes de que aparezca la proteinuria es de un año, pero la variabilidad es muy amplia y oscila entre dos semanas y seis años; de igual forma, la dosis media de oro parenteral administrada es de 1.500 mg con oscilaciones de 10 a 6.000 mg. La cuantía de la proteinuria no se correlaciona con la cantidad de oro recibida y tampoco parecen existir diferencias en los niveles séricos ni urinarios de oro entre los pacientes que presentan proteinuria y los que no la desarrollan. La lesión histológica encontrada en la mayoría de los casos corresponde a una glomerulonefritis membranosa (72%), pero también puede encontrarse una glomerulonefritis mesangial (10%), cambios mínimos (10%) o incluso no encontrarse ninguna alteración glomerular (8%). Pocas veces se ha encontrado glomerulonefritis extracapilar, glomerulonefritis granulomatosa o nefritis intersticial. La inmunofluorescencia suele mostrar depósitos de inmunoglobulinas y complemento en la membrana basal glomerular, indicando un mecanismo por inmunocomplejos y la microscopia electrónica pone de manifiesto la existencia de inclusiones de oro en el epitelio tubular, conocidos como aurosomas. El mecanismo por el que la crisoterapia produce estas lesiones no está aclarado. Se ha sugerido que las sales de oro podrían no ser el factor causal de esta nefropatía, sino que se limitarían a poner de manifiesto una lesión renal "reumatoide" preexistente; sin embargo, la evidencia epidemiológica que liga la aparición de proteinuria en los pacientes con artritis reumatoide a la utilización de sales de oro es suficientemente contundente como para que esta teoría no haya progresado. Más atractiva resulta la hipótesis que propone un daño tubular como evento inicial, seguido de una autoinmunización frente a los antígenos tubulares liberados, que conduciría a una glomerulonefritis por inmunocomplejos, de manera semejante a lo que acaece en el modelo experimental de la nefritis de Heymann. La nefropatía inducida por oro se asocia con ciertos genes de la región HLA-DQA, lo que avala la hipótesis de que hay una respuesta inmune anormal. Recientemente, en los pacientes tratados con sales de oro se ha descrito adelgazamiento de la membrana basal glomerular, que se traduce clínicamente por hematuria. El mecanismo patogénico se cree que podría estar mediado por daño de las células epiteliales glomerulares inducido por el oro.

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En el caso de la D-penicilamina, la proteinuria es más frecuente, apareciendo hasta en el 30% de los pacientes, de los cuales el 17% presentan síndrome nefrótico. La proteinuria generalmente se descubre en el segundo semestre de tratamiento y rara vez después del primer año, pero puede aparecer desde las primeras semanas de tratamiento hasta cinco años después de instaurado el mismo. No parece existir relación entre la aparición de proteinuria y la dosis de D-penicilamina recibida, aunque la toxicidad es menor cuando el fármaco se introduce progresivamente. La gravedad y duración de la proteinuria tampoco se correlacionan con la dosis de D-penicilamina ni con la duración del tratamiento. Es de interés práctico saber que es más probable que los pacientes con historia previa de nefropatía por oro desarrollen nefropatía cuando reciben D-penicilamina. La lesión morfológica que se asocia con mayor frecuencia con el tratamiento con D-penicilamina es una glomerulonefritis membranosa, aunque también se han descrito casos con cambios mínimos o con glomerulonefritis extracapilar, a veces, asociada a hemorragia pulmonar remedando un síndrome de Goodpasture. El microscopio electrónico muestra depósitos densos mesangiales y/o en la membrana basal y la inmunofluorescencia habitualmente descubre depósitos de IgG y complemento. Tanto la proteinuria relacionada con la crisoterapia como la debida a D-penicilamina se resuelven espontáneamente sin desarrollar déficit de función renal y tras un tiempo medio de 11 y 8 meses, respectivamente, aunque ocasionalmente puede persistir hasta dos años. La actitud terapéutica recomendable es la de sustituir estos fármacos por otros no nefrotóxicos e instaurar las medidas habituales en el síndrome nefrótico (restricción de sal, diuréticos, etc.). No se ha demostrado que la corticoterapia, usada en épocas anteriores, acorte la duración de la proteinuria, disminuya su cuantía ni origine una resolución más rápida o más completa de la lesión renal. El aumento de la proteinuria, una vez suspendido el fármaco, su persistencia más allá de dos años o el desarrollo de insuficiencia renal son situaciones que requieren la realización de una biopsia renal para descartar la coexistencia de otras enfermedades como amiloidosis o vasculitis.

Ciclosporina A Existen dos tipos de alteraciones renales debidas al uso de la ciclosporina: algunas alteraciones funcionales agudas e incluso ciertos cambios estructurales tubulares parecen reversibles, mientras que otras alteraciones en las que subyace una vasculopatía o una fibrosis intersticial, producen una lesión crónica irreversible. Es probable que los pacientes con artritis reumatoide tengan un mayor riesgo para el desarrollo de ambas formas de daño renal, tanto por recibir concomitantemente otros fármacos nefrotóxicos, como los AINE, como por pertenecer a un grupo de edad más avanzada. El efecto secundario más frecuente, virtualmente presente en todos los pacientes que reciben ciclosporina A, es una reacción tóxica aguda dependiente de la dosis que cursa con disminución del filtrado glomerular; probablemente, secundario a vasoconstricción. Aunque este efecto tóxico es en gran parte reversible tras disminuir la dosis o suspender la ciclosporina, la función renal puede quedar permanentemente dañada en los pacientes tratados durante más de seis meses. Los AINE pueden contribuir a este tipo de nefrotoxicidad. La nefropatía crónica por ciclosporina se manifiesta histológicamente como una nefritis intersticial difusa con atrofia tubular renal y una arteriopatía característica que es más evidente en las pequeñas arteriolas; a estos hallazgos puede añadirse un patrón en bandas. Los factores de riesgo para sufrir este tipo de afectación renal son dosis altas de ciclosporina, edad avanzada y aumento agudo en los niveles de creatinina sérica. La prevalencia de alteraciones morfológicas en la biopsia renal encontrada en diversos estudios oscila entre el 7% y el 21%. Se desconoce el valor predictivo de los cambios patológicos para el desarrollo de fallo renal después de tratamiento con ciclosporina en la artritis reumatoide, por lo que el papel de la biopsia renal en este terreno no está bien definido. En un estudio prospectivo con biopsias secuenciales a lo largo de 38 meses, la ciclosporina en dosis bajas produjo una disminución significativa de la función glomerular y lesiones ligeras o moderadas de fibrosis intersticial, atrofia tubular e hialinosis arteriolar. La estrategia de usar dosis de 2,5 mg/kg/día, realizando ajustes para evitar la elevación de creatinina por encima del 30%, parece haber disminuido la nefrotoxicidad observada en los primeros estudios, sin detrimento de la eficacia terapéutica.

Metotrexato y antipalúdicos Actualmente el metotrexato es el fármaco de acción lenta más utilizado en la artritis reumatoide, por tener un comienzo de acción más rápido, mayor capacidad de reducción de la inflamación sinovial y menos efectos adversos. La mayor parte de los estudios sobre toxicidad de este fármaco no han encontrado efectos relevantes en la función renal ni alteraciones morfológicas sobre la biopsia renal. Sin embargo, los pacientes con disminución del filtrado glomerular parecen tener más riesgo de

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presentar complicaciones renales al usar concomitantemente AINE y metotrexato. En un estudio en el que se midió el filtrado glomerular mediante el aclaramiento de 51Cr-EDTA se demostró una disminución del mismo, más pronunciada en los pacientes que además recibían aspirina, sugiriendo que la interacción de ambos fármacos puede ser clínicamente significativa y que la medida de la función renal mediante el aclaramiento de creatinina puede no ser lo suficientemente sensible para distinguir estas alteraciones. Los antipalúdicos cloroquina e hidroxicloroquina son fármacos que en las dosis a las que se emplean en la artritis reumatoide han mostrado escasa toxicidad. Un estudio reciente, sin embargo, muestra una disminución significativa del aclaramiento de creatinina en los pacientes de edad avanzada que reciben cloroquina, efecto que no se observó en los que recibían hidroxicloroquina.

Antiinflamatorios no esteroideos (AINE) Ver capítulos correspondientes.

Nefropatía de la artritis reumatoide En estudios de necropsias de pacientes con artritis reumatoide se han encontrado diversos tipos de lesiones glomerulares -glomerulonefritis membranosas, proliferativas, membranoproliferativas y mesangiales- sin aparente relación causal con las terapias antirreumáticas ni con la vasculitis reumatoide. La lesión más frecuente es una glomerulonefritis mesangial (87%) con depósitos de IgM que suele cursar con microhematuria aislada y que no parece producir un deterioro de la función renal, a pesar de persistir la hematuria. Esta lesión mesangial IgM guarda una estrecha relación con el factor reumatoide IgM (el 92% de los pacientes que la presentan son seropositivos) y se debe con toda probabilidad a la respuesta funcional de las células mesangiales para eliminar los complejos factor reumatoide IgM-IgG. Para muchos, esta "glomerulopatía", aunque responsable de una microhematuria, no representa estrictamente una entidad clínica, sino más bien la expresión de una función fisiológica del mesangio. El interés de identificar esta glomerulopatía consiste en saber que la microhematuria que provoca no es consecuencia de la medicación y, por lo tanto, no es preciso interrumpir un fármaco, si éste está siendo eficaz. El hecho de que se asocie con artritis reumatoide de larga evolución sugiere que, probablemente, está en relación con la enfermedad y no con el tratamiento de fondo; sin embargo, no se puede ignorar el posible papel de los AINE, ya que prácticamente todos los pacientes con artritis reumatoide los han recibido en algún momento y, por otra parte, es posible que estos fármacos desempeñen algún papel en la génesis de la microhematuria a través de sus efectos sobre la adhesividad y agregabilidad plaquetarias. La amplia variedad de lesiones histopatológicas renales en la artritis reumatoide expuestas hasta aquí no se pueden predecir en función de los hallazgos clínicos; no obstante, pueden ser orientativos algunos datos tales como: a.

la seropositividad, la gravedad de la enfermedad articular y la presencia de nódulos subcutáneos, que orientarán hacia una vasculitis;

b.

el momento de comienzo de la afectación renal durante el curso de la enfermedad, ya que la amiloidosis suele aparecer en pacientes con enfermedad de larga evolución;

c.

la relación temporal con la administración de fármacos potencialmente inductores de nefropatía, como las sales de oro o la D-penicilamina y

d.

las alteraciones del sedimento urinario, que orientarán hacia una posible amiloidosis o una nefropatía membranosa cuando la proteinuria no se acompañe de alteraciones importantes en el sedimento, mientras que apuntarán a una glomerulonefritis necrotizante o a una vasculitis reumatoide cuando el sedimento es activo con cilindros y hematuria.

Si estos datos no son lo suficientemente expresivos, se recomienda realizar una biopsia renal, especialmente, si el cuadro se acompaña de algún grado de insuficiencia renal.

El riñón en el síndrome de Sjögren El síndrome de Sjögren es una enfermedad autoinmune crónica, caracterizada histológicamente por infiltrado linfocítico y destrucción de glándulas exocrinas, predominantemente las glándulas salivares y lacrimales, provocando sequedad oral (xerostomía) y conjuntival (xeroftalmía y conjuntivitis seca) como síntomas más prominentes.

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Se han descrito diversas alteraciones renales en más del 30% de los pacientes con síndrome de Sjögren primario, aunque menos del 10% de los casos dan muestras de enfermedad renal. Entre los distintos parámetros de la función renal, la habilidad para concentrar la orina es el más frecuentemente dañado. Los pacientes presentan una leve nefritis intersticial con acidosis tubular tipo I o distal, manifestada por la producción de orina alcalina en el seno de acidosis sistémica o por la incapacidad para acidificar la orina después de una sobrecarga ácida; con menos frecuencia, el cuadro de presentación es una diabetes insípida nefrogénica o un síndrome de Fanconi. Son frecuentes las reducciones de la función glomerular, pero, generalmente, no progresan a insuficiencia renal crónica. Pueden presentarse complicaciones del tipo de infecciones urinarias de repetición, nefrocalcinosis, litiasis renal u osteomalacia. Los pacientes con defecto de la acidificación tienen mayor duración del síndrome de Sjögren y presentan con mayor frecuencia hipertensión, proteinuria leve (0,15-0,5 g/24 h) y niveles elevados de β2 -microglobulina, datos todos ellos indicativos de un síndrome de Sjögren más grave. La lesión histopatológica renal es un infiltrado linfocítico intersticial con atrofia tubular y fibrosis. Se cree que los altos niveles de inmunoglobulinas pueden dañar los túbulos renales, desempeñando así un papel patogénico en la disfunción tubular; sin embargo, no parece existir correlación entre los niveles séricos de inmunoglobulinas y el defecto en la acidificación, por lo que la patogenia de la disfunción tubular todavía no está resuelta. Una minoría de pacientes con síndrome de Sjögren desarrollan glomerulonefritis por inmunocomplejos, histológicamente encuadrable como glomerulonefritis membranosa o proliferativa; sin embargo, esta eventualidad es lo suficientemente infrecuente como para que deba plantearse la posible coexistencia de un lupus eritematoso sistémico o de crioglobulinemia.

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Capítulo 9.6. Nefropatía de la esclerodermia C. Quereda

Tabla de contenidos

Conceptualización nosológica de la esclerodermia Nefropatía de la esclerodermia Clasificación clínica de la nefropatía en la esclerodermia Epidemiología. Incidencia. Factores de Riesgo Manifestaciones clínicas de la nefropatía en la esclerodermia Diagnóstico de la nefropatía en la esclerodermia Anatomía patológica de la nefropatía de la esclerodermia Patogenia general de la nefropatía en la esclerodermia Manejo y tratamiento

Conceptualización nosológica de la esclerodermia La esclerodermia (sinónimo de esclerosis sistémica) es una enfermedad sistémica caracterizada por la proliferación incontrolada de tejido conjuntivo y por la existencia de alteraciones vasculares características. Estas lesiones se localizan en la dermis y también, frecuentemente, en otros órganos (pulmón, aparato digestivo, corazón). Constituye una enfermedad heterogénea por las circunscritas a segmentos cutáneos frente a formas por la existencia o no de afectación visceral, así combinación de estas patologías determina la esclerodérmico.

diferencias en la afectación dérmica (formas difusas con lesiones cutáneas generalizadas) y como por el tipo y la gravedad de ésta. La clasificación y el pronóstico del síndrome

La clasificación más utilizada distingue dos grandes grupos: Esclerodermia localizada y Esclerodermia difusa o sistémica. En la esclerodermia localizada, la afectación es exclusivamente dérmica, sin extensión visceral y en ella se distinguen varios subtipos (esclerodermia lineal, en coup de sabre o Morphea) que no constituyen objeto de estudio en este capítulo. La esclerodermia sistémica puede dividirse en cinco subtipos: 1. pre-esclerodermia; 2. esclerodermia cutánea difusa; 3. eslerodermia cutánea limitada; 4. esclerodermia sin esclerodermia; 5. síndromes de superposición. La forma pre-esclerodérmica se caracteriza por la existencia de trastornos vasoespásticos sin substrato clínico de esclerodermia cutánea o visceral. El fenómeno de Raynaud ocupa el lugar central, y casi siempre único, de los acontecimientos clínicos. La capilaroscopia del lecho ungueal constituye uno de los instrumentos más útiles para el diagnóstico precoz de esclerodermia. En las formas iniciales, pre-esclerodérmicas, puede mostrar cambios sugestivos de esclerodermia, que orienten el diagnóstico. Por otra parte, a veces se detectan, ya en este estadio, autoanticuerpos marcadores de enfermedad (anticentrómero, antipolimerasa-I, antinucleolares, ANA). Las formas preesclerodérmicas habitualmente evolucionan hacia tipos de esclerodermia localizada o difusa. La esclerosis sistémica cutánea limitada es la más frecuente (más del 60% de los casos). En este grupo no existe inicialmente afectación visceral, que se produce muy tardíamente (después de 10-30 años desde el comienzo de la enfermedad) e incluso puede no llegar a presentarse. La clínica se limita durante años a la presencia de fenómeno de Raynaud y a la afectación esclerótica dérmica en manos, cara, pies y hombros. En el estudio capilaroscópico es característica la presencia de asas capilares dilatadas, sin interrupciones. Por otra parte, suele haber anticuerpos anticentrómero (7080% de los casos). La afectación visceral se produce en un 10-15%, después de décadas de evolución de la enfermedad. Cuando se produce, lo más frecuente es la fibrosis pulmonar, la

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aparición de calcificaciones cutáneas y la afectación gastrointestinal. Por el contrario, las crisis renales son infrecuentes (menos del 2% de los casos). El término esclerodermia cutánea localizada es preferible al de CREST (acrónimo de Calcinosis, Raynaud, afectación Esofágica, Esclerodactilia y Telangiectasia), ya que la afectación cutánea suele sobrepasar a la de la esclerodactilia, mientras que la calcinosis y las alteraciones esofágicas son fenómenos tardíos. La forma difusa es la más grave, de evolución más rápida y de peor pronóstico. La primera manifestación de la enfermedad es el fenómeno de Raynaud, al que siguen -en el plazo aproximado de un año- las alteraciones dérmicas que, a diferencia de la forma localizada, tienen una distribución central y periférica, afectando también al tronco, además de manos, pies y cara. Las alteraciones viscerales aparecen precozmente, en un período de uno a cinco años (fibrosis pulmonar, alteraciones esofágicas, miocárdicas o renales). En el estudio capilaroscópico se encuentran asas capilares dilatadas, con bruscas interrupciones características. Los anticuerpos antipolimerasa I (Scl-70) se presentan en un 30% de los casos. La incidencia anual de esclerodermia en el Reino Unido es de 10 casos nuevos por millón de población con predominio en adultos del sexo femenino (4:1) y de raza negra. Contrariamente a lo que sucede en otras enfermedades sistémicas, se ha encontrado una mayor frecuencia de la enfermedad en determinadas áreas geográficas (aeropuertos del Reino Unido, Georgia, región cercana a Roma).

Nefropatía de la esclerodermia Clasificación clínica de la nefropatía en la esclerodermia Se distinguen fundamentalmente dos tipos (Tabla 9.6.1): la forma aguda de nefropatía de la esclerodermia, también conocida como crisis esclerodérmica, y la forma crónica de nefropatía. Conviene, también, incluir en el análisis las formas de superposición con otras enfermedades sistémicas (esclerodermia-LES, esclerodermia-vasculitis ANCA+ y esclerodermia-síndrome antifosfolípido), así como considerar las complicaciones renales de la terapéutica de la esclerodermia y la coincidencia de esclerodermia con hipertensión arterial esencial u otras neuropatías. Tabla 9.6.1. Formas de afectación renal en la esclerodermia 1.

Forma aguda de nefropatía esclerodérmica (Crisis esclerodérmica)

2.

Forma crónica de nefropatía esclerodérmica

3.

Síndromes de superposición:

•

Esclerodermia / Lupus Eritematoso

•

Esclerodermia / Síndrome antifosfolípido

•

Esclerodermia / ANCA-Vasculitis

4.

Complicaciones renales de la terapéutica

5.

Coincidencia de esclerodermia con hipertensión arterial esencial u otras nefropatías

Epidemiología. Incidencia. Factores de Riesgo La incidencia de afectación renal en la esclerodermia es difícil de establecer, porque en los estadios iniciales y en las formas leves, las manifestaciones clínicas de nefropatía pueden ser subclínicas, y porque, dada la larga evolución de muchos casos de esclerodermia, esta enfermedad puede coincidir con hipertensión arterial y/o nefropatías de otras etiologías. En estudios necrópsicos se encuentra alguna forma de lesiones renales de la esclerodermia en el 6080% de los enfermos, y en aproximadamente la mitad de los casos se encuentra algún marcador clínico de nefropatía. La prevalencia de la forma aguda de la nefropatía (crisis esclerodérmica) es inferior, estimándose en un 15% de los casos, presentándose la mayoría de los casos en enfermos con esclerodermia difusa. En efecto, en un análisis de 753 enfermos de esclerodermia se ha encontrado una prevalencia del 1,6% de nefropatía aguda de la esclerodermia en los casos de esclerodermia cutánea limitada y del 12,4% en el grupo de esclerodermia difusa. La prevalencia es mayor en la raza negra (21 vs 7%).

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La mayoría de los casos se producen en los meses de invierno, lo que indica que el vasoespasmo inducido por el frío puede desempeñar algún papel en el desencadenamiento de la crisis renal esclerodérmica.

Manifestaciones clínicas de la nefropatía en la esclerodermia

Nefropatía aguda de la esclerodermia (crisis esclerodérmica) Constituye una situación de emergencia médica que puede poner al enfermo en peligro de muerte si la enfermedad no es controlada rápidamente. Aunque puede presentarse en cualquier momento, lo habitual es que la crisis esclerodérmica sea una complicación muy precoz de la enfermedad en las formas difusas (dentro de los primeros cinco años de la enfermedad). El principal factor de riesgo lo constituye la rápida progresión de las lesiones cutáneas, por lo que en caso de mala evolución de éstas, debe extremarse la vigilancia de la presión arterial y de los marcadores de nefropatía. Los criterios para el diagnóstico de la crisis esclerodérmica están bien definidos: 1. Suele presentarse en enfermos con esclerodermia sistémica, habitualmente portadores de la forma cutánea difusa. Sin embargo, en algunos pocos casos, la crisis renal constituye la primera manifestación de la enfermedad e incluso puede persistir, excepcionalmente, sin que se pongan de manifiesto los cambios cutáneos característicos (esclerodermia sin esclerodermia). 2. Aparición brusca de signos bioquímicos de insuficiencia renal sin evidencia previa de insuficiencia renal significativa. Si no se trata, la insuficiencia renal avanza de forma progresiva, hasta el estadio terminal en un plazo breve (dos a tres meses). 3. La insuficiencia renal coincide, habitualmente, con un cuadro de hipertensión maligna que puede comprometer la vida del paciente y se presenta con algunas de las manifestaciones características de este síndrome, como la encefalopatía hipertensiva (cefalea, obnubilación, convulsiones), visión borrosa por retinopatía hipertensiva grado III o IV, cardiopatía hipertensiva (insuficiencia cardíaca-edema pulmonar agudo) o anemia hemolítica microangiopática. Sin embargo, se han descrito casos de crisis esclerodérmica con hipertensión moderada e, incluso, en pacientes normotensos. 4. Suele existir proteinuria, aunque rara vez alcanza el rango de proteinuria nefrótica. Es frecuente que ya exista algún grado de proteinuria antes del inicio de la crisis, pero que aumente al producirse ésta. El sedimento es habitualmente anodino, sin microhematuria o con microhematuria mínima y algunos cilindros hialinos y granulosos. 5. Como en otros casos de hipertensión maligna, la hipertensión se relaciona con niveles elevados de actividad de renina plásmatica.

Nefropatía crónica de la esclerodermia En enfermos esclerodérmicos, la presencia de marcadores de afectación renal (proteinuria, signos bioquímicos de insuficiencia renal) o hipertensión arterial es mucho más frecuente que la prevalencia de crisis esclerodérmica. En un estudio se encontró algún marcador en el 45% de 210 enfermos diagnosticados de esclerodermia difusa. Se observó proteinuria (> 1 g/día) en un 36% de los casos, hipertensión arterial en el 24% y uremia en un 19%. En otro trabajo se detectó proteinuria en el 40% de 271 enfermos, aunque sólo el 7% presentaban insuficiencia renal. Estas alteraciones pueden ser consecuencia de la concurrencia, en un paciente esclerodérmico, de hipertensión arterial esencial, más frecuente en la población general, o de la superposición de otras enfermedades renales. Sin embargo, descartadas éstas, en la esclerodermia existe un tipo de nefropatía caracterizada por hipertensión arterial moderada, insuficiencia renal de lenta progresión y proteinuria no nefrótica con escasas alteraciones del sedimento. Esta nefropatía traduce la presencia de un parénquima renal crónicamente isquémico a causa de las lesiones vasculares características de la esclerodermia.

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Síndromes de superposición Se han encontrado asociaciones entre esclerodermia y otras enfermedades reumáticas como el LES, sugiriendo la existencia de mecanismos patogénicos comunes. Por tanto, en pacientes con manifestaciones clínicas que reúnen características de las dos entidades, pueden coexistir formas de nefropatía lúpica con lesiones de riñón de la esclerodermia. También se han descrito formas de solapamiento entre esclerodermia y artritis reumatoide y esclerodermia y dermatomiositis, aunque esta última no suele presentar afectación renal. Por otra parte, se han descrito algunos casos de esclerodermia (hasta un 10%) que presentan ANCA y datos histológicos de glomerulonefritis necrotizante extracapilar y de riñón. Algunos de estos casos presentan también anticuerpos antimembrana basal y un patrón lineal de IgG en inmunofluorescencia. Serían, pues, casos híbridos de ANCA-vasculitis y esclerodermia, asociados en ocasiones con glomerulefritis por anticuerpos antimembrana basal. Esta asociación representa, para algunos, una nueva entidad que se ha relacionado con el tratamiento con D-penicilamina en enfermos con esclerodermia. Algunos autores han encontrado anticuerpos antifosfolípido en casos de esclerodermia, a veces, coincidentes con una crisis esclerodérmica. Dada la relación de estos anticuerpos con el desencadenamiento de trombrosis y del papel de la isquemia en el desencadenamiento de la crisis esclerodérmica, se ha propuesto una posible relación causal entre ambos fenómenos.

Complicaciones renales de la terapéutica Se han referido casos que sugieren que la crisis esclerodérmica puede inducirse, o presentar peor evolución, por la utilización de fármacos como los corticoides a dosis altas o ciclosporina A.

Diagnóstico de la nefropatía en la esclerodermia El eje del diagnóstico consiste en demostrar la existencia de esclerodermia y, dentro de ella, la nefropatía característica, descartando otras formas de hipertensión y/o nefropatía que pueden ser simplemente coincidentes con la enfermedad de base.

Diagnóstico de esclerodermia Se basa en el análisis de la historia clínica, exploración física y datos complementarios, especialmente, la capilaroscopia y la presencia de determinados autoanticuerpos. En la forma cutánea difusa, los cambios cutáneos se producen precozmente, dentro del primer año de aparición del fenómeno de Raynaud, y adoptan una distribución tanto periférica, con afectación de manos, pies y cara, como troncal. En las formas localizadas, el fenómeno de Raynaud precede muchos años a las lesiones cutáneas, que se desarrollan lentamente y adoptan una distribución exclusivamente acra (manos, cara y pies) sin afectar al tronco. La afectación visceral es también precoz en la forma difusa (habitualmente, en los dos a cuatro primeros años desde el inicio de la enfermedad), presentando fibrosis pulmonar, alteraciones de la motilidad esofágica y/o nefropatía. Por el contrario, es mucho menos frecuente y mucho más tardía en las formas localizadas. En éstas, las crisis esclerodérmicas sólo afectan al 1-2% de los casos. El examen capilaroscópico de los lechos ungueales tiene un gran valor diagnóstico, mostrando dilataciones capilares con interrupciones bruscas en su trayecto en las formas difusas, mientras que estas interrupciones no suelen verse en las localizadas. La presencia de anticuerpos antipolimerasa-I (Scl-70) es característica de esclerodermia, pero sólo está presente en un 30% de las formas difusas. La presencia de anticuerpos anticentrómero es más frecuente en las formas localizadas (70-80%). La positividad de ANA es inespecífica, pero puede verse en un 20-40% de los casos. En la esclerodermia sin esclerodermia, el diagnóstico debe substentarse en la presencia de enfermedad de Raynaud, afectación visceral sugestiva y presencia de algunos de los autoanticuerpos antes citados.

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Diagnóstico de crisis renal esclerodérmica Se basa en la presencia de los criterios que ya han sido descritos (hipertensión maligna, insuficiencia renal rápidamente progresiva, proteinuria y pocas alteraciones en el sedimento). No obstante, ya hemos mencionado que, en algunos casos, puede presentarse insuficiencia renal sin hipertensión arterial. Una vez controlada la hipertensión arterial es aconsejable la realización de una biopsia renal. Las lesiones patológicas de esclerodermia no son patognomónicas, ya que son indistinguibles de las que producen todo un grupo sindrómico de nefropatías, que incluye a la nefroangioesclerosis maligna y el síndrome urémico hemolítico/microangiopatía trombótica. Sin embargo, el estudio del parénquima renal permite descartar la presencia de otro tipo de nefropatías y la evaluación de su estado tiene connotaciones pronósticas.

Diagnóstico de nefropatía crónica esclerodérmica Implica descartar otras causas de nefropatía, fundamentalmente nefroangioesclerosis en hipertensión arterial o nefropatía isquémica por arterioesclerosis. La biopsia renal puede mostrar lesiones indistinguibles de las que se encuentran en la crisis esclerodérmica, si bien algunos fenómenos secundarios a hipertensión maligna, como la necrosis fibrinoide y la microtrombosis, pueden no estar presentes o ser menos extensos.

Anatomía patológica de la nefropatía de la esclerodermia Las lesiones del riñón de la esclerodermia son indistinguibles de las que se producen en la nefroangioesclerosis maligna y el síndrome urémico hemolítico / microangiopatía trombótica, salvo en detalles de difícil valoración. Las lesiones primarias son vasculares e incluyen las siguientes características (Fig. 9.6.1) (Fig. 9.6.2): 1. No suelen existir alteraciones en arterias grandes (> 500 µm de diámetro) que son normales o muestran cambios arterioscleróticos. 2. Existen lesiones de las arterias arcuatas y de pequeñas arterias interlobulares. El primer cambio a este nivel se produce en el endotelio y consiste en edema, seguido por depósito de substancia mucoide compuesta de mucoproteínas y mucopolisacáridos, y por la proliferación de las células de la íntima, que adoptan la morfología conocida como "en capas de cebolla". La media se encuentra engrosada, pudiendo observarse, también, fibrosis de la adventicia y del tejido peri-adventicial. Esta fibrosis de la capa arterial externa es característica de la esclerodermia y muy rara en otras formas de nefroangioesclerosis maligna. 3. Puede existir necrosis fibrinoide subintimal o transmural de las pequeñas arterias y arteriolas preglomerulares y de los capilares glomerulares. Estas lesiones son indistinguibles de las encontradas en otras formas de hipertensión maligna, pero en la esclerodermia pueden aparecer en ausencia de hipertensión arterial o con hipertensión arterial leve-moderada, demostrando que las lesiones vasculares constituyen el evento inicial de la nefropatía de la esclerodermia. 4. Como en otras formas de hipertensión maligna o microangiopatía trombótica, en el riñón de la esclerodermia es frecuente encontrar trombosis vascular a distintos niveles: arterias interlobulares, arterias preglomerulares, arteriolas aferentes y glomérulos. La hipertensión arterial, aunque no constituye el determinante inicial de la nefropatía, sí potencia la nefropatía vascular subyacente e influye en sus características y extensión. 5. Las lesiones isquémicas originan fenómenos isquémicos progresivos. A nivel glomerular se produce retracción del ovillo en algunos glomérulos y la aparición de fenómenos de glomeruloesclerosis que conducen progresivamente a la insuficiencia renal. En el instersticio se encuentra fibrosis progresiva con atrofia y dilatación de luces tubulares. El cuadro final es el de una esclerosis renal. 6. Puede encontrarse hipertrofia inespecífica del aparato yuxtaglomerular, que traduce el estado de hiperreninemia crónica que presentan estos pacientes.

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Riñón de la esclerodermia. Proliferación de íntima y media. Fibrosis adventicial y perivascular (atención del Dr. F. Mampaso. Hospital "Ramón y Cajal"). Figura 9.6.1.

Riñón de la esclerodermia. Microtrombosis de una arteriola (atención del Dr. F. Mampaso. Hospital "Ramón y Cajal"). Figura 9.6.2.

Patogenia general de la nefropatía en la esclerodermia La patogenia de la esclerodermia es compleja y no totalmente conocida. La alteración clave consiste en una activación de los fibroblastos fibrogénicos que induce un aumento de la síntesis y acumulación de proteínas de la matriz extracelular, como glucógeno (tipos 1 y 3 y, en menor proporción, los tipos 4 y 6), fibronectina y glucosaminoglucanos. Esto conduce a la fibrosis que se inicia a nivel perivascular y afecta a la dermis y a distintos órganos. Esta situación es la consecuencia de una alteración microvascular, que sería el fenómeno fisiopatológico inicial de la enfermedad y determinante del trastorno circulatorio que tendría su primera traducción clínica en el fenómeno de Raynaud y que conduciría a la isquemia crónica de distintos órganos y a la activación de fibroblastos, responsable de la fibrosis. Las primeras alteraciones se observan en las células endoteliales y membrana basal subendotelial. En efecto, se ha demostrado en el endotelio vascular procedente de biopsias cutáneas un aumento de la expresión de moléculas de adhesión VCAM-1; ICAM-1, E-selectina y P-selectina, tanto en áreas con alteración vascular y aumento de fibrosis, como en otras histológicamente normales, lo que sugiere que la lesión endotelial precede al desarrollo de la fibrosis. Las causas de este trastorno endotelial y su determinación genética no son conocidas. Se ha señalado que puede ser debido a procesos citotóxicos que dañan el endotelio y la membrana basal. Entre ellos, se ha descrito la presencia de una proteasa (geanzima) procedente de los linfocitos T activados o la acción de lipoproteínas citotóxicas o directamente mediado por anticuerpos anti-endotelio que se encuentran elevados en la esclerodermia, aunque también en otras enfermedades autoinmunes. La desnaturalización proteica del endotelio y la membrana basal producirían una activación del endotelio vascular con aumento de expresión y activación de moléculas de adhesión (VCAM-1; ICAM1, E-selectina, P-selectina) que se unirían a ligandos específicos en los linfocitos T y B, plaquetas, neutrófilos, monocitos y "natural-killers", facilitando su adhesión al endotelio y la migración de células y citocinas a la matriz extracelular, donde inducirían la activación de fibroblastos fibrogénicos. Los mecanismos de esta activación no se conocen, pero, probablemente, son múltiples y están interrelacionados. Se ha demostrado que el ARNm de algunas de las proteínas de matriz sintetizadas por el fibroblasto se encuentra aumentado, especialmente, en áreas perivasculares. Esto puede suceder por un aumento de su transcripción genética o por un aumento de su catabolismo y, probablemente, ambos mecanismos sean operativos. Así, se ha demostrado la existencia de un aumento del ritmo transcripcional del colágeno pro α2 (col 1 A1) en los fibroblastos esclerodérmicos. El endotelio dañado disminuye la síntesis del potente vasodilatador prostaciclina y se produce la activación de las plaquetas que se unen a él, activando la cascada de la coagulación para producir trombosis. Por otra parte, secretan tromboxano, potente vasocronstrictor, liberan el factor de

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crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF), quimitotáctico y mitógeno de las células musculares lisas y de los fibroblastos, así como el factor de crecimiento transformador ß (TGFß), que estimula la síntesis de colágeno por los fibrobastos. En los pacientes con esclerodermia, también están aumentados los niveles de endotelina, vasoconstrictor y estimulante de la replicación de fibroblastos y células musculares lisas, al tiempo que están disminuidos, o muestran una respuesta inadecuada, las sustancias que forman parte de su sistema contrarregulador, el factor relajante dependiente del endotelio (EDRF) y el óxido nítrico (NO). La interacción de estas alteraciones conduce a la grave afectación vascular que ha sido descrita previamente, y que funcionalmente da lugar al cuadro de disregulación vascular e isquemia tisular, que constituye el sustrato de las alteraciones clínicas de esclerodermia. A nivel renal, se origina una nefropatía isquémica crónica, con disminución del flujo sanguíneo renal, especialmente, a nivel cortical, como se ha podido demostrar en estudios de aclaramiento de PAH y xenon. La disminución de perfusión glomerular produce la activación del eje renina-angiotensinaaldosterona, especialmente importante en caso de crisis esclerodérmica, dando lugar a que a las lesiones vasculares de esclerodermia puedan sobreponerse a las de hipertensión maligna, aumentando el daño renal y cerrando el círculo vicioso.

Manejo y tratamiento En la tabla 2 se muestra un algoritmo para el manejo de los enfermos con esclerodermia. Tabla 9.6.2. Algoritmo de manejo de la nefropatía esclerodérmica

Dado que la nefropatía se presenta muy precozmente en el curso de la enfermedad, y casi en exclusiva, en pacientes con esclerodemia cutánea difusa es necesario realizar un control estrecho de la presión arterial y de la función renal durante los primeros años de la enfermedad. Aunque el paciente no presente hipertensión arterial ni signos bioquímicos de nefropatía, estos parámetros deben controlarse frecuentemente. La presión arterial debe controlarse al menos una vez al trimestre, realizando un estudio de proteinuria, sedimento y medida del filtrado glomerular al menos dos veces al año. Si existe hipertensión arterial leve o moderada y/o proteinuria debe iniciarse tratamiento con IECA y estrechar los controles (al menos un control mensual de presión arterial y trimestral de filtrado glomerular y proteinuria).

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La hipertensión grave-maligna y/o el deterioro del filtrado glomerular son criterios diagnósticos de crisis esclerodérmica, situación que constituye una emergencia médica y exige la hospitalización de los enfermos. Es prioritario el tratamiento de la hipertensión arterial hasta su control, debiendo realizarse en el más breve período de tiempo posible. La presión del paciente debe ser controlada estrechamente con el objetivo de disminuir la PA sistólica y diastólica 10-20 mm Hg/día hasta alcanzar presiones diastólicas entre 80 y 90 mm Hg. Sin embargo, debe evitarse un descenso demasiado brusco de la PA, sobre todo, si se utilizan fármacos que inducen vasodilatación y aumento de la capacitancia vascular con disminución del volumen circulante eficaz, que puede empeorar la situación de isquemia renal crónica presente en la esclerodermia y precipitar la insuficiencia renal. Por eso, deben ser evitados o manejados con precaución los potentes hipotensores intravenosos, como nitroprusiato o labelatol y los diuréticos de asa, como la furosemida. No obstante, su uso puede ser imprescindible en caso de encefalopatía o cardiopatía hipertensiva, si la respuesta a la nifedipina sublingual o hidralacina intravenosa no es apropiada. El tratamiento de elección lo constituyen los inhibidores de la angiotensina II (IECA) cuya introducción ha mejorado drásticamente el pronóstico de la crisis esclerodérmica. El fármaco de este grupo con el que se tiene una mayor experiencia es el captopril. Se tiene escasa experiencia con otros IECA o inhibidores de los receptores de angiotensina, aunque hay referencia de la falta de eficacia de losartán en estos casos. El captoptril tiene un grupo sulfhidrilo como la penicilamina, que posiblemente contribuya al efecto beneficioso del fármaco. En caso necesario, puede añadirse un bloqueante de los canales del calcio, como nifedipina retard u otros medicamentos del grupo. Debe evitarse la utilización de fármacos nefrotóxicos: contrastes yodados, antinflamatorios no esteroideos, ciclosporina A o corticoides a altas dosis. El pronóstico de los pacientes con crisis esclerodérmica ha mejorado espectacularmente con la introducción de estos fármacos. Un estudio demuestra que el porcentaje de enfermos que pueden evitar la hemodiálisis en la fase aguda de la enfermedad pasan del 8 al 56% tras la introducción de los IECA; los que pueden abandonar el programa de hemodiálisis pasan del 0 al 55% y la supervivencia del enfermo al año, del 15 al 76%. No obstante, la mitad de los pacientes necesitan inicialmente ser tratados con hemodiálisis, aunque, aproximadamente, el 50% de estos abandonan el programa posteriormente. La experiencia de trasplante renal en la esclerodermia es de 86 casos, con una supervivencia claramente inferior a las series generales (47% a los cinco años) y un índice de recidiva de un 20%.

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Capítulo 9.7. Afectación renal asociada a la infección por el virus de la inmunodeficiencia adquirida (VIH) J. Luño S. García Vinuesa F. Gómez Campderá

Tabla de contenidos

Causas de afectación renal en pacientes con infección por VIH (Tabla 9.7.1) Fracaso renal agudo (FRA) Litiasis renal Nefritis tubulointersticial Púrpura trombótica trombocitopénica (PTT) Glomerulopatías asociadas a la infección por VIH Tratamiento de la insuficiencia renal terminal (IRT) en los enfermos con infección por VIH

El síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) se describió por primera vez en los Estados Unidos en 1981, cuando se comunicó la aparición de neumonía por Pneumocystis carinni y sarcoma de Kaposi en varones homosexuales previamente sanos de Nueva York y de Los Ángeles. Posteriormente, se describió la asociación de infecciones por gérmenes oportunistas en adictos a fármacos por vía parenteral (ADVP) y en receptores de transfusiones sanguíneas y hemofílicos. En 1983 se aisló el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), que se consideró responsable de la enfermedad en 1984 y cuyas vías de transmisión eran por contacto sexual y a través de la sangre o sus productos derivados. Ya, en ese año de 1984 se describieron los primeros casos de una nueva entidad de glomerulopatía esclerosante asociada a la infección por VIH, sobre todo, en la población negra seropositiva de la Costa Este de los Estados Unidos, clínicamente, caracterizada por síndrome nefrótico con importante proteinuria e insuficiencia renal rápidamente progresiva con un patrón histológico de esclerosis focal y segmentaria que tiende a colapsar el ovillo glomerular. Sin embargo, un cuadro clínico similar a este tipo de nefropatía glomerular asociada al VIH, que posteriormente fue denominada nefropatía asociada al VIH (NAVIH) o HIVAN en la literatura anglosajona, también se puede observar en enfermos sin infección VIH y, además, la infección por VIH se ha asociado a un número cada vez mayor de formas diferentes de afectación renal en relación con la evolución de la propia enfermedad, diferentes procesos infecciosos, problemas clínicos sobreañadidos o también en relación con la nefrotoxicidad farmacológica de los diversos tratamientos empleados.

Causas de afectación renal en pacientes con infección por VIH (Tabla 9.7.1) Fracaso renal agudo (FRA) Es una complicación relativamente frecuente en los pacientes hospitalizados por SIDA sintomático en fases avanzadas de la enfermedad y suele estar en relación con infección, sepsis, deshidratación, hipovolemia e hipotensión o nefrotoxicidad de los diversos fármacos empleados en el tratamiento de las infecciones asociadas. A menudo suele ser reversible e incluye un amplio espectro de lesiones renales que incluye: FRA prerrenal o uremia prerrenal secundaria a hipovolemia o hipotensión por sepsis. Necrosis tubular aguda debida a infección y sepsis, hipovolemia e hipotensión y al tratamiento con fármacos nefrotóxicos como: pentamidina, foscarnet, aminoglucósidos, sulfamidas, aciclovir, anfotericina B, contrastes radiológicos, etc., o asociada a rabdomiólisis en ADVP. Nefritis intersticial aguda. También se han descrito casos de insuficiencia renal debidos a cristaluria y obstrucción intratubular por precipitación intratubular de cristales inducida por la administración de sulfadiacina, foscarnet, indinavir o aciclovir intravenoso.

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Tabla 9.7.1. Causas de afectación renal en pacientes infectados por VIH

•

Fracaso renal agudo:

o

Insuficiencia renal aguda prerrenal

o

Necrosis tubular aguda

o

Obstrucción tubular por depósito de cristales (sulfadiacina, aciclovir)

•

Nefritis intersticial aguda

•

Nefropatías:

o

Glomerulares: Glomeruloesclerosis focal asociada al VIH (NAVIH)

o

Glomerulonefritis aguda postinfecciosa

o

Glomerulonefritis proliferativa

o

Nefropatía glomerular IgA

o

Glomerulonefritis membrano-proliferativa (VHC, crioglobulinemia)

o

Nefropatía membranosa

•

Púrpura de Schönlein-Henoch

•

Nefropatía intersticial con nefrocalcinosis (citomegalovirus, trimetroprim-sulfametoxazol)

•

Púrpura trombótica trombocitopénica (PTT) o síndrome urémico hemolítico (SUH)

•

Litiasis renal o uropatía obstructiva por indinavir

La lesión renal más frecuente suele ser la necrosis tubular aguda, que aunque no está directamente relacionada con la infección por el VIH, suele deberse a las complicaciones infecciosas por diversos gérmenes oportunistas asociadas a sepsis o por la toxicidad farmacológica de los tratamientos empleados. La incidencia de FRA en los enfermos con SIDA es alta, sobre todo, en los enfermos hospitalizados por complicaciones infecciosas en las fases avanzadas de la enfermedad. Un estudio publicado en 1991 recogía una incidencia de FRA del 20% en 449 pacientes hospitalizados por SIDA, definida como el aumento en la cifra de creatinina plasmática de al menos 2 mg/dl sobre el valor basal. Rao, en otro estudio realizado en Nueva York, analiza su experiencia en la evolución de 146 pacientes infectados por el VIH y que presentaron FRA grave a lo largo de una década (entre 1984 y 1993) y los compara con 306 pacientes no infectados por el VIH que también habían desarrollado FRA durante el mismo período. Una infección asociada a sepsis fue directa o indirectamente responsable del 75% de los casos de FRA en los pacientes con SIDA. Sin embargo, la causa del FRA fue una sepsis solamente en el 39% de los casos de FRA no asociado a infección por VIH. El 91% de los enfermos infectados por VIH con FRA tenían menos de 50 años comparativamente con sólo el 33% de los pacientes no infectados por el VIH. Los enfermos con FRA asociado a SIDA eran más jóvenes, con mayor frecuencia varones, estaban más gravemente enfermos y además tuvieron mayor mortalidad que los pacientes con FRA no asociado a infección por el virus del SIDA. El riesgo de desarrollar FRA, sobre todo, en pacientes con hospitalizaciones prolongadas, que a menudo presentan vómitos y cuadros de diarrea crónica, desnutridos y deshidratados con infecciones oportunistas graves, nos obliga a ejercer una estrecha vigilancia sobre la función renal, sobre todo, cuando es necesario emplear fármacos potencialmente nefrotóxicos. Entre las medidas preventivas necesarias destaca el ajuste estricto de las dosis en relación con la función renal y hepática, una adecuada hidratación previa y evitar el empleo de asociaciones de fármacos nefrotóxicos. Igualmente es necesaria la corrección de las diversas alteraciones electrolíticas frecuentes también en estos pacientes, sobre todo, en enfermos desnutridos con diarrea crónica y vómitos o que asocian insuficiencia suprarrenal o que están en tratamiento con fármacos que alteran la eliminación urinaria de iones, como el trimetroprim, que inhibe la secreción tubular de potasio.

Litiasis renal Se ha descrito una elevada frecuencia de cálculos renales inducidos por fármacos antirretrovirales inhibidores de proteasa empleados en el tratamiento del SIDA, como el indinavir sulfato (Crixiván), con formación de cálculos radiotransparentes de naturaleza blanda y gelatinosa y que suelen presentar episodios de obstrucción ureteral frecuentes. Incluso hay casos descritos de FRA oligúrico por obstrucción ureteral bilateral. Estos cálculos no suelen ser susceptibles de tratamiento con litotricia debido a su naturaleza gelatinosa y su tratamiento puede ser conservador o requerir la colocación endoscópica de un "stent".

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Nefritis tubulointersticial Se han descrito episodios de nefritis intersticial de etiología inmunoalérgica en relación con la administración de fármacos como hidrazidas, cotrimoxazol y otros. También se ha descrito nefritis intersticial asociada a nefrocalcinosis secundaria a infecciones por micobacterias, Pneumocystis carinii o citomegalovirus.

Púrpura trombótica trombocitopénica (PTT) La PTT y el síndrome urémico hemolítico (SUH) también se han descrito aunque no muy frecuentemente en los pacientes con SIDA. Su mecanismo etiopatogénico no es conocido, aunque parece directamente relacionado con lesión o daño endotelial que induciría el proceso de microangiopatía trombótica (MAT). Un grupo de Brescia ha estudiado la prevalencia y los factores de riesgo de MAT en una cohorte de 561 pacientes infectados por VIH (66% ADVP, 23% homosexuales), la prevalencia de MAT fue únicamente del 1% (ocho casos todos varones y ADVP) y el riesgo de MAT fue mucho mayor en los pacientes muy inmunodeprimidos con niveles de CD4 < 50 mm3.

Glomerulopatías asociadas a la infección por VIH

Nefropatía asociada al VIH (NAVIH) O glomeruloesclerosis focal (GEF) con tendencia al colapso del ovillo glomerular debido a infección por VIH. Este tipo de nefropatía es la afectación glomerular mas frecuentemente descrita en los enfermos con SIDA en los Estados Unidos de América. Suele cursar con síndrome nefrótico e insuficiencia renal y es más frecuente en pacientes de raza negra con cifras bajas de CD4 en fases avanzadas de la enfermedad, aunque también se ha observado en enfermos asintomáticos. Esta glomerulopatía esclerosante asociada al SIDA fue descrita por primera vez en 1984. Los primeros estudios sugerían que, aproximadamente, el 10% de los enfermos con infección por VIH desarrollaban NAVIH. Sin embargo, esta prevalencia era muy variable y así los estudios iniciales realizados en las ciudades de la Costa Este de los Estados Unidos recogían una elevada prevalencia, que correspondía a cerca del 90% de los enfermos VIH positivo con síndrome nefrótico y que contrastaba con una prevalencia inferior al 2% en San Francisco, donde la mayor parte de los seropositivos eran varones blancos homosexuales. Al menos en Estados Unidos, la NAVIH es una enfermedad casi exclusiva de la población negra afroamericana. En una revisión de 200 pacientes con NAVIH, el 90% de los pacientes eran negros a pesar de que en Estados Unidos la infección por VIH es tres veces mayor en la población blanca caucasiana que en la población de raza negra. La relación de pacientes de raza negra sobre raza blanca afectos de NAVIH es de 12:1. Igualmente, la gravedad de la enfermedad es mayor en los negros y también existe una mayor predilección racial para padecer NAVIH en los niños de raza negra con infección perinatal por VIH. La prevalencia de NAVIH es menor en los pacientes europeos infectados por el VIH y también algunas series británicas han observado una predilección significativa de la NAVIH en los enfermos de raza negra. En una revisión retrospectiva de la Unidad de VIH del centro de Londres se recogieron, entre 1992 y 1996, 17 pacientes con VIH con afectación renal objetivada por biopsia renal o necropsia, siete (41%) tenían lesiones de GEF sugestivas de NAVIH; cuatro (23%) tenían una GN membranosa; dos (12%) presentaban lesiones de SUH y uno (5%) de cada una de las siguientes patologías: nefritis intersticial, rabdomiólisis; nefropatía IgA y GN membrano-proliferativa. Todos los casos de NAVIH eran de raza negra de origen afroamericano o afrocaribeño y en la mayoría de ellos ésta fue la primera manifestación del SIDA. Aunque se ha considerado la ADVP como un factor de riesgo para el desarrollo de NAVIH, esta afectación renal se ha descrito independientemente de la vía de trasmisión del VIH, es decir, se ha descrito en homo y heterosexuales, en la infección perinatal y en pacientes contaminados con productos sanguíneos. La NAVIH suele aparecer en los pacientes con VIH que cumplen criterios de SIDA, en fases avanzadas y con bajos recuentos de CD4; quizás esta aparición tardía y asociada a mayor gravedad de la enfermedad pueda ser responsable del mal pronóstico observado por la mayor parte de los autores y puede indicar una terapia antirretroviral agresiva. Sin embargo, y aunque la mayor parte de series publicadas corresponden a épocas en las que no se empleaban terapéuticas antirretrovirales agresivas combinadas, no existen todavía datos en la actualidad sobre el efecto de estos regímenes combinados sobre el desarrollo y evolución de la NAVIH.

Patogenia En un principio y debido a la semejanza de la lesión renal de NAVIH con la glomeruloesclerosis focal y segmentaria (GEF) previamente descrita en los consumidores de heroína por vía intravenosa, así como, la mayor prevalencia de NAVIH en ADVP, se pensó que ésta era la causa de esta nefropatía. Sin embargo, en la actualidad, la opinión mayoritaria coincide en asignar un papel relevante en la

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patogénesis a la propia infección vírica. Estudios in vitro sugieren un efecto citopático directo del VIH sobre las células glomerulares, tanto mesangiales como endoteliales. También el VIH es capaz de infectar a las células del túbulo proximal, lo que quizás pueda justificar el daño tubular frecuentemente asociado a la lesión renal del VIH. También se han detectado proteínas antigénicas del VIH, como la p24, y antígenos de la envoltura del virus en efluentes de tejido renal y ADN viral en células epiteliales glomerulares procedentes de biopsias de enfermos con NAVIH. Algunos estudios realizados con ratones también sugieren una acción directa del VIH. Ratones transgénicos con ADN viral del VIH insertado en su genoma desarrollan una nefropatía glomerular con proteinuria grave y patrón histológico similar al de la NAVIH con GEF y lesiones tubulointersticiales. Previamente al desarrollo de la GEF se observa en la corteza renal un aumento en la expresión de genes virales. Observaciones obtenidas en trasplante cruzado de ratones transgénicos también sugieren que la expresión local a nivel renal del VIH transgénico es responsable de la NAVIH y así, cuando se trasplanta un riñón de un ratón VIH transgénico a un ratón normal se desarrolla nefropatía en el riñón trasplantado, pero ello no ocurre si el trasplante se realiza a la inversa, riñón de ratón normal trasplantado en un ratón transgénico previamente nefrectomizado. Sin embargo, no está todavía clara la trascendencia clínica de estos hallazgos experimentales, ya que otros virus distintos al VIH también pueden producir cambios histológicos similares y se ha obtenido también ADN de VIH en muestras de biopsia renal de pacientes que no han desarrollado NAVIH. También es posible que algún otro agente infeccioso, que pudiera ser otro virus, sea responsable tanto de la GEF observada en los pacientes no infectados por el VIH como los ADVP (no VIH) y también de la GEF asociada al VIH, o que otros elementos infecciosos además del VIH también puedan ser responsables del desarrollo de nefropatía. De hecho, los pacientes sin infección por VIH que desarrollan nefropatía con lesiones de GEF suelen presentar previamente al desarrollo de la proteinuria un proceso clínico de tipo viral. De estos hechos se deduce que además de la infección por el VIH existen otros factores importantes en el desarrollo de la NAVIH. Los factores genéticos parecen desempeñar un papel relevante, ya que este tipo de nefropatía es mucho mas frecuente en los negros afroamericanos y prácticamente desconocida entre los homosexuales de raza blanca infectados por VIH. También es conocido el mayor riesgo de los negros afroamericanos para desarrollar enfermedad renal por otras causas, como diabetes, enfermedad vascular asociada a hipertensión, lupus y nefropatía asociada a consumo de heroína intravenosa. La causa de esta predisposición genética de la raza negra para el desarrollo de insuficiencia renal no está clara. En un trabajo norteamericano reciente se observó que el porcentaje de parientes de primer y segundo grado afectados de insuficiencia renal terminal era significativamente superior en 201 pacientes afroamericanos infectados por VIH con nefropatía que en otro grupo control de 50 pacientes también afroamericanos con VIH, pero que no habían desarrollado nefropatía.

Anatomía patológica Las lesiones anatomopatológicas de la NAVIH consisten en esclerosis glomerular focal con tendencia al colapso glomerular, asociada a lesiones importantes tubulointersticiales. Aunque este patrón histológico de GEF puede no ser muy diferente de otras entidades que también desarrollan lesiones glomerulares de GEF, como la GEF idiopática o la GEF asociada al consumo intravenoso de heroína, se han observado algunos hallazgos histológicos diferenciales que pueden servir para diferenciar la NAVIH de otros tipos de GEF, como son, una mayor tendencia al colapso total del ovillo glomerular y no de forma segmentaria. Esta retracción del capilar glomerular acaba ocluyendo la luz, sin que se observe incremento de la matriz mesangial ni hialinosis, como se observa en la clásica GEF idiopática. Existe una marcada hipertrofia e hiperplasia de las células epiteliales viscerales, sin llegar a formar semilunas epiteliales. El daño tubular es importante observándose edema intersticial, degeneración y cambios regenerativos tubulares con formación de microquistes que contienen cilindros proteináceos y un componente elevado inflamatorio y de fibrosis. En la mayor parte de las biopsias de NAVIH se suelen observar en microscopia electrónica (ME) numerosas inclusiones túbulo-reticulares entre las células glomerulares y las endoteliales vasculares, similares a las observadas en la nefritis lúpica y que están formadas por ribonucleoproteínas cuya síntesis se estimula con interferón α. Mediante técnicas de inmunofluorescencia se puede observar presencia de IgM y de C3, pero los depósitos inmunes no suelen verse con técnicas de ME.

Clínica Los datos clínicos más característicos de la NAVIH son la presencia de síndrome nefrótico con proteinuria grave, incluso masiva, e insuficiencia renal progresiva. En la orina se puede observar hematuria microscópica, aunque habitualmente con escasos hematíes y/o leucocitos. Es habitual el cortejo bioquímico asociado al síndrome nefrótico: hipoalbuminemia e hipercolesterolemia. En un estudio de 26 pacientes de Nueva York con NAVIH, diagnosticada por biopsia, la cifra media de proteinuria fue de 7 g/día y la media de creatinina plasmática, de 5 mg/dl en el momento del

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diagnóstico. La morfología renal mediante ultrasonografía permite observar unos riñones de tamaño conservado o incluso aumentado, a pesar de la insuficiencia renal, con aumento de la ecogenicidad parenquimatosa. Los enfermos con NAVIH suelen presentar, ya de comienzo, insuficiencia renal, que suele progresar rápidamente a insuficiencia renal terminal (IRT) en un período inferior a seis meses. No es infrecuente la presentación clínica como un FRA con importante proteinuria que no llega a recuperarse y precisa tratamiento con diálisis crónica. El pronóstico de vida de estos pacientes también es deficiente. En un estudio de 55 pacientes con NAVIH, 43 progresaron rápidamente a IRT, los otros 12 fallecieron precozmente o fueron perdidos para el seguimiento. Doce de los 43 con IRT no fueron dializados y fallecieron, pero también fallecieron 26 de los 31 (84%) que recibieron tratamiento con diálisis, en un período inferior a tres meses.

Tratamiento Como se ha comentado anteriormente, la evolución natural de la NAVIH es a la IRT o muerte en un período de meses. En una revisión reciente, el período medio de evolución de la NAVIH entre la biopsia renal y la IRT es de 13 meses, aunque los pacientes que desarrollan la NAVIH en fases precoces y asintomáticas de la infección por VIH suelen tener mejor supervivencia, hasta de varios años. Algunos estudios recientes sugieren que las nuevas pautas de terapia agresiva combinada antiviral pueden ser eficaces para mejorar la supervivencia de estos enfermos, pero, realmente, en la actualidad no existe ninguna evidencia que demuestre una eficacia probada en la remisión o regresión de la NAVIH. Aunque no existen estudios controlados sobre la eficacia del tratamiento con antivirales en la evolución de la NAVIH, algunos estudios de observación sugieren que el control de la infección con antivirales es capaz de retrasar la progresión a la IRT de la NAVIH. Estudios iniciales utilizando monoterapia con zidovudina (AZT) observaron un retraso en la progresión de la NAVIH, sobre todo, en los pacientes que presentaban mejor respuesta de la infección VIH a los antivirales, en las fases precoces de la enfermedad y con menor afectación renal, menor proteinuria y mejor función renal. Hay datos preliminares de publicaciones recientes, que usaron inhibidores de proteasa como parte de una terapia combinada de alta eficacia, que parecen indicar resultados prometedores en la evolución de la nefropatía. Existen pocos datos sobre el manejo y necesidad de modificación de las dosis de los nuevos fármacos antivirales en situación de insuficiencia renal. La información sobre algunos antivirales que precisan modificación de dosis en caso de insuficiencia renal se recoge en la tabla 2 de acuerdo con los datos de la referencia 9 (Citas recientes). Los datos recogidos, la mayor parte anecdóticos, sobre el efecto de los esteroides en el tratamiento de la NAVIH parecen sugerir una elevada incidencia de complicaciones infecciosas asociadas que limitan su uso en estos pacientes, aunque algunos autores han observado mejoría de la función renal y reducción de la proteinuria con pautas variables de tratamiento con prednisona. También se ha utilizado ciclosporina, que fue capaz de inducir remisión de la proteinuria y estabilización de la función renal en tres niños con NAVIH. En un caso, la discontinuación de la ciclosporina produjo una recurrencia del síndrome nefrótico. Tabla 9.7.2. Modificación de las dosis de antivirales en la insuficiencia renal (CCr < 50 ml/min) Reducir dosis

No Reducir dosis

No hay datos

Nucleósidos (RTI Análogos)

No Nucleósidos (RTI análogos)

Inhibidores Proteasa*

• • • • •

Zidovudina (AZT) Didanosido (ddl) Dideoxicitidina (ddC) Estavudina (d4T) Lamivudina * Los inhibidores de proteasa pueden producir cálculos renales, incluso en pacientes con insuficiencia renal. Según TKS Rao (referencia 9 de Citas recientes).

•

Nevirapina

• • •

de

Indinavir Ritonavir Saquinavir

Al igual que en otras nefropatías con proteinuria, el tratamiento con bloqueantes del sistema renina angiotensina como los inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (IECA) han demostrado ser eficaces para reducir la proteinuria en la NAVIH e incluso en un estudio no controlado de 20 pacientes con NAVIH, 12 tratados con el IECA fosinopril y ocho no tratados, se observó una estabilización de la función renal asociada a una significativa reducción de la proteinuria en el grupo tratado con IECA a las 12 semanas (Cr de 1,7 ± 0,46 a 2 ± 1 mg/dl) comparativamente con el grupo

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no tratado, en el que aumentó la proteinuria y progresó la insuficiencia renal (Cr de 1,9 ± 0,42 a 9,2 ± 2 mg/dl).

Glomerulonefritis aguda postinfecciosa Aunque la nefropatía glomerular más frecuentemente asociada al SIDA, sobre todo, en la población de raza negra afroamericana, es la NAVIH, también se han descrito otros tipos de glomerulopatías. La glomerulonefritis aguda postinfecciosa se ha descrito con más frecuencia asociada a sepsis bacterianas en relación con infecciones con punto de partida en las punciones intravenosas en ADVP, endocarditis, etc. Entre los gérmenes más frecuentes destaca S. aureus y suelen responder al tratamiento antibiótico específico.

Otros tipos de nefropatías glomerulares mediadas por complejos inmunes. Glomerulonefritis IgA Sobre todo en Europa, cada vez se describen con más frecuencia otros tipos de glomerulonefritis (GN) asociada a la infección por VIH y, presumiblemente, mediadas por complejos inmunes. En algunos casos, los depósitos están formados por IgA dirigida contra los antígenos del VIH. Distintas series europeas, sobre todo, de Francia, Italia y España, demuestran una escasa o nula incidencia de NAVIH en las personas de raza blanca infectadas por el VIH y una mayor frecuencia de GN por inmunocomplejos. En un estudio de tres hospitales del norte de Italia se revisaron las biopsias renales de 26 pacientes italianos de raza blanca con infección por VIH y afectación glomerular (19 de ellos ADVP). Las lesiones renales observadas fueron: en dos casos, mínimos cambios glomerulares, en cuatro, GN proliferativa mesangial con depósitos de inmunoglobulinas. Varios patrones de GN por complejos inmunes como: GN postinfecciosa en seis casos; GN mesangial IgA en cuatro; GN membranosa en tres; GN membranoproliferativa en otros tres pacientes. En dos casos se observó una GN difusa proliferativa de tipo lúpico con depósitos subendoteliales y trombos intraluminales o, en otro, depósitos subepiteliales y subendoteliales. Ninguno de los pacientes presentaba lesiones histológicas compatibles con una NAVIH, aparte de la observación en ME de frecuentes estructuras túbulo-reticulares, también observadas en las biopsias de enfermos con NAVIH. En otra revisión realizada en París se observaron diversos tipos de GN por inmunocomplejos en el 50% de los pacientes blancos seropositivos frente al 20% de los infectados de raza negra. En algunos casos se ha podido detectar por inmunofluorescencia (IF) antígenos del virus en el glomérulo y por IF se han detectado anticuerpos reactantes con dichos antígenos, algunos son IgA pero otros, IgG. También se han descrito GN secundarias a determinadas infecciones asociadas, como GN membranosa asociada a infección por el virus B de la hepatitis o a la sífilis. En otros casos se ha descrito afectación glomerular en el seno de una vasculitis. Nosotros observamos a un ADVP con VIH que desarrolló un episodio de púrpura e insuficiencia renal. El estudio histológico de la piel demostró la presencia de una púrpura de Schönlein-Henoch con nefropatía IgA que desarrolló IRT en un período de 24 meses.

GN membrano-proliferativa asociada a infección por el virus de la hepatitis C Los pacientes con infección por VIH, sobre todo, ADVP que presentan una infección concomitante por el virus de la hepatitis C (VHC) pueden también presentar, como otros enfermos infectados por VHC, afectación renal en el seno de una GN membrano-proliferativa asociada o no a crioglobulinemia mixta. En una observación personal, en un paciente seropositivo a VIH y VHC con crioglobulinemia y GN membranoproliferativa con síndrome nefrótico refractario e insuficiencia renal grave, el tratamiento con interferón A, prednisona y ciclofosfamida fue capaz de mejorar y estabilizar la función renal (Cr de 7 a 2,5 mg/dl) y permanece estable a los 12 meses del inicio del tratamiento.

Tratamiento de la insuficiencia renal terminal (IRT) en los enfermos con infección por VIH En los enfermos infectados por VIH e IRT, por cualquiera de las causas anteriormente comentadas o por otra enfermedad no relacionada con el VIH, como diabetes, enfermedad poliquística, etc., está indicado el tratamiento sustitutivo renal mediante diálisis, ya sea hemodiálisis, diálisis peritoneal o trasplante renal. ¿Cuál ha sido la situación del tratamiento de la IRT en los pacientes con infección por VIH en los últimos años? Al menos en España, los escasos casos iniciales de pacientes infectados por VIH en tratamiento sustitutivo por IRT, en la década de los ochenta, eran pacientes ya en tratamiento con diálisis en los que se detectó la presencia de anticuerpos frente al VIH en los primeros controles de la infección realizados. Se trataba de pacientes que habían sido infectados por transfusiones de productos sanguíneos contaminados en la era anterior a la época de la eritropoyetina, en su mayor parte, asintomáticos, y en ellos la supervivencia en diálisis no fue mala, en algunos casos, de varios años. En uno de nuestros pacientes que tenía una IRT no filiada con riñones atróficos, cuando fue

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visto por primera vez en nuestro Servicio, se detectaron anticuerpos de VIH en esa primera consulta. Se trataba de un paciente homosexual con infección asintomática por VIH, fue incluido en programa de tratamiento con hemodiálisis crónica (HDC) y en la actualidad permanece vivo a los ocho años del inicio de la diálisis, en tratamiento antiviral combinado. Sin embargo, los datos iniciales publicados, sobre todo, en los Estados Unidos, de los primeros enfermos con SIDA e IRT que precisaron tratamiento con diálisis, la mayor parte por NAVIH, se referían a pacientes en fases ya avanzadas de la enfermedad, con bajos índices de CD4 e infecciones oportunistas. La supervivencia en diálisis de estos enfermos era muy corta, inferior a seis meses. Publicaciones más recientes han observado una progresiva mejoría de la supervivencia de los pacientes infectados por VIH en tratamiento con diálisis y, así, una revisión realizada en Nueva York encontraba una tasa de mortalidad neta de los pacientes infectados por VIH en tratamiento con diálisis del 53% en 1989, que se redujo hasta el 35% en 1992. En otro estudio, publicado ya en 1997, en el que se recogía la experiencia de cuatro hospitales también de la ciudad de Nueva York, la media de tiempo de tratamiento en hemodiálisis (HD) en 34 pacientes infectados por VIH con IRT (29 de ellos ya habían desarrollado SIDA) era de 57 ± 50 meses. Esta mejora de la supervivencia en diálisis de los enfermos infectados por VIH ha sido atribuida a la mayor eficacia de los tratamientos antivirales y a la mejor atención y cuidado de estos pacientes. El número de pacientes infectados por VIH que inician tratamiento renal sustitutivo por IRT también se ha ido incrementando progresivamente. Los datos del registro de los Estados Unidos de pacientes renales (USRDS) indicaban que había 297 pacientes en tratamiento por IRT en 1993 que aumentaron hasta 1.358 en el registro de 1996. El tipo de tratamiento sustitutivo renal, HDC o diálisis peritoneal crónica (DPC) puede depender de alguna característica clínica, de las preferencias del paciente, del soporte familiar o de las disponibilidades del centro, pero no suele depender de la infección por VIH. Ambas técnicas, la HDC y la DPC, han demostrado ser igualmente eficaces en el tratamiento de la IRT de los enfermos infectados por VIH. La incidencia de peritonitis no parece ser superior en los enfermos con SIDA en tratamiento con DPC que en los pacientes no infectados por VIH, aunque se han publicado casos aislados de peritonitis graves por gérmenes infrecuentes. En los pacientes en HDC se ha publicado una mayor incidencia de infección del acceso vascular en los enfermos infectados por VIH que en los no infectados, sobre todo, cuando se utilizan prótesis de PTFE, aunque este dato no ha sido confirmado en todos los estudios. La mayor parte de los grupos no suelen incluir a los enfermos con IRT e infección por VIH en las listas de espera de trasplante renal, a pesar de que algunos estudios preliminares demuestran datos aceptables tanto de la supervivencia del injerto renal como del paciente en los enfermos infectados por VIH trasplantados. Posiblemente, esta actitud cautelosa de no ofertar la posibilidad de trasplante renal, como parte del tratamiento de la IRT en los enfermos infectados por VIH, debe de ir cambiando en los próximos años, aunque todavía no existen suficientes datos que permitan valorar el efecto del tratamiento inmunosupresor en estos pacientes. Aunque la sangre en la circulación extracorpórea para HD de los enfermos infectados y el efluente peritoneal pueden ser potencialmente contaminantes, el riesgo de transmisión de la infección por VIH en las Unidades de Diálisis es mínimo si se cumplen estrictamente las medidas de protección recomendadas. Por otra parte, la infectividad del VIH es inferior a la de los virus de la hepatitis B y C y así, los casos publicados de transmisión demostrada del VIH en Unidades de Diálisis son escasos y prácticamente anecdóticos. A pesar de ello, la gravedad de esta infección requiere un estricto cumplimiento de las medidas protectoras para evitar la transmisión sobre todo a través de pinchazos con agujas contaminadas. En la actualidad, la utilización de las pautas más modernas de tratamiento antiviral combinado de elevada eficacia que pueden conseguir el control y estabilización de la enfermedad, también permiten esperar, igualmente, mejoras en la supervivencia y calidad de vida de los enfermos infectados por VIH y que están en tratamiento sustitutivo por IRT. Aunque no hay muchos datos sobre la farmacocinética y el manejo de estas drogas antivirales en los enfermos con IRT en diálisis, la mayor parte de los antivirales más frecuentemente utilizados pueden y deben ser utilizados en los enfermos en diálisis crónica, ya que han demostrado su eficacia al mejorar la supervivencia de los enfermos con IRT en HDC en algún estudio preliminar comparativamente con los enfermos no tratados con drogas antivirales. La escasa información disponible sugiere que el aclaramiento de la mayor parte de estas drogas a través de la membrana de diálisis no es clínicamente significativo y, por ello, no suelen requerir la administración de dosis suplementaria después de la diálisis.

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Capítulo 9.8. Lesiones glomerulares asociadas a la infección por el virus de la hepatitis C y a otras enfermedades virales J. M. Morales J. M. Campistol

Tabla de contenidos

Lesiones glomerulares y hepatitis C Enfermedades glomerulares asociadas a la infección por VHC en los riñones propios Glomerulonefritis asociadas a la infeccion por VHC en los pacientes con trasplante renal Enfermedad renal asociada a la infección por el virus de la hepatitis B

La asociación clínica y patogénica entre lesiones glomerulares e infecciones virales es bien conocida desde hace más de 25 años. En este capítulo trataremos las lesiones glomerulares asociadas a la hepatitis C y a la hepatitis B. La asociación con el virus de la inmunodeficiencia humana se trata en otro capítulo.

Lesiones glomerulares y hepatitis C El virus de la hepatitis C, identificado en el año 1989, representa la principal causa de la hepatitis noA, no-B. Los pacientes con infección crónica por el virus C pueden desarrollar hepatitis crónica activa, cirrosis y hepatocarcinoma. Además, se han descrito diversas entidades extrahepáticas asociadas a la infección por VHC, fundamentalmente, hematológicas, dermatológicas, autoinmunes y renales (Tabla 9.8.1). Tabla 9.8.1. Manifestaciones extrahepáticas asociadas a la infección por el VHC

• •

• •

Hematológicas: o Crioglobulinemia mixta esencial o Linfomas Autoinmunes: o Autoanticuerpos o Tiroiditis autoinmune o Síndrome de Sjögren o Púrpura trombocitopénica idiopática o Poliarteritis nodosa o Úlceras corneales de Mooren o Fibrosis pulmonar idiopática o Hepatitis autoinmune Dermatológicas: o Porfiria cutánea tarda o Liquen plano Renales: o Glomerulonefritis membranoproliferativa o Glomerulonefritis membranosa o Otras

En la actualidad hay una clara evidencia de la asociación entre la hepatitis C y diversas enfermedades renales. La infección por VHC se ha asociado con la glomerulonefritis membranoproliferativa (GNMP) tipo I con o sin crioglobulinemia y menos frecuentemente con la glomerulonefritis membranosa (GNM) tanto en los riñones propios como en el trasplante renal. En este capítulo revisaremos las principales lesiones glomerulares asociadas con la infección por VHC en los riñones propios (Tabla 9.8.2) (Tabla 9.8.3) y también después del trasplante renal (Tabla 9.8.4).

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Enfermedades glomerulares asociadas a la infección por VHC en los riñones propios Crioglobulinemia mixta y glomerulonefritis crioglobulinémica La crioglobulinemia mixta (CM) es una vasculitis sistémica, caracterizada clínicamente por la presencia de artralgias o artritis, síndrome de Raynaud, púrpura palpable, fatiga, neuropatía periférica, hipocomplementemia y glomerulonefritis. El diagnóstico se basa en la detección en el suero de crioglobulinas (inmunoglobulinas que precipitan con el frío y que están compuestas por un anticuerpo policlonal IgG unido a otra inmunoglobulina que actúa como factor reumatoide anti-IgG). Dada la existencia frecuente de anomalías hepáticas en la CM Esencial (CME) se postuló el papel de los virus hepatotóxicos en la patogénesis de esta enfermedad. Aunque en un principio se involucró al virus de la hepatitis B (VHB) en la patogénesis de la CME, las investigaciones recientes confirman la participación del VHC como principal factor causal de la CME. Así, se ha observado una prevalencia de infección activa por el virus VHC (ARN-VHC positivo) en el 91% de los pacientes con CME, evidenciando además en el crioprecipitado una concentración de ARN-VHC de hasta 1.000 veces superior a la constatada en el suero de estos pacientes. La infección por VHC se asocia fundamentalmente a la CM tipo II o esencial. En los pacientes con infección crónica por VHC y CM tipo II, la lesión renal más frecuente es la GNMP tipo I, también denominada glomerulonefritis crioglobulinémica. Tabla 9.8.2. Series más representativas en el tratamiento de las glomerulonefritis asociadas al VHC

Terapéutica en GN asociada al VHC GN (n Trat. ARN Proteinur ia (↓) ) VHC

Crea t (↓ ó =)

Evolución Post tratamien to

Johnson y cols. Estado 1993 (7) s Unidos

GNMP 4

INF (2- 4/4 12m)

4/4

3/4

Recaída *(1 mes post trat.)

Stehman-Breen y cols (42)

GNM

INF 6m)

(1- 2/3

2/3

2/3

Remisión (6 meses y 1 año post trat.)

Autores (Referenci a)

País

Añ o

Estado 1995 s Unidos

3

Altraif (43)

y

cols. Arabia

1995

GNMP 1

INF (3m) 1/1

1/1

1/1

Recaída *(1 mes post trat.)

Altraif (43)

y

cols. Arabia

1995

GEF

INF (3m) -

1/1

1/1

-

1

Coroneos y cols Estado 1997 (47) s Unidos

GN 1 fibrila r

INF (3m) 1/1

1/1

1/1

-

Pham (61)TH

y

cols. Franci a

1998

GNMP 3

Rib (3,5,18 m)

0/3**

3/3

3/3

Recaída * (1 mes, 3 meses y 5 meses post trat.)

Pham (61)TH

y

cols. Franci a

1998

GNM

Rib (5m)

0/1**

1/1

1/1

-

1

GNMP = Glomerulonefritis membrano-proliferativa; GNM = Glomerulonefritis membranosa; GEF = Esclerosis segmentaria y focal; N.IgA = Nefropatía por IgA; TH = Pacientes trasplantados hepáticos; M = mes; INF = interferón; Rib = ribavirina; (*) Recaída de la enfermedad renal coincidiendo con la positivización del ARN-VHC (o coincidiendo con el aumento de la viremia en los pacientes tratados con Ribavirina); (**) Reducción de la viremia en todos los pacientes tratados con Ribavirina.

Clínica La GN crioglobulinémica se presenta clínicamente como proteinuria y hematuria macroscópica, con un grado variable de insuficiencia renal en el 55% de los casos. Puede aparecer un síndrome nefrítico agudo con un aumento de la creatinina sérica y proteinuria grave en el 25% de los casos y puede ser complicado por oliguria en el 5% de los pacientes. El síndrome nefrótico puede aparecer en el 20% de los casos. Puede haber hipertensión arterial en el debut de la enfermedad hasta en un 80% de los pacientes.

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Los signos de CM generalmente preceden en muchos años a la enfermedad renal, aunque, aproximadamente, en el 30% de los casos, las manifestaciones extrarrenales más frecuentes son la púrpura (70%) y las artralgias (50%), pudiendo presentar neuropatía hasta el 20% de los pacientes. Se observa una mínima elevación de la alaninoaminotransferasa con función hepática normal en el 70% de los pacientes con GN crioglobulinémica.

Anatomía patológica La GN crioglobulinémica se caracteriza por los hallazgos típicos de la GNMP tipo I. Se pueden distinguir, sin embargo, hechos distintivos de la CM: hipercelularidad en el glomérulo, caracterizada por la presencia de proliferación endocapilar con una infiltración masiva de leucocitos, principalmente monocitos. El doble contorno de la GNMP asociada al VHC es más difuso y evidente que la nefritis lúpica y la GNMP idiopática. Característicamente, en un 30% de los pacientes se pueden detectar depósitos amorfos, eosinofílicos, PAS positivos a nivel de la membrana basal glomerular u obstruyendo la luz capilar: estos trombos, en ocasiones tienen la misma estructura que las crioglobulinas circulantes. La inmunofluorescencia revela la presencia de depósitos subendoteliales, a veces segmentarios, de IgM, IgG, y C3. En un 20% de los casos, la histología renal destaca una discreta proliferación mesangial segmentaria con escasa o ausente infiltración monocitaria, sin detectarse trombos intraluminales. También puede verse en el 30% de los pacientes vasculitis de arterias renales de pequeño y mediano tamaño. Recientemente, se ha objetivado microangiopatía trombótica asociada a crioglobulinemia e infección por VHC. Dos pacientes presentaron los hallazgos típicos de GN crioglobulinémica, objetivándose además trombos arteriales y mesangiólisis con ensanchamiento y rarefacción subendotelial sin depósitos inmunes. Tabla 9.8.3. Series más relevantes sobre la prevalencia de la infección por VHC entre diferentes tipos de glomerulonefritis

Prevalencia infección por VHC GNMP GNM GEF N.IgA

Autores (Referencia)

País

Año

Yamabe y cols. (33)

Japón

1995

6/10 (60%)

2/24 (8,3%)

-

Fabrizi y cols. (8)

Italia

1998

14/14 (100%)

10/55 (18%)

Cosio y cols. (30)

Estados Unidos

1996

2/17 (12%)

y Estados Unidos

1999

-

Stehman-Breen cols (44)

Otras GN

GNTx

1/58 (1,7%)

0/24 (0%)

-

2/39 (5%)

-

24/272 (9%)

-

1/19 (5%)

4/32 (13%)

-

0/37 (0%)

21/68 (30,8%)

-

6*/12 (50%)

-

-

-

GNMP = Glomerulonefritis membrano-proliferativa; GNM = Glomerulonefritis membranosa; GEF = Esclerosis segmentaria y focal; N.IgA = Nefropatía por IgA; GNTx = Glomerulopatía del trasplante; (*) 5 de 6 pacientes tenían antecedentes de adicción a drogas por vía parenteral.

Tabla 9.8.4. Características clínicas, histológicas e inmunológicas de las glomerulonefritis asociadas a la infección por el virus de la hepatitis C después del trasplante renal

Nº Pac ient es % VH C seri e

Enfermedad hepática VH AL HCA C T Cirro vir ele sis em va ia da VH C ge not ipo

Lesión glomerular

Datos inmunológicos

Tiem po de pres enta ción (mes es)

Prot einu ria nefr ótic a Biop sia

G N

F R +

Au tor es (re f)

P aí s

Roth y cols. (25)

Esta 5/98 dos (5%) Unid os

All/N D+

3(60 %)

1/Ning uno

51(2120)

5 (100% )

Cruz

Esp

All/5:

3

Ningun

52-5

3

6/94

- 499 -

Ti po de G N

Criog lobuli nas

C 3 ↓

C 4 ↓

IC sé ric as

GN De 1 MP novo (20 %)

Ninguno

1 (20 %)

2 (40 %)

1(20 %)

GN De

6

6

6

6

1

Lesión glomerular

Datos inmunológicos

Tiem po de pres enta ción (mes es)

Prot einu ria nefr ótic a Biop sia

G N

F R +

o/Ning uno

(20118)

(50%)

NO

NO

24

Ham Fran 7/117 NA mou cia (5,9% d y ) cols. (28)

NA

NA

5/117 NA (4,5% )

NA

NA

Au tor es (re f)

P aí s

ado y aña cols. (26)

Nº Pac ient es % VH C seri e

Criog lobuli nas

C 3 ↓

C 4 ↓

IC sé ric as

MP novo (16 %)

(100%)

(10 0% )

(10 0% )

(100 %)

SI

GN Recu ND MP rrent e

Negativo Sí

Sí

NH

NA**

NA**

GN Recu 1 MP rrent (14 e 1 %) /De novo 6

2 (28%)

3 (43 %)

NA

NH

NA**

3(60% )

GN Recu Nin M rrent gun e 2 o /De novo 3

Ninguno

Nin Nin gun gun o o

NH

14/14 7(46, Ningun +/ 6%) o/Ning 9:1b/ uno 2:3a/ 2:2/ 1:4

18,2(456)

10(66, 6%)

GN Recu Nin M rrent gun e 2 o /De novo 13

Ninguno

Nin Nin gun gun o o

NH

(6,3% 1b + (50 ) 1:2a %)

Brun Ale 1/NA khur man st y ia cols. (27)

Moral Esp es y aña cols. (30)

Enfermedad hepática VH AL HCA C T Cirro vir ele sis em va ia da VH C ge not ipo

15/40 9 (3,6% )

+/ND

Ti po de G N

Galla y y cols. (31)

Esta 2/NA dos Unid os

+/NA

1(50 %)

NO/NO

54(3672)

2(100 %)

Tx GN

1(5 0% )

1(50%)

1(5 0% )

1(5 0% )

NH

Cosío y cols. (33)

Esta 9/NA dos Unid os

NA/N A

NA

NA

NA

NA

Tx GN

NA

Ninguno

NA

NA

NA

NA

NA

NA

14 días NA (5-120)

Negativo No

No

NA

Baid y cols. (124 )

5/18( 28%)

MT De No novo

Abreviaturas: VHC=Virus de la hepatitis C; ALT=alanina aminotransferasa; HCA=hepatitis crónica activa; GN=glomerulonefritis; FR=factor reumatoide; IC=inmunocomplejos; NH=no realizado; NA=no aplicable; Tx=trasplante.

Correlación clínico-patológica Se pueden ver trombos masivos intraluminales, lesiones de vasculitis o ambos en los pacientes con síndrome nefrítico agudo con progresión rápida al fallo renal. El cuadro histológico de GNMP exudativa o lobular se asocia con la presencia de síndrome nefrótico. En los casos de afectación mesangial, preferentemente, la GN mesangioproliferativa se asocia con la presencia de proteinuria y microhematuria con función renal normal.

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Datos de laboratorio Los hallazgos más frecuentes de la GN crioglobulinémica consisten en la presencia de crioglobulinas en el suero, específicamente crioglobulinemia mixta tipo II, en que el factor reumatoideo monoclonal es IgM kappa. Además, hipocomplementemia, con niveles muy bajos de C4, disminución de Clq y CH50 y a menudo C3. También puede verse la presencia de factor reumatoide y Clq binding. Los anticuerpos antinucleares y los ANCA son negativos. Los pacientes presentan anticuerpos anti-VHC positivos en suero con evidencia de infección activa, objetivándose ARN-VHC en el suero y en el crioprecipitado.

Evolución clínica La evolución de la GNMP asociada a VHC es variable. En la mayoría de los pacientes, la enfermedad renal presenta un curso lento, no progresando hacia la insuficiencia renal terminal, a pesar de la presencia de proteinuria y algún grado de insuficiencia renal. Algunos pacientes con GN crioglobulinémica (5-10%) que presentan trombos masivos y vasculitis pueden revertir espontáneamente. En la experiencia de Milán, los factores de riesgo para el desarrollo de insuficiencia renal terminal son: pacientes de edad avanzada, púrpura recurrente, criocrito en suero elevado, niveles bajos de C3 y creatinina sérica elevada en el momento del debut de la enfermedad.

Patogenia La patogénesis de la GN crioglobulinémica asociada al VHC está relacionada con el depósito en el glomérulo de complejos inmunes formados por proteínas antigénicas del VHC, anticuerpos anti-VHC y factor reumatoide IgM con actividad anti-IgG. Se ha sugerido que los inmunocomplejos circulantes se depositan a nivel de los capilares glomerulares en el subendotelio y en el mesangio e inician una proliferación celular a nivel local junto a una infiltración leucocitaria, pudiendo encontrarse el depósito glomerular de VHC en dos de seis pacientes con GNMP. A su vez, Sansono y cols. detectaron, mediante técnicas de inmunohistoquímica indirecta, el depósito glomerular y tubulointersticial de VHC en 8 de 12 pacientes con GNMP crioglobulinémica asociada a la infección por VHC, sugiriendo todo ello un importante papel del VHC en la patogénesis de la enfermedad. Por otro lado, la disminución de la proteinuria coincidiendo con la desaparición del ARN-VHC del suero durante el tratamiento con interferón en 14 pacientes ARN-VHC positivos con GNMP, así como la recurrencia de la enfermedad renal y de la viremia, al finalizar el tratamiento antiviral, confirma claramente el papel patogénico del VHC.

Tratamiento En la GN crioglobulinémica se ha utilizado interferón con resultados esperanzadores, pero la dosis óptima y la duración del tratamiento no se han establecido. Varios estudios con interferón han demostrado la negativización del ARN-VHC con una tendencia a mejorar la enfermedad renal. El problema radica en que la recurrencia de la viremia es casi universal una vez que se ha suspendido el interferón. En algún caso se ha utilizado con éxito el tratamiento con ciclofosfamida. En los pacientes con GN crioglobulinémica y manifestaciones sistémicas de CM, el tratamiento consiste en interferón (3 ×106 unidades tres veces por semana durante 6-12 meses) y esteroides (dosis altas iniciales, para rápidamente disminuir manteniendo dosis bajas durante meses). En los pacientes con manifestaciones clínicas graves y GN crioglobulinémica aguda (síndrome nefrítico agudo con rápido fracaso renal) se recomienda utilizar interferón en combinación con esteroides (0,75-1 g/día de metilprednisolona durante tres días consecutivos), ciclosfosfamida (2 mg/kg de peso durante dos a cuatro meses) y frecuentemente plasmaféresis (tres litros de plasma tres veces por semana durante dos o tres semanas). Este régimen debe ser administrado con precaución por el riesgo de aumentar la replicación viral.

Glomerulonefritis membranoproliferativa sin crioglobulinemia Algunos pacientes con infección por VHC pueden desarrollar una GNMP sin evidenciar crioglobulinemia en el suero. El cuadro clínico, histológico y los datos de laboratorio son indistinguibles de la GNMP tipo I idiopática. La diferencia consiste en la presencia en el suero de marcadores de la infección por VHC, como anticuerpos anti-VHC y la presencia de ARN-VHC. El mecanismo patogénico más probable es que los complejos inmunes, los antígenos VHC y los anticuerpos IgG anti VHC, se depositan en las estructuras glomerulares, induciendo una GN por inmunocomplejos similar a la que presentan algunos pacientes con hepatitis B. El tratamiento con interferón se ha usado con éxito en algunos casos. Por lo tanto, puede ser considerado como una opción terapéutica en cada caso.

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Mecanismo patogenético en la glomerulonefritis asociada al VHC (modificación referencia D'Amico, KI 1998). Figura 9.8.1.

Glomerulonefritis membranosa Varios casos de GN membranosa (GNM) se han venido describiendo a lo largo de los años en los pacientes con infección por VHC. La presentación clínica, la evolución y el cuadro histológico son similares a los de la GNM idiopática. Los pacientes presentan niveles normales de complemento, siendo las crioglobulinas y el factor reumatoide negativos. A pesar de haberse descrito en repetidos estudios una gran prevalencia de infección por VHC en la GNM respecto a otras glomerulopatías diferentes de la GNMP, tanto en riñones propios como en riñones trasplantados existen discrepancias respecto al papel etiopatogénico del VHC en el desarrollo de la GNM. En 1993, Davda y cols. detectaron genoma del VHC (mediante RT-PCR) en el tejido renal de dos pacientes con GNM. Además, la reciente identificación de proteínas del core del VHC (inmunofluorescencia indirecta) en la membrana basal de los glomérulos de dos pacientes con GNM ha reforzado aun más la asociación entre VHC y GNM. Por otro lado, la respuesta al tratamiento con interferón (INF), con disminución de la proteinuria y mejoría o estabilización de la función renal, coincidiendo con la desaparición de la viremia en dos pacientes con GNM, sugiere también un papel causal del VHC en el desarrollo de esta nefropatía. El mecanismo patogénico parece estar relacionado con el depósito en el glomérulo de inmunocomplejos que contienen proteínas del core del VHC. Stehman-Breen y cols. demostraron que el tratamiento con interferón en tres pacientes con GNM produjo una reducción de las enzimas hepáticas en dos de ellos, mejoría de la proteinuria y estabilización de la función renal coincidiendo con la supresión de la viremia. Sin embargo, en un paciente, la viremia se hizo patente de nuevo tras la suspensión del interferón. Por lo tanto, es posible que el interferón pueda ejercer un efecto beneficioso en estos pacientes, pero la dosis y duración del tratamiento necesita ser clarificada.

Otras lesiones glomerulares menos frecuentes Existen ocasionales descripciones de GN aguda proliferativa difusa y GNMP tipo III en asociación con la infección por VHC. Se han descrito casos aislados de GN focal y segmentaria, GN rápidamente progresiva y GN IgA en pacientes con infección por VHC. Los trabajos recientes apuntan más a la posibilidad de que sea una coincidencia y no una verdadera asociación.

Lesiones glomerulares en pacientes con infección por VIH y VHC Los pacientes co-infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y el VHC pueden tener un riesgo mayor de progresión de ambas entidades, incluida la enfermedad renal. Hasta el momento existen pocos datos en la literatura con respecto a la enfermedad renal en los pacientes infectados por ambos virus.

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Recientemente, Chong y cols. han descrito hallazgos clínico-patológicos de enfermedad renal asociados con VHC en 14 pacientes infectados por VIH. Se observó GNMP y GNM en el 79 y 21% de los pacientes, respectivamente. Clínicamente, la presentación fue muy variable, con hematuria, proteinuria en rango nefrótico (con o sin hipercolesterolemia), insuficiencia renal e hipertensión. Se evidenciaron crioglobulinas en el 33% e hipocomplementemia en el 46% de los casos. La evolución fue muy mala, hacia la insuficiencia renal terminal o muerte en, aproximadamente, seis meses. Nuestro grupo ha observado tres casos de GNMP crioglobulinémica en pacientes con VIH positivo. Clínicamente, dos pacientes presentaron síndrome nefrótico con un rápido empeoramiento de la función renal, siendo la evolución característica de la nefropatía por VIH. Sin embargo, histológicamente se demostró la presencia de GNMP tipo I. En el otro paciente, la enfermedad renal fue menos agresiva (hipertensión arterial, proteinuria no nefrótica y función renal normal), demostrándose en la biopsia una GNMP tipo III. Un paciente recibió zidovudina y esteroides sin conseguir ningún beneficio y comenzó diálisis. Otro paciente recibió un ciclo corto de dosis altas de esteroides con recuperación de la función renal y disminución de la proteinuria. El paciente restante con función renal normal y mínima proteinuria no recibió ningún tratamiento específico y la evolución clínica fue buena. Estos datos sugieren que la co-infección por el virus VHC debe descartarse en los pacientes con VIH que desarrollan una enfermedad glomerular, especialmente GNMP, o si detecta crioglobulinemia. Quizás los esteroides pueden ser útiles en los pacientes con VIH que desarrollan una rápida evolución hacia la insuficiencia renal terminal por una forma agresiva de GNMP asociada a la infección por VHC.

Otras asociaciones clínicas con la infección por VHC Recientemente, se ha descrito un caso de glomerulonefritis fibrilar en un paciente con infección por VHC. El paciente presentó síndrome nefrótico, insuficiencia renal y crioglobulinemia: el tratamiento con interferón mejoró la función renal, disminuyó la proteinuria y negativizó el ARN-VHC. También se ha descrito microangiopatía trombótica en dos pacientes con GN crioglobulinémica. Estos pacientes fueron tratados con esteroides y ciclofosfamida con éxito sin necesitar terapia con interferón.

Epidemiología de la infección por VHC y glomerulonefritis Como hemos mencionado previamente, la asociación entre la infección por VHC, crioglobulinemia mixta y GN crioglobulinémica está bien demostrada. En un artículo reciente, Fabrizi y cols., comentando un estudio epidemiológico realizado en Italia, observaron una clara asociación entre la infección por VHC y la GN crioglobulinémica. Sin embargo, la asociación de la infección por VHC con otras lesiones glomerulares es menos clara, aunque varios pacientes con GNMP no-crioglobulinémica, membranosa o fibrilar han mejorado la función renal y han reducido la proteinuria tras el tratamiento con interferón. En los pacientes con mínimos cambios, glomeruloesclerosis focal, GN proliferativa mesangial y GN IgA, la prevalencia de infección por VHC oscila entre 0 y 6%. Esta prevalencia tan baja es acorde con la encontrada en otros estudios epidemiológicos realizados en Europa, Turquía, Hong Kong y Estados Unidos (Tabla 9.8.3).

Glomerulonefritis asociadas a la infeccion por VHC en los pacientes con trasplante renal La presencia de GN de novo o de recidiva después del trasplante renal es una complicación bien conocida que representa, aproximadamente, el 2% de las pérdidas del injerto renal. La infección por VHC es la mayor causa de enfermedad hepática tras el trasplante renal, habiéndose documentado perfectamente la presencia de lesiones glomerulares en los pacientes con anticuerpos anti-VHC. En este sentido, Hestin y cols. han demostrado que la presencia de anticuerpos anti-VHC antes del trasplante es un factor de riesgo para el desarrollo de proteinuria después del trasplante renal, sugiriendo que puede ser debido a las lesiones glomerulares inducidas por la infección por VHC. Cockfield y cols. objetivaron un aumento de la incidencia de proteinuria y de GN de novo o de glomerulopatía del trasplante entre los pacientes con VHC comparados con los pacientes sin VHC (43 vs 26% la incidencia de proteinuria y 14 vs 4% la incidencia de glomerulopatía del trasplante). Estas observaciones sugieren que la infección por VHC se asocia con enfermedad renal en el trasplante renal. Describimos a continuación las lesiones glomerulares más importantes asociadas a la infección por VHC en trasplantados renales.

Glomerulonefritis membranoproliferativa con crioglobulinemia Cruzado y cols. describieron seis casos de GNMP crioglobulinemia en pacientes VHC positivos con trasplante renal. Clínicamente, todos los pacientes presentaron proteinuria y microhematuria junto con crioglobulinas positivas en el suero (tipo II, IgG policlonal-IgMk monoclonal), niveles bajos de

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inmunocomplejos, hipocomplementemia C3 y C4, anticuerpos antinucleares y ANCA. La positividad del ARNVHC fue universal (genotipo 1b) y característicamente el ARN-VHC se encontró en una mayor concentración en el crioprecipitado que en el suero. La disfunción hepática de los pacientes fue mínima. Hammoud y cols. describieron dos casos de GNMP con crioglobulinemia. El cuadro clínico postrasplante fue casi idéntico al descrito por Johnson y cols. en los propios riñones. Es importante recalcar que los estudios inmunológicos y serológicos son muy útiles para diferenciar la GNMP asociada a la infección por VHC de la glomerulopatía del trasplante.

Glomerulonefritis membranoproliferativa sin crioglobulinemia Roth y cols. describieron por primera vez el desarrollo de GNMP no-crioglobulinémica en cinco pacientes con anticuerpos anti-VHC. Clínicamente, dos pacientes presentaron proteinuria en rango nefrótico, hipocomplementemia y ausencia de crioglobulinemia. Todos los pacientes tenían ARN-VHC en el suero y la histología demostró un cuadro similar al de la GNMP idiopática. Otros autores han corroborado estos hallazgos, demostrando Hammoud y cols. una clara asociación entre la infección por VHC y la GNMP después del trasplante renal: entre 399 trasplantados renales, la proporción de pacientes que desarrollaron una GNMP fue mayor en los pacientes VHC positivos (7 de 115, 5-9%) que en los VHC negativos (8 de 282; 2,8%).

Glomerulonefritis membranosa Nuestro grupo describió la primera serie de pacientes con GNM después del trasplante renal. De una serie de 409 pacientes con infección por VHC, 15 desarrollaron proteinuria nefrótica demostrándose en la biopsia la presencia de GNM. Todos los pacientes presentaban ARN-VHC en el suero, genotipo 1b predominante, y ninguno evidenció crioglobulinemia, hipocomplementemia o factor reumatoide positivo. El cuadro histológico fue similar al de la GNM idiopática, excepto por la presencia de cambios vasculares intersticiales causados por rechazo crónico y en relación con el injerto. Durante el seguimiento (media de dos años), 12 pacientes desarrollaron un empeoramiento progresivo de la función renal con proteinuria persistente; ocho de ellos retornaron a diálisis. De los tres casos restantes, dos presentaron una remisión parcial del síndrome nefrótico tras la dosis altas de esteroides y un paciente persiste con función renal estable y proteinuria menor de 2 g/día. Ninguno recibió interferón. Por lo tanto, la GNM asociada a infección por VHC parece tener un cuadro clínico y evolución similar a la de la GNM de novo idiopática. La serie francesa publicada por Hammoud que se compuso de 399 pacientes no objetivó una relación entre la infección por VHC y la GNM postrasplante. Sin embargo, en nuestra serie encontramos una mayor prevalencia de GNM en los pacientes VHC positivos (15 de 409: 3,6%) que en los VHC negativos (6 de 1.636; 0,36%).

Hepatitis C y glomerulopatía del trasplante En la actualidad ha despertado interés la posible relación entre la glomerulopatía del trasplante y la infección por VHC. Gallay y cols. describieron dos casos de enfermedad glomerular con hallazgos de GNMP y de glomerulopatía del trasplante en dos pacientes con infección por VHC. Se evidenció proliferación de células mesangiales y desdoblamiento de la membrana basal glomerular, hechos típicos de ambas entidades, con identificación variable de depósitos de inmunoglobulinas. En el microscopio electrónico se objetivaron la presencia de depósitos inmunes densoelectrónicos que se encuentran en la GNMP y también material electrónico escaso en posición subendotelial que se observa en la glomerulopatía del trasplante. En estos casos fue imposible distinguir claramente ambos procesos. Por lo tanto, estos autores sugirieron que había una relación entre la glomerulopatía del trasplante y la infección crónica por el virus de la hepatitis C. En este sentido, Cosio y cols. describieron que los pacientes con glomerulopatía del trasplante aguda y crónica tenían una alta prevalencia de infección por VHC. Estos autores especulan que quizás la infección por VHC, directamente o causando la liberación de citocinas, puede producir lesión de la célula endotelial que conduciría al desarrollo de la glomerulopatía del trasplante.

Microangiopatía trombótica Recientemente, se ha descrito el desarrollo de microangiopatía trombótica renal en pacientes con trasplante renal e infección por VHC, particularmente, en los que presentaban anticuerpos anticardiolipina. Cinco pacientes de 18 con VHC positivo presentaron un cuadro de microangiopatía trombótica que apareció entre los 5 y 120 días postrasplante. Los anticuerpos anticardiolipina se objetivaron en los cinco pacientes con trombosis renal y en sólo uno de los 13 sin microangiopatía. La hipótesis de que los anticuerpos anticardiolipina, la infección por VHC y la trombosis renal están correlacionados está basada también en la observación de que los siete pacientes con título normal

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de anticuerpos anticardiolipina que eran VHC negativos y que sirvieron como grupo de control desarrollaron síndrome urémico hemolítico/microangiopatía trombótica en el mismo período.

Patogénesis de las GN asociadas a la infección por VHC en el trasplante renal La patogénesis de GNMP y GNM asociadas a la infección por VHC después del trasplante renal es similar a la que ocurre en los riñones nativos: se produce depósito de complejos inmunes que contienen proteínas del virus de la hepatitis C en el glomérulo. El papel de la infección por VHC en la patogénesis de la GNMP, principalmente con crioglobulinemia, está claro. En el caso de la GNM, dos importantes hallazgos sugieren el papel patogénico de la infección por VHC: la elevada prevalencia de GNM en los pacientes VHC positivos y la detección del ARN-VHC en el tejido renal. Una paradoja evidente es que los pacientes VHC positivos desarrollan estas lesiones glomerulares a pesar del tratamiento inmunosupresor. Es bien conocido que, después del trasplante renal, el nivel de viremia por VHC aumenta de forma clara y la síntesis de inmunoglobulinas disminuye, como consecuencia de la inmunosupresión. Estos cambios pueden producir un desequilibrio en el estatus del complejo antígeno-anticuerpo, favoreciendo el depósito de complejos virales. Por otra parte, el uso de diferentes protocolos de inmunosupresión, la carga viral y genotipos ARNVHC, junto con el grado de compatibilidad HLA, pueden explicar las diferencias entre los centros en la frecuencia de GNMP y GNM asociadas a la infección por VHC.

Tratamiento Diego y Roth han revisado recientemente este importante tópico. Estos autores consideran que debido a su eficacia limitada, el alto coste y el riesgo significativo de rechazo agudo no debe ser recomendado interferón α en los pacientes con trasplante renal. Ribavirina se ha utilizado en pacientes con función renal estable. La eficacia también fue limitada y, en cuanto a la seguridad, la anemia hemolítica fue el principal efecto secundario. Quizás la combinación de ribavirina con dosis bajas de interferón pueda ser útil en estos pacientes inmunosuprimidos. Por último, se desconoce si ciclofosfamida puede tener un efecto beneficioso en la GNMP con crioglobulinemia después del trasplante renal.

Glomerulonefritis asociadas con la infección por VHC en los pacientes con trasplante hepático Kendrick y cols. objetivaron que el 25% de 91 pacientes trasplantados hepáticos desarrollaron más de 1 gramo de proteinuria en los dos primeros años postrasplante. En este sentido, se han descrito varios casos de GNMP asociada a la infección por VHC después del trasplante hepático. Pascual y cols. describieron un caso de un paciente VHC positivo con cirrosis hepática que desarrolló una GNMP antes del trasplante, presentando un síndrome nefrótico postrasplante acompañado de fallo hepático con evolución fatal, a pesar del trasplante combinado hepatorenal. También se han descrito otros casos de síndrome nefrótico de comienzo agudo después del trasplante hepático, debido probablemente al aumento de la viremia como consecuencia de la inmunosupresión. De hecho, algunos pacientes desarrollan insuficiencia renal terminal por GNMP por lo que deben ser incluidos en un programa de diálisis. Ya que la infección por VHC es la principal causa de cirrosis hepática, la presencia de enfermedad renal asociada a la infección por VHC, antes y después del trasplante hepático, es una complicación clínica muy importante con considerable morbilidad-mortalidad. La terapia de esta complicación no está bien establecida, aunque quizá pueden usarse dosis bajas de interferón y ribavirina. Pham y cols. han descrito que el tratamiento crónico con ribavirina puede mejorar la proteinuria en pacientes con GNMP asociada a la infección por VHC en los pacientes con trasplante hepático.

Enfermedad renal asociada a la infección por el virus de la hepatitis B La infección por el virus de la hepatitis B se asocia con una gran variedad de enfermedades renales. Las más frecuentes ocurren en áreas endémicas, particularmente, en niños. En Europa y, en general, en el mundo occidental, la enfermedad renal asociada a la infección por VHB es baja, debido fundamentalmente a la escasa prevalencia de la hepatitis B.

Formas clínicas de afectación renal de la hepatitis B Las formas clínicas más frecuentes e importantes descritas asociadas a la infección por VHB son la panateritis nodosa, la GNMP y la GNM.

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Panarteritis nodosa La panarteritis nodosa es una vasculitis de grandes vasos que puede ser inducida por la infección por VHB, evidenciando que los complejos circulantes antígeno-anticuerpo pueden depositarse en los vasos. Clínicamente, es indistinguible de la que no se asocia con la infección por VHB, aunque aparece típicamente al poco tiempo del comienzo de la infección. El cuadro renal puede presentarse como hipertensión arterial, hematuria microscópica, proteinuria e incluso insuficiencia renal. Presentan frecuentemente elevación de las transaminasas, siendo positivo en sangre el antígeno de superficie, el antígeno e y el ADN del VHB, siendo estos últimos indicadores de replicación viral.

Glomerulonefritis membranoproliferativa La GNMP asociada a la infección por el VHB se caracteriza por el depósito de inmunocomplejos circulantes antígeno-anticuerpo en posición subendotelial y en el mesangio. El depósito del antígeno de superficie y del antígeno e del VHB se ha implicado en este tipo de glomerulonefritis, aunque su papel exacto no está claro. Algunos pacientes pueden tener este patrón asociado a crioglobulinemia mixta.

Glomerulonefritis membranosa La infección por el virus de la hepatitis B se asocia también a una GNM, que debuta generalmente con síndrome nefrótico. Se ha documentado la presencia de complejos inmunes antígeno hepatitis Banticuerpo, incluyendo el depósito subepitelial de AgHBe en la GN membranosa. Este tipo es muy frecuente en niños y, a veces, remite espontáneamente. En los adultos, sin embargo, puede haber progresión de la enfermedad.

Tratamiento El tratamiento inmunosupresor en los casos de GNMP o GNM en niños no es beneficioso. Sin embargo, la terapia antiviral puede ser beneficiosa en algunas ocasiones, fundamentalmente, en los pacientes con síndrome nefrótico persistente o en los pacientes con vasculitis. La administración de interferón α en los procesos glomerulares e interferón o vidarabina (adenosina arabinosido difosfato), en los casos de vasculitis con esteroides y plasmaféresis, pueden ser pautas aceptables de tratamiento.

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Capítulo 9.9. Manifestaciones renales en las enfermedades infecciosas no virales F. Gómez Campderá S. García Vinuesa

Tabla de contenidos

Introducción Patogenia Enfermedades bacterianas Glomerulonefritis (GN) Afectación renal en la sepsis Enfermedades bacterianas específicas Enfermedades parasitarias Paludismo Bilharziosis o esquistosomiasis

Introducción La interacción enfermedades infecciosas-riñón, hasta la generalización de la biopsia renal, se había centrado en la pielonefritis (infiltración bacteriana directa) y en la glomerulonefritis aguda (GNA) postestreptocócica. En los últimos años, el interés clínico se ha centrado en estudiar las complicaciones renales de las enfermedades sistémicas, en poblaciones con función renal previa normal. La prevalencia significativa de la afectación renal en muchas enfermedades infecciosas, y la gran incidencia de insuficiencia renal aguda (IRA) o crónica (IRC) en alguna de ellas, representan un importante problema sanitario, especialmente en algunos países, que debe ser conocido y puede mejorarse con medidas preventivas, diagnósticas y terapéuticas. Las manifestaciones renales son polimorfas y están en relación con factores que dependen tanto del huésped como del agente infeccioso. La respuesta renal a diferentes agentes: bacterias, virus, hongos, protozoos y helmintos es variable, y pueden producir nefropatías glomerulares, intersticiales, necrosis tubulares agudas y otros cambios glomerulares o tubulares inespecíficos. Su significación clínica varía entre alteraciones urinarias asintomáticas y cuadros de IR graves, y está en relación con el sustrato histológico. Por otra parte, los flujos migratorios actuales, junto a la facilidad de cambios internacionales rápidos (turismo, negocios, militares, etc.), obligan a los profesionales sanitarios a conocer enfermedades desconocidas en su práctica habitual.

Patogenia Su patogenia es multifactorial, coexistiendo a veces diferentes mecanismos. El elevado gasto cardíaco que reciben los riñones (25%) les hace especialmente sensibles a los diferentes mecanismos hemodinámicos y nefrotóxicos causados por el agente infeccioso o sus mediadores, específicos o inespecíficos, a sistemas terapéuticos y, finalmente, a mecanismos inmunológicos de especial relevancia en la afectación glomerular. Podemos resumirlos en los siguientes: 1. Nefrotoxicidad directa. Por invasión microbiana, como en la leptospirosis, que al acceder a través de los capilares peritubulares al intersticio puede producir una nefritis intersticial (NI) y, posteriormente, una necrosis tubular aguda (NTA). 2. Nefrotoxicidad asociada a fármacos. El empleo de fármacos potencialmente nefrotóxicos y su asociación a otras circunstancias favorecedoras son responsables de cuadros de IRAo IRC, si se perpetúa su uso. 3. Alteraciones hemodinámicas. Suponen el mecanismo principal en la sepsis y en enfermedades tropicales, representando estas últimas el 50% de los casos de IR en los trópicos. 4. Mecanismos inflamatorios inespecíficos. La liberación de mediadores proinflamatorios, como citocinas, especialmente, el factor de necrosis tumoral (TNF) y la interleucina-6, junto con la presencia de hemólisis, mioglobinuria e ictericia, pueden favorecer el daño renal. 5. Mecanismos inmunológicos. Fundamentales en el daño glomerular asociado a inmunocomplejos (IC), presentes en enfermedades bacterianas y virales. Asimismo, infecciones crónicas como la tuberculosis, lepra, etc. se pueden acompañar del depósito renal de amiloide. El tratamiento específico es el de la infección, sin olvidar el tratamiento sintomático y de soporte de las alteraciones acompañantes, sin excluir la diálisis, en casos de IRAo IRC. Algunas manifestaciones

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renales de las enfermedades infecciosas, como la glomerulonefritis postestreptocócica, la asociada a los virus de la hepatitis B y C y la asociada al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), son tratados en otros capítulos de esta obra. Tampoco tratamos las infecciones urinarias habituales y específicas, como la tuberculosis. En este capítulo abordamos aspectos específicos de algunas enfermedades, con las limitaciones del espacio y del interés de los posibles lectores. Consideraremos las más frecuentes atendiendo a su clasificación filogenética. Algunas tienen manifestaciones polimorfas y serán consideradas individualmente. Otras representan el prototipo de enfermedades mediadas por inmunocomplejos, como son las glomerulonefritis, y en su etiología pueden intervenir todos los agentes infecciosos (bacterias, virus, protozoos, etc.). Finalmente, cualquier infección, si se acompaña de una situación de sepsis, puede dar lugar a manifestaciones renales, directas o indirectas.

Enfermedades bacterianas Glomerulonefritis (GN) Tienen un mecanismo inmunológico, la clínica es variable entre un síndrome nefrítico agudo, incluso con una insuficiencia renal rápidamente progresiva (IRRP) y mínimas alteraciones urinarias, en función del sustrato histológico. La evolución es favorable cuando se erradica la infección. El prototipo es la GNApostestreptocócica, que se trata en otro capítulo, y que hoy es bastante insólita en nuestros servicios. Las más frecuentes son:

GN aguda postinfecciosa no estreptocócica Las manifestaciones clínicas dependen de la gravedad de las lesiones histológicas, aunque suelen ser más moderadas que en la GNApostestreptocócica. Los principales microorganismos y enfermedades responsables pueden verse en (Tabla 9.9.1). Se han descrito asimismo GN asociadas con otras enfermedades bacterianas, aunque son anecdóticas.

GN asociada a endocarditis bacteriana Los gérmenes responsables más frecuentemente son S.aureus y S. fecalis, en las formas agudas, y S. viridans en las endocarditis subagudas. No se conoce la incidencia exacta de esta entidad, aunque en un estudio retrospectivo sobre 200 episodios consecutivos de endocarditis, aproximadamente, el 30% de los pacientes desarrollaron IRA; ésta ocurría, especialmente, en pacientes mayores y con infección por S. aureus. La afectación renal se observa preferentemente en formas crónicas, tratadas tardíamente y las manifestaciones clínicas suelen aparecer varias semanas después del diagnóstico de endocarditis y consisten en hematuria micro o macroscópica y proteinuria, que, muchas veces, son un hallazgo casual. La hipertensión arterial (HTA) y el IR son infrecuentes, aunque a veces puede cursar como una IRRP y, en los casos en que existe IR, el síndrome nefrótico (SN) está presente en más del 25% de los casos. Suele existir una hipocomplementemia (C3 y C4). Histológicamente pueden encontrarse dos formas de lesión glomerular. En la forma aguda se observa una GN semejante a la postestreptocócica, con componente exudativo difuso, acompañado o no de proliferación extracapilar y depósitos subendoteliales y subepiteliales. En inmunofluorescencia éstos corresponden a IgG, IgM y C3. En las formas subagudas, el cuadro más frecuente es el de una GN proliferativa segmentaria y focal (GNSF), que es la forma más frecuente. Aunque la curación de la endocarditis se suele acompañar de la resolución de las alteraciones clínicas e histológicas, a veces, persisten durante períodos de tiempo prolongados. Otras formas de afectación renal en la endocarditis, que hay que tener en cuenta en el diagnóstico diferencial, son la nefritis intersticial secundaria a fármacos y el embolismo renal. Tabla 9.9.1. Glomerulonefritis de causa infecciosa no viral Principales agentes responsables:

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Bacterias: estreptococos del grupo A y S. viridans, estafilococos, neumococos, enterococos, Legionella, Listeria, corinebacterias, micobacterias, Salmonella, Brucella, N. gonorrhea, Treponema pallidum, Mycoplasma pneumoniae, Leptospira, H.influenzae, Klebsiella.

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Parásitos: Schistosoma mansoni, Plasmodium malariae, Filaria, Toxoplasma gondii, Leishmania.

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Hongos: Candida albicans.

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GN asociada a la infección de la derivación aurículo-ventricular (nefritis del shunt) Predominante en la edad pediátrica, su incidencia se aproxima al 4% de los portadores de derivaciones infectadas. Los microorganismos responsables son Staphylococcus epidermidis y aureus, aunque se han descrito cuadros por otros gérmenes como bacilos gram-, anaerobios y hongos. El cuadro clínico viene presidido por fiebre y púrpura y son hallazgos casi constantes hepatoesplenomegalia y anemia. Las manifestaciones renales son micro o macrohematuria, proteinuria que alcanza rango nefrótico, en un 25% de los casos, e IR leve o moderada. Datos inmunológicos habituales son hipocomplementemia, presencia de IC circulantes (ICC), crioglobulinas y factor reumatoide. La lesión histológica más frecuente es una GN membranoproliferativa (GNMP), con depósitos densoelectrónicos subendoteliales y en mesangio que, en IF corresponden a IgM, IgG y C3. Como en el caso anterior, las alteraciones clínicas e histológicas se resuelven con la retirada de la derivación y el tratamiento antibiótico.

GN asociada a abscesos viscerales Revisten una mayor gravedad clínica e histológica. Las infecciones que la pueden producir con mayor frecuencia son pulmonares, seguidas de abdominales, uterinas y vasculares y los gérmenes responsables pueden ser bacilos gram+, - y anaerobios. Las manifestaciones suelen ser hematuria, proteinuria e IR oligúrica, y los datos de laboratorio son menos llamativos que en las anteriores, aunque suele existir hipocomplementemia C3 con presencia de ICC y crioIg. El sustrato histológico es variable, pudiéndose encontrar GNMP, GN mesangial, GNSF y GN extracapilar. La IF suele ser negativa o solo positiva para C3 y, como en los casos anteriores, la evolución es favorable si se localiza y erradica el foco infeccioso precozmente. Recientemente, se ha descrito una GN asociada a la infección por S. aureus resistente a meticilina (SAMR), germen nosocomial que asocia elevada morbilidad. La mayoría de los pacientes presentaban sepsis o abscesos abdominales o pleurales. Se manifestaba como una GNRP y/o un SN, con un intervalo más prolongado (> 5 semanas) desde el inicio de la infección. Aveces remedan el cuadro de una púrpura de Schönlein-Henoch (PSH). Adiferencia de otras GN asociadas a estafilococos, cursan sin hipocomplementemia, con un aumento policlonal de IgAe IgG y una activación masiva de linfocitos T. La patología renal es heterogénea e incluye una GN endocapilar y/o mesangial con grados diversos de proliferación extracapilar, nefritis intersticial y depósitos de IgA, IgG y C3, sugiriendo un mecanismo patogénico distinto a las otras infecciones por S. aureus. Se especula que sus endotoxinas pueden actuar como un superantígeno.

Resumen Toda infección grave por piógenos puede acompañarse de una nefropatía glomerular, sea cual sea el foco y exista o no endocarditis. La presentación clínica es polimorfa y el espectro clínico varía entre formas paucisintomáticas con alteraciones urinarias ligeras y formas graves que cursan con IRA. El mecanismo patogénico no es único. El tiempo que separa el inicio de la infección de las manifestaciones renales condiciona, al menos en parte, la naturaleza de la afectación glomerular: a) los intervalos breves (< 2 meses) se correlacionan con lesiones mesangiales (GN proliferativa endocapilar) y b) los intervalos más largos se asocian con GN extracapilares. El pronóstico renal depende de la erradicación rápida y completa del foco infeccioso, más que de la naturaleza de la afectación renal, y la eficacia del tratamiento precoz de las infecciones graves hace a estas nefropatías únicas por la posibilidad de su prevención, siendo hoy menos prevalentes.

Afectación renal en la sepsis La sepsis de origen bacteriano (por gram+, fundamentalmente) y foco pulmonar es como la principal causa de IRAintrahospitalaria. Su mecanismo patogénico principal es la vasoconstricción que acompaña a la sepsis y se acompaña de una elevada mortalidad. Su sustrato histológico es la necrosis tubular aguda (NTA), responsable del 75% de los casos de fracaso renal agudo (FRA) en las unidades de cuidados intensivos en el grupo de estudio de FRAde Madrid (GEFRAM). En este estudio, la NTA séptica constituyó aisladamente el 27% de las NTA. Se pudo filiar el foco infeccioso en el 84% de los pacientes, siendo el pulmonar el más frecuente (39%) seguido del abdominal (20%). Los microorganismos gram+ fueron los gérmenes predominantes (54%) seguidos de los gram- (29%) y presentaron una evolución más benigna, con una mortalidad del 55% frente a un 100% de las infecciones por hongos (91%) y anaerobios (1,8%). En esta situación, la IRAes muchas veces multifactorial, contribuyendo al fallo multiorgánico la potencial nefrotoxicidad del tratamiento que será considerada en otros capítulos de esta obra.

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Enfermedades bacterianas específicas

Leptospirosis Zoonosis producida por una espiroqueta (Leptospira interrogans), vehiculizada por reservorios, especialmente, ratas, siendo el hombre el huésped final con raras transmisiones persona-persona. La infección causa afectación microvascular o tubular renal, IRAy nefritis intersticial, que suele predominar en el examen histológico. El principal mecanismo patogénico es la liberación de endotoxinas, siendo factores adicionales la hipovolemia, vasoconstricción dependiente de endotoxinas y la isquemia renal. Aunque la mayoría de los casos son clínicamente moderados, en un 5% de los casos puede ser mortal. La afectación renal es un hecho prominente, tanto en las formas moderadas como graves. En las formas moderadas se distinguen dos fases: una inicial que dura cuatro a siete días, caracterizada por fiebre, cefalea, mialgias y artralgias, generalmente, reversible, aunque aparezca proteinuria e IR. El diagnóstico supone un elevado grado de sospecha y sólo puede realizarse mediante el cultivo de sangre o líquido cefalorraquídeo. En una segunda fase llamada "inmune", tras un corto período libre de síntomas reaparecen los síntomas previos, pudiendo durar hasta un mes. El diagnóstico puede hacerse por cultivo de orina pero no de sangre y LCR y por métodos serológicos (IgM frente a L. interrogans). Una forma más rara y especialmente grave es la enfermedad de Weil, en la que a los síntomas de la fase inicial se asocian precozmente ictericia, uremia y hemorragia pulmonar, gastrointestinal y a otros niveles. En la mayoría de los pacientes se produce una normalización de la función renal en un plazo de una a tres semanas, pudiendo persistir un trastorno de concentración algo más. Son factores de mal pronóstico la presencia de oliguria e ictericia, siendo importante el tratamiento antibiótico precoz, que además acorta el curso clínico y previene el estado de portador. El resto de medidas sintomáticas, incluida la diálisis precoz, han demostrado su eficacia.

Enfermedades diarreicas Algunas, como salmonellosis, shigellosis y cólera, pueden producir afectación renal preferentemente IRApor NTA como consecuencia de pérdidas importantes de volemia. Algunos casos pueden acompañarse de síndrome urémico hemolítico (SUH). En algún caso puede observarse proteinuria discreta con el sustrato histológico de una GN transitoria con proliferación mesangial y depósito de IgM y C3.

Tuberculosis Puede producir dos formas de enfermedad renal: infección directa del riñón y tracto urinario bajo, y amiloidosis secundaria. Puede añadirse nefrotoxicidad inducida por antimicrobianos e hiponatremia debida a un síndrome de secreción inadecuada de ADH (SSIADH).

Sífilis La afectación renal puede aparecer en cualquiera de sus formas. La afectación más frecuente es el SN, con el sustrato histológico de una nefropatía membranosa (NM). En algún caso puede verse una pequeña proliferación mesangial o extracapilar. Es frecuente la afectación tubulointersticial. El tratamiento antibiótico se acompaña de la resolución completa.

Lepra La afectación más frecuente es una GN proliferativa difusa con depósitos subendoteliales y subepiteliales y positividad para IgG, IgM y C3. Se han descrito, asimismo, casos de amiloidosis, afectación tubulointersticial e IRA. La progresión a la IRC es poco frecuente.

Enfermedades parasitarias Representan, junto con la GNApostestreptocócica y la nefropatía asociada al VIH, una causa importante de afectación renal asociada a enfermedad infecciosa en los trópicos. Su prevalencia es sin duda infraestimada por la baja calidad de asistencia médica en las zonas rurales y la inmunodepresión secundaria a la desnutrición, factores socioeconómicos y ambientales. Favorecen la exposición a numerosos agentes nefritogénicos que condicionan esta prevalencia. Endémicas en países tropicales, los factores que hemos indicado previamente (flujos migratorios y cambios internacionales) hacen que estas enfermedades, hoy importadas, aparezcan en países en los que eran desconocidas. Agrupamos la afectación renal (GN, NI, uropatía obstructiva) según cada parasitosis. Algunas, como paludismo, bilharziosis y filariasis, son adquiridas fuera de nuestro medio e importadas. Otras, como la leishmaniasis, la hidatidosis y la toxoplasmosis, pueden contagiarse en nuestro medio.

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Paludismo Supone la primera endemia parasitaria mundial con elevada prevalencia en países subsaharianos donde el 30% del SN infantil se debe a esta entidad. La incidencia real de manifestaciones renales esta enfermedad es aún desconocida. La infección por Plasmodium falciparum se observa en contexto agudo, bien como una GN o más frecuentemente como una NTA, mientras que el malariae es sobre todo responsable de GN crónica.

en en un P.

a.

P. falciparum. La afectación renal suele ocurrir en la evolución de una crisis grave. La forma más frecuente es una NTA, cuya prevalencia oscila entre el 1 al 4% de los casos infectados, pudiendo alcanzar el 60% en las formas graves. Se observa en pacientes con parasitemia masiva, en casos de hemólisis intravascular intensa sea cual sea la parasitemia y menos frecuentemente asociada a rabdomiólisis. La IR es a menudo hipercatabólica con datos de lisis celular (hiperuricemia, hipercaliemia, etc.), lo que muchas veces obliga a utilizar diálisis. Son datos de mal pronóstico la presencia de ictericia, afectación multiorgánica, acidosis y sobreinfección bacteriana. Menos frecuentemente pueden observarse GN agudas postinfecciosas, la mayoría de las veces frustradas, que pasan desapercibidas.

b.

P. malariae. Suele afectar principalmente a niños y adultos jóvenes con un SN, habitualmente puro, en los meses que siguen a un brote de fiebre cuartana o acceso febril menos típico. El sustrato histológico más habitual es una GN MP tipo I con depósito de IgG sola o asociada a IgM y C3, de localización subendotelial en el microscopio electrónico. Otras formas menos frecuentes son, en orden decreciente, lesiones glomerulares mínimas, hialinosis segmentaria y focal y nefropatía membranosa. La remisión espontánea es excepcional y la respuesta a tratamientos inmunosupresores ineficaz, con evolución habitualmente a la cronicidad.

Bilharziosis o esquistosomiasis Representa la segunda endemia parasitaria mundial después del paludismo. La afectación de las especies patogénicas para el hombre, depende de su trofismo preferencia (urogenital para el Schistosoma haematobium, rectosigmoideo para S. intercalatum y hepático e intestinal para S. mansoni). Las manifestaciones renales dependen, por tanto, de la especie infectante. Las glomerulopatías son más frecuentes con S. mansoni, preferentemente, GN membranoproliferativa, mesangial y segmentaria y focal, manifestándose por proteinuria habitualmente como SN, HTAe IR, estando implicada en su patogenia la IgA. En la infección por S. haematobium, la afectación principal es tubulointersticial, manifestada como hematuria con una potencial evolución a secuelas fibróticas del aparato urinario en función de la carga parasitaria acumulada durante la infancia. Infecciones crónicas pueden dar lugar a una amiloidosis secundaria. Una vez manifiesta la afectación renal, el tratamiento antiparasitario no modifica su curso clínico. Tabla 9.9.2. Nefritis tubulointersticial de causa infecciosa no viral Asociada con un agente infeccioso localizado en el intersticio:

•

Pielonefritis bacteriana.

Asociada con infección sistémica sin identificación del agente en el intersticio:

•

Bacterias: estreptococo B, estafilococo, Legionella, Brucella, Mycoplasma hominis, Treponema pallidum, C. diphteriae, Leptospira, M. tuberculosis, enterobacterias, Salmonella.

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Parásitos: Leishmania donovani, Toxoplasma gondii, Schistosoma haematobium.

•

Otros: Hongos (Histoplasma), Rickettsia.

Algunas infecciones como la toxoplasmosis, hidatidosis y filariasis pueden producir un síndrome nefrótico, cuyo sustrato histológico suele ser una nefropatía membranosa. A causa de la gravedad de los cuadros clínicos y de la ineficacia del tratamiento inmunosupresor en las GN, el mejor tratamiento consiste en la prevención.

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Capítulo 10.1. Infección urinaria R. Romero

Tabla de contenidos

Etiología Patogenia Clínica Historia natural de la bacteriuria y de la IU Cistitis aguda Cistitis crónica recidivante Prostatitis Pielonefritis aguda Pielonefritis crónica, reflujo vesicoureteral y nefropatía por reflujo Anatomía patológica Tratamiento Bacteriuria asintomática Cistitis no complicada Cistitis crónica Pielonefriris aguda no complicada en la mujer Pielonefritis en las mujeres gestantes Infección urinaria en el hombre Infección urinaria complicada Tuberculosis renal Pielonefritis xantogranulomatosa Malacoplaquia

La infección urinaria (IU) es una de las infecciones bacterianas más frecuentes, sobre todo, en el sexo femenino, un 50% de las mujeres la presentarán a lo largo de su vida, en particular, a partir del inicio de las relaciones sexuales, los embarazos y con el incremento de la edad. La IU es infrecuente en el sexo masculino, excepto durante el primer año de vida y a partir de los 50 años, posiblemente, por la presencia de patología prostática. Se define la infección urinaria como la colonización y multiplicación de microorganismos, habitualmente bacterias, en el aparato urinario. Dentro del concepto se incluye desde la uretra hasta los riñones y también la próstata. El término pielonefritis significa inflamación del riñón y de la pelvis renal como resultado de la invasión bacteriana; el diagnóstico es más sencillo en los cuadros agudos, pero es más complejo en el caso de las pielonefritis crónicas que, con frecuencia, cursan de forma asintomática, confusa o poco evidente. La cistitis se refiere a la infección bacteriana de la vejiga urinaria; se denomina uretritis si la inflamación ocurre en la uretra, cuadro que frecuentemente es estudiado dentro capítulo de las enfermedades por transmisión sexual, y, por último, la prostatitis, si ello ocurre en la próstata. La bacteriuria puede ser significativa o no significativa, según el número de unidades formadoras de colonia por ml de orina sembrada. La bacteriuria es significativa cuando el número de unidades es > 105 y se expresa como UFC/ml; esto, aunque tiene algunas excepciones, nos permite diferenciar la bacteriuria de la contaminación (Tabla 10.1.1). Bacteriuria asintomática es la presencia de una bacteriuria significativa sin síntomas urinarios. Las manifestaciones clínicas de las IU varían en cada caso, por lo que las comentaremos separadamente. Por último, comentaremos el reflujo vesicoureteral y la nefropatía por reflujo así como las formas especiales de IU. Desde un punto de vista clínico y terapéutico se han clasificado las IU en no complicadas si se refieren a las IU del tracto urinario inferior (cistitis/uretritis) en la mujer, sin alteraciones estructurales y con normal vaciamiento vesical, e IU complicadas que englobarían a todas las IU en el hombre y las que se acompañan de alteraciones funcionales o estructurales del aparato urinario o de enfermedades asociadas. También se han clasificado en infecciones del tracto urinario superior o inferior. Pero existe una gran dificultad clínica en su diferenciación, ya que hasta un 30% de "cistitis" corresponden en realidad a una "pielonefritis pauci asintomática". Además, algunas pielonefritis agudas "leves" pueden producir una cicatriz renal permanente, lo que cuestiona este tipo de clasificaciones.

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Etiología Puesto que la vía ascendente es la vía común de infección del aparato urinario, no debe sorprendernos que Escherichia coli sea el germen causal que se encuentra con más frecuencia en las IU, tanto en ambiente ambulatorio (80-90%) como hospitalario (50%). Las restantes infecciones son producidas por otras enterobacterias, como Proteus mirabilis, Klebsiella spp. y Streptococus saprophyticus, especialmente en mujeres con actividad sexual. Proteus mirabilis es particularmente frecuente en los niños varones, no circuncidados, durante los dos primeros años de vida, y Enterococcus faecalis, en los sujetos ancianos con síndrome prostático. En las infecciones hospitalarias encontraremos además Enterobacter, Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens, Providencia y Morganella spp. y gérmenes gram positivos como Enterococcus, Streptococcus y Staphylococcus spp. y menos frecuentemente hongos como Candida spp. Tres causas son responsables de estos cambios bacterianos que además se asocian a un incremento de las resistencias bacterianas: La composición de la flora gastrointestinal, la instrumentación urológica y los cambios estructurales u obstructivos del aparato urinario. Tabla 10.1.1. Criterio de bacteriuria significativa Síndrome clínico

UFC/ml*

Bacteriuria asintomática

≥ 105 en 2 determinaciones consecutivas

Infección urinaria baja no complicada (cistitis/uretritis) ≥ 102 Pielonefritis

≥ 104

Infección urinaria en el hombre

≥ 103

Infecciones urinarias complicadas

≥ 105

*Bacteriuria significativa se define en estos casos como ≥ 105 unidades formadoras de colonias de un germen uropatógeno conocido acompañado de piuria. Se excluye cualquier crecimiento deun germen uropatógeno obtenido por punción suprapúbica que se considerará positivo o significativo.

Patogenia El mecanismo más común, casi único, de la producción de la IU es la vía ascendente. Ello explica la frecuencia de la IU en la mujer, que presenta una uretra mucho más corta, mientras que en el varón es más larga y la presencia de secreción prostática, que es bactericida, lo dificulta. El meato urinario y la zona periureteral, en condiciones normales, están colonizadas por diferentes gérmenes cutáneos y vaginales, como el Staphylococcus epidermidis y viridans, Streptococci no hemolíticos, Lactobacillus, difteroides, bacilos gram negativos anaeróbicos y, ocasionalmente, gérmenes uropatógenos, como E. coli. En las personas que presentan una IU, los microorganismos situados en el reservorio intestinal colonizan la región perianal, la uretra terminal y periureteral y, por vía ascendente, alcanzan el vestíbulo vaginal, uretra, la vejiga urinaria y la totalidad del aparato urinario. Los gérmenes no uropatógenos sólo infectan el aparato urinario si existen anomalías o disminución de las defensas bacterianas. La importancia de la vía ascendente queda reflejada por la ausencia de pielonefritis en el animal de experimentación, al inocularle Proteus vulgaris, cuando se liga previamente el uréter, lo contrario de lo que ocurre cuando el uréter es permeable. La porción final del tracto gastrointestinal actúa de reservorio, lo que explica la frecuencia con que se encuentra el mismo germen en los cultivos realizados en las heces, región periureteral y también la frecuencia de la IU en la mujer o tras la introducción de una sonda en el aparato urinario. La orina es un excelente medio de cultivo para muchos microorganismos, pero el descenso de pH, y los cambios osmolares, de la urea o de la glucosa condicionan el crecimiento bacteriano. La penetración del germen se puede ver favorecida por la actividad sexual, la instrumentación del aparato urinario, las alteraciones en el flujo urinario, alteraciones químicas (pH) u hormonales del epitelio uretral o genital, la menstruación, al alterar la flora residente, los hábitos higiénicos y la presencia de orina residual vesical. El aumento del flujo urinario, el peristaltismo ureteral y una correcta inmunidad general y local dificultan la IU. Pero además parece existir una predisposición genética que favorece las IU de repetición. Los antígenos de los grupos sanguíneos A, B, H, y Lewis (Lea y Leb) están controlados por los mismos genes. El gen Se es necesario para que se expresen en la superficie de las células epiteliales y en secreciones como la saliva. Estos hechos permiten clasificar a las personas en secretoras y no secretoras. Los pacientes no secretores tienen una menor expresión de estos antígenos en el epitelio del tracto urinario y predisposición para presentar IU de repetición y cicatrices corticales.

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Además, existen los factores de riesgo del huésped (Tabla 10.1.2) siendo los mas importantes el reflujo vesicoureteral, las alteraciones del aparato urinario, las obstrucciones y malformaciones urinarias, los cateterismos y manipulaciones urinarias, el embarazo y la diabetes mellitus. Existen, además, otros factores de virulencia bacteriana (Tabla 10.1.3), que explican por qué algunos pacientes presentan IU de repetición. Como comentamos anteriormente, la mayoría de IU son producidas por E. coli, pero no todas las cepas son uropatógenas. La primera prueba se obtuvo mediante el estudio de los serotipos bacterianos (E. coli) que demostró que el antígeno O (somático o de superficie celular), H (flagelar), y K (capsular) eran diferentes en los pacientes con bacteriuria asintomática de los observados en el reservorio fecal de los sujetos con IU recurrente. Aunque el antígeno O no parece estar relacionado con la uropatogenicidad, si parece que el antígeno K (polisacárido) está directamente imbricado en la inhibición de fagocitosis y la actividad bactericida y también con el lipopolisacárido A situado en la superficie celular. Tabla 10.1.2. Factores que complican la IU objetivables mediante diagnóstico por imagen Factores que predisponen la lesión renal

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Litiasis

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Obstrucción

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Reflujo vesicoureteral

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Necrosis papilar

Factores que predisponen a las recurrencias

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Litiasis

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Cicatrices corticales

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Poliquistosis renal

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Riñón en esponja

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Quistes pielocalicilares

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Anomalías congénitas

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Absceso renal

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Fístula urinaria

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Prostatitis

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Cuerpos extraños

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Divertículos

Factores que predisponen a la reinfección

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Vaciamiento incompleto de la vejiga urinaria

Otro aspecto relevante es la capacidad de adhesión de las bacterias, la adherencia bacteriana, al urotelio a través de los pili o fimbriae o pelos. Las adhesinas, frecuentemente expresadas en los pili y los receptores, son componentes de carbohidratos específicos de glucolípidos o glucoproteínas que se expresan en la superficie celular uroepitelial. Existen dos tipos de pili según si esta unión se bloquea o no por la presencia de manosa: tipo 1 o manosa sensible y tipo 2 o manosa resistente. El tipo 1 se observa frecuentemente en bacterias gram negativas encontradas en pacientes con IU, pero no se encuentran habitualmente en pacientes con pielonefritis. Por el contrario, el tipo 2 está íntimamente unido a los pacientes con una pielonefritis aguda, especialmente el P pili (pap), que se une con receptores glucolipídicos que tienen en común el disacárido α-Gal(1-4)-β-Gal. Estos receptores son idénticos al que presenta el grupo sanguíneo P, y también se encuentran en todo el epitelio del aparato urinario. Existen otros factores de adhesión o adhesinas X caracterizadas como es la sfa (S Fimbriae) o adhesinas no relacionadas con las fimbreae como la M. Otros factores de virulencia bacteriana son la aerobactina, la hemolisina, citocinas y proteasas. También se han encontrado factores de virulencia bacteriana similares, entre otros gérmenes, en el Proteus mirabilis. Recientemente se observó la asociación entre la sensibilidad del germen en cultivo a la EDTA y el desarrollo de la cicatriz parenquimatosa renal por pielonefritis aguda.

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Tabla 10.1.3. Factores bacterianos y de defensa antibacteriana que tienen relevancia patogenica en la IU Factores de virulencia bacteriana

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Factores de defensa del huésped

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Adherencia bacteriana Fimbriae tipo 1, P y X Aerobactina Enterobactina Hemolisina Ureasa Resistencia bacteriana

Flujo urinario Composición urinaria Peristalsis ureteral Flora comensal periuretral Inmunidad local y general Inmunoglobulinas locales Leucocitos polimorfonucleares Inmunidad celular

Una vez que los gérmenes superan la barrera vesicoureteral colonizan en unas seis horas el parénquima renal, produciendo una pielonefritis aguda. Aunque las bacterias se multiplican y duplican cada 20 minutos en la vejiga, el epitelio tubular todavía es normal a las 24 horas. Los gérmenes liberan endotoxinas, se activan los macrófagos, linfocitos y otras células que liberan citocinas (TNF, PDGF, IL-1, IL-2, IL-6), leucotrienos, tromboxano, prostaglandinas, e inducen producción de oxido nítrico. A las 48 horas se produce la infiltración de los polimorfonucleares que infiltran los túbulos y ya se manifiestan fenómenos de destrucción bacteriana, pero también lesión tisular. Cuando el germen llega al parénquima renal produce una alta respuesta celular y humoral. Las células inflamatorias liberan radicales libres de oxígeno y enzimas que son esenciales para la destrucción de las bacterias, pero que además causan efectos nocivos en las células renales y tejido renal, como son las cicatrices. También producen una mayor permeabilidad vascular y edema que favorece la penetración de la bacteria pero también la defensa antibacteriana. Vía hematógena: Esta vía parece poco relevante como vía de IU en el hombre. Aunque se observa en determinados casos de pielonefritis, con una frecuencia que oscila entre el 2 y el 3% de la totalidad de pielonefritis aguda. Los gérmenes más frecuentes son el S. aureus, Salmonella sp., Pseudomonas aeruginosa, y Candida sp. Algunas circunstancias son favorecedoras para la colonización hematógena como: la obstrucción urinaria, traumatismos renales, las isquemias renales, la depleción de K, analgésicos, poliquistosis renal y la diabetes mellitus entre las más frecuentes. Vía linfática: Es de dudosa relevancia. Fue defendida por algunos autores basándose en la existencia de linfáticos entre el ciego y el riñón derecho y entre el tracto urinario inferior y el superior.

Clínica Historia natural de la bacteriuria y de la IU La frecuencia de la bacteriuria asintomática y de la IU depende de la edad y del sexo. En los recién nacidos afecta al 1%, y es entre dos y cuatro veces más frecuente en los niños menores de dos años y en los prematuros. La única excepción son los niños que están circuncidados. Después de la infancia, y hasta el inicio de la patología prostática, la IU es prácticamente inexistente en el varón, siendo un problema prácticamente femenino. Hasta los 10 años de edad, la frecuencia de IU en las niñas es del 1,2% y, en un tercio de los casos, la bacteriuria se hace sintomática. La mayoría de niñas con bacteriuria presentan recurrencias (80%). Se calcula que entre los 5 y los 18 años, un 5-6% de las niñas presentan una infección sintomática. Aproximadamente, entre un 20-40% de los niños con bacteriuria tienen un reflujo vesico-ureteral. La prevalencia de bacteriuria se incrementa con el inicio de la actividad sexual y el embarazo. Este hecho es especialmente frecuente entre aquellas mujeres que habían tenido bacteriurias durante la adolescencia (63,8%) en relación con las que no las habían tenido (26,7%). La incidencia en la edad adulta depende de la edad, la actividad sexual y el método anticonceptivo empleado. Aproximadamente, entre el 1 y el 3% de las mujeres entre los 15 y los 24 años tienen bacteriuria que se incrementa entre el 1-2% cada década hasta los 70 años. Entre un 4050% de las mujeres presentarán al menos una IU a lo largo de su vida. La incidencia de síntomas de IU oscila en la mujer joven (entre 20 y 40 años) entre el 0,5 y 2,6 por persona y año. La bacteriuria es infrecuente en los varones, al menos hasta los 50 años, excepto si se ha procedido a una exploración instrumental del aparato urinario. Igualmente, la bacteriuria es infrecuente en los niños y oscila entre el 0,04 y el 0,14%. Se incrementa con la existencia de alteraciones neurológicas y del aparato urinario. Son más frecuentes las infecciones por Proteus spp. relacionadas con la colonización del prepucio y durante el primer año de edad. La prevalencia de IU aumenta con el inicio de la patología prostática, y es de un 3,5% en los varones sanos de 70 años, que se incrementa al 15% en los que están hospitalizados.

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En pacientes con enfermedades consuntivas y hospitalizaciones prolongadas, la bacteriuria puede alcanzar entre el 25-50%, con un ligero predominio en la mujer. Las mujeres gestantes presentan una prevalencia de bacteriuria (4-10%), el doble que las no gestantes, con el agravante que un 60% de ellas desarrollan una IU si no son tratadas y un tercio, una pielonefritis. También es más frecuente la presencia de IU en el postparto y un 30% presenta alteraciones urográficas sugestivas de pielonefritis crónica. En las mujeres con actividad sexual, el coito es un importante factor patogénico de la IU; la micción post-coito produce una cierta protección, pero determinados sistemas anticonceptivos, como los diafragmas con espermicidas, la incrementan. Los tampones, los contraceptivos orales y el tipo de limpieza no parecen influir en su prevalencia. Las alteraciones anatómicas o neurológicas incrementan la IU. Otros factores de riesgo son la sobredistensión vesical, el reflujo, el aumento de residuo postmiccional, la litiasis, la obstrucción al flujo urinario y los catéteres. El estreñimiento y alteraciones del ritmo intestinal también se acompañan de aumento de bacteriuria. Otro tipo poblacional en riesgo son los pacientes portadores de un trasplante renal, en los cuales la presencia de una IU oscila entre un 35-70%. Son frecuentes en los tres primeros meses del trasplante. Las IU son favorecidas por la presencia de alteraciones anatómicas previas, tanto de la vía urinaria como de los riñones propios, o secundarias a la intervención quirúrgica. La prevalencia de bacteriuria en pacientes con diabetes mellitus oscila entre el 9 y el 20%, o sea, entre dos y tres veces más que entre sujetos no diabéticos, y al menos un 40% se acompañan de una afectación parenquimatosa renal.

Cistitis aguda Es el cuadro clínico más común y frecuente dentro de las IU. Se caracteriza por la presencia de disuria (molestia o quemazón durante la micción), aumento de la frecuencia miccional, nicturia, dolor suprapúbico y orina maloliente y turbia y, a veces, hematuria macroscópica. Este cuadro clínico, en ocasiones, puede confundirse con una uretritis o una vulvovaginitis. El análisis de orina puede ser enteramente normal, como sucede, en ocasiones, en las uretritis; no obstante, es habitual la presencia de leucocituria, > 4 leucocitos por campo de gran aumento, o > 10 leucocitos por mm3, microhematuria y bacteriuria (> 20 bacterias por campo) en orina centrifugada, o mediante una tinción de Gram en orina no centrifugada, que, además, nos permite saber si el germen es gram positivo o negativo. La tinción de Gram es de gran ayuda para iniciar un tratamiento con el antimicrobiano adecuado. También es útil la prueba de Griess, que detecta la presencia de nitritos en la orina, indicando en un 90% la presencia de bacteriuria. La prueba se basa en la propiedad que tienen las bacterias Gram negativas en reducir los nitratos a nitritos. No obstante, algunos gérmenes uropatógenos comunes dan resultados negativos como: Staphylococcus saprophyticus, Enterococcus o Acinetobacter, es por lo tanto una prueba poco sensible. Son raros los resultados falsos positivos, pero ello puede producirse en muestras inadecuadamente conservadas u obtenidas. Aproximadamente, un 10% de las mujeres acuden cada año a la consulta médica por un cuadro urinario bajo, dos tercios tienen una cistitis y un tercio, una uretritis. Es importante insistir que hasta un 30% de las cistitis son, en realidad, una pielonefritis. El diagnóstico diferencial en estos casos es siempre difícil. Se ha utilizado la VSG en la primera hora o la proteína C, pero son poco precisas. Un aspecto similar se podría comentar de la técnica de las bacterias recubiertas de anticuerpos, de la secreción de la inmunoglobulina A (sIgA) en la orina o, más recientemente, del TNF-α, cociente lL6/creatinina o NAG, pero la sobreposición de los resultados y su complejidad de las técnicas hacen de ellas unas pruebas poco sensibles o prácticas. También, últimamente, se observo que la tomografía axial computarizada y especialmente la gammagrafía renal con 99 Tc-DMSA son útiles para demostrar lesiones renales parenquimatosas en pacientes con dudas diagnósticas entre pielonefritis "subclínicas" y pacientes con cistitis. La elevación de los niveles de IL-6 en la orina es un buen marcador del desarrollo de cicatrices renales en pacientes con pielonefritis aguda. Los pacientes con cistitis presentan habitualmente una bacteriuria significativa y piuria, aunque un número significativo de mujeres presenta recuentos bajos (102 o 104) de bacterias uropatógenas en el urocultivo. En especial Escherichia coli, Staphylococcus saprophyticus y enterobacterias gram negativas. Un recuento bajo de bacterias podría ser debido a una fase temprana de una infección, a una dilución urinaria por poliuria o, por último, a un crecimiento bacteriano lento. En estos casos, el diagnóstico diferencial se plantea con la presencia de una uretritis. Los pacientes con uretritis presentan de manera típica una disuria recurrente y en los datos analíticos se detecta de forma característica que tienen una piuria con urocultivo negativo; su cuadro corresponde, en general, a una infección uretral por Chlamydia trachomatis, Ureaplasma urealyticum o por herpes simple. En el hombre, un recuento bacteriano bajo debe considerarse patológico, debido a lo infrecuente de las

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contaminaciones. En el varón, la presencia de 102 de un solo germen uropatógeno debe considerarse como urocultivo positivo.

Cistitis crónica recidivante La aparición de nuevos episodios de IU puede ser debido a una recurrencia de la enfermedad cuando se produce por el mismo germen dentro de las cuatro semanas siguientes a un episodio agudo, o bien a una reinfección (80% de los casos) cuando se produce por un nuevo germen. En el primer caso tendremos que descartar la presencia de una litiasis vesical o una malformación urinaria, en donde el mismo germen puede estar acantonado o bien secundario, en el segundo caso, a otro germen procedente del reservorio fecal. El 80% de las infecciones recurrentes son por reinfección. Aproximadamente, un 25% de las niñas tienen más de una recurrencia de la enfermedad. Entre las mujeres adultas, un 30% sufren recurrencias de la enfermedad (más de tres episodios año) con una frecuencia de aproximadamente de 0,15 infecciones por mes y año. E. coli es el organismo predominante en la IU recurrente, pero es frecuente observar infecciones por Pseudomonas, Enterobacter, Serratia, Acinetobacter o Enterococcus. La causa más frecuente de recurrencia en el hombre es la prostatitis por E. coli, otras enterobacterias, Enterococcus faecalis y Chlamydia trachomatis.

Prostatitis Es la inflamación de la glándula prostática debida a una infección bacteriana. En general, es producida por E. coli y menos frecuentemente por Klebsiella spp., Proteus spp., y Pseudomonas aeruginosa. El enterococo causa el 10% de los casos y es de difícil tratamiento. Desde el punto de vista clínico, la prostatitis aguda produce un síndrome cistítico, moderados síntomas de obstrucción uretral y molestias perineales. Se acompaña con frecuencia de fiebre y escalofríos, bacteriemia y, menos frecuentemente, de shock. El tacto rectal demuestra una próstata aumentada de tamaño y dolorosa. La prostatitis crónica produce síntomas menos evidentes y se caracteriza por la presencia de una IU de repetición. En la prostatitis aguda, el sedimento se caracteriza por la presencia de piuria y el urocultivo es positivo, pero esto es más difícil de constatar en los cuadros crónicos; sin embargo, son imprescindibles para diferenciarlas de las prostatitis crónicas no infecciosas y para realizar un tratamiento adecuado. En estos casos puede ser preciso el urocultivo y el sedimento secuencial (prueba del tercer vaso) con o sin expresión prostática. El masaje prostático nunca se realizará en los pacientes con prostatitis agudas, por el riesgo de bacteriemia.

Pielonefritis aguda El cuadro clínico típico de la pielonefritis aguda es característico. Los pacientes, frecuentemente mujeres, presentan fiebre con escalofríos y tiritona, dolor lumbar y en el flanco, con un ángulo costovertebral muy sensible a la puño percusión. Existe dolor cólico abdominal acompañado de náuseas y vómitos y, frecuentemente, asociado a un síndrome urinario bajo con disuria, polaquiuria y nicturia. En la analítica urinaria existe microhematuria, piuria y bacteriuria con urocultivo positivo. En estos pacientes se aceptan, como significativas, bacteriurias de 104 UFC/ml de un germen uropatógeno. No es infrecuente observar una disminución de la capacidad de concentración renal. En la analítica sanguínea se observa leucocitosis con desviación a la izquierda, proteína C y VSG elevadas, como más representativas dentro de las alteraciones sistémicas. La determinación de IL-6 en orina elevada, presenta una alta correlación con la gammagrafía renal con 99Tc-DMSA, y ambos son excelentes marcadores de futura lesión parenquimatosa renal, especialmente, con las cicatrices renales. Aunque la bacteriemia (30%) es frecuente, sólo algunos pacientes presentaran shock y coagulación intravascular diseminada. Estos casos se observan en presencia de una pielonefritis complicada por una obstrucción urinaria o en pacientes con diabetes mellitus, con inmunodeficiencia o en tratamiento inmunosupresor. Un caso particular son los niños inferiores a dos años, en quienes la presencia de un cuadro febril con náuseas, vómitos y dolor abdominal impreciso nos debe sugerir la presencia de una pielonefritis aguda. Tabla 10.1.4. Indicaciones de evaluación radiológica

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Síntomas de cólico nefrítico o imagen de litiasis en la radiografía de abdomen Fallo terapéutico con persistencia clínica o de la fiebre más de tres días Infección por un microorganismo infrecuente, especialmente, Pseudomonas Reinfección inmediata por el mismo microorganismo al suprimir el tratamiento o durante el mismo Sexo masculino Niños, especialmente, durante la primera infancia

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El diagnóstico por imagen puede ser de sumo interés (Tabla 10.1.4). Es importante resaltar que la pielonefritis aguda no complicada puede producir una lesión renal cicatricial en ausencia de reflujo o alteraciones del aparato urinario. Aproximadamente, en un 50% de los pacientes con pielonefritis aguda se detecta una lesión característica denominada nefronia lobar aguda, mediante la realización de una TC o con mayor precisión mediante una gammagrafía renal con 99Tc-DMSA (ácido dimercaptosuccínico). Esta lesión se caracteriza con la TC y contraste por la presencia de zonas tumefactas hipodensas de forma lobar, triangular, nodulares o difusas, que tras varias horas están rodeadas de zonas hiperdensas. La gammagrafía con 99Tc-DMSA es todavía más sensible en la detección de las anormalidades parenquimatosas y en estudios experimentales se observó una correlación del 90% entre la disminución de la captación del isótopo y la lesión histopatológica. Tras la administración del 99Tc-DMSA se observan en la gammacámara una o múltiples áreas con disminución o ausencia en la captación del trazador. Pero quizá lo más importante es que un 77% de estas lesiones parenquimatosas persisten como cicatrices a los 3-12 meses del episodio agudo. Así pues, los estudios gammagráficos pueden ser de gran utilidad en el estudio y seguimiento de los pacientes con pielonefritis "benigna", especialmente en niños. Los estudios ecográficos son útiles para identificar anomalías estructurales. En general, una evaluación radiológica en pacientes con pielonefritis depende del sexo, de la edad, de la historia clínica, de la duración de los síntomas y de la respuesta al tratamiento. En general, se realizará un estudio morfológico en pacientes con IU y cólico renal o litiasis renal conocida, persistencia de la fiebre más de 72 horas, infección por un microorganismo poco frecuente y reinfección inmediata por el mismo microorganismo tras una terapia adecuada. La profundización mediante estudios morfológicos está especialmente indicada en los niños. Es útil iniciar los estudios con una gammagrafía con DMSA y realizar además una cistografía descendente, menos precisa que la cistografía retrógrada, pero menos agresiva. Si existen lesiones renales con la gammagrafía es preciso el estudio radiológico vesical para descartar un reflujo. La presencia de malformaciones en el aparato urinario o alteraciones secundarias a otros procesos (obstrucción por litiasis, tumoral o prostática), catéteres o cuerpos extraños, vejiga neurógena (paraplejia o diabetes mellitus), enfermedades renales idiopáticas o tratamiento inmunosupresor complica el cuadro clínico y la actitud terapéutica. La gravedad es más elevada al existir mayor invasión sistémica por gérmenes menos habituales que con frecuencia son resistentes a los antibióticos. En general, en estos casos hablamos de infecciones complicadas del aparato urinario. En ocasiones, la IU se acompaña de la formación de un absceso renal y/o perinefrítico. Puede ser secundario a una infección hematógena (Staphylococcus aureus o Streptococcus) pero, frecuentemente, es secundaria a una IU complicada por un cálculo o una obstrucción urinaria de otro origen, se observa con más frecuencia en sujetos diabéticos. Los abscesos renales se pueden extender al espacio perinefrítico. El cuadro clínico más habitual es la presencia de una IU grave asociada a bacteriemia y síndrome urinario bajo. Los pacientes tienen el ángulo costovertrebral muy sensible a la percusión y, con frecuencia, masa lumbar palpable. El paciente está clínicamente muy afectado y en la analítica se suele apreciar una gran leucocitosis con formas jóvenes y en la orina, piuria con bacteriuria. El hemocultivo es positivo en un 50% de los casos. Menos frecuentemente el cuadro clínico es larvado, con fiebre, pérdida de peso, sudoración nocturna y dolor lumbar con masa palpable. La urografía y, sobre todo, la ecografía y la TC confirman la presencia del absceso. Una TC temprana demuestra una lesión focal que posteriormente se licuifica y se rodea de un anillo más denso. Es necesario un tratamiento antibiótico prolongado con un βlactámico asociado a un aminoglucósido un mínimo de 14 días. La curación radiológica es lenta y, habitualmente, queda una cicatriz cortical. Los abscesos perinefríticos son vistos con frecuencia en pacientes con diabetes mellitus y complicando a un cálculo urinario. Tienen una alta mortalidad (50%) y requieren un tratamiento quirúrgico o drenaje percutáneo.

Pielonefritis crónica, reflujo vesicoureteral y nefropatía por reflujo La pielonefritis crónica es una causa importante de insuficiencia renal crónica e inclusión en programas de diálisis. La prevalencia, según los países, oscila alrededor de un 10% de los pacientes en diálisis. El cuadro clínico es muy variable. Algunos pacientes presentan episodios repetidos de IU desde la infancia y en el estudio sistemático se observa la presencia de un reflujo vesicoureteral. Además, algunos presentan dolor lumbar y en el vacío, o dolor ascendente ureteral con la micción. Es poco frecuente la HTA (5-6%) y la IRC (1%) en etapas tempranas de la enfermedad. En el sedimento urinario se observa leucocituria, microhematuria y bacteriuria. En otras ocasiones, los pacientes son diagnosticados en la edad adulta como resultado de una exploración clínica por HTA (38%), proteinuria (31%), IRC (10%) o alteraciones crónicas del sedimento urinario o bacteriuria. En estas circunstancias, lo más relevante es el cuadro clínico secundario a la lesión tubulointersticial. Los pacientes presentan en ocasiones HTA, pérdidas renales de sodio con disminución de la capacidad de concentración urinaria con poliuria, nicturia y ocasionales episodios de deshidratación y,

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frecuentemente, acidosis tubular renal con hipercloremia e hiperpotasemia. En fases más avanzadas se aprecia insuficiencia renal progresiva. El diagnóstico es, en esencia radiológico y fácil cuando se pueden obtener imágenes claras. La imagen típica es la presencia de lesiones focales o cicatrices corticales acompañadas con una retracción de la papila correspondiente, que está dilatada y amputada. Lo más característico es que estén presentes en ambos polos renales. En el adulto, la presencia de reflujo es muy variable, aunque lo frecuente es su ausencia. Pero la desaparición de reflujo no descarta su presencia en los primeros años de vida; no obstante, desde la descripción de lesiones focales, o fundamentalmente focales, en pacientes con pielonefritis aguda, hemos de aceptar que un cierto número de cicatrices corticales/pielonefritis crónicas pueden no ser secundarias a un reflujo. Si el cuadro es muy evolucionado se observa una cortical atrófica con dilatación marcada de los cálices y pelvis. En etapas iniciales, con función renal normal, la gammagrafía con 99mTC-DMSA es más sensible en la detección de las cicatrices corticales que otros métodos radiológicos. Los datos analíticos no suelen ser relevantes, la piuria es habitual pero no constante, y es menos frecuente la presencia de cilindros leucocitarios. Un aspecto importante, cuando se detecta, es la presencia de proteinuria, en especial cuando supera los 3 g/24 h, puesto que es un signo de mal pronóstico, y sugiere la presencia de una glomerulosclerosis focal acompañando a las lesiones tubulointersticiales. Esta lesión está sobre todo descrita en las pielonefritis crónicas por reflujo. Estos pacientes suelen progresar hacia la insuficiencia renal terminal en un período corto de tiempo. Nefropatía por reflujo: El reflujo vesicoureteral es una anomalía del aparato urinario producida por defecto del mecanismo valvular vesicoureteral normal, lo que facilita el reflujo de la orina vesical y la infección ascendente del aparato urinario. En el hombre, la válvula vesicoureteral es extremadamente eficaz e impide el ascenso de la orina de forma retrógrada. Normalmente, el uréter se introduce en la vejiga de forma tangencial, a través de la pared vesical y por un trayecto submucoso y ello provoca que la contracción de la musculatura vesical durante la micción comprima el uréter e impida el reflujo urinario. El fallo de este mecanismo se debe al acortamiento de la porción intravesical del uréter, lo que permite el reflujo, y se acompaña también del desplazamiento lateral del orificio de salida. Durante el crecimiento del sujeto, el uréter se alarga en su porción intravesical, aumentando el mecanismo valvular y restaurando, con frecuencia, la función en su totalidad. Normalmente, se ha restablecido su función antes de los ocho años. El reflujo vesicoureteral congénito es más frecuente en los varones y ostenta una alta agregación familiar ya que dos tercios de los hijos de padres con reflujo presentan también reflujo vesicoureteral. En ocasiones, también existe un reflujo que es secundario a otras patologías, como vejiga neurógena por una mielodisplasia o un mielomeningocele en que existe una disminución del tono muscular vesical. También puede ser secundario a obstrucciones uretrales, divertículos paraureterales, duplicaciones ureterales, ureteroceles, hipertrofia prostática y litiasis. La IU agrava el reflujo y la lesión renal. El reflujo vesicoureteral puede ser uni o bilateral y se clasifica según su gravedad e importancia en cinco grados (Tabla 10.1.5). Esta clasificación está basada en estudios radiológicos, en especial, mediante cistografía retrógrada, pero los estudios gammagráficos son de gran utilidad y sin efectos secundarios relevantes. La administración endovenosa de radionúclidos permite la realización de una cistografía isotópica indirecta, que es útil en los reflujos importantes, aunque requiere una función renal normal. Además, la gammagrafía puede seleccionar a aquellos pacientes que debemos estudiar más profundamente con técnicas radiológicas clásicas. La cistografía retrógrada es una técnica segura y muy sensible para el estudio de los trastornos de la vejiga. En general, y considerando que la mayoría de cicatrices corticales se producen durante los dos primeros años de vida, la pauta de exploración radiológica será: si el niño es menor de un año, realizaremos una ecografía, una gammagrafía con 99Tc-DMSA y una cistografía retrógrada. Para los mayores de dos años obviaremos la cistografía, excepto si está indicada tras el estudio ecográfico e isotópico. Tabla 10.1.5. Clasificación del reflujo vesicoureteral

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Grado I: reflujo que parcialmente asciende por el uréter

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Grado II: reflujo que alcanza la pelvis y los cálices sin dilatarlos ni alterar su morfología

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Grado III: reflujo que se acompaña de ligera o moderada dilatación y tortuosidad del uréter sin deformación de los cálices

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Grado IV: reflujo con moderada dilatación y tortuosidad de los uréteres, pelvis y cálices, con deformación de los cálices, aunque persisten las impresiones papilares

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Grado V: gran dilatación y tortuosidad de los uréteres, pelvis y cálices, con ausencia de impresiones papilares enlos cálices

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Reflujo intrarrenal: El reflujo vesicoureteral no sólo permite el ascenso bacteriano desde la vejiga urinaria a la pelvis renal sino que también se acompaña de reflujo intrarrenal a través de la papila renal. Este reflujo intrarrenal es, sobre todo, importante en los dos polos renales, y coincide con los lugares en donde están presentes, son más frecuentes, las lesiones cicatriciales renales. Parece que ello viene condicionado por la presencia de papilas con orificios cóncavos, lo que les impide ocluirse e impedir el paso de la orina a los túbulos renales. Estos tipos de papilas están situados precisamente en ambos polos renales. Al igual que ocurre con el reflujo vesicoureteral, el reflujo intrarrenal también cesa con el crecimiento y maduración renal, en general, antes de los seis-ocho años de vida. Así pues, dos son los componentes importantes en la presencia y evolución, formación de cicatrices, de las IU ascendentes: el reflujo ureterovesical y la existencia de reflujo intrarrenal durante los primeros años de vida. No hay pruebas evidentes de la progresión de las lesiones renales en pacientes con reflujo y orinas estériles, con excepción de los niños con una obstrucción mantenida.

Anatomía patológica Las lesiones morfológicas de la IU son básicamente similares a las producidas por cualquier infección en otras zonas del organismo, con las particularidades derivadas de la estructura propia del aparato urinario. La pielonefritis es una inflamación del riñón que afecta al intersticio, a los túbulos y la pelvis. En la forma aguda se observa un aumento de tamaño renal, en el que pueden observarse pequeños abscesos subcorticales. Al corte se comprueba la localización cortical de la inflamación con tendencia a confluir. La médula presenta estrías amarillentas, que se extienden desde las papilas hasta la cortical. Microscópicamente se observa una infiltración del tejido intersticial por numerosos polimorfonucleares, en la cortical se acumulan formando abscesos con destrucción tisular y también infiltración de los vasos y los glomérulos, aunque en menor cantidad. En la médula, los polimorfonucleares invaden los túbulos, observándose en gran número en su interior, produciendo una imagen de estrías amarillentas. La pelvis renal también se encuentra infiltrada por polimorfonucleares. Una complicación relativamente frecuente, en especial en pacientes con diabetes mellitus, es la necrosis papilar. La pielonefritis crónica es un fenómeno cicatricial de una inflamación renal. La imagen histológica no se diferencia de otros procesos cicatriciales y precisa la constatación por algún medio, por ejemplo, una pielografía, de una cicatriz cortical y lesiones papilares. En general, el riñón es pequeño, irregular, con numerosas cicatrices corticales. Al corte se observa dilatación de los cálices subyacentes y adelgazamiento de la cortical. La imagen microscópica pone de manifiesto que las lesiones fundamentales afectan al intersticio, a los túbulos y la pelvis, la afectación glomerular y vascular es secundaria. Los túbulos muestran una imagen atrófica con disminución de la luz y ensanchamiento de la membrana basal, y alternan con otros que presentan dilatación de la luz con material eosinofílico en su interior. Todo ello ocasiona una imagen similar a los folículos tiroideos, por lo que se denomina pseudotiroidización renal. En el intersticio se observa un incremento de la fibrosis e infiltración de linfocitos y células plasmáticas. En la pelvis se reproduce la infiltración inflamatoria, que puede llegar a constituir verdaderos folículos linfoides con centros germinales. Las arterias, cuando son patológicas, muestran engrosamiento fibroelástico de la íntima, que se acompaña de arterioesclerosis hialina o hiperplásica si existe hipertensión arterial. Los glomérulos habitualmente normales presentan fibrosis periglomerular concéntrica en zonas afectas. Pero lo más relevante es la presencia de glomerulosclerosis segmentaria y focal, que es un signo de mal pronóstico en cuanto a la evolución de la función renal. Su patogenia se relaciona con un estado de hiperfiltración glomerular.

Tratamiento En general, el tratamiento difiere según el sexo y la presencia o no de alteraciones en el aparato urinario. La IU no complicada acontece en mujeres sanas sin alteraciones del tracto urinario y se circunscribe a la cistitis o la uretritis. Cuando la IU afecta a pacientes con alteraciones del aparato urinario, enfermedades asociadas o sucede en el varón la catalogamos de IU complicada y debemos tener en consideración las concentraciones tisulares y plasmáticas del antibiótico. Esta clasificación, que es muy utilizada, tiene la dificultad de que en ocasiones resulta difícil diferenciar la pielonefritis aguda leve de la cistitis. El objetivo del tratamiento antibiótico es curar al paciente con el menor costo y eliminar, si es posible, el germen uropatógeno del reservorio. Las recomendaciones terapéuticas se ajustarán a la sensibilidad antibiótica de cada zona geográfica.

Bacteriuria asintomática No existe evidencia de que la bacteriuria asintomática, en las mujeres sanas no gestantes, deba ser tratada. Habitualmente, se autolimita, aunque en ocasiones precede a una cistitis, el tratamiento preventivo sólo erradica, definitivamente, la bacteriuria en menos de un 20% y, por ello, se considera que el tratamiento aportará escaso beneficio. Una excepción es la bacteriuria asintomática durante el embarazo, en que siempre está indicado el tratamiento antibiótico. En los adultos con alteraciones del tracto urinario se valorará cada caso, pero, en general no deben tratarse. Con frecuencia, el tratamiento es ineficaz y aumenta las resistencias bacterianas. La excepción son los pacientes con un riesgo elevado como pacientes inmunodeprimidos (trasplante renal durante los primeros seis meses) o

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leucopénicos y en pacientes que precisan una exploración endoscópica o manipulación de una sonda vesical. En los niños está indicado en presencia de reflujo vesicoureteral.

Cistitis no complicada Es el caso de la mujer joven que presenta de forma aguda síntomas de infección del aparato urinario inferior sin síntomas sistémicos ni vaginales. Como es una enfermedad superficial de la mucosa, son importantes los niveles urinarios del antimicrobiano. En estos casos intentaremos la curación de la IU y la erradicación de la cepa patógena del reservorio vaginal o digestivo. La mayoría de cepas de E. coli presentan en la actualidad el inconveniente de ser, con frecuencia, resistentes a los tratamientos clásicos: con amoxicilina (> 70% de resistencias bacterianas) o cotrimoxazol (± 50% de resistencias bacterianas), por lo que el tratamiento se basará en las sensibilidades observadas en el área geográfica propia. El tratamiento básico se basará en tratamiento con amoxicilina / ac. clavulánico, trimetroprim-sulfametoxazol, cefalosporinas de segunda o tercera generación o bien con una fluorquinolona. Las fluorquinolonas alcanzan unas buenas concentraciones en la vagina que son suficientes para erradicar E. coli y otros gérmenes uropatógenos, al contrario que los β-lactámicos, como la amoxicilina, y las tetraciclinas, que facilitan la colonización por uropatógenos resistentes y los hongos, puesto que suprimen la microflora habitual. La nitrofurantoína es eficaz contra la mayoría de cepas de E. coli, pero, con frecuencia, otros uropatógenos son resistentes y no se tiene experiencia en tratamientos cortos. Se pueden realizar tratamientos cortos, con una dosis única de un fármaco o bien administrarlo durante tres días (Tabla 10.1.6). Esta última opción, que es la recomendada, permite eliminar las cepas uropatógenas de los reservorios naturales y reducir los episodios de reinfección. Los tratamientos más prolongados (7-10 días) no aportan más curaciones, son más costosos y tienen más efectos secundarios. No obstante, la dosis única no es tan eficaz como el tratamiento durante siete días. No se deben prescribir tratamientos reducidos a los varones, puesto que se presupone una cierta invasión prostática, ni a los que presentan síntomas de pielonefritis, ni a las pacientes con síntomas de más de cinco días de duración, puesto que se considera que pueden tener una IU del tracto urinario superior, ni a los pacientes con algún tipo de alteración del aparato urinario, en tratamiento inmunosupresor, portadores de catéteres o en los que es obligado sospechar una infección por un germen resistente a los antibióticos.

Cistitis crónica Las IU recurrentes en la mujer constituyen uno de los problemas sanitarios más frecuentes y se calcula que un 20% de las mujeres que experimentan una IU presentarán recurrencias. Se define como infección urinaria recurrente cuando se presentan más de cuatro episodios de IU por año. La recurrencia puede ser debida a una recidiva cuando es producida por el mismo germen y tras un período corto de tiempo, o bien por reinfección, cuando existe un germen diferente. Es preciso descartar en estos casos alteraciones del aparato urinario, sobre todo, reflujo vesicoureteral. En todo protocolo terapéutico se insistirá en medidas simples, como realizar micciones frecuentes y siempre tras un coito, aumentar la ingesta líquida, sustituir el diafragma por otro sistema anticonceptivo, combatir el estreñimiento. También se recomienda acidificar la orina con metamina o con vitamina C o ambas asociadas. Con estas técnicas se puede reducir en un 50% los episodios de IU. Como pauta antimicrobiana se recomienda la administración de dosis reducidas diarias de nitrofurantoína, fluorquinolona o cotrimoxazol tres días por semana, en general, administradas por la noche (Tabla 10.1.7) (Tabla 10.1.8). También se puede optar por una dosis postcoito. Es importante considerar que desconocemos los efectos secundarios de estos antibióticos administrados en períodos prolongados de tiempo, y, por ejemplo, dosis reducidas de nitrofurantoína puede producir neumonía intersticial crónica, hipersensibilidad pulmonar aguda, alteraciones hepáticas, discrasias sanguíneas, fotosensibilidad cutánea y neuropatías. Esta terapia puede mantenerse durante seis meses y si de nuevo se presenta una IU, se puede realizar una pauta más prolongada durante dos años. En las mujeres postmenopáusicas existen dos complicaciones típicas. En primer lugar es frecuente que tengan residuos postmiccionales por ptosis vesical, al disminuir el tono muscular pélvico; en segundo, lugar la disminución de los niveles de estrógenos aumenta la susceptibilidad a los uropatógenos, entre otras razones, por el cambio de la microflora, especialmente, por la disminución de lactobacilos que produce un aumento del pH vaginal. En este último caso está indicado el tratamiento sustitutivo con estrógenos por vía general o mediante cremas vaginales. Los pacientes con uretritis, en general por C. trachomatis el tratamiento de elección es la doxiciclina 100 mg/12 h durante 10 días o las nuevas fluorquinolonas (sparfloxacino o grepafloxacino).

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Tabla 10.1.6. Tratamiento de la cistitis bacteriana en régimen terapéutico corto con monodosis o pauta de tres días Trimetroprim

600 mg/300 mg día

Cotrimoxazol

1,92 g/960 mg cada 12 h

Es preferible exclusivamente

Nitrofurantoína

100 mg/50 mg cada 8 h

No efectiva contra Proteus spp.

Ác. nalidíxico

?/500 mg cada 8 h

No efectivo contra S. saprophyticus

Norfloxacino

800 mg/400 mg cada 12 h

Muy eficaces

Ciprofloxacino

500 mg/250 mg cada 12 h

Ofloxacino

400/200 mg cada 12 h

Levofloxacino

?/250-500 mg cada 24 h

Pefloxacino

800/400 cada 12 h

Cefalexina

3 g/250 mg cada 8 h

Cefradina

?/250 mg cada 8 h

Cefaclor

2 g/250 mg cada 8 h

Cefixima

?/400 mg cada 24 h

Amoxicilina

3 g/250 mg cada 8 h

Amoxicilina/Ác. clavulánico

3 g/250 mg/500 mg/125 mg cada Problemas de intolerancia digestiva 12 h

Kanamicina

0,5 g im

Netilmicina

150-300 mg im

el

trimetroprim

Útiles en caso de insuficiencia renal

Muchas resistencias bacterianas

Utilización parenteral

Tabla 10.1.7. Profilaxis médica de la recurrencia de la infección urinaria

•

Tratamiento antibiótico prolongado:

o

Diario al acostarse

o

Tres veces a la semana

o

Una vez a la semana (pefloxacino o fleroxacino)

•

Profilaxis antibiótica postcoito

•

Automedicación

•

o

Administración de una sola dosis de antibiótico (fosfomicina, pefloxacino, fleroxacino)·

o

Tratamiento antibiótico durante tres días

Mujeres menopáusicas: aplicación tópica vaginal hormonal sustitutiva, utilización adecuada de los anticonceptivos

Tabla 10.1.8. Dosis de los regímenes orales para la prevención de la IU Trimetroprim

100 mg/día

Cotrimoxazol

40-200 mg/d

Nitrofurantoína

50 mg/d

Cefalexina, cefradina o cefaclor 250 mg/d Norfloxacino

200 mg/d

Pefloxacino

400-800 mg/semana

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Pielonefriris aguda no complicada en la mujer En esta situación necesitamos unas concentraciones terapéuticas adecuadas en el tejido renal. El objetivo será la erradicación del germen y del reservorio. Los antibióticos utilizados tendrán que ser eficaces frente a los gérmenes usuales en la zona geográfica. En general, se precisa la administración endovenosa de dos antibióticos, aunque en los casos más leves, con buen estado general, sin síntomas generales ni digestivos y buen estado de hidratación, se puede iniciar la administración oral de fluorquinolonas, como levofloxacino o ciprofloxacino, o cotrimoxazol si el germen es sensible. En general, los fármacos con los que se puede iniciar tratamiento, asociados o no, son: los aminoglucósidos, que cubrirán los enterococos y los bacilos gram negativos, los β-lactámicos incluidas las cefalosporinas de segunda y tercera generación, las carboxipenicilinas, las ureidopenicilinas, carbapenem y los monobactanos y las fluorquinolonas. En general, se utiliza un aminoglucósido solo o asociado a un β-lactámico. El tratamiento se mantendrá durante 48-72 horas hasta que el paciente mejore y, posteriormente, se continuará el tratamiento por vía oral con el fármaco apropiado según el antibiograma. La duración del tratamiento no está determinada, pero, en general, se recomienda mantenerlo entre dos y cuatro semanas, habitualmente entre 10 y 14 días. Éste es un tema muy debatido y no está definido científicamente en la actualidad. Stamm demostró que 14 días son tan eficaces como un tratamiento más prolongado y, recientemente, Bayley defendió un régimen terapéutico de cinco días. No obstante, debemos considerar que la pielonefritis aguda puede no ser un proceso benigno.

Pielonefritis en las mujeres gestantes Las mujeres gestantes con bacteriuria asintomática o con cistitis deben ser cuidadosamente vigiladas por el riesgo de pielonefritis. La IU aumenta la morbilidad y la mortalidad materna y fetal. La gestación es una situación biológica caracterizada por una inmunodepresión adquirida con reducción de los linfocitos T citotóxicos y aumento de los T supresores. La presencia de anticuerpos en la sangre y la orina son inferiores y los niveles de IL-6 son superiores a los de las mujeres no gestantes. Además, existe una dilatación ureteral fisiológica que facilita el crecimiento bacteriano. Un problema adicional a considerar son los posibles efectos de la medicación sobre el feto. Se evitarán las sulfonamidas, las tetraciclinas, el trimetroprim, las fluorquinolonas, mientras que son seguras la nitrofurantoína, la ampicilina y cefalosporinas y el aztreonam. También se pueden prescribir tratamientos de corta duración con aminoglucósidos. Las pacientes con bacteriuria asintomática y las que presentan exclusivamente una cistitis deben recibir un tratamiento durante siete días. Las pacientes con una pielonefritis aguda precisan ingreso hospitalario y tratamiento por vía parenteral de un β-lactámico y un aminoglucósido.

Infección urinaria en el hombre En el varón sano sin anomalías del aparato urinario son infrecuentes las IU y consideraremos que presentan una IU complicada por afectación renal o prostática. El último caso es especialmente delicado, pues no todos los antibióticos alcanzan el lecho prostático a dosis bactericidas. Se recomienda un tratamiento prolongado de cuatro a seis semanas y, ocasionalmente, de hasta dos o tres meses. Los fármacos de elección son el cotrimoxazol, las fluorquinolonas, los macrólidos, carbenicilina y la doxiciclina. Si precisa tratamiento endovenoso se puede asociar un aminoglucósido a un β-lactámico. El fallo terapéutico puede ser debido a la existencia de alguna alteración prostática, como un cálculo o un defecto de drenaje, o bien ser secundaria a una infección por Enterococcus faecalis, Pseudomonas auruginosa o Chlamydia trachomatis (que se tratará con una doxiciclina / minocilina, una fluorquinolona, rifampicina o un macrólido), que son particularmente difíciles de erradicar. Si no se logra la curación de la infección tendremos que considerar la necesidad de realizar una prostatectomía. En los casos de pielonefritis no complicada, el tratamiento mínimo será de siete días de antibioterapia. En el adulto se puede administrar como tratamiento sólo con una fluorquinolona como ofloxacino o levofloxacino. El niño presenta un enfoque similar al adulto pero es imprescindible aclarar si existe una anomalía del aparato urinario, en especial, un reflujo vesicoureteral. En estos casos está indicado el tratamiento de la bacteriuria asintomática. La gammagrafía renal es un método sencillo de detección de lesión parenquimatosa renal. En un primer episodio de pielonefritis aguda, tanto en el niño como en el adulto se tratarán con: un aminoglucósido asociado o no a una cefalosporina seguido de un tratamiento oral durante al menos 14 días. Las recurrencias, en especial si existen cicatrices renales o reflujo, el tratamiento debe ser prolongado y con posterioridad realizar profilaxis antibiótica y controles clínicos con urocultivos repetidos. Está indicada la corrección quirúrgica del reflujo. Algunos antibióticos están contraindicados en estas edades, como las fluorquinolonas, hasta que no se complete el crecimiento el cartílago. El ácido nalidíxico puede producir edema cerebral. El procedimiento indicado son 10 días de tratamiento con un aminoglucósido asociado a una cefalosporina de tercera generación. El tratamiento de un niño con reflujo requiere tratamiento continuado con nitrofurantoína o cotrimoxazol.

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Infección urinaria complicada Nos referimos con este término a aquellos pacientes que presentan alteraciones funcionales o estructurales del aparato urinario. Por sí mismo es un término confuso, puesto que abarca a pacientes con patologías muy diversas. En estos casos, el tratamiento difiere de manera sustancial del que debemos administrar a los pacientes con IU nocomplicada. Con frecuencia, están infectados por gérmenes resistentes al tratamiento antibiótico habitual, por lo que es preciso conocer forzosamente su sensibilidad antibiótica. El tratamiento siempre se iniciará con una asociación antibiótica que incluye cefalosporinas, aminoglucósidos, imipenem-cilastina, piperacilina-tazobactam. Siempre se intentará la corrección de las alteraciones del aparato urinario. Un caso especial son aquellos pacientes con catéteres urinarios que presentan una bacteriuria, entre el 40 y el 70%, con frecuencia adquirida en el hospital. Estos pacientes forman en las sondas unas estructuras complejas denominadas "biofilms" que contienen proteínas urinarias, apatita, estruvita y calcio, entre otros, y, además, bacterias que son muy difíciles de erradicar porque no se alcanzan concentraciones antibióticas terapéuticas. Estas estructuras, los "biofilms", también se pueden formar en el urotelio. En estos pacientes es fundamental una adecuada valoración clínica previa a cualquier decisión antibiótica. En general, no es preciso tratar a los pacientes asintomáticos y sólo iniciaremos un tratamiento en aquellos pacientes que presentan sintomatología aguda. El mejor tratamiento en estos pacientes es la prevención de la IU mediante una manipulación correcta de la sonda (Tabla 10.1.9). La colocación estéril, la utilización de sistemas de drenaje cerrados son medidas indispensables para reducir los episodios de bacteriuria. En los pacientes con infección por Candida se sustituirá el catéter y se realizará un tratamiento con anfotericina B durante unos cinco días. Si el paciente ya no está sondado, el tratamiento de elección es fluconazol por vía oral. Además de la utilización de catéteres, la IU por hongos ha sido un hallazgo frecuente en estos últimos años, debido al notable incremento del tratamiento con fármacos inmunosupresores y la quimioterapia y el aumento de pacientes con SIDA, especialmente de infección por Candida. La actitud terapéutica es similar al anteriormente expuesto considerando especialmente el estado de inmunosupresión del paciente. La IU es entre dos y tres veces más frecuente en los pacientes con diabetes mellitus, en especial, en las pacientes diabéticas, y el 60% de ellas presentarán una pielonefritis aguda, que con más frecuencia es grave (Tabla 10.1.10). La disautonomía y la ausencia de dolor favorecen esta situación. Es frecuente la necrosis papilar que favorece la evolución hacia la insuficiencia renal crónica y los cuadros de obstrucción ureteral. Ocasionalmente, se observa una pielonefritis enfisematosa, cuadro muy grave, que con frecuencia requiere la nefrectomía si es unilateral. Mientras que las pacientes con bacteriuria sintomática es dudoso que deban ser tratadas, las sintomáticas requieren tratamiento prolongado durante siete días. Los pacientes con pielonefritis aguda necesitan rehidratación y tratamiento antibiótico por vía parenteral. En los pacientes diabéticos también aumentan las infecciones por hongos, especialmente, por Candida spp. Mientras que las infecciones sistémicas requieren tratamiento parenteral, las infecciones confinadas a la vejiga presentan un cierto grado de curación espontánea y se tratan con irrigaciones de anfotericina B o mejor con fluconazol oral durante cuatro días. Tabla 10.1.9. Medidas de control de los catéteres urinarios

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Conocimiento adecuado por todo el personal sanitario de las técnicas de colocación, cuidado y asepsia de los catéteres. Un cateterismo sólo se realiza cuando es imprescindible y se retira cuanto antes. No cateterizar si no es imprescindible. Medidas higiénicas y de asepsia del equipo, paciente y del personal sanitario en todo momento. Utilizar sistemas cerrados de drenaje. Obtención de muestras cuando es necesario de forma aséptica y sin desconectar ni el tubo ni la bolsa. No son imprescindibles controlesbacteriológicos de rutina. Mantener siempre el flujo urinario del catéter sin obstrucciones y la bolsa situada en un plano inferior a la vejiga. Evitar irrigaciones continuas en todo momento. Reeducación periódica del personal sanitario. No sustituir los catéteres de forma sistemática.

La IU es frecuente después de un trasplante renal (50-60%) y se ve favorecida por el cateterismo ureteral durante el postoperatorio, las complicaciones urológicas, y el tratamiento inmunosupresor. Es frecuente la bacteriuria asintomática. Los gérmenes más habituales son los bacilos gram negativos, los enterococos y, recientemente, se observa un aumento de IU por Corynebacterium urealyticum,

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que es resistente a los antibióticos convencionales, pero sensible a la vancomicina. La IU puede favorecer la aparición de un rechazo, especialmente, si es producida por Streptococcus faecalis y, también, necrosis papilar. La pielonefritis aguda es una complicación grave en el trasplante renal. El tratamiento no difiere del anteriormente comentado. Tabla 10.1.10. Infección urinaria complicada y frecuencia de diabetes mellitus Pielonefritis enfisematosa 72% Pielitis enfisematosa

50%

Cistitis enfisematosa

80%

Absceso perinefrítico

36%

Necrosis papilar

57%

Tuberculosis renal Todas las especies de micobacterias patógenas para el hombre pueden producir enfermedad renal, aunque Mycobacterium tuberculosis es el patógeno habitual. Es la forma de tuberculosis extrapulmonar más frecuente, abarca entre un 10% y un 27% de todas ellas y predomina en el sexo masculino. La extensión renal es el resultado de una diseminación hematógena miliar de un foco pulmonar activo, o bien de una lesión crónica reactivada. Habitualmente, cursa de forma asintomática durante un largo período de tiempo hasta que provoca la destrucción del riñón; en esta fase es frecuente que la lesión pulmonar esté curada o en fase crónica. Se observan lesiones renal y pulmonar simultáneas en el 66% de los casos nuevos. Aunque la prevalencia de la tuberculosis genitourinaria ha ido descendiendo en los últimos 50 años, tanto en Estados Unidos como en Europa, en la actualidad se observa un incremento importante de su incidencia debido a la presencia de pacientes portadores del virus de la inmunodeficiencia humana y a los tratamientos inmunosupresores, como ocurre con los portadores de un trasplante renal funcionante. Desde el punto de vista anatomopatológico, la tuberculosis renal la podemos observar en sus dos formas de presentación habituales: la tuberculosis miliar y la tuberculosis caseosa. La primera nos proporciona la imagen típica de cualquier diseminación miliar tuberculosa y, en general, no produce síntomas clínicos específicos; los pacientes presentan un síndrome cistítico y los cultivos de orina son positivos para el bacilo tuberculoso. La forma caseosa es la más importante desde el punto de vista funcional. La lesión se origina en la zona medular con destrucción progresiva de las papilas que son sustituidas por material caseoso. La lesión se inicia por un granuloma, que posteriormente se caseifica, se necrosa y se ulcera. Es una lesión destructiva del parénquima renal. El proceso infeccioso se extiende a los cálices, pelvis y uréteres y, en los hombres, a la próstata y epidídimo. Las imágenes histológicas son similares a las observadas en otras localizaciones. Las alteraciones clínicas, que con frecuencia son insidiosas, presentan como síntomas más frecuentes dolor lumbar y síndrome cistítico, que se asocia a piuria estéril y con frecuencia a hematuria. Pero en un número más frecuente de pacientes se observa casualmente una piuria estéril y microhematuria asociados a un síndrome cistítico. No responde al tratamiento antibiótico acostumbrado y el urocultivo es negativo para gérmenes habituales. Síntomas constitucionales, como fiebre, tos, hemoptisis o pérdida de peso se observan en una minoría de pacientes, aproximadamente en uno de cada cinco. La casi totalidad de pacientes presenta una reacción a la tuberculina positiva, y el cultivo de orina es positivo para el bacilo de Koch y confirma el diagnóstico. En el hombre es frecuente que se asocie a una epididimitis y, menos frecuentemente, a una prostatitis. La hipertensión arterial refractaria es otra complicación no infrecuente de la tuberculosis renal. La elevación de la presión arterial está mediada por el sistema renina-angiotensina, y es resultado de la proliferación de la íntima de los vasos de las áreas de inflamación, produciendo isquemia y liberación de renina. El diagnóstico de la tuberculosis genitourinaria se sospechará en pacientes con síndrome urinario bajo, con cultivo de orina estéril y antecedentes de tuberculosis pulmonar. La urografía endovenosa puede ser útil en el diagnostico y en la valoración de la extensión de la lesión del aparato urinario. Es anormal en más del 90% de los pacientes, pero no existen signos patognomónicos. Con frecuencia, es normal al inicio de la enfermedad renal. Aunque el padecimiento tuberculoso renal es bilateral, la urografía puede mostrar lesiones uni o bilaterales. En etapas iniciales existe una irregularidad de los márgenes de la papila, imagen de erosión, y áreas de menor densidad de contraste. Posteriormente, se aprecian cavidades que se comunican con el sistema pielocalicilar, produciendo una imagen "en porra". En etapas más avanzadas se observa destrucción del parénquima y fibrosis, que alteran totalmente la imagen pielocalicial con dilatación importante de los cálices. La fibrosis de la unión pieloureteral puede producir obstrucción urinaria. En un 30% de los casos se observan calcificaciones renales y puede existir extensión de la enfermedad al espacio perirrenal, con formación de abscesos y

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fístulas. La lesión ureteral y vesical puede producir reflujo vesicoureteral, calcificaciones y retracción vesical. La ecografía y la TC muestran cambios de la enfermedad renal avanzada, en los que se observan dilataciones pielocalicilares, colecciones, calcificaciones, cicatrices y, si existe, una extensión extrarrenal. El diagnóstico se confirma por una reacción a la tuberculina positiva y, sobre todo, por la presencia del bacilo de Koch en el cultivo de orina. Es preciso realizar entre tres y seis cultivos de la primera micción matutina con el objetivo de descartar falsos negativos, puesto que sólo un 30-40% de los análisis urinarios son positivos. El tratamiento consistirá en la administración durante dos meses de rifampicina, isoniacida y piracinamida, y de isoniacida y rifampicina, durante los siguientes cuatro meses. En el hombre, dada la posibilidad de afectación prostática, deberemos prolongar el tratamiento durante tresseis meses más. Si la piracinamida no es tolerada, el tratamiento con isoniacida y rifampicina debe mantenerse durante nueve meses en la mujer y 12-18 meses en el varón. En casos complicados y avanzados con caseificación del parénquima se prolongará el tratamiento de isoniacida y rifampicina durante 12-18 meses. Si hay resistencia a alguno de los fármacos se sustituirá por etambutol, u ofloxacina o estreptomicina. Si existen lesiones radiológicas obstructivas de vías urinarias, bien en la unión pieloureteral o en el uréter está justificado la utilización temprana de catéteres de doble "J" para evitar o para reducir el riesgo de estenosis. También tiene sentido la reparación de lesiones obstructivas no activas mediante cirugía o dilataciones endourológicas con el objetivo de preservar la función renal.

Pielonefritis xantogranulomatosa Es un tipo de pielonefritis crónica, que se caracteriza por la presencia de granulomas, abscesos y presencia de acumulaciones de macrófagos cargados con lípidos. Es una enfermedad infrecuente, que se observa en un 6% de las pielonefritis crónicas y en un 25% de las pielonefrosis. Es más frecuente entre la quinta y séptima década de la vida y predomina de manera importante en el sexo femenino. Las lesiones son habitualmente unilaterales. Desde el punto de vista clínico, los pacientes presentan fiebre, mal estado general, pérdida de peso, anemia, dolor lumbar e IU recurrentes. Más de tres cuartas partes de los pacientes tienen historia de cálculos renales, uropatía obstructiva o diabetes mellitus y el 50%, antecedentes de manipulación urológica. En seis de cada 10 se palpa una masa renal y el 40% son hipertensos. La imagen macroscópica muestra un riñón aumentado de tamaño, tumoral y la sección demuestra unos cálices y pelvis dilatados con líquido purulento y cálculos. El parénquima está en parte sustituido por tejido amarillento, con presencia de abscesos. En conjunto, la imagen puede sugerir un carcinoma renal. El diagnóstico se realiza mediante el estudio anatomopatológico, en el que se observa un tejido amarillento constituido por macrófagos cargados con lípidos y de material PAS positivo rodeado de tejido inflamatorio con ocasionales células gigantes multinucleadas, con abscesos y tejido necrótico. Los estudios radiológicos son variables, pero lo más habitual es la ausencia de urograma en un 80% de los casos. Se aprecia litiasis o calcificaciones en más del 75% de los casos, con frecuencia coraliformes, y, cuando existe eliminación, se observan unos cálices dilatados, deformados e irregulares. Los estudios ecográficos ponen de manifiesto unos riñones aumentados de tamaño, con cálculos y múltiples masas sólidas hipoecoicas calicilares. El parénquima que las rodea está muy adelgazado, dando en conjunto una imagen de hidro o pionefrosis. La angiografía demuestra la presencia de lesiones avasculares o hipovasculares, pero sin presencia de vasos anómalos. La TC muestra sustitución del tejido renal por áreas irregulares hipodensas rodeadas de anillos de contraste más densos. La pelvis contraída contiene frecuentemente un cálculo. La fascia perirrenal, con frecuencia, está engrosada y no es infrecuente la extensión extrarrenal con abscesos perinefríticos. La TC es muy útil para valorar la extensión de la afectación renal. El diagnóstico debe sospecharse en aquellos pacientes con historia de pielonefritis crónica con masa renal con litiasis y radiología característica. Los gérmenes hallados más frecuentemente en el urocultivo son Proteus mirabilis y E. coli y, con menos frecuencia, Klebsiella spp. y Providencia spp. Un 25% de los casos tienen urocultivos negativos. El tratamiento es la nefrectomía.

Malacoplaquia Es una inflamación rara, en ciertos aspectos similar a la pielonefritis xantogranulomatosa, producida por enterobacterias, que afectan al aparato urinario, entre otros órganos, y que tiene una histología característica. Habitualmente, se observa en la vejiga urinaria y es más habitual en las mujeres de mediana edad con cistitis de repetición. Habitualmente está asociada a infección por E. coli. A veces, afecta al riñón. Macroscópicamente, se aprecian placas amarillentas discretamente elevadas que con el microscopio se observa que corresponden a linfocitos, macrófagos y células multinucleadas. Los macrófagos contienen lípidos y unas concreciones minerales conocidas como cuerpos de MichaelisGutmannn. El tratamiento médico incluye antibióticos que penetren en los macrófagos como rifampicina, cotrimoxazol, doxiciclina y ciprofloxacino y extirpación quirúrgica.

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Capítulo 10.2. Uropatía obstructiva R. Vela

Tabla de contenidos

Tracto urinario superior Fisiología Uropatía obstructiva del TUS Etiología Fisiopatología Clínica Diagnóstico Tratamiento Nosología Cólico renal Megacáliz y megacaliosis Hidronefrosis Megauréter Tracto urinario inferior Fisiología de la continencia y de la micción Uropatía obstructiva del TUI Etiología Fisiopatología Clínica Diagnóstico Estudios urodinámicos (Fig. 10.2.21) Fisiopatología Tratamiento

Es necesaria una distinción anatómica y funcional entre el tracto urinario superior (TUS) y el tracto urinario inferior (TUI). La misión del TUS es transportar la orina desde la papila renal a la vejiga. La del TUI es la de almacenar la orina y vaciarla intermitente y voluntariamente, permitiendo, de este modo, una vida social adecuada. Cualquier mecanismo, orgánico o funcional, que interfiera el transporte de orina o la adecuada dinámica del ciclo miccional, provoca una alteración que afecta a los dos elementos que componen el tracto urinario: a) los elementos conductivos o excretores, y b) el parénquima renal. El conjunto de estas dos alteraciones patológicas, la excretora y la secretora, se califica con el término de uropatía obstructiva. El término de nefropatía obstructiva se refiere a la afectación específica de la función renal causada por la obstrucción y se distingue, a su vez, una nefropatía orgánica, representada por la atrofia hidronefrótica o atrofia obstructiva y otra funcional, relacionada con factores que pueden interferir circunstancialmente con el filtrado glomerular (FG), como puede ser una depleción hidrosalina, inflamación pasajera del parénquima renal por infección o, lo más importante es este caso, la hipertensión intraluminal generada por la propia obstrucción. La distinción entre nefropatía obstructiva orgánica y esta reducción circunstancial del filtrado glomerular es extremadamente importante para la correcta interpretación de las pruebas funcionales empleadas en el diagnóstico y pronóstico de la uropatía obstructiva. La uropatía obstructiva es el problema más común de la patología urinaria.

Tracto urinario superior Fisiología La función del tracto urinario superior es transportar la orina desde la papila renal a la vejiga. Esta función se lleva a cabo a través de la peristalsis pieloureteral. La peristalsis tiene como sustrato orgánico el músculo liso, que se extiende desde los fórnices calicilares hasta el interior de la vejiga. Aunque los cortes transversales del uréter muestran cierta estratificación, este hallazgo no corresponde a la existencia de diversas capas musculares, individualizadas, sino que se trata de los mismos fascículos musculares cortados en diferentes puntos de su trayectoria (Fig. 10.2.1). Existe controversia en cuanto a la terminación de estos haces musculares (meato ureteral o trígono), pero ninguna duda en cuanto a la unidad funcional de todo el tracto pieloureteral. Los haces musculares están formados por unidades anatómicas concretas, leiomiocitos, células extremadamente pequeñas, de 250 a 400 µm de longitud y de 5 a 7 µm de diámetro transversal, en cuyo interior puede reconocerse el núcleo y el citoplasma o sarcoplasma. Dispersas en el sarcoplasma se encuentran las proteínas contráctiles actina y miosina, que reaccionan en presencia de calcio, produciendo la contracción. Estas células establecen contactos ocasionales con las células vecinas, conocidas como "áreas de contacto íntimo", "uniones intermedias" o "nexus", de notable significado funcional, ya que le dan carácter de sincitio al tracto pieloureteral.

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Anatomía ureteral. Figura 10.2.1. Aunque se han propuesto diversas teorías para explicar el mecanismo por el que se realiza el transporte de orina en el TUS, la teoría del "multiplicador manométrico" satisface las observaciones experimentales y el objetivo funcional del tracto pieloureteral (Fig. 10.2.2). Una gota de orina atrapada en la pelvis a baja presión (0-5 cm H2O) es liberada en la vejiga a una presión más elevada (40-50 cm H2O). Este fenómeno se consigue gracias a la capacidad del músculo liso para contraerse más allá de sus límites basales de tensión, hasta formar una onda constrictiva que empuja una porción de orina o "bolus". La peristalsis, que tiene un fundamento bioeléctrico y como tal reconocible mediante técnicas neurofisiológicas, se inicia en una zona de mayor sensibilidad o "marcapasos", localizada en la porción más craneal de los cálices, área en la que se han reconocido unas células de músculo liso con características peculiares (Fig. 10.2.3). La actividad peristáltica es independiente de la inervación ureteral, aunque acepta cierta modulación por la misma. No existe un uréter neurogénico, al contrario de lo que sucede con la vejiga.

Fisiología. El tracto pieloureteral se comporta como un multiplicador manométrico; una gota de orina atrapada a nivel de la pelvis renal, a una baja presión, próxima a los 5 cm H2O es liberada a nivel de la unión uretero-vesical a una presión próxima a los 40-50 cm H2O. El efecto multiplicador deltracto pieloureteral permite que el vaciado continúe con cierta independencia delas variaciones de presión que tienen lugar en la vejiga durante el ciclo de llenado y vaciamiento. Figura 10.2.2.

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Uropatía obstructiva del TUS Etiología Numerosos factores pueden alterar el transporte normal de orina en el TUS y pueden ser ordenados de acuerdo con la naturaleza traumática, inflamatoria, morfogénica, tumoral o litiásica. a.

Traumatismos. Heridas penetrantes. Irradiación con ulterior fibrosis retroperitoneal. Fibrosis secundarias a traumatismos cerrados o abiertos. Ligaduras y secciones quirúrgicas inadvertidas. Desgarros y avulsiones por manipulaciones transuretrales.

b.

Tumores extrínsecos o intrínsecos. Urotelioma, pólipos fibrosos. Tumores primitivos retroperitoneales malignos o benignos. Fibrosis retroperitoneal idiopática o tumoral. Fibrosis secundarias a aneurismas de aorta y arteria ilíaca.

c.

Procesos inflamatorios. inespecíficas.

d.

Lesiones congénitas. Estenosis ureterales a cualquier nivel (unión pieloureteral, válvulas y bandas ureterales, estenosis congénita de la unión ureterovesical). Ureterocele. Megauréter primario. Ectopias ureterales. Anomalías congénitas ureterales obstructivas secundarias a anomalías vasculares (uréter retrocava, retroilíaco, etc.).

e.

Litiasis.

f.

Embarazo.

Tuberculosis

genitourinaria

a

diferentes

niveles.

Ureteritis

Numerosas patologías obstructivas en el TUS están motivadas por procesos primitivamente vesicales, bien localizados en la zona de la unión ureterovesical (tumores infiltrantes) o difusos (retracciones inflamatorias) o por alteraciones que dificultan el vaciamiento, ocasionando retención de orina. Algunos procesos etiológicos serán específicamente analizados en la nosología.

Fisiopatología El mecanismo normal del transporte de orina en el TUS puede alterarse por diferentes motivos, pero siguiendo diversos "modelos fisiopatológicos" que pueden ser analizados de manera individualizada.

Obstrucción ureteral aguda y completa El prototipo clínico de este modelo fisiopatológico es el cólico renal, causado por un cálculo ureteral impactado. La obstrucción completa provoca, inmediatamente, un incremento de la actividad peristáltica seguido de un aumento de la presión intraluminal, que puede alcanzar cifras variables, entre los 40 y 100 mm Hg. El tracto excretor se dilata, como un mecanismo compensador, para reducir la presión intraluminal (Ley de Laplace), la peristalsis se hace ineficaz y si la obstrucción persiste la dilatación progresa, aunque descienda la presión intraluminal, pasándose tardíamente a una atrofia de la pared ureteral.

Fisiología. Gradiente de ritmicidad del tracto pieloureteral. Tanto in vivo como in vitro se ha podido demostrar que las contracciones del músculo liso del tracto pieloureteral son más frecuentes pero menos potentes en las zonas proximales, incrementándose la potencia y reduciéndose la frecuencia, al alejarse del parénquima renal. En las áreas proximales, la ritmicidad es independiente del flujo urinario, aunque reguladas y moduladoras de las contracciones más distantes, marcando el ritmo de las mismas; por analogía con el marcapasos cardíaco se dice que el marcapasos ureteral está a nivel de las áreas más proximales de los cálices menores. Figura 10.2.3.

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El incremento de la presión intraluminal motiva, en el parénquima renal, una alteración en el gradiente manométrico glomerulotubular y, en consecuencia, una reducción del filtrado glomerular, asociado a cambios hemodinámicos, aumento inicial del flujo y reducción ulterior, y de la circulación linfática vicariante con roturas ocasionales de los fórnices calicilares. La persistencia de la obstrucción lleva asociada atrofia parenquimatosa tardía, superior al 75% del FG basal si la obstrucción supera las tres semanas, con un riñón atrófico pequeño, más parecido al riñón isquémico que al de la atrofia hidronefrótica crónica. La respuesta trifásica observada en la obstrucción aguda (Fig. 10.2.4) ha sido motivo de muy variados estudios. Hace años se pensó que diversos "reflujos pielorrenales" (reflujo pielotubular, pielointersticial y pielovenoso) facilitaban el escape de la orina piélica con el consiguiente descenso de la presión intraluminal. Hoy se sabe que son fenómenos de vasodilatación y vasoconstricción de las arterias pre y postglomerulares las que regulan esta situación.

Obstrucción crónica parcial Está representada en clínica por la hidronefrosis congénita. La obstrucción parcial genera, inicialmente, un incremento del trabajo ureteral que produce hipertrofia de la pared ureteral, reconocible macroscópicamente por un uréter dilatado de pared gruesa. La investigación histológica ha demostrado que no sólo existe una hipertrofia, sino una hiperplasia musculoelástica que más tardíamente, por la persistencia de la obstrucción o por infecciones intercurrentes, puede asociarse a una hipertrofia colágena de variable expresividad clínica. A nivel del parénquima renal, la obstrucción parcial y crónica provoca una alteración singular, conocida con el nombre de "atrofia hidronefrótica", de distinta magnitud según la altura de la obstrucción y la cuantía de la misma, y caracterizada por una reducción del grosor del parénquima renal, borramiento de la papila, reducción del grosor de las lengüetas interlobulares o columnas de Bertin y renomegalia a expensas de la dilatación pielocalicilar. Se desconoce con exactitud cuál es la presión crítica para establecer estas alteraciones orgánicas, pero se estima que debe oscilar alrededor de los 15 mm Hg. Además de estas presiones bajas pero mantenidas, obstrucciones intermitentes más elevadas pueden ocasionar el mismo fenómeno.

Obstrucción bilateral aguda. Anuria Existen diversos modelos clínicos, el más común representado por la litiasis bilateral. Como la coincidencia cronológica es excepcional, lo habitual es que el individuo esté con un riñón único funcionante en el momento en que se produce la anuria. Los cambios dinámicos y nefrodinámicos que tienen lugar en esta circunstancia son similares a los previamente relatados en la obstrucción unilateral, pero el total impedimento de eliminar orina da prioridad a los acontecimientos metabólicos que conforman el cuadro clínico del fracaso renal agudo obstructivo.

Respuesta trifásica a la obstrucción aguda. Figura 10.2.4.

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Obstrucción bilateral crónica. poliurias obstructivas y postobstructivas Existen diversos modelos clínicos de obstrucciones crónicas bilaterales, o unilaterales en riñón único; entre ellas, cabe distinguir: las supravesicales, representadas por la fibrosis retroperitoneal idiopática o tumoral, la litiasis bilateral, tumores intraluminales, etc. y la infravesical, especialmente representada por el prostatismo, carcinoma de próstata y válvulas uretrales. La diferencia entre la alteración causada por la uropatía crónica bilateral y la unilateral se refiere fundamentalmente a la lesión renal. El incremento mantenido de la presión intraluminal genera una afección papilar con alteración de las funciones específicas papilares (concentración y acidificación), especialmente, con la producción de una diabetes insípida nefrogénica que puede generar poliuria paradójica. Estos pacientes, al ser desobstruidos, suelen presentar descargas poliúricas asociadas a graves trastornos metabólicos sistémicos. Este fenómeno se conoce con el nombre de "diuresis postobstructiva".

Otros modelos fisiopatológicos Además de los mencionados, el transporte de orina en el TUS puede estar alterado en las siguientes circunstancias: Poliuria de la diabetes insípida. La tolerancia al flujo urinario del tracto pieloureteral es superada por el exceso de aporte y se ocasiona un incremento de la presión intraluminal, con una respuesta similar a la de la obstrucción crónica bilateral. Embarazo. Se ha comprobado que hasta el 80% de las mujeres embarazadas muestran dilatación ureteral bilateral, más prominente en el lado derecho, especialmente llamativa por encima de la línea innominada, que aparece a partir del cuarto mes, y suele desaparecer entre cuatro y seis semanas después del parto. Seguramente, esta dilatación está motivada por la coincidencia de factores mecánicos, como la compresión del uréter por el útero grávido contra la línea innominada, y factores hormonales, como niveles elevados de progesterona, que reducen el tono ureteral y la peristalsis, facilitando la dilatación ante cualquier obstrucción mecánica. El embarazo exagera cualquier dilatación ureteral preexistente y los cambios hidrodinámicos que genera facilitan la estasis a nivel ureteral y reducen la capacidad del mecanismo valvular ureterovesical, con la producción fácil de reflujo y sus consecuencias nocivas. Las infecciones durante esta fase son más difícilmente erradicables y potencialmente más patógenas. Intervenciones. Pielotomías y ureterotomías alteran la dinámica del TUS.

Clínica Los trastornos dinámicos del TUS pueden expresarse de diversa manera, pero muy frecuentemente están relacionados con dolor, síntomas de infección y variaciones en el volumen urinario. 1. El dolor puede ser intermitente o continuo. Puede referirse al ángulo costovertebral, cresta ilíaca, área inguinal y/o área genital (testículo en el varón y labios mayores en la mujer). El signo más significativo del dolor renoureteral es el carácter lateralizado del mismo. 2. La posibilidad de una obstrucción debe considerarse en todo paciente con síntomas de infección del tracto urinario, especialmente, recurrente y resistente a los tratamientos antimicrobianos habituales. 3. La anuria es infrecuente, pero patognomónica, en pacientes con procesos obstructivos del tracto urinario superior. Por el contrario, la poliuria puede ser una manifestación característica de la uropatía obstructiva crónica. Por su carácter paradójico, difícilmente se piensa en la obstrucción, orientando el diagnóstico hacia nefropatías intersticiales de otra naturaleza. Muchos procesos obstructivos en el TUS evolucionan de manera silente, asintomática.

Diagnóstico La sospecha de un proceso obstructivo debe basarse en una historia cuidadosa asociada a una exploración física adecuada. La confirmación de la dilatación habitualmente descansa en los procedimientos de imagen radiológicos o sonográficos. Hoy día no sólo puede diagnosticarse la obstrucción, sino que puede cuantificarse el grado de obstrucción o en su caso, de estasis.

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La anamnesis suele ser orientadora, especialmente, en los casos de obstrucciones agudas y dolorosas. Ante una historia previa de polidipsia y poliuria debe establecerse la sospecha de un proceso obstructivo a cualquier nivel. El examen físico debe localizar el dolor e incluir una palpación manual y puñopercusión. El reconocimiento de masas anormales invita inmediatamente a una comprobación sonográfica, fácilmente realizable en la clínica actual. La investigación radiográfica debe iniciarse con una radiografía simple de abdomen con escrupulosa investigación de partes blandas (líneas del psoas, siluetas renales) y reconocimiento de imágenes cálcicas compatible con litiasis renoureteral. La urografía intravenosa, indicada en casos seleccionados, puede practicarse, según las circunstancias, de manera inmediata o diferida. Debe incluir una adecuada dosis de contraste y el tiempo de observación debe prolongarse tanto como sea necesario para obtener una satisfactoria visualización de todo el TUS y, en especial, del punto donde se sospecha que está la obstrucción. Placas oblicuas y en decúbito prono pueden facilitar este objetivo. Existen varios síndromes radiográficos característicos de circunstancias obstructivas, de los cuales interesa resaltar los siguientes: 1. Secuencia urográfica de la obstrucción ureteral aguda: la comparación entre ambos riñones muestra en el obstruido un nefrograma tardío, pronunciado, con incremento del tamaño real, pielograma retardado y dilatación de las estructuras colectoras hasta el punto de obstrucción. Todo ello suele asociarse a un incremento en las dimensiones de la silueta renal (Fig. 10.2.5). 2. Signos radiográficos de la ureterohidronefrosis crónica: muy variables según el grado de afección renal. En general: visualización tardía con pielograma muy contrastado por la sumación del contraste; renomegalia (incremento de las dimensiones longitudinales y transversales del riñón) con reducción del grosor del parénquima renal; cálices en maza con dilatación simultánea de los infundíbulos del área piélica y del uréter hasta el punto de obstrucción (Fig. 10.2.6). 3. En los casos avanzados de grave afección funcional, la visualización renal es difícil y, ocasionalmente, pueden verse algunos signos caracterizados por el refuerzo del área papilar (signo del reborde o signo de la media luna) que tienen un significado pronóstico variable. 4. Al interpretar la urografía en circunstancias obstructivas, el clínico debe tener presente lo siguiente: a) La visualización renal no puede equipararse en ningún caso con función renal. Un riñón "no visible" o "excluido" no significa necesariamente que no funcione, ya que puede ser visible en placas tardías o presentar excelente función una vez corregido el proceso que motivó la alteración. b) Dilatación del TUS no es sinónimo de obstrucción. La inadecuada visualización renal en circunstancias obstructivas ha motivado el recurso a otros dos procedimientos radiográficos: pielograma retrógrado y pielograma translumbar. Por razones de morbilidad séptica y traumática, la punción percutánea es preferible a la investigación retrógrada. En algunos casos, los estudios isotópicos pueden emplearse para definir: a) función renal por separado, y b) existencia de obstrucción. Esto supone el análisis de varios parámetros o el uso combinado de diversas técnicas (renografía isotópica convencional, renografía isotópica derivada de la gammagrafía, análisis del tiempo del tránsito renal, renografía diurética). Estos estudios, por su carestía están reservados para casos seleccionados. De igual modo, puede emplearse la tomografía computarizada (TC), cuya información nefrométrica es superior a la aportada por la sonografía. La sonografía doppler permite detectar la obstrucción con la medida del índice de resistencia vascular y otros parámetros. Los estudios urodinámicos, practicados por punción transcutánea, sirven para demostrar la existencia de obstrucción y cuantificar la misma. Existen dos procedimientos para estos fines: el test de Whitaker, en el que se mide la resistencia que se produce al paso de un flujo constante de 10 mililitros por minuto desde la pelvis a la vejiga, y la técnica desarrollada por nosotros, que mide el flujo que tolera el tracto pieloureteral cuando se perfunde desde una presión constante, pero variable entre límites de 15 a 100 cm. En el primer caso se asume que cuando la presión generada por la perfusión constante es superior los 22 cm, existe obstrucción, el resultado es equívoco cuando la presión oscila entre 13-22 cm y se trata de un tracto pieloureteral no obstruido cuando es inferior a 13-15 cm de agua. En el segundo caso, la presión de perfusión de 15 cm debe conseguir un flujo superior a los 5 ml por minuto. Esta prueba lleva asociada obligatoriamente la radiología dinámica, que permite entender más fácilmente la situación urodinámica investigada (Fig. 10.2.7).

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Secuencia urográfica en la obstrucción ureteral aguda y crónica. Es característico, en el primer caso (a), el reconocimiento tardío de un nefrograma muy ostensible, prolongado, seguido, horas más tarde, de un urograma a tensión, sin grandes deformidades de las estructuras calicopiélicas. En la obstrucción crónica (b), el nefrograma es menos llamativo, el parénquima renal tiene menos grosor y la visualización del tracto pieloureteral es más tardía, a veces, necesitando la espera de 12 o 24 horas; las estructuras calicopiélicas están más dilatadas y deformadas. La urografía, por tanto, puede detectar un trastorno urodinámico mediante esta secuencia, que es conocida con el término de "efecto nefrográfico de la obstrucción". Figura 10.2.5.

Tratamiento Los objetivos terapéuticos en la uropatía obstructiva suelen referirse a los siguientes puntos: 1. Corregir la obstrucción. Este hecho habitualmente está relacionado con el tratamiento etiológico del proceso y que puede aceptar medidas conservadoras (medicación para facilitar la expulsión o disolución de un cálculo, litotricia extracorpórea, tratamiento de un proceso fímico, etc.), instrumentales endourológicas (dilataciones ureterales, cateterismos, litotricia de contacto, etc.) o quirúrgicas (ureterolitectomías, plastia hidronefrótica, plastias y reimplantaciones en el megauréter, etc.). En ocasiones, se plantea la oportunidad de extirpar el riñón obstruido. Esta decisión se basa fundamentalmente en estos dos parámetros: a) gravedad del deterioro de la función del riñón, y b) tolerancia del paciente y riesgos frente a otras alternativas. Si la decisión está fundamentalmente relacionada con el deterioro de la función renal es necesario recurrir a procedimientos que analicen precisamente la función renal por separado, incluida la nefrostomía percutánea. 2. Corregir el estasis. Esto supone intervenciones de modelaje, plásticas, de más difícil aplicación. 3. Tratamiento sintomático. Independientemente de la decisión operatoria, ha de tratarse el dolor y la infección asociada.

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Urografía en hidronefrosis. Figura 10.2.6.

Las intervenciones pueden ser inmediatas o diferidas. En algunas ocasiones es necesario practicar una derivación previa para facilitar la intervención definitiva. La imposibilidad de recursos conservadores puede obligar a derivaciones urinarias en el tracto urinario superior representadas fundamentalmente por la nefrostomía, ureterostomía cutánea, o la simple colocación de un doble J.

Nosología La asociación del factor etiológico con las consecuencias estructurales y funcionales, así como la expresión clínica, han permitido establecer una serie de entidades anatomoclínicas, a cuyo análisis individualizado procedemos a continuación.

Cólico renal Definición. Es un síndrome clínico caracterizado por un episodio agudo de dolor en el flanco acompañado de variable repercusión visceral (vómitos y náuseas). Se trata de una urgencia muy común. Etiología. Habitualmente, está provocado por un cálculo ureteral impactado. Puede haber otros motivos de obstrucción ureteral aguda, por coágulos, material orgánico, papilas renales, hidátides, etc., pero entonces el cuadro clínico suele revestir otras características. Fisiopatología. Varios aspectos merecen una consideración especial: el origen del dolor, el mecanismo de la lesión renal y las fuerzas implicadas en la expulsión del cálculo. 1. Se desconoce dónde se origina exactamente el dolor, aunque se piensa que debe ser en las terminaciones sensitivas localizadas en la cápsula renal o en cálices y pelvis. El dolor está específicamente relacionado con el incremento de la presión intraluminal, de tal modo que el paso de un catéter, con el drenaje de la orina retenida, elimina el dolor. El dolor es conducido por vía simpática al sistema nervioso central para su posterior integración y reconocimiento consciente. Las conexiones que se establecen a nivel medular entre las metámeras cutáneas y las viscerales son el origen de la diferencia entre el dolor visceral y el referido. 2. El deterioro progresivo de la función renal que sufre el individuo con obstrucción ureteral completa está relacionado fundamentalmente con cambios hemodinámicos.Al incremento inmediato de la perfusión que ocasiona la obstrucción ureteral aguda sigue una reducción progresiva del flujo, que motiva, a la larga, una atrofia isquémica. En estas variaciones hemodinámicas están implicadas las prostaglandinas vasodilatadoras, primero, y las vasoconstrictoras, después. 3. Los factores que participan en la expulsión del cálculo son los siguientes: la presión intraluminal, el efecto propulsivo del uréter y la reacción exudativa del urotelio. Son fuerzas retentivas: el tamaño del cálculo, la característica de su superficie y forma, el calibre y distensibilidad del uréter y la existencia de un espasmo ureteral provocado por el impacto litiásico.

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Clínica. Está fundamentalmente relacionada con el dolor. El dolor suele ser espasmódico o continuo. Los puntos de referencia del dolor varían según la localización de la obstrucción y los niveles exactos han podido ser reconocidos mediante la distensión de balones colocados en distintas áreas del trayecto ureteral. La distensión de la unión ureterovesical motiva dolor suprapúbico, del uréter medio en el área inguinal y de la unión ureteropiélica, en el área adyacente a la espina ilíaca anterosuperior. La distensión de la pelvis ocasiona dolor en ángulo costovertebral. Además de estos dolores primarios existen dolores referidos: la distensión del uréter craneal causa dolor referido al testículo y la del uréter inferior, dolor referido al escroto. Los cálculos impactados en la unión ureterovesical motivan un síndrome miccional de frecuencia y tenesmo (Fig. 10.2.8). Diagnóstico. La intensidad del dolor y la respuesta a la puñopercusión suelen orientar fácilmente el diagnóstico. Sin embargo, hay que tener presente la existencia de imitadores del cólico renal y, en especial, la isquemia renal aguda motivada por embolismo arterial. La radiografía simple suele aclarar el diagnóstico en el 70% de los casos, pero no todas las imágenes cálcicas corresponden a cálculos ureterales, aunque estén en el trayecto ureteral y tengan su eje longitudinal paralelo al mismo. En los casos de duda está indicada la urografía intravenosa. Hematuria previa y reconocimiento en el sedimento urinario de los hematíes son datos sugestivos de cólico renal.

Estudios de presión/flujo: Prueba de Whitaker y Vela Navarrete. Figura 10.2.7.

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Tratamiento médico. Se dirige fundamentalmente a reducir el dolor y a facilitar la expulsión del cálculo.

Cólico renal. Localizaciones del dolor primario y referido. Figura 10.2.8.

Dolor. Está justificado el uso de analgésicos potentes. Expulsión. Se duda sobre la conveniencia del estímulo diurético, mediante el choque de agua o diuréticos salinos. La combinación de un antiinflamatorio y un relajante del músculo liso parece ser lo más adecuado. Está indicado en aquellos cálculos que tienen dimensiones adecuadas para ser expulsados espontáneamente (< 4 mm). Litotricia extracorpórea. Los excelentes resultados obtenidos con esta técnica (96% de nuestra experiencia) en la litiasis ureteral, asociada o no a cólico nefrítico, la han convertido en el recurso prioritario de esta dolorosísima circunstancia clínica. Si fracasa puede asociarse a otras medidas complementarias, como cateterismo ureteral, nefrostomías, litotricia de contacto e incluso, cirugía.

Megacáliz y megacaliosis Concepto. Megacáliz es un término descriptivo utilizado para definir la existencia de un cáliz dilatado. Megacaliosis, por el contrario, implica que los cálices dilatados son muchos, habitualmente, todos los de un riñón e incluso los del riñón contralateral, y que la dilatación es de tipo morfogénico y no obstructivo, señalando de este modo una diferencia neta con el concepto de hidronefrosis. Etiología. El megacáliz puede ser la consecuencia de procesos obstructivos intrínsecos (congénitos, como estenosis infundibulares e infundibulopélvicas, o adquiridos, como los secundarios a estenosis provocadas por tuberculosis, tumores malignos o benignos, cirugía infundibular, etc.) o extrínsecos. Entre estos últimos tiene una personalidad especial el megacáliz superior, motivado por comprensión valvular infundibular, circunstancia conocida como síndrome de Fraley. Algunos autores prefieren establecer una diferencia entre hidrocáliz y megacáliz, considerando al primero como secundario a procesos obstructivos y al megacáliz, como la consecuencia de una desviación morfogénica. A la megacaliosis también conocida como enfermedad de Puigvert se la considera de origen congénito, motivada por una malformación de la papila renal, seguramente, asociada a un fenómeno obstructivo intrafetal. Fisiopatología. En el hidrocáliz, el fenómeno obstructivo operante puede ocasionar una atrofia progresiva. En todos los casos puede existir litiasis, que, circunstancialmente, puede incrementar la obstrucción. En el hidrocáliz se da un tipo de litiasis peculiar conocido como lechada de cal. En la megacaliosis, la anomalía morfogénica lleva asociados defectos funcionales de la concentración y acidificación, funciones específicas de la papila renal. Sin embargo, la enfermedad no es progresiva, ya que no existe un factor obstructivo operativo. Por el contrario, existe estasis urinaria con depósitos fosfocálcicos que pueden motivar patologías secundarias de variable gravedad. La función glomerular suele ser excelente.

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Diagnóstico. Es importante establecer la etiología del megacáliz. Ocasionalmente, se plantea el diagnóstico diferencial con el divertículo calicilar, una anomalía congénita de diferenciación con una notable predilección por el polo superior. El diagnóstico diferencial de la megacaliosis se plantea con la hidronefrosis, enfermedad con la que ha sido históricamente confundida hasta que Puigvert determinó las diferencias radiológicas entre ambos procesos, de ahí que esta enfermedad lleve su nombre. El diagnóstico diferencial puede establecerse mediante la urografía intravenosa; en la megacaliosis, los cálices están dilatados, mostrando un aspecto afacetado, y ocupa más espacio que la dilatación piélica (Fig. 10.2.9). Los procedimientos urodinámicos, si están indicados, pueden llegar a establecer definitivamente la diferencia, al mostrar la ausencia de obstrucción significativa en la megacaliosis. Tratamiento. Depende del factor etiológico y de las consecuencias del proceso, variando entre un tratamiento conservador, correctivo o radical (nefrectomía polar, infundibuloplastias, transposiciones vasculares, etc.). La megacaliosis no tiene tratamiento quirúrgico, aunque muchos de estos pacientes son intervenidos mediante procedimientos plásticos innecesarios. La cirugía sólo está indicada en casos complicados (litiasis) y puede ser practicada con técnicas transcutáneas, no necesariamente abiertas.

Megacaliosis. Peculiaridades estructurales de la megacaliosis que la diferencian de la hidronefrosis. A esto hay que añadir sus características funcionales que consisten en: excelente función glomerular, moderada lesión tubular (concentración reducida, acidificación alterada) con frecuentes depósitos fosfocálcicos, consecuencia de la alteración tubular y de la estasis. 1) nefromegalia relativa (a expensas del área pielocaliciar: no de la cortical; 2) lobulaciones fetales prominentes; 3) dilatación calicilar de aspecto poligonal (mosaico o afacetada); 4) policalicilia; 5) pelvis no dilatada, inversión de la relación área pelvis/cálices (suma de las superficies calicilares > pelvis); 6) adecuado grosor cortical; 7) ausencia de obstrucción (estasis). Figura 10.2.9.

Hidronefrosis Concepto. Se entiende por hidronefrosis la dilatación de las estructuras pielocalicilares, invariablemente asociada a un proceso obstructivo a nivel de la unión ureteropiélica. Suele asociarse a un grado variable de lesión renal conocida como "atrofia hidronefrótica". Se distingue conceptualmente de la megacaliosis como dilatación calicial no obstructiva, y de la "pielectasia", como dilatación piélica no obstructiva. Etiología. Las causas de la obstrucción a nivel de la unión pieloureteral pueden ser múltiples, por lo que es preferible hablar del "síndrome de la unión pieloureteral". Las alteraciones congénitas o adquiridas (inflamatorias, tumorales, litiásicas, etc.) pueden provocar este síndrome. En los casos congénitos no suele encontrarse una obstrucción orgánica que impida el paso del catéter, pero, sin duda alguna, existe a este nivel una obstrucción funcional. Los factores que propician esta obstrucción funcional, que pueden actuar de manera única o asociada, son: 1. Vaso anómalo: presente en algunas series hasta en el 50% de los casos. Establece contacto con la zona de la unión, donde ésta tiene menor calibre. Se duda de que el vaso anómalo provoque en este punto una obstrucción mecánica; más bien debe ser una alteración intrínseca de la musculatura. Esta discusión patogénica es trascendental ya que enfrenta dos actitudes terapéuticas completamente distintas: una pexia vascular exclusiva, que aleje el vaso de la zona donde teóricamente produce la obstrucción mecánica frente a una

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transposición con resección de la zona supuestamente patológica. Esta última opción parece hoy día la más acertada. 2. Implantación ureteral alta: efectivamente, en la hidronefrosis, la unión ureterovesical se sitúa en una zona más elevada que en circunstancias fisiológicas, pero esta anomalía parece ser más la consecuencia de la dilatación piélica que la causa de la misma. 3. Sustitución del tejido muscular de la unión pieloureteral por tejido conectivo: éste es el hallazgo más común en las piezas quirúrgicas, más aun si además de la microscopia convencional se emplea microscopia electrónica. Un collarete de tejido conectivo, indistensible, justificaría la imposibilidad de una dinámica pieloureteral sincronizada, con la formación del cono pieloureteral para que una gota de orina sea atrapada por la contracción peristáltica, así como la dificultad en la transmisión de la contracción peristáltica desde la pelvis al uréter. La causa de la formación de este tejido conectivo inelástico no está clara; puede estar relacionada con fenómenos isquémicos locales o defectos morfogénicos por contacto con un vaso anómalo. Es importante señalar que algunos autores no han podido demostrar la existencia de tejido conectivo en esta zona, otros lo han visto por encima de la supuesta zona estenótica, sin afectar a este área y, finalmente, otros, sólo han podido reconocer una alteración en la disposición helicoidal de las fibras musculares (Fig. 10.2.10). Fisiopatología. Son reconocibles en la hidronefrosis lesiones que afectan el parénquima renal y el tracto excretor (musculatura pielocalicilar) (Fig. 10.2.11):

Hidronefrosis: hallazgos anatómicos. Los hallazgos anatómicos, histológicos y ultraestructurales, a nivel de la supuesta zona estenótica (B) en la hidronefrosis congénita no son unánimes. El hallazgo más común es un collarete de tejido conectivo, indistensible, localizado en B. A: zona dilatada; B: zona estenótica; C: uréter normal. Figura 10.2.10.

Fisiopatología. Las consecuencias de la obstrucción aguda total y mantenida y la obstrucción parcial y crónica son distintas a nivel del parénquima renal y del tracto excretor. En el primer caso (a) el riñón sufre una atrofia similar a la del riñón isquémico, con riñón pequeño aunque con deformaciones pielocalicilares más o menos llamativas, y el tracto excretor no sufre hipertrofia. Por el contrario, en las obstrucciones crónicas (b) se produce una notable dilatación de las cavidades excretoras con incremento de las dimensiones renales e hipertrofia musculoelástica de las estructuras excretoras, asociadas a diverso grado de hipertrofia colágena. Figura 10.2.11.

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1. La lesión renal es variable y está caracterizada anatómicamente por aplanamiento de las papilas renales e incremento de las dimensiones del cáliz, infundíbulos calicilares, reducción del grosor del parénquima renal e incremento de las dimensiones renales. Esta alteración se conoce con el nombre de atrofia hidronefrótica. En su génesis participa fundamentalmente el incremento de la presión basal intraluminal ocasionado por la obstrucción. No se conoce con exactitud cuál es la presión intraluminal mínima necesaria para provocar una atrofia hidronefrótica, pero seguramente está en los niveles de 10-15 mm Hg. Este incremento mantenido de la presión basal, asociado con toda certeza a incrementos más elevados, circunstanciales, motiva, por un lado, una reducción en la presión eficaz de filtración, con la consiguiente disminución del filtrado glomerular, y, por otro lado, compresión de los vasos interlobulares a nivel del fórnix con disminución progresiva del flujo renal y atrofia consecuente de la zona renal menos vascularizada, esto es, de la papila renal. La lesión renal es progresiva y se ha pretendido clasificar las hidronefrosis en diversos grados según la dilatación calicilar, la alteración de la papila y la reducción del grosor del parénquima, pero estas clasificaciones anatómicas no son correlacionables con la lesión funcional. Desde el punto de vista funcional, lo más característico son las lesiones propias de la papila renal, tales como la concentración de la orina y la acidificación, por lo que la hidronefrosis va asociada, invariablemente, a un diverso grado de diabetes insípida nefrogénica e incapacidad de acidifiación (Fig. 10.2.12). 2. La lesión del aparato excretor también es variable y progresiva. Inicialmente, la obstrucción motiva un mayor trabajo de la musculatura pielocalicilar con la consiguiente hipertrofia de la misma. Tardíamente, la hipertrofia musculoelástica va seguida de una hipertrofia colágena que puede dominar en el cuadro histológico, especialmente, en aquellos casos de notable cronicidad o asociados con infecciones intercurrentes. El incremento en las dilataciones pielocalicilares, con la consiguiente estasis urinaria conduce a dos complicaciones frecuentes en la evolución de la hidronefrosis: depósitos de concreciones litiásicas e infecciones recurrentes. Se califica de "hidronefrosis en equilibrio" aquella situación de dilatación pielocalicilar que no progresa en el tiempo, manteniendo el mismo grado de dilatación y de función renal. Alguno de estos casos evoluciona de forma aguda, produciéndose una "descompensación hidronefrótica" que muchas veces adopta una forma aguda, muy sintomática, con grave compromiso de la función renal. Clínica. No existe una forma típica de presentación de la hidronefrosis congénita. En la infancia, algunos casos son reconocidos por la existencia de una masa abdominal. Existen formas silentes que evolucionan hacia la atrofia hidronefrótica total, incluso hacia el fracaso renal si es bilateral, sin dar ningún síntoma específico o, a lo más, signos de fracaso medular (polidipsia y poliuria). Dolor en flanco, la mayoría de las veces intermitente, hematuria o episodios de infección urinaria pueden poner de manifiesto la hidronefrosis. Hay una forma peculiar de presentación clínica conocida como "hidronefrosis intermitente", caracterizada por la aparición repetida de episodios dolorosos motivados por dilatación pielocalicilar reversible y difícilmente reconocible. La existencia de infección o hipertensión, esta última con menos frecuencia, puede ser el motivo para reconocer la hidronefrosis. Diagnóstico. Es conveniente distinguir tres fases diagnósticas: existencia de una dilatación en el tracto pielocalicilar, confirmación de que esta dilatación es de naturaleza obstructiva, y cuantificar la obstrucción. 1. La mayoría de las hidronefrosis se diagnostican mediante la urografía intravenosa (90%). Dos excepciones son las hidronefrosis intermitentes y la inadecuada visibilidad renal, por grave deterioro de la función renal o por otros motivos (infección asociada con reducción del filtrado glomerular, hipertensión intraluminal). En estos casos hay que recurrir a la sonografía, que puede mostrar la dilatación y peculiaridades de la misma, a estudios radiográficos retrógrados (pielografía retrógrada) cada día menos utilizada por su alta morbididad séptica y traumática, y a la pielografía translumbar, de fácil ejecución y muy informativa (Fig. 10.2.13). 2. Dilatación no es sinónimo de obstrucción. Hay dilataciones calicilares de otra naturaleza, como en la megacaliosis o de la pelvis, como la pielectasia. Para afirmar la existencia de obstrucción se han propuesto diversos procedimientos, tales como la urografía diurética (Fig. 10.2.14), renografía diurética convencional, investigación del tiempo de tránsito renal mediante técnicas isotópicas, y procedimientos invasivos percutáneos con medida simultánea de presión y flujo, como ya ha sido señalado.

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Poliuria de la hidronefrosis unilateral. Figura 10.2.12.

Hidronefrosis. Alternativas urodinámicas para confirmar la existencia de obstrucción y cuantificar la misma, en casos de hidronefrosis. Perfusión anterógrada de un flujo constante (test de Whitaker) o perfusión anterógrada de contraste (pielografía translumbar) con presión constante y flujo controlado. Figura 10.2.13. Tratamiento. El tratamiento es conservador en los casos de hidronefrosis equilibradas, sin progresos notables en el tiempo y sin consecuencias morbosas, locales o sistémicas, importantes. Puede ser quirúrgico, plástico, con corrección de la obstrucción por diferentes métodos, en casos evolutivos, sintomáticos o no que amenazan la función renal. En los casos bilaterales es costumbre intervenir en primer lugar el riñón que más sufre por la obstrucción, más que al más deteriorado. Ocasionalmente, una hidronefrosis bilateral puede resolverse simultáneamente por vía anterior, radical, de nefrectomía, en casos muy evolucionados cuando se asocia a infección y, especialmente, a pionefrosis.

Megauréter Concepto. En sentido literal, megauréter es sinónimo de uréter dilatado. Los uréteres dilatados se clasifican atendiendo a factores etiológicos y morfogénicos, del siguiente modo: a) Megauréter primario; b) megauréter por reflujo; c) megauréter dismórfico (síndrome de EagleBarret) y d) hidrouréter. Existen numerosas clasificaciones de los megauréteres, pero ésta parece ser conceptualmente la más conveniente. Etiología. Es el fundamento de la clasificación etiológica previamente comentada. En el megauréter primario lo fundamental es un defecto congénito caracterizado por una dilatación sacular de la porción distal del uréter, pero que no le afecta en su totalidad, ya que los últimos cm suelen ser de calibre normal.

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Hidronefrosis, urografía diurética. Figura 10.2.14. En el megauréter por reflujo, la enfermedad suele ser bilateral y todo el uréter aparece dilatado y tortuoso. El megauréter dismórfico, también bilateral, es la consecuencia de un defecto morfogénico, con inadecuada muscularización de la pared ureteral y sustitución de la misma por tejido colágeno. La microscopia electrónica ha encontrado en estos megauréteres un defecto celular que puede establecer una diferencia con los otros megauréteres. En el hidrouréter se incluyen las restantes patologías no correspondientes a las primeras clasificaciones: estenosis inflamatorias, disfunciones miccionales neurógenas, impacto litiásico, obstrucciones tumorales y traumáticas, etc. Fisiopatología. Ha despertado especial interés la alteración dinámica del megauréter primario. En la mayoría de estos casos, pero no en todos, puede pasar fácilmente un catéter, tanto en sentido retrógrado como anterógrado por la zona normal yuxtavesical. En este área se han encontrado algunos trastornos, como: alteración de la orientación de las "fibras musculares", de tal modo que la disposición longitudinal habitual es sustituida por un incremento de las fibras de disposición circular; sustitución del "tejido colágeno indistensible", ocasionalmente, asociado a válvulas y pliegues de la mucosa, que justificaría, en algunos casos, la existencia de una auténtica obstrucción orgánica; no ha podido demostrarse un defecto neural, de aganglionismo, similar al del megacolon, como ha sido propuesto. La singular disposición de las fibras musculares justificaría que la contracción peristáltica sea ineficaz en la porción dilatada, ante la imposibilidad de constreñir la pared ureteral haciendo avanzar el bolo urinario y que, por el contrario, provoque una obstrucción funcional en la zona normal donde la constricción actúa como un impedimento al transporte urinario. De hecho, la orina pasaría a la vejiga en los periodos interperistálticos y no coincidiendo con la peristalsis ureteral (Fig. 10.2.15). Clínica. En el megauréter primario, las complicaciones de tipo infectivo, asociadas o no a litiasis, suelen ser la causa de consulta. El megauréter obstructivo es un padecimiento más profundo y grave, asociado en el neonato a signos de fracaso renal y sepsis. Los megauréteres dismórficos suelen asociarse a otras patologías, tales como insuficiencia de la pared abdominal, y criptrorquidia bilateral y megalouretra, aunque existen formas incompletas del síndrome. Diagnóstico. El diagnóstico del megauréter primario está basado en la urografía intravenosa, especialmente, en el adulto. La imagen de dilatación ureteral sacular, con una porción no visible entre el punto más distal de la dilatación y la vejiga, es tan típica que difícilmente es imitada por ningún otro proceso. No suele ser necesario practicar una cistouretrografía miccional que confirme la ausencia de reflujo. Por el contrario, esta técnica es la que define, junto con la bilateralidad, el megauréter obstructivo. También la urografía reconoce en el megauréter dismórfico peculiaridades, como dilatación enorme, atonía, irregularidades en el trayecto y alternancia de áreas estenóticas y dilatadas.

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Tratamiento. El megauréter primario acepta una postura conservadora de vigilancia, especialmente, en el adulto. En otras circunstancias, cuando se asocia a estasis, infección o litiasis, está justificada una intervención consistente en modelaje del uréter dilatado y reimplantación ureterovesical.

Megauréter: megauréter primario. Peculiaridades estructurales. Dilatación de la porción distal del uréter con normalidad de calibre en los últimos centímetros; ausencia de reflujo. El hallazgo histológico, más común, consiste en el reconocimiento de tejido conectivo en la zona distal del uréter. Figura 10.2.15a.

Megauréter primario. Esquema dinámico para explicar el carácter funcional de la obstrucción. La onda peristáltica incapaz de ocluir la pared ureteral no empuja al bolo urinario y, por el contrario, constriñe la porción distal, de calibre normal, provocando en ese área una obstrucción funcional. Figura 10.2.15b.

Tracto urinario inferior Fisiología de la continencia y de la micción La misión del tracto urinario inferior es almacenar y vaciar la orina intermitente y voluntariamente. Los elementos anatómicos que sustentan la mecánica miccional son la vejiga y los esfínteres uretrales (Fig. 10.2.16). Conviene distinguir, de manera diferenciada, las siguientes estructuras: a) El cuerpo y la base vesical: un plano oblicuo que pasa a la altura de los orificios ureterales, en la porción posterior, a nivel del cuello vesical en la anterior, separa estos dos elementos con un carácter funcional distinto; el cuerpo vesical o detrusor es la parte más movible, mientras que la base es la parte fija, indistensible. b) El cuello vesical: persiste la controversia sobre si en el cuello vesical existe una estructura anatómica identificable como esfínter, pero no hay duda que se comporta funcionalmente como un esfínter; ahí se encuentra el nivel de continencia en los individuos normales. c) Trígono: formado, a su vez, por dos planos distintos: el trígono superficial y el profundo. El superficial, situado inmediatamente por debajo de la mucosa, colabora funcionalmente con la dinámica de los orificios ureterales. El profundo es una estructura fibroconjuntiva, indistensible que sirve de

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punto de apoyo al detrusor. d) Los esfínteres: se distinguen dos áreas esfinterianas: el esfínter proximal, constituido por el músculo liso del cuello vesical, y el esfínter distal, a su vez, formado por dos elementos distintos: músculo liso y músculo estriado.

Anatomía del tracto urinario inferior. Figura 10.2.16. Los elementos anatómicos son meros efectores de una actividad perfectamente regulada por el sistema nervioso. Todas las fases de la actividad miccional están neuralmente integradas y es imprescindible, para conseguir una micción y continencia coordinadas, la integridad de las estructuras neuroanatómicas periféricas y centrales. Es comúnmente aceptado que la inervación de la vejiga y sus esfínteres tiene tres orígenes distintos: ramas procedentes de las raíces sacras SII-SIV forman los nervios erectores o pélvicos, que aportan la inervación parasimpática del detrusor; los nervios hipogástricos, por donde llega el simpático procedente de DX-LII inervan, fundamentalmente, el trígono y el cuello vesical y el esfínter externo recibe inervación somática a través del nervio pudendo (SII-SIV). En la actualidad, está bien establecido (Fig. 10.2.17) que todos los elementos que participan en la dinámica miccional reciben una inervación dual, simpática y parasimpática, así como el esfínter externo recibe inervación vegetativa y somática y, finalmente, que existe un plexo ganglionar, de axones cortos, perivesical, que establece conexiones íntimas entre el simpático y el parasimpático. El concepto tradicional del reflejo miccional ha sufrido modificaciones recientemente. El reflejo del detrusor, reflejo medular con centro en SII-SIV, con sensaciones y estímulos motores vehiculizados por los nervios pélvicos, ocasiona una contracción incoordinada del detrusor. El verdadero centro de la micción está en la sustancia reticular y es este centro el que permite que la dinámica miccional se realice de manera coordinada, sinergística, coincidiendo la contracción del detrusor con la relajación de los esfínteres. Deben distinguirse, en la integración refleja de la micción, al menos, cuatro circuitos neurales, cuya descripción esquemática es imprescindible para comprender la patología dinámica miccional de tipo neurogénico, así como los fundamentos de las actitudes terapéuticas (Fig. 10.2.18). Circuito número I. Establece la conexión entre el centro de la micción, localizado en la formación reticular, y el área de representación motora del detrusor en los lóbulos frontales. Este circuito es el sustrato neural del control evolutivo de la micción y es el que se afecta en las enfermedades cerebrovasculares, tumores cerebrales, traumatismos craneales, Parkinson, demencias, etc. Circuito número II. Establece las conexiones entre el centro miccional de la sustancia reticular y los centros espinales del simpático (DX-LI) y del parasimpático (SII-SIV). La integridad anatómica de este circuito es un requisito imprescindible para la micción coordinada y su lesión (traumatismos medulares, esclerosis en placas, tumores espinales, etc.) habitualmente está asociada a una disinergia detrusoesfinteriana de significado clínico variable. Circuito número III. Establece las conexiones entre los centros espinales y los elementos efectores, detrusor, esfínter liso y esfínter estriado, y está representado por el arco simpático, parasimpático y pudendo. Circuito número IV. Establece las conexiones de la actividad volitiva del esfínter externo, es decir, de la zona motora central, a través de las vías piramidales, con centro sacro del pudendo.

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Inervación de la vejiga y elementos esfinterianos. Figura 10.2.17.

Las órdenes de los centros nerviosos son transmitidas por sustancias químicas (neurotransmisores), que son distintas en las divisiones simpáticas y parasimpáticas del sistema nervioso autónomo y para los elementos somáticos estriados que participan en la micción (Fig. 10.2.19). La transmisión sináptica entre las fibras pre y posganglionares del sistema nervioso simpático y parasimpático se realiza por medio de la acetilcolina. El neurotransmisor entre el neuroma posganglionar y el músculo liso es la noradrenalina, en el caso del simpático, y la acetilcolina, en el parasimpático. La acción de los neurotransmisores es reconocida por receptores específicos, calificados como receptores adrenérgicos o colinérgicos. Los receptores adrenérgicos se clasifican en receptores alfa y beta, según que la respuesta sea de tipo estimulador y constrictivo o inhibidor y relajante. Se distinguen, a su vez, los receptores colinérgicos en muscarínicos, los localizados en el músculo liso, y los nicotínicos, los localizados a nivel ganglionar. La distribución de los receptores adrenérgicos, y colinérgicos, en el tracto urinario inferior, no es homogénea y esta variada distribución lleva asociadas indicaciones funcionales importantes (Fig. 10.2.20). Los receptores colinérgicos (M3) y betaadrenérgicos dominan en la región del cuerpo vesical, mientras que los receptores alfa-adrenérgicos están fundamentalmente presentes en la región de la base y de la uretra y son del subtipo α1.

Esquema de la integración neural de la micción. El circuito I establece las conexiones entre el centro de la micción de la sustancia reticular (B) y el lóbulo frontal o centro cortical de la micción. El circuito II (BC) establece las conexiones entre el centro de la sustancia reticular y los centros medulares de la micción (DX-L I,S II-S IV), mediante los haces reticuloespinales. El circuito III (C-D) conecta los centros medulares simpáticos, parasimpáticos y pudendo con las respectivas áreas miccionales (detrusor, cuello y esfínter externo). El circuito IV conecta el área cortical directamente con el esfínter externo. Figura 10.2.18.

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Atendiendo a estos hallazgos se ha desarrollado un concepto neurohumoral de la dinámica de la continencia y la micción: a) fase de llenado, caracterizada por un estímulo simpático, con bloqueo colinérgico. El estímulo simpático de los receptores beta del cuerpo vesical permite la relajación de la vejiga y el de los receptores alfa en el área cervicouretral, la contracción de esta zona. b) fase de vaciamiento, protagonizada por el parasimpático, con inhibición del simpático. El estímulo colinérgico facilita la contracción del detrusor y la inhibición simultánea del simpático la relajación de los elementos esfinterianos.

Uropatía obstructiva del TUI Etiología Numerosos factores pueden alterar la dinámica miccional. De acuerdo con el esquema clásico, pueden distinguirse los siguientes: 1. Morfogénicos. Inadecuado desarrollo de las estructuras anatómicas (extrofia, epispadias, hipospadias, hipoplasias vesicales, etc.). Fístulas congénitas vésico y uretrorrectales. Estenosis uretrales. Ureteroceles. 2. Traumáticos. Roturas y fístulas vesicales. Traumatismos y estenosis traumáticas uretrales. Lesiones yatrogénicas del área esfinteriana, etc. 3. Tumores. Tumores vesicales. Tumores prostáticos (adenoma y carcinoma). Tumores uretrales y peneanos, etc. 4. Inflamatorios. Retracciones vesicales inflamatorias (tuberculosis, cistopatías intersticiales, etc.). Estenosis uretrales inflamatorias (fímicas, gonocócicas, etc.). 5. Disfunciones neurogénicas. Lesiones traumáticas, tumorales, inflamatorias, vasculares, etc., en el SNG o en el periférico pueden ocasionar un tipo específico de lesión vesical, conocida como vejiga neurógena.

Fisiopatología A pesar de su variada etiología, el fracaso del mecanismo fisiológico de la continencia y la micción suele expresarse mediante dos formas fisiopatológicas distintas: la retención de orina y la incontinencia. La retención de orina no es necesariamente imputable a un fracaso de la vejiga, sino que puede ser la consecuencia de un exceso en los mecanismos de contención, tanto por patología orgánica como funcional. Lo mismo es aplicable a la incontinencia. Veamos ahora cómo se instaura y las consecuencias de estos grandes síndromes miccionales. Retención aguda. Existen diversos modelos etiológicos, especialmente, relacionados con drogas, medicamentos, anestesia, mielitis aguda, etc. Es rara una retención aguda de orina, en un tracto urinario previamente sano. En este caso, la vejiga se distiende, incrementándose la presión intravesical. La pared muestra una superficie lisa y fina, con ausencia de signos de hipertrofia, típicos de la obstrucción crónica. La retención aguda genera una serie de reflejos viscerales, que consisten en notable dolor hipogástrico, taquicardia, sudación, irritabilidad, etc., aparentemente relacionados con una descarga de catecolaminas. Se produce, simultáneamente, un incremento en la presión arterial. Los cambios que tienen lugar a nivel del parénquima renal, con reducción del filtrado glomerular, se deben más a mecanismos hidrodinámicos, que participan en la obstrucción, que a un "reflujo vesicorrenal", como se ha postulado

Neurotrasmisores en el sistema nervioso vegetativo. Figura 10.2.19.

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Mapa de receptores adrenérgicos y colinérgicos en el tracto vesicouretral. Figura 10.2.20.

Retención crónica. La instauración progresiva de una obstrucción está representada en clínica por el adenoma de próstata y la estrechez uretral. Teniendo en cuenta la respuesta funcional y anatómica del detrusor, frente a este incremento progresivo de la resistencia al vaciamiento vesical, se han propuesto tres fases evolutivas, que no necesariamente se observan en todos los casos: 1. Para compensar la obstrucción, el detrusor aumenta la fortaleza y el número de las contracciones. La presión miccional, generalmente entre 20 y 40 cm H2O, se incrementa a niveles de 70-80 cm H2O. Se generan cambios anatómicos, caracterizados por la hipertrofia del detrusor. Mediante este mecanismo se supera la resistencia y se consigue vaciar correctamente la vejiga sin orina residual. Es la fase calificada de "vejiga de lucha o esfuerzo". 2. Los mecanismos compensadores de la hipertrofia son insuficientes. La contracción del detrusor no se mantiene durante el tiempo necesario, por aumento del período refractario. La micción se realiza en dos o tres fases. Continúa la hipertrofia del detrusor, manifestada por una mayor aparición de "columnas" (relieve de las fibras musculares hipertrofiadas), pero aparecen "celdas" (depresiones localizadas y divertículos). Funcionalmente, esta fase está caracterizada por la existencia de orina residual. Es la fase de "retención crónica". 3. Se incrementa la cantidad de orina residual. La presión intravesical se mantiene siempre por encima de los niveles fisiológicos. La distensión vesical genera cambios isquémicos en la misma pared muscular, y alteraciones hidrodinámicas, que afectan al tracto urinario superior con atrofia obstructiva. Puede aparecer poliuria obstructiva, que empeora la situación urinaria. Es la fase de "distensión vesical". Cuando la obstrucción crónica se localiza en áreas más distales, como en el caso de válvulas de la uretra prostática o estenosis de la uretra peneana, estos cambios hidrodinámicos y anatómicos afectan a los elementos proximales, con deformaciones peculiares de la uretra prostática, reflujo uretroprostático, formación de divertículos uretrales, etc., cuya expresión es más notable si se añaden infección, litiasis, etc. La edad en que se producen estas obstrucciones desempeña igualmente un papel de enorme importancia en la instauración de los mecanismos compensadores y respuesta del tracto cervicouretral. Incontinencia. La incontinencia se produce cuando la resistencia uretral normal es superior por la presión intravesical. Esta situación puede darse, de manera intermitente o continua, en diversas circunstancias, que no son analizadas en este texto. Disfunciones miccionales neurógenas. La complicidad de estos procesos impide desarrollarlos de manera precisa en este capítulo.

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Clínica Los fracasos miccionales y de la continencia se manifiestan por alteraciones en el número, fuerza y frecuencia de la micción. Es característico de la reducción funcional de la vejiga el incremento de la frecuencia miccional (polaquiuria) con micciones nocturnas (nocturia). Al trastorno mecánico puede añadírsele otro sensitivo, por el que la micción se hace dolorosa y asociada a tenesmo de variable intensidad. Es característico el incremento de la fuerza abdominal que el paciente tiene que hacer para orinar, orinando a empujones. Ocasionalmente, el chorro puede cortarse (estranguria) o ser débil. El síndrome miccional puede asociarse a signos y síntomas relacionados con el factor etiológico (uretrorragia, hematuria, fiebre, etc.). Es característica la clínica de la retención aguda: cuadro dolorosísimo asociado con agitación, irritabilidad, taquicardia, sudoración e hipertensión. El síndrome de la obstrucción crónica: frecuencia con nocturia, esfuerzo, chorro débil y gotas residuales puede asociarse a poliuria paradójica, polidipsia, y otros signos de fracaso renal intersticial.

Diagnóstico El diagnóstico de la obstrucción del tracto urinario inferior supone diversas fases. El diagnóstico médico debe establecerse sobre una anamnesis cuidadosa, que ha de definir con exactitud el patrón miccional del paciente (retención, incontinencia, polaquiuria, apremio, tenesmo, escozor, dolor, episodios de fiebre o hematuria) y asociarse a una exploración física elemental pero ineludible, buscando intencionadamente la existencia de fimosis, globo vesical (palpación y percusión) y características de la glándula prostática (aumento de tamaño, desaparición del surco medio, durezas, etc.), que puede completarse con la observación personal de la micción del individuo, y la visión del sedimento en fresco al microscopio. Según los hallazgos proporcionados por la anamnesis y la exploración física básica, el clínico puede elegir, a continuación, entre exámenes diagnósticos instrumentales, invasivos, tales como la calibración uretral, determinación del residuo vesical mediante cateterismo retrógrado, examen endoscópico de la uretra y la vejiga y radiología retrógrada (uretrografías y cistouretrografías miccionales), o procedimientos no invasivos, como la urografía intravenosa, procedimiento que, bien utilizado, permite no sólo una información adecuada, estructural, funcional y dinámica del TUS, sino cistogramas y cistouretrografías miccionales que definan idénticos parámetros en el tracto urinario inferior. En esta fase, o en la primera, la sonografía, se ha mostrado como un excelente complemento para reconocer dilataciones vesicales y del tracto urinario superior, residuos postmiccionales, agrandamientos prostáticos, cálculos vesicales, etc. Finalmente, es necesario practicar estudios específicos, urodinámicos, que permitan definir con exactitud las peculiaridades hidrodinámicas del trastorno miccional, y dónde radica la causa del mismo.

Estudios urodinámicos (Fig. 10.2.21) El acto miccional puede entenderse como la consecuencia de la actuación de fuerzas expulsivas y retenedoras, que aceptan un análisis aplicando las leyes básicas de la hidrodinámica. El motor, en este caso, es la vejiga y las resistencias o frenos se encontrarán a nivel de los esfínteres y en el resto de la uretra, en el varón. La resultante de todas estas fuerzas se manifiesta, habitualmente, por una micción con chorro fuerte y mantenido. Este parámetro puede medirse mediante un procedimiento conocido con el nombre de micciograma o flujo miccional. El comportamiento concreto de la vejiga puede reconocerse mediante la cistometría de llenado y de vaciamiento (capacidad, existencia de reflejo miccional, sensaciones, presión miccional). Como ya se ha mencionado, la resistencia uretral puede calcularse conociendo la presión miccional y el flujo. Puede cuantificarse también la resistencia uretral y el punto de mayor intensidad de la misma, mediante el perfil uretral. Finalmente, el sinergismo detrusoesfinteriano puede investigarse mediante estudios combinados de presión/flujo. La asociación de estos estudios con la electromiografía perineal permite reconocer diversos tipos de obstrucciones funcionales.

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Estudios urodinámicos básicos y su correlación anatómica. En la parte superior, imagen típica de cistometría. En la zona media, curva de perfil uretral. En la porción correspondiente al esfínter estriado, ejemplo de electromiografía integrada con su fase típica de incremento ante el llenado vesical y de silencio durante la micción, seguido de un incremento por contracción voluntaria del perineo. Finalmente, el micciograma, como resultante de las fuerzas expulsivas y retenedoras. Figura 10.2.21.

Fisiopatología La respuesta patológica que puede motivar la obstrucción infravesical es muy variada, en clara relación con el mecanismo etiológico. El comportamiento de las disfunciones miccionales neurógenas es complejo y excede los límites de este texto. El proceso más común, el adenoma de próstata motiva una serie de trastornos que han sido tradicionalmente calificados de vejiga de lucha, retención crónica y distensión vesical. En algunas de estas circunstancias se producen divertículos vesicales que añaden un factor más de comportamiento dinámico irregular a la situación obstructiva. Cuanto más joven es el individuo peor son las consecuencias de la uropatía obstructiva, siendo paradigma de esta afirmación las graves consecuencias observadas en los niños con válvulas uretrales. El reflujo vesicoureteral genera, en estos casos, un mecanismo complementario de lesión renal, analizado en otro capítulo. En la mujer es más común la incontinencia que la uropatía obstructiva, estando esta fundamentalmente relacionada con trastornos posicionales cervicovaginales, fundamentalmente representados por el cistocele.

Tratamiento Debe ser fundamentalmente etiológico corrigiendo el mecanismo obstructivo. El progreso de los últimos años se ha hecho notar en una mejor comprensión de los factores fisiopatológicos, considerable avance de los tratamientos farmacológicos y reducción de la agresividad de los procedimientos quirúrgicos. El adenoma de próstata o HPB ha encontrado en la farmacología un recurso eficaz y tolerable que facilita el control de estos pacientes y el retraso de la cirugía, en otro tiempo indicada al primer síntoma. Los procedimientos mínimamente invasivos progresan con la intención de reducir las indicaciones de la terapéutica quirúrgica clásica del adenoma prostático basada en la adenomectomía quirúrgica y la resección transuretral.

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Capítulo 11. Litiasis renal J. M. Castrillo

Tabla de contenidos

Introducción Etiopatogenia Diagnóstico de la litiasis renal y de vías urinarias Tratamiento de la litiasis renal Bibliografía

Introducción La litiasis del aparato urinario es un proceso que ha afectado a la humanidad de forma habitual. Hasta el siglo XX, en el mundo occidental, la forma clínica predominante fue la litiasis vesical (Fig. 11.1), apareciendo este tipo de cálculos en estudios tan antiguos como los realizados en tumbas egipcias, sobre momias de unos 4.800 años antes de Cristo. La enfermedad afectaba principalmente a los estratos más pobres de la sociedad y a los niños, estando los cálculos constituidos por gran cantidad de materia orgánica, urato amónico y escasas sales de calcio. A partir del siglo XX, la litiasis vesical se ha restringido a zonas infradesarrolladas y a pacientes con patología prostática, que, en muchos casos, desarrollan divertículos vesicales, dando paso como forma predominante de urolitiasis, en el mundo industrializado, a la litiasis renal, constituida por cálculos de sales cálcicas en más del 70% de los casos. La relación de esta enfermedad con el desarrollo económico está perfectamente establecida y en los siglos XX y XXI se ha producido una incidencia creciente de la misma, sólo alterada por los períodos correspondientes a las dos guerras mundiales y a sus inmediatas postguerras.

Gran cálculo vesical débilmente radiotransparente alojado en un divertículo vesical. (Cortesía del Dr. J. L. Rodríguez-Miñón.) Figura 11.1. En 1988, los Institutos Nacionales de la Salud de Estados Unidos promovieron la primera Conferencia de Consenso sobre la prevención y tratamiento de la Litiasis Renal, que se ha repetido en 1995. Las razones de esta insistencia son varias, como, p. ej., el importante gasto que supone su tratamiento, ya que en 1992, considerando costes directos, tanto ambulatorios como de hospitalización, e indirectos por horas de trabajo perdido, el monto total supuso 2,39 miles de millones de dólares; también su comorbilidad, su tendencia a recidivar, el seguimiento que se debe realizar a largo plazo de los casos recidivantes para establecer su actividad y la eficacia del tratamiento, y el definir la orientación de la investigación en litiasis urinaria. La importancia y las repercusiones de la litiasis renal se derivan de los datos siguientes. Los tres procesos más frecuentemente atendidos en los Servicios de Urología de Estados Unidos son: las afecciones prostáticas, las infecciones del tracto urinario y la litiasis renal. Del 8 al 15% de la población de ese país y de diversos países de Europa tiene cálculos renales y en series autópsicas se encuentran éstos entre el 1 y 2,5% de los cadáveres. La incidencia de litiasis renal es del 0,1 al 0,4%, lo que significa que de 100 a 400 personas de una población de 100.000 habitantes forman un cálculo renal cada año, con una mayoría de los casos entre los 15 y 45 años de edad. En España, en 1985, Ibarz indicó que entre el 3 y 4% de la población padece litiasis renal, probablemente, una estimación inferior a lo real, con un predominio de varones de 2/1, señalándose en otros países un predominio masculino aun mayor, de 3/1. Las personas de raza blanca tienen un riesgo doble respecto a los negros de padecer litiasis renal, lo que también es cierto para las personas que viven en climas más cálidos. Con todo, no suele tratarse de un proceso letal; la incapacitación que produce suele ser de corta duración y casi todos los pacientes retornan a su vida habitual. Aunque la mayoría

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de los enfermos expulsan el cálculo, esta enfermedad todavía genera 140 ingresos hospitalarios por cada 100.000 habitantes y año en Estados Unidos. Su tasa de recidivas es alta, ya que a los cinco años de un primer episodio litiásico, un 50% de los pacientes han recaído. A los 25 años, la cifra puede llegar a ser de 90%; esto supone que el riesgo acumulado de padecer una litiasis renal a lo largo de la vida es de un 15% en los varones y entre 5 y 10% en mujeres. Un dato de interés es la presentación familiar de la litiasis urinaria, ya que un 40% de los sujetos que la padecen tienen al menos un familiar en primer grado también afecto.Datos recientes indican que la litiasis puede tener una base hereditaria en un 45% de los casos, fundamentalmente, está asociada a hipercalciuria, sin olvidar los casos de cistinuria, acidosis tubular renal, hiperoxaluria primaria, síndrome de Lesch-Nyhan, xantinuria y 2,8-dihidroxiadeninuria. La genética de la litiasis renal es compleja: hay casos cuya expresión fenotípica está enmascarada (hipercalciurias absortivas por una dieta pobre en calcio); otras veces, el paciente presenta varias anomalías metabólicas simultáneas, que aparecen de forma aislada cada una en otros de sus familiares. Finalmente, los procesos monogénicos son raros entre las litiasis renales, como los casos con hipercalciuria que son hereditarios con una transmisión autosómica dominante. A lo largo de los años noventa se han descrito al menos cuatro formas hereditarias de litiasis renal debidas a mutaciones en el gen de un canal de cloro denominado CLCN5, que han afectado a familias norteamericanas en un caso (nefrolitiasis recesiva ligada al cromosoma X), a británicas, en cinco ocasiones (enfermedad de Dent), a un niño japonés y a una familia italiana. La herencia en todos ellos fue recesiva ligada al sexo, y se observó mayor gravedad en varones y ausencia de transmisión de varón a varón. La alteración genética se localizó en Xp11 y en algún caso se comprobó que consistía en una microdeleción de 515 kilobases. Las mutaciones descritas condicionaban una pérdida funcional del canal de cloro. Las alteraciones fenotípicas suponían un trastorno tubular con proteinuria de bajo peso molecular, hipercalciuria, litiasis renal y nefrocalcinosis, todo ello, de comienzo infantil, que en la vida adulta evolucionaba a la insuficiencia renal; en algún caso había diarrea tubular de fosfato acompañante.También, últimamente, se ha descrito un caso de hipercalciuria aislada sin otras alteraciones fenotípicas en un varón de 27 años portador de una mutación en CLCN5. Otro estudio reciente ha ampliado las manifestaciones fenotípicas, al incluir al menos a dos mujeres con litiasis recidivante y mutaciones de CLCN5, ampliando los tipos de las mismas a sustituciones o deleciones de una sola base. Otro avance reciente en la genética de la litiasis renal ha sido la localización del defecto de la hipercalciuria absortiva en 1q23.3-q24, una región entre el centrómero y el marcador D1S2815. Dentro de las raras litiasis por alteraciones en el receptor de la vitamina D, asociadas a una pérdida tubular de fosfato o a una hiperfunción en el receptor-sensor de calcio, también se incluyen formas de carácter hereditario y familiar. Tiene también agregación familiar una asociación, recientemente probada, de hipertensión arterial y litiasis renal con hiperuricosuria. Esta enfermedad implica atenciones médicas complejas, como instrumentación cistoscópica entre un 13 y un 20% de los casos por año. Hay una tasa de complicaciones infecciosas del 3% por año en varones y del 20% en mujeres. Las complicaciones de la litiasis renal son potencialmente importantes y, por ejemplo, la asociación de infección con obstrucción puede condicionar una grave sepsis. Cuando la infección no está presente, pero sí la obstrucción, y ésta se cronifica, puede causar anulación funcional renal. La litiasis renal es un proceso que aparece, habitualmente, en adultos jóvenes, de ambos sexos, de 30-35 años, apareciendo un segundo pico de incidencia en mujeres postmenopáusicas hacia los 55 años, como consecuencia de la hipercalciuria debida al aumento de reabsorción ósea que se produce en la menopausia. En la edad pediátrica debutan raros casos de litiasis renal, generalmente, como consecuencia de anomalías metabólicas heredadas o de acidosis tubular renal. En los diez últimos años se han introducido nuevas tecnologías que han revolucionado el manejo terapéutico de la litiasis renal, dejando obsoletas las técnicas quirúrgicas tradicionales y permitiendo realizar tratamientos que eliminan los cálculos mediante procedimientos realizados de forma ambulatoria y que permiten una incorporación del paciente a sus actividades normales de forma rápida, lo cual ha conducido a relajar las medidas preventivas para la formación de nuevos cálculos, por lo que la reciente Conferencia de Consenso ha rechazado que estas innovaciones terapéuticas puedan suplantar la prevención médica de la litiasis renal.

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Etiopatogenia La formación de un cálculo renal supone la generación de un núcleo y que éste se retenga en la vía urinaria para dar lugar a su crecimiento. En tal sentido se barajan teorías que ponen el énfasis en factores anatómicos, junto con otras que dan el peso patogénico fundamental a los aspectos fisicoquímicos. Ninguna de las teorías es completa y los cálculos son de origen multifactorial, dependiendo de factores como edad, sexo, ocupación, estado nutricional, dieta, ingesta líquida, clima, infección y alteraciones metabólicas o anatómicas diversas que modifican el pH, composición, volumen y discurrir urinarios. Las teorías anatómicas de la litogénesis propugnan que la orina es una solución sobresaturada para algunos de sus constituyentes cristalinos y que aquellas situaciones que provoquen ectasia favorecerán la precipitación y retención de estructuras cristalinas y su ulterior crecimiento. Los factores anatómicos asociados con el desarrollo de litiasis renal se resumen en la tabla 1 (Tabla 11.1). Por otra parte, la ectasia propicia el desarrollo de infecciones que, desde el punto de vista de la patogenia de la litiasis, son un factor contribuyente de gran importancia, en especial, las producidas por gérmenes ureolíticos, que poseen una enzima llamada ureasa, capaz de catalizar la transformación de la urea urinaria en amoníaco y radicales hidroxilos, lo que origina una intensa alcalinización y modificación de las características fisicoquímicas de la orina de estos pacientes, lo que potencia la formación de precipitados del llamado fosfato triple. Tabla 11.1. Anomalías anatómicas asociadas con la litiasis renal

•

Renales

Riñón en herradura Riñón en esponja Riñón poliquístico Ectopia renal Quistes del seno renal Necrosis papilar Tuberculosis renal Pielonefritis crónica Inmovilización en decúbito Caliectasias o Megacaliosis o Quistes caliciales o Divertículos caliciales o Estenosis ureteropiélicas Ureterales o Megauréter o Duplicidad de vías o Reflujo vesicoureteral

o o o o o o o o o

•

•

o o

Ureterocele Ureterohidronefrosis

Recientemente, diversos investigadores finlandeses han señalado la importancia de las llamadas nanobacterias en la litogénesis. Estas bacterias Gram negativas, citotóxicas, producen carbonato de apatita en sus paredes celulares y, por ello, se investigó su presencia en una población litiásica. Se detectó la existencia de antígenos de las nanobacterias en cálculos desmineralizados y se llegaron a cultivar en el 93% de los cálculos. Sólo se demostró la existencia de otros microorganismos, además de las nanobacterias, en los cálculos de estruvita. De todo ello se ha sugerido que estas bacterias desempeñan un papel en la litiasis renal, como iniciadoras del proceso y, posteriormente, otros factores influirían en su progresión. A veces, los precipitados cristalinos se producen intrarrenalmente, en un proceso denominado nefrocalcinosis, que suele acompañarse de litiasis renal. La nefrocalcinosis es consecuencia de alteraciones metabólicas, como hipercalcemia, hipercalciuria, hiperoxaluria o de procesos distróficos, como cicatrización de lesiones necrótico-inflamatorias del parénquima renal. La localización medular aparece en casos de hiperparatiroidismo primario, hipercalciuria idiopática, acidosis tubular renal, intoxicación por vitamina D, síndrome de la leche y alcalinos, hiperoxaluria primaria, sarcoidosis, beriliosis, tirotoxicosis, riñón en esponja (Fig. 11.2) e hipomagnesemia de origen tubular renal. A

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nivel cortical es más infrecuente y se asocia con glomerulonefritis crónicas y con necrosis corticales que dan la típica imagen en raíl de tren.

Radiografía simple de abdomen de un caso de riñón en esponja en el que se aprecia nefrocalcinosis medular y litiasis renal. (Cortesía del Dr. J. L. Rodríguez-Miñón.) Figura 11.2.

La litogénesis sigue una serie de pasos que consisten en saturación urinaria, posterior sobresaturación, nucleación cristalina, agregación de los monocristales en maclas, retención en el urotelio y crecimiento posterior de ese núcleo retenido (Fig. 11.3). De hecho, los pacientes litiásicos tienen más cristaluria y sus partículas cristalinas son de mayor tamaño que las presentes en la orina de los pacientes no litiásicos.

Etapas de la litogénesis. Figura 11.3. Los núcleos iniciales de los cálculos urinarios se suelen formar a nivel renal, bien como precipitados cristalinos intratubulares, bien como micropartículas intracelulares epiteliales, bien radicados en la membrana basal o a nivel intersticial, produciéndose inflamación cerca de los depósitos cristalinos, con engrosamiento epitelial y a veces necrosis o descamación. Estas lesiones facilitan la nucleación y adhesión de los cristales al epitelio y su retención. En 1937, Randall describió pequeñas placas minerales localizadas a nivel papilar subepitelial, que eran los embriones de los futuros cálculos. Más tarde, en 1954, Carr describe otras mínimas concreciones en el parénquima renal de sujetos litiásicos, que eran en algún caso drenadas por los vasos linfáticos del fórnix calicilar. Resulta crítica la fijación o anclaje de los cristales en una célula tubular o en el epitelio papilar, ya que en los cinco a siete minutos que invierte el filtrado glomerular en alcanzar la papila, los núcleos cristalinos formados en el túbulo no tienen posibilidad de alcanzar un tamaño suficiente para quedar atrapados en el colector. Una vez fijos, tendrá lugar su ulterior crecimiento hasta alcanzar el definitivo tamaño del cálculo. La fijación acontece por mecanismos moleculares y estructurales entre la superficie celular y la cristalina, mediante el concurso de algunos fosfolípidos de la membrana celular. Probablemente, la materia orgánica de la matriz del cálculo actúa como un pegamento biológico, contribuyendo a esta fijación. El desarrollo de cristaluria se explica mediante el concurso de la llamada teoría fisicoquímica de la litogénesis. En tal sentido, se considera que la orina es una solución en la que, dependiendo de su concentración, cada sal puede alcanzar diversas situaciones en cuanto a su saturación. Cuando la sal está en baja concentración, la orina está infrasaturada, existiendo una energía que tiende a disolver la sal e impedir que se precipiten cristales de la misma. Si incrementamos progresivamente la concentración, alcanzaremos una frontera llamada "producto de saturación" que, una vez superada, puede dar lugar a la precipitación de cristales, aunque la presencia de componentes orgánicos macromoleculares urinarios puede impedir la precipitación que se produciría en una solución acuosa pura. La existencia de materia con potencialidad de nuclear cristales (como detritus celulares, cilindros urinarios, epitelio de revestimiento, agregados amorfos o cristales de otras sales) puede revertir esa protección. La orina en esta situación se denomina metastable y el tipo de nucleación producido en estas circunstancias se denomina heterogénea.

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La adición continuada de soluto superará un nuevo nivel crítico llamado "producto de formación", con lo cual la solución se torna espontáneamente inestable y la precipitación cristalina resulta irreversible, estado que se denomina de sobresaturación y la nucleación producida, homogénea. Una vez formado el núcleo del cálculo se producirán las restantes fases de la litogénesis: agregación, fijación y crecimiento. La agregación de cristales en maclas de mayor tamaño depende de interacciones electrostáticas, formación de puentes de hidrógeno y de la materia orgánica, que se va desplazando de la superficie de los cristales, permitiendo la agregación de los mismos, de tal modo que su contenido es siempre menos de la mitad en el interior de un cálculo respecto a su superficie. La matriz o componente orgánico de los cálculos está constituida por proteínas caracterizadas por un alto contenido en ácido glutámico, ácido aspártico y presencia de ácido γ-carboxiglutámico. El problema de la litogénesis se complica al ser la orina una solución muy compleja, en la que existen sustancias que tienen influencia en los fenómenos de nucleación, crecimiento, agregación y anclaje cristalinos, pues no todos los sujetos con orinas sobresaturadas desarrollan litiasis renal. Tales compuestos se pueden clasificar (Tabla 11.2) como promotores, inhibidores y complejadores. Los promotores son aquellos compuestos químicos que, actuando en la superficie de los cristales, facilitan su crecimiento y, por ende, la formación de cálculos. Suelen encontrarse en la matriz orgánica de los cálculos y son macromoléculas del tipo de las mucoproteínas como la proteína de Tamm-Horsfall, que puede agregarse y precipitar en los túbulos constituyendo un núcleo litogénico, al hacerse insoluble por desialización; la llamada sustancia A, el uromucoide y, finalmente, algunas proteínas ácidas que contienen residuos de aspártico y glutámico. Tabla 11.2. Promotores, inhibidores y complejadores de los cálculos renales

•

•

Promotores

o

Glucosaminoglucanos

o

Sustancia A

o

Uromucoides

o

Uratos

o

Proteínas acídicas

Inhibidores

o

o

•

Del oxalato

•

Citrato

•

Pirofosfato

•

Glucosaminoglucanos

•

ARN

•

Nefrocalcina

•

Uropontina

•

Proteína de Tamm-Horsfall

De los fosfatos

•

Citrato

•

Pirofosfato

•

Nefrocalcina

•

Magnesio

Complejadores

o

Magnesio

o

Citrato

Los inhibidores compiten con otros iones, al unirse en los puntos de crecimiento de los cristales del núcleo del cálculo. Actúan en contra de las principales sales cálcicas de la orina, los oxalatos y los fosfatos, y su ausencia facilita la litogénesis. Los inhibidores se pueden catalogar en dos grupos:

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macromoléculas y moléculas de pequeño tamaño, tanto orgánicas como inorgánicas; dentro del primer grupo se incluyen: glucosaminoglucanos, nefrocalcina, uropontina, proteína de la matriz cristalina, bicunina, proteína de Tamm-Horsfall, calprotectina, litostatina renal y dentro de los segundos están citratos, pirofosfato, magnesio, zinc, plomo y vanadio. Los glucosaminoglucanos proceden de la degradación enzimática de proteoglucanos y se eliminan en orina; inhiben el crecimiento y agregación del oxalato cálcico y evitan su anclaje en superficies celulares. La nefrocalcina es una glucoproteína ácida, producto del gen ORG, rica en residuos de ácido γ-carboxiglutámico, que inhibe el crecimiento, agregación y anclaje de los cristales de oxalato de calcio; se produce en el túbulo proximal y asa de Henle. La nefrocalcina presente en la orina de los sujetos litiásicos es anormal, careciendo de carboxiglutámico. La uropontina es una proteína muy similar a la osteopontina de la matriz ósea, rica en aspártico, inhibe la nucleación, crecimiento, agregación y anclaje del oxalato. La codifica un gen presente en el cromosoma 4 y está presente en asa de Henle y túbulo distal. La proteína de la matriz cristalina, también llamada forma urinaria del fragmento 1 de la protrombina, es producto de la degradación de ésta. Se localiza en el asa de Henle y en el túbulo distal, es rica en γ-carboxiglutámico, por lo que liga calcio e inhibe el crecimiento y agregación del oxalato. La bicunina o cadena ligera del inhibidor de la inter-α-tripsina, también conocida como proteína rica en ácido urónico, es un inhibidor del crecimiento de cristales de sales cálcicas de oxalato. En la orina de los litiásicos está presente en una forma con menor capacidad inhibitoria. La proteína de Tamm-Horsfall es una glucoproteína producida en el segmento ascendente del asa de Henle y está presente en la orina en grandes cantidades. Es un débil inhibidor de la nucleación y crecimiento de cristales de oxalato. Algunos sujetos con litiasis tienen esta proteína en una forma anómala que se autoagrega y deteriora su capacidad inhibitoria. La calprotectina es un complejo de dos proteínas aniónicas de la familia S100. Inhibe el crecimiento del oxalato de calcio y la nucleación y crecimiento de la estruvita. La litostatina renal es un inhibidor del crecimiento del carbonato cálcico y es similar a la misma proteína existente en páncreas; se produce en el túbulo proximal y el asa de Henle y su efecto en la litiasis puede ser indirecto, ya que al impedir la formación de cristales de carbonato cálcico, hace imposible el crecimiento epitaxial del oxalato sobre él mismo. Finalmente, los complejadores son sustancias que forman complejos solubles con el entramado iónico de un cristal, disminuyendo la actividad de los iones libres en orina y reduciendo la saturación de la sal. El citrato es un típico formador de complejos solubles con el calcio; el magnesio los forma con el oxalato. De lo que hemos expuesto se constata que algunas sustancias tienen acciones contrapuestas en la litogénesis y pueden actuar como promotores en una fase de la misma y como inhibidores en otra, así, dentro de los glucosaminoglucanos, el ácido hialurónico y el heparán sulfato favorecen la litogénesis, mientras que el condroitín sulfato tiene efecto protector o, como sucede con la proteína de Tamm-Horsfall, que dependiendo de su tamaño molecular puede promover o inhibir la litogénesis. Otro factor que puede modificar de forma muy importante la solubilidad de las sales urinarias es el pH, que tiene un papel crítico en la litiasis úrica, pues se favorece en orina muy ácida. En la litiasis de fosfatos, un pH alcalino facilita la precipitación de los mismos. La litiasis cistínica también se facilita en medio ácido.

Diagnóstico de la litiasis renal y de vías urinarias El objetivo al evaluar a un paciente con sospecha de nefrolitiasis es confirmar la existencia de la misma e identificar la alteración que está siendo responsable de la génesis de sus cálculos, con el fin de prevenir su recidiva mediante el tratamiento más adecuado. La litiasis renal puede comportarse de forma asintomática o manifestarse por dolor que puede ser el típico cólico renoureteral, dolor sordo lumbar o dolor acompañando a la micción. El cólico renal comienza de forma súbita y se va intensificando hasta alcanzar un nivel insoportable, acompañado de náuseas, vómitos y variaciones en su intensidad. El dolor comienza en la fosa lumbar, se irradia al flanco y sigue por el abdomen hasta la zona genital, ingle y cara interna del muslo. La polaquiuria, la disuria y, a veces, la hematuria acompañan a las manifestaciones ya mencionadas. Cuando el cálculo pasa a la vejiga, lo que suele producirse si su tamaño es menor de 5 mm, o se mueve y permite la descompresión del uréter, el dolor se atenúa o desaparece; los cálculos de tamaño superior a 7 mm son de casi imposible expulsión. El episodio cólico renal debe diferenciarse de otros procesos, como dolores de origen intestinal, apendicitis aguda, cólico biliar, torsión de un quiste ovárico, ruptura de un embarazo extrauterino, tuberculosis genitourinaria, pielonefritis aguda y otras alteraciones parenquimatosas renales.

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Otras formas de manifestarse la litiasis renal son piuria estéril, escasa proteinuria, disuria, aumento de la frecuencia miccional, estranguria y, eventualmente, expulsión indolora de arenillas o pequeños cálculos. Las complicaciones litiásicas, como hematuria indolora, infección urinaria, e insuficiencia renal aguda por obstrucción, son también modos de manifestarse. El diagnóstico de sospecha de la litiasis renal se basa en la clínica antes mencionada. Analíticamente, el sedimento urinario es la prueba de más valor para el diagnóstico del episodio cólico renal. Los estudios de imagen son definitivos para la confirmación diagnóstica. En los cálculos radioopacos puede bastar con la placa simple de abdomen. La ecografía es de gran utilidad al detectar los cálculos, con independencia de su radiotransparencia, y permitir valorar su repercusión obstructiva. La urografía descendente puede aportar datos en casos que no se hayan aclarado con los estudios ya mencionados y nos informará de la anatomía de los sistemas excretores (Fig. 11.4) o de las complicaciones que en ellos induzca la litiasis. Estará indicada la realización de una urografía, por punción percutánea, cuando exista gran hidronefrosis que no permita una definición anatómica adecuada en la urografía intravenosa, con la ventaja adicional de descomprimir y drenar la orina retenida. En algún caso, la urografía ascendente será necesaria como complemento diagnóstico. La TC tendrá utilidad en casos de litiasis renal asociada a fibrosis retroperitoneal, a compresión ureteral extrínseca y en caso de complicaciones infecciosas, aunque, recientemente, Begun ha propugnado el empleo de TC helicoidal en el estudio del episodio cólico agudo, por su demostrada utilidad y relación coste-beneficio.

Urografía descendente de un caso de riñón en esponja con la típica ectasia tubular precalicial. (Cortesía del Dr. J. L. Rodríguez-Miñón.) Figura 11.4.

Una vez confirmada la existencia de litiasis, determinar qué pacientes deben ser evaluados y cómo hacerlo es un tema muy debatido. Aunque varios estudios han demostrado que los sujetos con un primer y único cálculo tienen la misma incidencia de alteraciones metabólicas que los que sufren litiasis recidivante o múltiple, algunos no formarán nuevos cálculos pese a no ser tratados específicamente. Tampoco es conocido el coste-beneficio de esa evaluación. De cualquier modo, desde la Conferencia de Consenso sobre Litiasis se recomienda que todo caso tenga una valoración básica que descarte causas sistémicas. Al paciente con un primer episodio litiásico, se le realizará un estudio que incluya una historia clínica, para determinar la edad de comienzo, el sexo, la ocupación laboral, situación socioeconómica, área de residencia, historia familiar, hábitos dietéticos (consumo de lácteos y otros alimentos ricos en calcio, consumo de oxalato, de proteínas animales, carbohidratos refinados, fibra, sodio, y consumo de líquidos) y toma de medicamentos previos. Se precisará el número de episodios cólicos, su localización, los que fueron expulsivos de cálculos o de arenillas, la existencia de infecciones, su repercusión y caracterización microbiológica, la posible existencia de obstrucción o de anuria, la patología nefrourológica previa, la relación con embarazos, inmovilización, manipulaciones instrumentales y las intervenciones terapéuticas previas. Con la exploración física se pueden constatar los datos recogidos en la historia y descubrir alteraciones esqueléticas o de otra índole (tofos, fístulas enterocutáneas, tumores, etc.) que informen sobre la causa, complicaciones y repercusiones del proceso. Los estudios complementarios son: hemograma y un perfil bioquímico sanguíneo con creatinina, calcio, fósforo, ácido úrico y electrólitos; un análisis elemental de orina con pH, sedimento y si existe clínica que lo justifique, urocultivo. La determinación cualitativa de cistina en orina constituye una necesidad adicional. El estudio radiológico y de imagen de riñón y vías urinarias debe proporcionar información de la existencia de cálculos opacos y transparentes a los rayos X, de nefrocalcinosis y de eventuales anomalías anatómicas. El estudio del cálculo es importantísimo. El procedimiento más

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adecuado es la difracción por rayos X, pero sólo es asequible a centros de investigación. El estudio petrográfico de láminas finas de los cálculos, con un microscopio de polarización, aporta datos de gran utilidad sobre su estructura, composición e historia natural, pero es un método escasamente difundido y cuya mayor rentabilidad es en aspectos de investigación. La alternativa clínica más correcta y recomendable es la espectroscopia de infrarrojos, que es sencilla, muy específica, fiable y requiere muestras de pequeño volumen. El hallazgo de uratos indicará diátesis úrica (Fig. 11.5). La presencia de cistina diagnosticará una cistinuria (Fig. 11.6). Los cálculos compuestos de estruvita y carbonatoapatita indicarán litiasis por infección de gérmenes ureolíticos (Fig. 11.7). Los cálculos compuestos de oxalato puro (Fig. 11.8) y (Fig. 11.9) o asociado con fosfato pueden encontrarse en diversas entidades, como hiperparatiroidismo, hipercalciurias, hiperuricosuria con litiasis cálcica, hiperoxalurias de diversa patogenia, hipocitraturias y otros procesos más infrecuentes. En la tabla 3 (Tabla 11.3) se incluyen los constituyentes habituales de los cálculos renales.

Corte petrográfico de un cálculo de ácido úrico. (Cortesía del Dr. J. L. Rodríguez-Miñón.) Figura 11.5.

Corte petrográfico de un cálculo de cistina. Se aprecian los cristales con la típica forma hexagonal. (Cortesía de la Dra. M. L. Traba.) Figura 11.6.

Corte petrográfico de un cálculo de infección constituido por estruvita y urato amónico. (Cortesía del Dr. J. L. Rodríguez-Miñón.) Figura 11.7.

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Cálculo de oxalato monohidrato (Lupa de bajo aumento). Se aprecia el color pardo y el contorno liso. La zona blanquecina umbilicada corresponde a la placa de Randell. (Cortesía de la Dra. M. L. Traba.) Figura 11.8.

Corte petrográfico del cálculo de la figura anterior con la estructura en bóvedas compactas del oxalato cálcico monohidrato. (Cortesía de la Dra. M. L. Traba.) Figura 11.9.

A los pacientes con un primer episodio litiásico se les recomendará como terapia una alta ingesta de líquidos, que consiga una diuresis de unos 2 l por día y una reducción de la ingesta de proteínas animales, y alimentos ricos en calcio, sodio y oxalato. Con estas medidas, aproximadamente, el 60% de los pacientes no tendrán formación de nuevos cálculos en un seguimiento prolongado. Este efecto llamado de la "Consulta de Urolitiasis" ha sido comprobado por diversos investigadores y evita tratamientos médicos más complejos e innecesarios en esos pacientes. Desde ese momento, el paciente debe ser sometido a revisiones clínicas que constaten episodios expulsivos y a estudios radiológicos periódicos, para comprobar si aparecen nuevos cálculos o crecen los ya existentes; si el paciente no muestra cambios en el transcurso de un año, se le considera como metabólicamente inactivo y se le sigue clínicamente de forma periódica. Los casos que continúan con una litiasis activa requieren una evaluación más completa y terapias activas para evitar la formación de nuevos cálculos. Esta investigación más completa debe realizarse en niños, pacientes con historia de litiasis familiar, con alteración de la función renal y en los casos recidivantes y metabólicamente activos. El grupo de urolitiasis de la Sociedad Española de Urología recomienda un estudio con determinaciones en sangre de creatinina, calcio, fósforo, ácido úrico, magnesio, sodio, potasio, bicarbonato y PTH. En la orina de 24 h, recogida en las condiciones de vida habituales del paciente, se valorarán, volumen, pH, densidad, creatinina, ácido úrico, fósforo, calcio, magnesio, sodio, oxalato, citrato y cistina. Si existe sospecha de acidosis tubular, se realizará sobrecarga con cloruro amónico. En las hipercalciurias debe hacerse un estudio de absorción intestinal de calcio, respuesta a una dieta pobre en calcio y sodio y determinación de calciuria en ayunas. En casos seleccionados se realizará un estudio de sobrecarga oral de calcio según la propuesta de Broadus. También ha sido útil, según nuestra experiencia, la administración de hidroclorotiacida para desenmascarar hiperparatiroidismos poco expresivos bioquímicamente. En casos muy raros será necesaria la realización de estudios bioquímicos complejos de enzimas que controlan el metabolismo del oxalato, o la cromatografía de los productos intermedios en el metabolismo de las purinas. Hay autores como Rivers que recomiendan el estudio de dos muestras de orina de 24 h, recogidas tras la dieta habitual y tras una dieta controlada.

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Tabla 11.3. Constituyentes de los cálculos urinarios Compuesto

Denominación mineralógica

Ácido úrico - Anhidro - Dihidrato Uratos - Ácido de amonio - Ácido de sodio Oxalatos - Cálcico monohidratado

Whewellita

- Cálcico dihidratado

Wedellita

Fosfatos - Hidroxiapatita

Hidroxiapatita

- Carbonatoapatita

Carbonatoapatita

- Fosfato ácido de calcio dihidratado

Brushita

- Fosfato tricálcico

Whilockita

- Fosfato octacálcico - Fosfato amónico magnésico hexahidratado Estruvita - Fosfato magnésico trihidratado

Newberita

Cistina Xantina

De este modo, la etiología de la urolitiasis puede ser determinada en alrededor de un 95% de los casos, en las diferentes categorías que a continuación describiremos con mayor detalle. El síndrome de la litiasis renal oxalocálcica idiopática está compuesto por un conjunto heterogéneo de procesos, cuya fisiopatología sólo se conoce de forma parcial. Su diagnóstico se hace por exclusión. Constituyen alrededor del 70% de los pacientes litiásicos urinarios en los países industrializados. Es más frecuente en varones a partir de los 30 años. Los procesos que originan este síndrome se pueden dividir en aquellos que cursan con hipercalciuria, definida como una eliminación urinaria de calcio superior a 300 mg/día en el varón y 250 mg/día en la mujer, 4 mg/kg/día, o más en niños, lo que supone un 10% de la población general, y los normocalciúricos, que tienen en todos los casos una calcemia normal. La hipercalciuria idiopática, no debida a causas conocidas, afecta por igual a ambos sexos y puede tener características hereditarias de rasgo autosómico dominante. Hay casos familiares de hipercalciuria asociados con acidosis tubular, con fosfaturia tubular que da lugar a niveles muy elevados de calcitriol en suero, y con uricosuria renal y osteoporosis. Los individuos con hipercalciuria, con independencia de su mecanismo, absorben en su intestino y excretan en su orina una cantidad mayor de calcio que los sujetos normales. Hay dos formas de hipercalciuria, las absortivas o intestinales y las renales, dependiendo del lugar anatómico donde radique el defecto primario. Las hipercalciurias absortivas son de tres tipos. En el tipo I se incluyen los casos que, con independencia del calcio de la dieta, presentan un aumento del calcio en orina, y así con una dieta pobre en calcio eliminan más de 200 mg/día de este catión; tienen normocalcemia, normofosfatemia y una respuesta exagerada a una sobrecarga oral de calcio, con PTH sérica normal. El tipo II son las hipercalciurias a consecuencia de un aumento de calcio en la dieta. El tipo III se debe a una pérdida renal excesiva de fosfato, que induce hipofosfatemia y, como consecuencia, un aumento en la producción de 1,25 dihidroxicolecalciferol, que condiciona la hiperabsorción intestinal de calcio; cursa con fosfato en suero menor de 2,5 mg/dl y calciuria, mayor de 200 mg/día, en dieta restringida. La hipercalciuria de origen renal sería aquella que cursa con normocalcemia, normofosfatemia, hipercalciuria con dieta pobre en calcio, calciuria incrementada en ayunas, con un índice de excreción de calcio de Nordin (IECa), que es el cociente del calcio urinario respecto a creatinina en orina multiplicado por la creatinina sérica, mayor de 0,110 y PTH elevada.

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Se han propuesto diversos mecanismos para explicar las hipercalciurias absortivas. Algunos son: incremento en la absorción yeyunal del catión, el ya citado aumento en la producción de metabolitos activos de Vitamina D, la hipersensibilidad del intestino a los mismos y una absorción mayor, generada de forma pasiva por la mayor ingesta de carbohidratos. Las litiasis renales oxalocálcicas que no cursan con hipercalciuria se han asociado con una diuresis reducida crónicamente, hiperoxaluria, hiperuricosuria, hipocitraturia, hipomagnesuria y deficiencia de inhibidores de oxalato. Entendemos como litiasis cálcica con hiperuricosuria aquella que se acompaña de una eliminación urinaria de urato mayor de 600 mg/día para Pak y de 800 mg/día para Coe. Los mecanismos que conducen a la aparición de cálculos cálcicos, en presencia de uricosuria, son la producción de una nucleación heterogénea del oxalato cálcico, por crecimiento epitaxial sobre agregados de urato, debido a la similitud de las superficies de los cristales y, en segundo lugar, una reducción en los inhibidores del oxalato como los glucosaminoglucanos. La litiasis cálcica con hiperoxaluria, oxalato urinario mayor de 45 mg/día, aparece con el aumento de aporte de oxalato en la dieta, con un incremento de su absorción o por una mayor producción endógena de ácido oxálico. Un aumento moderado de alimentos ricos en oxalato produce oxalurias de 50 a 60 mg/día. Una dieta pobre en calcio o la toma de celulosa fosfato incrementan la absorción intestinal de oxalato. Al hablar de la litiasis asociada a la malabsorción, comentaremos otros mecanismos de hiperabsorción intestinal de oxálico. En cuanto a la hiperproducción, las causas metabólicas, por alteración enzimática, se tratarán más adelante. Restarían aquellas que son consecuencia de una ingesta de precursores del oxalato. Todas estas alteraciones se resumen en la tabla 4 (Tabla 11.4). La hipocitraturia idiopática supone una eliminación urinaria de citratos menor de 320 mg/día. Este rasgo es habitual en mujeres con litiasis oxalocálcica idiopática. Puesto que el citrato se une al calcio urinario, produce un descenso en la saturación del oxalato cálcico, por tanto, la hipocitraturia puede conducir a la litiasis cálcica, aunque no esté probada una correlación específica entre el grado de hipocitraturia y la formación de cálculos. El ácido cítrico es un ácido tricarboxílico que, al pH 7,40 del organismo, existe como sales de citratos que circulan sin unirse a proteínas y se filtran libremente. En el túbulo proximal se reabsorbe un 75% del citrato filtrado. Hay alguna producción de citrato en los tubos renales, pero es una fracción muy pequeña del que se excreta. La eliminación de citrato está disminuida en casos de acidosis metabólica. El pH intracelular, más que el tubular, es fundamental a este respecto, como lo prueba que la administración de acetazolamida alcaliniza la orina, pero que, al acidificar las células, produce hipocitraturia. Las causas de hipocitraturia son hipocaliemia, hipomagnesemia, alteraciones en la absorción intestinal, acidosis tubular renal, insuficiencia renal, ingesta elevada de proteínas, inhibidores de la anhidrasa carbónica y cloruro amónico. Hay también un cierto número de casos con citraturia disminuida en los que no se demuestra ninguna de las anteriores causas y se consideran idiopáticos. Tabla 11.4. Causas de hiperoxaluria

•

Metabólicas

o

•

Por ingesta de precursores:

•

Etilenglicol

•

Metoxifluorano

•

Xilitol

•

Ácido ascórbico

o

Deficiencia de piridoxina

o

Genéticas:

•

Glicolicoaciduria (tipo I)

•

Glicericoaciduria (tipo II)

Aumento de ingesta

o

Vegetales

o

Zumos

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•

Intestinal con aumento de absorción

o

Resección ileal

o

Enfermedad inflamatoria intestinal

o

Enfermedades pancreáticas

o

Obstrucción biliar crónica

La hipomagnesuria se diagnostica si la eliminación urinaria de Mg en 24 h es inferior a 50 mg, con dieta libre y ausencia de diarrea. Es una causa rara de litiasis cálcica. La entidad se caracteriza también por hipocitraturia debida a la acidosis intracelular, que la depleción de magnesio condiciona, y por un volumen urinario disminuido, siendo los efectos combinados de estas alteraciones los que originan la formación de cálculos. Aunque no se conoce con exactitud, se piensa que la hipomagnesuria podría tener origen dietético. La deficiencia de inhibidores está mal definida en la clínica, por la dificultad técnica de su medición, consistiendo en una carencia de pirofosfato, glucosaminoglucanos, fragmentos de ARN o en la presencia de nefrocalcina o proteína de Tamm-Horsfall anómalas, cuyo diagnóstico está al alcance solamente de muy pocos laboratorios en el mundo. Lo habitual es que los pacientes con litiasis cálcica idiopática no presenten aisladamente una de estas anomalías, sino dos o más hasta en un 58% de los casos, como ha señalado recientemente Pak. Cualquier causa de hipercalcemia puede complicarse con litiasis renal, y un 15-20% de los pacientes con esta alteración la padecen. La causa más habitual de litiasis entre las hipercalcemias es el hiperparatiroidismo primario. El 5% de los pacientes atendidos en una clínica de litiasis tienen esta enfermedad. El diagnóstico se basa en la demostración de una hipercalcemia, que, a veces, es necesario desenmascarar con la administración de una tiacida. Para descartar otras causas de hipercalcemia es muy útil la determinación de la PTH sérica por análisis radioinmunométrico. Entre los pacientes con hiperparatiroidismos, el 5070% tienen litiasis renal, de carácter recidivante, bilateral y algunos, nefrocalcinosis acompañante. El proceso predomina en el sexo femenino, en edades medias o avanzadas y los cálculos producidos suelen ser mezclas de fosfato y oxalato cálcicos. Las alteraciones causantes de la litiasis son la hipercalciuria, la fosfaturia y la orina alcalina, que la PTH produce por su efecto sobre los túbulos renales. La sarcoidosis y la intoxicación por vitamina D pueden ser otras causas de hipercalcemia que se acompañan de litiasis renal. La malabsorción intestinal, de cualquier origen, se asocia con litiasis renal entérica. El desarrollo de este proceso proviene de la suma de varias anomalías, como el descenso en el volumen urinario producido por la diarrea, la disminución que se produce en la fuerza iónica de la orina consecutiva a la pérdida de electrólitos por las heces, la hipomagnesuria del mismo origen, la reducción de fosfato y sulfato urinarios, complejadores del calcio, el descenso de pirofosfato de la orina y la pérdida de bicarbonato fecal, que condiciona acidosis sistémica, una orina más ácida e hipocitraturia. Tiene una enorme importancia la hiperoxaluria que se ha detectado en los casos de malabsorción. Su origen es un aumento en la absorción del oxalato de la dieta, a consecuencia de la malabsorción de ácidos grasos que inducen la formación de jabones con el calcio presente en la luz intestinal; con ello reducen la cuantía de calcio que puede combinarse con oxalato y dejan mayor cantidad de éste libre y disponible para su absorción. Además, los ácidos grasos actúan en el colon, potenciando la absorción de moléculas de bajo peso, entre las que se incluye el oxalato. Todas estas alteraciones sobresaturan la orina para oxalato cálcico y ácido úrico, condicionando la aparición de cálculos. La litiasis renal úrica es la más fácil de prevenir y tratar, estando constituidos los cálculos, que son típicamente radiotransparentes (Fig. 11.10), por ácido úrico o sus sales, entre las que predomina el urato sódico. Suele aparecer en sujetos con gota o con procesos que inducen hiperuricosuria, mayor de 800 mg/día (exceso en la ingesta de purinas o aumento de producción endógena por raras causas metabólicas o por incremento del recambio celular, como en los procesos mieloproliferativos o psoriasis), en situaciones que cursan con diuresis escasa y de forma idiopática. Un 25% de los gotosos tendrán litiasis, en especial si se tratan con uricosúricos. En la litiasis úrica idiopática, el principal factor patogénico es la existencia de una orina persistentemente ácida, con pH igual o inferior a 5, pues la solubilidad del ácido úrico en orina a 37 °C es 96 mg/l, con un pK de 5,35. La alteración de la desaminación de la glutamina que conduce a una baja excreción urinaria de amonio, con excesiva eliminación de hidrogeniones como acidez titulable, es lo que condiciona el pH ácido propio de la gota y la litiasis úrica idiopática. También se ha resaltado en esta forma de litiasis el papel patogénico de un descenso de glucosaminoglucanos urinarios, al disminuir la estabilidad de los uratos en su forma coloidal y favorecer su precipitación.

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Urografía ascendente en un caso de litiasis renal úrica; en la pelvis renal se aprecia un defecto de repleción que corresponde a un cálculo radiotransparente. (Cortesía del Dr. J. L. Rodríguez-Miñón.) Figura 11.10.

Dos tubulopatías se asocian con litiasis renal, la cistinuria y la acidosis tubular renal; los mecanismos, tipos y consecuencias clínicas de ésta última se estudian con mayor profundidad en otra parte de esta obra. La cistinuria es una alteración heredada de forma autosómica recesiva que da lugar a un transporte anormal de membrana de cuatro aminoácidos: cistina, lisina, ornitina y arginina. La alteración sucede en intestino y túbulos de riñón y condiciona un incremento de la eliminación de la cistina que oscila entre 500 y 2.000 mg/día. Ésta es difícilmente soluble en esa cuantía, en el pH y volumen habituales de la orina, dando lugar a su precipitación como cálculos de baja densidad radiológica. El diagnóstico se sospecha por el carácter familiar, por un inicio clínico precoz, aunque esto no sea constante, y por la aparición de cristales, típicamente hexagonales, en el sedimento urinario de estos pacientes. Se confirma, inicialmente, con la reacción cualitativa del nitroprusiato en orina y, posteriormente, por cromatografía de aminoácidos urinarios. La otra tubulopatía asociada con litiasis urinaria fosfocálcica es un tipo concreto de acidosis tubular renal, el llamado tipo I, en el que los pacientes son incapaces de eliminar adecuadamente hidrogeniones por su túbulo distal, lo que condiciona, en algún caso, acidosis sistémica y una orina relativamente alcalina, con hipercalciuria e hipocitraturia que originan nefrocalcinosis y litiasis renal, a veces, bastante temprana. Esta anomalía puede heredarse de modo dominante, ser idiopática o resultar secundaria a diversos procesos sistémicos, fármacos o productos tóxicos. El diagnóstico se confirma tras la sobrecarga de cloruro amónico que, pese a que éste produce acidosis sérica, no baja el pH urinario de 5,3, siendo la eliminación urinaria de citratos inferior a 150 mg/día. Una forma de litiasis extraordinariamente agresiva es la secundaria a los cambios en la composición fisicoquímica de la orina de los pacientes que padecen infecciones crónicas de la orina causadas por gérmenes ureolíticos, dotados de ureasa. Los microorganismos que se aíslan de la orina de estos pacientes son fundamentalmente Proteus, pero Klebsiella, Pseudomonas, Staphylococcus, Ureaplasma y Corynebacterium también pueden desempeñar un papel causal. Los cálculos, formados con gran rapidez, alcanzan un gran tamaño, moldeando el sistema excretor intrarrenal, y se denominan coraliformes (Fig. 11.11). La litiasis renal infecciosa se presenta predominantemente en mujeres, dada la mayor propensión de las mismas a contraer infecciones urinarias. El embarazo y la existencia de reflujo o anomalías anatómicas de las vías urinarias son, junto con la realización de instrumentaciones urológicas o el portar catéteres vesicales permanentes, otros factores de riesgo de este tipo de litiasis. El diagnóstico se sospechará en presencia de pH urinario superior a 6, junto con piuria en el sedimento y por la presencia de cálculos de gran tamaño y no excesiva densidad radiológica. Se confirmará por el cultivo de orina y la comprobación de la capacidad ureolítica del germen aislado.

Radiografía de abdomen con cálculos coraliformes bilaterales. (Cortesía del Dr. J. L. Rodríguez-Miñón.) Figura 11.11.

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Algunas causas de litiasis muy infrecuentes corresponden a trastornos enzimáticos, como las hiperoxalurias primarias, la xantinuria, la 2,8 dihidroxiadeninuria y las diversas alteraciones causantes de hiperuricosuria masiva y cálculos de ácido úrico. Las hiperoxalurias metabólicas primarias están condicionadas por dos defectos enzimáticos heredados con carácter recesivo (Tabla 11.4). El tipo I, que es el más frecuente, se produce por la deficiencia de la alanino-glioxilato aminotransferasa en las células hepáticas, lo que condiciona un aumento de excreción urinaria de ácidos glicólico y oxálico. El tipo II es consecuencia del déficit de la deshidrogenasa D-glicérica que produce pérdidas urinarias elevadas de oxalato y ácido L-glicérico. En ambos tipos hay una superproducción de oxalato que causa, desde edades muy tempranas, litiasis renal (Fig. 11.12), nefrocalcinosis, insuficiencia renal y depósitos generalizados de oxalato en los tejidos corporales, la llamada oxalosis. El inicio en la edad infantil, la eliminación urinaria de oxalato por encima de los 100 mg/día y el depósito de oxalato tisular, fácilmente detectable a nivel ocular, permiten sospechar estos raros procesos.

Radiografía de abdomen de un caso de hiperoxaluria primaria con nefrocalcinosis y litiasis bilateral. (Cortesía del Dr. J. L. Rodríguez-Miñón.) Figura 11.12. La xantinuria es una rara enfermedad con herencia autosómica recesiva, que es consecuencia de un déficit de la enzima xantina-oxidasa. Los investigadores de la Fundación Jiménez Díaz han realizado aportaciones relevantes a su conocimiento. Produce un incremento en orina de xantina e hipoxantina, lo que hasta en un tercio de los casos da lugar a la aparición de cálculos radiotransparentes. Los valores séricos y urinarios de ácido úrico son muy bajos en esta entidad, al bloquearse la formación de urato en el escalón metabólico anterior al mismo como consecuencia del déficit enzimático, por lo que al aparecer litiasis renal en tal contexto se establece la sospecha diagnóstica de xantinuria. Otra alteración del metabolismo de las purinas, de carácter recesivo y asociada con litiasis es la 2,8 dihidroxiadeninuria, que es consecuencia de una deficiencia de adenina-fosforribosiltransferasa, que condiciona un aumento en la producción y eliminación urinaria de este metabolito relativamente insoluble, que puede medirse en orina por cromatografía líquida de alta presión; otro modo de hacer el diagnóstico es el hallazgo de la sustancia en el análisis del cálculo por espectroscopia de infrarrojos. Varios errores enzimáticos innatos pueden dar lugar a una superproducción de ácido úrico y, por tanto, a una uricosuria importante, que conduzca a la litiasis. Se cuentan entre los mismos: el déficit de glucosa-6-fosfatasa de la glucogenosis tipo I, una variante más activa de glutatión reductasa, una variante de fosforribosilpirofosfato amidotransferasa, el déficit de hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa que, si es completo, causa el síndrome de Lesh-Nyhan caracterizado por litiasis renal, nefropatía úrica, gota en edades pediátricas y anomalías neurológicas típicas, como coreoatetosis, espasticidad, retraso mental y automutilaciones compulsivas, y los mutantes superactivos de fosforribosilpirofosfato sintetasa. Los medicamentos y sus metabolitos pueden dar origen a litiasis urinaria. Así, puede haber un gran aumento de oxalato urinario en pacientes tratados con vitamina C, metoxifluorano o intoxicados con etilenglicol. Los fármacos citotóxicos pueden producir un gran aumento de urato urinario, como lo hacen los uricosúricos y el salicilato. Los inhibidores de la anhidrasa carbónica pueden dar lugar a bicarbonaturia importante, que favorezca la precipitación de fosfatos, y cambios similares producen los alcalinos y el litio. Los diuréticos del asa y la vitamina D causan aumento de calcio urinario. Pero, otras veces, son los propios medicamentos los que aparecen en orina y precipitan en la misma, como sucede con sulfamidas, aciclovir o triamtereno, o se adhieren a cristales o a la matriz de los cálculos ya existentes, favoreciendo su crecimiento, como la tetraciclina o el propio triamtereno. Recientemente, se ha publicado la existencia de litiasis renal en relación con el uso de ceftriaxona, ya

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conocida como causa de formación de barro biliar. También es conocido que entre el 4 y 13% de los sujetos con SIDA tratados con el inhibidor de proteasa indinavir forman cálculos de esta sustancia y es mayor aun la tasa de los que tienen cristaluria por el fármaco, aunque sea asintomática.

Tratamiento de la litiasis renal El tratamiento de la litiasis renal tiene dos grandes apartados: la eliminación de los cálculos, resolviendo en algún caso las complicaciones a que han podido dar lugar, y la prevención de la recidiva de los mismos. Hasta finales de los años setenta, la eliminación de los cálculos urinarios se llevaba a cabo por técnicas quirúrgicas convencionales que significaban, como media, una estancia hospitalaria de unos 10 días y una convalecencia posterior de alrededor de seis semanas. En el momento actual, esta situación ha cambiado radicalmente con la aparición de las nuevas tecnologías terapéuticas de la urolitiasis, como la litotricia extracorporal con ondas de choque, la nefrolitectomía percutánea y la litotricia ureteroscópica (Tabla 11.5). Estas intervenciones se pueden realizar de forma ambulatoria y, habitualmente, los pacientes retornan a su actividad laboral y personal a las 24-48 h de las mismas. Con ello, la cirugía convencional sólo se requiere como tratamiento en menos del 5% de los pacientes litiásicos. Las indicaciones para actuar sobre los cálculos urinarios son: la existencia de obstrucción, el dolor intratable, la presencia de infección, la hematuria masiva, el crecimiento progresivo del cálculo pese a un tratamiento médico adecuado, o que el tamaño del cálculo impida su expulsión espontánea. La litotricia extracorporal por ondas de choque se desarrolló en la Universidad de Munich. La FDA aprobó esta forma terapéutica de la litiasis renal en 1984 y, desde entonces, constituye el tratamiento de la mayoría de los pacientes con cálculos renales o ureterales. La técnica permite destruir los cálculos mediante ondas de choque, que son ondas de presión de baja frecuencia y gran amplitud, que se generan fuera del cuerpo, por uno de los siguientes procedimientos: electrohidráulico, electromagnético o piezoeléctrico, en un medio líquido, llegan al organismo, se trasmiten por él, ya que tiene una densidad acústica próxima a la del agua, hasta el cálculo donde producen una fuerza compresiva que lo fragmenta, eliminándose de forma espontánea o con la ayuda de catéteres ureterales. Es necesario dirigir las ondas al cálculo concreto a tratar, lo que se puede hacer mediante fluoroscopia o ecografía. El procedimiento puede requerir anestesia o sedación intravenosa. Tabla 11.5. Nuevas tecnologías para el tratamiento de la litiasis renal

•

•

•

Litotricia por ondas de choque

o

Cálculos renales y ureterales

o

Diana fijada fluoroscópicamente

o

Precisa anestesia-sedación

Litotricia por ultrasonidos

o

Vía percutánea por nefroscopio o ureteroscopio

o

Cálculos coraliformes

o

Obesos

o

Cálculos de cistina

o

Cálculos ureterales impactados

Litotricia por láser

o

Onda pulsada

o

Fibra de pequeño tamaño

o

Ureteroscopia

o

No precisa anestesia

Es un tratamiento seguro, específico y con riesgos bastante bajos. Se han publicado estudios aleatorios y controlados en los que no se ha demostrado ningún efecto del procedimiento sobre la presión arterial; puede producir hematuria y dolor como consecuencia de un daño leve al parénquima renal; también se pueden lesionar el páncreas, la mucosa gástrica o del colon, el bazo, el pulmón e

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incluso generar arritmias cardíacas; el empleo, previo al procedimiento, de nifedipina o alopurinol parece atenuar el daño. La tasa global de recidivas es del 6% al año y del 20% a los cuatro años, pero la comparación con la tasa de recidiva natural revela que los resultados son mejores que los esperados. El éxito depende de localización, tamaño y composición del cálculo. Los de riñón se tratan con más facilidad que los de uréter y, en esa localización, son más accesibles los proximales. Hay una relación inversa entre tamaño de cálculo y consecución del éxito terapéutico; los cálculos coraliformes requieren una fragmentación con procedimientos endoscópicos previa a la litotricia extracorporal. Hay cálculos más fragmentables, como los de oxalato dihidratado, apatita y estruvita; por el contrario, son más resistentes los compuestos de oxalato monohidratado, brushita y cistina. La litotricia intracorporal se vehicula por un nefroscopio o cistoscopio. Hay en el momento presente cinco modalidades de este tipo de litotricia: por ultrasonido, electrohidráulica, electromecánica, por láser y neumática. Los candidatos a esta modalidad terapéutica son pacientes afectos de cálculos coraliformes de gran tamaño, permitiendo esta técnica su fragmentación y la extracción simultánea de las partículas generadas, evitando potenciales obstrucciones. Los pacientes muy obesos también son buenos candidatos, por la dificultad que entraña centrar las ondas de choque en el cálculo en tales casos. Los enfermos cistinúricos se tratan también mejor, ya que estos cálculos se fragmentan mal con las ondas de choque. Los pacientes que requieren extracción percutánea precisan anestesia general y la colocación de una nefrostomía durante dos o tres días. La vía ureteroscópica sólo necesita anestesia regional y se hace ambulatoriamente o con una estancia de un día. El ultrasonido se aplica en la misma superficie del cálculo, siendo conveniente que éste esté fijo; al generar calor puede dañar al uréter. La técnica electrohidráulica también comparte el inconveniente del potencial daño ureteral, lo que no sucede con los dispositivos electromecánicos que como ventaja adicional aportan el que se pueden realizar con control de rayos-X, evitando la endoscopia. La litotricia neumática es la menos costosa, pero requiere visualización directa, fijar el cálculo y un endoscopio semirrígido. Los láseres de ondas continuas pueden fragmentar o evaporar los cálculos in vitro, pero generan excesivo calor. Los de ondas pulsadas no tienen este inconveniente. El láser debe tener una longitud de onda que se absorba por el cálculo, pero no por los tejidos circundantes. La principal ventaja de la litotricia por láser es el pequeño diámetro de la fibra utilizada para transmitir la energía, realizar el tratamiento en forma ambulatoria y facilitar una rápida vuelta a la vida normal. Su principal inconveniente es la dificultad para fragmentar los cálculos de cistina. Los cálculos ureterales de tamaño inferior a 5 mm, en su mayoría, se eliminan espontáneamente. Los de 7 mm o mayores deben resolverse por intervención. Si se localizan a nivel distal, se pueden extraer o fragmentar endoscópicamente o someterse a litotricia por ondas de choque. Si radican en el uréter proximal, lo mejor es desplazarlos a la pelvis con un catéter ureteral y posterior litotricia extracorporal. Si no se tiene éxito, se procede a la litotomía percutánea. Los cálculos en el riñón, si son menores de 20 mm, se tratan preferentemente con ondas de choque. Los que sean mayores o se alojen en los polos inferiores, se resuelven mejor con nefrolitotomía percutánea combinada previa. Las piedras asintomáticas de menos de 5 mm no se deben tratar. En cuanto al tratamiento preventivo de las recidivas, y en la era de la Medicina basada en la evidencia, éste debe estar guiado por estudios aleatorios y controlados, como los ya existentes para medidas generales de carácter inespecífico, como la hidratación que, al aumentar la diuresis, reduce la concentración de las sustancias implicadas en la litogénesis y es eficaz para prevenir la formación de cálculos. Se recomienda conseguir una diuresis mayor de 2 l en 24 h. La dieta y su influencia en la génesis y tratamiento de la urolitiasis ha sido un tema muy debatido. Cada vez hay más datos en la literatura que apoyan un efecto terapéutico de la dieta en la litiasis renal, basados en estudios prospectivos y que recomiendan evitar la ingesta excesiva de proteínas animales, de algunos alimentos ricos en oxalato, como espinacas, fresas, té, chocolate, nueces y remolacha. La ingesta de sodio debe restringirse y el contenido de calcio no debe reducirse de forma drástica, como se recomendaba anteriormente, evitando con ello un balance negativo del catión y un potencial incremento de la absorción intestinal de oxalato. Los excesos de purinas y vitamina C, así como la deficiencia de magnesio, se corregirán también. Como norma general, la dieta tendrá menos de 100 mEq de sodio, no superará un gramo de proteína por kilo de peso del sujeto y se permitirá entre 1.000 y 1.500 mg de calcio por día, salvo en casos con ingesta previa excesiva o que continúen hipercalciúricos pese a la modificación de la dieta, en cuyo caso se restringe la ingesta de calcio a unos 800 mg al día.

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En cuanto a las medidas farmacológicas se ha demostrado en estudios terapéuticos comparativos que el alopurinol, las tiacidas, el citrato potásico y el citrato magnésicopotásico tienen un efecto terapéutico superior al del placebo. En la litiasis oxalocálcica sin hipercalciuria hoy se recomienda el citrato potásico, 20 mEq cada seis horas. La hipercalciuria obligará al empleo de tiacidas, que reducen la eliminación urinaria de calcio en un 50%; pueden también disminuir la absorción intestinal de calcio y mejorar el balance del catión. La dosis inicial será de 25 mg/día de hidroclorotiacida o las equivalentes en sus congéneres, como la clortalidona, pudiéndose incrementar hasta 100 mg/día. Los beneficios del tratamiento tiacídico son evidentes desde dos años después de la iniciación del mismo y están demostrados en ensayos clínicos controlados. La hipocalemia que pudiera aparecer como efecto secundario se puede evitar por la asociación con amilorida, o aportando suplementos de citrato potásico, siendo esta combinación de tiacida y citrato potásico la preferida por algunos autores, como Pak. La aparición de otros efectos secundarios, como hiperglucemia, hiperuricemia, gota o hiperlipemia, puede darse hasta en un 10% de los casos. Los ortofosfatos preferentemente potásicos se han empleado en el tratamiento de la litiasis con hipercalciuria. Su dosis es de 1.500 mg/día en dosis repartidas, para favorecer su absorción y evitar la diarrea que estas sales inducen. Reducen la calciuria y la saturación del oxalato cálcico y aumentan los inhibidores urinarios. La infección urinaria es una clara contraindicación de su uso, al igual que la insuficiencia renal, y pueden dar lugar a calcificaciones de partes blandas. La celulosa fosfato sódica actúa como intercambiador de iones a nivel intestinal, donde liga el calcio de la dieta y de las secreciones digestivas, impidiendo su absorción al intercambiarlo con el sodio, que se absorbe en su lugar. En parte, también se hidroliza y aumenta la absorción de fosfato. Su efecto sobre la litiasis ha dado lugar a resultados contrapuestos, debido a que produce aumento de absorción de oxalato y disminuye la de magnesio. También puede producir disminución de absorción de hierro. La dosis debe ser de 15 g/día, en tomas repartidas después de las principales comidas, teniéndose que conservar el medicamento refrigerado. La litiasis cálcica con hiperuricosuria se trata con alopurinol en dosis de 300 mg/día. Este fármaco es un inhibidor de la xantina-oxidasa y, por ello, bloquea la síntesis de urato. Los resultados no han sido uniformemente buenos y se recomienda en estos casos extremar la dieta y, en algún caso, dar suplementos de citrato potásico. El tratamiento de la litiasis que se acompaña de hiperoxaluria consiste inicialmente en llevar a cabo de forma rigurosa una dieta baja en oxalato, con disminución de la toma de vitamina C y no reducir el contenido de calcio en la misma o incluso suplementarla con 1 g/día. Los ortofosfatos en las dosis ya señaladas son también útiles en esta situación. Si en la hiperoxaluria representa un papel la malabsorción intestinal, puede intentarse el tratamiento con colestiramina en dosis que deben iniciarse con 4 g/día, repartidos en tres o cuatro tomas, pudiendo alcanzarse hasta los 16 g/día. Debe forzarse una ingesta líquida de unos 3 l al día, con las medidas dietéticas antes indicadas y puede complementarse el tratamiento con la toma de citrato potásico, 30 mEq cada 6-8 h. La litiasis cálcica con hipomagnesuria se trata con la administración de sales de magnesio, óxido, hidróxido o gluconato, 750-1.000 mg/día, en dosis fraccionadas para evitar la diarrea que es su principal efecto secundario. También es útil el emplear citrato potásico, 20 mEq tres veces al día. En el hiperparatiroidismo primario, el mejor modo de resolver el problema de la litiasis acompañante es la extirpación del tejido paratiroideo anómalo, aunque según nuestra experiencia, no asegura la resolución del problema en un 20% de los casos, muchos de ellos complicados por infección urinaria crónica, o con otras anomalías o factores de riesgo litogénico asociados. La litiasis renal que acompaña a la malabsorción intestinal puede ser de oxalato cálcico o de uratos. En estos pacientes se requiere potenciar la diuresis con la toma de pequeñas, pero muy repetidas, cantidades de líquido separadas de la ingesta de alimentos. La dieta debe ser baja en oxalato y su contenido de calcio se incrementará hasta 1.000-1.500 mg/día, con un contenido de grasa de unos 50 g/día, pudiendo añadirse al tratamiento colestiramina en dosis de 4 g/6 h. Hay que administrar magnesio por vía intramuscular, como sulfato de magnesio 750 mg/día, y citrato potásico oral, para corregir la acidosis e hipocitraturia, 30 mEq/6-8 h. El uso de alopurinol dependerá de la presencia de uricosuria, en cuyo caso será a dosis de 300 mg/día. La litiasis renal úrica precisa para su tratamiento el incremento de la diuresis, llevar el pH urinario a 6,5, lo que se consigue con sales alcalinas de sodio o potasio como citrato o bicarbonato en dosis de 40 a 90 mEq/día en tomas repartidas (Fig. 11.13) (Fig. 11.14); en casos que se acompañen de hiperuricosuria es necesario hacer dieta baja en purinas y, si no es suficiente, la toma de 300 mg/24 h de alopurinol.

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La cistinuria se debe tratar consiguiendo una diuresis de 3 l/24 h, manteniendo la ingesta líquida de forma regular a lo largo de día y noche, con restricción de la ingesta de proteínas y de sodio, aumentando el pH urinario por encima de 7, mediante la toma de sales alcalinas, como el citrato potásico, 20 mEq/6 h, y utilizando fármacos que como la D-penicilamina o la mercaptopropilglicina se combinan con la cisteína y la hacen mucho más soluble, disminuyendo la eliminación de cistina. Son medicamentos con efectos secundarios graves (afectación renal, dermatitis y pancitopenias), aunque se tolera mejor la mercaptopropilglicina, y la dosis diaria no debe superar los 1,5 g; la bucilamina es un nuevo quelante, al menos tan eficaz como la D-penicilamina y, al parecer, con menos efectos secundarios. Se ha publicado que captopril disminuye la eliminación de cistina en algunos pacientes, pero no hay suficiente experiencia para recomendar su uso. Las acidosis tubulares requieren como tratamiento la corrección tanto de la acidosis como de la depleción de potasio y una ingesta líquida elevada. Estos pacientes deben recibir de 120 a 240 mEq/día de base, como una mezcla de citrato o bicarbonato, tanto sódico como potásico. La mejor forma de controlar el tratamiento es el seguimiento del citrato urinario. El tratamiento de la litiasis renal infecciosa requiere identificar el microorganismo mediante el cultivo y, realizado el antibiograma, proceder a un tratamiento específico. Estas medidas deben complementarse con la eliminación de los cálculos de la forma más completa posible, pues la persistencia de los mismos o de cualquier fragmento conllevará de forma inexorable a la recidiva. Se debe identificar cualquier otro factor metabólico o anomalía anatómica acompañante y proceder a su corrección. Si no se pueden conseguir estos objetivos, una posibilidad de paliación la proporcionan los fármacos inhibidores de la enzima ureasa; entre ellos, el que menor toxicidad tiene es el ácido acetohidroxámico que impedirá el crecimiento de los cálculos pese al mantenimiento de la infección. Puede producir hemólisis, flebitis y temblores. La dosis recomendada es de 250 mg/8 h.

Urografía descendente que muestra un defecto de repleción radiotransparente en la pelvis renal derecha correspondiente a un cálculo de ácido úrico. (Cortesía del Dr. J. L. Rodríguez-Miñón.) Figura 11.13.

Urografía descendente del caso anterior tras un tratamiento de alcalinización de la orina del paciente; se comprueba la desaparición del cálculo. (Cortesía del Dr. J. L. Rodríguez-Miñón.) Figura 11.14. En las hiperoxalurias por defecto enzimático se puede administrar piridoxina, comenzando con 200 mg/día y subiendo la dosis, si no se obtuviese respuesta, hasta los 1.000 mg/día. Los pacientes que no respondan pueden ser tratados con ortofosfato oral y hay también casos de buena respuesta a sales de magnesio, como el óxido o hidróxido, en dosis de 750 mg/día de Mg, que tienen como principal inconveniente el efecto laxante. En los casos graves que cursen con fallo renal y oxalosis

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masiva se ha publicado la eficacia de un tratamiento consistente en el trasplante combinado de hígado y riñón, que corrige el defecto enzimático y lleva la oxaluria a la normalidad. La xantinuria se trata aumentando la diuresis mediante una adecuada ingesta hídrica para conseguir un volumen urinario de 2 l al día y reduciendo la ingesta de purinas en la dieta. La alcalinización tiene poco efecto en estos casos. La litiasis que acompaña a la 2,8-dihidroxiadeninuria se trata del mismo modo que la anterior, pero añadiendo alopurinol, 300 mg/día, pues bloquea la vía alternativa de oxidación de la adenina. En la litiasis renal medicamentosa, el fármaco responsable del problema debe suprimirse o cambiarse por otro que no tenga potencial litogénico.

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Capítulo 12.1. Enfermedades quísticas Tabla de contenidos

Enfermedad poliquística: clasificación, etiopatogenia, diagnóstico y actitudes terapéuticas Enfermedades quísticas renales. Clasificación Enfermedad poliquística autosómica dominante (del adulto) Patología-patogenia Factores que modifican las manifestaciones clínicas Diagnóstico morfológico Diagnóstico molecular Manifestaciones renales y extrarrenales Tratamiento Otras enfermedades renales quísticas. Nefronoptisis Nefronoptisis Enfermedad quística medular o nefronoptisis del adulto Resumen

Enfermedad poliquística: clasificación, etiopatogenia, diagnóstico y actitudes terapéuticas S. Sanz E. Coto

Enfermedades quísticas renales. Clasificación Las enfermedades quísticas renales, caracterizadas por la presencia de quistes en uno o ambos riñones, pueden ser hereditarias o adquiridas; dentro de las primeras, las formas autosómica dominante y autosómica recesiva, llamadas tradicionalmente del adulto y del niño, respectivamente, son las dos entidades clínicas más importantes. Los quistes simples, corticales, uni o bilaterales y únicos o escasos en número, son frecuentes en los individuos sanos con más de 60 años y la presencia de quistes múltiples renales, en individuos sin historia familiar, se asocia a circunstancias tan diversas como mutaciones genéticas espontáneas, enfermedades metabólicas, deficiencia de potasio, contacto con determinadas sustancias antioxidantes del tipo del difeniltiazol o ácido nordihidroguayacético, u otros compuestos como cisplatino o metilprednisolona, enfermedades congénitas de expresión multisistémica y estado urémico crónico de cualquier etiología, sometido o no a tratamiento dialítico (Tabla 12.1.1.1).

Enfermedad poliquística autosómica dominante (del adulto) La enfermedad poliquística autosómica dominante (EPAD) es una enfermedad hereditaria que afecta aproximadamente a una de cada mil personas y es responsable de alrededor del 10% de los casos que precisan hemodiálisis. La EPAD se transmite de forma autosómica (no va ligada al cromosoma X) y dominante (basta ser portador de una mutación en una de las dos copias del gen para desarrollar la enfermedad). La expresión clínica es variable, incluso en los afectados de una misma familia. Sin embargo, la penetrancia (proporción de los portadores que acaban desarrollando quistes renales) es total en la tercera década de la vida. En algunos casos, pueden encontrarse quistes incluso en el feto. Tabla 12.1.1.1. Enfermedades quísticas renales

•

1. Hereditarias

o

Enfermedad poliquística autosómica dominante

o

Enfermedad poliquística autosómica recesiva

o

Asociadas a otras enfermedades hereditarias

•

Esclerosis tuberosa

•

Enfermedad de Von Hippel-Lindau

•

Síndrome de Zellweger

•

Síndrome de Jeune

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• o •

Síndrome de Marfan

Enfermedades quísticas medulares

2. No hereditarias

o

Quistes simples

o

Asociadas a insuficiencia renal-diálisis

o

Asociadas a enfermedades metabólicas

o

Inducidas por hipopotasemia

o

Inducidas por tóxicos

o

Displasia renal multiquística

o

Riñón en esponja

En los últimos años hemos asistido a la caracterización de los genes responsables de esta enfermedad. Mediante análisis con marcadores polimórficos del ADN, con los cuales podemos diferenciar en un individuo los dos cromosomas de cada par, las familias poliquísticas presentan ligamiento positivo al brazo corto del cromosoma 16 (16p) o al brazo largo del 4 (4q). Sólo unas pocas familias en todo el mundo escapan a esta regla, que nos permite clasificar a los pacientes como afectados por una forma mayoritaria clásica o tipo 1, y una forma alternativa minoritaria o tipo 2. En el primer caso, el gen se conoce como PKD1 y codifica la poliquistina 1. La forma alternativa representa en nuestra población entre el 10 y el 20% de las familias, y se debe a mutaciones en el gen PKD2, que codifica la poliquistina 2 (Tabla 12.1.1.2). Tabla 12.1.1.2. EPAD formas genéticas EPAD1

Cromosoma 16

EPAD2

Cromosoma 4

EPAD3

Cromosoma ?

¿EPAD4?

El gen PKD1 y la pol iquistina 1 PKD1 es un gen situado en el extremo del brazo corto del cromosoma 16, que se distribuye por más de 100.000 nucleótidos y codifica un ARN de más de 10.000. Los extremos de los genes PKD1 y TSC1 (esclerosis tuberosa tipo 1) están muy próximos y existen pacientes con deleciones en esta región que afectan a los dos genes, por lo que manifiestan clínicamente las dos enfermedades. La proteína codificada por el gen PKD1 es la poliquistina 1. Se trata de una proteína con 11 regiones que atraviesan la membrana, una secuencia intracitoplasmática pequeña, y un dominio extracelular muy grande que actuaría anclando la célula que expresa la poliquistina a otras células o a la membrana basal (Fig. 12.1.1A). El 75% de la región 5' del gen PKD1 (que codifica el extremo amino de la proteína) presenta otras tres copias casi idénticas en la región 16p. Estas secuencias son pseudogenes, casi idénticos a PKD1. Cuando aislamos el gen PKD1 para su análisis mutacional, es imposible separarlo de sus pseudogenes, por lo que la búsqueda de mutaciones en el 75% del gen es técnicamente muy complicada. En el 25% de la región 3', específica del gen PKD1, se han hallado mutaciones en el 10% de las familias tipo 1, lo que sugiere que la mayoría de las mutaciones residen en la región duplicada. Desde un punto de vista práctico, el diagnóstico genético requiere un estudio familiar con marcadores polimórficos del ADN; para ello es necesario disponer de varios afectados. En estos casos, una familia poliquística será de tipo 1 cuando todos los afectados porten el mismo cromosoma 16, que estará ausente en todos los miembros sanos. En las familias con ligamento positivo al cromosoma 16 se puede secuenciar el ADN de la región 3' del gen PKD1, para buscar la mutación responsable de la enfermedad.

El gen PKD2 y la poliquistina 2 En las familias poliquísticas con ligamiento negativo al cromosoma 16, se analiza el ligamiento al cromosoma 4, que es positivo en la mayoría de ellas, siendo posible una secuenciación completa del gen PKD2, lo que permite hallar la mutación en la mayor parte de las mismas.

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El gen PKD2 se extiende por unas 68 kilobases de ADN en el cromosoma 4, y codifica un ARN de unas cinco kilobases que se traduce en una proteína de 110 kilodaltons, la poliquistina 2, que tiene seis secuencias transmembrana y gran homología con otras proteínas que actúan como canales para el ion calcio (Fig. 12.1.1B). En la mayoría de las familias tipo 2 se ha hallado una mutación en el gen PKD2. Casi todas las mutaciones son específicas de cada familia, incluso dentro de poblaciones tan pequeñas como la de Cantabria, donde han sido analizadas. Este hecho sugiere que este gen (al igual que el PKD1) podría residir en una región del genoma con una elevada tasa mutacional, lo que explicaría el elevado número de casos "de novo" o sin antecedentes familiares de la enfermedad.

Patología-patogenia La EPAD es una enfermedad de tipo tumoral. Con anterioridad al descubrimiento de sus bases moleculares se desarrollaron modelos, basados en evidencias experimentales, que implicaban a una serie de protooncogenes, como c-fos, c-jun, c-Ha-Ras, y c-ki-Ras, entre otros, en el desarrollo de los quistes. Además, un quiste es una estructura histológica que deriva de una sola célula, que sufre una proliferación para dar lugar a la monocapa de células epiteliales que constituyen la pared quística. Estas células presentan una polaridad alterada con relación a las células normales. Así, los complejos Na+, K+-ATPasa pasan a estar en posición apical, "mirando" hacia la cavidad quística, en lugar de disponerse en la zona basolateral. Esta localización anormal hace que el agua y los solutos fluyan hacia la cavidad quística, contribuyendo así al llenado del quiste y a su crecimiento.

Esquema de la estructura de las proteínas PKD1 y PKD2. Figura 12.1.1.1. Por lo tanto, la alteración primaria podría deberse a una diferenciación y maduración celular anómalas en relación con el defecto genético, que promovería la génesis del quiste a través de un crecimiento celular desordenado, una secreción de fluido exagerada y con las características ya apuntadas, y una activación de protooncogenes y/o factores de transcripción con la subsiguiente hiperplasia tubular (Tabla 12.1.1.3). Desde una perspectiva molecular, los genes PKD1 y PKD2 se comportan como genes supresores de tumores. Pertenecen así al mismo grupo que los genes BRCA (responsables del cáncer de mama), RT (del retinoblastoma), p53, etc. Un portador lleva una copia mutada del gen en todas sus células, incluidas las renales. La copia normal es suficiente para mantener la producción de la poliquistina, asegurando la funcionalidad celular. Si, en un momento dado, una célula sufre una mutación en la copia normal, esta célula deja de tener la capacidad para sintetizar poliquistina y comienza a proliferar, convirtiéndose en el origen de un quiste. Según este modelo, conocido como el de los "two hits" (o de los dos eventos mutacionales) y desarrollado inicialmente para explicar el retinoblastoma, todas las células de un quiste son clones de una célula que comenzó a proliferar. Por tanto, todas las células de un quiste tienen en sus poliquistinas dos mutaciones, una heredada y una segunda adquirida. La mutación heredada es la misma en todos los quistes de un individuo, pero la adquirida es específica de cada quiste, además, dado que es más probable que una persona adquiera una segunda mutación a medida que envejece, el número de quistes crecerá con la edad del paciente.

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El modelo de los dos eventos mutacionales ha sido probado experimentalmente para los genes PKD1 y PKD2. Las dos poliquistinas se expresan en las células renales, pero también en las pancreáticas y hepáticas, y en el endotelio vascular normal, incluido el de los vasos cerebrales. Este hecho explicaría la expresión clínica sistémica de la enfermedad. Mediante estudios inmunohistoquímicos con anticuerpos que reconocen a las poliquistinas, se ha observado que las dos proteínas forman complejos en las membranas celulares, en los que también intervendrían otras proteínas relacionadas con la señalización celular y el citoesqueleto. Así, la incapacidad para sintetizar poliquistina normal conllevaría la desorganización de estos complejos, lo que se traduciría en un crecimiento celular incontrolado con formación y crecimiento del quiste. En cualquier caso, la relación exacta entre el defecto genético y la formación de los quistes es, por el momento, desconocida. Tabla 12.1.1.3. EPAD. Propuesta patogénica

Factores que modifican las manifestaciones clínicas Tras el descubrimiento de las bases genético-moleculares de la EPAD se han realizado estudios sobre muchas familias para relacionar el tipo de enfermedad (1 y 2) con las manifestaciones clínicas, y para determinar si el tipo de mutación afecta a las diferencias interfamiliares. Es un hecho constatado que la forma tipo 1 es más grave que la 2. Así, los portadores PKD1 desarrollan quistes a edad más precoz, tienen mayor incidencia de hipertensión y a edad más temprana, y pierden la función renal varios años antes que los portadores PKD2. Entre familias con la misma forma de la enfermedad existen diferencias que pueden ser atribuidas a la presencia de mutaciones diferentes, como se ha constatado de la comparación de todas las familias tipo 2 europeas hasta hoy caracterizadas a nivel mutacional. Sin embargo, es frecuente observar cómo, dentro de una familia, la presentación de las manifestaciones clínicas de cada miembro es diferente. Este hecho puede atribuirse parcialmente a factores ambientales, pero también a la contribución de otros genes que actuarían modulando las características clínicas de la EPAD, como se ha demostrado experimentalmente. Entre los genes que actúan modificando la progresión de la EPAD, están los que codifican canales iónicos que contribuyen al transporte de agua hacia la cavidad quística, como el gen CFTR, que codifica el canal de cloro mutado en la fibrosis quística de páncreas y que, según observaciones recientes, puede modular favorablemente la evolución de la EPAD. Otros genes, como los del sistema renina angiotensina, podrían también modificar la clínica de la enfermedad y así, los pacientes poliquísticos con un genotipo homocigoto de alta producción de la ECA podrían evolucionar peor que los que tienen un genotipo de baja producción de la enzima.

Diagnóstico morfológico El diagnóstico se realizará al estudiar a los individuos emparentados con portadores o ante la presencia de alguna de las manifestaciones clínicas de la enfermedad, como hematuria, dolor lumbar, nefromegalia, hipertensión arterial (HTA) o insuficiencia renal (Tabla 12.1.1.4).

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Tabla 12.1.1.4. Manifestaciones clínicas - Dolor lumbar

60%

- Hematuria

60%

- Proteinuria < 1 g/24 h 30% - HTA

60%

- Litiasis renal

20%

- Insuficiencia renal

50%

- Infección urinaria

50%

El procedimiento diagnóstico de elección es la ecografía abdominal (Fig. 12.1.2). La sensibilidad y especificidad de la técnica cuando se realiza a individuos mayores de 30 años es del 100% en cualquiera de sus formas. La tomografía axial computarizada (TC) (Fig. 12.1.3), con o sin contraste, podría detectar mejor la presencia de quistes a edades más tempranas, aunque la sensibilidad y especificidad para este propósito no ha sido evaluada.

Ecografía renal. Múltiples quistes renales. Figura 12.1.1.2.

Tomografía axial computarizada de un paciente con EPAD. Figura 12.1.1.3.

La detección de quistes infectados sigue siendo la gran limitación para ambas técnicas. Los criterios ecográficos diagnósticos más aceptados para la población con historia familiar de EPAD son: detección de dos quistes renales uni o bilaterales, en individuos con menos de 30 años, dos quistes en ambos riñones para una edad comprendida entre 30 y 59 años y al menos cuatro quistes en cada riñón para una edad superior a los 60 años (Tabla 12.1.1.5). Sólo el 20% de los portadores menores de 10 años reúnen criterios ecográficos diagnósticos; el 70% entre los 11 y 20 años, incrementándose hasta el 100% al llegar a los 30 años (Tabla 12.1.1.6).

Diagnóstico molecular El diagnóstico genético puede ser indirecto o directo. El primero es previo al segundo en todas las enfermedades en las que, como en la EPAD, hay más de un gen responsable. Todos los portadores de mutaciones en PKD1 o PKD2 habrán desarrollado quistes renales en la tercera década de la vida. Para edades más tempranas, especialmente en familias tipo 2, es necesario un estudio genético, para lo que se precisan varios miembros adultos afectados y sanos (ecografía negativa). A partir del ADN de cada individuo, se amplifican marcadores específicos del cromosoma 16 y del cromosoma 4. Estos marcadores permiten distinguir los dos cromosomas en cada individuo.

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En una familia tipo 1 todos los afectados tendrán el mismo cromosoma 16, y lo mismo observaremos para el cromosoma 4 en las familias tipo 2 (Fig. 12.1.4) (Fig. 12.1.5). La limitación mayor de este procedimiento es que se requieren varios afectados, ya que el ligamiento a un cromosoma se establece estadísticamente. Tabla 12.1.1.5. Criterios diagnósticos ecográficos 0-30 años

2 quistes uni o bilaterales

30-59 años

2 quistes bilaterales

> 60 años

4 quistes bilaterales

Tabla 12.1.1.6. Edad/ECO positiva (portadores) < 10 años

20%

11-20 años

70%

20-30 años 85-90% > 30 años

100%

En las familias tipo 2 se puede proceder al estudio genético directo, secuenciando el gen PKD2 a partir del ADN de un enfermo. Una vez identificada la mutación, se debe investigar en todos los familiares a estudio.

Estudio con marcadores de los cromosomas 16p y 4q en una familia con la forma clásica de la EPAD. Figura 12.1.1.4.

Estudio con marcadores de los cromosomas 16p y 4q en una familia con la forma alternativa de la EPAD. Figura 12.1.1.5.

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Manifestaciones renales y extrarrenales La EPAD es una enfermedad multiorgánica. Su principal manifestación es la presencia de quistes renales, variables en tamaño y número, que se desarrollan paulatinamente a lo largo de la vida, con ritmos de crecimiento distintos e impredecibles. Se pueden desarrollar quistes en otros órganos, como hígado, con incidencia variable según la edad, que llega al 40% a los 60 años y que son más voluminosos, aunque no más frecuentes, en las mujeres. No condicionan, generalmente, compromiso de la función hepática, ni ninguna alteración analítica. La presencia de quistes en páncreas, ovarios, bazo y testículos es mucho más rara. La enfermedad se acompaña de otras manifestaciones extrarrenales no quísticas, siendo las más frecuentes: aneurismas cerebrales y coronarios, anomalías valvulares cardíacas, disección aórtica y divertículos en colon (Tabla 12.1.1.7). Su presencia y constatación ayudan, en ocasiones, a establecer el diagnóstico de la enfermedad. Se observa hematuria, a menudo macroscópica, por ruptura de un quiste en el sistema colector urinario, en el 50-60% de los portadores en algún momento de la evolución de la enfermedad y litiasis renal, sintomática o no, y fundamentalmente úrica, hasta en el 20% de los pacientes. El desarrollo de HTA es, generalmente la complicación más frecuente de la EPAD, afectando al 30% de los niños portadores y al 60% de los adultos con función renal normal, cifras que se incrementan en presencia de insuficiencia renal. La activación del sistema renina-angiotensina, producido presumiblemente por la distorsión vascular debida a la presencia de los quistes, parece desempeñar un papel determinante en su aparición. De hecho, se ha demostrado una relación positiva entre volumen renal, definido por el tamaño y número de quistes, y la incidencia de HTA. La insuficiencia renal progresiva, que desemboca en la anulación funcional de los riñones, es la complicación de mayor transcendencia de la EPAD. La EPAD tipo 2 tiene un desarrollo más lento y benigno, con una menor incidencia global de esclerosis renal y llegada más tardía a esta situación que en el tipo 1 (4555 años en el tipo 1, más de 65 años en el tipo 2). Los mecanismos que participan en la pérdida paulatina de la función renal no se conocen totalmente. Clásicamente, se consideró que la ocupación de tejido renal sano por los quistes era el factor fundamental. Más recientemente se han sugerido otros hechos, como la liberación de citocinas y factores fibrogénicos por monocitos y macrófagos, instalados en el intersticio renal como respuesta a la presencia de los quistes; éstos, por razones desconocidas, pueden también provocar la iniciación de apoptosis en las estructuras celulares vecinas, condicionando todo ello la alteración morfológica suficiente para el desarrollo de esclerosis renal. Tabla 12.1.1.7. Manifestaciones extrarrenales - Quistes hepáticos

40%

- Anomalías valvulares cardíacas 25% - Aneurismas cerebrales

10%

- Divertículos de colon

80%

- Hernias abdominales

70%

- Aneurismas coronarios

raros

- Disección aórtica

rara

La HTA es el factor tratable más importante, para modificar la evolución hacia la esclerosis renal, y el polimorfismo DD del gen de la enzima conversora de angiotensina se ha asociado con un curso más rápido de la enfermedad, incluso sin una mayor prevalencia de HTA. Los hechos clínicos que se asocian con una peor evolución de la EPAD son: genotipo PKD1, sexo masculino, desarrollo precoz de HTA, diagnóstico en el primer año de vida, hematuria macroscópica recidivante, proteinuria importante e infección urinaria recidivante (Tabla 12.1.1.8).

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Tratamiento La terapia se dirige a disminuir el impacto global de las manifestaciones clínicas y complicaciones enunciadas anteriormente e incluye fundamentalmente: tratamiento del dolor y hematuria, control de la presión arterial, actitud ante la presencia de aneurismas cerebrales, manejo de las infecciones intercurrentes de las vías urinarias y medidas dietéticas y farmacológicas, generalmente, no consolidadas, dirigidas a frenar la evolución de la enfermedad. El tratamiento y control de la HTA retrasa el desarrollo de la insuficiencia renal, además del impacto favorable que supone sobre la enfermedad cardiovascular, que es la causa más frecuente de muerte en este grupo de enfermos. Cualquiera de los antihipertensivos utilizados habitualmente son útiles en el tratamiento de estos pacientes, sin que, por el momento, ninguno haya demostrado beneficios añadidos. La presencia de aneurismas cerebrales, que se encuentra en el 13% de los portadores mediante angiografía con resonancia magnética (RM), supone un riesgo elevado de hemorragia subaracnoidea por ruptura de los mismos. Se recomienda su despistaje con RM o TC helicoidal, en pacientes con historia familiar de ambos hechos, siendo determinante en su manejo, el tamaño de los aneurismas, aunque las opciones terapéuticas: seguimiento radiológico, reparación endarterial o clipaje quirúrgico siguen siendo materia de debate. Las infecciones urinarias recidivantes, más frecuentes que en la población general, pueden originar cuadros sépticos de difícil control, por infección secundaria de los quistes, situación que plantea en ocasiones difíciles problemas diagnósticos, aun con las técnicas de imagen más modernas. La respuesta al tratamiento antibiótico suele ser lenta y, en ocasiones, nula, por lo que puede llegar incluso a ser necesaria la realización de nefrectomía, para controlar el estado séptico. Tabla 12.1.1.8. EPAD. Peor evolución

•

Genotipo PKD1

•

Sexo masculino

•

Desarrollo precoz de HTA

•

Diagnóstico en el primer año de vida

•

Hematuria macroscópica recidivante

•

Proteinuria importante

•

Infecciones urinarias recidivantes

Se deben evitar sondas vesicales o cualquier otra maniobra sobre la vía urinaria que no sea absolutamente necesaria y, en presencia de infección, no utilizar pautas de tratamiento antiséptico corto, que pueden favorecer las recidivas. Los intentos realizados para disminuir la secreción líquida de los quistes y, por tanto, controlar su crecimiento, con fármacos como amilorida, acetazolamida o bumetanida, que bloquean el transporte sódico, no han conseguido, en general, resultados satisfactorios y la reducción del quiste por aspiración de su contenido es eficaz para controlar el dolor resistente a los tratamientos analgésicos convencionales, pero no influye sobre el ritmo evolutivo de la enfermedad. La hematuria macroscópica, que rara vez produce repercusión hemodinámica, se suele autolimitar simplemente con reposo, recomendándose un aporte hídrico suficiente para evitar la formación de coágulos que puedan obstruir la vía urinaria. Algunas sustancias que actúan sobre la red microtubular celular, como colchicina, vimblastina y taxol, han demostrado in vitro e in vivo, en modelos experimentales con ratones, su capacidad para retrasar o prevenir la formación de los quistes. La aplicación de éstos y otros hallazgos a la clínica humana, debe esperar al resultado de ensayos clínicos controlados, con períodos de observación largos. La restricción proteica de la dieta, que experimentalmente había sido eficaz, disminuyendo el ritmo evolutivo de la insuficiencia renal, no ha demostrado beneficios en pacientes con EPAD y filtrados glomerulares entre 25 y 55 ml/minuto.

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En situación de esclerosis renal, las alternativas terapéuticas son la diálisis en sus diferentes modalidades y el trasplante renal. Puede practicarse diálisis peritoneal continua ambulatoria, aunque la presencia de riñones de gran tamaño puede limitar el volumen del intercambio. El trasplante renal proporciona unos resultados similares a los obtenidos en el resto de la población trasplantada no diabética y si se plantea el trasplante de un familiar vivo, puede ser necesario un estudio genético, cuando el donante tenga menos de 30 años, para descartar de forma rotunda la existencia de EPAD. Es recomendable el estudio radiológico del colon previo al trasplante, cuando se ha observado previamente clínica sugestiva de diverticulitis. La nefrectomía de los riñones propios poliquísticos previa al trasplante no se hace rutinariamente, practicándose únicamente cuando surgen complicaciones, como infecciones recurrentes parenquimatosas, hematuria grave con repercusión hemodinámica o dolor quístico incontrolable.

Otras enfermedades renales quísticas. Nefronoptisis N. Gallego

Nefronoptisis Def inición La nefronoptisis es una enfermedad que se hereda de modo autosómico recesivo y se manifiesta en la infancia. Clínicamente se caracteriza por poliuria, polidipsia, retraso del crecimiento, normotensión hasta fases avanzadas de la enfermedad, anemia y astenia. Su evolución a la insuficiencia renal terminal es inexorable. Las alteraciones anatómicas son túbulo-intersticiales. Los túbulos están dilatados en unas zonas y atróficos en otras y tienen la membrana basal irregularmente engrosada. Con frecuencia, se detectan quistes, pero no siempre, y el intersticio es fibroso. Ésta es la enfermedad descrita por Fanconi. La presencia inconstante de quistes ha hecho que se relacione con otra entidad en la que siempre los hay, que tiene una herencia autosómica dominante, una clínica a veces distinta y se manifiesta habitualmente en la vida adulta. Se trata de la enfermedad quística medular o nefronoptisis del adulto, descrita por Smith y Graham. La nefronoptisis y la enfermedad quística medular se han englobado en el "complejo nefronoptisis", en el que se incluyen además los casos en que no hay antecedentes familiares y los asociados a otras patologías. Estas enfermedades no tienen tratamiento específico y lo único que se puede hacer es evitarlas, mediante el consejo genético. Por ello, el adscribir los enfermos a una u otra entidad y no sólo al complejo nefronoptisis tiene un interés más que académico. En el momento actual se están descubriendo los genes responsables de estas enfermedades, lo que facilitará su diagnóstico en un futuro. A lo largo del tiempo ha habido confusión en la nomenclatura y la nefronoptisis se ha llamado enfermedad quística medular renal, enfermedad quística medular urémica, riñón en esponja urémico, nefritis pierde sal, enfermedad poliquística tipo medular y nefronoptisis de Fanconi.

Clínica Debuta con poliuria y polidipsia por déficit de la capacidad de concentración. Este comienzo es precoz, entre los dos y cinco años, o más tarde, entre los ocho y los diez, pero siempre hay un intervalo libre desde el nacimiento hasta que aparece la enfermedad. Habitualmente, como no existen alteraciones del sedimento y la proteinuria es escasa, a la poliuria no se le presta la suficiente atención.

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Se observa retraso del crecimiento en la mitad de los casos, que previamente tenían una velocidad de crecimiento normal. La presión arterial es normal hasta fases avanzadas de la enfermedad. La anemia es típica y el diagnóstico se suele hacer por analítica de rutina. Casi todos los pacientes padecen insuficiencia renal en este momento. También tienen lesiones de daño tubular distal, como acidosis, disminución de la osmolaridad urinaria máxima y pérdida de sodio, a veces, muy importante y que favorece las deshidrataciones. Posteriormente, aumenta la proteinuria y aparece hipertensión. La insuficiencia renal terminal se alcanza en la adolescencia o antes de los veinticinco años.

Alteraciones asociadas Se han descrito varias alteraciones extrarrenales unidas a esta enfermedad, pero se duda si la nefropatía es una nefronoptisis o una variante de ella, desde un punto de vista histológico, y por la identificación del gen responsable. La más frecuente es la degeneración tapetorretiniana, retinitis pigmentaria, conocida como síndrome de SeniorLoken o displasia retino-renal. Un 15 o 20% de las nefronoptisis pertenecen a este tipo. La identificación de la nefropatía con la nefronoptisis se ha cuestionado y se incluye como otra entidad en el complejo nefronoptisis. Hay fibrosis hepática con menos proliferación ductal de la que se ve en la poliquistosis autosómica recesiva. Anomalías esqueléticas: displasia torácica asfixiante de Jeune y epífisis en cono. Defectos del sistema nervioso central: alteraciones del cerebelo o retraso psicomotor. El síndrome de Joubert comprende coloboma o degeneración retiniana, aplasia del vérmix cerebeloso con ataxia y, a veces, retraso psicomotor, polidactilia y disnea neonatal. Hay casos con tres o más anomalías asociadas.

Epidemiología La incidencia de esta enfermedad se ha estimado en nueve por cada 8,5 millones de habitantes en Estados Unidos y en uno por cada 100.000 recién nacidos vivos en Canadá. Además, se sabe que la padecen del 10 al 20% de los niños que precisan tratamiento sustitutivo de la función renal.

Anatomía p atológica Macroscópicamente, los riñones son pequeños con corteza granulosa. La cortical es atrófica y en la unión córtico-medular se pueden ver quistes, pero hay casos que no los presentan, aproximadamente, una cuarta parte. Las biopsias renales son poco expresivas en las fases iniciales. Más tarde hay una gran patología tubular desproporcionada a la afectación glomerular. A pequeño aumento, el aspecto no es homogéneo, con zonas de túbulos dilatados alternando con otras en las que están atróficos, provistos de una membrana basal engrosada, a veces laminada y hasta adelgazada, con cambios bruscos en su grosor. En los túbulos dilatados es más normal, con zonas finas. Estos cambios de la membrana basal tubular se pueden ver en otras nefropatías, pero no con esta intensidad ni con estas transiciones tan abruptas, lo que sugiere que tengan un valor diagnóstico como defecto primario. No se conoce el origen de estas anomalías. Tal vez la membrana basal tubular sea anormal o carezca de algún componente, de un modo análogo a las alteraciones de la membrana basal glomerular del síndrome de Alport. A veces se ven quistes medulares y, más raramente, a nivel glomerular. Este aspecto glomeruloquístico podría definir una enfermedad distinta. El intersticio es fibroso, en ocasiones, con infiltrado de células redondas y la fibrosis periglomerular es importante en estadios avanzados, así como la esclerosis glomerular.

Patogénesis Es desconocida. El que exista un período de latencia entre el nacimiento y el inicio de los síntomas, junto con el espesor de la membrana basal tubular, indica que puede existir algún material anómalo que se deposita. Éste no se ha aislado y la enfermedad no recidiva en el trasplante renal.

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La membrana basal contiene una cantidad adecuada de colágeno tipo IV y laminina pero, como la tinción con anticuerpos antimembrana basal tubular está reducida poco uniformemente, se supone que falta algún componente. Hay un aumento de la expresión de la α5-integrina-fibroconectina, posiblemente, vicariante de una alteración de la función de la α6-integrina-laminina. El gen que codifica esta molécula está en el cromosoma 2. Puesto que al inicio es raro ver quistes y que la mera presencia de ellos no justificaría la clínica, es dudoso que esta enfermedad se deba incluir entre las alteraciones quísticas renales.

Corteza renal en la que se observa gran fibrosis intersticial, que se interpone entre los túbulos, con la membrana basal de espesor irregular, con zonas en las que está muy atenuada. Afectación glomerular con retracción y esclerosis. Tinción Tricrómica de Masson (x 200). Figura 12.1.2.1.

Genética El mecanismo de herencia es autosómico recesivo, pero, en la literatura, la proporción entre miembros sanos y afectos dentro de las familias es superior a la esperada, tal vez porque haya sesgos en la selección. Los casos sin antecedentes familiares no se detectan bien y menos, los heterozigotos. Aunque se ha evidenciado en algunos alteración de la capacidad de concentración, no constituye una razón suficiente para catalogarlos como tales. Los casos esporádicos pueden ser una mutación o pertenecen a familias de tamaño reducido, por lo que pueden no tener parientes afectos. El problema de si las entidades que componen el complejo nefronoptisis son diferentes entre sí, parece aclararse al irse demostrando que dependen de varios genes y, dentro de ellos, de alteraciones variadas (Tabla 12.1.2.1). Antignac y sus colaboradores han localizado en el brazo corto del cromosoma 2 un gen (NPHP1) que determinaría el 85% de las nefronoptisis sin anomalías asociadas. En la mayoría de los enfermos se ve una deleción de 290 Kb. Incluso se ha postulado que la determinación de esta anomalía podría permitir el diagnóstico en la mayoría de los casos esporádicos, sin necesidad de hacer biopsia renal. El producto de este gen es la nefrocistina, que es una proteína de acción desconocida. Omran y sus colaboradores han identificado un locus de otro gen, que sería el responsable de la nefronoptisis de comienzo en la adolescencia, en el cromosoma 3q22. Pero debe de haber más genes que produzcan la enfermedad porque en ciertas familias con nefronoptisis pura no se han podido demostrar estos hallazgos. En el 50% de la población italiana afecta de esta enfermedad se han identificado alteraciones del gen NPHP1. Se han visto delecciones homozigotas que afectan a la nefrocistina y heterozigotas asociadas con nuevas mutaciones de los exones 15 y 17. El otro 50% de los casos no tiene estos defectos. Algunos genes candidatos se han excluido, como el del ECA y el Bcl-2.

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Tabla 12.1.2.1. Diagnóstico diferencial de la nefronoptisis y la enfermedad quística medular

Nefronoptisis

Enfermedad medular

quística

Herencia

Autosómica recesiva

Autosómica dominante

Cromosoma/gen

Infantil 2/NPHP1

1/MCKD1

Juvenil 3/?

16/MCKD2

Beduinos 9/? Inicio

Niño o joven

Adulto

Quistes

Inconstantes

Siempre

Alteraciones asociadas

Hepáticas

Hiperuricemia

Óseas, SNC

Gota

HTA inicial

No

Frecuente

% casos

50

20

A = Autosómica, SNC = Sistema nervioso central, HTA = Hipertensión arterial.

Parece existir un nuevo tipo de nefronoptisis que fenotípicamente se parece al Potter, con insuficiencia renal, hipertensión e hiperpotasemia. Se ha descrito en niños beduinos y en ellos se ha identificado ligamiento con marcadores del cromosoma 9q22-31. El antígeno de la nefritis túbulo-intersticial es una proteína que forma parte de la basal de la matriz extracelular. Desempeña un papel en la génesis tubular y hay un defecto del mismo en la nefronoptisis. El gen responsable de él está en el cromosoma 6p11.2-12. Ni en enfermos con degeneración tapetorretiniana ni con síndrome de Joubert se han encontrado los hallazgos descritos.

Diagnóstico Ante un niño con poliuria, polidipsia, estigmas de daño tubular distal y más si tiene insuficiencia renal y anemia hay que sospechar la enfermedad. Hay que indagar la historia familiar, buscar otros casos de insuficiencia renal o muertes en la infancia por causas no aclaradas y si existe consanguinidad. Hasta un 15% de los casos se diagnostican por tener un familiar afecto. El primer diagnóstico diferencial se plantea con la uropatía, que es la causa más frecuente de estos síntomas. Se descarta fácilmente por la historia de infecciones urinarias, la frecuencia de hipertensión arterial y por los estudios de imagen: ecografía, urografía, cistografía, tomografía computarizada o estudios isotópicos. En estas exploraciones se pueden ver quistes en la región córtico-medular, que sugieran el diagnóstico de nefronoptisis. Como los quistes pueden ser pequeños o bien estar ausentes, su ausencia no excluye el diagnóstico. La oligomeganefronia es la segunda entidad a diferenciar. En ella, la poliuria es evidente desde el nacimiento y no es una enfermedad hereditaria. La biopsia renal da el diagnóstico en los casos en que no hay antecedentes familiares claros. Las alteraciones asociadas a la nefronoptisis son frecuentemente la causa de que se estudie la función renal y se diagnostique la enfermedad. En sentido contrario, se deben indagar en el niño ya diagnosticado. Muchos enfermos con esas patologías adicionales no se biopsian, dando por sentado cuál es su nefropatía. Sin embargo, Kleinknecht y Habib a veces no han encontrado en ellos las típicas alteraciones de la membrana basal tubular.

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Tratamiento No existe un tratamiento etiológico. Hay que cuidar el estado de hidratación, el balance de sodio y la acidosis. En suma, el tratamiento es el habitual de la insuficiencia renal. El trasplante evoluciona en estos casos como en las otras patologías renales que no recidivan en el injerto. La única medida eficaz es la prevención, por medio del consejo genético.

Enfermedad quística medular o nefronoptisis del adulto Es una enfermedad con herencia autosómica dominante, debuta clínicamente en aunque hay casos que lo hacen en la infancia y la llegada a la insuficiencia renal posponerse hasta la cuarta o quinta década. Los síntomas son parecidos a los de juvenil, pero, frecuentemente, existe hipertensión arterial, hematuria y/o proteinuria presencia de quistes es constante.

la vida adulta, terminal puede la nefronoptisis importantes. La

Las alteraciones extrarrenales descritas en la nefronoptisis no se ven, pero pueden ser hiperuricemia y gota. Histológicamente, no se observa que la membrana basal tubular esté engrosada. Esta enfermedad es menos frecuente que la anterior y ha sido descrita fundamentalmente en Estados Unidos. Hay casos publicados que se adscriben al complejo nefronoptisis sin definir a qué entidad pertenecen. Además, hay familias en las que unos miembros tienen nefronoptisis y otros, enfermedad quística medular.

Genética Recientemente se han localizado e identificado dos genes responsables de esta enfermedad: en el cromosoma 1q21 (gen MCKD1), y, el 16p12 (gen MCKD2). Además se sugiere que debe haber un tercer locus todavía no determinado. El diagnóstico diferencial con el riñón en esponja es sencillo porque su clínica es muy diferente. Se plantea porque en las dos entidades hay quistes. En el riñón en esponja no hay historia familiar, los síntomas aparecen en el adulto y son: hematuria, infección urinaria y cólicos sin insuficiencia renal. La nefrocalcinosis es frecuente y en la urografía se ve una imagen típica de ectasia ductal. Las lesiones están en la zona papilar y piramidal.

Resumen Las enfermedades que componen el complejo nefronoptisis son infrecuentes, pero su evolución a la insuficiencia renal terminal es inevitable. El tratamiento definitivo es la prevención, mediante el consejo genético y, para ello, es preciso localizar los genes responsables e identificar los heterozigotos. A fin de realizar esto, es necesario tener a los enfermos bien estudiados y divididos en grupos lo más homogéneos que sea posible (Tabla 12.1.2.1).

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Capítulo 12.2. Nefropatías hereditarias Tabla de contenidos

Enfermedades hereditarias con afectación de la membrana basal glomerular Síndrome de Alport Patogenia Anatomía patológica Diagnóstico molecular Enfermedad de Alport con herencia dominante ligada al cromosoma X Enfermedad de Alport autosómica recesiva Enfermedad de Alport autosómica dominante El trasplante renal en el síndrome de Alport Consejo genético Hematuria familiar benigna (HFB) Síndrome uña-rótula Enfermedad de Fabry y otras enfermedades por trastornos metabólicos hereditarios con afectación renal Enfermedad de Fabry Enfermedad de Von Gierke Deficiencia familiar de lecitín-colesterol aciltransferasa Otras enfermedades por depósito con afectación renal

Enfermedades hereditarias con afectación de la membrana basal glomerular R. Torra

Síndrome de Alport El síndrome de Alport es una patología sistémica que afecta a las membranas basales y se manifiesta en forma de hematuria, proteinuria e insuficiencia renal progresiva, sordera neurosensorial y alteraciones oculares. La prevalencia de este síndrome es aproximadamente de un caso por cada 5.000 habitantes. Constituye la causa de IRCT en 1-2% de los pacientes en tratamiento renal sustitutivo en Europa y un 2,3% de los pacientes trasplantados en Estados Unidos. Estas cifras probablemente estén infraestimadas debido a la dificultad de diagnóstico de casos aislados o sin sordera. En los últimos años se han hecho grandes progresos en el conocimiento de las bases moleculares de la enfermedad, de manera que en pocos años se ha pasado de no conocer bien el patrón de herencia de la enfermedad a definir tres enfermedades distintas: la enfermedad de Alport ligada al cromosoma X, la autosómica dominante y la autosómica recesiva.

Patogenia Las membranas basales (MB) son estructuras que sirven de soporte a las células endoteliales y epiteliales y están compuestas por varias glicoproteínas secretadas por estas células: colágeno IV, laminina, nidogen entactina y proteoglucanos. La familia de colágeno IV comprende seis cadenas isoméricas, designadas como α1, α2, α3, α4, α5 y α6. Estas cadenas muestran una elevada homología y comparten las características estructurales básicas: un gran residuo colágeno que contiene de forma repetitiva el triplete Gly (glicina)-X-Y (siendo X e Y otros aminoácidos), un extremo carboxiterminal no colágeno y otro extremo no colágeno aminoterminal. Cada molécula de colágeno IV es un trímero formado por tres cadenas α. A su vez, estas moléculas forman una estructura en triple hélice que se distingue de otros tipos de colágeno por no ser fibrilar. Las cadenas α1 y α2 se encuentran en todas las membranas basales, las cadenas α3 y α4 se encuentran en la MBG (membrana basal glomerular), MB de la cóclea, MB del cristalino, membrana de Descemet y membrana de Bruch, pero están ausentes en mesangio, MB vascular y MB epidérmica. Todas las MB que expresan α3 y α4, también expresan α5 y α6, pero no viceversa. De manera que a nivel de la MB epidérmica se expresa α5 y α6 pero no α3 y α4. Las cadenas α3, α4, α5 y α6 son las implicadas en el síndrome de Alport y son codificadas por los genes COL4A3, COL4A4, COL4A5 y COL4A6. Los dos primeros genes están localizados en el cromosoma 2 y son causantes del Alport autosómico y los dos últimos en el cromosoma X, dando lugar al Alport ligado al cromosoma X.

Anatomía patológica Microscopia óptica: al inicio de la enfermedad, la apariencia del tejido renal es normal. Con el tiempo, aparece un aumento de la matriz mesangial, áreas de proliferación segmentaria, engrosamiento de la pared capilar y lesiones de glomeruloesclerosis segmentaria y focal. Las alteraciones túbulointersticiales son más precoces. La presencia de células espumosas había sido considerada durante

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mucho tiempo como característica del síndrome de Alport, pero es bien conocido, en la actualidad, que se encuentran en otras afecciones glomerulares que cursan con proteinuria grave. Inmunofluorescencia: suele ser negativa, aunque se pueden detectar pequeños acúmulos de C3 o IgM distribuidos de manera inespecífica. Microscopia electrónica: es altamente específica de este síndrome. La MBG está irregularmente engrosada y su lámina densa aparece desdoblada y resquebrajada con zonas claras bien definidas, que contienen gránulos densoelectrónicos (Fig. 12.2.1.1). En su vertiente externa, la MBG muestra un contorno irregular y los podocitos aparecen hipertrofiados (Fig. 12.2.1.2). Este aspecto ultraestructural con una inmunología negativa es prácticamente diagnóstico. En fases iniciales de la enfermedad, frecuentemente, sólo se encuentra un adelgazamiento (Fig. 12.2.1.3).

Nefropatía familiar hereditaria. Enfermedad de Alport Clásica. (Herencia dominante unida al sexo.) Al microscopio electrónico se observa la membrana nasal glomerular irregularmente engrosada y su lamina densa aparece desdoblada (imagen en doble carril), resquebrajada con zonas claras bien definidas que contienen pequeñas granulaciones. (Cortesía del Prof. H. Oliva. Departamento de Patología. Fundación Jiménez Díaz.) Figura 12.2.1.1.

Nefropatía familiar hereditaria. Enfermedad de Alport Clásica. Al microscopio electrónico (x50.000). Se ven las mismas alteraciones descriptas en la figura 1 (Fig. 12.2.1.1) y más claramente el contorno irregular de la membrana basal glomerular en su vertiente externa y los podocitos hipertrofiados y fusionados. (Cortesía del Prof. H. Oliva. Departamento de Patología. Fundación Jiménez Díaz.) Figura 12.2.1.2.

Nefropatía por membrana basal fina. Al microscopio electrónico (x25.000) se aprecia adelgazamiento de la membrana basal en algunos segmentos hasta de 600 Amgström, con zonas de disposición laminada y otras con engrosamientos seudonodulares. (Cortesía del Prof. H. Oliva. Departamento de Patología. Fundación Jiménez Díaz.) Figura 12.2.1.3.

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Las alteraciones histológicas de otros territorios afectos no han sido bien estudiadas. Inmunohistoquímica: los estudios de inmunofluorescencia indirecta o inmunoperoxidasa (con anticuerpos monoclonales anti-cadenas αdel colágeno IV), en biopsias de enfermos con síndrome de Alport, muestran una ausencia de α3, α4 y α 5 en un 80% de los varones afectos. Las mujeres debido a la inactivación aleatoria del cromosoma X presentan una fijación del anticuerpo en forma de mosaico. Debido a que las cadenas α5 se expresan también en la MB epidérmica, una biopsia de piel puede sustituir a la biopsia renal para el diagnóstico de síndrome de Alport. Pero en ambos casos aunque la ausencia de fijación es diagnóstica, la presencia de fijación no excluye el diagnóstico, pues un 20% de los afectos darán un resultado falso positivo. Debido al mosaicismo presente en las mujeres portadoras, la biopsia de piel no es un buen método para determinar el estado de portadora. En el caso de la enfermedad de Alport autosómica recesiva se aprecia una ausencia de α3 y α4 en la MBG, cápsula de Bowman y MB del túbulo distal, mientras que α5 se expresa en cápsula de Bowman y MB del túbulo distal, pero no en la MBG. La enfermedad de Alport autosómica recesiva no puede diagnosticarse con biopsia cutánea debido a que no se altera la expresión de α5 a este nivel.

Diagnóstico molecular Los genes responsables del síndrome de Alport tienen alrededor de 50 exones y son de complejo análisis. Por lo tanto, el diagnóstico directo de la enfermedad (búsqueda directa de mutaciones), de momento, no se ofrece para la práctica clínica diaria y queda reservado para fines científicos. Esto probablemente cambiará a corto plazo, en cuanto se automaticen los métodos de detección de mutaciones. Hasta ahora se han descrito alrededor de 300 mutaciones en el gen COL4A. Cabe destacar que la mayoría de estas mutaciones son "privadas", es decir, sólo se encuentran en una familia, lo cual aún dificulta más la aplicación diagnóstica. Por lo que se refiere a los genes COL4A3 y COL4A4, se han descrito muy pocas mutaciones, dada la baja prevalencia de las formas autosómicas del síndrome de Alport. El tipo de diagnóstico molecular que sí está disponible para el síndrome de Alport es el de tipo indirecto: análisis de ligamiento. Dicho análisis consiste en detectar el cromosoma que lleva la enfermedad, basándonos en el estudio de marcadores genéticos intragénicos o flanqueantes del gen en cuestión. Para la realización de este estudio es imprescindible disponer de ADN de un individuo de la familia claramente afecto de síndrome de Alport; en función de este individuo se deduce si los individuos problema son afectos, portadores o sanos. Este tipo de estudio es especialmente útil para el diagnóstico de portadoras y diagnóstico prenatal. Aunque diagnostica también a afectos, no suele ser éste el objetivo, pues dada la presencia de antecedentes familiares claros, el diagnóstico de varones afectos no suele dar lugar a dudas. Por otro lado, estos estudios no solucionan el problema de individuos aislados con sospecha de síndrome de Alport pues, en estos casos, al no disponer de un familiar claramente afecto, sólo el diagnóstico directo es útil.

Enfermedad de Alport con herencia dominante ligada al cromosoma X Es la forma más frecuente de síndrome de Alport, constituyendo un 85% de los casos de este síndrome. Los varones (hemizigotos) presentan una forma florida de la enfermedad mientras que las mujeres portadoras (heterozigotas) suelen presentar sólo hematuria. El amplio espectro de la enfermedad que presentan las mujeres portadoras se atribuye al fenómeno de inactivación del cromosoma X. Todas las mujeres presentan una inactivación aleatoria de uno de los dos cromosomas X en cada célula del organismo. Se cree que, por motivos desconocidos, la inactivación preferencial del cromosoma X no portador de la mutación daría lugar a una expresión fenotípica más grave. El gen que se encuentra mutado en esta enfermedad es el COL4A5, localizado en el cromosoma X. En la tabla 1 se resalta el valor diagnóstico de los distintos hallazgos clínicos y de las exploraciones complementarias en el síndrome de Alport.

Manif estaciones renales El signo cardinal del síndrome de Alport es la hematuria. Se observa en todos los varones y en el 95% de las mujeres portadoras. En los varones es constante desde la infancia, mientras que en las mujeres puede ser intermitente. Los varones que no presentan hematuria durante los primeros 10 años de vida es muy improbable que estén afectos. Los hemizigotos (varones) presentan hematuria macroscópica en el 60-70% de los casos (a veces, después de un episodio de infección de las vías aéreas superiores), frecuentemente, antes de los 15 años, mientras que sólo un tercio de las heterozigotas (mujeres portadoras) presentan hematuria macroscópica. La proteinuria suele estar ausente en los primeros años de vida, pero finalmente aparece en todos los hemizigotos, de manera que hasta un 30% llegan a presentar un síndrome nefrótico. Las mujeres portadoras pueden presentar proteinuria hasta en un 50% de los casos, pero suele ser escasa y sólo excepcionalmente llega a alcanzar el rango nefrótico.

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La progresión a insuficiencia renal es constante en los varones, de manera que el 90% de varones afectos precisan tratamiento renal sustitutivo antes de los 40 años. A pesar de que existe un alta homogeneidad intrafamiliar respecto a la edad de aparición de la insuficiencia renal terminal se debe tener en cuenta que en muchas familias la edad de IRCT varía mucho de un miembro a otro. Se dice que hay familias con una forma juvenil (75% de las familias) y otras con una forma adulta (25% de las familias). En las mujeres portadoras, la probabilidad de alcanzar la IRCT es del 12% a los 40 años y del 30% a los 60. Son signos de mal pronóstico la historia de hematuria macroscópica en la infancia, síndrome nefrótico, engrosamiento difuso de la MBG, sordera o presencia de lenticono anterior. La hipertensión arterial es moderada y de aparición tardía. Tabla 12.2.1.1. Valor diagnóstico de los complementarias en el síndrome de Alport

•

•

•

hallazgos

clínicos

y

de

exploraciones

Patognomónico

o

Lenticono anterior

o

Mutaciones en alguno de estos genes: COL4A3, COL4A4, COL4A5

o

Ausencia de expresión de α5 en la MB epidérmica o de α3, α4 y α5 en la MBG

Muy sugestivo

o

Manchas amarillentas en la retina

o

Historia de erosión corneal recurrente

o

Engrosamiento y laminación de la MBG

Sugestivo

o

Sordera neurosensorial

o

Adelgazamiento difuso de la MBG

El pronóstico renal depende en gran medida del tipo de mutación presente en el gen COL4A5, de manera que mutaciones que dan lugar a ausencia de proteína o proteína muy alterada (deleciones, mutaciones que ocasionan un cambio de pauta de lectura) ocasionan una forma más grave que las que condicionan un cambio estructural no tan grave en la proteína, como son las mutaciones que originan el cambio de un aminoácido por otro.

Manif estaciones auditivas La presencia de sordera neurosensorial era un requisito fundamental para el diagnóstico del síndrome de Alport. Actualmente se conoce que existen, tanto en la forma ligada al cromosoma X como en la forma recesiva, familias sin sordera. La sordera no está nunca presente al nacer, pero suele presentarse antes de la aparición de insuficiencia renal. En estadios precoces sólo se detecta mediante audiometría, que revela un déficit bilateral de tonos altos (-30 dB) más marcada entre 2.000 y 8.000 Hz. Debe realizarse una audiometría en toda nefropatía familiar para descartar esta enfermedad. La pérdida de audición puede progresar hasta la necesidad de complementar la función auditiva mediante un audífono. El riesgo de haber desarrollado sordera antes de los 40 años es del 90% para los varones y del 10% para las mujeres portadoras. Al igual que la función renal, el defecto auditivo viene determinado por el tipo de mutación: el riesgo es del 60% en pacientes con una mutación de cambio de un aminoácido, mientras que llega al 90% en mutaciones más graves, como deleciones o mutaciones que cambian la pauta de lectura o incluso al 100% en mutaciones sin sentido (detención de la pauta de lectura).

Manif estaciones oculares En la mitad de los enfermos de síndrome de Alport se encuentran anomalías oculares. Las anomalías descritas son: lenticono anterior, manchas en la retina, erosiones corneales y cataratas de aparición precoz. El lenticono anterior constituye el único signo patognomónico de síndrome de Alport. Consiste en una protrusión cónica de la porción central del cristalino, habitualmente dirigida hacia la cámara anterior. Se halla en el 22% de los pacientes menores de 25 años. Es un buen marcador de la gravedad de la enfermedad renal, pues se asocia a una progresión rápida a IRCT y sordera. Nunca está presente al nacer, sino que aparece de forma progresiva durante la adolescencia y puede producir miopía axial y

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ocasionalmente opacidades en el cristalino e incluso ruptura del mismo. En ocasiones se precisa substituir el cristalino por una lente intraocular. Las manchas retinianas son de color amarillo pálido y suelen estar alrededor de la fóvea. Están presentes en el 37% de los casos. No están presentes en la infancia, sino que se van desarrollando en la adolescencia. No condicionan ningún déficit visual. En el 23% de pacientes se han descrito erosiones corneales. Este cuadro se presenta como fotofobia, lagrimeo y dolor y puede preceder a los síntomas renales. Se puede desencadenar por factores físicos tales como uso de lentes de contacto, viento, exposición solar, etcétera.

Leiomiomatosis Se ha descrito la presencia de leiomiomatosis de esófago, árbol tráqueo-bronquial y genitales femeninos en familias con enfermedad de Alport de debut juvenil. Los síntomas atribuibles a leiomiomatosis son disfagia y dolor retroesternal. Se asocia a cataratas bilaterales. La base molecular de esta entidad es un síndrome de genes contiguos, es decir una deleción que implica a dos genes que se encuentran uno al lado del otro. En este caso se trata del gen COL4A5 y COL4A6. La leiomiomatosis es igual de grave en varones que en mujeres, pero la afectación renal sigue siendo mucho más importante en los varones.

Enfermedad de Alport autosómica recesiva Constituye un 15% aproximadamente de los casos de síndrome de Alport. En este tipo de Alport los padres son portadores asintomáticos (pueden tener hematuria como única manifestación del estado de portador) y tienen el 25% de probabilidades de tener un hijo afecto, el 50% de que sea un portador asintomático y el 25% de que no sea ni afecto ni portador. Es muy importante diferenciar este patrón de herencia del ligado al sexo, pues en este caso ni los afectos ni los portadores tendrán hijos afectos. Es muy frecuente en esta enfermedad la existencia de consanguinidad entre los progenitores. Clínicamente, es indistinguible de la enfermedad de Alport ligada al cromosoma X, salvo por el importante hecho de que varones y mujeres están afectos por un igual y progresan a IRCT en la segunda o tercera década de la vida.

Enfermedad de Alport autosómica dominante Es una forma rara de síndrome de Alport, constituyendo sólo un 2-5% de los casos. Para aceptar este patrón de herencia se exige una transmisión varón-varón, pues es muy difícil en el caso de transmisión mujer-varón que no se trate de una mujer con una forma ligada al cromosoma X y con elevada penetrancia de la enfermedad. Recientemente se ha descrito ligamiento de una familia con este patrón de herencia con el locus COL4A3/4. Es decir que los mismos genes causantes de la enfermedad de Alport autosómica recesiva darían lugar a la forma dominante. Hasta el momento actual no se ha descrito ninguna mutación en familias con patrón de herencia autosómico dominante, de manera que las bases moleculares para explicar esta heterogeneidad molecular son aún desconocidas. La clínica de esta forma de Alport es superponible a las otras y al igual que en la forma recesiva afecta por un igual a varones y mujeres. Cada hijo de un progenitor afecto tiene un 50% de probabilidades de padecer la enfermedad. Existe una entidad llamada síndrome de Fechtner o síndrome de Epstein (si no tiene inclusiones granulocíticas) en la que se asocia nefritis hereditaria, sordera, megatrombocitopenia e inclusiones granulocíticas transmitido de forma autosómica dominante, que hasta hace poco se creía que podía ser una variante del síndrome de Alport pero recientemente se ha demostrado ligamiento con el cromosoma 22q11-13.

El trasplante renal en el síndrome de Alport En la actualidad no existe ningún tratamiento específico para el síndrome de Alport, de manera que los afectos acaban inexorablemente presentando IRCT. Dado que son pacientes jóvenes, la práctica de trasplante renal en estos pacientes es la norma. En general, la evolución tanto del paciente como del injerto es satisfactoria, desde el punto de vista clínico, y no difiere sensiblemente de enfermos jóvenes trasplantados por otras patologías glomerulares o intersticiales. Existe un fenómeno inmunológico interesante a destacar en los pacientes trasplantados con síndrome de Alport. Estos pacientes carecen de ciertos antígenos presentes habitualmente en la MBG, de manera que al trasplantarles un riñón que posee estos antígenos pueden aparecer anticuerpos específicos. La mayor parte de estos anticuerpos son anti α3, dirigidos contra el antígeno de

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Goodpasture localizado en el dominio NC1 de la cadena α3, tanto en el Alport ligado al cromosoma X como en la forma recesiva. Potencialmente, la aparición de estos anticuerpos puede condicionar una glomerulonefritis rápidamente evolutiva y conducir a la pérdida del injerto. En la práctica, un 3-5% de pacientes desarrollan anticuerpos antiMBG y GNRE. Este fenómeno se da durante el primer año del trasplante y conduce a la pérdida del injerto; así mismo se ha comprobado que en caso de retrasplante se repite exactamente al misma situación. Prácticamente, todos los pacientes descritos que han padecido este fenómeno son varones con presentación juvenil de la enfermedad o pacientes con la forma recesiva. No existe una clara correlación con el tipo de mutación subyacente en cada individuo. Otra cuestión a destacar en este apartado es la controversia de si una mujer portadora puede donar un riñón a su hijo afecto. Se han publicado casos en los que la evolución ha sido muy favorable. De todas maneras, en la actualidad, se acepta sin reservas si la mujer no tiene hematuria persistente, con reservas y con biopsia renal si presenta hematuria y no se acepta en caso de proteinuria, hipertensión o sordera.

Consejo genético El requisito fundamental para considerar un consejo genético es el establecimiento sin lugar a dudas del carácter hereditario del proceso, de aquí que la realización de un árbol genealógico lo más completo posible sea la primera condición. Esto no es una tarea fácil dado los distintos patrones de herencia del síndrome, la penetrancia variable en las mujeres y la posibilidad de mutaciones de novo. Una vez definido que se trata de una enfermedad familiar, debe definirse el patrón de herencia. La genética molecular puede ser de gran utilidad en este punto, al permitir diferenciar un patrón de herencia de otro, en caso de haber varios individuos en disponibilidad de ser estudiados. La familia suele desear conocer el riesgo de su descendencia de padecer la enfermedad, saber si son portadores y en ocasiones se plantea la realización de un diagnóstico prenatal en el caso de una portadora embarazada. El diagnóstico molecular permite dar respuesta a estas demandas siempre y cuando el diagnóstico clínico sea certero en los afectos de la familia y se disponga de ADN de un número suficiente de familiares. En cualquier caso, el consejo genético debe consistir en información objetiva por parte del nefrólogo-genetista y decisión responsable por parte del paciente.

Hematuria familiar benigna (HFB) Esta enfermedad se define como microhematuria familiar (patrón de herencia autosómico dominante), que cursa sin alteraciones auditivas ni insuficiencia renal en ningún miembro de la familia. La ausencia de hematuria macroscópica y proteinuria, y la existencia de varones adultos en la familia con microhematuria aislada, hace más probable el diagnóstico. La biopsia renal (microscopia electrónica) muestra un adelgazamiento difuso de la MBG sin otras alteraciones relevantes. Este hallazgo, junto a la presencia de microhematuria, es superponible a las fases precoces del síndrome de Alport. No sólo clínica y ultraestructuralmente se parece al síndrome de Alport en fases iniciales, sino que recientemente se ha descrito que mutaciones en los genes COL4A3 y COL4A4 en heterozigosis (sólo una de las dos copias estaría mutada) que son causantes de gran parte de los casos de HFB. Así pues, se cree que los pacientes con HFB son en realidad portadores de la enfermedad de Alport autosómica recesiva. De todas maneras, algunos estudios apuntan a que esto no sería aplicable a todas las familias con HFB, de manera que puede haber otros genes que se expresan en la MBG, responsables de esta patología. Históricamente ha existido cierta confusión entre la HFB y la enfermedad por membrana basal fina. Esta última entidad es en realidad un síndrome que engloba todas aquellas patologías (entre ellas la HFB) que cursan con adelgazamiento de la MBG.

Síndrome uña-rótula La ósteo-onicodisplasia hereditaria o síndrome uña-rótula es un síndrome raro, con un patrón de herencia autosómico dominante, caracterizado por la asociación de displasia ungueal y anomalías óseas, siendo la afectación renal inconstante. La incidencia de la enfermedad oscila entre 5 y 22 casos por millón de habitantes. Está causada por mutaciones en un gen localizado en el brazo largo del cromosoma 9 (9q34). La afectación ungueal es constante y simétrica y está presente desde el nacimiento. Las uñas son hipoplásicas o están ausentes y suele afectar predominantemente a las uñas de las manos. Las rodillas son anormales en casi todos los casos. No hay rótulas o son hipoplásicas y dificultan la marcha. Puede haber otras anomalías en la rodilla, como alteraciones de los cóndilos femorales y las epífisis tibiales. En el 94% de los casos existe displasia de codo. La

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cabeza del radio suele ser hipoplásica y se luxa con facilidad. Puede haber otras anomalías tanto en el cúbito como en el radio o el húmero. Los cuernos ilíacos son patognomónicos de la enfermedad y se observan en el 70% de los casos; son formaciones simétricas, asintomáticas y bilaterales que surgen de la cara posterior del hueso ilíaco. La afectación renal aparece en un 30-40% de los casos. La afectación renal es bastante homogénea dentro de una misma familia. Consiste en proteinuria que puede ser grave, intermitente e incluso autolimitada. El pronóstico de la enfermedad es totalmente impredecible, pudiendo existir la IRCT desde la segunda década de la vida o no llegar nunca a existir. La lesión anatomopatológica típica se observa mediante microscopia electrónica: engrosamiento prominente de la MBG, áreas irregulares, bien definidas y electrolucentes. Este aspecto es debido al depósito de fibrillas de colágeno en la lámina densa. Existe una absoluta discordancia entre los hallazgos ultraestructurales y la clínica renal del paciente. No existe un tratamiento específico para la enfermedad.

Enfermedad de Fabry y otras enfermedades metabólicos hereditarios con afectación renal

por

trastornos

R. Torra El conjunto de enfermedades que se exponen a continuación tienen en común el hecho de tratarse de trastornos hereditarios del metabolismo, con una expresión a nivel renal importante. Son procesos poco frecuentes y de difícil clasificación. La enfermedad de Fabry será tratada con más extensión que las demás por el significado que tiene como expresión del progreso de la medicina. Fue descrita en 1898 como una enfermedad cutánea, pero pronto se vio que las lesiones cutáneas eran una manifestación más de una enfermedad sistémica: el paso siguiente consistió en el conocimiento de la sustancia que condicionaba la enfermedad de depósito y muy rápidamente se describieron el trastorno enzimático que la producía y la alteración genética subyacente.

Enfermedad de Fabry La enfermedad de Fabry consiste en un error congénito del metabolismo ocasionado por un déficit de actividad de la enzima lisosomal α-galactosidasa A. Fue descrita en 1898 por Fabry como angiokeratoma corporis diffusum e independientemente por Anderson, en ese mismo año. El defecto enzimático, que es transmitido de forma recesiva ligada al cromosoma X (Xq22) origina a un depósito de glucoesfingolípidos en lisosomas de las células endoteliales y en células musculares lisas del sistema cardiovascular, renal, retículo-endotelial, miocárdico y células del tejido conectivo. Las células epiteliales del riñón, córnea y otros tejidos contienen depósitos de glucolípidos en los lisosomas, así como las células perineurales del sistema nervioso autónomo. El depósito progresivo de glucoesfingolípidos produce cardiopatía isquémica como característica clínica más relevante de la enfermedad. Se desconoce la frecuencia exacta de la enfermedad de Fabry, pero su incidencia aproximada está alrededor de 1/40.000.

Clínica Las manifestaciones clínicas en los hemizigotos (varones afectos, portadores de sólo una copia del cromosoma X defectuoso) son derivadas del depósito de globotriaosil ceramida en las células endoteliales y fibras musculares lisas. El inicio de la enfermedad suele acontecer durante la infancia o adolescencia, pero puede retrasarse hasta la segunda o tercera década de la vida. La muerte suele llegar durante la vida adulta consecuencia de complicaciones cerebrales, cardíacas o por IRCT. Esta última causa de muerte ha sido subsanada mediante el advenimiento de las técnicas de tratamiento renal sustitutivo. Los síntomas de la enfermedad se pueden agrupar por órganos y aparatos de la siguiente manera: Renales: la alteración renal se debe al depósito de glucoesfingolípidos en los lisosomas de las células endoteliales y epiteliales del glomérulo (Fig. 12.2.2.1) (Fig. 12.2.2.2), asa de Henle y túbulos distales. Este depósito conduce a la aparición de proteinuria y deterioro progresivo de la función renal hasta desarrollar IRCT entre la tercera y quinta década de la vida. La presencia de un sedimento con células cargadas con glucoesfingolípidos puede ser diagnóstica, pero para observarlas es necesario observar el sedimento con un microscopio de luz polarizada.

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Nefropatía de la Enfermedad de Fabry. Microscopía optica, PAS x120. Panorámica en la que se ven tres glomérulos que muestran transformación espumosa de sus podocitos (epitelio visceral). No la presentan las células limitantes de la cápsula de Bowman. Estas imágenes son causadas por el depósito de esfingolípidos, más concretamente de Beta-galactosil-lactosil ceramida. (Cortesía del Prof. H. Oliva. Departamento de Patología. Fundación Jiménez Díaz.) Figura 12.2.2.1.

Nefropatía de la Enfermedad de Fabry. Al microscópio electrónico se observan unas figuras, seudomielínicas, de láminas concéntricas de grosor y osmiofilia variables, localizadas en los podocitos glomerulares. (Cortesía del Prof. H. Oliva. Departamento de Patología. Fundación Jiménez Díaz.) Figura 12.2.2.2.

Puede aparecer un síndrome similar a la diabetes insípida resistente a vasopresina con poliuria. Es frecuente la presencia de hipertensión arterial. Cutáneos: las angiectasias pueden ser una de las manifestaciones más precoces de la enfermedad y conducir al diagnóstico en la infancia. Estas lesiones se incrementan en tamaño y número con la edad. Existe un cierto grado de hiperqueratosis sobre estas lesiones. Las zonas más frecuentemente implicadas son: caderas, espalda, nalgas, pene y escroto, existiendo un notable grado de simetría. Oculares: mediante la lámpara de hendidura se puede apreciar una opacidad corneal característica en todos los varones afectos y en gran parte de las mujeres heterozigotas. Otras manifestaciones menos frecuentes son las alteraciones del cristalino en forma de granulaciones en su superficie u opacidades. Cardíacos y cerebrales: el depósito de glucoesfingolípidos en el sistema cardiovascular es la principal causa de morbididad en esta enfermedad. La mayoría de los varones afectos presentan lesión cardíaca. Los hallazgos cardíacos precoces son: hipertrofia ventricular izquierda, afectación valvular (insuficiencia mitral mayoritariamente) y anomalías de la conducción eléctrica. En fases más avanzadas aparece cardiopatía isquémica e infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca congestiva e insuficiencia mitral grave. La afectación cerebral puede presentarse en forma de trastornos isquémicos transitorios, isquemia de la arteria basilar, convulsiones, déficit neurológicos y hemorragias cerebrales. Dolor: un síntoma constante en esta enfermedad es el dolor. Éste puede ser de dos tipos: crisis de dolor lancinante o malestar permanente. Las crisis de dolor suelen iniciarse en la infancia o en la adolescencia, y pueden durar desde unos minutos a varios días. Consisten en un dolor muy intenso y urente que afecta inicialmente a palmas y plantas y puede ser tan invalidante como para llegar al suicidio. Las crisis son frecuentemente desencadenadas por ejercicio, fatiga, estrés emocional o cambios rápidos de temperatura o humedad. Generalmente, las crisis decrecen en frecuencia e intensidad con la edad. Las crisis se suelen acompañar de fiebre y aumento de la velocidad de sedimentación globular, de manera que hay que hacer el diagnóstico diferencial con la fiebre reumática y otras enfermedades sistémicas. Otras manifestaciones clínicas: como manifestaciones clínicas poco frecuentes se han descrito: anomalías auditivas y vestibulares, bronquitis crónica, disnea, linfedema de las extremidades inferiores, y diarrea episódica. Variante cardíaca: existe una variedad de esta enfermedad, en la que los varones afectos conservan restos de actividad enzimática de la α-galactosidasa A. En estos casos no existen los síntomas típicos de la enfermedad, sino tan sólo cardiomiopatía y cardiopatía isquémica. En algunos casos se detecta una ligera proteinuria. La paciente heterozigota: la mujer portadora presenta una sintomatología mucho menos grave que los varones. Un 30% de las portadoras tiene alguna lesión cutánea; menos del 10% tienen

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acroparestesias, pero alrededor del 70% presenta la distrofia corneal típica. Los hallazgos renales en las heterozigotas son: hipostenuria, hematuria, leucocituria y proteinuria. A pesar de que algunas heterozigotas presen tan afectación cardíaca no suele ser tan grave como en los varones. El espectro fenotípico de la enfermedad en las heterozigotas se explica por el mismo fenómeno que en la enfermedad de Alport ligada al cromosoma X, es decir, por el fenómeno de inactivación aleatoria del cromosoma X.

Diagnóstico En varones afectos, los datos clínicos, junto con la exploración oftalmológica y la demostración de actividad baja o ausente de α -galactosidasa A en los leucocitos periféricos o en cultivo de fibroblastos, permiten un diagnóstico sencillo, si se conoce la enfermedad. Los niveles de αgalactosidasa A en las mujeres portadoras es muy variable; sin embargo, el conocimiento del gen causante de la enfermedad permite realizar el diagnóstico molecular de la misma con gran precisión. El diagnóstico puede ser tanto directo (búsqueda de mutaciones) como indirecto (análisis de ligamiento). Se puede realizar el diagnóstico prenatal de la enfermedad por métodos bioquímicos (niveles de α-galactosidasa A) y por técnicas de genética molecular, mediante biopsia de vellosidades coriónicas en la semana 10 de gestación.

Cons ejo genético Al tratarse de una enfermedad ligada al cromosoma X, los hijos varones de una mujer portadora tienen el 50% de probabilidades de ser afectos y las hijas tienen el 50% de probabilidades de ser portadoras. Los hijos de un varón afecto serán sanos, mientras que las hijas serán todas portadoras obligadas. Se debe informar bien a la familia del patrón de herencia de la enfermedad, del riesgo de cada individuo y de la posibilidad de realizar el diagnóstico de portadoras y diagnóstico prenatal. Se debe aconsejar a las familias que adapten el deporte, las vacaciones e incluso el trabajo de los hijos a su enfermedad, con el fin de evitar al máximo el desencadenamiento de las crisis de dolor.

Tratamiento El síntoma que conlleva una mayor incapacidad y morbilidad es el dolor. Los analgésicos convencionales no son efectivos y los opiáceos lo son parcialmente. Se ha demostrado que la administración profiláctica de bajas dosis de difenilhidantoína y carbamacepina reduce la frecuencia e intensidad de las crisis de dolor. Para los otros síntomas se deben emplear medidas generales, como antihipertensivos y antiagregantes plaquetarios. Siendo la causa de muerte más frecuente la IRCT, tanto la diálisis como el trasplante renal son procedimientos útiles para estos enfermos. El pronóstico del injerto renal es excelente en estos pacientes y comparable a otras enfermedades de tipo glomerular o intersticial. El injerto renal tiene una actividad α-galactosidasa A normal, por lo que va a impedir el depósito en el mismo. Se había sugerido que esta actividad normal de α-galactosidasa A podría llegar a corregir el déficit presente en el receptor, pero esto no es así, y funciona sólo a nivel renal. Cuando en la biopsia de un injerto renal se aprecian células cargadas con glucoesfingolípidos, dichas células provienen del receptor y no del injerto, y son, por lo tanto, células deficitarias de actividad α-galactosidasa A. En principio, está contraindicado el trasplante de donante vivo, siendo el donante una mujer portadora, por riesgo de recidiva de la enfermedad en el injerto. En el momento actual el tratamiento mediante sustitución de la enzima está disponible. Existen dos tratamientos de reemplazo enzímático con Alfa- Gallactosidasa: Algasidasa Beta, Genzyme (Fabrazymeâ) y Algasidasa Alfa, TKT(Replagalâ). Cualquiera de los dos preparados debe administrarse por vía endovenosa, cada quince días durante toda la vida. Diversos estudios han demostrado la efectividad de ambos preparados, pero no hay más datos suficientes para afirmar la reversibilidad de la afectación renal; especialmente no se conoce a partir de qué grado de insuficiencia funcional el tratamiento no revierte el daño renal.

Enfermedad de Von Gierke Se trata de una enfermedad por depósito de glucógeno. Existen 12 tipos de estas enfermedades, pero sólo el tipo I (enfermedad de Von Gierke) afecta al riñón. Se trata de una enfermedad rara, con una incidencia de 1 en 100.000 - 300.000 nacimientos. Se hereda de forma autosómica recesiva. El defecto bioquímico subyacente es un déficit de actividad de la glucosa-6-fosfatasa en hígado, riñón e intestino, con exceso de depósito de glucógeno en estos órganos. El gen causante de esta enfermedad ha sido clonado y esto permite realizar el diagnóstico molecular de la enfermedad, así como abrir las puertas a una posible terapia génica.

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Síntomas extrarrenales Los pacientes presentan hipoglucemia en el período neonatal o en los primeros meses de vida. La hipoglucemia condiciona una activación de las hormonas contrarreguladoras como el cortisol, dando lugar a un estado de hipercorticismo crónico con todas las consecuencias conocidas que acarrea. La hipoglucemia es rara en adultos. Puede existir un cierto grado de retraso mental causado por la hipoglucemia. Los niños afectos tienen un aspecto característico con cara de muñeca, mejillas prominentes, extremidades delgadas en proporción al resto del cuerpo, talla baja y abdomen prominente secundario a la hepatomegalia. Los adultos presentan hiperlipidemia y esteatosis hepática. Presentan una alteración plaquetaria que puede condicionar una diátesis hemorrágica.

Hallazgos renales La afectación renal en esta enfermedad se debe al depósito de glucógeno en los túbulos proximales y distales. La traducción histológica consiste en la presencia de vacuolas en las células tubulares y el trastorno funcional asemeja al síndrome de Fanconi con aminoaciduria, glucosuria y fosfaturia. También puede presentarse como una acidosis tubular distal, hiperuricemia, nefrolitiasis, nefrocalcinosis. Pero la anomalía más grave y más frecuente presente en esta entidad es la glomeruloesclerosis segmentaria y focal. Suele afectar a pacientes de más de 20 años y parece estar causada por el depósito de glucógeno en la MBG.

Tratamiento El tratamiento actual de la enfermedad consiste en evitar la hipoglucemia en la infancia y esto se consigue mediante la infusión continua nocturna por sonda nasogástrica de glucosa u otras técnicas con el mismo objetivo. Si se evita la hipoglucemia el pronóstico es bueno y se evitan las complicaciones de la enfermedad. Se ha intentado el trasplante hepático con éxito, recuperando la función enzimática.

Deficiencia familiar de lecitín-colesterol aciltransferasa La deficiencia familiar de lecitín-colesterol acil transferasa es una rara enfermedad que se hereda de forma autosómica recesiva. El gen causante de la enfermedad está en el cromosoma 16q22, es un gen bien conocido y asequible para el estudio mutacional directo. La mayoría de los casos de esta enfermedad se describieron inicialmente en los países nórdicos, pero se han descrito casos en otros países. En personas sanas, la enzima cataliza la transferencia de un ácido graso de la lecitina al colesterol para dar lugar a un éster del colesterol. Las alteraciones condicionadas por la deficiencia de esta enzima muestran una gran heterogeneidad, tanto clínica, como bioquímica. Cuando el trastorno genera grandes cantidades de lipoproteínas de baja densidad se produce daño del endotelio capilar.

Clínica La clínica de la enfermedad deriva del depósito de lípidos en los tejidos, sobre todo en córnea, médula ósea, bazo, endotelio vascular y parénquima renal. El hallazgo más temprano en la primera infancia es la presencia de opacidades corneales, más densa en la periferia, dando una imagen de pseudo arco. Más tarde aparece una anemia normocítica y normocrómica relacionada con hemólisis poco intensa producida por la alteración de los fosfolípidos de la membrana del hematíe. El trastorno lipídico da lugar a arteriosclerosis precoz, pudiéndose poner de manifiesto calcificaciones vasculares antes de la cuarta década de la vida. La afectación renal consiste en proteinuria e insuficiencia renal antes de los 50 años. Frecuentemente, existe hipertensión asociada. En la biopsia renal se observa engrosamiento arteriolar con depósitos lipídicos subendoteliales y células espumosas mesangiales. La microscopia electrónica muestra unos capilares rellenos de un material amorfo con zonas más densas.

Diagnóstico La sospecha inicial es clínica al observar las opacidades corneales y el perfil lipídico con una deficiencia de HDL y apo A1 en plasma. La proporción de colesterol en su forma éster está marcadamente reducida en plasma. Es frecuente que exista consanguinidad entre los progenitores, al ser una enfermedad recesiva y, además, muy rara. Actualmente, se puede determinar mediante métodos analíticos la actividad de la lecitín-colesterol acil transferasa. Dada la identificación del gen causante de la enfermedad es factible la realización del diagnóstico molecular de la enfermedad.

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Tratamiento Idealmente, la terapia génica o el trasplante hepático serían los tratamientos de elección para esta enfermedad, pero hasta la fecha no hay referencias de la realización de ninguna de las dos técnicas. Se ha realizado el trasplante renal con buenos resultados en varios pacientes con deficiencia de lecitín-colesterol acil transferasa. A pesar de que se demuestra el depósito lipídico en el injerto renal, la función del mismo está preservada.

Otras enfermedades por depósito con afectación renal Se trata en todos los casos de enfermedades con una muy baja prevalencia y todas ellas de herencia autosómica recesiva, con frecuente antecedente de consanguinidad en la familia. Enfermedad de Gaucher: consiste en un déficit de actividad de la β-glucosidasa que condiciona un acúmulo de glucoesfingolípidos en células del sistema retículo-endotelial. Existen tres subtipos de la enfermedad y se ha descrito afectación renal en los tipos 1 y 2. Se encuentra un depósito de células de Gaucher en el glomérulo e intersticio. No se ha descrito insuficiencia renal en niños, pero, ocasionalmente, los adultos pueden presentar proteinuria, especialmente si han sido esplenectomizados. Enfermedad de Refsum: consiste en un déficit de la β-hidroxilasa del ácido fitánico. La acumulación de este producto produce daño tubular. Nefrosialidosis: es una glucoproteinosis que cursa con síndrome nefrótico congénito.

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Capítulo 12.3. Anomalías congénitas del riñón M. Navarro

Tabla de contenidos

Anomalías congénitas del riñón Anomalías de número Anomalías de posición Anomalías de forma Anomalías de las vías urinarias Uropatía obstructiva Anomalías de pelvis y uréteres Anomalías de vejiga Miscelánea Bibliografía

Anomalías congénitas del riñón Anomalías de número, posición y forma (Tabla 12.3.1).

Anomalías de número La agenesia renal puede proceder de un fallo en la formación del metanefros o de la yema ureteral. El 75-80% de los casos se diagnostican en los cinco primeros años de vida. La expresividad clínica depende de la existencia de anomalías en el riñón funcionante (reflujo vesicoureteral, estenosis pieloureteral, etc.), o de la persistencia del uréter distal del riñón agenésico (15-20%) que puede hacer de reservorio y favorecer infecciones urinarias recurrentes. La agenesia renal bilateral es incompatible con la vida. Se asocia a facies tipo Potter y a hipoplasia pulmonar, que suele ser la responsable de la muerte. Tanto la agenesia renal unilateral como la bilateral pueden tener carácter familiar en un 10% de los casos. El riñón supernumerario es una anomalía renal infrecuente, pueden existir múltiples y ser ectópicos. Se pueden confundir con la duplicidad.

Anomalías de posición La malrotación más común sucede a nivel del eje vertical, puede ser unilateral o bilateral y, frecuentemente, se asocia con fusión o ectopia. Ocasionalmente puede causar síntomas de dolor y vómitos, simulando una enfermedad gastrointestinal. El riñón ectópico se acompaña de ectopia de los vasos sanguíneos y cortedad del uréter. Puede ser ectópico en su lado correspondiente (simple) o estar localizado en la línea media o lado contralateral (cruzada). La más frecuente es en la cavidad pélvica (riñón pélvico). El riñón pélvico y el riñón pélvico fusionado pueden asociarse a malformaciones genitourinarias, anomalías de la uretra, criptorquidia, hipospadias y anomalías vaginales. El 50% se asocian a anomalías esqueléticas y, con menor frecuencia, a cardiopatías congénitas de tipo valvular o septal. El riñón intratorácico es muy infrecuente y casi exclusivo en varones e izquierdo, por el impedimento que supone el hígado para la migración ascendente en el lado derecho. Suelen detectarse en la radiografía rutinaria de tórax, como una masa en la parte inferior. La expresividad clínica de las anomalías de posición puede ser nula o dar síntomas de infecciones del tracto urinario (ITU). En el riñón pélvico aislado o fusionado puede detectarse clínica de masa abdominal con dolor tipo cólico. Existe riesgo de ser dañado durante cirugía abdominal si se desconoce la existencia. En la mujer puede producir complicaciones en el embarazo. Excepcionalmente puede existir HTA en la ectopia, en relación a la anomalía anatómica de los vasos arteriales. El diagnóstico de las anomalías de posición precisa de estudio ecográfico e isotópico (DMSA o DTPA o MAG3).

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Tabla 12.3.1. Anomalías malformativas del riñón Anomalías de número

Anomalías de posición

Anomalías de forma (fusión)

Agenesia renal

Malrotación renal

Ectopia renal cruzada con fusión

Simple

Ectopia renal

Riñón fusionado intrapélvico

Con otras malformaciones

Riñón pélvico y pélvico fusionado Riñón en herradura

Unilateral

Simple Con síndromes: polimalformativos

Bilateral - Síndrome de Potter

Con anomalías cromosómicas Riñón intratorácico Riñón supernumerario

Anomalías de forma El riñón en herradura es la anomalía de fusión más frecuente y en el 90% de los casos la fusión se produce en el polo inferior. El puente de fusión o istmo puede estar compuesto de parénquima renal o de banda de tejido fibroso, que suele estar a la altura de la 4ª o 5ª vértebra lumbar. La pelvis y los uréteres están, habitualmente, en posición anterior y pueden estar duplicados. Se ha descrito asociado a más de 30 síndromes malformativos y a alteraciones cromosómicas, como la trisomía 18 y el síndrome de Turner. El riñón en herradura se puede asociar con hidronefrosis e ITU.

Anomalías de las vías urinarias Las anomalías de las vías urinarias pueden afectar a pelvis, uréteres, vejiga y uretra (Tabla 12.3.2).

Uropatía obstructiva La existencia de obstrucción durante el desarrollo fetal del riñón, produce una serie de efectos hemodinámicos y respuestas celulares que afectan al crecimiento renal. La secuencia de respuestas celulares, demostradas experimentalmente, incluyen la supresión del factor de crecimiento epidérmico (TGF), hecho que retrasa el crecimiento parenquimatoso. Aunque la producción endógena del sistema renina-angiotensina se mantiene activada, no es suficiente para mantener el crecimiento renal. Simultáneamente, existe un incremento en la expresión del TGF-β1, que induce fibrosis intersticial, cuya progresión contribuye también a la alteración del crecimiento renal. Otro factor que incide en la alteración parenquimatosa del riñón con obstrucción es el incremento de la muerte celular programada (apoptosis) de las células epiteliales tubulares. La uropatía obstructiva grave condiciona alteraciones importantes de la función renal, como disminución del filtrado glomerular y de la reabsorción de agua y sodio a nivel tubular, alteración de la capacidad de concentración urinaria, disminución de la excreción distal del potasio e hidrogeniones y de la excreción urinaria total de calcio y fósforo. La liberación de la obstrucción puede revertir total o parcialmente las alteraciones funcionales, según la gravedad del daño parenquimatoso. En la estenosis pieloureteral o ectasia piélica, el efecto de la obstrucción piélica oscila desde una dilatación mínima (ectasia) hasta una hidronefrosis progresiva con destrucción del parénquima renal. La edad del paciente, lugar de obstrucción, causa y gravedad de la misma, amplitud de la pelvis y presencia de infección influyen en el efecto detetéreo sobre el parénquima renal. Cuanto más proximal al parénquima sea la obstrucción, el daño potencial es mayor. La dilatación piélica puede detectarse por ecografía fetal a partir de la semana 15ª de gestación y si persiste en la semana 24, ha de considerarse como patológica. Los factores pronósticos más importantes de la hidronefrosis fetal son: oligohidramnios, prematuridad y filtrado glomerular < 20 ml/m.

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El protocolo de estudio y seguimiento del Servicio de Urología de nuestro Hospital se explica en las figuras 1 y 2 (cortesía de la Dra. Martínez Urrutia). Sólo riñones con una captación inferior al 40% en el estudio isotópico con MAG 3, realizado a partir de la cuarta semana postnatal, son candidatos a una pieloplastia, para evitar el deterioro del parénquima, pero no la recuperación del daño previo. Las dos terceras partes de los recién nacidos con hidronefrosis congénita no son candidatos a corrección quirúrgica inmediata y sólo los riñones con captación del isótopo inferior al 40% son valorados para cirugía en los tres primeros meses de vida. Tabla 12.3.2. Anomalías malformativas de las vías urinarias Uropatía obstructiva

Pelvis-Uréteres

Vejiga

Miscelánea

Megacaliosis Estenosis pieloureteral Estenosis ureterovesical Válvulas de uretra posterior Válvulas de uretra anterior

Bifidez piélica Duplicidad ureteral Riñón doble - Triplicidad Ectopia ureteral - Ectopia con ureterocele Simple Bilateral Síndrome familiar de anomalías ureterales

Extrofia vesical Divertículo vesical Atresia vesical

Síndrome de regresión caudal Síndrome de Vater Síndrome de Prune-Belly

Esquema y seguimiento postnatal de la ectasia piélica. Figura 12.3.1.

Esquema de valoración y tratamiento de hidronefrosis neonatal. Figura 12.3.2.

En la estenosis ureterovesical por megauréter congénito hay una alteración del desarrollo del uréter distal, que puede oscilar desde la atresia a una zona de estrechez de 0,5 a 4 cm de longitud. La dificultad estriba en diferenciar si el megauréter es obstructivo o no, ya que los megauréteres no obstructivos no se beneficiarán de la reimplantación quirúrgica del uréter, incluso pueden presentar complicaciones postquirúrgicas, como empeoramiento de la hidronefrosis. En pacientes con megauréter congénito obstructivo, el receptor de la angiotensina II AT2-A13326 está presente de forma significativa cuando se compara con controles normales. El megauréter con reflujo vesicoureteral (RVU) representa un mayor riesgo de daño parenquimatoso renal en caso de ITU. Mientras se decide realizar o no cirugía, debe mantenerse la orina estéril.

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El megauréter obstructivo se diagnostica en la mayoría de los casos por ITU, hematuria o dolor abdominal. En casos bilaterales o riñón único, el diagnóstico puede hacerse por insuficiencia renal crónica. Las válvulas de uretra posterior (VUP) son la causa más frecuente de uropatía obstructiva en los varones. Aparece en el 10% de las hidronefrosis neonatales y su incidencia se estima entre 1 por cada 5.000 a 8.000 varones nacidos vivos. El 30% de los pacientes trasplantados en nuestra Unidad padecían VUP graves. Intraútero, las VUP graves pueden causar hidronefrosis y asociarse a un daño renal irreversible por mal desarrollo del parénquima renal del tipo displasia, enfermedad microquística y nefritis intersticial. La displasia se asocia, con mayor frecuencia, a la existencia de reflujo vesicoureteral (RVU) y la obstrucción ureterovesical, con las alteraciones de hidronefrosis congénita y enfermedad microquística. En la actualidad, el diagnóstico de VUP graves se realiza en la mayoría de los casos intraútero con la ecografía fetal, lo que ha mejorado el tratamiento integral de esta malformación. Los casos no diagnosticados intraútero pueden diagnosticarse por sepsis urológica, masa abdominal palpable, rotura renal neonatal, IRC y, posteriormente, alteraciones miccionales y episodios de ITU. Cuando el daño intraútero es de tipo displásico y afecta a ambos riñones, existe IRC desde el nacimiento. El pronóstico de la función renal puede mejorarse con una desobstrucción quirúrgica inicial eficaz y evitando los episodios de ITU, especialmente pre-desobstrucción. Durante la vida postnatal, la asociación de VUP graves con reflujo vésico-ureteral y reflujo intrarrenal más ITU, puede producirse una destrucción masiva del parénquima renal en un solo episodio de pielonefritis aguda. La desobstrucción hay que realizarla lo antes posible, tras la colocación de una sonda vesical y la valoración de la función renal. Las tres formas de desobstrucción más utilizadas en el recién nacido son la ureterostomía cutánea posterior, la vesicostomía y la resección transuretral. La resección de las válvulas en el período neonatal tiene el riesgo de producir una estenosis de uretra y puede no tener una eficacia desobstructiva suficiente. La vejiga de las VUP puede presentar una disfunción grave. Esta disfunción vesical puede mejorar hasta alcanzar su funcionamiento normal o persistir en forma de inestabilidad vesical, escasa acomodación, vejiga de capacidad reducida, fallo miógeno, o disinergia vesicoesfinteriana con o sin inestabilidad vesical. En los pacientes candidatos a trasplante renal es importante realizar un tratamiento quirúrgico adecuado, previo al trasplante, de la disfunción vesical, para evitar una repercusión negativa sobre la supervivencia del injerto. Estudios recientes han demostrado que el genotipo DD del gen de la enzima conversora de la angiotensina es un factor de riesgo para el daño parenquimatoso en los pacientes con válvulas de uretra posterior.

Anomalías de pelvis y uréteres La duplicidad ureteral tiene una incidencia de un 2 a 4% de la población general y es dos veces más frecuente en mujeres que en hombres. La expresividad clínica depende de la existencia de obstrucción o RVU. Éste es más frecuente en el segmento inferior y está presente en las dos terceras partes de los pacientes. La mayoría de los casos se diagnostican por ITU o por síntomas de uropatía obstructiva. En los casos de duplicidad unilateral, el riñón doble es, habitualmente, 1 a 3 cm mayor que el contralateral. La gravedad de la anomalía de implantación de ambos uréteres puede determinar la asociación con displasia o hipoplasia del segmento renal correspondiente. Hay tendencia familiar, con posible afectación de padres o hermanos. La ectopia ureteral es consecuencia de un desarrollo defectuoso en el conducto de Wolff. La asociación entre ectopia y duplicidad es del 10-20%. La ectopia ureteral es preferente en mujeres, en una relación 6 a 1 y el 70% de los uréteres ectópicos extravesicalizados se asocian con una duplicidad completa. En la mujer, el uréter ectópico puede desembocar en uretra, vestíbulo o parte superior de la vagina, cérvix o útero. Los síntomas serán: incontinencia urinaria e ITU. La incontinencia puede ser diurna y ocasional si se trata de un segmento displásico con escasa función. En el hombre, la mayoría de las ectopias ureterales desembocan en la uretra prostática o en el tracto genital (vesículas seminales, conductos eyaculadores). No produce incontinencia, ya que la desembocadura del uréter está siempre antes del esfínter externo. El diagnóstico suele hacerse en la edad adulta y la clínica más frecuente es uropatía obstructiva, orquiepididimitis o ITU recurrente.

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El ureterocele es una dilatación quística del uréter terminal y puede producirse en la posición ureteral normal (ureterocele simple) o ser ectópico, en cuyo caso una porción del uréter protruye, en mayor o menor grado, en la cavidad vesical o en la uretra o cuello vesical (ureterocele ectópico). El ureterocele simple se diagnostica, preferentemente, en adultos y el ectópico, en niños pequeños. Mientras el simple no cursa con duplicidad, el ectópico se asocia a ella en el 85-90% de los casos. Es frecuente que el segmento de riñón (habitualmente el superior) que drena en el ureterocele tenga una función reducida, bien por atrofia obstructiva, lesión cicatricial postinfecciosa o lesiones de displasia, que aparecen en más del 30% de los casos. El ureterocele ectópico puede producir obstrucción del flujo urinario durante la micción, por protrusión y compresión del cuello vesical. La manifestación clínica más frecuente es la ITU, que en el lactante puede acompañarse de una sepsis de origen urológico con riesgo de compromiso vital. En niños mayores pueden existir síntomas miccionales bajos, con hematuria y dificultad para orinar. En los casos bilaterales puede existir una alteración importante de la función renal en épocas tempranas de la vida. El síndrome familiar de anomalías ureterales es de herencia autosómica dominante. La malformación del uréter o túbulos colectores inducida en la vida fetal puede ser simple o múltiple. Puede existir RVU, pelvis bífida o doble, duplicidad ureteral, estenosis pieloureteral (EPU) de tipo funcional y lenta evolución a uropatía obstructiva y riñón en esponja (RE). La asociación de RE con otras anomalías ureterales puede explicarse, ya que los túbulos colectores afectos en el RE derivan del mismo conducto mesonéfrico y epitelio de transición que la yema ureteral. Durante el desarrollo embrionario de la yema ureteral se produce un aumento de la relación fibroblastos/células musculares lisas, que pueden alterar la peristalsis ureteral y la conductividad eléctrica, pudiendo producir anomalías a nivel de la implantación del uréter (RVU), a nivel de la pelvis (EPU) o a nivel de los túbulos colectores (RE). La expresividad clínica varía de asintomática a insuficiencia renal terminal (IRT), ITU o dolor cólico obstructivo por la EPU. En los casos asintomáticos son imprescindibles las técnicas de imagen para el diagnóstico. El fracaso renal puede suceder en los primeros años de vida y conducir a IRT. El gen se piensa que está en el brazo corto del cromosoma 6. Estudios genéticos recientes indican la posibilidad de la afectación heterogenética de este síndrome.

Anomalías de vejiga La extrofia vesical constituye un espectro de anomalías del sistema urogenital, musculoesquelético y tracto intestinal. Este complejo malformativo puede producir: defecto de la pared abdominal con extrofia de la vejiga y onfalocele, ano imperforado y anomalías lumbosacras. El 30% del conjunto malformativo de la extrofia son epispadias, el 10% extrofias cloacales y el 60% la forma clásica de extrofia vesical. La reconstrucción quirúrgica es compleja y precisa de un equipo de urología con experiencia en este tipo de cirugía. Los problemas, a largo plazo, son conseguir la continencia urinaria y las infecciones urinarias recurrentes. La función renal puede preservarse, durante la edad pediátrica, con un buen seguimiento de los equipos urológico y nefrológico. El divertículo vesical es frecuente en el síndrome de PruneBelly asociado a anomalías obstructivas de la uretra o puede existir aislado, en cuyo caso no suele requerir tratamiento. Pueden aparecer cálculos vesicales a largo plazo. La agenesia vesical es infrecuente, incompatible con la vida en los varones, sobreviviendo las mujeres en las que se produce una implantación de los uréteres en útero, vagina o vestíbulo. La clínica de incontinencia e ITU conduce al diagnóstico y tratamiento.

Miscelánea El síndrome de Vater es la asociación de anomalías vertebrales, defecto interventricular (anomalía cardíaca), anomalía anal, atresia esofágica con fístula traqueoesofágica, anomalías radiales (radio y dedos índice y pulgar), y anomalías renales. Es un conjunto malformativo cuyas anomalías renales más frecuentes son la agenesia renal, ectopia ureteral y uropatía obstructiva. Su tratamiento es complejo y precisa de equipos multidisciplinarios médico-quirúrgicos.

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El síndrome de regresión caudal puede tener su origen en una lesión fetal común, con un amplio espectro de malformaciones de extremidades inferiores, anorrectales, de sacro y tracto genitourinario. Las anomalías urinarias están presentes en el 50-60% de los casos de malformaciones anorrectales altas (agenesia anorrectal) y en el 16% de las bajas (estenosis anal). Las anomalías del tracto urinario superior más frecuentes son: agenesia renal unilateral, hipoplasia-displasia uni o bilateral, riñón pélvico, malrotación renal, reflujo vesicoureteral, duplicidad renoureteral y fístula rectouretral. En un estudio realizado por nosotros con 28 enfermos remitidos desde el Servicio de Cirugía por anomalías renales (Tabla 12.3.3), desarrollaron lesiones de nefropatía por reflujo el 74% de los riñones, con lesión difusa en el 62%. Se observó alteración de la función renal en el 61% de los pacientes y un 15% han progresado a insuficiencia renal terminal. Un 62% presentaron vejiga neurógena, todos con alteración de la columna sacra. La vejiga neurógena puede atribuirse a las anomalías congénitas de la columna sacra o también ser debida a complicaciones de la cirugía anal correctora por lesión de los nervios pélvicos, al realizar la disección perianal. El seguimiento es complejo y debe hacerse desde el nacimiento por un equipo formado por un cirujano, un urólogo y un nefrólogo con experiencia en los problemas complejos que presentan estos niños. El síndrome de Prune-Belly es la ausencia, deficiencia o hipoplasia congénita de la musculatura abdominal unido a uropatía obstructiva y criptorquidia bilateral. En el 65 - 73% de los pacientes hay anomalías cardiopulmonares (CIV, CIA, T. Fallot) y gastrointestinales (ano imperforado, malrotación del colon y E. Hirschprung). La obstrucción del flujo urinario puede suceder a diferentes niveles. El más común es a nivel de la uretra en forma de atresia o válvulas de uretra y megalouretra. Su incidencia es de 1 por cada 35.000 a 50.000 nacidos vivos, con una relación varón/mujer de 20 a 1. El 20% pueden nacer muertos y un 30%, con alteración irreversible de la función renal, secundaria a mal desarrollo intrauterino del parénquima renal. La displasia renal y la hidronefrosis congénita son las dos alteraciones renales más frecuentes. El grado de displasia existente va a determinar la gravedad en la afectación de la función renal. El espectro varía desde una marcada displasia bilateral a una total normalidad del parénquima renal. La obstrucción puede producir distensión vesical que bloquea el descenso testicular y ocasiona la criptorquidia. La expansión vesical puede originar un uraco permeable y causar en el feto, junto a la hidronefrosis grave, una distensión abdominal y atrofia de la musculatura de la pared abdominal. El diagnóstico suele ser, hoy día, intraútero y el tratamiento desobstructivo es necesario sólo en los casos graves que pueden presentar ITU recurrente y síntomas de insuficiencia renal crónica. En los dos primeros años de vida existe riesgo de sepsis urológica con compromiso vital. Tabla 12.3.3. Alteraciones renales en 28 casos de síndrome de regresión caudal

N

%

Agenesia/Hipoplasia

12

43

Ectopia

3

11

Duplicidad

4

14

+ Hidronefrosis

12

43

+ RVU

26

93

ITU

27

96

Recaída ITU/Paciente/año

2,07 -

Vejiga neurógena + alteración sacra 17

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62

Capítulo 12.4. Reflujo nefropatía por reflujo

vesicoureteral

y

M. Navarro

Tabla de contenidos

Reflujo vesicoureteral Introducción y etiología Epidemiología y herencia Clínica y diagnóstico Grados de reflujo y reflujo intrarrenal Reflujo intrarrenal Tratamiento Nefropatía por reflujo (Fig. 12.4.1) Diagnóstico Clínica y forma de presentación Patogenia Hallazgos anatomopatológicos y lesiones glomerulares Secuelas de la nefropatía por reflujo Hipertensión arterial Insuficiencia renal, proteinuria y progresión Nefropatía por reflujo familiar Bibliografía

Reflujo vesicoureteral Introducción y etiología En el reflujo vesicoureteral (RVU) no funciona el mecanismo valvular basado en la longitud del uréter submucoso, que impide el paso de orina de vejiga a uréteres. La anatomía de la unión ureterovesical es hereditaria y el RVU puede, por tanto, tener incidencia familiar. La existencia de RVU grave es un factor de riesgo, en caso de infección del tracto urinario (ITU), para el desarrollo de cicatrices renales. Por ello, debe realizarse uretrocistografía miccional (UCM) en todo niño de corta edad que presente una pielonefritis aguda. El RVU primario es congénito y se debe a la cortedad del trayecto submucoso del uréter a su entrada en la vejiga. La longitud de la porción submucosa del uréter puede estar determinada genéticamente. La ausencia total del trayecto submucoso suele acompañarse de RVU grave. La posibilidad de resolución espontánea del RVU y la gravedad del mismo tiene relación con la configuración del orificio ureteral, que a su vez es reflejo de la integridad ureterovesical. El RVU secundario se debe a alteraciones dinámicas o estructurales del tracto urinario inferior, como la obstrucción valvular de uretra posterior, la vejiga neurógena o el síndrome de vejiga inestable, producido por patrones miccionales anormales. En estos casos, el incremento de la presión vesical puede distorsionar secundariamente la integridad del mecanismo normal del antirreflujo.

Epidemiología y herencia La prevalencia de RVU en niños normales es del 1,3%, si bien los estudios realizados son insuficientes, dada la dificultad ética que supone realizar una cistografía miccional en niños sanos. La prevalencia en la raza negra es diez veces inferior que en la blanca, siendo similar la distribución de los grados de RVU. El 80% de los niños a los que se realiza UCM para el estudio de RVU han padecido una ITU. En niños menores de 15 años con ITU febril, aparece RVU entre el 29 y el 50% de los casos. En niñas estudiadas tras ITU, el RVU es cuatro veces más frecuente que en varones. El RVU es la enfermedad hereditaria más frecuente de las vías urinarias. La familiaridad del reflujo se describe cada vez con mayor frecuencia. La incidencia de RVU en hermanos asintomáticos oscila entre un 32 y un 52%, siendo mayor en los hermanos probandos con cicatrices (50%), que sin cicatrices (29%). La presencia de RVU en hermanos asintomáticos estudiados en el primer año de vida puede afectar al 50% frente al 9% en los estudiados posteriormente. La prevalencia en gemelos monocigotos es del 80% y en los dicigotos, del 35%.

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Los patrones de herencia familiares descritos corresponden al tipo autosómico dominante con penetrancia incompleta multifactorial y ligada al sexo.

Clínica y diagnóstico El RVU se diagnosticará preferentemente con motivo de ITU, siendo inferiores al 20% otras formas de presentación clínica (Tabla 12.4.1). La UCM convencional es la técnica más estandarizada para el diagnóstico de RVU; además, proporciona información valiosa de la vejiga y la uretra. Es aconsejable hacerla sin infección y con profilaxis durante 24-48 horas. Se consigue disminuir el riesgo de ITU postsondaje. Tabla 12.4.1. Formas clínicas de presentación en casos de reflujo vesicoureteral (RVU) Infección del tracto urinario

80%

Anomalías en la ecografía fetal

⇨ 20%

Enfermedades polimalformativas Hipospadias Alteraciones del tracto urinario superior Enuresis y otros síntomas de vías urinarias

Tras ITU febril puede existir dilatación ureteral y RVU transitorios y secundarios al efecto paralizante que la endotoxina de E. coli puede producir en la vía urinaria. En estos casos, la realización inmediata de la UCM puede sobrestimar tanto el RVU como el grado. En los niños puede provocarse RVU si el relleno vesical, con el medio de contraste, es superior a la capacidad vesical correspondiente a la edad del paciente. La cistografía isotópica directa y la ecocistografía son técnicas idóneas para el seguimiento del RVU.

Grados de reflujo y reflujo intrarrenal La clasificación del RVU en grados fue estandarizada por el Grupo Internacional para el estudio del RVU (Tabla 12.4.2). La presencia y gravedad de las cicatrices tiene relación con el grado de RVU. El 50% de los pacientes que padecen ITU y RVU con dilatación (grado 3 a 5) desarrollan cicatrices renales frente al 17% de los que no tienen dilatación (grado 1-2). Sólo el 3% de los niños con ITU y sin RVU desarrollarán cicatrices renales. Los varones con RVU de grado V tienen un patrón urodinámico hipercontráctil, que indica una capacidad funcional disminuida y pueden tener mayor riesgo de cicatrices en caso ITU febril, si ésta dura más de 24-48 horas.

Reflujo intrarrenal El reflujo intrarrenal (RIR) se produce preferentemente en papilas de los polos y en las que presentan una superficie calicial convexa o plana. El medio de contraste pasa al parénquima renal durante la cistografía miccional, produciendo una imagen de nefrograma si ha existido paso a nivel de todos los sistemas caliciales u opacificación segmentaria de alguno de los segmentos renales correspondiente al sistema calicial refluyente. Se ve RIR en un 6-7% de los niños menores de cinco años que padecen RVU y, habitualmente, no se observa en niños de edades superiores. En caso de ITU, el reflujo intrarrenal asociado a RVU favorece el paso de bacterias al parénquima renal, incrementando el riesgo y la gravedad de la cicatriz del segmento renal correspondiente. En el lactante y niño pequeño que aún presentan disfunción vesical y del esfínter, la asociación de ITU con RVU grave y reflujo intrarrenal es la tríada más favorecedora de cicatrices renales, especialmente si el tratamiento de la ITU se demora más de 48-72 horas.

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Tabla 12.4.2. Grados de RVU Grado I

RVU sólo al uréter

Grado II

RVU a uréter, pelvis y cálices sin dilatación

Grado III RVU igual a II + dilatación de leve a moderadade pelvis, uréter y cálices Grado IV RVU con dilatación moderada a severa de uréter, pelvis y cálices. Borramiento de los fórnices Grado V

RVU con dilatación tortuosa de uréter, pelvis y cálices Pérdida de las impresiones papilares en los cálices

Tratamiento Los pacientes con RVU pueden presentar mayor predisposición a padecer ITU, especialmente aquellos en los que el RVU se acompaña de dilatación del tracto urinario superior (grado IV-V) o si tienen un patrón de vaciamiento vesical alterado. El reflujo tiende a desaparecer espontáneamente con la edad y esta tendencia se ha podido constatar en todos los grados de RVU, si bien es mayor en los grados de RVU menor (Tabla 12.4.3). A igual grado de RVU, la resolución espontánea es mayor en los riñones con RVU unilateral. El tratamiento óptimo del RVU grave (grado IV-V) es aún motivo de controversia. El tratamiento médico de estos pacientes es tan efectivo como el quirúrgico, para mantener la función renal y evitar nuevas cicatrices renales. Sin embargo, la resolución espontánea de RVU grave es de un 40% a los cinco años de evolución. La decisión de tratamiento quirúrgico o endoscópico y el momento de realizarla debe ser individualizada en cada caso. Es importante saber que el RVU IV-V que persiste en un niño mayor de cuatro a cinco años, tiene muy pocas posibilidades de desaparecer espontáneamente. El International Reflux Study in Children, ha demostrado, en el 5º año de seguimiento, que la aparición de nuevas cicatrices renales es similar en los niños tratados médicamente (12%) que en los tratados quirúrgicamente (13%).

Nefropatía por reflujo (Fig. 12.4.1) El término de nefropatía por reflujo (NR) se utiliza actualmente con mayor frecuencia que el de pielonefritis crónica, ya que en él se implica la importancia primordial que tiene el RVU en la patogénesis de la enfermedad, tanto intraútero, como después. Define la presencia de cicatrices renales, focales o difusas, secundarias a un daño irreversible del parénquima renal. En la patogénesis de la enfermedad están implicados el RVU y la infección bacteriana del parénquima renal. Existen estudios que han demostrado la existencia de cicatrices renales sin RVU y en los que la virulencia del germen y los factores de defensa del huésped desempeñan un papel primordial en el proceso de daño irreversible del parénquima renal. Tabla 12.4.3. Desaparición espontánea del RVU según el grado y el tiempo de evolución Tiempo de evolución

2 años

5 años

10 años

RVU grado I

50%

65-80%

90%

RVU grado II

30%

50-70%

75%

RVU grado III-V

25%

35-40%

55%

Reflujo intrarrenal. Izquierda: Reflujo vesicoureteral con reflujo intrarrenal vesicoureteral con reflujo intrarrenal en riñón izquierdo y uréter derecho ciego. Figura 12.4.1.

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bilateral.

Derecha:

Reflujo

Diagnóstico El diagnóstico de NR se ha hecho por las anomalías encontradas en la urografía intravenosa (UIV). Actualmente, ésta ha sido sustituida por el estudio isotópico cortical con 99Tc-DMSA (ácido dimercaptosuccínico). Sólo en caso de no tener facilidades técnicas para realizarlo, se utiliza la UIV. En la urografía intravenosa (UIV), los hallazgos clásicos son áreas de adelgazamiento cortical en la zona correspondiente al cáliz o cálices deformados y abombados; se localizan con mayor frecuencia en los polos y en la parte media del riñón. Entre las zonas afectas existe parénquima sano, que puede hipertrofiarse durante el período de crecimiento renal. Estas zonas de hipertrofia compensadora focal pueden verse como imágenes pseudotumorales. La deformidad de los cálices, la irregularidad del contorno renal, la disminución del tamaño y las zonas de atrofia cortical dependiente del cáliz son los hallazgos más característicos. Si las lesiones son importantes y afectan a todo el riñón, la imagen será de un riñón atrófico y con escasa o nula función. La ecografía renal es un método poco recomendado para el diagnóstico de cicatrices, por su baja sensibilidad. Puede ser un método complementario muy útil en la evolución de la nefropatía, si es realizada por un ecografista experto. En nuestra Unidad estudiamos las alteraciones ecográficas de 106 riñones de pacientes con NR con edad media 8,9 años (intervalo 0,58 a 17,4 años) controlados por nosotros más de seis años y en los que existía UIV y/o DMSA como base para el diagnóstico. Las ecografías fueron estudiadas por un ecografista experto. En los riñones con lesiones más graves, la alteración de la ecogenicidad fue mayor y la pérdida de la diferenciación córtico-medular constante y previa a la alteración de la ecogenicidad cortical (Tabla 12.4.4). En 44 niños con NR, con lesiones bilaterales o/a riñón único, valoramos las alteraciones ecográficas según existiese insuficiencia renal crónica (FG < 44 ± 19 ml/min/1,73 m2) o función renal normal (FG 108 ± 14 ml/min/1,73 m2), encontrando que la pérdida de la diferenciación corticomedular es un signo precoz de progresión, así como el grado de alteración de la ecogenicidad cortical (Tabla 12.4.5). La pérdida de la diferenciación corticomedular, el aumento del grado de alteración de la ecogenicidad, así como la ausencia de crecimiento renal o disminución del tamaño renal, son signos de progresión de la enfermedad. El estudio isotópico con 99Tc-DMSA es actualmente el método de elección. El ácido dimercaptosuccínico se localiza en las células tubulares proximales y tiene una excreción mínima. Es un método idóneo para visualizar parénquima renal funcionante. Tiene además la ventaja de reducir la radiación gonadal y la eficacia para detectar las cicatrices es de un 97%, frente a un 60% en la UIV. Las cicatrices renales en DMSA aparecen como áreas focales o generalizadas de incorporación disminuida del isótopo a la corteza renal. La apariencia puede ser adelgazamiento, aplastamiento o defectos corticales. En los casos más graves puede verse un riñón muy reducido, con escasa captación del isótopo (Fig. 12.4.2). La visualización de la cicatriz renal aparece en la UVI entre 14 y 25 meses (media 21) después del episodio infeccioso responsable y, en el DMSA, este tiempo se reduce a 6-9 meses. Tabla 12.4.4. Alteraciones ecográficas de 106 riñones con lesiones de nefropatía por reflujo en la urografía intravenosa (UIV) y DMSA 99Tc Tipo de lesión

I

II

III

Número de riñones

50

35

21

Tamaño renal DS

-1,5 1,6

Áreas de atrofia parenquimatosa

50

35

21

Pérdida de diferenciación córtico-medular

20 (40%)

35 (100%)

21 (100%)

Aumento de ecogenicidad cortical

11 (22%)*

33 (94%)*

21 (100%)*

Grado I

7*

17*

1

4*

13*

7*

Grado II

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± -2,7 1,6

± -4,2 1,5

±

Tipo de lesión

I

II

III

Grado III

0

3**

13**

4

8

2

Nódulos de regeneración Tipo de lesión en la UIV y/o DMSA Tc: I: Lesión difusa con parénquima residual sano; II: Difusa con atrofia parenquimatosa; III:Riñón terminal.(*) p < 0,01; (**) p < 0,05. 99

Clínica y forma de presentación La nefropatía por reflujo es en sí una enfermedad silente que no produce síntomas. La ITU o pielonefritis aguda es la forma de presentación más frecuente, seguida de HTA en preadolescentes, adolescentes y mujeres jóvenes. Un 5% pueden debutar como IRC o IRT. Tabla 12.4.5. Alteraciones ecográficas de 44 niños con cicatrices renales bilaterales a riñón único y función renal disminuida o normal Nº de pacientes

27 (edad 8,8 años)

17 (edad 8,1 años)

Función renal

FGE

FGE

ml/min/1,73 m2

45 ± 19

108 ± 14ml/min/1,73 m2

Nº de riñones

51

31

Tamaño renal (DS)

-3,1 ± 1,7

-1,3 ± 1,8

Pérdida de diferenciación cortico medular 50

15

Aumento de ecogenicidad

47*

9*

Grado 0

4*

22*

Grado 1

12

5

Grado 2

19

4

Grado 3

16*

0*.

Nódulos de regeneración

7

4

(*) p < 0,01.

Patogenia El desarrollo de cicatrices renales implica múltiples factores: ITU, RVU moderado o grave, RIR, anomalías del vaciamiento vesical, obstrucción funcional del tracto urinario superior y mal desarrollo intrauterino del parénquima renal. Las lesiones irreversibles que se producen en el parénquima renal pueden suceder durante la vida intrauterina o después del nacimiento. En la vida postnatal, la lesión cicatricial se produce por la asociación de RVU más ITU, cicatrices que se desarrollan preferentemente en los cinco primeros años de vida y, excepcionalmente, en edades posteriores. Los estudios experimentales y clínicos han demostrado que la gravedad de la cicatriz renal está en relación con la gravedad del reflujo, el tipo de bacteria y su capacidad nefritógena, así como la rapidez con que se instaura el tratamiento antibacteriano. Lesiones cicatriciales de nefropatía por reflujo en el DMSA-99Tc. Superior: Cicatrices renales bilaterales con atrofia parenquimatosa e hidronefrosis. Inferior: Cicatrices bilaterales importantes con ausencia de captación en el polo inferior del riñón derecho. Figura 12.4.2. El paciente que presenta RVU grave, RIR, ITU y edad inferior a cinco años reúne el mayor número de factores de riesgo para el desarrollo de lesión cicatricial. Si la edad es inferior a tres años, este riesgo es aún mayor. La extensión de la lesión inflamatoria y fibrosis posterior puede paliarse instaurando tratamiento antibiótico en las primeras 2448 horas, tras el inicio del proceso infeccioso. Estudios experimentales han demostrado que la respuesta inflamatoria es un factor crítico en el desarrollo de daño renal permanente. Esta respuesta inflamatoria va seguida de una activación del

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complemento por los lipopolisacáridos bacterianos y una migración quimiotáctica de granulocitos y fagocitosis bacteriana. En el proceso de destrucción bacteriana por los granulocitos se liberan enzimas tóxicas que causan una lesión celular, generándose radicales de oxígeno que son tóxicos para la bacteria, los granulocitos, la célula tubular y el tejido renal circundante, lo que incrementa el daño. El componente de isquemia parenquimatosa focal, secundario a la agregación intravascular de granulocitos y al edema, libera superóxidos que contribuyen al daño intersticial asociado. Durante la vida intrauterina, los mecanismos del daño renal suceden en ausencia de infección. El RVU grave durante el desarrollo fetal del parénquima renal puede inducir a alteraciones del desarrollo y displasia. En casos de RVU gigante, que produce obstrucción funcional secundaria al tracto urinario superior, la displasia y mal desarrollo, se asocian las lesiones de hidronefrosis congénita. Las alteraciones displásicas y de desarrollo deficiente se han explicado por la ectopia ureteral. Se encuentran con mayor frecuencia en los casos en que la implantación ureteral en vejiga es muy lateral o muy caudal, terminando en cuello vesical, uretra o vejiga. En estos casos, tanto el RVU como la displasia son expresión de una malformación del tracto urinario. Existen autores que establecen una relación más directa entre RVU intraútero y desarrollo deficiente del parénquima renal, a través del componente de obstrucción funcional, que puede asociarse a los casos de RVU muy graves. Este factor puede ser mayor en los varones que tienen durante la vida intrauterina una vejiga con mayor presión intravesical, secundaria a la mayor longitud de la uretra. El reflujo estéril, por tanto, produce daño renal durante la vida intrauterina. Estudios experimentales han demostrado que las alteraciones anatomopatológicas encontradas en la NR pueden producirse después del nacimiento en casos de RVU grave estéril y RIR, en los que se provoca una obstrucción del cuello vesical que da lugar a una elevada presión intravesical intermitente. En estas circunstancias, en épocas precoces de la vida postnatal, el riñón inmaduro podría desarrollar un daño irreversible en ausencia de ITU.

Hallazgos anatomopatológicos y lesiones glomerulares Macroscópicamente aparecen en el riñón, áreas de fibrosis o adelgazamiento cortical en el segmento correspondiente al cáliz dilatado y deformado, alternando con áreas de parénquima renal normal. El estudio microscópico del área de la lesión cicatricial revela la presencia de túbulos dilatados y atróficos, fibrosis periglomerular y glomérulos esclerosados. En el intersticio pueden existir infiltrados de células redondas, fibrosis intersticial de extensión variable, tanto a nivel medular como cortical. La alteración vascular característica es la fibrosis perivascular. Las lesiones glomerulares, que se desarrollan en las áreas de tejido renal más conservado del riñón pielonefrítico, presentan un patrón histológico peculiar y se asocian, frecuentemente, con proteinuria y deterioro progresivo de la función renal residual. Estas lesiones glomerulares aparecen en el contexto de mecanismos de adaptación funcional, secundarias a la pérdida de nefronas funcionantes y están en relación con los cambios hemodinámicos intraglomerulares, en los que se desencadena un daño estructural del endotelio glomerular, mesangio y células viscerales del glomérulo. Se han descrito hipertrofia glomerular y glomeruloesclerosis segmentaria y focal en pacientes adultos y niños con NR, en los que existía una reducción importante de la masa renal funcionante. En 16 niños estudiados en nuestra Unidad con NR y cicatrices graves en el 87%, con edad de diagnóstico de 2,9 ± 2,7 años, se realizó biopsia renal a la edad de 5,4 ± 5 años (intervalo 0,16 a 17 años), en 14 coincidiendo con cirugía antirreflujo y, en dos, por proteinuria nefrótica. Las lesiones glomerulares encontradas se expresan en la tabla 6. A pesar de la temprana edad en que se realizó la biopsia, en la mayoría de los pacientes (5,5 ± 5 años), más de 50% ya presentaban hipertrofia compensadora y/o glomeruloesclerosis segmentaria y focal (GESF) con o sin hialinosis. Encontramos, al igual que otros autores, que las lesiones de hipertrofia compensadora y GESF, tuvieron relación con la reducción de función renal y con los factores de progresión de la nefropatía.

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Secuelas de la nefropatía por reflujo Hipertensión arterial El riñón cicatricial es causa frecuente de HTA en la población infantil y adultos jóvenes, siendo el intervalo de la edad más susceptible de desarrollarla entre los 5 y 30 años. Durante la edad pediátrica, el 10-14% de los pacientes con NR desarrollarán HTA y en la población adulta, un 3038%. El riesgo de HTA depende del tiempo de seguimiento del paciente, la gravedad de la afectación cicatricial y la afectación bilateral. La HTA de la NR puede ser benigna y de fácil control o cursar como una HTA maligna. Los pacientes con afectación bilateral, bien atrófica o tipo hipoplasia renal segmentaria (Ask-Up-Mark) son más susceptibles de padecer HTA y de que ésta sea más grave. Tabla 12.4.6. Lesiones glomerulares de 16 pacientes con nefropatía por reflujo, en los que se realizó biopsia renal (edad 5,4 ± 5 años, intervalo 0,16-17 años) N

%

8/16

50

Hipertrofia compensadora (glomerular y tubular) 9/16

56

GESF ± Hialinosis

8/16

50

Hiperplasia mesangial

11/16 69

Depósitos difusos / focales de IgM

8/12

Esclerosis glomerular total

50

Insuficiencia renal, proteinuria y progresión El grado de pérdida de función renal en la NR suele relacionarse con la gravedad y extensión de las cicatrices parenquimatosas. La NR es la causa del fracaso renal terminal en un 5-10% de los paciente adultos (> 16 años) y entre 12-24% de los niños (< 16 años), que inician tratamiento sustitutivo en Europa. La pérdida progresiva de la función renal está casi siempre asociada a proteinuria progresiva. El curso de la enfermedad no se modifica por la corrección quirúrgica precoz del RVU ni por el control de los episodios de ITU. El declive progresivo de la función renal y el incremento progresivo de la proteinuria se asocia, en el 90100% de los casos, con lesiones glomerulares en las áreas no cicatriciales del parénquima renal del tipo de la hipertrofia glomerular y/o GESF con o sin hialinosis. Torres y sus colaboradores han descrito que el aumento de matriz y/o celularidad mesangial son lesiones precoces y sin relación con la intensidad de la proteinuria, mientras que la GESF está presente en los pacientes con proteinuria, progresión y deterioro de la función renal. En nuestra experiencia, los pacientes que desarrollan proteinuria son diagnosticados más tarde, tienen a lo largo de la evolución una PAS más cercana al percentil 90 para la edad y un mayor deterioro de la función renal. Recientemente se ha sugerido que las alteraciones hemodinámicas intraglomerulares pueden estar mediadas por el sistema renina-angiotensina. El uso selectivo y precoz de inhibidores de ECA podría contribuir a modificar las alteraciones hemodinámicas, tener un efecto antiproteinúrico y mantener la PA bien controlada. Es probable que su utilización pueda ayudar a preservar la función renal durante más años. El tratamiento precoz, cuando se produce una aparición progresiva de microalbuminuria, podría en el futuro modificar el curso y la progresión de la enfermedad.

Nefropatía por reflujo familiar La afectación familiar de RVU puede cursar con lesiones cicatriciales más graves y con mayor frecuencia bilaterales. En nuestra experiencia, la afectación en la segunda generación (probando y hermanos) suele ser más grave que en la primera (padres).

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Capítulo 13. Tubulopatías J. Rodríguez Soriano

Tabla de contenidos

Introducción Glucosuria renal Etiopatogenia Manifestaciones clínicas Tratamiento Aminoacidurias Cistinuria Etiopatogenia Manifestaciones clínicas Diagnóstico Tratamiento Hipofosfatemia familiar ligada al sexo Etiopatogenia Manifestaciones clínicas Pronóstico Tratamiento Hipouricemia de origen renal Disfunción tubular renal múltiple o síndrome de Fanconi Etiopatogenia Manifestaciones clínicas Curso clínico, pronóstico y tratamiento Síndrome de Fanconi idiopático Cistinosis Etiopatogenia Tipo infantil o nefropático Síndrome óculo-cerebro-renal o síndrome de Lowe Citopatías mitocondriales Acidosis tubular renal Acidosis tubular renal proximal Acidosis tubular renal distal Acidosis tubular renal hipercaliémica Hipercalciuria idiopática Pseudohipoaldosteronismo Pseudohipoaldosteronismo tipo 1 renal Pseudohipoaldosteronismo tipo 1 múltiple Pseudohipoaldosteronismo tipo 1 secundario Pseudohipoaldosteronismo tipo 2 (síndrome de Gordon) Síndrome de Bartter Síndrome de Bartter neonatal Síndrome de Bartter típico Síndrome de Gitelman Síndromes hipomagnesémicos Hipomagnesiemia aislada Hipomagnesiemia-hipercalciuria familiar Pseudohiperaldosteronismo Síndrome de Liddle Deficiencia de 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa Diabetes insípida nefrogénica hereditaria Etiopatogenia Manifestaciones clínicas Diagnóstico Pronóstico Tratamiento

Introducción Las enfermedades tubulares renales o tubulopatías se definen como alteraciones clínicas en las que existe una disfunción tubular específica, con escasa o nula afectación de la función glomerular (Tabla 13.1). Esta definición es válida únicamente en sus estadios precoces, ya que en el curso evolutivo de una tubulopatía puede también producirse una patología glomerular secundaria. Las disfunciones tubulares pueden ser simples o complejas, según se afecte el transporte tubular de una o varias sustancias, respectivamente. Las tubulopatías pueden, asimismo, representar una alteración primitiva del transporte tubular o ser la consecuencia de un trastorno funcional secundario. Las tubulopatías primitivas tienen casi siempre un carácter hereditario, mientras que las tubulopatías secundarias surgen en el curso de otras enfermedades o son la consecuencia de la administración de medicamentos o tóxicos.

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En general, pueden distinguirse los siguientes tipos patogénicos: 1) trastornos de reabsorción (por defecto de captación en la membrana luminal, escape retrógrado excesivo o alteración de la utilización celular), 2) trastornos de secreción, y 3) trastornos de transporte hormono-dependientes (por unión inapropiada de la hormona con sus receptores tubulares o transmisión alterada de la señal hormonal intracelular). La estructura del túbulo renal es muy heterogénea, lo que hace que cada segmento posea células muy especializadas para una función específica. Hasta hace poco tiempo, el conocimiento de la función tubular renal derivaba de estudios basados en la micropunción, microcateterización o microperfusión de túbulos aislados. Sin embargo, la explosión de la biología molecular ha abierto nuevos caminos que han permitido comprender el complejo funcionamiento de la célula tubular aislada. Obviamente, este espectacular avance en el conocimiento fisiológico pronto se va a traducir también en una mejor comprensión patogénica de las tubulopatías hereditarias (Tabla 13.2) (Tabla 13.3).

Glucosuria renal Es la consecuencia de un defecto hereditario de reabsorción de glucosa en el túbulo renal, y viene definida por los siguientes criterios: 1) glucosuria constante, 2) glucemia normal, 3) utilización normal de hidratos de carbono, y 4) ausencia de otras anomalías tubulares.

Tabla 13.1. Clasificación de las enfermedades tubulares renales Trastornos del transporte de proteínas • Proteinuria tubular Trastornos del transporte de glucosa • Glucosuria renal hereditaria Trastornos del transporte de aminoácidos • Cistinuria • Hipercistinuria aislada • Hiperaminoaciduria dibásica (tipo 1, tipo 2, intolerancia lisinúrica a las proteínas) • Enfermedad de Hartnup • Malabsorción de metionina ("oasthouse syndrome") • Histidinuria • Iminoglicinuria familiar y otras glicinurias • Aminoaciduria dicarboxílica • Aminoacidurias renales no específicas Trastornos del transporte de fosfato • Hipofosfatemia familiar ligada al sexo • Pseudohipoparatiroidismo Trastornos del transporte de ácido úrico • Hipouricemia de origen renal Trastornos múltiples del túbulo proximal • Síndrome de Fanconi idiopático o secundario Trastornos de la función reguladora del equilibrio ácido-básico • Acidosis tubular renal Trastornos del transporte de calcio • Hipercalciuria de origen renal Trastornos del transporte de sodio, potasio y magnesio • Pseudohipoaldosteronismo tipo 1 • Pseudohipoaldosteronismo tipo 2 (síndrome de Gordon) • Síndrome de Bartter • Hipocaliemia-hipomagnesemia familiar (síndrome de Gitelman) • Síndrome de Liddle • Deficiencia de hidroxiesteroide-11β-deshidrogenasa • Hipomagnesemia aislada de origen renal • Hipomagnesemia-hipercalciuria familiar Trastornos del transporte de agua • Diabetes insípida nefrogénica hereditaria

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Tabla 13.2. Genética molecular y tubulopatías hereditarias (I) Enfermedad

Tipo de herencia

Localización del gen

Producto del gen

Glucosuria renal

AD

16p11.2-12.

SGLT-2

Cistinuria tipo I

AR

2p16.3-21

rBAT (proteína de anclaje)

Cistinuria tipo no-I

AR

19q13.1

rBAT (subunidad bo,+AT)

Intolerancia lisinúrica a las proteínas

AR

14q11.2

γ+LAT-1

Síndrome de Bickel-Fanconi

AR

3q26

Glut-2

Síndrome de Dent

XR

Xp11.22

ClC5

Síndrome óculo-cerebro-renal de Lowe

AR

Xq26

Fosfatidil-inositol bifosfato-5-fosfatasa

Cistinosis

AR

17p13

4,5-

Cistinosina

Síndrome de Fanconi asociado a alteraciones mitocondriales hereditarias

Genes III y IV

Hipofosfatemia familiar

XD

Xq22.1

Endopeptidasa

ATR proximal con anomalías oculares

AR

4q21

NBC-1

ATR distal

AD

17q21-22

AE1

ATR distal con sordera nerviosa

AR

2p13

Subunidad B1 de la H+ATPasa

ATR distal sin sordera nerviosa

AR

7q33-34

Subunidad a4 de la H+ATPasa

8q22

Anhidrasa carbónica II

Osteopetrosis tubular renal

asociada

a

acidosis AR

complejos Complejos III y IV

AD: autosómica dominante; AR: autosómica recesiva; XD: dominante ligada al sexo; XR: recesiva ligada al sexo; SGLT-2: transportador de glucosa;rBAT: transportador de L-cistina y L-aminoácidos dibásicos;γ+LAT1: transportador de L-aminoácidos catiónicos; Glut-2: transportador de glucosa2; ClC5: canal de cloro-5 voltaje-dependiente; NBC1: cotransportador Na/HCO3;AE1: recambiador Cl/HCO3; ATR: acidosis tubular renal.

Etiopatogenia Es la consecuencia de un defecto hereditario, autosómico dominante, de reabsorción de glucosa en el túbulo renal. La consecuencia es la disminución del "umbral" de excreción renal de glucosa, que viene normalmente definido como el nivel de glucemia a partir de la cual la glucosuria excede 1 mg/min/1,73 m2 y es, por lo tanto, detectable por los métodos analíticos habituales. Esto ocurre normalmente cuando la glucemia alcanza 180-200 mg/100 ml (10-11 mmol/l), pero en casos de glucosuria renal sucede aun con niveles normales de glucemia. Existen grados diferentes: en la glucosuria renal tipo A, tanto el umbral como el transporte tubular máximo de glucosa (TmG) están disminuidos, mientras que, en la tipo B, el umbral está disminuido pero el TmG es normal. Existe una tercera categoría, de gran rareza, la llamada tipo 0, en la que no existe ningún transporte tubular de glucosa, dado que la eliminación urinaria es igual a la cantidad filtrada por el glomérulo. Tabla 13.3. Genética molecular y tubulopatías hereditarias (II) Enfermedad

Tipo herencia

de

Localización del gen

Producto del gen

16p12

β ENaC y γ ENaC

12p13

α ENaC

Pseudohipoaldosteronismo tipo I (forma AD renal)

4q31.1

Receptor MC

Síndrome de Liddle

AD

16p12

β ENaC y γ ENaC

11β-hidroxisteroide AR

16q22

11β-HSD2

Pseudohipoaldosteronismo tipo I (forma AR múltiple)

Deficiencia de deshidrogenasa

Síndrome de Bartter neonatal (tipo I)

AR

15q15-21

NKCC2

Síndrome de Bartter neonatal (tipo II)

AR

11q24-25

ROMK

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Enfermedad

Tipo herencia

Localización del gen

Producto del gen

con AR

1p31

Barttina

Síndrome de Bartter típico (tipo III)

AR

1p36

ClC-Kb

Síndrome de Gitelman

AR

16q13

TSC

Hipomagnesemia aislada de origen renal AD

11q23

Subunidad γ de la Na+, K+-ATPasa

Hipomagnesemia-hipercalciuria familiar

3q

PCLN

Síndrome de Bartter sordera nerviosa

neonatal

de

AR

Diabetes hereditaria

insípida

nefrogénica XR

Xq28

Receptor vasopresina-2

Diabetes hereditaria

insípida

nefrogénica AR y AD

12q13

Acuaporina-2

AD: autosómica dominante; AR: autosómica recesiva; XD: dominante ligada al sexo; XR: recesiva ligada al sexo; MC: mineralo-corticoides;β ENaC y γ ENaC: cadenas β y γ del canal epitelial de sodio; 11β-HSD2: isoenzima 2 de la 11β-hidroxisteroide deshidrogenasa; NKCC2: cotransportador Na-K-2Cl sensible a bumetanida; TSC: cotransportador Na-Cl sensible a tiacida; ROMK: canal epitelial de potasio; ClC-Kb: canal epitelial de cloro; PCLN: paracelulina-1.

Los fenotipos A y B pueden ser la consecuencia de mutaciones en genes diferentes o tratarse de fenotipos alélicos, en los que las mutaciones tipo A causan una pérdida importante de función y las mutaciones tipo B causan solamente una disminución de la afinidad por el sustrato. Un gen candidato posible es el cotransportador denominado SGLT-2, que cotransporta una molécula de sodio y una molécula de glucosa en el lado epitelial de la célula tubular proximal. La herencia autosómica dominante presente en la glucosuria renal hereditaria implicaría que ambos alelos codificadores de la proteína SGLT-2 deberían estar normalmente intactos para alcanzarse un máximo nivel de reabsorción de glucosa. El gen codificador de SGLT-2 ha sido localizado en 16p11.2-12.

Manifestaciones clínicas Se trata de un proceso benigno, ya que los pacientes permanecen asintomáticos, con la rara excepción de intolerancia al ayuno o poliuria-polidipsia, como consecuencia de la diuresis osmótica. La diferenciación entre la glucosuria renal y la diabetes mellitus es esencial para evitar peligrosos errores terapéuticos. Hay que descartar también otras meliturias (pentosuria, galactosuria, etc.) o la glucosuria presente durante el embarazo.

Tratamiento No existe indicación terapéutica. La cantidad de glucosa presente en la orina es independiente de la cantidad de carbohidratos ingerida, por lo que no debe prescribirse ninguna restricción dietética.

Aminoacidurias Los aminoácidos presentes en el filtrado glomerular se reabsorben, normalmente, casi por completo a lo largo del túbulo proximal, aunque la excreción urinaria de aminoácidos es mayor en el niño que en el adulto. Los únicos aminoácidos normalmente excretados en cantidad apreciable son: histidina, glicina y serina. La reabsorción tubular de aminoácidos se efectúa por un proceso de transporte activo específico. Existen sitios diferentes de transporte para aminoácidos aislados o para grupos de aminoácidos, con mecanismos de inhibición competitiva o no competitiva para dicho transporte. Los sistemas de transporte comunes para más de un aminoácido se han identificado gracias a los hallazgos encontrados en pacientes con aminoacidurias genéticas específicas. En muchos casos, la absorción de aminoácidos en la mucosa intestinal parece alterarse simultáneamente con el transporte tubular renal, lo cual señala la existencia de mecanismos de transporte análogos en ambos órganos. a.

Un primer sistema afecta a los aminoácidos dibásicos (lisina, arginina y ornitina). Este sistema parece deficiente en la cistinuria, trastorno hereditario que conduce a un defecto de reabsorción tubular renal de dichos aminoácidos dibásicos y de cistina, y en la llamada hiperaminoaciduria dibásica, de la que existen dos tipos: la aminoaciduria dibásica simple, en la que existe una excreción aumentada de lisina, arginina y orinitina, sin hiperexcreción de cistina; y la llamada intolerancia lisinúrica a las proteínas, en la que defecto fundamental es una anomalía del transporte de aminoácidos catiónicos en la membrana basolateral de las células epiteliales intestinales y renales, debido a mutaciones del gen SLC7A7, que codifica el transportador de aminoácidos γ+ LAT-1 (γ+L amino acid transporter-1").

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b.

Un segundo mecanismo de transporte es utilizado por los aminoácidos dicarboxílicos (ácido glutámico y ácido aspártico). Las anomalías de este sistema son muy poco frecuentes.

c.

Un tercer sistema de transporte afecta a los iminoácidos (prolina e hidroxiprolina) y a la glicina. Está específicamente alterado en la llamada iminoglicinuria familiar. La glicina puede también reabsorberse por un sistema independiente, ya que existe un síndrome de hiperglicinuria aislada, sin iminoaciduria acompañante.

d.

Un cuarto sistema de transporte afecta al conjunto de aminoácidos neutros (excluyendo la glicina y los iminoácidos) y aparece específicamente deficiente en la enfermedad de Hartnup. En el síndrome de malabsorción de metionina ("oasthouse syndrome") existe un defecto específico, renal e intestinal, de absorción de metionina, acompañado de la excreción de grandes cantidades de ácido α-hidroxibutírico, producto de degradación de la metionina que se forma en el intestino por acción bacteriana.

e.

Finalmente, existe un transporte común para los compuestos β-aminados (taurina, β-alanina, β-aminobutírico). El defecto de este transporte daría origen a una β-aminoaciduria con hipertaurinuria, aún no descrito en el ser humano. Sin embargo, se deduce la existencia de dicho sistema de transporte por las características de la hiperaminoaciduria cuando existe una inhibición competitiva de éste en pacientes con β-alaninemia.

En general, la presencia de una hiperaminoaciduria puede depender de uno de los siguientes mecanismos: 1. Saturación del transporte tubular, causada por la elevación de la concentración plasmática del aminoácido o aminoácidos en cuestión (aminoaciduria por desbordamiento u "overflow"). 2. Competición entre la reabsorción de varios aminoácidos que comparten un sitio de transporte común: la elevación en sangre de uno de dichos aminoácidos satura dicho transporte para él y para el resto de los aminoácidos que lo comparten (aminoaciduria específica). 3. Anormalidad selectiva, que conduce a una deficiencia específica en el transporte de un aminoácido o de un grupo de aminoácidos (aminoaciduría renal específica). 4. Anormalidad generalizada, que afecta a un grupo numeroso y heterogéneo de aminoácidos y está generalmente causada por una disfunción no específica del túbulo proximal (aminoaciduria renal no específica o generalizada). En las dos últimas situaciones, el nivel plasmático de los aminoácidos es característicamente normal.

Cistinuria Representa un trastorno hereditario del transporte tubular renal e intestinal de cistina y los aminoácidos dibásicos lisina, arginina y ornitina. Es una enfermedad relativamente común, con una incidencia de 1/20.000 nacimientos.

Etiopatogenia Se hereda con carácter autosómico recesivo, y a nivel de genética molecular se distinguen al menos tres subtipos (I, II y III), debido a que los homocigotos presentan diferencias en el transporte intestinal de aminoácidos y a que los heterocigotos presentan intensidades variables en la excreción de cistina y aminoácidos dibásicos. En términos prácticos es suficiente clasificar la cistinuria en tipos I y no-I. Los pacientes que excretan más de 1.000 µmol de cistina por gramo de creatinina se consideran homocigotos. El tipo I deriva de mutaciones del gen SLC3A1, situado en 2p16 y codificador de un transportador de aminoácidos básicos de gran afinidad (rBAT). La mutación más frecuentemente encontrada en España (en el 40% de los cromosomas cistinúricos examinados) es una mutación missense que substituye la metionina en posición 467 por la treonina (M467T). Los enfermos del tipo no-I dependen de anomalías del gen SLC7A9, situado en 19q13.1, que codifica una subunidad específica (bo,+ AT) del transportador rBAT.

Manifestaciones clínicas La importancia clínica de esta enfermedad deriva de la predisposición a formar cálculos de cistina que muestran los individuos afectos. Los cálculos se forman cuando la concentración urinaria de cistina es superior a 250 mg de cistina por gramo de creatinina. La solubilidad de la cistina es mayor en pH alcalino (superior a 7,5) que en pH ácido. Los cálculos pueden aparecer precozmente en la vida y pueden variar desde arenillas hasta grandes cálculos coraliformes, que deforman la pelvis renal o la vejiga urinaria. Estos cálculos son muy poco visibles radiológicamente, aunque pueden también contener sales cálcicas.

Diagnóstico El diagnóstico puede efectuarse por la demostración de la hiperaminoaciduria dibásica característica, y debe sospecharse ante la aparición en la orina de abundantes cristales de cistina o ante una

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reacción de Brandt positiva. Esta reacción consiste en el desarrollo de color púrpura por la presencia de cistina cuando se añade a la orina cianuro sódico y nitroprusiato potásico. Esta prueba detectaría la cistina sólo en concentraciones superiores a 75-125 mg/g de creatinina.

Tratamiento El tratamiento debe estar dirigido a la prevención de la litiasis renal. Para ello, es útil el incremento de la ingesta acuosa, la alcalinización constante de la orina a un pH superior a 7,5 y la disminución de la cistinuria mediante un régimen bajo en sodio. Si estas medidas son insuficientes puede también aumentarse la solubilidad urinaria de la cistina administrando D-penicilamina, captopril o αmercaptopropionilglicina (Thiola).

Hipofosfatemia familiar ligada al sexo Esta entidad, también llamada raquitismo hipofosfatémico resistente a vitamina D, se caracteriza por retraso de crecimiento y lesiones óseas de raquitismo y osteomalacia causadas por una anomalía tubular hereditaria que da origen a hiperfosfaturia e hipofosfatemia.

Etiopatogenia La enfermedad se transmite a través de una herencia dominante ligada al sexo, aunque pueden existir también formas aparentemente esporádicas. Existen mutaciones espontáneas que dan un síndrome similar en ratones (la llamada mutación HYP) y que también han sido localizadas en el cromosoma X. Recientemente, se ha identificado el gen causal en la región Xp22.1. Este gen, que ha sido denominado PHEX, forma parte de la familia de genes que controlan la síntesis de endopeptidasas, enzimas que intervienen en la degradación de las hormonas peptídicas. Por el momento, se ha podido demostrar la presencia de deleciones y de mutaciones puntuales del gen PHEX en enfermos afectos de hipofosfatemia familiar. Esta enfermedad dependería, por lo tanto, de un fallo de la degradación de una hormona polipeptídica, la llamada fosfotonina, secretada en el osteoblasto y que intervendría en la regulación del metabolismo calcio-fosfórico, inhibiendo la reabsorción tubular proximal de fosfato inorgánico a través del transportador apical Na-dependiente (NPT2). La función del gen PHEX es esencial para limitar esta inhibición del transporte de fosfato. Las alteraciones funcionales de dicho gen conllevan un exceso de fosfotonina circulante y una mayor inhibición de dicha reabsorción con la consiguiente hiperfosfaturia (Fig. 13.1).

Fisiopatología de la hipofosfatemia familiar ligada al sexo (HF). PTNa: fosfotonina activa, PTNi: fosfotonina inactiva; NPT2: transportador de fosfato Na-dependiente. Figura 13.1.

Manifestaciones clínicas La expresión clínica es muy variable, encontrándose desde situaciones de hipofosfatemia aislada hasta cuadros de raquitismo u osteomalacia de extrema gravedad. Aunque ambos sexos están afectos, la clínica es más aparente en varones. En el niño, los signos clínicos no suelen aparecer hasta los 6-12 meses de edad, cuando se hacen evidentes el retraso de crecimiento y las deformidades óseas. Las lesiones de raquitismo se manifiestan clínicamente por un ensanchamiento de las muñecas y una incurvación de las extremidades inferiores, con coxa vara, genu varo o genu valgo. Otros signos adicionales pueden ser dentición retrasada, abscesos periapicales secundarios a escasa mineralización de la dentina interglobular y sinostosis craneal prematura. En el adulto es

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característico el dolor óseo y la debilidad muscular, así como las fracturas ocasionales de los huesos largos. La estatura de los pacientes adultos no tratados es de 130-165 cm. Los hallazgos radiológicos en el niño consisten en imágenes metafisarias típicas de raquitismo. La metáfisis femoral distal presenta un aspecto tosco del hueso trabecular que remeda una "cota de malla". En el adulto se observa osteopenia generalizada y pseudofracturas. La anomalía bioquímica fundamental es la hipofosfatemia (con valores entre 0,7 y 2,4 mg/dl), que se asocia a índices de reabsorción tubular de fosfato disminuidos (TRP o TmP/TFG). Esta anomalía aparece de manera aislada, ya que estos enfermos, raramente, presentan glucosuria, aminoaciduria, bicarbonaturia o hiperuricosuria. Existe normocalcemia y elevación de la fosfatasa alcalina. Los niveles séricos de 25(OH)D3 y 1,25(OH)2 D3 son normales. Sin embargo, en el caso del 1,25(OH)2 D3, esta normalidad es inapropiada, dada coexistencia de hipofosfatemia, por lo que debe haber una regulación alterada de la actividad del 25(OH)1α-hidroxilasa renal. Los valores séricos de PTH son normales. Esta entidad debe ser diferenciada de la osteomalacia de origen tumoral. Diversos tumores mesenquimatosos, casi siempre de estirpe benigna, son capaces de secretar fosfotonina y causar a cuadro clínico casi idéntico que desaparece completamente tras extirpación del tumor.

Pronóstico Con un diagnóstico precoz y un buen cumplimiento del tratamiento se pueden evitar las deformidades óseas y alcanzar una talla adulta normal. No obstante, existen enfermos en los que el crecimiento no se normaliza por completo, por lo que pueden ser candidatos a un tratamiento adicional con hormona de crecimiento recombinante humana.

Tratamiento El tratamiento de elección es la administración de suplementos orales de fosfato, junto con un análogo de la vitamina D. La administración de fosfato debe ser continua, idealmente, cada cuatro horas, y al menos cinco veces al día, incluso al acostarse. La dosis es empírica y oscila entre 1-4 g/día. Se puede utilizar la solución de Joulie o diversos preparados comerciales que proporcionan fosfato en forma de cápsulas o tabletas. Debe conocerse siempre la cantidad de fosfato elemental que proporciona cada preparado. La administración simultánea de calcitriol (15-60 ng/kg/24 h) es mandatoria para lograr una curación ósea completa y prevenir el hiperparatiroidismo secundario que puede acompañar a la sobrecarga oral de fosfato. Debe vigilarse el riesgo de intoxicación vitamínica mediante determinaciones regulares de la calcemia y la calciuria y realización de ecografías renales seriadas para la detección de nefrocalcinosis. Las osteotomías correctoras, si son necesarias, se deben diferir hasta que el raquitismo aparezca curado radiológicamente y se haya normalizado completamente la fosfatasa alcalina. En caso de cirugía o reposo en cama prolongado es importante interrumpir el tratamiento con vitamina D, que no debe readministrase hasta una vez iniciada de nuevo la deambulación.

Hipouricemia de origen renal De acuerdo con los conceptos actuales, la excreción renal de ácido úrico está regulada por un sistema de tres componentes: filtración glomerular, reabsorción tubular y secreción tubular. El ácido úrico filtrado sería inicialmente reabsorbido por un sistema de gran capacidad y afinidad, localizado en la porción contorneada del túbulo proximal. Posteriormente, tendría lugar su secreción en zonas más distales, tales como la parte recta del túbulo proximal. Una porción de la cantidad secretada sería de nuevo reabsorbida por un mecanismo distal postsecretorio de menor afinidad que el mecanismo más proximal. Se ha propuesto que tanto la secreción como la reabsorción postsecretoria controlan y modulan la excreción urinaria final de ácido úrico. La excreción urinaria normal de ácido úrico es de 520 +/- 147 mg/24 horas/1,73 m2, lo que expresado en forma de aclaramiento representa un valor entre 6-12 ml/ min/l,73 m2. Los valores de uricemia inferiores a 2 mg/l00 ml son raros y, cuando existen, pueden ser debidos a una disminución de la producción de ácido úrico o a un aumento de la excreción renal. La hipouricemia por hipoproducción se observa en la xantinuria tipo I, entidad causada por mutaciones del gen XDH, que codifica a la enzima xantina deshidrogenasa, o tras la administración de alopurinol, que actúa inhibiendo dicha enzima. La hipouricemia de origen renal, causada por un aumento de la excreción de ácido úrico, se observa fundamentalmente en casos de síndrome de Fanconi o en asociación con hipercalciuria idiopática. Más excepcionalmente puede estar causada por un defecto tubular primitivo, sin anomalía concomitante de otras funciones de transporte tubular renal. Esta

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tubulopatía específica, observada con carácter esporádico o familiar (herencia casi siempre autosómica recesiva), es más conocida en adultos, que pueden estar asintomáticos o presentar una litiasis renal asociada.

Disfunción tubular renal múltiple o síndrome de Fanconi El síndrome de De Toni-Debré-Fanconi, o simplemente síndrome de Fanconi, designa a un grupo de enfermos que presentan en común una disfunción múltiple del túbulo proximal, caracterizada por un trastorno de la reabsorción de glucosa, aminoácidos, fosfato y, con frecuencia, también de bicarbonato; esto se expresa clínicamente por glucosuria, aminoaciduria generalizada no específica, hiperfosfaturia y acidosis tubular renal proximal. Otras anomalías eventualmente presentes son proteinuria de tipo tubular, hiperuricosuria, conservación inadecuada de sodio y potasio, e incapacidad para concentrar la orina, con poliuria y polidipsia. Hoy día, el término de síndrome de Fanconi se utiliza indiscriminadamente para designar cualquier disfunción tubular proximal compleja, sea completa o parcial, e independientemente de la etiología responsable.

Etiopatogenia El síndrome de Fanconi se debe probablemente a un daño enzimático no específico de la célula tubular proximal, que afectaría a algún componente metabólico de importancia crítica en la función de transporte. La multitud de toxinas, endógenas y exógenas, que pueden dar origen a este cuadro, hacen presuponer lo poco específica que precisa ser dicha lesión renal. El conocimiento de la fisiopatología del síndrome de Fanconi humano es limitado, pero su desarrollo parece depender de un trastorno metabólico de la célula tubular proximal que interfiere con la función de transporte transmembranoso. Tabla 13.4. Clasificación etiológica del síndrome de Fanconi 1.

Síndrome de Fanconi de origen genético

•

•

2.

Idiopático

o

Esporádico

o

Herencia autosómica dominante

o

Herencia autosómica recesiva

o

Herencia recesiva ligada al sexo (Síndrome de Dent-Friedman)

Asociado a enfermedades genéticas

o

Cistinosis

o

Tirosinemia tipo I

o

Intolerancia hereditaria a la fructosa

o

Galactosemia

o

Síndrome de Bickel-Fanconi

o

Enfermedad de Wilson

o

Raquitismo dependiente de vitamina D tipo I

o

Síndrome óculo-cerebro-renal de Lowe

o

Citopatías mitocondriales

Síndrome de Fanconi de origen adquirido

•

•

Asociado a enfermedades adquiridas

o

Mieloma múltiple y otras disproteinemias

o

Síndrome nefrótico idiopático

o

Nefritis intersticial aguda con anticuerpos antimembrana basal tubular

o

Trasplante renal

o

Enfermedades malignas

Asociado a medicamentos y tóxicos

o

Tetraciclina degradada

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•

o

Metil-3-cromona

o

Gentamicina y otros aminoglucósidos

o

Metales pesados (mercurio, uranio, plomo, cadmio, platino)

o

Ifosfamida, 6-mercaptopurina, estreptozocina

o

Ácido maleico, lisol, tolueno, paraquat

o

Ácido valproico

o

Ranitidina

Modelos experimentales

o

Ácido maleico

o

Cadmio

o

Dimetiléster de cistina

o

Succinil-acetona

o

En perros de raza Basenji (modelo genético espontáneo)

Una primera hipótesis se fundamenta en la posible incapacidad de mantener el gradiente de sodio entre la luz tubular y el interior de la célula tubular proximal, debido a una alteración del metabolismo oxidativo mitocondrial con disminución de la actividad de las ATPasas: H+ -ATPasa situada en la membrana luminal y Na+, K+ -ATPasa situada en la membrana basolateral. La opinión más aceptada es que el síndrome de Fanconi depende, en gran parte, de una disminución de la actividad de la Na+, K+-ATPasa. En perros o ratas se puede inducir la aparición de un síndrome de Fanconi mediante la administración de ácido maleico. El ácido maleico es un cisisómero del ácido fumárico, un metabolito del ciclo de Krebs, y actúa interfiriendo con el metabolismo oxidativo mitocondrial, ya que sus efectos pueden ser atenuados por la administración simultánea de fosfato, glicina o acetoacetato. En estos animales se ha podido demostrar una actividad reducida de la Na+, K+-ATPasa y una depleción de la cantidad de fósforo presente en las membranas celulares. Ambos hechos contribuirían a inhibir la actividad de los transportadores dependientes de sodio. Sin embargo, una actividad reducida de la Na+, K+ -ATPasa no ha podido ser documentada en el ser humano. Es posible que, en el futuro, los estudios de expresión génica en biopsias renales obtenidas de enfermos con síndrome de Fanconi permitan demostrar este hecho. Una segunda hipótesis busca el defecto básico en una posible alteración de la permeabilidad al sodio de las membranas del túbulo proximal. El acúmulo de sodio en el interior de las células produciría un colapso del gradiente de sodio e inhibición secundaria del funcionamiento de los transportadores sodio-dependientes. Esta hipótesis no se corresponde con los estudios realizados en el síndrome de Fanconi inducido por ácido maleico, pero sí con estudios realizados en perros Basenji con síndrome de Fanconi hereditario, en los que se demuestra una alteración del contenido en colesterol de las membranas tubulares proximales. En el síndrome de Fanconi inducido en ratas por la administración de succinil-acetona puede demostrarse una alteración del transporte de glucosa y aminoácidos en vesículas aisladas de la membrana proximal apical, lo que también excluye como causa una alteración del metabolismo oxidativo mitocondrial. En numerosos estudios clínicos y experimentales se demuestra también la presencia de lisozimuria, enzimuria, pérdida de células tubulares y formación de grandes vacuolas apicales. Todos estos hallazgos son reflejo de una anormalidad en el proceso de endocitosis/exocitosis de los componentes de las membrana luminal del túbulo proximal, que podría dificultar la inserción exocítica de los transportadores en dicha membrana. Hoy día sabemos que este proceso de endocitosis es muy dependiente de la megalina, que es una proteína de membrana perteneciente la familia de receptores LDL y que permite la reabsorción por endocitosis de las macromoléculas filtradas a nivel de los glomérulos renales, incluidas albúmina, lactoferrina, enzimas, complejos proteína-vitaminas, apolipoproteínas, fármacos polibásicos, péptidos y hormonas de bajo peso molecular, etc. Parece que las alteraciones de la megalina pueden desempeñar algún papel en el desarrollo del síndrome de Fanconi. Así, por ejemplo, la aparición de síndrome de Fanconi tras administración de aminoglucósidos parece depender de su unión con la megalina y acumulación posterior en los lisosomas. La histología renal puede ser normal o haber lesiones poco específicas de afectación tubular. Se ha descrito como característica la presencia, mediante técnicas de microdisección, de un túbulo proximal corto y recto (en forma de "cuello de cisne"), aunque parece evidente que esta lesión no representa una anomalía congénita responsable del síndrome, sino que es la consecuencia de un cambio atrófico

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secundario. Las células tubulares proximales pueden ser grandes y polinucleadas, con evidencia en microscopia electrónica de alteraciones mitocondriales y vacuolización o hinchazón del retículo endocitoplásmico.

Manifestaciones clínicas Dependen, a la vez, del grado de afectación tubular y de la etiología del síndrome. Existen, sin embargo, rasgos clínicos comunes cuando la disfunción tubular es compleja y de larga duración. En el niño, el cuadro clínico está siempre dominado por un retraso del crecimiento y por lesiones de raquitismo, osteoporosis, o ambas, resistentes al tratamiento con dosis habituales de vitamina D. La poliuria está presente con frecuencia y, al pasar inadvertida durante los primeros meses de la vida, puede ser causa de fiebre y deshidratación inexplicadas. En el adulto son manifiestos los dolores óseos debidos a las lesiones de osteomalacia. Se observan a veces debilidad muscular o incluso parálisis periódicas y son atribuibles a la deficiencia potásica. El estudio bioquímico revela hipofosfatemia y normocalcemia. Puede observarse elevación de la fosfatasa alcalina si existen lesiones activas de osteomalacia. La acidosis hiperclorémica y la hipocaliemia suelen completar el perfil bioquímico sanguíneo. El estudio urinario demuestra glucosuria, proteinuria de tipo tubular, hiperaminoaciduria generalizada, hiperfosfaturia e hiperuricosuria. El pH de la orina se sitúa alrededor o por encima de 6, con cifras de excreción de acidez titulable y de amonio cuando se produce una estimulación ácida importante, lo que es característico de la acidosis tubular renal proximal. El umbral de excreción de bicarbonato aparece característicamente disminuido en este tipo de acidosis tubular, lo cual refleja la insuficiente reabsorción tubular del bicarbonato filtrado. Es frecuente la pérdida renal de sodio, con hiponatremia moderada. La hipercalciuria no es un fenómeno constante. Aun en presencia de hipercalciuria es excepcional observar nefrocalcinosis o litiasis, en contraste con lo que ocurre en pacientes con acidosis tubular renal distal.Puede existir también, aunque no obligadamente, un defecto de concentración urinaria.

Curso clínico, pronóstico y tratamiento Dependen de la etiología particular causante del síndrome. Las disfunciones tubulares secundarias desaparecen, en general, al suprimir la sustancia o tratar la enfermedad causal. Algunas medidas terapéuticas, sin embargo, son aplicables a todos los casos y se considerarán brevemente. Las lesiones óseas de raquitismo y osteomalacia son resistentes al tratamiento con vitamina D, y requieren para su curación dosis elevadas, entre 10.000 y 25.000 UI diarias. Hoy día, el mejor tratamiento es la administración combinada de sales de fosfato con metabolitos activos de vitamina D, tales como el 1α-OH D3 o 1,25(OH)2 D3. El control cuidadoso de la calcemia y de la calciuria es necesario para detectar precozmente signos de intoxicación vitamínica. Debe señalarse que cuando se administran simultáneamente sales de fosfato neutro de sodio y soluciones alcalinas existe el riesgo de tetania. La corrección de la acidosis es una medida importante. La cantidad de bicarbonato (o citrato) sódico y potásico necesaria para esta corrección es elevada, pudiendo alcanzar hasta 10-20 mEq/kg/día de bicarbonato (o citrato), repartidos cada 2-4 horas, durante día y noche. Una solución de citrato bien tolerada contiene 2 g de ácido cítrico, 3 g de citrato sódico y 3,3 g de citrato potásico por 30 ml de agua. Cada ml de esta solución aporta 1 mEq de sodio y 1 mEq de potasio. La corrección de la acidosis está muy facilitada por la administración de hidroclorotiacida, que actúa a través de una disminución del espacio extracelular con el consiguiente aumento de la reabsorción tubular proximal de sodio y bicarbonato. Sorprendentemente, las lesiones óseas pueden mejorar rápidamente durante la terapéutica con hidroclorotiacida, como consecuencia de la gran disminución de la excreción urinaria de calcio y fósforo. La administración de sales de potasio es indispensable si existe hipocaliemia. Con frecuencia, la corrección de la hipocaliemia es difícil, y las cifras de potasio sérico no se consiguen mantener en el intervalo normal. En esta situación, la administración de tiacidas puede ser peligrosa sin un control cuidadoso y repetido de la caliemia. Cuando existe poliuria, deben elevarse los requerimientos hídricos, en especial, en los primeros meses de la vida, en los que falta el acceso libre a la ingesta de líquidos. Debe concluirse, finalmente, que, a pesar de todas las medidas expuestas, el beneficio clínico es sólo parcial, con escasa influencia sobre el crecimiento del paciente. La administración de Lcarnitina puede ser necesaria en determinados pacientes que muestran valores plasmáticos disminuidos y una miopatía secundaria a dicha deficiencia.

Síndrome de Fanconi idiopático El síndrome de Fanconi idiopático es raro y puede observarse tanto en la edad adulta como en la edad infantil. En un escaso número de pacientes tiene base genética, y se han descrito casos de familias que sugieren una herencia autosómica recesiva y otras que sugieren una herencia autosómica dominante. La mayoría de los casos son, sin embargo, esporádicos y, aunque se denominan idiopáticos, pueden tratarse en realidad de casos adquiridos, cuya etiología no se ha determinado. Cuando un síndrome de Fanconi aparece en la edad infantil, antes de ser catalogado

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como idiopático es necesario descartar siempre el diagnóstico de cistinosis, dado el mal pronóstico de esta enfermedad. En el adulto, un síndrome de Fanconi idiopático puede preceder la aparición de un mieloma múltiple. El cuadro clínico de estas formas idiopáticas ha sido ya expuesto. Aunque estos enfermos pueden presentar una evolución crónica y persistente, sin signos de insuficiencia renal global, con frecuencia existe, por el contrario, una evolución progresiva a estadios avanzados de insuficiencia renal. Una forma particular de síndrome de Fanconi idiopático es el llamado síndrome de Dent-Friedman, que aparece únicamente en varones y asocia, durante la infancia, nefrolitiasis y una tubulopatía proximal compleja tipo Fanconi con proteinuria e hipercalciuria, mientras que durante la edad adulta se manifiesta por litiasis e insuficiencia renal crónica. Esta entidad es la misma descrita en Estados Unidos bajo el nombre de urolitiasis familiar con herencia ligada al sexo, en Japón como proteinuria de bajo peso molecular familiar e idiopática, y en Italia como raquitismo hipofosfatémico recesivo ligado al sexo. Estudios de linkage genético han permitido localizar el gen causal en una región precisa del brazo corto del cromosoma X (Xp11.22) e identificar la causa íntima en una mutación del gen que codifica la síntesis de un canal de cloro dependiente de voltaje, el llamado CLCN5. Los estudios inmunoquímicos revelan que el ClC5 se expresa en numerosas partes de la nefrona, incluido el túbulo contorneado proximal y el túbulo colector cortical. Una localización preferente es en endosomas inmediatamente subyacentes al reborde en cepillo de la célula tubular proximal. A este nivel se encuentra también la H+-ATPasa y las proteínas reabsorbidas a nivel tubular proximal, lo que hace suponer que el ClC5 contribuye a la acidificación intravesicular al proporcionar un shunt eléctrico a dicha ATPasa. La pérdida de esta función específica explicaría la proteinuria de bajo peso molecular y la disfunción tubular proximal características del síndrome. La patogenia de la hipercalciuria permanece más oscura, pero, probablemente, es la consecuencia de alteraciones funcionales en zonas más distales, tales como el asa ascendente de Henle.

Cistinosis La cistinosis es un error congénito del metabolismo, que se hereda de modo autosómico recesivo, y se caracteriza bioquímicamente por una elevación del contenido intracelular de cistina libre, que se acumula en el interior de los lisosomas debido a un defecto del transporte de salida a través de su membrana. El resultado es la formación de cristales de cistina en todos los tejidos del organismo. La acumulación de cistina acaba produciendo la muerte celular a través de la inhibición de numerosos sistemas enzimáticos. Hoy día se distinguen tres tipos de cistinosis: del adulto, adolescente e infantil. El tipo infantil o nefropático constituye la forma más frecuente y de mayor gravedad y se trata con mayor detalle en este capítulo. El tipo adolescente se caracteriza también por el depósito de cistina en diversos órganos, incluido el riñón, pero se inicia más tardíamente que la forma infantil; el síndrome de Fanconi es con frecuencia incompleto y evoluciona más lentamente a la insuficiencia renal crónica. El crecimiento es normal, o en todo caso está mucho menos afectado que en la forma infantil. El tipo adulto representa una afección benigna caracterizada por el depósito de cistina en córnea y médula ósea, sin alteraciones renales acompañantes.

Etiopatogenia Todas las variantes fenotípicas de esta enfermedad se transmiten por herencia autosómica recesiva. Estudios de clonación posicional, en familias afectas del tipo infantil o nefropático, han permitido localizar el gen causal en la región 17p13. El gen implicado (CTNS) codifica la síntesis de una proteína de la membrana lisosomial o cistinosina. Se han descrito numerosas mutaciones, pero un 40% de los pacientes con cistinosis presentan deleciones de este gen. El porcentaje de deleciones es del 75% si se consideran únicamente los pacientes del norte de Europa. En general, en el tipo infantil o nefropático existe una buena correlación entre genotipo y fenotipo y deleciones o mutaciones que conducen a la síntesis de una proteína truncada o afuncionante presentan un cuadro clínico más grave que enfermos afectos de mutaciones missense. Los otros dos tipos de cistinosis, adolescente y adulto, son también variantes alélicas del tipo infantil, pero causadas por mutaciones que permiten un funcionamiento más o menos completo de la cistinosina.

Tipo infantil o nefropático Las manifestaciones clínicas se inician en el primer año de vida con poliuria, que puede pasar inadvertida y ser causa de fiebre inexplicada, deshidratación crónica, vómitos y retraso estaturoponderal. Pronto, el retraso de crecimiento se hace más evidente, así como signos radiológicos de raquitismo. Cuando se estudia la función renal durante esta fase temprana, se encuentra normalidad de la función glomerular y evidencia de disfunciones tubulares múltiples, lo que permite el diagnóstico de síndrome de Fanconi. Algunos pacientes pueden sufrir episodios recurrentes de postración aguda, hipotonía y colapso cardiovascular, que pueden producir fallecimiento repentino. Estas crisis guardan probablemente relación con la gravedad de la hipocaliemia y de la acidosis metabólica, y se han observado, particularmente, durante la administración intravenosa de soluciones glucosadas.

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Además de la afectación renal, aparecen también otros datos clínicos que traducen el depósito de cistina en otros órganos. La fotofobia depende del acúmulo de cistina en la conjuntiva y córnea, pudiéndose observar dichos depósitos en forma de cuerpos refráctiles en el examen mediante lámpara de hendidura. Existe, asimismo, una retinopatía periférica muy característica. Puede haber también hepatomegalia, linfoadenopatías y esplenomegalia. Existe a menudo un cierto grado de anemia, que precede al síndrome urémico. La disfunción tiroidea no suele aparecer hasta los 5-6 años edad, y es tanto más manifiesta cuanto más prolongada es la evolución del enfermo. La elevación del nivel de TSH plasmático constituye un signo precoz de afectación tiroidea y debe investigarse regularmente en todos los casos de cistinosis. Se ha descrito también un cuadro miopático causado por la deficiencia sistémica de carnitina libre. El mejor método diagnóstico es el estudio del contenido intracelular de cistina libre en leucocitos. En individuos normales, esta concentración intracelular de cistina es inferior a 0,2 nmol de cistina/mg de proteína celular, mientras que en cistinóticos alcanza valores de 5-10 nmol/g de proteína celular. El contenido de cistina puede también determinarse en conjuntiva, uñas o cultivo de fibroblastos. Esta determinación es técnicamente difícil, por lo que el diagnóstico se basa, con frecuencia, en la presencia de cristales de cistina en el examen corneal mediante lámpara de hendidura o en diversos tejidos, por ejemplo, leucocitos periféricos, aspirados de médula ósea, tejido renal o mucosa rectal. Los cristales pueden también observarse en hígado, bazo o ganglios linfáticos. Los cristales de cistina son rectangulares o hexagonales y se distinguen fácilmente cuando se realiza el examen bajo luz polarizada. La cistina es soluble en soluciones acuosas o de formol, por lo que los tejidos deben examinarse en fresco o utilizando un fijador alcohólico. El tratamiento de la cistinosis infantil sigue siendo fundamentalmente sintomático. Aparte de las medidas terapéuticas ya mencionadas puede ser útil la administración de indometacina, que, en algunos casos, produce una clara mejoría de la función tubular. Se han intentado utilizar diversos fármacos capaces de disminuir in vitro el contenido intracelular de cistina. De todos ellos, el más útil parece ser la cisteamina, que, administrada precozmente, antes de iniciarse la insuficiencia glomerular, parece contribuir a la aceleración del crecimiento estatural y al enlentecimiento de la evolución hacia la insuficiencia renal global. La cisteamina penetra en el interior de las células y se une a la cistina para formar un disulfuro mixto de cisteamina y cistina, que es análogo a la lisina y, como tal, puede transportarse normalmente a través de la membrana lisosomial. La cisteamina se administra en forma de solución de bitartrato de cisteamina (Cystagon®). El tratamiento debe repartirse cada seis horas, iniciándose con 10 mg/kg/día hasta un máximo de 50 mg/kg/día. A partir de este momento, la dosis debe regularse para mantener un contenido intracelular de cistina inferior a 1,0 nmol de cistina/mg de proteína celular, sin sobrepasar una dosis total de 90 mg/kg/día. La cisteamina tiene olor y gusto muy desagradables, por lo que el uso del tartrato de cisteamina es preferible al del hidrocloruro, utilizado previamente, y que se tolera muy mal por los enfermos. La cisteamina puede ser utilizada, asimismo, en forma de colirio ocular, con resultados espectaculares sobre los cristales corneales. La presencia de dificultades de alimentación puede hacer requerir la administración de procinéticos (cisaprida, metoclopramida) o antiácidos (cimetidina, ranitidina) o, incluso, la instauración de alimentación enteral o parenteral. Si existe hipofunción tiroidea o déficit de carnitina deben ser oportunamente corregidos. Desgraciadamente, en el momento actual, estos enfermos siguen siendo candidatos a hemodiálisis crónica o trasplante renal. Existe ya una importante experiencia acumulada de enfermos con cistinosis sometidos a trasplante renal, que permite concluir que el riñón trasplantado no desarrolla las alteraciones funcionales de la enfermedad originaria. La posibilidad de que enfermos de cistinosis sobrepasen la segunda década de la vida gracias a medidas de diálisis y trasplante ha permitido la aparición de nuevas complicaciones de la enfermedad, que antes no habían podido manifestarse dado el fallecimiento más precoz: ceguera progresiva, diabetes mellitus e insuficiencia del páncreas exocrina, miopatía grave, trastornos de la deglución, daño neurológico progresivo, con atrofia cerebral, hipertensión portal e hiperesplenismo. Es posible que el mantenimiento de la terapéutica con cisteamina en el período postrasplante pueda atenuar o retrasar la aparición de estas complicaciones. Antes del uso de la cisteamina, la evolución de la forma infantil era irreversible hacia la insuficiencia renal crónica, con fallecimiento por uremia, generalmente, antes de la pubertad. Con frecuencia, cuando se instaura cierto grado de insuficiencia renal, hacia los 4-5 años de edad, existe una mejoría aparente del cuadro de tubulopatía, debida a la progresiva destrucción nefrónica. A partir de los 6-9 años de edad, la sintomatología estará dominada por el síndrome urémico. Es posible que, en el futuro, esta evolución inmejorable pueda ser enlentecida gracias al inicio precoz del tratamiento con cisteamina.

Síndrome óculo-cerebro-renal o síndrome de Lowe - 616 -

La distrofia óculo-cerebro-renal o síndrome de Lowe es un trastorno hereditario, transmitido de forma recesiva ligada al sexo, por lo que afecta exclusivamente a los varones. Etiopatogenia. Este síndrome se hereda de modo recesivo ligado al sexo. El gen causal (OCRL1) ha sido localizado en la región Xq26 y codifica a la enzima fosfatidilinositol 4,5-bifosfato-5-fosfatasa. Ocasionalmente, el síndrome de Lowe se expresa en mujeres, lo que se explica, generalmente, por la hipótesis de Lyon o por la existencia de heterogeneidad genética. Sin embargo, en estudios recientes se ha demostrado que la causa más probable de la aparición en mujeres es una traslocación a un autosoma del segmento de la región X que contiene el gen, con inactivación preferencial de la región X. La fisiopatología del síndrome permanece, en parte, inexplicada, a pesar del conocimiento de la disfunción enzimática existente. El fosfatidilinositol 4,5-bifosfato-5-fosfatasa está presente en el aparato de Golgi y se especula que su deficiencia puede alterar el tráfico de proteínas u otros aspectos del funcionamiento de dicho aparato. El gen OCRL1 se expresa en numerosos tejidos, pero las consecuencias clínicas de sus mutaciones se limitan al ojo, cerebro y riñón y su patogenia sigue sin ser dilucidada. Las manifestaciones clínicas son características. El niño presenta un aspecto peculiar debido a la combinación de ceguera, retraso mental grave y anormalidades neurológicas. La presencia de cataratas es constante y, frecuentemente, coexisten con glaucoma congénito. Como consecuencia de la ceguera existe un nistagmo de búsqueda, frotamiento de ojos, etc. La afectación neurológica es también muy específica, y asocia el retraso mental con hipotonía muscular importante y arreflexia osteotendinosa, que se desarrolla progresivamente durante el primer año de vida. Estos niños pueden emitir un grito cerebral característico y adoptan posturas extrañas debido a la hipermovilidad articular e hipotonía muscular. Existe criptorquidia en la cuarta parte de los casos, aproximadamente. El síndrome de Fanconi ofrece algunos rasgos peculiares: existe siempre proteinuria de tipo tubular y acidosis tubular renal proximal, pero la glucosuria es poco frecuente; la aminoaciduria, aun siendo generalizada, afecta especialmente a los aminoácidos dibásicos (cistina, arginina, ornitina) y tanto el defecto de concentración renal como la hipocaliemia son excepcionales. Las lesiones óseas más frecuentes corresponden a una desmineralización difusa, aunque, en un tercio de los casos, aparecen también lesiones de raquitismo. El retraso de crecimiento es muy evidente. La función glomerular puede mantenerse poco afectada, aunque el pronóstico permanece sombrío debido a la ceguera y al retraso mental. No existe ningún tratamiento específico.

Citopatías mitocondriales Una forma particular de síndrome de Fanconi hereditario se observa en el curso de mutaciones o deleciones del genoma mitocondrial, que afectan a los genes que controlan el funcionamiento de la cadena respiratoria celular. Las formas más comunes se deben a alteraciones de los genes reguladores del complejo III (ubiquinol:citocromo-c-oxidorreductasa) y del complejo IV (citocromo-coxidasa). El síndrome de Fanconi se observa en el contexto de otras manifestaciones sistémicas y puede revelarse precozmente, antes de los dos años de edad. La gravedad de la tubulopatía es variable, desde casos en los que solamente se observa hiperaminoaciduria hasta casos en los que se evidencia proteinuria tubular, glucosuria, hiperaminoaciduria, acidosis, hipofosfatemia e hipercalciuria. La biopsia renal muestra anomalías inespecíficas del epitelio tubular (vacuolización citoplásmica, dilatación, obstrucción, atrofia). La presencia de mitocondrias gigantes es un hallazgo frecuente. Las manifestaciones extrarrenales son constantes e incluyen síntomas neurológicos, hepatopatía, pancitopenia, insuficiencia pancreática, diabetes mellitus, miocardiopatía, etcétera.

Acidosis tubular renal La acidosis tubular renal (ATR) representa un síndrome clínico de acidosis metabólica causada por un defecto de reabsorción tubular renal de bicarbonato y/o de excreción urinaria de ion hidrógeno. En este síndrome, a diferencia de lo que ocurre en la llamada acidosis urémica, que se observa en individuos con insuficiencia renal crónica avanzada, la función glomerular es normal o está comparativamente menos afectada que la función tubular. Aunque desde el punto de vista etiológico responde a numerosas causas, endógenas o exógenas, desde el punto de vista clínico y fisiopatológico, la ATR puede clasificarse en tres grandes categorías (Tabla 13.5): a) ATR proximal o tipo 2, b) ATR distal o tipo 1, y c) ATR hipercaliémicao tipo 4.

Acidosis tubular renal proximal

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En este tipo, descrito por Rodríguez Soriano y Edelmann, en 1967, la acidosis hiperclorémica es el resultado de un defecto tubular de reabsorción del bicarbonato filtrado, mientras que son normales los mecanismos distales de acidificación de la orina. El resultado es una disminución del umbral renal de excreción de bicarbonato, que normalmente oscila entre un valor de 22 mEq/l en el lactante y 26 mEq/l en el adulto. Cuando se corrige la acidosis metabólica mediante la administración exógena de alcalinos, la cantidad de bicarbonato excretada en la orina es muy abundante, pudiendo incluso exceder del 15% de la total filtrada a nivel glomerular cuando la bicarbonaturia se estudia a niveles normales de bicarbonatemia, es decir, de 22-24 mEq/l. Este fenómeno explica la resistencia a la terapéutica alcalina y la necesidad de administrar dosis elevadas y frecuentes para alcanzar una corrección estable de la acidosis. Tabla 13.5. Clasificación etiológica de la acidosis tubular renal 1.

Acidosis tubular renal proximal (tipo 2)

•

•

2.

o

Esporádica (transitoria)

o

Con transmisión hereditaria (persistente: autosómica dominante autosómica recesiva con retraso mental y anomalías oculares)

aislada,

Secundaria (sintomática)

o

Asociada al síndrome de Fanconi

o

Otras enfermedades (deficiencia de vitamina D, síndrome nefrótico, tetralogía de Fallot, trasplante renal)

Acidosis tubular renal distal (tipo 1)

•

•

3.

Primaria (idiopática)

Primaria (idiopática)

o

Esporádica (persistente)

o

Con transmisión hereditaria (autosómica dominante, autosómica recesiva con o sin sordera nerviosa)

Secundaria (sintomática)

o

Enfermedades genéticas (osteopetrosis, eliptocitosis hereditaria, síndrome de Ehlers-Danlós, hiperoxaluria primaria tipo I)

o

Enfermedades adquiridas (enfermedades autoinmunes, trasplante renal, riñón en esponja, hipertiroidismo, malnutrición)

o

Medicamentos y tóxicos (anfotericina B, sales de litio, amilorida, tolueno)

Acidosis tubular renal hipercaliémica (tipo 4)

•

Estados de hipoaldosteronismo primario o secundario

•

Estados de pseudohipoaldosteronismo

•

Medicamentos y tóxicos (sales de potasio, heparina, espironolactona, triamtereno, trimetoprim, indometacina y similares, captopril, ciclosporina A)

Etiop atogenia La naturaleza íntima del defecto tubular de resorción de bicarbonato no está bien definida, aunque, teóricamente, podría depender de cualquiera de los mecanismos intrínsecos que regulan dicha reabsorción. La reabsorción del 80-90% del bicarbonato filtrado tiene lugar a través de unos mecanismos de transporte que incluyen la función de un contratransportador Na+ /H+ en la membrana luminal (NHE-3) y de un cotransportador Na+ /HCO3- (NBC-1) en la membrana basolateral. La anhidrasa carbónica de acción luminal (AC tipo IV) es fundamental para el funcionamiento paralelo de estos dos transportadores. Esta anhidrasa carbónica es genética y estructuralmente diferente de la anhidrasa carbónica intracelular (AC tipo II). Un 20%, aproximadamente, del bicarbonato filtrado lo hace a través de mecanismos pasivos de retrodifusión a lo largo de los canales paracelulares. En casos de ATR proximal aislada de tipo hereditario se demostrarán, probablemente, en un futuro inmediato, mutaciones o deleciones en los genes que regulan la síntesis de uno de los transportadores mencionados. De hecho, en la acidosis tubular renal proximal asociada a retraso mental y anomalías oculares han podido identificarse mutaciones en el gen SLC4A4, que codifica el mencionado cotransportador NBC-1. Este transportador también se expresa en la membrana corneal, lo que explicaría la asociación de anomalías oculares. No se ha descrito una deficiencia aislada de la

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actividad de la anhidrasa carbónica intraluminal (tipo IV), pero un defecto a nivel de la anhidrasa carbónica intracitoplásmica (tipo II) puede dar lugar a una acidosis combinada, proximal y distal.

Manif estaciones cl ínicas La ATR proximal puede ser observada, aunque no frecuentemente, como una entidad primaria, es decir, idiopática, y no asociada a otra anomalía tubular. Existe una forma esporádica y transitoria en lactantes, manifestada por retraso del crecimiento, que responde bien a la terapéutica alcalina y que desaparece espontáneamente a los pocos años de evolución. Las formas persistentes suelen tener un carácter familiar. Existe una forma transmitida por herencia autosómica dominante, que se manifiesta también con retraso de crecimiento, sin anomalías asociadas, y otra forma transmitida de forma autosómica recesiva, donde el hipocrecimiento va asociado con retraso mental y anomalías oculares diversas (nistagmo, catarata, opacidad corneal, glaucoma). En las formas secundarias se asocia a otras anomalías tubulares en el contexto del síndrome de Fanconi. Más excepcionalmente, la ATR proximal está causada por fármacos y tóxicos o aparece en el curso de otra enfermedad renal o sistémica (Tabla 13.5).

Diagnóstico El diagnóstico de ATR proximal debe sospecharse siempre cuando la acidosis metabólica hiperclorémica se acompaña de normo- o hipocaliemia y de un hiato aniónico urinario negativo, es decir, de una concentración de cloro en la orina superior a la suma de las concentraciones de sodio y potasio (Fig. 13.2). En estas condiciones, el diagnóstico diferencial debe establecerse únicamente con una pérdida intestinal de bicarbonato. El diagnóstico de ATR proximal se establece mediante la demostración de un umbral renal de excreción de bicarbonato disminuido. Para ello es necesario elevar progresivamente la bicarbonatemia mediante una infusión de bicarbonato sódico. Por el contrario, la función de acidificación distal, valorada por el estudio del pH de la orina y excreción renal de acidez titulable y amonio durante una sobrecarga ácida, es normal. En la práctica, cuando un paciente requiere más de 6 mEq/kg/24 horas de bicarbonato o citrato para mantener una cifra de bicarbonato plasmático superior a 22 mEq/l y, en estas circunstancias de corrección metabólica, la excreción fraccional del bicarbonato excede del 10% y la diferencia entre la PCO2 urinaria y la PCO2 plasmática es superior a 20 mm Hg, debe sospecharse la presencia de una ATR proximal. Esta prueba puede suplir la determinación del umbral de excreción de bicarbonato cuya ejecución técnica es mucho más laboriosa.

Pauta diagnóstica de la acidosis tubular renal (I). Figura 13.2.

Tratamiento El tratamiento de la ATR proximal debe ir dirigido a compensar la pérdida urinaria de bicarbonato: administración de dosis elevadas de bicarbonato (o citrato), hasta 10-20 mEq/kg/24 horas repartidas cada 2-4 horas, durante día y noche. La hidroclorotiacida puede facilitar la corrección de la acidosis con dosis menores de alcalinos.

Acidosis tubular renal distal En este tipo de acidosis tubular renal, descrito por Butler y Albright, el pH urinario es inapropiadamente elevado, es decir, superior a 5,5, a pesar de existir un estado simultáneo de acidosis. El resultado es un balance positivo de radicales ácidos, del que se derivan todas las complicaciones clínicas y biológicas de la enfermedad. Aunque la ATR distal puede aparecer como consecuencia de procesos bien identificados (Tabla 13.5), la forma habitual en el niño tiene un carácter primario o idiopático. La mayoría de los casos son esporádicos, pero existe evidencia de que

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esta entidad puede también ser heredada por transmisión autosómica dominante o autosómica recesiva. Esta última puede estar asociada a sordera nerviosa. La naturaleza del defecto íntimo de acidificación aún no se ha dilucidado completamente, pero, recientemente, se han realizado notables avances gracias a la aplicación de técnicas de biología molecular. La acidificación urinaria tiene lugar preferentemente en las células intercaladas tipo a del túbulo colector cortical. La secreción de ion hidrógeno está mediada por H+ - ATPasa vacuolar, que transfiere este protón activamente a través de la membrana luminal. La función de esta ATPasa está muy influenciada por la electronegatividad generada en la luz tubular por el transporte simultáneo de sodio en las células principales de dicho túmulo colector. El H+ puede también ser secretado gracias a una segunda ATPasa, la H+, K+ -ATPasa que intercambia ion hidrógeno por potasio. El bicarbonato, formado intracelularmente por la acción de la anhidrasa carbónica intracitoplásmica (AC tipo II), abandona la célula a través de la membrana basolateral, mediante un mecanismo de transporte eléctricamente neutro de intercambio Cl- /HCO3- que está facilitado por una proteína transportadora, la llamada proteína banda 3 o AE1. Este mecanismo es el mismo que permite la difusión de bicarbonato a través de la membrana de los hematíes. Las formas primarias dependen fundamentalmente de un defecto de secreción de H+. La forma autosómica dominante depende de mutaciones del gen SLC4A1, situado en 17q21-22, y que codifica el recambiador de aniones basolateral de las células intercaladas del túbulo colector cortical, la llamada proteína banda 3 o AE1. Mutaciones de este gen puedan también causar la ovalocitosis hereditaria frecuente en el sudeste de Asia. Debe destacarse que las anomalías de glóbulos rojos y el defecto renal raramente coinciden en el mismo enfermo. La forma autosómica recesiva con sordera nerviosa puede depender de mutaciones del gen ATP6V1B1, situado en 2p13, y que codifica la subunidad B1 de la H + -ATPasa vacuolar. Es interesante señalar que este gen también se expresa en cóclea y saco endolinfático, por lo que puede deducirse que la homeostasis del pH del líquido endolinfático es muy importante para alcanzar una audición normal. La ATR distal transmitida por herencia autosómica recesiva y no asociada a sordera nerviosa parece heredarse al menos por el gen ATP6V0A4, localizado en 7q33-34, yque codifica la subunidad a4 de la H+ -ATPasa vacuolar. La asociación de osteopetrosis autosómica recesiva, calcificaciones cerebrales, retraso mental y acidosis tubular renal mixta, proximal y distal depende de mutaciones del gen codificador de la anhidrasa carbónica tipo II, situado en 8q22. Las formas secundarias suelen depender de otras anomalías celulares. En el llamado defecto de voltaje existe una incapacidad de la nefrona distal para generar o aumentar la electronegatividad intratubular, debido a un defecto en la llegada o el transporte de sodio a dicho nivel. La ausencia de electronegatividad intratubular no solamente dificulta la salida de H+ sino también de K+, por lo que se asocia frecuentemente con hipercalemia. En el llamado defecto de gradiente, presente tras administración de anfotericina B, existe una capacidad secretora de H + normal, pero ineficaz, debido a una retrodifusión aumentada de dicho H+ secretado, como resultado de una permeabilidad transmembranosa aumentada.

Manif estaciones cl ínicas La ATR distal adopta casi siempre en el niño un carácter primario o idiopático, mientras que, en el adulto, aparece con frecuencia como secundaria a procesos diversos, fundamentalmente de tipo autoinmune. Forma primaria. La mayoría de los casos de la forma primaria son esporádicos, pero se ha probado que esta entidad puede también ser heredada por transmisión autosómica dominante. La enfermedad suele manifestarse de manera florida después de los dos primeros años de la vida, aunque, frecuentemente, la sintomatología, aunque inespecífica, está ya presente desde las primeras semanas o meses de vida: vómitos, poliuria, deshidratación y falta de ganancia de peso. El fallo del crecimiento se hace cada vez más evidente a medida que avanza la edad del niño, y, en algunas ocasiones, puede constituir la única anormalidad clínica. El raquitismo nunca se observa en la primera infancia, aunque sí tras muchos años de evolución sin tratamiento. La nefrocalcinosis, por el contrario, es un hallazgo precoz y puede ser detectada por ecografía, aun en casos en los que no es visible radiológicamente. La litiasis renal es más frecuente en adultos con esta enfermedad. La poliuria es constante y permanece inmodificada aun tras el tratamiento alcalino. La pérdida urinaria de potasio da origen a hipocaliemia, que puede ser suficientemente grave como para desencadenar un cuadro de parálisis periódica. Bioquímicamente, se observa en sangre acidosis metabólica hiperclorémica, hipocaliemia y moderada hiponatremia. La filtración glomerular es normal al inicio, pero puede producirse un deterioro progresivo de la función glomerular como consecuencia del daño parenquimatoso ligado a la nefrocalcinosis. El pH urinario es inapropiadamente elevado (superior a 5,5) habida cuenta de la

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acidemia concomitante, mientras que la excreción urinaria de acidez titulable y de amonio están disminuidas. La coexistencia de hipercalciuria e hipocitraturia determina la precipitación cálcica en tejido renal y vías urinarias. Cuando la ATR distal se diagnostica en los primeros meses o años de la vida, debe saberse que puede asociarse con una pérdida importante de bicarbonato, dando una acidosis mixta, proximal y distal. La tubulopatía proximal asociada depende de un fenómeno madurativo, ya que desaparece hacia los 3-5 años de edad. Este hecho tiene gran importancia para una correcta dosificación de la terapéutica alcalina. Otra posible asociación que debe ser reconocida es la presencia de sordera nerviosa. Está bien establecido que la ATR distal primaria tiene un carácter persistente, es decir, que el defecto de acidificación permanece inmodificado a lo largo de la vida. El llamado síndrome de Lightwood, o ATR distal transitoria, observado durante los años 40 y 50, representaba formas secundarias a la acción de diversos tóxicos, como sulfonamida, mercurio y, fundamentalmente, vitamina D. El pronóstico de la ATR distal primaria es excelente si el diagnóstico es precoz y se previene la aparición de un grado importante de nefrocalcinosis. Cuando el tratamiento es tardío, sin embargo, no podrá evitarse la progresión de la insuficiencia renal. Formas secundarias. Además de la forma primaria, existen casos en los que la ATR distal se asocia a otras enfermedades renales o sistémicas, o depende de la administración de fármacos o tóxicos.

Diagnóstico El diagnóstico de ATR distal debe sospecharse cuando la acidosis metabólica hiperclorémica se acompaña de un hiato aniónico urinario positivo, es decir, de una concentración de cloro en la orina inferior a la suma de las concentraciones de sodio y potasio (Fig. 13.3). En estas circunstancias, si la concentración plasmática de potasio es normal o disminuida y el paciente no puede acidificar la orina por debajo de un valor de 5,5 o no puede elevar el gradiente de PCO2 por encima de 20 mm Hg, la sospecha de ATR distal está firmemente establecida.

Tratamiento El tratamiento de la ATR distal debe consistir en la administración de bicarbonato (o citrato) en cantidad suficiente para compensar la producción endógena de ion hidrógeno. Los niños mayores o adultos suelen requerir alrededor de 1-3 mEq/kg/24 horas de bicarbonato o citrato, a la vez sódico y potásico. En lactantes y niños pequeños, sin embargo, estas dosis han demostrado ser insuficientes, ya que en estas edades existe una pérdida urinaria importante de bicarbonato. La dosis idónea debe ser calculada individualmente para cada paciente y debe compensar la pérdida urinaria de bicarbonato (medida en mEq/kg 24 horas) y la producción endógena de ion hidrógeno, que puede estimarse equivalente a 2 mEq/kg/24 horas. La dosis de bicarbonato requerida disminuye progresivamente con la edad del niño, para alcanzar valores mínimos y estables hacia los 6-7 años de edad. Una dosis correcta debe normalizar completamente el crecimiento, mantener una función glomerular normal y corregir completamente la hipercalciuria y la hipocitraturia, para evitar así la progresión de la nefrocalcinosis.

Acidosis tubular renal hipercaliémica La ATR hipercaliémica o ATR tipo 4 ha sido identificada en pacientes con hipercaliemia de diverso origen. La naturaleza del defecto tubular es de carácter complejo, interviniendo, a la vez, un defecto de reabsorción de bicarbonato y un defecto de secreción de ion hidrógeno, manifestado fundamentalmente por una disminución de la excreción urinaria de amonio. Existe una capacidad normal para acidificar la orina (pH urinario inferior a 5,5) tras estimulación con sobrecarga ácida. El defecto de reabsorción de bicarbonato es, generalmente, de grado menor que el observado en la ATR proximal, ya que la excreción de bicarbonato con valores normales de bicarbonatemia raramente excede el 10% de la cantidad filtrada.

Pauta diagnóstica de la acidosis tubular renal (II). Figura 13.3.

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Etiop atogenia La anomalía tubular parece situarse en el túbulo distal y colector cortical y, específicamente, en el segmento de intercambio donde actúa la aldosterona. La deficiencia de aldosterona es la causa más frecuente de dicho defecto distal, aunque también puede deberse a anomalías propiamente tubulares. La hipoamoniuria es, en gran parte, secundaria a la inhibición del sistema glutaminasa renal ejercida por la propia hipercaliemia.

Manif estaciones cl ínicas El espectro clínico de la ATR hipercaliémica engloba a pacientes con hipoaldosteronismo, tanto primario como asociado con hiporreninemia en individuos con insuficiencia renal crónica, y pacientes con pseudohipoaldosteronismo. Finalmente, se conocen casos de ATR hipercaliémica de etiopatogenia no determinada, que aparecen en los dos primeros años de vida y tienen un carácter transitorio, ya que la anomalía desaparece espontáneamente hacia los 2-5 años de edad (Tabla 13.5).

Diagnóstico El diagnóstico deberá sospecharse cuando la acidosis metabólica hiperclorémica se asocia a un hiato aniónico urinario positivo y a una elevación, aunque sea ligera, de la concentración plasmática de potasio (Fig. 13.3). La mejor evaluación de estos pacientes se efectúa estudiando la respuesta a la administración aguda de furosemida (1 mg/kg iv). Los pacientes con hipoaldosteronismo hiporreninémico presentarán una orina con un pH inferior a 5,5, marcada hipoamoniuria y la persistencia de niveles plasmáticos disminuidos de renina y aldosterona. Los pacientes con expansión de volumen extracelular e inhibición secundaria del eje renina-aldosterona presentarán, por el contrario, una repuesta que será indistinguible de la de los controles normales.

Tratamiento El tratamiento dependerá estrechamente de la etiología. En la forma idiopática del lactante se requiere la administración de bicarbonato (o citrato) de sodio a dosis elevadas, pero, en otras circunstancias, la administración de fludrocortisona será la terapéutica de elección para compensar el estado de hipoaldosteronismo.

Hipercalciuria idiopática Constituye una de las causas más frecuentes de litiasis renal recidivante del adulto, y ocasionalmente, del niño. Está definida por hipercalciuria permanente, con calcemia normal y sin causa aparente. En el adulto o en niños mayores de un año, los valores de calciuria superiores a 4 mg/ kg/24 horas [o un cociente calcio (Ca)/creatinina (Cr) urinario en ayunas superior a 0,21 mg/mg] pueden considerarse patológicos. En el niño menor de un año, los límites que definen la calciuria son más elevados, ya que el percentil 95 del cociente Ca/Cr puede oscilar entre 0,80 y 0,60 mg/mg. La mayoría de estos niños corresponden a familias con antecedentes de litiasis renal, lo que sugiere una transmisión hereditaria autosómica dominante. Muchos son asintomáticos, pero en su evolución pueden desarrollar litiasis renal, con cálculos de oxalato o fosfato cálcico. En algunos niños, la hipercalciuria puede revelarse por la presencia de episodios repetidos de hematuria macroscópica, aun sin cálculos visibles radiológicamente: el tratamiento de la hipercalciuria hace desaparecer la hematuria, que, probablemente, está causada por microcristales en los túbulos renales. El estudio del cociente Ca/Cr en ayunas, tras una dieta pobre en calcio, o después de la prueba de Pak o sobrecarga oral de cloruro cálcico (1 g de Ca elemental por 1,73 m2 de superficie corporal), permite clasificar las hipercalciurias idiopáticas en absortivas o renales. Se habla de hipercalciuria renal cuando el cociente Ca/Cr en ayunas es superior a 0,21 mg/mg, y se habla de hipercalciuria absortiva cuando el cociente Ca/Cr en ayunas es inferior a 0,21 mg/mg, mientras que el cociente Ca/Cr tras sobrecarga cálcica es superior a 0,27. Esta clasificación es artificiosa y ofrece escaso interés práctico al establecer el tratamiento. De hecho, la patogenia de la hipercalciuria idiopática sigue siendo misteriosa. Se han propuesto diversas hipótesis: absorción intestinal excesiva de calcio, disminución de la reabsorción tubular de calcio, pérdida renal de fosfato, formación excesiva de 1,25 (OH) 2 D 3, aumento de la resorción ósea. Es posible que todas estas alteraciones estén interrelacionadas y desempeñen papeles coadyuvantes, aunque no se ha podido aún definir cuál es el defecto genético primario.

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Es importante diferenciar la hipercalciuria idiopática de las hipercalciurias nutricionales. El aporte alimentario excesivo de calcio raramente causa por sí mismo un cuadro de hipercalciuria en el niño. Por el contrario, un aporte excesivo de sodio es causa de una hipercalciuria secundaria a la natriuresis. Durante la nutrición parenteral exclusiva puede observarse un cuadro de hipercalciuria, casi siempre, secundario a un aporte excesivo de calcio e insuficiente de fosfatos. El tratamiento está justificado únicamente en los casos sintomáticos, ya sea por la presencia de litiasis o de episodios repetidos de hematuria. Las recomendaciones dietéticas incluyen el aumento de la ingesta acuosa y la disminución de la ingesta cálcica. Esta última recomendación debe hacerse con cautela, ya que deben hacerse recomendaciones dietéticas adecuadas para cada edad. Conviene, en todo caso, evitar la ingesta excesiva de leche y derivados lácteos. La respuesta terapéutica a la administración de hidroclorotiacida (1 a 2 mg/kg/día) es excelente, obteniéndose un efecto hipocalciúrico máximo tras dos semanas de administración. Debe tenerse la precaución de controlar el balance lipídico, ya que este fármaco induce un aumento del colesterol total y una elevación del cociente colesterol LDL/colesterol HDL.

Pseudohipoaldosteronismo El pseudohipoaldosteronismo primario tipo 1, descrito por Cheek y Perry, constituye una causa infrecuente de pérdida salina en el lactante y se debe a una anomalía hereditaria que ocasiona una falta de respuesta del túbulo renal a la acción de la aldosterona. Hoy día parece establecido que esta entidad incluye al menos dos formas, genética y clínicamente, diferenciadas: la forma con resistencia periférica a la aldosterona exclusivamente renal y la forma con resistencia periférica a la aldosterona en diversos órganos.

Pseudohipoaldosteronismo tipo 1 renal Representa la forma más frecuente, y responde a una herencia autosómica dominante. Muchos casos adoptan una aparición esporádica, pero el estudio familiar revela que uno de los padres, aparentemente asintomático, presenta valores elevados de aldosterona. Estudios recientes de biología molecular han demostrado que esta forma dominante está causada por mutaciones en el gen, localizado en 4q31, que codifica la síntesis del receptor de los mineralocorticoides. Las manifestaciones clínicas se inician durante las primeras semanas de la vida, con un cuadro de vómitos, anorexia, deshidratación, fiebre y fallo de crecimiento. La presencia de hiponatremia e hipercaliemia es característica. El cuadro clínico es semejante al observado en casos de hiperplasia suprarrenal congénita con pérdida salina. Si se trata de una niña, la presencia de genitales intersexuales confirmará este último diagnóstico, pero el diagnóstico será imposible de establecer en el caso de un varón. La excreción urinaria normal de 17-cetosteroides y pregnantriol, la cifra plasmática normal de 17-hidroxiprogesterona y la elevación importante de la actividad de renina plasmática y de la concentración de aldosterona establecerán el diagnóstico de pseudohipoaldosteronismo. El tratamiento consiste en la administración de un suplemento oral de cloruro sódico (3-5 g/día), una vez corregida intravenosamente la deshidratación inicial. El suplemento de sal puede, por lo general, suprimirse hacia los 2-3 años de edad, aunque la persistencia de cifras elevadas de aldosterona en sangre es indicativa de la irreversibilidad de la anomalía genética.

Pseudohipoaldosteronismo tipo 1 múltiple Se han descrito varias familias en las que la aparente resistencia periférica a la aldosterona tiene lugar en diversos órganos: riñón, glándulas salivares, glándulas sudoríparas y colon. Esta forma se transmite con una herencia autosómica recesiva y ninguno de los padres presenta valores aumentados de aldosterona. En estudios de biología molecular se ha demostrado que este proceso está causado por mutaciones inactivadoras de uno de los genes codificadores (SNCC1A, SNCC1B y SNCC1G) de las subunidades α, β y γ del canal epitelial de sodio (ENaC). En esta forma, las manifestaciones clínicas, como la pérdida salina y la hipercaliemia, son especialmente graves, con riesgo de fallecimiento desde el mismo momento del nacimiento. Una característica fundamental es la elevación de las concentraciones de cloro y sodio en sudor. Estos enfermos presentan infecciones respiratorias frecuentes causadas por Pseudomonas aeruginosa y Pasteurella multocida, por lo que puede confundirse el cuadro con el de la fibrosis quística del páncreas. La mejoría con la edad es menos evidente que en la forma exclusivamente renal y el cuadro de pérdida salina puede manifestarse incluso en la edad adulta.

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El tratamiento de estos enfermos es también difícil y la normalización de la hipercaliemia puede requerir la administración prolongada de resinas de intercambio iónico.

Pseudohipoaldosteronismo tipo 1 secundario Al lado de estas formas primarias existen casos de pseudohipoaldosteronismo tipo 1 secundarios. En el lactante, es frecuente la presencia de un cuadro de pérdida salina asociado a hipercaliemia, en casos de uropatía obstructiva complicada por infección urinaria.

Pseudohipoaldosteronismo tipo 2 (síndrome de Gordon) Este síndrome familiar, descrito por Gordon, está caracterizado por la presencia de acidosis metabólica hiperclorémica, hipercaliemia, hipertensión arterial, hiporreninemia e hipoaldosteronismo.

Etiop atogenia El defecto primario parece estar constituido por una hiperreabsorción de cloro y sodio a nivel del túbulo contorneado distal, lo que ocasiona una expansión del espacio extracelular, con hipertensión arterial e inhibición del sistema renina-angiotensina-aldosterona. La disminución de la llegada de NaCl al túbulo colector cortical (síndrome del shunt de cloro) dificulta la secreción de hidrógeno y la secreción de potasio, dando origen a la acidosis metabólica hipercaliémica. La excreción urinaria de prostaglandina E 2 está muy disminuida. Recientemente, se han identificado mutaciones con "ganancia de función" en los genes codificantes de las cinasas WKN1 y WKN4 que, por mecanismos desconocidos, intervienen en el transporte de NaCl en la nefrona distal.

Manif estaciones cl ínicas La edad de presentación es variable; generalmente, el diagnóstico se plantea ante un adolescente o adulto joven con hipertensión arterial de causa no identificada. En el niño, la hipertensión arterial puede faltar, predominando clínicamente, la asociación de retraso de crecimiento, acidosis metabólica e hipercaliemia (síndrome de SpitzerWeinstein). La frecuente aparición de hipercalciuria puede originar un diagnóstico erróneo. El tratamiento más efectivo es la administración de un diurético tiacídico, que corrige el exceso de retención sódica y normaliza la calciuria.

Síndrome de Bartter Descrito por Bartter en 1962, es una afección hereditaria, autosómica recesiva, caracterizada por alcalosis metabólica, hipocaliemia, hiperaldosteronismo con presión arterial normal, hiperprostaglandinismo e hiperplasia del aparato yuxtaglomerular. Recientemente se ha establecido la heterogeneidad genética del síndrome de Bartter, permitiendo distinguir entre una forma muy grave de presentación ante- o neonatal (síndrome de Bartter neonatal) y una forma de aparición algo más tardía, durante los primeros años de la vida (síndrome de Bartter típico). En ambas circunstancias existe un defecto genético que altera el transporte tubular distal de sodio. La llegada masiva de NaCl a niveles más distales de intercambio con potasio da origen a una marcada caliuresis con hipocaliemia secundaria. La hipersecreción de prostaglandinas sería el resultado de la deficiencia potásica y contribuiría a explicar la falta de respuesta vasoconstrictora al aumento de renina y angiotensina circulantes. Algunos autores sugirieron que los casos de inicio antenatal constituían una entidad diferente causada por una hipersecreción sistémica de PGE 2, y propusieron que este síndrome fuese denominado hiperprostaglandinismo E2. Hoy día sabemos que esta denominación es inadecuada, ya que el hiperprostaglandinismo constituye un fenómeno secundario y no primario.

Síndrome de Bartter neonatal Esta entidad, heredada con carácter autosómico recesivo, tampoco es genéticamente homogénea. Se han identificado mutaciones en el gen SLC12A1, situado en 15q1521, que codifica el cotransportador luminal Na+ K+ 2Cl- sensible a la bumetanida (tipo I); y en el gen KCNJ1, situado en 11q24-25, que codifica la síntesis del canal de potasio ROMK, que es necesario para mantener el funcionamiento del cotransportador antes mencionado (tipo II). Existe otro tipo de síndrome de Bartter neonatal que asocia sordera nerviosa y que depende de mutaciones del gen llamado BSND, localizado en 1p31, que codifica una proteína ("barttina") que actúa como una subunidad coadyuvante al funcionamiento del canal de cloro ClC-Kb. Las manifestaciones clínicas aparecen durante la vida intrauterina o inmediatamente después del nacimiento y son polihidramnios, prematuridad, poliuria masiva con gran pérdida de NaCl, hipercalciuria y nefrocalcinosis. La poliuria puede alcanzar hasta 50 ml/kg/hora y puede poner en riesgo la vida del recién nacido si no se compensa adecuadamente. Algunos pacientes presentan una

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apariencia particular: son delgados y con una cara triangular caracterizada por frente prominente, ojos grandes, orejas desprendidas y boca caída y flácida. Se ha publicado también la asociación con estrabismo y sordera nerviosa. El retraso de crecimiento es constante, aunque puede ser completamente revertido tras una terapéutica adecuada. Se ha descrito también la presencia de manifestaciones sistémicas como osteopenia, fiebre, diarrea secretora, convulsiones y sensibilidad mayor a las infecciones. Hoy día es posible el diagnóstico prenatal en épocas precoces de la gestación a través de estudios de biología molecular en amniocitos obtenidos por biopsia de vellosidades coriónicas. Puede también ser realizado en fases más tardías de la gestación, al demostrarse una elevada concentración de Cl en el líquido amniótico. Durante la época neonatal, el tratamiento debe consistir, fundamentalmente, en corregir la deshidratación y el desequilibrio electrolítico. Para ello, puede ser necesario infundir una solución salina durante períodos más o menos prolongados de tiempo. La administración de indometacina u otro inhibidor de la ciclooxigenasa en esta fase postnatal inmediata es, con frecuencia, innecesario, además de peligroso, ya que existe el riesgo de desarrollar enterocolitis necrotizante. El uso de indometacina ha sido también recomendado prenatalmente pero, dado que su eficacia no está completamente demostrada y que existe riesgo potencial para el feto, esta indicación terapéutica debe aún ser tomada con reserva. Transcurridas 4-6 semanas de vida, la casi totalidad de los pacientes se beneficiarán de la administración de indometacina y suplementos de KCl. Aunque los inhibidores de la ciclooxigenasa no modifican la anomalía genética primaria, sí modifican favorablemente gran parte de la sintomatología acompañante. Los pacientes con el defecto genético tipo II son especialmente sensibles a la indometacina y dosis inferiores a 1 mg/kg/día son suficientes para mantener la caliemia en el intervalo normal, sin necesidad de añadir suplementos de K. De hecho, dosis más elevadas de indometacina pueden incluso causar episodios intercurrentes de hipercaliemia. En general, el tratamiento precoz y adecuado permite un crecimiento y pubertad normales. Sin embargo, ningún tratamiento es capaz de reducir la hipercalciuria de manera apreciable, por lo que persiste el riesgo de daño renal progresivo secundario a la nefrocalcinosis.

Síndrome de Bartter típico Este síndrome también se hereda de manera autosómica recesiva. Por el momento, se ha demostrado que puede estar causado por deleciones o mutaciones en el gen codificador del canal renal de cloro ClC-Kb (síndrome de Bartter tipo III). En el hombre, existen dos canales de cloro muy relacionados (ClC-Ka y ClC-Kb), que están codificados por dos genes (CLCNKA y CLCNKB) localizados de manera casi secuencial en el cromosoma 1p36. En España, la casi totalidad de los pacientes estudiados se han mostrado homocigotos para una mutación missense idéntica en CLCNKB. Esta mutación sustituye una alanina por una treonina en el codón 204 (A204T), que, normalmente, sitúa al aminoácido alanina en el sexto dominio intramembranoso de la proteína. Estos resultados avalan la conclusión de que la mutación A204T parece haberse originado en España, ya que, por el momento, no ha sido demostrada en pacientes con síndrome de Bartter tipo III provenientes de otros países. Las manifestaciones clínicas se inician, por lo general, durante la infancia. Los primeros síntomas suelen ser poliuria y polidipsia, tendencia a la deshidratación, vómitos, anorexia, estreñimiento y gran apetencia por alimentos salados. El retraso de crecimiento es constante. Pueden también aparecer síntomas relacionados con la hipocaliemia: debilidad muscular, hipotonía, tetania, parálisis fláccida. Esta última sintomatología se observa con mayor frecuencia en niños mayores y adultos, mientras que en los primeros años de la vida es más aparente la clínica de deshidratación extracelular. La presión arterial es siempre normal. Algunos pacientes presentan retraso mental moderado y se ha señalado una facies característica, semejante a la descrita en el síndrome de Bartter neonatal. En raras ocasiones aparece nefrocalcinosis. El hallazgo bioquímico fundamental es la hipocaliemia (en general, inferior a 2 mEq/l), acompañada de alcalosis metabólica, hipocloremia y, a veces, también, hipomagnesiemia. Los datos urinarios más relevantes son hipercaliuria e hipercloruria, acompañadas de normocalciuria o hipercalciuria moderada. La única anormalidad renal presente de forma constante es la disminución de la capacidad de concentración renal. Desde el punto de vista hormonal es característica la elevación del eje reninaangiotensinaaldosterona, con cifras de renina y de aldosterona plasmática elevadas. La infusión de angiotensina no ocasiona una respuesta hipertensora normal. Otro hallazgo sobresaliente es el aumento de la excreción urinaria de prostaglandina E 2. En la biopsia renal se demuestra la hiperplasia del aparato yuxtaglomerular.

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El tratamiento está dirigido a corregir la hipocaliemia y debe incluir necesariamente la administración de cloruro potásico, asociada a un inhibidor de la síntesis de prostaglandinas, como la indometacina (a la dosis de 2-5 mg/kg/día). Deben vigilarse los síntomas de intolerancia y toxicidad, como cefalea, náuseas, vómitos, dolor abdominal, ulcus péptico y hepatopatía. En ocasiones es necesario asociar un fármaco retenedor de potasio, como la espironolactona (10-15 mg/kg/día), o una sal de magnesio, si existe hipomagnesemia. En general, los efectos de este tratamiento son espectaculares: el paciente experimenta un gran mejoría de su estado general, y exhibe mayor fuerza y ganas de realizar actividad física. Disminuye también la poliuria y la polidipsia y se reinstaura un crecimiento normal, incluso con fenómeno de catch-up. La caliemia asciende significativamente, pero raramente se mantiene en valores superiores a 3,5 mEq/l. La renina y la aldosterona plasmática se normalizan. Sin embargo, el defecto genético, manifestado por la disminución del porcentaje de reabsorción distal de Cl, permanece obviamente inmodificado. La eficacia del tratamiento con indometacina se mantiene durante períodos prolongados de tiempo. Sin embargo, con el transcurso de los años puede observarse un cierto grado de recurrencia de la hipocalimia y la hiperreninemia, aunque se mantiene el buen estado general. En esta circunstancia debe reajustarse la dosis de indometacina o iniciar una terapéutica combinada con espironolactona. En adultos se ha preconizado el uso de inhibidores de ECA, como captopril o enalapril, que, al parecer, suministran una cierta mejoría clínica y bioquímica. No existen datos sobre su uso en niños, pero no debe olvidarse que entrañan un grave riesgo de desarrollar un cuadro de hipotensión arterial. Debe también prestarse especial atención a la práctica de procedimientos anestésicos. El pronóstico a largo plazo de enfermos con síndrome de Bartter típico es favorable, si la terapéutica con indometacina y KCl se ha mantenido de manera ininterrumpida y ha sido bien controlada. La talla adulta alcanzada es, por lo general, normal. No debe olvidarse, sin embargo, que pacientes mal controlados, con hipocaliemia e hiperreninemia persistentes, pueden desarrollar un cuadro de nefropatía túbulo-intersticial progresiva, que puede incluso evolucionar a una insuficiencia renal crónica terminal.

Síndrome de Gitelman El síndrome de hipocaliemia-hipomagnesemia familiar (síndrome de Gitelman) fue descrito en 1966 por Gitelman, Graham y Welt. Hasta hace poco tiempo no se distinguía en la literatura entre este síndrome y el síndrome de Bartter en general. En realidad, la mayoría de los pacientes adultos descritos bajo el epónimo de síndrome de Bartter corresponden a casos de síndrome de Gitelman. En el niño, la incidencia comparativa de ambos síndromes es similar. Etiopatogenia. Este síndrome se hereda de manera autosómica recesiva y es genéticamente homogéneo, dado que la casi totalidad de los casos estudiados son causados por mutaciones diversas del mismo gen. Este gen, denominado SLC12A3, localizado en 16q13, codifica el cotransportador del túbulo distal Na-Cl sensible a las tiacidas (también llamado TSC). Manifestaciones clínicas. Los pacientes, con frecuencia, son asintomáticos, con la excepción de episodios recurrentes de debilidad muscular y tetania, que se pueden acompañar de dolor abdominal, vómitos y fiebre. Los intervalos de aparente salud pueden ser muy prolongados y el diagnóstico no establecerse hasta la edad adulta. No hay poliuria ni retraso de crecimiento o son de grado leve. La condrocalcinosis es una complicación observada ocasionalmente en adultos. Los hallazgos bioquímicos más relevantes en sangre son hipocaliemia, hipomagnesemia y alcalosis metabólica. Puede existir también una moderada elevación de la uricemia pero, en general, todos los parámetros funcionales renales son normales. La demostración de hiperreninemia e hiperaldosteronismo puede llevar a la confusión con el síndrome de Bartter "típico". Sin embargo, la excreción urinaria de PGE2 es normal y la biopsia renal no suele mostrar hiperplasia del aparato yuxtaglomerular. El hallazgo urinario más característico, además de la hipermagnesiuria y la hipercaliuria, es la hipocalciuria. Este hallazgo bioquímico permite una diferenciación inmediata con el síndrome de Bartter. El tratamiento debe basarse fundamentalmente en la administración de un suplemento de magnesio, en forma de una de las numerosas sales hoy día terapéuticamente asequibles: óxido, cloruro, pidolato, lactato, pirrolidona-carboxilato, etc. La administración mantenida de una sal de magnesio no solamente previene la aparición de fenómenos de tetania, sino que también normaliza la concentración de potasio, el equilibrio ácido-básico, el eje renina-aldosterona y la excreción urinaria de calcio. Algunos pacientes, para corregir la hipocaliemia, pueden requerir la administración

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adicional de sales de potasio y un diurético retenedor de potasio, tipo amilorida o espironolactona. La administración de indometacina no es, generalmente, necesaria. El pronóstico a largo plazo del síndrome de Gitelman es excelente, tanto en términos de crecimiento como de preservación de la función renal. El suplemento de Mg debe mantenerse de manera ininterrumpida durante la vida adulta, no sólo para evitar los episodios de tetania sino también para prevenir la aparición de condrocalcinosis.

Síndromes hipomagnesémicos La hipomagnesiemia (magnesio plasmático inferior a 1,4 mg/dl) puede deberse a causas dietéticas, digestivas o renales. La hipomagnesiemia de origen renal puede observarse con carácter primario o ser secundaria a enfermedades renales o generales, como nefritis túbulo-intersticial, postinsuficiencia renal aguda, obstrucción urinaria, trasplante renal, síndrome de Gitelman, diabetes, hipertiroidismo o bien al uso de diversos medicamentos: diuréticos, aminoglucósidos, cisplatino y ciclosporina. La hipomagnesiemia renal de causa hereditaria, aparte de en el síndrome de Gitelman, puede observarse en las dos entidades que describimos a continuación.

Hipomagnesiemia aislada Sin otras anormalidades bioquímicas acompañantes, esta entidad presenta una herencia autosómica dominante y puede cursar con episodios repetidos de tetania o ser completamente asintomática. Está causada por un trastorno aislado de la reabsorción tubular renal de magnesio causado por mutaciones del gen FXYD2, localizado en 11q23, que codifica la subunidad γ de la Na+, K+ -ATPasa.

Hipomagnesiemia-hipercalciuria familiar Este síndrome de disfunción tubular renal, que asocia hipomagnesemia, hipercalciuria y nefrocalcinosis, debe diferenciarse de otras tubulopatías, como el síndrome de Gitelman, que también conducen a un cuadro de hipomagnesemia crónica.

Etiop atogenia Se transmite por herencia autosómica recesiva. Los individuos heterocigotos pueden manifestar únicamente hipercalciuria, sin evidencia de hipomagnesemia. La demostración de un defecto importante de reabsorción tubular renal de magnesio, durante estudios de sobrecarga, había ya sugerido la existencia de un trastorno de reabsorción a nivel del asa ascendente de Henle. Los estudios recientes de biología molecular han establecido que esta enfermedad está causada por mutaciones del gen PCLN, que codifica una proteína, denominada paracelulina-1, que facilita el transporte de Mg2+ y Ca2+ en las uniones estancas ("tight-junctions") del asa ascendente de Henle, lo que permite su transporte paracelular pasivo.

Manif estaciones cl ínicas El principal signo clínico lo constituye la nefrocalcinosis, que puede asociarse a poliuria, infecciones urinarias recurrentes e hipertensión arterial. La hipomagnesemia crónica puede dar origen a tetania, convulsiones y, ocasionalmente, a hipocalcemia y raquitismo resistente a vitamina D. Son características manifestaciones oculares, como nistagmo horizontal, miopía y coloboma macular. Bioquímicamente, debe destacarse la presencia de hipomagnesemia crónica que, a diferencia de lo que ocurre en el síndrome de Gitelman, no se asocia con hipocaliemia importante. La hipomagnesemia suele coexistir con acidosis metabólica hiperclorémica de grado moderado e hiperuricemia. Pueden también existir grados variables de insuficiencia renal como consecuencia de la nefrocalcinosis. El cuadro bioquímico se completa con la demostración de la presencia de hipermagnesiuria e hipercalciuria y defectos de concentración y acidificación urinarias.

Tratamiento Los resultados terapéuticos son limitados y muchos de estos enfermos evolucionan a la insuficiencia renal crónica terminal. Un cierto número han sido trasplantados sin que se reproduzca la enfermedad en el injerto. El tratamiento debe consistir en la administración de una sal de magnesio y de hidroclorotiacida, con el propósito de corregir tanto la hipomagnesemia como la hipercalciuria. Nosotros también asociamos la administración de citrato potásico con la intención de solubilizar al máximo el calcio urinario e impedir así la progresión de la nefrocalcinosis. El pronóstico a largo plazo guarda relación con la intensidad de la hipercalciuria, por lo que deben realizarse todos los esfuerzos dirigidos a disminuir la excreción y solubilizar el calcio urinario.

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Pseudohiperaldosteronismo Existen dos tubulopatías en las que el cuadro clínico y bioquímico hacen sospechar el diagnóstico de hiperaldosteronismo: el síndrome de Liddle y la deficiencia de 11 β-hidroxiesteroide deshidrogenasa.

Síndrome de Liddle El síndrome de Liddle es una tubulopatía primaria muy poco frecuente que asocia hipertensión arterial con hipocaliemia, alcalosis metabólica y supresión de las secreciones de renina y de aldosterona.

Etiop atogenia Se han observado casos esporádicos, aunque la herencia más habitual es de tipo autosómico dominante. El cuadro clínico mejora tras la administración de un antagonista del canal epitelial de sodio, como es el triamtereno, pero no tras la administración de espironolactona, un antagonista del receptor de la aldosterona. Estos hechos permitieron sugerir que el síndrome de Liddle estaba causado por una reabsorción excesiva de sodio en la nefrona distal, que inducía un cuadro de hipervolemia mantenida. Estudios recientes de biología molecular han demostrado que el defecto genético se sitúa en uno los genes codificadores de las subunidades β y γ del canal epitelial de Na sensible a amilorida. Tanto el gen SNCC1B, que codifica la subunidad βENaC, como el gen SNCC1G, que codifica la subunidad γNaC, están localizados en el cromosoma 16p12. No se han descrito anormalidades genéticas en el gen SNCC1A, codificador de la subunidad αENaC y localizado en el cromosoma 12p13. Todos los signos clínicos y bioquímicos son la consecuencia de una reabsorción tubular renal excesiva e inapropiada de NaCl. El resultado es expansión del volumen del espacio extracelular, hipertensión arterial, inhibición del eje renina-angiotensina-aldosterona, hipocaliemia y alcalosis metabólica. Hoy día está establecido que mutaciones en uno de los genes que codifican las subunidades βENaC y γENaC truncan las terminales C y previenen la unión de una proteína reguladora, denominada Nedd4, a una zona específica rica en prolina localizada en dicha terminal. Este fallo de unión previene la degradación normal del canal e induce un aumento de su número en las membranas celulares en las que se expresa.

Manif estaciones cl ínicas Las manifestaciones clínicas son la consecuencia de la reabsorción tubular renal excesiva e inapropiada de NaCl. El resultado es expansión del volumen del espacio extracelular, hipertensión arterial, inhibición del eje renina-angiotensina-aldosterona con tasas casi nulas de renina y aldosterona, hipocaliemia y alcalosis metabólica. El retraso de crecimiento es un hecho frecuente. Se ha descrito también la presencia de nefrocalcinosis. El tratamiento debe comportar la administración de sales de potasio y de un diurético tipo triamtereno.

Deficiencia de 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa Esta entidad, también denominada exceso aparente de mineralocorticoides (AME), se caracteriza por un cuadro clínicamente muy semejante al síndrome de Liddle, ya que también asocia hipertensión arterial, alcalosis metabólica hipocaliémica, hiporreninemia y ausencia de secreción de ningún mineralocorticoide conocido. La respuesta favorable a la administración de dexametasona permite diferenciarlo clínicamente del síndrome de Liddle. Esta enfermedad, heredada con carácter autosómico recesivo, está causada por una deficiencia de la enzima 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa (11β-HSD). Hoy día se sabe que la 11β-HSD desempeña un papel fundamental en la determinación de la especificidad del los receptores de los mineralocorticoides tipo I. En condiciones normales, la 11β-HSD convierte el cortisol en cortisona, lo que permite que los receptores tipo I queden libres y puedan ligar preferentemente aldosterona. Cuando dicha enzima es funcionalmente deficiente, la elevada concentración intrarrenal de cortisol permite la ligazón del mismo a dicho receptor, dando origen a un exceso aparente de secreción de mineralocorticoides. Existen dos isoenzimas de la 11 β-HSD: la isoenzima tipo 1 es fundamentalmente hepática, mientras que la isoenzima tipo 2 es fundamentalmente renal. Tanto el gen de 11β-HSD1, localizado en el cromosoma 1, como el gen de 11β-HSD2, localizado en 16q22, han sido clonados. Hasta el momento no se han podido demostrar mutaciones en el gen de la isoenzima 1, pero se ha detectado una mutación en el gen de la isoenzima 2 en individuos afectos de este síndrome.

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El tratamiento consiste en la administración de espironolactona, que actúa bloqueando los receptores de los mineralocorticoides tipo I. Puede también asociarse hidroclorotiacida en caso de hipercalciuria asociada.

Diabetes insípida nefrogénica hereditaria Este tipo de diabetes insípida se debe a la incapacidad del túbulo renal para responder a la hormona antidiurética y puede ser hereditaria o secundaria a diversas alteraciones renales o administración de medicamentos. La diabetes insípida nefrogénica hereditaria es una enfermedad transmitida generalmente por herencia recesiva ligada al sexo, aunque también existen casos, menos frecuentes, transmitidos por herencia autosómica recesiva. La diabetes insípida nefrogénica secundaria puede observarse en el curso de numerosas nefropatías congénitas (nefronoptisis, hipoplasia renal, enfermedad poliquística) o adquiridas (pielonefritis crónica, uropatías obstructivas), o inducida por fármacos que inhiben la acción tubular de la hormona antidiurética (sales de litio, demeclociclina).

Etiopatogenia La patogenia se centra en una falta de respuesta del túbulo distal y colector a la acción de la hormona antidiurética. Esta insensibilidad está también presente para la hormona endógena, como demuestra la elevación de los valores plasmáticos de hormona antidiurética. Está bien establecido que el defecto primario en la forma más frecuente, es decir, la transmitida por herencia recesiva ligada al sexo, se sitúa a nivel de los receptores renales V2, que son los que median la acción de la hormona antidiurética. El gen codificador de esta proteína se sitúa en Xq28 y en él se han podido identificar un gran número defectos moleculares, desde mutaciones missense y pequeñas deleciones o inserciones hasta mutaciones nonsense o grandes deleciones, que dan origen a un polipéptido estructuralmente muy alterado. Las diferentes alteraciones moleculares parecen originar al menos tres fenotipos distintos, que afectan a la capacidad de ligamiento, al transporte intracelular y a la biosíntesis o degradación del receptor V2. Existen otras dos formas de diabetes insípida nefrogénica mucho menos frecuentes, que se heredan de manera autosómica recesiva o autosómica dominante y que dependen de mutaciones del gen codificador de la llamada acuaporina 2, que está localizado en la región 12q13. Estudios funcionales en ovocitos de Xenopus han demostrado que las proteínas codificadas por dicho gen defectuoso no pueden funcionar como canales acuosos ya que son incapaces de incorporarse a la membrana celular. La aparición en una mujer de una clínica de poliuria compatible con el diagnóstico de diabetes insípida nefrogénica no afirma obligadamente que se trate se una forma de herencia autosómica, ya que la forma ligada al sexo puede también manifestarse excepcionalmente en individuos heterocigotos para una mutación del gen del receptor V2. Esto ocurre, de acuerdo con la hipótesis de Lyon, por aumento de la inactivación de los cromosomas X portadores del alelo no mutado.

Manifestaciones clínicas La enfermedad se inicia precozmente después del nacimiento, por lo general, en un varón, en forma de polidipsia y poliuria marcadas. La poliuria pasa, generalmente, inadvertida y el lactante presenta un cuadro poco específico de vómitos, anorexia, estreñimiento, fiebre inexplicada y recurrente, y episodios de deshidratación de tipo hiperosmolar. En algunos niños, la sed puede estar prácticamente ausente durante los primeros meses o incluso años de la vida ("diabetes insípida oculta"). Suele asociarse un grado variable de retraso psicomotor y detectarse, excepcionalmente, la presencia de calcificaciones cerebrales. Por lo general, la enfermedad se hace mucho más tolerable clínicamente, a partir de los 3-4 años de edad, cuando es posible conseguir un cierto equilibrio entre ingesta de líquidos y diuresis. Si no se establece un diagnóstico y terapéutica muy precoces, es constante observar una repercusión importante sobre el crecimiento póndero-estatural. Bioquímicamente, es característica, especialmente, en lactantes, la hiperelectrolitemia, con elevación de las concentraciones plasmáticas de sodio, cloro y urea. La orina está siempre muy diluida, con densidades entre 1.001-1.005, y osmolalidades entre 40-200 mOsm/kg. La administración de vasopresina no afecta al volumen ni a la concentración urinaria. El estudio radiológico o ecográfico puede revelar la presencia de una ureterohidronefrosis bilateral, que se ha atribuido al defecto de la propia poliuria sobre el tracto urinario.

Diagnóstico

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Se establece por la asociación de un cuadro poliúrico, con la elevación de los valores plasmáticos de hormona antidiurética y la falta de respuesta renal a la administración nasal de desmopresina. Recientemente, se ha propuesto que la determinación de la excreción urinaria de acuaporina 2 constituye un buen método para medir la capacidad de respuesta del túbulo renal a la hormona antidiurética y facilitar así la diferenciación entre la diabetes insípida nefrogénica y la de origen neurohipofisario.

Pronóstico El pronóstico es favorable si el diagnóstico es precoz y la terapéutica adecuada. Existe, sin embargo, una proporción de casos que pueden fallecer temprano como consecuencia de la deshidratación grave, con complicaciones hemorrágicas intracraneales. El riesgo de deshidratación disminuye al crecer el niño y ser autónomo en su demanda de líquidos. A partir de los 3-4 años de edad puede incluso conseguirse una recuperación progresiva del retraso de crecimiento y alcanzarse una talla adulta normal. La posibilidad de un retraso mental irreversible debe considerarse siempre, aunque la mejor prevención es una terapéutica adecuada desde el nacimiento.

Tratamiento El tratamiento consiste fundamentalmente en la administración de agua en cantidad y frecuencia necesarias para compensar completamente la poliuria. En niños mayores y adultos, este objetivo se cumple con relativa facilidad, pero no así en lactantes y niños pequeños, especialmente, cuando la sed es nula o está alterada en su estímulo. La administración de leche baja en solutos reduce los requerimientos acuosos y ayuda en cierta manera a alcanzar el equilibrio. Un requisito fundamental es intentar respetar el poso nocturno, para lo que es conveniente la administración de una gastroclisis continua durante la noche, que puede ser necesario mantener hasta los 2-3 años de edad. El tratamiento de estos niños está muy facilitado por el uso de hidroclorotiacida (1-2 mg/kg/día) asociada a una dieta baja en sodio. La hidroclorotiacida puede administrarse aisladamente o asociada a amilorida, para evitar la pérdida potásica. Este fármaco aumenta la reabsorción del filtrado en el túbulo proximal, a través de la contracción de espacio extracelular que produce, lo que permite la reducción prolongada del volumen de diuresis en un 25-50%. Este efecto puede prolongarse durante años, si se mantiene la restricción de ingesta de sodio. El efecto antidiurético de las tiacidas puede potenciarse asociando la administración de fármacos que bloquean la síntesis de prostaglandinas, como, por ejemplo, indometacina.

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Capítulo 14. Riñón y embarazo P. Barceló J. Ballarín F. Calero J. Mora-Maciá

Tabla de contenidos

Introducción El riñón durante el embarazo normal Cambios fisiológicos en el embarazo Función tubular El sistema renina-angiotensina-aldosterona en el embarazo Nefropatía gravídica Clínica y diagnóstico de la eclampsia Patogenia de la eclampsia Lesiones patológicas en la preeclampsia Prevención y tratamiento de la eclampsia Embarazo en enfermas con patología renal Nefropatías primarias y gestación Viabilidad fetal Repercusión del embarazo en las nefropatías primarias Nefropatías sistémicas y gestación Diálisis y embarazo Trasplante renal y gestación Gestación en mujeres con patología renal diversa Bibliografía

Introducción En el riñón de la embarazada se producen cambios morfológicos, funcionales y hemodinámicos que desaparecen rápidamente después del parto. Estos cambios son necesarios para el desarrollo fisiológico de la gestación y dan lugar a diferencias notables respecto a la anatomía y función renal de la no gestante. El aumento del tamaño renal, del gasto cardíaco, la expansión del volumen sanguíneo, la reducción de las resistencias vasculares, el incremento del filtrado glomerular y del flujo plasmático renal son algunos de los cambios que aparecen al inicio de la gestación, alcanzan un nivel más alto en el segundo trimestre y recuperan sus valores fisiológicos después del parto. La aparición de una preeclampsia afecta a estos mecanismos fisiológicos y puede provocar hipertensión, edemas y proteinuria. Por otra parte, pueden surgir complicaciones renales de novo en el embarazo o detectarse anomalías urinarias que sugieren la presencia de una enfermedad renal silente o incluso puede aparecer hipertensión (esencial o secundaria) en este período. Toda esta intrincada sintomatología hace difícil el diagnóstico etiológico y la actitud terapéutica. Además, las mujeres con patología renal conocida solicitan consejo ante un embarazo: ¿Es aconsejable o posible? ¿Repercutirá desfavorablemente en mi enfermedad? ¿Podré tener un niño vivo y sano? ¿Representa un peligro para mí? Estas preguntas serán analizadas en este capítulo, así como el diagnóstico y tratamiento de la eclampsia, el manejo de patología aparecida en la gestación y los cambios fisiológicos y anatómicos de la gestación.

El riñón durante el embarazo normal El riñón aumenta de tamaño durante la gestación. Este aumento, de un centímetro de longitud, se produce por el incremento del volumen vascular, y por la hipertrofia renal y del sistema colector. Este cambio de capacidad en el sistema colector es conocido como hidronefrosis fisiológica de la gestante. La hidronefrosis fisiológica debe ser considerada en las obstrucciones urinarias del embarazo para evitar diagnósticos erróneos. El peristaltismo y la motilidad ureteral se reducen durante el embarazo y contribuyen a la distensión ureteral, que es más evidente en el lado derecho. La compresión uterina provoca un aumento de las presiones intraureterales en la pelvis. Se ha comprobado también que hay reflujo vesicoureteral, desencadenado por la relajación de la musculatura lisa durante la gestación. Estos cambios morfológicos se deben a la producción de hormonas (estrógenos y progesterona) y al aumento de síntesis de prostaglandinas (PGE 2) que inhiben el peristaltismo ureteral y favorecen la hipomotilidad ureteral. Puede observarse dilatación del sistema colector en mujeres tratadas con anticonceptivos orales. El riñón, que aumenta durante el embarazo, se reduce y alcanza el tamaño normal a la semana del parto y la dilatación de la pelvis y uréteres, que es más evidente en el primer trimestre, persiste durante todo el embarazo y desaparece a las 12 semanas del parto.

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Cambios fisiológicos en el embarazo El volumen plasmático aumenta un 40% durante la gestación y provoca una caída del hematocrito y de las proteínas plasmáticas. El gasto cardíaco se eleva en un 40%. Estos cambios se inician a partir del primer trimestre de la gestación y persisten durante todo el embarazo. La caída de resistencias periféricas provoca una caída de la presión arterial que pseudonormaliza las hipertensiones previas a la gestación. Paralelamente, se produce un aumento del filtrado glomerular y del flujo plasmático renal. Estos cambios son patentes a las cuatro semanas de gestación. El filtrado glomerular aumenta del 40% al 65% y el flujo plasmático renal, del 50% al 85%. Ambos continúan elevados durante el segundo trimestre y el flujo plasmático renal disminuye duran te el último trimestre, mientras que el filtrado glomerular, prácticamente, no se modifica. El FG y FPR recuperan sus valores normales de uno a tres meses después del postparto (Fig. 14.1). Estudios de aclaramiento de paraminohipúrico mostraron que el flujo plasmático renal es de 800 ml/min en el primer trimestre; de 700 ml/min en las últimas semanas de gestación y de 480 ml/min después del parto. Con inulina, el filtrado glomerular fue de 143 ml/min en el primer trimestre y de 122 a 170 ml/min desde la 8ª a la 32ª semana de gestación. La vasodilatación renal del embarazo ha sido atribuida al aumento de la síntesis de prostaglandinas (PGE 2 Y PGI 2); aunque varios investigadores han demostrado que inhibidores de la ciclooxigenasa, que disminuye la síntesis de prostaglandinas, no disminuyen en ratas el FPR ni el FG. La hiperprolactinemia induce vasodilatación renal, pero su capacidad para estimular el FG no ha sido demostrada. Recientemente se ha visto que el óxido nítrico y la endotelina desempeñan un papel preponderante en estos cambios. Estudios en ratas gestantes demuestran que los cambios hemodinámicos no se producen al administrar un inhibidor de la síntesis de óxido nítrico. Otro autor describió que la inhibición del óxido nítrico se asociaba a disminución del flujo plasmático, vasoconstricción renal e hipertensión. El incremento de óxido nítrico parece provocado por una hormona ovárica (relaxina) que aumenta en el embarazo. Sea cual fuere la causa(s) de la vasodilatación renal es importante recordar que se produce un descenso en los valores normales de urea, creatinina y ácido úrico plasmáticos. Por otra parte, a pesar de la significativa vasodilatación renal, la respuesta a la expansión de volumen y a la hemorragia se mantiene tanto en ratas gestantes como en conejos. Infusiones de aminoácidos en mujeres gestantes demuestran que la reserva renal se mantiene intacta durante el embarazo normal.

Función tubular El aumento del FG durante el embarazo se compensa con un incremento de la reabsorción tubular de Na, que evita un balance negativo. La madre necesita un balance positivo de Na para el desarrollo y maduración fetal. Alrededor de 900 mEq de Na son retenidos durante todo el embarazo. Esta reabsorción continua de Na se produce a pesar del aumento de la carga tubular de Na provocada por el aumento del FG. En condiciones normales, la carga tubular diaria es de 20.200 mEq; sin embargo, en la gestación es de 30.200, lo que significa una reabsorción adicional de unos 10.000 mEq/día. La mayor parte de la reabsorción tubular de Na se produce en el segmento proximal y es regulada por factores físicos (presión oncótica e hidráulica del capilar) y por la ATPasa. Todos los segmentos de la nefrona participan de esta reabsorción y, especialmente, en la porción distal, que es regulada por varios factores hormonales. En la gestación privan los factores que retienen sodio y ello comporta un balance positivo de unos 5 mEq/día. El balance del Na, en la mujer gestante, es mantenido en situaciones de privación o aumento del Na que se ingiere en la dieta. Diversos estudios han probado la capacidad de disminuir la excreción de Na con ingestas de Na de unos 10 mEq/día y de aumentar su excreción cuando la ingesta de Na es de unos 300 mEq/día. Ello demuestra que los cambios del volumen extracelular no afectan la reabsorción sódica y se mantiene un balance normal durante toda la gestación.

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Variaciones del FG y FPR en posición supina: A y en decúbito lateral izquierdo: B. Figura 14.1. La capacidad de concentrar o diluir la orina no difiere de aquella de la mujer no gestante. La mujer embarazada mantiene un balance de agua normal. En pruebas de concentración efectuadas en mujeres gestantes se observó que la osmolaridad máxima obtenida era de 900 mOsm/l y que la capacidad de dilución osciló entre los 25 y 80 mOsm/l. Estos valores son semejantes a los obtenidos en mujeres no gestantes. A pesar de ello, el sodio plasmático disminuye en unos 5 mEq/l y la osmolaridad en unos 10 mOsm/l. Esta aparente discordancia entre mantener una capacidad normal de concentrar y diluir la orina y la disminución de la osmolaridad plasmática fue atribuida a una inadecuada secreción de vasopresina. Sin embargo, Davison demostró que la secreción de vasopresina no estaba alterada en el embarazo; pero sí que se modifican los deseos de la sed. La mujer no gestante tiene una necesidad de beber a 290 mOsm/l y percibe la sed a 298 mOsm/l, en cambio en la gestante la necesidad de beber se produce a 280 mOsm/l y percibe la sed a 288 mOsm/l. Estos cambios en la necesidad y percepción de la sed pueden explicar el descenso de la osmolaridad plasmática, aunque no se descarta la acción de la vasopresina ni los cambios en la concentración de la gonadotropina coriónica que se correlaciona directamente con la caída del sodio plasmático. Durante el embarazo se acumulan unos 350 mEq de K que se utilizan para el desarrollo fetoplacentario y para la masa de glóbulos rojos maternos. La retención de este ion a lo largo de toda la gestación no modifica el metabolismo del K en la gestante respecto a la no gestante. Los valores plasmáticos y la excreción del K se mantienen inalterados a pesar del aumento de la aldosterona. Este hiperaldosteronismo debería comportar un efecto caliúrico e hipopotasemia, pero se ha demostrado que la progesterona bloquea el efecto de la aldosterona e impide su acción en el túbulo distal. La excreción de ácidos permanece intacta en la gestación. Con la administración de cloruro amónico por vía oral, la acidez titulable y el amonio tienen valores semejantes a los de la mujer no gestante. En el embarazo hay una alcalosis respiratoria compensada; el pH prácticamente no cambia (7,44); la presión parcial de PCO 2 disminuye unos 10 mm Hg, así como los bicarbonatos plasmáticos ± 18 mEq/l. Esta reducción de la capacidad tampón facilita el desarrollo de acidosis. La alcalosis de la gestante parece propiciada por la progesterona, que estimula el centro respiratorio, y por estados de ansiedad que aumentan la eliminación de CO2. El calcio plasmático disminuye durante el embarazo. La reducción de las proteínas plasmáticas, la mayor eliminación urinaria de calcio y la expansión del volumen plasmático explican la hipocalcemia en el embarazo. A pesar de ello, no hay un balance de calcio negativo debido a la hiperabsorción cálcica intestinal. Los niveles de Vitamina D están aumentados durante toda la gestación y no son dependientes del estímulo de la PTH que mantiene valores normales. Algunos autores han encontrado valores altos de tirocalcitonina que facilitan el balance cálcico positivo y el depósito de calcio en el hueso fetal. La excreción urinaria de ácido úrico, glucosa y aminoácidos aumenta en la gestación. El ácido úrico plasmático disminuye. El aumento del volumen plasmático explica en parte este descenso, así como su pérdida urinaria. Los aclaramientos de ácido úrico están aumentado desde el inicio de la gestación y disminuyen a finales del embarazo. Este descenso sigue un curso paralelo con el flujo plasmático renal.

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El aumento de filtración de glucosa sobrepasa los mecanismos de reabsorción tubular de glucosa y puede aparecer glucosuria. Esta misma causa afecta a algunos aminoácidos (treonina, histidina, serina, glicina y alanina) que aumentan su excreción urinaria.

El sistema renina-angiotensina-aldosterona en el embarazo En la gestación hay un notable aumento de la renina y angiotensina plasmáticas, con valores superiores al triple de los observados en la mujer no gestante. Asimismo, el precusor molecular de la renina, prorrenina, también aumenta durante todo el embarazo. El útero, la placenta y los ovarios sintetizan prorrenina. La disminución del flujo placentario facilita la salida de la prorrenina por el útero. El aumento de la secreción de renina es desencadenado por la síntesis de PGI2 que estimula la secreción de renina por el riñón e inhibe la acción de la angiotensina II en los vasos. Los valores altos de aldosterona plasmática siguen un curso paralelo a los de renina durante los primeros meses de gestación; sin embargo, a partir del tercer trimestre se observa una disociación entre los valores de renina y aldosterona. La renina se mantiene constante y la aldosterona aumenta de forma progresiva. Este efecto se ha atribuido a la progesterona que estimula directamente la zona glomerulosa de la glándula suprarrenal y aumenta su secreción. Por otra parte, la aldosterona no altera sus valores plasmáticos con una infusión salina ni con los mineralcorticoides. La angiotensina II y la prorrenina uterina inducen la neoformación de vasos en experimentación animal. Ello sugiere que estas hormonas participan en la transformación vascular del útero y la placenta durante la gestación. Inhibidores de ambas substancias provocan la disminución del flujo placentario en conejos. El gasto cardíaco aumenta del 30% al 50% durante el embarazo y este incremento cambia con la postura de la gestante, ya que éste es más alto en decúbito lateral izquierdo que en decúbito prono. Las resistencias vasculares y la presión arterial disminuyen en la gestación. En general, desciende unos 10 mm Hg y la presión arterial en el 2º trimestre es de 105/60. No se conocen los factores responsables de la vasodilatación, pero se sabe que existe una inadecuada respuesta presora de la angiotensina II y noradrenalina. En la tabla 1(Tabla 14.1) se describen los cambios morfológicos y funcionales y su repercusión clínica.

Nefropatía gravídica El riñón es el órgano diana de la preeclampsia-eclampsia. Las lesiones glomerulares de la preeclampsia fueron descritas por Lohlein en 1918 y Fahr demostró la presencia de engrosamiento de las paredes de los capilares. Farquhar, con microscopía electrónica, describió en 1959 la "endoteliosis" y la presencia de material fibrinoide debajo de las células endoteliales. Estos hallazgos han sido confirmados por diversos autores y la microscopía óptica de la preeclampsia-eclampsia revela la casi desaparición de la luz capilar con células endoteliales y mesangiales hinchadas, sin engrosamiento de la membrana basal y con proliferación mesangial. Esta lesión afecta a todo el glomérulo y desaparece a las pocas semanas del postparto. La clínica, aunque insidiosa, se caracteriza por proteinuria, edema e hipertensión. Esta afectación renal de la preeclampsia-eclampsia se reconoce con el nombre genérico de nefropatía gravídica, que aparece con la gestación y se resuelve, sin secuelas, a las pocas semanas del parto. Tabla 14.1. Cambios morfológicos y funcionales. Repercusiones clínicas CAMBIOS RENALES EN LA GESTACIÓN NORMAL Alteraciones fisiológicas

Consecuencias clínicas

Aumento del tamaño renal (1 cm)

Reducción del tamaño en el postparto. No debe confundirse con la pérdida de parénquima

Dilatación de la pelvis, cálices y uréter

Evitar un obstructiva

Aumento del volumen plasmático (40%)

Descenso de creatinina, urea, ácido úrico

falso

diagnóstico

de

El filtrado glomerular (40-50%) y el flujo plasmático renal Glucosuria, proteinuria, aminoaciduria (50%) se elevan

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uropatía

CAMBIOS RENALES EN LA GESTACIÓN NORMAL Alteraciones fisiológicas

Consecuencias clínicas

Balance de Na positivo (900 mEq), osmolaridad alterada, Hiponatremia, hiposmolaridad plasmática con capacidad normal de concentrar y diluir la orina Balance de Ca positivo, Metabolitos Vit D elevados, PTH Disminución de los bicarbonatos y la PCO2 normal. Alcalosis respiratoria compensada. Excreción de ácidos intacta Renina y aldosterona elevadas. Resistencias periféricas Descenso de la presión arterial disminuidas

El diagnóstico exacto de la nefropatía gravídica, en clínica, es difícil de efectuar. De hecho, alrededor de un 25% de casos etiquetados de preeclampsia o toxemia gravídica fueron erróneos en la serie de Chicago. La hipertensión es una complicación habitual del embarazo. Alrededor de un 10% de las gestaciones presentan un aumento de la presión arterial y su etiología es diversa; por ello, la mayoría de los autores emplean el término de estados hipertensivos del embarazo (EHE). Esta clasificación efectuada en 1972 ha sido aceptada por el Grupo de Trabajo (1992) para el estudio de la Hipertensión en el Embarazo y ratificado en la Conferencia de Consenso en Canadá (1997). El Colegio Americano de Obstetricia y Ginecología define cuatro causas de hipertensión en la gestación: a.

preeclampsia-eclampsia,

b.

hipertensión crónica (esencial o secundaria),

c.

hipertensión crónica con preeclampsia asociada,

d.

hipertensión transitoria y tardía.

Clínica y diagnóstico de la eclampsia La preeclampsia tiene una incidencia que oscila entre el 3% al 14% de gestaciones; sin embargo, en países desarrollados, su incidencia disminuye: 3%-5% en Estados Unidos. Varios factores de riesgo favorecen su aparición: mujer primípara con edad inferior a 20 años; aumento de la presión arterial al inicio de la gestación; antecedentes de historia familiar de eclampsia que parecen relacionados con polimorfismos del gen de la angiotensina o ciertos HLA haplotipos como el B44-DR7; embarazo múltiple; diabetes, edad avanzada (> 35-40 años) y varias enfermedades renales. El inicio de la preeclampsia suele ser insidioso y no se acompaña de sintomatología clara. Generalmente, afecta a primíparas, se inicia en la mitad de la gestación y preferentemente al final de la misma. Raras veces, aunque han sido descritas, aparece antes de la semana 20ª. La preeclampsia se manifiesta por hipertensión, edemas y proteinuria; a veces se asocia con anomalías hepáticas o de la coagulación y puede tener una rápida evolución hasta desencadenar un cuadro convulsivo o eclampsia precedido de intensas cefaleas, vómitos, náuseas, hiperexcitabilidad y trastornos visuales (escotomas, visión borrosa, diplopía, etc.). La preeclampsia progresa a través de tres estadios: a.

hipertensión aislada,

b.

hipertensión-proteinuria,

c.

hipertensión-proteinuria y sintomatología clínica,

pero pueden aparecer de repente las convulsiones en mujeres asintomáticas con moderada hipertensión. Hay varios signos y síntomas sugestivos de su aparición y peligrosidad: presiones diastólicas superiores a 110 mm Hg; proteinuria superior a 2 g/24 h, aumento de la creatinina plasmática (> 177 µmol/l); disminución de las plaquetas (< 100.000) o anemia hemolítica; dolor abdominal en epigastrio, cefaleas y trastornos visuales, descompensación cardíaca, hemorragias retinianas o papiledema y crecimiento fetal anormal. Esta enfermedad puede aparecer a las 24-48 h del parto; tiene una prevalencia familiar, y es más frecuente en mujeres negras y en hijas de eclámpsicas. La afectación de otros sistemas en la eclampsia remeda otras enfermedades, como la púrpura trombótica trombocitopénica, pancreatitis aguda (dolor abdominal) o fallo hepático agudo, con o sin afectación renal (necrosis tubular).

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La mayoría de las mujeres con preeclampsia presentan hipertensión y se plantea su diferenciación con otras hipertensiones que inciden en la gestación (hipertensiones no preeclámpsicas) y que revelan la existencia de una hipertensión o enfermedad renal previa al inicio del embarazo. La

aparición de cifras tensionales superiores a 140/90 mm Hg a partir de la semana 20ª en mujeres normotensas debe alertar sobre su posible diagnóstico. En hipertensiones crónicas (esencial o secundaria), la elevación de la presión arterial debería detectarse durante las primeras semanas de gestación; pero la disminución fisiológica de la presión arterial que se produce en el embarazo "normaliza" las cifras tensionales durante el primer y segundo trimestres. La aparición de "hipertensión de novo" en el tercer trimestre del embarazo plantea un difícil diagnóstico entre eclampsia o hipertensión (esencial o secundaria), máxime cuando la preeclampsia no se acompaña de proteinuria. Varios parámetros de laboratorio se han empleado para diferenciar ambas entidades. En la preeclampsia hay un aumento de los valores plasmáticos de ácido úrico que precede a la aparición de proteinuria. Esta hiperuricemia no se produce en las hipertensiones no preeclámpsicas si no existe una interferencia con diuréticos o acidosis metabólica. Otro parámetro es el índice entre el factor VIII antigénico y el factor VIII coagulante, que aumenta en la preeclampsia y apenas se modifica a partir de la semana 32 en la gestación normal y en la hipertensión esencial o secundaria. También se ha comprobado una reducción de la actividad de la antitrombina III en mujeres con preeclampsia y la no modificación de los valores plasmáticos de antitrombina III en gestantes con hipertensión no preeclámpsica. La monotorización de la presión arterial aporta datos: no se modifica la presión arterial durante la noche en mujeres preeclámpsicas (Tabla 14.2).

Patogenia de la eclampsia La patogenia de la preeclampsia o de su cuadro convulsivo (eclampsia) es poco conocida. El sustrato fisiopatológico que lo desencadena es un déficit circulatorio fetoplacentario provocado por un vasoespasmo generalizado y/o por cambios estructurales en la circulación placentaria: obstrucción aguda por aterosis de las arterias espirales e infartos placentarios. En la gestación normal y en el primer trimestre, las células trofoblásticas penetran en las arterias espirales de la decidua uterina e invaden la pared de los vasos: endotelio, lámina interna y muscular, que es reemplazada por material fibrinoide. A principios del segundo trimestre se produce una segunda onda invasiva citotrofoblástica que transforma el miometrio de las arterias espirales y algunos segmentos distales de las arterias radiales. Estos cambios fallan en la preeclampsia. En condiciones fisiológicas, la invasión trofoblástica permite mantener el flujo uteroplacentario necesario para la viabilidad y crecimiento fetal en la segunda mitad de la gestación. En la preeclampsia, sólo una parte de las arterias espirales reemplazan la zona musculoelástica. La primera fase invasiva se produce parcialmente y la segunda onda invasiva se inhibe o no ocurre. Esta disminución cuantitativa y cualitativa de la invasión citotrofoblástica origina una reducción del flujo placentario que impide el crecimiento y desarrollo fetal normal. La eclampsia es, por tanto, una enfermedad ocasionada por el fallo de la segunda onda invasiva citotrofoblástica. Estas alteraciones aparecen en el primer trimestre de la gestación y preceden a las manifestaciones clínicas. Los cambios ocasionados son aterosis, necrosis fibrinoide y trombosis de las arterias espirales e infartos placentarios. Se desconoce la causa(s) desencadenante del fallo trofoblástico, pero son múltiples los mecanismos patogénicos que se han implicado en la eclampsia: sistema renina-angiotensina, trastornos de la coagulación, sistema nerviososimpático, déficit de la síntesis de prostaglandinas, disfunción de las células endoteliales, aumento de la reactividad a sustancias presoras, factores inmunes y genéticos, hormona natriurética, endotelina, alteraciones en varios sistemas de transporte de membrana, etc. El fallo trofoblástico puede ser secundario a citocinas, enzimas proteolíticas, radicales libres y factores de crecimiento. Se han encontrado alteraciones de sus valores en mujeres eclámpticas especialmente con el M-CSF (macrophage colony-stimulating factor) con niveles más altos en las gestantes no eclámpticas. La isquemia placentaria puede ser inducida por otros factores como el tamaño de la placenta, mola hidatidiforme, y enfermedades vasculares como la hipertensión y la diabetes mellitus.

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Tabla 14.2. Diagnóstico diferencial entre eclampsia e hipertensión crónica Eclampsia

Hipertensión eclámpsica o crónica

↑

Normal

VIII ↑

Normal

Actividad antitrombina III

↑

Normal

Presentación clínica

Hipertensión proteinuria

Hipertensión aislada

Ácido úrico Índice factor antigénico/coagulante

no

Monotorización de la presión No se modifica la PA durante el descanso arterial

Ritmo circadiano de la PA normal

Coagulación

Suele alterarse (disminución de plaquetas)

Raras veces se altera

Sintomatología clínica

Dolor en epigastrio, hiperexcitabilidad Ausente cefaleas y trastornos visuales

Existen datos que demuestran que los factores inmunológicos desarrollan un rol importante en la patogénesis de la eclampsia. La interacción entre los leucocitos deciduales y la invasión citotrofoblástica es esencial para el desarrollo normal de la placenta y puede alterarse por una mala adaptación inmune. El esquema de Ferris analiza las hipótesis patogénicas de la eclampsia iniciadas por hipoperfusión uterina secundaria a un fallo de la invasión trofoblástica (Fig. 14.2).

Lesiones patológicas en la preeclampsia La lesión del capilar glomerular en la preeclampsia fue denominada endoteliosis por la acumulación de lípidos entre las células endoteliales e hinchazón de éstas, con proliferación de las células mesangiales. En la inmunofluorescencia se aprecian depósitos de fibrinógeno o de sus derivados y, ocasionalmente, pueden hallarse IgM. Las células epiteliales son normales, excepto por la presencia de escasos depósitos hialinos intracitoplasmáticos. El mesangio se ensancha y se observa un incremento de la matriz mesangial con expansión de las células mesangiales que pueden interponerse entre la membrana basal y el endotelio, dando lugar a un "doble contorno". Los túbulos e intersticio son normales. Se han descrito depósitos electrodensos y éstos son más frecuentes en biopsias preparto. Análisis morfométricos en mujeres preeclámpsicas con proteinuria e hipertensión grave revelan glomérulos aumentados de tamaño y lesiones de glomeruloesclerosis asociadas a la endoteliosis. El seguimiento de estas mujeres demostró la desaparición de la proteinuria a los tres meses y la normalización de la hipertensión antes del año (Fig. 14.3) (Fig. 14.4) (Fig. 14.5). Estas lesiones se observaron en el 85% de las primíparas y sólo en el 38% de las multíparas. En biopsias renales (BR) practicadas en el postparto inmediato se aprecian las lesiones de endoteliosis y depósitos de fibrinógeno. En biopsias tardías (2-4-6 semanas), estas lesiones (endoteliosis) pueden estar ausentes en mujeres con preeclampsia-eclampsia. Las biopsias efectuadas a los pocos días del parto pueden confundirse con nefropatías membranoproliferativas (dobles contornos y depósitos densos) y esclerohialinosis. Para el diagnóstico de eclampsia, la BR debe ser inmediata y la lesión patonogmónica es la "endoteliosis" y para el diagnóstico de una nefropatía es necesario postponer la indicación de BR a partir del tercer mes del parto. En el hígado de mujeres eclámpsicas se han observado áreas de necrosis con depósitos de fibrina. También se han visto rupturas capsulares por hematomas. Fallo hepático o hígado graso se asocian también en eclámpsicas con fallo renal. En la placenta exhibe necrosis e infiltración de los vasos espirales, lo que se conoce como aterosis aguda.

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La hipoperfusión uterina provoca disfunción de las células endoteliales. Figura 14.2. La mayoría de las mujeres eclámpsicas que fallecen se debe a una hemorragia cerebral. En la necropsia se observan zonas con petequias y también grandes hematomas. Se han descrito depósitos de fibrina en el cerebro de mujeres fallecidas por eclampsia. La trombosis venosa ha sido atribuida a un estado de hipercoagulabilidad aparecido en el postparto. Varias mujeres fallecidas por eclampsia presentaban zonas de necrosis en el miocardio, probablemente secundarias a acúmulos de lípidos e hinchazón de las células endoteliales coronarias.

Doble contorno. Figura 14.3.

Hinchazón del citoplasma epitelial. Figura 14.4.

Esclerohialinosis. Endoteliosis. Figura 14.5.

Prevención y tratamiento de la eclampsia Uno de los objetivos del tratamiento de mujeres gestantes con riesgo de presentar preeclampsia es su prevención. Los cuidados prenatales, la monotorización de la presión arterial y el control de la proteinuria, la vigilancia del peso, etc. contribuyen a reducir la frecuencia y gravedad de la preeclampsia. Se ha observado que en diversos países y, en clases sociales pobres, la incidencia de eclampsia es más elevada. Estos datos sugieren que los cuidados maternos específicos mejoran y previenen el desarrollo de la preeclampsia. No hay pruebas de que la restricción de la ingesta de sodio mejore la incidencia y gravedad de la preeclampsia. Un metanálisis de unas 7.000 mujeres no encontró diferencias en la aparición de hipertensión y/o proteinuria entre mujeres tratadas con diuréticos y las no tratadas. Dosis bajas de aspirina en mujeres con riesgo de eclampsia mejoran la incidencia de preeclampsia. Ésta fue inferior en las tratadas que en los controles (4,7% frente a 6,3%), pero el desprendimiento de placenta fue mayor en las que recibieron aspirina (0,7% frente a 0,1%). La aspirina aumenta la síntesis de PGI 1 e inhibe el tromboxano plaquetario, con lo que mejora la vasoconstricción y evita la

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coagulación intravascular. El aumento de complicaciones hace que su uso quede restringido a pacientes con grave riesgo y que su administración sistemática o en series de gestantes debe obviarse hasta que no existan datos más fidedignos de su eficacia. El empleo de suplementos dietéticos de calcio (2 g/día) no ha demostrado reducciones en la incidencia de hipertensión entre grupos tratados y no tratados. Los efectos beneficiosos fueron mínimos y, por ello, su indicación ha quedado pospuesta; además, en las gestantes hay una hipercalciuria fisiológica que puede favorecer la formación de cálculos en mujeres predispuestas. Los antioxidantes indicados en mujeres con preeclampsia no demostraron ningún beneficio y su empleo debe posponerse hasta que nuevos estudios demuestren su eficacia. Ante la sospecha de preeclampsia, la gestante debe ser hospitalizada. Ello facilita las medidas higiénico-dietéticas (reposo, sedación, monotorización de la presión, etc.), disminuye los errores diagnósticos y las convulsiones, mejora el pronóstico fetal y posibilita una terapéutica reglada. Ésta debe contemplar el efecto de la hipertensión sobre distintos órganos y la situación fetal. La rápida evolución de una preeclampsia establecida (hipertensión-proteinuria) obliga a instaurar una conducta agresiva, adelantando el parto ante el progresivo sufrimiento fetal y la aparición de la eclampsia. Cuando la presión arterial es moderada (140/90 mm Hg), la proteinuria < 1 g/24 h, la función renal normal y no hay signos de hemólisis o afectación hepática, las plaquetas son normales y los niveles de ácido úrico < 5 mg%, la conducta es expectante y permite instaurar medidas higiénico-dietéticas y analizar el tamaño y madurez fetal. Si éste es adecuado y, especialmente, la gestación ha alcanzado las 32 semanas (la supervivencia fetal a esta edad es prácticamente del 100%), la opción adecuada es finalizar el parto. Cuando el feto no está maduro, debe contemporizarse instaurando la terapéutica requerida; pero si aparecen signos de empeoramiento (hipertensión grave, afectación hepática, trombocitopenia o pérdida de la función renal, etc.), la finalización del parto está indicada, cualquiera que sea la edad y madurez fetal. No existen criterios claros sobre cuándo se debe iniciar la medicación hipotensora. Redman preconiza el empleo de hipotensores con presiones > 170/110 mm Hg, por rebasarse con estas cifras la capacidad de autorregulación cerebral y provocarse entonces lesiones vasculares. Otros autores instauran tratamiento hipotensor con cifras > 140/95 e intentan mantener la presión arterial por debajo de 150/90. El grupo de trabajo Hipertensión en el Embarazo sugiere tratar a la gestante cuando las presiones diastólicas alcanzan los 105 mm Hg y recomienda mantener niveles entre 90 y 105. La terapéutica utilizada debe evitar lesiones en los órganos diana y proteger el flujo placentario. Es importante evitar reducciones bruscas de la presión arterial, que pueden comprometer la circulación placentaria. Tampoco existe acuerdo en el tratamiento y prevención de las convulsiones en la eclampsia. El sulfato de magnesio es el fármaco elegido en Estados Unidos; mientras que los neurólogos en Europa emplean la fenitoína y benzodiacepinas. Recientemente, un artículo muestra la eficacia del sulfato de magnesio frente a la fenitoína en la prevención de las convulsiones; sin embargo, es difícil y no carente de riesgos establecer profilaxis indiscriminada en grupos de riesgo. Con el sulfato de magnesio deben obviarse sus efectos tóxicos (bloqueo neuromuscular) que se producen con concentraciones plasmáticas de magnesio superiores a 7-9 mg/dl. En el tratamiento de la "hipertensión crónica" de cualquier etiología, los fármacos más empleados han sido metildopa y la hidralacina, que mejora la circulación cerebral y que, en mujeres preeclámpsicas, aumenta la circulación placentaria. Su inconveniente son sus efectos secundarios, que pueden simular la presencia de una preeclampsia: cefaleas, ansiedad, náuseas y vómitos. El tratamiento con metildopa (0,5-3 g/día) de hipertensiones no graves ha evidenciado una mejoría en la incidencia de abortos y mortalidad perinatal frente a las mujeres no tratadas. La disminución del perímetro cefálico observada en neonatos tratados entre las semanas 16 y 20 obliga a obviar este fármaco durante este período, en el cual el crecimiento cerebral es particularmente rápido. Durante los últimos años, el empleo de β-bloqueantes y su estudio doble ciego con placebo y otros hipotensores ha permitido conocer su eficacia frente a la metildopa. Su buena tolerancia y escasos efectos secundarios (bradicardia fetal, hipoglucemia) auguran mejores resultados con estos fármacos en los estados hipertensivos del embarazo. Los β-bloqueantes atraviesan la placenta y se hallan en pequeñas cantidades en la leche materna, sin que apenas haya una traducción clínica de sus efectos secundarios. Con oxprenolol se ha observado un aumento del peso fetal frente a la metildopa y se ha sugerido que el labetalol reduce la resistencia de la circulación placentaria. La nifedipina ha dado buenos resultados, aunque no han sido totalmente descartados posibles efectos indeseables sobre el feto. El empleo de captopril parece contraindicado en la gestante hipertensa, y los diuréticos deben reservarse para el tratamiento del edema laríngeo y edema pulmonar. Fármacos nuevos, como losartán, están contraindicados en el embarazo.

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En las Conclusiones del Consenso para el Tratamiento de la Hipertensión en la Embarazada se ha aceptado que la terapéutica diurética puede continuarse durante la gestación y prescribirse en hipertensiones sensibles a la sal. El fármaco recomendado sigue siendo metildopa, aunque faltan estudios multicéntricos y evaluaciones fidedignas de resultados a medio y largo plazo que demuestren qué fármaco es más útil. En nuestro caso, el empleo de β-bloqueantes y apresolina ha mejorado los resultados con respecto a la metildopa. Asimismo, en las "crisis hipertensivas", hidralacina en bolus de 5-10 mg cada 15-20 min controla la presión arterial y supera a los bolus de diazóxido (30 mg) que provocan descensos más bruscos de la presión arterial. Sus efectos indeseables son sufrimiento fetal, hipoglucemia e inhibición de la contractilidad uterina. El nitroprusiato sódico es útil y controla bien la presión arterial, pero su inconveniente radica en la toxicidad fetal por cianuro.

Embarazo en enfermas con patología renal La presencia de patología renal puede afectar el desarrollo del embarazo. De hecho, existe una interacción entre la gestación y las enfermedades renales; éstas ensombrecen el pronóstico fetal y pueden tener efectos perniciosos para la madre e incremento de la morbimortalidad natal. Hay también riesgo de que la gestación tenga efectos indeseables sobre la patología renal. Mujeres en edad fértil, con deseos de tener hijos y patología renal asociada, acuden al nefrólogo para pedirle consejo sobre su situación y sus posibilidades de tener una gestación satisfactoria. En cada caso, el análisis y respuesta debe contemplar: a.

efecto del embarazo sobre la madre,

b.

posibilidad de tener un hijo sano,

c.

repercusión de la gestación sobre la enfermedad renal.

Algunas normativas generales pueden ser útiles, pero es necesario valorar en cada mujer y en cada embarazo los riesgos y si se decide su inicio o no. Estas mujeres deben someterse a los cuidados y vigilancia de un obstetra con experiencia en embarazos de riesgo y a la supervisión del nefrólogo.

Nefropatías primarias y gestación Las publicaciones de los años setenta desaconsejaban y/o prohibían el embarazo en mujeres con glomerulonefritis. Otros autores, en la década de los 80, publicaron buenos resultados fetales, con escasa repercusión renal. Los datos y revisiones de la literatura más reciente han aproximado las posiciones sobre este tema controvertido y se está llegando a un consenso. La mayoría de los autores están de acuerdo en que las mujeres con nefropatías primarias pueden tener embarazos prácticamente normales si no hay hipertensión y la función renal es normal o está mínimamente disminuida.

Viabilidad fetal La mortalidad perinatal ha disminuido en mujeres con nefropatía primaria durante las últimas décadas. En estudios de series extensas de autores australianos (398 gestaciones; de 1975 a 1990) se ha demostrado una mortalidad perinatal del 20% con un 24% de prematuros. El Ministerio japonés (1970-1988), en una revisión de 240 embarazos de 166 mujeres con glomerulonefritis, refiere una mortalidad perinatal del 6% con un 8% de abortos y un 20% de prematuros o de bajo peso. Este índice de mortalidad perinatal (6%) es cinco veces superior al de la población normal. Surian observa, en su serie, una mortalidad perinatal del 9% con un 5,7% de peso bajo al nacer y un 14% prematuros; semejante a la de Katz (9%), que es tres a cuatro veces superior a la de la población normal. Nuestra experiencia refleja resultados semejantes: mortalidad perinatal 3,1%, partos pretérmino 10% y peso bajo al nacer 4,5% con una viabilidad fetal del 92%. Los resultados obtenidos en las diferentes formas histológicas no muestran diferencias significativas. En la nefropatía IgA, la mortalidad perinatal fue del 9,5%; en la membranosa, del 8%; en las glomerulonefritis proliferativas sin depósitos de IgA, del 10%, las lesiones mínimas (2%-13%) según su situación clínica y son difíciles de evaluar la esclerohialinosis y la membrano-proliferativa por el escaso número de gestaciones. Por otra parte, datos más recientes revelan mejores resultados en una misma forma histológica. En la nefropatía IgA, la mortalidad perinatal media antes de 1980 era del 10% y durante la última década fue nula. Ello refleja los avances en neonatología y en los cuidados del equipo obstetra-nefrólogo. Los datos recopilados por distintos países (Francia, Italia, España, Inglaterra, Estados Unidos, Australia y Japón) muestran que la viabilidad fetal no difiere según las distintas formas histológicas y oscila entre el 85% y el 93% de las gestaciones.

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Estos resultados globales mejoran o empeoran con la situación clínica de la nefropatía. La presencia de hipertensión e insuficiencia renal empeoran el pronóstico. Los niveles de mortalidad perinatal en mujeres con hipertensión y nefropatía se cuadriplican (del 8% al 31%). Ferris obtuvo una viabilidad fetal del 55% en mujeres hipertensas y, en nuestra serie, la incidencia de complicaciones fue del 6% de las gestaciones con hipertensión, con una mortalidad perinatal alta (31%), que triplica la de los controles. Hou, en mujeres con insuficiencia renal moderada, observó una mortalidad perinatal del 16% y el 61% de los recién nacidos fueron prematuros. Estos resultados son semejantes a los observados en Italia (21% de mortalidad perinatal y 54% de partos pretérmino) y a los nuestros (40% de partos pretérmino y bajo peso). Estos resultados empeoran con la insuficiencia renal avanzada. Nuestra serie demuestra que mujeres con IRC leve (creatinina 1,3-2,5 mg%) estable y sin hipertensión tuvieron una viabilidad fetal normal (nueve a término, dos pretérmino y dos prematuros), mientras que en IRC avanzada (2,6-9,1 mg% de creatinina) hubo un embarazo a término, dos prematuros, cuatro pretérminos y tres abortos. Las mujeres con síndrome nefrótico tienen una elevada incidencia de partos pretérmino y recién nacidos con bajo peso. Studd describió una correlación positiva entre la albúmina plasmática y el bajo peso al nacer y nosotros observamos una correlación inversa entre el grado de proteinuria y el peso fetal (Fig. 14.6).

Distribución del peso del feto en mujeres con proteinuria (r = 0,71, p < 0,01). Figura 14.6. En resumen, la viabilidad fetal es prácticamente normal en mujeres con nefropatía primaria estable sin hipertensión e insuficiencia renal. El pronóstico de la viabilidad fetal no depende de la forma histológica de la nefropatía, pero sí que empeora con los factores de riesgo: hipertensión e insuficiencia renal. El síndrome nefrótico aumenta la incidencia de parto pretérmino y peso bajo al nacer, y los cuidados neonatológicos y del obstetra experto en embarazos de riesgo, con la colaboración del nefrólogo, han mejorado la viabilidad fetal y disminuido las complicaciones de la gestante con patología renal asociada.

Repercusión del embarazo en las nefropatías primarias Para la mayoría de los expertos, en las mujeres con nefropatía primaria estable (función renal normal o ausencia de hipertensión), el embarazo no afecta al curso evolutivo de la nefropatía. En el estudio de Katz, la afectación de la función renal fue escasa. El 16% perdió función durante el embarazo, pero se recuperó en el postparto; en 57 de 121 embarazos aumentó la proteinuria (segundo y tercer trimestre) y el 12% desarrollaron preeclampsia. La evolución posterior revela que la función renal, hipertensión y proteinuria no se afectaron por el embarazo en la mayoría. Jungers y Abe obtuvieron resultados semejantes. Nuestro estudio compara la evolución de 48 mujeres gestantes con nefropatía con un grupo control de 36 mujeres con nefropatía y no gestantes. Los resultados de ambos grupos al año y cinco años no mostraron diferencias significativas en la progresión de la enfermedad entre las gestantes y no gestantes (Fig. 14.7). Sin embargo, en algunos casos (membranoproliferativa y esclerohialinosis) se aceleró la pérdida de la función renal. Estos datos están en concordancia con los de Hou, que observó un aumento mayor del esperado en la creatinina plasmática en siete mujeres de 23 con insuficiencia renal. En mujeres hipertensas y con nefropatía, Imbasciati observó pérdida de función renal en el 34% de casos. Hay pues un acuerdo generalizado sobre que la progresión de la nefropatía estable no se afecta con el embarazo y que la insuficiencia renal avanzada y la hipertensión provocan en un 30% de mujeres la aceleración de la nefropatía respecto a los controles.

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Las complicaciones maternas son escasas en este grupo de mujeres. En nuestra serie (48 mujeres) hemos tenido una crisis hipertensiva y una eclampsia con recuperación postparto. De hecho, la morbimortalidad materna va más ligada a la hipertensión del embarazo que a la nefropatía y la preeclampsia aparece con más frecuencia en mujeres afectas de patología renal.

Nefropatías sistémicas y gestación La aparición o presencia de lupus eritematoso sistémico en mujeres jóvenes es relativamente frecuente. Se había postulado que el embarazo provoca brotes lúpicos y que la incidencia de abortos era elevada en mujeres con lupus sistémico. Los brotes de la enfermedad durante el embarazo tienen una incidencia del 9% al 60%. Cuando se comparan grupos de mujeres gestantes y no gestantes, la incidencia de brotes no difiere entre ambos grupos. La aparición de nuevos brotes es escasa en mujeres gestantes con lupus sistémico en remisión o controlado durante un período superior a los seis meses previos al inicio del embarazo. La viabilidad fetal es elevada en este grupo de mujeres (88%) y decrece cuando el lupus es activo al inicio de la gestación (64%). La presencia de anticuerpos anticardiolipina aumenta la incidencia de abortos. No está claro si los anticuerpos antifosfolípido empeoran la viabilidad fetal, aunque recientemente se han descrito casos de abortos por estos anticuerpos. El efecto del embarazo sobre la nefropatía lúpica es escaso en mujeres con lupus inactivo. Bobrie observó empeoramiento de la función renal en 4 mujeres de 53 con nefropatía lúpica inactiva. Packman describió pérdida reversible de la función renal en el 19% e hipertensión en el 28% de los embarazos. La proteinuria aumentó en el 48% durante la gestación y de manera permanente (postparto tardío) en el 5%. Hayslett describió unos resultados semejantes y afirmó que el brote lúpico debe ser tratado activamente durante el embarazo.

Curso de la nefropatía: A. evolución a un año; B. evolución a cinco años. FR = función renal; PA = presión arterial; Prot = proteinuria. Figura 14.7. En mujeres gestantes con vasculitis (poliarteritis nodosa), el pronóstico es francamente malo. En la mayoría, la viabilidad fetal es nula y los riesgos maternos elevados. En la esclerodermia, la gestación es poco frecuente; pero en los pocos casos descritos, la pérdida brusca de la función renal es la norma, con una elevada mortalidad materna por complicaciones vasculares, pulmonares o infecciones. En la nefropatía diabética hay numerosas complicaciones para el feto: prematuros, abortos, recién nacidos de bajo peso, distress respiratorio y anomalías congénitas. Kitzmullers (35 mujeres) y Reece (31 gestaciones) observaron aumento de la proteinuria e hipertensión en el 69% y 57% de los embarazos, aunque en la mayoría, la función renal, proteinuria e hipertensión retornaron a sus valores basales.

Diálisis y embarazo - 643 -

Aunque las mujeres en diálisis suelen ser infértiles, algunas de ellas pueden iniciar una gestación. La mayoría de los estudios son recopilaciones de casos aislados. La EDTA citaba en 1980 la gestación de 115 mujeres en diálisis. Sólo se alcanzó el 23% de viabilidad fetal. Redrow recoge 13 casos tratados con hemodiálisis. La hipertensión empeoró en el 77% de los casos y 11 recién nacidos fueron prematuros y con bajo peso. Otros autores refieren un 36% de viabilidad fetal. La diálisis debe aumentar en tiempo (más sesiones o más largas en horario), evitar las hipotensiones (hipoperfusión fetal) y tratar agresivamente la anemia. Varias series han descrito buenos resultados con DPAC o con cicladora. La técnica es sencilla y la disminución de la cavidad peritoneal no presenta problemas para los intercambios de 1.400 ml, que son bien tolerados. Esta técnica obvia las hipotensiones, pero, a veces, queda entorpecida por la infección peritoneal. En algunas pacientes con insuficiencia renal avanzada ha sido preciso emplear la diálisis de manera profiláctica para evitar la intoxicación urémica, tanto de la madre como del feto. Por otra parte, pacientes en IRC avanzada tratadas con dieta y sin diálisis tienen unos resultados semejantes a las tratadas con diálisis. Debido al pequeño número de casos, no puede hacerse una comparación fidedigna que permita obtener conclusiones válidas. Ante la baja viabilidad fetal (23%-36%) y por las complicaciones que aparecen, el embarazo de mujeres en diálisis está contraindicado. El empleo de anticonceptivos en estas mujeres debe ser la norma, máxime cuando la incidencia real de abortos es desconocida (la mayoría de las gestaciones finalizan con abortos espontáneos) y los clínicos son reacios a publicar casos insatisfactorios. Ante una gestación en diálisis se han efectuado una serie de recomendaciones: a.

Mantener las cifras de urea por debajo de 20 mmol/l.

b.

Evitar hipotensiones en diálisis y el descanso en supino durante el tercer trimestre (esta postura dificulta el retorno venoso).

c.

Establecer un estricto control de la presión arterial.

d.

Evitar fluctuaciones del volumen plasmático, limitando el aumento de peso interdiálisis a 1 kg.

e.

Controlar la calcemia y evitar hipercalcemia.

f.

Aumentar las necesidades dialíticas en un 50%.

g.

Tratar la anemia enérgicamente (la hemoglobina no debe disminuir de 9 g/l); trasfundir concentrado de hematíes si es necesario.

h.

Establecer una dieta con contenido proteico elevado (1,5 g/kg/día); 1.500 mg% calcio, y aportes vitamínicos.

i.

Vigilar cuidadosamente el crecimiento fetal y adelantar el parto cuando el feto sea viable.

Los resultados publicados no avalan la superioridad de una técnica dialítica sobre otra. La DPAC evita el empleo de heparina y el balance de fluidos mejora, pero no obvia complicaciones: hipertensión, desprendimiento de placenta, muerte intrauterina brusca, parto prematuro, etc., que también existen en la hemodiálisis. La peritonitis es su inconveniente más grave.

Trasplante renal y gestación El embarazo en una mujer trasplantada con función renal estable y normotensión no afecta al pronóstico del injerto a medio-largo plazo y tiene una viabilidad fetal elevada. Davison analiza 2.309 gestaciones en 1.594 mujeres trasplantadas y después de descartar los abortos espontáneos y provocados en el primer trimestre (13% de casos), observa una viabilidad fetal del 92% con una alta incidencia de partos pretérmino (45%) y recién nacidos de bajo peso (30%). Las complicaciones más frecuentes fueron hipertensión (30% de gestaciones) y los episodios de rechazo (9%) no fueron superiores a los hallados en mujeres no gestantes. El embarazo no empeora la función del injerto. Davison valoró el efecto de la gestación en 36 mujeres con un período medio de seguimiento de 12 años. Los resultados del filtrado glomerular, pérdida del injerto, rechazo crónico y fallecimiento fueron semejantes a los del grupo no gestante. La EDTA en 1992 describe escasos efectos sobre la función renal en mujeres gestantes con injerto renal al compararlos con las no gestantes. En las primeras hubo un 18% de los casos de pérdida de función renal; mientras que las no gestantes fue de un 24%. Saber, First y Lindheimer observan resultados similares: elevada viabilidad fetal y ausencia de repercusión para el injerto cuando la situación funcional del mismo es estable al iniciar el embarazo.

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La mayoría de los datos han sido obtenidos antes del uso de la ciclosporina; no obstante, Muirhead observó resultados semejantes en las pacientes que recibieron ciclosporina y en las que no la recibieron. Los datos del Registro Nacional de Embarazo y Trasplante de 154 mujeres tratadas con ciclosporina muestran unos resultados parecidos a los de la época de la azatioprina en peso del niño, parto pretérmino y semana del parto. La gestación no debe contraindicarse en una trasplantada cuando ésta ha superado el primer año, la función renal está conservada, no hay hipertensión y las dosis de inmunosupresores son bajas y estables. Éstas no deben disminuirse en el embarazo. La experiencia con tacrolimus es escasa. La hipercaliemia y la insuficiencia renal provocada sugieren que es preferible el uso de la ciclosporina frente al tacrolimus y que el micofenolato mofetil debe obviarse por sus efectos embriotóxicos observados en los animales. El OKT3 atraviesa la placenta, así como los anticuerpos policlonales y se desconocen sus efectos tóxicos a largo plazo.

Gestación en mujeres con patología renal diversa El embarazo en mujeres con pielonefritis crónica es viable y tiene escasa repercusión renal cuando la función renal está conservada y la presión arterial es normal. La bacteriuria puede exacerbarse en estos casos y dar lugar a cuadros sépticos, que deben tratarse de manera enérgica. En mujeres con poliquistosis renal y con un riñón único, la gestación es normal. En la nefropatía por reflujo existe el riesgo de desarrollo de hipertensión y de pérdida de función renal, aunque ello va ligado a la situación clínica previa de la enfermedad. En mujeres con litiasis, su incidencia no varía durante el embarazo. El aumento de la calciuria, fosfaturia y las alteraciones morfológicas aparecidas en la gestación no provocan un aumento de los cálculos. Probablemente, ello sea debido a un incremento de los inhibidores de la cristalización, que impiden la precipitación de los solutos. La aparición de hematuria o infección urinaria en el embarazo puede ser el primer síntoma de una litiasis asintomática; sin embargo, el cólico renal es la causa más frecuente de hospitalización en una mujer con litiasis y embarazo. Los cuidados, diagnóstico y tratamiento de la litiasis difieren poco de los de la no gestante. Pocas veces son necesarias intervenciones y sólo debe emplearse instrumentación en casos seleccionados. La ecografía evita problemas de estudio y la infección con cuadro séptico suele asociarse a una obstrucción. Las infecciones urinarias son más frecuentes que en mujeres no gestantes y las consecuencias de una infección en el embarazo no deben minimizarse. Alrededor del 30% de las bacteriurias asintomáticas no tratadas desarrollan una pielonefritis aguda y ésta se ha asociado a retraso del crecimiento fetal y parto pretérmino. Dado que el 50% de las bacteriurias en la gestante son asintomáticas es necesario efectuar cultivos de orina seriados durante la gestación y establecer un tratamiento agresivo de la infección, evitando la nefrotoxicidad materna y fetal. Cuando la infección urinaria es difícil de erradicar, deben sospecharse anomalías morfofuncionales del tracto urinario. Ampicilina, cefalosporinas, carbenicilina y fosfomicina son los antibióticos más apropiados. Las sulfamidas deben evitarse al final del embarazo y las fluoroquinolonas y tetraciclinas están contraindicadas. La proteinuria (> 500 mg/24 h) en el embarazo puede sugerir la presencia de una nefropatía asintomática, la aparición de novo de una enfermedad renal o una preeclampsia. La primera está presente desde el inicio de la gestación y la última suele aparecer a partir del tercer trimestre. La aparición de novo de una nefropatía en el embarazo es rara, pero se han descrito ocasionalmente. Cuando ésta puede corresponder a una glomerulonefritis extracapilar, debe contemplarse la necesidad de efectuar una biopsia renal y el inicio de la terapéutica apropiada. Las complicaciones de la biopsia renal en la gestante no son más frecuentes que en las no gestantes, si se controla la hipertensión y se evitan anticoagulantes (aspirina, debe suprimirse siete días antes de practicarla). En presencia de un síndrome nefrótico conocido (lesiones mínimas-corticosensibles) se han empleado dosis de corticoides sin complicaciones para la madre y el feto. La rápida respuesta avala esta terapéutica. La insuficiencia renal aguda definida por el fallo brusco de la función renal (horas-día) en el embarazo suele ser secundaria a una necrosis tubular, cortical o al fracaso renal agudo del postparto. Esta patología aparece asociada a un cuadro séptico, hipotensión, preeclampsia-eclampsia, desprendimiento de placenta con hemorragia grave. A estos cuadros suelen asociarse trastornos de coagulación, que son más característicos en el síndrome hemolítico urémico del postparto o microangiopatía trombótica trombocitopénica. El manejo y tratamiento de esta patología es idéntico al de las no gestantes y la mayoría de veces el soporte dialítico es imprescindible.

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Capítulo 15.1. Papel del riñón en los edemas y en la ascitis de los enfermos hepáticos R. Ortega, P. Ginès y V. Arroyo

Tabla de contenidos

Factores que participan en la formación de la ascitis en la cirrosis hepática Hipertensión portal sinusoidal Alteraciones en la circulación esplácnica Alteraciones en la circulación sistémica Alteraciones en la función renal Teoría de la vasodilatación arterial Evaluación de la disfunción circulatoria y de la disfunción renal en pacientes con cirrosis y ascitis Evaluación de la disfunción circulatoria Evaluación de la disfunción renal Evaluación del pronóstico e índice pronóstico Factores pronósticos Índice pronóstico Tratamiento de los pacientes con cirrosis y ascitis Restricción de sodio Diuréticos Paracentesis terapéutica Derivación percutánea portosistémica intrahepática (DPPI) Trasplante hepático Estrategias terapéuticas en los pacientes con cirrosis y ascitis Ascitis leve o moderada Ascitis grave Ascitis refractaria

La cirrosis hepática es una enfermedad compleja, de curso crónico y progresivo, caracterizada por complicaciones asociadas con la presencia de hipertensión portal e insuficiencia hepática. La historia natural de los pacientes con cirrosis se ve complicada frecuentemente por la acumulación de líquido en la cavidad peritoneal en forma de ascitis y en el tejido intersticial, como edemas. En estadios avanzados de la enfermedad, los pacientes cirróticos tienen una incapacidad para mantener el volumen de líquido extracelular dentro de los límites normales, alcanzando en algunos casos hasta 40 litros, tres veces más de lo normal en un adulto sano. La aparición de ascitis en los pacientes con cirrosis hepática es multifactorial y está en relación con un aumento de la presión portal sinusoidal asociada con alteraciones en la circulación esplácnica, alteraciones en la circulación sistémica y cambios importantes en la función renal. El deterioro de la función renal en estos pacientes avanza de forma cronológica, iniciándose con una retención de sodio, seguida por una retención de agua y, finalmente, vasoconstricción de la circulación renal. La retención de sodio es responsable de la formación de ascitis y edemas, mientras que la retención de agua, en exceso de sodio, origina hiponatremia dilucional, y la vasoconstricción renal da lugar al desarrollo del síndrome hepatorrenal. La presencia de ascitis comporta un mal pronóstico en los pacientes cirróticos y constituye una indicación para el trasplante hepático. En este capítulo se revisan los aspectos relacionados con la fisiopatología de la formación de la ascitis y los edemas en los pacientes con cirrosis hepática, así como el enfoque terapéutico más reciente.

Factores que participan en la formación de la ascitis en la cirrosis hepática Hipertensión portal sinusoidal La hipertensión portal, definida como un gradiente de presión venosa hepática (diferencia entre la presión suprahepática enclavada y la presión suprahepática libre) mayor de 6 mm Hg, es la alteración hemodinámica más frecuente asociada a la enfermedad hepática crónica. Igual que ocurre en los demás lechos vasculares, la presión dentro del sistema venoso portal está regulada por el flujo sanguíneo y la resistencia, estando ambos factores aumentados en los pacientes con cirrosis hepática desde etapas muy tempranas de su evolución. El aumento de la resistencia intrahepática tiene un componente fijo e irreversible relacionado con la presencia de alteraciones anatómicas graves tales como los nódulos de regeneración, el edema de los hepatocitos y el deposito de colágeno, los cuales modifican en conjunto la angioarquitectura del hígado. Sin embargo, se ha identificado recientemente un componente no estructural y potencialmente reversible de la resistencia intrahepática, relacionado con la contracción de las células estrelladas y los miofibroblastos ubicados a nivel perisinusoidal y periportal respectivamente. Las células estrelladas, con fenotipo activado, actúan como los pericitos

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en otras localizaciones anatómicas, respondiendo a una serie de sustancias vasoactivas, como el tromboxano A 2, la angiotensina II, la trombina, la endotelina, la arginina-vasopresina, la adenosina y la sustancia P. Además, la producción de óxido nítrico (NO), un gas muy difusible con propiedades vasodilatadoras, está reducida a nivel de la microcirculación hepática en la cirrosis, facilitando el efecto de las sustancias vasoactivas y el aumento secundario de la resistencia. Los sinusoides hepáticos poseen una propiedad única dentro de los vasos de la microcirculación sistémica y es que carecen de membrana basal, estando limitados por células endoteliales que permiten la formación de grandes poros o fenestras que los hacen muy permeables a macromoléculas, incluidas las proteínas plasmáticas. La linfa que se forma en el espacio de Disse entra en los vasos linfáticos de la tríada portal, drenando posteriormente al conducto torácico y, a través de éste, a la circulación central. En modelos experimentales con animales de hipertensión portal sinusoidal aguda, el aumento de la presión en las venas hepáticas es transmitido en forma retrógrada hacia los sinusoides. Esto ocasiona el paso de líquido, con una concentración de proteínas similar a la del plasma, desde la luz del sinusoide hacia el espacio de Disse. Sin embargo, en los pacientes cirróticos, este mecanismo de transmisión retrógrada de la presión venosa no es suficiente para explicar la formación de la ascitis, debido a la presencia de un cambio estructuralmente importante, conocido como la capilarización del sinusoide. Durante este proceso, la pared del sinusoide pierde las fenestras y las células sinusoidales descansan sobre una membrana basal y colágeno, como sucede en los capilares sistémicos. La consecuencia funcional más importante de esta alteración es la pérdida de la permeabilidad de la membrana a las proteínas plasmáticas, contribuyendo esto a la baja concentración de proteínas en el líquido ascítico y al aumento del gradiente de albúmina en plasma-ascitis, característico de la cirrosis hepática.

Alteraciones en la circulación esplácnica La hipertensión portal produce cambios importantes en la circulación esplácnica, tanto en el lado venoso como en el territorio arterial. En el sistema venoso se produce un aumento de la presión y la formación de circulación portocolateral. En el lado arterial ocurre una intensa vasodilatación esplácnica que conduce al aumento del flujo sanguíneo portal, explicando este fenómeno la elevación persistente de la presión portal, a pesar del desarrollo de colaterales. La consecuencia de esta vasodilatación arteriolar es un aumento del coeficiente de ultrafiltración y el aumento de la formación de linfa en los capilares esplácnicos, que sobrepasa ampliamente la capacidad de transporte del conducto torácico (hasta 20 litros al día en la cirrosis hepática en comparación de 1 litro/día en personas sanas), acumulándose el exceso de líquido en la cavidad abdominal en forma de ascitis. El hecho de que los capilares esplácnicos sean poco permeables a las proteínas plasmáticas también contribuye a la baja concentración de proteínas en el líquido ascítico.

Alteraciones en la circulación sistémica El desarrollo de hipertensión portal se asocia no sólo con cambios notorios en la circulación esplácnica, sino también con alteraciones importantes en la circulación sistémica, que consisten fundamentalmente en la disminución de las resistencias vasculares sistémicas, la disminución de la presión arterial y el aumento del gasto cardíaco y del volumen plasmático. Este estado circulatorio hiperdinámico se observa incluso antes de la aparición de la ascitis (cirrosis preascítica), haciéndose más evidente a medida que progresa la enfermedad. El factor crítico que parece iniciar todos estos cambios hemodinámicos en los pacientes cirróticos es una vasodilatación arterial en el territorio esplácnico, que ocasiona una disminución del volumen arterial efectivo, detectada por barorreceptores de alta y baja presión. Como consecuencia de lo anterior, se activan los sistemas antinatriuréticos (sistema renina-angiotensina-aldosterona y sistema nervioso simpático), a pesar de que el aumento existente en el volumen plasmático los suprimiría en condiciones normales (Fig. 15.1.1). La vasodilatación arterial esplánica se ha atribuido a la liberación de una serie de sustancias vasodilatadoras en la circulación esplácnica (glucagón, sustancia P, péptido relacionado con el gen de la calcitonina, péptido intestinal vasoactivo, prostaciclinas, adrenomedulina, ácidos biliares), entre las que sobresale el NO. En estudios realizados en pacientes cirróticos con ascitis se ha documentado un aumento de los niveles plasmáticos del NO y sus metabolitos (nitritos y nitratos), un aumento en la concentración de NO en el aire exhalado y un aumento de la presión arterial después de la infusión de inhibidores de la NO sintetasa, lo que sugiere un posible papel del NO en la patogenia de la vasodilatación esplácnica. La producción aumentada de NO puede darse a nivel del endotelio y/o en la célula de músculo liso vascular y se ha propuesto que su liberación podría estar mediada por endotoxinas o citocinas circulantes.

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Relación entre la hipertensión portal y los cambios en la circulación esplácnica que favorecen la aparición de la ascitis. Figura 15.1.1.

Alteraciones en la función renal Retención renal de s odio La retención de sodio es la alteración más temprana de la función renal en los pacientes con cirrosis hepática y desempeña un papel clave en la fisiopatología de la aparición de la ascitis y los edemas. La cantidad total de sodio retenido por los pacientes cirróticos y el aumento secundario del volumen de líquido extracelular depende del balance entre la ingesta y la excreción de sodio. Si la cantidad de sodio excretada por la orina es menor que la ingerida en la dieta, los pacientes acumulan líquido extracelular en forma de ascitis y edemas. Por el contrario, cuando la excreción urinaria de sodio es mayor que la ingesta, los pacientes pierden líquido extracelular y desaparecen la ascitis y los edemas. Los pacientes cirróticos en fase preascítica no retienen sodio en condiciones de ingesta normal de sodio, pero pueden desarrollar ascitis y/o edemas en condiciones de dieta hipersódica. Además, la administración de solución salina endovenosa durante una hospitalización o el tratamiento con fármacos que aumentan la retención de sodio, como los mineralocorticoides y los antiinflamatorios no esteroideos, pueden facilitar un balance positivo de sodio. La intensidad de la retención de sodio varía de unos pacientes a otros y algunos tienen, en condiciones basales (reposo en cama, dieta baja en sodio y sin recibir diuréticos), una excreción renal relativamente alta de sodio (sodio urinario de 10-40 mEq/día), mientras que otros presentan una excreción de sodio muy disminuida (sodio urinario menor de 10 mEq/día) (Fig. 15.1.2). La alteración del manejo renal del sodio en los pacientes con cirrosis y ascitis suele ser progresiva, aunque, en algunos casos, la retención renal de sodio puede mejorar espontáneamente, aumentando la excreción urinaria y permaneciendo libres de ascitis y edemas durante períodos prolongados de tiempo. La retención renal de sodio en la cirrosis se debe principalmente a un aumento de la reabsorción tubular a todos los niveles de la nefrona, ya que el filtrado glomerular es normal o sólo está moderadamente disminuido en la mayoría de los pacientes.

Retención renal de agua Los pacientes cirróticos en fase preascítica tienen un manejo renal del agua adecuado, manteniendo el agua corporal total, la osmolaridad plasmática y la concentración de sodio sérico dentro de los límites normales. Por el contrario, una proporción elevada de pacientes cirróticos con ascitis presentan una alteración en la capacidad renal para excretar agua, evidenciada por la incapacidad para excretar de forma adecuada una sobrecarga de agua (Fig. 15.1.2). Algunos pacientes conservan la capacidad para eliminar el agua ingerida con la dieta y mantienen la concentración sérica de sodio dentro de los límites normales, desarrollando hiponatremia e hiposmolaridad sólo cuando aumenta de forma importante la ingesta de agua (p. ej., cuando se administran líquidos endovenosos durante una hospitalización). En otros pacientes, la intensidad de la retención de agua es tal que retienen la mayor parte del agua ingerida con la dieta y desarrollan hiponatremia e hiposmolaridad de forma espontánea. Una concentración normal de sodio sérico en pacientes cirróticos con ascitis no indica necesariamente que esté conservada la capacidad para excretar agua libre de solutos. Igual que ocurre con la retención renal de sodio, la retención renal de agua es progresiva, de forma que

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durante la evolución de la enfermedad la mayoría de los pacientes acaban desarrollando una hiponatremia dilucional (sodio sérico < 130 mEq/l). Esta hiponatremia dilucional también se acompaña de una retención renal intensa de sodio y un aumento del sodio corporal total, por lo que debe ser diferenciada de la verdadera hiponatremia, que aparece como consecuencia de la depleción de sodio asociada al consumo de diuréticos. La prevalencia de hiponatremia dilucional es del 30% en pacientes cirróticos hospitalizados y suele ser asintomática, aunque en algunos pacientes aparecen anorexia, letargia, cefalea, náuseas, vómitos y ocasionalmente convulsiones.

Excreción renal de sodio, diuresis tras sobrecarga acuosa y filtrado glomerular en una serie de 216 pacientes cirróticos hospitalizados para el tratamiento de un episodio de ascitis. Valores normales en sujetos sanos: excreción de sodio: 40-60 mEq/día; diuresis tras sobrecarga de agua: > 8 ml/min; filtrado glomerular: >120 ml/min. Figura 15.1.2. La patogenia de la retención de agua en la cirrosis es compleja y en ella participan diferentes factores, siendo el principal la secreción no osmótica de arginina vasopresina (hormona antidiurética), asociada a la disminución en la síntesis renal de prostaglandinas y a la reducción del aporte de filtrado al asa de Henle.

Vasoconstricción renal Los pacientes cirróticos con ascitis pueden desarrollar vasoconstricción de la circulación renal que conduce a una disminución del flujo plasmático renal y del filtrado glomerular. La intensidad de la vasoconstricción renal es muy variable entre los pacientes y los grados moderados a menudo no son evidenciados debido a la baja de sensibilidad de las pruebas utilizadas en la clínica para estimar el filtrado glomerular (creatinina sérica, nitrógeno ureico y aclaramiento de creatinina) (Fig. 15.1.2). La principal consecuencia clínica de la vasoconstricción renal es el desarrollo de la insuficiencia renal funcional que caracteriza el síndrome hepatorrenal, cuyos criterios diagnósticos se hallan en la tabla 15.2.1 del Capítulo 15.2.

La vasoconstricción renal moderada (creatinina entre 1,2 y 1,5 mg/dl) tiene importantes implicaciones pronósticas, ya que una proporción significativa de estos pacientes presentan ascitis refractaria y, además, tienen un riesgo elevado de desarrollar síndrome hepatorrenal. Además, se ha demostrado que los pacientes cirróticos con vasoconstricción renal moderada tienen una mayor mortalidad que aquellos con función renal conservada.

Teoría de la vasodilatación arterial La teoría de la vasodilatación arterial es la teoría que mejor explica las alteraciones hemodinámicas y de la función renal que se producen en los pacientes con cirrosis y ascitis. Esta teoría propone que la retención renal de sodio y agua en los pacientes con cirrosis es un fenómeno secundario a la disminución del volumen sanguíneo arterial efectivo. Contrariamente a lo que propone la teoría clásica de la formación de la ascitis, según la teoría de la vasodilatación arterial, el llenado arterial insuficiente no resulta de una disminución del volumen plasmático, el cual está aumentado en estos pacientes, sino que es el resultado de un aumento desproporcionado del árbol vascular arterial secundario a una intensa vasodilatación. De acuerdo con esta teoría, el evento inicial sería la hipertensión portal que ocasiona una vasodilatación esplácnica y un llenado insuficiente de la circulación arterial, que es detectado por barorreceptores de alta y baja presión, estimulándose el sistema renina-angiotensina-aldosterona, el sistema nervioso simpático y la liberación no osmótica de arginina vasopresina (AVP). La consecuencia final es una retención renal a nivel tubular de sodio y agua. En los estadios más tempranos de la cirrosis (fase preascítica), cuando la vasodilatación arteriolar esplácnica es moderada y el sistema linfático es capaz de reabsorber el exceso de

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producción de linfa hacia la circulación sistémica, la circulación arterial se mantiene por períodos transitorios de retención renal de sodio y agua, conservándose el volumen arterial efectivo. De esta manera, se suprimen las señales que estimulan los sistemas antinatriuréticos, finalizando la retención de sodio. A medida que la enfermedad hepática progresa, la vasodilatación arteriolar esplácnica se hace más intensa, originando una acentuación del llenado arterial insuficiente y una mayor retención renal de sodio y agua. En este momento no puede mantenerse el volumen arterial efectivo por el aumento del volumen plasmático, probablemente, debido a que el líquido retenido se extravasa desde la circulación esplácnica hacia la cavidad peritoneal en forma de ascitis y/o desde la circulación sistémica hacia el tejido intersticial como edemas. Además, se produce una estimulación persistente de los sistemas antinatriuréticos-vasoconstrictores en un intento por mantener el volumen arterial efectivo, a pesar de la expansión que ocurre en el volumen de líquido extravascular (Fig. 15.1.3).

Evaluación de la disfunción circulatoria y de la disfunción renal en pacientes con cirrosis y ascitis Evaluación de la disfunción circulatoria La presión arterial y la medida de la actividad de renina plasmática y la concentración plasmática de noradrenalina tienen mucho valor para evaluar la disfunción circulatoria en los pacientes cirróticos con ascitis. Una disminución de la presión arterial media por debajo de 80 mm Hg y/o un aumento de la actividad de renina y la concentración de noradrenalina indican una disfunción circulatoria importante que se asocia con un mal pronóstico de la enfermedad.

Teoría de la vasodilatación arterial periférica en la formación de la ascitis. Figura 15.1.3.

Evaluación de la disfunción renal La función renal en el paciente cirrótico puede evaluarse mejor si se tienen en consideración las alteraciones fisiopatológicas explicadas con anterioridad. El manejo renal del sodio se puede valorar mediante la excreción renal de sodio sin diuréticos, mientras que la concentración de sodio en plasma y la diuresis tras sobrecarga acuosa permite evaluar el manejo renal del agua. Finalmente, el filtrado glomerular puede ser valorado por la medición de la creatinina sérica, el nitrógeno ureico sérico (BUN) y el aclaramiento de creatinina en orina de 24 horas. La creatinina sérica tiene una buena especificidad, pero una mala sensibilidad en los cirróticos, ya que algunos pacientes pueden tener una reducción intensa del filtrado glomerular con una creatinina sérica normal o sólo ligeramente

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aumentada. Esto se ha atribuido a la baja producción endógena de creatinina, que es la consecuencia del mal estado nutricional y la disminución de la masa muscular de los pacientes con cirrosis avanzada. Los niveles de nitrógeno ureico sérico tampoco son muy seguros para valorar la filtración glomerular, ya que pueden estar más bajos de lo esperado por una menor síntesis hepática o por disminución de la ingesta de proteínas. Por otro lado, el BUN puede estar elevado por motivos diferentes a una reducción del filtrado glomerular, como en el caso de una hemorragia digestiva. Finalmente, el aclaramiento de creatinina puede sobreestimar el filtrado glomerular y depende de una recolección adecuada de la orina de 24 horas. Técnicas más sensibles y específicas para la medición del filtrado glomerular son el aclaramiento de inulina y/o el aclaramiento de radioisótopos (125IThalamato, 51Cr-EDTA y 99mTc- DTPA). No obstante, estas técnicas son caras y no están disponibles en todos los medios. Por último, el índice de resistencia de las arterias renales, valorado por ecografía doppler, permite determinar el grado de vasoconstricción de la circulación renal y tiene implicaciones pronósticas, al predecir el riesgo de desarrollar un síndrome hepatorrenal. Sin embargo, su utilización en pacientes con cirrosis no está suficientemente evaluada como para utilizarla de forma rutinaria en la clínica. Por todo ello, el método que con mayor frecuencia se utiliza en la clínica para evaluar el filtrado glomerular es la determinación de la concentración sérica de creatinina, a sabiendas de que pequeños aumentos en la concentración sérica de creatinina pueden indicar marcados descensos del filtrado glomerular (Fig. 15.1.4).

Relación entre el filtrado glomerular, medido por la técnica del aclaramiento de inulina, y la concentración de creatinina sérica. Figura 15.1.4.

Evaluación del pronóstico e índice pronóstico Factores pronósticos La aparición de ascitis en los pacientes con cirrosis hepática es un signo de mal pronóstico. Los pacientes con ascitis tienen una probabilidad de supervivencia del 50% entre uno y dos años, por lo que deben ser evaluados para trasplante hepático. Además, la aparición de ascitis predispone a una serie de complicaciones adicionales que tienen implicaciones directas en el pronóstico, como son la ascitis refractaria, el desarrollo de hernias abdominales, la peritonitis bacteriana espontánea y el síndrome hepatorrenal. Se han identificado una serie de factores pronósticos en pacientes con cirrosis y ascitis, algunos de los cuales están relacionados con la presencia de disfunción hepática y otros con la disfunción circulatoria y/o renal características de estos pacientes. Éstos son desnutrición, hígado reducido de tamaño, aumento de bilirrubina, disminución de albúmina, disminución de la presión arterial media, aumento de la actividad de renina plasmática y de la concentración plasmática de noradrenalina, disminución del sodio sérico, aumento de la creatinina y el BUN séricos, disminución de la diuresis después de una sobrecarga de agua o la retención renal de sodio. De todos los factores anteriormente mencionados, la diuresis después de una sobrecarga de agua es el que mejor predice el pronóstico a largo plazo en los pacientes con cirrosis y ascitis (Fig. 15.1.5).

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Además, es una prueba relativamente fácil de realizar que puede hacerse en forma ambulatoria (Tabla 15.1.1).

Índice pronóstico Recientemente se ha desarrollado un índice pronóstico que ayuda a predecir la supervivencia en los pacientes cirróticos con ascitis. Este índice, validado en 300 pacientes, utiliza cuatro variables relacionadas con la hemodinámica sistémica, la función hepática y la función renal, que son: la presión arterial media, la clasificación de Child-Pugh, la creatinina sérica y la diuresis después de una sobrecarga de agua. Utilizando un modelo matemático es posible predecir la supervivencia de estos pacientes, facilitando su evaluación e inclusión temprana en lista de espera para trasplante hepático (Tabla 15.1.1) (Fig. 15.1.6).

Supervivencia de pacientes con cirrosis y ascitis según la diuresis tras sobrecarga de agua. La técnica para la determinación de la diuresis tras sobrecarga acuosa se describe en la tabla 2. Figura 15.1.5. Tabla 15.1.1. Cálculo del índice pronóstico para estimar la supervivencia en los pacientes con cirrosis y ascitis Variables

Coeficiente

Diuresis tras sobrecarga de agua* -0,071 Presión arterial media

-0,0178

Clasificación de Child-Pugh**

0,4738

Creatinina sérica

0,3433

* Prueba de sobrecarga acuosa: se administran 20 ml/kg de suero glucosado endovenoso al 5% en 45 minutos. Tras un período de estabilización de 15 minutos, se recoge la orina y se desecha. Posteriormente, se recoge la orina en tres períodos con intervalos de 30 minutos, reponiendo con suero glucosado al 5% el volumen de orina eliminado en el período anterior. Finalmente, se calcula el volumen minuto de orina y se hace una media de los tres períodos. ** La clasificación de Child-Pugh se calcula en función de la presencia de cinco variables, a cada una de las cuales se le asignauna puntuación uno y tres puntos. Encefalopatía hepática (ausente: 1 punto; grado I-II: 2 puntos y grados III-IV: 3 puntos), ascitis (ausente: 1 punto; moderada: 2 puntos; grave: 3 puntos), bilirrubina sérica (< 2 mg/dl: 1 punto; 2-3 mg/dl: 2 puntos; > 3 mg/dl:3 puntos), albúmina sérica (> 35 g/l: 1 punto; entre 35 y 28 g/l:2 puntos; < 28 g/l: 3 puntos) y tiempo de protrombina (> 50%:1 punto; entre 50 y 30%: 2 puntos y < 30%: 3 puntos). Los pacientes Child A tienen menos de 6 puntos; Child B entre seis y nueve puntos y Child C tienen entre 10 y 15 puntos. Índice Pronóstico = - 0,071 × Diuresis después de una sobrecarga deagua (ml/min) - 0,0178 × Presión arterial media (mm Hg) + 0,4738 × Child-Pugh (B = 0; C = 1) + 0,3433 × Creatinina sérica (mg/dl).

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Tratamiento de los pacientes con cirrosis y ascitis Restricción de sodio Debido a que la cantidad de líquido retenido de la dieta en forma de ascitis y edemas depende de un balance entre la ingesta y la excreción de sodio, reducir la cantidad de sodio en la dieta facilita que se alcance un balance negativo de sodio. Es posible predecir la respuesta de los pacientes a la restricción de sodio al medir la excreción de sodio urinario en ausencia de diuréticos. Aquellos pacientes con una excreción urinaria de sodio elevada en condiciones basales (> 40 mEq/día) pueden pasar de un balance positivo a un balance negativo, simplemente, mediante la restricción de sodio de la dieta entre 40 y 60 mEq/día. Por el contrario, los pacientes con retención renal importante de sodio mantendrán un balance positivo, a pesar de la restricción de sodio en la dieta. La restricción más intensa de sodio en la dieta (20 mEq/día) no adiciona beneficios y puede tener un impacto negativo sobre el balance nitrogenado y el estado nutricional del paciente, además de ser difícil (o imposible) de alcanzar en la clínica. En la práctica diaria se recomienda la restricción moderada de sodio asociada al uso de diuréticos, a fin obtener rápidamente un balance negativo de sodio y la mejoría de la ascitis y los edemas. Una vez controlado el exceso de volumen de líquido extracelular es posible aumentar la ingesta de sodio, sobre todo, en los pacientes con retención renal moderada de sodio.

Diuréticos Desde hace muchos años, el tratamiento de los estados edematosos en general y de los pacientes con cirrosis y ascitis, en particular, está basado en el uso de diuréticos. La finalidad del uso de estos fármacos es aumentar la excreción renal de sodio, al disminuir su reabsorción tubular. Los diuréticos más empleados son los antagonistas de la aldosterona, como la espironolactona (25-400 mg/día) y los diuréticos de asa (inhibidores del cotransportador de Na+ -K+ -2Cl- en el asa ascendente de Henle), como la furosemida (20-160 mg/día). La respuesta al tratamiento con diuréticos puede ser valorada fácilmente con el peso diario, la diuresis y la excreción urinaria de sodio (no siempre indispensable). Cuando, a pesar del tratamiento diurético, los pacientes no responden adecuadamente (no reducen más de 200 g/día de peso), deberá descartarse la ingesta oculta de sal por el paciente o el uso de antiinflamatorios no esteroideos, que interfieren con la síntesis renal de prostaglandinas y, de esta forma, facilitan la retención de sodio. Sin embargo, del 10 al 20% de los pacientes con cirrosis y ascitis no responden al tratamiento diurético, definiéndose esta entidad como ascitis refractaria. La ascitis refractaria puede dividirse en dos grupos: 1) ascitis resistente, que se define como la ascitis que no puede ser eliminada o su reacumulación rápida no puede ser prevenida a pesar del uso de dosis máximas de diuréticos, y 2) ascitis intratable, definida como la ascitis que no puede ser eliminada o su recidiva prevenida, debido a la aparición de complicaciones relacionadas con el uso de los diuréticos (Tabla 15.1.2).

Tiempo de supervivencia en pacientes con cirrosis y ascitis en función del índice pronóstico (IP). Figura 15.1.6. Se encuentran complicaciones de los diuréticos hasta en el 30% de los pacientes con cirrosis y ascitis. Las más frecuentes son: hiponatremia, hipo e hipercaliemia, alcalosis metabólica, encefalopatía hepática, insuficiencia renal, ginecomastia y calambres musculares. Se acepta hoy día que existen tres indicaciones para el uso de los diuréticos en pacientes con cirrosis hepática: 1) prevenir la reacumulación de la ascitis después de una paracentesis terapéutica, 2) tratamiento de los pacientes con edemas y sin ascitis y 3) tratamiento de pacientes no candidatos a paracentesis debido a que tienen una acumulación leve a moderada de líquido ascítico (ascitis grado I-II).

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Tabla 15.1.2. Criterios diagnósticos y definición de ascitis refractaria en pacientes con cirrosis Ascitis resistente a diuréticos Ascitis que no puede ser eliminada o que su recidiva temprana no puede ser prevenida, debido a la falta de respuesta a la restricción de sodio (40-60 mEq/día de sodio en la dieta) y al tratamiento diurético (pérdida de peso menor de200 g/día durante al menos 4 días de tratamiento intensivo con espironolactona 400 mg y furosemida 160 mg). Ascitis intratable con diuréticos Ascitis que no puede ser eliminada o que su recidiva temprana no puede ser prevenida, debido a la aparición de complicaciones* relacionadas con el uso de diuréticos. * Encefalopatía hepática inducida por diuréticos: aparición de encefalopatía hepática en ausencia de otros factores precipitantes; insuficiencia renal inducida por diuréticos: aumento de la creatinina sérica más de un 100% a un valor final mayor de 2 mg/dl en pacientes con ascitis que responden a tratamiento diurético; hiponatremia: disminución de la concentración de sodio sérico más de 10 mEq/l a un nivel final menor de 125 mEq/l; hipo e hipercaliemia:disminución de la concentración de potasio sérico por debajo de 3 mEq/l o aumento mayor de 6 mEq/l

Paracentesis terapéutica La paracentesis terapéutica se considera en la actualidad como el tratamiento de primera elección en pacientes con ascitis importante (grado III) o ascitis refractaria al tratamiento diurético. Con el uso de la paracentesis evacuadora total, el líquido acumulado en forma de ascitis se elimina de forma rápida y efectiva con menos efectos secundarios que con el uso de diuréticos. Es muy importante tener en cuenta que este procedimiento debe estar asociado a la expansión de volumen plasmático con albúmina (8 g/l de ascitis extraído) para prevenir la aparición de una disfunción circulatoria después de la paracentesis. Esta complicación, que se caracteriza por el desarrollo de una vasodilatación que probablemente ocurre en el territorio esplácnico y da lugar a una disminución del volumen arterial efectivo con activación consiguiente de los sistemas vasoconstrictores, tiene serias implicaciones en el pronóstico, ya que no es reversible espontáneamente y su aparición predice una rápida reacumulación de la ascitis, una mala respuesta a los diuréticos y empeora el pronóstico de los pacientes. Cuando la cantidad de líquido ascítico extraído es menor de 5 litros pueden utilizarse otros expansores plasmáticos, como la poligelina o el dextrano 70, en lugar de la albúmina. Cuando se eliminan cantidades mayores de ascitis, los mejores resultados se obtienen con la albúmina, probablemente, por su vida media más prolongada en relación con los otros expansores.

Derivación percutánea portosistémica intrahepática (DPPI) La DPPI es una técnica que consiste en colocar una prótesis autoexpandible por vía transyugular entre una rama de las venas suprahepáticas y una rama de la vena porta. El objetivo de este tratamiento es disminuir la presión portal sinusoidal y, de esta forma, controlar algunas de las complicaciones relacionadas con la hipertensión portal. La DPPI ha sido utilizada en pacientes con hemorragia por varices esofagogástricas, ascitis refractaria, hidrotórax refractario y síndrome hepatorrenal. Desde hace algún tiempo se sabe que los pacientes cirróticos tratados por hemorragia secundaria a varices esofagogástricas con derivaciones quirúrgicas porto-cava tienen una menor probabilidad de desarrollar ascitis, poniendo en evidencia el papel de la hipertensión portal en el desarrollo de esta complicación. En los pacientes con ascitis refractaria, definida en párrafos anteriores, la DPPI actuaría suprimiendo la actividad de los sistemas antinatriuréticos-vasoconstrictores que ocasionan la retención renal de sodio y agua, aumentando de esta forma la excreción renal de sodio y facilitando el control de la ascitis. Sin embargo, el uso de la DPPI aumenta el riesgo de encefalopatía y de insuficiencia hepática. Hasta el momento se han publicado cuatro estudios aleatorizados comparando la DPPI con la paracentesis terapéutica en pacientes con cirrosis y ascitis refractaria que permiten concluir que la DPPI facilita el control de la ascitis, pero no mejora claramente la supervivencia y aumenta el riesgo de encefalopatía hepática, por lo que no puede recomendarse actualmente su uso como primera elección en estos pacientes.

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Trasplante hepático El trasplante de hígado está considerado como el tratamiento óptimo para la mayoría de los pacientes con enfermedad hepática avanzada. La supervivencia de los pacientes que reciben trasplante es del 90% al año y del 85% a los tres años, mientras que la de los pacientes cirróticos con ascitis que reciben tratamiento conservador es inferior, aproximadamente, 65% al año y 40% a los tres años. Por esto, los pacientes con cirrosis y ascitis deben ser evaluados e incluidos en lista de espera para trasplante hepático. Los factores pronósticos y el índice pronóstico previamente especificados permiten una inclusión temprana de los pacientes antes de la aparición de nuevas complicaciones que empeorarían el pronóstico y acortarían aun más la supervivencia.

Estrategias terapéuticas en los pacientes con cirrosis y ascitis A continuación se proponen distintas estrategias terapéuticas para los distintos subgrupos de pacientes con cirrosis y ascitis.

Ascitis leve o moderada Los pacientes con cirrosis y ascitis leve a moderada constituyen el 60% de los pacientes evaluados en la clínica. En general, tienen retención renal moderada de sodio (sodio urinario > 10 mEq/día), sin trastorno de la excreción de agua libre y con un filtrado glomerular normal. La mayoría de los pacientes pueden ser manejados en forma ambulatoria con restricción de sodio (60 mEq/día) y espironolactona (100-200 mg/día) en dosis única. La respuesta al tratamiento puede ser valorada con el peso diario y el objetivo es alcanzar una pérdida de peso entre 300 y 500 g/día en ausencia de edemas periféricos y entre 800 y 1.000 mg/día con edemas. Los intentos por conseguir una mayor pérdida de peso deben ser evitados por el riesgo de que ocasionen una depleción de volumen intravascular y precipiten insuficiencia renal o deshidratación. En casos excepcionales de mala respuesta al tratamiento diurético, las dosis de espironolactona pueden aumentarse de forma escalonada cada cuatro a siete días hasta 400 mg/día o adicionarse furosemida en dosis ascendente desde 20 hasta 160 mg/día. Una vez controlada la ascitis y/o los edemas, se reducen los diuréticos hasta las dosis necesarias para prevenir su reacumulación y se aumenta la ingesta de sodio, evitando de esta manera el impacto negativo de una dieta prolongada sobre el estado nutricional (Tabla 15.1.3).

Ascitis grave La presencia de ascitis grave se define como la acumulación masiva de líquido en la cavidad abdominal. Estos pacientes suelen tener una retención considerable renal de sodio (sodio urinario < 10 mEq/día en condiciones basales de dieta hiposódica y sin diuréticos), asociada en más del 70% a una alteración de la excreción de agua libre, valorada por la diuresis después de una sobrecarga de agua y una disminución leve a moderada del filtrado glomerular. Sin embargo, la mayoría de los cirróticos con ascitis importante tienen un sodio plasmático normal y son capaces de manejar la ingesta diaria de líquidos. Algunos pueden cursar con otras complicaciones de la hipertensión portal, como hemorragia varicosa, encefalopatía hepática, peritonitis bacteriana espontánea o tener condiciones asociadas, como hepatocarcinoma. El tratamiento de elección para los pacientes con ascitis importante es la paracentesis evacuadora asociada a la expansión de volumen con albúmina. La paracentesis puede hacerse en régimen de hospital de día o en el curso de una hospitalización motivada por complicaciones asociadas. Los pacientes con edemas periféricos importantes pueden necesitar una segunda paracentesis a los pocos días, debido al rápido desplazamiento de líquido desde el espacio intersticial hacia la cavidad peritoneal. Tabla 15.1.3. Tratamiento recomendado en pacientes con cirrosis y ascitis leve a moderada 1.

Iniciar con una dieta baja en sodio (60 mEq/día) y espironolactona (100 a 200 mg/día en dosis única). Controlar el peso diariamente hasta obtener una pérdida de peso entre 300 y 500 g/día en pacientes sin edemas y de 800 a 1.000 g/día en pacientes con edemas

2.

Si no se observa respuesta, vigilar la ingesta de sodio en la dieta y aumentar de forma escalonada la espironolactona cada 4 a 7 días hasta un máximo de 400 mg/día. Se puede añadir furosemida (20-160 mg/día)

3.

Una vez controlada la ascitis, aumentar la ingesta de sodio de la dieta y mantener las dosis de diuréticos necesarias para prevenir la reacumulación de ascitis

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Debido a que la paracentesis no corrige el problema subyacente de la activación de los sistemas antinatriuréticos, después de la paracentesis se recomienda reiniciar los diuréticos (combinación de espironolactona 100/200 mg/ día y furosemida 40-80 mg/día) para prevenir la rápida reacumulación de la ascitis y los edemas (Tabla 15.1.4).

Ascitis refractaria La mayoría de pacientes con ascitis refractaria tienen una retención renal intensa de sodio y una alteración importante de la capacidad para excretar agua expresada como una hiponatremia dilucional. Además, con frecuencia presentan una reducción del flujo sanguíneo renal y del filtrado glomerular, que acentúan aun más la intensa retención renal de sodio. Por definición, los pacientes con ascitis refractaria no responden a los diuréticos, por lo que su uso debe ser evitado, excepto si no inducen complicaciones y aumentan de forma significativa la excreción urinaria de sodio. Tanto si se administran o no diuréticos, se recomienda continuar la restricción de sodio con el fin de retrasar la reacumulación de ascitis. El tratamiento de elección en la actualidad para los pacientes con ascitis refractaria es la paracentesis repetida con administración de albúmina. Como una alternativa se puede utilizar la DPPI, probablemente, en pacientes que requieren paracentesis muy frecuentes y con función hepática conservada a fin de minimizar el riesgo de encefalopatía e insuficiencia hepática (Tabla 15.1.5). Tabla 15.1.4. Tratamiento recomendado en pacientes con cirrosis y ascitis importante 1.

Paracentesis total asociada con albúmina endovenosa (8 g por cada litro de ascitis extraído)

2.

Mantener una dieta baja en sodio (60 mEq/día)

3.

Si el paciente no recibía previamente diuréticos, iniciar espironolactona (200 mg/día) y furosemida (40 mg/día) y si el paciente los recibía, iniciar con una dosis más alta que las que tomaba antes de la paracentesis

4.

Si no hay respuesta, vigilar la ingesta de sodio en la dieta y aumentar de manera escalonada los diuréticos cada 4 a 7 días, hasta un máximo de 400 mg/día de espironolactona y 160 mg/día de furosemida

5.

Una vez controlada la ascitis y los edemas, mantener la restricción de sodio en la dieta y las dosis necesarias de diuréticos para evitar la reacumulación de ascitis

6.

Considerar el trasplante hepático si no existen contraindicaciones

Tabla 15.1.5. Tratamiento recomendado en pacientes con cirrosis y ascitis refractaria 1.

Paracentesis terapéutica asociada con albúmina (8 g/l ascitis extraído)

2.

Mantener la restricción de sodio en la dieta (60 mEq/día)

3.

Evitar el uso de diuréticos excepto si no inducen complicaciones y aumentan de forma significativa la excreción urinaria de sodio

4.

Realizar paracentesis asociada con albúmina cada vez que sea necesario

5.

La DPPI podría ser una alternativa en los pacientes con función hepática conservada que requieran paracentesis muy frecuentes

6.

Considerar el trasplante hepático, si no existen contraindicaciones

DPPI, derivación percutánea portosistémica intrahepática.

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Capítulo 15.2. Fracaso renal en hepático (síndrome hepatorrenal)

el

fracaso

W. Jiménez y C. Caramelo

Tabla de contenidos

Definición y diagnóstico diferencial Incidencia y pronóstico Manifestaciones clínicas y de laboratorio SHR tipo I SHR tipo II Patogénesis del shr en la cirrosis Sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) Sistema nervioso simpático (SNS) Hormona antidiurética (ADH) Metabolitos del ácido araquidónico Endotelina (ET) y óxido nítrico (NO) Teorías generales acerca del SHR Tratamiento y pronóstico Trasplante hepático Análogos de vasopresina Anastomosis portosistémica transyugular intrahepática (TIPS) Otros tratamientos Bibliografía

Definición y diagnóstico diferencial El síndrome hepatorrenal (SHR) es una complicación de gravedad extrema y de evolución prácticamente irreversible que presentan los pacientes cirróticos, que se caracteriza por un profundo descenso en el volumen urinario, el flujo sanguíneo renal y el filtrado glomerular. El SHR constituye una forma particular de fracaso renal agudo (FRA), con semejanzas semiológicas con el fracaso prerrenal, pero que ocurre en el seno de hepatopatía grave y que no responde a medidas de expansión. Recientemente, se ha definido por consenso al SHR como: "Síndrome que se produce en pacientes con enfermedad hepática crónica, insuficiencia hepática avanzada e hipertensión portal, caracterizado por insuficiencia renal y profundos trastornos en la circulación arterial y en la actividad de los sistemas vasoactivos endógenos. En el riñón se produce una marcada vasoconstricción, que conlleva una disminución en el filtrado glomerular. En la circulación extrarrenal predomina la vasodilatación arterial, que da lugar a disminución en la resistencia vascular e hipotensión sistémicas. Un síndrome de características similares se puede producir en la insuficiencia hepática aguda o la hepatitis alcohólica". El SHR debe diferenciarse de otros trastornos potencialmente tratables que afectan simultáneamente al riñón y al hígado. Éstos son infecciones (sepsis, leptospirosis), toxinas (metoxiflurano, tetracloruro de carbono, paracetamol, fósforo), alteraciones circulatorias, neoplasias, enfermedades del tejido conectivo (lupus, panarteritis), disglobulinemias (amiloidosis) y enfermedades genéticas (poliquistosis). Un dato clave es que las alteraciones funcionales del SHR se observan en ausencia de cambios significativos en la histología renal, subrayando su naturaleza funcional. La tabla 1 indica los criterios en los que actualmente se basa el diagnóstico del SHR. Aunque el valor de creatinina sérica establecido es 1,5 mg/dl puede parecer bajo al compararlo con los encontrados en el FRA en pacientes sin hepatopatías, hay que tener en cuenta que en los individuos cirróticos, una creatinina sérica por encima de 1,5 mg/ml suele representar un filtrado glomerular inferior a los 30 ml/min.

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Tabla 15.2.1. Diagnóstico del síndrome hepatorrenal Criterios principales 1.

Disminución del filtrado glomerular, indicado por una creatinina sérica superior a 1,5 mg/dl o un aclaramientode creatinina de 24 horas inferior a 40 ml/min

2.

Ausencia de mejoría de la función renal al administrar un tratamiento expansor adecuado

Criterios adicionales* 1.

Marcada retención de sodio urinario (< 15 mEq/l)

2.

Oliguria (< 500 ml/24 h)

3.

Hiposmolalidad plasmática por hiponatremia (Na < 130 mEq/l) con osmolalidad urinaria elevada (> 300 mOsm/l)

4.

Eco-doppler con vasoespasmo renal

5.

Hipotensión arterial sistémica

Criterios orientativos de fracaso renal no debido a SHR 1.

Antecedentes inmediatos de cuadro séptico, hemorrágico, de balance líquido negativo o de empleo de fármacos potencialmente nefrotóxicos

2.

Datos ecográficos y analíticos (sedimento, citología) sugerentes de nefropatía orgánica

* Son frecuentes y favorecen el diagnóstico de SHR, pero su presencia no es indispensable para realizar el diagnóstico.

Actualmente no existe ninguna prueba de laboratorio específica para el diagnóstico del SHR. Por este motivo, y teniendo en cuenta que los pacientes cirróticos son proclives a desarrollar otros tipos de insuficiencia renal (fallo prerrenal secundario a depleción de volumen, necrosis tubular aguda, glomerulonefritis y nefrotoxicidad medicamentosa), la etapa diagnóstica más importante del SHR consiste en excluir la posibilidad de fallo renal secundario a una disminución del volumen circulante o a daño orgánico. Si el FRA aparece como consecuencia de la pérdida de líquidos, la función renal mejorará rápidamente después de la repleción de los mismos y del tratamiento del factor precipitante. El shock es otra circunstancia relativamente frecuente en los pacientes cirróticos que puede dar lugar a insuficiencia renal con necrosis tubular aguda. Mientras que el shock hipovolémico debido a una hemorragia gastrointestinal es fácilmente identificable, la existencia de shock séptico puede ser más difícil de diagnosticar debido a la escasez de sintomatología de las infecciones bacterianas en algunos pacientes cirróticos. Por otra parte, también puede ocurrir que los pacientes cirróticos con peritonitis bacteriana espontánea desarrollen insuficiencia renal durante el curso de la infección, aun en ausencia de shock séptico. En estos pacientes, la insuficiencia renal puede mejorar con el tratamiento antibiótico, pero también evoluciona hacia SHR, incluso después de que la infección quede resuelta. El tratamiento con antiinflamatorios no esteroideos es otra causa frecuente de FRA en los pacientes cirróticos con ascitis que, desde un punto de vista clínico, es indiferenciable del SHR.

Incidencia y pronóstico Estimaciones retrospectivas indican que hasta un 17% de los pacientes ingresados por un episodio de ascitis tienen SHR, y que éste se encuentra presente en más del 50% de los cirróticos que fallecen. Ginès y cols. han referido, en un período de cinco años, 56 casos de SHR en 234 pacientes con cirrosis y ascitis. Estas cifras representan una incidencia de un 5% anual. En este contexto, la probabilidad de desarrollar SHR a los dos y cinco años después del primer episodio de ascitis sería del 32 y del 41%, respectivamente. Sin embargo, teniendo en cuenta que en años recientes se han conseguido avances notables en la reducción de la mortalidad por hemorragias digestivas y complicaciones infecciosas, es predecible que la proporción de individuos que lleguen a desarrollar SHR pueda aumentar significativamente. La reversión espontánea del SHR se produce en menos del 2% de los casos, lo que constituye un dato de importancia a la hora de valorar la eficacia de las alternativas terapéuticas.

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La aparición de SHR es de gran valor pronóstico en los pacientes cirróticos con ascitis, ya que cerca de un 100% de los individuos afectados mueren dentro de las semanas siguientes al desarrollo del síndrome.

Manifestaciones clínicas y de laboratorio La mayoría de los enfermos con ascitis refractaria presentan cierto grado de insuficiencia renal. Si bien con cierta frecuencia no es posible identificar un factor desencadenante, es común que exista el antecedente de un cambio relativamente brusco del volumen circulante eficaz (paracentesis masiva no repuesta adecuadamente, hemorragia gastrointestinal, tratamiento diurético excesivo). Debemos insistir en que la creatinina sérica es un marcador deficiente del grado de afectación de la función renal en pacientes con hepatopatías crónicas, quienes muchas veces tienen una tasa de formación de creatinina disminuida por pérdida de masa muscular, pudiendo coexistir cifras de creatinina sólo moderadamente aumentadas con valores de filtrado glomerular muy disminuidos. Los hechos clínicos principales del SHR se describen en la tabla 1. Desde un punto de vista práctico, consideraremos dos tipos de SHR.

SHR tipo I El SHR tipo I se caracteriza por un incremento rápido del nitrógeno ureico en sangre (NUS) y creatinina, oliguria progresiva, hiponatremia dilucional e hiperpotasemia. Este rápido y creciente deterioro de la función renal se produce siempre en pacientes con mala función hepática y que, además de ascitis, también presentan otras complicaciones de la cirrosis, como ictericia o encefalopatía hepática. El SHR tipo I suele observarse en pacientes con cirrosis alcohólica que además tienen una hepatitis alcohólica grave. También aparece en cualquier otro tipo de cirrosis en que la función hepática se deteriora rápidamente, como consecuencia de infección bacteriana [bacteriemia o peritonitis bacteriana espontánea (PBE), hemorragia gastrointestinal o intervención quirúrgica]. Sin embargo, la información sobre la incidencia y factores predictivos del SHR tipo I después de la aparición de alguna de estas complicaciones es escasa. Se ha descrito que este tipo de SHR puede aparecer en un 15% de los pacientes cirróticos durante o después de un episodio de PBE. Se han identificado como factores predictivos para el desarrollo posterior de SHR tipo I tanto un aumento en el NUS y la creatinina sérica como la reducción en la concentración plasmática de sodio, antes de la aparición de PBE; esto confirma los resultados de trabajos anteriores en los que se indicaba que los pacientes con fallo renal estaban especialmente predispuestos al desarrollo de este tipo de SHR. Los pacientes que desarrollan un SHR tipo I relacionado con PBE presentan actualmente una mortalidad intrahospitalaria próxima al 100%. El SHR tipo I también puede ocurrir en un 10% de individuos sometidos a paracentesis, que no son tratados simultáneamente con expansores de volumen, mientras que es muy poco frecuente en los pacientes que reciben albúmina. El diagnóstico diferencial entre el SHR tipo I y la necrosis tubular aguda puede llegar a ser muy difícil. En primer lugar, los cirróticos con ascitis y fallo renal progresivo presentan frecuentemente complicaciones, que pueden dar lugar a necrosis tubular aguda, como, por ejemplo, episodios de hipotensión arterial o infecciones graves que requieran tratamiento antibiótico con efecto nefrotóxico. En segundo lugar, los marcadores clásicos de integridad tubular (sodio urinario inferior a 10 mEq/l; cociente de creatinina inferior a 30, cociente de osmolalidad superior a 1 y excreción fraccionada de sodio inferior al 1%) pueden observarse en pacientes cirróticos con necrosis tubular bien documentada y, a la inversa, también en pacientes con insuficiencia renal funcional progresiva y volumen urinario y excreción de sodio normal. Por último, diversos trabajos han demostrado que el SHR puede evolucionar a necrosis tubular. En este sentido, no se dispone de estudios anatomopatológicos actualizados, ya que los existentes en este campo son antiguos y el SHR no se ha sometido a un reanálisis exhaustivo de microscopia.

SHR tipo II El SHR tipo II se caracteriza por un aumento moderado en el NUS y la creatinina sérica (generalmente, inferior a 60 mg/dl y 2 mg/dl, respectivamente), con valores que se mantienen estables durante períodos de semanas o meses. Sin embargo, es importante insistir en que la relación inversa entre la creatinina sérica o el NUS y el filtrado glomerular es hiperbólica y que, por tanto, un pequeño incremento en los dos primeros representa un descenso marcado en la filtración glomerular. Por ello, en los pacientes con SHR tipo II, el filtrado está reducido alrededor del 50%. En este tipo de SHR, la función hepática se encuentra relativamente preservada, comparativamente con el SHR tipo I, y el principal problema clínico suele ser la existencia de ascitis refractaria al tratamiento diurético. La tasa de supervivencia en estos pacientes es considerablemente inferior a la de los pacientes cirróticos sin ascitis y sin insuficiencia renal. Los pacientes con SHR presentan un profundo trastorno hemodinámico caracterizado por hipervolemia, aumento en el gasto cardíaco y activación de vasoconstrictores endógenos (sistemas

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renina-angiotensina y nervioso simpático, vasopresina y endotelina). Sin embargo, la presión arterial está disminuida, lo cual indica la existencia de vasodilatación arteriolar resistente a la acción de los sistemas presores. Los enfermos con insuficiencia renal son aquellos que presentan menor perfusión renal. La arteriografía renal y, más recientemente, la ecografía han demostrado que el descenso en la perfusión renal en los pacientes con insuficiencia renal funcional se debe a una vasoconstricción activa de las arterias renales. Este fenómeno no sólo ocurre a nivel de pequeños vasos, sino que también se puede observar en las arterias de mayor tamaño, como, por ejemplo, en las bifurcaciones principales de la arteria renal, las interlobares y arciformes. La reversibilidad del SHR con el trasplante renal y con la mejoría de cuadros de insuficiencia hepática aguda, unido a que el riñón con SHR es capaz de funcionar de forma adecuada e inmediata cuando es trasplantado a un paciente con insuficiencia renal crónica, confirman que la causa del síndrome es funcional. En los años 70, Epstein y cols. realizaron un hallazgo definitivo en este sentido, demostrando mediante arteriografías renales pre y postmortem que la disminución en la perfusión renal presente durante el SHR desaparece en el período inmediatamente posterior al fallecimiento del enfermo. En la misma línea argumental, la figura 1, obtenida en una paciente con fracaso hepático reversible por hepatitis alcohólica aguda y SHR tipo I, muestra cómo se normaliza el flujo renal al mejorar la insuficiencia hepática. Este ejemplo ilustra, además, la estrecha relación entre el SHR y el fallo funcional hepático. La mayoría de los pacientes con SHR también presentan un grado avanzado de insuficiencia hepática, que suele manifestarse como ictericia, coagulopatía, deficiente estado nutricional y encefalopatía, aunque se ha de tener en cuenta que en algunos pacientes el fallo hepático puede ser moderado.

Trazado de eco-doppler. Mujer de 57 años, con SHR tipo I secundario a hepatitis alcohólica sobreañadida a hepatopatía crónica con hipertensión portal. En la parte superior se observa una alteración grave del flujo sanguíneo renal, con la práctica abolición del flujo diastólico y cambios característicos en la onda sistólica. El índice de resistividad era patológico (0,85). En la parte inferior, tras una gran mejoría del cuadro hepático, al administrar esteroides, el flujo sanguíneo se ha normalizado, como se demuestra en la imagen de la ecodoppler. El índice de resistividad se había normalizado (0,68). Figura 15.2.1. Aunque la oliguria y el descenso en la concentración urinaria de sodio son características comunes de la mayoría de los pacientes con SHR, ocasionalmente, pueden aparecer formas no oligúricas del síndrome, y, en algunos casos, los niveles urinarios de sodio pueden no ser extremadamente bajos. De hecho, en el momento actual, la presencia de estas características no se considera esencial para el diagnóstico del SHR (Tabla 15.2.1).

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Patogénesis del shr en la cirrosis En la patogénesis del SHR intervienen diversos sistemas neurohormonales y sustancias endógenas capaces de regular el metabolismo renal de sodio y agua o la reactividad vascular y alteraciones en la hemodinámica intrarrenal. En su conjunto, los factores que se consideran relevantes en la patogénesis del SHR son similares a los descritos en los mecanismos de retención hidrosalina de los enfermos con hepatopatías. En estos términos, el SHR sería en realidad una forma extrema de respuesta renal al infrallenado secundario a la vasodilatación periférica. Al tratarse de sistemas con efectos y regulación redundantes e interrelacionados, es muy probable que el resultado que observamos como cuadro clínico del SHR se deba a una interacción de factores, necesariamente compleja, en la que el predominio de uno de otro es meramente circunstancial y en la que la sucesión patogénica puede ponerse en marcha a diferentes niveles. Revisamos a continuación sólo los mecanismos de los que se dispone de información más contrastada y, dentro de ellos, sólo los aspectos potencialmente significativos en el SHR. Obviamente, en su mayoría, estos mecanismos se asemejan a los de la retención renal de sodio y agua, tratados en el capítulo correspondiente.

Sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) El SRAA se encuentra activado en la mayoría de los pacientes cirróticos con ascitis y con retención marcada de sodio (excreción urinaria de sodio inferior a 5 mEq/l) y en todos los pacientes con SHR. En muchos de estos individuos, los niveles plasmáticos de renina y aldosterona alcanzan valores extremadamente elevados. En los pacientes cirróticos con ascitis, el grado de activación del sistema renina-angiotensina está inversamente relacionado con el flujo plasmático renal y el filtrado glomerular. En un principio, este hallazgo se interpretó como que el incremento en la liberación de renina era consecuencia de una activación local de barorreceptores renales, producida por la disminución de la perfusión renal. Sin embargo, en estudios realizados en individuos cirróticos con ascitis sin insuficiencia renal se ha demostrado que la actividad renina plasmática puede estar muy aumentada en pacientes en los que el flujo sanguíneo renal y el filtrado glomerular son normales. La hipersecreción de renina en la cirrosis es, sin embargo, una respuesta homeostática adecuada, destinada a compensar el deterioro de la hemodinámica sistémica, que se produce en esta enfermedad. El tratamiento con inhibidores de la enzima conversora de angiotensina I o con un antagonista de la angiotensina II en pacientes con actividad renina plasmática elevada se asocia a una mayor disminución de la presión arterial y de las resistencias periféricas. Este fenómeno puede ser muy acusado en aquellos enfermos en los que el sistema se encuentra más activado. Por tanto, el trastorno hemodinámico en el paciente cirrótico sería mucho más intenso si el SRAA no estuviera actuando para mantener la presión arterial lo más cerca posible de su valor normal. Los pacientes cirróticos con SHR son los que presentan un mayor grado de activación del SRAA. Así mismo, la actividad renina plasmática es un factor predictivo independiente de desarrollo de SHR en los cirróticos con ascitis sin insuficiencia renal. Es razonable pensar, por tanto, que la angiotensina II desempeña un papel destacado en la patogénesis de la vasoconstricción renal responsable del SHR. Sin embargo, hoy día no existe ninguna evidencia directa que demuestre esta afirmación. El bloqueo de la acción de la angiotensina mediante la administración de saralasina o de inhibidores de la enzima conversora de angiotensina a individuos cirróticos con insuficiencia renal no se asocia a una mejora en el flujo sanguíneo renal ni en el filtrado glomerular. La hipotensión arterial, que invariablemente se produce después de la administración de estos fármacos, podría enmascarar el posible efecto vascular renal de inhibir la angiotensina II. En casos aislados se ha observado que la administración de inhibidores de la enzima conversora, a dosis suficientemente pequeñas como para minimizar el efecto hipotensor, puede producir una mejoría leve pero significativa en la excreción de agua libre en pacientes con ascitis masiva y marcada retención hidrosalina.

Sistema nervioso simpático (SNS) El SNS estimula la reabsorción de sodio y, al igual que el SRAA, se activa como una respuesta homeostática. El método más común para evaluar su grado de activación es medir la concentración plasmática de noradrenalina, que, en su mayor parte, proviene de la liberada en las terminaciones nerviosas post-sinápticas. Comparando los niveles plasmáticos de noradrenalina en pacientes cirróticos compensados, con ascitis y con ascitis y SHR, se ha observado un incremento progresivo en la actividad de este sistema, a medida que avanza la descompensación hepática, detectándose los niveles circulantes de noradrenalina más elevados en los pacientes con cirrosis, ascitis y SHR. Un argumento adicional que subraya el papel del SNS en la fisiopatología del SHR proviene de estudios recientes que demuestran un aumento en los niveles circulantes de neuropéptido Y en

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pacientes cirróticos con ascitis y SHR. El neuropéptido Y es un neurotransmisor que presenta un potente efecto vasoconstrictor en la circulación renal. Hay que destacar, sin embargo, que no se ha podido establecer una relación causa efecto entre la activación del sistema simpático renal y el descenso en la perfusión renal en el SHR, puesto que, como sucede con el SRAA, el bloqueo del sistema simpático en los pacientes cirróticos da lugar a mayor hipotensión arterial.

Hormona antidiurética (ADH) Los niveles plasmáticos de ADH en los pacientes cirróticos con ascitis se correlacionan con el flujo sanguíneo renal y el filtrado glomerular. Los pacientes cirróticos con SHR son los que presentan unos niveles más elevados de ADH. La ADH podría participar en la vasoconstricción renal del SHR, y su acción puede ser sinérgica con la del SRAA y el SNS. El bloqueo de los receptores V 1 (vasoconstrictores), en ratas cirróticas con ascitis, retención acuosa e hipersecreción de ADH se asocia a una disminución significativa de la presión arterial, un efecto no observado en ratas control. Estos resultados indican que la ADH contribuye al mantenimiento de la presión arterial en la cirrosis y que el mecanismo activador de la hipersecreción de ADH es, probablemente, la hipotensión arterial. En el SHR, el bloqueo V 1 adolecería de los mismos inconvenientes, como la hipotensión arterial, mencionados para el SRAA y el SNS.

Metabolitos del ácido araquidónico Los riñones sintetizan localmente compuestos capaces de regular su propia función. Entre éstos, los que han acaparado mayor atención son las prostaglandinas. La excreción urinaria de prostaglandina E 2 y 6-ceto-prostaglandina F 1α (el metabolito estable de la prostaglandina I 2), se encuentra aumentada en los cirróticos con ascitis sin insuficiencia renal y disminuida en los cirróticos con SHR. Estos parámetros se consideran un índice fiel de la producción renal de prostaglandina E 2 e I 2, respectivamente. Aunque es difícil discernir si el descenso en la excreción de prostaglandinas en los pacientes con SHR es causa o consecuencia de este último, el incremento que se observa en los cirróticos sin insuficiencia renal sugiere que la síntesis renal de prostaglandinas está aumentada en este grupo de pacientes. El contenido de prostaglandina H 2 sintetasa en la porción medular del túbulo colector está muy disminuido en biopsias renales de pacientes con SHR en relación al que se observa en muestras de cirróticos con ascitis y hemodinámica renal conservada y en pacientes con necrosis tubular aguda o nefritis túbulo intersticial. Estos datos sugieren que la pérdida de actividad prostaglandina H 2 sintetasa podría ser responsable del descenso en la excreción urinaria de prostaglandinas en los cirróticos con SHR. Es posible, por tanto, que la aparición de este síndrome fuera el resultado de un desequilibrio entre el grado de activación de los sistemas vasoconstrictores endógenos y la producción renal de prostaglandinas vasodilatadoras. Debemos tener en cuenta, sin embargo, que aún no se ha podido establecer con precisión si la disminución en la excreción urinaria de prostaglandinas y el descenso en el contenido renal de prostaglandina H 2 sintetasa, descrito en los individuos cirróticos con SHR, es causa o consecuencia de la insuficiencia renal. Una prueba indirecta de la importancia de estos sistemas es que la administración de antiinflamatorios no esteroideos a cirróticos con ascitis, sin insuficiencia renal y con activación de los sistemas vasoactivos endógenos, produce un descenso notable en el flujo sanguíneo renal y en el filtrado glomerular y puede precipitar el SHR, demostrando que la síntesis renal de prostaglandinas vasodilatadoras es necesaria para el mantenimiento de la homeostasis renal en estos individuos. El ácido araquidónico también puede originar, a través del enzima lipooxigenasa, mono- y di-HETE y leucotrienos. Los leucotrienos (C 4, D 4, y E 4) son potentes vasoconstrictores, cuya infusión intrarrenal produce vasoconstricción, siendo además capaces de contraer preparaciones glomerulares ex vivo. Dos estudios independientes han demostrado que la excreción urinaria de leucotrieno E 4 y N-acetil-leucotrieno E 4 es muy superior en cirróticos con SHR que en cirróticos compensados o individuos sanos. Estos hallazgos también apuntan a que los leucotrienos podrían estar implicados en la patogénesis de este síndrome. No sabemos, sin embargo, si el aumento en la excreción de leucotrienos se debe a un desplazamiento en la vía metabólica del ácido araquidónico o es consecuencia de un aumento en los niveles plasmáticos y excreción renal de estas sustancias como consecuencia de la disminución de su catabolismo hepático.

Endotelina (ET) y óxido nítrico (NO) La concentración plasmática de ET es entre dos y cinco veces superior en los pacientes cirróticos con ascitis que en individuos sanos. En la cirrosis con ascitis, como consecuencia de la vasodilatación arterial, se produce una disminución del volumen circulante eficaz. Por este motivo, se ha sugerido

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que el incremento en los niveles circulantes de ET actuarían de forma concertada con el resto de los sistemas vasoconstrictores endógenos, con objeto de mantener la homeostasis circulatoria. En estudios recientes, sin embargo, se cuestiona esta hipótesis. En primer lugar, la administración de antagonistas específicos del receptor de la ET-1 a pacientes y ratas cirróticas con ascitis no produce alteraciones significativas en la hemodinámica sistémica. En segundo lugar, estudios en ratas cirróticas indican que la hiperproducción de ET en la cirrosis no es un fenómeno generalizado, sino que tiene lugar, preferentemente, en el territorio vascular hepático. Finalmente, mientras que en los cirróticos con ascitis, la expansión de la volemia inhibe la actividad de los sistemas reninaangiotensina y nervioso simpático, la misma maniobra es incapaz de modificar los niveles circulantes de ET en estos enfermos. Tabla 15.2.2. Fármacos o procedimientos que pueden precipitar el síndrome hepatorrenal

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Diuréticos

•

Lactulosa y otros laxantes

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Demeclociclina

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Antiinflamatorios no esteroideos

•

Paracentesis con expansión insuficiente o con soluciones inadecuadas

•

Expansión excesiva del espacio extracelular con provocación de sangrado por varices

Estos resultados sugieren que la ET en la cirrosis no desempeña un papel importante en el mantenimiento de la presión arterial, pero no descartan que este péptido tenga acción selectiva en el territorio renal y, por tanto, pueda contribuir al desarrollo de SHR. Este criterio se sustenta principalmente en dos hallazgos. Entre los pacientes cirróticos, aquellos con SHR son los que presentan niveles más altos de ET-1. Además, la administración de un antagonista específico del receptor de la ET-1 a tres pacientes cirróticos con SHR terminal no alteró la presión arterial, el gasto cardíaco ni las resistencias periféricas, pero incrementó de forma dependiente de la dosis el flujo sanguíneo renal y el filtrado glomerular. Otros estudios, sin embargo, han demostrado que en los pacientes cirróticos con ascitis y SHR no se produce un aumento en la concentración plasmática ni en los niveles urinarios de endotelina en relación a los pacientes cirróticos con ascitis sin insuficiencia renal. La regulación de la ET-1 guarda relación con la de otro metabolito de origen endotelial, el NO, cuyas acciones fisiológicas son, en líneas generales, opuestas a las de la ET1. Aunque no se dispone de datos específicos acerca del NO en el SHR, sabemos que el NO puede ser un factor de gran importancia en la patogénesis de la vasodilatación que acompaña a la cirrosis hepática y, por lo tanto, del síndrome de retención hidrosalina. Sin embargo, aún estamos lejos de dilucidar tanto los mecanismos que pueden llevar a un aumento de NO como la modulación relativa de sus efectos renales y periféricos.

Teorías generales acerca del SHR La teoría más reciente para explicar la retención hidrosalina en los cirróticos es la de la vasodilatación arterial periférica. Esta teoría propone que la hipertensión portal, a través de un mecanismo aún insuficientemente caracterizado, produciría vasodilatación esplácnica, infrallenado del árbol arterial y estimulación de los sistemas vasoconstrictores endógenos. La activación del SRAA y del SNS y el aumento de ADH contrarrestaría la vasodilatación y devolvería la presión arterial a sus límites normales o casi normales. Por otra parte, la retención renal de sodio y agua produciría un mayor llenado del lecho vascular, inhibiendo por retroalimentación el mecanismo activador de los sistemas vasoconstrictores y normalizando la excreción de sodio y agua. Esta secuencia de acontecimientos explicaría lo que sucede en los individuos cirróticos compensados. Sin embargo, el deterioro en la función hepática acentuaría los trastornos arriba descritos, hasta el punto de que la retención renal de líquidos sería incapaz de compensar el infrallenado del árbol arterial. En esta situación, las alteraciones hemodinámicas serían más acusadas y los pacientes desarrollarían retención hidrosalina masiva y ascitis. En cuanto a la relación entre función hepática y SHR, la reversibilidad al colocar derivaciones peritoneo-venosas o anastomosis portocava sugiere que el aumento de la presión portal es un hecho fundamental para la puesta en marcha y mantenimiento del SHR.

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Los cirróticos con SHR serían la manifestación más extrema del infrallenado arterial. En ellos, la presión arterial es inferior que en los cirróticos con ascitis sin SHR, la actividad renina plasmática y las concentraciones plasmáticas de noradrenalina, ADH y endotelina son más elevadas, y la excreción urinaria de prostaglandinas vasodilatadoras más disminuidas. Es atractivo especular, por tanto, que el SHR en estos pacientes ocurre como consecuencia de un desequilibrio entre la actividad de los sistemas vasoconstrictores endógenos y la capacidad de sintetizar prostaglandinas y/o otros mediadores renales vasodilatadores. Explicando lo anterior en otros términos, un dato de la fisiología útil a la hora de comprender lo que sucede en el SHR es que, en condiciones normales, el riñón recibe un flujo que corresponde aproximadamente a una quinta parte del gasto cardíaco. Esto es posible merced a la existencia de resistencias renales extremadamente bajas. La constricción de la vasculatura renal que caracteriza al SHR modifica la relación normal existente entre resistencias renales y periféricas, acercando los valores de las primeras a los de las segundas. Este fenómeno conlleva la pérdida de la condición determinante del alto flujo sanguíneo que caracteriza a la circulación renal, al constituir un territorio preferencial debido a sus resistencias arteriolares extraordinariamente bajas.

Tratamiento y pronóstico La lista de tratamientos intentados en el SHR, basada en diferentes enfoques de la fisiopatología, es muy amplia (Tabla 15.2.3), pero más allá de respuestas aisladas o de escasa envergadura, ninguno de ellos ha conseguido hasta el momento detener o revertir la evolución del mismo en forma consistente. No consideraremos aquí con detalle todos los tratamientos que se han propuesto a lo largo de muchos años, pero sí haremos hincapié en algunos aspectos de significado práctico. Tabla 15.2.3. Fármacos o procedimientos que pueden aplicarse en el tratamiento del síndrome hepatorrenal 1.

Expansión de volumen extracelular, con reinfusión de líquido ascítico ± diuréticos del asa

2.

Fármacos vasoactivos: agonistas V1 (ornipresina, prostaglandinas o análogos (misoprostol), aminofilina

3.

Antagonistas del tromboxano o inhibidores de la tromboxano-sintetasa

4.

Anastomosis transyugular postosistémica intrahepática (TIPS)

5.

Hemodiálisis, diálisis peritoneal o filtración arteriovenosa continua

6.

Anastomosis peritoneovenosa de LeVeen

7.

Trasplante hepático

terli-presina),

acetilcolina,

dopamina,

El SHR tiene un pronóstico de gravedad extrema. La mayoría de los pacientes fallecen días o semanas después del inicio del mismo, por lo que se han utilizado numerosos métodos terapéuticos para corregir la insuficiencia renal y mejorar la supervivencia (hemodiálisis, expansión de volumen plasmático, comunicación peritoneo-venosa, fármacos vasoactivos). La mayoría de estos procedimientos han resultado infructuosos. Son excepción el trasplante hepático, la administración de análogos de vasopresina o la implantación de una anastomosis transyugular portosistémica intrahepática. Es posible que éstas y otras medidas con efecto hemodinámico seleccionen a un grupo de pacientes con SHR menos grave, en los que todavía sea posible la reversibilidad. Tal y como hemos explicado, no existen datos anatomopatológicos y bioquímicos que permitan identificar con certeza el punto sin retorno del SHR.

Trasplante hepático Puesto que el SHR es un trastorno funcional causado por la enfermedad hepática, el trasplante de hígado es, desde un punto de vista teórico, el tratamiento ideal para este trastorno. El pronóstico a largo plazo de los pacientes cirróticos con SHR sometidos a trasplante hepático suele ser bueno y el porcentaje de supervivencia a los tres años del trasplante es del 60%. Este valor es discretamente inferior al obtenido en pacientes trasplantados sin SHR y muy superior al de pacientes no trasplantados con SHR, en los cuales el índice de supervivencia a los tres años suele situarse cerca del 0%. Sin embargo, la presencia de SHR se asocia a un incremento de la morbilidad y a una mayor mortalidad cuando se compara con pacientes trasplantados sin SHR.

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El mayor problema en relación al trasplante de hígado en los pacientes con SHR es que una proporción significativa de éstos fallece antes de poderse trasplantar y, por tanto, es urgente buscar medidas terapéuticas tendentes a incrementar el plazo de supervivencia entre la aparición del SHR y la realización del trasplante.

Análogos de vasopresina Una alternativa farmacológica en el tratamiento del SHR es la administración de fármacos vasoconstrictores. Esta terapia se basa en mejorar la perfusión renal mediante el incremento de las resistencias vasculares sistémicas y la supresión de la actividad vasoconstrictora endógena. Dado que la vasodilatación arterial en el SHR se localiza de forma preferente en el territorio esplácnico, el vasoconstrictor ideal en pacientes con SHR sería aquel que ejerciera su acción de forma selectiva en la circulación esplácnica. Aunque en el momento actual no se dispone de fármacos con estas propiedades, los agonistas V 1 del receptor de la vasopresina (análogos de vasopresina con efecto V 1 muy superior al V 2) son los que presentan características más similares. También se han utilizado agonistas α-adrenérgicos (noradrenalina, metaraminol y midodrina) y agonistas del receptor AT 1 de la angiotensina, pero ninguno de ellos ha demostrado beneficios clínicos. Por el contrario, la administración de agonistas V 1, como la ornipresina o la terlipresina, reduce el grado de actividad de los vasoconstrictores endógenos, mejora la perfusión renal y el filtrado glomerular y normaliza la creatinina sérica en un número elevado de pacientes. Es importante resaltar la gran incidencia de episodios isquémicos que requieren la retirada del tratamiento, sobre todo, con la ornipresina y menos con la terlipresina, que podría presentar un mejor perfil de seguridad que la ornipresina, aunque este criterio debe confirmarse en series de pacientes más amplias. Por otra parte, y teniendo en cuenta que el número de estudios publicados hasta ahora es reducido, el tratamiento con agonistas V 1 debe restringirse a los pacientes con SHR tipo I.

Anastomosis portosistémica transyugular intrahepática (TIPS) El TIPS es un método no quirúrgico de descompresión portal, que consiste en colocar, por vía transyugular, un "stent" metálico autoexpandible entre la vena hepática y la porción intrahepática de la vena porta. El TIPS produce una disminución considerable de la presión portal, por lo que se usa frecuentemente en pacientes con alto riesgo de sangrado por varices esófago-gástricas que no responden a otras medidas terapéuticas. La información disponible sobre el efecto del TIPS en los pacientes con SHR es muy reducida, pero los estudios realizados hasta ahora indican que puede mejorar la perfusión renal y el filtrado glomerular y reducir el grado de activación de los sistemas vasoconstrictores. En pacientes con SHR tipo II, esto se asocia a un incremento en la excreción de sodio y mejor respuesta a los diuréticos. En alguno, pero no en todos los pacientes con SHR tipo I, el TIPS da lugar a un aumento moderado en el flujo sanguíneo renal y el filtrado glomerular y a un descenso en los niveles séricos de creatinina. Sin embargo, los efectos colaterales son importantes, e incluyen encefalopatía y deterioro de la función hepática, por lo que es necesario realizar estudios prospectivos controlados para establecer sus condiciones de uso en los pacientes con SHR.

Otros tratamientos La dopamina presenta actividad vasodilatadora renal a dosis subpresoras y, por ello, se ha utilizado para contrarrestar la acción de los vasoconstrictores endógenos sobre la circulación renal. Aunque existen algunos casos aislados de efecto beneficioso de la dopamina en pacientes con SHR, los estudios realizados en series amplias indican que su administración en el SHR tiene un efecto sobre el filtrado glomerular nulo o muy moderado. A pesar de ello, la dopamina aún se utiliza con frecuencia en la práctica clínica en pacientes con SHR. Otro tipo de vasodilatadores renales utilizado en el SHR son las prostaglandinas o sus análogos, basándose en la hipótesis que sugiere que el SHR podría ser debido a un déficit en la producción renal de estas sustancias. Sin embargo, no se ha observado ningún efecto beneficioso después de la administración de PGA 1 o PGE 2 a pacientes con SHR. Si bien se han descrito casos en que la administración oral de misoprostol (un análogo de la PGE 1) fue capaz de mejorar la función renal en el SHR, estos datos no han podido confirmarse en estudios posteriores. La hemodiálisis y la diálisis peritoneal también se han utilizado en el manejo de los pacientes con SHR, habiéndose descrito algunos casos esporádicos de mejora de la función renal, aunque no existen estudios controlados evaluando la eficacia de la diálisis en el SHR. En este sentido, parece aconsejable hacer una diferenciación entre los pacientes que son candidatos firmes a un trasplante hepático y aquellos en los que no se considera esta alternativa. La experiencia reciente indica que los primeros deben tener la oportunidad de recibir tratamiento dialítico hasta la recepción del injerto de hígado. Además, el tratamiento con hemodiálisis, diálisis peritoneal o hemofiltración continua, si bien no ofrece mayores ventajas en pacientes con insuficiencia hepática terminal en el seno de hepatopatías crónicas, puede en cambio ser crucial en individuos con hepatopatías graves pero potencialmente reversibles, en los que la mejoría funcional

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del hígado puede determinar una recuperación del SHR. Estos tratamientos no son sencillos por el elevado número de complicaciones y la situación inestable de estos enfermos y su éxito depende de la consideración cuidadosa de sus particularidades hemodinámicas. Los estudios recientes han indicado que el desarrollo de SHR puede prevenirse en pacientes con PBE mediante la administración de albúmina junto con el tratamiento antibiótico. La incidencia de SHR es significativamente inferior en los pacientes que reciben albúmina que en aquellos tratados únicamente con terapia antibiótica. La administración de albúmina también mejora el porcentaje de supervivencia en estos pacientes. El efecto beneficioso de la albúmina está probablemente relacionado con su capacidad para prevenir el deterioro adicional del volumen eficaz y la consecuente sobreestimulación de los sistemas vasoconstrictores endógenos que se produce durante la infección. El tratamiento del SHR continúa siendo un desafío para nefrólogos, hepatólogos e internistas. El resultado global de los sistemas terapéuticos aplicados ha sido uniformemente desalentador. La falta de una explicación suficiente de la secuencia patogenética y de los mecanismos últimos de generación del SHR ha condicionado la ausencia de un tratamiento eficaz. Más aun, la impresión generalizada de muchos clínicos que asisten a pacientes con SHR es que éste no es más que la manifestación de la irreversibilidad de una patología de base, el fallo hepático. Consecuencia inmediata de ello es el cierto nihilismo terapéutico que se aplica en el momento actual a estos pacientes. Sin embargo, la irrupción del trasplante hepático como instrumento terapéutico asequible conlleva un replanteo de la actitud en el SHR y ha reavivado el interés acerca de alternativas de tratamiento que permitan mantener la función renal de los pacientes con SHR hasta que se concrete el trasplante de hígado. Indudablemente, esto es sólo aplicable a un número restringido de individuos, en los que la ausencia de otras complicaciones mayores permite un pronóstico vital razonablemente bueno. Se ha comprobado la eficacia del trasplante hepático ortotópico en la reversibilidad del SHR, siempre en un grupo de pacientes seleccionados.

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Capítulo 16. Tumores renales y de vías urinarias R. Vela

Tabla de contenidos

Adenocarcinoma renal o hipernefroma Patología Aspectos etiológicos Aspectos diagnósticos Diagnóstico por imagen Factores pronósticos Tratamiento quirúrgico Tratamiento inmunológico Angiomiolipoma Nefroblastoma o tumor de Wilms Tumores uroteliales del tracto urinario superior Tumores vesicales Patología Aspectos biológicos Presentación clínica Aspectos diagnósticos Pronóstico Tratamiento Bibliografía

Al estar constituido el tracto urinario por elementos ontogénicamente distintos es lógico que los tumores que en él se originan tengan características anatómicas diferentes. Por un lado, están los tumores de los elementos ductales, los que forman las vías urinarias, desde el fórnix calicial hasta el meato uretral. Por otro, aquellos que tienen su asiento en las estructuras parenquimatosas relacionadas con la nefrogénesis. Al primer grupo de tumores se les denomina uroteliomas, por formarse a partir del epitelio transicional que recubre las vías urinarias o urotelio. Entre estos tumores vamos a considerar separadamente, porque su expresión clínica es distinta, los tumores pielocaliciales, ureterales y vesicales. El representante más genuino de los tumores del parénquima renal es el adenocarcinoma renal o hipernefroma en el adulto y el tumor de Wilms o nefroblastoma en la infancia, que analizaremos conjuntamente con el angiomiolipoma el tercer tumor más frecuente. No se puede hablar de manera imprecisa de los tumores. No basta con tener una identificación nosológica concreta, por ejemplo hipernefroma, tumor vesical, etc., sino que es necesario, para establecer un pronóstico y una actitud terapéutica acertada, añadir un calificativo que defina, lo más exactamente posible, el grado de penetración y difusión tumoral. Existe bastante confusión sobre este tema, ya que cada tumor tiene una clave, y el esfuerzo que la OMS ha realizado a través de la nomenclatura T (tumor primario), N (nódulo) y M (metástasis) no se ajusta con igual exactitud y precisión a todos los tumores. Interesa subrayar, también, que estos calificativos tienen, inicialmente, un fundamento clínico y, por lo tanto, dependen de nuestra capacidad para aplicar técnicas idóneas y saber interpretarlas con seguridad. Se pretende que estos procedimientos no sean invasivos y, en este sentido, la ecografía primero y después la tomografía axial computarizada han confirmado ya que tienen un excelente valor informativo. En algunos tumores, la evaluación clínica, desgraciadamente, no coincide con la que se establece después de la intervención (nefrectomía radical con linfoadenectomía, cistectomía con linfoadenectomía ilíaca, etc.) o la necropsia, y el objetivo actual consiste en aproximar al máximo, mediante procedimientos más precisos, la evaluación clínica a la patológica, por la trascendencia que en el pronóstico y planteamiento terapéutico tienen la definición correcta de la penetración y difusión tumoral.

Adenocarcinoma renal o hipernefroma El adenocarcinoma renal representa del 85% al 90% de todos los tumores primitivos del riñón, y el 2% de todos los cánceres. Afecta especialmente a varones entre la quinta y sexta décadas. Es un tumor caracterizado por tener un comportamiento absolutamente caprichoso y simulador de múltiples enfermedades, por lo que con razón se le ha calificado como "el tumor del internista". Por su similaridad histológica con la celularidad suprarrenal se pensó que se originaba a partir de restos suprarrenales, de ahí su nombre de hipernefroma.

Patología La mayor parte de estos tumores, cuando se diagnostican, tienen ya un gran tamaño, por encima de los 5 cm de diámetro. Habitualmente, ocupan un polo del riñón, con frecuencia, el superior. Son de color amarillo grisáceo, multinodular, con áreas más blandas de aspecto carnoso, habitualmente hemorrágicas. Suelen mostrar un límite claro con el parénquima renal, dando la impresión de estar encapsulados, pero ocasionalmente se ven otros pequeños tumores periféricos. Combinan su

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crecimiento excéntrico con el intravascular y calicial: infiltran la cápsula renal, la grasa perirrenal, la fascia de Gerota y la glándula suprarrenal correspondiente; simultáneamente, progresan en la luz de la vena renal primero y después hacia la cava, alcanzando incluso la aurícula derecha. Las metástasis linfáticas regionales son de extensión caprichosa e imprevisible, observación que tiene una notabilísima trascendencia cuando se discute la posibilidad de linfoadenectomía asociada a la nefrectomía radical. Desde el punto de vista microscópico es peculiar la transparencia óptica de las células que lo conforman, por lo que se les llama tumores o carcinomas de células claras. Sin embargo, existe una notable variedad en la histología (Tabla 16.1) de estos tumores, sin duda relacionada con sus diferentes histogénesis. El prototipo fundamental (80%), el carcinoma de células claras, se origina en el tubo contorneado proximal y puede variar en su expresión morfológica, de acuerdo con tres patrones característicos; células claras, granulares o sarcomatoides. Cada una de estas variedades tiene un pronóstico distinto, empeorando progresivamente. El tipo sarcomatoide puede estar tan indiferenciado que resulte difícil el diagnóstico diferencial con el auténtico sarcoma renal sin el uso de tinciones especiales para queratinas de bajo peso molecular y vementina, marcadores de origen epitelial. Del túbulo contorneado distal se origina el adenocarcinoma quístico papilar, un tumor relativamente benigno más frecuente en la mujer. De los tubos colectores se forman el oncocitoma y el adenocarcinoma cromófobo, de difícil identificación histológica si no se emplean técnicas especiales (Fig. 16.1). En cualquier caso, aunque el oncocitoma representa el prototipo de tumor benigno, ambos tumores tienen mejor pronóstico que el correspondiente al patrón de células claras. También se origina de los tubos colectores un tumor maligno de rara presentación. Tabla 16.1. Cáncer renal: tipos de tumor Tipo de tumor

% de total

Anormalidades cromosómicas

Factores pronósticos

Células claras o granulosas (5% 80 fusiformes).

Pérdida de 3p13

Estadio, grado y tipo celular

Papilar

14

Pérdida de 4. Trisomía 7 y 17

Tendencia a reducir grado y estadio

Oncocítico

2

Pérdida de 4 (?1, 22)

Benignos atipias

Cromófobo

4

Pérdida de heterocigosis 3p, Mejor pronóstico que el CA 5p, 17p renal típico

Conductos colectores (Bellini)

1,5 mg/dl) mientras que el 40% restante se produjo en enfermos hospitalizados inicialmente con función renal normal. Etiológicamente, los FRA acaecidos en la comunidad se deben fundamentalmente a cuadros obstructivos de las vías urinarias, deshidrataciones y enfermedades parenquimatosas renales (glomerulonefritis, vasculitis, etc.), mientras que los que se producen en el hospital suelen ser necrosis tubulares generalmente secundarias a técnicas terapéuticas y diagnósticos (cirugía, fármacos y contrastes yodados). Hay que subrayar que, en el hospital, los FRA se atienden (y producen) en cualquier servicio o especialidad; así, en el estudio mencionado anteriormente, que analizó 748 casos

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en 13 hospitales, el 34% se observó en los servicios médicos, el 23% en los quirúrgicos, el 27% en las UVI, el 3% en otros servicios y sólo el 13% en los servicios de nefrología. Por su parte, la incidencia del FRA entre los enfermos ingresados en un hospital varía entre el 0,13% y el 4,9%, dependiendo de que se trate de estudios epidemiológicos amplios o de casos y controles. En lo referente a las formas clínicas, en este momento, en nuestro medio, la necrosis tubular aguda (45%), el FRA prerrenal (21%), la insuficiencia renal crónica agudizada (13%) y el FRA obstructivo (10%) son las más frecuentes. En la tabla 1 facilitamos un resumen, con los datos del estudio de Madrid, de lo que puede ser la panorámica epidemiológica actual del FRA en un país europeo. En ella puede verse la incidencia del síndrome y de sus distintas formas, su mortalidad y su importancia en el contexto hospitalario. Excluyendo las guerras y las catástrofes, la etiología del FRA depende de factores higiénico-sanitarios, demográficos, laborales y culturales, todos ellos relacionados con el contexto económico. Ejemplo de esto son los cambios evidenciados en los países occidentales en la etiología del FRA, que era similar hace 20-30 años a la que observamos ahora en los países con menos recursos. Así, los FRA obstétricos han desaparecido en los primeros, pero persisten en los segundos. Afortunadamente, se evidencia una tendencia hacia la homogeneización etiológica conforme mejoran los recursos nacionales y sanitarios, cosa que no sucede si no se dan esas conexiones. En los países menos favorecidos, las pérdidas hidrosalinas causadas por el cólera y otras gastroenteritis, los abortos inducidos por medios químicos, hierbas e instrumental no esteril con fines abortivos y las intoxicaciones por tintes y productos industriales o los condicionantes geográficos, como la malaria, son las principales causas de FRA. Tabla 17.1.1. Fracaso renal agudo: Etiología, mortalidad e incidencia en la población general y entre los enfermos ingresados y su relación con la mortalidad hospitalaria

Cas

Mortalidad

os

Incidencia h/año

n (%)

mill

Relación

a

Relación

enfermos

fallecidos

ingresados

hospital

NTA

337

202 (60)

88

1:590

1:53

FRA-Prerrenal

158

56 (35)

46

1:1.260

1:192

IRC Agudizada

95

33 (35)

29

1:2.100

1:326

Obstructivo Total 75

20 (27)

23

1:2.600

1:538

Obs. Litiásicos

9

2 (22)

3

-

Obs.Adenoma prost.

21

0-

7

-

Obs. Tumorales

35

17 (49)

10

-

Fibros. retrop.

2

0-

-

Otros

8

1 (12)

-

- 679 -

-

a

Cas

Mortalidad

os

Incidencia h/año

n (%)

mill

Relación

Relación

enfermos

fallecidos

ingresados

hospital

NTIA

15

2 (13)

3,5

1:13.000

Vasculares

8

4 (50)

2,1

1:25.000

Ateroembólicos

6

2 (33)

1,9

Trombosis art.

2

2 (100)

0,2

Vasculitis

11

5 (45)

3,5

1:18.000

GN Primitivas

11

1 (9)

2,8

1:18.000

GN Secundarias

12

3 (25)

3,5

1:16.700

Necrosis cortical

1

1 (100)

Otros

21

10 (48)

Desconocidas

4

0-

748

337 (45)

209

1:267

TOTAL

a

1:1.200

1:32

Datos cedidos por gentileza del Grupo de Estudio del Fracaso Renal Agudo de Madrid.

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a

Capítulo 17.2. Fisiopatología del fracaso renal agudo D. Rodríguez A. Ortiz Arduán L. Yu C. Caramelo

Tabla de contenidos

Alteraciones estructurales en la necrosis tubular aguda Clasificación fisiopatológica de los procesos que inducen NTA Mecanismos generales de reducción de la filtración glomerular en la NTA Mecanismos neurohumorales responsables de las alteraciones hemodinámicas de la NTA Sistema renina-angiotensina Prostaglandinas Endotelina Óxido nítrico (NO) Péptidos natriuréticos La génesis del daño celular en la NTA Formas de muerte celular en la NTA Mecanismos responsables de la muerte celular Mecanismos de recuperación del tejido renal tras la NTA Bibliografía

Como se ha analizado en el capítulo anterior, la interrupción brusca de la filtración glomerular, que es lo que define el FRA, puede deberse a múltiples causas, muchas de las cuales afectan directamente al propio parénquima renal. Dentro de ellas, un conjunto de procesos se caracterizan por un daño selectivo de las estructuras tubulares, con necrosis parcheada de las mismas, con nula o mínima afectación glomerular o intersticial. Este proceso, conocido como necrosis tubular aguda (NTA), es la vía final común de múltiples agresiones, y el análisis de su fisiopatología constituye el motivo del presente capítulo. Si bien el término NTA ha sido consagrado por el uso, y por ello se emplea a lo largo de este capítulo, la tendencia actual es a referirse a "disfunción tubular aguda" o "daño tubular agudo", englobando así todas las alteraciones tubulares distintas de la necrosis que pueden aparecer en el seno del FRA.

Alteraciones estructurales en la necrosis tubular aguda Los cambios morfológicos característicos de la NTA se tratan en otras partes de este volumen; no obstante, una breve referencia a los mismos es útil para comprender mejor la fisiopatología del proceso. En general, todas las formas de NTA se caracterizan por un daño en las células tubulares, que afecta principalmente a las porciones distales del túbulo proximal y a la porción ascendente gruesa del asa de Henle. Se observan, pues, áreas con túbulos sin recubrimiento epitelial y con disrupción de la membrana basal tubular, así como restos celulares y cilindros intratubulares en porciones distales de la nefrona. Es característica la presencia de grados variables de edema intersticial. Entre los diversos aspectos significativos de la NTA, debemos resaltar dos especialmente importantes. En primer lugar, las lesiones son similares independientemente de la noxa desencadenante, aunque pueden combinarse en grados variables. En segundo lugar, en muchos casos, la discrepancia anatomoclínica es llamativa. Lesiones leves o moderadas pueden asociarse a FRA graves, arrojando dudas sobre la importancia de las lesiones observadas con la detención brusca de la filtración

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glomerular. Esto, que en algunos casos puede deberse a la obtención de la muestra anatómica en un momento inadecuado, se explica razonablemente en el seno de la concepción fisiopatológica actual.

Clasificación fisiopatológica de los procesos que inducen NTA Si bien no realizaremos una revisión detallada de la etiología de la NTA, es conveniente emplear una clasificación fisiopatológica de estos procesos, que facilite el análisis de los mecanismos que producen el daño tisular. Como puede observarse en la Tabla 17.2.1, un primer grupo de situaciones patológicas desarrollan NTA como consecuencia de hipoperfusión renal. Es el caso de las NTA que aparecen en el seno de las situaciones de choque o tras la isquemia renal. El segundo gran grupo de procesos es el que se asocia a nefrotóxicos, tanto endógenos como exógenos. Finalmente, en algunas circunstancias, el depósito intratubular masivo de sustancias paraliza el flujo tubular y condiciona la reducción brusca del filtrado glomerular. Dentro de esta clasificación, destacan dos aspectos de particular interés. Primero, que la categorización se basa en los mecanismos iniciales que desencadenan el proceso, sin considerar que, como se comentará posteriormente, las vías efectoras finales, a medida que evoluciona el mismo, se van a ir superponiendo; esto explica la relativa homogeneidad del daño parenquimatoso final en la NTA. Segundo, que incluso desde los primeros momentos, hay procesos patológicos que participan de los distintos mecanismos enumerados (Tabla 17.2.1). En concreto, como se comentará más adelante, el choque séptico se caracteriza por una hipoperfusión renal mantenida, pero los mediadores endógenos, liberados como respuesta al contacto con los componentes bacterianos, ejercen un efecto nocivo sobre las propias células tubulares. Así mismo, las paraproteínas del mieloma pueden obstruir la luz tubular y, a su vez, ser tóxicas para las propias células epiteliales. Tabla 17.2.1. Clasificación fisiopatológica de los mecanismos que producen NTA Hipoperfusión renal

•

•

•

•

Disminución de volumen intravascular eficaz

o

Hemorragias

o

Pérdidas digestivas, cutáneas o renales

o

Redistribución del líquido intravascular

o

Falta de aporte

Disminución del gasto cardíaco

o

Insuficiencia cardíaca

o

Problemas en los vasos pulmonares

Disminución de las resistencias vasculares sistémicas

o

Hipotensores

o

Anafilaxia

o

Anestesia

o

Sepsis

o

Fallo hepático

Aumento de la viscosidad de la sangre

o

Gammapatías monoclonales

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Policitemia

o •

•

Aumento de las resistencias vasculares renales

o

Sustancias vasoconstrictoras

o

Calcio

o

Productos bacterianos

o

Nefrotoxinas

Interferencias con los mecanismos de autorregulación renales Fármacos

o •

Reperfusión tras isquemia

Toxinas tubulares

•

•

Endógenas

o

Proteínas normales liberadas anormalmente a la circulación

o

Proteínas anormales

Exógenas

o

Toxinas bacterianas

o

Nefrotóxicos

Depósitos intratubulares

•

Metabolitos endógenos filtrados en cantidades muy elevadas

•

Sustancias exógenas

Tabla 17.2.2. Mecanismos responsables de la disminución brusca de la filtración glomerular en la NTA

•

Disminución del flujo sanguíneo renal

•

Disminución de la filtración glomerular Reducción de la presión hidrostática intraglomerular Reducción de la superficie de filtración

•

Retrodifusión del filtrado por el epitelio tubular dañado

•

Obstrucción mecánica intratubular Por restos celulares o cilindros Por precipitación de sustancias químicas Por hiperpresión intersticial por el edema

Mecanismos generales de reducción de la filtración glomerular en la NTA La tabla 2 (Tabla 17.2.2) recoge los mecanismos generales que pueden condicionar una reducción brusca de la filtración glomerular en la NTA. Se trata de mecanismos redundantes y multifactoriales, que confluyen en vías finales comunes de daño tisular. En las fases iniciales de un proceso de hipoperfusión renal mantenida tiene lugar un reajuste local en el equilibrio entre metabolitos vasodilatadores y vasoconstrictores intrarrenales, de forma que aumentan moderadamente las resistencias vasculares, manteniéndose el filtrado glomerular a expensas de una vasocontricción de la arteriola eferente. Es importante resaltar que, en estas

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primeras fases de desarrollo de la enfermedad, los mecanismos compensadores intrarrenales son eficaces, evitando la disminución brusca del flujo sanguíneo renal. A medida que la hipoperfusión continúa, la compensación va perdiendo eficacia, generalizándose la vasoconstricción renal y cayendo el filtrado glomerular. Finalmente, las células tubulares hipoperfundidas mueren, desarrollándose las lesiones típicas de la NTA. Algo similar ocurre en los procesos que cursan con isquemia prolongada, como, por ejemplo, en los órganos conservados para trasplante. No obstante, en estos procesos, al igual que en la hipoperfusión mantenida, se ha sugerido que es la reperfusión, con el aporte de nuevas moléculas de oxígeno, la responsable total o parcial del daño tisular. Una vez que aparece la lesión de las células tubulares, como consecuencia de la isquemia, se desarrollan otros fenómenos que contribuyen aun más a la reducción del filtrado. En primer lugar, al alcanzar las regiones tubulares dañadas, el ultrafiltrado glomerular retrodifunde (back leak) hacia el intersticio. Pero, además, como las luces tubulares pueden estar ocupadas por restos celulares y cilindros, se produce una anulación del flujo tubular en esas porciones. Finalmente, al detectarse cambios en la composición del líquido tubular, por parte de los sensores localizados en la mácula densa, se produce una activación secundaria de otros sistemas vasoconstrictores, fundamentalmente, el sistema renina-angiotensina, que inhibe la filtración en las nefronas con túbulos dañados. Este hecho evita que haya consecuencias catastróficas para el organismo, pero genera una vasoconstrición que tiende a perpetuarse. En este punto hay que resaltar que tres factores, por ejemplo, la rapidez de aparición de la isquemia, su intensidad y el estado previo del árbol vascular, son críticos para determinar la magnitud y el tipo de daño histológico tubular en la NTA. Así, es frecuente que se produzcan NTA muy graves como consecuencia de un deterioro hemodinámico agudo de mayor o menor envergadura, en pacientes con compromiso previo de la vasculatura renal, como ancianos o diabéticos. Un mecanismo aparentemente diferente tiene lugar ante la agresión renal por nefrotóxicos. Se entiende como tales a las sustancias endógenas que alcanzan el riñón en cantidades muy superiores a las normales (hemoglobina, mioglobina, paraproteínas) o sustancias exógenas administradas con diversos fines (radiocontrastes, antibióticos, inmunosupresores, metales pesados) y que resultan tóxicas para las estructuras renales. Durante mucho tiempo se pensó que el mecanismo inicial de las lesiones renales inducidas por estos nefrotóxicos radicaba en la lesión directa de las células renales, y esto es así en algunos casos, como probablemente, el mercurio. La lesión tubular activaría los mecanismos de retrodifusión urinaria, obstrucción tubular y activación macular anteriormente descritos, determinando la reducción de la filtración glomerular. No obstante, las sustancias nefrotóxicas, de forma directa, o tras lesionar las membranas celulares de las células tubulares, son capaces de inducir la síntesis local de metabolitos vasoconstrictores, que, reduciendo el flujo plasmático renal y/o el coeficiente de ultrafiltración glomerular, van a disminuir aun más el filtrado. Este es el caso, por ejemplo, de la ciclosporina, que ejerce un efecto endotelial directo y es capaz de contraer las células mesangiales, o de la gentamicina, que junto a efectos tubulares evidentes, regula la síntesis de metabolitos bioactivos en el glomérulo renal. La adición de efectos tubulares y

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hemodinámicos es lo que justificaría las discrepancias anatomoclínicas de la NTA, ya que no es necesario que haya una gran lesión tubular para que se produzca un desequilibrio local entre vasoconstrictores y vasodilatadores. En algunas formas específicas de NTA pueden participar, simultáneamente, diversos mecanismos de daño tisular. En el choque séptico es indudable que la hipoperfusión renal mantenida desempeña un papel fundamental. Pero, además, los productos de la membrana bacteriana tienen la propiedad de activar diversas células del organismo, induciendo la producción de metabolitos activos que potencian el daño celular o la vasoconstricción renal. Queda por comentar el mecanismo obstructivo intratubular en la génesis de la NTA. En su versión más común, este mecanismo determina la oclusión de la luz por cilindros formados por restos de células tubulares desprendidas. En otros casos, más específicos, la obstrucción se debe al depósito masivo de cadenas ligeras de inmunoglobulinas, de cristales de ácido úrico o de ciertos fármacos. Sea cual sea la naturaleza de la obstrucción, tiene lugar un aumento progresivo de la presión hidrostática en la cápsula de Bowman que llega incluso a impedir la filtración glomerular. Además, algunas de las sustancias depositadas pueden ser nocivas para las células, actuando como verdaderos nefrotóxicos. Finalmente, aunque los mecanismos no están bien descritos, se sabe que la hiperpresión en el sistema excretor determina la liberación de metabolitos vasoactivos capaces de aumentar las resistencias vasculares intrarrenales. En resumen, si bien el mecanismo inicial que desencadena la NTA puede ser individualizado, las vías que se activan a continuación del primer efecto lesivo confluyen en determinados puntos, lo que condiciona que este síndrome tenga considerable homogeneidad fisiopatológica. En la figura 1 se resumen estos conceptos.

Mecanismos neurohumorales hemodinámicas de la NTA

responsables

de

las

alteraciones

Como se ha comentado anteriormente, las alteraciones en la perfusión renal son la consecuencia de un desequilibrio entre factores vasoconstrictores y vasodilatadores. Entre los distintos mediadores implicados en este proceso, los más estudiados son los siguientes:

Sistema renina-angiotensina Ya que la angiotensina II (Ang II) es un potente vasocontrictor, se ha propuesto que la mayor actividad del sistema renina-angiotensina desempeña un papel clave en la patogénesis del FRA. La Ang II ejerce diversos efectos a nivel renal, incluido un aumento de las resistencias vasculares y una disminución del flujo sanguíneo, de la filtración glomerular, de la excreción de sodio y de la diuresis. Los cambios en el filtrado glomerular son debidos fundamentalmente a la reducción del coeficiente de ultrafiltración, ya que la disminución en el flujo glomerular se compensa con un incremento en la presión hidrostática, dado que la Ang II constriñe preferencialmente a la arteriola eferente. Por otra parte, se han observado hipertrofias variables del aparato yuxtaglomerular en pacientes con FRA, lo que podría sugerir un aumento de la síntesis de renina y angiotensina en estas situaciones. Sin

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embargo, otros estudios no han logrado relacionar los niveles de renina o angiotensina con las alteraciones estructurales o el grado de vasoconstricción en ciertos modelos de FRA.

Mecanismos patogénicos básicos del fracaso renal agudo. Figura 17.2.1. El desarrollo de los inhibidores de la enzima conversora de angiotensina (ECA) ha permitido examinar en mayor profundidad el papel de la Ang II en la fisiopatología del FRA. Existen datos de que estos inhibidores pueden resultar beneficiosos en algunos modelos experimentales de isquemia renal, pero los resultados en la especie humana son menos claros. En pacientes con isquemia crónica secundaria a obstrucción del flujo en las arterias renales, la administración de inhibidores de la ECA puede agravar aun más el deterioro de la función renal. Algo similar ocurre en los pacientes con procesos isquémicos renales agudos. Por el contrario, la administración de antagonistas de la Ang II a los donantes de injertos renales, inmediatamente antes del trasplante, reduce la incidencia de FRA postisquémico. No tenemos aún información sobre el posible papel en la patogénesis del FRA de la ECA tipo 2, una enzima recientemente identificada, de expresión preferente en riñón y corazón y no inhibida por los fármacos disponibles en la actualidad con acción sobre la ECA. Como dato adicional, también se ha propuesto que la Ang II puede ser relevante en otras formas de FRA, como la obstrucción ureteral o la toxicidad por aminoglucósidos o ciclosporina, pero su importancia fisiopatológica aún no se ha aclarado de forma definitiva.

Prostaglandinas Las prostaglandinas son derivados del ácido araquidónico sintetizados en la mayor parte de las células renales. Su síntesis comienza con la liberación del precursor, el ácido araquidónico, de los fosfolípidos de membrana, por la acción de las fosfolipasas A

2

y C, actuando posteriormente la

ciclooxigenasa, lo que da lugar a la formación de la prostaglandina H 2. Ésta es convertida en sus metabolitos activos, como la prostaciclina (PGI 2), la prostaglandina E2 (PGE 2) o el tromboxano A (TxA 2), por la acción de sintetasas específicas.

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2

Las acciones vasculares de los derivados del ácido araquidónico son muy complejas. En general, se puede afirmar que la PGI

2

y la PGE

2

son vasodilatadoras, mientras que el TxA

2

es vasoconstrictor.

Actúan, fundamentalmente, como metabolitos de regulación local, modulando, en muchos casos, la acción de otros sistemas vasoactivos. Así, el efecto vasoconstrictor de la Ang II es atenuado por un incremento en la síntesis de prostaglandinas vasodilatadoras, con lo que el tratamiento con antinflamatorios no esteroideos acentúa notablemente la vasoconstricción dependiente de Ang II. El efecto vasodilatador de PGI

2

y PGE

2

parece ser más marcado en la arteriola aferente. De hecho, si

se administran estas prostaglandinas en situaciones de hipoperfusión renal, aumentan tanto la filtración glomerular como el flujo sanguíneo renal, pero la fracción de filtración también aumenta, lo que sugiere un efecto principal preglomerular. En el FRA, las prostaglandinas vasodilatadoras parecen ejercer una acción protectora. Así, se ha demostrado una mayor producción de las mismas en diferentes modelos del FRA (isquemia, administración de aminoglucósidos y sepsis). Además, la administración de antinflamatorios no esteroideos, fármacos capaces de bloquear la ciclooxigenasa, puede precipitar la aparición de FRA en individuos hipovolémicos o deshidratados. Igualmente, estos fármacos pueden reducir aun más la filtración glomerular y el flujo sanguíneo renal si se administran a pacientes con FRA establecido. Por el contrario, la administración de estas prostaglandinas o sus análogos en diferentes modelos de FRA previene, en grado variable, el deterioro de la función renal. En algunos contextos clínicos, como el síndrome urémico-hemolítico o el síndrome hepatorrenal, se ha detectado una reducción en la síntesis de prostaglandinas vasodilatadoras, pero no está claro el papel de esta reducción en la intensa vasoconstricción local que experimentan estos pacientes (ver capítulos específicos). En resumen, se puede concluir que las prostaglandinas vasodilatadoras contrarrestan, al menos parcialmente, los efectos del sistema renina-angiotensina sobre la función renal en situaciones de FRA. Este efecto protector no es únicamente hemodinámico, ya que estos metabolitos son citoprotectores e inmunomoduladores. Por el contrario, el TxA 2, que se sintetiza a partir de PGH

2

por la acción de la tromboxano sintetasa,

es un potente vasoconstrictor de la microcirculación renal. Además, contrae las células mesangiales, induce la agregación plaquetaria y es inmunomodulador. Se ha sugerido que el TxA

2

puede

desempeñar algún papel en el deterioro de la función renal observado en ciertas formas de FRA, como el FRA postisquémico, el que se observa en la obstrucción ureteral, el asociado a la nefrotoxicidad por ciclosporina, a las sepsis y al rechazo agudo del injerto.

Endotelina La endotelina (ET), un péptido sintetizado fundamentalmente en el endotelio, es un vasoconstrictor 10 veces más potente que la Ang II y la vasopresina. Su isoforma ET-1 es la más ubicua y la más potente, sintetizándose en diversas células renales tanto glomerulares como tubulares. Actúa a través de dos tipos de receptores, ET-A y ETB, que se distribuyen ampliamente por el organismo y que en el

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riñón se detectan en las arteriolas y en los glomérulos. Funcionalmente, además de su efecto vasoconstrictor, regula la proliferación celular y la síntesis de matriz extracelular. Distintas evidencias experimentales sugieren la participación de este péptido en la patogénesis del FRA. Se ha demostrado un aumento en la expresión del gen de la preproendotelina tras diferentes agresiones renales, incluida la isquemia, las endotoxinas bacterianas y la administración de ciclosporina, contrastes yodados o catecolaminas. De modo algo diferente que con otros mediadores, la estimulación y los efectos de la ET pueden persistir durante largos períodos de tiempo, incluso semanas, lo que sugiere que un incremento en la síntesis local de ET puede contribuir a la reducción sostenida de la filtración glomerular o que, incluso, puede tener un papel relevante en las alteraciones renales residuales que pueden observarse tras un FRA. Estos efectos deletéreos pueden verse agravados por el hecho de que las agresiones renales pueden aumentar la afinidad del péptido por su receptor, como se ha demostrado en algunos modelos de FRA, como la isquemia o la administración de glicerol. Otra estrategia para evaluar el papel de la ET en la génesis del FRA es bloquear su síntesis o bloquear sus receptores. El tratamiento con fosforamidón, un inhibidor de la enzima conversora de la ET, o el tratamiento con anticuerpos anti-ET-1 mejora la reducción de la filtración glomerular en la isquemia experimental, incluso si se administra tras la obstrucción vascular. Este efecto protector parece fundamentalmente hemodinámico, a través de una reducción de las resistencias de las arteriolas aferente y eferente, pero no puede descartarse que el efecto antiproliferativo de estos tratamientos contribuya a la protección renal. De forma similar, el tratamiento, en modelos experimentales de FRA isquémico o tóxico, con bloqueantes de los receptores de la ET mejora también la filtración glomerular. En consecuencia, se puede afirmar que es muy probable que la ET ejerza una acción significativa en las diversas fases evolutivas del FRA.

Óxido nítrico (NO) Esta molécula, ampliamente distribuida en el organismo, también interviene en la regulación de la función renal. En el riñón se encuentran las tres isoformas conocidas de la enzima sintetasa del NO (NOS), la neuronal (nNOS), la endotelial (eNOS) y la inducible (iNOS), y las dos primeras parecen participar en la regulación de la filtración glomerular y del flujo sanguíneo renal en condiciones fisiológicas. Algunos datos recientes sugieren que el NO puede participar en el desarrollo del FRA. En principio, como el NO es vasodilatador, se pensaba que actuaría, como las prostaglandinas vasodilatadoras, contrarrestando el efecto vasoconstrictor de la Ang II o de la ET. No obstante, los resultados experimentales son contradictorios en este sentido, probablemente, por las múltiples capacidades funcionales del NO. Así, por ejemplo, la administración de L-NAME, un inhibidor no selectivo de la NOS, mejoró las lesiones tubulares en un modelo de hipoxia/reoxigenación, pero empeoró la función renal tras la isquemia renal in vivo. Por el contrario, el bloqueo selectivo de la iNOS previno la disfunción renal observada in vivo tras la isquemia. Algunos estudios han demostrado una

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disminución en la síntesis de NO en modelos de FRA isquémico, mientras que otros han encontrado un resultado totalmente opuesto. Probablemente, el desequilibrio entre la expresión o la activación de las isoformas constitutivas y de la inducible puede explicar estas discrepancias. El NO parece desempeñar un doble papel en el FRA. A bajas concentraciones, como las que se obtienen tras la activación de nNOS y eNOS, es vasodilatador y contrarresta la vasoconstricción, mientras que a altas concentraciones, proporcionadas por la iNOS, es citotóxico. Su efecto neto dependerá del equilibrio entre la activación de las distintas isoformas.

Péptidos natriuréticos El péptido natriurético atrial (PNA) es un polipéptido sintetizado principalmente en las aurículas, que se libera a la circulación general tras la distensión de las mismas. Es un potente vasodilatador, que además inhibe el sistema renina-angiotensina-aldosterona, el tono adrenérgico y la liberación de vasopresina y endotelina, produciendo a nivel renal un aumento del flujo sanguíneo, de la filtración glomerular y de la natriuresis. Estos efectos renales son la consecuencia de una vasodilatación preglomerular y de la inhibición del transporte de sodio y agua en las porciones distales de la nefrona. Diversos estudios en animales de experimentación han demostrado el efecto protector del PNA en modelos de FRA isquémico o nefrotóxico. Sin embargo, en un estudio reciente, multicéntrico y aleatorizado, que incluyó a 504 pacientes con FRA, no se encontraron efectos beneficiosos de un análogo del PNA con respecto a la supervivencia total y a las necesidades dialíticas.

La génesis del daño celular en la NTA Tradicionalmente, se ha considerado que el daño tisular en la disfunción tubular aguda era la consecuencia de la necrosis celular y de ahí el nombre de NTA, consagrado por el uso. No obstante, en los últimos años, el conocimiento progresivo de mecanismos alternativos de muerte celular, como la apoptosis, ha puesto en entredicho la concepción clásica de daño tisular en la disfunción tubular aguda. No obstante, hasta el momento, la mejor comprensión de todos estos mecanismos no ha contribuido de forma significativa al tratamiento del FRA, que continúa practicándose con los métodos tradicionales.

Formas de muerte celular en la NTA La manifestación extrema de la lesión tubular durante la NTA es la muerte del epitelio tubular. En biopsias de pacientes con NTA, el número de células tubulares muertas es bajo, distinguiéndose tres manifestaciones morfológicas de muerte celular: la apoptosis, la necrosis, y la ausencia de células. El porcentaje de células apoptóticas es de alrededor del 2%, la necrosis es rara (< 0,35%), siendo lo más frecuente la ausencia de epitelio, sobre todo, en el túbulo distal (5%). Se observa también apoptosis tubular en pacientes fallecidos tras episodios de hipoperfusión sistémica, lo que sugiere que la hipoperfusión renal causa apoptosis subclínica. El número de células tubulares apoptóticas en biopsias de riñón de cadáver predice la función inmediata postrasplante. La apoptosis es un proceso activo bajo control molecular, lo que permite una intervención terapéutica. Su principal diferencia con la necrosis es el requerimiento de energía para la muerte de la célula (suicidio celular). La aparición de apoptosis o necrosis depende de la intensidad del estímulo

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lesivo. Así, un estímulo poco intenso ocasionaría daño celular subletal, uno más intenso produciría apoptosis y uno muy intenso acabaría en necrosis. La supervivencia celular depende del balance entre factores de supervivencia, por ejemplo, citocinas como factor de crecimiento insulínico-1 y factor de crecimiento epidérmico, y factores letales del microambiente extracelular. Se distinguen dos tipos de factores letales: las citocinas letales que actúan a través de la activación de receptores específicos de la membrana celular y los que dañan a la célula sin la mediación de receptores. La diana de estos últimos suele ser la mitocondria. Entre los factores letales que afectan directamente a la mitocondria, destacan los fármacos nefrotóxicos, los metabolitos activos derivados del oxígeno, las verotoxinas y los contrastes yodados. Todos estos factores extracelulares modulan la expresión y activación de mecanismos intracelulares reguladores de la apoptosis. Entre estos destacan las proteínas antiapoptóticas de la familia de Bcl2 (Bcl2, BclxL y otras), las proteínas letales de esta familia (Bax, BclxS, Bid, Bad y otras) y las enzimas proteolíticas de la familia de las caspasas y calpaína, que son efectoras de apoptosis. Las proteínas antiapoptóticas de la familia de Bcl2 también protegen frente a la necrosis. Durante el FRA experimental se han descrito cambios en la expresión de factores reguladores de la apoptosis. Estos cambios tienden, en general, a favorecer la muerte celular y consisten en disminución de factores de supervivencia (preprofactor de crecimiento epidérmico y factor de crecimiento insulínico-1), aumento de sus receptores (indicando competición por factores de supervivencia), aumento de citocinas letales (FasL, TNF), disminución de Bcl2 y BclxL, aumento de la expresión de Bax y activación de caspasas. La manipulación terapéutica de estos mecanismos, con resultados experimentales prometedores, puede originar en un futuro la mejoría de la función renal en la NTA. Tabla 17.2.3. Mecanismos responsables de la muerte celular en el FRA

•

Déficit energético celular

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Aumento de las concentraciones intracelulares de calcio

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Disminución del pH intracelular

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Alteración en las proteínas estructurales

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Activación de lipasas

•

Activación de proteasas

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Aumento de la síntesis de metabolitos activos derivados del oxígeno

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Cambios en la expresión génica

•

Liberación local de mediadores inflamatorios por células infiltrantes

Mecanismos responsables de la muerte celular Independientemente de que la muerte celular tenga lugar por apoptosis o por necrosis, existen una serie de alteraciones que condicionan la desaparición de las células. Los más estudiados se recogen en la tabla 3. Las combinaciones variables de los mismos y, como ya se ha comentado previamente, su intensidad, van a condicionar la forma de muerte celular.

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Déficit de ATP. El grado de disminución de los niveles de ATP varía con la duración de la deprivación de oxígeno que, al hacerse más prolongada, condiciona la depleción de precursores y el daño de las mitocondrias. Entre los efectos inmediatos de la depleción de ATP en las células tubulares está el cese de la actividad de las bombas ATPásicas de transporte iónico. Una consecuencia de este hecho es el hinchamiento celular secundario a la disminución de la extrusión de Na y agua. La administración de precursores de ATP en modelos de isquemia renal ha ocasionado una mejoría significativa de la recuperación funcional. Este efecto beneficioso parece estar relacionado más con la depleción que ocurre durante el período isquémico que con los fenómenos que tienen lugar durante la reperfusión, que parecen más ligados a un daño activo por metabolitos derivados del oxígeno. La rapidez e intensidad de la caída de ATP son determinantes para que las células tubulares isquémicas se orienten hacia la recuperación, la apoptosis o la necrosis. Calcio e hidrogeniones. La depleción de ATP mencionada en el apartado anterior inhibe la salida de Ca2+ vía Ca2+ ATPasa y modifica su reciclaje hacia los depósitos intracelulares. Sin embargo, no existe una interpretación definitiva del papel del calcio en el FRA. Datos indirectos, como medidas del transporte transmembranario, estudio de la función mitocondrial, análisis del efecto de la reperfusión con diferentes concentraciones de Ca2+ o de la utilización de sustancias quelantes y de bloqueantes de los canales de Ca2+, indican que el Ca2+ cumple un papel relevante en el daño celular. La agresión isquémica se acompaña de acidosis intracelular, como consecuencia de la disminución de actividad del mecanismo de extrusión de H+ y de un aumento en la tasa de producción de H+. Si bien un grado extremo de acidosis puede ser un factor facilitador de la muerte celular, es posible que un grado menor pueda tener un efecto citoprotector, a través de inhibición de pasos metabólicos potencialmente letales, como enzimas degradativas o consumo de O2. Cambios en proteínas estructurales. La isquemia renal se acompaña de cambios en el citoesqueleto, especialmente, en la organización de las fibras de actina, que tienen implicación directa en la polaridad celular, desorganización de las microvellosidades del borde en cepillo, disfunción de las uniones estrechas intercelulares y pérdida de las relaciones normales célula/célula y célula/matriz. Entre estas alteraciones, el cambio en la polaridad celular, con pérdida, por ejemplo, del anclaje de la Na+ /K+ -ATPasa en la región basolateral, parece ser uno de los más importantes en cuanto a alteración funcional, impidiendo el transporte unidireccional de solutos, característico de células que, como las tubulares, cuentan con una organización espacial especializada. La disminución de la disponibilidad de ATP es un elemento clave en este cambio de polaridad, que es reproducible en cultivos de células tubulares con reducción de ATP. Además de los cambios citoesqueléticos mencionados, el epitelio tubular en el FRA puede presentar alteraciones marcadas en otras estructuras. Así, se han encontrado graves daños en el sistema de uniones estrechas y adherentes (E-cadherinas). Esto ocasiona pérdidas de eficacia del epitelio como barrera y da sustrato anatómico al fenómeno de retrodifusión, teniendo, junto con el daño de proteínas del retículo endoplásmico, un papel determinante en la evolución del daño subletal al letal.

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En la normalización de estos mecanismos pueden tener un papel importante los factores de crecimiento. Es pertinente comentar en este apartado el papel de las proteínas de estrés ("heat shock proteins", HSP), cuya síntesis aumenta en determinados modelos de NTA por fármacos. Estas proteínas, cuya misión fundamental es regular el procesamiento proteico intracelular ante múltiples agresiones, se inducen en presencia de nefrotóxicos, por lo que su regulación puede resultar fundamental en el desarrollo o no de lesiones celulares, pudiendo constituir además una diana terapéutica en el futuro. Fosfolipasas y proteasas. La activación de fosfolipasas y las variaciones consiguientes en la composición lipídica de las membranas celulares son hechos documentados en el daño isquémico de diversos órganos. Entre estos cambios, la liberación de lisofosfolípidos es la que probablemente tiene mayor trascendencia en cuanto al daño celular; no obstante, los ácidos grasos libres producidos en forma equimolar con los lisofosfolípidos vía fosfolipasa A

2

tienen también un potencial tóxico

considerable. El lípido 1-O-alquil-acil-fosforilcolina es uno de los sustratos de la fosfolipasa A 2, cuyo producto es el precursor del factor activador de las plaquetas (PAF), implicado en medida aún indeterminada en el mantenimiento del FRA. En el momento actual, la ausencia de inhibidores de fosfolipasa A

2

suficientemente específicos hace que permanezca aún sin clarificar la posible utilidad

terapéutica de bloquear la activación de esta enzima en la isquemia; como dato añadido, el secuestro de ácidos grasos libres por parte de la albúmina mejora la viabilidad postisquémica de túbulos aislados. Si bien en el caso de las proteasas no se dispone de un cuerpo de evidencias, similar a las que acabamos de citar en el caso de las fosfolipasas, parece patofisiológicamente importante la activación de calpaína, una cisteín-proteasa dependiente del calcio, que parece intervenir en la puesta en marcha de diversos mecanismos potencialmente deletéreos en la NTA. Metabolitos activos derivados del oxígeno (MADO). Aunque en la década de los 80 llegó a ponerse considerable esperanza en el bloqueo de la generación o efectos de los MADO como posible terapia de la NTA, los distintos intentos experimentales realizados en este sentido no han proporcionado unos resultados acordes con esas expectativas. Aunque es evidente la existencia de un aumento de producción de MADO en distintos modelos de FRA experimental, su potencial efecto deletéreo es difícil de probar, debido en gran medida a la carencia de estrategias de larga duración para la inhibición o antagonismo de estos metabolitos. Los factores de daño que conducen a la NTA son persistentes, con lo que superan en el tiempo la efectividad de las maniobras tendientes a contrarrestarlos. Por este motivo, se está intentando desarrollar antagonistas funcionales de los MADO de acción prolongada. Neutrófilos. Otro aspecto de importancia en ciertas formas de FRA es la infiltración de neutrófilos, cuya importancia patogenética es probable, pero no se ha podido establecer aún con suficiente certeza. La capacidad destructiva tisular de los neutrófilos está ampliamente documentada en modelos de isquemia de diferentes órganos.

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Como es evidente, se trata de un mecanismo circunscrito a los FRA que implica reperfusión o mecanismos inflamatorios, como las nefritis intersticiales agudas. Los experimentos realizados con métodos que inhiben la acumulación de neutrófilos no han arrojado resultados homogéneos. Parece claro, sin embargo, que algunas de las maniobras tendentes a limitar la acumulación intrarrenal de neutrófilos, como el uso de anticuerpos anti-moléculas de adhesión, tienen efectos protectores. En este sentido, son más eficaces las intervenciones dirigidas a bloquear la acción de integrinas de la familia β2 o del ligando endotelial ICAM-1, que aquellas con efectos sobre moléculas de las etapas iniciales del proceso adhesivo, como las L-selectinas. Los mecanismos específicos del daño mediado por neutrófilos consisten principalmente en la producción de MADO y la liberación de proteasas, como, por ejemplo, la elastasa; estas últimas pueden, a su vez, participar en la activación proteolítica local de sustancias vasoactivas. Cambios en expresión génica. De algún modo, estos cambios podrían participar en la mayoría de las alteraciones expresadas en los puntos anteriores. Muchos de los genes que se activan en el daño renal agudo están relacionados con la regulación del ciclo y muerte celulares y con mecanismos defensivos y de recuperación. Entre los genes con expresión aumentada en modelos de FRA pueden citarse c-jun, c-fos, p21 y genes que participan en la inflamación y la adhesión celular, como los de MCP-1, IL-8, ICAM-1 e integrinas. Asimismo, se ha observado una disminución de la expresión de genes como el de la proteína de TammHorsfall, de acuaporina 2, del intercambiador Na+ / H+ o del preprofactor de crecimiento epidérmico. Éstos no son más que ejemplos de un mecanismo de activación/inhibición génica mucho más complejo que, al aclararse en los años venideros, podrá contribuir a dotar de bases moleculares a la terapéutica de la NTA.

Mecanismos de recuperación del tejido renal tras la NTA La recuperación de la NTA requiere que las células tubulares dañadas se sustituyan por otras nuevas que restauren la integridad del epitelio tubular por mitosis de las células supervivientes. Se trata de un proceso donde la tasa elevada de proliferación celular se acompaña de un incremento compensatorio de la apoptosis. El origen de las nuevas células, a partir de células tubulares diferenciadas o de células pluripotenciales, no se ha aclarado todavía. Los cambios moleculares durante este período recuerdan a los observados durante el desarrollo renal. De hecho, las nuevas células son fenotípicamente inmaduras y muestran antígenos mesenquimales, como la vimentina. Los rasgos inmaduros del epitelio tubular se deben a la reexpresión de factores de transcripción habitualmente ausentes del riñón adulto, pero que son imprescindibles para el desarrollo renal, como Pax-2. En este proceso de regeneración tisular rápida pueden ejercer un papel relevante determinados factores de crecimiento, como el factor de crecimiento epidérmico, el factor de crecimiento insulínico1 y el factor de crecimiento hepatocítico. Bien por un aumento en la síntesis local de los mismos, bien por un incremento en sus receptores celulares, estas citocinas pueden modular el ciclo celular, condicionando así la recuperación estructural tras la NTA. De hecho, determinados estudios

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experimentales han puesto en evidencia una mejor evolución de la NTA en animales tratados con estos factores de crecimiento. La regeneración del epitelio tubular no es el único mecanismo de reparación renal tras una NTA. Paralelamente a la reepitelización tubular, se aclaran los acúmulos celulares intratubulares, se recupera la polaridad de las membranas apical y basolateral del epitelio y, finalmente, se restablece la filtración glomerular. En la práctica clínica, todo este proceso de recuperación puede verse dificultado por agresiones renales repetidas de baja o moderada intensidad, que explican en parte la gran heterogeneidad evolutiva del FRA.

Capítulo 17.3. Diagnóstico fracaso renal agudo

diferencial

del

Tabla de contenidos

Diagnóstico diferencial del fracaso renal agudo Valoración clínica Pruebas complementarias En el fracaso renal agudo. Determinaciones analíticas Técnicas de imagen Fracaso renal agudo prerrenal Fisiopatología Formas clínicas Fracaso renal agudo parenquimatoso Necrosis tubular aguda Etiología Clínica Formas clínicas Nefritis tubulointersticial aguda Fracaso renal agudo vascular FRA por ácido úrico y otras cristalurias FRA en el trasplante hepático FRA en el trasplante de médula ósea

Diagnóstico diferencial del fracaso renal agudo F. Liaño J. Pascual La constatación de una concentración elevada de productos nitrogenados y/o una disminución de la diuresis obliga al médico a iniciar un proceso deductivo que le permita discernir, al mismo tiempo, el tipo de insuficiencia renal ante la que se encuentra y, si es posible, la noxa que lo produce. Para ello recurrirá, con el empleo juicioso del arte médico, a un proceso escalonado de exclusión (Fig. 17.3.1) basado en la realización de una historia clínica exhaustiva, que incluya una anamnesis cuidadosa de los antecedentes personales del enfermo (Tabla 17.3.1), una exploración meticulosa y la utilización ponderada y secuencial de pruebas complementarias (Tabla 17.3.2).

Valoración clínica Mientras que el diagnóstico sindrómico de fracaso renal agudo (FRA) es relativamente sencillo, el diagnóstico etiológico del que depende el tratamiento eficaz del paciente es, muchas veces, difícil. Por ello, aconsejamos al médico antes de iniciar su sistemática diagnóstica las siguientes reflexiones:

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Tabla 17.3.1. Valor de los antecedentes personales en el fracaso renal agudo

Antecedente

•

FRA más frecuentes

Edad

FRA obstructivo, mieloma, vasculitis, predisposición a FRA funcionales. NTA por fármacos si no se ajustan las dosis.

avanzada: Politraumatismos, asociados a problemas obstétricos. joven:

•

Drogadicción:

Glomerulonefritis agudas postinfecciosas, NTA tóxicas por antibióticos y antivirales, obstrucciones urinarias por sulfadiacina, NTIA, rabdomiólisis, infiltración linfomatosa de riñón.

•

Viajes/hábitos:

Malaria, intoxicación por ingesta de hongos.

•

Trabajo:

Síndrome de Goodpasture/manejo de hidrocarburos. Intoxicaciones por tetracloruro de carbono, por tintes (generalmente, con fines autolíticos, más en países en desarrollo).

•

Sexo femenino:

Asociados al aborto y problemas obstétricos, con cirugía ginecológica, síndrome de hiperestimulación ovárica, obstructivo por prolapso uterino.

•

Aterosclerosis:

FRA funcional, enfermedad tromboembólica, enfermedad ateroembólica.

•

Diabetes:

FRA funcional, síndrome nefrótico.

•

Consumo

de FRA funcional (AINE, IECA, ARAII), por disminución de volumen circulante

fármacos:

(diuréticos), NTA por toxicidad (con más frecuencia antibióticos), NTIA.

Enfermedades

Reagudización de enfermedades que cursen en brotes (Lupus, vasculitis,

previas:

glomerulonefritis IgA, etc.). Obstrucción si hay neoplasias abdominales,

•

aneurismas aórticos abdominales, cirugías abdominales, historia de litiasis. Depresión (intentos de suicidio por tóxicos). Infecciones graves: FRA de diversas etiologías.

•

Acciones

diagnóstico- FRA asociados a diversas cirugías o con uso de contrastes radiológicos.

terapéuticas:

•

Función renal previa:

Valorar si hay datos que permitan distinguir entre FRA e insuficiencia renal crónica.

1.

Recordar que las causas que pueden ocasionar un FRA son muy diversas. En efecto, la alteración o daño de cualquiera de las estructuras renales (vasos intrarrenales, glomérulos, túbulos e intersticio) puede producir un FRA parenquimatoso. Así mismo, pueden causarlo factores ajenos al propio riñón, pero que alteren su hemodinámica -factores prerrenales- o impidan la eliminación de la orina -factores posrrenales-.

2.

Valorar las causas más frecuentes de FRA en su medio de trabajo.

- 695 -

3.

Considerar qué orígenes insospechados son posibles y sólo se llega a ellos con una adecuada anamnesis y exploración.

4.

Saber que el FRA en el hombre es muchas veces multifactorial. Por ejemplo, la reducción de volumen, el bajo gasto y la nefrotoxicidad pueden ser causas concomitantes en una necrosis tubular aguda (NTA).

5.

Conocer que el FRA con frecuencia es un proceso dinámico y puede evolucionar de un estadio a otro más grave. Así, un FRA prerrenal puede transformarse inicialmente en una NTA y, más tarde, en una necrosis cortical, si no se toman las medidas oportunas.

6.

Que puede haber etiologías múltiples. Por ejemplo, una NTA condicionada por una sepsis de origen urinario secundaria a una obstrucción de la vía.

7.

Que nunca hay que recurrir a una "tormenta" diagnóstica, realizando múltiples análisis y exploraciones complementarias, sino que los procedimientos diagnósticos deben escalonarse en función a su eficacia e inocuidad para el enfermo.

Diagnóstico diferencial ante la sospecha de FRA. Figura 17.3.1. Tabla 17.3.2. Puntos diagnósticos básicos a considerar en todo fracaso renal agudo

- 696 -

•

Investigar datos previos de función renal

•

¿Desde cuándo han aumentado los productos nitrogenados? ¿En qué medida?

•

¿Existe disminución del volumen urinario? ¿Desde cuándo?

•

A lo largo de la evolución próxima del paciente (incluidos los tiempos quirúrgicos) ¿Ha habido episodios de hipotensión?

•

¿Ha tenido el enfermo resultados directos o indirectos de infección grave o sepsis?

•

¿Algún otro proceso es compatible con síndrome de respuesta inflamatoria sistémica?

•

¿Ictericia?

•

¿Ha recibido fármacos...

o o o

nefrotóxicos? (desde cuándo, dosis y valores) que alteren la fracción de filtración? (AINE e IECA) capaces de producir hipersensibilidad?

•

Hacer ecografía abdominal valorando los riñones y vías urinarias

•

Analítica inicial:

Sangre:

Orina: (preferentemente diuréticos) Hemograma

o o o o o o o

Coagulación Proteínas totales/albúmina Calcio y fósforo

de

recibir

Sedimento Sodio y potasio Urea y creatinina Osmolalidad

Ionograma Osmolalidad Urea, creatinina y ácido úrico

•

Calcular los índices urinarios

•

Determinaciones selectivas:

o o o o o o o o •

o o o o

antes

Espectro electroforético Inmunoelectroforesis ANCA ANA/anticuerpos anti-ADN Complemento Crioglobulinas Marcadores virales Tinción para eosinófilos en orina

Ocasionalmente:

o

o

Técnicas de imagen:

•

Arteriografía renal o TC helicoidal con contraste (venografía, más rara vez) con preferencia a Flujo y Renogramas isotópicos

•

Gammagrafía con galio

Biopsia renal Ante sospecha de:

•

Enfermedades glomerulares primarias o secundarias

•

Vasculitis

•

NTIA

•

FRA de más de tres semanas de evolución

Fases del fracaso renal agudo Son tres: de instauración, de mantenimiento y de resolución. La primera, en la que actúa la noxa, abarca desde que se elevan los productos nitrogenados hasta aproximadamente el momento en que se estabilizan. En los FRA oligúricos, el inicio coincide con la aparición de la oliguria/anuria. La de

- 697 -

mantenimiento señala la perpetuación del daño renal por mecanismos propios de éste. En ella, los productos nitrogenados se mantienen elevados en niveles más o menos constantes y persiste la oliguria de los FRA oligúricos. La fase de resolución coincide con la reanudación de la diuresis en los FRA oligúricos y se identifica con el descenso de los niveles de productos nitrogenados en sangre en los no oligúricos. El proceso diagnóstico del FRA se hace en las fases de inicio o de mantenimiento. Sin embargo, a lo largo de las fases de mantenimiento y resolución hay que estar atento para diagnosticar las posibles complicaciones que pudieran ocurrir, fundamentalmente infecciosas, asociadas a malnutrición o a depleción de volumen por la poliuria, que con frecuencia se ve en la fase de resolución.

El volumen urinario En contra de lo que pudiera pensarse tiene escasa importancia en el diagnóstico diferencial del FRA. Ello viene condicionado por la escasa especificidad del dato, dado que prácticamente todos los FRA pueden cursar con disminución del mismo y porque alrededor de un 40% de los FRA son, en el momento actual, no oligúricos. Llamamos oliguria a un volumen urinario inferior a 400 ml/día y anuria, al inferior a 50 ml/día. La anuria total o ausencia de diuresis es muy rara y debe hacer pensar, preferentemente, en una obstrucción total del sistema excretor o de las arterias renales, especialmente, si el enfermo tiene un solo riñón anatómico o funcionante. La recuperación inmediata de la diuresis, tras la instauración de medidas terapéuticas específicas (ver más adelante), es diagnóstica de FRA prerrenal.

El proceso diagnóstico del fracaso renal agudo Presentamos a continuación las consideraciones clínicas escalonadas basadas en la historia clínica, exploración y pruebas complementarias que se deben seguir en el diagnóstico del FRA. Nos centraremos en una visión general del problema, remitiendo al lector a los capítulos específicos de este libro en el caso de los procesos glomerulares, vasculitis y enfermedades sistémicas que pueden cursar con FRA. No obstante, en el texto y en las tablas 1 y 2 (Tabla 17.3.1) (Tabla 17.3.2) se hacen algunas referencias diagnósticas a estas enfermedades.

Insuficiencia renal crónica frente a insuficiencia renal aguda La distinción entre estas situaciones, a veces, es difícil. El primer punto a investigar es la posible existencia de controles analíticos previos de la función renal obtenidos en reconocimientos sistemáticos o en procesos patológicos anteriores, que permitirán conocer si el deterioro actual es agudo o crónico. La existencia de antecedentes de una enfermedad renal anterior sugerirá en primer lugar una evolución del proceso hacia la insuficiencia renal crónica. No obstante, hay que tener en cuenta que un enfermo con insuficiencia renal crónica puede tener un deterioro agudo de la función renal de origen similar al de un sujeto sano, o bien debido a un brote de su enfermedad de base (exacerbaciones de enfermedades glomerulares, por lo general, en forma de brotes extracapilares, crisis lúpicas, exacerbaciones de vasculitis, de hipertensión maligna, etc.). Los controles analíticos

- 698 -

después de detectar una elevación de los productos nitrogenados son muy orientativos: en la insuficiencia renal crónica, los valores permanecen constantes, mientras que en el FRA se aprecian incrementos diarios no inferiores a 0,5 mg/dl en la creatinina sérica. En ausencia de datos previos de la función renal, la presencia de astenia, anorexia, somnolencia, calambres, náuseas o vómitos matutinos, poliuria o polidipsia de larga evolución apuntan a un proceso crónico, pues estos síntomas, característicos del síndrome urémico, son excepcionales en el FRA. El tinte urocromo, no confundir con ictericia, prácticamente, descarta el fracaso renal agudo. El hallazgo de una anemia bien tolerada, de hipocalcemia e hiperfosforemia o de acidosis hiperclorémica, no justificada por otros motivos, señalan también a una insuficiencia renal crónica, aunque no excluyen taxativamente la aguda, pues estas alteraciones analíticas se ven también en los episodios de FRA, si bien suelen transcurrir por lo menos dos a tres días desde su instauración hasta que se observan. La existencia de hiperpotasemia bien tolerada clínica y electrocardiográficamente es más frecuente en la insuficiencia renal crónica. No obstante, el diagnóstico diferencial es muchas veces difícil, sin otros estudios o sin observar la evolución clínica del paciente. La evidencia de unos riñones pequeños en el enfermo es característica de la insuficiencia renal crónica. Por contra, la presencia de riñones normales e incluso grandes no excluyen un origen crónico del deterioro funcional (ver Técnicas de imagen).

Fracaso renal agudo obstructivo El siguiente paso del proceso diagnóstico es descartar la existencia de una obstrucción de las vías urinarias. La historia clínica puede apuntar en ese sentido si hay datos de cólicos nefríticos, traumatismos, expulsión de coágulos, cálculos o arenillas, gota, prostatismo, o antecedentes de neoplasia urinaria, intestinal o ginecológica. Aunque rara, hay que valorar la posibilidad de una ligadura ureteral si el paciente ha sido sometido a cirugía pélvica (Tabla 17.3.3). La obstrucción debe sospecharse también si la anuria del paciente es de instauración brusca o si refiere episodios alternativos de anuria/poliuria. La presencia de un globo vesical y, a veces, de puño-percusión renal positiva son muy sugerentes del diagnóstico. La ecografía abdominal dirigida sobre todo a valorar el tamaño y morfología de los riñones y de la próstata y signos sugestivos de dilatación de las vías urinarias y/o litiasis, es la primera exploración que debe realizarse actualmente en todo enfermo con elevación de los productos nitrogenados. En su defecto, está indicada una radiografía simple de abdomen con tomografía renal (ver Técnicas de imagen). El análisis urinario es poco específico en este tipo de FRA, los índices urinarios (ver Determinaciones analíticas y Tabla 4) pueden parecerse a los del FRA prerrenal en las fases precoces de instauración del cuadro, y al de la NTA, cuando se reinstaura la diuresis.

Tabla 17.3.3. Causas de fracaso renal agudo obstructivo

•

ANOMALÍAS CONGÉNITAS

- 699 -

•

•

•

•

•

•

•

o

Ureteroceles

o

Divertículos vesicales

o

Valvas uretrales posteriores

o

Vejiga neurógena

UROPATÍAS ADQUIRIDAS

o

Hipertrofia prostática benigna

o

Nefrolitiasis

o

Necrosis papilar

ENFERMEDADES MALIGNAS

o

Neoplasias de próstata

o

Neoplasias de vejiga

o

Neoplasias de uretra

o

Neoplasias de cérvix

o

Neoplasias de colon

o

Neoplasias de mama

FIBROSIS RETROPERITONEAL

o

Idiopática

o

Asociada a aneurisma aórtico

o

Traumática

o

Yatrogénica

o

Por fármacos

GINECOLÓGICA NO NEOPLÁSICA

o

Asociada a embarazo

o

Prolapso uterino/cistocele

o

Endometriosis

NEFROPATÍA AGUDA POR CRISTALES

o

Úrica

o

Sulfamidas

o

Indinavir

INFECCIOSAS

o

Cistitis bacteriana

o

Esquistosomiasis

o

Tuberculosis

o

Candidiasis

o

Aspergilosis

o

Actinomicosis

OTRAS

o

ε-aminocaproico

Fracaso renal agudo prerrenal frente a parenquimatoso El paso siguiente debe encaminarse a discernir si nos encontramos ante un FRA prerrenal o parenquimatoso. Una historia compatible con disminución del volumen circulante, por pérdidas extracorporales (hemorragia, diarreas, diuréticos, calor, etc.), o por redistribución del líquido

- 700 -

extracelular (atrapamiento gastrointestinal, pancreatitis, rabdomiólisis y estados edematosos, fundamentalmente), o clínica de hipoperfusión renal (shock e insuficiencia cardíaca son las causas más frecuentes) sugerirán inicialmente un origen prerrenal del FRA. En estas situaciones suele apreciarse hipotensión arterial y taquicardia, en ocasiones, no apreciables en decúbito, pero sí con el enfermo sentado o de pie. La hipotonía ocular, el signo del pliegue y la sequedad de mucosas son frecuentes; sin embargo, su ausencia no descarta totalmente una disminución del líquido extracelular, a veces, sólo apreciable con la medida de la presión venosa central o de la presión capilar pulmonar, que estarán bajas, o valorando la respuesta diurética a la expansión de volumen del paciente con líquidos intravenosos. Las diversas combinaciones posibles de ascitis, ictericia, estigmas hepáticos y edema sugieren el origen hepático o renal del descenso del volumen circulante responsable del fallo renal. La existencia de valvulopatías graves fundamentalmente izquierdas, infarto agudo de miocardio y, con menor frecuencia, otras causas de insuficiencia cardíaca, con su clínica correspondiente, hablará a favor de una hipoperfusión de origen cardíaco. De forma similar, todas las situaciones que pueden originar un shock (sepsis, disección aórtica, déficit endocrinos suprarrenales o hipofisarios y algunas cardiopatías agudas) ocasionan de forma sistemática un fallo prerrenal. Por su carácter funcional, el FRA prerrenal mejora cuando lo hace la causa que lo condiciona. Por este motivo, cuando se sospeche una pérdida hidrosalina pura, hay que intentar mejorar la perfusión renal con expansión de volumen, administrando de uno a dos litros de líquido intravenoso, a un ritmo rápido, pero adecuado a la situación cardiológica y edad del enfermo, para evitar situaciones de insuficiencia cardíaca aguda. En las otras situaciones habrá que combinar, según los casos, el uso de aminas presoras con grados variables de expansión de volumen. En cardiopatías, situaciones de shock y ancianos es aconsejable hacer la valoración inicial y la evolución posterior del estado hemodinámico mediante el empleo de un catéter de Swan-Ganz. La reanudación de la diuresis tras aplicar las medidas citadas apunta a un origen prerrenal. Su ausencia indica que nos encontramos ante una NTA de origen hemodinámico.

Tabla 17.3.4. Índices urinarios en el fracaso renal agudo FRA prerrenal

NTA

NTIA

Osmu(mOsm/kg) Nau(mEq/l) Uu/Upl Cru/Crpl IFR

>400 10 >20 80

Osm, osmolalidad. U, concentración de urea. Cr, concentración de creatinina. u, urinaria. pl, plasmática. IFR, índice de fallo renal. EFNa, excreción fraccional de sodio. * , predominan los valores elevados. ° , pueden verse valores inferiores a 1 en el caso de necrosis tubular aguda (NTA) por contrastes radiológicos y pigmentos orgánicos. NTIA, nefritis tubulointersticial aguda (aquí puede haber datos semejantes tanto a la

- 701 -

NTA, como al FRA prerrenal). +, nos referimos a oclusión total de ambas arterias renales o de una, en caso de riñón único funcionante (valores semejantes pueden observarse en casos de necrosis cortical) IFR = (Nau×Crpl) / Cru. EFNa = [(Nau × Crpl)] / [Napl × Cru] × 100.

Un punto clave en el diagnóstico de estas dos entidades radica en la determinación de pruebas analíticas sencillas en sangre y orina, que de forma directa, o aplicando diferentes índices diagnósticos, nos apuntan hacia un origen prerrenal cuando el sodio urinario sea inferior a 20 mEq/l, la osmolalidad urinaria superior a 500 mOsm/l, la excreción fraccional de sodio (EFNa) inferior a 1% y el cociente urinario/plasmático de la urea superior a 20. Por el contrario, en presencia de una necrosis tubular aguda el sodio urinario es habitualmente superior a 40 mEq/l, la osmolalidad plasmática inferior a 350 mOsm/l, la EFNa superior a 2% y el cociente urinario/plasmático de la urea inferior a 10. Estas diferencias (Tabla 17.3.4) se deben a la integridad tubular y a los mecanismos de concentración en el caso del FRA prerrenal, lo que permite al riñón reabsorber, especialmente a nivel del túbulo proximal, el escaso sodio que le llega y concentrar la orina. La lesión de las células tubulares y la pérdida de la tonicidad medular explican a su vez los hallazgos observados en la mayoría de las NTA. Valores intermedios deben determinarse en función de los datos clínicos del enfermo. Su presencia probablemente representa formas "menos graves" de NTA o la existencia de un "síndrome intermedio", donde, por la heterogeneidad nefronal y, por tanto, por su diferente respuesta a un mismo estímulo nocivo, unas nefronas están en situación prerrenal, mientras que otras están en NTA (ver Determinaciones analíticas y Tabla 4). El mantenimiento de la tonicidad medular facilita la reabsorción de urea, lo que explica que en el FRA prerrenal suela existir una disociación

entre

las

concentraciones

de

urea

y

creatinina

plasmáticas,

siendo

desproporcionadamente más elevada la de urea que la de creatinina que no se reabsorbe. Cuando se haya descartado razonablemente el origen hemodinámico puro del FRA, la atención del médico debe dirigirse hacia una etiología medicamentosa y/o tóxica del mismo. Esto exige que la anamnesis se centre en la realización reciente de pruebas diagnósticas (radiografías con contraste yodado), la administración de medicamentos, los intentos de autólisis y la adicción a drogas, sin dejar cerrada la puerta a posibilidades insospechadas. Los antecedentes de edad avanzada, la presencia de amiloidosis, la disminución del volumen circulante, la diabetes o la insuficiencia renal favorecen la aparición de FRA nefrotóxicos, fundamentalmente secundarios al uso de antibióticos y contrastes yodados. Los FRA nefrotóxicos por fármacos dependen de la dosis y suelen aparecer dos a siete días después de la administración del fármaco, con frecuencia, no tienen oliguria y sus patrones bioquímicos son similares a los de las NTA de origen hemodinámico. Las necrosis tubulares condicionadas por contrastes yodados aparecen 24-48 horas después de su uso. Su patrón bioquímico es similar al observado en los fracasos prerrenales (ver Determinaciones analíticas y Tabla 4). El FRA por rabdomiólisis causado fundamentalmente por aplastamientos, exceso de actividad física, situaciones hipertérmicas, consumo de fármacos y trastornos enzimáticos musculares cursa con

- 702 -

edema muscular, que condiciona, en todos los casos, una reducción del volumen circulante. Hay que valorar las extremidades del paciente, especialmente en los casos originados por síndrome de aplastamiento, para prevenir y/o tratar lesiones neuronales e isquémicas secundarias a un síndrome compartimental producido por el edema local. Sus claves diagnósticas son el aspecto rojizo de la orina en la fase inicial, una reacción positiva a hemoglobina, producida por la mioglobina, en la tira reactiva de análisis urinario en ausencia de hematuria en el sedimento y valores elevados de las enzimas creatincinasa (CK), generalmente superiores a 20.000 U/ml, y láctico deshidrogenasa (LDH). Aquí, a diferencia con otras NTA, el sodio urinario y la EFNa son bajos. Otros datos característicos son hipercaliemia, hiperuricemia y elevación desproporcionada de la creatinina sérica, como expresión del daño muscular. Puede existir hipocalcemia en la fase inicial del FRA por atrapamiento de calcio en el tejido muscular necrótico. En ausencia de elevación de la CK, la observación de una reacción positiva para hemoglobina en orina en ausencia de hematuria, debe movernos hacia un diagnóstico de NTA secundaria a hemólisis: reacción trasfusional, muy rara en el momento actual o a intoxicaciones por metales. Datos clínicos y analíticos de hemólisis son la regla en estos casos.

Nefritis tubulointersticiales agudas (NTIA) El conocimiento de que casi todos los fármacos, con independencia de la dosis a la que se administren, pueden ocasionar reacciones de hipersensibilidad, hará que el diagnóstico de NTIA por fármacos aumente en el futuro. La clínica comienza, por lo general, horas después de su uso y consiste en fiebre, artralgias y exantema morbiliforme, aunque la ausencia de estas alteraciones no es excepcional. En ocasiones se observan manifestaciones de hipersensibilidad a otros niveles, fundamentalmente, hepático (aumento de transaminasas y de bilirrubina) y hematológico (anemia hemolítica). Analíticamente, cursan con eosinofilia, a veces plaquetopenia, y leucocituria (eosinofiluria si se utilizan tinciones adecuadas), microhematuria y proteinuria moderada. Las NTIA secundarias a antiinflamatorios no esteroideos aparecen después de meses de estar ingiriendo el fármaco y, con frecuencia, se asocian con proteinuria en rango nefrótico. El diagnóstico de NTIA sólo es de sospecha si no se realiza una biopsia renal. En las NTIA secundarias a enfermedades sistémicas e infecciosas predomina el cuadro de la enfermedad de base.

Otros tipos de fracaso renal agudo parenquimatoso Necrosis cortical. Es un cuadro clínico raro. Hay que sospechar su existencia en enfermos graves, fundamentalmente, en lactantes con pérdidas hidrosalinas importantes, en FRA relacionados con problemas obstétricos, especialmente, en abortos sépticos y placentas previas y en toda sepsis grave. Cursan siempre con síndrome de coagulación intravascular diseminada. Si la necrosis cortical es total, el patrón urinario es similar al de la oclusión arterial renal total (Tabla 17.3.4). Si es parcelaria, se asemeja al de una NTA grave. El diagnóstico es histológico, sin embargo, muchas veces no puede hacerse una biopsia por las alteraciones hematológicas concomitantes. Lo parcelario de algunas formas hace que no pueda excluirse este diagnóstico si la histología no es concluyente. La ausencia de irrigación cortical en la arteriografía es diagnóstica.

- 703 -

Enfermedad

tromboembólica.

Debe

sospecharse,

generalmente,

en

personas

mayores,

especialmente, si hay antecedentes de arterioesclerosis o de enfermedades cardíacas potencialmente embolígenas. La existencia de cólicos renales sin evidencia de obstrucción urinaria y/o de náuseas y dolor abdominal, generalmente periumbilical, son característicos. La orina, escasa si cursa con FRA, suele ser hematúrica y la puño-percusión renal, positiva. Pueden verse con frecuencia datos sugerentes de isquemia intestinal o de embolismo en otros territorios. En sangre, las elevaciones de LDH y GOT deben hacer sospechar el proceso. Si la oclusión arterial renal es total, el patrón urinario es característico (Tabla 17.3.4 y Determinaciones analíticas). El diagnóstico es arteriográfico. Enfermedad ateroembólica. Cursa con sintomatología sistémica. Aunque puede ocurrir de forma espontánea, suele aparecer entre 15 y 90 días después de una manipulación instrumental, arteriografía y/o cirugía cardiovascular, de un árbol arterial aterosclerótico. Puede asociarse con clínica a cualquier nivel, amaurosis, hemorragia intestinal, pancreatitis, etc., como expresión de pequeños infartos secundarios a la suelta de microémbolos de colesterol. Destacan los signos cutáneos, los más accesibles al explorador: livedo reticularis y microinfartos en partes acras, cuya manifestación más característica es el síndrome del dedo azul. Analíticamente, puede observarse, en algún momento de la evolución, hipocomplementemia, eosinofilia y plaquetopenia. El diagnóstico es histológico, por evidencia a nivel renal o en cualquier otro territorio de la imagen en negativo de cristales de colesterol. La biopsia cutánea de zonas afectas, por su sencillez, debe ser el primer tejido a estudiar. Trombosis venosa renal. Es un proceso generalmente crónico, asociado habitualmente con síndrome nefrótico. En su forma aguda se presenta asociado a deshidrataciones muy graves, siendo más frecuente en niños que han recibido alimentación hipertónica. Cursa con dolor en el flanco y hematuria. El diagnóstico se hace con cavografía/venografía renal o con ecografía doppler con ultrasonidos. Síndrome urémico hemolítico (SUH) y púrpura trombótica trombocitopénica. Con frecuencia es posible poner de manifiesto, sobre todo en el SUH, un factor desencadenante como una diarrea causada por la verotoxina de la cepa de E. coli 0157 o una Shigella, el uso de ciclosporina A o un estado postparto. La presencia de petequias, equimosis, hemorragias intestinales y, con frecuencia, alteraciones del sistema nervioso central, es la clínica más frecuente. Analíticamente, se aprecia anemia, plaquetopenia, aumento de la bilirrubina indirecta, elevación de la LDH, descenso de la haptoglobina y fragmentación de los hematíes en el frotis sanguíneo. Hallazgos semejantes pueden observarse en la hipertensión maligna y en la esclerodermia. Otros. Las enfermedades glomerulares pueden cursar con FRA si son agudas o si siendo crónicas sufren una exacerbación, especialmente, si se acompañan de un brote extracapilar. Una forma especial es el FRA que ocurre en enfermedades glomerulares que cursan con hematuria, principalmente, la glomerulonefritis por IgA, ya que es el efecto tóxico directo de los hematíes sobre el epitelio tubular el que condiciona el mismo. Consideraciones similares pueden hacerse en pacientes

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con vasculitis y otras formas de enfermedades sistémicas que cursen con FRA (Tabla 17.3.5 y capítulos específicos). El diagnóstico de estos procesos, excluyendo el de la glomerulonefritis aguda que puede hacerse clínicamente, es biópsico. Finalmente, los FRA deben diferenciarse, además, de otras situaciones o pseudofracasos renales, donde hay un aumento de la concentración de productos nitrogenados sin que exista deterioro del filtrado glomerular (interferencias bioquímicas en la determinación de creatinina, hemorragia gastrointestinal y fístulas enterourinarias o genitourinarias, fundamentalmente). Un aspecto que no debe ser olvidado en el estudio del paciente con fracaso renal agudo lo constituye la exploración mucocutánea, que puede orientarnos sobre el origen del FRA.

Pruebas complementarias En el fracaso renal agudo. Determinaciones analíticas En todo enfermo con FRA hay que realizar inicialmente los estudios analíticos básicos en sangre y orina que se refieren en la tabla 2 (Tabla 17.3.2). Otras determinaciones deben completar las anteriores en función a la clínica de cada paciente (Tabla 17.3.5). Tabla 17.3.5. Semiología de los parámetros sanguíneos en el fracaso renal agudo

Observaciones

Causa más probable de FRA

Anemia

Hemorragia.

SUH/PTT

(descartar

sobrehidratación;

con

frecuencia,

aparece

precozmente) Leucocitosis

Sepsis

Eosinofilia

NTIA. Enfermedad ateroembólica

Leucopenia

Sepsis. LES

Trombopenia

Sepsis. Enfermedad ateroembólica. SUH/PTT. NTIA

Datos de CID

Sepsis. Necrosis cortical. FRA de origen obstétrico

TTPA alargado

LES. Descartar trombosis arterial o venosa

Hiperproteinemia

Depleción de volumen. Mieloma

Hipoproteinemia

Enfermedades glomerulares con síndrome nefrótico. Cirrosis hepática

Paraproteína

Mieloma

monoclonal Crioglobulinas

Crioglobulinemia mixta esencial

Hipocomplementemia

GNA

postestreptocócica;

otras

postinfecciosas.

GNMP.

Crioglobulinemia mixta esencial.Enfermedad ateroembólica ASLO

GNA postestreptocócica

ANA

LES

Anticuerpos anti-ADN

LES

Anticuerpos anti-MBG

Síndrome de Goodpasture

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LES.

Sepsis.

Observaciones

Causa más probable de FRA

ANCA

Vasculitis (diferentes formas)

Urea

Si está desproporcionadamente más elevada que la creatinina: prerrenal y/o sangrado intestinal

Hiperuricemia

Síndrome de lisis tumoral

Hiperfosforemia

Síndrome de lisis tumoral. Rabdomiólisis

Hipercalcemia

Mieloma. Intoxicación exógena por vitamina D. Fase de resolución de rabdomiólisis

Hipocalcemia

El calcio baja casi siempre al inicio de las NTA. Si es grave: Rabdomiólisis. NTA asociada a pancreatitis

Hiperpotasemia

Frecuente. Pensar en uso de AINE, IECA y en rabdomiólisis

Hipomagnesemia

Nefrotoxicidad por cis-platino y aminoglucósidos

CPK

Rabdomiólisis. FRA secundario a IAM

LDH

Infarto renal, de miocardio. Rabdomiólisis

GOT

Infarto renal, de miocardio. Asociado a hepatopatía

Hiperbilirrubinemia

Asociado a hepatopatía

Las determinaciones en sangre y orina, de sodio, potasio, osmolalidad, urea y creatinina, con los que se pueden establecer diferentes índices diagnósticos (Tabla 17.3.4), constituye una ayuda importante en el diagnóstico diferencial del FRA, especialmente, en tres situaciones: el FRA prerrenal, la NTA y la oclusión total de las arterias renales (ver también FRA prerrenal frente a parenquimatoso). En las otras circunstancias, su valor es más limitado. Hay que tener en cuenta que la presencia de fenómenos inflamatorios intrarrenales en las patologías glomerulares y en la NTIA hace que sus patrones bioquímicos e índices urinarios se parezcan más a los del fracaso renal agudo prerrenal. En cualquier caso, el valor de los datos citados es relativo y siempre deben considerarse en función de la clínica a la que avalan, pero sobre la que nunca deben predominar. De los índices propuestos, la excreción fraccional de sodio [EFNa = (Na orina × Cr plasma/Na plasma × Cr orina) × 100] es el que tiene mayor sensibilidad y especificidad. En general, los valores de EFNa inferiores a uno sugieren un origen prerrenal del FRA, mientras que los superiores a dos se verían en las NTA. Hay excepciones a esta regla general, la presencia de insuficiencia renal crónica, bicarbonaturia, glucosuria, síndrome de Addison y empleo de diuréticos podrían dar valores de EFNa superiores a dos en situaciones de fallo prerrenal. Por el contrario, en las NTA secundarias a mioglobina, hemoglobina o uso de contrastes yodados pueden encontrarse EFNa inferiores a uno. Por lo dicho antes, no deben administrarse diuréticos hasta que no se haya analizado la composición de la orina. En ocasiones, valores intermedios de la EFNa, entre uno y tres, aunque más sugestivos de NTA, pueden verse en enfermos que comparten criterios clínicos tanto de prerrenal (responden con diuresis a la hidratación), como de NTA (persisten valores elevados de productos nitrogenados pese a la reanudación de la diuresis). Probablemente, estos valores intermedios no representan otra cosa que la heterogeneidad nefronal ante una misma lesión, donde unas nefronas tienen un comportamiento prerrenal y otras sufren ya una NTA.

- 706 -

Se han propuesto nuevos índices basados en la excreción fraccional de otras sustancias para el diagnóstico diferencial entre el fallo prerrenal y la NTA. Unos emplean la excreción fraccional de potasio, que tendría valores alrededor del 40-50% para el FRA prerrenal y superior al 100% para la NTA. Sin embargo, este índice también se modifica con el uso de diuréticos. Otros índices de mayor eficacia tras el empleo de estos medicamentos, pues no se modificarían con su administración, serían la excreción fraccional de urea, menor del 35% en los fallos prerrenales, y la excreción fraccional de ácido úrico, que estaría próxima al 6% en el prerrenal y al 30% en las NTA. Aunque son raros los FRA por oclusión total de las arterias renales (o de la arteria renal en enfermos con riñón único anatómico y/o funcionante) y, pese a que estos enfermos acaban cursando de forma natural con anuria absoluta, si el paciente acude precozmente al médico es posible obtener una muestra urinaria de escasos centímetros cúbicos que, si se analiza, evidencia unas concentraciones similares a las plasmáticas (Tabla 17.3.4). En el caso de necrosis corticales totales pueden obtenerse valores bioquímicos urinarios semejantes a los de la oclusión arterial total. Estos hallazgos, que pueden ser vitales para la recuperación del enfermo y/o de su función renal, plantean la necesidad de realizar una arteriografía renal urgente. Los valores de los índices urinarios en otros tipos de FRA se facilitan en la tabla 4. La presencia de proteinuria moderada o importante es más frecuente en el caso de FRA parenquimatosos secundarios a glomerulonefritis, vasculitis, enfermedades sistémicas, como el lupus eritematoso diseminado y la NTIA. La NTA suele cursar sin proteinuria, aunque una proteinuria leve o moderada no excluye el diagnóstico. En las NTA, el sedimento suele mostrar sólo cilindruria granulosa y/o hialina de coloración parduzca, debido a detritus celulares del epitelio tubular y la presencia de proteína de Tamm-Horsfall. Pueden verse también células tubulares descamadas susceptibles de confundirse con leucocituria y ninguna o escasa hematuria. En los FRA prerrenales, el sedimento es normal. Un sedimento abigarrado con cilindros diversos, hematuria y, a veces, leucocituria favorece, así mismo, el diagnóstico de otras formas de FRA parenquimatoso. Es preciso emplear una tinción de Wright u otras similares para valorar una leucocituria eosinofílica, que indicaría la existencia probable de una NTIA. Sin embargo, las NTIA por AINE suelen cursar sin eosinofiluria. La observación de cristaluria en el sedimento puede tener significación diagnóstica. La presencia excesiva de cristales de oxalato cálcico se ve en FRA ocasionados por metotrexato, etilenglicol y, antaño, por el anestésico metoxiflurano. Los de ácido úrico en los causados por lisis tumorales, mientras que los de sulfamidas se observan tras el consumo de estos fármacos. Como

hemos

dicho

antes,

la

realización

de

pruebas

analíticas

específicas

(complemento,

crioglobulinas, inmunoelectroforesis, anticuerpos antinucleares, ANCA), sólo debe hacerse si hay criterios clínicos sugestivos, o cuando las causas arriba citadas no parecen ser el origen del FRA.

Técnicas de imagen Desempeñan un papel fundamental en el diagnóstico diferencial del FRA. Su uso razonado permite conocer el número de riñones del paciente, su tamaño y contorno, las características del árbol

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vascular del enfermo y de su patrón de perfusión, así como valorar posibles problemas obstructivos de las vías urinarias.

Ecografía La ecografía convencional en tiempo real del aparato genitourinario y, en general, del abdomen es mandatoria en todo enfermo con FRA. El tamaño renal ecográfico normal, unos 10 cm de diámetro longitudinal, está reducido en la insuficiencia renal crónica. Ocasionalmente, es posible ver riñones grandes en situación de insuficiencia renal crónica en enfermos con poliquistosis, mieloma, amiloidosis, hidronefrosis terminales; o riñones de tamaño normal en algunos enfermos glomerulares. En el FRA de causa parenquimatosa hay un aumento de la ecogenicidad renal, pero este dato es inespecífico, ya que puede verse en varios procesos. En ocasiones, se observan riñones grandes por edema del intersticio renal, como ocurre casi siempre en las NTIA y en los procesos infiltrativos renales tipo linfoma, y con frecuencia en las NTA y en formas agudas de vasculitis y glomerulonefritis. También pueden apreciarse riñones aumentados de tamaño en obstrucciones de las vías urinarias. En estos casos, lo que predomina es la dilatación de cálices y pelvis renal; ocasionalmente, puede verse también el uréter dilatado. Cuando la obstrucción urinaria es aguda, la vía puede tardar 24-48 horas en mostrarse dilatada. Por ello, la ecografía debe repetirse en ese tiempo si la sospecha de obstrucción es fundada y no se encuentra otra posible etiología. En caso de dilatación de las vías urinarias, la existencia de un parénquima conservado, con distancia córtico-medular alrededor de 2 cm, implica un origen agudo de la obstrucción; al contrario, un parénquima disminuido supone cronicidad y escasa reversibilidad de la alteración funcional. En raras ocasiones asociadas con fibrosis retroperitoneal de cualquier etiología puede haber obstrucción de la vía sin dilatación evidente. Lo mismo puede ocurrir si el paciente tiene más de una causa para su fracaso renal, por ejemplo, si tiene una NTA por sepsis de origen urinario. Esta circunstancia no infrecuente explica que la oliguria condicionada por la NTA dificulte la evidencia de dilatación de la vía urinaria. Con frecuencia, la ecografía convencional permite diagnosticar el origen de la obstrucción: adenoma/carcinoma de próstata, tumores o litiasis a cualquier nivel de la vía o pelvis. Así mismo, la ecografía permite discernir si el paciente es portador de un solo riñón anatómico (agenesia, cirugía) o funcional (riñón pequeño unilateral de origen hipoplásico o vascular). La confirmación de la suposición de un solo riñón funcionante obliga a acelerar las medidas terapéuticas específicas. Esta exploración también puede informar sobre la presencia de calcificaciones o aneurismas a nivel aórtico o de las arterias renales, que hagan sospechar un origen vascular del FRA.

Ecografía doppler Es una técnica incruenta, como la convencional, que permite obtener información de las arterias y venas renales. Además de su empleo en el diagnóstico de estenosis de la arteria renal y de trombosis de la vena, podría llegar a ser de utilidad en el diagnóstico del FRA por necrosis tubular aguda. En estos casos, a nivel de las arterias interlobares renales se aprecia un aumento de la resistencia y una disminución del flujo arterial. Estas alteraciones evidentes en las fases de instauración y mantenimiento del FRA revierten en la de resolución, cuando reaparece la diuresis en los FRA oligúricos o comienzan a descender los productos nitrogenados en los FRA no oligúricos. Pese a su

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valor diagnóstico, en casos con sospecha de oclusión arterial aguda o de trombosis renal, los estudios angiográficos convencionales siguen siendo la técnica de elección, siempre que el estado del enfermo lo permita.

Radiografía simple de abdomen Proporciona información de la morfología renal, de la existencia de posibles litiasis, sólo de las radioopacas, y de calcificaciones vasculares. Es de escasa utilidad para sospechar dilatación de las vías urinarias. La presencia de gas intestinal en enfermos habitualmente no preparados le resta utilidad. Las tomografías renales podrían mejorar algo su eficacia. Con esta técnica, por motivos de proyección, los riñones aparecen mayores que en la ecografía.

Urografía intravenosa Por su escasa rentabilidad en cualquier tipo de insuficiencia renal y porque los contrastes pueden añadir un componente nefrotóxico a unos riñones ya afectos no deben indicarse en el FRA.

Tomografía computarizada (TC) Es útil para poner en evidencia cuadros obstructivos y sus causas en ocasiones. Es más fácil detectar un uréter dilatado en sus tramos distales que con la ecografía. Las litiasis se identifican en ausencia de contraste, sean radioopacas o no. Si se usa contraste, valorando siempre su posible efecto nefrotóxico, se logra una definición mejor del parénquima y de la irrigación renales, pero pueden dejar de visualizarse las litiasis radio-opacas. Lo adecuado sería hacer dos series, sin contraste la primera.

Estudios angiográficos La arteriografía es la técnica de elección cuando se sospecha una oclusión de las arterias renales, especialmente, en enfermos con un riñón único funcionante. Puede emplearse la angiografía digital con sustracción de imágenes; sin embargo, la arteriografía convencional, con aortografía desde un nivel suprarrenal y después arteriografías renales selectivas, sería el procedimiento aconsejable por su gran definición y porque, con frecuencia, es el primer paso terapéutico si se deja colocado un catéter intraarterial en los casos que se traten con fibrinólisis. La cavografía/venografía renal es, así mismo, la técnica de elección cuando se sospechan trombosis en el territorio cavo renal. En la actualidad las TC helicoidales son una alternativa a las técnicas angiográficas convencionales.

Estudios isotópicos Son

de

escasa

utilidad

en

el

fracaso

renal.

Los

estudios

de

flujo

renal

con

ácido

dietilentriaminopentaacético (DTPA) o pertecnato Tc podrían contribuir al diagnóstico de las 99

oclusiones arteriales. Sin embargo, su empleo conlleva con frecuencia un retraso terapéutico dado que con frecuencia presentan dificultades interpretativas por el estado hemodinámico de los enfermos o por defectos de la propia técnica. Por estas razones, en los casos sugestivos de oclusión arterial hay

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que hacer arteriografía. En determinados casos, la realización de una gammagrafía renal con galio puede ser de utilidad si sospechamos un FRA por vasculitis o NTIA, aunque también puede ser positiva en otras entidades, como el lupus y las pielonefritis.

Otras exploraciones La ecocardiografía convencional, o esofágica, es útil en casos seleccionados, pues permite valorar el estado valvular del enfermo, la presencia de datos de endocarditis o de trombos auriculares, la existencia de derrame pericárdico y la medición incruenta del gasto cardíaco, circunstancias todas ellas asociadas con diferentes formas de FRA. En determinados FRA obstructivos, la práctica de exploraciones combinadas radiourológicas (nefrostomía-laparoscopia intrarrenal y/o pielografía descendente o la cistoscopia con o sin pielografía ascendente) pueden ser de utilidad en el diagnóstico etiológico de la obstrucción y contribuir a su tratamiento.

Biopsia renal La realización de una biopsia renal no es una práctica habitual en el FRA. En un estudio reciente de más de 700 casos de FRA sólo fue necesario su uso en uno de cada 16 enfermos. El diagnóstico de NTA es, como hemos dicho, de exclusión y no precisa una biopsia renal. Además, el carácter parcelar de la necrosis tubular no contradice su diagnóstico si en la muestra obtenida no se observan datos compatibles con la misma. Obviamente, el FRA prerrenal, un trastorno funcional, no debe biopsiarse. Esta técnica debe realizarse precozmente cuando se sospeche un FRA parenquimatoso de otra índole, pues con frecuencia podría ser beneficioso un tratamiento específico. Aunque inicialmente hayamos sospechado una NTA, la biopsia también está indicada si el FRA dura más de tres semanas, pues, para entonces, la mayoría de las NTA están resueltas y podríamos estar retrasando el tratamiento de otras formas de FRA. El diagnóstico de certeza de las NTIA exige biopsia renal. En el caso de las necrosis corticales parcelarias, esta característica hace que la lesión pueda existir sin que se confirme histológicamente. Por otro lado, la situación clínica de los pacientes con necrosis cortical hace difícil utilizar la biopsia en estos enfermos. La biopsia cutánea o en otros territorios puede bastar en enfermedades sistémicas.

Fracaso renal agudo prerrenal J. Pascual F. Liaño La alteración súbita de la perfusión sanguínea renal puede ocasionar fracaso renal agudo (FRA) prerrenal o funcional. El origen prerrenal subyace en el 70% de casos de FRA adquiridos en la comunidad y en el 40% de los desencadenados en el hospital. En la tabla 1 se recogen las causas fundamentales de FRA prerrenal.

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La combinación de hipotensión, hipovolemia y una perfusión renal disminuida es la causa más frecuente de FRA en pacientes hospitalizados. El fallo funcional acontece en un riñón anatómicamente indemne, como consecuencia del descenso de la presión de filtración glomerular. También se denomina azotemia prerrenal, y constituye la forma más común de insuficiencia renal rápidamente reversible si la causa se resuelve. Es la antesala de la necrosis tubular aguda de origen isquémico y complica cualquier situación clínica en la que el volumen sanguíneo "efectivo" esté disminuido.

Fisiopatología El filtrado glomerular y el flujo plasmático renal permanecen constantes dentro de unos márgenes gracias a un mecanismo de autorregulación que opera en situaciones de presión de perfusión renal muy variables. Este fenómeno preserva la perfusión renal, a pesar de que haya reducciones de la presión arterial media a valores de hasta 80 mm Hg, por lo que constituye una importante defensa contra el FRA isquémico que se produce en pacientes hipotensos. Si la presión arterial media desciende por debajo de 80 mm Hg, este mecanismo compensador se torna insuficiente, y tanto el filtrado glomerular como el flujo plasmático renal descienden progresivamente, pudiendo llegarse a la necrosis tubular. Tabla 17.3.1.1. Causas de fracaso renal agudo prerrenal

•

Disminución del volumen extracelular efectivo

o

Pérdidas reales (hemorragias, vómitos, diarreas, quemaduras, diuréticos)

o

Por redistribución (hepatopatías, síndrome nefrótico, obstrucción intestinal, pancreatitis, peritonitis, malnutrición)

•

Disminución del gasto cardíaco (shock cardiogénico, valvulopatías, miocarditis, infarto agudo de miocardio, arritmias, insuficiencia cardíaca congestiva, tromboembolis mopulmonar, taponamiento cardíaco)

•

Vasodilatación periférica (hipotensores, sepsis, hipoxemia, Shock anafiláctico, tratamientos con IL-2 o interferón, síndrome de hiperestimulación ovárica)

•

Vasoconstricción renal (inhibición de síntesis de prostaglandinas, sustancias α-adrenérgicas, sepsis, síndrome hepatorrenal, hipercalcemia)

•

Vasodilatación de la arteriola eferente (inhibidores de la enzima conversora de angiotensina, antagonistas de los receptores de la angiotensina II)

La autorregulación durante la hipoperfusión renal requiere la disminución de la resistencia de la arteriola aferente y, probablemente, de las arterias arcuatas e interlobulares. La presión de perfusión glomerular se mantiene a pesar de la reducción del flujo plasmático renal, gracias al aumento simultáneo de la resistencia de la arteriola eferente. La existencia de alteraciones previas en la microvasculatura

renal,

que

interfieren

con

el

- 711 -

normal

desarrollo

de

estos

mecanismos

compensadores, explicaría que grados moderados de hipotensión puedan provocar FRA en pacientes ancianos, diabéticos o arterioescleróticos. Además de factores intrínsecos de la fibra muscular lisa arteriolar y del feed-back tubuloglomerular, los fenómenos autorreguladores están gobernados por un equilibrio exquisito entre las sustancias vasoconstrictoras y vasodilatadoras. La angiotensina II es la principal responsable de la vasoconstricción de la arteriola eferente en situaciones de hipovolemia, y su bloqueo en estas circunstancias es una causa frecuente de disminución brusca de la filtración glomerular, como luego veremos. La inhibición de la síntesis de prostaglandinas, potentes vasodilatadores renales, puede intensificar la situación de aumento de la resistencia vascular renal y la caída del flujo plasmático renal. La constricción

arteriolar

eferente

reduce

la

presión

hidráulica

en

los

capilares

peritubulares

postglomerulares, que portan sangre con una presión oncótica elevada. El túbulo proximal, en presencia de un filtrado de estas características, junto con altas concentraciones de aldosterona, vasopresina y angiotensina II, y un descenso en las concentraciones de sustancias natriuréticas, como el factor natriurético atrial y la urodilatina, responde reabsorbiendo con avidez sodio y agua. El resultado es la producción de una orina de escaso volumen, muy concentrada y con muy escasa cantidad de sodio. Esta capacidad renal de retener sodio y agua distingue la situación prerrenal de las formas parenquimatosas y obstructivas del FRA, y se refleja en la bioquímica urinaria con un sodio bajo, una osmolalidad aumentada y una excreción fraccional de sodio baja, con un sedimento urinario normal. El mecanismo de contracorriente permanece intacto, por lo que la concentración de urea es desproporcionadamente alta (parte se reabsorbe) respecto de la de creatinina (se filtra y no se reabsorbe).

Formas clínicas El FRA prerrenal debe sospecharse ante cualquier elevación de productos nitrogenados en sangre en pacientes con historia reciente o cuadro clínico de hipovolemia, real o "efectiva", y se produce cuando los mecanismos compensadores anteriormente descritos se ven desbordados. El diagnóstico definitivo se realiza ante la rápida recuperación del filtrado glomerular tras la adecuada restauración de la perfusión renal. La pérdida de fluidos, su redistribución interna, la disminución del gasto cardíaco y algunos fármacos son responsables de la inmensa mayoría de los casos de FRA prerrenal (Tabla 17.3.1.1). Las causas más frecuentes son la pérdida de líquido por vómitos, diarreas, hemorragia o exceso de sudoración, sin un suficiente aporte de fluidos y/o el uso descontrolado de diuréticos potentes.

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La deshidratación es la causa más frecuente de FRA prerrenal en la población anciana, que está especialmente predispuesta a este tipo de FRA. La redistribución interna del espacio intravascular al intersticial o a un "tercer espacio" en situaciones de hipoalbuminemia o vasodilatación sistémica (síndrome nefrótico, malnutrición, cirrosis) o en cuadros de destrucción tisular (quemaduras, pancreatitis, rabdomiólisis), así como el gasto cardíaco disminuido por disfunciones miocárdicas o pericárdicas, también son causas frecuentes de FRA prerrenal. En este último caso, la reducción del volumen efectivo es "entendido" por el riñón como una auténtica disminución de volumen, y retiene sodio y agua como si se tratara de una pérdida real, apareciendo los signos y síntomas de congestión pulmonar y edemas.

FRA prerrenal por fármacos La utilización de fármacos que alteran la heodinámica intrarrenal es una causa cada vez más frecuente de FRA prerrenal o funcional. Los inhibidores de la enzima conversora de angiotensina (IECA), muy utilizados en la actualidad para el tratamiento de la hipertensión, la insuficiencia cardíaca y en la prevención secundaria del infarto de miocardio, producen con cierta frecuencia este tipo de FRA. Inicialmente, se describió en pacientes con enfermedad renovascular bilateral o unilateral en riñón único funcionante, pero, recientemente, se describe con frecuencia en pacientes sin estenosis de arterias renales. En una serie francesa, más de dos tercios de los casos de FRA relacionados con la toma de IECA se produjeron en pacientes sin estenosis, y la depleción de volumen, una dieta pobre en sodio y el uso concomitante de diuréticos fueron factores predisponentes. Alteraciones similares pueden esperarse con la utilización de los ARAII. La suspensión del fármaco y el aporte de sal suelen revertir el cuadro, pero, en ocasiones -especialmente en diabéticos- el FRA es irreversible. El FRA debido al tratamiento con antiinflamatorios no esteroideos (AINE) está creciendo en frecuencia, particularmente, en ancianos. En estos pacientes, la regulación del filtrado glomerular y el flujo plasmático renal dependen, especialmente, de la producción de prostaciclina, que ve inhibida su producción por los AINE. Gurwitz y cols. demostraron el desarrollo de FRA reversible en la mayor parte de los pacientes ancianos que recibieron este tipo de fármacos. El uso concomitante de diuréticos y una dosis alta de AINE predecía un aumento superior al 50% en las cifras de nitrógeno ureico en sangre. La ciclosporina es una causa frecuente de FRA, habitualmente, en el paciente con trasplante renal. Aunque se ha descrito obliteración de los vasos corticales y daño tubulointersticial crónico con deterioro renal progresivo, lo habitual es un cuadro de FRA funcional, por intensa vasoconstricción en la arteriola aferente, con frecuencia reversible al descender las dosis o suspender la administración. También puede observarse NTA. Parte de los efectos de la ciclosporina parecen mediados por un incremento de la endotelina. La valoración de los niveles sanguíneos del fármaco parece esencial, y se ha sugerido una mayor predictibilidad, y quizá una nefrotoxicidad menor, cuando se administra en forma de microemulsión en cápsulas, que otros autores no confirman.

- 713 -

FRA prerrenal en enfermedades hepáticas El paciente con fallo hepático es susceptible al desarrollo de FRA prerrenal por pérdida de volumen habitualmente por consumo excesivo de diuréticos o por hemorragia-, por redistribución del volumen intravascular al intersticial y/o al intraperitoneal o por cardiopatía. Por otro lado, los pacientes con ictericia de origen hepatobiliar están predispuestos al desarrollo de necrosis tubular aguda, sobre todo, de origen postoperatorio. Más que un efecto tóxico tubular directo de la bilirrubina, esta predisposición parece tener un origen hemodinámico, con tendencia a la hipotensión, a la depresión de la contractilidad miocárdica y a sus efectos natriuréticos. El denominado síndrome hepatorrenal (SHR) consiste en el desarrollo de un cuadro de FRA o de insuficiencia renal subaguda, progresiva, oligúrica en pacientes con enfermedad hepática avanzada, en ausencia de otras causas de insuficiencia renal. Aunque el marco habitual es el paciente con cirrosis alcohólica avanzada, puede presentarse en otros tipos de cirrosis e incluso en pacientes con hepatitis fulminante o hepatocarcinoma. Suele aparecer en el paciente hospitalizado, con función renal al ingreso ya disminuida, pero con cifras casi normales de creatinina plasmática, con frecuencia coincidiendo con el desarrollo de encefalopatía hepática. Salvo algunos pacientes en los que puede identificarse una causa desencadenante, como hemorragia aguda, tratamiento diurético excesivo, etc., suele desarrollarse sin causa aparente. La ascitis es constante, no así la ictericia, que es variable. La presión arterial suele ser menor que la habitual del paciente, la oliguria es muy marcada y la concentración urinaria de sodio, muy baja. La hiponatremia en grado variable también es constante y el patrón es indistinguible del prerrenal reversible. El pronóstico es pésimo, y la mayoría de los pacientes fallecen en tres semanas. Existe, así mismo, una forma crónica del SHR, que se describe en el capítulo correspondiente. El SHR es funcional, como lo prueba el hecho de que los riñones de estos pacientes pueden trasplantarse con éxito a un receptor sin enfermedad hepática y, por otro lado, el paciente con SHR puede curarse con un trasplante hepático. La situación fisiopatológica es de gran vasodilatación arterial periférica con aumento del espacio intravascular y descenso

del

volumen circulante

"efectivo",

junto

con

una

hipoperfusión

renal

grave

por

vasoconstricción de predominio cortical. Es una situación de hipovolemia efectiva extrema, con aumento también extremo de varias sustancias vasoactivas (vasopresina, noradrenalina, angiotensina II y otras desconocidas), que condicionan una vasoconstricción intrarrenal muy intensa. El riñón retiene de modo descontrolado sodio y agua que, en lugar de rellenar el volumen efectivo, se desplaza hacia la circulación esplácnica y peritoneo por la hipertensión portal. Los mecanismos efectores que promueven la isquemia renal extrema son probablemente múltiples: aumento

de

las

concentraciones

de

renina

plasmática,

disminución

de

prostaglandinas

vasodilatadoras y/o aumento de tromboxanos vasoconstrictores y activación simpática con aumento de la liberación de noradrenalina. Otras alteraciones con un papel probable, pero pendientes de más estudios, serían un aumento en la endotoxemia (las endotoxinas son lipopolisacáridos de la pared bacteriana con efectos vasoconstrictores renales potentes), la producción excesiva de óxido nítrico, con vasodilatación importante y disminución de la respuesta a los vasoconstrictores, y una mayor concentración de endotelina plasmática.

- 714 -

Tabla 17.3.1.2. Tratamiento del síndrome hepatorrenal

•

•

Evitar posibles desencadenantes o agravantes:

o

Diuréticos en exceso

o

Paracentesis intempestivas o sin infusión de albúmina

Descartar otras causas de FRA asociado a hepatopatía:

o

Infecciones

o

Enfermedades sistémicas

o

Fármacos y tóxicos

o

Pérdida importante de volumen: controlar la PVC si existen dudas (restaurar el volumen si < 5 cm H2O)

o •

•

Necrosis tubular aguda, glomerulonefritis, vasculitis

Tratamiento general:

o

Restricción de aporte de agua y sodio

o

Corrección de acidosis o alcalosis

o

Tratamiento de la encefalopatía

o

Si el pronóstico pésimo e irreversible, no hacer nada más

Vasodilatadores renales:

o

Dopamina con o sin noradrenalina

o

Ornipresina

o

Análogos de las prostaglandinas (misoprostol)

o

Urodilatina

•

Diálisis si existe duda diagnóstica o se espera trasplante hepático

•

Trasplante hepático

El comienzo brusco de un cuadro de oliguria no implica la presencia de SHR, por lo que habrá que descartar otras causas, principalmente, las prerrenales reversibles, como la hipovolemia por pérdidas externas o el fallo cardíaco, que pueden comportarse, valga la expresión, como "pseudo-SHR". Los resultados del tratamiento son, en general, bastante desalentadores, y poco se ha avanzado en 30 años. Un posible esquema terapéutico se resume en la tabla 2 (Tabla 17.3.1.2). Por supuesto, evitar posibles causas desencadenantes y yatrogenia (uso de AINE o lactulosa -que facilita pérdidas intestinales de agua-, dosis excesivas de diuréticos o realización de paracentesis masivas dudosamente indicadas) es fundamental, así como identificar posibles causas distintas y reversibles de FRA en el cirrótico. Con frecuencia es tan difícil distinguir el SHR de una situación prerrenal por déficit de volemia, que puede hacerse un intento de expansión con suero o coloides en casos dudosos con el fin de superar la situación. La albúmina intravenosa es de utilidad en algunos enfermos. En estos casos conviene determinar la presión venosa central. La diálisis estaría indicada en los casos en los que no pueda descartarse el diagnóstico de necrosis tubular aguda potencialmente reversible y en el período de espera a un trasplante hepático, con el que se han obtenido buenos resultados. La administración de análogos de la prostaglandina E1 (misoprostol) ha sido eficaz en algunos pacientes, pero no existe aún experiencia suficiente. Teóricamente, el uso de vasoconstrictores superaría la situación de vasodilatación sistémica que subyace al SHR. Ya hace 25 años se demostró que el análogo de la vasopresina, octapresina, era

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capaz de inducir vasodilatación renal y vasoconstricción periférica. La ornipresina, otro análogo similar, parece aumentar discretamente el filtrado glomerular y la excreción de sodio, por lo que se utiliza en algunas unidades en el período pretrasplante hepático con el fin de frenar el deterioro funcional renal. El tratamiento combinado con norepinefrina (vasoconstrictor sistémico) y dopamina o urodilatina (vasodilatadores renales) podrían ser prometedores.

Fracaso renal agudo parenquimatoso J. Pascual F. Liaño

Necrosis tubular aguda La necrosis tubular aguda (NTA) es la forma clínica paradigmática del FRA. Su origen es secundario a modificaciones hemodinámicas que originan isquemia prolongada (NTA isquémica) o agresiones tóxicas (NTA nefrotóxica). Ambos tipos de agresiones producen daño estructural de las células tubulares e insuficiencia renal por alteraciones en la perfusión renal, en la función glomerular y en los túbulos renales. La NTA es responsable del 90% de los casos de FRA parenquimatoso. Las primeras descripciones del cuadro se hicieron en los bombardeos de Londres durante la Segunda Guerra Mundial, y se asociaron al síndrome de aplastamiento. Poco después comenzó a llamarse de la forma en que se conoce hoy, al apreciar zonas de necrosis en las células tubulares de los enfermos que fallecían en shock y FRA. Ya entonces se pensó, al observar en estos enfermos, que el descenso del flujo plasmático renal era proporcionalmente más importante que el que correspondería al índice cardíaco, en un mecanismo vasoconstrictor renal, como causa inicial del FRA. Los riñones de los enfermos que mueren en NTA son grandes y pálidos, observándose al corte una coloración rojo oscura acentuada desde la unión córtico-medular hasta la pelvis. Estos hallazgos se deben al aumento del líquido intersticial, a la isquemia de las regiones corticales y a la congestión de los vasa recta medulares. Histológicamente, la NTA isquémica se caracteriza por zonas focales de necrosis, generalmente pequeñas, que alternan con otras sanas, y por la presencia de tubulorrexis o ruptura de la membrana basal tubular. Las áreas de necrosis se aprecian, sobre todo, en la porción recta y en las zonas contorneadas del túbulo proximal. A nivel distal, los túbulos están dilatados, ocupados por cilindros formados por células necrosadas, proteínas de Tamm-Horsfall y pigmentos. El edema intersticial produce un distanciamiento de los túbulos entre sí. En las fases iniciales de la NTA, en el túbulo proximal, pueden verse necrosis celulares aisladas y áreas descamadas sin células. Las células restantes pueden estar hinchadas y con el borde en cepillo perdido o tener apariencia normal. Ocasionalmente, se aprecian células apoptósicas o fenómenos regenerativos evidenciados por células de núcleo hipercromático y/o por mitosis celulares. Los glomérulos son normales o aparecen exangües y la inmunofluorescencia es negativa.

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En la NTA nefrotóxica, la histología es similar; las zonas de necrosis en los túbulos proximales son más extensas y confluyentes y la obstrucción tubular distal, más intensa que en las formas isquémicas. Los fenómenos de tubulorrexis son excepcionales, si bien con microscopia electrónica se aprecian numerosas microgrietas. Con frecuencia se constata una discordancia entre la gravedad clínica del FRA y los hallazgos anatomopatológicos. Las razones de estas discrepancias pueden radicar en: 1) múltiples causas de la NTA con diferente expresión; 2) lesiones nefrotóxicas inapreciables si no se hacen estudios con microscopia electrónica; 3) realización de la biopsia renal cuando las lesiones ya han revertido o bien obtención de la muestra de un área sana, y 4) un mismo paciente puede padecer lesiones renales distintas y/o repetidas a lo largo de su enfermedad.

Etiología La etiología de la NTA es muy diversa (Tabla 17.3.2.1) y, con frecuencia, multifactorial. Entre las causas hemodinámicas, la depleción del volumen circulante eficaz y el bajo gasto, y, entre las nefrotóxicas, los aminoglucósidos y los contrastes yodados son las más frecuentes. Otra forma de clasificar el origen de las NTA es en función a la patología de base. De 328 NTA estudiadas por nosotros, donde no hay casos obstétricos, el 35% fueron de origen quirúrgico; el 26% nefrotóxico y el 39% médico (de ellos, el 40% por sepsis). Las NTA obstétricas y las secundarias a reacciones trasfusionales han desaparecido prácticamente en los países industrializados, aunque persisten en países más pobres. Tabla 17.3.2.1. Causas de fracaso renal agudo parenquimatoso

•

NECROSIS TUBULAR AGUDA o HEMODINÁMICA • Cirugía cardiovascular • Las mismas que en el prerrenal (ver Capítulo 17.3.1) o TÓXICAS • ANTIMICROBIANOS o Aminoglucósidos o Cefalosporinas o Aztreonam o Cotrimoxazol o Sulfadiacina o Vancomicina o Tetraciclinas o Aciclovir o Anfotericina o Foscarnet o Pentamidina • CONTRASTES YODADOS • ANESTÉSICOS • FÁRMACOS INMUNOSUPRESORES O QUIMIOTERÁPICOS o Ciclosporina o FK506 o Interleucina-2 o Interferón o Gammaglobulinas o D-Penicilamina o Nitrosureas o Cisplatino

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Metotrexato Mitomicina • HIERBAS CHINAS DROGAS DE ADICCIÓN o Anfetaminas o Heroína o Éxtasis • DIURÉTICOS MERCURIALES • SOLVENTES ORGÁNICOS o Tetracloruro de carbono o Etilenglicol o Tolueno o Gasolina o Queroseno • VENENOS o Setas o Picaduras de ofidios o Picaduras de abeja o avispa o Herbicidas (paraquat) • METALES PESADOS • OTRAS o Manitol o EDTA o Radiación DEPÓSITO INTRATUBULAR • Nefropatía úrica aguda • Mieloma • Hipercalcemia grave • Oxalosis primaria y otras hiperoxalurias • Sulfadiacina y otras sulfamidas • Anestésicos fluorados • Indanavir PIGMENTOS ORGÁNICOS (NEFROTOXINAS ENDÓGENAS) • MIOGLOBINA-RABDOMIÓLISIS o Traumatismos musculares o Dermatopolimiositis o Alteraciones metabólicas o Coma hiperosmolar o Cetoacidosis diabética o Hipocaliemia grave o Hipernatremia o Hiponatremia o Hipofosfatemia o Hipotiroidismo grave o Hipertermia maligna o Actividad muscular excesiva • Deportiva • Convulsiones • Delirium tremens • Shock eléctrico • Isquemia muscular • Tromboembolias • Compresión • Infecciones • Tétanos • Piomiositis o Mononucleosis infecciosa o Tóxicos • Etanol • Monóxido de carbono • Cloruro de mercurio • Etilenglicol o Picaduras o Drogas • Fibratos • Inhibidores de la HMG-CoA-reductasa • Opiáceos

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• Anfetaminas Enfermedades hereditarias • Distrofias musculares • Metabolopatías • Enfermedad de McArdle • Déficit de carnitina • HEMOGLOBINURIA o Malaria o Destrucción mecánica de hematíes o Circulación extracorpórea o Prótesis metálicas o Reacciones transfusionales y otras hemólisis o Golpe de calor o Quemaduras o Déficit de glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa o Hemoglobinuria paroxística nocturna o Sustancias químicas • Anilina • Quinina • Glicerol • Benceno • Fenol • Hidralacina o Venenos de insectos NEFRITIS TUBULOINTERSTICIAL AGUDA (Tabla 17.3.2.1) OCLUSIÓN VASCULAR o DE GRAN VASO • Trombosis o embolia arterial renal bilateral o en riñón único funcionante • Trombosis venosa renal bilateral o DE PEQUEÑO VASO • Enfermedad ateroembólica • Microangiopatía trombótica o vasoconstrictiva o Síndrome urémico hemolítico-Púrpura T.T. o Fracaso renal agudo postparto o Síndrome antifosfolípido o Coagulación intravascular diseminada o Esclerodermia o Hipertensión arterial maligna o Nefritis por radiación • Vasculitis GLOMERULONEFRITIS o AGUDA POSTINFECCIOSA • Postestreptocócica • Por otros microorganismos • Asociada a absceso visceral • Asociada a endocarditis • Asociada a shunt o PÚRPURA DE SCHÖNLEIN-HENOCH o CRIOGLOBULINEMIA MIXTA ESENCIAL o LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO o IgA o MEMBRANOPROLIFERATIVA o CON DEPÓSITOS LINEALES DE ANTICUERPOS ANTIMEMBRANA BASAL o GLOMERULAR CON AFECTACIÓN PULMONAR (SÍNDROME GLOMERULAR GOODPASTURE) o SIN AFECTACIÓN PULMONAR o RÁPIDAMENTE PROGRESIVA SIN DEPÓSITOS INMUNES IDIOPÁTICA NECROSIS CORTICAL o ABRUPTIO PLACENTAE o ABORTO SÉPTICO o COAGULACIÓN INTRAVASCULAR DISEMINADA o

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DE

Con frecuencia, los enfermos presentan una serie de factores predisponentes al FRA prerrenal y a la NTA, que deben tenerse en cuenta a la hora de la prevención: la edad avanzada, la depleción de volumen, el uso de diuréticos, de AINE, de antibióticos aminoglucósidos o contrastes yodados, la

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insuficiencia cardíaca o renal previas, la diabetes mellitus, la cirrosis hepática, la proteinuria, o la existencia de mieloma, entre otros.

Clínica Clínicamente, podemos decir que estamos ante una NTA cuando, excluidas todas las otras causas posibles de FRA, el deterioro de la función renal puede ser atribuido a un daño tubular agudo de etiología isquémica o tóxica, según nos lo indiquen la historia y exploración clínicas (Fig. 17.3.1). El análisis de los productos nitrogenados, la osmolaridad y el ionograma en sangre y orina permiten establecer una serie de índices útiles para el diagnóstico diferencial. Al estar lesionada la capacidad de concentración, apreciamos una orina de osmolalidad similar a la plasmática y con un sodio, generalmente, mayor de 40 mEq/l, por la incapacidad del túbulo renal para reabsorber el sodio filtrado. El porcentaje de sodio excretado del total filtrado (excreción fraccional de sodio) suele ser superior al 2%, si bien en algunas NTA puede ser de entre el 1 y 2% (suelen ser formas no oligúricas) e incluso inferiores al 1%, como sucede en las NTA por pigmentos o por contrastes yodados. En la orina pueden apreciarse, además, proteinuria de escasa cuantía, leucocituria poco intensa y sedimento con cilindros granulosos o hialinos, formados por proteínas, pigmentos y células epiteliales. En la actualidad, el 66% de los pacientes con NTA conserva una diuresis superior a 400 ml/día. Este alto porcentaje de formas no oligúricas puede deberse a que ha aumentado el número de NTA por aminoglucósidos -generalmente, no oligúricas-, a la acentuación de las medidas profilácticas, al tratamiento precoz de los enfermos con expansión temprana de volumen, al uso de vasoactivos y diuréticos y a la detección de formas menos sintomáticas, gracias al empleo generalizado de autoanalizadores. Las formas anúricas (diuresis inferior a 50 ml/día) son raras. Un 55% de los pacientes con NTA necesitan diálisis. En las NTA se identifican clásicamente tres estadios: inicial, de mantenimiento y de resolución. En la fase inicial, desde la lesión renal hasta la instauración de la oliguria debemos actuar contra la agresión renal para atenuar el daño, que puede limitarse si se restaura la perfusión adecuada -en las formas isquémicas- o se mitiga el daño nefrotóxico en su caso. En la de mantenimiento, hasta el inicio de recuperación de la diuresis, la función renal llega a su peor momento y pueden surgir complicaciones; nuestra actitud debe ser mantener al enfermo en las mejores condiciones posibles. La fase de resolución se extiende desde que la diuresis reaparece, pasando, generalmente, por un período de poliuria, hasta que se recupera la función renal. En las formas no oligúricas, las fases no las marca el inicio de la diuresis, sino los momentos de aumento, meseta y descenso del nivel de productos nitrogenados. La duración media del FRA es de 12 a 14 días. En general, en los primeros 30 días se han resuelto, recuperado la función renal o fallecido, el 90% de los casos, aunque algunos pueden tardar hasta 90 días en hacerlo.

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La mortalidad actual media de la NTA es del 50%, aunque varía según las series y la patología subyacente; está próxima, por ejemplo, al 80% en la cirugía cardíaca y cercana al 15% en los casos nefrotóxicos. La NTA se aprecia cada vez con más frecuencia en el seno del fallo multiorgánico observado en las unidades de cuidados intensivos, apareciendo, por lo general, a los siete días del ingreso. La mortalidad es más elevada, entre el 70 y el 80%, si están presentes una serie de factores clínicos: coma, respiración mecánica, inestabilidad hemodinámica, ictericia y la propia oliguria. La mayor mortalidad de los enfermos dializados no debe atribuirse a la diálisis, sino a la mayor gravedad de los mismos.

Formas clínicas Las NTA de origen hemodinámico-isquémico se diferencian del FRA prerrenal en que la hipoperfusión renal es suficientemente grave como para dañar las células del epitelio tubular, y el FRA no se resuelve con la reposición de volumen eficaz. Las causas que conducen a la azotemia prerrenal pérdida de volumen, bajo gasto cardíaco, redistribución interna de fluidos, y vasodilatación extremapueden al perpetuarse desembocar en una NTA isquémica. Puede desarrollarse NTA nefrotóxica ante la exposición a muy diversos fármacos, tóxicos y compuestos endógenos, ya que el riñón es especialmente vulnerable por la riqueza de su vascularización y su capacidad de concentración de los tóxicos en el túbulo. Está demostrada la acción sinérgica entre la hipoperfusión renal y la exposición a ciertos nefrotóxicos, como los aminoglucósidos, la vancomicina, la ciclosporina, la anfotericina o los contrastes yodados. Los contrastes yodados se asocian con frecuencia con FRA, especialmente, si el paciente tiene alguno de los factores predisponentes citados más arriba. La combinación de insuficiencia renal previa y diabetes mellitus selecciona a una población de especial riesgo. Tras el uso del contraste aparece oliguria en 24-48 horas, los productos nitrogenados ascienden otros tres a cinco días más, iniciando después la recuperación, que suele alcanzarse en dos semanas. El pronóstico es bueno. A diferencia de otras NTA, el sodio urinario y la excreción de sodio suelen ser bajas en la fase oligúrica. Se debe evitar su uso si hay factores predisponentes y expandir moderadamente antes y después de la exploración radiológica son medidas profilácticas útiles. El uso de diuréticos de forma profiláctica es perjudicial. El empleo de nuevos contrastes triyodados es menos tóxico. Los antibióticos aminoglucósidos se acumulan en la corteza renal, dañan el túbulo proximal y ocasionan frecuentemente la aparición de lisocimuria, enzimuria y proteinuria tubular. En el 10%, la afectación renal es más grave y producen una NTA no oligúrica, que puede pasar desapercibida si no se cuantifican los productos nitrogenados. El deterioro funcional renal se produce siete a diez días después del inicio del tratamiento. El pronóstico es bueno. La valoración de los niveles sanguíneos del fármaco es útil para prevenir la nefrotoxicidad. La ancianidad, la insuficiencia renal previa, que exigen ajustar dosis e intervalos de administración, la depleción de volumen y el uso asociado de diuréticos predisponen al FRA.

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Otros antibióticos, fundamentalmente, cefalosporinas, anfotericina B y polimixinas, pueden causar también NTA. La anfotericina B causa, con frecuencia, nefrotoxicidad, particularmente, cuando la dosis acumulada excede los dos gramos. Se ha desarrollado una forma liposomal del fármaco, menos nefrotóxica. Recientemente, se ha observado que el uso de la anfotericina diluida en soluciones lipídicas utilizadas en nutrición parenteral disminuirían la incidencia de NTA producida por este fármaco. Las tetraciclinas, menos la doxiciclina, se asocian con una elevación de la urea en sangre, por su efecto catabólico, sin que exista descenso del filtrado glomerular. La ciclosporina suele provocar un FRA funcional, habitualmente, en el paciente trasplantado renal, por vasoconstricción intensa de la arteriola aferente, pero también puede observarse NTA o un cuadro de microangiopatía trombótica. Los pigmentos orgánicos, hemoglobina (pm 65.000) y mioglobina (pm 17.000), pueden producir FRA. Las trasfusiones incompatibles, ciertos metales y, ocasionalmente, la circulación extracorpórea, se asocian con crisis hemolíticas (con fiebre, escalofríos, náuseas, dolor lumbar e hipotensión) y NTA. El antecedente etiológico, la anemia, una concentración de haptoglobina libre baja y un aspecto sonrosado del plasma, son las claves diagnósticas. Por el elevado peso molecular de la hemoglobina, y por su propia ligazón a la haptoglobina, es raro que la orina la contenga y aparezca sonrosada. Por contra, en los FRA por rabdomiólisis, el plasma y la orina son sonrosados, apreciándose "hemoglobina" en la tira reactiva del análisis urinario, sin presencia de hematíes en el sedimento. La rabdomiólisis puede aparecer tras el ejercicio, hiperpirexia, traumatismos, isquemias musculares, miopatías, ingesta de alcohol, drogas, infecciones virales o intoxicación por monóxido de carbono. Son FRA hipercatabólicos, con gran aumento de potasio, fósforo y acidosis con elevación del anión gap y productos nitrogenados que precisan diálisis frecuentes. La CPK y otras enzimas musculares están aumentadas. Con ambos pigmentos se debe intentar la profilaxis del FRA, forzando la diuresis y alcalinizando la orina. La misma actitud sirve de tratamiento en muchos casos. Los solventes orgánicos, tetracloruro de carbono, cloroformo y tetracloroetileno, utilizados, por lo general, como medio de suicidio, pueden causar NTA. Clínicamente, comienzan con síntomas gastrointestinales, instaurándose en 24-48 horas un FRA oligúrico e insuficiencia hepática grave con ictericia, que condiciona el pronóstico. La presencia de hemorragia conjuntival y el olor del solvente en el aire espirado sugieren el diagnóstico. El tratamiento consiste en lavado gástrico, medidas generales, diálisis y hemoperfusión. Ciertos hongos, la Amanita faloides, fundamentalmente, cuyos alcaloides impiden la síntesis de ARN y ocasionan la muerte celular, producen NTA. La clínica comienza a las 8-12 horas de la ingesta con diarrea acuosa, vómitos, dolor abdominal, hipotensión y FRA. A las 48 horas aparece insuficiencia hepática, que puede llegar al coma. El tratamiento debe ser precoz y consiste en rehidratación, diálisis y/o hemoperfusión.

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Otros tóxicos, entre los que se incluyen ciertos metales, como mercurio, arsénico, platino (cis-platino) y cobre, y otros compuestos, como el herbicida paraquat, el antiviral foscarnet o sobredosis de acetaminofeno pueden producir también NTA. La necrosis cortical es una forma muy grave de FRA de incidencia escasa. La mayoría de los casos son secundarios a abruptio placentae y abortos sépticos, si bien pueden verse en otras entidades que cursan con coagulación intravascular diseminada, sepsis meningocócica y de otros orígenes. También puede observarse como consecuencia de la oclusión de las arterias renales. Cursa con anuria. En algunos casos, la necrosis es parcelar, pudiéndose recuperar parcial y temporalmente la función renal. En general, los supervivientes, antes o después, necesitan diálisis periódicas. Además de la mencionada necrosis cortical en el embarazo pueden verse, pocas veces actualmente, NTA como consecuencia de hemorragia, sepsis o nefrotóxicos utilizados con fines abortivos. En las fases finales del embarazo y en el período postparto pueden observarse lesiones vasculares y glomerulares que cursan con FRA y que clínicamente guardan cierta relación con la microangiopatía observada en el síndrome urémico hemolítico. Estas entidades son la preeclampsia/eclampsia, el síndrome "HELLP" ("hemolysis, elevated liver function test results and low platelet count"), el hígado graso agudo del embarazo y el denominado, genéricamente, fracaso renal postparto. La asociación de FRA e ictericia suele deberse a NTA y tiene mal pronóstico. Se ve en situaciones que comprometen la integridad del árbol biliar y condicionan inestabilidad hemodinámica por hipotensión, depresión miocárdica y natriuresis. La presencia conjunta de daño hepático y renal debe incluir en el diagnóstico diferencial, además, un posible origen tóxico (amanita, acetaminofeno, disolventes orgánicos, etc.), vasculitis, nefritis tubulointersticial por drogas, infecciones (leptospirosis, sepsis), obstrucción de vías urinarias (por necrosis papilar en alcohólicos) y glomerulonefritis del cirrótico (por IgA o membranoproliferativa, fundamentalmente), entre otros, además del síndrome hepatorrenal. La hematuria macroscópica parenquimatosa en el curso de una glomerulonefritis IgA puede asociarse con NTA por daño tóxico directo del grupo "hem" sobre las células tubulares.

Nefritis tubulointersticial aguda La inflamación aguda o crónica de los túbulos e intersticio renales se conoce como nefritis tubulointersticial. La nefritis tubulointersticial aguda (NTIA) cursa con FRA. Su causa más frecuente en la actualidad es el consumo de determinados fármacos, pero también se puede observar asociada a enfermedades metabólicas, inmunológicas, neoplásicas o infecciosas (Tabla 17.3.2.2). No obstante, las formas bacterianas, pielonefritis, y micóticas rara vez producen un FRA si no se acompañan de sepsis. También se han descrito casos idiopáticos.

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Tabla 17.3.2.2. Causas de nefritis tubulointersticial aguda Evitar posibles desencadenantes o agravantes: • Diuréticos en exceso • Paracentesis intempestivas o sin infusión de albúmina • FÁRMACOS (+: especialmente característicos) o ANTIMICROBIANOS • PENICILINAS o Penicilina + o Meticilina + o Ampicilina + o Amoxicilina o Oxacilina o Carbenicilina o Nafcilina o Mezlocilina o Piperacilina • CEFALOSPORINAS o Cefalotina + o Cefalexina o Cefaclor o Cefazolina o Cefradina o Cefoxitina o Cefotaxima • ANTITUBERCULOSOS o Rifampicina + o Isoniacida o Etambutol o Piracinamida • OTROS ANTIBIÓTICOS o Vancomicina o Sulfamidas + o Cotrimoxazol + o Eritromicina o N-acetil-midecamicina o Espiramicina o Tetraciclinas o Norfloxacina o Ciprofloxacina o Cloranfenicol • ANTIVIRALES o Aciclovir • ANTIFÚNGICOS o ANALGÉSICOS Y ANTIINFLAMATORIOS • Fenoprofeno + • Ibuprofeno + • Naproxeno + • Tolmetín • Zomepirac • Indometacina • Diflunisal • Fenilbutazona • Amidopirina + • Diclofenaco • Mefenamato • Fenazona • Sulindac • Ácido acetilsalicílico • Acetaminofeno • Fenacetina • Glafenina + • Piroxicam • Sulfapiridina • Sulfinpirazona

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DIURÉTICOS • Tiacidas • Furosemida • Triamtereno • Clortalidona • Bendrofluacida o ANTICONVULSIVANTES • Fenitoína • Difenilhidantoína • Fenobarbital • Carbamacepina • Ácido valproico • Diacepam o OTROS • Cimetidina + • Alopurinol • Azatioprina • Clofibrato • Captopril • Betanidina • Anfetaminas • D-Penicilamina • Interferón • Warfarina • α-metildopa INMUNOLÓGICAS o Lupus eritematoso sistémico o Sarcoidosis o Síndrome de Sjögren o Crioglobulinemia o Nefropatía IgA o Síndrome de Goodpasture o Rechazo de trasplante renal INFECCIOSAS o Leptospirosis o Fiebres hemorrágicas o Difteria o Escarlatina o Infecciones estreptocócicas o Infecciones estafilocócicas o Infecciones neumocócicas o Toxoplasmosis o Fiebre tifoidea o Mononucleosis infecciosa o Brucelosis o Sífilis o Infecciones por Corynebacterium o Leishmaniasis o Salmonelosis o Infecciones por Mycoplasma o Tuberculosis o Fiebre de las Montañas Rocosas o Legionelosis o Enteritis por Campylobacter o Infecciones por Herpesvirus o Parotiditis o Rubéola o Infecciones por Yersinia pseudotuberculosis o Infección por VIH NEOPLÁSICAS o Mieloma o Linfoma o Leucemia aguda IDIOPÁTICAS o Aislada o Con uveítis

o

•

•

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Dado que el diagnóstico es histológico, su incidencia varía con las indicaciones de biopsia. En el estudio de Madrid se diagnosticaron clínicamente 15 casos, pero sólo cuatro (el 9% de todas las biopsias renales) se confirmaron histológicamente. Cuando la NTIA se debe a fármacos es fundamental identificar cuál es el causante para evitar nuevos deterioros funcionales. Generalmente, es difícil lograrlo, pues los pacientes suelen recibir más de una medicación. La historia del enfermo nos ayudará a la identificación cuando se comprueba que, después haber excluido otras formas de FRA, la función renal mejora tras la exclusión de un fármaco o empeora tras su administración, o cuando detectamos una sensibilidad específica al fármaco con pruebas inmunológicas, como proliferación linfoblástica o degranulación de basófilos. Algunos pueden producir más de un tipo de FRA. Por ejemplo, los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) pueden causar no sólo NTIA, sino FRA prerrenales e incluso NTA. En muchas NTIA por fármacos no podemos detectar cuál es el causante. En esta situación evitaremos todos aquellos que potencialmente puedan originarla. Si las necesitamos, las reintroduciremos de forma secuencial, cada 72 horas como mínimo, controlando la función renal. Si hemos detectado un fármaco como causa evitaremos siempre las sustancias químicamente relacionadas. Las NTIA por fármacos dependen de la idiosincrasia del paciente, no de la dosis de fármaco administrada. El momento en que se produce la NTIA es variable, en unos tras las primeras dosis; en otros, tomados previamente de forma continuada, como la rifampicina, sólo aparece cuando se reintroduce, a veces, años después. Basta una dosis para producir el cuadro. Algunos medicamentos, como los AINE, lo hacen después de un tratamiento prolongado. La enfermedad puede darse en cualquier edad. Su diagnóstico, inicialmente de sospecha, exige confirmación histológica. El cronograma terapéutico puede ser de gran utilidad cuando se sospecha un origen farmacológico. La descripción inicial de la NTIA se hizo en enfermos tratados con meticilina, refiriéndose en ellos una tríada que consiste en fiebre, erupción cutánea de tipo exantemático y eosinofilia, que podía acompañarse, además, de artralgias, dolor lumbar y adenopatías. En la actualidad, la semiología ha cambiado y las alteraciones citadas pueden estar ausentes, existiendo sólo un deterioro de la función renal acompañada o no de oliguria. En sangre podemos hallar eosinofilia y, en la orina, hematuria, leucocituria y proteinuria. Si teñimos una muestra reciente de orina con tinción de Wright podemos confirmar en algunos casos que los leucocitos son eosinófilos. La proteinuria, salvo en las NTIA por AINE, que cursan con frecuencia con síndrome nefrótico, suele ser menor de 1,5 g/día. Los índices urinarios son variables, pudiéndose encontrar, indistintamente, parámetros sugestivos de NTA o de FRA prerrenal. Con frecuencia, la función renal mejora al retirar el factor causante, pero alrededor del 10% de los enfermos puede llegar a necesitar diálisis periódicas y otro porcentaje semejante puede fallecer. El tratamiento con esteroides (0,5-1 mg/kg/día de prednisona durante dos a tres semanas) puede intentarse si no hay contraindicación de otro tipo, aunque no hay pruebas definitivas de su utilidad.

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La NTIA se caracteriza anatomopatológicamente por una infiltración del intersticio con predominio de linfocitos y células plasmáticas, apreciándose también neutrófilos y eosinófilos y, ocasionalmente, células gigantes y granulomas. La infiltración suele ser difusa, pero hay formas focales. Además, suele haber otros hallazgos superponibles, aunque de menos intensidad, por lo general, a lo observado en la NTA: edema del intersticio, hinchazón tubular, necrosis, mitosis y aplanamiento de las células tubulares y tubulitis. En ocasiones -lupus eritematoso, síndrome de Goodpasture y NTIA por meticilina, sobre todo- las técnicas de inmunofluorescencia evidencian depósitos lineales de inmunoglobulinas sobre la membrana basal tubular. El estudio del infiltrado con anticuerpos monoclonales específicos demuestra un predominio de los linfocitos T, generalmente de los CD4 (facilitadores/inductores-"helper"-) aunque la presencia de linfocitos CD8 (supresores/citotóxicos), a veces, predominando en el infiltrado, no es excepcional. Las mismas técnicas ponen además de manifiesto un aumento de la expresividad de los antígenos de la clase II o DR en las células epiteliales tubulares. Los datos anteriores apoyarían un protagonismo de la inmunidad mediada por células en la reacción inflamatoria desencadenada en la NTIA por fármacos. En otros tipos de NTIA, éste y otros mecanismos, anticuerpos circulantes o dirigidos contra la membrana basal tubular, serían los que mediaran en la patogenia. Además, en las NTIA se han encontrado alteraciones en las moléculas de adhesión.

Fracaso renal agudo vascular

Oclusión de la arteria renal principal La embolia renal suele producirse en pacientes con valvulopatías, infarto de miocardio, arritmias o endocarditis, especialmente en ancianos, con afectación frecuente de otros órganos, como pulmón o cerebro. Es bilateral hasta en el 30% de los casos, y constituye parte del diagnóstico diferencial de la anuria completa. Las enfermedades inflamatorias de la aorta también pueden formar émbolos. La trombosis puede ser secundaria a trauma, inflamaciones, ateromas previos o aneurismas arteriales. La presentación clínica es muy variable, con dolor en flanco o espalda sólo en el 40% de casos. La fiebre, dolor periumbilical, náuseas y vómitos son algo más frecuentes. Si llega a producirse infarto, se elevan la GOT, la LDH y la fosfatasa alcalina. Habitualmente, el proceso es crónico y suele desarrollarse circulación colateral suficiente para permitir la viabilidad del órgano y recuperaciones tardías tras recanalización. El diagnóstico de certeza es arteriográfico, si bien las técnicas isotópicas y la ecografía-doppler pueden ser de gran ayuda. Nosotros hemos observado que el estudio de los parámetros urinarios es útil en el diagnóstico de la oclusión arterial renal. Cuando las concentraciones urinarias de sodio, urea y creatinina son similares a las del plasma, y la excreción fraccional de sodio se aproxima al 100%, debe sospecharse la existencia en las arterias renales de oclusión total bilateral o unilateral en riñón único. El pronóstico es malo, con mortalidad cercana al 30% y supervivencia renal ulterior, del 50%. Cuando no se ha producido FRA porque la oclusión es unilateral, el tratamiento es la anticoagulación crónica. Los casos con FRA pueden tratarse inicialmente con fibrinolíticos, sin son secundarios a embolia, y cirugía revascularizadora, en los producidos por trombosis arterial, en el caso de los traumatismos arteriales o formación de un trombo en una placa

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de ateroma. La diálisis de soporte y la anticoagulación posterior están indicadas. En los casos de enfermedad tromboembólica sin FRA, el tratamiento debe ser más conservador.

Enfermedad ateroembólica Resulta de la liberación masiva de émbolos de colesterol desde placas ateroescleróticas aórticas o renales, que se difunden por el torrente circulatorio y se depositan en vasos arteriales distales a nivel renal (con FRA), ocular, cerebral, pancreático (con pancreatitis aguda), intestinal (con perforación o hemorragia), en los dedos de los pies y en la piel, donde se observa la típica livedo reticularis. Suelen afectarse más los varones mayores de 60 años, los hipertensos y los ateroscleróticos. Un reciente estudio demuestra que, en países industrializados, esta entidad es mucho más frecuente que lo clásicamente aceptado, pudiendo llegar a constituir hasta el 10% de todos los casos de FRA atendidos. El deterioro de la función renal suele ser subagudo y se acompaña de microhematuria, leucocituria y leve proteinuria; se han descrito casos con cilindros hemáticos y proteinuria nefrótica y, en ocasiones, se observa hipereosinofilia e hipocomplementemia. El diagnóstico es difícil y, aunque se describen casos espontáneos, debe sospecharse si existen antecedentes de cirugía vascular, exploración angiográfica o infarto de miocardio en los 30 días previos. La confirmación se obtiene documentando los cristales de colesterol en retina, tejido renal, piel o músculo. El control tensional y el manejo conservador de la insuficiencia renal constituyen el tratamiento adecuado y, a falta de estudios que lo confirmen,

los

anticoagulantes

no

están

aconsejados,

pues

podrían

perpetuar

el

proceso,

promoviendo la erosión de los ateromas y la suelta de más émbolos. El pronóstico a largo plazo es malo y la mayoría de los pacientes que sobreviven requieren diálisis crónica.

Trombosis de la vena renal Puede ser aguda y habitualmente se produce en niños, por deshidratación por diarrea y/o vómitos. En los lactantes se asocia con deshidrataciones hipernatrémicas secundarias a biberones hipertónicos. En los adultos se relaciona con estados de hipercoagulabilidad. Rara vez cursa con FRA, pero se ha descrito en casos bilaterales o unilaterales en riñón único. Debe sospecharse en casos en los que el FRA se acompañe de fiebre, dolor abdominal o en flanco, renomegalia, leucocitosis, hematuria y aparición o empeoramiento de una proteinuria previa. El aumento radiológico o ecográfico es sugestivo y la venografía, diagnóstica. El tratamiento es la anticoagulación crónica.

FRA por daño vascular microscópico El FRA por microangiopatía trombótica describe el proceso caracterizado por trombosis en arteriolas y capilares por acúmulos de microtrombos de plaquetas y fibrina. Clínicamente, suele cursar con anemia hemolítica microangiopática y da lugar al síndrome urémico hemolítico/púrpura trombótica trombocitopénica, dos extremos de un mismo proceso, el primero con más afectación renal y la segunda, con más afectación del sistema nervioso central y manifestaciones sistémicas. La

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esclerodermia y la hipertensión maligna pueden causar un FRA por obliteración, isquemia y necrosis arteriolar; en ambos casos, el tratamiento fundamental es el control tensional. El FRA por afectación glomerular puede producirse en dos contextos. En primer lugar, las lesiones glomerulares inflamatorias agudas suelen presentarse con oliguria y FRA, y evolucionar a la curación espontánea (como en la glomerulonefritis aguda postestreptocócica) o cursar de modo rápidamente progresivo con daño irreversible. En este último caso se produce un FRA por glomerulonefritis rápidamente progresiva, desarrollado en días o semanas, con deterioro de la función renal, hematuria, proteinuria, oliguria e hipertensión. Es la causa más frecuente de FRA en el que se realiza biopsia renal y el sustrato histológico suele ser una glomerulonefritis necrotizante con semilunas. Un segundo grupo de pacientes puede desarrollar FRA sobreimpuesto a patologías no inflamatorias, que cursan con síndrome nefrótico, bien por disminución de la perfusión renal, NTA, trombosis venosa renal, nefritis intersticial, hematuria macroscópica, etcétera. El FRA debido a vasculitis sistémica suele ser consecuencia de glomerulonefritis aguda, difusa y necrotizante con semilunas, pero puede deberse también a una glomerulonefritis proliferativa sin necrosis ni semilunas, hipertensión acelerada o isquemia renal cortical por oclusión arterial. Cualquier vasculitis puede provocar FRA, pero son más frecuentes y graves a nivel renal los cuadros de poliarteritis nodosa, la poliangeítis microscópica, la granulomatosis de Wegener, la púrpura de Schönlein-Henoch y la crioglobulinemia mixta esencial.

FRA por ácido úrico y otras cristalurias La precipitación de ácido úrico puede ocasionar obstrucción tubular y FRA en pacientes con leucemia, linfoma, policitemia vera o metaplasia mieloide. Habitualmente, se produce debido al tratamiento, pero, a veces, puede ser signo de enfermedad diseminada. Si coexiste con hipercaliemia, hiperfosfatemia e hipocalcemia es el síndrome de lisis tumoral. Parece desencadenarse por la precipitación en el medio ácido de la porción tubular distal de ácido úrico, fosfatos y xantina, principalmente. Se previene con aumento de la diuresis y bloqueo de la síntesis con alopurinol. Éste puede desencadenar uropatía obstructiva en pacientes predispuestos con déficit de la enzima hipoxantina-guanina

fosforribosil-transferasa.

El

tratamiento,

a

veces,

requiere

bicarbonato

intravenoso para alcalinizar la orina. La administración de acetazolamida puede coadyuvar a este fin. La hemodiálisis disminuye la concentración de ácido úrico y contribuye a evitar nuevo daño. El metotrexato y sus metabolitos a grandes dosis pueden también depositarse en los túbulos. Lo mismo ocurre con los derivados sulfamídicos, con el aciclovir y con el indanavir. La hidratación del enfermo, la alcalinización de la orina con bicarbonato, que aumenta la solubilidad de los cristales y el uso racional de diuréticos, con preferencia manitol o furosemida, son útiles para la prevención y el tratamiento. La hiperuricemia se controla fácilmente con diálisis. Los anestésicos fluorados, metoxifluorano, fundamentalmente, producen una diabetes insípida y, en ocasiones, depósitos tubulares e intersticiales de oxalato cálcico, aunque parece que la nefrotoxicidad se debe al flúor. En las NTA secundarias a intoxicaciones agudas por etilenglicol, caracterizadas por una acidosis metabólica grave con aumento del anión gap y trastornos graves del sistema nervioso central,

- 729 -

corazón y pulmón, se observan igualmente cristales tubulares de oxalato cálcico. El tratamiento consiste en alcalinizar al paciente con bicarbonato, administrar etanol que compite con el etilenglicol, por la acción de la alcohol deshidrogenasa, impidiendo el paso de éste a glucoaldehído y en dializar precozmente.

FRA en el trasplante hepático Una de las complicaciones más frecuentes, graves y condicionantes de un mal pronóstico en el curso del trasplante hepático es el FRA, que suele surgir en el contexto de complicaciones, como sepsis, inestabilidad hemodinámica, toxicidad por los inmunosupresores utilizados (ciclosporina o FK506) o fracaso del injerto hepático y suele ser multifactorial. Hasta un 20-25% de los pacientes que reciben trasplante hepático requieren hemodiálisis por FRA. Una historia de ascitis y encefalopatía predispone a su desarrollo. Aunque algunos autores han observado menor incidencia de FRA en pacientes con cirrosis biliar primaria y mayor en cirrosis etílica, otros no han podido comprobarlo. Los casos de FRA precoz suelen ser más graves, prolongados y necesitan más diálisis en comparación con los episodios más tardíos, y presentan peor pronóstico. La ciclosporina posee un papel nefrotóxico indudable, que predispone a estos pacientes al FRA tanto precoz como tardío.

FRA en el trasplante de médula ósea Hasta el 80% de los pacientes que reciben un trasplante de médula ósea desarrollan algún tipo de FRA. En los primeros cinco días puede desarrollarse el ya comentado síndrome de lisis tumoral y el FRA por infusión de la médula, que se produce por la hemoglobinuria inducida por el dimetilsulfóxido utilizado en la criopreservación. Son complicaciones raras, si se realiza la adecuada profilaxis. Durante la segunda y tercera semanas postrasplante, el FRA es mucho más frecuente, con una incidencia del 40 al 80% de los pacientes y un impacto considerable en la mortalidad. El 90% de ellos desarrolla un síndrome similar al hepatorrenal, con retención hidrosalina, disfunción hepática colestásica por venooclusión y, posteriormente, FRA con sodio urinario muy bajo, hipotensión y oliguria relativa refractaria a diuréticos, con histología renal normal. La enfermedad venooclusiva hepática se debe al daño endotelial venular agudo por radiación y posterior trombosis, fibrosis, necrosis e hipertensión portal. Algunos factores predisponentes son edad superior a 25 años, creatinina sérica levemente elevada, médula poco compatible, hepatopatía previa y el uso de medicaciones, como azatioprina, anfotericina o metrotexato. El factor desencadenante fundamental de este cuadro hepatorrenal funcional es la sepsis, y se ha postulado la importancia de numerosos posibles mediadores -la endotoxemia y la endotelina, entre otros- en la génesis de la vasoconstricción renal. Ningún tratamiento específico ha demostrado ser eficaz en la prevención de la enfermedad venooclusiva, y parecen aconsejables pautas de profilaxis antifúngica poco nefrotóxicas. Después del primer mes del trasplante puede desarrollarse hasta en el 20% de los casos un cuadro de síndrome urémico hemolítico, que cursa con síndrome nefrítico, hipertensión, hematuria, proteinuria y posterior deterioro de la función renal, junto con anemia hemolítica microangiopática y trombopenia, todo ello de muy variable intensidad y evolución. La irradiación corporal total y el uso de ciclosporina podrían ser factores predisponentes.

- 730 -

Capítulo agudo

17.4.

Pronóstico

del

fracaso

renal

F. Liaño y J. Pascual

Tabla de contenidos

Concepto, importancia y perspectiva histórica El pronóstico ideal Enfoque pronóstico en el fracaso renal agudo Sistemas pronósticos utilizados en las UCI Sistemas pronósticos específicos del fracaso renal agudo Índice de Severidad Individual (ISI) Bibliografía

Por su elevada tasa de mortalidad, alrededor del 45%, el fracaso renal agudo (FRA) constituye uno de los problemas más graves con los que se enfrenta el nefrólogo. Este síndrome es, además, una encrucijada, en la que se unen la nefrología y la medicina intensiva. Aproximadamente, el 30% de todos los episodios agudos de FRA ocurren en los enfermos ingresados en las unidades de cuidados intensivos (UCI), generalmente, en el curso de un fallo multiorgánico. En este contexto, la mortalidad se eleva al 80% de los casos. Estos aspectos y otros que se detallarán más adelante acrecientan el interés por determinar el pronóstico de los pacientes con FRA.

Concepto, importancia y perspectiva histórica Pronóstico es el proceso por el cual el médico predice la evolución de un enfermo. Habitualmente, se refiere a las expectativas vitales del paciente y se establece en términos de supervivencia o muerte. Esta acepción conlleva implícitamente la equiparación del pronóstico con una medida de la gravedad de un proceso patológico. Aunque este enfoque ha sido el más estudiado, otras perspectivas, fundamentalmente el pronóstico funcional y la calidad de vida esperables después de una enfermedad, reclaman cada vez una mayor atención. Todo enfermo, o su familia si aquél no tiene capacidad de raciocinio, tiene el derecho de conocer el pronóstico de su enfermedad. Muchos planes o actitudes personales o familiares pueden depender de ello. Este derecho, inalienable cuando la evolución no es comprometida, crece exponencialmente en situaciones de extrema gravedad, en cuyo caso surgen dos preguntas en el entorno del enfermo: ¿hay alguna esperanza de supervivencia? o, por el contrario ¿estamos prolongando inútil y dolorosamente su agonía? Las dos cuestiones anteriores tienen un evidente trasfondo humano y llevan también aparejado un componente económico, individual y colectivo. El coste del cuidado de estos enfermos sometidos a tratamientos complejos es elevadísimo y puede suponer un gasto cuando menos innecesario si no hubiera posibilidad de supervivencia, con independencia de que quien corra con él sea la familia o la sociedad, cuyos recursos limitados podrían destinarse a otros fines. Analizando el pronóstico históricamente se distinguen tres formas/períodos de hacerlo (Tabla 17.4.1). La clásica o heurística se basa en la experiencia y conocimientos del médico. Es la manera habitual de estimar en la práctica cotidiana las posibilidades de supervivencia de un paciente. Esta forma pronóstica, que enlaza con los aforismos hipocráticos, puede ser útil para un paciente individual,

- 731 -

aunque tiene dos puntos débiles: 1) la experiencia de un médico siempre es limitada; 2) no puede ponderarse y por ello no sirve para estimar el riesgo de muerte de un grupo de pacientes. El segundo período, que podríamos llamar tradicional, está basado en la revisión reglada de la experiencia, a través del estudio de series de enfermos con una patología común, con el empleo de medidas sencillas de ponderación, medias aritméticas, porcentajes, desviaciones estándar, χ2, etc. Esta forma pronóstica, fundada en el análisis univariable, permite estimar el de un grupo de enfermos con una patología específica, pero no el de un enfermo concreto, especialmente, en los graves, donde más de un factor adverso suele estar presente. Las variables aisladas que con más frecuencia se han visto relacionadas con el pronóstico en el FRA se detallan en la tabla 2. Los métodos que establecen el pronóstico, dependiendo del número de fallos en diferentes sistemas orgánicos, el primero de los cuales fue el OSFS ("Organ System Failure Score"), suponen un avance conceptual y práctico en esta fase y enlazan cronológicamente con el siguiente período, que comenzó en 1974 en el campo de la medicina intensiva. El período actual está condicionado por la difusión informática, que permite emplear grandes bases de datos y la posibilidad de llevar a cabo con relativa sencillez análisis estadísticos multivariables. En él han aparecido diversos sistemas pronósticos, generales, que revisaremos más adelante, y específicos para patologías concretas (p. ej., para traumatismos, quemaduras, infarto de miocardio, FRA, etc.). En este capítulo se revisan aquellos que tienen relación con el FRA. En general, estos métodos pronósticos permiten no sólo establecer la influencia de una variable aislada sobre la mortalidad, sino la de varias de ellas. De esta manera podemos determinar con mayor exactitud tanto el pronóstico de un paciente individual como el de un grupo de enfermos. Aunque separadas por razones didácticas, las tres formas pronósticas descritas están en uso y se solapan. Una nueva etapa en la valoración pronóstica tendrá las características que se comentan en la tabla 1 (Tabla 17.4.1). Tabla 17.4.1. Perspectiva histórica del pronóstico

Forma

Basada en

Útil para

Clásica

La experiencia del El pronóstico individual

Ventajas

Inconvenientes

Sencillez

Falta de experiencia del

médico

médico.

No

mensurable Tradicional El

análisis Estratificación de riesgos

Sólo

Sencillez

El

análisis Estratificación

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un

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univariable Actual

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se consideran "todos" los varios modelos

La Pronóstico individual

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El

análisis Estratificación

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La Pronóstico

de

riesgos. Mensurable. "Se incluirán Idealmente ninguno individual. todos

los

factores

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Evaluación de la calidad de condicionan la evolución" vida. La predicción funcional

- 732 -

El pronóstico ideal La eclosión de múltiples sistemas pronósticos en la actualidad ha llevado a la acuñación por parte de Cullen y Chertow de un nuevo término, la pronosticología. Esta ciencia, apoyada en la estadística y la informática, se ocuparía del desarrollo de nuevos sistemas pronósticos, de la comparación de los mismos y de definir las características que debería tener el sistema ideal. Entre ellas, nosotros proponemos las siguientes: 1) eficiencia (sensibilidad y especificidad altas), 2) precocidad (ser válido desde los primeros momentos de padecimiento), 3) sencillez (fácil de hacer), 4) reproductividad (debe funcionar adecuadamente en lugares diferentes a aquel donde se diseñó), 5) universalidad (ser adecuado tanto en las formas graves como en las menos graves), 6) dinamismo (ser válido a lo largo de la evolución del enfermo) y 7) tener un elevado poder discriminativo (que nos permita identificar a aquellos enfermos sin expectativas de supervivencia). Un sistema pronóstico con estos condicionantes nos permitiría: 1) establecer un pronóstico individual exacto, 2) estimar la gravedad de un grupo de enfermos, en nuestro caso con fracaso renal agudo, 3) comparar el manejo de un proceso en diferentes lugares, 4) ponderar la eficacia de un tratamiento mediante la estratificación de la gravedad de los pacientes incluidos en un estudio, 5) evaluar nuestro trabajo observando si hay concordancia, o no, entre la evolución observada (evolución real) y la estimada (evolución esperada por el sistema), 6) analizar la evolución histórica de la gravedad de una enfermedad, y 7) valorar si los recursos económicos dedicados a un determinado problema tienen justificación.

Enfoque pronóstico en el fracaso renal agudo Puede hacerse en función del origen del síndrome (Tabla 17.4.2), de la presencia en el enfermo de una circunstancia determinada (Tabla 17.4.3), o con un enfoque actual. Con este fin se utilizan dos grandes grupos de sistemas pronósticos, los inicialmente diseñados para su aplicación en enfermos generales ingresados en las UCI y los desarrollados basándose exclusivamente en enfermos con fracaso renal agudo.

Sistemas pronósticos utilizados en las UCI Existen a su vez dos categorías, una centrada en enfermos con una patología definida y otras aplicables, en general, a cualquier tipo de paciente que ingresa en una UCI. En este capítulo nos centraremos en los sistemas generales que pueden ser aplicables a enfermos con FRA.

El sistema APACHE Es el que ha experimentado una evolución más dinámica desde su aparición en 1981; de las tres versiones realizadas, dos están en uso. La palabra APACHE es el acrónimo inglés de los trastornos fisiológicos agudos, la edad y las alteraciones crónicas de la salud del enfermo (acute physiology, age and chronic health evaluation). Tanto el APACHE II, como el APACHE III tienen dos elementos, el sistema de puntuación que es especialmente útil para estratificar riesgos y una ecuación que permite el pronóstico individual. En el APACHE II, el sistema de puntuación está compuesto por tres subsistemas, la suma de los cuales proporciona un valor (intervalo 0-71) que se relaciona con el pronóstico. El primero lo forman 12 variables clínicofisiológicas que toman un valor determinado según se observen en cada paciente. Este subsistema, que toma el nombre de APS, siglas inglesas

- 733 -

correspondientes a "acute physiology score" (puntuación aguda fisiológica) también se relaciona con la mortalidad. Los valores del APS se obtienen en las primeras 24 horas de estancia en la UCI, recogiendo, en cada variable, el peor parámetro observado a lo largo del día. El segundo contempla la influencia de la edad sobre el pronóstico, en función de una puntuación que se da en relación a la que tiene el enfermo. El tercero es una puntuación acorde con el padecimiento por parte del paciente de determinadas patologías crónicas. Este método de puntuación pronóstica es el de mayor difusión y podría considerarse el patrón oro al que referirse al analizar la bondad de otros métodos pronósticos. Es adecuado para estratificar el riesgo de una población, pero no para identificar el de un paciente aislado. Por contra, la ecuación pronóstica del APACHE II prácticamente no se usa. El APACHE III se publicó diez años después de la primera versión. La estructura de la puntuación APACHE III tiene los tres mismos subsistemas (APS, edad y evaluación de procesos crónicos) que la del APACHE II, aunque con más variables y modificaciones en otras, lo que establece su rango entre 0 y 299 puntos. La ecuación APACHE III, que permite estimar la probabilidad de muerte de un enfermo aislado, se basa en 78 categorías de enfermedad, la puntuación APACHE III y la localización previa del enfermo en el hospital. El hecho de que los coeficientes logarítmicos de las categorías no se hayan publicado, y que se faciliten sólo mediante un abono económico, ha limitado el uso de este sistema, pese a que tiene un mayor poder predictivo que el APACHE II. Tabla 17.4.2. Tasas de mortalidad en diversas situaciones de fracaso renal agudo

Mortalidad (%) Según el tipo de FRA - Prerrenal

20-52

- Necrosis tubular aguda º Series generales

45-50

º Series de UCI

54-80

- Nefritis tubulointersticial

0-37

- Glomerulonefritis aguda (primarias y secundarias) 19-27 - Vasculitis

6-50

- Oclusión arterial renal total

53

- FRA obstructivo º Con neoplasia maligna

49

º Sin neoplasia maligna

0

Según la enfermedad de base - Mieloma

72

- Neoplasias hematológicas

72-86

- Postrasplante de médula ósea

46

- SIDA

60

- 734 -

Mortalidad (%) - Cirugía de aneurisma aórtico

48

- Enfermedad ateroembólica (tres meses)

25-60

- Síndrome hemolítico-urémico (adultos)

25-30

- Necrosis cortical (India)

87

- Embarazo

2-28

- Quemaduras (casos dializados)

82

- Rabdomiólisis no traumática

21

- Pancreatitis

70-81

- Bacteriemia adquirida en la comunidad

53

- Síndrome nefrótico idiopático(adultos/niños)

19/0

- Intoxicación por etilenglicol

17

Tabla 17.4.3. Factores que se han asociado con el pronóstico del fracaso renal agudo empleando análisis univariable (*) Aspectos demográficos: • Edad avanzada Situación clínica: • Hipotensión • Coma • Oliguria • Respiración mecánica • Necesidad de diálisis • Ictericia • Sepsis • Fallo cardíaco Enfermedades previas: • Cardiológicas • Respiratorias Datos analíticos • Nivel de productos nitrogenados • Concentraciones elevadas de lipasa y amilasa • Niveles de la enzima conversora de angiotensina • Enzimas urinarias • Coagulación intravascular Otros: • Catabolismo • Situación de heridas de guerra • Precocidad de tratamiento (*) • Nefrotoxicidad (*) (*) asociados a mejor pronóstico.

El sistema SAPS ("Simplified Acute Physiology Score"/ Puntuación fisiológica aguda simplificada) De origen francés, apareció en 1984 como una alternativa al APACHE I, que por el número de variables que consideraba era inmanejable. Este modelo incluía sólo 13 variables. Una nueva versión, el SAPS II, que apareció en 1993, tiene ahora 19 variables: 12 fisiológicas, tres referidas al tipo de admisión, tres a enfermedades subyacentes y la edad. Hasta la fecha, sólo el SAPS se ha utilizado en

- 735 -

enfermos con fracaso renal agudo. El SAPS II, muy sencillo de hacer, tiene mayor poder predictivo que su predecesor.

El sistema MPM ("Mortality Prediction Model"/Modelo de predicción de la mortalidad) Apareció en 1985 y se diseñó con los mismos fines que el SAPS I. La versión original incluía siete variables valoradas en el momento de ingreso en la UCI, a las 24 y a las 48 horas del mismo. Una nueva y más exacta versión de este modelo pronóstico, el MPM II, ha aparecido en 1993, aunque todavía no se ha utilizado en el fracaso renal agudo.

Los sistemas OSFS ("Organ System Failure Scores/ Sistemas de puntuación de fracaso de órganos) El primer OSFS fue descrito por Knaus y cols. en 1985 en un gran grupo de enfermos ingresados en la UCI. La puntuación muy simple (intervalo de 0 a 5) se calcula en función de la presencia o ausencia de fracaso en cinco sistemas orgánicos: cardiovascular, respiratorio, renal, hematológico y neurológico. Con él se ha demostrado cómo la mortalidad aumenta conforme lo hace el número de sistemas orgánicos afectos y cómo también, la mortalidad asciende para cualquier puntuación si persiste elevada a lo largo de la evolución. Recientemente, han aparecido otros sistemas OSFS, el MODS (multiple organ dysfunction score), el LODS (logistic organ dysfunction system) y el SOFA (sepsis-related organ failure assessment), que tienen la ventaja sobre el OSFS original, que es maximalista (fallo sí o no), de graduar el fallo de cada órgano mediante una escala.

Sistemas pronósticos específicos del fracaso renal agudo La utilización de modelos de regresión múltiple para el estudio del pronóstico del FRA comienza en 1984. Desde entonces se han publicado cerca de 20 trabajos, cuyas características principales se facilitan en la tabla 4 (Tabla 17.4.4). En ellos, los factores que con más frecuencia aparecen con influencia pronóstica son la edad, la hipotensión/alteraciones cardíacas, la respiración asistida, la oliguria, el coma y la ictericia. Entre los modelos propuestos, el Índice de Severidad Individual merece especial atención por: 1) ser el que más se aproxima al sistema pronóstico ideal propuesto más arriba, 2) ser el único de los índices específicos de fracaso renal agudo utilizado fuera de su lugar de desarrollo, y 3) tener una calibración (curva ROC) similar al APACHE II.

Índice de Severidad Individual (ISI) Es un sistema pronóstico español, cuya última versión data de 1993; es muy sencillo de realizar y permite establecer precozmente el pronóstico de un paciente individual, así como estratificar el riesgo de un grupo de pacientes, calculando el índice de severidad (IS) que no es otra cosa que la media de los ISI de los pacientes del grupo (aunque en español sería más correcto decir índice de gravedad, hemos preferido mantener la palabra severidad por ser como se le conoce internacionalmente). El ISI se calcula resolviendo la siguiente ecuación:

- 736 -

ISI = 0,032 (edad en décadas) - 0,086 (varón) - 0,109 (nefrotóxico) + 0,109 (oliguria) + 0,116 (hipotensión) + 0,122 (ictericia) + 0,150 (coma) - 0,154 (conciencia normal) + 0,182 (respiración asistida) + 0,210, donde: el ISI es la probabilidad de muerte; nefrotóxico implica ese origen del fracaso; oliguria, una diuresis inferior a 400 ml/día; hipotensión, una presión sanguínea sistólica inferior a 100 mm Hg durante 10 horas o más con independencia o no del uso de fármacos vasoactivos; ictericia, una concentración de bilirrubina sérica superior a 2 mg/dl; coma, si hay coma profundo (un valor de la escala de Glasgow ≤5); respiración asistida, la necesidad de ventilación mecánica. Los números que preceden a las variables denotan la contribución de cada una al pronóstico; 0,21 es la constante de la ecuación. Cada variable toma un valor de 1 o 0, dependiendo de su presencia o ausencia, a excepción de la edad que toma el valor de la década de edad. En el caso de estar el paciente sedado, los valores "coma" y "conciencia normal" toman valor cero. Aunque no de forma explícita, el modelo considera implícitamente la presencia de sepsis. La sedación, una circunstancia frecuente en los enfermos en la UCI, también está implícitamente considerada, pues en ese caso no se consideran las variables coma o conciencia normal. Ejemplo: Un varón de 46 años con necrosis tubular aguda secundaria a una pancreatitis que estuviera oligúrico, con hipotensión mantenida, ictérico, sedado y conectado a un respirador tendría el siguiente ISI: ISI = 0,032 (5) - 0,086 (1) + 0,109 (1) + 0,116 (1) + 0,122 (1) + 0,182 (1) + 0,210 = 0,813. Aunque el APACHE II es el sistema utilizado con más frecuencia en el FRA, no parece ser el método pronóstico más adecuado a ese fin. Esta aparente contradicción se debe a que con frecuencia son intensivistas los que lo utilizan, a la costumbre derivada de haber sido el primer sistema pronóstico útil y al poder de la lengua inglesa en la comunidad científica. En la actualidad parece existir una tendencia a considerar que los índices de patologías específicas serían los más adecuados y que el momento de hacerlo en el FRA sería precozmente, cuando éste se manifestara. La mayoría de los episodios agudos de FRA se producen en enfermos con otra patología. La influencia de ésta sobre la mortalidad es muy importante, pudiendo llegar a justificar la enfermedad original, al menos, parcialmente, el 75% de los fallecimientos. Sin embargo, por dificultades metodológicas, la enfermedad original no suele contemplarse en los índices pronósticos específicos del FRA que, no obstante, funcionan adecuadamente como instrumentos predictivos. En líneas generales, el pronóstico funcional de los enfermos con FRA que sobreviven es bueno a largo plazo. En el caso de los enfermos que tuvieron un fracaso renal agudo, al inicio o en el curso de una enfermedad sistémica, el pronóstico depende de la evolución de su enfermedad original. Entre el 1 y el 3% de los enfermos con FRA que precisaron diálisis pasan a un programa de diálisis periódicas. Este porcentaje sube al 10% en los enfermos que presentaron FRA en una UCI.

- 737 -

Aunque hemos avanzado en nuestra capacidad pronóstica, queda mucho camino que recorrer; por ello, debemos evitar que nuestras estimaciones pronósticas nos conduzcan a cualquier actitud de nihilismo terapéutico. Tabla 17.4.4. Sistemas pronósticos específicos del fracaso renal agudo

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Tipo

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Dato

Umbral

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- 739 -

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Capítulo 17.5. Tratamiento del fracaso renal agudo D. Rodríguez Puyol P. de Sequera

Tabla de contenidos

Introducción Prevención general Del fracaso renal agudo Tratamiento del FRA prerrenal y prevención de la progresión a NTA Estudios con animales de experimentación Estudios en seres humanos Aspectos prácticos del tratamiento Tratamiento médico del FRA establecido Mantenimiento de las funciones normales del organismo Control de las disfunciones secundarias de otros órganos y sistemas Promoción de la recuperación de las estructuras renales dañadas Tratamiento del FRA establecido mediante técnicas especiales Indicaciones de diálisis en el FRA Selección de técnicas dialíticas Tratamiento del FRA obstructivo Tratamiento del FRA en su fase de recuperación Bibliografía

Introducción En los capítulos precedentes, el fracaso renal agudo (FRA) ha sido analizado con detalle desde diferentes puntos de vista, incluida su etiología, fisiopatología, clínica y diagnóstico. Una clasificación ya clásica del proceso lo subdivide en tres modalidades, el FRA renal agudo prerrenal, el parenquimatoso o renal y el obstructivo o postrenal. El presente capítulo se centrará en el tratamiento del FRA prerrenal, de los FRA parenquimatosos cuyo sustrato anatomopatológico lo constituya la necrosis tubular aguda y, brevemente, el fracaso renal agudo postrenal. Otras formas de FRA, como son las secundarias a alteraciones de la circulación renal, o el FRA parenquimatoso en el contexto de procesos agudos glomerulares o tubulointersticiales se tratan en otros capítulos. El FRA, desde el punto de vista terapéutico, y con la excepción de las técnicas de diálisis, es en muchas ocasiones frustrante para el nefrólogo. La complejidad de su fisiopatología limita las opciones terapéuticas

y

obliga,

frecuentemente,

a

esperar

a

que

la

función

renal

se

recupere

espontáneamente. Además, a pesar de la mejora de las técnicas dialíticas, la mortalidad del FRA sigue siendo muy elevada. Por lo tanto, como se expondrá a continuación, el primer enfoque terapéutico del proceso lo constituyen el reconocimiento de los pacientes y las situaciones de riesgo, la prevención del FRA prerrenal y el tratamiento precoz del FRA, que serán sin duda medidas mucho más eficaces que el tratamiento del FRA establecido.

Prevención general Del fracaso renal agudo Nunca se insistirá demasiado en la importancia de las medidas preventivas a la hora de minimizar la incidencia de FRA, sobre todo, teniendo en cuenta que, en muchos casos, se trata de un proceso que se genera en el ámbito hospitalario. Por ello, es fundamental conocer los factores de riesgo y las medidas más importantes para su prevención (Tabla 17.5.1). El mantenimiento de una volemia adecuada constituye, sin duda, la medida preventiva más eficaz y es común a todas las formas de FRA. Por este motivo, los pacientes hospitalizados deben ser

- 740 -

vigilados atentamente, reponiendo las pérdidas de fluidos que puedan tener. La reposición de fluidos debe hacerse cuidadosamente, en paralelo con las pérdidas, siendo fundamental la exploración física y la medición de las presiones en los territorios auriculares. Es importante que la volemia sea eficaz desde el punto de vista de la perfusión renal, para conseguir un flujo plasmático renal (FPR) adecuado, una menor exposición a nefrotoxinas y un mayor volumen urinario. Como se resume en la tabla 1, se deben tratar adecuadamente aquellas situaciones que cursan con un gasto cardíaco disminuido y, dado que las toxinas bacterianas pueden ser las responsables del FRA, el tratamiento precoz y correcto de las infecciones es muy importante en la prevención del proceso. Tabla 17.5.1. Actitudes terapéuticas para minimizar la incidencia de FRA en el medio hospitalario

•

Identificar a los pacientes y situaciones de riesgo:

o

Edad avanzada

o

Hipovolemia

o

Hipotensión arterial

o

Sepsis

o

Diabetes mellitus

o

Insuficiencia renal previa

o

Insuficiencia hepática

o

Disfunción cardíaca

o

Exposición a nefrotóxicos

•

Mantener un estado de hidratación adecuado

•

Valoración de la función renal y diuresis en situaciones de riesgo

•

Tratamiento precoz de las causas del deterioro de la función renal:

o

Tratamiento eficaz de las infecciones

o

Mantenimiento de un gasto cardíaco eficaz

•

Utilización cuidadosa de fármacos nefrotóxicos

•

Manejo adecuado de radiocontrastes

La utilización correcta de fármacos, el ajuste de las dosis a la función renal y el conocimiento de los fármacos potencialmente nefrotóxicos es fundamental a la hora de reducir la incidencia de FRA. Una relación exhaustiva de estos fármacos está fuera del objetivo de esta exposición, pudiendo consultarse en capítulos previos. La utilización de contrastes radiológicos, elemento imprescindible en la práctica de la medicina actual, constituye una causa muy importante de FRA. Éste tiene de especial sobre otras formas de FRA, que se sabe cuando se va a producir la agresión renal y, por lo tanto, se pueden utilizar de forma precoz

- 741 -

las medidas de prevención. Éstas se deben utilizar en aquellos pacientes de riesgo enumerados en la Tabla 17.5.1, en los que se deberá minimizar el número de exploraciones a realizar, utilizando en lo posible contrastes de baja osmolaridad. La única medida de probada eficacia en la prevención del FRA por contrastes es mantener un buen estado de hidratación. Un estudio publicado recientemente demuestra que la N acetilcisteína (NAC) a dosis de 600 mg/12 h, administrada por vía oral el día de la exploración radiológica y el día anterior previene la aparición de FRA en pacientes de riesgo. Los resultados con los antagonistas del calcio no son concluyentes, y ni los diuréticos ni la dopamina han demostrado su eficacia.

Tratamiento del FRA prerrenal y prevención de la progresión a NTA Antes de entrar en el tema hay que destacar que, dado que el FRA prerrenal es en la mayoría de los casos secundario a un problema no renal, el tratamiento debe iniciarse corrigiendo la causa o causas que lo originaron. Además de los aspectos preventivos ya comentados, se han propuesto medidas terapéuticas específicas, tendentes a reducir la incidencia de FRA establecido en aquellas situaciones patológicas concretas que evolucionan a la necrosis tubular. Se trata de evitar la aparición de un daño estructural bien definido a nivel renal o de minimizar las posibles lesiones parenquimatosas que puedan desarrollarse en este contexto.

Estudios con animales de experimentación Éste es uno de los aspectos más analizados a nivel experimental desde el punto de vista del tratamiento del FRA, ya que los animales de experimentación permiten controlar perfectamente el momento de aplicación del estímulo nocivo responsable del FRA. La información detallada a este respecto se recoge en la tabla 2 (Tabla 17.5.2). Tabla 17.5.2. Medidas terapéuticas específicas tendentes a prevenir el desarrollo de FRA en sus fases de instauración. Estudios con animales de experimentación Tipo de tratamiento

FRA

Fármacos vasoactivos α-bloqueantes T β-bloqueantes I Dopamina I/T Bradicinina I Acetilcolina I Prostaciclina/PGE2 I/T Bloqueantes AII I/T Calcioantagonistas I/T Teofilina I Bloqueantes ENDO I PNA I/T Antagonistas PAF I/T Diuréticos Manitol I/T Furosemida I/T Quelantes de radicales libres Alopurinol I DFO I DMTU/DMSO I SOD I

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Efecto observado Prevención descenso FSR Disminución NUS y Cr Efecto variable Aumento FSR y TFG Aumento FSR Aumento TFG Aumento FSR Aumento TFG Efecto variable Aumento FSR y TFG Aumento FSR y TFG Aumento FSR y TFG Aumento FSR y TFG Aumento FSR y TFG Efecto variable Aumento TFG ↑ TFG si isquemia breve Efecto variable

Tipo de tratamiento

FRA

Efecto observado

Catalasa I/T Efecto variable Glutation I Mayor reducción TFG NAC T Aumento TFG Modulación de la inflamación Suero antineutrófilo I Efecto variable Anti-integrinas I Efecto variable Anticuerpos anti-ICAM I Sin efecto TFG Antagonistas p-selectinas I Sin efecto TFG Citocinas I Sin efecto TFG α-MSH I Sin efecto TFG Sustratos metabólicos Glicina I Aumento TFG Anticoagulantes Aspirina I Sin efecto TFG Heparina I Sin efecto TFG Dipiridamol I Sin efecto TFG Inhibición formación cilindros tubulares Péptidos RGD I Aumento TFG Siglas empleadas: I: FRA isquémico. T: FRA inducido por tóxicos.FSR: Flujo sanguíneo renal. TFG: Tasa de filtración glomerular. NUS: Nitrógeno ureico en sangre. Cr: Creatinina. PGE2: Prostaglandina E2.AII: Angiotensina II. ENDO: Endotelina. PNA: Péptido natriuréticoatrial. PAF: Factor activador de plaquetas. DFO: Desferrioxamina. DMTU: Dimetiltiourea. DMSO: Dimetilsulfóxido. SOD: Superóxidodismutasa. NAC: N acetilcisteína. Anti-ICAM: anticuerpos antimoléculas de adhesión intercelular.α-MSH: hormona estimulante de losmelanocitos. Péptidos RGD: Polipéptidos con una o varias secuencias arginina-glicina-asparagina.

Como puede observarse en la misma, las opciones terapéuticas a nivel experimental han sido múltiples, intentando actuar sobre los distintos mecanismos implicados en la génesis del problema. Así, muchos estudios han tratado de prevenir las alteraciones hemodinámicas características de las distintas formas de FRA, mediante el uso de vasodilatadores. Como puede observarse en la tabla 2, muchos de ellos han resultado útiles para prevenir o minimizar el daño renal. No obstante, a la hora de considerar estos datos experimentales hay que hacer una objeción metodológica, extensible a la mayor parte de los estudios incluidos en la tabla: la administración de los tratamientos se efectuó en casi todos los casos de forma precoz, algo que no es posible efectuar sistemáticamente en los pacientes que se encuentran en la fase de desarrollo de un FRA. Junto a los vasodilatadores, y teniendo en cuenta que distintos procesos de activación celular a nivel del parénquima renal pueden contribuir al desarrollo de alteraciones funcionales y estructurales renales, se han utilizado diferentes técnicas de manipulación farmacológica de los neutrófilos y de las plaquetas, aunque, casi siempre, los resultados han sido poco alentadores. Otro tipo de manipulación farmacológica ha consistido en el uso de sustancias que interfieren con los radicales libres, ya que se atribuye a estos metabolitos un papel relevante en la génesis del FRA. Los resultados han sido desiguales, pero, en muchos casos, ha sido posible demostrar un cierto grado de protección, excepto con la administración de glutatión. La administración de sustratos clave en el metabolismo celular, capaces de proporcionar cierta protección metabólica en el contexto del estrés tisular, también ha resultado útil en algunos casos. Especial interés merece un planteamiento terapéutico reciente, basado en los conocimientos actuales sobre las interacciones entre las células y las proteínas de la matriz. La interacción entre ambos componentes tisulares tiene lugar a través de unas proteínas específicas, conocidas genéricamente

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con el nombre de integrinas, que en muchos casos se reconocen a través de secuencias proteicas que contienen arginina-glicina-asparagina (péptidos RGD). La administración de polipéptidos con esta estructura inhibe la agregación de las células epiteliales descamadas a la luz tubular con las propias paredes de los túbulos, previniendo la aparición de cilindros y la obstrucción del flujo urinario. Los resultados obtenidos con estos péptidos han sido prometedores. Se ha dejado para el final, expresamente, uno de los tratamientos más ampliamente evaluados en animales de experimentación y también en el ser humano. Se trata de la administración de diuréticos, fundamentalmente, manitol y furosemida. El fundamento de su utilización es complejo, pero ambos aumentan el flujo intratubular, minimizando la obstrucción de los túbulos. Se ha propuesto, además, que el manitol podría ejercer un cierto efecto antioxidante, disminuyendo también el edema celular que precede a la necrosis. La furosemida, por su parte, tiene efecto vasodilatador, y disminuye los requerimientos energéticos de determinadas células tubulares, protegiendo así diversas estructuras renales. Ambos tratamientos han resultado eficaces en la prevención del desarrollo del FRA en evolución, aunque los resultados con furosemida sólo han sido constantes si se administraba antes del estímulo nocivo.

Estudios en seres humanos En la especie humana no hay estudios suficientes para sustentar la aplicación de estos procedimientos terapéuticos. Existe acuerdo unánime de que en el FRA prerrenal, antes de la aparición de daño tisular establecido, es fundamental mantener un estado de hidratación adecuado, reponiendo las pérdidas de volumen. El resto de los procedimientos terapéuticos que pueden ser útiles en la fase de desarrollo de FRA son todavía objeto de debate. Un resumen de los más importantes se muestra en la tabla 3 (Tabla 17.5.3). Los fármacos vasoactivos, frecuentemente eficaces en animales de experimentación, no han demostrado ser útiles para prevenir la aparición de FRA ante determinadas agresiones tóxicas o isquémicas. Existen datos contradictorios acerca del efecto de la dopamina en el tratamiento o prevención del FRA. Algunos estudios muestran que la administración conjunta de dopamina y diuréticos puede mejorar el filtrado glomerular, sobre todo, si se utilizan precozmente. En algunas series, los antagonistas del calcio han demostrado su utilidad en la prevención del FRA en el trasplante renal. Los análogos del péptido natriurético atrial, en ocasiones, disminuyen la necesidad de tratamiento con diálisis. El bloqueo del receptor de adenosina con teofilina o pentoxifilina previene la necrosis tubular aguda (NTA) en ciertas situaciones, principalmente, en la administración de contrastes, si bien los estudios más concluyentes en este sentido han sido realizados con NAC. Los resultados acerca del papel de los diuréticos en la prevención del FRA son contradictorios. Cuando se utilicen, siempre se debe considerar el riesgo de agravar la hipovolemia. La ventaja de los mismos viene dada por su capacidad de convertir los FRA oligúricos en no oligúricos y, con ello, facilitan el manejo del enfermo, disminuyendo los problemas de sobrecarga de volumen y las alteraciones

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electrolíticas. No obstante, a pesar de estas ventajas, no hay evidencias de que la utilización de diuréticos en el FRA disminuya la mortalidad o la necesidad de diálisis. La utilidad del manitol en el FRA también está en entredicho, ya que puede empeorar la hipovolemia. No obstante, asociado con furosemida y dopamina, se ha mostrado útil en el FRA de pacientes sometidos a cirugía cardíaca, disminuyendo la necesidad de tratamiento dialítico. Diversos tipos de quelantes e inhibidores farmacológicos pueden resultar de utilidad terapéutica en determinados contextos patológicos, sobre todo, en los FRA producidos por tóxicos. Todos ellos, recogidos en la parte final de la tabla 3, sólo resultan útiles si se administran precozmente tras la acción del agente nocivo. No obstante, dado que la frecuencia total de estas patologías es escasa, el impacto de estos tratamientos es mínimo. Hay que destacar, no obstante, que la alcalinización del plasma, y de forma secundaria la de la orina, puede ejercer un cierto grado de prevención sobre las acciones tóxicas tubulares de ciertos pigmentos, incluyendo la hemoglobina y la mioglobina, por lo que, en aquellas formas de FRA asociadas a la liberación masiva de pigmentos al torrente circulatorio se recomienda el uso precoz de bicarbonato intravenoso.

Aspectos prácticos del tratamiento Tras analizar exhaustivamente los datos de que se dispone en el momento actual, tanto en animales de experimentación como en el ser humano, para prevenir el desarrollo de un FRA, es obligado hacer unas consideraciones prácticas, a modo de resumen de todo lo anterior, en casos concretos de la clínica humana. En la tabla 4 se recogen, de forma esquemática, estos planteamientos. Ante un paciente con una disminución de la diuresis y/o un aumento progresivo y rápido de las concentraciones séricas de productos nitrogenados, una vez efectuada una evaluación diagnóstica exhaustiva, hay que realizar una serie de actuaciones sucesivas tendentes a evitar el daño tisular. La primera, que debe ser automática, consiste en la supresión inmediata de todos los fármacos potencialmente nefrotóxicos que el paciente estaba recibiendo. En algunos casos, fundamentalmente durante tratamientos antibióticos, hay que evaluar cuidadosamente la posible toxicidad renal con respecto a la especificidad del fármaco en el control de un tipo determinado de infección; no obstante, casi siempre es posible ofrecer una alternativa terapéutica que garantice una cobertura microbiana similar, a la par que minimice la posible toxicidad renal. El control de los niveles circulantes de los fármacos puede limitar su toxicidad renal. Esto tiene especial interés en pacientes en tratamiento con ciclosporina A o aminoglucósidos, aunque, hasta un 33% de los casos de nefrotoxicidad

por

aminoglucósidos

ocurre

en

pacientes

con

niveles

"terapéuticos".

Los

aminoglucósidos pueden ser menos nefrotóxicos, sin comprometer su actividad antimicrobiana, si se administran en una sola dosis diaria.

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Tabla 17.5.3. Medidas terapéuticas tendentes a prevenir el desarrollo de FRA en sus fases de instauración en el ser humano

Tipo de tratamiento Fármacos vasoactivos α-bloqueantes Dopamina PGE1 Calcioantagonistas PNA Antagonistas de la adenosina pentoxifilina) Diuréticos Manitol Furosemida Ácido etacrínico Quelantes o inhibidores Dimercaprol EDTA Penicilamina NAC Alopurinol Haptoglobina Tiosulfato sódico Etanol Leucovirín 4 metilpirazolona Alcalinización Bicarbonato sódico

FRA

Efecto observado

I/T I/T I I/T I/T (teofilina, I

Sin efecto Efecto variable Aumento FSR, sin efecto TFG Efecto variable Sin efecto Efecto variable

I/T I/T I/T

Efecto variable diuresis y TFG Efecto variable diuresis y TFG Efecto variable diuresis y TFG

Hg, As, Au

Mejoría precoz Pb Mejoría precoz Hg/Pb Mejoría precoz Paracetamol/contrastes Mejoría precoz Úrico Mejoría precoz Hemoglobinuria Mejoría precoz Cisplatino Mejoría precoz Etilenglicol Mejoría precoz MTX Mejoría precoz Etilenglicol Mejoría precoz

FRA con administración FRA con administración FRA con administración FRA con administración FRA con administración FRA con administración FRA con administración FRA con administración FRA con administración FRA con administración

Pigmentos, uratos

Mejoría FRA si administración precoz Siglas empleadas:I: FRA isquémico. T: FRA inducido por tóxicos. FSR: Flujo sanguíneo renal. TFG: Tasa de filtración glomerular. PGE1: Prostaglandina E1. PNA: Péptido natriurético atrial. EDTA: etilen-diamino-tetraacético. NAC: N-acetil cisteína. Hg: Mercurio. Pb: Plomo. MTX: Meto-trexato.

Ya se ha comentado la importancia de la perfusión renal eficaz. El objetivo es mantener un llenado cardíaco adecuado, evitando el acúmulo de líquido en el intersticio pulmonar. La normalización de la volemia debe ir acompañada de un especial cuidado por mantener una composición adecuada del medio interno. Para ello, se deben tener en cuenta algunas consideraciones concretas e importantes. Salvo en casos muy extremos de hipopotasemia, nunca debe reponerse potasio en estas fases de evolución del FRA. La administración de bicarbonato isotónico (1/6 M) siempre debe considerarse cuando el pH sanguíneo sea menor de 7,2, ya que, en estas condiciones, la función miocárdica puede verse comprometida. También puede utilizarse en casos de acidosis no tan marcadas, como sustancia alcalinizante y expansora del plasma. La utilización de soluciones coloidales queda reservada para aquellos casos en los que se considere que la presión oncótica excesivamente baja del plasma puede contribuir de forma relevante al infrallenado vascular.

- 746 -

El segundo factor fundamental a la hora de conseguir una perfusión renal eficaz es el mantenimiento de una función cardíaca adecuada. Para ello, hay que tratar principalmente las arritmias y la hipertensión arterial, utilizando los fármacos más adecuados en cada contexto. Otro objetivo fundamental sería el mantenimiento de una contractilidad cardíaca suficiente, pero la posibilidad de modificar farmacológicamente este parámetro es mucho más restringida, pudiendo utilizarse, en medios seleccionados y bajo un control estricto, análogos de las catecolaminas. Para el mantenimiento de la perfusión renal es fundamental evitar la hipotensión arterial. Una vez optimizada la perfusión renal, mediante el aumento de la volemia circulante y la mejoría de la función ventricular, el paciente con FRA en evolución debería ser reevaluado. Si la diuresis ha aumentado y la concentración plasmática de urea y creatinina se han estabilizado o disminuido, habrá que insistir en las medidas adoptadas, corrigiendo los posibles factores etiológicos subyacentes, como una posible infección. El problema surge cuando no hay una respuesta clínica favorable. En ese momento, la mayor parte de los autores utiliza diuréticos. El manitol es útil en la prevención del FRA secundario al síndrome de aplastamiento por mioglobinuria, pero sólo si se administra de forma muy precoz. También ha demostrado su utilidad al añadirse a las soluciones que se utilizan para preservar los órganos de trasplante renal. Salvo en estas dos circunstancias, no se ha demostrado su utilidad en la prevención o tratamiento del FRA, incluso puede empeorar la nefrotoxicidad por contrastes. La furosemida es el diurético más utilizado en estas fases de desarrollo del FRA. El ajuste de su dosis es totalmente empírico, empezando por dosis intravenosas en torno a 100 mg, pudiendo repetirse 24 horas después, llegando hasta dosis de 250 mg. Si se consigue una buena respuesta diurética, independientemente de que se haya obtenido o no una mejoría del filtrado glomerular, habrá que ajustar la dosis de furosemida, administrándola en dosis elevadas divididas en 2-4 veces, con el fin de mantener la diuresis. Se trata, en esencia, de prevenir el desarrollo del proceso, o de convertir un FRA renal agudo oligúrico en poliúrico. Es importante consultar con el nefrólogo y hacerlo de forma precoz. Estudios recientes han demostrado que la consulta al nefrólogo mejora la evolución del FRA, y que el retraso de la misma conlleva una mayor mortalidad, una estancia más prolongada en UCI, y un mayor número de órganos afectos en el momento de la consulta. Existen otras alternativas al manitol y a la furosemida en bolos. Algunos autores han propuesto la utilización de furosemida en infusión continua, obteniendo buenos resultados en series aisladas. Igualmente, y en medios donde es posible mantener un control estricto de los pacientes, se ha asociado dopamina al tratamiento diurético. La dopamina, a bajas dosis (0,5-3 µg/kg/min), tiene un efecto predominante sobre los vasos y los túbulos renales, induciendo vasodilatación y natriuresis. No obstante, la eficacia de la dopamina en la prevención del FRA no ha sido confirmada por otros autores.

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Tabla 17.5.4. Manejo del FRA en evolución. Aspectos prácticos 1.

Evaluación diagnóstica exhaustiva

2.

Suspensión de todos los fármacos potencialmente nefrotóxicos

3.

Control frecuente de:

4.

•

Diuresis: sondaje vesical si es preciso

•

Función renal: Cr y urea

•

Equilibrio hidroelectrolítico: Na, K, pH, HCO3

•

Presión de llenado auricular: PVC o PCP

•

Ventilación pulmonar: clínica, RX de tórax

Mantenimiento de perfusión pulmonar adecuada

•

Evitar la hipotensión

•

Expansión del volumen circulante:

•

o

Soluciones de NaCl isotónico

o

Eventualmente, bicarbonato.

o

Rara vez se precisan soluciones coloidales.

o

Salvo raras excepciones no administrar KCl

Normalización de la función ventricular

o

Tratamiento de las arritmias

o

Tratamiento de la HTA

o

Análogos de las catecolaminas (unidades especiales)

5.

Consultar con el nefrólogo

6.

Tratamiento farmacológico: Intentar tratamiento diurético

7.

Tratamientos específicos basados en la etiología (Tabla 17.5.3)

8.

Iniciar diálisis cuando esté indicado. Elegir modalidad de tratamiento en función de la comorbilidad

Siglas empleadas: Cr, urea, Na, K, HCO3 hacen referencia a las concentraciones plasmáticas de creatinina, urea, sodio, potasio y bicarbonato, respectivamente. PVC: Presión venosa central. PCP: Presión capilar pulmonar.

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De nuevo, en este momento, hay que proceder a la reevaluación de los pacientes. Si la función renal mejora con las medidas aplicadas, habrá que proseguir con las mismas hasta controlar el proceso. Si la función renal y la diuresis no se modifican en absoluto con el tratamiento, habrá que considerar la situación como un FRA establecido, cuyo tratamiento se comentará a continuación.

Tratamiento médico del FRA establecido Los objetivos del tratamiento médico en el FRA establecido son, fundamentalmente, dos. En primer lugar, mantener en lo posible la normalidad de las funciones biológicas, esperando que el parénquima renal se recupere estructural y funcionalmente. En segundo lugar, acelerar en lo posible esa recuperación. El primero de estos aspectos ha sido estudiado desde hace ya muchos años, por lo que se dispone de amplia información sobre el mismo. El segundo, en fase de evaluación activa en la actualidad, es uno de los aspectos más atractivos en el campo de la investigación sobre el FRA, pero no se está cerca, por el momento, de una aplicación clínica inmediata.

Mantenimiento de las funciones normales del organismo Los objetivos del tratamiento médico clásico en el FRA establecido, así como las medidas terapéuticas más apropiadas en cada caso, se recogen en la tabla 5 (Tabla 17.5.5).

Dieta La dieta es un elemento fundamental en el tratamiento conservador del FRA. La elección de una dieta adecuada tiene innegables ventajas, entre las que se incluyen una inhibición del catabolismo de las proteínas endógenas, una adecuación del aporte de nitrógeno exógeno a los requerimientos del organismo en ese momento y una optimización de la administración de agua, electrólitos, hidrogeniones, calcio, fósforo, vitaminas y oligoelementos. A pesar de que los suplementos nutricionales aumentan la urea, la mayoría de los nefrólogos consideran que el tratamiento nutricional no debe retrasarse para minimizar los síntomas urémicos. Salvo excepciones, siempre es mejor nutrir bien y dializar más. Dejando aparte el componente hidroelectrolítico, la dieta del FRA establecido debe aportar un número suficiente de calorías, ajustando al mínimo necesario el aporte proteico, que debe ser rico en proteínas de alto valor biológico. En casos de FRA moderado, las calorías de la dieta deben ser superiores a los requerimientos mínimos basales en un 25%, debiendo situarse, aproximadamente, en torno a 25 Kcal/kg de peso. Estos aportes calóricos deben aumentar en situaciones de requerimientos metabólicos elevados, de forma proporcional a los problemas del paciente, hasta un máximo de 50 Kcal/kg.

- 749 -

Tabla 17.5.5. Objetivos del tratamiento médico clásico en el FRA establecido y medidas terapéuticas útiles para la consecución de los mismos

•

•

Mantenimiento de unas condiciones hemodinámicas, sistémicas y locales adecuadas

o

Equilibrio estricto entre el aporte y las pérdidas de fluidos y electrólitos

o

Control de la función cardíaca

o

Mantenimiento de una presión arterial normal

Mantenimiento de los diferentes compartimentos líquidos del organismo:

o

o

o

o

•

•

Restricción de sal (2-4 g/día)

•

Utilización correcta de diuréticos

Mantenimiento de la natremia:

•

Restricción hídrica (< 1 l/día)

•

Restricción soluciones hipotónicas

Mantenimiento de la potasemia

•

Suspender suplementos de K y diuréticos ahorradores de K

•

Restricción potasio dieta (< 40 mmol/día)

•

Tratamiento farmacológico de la hiperpotasemia

Mantenimiento del equilibrio ácido-base:

•

Restricción proteínas (0,6-0,8 g/kg/día)

•

Bicarbonato sódico para mantener pH > 7,2 o HCO3 > 15 mmol/l

Minimizar el catabolismo de las proteínas endógenas:

o •

Evitar sobrecarga de volumen:

Dieta adecuada

Mantenimiento del metabolismo calcio-fósforo

o

Aportes adecuados de calcio y fósforo

o

Disminución farmacológica de la absorción intestinal del fósforo de la dieta (carbonato cálcico e hidróxido de aluminio)

•

Evitar disfunciones secundarias de otros órganos

o

Anemia: transfusiones, eritropoyetina

o

Disfunción plaquetaria: análogos de arginina-vasopresina, estrógenos, crioprecipitado y/o diálisis intensiva

•

o

Disfunción inmunológica. Control de infecciones

o

Alteraciones en la mucosa gástrica: anti-H2, antiácidos

Utilización correcta de fármacos. Evitar si es posible AINE, IECA, contrastes radiológicos y antibióticos nefrotóxicos

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Es importante destacar que los requerimientos proteicos dependen más de la enfermedad de base que originó el FRA, el grado de catabolismo del paciente, o el tipo y frecuencia de diálisis utilizada, que de la insuficiencia renal per se. Durante el período inicial del FRA debemos evitar el aporte exagerado de nutrientes, ya que se incrementan los requerimientos de oxígeno, pudiendo agravar el daño tisular y la pérdida de función. No obstante, a los aminoácidos se les ha conferido un papel protector de la función renal. La glicina y, en menor grado, la alanina han disminuido el daño tisular en modelos experimentales de FRA isquémico y nefrotóxico. Por esta razón, estos aminoácidos forman parte de las soluciones de conservación de los riñones que van a ser utilizados para trasplante. En la actualidad se recomienda un mínimo de proteínas de 0,6 g/kg/día, generalmente, 0,8 g/kg/día si el nitrógeno ureico (NUS) se mantiene inferior a 100 mg/dl. Los pacientes tratados con hemodiálisis (HD) deben recibir 1-1,2 g/kg/día, y los tratados con diálisis peritoneal (DP), 1,4 g/kg/día para contrarrestar las proteínas perdidas por el peritoneo. En los pacientes hipercatabólicos, la ingesta o administración de proteínas debe ser limitada a 1,5 g/kg/día, ya que, niveles superiores aumentan significativamente la urea y pueden desencadenar complicaciones urémicas. A pesar de que en un paciente con FRA establecido es deseable la utilización de la vía oral, hay casos en que esto es imposible. Debemos recurrir entonces a las llamadas alimentaciones artificiales, que incluyen la nutrición enteral y parenteral. Cada una de ellas tiene sus técnicas específicas de aplicación, así como sus controles, pero conviene decir que la administración de nutrientes debe hacerse por las vías más fisiológicas posibles: siempre que sea posible, la vía enteral es más adecuada que la parenteral. Ambas comparten una limitación crucial: los nutrientes deben ir vehiculizados en agua, y el aporte de fluidos puede resultar un problema, sobre todo, en pacientes oligoanúricos. En todas las nutriciones artificiales es preciso suplementar a los pacientes con unos requerimientos estándar de vitaminas y oligoelementos. Para finalizar el apartado de las dietas, conviene realizar algunas consideraciones con respecto al control de las mismas. Evaluando distintos parámetros antropométricos y analíticos se puede determinar el estado de nutrición de los pacientes con FRA. No obstante, hay un aspecto que puede orientar de forma razonable a la hora de controlar la eficacia de las dietas proporcionadas a estos pacientes: se trata del cálculo del balance nitrogenado. Este cálculo se basa en el conocimiento del nitrógeno suministrado con la dieta, así como del acumulado en el organismo (función básicamente de las concentraciones plasmáticas de urea y de su volumen de distribución) y el eliminado por la orina. Si el nitrógeno acumulado más el eliminado supera al aportado, se habla de un balance nitrogenado negativo, que no es, ni con mucho, la situación ideal en estos pacientes. El objetivo de la dieta sería mantener un balance nitrogenado equilibrado o discretamente positivo.

Mantenimiento del equilibrio hidroelectrolítico, ácido-base y calcio-fósforo En los pacientes con FRA, e independientemente de la vía de nutrición empleada, el aporte de fluidos no debe superar en más de 500 ml las pérdidas totales del organismo. Ello exige una evaluación

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cuidadosa diaria de estas pérdidas, que deben cuantificarse con la mayor precisión posible, pudiendo resultar útil, si la situación del paciente lo permite, controlar el peso, buen reflejo de los cambios día a día en el balance de líquidos. En segundo lugar, las dietas que se administren deben constar del menor componente electrolítico posible, de forma que se puedan hacer los ajustes necesarios en todo momento. Así, las dietas orales tienen que ser sin sal y pobres en potasio, y las artificiales deben contener una baja cantidad de estos cationes. En tercer lugar, es muy importante recordar que, salvo en raras excepciones, los pacientes con FRA no deben recibir suplementos de potasio. Lo más probable es que muestren una tendencia excesiva a la hiperpotasemia, por lo que suele ser frecuente la utilización en estos pacientes de resinas de intercambio iónico, básicamente resín-calcio, bien por vía oral, bien en enemas. En cuarto lugar, siempre hay que tener en cuenta que en todas las situaciones fisiológicas y patológicas se libera a la circulación una carga variable de hidrogeniones, que en condiciones basales supone aproximadamente 1 mmol/kg de peso. Aunque el organismo dispone de sistemas tampón adecuados para neutralizar esa carga, en algunos momentos puede ser excesiva y, en todos, va a suponer una agresión para las estructuras óseas del organismo. Así pues, es conveniente administrar de forma programada a los pacientes con FRA unas ciertas cantidades de bicarbonato, por vía oral o vía intravenosa. Finalmente, existe el problema del mantenimiento de un equilibrio calcio-fósforo adecuado. Con las dietas orales esto es complejo, dado que, a pesar de la reducción de proteínas, cualquier dieta contiene fácilmente un exceso de fósforo, sobre todo, en situaciones en las que el filtrado glomerular está disminuido. Además, los intentos de reducción del fosfato conllevan habitualmente una reducción en el aporte de calcio. Por estos motivos, con frecuencia debemos recurrir a los quelantes del fósforo (hidróxido de aluminio y/o carbonato cálcico) en pacientes con FRA establecido. Al lado de estas normas generales, existe un aspecto más concreto, en el que hay que individualizar sistemáticamente los tratamientos. Se trata del mantenimiento de la volemia circulante, junto con el control riguroso de las concentraciones plasmáticas de sodio. Del primero de estos aspectos ya se ha hablado ampliamente dentro de las medidas de prevención del fracaso renal agudo en evolución. Tras finalizar esta fase del tratamiento, tan recortada en el tiempo, pero tan importante, los enfermos con FRA establecido bien tratados suelen tener un grado adecuado de repleción de su espacio extracelular y mantienen una diuresis variable, en algunos casos, dependiente de diuréticos. No obstante, cuando se considera que el FRA ya se ha establecido definitivamente, se debe interrumpir la administración intensiva de sodio y de agua por vía intravenosa, adecuando la misma a las pérdidas diarias del organismo. En el caso del agua, ya se han hecho algunas referencias a este respecto en el apartado de la dieta. El sodio que los pacientes deben recibir es, básicamente, la suma de las pérdidas en la orina, en el sudor y en las distintas secreciones orgánicas (sondas nasogástricas, drenajes, etcétera). En ocasiones, esta reposición de pérdidas de sodio y de agua no puede realizarse de una manera precisa, al existir múltiples variables difíciles de controlar, por lo que hay que mantener una vigilancia estricta del proceso. Esto se logra realizando controles a varios niveles. En primer lugar, controlando el peso, así como la presión venosa central o la presión en el capilar pulmonar. Un aporte de sodio insuficiente, menor que las pérdidas diarias, se caracteriza por una pérdida progresiva de peso,

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disminución de la presión venosa central y, eventualmente, hipotensión. La presión arterial, si bien debe ser un parámetro a controlar en todo momento, está sometida a una regulación neurohumoral compleja, por lo que no es un buen marcador de depleción o repleción del espacio intravascular. En segundo lugar, hay que controlar frecuentemente la concentración plasmática de sodio. Si el aporte de agua al organismo es elevado con respecto al del sodio, se irá desarrollando una hiponatremia. Al contrario, cuando la administración de agua es insuficiente, lo que aparecerá será una hipernatremia. En ambos casos habrá que optimizar el aporte de agua, de forma que se corrija la alteración detectada.

Control de las disfunciones secundarias de otros órganos y sistemas El acúmulo rápido de sustancias tóxicas, como consecuencia de la disfunción renal, produce alteraciones funcionales generalizadas en todo el organismo. Las más importantes se recogen en la tabla 5 (Tabla 17.5.5), y su tratamiento va a ser comentado en estos párrafos. En líneas generales se puede afirmar que cualquier medida encaminada a minimizar el acúmulo de metabolitos tóxicos será eficaz para prevenir las complicaciones orgánicas que pueden asociarse al FRA. Así pues, hay que insistir de nuevo en que un tratamiento nutricional adecuado constituye uno de los fundamentos del manejo del FRA establecido. La anemia es una de las complicaciones que caracterizan el curso de la insuficiencia renal aguda, aunque, salvo en aquellas situaciones en las que la vida media del hematíe esté muy acortada, no suele ser una complicación muy importante. Ello depende fundamentalmente de la duración del FRA, ya que, aunque la formación de glóbulos rojos puede estar muy disminuida, su vida media es relativamente larga. No obstante, los parámetros referentes a la serie roja sanguínea deben ser controlados frecuentemente, tratando la anemia cuando la sintomatología o los posibles riesgos lo indiquen.

Como

tratamiento

pueden

utilizarse

suspensiones

de

hematíes

concentrados

y/o

eritropoyetina. El tratamiento más habitual son las suspensiones de hematíes, dado que su efecto es, prácticamente, inmediato. La eritropoyetina humana recombinante debe ser utilizada en aquellos FRA prolongados en el tiempo. Un segundo problema en los pacientes con FRA es la disfunción plaquetaria. Aunque silente desde un punto de vista clínico en la mayor parte de los casos, en algunas circunstancias puede agravar la tendencia a la hemorragia. En estos casos está indicado el tratamiento de la disfunción plaquetaria, que se realiza con análogos de la arginina-vasopresina y estrógenos. Teniendo en cuenta que una de las principales causas de mortalidad en los pacientes con FRA son las infecciones, un control riguroso de las mismas, un diagnóstico apropiado y precoz, así como un tratamiento eficaz son fundamentales en estos pacientes. Por último, nos resta comentar el tratamiento de las complicaciones gastrointestinales. Los pacientes con FRA muestran una mayor tendencia a la aparición de procesos ulcerativos gástricos, que suelen complicar su curso clínico. Por este motivo, es práctica habitual la utilización de tratamientos tendentes a disminuir la secreción de ácido por las células de la pared gástrica, fundamentalmente,

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antagonistas de los receptores H2 de la histamina u omeprazol. Algunos autores han recomendado también el tratamiento con sucralfato, un derivado alumínico, dado que, además de poder actuar como antiácido local, es capaz de estimular la secreción de prostaglandinas por la mucosa gástrica, lo que puede favorecer la integridad de la mucosa a este nivel.

Promoción de la recuperación de las estructuras renales dañadas Como se ha comentado anteriormente, éste es un campo conceptualmente muy importante, ya que se trata de acortar el período durante el cual el organismo permanece privado de las funciones de uno de sus órganos clave, el riñón. La minimización de este período es un factor pronóstico clave, ya que el número de complicaciones aumenta con la duración del FRA, independientemente de que las actuaciones terapéuticas sean las correctas. Aunque no se puede afirmar estrictamente que se trate de un campo novedoso de trabajo, ya que existen líneas experimentales trabajando en este sentido desde hace muchos años, ha sido revitalizado recientemente por la descripción precisa de ciertas proteínas con capacidad de inducir el crecimiento celular, los llamados factores de crecimiento. Las estrategias más importantes empleadas se recogen en la tabla 6 (Tabla 17.5.6). Todos los datos han sido obtenidos en animales de experimentación, y no existen estudios en seres humanos que avalen la utilización de los mismos en la clínica habitual. Como puede observarse en la tabla, los sistemas experimentales han sido diversos, utilizando hormonas clásicas, como la tiroxina, complejos de ATP-MgCl, factores de crecimiento e incluso la alcalinización. Con la tiroxina y los factores de crecimiento se trata de promover la regeneración celular de forma más o menos específica, mientras que con la alcalinización se intenta inducir un aumento del pH intracelular, conocido mecanismo inespecífico de regulación de la proliferación celular. La utilización de complejos ATP-MgCl tiene un fundamento diferente, ya que se trata de suministrar a las células una suficiente dotación energética, de forma que, en el contexto de la hipoxia local, puedan mantener sus funciones vitales normales. De mayor interés son los estudios realizados sobre los factores de crecimiento, fundamentalmente, los enumerados en la tabla 6 (Tabla 17.5.6), el EGF (factor de crecimiento epidérmico), el IGF-I (factor de crecimiento similar a la insulina tipo I) y el HGF (factor de crecimiento de los hepatocitos). Todos ellos son proteínas de acción local, que actúan sobre receptores de membrana. Tras la interacción factor de crecimiento-receptor se desencadena una reacción citoplasmática en cadena, basada en la fosforilación progresiva de proteínas, que acaba condicionando la activación de los promotores nucleares capaces de iniciar los procesos de replicación celular. De todos los factores empleados, el que ha aportado resultados experimentales más espectaculares ha sido el IGF-I. No obstante, todavía se está lejos de que estos efectos se trasladen a los seres humanos.

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Tabla 17.5.6. Estrategias utilizadas para promover la regeneración tisular en animales de experimentación

•

Tratamientos con hormonas que promueven la mitosis y el crecimiento celular

o •

Suministro de ATP en exceso:

o •

ATP-MgCl

Promoción de la alcalinización tisular

o •

Tiroxina

TRIS (Tris-hidroximetil-aminometano)

Factores de crecimiento

o

Factor de crecimiento epidérmico (EGF)

o

Factor de crecimiento similar a la insulina tipo I (IGF-I)

o

Factor de crecimiento de hepatocitos (HGF)

Tabla 17.5.7. Métodos de depuración extracorpórea empleados en la actualidad para el tratamiento del FRA establecido

•

Técnicas basadas fundamentalmente en el transporte difusivo, con un componente variable del transporte convectivo (utilización de dializadores)

•

o

Hemodiálisis intermitente

o

Hemodiálisis continua

o

Diálisis peritoneal intermitente

o

Diálisis peritoneal continua

Técnicas basadas fundamentalmente en el transporte convectivo, con un componente variable del transporte difusivo (utilización de hemofiltros, excepto en la ultrafiltración aislada en que se pueden utilizar dializadores)

o

Ultrafiltración aislada

o

Hemofiltración continua

o

Hemodiafiltración continua

Transporte difusivo: Transporte basado en el movimiento de solutos por un gradiente de concentración. Transporte convectivo: Transporte basado en el movimiento de solutos o de solventes por un gradiente de presión hidrostática u osmótica.

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Tratamiento del FRA establecido mediante técnicas especiales Antes del desarrollo de las técnicas de diálisis y ultrafiltración, la mayoría de los pacientes con FRA morían de uremia, hipercaliemia, sobrecarga de volumen o diátesis hemorrágica. En la actualidad, se dispone de tres grupos de técnicas de depuración extrarrenal (TDE) para el tratamiento del FRA: la diálisis peritoneal (DP), la hemodiálisis intermitente (HDI) y la hemofiltración (HF) o hemodiafiltración (HDF) continuas. En la tabla 7 (Tabla 17.5.7) se recogen las diferentes técnicas, haciendo referencia al mecanismo de transporte utilizado. La DP es la diálisis más biocompatible que existe, ya que utiliza como dializador un órgano propio, el peritoneo. Sin embargo, en el tratamiento de FRA no es el tratamiento de elección, debido a que no permite grandes balances negativos de fluidos, y el aclaramiento de sustancias es menor y más lento que con la hemodiálisis. No obstante, como se verá a continuación, tiene algunas ventajas, entre las que figuran la estabilidad hemodinámica de la técnica y que no precisa la administración de anticoagulación ni la realización de una cateterización vascular. La HDI permite una rápida y elevada depuración de toxinas, pero de forma discontinua. Por ello, puede ser insuficiente en pacientes hipercatabólicos. Además, los cambios relativamente bruscos del volumen circulante producen, con frecuencia, hipotensión y alteraciones del ritmo cardíaco, que pueden empeorar la hemodinámica en pacientes críticos. La HF o HDF son las técnicas de elección en estos pacientes críticos con FRA que están hemodinámicamente inestables. Su principal complicación son los problemas hemorrágicos derivados de la anticoagulación y de las frecuentes alteraciones hemostáticas de los pacientes tratados.

Indicaciones de diálisis en el FRA La utilización de la diálisis en el FRA es un procedimiento ampliamente extendido, pero sus indicaciones no son totalmente homogéneas entre los distintos grupos. Como indicaciones absolutas de la misma se incluyen la sobrecarga ventricular izquierda con edema agudo de pulmón, la hipercaliemia, la acidosis y la hiponatremia graves, siempre que no respondan a los tratamientos médicos habituales. Igualmente, se considera una indicación absoluta de diálisis la aparición de síntomas o signos de uremia grave con vómitos, alteraciones neurológicas, diátesis hemorrágica o pericarditis. El impacto que han tenido las TDE sobre la evolución de la función renal y morbimortalidad de los pacientes con FRA han sido objeto de numerosas investigaciones. A pesar de los avances registrados en los métodos diagnósticos y en las técnicas dialíticas, como ya se ha comentado, el FRA se asocia con una elevada mortalidad, que supera el 50% si se precisan TDE. Aunque la sepsis y el fallo multiorgánico son los principales responsables de esta mortalidad tan elevada, algunos trabajos han intentado relacionarla con las técnicas. Entre los factores de las TDE que pudieran tener un papel en la evolución clínica figuran: la modalidad de la diálisis, la biocompatibilidad del dializador, el tiempo de inicio del tratamiento y la intensidad o adecuación de la diálisis.

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La biocompatibilidad de los dializadores ha sido el factor más estudiado. Algunos estudios sugirieron que las membranas menos compatibles, en concreto las de cuprophan (que producen mayor activación del complemento y de los neutrófilos), se asociaban con una mayor morbimortalidad. Sin embargo, estos resultados no han sido confirmados en estudios posteriores. En el momento actual no existe consenso acerca de este tema, como tampoco lo existe en relación a la intensidad de diálisis. No obstante, es necesario mencionar que algunos estudios han mostrado una relación directa entre dosis de diálisis y supervivencia, e inversa entre este mismo parámetro y la aparición de complicaciones hemorrágicas y sepsis. Este aspecto está claramente establecido en los pacientes con IR crónica, en los que la mortalidad se relaciona de forma inversa con la dosis de diálisis recibida. Por extrapolación a lo encontrado en los pacientes crónicos, empíricamente, deberíamos incrementar el tiempo y la intensidad de la diálisis. Un beneficio indudable de la misma es una mayor liberalización de la dieta y del aporte de líquidos, con los beneficios que, como se ha comentado, ello conlleva.

Selección de técnicas dialíticas Ya se han comentado las TDE (Tabla 17.5.7) y algunas de sus ventajas e inconvenientes. La técnica a utilizar depende, fundamentalmente, de las características del paciente, así como de los medios del centro y de la experiencia del personal sanitario. La HDI es la modalidad de tratamiento más utilizada, en general. Las técnicas conocidas genéricamente como hemofiltración son más empleadas en unidades de cuidados intensivos. La DP se utiliza sólo en ciertas situaciones, generalmente, en niños pequeños o ancianos, y en pacientes con alteraciones graves de la coagulación y sangrado activo. La hemodiafiltración continua se reserva, generalmente, para los pacientes en los que las técnicas intermitentes no pueden controlar la hipervolemia o uremia y para aquellos que no toleran la HDI, generalmente, por inestabilidad hemodinámica.

Tratamiento del FRA obstructivo Ante un paciente en el que se haya diagnosticado este tipo de FRA, el tratamiento de elección es la desobstrucción. El manejo de estos pacientes requiere con frecuencia la colaboración de nefrólogos, urólogos

y

radiólogos.

En

el

momento

actual,

diferentes

procedimientos

intervencionistas,

respaldados por técnicas radiológicas y endoscópicas potentes, permiten lograr la resolución de la obstrucción en casi todos los pacientes. La obstrucción uretral o del cuello de la vejiga se resuelve temporalmente con la colocación de una sonda vesical transuretral o suprapúbica. La obstrucción ureteral se trata inicialmente con la cateterización de la pelvis renal o uréteres. Sólo en aquellos casos en los que la desobstrucción sea imposible, o las alteraciones clínicas del paciente fueran una amenaza para su vida (ver las indicaciones absolutas de la diálisis), estaría indicada la utilización de medidas de apoyo temporales, básicamente la diálisis, mientras se da una solución definitiva a la obstrucción del paciente.

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Tratamiento del FRA en su fase de recuperación Para finalizar, hay que hacer ciertas consideraciones con respecto al tratamiento del FRA en sus fases de recuperación. Cuando las estructuras renales vuelven progresivamente a la normalidad, el organismo va a desembarazarse de una gran sobrecarga de metabolitos tóxicos a través de los riñones. Se produce una poliuria osmótica, especialmente relevante en el caso de los FRA obstructivos, ya que, en ellos, la integridad estructural del parénquima renal es elevada. En estas fases de poliuria osmótica tiene lugar una pérdida importante de agua y electrólitos, ya que el riñón enfermo es incapaz de regular correctamente el manejo de agua, sodio y potasio, en parte por el defecto funcional remanente y, en parte, por el efecto osmótico tubular de los metabolitos eliminados. Las consecuencias clínicas fundamentales de este proceso son dos, una tendencia a la reducción de volumen circulante, con la subsiguiente hipotensión e hipoperfusión renal, y alteraciones importantes de los niveles plasmáticos de potasio, pudiendo aparecer hipopotasemias graves. En estas fases del proceso, el objetivo de los tratamientos debe ser mantener, como en las fases previas, la normalidad del volumen circulante y del medio interno. Esto se logra con un estrecho control de las pérdidas, fundamentalmente urinarias, de fluidos y electrólitos, reponiéndolas regularmente, y manteniendo un control riguroso de los parámetros hemodinámicos y analíticos. Dado que los pacientes en estas fases se encuentran bien en líneas generales, la vía oral es la preferida para reponer las pérdidas que han tenido lugar, pero frecuentemente habrá que recurrir a la administración intravenosa de líquidos y electrólitos para poder realizar esta reposición de forma cuantitativamente correcta

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Capítulo 18.1. Procedimiento diagnóstico en el enfermo con insuficiencia renal crónica L. Hernando

Tabla de contenidos

Evaluación clínica del enfermo con IRC Inicio de procedimientos sustitutivos en el paciente con IRC avanzada Bibliografía

La evolución natural de muchas nefropatías produce una situación de insuficiencia renal crónica (IRC) progresiva, que suele evolucionar en períodos de tiempo variables, por término medio, no inferiores a 15 años, a la insuficiencia renal terminal (IRT). Se acepta que en cualquier país del mundo, entre 80 y 100 pacientes por millón de habitantes y por año mueren de fracaso renal crónico si no se incorporan a programas de tratamiento activo: diálisis y/o trasplante. El empleo de medidas terapéuticas en apariencia sencillas, como actividad suficiente, ingesta de una dieta adecuada al grado de alteración metabólica presente en cada estadio evolutivo de la enfermedad y el uso juicioso de los medicamentos precisos en cada momento pueden, por una parte, retrasar la progresión de la enfermedad y, sobre todo, permitir disfrutar al enfermo de una vida de mejor calidad y abordar las técnicas sustitutorias en las mejores condiciones posibles. No todas las nefropatías tienen el mismo ritmo de progresión hacia la insuficiencia terminal. Las nefropatías glomerulares suelen evolucionar con un deterioro progresivo, prácticamente lineal, de la función renal, pero los tiempos en que se alcanzan las fases finales son muy distintos, dependiendo del tipo de glomerulonefritis de que se trate. En general, las nefropatías intersticiales tienen una evolución más lenta. De las enfermedades renales hereditarias, la más frecuente, la poliquistosis renal, después de un tiempo, en ocasiones muy largo, de conservación de la función renal, cuando ésta comienza a declinar suele seguir un curso poco modificable. Por el contrario, tanto la insuficiencia renal secundaria a hipertensión arterial como la producida en la uropatía obstructiva suelen estabilizarse si la presión arterial se controla en el primer caso y se resuelve el obstáculo en el segundo. En los últimos 25 años se ha avanzado considerablemente en el conocimiento de los mecanismos de progresión de la insuficiencia renal crónica, tanto en los dependientes de las enfermedades que la producen como, y sobre todo, en los que hacen que una vez desaparecidos los procesos que la pusieron en marcha, ésta progrese inexorablemente hasta una situación terminal. Esto ha permitido diseñar tratamientos que enlentecen considerablemente esta evolución. En la tabla 1 (tabla 18.1.1) se subdivide, de modo un tanto arbitrario, la insuficiencia renal crónica evolutiva en cuatro estadios, con el ánimo de subrayar las notables diferencias entre los períodos iniciales y finales de la misma, lo que lógicamente obliga a que las medidas terapéuticas sean muy distintas en cada momento. Cuando la tasa de filtrado glomerular es superior al 50% de la normalidad (Estadio I), el enfermo ha perdido una parte importante de su reserva funcional, medible por los métodos analíticos que se describen en el capítulo, conserva la normalidad bioquímica y no presenta síntomas de insuficiencia renal; la clínica en este primer escalón corresponde a la de las enfermedades causales del daño renal, muy distintas entre sí y el tratamiento debe ser el adecuado para cada una. Tabla 18.1.1. Estadios clínicos de la IRC Estadio I

Ausencia de síntomas (sólo los de la enfermedad causal)

Tasa de FG > 50%

Normalidad bioquímica Reserva funcional disminuida

Estadio II

Pocos síntomas. Poliuria (incapacidad para concentrar la orina)

Tasa de FG < 50% > Elevación moderada de urea y creatinina 40% Anemia discreta

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Estadio III

Síntomas de intensidad variable dependiendo de dieta y medicación (astenia, náuseas, vómitos, prurito)

Tasa de FG < 40% > Aumento marcado de residuos ni-trogenados, < Ca, < P 20% Poliuria con nicturia Estadio IV Tasa de FG < 15%

Sintomatología intensa cutáneas, etcétera)

(alteraciones

digestivas,

nerviosas,

cardiovasculares,

Acentuación de las alteraciones bioquímicas Progresión al coma urémico irreversible y la muerte si no se aplican técnicas sustitutivas (diálisis, trasplante)

En el Estadio II, con filtrados más altos de un tercio de la normalidad, pero inferiores al 50%, justamente en el momento en que los marcadores más habitualmente utilizados para detectar la insuficiencia renal (creatinina y urea en sangre) comienzan a elevarse, hacen su aparición los primeros síntomas clínicos de insuficiencia renal (poliuria y anemia) y es el momento de instaurar terapéuticas activas, dieta y manejo de medicamentos, de indagar si hay algún déficit que explique la anemia y poner en marcha la prevención de la osteodistrofia que la IRC produce en estadios más avanzados. En el Estadio III suele haber manifestaciones bioquímicas, aunque pueden estar matizadas por un correcto tratamiento aconsejado en la fase anterior, y los enfermos suelen tener síntomas directamente atribuibles al déficit de las múltiples funciones, depuradoras y endocrinas, que desempeña el riñón. En el Estadio IV, con función renal inferior a un 10% de la normal, la sintomatología es florida, las medidas conservadoras, incluso llevadas a sus últimos extremos, no bastan y es necesario completarlas recurriendo a procedimientos activos: diálisis y/o trasplante. En la mayor parte de los países con un adecuado desarrollo de sistemas nacionales de salud, los enfermos con patología renal son vistos inicialmente por pediatras o médicos de familia, que son quienes deciden el momento en que deben ser enviados para completar su estudio a Servicios de Nefrología Hospitalarios. Esto hace que el grado de insuficiencia renal con el que los pacientes acuden a quien mejor puede resolver su problema sea variable y esto, en ocasiones, puede ocasionar problemas de difícil solución. Lo ideal es realizar lo antes posible un diagnóstico exacto de la enfermedad primaria y una evaluación completa del grado de la función renal, lo que no supone una dependencia exclusiva de estos enfermos de las consultas externas de Nefrología, pues, una vez adecuadamente diagnosticados, su seguimiento, a veces muy largo, puede ser perfectamente llevado por un médico generalista. Por otra parte, conviene tener en cuenta que cuanto más avanzado sea el grado de insuficiencia renal, más difícil será tener un diagnóstico exacto de su causa y ello puede tener, especialmente con vistas al trasplante, implicaciones trascendentes. Todavía en los albores del siglo XXI, el diagnóstico de la enfermedad de base de los enfermos incluidos en programa de Diálisis es, en demasiados casos, desconocido. Por ejemplo, en España, en el año 1998, era del 20%, cuando ya dominan en porcentaje los diabéticos y vasculares; a principios de los 90, cuando éstos no se incluían con la misma frecuencia la proporción de pacientes sin diagnóstico de causa de IRT era superior al 50%.

Evaluación clínica del enfermo con IRC Como cualquier otro enfermo, el que padece IRC debe tener una historia clínica bien elaborada, una exploración física completa y un estudio analítico que proporcione información tanto sobre la actividad del proceso que causó el daño renal como del grado de deterioro de la función renal. En el capítulo se detallan algunas de las particularidades de la historia del enfermo cuya patología fundamental reside en el riñón, pero conviene insistir aquí en la necesidad de prestar atención a los antecedentes personales lejanos, que muchas veces proporcionan la clave de la enfermedad original, lo imprescindible del conocimiento de la historia social y ocupacional del enfermo así como de sus hábitos dietéticos y de toma de medicamentos. Una recogida de antecedentes familiares cuidadosa y

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la construcción de un árbol genealógico lo más amplio posible, si existe la sospecha de enfermedad familiar, son requisitos imprescindibles para conseguir el diagnóstico del enfermo con IRC. La exploración física debe ser también completa e incluir parámetros que determinen la nutrición y, sobre todo, en los niños, el desarrollo. Entre los datos de laboratorio, detallados en el capítulo, conviene no olvidar los que pueden contribuir al diagnóstico y actividad de la enfermedad de fondo y es muy importante elegir un dato que nos sirva para medir lo más exactamente posible el declinar de la función renal. De éstos, el usado más frecuentemente es la cifra de creatinina en sangre. Es conveniente recordar que esta cifra no se altera hasta que el filtrado glomerular se reduce por debajo del 50% del que corresponde para la edad y el sexo del paciente; a partir de este momento, las reducciones ulteriores de la tasa del filtrado se acompañan de incrementos lineales en la concentración de creatinina sérica. Cuando la función se reduce más (por debajo de 15%), las variaciones de este metabolito tienen mucho que ver con la masa muscular del enfermo y el contenido en carne de la dieta. Para expresar gráficamente el deterioro de la función renal, si se usan las cifras de creatinina plasmática el trazado es una hipérbole y en la práctica se prefiere usar el inverso de la creatinina (1/CrS) que transforma la curva en una recta. El empleo de métodos de aclaramiento es más exacto si se utilizan sustancias externas, inulina o isótopos, pero estos métodos tienen poca cabida en la práctica diaria y el aclaramiento de creatinina, que es muy útil en los primeros estadios, tiene como principales inconvenientes su vulnerabilidad por una recogida de orina incompleta o excesiva, su sensibilidad a la toma de algunos medicamentos y las variaciones condicionadas en los casos con proteinurias masivas. Respecto a las exploraciones radiológicas, conviene recordar el peligro que en situación de IRC supone el uso de contrastes yodados y la mucha información que la ecografía puede proporcionar, con ningún riesgo y bajo coste. Finalmente, conviene subrayar que cuando se ve por primera vez a un enfermo con IRC, o cuando en el seguimiento de alguno conocido desde hace tiempo se produce un deterioro brusco, es preciso repasar las causas que se recogen en la tabla 2 (tabla 18.1.2), muchas de ellas corregibles y que pueden desacelerar el curso del deterioro, modificando el pronóstico del paciente.

Inicio de procedimientos sustitutivos en el paciente con IRC avanzada La decisión de iniciar procedimientos sustitutivos de la función renal perdida en el enfermo con IRC avanzada no es sencilla, ni tampoco es la misma en los diferentes países y en los distintos grupos. Actualmente, en el mundo occidental, las facilidades de diálisis son suficientes para ofrecer tratamiento a todos cuantos lo necesitan; la situación es muy distinta en los países en desarrollo y en los del tercer mundo en los que, al ser los recursos más limitados, la selección de candidatos es más estricta. Esta decisión debe basarse en parámetros clínicos y analíticos y, también, en la situación subjetiva del enfermo. En el pasado se fijaban criterios, sobre todo, analíticos (hiperpotasemia, cifras muy altas de creatinina y urea) y signos clínicos de la llamada uremia sobrepasada (pericarditis, encefalopatía, escarcha urémica). En el momento presente esperar a estos signos para incluir a un enfermo en diálisis se considera un fracaso en el seguimiento del enfermo en IRC. Por otra parte, se aboga por la institución precoz de los sistemas dialíticos cuando la función propia es todavía superior a la que aporta el tratamiento sustitutivo y el enfermo está poco sintomático; esta actitud tiene, sobre todo, justificación en los pacientes diabéticos o ancianos y algunos estudios han demostrado que este inicio temprano disminuye la morbilidad y mortalidad en los dializados, al mejorar su estado de nutrición y el control de la hipertensión. Es, sin embargo, evidente que algunos grupos empiezan a dializar enfermos antes de que el procedimiento tenga una indicación plena. Cada caso debe analizarse individualmente y durante el largo seguimiento de los enfermos que acuden a las consultas pre-diálisis, que prácticamente todos los servicios de nefrología de los países desarrollados tienen; debe madurarse entre el propio paciente y el equipo tratante el mejor momento de inclusión, midiendo parámetros clínicos; entre ellos, hay que dar gran importancia al estado de

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nutrición y a variables analíticas y psicológicas. Durante este período es preciso también decidir cuál es el procedimiento dialítico que más conviene al enfermo: diálisis peritoneal o hemodiálisis en sus distintos tipos e iniciar los estudios necesarios para su inclusión en un programa de trasplante renal. Tabla 18.1.2. Causas de deterioro brusco de la función renal en la IRC

•

• • •

• • • •

Obstrucción del tracto urinario o Prostatismo o Litiasis o Estenosis ureterales o uretrales Infección del tracto urinario Hipertensión acelerada Trastornos electrolíticos o Depleción salina con reducción de volumen o Hipocaliemia o Hipercalcemia Insuficiencia cardíaca Sepsis, endocarditis bacteriana Cirugía Otros

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Capítulo 18.2. Causas de insuficiencia renal crónica y sus mecanismos de progresión M. Praga

Tabla de contenidos

Causas de insuficiencia renal crónica (IRC) Mecanismos de progresión de la insuficiencia renal crónica Alteraciones hemodinámicas e hipertrofia glomerular. Teoría de la hiperfiltración Sustancias vasoactivas, factores de crecimiento y citocinas Proteinuria Papel de los lípidos Isquemia renal Otras alteraciones tubulointersticiales Factores clínicos que influyen en la progresión de la IRC Hipertensión arterial Proteinuria Hiperlipidemia Sexo y edad Factores raciales y genéticos. Papel del número de nefronas en el nacimiento Medidas terapéuticas Restricción de proteínas Control de la hipertensión arterial IEACA y ARAII Bibliografía

Causas de insuficiencia renal crónica (IRC) La mayoría de las enfermedades renales pueden producir un daño estructural suficientemente grave como para causar una disminución crónica del filtrado glomerular. Esta reducción oscila entre discretos deterioros que apenas conllevan alteraciones clínicas o metabólicas detectables y una IRC avanzada, con repercusiones clínicas graves (síntomas urémicos) y una constelación de trastornos funcionales que afectan a la práctica totalidad de los sistemas corporales. El listado de causas de IRC es, por tanto, casi equivalente al de las enfermedades renales (Tabla 18.2.1). En todos los registros existe además un porcentaje considerable de casos de etiología incierta o no filiada, debido a que el diagnóstico es muy difícil de establecer cuando el grado de IRC es avanzado. La frecuencia de estos procesos como causantes de IRC terminal presenta notables diferencias geográficas y cronológicas. En la tabla 1 (Tabla 18.2.1) se reflejan las principales etiologías de la IRC en registros procedentes de diversas áreas geográficas; la nefropatía diabética y la nefroangioesclerosis ocupan actualmente los primeros puestos en Estados Unidos y otros países desarrollados, pero las glomerulonefritis y las enfermedades renales secundarias a infecciones continúan siendo la principal causa de IRC en muchos países con escasos recursos económicos y sanitarios. Diversos datos epidemiológicos apuntan, no obstante, a un incremento general de la nefropatía diabética (en la diabetes tipo II, también conocida como diabetes del adulto o no insulinodependiente) y de la nefroangioesclerosis/nefropatía hipertensiva, que en algunos países alcanzan proporciones alarmantes y que están desplazando progresivamente de los primeros lugares etiológicos a las glomerulonefritis. Estos cambios en el perfil etiológico de la IRC se inscriben en un contexto mundial de incremento en la prevalencia de diabetes tipo II, hipertensión arterial y envejecimiento de la población, al menos, en los países desarrollados. Otros factores socio-sanitarios (sedentarismo, obesidad, adopción global de pautas dietéticas occidentalizadas) y genéticos (como la mayor predisposición a la nefroangioesclerosis de los pacientes de raza negra) desempeñan sin duda un papel destacado, pero muchas de las razones de estas diferencias etiológicas son desconocidas. Algunas consecuencias de enorme impacto socio-económico de estos cambios en el perfil etiológico de la IRC son el progresivo incremento de la edad media de los pacientes que comienzan diálisis y el aumento de la prevalencia de IRC/diálisis crónica en la mayoría de los países con registros fiables. Una de las características más importantes de la IRC es su tendencia a la progresión. En la mayoría de los pacientes con IRC se asiste a un progresivo deterioro de la función renal (disminución del filtrado glomerular) por dos mecanismos fundamentales: por un lado, un daño específico ligado a la enfermedad causal (por ejemplo, depósito continuado de fibrillas en una amiloidosis secundaria a proceso reumático no controlado); por otro, una progresión inespecífica, independiente de la causa inicial y que la gran mayoría de las enfermedades renales parece compartir, una vez que el daño estructural es suficientemente grave. La progresión inespecífica de la IRC permitiría explicar la evolución desfavorable de muchos pacientes en los que la causa inicial ha desaparecido tras dejar un daño histológico residual importante: por ejemplo, glomerulonefritis extracapilares mediadas por anticuerpos frente al citoplasma de neutrófilos (ANCA), en las que varios años después de la lesión inicial se observa la aparición de proteinuria e insuficiencia renal progresiva, a pesar de la negatividad

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de los marcadores patogénicos. En los últimos años se han aclarado algunos de los mecanismos patogénicos de esta vía final común hacia la IRC terminal, utilizando modelos experimentales. En función de estos hallazgos, se han aplicado diversas medidas terapéuticas que han mostrado su utilidad en el ser humano. Tabla 18.2.1. Causas más frecuentes de IRC terminal según distintos registros de diálisis USRDS

JSDT

ANZDATA

41,7

33,8

18,6

Nefroangioesclerosis 25,7

6,5

9,7

Glomerulonefritis

38,2

34,5

Incidencia (%) Diabetes

10,5

USRDS: USA Data System Registry; JSDT: Japanese Society for DialysisTherapy; ANZDATA: Asian-Pacific, New Zealand and Australian Re-gistry (Datos de 1996).

La similitud de las vías patogénicas finales en la IRC se ve reflejada en los hallazgos morfológicos: las lesiones histológicas de los pacientes con IRC avanzada son muy similares, independientemente de la etiología inicial. Los glomérulos muestran esclerosis segmentaria o global como cambio más destacable; a nivel tubulointersticial destaca una fibrosis intersticial con atrofia del epitelio tubular y los vasos muestran cambios crónicos inespecíficos (engrosamiento de la íntima, fibrosis subendotelial, reducción de la luz). En muchas ocasiones es imposible discernir, desde el punto de vista histológico, cuál pudo ser la causa desencadenante del proceso, motivo por el que raramente se indican biopsias renales en pacientes con IRC avanzada.

Mecanismos de progresión de la insuficiencia renal crónica Alteraciones hemodinámicas e hipertrofia glomerular. Teoría de la hiperfiltración Uno de los modelos de progresión de la IRC más estudiado es el de la ablación renal, que consiste en la extirpación quirúrgica o infarto de más de dos tercios o cinco sextas partes del parénquima renal en animales de experimentación. Los estudios realizados en la década de los 80, sobre todo, por el grupo de Brenner y cols., pusieron de manifiesto una serie de cambios hemodinámicos en las nefronas remanentes, inmediatamente después de la extirpación de masa renal: vasodilatación preglomerular, con incremento del flujo plasmático por nefrona, aumento de la presión hidrostática del capilar glomerular, del filtrado glomerular por nefrona y de la fracción de filtración (filtrado glomerular/flujo plasmático renal). Estos cambios podrían ser interpretados como una adaptación hemodinámica esperable tras la reducción drástica del número de nefronas funcionantes. Sin embargo, a las pocas semanas de la ablación aparecía proteinuria, hipertensión e insuficiencia renal progresiva, falleciendo los animales por uremia a las pocas semanas. Paralelamente a estos trastornos funcionales renales se observan alteraciones histológicas de gravedad progresiva: proliferación de las células mesangiales glomerulares, incremento de su matriz extracelular, cambios estructurales en las células epiteliales glomerulares (vacuolización, separación de la membrana basal) y lesiones de esclerosis progresiva. Además de estos cambios glomerulares se desarrolla una infiltración celular intersticial que va seguida de una fibrosis progresiva, así como alteraciones morfológicas tubulares (dilatación, formación de seudoquistes). Tanto la gravedad de los cambios histológicos como la rapidez en el desarrollo de uremia son más evidentes cuanto mayor es la masa renal extirpada. Los cambios hemodinámicos e histológicos en este modelo de ablación renal siguen un curso paralelo; en concreto, el aumento de la presión hidrostática del capilar glomerular era el parámetro hemodinámico que más relación guardaba con la aparición de lesiones histológicas en las nefronas remanentes y con el desarrollo de uremia. Por otra parte, se comprobó que aquellas intervenciones terapéuticas que iban seguidas de una disminución de la presión intraglomerular ejercían efectos favorables sobre la estructura renal. Así, la instauración de una dieta hipoproteica tras la extirpación de masa renal va seguida de una atenuación de las lesiones histológicas en comparación con los animales nefrectomizados y mantenidos con dietas normo o hiperproteicas. La restricción proteica contrarresta la vasodilatación preglomerular que sigue a la ablación, disminuyendo, por tanto, la presión intraglomerular. Un efecto favorable similar se observa al bloquear el eje renina-angiotensina, bien con inhibidores de la enzima conversora de angiotensina (IECA) o con antagonistas de los receptores de angiotensina II (ARAII). Estos fármacos disminuyen también la presión intraglomerular, pero actuando a nivel postglomerular: dado que el efecto vasoconstrictor de la angiotensina II es mayor en la arteriola glomerular eferente que en la aferente, al bloquear su síntesis o sus receptores se induce una vasodilatación postglomerular preferente, con disminución de la tensión del capilar glomerular (Fig. 18.2.1).

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Tanto en el modelo de ablación renal como en otros modelos experimentales, la gravedad de la hipertensión arterial sistémica (HTA) influye de manera importante en la progresión de las alteraciones renales; el grado en que la HTA se transmite al interior del capilar glomerular parece ser determinante en la aparición de lesiones. Así, existen cepas de ratas (ratas fawn hooded, ratas Dahl sensibles a la sal) muy sensibles a la HTA, en las que aparecen rápidamente lesiones de glomeruloesclerosis y fallo renal terminal, mientras que otras (ratas espontáneamente hipertensas) presentan una marcada resistencia a estas alteraciones. La capacidad para la vasoconstricción de las arteriolas aferentes preglomerulares en respuesta a una HTA sistémica parece ser el mecanismo de defensa glomerular más importante, pero también influye el número de nefronas presentes en cada animal, que presenta grandes oscilaciones de unas cepas a otras. Además de estas adaptaciones hemodinámicas, tras la extirpación amplia de parénquima renal se observa un aumento del volumen glomerular, secundario a hipertrofia de todos sus elementos celulares, y que es tanto mayor cuanto más extensa sea la reducción de masa renal. Numerosos estudios han demostrado que existe una relación estrecha entre la hipertrofia glomerular y la aparición posterior de proteinuria, insuficiencia renal progresiva y lesiones de esclerosis glomerular e intersticial. Las medidas terapéuticas (restricción proteica, bloqueo del sistema renina-angiotensina), que contrarrestan los cambios hemodinámicos, tienen también un efecto antihipertrófico cuando se instauran poco después de la resección de parénquima renal. Para diversos autores, la evolución desfavorable de las nefronas remanentes en este modelo experimental depende más de los cambios hipertróficos que de las adaptaciones hemodinámicas. Sin embargo, diversos trabajos experimentales sugieren que ambos mecanismos patogénicos (hipertrofia e hipertensión glomerular) actúan de manera sinérgica: el daño histológico que produce un aumento de presión dentro del capilar glomerular es mayor cuando dicho capilar está dilatado, como ocurre en la hipertrofia del glomérulo; igualmente, el aumento de tensión sobre la pared de arteriolas y capilares renales induce la síntesis de factores de crecimiento, que a su vez colaboran en la hipertrofia. Como veremos más adelante, los factores de crecimiento y citocinas implicados en esta hipertrofia glomerular nociva van siendo cada vez más conocidos.

Respuesta de la presión capilar glomerular (PCG) a las medidas que dilatan las arteriolas aferentes (reducción de nefronas funcionantes, dietas hiperproteicas) (izquierda) o vasodilatan de manera preferente las arteriolas eferentes, como los IECA o los ARAII (derecha). G= Glomérulo, T=Túbulo renal. Figura 18.2.1. Los estudios con el modelo de la ablación renal han sido la base experimental sobre la que se sustentó la denominada teoría de la hiperfiltración glomerular (Fig. 18.2.2): la tendencia inexorable de la mayoría de los pacientes con IRC hacia la progresión se podría explicar por una disminución en el número de nefronas funcionantes. Extrapolando los datos de este modelo, cuando un proceso patológico renal, de la estirpe que sea (glomerular, intersticial, vascular, etc.), llega a anular la función de un elevado porcentaje de nefronas, se producirían en las restantes los fenómenos hemodinámicos e hipertróficos referidos, que a largo plazo van a resultar dañinos para su estructura y función. Se han publicado algunas series de pacientes con reducciones extensas de la masa renal (mayor de dos tercios), generalmente, por tumores desarrollados en riñones únicos. La mayoría de estos casos, que representan la situación más parecida al modelo experimental, desarrollan proteinuria e insuficiencia renal; en los que han sido biopsiados se evidenciaron lesiones de glomeruloesclerosis segmentaria y global, con fibrosis tubulointersticial. Estos datos, por tanto, apoyan la existencia de mecanismos de hiperfiltración/hipertrofia en el ser humano con reducciones críticas de la masa renal, pero el número de pacientes descritos es escaso. Sin embargo, un cuadro clínico (proteinuria, insuficiencia renal progresiva) e histológico (glomeruloesclerosis, fibrosis intersticial) muy similar se observa, frecuentemente, en pacientes con agenesia renal unilateral, hipoplasias/displasias renales graves, oligomeganefronia y en la nefropatía del reflujo vesico-ureteral.

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Hoy en día se interpretan estas entidades como modelos de hiperfiltración glomerular por reducción de nefronas funcionantes. Las implicaciones de los fenómenos de hiperfiltración/hipertrofia en condiciones patológicas no acompañadas de reducciones obvias de la masa renal son más difíciles de demostrar. En la diabetes mellitus y en la obesidad se ha descrito frecuentemente una situación de hiperfiltración glomerular, a pesar de que el número de nefronas sea normal, con vasodilatación preglomerular e incremento del filtrado glomerular y de la fracción de filtración. En biopsias renales de pacientes diabéticos u obesos, la hipertrofia glomerular es un hallazgo habitual. Existen datos clínicos que sugieren que esta hiperfiltración tiene importancia patogénica en el posterior desarrollo de nefropatía diabética establecida o de glomeruloesclerosis asociada a obesidad. Teóricamente, la hiperfiltración glomerular en las nefronas restantes podría colaborar en la progresión de cualquier nefropatía con anulación de un número importante de nefronas, pero hoy en día no disponemos de medios para valorar con certeza estos mecanismos en el ser humano. Desde un punto de vista clínico, los procesos de hiperfiltración humanos se caracterizan por su acusada lentitud en comparación con los modelos experimentales: la proteinuria, de lenta instauración, precede en años a la aparición, también lentamente progresiva, de la IRC. Otro dato distintivo de estos procesos es su poca expresividad clínica: a pesar de que la proteinuria alcanza frecuentemente rango nefrótico no se acompaña de edema ni hipoalbuminemia, por motivos no conocidos. Por último, los factores desencadenantes de hiperfiltración muchas veces actúan de forma sinérgica: por ejemplo, pacientes diabéticos y obesos, como es habitual en la diabetes tipo II; si además existe reducción de masa renal, el riesgo de desarrollar proteinuria e IRC es más alto.

Esquema de la teoría de la hiperfiltración glomerular. Figura 18.2.2.

Sustancias vasoactivas, factores de crecimiento y citocinas La comprobación de la importancia de los fenómenos de hipertrofia en el modelo de la ablación renal, estimuló la investigación de los factores responsables de la misma. Hoy día sabemos que varias sustancias vasoactivas (endotelina, angiotensina II, tromboxano A2, prostaglandinas) ejercen, además de sus efectos vasculares, una profunda influencia sobre las vías de hipertrofia/hiperplasia celulares y aparición de fibrosis. De ellos, el que parece tener mayor trascendencia en las enfermedades renales es la angiotensina II (Fig. 18.2.3). Todos los elementos del eje renina-angiotensina están presentes en el riñón y su concentración intrarrenal se exacerba en los trastornos renales crónicos, sobre todo, la de angiotensina II. Esta última estimula la síntesis de varios factores de crecimiento, como el factor trasformador del crecimiento (TGF-β), el derivado de las plaquetas (PDGF), el similar a la insulina (IGF-I), el básico de los fibroblastos (bFGF) y el de los hepatocitos (HGF). De ellos, el más importante en la patología renal parece ser el TGF-β, pero todos comparten la capacidad para estimular el crecimiento celular y la fibrosis glomerular e intersticial a través de un incremento en la síntesis de proteínas de matriz extracelular (colágenos, fibronectina, laminina, osteopontina). El TGF-β además inhibe la degradación de esta matriz, aumentando la

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actividad de los inhibidores tisulares de metaloproteinasas (TIMP) e inhibiendo estas últimas. En experimentos con animales transgénicos para TGF-β se vio una fibrosis progresiva en el intersticio renal con glomeruloesclerosis, confirmando así el papel clave de este factor en los procesos de esclerosis renal. A nivel intracelular también se están aclarando los mecanismos hipertróficos inducidos por el TGF-β y otros factores de crecimiento. El TGF-β bloquea la activación de cinasas (ciclina E) que son necesarias para que la célula, una vez activada, pase de la fase G1 del ciclo celular a la fase S, permaneciendo así en la fase G1 tardía, hipertrofiada. Se han identificado diversos inhibidores específicos (p21, p27) de estas cinasas, a través de los cuales actúa el TGF-β. La manipulación genética de estos inhibidores o del TGF-β, o bien la administración de anticuerpos específicos anti-TGF-β, induce efectos favorables en diversos modelos experimentales de progresión de IRC, resaltando también su importancia patogénica. Existen también evidencias preliminares de la participación de los factores de crecimiento en la progresión de la IRC en el ser humano, tanto en nefropatías diabéticas como en no diabéticas. La angiotensina II actúa también de manera nociva en la IRC a través de un aumento de la actividad oxidativa y en la síntesis de diversas citocinas proinflamatorias (TNF, MCP-1, RANTES, moléculas de adhesión como ICAM-1, VCAM-1 y ELAM-1) que contribuyen decisivamente en la infiltración intersticial de macrófagos y otras células. La síntesis de muchas de estas citocinas es regulada por el factor de transcripción NF-κB, el cual es activado directamente por la angiotensina II. La importancia del conocimiento de estas vías patogénicas deriva de la posibilidad de frenar la progresión de la IRC al contrarrestarlas. El bloqueo del sistema reninaangiotensina con los IECA o los ARAII ha demostrado experimentalmente efectos favorables, pero en seres humanos ya disponemos de estudios que demuestran un enlentecimiento significativo en la progresión de la nefropatía diabética y de nefropatías crónicas proteinúricas diversas con estos fármacos. La probable disponibilidad en un futuro próximo de fármacos que bloqueen otros agentes patogénicos claves, como endotelina, TGF-β, NF-κB o TNF puede potenciar estas expectativas terapéuticas, al poder actuar a distintos niveles contra los mecanismos de fibrosis renal progresiva.

Influencia de la angiotensina II en los procesos de esclerosis renal. Figura 18.2.3.

Proteinuria Diversos trabajos experimentales sugieren que la proteinuria puede ser un factor que colabora activamente en la progresión del daño renal (Fig. 18.2.4). En modelos experimentales de inducción de proteinuria (administración de puromicina o adriamicina) se ha comprobado una reabsorción activa de las proteínas filtradas por el glomérulo por parte de las células epiteliales del túbulo proximal. Como secuela de este proceso se detectan lesiones histológicas en los lisosomas, con acúmulo de las proteínas reabsorbidas, congestión y, finalmente, rotura lisosomal. Estos cambios de las células epiteliales van acompañados de un infiltrado celular en el intersticio renal, tanto más intenso cuanto mayor sea el grado de proteinuria; finalmente, aparecen zonas de fibrosis intersticial extensa.

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Se ha comprobado que las células del epitelio tubular proximal poseen receptores específicos para muchas substancias proinflamatorias y vasoactivas que pasan a la luz tubular en situaciones de proteinuria. Asimismo, se ha demostrado un incremento en la síntesis de numerosas citocinas, factores de crecimiento y sustancias vasoactivas (MCP-1, RANTES, TNF, TGF-β, IGF-I, endotelina) por parte de dichas células en condiciones de proteinuria. La activación del factor de transcripción NF-κB desempeña un papel fundamental en el aumento de la síntesis de muchos de estos factores fibrogénicos y proinflamatorios, que son en último término los responsables del infiltrado celular y de la aparición de fibrosis. La importancia de la proteinuria como factor patogénico en la progresión de la IRC se demuestra al comprobar que aquellas intervenciones terapéuticas que poseen un efecto antiproteinúrico van seguidas de una clara mejoría o prevención de las alteraciones tubulointersticiales citadas. En particular, los IECA y los ARAII inducen una disminución de la proteinuria en diversos modelos experimentales, que ha sido posteriormente corroborada en el ser humano. El efecto antiproteinúrico de estos fármacos, observable a los pocos días de su administración, predice sus posteriores efectos favorables en la mayoría de nefropatías, tanto experimentales como clínicas. Los efectos hemodinámicos, antihipertróficos y antifibróticos del bloqueo del sistema renina-angiotensina colaboran sin duda en esta reducción de la proteinuria, pero existen datos que indican que hay un efecto directo sobre la pared del capilar glomerular, restaurando su selectividad por mecanismos insuficientemente aclarados. Otras medidas terapéuticas que reducen la proteinuria, como la restricción proteica o los antiinflamatorios no esteroideos, inducen también una mejoría en las alteraciones intersticiales referidas.

Mecanismos del daño tubulointersticial inducido por la proteinuria. Figura 18.2.4.

Papel de los lípidos La administración de dietas ricas en colesterol acelera la progresión de la IRC tanto en el modelo de la ablación renal como en otros modelos experimentales. Por el contrario, el tratamiento con fármacos hipolipemiantes (clofibrato, probucol, estatinas) induce una evolución favorable que en algunos estudios ha demostrado actuar sinérgicamente con el bloqueo del eje renina-angiotensina. Las ratas Zucker constituyen un modelo de obesidad genéticamente determinada acompañada de hiperlipidemia, hiperinsulinemia y glomeruloesclerosis progresiva. En este modelo experimental, el papel de los lípidos en la progresión hacia la uremia terminal es muy acusado, como lo son los efectos beneficiosos de las dietas o fármacos hipolipemiantes. La formación de lipoproteínas oxidadas parece ser la vía más importante del daño renal causado por lípidos. En muchas nefropatías crónicas, la formación a nivel glomerular de oxígeno activado está incrementada, lo que favorece la oxidación de LDL, que, a su vez, estimula la síntesis de endotelina, tromboxano y angiotensina, así como de diversas citocinas proinflamatorias. Los medicamentos hipolipemiantes contrarrestan estos mecanismos a través de una disminución en los niveles de lípidos; pero además las estatinas (inhibidores de la HMG-CoA reductasa) poseen una serie de efectos específicos independientes de su acción hipolipemiante (inhibición del efecto de factores de crecimiento y de la síntesis de citocinas proinflamatorias) que pueden explicar también su efecto

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favorable sobre el daño vascular y sobre la progresión de la esclerosis renal en condiciones de normolipidemia.

Isquemia renal Aunque todavía hay pocos datos experimentales, se ha comprobado que la hipoxia es un potente regulador de los genes responsables de diversos factores de crecimiento (TGF-β, PDGF, factor del crecimiento endotelial vascular o VEGF) así como de la generación de renina-angiotensina. El descenso en la tensión de O2 tisular inhibe la degradación de las proteínas de matriz extracelular a través de una disminución en la actividad de las metaloproteinasas. Con este escenario, se ha avanzado la hipótesis de que la isquemia renal colabora en la generación de esclerosis/fibrosis característica de la IRC progresiva. Dado que la circulación renal postglomerular se ve comprometida en la mayoría de las enfermedades renales graves, la hipoxia puede desempeñar un papel importante en las lesiones tubulointersticiales inespecíficas crónicas de cualquier nefropatía. El papel de la hipoxia renal, probablemente, sea también importante en entidades clínicas no acompañadas de proteinuria, como la nefroangioesclerosis, la poliquistosis renal o el descenso del filtrado glomerular que muchos pacientes ancianos presentan.

Otras alteraciones tubulointersticiales En el modelo de la ablación renal se ha puesto de manifiesto que la sobrecarga funcional de las nefronas restantes conlleva un incremento en su consumo de O2, lo que, a su vez, deriva en un aumento en la producción de oxígeno activado y daño oxidativo. La producción de amonio por nefrona aumenta notablemente para preservar el medio interno de la acidosis metabólica; el amonio intratubular tiene capacidad para activar el sistema de complemento y varios trabajos han implicado al complejo de ataque de la membrana, C5b-9, en la patogenia de las lesiones tubulointersticiales de diversos modelos experimentales. En éstos se observa una preservación del parénquima normal con la administración de bicarbonato en dosis altas. Los mecanismos de concentración de la orina también sufren una readaptación cuando el número de nefronas funcionantes se va reduciendo. En modelos experimentales se ha comprobado que la ingesta abundante de agua previene la aparición de proteinuria, insuficiencia renal y glomeruloesclerosis, observándose una disminución en la expresión glomerular e intersticial de TGF-β. Sin embargo, al contrario de lo que ocurre con el bloqueo de la angiotensina II, no existen estudios clínicos que hayan demostrado la utilidad de estas medidas (corrección de la acidosis metabólica con bicarbonato, ingesta abundante de agua) en la IRC del ser humano.

Factores clínicos que influyen en la progresión de la IRC Hipertensión arterial Aunque numerosos estudios experimentales han demostrado la importancia del control de la HTA en los modelos de progresión de IRC, los datos clínicos disponibles son menos cuantiosos. Hasta hace pocos años, el número de trabajos prospectivos realizados para analizar la relación entre HTA y progresión de la IRC en el ser humano era escaso y, además, con resultados contradictorios; algunos estudios no demostraron que el control adecuado de la presión arterial (PA) influyera favorablemente en la progresión de las enfermedades renales, pero su diseño y el número de pacientes incluidos era generalmente insuficiente. Recientemente, se han desarrollado estudios más rigurosos que han aportado datos fundamentales; uno de los más importantes es el estudio "MDRD" ("Modification of Diet in Renal Diseases") que fue diseñado para analizar la influencia de la restricción proteica y del control de la PA en pacientes con IRC. Se incluyeron 840 pacientes con filtrados glomerulares entre 13 y 55 ml/min. Además de la aleatorización para recibir dietas de diferente contenido proteico, los enfermos fueron dirigidos a conseguir diferentes objetivos de control de la PA: el objetivo tradicional (PA media de 107 mm Hg, equivalente a 140/90 mm Hg) o el de un control estricto de la PA (PA media de 92 mm Hg, equivalente a 125/75 mm Hg). Los resultados finales del estudio mostraron que las cifras elevadas de PA se relacionaban estrechamente con una progresión más rápida de la IRC. Pero, además, se comprobó que la eficacia del tratamiento hipotensor guardaba una estrecha relación con la proteinuria basal: aquellos pacientes con proteinurias más altas eran los que más se beneficiaban, en cuanto a progresión de la IRC, de un control estricto de la PA. El grado de reducción de la proteinuria, en los primeros meses de iniciado el tratamiento hipotensor, predecía el ritmo de progresión de la nefropatía: una disminución de 1 g/24 horas en la proteinuria equivalía a una disminución en el ritmo de pérdida de función renal de 0,9-1,3 ml/min/año. Las últimas revisiones del estudio MDRD recomiendan un control estricto de la PA (PA media < 92, equivalente a < 125/75 mm Hg) en aquellos pacientes con proteinuria > 1 g/24 horas, mientras que en los casos con proteinurias entre 0,25-1 g/24 horas, el objetivo deseable sería una PA media < 98 mm Hg (130/80 mm Hg). Es

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de destacar que en este estudio se empleó todo tipo de fármacos hipotensores, prescritos en función de las características de los pacientes, lo que refuerza el papel fundamental del control adecuado de la PA, independientemente de los fármacos utilizados. Un grupo de enfermos adecuado para analizar la repercusión directa de la HTA en la progresión de la IRC son los hipertensos esenciales que desarrollan IRC progresiva. Las biopsias muestran lesiones vasculares de nefroangioesclerosis benigna. Se estima en un 10-25% el porcentaje de hipertensos que presentan esta evolución desfavorable. Aunque muchos de ellos desarrollan la IRC debido a mal control de la presión arterial, en otros no existe una relación similar, por lo que se supone que existe una predisposición individual al desarrollo de lesiones renales secundarias a hipertensión. El grado de adaptación hemodinámica de la vasculatura renal o el número de nefronas de cada paciente puede condicionar estas diferentes repercusiones, al igual que ocurre en las distintas cepas de animales de experimentación.

Proteinuria Numerosos estudios clínicos han demostrado que la cuantía de la proteinuria constituye un marcador pronóstico primordial en cualquier nefropatía crónica. Con la excepción de la poliquistosis renal y de la nefroangioesclerosis benigna (aunque algunos pacientes con este diagnóstico presentan proteinurias importantes), la gran mayoría de las enfermedades renales que evolucionan hacia la IRC terminal cursan con proteinurias significativas. En numerosas entidades que no necesariamente conllevan un mal pronóstico (como la nefropatía IgA o el reflujo vesico-ureteral) es la aparición de proteinuria la que predice el posterior desarrollo de IRC. Los datos experimentales expuestos anteriormente han reforzado el papel de la proteinuria, no sólo desde el punto de vista pronóstico, sino demostrando su importancia patogénica directa en la fibrosis progresiva del intersticio renal. El corolario clínico de todos estos datos es que cualquier medida terapéutica que cause una disminución de la proteinuria va a tener consecuencias favorables para la función renal. Los estudios clínicos realizados hasta ahora confirman esta hipótesis, como veíamos antes con el estudio MDRD. Además, los estudios multicéntricos de gran tamaño que han demostrado la influencia favorable de los IECA en la progresión de la nefropatía diabética o de las nefropatías crónicas no diabéticas demuestran que la reducción de la proteinuria es el dato que se asocia más estrechamente con el efecto beneficioso de estos fármacos.

Hiperlipidemia A pesar de los datos experimentales que demuestran el papel patogénico de los lípidos en la progresión del daño renal, no existe evidencia clara de que estos mecanismos sean operativos en el ser humano. Solo algunos trabajos, principalmente retrospectivos, han sugerido una relación entre hiperlipidemia y progresión de la IRC. Del mismo modo, tampoco existe evidencia clínica de que los fármacos hipolipemiantes puedan frenar o enlentecer la progresión de las nefropatías, exceptuando algunos estudios preliminares. No obstante, dado que la prevalencia de dislipemia es muy elevada entre los pacientes renales, sobre todo, en los procesos con proteinuria elevada, el tratamiento dietético y farmacológico de las anomalías lipídicas es muy importante. La eficacia demostrada por diversos fármacos hipolipemiantes, principalmente, las estatinas, en la prevención de la arterioesclerosis es el motivo de su frecuente empleo en la IRC, en la que las complicaciones cardiovasculares constituyen la principal causa de muerte. Es posible que se requieran seguimientos muy prolongados y un número importante de enfermos para demostrar el efecto favorable de los tratamientos hipolipemiantes en la progresión de la IRC.

Sexo y edad En diversas entidades renales, principalmente glomerulares, se ha descrito un peor pronóstico en los varones. La proporción de varones en tratamiento dialítico es significativamente mayor que la de mujeres, pero hay factores económicos y sociales que probablemente influyen en esta desproporción. A pesar de que hay algunos datos experimentales, no existen pruebas concluyentes de que el sexo constituya un factor determinante en el ritmo de progresión de la IRC. Respecto a la relación entre envejecimiento y progresión de las enfermedades renales, éste es un tema complejo y en el que permanecen muchos aspectos sin aclarar. La mayoría de los sujetos ancianos muestran una disminución de la masa renal y un porcentaje de glomérulos esclerosados que aumenta con el paso de los años. El resto de lesiones histológicas (daño vascular, fibrosis intersticial) es superponible a los hallazgos de la nefroangioesclerosis benigna, pero en los ancianos es frecuente su desarrollo incluso en presencia de PA normales. Del mismo modo, se ha objetivado una disminución del filtrado glomerular (estimado en 8 ml/min/década) a partir de la cuarta década de la vida, pero algunos estudios prospectivos muestran que una importante proporción de sujetos mantiene funciones renales estables con el paso de los años. En otros estudios se ha encontrado una estrecha relación entre las alteraciones histológicas renales asociadas al envejecimiento y la presencia de arterioesclerosis aórtica y a otros niveles. El daño vascular progresivo del envejecimiento sería, por tanto, el

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responsable de la progresiva disminución del filtrado que presentan muchos, aunque no todos, los pacientes ancianos. Las consecuencias patogénicas (incremento en la síntesis de factores de crecimiento y otras sustancias pro-fibrogénicas) de la isquemia/hipoxia tisular renal podrían influir decisivamente en esta secuencia de hechos. Estos aspectos clínicos son de gran trascendencia, teniendo en cuenta que la nefroangioesclerosis/nefropatías hipertensivas de pacientes ancianos constituyen hoy en día una de las principales causas de comienzo de diálisis crónica. Pese a ello, la información disponible sobre los aspectos evolutivos y las alternativas terapéuticas es escasa.

Factores raciales y genéticos. Papel del número de nefronas en el nacimiento Es difícil el separar los aspectos raciales, basados en peculiaridades genéticas, de los condicionantes socioeconomicos, pero los pacientes de raza negra parecen tener una especial predisposición a la hipertensión arterial grave y a la repercusión de la misma en el parénquima renal, con una rápida progresión hacia el fallo renal terminal. También en estos pacientes, la predisposición a la nefropatía diabética es elevada. Determinados colectivos de indios norteamericanos o de aborígenes australianos presentan una desproporcionada incidencia de diabetes tipo II, nefropatía diabética y fallo renal por nefroangioesclerosis. En los países desarrollados se está asistiendo a un progresivo incremento de la prevalencia de estos trastornos, que constituyen con gran diferencia la principal causa de entrada en diálisis. En los últimos años se han formulado hipótesis patogénicas que tratan de explicar el aumento de nefropatía por diabetes tipo II y de nefropatías hipertensivas en todo el mundo. Diversos estudios experimentales han demostrado que la administración de dietas de escaso contenido proteico a ratas gestantes conduce al nacimiento de crías con un número de nefronas por riñón significativamente inferior al de ratas nacidas de madres bien alimentadas. Igualmente, el número de islotes de Langerhans pancreáticos es mucho menor en las crías de ratas subalimentadas. En otra línea de estudios se ha demostrado que algunas cepas de ratas (MWF), que presentan congénitamente reducción del número de nefronas, desarrollan espontáneamente proteinuria, glomeruloesclerosis e insuficiencia renal. En función de estos estudios experimentales se formuló la "hipótesis del bajo peso en el nacimiento" ("low birth weigth hypothesis") que propone que una deficiente alimentación materna, reflejada muchas veces en un bajo peso al nacer, se acompaña de una reserva pancreática y renal deficiente (Fig. 18.2.5). Hasta ahora, varios estudios epidemiológicos han corroborado los postulados de esta teoría, mostrando una relación clara entre el bajo peso en el nacimiento y la aparición de diabetes mellitus tipo II, HTA y nefroangioesclerosis en la edad adulta (sexta a séptima décadas de la vida). Los cambios socioeconómicos de los últimos años, observándose tendencias universales a dietas occidentalizadas ricas en sal y calorías, sedentarismo y aumento llamativo en la prevalencia de obesidad, sobrepasarían las escasas reservas pancreáticas y renales de los sujetos nacidos en un medio socioeconómico distinto. Apoyando indirectamente estas hipótesis, varios estudios anatómicos han mostrado que el número de nefronas por riñón puede oscilar en el ser humano entre 300.000 y 1.300.000. No se ha demostrado aún, pese a haberse realizado numerosos estudios, la existencia de bases genéticas que influyan en el ritmo de progresión de la IRC. El gen de la enzima conversora de angiotensina (ECA) presenta dos formas alélicas según la presencia (I) o ausencia (D) de una secuencia de ADN. Diversos trabajos han sugerido que el genotipo DD se asocia con una progresión más rápida de la nefropatía diabética y de la glomerulonefritis IgA, pero existen datos contradictorios al respecto.

Medidas terapéuticas Restricción de proteínas Desde hace muchos años se conoce la utilidad de las dietas hipoproteicas en los pacientes con IRC, debido a que disminuyen la sintomatología urémica. En los últimos años se han puesto nuevamente de actualidad, dados los evidentes efectos favorables que inducen en los modelos experimentales de progresión de la IRC. La influencia beneficiosa parece deberse tanto a cambios en las condiciones hemodinámicas del glomérulo, con disminución de la presión intracapilar, como a una inhibición, por mecanismos no aclarados totalmente, de la síntesis de sustancias vasoactivas (endotelina, angiotensina II), factores de crecimiento y citocinas profibrogénicas y proinflamatorias. La mayoría de los estudios clínicos prospectivos realizados, aunque no todos, corroboran esta eficacia de la restricción proteica, mostrando un enlentecimiento en la progresión del fallo renal en comparación con los pacientes mantenidos con dietas normoproteicas. Sin embargo, el margen de beneficio obtenido es, aunque significativo, más bien leve. En el ya citado estudio MDRD se observó un enlentecimiento en la progresión de la IRC en los enfermos distribuidos aleatoriamente para recibir dietas hipoproteicas, pero solamente después de un seguimiento prolongado, superior a dos años. En otros estudios clínicos se han encontrado resultados similares: un efecto favorable estadísticamente

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significativo pero poco importante desde un punto de vista práctico, teniendo en cuenta que el porcentaje de pacientes que sigue de manera continuada este tipo de dietas es más bien bajo y que los riesgos de malnutrición son importantes cuando se aplica una restricción proteica estricta (ver Capítulo 17.4).

Hipótesis de la relación entre el bajo peso en el nacimiento y la propensión a IRC en la edad adulta. Figura 18.2.5.

Control de la hipertensión arterial Un control adecuado de las cifras de presión arterial (PA) es fundamental para combatir la progresión de la IRC, independientemente del tipo de fármacos hipotensores que se utilice. Los datos del estudio MDRD, comentados antes, sugieren además que los objetivos de control de la PA deben de ser más estrictos que los considerados válidos hasta hace poco tiempo. Los pacientes con PA media < 92 mm Hg (equivalente a 125/75 mm Hg) progresaban de manera significativamente más lenta que los mantenidos en valores tradicionales (PA media < 107 mm Hg, equivalente a 140/90 mm Hg) y esta diferencia era más acusada en los enfermos con proteinuria significativa. Como veremos más adelante, los bloqueantes del sistema reninaangiotensina (IECA y ARAII) poseen un efecto antiproteinúrico específico y varios estudios han demostrado su superioridad respecto a otros fármacos como factores renoprotectores. No obstante, los datos del MDRD y otros estudios similares demuestran que el control de la PA por sí mismo ejerce un efecto beneficioso respecto a la progresión de la enfermedad renal. Se ha sugerido que los antagonistas del calcio no dihidropiridínicos (diltiazem, verapamilo) poseen, al igual que los IECA y ARAII, un efecto antiproteinúrico específico, por lo que podrían tener una acción renoprotectora independiente de su efecto antihipertensivo. No obstante, en estudios comparativos con IECA, la reducción de la proteinuria fue significativamente mayor con estos últimos. Es preciso tener en cuenta que, en un paciente con HTA y proteinuria, el control de la primera induce una reducción de la segunda, independientemente del tipo de fármaco empleado.

IEACA y ARAII La angiotensina II, tanto a través de sus propiedades hemodinámicas como por medio de la inducción de factores de crecimiento y citocinas diversas (Fig. 18.2.3) desempeña un papel clave en la progresión de la IRC. Los fármacos que limitan su síntesis o contrarrestan su acción sobre receptores (IECA y ARAII) han demostrado una influencia favorable sobre diversos modelos experimentales de fallo renal. Numerosos estudios han corroborado la eficacia de estos fármacos en el ser humano. Antes de conocer su influencia protectora en la progresión de la IRC, se observó que los IECA poseían un efecto antiproteinúrico específico, tanto en nefropatías diabéticas como no diabéticas. Además de sus acciones hemodinámicas y antihipertróficas, los IECA parecen ejercer un efecto directo sobre la pared del capilar glomerular, restaurando su capacidad de filtro para macromoléculas. La reducción de proteinuria se observa con cualquier tipo de IECA, es evidente ya a los pocos días o semanas de instaurado el tratamiento y es en gran medida independiente de su efecto hipotensor: los pacientes con proteinuria y PA normal o incluso en límites bajos de la normalidad muestran también un claro descenso de la proteinuria. Aunque la experiencia es más limitada, los ARAII han mostrado un efecto muy similar a los IECA en su propiedades antiproteinúricas. En estudios publicados posteriormente se demostró que los IECA enlentecen significativamente la progresión de la IRC. En un estudio multicéntrico prospectivo, que incluyó a 409 pacientes con diabetes tipo I y nefropatía diabética, el captopril disminuyó el riesgo de duplicar la creatinina basal en un 48% respecto a los tratados con placebo. En las nefropatías no diabéticas también existe evidencia de este efecto renoprotector: el estudio AIPRI, publicado en 1996, incluyó 583 casos de nefropatías crónicas, tanto diabéticas como no diabéticas. Los tratados con benazepril, otro IECA, mostraron una reducción del riesgo de progresión de la IRC de un 53% respecto a los tratados con placebo. Los enfermos diabéticos y con nefropatías glomerulares fueron los que más claramente se

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beneficiaban del tratamiento. En otro estudio multicéntrico posterior (GISEN) se estudiaron 352 enfermos no diabéticos con diversas nefropatías proteinúricas. Los tratados con el IECA ramipril experimentaron un ritmo de deterioro del filtrado glomerular significativamente más lento que los que recibieron placebo. Un dato común de los citados estudios prospectivos es que el efecto protector de los IECA se asocia claramente a su efecto antiproteinúrico: en aquellos casos en los que se observa un descenso franco de la proteinuria a las pocas semanas de tratamiento se puede anticipar un efecto favorable sobre la estabilización de la función renal o, al menos, un enlentecimiento en la progresión. Por el contrario, aquellos pacientes que no muestran reducción de la proteinuria continúan evolucionando igual que antes de recibir el IECA. Las propiedades profibrogénicas de la proteinuria a nivel tubulointersticial (Fig. 18.2.4) pueden explicar esta estrecha correlación entre el descenso de proteinuria y el efecto favorable de los IECA. Por estos mismos motivos, no está claro si los IECA ejercen el mismo efecto favorable en enfermedades renales que habitualmente cursan con proteinuria escasa, como la poliquistosis renal o la nefroangioesclerosis. No obstante, los efectos beneficiosos del bloqueo del eje renina-angiotensina no derivan únicamente de la reducción de la proteinuria, como se comentó antes. Sin embargo, una proporción significativa de pacientes, tanto con nefropatía diabética como con nefropatía debida a otras etiologías, muestra una resistencia al efecto anti-proteinúrico de los IECA/ARAII, sin que estén claras las causas. Por una parte, existen diferencias en la respuesta de unas entidades y otras (Tabla 18.2.2): mientras que en las nefropatías por hiperfiltración (reducción de masa renal, nefropatía del reflujo), nefroangioesclerosis con proteinuria importante o nefropatía IgA suelen observarse reducciones de proteinuria superiores al 40-50%, en diversas glomerulonefritis primarias activas la respuesta es mucho más escasa o incluso nula. Además, dentro de cada etiología específica, existe una marcada variabilidad en la respuesta. La investigación acerca de factores que pudieran condicionar estas diferencias no ha arrojado aún luz sobre marcadores genéticos, congénitos o patogénicos que las expliquen. La relación clara encontrada entre reducción de proteinuria y protección de la función renal en los estudios con IECA ha estimulado la búsqueda de otras medidas terapéuticas con efecto antiproteinúrico o que potencien el causado por el bloqueo de la angiotensina II (Tabla 18.2.3). Sin embargo, la evidencia disponible acerca de la validez de estas medidas es limitada. Algunos estudios han demostrado que el efecto antiproteinúrico de los IECA se potencia con la restricción de sal, las dietas hipoproteicas y la adición de un diurético. Los antiinflamatorios no esteroideos ejercen un efecto similar, pero sus diversos efectos secundarios, incluidos los renales, limitan su uso clínico. En pacientes con proteinuria y obesidad, la reducción de peso con dietas hipocalóricas ha mostrado un efecto antiproteinúrico. Por último, algunos estudios preliminares han demostrado un efecto sinérgico de los IECA y ARAII, administrados a la vez (bloqueando a distintos niveles la acción de la angiotensina II) respecto a su capacidad antiproteinúrica. Los claros efectos renoprotectores de estos fármacos, demostrados por los estudios multicéntricos comentados, han extendido la idea de que los IECA o ARAII deberían usarse en cualquier paciente con IRC, sobre todo, si presenta proteinuria, independientemente de su PA. Aunque esta actitud terapéutica parece válida dada la evidencia disponible, deben matizarse una serie de aspectos de gran importancia clínica: la utilidad de estos fármacos es tanto mayor cuanto más precoz es su instauración, a ser posible en la fase de proteinuria y función renal todavía normal. Por otra parte, su uso en pacientes con IRC avanzada presenta una serie de riesgos, como se describe en el capítulo 17.4. Tabla 18.2.2. Efecto antiproteinúrico de los fármacos que bloquean el sistema reninaangiotensina (IECA, ARAII) según el tipo de nefropatía Nefropatías por hiperfiltración (proteinuria asociada a reducciónde masa renal, nefropatía del 50reflujo) 70% Nefroangioesclerosis (casos con proteinuria > 1 g/24 h)

5065%

Nefropatía IgA

4050%

Glomerulonefritis membranosa

2535%

Glomeruloesclerosis segmentaria y focal (idiopática o primaria)

2030%

(Porcentajes de reducción de la proteinuria respecto a valores pretratamiento.)

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Tabla 18.2.3. Medidas terapéuticas que pueden potenciar el efecto antiproteinúrico de los IECA/ARAII

•

Dietas hiposódicas

•

Dietas hipoproteicas

•

Incremento progresivo de la dosis

•

Adición de un diurético

•

Control adecuado de las cifras tensionales (< 130/80), con el uso concomitante de otros hipotensores si es necesario

•

Reducción de peso (dietas hipocalóricas, ejercicio físico) en pacientes obesos

•

Antiinflamatorios no esteroideos

•

Tratamiento concomitante con IECA y ARAII

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Capítulo 18.3. Manifestaciones bioquímicas de la IRC

clínicas

y

Tabla de contenidos

Trastornos de la nutrición en la insuficiencia renal crónica Generalidades Relación entre el filtrado glomerular y el estado de nutrición Valoración del estado de nutrición Etiología de la malnutrición Inflamación y estado de nutrición Tratamiento Respuesta inmune en pacientes con insuficiencia renal crónica Generalidades Defectos en la respuesta inmune celular Conclusiones Alteraciones cardiovasculares en la insuficiencia renal crónica Magnitud del problema Factores que participan en las calcificaciones vasculares y cambios estructurales: relaciones con la enfermedad ósea Trastornos gastrointestinales en la insuficiencia renal crónica Trastornos gastrointestinales asociados a la IRC (Tabla 18.3.4.1) Trastornos gastrointestinales debidos a enfermedades subyacentes frecuentes en la IRC (Tabla 18.3.4.2) Cuadros de origen yatrogénico en la IRC (Tabla 18.3.4.3) Cuadros clínicos de especial consideración en la IRC Anemia y alteraciones de la coagulación en la insuficiencia renal crónica Anemia en la insuficiencia renal crónica Alteraciones de la coagulación en la insuficiencia renal crónica Alteraciones endocrinas en la uremia Eje hipófiso-gonadal Prolactina Eje hipófisis-tiroides Eje somatotropina (GH)-somatomedina (IGF-1) Metabolismo de los hidratos de carbono Eje hipófisis-suprarrenal Aldosterona Catecolaminas Leptina Alteraciones cutáneas en la uremia Anomalías de pigmentación Xerodermia Prurito Enfermedad perforante urémica Dermatosis ampollosa asociada a hemodiálisis Calcifilaxis Lesiones cutáneas a nivel de la fístula arteriovenosa Alteraciones ungueales Alteraciones neurológicas en la uremia Polineuropatía urémica Mononeuropatía urémica Afectación del sistema nervioso central Otras alteraciones neurológicas Osteodistrofia renal Definición Clasificación de las lesiones óseas que constituyen la osteodistrofia renal Etiopatogenia de la osteodistrofia renal Clínica Diagnóstico Prevención y tratamiento

Trastornos de la nutrición en la insuficiencia renal crónica R. Marcén

Generalidades En los enfermos no diabéticos con insuficiencia renal crónica (IRC) se producen alteraciones del estado de nutrición, siendo la más frecuente la malnutrición proteicocalórica. Aunque una tercera parte de los enfermos con diabetes tipo II e IRC presentan obesidad, la malnutrición proteico-calórica viene definida por una depleción de los contenidos proteicos (visceral y muscular) y grasos del organismo. Tradicionalmente, el compromiso nutricional se ha considerado un proceso secundario que se resuelve espontáneamente con la corrección del trastorno principal, pero hoy día la malnutrición se considera como una enfermedad con entidad propia que requiere diagnóstico y tratamiento.

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En estudios antiguos, que se referían a la utilización de dietas bajas en proteínas con o sin suplementos de aminoácidos, en los que se incluyó un pequeño número de enfermos, algunos autores no encontraron signos de malnutrición en el enfermo urémico, si no presentaba alguna otra complicación asociada. En la actualidad se considera que la malnutrición comienza pronto en el desarrollo de la insuficiencia renal crónica (IRC) y que entre un 40-50% de los enfermos la presentan, cuando van a comenzar tratamiento con diálisis. Sin embargo, al contrario de lo que ocurre con el enfermo en diálisis, los estudios concernientes a la valoración del estado de nutrición del enfermo con insuficiencia renal, y sus posibles efectos perniciosos, son más bien escasos y, por lo general, se han dirigido más a valorar la utilidad de las dietas con restricción proteica que al estudio de su impacto en la evolución del enfermo. La prevalencia de malnutrición proteico-calórica en el enfermo en diálisis oscila entre el 15 y el 50%, sin diferencias importantes entre la hemodiálisis y la diálisis peritoneal. Estas variaciones en la prevalencia entre los estudios publicados, posiblemente, se deban a los criterios utilizados en la definición de malnutrición, puesto que no hay un parámetro sencillo y reproducible que permita definirla con precisión. La elevada prevalencia de malnutrición es objeto de preocupación, puesto que algunos parámetros indicativos del estado de nutrición están entre los factores predictivos más potentes de morbilidad y mortalidad del enfermo en diálisis. La principal crítica a esta valoración (relación causa efecto entre malnutrición y morbi-mortalidad) es que la mayoría de los estudios que analizan este problema no consideran la comorbilidad del enfermo en uremia terminal, que podría ser la causa de las dos complicaciones, tanto de la malnutrición como de la morbi-mortalidad.

Relación entre el filtrado glomerular y el estado de nutrición La mayor parte de los datos proceden de un estudio llamado Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) financiado por el Instituto Nacional de Salud de los Estados Unidos. En él se incluyeron 1.785 enfermos con niveles diferentes de IRC, y se excluyeron aquellos con enfermedades crónicas importantes y aquellos con malnutrición definida por peso corporal inferior al 80% del peso estándar. Según dicho estudio, había un descenso de los valores de las medidas del estado de nutrición en aquellos individuos con niveles más bajos de tasa de filtrado glomerular (TFG). Las medidas del estado de nutrición fueron: ingestas proteica y calórica, valores sanguíneos de albúmina, trasferrina, y colesterol total y parámetros antropométricos, como peso corporal, peso corporal relativo, índice de masa corporal, área muscular del brazo, porcentaje de grasa corporal, pliegues cutáneos bicipital, tricipital y subescapular, y creatinina urinaria. Por otra parte, se observan alteraciones en las concentraciones plasmáticas de aminoácidos en fases tempranas de la IRC, que aumentan en número conforme desciende la TFG. Entre las alteraciones de las concentraciones plasmáticas de aminoácidos, hay algunas que están reducidas, fundamentalmente las de valina y las de aminoácidos esenciales totales (AAE) y otras, fundamentalmente las de los aminoácidos no esenciales (AANE), que están aumentadas: cistina, ácido aspártico, prolina, taurina, citrulina, hi- droxiprolina, 1-metilhistidina y 3-metilhistidina. Estas alteraciones se deben al papel que desempeña el riñón en su metabolismo. El riñón es el lugar del metabolismo de citrulina donde se convierte en arginina y de glicina que se convierte en serina. También es el órgano encargado de eliminar otros aminoácidos como productos de desecho: 1metilhistidina y 3-metilhistidina. La uremia puede alterar algunas enzimas, como la que interviene en la conversión de fenilalanina a tirosina. El significado de estas alteraciones no está claro, aunque en un principio se achacaron a malnutrición, por su semejanza con las alteraciones observadas en la malnutrición proteica. Su falta de correlación con la ingesta proteica o calórica o con el estado de nutrición y su relación con el filtrado glomerular sugieren que son una consecuencia de la uremia.

Valoración del estado de nutrición Como se dijo más arriba, no tenemos un parámetro de medida del estado de nutrición que nos pueda servir como patrón, ni tampoco criterios universalmente aceptados por lo que el diagnóstico de malnutrición, salvo en casos muy evidentes, es difícil y por tanto también lo será la determinación de su prevalencia. En la evaluación del estado de nutrición se han considerado cinco categorías de datos: clínicos, dieta e ingesta de alimentos, determinaciones bioquímicas, peso corporal y composición corporal (Tabla 18.3.1.1). En los datos clínicos se incluye cualquier información acerca del apetito, ingesta de alimentos, problemas médicos y quirúrgicos, medicaciones, ingesta de alcohol, hábito intestinal y evolución histórica del peso corporal; el examen físico debe de buscar la presencia de anomalías sugestivas de alteraciones del estado de nutrición: pérdida de masa muscular o grasa, turgencia de la piel, consistencia del cabello, etc. También en la historia clínica debe incluirse el estado socio-económico del enfermo, nivel cultural y actividad física. La dieta e ingesta de alimentos debe valorar el tipo de alimentos que el enfermo toma, sus fobias y filias, y la cantidad. Una forma de evaluación cualitativa y cuantitativa es la anotación de los alimentos ingeridos durante tres a cinco días. Las determinaciones bioquímicas nos sirven para estimar los depósitos de proteínas viscerales (albúmina, transferrina, prealbúmina y proteína unida a retinol, somatomedina, proteínas de fase

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aguda, fibronectina, pseudocolinesterasa y ribonucleasa), las reservas estáticas de proteínas (creatinina sérica y urinaria, índice creatinina/altura, 3-metilhistidina), otras estimaciones de las reservas de proteínas (concentraciones en plasma y músculo de aminoácidos, balance de nitrógeno), la inmunocompetencia (linfocitos totales, proteínas del complemento, test de sensibilidad cutánea), el estado hidroelectrolítico y ácido base, y la hiperlipidemia (triglicéridos y colesterol). El peso corporal debe valorarse comparándolo con el estándar, los cambios a lo largo del tiempo y el peso que se quiere conseguir. La composición corporal mide el contenido graso (pliegues cutáneos del bíceps, tríceps y subescapular) y la masa muscular (perímetro del brazo y perímetro muscular medio del brazo). Las medidas obtenidas se comparan con medidas estándar y clasifican al enfermo como normal o con algún grado de malnutrición (leve cuando los valores están por debajo de los percentiles 40-35, moderada por debajo del percentil 35-25, y grave por debajo del percentil 25). Otros métodos más sofisticados de medición de la composición corporal son la impedancia bioeléctrica, la resonancia magnética, la tomografía computarizada, DEXA, etc., pero estas técnicas son costosas requieren personal especializado y aunque algunas de ellas se han utilizado en el enfermo con insuficiencia renal, su uso no se ha generalizado. Un método de estimación del estado de nutrición muy utilizado en la actualidad es la Valoración Global Subjetiva (SGA), que consiste en la tabulación de cuatro parámetros: pérdida de peso en los últimos seis meses, anorexia, grasa subcutánea y masa muscular. Como norma, habrá que pensar en la presencia de malnutrición ante un enfermo con un descenso de la ingesta proteica por debajo de 0,75 mg/kg/día, de la ingesta calórica por debajo de 20 kcal/kg/día, de una concentración de albúmina sérica < de 4 g/dl y con descensos de otros índices nutricionales como la transferrina, prealbúmina, IGF-1, y de la masa magra muscular. Tabla 18.3.1.1. Sistemática de evaluación del estado de nutrición 1.

Datos clínicos:

•

Apetito

•

Problemas médicos y quirúrgicos

•

Medicamentos

•

Evolución del peso

2.

Dieta e ingesta de alimentos

3.

Determinaciones bioquímicas:

•

Proteínas viscerales: albúmina, transferrina, prealbúmina, etc.

•

Concentraciones de aminoácidos en plasma y músculo

•

Inmunocompetencia: linfocitos, complemento, test de sensibilidad cutánea

4.

Peso corporal, índice de masa corporal, peso deseado

5.

Composición corporal:

•

Medidas antropométricas

•

Bioimpedancia eléctrica

•

Resonancia magnética

•

Tomografía computarizada

•

DEXA

Etiología de la malnutrición En la situación clínica de IRC se dan una serie de factores que podrían determinar el desarrollo de un estado de malnutrición. Entre éstos destacan la ingesta inadecuada, la utilización inadecuada de nutrientes, las alteraciones hormonales y el procedimiento dialítico (Tabla 18.3.1.2). Una ingesta alimenticia inadecuada es un hecho constatado frecuentemente en el enfermo urémico. Con la progresión de la insuficiencia renal se produce un descenso espontáneo de la ingesta proteica. No obstante, incluso en las fases más avanzadas de la uremia, ésta suele ser superior a 0,75 mg/kg/día, que sería una cantidad suficiente para mantener el balance de nitrógeno no solamente en los enfermos con insuficiencia renal sino también en el individuo sano. La ingesta calórica desciende respecto a la recomendada para un individuo normal, que es la misma que en el individuo con IRC, y los descensos son más acentuados cuanto menor es la TFG. Este hecho apoya la hipótesis de que la ingesta calórica inadecuada es uno de los factores contribuyentes más importante a la malnutrición proteico-calórica. Las causas de una ingesta alimenticia inadecuada pueden ser varias: Sustancias que suprimen el apetito, como las encontradas en un modelo experimental y que posiblemente sean

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una "molécula media", leptina, etc. Existen además una serie de condicionantes socioeconómicos, culturales, condiciones de comorbilidad, depresión y determinados medicamentos que pueden ocasionar esta ingesta inadecuada. Otras alteraciones relacionadas con la insuficiencia renal pueden producir un aumento del catabolismo proteico, como, por ejemplo, la acidosis. Sin embargo, su relevancia clínica no está completamente definida, ya que no existen estudios prospectivos en los que se revele el efecto de la corrección de la acidosis en el estado de nutrición. Trastornos hormonales como la resistencia periférica a la insulina, de la hormona de crecimiento y del eje IGF-1, la hiperglucagonemia, el hiperparatiroidismo secundario y las concentraciones bajas de tiroxina y triyodotironina se consideran factores importantes en el desarrollo de la malnutrición en la insuficiencia renal. Tabla 18.3.1.2. Causas de malnutrición en la insuficiencia renal crónica 1.

Ingesta inadecuada:

•

Dieta pobre en calorías y proteínas

•

Anorexia

•

Estados depresivos

•

Medicación: quelantes del fósforo, suplementos de hierro, etc.

2.

Aumento del catabolismo: acidosis metabólica

3.

Alteraciones hormonales:

•

Resistencia a la insulina

•

Hiperglucagonemia

•

Hiperparatiroidismo

•

Alteraciones en el eje hormona de crecimiento-factor de crecimiento similar a la insulina (IGF-1)

4.

Aumento de las concentraciones sanguíneas de citocinas

5.

Complicaciones asociadas y enfermedades intercurrentes

6.

Procedimiento dialítico:

•

Pérdidas de nutrientes

•

Anorexia, náuseas y vómitos

•

Estado inflamatorio crónico

Los procedimientos de diálisis, hemodiálisis y diálisis peritoneal pueden contribuir a la malnutrición por la eliminación de nutrientes. Se pierden entre 6-12 g de aminoácidos y 2-3 g de péptidos por sesión de hemodiálisis o 2-4 g de aminoácidos y 5-9 g de proteínas por cada día de diálisis peritoneal así como vitaminas hidrosolubles (B 6, vitamina C, ácido fólico). Además, las náuseas y vómitos que aparecen con cierta frecuencia durante o inmediatamente después de la hemodiálisis originan una reducción de la ingesta de alimentos. Por otra parte, el contacto de la sangre con la membrana de diálisis desencadena una respuesta inflamatoria, cuya intensidad dependerá del material de la membrana, y que es más marcada con las membranas celulósicas que con las sintéticas. Esta reacción inflamatoria, mediante la liberación de citocinas proinflamatorias, estimulará el catabolismo proteico. En el caso de la diálisis peritoneal continua ambulatoria, la presencia de líquido en la cavidad peritoneal puede dificultar el vaciado gástrico y la motilidad intestinal y la propia glucosa y aminoácidos de la solución de diálisis, ejercer un efecto anorexígeno.

Inflamación y estado de nutrición En los enfermos en diálisis, las enfermedades cardiovasculares originan el 50% de las muertes y la infección, el 25%. A pesar de la alta frecuencia de la malnutrición, ésta rara vez es causa de fallecimiento, pero, por otra parte, algunos de los índices del estado de nutrición, como la seroalbúmina, son factores de riesgo de enfermedad cardiovascular. Intentando acoplar estos hechos, se ha postulado la hipótesis de que existe un nexo de unión entre malnutrición y enfermedad cardiovascular y que éste sería un proceso de inflamación crónico que comienza a desarrollarse en fases avanzadas de la IRC y que viene reflejado por las concentraciones elevadas de proteína C reactiva del suero, observadas en el 30% de los enfermos con IRC prediálisis y en el 35-50% de los enfermos en hemodiálisis. Los valores elevados de proteína C reactiva reflejan la generación de

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citocinas proinflamatorias (interleucina-1, interleucina-6 y factor de necrosis tumoral) que también están elevadas en la IRC. La inflamación aumenta el consumo energético en reposo, favoreciendo la malnutrición proteico-calórica, aumenta el estrés oxidativo y se asocia con la disfunción endotelial que puede acelerar la arterioesclerosis. Teniendo en cuenta todo lo precedente se han sugerido dos tipos de malnutrición en la IRC. En primer lugar, habría un tipo asociado con el síndrome urémico per se y otros factores asociados con la uremia (tipo 1), que se caracteriza por una reducción modesta de la albúmina debida a la reducción de la ingesta de proteínas y calorías. Los primeros signos de malnutrición aparecerían pronto en el curso de la IRC; se asociarían con un descenso de la ingesta proteica, no habría co-morbilidad significativa y los valores de citocinas pro-inflamatorias no estarían elevados. El segundo tipo de malnutrición (tipo 2) se caracterizaría por una hipoalbuminemia más marcada, gasto energético en reposo elevado, aumento marcado del estrés oxidativo y catabolismo proteico aumentado. Habría también comorbilidad importante y concentraciones elevadas de proteína C reactiva y citocinas proinflamatorias. El espectro de malnutrición en la IRC estaría constituido por una superposición de los dos tipos y en la mayoría de los enfermos en diálisis habría un tipo mixto de malnutrición.

Tratamiento

Insuficiencia renal crónica (prediálisis) En esta situación, el objetivo del tratamiento sería doble, prevenir el desarrollo de la malnutrición y disminuir el ritmo de progresión de la insuficiencia renal. Hace ya 50 años que Addis consideró que la ingesta proteica era al riñón lo que el ejercicio físico al corazón, y especuló que la gravedad de la IRC podría ser mejorada reduciendo la sobrecarga de trabajo renal mediante la restricción proteica. A pesar de la antigüedad de esta hipótesis, y el soporte experimental, la confirmación del efecto beneficioso de la restricción proteica no se ha producido de forma definitiva. Se han utilizado básicamente tres grupos de dietas hipoproteicas: dieta de bajo contenido proteico, que aporta 0,6 g/kg de peso ideal/día; dieta de muy bajo contenido proteico que contiene alrededor de 0,3 g/kg/día de proteínas de origen predominantemente vegetal suplementada con una mezcla de aminoácidos esenciales; finalmente, dieta de muy bajo contenido proteico suplementada con una mezcla de aminoácidos esenciales y análogos de aminoácidos no nitrogenados (cetoácidos). Se han propuesto, al menos, tres posibles formas de acción, por las que una dieta con bajo contenido en proteínas puede mejorar la progresión de la insuficiencia renal. En primer lugar, una dieta con bajo contenido proteico parece prevenir el aumento compensatorio de la presión del capilar glomerular que se produce en la insuficiencia renal crónica y que sería el mecanismo productor de la esclerosis glomerular progresiva. Esta hipertensión del capilar glomerular parece estar relacionada con la activación del sistema renina-angiotensina, que es otra consecuencia de la ingesta proteica excesiva. En segundo lugar está la teoría que sostiene que la proteinuria es el mecanismo que produce nefritis intersticial progresiva y que la administración de una dieta baja en proteínas reduce la proteinuria. Un tercer mecanismo sería el daño renal inducido por la hipertensión arterial. Una dieta baja en proteínas restringe la ingesta de sodio, pero es difícil de unir una ingesta baja de sodio con cambios en el daño renal. Así pues, parece que existe evidencia experimental y mecanismos propuestos para explicar las acción de la ingesta proteica en el daño renal, pero también es cierto que esto es verdad en algunas especies animales, como la rata; en otras no se ha demostrado que una ingesta proteica alta acelere la progresión de la insuficiencia renal. Es evidente que en determinados enfermos puede observarse un enlentecimiento de la progresión de la IRC, como lo demuestran artículos recientes, algunos de los cuales incluyen gran número de enfermos. En algunos metaanálisis, en los que se evaluaban por separado enfermos diabéticos y no diabéticos, se concluye que la restricción proteica retrasa de forma significativa la progresión de la IRC, tanto en los no diabéticos como en los diabéticos, si bien en este caso la evidencia es menor. Pero la utilización de estas dietas puede producir ciertas alteraciones, como descenso de los valores de transferrina, del peso corporal y del área muscular del brazo, que aunque no son muy importantes ni progresivas, originan cierta preocupación al estar relacionadas con la reducción simultánea de la ingesta proteica. Por esto se recomienda un control frecuente del enfermo al que se le prescriban, vigilando la ingesta dietética y el estado de nutrición.

Diálisis 1. Prevención: Incluirá la eliminación de factores catabólicos como acidosis, complicaciones infecciosas y otros factores de comorbilidad (estados depresivos, insuficiencia cardíaca, trastornos digestivos, etc.). Diálisis adecuada, basada más en el número de horas que en otras medidas como el Kt/V. Pero no conocemos la dosis de diálisis necesaria para evitar la malnutrición o la dosis de diálisis a partir de la cual sucesivos aumentos no mejoran el estado nutricional del enfermo. Control periódico de la ingesta calórica y proteica: un enfermo en

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diálisis necesita al menos 38 kcal/kg/día, el 40-50% del total deben proceder de hidratos de carbono, y 1,15 g/kg/día de proteínas, de las que al menos el 50% deben de ser de alto valor biológico. Además, todos los enfermos en diálisis deberán recibir suplementos de vitaminas del grupo B, ácido ascórbico y ácido fólico. 2. Tratamiento: El primer punto a tener en cuenta es la investigación de la causa de malnutrición y su tratamiento específico, si es posible. Posteriormente, adecuación de la dieta a las necesidades del enfermo (consejo dietético), y si en un plazo razonable, que vendrá determinado por la situación clínica, el consejo dietético es insuficiente, se debe comenzar con suplementos dietéticos orales, con nutrición enteral o nutrición intradiálisis. La nutrición intradiálisis consiste en administrar durante el procedimiento dialítico 250 ml de una solución de glucosa al 50%, con 250 ml de lípidos al 20% y 500 ml de aminoácidos al 10%, o bien 750-1.000 ml de lípidos al 20% asociados o no a 250 ml de aminoácidos al 10%. Como estimulantes del apetito o por su efecto anabólico se pueden utilizar esteroides anabolizantes en hombres, hormona de crecimiento recombinante humana (rHGH) o factor de crecimiento recombinante semejante a la insulina (IGF-1). En los enfermos en diálisis peritoneal ambulatoria continua (DPAC) se ha ensayado la administración de aminoácidos con la solución de diálisis en la que sustituyen a la glucosa como sustancia osmótica, aumentando de esta forma el aporte de proteínas. Esta técnica parece mejorar algunos indicadores del estado de nutrición. Si es cierto que existen dos tipos de malnutrición en el enfermo en IRC, el tratamiento debe ser diferente. En la malnutrición tipo 1, el soporte nutricional probablemente sea suficiente. En la malnutrición tipo 2, asociada a inflamación, el tratamiento será más complicado y no será efectivo si la comorbilidad asociada y/o el origen de la inflamación crónica eliminada. Quizás la utilización de inhibidores de la ECA puede tener interés puesto que además de mejorar la función cardíaca y disminuir la mortalidad, se asocia con un mejor estado de nutrición y niveles más bajos de citocinas. Los fármacos antioxidantes podrían mejorar la función endotelial en los enfermos malnutridos. Finalmente, la terapia anti-citocinas podría mejorar el estado de nutrición y la situación cardiovascular y disminuir la mortalidad.

Respuesta inmune en pacientes con insuficiencia renal crónica R. Ramírez-Chamond y P. Aljama

Generalidades Los enfermos con IRC presentan un deterioro de la respuesta inmune que se refleja en una mayor susceptibilidad a padecer infecciones bacterianas y víricas, enfermedades autoinmunes y neoplasias. La alteración inmunológica asociada a la insuficiencia renal crónica no es una inmunodeficiencia habitual y resulta paradójico observar cómo la respuesta inmune de enfermos con IRC no sólo no mejora con el tratamiento en hemodiálisis, sino que, en la mayoría de los casos, el tratamiento de hemodiálisis conlleva una activación de células inmunocompetentes, que es más evidente en células mononucleares, y que puede agravar la inmunodeficiencia de estos enfermos. Estas alteraciones de la respuesta inmune pueden clasificarse en dos grandes grupos: 1. Alteraciones inmunes asociadas a la uremia. En enfermos con IRC sin tratamiento de diálisis se han observado alteraciones que afectan tanto a linfocitos, como a células polimorfonucleares (granulocitos) y mononucleares (monocitos/macrófagos). En general, estas alteraciones se asocian con un estado de inmunodeficiencia funcional en el cual no suele afectarse la cantidad de células inmunocompetentes, pero sí su capacidad para responder de forma eficaz frente al estímulo. Aunque no se ha identificado el mecanismo responsable de esta alteración inmune, se han propuesto diferentes factores, entre los que se incluyen la acumulación de diversas sustancias tóxicas agrupadas bajo el término genérico de "toxinas urémicas". 2. Alteraciones inmunes asociadas al tratamiento de diálisis. La inmunodeficiencia asociada a la insuficiencia renal crónica no es una inmunodeficiencia habitual y resulta paradójico observar cómo la respuesta inmune de enfermos con IRC no sólo no mejora con el tratamiento de hemodiálisis, sino que en muchos casos se produce un agravamiento de la inmunodeficiencia, sobre todo, cuando la hemodiálisis se realiza con membranas poco biocompatibles. Esta inmunodeficiencia asociada afecta principalmente a las células mononucleares y se caracteriza porque las células presentan signos evidentes de activación celular (se incrementa la

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expresión de moléculas de adhesión o hay una producción espontánea de citocinas proinflamatorias), aunque se asocia con una ineficaz respuesta funcional (disminución en la actividad fagocítica o en la producción de radicales óxido) e incremento en la apoptosis celular espontánea. Desde un punto de vista inmunológico, la inmunodeficiencia asociada a la IRC se caracteriza por afectar tanto al componente humoral como al celular. Entre los defectos asociados a la respuesta inmune humoral cabe destacar alteraciones en los valores de inmunoglobulinas y anticuerpos específicos y la activación del complemento. Pero quizás la alteración mas importante asociada a la IRC afecta a la respuesta inmune celular.

Defectos en la respuesta inmune celular La respuesta inmune inadecuada característica del enfermo con IRC se debe a alteraciones de los diferentes componentes celulares así como de los mediadores intercelulares (citocinas) que regulan la misma.

Células polimorfonucleares: Alteración de la fagocitosis y disregulación de la producción de citocinas Las células polimorfonucleares (neutrófilos) son las principales mediadoras de la respuesta inmune inespecífica, y son un excelente ejemplo de la respuesta paradójica descrita en estos enfermos. La actividad fagocítica, así como la actividad quimiotáctica mediada por células polimorfonucleares, están disminuidas en enfermos con IRC. Sin embargo, la hemodiálisis induce una activación en estas células que se traduce en un incremento de la expresión de moléculas de superficie (sobre todo, en la expresión de las moléculas de adhesión celular CD11/CD18), así como alteración en la producción de radicales libres (ROS) y enzimas intracelulares. Como consecuencia, las células polimorfonucleares pueden acumular errores (se han demostrado alteraciones en enzimas reparadoras del ADN) y presentan una mayor susceptibilidad a morir por apoptosis.

Monocitos: Activación cíclica y apoptosis inducida por la hemodiálisis El grado de afectación inmune de las células mononucleares (monocitos/macrófagos) se asocia no sólo con la hemodiálisis "per se", sino que también depende de la membrana de diálisis utilizada. La célula mononuclear reconoce a la membrana de hemodiálisis como un elemento "no propio" y, por tanto, siguiendo el concepto inmunológico, se activa y produce una respuesta celular específica. Además, otros factores, como fracciones del complemento o la contaminación por endotoxinas, pueden amplificar este proceso. Para el sistema inmune, el resultado final es una agresión frente a la cual se produce una respuesta inflamatoria. Como consecuencia de la misma, las células mononucleares activadas producen citocinas proinflamatorias, que de forma autocrina, actúan sobre las propias células prolongando su supervivencia en sangre periférica, aunque son más susceptibles a morir por apoptosis cuando se aíslan de su entorno inflamatorio. Estas células "senescentes" acaban alterando su producción de citocinas y generan una respuesta alterada frente a situaciones de estrés agudo, lo que podría contribuir a la producción de las alteraciones inmunes del enfermo en diálisis. Otra característica de las células mononucleares y polimorfonucleares de los enfermos en hemodiálisis es la elevada producción de citocinas proinflamatorias, como IL1β, IL-6, o TNFα. En este sentido, desde una perspectiva inmunológica, estos enfermos presentan un estado de "inflamación crónica", que en enfermos urémicos podría estar compensada, al menos parcialmente, por la producción de citocinas anti-inflamatorias (principalmente IL-6 e IL-10). Sin embargo, la diálisis hace que estos sistemas reguladores fracasen y la respuesta inflamatoria se hace crónica, produciéndose síntomas, como hipotensión o fiebre, asociados a los niveles elevados de citocinas proinflamatorias, que, si se mantienen, pueden dar lugar a patologías como amiloidosis o arterioesclerosis.

Linfocitos: Desviación del perfil celular Al igual que ocurre en las células polimorfonucleares y monocitos, en linfocitos de enfermos con IRC se ha demostrado una respuesta blastogénica disminuida frente al estimulo mitogénico, que se acompaña de una producción anormalmente baja de IL-2. Pero, paradójicamente, los linfocitos de estos enfermos presentan signos evidentes de activación, como son una mayor expresión del receptor de la IL-2 (CD25) o de las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad HLA-DR. Estos signos son evidentes en enfermos con IRC sin tratamiento de diálisis, pero, como ocurría en las células polimorfonucleares, la diálisis acentúa el proceso. Sin embargo, la IRC no sólo afecta a la actividad funcional del linfocito, la producción de linfocinas en estos enfermos también se ve modificada. El análisis de la producción de citocinas (tanto a nivel de

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ARNm como de proteínas) permite dividir a los linfocitos T colaboradores (Th) en dos subpoblaciones: a) células Th1, caracterizadas por producir interferón-γ, IL-2 y TNFα, y que promueven la activación de células efectoras (incluida la producción de IgG2a por linfocitos B) y como consecuencia la respuesta inmune celular; y b) células Th2, que producen IL-4 e IL10. Estas células inducen la producción de IgG1 e IgE por los linfocitos B. En enfermos urémicos aparece una desviación de la respuesta Th1 a Th2. La preponderancia de células Th2 productoras de citocinas anti-inflamatorias en pacientes con IRC no parece ser consecuencia de la estimulación específica de una subpoblación celular, sino más bien de la anergia de células Th1. Tras la diálisis, este perfil se ve modificado hacia situaciones de normalidad, apareciendo una preponderancia de células Th1, lo que favorece la actividad proinflamatoria del monocito.

Otras células afectadas: Linfocitos B y Células NK (natural killer) También los linfocitos B de enfermos con IRC exhiben una menor producción de anticuerpos específicos, aunque dado que la respuesta de los linfocitos B está muy condicionada por el linfocito T, es muy difícil determinar el grado de afectación específica de los linfocitos B por la IRC. A diferencia de lo que ocurría con las células polimorfonucleares y los linfocitos T, no está suficientemente demostrado que se produzca una activación de los linfocitos B tras la diálisis, pero si se ha observado un cambio en el perfil de inmunoglobulinas celulares. Mientras que en enfermos con IRC no dializados, los linfocitos B no estimulados producen grandes cantidades de IgG e IgM, en enfermos dializados, los linfocitos B producen bajos niveles de IgG. Regulación de la respuesta inflamatoria en sujetos con IRC. En situaciones de uremia parecen afectarse de forma primordial los linfocitos Th2 que producen citocinas. Estas citocinas afectarían a las células mononucleares que verían frenada su actividad pro-inflamatoria. Por el contrario, tras la diálisis, se produce una activación de células mononucleares que producen citocinas proinflamatorias. Estas citocinas activarían a los linfocitos, que se afectarían de forma inespecífica probablemente por un mecanismo dependiente de Fas, y que tendría como consecuencia recuperar la proporción habitual de linfocitos Th1/Th2, lo que unido a la activación del monocito inducida por la membrana de hemodiálisis hace que se favorezca el proceso inflamatorio. Figura 18.3.2.1. Finalmente la actividad lítica mediada por células NK también está disminuida en pacientes con IRC. Dado el papel preponderante de estas células en la respuesta antitumoral y frente a infecciones víricas, la alteración de la actividad NK asociada a la IRC podría explicar, al menos de forma parcial, la mayor frecuencia de neoplasias observada en estos enfermos.

Conclusiones La uremia per se y su tratamiento con hemodiálisis se asocian con un estado de inmunodeficiencia paradójico en el que las células inmunocompetentes están activadas y presentan una baja respuesta funcional. Las células mononucleares activadas durante la diálisis prolongan su supervivencia en sangre periférica, haciéndose "senescentes", hecho que acaba generando una respuesta alterada frente a situaciones de estrés agudo. La alteración inmune se comporta como un proceso de inflamación crónica, con incremento de citocinas proinflamatorias y cambio en el perfil de linfocitos desde Th2 hacia Th1. La utilización de membranas que induzcan menor activación celular, el uso de antiinflamatorios o la modulación de la respuesta Th hacia un perfil Th2 son estrategias terapéuticas prometedoras que pueden normalizar la respuesta inmune y, como consecuencia, mejoran el pronóstico de estos enfermos.

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Alteraciones cardiovasculares en la insuficiencia renal crónica C. Caramelo S. Lamas La uremia se acompaña de una serie de cambios estructurales del sistema circulatorio, que pueden considerarse como responsables primordiales de las alteraciones cardiovasculares en los enfermos renales crónicos. El núcleo central de estas alteraciones es un cuadro de arterioesclerosis grave con calcificación vascular, que condiciona, a su vez, diversas adaptaciones en el sistema circulatorio en su conjunto. Si bien los pacientes urémicos constituyen una población de riesgo cardiovascular elevado, no está establecido en qué medida sus circunstancias son diferentes a las de otros enfermos arterioescleróticos y, en caso afirmativo, en qué consisten las diferencias. La acelerada evolución y la gravedad de la patología arterioesclerótica en la uremia constituyen indicios a favor de la existencia de una situación fisiopatológica diferenciada.

Magnitud del problema En el registro de 1996 de la Sociedad Española de Nefrología, la enfermedad cardiovascular fue responsable del 53% de los fallecimientos de pacientes en diálisis. Esa cifra no difiere de las de años anteriores y posteriores y se parece a la observada en otros países. Este aumento de morbimortalidad cardiovascular antecede al comienzo de la diálisis. El grupo multidisciplinario de la National Kidney Foundation de los Estados Unidos ha encontrado una morbimortalidad cardiovascular alrededor de 30 veces superior y una proporción extremadamente alta de episodios cardiovasculares de evolución fatal en los pacientes en diálisis comparados con sus controles sin enfermedad renal. Como ejemplo, en pacientes en hemodiálisis, el infarto de miocardio tiene una mortalidad total y cardiovascular de 41 y 52%, al año y a los dos años, respectivamente. Con estos datos, se ha sugerido que los factores de riesgo cardiovascular en los enfermos urémicos deberían tratarse con la misma intensidad y persistencia con la que se enfocan en individuos que acaban de sufrir un evento coronario. La cardiopatía ligada a la uremia ha disminuido en intensidad y frecuencia como consecuencia del uso intensivo de la diálisis, el mejor control farmacológico y no farmacológico de la PA y el tratamiento de la anemia con eritropoyetina. Estos tres factores son, además, decisivos en la mejoría a veces espectacular experimentada por pacientes con uremia avanzada, que en ocasiones no pueden distinguirse clínicamente de las miocardiopatías dilatadas, y que regresan a patrones funcionales miocárdicos cercanos a la normalidad tras diálisis, eritropoyetina y control tensional. Sin embargo, persiste un trastorno secundario a los cambios estructurales que afectan a la distensibilidad del árbol vascular y a la hipertrofia del ventrículo izquierdo (VI). La importancia de este fenómeno es tal que en la población urémica, la velocidad de la onda del pulso aórtica es, junto con la edad, un factor predictivo de mortalidad cardiovascular de máxima significación. La distensibilidad vascular disminuye claramente en urémicos, independientemente de la PA, del estrés de pared y de las alteraciones arterioescleróticas. Tabla 18.3.3.1. Alteraciones cardiovasculares en la insuficiencia renal crónica

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Cambios estructurales en la capa muscular de los vasos arteriales o Aumento de la rigidez o Calcificación Alteraciones luminales en vasos arteriales o Arterioesclerosis grave: coronaria, periférica, cerebral Hipertensión arterial Disfunción ventricular izquierda o Sistólica o Diastólica Hipertrofia del ventrículo izquierdo Arritmias o Calcificación de vías de conducción o Alteraciones miocárdicas Pericarditis Calcificaciones y disfunción valvular o Mitral o Aórtica

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Patogenia: factores de riesgo tradicionales y no tradicionales La enfermedad vascular de los enfermos urémicos está, obviamente, condicionada por los factores de riesgo tradicionales, como la hipertensión arterial, el tabaquismo, los trastornos lipídicos y la edad avanzada. Así, entre los primeros factores a tener en cuenta en los pacientes urémicos están la existencia de hiperlipemia tipo 4, con hipertrigliceridemia y reducción del índice C-HDL/C-LDL, así como una prevalencia elevada de HTA. Sin embargo, estos hechos clínicos no alcanzan a explicar la gravedad de los fenómenos de daño vascular en la insuficiencia renal. Por ello, junto a estos factores, se perfilan cada vez con mayor claridad otros que son, en gran medida, responsables de la particular gravedad de las alteraciones circulatorias que acompañan a la IRC. Analizamos a continuación algunos de estos factores no tradicionales.

Disfunción endotelial (ver capítulo sobre Biopatología de la pared vascular) Además de la arterioesclerosis de desarrollo acelerado, otros posibles factores coadyuvantes para la disfunción endotelial de la uremia son las alteraciones plaquetarias, la hiperhomocisteinemia y la presencia de inhibidores endógenos de la síntesis de óxido nítrico, como el ADMA (asymmetrical dimethylarginine), cuyo aclaramiento se encuentra reducido. Por ser la hiperhomocistinemia un mecanismo de mayor relevancia se expone a continuación.

Hiperhomocisteinemia Las cifras de homocisteína (Hcy) plasmática están aumentadas en la uremia, aparentemente por alteraciones en la remetilación de este aminoácido, que no se compensan con aumento de la transulfuración. La trascendencia patogenética de este incremento de Hcy es indudable, como lo testimonian estudios recientes en pacientes en hemodiálisis, que relacionan los valores aumentados de Hcy con episodios cardiovasculares o muerte cardíaca durante el período de seguimiento; se ha calculado que el riesgo es 1% mayor por cada 1 µmol/l de incremento en la concentración de Hcy. La hipermocisteinemia es en sí misma generadora de especies reactivas del oxígeno (Fig. 18.3.3.1). En lo concerniente al tratamiento con ácido fólico de la hiperhomocisteinemia ligada a la uremia, los datos disponibles indican que el aporte de folatos, aun en dosis suprafisiológicas, es insuficiente para alcanzar la normalización de la Hcy plasmática, como consecuencia de déficit absortivos, alteraciones en la metabolización y resistencia al efecto del ácido fólico. Estos hechos han llevado a considerar que, tal vez, la forma de reposición de ácido fólico más adecuada sea la administración intravenoso de la forma activa de la vitamina, el tetrahidrofolato.

Fisiopatología de la hiperhomocisteinemia. Figura 18.3.3.1.

Uremia y estrés oxidativo El estrés oxidativo es un factor patogénico indiscutido en la arterioesclerosis de la población general. Una serie creciente de indicios favorece la impresión de que los mecanismos dependientes de especies reactivas de oxígeno están acentuados en la uremia. Sin embargo, se trata de un terreno en el que todavía hay incertidumbres. Así, si bien se ha establecido que el grado de oxidación de las lipoproteínas de baja densidad (LDL) y la peroxidación lipídica en general, están aumentadas en pacientes urémicos, no se conoce su verdadera prevalencia ni la importancia relativa de esta oxidación en la patogenia del daño arteriosclerótico. En cuanto a posibles vías de alteración orgánica oxidativa, es de destacar la identificación de lipoproteínas oxidadas en plasma y estructuras vasculares de pacientes urémicos y el incremento de los denominados productos de glucosilación avanzada (AGE), tanto en pacientes urémicos diabéticos como no diabéticos; los AGE son capaces de

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inducir modificaciones estructurales y funcionales persistentes en diversas proteínas. Además, las especies reactivas del oxígeno pueden activar las vías de señalización intracelular que conducen a la proliferación de la pared vascular y por ende a la aterosclerosis. Finalmente, estas especies están directamente relacionadas con la disfunción endotelial y son un factor patogénico clave de la misma. El tratamiento de estos factores consiste en la administración de fármacos hipocolesterolemiantes, como las estatinas, así como medicamentos con propiedades antioxidantes, como las propias estatinas, la vitamina E, o los inhibidores de la enzima conversora de angiotensina I. Sin embargo, en el momento actual continúa sin establecerse hasta qué punto puede estar indicado el uso de estos fármacos en pacientes sin cuadros de hiperlipemia o hipertensión arterial significativas.

Cambios estructurales a) Vasos: Existen lesiones arterioescleróticas graves en un gran número de pacientes urémicos, habiéndose establecido que las placas arterioescleróticas en las arterias coronarias pueden tener un desarrollo acelerado en los individuos en diálisis. Este mismo tipo de progresión puede presentarse en lesiones arteriales periféricas, especialmente, en vasos de mediano y pequeño calibre.

Calcificaciones vasculares (CV) La calcificación es un componente casi universal de la enfermedad vascular de la IRC. Su presencia no se limita a los pacientes en diálisis o prediálisis, permaneciendo e incluso continuando su progresión tras el trasplante. Localizadas predominantemente en la capa media de las arterias elásticas, las lesiones se asemejan a la esclerosis de la media de Mönckeberg, con degeneración medial, pérdida de fibras elásticas y aumento de colágeno. Estos fenómenos se relacionan con la activación de determinados programas génicos que implican cambios en la composición proteica vascular. El tipo celular más afectado es la célula del músculo liso vascular (CMLV). En los pacientes renales, las CV afectan también a áreas de la neoíntima y a las placas de ateroma. Las CV de la media son básicamente independientes de fenómenos inflamatorios, mientras que las de localización en la íntima se relacionan con lesiones arterioescleróticas y, por lo tanto, con infiltración de macrófagos. La arteriolopatía urémica calcificada es una entidad específica dentro del espectro de las CV y sus manifestaciones más graves cursan con trombosis de pequeños vasos, relacionadas con CV de la pared e hipertrofia de la íntima. Este tipo de arteriolopatía implica una pérdida funcional grave en los vasos afectados y sus consecuencias clínicas pueden abarcar desde calcifilaxia a colitis isquémica o insuficiencia del lecho coronario distal. Esta última conlleva pérdida de ramificaciones en la microcirculación, en ocasiones, desproporcionadamente graves con respecto al trastorno de los vasos epicárdicos. b) Miocardio: La hipertrofia del VI y la presencia de áreas de fibrosis miocárdica son los cambios estructurales cardíacos más notables. Aproximadamente, un 50% de los pacientes tiene hipertrofia del VI al entrar en diálisis. Patogénicamente, esta sobrecarga se debe a componentes de presión y de volumen. El primero está relacionado con la HTA, arterioesclerosis y estenosis aórtica y, sobre todo, con disminución de la distensibilidad arterial y aumento de la reflexión de la onda de pulso y del trabajo pulsátil del corazón, como lo demuestra la correlación entre el grosor íntima-media aórtico y la masa del VI; esta última se relaciona con el incremento del volumen plasmático por exceso de sal y agua o al aumento del volumen minuto en situaciones hiperdinámicas, como la anemia o las fístulas arteriovenosas. En conjunto, lo realmente peculiar del cuadro cardiovascular de la IRC es la coincidencia en un mismo individuo de una situación hiperdinámica en el seno de un árbol vascular poco distensible y con resistencias aumentadas. El hecho de que la respuesta adaptativa normal a las situaciones hiperdinámicas en los individuos sin insuficiencia renal, es decir, disminución de las resistencias periféricas, esté alterada en los pacientes urémicos, no siempre se percibe con suficiente claridad. Asimismo, es fundamental tener presente que el aparato cardiovascular se comporta como un todo diferente de individuo a individuo; por ejemplo, un mismo grado de hipertrofia del VI puede corresponderse con diferentes niveles de déficit de distensibilidad producidos por la calcificación de las paredes vasculares. De la combinación de estos factores en distintas proporciones resulta la situación específica de cada uno de los pacientes.

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Tabla 18.3.3.2. Trastornos cardiovasculares en pacientes sometidos a diálisis y sus consecuencias clínicas Tipo de trastorno

Consecuencia clínica

Disminución general de la distensibilidad Aumento de la poscarga, con hipertrofia del VI y aumento dela (compliance) del árbol circulatorio demanda de O2 sistémico Disminución de la distensibilidad Alteración de la perfusión y distribución del flujo (compliance) de la circulación coronaria sanguíneocoronarios. Disminución de la reserva de perfusión en el estrés Calcificación de fibras de conducción Arritmias miocárdicas y pequeños vasos tróficos de las fibras de conducción Disminución de la contractilidad de las Déficit del componente vascular de arterias elásticas agravamiento de tendencia hemorrágica (*)

la

hemostasia:

Alteración generalizada de las propiedades Déficit de contractilidad coordinada ante descensos tensionales elásticas de los grandes vasos arteriales y de contracción local ante soluciones de continuidad: mala respuesta a la hipotensión (*) Rarefacción vascular y calcificaciones a Hipoperfusión periférica, con depuración menos eficaz de nivel de pequeños vasos en diversos solutos e incremento de fenómenos de rebote territorios Calcificaciones vasculares mesentéricas

Trastornos de intercambio en DPAC. Necrosis segmentaria de colon (#)

Lesiones calcificadas de la íntima

Tendencia trombogénica con incremento del riesgo de oclusión vascular. Dificultades en la realización de anastomosis quirúrgicas vasculares (**)

Rarefacción vascular y sustitución de Desadaptación hemodinámica ante la pérdida de volumen fibras contráctiles de miocardio por áreas intravascular, causando hipotensión y arritmias intradiálisis de fibrosis Patología arterial del territorio peneano

Disfunción eréctil, impotencia y gangrena peneana (##)

(*) Este aspecto afecta a la hipotensión e inestabilidad hemodinámica intradiálisis; aunque no se ha estudiado con detalle, este tipo de mecanismos podría hallarse en el trasfondo de la tendencia al sangrado difuso de algunos pacientes urémicos con calcificaciones vasculares extensas. (**) La magnitud de esta complicación es potencialmente enorme, aunque no ha sido evaluada estadísticamente. (#) Varios autores han comunicado un cuadro especial de necrosis colónica sin infarto propio de los hemodializados en relación con isquemia segmentaria de asas. (##) Este trastorno es raro, pero recientemente se han comunicado algunos casos.

La fibrosis ventricular es un resultado de la muerte de células miocárdicas, como consecuencia del estrés hemodinámico. Esta fibrosis es importante para el desarrollo de fallo cardíaco, con aumento de la rigidez diastólica y facilitación de las arritmias. De forma intuitiva, es concebible que la existencia de un número creciente de miocardiocitos muertos, tanto por mecanismos apoptóticos como no apoptóticos, predisponga a la insuficiencia cardíaca. Desde el punto de vista diagnóstico, la gravedad de las alteraciones vasculares de calcificación y rigidez justifica un control más dirigido, incluida radiografía de pelvis y lateral de columna dorsolumbar (imagen aórtica), fondo de ojo orientado cuantitativamente, eco-Doppler de vasos y, en casos seleccionados (por ejemplo, pacientes en lista de trasplante, con complicaciones o como parte de un estudio prospectivo o intervencional), tomografía computarizada helicoidal o eco intravascular. Es útil emplear categorías sencillas de clasificación de las CV, basadas en su visualización en placas simples: I. Ausencia de calcificación aórtica, II. CV parcheadas, III. CV de toda la pared aórtica. IV. CV aórtica con calcificaciones de ramas arteriales. V. Igual que IV + CV de pequeñas arterias, como, por ejemplo, arco palmar o interdigitales.

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Factores que participan en las calcificaciones vasculares y cambios estructurales: relaciones con la enfermedad ósea Las CV de la uremia se relacionan con alteraciones del metabolismo Ca/P. Sin embargo, en cuanto al mecanismo, nuestro conocimiento sigue siendo insuficiente. Un aspecto importante sobre el que se está acumulando un número creciente de datos es el de la relación entre las calcificaciones cardiovasculares y los tipos particulares de enfermedad ósea urémica. a.

Función paratiroidea: La experiencia de las primeras décadas de la diálisis y del hiperparatiroidismo primario indican que el incremento de parathormona (PTH) es una causa importante de las CV, que suelen persistir después de la paratiroidectomía, revelando la incapacidad de los mecanismos de recambio y reabsorción para resolverlas. Los efectos del hiperparatiroidismo se ejercen principalmente a través del aumento del producto Ca x P.

b.

Enfermedad ósea adinámica (EOA): Las consecuencias más graves de la EOA pueden estar relacionadas con la facilitación de CV. En pacientes en diálisis con EOA y en condiciones controladas, la absorción intestinal de Ca es normal, pero la retención ósea del mismo está reducida, lo que aumenta la masa de Ca intercambiable y la probabilidad de calcificaciones extraesqueléticas, habiéndose asociado la presencia de arteriolopatía urémica calcificada (calcifilaxis) con enfermedad ósea de bajo remodelado. Este fenómeno puede ser aún más intenso en pacientes en DPAC.

c.

Mecanismos celulares: El depósito de calcio vascular se regula por el producto Ca x P, pero también por mecanismos activos, en forma similar a la formación/reabsorción ósea. El interés de algunos factores pro-calcificantes y anticalcificantes con efectos sobre las CMLV reside en la posibilidad de ejercer modificaciones que impidan o retrasen la calcificación y aumento de rigidez vascular. En trabajos recientes, con un número elevado de pacientes, se ha observado que el factor de riesgo principal para el desarrollo de CV es la hiperfosforemia, con un aumento significativo del riesgo de mortalidad con valores de P > 6,5 mg/dl, lo que orientaría sobre el nivel al que es necesario disminuir el P sérico para alcanzar límites de seguridad. El control del P continúa siendo un aspecto crucial de la terapia dialítica y, más aun, debido al énfasis en el incremento nutricional, que favorece la hiperfosforemia. La vitamina D estimula la captación de Ca por las CMLV. Aunque los datos acerca del papel de la vitamina D en las CV y, como consecuencia, en el aumento de rigidez del árbol vascular, no son definitivos, un exceso de 1-25 (OH) 2-vitamina D3, aun de pequeña magnitud, y, sobre todo, asociado a otros factores, como tabaquismo o alteraciones lipídicas, puede originar aumentos considerables de las CV.

La composición proteica de los vasos puede cambiar, especialmente, bajo condiciones de estrés, previamente al aumento de Ca en la pared. En esos vasos se detecta la expresión de genes propios del hueso, que transforman el patrón proteico de las CMLV, con aparición de proteínas típicas del osteoblasto. Las áreas de mineralización en la media vascular se componen principalmente de hidroxiapatita, colágeno tipo I y proteínas no colágenas asociadas al hueso, como, por ejemplo, osteopontina. Las LDL oxidadas y los AGE favorecen la calcificación de grupos de CMLV, lo que relaciona los fenómenos arterioescleróticos, la diabetes mellitus y las CV.

Otras alteraciones Pericarditis La pericarditis en enfermos con IRC ocurre en dos circunstancias diferentes: en pacientes terminales con uremia avanzada y en individuos en diálisis. En los primeros, se trata de una manifestación más de la toxicidad urémica. La pericarditis de diálisis se relaciona, en un grupo significativo de casos, con la administración de dosis subóptimas de tratamiento, o con la coexistencia de procesos infecciosos o deteriorantes. El dato más importante en la actualidad es el descenso drástico del número de episodios de ambos tipos de pericarditis, una por el inicio más temprano de la diálisis, otra por el suministro de tratamientos dialíticos más intensos. La pericarditis urémica es de tipo sero-hemorrágico y su tratamiento más eficaz consiste en la iniciación o el incremento de la dosis de diálisis, empleándose con frecuencia pautas diarias. Los antiinflamatorios son un recurso coadyuvante en el tratamiento de casos con mayor componente inflamatorio o más sintomáticos. La intervención quirúrgica (ventana pericárdica o pericardiectomía) se reserva para los casos que responden mal a la terapéutica mencionada. Los criterios para decidir la intervención no están unificados, y deben individualizarse para cada paciente.

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Arritmias Las arritmias son más frecuentes en pacientes con IRC que en la población general y se relacionan principalmente con fallos en el control del potasio y, en menor medida, del calcio y el fósforo. Por otra parte, tanto las alteraciones estructurales miocárdicas como las calcificaciones de las vías de conducción constituyen situaciones crónicamente arritmógenas. Existen dos circunstancias en relación con las arritmias ligadas a la diálisis a las que se debe prestar atención especial. La primera es el caso de los pacientes digitalizados, en los que es aconsejable emplear un baño de diálisis que no favorezca el descenso brusco del potasio ([K+] = 3,5 mEq/l). La segunda es la aparición de síncopes de origen vasovagal en algunos pacientes durante las sesiones de hemodiálisis. Esta complicación puede solventarse con disminución y progresividad de la ultrafiltración, uso de baños con mayor concentración de calcio o administración de agonistas βadrenérgicos, aunque en ocasiones puede llegar a ser necesaria la implantación de marcapasos.

Trastornos gastrointestinales en la insuficiencia renal crónica E. Fernández Giráldez La patología digestiva en la insuficiencia renal crónica (IRC) es frecuente y tiene un origen multifactorial. Puede deberse al efecto de la toxicidad urémica per se o bien asociarse a la insuficiencia renal crónica por causas no relacionadas con el síndrome urémico. Con frecuencia, algunas patologías subyacentes responsables o no de la insuficiencia renal provocan alteraciones digestivas. El origen yatrogénico es común y, en ocasiones, es la propia técnica de diálisis la responsable del cuadro.

Trastornos gastrointestinales asociados a la IRC (Tabla 18.3.4.1)

Síntomas inespecíficos asociados a la IRC La anorexia, las náuseas, los vómitos y el fetor urémico son síntomas invariablemente presentes con un grado avanzado de insuficiencia renal. Recientemente se ha observado que los pacientes con IRC, especialmente en diálisis peritoneal, tienen niveles elevados de leptina. La leptina es una hormona secretada por los adipocitos que modula la sensación de saciedad y controla la ingesta y gasto de energía. No se conoce con exactitud el efecto de los valores elevados en la IRC, pero podría contribuir a la anorexia y malnutrición. El estudio realizado en Estados Unidos sobre la relación entre el filtrado glomerular y el estado nutricional, Modification of diet in renal disease, demuestra que durante la progresión de la insuficiencia renal, desde valores de filtrado glomerular de 25 ml/min, existe una disminución espontánea y progresiva de la ingesta proteica. Por otro lado, el tratamiento conservador con dietas bajas en proteínas y la diálisis pueden aliviar estos síntomas, lo que demuestra que la toxicidad urémica procedente del metabolismo proteico desempeña un papel en la patogénesis. Se debe prestar especial atención a estos síntomas, por ser un buen marcador clínico que indica la necesidad del inicio de diálisis y/o el aumento de la dosis de diálisis y porque contribuyen a la malnutrición, que es un factor de mal pronóstico y de morbi-mortalidad en pacientes en diálisis. Si los síntomas no remiten con el inicio de la diálisis, deben considerarse otras causas, como procesos intercurrentes, depresión y efectos secundarios de la medicación. Si la técnica es la diálisis peritoneal puede deberse a la sensación de plenitud abdominal provocada por el líquido de diálisis y a la absorción de glucosa a través del peritoneo. Tabla 18.3.4.1. Trastornos gastrointestinales asociados a la IRC 1.

Síntomas inespecíficos asociados a la IRC • Anorexia, náuseas, vómitos, fetor urémico 2. Enfermedades de la orofaringe 3. Estomatitis, gingivitis, parotiditis • Enfermedades del tracto digestivo alto • Esofagitis • Gastroparesia • Reflujo biliar

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• • •

Gastritis y duodenitis Úlcera péptica Angiodisplasia • Enfermedades del tracto digestivo bajo • Estreñimiento • Diverticulosis • Colitis urémica • Perforación de colon • Angiodisplasia • Isquemia intestinal • Enfermedades del páncreas y de las vías biliares • Pancreatitis • Colelitiasis • Ascitis asociada a la diálisis • Enfermedades del peritoneo • Ascitis de diálisis • Peritonitis en pacientes en diálisis peritoneal

Enfermedades de la orofaringe La estomatitis, la gingivitis (a veces hemorrágica) y la parotiditis pueden acompañar al síndrome urémico. En la actualidad, en nuestro medio se observan con menor frecuencia, debido a que existe un acceso fácil al tratamiento de diálisis. La sobreinfección por hongos puede acompañar estas lesiones, especialmente, en pacientes inmunodeprimidos. El tratamiento con diálisis, higiene bucal y aplicaciones tópicas de nistatina (si existe candidiasis) suelen ser suficientes para lograr la mejoría de los síntomas.

Enfermedades del tracto digestivo alto Esofagitis: Se observa en más de un tercio de los casos en el paciente urémico. La prevalencia en pacientes en diálisis es similar a la de los individuos no urémicos (8,1%). La DPAC favorece la esofagitis por reflujo debido al aumento de la presión intraabdominal. Gastroparesia: Suele asociarse a la uremia. Una vez iniciado el tratamiento con diálisis, el vaciamiento gástrico es normal. Cuando los síntomas persisten, generalmente, se debe a neuropatía autonómica, especialmente, en enfermos diabéticos. Puede causar desnutrición, por lo que deben realizarse pruebas de imagen para establecer el diagnóstico. El tratamiento con procinéticos (eritromicina o metoclopramida) puede mejorar los síntomas. No debe administrarse cisaprida por el riesgo de arritmias. Reflujo biliar: Es un hallazgo endoscópico frecuente (19%) en pacientes en hemodiálisis. Puede contribuir a la erosión de la mucosa gástrica. Gastritis, duodenitis: Estudios postmortem realizados en pacientes urémicos antes del inicio de la era de la diálisis mostraban lesiones hemorrágicas a todos los niveles del tracto digestivo. También en series de pacientes en diálisis asintomáticos se ha observado gastritis histológica en más de la mitad de los casos. Úlcera péptica: En la población general, la úlcera péptica se asocia principalmente con dos factores: infección por Helicobacter pylori y consumo de antiinflamatorios no esteroideos (AINE). No se ha encontrado una mayor incidencia de infección por este microorganismo en la IRC y no parece que en estos pacientes exista un mayor riesgo de úlcera péptica. En una revisión reciente de la literatura, en una serie de 922 pacientes estudiados mediante endoscopia se halló una prevalencia de 4,2% de úlcera duodenal y 0,7% de úlcera gástrica, similar a la de la población general. Debe prestarse especial atención a aquellos pacientes en lista de espera de trasplante renal, debido al efecto agresivo de la medicación inmunosupresora. Angiodisplasia: Afecta a la microcirculación de la mucosa y submucosa de todo el tracto gastrointestinal. Es una causa frecuente de hemorragia en el paciente anciano. Su incidencia aumenta en pacientes en diálisis (ver más adelante en Hemorragia gastrointestinal). Con frecuencia, las lesiones son múltiples a lo largo del tracto gastrointestinal y el sangrado es recurrente. El diagnóstico se realiza mediante endoscopia o angiografía (Fig. 18.3.4.1a) (Fig. 18.3.4.1b).

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Cuando la angiografía revela angiodisplasia con sangrado activo es posible yugular la hemorragia mediante embolización selectiva. En la mayoría de las ocasiones, el tratamiento con técnicas de hemostasia endoscópica y la terapia con estrógenos son las únicas medidas posibles, ya que la extensión de las lesiones desaconseja la resección intestinal. Los compuestos de estrógenos y progesterona, indicados habitualmente como tratamiento anovulatorio, han demostrado su utilidad, pero sus efectos secundarios, sobre todo, en pacientes con hepatopatía crónica, limitan su uso. La disminución de la dosis o la suspensión del tratamiento se acompaña, generalmente, de recaídas.

Arteriografía de la arteria mesentérica superior con imagen típica de angiodisplasia en colon derecho. Se observa acúmulo anormal de vasos y aumento de grosor de la vena íleo-cólica con drenaje venoso precoz. Cortesía del Dr. J. M. Reñé. Figura 18.3.4.1a.

Imagen endoscópica de angiodisplasia en mucosa de colon. Cortesía del Dr. J. M. Reñé. Figura 18.3.4.1b.

Enfermedades del tracto digestivo bajo Estreñimiento: Es un problema común en pacientes en diálisis. Contribuyen la dieta (baja ingesta de líquidos y fibras), el sedentarismo y los ligantes del fósforo. Se agrava en el curso de problemas intercurrentes (por ejemplo, período postoperatorio) que obligan a la inactividad y en los que es frecuente la hipopotasemia y el consumo de analgésicos opiáceos. Favorece la hiperpotasemia debido a que, en la IRC, la excreción intestinal de potasio contribuye sustancialmente al balance de potasio. La impactación fecal, incluso con perforación intestinal, es una consecuencia grave que puede asociarse a ulceración intestinal, sangrado y perforación de la mucosa. Las medidas dietéticas y el uso racional de los quelantes, junto con la administración de laxantes, pueden solucionar el problema. Son de elección los laxantes osmóticos, como la lactulosa. Los enemas con contenido en fósforo y las sales de magnesio orales están contraindicados por el riesgo de hiperfosforemia e hipermagnesemia. Diverticulosis: La prevalencia es similar a la de la población general, aunque puede producirse a menor edad y tener manifestaciones clínicas más graves. Es una contraindicación relativa para la técnica de diálisis peritoneal, por el riesgo de peritonitis fecaloidea. La diverticulitis debe descartarse en las pacientes que están a la espera de un trasplante renal. En estos pacientes, la perforación de colon tiene un riesgo elevado de mortalidad debido a que los signos y síntomas pueden estar enmascarados por el tratamiento con esteroides. Colitis urémica: En el paciente urémico existe edema de la mucosa y submucosa, ulceraciones y zonas de hemorragia. En la actualidad, estos hallazgos son raros en nuestro medio debido al inicio más precoz de la diálisis.

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Perforación de colon: En pacientes en hemodiálisis, su incidencia es mayor y la mortalidad más elevada (70%-80%). Con frecuencia, se debe a una causa subyacente: pseudobstrucción debida a íleo adinámico, impactación de heces, deshidratación, enemas de bario, antiácidos que contienen aluminio, diverticulitis, amiloidosis o perforación de úlcera cólica. En ocasiones, el catéter peritoneal provoca necrosis por la presión del propio catéter. También se han descrito casos de perforación espontánea sin patología subyacente que lo justifique. El kayexalate puede producir necrosis de colon cuando se usa como enema junto con sorbitol. Angiodisplasia: Ver apartado 3.f. y Hemorragia gastrointestinal. Isquemia intestinal: Existe un aumento de la incidencia de infarto mesentérico no oclusivo (en ausencia de trombosis) e isquemia de colon, probablemente, en relación con el aumento de edad y de pacientes diabéticos en la población de diálisis (Fig. 18.3.4.2). Su mortalidad es alta y está en relación con la precocidad del diagnóstico. La ateromatosis, la hipotensión y el bajo gasto cardíaco son los factores de riesgo más importantes. En ocasiones, el infarto intestinal va precedido de un período de isquemia intestinal silente. Por ello, debe sospecharse en pacientes con ateromatosis y dolor abdominal en los que se haya producido un episodio de hipotensión mantenido incluso días antes de la presentación de los síntomas. La clínica es inespecífica (dolor abdominal, fiebre, diarrea, leucocitosis y sangre evidente o no en las heces). Puede añadirse la trombosis del acceso vascular, que indica que ha existido un episodio de hipotensión prolongado. En pacientes en diálisis peritoneal puede simular una peritonitis. Deben evitarse factores precipitantes, como ultrafiltraciones excesivas en hemodiálisis, factores que disminuyan el gasto cardíaco (por ejemplo, episodios de fibrilación auricular) y fármacos vasoconstrictores. La digital y el incremento brusco del hematocrito también constituyen factores de riesgo añadido. Si la isquemia es inferior a seis horas se aconseja la instilación mediante el catéter angiográfico de vasodilatadores (antagonistas del calcio o agonistas de las prostaglandinas). Si el tiempo de isquemia es más prolongado, la laparotomía con resección intestinal es inevitable. Colitis isquémica: Puede ser variable en extensión y gravedad. Se caracteriza por múltiples úlceras isquémicas, áreas de hemorragia submucosa y, en ocasiones, una pseudomembrana adherente. Son factores de riesgo añadidos a los mencionados la patología de pequeño vaso (la hialinosis arteriolar, las calcificaciones vasculares, vasculitis, amiloidosis, enfermedad ateroembólica) y los estados de hipercoagulabilidad (Fig. 18.3.4.3a) (Fig. 18.3.4.3b). Cursa con dolor abdominal, vómitos y fiebre. El diagnóstico diferencial con enfermedades infecciosas o inflamatorias del colon es difícil incluso con estudio histológico. Puede mejorar sin cirugía excepto si evoluciona a perforación o infarto.

Infarto intestinal masivo. Cortesía del Dr. L. Pérez. Figura 18.3.4.2.

Hialinosis arteriolar (ángulo inferior izqdo.) y calcificación de la pared de un pequeño vaso (ángulo superior dcho.) de la submucosa del recto en un paciente en diálisis (hematoxilina y eosina). Cortesía del Dr. Egido. Figura 18.3.4.3a.

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Depósito de calcio en un pequeño vaso de la submucosa del recto en un paciente en diálisis (hematoxilina y eosina). Cortesía del Dr. Egido. Figura 18.3.4.3b.

Enfermedades del páncreas y de las vías biliares Pancreatitis: Se ha observado una mayor incidencia de pancreatitis aguda y recurrencias de pancreatitis crónica en pacientes en diálisis, siendo aun mayor el riesgo en pacientes en diálisis peritoneal y trasplantados. La etiología es similar a la de la población general, aunque, con frecuencia, no es posible identificar la causa. En una serie de 716 pacientes en diálisis revisados en Cincinnati (Estados Unidos), la prevalencia fue del 6,4% y se asoció al abuso de alcohol y a patología subyacente, como el lupus eritematoso sistémico y la poliquistosis. Situaciones frecuentes en la insuficiencia renal crónica, como la hipercalcemia, hipertensión arterial maligna y la inmunosupresión también son factores predisponentes. La hipertrigliceridemia es un factor de riesgo sólo si excede valores plasmáticos superiores a 1.000 mg/dl. En el diagnóstico debe tenerse en cuenta que en los pacientes con insuficiencia renal crónica existen valores elevados de amilasa (hasta tres veces por encima del valor normal) debido a la ausencia de eliminación renal. La isoenzima específica pancreática también puede estar basalmente elevada. Los valores de lipasa están menos influenciados por la insuficiencia renal. Comparada con la pancreatitis secundaria a ingesta de alcohol, la mortalidad es más elevada y existe una mayor incidencia de formación de pseudoquistes. El tratamiento no difiere del de la población no urémica. En pacientes en diálisis peritoneal debe establecerse el diagnóstico diferencial con la peritonitis bacteriana, ya que la clínica puede ser similar y el aspecto del líquido variable, desde claro a hemorrágico. Una concentración elevada de amilasa en suero (> 3 veces) y en líquido peritoneal (> 100 U/l) establece el diagnóstico de pancreatitis. Colelitiasis: Su prevalencia varía de unas series a otras, desde valores similares a los de la población general (16%) a moderadamente elevados (28%).

Enfermedades del peritoneo a.

Ascitis asociada a la diálisis (no cirrótica): Se caracteriza por ascitis resistente, de causa no evidente, que se acompaña de edemas, caquexia e hipotensión. El líquido ascítico tiene características de exudado (alto contenido en proteínas, de 3 a 6 g/dl), por lo que debe plantearse el diagnóstico diferencial con ascitis de origen neoplásico o tuberculoso. La patogenia es desconocida, aunque en una amplia proporción de casos (69%) existe el antecedente de diálisis peritoneal. Aproximadamente, el 45% de los pacientes mueren antes de los 15 meses de haberse establecido el diagnóstico. Las medidas iniciales deben ser mejorar el estado nutricional, restricción de sal, ultrafiltraciones frecuentes y paracentesis repetidas. Con frecuencia, estas medidas fracasan y la hipotensión limita la tolerancia a la ultrafiltración. El cambio de técnica de diálisis a DPAC y la colocación de un cortocircuito peritoneovenoso son las únicas alternativas terapéuticas que lo pueden mejorar. El trasplante resuelve definitivamente el cuadro en aproximadamente seis semanas en la mayoría de los pacientes.

b.

Peritonitis en diálisis peritoneal (ver capítulo correspondiente).

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Trastornos gastrointestinales debidos a enfermedades subyacentes frecuentes en la IRC (Tabla 18.3.4.2) La poliquistosis renal se asocia a divertículos en colon, hernia de hiato, dilatación de vías biliares y quistes hepáticos y pancreáticos. En la diabetes, la gastroparesia y los episodios de diarrea alternando con estreñimiento, secundarios a la neuropatía autonómica, contribuyen a la desnutrición. La arteriopatía ateromatosa, diabética o ateroembolismo intestinal. Tabla 18.3.4.2. Trastornos frecuentes en la IRC

no, aumenta el

gastrointestinales

debidos

riesgo

a

de

isquemia intestinal

enfermedades

y

subyacentes

Poliquistosis renal: Hernia de hiato, diverticulosis, quistes hepáticos y pancreáticos Diabetes: Gastroparesia y diarrea Arteriopatías ateromatosas: Isquemia intestinal Vasculitis: Sangrado digestivo Hipertensión maligna o acelerada: Pequeñas áreas de isquemia intestinal Trastornos electrolíticos: • Náuseas y vómitos en la hiponatremia e hipercalcemia • Íleo paralítico en la hipopotasemia Amiloidosis de diálisis o amiloidosis sistémicas no relacionadas con la diálisis: • Malabsorción, diarrea, isquemia intestinal

La vasculitis en el tracto digestivo puede provocar sangrado. La hipertensión arterial grave (acelerada o maligna) puede provocar isquemia intestinal localizada en pequeñas áreas. Los trastornos electrolíticos, como la hiponatremia e hipercalcemia, pueden dar lugar a náuseas y vómitos y la hipopotasemia en el curso de hemodiálisis intensivas puede ser responsable de un cuadro de íleo paralítico intestinal. La amiloidosis de diálisis merece especial atención. Estamos asistiendo a un aumento progresivo del número de pacientes con períodos prolongados en diálisis crónica y, por tanto, con mayor probabilidad de amiloidosis sistémica. El depósito de amiloide en el tracto digestivo se ha observado en la pared de los pequeños vasos, los músculos y los nervios (Fig. 18.3.4.4). Las consecuencias clínicas son múltiples: diarrea, malabsorción, sangrado digestivo, perforación de colon por colitis isquémica e infarto intestinal masivo. Se ha descrito seudobstrucción intestinal por dilatación gastrointestinal que conduce al paciente a una desnutrición progresiva y finalmente a un cuadro de abdomen agudo. La amiloidosis cardíaca con hipotensión y arritmias favorece la isquemia intestinal. En pacientes con IRC debida a amiloidosis sistémica primaria (AL) o secundaria (AA), el tracto digestivo está también frecuentemente afectado.

Mucosa gástrica de un paciente con amiloidosis de diálisis. Puede observarse el depósito subendotelial de sustancia amiloide. Izquierda: Tinción de Rojo Congo positiva. Derecha: El depósito de sustancia amiloide muestra fuerte positividad al suero anti-β2 microglobulina. Cortesía del Dr. Campistol. Figura 18.3.4.4.

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Cuadros de origen yatrogénico en la IRC (Tabla 18.3.4.3) Tanto la propia técnica de diálisis como la medicación empleada en estos pacientes causan sintomatología digestiva. a.

La DPAC se asocia a mayor riesgo de esofagitis por reflujo, hernias, pancreatitis y dificultad del vaciamiento gástrico. También el catéter peritoneal puede causar erosiones en asas intestinales. La peritonitis esclerosante, cuya incidencia aumenta con los años en diálisis peritoneal, es una grave complicación que conduce a la caquesia y a la muerte.

b.

La hemodiálisis favorece la isquemia intestinal debido a las hipotensiones intradiálisis. La heparinización aumenta el riesgo de sangrado digestivo. Se han descrito casos de pancreatitis necrotizante aguda relacionada con hemólisis accidental durante la hemodiálisis.

c.

Los analgésicos opiáceos y los geles de aluminio producen estreñimiento.

d.

Los ligantes cálcicos causan diarrea.

e.

El kayexalate en enema, junto con sorbitol, puede originar necrosis de colon.

f.

La antibioterapia provoca, con más frecuencia pseudomembranosa por Clostridium difficile.

g.

El tratamiento con desferroxamina en la intoxicación alumínica favorece la infección por Yersinia enterocolitica.

h.

La hipercalcemia por aporte e calcio y vitamina D causa dispepsia y predispone a la pancreatitis.

i.

Los antiagregantes plaquetarios administrados como prevención de las trombosis del acceso vascular favorecen el sangrado digestivo.

en

pacientes

en

diálisis,

colitis

Tabla 18.3.4.3. Trastornos gastrointestinales de origen yatrogénico frecuentes en la IRC

•

•

Complicaciones relacionadas con la técnica de diálisis peritoneal:

o

Esofagitis por reflujo gastroesofágico

o

Hernias

o

Erosiones de asas intestinales por decúbito del catéter

o

Peritonitis esclerosante

Complicaciones relacionadas con la técnica de hemodiálisis:

o

Isquemia intestinal favorecida por hipotensiones intradiálisis

o

Sangrado digestivo favorecido por la heparinización

o

Pancreatitis inducida por hemólisis accidental en hemodiálisis

•

Estreñimiento por opiáceos y ligantes del fósforo

•

Necrosis del colon por kayexalate

•

Colitis pseudomembranosa por Clostridium difficile secundaria a antibioterapia

•

Infección por Yersinia enterocolitica en el tratamiento con desferroxamina

•

Dispepsia por hipercalcemia inducida por compuestos de calcio y vitamina D

•

Sangrado digestivo por antiagregantes plaquetarios

Cuadros clínicos de especial consideración en la IRC a.

Hemorragia gastrointestinal: Existe un riesgo elevado por la disfunción plaquetaria asociada a la uremia y el uso intermitente de heparina. La causa de hemorragia gastrointestinal alta en la población general es la úlcera péptica (55% en una serie prospectiva de 1.000 casos). En la IRC (serie de 727 pacientes, 60 de los cuales presentaban IRC), las causas mas comunes fueron úlcera gástrica (37%), úlcera duodenal (23%) y angiodisplasia (13% frente al 1,3% en los pacientes sin IRC). La angiodisplasia constituye el 30% de la hemorragia gastrointestinal

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baja en los pacientes de edad avanzada en hemodiálisis. También las hemorragias ocultas tienen mayor incidencia en esta población (18%) y, probablemente, su estudio debería incluirse en el screening de rutina, sobre todo, si se observa ferropenia y mala respuesta a la eritropoyetina. Además del tratamiento causal, debe corregirse el defecto de agregación plaquetaria de la uremia, mediante diálisis, transfusiones, eritropoyetina y desmopresina (dDAVP). Los estrógenos conjugados tienen utilidad limitada por sus efectos secundarios. Debe evitarse la administración de heparina durante la hemodiálisis. b.

Abdomen agudo: La causa más frecuente es la isquemia mesentérica. En una revisión retrospectiva realizada en Baltimore (Estados Unidos), de 567 pacientes en diálisis, presentaron un cuadro de abdomen agudo 12 (2,5%). En 11 casos, la causa fue un infarto mesentérico y en el paciente restante, una pancreatitis. Debe tenerse presente en el diagnóstico diferencial, por su mayor incidencia en la población en diálisis, la perforación de colon, la hemorragia retroperitoneal debida a sangrado de un quiste renal (en la enfermedad quística adquirida de diálisis o poliquistosis renal) y el hematoma de músculos rectos de abdomen.

Anemia y alteraciones de la coagulación en la insuficiencia renal crónica F. Caravaca

Anemia en la insuficiencia renal crónica La insuficiencia renal crónica causa anemia hiporregenerativa, que se caracteriza por una reducción de la masa eritroide sin alteraciones en el volumen (normocítica) ni en la hemoglobina corpuscular (normocroma), y con distribución eritrocitaria normal. En el frotis de sangre periférica se pueden observar espiculaciones en la membrana del eritrocito (equinocitos). La médula ósea muestra hipoplasia eritroide sin alteraciones de la serie blanca ni de las plaquetas. El grado de intensidad de la anemia es proporcional al grado de intensidad de la insuficiencia renal. La prevalencia de un hematocrito inferior a la normalidad se incrementa cuando el filtrado glomerular desciende por debajo de 30 ml/min. La poliquistosis renal y la nefropatía isquémica son las etiologías de insuficiencia renal que muestran una menor incidencia y gravedad de la anemia.

Patogenia de la anemia en la insuficiencia renal El desarrollo de anemia en la insuficiencia renal es el resultado de una serie de alteraciones complejas, que en mayor o menor medida conducen a una reducción en la producción de eritrocitos y a un acortamiento de la vida media de éstos. La alteración más importante es el déficit de producción de eritropoyetina, aunque muchos otros factores pueden contribuir a su desarrollo, mantenimiento o agravamiento (Tabla 18.3.5.1).

Déficit de eritropoyetina La eritropoyetina es una glucoproteína con un peso molecular de aproximadamente 34 kilodaltons que se sintetiza en el riñón e hígado. Los hepatocitos y las células de Ito en el hígado y las células intersticiales peritubulares similares a fibroblastos tipo I en el riñón muestran la máxima expresión del ARNm de esta proteína, que característicamente no se almacena en gránulos secretores. La producción hepática de eritropoyetina es predominante durante la etapa fetal, mientras que el 8590% de la producción de eritropoyetina en el adulto es renal. Desafortunadamente, la disminución de la producción renal de eritropoyetina no es compensada por un hígado normal, aunque en procesos de regeneración hepatocitaria o tumorales se puede observar un aumento de la síntesis hepática de esta hormona. El principal estímulo para la producción de eritropoyetina es la hipoxia, causada tanto por una reducción o bloqueo del transporte de oxígeno (anemia o intoxicación por monóxido de carbono) como por una reducción en la oxigenación de una masa eritroide normal (alteraciones cardiorespiratorias, hipoxia de la altitud). El mecanismo por el cual la hipoxia es capaz de inducir un aumento de la síntesis de eritropoyetina no se conoce bien hasta el momento, aunque existen evidencias de que la reducción de la tensión de oxígeno es capaz de inducir la formación de una proteína que se uniría al ADN de las células productoras (factor 1 inducible por hipoxia), incrementando la transcripción de ARNm y, por tanto, estimulando la síntesis de la hormona.

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La eritropoyetina es esencial para la supervivencia, proliferación y diferenciación del precursor eritroide. Actúa junto con otros factores de crecimiento (factor de crecimiento similar a la insulina, factor de diferenciación eritroide e interleucina-3) en las fases finales de maduración de los precursores eritroides, y su efecto sobre la eritropoyesis está en relación con las concentraciones que alcance en médula ósea. La concentración normal de eritropoyetina en sangre periférica de individuos sanos es de aproximadamente 25 mU/ml. La respuesta fisiológica ante un estímulo hipóxico es el incremento de hasta varios cientos de veces su concentración basal. En pacientes con insuficiencia renal, las concentraciones de eritropoyetina son semejantes a las de los individuos sanos, aunque inadecuadamente bajas para el grado de anemia que presentan. La nefrectomía bilateral empeora notablemente la anemia, lo que sugiere que los riñones, incluso muy enfermos, pueden mantener una apreciable función endocrina residual. La hipoxia aguda estimula la síntesis de eritropoyetina en pacientes con insuficiencia renal terminal. Este incremento no alcanza el 50% de la concentración basal. El aumento de la oxigenación sanguínea también provoca una disminución de la concentración de eritropoyetina circulante en pacientes urémicos. Tabla 18.3.5.1. Etiopatogenia de la anemia secundaria a insuficiencia renal 1. 2.

3. 4. 5. 6. 7. 8.

Déficit de eritropoyetina Acortamiento de la vida media del hematíe: • Defecto hemolítico extracorpuscular • Hemólisis tóxica o mecánica en relación con la hemodiálisis • Hipofosforemia Inhibidores de la eritropoyesis: • Poliaminas Fibrosis de la médula ósea • Hiperparatiroidismo Pérdidas hemáticas Déficit de hierro y vitaminas hidrosolubles Intoxicación por aluminio Hiperesplenismo

En resumen, el daño importante del parénquima renal causa un déficit en la producción de eritropoyetina y, aunque el mecanismo sensor de la hipoxia en las células encargadas de la síntesis de eritropoyetina está aparentemente intacto, las concentraciones de esta hormona se encuentran muy por debajo de las necesidades para mantener una eritropoyesis normal.

Acortamiento de la vida media del hematíe La insuficiencia renal provoca un acortamiento de la vida media del hematíe. La causa de este defecto hemolítico es de predominio extracorpuscular. La transfusión de hematíes normales a un urémico provoca una disminución de la vida media de los hematíes transfundidos, mientras que la transfusión de hematíes urémicos a un sujeto sano normaliza la vida media del hematíe. El hematíe urémico tiene una especial susceptibilidad a padecer daño oxidativo de la hemoglobina. Un defecto del shunt de las pentosas-fosfato podría ser la causa de la disminución de producción de sustancias con capacidad reductora. No obstante, cuando a estos pacientes se les estimula la eritropoyesis mediante eritropoyetina recombinante (EPO), se observa un incremento en la actividad enzimática de los hematíes (2,3-difosfoglicerato, glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, piruvatocinasa, hexocinasa), pero la vida media de estos hematíes rejuvenecidos no se prolonga, lo que sugiere que algunos factores ambientales relacionados con la uremia son los principales responsables del acortamiento de su supervivencia. También se ha descrito una mayor susceptibilidad del hematíe urémico a lisarse por la fijación y ataque del complejo del complemento C5b-9. La exposición a sustancias oxidantes durante el procedimiento de diálisis, como las cloraminas o nitratos, o a altas concentraciones de metales, como el zinc o el cobre, o sustancias como el hipoclorito o el formaldehído, utilizados como desinfectantes en hemodiálisis, pueden causar hemólisis. La rotura de los hematíes por mecanismos traumáticos de sobrepresión o temperatura en el circuito extracorpóreo, durante el procedimiento de hemodiálisis, puede causar también anemia hemolítica intravascular aguda, con manifestaciones clínicas graves (pancreatitis aguda). Otras causas de acortamiento de la vida media del hematíe descritas en la insuficiencia renal son la hipofosfatemia y el hiperesplenismo.

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Inhibidores de la eritropoyesis en la insuficiencia renal El suero urémico es capaz de alterar la proliferación celular, incluida la eritropoyesis in vitro. Sin embargo, se duda que haya una inhibición significativa de la eritropoyesis, no relacionada con el déficit de eritropoyetina. Las poliaminas son las toxinas urémicas más frecuentemente incriminadas como inhibidores de la eritropoyesis. La espermina, espermidina, cadaverina y putrescina son capaces de inhibir la eritropoyesis de forma dependiente de la dosis, bloqueando incluso la acción de la eritropoyetina. Algunos estudios clínicos sugieren una relación entre la eficacia de la diálisis y la actividad eritropoyética en pacientes tratados con EPO. La paratohormona es una reconocida toxina endógena, cuyos efectos pueden alcanzar el sistema hematopoyético. Varios estudios clínicos han demostrado que la paratiroidectomía en pacientes con insuficiencia renal mejora significativamente la anemia. La paratohormona es capaz de alterar la eritropoyesis, inhibiendo las unidades formadoras de colonias eritrocitarias (BFU-E), efecto que puede ser revertido por la EPO. La paratohormona también es capaz de reducir la vida media del hematíe por un aumento en su fragilidad osmótica. Pero, probablemente, el efecto negativo más importante del hiperparatiroidismo sobre la eritropoyesis es el desarrollo de fibrosis de médula ósea, que, en casos graves, puede comprometer la efectividad de la EPO.

Pérdidas hemáticas El paciente con insuficiencia renal tiene tendencia al sangrado. El procedimiento de hemodiálisis y las frecuentes extracciones de sangre también contribuyen a estas pérdidas hemáticas. La ausencia de una síntesis adecuada de eritropoyetina, para hacer frente a estas pérdidas, acelera y agrava el desarrollo de la anemia.

Déficit de hierro y vitaminas Los resultados de los estudios sobre la absorción intestinal de hierro en pacientes con insuficiencia renal son controvertidos. Una ingesta deficiente de alimentos ricos en hierro de más fácil absorción (carnes rojas), junto con las frecuentes pérdidas hemáticas, predisponen al desarrollo de sideropenia. Aun así, el déficit de hierro era poco frecuente antes de la introducción terapéutica de la EPO, ya que la reducida tasa de eritropoyesis, el acortamiento de la vida media del hematíe, junto con las casi imprescindibles trasfusiones sanguíneas, hacían más probable la sobrecarga de hierro. Tras el uso generalizado de la EPO, el déficit de hierro o la falta de una adecuada biodisponibilidad del mismo se ha convertido en un problema clínico cotidiano y actualmente es una de las causas principales de inefectividad de la EPO (ver más adelante). La reducida ingesta y las pérdidas durante la diálisis pueden promover una deficiencia de vitaminas hidrosolubles. La carencia de ácido fólico, vitaminas B6 y B12, así como de aminoácidos esenciales, como la L-carnitina, pueden causar resistencia a la acción de la EPO. La administración de vitamina C parece ser especialmente útil en la respuesta eritropoyética de pacientes con sobrecarga de hierro (ferritina > 500 ng/ml).

Intoxicación por aluminio El aluminio compite con el hierro tanto por la unión a la proteína transportadora plasmática (transferrina) como por la incorporación a la síntesis del grupo heme. De esta forma, la intoxicación por aluminio causa una anemia microcítica hipocrómica, sin déficit aparente de hierro. Las manifestaciones de la intoxicación por aluminio sobre la eritropoyesis son más evidentes cuando existe una exposición masiva a este metal (agua de diálisis inadecuadamente depurada), siendo una causa bien documentada de resistencia al tratamiento con EPO. El depósito crónico de este metal en reservorios como el hueso puede influir negativamente en la eritropoyesis, aunque es más discutible que sea causa de resistencia absoluta a la acción de la EPO.

Otras causas de anemia en la insuficiencia renal crónica Los procesos inflamatorios e infecciosos crónicos, así como los tumorales, pueden contribuir al desarrollo y agravamiento de la anemia, y ser causa de resistencia relativa o absoluta al tratamiento con EPO. La anemia hemolítica microangiopática en las microangiopatías trombóticas, la anemia hemolítica autoinmune en el lupus eritematoso o la fibrosis de médula ósea en la oxalosis son otros ejemplos de cómo el mismo proceso causante de la insuficiencia renal puede provocar anemia no relacionada estrictamente con la uremia.

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La administración de antineoplásicos e inmunosupresores puede causar anemia desproporcionada a la gravedad de la insuficiencia renal. Es más controvertido el papel que desempeñan los inhibidores de la enzima conversora de angiotensina en el agravamiento de la anemia secundaria a la insuficiencia renal crónica. Por último, el aumento del volumen extracelular puede reducir significativamente el hematocrito de forma espúrea.

Participación de la anemia en la sintomatología urémica La anemia contribuye de forma muy notable a la sintomatología del paciente con insuficiencia renal, aunque el lento desarrollo de ésta hace que sea mejor tolerada, sobre todo en pacientes jóvenes sin otros procesos comórbidos. Numerosos estudios que han valorado de forma exhaustiva la eficacia de la EPO han demostrado que la corrección de la anemia mejora la calidad de vida global, las funciones cognitivas e intelectuales, la tolerancia al ejercicio físico y las alteraciones cardiovasculares. La anemia junto a la hipertensión arterial son los principales factores patogénicos de la miocardiopatía urémica. La corrección de la anemia con EPO mejora la disfunción sistólica y el tamaño de las cavidades cardíacas, aunque es menos eficaz en la reducción de la hipertrofia ventricular. También se ha demostrado que la corrección de la anemia contribuye a mejorar las alteraciones de la coagulación propias de la uremia, incrementa la respuesta inmunohumoral a vacunas, revierte las alteraciones de la fagocitosis del neutrófilo y la liberación de citocinas por parte de las células mononucleares, favoreciendo, por tanto, los mecanismos defensivos frente a infecciones. La corrección de la anemia parece ejercer igualmente un efecto beneficioso sobre las alteraciones endocrinas relacionadas con la uremia (corrección de la hiperprolactinemia y de otras alteraciones del eje hipotálamo-hipofisario-gonadal), con mejoría de la actividad sexual.

Diagnóstico y tratamiento de la anemia en la insuficiencia renal El tratamiento más específico de la anemia secundaria a la insuficiencia renal es la administración de eritropoyetina recombinante. Sin embargo, el alto coste económico que supone este tratamiento y la gran prevalencia de otros factores potencialmente corregibles, que pueden comprometer la eficacia de la EPO, hacen aconsejable seguir unas pautas previas a su prescripción: a.

Debe verificarse la eficacia de la diálisis proporcionada al paciente.

b.

Se deben descartar y/o corregir las pérdidas hemáticas significativas.

c.

Se debe descartar y/o corregir la exposición a tóxicos (aluminio, cobre, cloraminas, etcétera).

d.

Se debe descartar y/o corregir la sideropenia (ver más adelante).

e.

Se debe investigar la presencia o ausencia de una respuesta inflamatoria sistémica (determinación de la proteína C reactiva).

Si cumplidas estas medidas, el paciente no es capaz de mantener un hematocrito adecuado, se debe considerar el inicio de un tratamiento con EPO. Este nivel de hematocrito ha sido definido arbitrariamente por el Estudio Europeo sobre el Manejo de la Anemia en la Insuficiencia Renal Crónica como aquel inferior a 33% (hemoglobina < 11 g/dl) en repetidas determinaciones. No obstante, la decisión del inicio de un tratamiento con EPO se debe basar individualmente en las consecuencias clínicas que la anemia esté causando al paciente. Un análogo hiperglucosilado de la EPO, llamado NESP, tiene una vida media más elongada y puede administrarse más espaciadamente que la EPO.

Diagnóstico y tratamiento de la ferropenia en la insuficiencia renal crónica El correcto diagnóstico de la ferropenia en pacientes con insuficiencia renal crónica entraña una mayor dificultad que en sujetos sanos. Esto es así por la presencia frecuente de una respuesta inflamatoria sistémica en pacientes con o sin procesos inflamatorios o infecciosos primarios, en la que la biodisponibilidad del hierro en depósitos puede verse alterada. De este modo, podemos distinguir dos tipos de ferropenia: absoluta, debido a una depleción real de los depósitos de hierro y funcional, debido a una mala biodisponibilidad del hierro. La determinación de la ferritina sérica junto a la saturación de transferrina pueden ser criterios suficientes para el diagnóstico de ferropenia. Una concentración de ferritina sérica por debajo de 20

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ng/ml y una saturación de transferrina inferior al 16% son datos muy sugestivos de una depleción absoluta de los depósitos de hierro. Sin embargo, unas cifras de ferritina sérica y de saturación de transferrina por encima de estos valores no garantiza que el paciente no sufra un déficit funcional de este metal. La concentración de ferritina sérica puede incrementarse como respuesta a una reacción inflamatoria (reactante de fase). De este modo, existe un amplio consenso en considerar indicado un tratamiento con suplementos de hierro cuando la ferritina sérica es inferior a 100 ng/ml y/o la saturación de transferrina es inferior al 20% en pacientes con insuficiencia renal tratados con EPO. Aun así, no es infrecuente la existencia de casos en los que a pesar de concentraciones de ferritina sérica y saturaciones de transferrina superiores a estas cifras, la respuesta a la EPO resulta ser mucho más eficaz cuando se administran concomitantemente suplementos de hierro. Un porcentaje de hematíes hipocrómicos superior al 10% es un dato adicional muy útil en el diagnóstico de la sideropenia. Otros métodos más caros y sofisticados para valorar la ferropenia funcional o absoluta en pacientes con insuficiencia renal terminal son la protoporfirina y ferritina eritrocitarias, la tinción de hierro en médula ósea, y la concentración sérica de receptores de transferrina. La prescripción de suplementos orales de hierro (sulfato ferroso) puede resultar insuficiente, sobre todo, en pacientes sometidos a hemodiálisis. En los últimos años se ha acumulado una gran experiencia con el uso parenteral de diversas sales de hierro. La administración de hierro-dextrano está actualmente en desuso en Europa, por el potencial riesgo de alergia que provoca el dextrano, y por el predominante acúmulo de este complejo férrico de alto peso molecular en el sistema retículoendotelial. El gluconato e hidroxisacarato de hierro por vía i.v. han demostrado ser excelentes alternativas al hierro-dextrano, con escasos efectos secundarios y una más rápida y eficaz biodisponibilidad del hierro. El régimen ideal de administración de estos preparados i.v. debe evitar una sobresaturación brusca de la transferrina en cada administración (no más de 125 mg de gluconato de hierro en cada administración). Estas dosis se pueden repetir tres veces por semana en los pacientes sometidos a hemodiálisis, completando como dosis inicial de carga, un gramo. En pacientes no sometidos a hemodiálisis (diálisis peritoneal y prediálisis), la administración parenteral de hierro también se acompaña de una mejor respuesta a la EPO. En estos casos en los que el acceso a una vía i.v. es menos práctico se ha optado, con buenos resultados, por la infusión de una dosis única mensual elevada (hierrodextrano), o a la administración intraperitoneal. En cualquier caso, se debe valorar con frecuencia la ferritina sérica y la saturación de transferrina en las semanas siguientes a la administración de hierro parenteral y, de esta forma, adecuar las dosis de mantenimiento. Los efectos secundarios más frecuentes son la anafilaxia, en el caso del hierro-dextrano, y un cuadro semejante a una reacción anafiláctica en otros preparados de hierro, sobre todo, cuando se liberan pequeñas cantidades de hierro libre circulante al sobresaturar la transferrina. No se han descrito casos de daño orgánico por la administración farmacológica de hierro en pacientes en hemodiálisis. También es controvertido el papel que puede desempeñar la sobrecarga de hierro en el desarrollo de nuevas infecciones bacterianas, aunque sí podría empeorar las infecciones preexistentes. No obstante, y dado el riesgo teórico que supone una sobrecarga de hierro a nivel celular (formación de radicales libres), se debe adoptar una actitud de cautela, evitando concentraciones de ferritina superiores a 800 ng/ml o saturaciones de transferrina superiores al 50%.

Eritropoyetina recombinante humana Esta hormona fue obtenida mediante técnicas de recombinación del ADN en 1983. Comenzó a ser utilizada en seres humanos en 1986. Desde entonces, el control de la anemia en el paciente con insuficiencia renal es mucho más sencillo y eficaz. Citando de nuevo las recomendaciones del Estudio Europeo sobre el Manejo de la Anemia en la Insuficiencia Renal Crónica, la pauta de un tratamiento estándar con EPO podría ser la siguiente: comienzo con una dosis de corrección de aproximadamente 50-150 U/kg/semana, por vía intravenosa o subcutánea. Si no se obtiene un incremento de hemoglobina > 0,7 g/dl, o si éste es superior a 2,5 g/dl entre las dos a cuatro semanas de inicio del tratamiento, se incrementará o disminuirá la dosis en un 50%. La dosis media de mantenimiento en una población no seleccionada es de unas 125 U/kg/semana administradas por vía subcutánea. La administración subcutánea de EPO rinde una mayor eficacia que la vía i.v. Es posible que el fenómeno de "neocitólisis" (lisis de formas juveniles de hematíes en casos de plétora de producción inducida por EPO) pueda explicar este hecho.

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¿Cuál es la concentración óptima de hemoglobina que deben mantener estos pacientes? Ésta es una cuestión controvertida. Según los resultados de varios estudios clínicos, una hemoglobina superior a 11 g/dl o un hematocrito superior a 35% no parece tener ventajas adicionales sobre la morbimortalidad que concentraciones de hemoglobina entre 10 y 11 g/dl. En caso de que haya una respuesta inadecuada al tratamiento, será necesario reevaluar al paciente en busca de alguna de las ya comentadas causas que contribuyen a la ineficacia terapéutica de la EPO, haciendo énfasis en la ferropenia, pérdidas hemáticas y la presencia de una respuesta inflamatoria sistémica. Una definición arbitraria de resistencia o baja respuesta a la EPO podría ser la no consecución de la hemoglobina objetivo, recibiendo más de 300 U/kg/semana de EPO. Si no existe causa aparente de resistencia, se aumentará la dosis progresivamente, controlando su eficacia de forma periódica. Actualmente se está introduciendo el tratamiento con NESP, ya que puede aplicarse una sola vez a la semana y se obtiene el mismo efecto por vía intravenosa y subcutánea. El tratamiento con EPO se tolera bien, aunque puede causar algunos efectos secundarios. El dolor local cuando se administra por vía subcutánea, el desarrollo de un cuadro seudogripal autolimitado con mialgias y febrícula, y la conjuntivitis no infecciosa son efectos secundarios leves frecuentes. El desarrollo o agravamiento de la hipertensión arterial, el aumento del riesgo de fenómenos trombóticos y las convulsiones son los efectos secundarios importantes más frecuentemente descritos. Se produce o agrava la presión arterial elevada aproximadamente en un tercio de los pacientes tratados con EPO. El pico de máxima incidencia de este efecto secundario se observa entre las 4 y 24 semanas de tratamiento. El principal factor de riesgo es el antecedente de hipertensión arterial. Otros factores que pueden aumentar la incidencia de hipertensión arterial son la corrección demasiado vigorosa de la anemia y la administración de la hormona por vía intravenosa. Las causas del aumento de la presión arterial son multifactoriales. El aumento de la viscosidad sanguínea podría contribuir a elevar las resistencias periféricas, aunque no parece ser el principal factor etiopatogénico. Tampoco se ha demostrado que la EPO, a las dosis habitualmente administradas, tenga un efecto vasoconstrictor directo. Sin embargo, cada vez existen más evidencias sobre la capacidad que posee la EPO para alterar la función endotelial y favorecer la angiogénesis. Se ha descrito que la EPO incrementa la síntesis de endotelina-1 y reduce la de prostaglandinas en el endotelio, desequilibrio que finalmente conduciría a un aumento de la reactividad vascular frente a vasoconstrictores endógenos (angiotensina II y noradrenalina). En animales de experimentación, el bloqueo selectivo del receptor A de la endotelina previene el desarrollo de hipertensión inducida por EPO. La hipertensión inducida por EPO se puede controlar eficazmente mediante la instauración o incremento de dosis de la medicación hipotensora. No obstante, una pequeña proporción de estos pacientes (inferior 5%) puede desarrollar un cuadro muy grave de hipertensión arterial acompañado de cefaleas y convulsiones (encefalopatía hipertensiva y leucoencefalopatía posterior). Dicha situación suele responder a un tratamiento agresivo de la hipertensión y la suspensión temporal de la EPO. Durante los seis primeros meses de tratamiento con EPO se produce una mejoría de las alteraciones funcionales plaquetarias asociadas a la uremia (ver más adelante). El incremento de la masa eritroide, junto al estímulo que la EPO ejerce sobre la megacariopoyesis, origina una mejoría significativa del tiempo de hemorragia. Junto a este hallazgo clínico, existen estudios experimentales que demuestran que la EPO reduce la apoptosis de las células endoteliales. Estos cambios pueden promover un aumento del riesgo de trombosis, sobre todo, de los accesos vasculares para hemodiálisis. Algunos estudios epidemiológicos han subrayado un incremento en la incidencia de ictus e infartos de miocardio en la población de diálisis tratada con EPO.

Otras formas de tratamiento de la anemia Las transfusiones sanguíneas se deben actualmente reservar para aquellos casos en los que se requiere una reposición inmediata de hematíes. Independientemente de sus efectos quelantes sobre el aluminio, la desferrioxamina tiene la capacidad de estimular la producción de los precursores eritroides, acción que es sinérgica con la EPO. La administración de hormona del crecimiento (GH) estimula la producción endógena de EPO en pacientes urémicos. La somatomedina (IGF-1) ejerce un efecto regulador importante de la eritropoyesis en pacientes urémicos, estimulando el crecimiento de las CFU-E de forma independiente a la EPO.

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La administración de anabolizantes androgénicos estimula la producción endógena de EPO. Su efecto sobre la anemia es menos eficaz que el de la EPO y no existe experiencia sobre el posible desarrollo de efectos secundarios a largo plazo.

Alteraciones de la coagulación en la insuficiencia renal crónica Los pacientes con insuficiencia renal crónica tienen tendencia al sangrado. Esta predisposición hemorrágica se debe a anomalías en la función de las plaquetas y a la interacción plaqueta-endotelio. Aunque el recuento plaquetario es normal o está ligeramente disminuido, la uremia provoca un alargamiento del tiempo de sangría (tiempo de Ivy o de Duke), debido a una alteración en la adhesión y agregación plaquetaria. La uremia, en cambio, no altera las pruebas que valoran el estado funcional de la vía intrínseca o extrínseca de la coagulación. Las manifestaciones clínicas más frecuentes de las alteraciones de la coagulación en la uremia son las equimosis espontáneas, las epistaxis y las meno-metrorragias. Existe también un mayor riesgo de complicaciones hemorrágicas tras cirugía, traumatismos o patología causante de erosiones de la mucosa digestiva. La hemorragia espontánea en órganos es menos frecuente, aunque la administración concomitante de heparina puede favorecer el desarrollo de hematomas espontáneos.

Patogenia de la disfunción plaquetaria en la insuficiencia renal crónica Los principales factores patogénicos de la disfunción plaquetaria secundarios a la insuficiencia renal son: A. La toxicidad directa de sustancias de retención urémica. B. Los cambios hemorreológicos secundarios a la anemia. C. El incremento anormal de inhibidores de la agregación plaquetaria por parte del endotelio. A. Las toxinas urémicas, como el ácido guanidinosuccínico, el ácido fenólico o sustancias con peso molecular entre 500 y 3.000 daltons (moléculas medianas) se han considerado responsables del desarrollo de las alteraciones de la función plaquetaria. Este tipo de sustancias interferirían con el receptor GPIIb-IIIa, glucoproteína de la membrana plaquetaria que desempeña un papel fundamental en la unión de la plaqueta con el factor von Willebrand o con el fibrinógeno, pasos previos clave para la normal adhesión y agregación plaquetaria. La expresión del receptor GPIIb-IIIa está disminuida en la insuficiencia renal y existe una correlación inversa entre su expresión y la creatinina sérica. Es probable también que la disminución de la expresión del receptor GPIIb-IIIa pudiera ser secundaria a la ocupación de estos receptores por fragmentos de fibrinógeno o formas monoméricas del factor von Willebrand. Otro tipo de anomalías descritas en la uremia son la disminución de la concentración plaquetaria del factor von Willebrand, la reducción de ADP y serotonina e incremento del cAMP intraplaquetario, la anormal movilización del calcio plaquetario, anomalías en el metabolismo del ácido araquidónico plaquetario, la disminución de la concentración plasmática de las formas multiméricas del factor von Willebrand, y un defecto en la unión del factor von Willebrand con el colágeno. B. La masa eritroide circulante desempeña un papel importante en la adhesión plaquetaria. Los hematíes circulantes ocupan el centro de la luz del vaso, marginando a las plaquetas sobre las paredes del mismo. Esta proximidad plaqueta-endotelio favorece el mecanismo de adhesión y formación del coágulo en caso de daño endotelial. De esta forma, una reducción del hematocrito por debajo del 30% puede contribuir al defecto de adhesión plaquetaria. La administración de EPO mejora significativamente la disfunción plaquetaria. El aumento de la masa eritroide puede contribuir a esta mejoría, aunque numerosos estudios han demostrado que la adhesión y agregación plaquetaria mejoran antes de que se adviertan cambios en el hematocrito. La capacidad que tiene la EPO para estimular la megacariopoyesis y, de esta forma, la generación y liberación de plaquetas más jóvenes (plaquetas reticuladas) podrían explicar estos hallazgos. C. Se ha descrito un aumento de la síntesis de prostaciclina y óxido nítrico por parte del endotelio urémico. Ambas sustancias son potentes antiagregantes plaquetarios. Noris y Remuzzi han postulado recientemente una atractiva hipótesis basada en numerosos estudios experimentales, en la que vinculan el acúmulo del ácido guanidinosuccínico con el aumento de producción y liberación de óxido nítrico por parte del endotelio.

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Tratamiento de la disfunción plaquetaria en la uremia El tratamiento de la disfunción plaquetaria secundaria a la uremia se puede plantear en dos situaciones: A. En caso de hemorragia activa, que requiere, por tanto, una corrección rápida de las alteraciones de la coagulación. B. En la prevención de las complicaciones hemorrágicas de la cirugía programada, situación en la que se dispone de un período de tiempo más prolongado para el tratamiento corrector. A. La corrección más inmediata de la disfunción plaquetaria en la uremia se puede conseguir a través de la infusión de crioprecipitado del plasma (entre 10 y 20 U/día). La alta concentración de multímeros de factor VIII-von Willebrand en este producto del plasma corrige el defecto de función plaquetaria, con acortamientos significativos del tiempo de hemorragia que duran aproximadamente 24 h. El principal inconveniente de este tratamiento es el riesgo potencial de transmisión de enfermedades infecciosas vehiculadas en el plasma. La administración del análogo de la hormona antidiuréica, desmopresina (dDAVP), por vía intravenosa (0,3 µg/kg en 50 ml de suero salino a infundir en 15-30 min), subcutánea, o intranasal (3 µg/kg), incrementa la liberación endotelial de los multímeros de los factores VIII-von Willebrand, actuando de forma similar a la infusión de crioprecipitado. Este tratamiento tiene el inconveniente de la taquifilaxia que se desarrolla a partir de la segunda dosis, posiblemente, debido a la depleción de los multímeros almacenados en el endotelio. La trasfusión de hematíes siempre va a ser beneficiosa y potenciadora de los efectos tanto del dDAVP como del crioprecipitado sobre el tiempo de hemorragia. B. El tratamiento prolongado de la disfunción plaquetaria en la uremia se puede conseguir mediante una adecuada depuración extrarrenal, tanto con la hemodiálisis como con la diálisis peritoneal. La administración de EPO mejora la adhesión y agregación plaquetaria. La administración de estrógenos conjugados (0,6 mg/kg i.v.) o de estradiol transdérmico (50100 µg dos veces al día) reduce significativamente el tiempo de hemorragia en los pacientes urémicos, con un pico máximo de acción al séptimo día de administración, con la ventaja de que el efecto sobre la coagulación permanece 10-12 días después de su suspensión. El mecanismo de acción de los estrógenos sobre la disfunción plaquetaria urémica parece estar relacionado con la disminución de la generación de óxido nítrico, mediada por la capacidad que tienen los estrógenos de reducir la producción de la L-arginina, precursor de este potente vasodilatador y antiagregante plaquetario.

Alteraciones endocrinas en la uremia P. Gómez-Fernández En la uremia pueden producirse anomalías endocrinas por diversos mecanismos: 1.-Alteración de la síntesis de algunas hormonas por parte del riñón. 2.-Disminución de la excreción y/o metabolismo renal de algunas hormonas. 3.-Disminución de la síntesis o alteración de la bioactividad en el ambiente urémico. 4.-Resistencia de los órganos diana a la acción hormonal. 5.-Alteración de los mecanismos normales de retroalimentación. La intensidad de las alteraciones endocrinas guarda relación con la gravedad y duración de la insuficiencia renal y algunas son modificables por la diálisis. Aunque algunas disfunciones endocrinas urémicas tienen gran repercusión clínica, otras son de significado incierto y su contribución al síndrome urémico es desconocida.

Eje hipófiso-gonadal En la uremia existen alteraciones de la función sexual y reproductora en ambos sexos. El origen de estas alteraciones es multifactorial. La neuropatía urémica, las alteraciones vasculares, los fármacos asociados, el déficit de oligoelementos, los trastornos psicológicos y las toxinas urémicas contribuyen de forma directa y a través de cambios endocrinos a la disfunción sexual y reproductora de la uremia. Entre las anomalías hormonales desempeñan un papel importante las múltiples alteraciones del eje hipotálamo-hipófisis-gónadas y la hiperprolactinemia.

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Eje hipófiso-gonadal en el hombre Menos del 50% de los pacientes en diálisis tienen una actividad sexual normal. Aunque se han realizado muchos estudios sobre las hormonas sexuales en la uremia, no se puede definir un perfil hormonal típico. Las alteraciones más frecuentes consisten en descenso de los valores de testosterona, aumento de hormona luteinizante (LH) y valores normales o elevados de hormona folículo estimulante (FSH). La patogénesis de la disfunción gonadal urémica es compleja. Hay datos que apoyan la existencia de una disfunción gonadal primaria mientras que otros sugieren una anomalía hipotálamo-hipofisaria. En los enfermos urémicos existen alteraciones histológicas testiculares que consisten en disminución o aplasia de las células germinativas y modificaciones de las células intersticiales de Leydig. El análisis de semen revela descenso del volumen eyaculado con óligo o azoospermia y bajo porcentaje de espermatozoides con movilidad. La alteración funcional de las células de Leydig se refleja por cifras más bajas de testosterona, lo que junto a una respuesta por debajo de lo normal de la testosterona a la administración de hormona gonadotrópica humana y al aumento de LH encontrados en la insuficiencia renal evidencia que en la uremia existe un trastorno primario de la función hormonal testicular (defecto gonadal primario). Se ha relacionado la disminución de la testosterona con la elevación de la parathormona (PTH) y de la prolactina. En algunos estudios se ha comprobado que la disminución de la PTH se acompaña de un aumento de la testosterona sin cambios en la prolactina ni en las gonadotropinas. En otros, el efecto antigonadal de la prolactina se evidenciaba por una relación inversa entre los valores de prolactina y testosterona. Sin embargo, la administración de bromocriptina puede disminuir la prolactina sin modificar la concentración de testosterona ni gonadotropinas. Los valores de FSH en la uremia pueden ser normales, y, con menos frecuencia, elevados. El aumento de la FSH se relaciona directamente con el daño histológico de los túbulos seminíferos. Algunos estudios en enfermos prepuberales con uremia sobre la interacción FSH-células de Sertoli revelan valores normales de inhibina, polipéptido producido por células de Sertoli que inhibe la FSH. Otros hallazgos sugieren que la función hipofisaria de síntesis, almacenamiento y liberación de gonadotropinas es normal en la uremia: la respuesta normal de la FSH y LH a la administración de clomifeno y hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH), la supresión de la LH por la administración de testosterona exógena y la capacidad de un tratamiento con clomifeno para restaurar la función hormonal y mejorar la espermatogénesis en enfermos en diálisis. Todo ello evidencia una operatividad adecuada de los mecanismos de retroalimentación puestos en marcha por la disfunción gonadal primaria en la uremia. Sin embargo, otros datos sugieren la posibilidad de que haya una alteración hipotálamo-hipofisaria en la disfunción gonadal urémica. En modelos experimentales se ha demostrado que el hipogonadismo se debe a un defecto de la regulación de la secreción de LH por falta de estímulo adecuado de la GnRH. En algunos sujetos urémicos se ha verificado un retardo o bloqueo de la respuesta gonadotrópica a la administración de GnRH o clomifeno. Recientemente, se ha descrito en el suero de enfermos con insuficiencia renal crónica un antagonista del receptor de LH. En otros casos, pese a los niveles altos de LH inmunorreactiva, los de LH bioactiva son normales y hay una disminución de los pulsos secretores. Esto, junto a la elevación de la secreción de la subunidad alfa, común a todas las gonadotropinas, en algunos enfermos urémicos, permite sospechar alteraciones cualitativas de la secreción de las gonadotropinas hipofisarias. Tras el trasplante renal, los niveles de FSH aumentan antes de la recuperación de la espermatogénesis. En conjunto, todos estos hechos sugieren que en el enfermo urémico puede existir una alteración gonadal primaria con una respuesta del eje hipotálamo-hipófisis inadecuada para el grado de disfunción gonadal. La valoración de la impotencia en los enfermos urémicos debe considerar la existencia de otras causas, como hipogonadismo, alteraciones vasculares o neurológicas, existencia de fármacos y problemas psicológicos. En algunos enfermos, la función sexual se recupera con el inicio del tratamiento dialítico, probablemente, debido a la mejoría del estado general, ya que la diálisis no modifica, generalmente, la disfunción hipófiso-gonadal de la uremia. El tratamiento de la disfunción eréctil se fundamentará en diálisis adecuada, corrección de la anemia con eritropoyetina, eliminación de posibles fármacos responsables y soporte psicológico. Algunos resultados preliminares han indicado que el sildenafilo es efectivo en la disfunción eréctil de enfermos en diálisis.

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La administración de eritropoyetina puede elevar los niveles de testosterona y reducir los de gonadotropina y prolactina. Hallazgos similares se pueden observar con la terapia con zinc o vitamina E. La única modalidad de probada utilidad es el trasplante renal, tras el que se reinstaura la función gonadal endocrina, aunque no siempre se recupera la espermatogénesis.

Eje hipófiso-gonadal en la mujer En la insuficiencia renal, las alteraciones de la fertilidad y de la menstruación y, eventualmente la amenorrea, son muy frecuentes en las mujeres premenopáusicas. Tras tratamiento prolongado con diálisis puede recuperarse la menstruación, pero los ciclos son irregulares y anovulatorios. Excepcionalmente, sobre todo si persiste función renal residual, en enfermas en tratamiento con diálisis puede producirse el embarazo, aunque es frecuente el aborto espontáneo. También son frecuentes las hemorragias disfuncionales, que pueden agravar la anemia de la uremia. En las enfermas urémicas suele haber un descenso de la libido. Los estudios hormonales de enfermas urémicas premenopáusicas revelan resultados variables. Los valores basales de estrógenos y progesterona son generalmente bajos, aunque pueden ser normales. Mientras que los niveles de LH son normales en muchos casos y elevados en otros, los de FSH son normales o menos elevados que los de LH. Este cortejo hormonal no corresponde exclusivamente a un fallo ovárico primario, en el que, como ocurre en las mujeres ovariectomizadas o urémicas postmenopáusicas, la disminución de los valores de estrógenos se acompaña de un incremento paralelo de LH y FSH. El aumento desproporcionado de LH con relación a la FSH se atribuye a un reajuste de los mecanismos hipotálamo-hipofisarios para la LH inducidos por la uremia. La existencia de alteraciones de la función hipotálamo-hipofisaria se refleja también en la comprobación de que la mayoría de las enfermas urémicas no presentan los cambios cíclicos de gonadotropinas (aumento brusco interciclo de LH y LHRH), lo que explicaría los ciclos anovulatorios. Se ha sugerido que existe una alteración del mecanismo de retroalimentación positivo del estradiol sobre el hipotálamo que es responsable de la liberación de LH en mitad del ciclo en la mujer premenopáusica sana. La producción, almacenamiento y secreción de gonadotropinas por la hipófisis son normales, como lo refleja la respuesta de LH y FSH a clomifeno y GnRH. Hay datos que implican al ovario en la disfunción hormonal urémica. El incremento de gonadotropinas tras tratamiento con clomifeno no promueve el aumento adecuado de estrógenos, lo que sugiere resistencia ovárica. Por otra parte, hay observaciones de falta de ovulación y amenorrea pese a producirse el incremento preovulatorio de LH. Dado que los estrógenos antagonizan el efecto óseo de la parathormona, se puede considerar la terapia sustitutiva hormonal en mujeres urémicas postmenopaúsicas según la densitometría ósea. En las enfermas con metrorragias disfuncionales, una vez excluida la presencia de un proceso maligno u otras causas locales de hemorragia, está indicada la administración de una combinación de estrógenos y progesterona. En algunas mujeres, la administración de eritropoyetina mejora la función sexual y reaparecen los ciclos menstruales. En mujeres premenopáusicas, el trasplante renal suele restablecer la fertilidad. En algunos casos, sin embargo, la función ovárica no se reinstaura completamente.

Prolactina La prolactina es un polipéptido sintetizado y segregado por las células lactotropas de la hipófisis anterior. Su secreción está regulada, fundamentalmente, por el efecto inhibitorio de la dopamina y el efecto estimulador de otros factores hipotalámicos, como hormona liberadora de tirotropina (TRH), péptido intestinal vasoactivo (VIP) y estímulos serotoninérgicos. El 50% de los hombres y el 50-70% de las mujeres con insuficiencia renal avanzada tienen concentraciones plasmáticas basales elevadas de prolactina. El riñón participa en el aclaramiento del 25% de la prolactina. Además de una disminución de su eliminación renal, en la uremia existe un aumento de la secreción de prolactina. La hiperprolactinemia urémica se caracteriza por una cierta autonomía de las células

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lactotropas, como lo demuestra la resistencia de la prolactina a su supresión por la dopamina y una menor respuesta a factores estimuladores como TRH y VIP. Los mecanismos del aumento de secreción de prolactina en la uremia se desconocen. Se ha observado un aumento e la frecuencia y amplitud de los pulsos secretores. Se ha sugerido que puede haber un defecto de los mecanismos de retroalimentación a nivel hipofisario o hipotalámico y la participación de ciertos factores urémicos como endorfinas y parathormona con capacidad de aumentar la secreción de prolactina. Se desconoce el significado y la repercusión clínica de la hiperprolactinemia urémica. Se ha relacionado con la disfunción sexual y del aparato reproductor. La disminución de la prolactina tras administración de bromocriptina o eritropoyetina se acompaña de mejoría de la función sexual. Otras observaciones, sin embargo, no sustentan esta relación. Puede existir disfunción sexual y reproductora en pacientes urémicos con valores normales de prolactina y, en otros casos, la disminución de los niveles de prolactina no promueve mejoría de la función sexual. Esta diversidad de resultados puede sustentarse en el origen multifactorial de los trastornos de la función sexual y en las discrepancias entre la inmunorreactividad y la bioactividad de la prolactina en la uremia. La valoración de la hiperprolactinemia en los enfermos urémicos debe incluir las causas farmacológicas y, cuando los niveles de prolactina son superiores a 100 ng/ml, debe descartarse la presencia de un microadenoma hipofisario. Ni la hemodiálisis ni la diálisis peritoneal modifican significativamente la prolactina. El trasplante renal normaliza la concentración de prolactina.

Eje hipófisis-tiroides El riñón interviene en la excreción de yodo y en el metabolismo de las hormonas tiroideas. En la insuficiencia renal crónica, además de alteraciones estructurales y funcionales del tiroides, hay situaciones concomitantes, como malnutrición y aumento del catabolismo que, por sí mismas, modifican el metabolismo de las hormonas tiroideas. En la insuficiencia renal crónica hay una disminución de la excreción de yodo, lo que produce un aumento de los valores plasmáticos y del pool de yodo inorgánico. Hay datos en enfermos urémicos que sugieren una reducción de la incorporación de yodo a las hormonas tiroideas. La concentración plasmática de las hormonas tiroideas depende de la duración e intensidad de la insuficiencia renal, del tiempo y tipo de diálisis y de las técnicas de determinación. La alteración más común en la insuficiencia renal crónica es una reducción de la triyodotironina (T3) total y libre. Con menos frecuencia se observa una disminución de la tiroxina (T4) total. Los niveles bajos de T3 resultan de una disminución de la conversión periférica de T4 a T3. La concentración de globulina transportadora de tiroxina (TBG) es normal por lo que la disminución de la T4 total, cuando existe, se atribuye a la presencia de inhibidores de la unión entre T4 y TBG. Por la misma razón, con algunas técnicas se puede observar una disminución de T4 libre en casos de reducción de T4 total. No obstante, un 5-10% de enfermos con insuficiencia renal crónica tienen niveles bajos de T4 libre con cualquiera de los métodos de determinación. La concentración sérica de T3 inversa (rT3), el producto metabólicamente inactivo que resulta de la desyodación del anillo interno de T4, es normal en la uremia. Este hallazgo diferencia a los enfermos urémicos de aquellos con enfermedad crónica no urémica que tienen valores elevados de rT3. La ausencia de elevación de rT3 en la uremia se atribuye a un aumento de la salida de rT3 desde el plasma al compartimento extravascular. Con frecuencia, los niveles de tirotropina (TSH) son normales en la uremia. Los estudios del eje hipotálamohipófisis evidencian un bloqueo o disminución de la respuesta de la TSH a la administración de hormona liberadora de tirotropina (TRH). En enfermos en diálisis, este test puede ser normal. Puede existir una alteración del ritmo circadiano de la TSH con una disminución del pico vespertino y de la amplitud de los pulsos secretores. Estas anomalías persisten en los enfermos en hemodiálisis y diálisis peritoneal, aunque pueden existir diferencias en los niveles hormonales entre las dos técnicas de diálisis. La TBG tiende a disminuir en los enfermos en diálisis peritoneal. Pese a estas alteraciones hormonales, los enfermos urémicos suelen ser eutiroideos. La existencia de hipotiroidismo concomitante puede ser difícil de diagnosticar debido a que los síntomas de aquél son parte del síndrome urémico. No obstante, la elevación de los valores basales de TSH, una respuesta exagerada de TSH a TRH y la disminución de la rT3 total detectarán la presencia de hipotiroidismo. En

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casos de hipotiroidismo inequívoco se administrará la terapia convencional adecuada. En los pocos casos de hipertiroidismo en enfermos urémicos, el tratamiento convencional tiene la misma eficacia que en otros enfermos. La administración de eritropoyetina a enfermos en hemodiálisis aumenta los niveles de T3 y T4 libres y, en algunos casos, normaliza la respuesta de TSH a TRH. Un tratamiento dialítico adecuado, un buen estado de nutrición y la corrección de la anemia pueden mejorar la disfunción tiroidea urémica de significado clínico desconocido. Tras el trasplante renal se normalizan la mayoría de los índices de función tiroidea.

Eje somatotropina (GH)-somatomedina (IGF-1) La hormona de crecimiento (GH) es un polipéptido sintetizado y segregado por la hipófisis anterior. Su secreción está regulada, fundamentalmente, por dos hormonas hipotalámicas. Se estimula por la hormona liberadora de GH (GHRH) y se inhibe por la somatostatina. La secreción de la hormona tiene un carácter pulsátil. El 50% de la GH circulante se une a proteínas ligadoras (GHBP). Tras su unión al receptor, la GH induce la producción local de factor de crecimiento similar a la insulina (IGF-1) que es transportado por proteínas ligadoras (IGFBP) y, uniéndose a su receptor y actuando como un factor endocrino y autocrino/paracrino, es el principal mediador de las acciones de la GH. La GH y el IGF-1 ejercen, a su vez, un efecto inhibidor sobre la producción de GH. En la mayoría de los estudios sobre la GH en la insuficiencia renal crónica se ha comprobado una elevación de los valores de GH y una respuesta anormal (aumentada o disminuida) a diversos estímulos. El riñón participa en el aclaramiento de GH a través de filtración, reabsorción y metabolismo tubular de la hormona. Existe también una eliminación extrarrenal, saturable, a través de unión a receptores, internalización y degradación lisosómica. La disminución de la depuración renal no explica, sin embargo, todas las alteraciones de la GH observadas en la uremia. Además de una prolongación de la vida media de la GH, en la uremia existe un aumento del número de pulsos secretores, una respuesta exagerada a la administración de GHRH y una respuesta paradójica a TRH en muchos enfermos. Estos hallazgos sugieren la presencia de una alteración del control neuroendocrino hipotalámico de la GH. No existe déficit de somatostatina. La administración de eritropoyetina de forma aguda anula la respuesta paradójica a TRH y potencia la respuesta de GH a GHRH. La hemodiálisis disminuye las cifras basales de GH y la respuesta de ésta a GHRH. En los enfermos urémicos se observan anomalías del eje GH-IGF-1 que condicionan un estado de resistencia a la GH. Los niveles de IGF-1 determinados por inmunoensayo son normales o elevados en los enfermos urémicos; sin embargo, la bioactividad de IGF-1 está reducida por la acumulación de IGFBP, sobre todo, de las subunidades de bajo peso molecular normalmente eliminadas por el riñón. Así, se desvía el equilibro hacia la forma ligada de IGF-1, reduciéndose su bioactividad. Existen también otros compuestos inhibidores de IGF-1 que son dializables. La malnutrición calórico-proteica presente en muchos enfermos urémicos disminuye los valores de IGF-1 y su respuesta a GH recombinante (rhGH) y puede contribuir a la resistencia a la GH en la insuficiencia renal. La resistencia a la GH en la uremia no es absoluta, ya que la administración de dosis farmacológicas de rhGH promueve el crecimiento en niños urémicos, incrementa la síntesis proteica en enfermos desnutridos y aumenta los niveles de IGF-1. Es posible que el efecto promotor del crecimiento de la GH exógena se deba a cambios en la concentración tisular de IGF-1, que actuaría de forma autocrina/paracrina en sitios críticos o de sus efectos sobre las proteínas ligadoras de IGF-1, que condicionan su biodisponibilidad. La administración de rhGH o IGF-1 recombinante mejora el estado nutritivo en enfermos urémicos con malnutrición. En niños urémicos aumenta el crecimiento. En niños con trasplante renal, la administración de rhGH promueve el crecimiento y contrarresta los efectos de los corticoides sobre aquél. Salvo un aumento de los niveles de insulina, el tratamiento con GH no parece modificar la función renal ni tener otros efectos metabólicos negativos.

Metabolismo de los hidratos de carbono

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Insulina El riñón participa en un 50% del aclaramiento metabólico de la insulina. Ésta es filtrada, reabsorbida en el túbulo proximal y captada desde el capilar peritubular y se degrada en el epitelio tubular. El metabolismo renal de la insulina aumenta a medida que progresa el fallo renal hasta que el filtrado glomerular es de 15-20 ml/min, momento en el que disminuye el aclaramiento renal de insulina. Este hecho es el responsable de la disminución de los requerimientos de insulina de los enfermos diabéticos con insuficiencia renal. En la uremia existe también una disminución del metabolismo hepático de la insulina debido a toxinas urémicas, defecto que es revertido por la diálisis. Pese a los niveles elevados de insulina, los enfermos urémicos suelen presentar intolerancia a la glucosa por disminución de la sensibilidad a la insulina. Diversos estudios han demostrado que esta resistencia a la insulina se localiza, fundamentalmente, a nivel de músculo estriado. En la insuficiencia renal crónica, tanto el número de receptores de insulina como su afinidad por la hormona son normales. Se ha sugerido un defecto a nivel postreceptor, cuya naturaleza no es bien conocida. La diálisis y la ingesta baja en proteínas y fósforo revierten la resistencia urémica a la insulina, lo que sugiere que existen factores dializables que interfieren con la acción periférica de la insulina. En presencia de resistencia a la insulina, existirá hiperglucemia cuando las células beta pancreáticas no sean capaces de producir la insulina suficiente para superar dicha resistencia. Esto ocurre en el 50% de enfermos urémicos. Son varios los factores que pueden disminuir la secreción de insulina en la uremia. La PTH, probablemente a través de un aumento del calcio intracelular, inhibe la secreción de insulina. Por otra parte, el déficit de vitamina D contribuye al defecto de secreción de insulina. El tratamiento con 1,25 (OH)2D3 aumenta la secreción de insulina independientemente de los cambios de PTH y de calcio. La acidosis metabólica asociada a la insuficiencia renal también contribuye a la supresión de la secreción de insulina. La hemodiálisis, además de mejorar la sensibilidad a la insulina por eliminación de toxinas urémicas, aumenta su secreción probablemente a través de la corrección de la acidosis. En algunos estudios se ha comprobado que la administración de eritropoyetina incrementa la secreción de insulina, mientras que en otros no se ha observado este incremento. La resistencia a la insulina y la hiperinsulinemia pueden contribuir al desarrollo de aterosclerosis urémica. En enfermos diabéticos con insuficiencia renal, los requerimientos de insulina pueden presentar una respuesta bifásica. Inicialmente puede haber un aumento de las necesidades de insulina por la resistencia insulínica que acompaña a la insuficiencia renal. Cuando el grado de ésta es avanzado, puede haber disminución del aclaramiento renal y hepático de la insulina que permite la reducción, incluso suspensión, de la insulina. La anorexia urémica puede contribuir a este hecho. Una vez iniciada la hemodiálisis, las necesidades de insulina dependerán del balance entre mejoría de la sensibilidad a la insulina por una parte, y la normalización de su metabolismo hepático y aumento de la ingesta, por otra.

Glucagón El glucagón es un péptido segregado por las células alfa del páncreas a partir del proglucagón. El glucagón promueve la glucogenólisis, la gluconeogénesis y la cetogénesis. El 30-40% del glucagón plasmático corresponde al péptido activo, el resto a moléculas de mayor tamaño, inactivas, con inmunorreactividad cruzada con el glucagón. El riñón participa en el aclaramiento metabólico del péptido activo a través de filtración y reabsorción tubular, y de las moléculas mayores por captación peritubular. En la uremia existe un aumento de los niveles plasmáticos de glucagón atribuible a disminución de su aclaramiento. La respuesta a fármacos estimuladores y supresores de glucagón es adecuada. El papel de la hiperglucagonemia en la intolerancia hidrocarbonada de la insuficiencia renal crónica no está definido. La hemodiálisis mejora la intolerancia a la glucosa, sin modificar los niveles de glucagón.

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Hipoglucemia espontánea urémica En la insuficiencia renal crónica puede producirse hipoglucemia debido a diversas causas, como baja ingesta calórica, enfermedad hepática asociada y acumulación de hipoglucemiantes, como alcohol, insulina, antidiabéticos orales, propranolol, disopiramida y salicilatos, entre otros. En caso de que se consideren necesarios los antidiabéticos orales en la insuficiencia renal se usarán la glipizida o la tolbutamida, que son metabolizados fundamentalmente por el hígado. En ausencia de estas causas, en la uremia puede observarse con muy baja frecuencia hipoglucemia espontánea, que se ha atribuido, según los casos, a déficit de precursores de gluconeogénesis como alanina, disminución de glucogenólisis, defecto de hormonas contrarreguladoras, como catecolaminas y glucagón, y disminución del aclaramiento renal y hepático de la insulina.

Eje hipófisis-suprarrenal Los estudios del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal en la uremia aportan resultados variables y poco constantes. El riñón participa en la excreción del cortisol y sus metabolitos hidrosolubles, por lo que en la insuficiencia renal hay un aumento de la vida media del cortisol. Pese a esto, en la uremia, los niveles plasmáticos de cortisol son normales o están elevados. La concentración de la globulina transportadora de cortitisol, transcortina, es normal, pero la unión de cortisol a la albúmina está disminuida. Los niveles de precursores de corticotropina (ACTH) están elevados en la insuficiencia renal, mientras que los de ACTH y los de hormona liberadora de ACTH (CRH) son, con frecuencia, normales, pero pueden ser altos. La variación diurna del cortisol es normal. Mientras en algunos estudios la respuesta del cortisol a la ACTH es normal, en otros se sugiere la existencia de un defecto adrenal primario en los enfermos en diálisis. Puede haber una disminución de la respuesta de la ACTH y cortisol a la hipoglucemia insulínica. Se ha descrito una reducción de la respuesta de ACTH a CRH, anomalía que puede ser mejorada por eritropoyetina. Los estudios de supresión adrenal con dexametasona en la uremia han dado resultados diversos. Es frecuente observar falta de supresión del cortisol por dosis bajas de dexametasona, que puede ser secundaria a la disminución de la absorción o alteración del metabolismo de la dexametasona en la insuficiencia renal crónica. En ésta hay una reducción en la unión a proteínas y aumento del aclaramiento de la dexametasona, y un aclaramiento reducido de prednisolona. La farmacocinética de la metilprednisolona no se modifica en la insuficiencia renal crónica. Durante la hemodiálisis, los niveles de CRH disminuyen debido a su aclaramiento a través del dializador, mientras que los de ACTH y cortisol aumentan en la mayoría de los enfermos. La variabilidad del comportamiento hipófiso-suprarrenal que refleja la complejidad de las respuestas hormonales en la uremia y la influencia de la diálisis, puede dificultar el diagnóstico de procesos suprarrenales coexistentes en el enfermo urémico.

Aldosterona En los enfermos urémicos no dializados, los valores plasmáticos de aldosterona está elevados y responden normalmente a estímulos supresores y activadores. Los enfermos dializados tienen niveles normales o reducidos de aldosterona y la respuesta de ésta a diversos estímulos puede ser normal o estar disminuida.

Catecolaminas La concentración plasmática de catecolaminas en enfermos con insuficiencia renal crónica es, generalmente, más alta que la de los sujetos normales. Varios mecanismos pueden contribuir a este hecho: disminución del aclaramiento renal de catecolaminas, disminución de su degradación por descenso de la actividad de la enzima catecol-O-metil-transferasa, menor recaptación presináptica de catecolaminas e incremento de la actividad simpática en la uremia debido a alteración de barorreceptores, aumento de aferencias renales por toxinas urémicas y resistencia vascular a la acción de catecolaminas. En la mayoría de los enfermos en tratamiento con hemodiálisis se observa un aumento de la concentración plasmática de noradrenalina, dopamina y cromogranina A. La administración de eritropoyetina puede restaurar la respuesta vascular a la administración de noradrenalina.

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La importancia clínica de las alteraciones del metabolismo de las catecolaminas en la uremia es desconocida. Estas anomalías pueden dificultar el diagnóstico de feocromocitoma en estos enfermos.

Leptina La leptina es una hormona producida por los adipocitos que, actuando sobre el hipotálamo, disminuye el apetito, aumenta la termogénesis y reduce el peso y la grasa corporal. Tiene también otros efectos periféricos sobre la secreción de insulina, activación simpática, natriuresis y hematopoyesis, entre otros. Varios factores influyen en la secreción de leptina. El aumento de grasa corporal, la insulina, los glucocorticoides y las citocinas inflamatorias, entre otros, aumentan la secreción de leptina. La elevación de los niveles de leptina ejercen una retrorregulación negativa sobre su síntesis por los adipocitos. Los valores séricos de leptina están elevados en la mayoría de los enfermos urémicos. Esto se debe, en gran parte, a una reducción del aclaramiento renal de esta hormona. Otros factores, como hiperinsulinemia, inflamación crónica y factor similar a la insulina (IGF-1), pueden contribuir a la hiperleptinemia urémica. Los enfermos tratados con diálisis peritoneal tienen cifras séricas de leptina más elevadas que los enfermos tratados con hemodiálisis, fenómeno que se ha relacionado con la mayor cantidad de grasa corporal e insulinemia en aquéllos. Además del aclaramiento peritoneal de leptina de escasa cuantía hay una producción peritoneal de leptina por los adipocitos intraperitoneales. El trasplante renal normaliza los niveles de leptina. Todavía no se conoce bien el papel de la hiperleptinemia de la insuficiencia renal en las manifestaciones bioquímicas y clínicas de la uremia.

Alteraciones cutáneas en la uremia P. Gómez-Fernández Un 50% de los enfermos con uremia presentan algún tipo de alteración en la piel. La mayoría de las lesiones cutáneas de la uremia son inespecíficas y pueden pasar desapercibidas si no se hace un examen minucioso.

Anomalías de pigmentación Los enfermos urémicos presentan una coloración cutánea característica. Sobre un fondo pálido, atribuido a la anemia, hay una coloración amarillenta-biliosa debida a la retención de urocromos en la epidermis y en la grasa subcutánea. Un 20% de los enfermos en tratamiento con diálisis tienen una hiperpigmentación difusa oscura, de predominio en áreas expuestas al sol, por aumento de la hormona melanocito-estimulante.

Xerodermia La xerodermia o sequedad de la piel es una de las alteraciones cutáneas más frecuentes en la uremia, encontrándose en el 65-75% de los enfermos tratados con diálisis. En algunos casos se asocia a descamación lamelar y aspecto similar a la ictiosis. La xerodermia es un factor predisponente al prurito urémico. Los mecanismos patofisiológicos de la xerosis cutánea urémica no están definitivamente establecidos. La disminución de la respuesta de las glándulas sudoríparas a estímulos como pilocarpina, observada en la uremia, puede contribuir a la sequedad de la piel. No existe una terapia específica. Las sustancias tópicas emolientes pueden resultar beneficiosas en las formas más leves.

Prurito Definido como una sensación desagradable que provoca el deseo de rascarse, el prurito se produce en un 40% de los enfermos urémicos. Es uno de los síntomas más frustrante, y potencialmente

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incapacitante, de estos enfermos. En muchos casos puede disminuir o desaparecer con el inicio de la diálisis. Un 46-86% de los enfermos dializados sufre algún grado de prurito. Es más frecuente en enfermos infradializados. En algunos casos, sin embargo, el prurito se produce o agrava durante o inmediatamente después de la diálisis. El prurito urémico suele ser generalizado, predominando en espalda y brazos. La piel puede ser normal o mostrar, como consecuencia del rascado, áreas de liquenificación (engrosamiento con descamación), múltiples nódulos oscuros con costras y abrasiones (prúrigo nodular) o pápulas queratósicas rojo-violáceas. Las lesiones cutáneas provocan más prurito y éste, más rascado, estableciéndose un círculo vicioso. No se ha identificado una causa general específica del prurito urémico. Son varios los factores que pueden contribuir al prurito. Los trastornos emocionales, la xerodermia, la polineuropatía y la hipervitaminosis A, frecuentes en los enfermos urémicos, pueden favorecer el prurito. Con frecuencia, el prurito aparece en enfermos urémicos con hipercalcemia secundaria a administración de metabolitos de vitamina D o sales de calcio, y en enfermos con hiperfosforemia y elevación del producto fosfocálcico. El control de la hiperfosforemia controla o atenúa el prurito. La piel de los enfermos con prurito contiene mayores niveles de calcio, fósforo y magnesio que la de los enfermos sin prurito. Todos estos datos sugieren que la microprecipitación cutánea de estos elementos puede ser responsable del prurito. Diversas observaciones han señalado a la parathormona (PTH) como responsable de la génesis del prurito. La PTH puede estimular la liberación de histamina por los mastocitos y la microprecipitación cutánea de sales minerales. El prurito urémico asociado a hipercalcemia e hiperparatiroidismo puede desaparecer completamente tras la paratiroidectomía. Sin embargo, no todos los enfermos con hiperparatiroidismo presentan prurito, y no hay relación entre los niveles de PTH y la intensidad del prurito. En algunos enfermos urémicos con prurito, los niveles plasmáticos de histamina son superiores a los de los pacientes sin prurito. La administración de eritropoyetina puede disminuir los niveles plasmáticos de histamina y la intensidad del prurito. Algunos enfermos mejoran con antihistamínicos. En aquellos casos en los que el prurito aparece o se agrava con la diálisis puede pensarse en la participación de sustancias utilizadas para esterilizar los sistemas de diálisis o de mediadores como histamina e interleucinas generados durante la hemodiálisis. Aunque en algún enfermo predomina uno de los mecanismos señalados, en la mayoría de los casos, el prurito tiene un origen multifactorial. El desconocimiento de la patogénesis del prurito ha propiciado la utilización de múltiples medidas terapéuticas de eficacia variable. Antihistamínicos orales, nicergolina oral (30 mg/d), antagonistas opiáceos, como naltrexona (50 mg/d, oral), la ingesta oral de aceite de vellorita (2 g/d) y la aplicación tópica de capsaicina (0,025%) que actúa inhibiendo el neuropéptido sustancia P, que trasmite el dolor y algunas sensaciones de picor, han sido utilizados en el tratamiento del prurito urémico. Un metaanálisis de estudios aleatorios sobre diferentes terapias usadas en el prurito urémico concluye que la fototerapia con radiación ultravioleta B es el tratamiento de elección del prurito urémico de intensidad moderada-grave. Previamente a ella, hay que descartar otras causas de prurito, valorar la existencia de infradiálisis, normalizar el producto fosfocálcico, controlar el hiperparatiroidismo secundario, corregir la anemia con eritropoyetina y usar medidas generales, como emolientes tópicos, antihistamínicos y tranquilizantes.

Enfermedad perforante urémica Esta alteración cutánea ha sido descrita en enfermos urémicos bajo diferentes nombres: enfermedad de Kyrle, foliculitis perforante y colagenosis reactiva perforante. Aunque hay pequeñas diferencias entre ellas, las coincidencias clínicas e histológicas de los casos descritos en enfermos urémicos hacen que se consideren variantes de la misma enfermedad, englobándose bajo el nombre de enfermedad perforante urémica o hiperqueratosis folicular urémica. Se observa en el 5-10% de los enfermos en diálisis, que en su mayoría tienen diabetes mellitus. También puede aparecer en fase de prediálisis. Clínicamente, se caracteriza por la aparición de

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múltiples pápulas y nódulos queratósicos y pruriginosos, de predominio en tronco y superficie extensora de extremidades. Histológicamente, se caracteriza por hiperplasia e invaginación epidérmica y/o folicular con material córneo y restos celulares en su interior, y eliminación transepidérmica de material dérmico necrótico a través de perforaciones epiteliales a nivel de la invaginación. Los mecanismos patogénicos son desconocidos. No se modifica con la diálisis. Se ha descrito su desaparición tras el trasplante renal, por lo que podría ser debida a una sustancia urémica no dializable que no se conoce. Algunos consideran que se trata de una anomalía primaria de la epidermis secundaria a traumas como rascado, o resultado de un clon epidérmico mutante. Otros la consideran una enfermedad primaria de la dermis. Algunas alteraciones metabólicas asociadas a la uremia y diabetes mellitus inducirían cambios en el tejido conectivo de la dermis superficial, que sería reconocida como extraña, provocando una respuesta de eliminación transepitelial. Como terapia de esta enfermedad se han usado, con éxito variable, tratamiento tópico con ácido retinoico, queratolíticos, 5-fluorouracilo y corticoides.

Dermatosis ampollosa asociada a hemodiálisis Un 4-7% de los enfermos en hemodiálisis presentan alteraciones cutáneas indistinguibles clínica y morfológicamente de la porfiria cutánea tarda (PCT). Clínicamente, se caracteriza por la aparición en zonas expuestas al sol, y de predominio en dorso de manos, cara y cuello, de ampollas tensas llenas de contenido seroso o hemorrágico que dejan, tras romperse o secarse, erosiones con costras serohemáticas que se desprenden quedando una cicatriz hiper o hipopigmentada. La fragilidad cutánea es constante. Alrededor de estas lesiones puede haber hipertricosis y pequeños quistes sólidos blanquecinos. Histológicamente, se observa una ampolla subepidérmica con edema dermopapilar y mínima infiltración linfocitaria perivascular. En la PCT no asociada a hemodiálisis existe un déficit de la enzima uroporfirinógeno-descarboxilasa a nivel hepático. En una de las formas familiares, el déficit también se observa en los eritrocitos. Esta anomalía enzimática es la responsable de las alteraciones características observadas en plasma, orina y heces del metabolismo de las porfirinas, que consisten en una elevación de la uroporfirina y de la 7carboxiporfirina, y aumento en heces de la isocoproporfirina. En los enfermos con insuficiencia renal en tratamiento dialítico, el estudio del metabolismo de las porfirinas se ve dificultado por la anuria frecuente de estos enfermos y por la repercusión de la insuficiencia renal en la excreción de porfirinas. Los enfermos en diálisis sin fotosensibilidad ni lesiones ampollosas presentan una elevación de los niveles plasmáticos de uroporfirina y 7carboxiporfirina similar a la encontrada en enfermos con PCT sin insuficiencia renal, una relación uroporfirina/heptacarboxiporfirina superior a la encontrada en la PCT, y una disminución de la actividad eritrocitaria de la uroporfirinógeno-descarboxilasa. Teniendo en cuenta el metabolismo de las porfirinas, los casos de dermatosis ampollosa asociada a hemodiálisis pueden incluirse en una de las siguientes variedades: 1. Lesiones ampollosas similares a la PCT, pero con niveles plasmáticos normales de porfirinas (seudoporfiria). En algunos casos puede haber fármacos responsables de erupciones fototóxicas (ácido nalidíxico, furosemida, tetraciclina). En otros, se consideran responsables sustancias derivadas de las líneas sanguíneas usadas en diálisis. 2. Lesiones ampollosas con niveles plasmáticos elevados de porfirinas debido a disminución de su aclaramiento (porfiria secundaria). En estos casos también predominan las fracciones uroporfirina y 7-carboxiporfirina, pero no hay alteración de la relación de los isómeros ni aumento de la isocoproporfirina fecal. 3. Lesiones ampollosas debidas a verdadera PCT, con alteraciones características en plasma y heces de los metabolitos de las porfirinas. Se desconoce si son variantes de un mismo proceso o entidades diferentes. Tampoco se conoce qué factores pueden inducir que las porfirinas plasmáticas en la insuficiencia renal sean o no fototóxicas.

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En enfermos con PCT sin insuficiencia renal, la ingestión de alcohol, la siderosis hepática y los estrógenos pueden ser factores precipitantes. En los casos descritos de PCT en diálisis, los valores séricos de hierro y ferritina pueden ser normales o estar elevados, y no se encuentran, generalmente, otros factores inductores. Los enfermos con insuficiencia renal en tratamiento con diálisis peritoneal tienen una actividad mayor de uroporfirinógeno-descarboxilasa eritrocitaria que los enfermos en hemodiálisis, por lo que se ha sugerido la presencia en la uremia de un factor inhibidor de la enzima que se eliminaría mejor por diálisis peritoneal. Sin embargo, también hay casos de PCT en enfermos en diálisis peritoneal. Es probable que se requiera una predisposición genética para que los enfermos en hemodiálisis presenten lesiones de PCT. Son varias las medidas terapéuticas que se pueden emplear. Es necesario evitar la exposición al sol y proteger el circuito extracorpóreo de la luz del día. La utilización de membranas de alta permeabilidad puede aumentar la eliminación de porfirinas. Se ha usado con éxito la desferroxamina, asumiendo que el aluminio y el aumento de los depósitos de hierro pueden ser factores inductores de la síntesis de porfirinas. La administración de eritropoyetina ha sido útil en el tratamiento de la PCT asociada a hemodiálisis. Su eficacia se basa en la disminución de los depósitos de hierro que, por mecanismos oxidativos, inactiva a la enzima uriporfirinógeno-descarboxilasa.

Calcifilaxis Con este nombre se conoce un síndrome poco frecuente que aparece en algunos enfermos con insuficiencia renal de larga evolución o con un trasplante renal reciente, caracterizado por áreas de necrosis isquémica y úlceras cutáneas acompañadas de calcificaciones de las arteriolas dermoepidérmicas. Clínicamente, las alteraciones cutáneas se presentan como lesiones violáceas muy dolorosas que, progresivamente, llegan a ser hemorrágicas y producen escaras necróticas. Puede haber nódulos subcutáneos que representan zonas de necrosis grasa. Las lesiones suelen ser bilaterales y afectan, predominantemente, a los dedos de las extremidades, tobillos y muslo, pero pueden aparecer en cualquier localización. Con frecuencia, la aparición de calcifilaxis es precipitada por traumatismos locales en la piel. Se ha descrito su aparición tras fototerapia. La patogénesis es desconocida. La mayoría de los enfermos con calcifilaxis tienen evidencia de hiperparatiroidismo secundario grave y un producto fosfocálcico elevado. En muchos casos, la paratiroidectomía y el control estricto de la fosforemia promueven mejoría y curación de las lesiones. En otros casos, sin embargo, se produce calcifilaxis en presencia de cifras normales o menos elevadas de parathormona. Las alteraciones del metabolismo mineral que favorecen la calcificación vascular de la uremia participan en la génesis de la calcifilaxis, pero no son suficientes. En la uremia, las calcificaciones vasculares de la media de las arterias de tamaño medio son mucho más frecuentes que la calcifilaxis. Sin embargo, estas calcificaciones no producen cambios isquémicos. Existen factores adicionales no conocidos que participan en la calcifilaxis. La administración de corticoides, la presencia de anticuerpos antifosfolípido y el déficit absoluto o funcional de los factores anticoagulantes proteínas C o S pueden contribuir a la génesis de la calcifilaxis. En casos de déficit de proteína C o S, histológicamente, se pueden observar trombos de fibrina. La raza blanca, la obesidad mórbida, la pérdida reciente de peso, la administración de anticoagulantes orales, la administración de sales de calcio y los niveles séricos bajos de albúmina pueden ser factores adicionales de riesgo para calcifilaxis en los urémicos. El diagnóstico de calcifilaxis se sugiere por las lesiones típicas de la piel y se confirma por la biopsia cutánea que muestra la oclusión y calcificación arterial y fibrosis endovascular sin cambios vasculíticos. Si la calcifilaxis se presenta como gangrena periférica, hay que hacer el diagnóstico diferencial con ateroembolismo, aterosclerosis y vasculitis. En la calcifilaxis faltan los otros signos de vasculitis y, a diferencia de la aterosclerosis, los pulsos periféricos están intactos y es frecuente la afectación de las extremidades superiores. Sin tratamiento, las lesiones progresan, se infectan y pueden producir sepsis. El tratamiento de la calcifilaxis se basará en el control del hiperparatiroidismo, que puede requerir la paratiroidectomía, y en la normalización del producto fosfocálcico mediante diálisis intensiva y quelantes sin calcio. La administración de heparina de bajo peso molecular puede ser útil en los casos de calcifilaxis con trombos de fibrina asociada a déficit de proteína S. Otras medidas terapéuticas son analgesia, incluso bloqueo neurolítico simpático lumbar, cuidado intenso y riguroso de las úlceras cutáneas y, en casos de sobreinfección, antibióticos.

Lesiones cutáneas a nivel de la fístula arteriovenosa

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Un porcentaje variable de enfermos urémicos en tratamiento con hemodiálisis presentan, a nivel de la fístula arteriovenosa, una dermatitis de contacto provocada por irritación producida por las sustancias o dispositivos usados para desinfectar o anestesiar la zona de punción y fijar las agujas. En enfermos urémicos se han descrito casos de seudosarcoma de Kaposi a nivel de fístulas y shunt arteriovenosos, caracterizados por edema, enrojecimiento y posterior aparición de manchas violáceas. El estudio histológico revela proliferación vascular y fibroblástica con extravasación de eritrocitos. En algún caso, las lesiones se resolvieron tras trombosis espontánea del shunt, en otros, tras terapia con eritromicina.

Alteraciones ungueales En la uremia, la alteración ungueal más característica, aunque no específica, es la denominada, "uña mitad y mitad" o "uña equisegmentada". Su mecanismo de producción es desconocido. En esta alteración, la porción distal de la uña es de color marrón, rosa o rojo, mientras que la parte proximal tiene aspecto blanquecino. Estos cambios pueden afectar a uñas aisladas o a todas las uñas de manos o pies.

Alteraciones neurológicas en la uremia C. Sanz Los pacientes con insuficiencia renal avanzada presentan con mucha frecuencia trastornos neurológicos que afectan al sistema nervioso central y/o periférico y que pueden manifestarse con cuadros clínicos muy distintos.

Polineuropatía urémica Generalmente, se desarrolla sólo en fases avanzadas de la insuficiencia renal y es una indicación para el inicio de la diálisis. Sin embargo, los pacientes ya adecuadamente dializados también pueden desarrollarla, siendo generalmente subclínica y detectable sólo mediante estudios electrofisiológicos; en estos pacientes, la aparición de neuropatía clínica requiere revisar la prescripción de la diálisis para asegurar que es adecuada. Manifestaciones clínicas: La neuropatía urémica periférica es distal, simétrica y con afectación mixta, sensitiva y motora; los síntomas sensitivos suelen preceder a los motores. Los axones de mayor longitud son los primeros en afectarse, por lo que las manifestaciones clínicas iniciales aparecen en los miembros inferiores. Los cuadros clínicos más frecuentemente descritos son los siguientes: Síndrome de las piernas inquietas: Malestar en los miembros inferiores que sólo se alivia con el movimiento de las piernas. Es más intenso por la noche y puede causar insomnio. Síndrome de pie quemante: Sensación de hinchazón en la parte distal de las piernas. El hecho de que aparezca en los primeros días de la diálisis puede estar en relación con un déficit de tiamina que, al ser hidrosoluble, se dializa. Sensación paradójica de calor: La aplicación de un estímulo frío provoca sensación de calor. Síntomas motores: Su aparición generalmente refleja fases avanzadas de la enfermedad. Puede conducir a atrofia muscular, mioclonías y parálisis. Su aparición es de muy mal pronóstico, ya que no se logra una completa curación, a pesar de suministrar una dosis de diálisis adecuada. Diagnóstico: A veces es difícil de diferenciar de la polineuropatía ocasionada por otras enfermedades que simultáneamente han ocasionado el fallo renal, tales como la diabetes, lupus eritematoso, mieloma o amiloidosis; en estos casos, la afectación neurológica puede ser la mezcla de ambas. La exploración física puede demostrar pérdida de reflejos, más precozmente el aquíleo que el rotuliano, perdida de sensibilidad en forma de "media" y dolor al tacto, vibraciones o presión. La prueba más sensible para el diagnóstico es el estudio electrofisiológico, pero a pesar de estar alterado en el 80% de los pacientes sólo la mitad presenta algún síntoma. La velocidad de conducción motora está enlentecida y lo hace de forma paralela al descenso en el aclaramiento de creatinina. La

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velocidad de conducción sensitiva, medida en el nervio sural, es una prueba más sensible, pero no se emplea de forma rutinaria. Patología y patogénesis: Se trata de una degeneración axonal que conduce a una desmielinización segmentaria. La etiología de la polineuropatía urémica no se conoce por completo. Además del déficit de tiamina, ya mencionado, se han implicado otros factores como la disminución de la actividad transcetolasa, déficit de biotina, aumento de fenoles y mioinositol e hiperparatiroidismo. La teoría del acúmulo de "moléculas medianas" ha sido muy criticada, al no haberse podido demostrar una mejoría de la velocidad de conducción motora en los pacientes tratados con diálisis peritoneal, en los que la depuración de estas moléculas es mayor. Tratamiento: El inicio de la diálisis estabiliza o mejora los síntomas; el grado de recuperación se correlaciona con el grado de afectación previa, pudiendo conseguirse una completa curación si la afectación era leve. La tendencia actual de inicio precoz y más intensivo de diálisis es indudablemente la responsable del descenso de la incidencia de neuropatía urémica en los últimos años.

Mononeuropatía urémica La alta incidencia de polineuropatías en la insuficiencia renal avanzada predispone al desarrollo de mononeuropatías, siendo típica la afectación del nervio mediano, aunque también pueden afectarse otros nervios. Síndrome del túnel carpiano: Dolor, hormigueo e hiperestesia a nivel de eminencia tenar, dedos pulgar, índice y medio de la mano. En casos avanzados se produce atrofia muscular. Los síntomas empeoran durante la sesión de diálisis, por lo que se ha hecho responsable a la presencia del acceso vascular en ese brazo: aumento de presión venosa con extravasación de líquido, sangrado a dicho nivel, isquemia del nervio mediano, etc. Sin embargo, hay otros factores no relacionados con el acceso vascular, como el depósito de fibrillas de ß2 -microglobulina que producen compresión del nervio mediano a su paso por el túnel carpiano. El diagnóstico se basa en la clínica, confirmándose con estudios electromiográficos y resonancia magnética. El tratamiento es quirúrgico, liberando el nervio comprimido, y debe realizarse antes de que la lesión sea irreversible. Otras mononeuropatías: Se ha descrito disfunción del VIII par craneal, tanto en su rama coclear como vestibular, a veces atribuida a toxicidad por fármacos (como aminoglucósidos o eritromicina), a nefritis hereditarias (Alport) o directamente relacionadas con la insuficiencia renal. Neuropatía óptica en relación con fenómenos isquémicos, debidos a hipotensiones, anemia y arterioesclerosis generalizada. Afectación del nervio femoral como consecuencia de la cateterización de vena femoral, en forma de acceso temporal, afectación del nervio radial por canalización de fístula arteriovenosa, etcétera.

Afectación del sistema nervioso central El sistema nervioso central (SNC) puede verse afectado por factores similares a los que ocurren en otro tipo de pacientes sin insuficiencia renal y por causas propiamente relacionadas con su patología urémica. Dado el descenso del umbral de convulsión en este tipo de enfermos, casi todos los ataques al SNC pueden ocasionar convulsiones. Las causas especificas de convulsión en los enfermos urémicos son las siguientes: Encefalopatía urémica: Dependiendo del grado y rapidez de instauración del fallo renal, los síntomas pueden variar desde irritabilidad y confusión a convulsiones, coma y muerte. La anorexia, náuseas, insomnio, inquietud, disminución de atención, temblor y asterixis suelen ser los síntomas más tempranos. Los síntomas suelen desaparecer fácilmente, en días o semanas, después del inicio de la diálisis. Aunque se han usado múltiples pruebas diagnósticas (estudios del flujo cerebral, tomografía axial computarizada, estudios del líquido cefalorraquídeo, electroencefalogramas -EEG-), ninguna es específica, siendo la más útil el descenso de frecuencia en el EEG por debajo de 7 Hz. En cuanto al tratamiento, sólo una terapéutica dialítica individualizada y precoz puede conseguir un control metabólico adecuado. Síndrome de desequilibrio por diálisis: Es un trastorno del SNC caracterizado por síntomas como cefalea, náuseas, vómitos, visión borrosa, desorientación, hipertensión, temblores y crisis

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convulsivas. Típicamente, se desarrollan durante o inmediatamente después de la sesión de diálisis. Hoy día se sabe que muchos otros síntomas más leves, como calambres musculares, anorexia y vértigo al final de la diálisis pueden ser parte de este síndrome. Los pacientes con mayor riesgo son los que inician el tratamiento con diálisis, especialmente, si parten de cifras de urea muy elevadas, con acidosis metabólica grave, con edad avanzada, los pacientes pediátricos y con patología de base en el SNC. La etiología es el edema cerebral ocasionado por la eliminación de urea más rápidamente de la sangre que del líquido cefalorraquídeo, con paso de agua al cerebro; otros factores implicados son el descenso del pH en el líquido cefalorraquídeo, acompañado de un aumento de osmolaridad y secundariamente de edema cerebral. Otros posibles mecanismos serían el acumulo de osmoles ideogénicos como el inositol o glutamina. La aparición de los síntomas durante la diálisis es muy sugestivo de este cuadro, pero deben excluirse otras patologías, como la uremia en sí misma, hematoma subdural, alteraciones metabólicas o empleo de fármacos. La prevención de este cuadro es lo más importante, realizando hemodiálisis inicialmente suaves, cortas, con bajos flujos sanguíneos y baños de diálisis con bicarbonato. En pacientes de alto riesgo puede administrarse fenitoína en las primeras sesiones, hasta que la uremia se controle. Entre las medidas terapéuticas se han usado solutos osmóticamente activos, como albúmina, manitol, urea o glicerol. Demencia dialítica: Es un trastorno neurológico progresivo que se observa exclusivamente en pacientes en diálisis. Se manifiesta con síntomas de discalculia, dislexia, dispraxia, disgrafía, disminución de memoria, mioclonías, alteraciones visuales y auditivas y convulsiones; los pacientes pueden tener una conducta paranoide o suicida y pueden progresar hasta la muerte. En las fases iniciales de la enfermedad, los síntomas se hacen patentes inmediatamente después de la diálisis. La etiología está en relación con el acúmulo de aluminio en el cerebro a consecuencia de la contaminación del baño de diálisis con aluminio y/o la administración de quelantes del fósforo que contengan aluminio (especialmente, si se acompañan de compuestos con citrato). En el EEG, el ritmo de base es relativamente normal con brotes multifocales de ondas lentas acompañadas de picos. El LCR es normal, sin aumento de la concentración de aluminio. El aluminio plasmático está elevado (100-150 µg/l en la intoxicación crónica y > 500 µg/l en la aguda). Generalmente, se asocia con anemia microcítica hipocrómica y osteomalacia resistente a la vitamina D. El aspecto preventivo es lo más importante, con un tratamiento de agua adecuado y evitando los quelantes que contengan aluminio. El tratamiento consiste en quelar el aluminio plasmático mediante el uso de deferroxiamina durante períodos prolongados. Fármacos: Eritropoyetina. Puede ocasionar convulsiones por una encefalopatía hipertensiva, generalmente, en pacientes hipertensos y utilizando dosis elevadas. Otros fármacos. Muchos pueden precipitar la aparición de convulsiones, siendo los más destacables: penicilina y cefalosporinas, meperidina, metoclopramida, teofilina, L-dopa y aciclovir. Otras causas de convulsiones: Situaciones de inestabilidad hemodinámica, hipo e hipertensiones. También pueden deberse a accidentes isquémicos transitorios, infartos o hemorragias cerebrales; los pacientes en diálisis tienen un elevado riesgo de enfermedad cerebrovascular debido a la arterioesclerosis acelerada, edad avanzada, y elevada incidencia de hipertensión, diabetes e hiperlipidemias. Otra posible causa es el hematoma subdural, espontáneo o posttraumático.

Otras alteraciones neurológicas En estos pacientes pueden encontrarse las siguientes alteraciones neurológicas: Cefalea: Es una sensación de malestar frontal bilateteral que aparece durante la diálisis y a veces se acompaña de náuseas y vómitos. Puede ser una manifestación leve de un síndrome de desequilibrio de diálisis, estar en relación con el uso de acetato, con diálisis muy intensa o con la retirada brusca de cafeína, durante la sesión, en consumidores importantes de la misma. Se trata con analgésicos, diálisis más suaves, administración de bicarbonato e ingesta de cafeína durante la diálisis.

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Disminución de audición: Si es aguda, durante la sesión de diálisis, puede deberse a sangrado a nivel del oído interno o, más frecuentemente, a aumento de presión endolinfática, como resultado del gradiente osmolar entre sangre y sistema vestibular. Calambres musculares: Aunque carecen de peligro para la vida del paciente, producen un enorme impacto sobre la calidad y cantidad de la diálisis suministrada. Etiológicamente, se correlacionan con depleción de volumen, dado que suelen aparecer en el contexto de hipotensiones y ultrafiltraciones rápidas; la disminución en la perfusión sanguínea muscular puede impedir la relajación, dependiente de mecanismos del ATP, siendo posible mejorarla con la administración de nifedipina. Desgraciadamente, la administración crónica de bloqueantes de los canales del calcio no disminuye el riesgo de aparición. Otro factor implicado es la sobreactividad del sistema nervioso simpático, que puede impedirse con la administración profiláctica de α-bloqueantes, pero las hipotensiones secundarias que ocasionan desaconsejan su empleo. El tratamiento consiste en el incremento de la osmolaridad plasmática mediante el empleo de suero salino hipertónico, dextrosa al 50% o manitol. La prevención puede lograrse mediante el uso de perfiles variables de concentración de sodio en el líquido de diálisis, y siempre con un ajuste del peso seco del paciente. Otras medidas terapéuticas empleadas son los suplementos con L-carnitina, administración de vitamina E y control continuo de hematocrito durante la sesión de hemodiálisis. Alteraciones visuales: Su aparición durante la sesión de diálisis, si son graves, generalmente, se deben a accidentes vasculares agudos, como oclusión de la arteria o de la vena central de la retina. También pueden ser debidos a neuropatía óptica isquémica, asociada a hipotensiones, hemorragias vítreas o retinianas. Siempre requieren un examen inmediato por parte del especialista.

Osteodistrofia renal J. B. Cannata M. Rodríguez Portillo

Definición La osteodistrofia renal es el conjunto de lesiones óseas que aparecen como consecuencia de la insuficiencia renal crónica. Las características histológicas y las repercusiones clínicas dependen en gran medida de las alteraciones del remodelado óseo. El funcionamiento anormal de las unidades de remodelado depende de las alteraciones de los niveles de hormona paratiroidea, calcitriol, calcio, fósforo, aluminio, equilibrio ácido-base y otros factores urémicos que se acumulan cuando existe un deterioro progresivo de la función renal. Por lo tanto, las características de las lesiones óseas pueden modificarse con la evolución de la enfermedad. Además, las alteraciones metabólicas de la uremia inciden de forma diferente en el hueso de un enfermo, dependiendo de la edad y de otras enfermedades metabólicas, como la diabetes. La clasificación de las distintas enfermedades óseas englobadas en la osteodistrofia renal ha sufrido modificaciones durante la última década. Esto es el resultado lógico del avance en las técnicas de histología de la biopsia ósea, el marcaje "in vivo" con tetraciclina, un mayor conocimiento de los mecanismos por los cuales se producen estas lesiones óseas y las modificaciones que se han producido en el tratamiento del enfermo renal crónico. La clasificación de osteodistrofia renal que se presenta es la que consideramos de mayor proyección clínica; está basada en el grado de actividad que presenta el hueso, lo cual la hace una clasificación didáctica y con fundamentos fisiopatológicos.

Clasificación de las lesiones óseas que constituyen la osteodistrofia renal

Enfermedad ósea de alto remodelado Aunque la hormona paratiroidea (PTH) está relativamente elevada en casi la totalidad de los enfermos con insuficiencia renal terminal, los enfermos con enfermedad ósea de alto remodelado tienen los niveles más altos de PTH. La abundancia de esta hormona es responsable del incremento del número de osteoblastos y osteoclastos. La tasa de mineralización es normal o está elevada. En estadios iniciales, el incremento de la PTH no suele afectar a la médula ósea, por lo que a esta etapa se la conoce como hiperparatiroidismo leve. Sin embargo, cuando la hiperfunción paratiroidea se acentúa y progresa, se produce fibrosis en la médula ósea, señal característica de hiperparatiroidismo secundario grave, cuya lesión ósea se denomina osteítis fibrosa. Debido al aumento de actividad

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celular, la síntesis de matriz ósea no es laminar y el hueso formado pierde parte de su arquitectura normal (Fig. 18.3.9.1).

Representación esquemática de las distintas formas de osteodistrofia renal. Figura 18.3.9.1.

Enfermedad ósea de bajo remodelado Dentro de este tipo de enfermedad se distinguen dos grandes grupos:

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Osteomalacia: El número de células (osteoblastos y osteoclastos) se encuentra disminuido y, por lo tanto, la síntesis de osteoide es deficiente. La tasa de mineralización es prácticamente nula y aunque la producción de osteoide (matriz ósea no mineralizada) esté también disminuida, el poco osteoide producido no llega a mineralizarse. Esencialmente, lo que sucede es que el defecto en la mineralización es mayor que el grado de disminución de la producción de osteoide. Histológicamente, este cuadro se caracteriza por un incremento de las superficies recubiertas por osteoide y un aumento del número de laminillas (más de cinco por ribete); el grosor de la capa de osteoide está incrementado. El doble marcaje con tetraciclina revela una mineralización muy pobre (Fig. 18.3.9.1). El aluminio es el factor etiológico habitualmente responsable de esta lesión ósea.

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Enfermedad ósea adinámica o aplásica: Se produce cuando la actividad celular y la mineralización están muy reducidas, de forma que, aunque la mineralización sea escasa, el osteoide no se acumula, ya que su producción es mínima. Histológicamente, se caracteriza por una disminución importante en el número de células óseas sin incremento en el grosor de osteoide (Fig. 18.3.9.1). Hasta hace pocos años, esta lesión ósea había sido atribuida exclusivamente al aluminio. Durante los últimos años, la proporción de enfermos con intoxicación alumínica ha descendido y, sin embargo, este tipo de lesión es incluso más frecuente. Por tanto, en la actualidad existen otros factores, además del aluminio, que contribuyen al desarrollo de la enfermedad adinámica.

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Enfermedad mixta: Presenta lesiones de alto y bajo remodelado. Se caracteriza por la coexistencia de osteítis fibrosa y un incremento del grosor de osteoide (más de cinco laminillas por ribete), lo cual es típico de la osteomalacia. La tasa de mineralización es variable, pero, en cualquier caso, insuficiente para mineralizar el osteoide depositado.

En enfermos con insuficiencia renal terminal con filtrado glomerular menor de 10 ml/min y en enfermos en terapia sustitutiva se puede encontrar cualquiera de los tipos de lesiones óseas mencionadas. Si bien la enfermedad ósea de alto remodelado es la más frecuente, y habitualmente afecta a más de la mitad de los pacientes, en los últimos años, la prevalencia de la enfermedad ósea de bajo remodelado parece haber aumentado, alcanzando en muchas series al 50% de los pacientes, independientemente de que hayan comenzado o no la diálisis. El aluminio fue la causa principal de la lesión de bajo remodelado, sin embargo, a lo largo de los últimos años, debido a un mejor control del la exposición alumínica, ésta ha disminuido su frecuencia. No obstante, todavía, y con gran

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variabilidad geográfica, se siguen presentando casos con acumulación de aluminio, fundamentalmente, en aquellos centros que no controlan adecuadamente las fuentes de exposición al aluminio.

Etiopatogenia de la osteodistrofia renal

Enfermedad ósea de alto remodelado Esta lesión es consecuencia del hiperparatiroidismo secundario grave. Los factores más importantes que contribuyen al desarrollo de hiperparatiroidismo secundario son:

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Retención de fósforo: La disminución de filtrado glomerular causa retención de fósforo, que se acentúa con el deterioro progresivo de la función renal. El aumento de fósforo estimula el desarrollo de hiperparatiroidismo por dos mecanismos diferentes: favorece la hipocalcemia, la cual estimula la secreción y síntesis de la PTH y, además, la hiperfosforemia estimula directamente la secreción y síntesis de PTH, así como la proliferación de las células paratiroideas. Tanto la hiperfosforemia como la hipocalcemia aumentan el ARNm de PTH por mecanismo postranscripcional. La hiperfosforemia favorece la hipocalcemia porque disminuye la producción de calcitriol, hormona responsable de estimular la absorción intestinal de calcio y porque induce resistencia del hueso a la acción calcémica de la PTH. En estadios tempranos de la insuficiencia renal se produce un aumento moderado de la PTH, que estimula la excreción renal de fósforo, la reabsorción renal de calcio y la producción de calcitriol. Por esta razón, en fases tempranas de insuficiencia renal no se observan alteraciones de las concentraciones de calcio, fósforo y calcitriol; sin embargo, cuando la masa renal funcionante se encuentra muy reducida, no existe suficiente cantidad de tejido renal para responder adecuadamente al aumento de la PTH.

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Disminución de la producción de 1,25(OH)2D3 (calcitriol): El calcitriol se sintetiza en el túbulo proximal bajo la acción de 1α-hidroxilasa, que convierte el sustrato 25(OH) D3 en 1,25 (OH)2D3. La actividad de la 1α-hidroxilasa depende del sustrato, por tanto, es importante que los niveles del sustrato se mantengan normales no sólo para tener suficiente cantidad de sustrato sino también por su capacidad de regular la actividad de la enzima. La actividad de la 1α-hidroxilasa está reducida en la insuficiencia renal porque existe una disminución del número de células funcionantes y porque la retención de fósforo disminuye la actividad de la 1α-hidroxilasa. La PTH estimula la producción renal de calcitriol; por lo tanto, un aumento de los niveles de esta hormona se opone al descenso de los niveles de calcitriol; sin embargo, este efecto no impide que la concentración de calcitriol descienda cuando la insuficiencia renal progresa y el número de células funcionantes es muy limitado. La deficiencia de calcitriol tiene como consecuencia una disminución de la absorción intestinal de calcio y una resistencia esquelética a la acción de la PTH; esto favorece la hipocalcemia y, por lo tanto, la génesis y desarrollo del hiperparatiroidismo secundario. Una de las acciones más importantes del calcitriol es la de actuar sobre su receptor nuclear (VDR) en la célula paratiroidea y disminuir la transcripción del ARNm de PTH e inhibir la proliferación de las células paratiroideas; por lo tanto, la disminución de los niveles de calcitriol favorece la producción de PTH y el desarrollo de hiperplasia paratiroidea. Es importante destacar que los factores urémicos interfieren con la unión del complejo calcitriol-VDR con el elemento de respuesta del ADN (VDRE) en las células diana.

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Alteración de los mecanismos de regulación de la función de la célula paratiroidea: En la insuficiencia renal crónica avanzada con hiperparatiroidismo secundario grave es frecuente observar proliferación monoclonal de las células paratiroideas, que se expresa histológicamente como hiperplasia nodular de paratiroides. Estas células presentan alteraciones funcionales, de forma que no responden adecuadamente al calcio extracelular ni al calcitriol. Los enfermos pueden presentan cifras muy elevadas de PTH, a pesar de que tienen hipercalcemia. Estas células paratiroideas con crecimiento monoclonal tienen una disminución de la cantidad de receptores de calcitriol (VDR) y de Ca (CaR), lo cual puede explicar que estos enfermos no respondan adecuadamente al tratamiento con calcitriol.

Enfermedad ósea de bajo remodelado Aunque la causa más frecuente de este tipo de lesión ha sido a lo largo de las dos últimas décadas la intoxicación por aluminio, esta última ha disminuido en frecuencia. En la actualidad estamos asistiendo a un incremento en el número de casos de enfermedad ósea de bajo remodelado no inducida por aluminio. De cualquier forma, el aluminio tiene un efecto tóxico sobre el hueso; el aluminio disminuye el número de osteoblastos y osteoclastos, bloquea la mineralización y disminuye la producción de PTH, lo cual se traduce en menor actividad celular en el hueso. En general, en

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enfermos con enfermedad ósea de bajo remodelado, los valores de PTH, aunque pueden estar algo elevados con respecto a los sujetos normales, son relativamente bajos en comparación con los que se observan en la enfermedad ósea de alto remodelado. Según trabajos recientes, la mayoría de los pacientes con enfermedad ósea de bajo remodelado tienen niveles de PTH menores de 120 pg/ml. Los factores que pueden contribuir al desarrollo de enfermedad ósea de bajo remodelado, además del aluminio y los niveles relativamente bajos de PTH, son la DPAC, ingesta de calcio en forma de ligantes de fósforo, diabetes, edad avanzada, administración de calcitriol, acidosis y citocinas.

Clínica Los síntomas derivados de la enfermedad ósea de alto y bajo remodelado son poco específicos, consistiendo en dolor óseo, debilidad muscular, periartritis, fracturas y prurito. Los dolores óseos, la miopatía proximal y las fracturas patológicas pueden aparecer en la enfermedad ósea de bajo y en la de alto remodelado, pero son frecuentes en la enfermedad ósea de bajo remodelado y, sobre todo, si ésta es inducida por aluminio, puede llegar a producir invalidez. El dolor óseo es difuso, fundamentalmente, en la región lumbar, caderas rodillas y tobillos; y empeora con el ortostatismo. Las fracturas espontáneas de costillas producen dolor torácico. El dolor lumbar puede reflejar colapso vertebral. La miopatía proximal y la debilidad muscular son algunos de los síntomas más invalidantes y persistentes de la osteodistrofia renal. Frecuentemente, se asocia a dolores óseos y se manifiesta fundamentalmente por la dificultad de subir escaleras y de incorporarse desde la posición de sedestación. Muchas de estas manifestaciones se observan en enfermos con deficiencias de vitamina D por otras causas distintas a la insuficiencia renal. El prurito es un síntoma frecuente en enfermos urémicos; suele mejorar con la instauración de la diálisis, pero se hace persistente y difícil de aliviar en aquellos enfermos con hiperparatiroidismo secundario grave, en los que en muchas ocasiones se asocia a hipercalcemia. El mecanismo de producción del prurito es desconocido, pero se observa con mas frecuencia cuando el producto fósforo x calcio es mayor de 70; la precipitación de calcio en la piel puede ser causa de prurito. En general, la proporción de enfermos que padecen prurito ha descendido con el mejor control del hiperparatiroidismo secundario. Los depósitos generalizados de calcio reciben el nombre de calcifilaxia. Aparecen calcificaciones en los vasos, que en la piel pueden producir úlceras cutáneas; las calcificaciones de la media de las arterias de calibre mediano causa isquemia fría de las extremidades. Estas lesiones se presentan inicialmente como un moteado violáceo de la piel, que se acompaña de dolor y suele ir seguido de úlceras y gangrena en dedos de pies y manos, glúteos, tobillos, y otras regiones musculares; estas lesiones habitualmente se acompañan de infección grave. Las calcificaciones miocárdicas dan lugar a arritmias; en el pulmón, donde a veces es difícil objetivar depósitos de sales cálcicas, se produce enfermedad pulmonar restrictiva. Todas estas complicaciones se observan más frecuentemente en enfermos con control deficiente del hiperparatiroidismo secundario. Es frecuente observar pancitopenia grave y resistente al tratamiento con eritropoyetina en enfermos con fibrosis extensa de tejido óseo que afecta a la médula ósea. No es infrecuente encontrar enfermos con calcificaciones tumorales; este tipo de calcificación es distinto de las calcificaciones antes citadas. Aparecen como depósitos masivos de calcio-fósforo que suelen ser de localización periarticular, pero no invaden la cápsula ni la articulación. Pueden ser palpables y destacan en la radiografía. Al contrario de lo que se observa en los otros tipos de calcificaciones, estos enfermos pueden no tener hiperparatiroidismo secundario grave. No se conoce con precisión cuál es la causa de este tipo de calcificación; sin embargo, se ha asociado a intoxicación alumínica, magnesio alto, inmobilidad, paratiroidectomía, enfermedad adinámica y casi todos los enfermos con este síndrome tienen hiperfosfatemia. En casos aislados se ha observado mejoría después de la disminución de los valores de fósforo con diálisis diarias.

Diagnóstico Los valores de calcio y fósforo séricos no suelen ayudar en el diagnóstico del tipo de enfermedad ósea. Sin embargo, en ocasiones, pueden ser orientativos. La hipercalcemia, siempre que se haya descartado que su causa sean medicamentos o enfermedad neoplásica, refleja hiperparatiroidismo secundario grave si se acompaña de unos niveles muy elevados de hormona paratiroidea. Por el contrario, una hipercalcemia con niveles de PTH moderadamente elevados o normales suele asociarse a enfermedad de bajo remodelado y puede reflejar indirectamente intoxicación alumínica. La hipocalcemia suele ser la manifestación más frecuente de hiperparatiroidismo secundario leve o moderado antes de comenzar el tratamiento del mismo.

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No se observa hiperfosforemia hasta que la insuficiencia renal es avanzada. La presencia de hiperfosforemia y hipocalcemia es frecuente en enfermos con insuficiencia renal terminal y refleja hiperparatiroidismo. La hipofosforemia persistente sugiere osteomalacia. En la actualidad, el indicador bioquímico de remodelado óseo más fiable es la concentración de PTH. Aunque existen diferentes radioinmunoensayos según la región de la molécula contra la que se dirija el anticuerpo, los que detectan la hormona intacta con doble anticuerpo (IRMA) son los que hasta ahora han sido los más utilizados por su correlación con los cambios histológicos (Fig. 18.3.9.2). No obstante, recientemente se ha introducido un nuevo ensayo capaz de detectar la molécula entera de PTH (aminoácidos 1 a 84 frente a la clásica hormona intacta que detectaba los aminoácidos 7 a 84), con el que en un futuro inmediato es posible que se consigan mejores resultados que los obtenidos hasta la fecha. Debido a que en la insuficiencia renal crónica existe resistencia esquelética a la acción de PTH, se necesitan niveles circulantes más elevados de la misma para mantener un remodelado óseo normal. Así, valores de PTH intacta inferiores 120 pg/ml (dos veces el límite superior del intervalo normal) se asocian a enfermedad ósea de bajo remodelado; por el contrario, los valores de PTH mayores de 450 pg/ ml están casi siempre asociados a enfermedad ósea de alto remodelado. En enfermos que tienen insuficiencia renal terminal prediálisis, la resistencia del hueso a la PTH es mayor y para mantener un remodelado normal requieren valores de PTH incluso más elevados que los enfermos tratados con diálisis.

Relación entre la superficie cubierta por osteoblastos y la concentración de PTH en pacientes sometidos a hemodiálisis (HD) y DPAC (adaptado de Torres y cols., Kidney Int 47:1434, 1995). Figura 18.3.9.2. La fosfatasa alcalina total y, sobre todo, la fracción ósea que refleja la actividad osteoblástica, están elevadas en la enfermedad ósea de alto remodelado, y en la mixta pueden estar normales o incluso bajas en enfermedades óseas de bajo remodelado. Cambios similares se observan en la osteocalcina, que es una proteína no colágena sintetizada por el osteoblasto; la osteocalcina se encuentra elevada en enfermedades de alto remodelado y desciende en aquellos enfermos con lesión ósea de bajo remodelado. La determinación de las concentraciones séricas de aluminio ayuda al diagnóstico de enfermedad ósea inducida por aluminio. Es aconsejable medir el aluminio sérico de forma periódica, ya que un valor aislado elevado puede reflejar sólo exposición reciente al aluminio. Normalmente, enfermos con concentraciones de aluminio por debajo de 20 mg/l no tienen enfermedad ósea inducida por aluminio. Las concentraciones de aluminio que se mantienen por encima de 60 mg/l reflejan un acúmulo patológico de aluminio. Cuando las concentraciones de aluminio se encuentran entre 20 y 60 mg/l, puede existir duda sobre la existencia de enfermedad ósea por aluminio. En estos casos puede ser de utilidad realizar el test de desferrioxamina; este compuesto es un quelante de hierro y también de aluminio. Se perfunden 5 mg/kg de desferrioxamina y se determina la concentración de aluminio 48 horas mas tarde. Si bien muchos autores consideran positivo el test de desferrioxamina cuando el incremento del aluminio sérico excede 50 o 100 mg/l, este criterio arbitrario y fijo induce a errores y no permite un análisis individualizado adecuado de cada paciente. Para evitar este tipo de

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inconvenientes, la actitud más razonable sería considerar positivo o indicativo de un exceso de aluminio, a todas aquellas cifras de aluminio sérico postdesferrioxamina que dupliquen o tripliquen el valor de aluminio basal, independientemente de la cifra absoluta que tenga este incremento. Esta interpretación del test de la desferrioxamina, conjuntamente con la valoración de los niveles de PTH, permiten un análisis más adecuado de cada paciente. Sin embargo, es importante destacar que esta prueba da un número elevado de falsos positivos y falsos negativos, pero puede servir de ayuda para decidir si es necesario realizar una biopsia ósea. Para saber con certeza si existe un efecto tóxico del aluminio en el hueso es necesario obtener una biopsia ósea y realizar tinciones de aluminio, preferiblemente, con solocromo de azurina, además de realizar histomorfometría y marcaje con tetraciclinas. La radiografía ósea todavía tiene valor diagnóstico, si bien los cambios que se aprecian son tardíos. En los estados de hiperparatiroidismo con enfermedad de alto remodelado es típico encontrar erosión subperióstica de las falanges media y terminal del segundo, tercer y cuarto dedo de la mano. En las técnicas radiológicas es conveniente utilizar películas de grano fino. En casos de hiperparatiroidismo grave puede producirse formación de hueso nuevo con apariencia de tumor. De cualquier forma, existe poca correlación entre los hallazgos radiológicos y los histológicos y bioquímicos. La enfermedad ósea de bajo remodelado tiene una expresión radiológica muy limitada. Los estudios isotópicos con tecnecio u otros similares ayudan a detectar calcificaciones viscerales. Las calcificaciones vasculares y periarticulares llaman fácilmente la atención. Otras técnicas, como la tomografía computarizada y la densitometría ósea realizada con absorción fotónica de doble haz sirven para proporcionar los valores de masas óseas pero no identifican qué tipo de enfermedad ósea tiene el paciente. Para establecer un diagnóstico preciso del tipo de enfermedad ósea que tiene un paciente es necesario obtener una biopsia ósea y procesarla sin decalcificar. La biopsia ósea normalmente se obtiene de la cresta ilíaca con una aguja tipo trócar de 6-8 mm de diámetro. Antes de obtener la biopsia, el enfermo debe tomar dos dosis de tetraciclina separadas por 10-14 días, con objeto de medir la velocidad de formación de hueso mineralizado. La biopsia ósea sin decalcificar permite cuantificar el número de osteoblastos, osteoclastos, la fibrosis, la superficie y el grosor del osteoide, la mineralización y el grado de acumulación de aluminio. La necesidad de la biopsia ósea ha sido y es tema de debate. Es evidente que la biopsia ósea es necesaria siempre que se sospeche que ayuda al tratamiento del enfermo. Existen situaciones en las que el hiperparatiroidismo es grave y se puede predecir con poco riesgo qué tipo de enfermedad ósea tiene el enfermo. Sin embargo, existen otras ocasiones, como la sospecha de toxicidad por aluminio, en las que la biopsia ósea es necesaria. La paratiroidectomía empeora la enfermedad ósea por aluminio, ya que disminuye la actividad celular y el aluminio se acumula con más intensidad en el frente de mineralización; por lo tanto, si existen dudas de intoxicación por aluminio, es necesario realizar una biopsia ósea antes de realizar la paratiroidectomía. Independientemente de la posible indicación de paratiroidectomía, si el enfermo tiene acúmulo de aluminio, debe recibir un tratamiento prolongado con desferrioxamina que no está libre de complicaciones y requiere, por lo tanto, un diagnóstico de certeza.

Prevención y tratamiento La prevención de la osteodistrofia renal se basa en corregir los factores etiopatogénicos que la producen: deficiencia de calcitriol, hipocalcemia e hiperfosforemia. Las cifras séricas de calcitriol, calcio y fósforo no suelen estar alteradas durante las fases tempranas de la insuficiencia renal; sin embargo, cuando el filtrado glomerular desciende por debajo de 50-70 ml/min, se puede observar un descenso progresivo de los valores de calcitriol, una moderada hipocalcemia y un aumento del fósforo sérico. Hay autores que proponen administrar dosis bajas de calcitriol oral (0,25 mg al día) a enfermos con insuficiencia renal moderada; el objetivo es mantener valores normales de calcitriol, prevenir la hipocalcemia e inhibir el desarrollo de hiperplasia paratiroidea. El inconveniente del uso de calcitriol, en dosis superiores a las necesarias, es la producción de hipercalcemia, que puede deteriorar la función renal y favorecer la aparición de enfermedad adinámica. Estos dos inconvenientes se pueden evitar si se administran dosis bajas de calcitriol; de cualquier manera, el uso de calcitriol en fases tempranas de la insuficiencia renal no está generalizado y algunos autores proponen otras medidas que consideran más eficientes, como el control exhaustivo del fósforo sérico y la administración de carbonato de calcio en dosis bajas.

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El fósforo es un factor importante en la patogénesis de hiperparatiroidismo secundario porque disminuye la producción de calcitriol, favorece la hipocalcemia y estimula directamente la producción y secreción de PTH. En la actualidad, prácticamente todos los autores consideran que si no existe un control adecuado del fósforo sérico es muy difícil prevenir o corregir el hiperparatiroidismo. En enfermos con insuficiencia renal terminal en diálisis siempre se ha considerado que el fósforo está aceptablemente controlado cuando los valores séricos se encuentran por debajo de 5 mg/dl (como mucho, 5,5 mg/dl); en la actualidad, considerando que existe riesgo de calcificaciones, el fósforo debe de encontrarse dentro de los intervalos normales. El tratamiento dirigido a corregir el fósforo debe iniciarse cuando se documente una elevación del fósforo sérico. Para el control de fósforo es necesario restringir el fósforo de la dieta a 800-1.000 mg/día. Desafortunadamente, reducir la ingesta de fósforo conlleva la reducción de alimentos ricos en proteínas; no se puede ser demasiado rígido en la reducción de ingesta de proteínas, de poco serviría corregir el hiperparatiroidismo si el enfermo sufre de malnutrición. Estudios recientes han demostrado que es posible disminuir los niveles de PTH en enfermos con insuficiencia renal terminal, reduciendo la ingesta de fósforo, sin llegar a producir malnutrición. Los compuestos que se unen al fósforo (carbonato cálcico, acetato cálcico, hidróxido de aluminio y, más recientemente, sevelamer) son capaces de disminuir la absorción del fósforo ingerido. El carbonato cálcico o el acetato cálcico pueden ser utilizados como primera opción, pero estudios recientes aconsejan un uso restringido del mismo (< de 3 g/día), con objeto de evitar el riesgo de una mayor incidencia de calcificaciones, fundamentalmente, vasculares y valvulares. El hidróxido de aluminio puede producir toxicidad por aluminio y, por lo tanto, debe utilizarse sólo como última alternativa. Las ventajas de los compuestos de calcio es que aportan calcio y bicarbonato, que sirven para corregir la hipocalcemia y la acidosis, respectivamente. La dosis es variable, dependiendo del enfermo, pero, como ha sido comentado, es aconsejable no superar los 3 g/día con objeto de no favorecer la aparición de calcificaciones extraóseas. Además, dosis más altas pueden también producir diarrea e hipercalcemia. Es importante que los ligantes de fósforo se tomen al final de las comidas; lógicamente, las comidas más ricas en fósforo deben ir acompañadas de una mayor dosis de ligante. En ocasiones, es necesario añadir hidróxido de aluminio; dado el riesgo de absorción intestinal de aluminio es necesario evitar dosis superiores a 1-1,5 g al día, evitar su ingestión en ayunas, por su mayor absorción en esta circunstancia y hacer coincidir su administración con la comida principal del día, donde presenta su mayor eficacia como captador del fósforo. Existen otros compuestos, como el carbonato de magnesio, que si bien es menos potente, puede ser útil solo o asociado a otros captadores de fósforo en el control de la hiperfosforemia. De todos modos, los buenos resultados obtenidos recientemente con sevelamer, el último captador de fósforo introducido en el mercado, cuya principal ventaja consiste en que no contiene ni aluminio, ni calcio, permiten vaticinar un manejo más eficaz y seguro de la hiperfosforemia en un futuro inmediato. Normalmente, la corrección de la hiperfosfatemia se asocia a un aumento del calcio sérico desde hipocalcemia a valores normales y a un descenso de los niveles de PTH. El calcio se incrementa porque, con el fósforo controlado, el efecto calcemiante de la PTH es mayor y de esta forma se entiende que los niveles de calcio aumenten a pesar de que descienda la PTH. Hasta hace poco se pensaba que el aumento de calcio, que se produce cuando se corrige el fósforo sérico, era el responsable del descenso de los niveles de PTH; sin embargo, se ha demostrado que el control del fósforo afecta directamente a los niveles de PTH. Por lo tanto, debemos tener presente que el control del fósforo "per se" es importante para el control del hiperparatiroidismo secundario. Con respecto a las necesidades de calcio, el enfermo con insuficiencia renal necesita entre 800 y 1.000 mg de calcio al día, si está recibiendo vitamina D y 1.500 mg/día, si no la está recibiendo. En muchos enfermos con insuficiencia renal terminal en diálisis, los niveles elevados de PTH se corrigen con la administración de dosis altas de vitamina D. Teniendo presente que, en estos enfermos, los niveles de PTH intacta inferiores a 250 pg/ml se asocian a enfermedad ósea de bajo remodelado, no es aconsejable administrar vitamina D a menos que los niveles PTH sean mayores de 250 pg/ml. Antes de iniciar el tratamiento con vitamina D, debe hacerse todo el esfuerzo que sea necesario para controlar el fósforo sérico; la hiperfosfatemia hace fracasar la terapia del hiperparatiroidismo con vitamina D. Debido al efecto hipercalcemiante de la vitamina D es también necesario considerar el riesgo de agravamiento de la hipercalcemia en enfermos con niveles elevados de calcio antes de iniciar el tratamiento con vitamina D. Para evitar la hipercalcemia es recomendable disminuir la concentración de calcio en el dializado; esta estrategia puede no tener éxito en aquellos casos en los que coexisten hipercalcemia e hiperparatiroidismo grave, es decir, niveles muy elevados de PTH (por encima de 1.000 pg/ml). La vitamina D es particularmente efectiva en enfermos con hipocalcemia y valores moderadamente elevados de PTH, ya que la administración de vitamina D corrige la hipocalcemia y disminuye los niveles de PTH. La vitamina D aumenta la absorción de fósforo y no es raro observar que después de instaurarse el tratamiento con vitamina D, los niveles de fósforo aumenten, lo cual impide que

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disminuyan los niveles de PTH. En enfermos con insuficiencia renal terminal se necesitan dosis de al menos 0,5 mg/día de calcitriol. Algunos autores sugieren que la administración de calcitriol debe hacerse en forma de "bolos"; con ello se consiguen concentraciones altas (picos) de la hormona, que después disminuyen progresivamente hasta la siguiente dosis. Los bolos de calcitriol pueden ser orales o intravenosos. Se pueden administrar después de cada diálisis, empezando con dosis de 1 mg si los niveles de PTH no son superiores a 600 pg/ml, 2-3 mg si los niveles de PTH son 600-1.000 pg/ml y 4-5 mg si los niveles de PTH son 600-1.000 pg/ml, aunque estas dosis tan elevadas casi siempre se acompañan de hipercalcemia. Hay trabajos que sugieren que en situaciones de hiperparatiroidismo grave es conveniente utilizar dosis únicas semanales de 4 a 8 mg. La experiencia general es que, en la mayoría de las ocasiones, el enfermo que responde al tratamiento con calcitriol lo hace dentro de las ocho primeras semanas de tratamiento. No existen contraindicaciones absolutas para el uso de calcitriol en el tratamiento de hiperparatiroidismo secundario; sin embargo, existen situaciones en las que es menos probable que el calcitriol sea capaz de hacer descender los niveles de PTH: a) hiperparatiroidismo grave con niveles de PTH que se acompañan de hipercalcemia; estos enfermos probablemente han desarrollado hiperplasia nodular, en la que las células paratiroideas expresan una menor cantidad de receptores de vitamina D y del sensor de calcio; b) hiperfosforemia; c) hipercalcemia. En la enfermedad ósea por aluminio no se debe administrar calcitriol porque es perjudicial disminuir los niveles de PTH y, además, la administración de calcitriol induce hipercalcemia con gran facilidad. La paratiroidectomía es aconsejable si el hiperparatiroidismo es grave y no se observa una respuesta al tratamiento con dosis elevadas de calcitriol. También es aconsejable realizar paratiroidectomía en aquellos enfermos con calcifilaxia. Antes de realizar la paratiroidectomía es necesario tener cierta seguridad de que no existe enfermedad ósea por aluminio, en cuyo caso hay que tratar primero la intoxicación alumínica. La paratiroidectomía puede ser total o subtotal; el inconveniente de la paratiroidectomía subtotal es que, a veces, hay que reintervenir porque existe un crecimiento rápido del tejido remanente; normalmente, esto ocurre en casos de hiperplasia nodular de las paratiroides. La paratiroidectomía total tiene el inconveniente de que se produce una hipocalcemia posquirúrgica, que es de mayor grado que la observada en la paratiroidectomía subtotal y existe la posibilidad de que a largo plazo se produzca enfermedad ósea de bajo remodelado. La hipocalcemia se trata con la administración de suplementos de calcio y calcitriol oral diario. La enfermedad ósea por aluminio se trata con la administración del quelante desferrioxamina a una dosis de 5 mg/kg/semana durante un período de tres a seis meses y es importante evaluar al enfermo trimestralmente; estudios recientes indican que dosis inferiores a 5 mg/kg/semana pueden ser también efectivas. La administración de este fármaco no está exenta de riesgos, tanto durante su infusión, donde es frecuente la hipotensión, como a medio y largo plazo, provocando alteraciones neurológicas y predisponiendo a infecciones, de las cuales las más temidas son aquellas producidas por hongos. La mayor parte de estos efectos dependen de la dosis y parecen haber disminuido con la reducción de la dosis de desferrioxamina. El principal aspecto a tener en cuenta en la reducción de la intoxicación por aluminio es la prevención de las fuentes de exposición a este elemento.

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Capítulo 18.4. Tratamiento conservador de la IRC. Medidas generales y manejo dietético M. Praga

Tabla de contenidos

Tratamiento dietético de la IRC Aporte proteico y calórico. Riesgos de malnutrición en la IRC Sal y agua Potasio Calcio y fósforo Vitaminas y oligoelementos Complicaciones principales de la IRC y manejo terapéutico general Hipertensión arterial y bloqueo de la angiotensina II Insuficiencia cardíaca y complicaciones cardiovasculares Anemia Acidosis metabólica Osteodistrofia renal El paciente con IRC terminal: Tratamiento sustitutivo o conservador Selección del tipo de diálisis y preparación para la misma Cuándo iniciar la diálisis

La insuficiencia renal crónica (IRC) se define como un deterioro irreversible de la función renal (disminución del filtrado glomerular), que en la mayoría de los casos tiende a ser progresivo. En las fases iniciales del proceso no suelen existir manifestaciones clínicas; sólo cuando la IRC está ya muy avanzada (generalmente, con aclaramientos de creatinina < 15-20 ml/min) aparecen los síntomas urémicos característicos. El manejo global y continuado de los pacientes con IRC es fundamental para conseguir los objetivos deseables en cada fase: cuando el deterioro es leve, el tratamiento debe ir enfocado principalmente a evitar la progresión de la IRC, mediante el tratamiento de la enfermedad de base y de los mecanismos patogénicos implicados en la progresión (ver Capítulo 17.2). Según va avanzando el fallo renal, adquiere más importancia el manejo de las diversas complicaciones que van apareciendo (osteodistrofía renal, anemia, etc.) y finalmente la preparación del tratamiento dialítico en aquellos pacientes que en los que esté indicado.

Tratamiento dietético de la IRC Aporte proteico y calórico. Riesgos de malnutrición en la IRC La restricción del aporte proteico ha sido uno de los tratamientos clásicos de la IRC: por una parte, disminuye la sintomatología urémica, ayudando al control de la hiperfosfatemia, hiperpotasemia y acidosis metabólica. Por otra, numerosos estudios experimentales han demostrado su efecto beneficioso para contrarrestar la progresión del daño renal (ver Capítulo 17.2). En varios trabajos clínicos se ha comprobado que dietas con un contenido proteico muy bajo, de 0,4-0,6 g/kg/día, pueden ser bien toleradas por los pacientes con IRC, sin observarse anomalías en los parámetros nutricionales. Incluso pueden darse dietas más estrictas, de 0,3 g/kg/día, cuando se administran a la vez suplementos de cetoácidos. El seguimiento de una dieta hipoproteica enlentece significativamente la progresión de la IRC, según han demostrado la mayoría de los estudios prospectivos realizados. Sin embargo, a pesar de estos efectos favorables, la prescripción de dietas hipoproteicas en la IRC es hoy en día un tema discutido. Los principales argumentos en contra de su administración indiscriminada son los siguientes:

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El seguimiento estricto de una dieta hipoproteica rigurosa durante meses y años es difícil e incómodo para el paciente, por lo que un alto porcentaje abandona o realiza insatisfactoriamente la dieta.

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En algunos estudios se ha observado que la ingesta proteica va disminuyendo en paralelo al descenso del filtrado glomerular, debido a la anorexia que suele acompañar a la IRC. Por tanto, muchos enfermos con IRC avanzada mantienen espontáneamente ingestas proteicas < 0,8 g/kg/día o incluso < 0,6 g/kg/día, cuando el aclaramiento de creatinina es < 10 ml/min.

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Aunque la restricción proteica retrasa el avance del daño renal, este efecto beneficioso es generalmente discreto. La mayoría de los estudios prospectivos han demostrado que se requieren seguimientos prolongados, de años, para apreciar influencias favorables significativas de la restricción proteica y aun así, las diferencias con los grupos mantenidos en

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dieta normoproteica, aunque significativas, eran poco importantes desde un punto de vista clínico.

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El riesgo de malnutrición inducido por una dieta hipoproteica estricta tiene gran trascendencia clínica. Aunque, como dijimos, estas dietas pueden ser bien toleradas desde un punto de vista nutricional, los estudios clínicos tuvieron un seguimiento corto y existen datos de que su mantenimiento a largo plazo favorece la aparición de signos de malnutrición.

Tabla 18.4.1. Recomendaciones dietéticas generales en la IRC Proteínas

0,8-1 g/kg/día

Calorías

≥ 35 kcal/kg/día (excepto en presencia de obesidad)

Hidratos de carbono 50-60% Grasas

30-40%

Proteínas

8-10%

Sodio

1-3 g/día

Potasio

2-2,7 g/día (restringir con aclaramientos < 10 ml/min)

Calcio

1,4-1,6 g/día

Fósforo

5-10 mg/kg/día

Hierro

> 10 mg/día

Por estos motivos, en los últimos años se tiende a mantener una actitud menos estricta en el control de la ingesta proteica, recomendándose dietas con 0,8-1 g/kg/día de proteínas de alto valor biológico. Es posible que en los casos en que haya una clara tendencia a la progresión o en aquellos que se adaptan con facilidad a estas dietas sea recomendable insistir en su seguimiento o aplicar restricciones más estrictas, pero siempre con un cuidadoso control de los parámetros nutricionales. Por otra parte, es probable que el uso concomitante de IECA para frenar la progresión de la insuficiencia renal haga menos evidentes los efectos favorables de la restricción proteica sobre la progresión, en comparación con estudios anteriores en los que no se disponía de estos fármacos. La importancia de la adecuada nutrición en la IRC ha cobrado mayor relevancia en los últimos años. En ello influye el cambio en el perfil habitual del paciente con IRC (edad avanzada, alta proporción de diabéticos) porque el riesgo de malnutrición es mayor. Además, se ha comprobado en diversos estudios que la presencia de datos de malnutrición, como la hipoalbuminemia, al comienzo de la diálisis crónica, constituye un dato predictivo de mortalidad de gran importancia. El mantenimiento de una adecuada nutrición a lo largo de toda la etapa pre-diálisis es fundamental de cara a la supervivencia del enfermo en diálisis. Los datos clínicos (peso corporal, perímetro del brazo, medición del pliegue tricipital) y analíticos (albúmina sérica, colesterol total, transferrina), que reflejan el estado nutricional, deben ser controlados cuidadosamente a lo largo de toda la evolución. La realización de encuestas dietéticas periódicas es necesaria para conocer los hábitos alimenticios del enfermo. En la IRC avanzada se recomiendan aportes calóricos similares a los de sujetos con función renal normal, no inferiores a 35 kcal/kg/día. La proporción de hidratos de carbono y de grasas, como fuentes de energía, debe ser individualizada según las características del paciente (presencia de diabetes, hiperlipemia, complicaciones cardiovasculares). En general, un 30-40% de las calorías administradas procederán de las grasas. Para precisar si la ingesta proteica es la recomendada, se debe calcular periódicamente la excreción de nitrógeno ureico en orina de 24 horas, que es muy similar a la ingesta de nitrógeno. La fórmula a aplicar es: Ingesta proteica diaria = nitrógeno urinario (orina de 24 h). A su vez, Nitrógeno urinario = nitrógeno ureico + nitrógeno no ureico. Dado que cada gramo de nitrógeno deriva de 6,25 g de proteínas y que la excreción de nitrógeno no ureico es relativamente fija, alrededor de 30 mg/kg, la fórmula final es: Ingesta proteica = 6,25 (nitrógeno ureico + 30 mg/kg). Así, un paciente de 70 kg en el que la determinación de nitrógeno ureico es 10 g/24 h tendrá una ingesta proteica de 6,25 (10 + 2,1) = 75,6 g/24 horas.

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Sal y agua La capacidad para mantener un volumen circulante adecuado se mantiene en la IRC, generalmente, hasta que el filtrado glomerular es inferior a 10-15 ml/min, pero con notables oscilaciones individuales. El volumen urinario no disminuye, e incluso puede aumentar, debido a la incapacidad para concentrar la orina. Por tanto, no deben pautarse restricciones indiscriminadas en la ingesta de agua, sino que ésta debe adaptarse a las necesidades individuales, en función de dieta, ingesta de sal, ejercicio físico y temperatura y guiada por la sed. Sólo en presencia de sobrecarga de volumen se debe ajustar el volumen de líquido para inducir balances hídricos negativos, en combinación con el uso de diuréticos. Por el contrario, la restricción de sal es la regla, debido a que la mayoría de las pacientes con IRC presentan HTA y la capacidad para eliminar sodio se va reduciendo, sobre todo, con filtrados < 10-15 ml/min. Aportes de sodio de 1-3 g/día son los habituales. Sólo algunos pacientes con las llamadas nefropatías pierde-sal (nefropatías intersticiales con incapacidad para reabsorber adecuadamente el sodio) requieren dietas normosódicas para mantener un volumen circulante normal.

Potasio Un sujeto normal precisa generalmente 1 mEq/kg/día de potasio en la dieta. En la IRC avanzada (aclaramientos < 10 ml/min) conviene reducir esta cantidad, pero los niveles plasmáticos de potasio están sometidos a diversas influencias, por lo que se deben medir periódicamente y ajustar el tratamiento en función de los mismos. Así, los pacientes diabéticos (a través de un hipoaldosteronismohiporreninémico), los que toman inhibidores de la ECA (IECA) o los que presentan acidosis metabólicas graves pueden precisar restricciones estrictas de potasio con IRC moderadas. Por el contrario, los diuréticos de asa (furosemida, torasemida) y las tiacidas pueden inducir hipopotasemia incluso en presencia de IRC.

Calcio y fósforo Según va decreciendo la función renal, se acentúa la tendencia a la retención de fosfatos; la hiperfosfatemia se hace evidente con filtrados inferiores a 30 ml/min. La instauración de dietas hipoproteicas lleva aparejada una reducción en el aporte de fósforo, que no debe superar 5-10 mg/kg/día. No obstante, en las fases avanzadas de IRC, la restricción dietética no suele ser suficiente, siendo precisa la prescripción de quelantes orales de fósforo. Los más usados en la actualidad son el carbonato y el acetato cálcico, que tienen la ventaja adicional de aportar un suplemento de calcio contrarrestando la tendencia a la hipocalcemia de la IRC.

Vitaminas y oligoelementos En los pacientes sometidos a dietas hipoproteicas o en aquellos con tendencia a la hiporexia y malnutrición son frecuentes los déficit de vitaminas hidrosolubles. La administración de un complejo vitamínico B es aconsejable. Por el contrario, en la IRC existen valores supranormales de vitamina A, por lo que no está indicada su prescripción. La determinación periódica de los niveles séricos de vitamina B12 y ácido fólico es aconsejable, sobre todo, en presencia de anemia macrocítica. Con el empleo, cada vez más generalizado, de eritropoyetina en las etapas prediálisis, la detección y tratamiento precoz de déficit de hierro cobra gran importancia de cara a una eficaz corrección de la anemia. La determinación periódica de sideremia y ferritina es obligada por este motivo. La ferropenia es muy frecuente en los pacientes con IRC, por el empleo de eritropoyetina (que conlleva un agotamiento de las reservas de hierro por estímulo de la eritropoyesis) o por la frecuente presencia de hemorragias digestivas. Mientras que, en los pacientes en diálisis, la reposición de hierro se hace generalmente por vía intravenosa, en la IRC se utiliza la vía oral, en forma de sulfato ferroso o preparados similares; la intolerancia digestiva puede obligar a la reposición intravenosa en algunos casos.

Complicaciones principales de la IRC y manejo terapéutico general Hipertensión arterial y bloqueo de la angiotensina II Más del 80% de los pacientes con IRC presentan HTA. El control adecuado de la presión arterial (PA), independientemente del tipo de fármacos que se emplee, es muy importante en la IRC, tanto para prevenir complicaciones cardiovasculares como para frenar la progresión del fallo renal. Según los resultados de algunos estudios multicéntricos (sobre todo, el MDRD, ver Capítulo 17.2), un control más estricto de las cifras tensionales, a valores cercanos a 130/80, influye de manera aun más beneficiosa sobre el ritmo de progresión, particularmente, en los pacientes con proteinuria significativa.

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A pesar del efecto favorable per se que conlleva un buen control tensional, la selección de los fármacos antihipertensivos añade ventajas importantes. En numerosos estudios experimentales (ver Capítulo 17.2) se ha demostrado que los fármacos que bloquean el sistema renina-angiotensina II, como los IECA y los más recientemente desarrollados antagonistas de receptores AT 1 de la angiotensina II (ARAII), contrarrestan de manera notable la progresión del daño renal. Diversos estudios clínicos multicéntricos (ver Capítulo 17.2) han corroborado esta influencia favorable, tanto en nefropatías diabéticas como no diabéticas, demostrando que los pacientes tratados con IECA presentaban una pérdida de filtrado glomerular significativamente más lenta que los tratados con otros hipotensores, sin diferencias en las cifras tensionales que justificaran esta evolución divergente. A diferencia de lo obtenido con la restricción proteica, la influencia favorable del bloqueo de la angiotensina II sí que tiene trascendencia clínica, con enlentecimientos llamativos en muchos casos o incluso estabilizaciones de la función renal. La repercusión de los IECA o ARAII sobre la progresión de la IRC guarda una relación más estrecha con su conocido efecto antiproteinúrico que con el control de la PA. De hecho, inducen también una estabilización de la función renal en pacientes proteinúricos no hipertensos, como han demostrado diversos estudios. Esta relación con la proteinuria explica que su efecto sea particularmente evidente en nefropatías glomerulares, nefropatía diabética o cualquier enfermedad renal que curse con proteinuria significativa. Por el contrario, no se ha observado ningún efecto beneficioso en enfermedades que pueden llegar a la IRC avanzada con valores de proteinuria moderados o ausentes, como la poliquistosis renal o la nefroangioesclerosis. Tabla 18.4.2. Esquema básico de seguimiento en la IRC

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Control de ingesta proteica

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Control de ingesta calórica

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Valoración de parámetros nutricionales (peso, IMC, colesterol y albúmina séricos)

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Control de la ingesta de sal y agua

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Valoración periódica de volumen circulante y de peso ideal

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Control de PA. Objetivo de PA ≤ 130/80, sobre todo, si la proteinuria es > 1-2 g/día

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HTA: empleo preferente de IECA/ARAII + diuréticos de asa, salvo contraindicaciones

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Vigilancia de función renal y de K cuando se inicia tratamiento con IECA o ARAII

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Vigilancia de anemia (hemograma, sideremia, ferritina, transferrina)

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Valoración de la necesidad de eritropoyetina/suplementos de hierro

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Vigilancia de osteodistrofia renal y acidosis (calcio, fósforo, PTH, gasometría)

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Vigilancia de complicaciones cardiovasculares, dislipemias y hábitos de vida

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Valoración ritmo de progresión de la IRC

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En IRC avanzada:

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o

Valoración idoneidad del paciente para tratamiento sustitutivo crónico

o

Valoración tipo de diálisis preferible (HDC o DPAC)

o

Apoyo psicológico constante

o

Realización de acceso vascular (pacientes dirigidos a HDC) con Ccr < 20 ml/min

Inicio de diálisis crónica con síntomas urémicos leves o Ccr alrededor de 10 ml/min

Aunque existe menos experiencia con los ARAII, los datos disponibles sugieren que comparten con los IECA el efecto antiproteinúrico y la influencia estabilizadora sobre la función renal. Los resultados beneficiosos evidentes de los IECA y los ARAII sobre la progresión del fallo renal han llevado a su empleo en una elevada proporción de pacientes con IRC, independientemente de sus cifras tensionales. Sin embargo, los estudios que han demostrado su eficacia incluyeron a pacientes con IRC moderadas, generalmente, con cifras de creatinina sérica < 2-2,5 mg/dl. La evidencia de un efecto favorable en presencia de IRC avanzada está pendiente de demostrar, aunque algunos datos preliminares lo sugieren. Por tanto, los IECA o ARAII deberían prescribirse en nefropatías crónicas proteinúricas, diabéticas y no diabéticas, cuando el deterioro de la función renal es aún moderado o, preferiblemente, en presencia de proteinuria significativa y filtrados glomerulares aun normales. En los pacientes con IRC avanzada es lógico suponer un efecto favorable menos evidente o bien que los efectos secundarios de estos fármacos impidan su utilización. Siempre que se prescribe un IECA o un

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ARAII, sobre todo, en pacientes con fallo renal avanzado, deben tenerse en cuenta las siguientes complicaciones posibles:

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Riesgo de hiperpotasemia. Al bloquear la acción de la angiotensina II disminuye la producción de aldosterona, con la consiguiente disminución en la excreción urinaria de potasio. La presencia de diabetes mellitus (en la que ya existe una predisposición a la hiperpotasemia), IRC avanzada, o toma concomitante de diuréticos ahorradores de potasio (espironolactona, amilorida) incrementa notablemente el riesgo de hiperpotasemia tóxica.

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Deterioro agudo reversible de la función renal. La angiotensina II ejerce un efecto vasoconstrictor generalizado, pero a nivel de las arteriolas renales se ha comprobado una mayor sensibilidad a su efecto en la arteriola eferente que en la aferente. El bloqueo de la angiotensina II con IECA o ARAII produce, por tanto, una vasodilatación postglomerular preferente, con la consiguiente disminución de la presión del capilar glomerular (ver Capítulo 17.2, Fig. 1). Esta propiedad hemodinámica es uno de los mecanismos por los que estos fármacos ejercen una influencia beneficiosa en las enfermedades renales crónicas, pero también es la base del fracaso renal agudo que pueden ocasionar: cuando la circulación preglomerular está comprometida por la causa que sea (estenosis bilateral de arterias renales o unilateral, en casos de riñón único funcionante, arterioesclerosis generalizada, insuficiencia cardíaca, depleción de volumen por diuréticos u otras causas, toma de medicamentos que causen vasoconstricción de la arteriola aferente, como los antiinflamatorios no esteroideos), una vasodilatación de la eferente induce un descenso brusco de la presión de filtración, con oliguria y deterioro agudo del filtrado glomerular. La suspensión del IECA o ARAII va seguida de una pronta restauración del equilibrio hemodinámico y de la función renal previa.

Por estos motivos, el empleo de un fármaco bloqueante del sistema renina-angiotensina en pacientes con IRC obliga a vigilar cuidadosamente la función renal y los electrólitos, sobre todo, al comienzo de su administración. En no pocos casos (sobre todo, diabéticos con grados importantes de IRC), la tendencia a hiperpotasemia es difícil de manejar, impidiendo su administración. Por el contrario, estudios recientes (como el estudio HOPE) han demostrado un efecto beneficioso de estos fármacos en pacientes con insuficiencia cardíaca o complicaciones cardiovasculares diversas. Dada la elevada prevalencia de estos problemas en los enfermos con IRC, este efecto sería otro motivo, junto al control de la HTA y la influencia estabilizadora sobre la progresión del fallo renal, para el uso preferente de los IECA o ARAII en pacientes con IRC. La mayoría de los enfermos con IRC presentan una expansión del volumen circulante, que desempeña un papel patogénico en la HTA de estos pacientes, incluso en ausencia de edema o insuficiencia cardíaca. Por consiguiente, los diuréticos son otros fármacos fundamentales para un eficaz control de la PA. Los diuréticos de asa (furosemida, torasemida) son los más eficaces y seguros en la IRC. Las tiacidas son poco eficaces, como monoterapia diurética, en presencia de reducciones importantes del filtrado glomerular, pero pueden potenciar el efecto de los diuréticos de asa.

Insuficiencia cardíaca y complicaciones cardiovasculares La insuficiencia cardíaca por sobrecarga de volumen es muy frecuente en los pacientes con IRC avanzada. La progresiva pérdida de la capacidad de excreción de sodio, la HTA y la anemia explican la tendencia a sufrir esta complicación. Los diuréticos de asa son necesarios para tratar la HTA y prevenir la insuficiencia cardíaca, pero, a pesar de ellos, el desencadenamiento de insuficiencia cardíaca franca es frecuente con cualquier hecho precipitante (transgresiones dietéticas, HTA, anemización) cuando el filtrado glomerular es < 10. La imposibilidad de controlar la sobrecarga de volumen con diuréticos es una indicación para comenzar la diálisis, pero en los pacientes no candidatos a la misma se requieren dosis muy altas de diuréticos de asa, combinados con tiacidas, para potenciar su efecto. La dieta estricta sin sal, el control de la PA y la corrección de la anemia son otros aspectos fundamentales del tratamiento. La exploración física (edema, datos de insuficiencia cardíaca) y el seguimiento del peso corporal y de la función renal son necesarios para ir ajustando la dosis necesaria de diurético. La incidencia de complicaciones cardiovasculares (cardiopatía isquémica, isquemia de miembros inferiores) es muy alta entre los enfermos con IRC y su detección y tratamiento son parte fundamental del manejo terapéutico general. Los diabéticos y los sujetos de edad avanzada (que constituyen hoy en día la mayor proporción de pacientes con IRC) son especialmente proclives a sufrir estas complicaciones. En las fases avanzadas de fallo renal (filtrados < 10 ml/min) puede aparecer pericarditis urémica.

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Anemia La presencia de anemia normocítica y normocroma es casi constante en la IRC cuando la creatinina sérica supera los 3 mg/dl. En algunas entidades, como la poliquistosis renal y la nefroangioesclerosis, se observa una resistencia relativa al desarrollo de anemia. La disminución progresiva de la síntesis de eritropoyetina es la base fisiopatológica de esta complicación y su administración, por vía subcutánea, el tratamiento idóneo. Aunque inicialmente se reservó para los pacientes en situación de diálisis crónica, el tratamiento con eritropoyetina en las fases de IRC y prediálisis está cada vez más extendido. No existe consenso sobre cuáles deben de ser los objetivos de hematocrito-hemoglobina en los pacientes que reciben eritropoyetina, pero la mayoría de los grupos comienzan a administrarla cuando el hematocrito es < 30%. En no pocos pacientes con aclaramientos de creatinina de 10-25 ml/min, la corrección de la anemia va seguida de la desaparición de diversos síntomas (astenia, anorexia, malestar general) que podrían ser interpretados como sintomatología urémica. Existen algunos datos preliminares que sugieren que objetivos más ambiciosos (hematocrito > 35%) pueden contrarrestar la aparición de algunas complicaciones, como la hipertrofia ventricular izquierda. En pacientes con cardiopatía isquémica es aconsejable iniciar su uso más precozmente, por ser la anemia un factor agravante. En algunos estudios experimentales se observó que la corrección de la anemia aceleraba la progresión de la insuficiencia renal. Sin embargo, los estudios clínicos realizados no han corroborado este dato: los pacientes tratados con eritropoyetina exhibieron un ritmo de progresión del fallo renal similar al de los que no la recibieron. Como apuntábamos antes, la mayoría de los pacientes que reciben eritropoyetina de manera continuada desarrollan un déficit de hierro que debe ser tratado correctamente. También se puede administrar NESP en dosis semanales o quincenales.

Acidosis metabólica La presencia de acidosis metabólica es constante en la IRC, debido a la incapacidad para excretar hidrogeniones. Existe controversia acerca de la necesidad de su corrección, pero la acidosis metabólica disminuye la síntesis de albúmina y exacerba la pérdida de masa muscular, además de causar una pérdida de calcio y fósforo por el hueso. Por ello, diversos autores recomiendan la administración de bicarbonato sódico oral cuando los niveles de bicarbonato sérico son < 20 mEq/l. La prescripción de dosis inapropiadamente altas de bicarbonato puede originar un agravamiento de la HTA y sobrecarga de volumen.

Osteodistrofia renal La vigilancia de los niveles séricos de calcio y fósforo, la determinación periódica de PTH y la instauración del tratamiento apropiado (ver Capítulo 18.3.9) son aspectos fundamentales del manejo del paciente con IRC.

El paciente con IRC terminal: Tratamiento sustitutivo o conservador La valoración de un paciente con IRC como candidato a diálisis crónica es un proceso delicado, que requiere el análisis en profundidad de todas sus características. En numerosos países del mundo, con graves limitaciones sanitarias asociadas a economías subdesarrolladas, las plazas disponibles para diálisis crónica son muy escasas, lo que obliga a un proceso de selección de los pacientes siempre dramático. Por el contrario, en la mayoría de los países desarrollados no existe limitación para la entrada en diálisis. Este hecho, junto al progresivo incremento de la diabetes tipo II y la nefroangioesclerosis como causas más frecuentes de IRC, explica que la edad media de los pacientes que inician diálisis sea cada año mayor, con las consiguientes repercusiones económicas y sociales. Sin embargo, no debe considerarse a todos los pacientes con IRC avanzada como candidatos a diálisis, incluso en los países sin limitaciones en la oferta sanitaria. En pacientes con patologías multiorgánicas que hagan prever, con razonable certeza, la incapacidad del paciente para soportar el tratamiento dialítico o la influencia negativa de éste sobre la calidad de vida de enfermos con expectativas de supervivencia cortas, es preferible continuar con un tratamiento conservador de la IRC y no someter al enfermo a sufrimientos inútiles. Tal puede ser el caso de pacientes con arterioesclerosis generalizada, diabetes mellitus con repercusión multiorgánica, demencias graves irreversibles o procesos neoplásicos terminales. Sin embargo, no existen pautas o límites de edad generales que puedan ser aplicadas a este proceso de valoración: cada caso debe ser tratado individualmente, analizando, además del contexto clínico, la actitud vital del enfermo, sus condiciones sociales y la opinión de sus familiares o allegados. En último término, el deseo de vivir del paciente será uno de los factores claves para la decisión. La idoneidad de un paciente como candidato a diálisis crónica no debe ser valorada de forma precipitada, sino sopesada a lo largo del seguimiento. La consideración de un enfermo como no candidato para diálisis crónica no debe suponer el abandono de su control por los nefrólogos: el ajuste periódico del tratamiento y las medidas paliativas oportunas son aspectos fundamentales del seguimiento.

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Selección del tipo de diálisis y preparación para la misma En los enfermos con IRC progresiva se debe comentar con suficiente antelación la futura necesidad de diálisis y los tipos de la misma para que el enfermo participe activamente en la elección de la técnica. De nuevo, no existen pautas de aplicación general, debiendo ser individualizada la selección de la técnica idónea, en función de las características médicas, trabajo o preferencias de los pacientes. La presencia de patología abdominal grave, que comprometa la viabilidad del peritoneo, o problemas sociales que dificulten el autotratamiento, orientarán el caso hacia la hemodiálisis de manera preferente. Por el contrario, pacientes con problemas cardíacos graves o dificultad para conseguir accesos vasculares serán enfocados inicialmente para diálisis peritoneal. Un aspecto fundamental en los casos enfocados para hemodiálisis crónica es la realización de un acceso vascular (fístula arterio-venosa) con la suficiente antelación para que las venas estén suficientemente dilatadas cuando se inicie la diálisis. Generalmente, conviene realizar la fístula cuando el aclaramiento de creatinina está entre 15-20 ml/min, pero se debe valorar el ritmo de progresión de la IRC. En mujeres, debido a la peor red venosa de miembros superiores, es aconsejable adelantar esta intervención. Varios estudios recientes han puesto de manifiesto las importantes repercusiones médicas y económicas (colocación de catéteres endovenosos, con riesgo de infecciones, menor eficacia inicial de la diálisis, hospitalización prolongada) que supone iniciar la hemodiálisis sin un acceso vascular desarrollado.

Cuándo iniciar la diálisis Generalmente, se inicia la diálisis crónica cuando comienzan a aparecer los primeros síntomas urémicos. Los más frecuentes son digestivos (náuseas, vómitos, inapetencia), neurológicos (apatía, falta de concentración), calambres, prurito, piernas inquietas y síntomas generales, como astenia progresiva, fatiga y malestar generalizado. El comienzo de esta sintomatología suele coincidir con aclaramientos de creatinina inferiores a 10 ml/min, pero existen muchas diferencias entre los enfermos. Otras complicaciones graves, como pericarditis, insuficiencia cardíaca por sobrecarga de volumen sin respuesta a diuréticos o polineuritis avanzada, constituyen indicaciones de inicio de diálisis sin dilación, pero se debe evitar el llegar a estas complicaciones. Existe una tendencia, basada en diversos estudios clínicos, a comenzar más precozmente la diálisis, cuando el aclaramiento de creatinina es aún mayor de 10 ml/min, y antes de que aparezcan síntomas urémicos. Con ello, el grado de nutrición (factor predictivo importante de la supervivencia) y la morbi-mortalidad que rodea al comienzo de la diálisis se atenúa de manera significativa. El apoyo psicológico en la fase inicial de la diálisis es otro aspecto de fundamental importancia, así como la ayuda social necesaria (sobre todo, en ancianos) para que el paciente supere lo mejor posible el cambio de vida que supone la diálisis crónica. La información a familiares y el apoyo continuo por parte de éstos es, asimismo, trascendental.

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Capítulo 18.5. Manejo de medicamentos en los enfermos renales R. Pérez-García

Tabla de contenidos

Introducción Generalidades sobre farmacocinética en patología renal Biodisponibilidad de fármacos Distribución y unión a proteínas Volumen de distribución (Vd) Alteraciones de la sensibilidad a fármacos en la insuficiencia renal Metabolismo y eliminación de medicamentos Eliminación de medicamentos por las técnicas de depuración extrarrenal Reacciones adversas y complicaciones por medicamentos en insuficiencia renal Metodología para ajustar la dosis de un medicamento en insuficiencia renal Medición de la concentración plasmática de fármacos en la patología renal Situaciones que condicionan el tratamiento farmacológico en nefrología Bibliografía

Introducción En los pacientes con patología renal existen situaciones fisiopatológicas que alteran la farmacocinética normal de los medicamentos. Las patologías nefrológicas que con mayor frecuencia afectan al manejo de los fármacos son el síndrome nefrótico y la insuficiencia renal, tanto aguda como crónica. Del mismo modo, dicho manejo se ve también afectado por las distintas modalidades terapéuticas empleadas en la insuficiencia renal, entre las que se incluyen la hemodiálisis y la hemofiltración continua e intermitente, la diálisis peritoneal y el trasplante renal. En estas situaciones es necesario ajustar la posología de la mayoría de los medicamentos, tanto para lograr el efecto deseado como para evitar su toxicidad. Existen unos principios generales que el médico debe observar cuando inicia un tratamiento farmacológico en un paciente afecto de alguna de las patologías y terapéuticas mencionadas. Se deben usar preferentemente fármacos con los que se tenga experiencia clínica. Para ajustar la posología de un medicamento es necesario conocer algunos datos, unos referentes a su farmacocinética, en la situación clínica del paciente y otros, propios del paciente. Entre los primeros destacan: biodisponibilidad, distribución, unión a proteínas, metabolismo y eliminación propia del paciente y de las técnicas de depuración extrarrenal. Respecto al paciente, necesitamos conocer: edad, sexo, peso, estatura, funcionalidad hepática, filtrado glomerular, estimado a partir de la concentración de creatinina plasmática o de su aclaramiento renal, concentración plasmática de albúmina y proteínas totales, estado de hidratación, trastornos electrolíticos y ácido-base y qué otros medicamentos está recibiendo simultáneamente. Dos situaciones especiales sobreañadidas son la gestación y lactancia. Debido a mecanismos nefrotóxicos o inmunoalérgicos, algunos fármacos pueden agravar la evolución de la enfermedad de base y empeorar la función renal, creando un círculo vicioso. Los pacientes en diálisis reciben una media de 8-11 fármacos y padecen efectos adversos en una proporción tres veces mayor que los pacientes sin insuficiencia renal, por lo que este tema adquiere especial relevancia. Algunos medicamentos pueden interferir con los métodos analíticos empleados en el diagnóstico de las enfermedades renales. Los parámetros de laboratorio que se alteran con más frecuencia son: creatinina, nitrógeno ureico, ácido úrico y bilirrubina en suero y la proteinuria determinada con tiras reactivas. Además, varios medicamentos pueden cambiar el color y aspecto de la orina. Para facilitar el conocimiento de la farmacocinética de los medicamentos y su manejo en la insuficiencia renal, existen tablas en las que se describen algunos de sus parámetros. Estas tablas suelen aportar los siguientes datos: vía de eliminación, tipo de metabolismo, vida media normal y en insuficiencia renal, grado de unión a proteínas, volumen aparente de distribución, reducción de dosis según función renal, eliminación por diálisis y necesidad de dosis suplementarias por esta causa, prioridad de ajuste por dosis o intervalo. Las tablas 1 (Tabla 18.5.1) y 2 (Tabla 18.5.2) aportan algunos de estos datos de los medicamentos más usados. En la bibliografía se citan tablas más amplias. Uno de los objetivos de este capítulo es enseñar a interpretar y utilizar los datos de esas tablas.

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Generalidades sobre farmacocinética en patología renal Las distintas patologías renales, fundamentalmente la insuficiencia renal, inciden en casi todos los pasos del movimiento de los fármacos por el organismo, conjunto conocido como farmacocinética. En la tabla 3 (Tabla 18.5.3) se enumeran algunos de estos pasos, que deben ser considerados cuando se utiliza un fármaco. Los componentes de la farmacocinética que con mayor frecuencia se afectan en insuficiencia renal son: absorción gastrointestinal, grado de unión a proteínas y volumen de distribución, reabsorción y secreción tubular, metabolismo hepático y renal, sensibilidad de los receptores. En la tabla 4 se definen algunos parámetros farmacocinéticos y se dan sus fórmulas. Tabla 18.5.1. Parámetros farmacocinéticos de algunos medicamentos Fármacos

Frac. met. renal % Norm .

Analgésicos (ver también AINE) Acetaminofeno 1,4 Meperidina 1-25 Morfina 4-14

Vm (t1/2) horas Norm .

Vm (t1/2 ) horas IRT

2 2-7 1-4

2 7-32 =

Vd l/k g

% Unión proteína s

0,95 20-30 3,8-5 58-80 3,320-35 3,5 Propoxifeno 0 9-15 12-20 16 78 Ansiolíticos, sedantes y antidepresivos (ver anticonvulsivantes) Amitriptilina 80% y peso molecular mayor o semejante al punto de corte (Cut-off) de la membrana. El conocimiento del coeficiente de cribado del fármaco, para una cierta membrana y dializador, nos puede dar idea de la cantidad de fármaco que se pierde por ultrafiltración. Los coeficientes de cribado cercanos a uno implican pérdidas significativas en las diálisis. Aunque el coeficiente de cribado depende de otras características del fármaco, como la carga eléctrica, el peso molecular es su principal condicionante. Hay que tener presente que el coeficiente de cribado actúa sobre la fracción libre de fármaco, no unida a proteínas. El coeficiente de cribado de fármacos entre 1.000 y 4.000 D de peso molecular puede variar de forma radical según se utilice un dializador de alta o baja permeabilidad. En el caso del transporte por difusión, el peso molecular (PM) del fármaco es también un factor limitante de la transferencia de masas. En general, las moléculas que se dializan de forma significativa tienen un PM menor de 600 D. En la tabla 4 (Tabla 18.5.4) se incluye una fórmula para calcular la eliminación de un fármaco por hemodiálisis, en función de su peso molecular. Para la estimación de las pérdidas de un cierto medicamento en diálisis es necesario recurrir a datos de mediciones ya realizadas recogidas en tablas, que nos dicen si es necesario suplementar la dosis del medicamento, tabla 2 (Tabla 18.5.2). Conviene tener en cuenta si los datos de las tablas se refieren a: hemodiálisis periódica, hemofiltración continua o hemodiálisis continua porque estos procedimientos tienen unos aclaramientos de sustancias muy diferentes. Otro factor a tener en cuenta es con qué membranas de diálisis se han realizado las mediciones en los trabajos de referencia. Por ejemplo, la vancomicina, que tiene un PM de 1.486, apenas se dializa con membranas celulósicas de baja permeabilidad, pero si lo hace con membranas de alta permeabilidad y, sobre todo, mediante transporte convectivo. De hecho, después de una hemodiálisis con dializador de polisulfona de alta permeabilidad, de 1,8 m2, es necesario suplementar una dosis de 250 mg. En el caso de las técnicas de depuración extrarrenal continuas, que se usan, fundamentalmente, en la insuficiencia renal aguda en pacientes críticos, se pueden estimar las pérdidas de fármaco por la técnica y reponerlas. En la forma denominada hemofiltración continua veno-venosa o arterio-venosa (HFC), la pérdida de un fármaco depende de su grado de unión a proteínas y de su coeficiente de cribado. La cantidad que se pierde se puede calcular a partir de su concentración libre en sangre multiplicada por el coeficiente de cribado y por el volumen ultrafiltrado. En el caso de la hemodiálisis continua (HDC), la transferencia de masas se produce fundamentalmente por difusión. Para el cálculo de las pérdidas se pueden aplicar fórmulas que relacionan el aclaramiento del fármaco con el peso molecular, tabla 4 (Tabla 18.5.4). La diálisis peritoneal, aunque se basa en los mismos principios físico-químicos, al tratarse de una membrana biológica de permeabilidad y superficie variables, se debe valorar individualmente. También existen tablas estándar para los distintos fármacos, tabla 2 (Tabla 18.5.2). En la tabla 4 (Tabla 18.5.4) se da una fórmula para calcular la eliminación de un fármaco en diálisis peritoneal, en función de su peso molecular.

Reacciones adversas insuficiencia renal

y

complicaciones

por

medicamentos

en

La frecuencia de efectos adversos farmacológicos, en pacientes con insuficiencia renal, es entre dos y tres veces mayor que en otros pacientes con función renal normal. Sus causas son múltiples, unas se deben a errores en la posología, tabla 5 (Tabla 18.5.5), y otras, a factores farmacocinéticos ya mencionados. Por ello, en estos pacientes debemos usar sólo los fármacos imprescindibles, realizando un seguimiento riguroso, y observar la consecución de los efectos buscados y la aparición de otros indeseables. La aparición de efectos tóxicos en el paciente, por sobrecarga de una sustancia acompañante o componente de un fármaco, es otra posible complicación que hay tener en cuenta en la insuficiencia renal. Sirvan de ejemplos la hiperpotasemia, que se puede crear con penicilina potásica en altas dosis (3 mEq/millón de unidades) y la sobrecarga de sodio con kayaxelate (1,5 mEq/g) o con ticarcilina (5,2 mEq/g). En otras ocasiones, un efecto colateral del fármaco puede potenciarse por la

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insuficiencia renal, como es el caso de la hiperpotasemia que aparece con diuréticos distales, inhibidores de la enzima conversora de angiotensina o relajantes musculares. Tabla 18.5.5. Errores más frecuentes en la prescripción de medicamentos en insuficiencia renal 1.

Desconocimiento de la función renal

2.

Estimación equivocada del filtrado glomerular

3.

Ignorancia de las vías de metabolización y eliminación del medicamento

4.

Dosificación inadecuada

5.

Falta de control de la terapéutica y de los efectos adversos

6.

Inducción de mayor deterioro de la función renal por el medicamento mal ajustado, con incremento progresivo de sus niveles y mayor efecto tóxico

Metodología para insuficiencia renal

ajustar

la

dosis

de

un

medicamento

en

Ante la necesidad de tratar con un medicamento a un paciente con afectación de la función renal, en primer lugar, nos informaremos de su vía de metabolización y eliminación. Lógicamente, cuanto mayor sea la proporción de eliminación renal respecto a la extrarrenal, mayor será la necesidad de modificar la dosis. Los fármacos con un margen estrecho entre el efecto tóxico y el terapéutico (índice tóxicoterapéutico bajo), como son los glucósidos, los antiarrítmicos o los aminoglucósidos, precisarán ajustar su dosis. Una vez conocida la necesidad de ajustar la dosis de un medicamento, primero calcularemos la dosis teórica que hubiese necesitado en caso de tener una función renal normal y, después, el grado de ajuste, generalmente, reducción, que precisa. Habitualmente, recurriremos a una dosis inicial de carga o cebado y a dosis posteriores de mantenimiento, con un intervalo mayor o menor según convenga. Este método, con una dosis de carga inicial, es necesario, sobre todo, en fármacos con una vida media larga. Sin dosis inicial, la situación de equilibrio tarda en alcanzarse más de 3,3 vidas medias y, por tanto, retrasa mucho la consecución de niveles terapéuticos. Además, se debe tener en cuenta que la vida media de estos fármacos estará alargada en la insuficiencia renal. Posteriormente, determinaremos la dosis de mantenimiento. En la tabla 4 se aportan fórmulas para estos cálculos, en función de la t1/2 normal y en insuficiencia renal del fármaco. En algunos casos será necesario controlar los niveles del fármaco para ajustar mejor la dosis. En estos pacientes es necesario, más que en otros, la observación clínica continua en busca de posibles efectos adversos, que se deberán conocer. Si el paciente está sometido a técnicas de depuración extrarrenal es necesario saber si hay que administrar dosis suplementarias. En general, las moléculas de bajo peso molecular, con baja unión a proteínas y volumen de distribución pequeño, se eliminarán de forma significativa por diálisis (Tabla 18.5.1) (Tabla 18.5.2). En la tabla 5 (Tabla 18.5.5) se mencionan los errores más frecuentemente cometidos en el ajuste de dosis de fármacos en insuficiencia renal. Entre los factores que se han enumerado se encuentran la estimación incorrecta del filtrado glomerular. No basta con conocer la concentración de creatinina en suero o plasma, es necesario relacionarla con su producción diaria. Para ello, hay que tener en cuenta el tamaño corporal, el sexo y la edad. La fórmula de Cockcroft y Gault nos ayuda a este fin.

Aclaramiento de Cr = ([140 - edad (años)] * peso seco (kg)) / ((ClCr) 72 * creatinina sérica (mg/dl)) Esta fórmula es válida en el hombre, en las mujeres es necesario multiplicar el resultado por 0,85. Una vez que se ha estimado el filtrado glomerular, el ajuste de dosis se puede buscar en una tabla (Tabla 18.5.2) o calcularlo directamente. Para ello, hay que saber la fracción de medicamento eliminada por vía renal (Fr). A continuación se calcula el factor de corrección (Fc) (Tabla 18.5.4) en función de los aclaramientos real y teórico del paciente y de la Fr. Si prácticamente la totalidad de la eliminación es renal (Fr > 0,9), como es el caso de los aminoglucósidos y el paciente es un adulto, de edad y tamaño medios, los cálculos se pueden simplificar. Se puede dar como normal un aclaramiento de 100 ml/min y considerar la Fr igual a uno. Bastará dividir la dosis que precisaría al día en circunstancias normales por el resultado de dividir 100 por el ClCr del paciente. Por ejemplo, si

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el ClCr es de 50 ml/min, la dosis se dividirá por 2. Una vez calculado Fc, se decidirá, en función del tipo de fármaco, si se reduce la dosis, se alarga el intervalo o una forma mixta. En el primer caso se divide la dosis por Fc y ésta será la dosis de mantenimiento. Si se desea alargar el intervalo, se multiplicará el intervalo habitual por Fc. En la mayoría de los casos se pondrá una dosis inicial completa, la que le correspondería si no tuviese insuficiencia renal. En la tabla 6 se dan algunas reglas generales para el ajuste de las dosis en insuficiencia renal.

Medición de la concentración plasmática de fármacos en la patología renal Por las dificultades de ajuste de dosis en los pacientes con patología renal, recurriremos a la medición de los niveles plasmáticos de un fármaco como control de las dosis empleadas, aun con mayor frecuencia que en los otros pacientes. Generalmente, se miden en aquellos fármacos en los que los niveles tóxicos son muy cercanos a los terapéuticos y la toxicidad es grave. Son fármacos cuyos efectos terapéuticos y tóxicos son difíciles de medir por la clínica. Cuando nos den la concentración de un fármaco en sangre, necesitamos saber si se ha medido en suero o en plasma y si nos dan la concentración total o sólo la fracción libre, no unida a proteínas. Los cambios ya mencionados en la unión a proteínas pueden hacer que para un mismo nivel de fármaco total medido, el nivel de fármaco libre o activo sea diferente entre los pacientes con y sin insuficiencia renal o con niveles bajos de proteínas. Las muestras se deben extraer en relación con las dosis administradas, teniendo en cuenta para la medición del "pico", que la absorción puede estar retrasada y en el caso del "valle", que la vida media puede estar aumentada. Se valorarán ambas concentraciones, en pico y valle, sabiendo que a partir de ellas se puede calcular la Vm y si se conoce el Vd, se puede calcular el aclaramiento del fármaco, Cl = 0,693 * Vd / Vm. Tabla 18.5.6. Reglas prácticas generales ante la prescripción de medicamentos en insuficiencia renal 1.

Determinar si es necesario modificar la dosis de un medicamento: si su metabolización es extrarrenal o la disminución del filtrado glomerular no es considerable(> 50 ml/min) no será necesaria. Son excepciones a esta regla fármacos como los aminoglucósidos, muy tóxicos y con metabolización renal pura 2. Descartar fármacos que no pueden acceder al sitio de acción, como los antisépticos urinarios, que actúan alcanzando concentraciones efectivas en orina, lo cual no es posible en insuficiencia renal 3. Conocer si la insuficiencia renal impide el efecto del medicamento: los diuréticos osmóticos y los tiacídicos son poco efectivos en esta situación 4. Saber si el medicamento será efectivo. En ocasiones, el efecto del medicamento depende de alguna transformación metabólica alterada en la insuficiencia renal, como la hidroxilación 1 α del colecalciferol 5. Valorar correctamente las concentraciones del fármaco en plasma. La fenitoína tiene aumentada la fracción libre de proteínas en plasma, por lo que para un mismo efecto es necesaria la mitad de concentración 6. Observar la respuesta del paciente al fármaco, diferenciando los efectos adversos de la sintomatología propia de la uremia 7. Vigilar las interacciones de medicamentos; potenciación o disminución de sus efectos, efectos terapéuticos e indeseables, como la interacción entre la eritromicina y la ciclosporina 8. Vigilar la aparición de efectos adversos de difícil diagnóstico o lejanos, como la interferencia de los quelantes del fósforo con una función digestiva adecuada, que puede coadyuvar a la desnutrición del insuficiente renal 9. Potenciación de efectos adversos por la insuficiencia renal. Riesgo de hiperpotasemia con diuréticos distales con creatinina plasmática superior a 2 mg/dl 10. Toxicidad o sobrecarga por algún componente del medicamento o excipiente, por ejemplo el Na de la penicilina o ticarcilina

Situaciones nefrología

que

condicionan

el

tratamiento

farmacológico

en

Existen varias patologías renales que nos obligarán a cambiar las pautas habituales de tratamiento. Entre ellas destacan el tratamiento antibiótico de la pielonefritis en el paciente con insuficiencia renal, que deberá ser prolongado e intenso, usando preferentemente antibióticos que se concentran en el riñón, como las cefalosporinas. No se deben usar aquellos quimioterápicos que actúan desde la orina y que son totalmente dependientes del filtrado glomerular. En el caso de la infección de quistes renales, frecuente en la enfermedad poliquística del adulto y que pueden cursar con cultivo de orina negativo, se deberán utilizar preferentemente antibióticos que llegan a los quistes como son: trimetoprim-sulfametoxazol y fluorquinolonas. En ocasiones es necesario el drenaje para la erradicación de la infección.

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Capítulo 19.1. Tratamientos sustitutivos especiales en la insuficiencia renal terminal Tabla de contenidos

Hemodiálisis El acceso vascular en la hemodiálisis Aspectos técnicos de la hemodiálisis, hemodiafiltración y hemofiltración Aspectos clínicos de la hemodiálisis Concepto de diálisis adecuada y métodos para medirla Complicaciones de la hemodiálisis crónica Aspectos psicológicos de los enfermos en técnicas sustitutivas de la función renal, de sus familiares y del equipo tratante Aspectos éticos y sociales del tratamiento dialítico Diálisis peritoneal Historia de la diálisis peritoneal Fundamentos de la diálisis peritoneal Fisiopatología de la respuesta peritoneal Diálisis peritoneal ambulatoria continua (DPAC) y diálisis peritoneal automatizada (DPA) Aspectos clínicos Resultados Aspectos organizativos Usos esporádicos de la diálisis peritoneal Técnicas especiales en el tratamiento de ciertas patologías renales: plasmaféresis e inmunoadsorción Plasmaféresis Indicaciones Prescripción y técnica Complicaciones de la plasmaféresis Inmunoadsorción

Hemodiálisis El acceso vascular en la hemodiálisis R. Holgado D. del Castillo Desde que la hemodiálisis se empezó a utilizar en la práctica clínica como tratamiento básico y sistemático de la insuficiencia renal crónica terminal, el acceso a la circulación sanguínea ha sido una práctica esencial. Se puede afirmar que el acceso vascular es el "talón de Aquiles" de las técnicas de depuración extracorpórea, ya que sin un buen acceso vascular es imposible conseguir parámetros de hemodiálisis adecuados tanto a medio como a largo plazo.

Clas ificación de tratamiento

los

accesos

vascul ares

en

funcion

de

la

duración

del

La necesidad de un acceso vascular en pacientes con insuficiencia renal puede ser transitoria o definitiva. Hay que distinguir, por tanto, dos tipos fundamentales de accesos vasculares: los temporales y los definitivos o permanentes.

Accesos vascul ares temporales Los accesos vasculares temporales empleados en las diferentes técnicas de depuración sanguínea extracorpórea están indicados fundamentalmente en: 1. Fracaso renal agudo reversible. 2. Tratamiento de intoxicaciones diversas mediante hemoperfusión o hemodiálisis. 3. Recambio plasmático mediante plasmaféresis. 4. En algunas situaciones especiales, durante el tratamiento ya establecido de la insuficiencia renal crónica, como son el mal funcionamiento, trombosis y la infección del acceso previo, es decir, cuando exista una falta transitoria del acceso vascular definitivo. 5. Diálisis peritoneal con fallo de la técnica o sobrecarga de volumen. 6. Pacientes con trasplante renal no funcionante.

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Mediante las técnicas de depuración sanguínea extracorpórea es posible tratar procesos agudos o crónicos. Los procesos agudos requieren un número limitado de sesiones de hemodiálisis, hemoperfusión o inmunoabsorción/plasmaféresis; por tanto, el acceso vascular puede ser cualquier acceso temporal que aporte un flujo sanguíneo suficiente para la técnica a realizar y para que ésta pueda ser practicada ante la situación clínica del paciente. Una vez establecida la necesidad transitoria de tratamiento, el acceso puede realizarse mediante punción directa e inserción de un catéter apropiado, con ayuda de una guía, en cualquiera de las venas de gran calibre fácilmente abordables, como femoral, subclavia o yugular. Si la recuperación completa de la función renal no está suficientemente clara, se debe tratar al paciente como un futuro paciente crónico; en este caso se deben prohibir tanto las punciones como las perfusiones intravenosas en los vasos de ambos miembros superiores, intentando evitar los accesos vasculares temporales mediante catéteres implantados en la vena subclavia, debido a la elevada frecuencia de trombosis de las mismas que pueden repercutir negativamente sobre futuros accesos vasculares realizados sobre territorios dependientes de ellas.

Indicación de la técnica Cateterización de la vena femoral Es el método de elección para la mayoría de las urgencias. Se debe emplear en pacientes con distress respiratorio, en los que cualquier posibilidad de neumotórax o hemotórax accidental pueda complicar fatalmente la evolución. Asimismo, es un buen acceso para realizar un número limitado de sesiones en tratamientos de intoxicaciones y/o plasmaféresis. Esta vía permite la colocación de un catéter de doble luz o uno o dos catéteres de una luz que pueden alojarse en la misma vena femoral a distinta altura o bien uno en cada vena femoral, permitiendo la realización de todas las técnicas de depuración extracorpórea, como la hemofiltración y hemodiafiltración continua arteriovenosa o venovenosa, pudiéndose utilizar sistemas de uni o bipunción. Es importante recordar que los catéteres utilizados deben medir unos 20 cm para alcanzar suficientemente la vena cava inferior, consiguiendo así buenos flujos sanguíneos con tasas bajas de recirculación. La técnica es relativamente simple para un profesional con experiencia, requiriéndose constantemente una buena asepsia. Siempre que se cateterice una vía central es imprescindible la utilización de gafas, mascarilla, gorro, guantes y bata estériles. Es aconsejable realizar estas técnicas en una habitación adecuada, separada de la sala habitual de diálisis, donde se disponga de todo el material necesario, para atender cualquier situación de emergencia. La complicación más frecuente que presenta esta técnica es la punción inadvertida de la arteria femoral. Esta punción accidental puede dar lugar a sangrados, hematomas, o la creación yatrogénica de una fístula arteriovenosa. El tiempo de espera aconsejado antes de heparinizar a un paciente, al que inadvertidamente se le puncionó la arteria femoral con una aguja de Seldinger, es de 24 horas, lo que puede dificultar una terapia de emergencia. Para minimizar el riesgo de punción inadvertida de la arteria femoral es preferible empezar la punción localizadora más medialmente, para con posterioridad seguir externamente hasta su localización. El diagnóstico de una fístula arteriovenosa puede confirmarse por eco-doppler, ante una molestia continua en la zona inguinal y la aparición de un soplo al mismo nivel.

Cateterización de la vena yugular Es un buen acceso vascular para el tratamiento de algunas situaciones de urgencias, así como para la realización de tratamientos a medio plazo. No se debe emplear en pacientes con distress respiratorio, en los que cualquier posibilidad de neumotórax o hemotórax accidental puede complicar fatalmente la evolución, si bien la incidencia de complicaciones, como el neumotórax, es menor que en la cateterización de la vena subclavia. Por otra parte, la incidencia de infecciones relacionadas con el catéter parece ser menor en este tipo de acceso. Es importante resaltar que la inserción de un catéter en la vena yugular no daña la vena subclavia, lo que disminuye el riesgo de trombosis de la misma; esto permite mantener permeable el drenaje proximal, conservando intactas las posibilidades de realizar una fístula arteriovenosa interna en el antebrazo en caso de necesidad. Si un paciente con insuficiencia renal crónica necesita un acceso vascular temporal por cualquier razón, este tipo de acceso permite salvaguardar las posibilidades futuras para realizar una fístula arteriovenosa interna, como acceso vascular definitivo. Es importante tener en cuenta que este acceso permite la colocación de catéteres de doble luz, con los que se obtienen buenos parámetros de hemodiálisis.

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Cateterización de la vena subclavia Igual que los anteriormente descritos es un acceso vascular para el tratamiento de algunas situaciones de emergencia, así como para la realización de tratamientos a medio plazo. Está contraindicada su utilización, salvo en situaciones especiales, en pacientes con distress respiratorio, edema agudo de pulmón o neumotórax. Es importante recordar que la inserción de un catéter en la vena subclavia puede lesionar esta vena, generando una estenosis; esto aumentaría el riesgo de trombosis, disminuyendo las posibilidades de realizar una fístula arteriovenosa interna en el antebrazo de ese lado, en caso de necesidad.

Complicaciones comunes de los accesos vasculares centrales El sangrado es una de las complicaciones que surgen con frecuencia. Éste puede ser debido a desconexiones accidentales, pérdida de los sistemas de taponamiento, rotura o laceraciones del catéter y heparinización excesiva para su anticoagulación. Es importante controlar exhaustivamente todos estos puntos, ya que pueden poner en peligro la vida del paciente por exanguinación, si el episodio ocurre durante el sueño. Como medida de seguridad se deben utilizar catéteres con un doble sistema de cierre o taponamiento. La infección relacionada con el catéter es otra complicación frecuente, manifestándose como infección del orificio de entrada del catéter y/o bacteriemia. Requiere la extracción de hemocultivos, retirada del catéter y cultivo de la punta del mismo, y administración de antibióticos, inicialmente empíricos (vancomicina y gentamicina) y posteriormente, según el antibiograma. En situaciones especiales, de no existir otro acceso vascular posible o necesidad de hemodiálisis inminente, se administra tratamiento antibiótico empírico durante dos días, tras lo cual, si persiste la infección, se retira el catéter. El manejo aséptico del mismo, evitando su utilización para otros fines, como la aplicación de medicación intravenosa o la administración de nutrición parenteral, puede disminuir el número de infecciones. En ocasiones, pueden aparecer trombos intraluminales o situados alrededor del catéter, que pueden llegar a embolizar distalmente. Se han descrito incluso infartos cerebrales secundarios a trombos paradójicos en caso de foramen oval patente. Cuando ocurre la trombosis del catéter, se instila urocinasa (1 ml = 5.000 unidades) en cuantía precisa para rellenar cada rama del catéter y se mantiene durante 20 minutos; posteriormente, se retira y se comprueba la permeabilidad, obteniendo disolución del trombo en el 70% de los casos. Cuando tras el tratamiento no se obtenga buena permeabilidad del catéter, será necesario el recambio del mismo. Otra complicación asociada con la inserción de catéter en una vena central es el desarrollo de estenosis venosa central. Esta complicación aparece con más frecuencia tras la inserción en la vena subclavia (40-50% en algunos estudios) que en la vena yugular (10%). Cuando dicha complicación se detecta, el tratamiento es la angioplastia transluminal y si la lesión presenta riesgo de reestenosis (gran elasticidad) se puede colocar una endoprótesis.

Accesos vascul ares permanentes Fístula arteriovenosa interna La hemodiálisis, como tratamiento crónico, no se hizo posible hasta la aparición de la fístula externa desarrollada por Quinton, Dillar y Scribner en 1960. Los factores limitantes de este acceso son la alta frecuencia de infecciones, gran incidencia de trombosis e incomodidad manifiesta para el paciente. Además, los vasos utilizados quedan inútiles para cualquier otro procedimiento tras la retirada del dispositivo. Afortunadamente, Brescia, Cimino y cols. en 1966 desarrollan la fístula arteriovenosa interna, que es la forma preferida de acceso vascular permanente. El objetivo es arterializar una vena superficial o de fácil acceso, derivando por ella una parte del flujo sanguíneo de la arteria anastomosada para facilitar su punción. De esta forma, y pasados uno o dos meses, la vena se dilata por efecto del flujo sanguíneo arterializado, facilitando su localización y acceso, lo que posibilita su punción periódica y obtención de un buen flujo sanguíneo, sin tener que sacrificar ningún vaso después del tratamiento. Originalmente fue descrita como una anastomosis latero-lateral entre una arteria y una vena del antebrazo (arteria radial y vena cefálica). Hoy día, y dependiendo de las necesidades del paciente, es posible realizar otros tipos de anastomosis y utilizar otros vasos, como arteria braquial-vena cefálica, que es de segunda elección, tras la radio-cefálica según la DOQI (Dyalisis Outcomes Quality

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Initiative). La fístula arteriovenosa braquiobasílica también se puede realizar, aunque presenta mayor riesgo de producir isquemia del brazo y su acceso es más dificultoso. Ante la posibilidad de que un paciente con insuficiencia renal crónica necesite una fístula interna, se deben evitar punciones e infusiones intravenosas en los vasos de ambos miembros superiores, sobre todo, en el brazo no dominante, ya que éste será el sitio de primera elección para la realización de una fístula arteriovenosa interna. En nuestra experiencia, lo mejor es informar al paciente de esta necesidad y, si es necesario, colocar un brazalete que advierta la situación del enfermo. Así mismo, es conveniente evitar los accesos vasculares temporales mediante catéteres implantados en la vena subclavia, debido a la elevada frecuencia de trombosis de las mismas que pueden repercutir negativamente sobre futuros accesos vasculares realizados sobre territorios dependientes de ellas. Por ello, es mejor anticiparse a la necesidad del comienzo de hemodiálisis y realizar una fístula interna, al menos, con unos meses de antelación. De esta forma, el buen funcionamiento de la fístula arteriovenosa interna está prácticamente asegurado y se podrán realizar hemodiálisis de emergencia por esta vía en caso de necesidad. Es importante recordar que la buena punción de la fístula puede alargar su vida. La punción repetida en el mismo sitio puede debilitar la pared de la vena, facilitando la aparición de aneurismas.

Injerto arteriovenoso En ocasiones, la realización de una fístula arteriovenosa interna es difícil o su posterior maduración es incompleta por diversas circunstancias, como cirugía previa sobre los vasos, estenosis, vasculopatías endógenas (de particular incidencia en pacientes de edad avanzada y diabéticos) o yatrogénicas. En estas ocasiones se pueden realizar anastomosis arteriovenosas internas, utilizando materiales sintéticos, como el politetrafluoroetileno (E-PTFE), como sustituto vascular. Estos implantes, que, en general, se toleran bien, y maduran entre dos y cuatro semanas, han mejorado el futuro de los accesos internos. Estos vasos sanguíneos sintéticos, gracias a su versatilidad, fácil manejo, biocompatibilidad adecuada y amplio intervalo de diámetros disponibles son una buena opción para la realización de fístulas arteriovenosas internas cuando los vasos del paciente son el factor limitante. No obstante, los injertos sintéticos tienen una mayor tasa de complicaciones a largo plazo que las fístulas primarias, por estenosis secundaria a hiperplasia de la íntima, repetidas punciones que debilitan la pared del injerto y las infecciones del mismo que requieren generalmente la retirada del implante.

Catéter percutáneo permanente Inicialmente, este tipo de catéter se utilizó como acceso vascular de duración intermedia mientras tenía lugar la maduración de la fístula endógena. Actualmente, también se indica como acceso vascular permanente en pacientes con insuficiencia renal crónica, sin posibilidad de acceso subcutáneo permanente (fístula arteriovenosa interna o injerto arteriovenoso) y en los que la diálisis peritoneal está contraindicada. Este catéter venoso central de doble luz o dos catéteres de una luz se construyen con silastic/silicona, que es menos trombogénico que el polietileno, se insertan generalmente en la vena subclavia o yugular a través de un túnel subcutáneo y mediante brazaletes (cuffs) se fijan a las estructuras adyacentes. Para su inserción se requiere fluoroscopia y, en ocasiones, debe ser realizado por cirujanos. Las principales desventajas de los catéteres permanentes son la mayor morbilidad por infección o trombosis del catéter, el riesgo de estenosis venosa central, y los bajos flujos sanguíneos que disminuyen la dosis de diálisis. Las complicaciones más frecuentes de estos catéteres son la trombosis y la infección. La trombosis es la complicación más frecuente que impide su buen funcionamiento y se trata con urocinasa intraluminal en cantidad similar a la longitud de ambas luces del catéter. La infección del catéter de silastic con cuff no es muy frecuente, debido a que el cuff en el túnel subcutáneo sirve como barrera a la migración de bacterias desde el exterior. Se puede presentar como infección local del orificio de entrada del catéter, bacteriemia y sepsis, e infección local o sepsis relacionada con el catéter y tromboflebitis. Se han identificado factores de riesgo de infección del catéter que son: uso prolongado del mismo, cirugía reciente, diabetes mellitus y sobredosis de hierro. En ocasiones se producen complicaciones metastásicas (osteomielitis, endocarditis, artritis séptica...), apareciendo con una frecuencia del 25% y siendo más frecuente en las infecciones por S. aureus. Tras extracción de material para hemocultivos de sangre periférica y ramas del catéter, se inicia tratamiento empírico con vancomicina (20 mg/kg/semana, y si se usa membrana de alto flujo 500 mg post-hemodiálisis adicionalmente) y gentamicina (1-2 mg/kg/post-hemodiálisis). Cuando se

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disponga del antibiograma, se empleará el antibiótico más apropiado. Siempre que sea posible, se retirará el catéter tras reconocer la bacteriemia asociada al mismo. Los catéteres infectados con signos acompañantes de infección del túnel u orificio de entrada también deben ser retirados, al igual que cuando exista infección por Candida o coágulos infectados asociados. Si no se dispone de un acceso vascular alternativo, se puede ensayar tratamiento antibiótico y observar la evolución durante dos días, retirando el catéter cuando el paciente presente inestabilidad hemodinámica, persista la fiebre o los hemocultivos continúen siendo positivos después de dos días. Si no se producen las circunstancias anteriores, y no hay evidencia de infección del túnel subcutáneo, se cambia el catéter a través de una guía y mantiene el tratamiento antibiótico apropiado durante tres semanas. Si el paciente permanece febril o presenta hemocultivos positivos, tras retirar el catéter, se deben realizar pruebas complementarias para descartar complicaciones metastásicas.

Compl icaciones comunes de l as fístulas Arteriovenos as internas Disminución del flujo sanguíneo Las causas más frecuentes de reducción del flujo son las estenosis fibrosas, generalmente, debidas a punciones repetidas. Es importante realizar una fistulografía para localizar el sitio y la causa de la obstrucción, recordando que una pronta actuación puede restaurar durante mucho tiempo el funcionamiento de la fístula.

Trombosis y estenosis La complicación más frecuente del acceso vascular permanente es la trombosis, que es causa de pérdida del 80-85% de los accesos arteriovenosos. La trombosis disminuye o anula el flujo de la misma, impidiendo su utilización. La aparición de trombosis puede estar cercana en el tiempo a la cirugía; cuando esto ocurre, generalmente, es debido a una mala técnica quirúrgica o a un sustrato vascular malo. Contrariamente, la trombosis de la fístula puede aparecer incluso años después de un buen funcionamiento; el principal factor predisponente es la estenosis venosa anatómica. Otras causas son estenosis arterial, excesiva compresión externa de la fístula post-diálisis, hipotensión, niveles de hematocrito elevados, hipovolemia, o estados de hipercoagulabilidad. En efecto, la estenosis de la fístula puede facilitar la trombosis de la misma por disminución de flujo. Las estenosis pueden aparecer de forma secundaria a las punciones reiteradas sobre el mismo punto, dando lugar a la aparición de áreas de fibrosis, junto a coágulos laminares en la zona. Es necesario identificar de forma prospectiva y corregir las estenosis venosas, ya que mejora sustancialmente la permeabilidad del acceso vascular, particularmente, en los injertos arteriovenosos. El control prospectivo y secuencial del flujo sanguíneo del acceso vascular es la forma de screening de disfunción del acceso más sensible y específica, siendo la técnica de ultrasonido la más validada para medir el flujo sanguíneo al inicio de la diálisis. La medición de la presión venosa durante la diálisis y la determinación de la recirculación en condiciones estandarizadas también son útiles para detectar las estenosis venosas. Aunque la fistulografía es la técnica definitiva para demostrar la estenosis venosa, su coste y dificultad de realización limita su uso como prueba de screening. Hace algunos años, tanto la trombosis como la estenosis eran el final de la vida de la fístula. Hoy día, la angioplastia transluminal percutánea corrige aproximadamente el 80% de las estenosis, tanto de fístulas nativas como sintéticas, y de ambas ramas sanguíneas arterial y venosa, dependiendo el éxito de la misma del grado de estenosis (hasta estenosis del 50-60% de la luz vascular). La angioplastia requiere control continuo debido a la alta tasa de recidiva (55-70% a los 12 meses). Dicha recidiva puede tratarse con otra angioplastia. Recientemente, se han insertando stents metálicos endovasculares para prevenir la recurrencia de la estenosis después de la angioplastia, aunque los resultados son variables. Cuando la angioplastia no puede resolver determinadas estenosis, se debe recurrir a la corrección quirúrgica. Una vez desarrollada la trombosis del acceso vascular, debe ser tratada lo antes posible. Una opción terapéutica es la trombólisis local (urocinasa, ATPR) mediante catéteres micro-multiperforados que pulverizan la sustancia fibrinolítica y disuelven el trombo con dosis relativamente bajas. Tras la trombólisis se puede detectar alguna estenosis, que puede resolverse mediante angioplastia en el mismo acto terapéutico. La trombectomía quirúrgica, mediante catéter de embolectomía de Fogarty, que elimina el coágulo con la expansión del catéter, tiene una baja tasa de complicaciones, y aunque restaura el flujo sanguíneo en el 90% de los casos, no corrige una posible estenosis subyacente, que origina una rápida retrombosis. Otras alternativas terapéuticas son la aspiración del trombo por efecto Venturi mediante catéteres especiales, la micro-difusión local de suero fisiológico heparinizado y el desplazamiento mecánico del trombo a la circulación venosa central.

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Infección En la actualidad, las infecciones aparecen rara vez en la zona de punción de las fístulas internas. Los microorganismos cultivados con mayor frecuencia son S. aureus y S. epidermidis, aunque en teoría, cualquier germen gram positivo o gram negativo puede ser inoculado con la punción. Por ello, es obligatorio tener buena higiene del brazo y una exquisita asepsia durante la punción. El tratamiento se debe de realizar en función de la gravedad de la infección y teniendo en cuenta siempre el antibiograma. En el caso de infecciones graves instauradas sobre fístulas internas realizadas con material protésico, la situación se complica, puesto que el tratamiento antibiótico no siempre es eficaz, por lo que hay que recurrir a la cirugía para extraer la prótesis afectada y realizar una nueva fístula distante anatómicamente de la anterior.

Isquemia Pueden producirse situaciones conocidas como "síndrome de robo" cuando el flujo arterial desviado es excesivo, siendo más frecuente en personas de edad avanzada y diabéticos con patología arterial obstructiva acompañante. Esto da lugar a fenómenos isquémicos de diverso grado en los territorios distalmente irrigados por la arteria anastomosada, que, clínicamente, se manifiesta con dolor, frialdad y palidez de la mano. El tratamiento dependerá de la intensidad de la sintomatología; en algunos casos, la sintomatología mejora tras un corto período de adaptación. En caso de prótesis de gran diámetro es posible la reducción del calibre del injerto arteriovenoso. En caso de no existir pulso distal a la fístula, se debe realizar arteriografía para descartar una posible estenosis arterial susceptible de angioplastia y si el lecho vascular es normal, se debe realizar revascularización distal y ligadura de la arteria inmediatamente distal a la fístula. En casos extremos se debe ligar la anastomosis para restaurar el flujo primitivo, realizando una nueva fístula en otro territorio.

Insuficiencia cardíaca En ocasiones, una fístula interna puede funcionar con flujos excesivamente elevados; estos flujos pueden llegar hasta el 50% del gasto cardíaco, lo que conlleva un aumento de la precarga. Es evidente que esta situación puede afectar drásticamente a sujetos con cardiopatía previa, como insuficiencia cardíaca o cardiopatía isquémica. En estas situaciones, tras un cuidadoso estudio del paciente (mejoría de los patrones hemodinámicos cardíacos con métodos no invasivos o ecocardiográficos tras oclusión del acceso vascular durante unos minutos), se debe valorar el estrechamiento de la fístula, o cierre de la misma y realización de otra nueva.

Edema de la mano. Síndrome de hipertensión venosa En ocasiones, una disminución del retorno venoso (generado por un flujo excesivo) puede ocasionar un edema de la mano, debido a una transmisión de la presión arterial a las venas de la mano, fundamentalmente, en las anastomosis latero-laterales, cuya corrección es quirúrgica cuando la sintomatología es relevante. Cuando existe una estenosis u oclusión de una vena central endotorácica, en presencia de acceso vascular funcionante, se puede producir un edema progresivo de la extremidad, edema facial, síndrome de hipertensión endocraneal, etc., que se tratan con dilatación mediante angioplastia y colocación de endoprótesis.

Aneurismas y pseudoaneurismas Son frecuentes las pequeñas dilataciones aneurismáticas de las venas anastomosadas, debidas a las punciones repetidas, el flujo elevado y las características de la pared de las venas. En ocasiones, los aneurismas crecen adquiriendo grandes dimensiones con peligro de rotura. En estos casos es necesario ligar proximal y distalmente el vaso y realizar una nueva fístula. Los pseudoaneurismas suelen aparecer fundamentalmente en las fístulas en las que se ha utilizado material protésico. En éstas se producen después de retirar una aguja de punción, en la que el orificio continúa sangrando por falta de cierre de las fibras por punciones repetidas en el mismo sitio. Los pseudoaneurismas de cuello estrecho se pueden tratar de forma percutánea mediante embolización o colocación de una prótesis metálica recubierta, que los excluye del flujo y origina su trombosis. Tanto los aneurismas como los pseudoaneurismas favorecen la aparición de trombos, infecciones y conllevan riesgo de rotura.

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Aspectos técnicos de la hemodiálisis, hemodiafiltración y hemofiltración A. Rodríguez-Benot A. Martín-Malo

Introducción En 1998, en Europa, 167.000 pacientes se encontraban en tratamiento con hemodiálisis, 17.500 con diálisis peritoneal y 85.000 estaban trasplantados. En España, de los 17.800 pacientes en tratamiento con diálisis, el 91% están en hemodiálisis y el 9% restante en diálisis peritoneal. Estos datos reflejan la importancia actual de las técnicas de tratamiento sustitutivo y, en especial, de las basadas en la hemodiálisis que se comentarán en este capítulo. Aunque existen diferentes técnicas de hemodiálisis, todas ellas tienen en común el realizar la depuración de la sangre mediante un sistema extracorpóreo, por el que se eliminan las sustancias tóxicas y se corrigen las alteraciones electrolíticas, el desequilibrio ácido-base y la sobrecarga de volumen.

Principios físicos de la diálisis La diálisis es un proceso mediante el cual se intercambian bidireccionalmente el agua y los solutos entre dos soluciones de diferente composición y que están separadas entre sí por una membrana semipermeable. Esta membrana permite el paso de agua y moléculas de pequeño y mediano peso molecular (hasta 50.000 Daltons), pero impide el paso de la albúmina (69.000 Daltons) o moléculas de mayor peso molecular y células. Durante la diálisis, la sangre del paciente entra en contacto con una membrana, por cuya superficie opuesta circula un líquido de diálisis. La composición del líquido de diálisis favorece la depuración de las sustancias acumuladas en la sangre, a la vez que aporta al paciente otros elementos, como el bicarbonato (transporte bidireccional). Los solutos y el agua se transportan a través de una membrana por dos mecanismos básicos: la difusión y la convección.

Difusión Las moléculas de una sustancia disuelta en una solución acuosa tienden a distribuirse homogéneamente hasta alcanzar una concentración uniforme. Si están en contacto entre sí dos soluciones de diferente concentración separadas por una membrana semipermeable, las moléculas tienden a moverse desde la solución más concentrada a la menos concentrada hasta llegar a equilibrar las concentraciones. Este fenómeno se denomina transporte difusivo (Fig. 19.1.1.2.1A). La difusión de una molécula a través de la membrana depende de la temperatura, del grado de permeabilidad de la membrana, del tamaño y el peso molecular del soluto y del gradiente de concentración. Todos estos factores se encuentran relacionados entre sí mediante la ley de Fick:

J = DA (∆c / ∆x) Donde J es el flujo de la molécula (en mol/cm2 ·seg), D es la capacidad de difusión de la molécula en el agua a una temperatura dada (cm2 /seg), A es el área de difusión la membrana (cm2), ∆c es el gradiente de concentración de la sustancia y ∆x es la distancia entre las dos soluciones (equivalente al grosor de la membrana). En la práctica, la eficacia difusiva de un dializador puede cuantificarse por el aclaramiento (Ko) de diferentes moléculas, como urea, creatinina, fósforo y vitamina B12 (véase más adelante).

Convección La eliminación del exceso de agua es un problema importante en el tratamiento de la insuficiencia renal crónica. Esto se consigue gracias a la ultrafiltración (Fig. 19.1.1.2.1B). La ultrafiltración es el movimiento neto de agua desde una solución a través de una membrana, a favor de un gradiente de presión osmótica o hidrostática. En la hemodiálisis clínica se consigue aplicando una presión hidrostática positiva a la sangre, o (lo más usual) una presión negativa en el líquido de diálisis.

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A) Transporte difusivo: los solutos presentes en la sangre atraviesan la membrana por gradiente de concentración, pasando al líquido de diálisis que circula en sentido contrario para favorecer dicho gradiente en el interior del dializador. B) Transporte convectivo: aplicando una presión positiva sobre el compartimento sanguíneo se produce un movimiento de agua y de solutos a favor del gradiente de presión, obteniéndose un líquido ultrafiltrado del plasma (Uf). Figura 19.1.1.2.1. La permeabilidad hidráulica de cada membrana se cuantifica mediante el coeficiente de ultrafiltración (KUf), que se define como la cantidad de fluido (en ml/hora) que se transfiere por cada mm Hg de gradiente de presión transmembrana. La permeabilidad al agua varía según el grosor y el tamaño del poro de las membranas de hemodiálisis, oscilando entre 2-8 ml/h/mm Hg de las membranas celulósicas, como cuprofán, hasta 60-80 ml/h/mm Hg en membranas sintéticas, como polisulfona o poliamida de alta permeabilidad.

KUf = Qf / (Ps - Pld) Donde Qf es el flujo de agua (ml/min) y (Ps -Pld) es la diferencia de presión entre la sangre y el líquido de diálisis en mm Hg. Durante la ultrafiltración, el transporte de agua arrastra secundariamente a otras moléculas disueltas en ella. A este mecanismo de transferencia de solutos, aprovechando el movimiento del agua, se le denomina convección. Los solutos se transportan a una concentración parecida a la de la solución de origen, y no dependen de una diferencia de concentración o del tamaño de la molécula, como ocurre en el transporte difusivo. Las moléculas de pequeño tamaño, como los iones, urea, creatinina o ácido úrico (< 200 Daltons) se aclaran mejor por difusión, mientras que las moléculas de mayor tamaño (entre 500 y 50000 Daltons) como la β2 -microglobulina se depuran más eficazmente con el transporte convectivo, pues la difusibilidad de las moléculas medianas es muy limitada. Existen técnicas de hemodiálisis basadas fundamentalmente en el transporte difusivo, como la hemodiálisis convencional, mientras que otras, como la hemofiltración, utilizan exclusivamente la convección. Más recientemente se han desarrollado procedimientos de diálisis, como la hemodiafiltración, que combinan ambos tipos de transporte, aumentando la eficacia depuradora de un intervalo amplio de moléculas.

Elementos de l a hemodiálisis Junto con el acceso vascular, los elementos principales de la hemodiálisis son el dializador, el circuito extracorpóreo de sangre y el circuito de líquido de diálisis. Estos elementos están controlados por una máquina o monitor de diálisis, donde se disponen los sistemas de bombeo, calentamiento, generación de líquido de diálisis, monitorización, alarmas y otros que permiten controlar con estrictas medidas de seguridad el tipo de diálisis y la ultrafiltración pautada a cada paciente. Debido a la circulación extracorpórea de la sangre, durante la sesión de hemodiálisis se requiere anticoagular al paciente.

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El dializador Es el elemento principal de la hemodiálisis. Está formado por un recipiente que contiene los sistemas de conducción, por los que circulan la sangre y el líquido de diálisis, separados entre sí por la membrana semipermeable (Fig. 19.1.1.2.1A). El dializador está diseñado para conseguir un área de membrana adecuada para cada tipo de diálisis (entre 0,45 y 2,4 m2) en el mínimo espacio posible, manteniendo un flujo constante y homogéneo de la sangre y del líquido de diálisis. Características funcionales del dializador. Aclaramiento

La diferencia entre concentración sanguínea de urea (u otra molécula) a la entrada y a la salida del dializador refleja la capacidad de aclaramiento del dializador, es decir, su eficacia depuradora para esa molécula. La eliminación de la urea dependerá del flujo de sangre; multiplicando el porcentaje de reducción de la urea por el flujo sanguíneo se obtiene el volumen de sangre que es aclarado o depurado de urea en ml/min. Este concepto de aclaramiento es un caso particular de la dialisancia, que se define como la tasa de intercambio neto por minuto de una sustancia entre la sangre y el líquido de diálisis por unidad de gradiente de concentración sangre-líquido de diálisis. El aclaramiento de un dializador es una propiedad intrínseca del mismo, y se mide en ml/min, referido a un flujo determinado de sangre para una molécula concreta (generalmente urea, creatinina, fósforo y vitamina B12) y para un flujo constante de líquido de diálisis. El aclaramiento del dializador es directamente proporcional al flujo sanguíneo, al flujo del líquido de diálisis y a la eficacia del dializador, e inversamente proporcional al peso molecular del soluto, a la recirculación, al hematocrito y a la tasa de ultrafiltración. La eficacia del dializador se cuantifica mediante una constante de proporcionalidad, el coeficiente de transferencia de masa (Ko). En la práctica, se utiliza el coeficiente de transferencia de urea (KoA). Los dializadores convencionales poseen un KoA entre 300 y 650, mientras que los de alta eficacia son superiores a 700. Tipos de dializadores. Membranas de diálisis

Atendiendo a la forma en que se dispone la membrana existen dos tipos de dializadores: de placas paralelas y de fibra hueca o capilar. En el dializador de placas, hoy en desuso, la membrana está formada por múltiples hojas planas dispuestas en paralelo, por entre las cuales circula separadamente la sangre y el líquido de diálisis. En el dializador capilar, la membrana se dispone en forma de miles de capilares por cuyo interior circula la sangre, estando bañados externamente por el líquido de diálisis. Las membranas de diálisis que forman los capilares están compuestas por tres tipos básicos de materiales: la celulosa regenerada, la celulosa modificada y los sintéticos. La celulosa regenerada es un polímero derivado del algodón, muy hidrofílico, que presenta algunas ventajas, como el bajo coste de producción y la extremada delgadez de su pared. La más conocida es el cuprofán. Estas membranas transportan eficazmente solutos de pequeño peso molecular, pero tienen muy limitada la capacidad de eliminar moléculas medianas. Además, cuando la sangre entra en contacto con su superficie, inducen entre otros fenómenos una leucopenia marcada (aunque transitoria) al inicio de la diálisis, y activan el complemento (son bioincompatibles). Han sido las membranas más utilizadas (un 70% de las hemodiálisis en 1990 se realizaban con cuprofán), aunque en la actualidad suponen un 26% del consumo total. Otras membranas derivadas de la celulosa son las celulósicas modificadas, las cuales tienen parte de sus grupos hidroxilos sustituidos por radicales amino terciarios (hemofán), o por grupos acetilo (acetato, diacetato o triacetato de celulosa). Ello mejora el grado de permeabilidad (el triacetato de celulosa se considera membrana de alta permeabilidad). Junto con otras membranas celulósicas modificadas sintéticamente con biopolímeros (SMC) presentan un coste razonable y una mejor biocompatibilidad que las celulósicas regeneradas. Su uso alcanza un 31% del total. Las membranas sintéticas son polímeros derivados de plásticos especiales y se clasifican en membranas de bajo flujo, como la polisulfona, poliamida, y polimetilmetacrilato (PMMA), utilizadas en el 25% de las diálisis, y de alto flujo, como la polisulfona, poliamida y PMMA de alto flujo, poliacrilonitrilo (AN-69), arylane y SPAN, que se usan en un 18%. Presentan una estructura asimétrica y mayor grosor que las celulósicas, son en general hidrofóbicas y las de alto flujo mejoran el transporte de moléculas medianas respecto a las celulósicas y son más biocompatibles. La

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polisulfona tiene además cierta capacidad de adsorción de moléculas. Los inconvenientes de las membranas sintéticas de alto flujo son su mayor coste y la elevada permeabilidad al agua, que hace necesario disponer de mecanismos precisos para controlar la ultrafiltración y la posibilidad de retrofiltración. Esterilización

Los dializadores se esterilizan con óxido de etileno, vapor de agua o radiación gamma. El primero es el más utilizado, pero puede provocar graves reacciones anafilácticas en pacientes con hipersensibilidad al óxido de etileno, si no se ha aclarado completamente durante el proceso de cebado del dializador. La radiación y el vapor de agua son inocuos para el paciente y su uso está cada vez más extendido, aunque no todas las membranas de diálisis toleran el vapor, ya que se degradan por la elevada temperatura a las que se las somete.

El circuito extracorpóreo La sangre proveniente del acceso vascular es conducida mediante un circuito de líneas flexibles de plástico (línea arterial) hasta el dializador, donde una vez realizada la diálisis se retorna al paciente (línea venosa). El volumen del circuito extracorpóreo oscila entre 150 y 290 ml. Existen casos particulares (hemodiálisis pediátrica) donde se puede reducir hasta 40-50 ml. El flujo de sangre se genera por una bomba peristáltica en forma de rodillo, ajustándose entre 200 y 450 ml/min, aunque puede variar entre 50 y 500 ml/min (técnicas continuas lentas o diálisis de alta eficacia). El circuito extracorpóreo está controlado por monitores de presión. Otros sistemas de protección son el detector de aire en el circuito venoso y el monitor de fugas de sangre, que indica la rotura de la membrana y el paso de sangre al líquido de diálisis. Esta circunstancia es poco frecuente con los dializadores capilares actuales.

El líquido de diálisis El líquido de diálisis está constituido fundamentalmente por agua, iones (Na, K, Cl, Ca, Mg), glucosa y un alcalinizante (acetato o bicarbonato) a 37 °C. Se genera durante la hemodiálisis a partir de soluciones concentradas que se diluyen con agua previamente tratada y desionizada mediante ósmosis inversa. La solución de diálisis contiene generalmente 138-143 mmol/l de sodio y 1,5-2 mmol/l de potasio. El calcio en el líquido de diálisis oscila entre 1,25 y 1,75 mmol/l (2,5-3,5 mEq/l) y el magnesio, 0,5-l mmol/l. La glucosa se mantiene a una concentración entre 100 y 150 mg/dl. Es posible individualizar la composición del líquido de diálisis en determinados pacientes, así como variar la concentración de sus componentes durante la sesión mediante perfiles específicos (perfiles de sodio), con el fin de mejorar la tolerancia cardiovascular en pacientes con hipotensiones frecuentes y graves. Hasta hace relativamente poco tiempo, el acetato ha sido el alcalinizante más utilizado en la hemodiálisis. Sin embargo, produce hipotensión, mala tolerancia a la diálisis, náuseas, vómitos, vasodilatación y depresión miocárdica, entre otros efectos secundarios. Gracias al desarrollo técnico de los monitores de diálisis, hoy se emplea el bicarbonato como alcalinizante. Actualmente, se recomienda su uso en forma de polvo estéril que es diluido y posteriormente añadido al líquido de diálisis recién generado, evitando de esta manera problemas de precipitación y contaminación. Su concentración varía entre 32 y 40 mEq/l. El lactato es el alcalinizante empleado en las técnicas de hemofiltración que precisan líquido de reinfusión almacenado en bolsas estériles, pues en estas condiciones el bicarbonato precipitaría con el calcio y el magnesio impidiendo su uso.

Anticoagulación Durante la circulación extracorpórea de la sangre se activa la vía intrínseca de la coagulación, por lo que es necesario mantener anticoagulado al paciente durante la hemodiálisis. El anticoagulante más utilizado es la heparina sódica intravenosa, administrada habitualmente mediante un bolo inicial y otros posteriores o bien en perfusión continua con bomba. Otras alternativas son las heparinas de bajo peso molecular, cada vez más utilizadas por su menor riesgo de sangrado, aunque con mayor coste y más duración de la anticoagulación. Es útil también en pacientes con alto riesgo de sangrado, en los que se puede emplear igualmente la heparina sódica en dosis baja. En última instancia, es posible la diálisis sin anticoagulantes con control del tiempo de coagulación y lavados frecuentes del dializador.

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Técnicas de diál isis Hemodiálisis convencional Ha sido la técnica más extendida durante años y utiliza dializadores de baja permeabilidad (celulósicos) y superficie media (1,2-1,6 m2), flujos de sangre entre 200 y 300 ml/min, flujo de líquido de diálisis a 500 ml/min y acetato o bicarbonato como alcalinizantes (Fig. 19.1.1.2.2). No requiere monitores sofisticados ni cuidados especiales en el tratamiento del agua de diálisis. Sin embargo, la tolerancia del paciente es mejorable y la eficacia depuradora, especialmente de moléculas medianas, es limitada, lo que ha llevado al desarrollo de otras modalidades de diálisis más eficientes y con mejor tolerancia. Estas técnicas son más sofisticadas y, generalmente, de mayor coste, por lo que su empleo está más limitado a determinados centros y pacientes concretos. Las más importantes son la hemodiálisis de alta eficacia y alto flujo, la hemofiltración y las diferentes variantes de la hemodiafiltración.

Hemodiálisis de alta eficacia Con ella se pretende alcanzar un mayor aclaramiento de solutos para así poder acortar la duración de la sesión de diálisis. Para ello se aumenta la superficie de la membrana de diálisis (1,8-2.2 m2), el flujo sanguíneo (300-400 ml/min) y, en ocasiones, el flujo del líquido de diálisis (700-1.000 ml/min). Se requiere un control preciso de la ultrafiltración y emplea el bicarbonato como alcalinizante.Para que sea eficaz el acceso vascular debe permitir un flujo elevado y tener escasa recirculación. Esta modalidad es ampliamente utilizada, obteniéndose una buena aceptación y tolerancia clínica con un coste razonable.

Esquemas de las principales técnicas de hemodiálisis, hemofiltración y hemodiafiltración. Figura 19.1.1.2.2.

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Hemodiálisis de alto flujo Su característica principal es el empleo de dializadores de alta permeabilidad (KUf > 20) y aclaramiento (KoA > 600) para mejorar la eficacia de la hemodiálisis. La utilización de membranas biocompatibles y de alto KUf favorece el aclaramiento de moléculas de peso molecular medio y alto. Esto se debe a que parte del transporte es convectivo, debido a la alta presión transmembrana (PTM) a la entrada de la sangre en el dializador. En la hemodiálisis de alto flujo se emplean membranas biocompatibles con flujos elevados de sangre y líquido de diálisis, utilizando bicarbonato como alcalinizante. Se requiere un control estrecho de la ultrafiltración, un acceso vascular adecuado y, especialmente, medidas que aseguren la esterilidad del líquido de diálisis, debido a la presencia de retrofiltración, fenómeno por el cual existe la posibilidad de paso de pirógenos y bacterias a la sangre. Otro inconveniente es el mayor coste del dializador, fabricado con membranas sintéticas de alto flujo aunque también pueden utilizarse membranas de celulosa modificada.

Hemofiltración En esta técnica, la transferencia de agua y solutos se realiza exclusivamente mediante transporte convectivo. No existe transporte difusivo, ya que no hay líquido de diálisis circulando en sentido contrario a la sangre. La hemofiltración emplea membranas de muy alta permeabilidad. Para que el aclaramiento de sustancias tóxicas mediante convección sea adecuado, debe ultrafiltrarse un volumen de plasma elevado (alrededor de 120-150 ml/min). Es preciso reponer parte de ese volumen ultrafiltrado con un líquido de reposición, cuya composición es parecida a la del plasma (Fig. 19.1.1.2.2). Como alcalinizante se utiliza el lactato, que se metaboliza a bicarbonato a nivel hepático y muscular. El bicarbonato aplicado directamente al líquido de reposición no ha dado buenos resultados, pese a que recientemente se ha diseñado un sistema con doble reservorio. La reposición del líquido de sustitución puede ser pre-dilucional, antes del hemofiltro (con un elevado coste al requerir unos 70 litros de solución) o post-dilucional, lo más habitual, precisando unos 30 litros de líquido de reinfusión. Con la hemofiltración, la depuración de moléculas de tamaño medio y alto es excelente, pero las de bajo peso molecular es reducida. A pesar de ello, los pacientes tratados con esta técnica presentan una buena situación clínica y una tolerancia cardiovascular superior a la hemodiálisis. Entre sus inconvenientes, aparte de la ausencia de difusión, se encuentran el ser aplicable sólo a pacientes con accesos vasculares adecuados, el control preciso de la tasa de ultrafiltración y de reposición y el elevado coste. Esta modalidad se utiliza en el 0,5% de los pacientes y, aunque su uso es restringido, sigue siendo útil en lugares donde no es posible disponer de agua tratada para generar líquido de diálisis (unidades de cuidados intensivos, cámaras de aislamiento de pacientes, sala de urgencias, etc.). Otra ventaja es que el circuito es totalmente desechable, disminuyendo el riesgo de transmisión de infecciones. La hemofiltración es la base del tratamiento de las técnicas de depuración lentas y continuas.

Hemodiafiltración La hemodiafiltración (HDF) es una técnica de diálisis que combina simultáneamente el transporte difusivo de la hemodiálisis convencional con el transporte convectivo de la hemofiltración, empleando una tasa de ultrafiltración elevada (40-125 ml/min). Es necesario reponer parte del volumen ultrafiltrado, generalmente, entre 4 y 30 litros por sesión. De esta forma, consigue aclarar moléculas de pequeño tamaño por difusión y de peso molecular medio y alto por convección. Las principales características de la HDF son el empleo de membranas de alta permeabilidad, y acceso vascular con flujo elevado. Como ventajas presenta una mejor tolerancia hemodinámica, mayor aclaramiento de toxinas medias y mayor eficacia depuradora, lo que permite reducir el tiempo de diálisis. Su inconveniente técnico es que al realizarse los dos tipos de transporte simultáneamente, conforme aumenta la convección, disminuye el transporte difusivo, pues se pierde gran parte del gradiente de concentración entre la sangre y el líquido de diálisis. Para solucionar éste y otros problemas derivados de la técnica se han desarrollado diferentes modalidades de hemodiafiltración que se describen a continuación. Presenta además un coste elevado, por lo que en España sólo un 6% de los pacientes se tratan con HDF aunque se está extendiendo su uso.

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Biofiltración

Es básicamente una hemodiafiltración simplificada, con un coste más reducido. Utiliza una membrana de alta permeabilidad (AN-69) y un volumen de ultrafiltrado de 3-4 litros y acetato o bicarbonato en el líquido de diálisis. El líquido de reposición es bicarbonato sódico (40-100 mEq/l). Esta técnica (de las primeras modalidades de HDF) supuso un avance respecto a la hemodiálisis convencional con acetato, ya que mejora la corrección de la acidosis y la tolerancia hemodinámica, evitando la retrofiltración. Biofiltración sin acetato (AFB)

La "Acetate Free Biofiltration" o biofiltración sin acetato es una variante de la biofiltración que no emplea alcalinizante en el líquido de diálisis. De esta forma, se evita el uso de acetato y los problemas derivados de la mezcla de bicarbonato. La pérdida de bicarbonato del paciente y la acidosis se corrigen con la infusión de un líquido de sustitución con bicarbonato sódico (166 mEq/l), generalmente entre 6 y 9 litros. La velocidad de infusión de este líquido se adapta a las necesidades de cada paciente, lo que es una ventaja añadida. La AFB presenta una excelente tolerancia hemodinámica. Diálisis con doble filtro (PFD)

Para solventar la disminución de la eficacia depuradora de la hemodiafiltración, por el empleo simultáneo de difusión y convección, se desarrolló una técnica denominada PFD ("paired filtration dialysis", diálisis con doble filtro) en la que los dos tipos de transporte se realizan por separado: la sangre circula en primer lugar por un hemofiltro (convección) y, a continuación, por un dializador (difusión) dispuesto en serie. El hemofiltro, de alta permeabilidad (polisulfona de 0,5 m2), contribuye a aclarar agua y solutos de mediano tamaño mediante transporte convectivo (50 ml/min), mientras que el dializador (1,6-1,8 m2) utiliza el transporte difusivo para depurar moléculas pequeñas. Entre el hemofiltro y el dializador se infunde una solución de lactato o bicarbonato para contrarrestar el volumen ultrafiltrado, entre 6 y 9 litros (Fig. 19.1.1.2.2). La PFD consigue un aclaramiento mayor de moléculas medianas comparado con otras técnicas de HDF, y presenta una excelente tolerancia clínica y una buena corrección de la acidosis. Aprovechando el ultrafiltrado de la primera cámara se han desarrollado sistemas que estiman la eficacia depuradora de la diálisis en directo, midiendo la concentración de urea y calculando la dosis de diálisis administrada en cada instante de la sesión. PFD con regeneración del ultrafiltrado

Con objeto de reducir o evitar la infusión de líquido de sustitución existen variantes de la PFD, más simples y económicas, como la PFD-carbón o la hemofiltración con reinfusión del ultrafiltrado (HFR), en la que el plasma ultrafiltrado en la primera cámara de polisulfona de 0,5 m2 se hace circular por un cartucho que contiene carbón activado y/o resinas, reinfundiéndose posteriormente a la entrada de la segunda cámara (celulosa modificada de 1,6 m2) como líquido de reposición (Fig. 19.1.1.2.2). De esta forma, se simplifica la técnica, manteniéndose la eficacia depuradora. El cartucho de carbón y resinas absorbe toxinas urémicas (creatinina, ácido úrico, ß 2 -microglobulina) y moléculas de carácter hidrofóbico, pero no retiene Na+, Ca2+ o HCO3-, aminoácidos o nutrientes endógenos que son reinfundidos de nuevo al paciente. Tiene como ventajas una elevada eficacia depuradora de pequeñas y medianas moléculas, ausencia de retrofiltración, mejor biocompatibilidad, reducción de costes y ausencia de pirógenos o endotoxinas en el líquido de reinfusión, junto con una buena estabilidad cardiovascular y tolerancia clínica. Hemodiafiltración "en línea"

Es una variante de la hemodiafiltración en la que se realiza un elevado transporte convectivo con la particularidad de que el líquido de sustitución infundido se está produciendo de forma simultánea a partir del propio líquido de diálisis (Fig. 19.1.1.2.2). Para ello es necesario que el agua del líquido de diálisis sea ultrapura, esté perfectamente estéril y libre de endotoxinas y pirógenos, ya que se infundirá directamente en la línea venosa de retorno al paciente. La HDF "en línea" requiere un monitor de diálisis algo más complejo, con diferentes filtros de polisulfona o poliamida que permitan generar el líquido de infusión estéril. El flujo de líquido de diálisis se ajusta entre 600-800 ml/ min, de los cuales se filtran y reinfunden unos 80-100 ml (12-15%); el volumen total reinfundido oscila entre 18 y 24 litros. El líquido de sustitución puede reinfundirse pre-dilución (antes de pasar la sangre por el dializador) o más frecuentemente post-dilución, en la línea venosa. Después de cada sesión debe desinfectarse completamente el monitor con bactericidas y desincrustantes. Por otra parte, los filtros

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que aseguran la calidad del líquido de reinfusión se saturan con el uso, debiendo sustituirse cada 8-12 semanas (máximo 50 tratamientos). La HDF "en línea" consigue una adecuada depuración de moléculas de pequeño tamaño con mayor eliminación de ß2 -microglobulina que la hemodiálisis de alto flujo. Se ha descrito una mejoría de la anemia y la respuesta a la eritropoyetina, una mejor tolerancia hemodinámica, mayor biocompatibilidad y menor respuesta inflamatoria con esta técnica. A ello se añade la disminución de los costes en los líquidos de reinfusión. Por último, están apareciendo nuevas variantes de técnicas de hemodiálisis como las dirigidas a reducir el elevado estrés oxidativo al que están sometidos los pacientes. Una de ellas consiste en utilizar membranas de diálisis, cuya superficie interna está recubierta con vitamina E, lo que aporta este elemento al paciente durante la sesión de diálisis. Otro diseño original, denominado hemolipodiálisis, emplea liposomas cargados con vitamina E en el líquido de diálisis, que neutralizan las especies pro-oxidantes generadas durante la diálisis y absorben toxinas urémicas unidas a proteínas plasmáticas que no son filtrables. Estos procedimientos se encuentran actualmente en fase experimental y de ensayos clínicos por lo que su eficacia clínica debe ser comprobada.

Aspectos clínicos de la hemodiálisis G. Hernández-Herrera A. Martín-Malo Desde que Willem J. Kolff, en 1943, publicara por primera vez la realización de una técnica que permitía depurar la sangre de urea y otros productos acumulados en la insuficiencia renal, las indicaciones de la hemodiálisis (HD) se han ido incrementando progresivamente. Los importantes avances en el campo de la depuración extracorpórea, tales como el control volumétrico de la ultrafiltración, el uso de bicarbonato como alcalinizante, la aparición de las técnicas de hemodiafiltración, etc., han permitido que pacientes de mayor edad y con mayor comorbilidad se beneficien del tratamiento crónico con hemodiálisis. Además, a pesar de los avances producidos en la diálisis peritoneal, así como el aumento en las indicaciones y supervivencia del trasplante renal, la HD continúa siendo el método más ampliamente utilizado para el tratamiento sustitutivo de la función renal.

Aspectos clínicos a considerar al inicio de la diál isis crónica Indicaciones claras para iniciar el tratamiento crónico con diálisis son la uremia grave sintomática, la hiperpotasemia no controlable con medicación, la acidosis metabólica grave y la sobrecarga de volumen con edema agudo de pulmón y/o hipertensión arterial refractaria. Sin embargo, cuando no se produce ninguna de las situaciones anteriores, el momento de abandonar el tratamiento conservador resulta más controvertido. En general, debe indicarse cuando el aclaramiento de creatinina (CCr) es inferior a 5-10 ml/min. Los pacientes diabéticos y aquellos que tienen factores de comorbilidad se benefician de un comienzo más precoz de la diálisis, cuando el CCr se encuentra entre 10-15 ml/min. No debe olvidarse que aunque la excreción urinaria de creatinina depende fundamentalmente de la filtración glomerular, una pequeña proporción es secretada por el túbulo. Esta proporción aumenta en la insuficiencia renal avanzada, incrementando erróneamente la estimación del filtrado glomerular. Más aun, debería ser la sintomatología clínica la que marque el momento de iniciar el tratamiento sustitutivo, aunque el CCr se encuentre por encima de estos valores. El reciente uso de la eritropoyetina en la etapa prediálisisha puesto de manifiesto que muchos de los síntomas que referían estos pacientes dependían directamente de los bajos niveles de hemoglobina y hematocrito. Por tanto, la existencia de anemia con repercusión clínica debe ser descartada y tratada precozmente. Hoy en día se tiende a iniciar con mayor antelación el tratamiento sustitutivo con diálisis, ya que esto parece disminuir el número de complicaciones e ingresos hospitalarios a corto y medio plazo. Además, la desnutrición y los bajos niveles de albúmina al comienzo de la diálisis crónica parecen asociarse a un posterior incremento de la mortalidad. Algunos autores han propuesto que el inicio de la diálisis crónica debe hacerse de forma progresiva, incrementando la dosis de la misma conforme decae la función renal residual. Es lo que se conoce como diálisis incremental. Esta idea defiende que si un Kt/V semanal menor de 2,0 es inadecuado para los enfermos sometidos a diálisis peritoneal, también lo debe ser para los pacientes en prediálisis. Actualmente, sólo se aplica a la diálisis peritoneal, ya que el inicio de ésta parece no deteriorar la función renal residual. Su objetivo es mantener un Kt/V semanal mayor de 2,0, considerando conjuntamente el aclaramiento peritoneal y el renal residual.

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En la actualidad no existe ninguna contraindicación absoluta para la diálisis crónica. La edad no se considera contraindicación y en muchas unidades de diálisis se están incluyendo pacientes por encima de los 80-85 años. Algunos factores, como el estado general del enfermo y la calidad de vida, deben primar sobre la edad cronológica. En general, la esperanza de vida debe ser el factor que indique o contraindique el tratamiento crónico con alguna modalidad de diálisis. Dentro de las contraindicaciones relativas se pueden considerar: a) ACVA con secuelas graves. b) Insuficiencia cardíaca congestiva o arterioesclerosis graves sintomáticas que condicionen deterioro importante del estado general y/o de la calidad de vida del paciente. c) Enfermedades malignas diseminadas o metastásicas (excepto el mieloma múltiple). d) Cirrosis avanzada con encefalopatía o hemorragia activa persistente. e) Demencia. El mieloma múltiple no es una causa que por sí misma contraindique la diálisis crónica, ya que la respuesta al tratamiento quimioterápico puede conseguir, en algunos casos, amplia supervivencia, con recuperación de la función renal hasta en un 20% de los casos. En todo caso, la situación general del enfermo y las complicaciones asociadas constituyen los elementos primordiales a considerar.

Elección de la modalidad de diálisis El primer punto es elegir entre las dos modalidades básicas de la diálisis crónica: la diálisis peritoneal (DP) y la hemodiálisis. En la mayoría de los casos, la elección no está basada en criterios médicos sino socioeconómicos y familiares. La DP presenta ciertas ventajas como son: mayor estabilidad hemodinámica, mejor control de la presión arterial, de la sobrecarga de volumen y de la anemia, no requiere acceso vascular y permite el tratamiento domiciliario aportando mayor movilidad e independencia. El grupo de pacientes que se benefician claramente de la DP son: a) Pacientes pediátricos, ya que mejora el crecimiento, el control tensional, la anemia y permite una mayor adaptación al medio. b) Pacientes con afectación cardiovascular grave, tanto cardiopatía isquémica como insuficiencia cardíaca de cualquier etiología y aquellos con arteriopatía periférica que presentan problemas de acceso vascular, como los pacientes diabéticos. c) Enfermos jóvenes, colaboradores, que solicitan independencia y movilidad. Pacientes con dificultad para trasladarse, que viven lejos de la unidad de HD o discapacitados para la deambulación; en definitiva, todos aquellos que se ven favorecidos por el tratamiento domiciliario. Su principal inconveniente es que requiere de un cierto apoyo familiar y una vigilancia constante de la técnica. Las ventajas que ofrece la HD sobre la DP son que no requiere conocimiento de la técnica, ocupa menos tiempo y liberaliza al enfermo respecto al procedimiento de la diálisis. Consigue mayor eficacia depuradora, siendo más útil en enfermos obesos, hipercatabólicos o con gran ingesta proteica, los cuales no pueden controlarse adecuadamente con la DP. Además, en pacientes en los que no se contempla la posibilidad del trasplante renal y se prevé una larga supervivencia, la HD puede ser electiva, ya que, con el tiempo el peritoneo va perdiendo eficacia dialítica, pudiendo llegar a ser insuficiente.

Elección del tipo de hemodiálisis En caso de optarse por alguna de las técnicas de depuración extracorpórea, debe realizarse el acceso vascular al menos con uno a dos meses de antelación para permitir un adecuado desarrollo venoso. En pacientes de edad avanzada y diabéticos, dada la lenta maduración de los accesos vasculares, el período debe prolongarse a tres o cuatro meses. Igualmente, es aconsejable conocer con antelación los marcadores víricos de hepatitis B, C y del VIH, para poder aplicar las correspondientes medidas de aislamiento en el momento de iniciar la diálisis. Una vez que la HD ha sido elegida como modalidad de diálisis, se deben tener en cuenta algunas consideraciones, como son: Tipos de hemodiálisis

La capacidad de aclaramiento difusivo de un dializador viene definida por el coeficiente de trasferencia de masa de urea multiplicado por el área de la membrana (KoA), y la de transporte convectivo por el coeficiente de ultrafiltración (KUf): mililitros de fluido por hora que son transferidos a través de la membrana por cada mm Hg de gradiente de presión. En función de estos parámetros se diferencian cuatro tipos diferentes de hemodiálisis: a.

HD de baja eficacia: KoA < 300 ml/min/m2. Estos dializadores únicamente debieran utilizarse en procedimientos de depuración extracorpórea continua (hemofiltración o hemodiafiltración continuas) o en pacientes con escasa superficie corporal.

b.

HD convencional: KoA 300-600 y KUf < 8 ml /mm Hg/h

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c.

HD de alta eficacia: KoA > 600 y KUf de 8-20

d.

HD de alto flujo: KUf > 20

Las diálisis de alta eficacia y alto flujo requieren de un buen acceso vascular que permita flujos sanguíneos superiores a 300-400 ml/min. Actualmente, cada vez con más frecuencia, se utilizan membranas de alta eficacia y alto flujo que permiten una más rápida eliminación de urea y del exceso de volumen, reduciendo considerablemente el tiempo de diálisis. Sin embargo, la brusca caída de la osmolaridad plasmática que generan y la alta tasa de ultrafiltración necesaria conllevan un incremento en la frecuencia de hipotensión durante la diálisis. Algunos autores han descrito un peor control de la presión arterial en pacientes tratados con HD cortas frente a la HD convencional, probablemente por la mayor dificultad en eliminar correctamente el exceso de volumen. No se debe olvidar que este tipo de hemodiálisis genera mayor rebote de la urea al final de la diálisis, por lo que si éste no se tiene en cuenta, se deben incrementar los índices de eficacia de la diálisis para alcanzar la misma dosis real que en la HD convencional. Por otra parte, el mayor transporte convectivo de la HD de alto flujo mejora el perfil lipídico, y la mayor eliminación de β2 -microglobulina podría disminuir, al menos teóricamente, la incidencia de amiloidosis de la diálisis. Otras modalidades de depuración extracorpórea

En los últimos años han aparecido nuevas modalidades de depuración extracorpórea como son la hemofiltración y las diferentes variedades de hemodiafiltración: biofiltración, AFB (acetate-free biofiltración), PFD (paired filtration dialysis), PFD carbón (con regeneración del ultrafiltrado) y la recientemente introducida hemodiafiltración on-line. Estas técnicas aumentan significativamente el transporte convectivo, incrementando la eliminación de moléculas medianas y presentan mejor tolerancia hemodinámica que la HD con bicarbonato. Sin embargo, ningún estudio amplio ha demostrado un papel beneficioso a largo plazo que justifique su elevado coste. En principio, su uso debe ser selectivo para pacientes que presenten intolerancia a la HD por hipotensión o requieran ser tratados con alto transporte convectivo. Hemodiálisis de larga duración

Si bien, inicialmente, los esfuerzos se centraron en desarrollar diálisis de alta eficacia y corta duración, el incremento del tiempo de diálisis es un aspecto que está cobrando un progresivo interés, una vez demostrada la importancia del mismo sobre la supervivencia. Algunos autores han defendido el uso de hemodiálisis de larga duración, con sesiones de ocho horas aplicadas tres veces en semana. En los pacientes así dializados se ha descrito un excelente control de la presión arterial (sólo un 3-6% de ellos requieren tratamiento hipotensor), mejoría del estado nutricional y mejor control de la anemia con disminución en los requerimientos de eritropoyetina. Sin embargo, su mayor ventaja es la elevada tasa de supervivencia alcanzada, que, hasta ahora, es de las mejores publicadas para los pacientes en hemodiálisis crónica. Hemodiálisis diaria

Otra alternativa al incremento del tiempo de diálisis es aumentar la frecuencia de las hemodiálisis a seis o siete sesiones por semana. Dado que el máximo aclaramiento de solutos se obtiene en las primeras horas de la sesión de hemodiálisis, cuando las diferencias de concentración son mayores, el incremento en la frecuencia de hemodiálisis consigue mejor eficacia depuradora que el clásico esquema de tres sesiones por semana, aun cuando el tiempo total semanal sea el mismo. Estos pacientes presentan mejor control tensional, del equilibrio ácido-base, de la anemia, del estado nutricional, del metabolismo glucídico, de la función cognitiva y de la calidad de vida. Se ha observado, también, una reducción de la hipertrofia ventricular izquierda, y de los niveles séricos de AGE (advanced glucosilated end products) y homocisteína. Hemodiálisis domiciliaria

La HD domiciliaria es una modalidad que requiere una serie de condicionamientos por parte del enfermo que raramente se cumplen, por lo que su uso es muy restringido. Requiere un cierto nivel cultural, un entorno adecuado, un buen acceso vascular y una gran colaboración para la realización correcta del tratamiento. No está indicada en pacientes con predisposición a sufrir hipotensión, arritmias o cualquier tipo de complicaciones durante la HD. Las personas de edad avanzada no son buenos candidatos. Sus ventajas principales son que es más económica, ya que no requiere personal de enfermería, y permite realizar la diálisis en el domicilio. Esto permite liberalizar al paciente de un horario estricto y

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de la necesidad de desplazarse a un centro de HD, considerándose óptima para la aplicación de hemodiálisis diarias o de larga duración.

Grupos de riesgo y f actores pronósticos La tasa de mortalidad de los pacientes en tratamiento sustitutivo es, generalmente, más alta durante el primer año de diálisis que en los restantes, reflejando probablemente que la patología asociada presente al inicio de la HD crónica desempeña un papel primordial en la supervivencia. Especial interés adquiere el identificar la presencia de factores pronósticos y la pertenencia a grupos de riesgo. Esto permitirá actuar precozmente sobre aquellos potencialmente modificables, así como extremar el cuidado de los enfermos sometidos a mayor riesgo.

Edad Al igual que en morbimortalidad edad es uno de incremento en la

la población general, la edad constituye un importante factor de riesgo sobre la de los pacientes en hemodiálisis. En numerosos trabajos se ha demostrado que la los factores pronósticos de mayor peso, observándose que por cada 10 años de edad, el riesgo de mortalidad aumenta 1,8 veces.

Diabetes mellitus Constituye, igualmente, uno de los principales factores pronósticos de morbimortalidad. Los pacientes diabéticos con mayor frecuencia presentan hipotensión e intolerancia a la diálisis, problemas de acceso vascular, cardiopatía isquémica, arritmias, infecciones, malnutrición e hipoalbuminemia. Requieren, además, mayor dosis de diálisis que la población no diabética y más frecuentemente presentan enfermedad ósea adinámica. Algunos autores han defendido la utilización de la DP para el tratamiento de pacientes diabéticos, ya que permite la administración de insulina intraperitoneal, disminuye el número de episodios de hipoglucemia y no ocasiona inestabilidad hemodinámica. Aunque los datos del United States Renal Data System (USRDS) encontraron un 25% más de mortalidad en los pacientes diabéticos tratados con DPAC con respecto a la HD, estos datos no han podido ser corroborados por otros autores. Posiblemente, la menor morbilidad asociada de los pacientes que estaban en HD podría haber sesgado los resultados. Otros trabajos han demostrado mayor supervivencia durante los primeros dos años en pacientes ≥ 75 años tratados con DPAC respecto a la HD, aunque la mortalidad a más largo plazo no fue significativamente diferente.

Etiología de la IRCT (insuficiencia renal crónica terminal) Aquellas entidades clínicas en las que la afectación renal es reflejo de la afectación sistémica son las que presentan más alta mortalidad. La menor supervivencia se observa en los pacientes con VIH positivo y SIDA, mieloma múltiple, esclerodermia y amiloidosis, y está también claramente disminuida en la nefropatía diabética, nefropatía lúpica y nefroangioesclerosis. Las mejores tasas de supervivencia se observan en los pacientes con glomerulonefritis y poliquistosis renal.

Sexo y raza La raza blanca, en general, tiene mayor mortalidad que la negra. Si bien la primera tiene mayor incidencia de diabetes y el porcentaje de pacientes de raza blanca trasplantados es mayor, lo cual dejaría en diálisis a aquellos de peor pronóstico, las diferencias persisten aun cuando se corrigen para estas covariables. Por otra parte, los varones tienen también incrementada la mortalidad con respecto a las mujeres, especialmente, la de origen cardiovascular. Además, con mayor frecuencia presentan enfermedad coronaria, cerebrovascular y vasculopatía periférica.

Patología cardíaca La presencia de cardiopatía al comienzo de la diálisis se considera uno de los principales factores que afectan negativamente y de forma llamativa a la supervivencia. La mortalidad de origen cardíaco es la más frecuente entre los pacientes en diálisis, cobrando especial relevancia entre los pacientes diabéticos y de mayor edad.

Hipertrofia de ventrículo izquierdo Numerosas publicaciones han descrito la alta prevalencia de hipertrofia ventricular izquierda en la IRCT, de forma que entre el 41-70% de los pacientes que comienzan diálisis crónica la presentan en

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mayor o menor grado. Entre los diferentes factores que parecen contribuir a esta alta prevalencia están la uremia per se, el acúmulo de aluminio, la anemia, la edad, los elevados niveles de hormona paratiroidea y la existencia de una fístula de alto débito.

Hipertensión arterial Si bien el papel de la hipertensión sobre la mortalidad de la población general está claramente establecido, no lo es así con respecto a la población en diálisis, y algunos estudios no han observado asociación. Se ha descrito que es más bien la presión arterial postdiálisis la que está relacionada con la supervivencia. Esta relación sigue un patrón de curva en "U", de forma que tanto los valores altos como bajos de presión arterial postdiálisis predicen un incremento de la mortalidad.

Adecuación de la dosis de diálisis Desde la publicación del NCDS (National Cooperative Dialysis Study) americano en 1983, la dosis de diálisis ha sido considerada como uno de los principales factores modificables que afectan a la supervivencia. El valor de Kt/V, por encima del cual no mejora significativamente la supervivencia, no está claramente definido aún. En general, se considera que un Kt/V monocompartimental y volumen variable adecuado debe ser mayor o igual a 1,2, y a 1,4, para los pacientes diabéticos. El valor pronóstico de la adecuación de la diálisis también ha sido comprobado con otros índices, como el URR y la duración de la diálisis. Esta última parece desempeñar un papel independiente sobre la mortalidad, probablemente, reflejando la importancia de la mayor eliminación de medianas moléculas en las diálisis de más larga duración.

Nutrición La desnutrición es un hallazgo frecuente en los pacientes en diálisis, tanto por la menor ingesta como por el aumento de los requerimientos. En hemodiálisis se requiere un aporte proteico mínimo de 1,11,2 g/kg/día para garantizar un correcto balance nitrogenado. Aquellos pacientes con tasas de catabolismo proteico normalizado para peso corporal o nPCR (protein catabolic rate) por debajo de estos valores presentan aumento de mortalidad, mayor número de hospitalizaciones, mayor frecuencia de infecciones, pericarditis y complicaciones gastrointestinales. Marcadores antropométricos relacionados con el estado nutricional son el bajo BMI (body mass index), disminución del pliegue tricipital y circunferencia del brazo. Los marcadores séricos son la albúmina, la creatinina, la urea, el colesterol, el factor de crecimiento (insulin growth factor-1, IGF-1) y los aminoácidos de cadena ramificada (leucina, isoleucina y valina). Mención aparte requiere la albúmina sérica, la cual se considera actualmente como uno de los factores de más peso que afectan a la supervivencia. Aquellos pacientes con una albúmina sérica < 4 g/dl tienen aumentada la mortalidad, con un poder predictivo 21 veces superior al de la dosis de diálisis. Sin embargo, su relación con el estado nutricional no es directa, ya que en situaciones avanzadas de diferentes enfermedades crónicas predomina un estado catabólico, con la hipoalbuminemia consiguiente, que precede en varios meses a al muerte.

Biocompatibilidad de las membranas de hemodiálisis En algunos trabajos se ha encontrado una mejoría en la supervivencia y acortamiento del tiempo de recuperación de la función renal en pacientes con insuficiencia renal aguda dializados con membranas biocompatibles frente a las celulósicas. Sin embargo, el papel de la biocompatibilidad sobre la morbimortalidad en hemodiálisis crónica es más controvertido. Además, aquellos trabajos que han encontrado dicha asociación han sido realizados de forma retrospectiva, por lo que sus resultados deben ser interpretados con cautela.

Alteraciones del perfil lipídico La hipercolesterolemia no es un hallazgo habitual en los pacientes en hemodiálisis crónica, siendo la hipertrigliceridemia la alteración más frecuentemente encontrada. Los valores elevados de colesterol total, LDL y apolipoproteína B, así como el descenso de la Apo A-I son factores independientes que incrementan el riesgo de mortalidad. Varios estudios han demostrado una mejoría del perfil lipídico, con disminución del índice aterogénico, tras la utilización de membranas de alta permeabilidad y técnicas de alto transporte convectivo.

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Otros factores pronósticos •

Anemia: La presencia de anemia actúa como factor de riesgo para el desarrollo de hipertrofia ventricular izquierda e insuficiencia cardíaca, aunque no de cardiopatía isquémica. Además, se ha observado una relación clara de la anemia con la supervivencia, de forma que por cada 1 g/dl de descenso de la hemoglobina el riesgo relativo de mortalidad se eleva un 40%.

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Elevación de la poteína C reactiva: Ha demostrado ser un factor de riesgo independiente de mortalidad cuando sus niveles en sangre se sitúan por encima de 10-20 mg/l. Actualmente se piensa que los pacientes con insuficiencia renal crónica y en tratamiento con diálisis están sometidos a un proceso inflamatorio crónico, en parte responsable del incremento de mortalidad. La elevación de la proteína C reactiva podría actuar como marcador serológico del grado de inflamación.

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Hiperhomocisteinemia: Existe una relación inversa entre los valores séricos de homocisteína y el aclaramiento de creatinina, llegando a alcanzar en situación de IRCT valores en sangre cuatro veces más altos que en sujetos sanos. Actualmente, se considera un factor de riesgo independiente para el desarrollo de enfermedad arterioesclerótica y mortalidad cardiovascular. Recientes estudios han puesto de manifiesto que dosis altas de ácido fólico son capaces de disminuir los niveles de homocisteína en sangre, si bien su efecto sobre la mortalidad a largo plazo no ha sido evaluado aún.

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Tabaquismo: El efecto perjudicial del tabaquismo adquiere especial importancia en los pacientes con IRCT, ya que la incidencia de patología cardiovascular está aumentada con respecto a la población general. Se ha descrito que la mortalidad de los fumadores llega a alcanzar el 50% a los 5 años, comparada con sólo el 22% a los 10 años en los no fumadores.

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Infección por el virus de la hepatitis C (VHC): Varios autores han observado que la presencia de anticuerpos frente al VHC es un factor de riesgo independiente para la mortalidad, describiéndose un riesgo relativo de 1,4 para la mortalidad de cualquier causa y de 2,39 para la de causa hepática o por infección.

•

Alteraciones electrolíticas: Se ha descrito que tanto los valores altos como bajos de potasio, bicarbonato, calcio, fósforo y fosfatasa alcalina en sangre aumentan el riesgo relativo de mortalidad.

•

Aspectos psicológicos y sociales: Tanto la valoración psicológica como la estabilidad socioeconómica y familiar, habitualmente poco consideradas en el manejo crónico de los pacientes en diálisis, han demostrado ser variables que influyen significativamente sobre la mortalidad.

Concepto de diálisis adecuada y métodos para medirla G. Hernández-Herrera A. Martín-Malo Se podría definir como diálisis adecuada aquellas medidas que, aplicadas a la diálisis, están encaminadas a disminuir la morbilidad, mejorar la calidad de vida del enfermo y prolongar su supervivencia. La diálisis adecuada persigue principalmente determinar la cantidad de diálisis que se debe prescribir a cada enfermo, aplicando la dosis óptima de diálisis. Sin embargo, la adecuación de la diálisis también debe incluir el análisis de los aspectos técnicos que condicionan una mejor adaptación del paciente al tratamiento, tales como el control de la ultrafiltración, depuración del agua tratada, temperatura y composición del líquido de diálisis, así como la biocompatibilidad de las membranas y de los demás componentes del sistema extracorpóreo.

Modelo cinético de la urea Para evaluar la eficacia de la diálisis, primeramente se debería definir un marcador cuyo valor en sangre reflejara el resto de las toxinas acumuladas en la insuficiencia renal crónica, es decir, el estado urémico del paciente. The National Cooperative Dialysis Study (NCDS) encontró que aquellos pacientes en hemodiálisis crónica que tenían una concentración media de urea en el período interdiálisis o un TAC-urea (Time-Averaged Urea Concentration) menor de 50 mg/dl, tenían una menor morbi-mortalidad. Aunque la urea no sea el marcador ideal, desde entonces, ha sido universalmente aceptado como el que más adecuadamente refleja el estado urémico del enfermo, ya

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que su nivel en sangre se correlaciona con la supervivencia. Además, la urea proviene del catabolismo de las proteínas, reflejando de esta forma la ingesta proteica y el estado nutricional. Para determinar la eficacia de la diálisis es más útil medir el aclaramiento de urea y no su concentración en sangre, influenciada por factores dietéticos y clínicos. El hallar una forma fácil y asequible de medir dicho aclaramiento ha sido uno de los esfuerzos principales en estos últimos años. Existen diferentes parámetros para cuantificar la dosis de diálisis administrada: 1. R: Es el más sencillo y representa el cociente entre la concentración sérica de urea postdiálisis (C2) y la prediálisis (C1), de forma que a menor R, mayor eficacia dialítica. R = C2 / C1 2. Una variante de este parámetro es el coeficiente de reducción de la urea o URR (urea reduction ratio). Representa la proporción de urea eliminada respecto a la corporal total prediálisis, medido en función de los cambios en las concentraciones plasmáticas y expresado en tanto por ciento. URR = [1-(C

2

/ C 1)] * 100

Al igual que el TAC-urea, el URR ha demostrado su eficacia clínica como factor predictivo en el seguimiento crónico de los pacientes en hemodiálisis. Varios estudios han demostrado que la mortalidad a largo plazo es menor en aquellos pacientes con un URR por encima del 65-70%. 3. Kt/V: La eliminación de urea durante la diálisis viene determinada por el aclaramiento efectivo del dializador (K) y por el tiempo que dura la sesión (t). Si el Kt obtenido es corregido para el peso del paciente y su correspondiente volumen de distribución de urea (V), que es equiparable al agua corporal total, se obtiene el Kt/V. Este parámetro representa la parte del volumen de distribución que ha sido aclarada de urea. Actualmente, es el parámetro más utilizado para cuantificar la dosis de diálisis.

Representación gráfica de la curva de descenso del nitrógeno ureico (BUN) a lo largo de una hemodiálisis de alta (O) y de baja (•) eficacia. Si los valores se representan en escala logarítmica (eje Y2), se obtiene una pendiente que es igual al K/V. Una vez corregido para la duración de la diálisis, el Kt/V es el mismo. Figura 19.1.1.4.1.

El descenso de la urea en sangre durante una sesión de hemodiálisis sigue un patrón logarítmico o de primer orden. Si se calcula su logaritmo natural, se obtiene una pendiente de descenso, que una vez corregida para el tiempo, es equiparable al Kt/V (Fig. 19.1.1.4.1). Esta pendiente puede determinarse conociendo los dos puntos extremos de la misma, es decir, la urea pre y postdiálisis. De esta forma, Sargent y Gotch obtuvieron la fórmula para calcular el Kt/V como: Kt/V = Ln C

1

/C

2

= -Ln R

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El Kt/V representa el aclaramiento fraccional de urea durante la diálisis. Para conocer el aclaramiento total de urea en el paciente, se debe corregir para la función renal residual, si existe, obteniendo el llamado KT. Se determina añadiendo al Kt/V el aclaramiento residual de urea (Kru). KT = Kt/V + 5,5 * Kru/V El Kru se expresa en ml/min y el V en litros: Kru = [(Vo / t) * Uo] / Cm Cm = (C1 + C2) / 2 donde Vo = volumen de orina en ml; t = tiempo en minutos en que se recoge la orina, usualmente 24 h (1.440 min); Uo = concentración de urea en orina; Cm = concentración media de urea en sangre en el período interdiálisis. Para ser exactos, la C1 debería corresponder a la prediálisis de la siguiente sesión (C 3), pero en un paciente estable puede asumirse que sea la de la misma diálisis, como se verá más adelante. Daugirdas y cols. han elaborado una fórmula que considera, además, la contracción del V debida a la ultrafiltración (UF) y la generación de urea durante la diálisis (fórmula de Daugirdas de 2ª generación): Kt/V = -Ln (R-0,008 * Tdh) + (4-3,5 * R) * (UF/peso seco), siendo Tdh = tiempo en horas que dura la sesión. Por otra parte, estos cálculos asumen que la concentración de urea es uniforme a lo largo de su volumen de distribución y que su difusión entre los compartimentos intra y extravascular es instantánea (modelo monocompartimental). Sin embargo, tras finalizar la diálisis se produce un rápido incremento de la urea en sangre o rebote que oscila entre el 5-20%, o incluso más, cuando se utilizan diálisis de alta eficacia y corta duración. Se pueden diferenciar, según la causa, tres tipos diferentes de rebote: a.

Secundario a la recirculación del acceso vascular: Este rebote se evidencia dentro de los primeros 15-20 segundos de haber parado la bomba o disminuido considerablemente el flujo sanguíneo del circuito extracorpóreo (Qb). Se debe a la reentrada en la línea arterial de sangre dializada proveniente del retorno venoso. Esta recirculación aumenta cuando se incrementa el Qb, con los episodios de hipotensión durante la diálisis, cuando en la fístula existe estenosis arterial previa o venosa distal al sitio de punción y, en resumen, en todas aquellas situaciones en que existe una desproporción entre el Qb y el débito de la fístula. En los catéteres venovenosos, esta recirculación es mayor dada la mayor proximidad entre la toma arterial y el retorno de sangre dializada.

b.

Secundario a la recirculación cardiopulmonar: Es consecuencia de que la sangre dializada, tras recorrer el circuito menor pulmonar, retorna nuevamente al brazo de la fístula, sin pasar por el resto de la circulación sistémica. Al igual que la anterior, la recirculación cardiopulmonar aumenta proporcionalmente con el Qb, cuando baja el gasto cardíaco, en situaciones de enfermedad hepática, edema, o episodios de hipotensión durante la diálisis. Por el contrario, es nula en el acceso vascular venovenoso, ya que la sangre debe pasar por el lecho capilar antes de retornar al dializador. La recirculación cardiopulmonar se corrige en los primeros 1-2 minutos después de parar la bomba o disminuir el flujo a 50 ml/min. Si se quieren obviar ambos rebotes, se debe, una vez finalizada la diálisis, parar la bomba o disminuir el flujo sanguíneo a 50 ml/min y esperar 30 segundos antes de extraer la muestra, en caso de que el acceso vascular sea un catéter venoso y 1-2 min, en caso de que sea una fístula arteriovenosa.

c.

Rebote consecuencia del desequilibrio intercompartimental: Se debe al retraso en el paso de urea del espacio extra al intravascular. Inicialmente, se consideró que era secundario a la resistencia difusiva de la membrana celular lipofílica a la salida de urea intracelular, aunque actualmente también se implica a la hipoperfusión relativa de tejidos o lechos distales. De hecho, durante la hemodiálisis y ultrafiltración se produce un fenómeno de redistribución vascular para preservar la irrigación de órganos vitales. De esta forma, algunos tejidos, como el músculo, hueso o piel, quedan relativamente hipoperfundidos actuando como reservorios

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de urea, la cual es liberada al finalizar la diálisis. Si se analiza detenidamente el perfil de descenso de la urea en sangre, se observa que sigue un patrón exponencial doble, lo que sugiere que existen al menos dos compartimentos, uno de rápida y otro de lenta difusión. El modelo monocompartimental de la urea, pues, debe transformarse en un modelo bi o multicompartimental, que explicaría mejor los cambios cinéticos observados durante la diálisis. Este rebote alcanza su pico máximo 30-60 min después del final de la diálisis. Si no se tiene en cuenta, conllevaría una sobreestimación del Kt/V y URR, en definitiva, de la dosis aplicada de diálisis. Con el desarrollo de la diálisis de alta eficacia y corta duración, se ha puesto especial énfasis en elaborar fórmulas para obtener el Kt/V equilibrado del rebote, sin necesidad de que el paciente permanezca más tiempo tras finalizar la sesión. Smye y cols. utilizan una muestra extraída a los 80 minutos de iniciada la técnica. En función del Kt/V entre la muestra intradiálisis y postdiálisis se puede estimar el Kt/V del rebote:

Kt/VSmye = Ln (C1 / CSmye), siendo CSmye la concentración equilibrada postdiálisis = C1 * e-λt, donde λ = (1 / Td-S) * Ln (CId / C2); Td = duración de la diálisis en minutos, S = tiempo intradiálisis y CId = Urea sérica intradiálisis. La muestra intradiálisis debe extraerse tras bajar el flujo sanguíneo a 50 ml/min durante 1-2 min para evitar el efecto de la recirculación cardiopulmonar. Más recientemente, Daugirdas y cols. han obtenido también fórmulas que determinan el Kt/V estimado para el rebote, utilizando sólo las concentraciones pre y postdiálisis de urea. Diferencian dos fórmulas en función de cuándo ha sido extraída la muestra postdiálisis. El Kt/V equilibrado (Kt/Ve) arterial utiliza una muestra extraída sin esperar el rebote secundario a la recirculación cardiopulmonar, mientras que el Kt/Ve venoso mixto se emplea cuando la muestra es extraída 1-2 min tras el final de la diálisis o en el caso de catéteres venovenosos.

Kt/Ve arterial = Kt/V * [1-(0,6 / Tdh)] + 0,03 Kt/Ve venoso mixto = Kt/V * [1-(0,47 / Tdh)] + 0,02 Asimismo, la estimación del Kt/V del rebote puede obtenerse adecuadamente mediante la fórmula de Maduell, utilizando sólo las concentraciones prediálisis y postdiálisis de urea:

Kt/Ve = 0,906 * Kt/V-0,26 * (Kt/V / Tdh) + 0,007, siendo en todas ellas Tdh = duración de la diálisis en horas. La eficacia de la diálisis viene determinada por la tasa de difusión intercompartimental de urea. El tiempo necesario por paciente para equilibrar los compartimentos en función de dicha tasa ha sido estimado, en promedio, en 30 minutos. Así, Tattersall y cols. observaron que la concentración equilibrada de urea, a los 30 minutos del final de la diálisis, era muy similar a la concentración intradiálisis 30-35 minutos antes del final de la sesión. Utilizando, por tanto, esta última muestra (extraída 1-2 minutos después de disminuir el Qb a 50 ml/min) puede también calcularse el Kt/V del rebote. El valor de Kt/V óptimo no está aún claramente determinado. El análisis mecanicístico de Sargent y Gotch sobre el NCDS observó que aquellos pacientes con un Kt/V menor de 0,8 tenían mayor riesgo de sufrir complicaciones y menor supervivencia. Posteriormente, en un estudio llevado a cabo por Collins y cols. se encontró que si existían factores de comorbilidad, la mortalidad ajustada continuaba disminuyendo hasta alcanzar un Kt/V de 1,2 e incluso de 1,4 para los pacientes diabéticos. Recientemente Held y cols., tras corregir la dosis de diálisis para 21 covariables diferentes, determinaron que el valor de Kt/V por encima del cual no mejoraba la supervivencia era de 1,3. Es importante considerar que las diferentes fórmulas que estiman el Kt/V pueden dar resultados diferentes para los mismos valores de C1 y C2. Los resultados de Collins y cols. y Held y cols. están basados en la fórmula de Daugirdas de 2ª generación, por lo que debe considerarse como control a la hora de prescribir la dosis de diálisis. Además, para adecuar correctamente la dosis aplicada de diálisis, dada la gran variabilidad en el rebote entre las diálisis de alta y baja eficacia, es más

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adecuado determinar el Kt/V equilibrado, considerando una de las fórmulas descritas o extrayendo la C2 al menos tras 10-15 minutos de finalizada la sesión.

Cuantif icación directa de la urea Eliminada La forma más exacta para medir la eficacia de la diálisis es la determinación de la urea eliminada en el líquido de diálisis, bien mediante la recolección total o parcial e intermitente del mismo. Este modelo conocido como DDQ (direct dialysis quantification) resulta poco práctico en la clínica diaria, quedando prácticamente restringido al ámbito de la investigación. La cantidad total de urea eliminada, además de la eficacia y duración de la diálisis, depende de la concentración plasmática prediálisis, del volumen de distribución del enfermo y de la generación de urea durante el tiempo en que se realiza la sesión. Recientemente, ha aparecido un nuevo índice de adecuación basado en la urea eliminada: el porcentaje de eliminación de solutos o SRI (solute removal index). Constituye el porcentaje de urea eliminada con respecto a la total prediálisis del enfermo y se calcula como:

SRI = 100 * (UE-Gtd) / V1 * C1 siendo UE = urea eliminada, Gtd = urea generada durante la diálisis, V1 = volumen de distribución de la urea prediálisis y C1 = urea sérica prediálisis. La Gtd se calcula multiplicando la tasa de generación de urea medida en el período interdiálisis, de la cual se hablará más adelante, por el tiempo que dura la sesión. Actualmente se considera como el índice más exacto para determinar la dosis de diálisis, ya que su valor no depende de ninguno de los múltiples factores que artefactan los otros parámetros. El principal problema es que no ha sido validado aún como factor predictivo en el seguimiento crónico de los pacientes en hemodiálisis.

Cál culo del volumen de distrib ución De l a urea Uno de los principales inconvenientes que aparecen en la prescripción de la diálisis adecuada es la cuantificación exacta del V. Como se comentó anteriormente es equiparable al agua corporal total, correspondiendo aproximadamente al 58% del peso seco en los varones y al 53% en las mujeres. Se han elaborado nomogramas aplicados a enfermos en diálisis en función de la edad, peso y talla o fórmulas concretas como las de Hume-Weyers o las de Watson, que han demostrado una mejor correlación con el V determinado experimentalmente. Las más utilizadas en hemodiálisis son las fórmulas antropométricas de Watson:

Varones: V = 2.447 -(0,09156 * edad) + (0,1074 * altura) + (0,3362 * peso) Mujeres: V = (0,1069 * altura) + (0,2466 * peso) -2.097 Otros p arámetros p ara medir l a diálisis adecuada

1. TAC-urea: Como se comentó anteriormente, representa la concentración media de urea en el período interdiálisis y se obtiene como: TAC = (C2 + C3) / 2 El C2 corresponde al postdiálisis de una sesión y el C la triple muestra).

3

al prediálisis de la siguiente (método de

Influencia del rebote de la urea sobre el perfil de nitrógeno ureico (BUN) a lo largo de una semana en un paciente en hemodiálisis crónica. Si el rebote (O) no se tiene en cuenta, conlleva una sobreestimación de la eficacia de la diálisis, de la generación de urea y del PCR (protein catabolic rate). Figura 19.1.1.4.2.

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La concentración de urea en sangre a lo largo de la semana sigue un patrón en dientes de sierra con picos prediálisis y valles postdiálisis. En el esquema usual de tres sesiones por semana, el pico más alto se produce al comienzo de la misma (lunes o martes), ya que el período interdiálisis es mayor, disminuyendo progresivamente con las sucesivas diálisis (Fig. 19.1.1.4.2). El TAC-urea es más alto, por tanto, si se calcula entre la 1ª y la 2ª o entre la 3ª y la 1ª diálisis que si se calcula a mitad de semana. En un paciente estable, cuya generación de urea debe permanecer constante, la que mejor refleja la concentración media de urea semanal sería esta última. Por otra parte, se puede asumir que la urea prediálisis de una sesión es muy similar a la de la siguiente. El C 3, por tanto, es sustituido por C 1, de forma que el TAC-urea se obtiene con las muestras pre y postdiálisis obtenidas dentro de la misma sesión (método de la doble muestra). Varios estudios que compararon el método de la triple con el de la doble muestra no han encontrado diferencias significativas. Tanto el TAC-urea como el resto de los índices de diálisis adecuada se calculan con las muestras pre y postdiálisis extraídas en la sesión de mitad de semana. El NCDS demostró que el TAC era un factor determinante en la morbi-mortalidad de los pacientes en hemodiálisis. Sin embargo, en estudios posteriores este valor pronóstico ha quedado minimizado. De hecho, el nivel de urea en sangre depende de otro factor primordial que es su generación. Actualmente, tiene un papel secundario a la hora de establecer la dosis de diálisis y debe ponerse en conjunción con otros parámetros más predictivos. 2. PCR y nPCR: Cuando el enfermo se encuentra en una situación estable con un equilibrio entre anabolismo y catabolismo existe una relación lineal entre la generación de urea por el hígado y la tasa de catabolismo proteico o PCR (protein catabolic rate), cuya pendiente es 0,154. Esto quiere decir que aproximadamente el 15,4% de las proteínas catabolizadas son convertidas en urea. Existe, además, una pérdida de proteínas a través de las heces o por vía cutánea que es constante, siendo estimada en 1,7 g/d. De esta forma, la relación lineal entre la generación de urea y el PCR sería:

G = 0,154 * PCR - 1,7 La G se puede determinar fácilmente conociendo la urea equilibrada postdiálisis y la prediálisis de la siguiente sesión, ajustada para la ganancia de peso y el consiguiente cambio en el V.

G = [(V3 * C3) - (V2 * C2)] / Tid, donde Tid es el tiempo en minutos entre una muestra y otra. En caso de que el paciente mantenga diuresis, la G debe ser corregida, añadiendo en el numerador la generación residual de urea (Gru), es decir, la urea eliminada por orina durante ese período. Cuando el PCR se normaliza para el peso del enfermo se obtiene el nPCR. La fórmula más utilizada para calcularlo es:

nPCR = (9,35 * G + 0,294 * V) / peso Tradicionalmente, en el denominador se ha considerado el peso seco del paciente, aunque actualmente existe controversia a este respecto. Una disminución de la ingesta proteica suele acompañarse de menor ingesta calórica, lo que conllevaría una disminución del peso. Por otra parte, en pacientes obesos con ingesta elevada de proteínas en la dieta, el nPCR quedaría infravalorado al corregirlo para su peso. Por esto, actualmente se tiende a considerar el peso ideal del paciente en lugar del peso real. Como es obvio, el momento de extraer la muestra postdiálisis resulta de gran trascendencia a la hora de calcular la G y el PCR (Fig. 19.1.1.4.2). Si el rebote no se tiene en cuenta, ambos parámetros quedan sobreestimados. Al igual que para el cálculo del TAC, el método ideal para obtener el PCR sería el de la triple muestra. En un paciente estable puede asumirse que el C3 es muy similar al C1, por lo que, generalmente, se utiliza este último. Se ha comprobado que un nPCR de 1,1 g/kg/d se asocia a un balance nitrogenado correcto. Cuando se analizan los datos del NCDS se observa que el nPCR se correlaciona inversamente con la morbi-mortalidad. Sin embargo, otros autores no encuentran dicha correlación cuando se corrige para los valores de URR. De hecho, si aumentamos la dosis de diálisis, mejora la

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anorexia propia de la uremia y el estado general consiguientemente la actividad física y la ingesta de proteínas.

del

enfermo,

aumentando

El nPCR es un parámetro que está sujeto a múltiples errores, ya que depende de la ingesta proteica en las 48-72 h previas a su determinación, requiere conocer los cambios en el V, la correcta recolección de la diuresis residual, y está muy artefactado cuando se calcula en función del modelo monocompartimental. Por esto, debe considerarse como un dato orientativo, relacionándolo con el Kt/V y el URR alcanzado. Sin embargo, correctamente medido, puede ser un buen parámetro relativo al estado nutricional, considerado uno de los factores pronósticos más importantes de morbi-mortalidad en los pacientes en tratamiento sustitutivo con hemodiálisis. 3. Albúmina sérica: En trabajos recientes se ha puesto de manifiesto que el valor sérico de albúmina es el principal factor predictivo de supervivencia, con una capacidad pronóstica 21 veces superior al URR. Aquellos enfermos que tenían una albúmina sérica > 4 g/dl tenían menor mortalidad que el resto. Si bien existe una relación entre el Kt/V y el nPCR, de forma que aumentando el primero, aumenta la ingesta proteica, dicha relación es más tenue con la albúmina. Cuando el paciente presenta complicaciones clínicas que pueden abocar a la muerte, se suelen acompañar de un período de hipercatabolismo o desnutrición que se asocia a disminución de los valores de albúmina. Por tanto, la albúmina sérica parece ser un factor pronóstico independiente relacionado con la mortalidad y su relación con la dosis aplicada de diálisis está aún por determinar. 4. Tiempo de diálisis: Basándose en la determinación de la dosis de diálisis mediante el Kt/V, se podría inferir que un aumento significativo del aclaramiento (K) permitiría una reducción del tiempo de diálisis (t), sin afectar a la dosis real administrada. Por este motivo, se puso especial énfasis, en un principio, en el desarrollo de hemodiálisis de alta eficacia y corta duración. Sin embargo, múltiples trabajos han demostrado que el factor tiempo de diálisis está relacionado con la mortalidad, de forma que aquellos pacientes con una duración de diálisis menor de 12 horas por semana tienen menor supervivencia, independientemente de los valores de Kt/V. Además, tiene especial relevancia en los pacientes de mayor edad. Probablemente, la mayor eliminación de moléculas medianas en las diálisis de más duración esté desempeñando un importante papel sobre la supervivencia. 5. Kt: Recientemente se ha puesto de manifiesto que el V también es un factor de riesgo independiente relacionado inversamente con la mortalidad. El V menor se asocia a mayor frecuencia de desnutrición, mayores fluctuaciones del estado urémico, y mayor ganancia de peso interdiálisis en términos porcentuales respecto al peso seco, con la correspondiente sobrecarga de volumen y de sodio. Por tanto, si el V se relaciona inversamente con la mortalidad, invalida al Kt/V como índice predictivo útil para adecuar la dosis de diálisis. Se ha recomendado, siguiendo este razonamiento, que la dosis de diálisis no se relacione con el V, de forma que un Kt de 42 litros sería la prescripción adecuada de diálisis para las pacientes de sexo femenino y de 48 litros para los varones, independientemente del peso corporal.

Monitorización continua de la diál isis adecuada Recientemente se han desarrollado monitores capaces de medir por diferentes métodos y en tiempo real la cantidad de diálisis administrada. Algunos son capaces de determinar periódicamente la concentración de urea en el líquido de diálisis, integrando las mediciones y obteniendo así la urea total eliminada. Conociendo los datos de la diálisis anterior, que quedan grabados en el soporte informático, se pueden determinar todos los índices de diálisis adecuada, como el Kt/V, nPCR, V y el SRI. Conlleva todas las ventajas del DDQ sin el inconveniente de tener que recolectar el líquido de diálisis. Otro método calcula periódicamente el aclaramiento del dializador mediante la medición de la trasferencia de sodio por cambios en la dialisancia iónica en el líquido de diálisis. Otros monitores miden el descenso de la urea sérica bien mediante la medición directa en muestras periódicas de sangre, bien mediante su determinación en el agua plasmática obtenida por ultrafiltración pura como en el caso de la PFD (paired filtration dialysis), ya que esta técnica separa el trasporte convectivo del difusivo.

Res umen: prescripción de la dosis Adecuada de diál isis La aplicación de una correcta dosis de diálisis debe ser individualizada, considerando tanto parámetros clínicos como analíticos. El objetivo debe ser mantener un URR ≥ 65-70%, un Kt/V ≥ 1,2 -1,3 y ≥ 1,4 para los pacientes diabéticos, un nPCR ≥ 1,1 g/kg/d y una albúmina sérica ≥ 4 g/dl. El aclaramiento de pequeñas moléculas como la urea puede ser mejorado aumentando el tiempo de diálisis, la superficie de la membrana, el flujo sanguíneo, siempre que no aumente la recirculación de la FAVI, e incrementando el flujo del líquido de diálisis. Sin embargo, la adecuación de la diálisis

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también conlleva la depuración de otras moléculas de mayor peso molecular no cuantificadas mediante estos índices. El aclaramiento de moléculas grandes depende fundamentalmente del tamaño del poro de la membrana y del proceso convectivo. Además, dado que la tasa de trasferencia intercompartimental de estas moléculas es mucho menor que la de la urea, el tiempo de diálisis es fundamental para conseguir una adecuada eliminación. Por tanto, salvo que se disponga de membranas de alto flujo y técnicas de depuración extracorpórea con elevado transporte convectivo, se debe prescribir un tiempo mínimo de diálisis, que garantice la eliminación de moléculas de peso molecular medio y alto.

Complicaciones de la hemodiálisis crónica M. Espinosa M. A. Álvarez P. Aljama

Introducción A pesar de los grandes avances conseguidos en los últimos años, la hemodiálisis no restituye todas las funciones fisiológicas del riñón y, además, el mismo procedimiento dialítico es fuente de nuevas complicaciones. Por todo esto, el paciente urémico tiene problemas médicos característicos en su presentación y evolución. Gran parte de estas alteraciones han sido analizadas con profundidad en capítulos anteriores. En éste, se abordan las complicaciones agudas que se producen durante la sesión de hemodiálisis, así como las infecciones bacterianas y víricas. Por otra parte, el tratamiento crónico con hemodiálisis ha dado lugar a la aparición de un nuevo espectro de enfermedades que se deben claramente al procedimiento de la diálisis o al tiempo de evolución de la insuficiencia renal. Entre ellas destacan la amiloidosis por β2 -microglobulina, la intoxicación por aluminio o la enfermedad quística adquirida.

Compl icaciones agudas de l a hemodiális is Las complicaciones agudas debidas a fallos técnicos, que en los inicios de la hemodiálisis hace 40 años eran muy frecuentes, hoy día son excepcionales. No obstante, éstas se siguen produciendo, aunque ahora se deben a un efecto sinérgico entre las condiciones comórbidas de los enfermos y los factores y mecanismos inherentes al mismo procedimiento dialítico. Entre ellas destacan por su frecuencia la hipoxemia, la hipotensión arterial, las náuseas y los vómitos. Otras menos frecuentes pero más serias son el síndrome de desequilibrio, las reacciones de hipersensibilidad, arritmias, hemorragias, hemólisis y embolismo aéreo.

Hipoxemia asociada a la diálisis En el 90% de los pacientes, la PO2 cae entre 5-30 mm Hg durante la hemodiálisis. Este hecho, que no suele tener consecuencias clínicas para la mayoría de los pacientes, puede ser grave para aquellos con enfermedad pulmonar o cardíaca de base. Desde los años setenta se sabe que entre los 2 y 15 minutos de comenzada la diálisis se produce una leucostasis pulmonar por activación de la vía alterna del complemento que origina granulocitopenia brusca, grave y transitoria. Asociado a ello se producía una caída de la PO2. La hipoxemia se atribuyó también a hipoventilación alveolar debida a la pérdida de CO2 en el líquido de diálisis cuando se utilizaba acetato. Posteriormente, en estudios aleatorios se ha constatado claramente que la mayor hipoxemia se produce cuando se usan membranas de cuprofán y acetato en el líquido de diálisis. La asociación de membranas más biocompatibles y bicarbonato no tenía ningún efecto significativo sobre los leucocitos ni provocaba caída de la PO2. La corrección de la acidosis puede provocar una depresión del centro respiratorio, pero su papel en el desarrollo de la hipoxemia parece limitado. En la profilaxis de este problema en los pacientes de riesgo, además de la administración de oxígeno, se incluye el uso de membranas sintéticas biocompatibles que no activen el complemento.

Hipotensión La hipotensión es el problema más llamativo por su frecuencia y manifestaciones clínicas que se produce durante las sesiones de hemodiálisis. En los años setenta se presentaba hasta en el 24,3% de todos los tratamientos. Éstos se realizaban generalmente sin control de ultrafiltración y con

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acetato en el líquido de diálisis. Actualmente, y a pesar de los numerosos avances técnicos y médicos, esta cifra sigue estimándose en un 20-33%, sin duda debido a que la edad media de la población actual en hemodiálisis es mucho mayor (60 años) que hace dos décadas (39 años) y con patologías asociadas más graves, como son las cardiovasculares. Durante la ultrafiltración, el líquido libre en proteínas es eliminado del espacio intravascular, disminuyendo así la presión hidráulica y aumentando la presión oncótica. Esto propicia el relleno desde el espacio intersticial a la vez que se producen respuestas compensadoras a la disminución del volumen intravascular (aumento del gasto cardíaco, vasoconstricción y estimulación simpática). La hipotensión se produce cuando la tasa de ultrafiltración es mayor que la tasa de relleno plasmático o por respuestas inadecuadas en uno o varios de aquellos mecanismos compensadores. Actualmente, se piensa que la hipertrofia del ventrículo izquierdo y la disfunción diastólica, tan frecuente en los pacientes en hemodiálisis, desempeñan un papel determinante. Cuando experimentan hipotensión arterial, los pacientes se quejan de sensación de mareo, náuseas y vómitos. Se deben colocar en posición de Trendelenburg, administrarles suero salino al 0,9% y suspender la ultrafiltración. Se ha de revisar el peso seco y aumentarlo en su caso. También es necesario limitar la ganancia de peso interdiálisis a menos de 1-2 kg. Muchos episodios se resuelven evitando la toma de los fármacos hipotensores antes de la diálisis. Las medidas que afectan al líquido de diálisis son el uso de una mayor concentración de sodio (145 mEq/l), calcio (3,5 mEq/l), y el uso de bicarbonato en vez de acetato, ya que este es cardiodepresor y vasodilatador. Bajando la temperatura del líquido de diálisis a 34 ºC también disminuye la incidencia de hipotensión arterial sintomática. Los pacientes propensos tampoco deben recibir alimentos durante la diálisis porque estos producen vasodilatación esplácnica. Los pacientes deben mantener un hematocrito mayor de 30%.

Síndrome de desequilibrio Es un conjunto de síntomas sistémicos y neurológicos que consisten en náuseas, vómitos, cefalea, desorientación, hipertensión e incluso convulsiones, obnubilación y coma, que se producen tras la corrección rápida de la uremia. Aunque el edema cerebral es un hallazgo frecuente en la TC, su patogénesis es tema de debate. Sus formas más graves se describieron cuando se sometía a diálisis intensa a pacientes que previamente no habían sido dializados y que tenían unos niveles muy elevados de urea sanguínea. Se provocaba así un descenso rápido de la osmolaridad plasmática, haciendo al plasma hipotónico con respecto a las células cerebrales. Esto ocasionaba edema cerebral. También se han implicado cambios agudos en el pH del líquido cefalorraquídeo y la acumulación de moléculas como inositol, glutamina y glutamato. Su prevención pasa por que las primeras diálisis sean relativamente cortas y poco eficaces (reducción de la urea plasmática < 30%). En pacientes dializados crónicamente, este síndrome se puede manifestar de forma más leve con cefaleas, náuseas y vómitos post-diálisis.

Reacciones alérgicas durante la diálisis El contacto de la sangre del paciente con todo el sistema extracorpóreo puede ocasionar varias reacciones adversas (Fig. 19.1.1.5.1). Las reacciones anafilácticas y anafilactoides se presentan normalmente en los primeros cinco minutos de la diálisis, aunque pueden suceder durante la primera media hora y se caracterizan por urticaria, tos, rinorrea, lagrimeo, calambres abdominales, prurito, sensación de quemazón, angioedema, disnea e incluso colapso circulatorio. Se atribuyen a una respuesta alérgica por parte del paciente tras la exposición de sustancias extrañas al organismo que están presentes en el circuito extracorpóreo y/o por la respuesta inducida por la interacción de la sangre con la membrana del dializador. Las más características se han descrito en relación con el óxido de etileno, el reuso de dializadores y por la combinación de membranas de poliacrilonitrilo (AN69) e inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (IECA). Alergia al óxido de etileno. La mayoría de las reacciones de primer uso están provocadas por el óxido de etileno que es un gas que se utiliza para esterilizar las líneas y los filtros de diálisis. En la actualidad se tiende a no utilizar óxido de etileno y a esterilizar los dializadores con rayos gamma y vapor. Reacciones por reuso. Estas reacciones son producidas probablemente por las sustancias utilizadas en la desinfección de los dializadores que son reusados. Los más utilizados son formaldehído, glutaraldehído y renalina.

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Reacciones mediadas por bradicininas. Estas reacciones alérgicas fueron descritas en 1990 en pacientes que recibían IECA y se dializaban con membranas de AN69. La membrana de AN69 tiene escasa capacidad de activar el complemento, pero al estar cargadas negativamente es, sin embargo, un potente activador del factor Hageman in vitro. Éste convierte la precalicreína en calicreína que actúa sobre el cininógeno para liberar bradicinina. Los IECA que inhiben la degradación de la bradicinina hacen que ésta se acumule produciéndose estos síntomas descritos inicialmente por Tielemans y cols. Actualmente, parece aconsejable evitar el uso simultáneo de membranas de AN69 e IECA. También se han descrito estas reacciones en pacientes que tomaban IECA y que utilizaban membranas reusadas. Reacciones a sustancias. El 1% de los pacientes en hemodiálisis presentan reacciones anafilactoides al hierro dextrano. Se recomienda comenzar con un test de tolerancia, administrando únicamente 25 mg. Otros pacientes sufren reacciones alérgicas a la desferrioxamina o a la heparina. Tratamiento. El tratamiento de estas reacciones anafilácticas y anafilactoides pasa por parar la hemodiálisis y no retornar la sangre al paciente. Según la gravedad se puede precisar el uso de adrenalina, corticoides o antihistamínicos. Reacciones leves. En este apartado se encuadran aquellas reacciones que se producen cuando se usan membranas nuevas, generalmente celulósicas, durante la primera diálisis y que desaparecen con la reutilización del dializador. Suceden a los 20-40 minutos de iniciada la diálisis y consisten en dolor de espalda y torácico. Actualmente, se piensa que son secundarias a la activación del complemento producidas por la membrana de hemodiálisis. La incidencia de estas reacciones desciende cuando el cuprofán se sustituye por otras membranas o cuando se reutiliza. Esto último se debe a que una vez puesta en contacto la sangre con la superficie de la membrana se deposita sobre esta última una capa proteica que la hace más biocompatible.

Reacciones alérgicas durante la hemodiálisis. Figura 19.1.1.5.1.

Hemorragias Los episodios de sangrado son frecuentes durante las sesiones de hemodiálisis. Esto es debido a que a la disfunción plaquetaria del paciente urémico se une el uso de anticoagulantes. Además, la interacción entre la sangre y la membrana de diálisis puede producir trombopenia. Afortunadamente, los más frecuentes son los menos graves y consisten en epistaxis, sangrado gingival y en el sitio de la punción. Pocas veces hay hemorragias importantes a nivel gastrointestinal, retroperitoneal, pericárdico o intracraneal y muchas veces reflejan patología subyacente. El dolor abdominal agudo que se produce durante o poco después de la diálisis puede ser debido a sangrado o ruptura de un quiste renal. El sangrado intracerebral, subdural o subaracnoideo se puede presentar en pacientes hipertensos o con enfermedad cerebrovascular de base.

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Hemólisis Durante la circulación extracorpórea no es raro que se produzca hemólisis de carácter leve y sin significado clínico debido al trauma mecánico a que se somete la sangre o a activación del complemento. Las formas graves que se manifiestan con dolor de espalda, disnea, opresión torácica, coloración rosa del plasma y caída del hematocrito casi siempre se deben a problemas en el líquido de diálisis; concentraciones hipotónicas, temperatura elevada y contaminación del líquido de diálisis o de los dializadores con sustancias químicas. Es una urgencia vital, ya que la hiperpotasemia resultante de la hemólisis puede producir parada cardíaca. Se deben clampar las líneas y no retornar la sangre hemolizada.

Embolismo aéreo El embolismo aéreo es un riesgo siempre presente debido al uso de bombas de sangre y de un circuito extracorpóreo. Son casi siempre venosos y se pueden producir cuando se insertan o manipulan los catéteres para hemodiálisis o al final de la misma. Cuando el paciente está sentado, el aire infundido tenderá a migrar al cerebro, produciendo pérdida de conciencia y convulsiones. En el paciente en decúbito irá hacia el corazón, dando lugar a disnea, tos, dolor torácico, accidentes vasculares y fallo cardíaco. Se ha de clampar inmediatamente la línea venosa, colocar al paciente en posición de Trendelenburg y sobre el lado izquierdo para reducir la entrada de aire al cerebro y atrapar las burbujas en el ventrículo derecho. Se debe administrar oxígeno al 100%. También se puede intentar aspirar percutáneamente el aire del ventrículo.

Arritmias Entre un 6-76% de los pacientes presentan arritmias supraventriculares o ventriculares durante la hemodiálisis o entre estos tratamientos. Durante la hemodiálisis, las rápidas fluctuaciones hemodinámicas y de la concentración de los electrólitos en pacientes de alto riesgo (edad avanzada, disfunción miocárdica e hipertrofia del ventrículo izquierdo) provocan estas arritmias. El potasio ha sido el ion más investigado, obteniéndose resultados contradictorios. Sin embargo, en un estudio prospectivo y aleatorio se demostró una reducción de las contracciones ventriculares prematuras en aquellos pacientes en los que el potasio se mantuvo constante durante toda la hemodiálisis.

Infecciones en el p aciente en hemodiálisis En el paciente urémico se han descrito alteraciones en la respuesta humoral, en la función de los linfocitos, de los macrófagos y de los polimorfonucleares en estudios realizados in vivo e in vitro. Si a esto unimos la necesidad de mantener un acceso vascular, se comprende por qué estos pacientes tienen una mayor incidencia de complicaciones infecciosas, siendo las tasas de mortalidad por sepsis 100 a 300 veces mayor que en la población general. Estas son las responsables de un 15-20% de los fallecimientos de los pacientes en hemodiálisis, siendo la segunda causa de muerte después de las cardiovasculares.

Fiebre por pirógenos Se ha comunicado que en 0,7 de cada 1.000 hemodiálisis se detecta fiebre producida por pirógenos presentes en el líquido de diálisis. Se relaciona con la diálisis de alto flujo con membranas de alta permeabilidad donde puede existir retrofiltración y con el uso de bicarbonato, que permite el crecimiento bacteriano. En estos casos, las bacterias o las endotoxinas atraviesan o interactúan con las membranas, provocando la liberación de citocinas por las células mononucleares que causan estas reacciones pirógenas. Se distinguen porque los pacientes están afebriles al inicio de la diálisis y la fiebre se resuelve al final o a las pocas horas de finalizar la misma. Incluso en estas circunstancias es recomendable obtener hemocultivos.

Bacteriemia La presentación de un paciente en hemodiálisis con fiebre es uno de los hechos más frecuentes en la práctica clínica diaria. La incidencia de bacteriemia es de aproximadamente 10 episodios/1.000 meses-paciente. El acceso vascular es la causa en el 50-80% de los casos. En todas las series, los microorganismos más frecuentemente cultivados en los hemocultivos son los gram-positivos. Staphylococcus aureus es el responsable del 40-90% de las septicemias relacionadas con los accesos vasculares. Hasta un 10-20% de las bacteriemias pueden provocar complicaciones metastásicas, como endocarditis, meningitis, osteomielitis y embolismos pulmonares, por lo que es necesario instaurar rápidamente un tratamiento adecuado. Si el paciente es portador de un catéter temporal, se

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han de extraer hemocultivos, retirar el catéter y cultivar su punta. Si el origen del problema radica en la fístula arterio-venosa interna o el injerto vascular, se debe tratar con antibióticos y usar otros medios (peritoneal, catéter temporal) para la diálisis, dejando descansar el acceso permanente. Si no existe mejoría rápida se debe considerar la posibilidad de extirpar el acceso o ligar la fístula. Mientras se reciben los resultados de los hemocultivos, una pauta adecuada consiste en administrar vancomicina a dosis de 1 g cada 5-7 días. Si el acceso no se puede extirpar, se debería continuar durante al menos cuatro semanas para evitar la endocarditis.

Otras infecciones sistémicas no relacionadas con el catéter Las infecciones pulmonares son una causa importante de mortalidad en pacientes en hemodiálisis. Las adquiridas en el hospital se asocian con mayor frecuencia a gram negativos y producen una mayor mortalidad. Es importante comparar con radiografías previas, ya que los pacientes en diálisis pueden tener infiltrados pulmonares inusuales por sobrecarga de volumen, calcificaciones, fibrosis, etcétera. Las infecciones urinarias siempre hay que tenerlas en cuenta en los pacientes con fiebre de origen indeterminado debido entre otras causas a la estasis del flujo urinario. Se presentan con mayor frecuencia en los pacientes con poliquistosis y el curso se puede complicar con abscesos perinefríticos. En los pacientes anúricos se puede presentar con malestar suprapúbico, secreción uretral o franca piocistitis, por acumulación de pus en vejigas no funcionantes. Se diagnostican cateterizando al paciente y observando la secreción purulenta. El tratamiento consiste en mantener un drenaje adecuado e irrigaciones de la vejiga con soluciones antimicrobianas y antibioterapia sistémica. Tuberculosis. En pacientes en hemodiálisis, la incidencia de tuberculosis es unas diez veces mayor que en la población normal. Además, el diagnóstico es muy complejo, ya que tanto las pruebas cutáneas como los cultivos sistemáticos suelen resultar negativos. Su localización es frecuentemente extrapulmonar y puede existir enfermedad diseminada sin anormalidades en la radiografía de tórax. La mayoría de los casos se deben a reactivación de la enfermedad. El diagnóstico se puede hacer demostrando granulomas caseificantes en las biopsias de pleura e hígado o por cultivo de los tejidos afectados. Es recomendable intentar un tratamiento empírico con antituberculostáticos en aquellos pacientes con alta sospecha (por ejemplo, ascitis, fiebre intermitente, hepatomegalia, pérdida de peso y anorexia). La isoniacida y la rifampicina no necesitan ajuste de dosis y la piracinamida se utiliza a dosis de 10-15 mg/kg. Es preferible prolongar el tratamiento durante 9-12 meses. Se deben practicar controles analíticos periódicos que incluyan la valoración de las enzimas hepáticas y administrar piridoxina para prevenir la neuropatía periférica. El amplio uso de antibióticos ha acarreado una alta tasa de colitis por Clostridium difficile (10,7 por cada 1.000 ingresos) en los pacientes en hemodiálisis. Además de suspender el antibiótico intravenoso, se deben tratar con metronidazol o vancomicina.

Hep atitis víricas en hemodiális is Actualmente, las alteraciones hepáticas más frecuentes y con mayor trascendencia clínica en la mayoría de las unidades de hemodiálisis son las secundarias al virus de la hepatitis B (VHB) y C (VHC). Infrecuentemente también se pueden producir hepatitis agudas por otros virus, como el citomegalovirus o el virus de Epstein-Barr. No se ha demostrado que el virus de la hepatitis G o GB-C sea patogénico.

VHB La infección por el VHB, que era un problema de primer orden en muchas unidades de hemodiálisis al inicio de los años setenta, está actualmente prácticamente controlada en gran parte de ellas. Así, la prevalencia del HBsAg en Europa, que en 1974 era del 26,4%, ha descendido hasta el 4,5-6% en la década de los noventa. Los factores que propiciaron este descenso fueron la exclusión de los donantes de sangre HBsAg positivos en 1970 y los programas de vacunación y aislamiento que se introdujeron a partir de 1982. En España, su prevalencia es del 3%, siendo la de la población general del 1,5-2%. Sin embargo, puede que se esté infravalorando el problema, pues al ser una infección asintomática en la mayoría de los casos, es posible que pase inadvertida y la única evidencia de contacto sea la presencia en suero de los marcadores serológicos, como el antiHBc. Este anticuerpo se detecta en el 25% de los pacientes en unidades donde la prevalencia del HBsAg es del 0%. Con el uso de técnicas de biología molecular se ha demostrado que el ADN de VHB se encuentra en células mononucleares en el 5,7% de los pacientes en hemodiálisis sin ninguna evidencia serológica de infección.

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VHC La prevalencia del anticuerpo frente al VHC (anti-VHC) en pacientes en hemodiálisis, así como en la población general, depende del área geográfica, siendo más frecuente en España y en el área mediterránea que en el norte de Europa y Estados Unidos. Según datos de un registro que abarca a más de la mitad de los pacientes en hemodiálisis en España, en la última década hemos observado un llamativo descenso en esta prevalencia, siendo en 1992 del 33% y en 1998, del 18%. Los factores de riesgo asociados son las transfusiones sanguíneas, el tiempo que llevan los pacientes en hemodiálisis y el trasplante renal previo. Historia natural. El 50-75% de los pacientes pacientes no urémicos evolucionan a hepatitis crónica y un 10-20% a cirrosis. En pacientes en hemodiálisis, la evolución parece bastante similar; sin embargo, pocos estudios han abordado este problema. A esto se une que uno de los marcadores clásicos de cronicidad, como son las transaminasas, están descendidas en los pacientes en hemodiálisis y este hecho, generalmente, no se tiene en cuenta. Según esto, sólo se normalizan las transaminasas tras el episodio agudo en un 43,8%, y la viremia permanece positiva en el 87,5% de los pacientes que sufren una hepatitis aguda C. El antiVHC detectado mediante ensayos de segunda generación aparece pronto tras la elevación de las transaminasas (entre el primero y segundo mes). Las lesiones histológicas en la mayoría de estos casos son de carácter leve; sin embargo, nosotros hemos observado que hasta un 17,5% de casos pueden evolucionar a cirrosis hepática a largo plazo. Varios estudios han demostrado que la infección por el VHC es un factor predictivo de mayor mortalidad. Transmisión. A pesar de haber excluido los donantes de sangre anti-VHC positivos en 1990, estas hepatitis se han seguido produciendo en muchos enfermos en diálisis. Existe acuerdo en que la transmisión nosocomial desempeña un papel importante en la transmisión de esta infección. Ésta se ha demostrado mediante análisis de secuenciación genómica. Aunque existen discrepancias sobre si las medidas de aislamiento son necesarias para erradicar este problema, ésta parece ser la única salida para algunas unidades. Tratamiento con interferón. En pacientes no urémicos, el tratamiento con interferón logra unas tasas de respuesta sostenida a largo plazo del 13-20%. Los estudios que han analizado este tratamiento en pacientes en hemodiálisis han encontrado una tasa de esta respuesta sostenida del 20-63%. Los efectos secundarios son el síndrome pseudogripal, que presentan la mayoría de los pacientes tratados, y, ocasionalmente, leucopenia, trombopenia y descenso de la hemoglobina. En estos casos, el uso de eritropoyetina puede contrarrestar este efecto secundario. Últimamente, se ha utilizado la asociación de ribavirina e IFN en pacientes no urémicos obteniéndose mejores resultados. No está demostrado que la infección por el VHC siga un curso más agresivo en el trasplante renal que en el paciente que sigue en hemodiálisis. Lo que está claro para la mayoría de los autores es que el interferón provoca una alta tasa de rechazos cuando se utiliza en trasplantados renales. Por estas razones, aquellos pacientes jóvenes en lista de espera de trasplante renal deberían ser estudiados y tratados antes de recibir el injerto.

Compl icaciones crónicas de la hemodiál isis Amiloidosis por β2-microglobulina La amiloidosis secundaria a la diálisis, producida por depósitos de β2 -microglobulina, es una complicación frecuente en los pacientes en hemodiálisis crónica. Su prevalencia se incrementa con la duración del tratamiento, de tal modo que a los diez años de iniciada la diálisis, aproximadamente, el 50% de los pacientes presentan algún signo de amiloidosis y a los veinte años la padecen prácticamente el 100%. Clínicamente, se manifiesta como: síndrome del túnel carpiano, artropatía, espondiloartropatía, quistes óseos y, en algunos casos, amiloidosis visceral. Síndrome del túnel carpiano

Se produce por un depósito de colágeno y β2 -microglobulina en la vaina tendinosa de los músculos flexores de la mano, dando lugar a compresión del nervio mediano. Clínicamente, se manifiesta por dolor intenso y parestesias en los dedos 1º a 3º y en la cara radial del 4º. Suele ser más intenso por la noche y se puede exacerbar durante la diálisis. El electromiograma es característico, observándose un incremento del tiempo de latencia, a nivel distal, tras la estimulación del nervio mediano. El tratamiento consiste en la liberación quirúrgica del nervio mediante sección del ligamento

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transverso. En la mayoría de los pacientes recidiva al cabo de algunos años, en la misma mano o en la contralateral, siendo necesarias varias intervenciones quirúrgicas. Artropatía amiloidea

Las artralgias, sobre todo, en hombros y rodillas, son con frecuencia el primer síntoma de amiloidosis por β2 -microglobulina. En un estudio histológico se detectaron depósitos de β2 -microglobulina en la sinovial de todos los pacientes que estuvieron sometidos a diálisis más de 10 años, incluso en enfermos asintomáticos. Además de hombros y rodillas, se pueden afectar caderas, huesos del carpo y falanges. La lesión varía en intensidad, según el tiempo de evolución, desde inflamación y microhemorragias en la sinovial a derrames articulares y hemartros recurrentes con destrucción progresiva de los cartílagos articulares. Radiológicamente, esta lesión se caracteriza por erosiones y defectos en los márgenes de la articulación afecta. El tratamiento con antiinflamatorios puede mejorar la sintomatología. Con frecuencia es necesaria la evacuación del líquido articular si el derrame es intenso o es hemorrágico. Quistes óseos

Junto a las áreas de cartílago afectadas por la amiloidosis es frecuente que aparezcan zonas radiolucentes de aspecto quístico, denominadas "geodas". Estos quistes tienen bordes bien definidos, sin reacción inflamatoria, y aparecen, sobre todo, en las cabezas humeral y femoral, acetábulo, platillo tibial, extremo distal del radio y huesos del carpo. Con el tiempo tienden a aumentar de tamaño y pueden dar lugar a fracturas patológicas de los huesos afectos. Espondiloartropatía

La β2 -microglobulina se puede depositar en los discos intervertebrales y formar quistes en los cuerpos vertebrales. La columna cervical y lumbar se afectan con mayor frecuencia, siendo el dolor cervical y lumbar síntomas precoces de la amiloidosis de la diálisis. Aunque rara, la compresión neurológica por la destrucción del disco o el cuerpo vertebral es una complicación grave. En estudios de necropsias se ha encontrado infiltración por β2 -microglobulina en hígado, pulmón, corazón, tubo digestivo, glándulas adrenales y testículos de enfermos sometidos a hemodiálisis más de 10 años. Patogénesis. La β2 -microglobulina es una cadena ligera que forma parte de los antígenos de clase I del complejo mayor de histocompatibilidad. Está formada por cien aminoácidos y su peso molecular es 11.800 dalton. Se elimina casi exclusivamente por el riñón, por lo que sus niveles en plasma se correlacionan con el grado de función renal. En pacientes anúricos, los niveles de β2 -microglobulina están 30 a 40 veces por encima de lo normal. Se puede depositar en los tejidos, con aspecto típico de las fibrillas de amiloide, tiene reacción positiva al rojo Congo y presenta birrefrigencia color verde manzana con la luz polarizada. Aunque no hay duda de que los niveles elevados de β2 -microglobulina están relacionados con el descenso en su excreción renal, no está claro si su síntesis está alterada en estos enfermos. Varios estudios han demostrado que hay un incremento de la síntesis de β2 -microglobulina cuando los monocitos son expuestos a un ambiente ácido, endotoxinas y determinadas citocinas (TNF, IL-1 IFNα). La simple precipitación de la β2 -microglobulina no explica la patogénesis de la amiloidosis y se han implicado en su génesis una proteólisis parcial de la proteína y los productos terminales de glicosilación avanzada. Se ha sugerido que el desarrollo de amiloidosis por β2 -microglobulina se relaciona con el uso de membranas de cuprofán, que son menos biocompatibles; sin embargo, no se han podido obtener pruebas in vivo de un aumento de la síntesis de β2 -microglobulina durante la hemodiálisis con cuprofán. Actualmente, se sabe que el aclaramiento de β2 -microglobulina depende de la permeabilidad de la membrana de diálisis. Ésta es mayor en las llamadas membranas de alta permeabilidad, como el AN-69 y la polisulfona, que son capaces de aclarar mayor cantidad de β2 microglobulina. Además, estas membranas son capaces de disminuir los niveles de β2 -microglobulina por adsorción. La restauración de la función renal mediante trasplante hace que los depósitos de β2 microglobulina se reduzcan y la sintomatología mejore. Como prevención de la amiloidosis por β2 -microglobulina se recomienda la utilización de membranas de alta permeabilidad, de líquido de diálisis libre de pirógenos y el trasplante renal precoz.

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Otros problemas clínicos relacionados con la biocompatibilidad La biocompatibilidad de la hemodiálisis puede definirse como la suma de interacciones específicas e inespecíficas que tienen lugar entre el paciente y los diferentes elementos que componen el sistema de diálisis. Durante la hemodiálisis, el contacto de la sangre con la membrana da lugar a la activación de numerosos sistemas biológicos que conducen a leucopenia transitoria, activación del complemento, hipoxemia, liberación de citocinas, activación de las plaquetas, del sistema de contacto y de los mononucleares. Estas reacciones tienen mayor intensidad con las membranas celulósicas que con las llamadas membranas biocompatibles (poliacrilonitrilo, polisulfona, poliamida, etcétera). El agua empleada para diálisis también puede dar lugar a problemas de biocompatibilidad. Actualmente, el tratamiento del agua con ósmosis inversa elimina prácticamente todos los contaminantes químicos, por lo que la exposición crónica a sustancias tóxicas y oligoelementos es rara. Sin embargo, la presencia de bacterias en pequeña cantidad es difícil de erradicar por completo, por lo que la exposición a endotoxinas bacterianas es frecuente. Las endotoxinas inducen la generación de interleucina-1 por los macrófagos y, además de producir reacciones agudas durante la hemodiálisis, se han relacionado con la amiloidosis por β2 -microglobulina. Las consecuencias a largo plazo de la activación crónica de estos sistemas no se conocen con exactitud, pero se piensa que pueden contribuir, además de a la amiloidosis por β2 -microglobulina, al envejecimiento prematuro, a los trastornos inmunitarios que predisponen a las infecciones y neoplasias, al hipercatabolismo proteico con pérdida de masa muscular y desnutrición, a la pérdida de masa ósea, a la fibrosis pulmonar y a la pérdida de la función renal residual.

Enfermedad quística adquirida La enfermedad quística adquirida se caracteriza por la aparición de más de 3-5 quistes renales bilaterales, tanto en corteza como en médula, en pacientes con insuficiencia renal crónica de etiología no quística. Puede aparecer en pacientes con insuficiencia renal crónica de larga evolución, que nunca han sido dializados y en pacientes en diálisis peritoneal. Su incidencia aumenta con el tiempo de evolución de la enfermedad. A los tres años de iniciada la diálisis se puede observar en el 50% de los pacientes y, después de ocho años, en más del 90%. Es más frecuente en pacientes con nefropatías tubulointersticiales y en varones. Los quistes se originan, generalmente, en los túbulos proximales e histológicamente están recubiertos de un epitelio cuboidal, con las mismas características morfológicas e inmunológicas que el epitelio tubular normal. Su patogénesis no está totalmente dilucidada. La pérdida de nefronas provocaría inicialmente hipertrofia compensatoria del resto de nefronas y, posteriormente, hiperplasia. El quiste se forma si existe secreción transepitelial y si, además, el flujo distal está obstruido. Cuando estos estímulos proliferativos son continuos, se producen células atípicas, estructuras papilares y adenomas. Posteriormente, la activación de proto-oncogenes y quizás factores genéticos, hormonales y químicos pueden provocar su transición en un proceso claramente maligno. Habitualmente, la enfermedad quística adquirida es completamente asintomática. En un gran número de enfermos se puede sospechar porque se asocia a mejoría de la anemia por incremento de la producción de eritropoyetina. Sin embargo, puede dar lugar a complicaciones graves. Las más frecuentes son: hemorragia intraquística, ruptura de un quiste que puede dar lugar a un hematoma retroperitoneal masivo, litiasis, infección quística y desarrollo de carcinoma renal. Los pacientes en hemodiálisis tienen una incidencia de carcinoma renal cinco veces superior a la población normal. Esta incidencia es aun mayor en pacientes con enfermedad quística adquirida. La incidencia acumulativa de carcinoma renal en pacientes con enfermedad quística adquirida es inferior al 1%, aunque se han comunicado porcentajes de hasta el 5,8%. La mayoría son asintomáticos. El diagnóstico de la enfermedad quística adquirida y de sus complicaciones se realiza mediante ecografía abdominal. La TC con contraste puede detectar lesiones malignas más pequeñas. Habitualmente, se recomienda realizar una ecografía cuando el paciente entra en programa de diálisis y un control ecográfico anual, si no hay complicaciones. Si el número de quistes es elevado se recomienda que los controles se hagan cada seis meses. Ante la presencia de un quiste complicado

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con contenido hemorrágico o formaciones papilares o si existe policitemia, o hematuria, es preciso hacer una tomografía computarizada y una arteriografía renal. Si existe sospecha de transformación maligna, se realizará una nefrectomía.

Cáncer en pacientes en hemodiálisis Aunque no está totalmente claro, parece que la incidencia de cáncer en pacientes en diálisis es superior a la de la población sana, en la misma zona geográfica y con similares factores de riesgo. En un estudio colaborativo internacional con 831.804 pacientes se observó que el riesgo mayor de cáncer se daba en pacientes jóvenes (< 35 años). Los tumores más frecuentes fueron los de riñón, vejiga, tiroides, lengua, hígado, cervix, enfermedad de Hodgkin y mieloma múltiple. También fue superior, aunque en menor medida, la prevalencia de los tumores de pulmón, estómago, colon, mama, útero, linfomas no Hodgkin y leucemias. Alguno de los factores predisponentes son: 1. Los pacientes en hemodiálisis tienen una mayor prevalencia de carcinoma renal (tres a cinco veces la esperada para la población general) debido a la enfermedad quística adquirida asociada a la diálisis. 2. El abuso crónico de analgésicos, la nefropatía de los balcanes y la nefropatía por hierbas chinas son factores de riesgo para el desarrollo de carcinomas de células transicionales de vejiga, uréter, pelvis renal y también de carcinoma renal. 3. La infección por VHC predispone al cáncer de hígado. 4. El uso de ciclofosfamida oral se asocia a un mayor riesgo de cáncer de vejiga. 5. Se desconoce si las disfunciones inmunes asociadas a la uremia predisponen a un mayor número de cánceres. Los pacientes en hemodiálisis están también expuestos a carcinógenos bien conocidos, como el óxido de etileno y las nitrosaminas. A pesar de todo ello, las enfermedades malignas son una causa rara de muerte entre los pacientes en hemodiálisis (4%). Esto es debido en gran medida a la alta mortalidad de estos pacientes por causas no malignas. De esta manera, la mayoría de los autores no recomiendan el screening rutinario para todos los pacientes. Sí es recomendable realizar periódicamente ecografías abdominales y un estudio más completo en los pacientes candidatos a trasplante renal. Los marcadores tumorales son de escaso valor en los pacientes en diálisis, ya que en la uremia pueden estar elevados.

Intoxicación crónica por aluminio Las primeras descripciones de epidemias de osteomalacia fracturante y demencias agudas por aluminio se describieron en áreas con una fuerte contaminación del agua con la que se preparaba la solución de diálisis. En la actualidad, con los sistemas de ósmosis inversa, este problema no tiene por qué presentarse, sobre todo, si se realizan controles periódicos de la composición del agua. Aunque el uso de hidróxido de aluminio como quelante del fósforo se ha ido abandonando, algunos pacientes con hiperfosfatemia refractaria o hipercalcemia inducida por las sales de calcio precisan de ellos, siendo actualmente todavía la principal fuente de aluminio en los pacientes con insuficiencia renal crónica. La acumulación de aluminio durante muchos años puede producir una serie de manifestaciones clínicas, como encefalopatía, anemia microcítica resistente al hierro y miopatía proximal. Los valores basales de aluminio en plasma deben ser valorados sistemáticamente cada seis meses en todos los pacientes en diálisis. En los pacientes en diálisis, los valores se encuentran entre 10 y 50 µg/l. En los pacientes con valores superiores a 60 µg/l, la probabilidad de enfermedad ósea por aluminio es alta. Debido a que el aluminio se encuentra depositado en los tejidos en su mayor parte, en pacientes con valores de aluminio superiores a 60 µg/l o con sospecha clínica de intoxicación por aluminio es preciso realizar la prueba de la desferrioxamina para confirmarla. El tratamiento consiste en suprimir la fuente de aluminio, utilizar quelantes del fósforo que no contengan aluminio y revisar el contenido de aluminio del agua de diálisis.

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Aspectos psicológicos de los enfermos en técnicas sustitutivas de la función renal, de sus familiares y del equipo tratante S. G. Giacoletto M. I. Bujaldón

Cons ideraciones generales sob re el p aciente en diális is Cada enfermo con insuficiencia renal crónica terminal vive la enfermedad de forma singular. Ésta dependerá de su historia de enfermedad, de sus características personales y de su entorno. Sin embargo, a medida que transcurre el tratamiento, los sentimientos de desesperanza, invalidez y angustia que surgen son comunes a todos los pacientes. La calidad de vida que logre será resultado, además de la adecuación médica de su diálisis, de su proceso de adaptación psicológica y de su red interpersonal: familia, equipo asistencial e inserción social.

Antes de la diálisis El diagnóstico de enfermedad renal crónica afecta intensamente al enfermo y a su familia. Al malestar físico se suman el desconocimiento inicial respecto a la enfermedad y la incertidumbre por su evolución, así como las exigencias de cuidados rigurosos, los cambios en los hábitos cotidianos (desde la dieta hasta la actividad laboral), la disfunción sexual y, frecuentemente, los trastornos cognitivos y el miedo a la diálisis. Es recomendable que un equipo multidisciplinario intervenga, desde meses antes del inicio de la diálisis, para preparar el ingreso del paciente, ayudándole con información y seguimiento personalizado en sus temores a la enfermedad, la cirugía del acceso vascular y la diálisis. Óptimamente, la preparación debería incluir visitas a los centros de diálisis y presentación de distintas modalidades dialíticas.

Adaptación a la diálisis El ingreso en diálisis marca para el paciente la pérdida definitiva de la función renal y un nuevo status de enfermo. Para sobrevivir, depende ahora del cuidado de otras personas y de la disponibilidad de tecnología. A la problemática presente desde la etapa prediálisis se añaden el tiempo que debe dedicarse al tratamiento, las limitaciones laborales y la reorganización familiar, así como las restricciones de la vida social que imponen la fatiga, la dieta y el estado anímico. El proceso de adaptación psicológica a la diálisis, definido como aceptación sin excesiva angustia ni depresión del tratamiento en todas sus facetas y de las nuevas posibilidades y limitaciones, ha sido descrito como la superación gradual de diferentes momentos. En un comienzo, al experimentar mejoría física, aparecen sentimientos de confianza y esperanza. Posteriormente, surge la tensión entre la necesidad de organizar la vida de una manera distinta, y los sentimientos de tristeza que acompañan a los cambios de actividad. Finalmente, predomina la aceptación de las limitaciones, de las desventajas y de las complicaciones de la diálisis, junto con el descubrimiento de nuevos recursos y posibilidades. El tiempo en que esto se logra nunca es inferior a seis meses.

Factores que inciden en la adaptación: historia de enfermedad, comorbilidad, edad, hematocrito, familia, equipo tratante y recursos psicológicos Si el cambio de salud a enfermedad ha sido abrupto, la adaptación es más dificultosa, ya que no ha permitido que se desarrolle el proceso de información y de elaboración de la enfermedad. También es más difícil la adaptación a la diálisis para pacientes con patología adicional. La edad es otro factor que influye en la adaptación. Los pacientes mayores tienen más posibilidad de aceptar la nueva realidad que los más jóvenes, ya que ingresar en hemodiálisis interfiere en mayor grado en sus aspiraciones laborales, económicas y recreativas. El grado de energía disponible y el bienestar físico del paciente influyen en el grado de adaptación psicológica a la diálisis. El uso de eritropoyetina modifica considerable, aunque no suficientemente, algunos índices de calidad de vida (fatiga, apatía, actividad cotidiana), incluida la rehabilitación laboral.

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Por parte de la familia, en un primer momento suele haber colaboración y acompañamiento, en respuesta a las necesidades del enfermo; a medida que persiste la enfermedad, las situaciones de conflicto que existían antes de la aparición del cuadro renal se agudizan y aparecen otras. El conocimiento de la problemática familiar por parte del equipo asistencial le ayuda en su trabajo y, a su vez, posibilita que familia y equipo planteen objetivos comunes y compartan recursos ante las dificultades propias de la cronicidad. Tanto la red familiar como el equipo tratante (en lo posible con un médico que centralice la atención y actúe como referente) constituyen un sostén imprescindible para la adaptación del enfermo. Recursos adaptativos: dependencia, regresión, negación, apropiación

Cada paciente recurre a modalidades propias para tolerar el peso psicológico de la enfermedad y adaptarse a la situación de diálisis. Sin embargo, hay algunos recursos que, en grado variable, son adoptados por la mayoría de los pacientes: dependencia, regresión, negación y apropiación. Por la naturaleza del tratamiento de hemodiálisis, el paciente necesita establecer relaciones de estrecha dependencia con algún miembro de la familia y del medio hospitalario. Aquellas personas con características previas extremadamente independientes tienden a presentar más dificultades. Un grado intenso de dependencia suele ir asociado a regresión: en el paciente se reactivan formas más tempranas de pensamiento y comportamiento, que promueven que otro, ya sea familiar o médico, asuma decisiones y cuidados que eran suyos. Ante los intensos sentimientos de desesperanza y ansiedad de muerte, el paciente se protege con la negación, desconociendo en algún grado la gravedad de su enfermedad y actuando, a veces, como si olvidara que ésta existe. Con relación al riñón artificial y a la sala de diálisis, el paciente recurre a la apropiación. El órgano artificial es vivido como parte de su esquema corporal. Esto explica, en gran parte, el estado de alerta y las reacciones emocionales intensas que tiene el paciente ante las vicisitudes del aparato, así como su resistencia a cambiarlo. Por su parte, la sala se convierte en la prolongación de la familia y en un nuevo lugar de pertenencia, con rangos y lugares preferenciales. El paciente se incluye en una nueva red de relaciones que reemplazan o se articulan con la red familiar o laboral. Prefiere las salas pequeñas, donde la atención es más personalizada, y opone resistencia a los cambios de lugar. Por el significado emocional del espacio, es aconsejable hacer un trabajo de preparación con el paciente en situaciones que requieren cambios dentro de la sala. Los recursos mencionados ayudan a la adaptación del paciente. Sin negación, por ejemplo, el paciente viviría sólo para la diálisis. Es necesario intervenir únicamente si aquéllos se transforman en una conducta que perturba el tratamiento: la negación extrema puede, por ejemplo, provocar la inasistencia a las sesiones de diálisis o el incumplimiento de las restricciones dietéticas.

Problemas más frecuentes: depresión, inactividad laboral, trastornos del sueño, incumplimiento, disfunción sexual, disfunción cognitiva Depresión

Entre los pacientes en hemodiálisis, la depresión es más frecuente que en la población sana, pero no más que en otros enfermos crónicos. Los porcentajes encontrados oscilan entre el 10% y el 47%. Algunos síntomas de depresión son: ánimo depresivo la mayor parte del día, disminución del interés, pérdida de peso, insomnio, agitación, fatiga, lentitud psicomotriz, disminución de la capacidad para concentrarse e indecisión. Debe descartarse que estos síntomas sean consecuencia de la uremia, de la anemia, de enfermedades sistémicas o efecto de la medicación (antihipertensivos, antiinflamatorios, sedantes, hipnóticos). Otros síntomas que contribuyen al diagnóstico diferencial y deben ser explorados son: sentimientos de culpa, deseo o ideas de muerte e intención suicida. Cuando el ánimo depresivo se prolonga, provoca trastornos orgánicos y psicológicos que aumentan el riesgo de hospitalización y mortalidad en esta población. Es importante estar atento a los indicadores de depresión y brindar asistencia terapéutica preventiva, promoviendo la autoestima y facilitando estrategias adaptativas. La depresión mayor debe tratarse con psicofármacos. Debe tenerse en cuenta que están alteradas la absorción y eliminación de muchos de ellos y se requieren conocimientos específicos para la dosificación y selección de los fármacos con menores efectos adversos.

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Inactividad laboral

A pesar de los avances médicos en pacientes no tiene actividad laboral. tratamiento con el empleo previo y limitaciones son las variables que más

la adecuación de la diálisis, entre el 45% y el 75% de los El estado físico, el nivel de educación, la compatibilidad del la actitud del paciente y del equipo tratante frente a sus afectan a la conducta laboral.

En cuanto sea posible, el equipo y la familia deben alentar al paciente a continuar trabajando, ya que esto fortalece su autoestima y mantiene sus redes sociales. Trastornos del sueño

La alteración del sueño es uno de los motivos de consulta más frecuente, especialmente, en los pacientes de edad avanzada, con prolongado tiempo en hemodiálisis o con patología asociada e incide negativamente en la rehabilitación y calidad de vida. Entre el 40% y 50% de los pacientes en diálisis padece esta alteración. No se ha demostrado que esté en relación con la adecuación de la diálisis. Si bien el tratamiento habitual es farmacológico, debe controlarse su uso, poniendo énfasis en otras modalidades terapéuticas que evalúen también el papel causal de la depresión y de la ansiedad. Incumplimiento

El cumplimiento de todas las indicaciones médicas es difícil de lograr, aun en pacientes con buen nivel de adaptación. Es inestable y cíclico. Las transgresiones más comunes son las de la dieta, especialmente, la ingesta de líquido, y de la medicación antihipertensiva y calcio. Casi la mitad de los pacientes presenta un alto grado de incumplimiento. La disminución del tiempo de cada sesión de hemodiálisis y/o falta a las mismas son menos frecuentes e indican problemas más serios (depresión, negación extrema, etcétera). En el incumplimiento participan tanto factores fisiológicos como médicos, como depresión, estrés, negación, déficit de comprensión y situaciones socioeconómicas. Es importante que el equipo asistencial pueda detectar las causas y realizar intervenciones adecuadas. Son efectivos, entre otros, los programas de educación a pacientes y familia y la reflexión con ellos sobre las dificultades de cumplimiento observadas. Disfunción sexual

En la enfermedad renal, al igual que en otras enfermedades crónicas, se deteriora la capacidad sexual: disminución del deseo en la mujer y disfunción eréctil en el hombre, que se ha observado hasta en un 80% de los casos. Los factores que afectan a la sexualidad son físicos y psicosociales. La uremia, el desequilibrio hormonal, los trastornos vasculares y el efecto de la medicación, en particular la antihipertensiva, se suman a la dificultad para manejar los cambios corporales, al temor a dañar los accesos vasculares, a las diferentes reacciones emocionales (cólera, depresión, ansiedad), a la regresión y a la dinámica de los roles familiares. Los estudios realizados no han aclarado aún los factores que tienen más peso. En cualquier caso, es terapéutico posibilitar al paciente que hable de esta problemática como una complicación más de su enfermedad y, si lo requiere, buscar con él la asistencia más adecuada. Disfunción cognitiva

Las funciones que presentan más dificultad en el área intelectual son la atención, la memoria inmediata y la capacidad de concentración. Estas alteraciones se observan hasta en 55% de los casos. Es común, además, la coartación de la productividad intelectual y de la expresión de emociones. Si la capacidad de comprensión está deteriorada, la adaptación al programa de rehabilitación será más dificultosa. El equipo asistencial debe tener en cuenta la disfunción cognitiva y transmitir conceptos claros y concretos de modo repetido, recurriendo también a modos gráficos de comunicación (dibujos, frases escritas, etcétera).

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El paciente en diálisis peritoneal La diálisis peritoneal requiere del enfermo compromiso y responsabilidad en grado distinto que la hemodiálisis. Si la inclusión en el programa de diálisis peritoneal es resultado de su elección y no del médico, siente mayor autonomía, recurre menos a la dependencia, regresión y negación y tiene mejor ajuste psicosocial que el paciente en hemodiálisis. Al comienzo, el paciente está limitado por la ansiedad de hacerse cargo y ser responsable de la propia diálisis, y de desarrollar el estado de alerta necesario para detectar posibles complicaciones. También tiene que integrar en la imagen de sí mismo el catéter peritoneal y las modificaciones corporales. A medida que trascurre el tiempo y se superan las dificultades, los aspectos más maduros del paciente se ven reforzados. Las dificultades para la rehabilitación laboral y la función sexual son semejantes a las de las hemodiálisis, mientras que el incumplimiento y la depresión presentan porcentajes menores. Es importante que, antes de decidir, el equipo asistencial discuta con cada paciente las implicaciones y requerimientos de esta modalidad.

El grupo familiar del paciente en diálisis El ingreso en hemodiálisis altera la vida cotidiana y el equilibrio familiar. La nueva dinámica familiar, los nuevos horarios, la disminución de ingresos, las limitaciones de las vacaciones y de otros hábitos generan estrés. Es usual que, ante la necesidad de dependencia del enfermo, uno de los miembros de la familia asuma la responsabilidad con una actitud sumamente activa o incluso de sobreprotección. La relación de parentesco y el tipo de vínculo previo determinan cómo responderá el familiar a las nuevas necesidades del paciente. Hay una amplia gama de posibilidades entre la sobreprotección autoritaria, la actitud ambivalente, la complicidad ante las transgresiones del tratamiento o, menos frecuentes, las conductas de abandono. Las consecuencias sociales, económicas y sexuales que tiene la enfermedad para el cónyuge hacen que necesite contención por parte del equipo. En diálisis peritoneal, el grupo familiar tiene mayor compromiso con el tratamiento que en la hemodiálisis. El aprendizaje de nuevas funciones, la dificultad para mantener la actividad laboral y los sentimientos de desamparo son las cuestiones más frecuentes para la familia, a las que se suman los sentimientos de culpa en caso de peritonitis.

El equipo asistencial La atención del paciente en diálisis crónica requiere tener en cuenta sus aspectos médicos, nutricionales, psicológicos y sociales. Se trata de una asistencia cuya complejidad y asiduidad plantean al equipo múltiples demandas. Las tablas 1 y 2 refieren los objetivos y recursos terapéuticos desde el punto de vista psicosocial. Entre el equipo y el paciente tiende a establecerse una relación muy estrecha y cada integrante del equipo responde de distinta forma ante sus requerimientos. Puede evitar mantener una relación cercana, poniendo distancia con todo lo que no sean aspectos puramente técnicos; o bien puede asumir irreflexivamente los roles que le adjudica el paciente, convirtiéndose en el único y omnipotente responsable de su cuidado. Entre los miembros del equipo puede generarse una división rígida de las funciones o, por el contrario, puede haber confusión de roles. Aunque la asistencia requiere de múltiples personas, es conveniente que una actúe como referente para el paciente y centralice su atención. El paciente de diálisis es muy sensible a los comentarios, vicisitudes, diferencias y conflictos del equipo. El riesgo de descompensación aumenta en vacaciones o durante la ausencia (real o emocional) de los miembros significativos para el paciente.

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Tabla 19.1.1.6.1. Objetivos del trabajo preventivo y terapéutico referido al paciente renal

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Educar al paciente y su familia acerca de la enfermedad y de las medidas terapéuticas Proponer expectativas realistas y disminuir la ansiedad por lo desconocido Posibilitar y reforzar núcleos de pertenencia social (actividad laboral, grupos de pares, etc.) Favorecer la autoestima y las estrategias de adaptación positivas Establecer vínculos de confianza con el equipo, que sostengan al paciente y su familia Asistir y apoyar a los miembros del equipo en su tarea Educar a la comunidad respecto a las posibilidades y necesidades del paciente renal

Tabla 19.1.1.6.2. Recursos terapéuticos ante el paciente con insuficiencia renal crónica

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Programas con objetivos limitados y específicos:

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Preparación del paciente y su familia referida a la enfermedad renal y al ingreso en diálisis

o

Programas de rehabilitación laboral, sexual y física

o

Grupos de reflexión sobre la problemática de la diálisis

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Acompañamiento psicológico del paciente y su familia. Psicoterapia en casos de trastornos graves de adaptación

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Psicofarmacología

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Para el equipo, grupos de reflexión sobre la tarea

Lograr una respuesta orientada a la recuperación del paciente, promoviendo sus aspectos más maduros, y tolerar las múltiples demandas que éste le hace, con hostilidad a veces, no siempre es una tarea fácil para el profesional. Muchas veces, realizar reuniones de reflexión sobre la tarea y sobre la actitud hacia cada paciente ayuda a aclarar los obstáculos y redunda en mejor atención.

Aspectos ps icológicos Del trasplante renal La posibilidad cercana de recibir un trasplante crea para el paciente renal crónico una situación de esperanza y, al mismo tiempo, de estrés. Los aspectos emocionales en juego afectan intensamente a la familia y modulan la evolución del paciente. Distinguiremos dos momentos (pre- y postrasplante), definiendo su problemática característica y señalando las cuestiones y tareas específicas que cada uno plantea al equipo asistencial.

Antes del trasplante. Tolerar la ansiedad, buscar un donante y establecer un vínculo En la primera etapa, la problemática se centra en el manejo del estrés pretrasplante, en la decisión respecto al donante y en el establecimiento de un vínculo positivo entre el equipo, el paciente y la familia. El trasplante supone para el paciente en diálisis crónica el alivio de muchos de sus problemas y va acompañado de grandes expectativas. La urgencia es tanto mayor cuanto menos adaptado esté a la diálisis. Además de la mejoría física espera incluso mejoras en su aspecto, desconociendo los efectos negativos de la inmunosupresión. Una de las manifestaciones de la ansiedad anticipatoria es la avidez de información que tiene el paciente, provenga ésta del equipo o de otros que hayan pasado por la misma experiencia. Los comentarios informales de sala de espera y los rumores que circulan en el ambiente hospitalario, donde el paciente pasa muchas horas, modelan sus expectativas y temores respecto al trasplante. El tiempo de espera es útil para que el equipo proporcione información al paciente y compruebe la comprensión que él va logrando. Sirve para que el paciente pueda asimilarla y esbozar nuevas

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estrategias de adaptación. En esta etapa es beneficioso organizar grupos de encuentro con pacientes ya trasplantados, que contribuyen a encuadrar las expectativas del paciente en la realidad. Con características diferentes para el trasplante cadavérico o con donante vivo, este tiempo abre la posibilidad de establecer un vínculo de confianza y de sostén con el equipo. El conocimiento previo de sus integrantes y del lugar de internamiento disminuye la ansiedad del paciente. El equipo puede llegar a identificar factores psicológicos que pueden complicar la etapa postquirúrgica. Respecto a los temores manifiestos alrededor de la operación y el internamiento, el médico debe tener en cuenta que la enfermedad crónica debilita la capacidad emocional de su paciente para enfrentarse al estrés y que éste puede requerir una atención especial. El trasplante cadavérico

Si el trasplante depende de un riñón cadavérico, a la ansiedad previa a toda operación se agrega una mayor incertidumbre. Al no poderse predecir si el trasplante será inminente o en un futuro remoto, el paciente no puede poner en acción los recursos psicológicos que normalmente anticipan una situación quirúrgica y contribuyen a adaptarse a ella. Además, si la espera es larga, suele llevar a la desesperanza y, en algunos casos, a la desconfianza. Por otra parte, desear ser trasplantado implica desear que haya pronto más donantes, con los consiguientes sentimientos de culpa que rodean a estas fantasías. Implica también competir con otros pacientes en lista de espera. Los sentimientos y conflictos referidos rara vez encuentran expresión explícita; más bien se manifiestan en conductas, como, por ejemplo, evitar a los antiguos compañeros de diálisis una vez realizado el trasplante. El donante familiar

La búsqueda de un donante en la familia supone una doble carga afectiva para el paciente. El alivio y la euforia que acompañan al logro de un donante suelen ir precedidos de una gran tensión. La familia, a su vez, pone en juego diferentes mecanismos para conservar su equilibrio e integridad. Por lo general, se evita la confrontación directa, tanto en la solicitud de donación por el paciente como en la respuesta del familiar, si es negativa. Se reviven historias previas entre el paciente y los potenciales donantes, y se contraen nuevas deudas entre los miembros de la familia. El paciente, urgido por su necesidad de trasplantarse, tiende a no percibir los conflictos familiares que surgen alrededor de la donación. También puede sentirse él mismo en conflicto por aceptarla, temiendo, por ejemplo, dañar al dador. En sus acciones, el equipo debe incluir la comprensión de los factores implicados en la búsqueda del donante familiar, ya que de ello depende tanto que el trasplante se lleve a buen término, como que la homeostasis familiar se restablezca y ofrezca condiciones favorables para la recuperación del paciente después de la operación. Donar un riñón. Las necesidades del dador familiar

Por lo general, la experiencia de donar un órgano es evaluada positivamente, tanto por los familiares que consintieron la ablación de un riñón cadavérico, como por quien donó uno propio, en el caso de donante familiar. Sin embargo, la perspectiva de ser donante, en este último caso, despierta siempre algún grado de ambivalencia y es necesario explorar la verdadera disposición a donar. Ésta se hace evidente a veces sólo ante la inminencia de la operación, a través de conductas imprevistas, como la interrupción de los estudios, el embarazo, la enfermedad o la negativa en el último momento. El donante, poco atendido fuera de su rol momentáneo, necesita, sin embargo, que el equipo preste atención a su evolución y a sus ansiedades, que suelen pasar desapercibidas frente a las del receptor. El equipo debe evaluar si el potencial dador evidencia un conflicto importante frente al receptor o a la operación, si hay historia previa o actual de trastornos psicopatológicos, si el donante tiene capacidad de tolerar un posible fracaso del trasplante, y si se requiere aliviar su ansiedad prequirúrgica. Óptimamente es el equipo quien debe decidir el tiempo y ritmo para los estudios pretrasplante, que si se dilatan demasiado aumentan la ansiedad o la desesperanza, y si se realizan con urgencia, limitan la necesaria elaboración psicológica del proceso.

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El postrasplante El temor al rechazo y la integración del órgano en el esquema corporal

Una vez realizado el trasplante, la preocupación predominante se refiere a la posibilidad de rechazo y, en segundo término, de infecciones. Superadas la etapa postquirúrgica inmediata y la preocupación por los cuidados en la transición a la casa, coexisten los sentimientos de alivio, esperanza y liberación por la suficiencia renal, con los persistentes temores por el rechazo y las infecciones. Comienza una reacomodación a la vida familiar y a nuevas definiciones en ella, a nuevos horarios, a nuevos hábitos en la alimentación, en algunos casos a una mayor actividad sexual y a la concreción de planes de trabajo. En mujeres y en adolescentes, la preocupación gira alrededor de los efectos no deseados de la inmunosupresión sobre el aspecto físico. En mujeres con deseos postergados de embarazo, el trasplante puede implicar conflicto entre éstos y la recomendación médica de esperar. Las dificultades emocionales más frecuentes en las primeras semanas posteriores al trasplante y al inicio de la inmunosupresión son irritabilidad, ansiedad y reacciones depresivas, por lo general, en relación a eventuales rechazos. Pueden aparecer episodios psicóticos con delirio o confusión, que son muy poco frecuentes. Aceptación del trasplante

El proceso psicológico de internalización de un nuevo órgano y de su integración en el esquema corporal ha sido sólo parcialmente estudiado, así como los factores extrainmunológicos asociados a la aceptación o rechazo del trasplante. El riñón recibido no es psicológicamente inerte; tiene para cada receptor un significado particular. En el caso del donante familiar, el significado incluye la relación con el donante. La relación previa entre donante y receptor puede desempeñar un rol en la evolución inmunológica del trasplante. Desde el punto de vista del bienestar físico, las relaciones interpersonales, la actividad social y recreativa y el desarrollo personal, el trasplante con éxito incide favorablemente en la calidad de vida respecto de la etapa de diálisis. La inserción laboral no mejora en la misma medida y al mismo tiempo que los otros indicadores. La capacidad sexual experimenta alguna mejora, aunque las disfunciones son frecuentes. Por otra parte, el trasplante revierte o mejora los trastornos de atención, memoria y concentración que se observan en diálisis. Los temas de preocupación no desaparecen para el paciente, sino que cambian: la posibilidad de perder el riñón y los efectos no deseados de la inmunosupresión pasan al primer plano. El proceso de trasplante adquiere una dimensión espiritual en la vivencia de muchos pacientes. Se refieren a lo vivido como un milagro, que les lleva a tomar conciencia de las creencias y valores que les sostuvieron durante las dificultades, a revisar su vida y sus prioridades, a reformular su relación con quienes les rodean y a desplegar el deseo y la capacidad de ayudar a otros en la misma situación. Incumplimiento

Si los episodios de rechazo son mínimos, después del segundo año, el paciente puede llegar a actuar como si no supiera que la medicación inmunosupresora le es imprescindible de por vida. A largo plazo, el incumplimiento de las prescripciones de medicación y, en menor medida, de control médico, es uno de los mayores problemas que afronta el equipo de trasplante. Requiere que esté atento a la actitud del paciente frente a su nueva condición y que le trasmita de diferentes maneras, y renovadamente, la información que se da desde el comienzo: que si bien el trasplante mejora su calidad de vida, le posibilita una vida prácticamente normal y le libera de su dependencia de la diálisis; sin embargo, no le libera de la medicación, de la necesidad de supervisión médica de por vida y de su propio compromiso con el tratamiento. El incumplimiento puede deberse, además, a otros factores, como depresión y baja autoestima, patología psiquiátrica, reacción a los efectos secundarios de la inmunosupresión y a problemas familiares o laborales. En adolescentes, el incumplimiento tiene que ver con conflictos alrededor de la pérdida de la autonomía y con los cambios en el aspecto físico. También pueden aparecer dificultades si el trasplante entra en contradicción con creencias religiosas o valores culturales, que, al no estar explicitados por el paciente, pueden haber sido pasados por alto por el equipo.

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Rechazo del trasplante

Si aparecen episodios irreversibles de rechazo, la reacción emocional de los pacientes suele ser de ansiedad, retraimiento, depresión y malestar o desconfianza frente al equipo. Si el donante fue un familiar, a estos sentimientos se une a veces el de culpa. La irreversibilidad del episodio y la nefrectomía exacerban la depresión. Estos momentos ponen a prueba la capacidad del equipo para, tolerando sus propios sentimientos de fracaso o culpa, seguir ofreciendo al paciente atención y apoyo. El equipo debe tener en cuenta que también el familiar donante sufre el impacto del rechazo irreversible. Para prevenir reacciones adversas, antes del trasplante debe informarse de la posibilidad de rechazo y de los sentimientos que lo acompañan. Psicopatología y psicofarmacología

El trastorno psicopatológico más frecuente en el trasplantado es la depresión, que suele acompañar a los episodios de rechazo y que en la actualidad se interpreta como reacción a éste. Esto no significa que, por comprensible, la reacción depresiva deba ser pasada por alto. Además de significar un sufrimiento para el paciente y la familia, de su buen manejo puede depender la evolución posterior. Estos cuadros suelen responder bien al apoyo y contención por parte del equipo, bien mediante trabajo directo con el paciente o a través de su familia. En cuadros de tipo psicótico, el diagnóstico diferencial debe tomar en cuenta los eventuales efectos de la inmunosupresión sobre el sistema nervioso central. Se ha descrito potencial neurotoxicidad con la ciclosporina (confusión, alucinaciones visuales, convulsiones, etc.) que revierte al reducirse o suspenderse su administración. También se han descrito cuadros psicopatológicos con los corticoides (irritabilidad, ansiedad, cambios de humor) y otros inmunosupresores como el OKT3, así como con algunos antivirales, antibióticos y antifúngicos. Las infecciones, por ejemplo, por citomegalovirus, también pueden asociarse a síntomas psicopatológicos. El uso de psicofármacos debe hacerse con precaución, ya que es posible que los fármacos psicotrópicos tengan efectos inmunomoduladores aún poco explorados. Si es imprescindible emplear psicofármacos, se deben controlar la evolución neurológica e inmunológica del paciente y los niveles plasmáticos, tanto de la medicación psicotrópica como de la inmunosupresora, ya que son poco conocidas todas las interacciones entre ambas.

El equipo asistencial El paciente trasplantado sólo puede ser adecuadamente atendido por un equipo y enfoque multidisciplinarios. Desde la fase pretrasplante, la evaluación sistemática necesita incluir los aspectos psicosociales del candidato y su familia. También las cuestiones éticas deben encontrar un lugar de discusión en el grupo asistencial. Idealmente, el mismo equipo debe atender al paciente a lo largo de todo el proceso del trasplante y hasta su óptima reinserción social. Un vínculo estable y empático entre el paciente, su familia y el equipo actúa como sostén y prevención a través de las vicisitudes del proceso, que incluye la posibilidad del fracaso y la vuelta a diálisis. Este momento afecta la relación de confianza y genera a veces sentimientos hostiles, con los que el paciente se protege de mayor depresión. Si el equipo los comprende sin devolver hostilidad ni abandono, afianza la base para continuar la atención del paciente una vez superada la crisis. La diversidad de facetas y las expectativas sociales y personales implicadas en un trasplante ponen a prueba al equipo encargado de su atención. Éste necesita tener una buena comunicación entre sus miembros, estar atento a la aparición de síntomas de sobrecarga (ausencias frecuentes, desgana, irritabilidad o conflictos entre sus integrantes) y crear espacios de reflexión sobre la tarea y la relación con los pacientes.

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Aspectos éticos y sociales del tratamiento dialítico F. Ortega Suárez Durante siglos prevaleció el paradigma hipocrático de "favorecer y no perjudicar al paciente", tarea a la que se entregaba el médico actuando exclusivamente según su criterio. Tras los juicios de Nürenberg, se inicia otra era en la que la opinión del paciente y sus allegados añade otro pilar para sustentar la acción curativa. Por último, desde los años ochenta, al generalizarse la cobertura del estado de bienestar, aparece el dilema de los recursos limitados frente a una demanda sanitaria que crece imparablemente. La época actual, después de superar unos primeros tiempos de economicismo simplista y de "competencia gestionada", tendería a la "optimización de los recursos". Lejos de rehuir estos retos, el médico debería de saber, sobre todo, incorporarlos a su buen hacer, superando la excelencia tradicional con una profesionalización de nuevo cuño. Ese nuevo camino se recorre con importantes obstáculos éticos que el médico debe abordar. Como causas del incremento de la demanda se invocan el envejecimiento, la incorporación de nuevas tecnologías y las exigencias de la población. Las respuestas deben de venir por una mayor "optimización de los recursos" (teoría utilitarista: lo importante es aumentar el número y calidad de los años de vida de la población general, por tanto, apliquemos los medios a los que más beneficio puedan obtener de ellos), pero también distribuyamos de forma mejor y más justa los mismos entre los que están más necesitados y no entre los que más fuerza de presión social ejercen (teoría igualitaria, basada en el "principio de la diferencia" de Rawls y el "criterio de las capacidades" de Amartya Sen), evitando además las exclusiones basadas en prejuicios. El tratamiento sustitutivo de la función renal (TSR) de los enfermos renales terminales por el impacto que supone en la economía sanitaria y por sus implicaciones éticas entra de lleno en estos debates. Los dilemas éticos que más frecuentemente se plantean son los de inclusión/exclusión en TSR o los de abandono del mismo cuando se lleva un tiempo realizándolo.

Criterios de inclusión-excl usión Del tratamiento sustitutivo En España y otros países desarrollados (15% de la población mundial), actualmente, las personas que llegan a insuficiencia renal terminal (IRT) se incluyen en un programa de diálisis, con alguna salvedad. La mayoría de los servicios de Nefrología tienen criterios de exclusión y son coincidentes, aunque, en ocasiones, sean implícitos. En general, se incluyen los pacientes que se estima que: a) tienen una esperanza de vida razonable (superior a uno o dos años); b) conseguirán una calidad de vida aceptable; c) tendrán apoyo familiar o institucional; d) con su entrada en TSR no estén excluyendo indirectamente a otros pacientes que se beneficiarían más que él de dicho tratamiento y e) no hay recortes presupuestarios insalvables. Con todo, todavía existe un número de nefrólogos que consideran que es mejor no hacer nunca exclusiones para entrar en TSR y que se debe dar la oportunidad al paciente, incluyéndole incluso en "ensayos de 30 días". El corolario a esta liberalización de la entrada es que debe de llevar aparejada la misma política para suspender el TSR y eso, en muchas ocasiones, es un problema ético y práctico de primera magnitud. Para el 85% de la población mundial restante, la situación es infinitamente peor, ya que únicamente alcanzan el 9% de los pacientes tratados del mundo. Latinoamérica, con un 9% de la población mundial, estaría en una situación intermedia, ya que reúne al 10% de los pacientes tratados, aunque Puerto Rico, Uruguay, Chile y Argentina tienen ya una cobertura de TSR adecuada. La limitación a la inclusión en TSR en los países industrializados viene ocurriendo desde comienzos de los años ochenta. Sin embargo, antes no había sido así, siendo frecuente que, incluso pacientes jóvenes, murieran ante la imposibilidad de incluirlos en tratamiento dialítico por falta de medios. Y si ello ocurría con los jóvenes, en los enfermos mayores o con comorbilidad de una cierta entidad, por ejemplo, diabéticos, sucedía con sistemática regularidad. Ésta es todavía la situación de la mayoría de los países en vías de desarrollo.

Pacientes que entrañan una p roblemática esp ecial Pacientes añosos Aunque ya estamos lejos de la denuncia de Berlyne, "por encima de los 50 años y urémico = muerte" (1982) y de la afirmación de Kjellstrand sobre la discriminación por la edad en los dos países con mayor presupuesto sanitario, Estados Unidos y Suecia, pues los pacientes mayores eran sólo una quinta parte de los jóvenes y eso explicaba la tasa inusualmente alta de mortalidad en viejos por fallo renal (1986), la discriminación por la edad es la que sigue planteando el grueso de los problemas éticos con los que el nefrólogo se enfrenta a diario. Hoy se trata de dirimir a qué pacientes añosos (u otros que rozan la exclusión) se va a beneficiar o perjudicar al incluirlos en dichos programas porque

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se sabe que la mayoría de los pacientes de más de 65 años, e incluso, de más de 80 pueden y deben ser dializados, existiendo un amplio consenso sobre que la edad cronológica no puede ser per se una contraindicación para iniciar TSR (diferente sería la edad biológica) y que no existen razones médicas ni éticas para no trasplantar a mayores de 70 años, ya que los resultados son excelentes y su supervivencia es superior a la de los dializados. Ello explica difícilmente por qué hasta en los programas de trasplante más avanzados sólo un 10% de los pacientes en lista de espera para trasplante tienen más de 65 años cuando constituyen ya más del 50% de los dializados en los países desarrollados (15% los mayores de 80 años). Los datos más recientes indican supervivencias en España a los cinco años del 44,6% (40% en Estados Unidos) para los pacientes de 65-69 años, del 30% para los de 70-74 y más del 20% (26,1% en nuestro país) para los de más de 75 años. La población general española en TSR tiene una supervivencia del 67,6% a los cinco años. En todo caso, la IRT a los 75 años confiere un riesgo relativo de muerte de casi tres en comparación con la población general de esa edad, pero, a los 45 años, el riesgo es 20. Es cierto, por otra parte, que la mayor mortalidad va asociada a los procesos comórbidos que muy frecuentemente aquejan a los ancianos en TSR (en un estudio, un 90% tenían una o dos enfermedades más, cardiovascular, músculo-esquelética o neurológica y en otro, el promedio era de cinco procesos en los mayores de 70).

Diabetes y otros Aunque la supervivencia de los pacientes diabéticos en TSR ha mejorado en los últimos años, sigue siendo globalmente algo mayor del 75% a los dos años, pero, según diferentes estudios, es dispar a los cinco años, siendo del 5% en un reciente trabajo alemán prospectivo y de un 35% en otro, en España y, entre los de más de 65 años, únicamente del 10% a los cinco años.

Factores que han propiciado el camb io Se estima que un 2% aproximadamente del presupuesto sanitario de los países industrializados se emplea en TSR; por tanto, la economía no es ajena a la decisión de dializar permanentemente o no a un paciente. Ello se entiende fácilmente cuando se conoce que, en España, el coste anual de un paciente dializado en 1990 representa tres veces nuestra renta per cápita (dos actualmente), 1,5 veces en los países desarrollados, entre 3 y 11 veces la de Iberoamérica (entre 3,8 y 29,1 sueldos base en 1996), 100 la de Egipto y 750 la de Mozambique. Si no hay centros de diálisis suficientes, los problemas son distintos que cuando hay bastantes y, en todo ello, manda, sobre todo, la economía, aunque luego intervengan otros factores, como los geográficos (en España, la prevalencia media de 440,8 pmp en 1998 variaba entre comunidades autónomas en un máximo de 2,22 a 1. En Latinoamérica, con una prevalencia media de 177 pmp, el intervalo oscila desde 719 en Puerto Rico a 3,83 de Nicaragua), raciales (la incidencia en pacientes afroamericanos en Estados Unidos es de 430 pmp frente a 178 de la población general), religiosos (baja prevalencia de trasplantes en Japón (42 pmp), que contrasta con la mayor prevalencia de diálisis del mundo (1.050 pmp), aunque probablemente también tendrá que ver que un 72% de sus instalaciones de diálisis son for-profit), de sexo, niveles educativo y socioeconómico, etc., o factores organizativos como el peso del sector público en comparación al privado, la eficiencia del sistema sanitario (Fig. 19.1.1.7.1), la organización del programa integrado de diálisis-trasplante renal, la obligatoriedad legal (en Estados Unidos, la Public Law 92-603, Social Security Amendments, eliminó en 1973 las restricciones a las diálisis y al trasplante), el modo de retribución de las diálisis, el predominio o no de las diálisis domiciliarias y, sobre todo, peritoneales (su coste suele ser un 25% menor que el de la hemodiálisis hospitalaria, que, sin embargo, se aplica entre 8 y 10 veces más que aquélla, salvo excepciones). Además, habría razones basadas en mejoras técnicas (mejor tolerancia de las diálisis y menor morbilidad intradialítica) y, probablemente, la más importante, la mayor información de familiares y médicos de cabecera acerca de los aceptables resultados del TSR en enfermos añosos.

Situación en España La evolución de nuestro país es un claro exponente de lo que se ha comentado más arriba: En los años ochenta empiezan a crecer los presupuestos sanitarios, hasta llegar al actual 7,4% del Producto Interior Bruto (PIB) (8,3% de media en la Unión Europea) y se produce la universalización de cobertura del sistema sanitario público. En lo que respecta al TSR, su desarrollo ha ido paralelo al de la sanidad pública y su coste fue de 58.585,4 millones de ptas. en 1992, es decir, algo más del 2% del gasto sanitario público, porcentaje

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habitual para países desarrollados y algo menor para Iberoamérica, con la excepción de Uruguay (4,9) y Argentina (3,9). En la tabla 1, modificada de J.L. Conde, el coste medio anual/paciente en ptas. de 1982 desciende de 1983 a 1992, lo que significa una notable eficiencia, ya que, con un incremento de gasto del 87,5% en esa década, se ha conseguido tratar a un 102% más de pacientes. Así sigue siendo cierto que a mayor riqueza de un país, mayor proporción de PIB para gasto sanitario (Fig. 19.1.1.7.1), pero, a pesar de ello, queda un margen amplio para una mayor o menor eficiencia en la utilización de esos recursos, como puede comprobarse en la figura, comparando España con Gran Bretaña. La eficiencia española se debe al peso que ha alcanzado el trasplante. A 31 de diciembre de 1998 había 30.164 pacientes (761 pmp) en TSR en España, de los cuales 12.628 (42%) eran portadores de un trasplante renal funcionante y 17.536 (58%) estaban en diálisis (Fig. 19.1.1.7.2). El porcentaje de trasplantados respecto al total de pacientes en TSR oscila desde un 4,1% (Japón) a casi un 60% en los países escandinavos. Por otra parte, un trasplante renal produce un ahorro que oscila entre 2,3 y 17 millones de ptas en cinco años en comparación con la hemodiálisis hospitalaria, según diferentes autores (Fig. 19.1.1.7.3).

Correlación PNB per cápita en dólares/tasa de pacientes en terapia sustitutiva (diálisis + trasplante renal) pmp en varios países. Figura 19.1.1.7.1.

Situación actual . incidencia y p reval encia Índices generales A causa del incremento de recursos destinados a la sanidad, a la mayor eficiencia en su aplicación al TSR y a un cambio en la consideración de la respuesta de los pacientes añosos (y otros) a dicho tratamiento, el aumento de enfermos en general, pero, sobre todo, mayores y de otros grupos, especialmente diabéticos, está siendo muy importante. En los países de la Unión Europea y Canadá se incrementa la prevalencia general en un 5 a un 6% anual con una incidencia anual de 60-100 nuevos enfermos pmp. El incremento anual de prevalencia en Estados Unidos y Japón es del 10% y la incidencia de 160 a 200 pmp se incrementa del 6 al 7% anual (Fig. 19.1.1.7.4). Latinoamérica tiene una prevalencia media de 177 en 1996, lo que hace suponer un incremento anual mayor del 10% en los últimos años.

Pacientes añosos La incidencia de IRT aumenta con la edad y es 10 veces más alta a los 75 años que entre los 15 y los 45. En España, la edad media de inicio de diálisis ha pasado de 49 a 55 años desde 1986 hasta 1991 y continúa creciendo (60 años para la EDTA en 1992 y 49,7 años para Latinoamérica en 1993), de manera que la incidencia de pacientes mayores de 65 años de 1977 a 1992 se ha multiplicado por 20 (de 6 pmp a 127 pmp) y la prevalencia por 30 (de 10 a 289 pmp), llegando a un 39% del total de pacientes en TSR. A finales de 1990, según el Registro de la EDTAERA, el 22.4% de los pacientes eran añosos, frente a un 12% en 1983 y el porcentaje de casos nuevos sobre el total de entradas era

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del 35%. Actualmente, es del 50% aproximadamente (22,8% para Latinoamérica). En Estados Unidos, en 1999, la prevalencia para este grupo de edad es aproximadamente del 50% en diálisis y será en el año 2010 del 60% para los mayores de 69 años (en 1979 era del 27%). La edad de inicio en diálisis es de 62 años actualmente. Es necesario, por tanto, estudiar de forma perentoria este tipo de pacientes, puesto que además es el grupo que más crece en Norteamérica, Europa y Australia y se desplaza hacia el subgrupo de 75 años y más. En Latinoamérica, donde no había crecido la incidencia de este grupo de 1990 a 1993, la situación actual de algunos países es similar a la descrita para los países con mayor desarrollo. Tabla 19.1.1.7.1. Prevalencia de IRT en España (nº total de pacientes y tasas pmp) y costes del tratamiento sustitutivo (diálisis + trasplante renal) en pesetas constantes de 1982. Comparación 1983/1992 con porcentajes de variación 1983

1992

Variación (%)

Población en tratamiento (diálisis + trasplante) 9.908

20.000 102

Prevalencia (pmp)

261

577

121

Coste medio anual/pac (en ptas. 1982)

1.619

1.313

-19

Coste total anual/pac (en millones ptas. 1982)

16.000 30.000 87,5

Pacientes en tratamiento sustitutivo en España a 31 de diciembre de 1998. Figura 19.1.1.7.2.

Comparación entre los costes anuales (primer año y siguientes) en ptas. entre pacientes en hemodiálisis hospitalaria (HDH), hemodiálisis domiciliaria (HDD), diálisis peritoneal ambulatoria continua (DPAC) y con un trasplante renal (Tx) según diversos estudios (elaboración propia). Figura 19.1.1.7.3.

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Incidencia y prevalencia de los pacientes en tratamiento sustitutivo en varios países. Figura 19.1.1.7.4.

Pacientes diabéticos Antes del año ochenta, la incidencia y prevalencia de diabéticos o de pacientes con otras dolencias crónicas, como enfermedad pulmonar obstructiva crónica, vasculopatía periférica o coronaria, etc., en TSR era anecdótica. En los últimos años, aunque ha crecido su incidencia en todos los países desarrollados, en Europa, el incremento ha sido menor que en Estados Unidos. En la EDTA, la incidencia era en 1992 del 10% frente a un 4,3% de 1982 y a un 0,4%, 10 años antes. En Estados Unidos, la incidencia era del 34% en 1991 y actualmente de 107 pmp. La prevalencia europea de 1987-1990 era del 13% en 1988 (7,4% en 1981), frente al 31% de Estados Unidos. Las cifras de España son muy similares a las europeas, aunque algo más bajas, si bien hay amplias oscilaciones entre regiones (por ejemplo, en un área de salud de Madrid la incidencia en 1998 era del 27% o de 57 pmp). Latinoamérica se parece más a Europa, ya que tiene una prevalencia en diálisis del 16,9%, a excepción de Puerto Rico, con un 51,2% y Paraguay, con un 40% en 1993.

Principales problemas éticos actuales Actualmente, en los países industrializados hay menos criterios de selección socioeconómicos que nunca y existe una mayor proporción de minorías entre la población en diálisis, de manera que las desigualdades están aminoradas. Sin embargo, esta situación puede revertir si prosperan las tendencias al recorte del estado de bienestar. La experiencia demuestra que los primeros afectados serían los pacientes añosos. De hecho, hay expertos en bioética que abogan por poner límites a la asistencia sanitaria de los mayores, sobre todo, de alta tecnología. No obstante, hoy el dilema es si se va a seguir adelante con un paciente, rescatándolo de la muerte en uremia al dializarlo para darle una vida que valga la pena o, por el contrario, es preferible desaconsejar su inclusión en diálisis y dejarlo morir. Este dilema es aun más acuciante en los pacientes añosos. En efecto, parece que existen dos poblaciones de pacientes de edad avanzada, una bien adaptada y satisfecha con su estilo de vida, incluso con un nivel de satisfacción inesperadamente alto, producto de una mayor relación social y mejor acceso a la asistencia, resultantes de su inclusión en un programa de diálisis y otra, en cambio, que se deteriora rápidamente física y emocionalmente y mueren o abandonan voluntariamente la diálisis. En estos últimos casos, un problema ético cada vez más frecuente es tener que llegar a la decisión de suspender el TSR. En Estados Unidos es la mayor causa de muerte en pacientes mayores de 70 años y la segunda en el resto. En Japón, sin embargo, esta causa de muerte disminuye con la edad. También, se produce la entrada de pacientes añosos en diálisis crónica con una esperanza y calidad de vida ínfimas captados a través de la situación de fracaso renal agudo con que se presentan.

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Sería pues importante distinguir qué factores pueden pronosticar la evolución futura de la supervivencia, calidad de vida y adaptación al TSR, existiendo escasos trabajos que correlacionen éstas con modalidad dialítica, variables clínicas o socioeconómicas. Poder disponer de un sistema objetivo, nunca categórico, sino más bien indicativo, que permitiese predecir con razonable seguridad qué pacientes serían encuadrables en el subgrupo en los que el TSR va a ser útil, contribuiría a disminuir la frustración de los médicos y del resto del personal de las unidades de diálisis y trasplante. Los respaldaría, además, en sus decisiones, pues sometidos con frecuencia a la presión familiar, incluyen en TSR a pacientes cuyas posibilidades de rehabilitación son prácticamente inexistentes, además de suponer un despilfarro para el erario público. En ese sentido, existe evidencia acerca de los factores predictivos de supervivencia para pacientes añosos. La situación funcional al incorporarse a TSR, la diabetes mellitus, la comorbilidad, especialmente cardíaca, el estado nutricional, el apoyo social y psicológico, el diagnóstico principal de poliquistosis hepato-renal, el tener un acceso vascular estable para diálisis o recibir un trasplante que funcione al menos un año serían algunos de ellos.

La calidad de vida relacionada con la salud (CVRS) En lo que respecta al TSR, los pacientes varones, jóvenes, blancos y con mayor nivel de educación tienen mayor CVRS que el resto y también los trasplantados en relación a los que se dializan, siendo la evidencia contradictoria entre los de diálisis peritoneal y hemodiálisis. La CVRS, como en la población general, empeora con la edad. No obstante, en algún estudio hasta un 70% de los pacientes añosos tienen igual CVRS que la de los jóvenes, aunque otros estudios rebajan este porcentaje. Nosotros hemos encontrado que los pacientes añosos tienen menor pérdida de salud percibida (CVRS) en relación a los sanos de su edad que los menores de 65 años respecto a los de su edad. Existe evidencia sobre cómo la CVRS de los pacientes en TSR es un factor pronóstico de supervivencia, como ésta y la CVRS vienen condicionadas por las enfermedades concomitantes y cómo la corrección de la anemia con eritropoyetina mejora la CVRS.

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Diálisis peritoneal R. Selgas J. Teixidó A. Ortiz Arduán B. Marrón

Historia de la diálisis peritoneal Probablemente, la idea del lavado peritoneal aparece con Hales para mejorar en 1744 el tratamiento de la ascitis recurrente. La siguiente publicación sobre el tema no aparece hasta 130 años después, con Wegner, dedicada a experimentos con animales. En ellos se comprueba el efecto atrayente de agua de soluciones hipertónicas de glucosa y la absorción de sustancias administradas por esta vía. En los primeros 30 años del siglo XX aparecen diversas publicaciones sobre fisiología y transporte peritoneales, siendo definida por primera vez por Putnam en 1923, como membrana viva capacitada para diálisis. Las primeras experiencias de diálisis peritoneal (DP) en la uremia se producen entre 1923 y 1945, para el tratamiento del fracaso renal agudo (llamada diálisis interna, en contraste con la HD o diálisis externa). Sus primeros fracasos en pacientes crónicos pueden hoy día ser atribuidos al sistema empleado, ya que la dosis de diálisis podría considerarse totalmente insuficiente. En 1948, una revisión de la literatura mostraba que la recuperación del paciente urémico fue posible en muchos casos en los que se aplicó, siempre que las causas del fracaso renal no fueran determinantes de la muerte. Al principio de los años cincuenta, la DP continuaba siendo considerada como técnica experimental. Durante esa década se introdujeron suficientes cambios en todo el sistema de DP, incluida la composición de los líquidos y su modo de suministro, como para permitir un uso seguro y eficaz a largo plazo. Durante los años sesenta se mantuvo el uso de catéteres temporales y se inició el desarrollo de un catéter permanente que culminó en 1973 con la publicación por Tenckhoff del diseño que permitía tolerancia, estanqueidad y estabilidad. En esa época se desarrollaron las primeras cicladoras semiautomáticas para realizar el movimiento del líquido de diálisis y se establecieron programas aislados de DP crónica, generalmente, para suplir deficiencias circunstanciales en HD. No se produjo la ampliación de la DP como oferta regular para tratamiento dialítico crónico hasta que Popovich y Moncrief diseñaron y demostraron las posibilidades que ofrecía una técnica de uso continuo y portátil (domiciliaria) que renueva cuatro/cinco veces al día el líquido de diálisis contenido en el peritoneo: la DPAC (DP ambulatoria continua). Sin función renal, y aceptando un BUN de 80 mg/dl, un aclaramiento peritoneal de urea de 10.200 ml/día es suficiente; estos 10 litros se obtienen de infundir ocho y ultrafiltrar dos más. Han pasado 25 años de su aplicación y ha quedado demostrada la verdad de este concepto. Las mejoras en su portabilidad (bolsas flexibles) y en los sistemas de conexión (desconexión, lavar antes de llenar) introducidas por Oreopoulos y por diversos autores italianos, pocos años después, permitieron la consecución del objetivo completo: dializar con razonable baja tasa de inconvenientes. El mejor conocimiento de la fisiología del transporte peritoneal de solutos ha permitido el enriquecimiento de la oferta en DP, apareciendo alternativas basadas en el alto flujo de líquido dializante. Este proceso se realiza total (DPN o nocturna) o parcialmente, mientras el paciente duerme (DPCC o continua cíclica) por una máquina automática (DPA o automatizada). La DP representa una de las pocas circunstancias biológicas en las que la pérdida de un órgano vital se reemplaza por otro órgano propio, fundamentándose en el paso de un líquido dializante que es receptor y vehículo hacia el exterior de aquello anormalmente acumulado en el estado urémico. Además, reemplaza componentes importantes para el medio interno, como el bicarbonato, o aquellos que el mismo proceso arrastra (calcio, aminoácidos). El objetivo básico de la DP crónica es conseguir la máxima estabilidad clínica y capacitar la recuperación del paciente con insuficiencia renal, prolongando su supervivencia hasta alcanzar mejores objetivos (trasplante renal) y conservar la membrana peritoneal en sus aspectos funcional (diálisis) y vital (protección visceral). El propósito de este capítulo es ofrecer al lector interesado en esta rama de la Nefrología información sobre los fundamentos, utilidad clínica, pormenores y complicaciones de la DP.

Fundamentos de la diálisis peritoneal El peritoneo como membrana de diálisis El sistema de la DP está integrado por cuatro componentes: la sangre capilar, la membrana peritoneal, los vasos linfáticos y el líquido de diálisis. La interacción entre los cuatro y las variaciones

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impuestas por la pauta de diálisis configuran la operatividad de este sistema terapéutico, que supone el paso de sustancias de la sangre al líquido peritoneal y viceversa. A su vez, la membrana peritoneal es una suma de endotelio capilar, intersticio y mesotelio peritoneal.

Mesotelio e intersticio El peritoneo es la membrana serosa más extensa del organismo, de 1 m2 aproximadamente, un 4050% de la superficie corporal. Esta constituida por una monocapa de células mesoteliales con aspecto de mosaico poligonal en el que afloran microvellosidades. Con el microscopio electrónico pueden distinguirse numerosas vesículas, probablemente, invaginaciones de la membrana celular, y los cuerpos lamelares esféricos rellenos de fosfolípidos destinados a lubricar la superficie. Las junturas intercelulares están reforzadas por desmosomas. Estas células descansan sobre una membrana basal. El mesotelio y la membrana basal ofrecen poca resistencia al paso de moléculas menores de 30 kD, por lo que tienen acción osmótica. El intersticio situado debajo constituye una zona laxa entre los capilares y la membrana basal, compuesto por redes de colágeno, ácido hialurónico y proteoglucanos, formando una fase gel en equilibrio con la fase sol (predominio agua), por en medio de la cual pasa el agua y solutos como empapando una esponja. Su celularidad es poco abundante: células cebadas y fibroblastos y raramente algunos macrófagos. Por el intersticio las moléculas pequeñas pasan sin restricción, pero las grandes (p. ej., moléculas de dextrano) sufren disminución de su coeficiente de difusión en función del tamaño molecular.

Flujo sanguíneo. Microcirculación El peritoneo visceral está irrigado por la arteria mesentérica superior y el peritoneo parietal, por las arterias intercostales, epigástricas y lumbares. El retorno venoso visceral se realiza por la vena porta y el parietal va a la vena cava inferior. Sólo una parte de los capilares peritoneales son permeables a la circulación (25%) y son los que determinan la superficie peritoneal efectiva. Se calcula que el peritoneo parietal es un 10% de la superficie total y que el 90% es visceral, omental o hepático. Datos de experimentación con animales sugieren que el peritoneo realmente activo para la función dializante es el parietal y hepático. El endotelio capilar es la estructura más determinante en el proceso dialítico porque restringe el paso de solutos a menos del 0,1% de la superficie endotelial. El endotelio peritoneal es continuo como en piel, músculo, pulmón y tejido conectivo. Las células endoteliales forman una capa continua rodeada por una membrana basal. El intercambio peritoneal se realiza primordialmente en los capilares (diámetro 5-6 µm) y en las vénulas postcapilares (diámetro 7-20 µm) inmersos en el intersticio. El grado de participación de estos capilares depende de su distancia al mesotelio (teoría del capilar más próximo), pero se estima que hasta 400-600 µm o más del mesotelio pueden ser activos.

Teoría de poros El transporte de solutos es restrictivo, según el tamaño molecular. Según la teoría de poros, se realiza por numerosos poros pequeños de radio 40-55 Å, que podrían corresponden a los resquicios interendoteliales que forman rendijas estrechas y tortuosas, con barreras y discontinuidades de hasta 60-80 Å, que permiten circular el agua y las pequeñas moléculas hasta la albúmina (-50 Å de radio). También podrían corresponder al transporte vesicular a través del citoplasma. Sea cuál sea el equivalente anatómico, permiten el paso de agua, moléculas pequeñas y medianas hasta el tamaño de la albúmina. La teoría de poros también incluye poros grandes de 150-300 Å, muy escasos, con una relación 1/30.000 respecto a los poros pequeños, que explican el paso de macromoléculas. En ellos únicamente actúan las presiones hidrostáticas; vehiculan el 5-10% de ultrafiltración en normalidad. Podrían corresponder a: a) rendijas interendoteliales modificadas que se comportarían como poros grandes, de 250 Å, b) canales transcelulares; c) organelas vesícula-vacuola que formarían un sistema regulado por el factor de crecimiento endotelial vascular; d) fenestraciones venulares interendoteliales de 500 a 5.000 Å. Así, probablemente, el poro grande no es de una medida constante. Pero, para el transporte de agua, la teoría de poros necesitaba un tercer poro. Normalmente, las membranas celulares son permeables a sustancias liposolubles, pero no al agua. Esta teoría postuló

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la existencia de numerosos poros transcelulares de 2-4 Å (ultra-poros) que sólo permitían el paso de agua sin solutos. Corresponden a las acuaporinas, proteínas de 28 kD recientemente demostradas con tinciones especiales en el endotelio peritoneal, además de en el túbulo contorneado proximal renal. Frente a estos ultraporos, la glucosa conservaría toda su fuerza osmótica. Normalmente, sólo vehiculan un 1-2% de fluido peritoneal, pero en DP, hasta un 40-50% del ultrafiltrado. Esto explicaría la dilución del Na+ en los primeros 60-90 minutos de una permanencia. Según la teoría de los tres poros, el transporte de solutos no está restringido para solutos pequeños hasta el tamaño de la β2 -microglobulina a través de los poros pequeños y grandes, está restringido desde la β2 -microglobulina hasta la albúmina por los poros pequeños, y no está restringido para macromoléculas como IgG, C3, α2 -macroglobulina e IgM a través de los poros grandes (Fig. 19.1.2.1).

Teoría de tres poros y conductancia hidráulica fraccional: 1) Por las acuaporinas (canales transcelulares) (c) pasa agua sin solutos; 2) por los poros pequeños (s) de 40-50 Å pasan agua, pequeñas moléculas (P.m) y medianas moléculas (M.m) hasta 19 kD sin restricción; las de mayor peso molecular pasan con restricción; 3) por los poros grandes (L) de 200-300 Å pasan todas las moléculas incluidas las proteínas sin restricción acompañando al agua por convección. La conductancia hidráulica total es la suma de las fraccionales. Figura 19.1.2.1.

Vasos linfáticos y transporte linfático Hay terminales linfáticos en el intersticio de toda la cavidad peritoneal, pero los de la zona subdiafragmática tienen mayor capacidad de absorción con estomas de 20 µm, siendo los principales responsables de absorber el líquido, células y detritus sobrantes. La absorción linfática se mantiene durante la DP y, en general, se acepta que: 1) la mayor parte se realiza por los linfáticos subdiafragmáticos, 2) la reabsorción es constante en el tiempo, 3) puede ser influida por la presión intraabdominal y la postura y 4) que reabsorbe todos los solutos por retroconvección sin variar la concentración en el líquido peritoneal restante. Así, los vasos linfáticos producen una retrofiltración convectiva que tiende a disminuir la eficacia de ultrafiltración y de dialisancia hasta en un 15-20% (Fig. 19.1.2.2).

Fisiología de la diál isis peritoneal La DP aprovecha un dializador "natural" formado por la red capilar peritoneal, el intersticio, el mesotelio y la cavidad peritoneal, sometido a un medio artificial, como es el líquido de diálisis. El paso de líquido y solutos por capilares/intersticio/peritoneo se comporta de acuerdo con las leyes de Starling, modificadas profundamente por la fuerza osmótica del líquido de diálisis (glucosa al 1,363,86%). El dializador lo constituye la interfase capilares/líquido peritoneal, considerándose las estructuras intermedias como una membrana semipermeable para la sustancia osmótica glucosa. En realidad, la glucosa pasa en parte la barrera peritoneal, con lo que, a lo largo de las horas, pierde su concentración y su fuerza osmótica. Así, la membrana peritoneal es parcialmente semipermeable. Estas variaciones de la sustancia osmótica determinan las variaciones del volumen peritoneal: aumento rápido en los primeros 60-90 minutos de un recambio, la estabilización cuando la tasa de ultrafiltración y la reabsorción linfática se igualan y, finalmente, disminución, cuando predomina la reabsorción linfática (Fig. 19.1.2.2). La transferencia total de solutos es la suma de los solutos transferidos por difusión y por convección, pero la difusión (paso de sustancia por diferencia de concentración) en el doble sentido: de sangre a

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peritoneo (urea, creatinina, K+, proteínas) y de peritoneo a sangre (lactato, glucosa, Ca2+) es el mecanismo fundamental.

Difusión La difusión sigue las leyes químicas. El coeficiente de difusión (D) de un soluto depende de la constante de gases (R), temperatura absoluta (T), y de modo inverso de la viscosidad del medio (η), radio molecular (r) y del número de Avogadro (N):

D = RT /6πηrN Según la ley de Fick, la transferencia (J) de soluto (s) en el peritoneo depende del coeficiente de difusión del soluto (D), del área de superficie de membrana (A), del gradiente de concentración (∆C) entre el plasma (Cb) y el dializado (Cd), pero también del grosor de la membrana (∆x).

Js = (D /∆x) A∆C = PS (Cb-Cd) = CTMA (Cb-Cd) La permeabilidad de la membrana viene definida por D A/∆x, pero en la práctica estos parámetros no pueden calcularse por separado y en distintas fórmulas se denominan producto Permeabilidad x Superficie (PS), coeficiente de transferencia de masa por área (CTMA), KA, Kbd o CTM (Fig. 19.1.2.3).

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Fisiología peritoneal: Relación entre la evolución de la concentración de glucosa (A), osmolaridad (B), tasa de ultrafiltración transcapilar, tasa de reabsorción linfática (C), ultrafiltración acumulada, absorción linfática acumulada y el volumen intraperitoneal o ultrafiltración resultante (D) en un recambio peritoneal de cuatro horas. Figura 19.1.2.2.

Convección La convección (paso de soluto disuelto en el flujo de ultrafiltración) depende de la tasa de ultrafiltración (Jv) multiplicada por la concentración media del soluto en estudio en la membrana (C') y corregido para el coeficiente de tamizado (S), cuyo valor oscila entre 0 y 1, y expresa el porcentaje de moléculas en relación a la ultrafiltración que pasa por la membrana. La recíproca de este concepto es el coeficiente de Reflexión de Staverman (σ), cuyos valores también oscilan entre 1 y 0, pero indica el porcentaje de moléculas que son rechazadas a su primer intento de pasar por una membrana parcialmente semipermeable. En una membrana semipermeable verdadera, la sustancia osmótica perfecta es rechazada completamente por la membrana (σ = 1), pudiendo así ejercer su acción osmolar máxima. En ese caso, la ultrafiltración no llevaría soluto, por lo que S = 0. Pero en una membrana parcialmente semipermeable (membrana heterópora) pasa parte del soluto por lo que

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S = (1- σ). La capacidad osmótica de un soluto (p. ej., glucosa) depende precisamente de σ (Fig. 19.1.2.4).

Jvs = Jv C' S = Jv C' (1 - σ)

Difusión: Ley de Fick. La transferencia de soluto (Js) a través de una membrana es proporcional al coeficiente de difusión libre del soluto (D), al área disponible de la membrana (A) y a la diferencia de concentración a ambos lados de la membrana, siendo inversamente proporcional a la distancia de difusión efectiva (∆x) que depende del grosor de la membrana. La concentración intramembrana (C’) depende de la intensidad de la ultrafiltración. Figura 19.1.2.3.

Valoración de la función peritoneal Para valorar la función peritoneal de los pacientes hay varios métodos. Presentamos los conceptos básicos sin entrar apenas en las formulaciones matemáticas.

Prueb a de equil ibrio peritoneal (PEP) Las curvas de saturación de un soluto en peritoneo respecto al plasma son de tipo exponencial y son diferentes para cada soluto. Cuanto mayor es el peso o radio molecular del soluto, más baja es la curva. Para las moléculas medianas, la forma de curva es casi imperceptible y se acepta que el trazado es prácticamente una recta. Para sustancias que se absorben desde el peritoneo, las curvas son descendentes. Las diferencias intra- e inter-individuales de las curvas de saturación tienen repercusiones clínicas importantes. Twardowski estandarizó la recogida de muestras y los resultados de la PEP para la urea, creatinina, glucosa, urato, Na+, K+, proteínas y para la ultrafiltración. Durante una permanencia de 4 h de 2 l de líquido de diálisis con glucosa al 2,5% se recogen muestras del líquido de diálisis a los 0, 30, 60, 120, 180 y 240 minutos, además de muestras de sangre al inicio y al final. Se mide el volumen efluente. Si se analiza el recambio previo o posterior al de prueba, puede estimarse el volumen residual. La PEP simplificada permite obtener los resultados fundamentales con menos muestras y determinaciones (Tabla 19.1.2.1). Los coeficientes Dializado/Plasma (D/P) a las dos y cuatro horas se categorizan en: Alto, Medio Alto, Medio Bajo y Bajo, según los resultados de una muestra de población amplia. Los pacientes con permeabilidad a solutos Alta y Media Alta saturan rápidamente el líquido intraperitoneal, tienen baja ultrafiltración y se benefician de recambios de corta permanencia y flujos peritoneales altos (p. ej., con DPA con cicladora). Los pacientes con permeabilidad Baja y Medio Baja saturan lentamente el líquido de diálisis, por lo que requieren permanencias largas para obtener resultados eficaces, conservan más tiempo la acción osmótica de la glucosa intraperitoneal, por lo que tienen ultrafiltración alta, y se benefician de recambios largos (DPAC). La permeabilidad Baja podría ser inadecuada para DP a no ser que se conserve una importante función renal residual. Estos patrones han demostrado ser muy útiles en la práctica para orientar el tipo de tratamiento más conveniente para un paciente, pero no sirven para evaluar el rendimiento o eficacia de las dosis de diálisis (adecuación). En los últimos años se ha propuesto realizar la PEP con glucosa 1,36% y otra de 3,86% para valorar mejor la ultrafiltración sobre todo con glucosa 3,86%: una ultrafiltración < 400 ml después de cuatro horas supone fallo de ultrafiltración y debe ser analizada más profundamente.

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Convección: Depende de la tasa de ultrafiltración (Jv), del coeficiente de tamizado (S) y de la concentración del soluto intramembrana (C’). S = moléculas que atraviesan la membrana; se obtiene de sb/sa; en el ejemplo S=3/5=0,6. En membranas homóporas, en lugar de S puede usarse (1- σ). σ es el coeficiente osmótico o de rechazo de Staverman (moléculas rechazadas a su intento de atravesar la membrana; en el ejemplo σ= 2/5=0,4). C’ es la concentración media intramembrana: con poca ultrafiltración, C’=sa+sb/2, trazado 1; con fuerte ultrafiltración C’ se aproxima a sa, trazado 2. Figura 19.1.2.4.

Aclaramientos Los aclaramientos miden la eficacia dialítica, pero no informan directamente de la permeabilidad (expresión de la integridad) de la membrana para pequeñas moléculas. Como la PEP, también incluyen la difusión y la convección sin diferenciar. En cambio es el método de elección para medir el paso de moléculas medianas y grandes porque éstas se transfieren por mecanismo convectivo. Una modificación de los aclaramientos de urea (KT/Vurea) y de creatinina se emplea para comprobar la adecuación de la dosis de diálisis. Tabla 19.1.2.1. Criterios clasificación de tipo de transporte peritoneal según PEP simplificado con 2,3% glucosa Tipo transporte

de

D/P creatinina 4 h

Glucosa (mg/dl)

peritoneal

4

h

Balance negativo(ml)

Alto

> 0,81

< 500

< 35

Medio Alto

0,66-0,81

500-723

35-320

Medio Bajo

0,50-0,65

723-944

320-600

Bajo

< 0,50

> 944

> 600

Coeficiente de transferencia de mas a (CTMA) Es el aclaramiento teórico instantáneo al inicio de una permanencia, expresando la permeabilidad difusiva y la superficie de membrana, diferenciadas de la convección. Es el parámetro que mejor define la integridad del peritoneo para las pequeñas moléculas. Popovich y cols., a partir de la teoría de membrana de poros homogéneos, completaron los modelos previos de transferencia de masa. Añadieron la generación de urea (G mg/minuto) y el aclaramiento renal (Kr ml/minuto). Únicamente olvidaron los vasos linfáticos. Presentamos su formulación general sin desarrollar: d Vb Cb/ dt =

kbd (Cd-Cb) - S Qu C' +

(Acumulación) = (Difusión) -

G-

Kr Cb

(Convección) + (G.U.) - (función renal residual)

Kbd = CTM o PS; Qu = ultrafiltración (ml/minuto); C'= concentración media ponderada intramembrana (fórmula no presentada). Para el cálculo del CTM, Garred aplicó una transformación logarítmica a la curva exponencial de la saturación peritoneal, tratándola luego como una función lineal (y = a + bx), con buenas concordancias con los métodos complejos. Una modificación realizada por Waniewski sobre esta fórmula resulta mejor ajustada a los métodos complejos.

CTMA (ml/minuto) = V' / t A ln [(Vof A [Cb -Cdo]) / / [Vtf Cb -Cdt])]

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siendo V'= volumen peritoneal medio, Vo= volumen inicial, Vt= volumen peritoneal final, Cb=concentración en sangre, Cd= concentración en dializado, o= inicial, t= minutos al final, f= función de la ultrafiltración que se puede asumir =0,5 para la mayoría de casos y 0,33, en situaciones de gran ultrafiltración. Este modelo no diferencia la convección. Sin embargo es práctico y útil en la clínica y en investigación.

Cap acidad personal de diális is Como aplicación de la teoría de tres poros, Haraldsson y cols. elaboraron un programa (PDC: personal dialysis capacities) en el que, de manera estandarizada, se recogen recambios peritoneales de diferente duración durante 24 horas, del que se pueden calcular los parámetros de la teoría de los tres poros de cada paciente individual. De ellos destacamos el parámetro de área (área de superficie de poros no restringida dividida por la distancia de difusión (Ao/∆x). Se pueden clasificar en transporte alto: Ao/∆x > 30.000 cm/m2, medio alto: 23.600 a 30.000 cm/m2, medio bajo: 17.200 a 23.600 cm/m2 y bajo < 17.200 cm/m2. Además, puede expresar la ultrafiltración y el flujo de líquido por los diferentes poros con mayor precisión que los otros modelos.

Coeficiente de restricción Las moléculas pequeñas difunden más rápidamente que las grandes, con una relación potencial del tipo y = a xb respecto al peso o radio molecular (pm): D = a pm-0.33. De modo más apropiado podemos relacionar el aclaramiento o CTMA de varios solutos con sus coeficientes de difusión libre en agua, de acuerdo con la función de potencia (que puede representarse en doble escala logarítmica como una recta): Aclaramiento o CTMA = a Dacr donde a es constante, Da es la difusión libre en agua y cr es el coeficiente de restricción. Un coeficiente de restricción de 1,0 indica que no hay restricción en el paso de solutos y que difunden con la misma rapidez que en agua libre. En DPAC para las pequeñas moléculas (desde urea hasta β2 microglobulina) se halló una recta con un coeficiente de restricción de 1,24 (transporte sin apenas restricción) y para las proteínas (desde β2 -microglobulina hasta la α2 -macroglobulina) otra recta de diferente pendiente con un coeficiente de restricción de 2,37, lo que indica un transporte restringido según peso o radio molecular. En las perionitis o en otras alteraciones peritoneales, los coeficientes de restricción varían, expresando la función alterada. De este modo, el CTMA, por ejemplo, de creatinina, expresa la superficie vascular disponible para intercambio y el coeficiente de restricción de proteínas indica el transporte selectivo o intrínseco de la membrana peritoneal.

El catéter peritoneal El catéter peritoneal correctamente funcionante es la pieza clave para el intercambio reiterativo de líquido del peritoneo. Sus resultados dependen en gran manera del procedimiento de colocación y de una larga serie de pequeños detalles que afectan a todos los niveles, desde la preparación de la colocación hasta los cuidados a largo plazo. No podemos olvidar que es un cuerpo extraño que rompe la integridad orgánica y siempre puede facilitar la infección.

Tipos de catéter Para diálisis urgente se utiliza un catéter semirrígido de unos 3 mm de diámetro, montado sobre un trócar que permite la introducción por punción ciega, generalmente, en la línea media. Hay que colocarlo de nuevo en cada sesión. Actualmente, se prefiere colocar un catéter crónico de un solo manguito. Para diálisis crónica, en 1964, Palmer con ayuda de Quinton, fabricante de productos de silicona para hemodiálisis, diseñó un catéter de goma siliconada con la punta arrollada en espiral y con orificios laterales para uso intraperitoneal. Cuatro años más tarde, Tenckhoff publicó los primeros resultados de un catéter parecido, que se ha convertido en el de referencia, con dos manguitos de Dacron (poliester) para inducir cicatrización en la pared abdominal. Por lo demás, era recto en todo su trayecto. a.

Uno o dos manguitos: Con dos manguitos se ha descrito menor frecuencia de infección de orificio y del túnel, menor riesgo de peritonitis y mayor supervivencia del catéter, aunque otros autores no hallan diferencias.

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b.

Trayecto parietal curvo ("cuello de cisne") para permitir la dirección cráneo-caudal tanto del segmento intraperitoneal como del orificio de salida y así evitar la acumulación de detritus cutáneos en el orificio externo: No se han demostrado claras diferencias, pero ha aumentado el uso del cuello de cisne.

c.

Catéter tipo Missouri: Tiene una arandela de dacron y una bolita, inclinadas a 45 °, justo por debajo del segundo manguito para determinar la inclinación de entrada al peritoneo y evitar fugas. Los resultados son similares a los de dos manguitos.

d.

Trayecto intraperitoneal: Recto, espiral y con dos arandelas (tipo Toronto) para evitar el desplazamiento. El espiral parece reducir el dolor a la infusión. El recto se desplaza más fácilmente que los otros, pero si su entrada al peritoneo está bien dirigida, se recoloca también más fácilmente.

e.

Presternal: Es un catéter Missouri con punta espiral, en el que se prolonga el trayecto subcutáneo para salir, con cuello de cisne, por el tórax derecho anterior a la altura de la 2ª3ª costilla. Los resultados aportados por los autores indican mejorías en infecciones y en supervivencia de catéter.

La ausencia de estudios aleatorios, comparativos y controlados entre los diferentes catéteres es notoria. La literatura es contradictoria respecto a los beneficios obtenidos de los diferentes diseños. Así, hasta el momento presente es difícil afirmar que alguna de las muchas modificaciones aplicadas al catéter de Tenckhoff sea convincente y deba ser adoptada por la mayoría.

Método de implantación El catéter de agudos (semirrígido) se coloca por punción después de una incisión mínima en la piel, con o sin líquido peritoneal administrado previamente por una cánula de calibre 16-18. El catéter crónico (en general, de dos manguitos) precisa una colocación más cuidadosa. A) Semiquirúrgica: Incisión de piel y hemostasia cuidadosa, sobre el músculo recto anterior (línea paramedia) o sobre los oblicuos (para catéter recto), hasta llegar a la fascia anterior muscular. Punción con trócar a ciegas con punta dirigida hacia pelvis menor para entrar en peritoneo; luego introducir el catéter. B) Quirúrgica: igual que A) hasta la fascia muscular. Disección muscular hasta la fascia posterior. Apertura cuidadosa de la fascia y del peritoneo subyacente. Comprobar que el peritoneo está libre de adherencias e introducir el catéter. La implantación puede ser asistida por laparoscopio y también se puede realizar mediante técnica tipo "Seldinger". Estos métodos son recomendados por quienes los describieron, pero no pueden considerarse imprescindibles. Moncrief propuso dejar el segmento externo del catéter subcutáneo hasta 4-6 semanas después de la implantación. Esta propuesta halló resultados alentadores sobre las complicaciones infecciosas inmediatas que manifiestan otros autores. La posición de los manguitos es importante, debiendo quedar el profundo sobre la aponeurosis posterior o en el interior del músculo y el subcutáneo, a 2-3 cm del orificio externo. La posición final del manguito interno, cuando el paciente hace vida normal (ortostatismo), es la que determina la dirección aproximada que sigue la punta (memoria elástica). La salida del catéter ha de ser cráneocaudal (cuello cisne) o lateral (catéter recto), ajustada al diámetro del catéter, por ejemplo, con "punch" de 4 mm.

Reacción tisular después de la colocación del catéter A partir de la sangre se forma un coágulo gelatinoso de fibrina-fibronectina y detritus celulares. La reacción inflamatoria atrae neutrófilos, fibroblastos y se produce neoangiogénesis. Esas células y vasos rodean el manguito, los fibroblastos producen colágeno y llegan a la fibrosis completa en seis semanas. En el borde del seno se forma una costra por debajo de la cual se genera tejido de granulación, que madura con el cambio de neutrófilos por monocitos y con el depósito de fibras colágenas por los fibroblastos. Por encima de ese tejido de granulación maduro puede empezar el crecimiento periférico de epiteliocitos nuevos que avanzan por debajo de la costra. En el seno del catéter (orificio), el crecimiento epitelial empieza a las 2-3 semanas.

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En el túnel completamente curado se halla tejido fibroso más denso en los manguitos y en forma de capas finas en el tramo entre los mismos. A nivel del seno, el epitelio penetra gran parte, pero luego da paso a epitelio plano tipo mucosa y, más profundamente, a tejido de granulación, que limita con la cápsula fibrosa densa del manguito. En este tejido de granulación se produce el equilibrio inestable entre curación e infección a partir de los microorganismos que habitualmente la contaminan.

Cicatrización y curación del orificio Dependerán de factores locales, como inmovilización, perfusión tisular, ritmo de epitelización y presencia o no de microorganismos. Para una buena cicatrización del seno conviene que no haya gérmenes por lo menos en las 3-4 primeras semanas. También influyen factores generales (esteroides, diabetes, ser portador nasal de S. aureus) y los antisépticos utilizados. La inmovilización postoperatoria debe ser máxima durante 7-14 días y muy recomendable hasta completar 30, lo que no impide su utilización para diálisis si no se usan grandes volúmenes y el paciente está en decúbito supino. Durante este período es aconsejable realizar la cura de la zona del catéter una vez por semana, con antisépticos alrededor del orificio, pero no en el seno, y con apósito plástico (Tegaderm) que permite la ducha sin mojar el orificio.

Cuidados crónicos y controles del orificio de salida Hay que controlar a los portadores nasales de S. aureus y tratarlos profilácticamente con mupirocina nasal cinco días/mes o ciclos de rifampicina oral cada tres meses. A partir de las seis semanas, el cuidado del orificio de salida consiste en evitar la humedad y los agentes físicos irritantes, lavar con agua y jabón diariamente y cubrir con gasa si no está cicatrizado y epitelizado. Se aconseja ducha en lugar de baño, pero no está prohibido el baño en el mar o la piscina, aunque ambas prácticas deben seguirse de una cura inmediata. Según otros autores, hay que evitar todas la aguas ambientales por el riesgo de contaminación por Pseudomonas. Es muy importante revisar periódicamente el estado del orificio de salida, preferiblemente por el mismo observador. La complicación más frecuente, y habitualmente la primera, es la infección del tramo exterior, que, si no se controla, puede llegar a implicar al túnel y al peritoneo. Hay que distinguir entre normal, preinfección e infección. Twardowski propuso la observación meticulosa y periódica del orificio de salida para realizar una clasificación con síntomas/signos y calificar. Se basa en criterios de inflamación ampliados para estado preinfeccioso. Se considera bueno o perfecto el orificio de salida que muestra epitelización en el seno y formación esporádica de costra sin manifestaciones de irritación local. Un orificio de salida dudoso presenta moderado enrojecimiento, costra frecuente, secreción seca en la gasa, algo de tejido de granulación, y pérdida parcial del epitelio y secreción moderada en el seno. La infección aguda manifiesta signos inflamatorios, como dolor, enrojecimiento, supuración externa y en el seno, tejido de granulación intenso con ausencia de epitelio en el seno. La infección crónica, cuando la infección dura más de cuatro semanas, aparece con color rojo oscuro vinoso, costra muy adherida, poca supuración, puede haber granulación y ausencia de epitelio en el seno. La infección del manguito aparece con orificio externo normal, con induración y sensibilidad a nivel del manguito externo, epitelio del seno macerado, granulación pequeña pero roja en el fondo del seno y supuración, sobre todo, al exprimir el manguito. La ecografía es de gran ayuda en la infección del manguito/túnel pero su negatividad no la excluye. El orificio de salida traumático tiene efracciones del tejido, coágulos de sangre y diversas manifestaciones menos uniformes; es un primer paso de infección, por lo que se trata con profilaxis antibiótica.

Infecciones del catéter La incidencia variable entre 0,05 y 1,5 episodios por paciente-año refleja disparidad de criterios diagnósticos y de prácticas. Aunque no hay datos muy fiables, la retirada del catéter por infección puede ser de un 10-25% de los catéteres, y la incidencia de peritonitis relacionadas con infección del catéter es de un 20%, pero pueden llegar al 50% cuando hay infección del túnel. Los microorganismos más frecuentes descritos clásicamente son S. aureus 25-85%, múltiples 1635%, Gram negativos entéricos 7-14%, S. epidermidis 5-14%, Pseudomonas aeruginosa 8-12%, hongos 1-3% y cultivo negativo 7-11%. Sin embargo, la gravedad no es igual: S. aureus, Pseudomonas y Candida exigen la retirada del catéter. También lo requieren los Gram negativos con afectación entérica, pero por razón del problema abdominal.

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Las infecciones han de tratarse con antibióticos sistémicos durante 3-4 semanas, comprobando la respuesta al tratamiento y el antibiograma. En la infección del manguito puede ser necesaria la excisión y afeitado del mismo. En el dudoso puede aplicarse tratamiento local (o sistémico si el contaminante es S. aureus, Pseudomonas u hongos).

Complicaciones no infecciosas Se produce escape o fuga inicial de líquido cuando no se permite una adecuada cicatrización de los manguitos por uso temprano y/o una gran presión abdominal. Se diagnostica a simple vista. Pueden resolverse con reposo peritoneal o compresión local, pero a veces requieren intervención local o cambio de catéter. La fuga tardía se presenta con infiltración de pared (piel de naranja) y baja ultrafiltración. Para el diagnóstico se administra contraste intraperitoneal y después de ortostatismo y ejercicio se realiza TC abdominal. Otros prefieren peritoneograma isotópico. Con frecuencia, se requiere intervención o cambio de catéter. El atrapamiento del catéter por epiplon o mesenterio erosionado sucede tras la implantación y cursa con obstrucción o defecto de drenaje. Se resuelve con cambio de catéter o en algunos casos con omentectomía. La obstrucción por fibrina (hemoperitoneo) puede impedir el flujo en ambas direcciones y se trata con fibrinólisis. Las malposiciones, detectadas por mal drenaje, se confirman por radiología simple. Si no responden a laxantes y movilización del paciente, en general, revelan un defecto técnico en la colocación del catéter. En algunos casos puede ser útil la maniobra alfa con guía metálica flexible introducida a 50100 cm más que la longitud del catéter, pero es peligrosa. Otros pueden resolverse con laparoscopia o cambio de catéter. La extrusión espontánea del manguito es frecuente con catéteres rectos a los que se ha querido forzar un trayecto curvo (memoria elástica), o cuando el manguito quedó muy cerca de la piel. Es raro en "cuello de cisne". Puede complicarse con infección del orificio de salida, pero no tiene mayor gravedad. Muchos pacientes en DP permanecen 10 años con el mismo catéter, lo que sugiere que difícilmente el material del catéter causa intolerancia. Sin embargo, no esta demostrado si la mayor frecuencia de infecciones en algunos pacientes puede ser una consecuencia de una intolerancia no diagnosticada per se.

Soluciones para diál isis p eritoneal El líquido de diálisis debe ser fisiológico en iones o corregido según el balance de soluto que se quiera inducir en el paciente (negativo para potasio, positivo para calcio), pero, además, ha de contener una sustancia osmótica para asegurar ultrafiltración. La glucosa es el osmótico habitual, aunque tiene muchos inconvenientes: 1) aporte constante de 100200 g/d de glucosa, facilitando obesidad y hiperlipidemia; 2) precisa pH bajo (5,0-5,5) para no caramelizar con el calor durante la esterilización; 3) daño celular sobre mesoteliocitos y "diabetización" de la membrana basal y del intersticio peritoneal; 4) productos de degradación por la esterilización por calor: aldehídos (5-hidroxi-metil-furfural, formaldehído), 3-desoxiglucosona, 5) formación de AGE en proteínas de larga vida (cristalino, mielina, colágeno y proteínas de arterias coronarias), facilitando la aterogénesis; 6) difícil control de la glucemia en diabéticos. Se han probado otras sustancias para sustituirla, como manitol, sorbitol, xilitol, glicerol, fructosa, dextranos, gelatina, polianiones, pero todos tienen inconvenientes importantes, a excepción de los aminoácidos y los polímeros de glucosa. Los aminoácidos al 1,1% son eficaces como osmóticos (equivalen a glucosa 1,36%) y ofrecen la ventaja del aporte nutricional. Sin embargo, no pueden usarse en más de un recambio por día, por riesgo de acidosis. Para evitarla se usan con lactato a 40 mmol/l. Glucosa polimérica (icodextrina): Los polímeros de glucosa al 7,5% tienen una acción osmótica parecida a la glucosa al 3,86% y han demostrado ser seguros y eficaces en recambios de 10-14 horas. Disminuyen el aporte de glucosa, pero acumulan maltosa y maltotriosa que no se eliminan por

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falta de maltasa, aunque usando un solo recambio/día, no aparecen efectos secundarios. En DPAC se administra por la noche y en DPA de día. Pueden retrasar la pérdida de ultrafiltración.

Composición iónica Las soluciones comerciales disponibles para la DP se componen de varios electrólitos, según los márgenes siguientes: Na+ (132-135), K+ (0-2), Ca2+ (1,25-1,75), Mg2+ (0,250,75), Cl (95-106) en mmol/l. Dado que la composición en Na+ de las soluciones es fija en DPAC, el balance diario de Na+ depende del volumen de ultrafiltración (1 l de ultrafiltración ≈ 130 mmol/día), pero también de la concentración en plasma. Para técnicas con alto flujo peritoneal (2 l/hora), como la DPA, puede haber un balance negativo insuficiente de Na+, produciendo hipernatremia. Esto se acentúa al usar concentraciones altas de glucosa. El líquido de diálisis sin K+ consigue balance negativo de sólo 30-40 mmol/día por vía peritoneal. Sin embargo, un 10-36% de pacientes desarrollan hipocaliemia, aunque con potasio corporal total aumentado. En diálisis de agudos mantenida muchas horas puede requerirse administrar K+ intraperitoneal. Hasta hace poco, la concentración de Ca2+ era de 1,75 mmol/l con el propósito de asegurar un balance positivo y así frenar la secreción de PTH y controlar el hiperparatiroidismo secundario. Pero con el doble intento de evitar los quelantes alumínicos del fosfato y/o evitar la enfermedad ósea adinámica, se propuso un líquido con Ca2+ (1,25 mmol/l). Ello permite administrar acetato cálcico oral y dosificar el calcitriol según los requerimientos. Sin embargo, después de acumular experiencia, no parece la pauta idónea para la mayoría de los pacientes. En las primeras soluciones se usó acetato como alcalino precursor del bicarbonato, pero en Europa se relacionó con la peritonitis esclerosante y dejó de usarse. El tampón de los líquidos actuales es el lactato a concentraciones de 36-40 mmol/l, que garantizan valores normales o casi normales de bicarbonato en sangre. Desde hace años se trabaja en soluciones peritoneales con bicarbonato, pero el riesgo de precipitación de carbonato cálcico y magnésico, así como la caramelización de la glucosa por alto pH durante la esterilización por calor, hacen difícil su preparación. Una alternativa en estudio es la glicilglicina (10 mmol/l) que mezclada con bicarbonato (30 mmol/l) produce un amortiguador estable con pH a 7,35. Se han utilizado recientemente soluciones con piruvato que no demuestran toxicidad celular y parecen prometedoras. Actualmente, van a comercializarse soluciones de bicarbonato (34 mmol/l o 39 mmol/l) o combinaciones de alcalinos (bicarbonato 26 mmol/l + lactato 15 mmol/l) preparados en doble cámara para ser mezclados justo antes de su administración. Ello evita la caramelización por el calor y la precipitación de sales cálcicas. La dosificación del volumen infundido se realiza a 30 ml/kg, habitualmente 2 l por recambio (mínimo 1 l), pero según el volumen óptimo, relacionado a la superficie corporal, muchos adultos pueden recibir 2,5-3,5 l en decúbito (DPA).

Bolsas contenedoras Las soluciones vienen tradicionalmente contenidas en bolsas de polivinilo (PVC) al que se han añadido plastificantes para conseguir transparencia y flexibilidad, lo que acarrea importantes inconvenientes: a) liberación de metabolitos plásticos (dietilhexil-ftalato y otros) que pueden contribuir al deterioro de la membrana peritoneal; b) liberación de productos ácidos (ácido fórmico y acético) por la esterilización por calor; c) insuficiente estanqueidad a vapor de agua y CO2 ; d) unión de medicamentos a las paredes de la bolsa; y e) toxicidad medioambiental por liberación de cloro en la degradación. Para evitar estos problemas se elaboró el Clear-Flex ya hace años y más recientemente se ha sintetizado un nuevo producto, Biofine, a base de poliolefinas (polietileno, polipropileno y sus copolímeros) que cubre perfectamente las expectativas. Falta experiencia para demostrar que evita o disminuye el daño tisular a largo plazo. Actualmente, las bolsas para DPAC van unidas a las líneas de conexión para evitar contaminaciones. El sistema más usado es la doble bolsa unida por una línea en "Y". Para la DPA, las bolsas son de 5 litros y las líneas están adaptadas para cada modelo de cicladora.

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La esterilización se realiza por calor a alta temperatura 120-130 °C, a pesar de los problemas citados con la glucosa. Se sigue trabajando para mejorar las soluciones buscando sustancias osmóticas alternativas a la glucosa para evitar los AGE, cambiando el lactato por bicarbonato, para conseguir mejor biocompatibilidad que disminuya la toxicidad celular y mejore las funciones celulares alteradas por la glucosa y sus productos de degradación, pH, osmolaridad, estabilizantes y plásticos liberados de las bolsas. Del resultado de estas investigaciones sobre soluciones depende el futuro de la DP.

Farmacología y farmacocinética en diális is peritoneal El transporte peritoneal de solutos y de agua puede afectarse por numerosos fármacos con acciones diversas, que afectan, sobre todo, al flujo y/o volumen sanguíneo, lo que se manifiesta por el transporte de solutos: a) reducción: catecolaminas, vasopresina y angiotensina; b) aumento: isoproterenol, secretina, colecistocinina, gastrina, glucagón, protaglandinas vasodilatadoras, nitroprusiato, óxido nítrico (que es el mecanismo final de casi todos ellos) y otros vasodilatadores, como hidralacina, histamina, IECA y diazóxido); c) disminución de ultrafiltración: β-bloqueantes; d) aumento de la ultrafiltración: dopamina, secretina, anfotericina B y calcioantagonistas; y e) disminución de la absorción linfática: fosfatidilcolina, neostigmina, sulfosuccinato sódico y betanecol. Actualmente están en estudio aditivos de las soluciones peritoneales para mejorar la eficiencia dialítica o para proteger los tejidos: ácido hialurónico (disminuye la absorción peritoneal), Nacetilglucosamina (estimula la síntesis de ácido hialurónico y acumula glucosaminoglucanos en el intersticio, protegiéndolo), condroitín sulfato (preserva la ultrafiltración), fosfatidilcolina, sulfosuccinato sódico, citocalasina D y antioxidantes, con resultados todavía provisionales.

Farmacocinética En el tratamiento farmacológico de pacientes en DP deben tenerse en cuenta los siguientes principios generales de farmacocinética: 1) La eliminación peritoneal de medicamento puede requerir incremento de dosis; 2) Para medicamentos de eliminación renal hay que tener en cuenta la función renal residual, pero, generalmente, necesitan una reducción importante de la dosis; 3) Para medicamentos de doble eliminación (renal y hepática) puede no ser necesaria la reducción de dosis; en algunos casos habrá que medir niveles plasmáticos; 4) La hipoalbuminemia puede incrementar los niveles libres de fármaco; 5) Algunos medicamentos llevan cargas de elementos indeseables (potasio); 6) El uso simultáneo de muchos fármacos es muy frecuente y hay que atender a posibles interferencias. 7) Apenas existen estudios farmacocinéticos sobre DPA. Es previsible que la vida media de algunos fármacos esté acortada respecto a DPAC. El peritoneo puede ser una vía de administración de fármacos (fue el primer uso médico del peritoneo) en la que debe tenerse presente: 1) la absorción de moléculas sigue los principios de la difusión explicados antes, pero con la ayuda de la absorción linfática que aumenta en algo el CTMA; 2) es una vía excelente para procesos peritoneales; 3) pero para procesos sistémicos depende del peso molecular del fármaco: para bajo y medio peso molecular puede ir bien, pero no para pesos moleculares altos. Debe prevalecer el principio terapéutico de alcanzar máximos niveles en el tejido diana.

Fisiopatología de la respuesta peritoneal El peritoneo recibe dos tipos de agresiones fundamentales durante la DP: la contaminación bacteriana y la exposición a líquidos de diálisis poco biocompatibles. La contaminación bacteriana puede causar una inflamación aguda (peritonitis). Las soluciones de diálisis poco biocompatibles facilitan las peritonitis y colaboran a la lesión crónica del peritoneo.

Respuesta p eritoneal ante la agres ión La inflamación peritoneal comparte mecanismos patogénicos y mediadores con la inflamación de otros órganos (ver capítulo de Patogenia de la glomerulonefritis), con la peculiaridad de que el proceso se desarrolla en presencia de las soluciones de DP, que se recambian varias veces al día, diluyen los mediadores de la inflamación y son poco biocompatibles. Las soluciones glucosadas de DP disminuyen la supervivencia de leucocitos y mesotelio y las funciones leucocitarias relacionadas con la defensa peritoneal en estudios in vitro, y glicosilan las proteínas peritoneales.

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Mecanismos de defensa peritoneal El desarrollo de una peritonitis infecciosa depende del equilibrio entre inóculo y capacidad de defensa peritoneal. La contaminación bacteriana no siempre causa peritonitis. La defensa peritoneal ante la infección incluye la opsonización de bacterias por IgG, C3, C4 y fibronectina, el reclutamiento de leucocitos y la fagocitosis y muerte de la bacteria. Las defensas peritoneales están diluidas en DP: la concentración de leucocitos es 100 a 1.000 veces menor que en el líquido peritoneal normal, y la de IgG y C3 es, aproximadamente, el 1% de la normal. La concentración de leucocitos peritoneales tiende a disminuir con el tiempo en DP. Los macrófagos son los leucocitos más abundantes del peritoneo y representan la línea fundamental en la defensa peritoneal. Los macrófagos proceden de monocitos circulantes que migran al espacio perivascular, submesotelial y, de ahí, al interior del peritoneo. La segunda célula más abundante es el linfocito T, cuyo papel en la defensa peritoneal está poco estudiado.

Inflamación peritoneal La peritonitis constituye un estado de inflamación aguda, con participación de las células mesoteliales, vasculares, intersticiales y leucocitos, que resultan activados y secretan mediadores de la inflamación. Con fines docentes distinguimos tres etapas en la inflamación peritoneal: 1. Reclutamiento y activación de leucocitos: La presencia de bacterias en el peritoneo activa a las células mesoteliales y macrófagos que secretan múltiples mediadores de inflamación, incluyendo quimiocinas (citocinas quimiotácticas para monocitos y neutrófilos) y expresan receptores de membrana que favorecen la quimiotaxis y la adhesión mesotelio-leucocito. En las primeras horas de la peritonitis se produce un importante aflujo de neutrófilos activados, que puede alcanzar concentraciones superiores a la sangre. Los neutrófilos activados fagocitan bacterias y se degranulan, liberando radicales de oxígeno y proteinasas que causan daño tisular y muerte del mesotelio. El mesotelio y los macrófagos también colaboran al aclaramiento de bacterias. 2. Daño tisular: La muerte y desprendimiento del mesotelio produce extensas zonas con ausencia de mesotelio, recubiertas de fibrina. El mesotelio normal tiene una secreción lubricante, una superficie no trombogénica y actividad fibrinolítica, debido a la producción de t-PA. El mesotelio lesionado pierde estas propiedades, y, de hecho, predomina la actividad antifibrinolítica por la síntesis de PAI-1, lo que favorece el depósito de fibrina y las adherencias peritoneales. Se observa también proliferación de fibroblastos, aumento de la matriz extracelular y cambios en la composición de ésta. Los fibroblastos secretan matriz extracelular y mediadores de la inflamación, que pueden lesionar las células parenquimatosas y favorecer la inflamación crónica. 3. Resolución de la inflamación y regeneración tisular: Las peritonitis son procesos habitualmente autolimitados, una vez eliminado el agente infeccioso. En pocos días se produce un descenso drástico del número de leucocitos, los neutrófilos son sustituidos por macrófagos y comienza el remodelamiento del peritoneo. La recuperación de la normalidad tisular puede tardar hasta tres meses. En ocasiones, fracasa la resolución de la inflamación, y la desmesotelización y fibrosis resultantes contribuyen a la lesión crónica del peritoneo. El número de leucocitos peritoneales disminuye, por cese de la quimiotaxis, consecuencia de la menor síntesis de factores quimiotácticos y de la secreción de factores antiinflamatorios, como la interleucina-10. Además, se produce un aclaramiento de leucocitos, a través de los intercambios de DP, la muerte por apoptosis y la recirculación. La regeneración mesotelial es un proceso clave para la recuperación de la integridad de la membrana peritoneal. Este proceso depende de la mitosis y migración de las células mesoteliales supervivientes asociada a síntesis de nuevos componentes de la matriz extracelular. Los macrófagos cubren la superficie peritoneal denudada y contribuyen al aclaramiento de residuos y a la regeneración mesotelial a través de la secreción de productos mitogénicos. Una cuestión sin resolver es el origen de las células que reepitelizan el mesotelio. Se ha sugerido que pueden proceder de las propias células mesoteliales, de células multipotenciales o de fibroblastos peritoneales. La regeneración mesotelial puede fracasar por una insuficiente capacidad mitótica o un exceso de apoptosis mesotelial. La baja biocompatibilidad de las soluciones de DP puede contribuir a ambos fenómenos. Además, en células cultivadas, tanto los antibióticos habitualmente usados por vía

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intraperitoneal como la heparina, disminuyen la proliferación mesotelial. La capacidad regeneradora del mesotelio disminuye con el tiempo de permanencia en DP. La lesión de la membrana basal dificulta la regeneración mesotelial. La ausencia de mesotelio facilita la producción de puentes de fibrina entre superficies peritoneales opuestas, que, si falla la fibrinólisis, pueden convertirse en tejido de granulación y organizarse en adhesiones colágenas. Durante la resolución de la inflamación, el exceso de fibroblastos muere por apoptosis, y se remodelan los depósitos de fibrina y la matriz extracelular anómala.

Camb ios funcionales y anatómicos a l argo plazo La DP supone un estado de lesión crónica del peritoneo, resultante en gran parte de la utilización de soluciones de diálisis poco biocompatibles, sobre la que se imponen las contaminaciones bacterianas y la peritonitis. Se ha descrito un estado de activación crónica de células mesoteliales, macrófagos y linfocitos peritoneales, un alto recambio de fibrina peritoneal, indicativo de que existe un aumento en la producción de fibrina compensado por un sistema fibrinolítico funcionante, y un incremento en la producción local de varias citocinas, incluida la citocina fibrogénica TGFβ1. Además, existen cambios anatómicos, como diversos grados de desmesotelización, alteración del fenotipo mesotelial, con pérdida de microvellosidades, reduplicación de la membrana basal vascular y mesotelial, similar a la observada en la microangiopatía diabética, depósitos submesoteliales de fibrina, edema y fibrosis intersticial, e incluso, calcificación peritoneal. El grado extremo es la esclerosis peritoneal o peritonitis esclerosante, que puede ser la consecuencia de una peritonitis grave o de un daño crónico progresivo. En esta forma se observan infiltrados inflamatorios y la fibrosis compromete la motilidad intestinal. Se aprecia además la presencia de AGE, de predominio en los vasos. Los AGE alteran la función y el recambio de proteínas. La angiogénesis está ligada a la inflamación crónica, y en pacientes con fibrosis peritoneal se ha descrito un incremento de vascularización peritoneal. Las consecuencias funcionales de la lesión crónica del peritoneo incluyen una menor capacidad de defensa peritoneal y un fracaso de la membrana peritoneal como superficie dializante. Así, las peritonitis con consecuencias graves, como pérdida de función peritoneal, son más frecuentes en pacientes con muchos años en la técnica, y con el tiempo se pierde la capacidad de ultrafiltración. Entre los factores que se han implicado en la pérdida de la capacidad de ultrafiltración se encuentran aumento de la vascularización peritoneal y alteraciones en la función de las acuaporinas.

Cultivo de célul as mesoteliales Es posible cultivar células mesoteliales a partir del efluente peritoneal, especialmente cuando los pacientes llevan poco tiempo en DP. Tras su infusión intraperitoneal, las células mesoteliales cultivadas se adhieren a las superficies peritoneales desmesotelizadas. Esta técnica se podría aplicar en el futuro para facilitar la remesotelización después de una lesión aguda, la repoblación mesotelial en pacientes con peritoneos dañados tras años de DP y la utilización de las células mesoteliales como vehículos para terapia génica tendente a evitar las complicaciones de la DP. En estudios experimentales, la infusión intraperitoneal de células mesoteliales autólogas facilita la reepitelización y disminuye la magnitud de las adhesiones en el peritoneo dañado.

Diálisis peritoneal automatizada (DPA)

ambulatoria

continua

(DPAC)

y

diálisis

peritoneal

Se ha propuesto, y está en uso por muchos centros, una técnica progresiva basada en iniciar con DP, seguir con trasplante renal y recurrir a la HD cuando este sistema no sea posible o no dé más de sí. Desde este punto de vista, cualquier paciente debe poder optar a DP. La única contraindicación absoluta para DP es no disponer de un peritoneo sano (adherencias, defectos mecánicos incorregibles que impiden la DP o facilitan la infección) o de una actitud, capacidad y posibilidades para el autotratamiento (alteraciones psiquiátricas graves, invalidez muy importante). Son contraindicaciones relativas para realizar DP: enfermedad pulmonar grave, gran obesidad, diverticulosis, enfermedad inflamatoria intestinal, hernias abdominales, arteriopatía periférica y prótesis intraabdominales recientes (< 4 meses) y malnutrición grave. La DP ofrece como ventajas sobre la HD: mantenimiento de la función renal residual durante más tiempo, mayor estabilidad hemodinámica con menor número de arritmias y mejor control tensional (al ser la extracción de agua y solutos continua), una dieta más libre, disminución del grado de hipertrofia ventricular izquierda, menores niveles de anemia, aporte calórico por la glucosa intraperitoneal, que no precisa de acceso vascular y posibilita realizar un tratamiento domiciliario con mayor independencia y menor coste social. Como desventajas principales se debe destacar el riesgo de peritonitis, que se incrementa con el mayor número de manipulaciones en las conexiones, la malnutrición por pérdidas proteicas, el

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empeoramiento de la vasculopatía periférica, la limitación en el incremento de la dosis de diálisis, el aumento de presión abdominal que favorece la aparición de hernias, fugas, y puede empeorar una patología pulmonar previa, molestias dorsolumbares por hiperextensión y la necesidad de apoyo familiar. La DPA remediaría en parte estos problemas. Existen varias modalidades de DP, que permiten una terapia individualizada y dinámica, teniendo en cuenta las circunstancias del paciente, como tipo de transporte peritoneal, pared abdominal, enfermedades cardiovasculares, hiperlipemia, obesidad, diabetes y hábitos sociolaborales. Los controles periódicos diarios en pacientes en DP consisten en valorar el peso, presión arterial, ultrafiltración, diuresis y aspecto del orificio de salida y tipo de soluciones utilizadas (tonicidad, calcio, sustancia osmótica). Se realizarán análisis complementarios de bioquímica general y hemograma mensual o bimensualmente. La adecuación de la dosis de diálisis (KT/Vurea y aclaramiento de creatinina semanal) se calculará cada semestre y, de forma más frecuente, si existe una función renal residual considerable, a fin de detectar aumentar la dosis de diálisis si disminuye la función renal. De forma anual: PEP (también después de peritonitis graves), PTH sérica, ECG, ecografía abdominal, ecocardiograma y otros estudios más específicos de manera individualizada.

Diális is peritoneal ambul atoria continua (DPAC) Tradicionalmente, se utilizan inicialmente y de forma empírica cuatro intercambios de 2 l, si la función renal residual es > 2 ml/minuto y la superficie corporal es < 1,7 m2, con un tiempo de permanencia aproximado de 5 horas durante el día y de 9 horas en la noche (Fig. 19.1.2.5). Existe la opción de comenzar con un menor número de intercambios siempre y cuando el KT/V urea semanal > 2. Cuando la función renal residual es < 2 ml/minuto, se infunden cinco cambios de 2 l; y si además la superficie corporal es > 1,7 m2, el volumen se aumentará a 2,5 l/bolsa, ajustando posteriormente la dosis de diálisis según KT/V urea y aclaramiento de creatinina semanales. Las principales desventajas frente a la DPA son: el mayor número de conexiones, la mayor presión abdominal, la limitación en el número de intercambios para incrementar la dosis de diálisis y una menor libertad horaria. Introducir un intercambio extra nocturno con ayuda de una máquina sencilla (Quantum) permite aumentar la dosis de diálisis y acortar el prolongado intercambio nocturno que disminuye la ultrafiltración. La DPAC es la técnica de elección para los bajos transportadores, ya que precisan intercambios prolongados.

Diális is peritoneal automatiz ada (DPA) Incluye las modalidades que precisan de una máquina para realizar los intercambios (Fig. 19.1.2.5). Estos monitores dosifican volúmenes y tiempos de permanencia para cumplir con el mejor aprovechamiento funcional de cada peritoneo y se adaptan a las necesidades sociolaborales del paciente, por lo que la técnica está en continuo crecimiento. La eficacia se incrementa con: aumento del flujo y volumen de la solución, en posición supina, con un tiempo de permanencia óptimo y con un buen funcionamiento del catéter. Los pacientes con hiperpermeabilidad (altos transportadores) requieren ciclos de corta duración y altos volúmenes, beneficiándose de DP intermitente nocturna (DPIN o DPN), que consiste en varios intercambios de 30 minutos a dos horas durante 8-10 horas, exclusivamente en la noche. La misma técnica en horario no nocturno, DP intermitente diurna (DPID), se utiliza para descapacitados con supervisión. Estas modalidades son insuficientes para pacientes sin función renal residual, con masa corporal elevada o con ingesta proteica alta, por lo que parecen más indicadas otras terapias, como la DP continua cíclica (DPCC) que incluye 3-5 intercambios nocturnos y un intercambio de salida diurno que sería hipertónico o de icodextrina (en ningún momento existiría peritoneo vacío). En caso de resultar insuficiente, la DP continua cíclica complementaria o DP amplificada (PD plus) incluye, además de los cambios automatizados nocturnos, una infusión matutina de la cicladora y un cambio manual realizado unas seis horas después. El drenaje de esta infusión se retiraría automáticamente, al conectarse a la cicladora por la noche. Finalmente, la DP de marea o Tidal prescribe una infusión de alto volumen inicial, quedando parte como volumen de reserva intraperitoneal de forma continua y parte recambiándose de forma periódica con solución nueva. El tidal (oleada) o parte de infusión periódica puede ser el 25-50 o 75% del infundido total. Su indicación más precisa sería cuando el catéter no tiene un funcionamiento correcto o en un intento de aportar más dosis de diálisis. Todas estas modalidades permiten realizar un esquema dinámico según dosis y necesidad de ultrafiltración. La DP de flujo continuo es una técnica en fase experimental que precisa de dos catéteres o uno con doble luz y que permite infusión y drenaje simultáneo. El efluente se conectaría a una membrana de alto flujo y se reinfundiría. Como ventajas permitiría altos aclaramientos de pequeñas moléculas, disminuiría la pérdida proteica y las necesidades de glucosa y, finalmente, la ultrafiltración sería mayor.

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Patrones de movimiento del líquido de diálisis en las diferentes modalidades de diálisis peritoneal. (DPAC: ambulatoria continua; DPN: nocturna; DPCC: continua cíclica; TIDAL: en marea.) Figura 19.1.2.5.

Aspectos clínicos Adecuación y prescripción Se define como diálisis adecuada la cantidad de diálisis precisa para que un paciente se sienta bien y se corrijan las alteraciones metabólicas y sistémicas del síndrome urémico, a largo plazo. Pretender traducir esta cantidad a parámetros mensurables es mucho más difícil. La uremia conlleva pérdida de las múltiples funciones de los riñones, por lo que es difícil encontrar una única toxina representante para una completa y correcta prescripción de diálisis. El modelo cinético de la urea es un método reconocido para prescribir HD en pacientes menores de 70 años, pero su aplicación y validez en DP no está demostrada mediante un estudio prospectivo. Aplicando sus principios a la DP, estos pacientes estarían infradializados, ya que su KT/V urea es mucho más bajo en valores absolutos que el mínimo considerado como aceptable en HD. A pesar de ello, en DPAC no existe ni más sintomatología urémica ni mayor morbimortalidad. Estas observaciones hacen pensar que la aplicación del modelo cinético de la urea en DPAC deba ser modificado debido a las diferencias con la HD (continuo frente a intermitente, diferente biocompatibilidad de membrana). En este sentido, Keshaviah formuló la hipótesis de picos de concentración: si la toxicidad urémica dependiera más del pico de urea (u otra toxina) que del promedio de concentración, en HD un KT/Vurea mayor sería necesario para conseguir concentraciones pico similares a las concentraciones constantes de los pacientes en DPAC. Nolph y cols. concluyeron que a igual KT/Vurea, la eliminación total semanal de urea es mayor en DPAC que en HD. Esto es consecuencia de la disparidad entre balance real de masas y capacidad de dializar. La eliminación de un soluto en una técnica intermitente mantiene la proporción con sus picos sanguíneos. En DPAC, la producción es paralela a la eliminación y nunca se desborda por aquélla, por lo que el aclaramiento del soluto se realiza siempre en condiciones de máxima disponibilidad plasmática. En HD, sin embargo, se dializa más con pico plasmático mas alto, es decir al inicio de la primera diálisis de la semana.

Métodos para evaluar diálisis adecuada Cinética de la urea

La medida del KT/Vurea se puede aplicar a pacientes tratados con DP. Su cálculo es más sencillo que en HD y está basado en la suma de los aclaramientos peritoneales y renales de urea en 24 horas, divididos por el volumen de distribución de la misma. El valor se multiplica por 7 para obtener el valor semanal. Cinética de la creatinina

El aclaramiento total de creatinina expresado en l/semana/1,73 m2 es el más reconocido. Se ha propuesto la utilización del número de eficacia de la creatinina como parámetro de adecuación (l/g de creatinina/día), pero no ha sustituido al anterior. Contribución de la función renal residual a la adecuación

La función renal residual permanece en pacientes en DP durante largos períodos de tiempo y se preserva mejor que en HD. Su contribución al aclaramiento de solutos es evidente. En DP, la importancia de la misma reside no sólo en el aclaramiento de moléculas de peso molecular medio, sino también en el de solutos pequeños (urea, creatinina). Una tasa de filtrado glomerular de 1 ml/minuto equivale a un aclaramiento semanal de 10 l. El estudio CANUSA ha demostrado que la supervivencia a corto plazo es mayor en pacientes con más función renal residual.

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Relación entre parámetros nutricionales y adecuación

Existe una correlación directa entre dosis de diálisis medida por el KT/Vurea y la ingesta proteica diaria medida por la PCR o tasa de catabolismo proteico (= PNA: equivalente de aparición de nitrógeno proteico), tanto en pacientes HD como en DPAC. La pendiente de regresión es más abrupta en DPAC, indicando que un incremento del KT/Vurea tiene más repercusión en la ingesta proteica. La relación entre KT/Vurea y PNA puede ser en parte un artefacto matemático. Se ha sugerido que la pérdida de función renal determina mayor carga calórica peritoneal, consecuencia de la cual disminuye el apetito. Una secuencia en el siguiente sentido podría ser: Mejor diálisis (o más función renal) → Mayor ingesta proteica →Mejor estado nutricional → Menor frecuencia de complicaciones. Albúmina plasmática y proteína C reactiva

La disminución de albúmina plasmática es un factor de riesgo de morbi-mortalidad en pacientes en HD y DP y se usa como parámetro nutricional. Se ha propuesto como marcador general de adecuación. Actualmente, se piensa que su valor predictivo depende además de la adecuación de diálisis, del estado nutricional y de otros cofactores, como el estado inflamatorio. La proteína C reactiva elevada es el único parámetro que se asocia independientemente a mortalidad en diálisis.

Resultados clínicos Numerosos trabajos han tratado de cuantificar la diálisis adecuada con el objetivo de establecer criterios que permitan prescribir de forma exacta e individualizada el régimen terapéutico más apropiado para cada paciente. Los estudios de adecuación son retrospectivos, pero confirman el valor predictivo del KT/Vurea. Valores semanales inferiores a 1,75 se asocian a una peor supervivencia en todos los estudios. Valores de 1,75 a 1,96 han demostrado efectos positivos o neutros según las series. No hay ningún dato concluyente sobre mejores resultados en caso de KT/Vurea > 2, ya que los resultados del estudio CANUSA sólo demuestran la importancia de la función renal residual. Este estudio muestra datos poblacionales inquietantes y está realizado sólo a dos años. En un estudio retrospectivo en un amplio grupo de pacientes cuidadosamente seguidos durante 3-8 años en DPAC realizado por nosotros se demostró el valor 1,8 para KT/Vurea (en el 3er año) asociado a menor mortalidad (90% frente al 50% al 6º año en DP). El análisis multivariante de la mortalidad demostró la asociación independiente de la edad, albúmina plasmática disminuida, morbilidad y menor KT/Vurea. En la figura 6 se muestra una escala de KT/Vurea, donde se relacionan diferentes valores de KT/Vurea con parámetros de estado de salud. Los estudios de resultados con valores de aclaramiento semanal de creatinina han obtenido poca homogeneidad. Han recomendado superar los 60-70 l/semana/1,73 m2. Para técnicas intermitentes se sugiere incrementar los valores de KT/Vurea requeridos en un 20%.

Escala de KT/Vurea semanal obtenida del análisis retrospectivo de datos sobre supervivencia y morbilidad de una población de 56 pacientes con al menos tres años de seguimiento en DPAC. Abreviaturas: AGE: productos de glicosilación avanzada; DP: diálisis peritoneal; DPAC: diálisis peritoneal ambulatoria continua; DPCC: diálisis peritoneal continua cíclica; DPN: diálisis peritoneal

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nocturna; DPA: diálisis peritoneal automatizada; HD: hemodiálisis; PCR: tasa catabólica proteica; PNA: equivalente de aparición de nitrógeno proteico. Figura 19.1.2.6.

Requerimientos nutricional es Los pacientes en DP no necesitan habitualmente hacer restricciones importantes en la dieta, pero es conveniente proporcionarles consejo dietético, además de las correcciones debidas a dislipemia, sobrepeso (ejercicio físico), diabetes mellitus, hiperfosfatemia u otros problemas coincidentes. Las necesidades calóricas (kcal/día) de los pacientes en DP no difieren de los sujetos sanos y deben adaptarse a la actividad o a situaciones especiales como el crecimiento, el embarazo o la lactancia. Para actividad ligera se recomiendan 35 kcal/kg de peso deseable/día. Los hidratos de carbono se cifran en un 50-60% del total calórico, los lípidos, en un 30% y las proteínas, en un 10-15%.

Hidratos de carbono Es necesario un aporte energético-calórico mínimo de hidratos de carbono para el correcto metabolismo de los aminoácidos y para que no sean utilizados como fuente energética. Un mínimo de 20-25 g de hidratos de carbono han de ser de tipo fibra. La glucosa administrada por el peritoneo se absorbe en un 60-80% en recambios de DPAC (100-200 g/día, que aportan 400-800 kcal/día).

Lípidos En la insuficiencia renal se producen alteraciones del patrón lipídico con aumento de triglicéridos similar a la hiperlipoproteinemia tipo IV. Hay un enriquecimiento en triglicéridos en las VLDL, aumento de colesterol en las LDL y las IDL y disminución del colesterol de las HDL, diversas alteraciones en las apolipoproteínas y elevación de la lipoproteína (a) (Lp(a)). Al inicio de la DP, muchos pacientes tienen ya hipertrigliceridemia, pero, además, en los 3-12 primeros meses de tratamiento se produce un aumento de VLDL y de LDL con aumento de los triglicéridos (60-80%) y del colesterol (15-30%) que pueden revertir luego. Además, la Lp(a), factor independiente de riesgo coronario, está significativamente más elevada en DP que en HD o en trasplante, posiblemente relacionada con la síntesis hepática estimulada por la pérdida peritoneal de β2 -microglobulina y albúmina. Los ácidos grasos poliinsaturados, como el linoleico y linolénico, son necesarios como precursores de los eicosanoides (leucotrienos, prostaglandinas y tromboxanos), pero su proporción no debe pasar del 10% de las calorías totales. Para la síntesis de lipoproteínas son mejores los ácidos grasos monoinsaturados (ácido oleico). Los ácidos grasos saturados no deben pasar del 10% de calorías totales. El aporte diario de colesterol ha de ser menor de 300 mg/día.

Proteínas Los sujetos en DP presentan cifras de proteínas totales y de albúmina significativamente más bajas que los pacientes de HD, probablemente, por el mal metabolismo debido a la uremia y por las pérdidas proteicas peritoneales (5-15 g/día), además de las pérdidas de aminoácidos (2-4 g/día). Cifras de albúmina menores de 32 g/l (nefelometría) o 35 g/l (bromocresol verde) se han relacionado con supervivencias significativamente inferiores. Los requerimientos proteicos están aumentados en la DP. Se aconsejan 1,2-1,5 g/kg de peso deseable/día. En fases de infección (peritonitis), las necesidades son aún mayores. Han de ser proteínas de alto valor biológico (huevos, leche y carne) e incluir los aminoácidos esenciales no sintetizados en el organismo y algunos complementarios.

Vitaminas y suplementos No deben administrarse vitaminas liposolubles, excepto la vitamina D, según requerimientos del metabolismo óseo. Se aconsejan suplementos de vitaminas B y folato. Hay algunos trabajos que abogan por la administración de suplementos de L-carnitina en dosis de 1-5 mg/kg/día. Con frecuencia hay que administrar suplementos de calcio, hierro y zinc, en algunos casos.

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Desnutrición Para valorar la nutrición se cuenta con la encuesta dietética, medidas antropométricas, bioimpedancia eléctrica, valoración global subjetiva (encuesta + exploración), y datos de laboratorio, como albúmina, transferrina, prealbúmina, PNA/PCR y su relación con la ingesta proteica (índice metabólico), masa magra por la eliminación de creatinina. Otros métodos más precisos, como la hidrodensitometría, nitrógeno corporal total, absorciometría dual de rayos X, y otros, se aplican sólo en investigación. Inician la DP con desnutrición grave o moderada un 40% de pacientes, que se reducen al 10-15% en el primer año, pero, en la mayoría, el aumento de peso corresponde a depósito graso o agua sin mejorar la masa muscular. Para corregir la desnutrición hay que atender a todos los factores de pre-diálisis y de diálisis que influyen: acidosis, hiperparatiroidismo, homeostasis de vitamina D, evitar medicamentos anorexígenos y tratar las comorbilidades catabólicas. El soporte nutricional sólo será eficaz en los casos en que la desnutrición sea debida a incorrecta ingestión de nutrientes. La administración de aminoáidos al 1,1% por vía peritoneal ha demostrado ser efectiva en los pacientes gravemente desnutridos, pero no en otros. Es aconsejable en peritonitis. En la desnutrición grave puede ser necesario administrar anabolizantes (nandrolona) o estimulantes del apetito (acetato de megestrol) o IGF-1 que han demostrado resultados más evidentes, pero que no pueden considerarse tratamientos de rutina. Contrariamente, en pacientes obesos, el control del sobrepeso inducido por la DP, y que no se controla con dieta, mejora disminuyendo la glucosa intraperitoneal: sustituir una bolsa diaria por aminoácidos y otra por icodextrina, con lo que disminuye el aporte total de glucosa.

Peritonitis La peritonitis es la complicación más importante de la DP relacionada con la propia técnica y es la que más ha cuestionado su desarrollo. La peritonitis de DP es diferente de las quirúrgicas: en DPAC hay mayor facilidad de infección por la alteración de los mecanismos de defensa normales que provoca la presencia del líquido de diálisis. Su incidencia ha mejorado espectacularmente con las mejoras en los sistemas de DP. De un episodio/2,6 mesespaciente usando botellas de cristal se ha pasado a un episodio/24-36 mesespaciente con la doble bolsa integrada haciendo "lavado antes de infusión". Sin embargo, hay amplias diferencias relacionadas con el llamado "efecto centro". Las peritonitis aparecían con menos frecuencia en DPA (cicladora) y en la antigua DPI que en DPAC, debido a menor número de conexiones, pero con los sistemas en "Y" (DPAC) ha disminuido mucho la incidencia, de modo que se igualan, aunque no hay trabajos comparativos. Los aparatos para hacer la conexión, indicados en pacientes con poca destreza manual o dificultades visuales, no mejoran claramente la incidencia de peritonitis, aunque lleven algún método descontaminante. La vía de contaminación más importante es la intraluminal; dos tercios de las infecciones por S. epidermidis se producen por esta vía. La infección de orificio y, más concretamente, del túnel del catéter puede causar peritonitis (S. aureus, Pseudomonas). Los anaerobios o la presencia de más de un germen Gram negativo debe hacer sospechar origen intestinal (perforación, diverticulitis, isquemia, colonoscopia, laxantes enérgicos). Se sospechará vía hematógena si aparecen Streptococcus viridans o Mycobacterium tuberculosis o en relación con abscesos dentales, gastroscopia u otras causas de bacteriemia; origen vaginal si hay pérdidas de líquido por esta vía o en presencia de Candida o en portadoras de DIU o después de exploraciones ginecológicas; origen ambiental si aparecen Pseudomonas, Xantomona maltofilia o Acinetobacter que pueden ser vehiculadas por el agua. El biofilm alrededor del catéter puede albergar gérmenes (estafilococos coagulasa negativos) que se comportan como recidivantes. Los factores que facilitan la aparición de peritonitis son la inmunosupresión, ser portador de VIH, un tratamiento antibiótico previo predispone a peritonitis fúngicas, la sobreinfección respiratoria en niños

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y los portadores nasales de S. aureus (50% de pacientes), que se infectan de dos a seis veces más que los no portadores. La prevención se basa en usar material diseñado exclusivamente para DP según cada modalidad, manejarlo con asepsia, siguiendo estrictamente las recomendaciones: mascarilla, lavado de manos, uso de desinfectantes, no tocar conexiones, administrar los menos medicamentos posibles en las bolsas peritoneales y mantener el circuito cerrado el mayor tiempo posible. El signo guía de la peritonitis es el líquido turbio, el cual se corresponde con la presencia de 100 o más células/mm3 y con más de 50% de neutrófilos en un recambio de 3-4 horas, datos suficientes para el diagnóstico. Además, puede haber dolor abdominal (primer signo en el 6%), rebote doloroso, fiebre, malestar general, náuseas, vómitos, diarrea y shock. El obligado cultivo microbiológico con antibiograma completa en caso de peritonitis. La tinción de Gram del líquido sólo es orientativa en un 20-30% de casos, pero es de gran ayuda para el diagnóstico de hongos. Casi todas las peritonitis son infecciosas, excepto las eosinófilas. Sin embargo, un 10% de cultivos son negativos, cifra que no debe alcanzar el 20 % (índice de mala calidad). Para la obtención de mejores resultados se recomienda: 1) tomar muestras con suficiente permanencia intraperitoneal sin antibióticos, 2) usar doble cantidad de inóculo peritoneal en frascos de hemocultivo (10 ml), 3) centrifugación de 50 ml del líquido de diálisis y resuspendido del sedimento o centrifugación-lisis antes del cultivo. Las más frecuentes son bacterianas, por microorganismos Gram positivos: Estafilococos coagulasa negativos; los S. aureus, menos frecuentes, suponen mayor gravedad y riesgo de extracción de catéter; estreptococos α-hemolíticos (p. ej., S. viridans por vía hematogena), Enterococcus, difteroides, Propionibacterium. Los microorganismos Gram negativos frecuentes son: Enterobacterias indicativas de contaminación fecal, Pseudomonas, que requiere extracción de catéter muchas veces, y Acinetobacter por contaminación ambiental (agua). Los anaerobios como Clostridium o Bacteroides indican perforación, formación de abscesos y, con frecuencia, requieren laparotomía. Las micobacterias son poco frecuentes. Se producen por vía hematógena. Su forma típica de presentación es la peritonitis linfomonocitaria (pero, muchas veces, neutrofílica) con cultivo negativo y el diagnóstico, generalmente, precisa biopsia peritoneal (laparoscopia). Las fúngicas (4-8%) aparecen en sujetos multitratados con antibióticos o inmunodeprimidos. El microorganismo más frecuente es del género Candida. El tratamiento resulta muy difícil, por lo que se considera mandatoria la extracción del catéter, aunque con fluconazol algunos pacientes no la precisan. Conviene hacer profilaxis para hongos en antibioterapias prolongadas (> 15-30 días). Las "estériles", por tener cultivo negativo, son un 2-20%. Generalmente, no hay detección del germen causal de la infección. Deben diferenciarse de las peritonitis eosinófilas (después de la implantación del catéter), linfomonocitarias (linfomas, tuberculosis, carcinomas) y neutrófilas (diarrea, endotoxinas, peritonitis química).

Tratamiento y evolución El tratamiento fundamental son los antibióticos intraperitoneales, iniciados empíricamente. Actualmente, no hay consenso en si puede o no usarse la vancomicina por el riesgo de resistencias. Después de notable controversia, en el momento presente se admite la vancomicina controlada por el comité de infecciones. Existen pautas intermitentes (más cómodas) y continuas (antibiótico en cada intercambio). Pauta intermitente: cefazolina o cefalotina 1 g/día, o vancomicina 2 g/semana + aminoglucósido o ceftacidima en un recambio largo. Las dosis se deben ajustar teniendo en cuenta la función renal residual y del tipo de diálisis (DPA o DPAC). En general los pacientes en DPA con peritonitis pasan a DPAC durante unos días. Las dosis de antibióticos en DPA todavía no han sido establecidas de forma definitiva. Al obtener el resultado del cultivo/antibiograma se corrige la pauta. Duración del tratamiento 10-14 días, excepto con S. aureus, enterococos, Pseudomonas y hongos, en que la duración es de 21 días. Para Pseudomonas, hongos e infecciones polimicrobianas (perforadas) se aplican por lo menos dos antibióticos. Con tratamiento debe remitir la infección en 2-3 días. La persistencia de líquido turbio más de cinco días o ante una recaída (aparente mejoría seguida de empeoramiento) habrá que buscar abscesos, perforación intestinal, infección de túnel, hongos, gérmenes de crecimiento lento o tuberculosis. Si

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hay sospecha de perforación, se administrarán antibióticos de amplia cobertura y, según los casos, se aplicará: reposo peritoneal, extracción del catéter o laparotomía exploradora. La reaparición de peritonitis debida al mismo germen durante el mes que sigue a la terminación del tratamiento se considera recidiva. La reinfección indica un germen diferente del anterior episodio.

Osteodistrofia, anemia y complicaciones no inf eccios as Osteodistrofia renal (ODR) El objetivo de esta parte del capítulo es tratar exclusivamente las peculiaridades que la DP introduce en el desarrollo y tratamiento de la ODR. Su diagnóstico, observación y enfoque no se diferencian del resto de las situaciones de enfermedad renal grave. En pacientes en DP se han descrito todas las formas histológicas reconocidas de ODR, aunque hay una mayor prevalencia de las formas de bajo remodelado con respecto a los pacientes en HD. No parece que un factor epidemiológico, circunstancial ni temporal sea el responsable y, aunque hasta la fecha no se ha identificado, la propia DP podría estar relacionada con este hecho. Aunque la diabetes se ha asociado a este trastorno, su prevalencia es también mayor en pacientes no diabéticos en DP. Un reciente estudio de nuestro grupo demuestra que la actividad proliferativa osteoblástica ex-vivo de estos pacientes está disminuida con respecto a las formas de alto remodelado. No se ha descrito ningún efecto clínico debido al bajo remodelado y la lesión es reversible o transformable en alto remodelado. La intoxicación ósea por aluminio es un hallazgo excepcional en DP crónica. Desde un punto de vista metabólico, y según el contenido de Ca2+ de la solución de diálisis, el balance diario de este ión será positivo (Ca2+ 3,5 mEq/l) o neutro/negativo (Ca2+ 2,5 mEq/l). La cantidad de ultrafiltrado de cada día, con contenido equivalente al plasma, determinará el balance final. La eliminación diaria de fósforo por la DP es insuficiente, por lo que son precisos quelantes intestinales. La ingesta de fósforo debe ser como máximo la obligada para una ingesta proteica de 1,2 g/kg/día. La recomendación de usar sales de calcio, junto con un líquido de bajo contenido en calcio, puede sufrir una revisión en el futuro. La posibilidad de facilitar calcificaciones vasculares por estas sales supone un grave inconveniente. La disponibilidad futura de quelantes sintéticos (polialiamina y lantanum) no cálcicos ayudará en este aspecto. En pacientes con alta ingesta proteica se requieren inevitablemente quelantes de aluminio. El adecuado control del fósforo (valores de 4-5,5 mg/dl) es fundamental para el objetivo conjunto de mantener el Ca x P apropiado y es una de las claves para no estimular las paratiroides. Ha sido descrita la pérdida de metabolitos de la vitamina D (1-25 y 25 OH-colecalciferol) en el efluente peritoneal. Ambas pérdidas dependen de sus niveles plasmáticos y su relevancia estará determinada por el balance general. En climas con poca exposición solar y en hepatopatías graves se recomienda el suplemento con hidroferol (invierno). El calcitriol se utiliza en dosis bajas (0,25-0,5 µg/48 h) para mantener niveles normales de calcio o en dosis farmacológicas (2-8 µg/dos veces por semana, en pulsos orales) para tratamiento del hiperparatiroidismo secundario. No hay experiencias descritas con calcimiméticos en DP. El objetivo recomendado de nivel de i-PTH es 150-250 ng/ml, para evitar ambos extremos de remodelado óseo anormal. La paratiroidectomía debe practicarse con las mismas indicaciones que en HD (hiperparatiroidismo resistente a calcitriol asociado a hipercalcemia, ojos rojos, miopatía proximal, prurito intratable, calcificaciones extraesqueléticas o calcifilaxis). Mantener niveles normales de Mg y bicarbonato plasmático contribuirá a conseguir el equilibrio conjunto.

Anemia La anemia es un hallazgo casi general en pacientes en DP, aunque su intensidad es claramente inferior a la que aparece en HD. Factores relacionados con la técnica, como las pérdidas hemáticas, la hemólisis y la liberación de citocinas deben ser responsables de la diferencia. La toma de fármacos IECA puede acentuar el grado de anemia. El uso de eritropoyetina es la solución del problema y no hay razón conocida para que los pacientes en DP no alcancen la corrección total de la anemia (Hb 12-13 g/dl). Se recomienda, por su mayor

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eficacia, la vía subcutánea con dosis personalizadas (6.000-12.000/semana de inicio y 2.000-4.000 de mantenimiento). Se ha observado una mejor respuesta en diabéticos tipo I en DPAC respecto a pacientes no diabéticos en DPAC, con una mínima incidencia de efectos colaterales. Deben administrarse suplementos intravenosos de hierro para asegurar unos índices de saturación de transferrina > 20%. Un análogo hiperglucosilado de la EPO, llamado NESP, tiene un mayor vida media cuando se inyecta por vía subcutánea en pacientes en DP y podría disminuir la frecuencia de los pinchazos. No se ha demostrado la influencia de la eritropoyetina o de sus efectos sobre el transporte peritoneal, excepto en correcciones muy rápidas del valor hematocrito.

Complicaciones no infecciosas La pérdida de ultrafiltración se define como la incapacidad para obtener un balance negativo > 400 ml, con un intercambio con glucosa (3,86%) mantenido cuatro horas. Suele cursar con aumento de la permeabilidad peritoneal, excepto en casos de adherencias peritoneales o peritonitis encapsulante. En el PEP con 3,86% se pierde el descenso dilucional del Na+ en los primeros 60 minutos de la permanencia. Anatómicamente, se asocia a incremento de matriz extracelular y neoangiogénesis peritoneal. La pérdida de ultrafiltración puede ser transitoria durante una peritonitis o definitiva por peritonitis esclerosante y variable en la pérdida de ultrafiltración a largo plazo. Puede mejorar con el reposo peritoneal 1-6 meses y el manejo del paciente se facilita con icodextrina para el intercambio diario largo. Los casos más agresivos pueden evolucionar hacia el peritoneo "bronceado" (quemadura por glucosa), la esclerosis peritoneal y, en algunos individuos, la peritonitis esclerosanteencapsulante. Esta última provoca síntomas intestinales, caquexia y obstrucción intestinal intermitente. Su pronóstico es mortal en un 50-90%. Se recomienda tratar sus estados iniciales con inmunosupresores o tamoxifeno. Hemoperitoneo. Aunque de intensidad generalmente limitada y de trascendencia escasa, la presencia de sangre en el peritoneo puede requerir atención. El más frecuente es el asociado a menstruación y ovulación, que no precisa tratamiento. Aparece también en trastornos generales de la coagulación, espontáneos o inducidos. Se asocia a neoplasias abdominales y a enfermedades agresivas de la pared intestinal. Su persistencia debe determinar más investigaciones. Su intensidad puede obligar a heparinizar el líquido de diálisis para evitar obstrucción del catéter e impedir el asentamiento peritoneal de la fibrina. Puede aparecer también en los estados finales de la enfermedad esclerosante peritoneal. Efectos de la hipertensión intraabdominal. El líquido intraperitoneal produce un aumento de la presión hidrostática mayor en posición sentado, media de pie y menor en decúbito. Esto puede empeorar o iniciar hernias de tracto digestivo, reflujo gastro-esofágico, hemorroides, fugas, e hidrotórax. Las hernias deben ser reparadas antes de iniciar el tratamiento. El edema escrotal es una complicación llamativa que puede ser debida a hernia inguinal/crural, permeabilidad del conducto peritoneo-vaginal o, en muchos casos, a fuga pericatéter por la pared abdominal anterior. Algunas fugas de líquido pueden cerrarse aplicando pegamento de fibrina en la zona del dacrón profundo y/o con reposo peritoneal. De otro modo precisan el cambio de catéter. Estos problemas mecánicos pueden controlarse temporalmente con cicladora nocturna y día seco, esperando la reparación quirúrgica. La aparición de hidrotórax se debe a comunicaciones pleuro-peritoneales, habitualmente, casi microscópicas. El tratamiento supone cerrar las comunicaciones, inducir pleurodesis o abandonar la DP. La DP puede estar contraindicada en la insuficiencia respiratoria crónica grave que depende de la ventilación diafragmática. El dolor de espalda, frecuente en osteoporosis y alteraciones discales, aumenta en DP por la compensación postural por el líquido de diálisis. Puede requerir el paso de DPAC a DPCC con bajo volumen diurno. Hipertensión arterial y efectos cardiovasculares. Como en la HD, un 50% de las muertes en DP son de causa cardiovascular. El tipo de diálisis podría contribuir a esta mortalidad de una manera directa o indirecta, alterando el control de la hipertensión, por anemia, hiperlipidemia, enfermedad coronaria isquémica, diabetes, diselectrolitemia, sobrecarga de líquidos y malnutrición. En DP debe ponerse

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énfasis en el control de la presión arterial a largo plazo. La hipertrofia ventricular izquierda es considerada actualmente distintiva en la uremia, con un déficit capilar destacable, relativo al de la hipertensión. Su asociación independiente con morbi-mortalidad cardiovascular es muy importante. Las calcificaciones valvulares y periféricas de los urémicos y su asociación con mayor mortalidad sugieren peculiaridades de significación a determinar. La asociación estrecha entre DP y trastornos lipídicos la hace objeto de máxima atención médica. El papel de la hiperhomocisteinemia y el efecto de su corrección con ácido fólico, en los trastornos cardiovasculares en DP, está aún por definir. Se ha sugerido recientemente en urémicos la existencia del síndrome MIA (Malnutrición, Inflamación y Arterioesclerosis), para explicar la asociación entre malnutrición y muerte cardiovascular. Según esta verosímil hipótesis, un estado inflamatorio silente de causa no aclarada sería responsable del síndrome. Su asociación con elevados niveles de proteína C reactiva llama la atención. Amiloidosis y metabolismo de la β2 -microglobulina. Los altos niveles circulantes de este residuo proteico existen también en DP, y son muy dependientes de la función renal residual. Su asociación con AGE induce el depósito osteoarticular, formando amiloidosis (síndrome del túnel carpiano, quistes óseos subcondrales, espondiloartropatía y fracturas patológicas). Su prevalencia en DP es menor que en HD, aunque con el paso del tiempo tiende a igualarse.

Otras complicaciones La enfermedad renal quística adquirida se presenta en DP igual que en HD. Los niveles de hormonas tiroideas deben ser evaluados anualmente, para detectar los casos no excepcionales de hipotiroidismo.

Poblaciones esp eciales (diabéticos , ancianos , niños, enf ermos de SIDA) Diabéticos En España, los diabéticos constituyen la tercera causa de entrada en diálisis y su pronóstico comparado con los no diabéticos es desalentador. Los estudios recientes, ajustando los factores comórbidos, no encuentran diferencias en la supervivencia entre DP y HD y cuando se compara con no diabéticos en DP, la supervivencia es igual para los pacientes < 55 años y mejor para los no diabéticos a partir de esa edad, poniéndose de manifiesto la importancia de la patología multiorgánica asociada. El inicio de la diálisis en el paciente diabético debe de ser precoz porque evita la progresión de complicaciones diabéticas. Se puede considerar la DP como primera opción porque evita la necesidad de acceso vascular, permite una buena tolerancia hemodinámica, un mejor control tensional que influiría en la evolución de la cardiopatía isquémica y de las lesiones cerebrovasculares, mantenimiento de la función renal residual (en especial, en la DM tipo I) y un control glucémico más fisiológico con potenciales efectos antiaterogénicos en el uso de insulina intraperitoneal. Los requerimientos de insulina intraperitoneal son más elevados que los de insulina subcutánea, por la degradación hepática, la adsorción de insulina en el material de plástico y por la eliminación con el drenaje. El mantenimiento de la efectividad de la membrana peritoneal en diabéticos ha sido cuestionado, pero el transporte de solutos es normal. Algunas desventajas de la DP frente a la HD son: 1) La vasculopatía periférica progresa más rápidamente, pudiendo ser una causa de abandono de la técnica. 2) La sobrecarga de glucosa puede agravar la hiperlipemia, la obesidad, o producir pérdida de apetito y desnutrición. Las nuevas soluciones osmóticas con aminoácidos y polímeros de la glucosa pueden sustituir parcialmente a la glucosa. 3) El buen control glucémico produce una menor pérdida proteica y el mal control se asocia a una mayor frecuencia de complicaciones diabéticas y de hospitalización, a infecciones relacionadas con el catéter y, menos claramente, con peritonitis. 4) Mayor prevalencia de adinamia ósea.

Ancianos La incidencia de ancianos en diálisis es cada vez mayor, y habría que distinguir entre 65-75 años y > 75 años. La patología concomitante grave es muy frecuente y condiciona la supervivencia, que disminuye en una quinta parte de la esperada. Estudios recientes establecen una supervivencia similar en DP y HD si se ajustan los factores de comorbilidad, en especial, hasta los 66 años. Sin embargo, la supervivencia parece ser mayor en DP para los mayores de 66 años, con un discreto sesgo en pacientes diabéticos.

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Frente a la HD, la DP sería un técnica de diálisis bien tolerada hemodinámicamente que no requiere desplazamiento. Principales desventajas de la DP: 1) La vasculopatía periférica grave puede empeorar si hay hipotensión arterial crónica u ortostatismo, favorecida por la edad, la disautonomía nerviosa y la arterioesclerosis, 2) El prevalente estreñimiento puede agravarse por fármacos e inmovilización, 3) La diverticulosis que aparece en un 40% de los enfermos mayores de 50 años tiene posibilidad de complicarse con perforación y diverticulitis, aunque la incidencia de peritonitis no es más frecuente en este grupo de edad, 4) Malnutrición, 5) Necesidad de apoyo familiar casi obligatorio. El cese del tratamiento dialítico, en especial en los que la elección de programa no fue libre, es cada vez más frecuente.

Niños La DP es el tratamiento de elección de la insuficiencia renal terminal en los niños cuando el trasplante renal no es una primera opción. Esta terapia permite tener menos dependencia del hospital, mejor escolarización, una dieta más libre y evita las punciones, pero precisa de ayuda familiar. El comportamiento del peritoneo de los niños se asemeja al de los adultos con transporte alto y esto se ha relacionado con una superficie anatómica y funcional por kg de peso mayor y con una mayor absorción linfática. El material de diálisis debe adaptarse a las medidas del niño; los volúmenes intraperitoneales deben de ser muy exactos (sobre todo, en neonatos), los líquidos de diálisis deben ser frecuentemente suplementados con sodio para evitar hiponatremias en niños con nefrostomías o cuando las pérdidas peritoneales sean mayores que la ingesta. Las experiencias iniciales apuntan a una discreta mayor incidencia de peritonitis que en adultos, y, en algunos casos, se han descrito pérdidas de IgG2 por el peritoneo. El 50% de los niños presentan retardo del crecimiento, que actualmente se puede atenuar con una buena dosis-calidad de diálisis, con un control del hiperparatiroidismo y de la acidosis, con la administración de hormona recombinante del crecimiento y aportando altos requerimientos energéticos. Con frecuencia se precisan suplementos nutricionales orales o nutrición enteral por gastrostomía.

Enfermos de SIDA La supervivencia es similar en DP o HD. Teóricamente, la DP ofrece ventajas sobre la HD, al no liberarse citocinas en el contacto con el hemofiltro, que podrían activar a los linfocitos CD4 potencialmente infectados y favorecer su replicación. También se ha descrito una mayor preservación de la inmunidad humoral en pacientes en DP. Los pacientes infectados por VIH tienen una mayor incidencia de peritonitis, en especial, por microorganismos Gram positivos. El control de la infección por VIH obliga a utilizar medidas universales, desinfección con lejía y recogida de bolsas en transporte especial para material biocontagioso.

Trasplante renal Los pacientes sometidos a DP tienen que estar incluidos en listas de espera de trasplante renal salvo contraindicación particular estricta. Se ha descrito una menor incidencia de necrosis tubular que en HD, con un postoperatorio menor. Aunque unos autores han sugerido una mayor incidencia de trombosis vasculares en DPAC, estudios más amplios no lo confirman. No se han descrito otras diferencias con pacientes de HD. El catéter peritoneal puede retirarse 4-6 semanas después de comprobar la buena marcha del injerto. Habrá que hacerlo durante la intervención, si existe una infección del orificio de salida. Una peritonitis activa o reciente, no aclarada patogénicamente, contraindica el trasplante renal. No se debe realizar DP en el inmediato postrasplante, salvo que no haya otro remedio, porque favorece las complicaciones locales.

Resultados Supervivencia La capacidad de la DP para alcanzar resultados similares a la HD es cuestionada por algunos nefrólogos. La idea se basa en algunas publicaciones de los primeros 10 años de la técnica, en las que no se tuvo en cuenta el factor de comorbilidad a la llegada, más cargado para la DP, producto de una selección negativa de pacientes. En la actualidad, los datos disponibles para poblaciones equiparables son suficientes como para sostener que la supervivencia en DP es igual a la de HD. La causa principal de mortalidad en DP es cardiovascular, similar a HD. La mortalidad por causas dependientes de la técnica representa una menor parte en ambas. La adecuada experiencia de los programas evita errores que conduzcan a ello.

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Los estudios multicéntricos identifican como factores predictores de mortalidad en DPAC la edad, la diabetes, las neoplasias, las enfermedades sistémicas y los trastornos cardiovasculares (destaca el peso de la enfermedad vascular periférica como factor de riesgo) preexistentes. Son persistentes los datos que sugieren que la llegada tardía, y sin control por nefrólogos, a diálisis, influye negativamente en la supervivencia. Un asunto que debe ocupar nuestro interés de inmediato es la posibilidad de descompensación acelerada de factores cardiovasculares por la propia DP. En este momento no hay evidencia de que esto suceda. Los datos recientes sobre peor supervivencia en diálisis (aplicables a HD y DP) que en trasplante renal sugieren que con la diálisis falta o sobra algo que se consigue trasplantando a los pacientes. La presencia de función renal residual es un factor determinante de supervivencia en todos los estudios a gran escala. Para este fenómeno no se puede descartar del todo un efecto de sesgo tipo "lead-time", que correspondería a una aplicación relativamente precoz del tratamiento, con una pseudo-ganancia de tiempo de supervivencia. La infradiálisis puede desempeñar un papel en la mortalidad en DPAC. Nuestros hallazgos y los de otros demuestran la importancia de los parámetros de cinética de la urea en la mortalidad: KT/Vurea semanal > 1,8 se asocia a mejor supervivencia. Se recomienda adaptarse con dosis crecientes de diálisis a cambios de función renal o peritoneal. La suspensión definitiva de la DP como retirada del soporte dialítico se plantea ocasionalmente en estos pacientes. El buen juicio de la situación realizado por el conjunto de participantes, incluido el propio paciente, si es posible, aconsejará el proceder apropiado en cada caso.

Supervivencia en la técnica Diversos registros demuestran que la permanencia en HD es superior que en DP. En los últimos años hay prolongación de estancias en DP, al conocer mejor las complicaciones particulares. Los puntos que comprometen más la supervivencia de la técnica son el catéter peritoneal y las relaciones entre la glucosa del líquido y las células de la membrana. Las investigaciones en marcha redundarán en una más larga tolerancia a la DP. Es necesario que una práctica clínica excelente acompañe a esta investigación; de la dotación, formación del personal y cuidado diario de los pacientes resultará el éxito final. Se reconoce un "efecto centro" para la supervivencia en cualquier diálisis. La DP no debe ser suspendida definitivamente cuando el paciente tenga alguna complicación asociada a la técnica. Se deberá estudiar cuando la responsabilidad de un fracaso depende de cómo se ha enseñado o refrescado, o del desconocimiento por el equipo para abordar la solución del problema. Esto no quiere decir que un fracaso de un paciente no deba ser seguido de su trasferencia a HD, eso sí, antes de que sea tarde.

Hospital ización Un análisis muy reciente de comparativo hospitalización en DP y HD entre 852 pacientes en Canadá demuestra un efecto positivo modesto de la HD sobre la DP en tasa de hospitalización inmediata al comienzo del tratamiento. Otros estudios demuestran que esta diferencia depende de la técnica y del centro y que se corrige con la experiencia. Los datos de los registros indican que la tasa de hospitalización puede estar alrededor de 20 días/paciente/año.

Cons ervación de la f unción renal residual La función renal se preserva más tiempo en DP que en HD. No se conoce la causa de este fenómeno. Un experimento realizado en ratas demostró que después de una ablación considerable de tejido renal, el fenómeno de hiperfiltración y esclerosis glomerular no se produce si las ratas son sometidas a DP desde la intervención. Aunque sin explicar su mecanismo, esta observación abre puertas a mecanismos no explorados para la preservación de función renal disminuida en fases prediálisis. La función renal aporta una cantidad importante al conjunto de la dosis de diálisis, aunque se debe mantener la idea de que la función renal no es intercambiable con la función aclarante de solutos peritoneal.

Cal idad de vida Cualquier práctica clínica está obligada a conseguir una calidad de vida y supervivencia equivalentes a la esperada para las características del sujeto. El interés por medir la calidad de vida en la insuficiencia renal está bien establecido. Ésta supone la posibilidad de interacción paciente/ambiente, asociada a bienestar físico, realización de actividades sociales y capacidad de desarrollo personal. Los

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estudios que comparan la calidad de vida en HD frente a DP demuestran que sus resultados están condicionados por la selección original de pacientes, más que por otras condiciones, entre ellas, la propia técnica. La mayoría muestra déficit en los perfiles de calidad de vida: áreas de recuperación de empleo, función sexual y adaptación psicosocial, más relacionadas con las circunstancias que con la diálisis. Sería recomendable realizar estudios comparativos planificados para responder a estos interrogantes. Mientras, debemos reconocer que cualquier diálisis se adapta perfectamente al paciente con capacidad para recuperar calidad de vida, pero que contribuye a deteriorar a los pacientes que ya tienen situaciones comprometidas. En particular, no es bueno proponer autodiálisis a alguien con calidad de vida baja. Es necesaria la participación de equipos multidisciplinarios en la elección del tipo de diálisis para evitar malas experiencias. De hecho, la diálisis requiere la cooperación de los trabajadores sociales para atender circunstancias que, escapando a la enfermedad renal, suponen un marcado efecto negativo para la vida. Una revisión de 14 estudios comparativos de calidad de vida en DP y HD, realizados en diversos países, sugiere que no existen otras diferencias que las derivadas del punto de partida, edad y grado de comorbilidad. El ajuste psicosocial, la satisfacción por la salud y por el tratamiento empleado y el grado de autoestima son superiores en DP que en HD. Algunas encuestas entre pacientes sugieren que el máximo grado de calidad de vida pudiera alcanzarse con la DPA, en la medida de que representa una libertad diurna casi total.

Aspectos organizativos Organización de un programa de diál isis peritoneal Los requerimientos esenciales para un programa de DP se detallan en la tabla 2. La organización de un programa con un número elevado de pacientes y niveles de calidad altos requiere un adecuado planteamiento. Hay que detallar sus objetivos para dotarlo apropiadamente de personal y espacio. El concepto de que la DP es una técnica de primera elección debe estar claro. Es importante reconocer al personal como un todo, con papeles diferentes, íntimamente intercomunicado y formando un equipo. Es obligada la protocolización diagnóstica/terapéutica para la totalidad de las situaciones. La revisión periódica de resultados, incidencia y etiología de infecciones de catéter y peritonitis, necesidad de HD, mortalidad y hospitalización es fundamental para establecer estrategias. La ubicación de la Unidad puede ser hospitalaria o extrahospitalaria, siempre que se mantengan los apropiados contactos. Su actividad será más efectiva realizando la cobertura de horario con atención continuada, que basada en turnos clásicos de hospital.

Tabla 19.1.2.2. Requerimientos esenciales para un programa de DP Localización apropiada Habitaciones aisladas Habitación a propósito para realizar entrenamientos Soporte para hospitalización y HD Médicos y enfermeras adecuadamente preparados Personal Disponibilidad en llamada durante 24 h Acceso a equipo multidisciplinario Entrenamiento Plan de enseñanza y manual de entrenamiento Protocolos establecidos Educación continuada Compromiso en la enseñanza de DP Equipamiento Disponible para todos los pacientes Espacio de almacenamiento Conexión para suministro domiciliario Lugar

El papel de la enfermera No puede concebirse la puesta en marcha de una Unidad de DP sin una enfermera experimentada que lidere todos los aspectos particulares de enfermería en un programa de este tipo. Es la encargada de buscar el personal adecuado y luego hacer cumplir los objetivos de enfermería. Los objetivos de calidad deben estar claros y ser revisados periódicamente. Para una enfermera dedicada a DP se

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consideran esenciales las cualidades de capacidad de enseñanza, paciencia, consistencia, flexibilidad, sentido del humor, capacidad para comunicar y de juicio. El concepto de enfermera principal es una de las recomendaciones más importantes. Para el paciente, la enfermera que le entrena y le evalúa se convierte en su constante referencia. Así se asegura la continuidad en la información de los procesos que acontecen y permite analizar mejor los resultados. Los espacios disponibles deben permitir intimidad para las consultas y revisiones, instalación y retirada de catéteres y entrenamiento y reentrenamiento. Es muy interesante practicar la visita domiciliaria periódicamente. Existe la posibilidad de destinar específicamente una enfermera a la actividad a realizar en el domicilio; su papel es fundamental antes de la preparación, durante el entrenamiento en sí mismo y durante el seguimiento de cada paciente. Aunque deberá mantenerse una proporción entre personal y número de pacientes, esta relación estará determinada más por la comorbilidad de estos que por su número. Desde un punto de vista organizativo, la DP de nuestros días debe entenderse como una mezcla de DPAC y de DPA, por lo que deberá ajustarse todo el modelo al uso de máquinas domiciliarias, y todo esto dentro de un programa integrado de tratamiento de la insuficiencia renal terminal.

Aspectos económicos Estudios realizados en nuestro país han demostrado que el coste real de las técnicas de diálisis es diferente. La HD hospitalaria es la más cara, aunque atiende mediante modalidades sofisticadas a algunos pacientes con alta comorbilidad. La DPAC es la más barata. Son intermedias la DPA y la HD en centro satélite, ésta última ligeramente más cara por el coste añadido del transporte. A todos ellos se añade el coste de la eritropoyetina, siempre más alto en HD por mayor requerimiento. Una revisión realizada sobre el uso de DP en diversos países ha demostrado que algunos factores no médicos influyen sobre la oferta de DP; entre ellos destacó el tipo de reembolso que se aplicaba.

Usos esporádicos de la diálisis peritoneal Fracaso renal agudo El fracaso renal agudo puede ser tratado con DP, a condición que el abdomen pueda alojar el líquido sin fugas y aunque exista cirugía reciente. La DP ofrece la ventaja de la continuidad y de no precisar acceso vascular ni anticoagulación. Sin embargo, el fracaso renal agudo con frecuencia es hipercatabólico y puede necesitar dosis de diálisis muy altas, difícilmente alcanzables en pacientes con transporte bajo o medio bajo, por lo que en ellos se prefiere la HD. La realidad ha dejado poco espacio para la DP en el tratamiento del fracaso renal agudo.

Pancreatitis aguda Existe una indicación para la DP en esta situación, basada en experimentación con animales y experiencia clínica. Los resultados del tratamiento de esta situación no han sido comparados, pero se admite una posible contribución positiva por la eliminación directa de detritus y restos tisulares necróticos.

Cirros is hep ática-as citis y fracaso hepático agudo La insuficiencia renal terminal asociada a enfermedad hepática crónica puede ser tratada con DP si el paciente es apto para realizar los intercambios. Se ha descrito mejor control de la ascitis y menos aparición de encefalopatía en DP que en HD, aunque hay poca experiencia. Si eliminan partículas virales (VHB o VIH), deben aplicarse las normas de eliminación de residuos.

Intoxicaciones Una importante lista de tóxicos se elimina eficazmente por la DP. Pero como la mayoría de tóxicos circulantes en la sangre son aclarados más rápidamente con la HD que con la DP, habitualmente, se prefiere la HD. En algunas circunstancias especiales, como la intoxicación por fenitoína en recién nacidos y la administración intraperitoneal de EDTA para la intoxicación por plomo en pacientes con insuficiencia renal terminal, puede usarse la DP.

Enfriamiento/calentamiento

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En la hipotermia por accidente, el calentamiento exclusivamente externo puede ser peligroso por inducir vasodilatación e hipovolemia relativa. El calentamiento central por vía peritoneal se ha aplicado muy ventajosamente.

Insuf iciencia cardíaca congestiva Situaciones límite de insuficiencia cardíaca, en las que la función renal no alcanza a eliminar la sobrecarga de sal y agua por falta de respuesta a diuréticos, son susceptibles de tratamiento con DP. Después de tiempos variables en DPAC, en algunos casos se rompe el círculo vicioso y se restaura la eliminación renal.

Técnicas especiales en el tratamiento de ciertas patologías renales: plasmaféresis e inmunoadsorción M. A. Álvarez M. Espinosa P. Aljama

Plasmaféresis La plasmaféresis es una técnica de purificación extracorpórea que permite extraer del plasma proteínas de alto peso molecular, implicadas en la patogénesis de determinadas enfermedades. Entre estas proteínas se incluyen: inmunoglobulinas, inmunocomplejos, crioglobulinas y cadenas ligeras. En determinados procesos, sobre todo, de naturaleza autoinmune, la eliminación de estas proteínas reduce el daño tisular y contribuye a revertirlo. Además, la plasmaféresis puede disminuir la sobrecarga del sistema reticuloendotelial, que se produce durante la fase aguda de las enfermedades autoinmunes, potenciar la actividad citotóxica de algunos inmunosupresores mediante el estímulo de determinados clones de linfocitos y, por último, permite la infusión de grandes cantidades de plasma en procesos como la púrpura trombótica trombocitopénica (PTT). En la mayoría de las enfermedades autoinmunes, el daño tisular se debe al depósito de anticuerpos o inmunocomplejos. El efecto de la plasmaféresis sobre estos depósitos no está del todo claro. En estudios radioinmunológicos, utilizando anticuerpos marcados, se ha observado que a pesar de que éstos se han eliminado virtualmente de la circulación, sólo una cantidad marginal de anticuerpos depositados en los tejidos desaparece. Esto explica, en parte, el "rebote" de inmunoglobulinas (Ig) que se observa en las seis a siete horas siguientes al tratamiento. Este "rebote" es debido, además, a la difusión de Ig desde los vasos linfáticos, al aumento de su producción por los linfocitos B, estimulada tras la eliminación de Ig y a la disminución de anticuerpos antiidiotipo. Por este motivo, y para reducir la producción de Ig, la plasmaféresis debe utilizarse solamente en combinación con inmunosupresores.

Indicaciones Esta técnica extracorpórea aún no está aceptada como opción terapéutica de primera línea. Ello es debido a que no existen estudios controlados, con un número amplio de pacientes, que hayan demostrado un beneficio evidente. Su uso debe ser siempre complementario a una inmunosupresión agresiva y, en la mayoría de los casos, se utiliza en situaciones críticas. El uso racional de esta estrategia de tratamiento requiere que la sustancia a eliminar cumpla, al menos, uno de los siguientes requisitos: peso molecular superior a 15.000 dalton, vida media suficientemente larga, de tal manera que su eliminación mediante plasmaféresis sea mucho mas rápida que por catabolismo endógeno y que sea suficientemente tóxica y resistente a la inmunosupresión convencional. Por ejemplo, la IgG tiene un peso molecular de 150.000 dalton y una vida media de 21 días. Así, aunque el tratamiento inmunosupresor sea muy efectivo, la concentración plasmática sólo se reducirá en un 50% al cabo de 21 días. En enfermedades graves, como el síndrome de Goodpasture, por anticuerpos antimembrana basal glomerular (anti-MBG), este plazo es inaceptable, por lo que la indicación de plasmaféresis es obvia. La mayoría de los tratamientos con plasmaféresis se realizan en enfermedades neurológicas, inmunológicas y hematológicas. La Sociedad Americana de Bancos de Sangre (AABB), en un estudio multicéntrico, encontró que más de la mitad de los tratamientos se realizaban en enfermedades neurológicas, como el síndrome de Guillain-Barré o la miastenia gravis. El Grupo Canadiense de Aféresis encontró que las cinco indicaciones mas comunes de plasmaféresis en Canadá en 1997, que suponían el 81% de todos los tratamientos, eran PTT, miastenia gravis, polineuropatía

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desmielinizante inflamatoria crónica, macroglobulinemia de Waldenström y síndrome de GuillainBarré. Por otra parte, el lupus eritematoso sistémico y la artritis reumatoide se trataban frecuentemente con plasmaféresis, aunque su eficacia no estaba demostrada en estudios controlados, con series amplias, sino en publicaciones anecdóticas. Teniendo en cuenta que la plasmaféresis es un tratamiento caro y agresivo, la Asociación Médica Americana, el Instituto Nacional de la Salud Americano y la AABB han desarrollado sendas Guías de Actuación, basadas en datos clínicos evidentes encontrados tras revisiones extensas de la literatura. Los procesos subsidiarios de recibir tratamiento con plasmaféresis se dividen en cuatro categorías (Tabla 19.1.3.1). La Guías de Actuación son una ayuda importante a la hora de tomar una decisión terapéutica, pero esto no supone que se excluyan pacientes del tratamiento si éste puede reportar algún beneficio, sobre todo, en situaciones críticas. En nefología, las enfermedades que, con mayor frecuencia, son subsidiarias de recibir tratamiento con plasmaféresis son: el síndrome de Goodpasture, la glomerulonefritis rápidamente progresiva (GNRP), algunas vasculitis primarias y el lupus eritematoso sistémico (LES). Tabla 19.1.3.1. Indicaciones de plasmaféresis terapéutica según la Asociación Americana de Bancos de Sangre (Leitman y cols., Bethesda, 1994) Categoría I. Tratamiento estándar y aceptable, en determinadas circunstancias, incluyendo tratamiento de primera elección • Anticuerpos anti-MBG (síndrome de Goodpasture) • Crioglobulinemia • Polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica • Miastenia gravis • Síndrome de Guillain-Barré • Síndrome de hiperviscosidad • Púrpura postransfusión • Púrpura trombótica trombocitopénica Categoría II. Suficiente evidencia que sugiere eficacia; tratamiento aceptable como coadyuvante • Glomerulonefritis rápidamente progresiva • Vasculitis sistémica (primaria o secundaria a lupus o artritis reumatoide) • Síndrome hemolítico-urémico • Fracaso renal agudo debido a mieloma de riñón • Enfermedad por crioaglutininas • Toxinas unidas a proteínas (sobredosis de drogas, venenos) Categoría III. Evidencia no concluyente de eficacia o relación riesgo-beneficio incierta • Trasplante de órgano o médula ósea ABO incompatible • Púrpura trombocitopénica idiopática • Esclerosis múltiple • Esclerosis sistémica progresiva • Crisis tirotóxica Categoría IV. Ausencia de eficacia en estudios controlados • Artritis reumatoide • Rechazo agudo de trasplante renal • Psoriasis • SIDA • Esquizofrenia • Esclerosis lateral amiotrófica

Síndrome de Goodp asture Es un cuadro de glomerulonefritis extracapilar asociado a hemorragia pulmonar, producido por anticuerpos de la clase IgG, dirigidos contra la membrana basal glomerular (anti-MBG). La actividad de la enfermedad se correlaciona con el título de anticuerpos que, además, tienen una toxicidad directa sobre las membranas basales. Desde el primer tratamiento, realizado con éxito por Lockwood en 1976, el síndrome de Goodpasture es una indicación clásica de plasmaféresis, aunque la evolución a largo plazo de la enfermedad es menos favorable de lo esperado. Estudios controlados y no controlados demuestran que la evolución a insuficiencia renal terminal se reduce a la mitad en los pacientes tratados con plasmaféresis. Sin

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embargo, los pacientes que tienen una insuficiencia renal grave que precisa hemodiálisis precozmente no se benefician de la plasmaféresis, a diferencia de lo que ocurre con la GNRP idiopática.

Vas culitis primarias . Glomerulonef ritis ráp idamente progresiva (GN RP) Las vasculitis primarias, como la granulomatosis de Wegener y la panarteritis nodosa microscópica, responden bien al tratamiento inmunosupresor convencional, con esteroides y ciclofosfamida a altas dosis. Sin embargo, en las formas mas graves, sobre todo, si cursan con afectación renal, se debe realizar plasmaféresis. Actualmente, se considera que la GNRP pauciinmune es una forma monosintomática de vasculitis sistémica. Sin tratamiento inmunosupresor, esta enfermedad evoluciona a insuficiencia renal terminal en el 80% de los casos, pero con esteroides y ciclofosfamida se consiguen remisiones en mas del 60% de los pacientes. En algunos estudios se ha encontrado que la plasmaféresis proporciona un beneficio adicional en estos procesos. Si embargo, en cinco estudios aleatorios y controlados, con un total de 142 pacientes, se concluyó que no existe indicación de plasmaféresis como tratamiento estándar. El grupo de Hammersmith demostró, no obstante, que los pacientes con cifras de creatinina superiores a 9 mg/ dl o que precisaban diálisis al inicio de la enfermedad tenían un pronóstico renal a largo plazo mejor si recibían tratamiento con plasmaféresis que si no lo recibían. Por lo tanto, la indicación de plasmaféresis en este grupo de enfermedades se debe establecer solamente si debutan con una insuficiencia renal grave.

Lupus eritematoso s istémico Aunque, con el régimen inmunosupresor, la supervivencia actual del LES a los 10 años es del 80%, hay algunos pacientes en los que la gravedad de la afectación renal o de las manifestaciones extrarrenales obliga a utilizar todas las armas terapéuticas. Desde los primeros tratamientos se han publicado numerosos estudios que prueban el beneficio de la plasmaféresis en el LES agudo grave, en todas sus manifestaciones. Sin embargo, en la serie de Hammersmith se demostró que en los pacientes con valores de creatinina superiores a 7 mg/dl o que precisaban diálisis, la plasmaféresis aportaba escasos beneficios en cuanto a la recuperación renal. Otros cinco estudios controlados no han demostrado la eficacia de la plasmaféresis en el LES. Por último, el síndrome antifosfolípido grave y la PTT asociados al LES sí son indicaciones claras de plasmaféresis en el lupus.

Prescripción y técnica El equilibrio entre el espacio vascular y el intersticial de la mayoría de las macromoléculas es lento, por lo que sabemos que un intercambio simple del volumen plasmático reduce su concentración en un 60%. Para reducirla en un 75% es preciso un recambio de 1,4 veces el volumen plasmático. En la mayoría de los pacientes se considera aceptable el intercambio de 1 a 1,5 veces el volumen plasmático por sesión, lo que equivale a unos 40-50 ml/kg de peso corporal.

Equipo y técnica Hasta hace unos años, la plasmaféresis se realizaba con los equipos de aféresis para separar células que utilizan los hematólogos. Actualmente se utiliza una membrana de alta permeabilidad y un monitor de hemodiálisis en la mayoría de los hospitales. 1. Los plasmafiltros contienen membranas de polisulfona o poliamida de alta permeabilidad capaces de recambiar de 1.000 a 1.300 ml/h, con una presión transmembrana de unos 75 mm Hg y un flujo sanguíneo de 80 a 150 ml/min. Con estos flujos y presiones se minimiza el riesgo de hemólisis y de coagulación del sistema. Las bombas de plasmafiltración e infusión deben ir ajustadas a 1:1 para que el balance de fluido sea exquisito y evitar la hipo e hipervolemia. 2. El acceso vascular debe ser de suficiente calibre para proporcionar este flujo de sangre, por lo que, en general, es preciso colocar un catéter venoso central de dos luces. 3. La anticoagulación se realiza con heparina sódica. Se recomienda una dosis inicial de 5.000 unidades o 40-60 UI/kg y una dosis de mantenimiento de 500-1.000 UI/h. 4. Como fluidos de sustitución se utilizan el plasma fresco y la albúmina, sola o diluida en suero salino. La elección depende de cada indicación en particular. A. Plasma fresco: tiene la ventaja de que repone las proteínas plasmáticas normales y los factores de la coagulación. Sin embargo, se tiende a no utilizarlo debido a las complicaciones derivadas del uso de citrato como anticoagulante y a la posibilidad de reacciones anafilácticas. Actualmente, la principal indicación es el tratamiento de la PTT, cuya patogénesis parece ser debida a la carencia de una

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proteína plasmática que inhibe la agregación plaquetaria. En este caso, la hipocalcemia se evita administrando calcio antes de cada tratamiento. En el síndrome de Goodpasture se deben administrar 300-400 ml de plasma fresco congelado, al final de cada sesión, si existe hemorragia pulmonar. B. Albúmina: tiene la ventaja de que el riesgo de reacciones anafilácticas y de transmisión viral es mínimo y el inconveniente de que produce depleción de factores de la coagulación y de inmunoglobulinas. De todos modos, es el fluido de reposición de elección. C. La albúmina con suero salino al 50-70% está indicada fundamentalmente en el síndrome de hiperviscosidad.

Prescripción En cuanto a la pauta de tratamiento, hay que tener en cuenta cuál es la proteína que se quiere eliminar y considerar su movimiento compartimental y su vida media. Aproximadamente, el 75% de la IgM es intravascular. Por lo tanto, con una o dos sesiones se reducen drásticamente sus niveles plasmáticos. En cambio, sólo el 45% de la IgG es intravascular y en las 48 horas siguientes al procedimiento se produce un "rebote" que retorna los niveles a un 40% de los valores preaféresis. Cuando se suspende el tratamiento después de varias sesiones, se produce un aumento de los niveles de IgG, que es igual o superior a los niveles pretratamiento, en los 7 a 14 días siguientes. Por este motivo, la plasmaféresis debe estar siempre asociada a un tratamiento inmunosupresor, que reduzca la síntesis de inmunoglobulinas. En los procesos neurológicos, la Asociación Americana de Bancos de Sangre recomienda un intercambio cada 48-72 horas, un total de cinco sesiones. En la PTT, la plasmaféresis debe realizarse diariamente hasta que el recuento plaquetario se normalice. En el síndrome de Goodpasture, el tratamiento con plasmaféresis debe ser intensivo. Se recomienda hacer sesiones diarias durante 12 a 14 días o hasta que los anticuerpos anti-MBG circulantes desaparezcan. En la GNRP se ha utilizado un número variable de sesiones y, actualmente, la mayoría de los protocolos establecen un número de sesiones que oscila entre 6 y 12.

Control es Cuando el número de plasmaféresis es superior a cuatro conviene hacer una serie de controles de laboratorio. Hay que evaluar el sistema de coagulación para detectar déficit de fibrinógeno y otros factores de la coagulación que se eliminan durante la plasmaféresis. También conviene controlar el nivel de inmunoglobulinas para evitar una hipogammaglobulinemia grave.

Complicaciones de la plasmaféresis La plasmaféresis es una técnica compleja y relativamente agresiva, que tiene un índice bajo de complicaciones. Una revisión reciente de 15.000 tratamientos demostró que la incidencia de complicaciones es del 1,4% cuando se utiliza albúmina. En cambio, cuando se utiliza plasma fresco, sube al 20%, debido a la mayor incidencia de reacciones alérgicas y a los síntomas debidos a hipocalcemia. En el mismo estudio se comunicó una mortalidad de tres a cinco por cada 10.000 tratamientos. En más del 50% de los casos se debió a eventos cardiovasculares y pulmonares, sobre todo arritmias, síndrome de distress respiratorio agudo y edema pulmonar no cardiogénico. La mayoría de las muertes se produjeron en pacientes que recibieron plasma fresco. Las complicaciones más frecuentes que pueden aparecer en pacientes tratados con plasmaféresis se detallan a continuación.

Hipotens ión Se ha observado en el 4 a 7% de los tratamientos. Generalmente, se debe a hipovolemia por reposición inadecuada, a disminución de la presión oncótica del plasma si se utiliza albúmina diluida en suero salino, a reacciones vasovagales o a reacciones alérgicas.

Alteraciones de la coagul ación Cuando se utiliza albúmina, se produce un déficit de factores de la coagulación, que pueden favorecer el sangrado. Después de un intercambio de tres litros, el tiempo de protrombina aumenta en un 30% y el tiempo parcial de tromboplastina en un 50%. Estos valores se normalizan en las cuatro horas siguientes. Si se hacen varias sesiones seguidas, el déficit de factores es mayor y, si el paciente tiene alto riesgo de hemorragia, es preciso administrar plasma fresco congelado.

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Hipocalcemia Es debida al uso de citrato como anticoagulante del plasma fresco. Su incidencia oscila entra el 2 y el 9% y se manifiesta por la aparición de parestesias periorales y en extremidades distales. El citrato se une al calcio libre, descendiendo su concentración plasmática, sin afectar al calcio total. La hipocalcemia se previene administrando calcio intravenoso o por vía oral, antes de iniciar el tratamiento.

Alcalosis metabólica Es debida también al citrato. El citrato se metaboliza a bicarbonato y, en pacientes con insuficiencia renal, que no son capaces de eliminar el exceso de bicarbonato, puede aparecer alcalosis metabólica. La alcalosis contribuye a reducir aun más el calcio iónico.

Trastornos respiratorios Pueden aparecer trastornos graves en dos tratamientos de cada 10.000. El distress respiratorio se debe, generalmente, a edema pulmonar por sobrecarga de volumen. También se ha descrito el edema pulmonar no cardiogénico, debido a microembolismos por anticoagulación inadecuada del plasma. También se puede producir broncoespasmo debido a una reacción alérgica al plasma fresco o a los componentes del sistema extracorpóreo.

Shock anaf iláctico Se han comunicado las reacciones de tipo anafilactoide hasta en el 21% de las sesiones de plasmaféresis, cuando se utilizaba el plasma fresco de forma rutinaria. Constituyen la complicación mas frecuente de la plasmaféresis y es la principal causa de muerte. Desde que se introdujo la albúmina como líquido de reposición, la incidencia de reacciones graves es menor del 1%. El cuadro clínico consiste en fiebre, urticaria, broncoespasmo, edema facial y de glotis e hipotensión. También puede aparecer un cuadro de disnea, dolor torácico e hipotensión debido a activación del complemento, si se utiliza una membrana no biocompatible o el óxido de etileno como esterilizante del sistema. En pacientes predispuestos o cuando es preciso utilizar plasma fresco, estas reacciones se pueden prevenir administrando metil-prednisolona y difenhidramina antes de comenzar el tratamiento.

Infecciones En teoría, la extracción de grandes cantidades de inmunoglobulinas y complemento puede dar lugar a una inmunodeficiencia que predisponga a las infecciones. De hecho, los pacientes tratados con plasmeféresis tienen una incidencia alta de infecciones bacterianas y por gérmenes oportunistas. Sin embargo, hay que tener en cuenta que estos pacientes reciben, además, un tratamiento inmunosupresor que aumenta su susceptibilidad a las infecciones. En un estudio aleatorio y controlado en pacientes con lupus se observó que, con la misma inmunosupresión, los pacientes tratados con plasmeféresis tenían la misma incidencia de infecciones que los que no la recibían. En pacientes en los que se repone el plasma con albúmina, si se produce una infección grave, la administración de 100-400 mg/kg de inmunoglobulina en inyección única restaura la concentración plasmática y puede mejorar la evolución de la infección.

Transmisión viral Es extremadamente rara cuando se usa albúmina. El riesgo aumenta cuando se usa plasma fresco, por lo que se recomienda obtenerlo del menor número posible de donantes.

Inmunoadsorción En los últimos años se han desarrollado técnicas de aféresis mas sofisticadas con el fin de eliminar selectivamente una proteína concreta y evitar las complicaciones derivadas de la depleción de inmunoglobulinas y factores de la coagulación. En la inmunoadsorción se separa el plasma del mismo modo que en la plasmaféresis, se pasa por una columna que contiene un adsorbente selectivo y se devuelve a la sangre. Los sorbentes utilizados ligan inmunoglobulinas, especialmente IgG, inmunocomplejos circulantes y, en muy pequeña

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proporción, factores del complemento. En los últimos años, la inmunoadsorción se ha usado como alternativa a la plasmaféresis, con las mismas indicaciones, en enfermedades autoinmunes sistémicas. Sin embargo, los resultados publicados hasta ahora no permiten concluir que mejore el pronóstico de estos procesos. Aunque en Estados Unidos sólo está permitido el uso de la proteína A, en Europa y Japón se utilizan, además, dextrán-sulfatos, fenilalanina y triptófano y anticuerpos policlonales bovinos anti-IgG humana.

Proteína A Es un constituyente de la pared celular del Staphylococcus aureus. Es capaz de unirse, de forma no inmunológica, a las subclases de la IgG 1, 2 y 4 y, en mucha menor proporción a la IgG 3, IgA e IgM. Se utiliza en dos columnas de sefarosa y tiene una capacidad de ligar 20-25 mg/ml. El uso de este sorbente es seguro, pero se han descrito efectos adversos graves. Aunque se han comunicado resultados similares a la plasmaféresis en algunas enfermedades autoinmunes, su indicación principal es el tratamiento pretrasplante de los pacientes hiperinmunizados, para reducir el nivel de anticuerpos citotóxicos.

Dextrán-sulf atos El ADN interacciona con el dextrán-sulfato (DS) y con los anticuerpos anti-ADN por reacción cruzada con las unidades cargadas negativamente. Por el mismo mecanismo es capaz de ligar anticuerpos antifosfolípido.

Fenilal anina y triptófano Se utilizan en un gel de polivinil alcohol y actúan como ligandos de anticuerpos anti-ADN, inmunocomplejos, anticuerpos antifosfolípido y factor reumatoide, mediante interacciones hidrofóbicas.

Aplicación clínica de la inmunoadsorción En el lupus eritematoso sistémico se han utilizado las columnas de DS por su capacidad de ligar anticuerpos antiADN y, sobre todo, el gel de fenilalanina. En un grupo de 50 pacientes con lupus, 39 fueron tratados con inmunoadsorción y presentaron una mejoría clínica del 30%, respecto a la puntuación de enfermedad previa. En otro estudio en pacientes con nefritis lúpica, sólo 6 de 11 presentaron mejoría clínica, aunque los no respondedores tenían un índice histológico de cronicidad más elevado. En las vasculitis primarias se han obtenido algunos resultados positivos con la proteína A, pero no hay ningún estudio controlado al respecto. Tampoco se han obtenido beneficios en el tratamiento con inmunoadsorción de la GNRP. En algunos pacientes con glomeruloesclerosis segmentaria y focal se ha conseguido un descenso significativo de la proteinuria tras el tratamiento con inmunoadsorción. En estos pacientes es frecuente la recidiva de la enfermedad en el trasplante renal y esto es causa de pérdida del injerto, por lo que, en algunos pacientes, se ha intentado el tratamiento con inmunoadsorción con éxito. En resumen, los datos de que disponemos sobre el posible beneficio de la inmunoadsorción en enfermedades autoinmunes son aún preliminares y es preciso que se hagan estudio controlados con un número mayor de enfermos para poder comprobar su eficacia teórica.

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Capítulo 20.1. Inmunología del trasplante y bases del tratamiento inmunosupresor J. M. Cruzado J. Martorell J. M. Grinyó

Tabla de contenidos

Inmunología del trasplante Polimorfismo genético y reconocimiento de alo-antígenos Mecanismos efectores de la respuesta alogénica Prevención del rechazo pre-trasplante Inducción de tolerancia a los aloinjertos Bases del tratamiento inmunosupresor Inhibición de la presentación del antígeno Inhibición del reconocimiento antigénico Bloqueo de las señales accesorias y coestimuladoras Bloqueo de las moléculas de adhesión Inhibición del eje IL-2:IL-2R Inhibición de la proliferación celular Inmunosupresores de acción compleja Bibliografía

Inmunología del trasplante Polimorfismo genético y reconocimiento de alo-antígenos El sistema HLA Las proteínas que forman los seres humanos son, en su mayoría, idénticas entre los diferentes individuos. Algunas, sin embargo, tienen pequeñas diferencias en su secuencia de aminoácidos entre unos individuos y otros; éstas son las llamadas proteínas polimórficas. Estas diferencias pueden dan lugar a epítopos que pueden ser reconocidos como extraños por el sistema inmunológico de otro individuo y desencadenar una respuesta inmunológica de rechazo. Las proteínas que más frecuentemente desencadenan el rechazo son las del complejo principal de histocompatibilidad o HLA (de "Human Leukocyte Antigen"). Su secuencia de aminoácidos viene codificada en seis locus diferentes, de los que cada individuo posee dos alelos, uno procedente del padre y otro de la madre. Cada locus se identifica por letras (A, B, C, DR, DP y DQ) y cada alelo se identifica con un número. Los alelos de un individuo se identificarían, por ejemplo, así: A*02, A*25; B*57, B*27; DR*01, DR*07. Los HLA-clase-I (locus A, B, C) se expresan en la membrana de todas las células y su función fisiológica es presentar antígenos (o péptidos) intracelulares (p. ej., virus) a los linfocitos T citotóxicos. Los HLA-clase-II (locus DR, DP, DQ) se expresan en monocitos, endotelios, linfocitos B y células dendríticas; y su función fisiológica es presentar antígenos extracelulares (p. ej., bacterias) a los linfocitos T colaboradores. Esta función hace que sean fácilmente reconocibles por los receptores específicos de los linfocitos T (TCR) del receptor de un injerto.

Reconocimiento directo frente a reconocimiento del antígeno procesado Los polimorfismos de los antígenos HLA del donante pueden ser reconocidos por el sistema inmunitario del receptor de dos formas distintas, la vía indirecta y la vía directa: Reconocimiento vía indirecta: Al igual que otros antígenos extraños, los antígenos HLA son procesados por las células presentadoras (APC) del receptor que los fraccionan en péptidos adecuados. Estos péptidos se unen a las moléculas HLA del receptor y se presentan así a los linfocitos T (Fig. 20.1.1). Reconocimiento vía directa: En el trasplante de órganos o tejidos alogénicos, los antígenos HLA del donante, por su especial característica de moléculas presentadoras, también son reconocidos directamente por los linfocitos T del receptor sobre las APC del injerto (Fig. 20.1.1). En cierta forma podríamos decir que los linfocitos T del receptor "confunden" los antígenos HLA alogénicos con antígenos HLA propios, presentando un péptido extraño. Este reconocimiento directo determina que el número de linfocitos T con capacidad para responder frente a antígenos HLA alogénicos sea aproximadamente uno de cada cien, casi cien veces superior a la de los que responden frente a un determinado antígeno bacteriano.

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Reconocimiento antigénico: Los linfocitos T colaboradores del receptor pueden reconocer a los antígenos del donante sobre la célula presentadora de antígeno (APC) del donante (vía directa) o, una vez procesados, sobre la molécula HLA de la APC del receptor (vía indirecta). Esta estimulación induce CD4-TH1, secretores de IL-2 e IFNque facilitan la expansión clonal, y CD4 TH2, secretores de IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 que ejercen una retroalimentación negativa sobre las TH1 y participan en la producción de anticuerpos. Figura 20.1.1.

Las s eñales accesorias (CD28-B7) La señal recibida a través del TCR-CD3 no es suficiente para inducir la expansión clonal. Se necesita una segunda señal proporcionada por la unión de CD28 del linfocito T a las moléculas CD80 (B7.1) o CD86 (B7.2) de la célula presentadora del antígeno (APC). El reconocimiento directo de aloantígenos también precisa de esta segunda señal. Esta señal sólo la pueden proporcionar algunas células, las llamadas APC "profesionales". Según algunos autores, la recepción de la primera señal a través de TCR-CD3 en ausencia de la segunda a través de CD28 podría convertir al linfocito T en anérgico, es decir, incapaz de responder a futuros estímulos.

Des arrollo de la estimul ación alogénica El principal estímulo para el sistema inmunológico del receptor son las células dendríticas con capacidad de APC "profesional" del órgano trasplantado. Éstas estimulan a los linfocitos T subtipo TH1 para secretar IL-2 e IFN-γ y al subtipo TH2 para secretar IL-4, IL-5, IL-6 e IL10. La IL-2 secretada junto con la aparición del receptor de IL-2 (IL-2R) en los linfocitos T que han recibido la señal a través de su TCR, provocaría la expansión de los clones de linfocitos T, tanto citotóxicos como colaboradores, específicos para el aloantígeno (Fig. 20.1.1). Los linfocitos B activados por el antígeno y ayudados por la colaboración de los T activados, especialmente por las interleucinas que secretan los TH2, dan lugar a la producción de anticuerpos. Sólo uno de cada cuatro individuos que entran en contacto con aloantígenos desarrollan anticuerpos detectables contra los antígenos del sistema HLA.

Mecanismos efectores de la respuesta alogénica De la expansión clonal de la fase de estimulación se derivan células efectoras que pueden atacar al órgano injertado por mecanismos tanto celulares como humorales. Los mecanismos celulares se presentan casi siempre y son relativamente sensibles a los inmunosupresores clásicos. Los mecanismos humorales aparecen sólo en algunos pacientes y son muy poco sensibles a estos inmunosupresores.

Rechazo, componente humoral En algunos casos, en los órganos rechazados es posible detectar un rechazo eminentemente vascular con presencia de depósitos de inmunoglobulinas y complemento. Tras la nefrectomía es posible eluir del órgano anticuerpos específicos contra los antígenos HLA-clase-I del donante. Si el receptor tiene ya, en el momento del trasplante, anticuerpos contra los antígenos HLA del donante, se produce habitualmente un rechazo hiperagudo. Este rechazo hiperagudo es fácilmente pronosticable en el laboratorio, mediante la realización del una prueba cruzada o cross-match entre los linfocitos del donante y el suero del receptor y es, por tanto, fácilmente evitable.

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Rechazo, componente celul ar De los órganos rechazados es posible eluir linfocitos T citotóxicos específicos para determinados antígenos HLA tanto de clase I como de clase II presentes en el injerto. Estos linfocitos reconocen a las células del donante mediante su TCR y las eliminan por citotoxicidad celular directa (CTL) mediante dos mecanismos distintos: 1) la perforina que permeabiliza la membrana celular y la granzima-B; y 2) mediante interacción de Fas (CD95) con Fas-Ligando (CD178). Ambos mecanismos activan la apoptosis (o muerte celular programada) de la célula diana. Otras células con receptores para el Fc de las inmunoglobulinas también pueden participar en esta destrucción, mediante la actividad ADCC ("Antibody Dependent Celular Cytotoxicity") y, posiblemente, también por actividad citotóxica natural o NK. En el infiltrado celular también se encuentran monocitos y linfocitos T secretores de IL-2 e IFN-γ

Interl eucinas en l a respuesta alogénica Se ha citado anteriormente la existencia de dos subtipos de linfocitos T colaboradores: TH1 (IL-2, IFN-γ) que preferentemente colaborarán en la expansión clonal y la citotoxicidad celular y TH2 (IL-4, IL-5, IL-6 e IL-10) más relacionados con la producción de inmunoglobulinas y con la memoria inmunológica. Según algunos autores existiría una regulación mutua entre ambas poblaciones, en el sentido de que el IFN-γ secretado por TH1 frenaría el desarrollo de TH2 y la IL-10 secretada por TH2 inhibiría el desarrollo de TH1. En ausencia de inmunosupresión, el rechazo del órgano trasplantado se debe a mecanismos que implican la secreción de IL-2 e IFN-γ, es decir, interleucinas características de una respuesta TH1 o inflamatoria. Es posible que IL-7 e IL-15 desempeñen también un papel importante.

Moléculas de adhes ión en l a resp uesta alogénica Para que los linfocitos queden retenidos y migren a través del endotelio es determinante la expresión de moléculas de adhesión. Cuando los linfocitos se activan, disminuye la L-selectina, lo que les permite escapar de los territorios linfáticos y recircular. Durante el rechazo, INF-γ, TNF e IL-1 inducen en el endotelio moléculas que facilitan la adhesión, retención y migración transendotelial de los linfocitos. Concretamente ICAM-1 (CD54), ligando de LFA-1 (CD11a-CD18); V-CAM (CD106), ligando de VLA4(CD49d-CD29); E-Selectina (CD62E), ligando de Sialil-Lewis-X y CD31 (PECAM1).

Prevención del rechazo pre-trasplante Control de anticuerpos anti-HLA Aproximadamente, una cuarta parte de los receptores que ha entrado en contacto con células alogénicas por transfusión o embarazo desarrollan anticuerpos contra antígenos HLA. Estos anticuerpos están presentes en tres cuartas partes de los enfermos trasplantados que han perdido su riñón y retornan a la lista de espera para retrasplante. La presencia de anticuerpos anti-HLA se detecta poniendo en contacto el suero del receptor en lista de espera con un panel de células con HLA conocido por la técnica de microlinfocitotoxicidad. Con esta prueba también conocida como PRA ("Panel Reacting Antibodies") puede conocerse: 1) si el receptor tiene o no anticuerpos contra antígenos HLA; 2) el porcentaje de hipotéticos donantes con los que reaccionan estos anticuerpos; y 3) en muchos casos es posible determinar la especificidad de estos anticuerpos, es decir, contra qué antígenos reaccionan y contra cuáles no. Actualmente, estos anticuerpos también pueden detectarse mediante citometría de flujo sobre células o sobre microesferas recubiertas de antígenos HLA purificados. El control y seguimiento de estos anticuerpos, junto con el cross-match, ha reducido a casos excepcionales la incidencia del rechazo hiperagudo (Fig. 20.1.2).

Prueb a Cruzada o cross-match Consiste en poner en contacto suero al receptor con células del donante en una prueba de microlinfocitotoxicidad. Si el receptor tiene anticuerpos preformados contra antígenos presentes en la membrana de las células del donante, la membrana es perforada por el componente lítico del complemento y se dice que el cross-match es positivo, hecho que contraindica la realización del trasplante de renal (Fig. 20.1.2). Actualmente, esta prueba cruzada puede también realizarse por citometría de flujo, lo que permite detectar anticuerpos no fijadores de complemento y diferenciar si el anticuerpo es IgG o IgM. Los anticuerpos que son detectables por citometría de flujo y no por citotoxicidad sólo se asocian a la pérdida del injerto en contadas ocasiones. El cross-match se realiza con el suero actual y con los sueros históricos con la intención de "seguir el rastro" de posibles linfocitos B de memoria, los cuales, en su día, fueron productores de anticuerpos, aunque actualmente no los produzcan y podrían reestimularse de nuevo por la presencia del antígeno. El significado pronóstico de un cross-match anterior positivo y actual negativo ha sido motivo de controversia. En nuestra experiencia, si la antigüedad del último suero positivo es superior a los dos años y el PRA máximo es inferior al 75%, la supervivencia de los injertos es similar a la del resto de

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los injertos. En el caso de que el PRA máximo supere el 75%, la supervivencia de los injertos a los dos años se reduce en un 15-20% sobre el resto de los injertos.

La prueba cruzada o cross-match sirve para detectar la presencia en el receptor de anticuerpos contra el donante. La presencia de estos anticuerpos pronostica un rechazo hiperagudo del riñón que contraindica la realización del trasplante. Figura 20.1.2. En algunas enfermedades autoinmunes existen autoanticuerpos linfocitotóxicos, que no van dirigidos contra los antígenos HLA y, por tanto, no suponen un riesgo de rechazo hiperagudo. Estos autoanticuerpos son mayoritariamente IgM (aunque no siempre) y se eliminan incubando el suero con DTT. Es peligroso asumir automáticamente que todos los anticuerpos que desaparecen con DTT son autoanticuerpos; por tanto, es recomendable demostrar que los anticuerpos que desaparecen con tratamiento con DTT son realmente autorreactivos. Los tratamientos con anticuerpos antolinfocitarios (ATG o ALG) o con anticuerpos anti-CD3 pueden dar falsos positivos en la prueba de cross-match. En estos casos deberá utilizarse el suero previo al tratamiento o bien realizar la prueba cruzada por citometría de flujo. El uso de microesferas recubiertas de antígenos HLA purificados para confirmar la presencia de anticuerpos específicos contra HLA puede servir de ayuda en estos casos.

Comp atibil idad HLA entre donante y receptor Cuando se descubrió el sistema HLA, se creyó que la identidad HLA entre donante y receptor evitaría el rechazo de los injertos, de igual forma que la identidad de los grupos sanguíneos ABO permitía la transfusión sanguínea. Sin embargo, el sistema HLA ha resultado ser tan extraordinariamente polimórfico que la identidad total entre donante y receptor es muy difícil de conseguir. El hecho que el trasplantar con compatibilidad parcial HLA entre donante y receptor mejore la supervivencia de los injertos renales ha sido motivo de apasionados y no siempre científicos debates. Hoy parece existir un cierto consenso sobre los siguientes puntos: 1) los receptores con anticuerpos, especialmente los hipersensibilizados, precisan órganos con antígenos HLA A y B muy compatibles. Esto hace necesario realizar programas de intercambio de órganos para estos pacientes. 2) los enfermos trasplantados con identidad DR tienen una supervivencia a los cinco años superior entre un 5-10% a la de los trasplantados sin identidad DR (Tabla 20.1.1). Esta diferencia puede aumentar hasta el 15% si, además, existe identidad en los loci A y B. Muchos autores consideran que estas diferencias no justifican grandes organizaciones de intercambio de órganos, pero sí son un factor a tener en cuenta en la selección de los receptores.

Técnicas de histocompatib ilidad Microlinfocitotoxicidad: Los alelos HLA presentes en la membrana de una célula se determinan por microlinfocitotoxicidad. Esta técnica consiste en incubar linfocitos vivos con un anticuerpo que reconoce uno de los alelos del sistema HLA, en presencia de complemento. A continuación, se detecta la mortalidad producida mediante un colorante que sólo penetra en las células cuya membrana ha sido permeabilizada por el complemento. Si, por el contrario, se quiere determinar la presencia de anticuerpos anti-HLA en un suero, éste se pone en contacto, empleando la misma técnica, con un conjunto o panel de células de alelos conocidos. Técnicas de biología molecular: Los polimorfismos de las moléculas del HLA vienen codificados, y son también detectables en el ADN. Las técnicas más utilizadas actualmente son la PCR-SSP ("Sequence

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Specific Primers"), SBT ("Sequence Based Typing") y la PCR-SSO-inversa ("Sequence Specific Oligonucleotides"). Citometría de flujo: Sirve para detectar anticuerpos y existen dos variantes según la diana. Una utiliza células y la otra, microesferas recubiertas de antígenos HLA purificados incubadas con el suero problema. La presencia de anticuerpos se evidencia utilizando anticuerpos anti-inmunoglobulinas humanas marcados con fluoresceína y su lectura se realiza mediante un citómetro de flujo. ELISA: Detecta anticuerpos contra antígenos HLA purificados unidos a plástico y tiene algunas discrepancias con la citotoxicidad que es considerada como prueba de referencia. El significado de estas discrepancias está aún poco claro.

Inducción de tolerancia a los aloinjertos Se entiende por tolerancia la aceptación de un órgano alogénico en ausencia de inmunosupresión. Existen numerosos experimentos con animales en los que ha sido posible inducir tolerancia a aloantígenos. La mayoría se fundamentan en remedar los mecanismos fisiológicos de inducción de tolerancia a los antígenos propios durante la maduración linfocitaria en el timo. Para ello, se destruyen las células maduras del sistema inmunológico y se obliga a las células inmaduras a madurar en presencia del aloantígeno. El aloantígeno puede ser administrado en forma de péptidos solubles, por transfección génica a las células de médula ósea del receptor, intratímicamente, etc. En situaciones de tolerancia del injerto se encuentran más frecuentemente interleucinas secretadas por TH2, IL-4 e IL-10 y, por ello, algunos autores han propuesto que se podría inducir tolerancia facilitando el desequilibrio entre la actividad de los clones TH1 y TH2. Las TH1 secretarían esencialmente IL-2 e INF-γ, que favorecerían el rechazo, y las TH2, IL-4, IL-5, IL-6 e IL-10, que podrían tener una función inhibidora de la respuesta TH1 e inductora de tolerancia. Los datos obtenidos con el fin de demostrar esta hipótesis no son aún definitivos y en ocasiones son contradictorios. No debe olvidarse que el rechazo tiene componentes celulares pero también humorales y que las interleucinas secretadas por TH2 facilitan la respuesta humoral. La aplicación de estos protocolos inductores de tolerancia en seres humanos no ha obtenido, hasta ahora, resultados suficientemente aceptables como para justificar su aplicación clínica, posiblemente, debido a que el endotelio humano, a diferencia del murino, expresa MHC ("major histocompatibility complex") clase-II. En contrapartida, sí es cierto que en algunos de los receptores de trasplantes, que dejan de tomar inmunosupresores, el injerto mantiene su funcionalidad. Por el momento no se sabe cómo predecir qué receptores no rechazarán el injerto aunque abandonen la inmunosupresión, ni cuáles son los factores que determinan la ausencia de rechazo. En algunos receptores de órganos, especialmente de hígado, que han mantenido la funcionalidad durante muchos años, ha sido posible detectar células dendríticas del donante en el bazo y la piel. Este hallazgo ha permitido sugerir que estas células actuarían como vetadoras o supresoras de la respuesta de rechazo. Sin embargo, existe la posibilidad de que la presencia de estas células sea la consecuencia y no la causa de la buena aceptación del órgano injertado. También es cierto que en otros modelos se han descrito las llamadas "células veto", células presentadoras que inducirían la muerte de los linfocitos que reconocen los antígenos que ellas presentan. Al parecer son más abundantes en la medula ósea, aunque están todavía poco caracterizadas. Tabla 20.1.1. Supervivencia del injerto en relación con identidades "HLA-DR". Enfermos trasplantados en Cataluña entre 1990 y 1999 IdentidadesHLADR

n

Supervivencia del Injerto a los 5 años

Riesgo Multivariado Pérdida Injerto

2

571

74%

1,00

1

2.041 71%

1,20

0

357 67% 1,33 p < 0,0002 (Regresión de Cox). Fuente: "Registre de Malalts Renals de Catalunya Informe 1999". OCATT.

La respuesta linfocitaria depende no sólo de la interacción del antígeno con el TCR, sino también de las señales accesorias que recibe el linfocito T a través de la célula presentadora del antígeno durante la interacción. Estas señales pueden determinar que el linfocito T prolifere, muera por apoptosis o pase a un estado de anergia clonal con incapacidad para responder al mismo antígeno en el futuro. En la actualidad se ha intentado inducir la tolerancia manipulando estas señales accesorias. Para ello se utilizan moléculas híbridas solubles, como la CTLA4-Ig. La molécula CTLA4-Ig está formada por

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una porción de un receptor fisiológico de membrana, el CTLA4, al que se ha hecho soluble por unión a la porción Fc de las inmunoglobulinas. La molécula CTLA4-Ig se une a B7(CD80) y, por tanto, impide que B7(CD80) se una a CD28. Como ya hemos dicho anteriormente, la señal de CD28 es necesaria para la activación del linfocito T y su ausencia podría determinar que éste se convirtiese en anérgico. Otros modelos que están siendo estudiados implican la utilización de anticuerpos monoclonales no citotóxicos contra CD4 y la interferencia de la señal CD40-CD40 ligando (o CD154).

Bases del tratamiento inmunosupresor Los objetivos del tratamiento inmunosupresor utilizado en el trasplante renal continúan siendo prevenir el rechazo del injerto y evitar la morbilidad infecciosa y neoplásica relacionada con la sobreinmunosupresión. Con algunas de las combinaciones actuales de inmunospresores, la incidencia de rechazo agudo en trasplante renal puede llegar a situarse entre el 10-15%, resultados que parecen difícilmente mejorables. Por esto, además, actualmente el interés de los nuevos inmunosupresores reside en su capacidad de prevenir el daño renal crónico. Algunos de los nuevos inmunosupresores han visto consolidadas sus indicaciones y otros están en diferentes fases de desarrollo clínico y preclínico. Los nuevos anticuerpos monoclonales quiméricos o humanizados evitan la xenosensibilización, se toleran bien y parecen mantener la eficacia. Nuevos agentes como los ARN antisentido, péptidos sintéticos y nuevas estrategias basadas en terapia génica se hallan actualmente en curso. Los avances recientes en el conocimiento de mecanismos que participan en la alorrespuesta han permitido diseñar nuevos inmunosupresores capaces de actuar específicamente sobre los linfocitos T activados e incluso diseñar estrategias encaminadas hacia el objetivo de conseguir tolerancia específica. En este apartado del capítulo describiremos los mecanismos de acción de los inmunosupresores actualmente consolidados y de aquellos que pueden serlo en los próximos años. El lector podrá completar la información sobre su utilización clínica en el capítulo dedicado a Terapéutica Inmunosupresora. Aunque pueda considerarse un esquema excesivamente simplista, en la presente edición, para facilitar la comprensión del lector, mantendremos la exposición de los inmunosupresores según su mecanismo principal de actuación.

Inhibición de la presentación del antígeno Péptidos s intéticos Al conocerse que los antígenos son presentados por la APC a los linfocitos en forma de fragmentos peptídicos, surgió la idea de administrar péptidos sintéticos capaces de unirse a las moléculas de clase II, inhibiendo de esta forma de manera selectiva la respuesta de los clones T CD4+ para ese antígeno, pudiendo llegar a producirse anergia clonal. A su vez, utilizando antígenos solubles de clase I se puede inducir la muerte por apoptosis de las células alorreactivas. Este tipo de terapias se halla todavía en desarrollo.

Anticuerpos monocl onal es anti-CD45 El complejo CD45 es una tirosín-fosfatasa que se expresa en la membrana de las células hematopoyéticas. El CD45 resulta crucial en el reconocimiento antigénico y en la activación de los linfocitos T. La utilización en los líquidos de preservación de anticuerpos monoclonales murinos frente a la molécula CD45 redujo la incidencia de rechazo renal agudo a menos del 20%. El anti-CD45RB es un anticuerpo monoclonal murino dirigido únicamente frente a las isoformas del CD45 que contienen el exón B. Su utilización en forma de monoterapia en un modelo de alotrasplante renal en ratón resultó efectiva tanto para la prevención (a través de inducción de tolerancia específica) como para el tratamiento del rechazo agudo.

Inhibición del reconocimiento antigénico El TCR (receptor de los linfocitos T para los antígenos) es un complejo formado por siete cadenas peptídicas, cinco de las cuales constituyen el CD3, el cual se halla unido no covalentemente a las cadenas α y β.

Anticuerpos monocl onal es anti-CD3 El OKT3 es un anticuerpo monoclonal murino anti-CD3. Actúa bloqueando el reconocimiento antigénico e inhibiendo la función de los linfocitos T. Su administración reduce el número de linfocitos T circulantes e induce modulación antigénica CD3 en los linfocitos T periféricos y del injerto renal. Se trata de un potente inmunosupresor utilizado tanto en la profilaxis del rechazo agudo como en el tratamiento del mismo. Recientemente, se ha desarrollado un anticuerpo monoclonal anti-CD3 humanizado, creado mediante técnicas de ingeniería genética y testado en ensayos clínicos de fase I

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para el tratamiento del rechazo agudo.Los resultados parecen prometedores, aunque se halla todavía en fase de desarrollo clínico para comparar su eficacia y seguridad respecto al murino. El T10B9.1A es un anticuerpo monoclonal murino dirigido frente a las cadenas α y β del complejo TCR. Su capacidad de revertir el rechazo agudo es al menos igual a la del OKT3, asociándose su administración a menos efectos adversos debido a que no produce el síndrome por liberación de citocinas.

Sueros policlonales antilinfocitarios Se obtienen a partir de animales previamente inmunizados con células linfoides humanas. En la práctica clínica existen dos tipos de sueros policlonales, la gammaglobulina antilinfocitaria (ALG), que se obtiene inmunizando caballos con linfoblastos humanos y la gammaglobulina antitimocítica (ATG), que se obtiene a partir de conejos inmunizados con timocitos. Una vez purificados, estos sueros poseen anticuerpos frente a múltiples moléculas antigénicas de la superficie del linfocito. La potencia inmunosupresora de la ATG es superior a la de la ALG. El motivo es que los linfoblastos humanos son mayoritariamente linfocitos B, por tanto la cantidad de anticuerpos anti-linfocitos T es inferior en los preparados de ALG. Tras su administración, se produce un marcado descenso en el número de linfocitos circulantes, fundamentalmente, por citólisis mediada por complemento, pudiendo inducir incluso modulación de los antígenos de la superficie celular del linfocito, por lo que su efecto perdura unos días después de haber finalizado su administración. Poseen pues un mecanismo de acción multifactorial, reducen el número y la capacidad de respuesta de las células inmunocompetentes, impiden el reconocimiento antigénico y activación del linfocito T, a la vez que pueden bloquear también la acción de las moléculas de adhesión.

Camp ath-1H Actualmente se halla también en fase de desarrollo clínico un anticuerpo monoclonal humanizado frente a antígeno panlinfocitario CD52, campath-1H. Los estudios preliminares demuestran que es muy efectivo en la prevención del rechazo agudo combinado con ciclosporina a dosis bajas.

Bloqueo de las señales accesorias y coestimuladoras Bloqueo de l a señal CD40:CD40L Las células presentadoras de antígeno y los linfocitos B expresan la molécula CD40. El CD40L (CD154) se expresa en la superficie de los linfocitos T activados. La interacción del CD40 con el CD40L es fundamental para la repuesta humoral frente a antígenos procesados por los linfocitos T, pero también es una parte fundamental en la proliferación y expansión clonal del linfocito T, actuando como señal coestimuladora. El bloqueo de esta señal mediante anticuerpos anti CD40L resultó efectiva para la prevención del rechazo agudo en primates, siendo su asociación con rapamicina capaz de ejercer un efecto tolerogénico. Sin embargo, recién iniciados los ensayos de fase I, se ha observado una elevada incidencia de fenómenos trombóticos que ha supuesto la paralización de los estudios en trasplante renal.

Bloqueo de l a señal CD28/CTLA-4: B7 El par de moléculas coestimuladoras CD28/CTLA-4 (sobre el linfocito T) y B7-1/B7-2 (en la célula presentadora del antígeno) resulta crucial en la activación del linfocito T (Fig. 20.1.3). Las moléculas B7.1(CD80) y B7.2 (CD86) se sobreexpresan después de la activación de la APC, por ejemplo, a través de la señal CD40. La unión del B7 vía CD28 se traduce en una señal coestimuladora, mientras que la unión B7: CTLA4 resulta en una hiporrespuesta del linfocito T que puede traducirse en adquisición de tolerancia. Los fragmentos Fab del anti-CD28mAb inhiben específicamente la proliferación de los linfocitos T frente a un aloantígeno determinado. El bloqueo mediante anticuerpos monoclonales anti B7-2 o anti B7-1 se traduce en un bloqueo parcial del linfocito T. El bloqueo del B72 en presencia de la vía CTLA4 intacta resulta en la inducción de tolerancia, hecho que corrobora la importancia de la interacción B7.1: CTLA4 para la adquisición de tolerancia específica. En efecto, la utilización in vitro de la proteína quimérica soluble CTLA-4 Ig (con gran afinidad por el B7.1) induce un estado de hiporrespuesta T frente a aloantígenos. Es estudios animales, la administración de CTLA4Ig resultó eficaz en modelos de isquemia y reperfusión, rechazo agudo y de autoinmunidad. Estudios en seres humanos han mostrado su utilidad para el tratamiento de la psoriasis. Las nuevas moléculas CTLA4Ig de segunda generación, con mayor afinidad y eficacia, se hallan actualmente en fase de ensayo clínico en trasplante renal.

Bloqueo CD4 El anticuerpo monoclonal murino anti-CD4 (anti-CD4 mAb) actúa bloqueando la segunda señal necesaria para la activación de los linfocitos T, induciendo tolerancia cuando se administra a la vez que se produce el estímulo antigénico. En modelos de alotrasplante experimental, el anti-CD4 mAb

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administrado junto a bajas dosis de ciclosporina es capaz de inducir tolerancia específica. Sin embargo, en estudios preliminares sobre trasplante renal humano el OKT4A no consiguió una inmunosupresión efectiva, probablemente a causa de las bajas dosis empleadas. La utilización concomitante de anti-CD4 mAb y anticuerpos monoclonales anti-MHC de clase II conseguiría un bloqueo bidireccional de la respuesta inmune, de tal manera que, en modelos experimentales de alotrasplante cardíaco, esta asociación consigue una mayor capacidad inmunosupresora y una supervivencia indefinida de los aloinjertos.

Terapéutica inmunosupresora. Bloqueo de la señal coestimuladora. Después de la presentación del antígeno por la APC, la activación de los linfocitos T consta de 2 fases. La primera de ellas acontece después de la unión del TCR con el complejo MHC-antígeno y se traduce en la transcripción genética de determinadas citocinas y en el paso del linfocito T en reposo (G0) a un estado de linfocito T activado (G1). En esta fase, el CD28 expresado constitutivamente en el linfocito T en reposo, interacciona con el B7-2 primero y con el B7-1 al cabo de 2-3 días, ambos expresados en la superficie de la APC. En la segunda fase, el linfocito T adquiere la capacidad de secretar interleucinas, como IL2 e IL-4, y de entrar en el ciclo de proliferación celular (paso de la fase G1 a S) con la consiguiente expansión clonal. Los linfocitos T activados expresan también la molécula CTLA4, con afinidad para unirse con B-7, pero proporcionando al linfocito T una señal negativa. Tanto la administración de anticuerpos anti B.7, como de CTLA4Ig, es capaz de bloquear la señal coestimuladora. Figura 20.1.3.

Bloqueo de las moléculas de adhesión El bloqueo de estas moléculas interfiere con los pasos que deben seguir las células inmunocompetentes para dirigirse desde el espacio intravascular hacia los tejidos diana. Por tanto, esta estrategia es potencialmente útil tanto para la prevención de la lesión derivada de la isquemia y reperfusión como para la profilaxis del rechazo agudo. A pesar de que los resultados experimentales son prometedores, los anticuerpos monoclonales anti ICAM-1 (antiCD54) no se han mostrado eficaces ni en la prevención del rechazo agudo ni en la profilaxis de la lesión de isquemiareperfusión. Los oligonucleótidos antisentido (ONS) son fragmentos cortos de ADN de doble cadena o análogos capaces a través de varios mecanismos de impedir la expresión de una determinada proteína. Los ONS diseñados actúan básicamente impidiendo la expresión de moléculas de adhesión, obviando los problemas que acarrea el uso de anticuerpos monoclonales. El ONS anti-ICAM-1 es capaz de inhibir específicamente la expresión de ICAM-1, sin afectar a la expresión de otras proteínas, como la E-selectina. La administración de ONS anti-ICAM-1 presenta un efecto protector del fracaso renal agudo isquémico en un modelo de isquemia caliente de 30 minutos en la rata. En modelos de alotrasplante en ratas y monos, la utilización de ONS anti ICAM-1 en el líquido de preservación o como tratamiento de inducción resultó efectiva para la profilaxis del rechazo agudo. Su utilidad en el campo del trasplante clínico, tanto para proteger de la lesión de isquemia-reperfusión como del rechazo agudo, está todavía por determinar.

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Los anticuerpos monoclonales anti-LFA-1 (leukocytefunction associated antigen-1) administrados en el momento en que se produce el estímulo antigénico prolongan la supervivencia de los aloinjertos cardíacos en el ratón, sin producir una depleción de las células linfoides. Los anticuerpos anti-LFA-1 fueron inicialmente efectivos en el tratamiento y prevención del rechazo renal agudo. Como tratamiento de inducción, los resultados en cuanto a incidencia de rechazo renal agudo fueron similares a los obtenidos con ATG (42% y 35%), mostrando una clara reducción de la incidencia de necrosis tubular aguda (15% y 29%). Estos resultados prometedores de los estudios piloto no se han visto corroborados en estudios multicéntricos. Es de esperar que la síntesis de los nuevos antiLFA-1 quiméricos o humanizados pueda crear nuevas expectativas. La administración del receptor soluble de la P-selectina (PSGL-1) es capaz de prevenir la lesión derivada de la isquemia y reperfusión, a la vez que su administración combinada con bajas dosis de ciclosporina se asocia, en la rata, a supervivencia indefinida de los aloinjertos renales.

Inhibición del eje IL-2:IL-2R Fármacos anticalcineurínicos: ciclosporina (CsA) y tacrolimus (FK 506) La CsA es un endecapéptido de estructura cíclica que se aisló a partir del hongo Tolypocladium inflatum gams. La CsA se une a unas proteínas citoplasmáticas conocidas como inmunofilinas, especialmente con la ciclofilina. El complejo CsA-ciclofilina inhibe la acción de la calcineurina (proteinfosfatasa 2B). El tacrolimus es un macrólido aislado a partir de Streptomyces tsukubaensis. Aunque estructuralmente es diferente a la CsA, ambos son profármacos y actúan a un mismo nivel. El FK506 se une también a una inmunofilina del citosol. En este caso, la proteína se denomina FKBP-12 (FK binding protein). El complejo FK506-FKBP inhibe también a la enzima calcineurina. Al inhibir a la calcineurina, ambos fármacos bloquean la transcripción de factores nucleares de los linfocitos T activados, permaneciendo los linfocitos T en reposo (se bloquea el paso de G0 a G1 después del estímulo del linfocito T), impidiendo la síntesis de IL-2 y receptores de la IL-2, IL-4 e IFN-β. Del bloqueo de la calcineurina se derivan los efectos de CsA y FK 506 sobre moléculas reguladoras de la activación de los linfocitos T, tales como NF-kB, JNK (cinasa N terminal c-jun), elk-1 y la sintetasa del óxido nítrico. Se han descrito otras acciones que parecen no depender de la inhibición de la calcineurina. Concretamente, en especial, la CsA aumenta la expresión del factor de transformación del crecimiento-ß (TGF-ß). Este mecanismo participa también en el efecto inmunosupresor de la CsA, ya que el TGF-ß inhibe la proliferación de los linfocitos T estimulados con IL-2. A su vez, el TGF-ß es un factor de crecimiento fibroblástico que participa en la fibrosis del intersticio renal asociada al tratamiento con CsA. El principal inconveniente tanto de la CsA como del FK 506 es su nefrotoxicidad, la cual depende a su vez de la inhibición de la calcineurina, ya que ésta participa en el control vasomotor de los vasos renales a través de la síntesis de óxido nítrico y endotelina. Por tanto, los mecanismos moleculares que intervienen en la capacidad inmunosupresora de ambos fármacos son relevantes también en la toxicidad derivada de su administración. Esto se explica por la presencia de calcineurina no sólo en los linfocitos, sino en muchos órganos, como riñón, corazón y cerebro.

Rap amicina (sirolimus) La rapamicina es un antibiótico macrólido producido por Streptomyces hygroscopicus, un actinomiceto aislado originalmente en Rapa Nui. Aunque fue inicialmente utilizada como antimicótico, se observó que poseía una gran capacidad inmunosupresora, similar a la del FK506, con quien presenta semejanzas estructurales. La rapamicina al igual que la CsA y el FK506 es un profármaco que se une a una inmunofilina citoplasmática para ejercer su acción, siendo esta inmunofilina la FKBP12, es decir, la misma a la que se une el FK506. Sin embargo, su efecto no depende de la inhibición de la actividad de la calcineurina. Al contrario que el tacrolimus, el complejo rapamicinaFKBP se une al mTOR (mammalian target of rapamycin) y el complejo resultante no inhibe la síntesis de IL-2 ni la expresión del receptor de la IL-2, pero en cambio inhibe la proliferación celular mediada por el complejo IL-2/receptor IL-2, así como la respuesta de los linfocitos T y B a otras citocinas, como IL-11, G-CSF y eritropoyetina. Es decir, a diferencia de CsA y tacrolimus, la rapamicina bloquea la progresión del ciclo celular de la fase G1 a la S. La rapamicina no bloquea la apoptosis del linfocito T inducida por IL-2, mecanismo que explicaría su efecto sinérgico con el bloqueo de la señal coestimuladora. Es importante destacar que la rapamicina no es nefrotóxica, y que puede actuar de manera sinérgica tanto con CsA como con tacrolimus, permitiendo administrar dosis bajas de éstos. Sus principales efectos adversos son un descenso reversible del número de plaquetas y leucocitos, hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia. Se halla ya en fase avanzada de desarrollo clínico un análogo de la rapamicina, el 40-O-(hidroxietil)-rapamicina, más conocido como SDZ-RAD. La diferencia fundamental es su vida media, mientras que la de rapamicina es de 60 horas y se administra cada 24 horas, la de SDZRAD es de 22 horas y, por tanto, debe administrarse cada 12 horas.

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Anticuerpos monocl onal es anti-receptor de la IL-2 (anti IL-2R) El IL-2R está constituido por tres subunidades unidas no covalentemente: la IL-2Rα (CD25, 55 kDa), la IL-2Rβ (CD122, 70/75 kDa) y la IL-2Rγ (CD132, 64 kDa). A diferencia de las cadenas β y γ, la cadena α únicamente se expresa en los linfocitos T activados, siendo necesaria para que el IL-2R sea de alta afinidad y para que se produzca la expansión clonal dependiente de IL-2. Por tanto, a diferencia de los sueros policlonales y los anticuerpos anti-TCR, que actúan sobre todos los linfocitos T, los anticuerpos antiCD25 se dirigen únicamente hacia los linfocitos T activados, que son los que lo expresan en su superficie. Los primeros anticuerpos anti-CD25 sintetizados eran de origen murino. El 33B3.1 y el anti-Tac son anticuerpos monoclonales dirigidos contra la subunidad IL-2Rα, capaces de inhibir la proliferación de los linfocitos T, y son útiles para la profilaxis del rechazo renal agudo en la clínica humana. Hoy día, estos anticuerpos de origen murino se han visto superados por los nuevos anti-CD25 humanizados (daclizumab) o quiméricos (basiliximab), con los que se reducen los efectos adversos y se evita la sensibilización. La unión de estos anticuerpos a los linfocitos T activados se traduce en la internalización del IL-2R y en el bloqueo de la expansión clonal dependiente de IL-2, aunque in vivo se ha observado un fenómeno de escape a través de IL-7 e IL-15 que puede producir la aparición de rechazo agudo. A pesar de ello, diversos ensayos clínicos multicénticos de fase III han corroborado la eficacia y seguridad de estos anticuerpos para la profilaxis del trasplante renal.

Inhibición de la proliferación celular Inhib ición de la s íntesis de p urinas Azatioprina La azatioprina, al incorporarse al ADN, interfiere con las vías de síntesis de purinas y ejerce su acción antiproliferativa, impidiendo la síntesis de ácidos nucleicos. La azatioprina se metaboliza en el hígado a 6-mercaptopurina y a ácido 6-tioinosínico, el cual es su metabolito activo. La azatioprina impide la síntesis de ADN y ARN, bloqueando el paso de ácido inosínico a ácido adenílico y guanílico. La enzima xantinooxidasa es la encargada de degradar los metabolitos de la azatioprina. Por sus características, la azatioprina sólo puede administrarse con el fin de prevenir el rechazo agudo y no como tratamiento del mismo.

Micofenolato mofetil El micofenolato mofetil (MMF) es un etil éster del ácido micofenólico (MPA), que está indicado en la profilaxis del rechazo agudo del alotrasplante renal. El MPA es un inhibidor no-competitivo y reversible de la enzima inosín-monofosfato-deshidrogenasa (IMPDH). Esta enzima cataliza la conversión de inosina a guanina monofosfato. Su inhibición interfiriere la síntesis de novo de guanina y la replicación del ADN. El MPA inhibe las dos isoformas de la IMPDH, la constitutiva y la inducible. Sin embargo, su actividad inhibidora es cinco veces más potente sobre la isoforma inducible, que es la que se expresa cuando la célula se activa. La actividad antiproliferativa del MPA se dirige de manera preferente hacia los linfocitos T y B, los cuales dependen de la vía de novo para la síntesis de purinas. El MPA es capaz de inhibir la síntesis de anticuerpos in vitro e in vivo. El MPA inhibe también la transferencia de residuos de fucosa y manosa a glucoproteínas, como las moléculas de adhesión. El MPA inhibe así la síntesis de VLA-4, disminuyendo la capacidad de fijación de los linfocitos al endotelio. Este mecanismo, junto con la interferencia con otros procesos reguladores de la expresión de moléculas de adhesión en la célula endotelial, podría explicar la utilidad del MMF en el tratamiento del rechazo agudo y del rechazo agudo refractario. Los efectos adversos más frecuentes del MMF afectan al tracto gastrointestinal y puede producir leucopenia, anemia y trombocitopenia (véase micofenolato mofetil en el capítulo Terapéutica Inmunosupresora).

Mizoribina La mizoribina es un nucleótido imidazólico que bloquea la síntesis de purinas, inhibiendo por un mecanismo competitivo la enzima inosín-monofosfato-deshidrogenasa. Su mecanismo y su potencia inmunosupresora son similares a los de la azatioprina, aunque tiene como ventaja que sus efectos hepatotóxico y mielodepresor son menores. Se elimina por la vía renal, de tal manera que es muy importante ajustar la dosis según el filtrado glomerular y controlar los niveles sanguíneos del fármaco, para evitar su acumulación y su efecto enterotóxico a altas dosis. Se realizaron estudios para evaluar la sustitución de la azatioprina por la mizoribina en la triple terapia del alotrasplante renal humano. Su uso no se ha consolidado todavía.

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Inhib ición de la s íntesis de p irimidinas Brequinar sódico El brequinar sódico es un derivado 4-quinolínico del ácido carboxílico e inhibe a la enzima dihidroorotato-deshidrogenasa (DOD). Esta enzima es responsable la síntesis mitocondrial de novo de pirimidinas. El brequinar sódico es, pues, un fármaco antipirimidínico, que inhibe la síntesis de ARN y ADN, impidiendo así la proliferación celular. El brequinar, a través de mecanismos todavía por determinar, bloquea la diferenciación de los linfocitos B en células plasmáticas secretoras de anticuerpos y, al igual que el MMF, puede impedir la glucosilación de las moléculas de adhesión. La acción antiproliferativa del brequinar es menos específica que la de los inhibidores de la síntesis de purinas. Su mielotoxicidad es mayor que la del MMF; además, produce toxicidad sobre las células epiteliales del tracto gastrointestinal, estomatitis y elevación transitoria de las enzimas hepáticas. A nivel experimental, la combinación de dosis subterapéuticas de CsA con brequinar aumenta la supervivencia de los aloinjertos, demostrándose un efecto sinérgico. En ratas alosensibilizadas, el brequinar impide de forma efectiva el rechazo acelerado mediado por anticuerpos. El brequinar es también efectivo en la prevención y tratamiento del rechazo agudo hepático en ratas. Actualmente, su desarrollo clínico es escaso.

Inmunosupresores de acción compleja Corticosteroides Su mecanismo de acción depende de la dosis. A dosis bajas, su acción se ejerce gracias a la unión con receptores citoplasmáticos, mientras que a dosis elevadas su acción es independiente de la unión con dichos receptores. La unión con sus receptores citoplasmáticos determina la activación de la transcripción de determinados genes y la inhibición de otros (lo que se conoce como efectos genómicos de los corticosteroides). El NFkB es un complejo citoplasmático regulador de multitud de genes responsables de la transcripción y síntesis de moléculas de adhesión y citocinas. El complejo corticosteroide-receptor citoplasmático impide la activación del NF-kB mediante la inducción de la síntesis de su inhibidor IkB, siendo ésta quizá la explicación de la multitud de efectos inmunosupresores y antiinflamatorios de los corticosteroides. Por ejemplo, sobre las APC actúan inhibiendo la síntesis de IL-1 e IL-6, lo cual conduce al bloqueo de la diferenciación y proliferación de los linfocitos T; a la vez, su gran capacidad antiinflamatoria depende de la inhibición de la síntesis de otros mediadores de la inflamación como el IFN-γ y el óxido nítrico A altas dosis, los efectos de los corticosteroides son casi inmediatos (en minutos), ya que su acción no depende de transcripción genómica (efectos no genómicos de los corticosteroides), y su acción parece derivarse de la alteración de las propiedades fisicoquímicas de las membranas celulares.

Leflunomide El leflunomide (RS-34821 o HWA 486) es un derivado isoxazólico de su metabolito activo, el RS61980 o A771726. El leflunomide no guarda ninguna relación estructural con los inmunosupresores conocidos y su mecanismo de acción es multifactorial. En estudios efectuados in vitro, el leflunomide inhibe la proliferación de los linfocitos T y B inducida por IL-2, pero a diferencia de la CsA no impide ni la capacidad de los linfocitos T para sintetizar IL-2 e IL-4 ni la expresión en la superficie celular del receptor de la IL-2. El leflunomide es capaz inhibir también la tirosinofosforilación de proteínas inducida por la unión de la IL2 a su receptor específico. Este fármaco posee también efectos antiproliferativos. En efecto, los linfocitos T activados no entran en la fase S del ciclo celular en presencia de leflunomide, existiendo evidencias de que este fármaco inhibe la síntesis de novo de pirimidinas, actuando como el brequinar sobre la dihidroorotato-deshidrogenasa. Esta diversidad de efectos inmunosupresores hace que, in vitro, posea sinergismos en su acción farmacológica. Así, esto sucede con CsA, rapamicina y brequinar. Cuando se combina con MPA resulta sinérgica o antagónica en función de las proporciones en las dosis utilizadas. Sus principales efectos adversos consisten en síntomas gastrointestinales, pérdida de peso, reacciones alérgicas, rash cutáneo, alopecia reversible y elevación transitoria de los tests de función hepática. En el campo del alotrasplante, los estudios con leflunomide se hallan en la fase preclínica. En diferentes especies animales, el leflunomide es capaz de prevenir e incluso revertir el alorrechazo agudo, impide la síntesis de anticuerpos frente al donante y es capaz de inducir, especialmente en combinación con CsA, la regresión de la arteriolopatía obliterante que define el rechazo crónico.

Deoxispergual ina La 15-deoxispergualina o spanidin es un derivado sintético del antibiótico spergualin y posee una gran potencia inmunosupresora, superior a la de la CsA, tacrolimus y rapamicina. Su mecanismo de acción permanece todavía por esclarecer, aunque se conocen varias acciones del fármaco sobre los linfocitos

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T, B y monocitos. La 15-deoxispergualina, sin ser un antimetabolito, inhibe la mitogénesis de los linfocitos T y B, suprime la producción de anticuerpos, inhibe la presentación antigénica y puede modificar la producción de citocinas. En modelos experimentales, su acción resulta sinérgica tanto con la CsA como con el tacrolimus, permitiendo reducir las dosis de ambos fármacos. En los primeros ensayos clínicos se utilizó con éxito en el tratamiento del rechazo renal agudo. En la actualidad se halla en investigación clínica para el tratamiento del rechazo agudo, para prevenir la síntesis de anticuerpos humanos antimurinos, y para impedir la progresión de ciertas enfermedades autoinmunes. A pesar de su gran potencia inmunosupresora, sus efectos secundarios son discretos y dependientes de la dosis. Los más frecuentes son hipotensión reversible durante la infusión, prurito, parestesias con predominio de localización facial y, esporádicamente, mielosupresión y toxicidad gastrointestinal. Se ha observado que el tratamiento prolongado con 15-deoxispergualina puede impedir la normal regeneración de los compartimentos linfoides B y T, lo cual podría ser una limitación en el uso crónico del fármaco.

FTY720 El FTY720 es un derivado del ISP-1, un componente natural de la esfingosina, sustancia aislada a partir del medio de cultivo del ascomiceto Isaria sinclairii. Su mecanismo de acción no es bien conocido, pero induce apoptosis (similar a la inducida por Fas/FasL) y secuestro de linfocitos en los tejidos linfoides (placas de Peyer y ganglios linfáticos), causando una evidente linfopenia. Su potencia inmunosupresora in vivo es 10-100 veces mayor que la de la CsA, actuando también de manera sinérgica con ésta y con rapamicina. En estos momentos se hallan en curso ensayos clínicos en fase II con FTY720 en trasplante renal.

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Capítulo 20.2. Obtención de órganos trasplante. Aspectos organizativos

para

B. Miranda R. Matesanz

Tabla de contenidos

Introducción Aspectos organizativos del proceso de donación de órganos Aspectos legales Coordinación de actividades Evolución de la donación en España Características de los donantes El proceso de donación. Análisis y garantía de calidad Donación de vivo Donación en asistolia Evolución de la actividad de trasplante en España Bibliografía

Introducción El progreso experimentado por los trasplantes en los últimos 40 años ha sido espectacular. Las nuevas técnicas quirúrgicas y las terapéuticas inmunosupresoras de más reciente aparición han hecho posible que esta modalidad terapéutica se haya generalizado y sea una opción real para muchos pacientes con disfunción terminal e irreversible de algún órgano, una terapéutica que los Servicios de Salud están obligados a prestar. Sin embargo, la limitación de órganos disponibles para trasplante hace necesario establecer sistemas de control y organización para el soporte de los procesos de donación, admisión en lista de espera, distribución de órganos, trasplante y seguimiento. El proceso donación/trasplante es un proceso largo y complejo, en el que participan numerosos estamentos y profesionales sanitarios y no sanitarios. Es un proceso al que, además, podemos considerar claramente diferente a otros procesos técnicos, ya que no puede progresar sólo con más infraestructura, más inversiones y más tecnología, sino que necesita el concurso de toda la sociedad. Son los ciudadanos los que, con sus donaciones, hacen posible que se ponga en marcha el proceso (Fig. 20.2.1). El proceso no puede dejarse a su libre evolución, sino que precisa de una cuidadosa protocolización y seguimiento para evitar que en alguna de las múltiples fases que atraviesa se pueda dar al traste con él. Incluso en el mejor de los ambientes, con la mejor de las infraestructuras, puede surgir un imprevisto que suponga la pérdida del donante. Es fundamental que seamos capaces de identificar los problemas y de idear las soluciones más adecuadas con el fin de que el nivel de eficacia se mantenga.

Aspectos organizativos del proceso de donación de órganos Cualquier sistema organizativo que propongamos para cubrir los procesos de donación y trasplante debe dar respuesta a tres tipos de cuestiones bien diferenciadas. Por un lado, debe proponer las modificaciones normativas que crea oportunas para que el marco legal sea el adecuado para cada país y cada sistema sanitario. Por otro lado, debe servir como soporte técnico al proceso, a modo de organismo asistencial con cobertura suficiente como para poder coordinar los operativos de donación y trasplante en tiempo real. El sistema debe, asimismo, cubrir la parcela a la que aludíamos anteriormente, es decir, analizar cuidadosamente los procesos, detectar problemas, aportar soluciones, planificar todas las actividades, hacer labor de información y promoción, así como, de formación continuada. Servir en suma, como soporte global a todo el proceso.

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Proceso de donación y trasplante. Figura 20.2.1.

Aspectos legales La mayor parte de los países que tienen programas de donación y trasplante se han dotado de textos legales que establecen la posición de cada país o cada sistema sanitario en concreto, con respecto a los diferentes aspectos que deben ser tenidos en cuenta en estos procesos. El consejo de sanidad del Consejo de Europa considera que hay una serie de puntos básicos establecidos que deben ser incluidos, en dichos textos legales, es decir, que la normativa debe cubrir como mínimo los siguientes aspectos:

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Criterios específicos para certificar la muerte de un individuo al que se considera posible donante.

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La posición de ese país con respecto al consentimiento para la donación.

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La posición de ese país con respecto al consentimiento para la donación.

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La necesidad de poder hacer un seguimiento desde donante a receptor, y viceversa, con el fin de poder mantener un mínimo de seguridad en salud pública, pero, a la vez, manteniendo la confidencialidad de los datos.

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La necesidad de condenar y perseguir los diferentes tipos de comercio de órganos.

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La forma en la que las autoridades sanitarias van a autorizar a los diferentes hospitales o centros sanitarios para llevar a cabo procedimientos de donación/trasplante.

Recientemente, el Consejo de Europa ha adoptado un texto legal completo, referido a los trasplantes de órganos y enmarcado dentro de los trabajos de la Convención de Biomedicina. Este texto es de obligado cumplimiento para aquellos países que han firmado la Convención e incluye específicamente los aspectos antes mencionados, además de establecer la necesidad de controlar muy de cerca la donación de vivo, hacer un buen seguimiento desde el punto de vista de la salud pública, obligando a cumplir, en todo momento, las normas profesionales de buena práctica. Incluye, además, la necesidad de que los responsables de la salud se impliquen en temas relacionados con la promoción y publicidad, la dotación de un sistema adecuado de donación, distribución e implante de órganos. Hay un aspecto legal que rara vez se tiene en cuenta en los textos de revisión y es la implicación de jueces y forenses en los procesos de donación. En muchas ocasiones se requiere la autorización judicial (siempre que se trate de una muerte violenta o accidental) y en algunos de ellos no se llega a culminar el proceso de donación por falta de esta autorización. En nuestro medio, hace años, el

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problema era considerable: en la Comunidad de Madrid se recogieron un 3,5% de negativas judiciales entre 1991 y 1994. Hoy día, en toda España, las negativas judiciales no suponen más del 1-2% de todos los casos. En otros países, el problema es mayor. En Estados Unidos, entre 1990 y 1992, el 7 al 11,5% de todos los casos examinados por el "coroner" fueron rechazados. No existe acuerdo sobre los casos en los que los jueces o forenses deban denegar la autorización. Para algunos juristas no hay motivo de negativa si se cumplen los requerimientos que marca la ley; para otros, la donación puede interferir con las diligencias penales y de estudio necrópsico y evaluación de pruebas en casos de asesinato. En cualquier caso, los proyectos de colaboración, sistemas de información y participación en los programas docentes de los colectivos de juristas constituyen un buen punto de apoyo para tratar de reducir al mínimo los casos.

Coordinación de actividades El proceso de donación y trasplante habitualmente tiene lugar en hospitales diferentes, separados geográficamente. Requiere un sinfín de arreglos intra y extrahospitalarios, requiere una cuidadosa selección de receptores, un impecable manejo de las listas de espera y unos criterios de distribución que reflejen el consenso de todos los participantes y además se apliquen con rigurosidad. La Coordinación de la logística del trabajo intrahospitalario y de los transportes entre centros debe funcionar como un reloj. El sistema que da soporte a todo este entramado debe estar preparado y perfectamente "engrasado" para actuar durante las 24 horas del día. En la mayoría de los países u organizaciones de trasplante, los sistemas que se pusieron en marcha para llevar a cabo las tareas administrativas se dedicaron casi exclusivamente al mantenimiento de las listas de espera, la distribución de órganos y los análisis estadísticos. Parece lógico pensar, sin embargo, que un sistema que pretende la mejora continua de los procesos de donación y trasplante no puede quedarse en la mera distribución de órganos y arreglo de aspectos logísticos. El sistema debe actuar sobre todas las fases del proceso, detectar cualquier posible problema y proponer las soluciones más adecuadas. Ello, lógicamente, debe estar basado en la aplicación de protocolos bien diseñados y en el correcto análisis de los datos obtenidos. El sistema debería ser responsable además, de la promoción de la investigación, la planificación de actividades y el mantenimiento de una garantía de transparencia en todo el proceso.

Criterios de distribución de órganos p ara traspl ante La distribución de órganos es, obviamente, un punto clave para el mantenimiento de la credibilidad de un sistema. Los criterios deberán ser aprobados por todos los implicados y cubrir las garantías de equidad para los pacientes en lista de espera. No hay criterios que puedan ser aplicados de forma general en todos los países; si los hubiera, todos los estaríamos usando. Deben desarrollarse, para cada lugar, aquellos programas de distribución que están más acordes con las características geográficas, sanitarias y sociales y con las posibilidades de cada organización. Dentro de la variabilidad que podemos encontrar al analizar los sistemas de distribución, sí cabe exigir que estos sean públicos y que se ajusten a los principios de equidad y no discriminación para los diferentes grupos de pacientes que se encuentren en la lista. Recientemente, el Consejo de Europa ha aprobado unas recomendaciones sobre el mantenimiento de las listas de espera para trasplantes y distribución de órganos que especifican muy claramente estos puntos:

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Los Estados miembros garantizarán que el sistema de distribución provea de un acceso equitativo al trasplante y que los criterios de distribución se basen en reglas transparentes y justificables que prestarán especial atención a los aspectos médicos.

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Deberá haber un mecanismo de mantenimiento de listas de espera, oficialmente reconocido, a nivel Regional, Nacional o Supranacional.

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Los pacientes deberán estar registrados en una única lista de espera oficial.

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Deberán establecerse, por consenso médico, los criterios de aceptación de pacientes en lista de espera, asegurándose también en este punto la no discriminación.

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La lista de espera deberá ser actualizada y los criterios aplicados en una instancia independiente de los equipos de trasplantes.

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Los datos serán objeto de análisis periódico, con el fin de poder corregir las diferencias de acceso de los diferentes grupos.

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•

La organización que se encargaría del mantenimiento de las listas de espera deberá publicar periódicamente los datos relativos a los flujos evolutivos de las listas, y a los tiempos de espera.

De todas estas recomendaciones se desprende la necesidad de establecer un sistema de distribución que actúe como garante de la transparencia de un proceso en el que no se podrá, con casi total seguridad, hacer frente a todas las necesidades y donde nos vamos a mover con márgenes no deseados de largas demoras y mortalidad en estos tiempos de espera.

Sistemas organiz ativos de soporte Existe bastante acuerdo en los diferentes países acerca de la necesidad de dotarse de un sistema organizativo para coordinar las actividades de donación y trasplantes. Obviamente, tampoco hay reglas generales acerca de cómo deben constituirse estas entidades y sus características son, por lo tanto, diferentes de unos países a otros.

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El ámbito de actuación es variable y puede abarcar una región, un país completo o bien ser una organización supranacional.

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El tamaño, como consecuencia, también es variable.

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Las organizaciones pueden depender de los equipos profesionales o de la Administración Sanitaria o de una forma mixta, de ambos.

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En cuanto a la estructura, ésta puede ser una agencia privada, una entidad pública o una fundación.

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Puede trabajar de forma centralizada o descentralizada.

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Puede tener competencias sólo en distribución y mantenimiento de listas de espera o encargarse del soporte de todo el proceso.

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Puede tener actividad sólo en extracción e implante de órganos sólidos o bien de órganos sólidos y cualquier otro tejido, células o piezas anatómicas para trasplantes.

Las diferencias que encontramos al caracterizar las diferentes organizaciones de trasplantes son el producto de su origen, su historia, los perfiles profesionales de los fundadores y directores, el sistema sanitario, los recursos que se pueden emplear, etc. No hay una fórmula sencilla con la que podamos obtener un producto aplicable a cada país. Está claro, por lo tanto, que no hay soluciones universales, que cada país debe desarrollar el sistema que más convenga y que pueda cubrir todos los aspectos, promoción de la donación, perfeccionamiento de los sistemas técnicos al servicio de los programas de obtención y distribución de órganos y mantenimiento de las listas de espera. Un sistema organizativo que asegura que la tasa de donación de órganos está en los límites adecuados a su potencial y que cuando no lo está, al menos asegura un programa de detección de errores y problemas y puesta en marcha de soluciones.

Sistema de soporte general Existen pocas dudas acerca de que se debe abordar este problema organizativo de forma general. El quid de la cuestión está en diseñar un sistema que sea eficaz tanto para actuar como soporte de todo el proceso como para acometer correctamente la distribución de los órganos. ¿Cuál puede ser, en este sentido, el sistema más eficaz? Se ha descrito que la distribución de órganos se lleva a cabo de una forma más eficiente cuanto mayor es el número de posibles candidatos a trasplante: "The larger the pool, the better the match". Los casos más urgentes, los receptores con más dificultades (niños, pacientes hiperinmunizados, etc.) y otras situaciones comprometidas no pueden ser solucionadas con eficacia si se trabaja en el ámbito de una organización pequeña. Sin embargo, con respecto a la eficacia en las tasas de donación de órganos, los datos publicados apuntan en sentido diferente: las organizaciones más pequeñas parecen ser más eficientes, probablemente, porque tienen un mejor conocimiento de los factores que afectan localmente a los programas de donación, porque tienen una mayor agilidad a la hora de detectar problemas y más posibilidades de actuar para solventarlos. Por otro lado, las organizaciones grandes, centralizadas, que no permiten la participación en la toma de decisiones, son altamente desmotivadoras y esto no contribuye a promover la donación de órganos.

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Es conveniente tratar de combinar los beneficios derivados de poder tener un gran pool de pacientes en lista de espera con una tasa elevada de donación de órganos. Probablemente, la clave está en intentar combinar las acciones de organizaciones locales y descentralizadas que pueden obtener buenos resultados en la obtención de órganos, de forma que mediante convenios específicos de acuerdo y colaboración puedan participar e integrarse en un sistema general más grande que se enfrente a los problemas derivados de la distribución, y mantenimiento de registros de seguimiento de origen y destino, un sistema que dé suficientes garantías a la hora de proporcionar un marco legal general adecuado, y de asegurar la participación de todos. Un sistema que trata por todos los medios de implicar a las Autoridades Sanitarias, que serán los proveedores de los recursos adecuados. En cualquier caso, sea el que sea el sistema elegido, debe garantizar los siguientes puntos básicos que son comunes a cualquier Sistema Sanitario o País en relación a los procedimientos de donación y trasplante:

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Registro y análisis de datos.

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Diagnóstico de problemas - Soluciones adecuadas.

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Planificación Sanitaria.

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Marco legal adecuado.

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Garantía de equidad y transparencias.

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Investigación y docencia.

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Información y promoción.

Evolución de la donación en España Desde hace 10 años, y tras el establecimiento de toda una infraestructura al servicio de la donación y la sistematización de la detección de donantes y la obtención de órganos, el número de donantes ha crecido progresivamente (Fig. 20.2.2). La tasa de donación ha subido hasta superar los 33 donantes por millón de población, cifra que supone más del doble de la media de la UE o más de 10 puntos por encima de Estados Unidos (Fig. 20.2.3). Como dato curioso se puede apuntar que la tasa de donación más baja de todas las CCAA, 16,4 donantes p.m.p, supera muchos de los países europeos donde la tasa de donación ha caído progresivamente (Fig. 20.2.3). En el pool general de donantes hay siempre un número determinado que es trasladado a quirófano, del que se extraen órganos sólidos que posteriormente no pueden ser utilizados. En el año 1998, de los 1.250 donantes registrados fueron verdaderamente útiles, es decir, al menos un órgano sólido fue trasplantado, 1.162, lo que dejaría la tasa de donación útil, real, en 29,3 donantes p.m.p. En 1999, estos mismos datos fueron respectivamente 1.334, 1.220 y una tasa de 30,8 donantes útiles p.m.p. Es, sin embargo, importante seguir trasladando a quirófano a cualquier posible donante del que se vislumbre una posibilidad de utilización. Si no lo hacemos así, seguramente muchos órganos no se hubieran extraído y no se hubieran, por lo tanto, implantado. Las causas de no utilizar estos órganos varían desde los problemas técnicos en la extracción a la existencia de un tumor o la incapacidad de encontrar un donante adecuado, como ya se ha puesto de manifiesto en diferentes estudios.

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Evolución de la donación en España, 1989-1999. Figura 20.2.2.

Tasas de donación en otros países de nuestro entorno. Figura 20.2.3.

Características de los donantes A lo largo de estos años, las características de los donantes han cambiado significativamente en nuestro país. En las figuras 4 y 5 se observa cómo se ha incrementado la edad y cómo ya más del 30% de nuestros donantes tienen más de 60 años y el 11% tienen más de 70 años. En 1992, estas proporciones eran totalmente diferentes, ya que más de la mitad de los donantes tenía menos de 45 años. Por otro lado, la causa más frecuente de muerte encefálica en nuestros donantes es la hemorragia cerebral, no llegando, en los últimos tres años, al 25% los donantes que fallecen en un accidente de tráfico (Fig. 20.2.6). No es probable que esta tendencia cambie, dado el envejecimiento progresivo de la Sociedad Española y la caída, en la primera mitad de los 90, y posterior estabilización de la siniestralidad vial. La proporción de sexos entre nuestros donantes ha permanecido siempre en intervalos muy similares, que oscilan entre el 62-64% de varones y el 38-34% de mujeres. La distribución de los grupos sanguíneos en la población general española se mantiene en niveles estándar de: 44% grupo A, 43,7% grupo 0, 8,7% grupo B y 3,5% grupo AB, sin embargo, en los donantes de órganos para trasplante la distribución no se corresponde con lo anteriormente expuesto (Fig. 20.2.7). Ello, sumado a la utilización de órganos de donantes de grupo sanguíneo 0 para receptores de otros grupos sanguíneos, hace que haya muchos más pacientes del grupo 0 acumulados en lista de espera y que el tiempo que esperan sea mayor. En el caso del trasplante cardíaco, la mediana de espera para un trasplante en un receptor del grupo 0 es de 109 días,

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mientras que para un receptor de grupo A es de 50 días. La mortalidad en lista de espera de trasplante cardíaco es del 6,2% para el grupo A y del 9,2% para el grupo 0.

Edad media de los donantes en España, 1992-1999. Figura 20.2.4.

Grupos de edad de donantes en España, 1992-1995. Figura 20.2.5.

Causas de muerte cerebral de los donantes en España, 1992-1995. Figura 20.2.6.

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Grupos sanguíneos de los donantes en España, 1992-1995. Figura 20.2.7. Las prevalencias de serologías positivas frente a diferentes virus se ha ido modificando en los últimos años. En la figura 8 (Fig. 20.2.8) vemos cómo la prevalencia de antígeno de superficie de la hepatitis B ha bajado del 1,7% al 0,5%, la del virus de la hepatitis C se mantiene alrededor del 2% y la del CMV está por encima del 75%. Esto, lógicamente, condiciona que algunos órganos no puedan ser utilizados para trasplante, aunque existen programas que aceptan utilizar riñones infectados por virus de la hepatitis C (VHC+) para implante en receptores VHC+; esta posibilidad se ha reducido drásticamente en los últimos años. Entre 1993 y 1995, el 75% de los riñones VHC+ se utilizaba, mientras que actualmente tan sólo el 50% de estos órganos encuentran un receptor adecuado. Probablemente ello está en relación con el descenso de la prevalencia de VHC+ en pacientes en diálisis que ha pasado del 36 al 17%, según datos comunicados recientemente en el VII Simposium sobre VHC y nefrología. En anteriores comunicaciones ya se había puesto de manifiesto esta problemática, así como la relación directa entre la mayor prevalencia y edad y lo que ello conlleva, en cuanto al número de órganos descartados para trasplante. En lo que se refiere a otros factores que de una u otra manera pueden afectar a la posterior viabilidad del trasplante renal, se pueden hacer algunas consideraciones sobre la base de los datos recogidos en el registro de donantes de la ONT. En el año 1996, el 20% de los donantes tenía antecedentes conocidos de HTA, dato que se ha incrementado en 1999 al 22%. En 1996 se registró un 3% de donantes con antecedentes de diabetes mellitus (DM), cifra que ha supuesto el 5,7% en 1999 (Fig. 20.2.9). Pero si desglosamos estos datos por grupos de edad, vemos cómo en 1999, entre los donantes de más de 70 años, el 61,5% tenían antecedentes de HTA y el 22,2% antecedentes de DM. En los donantes entre 60 y 70 años, estos porcentajes fueron del 47,7% y 16,7%, respectivamente y se reducían al 20,4% y 5,1% si lo analizábamos en los donantes de menos de 60 años (Fig. 20.2.10). Así pues, más de un tercio de los donantes tienen alguna asociación de dos o más factores considerados como de riesgo para la producción de daño renal. Esta tendencia evolutiva en las características de los donantes, lógicamente, no va a regresar, y ello ha sido motivo de preocupación y del desarrollo de múltiples estudios por parte de los profesionales, de cara a poder seguir asegurando una viabilidad del injerto a largo plazo. Por ello, a la vez que se aceptaban retos cada vez mayores, se introducían técnicas innovadoras tanto en la preservación como en el implante y posterior seguimiento. No obstante, todo el mundo coincide en que, de cara al futuro, habrá que establecer las compatibilidades de donante y receptor, teniendo en cuenta muchos factores que tienen influencia en la evolución posterior, factores dependientes del donante pero también del receptor, que no sólo tienen que ver con aspectos inmunológicos, sino también con la edad, el sexo, la enfermedad de base, el tiempo de isquemia o el tratamiento inmunosupresor. Estos factores deberán ser objeto de análisis antes de decidir la pareja donante-receptor ya que, como decíamos, la tendencia evolutiva de las características de los donantes no va a ser fácilmente modificable.

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Serología vírica en donantes de órganos, 1992-1995. Figura 20.2.8.

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Antecedentes de HTA y diabetes mellitus en los donantes en España, 1996-1999. Figura 20.2.9.

HTA y diabetes mellitus en los donantes según el grupo de edad. España, 1999. Figura 20.2.10.

El proceso de donación. Análisis y garantía de calidad En 1993 comenzó a esbozarse, en el ámbito del País Vasco, la posibilidad de analizar el proceso de donación paso a paso, con el fin de detectar qué puntos débiles tenía el proceso y dónde había que poner más esfuerzos para mejorarlo. La aplicación práctica de esta sistemática de trabajo obtuvo sus frutos con un importante incremento en el número de donantes, básicamente, debido a un incremento de la detección. A partir de entonces, y de forma progresiva, se han ido desarrollando diferentes estudios que trataban de establecer el potencial de donación y las pérdidas para, a partir de ahí, programar las diferentes actuaciones que, sobre todo, afectan a programas de formación continuada. Más recientemente, se ha establecido una sistemática común de control del proceso en la mayor parte del Estado. Los objetivos de estos programas son, por lo tanto, definir la capacidad teórica de donación, detectar los eslabones más débiles de la cadena y describir qué factores hospitalarios tienen más influencia en el proceso. La metodología consiste en un proceso de autoevaluación continua y descripción de las características demográficas y de los indicadores hospitalarios, pero también incluye la posibilidad de realizar una evaluación externa, cuyos resultados en los últimos dos años se pueden apreciar en la tabla 1.

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Sabemos que entre el 1 y el 3% de todas las muertes hospitalarias, o lo que es lo mismo, el 12-13% de las muertes en CI, son muertes encefálicas (cifra que se mantiene muy estable y es similar a la publicada por otros autores). En general, podemos observar cómo desde los primeros datos parciales publicados que nos hablaban de un 12-14% de muertes encefálicas no detectadas hemos pasado a un 2%. Asimismo, de los primeros datos en los que un 11-14% de los potenciales donantes presentaba una parada cardíaca irreversible durante el proceso, hemos ido reduciendo este problema a menos del 5%, y las negativas judiciales ya no afectan más que al 1,7% de todos los casos judiciales. Permanece, sin embargo, el escollo de las negativas familiares. Como puede apreciarse en la figura 11, que refleja las negativas familiares en todo el estado durante los últimos años, la tasa aún se mantiene cercana al 22%, suponiendo un total de 404 posibles donantes en 1999. Son muchos los estudios que se han realizado en España sobre la negativa familiar, sus causas y sus posibles soluciones. Desde hace tiempo tratamos de afrontar el problema desde diferentes aspectos, la promoción de la donación e información al público en general y el desarrollo de programas de formación específicos para las personas responsables de los procesos de donación. Tabla 20.2.1. Programa de Control de Calidad del Proceso de Donación (Área Insalud). Causas de pérdidas de posibles donantes en el proceso (% sobre el total de muertes encefálicas) 1998

1999

Muertes encefálicas (% del total de muertes en Cuidados Intensivos) 12,5

12,7

No detección

4

2,1

Contraindicaciones médicas

29,1

26,8

Negativas familiares

13,1

15,8

Problemas de mantenimiento: paradacardiorrespiratoria irreversible

5,5

4,7

Otras pérdidas

1,6

2,3

Donantes efectivos

46,7

48,3

Negativas familiares en España, 1992-1999. Figura 20.2.11.

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Trasplante renal de vivo frente a trasplante renal de cadáver, en diferentes países de nuestro entorno (1998 y España, 1999). Figura 20.2.12.

Donación de vivo La donación de vivo sigue siendo en España testimonial, tan sólo un 1% de los trasplantes renales que se realizan al cabo del año son de donante vivo, porcentaje que resulta claramente inferior a la de otros países (Fig. 20.2.12), y es muy escaso el número de trasplantes hepáticos. Sin ánimo de realizar una promoción abierta, pero con la intención de presentar la realidad de las posibilidades del trasplante de vivo en España, se han redactado recientemente, en colaboración con los profesionales, dos documentos sobre el particular, uno dedicado al trasplante renal y otro al hepático, que recogen la realidad de los procedimientos, la normativa que deben seguir y las posibilidades de indicación y resultados.

Donación en asistolia En 1999, un total de 32 donantes (2,4% del total) fueron donantes en asistolia. Los órganos obtenidos en estas circunstancias han demostrado ser órganos viables. Su funcionamiento y supervivencia son superponibles a medio y largo plazo a los obtenidos en donantes en muerte encefálica. De estos donantes se trasplantaron un total de 43 riñones y siete hígados, lo que supone el 2,1% de la actividad total de trasplante renal y menos del 1% de la actividad de trasplante hepático. Sin embargo, al ser una actividad muy concentrada en pocos centros, debemos destacar que en uno de ellos alcanza el 50% de la actividad de donación y el 26% de la actividad de trasplante renal. La figura 13 resume la evolución de la donación en asistolia en los últimos años. En nuestro país, este procedimiento fue objeto de un documento de consenso y, más recientemente, de su inclusión dentro del nuevo marco legal.

Evolución de la actividad de trasplante en España La tabla 2 resume la actividad de todos los programas de trasplante en nuestro país en los últimos años. En cuanto al trasplante renal, se observa un importante incremento en el número de pacientes trasplantados, si bien no se corresponde con el mayor crecimiento proporcional de la donación. Ello es debido al importante incremento de los órganos descartados para trasplante, tanto en términos absolutos como porcentuales, sobre todo, observado en el último año (Fig. 20.2.14). Además, recientemente, se ha ido introduciendo poco a poco la posibilidad del doble trasplante en un solo paciente cuando el grado de lesión histológica, o el tamaño renal así lo indican conveniente. Por otro lado, cada año más riñones se envían a otros países, por no encontrar en nuestro país el receptor adecuado. En 1998 fueron 17, en 1999 fueron 28 y en total desde 1990 han sido 140 los riñones enviados.

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La evolución del número de pacientes en tratamiento sustitutivo y de la lista de espera de Tx. renal queda reflejada en la tabla 3 (Tabla. 20.2.3). Hay que señalar que son datos que la ONT recoge en una encuesta a las unidades de trasplante renal y Servicios de Salud de las CCAA. En absoluto se trata de un registro en regla, pero probablemente no sean datos muy alejados de la realidad. Es llamativo observar cómo la incidencia y prevalencia de IRC aumentan de año en año y cómo los porcentajes de pacientes en lista de espera se reducen progresivamente. Hace 10 años, un 40% de los pacientes en diálisis estaba en lista de espera para trasplante renal, hoy día, tan sólo el 21%.

Evolución del número absoluto de donantes en asistolia en nuestro país (1994-1999). Figura 20.2.13. Tabla 20.2.2. Evolución de la Actividad de Trasplantes en España 1989-1999 Años

198 9

199 0

199 1

199 2

199 3

199 4

Donantes 569 681 778 832 869 960 cadáver pmp 14 17,7 20,2 21,7 22,6 25 Donantes 30% 51% 64% 69% 70,5% 77% multiorgánico s Tx renal de 1.021 1.224 1.355 1.477 1.473 1.613 cadáver pmp 26,5 31,8 35,2 38,4 38,4 42 Tx renal de 18 16 16 15 15 20 donante vivo pmp 0,5 0,4 0,4 0,4 0,4 0,5 Trasplante 170 313 412 468 495 614 hepático pmp 4,4 8,1 10,7 12,1 13 16 Trasplante 97 164 232 254 287 292 cardíaco pmp 2,5 4,6 6 6,6 7,5 7,6 Trasplante 5 4 3 1 cardiopulmon ar Trasplante 2+ 3+ 10+ - 16 + 4 17 + pulmonar 19 (Uni+Bi) pmp 0,5 0,9 Tx páncreas- 9 19 21 26 24 16 riñón pmp 0,2 0,5 0,5 0,7 0,6 0,4 Población 38,42 38,42 38,42 38,42 pmp: por millón de población. * Tx Cardiopulmonares incluidos Riñón-Páncreas y Tx Hígado-Riñón-Páncreas incluidos.

- 951 -

199 5

199 6

199 7

199 8

199 9

1.037

1.032

1.155

1.250

1.334

27 83%

26,8 29 31,5 33,6 79,5% 82,3% 84,5% 85,3%

1.765

1.685

1.841

1.977

2.006

46 35

43,8 22

46,4 20

49,8 19

50,6 17

0,9 698

1,3 700

0,5 790

0,5 899

0,4 960

18,1 278

18,2 282

20 318

22,6 349

24,2 336

7,2

7,3

8 1*

8,8 7*

8,5 4*

17 28 1,1 24

+ 27 49 1,7 24

+ 26 82 2,7 27

+ 26 + 40 102 95 3,2 28**

+

3,4 25

0,6 0,6 0,6 0,7 0,6 38,42 38,42 39,66 39,66 39,66 en Tx Cardíaco y Tx Bipulmonar. ** Tx

Riñones desechados para trasplante, número y proporción. España (1990-1999). Figura 20.2.14. Sería interesante ver la evolución demográfica de estos pacientes para tratar de dar una explicación lógica al proceso. La figura 15 recoge la actividad de trasplante renal pediátrico, así como el número de pacientes pediátricos que se encuentran en lista de espera al final de cada año, lo que demuestra una situación muy favorable para los pacientes pediátricos con respecto a los adultos.

Trasplante renal pediátrico y pacientes pediátricos en lista de espera. España (1994-1999). Figura 20.2.15. Tabla 20.2.3. Tratamiento sustitutivo de la IRC en España Año

Trasplante

Diálisis

Lista de espera (LE)

(%)

Hiperinmunizados (% de la LE)

1991

7.300

13.752

5.563

40

8

1992

8.219

14.000

5.151

37

8

1993

9.074

14.386

5.097

35,4

6,3

1994

9.485

15.048

4.621

30

6,5

1995

10.703

15.408

4.467

29

7,7

1996

11.400

15.577

4.444

28,5

7,3

1997

12.071

16.772

4.035

24

9

1998

12.628

17.536

3.850

22

10,7

1999

13.514

18.151

3.922

21,6

9,7

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Capítulo 20.3. Evaluación del donante y receptor del trasplante renal J. G. Cotorruelo M. Arias

Tabla de contenidos

El donante de órganos renales. Tipos de donante. Evaluación y selección de los donantes Donante cadáver en situación de muerte encefálica Donante cadáver en asistolia Donante vivo El receptor. Criterios de inclusión en lista de espera para trasplante renal Contraindicaciones absolutas del trasplante renal Contraindicaciones relativas Consentimiento informado Selección de la pareja donante-receptor Lista de espera de un trasplante renal Bibliografía

El donante de órganos renales. Tipos de donante. Evaluación y selección de los donantes El factor principal que limita el trasplante es la disponibilidad de órganos para poder realizarlo. En el trasplante renal, la fuente de órganos puede ser una persona fallecida, bien en situación de muerte cerebral o de parada cardíaca irreversible o una persona viva, dado que es un órgano doble. El tipo de donante matiza de manera importante las características del riñón donado, por lo que abordaremos su evaluación y selección en cada caso.

Donante cadáver en situación de muerte encefálica Una persona está en muerte encefálica cuando tiene un cese irreversible de las funciones encefálicas. En España, el Real Decreto 2070/1999 regula la obtención y utilización clínica de órganos humanos y en un anexo al decreto se especifican los protocolos de diagnóstico de muerte. Para el diagnóstico de muerte encefálica se exige que el coma sea de etiología conocida y de carácter irreversible y sistematiza la exploración neurológica que confirma esta situación clínica. Establece un período de observación variable, según que el diagnóstico se haya hecho en función de la exploración neurológica o bien se haya acompañado de pruebas instrumentales específicas y, también, según la causa de la muerte. La principal característica que define a este tipo de donante es que estando el individuo muerto, gracias a la respiración asistida y a que el corazón está latiendo, se mantiene la perfusión de los órganos hasta el momento del acto quirúrgico de la extracción y se evita la isquemia caliente, permitiendo la realización de trasplantes de órganos vitales. La situación clínica de muerte encefálica conlleva una serie de alteraciones hemodinámicas, por la liberación de catecolaminas tras la herniación del tronco cerebral y alteraciones endocrinas, por la disfunción del eje hipotálamohipofisario, que comprometen la perfusión de los órganos. De ahí que estos cadáveres precisen una atención especial para su mantenimiento hasta el momento de la extracción de los órganos. En general, todo cadáver en muerte encefálica es un donante potencial de órganos, si no padece una enfermedad transmisible y tiene una función adecuada del órgano a trasplantar. Las características del donante potencial están matizadas por el órgano que se pretenda trasplantar. Se consideran contraindicaciones absolutas a la donación:

•

Presencia de anticuerpos antiVIH, o antecedentes sociales de prácticas de riesgo para dicha enfermedad.

•

Presencia de un cáncer o antecedentes oncológicos a excepción de carcinomas in situ y cáncer de piel, no melanomas y algunos cánceres del sistema nervioso central.

•

Presencia de sepsis o enfermedad vírica activa.

- 953 -

•

Arteriosclerosis generalizada.

La situación clínica de muerte cerebral es excepcional, apenas representa el 2% de los fallecidos en un Hospital, y casi la mitad no llegan a ser donantes efectivos, debido a que son excluidos por contraindicación médica o por negativa familiar a la donación. Los donantes potenciales pueden tener características, en cuanto a factores biológicos y clínicos, muy diversas. La edad, los antecedentes patológicos y la etiología de la muerte cerebral: traumática, por accidente cerebrovascular, anóxica, por tumor cerebral, etc., aun en presencia de unas pruebas funcionales renales aceptables, entrañan un factor de riesgo para el éxito del trasplante. Por ello, es necesario evaluar cada donante de manera individualizada y establecer los factores de riesgo que presenta, que pueden influir en la selección del receptor. La edad en sí misma no es un criterio de exclusión, sin embargo, y ya que la función de los riñones declina con la edad, cuanto mayor sea el donante, asumimos más riesgo de mala función del injerto. Los donantes de más de 55 o 60 años deben ser evaluados especialmente en cuanto a la función renal, exigiendo un aclaramiento de creatinina superior a 60 ml/minuto y, una vez extraídos, el número de glomérulos esclerosados en la biopsia debe ser inferior al 20%. Es recomendable realizar el trasplante con estos órganos con poca isquemia fría. En el otro extremo, los donantes de menos de dos años o de 12 kg de peso tienen una tasa inaceptable de trombosis por lo que no deben utilizarse a menos que se tenga experiencia para ponerlos en bloque. En cuanto a las infecciones víricas, descartados los pacientes infectados por VIH, los donantes con antígeno de superficie positivo para la hepatitis B, siempre que no tengan una hepatitis activa y el antígeno delta sea negativo, pueden utilizarse en pacientes seropositivos, los donantes infectados por el virus de la hepatitis C pueden utilizarse para pacientes con PCR positiva, es decir, con viremia demostrada. Con respecto al CMV, los donantes positivos deben utilizarse en receptores positivos, limitando al máximo la incompatibilidad con el receptor.

Donante cadáver en asistolia En un intento de aumentar el número de donantes y dado que el riñón tolera mejor la isquemia que otros órganos o, al menos, el déficit inicial de su función no compromete la vida del paciente trasplantado, se ha considerado de nuevo la posibilidad de obtención de riñones de cadáveres en parada cardíaca irreversible. Los donantes en asistolia fueron la fuente principal de órganos en las primeras épocas del trasplante renal, cuando no estaba establecido el diagnóstico de muerte encefálica y se abandonó su utilización porque se obtenían mejores resultados con donantes en muerte encefálica. Con la experiencia actualmente acumulada es posible obtener, con estos donantes adecuadamente seleccionados, resultados similares a los de fallecidos en muerte encefálica. En el anexo del Real Decreto 2070/1999, mencionado anteriormente, también se protocoliza el diagnóstico de muerte por parada cardiorrespiratoria, estableciendo que la irreversibilidad del cese de las funciones cardiorrespiratorias se deberá constatar tras un adecuado período de aplicación de maniobras de reanimación cardiopulmonar avanzada. Las maniobras de mantenimiento, viabilidad y preservación de los órganos sólo se podrán iniciar cuando haya constancia escrita de la muerte, estableciendo, además, una serie de tutelas en los casos que sea necesaria la autorización judicial. Existen cuatro categorías de posibles donantes en asistolia definidas según la clasificación realizada en la conferencia de Maastrich.

•

Tipo I: Ingresa en parada cardíaca en el Hospital y no ha tenido maniobras de reanimación previas.

•

Tipo II: Individuos en situación de parada cardiorrespiratoria en los que las maniobras de reanimación son ineficaces.

•

Tipo III: A la espera de presentar parada cardíaca. on pacientes con lesiones neurológicas graves, que no cumplen los requisitos de muerte cerebral, pero que por su mal pronóstico no son subsidiarios de soporte vital. Dentro de este grupo se incluyen también los individuos a que se les desconecta del respirador.

- 954 -

•

Tipo IV: Individuos con el diagnóstico de muerte cerebral que sufren una parada cardíaca antes de proceder a la extracción de los órganos.

Existen grupos, como el del Hospital Clínico San Carlos de Madrid, con una amplia experiencia en este tipo de donantes, que utilizan como método de preservación el Bypass cardiopulmonar y seleccionan donantes principalmente del tipo II con edades inferiores a 45 años y obtienen supervivencias a los cinco años similares a la de los trasplantes realizados con riñones obtenidos de donantes en muerte encefálica, aunque la incidencia de necrosis tubular es muy superior. La valoración de este tipo de donantes es similar a la de los donantes en muerte encefálica.

Donante vivo Existe una gran disparidad entre los diversos países en la utilización de este tipo de donantes y así como en España apenas representan el 1% de los trasplantes realizados, en otros países, como Escandinavia o Estados Unidos, representan más del 30%, probablemente, porque en nuestro país tenemos una tasa alta de donantes cadáver. Los resultados obtenidos con este tipo de donantes son muy superiores a los de donante cadáver. Por el tipo de relación entre el donante y el receptor, los donantes pueden estar genéticamente relacionados, bien entre padres e hijos, que comparten un haplotipo o entre hermanos que pueden tener HLA ex antígenos idénticos, siendo los resultados mejores para los HLA idénticos, que para los semiidénticos. Debido a la mejoría en la inmunosupresión, se están obteniendo resultados en trasplantes entre vivos no relacionados mejores que los obtenidos con donante cadáver, por lo que hoy es admisible el trasplante entre vivos emocionalmente no relacionados genéticamente. En el Real Decreto 2070/1999 se establecen toda una serie de condiciones y requisitos para la donación de vivo, en las que se protege la salud del donante, la libertad de consentimiento y se exige que no medie en la donación ningún condicionamiento económico, social o psicológico, por lo que es preceptivo un informe del Comité de ética del Hospital. Este donante potencial debe ser sometido a un examen médico completo, clínico y psicológico, que garantice un estado de salud adecuado que permita que la cirugía se pueda realizar con un riesgo mínimo. Se estima que la mortalidad asociada a la donación de vivo está alrededor el 0,03% y la morbilidad del 0,23% y que a largo plazo, la nefrectomía unilateral no conduce ni a una pérdida progresiva de la función renal ni a mayor frecuencia de hipertensión.

El receptor. Criterios de inclusión en lista de espera para trasplante renal El trasplante renal mejora la calidad de vida de los pacientes con insuficiencia renal crónica y, comparado con la diálisis, tiene un menor coste y mayor supervivencia en todos los grupos de edad con similar morbilidad, de ahí que se acepte como el tratamiento de elección para estos pacientes. Un trasplante renal normofuncionante permite una depuración 5 a 10 veces mayor que cualquier método dialítico, normaliza el metabolismo óseo, el hematocrito y permite, incluso, que las mujeres puedan concebir y tener descendencia. En general, todo paciente con insuficiencia renal terminal que no presente otras complicaciones o patologías graves asociadas que condicionen su supervivencia a corto plazo, y tenga juicio suficiente para entender y asumir la terapéutica, sería subsidiario de recibir un trasplante. Sin embargo, el trasplante no es la panacea de esta enfermedad, ya que no consigue una recuperación total de la salud y tiene una duración limitada (la vida media del injerto, en el trasplante de cadáver, es de 10 años). Los efectos colaterales asociados a la inmunosupresión conllevan un aumento de riesgo cardiovascular, ya de por sí elevado en estos pacientes, de las infecciones y de los procesos neoplásicos. Además, no es posible trasplantar a todos los pacientes que lo precisen, ya que la escasez de órganos es el factor fundamental que limita la actividad de trasplantes.

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Aunque España tiene la tasa de trasplante renal más elevada del mundo, en 1999 se realizaron 2.023 trasplantes renales (50,6 por millón de población), a comienzos del 2000 había 3.992 pacientes esperando un injerto.

Contraindicaciones absolutas del trasplante renal Las contraindicaciones formales o absolutas para un trasplante renal son muy pocas y no siempre aceptadas. No se suele incluir a los pacientes en lista de espera cuando su expectativa de vida es menor de dos años, cuando tienen antecedentes recientes de neoplasia, infección activa, patología psiquiátrica grave o son drogodependientes.

Contraindicaciones relativas La experiencia acumulada nos ha permitido conocer una serie de factores que influyen en la supervivencia del injerto y del paciente trasplantado; algunos tienen relación con su situación clínica en el momento del trasplante y es necesario identificarlos y corregirlos antes de la intervención. Atendiendo a la información obtenida del estudio rutinario de valoración, se pueden plantear consideraciones especiales en cada paciente, que pueden influir en la decisión de trasplantarle.

Edades extremas del paciente La mayoría de los centros no tiene establecido un límite de edad para trasplantar. La edad influye tanto en la supervivencia del paciente como del injerto. En los niños y jóvenes, el tratamiento de elección es siempre el trasplante; sin embargo, por debajo de un año o de 10 kilos de peso, el porcentaje de fallos es muy alto, fundamentalmente, por problemas técnicos, por lo que es aconsejable esperar a que alcancen dicho peso antes del trasplante. Con el trasplante en pacientes de edad avanzada se obtienen supervivencias del injerto similares a las de edades más jóvenes, aunque presentan una mayor mortalidad, por complicaciones cardiovasculares o infecciones, sugiriendo que estas personas tienen menos rechazos o son de menor gravedad por una respuesta inmunitaria atenuada. Con similar comorbilidad, las personas de edad avanzada trasplantadas tienen una mejor supervivencia y rehabilitación que los que permanecen en diálisis, por lo que el trasplante debe ser planteado independientemente de la edad. En estos pacientes se deben evaluar fundamentalmente los problemas secundarios a patología cardiovascular, pulmonar, gastrointestinal y urológica, responsables de su morbimortalidad.

Enfermedad cardiovascul ar La enfermedad cardiovascular es la primera causa de muerte de los pacientes trasplantados y su presencia antes del trasplante es el principal factor de riesgo, de ahí la importancia de su evaluación pretrasplante. Los pacientes asintomáticos que tengan historia de enfermedad coronaría previa y/o varios factores de riesgo cardiovascular, como diabetes, historia familiar de enfermedad coronaria prematura, tabaquismo, hipertensión e hiperlipidemia y mayores de 65 años, deben ser sometidos a pruebas no agresivas y a una valoración por parte del cardiólogo para establecer el riesgo cardiovascular postrasplante. Cuando se objetiven lesiones coronarias graves de uno o más vasos, los pacientes deben someterse a técnicas de revascularización miocárdica, antes del trasplante. Dado que los pacientes pueden estar incluidos en una lista de espera para un trasplante renal durante bastante tiempo, la valoración de la enfermedad cardiovascular se debe realizar con periodicidad, al menos bianualmente. La incidencia de ictus aumenta después del trasplante renal. Los pacientes con historia previa de enfermedades cerebrovasculares, diabéticos, edad avanzada, fumadores o con hipertensión e hiperlipidemia tienen más posibilidades de desarrollar estos episodios. Los pacientes que han sufrido accidentes isquémicos transitorios u otras enfermedades vasculares cerebrales deben estudiarse mediante doppler carotídeo, e incluso angiografía, con el fin de considerar la posibilidad de realizar una endarterectomía previa al trasplante renal.

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Existe una gran incidencia de enfermedad vascular periférica en los pacientes con insuficiencia renal crónica. Se deben evaluar y tratar aquellos que presentan enfermedad sintomática. Los pacientes con signos o síntomas de enfermedad aortoilíaca deben ser sometidos a estudio mediante doppler y/o arteriografía, para establecer el riesgo quirúrgico y considerar la posible reconstrucción vascular, bien antes o en el momento del trasplante.

Cáncer La terapéutica inmunosupresora favorece el desarrollo de cánceres de novo o puede acelerar el crecimiento de células cancerosas preexistentes y desconocidas en el momento del trasplante. Los pacientes que tienen más probabilidad de desarrollar un cáncer deben ser estudiados antes del trasplante para descartar la presencia de tumores ocultos. Los enfermos de edad avanzada, que pueden permanecer mucho tiempo en la lista de espera de un trasplante, deben ser evaluados periódicamente para descartar patología neoplásica. Aquellos que han sido diagnosticados y tratados de un cáncer, como norma general, deben estar al menos dos años sin recidiva para ser trasplantados, ya que se estima que para la mayoría de los cánceres, este intervalo de tiempo es suficiente para disminuir de manera significativa la probabilidad de que recidiven después del trasplante. En algunos cánceres, como los melanomas malignos, los de pulmón y de origen colorrectal, este período de espera sin recidiva se debe alargar a cinco años y, en cambio, otros cánceres, como los in situ o el basocelular de piel, pueden ser trasplantados sin tiempo de espera.

Infecciones La presencia de una infección activa, de duración previsiblemente limitada y tratable, contraindica el trasplante renal hasta que no se resuelva. Los pacientes sometidos a diálisis peritoneal ambulatoria continua (DPAC) pueden tener peritonitis y es recomendable que transcurran al menos cuatro semanas desde el último episodio antes de realizarse el trasplante. Los pacientes con serología positiva frente al virus de inmunodeficiencia adquirida humana (VIH) pueden ver acelerado el curso de su proceso por la medicación inmunosupresora del trasplante y es preferible tratarlos, en el momento actual, con diálisis y desaconsejar el trasplante. En caso de historia previa o evidencia radiológica de lesiones residuales de tuberculosis, está indicada la quimioprofilaxis con isoniacida en el momento del trasplante.

Enfermedad gastrointestinal Los pacientes con una enfermedad ulcerosa activa no deben ser trasplantados hasta que el brote esté controlado y se confirme endoscópicamente la cicatrización de la úlcera. Todo paciente con antecedentes de gastritis o ulcus debe recibir medicación protectora gástrica en el postoperatorio del trasplante. Debido a que las complicaciones intestinales contribuyen de manera significativa a la morbimortalidad del trasplante, los pacientes que presenten síntomas o historia previa de enfermedad colorrectal o tengan más de 55 años deben ser sometidos a un estudio radiológico (enema opaco). El hallazgo de divertículos a este nivel nos permitirá hacer un mejor diagnóstico diferencial de las posibles complicaciones postrasplante, ya que la colectomía pretrasplante no está claramente aconsejada. Si existe historia previa de colecistitis o los pacientes son diabéticos asintomáticos con colelitiasis tienen un riesgo alto de desarrollar colecistitis postrasplante y, por tanto, se pueden beneficiar de una colecistectomía pretrasplante.

Enfermedad hep ática Los pacientes en diálisis tienen con frecuencia alteraciones enzimáticas, alrededor de un 20% presentan anticuerpos frente al virus de la hepatitis (VHC+) y de un 3% presentan antígeno Australia (HBsAg). Cuando el HBsAg es positivo, aunque existe mayor riesgo de desarrollar una hepatitis crónica activa en el postrasplante, no está contraindicada dicha terapéutica. A los pacientes con HBsAg+ y transaminasas elevadas se les debe practicar una biopsia hepática para evaluar el riesgo del

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trasplante, que será mayor en los que tengan marcadores de replicación viral y lesiones histológicas graves. El pronóstico del trasplante en los pacientes con anticuerpos frente a VHC+ es mejor que el de los pacientes con HBsAg+, aunque también pueden desarrollar a largo plazo una hepatopatía crónica que puede abocar a la muerte o a la necesidad de un trasplante hepático. Los pacientes con VHC+ y viremia negativa por determinación del ARN viral, tienen mejor pronóstico. En presencia de viremia y alteraciones enzimáticas se debe considerar la práctica de una biopsia hepática para descartar una hepatitis crónica activa que se puede beneficiar de tratamiento con interferón previo al trasplante. En presencia de una enfermedad hepática avanzada se puede considerar la práctica de un doble trasplante hepático y renal simultáneo.

Recurrencia de l a enfermedad renal Casi todas las enfermedades que afectan a los riñones nativos pueden recurrir en el injerto, pero, afortunadamente, modifican poco el pronóstico del trasplante, ya que menos del 5% fracasan por recidiva de la enfermedad primaria.

Enfermedades glomerulares p rimarias Glomeruloesclerosis segmentaria y focal: La glomeruloesclerosis segmentaria y focal recidiva en el postrasplante en aproximadamente un tercio de los pacientes y más de la mitad de estos pierden su injerto como consecuencia de la recidiva. Se consideran factores de riesgo de recidiva el que la enfermedad haya tenido un curso tórpido, con evolución a la insuficiencia renal terminal en menos de tres años y que haya recidivado en un trasplante previo, pudiendo, en dichas circunstancias, recidivar en un 60% de los casos. Esta enfermedad afecta principalmente a personas jóvenes y como no es posible establecer de manera concluyente la posibilidad de recidiva, no se debe contraindicar el trasplante. Nefropatía IgA: Hoy en día es la causa más frecuente de nefropatía glomerular, que conduce a insuficiencia renal terminal, recidiva prácticamente en todos los casos, dependiendo del tiempo de seguimiento el que podamos observar su recidiva, pero dado su pronóstico benigno sólo en un 10% va a ser responsable de la pérdida de función del injerto, de ahí que la recidiva tenga poca trascendencia clínica. Glomerulonefritis membrano-proliferativa: La de depósitos densos tipo II recidiva casi en el 100% de los casos, pero con un pronóstico relativamente benigno, ya que sólo un 10-15% perderán sus injertos a causa de la recidiva. La de tipo I tiene un menor índice de recurrencia, estando en torno al 20%, pero con peor pronóstico en los que ha recidivado. Glomerulonefritis con anticuerpos antimembrana basal glomerular: Este tipo de glomerulonefritis recidiva en el injerto en presencia de anticuerpos circulantes antimembrana basal en el momento del trasplante y, por ello, se exige que el paciente, antes de ser trasplantado, tenga un período de al menos seis meses, con un título de anticuerpos circulantes antimembrana basal indetectable.

Enfermedades s istémicas con af ectación renal Como norma general, en enfermedades sistémicas, como las vasculitis y la esclerosis sistémica progresiva, no se debe realizar el trasplante renal en la fase de actividad de la enfermedad y hay que esperar por lo menos seis meses de inactividad clínica y serológica.

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Lupus eritematoso sistémico: Cuando el paciente con nefropatía lúpica entra en diálisis, la enfermedad se suele hacer serológica y clínicamente inactiva y aunque su recurrencia clínica es posible después del trasplante, no suele tener consecuencias sobre la supervivencia del injerto. Un paciente con lupus eritematoso debe esperar a que desaparezca la clínica sistémica y a que se normalicen los marcadores serológicos (complemento, ANA) para ser trasplantado. Amiloidosis: Tanto la forma primaria como la secundaria recurren en un 20-30% de los casos. Estos pacientes tienen un mal pronóstico, debido a que fallecen en el postrasplante por complicaciones infecciosas o cardiovasculares, por lo que deben ser evaluados cuidadosamente antes del trasplante. Síndrome urémico hemolítico: Los pacientes con un síndrome urémico hemolítico tienen entre un 10 y un 20% de posibilidades de sufrir una recidiva en el postrasplante; la recurrencia es más frecuente en niños. En alguna ocasión se ha encontrado que la recidiva tiene relación con la medicación inmunosupresora, como ciclosporina y tacrolimus. Sin embargo, estos fármacos han mejorado la supervivencia del trasplante en estos pacientes y no están contraindicados, salvo que se haya constatado una recidiva precoz en un trasplante previo. Enfermedad de depósito de cadenas ligeras: Dado que esta enfermedad se suele asociar con el mieloma múltiple u otras enfermedades linfoproliferativas, que en sí tienen mal pronóstico, el trasplante renal se considera contraindicado.

Enfermedades metabólicas Diabetes mellitus: La diabetes es la primera causa de insuficiencia renal crónica (IRC) en los pacientes en diálisis en Estados Unidos y la segunda en Europa occidental. La expectativa de vida de los diabéticos con IRC es más corta que la de los no diabéticos en cualquier modalidad de tratamiento, aunque el trasplante ofrece mejores supervivencias que la diálisis. Los peores resultados de los diabéticos trasplantados se deben a que tienen mayor mortalidad por problemas cardiovasculares e infecciones. La revascularización coronaria antes del trasplante renal ha disminuido significativamente la mortalidad por cardiopatía isquémica en los diabéticos tipo I. Se debe realizar una coronariografía a los pacientes diabéticos con síntomas o signos de isquemia cardíaca y a los asintomáticos de alto riesgo, como son los mayores de 45 años o con más de 25 años de evolución de la diabetes, y a los fumadores. Los pacientes diabéticos de alto riesgo deben también ser evaluados para descartar lesiones ateromatosas, tanto en las arterias carotídeas como en las ilíacas. Si un diabético reúne los criterios necesarios para ser trasplantado es aconsejable realizar el trasplante lo antes posible tras su entrada en diálisis o inclusive en la fase terminal de la IRC, sin haber comenzado tratamiento sustitutivo. En jóvenes con diabetes tipo I, que son candidatos para un trasplante renal, se debe considerar la posibilidad de realizar un trasplante combinado de riñón y páncreas. El trasplante combinado, cuando tiene éxito, mejora la calidad de vida del paciente diabético, pero tiene mayor morbilidad que el trasplante de riñón solo y aumenta el riesgo de rechazo del injerto renal. El trasplante de páncreas, en fases tempranas de la insuficiencia renal, puede evitar la progresión de las complicaciones de la enfermedad. Datos recientes demuestran que con la utilización de nuevos inmunosupresores y realizando el doble trasplante en períodos preurémicos, se consiguen supervivencias similares a las de los pacientes no diabéticos.

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Oxalosis: En enfermos con oxalosis primaria se observan depósitos de oxalato en el injerto en el postrasplante inmediato, que conducen a nefrocalcinosis y fallo del mismo. La indicación del trasplante debe ser precoz, para evitar que el depósito de oxalato conduzca a la enfermedad vascular y ósea grave y también para evitar que el acúmulo extrarrenal de oxalato pueda dañar al injerto, por su liberación en el postrasplante. Hoy en día se considera que la opción terapéutica más adecuada es el trasplante combinado de hígado y riñón, en un estadio precoz, con objeto que el nuevo hígado subsane el déficit enzimático.

Patología de las vías urinarias Todos aquellos pacientes con una historia previa de anormalidades vesicales, genitourinarias o con infecciones urinarias de repetición, consecuencia de reflujo o litiasis, deben ser sometidos a un estudio genitourinario, que debe comprender una ecografía de los riñones y de las vías, así como una cistouretrografía. Los pacientes con estenosis ureteropélvica, ureterovesical, reflujo vesicoureteral, vejiga neurogénica, obstrucción del cuello vesical o válvulas uretrales deben ser sometidos a un estudio urológico previo al trasplante, que puede consistir en cistoscopia y estudios urodinámicos. La nefrectomía pretrasplante rara vez está indicada, aunque se recomienda practicarla en pacientes con reflujo asociado a infecciones del tracto urinario, en pacientes con poliquistosis renal con quistes infectados, litiasis origen de infecciones o ante un carcinoma renal.

Retrasplante La pérdida por rechazo de un injerto es actualmente una de las causas más frecuentes de insuficiencia renal en los países occidentales y una cuarta parte de los pacientes en lista de espera han sido trasplantados previamente. El retrasplante se asocia a un peor pronóstico cuando la pérdida del injerto previo fue precoz y por rechazo. Si, además, el paciente ha quedado sensibilizado, existe una mayor dificultad para encontrar un donante compatible. Si el primer trasplante se ha perdido por complicaciones técnicas o rechazo crónico, el retrasplante no implica peor pronóstico.

Consentimiento informado Una vez realizada la evaluación, incluido el estudio rutinario y las consideraciones especiales, si no existen dudas acerca de su inclusión en la lista de espera, se realizará una entrevista con el paciente y sus familiares, con el fin de comunicarle la decisión y explicarle en qué consiste esta inclusión, el trasplante y sus riesgos. En los casos que la evaluación pretrasplante ponga de manifiesto matizaciones clínicas de suficiente entidad, se deberá reunir el comité de trasplantes del Hospital con el fin de decidir la inclusión del paciente en la lista de espera o bien la realización de otras medidas diagnósticas y/o terapéuticas que permitan tomar la decisión.

Selección de la pareja donante-receptor La selección de un donante para un receptor dado o, lo que es lo mismo, la asignación de un órgano de un cadáver a un receptor concreto debe realizarse bajo estrictos principios de justicia, equidad, eficiencia y utilidad médica. Para ello se establecen unos criterios, consensuados y aceptados por la mayoría de los profesionales que intervienen en la donación, en el cuidado de los pacientes de la lista de espera de un trasplante y en su realización. Estos criterios deben ser lo más objetivos posibles, establecidos principalmente sobre la base de conocimientos médicos y observando al mismo tiempo los principios éticos actuales. Además, estos criterios deben ser públicos y conocidos por los pacientes que están en la lista de espera. El objetivo fundamental de la distribución de órganos debe ser seleccionar dentro de la lista de espera al paciente más idóneo para recibirlo. La idoneidad en el trasplante viene dada por la estimación de la supervivencia del trasplante y por la oportunidad del mismo. La probabilidad de supervivencia se puede establecer valorando los factores relacionados con el éxito del trasplante que se conocen actualmente. La oportunidad del trasplante expresa la necesidad de esta terapéutica en relación con

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el tratamiento sustitutivo, lo que se criterios clínicos, que será mayor en consigue los objetivos esperados de aportarle un trasplante es superior al aceptablemente.

denomina urgencia clínica del mismo, o priorización según aquellos pacientes en los que la terapéutica sustitutiva no salud y rehabilitación y, por tanto, el beneficio que puede de aquellos pacientes en que dicha terapéutica los mantiene

Criterios de s elección Urgencia clínica La mayoría de los equipos suelen matizar la oportunidad clínica del trasplante, estableciendo una diferencia entre el trasplante con urgencia y el trasplante electivo, que tiene por objeto dar prioridad a los pacientes que tienen determinadas circunstancias clínicas, como una osteodistrofia renal o neuropatía grave, sociales, como la lejanía del Centro de Hemodiálisis o bien porque llevan muchos años en la lista de espera. La denominada urgencia cero o urgencia vital es excepcional en el trasplante renal, a diferencia de lo sucede con el trasplante cardíaco o hepático. En esta urgencia se incluyen los pacientes que no tienen otra posibilidad terapéutica aparte del trasplante renal e implica la realización de un trasplante lo antes posible, exigiéndose únicamente compatibilidad ABO y prueba cruzada negativa.

Probabilidad de éxito del trasplante Identidad o compatibilidad del grupo sanguíneo ABO: El trasplante renal debe respetar la compatibilidad de los grupos sanguíneos principales ABO. La incompatibilidad Rh no tiene trascendencia en el trasplante, aun en presencia de sensibilización. Prueba cruzada: Una prueba cruzada positiva por anticuerpos IgG contra linfocitos T del donante contraindica totalmente el trasplante. Otras matizaciones se describen en el capítulo de inmunología del trasplante. Histocompatibilidad HLA: La compatibilidad o incompatibilidad HLA indica el número de antígenos que comparten o en que difieren, respectivamente, el donante y el receptor Numerosos estudios han demostrado la influencia de la compatibilidad de los antígenos HLA sobre los resultados del trasplante. No todos los loci influyen de igual manera y se sabe que tiene una influencia relativa mayor la compatibilidad en el locus DR seguida de la compatibilidad en el locus B. Compatibilidad en el tamaño: Algunos autores sostienen la idea de que en la pérdida de función de los trasplantes de cadáver a largo plazo, que con frecuencia se ha atribuido al rechazo crónico, probablemente contribuyen factores no inmunológicos y uno de estos factores puede ser el trasplantar una masa nefrónica inadecuada para las necesidades del receptor. La reducción de la masa nefrónica puede dar origen a una hiperfiltración de la masa renal residual, con progresiva destrucción de los glomérulos, dando lugar a la aparición de glomeruloesclerosis. El defensor principal de esta teoría es Brenner, que sugiere que se debe hacer una equiparación de tamaño entre el donante y el receptor.

Situaciones esp ecial es Hiperinmunizados Aquellos pacientes que tienen una reactividad frente al panel mayor del 75% se denominan "hiperinmunizados", aunque este límite es arbitrario y la realidad es que cuanto mayor sea la sensibilización, más difícil resultará encontrar un donante con el que la prueba cruzada sea negativa.

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El enfoque del problema de estos pacientes se ha realizado disminuyendo las causas de sensibilización y/o aumentando su probabilidad de trasplante. Los programas de intercambio de órganos entre diferentes organizaciones regionales o nacionales facilitan encontrar un riñón adecuado para estos pacientes.

Receptores pediátricos En el trasplante pediátrico, clásicamente, se ha defendido la utilización de riñones de donantes pediátricos para receptores pediátricos; sin embargo, al evaluar esta conducta se vio que estaba dando malos resultados. Los niños trasplantados con órganos obtenidos de donantes menores de siete años tenían una supervivencia entre un 20 y un 40% más baja que los trasplantados con riñones de adolescentes o adultos. Se ha observado frecuentemente trombosis vascular en los trasplantes de los niños y que existe una relación lineal e inversa entre esta trombosis y la edad del donante. En los últimos años ha mejorado la supervivencia del trasplante renal de cadáver en adultos y esta mejoría no ha sido paralela en el trasplante renal pediátrico. Debido a los argumentos anteriores se han sugerido toda una serie de estrategias al objeto de seguir dando preferencia a los trasplantes de los niños, pero no sobre la base de riñón de donante pediátrico para receptor pediátrico, sino del riñón más idóneo en cuanto a la compatibilidad HLA.

Lista de espera de un trasplante renal Los pacientes que son candidatos para recibir un trasplante renal están en una lista de espera informatizada en la que se recogen todas aquellas circunstancias que pueden influir o matizar la selección para un trasplante. Básicamente recogen los datos de filiación y localización del paciente, presencia de anticuerpos frente a citomegalovirus, virus de la hepatitis C y HBsAg, las fechas de comienzo del tratamiento sustitutivo y entrada en la lista de espera, grupo sanguíneo, número de transfusiones, existencia de trasplantes previos, presencia de anticuerpos citotóxicos actuales y máximos, antígenos HLA A, B y DR y grado de urgencia clínica. Los Laboratorios de Histocompatibilidad estudian los antígenos HLA A, B, DR del donante. Una vez conocidos, se hace una búsqueda en la lista de espera de los posibles receptores, de acuerdo con la compatibilidad HLA. Se montan las pruebas cruzadas con los receptores más idóneos, según el matching HLA. Entre los pacientes con prueba cruzada negativa, se seleccionan los candidatos para ser trasplantados según los criterios de prioridad clínica establecidos.

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Capítulo 20.4. Manejo clínico en el período postrasplante. Rechazo del trasplante J. M. Morales

Tabla de contenidos

Evolución clínica postrasplante y manejo clínico Función renal inmediata Retraso en la función inicial del injerto Necrosis tubular aguda Rechazo del injerto Rechazo sobreagudo/agudo acelerado Rechazo agudo Histología del rechazo agudo Rechazo agudo tubulointersticial Rechazo vascular agudo Glomerulopatía del rechazo agudo Clasificación de Banff Tratamiento del rechazo agudo Rechazo crónico Clínica Histopatología Lesiones vasculares Lesiones túbulointersticiales Lesiones glomerulares Clasificación de Banff Etiopatogenia Factores de riesgo inmunológicos Factores de riesgo no inmunológicos Tratamiento Prevención del rechazo crónico Bibliografía

Desde los comienzos de los programas de trasplante renal, la supervivencia del injerto y del paciente a corto plazo han ido mejorando progresivamente, debido fundamentalmente al mejor manejo clínico, al control y tratamiento de las infecciones, así como a una mejor terapéutica para el rechazo agudo. A pesar de estos logros, la tasa de pérdida anual del injerto tras el primer año postrasplante ha permanecido casi invariable en las últimas décadas. En este sentido, la introducción de la ciclosporina mejoró en un 10-20% en el primer año la supervivencia del injerto, no mostró ningún cambio aparente en la pérdida crónica del injerto. Recientemente, Hariharan ha demostrado por primera vez que la vida media de los injertos ha aumentado en los últimos años. En este capítulo abordaremos la evolución inicial postrasplante, haciendo especial énfasis en la necrosis tubular aguda y, posteriormente, en el rechazo agudo y crónico.

Evolución clínica postrasplante y manejo clínico El postoperatorio inmediato del trasplante renal es un período crucial del trasplante. Pueden existir complicaciones isquémicas (necrosis tubular aguda), inmunológicas (rechazo agudo), quirúrgicas (trombosis vascular, fístulas, etc.) e infecciosas, que van a marcar la evolución del injerto y, por lo tanto, el éxito o el fracaso del trasplante. Una vez realizada la cirugía del trasplante renal, el paciente puede tener diuresis inmediata o bien el paciente puede presentar oligoanuria. Trataremos ambas posibilidades con detalle (Fig. 20.4.1).

Función renal inmediata Una vez realizado el trasplante renal, casi todos los receptores de un trasplante de vivo y el 40-60% de los de un donante cadáver muestran una diuresis y función renal excelentes. En estos pacientes, la cifra de creatinina sérica se normaliza rápidamente, alcanzando una función renal estable alrededor de 2 mg/dl en la primera semana postrasplante. En este grupo de pacientes, la diuresis, el sodio urinario, la creatinina sérica y los niveles de ciclosporina (CsA) son marcadores útiles y fiables para el diagnóstico diferencial del rechazo precoz, la nefrotoxicidad por CsA o cualquier otro evento del injerto. Estos pacientes reciben el alta hospitalaria precozmente siendo luego seguidos en la consulta de Tx renal, al menos dos veces por semana en el primer mes postrasplante.

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Retraso en la función inicial del injerto Aproximadamente, el 25-50% de los pacientes que reciben un trasplante renal presentan oliguria o anuria tras la intervención. En general, se acepta como definición de esta complicación, la necesidad de diálisis en la primera semana después del trasplante. El diagnóstico diferencial incluye una serie de complicaciones (Tabla 20.4.1), siendo la necrosis tubular aguda (NTA) postrasplante la causa más frecuente (una vez descartadas las causas prerrenales, parenquimatosas y postrenales). Una minoría de pacientes con retraso en la función inicial nunca tendrán función del injerto debido fundamentalmente a un proceso inmunológico (rechazo hiperagudo o acelerado) o a catástrofe vascular (trombosis arterial o venosa) o ambas. Tabla 20.4.1. Factores de riesgo para el desarrollo de la necrosis tubular aguda postrasplante Relativos al donante: • Donante mayor de 55 y menor de 10 años • Donante con insuficiencia renal (NTA) • Hipotensión del donante • Riñones de donantes a corazón parado • Muerte cardiovascular (ACVA) • Tiempo de isquemia fría o caliente prolongado • Inadecuada perfusión del injerto Relativos a la cirugía del trasplante: • Tiempo de anastomosis vascular prolongado (más de 40 minutos) • Hipotensión intraoperatoria • Balance negativo de líquidos intraoperatorio Relativos al receptor: • Trasplantes previos sin éxito • Hipotensión o hipovolemia en el postoperatorio • Receptor mayor de 55 años que recibe un riñón de un donante mayor

Diagnóstico diferencial de la evolución clínica tras el trasplante renal. Figura 20.4.1.

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Necrosis tubular aguda Este tipo de alteración se manifiesta, generalmente, por oligoanuria en pacientes que han recibido un trasplante renal en condiciones adversas, fundamentalmente hipotensión o edad avanzada del donante y, sobre todo, si han tenido un tiempo de isquemia fría y de sutura prolongados (Tabla 20.4.1). Es una complicación importante que complica el manejo del paciente trasplantado, hace necesaria la diálisis y aumenta el coste del trasplante. La ausencia de función del trasplante renal en las primeras horas tras la cirugía, a pesar de una adecuada hidratación del receptor, es usualmente diagnóstica de NTA. Previamente, se debe realizar una exploración isotópica para demostrar que la vascularización del injerto es normal (excluyendo la trombosis arterial) y una ecografía del injerto para excluir la uropatía obstructiva (Fig. 20.4.1). La NTA postrasplante se resuelve espontáneamente en días y, a veces, en semanas. La recuperación de la función renal comienza con un progresivo aumento de la diuresis, que se acompaña de un menor requerimiento de diálisis. Posteriormente, el paciente puede recuperar la función renal quedando con una función estable. Si la oliguria persiste en la segunda semana postrasplante (entre 7 y 10 días) se debe realizar una biopsia para descartar, sobre todo, el rechazo agudo sobreimpuesto a la NTA o la nefrotoxicidad por CsA, ya que dicho fármaco por su efecto vasoconstrictor puede prolongar la duración la NTA (ver Algoritmo, Tabla 20.4.2). En este sentido, un sencillo parámetro como la excreción fraccional de sodio (EFNa) menor de 1% puede ser un índice de nefrotoxicidad por CsA, si aparece característicamente en la segunda semana postrasplante y en ausencia de rechazo agudo. En enfermos hipersensibilizados y/o segundos trasplantes si presentan NTA postrasplante, la biopsia renal se debe realizar más precozmente, entre el 3-4% día, para corroborar el diagnóstico y descartar el rechazo agudo. Existe todavía controversia sobre si la presencia de NTA postrasplante es un factor de mal pronóstico en la supervivencia del injerto. No hay duda, sin embargo, cuando se asocian NTA y rechazo; en este caso, la supervivencia del injerto es claramente menor que el grupo sin estas complicaciones. De hecho, algunos autores han demostrado que la NTA postrasplante favorece la aparición de rechazo agudo. La prevención de la NTA postrasplante consiste en incidir sobre todos los posibles factores de riesgo, fundamentalmente, las condiciones del donante y los tiempos de isquemia. En la actualidad se está investigando la utilidad de la superóxido dismutasa (que disminuye los metabolitos tóxicos del oxígeno liberados durante la perfusión) y de los anticuerpos monoclonales contra las moléculas de adhesión (ICAM-1 y LFA-1) en la prevención de la necrosis tubular aguda postrasplante. Algunos grupos evitan administrar CsA o FK506 en el postoperatorio inmediato, utilizando preparados antilinfocitarios poli o monoclonales en los primeros 7-10 días. Si se utiliza CsA desde el primer día postrasplante, el tratamiento concomitante con calcioantagonistas atenúa la acción vasoconstrictora de dicha droga. Tabla 20.4.2. Diagnóstico diferencial entre nefrotoxicidad por CsA y rechazo Nefrotoxicidad por CsA Datos Peritrasplante

Rechazo

clínicos Donante mayor 50 años

Hiperinmunizado

Donante con HTA Tiempo de prolongado

Retrasplante isquemia

fría

Uso concomitante de fármacos potencialmente nefróticos Datos Postransplante

clínicos En el postoperatorio inmediato: Necrosis tubular aguda (NTA)

Superimpuesto en la NTA aguda Asintomático o con fiebre aumentodel tamaño del injerto

y

dolor

Tras recuperación de la función Frecuentemente aparece en el primer mes renal:

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y

Nefrotoxicidad por CsA

Rechazo

Frecuentemente después de seis semanas postrasplante

las Asintomático o con fiebre

Aumento de peso Puede haber en ocasiones discreta disminución de diuresis y ganancia Disminución de la diuresis mayor de 500 ml de peso Aumento del tamaño del injerto Datos de laboratorio

En el postoperatorio inmediato:

EFNA mayor del 1% cuando superimpuesto en la NTA o antes de la recuperacióno de la EFNA menor del 1% en plena NTA función renal o antes de la recuperación de la función renal Niveles bajos de CsA o en rango terapéutico Niveles elevados de CsA

Rápido aumento de la Cr

Tras la recuperación de la función Aumento de la Cr mayor del 25% de la cifra renal: basal Niveles elevados de CsA

Niveles bajos de CsA o en rango terapéutico

Aumento gradual y moderado de la Cr Aumento de la Cr menor del 25% de la cifra basal Datos histológicos

Atrofia tubular, vacuolización Tubulitis con cilindros hemáticos y isométrica, calificaciones aisladas leucocitarios, alguna vacuolización irregular Mínimo edema

Edema intersticial y hemorragias

Mínimos infiltrados focales

Infiltrados intersticiales moderados a graves

Fibrosis difusa intersticial, menudo forma parcheada

a

Arteriolopatía Citología aspirativa

difusos

de

Glomerulonefritis (Células mononucleares) Endovasculitis

Depósitos de CsA en las células Infiltrado inflamatorio con linfocitos tubulares y endoteliales mononucleares, macrófagos, células linfoblastoides y linfocitos T activados Vacuolización isométrica células tubulares

de

Ultrasonografía

Normal

Tratamiento

Mejoría de la función renal disminuir la dosis de CsA

las Aumento de tamaño del injerto, pérdida de la distinción córtico-medular y pirámides prominentes al Respuesta al tratamiento con choques de esteroides, ALG, ATG, OKT3 o CsA (en pacientes en tratamiento convencional)

En enfermos con FK506 el manejo sería similar.

Desde la comercialización del Micofenolato Mofetil (MMF) se utiliza con éxito un protocolo de triple terapia en los pacientes con NTA usando CsA a dosis muy bajas. Dada la potencia inmunosupresora del MMF protege del rechazo agudo en las primeras semanas postrasplante en mayor medida que la azatioprina, usada anteriormente de forma generalizada. Recientemente se ha generalizado el uso de FK506, un medicamento inmunosupresor de características muy similares a la CsA en el mecanismo de acción y efectos secundarios. FK 506 prolonga la NTA postrasplante y el manejo clínico y prevención de la NTA es similar al de los pacientes con CsA.

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Algoritmo del manejo postoperatorio del trasplante renal en enfermos tratados con CsA. (En pacientes con FK-506 el manejo sería similar.) Figura 20.4.2.

Rechazo del injerto El rechazo inmunológico es la principal complicación tras el trasplante renal. Puede ser clasificado en cuatro formas, hiperagudo, acelerado, agudo y crónico, basado en la aparición en el tiempo, en la patogenia, en la clínica y en los hallazgos histológicos.

Rechazo sobreagudo/agudo acelerado El rechazo sobreagudo o hiperagudo puede ocurrir durante o inmediatamente después del trasplante renal, mejor dicho, después de la revascularización del injerto, generalmente, en las primeras 48 horas postrasplante. El órgano trasplantado aparece edematoso, de color cianótico y con un moteado rojizo a la vez que cesa la función del mismo siendo necesario la extirpación del injerto. Histológicamente, se caracteriza por trombosis intravascular iniciada por los anticuerpos citotóxicos preformados dirigidos contra los antígenos del donante expresados en el endotelio. Con las nuevas técnicas del Crossmatch, la incidencia del rechazo sobreagudo ha disminuido claramente, aunque todavía ocurre entre 0,1-1% de los trasplantes renales. El rechazo agudo acelerado es de características patogénicas similares al hiperagudo, pero aparece generalmente en la primera semana postrasplante. Los pacientes suelen estar en oligoanuria y a menudo presentan fiebre, dolor en la zona del injerto que puede estar aumentado de tamaño y duro; los datos de laboratorio de coagulación intravascular y la gammagrafía renal indica poca o nula captación del isótopo. Ante esta situación, la exploración quirúrgica es obligatoria, siendo necesaria en la mayoría de los casos la trasplantectomía. Histológicamente, se caracteriza por la presencia de trombosis intravascular, proliferación e hinchazón del endotelio y necrosis fibrinoide. El diagnóstico diferencial de este cuadro incluye el síndrome urémico hemolítico recurrente o el inducido por ciclosporina, más que la trombosis arterial o venosa, que aparecen, generalmente, de forma silente y los cambios patológicos son distintos.

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Rechazo agudo Clínica El rechazo agudo continúa siendo la causa más frecuente de pérdida del injerto en el primer año postrasplante. Ocurre generalmente entre la primera y la decimosegunda semana postrasplante, aunque puede aparecer después de meses e incluso años. En este sentido se denomina rechazo agudo tardío cuando aparece después del tercer mes postrasplante. Es importante destacar que el rechazo agudo está considerado como el principal factor predictivo del desarrollo de rechazo crónico. Los síntomas clásicos del rechazo agudo son: fiebre, molestia en el área del injerto, oliguria y sensación de malestar general. A la exploración, el paciente está frecuentemente hipertenso, con fiebre de 38-39 °C y el injerto está aumentado de tamaño y es doloroso a la palpación. Precisamente, el riñón denervado es doloroso por la irritación del peritoneo adyacente por la respuesta inflamatoria en el injerto. El laboratorio demuestra en estos casos un aumento de la creatinina sérica. Esta típica presentación al final de la primera semana postrasplante es casi siempre diagnóstica de rechazo agudo, pero con la introducción de la ciclosporina este cuadro clínico es menos florido. En enfermos tratados con CsA, los signos y síntomas pueden ser menos evidentes: fiebre menor de 38 °C, poca o nula molestia sobre el injerto y aumento de tamaño del riñón menos prominente. A veces, únicamente existe aumento de la creatinina sérica, sin que aparezca ninguna otra sintomatología. La ecografía del injerto es una exploración muy útil, que muestra aumento de tamaño del injerto. La exploración fundamental para el diagnóstico correcto es la biopsia del injerto. Es más sencillo el diagnóstico cuando existe función renal del injerto que cuando el paciente está en necrosis tubular aguda. En este caso, como recalcábamos antes, es necesario realizar estudios ecográficos e isotópicos frecuentemente, así como biopsia renal si no mejora la función renal para descartar rechazo superimpuesto en la NTA (Fig. 20.4.2). El diagnóstico diferencial del rechazo agudo incluye la pielonefritis aguda del injerto, la obstrucción urinaria, la fístula urinaria y las complicaciones infecciosas de la anastomosis vascular. En los casos en que el paciente únicamente presenta elevación de la creatinina sérica, el diagnóstico diferencial debe hacerse fundamentalmente con la nefrotoxicidad por CsA una vez descartadas causas pre y postrenales (Fig. 20.4.3). EL rechazo agudo tardío es relativamente infrecuente. Aparece bien en pacientes con inmunosupresión adecuada o característicamente después de varios años postrasplante si el paciente abandona el tratamiento (non-compliance). También aparece a veces sobreimpuesto al cuadro de rechazo crónico histológicamente probado. En la nueva era inmunosupresora, con la incorporación de tacrolimus, micofenolato mofetil, sirolimus y los anticuerpos monoclonales anti-receptor IL-2, la tasa de rechazo agudo ha disminuido claramente, oscilando entre el 15 y 25% en el primer año postrasplante (Tabla 20.4.3) (ver tratamiento inmunosupresor, capítulo 20.5).

Histología del rechazo agudo Existen dos tipos de rechazo agudo desde el punto de vista histológico: tubulointersticial y vascular.

Rechazo agudo tubulointersticial Es consecuencia de la reacción del huésped frente a los antígenos de histocompatibilidad del injerto, sobre todo, de clase II. Histológicamente, la primera lesión consiste en la dilatación de los capilares, que aparecen ocupados por linfocitos. El cuadro característico lo constituyen infiltrados linfoides (escasos monocitos y células plasmáticas, aunque se ven ocasionalmente eosinófilos y polimorfonucleares) en el intersticio, alrededor de los vasos y túbulos. Existe también edema intersticial y un hallazgo fundamental, "tubulitis" que consiste en la interposición de linfocitos entre las células epiteliales de los túbulos, que muestran lesiones degenerativas variables.

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Tabla 20.4.3. Incidencia de rechazo agudo demostrado por biopsia en los estudios multicéntricos con las nuevas combinaciones inmunosupresoras

Control

Experimental

% Rechazo agudo Control

Experimental

E+CsA+Aza

E+FK+Aza

43

24

E+CsA+Aza+ATG E+FK+Aza+ATG

46

31

E+CsA N+Aza

E+FK+Aza

37

20

E+CsA+Aza

E+CsA+MMF (29)

41

20

E+FK+Aza

E+FK+MMF (25)

33

10

E+CsA

E+CsA+Baxiliximab

48

33

E+CsA+Aza

E+CsA+Daclizumab

43

27

E+CsA+Aza

E+CsA+Rapa (2 mg) 24

15

Modificado de G. Danovicht (Kidney Int 2001; I9:388-402).

El diagnóstico diferencial del rechazo agudo tubulointersticial incluye la nefrotoxicidad por CsA, las nefritis intersticiales de otras etiologías (víricas, bacterianas, por fármacos), la necrosis tubular y los síndromes linfoproliferativos asociados a la inmunosupresión. En este sentido, los datos más importantes son: la presencia de tubulitis, las características citológicas del infiltrado y, sobre todo, la proporción de parénquima renal ocupado por los infiltrados. En el riñón trasplantado, sobre todo, en los períodos iniciales, la presencia de un infiltrado linfoide que ocupe menos del 10-15% del parénquima renal hace muy improbable el diagnóstico de rechazo.

Algoritmo del manejo de la disfunción renal aguda en pacientes con trasplante renal tratados con esteroides y ciclosporina (CsA). * Descartar otras etiologías: Fármacos (AINE), HTA mal controlada, factores prerrenales, enfermedad recurrente, etc. ** Añadir azatioprina o MMF, dejar en triple terapia. Ch E: Choque de esteroides. En enfermos tratados con FK-506 el manejo sería similar.

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Figura 20.4.3.

Rechazo vascular agudo En este tipo de rechazo predominan los cambios vasculares y glomerulares, como consecuencia del rechazo mediado por anticuerpos, pero frecuentemente se ven asociados con el rechazo celular. La lesión inicial consiste en la marginación de los leucocitos, que se adhieren a las células endoteliales, provocando fenómenos de "endotelialitis". Más tarde, se produce una tumefacción de las células endoteliales, que se despegan de la basal, permitiendo el paso de células inflamatorias por debajo del endotelio con depósitos de fibrina y plaquetas. En estadios avanzados se producen auténticos fenómenos de arteritis necrotizante. En los vasos afectos por rechazo vascular pueden encontrarse depósitos de IgM y C 3, pero estos hallazgos no son específicos. Recientemente se han descrito depósitos de C 4d en los capilares peritubulares que se consideran como marcador de rechazo humoral. El diagnóstico diferencial se plantea fundamentalmente con la nefrotoxicidad por CsA y la hipertensión maligna. El tratamiento con CsA puede dar lugar a lesiones en el endotelio, depósitos hialinos y necrosis de miocitos aislados, pero estas lesiones se limitan a arteriolas y arterias muy pequeñas, nunca se ven en arterias arqueadas o interlobulares y no producen fenómenos de necrosis fibrinoide. Las lesiones de hipertensión maligna pueden ser muy similares a las del rechazo vascular. La clínica las puede diferenciar bien.

Glomerulopatía del rechazo agudo Se trata de una lesión infrecuente que suele acompañar al rechazo vascular. Se caracteriza por la presencia de una lesión glomerular difusa, en la que las asas capilares están dilatadas y parcialmente ocupadas por linfocitos. Los endotelios aparecen tumefactos y los mesangios, discretamente ampliados. La inmunohistoquímica y la microscopia electrónica demuestran la ausencia de depósitos de inmunocomplejos, lo que permite el diagnóstico diferencial con la glomerulonefritis proliferativa difusa.

Clasificación de Banff Recientemente, un grupo de patólogos reunidos en la ciudad canadiense de Banff unificaron los criterios histológicos del rechazo (Tabla 20.4.4A). Para la valoración del rechazo agudo se tienen en cuenta la afectación intersticial, tubular y vascular. La graduación del rechazo se basa en criterios histológicos bien definidos.

Tratamiento del rechazo agudo El tratamiento convencional del rechazo agudo incluye como primera línea el uso intravenoso de bolos de metilprednisolona durante 3-4 días a dosis que varían entre 250 y 1.000 mg. La inyección del bolo esteroideo debe realizarse entre 30-60 minutos por una vía periférica. No hay evidencia que haya diferencia alguna en la respuesta, dependiendo de la dosis utilizada. Con esta terapia, alrededor del 80% de los rechazos agudos celulares se controlan, y una rápida mejoría clínica se asocia generalmente con un pronóstico favorable. Durante el tratamiento con choques de esteroides, los niveles de CsA pueden aumentar, debido a la acción competitiva en el metabolismo hepático en el citocromo P450. También hay que vigilar cuidadosamente el valor de glucosa en sangre, que puede aumentar claramente en pacientes no diabéticos. Aunque algunos grupos han utilizado OKT3 o globulinas antilinfocitarias como primera línea de tratamiento del rechazo agudo del trasplante renal, la opinión generalizada es comenzar primero con choques de esteroides. Únicamente en casos de rechazos vasculares graves o pacientes con hemorragia digestiva, el uso de OKT3 como primera opción de tratamiento puede ser razonable. Alrededor del 20% de los pacientes con rechazo agudo no responden al tratamiento esteroideo, denominándose esta falta de respuesta rechazo agudo corticorresistente. En ocasiones, puede existir una respuesta tardía al choque esteroideo, debido a que el rechazo puede acompañarse de un importante componente de necrosis tubular aguda. Por lo tanto, para realizar el diagnóstico preciso de rechazo corticorresistente debemos tener confirmación histológica que muestre la presencia de rechazo no controlado. El tratamiento en este caso debe ser con OKT3 o con globulinas policlonales, pudiendo revertir el rechazo en más del 60% de los casos.

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Tabla 20.4.4A. Categorías diagnósticas de las biopsias del trasplante renal (Banff 97). Rechazo agudo Tipo (grado)

Hallazgos histopatológicos

IA

Infiltración intersticial significativa (> 25% deparénquima afectado) y focos de tubulitis moderada (> 4 mononucleares/sección tubular o10 células tubulares)

IB

Infiltración intersticial significativa (> 25% deparénquima afectado) y focos de tubulitisgrave (> 10 mononucleares/sección tubular o10 células tubulares)

IIA

Arteritis ligera-moderada (v1) en al menos 1arteria

IIB

Arteritis grave que afecta > 25% del área luminal (v2)

III

Arteritis transmural inflamaciónlinfocítica

y/o

cambios

fibrinoidesy

necrosis

de

la

media

(v3)

con

Tabla 20.4.4B. Categorías diagnósticas de las biopsias del trasplante renal (Banff 97). Rechazo crónico Grado

Hallazgos histopatológicos

I (leve)

Fibrosis intersticial leve (afecta 6-25% del área cortical) y atrofia tubular leve (hasta un 25%del área de los túbulos corticales) sin (a) o con (b) cambios vasculares específicos sugestivos de rechazo crónico

II (moderada)

Fibrosis intersticial moderada (afecta 25-50% del área cortical) y atrofia tubular moderada (afectando entre 26-50% del área de los túbulos corticales) sin (a) o con (b) cambios vasculares específicos sugestivos de rechazo crónico

III (grave)

Fibrosis intersticial grave (afecta > 50% delárea cortical) y atrofia tubular (afectando> 50% del área de los túbulos corticales) sin(a) o con (b) cambios vasculares específicossugestivos de rechazo crónico

Afortunadamente en los casos que no se resuelven con OKT3 o globulinas policlonales, el tratamiento con micofenolato mofetil y sobre todo con FK506 puede ser efectivo, rescatando estos injertos que se perderían inexorablemente. Es importante destacar que cuanto antes se inicie el tratamiento de rescate, la respuesta será mejor. En los casos de pacientes inmunosuprimidos con CsA que presentan rechazos agudos recurrentes, una opción importante puede ser el cambio a FK506, como inmunosupresor básico. Con esta medida, la función renal puede mantenerse estable largo tiempo. En los rechazos agudos tardíos, el tratamiento inicial consiste en choques de esteroides y, si no responde, se administra OKT3, aunque la respuesta al ciclo de anticuerpos monoclonales disminuye claramente con el tiempo. En los casos en que el rechazo agudo tardío aparece sobre un rechazo crónico se suele administrar únicamente un choque de esteroides, tratando de no ser muy agresivo, dada la alteración crónica del injerto.

Rechazo crónico La causa fundamental de pérdida del injerto después del primer año postrasplante es un cuadro anatomopatológico no completamente conocido, llamado rechazo crónico o nefropatía crónica del injerto, con una incidencia anual del 3-5%. La importancia de esta entidad queda reflejada en el hecho de que el fallo crónico del injerto es una de las causas más frecuentes de insuficiencia real crónica. De hecho, alrededor del 20% de los trasplantes que se realizan en Estados Unidos van destinados a pacientes que han tenido uno o dos trasplantes previos. Por lo tanto, se denomina rechazo crónico al cuadro caracterizado por la lenta, progresiva e inexorable pérdida de la función renal del injerto, acompañado de proteinuria e hipertensión arterial.

Clínica El rechazo crónico aparece típicamente en los pacientes que han presentado varios episodios de rechazo agudo o episodios únicos con recuperación incompleta de la función renal. En otras ocasiones se presenta en pacientes que nunca han presentado un episodio de rechazo. Clínicamente, se caracteriza por un deterioro progresivo de la función renal acompañado de proteinuria de grado variable e hipertensión arterial.

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La proteinuria es usualmente moderada, entre 1 y 3 gramos al día, pero puede existir proteinuria en rango nefrótico. Frecuentemente, cuando existe proteinuria nefrótica (mayor de 3,5 g/día) no se acompaña de hipoproteinemia ni hipoalbuminemia. Sin embargo, en otras ocasiones puede existir síndrome nefrótico completo, que se pone en relación a veces con la glomerulopatía del trasplante. De hecho, el rechazo crónico es la causa más frecuente de síndrome nefrótico en los pacientes con trasplante renal. La evolución del rechazo crónico al fallo del injerto es muy variable, oscilando de meses a años. En la mayoría de los casos, el deterioro es lento pero inexorable, aunque en algunos casos puede haber una reducción espontánea o una disminución de la velocidad de pérdida de la función renal. Como en la insuficiencia renal crónica en riñones nativos, el mal control de la hipertensión arterial y la proteinuria masiva son factores de mal pronóstico que van a favorecer el deterioro de la función renal. El diagnóstico diferencial debe realizarse con la hipertensión arterial, incluyendo la estenosis de la arteria renal del injerto, la nefrotoxicidad por CsA o tacrolimus y las glomerulonefritis recurrentes o de novo. Es necesario, por tanto, realizar una biopsia del injerto para realizar un diagnóstico preciso y también un pronóstico de vida del injerto. Es necesario recalcar que, en ocasiones, pueden coexistir lesiones de rechazo crónico y nefrotoxicidad o glomerulonefritis.

Histopatología Los cambios anatomopatológicos del rechazo crónico afectan a los vasos, túbulo-intersticio y glomérulos.

Lesiones vasculares Las lesiones vasculares del rechazo crónico afectan a todo el árbol vascular, desde arteriolas hasta arterias interlobares. A nivel de las arteriolas se produce una hiperplasia de las células del músculo liso, que se acompaña de depósitos hialinos. Las arterias de mayor tamaño muestran una hiperplasia fibrosa de la íntima que estenosa progresivamente la luz, debido a la proliferación de miofibroblastos y fibroblastos, depósito de material extracelular e infiltración por células espumosas. La lesión puede ir precedida de acúmulo de macrófagos y linfocitos en posición subendotelial. El diagnóstico diferencial debe realizarse con la hipertensión maligna y con la nefrotoxicidad por CsA o FK506. En la hipertensión maligna, los cambios pueden ser indistinguibles de los del rechazo vascular crónico. Sin embargo, varios hechos pueden ayudarnos a diferenciarlos: en la hipertensión arterial, las lesiones hialinas de las arteriolas suelen ser más intensas y la hiperplasia parietal suele ser menor, afectando sobre todo a arterias intermedias, estando respetadas las arquatas y las grandes arterias renales. En la nefrotoxicidad por CsA o tacrolimus, los cambios pueden ser similares, pero en este caso las arterias mayores están respetadas.

Lesiones túbulointersticiales El intersticio muestra grados variables de fibrosis parcheada e infiltrados celulares focales con linfocitos y células plasmáticas, asociado a un grado variable de atrofia tubular. Se puede observar también hasta en un 60% de los pacientes desdoblamiento y laminación de la membrana basal de los capilares peritubulares al microscopio electrónico. El diagnóstico diferencial de estas lesiones incluye las lesiones túbulointersticiales por CsA o tacrolimus, nefropatía por analgésicos, lesiones por aminoglucósidos y la fibrosis intersticial de la nefropatía de reflujo. Morfológicamente, las lesiones son indistinguibles y se precisa, por tanto, que haya una correlación clínica adecuada. Recientemente, se ha publicado que la composición de la matriz extracelular intersticial podría diferenciar la nefrotoxicidad por CsA del rechazo crónico: la primera se asoció con la acumulación de colágeno I y III, mientras que en el rechazo crónico se evidenció expresión de novo de colágeno IV A3 y β2 laminina.

Lesiones glomerulares Se observa un ensanchamiento del mesangio dependiente fundamentalmente pero no exclusivamente de la matriz. Las paredes capilares están engrosadas y a veces muestran imágenes de doble contorno, similares a las que se observan en la glomerulonefritis membranoproliferativa (GNMP) tipo I. Precisamente, la presencia de este doble contorno es considerada como el hallazgo más específico según la clasificación de Banff. Característicamente, no se evidencian depósitos ni en la microscopía electrónica ni en la inmunofluorescencia. La imagen ultraestructural es característica, evidenciándose una ampliación de la lámina rara interna de las paredes capilares que se ocupa por un material aparentemente correspondiente a un precipitado de solutos plasmáticos y, en períodos más

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avanzados, se observa un depósito de material de membrana basal con interposición de células mesangiales. La glomerulopatía del trasplante se objetiva en el 7% de las biopsias, representando el 23% de todas las lesiones glomerulares de los pacientes con trasplante renal. Puede aparecer en los primeros meses postrasplante, caracterizada por proteinuria importante que puede llegar a rango nefrótico e incluso desarrollar síndrome nefrótico. Recientemente se ha sugerido que la infección por el virus de la hepatitis C (VHC) podría estar asociada con la glomerulopatía del trasplante. El diagnóstico diferencial de estas lesiones incluye la hipertensión maligna, la toxicidad por CsA o tacrolimus y las glomerulonefritis del injerto. La ampliación de la lámina rara interna es debida a una lesión endotelial, siendo idéntica a la que aparece en la hipertensión maligna, en el síndrome hemolítico urémico habitual o inducido por ciclosporina o tacrolimus, en la eclampsia y en la esclerodermia. La correlación clínica de nuevo es fundamental. Es interesante mencionar que en algunos enfermos con síndrome hemolítico urémico inducido por ciclosporina o tacrolimus se pueden ver imágenes glomerulares idénticas a las del rechazo crónico, aunque se pueden diferenciar si se toma en consideración la totalidad del tejido renal. Por último, el diagnóstico diferencial con la glomerulonefritis membranoproliferativa tipo I, particularmente la asociada a la infección por VHC de novo o recurrente, se basa fundamentalmente en la ausencia de depósitos en la inmunofluorescencia y en la ultraestructura en el rechazo crónico, mientras se objetivan depósitos subendoteliales prominentes en la GNMP asociada a infección por VHC.

Clasificación de Banff Aunque las lesiones vasculares y glomerulares pueden ser más específicas, en este popular esquema se ha establecido una clasificación de la gravedad de la nefropatía crónica del injerto, atendiendo fundamentalmente al daño intersticial y tubular.

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Grado I. Fibrosis intersticial mínima (afecta al 6 al 25% del área cortical) y mínima atrofia tubular (alrededor del 25% del área de los túbulos corticales), ambos con o sin hallazgos vasculares o glomerulares sugestivos de nefropatía crónica del injerto.

•

Grado II. Fibrosis intersticial moderada (afecta al 2550% del área cortical) y atrofia tubular moderada (26-50% del área de los túbulos corticales) con o sin cambios específicos como en el grado I.

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Grado III. Fibrosis intersticial grave (afecta a más del 50% del área cortical) y atrofia tubular grave (en más del 50% del área de los túbulos corticales) con o sin cambios específicos como en el grado I.

En este sistema se cuantifica la gravedad de los cambios vasculares, glomerulares y de la matriz mesangial, pero no se integran en este sistema de graduación. La utilidad de esta estandarización de las lesiones se ha puesto de manifiesto en trabajos basados en biopsias de protocolo, evidenciándose una buena correlación entre las lesiones incipientes de rechazo crónico y la evolución a largo plazo y el grado de función renal. De hecho, la presencia precoz de lesión vascular predominante es un factor de mal pronóstico para la supervivencia del injerto. Tabla 20.4.5. Factores de riesgo para el desarrollo de la nefropatía crónica del injerto Factores inmunológicos

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Grado de compatibilidad HLA Rechazo agudo Título de anticuerpos citotóxicos Inmunosupresión Abandono del tratamiento ¿Infección por citomegalovirus?

Factores no inmunológicos

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Donante (vivo o cadáver) Edad del donante Disminución de la masa renal Síndrome de isquemia-reperfusión Hipertensión Hiperlipemia Nefrotoxicidad de fármacos inmunosupresores

Etiopatogenia Aunque el mecanismo etiopatogénico del rechazo crónico no está del todo esclarecido, existe una verdadera unanimidad al señalar que la interacción de múltiples factores de riesgo inmunológicos y no inmunológicos (Tabla 20.4.5) contribuyen a su desarrollo, acelerando, además, el proceso normal de envejecimiento del órgano trasplantado, como postula P. Halloran.

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Factores de riesgo inmunológicos No hay duda de que los factores de riesgo inmunológicos son los fundamentales para el desarrollo del rechazo crónico en el trasplante renal. Los más importantes son: el grado de compatibilidad HLA, el rechazo agudo, la presencia de anticuerpos citotóxicos anti-HLA, el tratamiento inmunosupresor, el cumplimiento terapéutico y, más dudoso, la infección por citomegalovirus.

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Grado de compatibilidad HLA. La mejor evidencia de la importancia de la histocompatibilidad la proporciona el hecho de que la vida media de los trasplantes de vivo idénticos es claramente superior a la de los trasplantes de cadáver. En este sentido, la incompatibilidad HLA-DR se asocia con un efecto negativo mayor que el que se observa cuando existen incompatibilidad HLA-A o HLA-B.

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Rechazo agudo. En la era de la ciclosporina, el rechazo agudo se ha considerado como uno de los factores más importantes de riesgo para el desarrollo de nefropatía crónica del injerto. De hecho, la incidencia de rechazo crónico es menor del 1% en los pacientes que no han tenido rechazos. Los rechazos que aparecen después de los 60 días postrasplante, la recurrencia de los episodios y la gravedad de los mismos son factores asociados con un mayor riesgo de desarrollar rechazo crónico. Por el contrario, el rechazo agudo del injerto, que aparece precozmente y que tras el tratamiento la función renal se normaliza, no favorece el desarrollo de rechazo crónico. De hecho, la supervivencia del injerto de los pacientes que presentan este tipo de rechazo es similar a la de los que no presentaron rechazo.

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Título de anticuerpos citotóxicos. Es perfectamente conocido que la presencia de anticuerpos preformados antiHLA tiene un impacto negativo en la supervivencia del injerto. Cuanto mayor es el título, mayor es el riesgo.

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Inmunosupresión. Es bien conocido que es necesario un nivel adecuado de inmunosupresión para prevenir la aparición de rechazo crónico. Los resultados a largo plazo demuestran que los pacientes con un régimen basado en ciclosporina tuvieron una mejor supervivencia del injerto a los 10 años, que los mantenidos en un régimen basado en azatioprina. No está claro cuál es el nivel óptimo de dosis de ciclosporina (fundamentalmente por el riesgo de nefrotoxicidad), aunque se ha demostrado que mantener una dosis menor de 5 mg/kg/día de ciclosporina a partir del primer año favorece la presencia de rechazo crónico. Recientemente, se han publicado los resultados del registro americano que demuestran que el tratamiento con micofenolato mofetil asociado a CsA o FK506 reduce el riesgo de nefropatía crónica del injerto independientemente del rechazo agudo. Por último, los datos del estudio europeo que comparó tacrolimus y CsA demostraron una tendencia a presentar una menor incidencia de rechazo crónico en los pacientes con tacrolimus.

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Abandono del tratamiento. El incumplimiento del tratamiento inmunosupresor es una causa relativamente frecuente de pérdida del injerto. Se ha asociado con un nivel cultural bajo, pacientes jóvenes, con el número total de comprimidos, con los efectos antiestéticos de los fármacos (fundamentalmente esteroides y ciclosporina) y con el coste del tratamiento en países sin cobertura sanitaria universal.

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Infección por citomegalovirus. En pacientes con trasplante cardíaco se ha demostrado una clara relación entre la infección por CMV y la aparición de rechazo crónico. Sin embargo, en el trasplante renal no existen hasta el momento datos convincentes que lo demuestren.

Factores de riesgo no inmunológicos Existe un cuerpo de evidencia importante que demuestra que algunos factores no inmunológicos también pueden lesionar el injerto renal. Los más importantes son: el donante, la reducción de masa renal, el síndrome isquemia-repercusión, el receptor, la HTA, la hiperlipidemia y la toxicidad renal de los fármacos inmunosupresores.

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Donante vivo o cadáver. Los mejores resultados obtenidos con los donantes de vivo no emparentados sugiere que otros factores distintos del HLA pueden ser importantes para la buena evolución del injerto. En este sentido, la buena salud del donante vivo con una masa renal adecuada, junto con la ausencia de isquemia fría y, por lo tanto, de necrosis tubular, demuestran que si el donante es vivo o cadáver también es un factor de riesgo importante no inmunológico para el desarrollo de rechazo crónico.

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Edad del donante y masa renal. Es un hecho bien conocido y aceptado que la supervivencia del injerto es significativamente menor en los pacientes que reciben un riñón de un donante mayor de 60 años que la que se obtiene con donantes menores de 60 años. De hecho, hoy día, en la nueva era de la inmunosupresión, que la tasa de rechazo agudo oscila entre 1520%, la edad del donante es uno de los principales factores de riesgo para el desarrollo de nefropatía crónica en el trasplante renal de cadáver. Estos resultados pueden explicarse por la reducción de la masa renal, que inevitablemente ocurre con el envejecimiento. Debido a la menor masa nefronal, los glomérulos se hipertrofian e incrementan su filtración glomerular tras el trasplante. Esta situación de hiperfiltración conducirá al desarrollo de proteinuria y glomeruloesclerosis. Este mecanismo podría explicar la baja supervivencia del injerto cuando hay una desproporción entre la masa del donante y del receptor: de niño a adulto, de mujer a hombre y cuando el trasplante se realiza en pacientes con gran superficie corporal (p. ej., más de 100 kg de peso). Aunque hay cierta controversia con la importancia del número de nefronas y su relación con supervivencia del injerto, hoy día prácticamente todos los grupos aceptan que para el trasplante debe haber una adecuada proporción de masa renal entre donante y receptor. Una manera de aumentar el número de nefronas de los donantes mayores de 60 años es trasplantar los dos riñones del donante en un único receptor. Los resultados a corto plazo son excelentes, sin importantes complicaciones quirúrgicas ni inmunológicas, siendo la función renal excelente. Será muy importante conocer los resultados a largo plazo, sobre todo, en relación con la aparición de nefropatía crónica del injerto.

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Hipertensión, hiperlipidemia y otras características del receptor. Las características del receptor también pueden ser importantes. Independientemente de la edad, la presencia de hiperlipidemia, diabetes, obesidad y/o hipertensión arterial pueden favorecer el desarrollo de la nefropatía crónica del injerto. Recientemente, se ha demostrado en dos estudios, uno europeo y otro americano, que la hipertensión arterial es un factor de riesgo independiente para la pérdida del injerto renal.

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Síndrome de isquemia-reperfusión. Algunos estudios demuestran una peor supervivencia del injerto en los pacientes con necrosis tubular aguda (NTA), especialmente, en los que presentan oliguria prolongada, más de dos semanas. Otros trabajos demuestran lo contrario. La isquemia renal podría alterar la síntesis y aumentar la producción de citocinas y puede aumentar la expresión de los antígenos HLA en las células tubulares y endoteliales, favoreciendo así la presencia de rechazo. De hecho, se ha demostrado que el rechazo agudo es más frecuente entre los pacientes con NTA postrasplante. Cosio y cols. objetivan una disminución en la supervivencia del injerto en los pacientes con NTA únicamente en los que presentan rechazo agudo asociado.

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Toxicidad renal de los fármacos inmunosupresores. Ciclosporina y tacrolimus son los fármacos más utilizados como inmunosupresión básica en el trasplante renal. Ambos inducen vasoconstricción renal que conduce a la presencia de lesiones de nefrotoxicidad crónica, como arteriolopatía, fibrosis intersticial parcheada y atrofia tubular que pueden dar lugar al deterioro de la función renal. Por lo tanto, ciclosporina y tacrolimus pueden inducir disfunción crónica del injerto. De hecho, Kim Solez ha publicado recientemente los datos de las biopsias de protocolo a los dos años del estudio americano FK506 frente a CsA en el trasplante renal. Se vio nefrotoxicidad crónica en el 21% de los enfermos tratados con tacrolimus y en 17% de los tratados con ciclosporina. El diagnóstico de nefropatía crónica del injerto fue del 62% y 72%, respectivamente, siendo la nefrotoxicidad junto con el rechazo agudo los factores predictivos de más peso para el desarrollo de la nefropatía crónica del trasplante. No obstante, el riesgo de nefrotoxicidad crónica se puede minimizar, utilizando dosis bajas y con un control cuidadoso de sus niveles en sangre.

Debido a la complejidad fundamentalmente histológica y etiopatogénica del rechazo crónico, existe una tendencia a englobar esta patología bajo la denominación de nefropatía crónica del injerto. Diversos autores tratan de diferenciar el rechazo crónico, basado fundamentalmente en la presencia de alteraciones vasculares, más concretamente lesiones de endarteritis proliferativa, de la nefropatía crónica del trasplante, con lesiones más heterogéneas y predominio de fibrosis intersticial.

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Esquema. Patogenia de la nefropatía crónica del injerto/rechazo crónico. Hipótesis de las citocinas fibrogénicas. Sharma y cols. KI 1996; 49:1297. Figura 20.4.4. Los factores etiopatogénicos del rechazo crónico, antes comentados, podrían actuar sobre la lesión vascular de endarteritis proliferativa o sobre la fibrosis intersticial, iniciando el rechazo crónico y estableciéndose un círculo cerrado de lesión-factores etiopatogénicos, que haría perpetuarse la lesión anatomopatológica, haciéndose progresiva hacia el fallo del injerto. La interrelación entre los factores etiopatogénicos queda explicada en el algoritmo (Fig. 20.4.4). Así, los factores inmunológicos, como los rechazos repetidos, por ejemplo, inducen el daño vascular, así como la hiperlipidemia. Por otra parte, la reducción de la masa nefronal que condiciona la presencia de hipertensión glomerular, junto con la hipertensión arterial y la nefrotoxicidad por ciclosporina, favorecen el desarrollo de fibrosis intersticial y acentúan el daño vascular y la glomeruloesclerosis. Además, el daño isquémico que ocurre en el trasplante renal de cadáver origina una reducción del número de nefronas y también facilita la presencia de más episodios de rechazo que conducirían a la alteración crónica inmunológica del injerto. El factor β transformador del crecimiento (TGF-β) sería uno de los factores principales en el desarrollo de fibrosis intersticial y endarteritis proliferativa. De hecho, para Sharma y cols. el TGF-β ocuparía un papel central en la patogénesis de la nefropatía crónica del injerto/rechazo crónico, lo que ha dado lugar al hipótesis fibrogénica de la nefropatía crónica del injerto (Fig. 20.4.5).

Interacciones de los factores inmunológicos y no inmunológicos en la nefropatía crónica del injerto. MJ Bia y cols. Kidney Int 1995; 47:1470. Figura 20.4.5.

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Tratamiento No existe ningún tratamiento específico para el rechazo crónico. La situación clínica es similar a la que presentan los enfermos con insuficiencia renal crónica de sus riñones propios. La dieta baja en proteínas y el perfecto control de la hipertensión arterial son medidas que favorecen el enlentecimiento de la progresión del rechazo crónico. Teóricamente, los inhibidores de la enzima conversora de angiotensina pueden ser útiles, aunque hasta el momento no existen trabajos concluyentes que lo demuestren. Cuando el grado de deterioro de la función renal es muy importante debemos preparar al paciente para la diálisis, procurando tener un buen acceso vascular y tratando de controlar las complicaciones de la insuficiencia renal. La administración precoz de eritropoyetina cuando aparece anemia es muy útil para mejorar la sintomatología clínica del paciente. El tratamiento inmunosupresor en estos pacientes es en general inefectivo. Únicamente en los que han desarrollado rechazo crónico por incumplimiento terapéutico o suspensión rápida de algún fármaco inmunosupresor, una combinación adecuada (triple terapia con CsA o FK506 asociados a micofenolato mofetil) podría mejorar la situación clínica. Los choques intravenosos o los minipulsos orales de esteroides pueden ser beneficiosos si existe un componente de rechazo agudo asociado. Una nuevo sistema terapéutico, una vez diagnosticado el rechazo crónico, consiste en sustituir azatioprina por MMF (en regímenes de triple terapia) o añadirlo (en regímenes de doble terapia), disminuyendo la dosis de ciclosporina. Aunque hay trabajos contradictorios en la literatura, el primer estudio publicado por Weir y cols. demostró un efecto beneficioso del MMF asociado a disminución de la dosis de ciclosporina ya que mejoró significativamente la velocidad de pérdida de la función renal. Este método terapéutico se ha generalizado, pero sería importante corroborar este hallazgo realizando estudios aleatorios, multicéntricos y prospectivos.

Prevención del rechazo crónico La prevención del rechazo crónico pasa fundamentalmente por el protocolo de inmunosupresión. Como veíamos antes, con los nuevos inmunosupresores y sus combinaciones se ha observado una disminución muy importante del rechazo agudo (más del 50% en el primer año comparados con los protocolos basados en ciclosporina (ver capítulo Terapéutica inmunosupresora). Por lo tanto, la disminución del rechazo agudo posiblemente disminuirá la incidencia de rechazo crónico. Recientemente, se han publicado los datos del registro americano, demostrando que los pacientes tratados con MFF, asociado a ciclosporina o tacrolimus, tenían una mejor supervivencia del injerto que el grupo tratado con azatioprina asociado a ciclosporina o tacrolimus. Además el efecto beneficioso del MMF fue evidente, independientemente del rechazo agudo. Este hallazgo puede tener una gran trascendencia clínica. Es necesario también incidir en los factores no-inmunológicos. Por lo tanto, es importante adecuar la edad del donante y del receptor, así como la masa renal. También en los pacientes con factores de riesgo evidentes (diabéticos, obesos, raza negra), el tratamiento con IECA puede ser beneficioso. En este sentido, el uso de losartán, un fármaco inhibidor del receptor de angiotensina II en pacientes con rechazo crónico, se asoció con una disminución de los niveles de TGF-β en pacientes con trasplante renal. Como consecuencia de este hallazgo está en marcha un estudio multicéntrico prospectivo aleatorio y doble ciego de tratamiento con losartán o placebo como intervención primaria para la prevención del rechazo crónico. Por último, el uso de hipolipemiantes y/o antioxidantes quizás también fueran útiles.

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Capítulo 20.5. Terapéutica inmunosupresora J. M. Cruzado

Tabla de contenidos

Terapéutica inmunosupresora Pautas de prevención del rechazo agudo Ciclosporina A Tacrolimus (FK506) Corticosteroides Azatioprina Micofenolato mofetil Rapamicina (sirolimus) Pautas de inmunosupresión basadas en ciclosporina Ciclosporina en monoterapia Ciclosporina y corticosteroides Ciclosporina, corticosteroides y azatioprina Pautas de inmunosupresión basadas en tacrolimus Tacrolimus y corticosteroides Pautas de inmunosupresión basadas en micofenolato mofetil Ciclosporina, corticosteroides y micofenolato mofetil Tacrolimus, corticosteroides y micofenolato mofetil Pautas de inmunosupresión basadas en rapamicina (Sirolimus) Rapamicina, ciclosporina y corticosteroides Rapamicina, azatioprina y corticosteroides Rapamicina, MMF (2 g) y corticosteroides Rapamicina y tacrolimus Pautas de inducción con anticuerpos antilinfocitarios Sueros policlonales antilinfocitarios Nuevos anticuerpos monoclonales anti IL-2R (CD25) Daclizumab Basiliximab Indicaciones especiales Tratamiento del rechazo agudo Tratamiento inicial Tratamiento de rescate Pautas de mantenimiento Retirada de corticosteroides Perspectivas de futuro

Terapéutica inmunosupresora La combinación de corticoides y azatioprina, conocida hasta hace poco como "inmunosupresión convencional", fue durante muchos años (entre 1962 y 1983) el único tratamiento inmunosupresor disponible en el trasplante renal. La incorporación de la ciclosporina (CsA) al armamento terapéutico en 1983 se tradujo en un incremento muy significativo de la supervivencia del injerto renal al año, pasando del 65% que ofrecía la inmunosupresión convencional a más del 90% con la combinación de CsA, y prednisona, en algunos casos asociada a tratamiento con azatioprina ("triple terapia") o de inducción con anticuerpos antilinfocitarios. Además, la potencia inmunosupresora de la CsA permitía obviar o retirar la azatioprina y, en algunos pacientes, incluso retirar los corticoides. Sin embargo, la gran efectividad de la CsA se ha visto limitada por su inherente nefrotoxicidad. Por otra parte, la CsA, a pesar de mejorar claramente los resultados de supervivencia al año, no ha conseguido aplanar la pendiente de pérdida de injertos a partir del primer año, que se sitúa alrededor de un 4-5% anual, y que se atribuye fundamentalmente a rechazo crónico. A partir del año 1995 se han ido introduciendo nuevos inmunosupresores, como el micofenolato mofetil, el tacrolimus y, recientemente, la rapamicina (sirolimus). Todos ellos han demostrado ser eficaces y seguros, reduciendo la incidencia y gravedad del rechazo agudo durante el primer año, aunque sin mejorar significativamente la supervivencia a corto plazo. Se han ampliado las posibilidades de tratamiento inmunosupresor, permitiendo múltiples combinaciones de estos fármacos, incluso asociados con terapias de inducción con anticuerpos antilinfocitarios policlonales, monoclonales anti-CD3 o bien con los nuevos anticuerpos humanizados o quiméricos anti-receptor de la IL-2. Ello nos va a permitir, afortunadamente, ofrecer a nuestros pacientes una inmunosupresión ajustada a la situación clínica y combinar diversos fármacos a dosis reducidas, cuya acción pueda resultar sinérgica, minimizando efectos adversos. Por otra parte, la intensidad del tratamiento inmunosupresor varía en función del tiempo. Así, al inicio del trasplante renal se precisan unas pautas de inmunosupresión enérgicas, las llamadas pautas de prevención del rechazo agudo, capaces de controlar el alorreconocimiento directo. Conforme las APC del injerto desaparecen, la intensidad de esta vía directa se atenúa y, por tanto, la cantidad de inmunosupresión necesaria disminuye (pautas de mantenimiento), siendo el objetivo de la misma evitar que proliferen los clones de linfocitos T que intervienen en el alorreconocimiento indirecto.

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En el presente capítulo ofreceremos algunas de las combinaciones de inmunosupresores más comunes e incidiremos en situaciones especiales, tales como el control de los inmunosupresores y en las pautas que minimicen la nefrotoxicidad, aspectos que son relevantes, teniendo en cuenta el aumento progresivo de la edad de los donantes. Del elevado número de posibilidades terapéuticas resultantes de las combinaciones de inmunosupresores se deduce que, de hecho, los clínicos del trasplante puedan diseñar una inmunosupresión "a la carta".

Pautas de prevención del rechazo agudo Hasta hace muy poco, la mayoría de las pautas profilácticas se basaban en la CsA. La reciente introducción de nuevos inmunosupresores, como el micofenolato mofetil, el tacrolimus y la rapamicina ha modificado la práctica clínica, permitiendo individualizar el tratamiento en función del receptor y del donante. Por otra parte, las indicaciones de las pautas de inducción con anticuerpos antilinfocitarios han quedado muy reducidas, pues algunos objetivos, como prevenir el rechazo agudo, minimizar la nefrotoxicidad por ciclosporina y reducir la dosis de esteroides, pueden ser alcanzados con combinaciones no nefrotóxicas de los nuevos inmunosupresores y, probablemente, con menor morbilidad infecciosa y neoplásica. En este apartado describiremos en primer lugar de forma individual los aspectos prácticos de los inmunosupresores utilizados habitualmente en la profilaxis del rechazo agudo y, a continuación, las pautas de administración más frecuentemente utilizadas. Si el lector desea complementar la información referente a los mecanismos de acción de los inmunosupresores, deberá dirigirse al capítulo Inmunología del Trasplante y bases del tratamiento inmunosupresor.

Ciclosporina A La introducción de la CsA a principios de la década de los años 80 mejoró claramente los resultados del trasplante renal, situando la supervivencia al año de los injertos renales por encima del 80%. No obstante, su administración plantea una serie de problemas. La nefrotoxicidad aguda puede dificultar el manejo tanto del fracaso renal asociado a la lesión de isquemia-reperfusión como del donante subóptimo, mientras que la lesión histológica de la forma crónica es en ocasiones difícil de diferenciar de la nefropatía crónica del trasplante. La CsA se metaboliza no sólo en el hígado, sino también en las células epiteliales intestinales y tubulares a través del sistema citocromo P450 (CYP3A). Por tanto, presenta una gran susceptibilidad de interacción con otros fármacos (Tabla 20.5.1). Tabla 20.5.1. Interacciones farmacológicas de la ciclosporina Fármacos que aumentan el nivel basal de ciclosporina Antagonistas del calcio: Diltiazem, verapamilo, nicardipina Antibióticos y Eritromicina, claritromicina, itroconazol, midecamicina, fluconazol, ticarcilina, antifúngicos: doxiciclina, ketoconazol, josamicina Otros: Cimetidina, warfarina, metoclopramida, metilprednisolona, propafenona Fármacos que disminuyen el nivel basal de ciclosporina Antibióticos: Rifampicina, isoniacida, cotrimoxazol Anticomiciales: Barbitúricos, fenitoína, carbamacepina, valproato, primidona Otros: Omeprazol, sulfinpirazona, colchicina, Fármacos que potencian la nefrotoxicidad por ciclosporina Antibióticos: Aminoglicósidos, vancomicina, cotrimoxazol, ciprofloxacina Antifúngicos: Anfotericina B, ketoconazol Inmunosupresores: Tacrolimus, sirolimus Otros: Cimetidina, ranitidina, AINE, melfalán, ganciclovir, aciclovir

La CsA es liposoluble y las vías habituales de administración son la oral y la endovenosa. La absorción oral es variable de un individuo a otro (diferencias genéticas en la vía de metabolización, diferente metabolismo en las células del epitelio intestinal) e incluso en el mismo individuo. Su biodisponibilidad se sitúa alrededor del 30%, de tal manera que la dosis endovenosa equivalente es el 3040% de la dosis oral. La CsA en su forma clásica necesita de la presencia de bilis para su absorción. La CsA en microemulsión mejora la biodisponibilidad oral del fármaco. En contacto con el líquido gastrointestinal, la microemulsión se dispersa y la CsA queda disponible para su absorción. Se ha objetivado que con esta nueva fórmula, administrando la misma dosis aumenta el área de exposición al fármaco en un 34% (el pico máximo se alcanza más rápidamente y aumenta en un 67%, y el valle o Cmin permanece sin cambios), a la vez que disminuye la variabilidad intraindividual y mejora la correlación entre la Cmin de CsA y la exposición real al fármaco (AUC). Teniendo en cuenta estas ventajas se ha propuesto que tras una conversión 1:1 (de CsA convencional a microemulsión), se puede reducir la dosis entre un 10-15%.

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La nefrotoxicidad es el principal efecto adverso de la CsA. Esta nefrotoxicidad puede ser funcional y, por tanto, reversible, o bien tener traducción estructural y ser, por tanto, crónica. La CsA disminuye el filtrado glomerular a través, principalmente, de la vasoconstricción de la arteriola aferente, aunque se ha descrito también un efecto vasoconstrictor sobre la arteriola eferente. Este efecto vasoconstrictor es inicialmente reversible y podría depender de la activación del sistema reninaangiotensina-aldosterona inducida por la endotelina. La inhibición de la síntesis de oxido nítrico o el aumento de la síntesis de tromboxano A 2 se han propuesto también como mecanismos que intervienen en la vasoconstricción renal por CsA. La CsA ejerce también una citotoxicidad sobre las células tubulares renales, que no depende de la liberación de endotelina. Este efecto citotóxico es más acentuado cuando la CsA se administra con su vehículo endovenoso, un aceite polioxietilado de castor, el cremafor, el cual, a su vez, produce también una disminución del flujo plasmático renal. En ocasiones, cuando la CsA se administra de manera prolongada se producen lesiones crónicas renales, como la hialinosis arteriolar, la fibrosis intersticial y la atrofia tubular, que pueden ser progresivas y que se creen iniciadas por la intensa vasoconstricción que provoca la CsA. Factores de crecimiento, como TGFβ1, y angiotensina II, inhibición de la glicoproteína-P e inducción de apoptosis en las células epiteliales tubulares renales parecen participar en el origen de estas lesiones estructurales. El cuadro clínico de la nefrotoxicidad aguda por CsA consiste en edema, aumento de peso, hipertensión arterial, ausencia de fiebre, disminución del volumen de diuresis, aumento de la cifras de urea, creatinina y ácido úrico, junto con sodio y cloro urinarios bajos. Este cuadro resulta en ocasiones difícil de diferenciar del rechazo agudo. A parte del valle de CsA, el cálculo de la fracción de excreción de urea (FE urea) puede ser de utilidad para diferenciar la nefrotoxicidad aguda por CsA del rechazo agudo del injerto, pues en la nefrotoxicidad por CsA, la FE urea se reduce mucho más que en el rechazo agudo. Es importante evitar los episodios de nefrotoxicidad por CsA, pues son un factor de riesgo para la aparición de daño renal crónico. Considerando los mecanismos patogénicos implicados, se han propuesto diversos tratamientos protectores de la nefrotoxicidad por CsA. Sin embargo, la administración simultánea de inhibidores de las prostaglandinas, como el misoprostol, o inhibidores de la síntesis de tromboxano no ofrece efectos protectores. La administración de suplementos dietéticos de aceite de pescado parece ejercer un efecto protector, aunque otros ensayos clínicos ofrecen resultados discordantes. La administración de losartán, un antagonista del receptor de la angiotensina II, parece mejorar las lesiones estructurales inducidas por anticalcineurínicos. La mayoría de los efectos adversos de la CsA (Tabla 20.5.2) son dependientes de la dosis; la ventana terapéutica de la CsA es estrecha y existe una elevada variabilidad de su biodisponibilidad tanto intra como interindividual. Por tanto, es necesario el control periódico de los niveles sanguíneos de CsA. La técnica utilizada es habitualmente radioinmunoensayo; se lleva a cabo en una muestra de sangre total y la determinación se realiza antes de la dosis matinal, correspondiendo al Cmin, cuyo rango terapéutico varía según el tiempo de evolución tras el trasplante y el tratamiento inmunosupresor concomitante, pudiendo variar entre 100-250 ng/ml. No obstante, a pesar que la CsA en microemulsión ha mejorado el perfil farmacocinético de la CsA, todavía los niveles valle de CsA no reflejan la exposición real al fármaco (AUC), exposición que se correlaciona con la incidencia de rechazo agudo y con la supervivencia a un año. Se ha propuesto que la determinación de los niveles de CsA a las 2 y 6 horas de su administración (C2, C6, fase de eliminación), o a las 0, 1, 2, 4 horas (C0, C1, C2, C4, fase de absorción) podría mejorar la correlación con la AUC. También, se ha propuesto que la determinación aislada de C2 podría mejorar el valor predictivo del control. La determinación de parámetros farmacodinámicos, como la inhibición de la calcineurina linfocitaria o de la IL-2 en suero, requiere mucho tiempo y es cara. En la práctica, la aplicación de todas estas estrategias se ve limitada por la dificultad para la extracción de las muestras y el hecho de que en ocasiones los niveles sanguíneos no reflejen las concentraciones tisulares alcanzadas. Tabla 20.5.2. Efectos adversos de ciclosporina Renales:

Nefrotoxicidad, síndrome hemolíticourémico, hiperpotasemia, hipomagnesemia, acidosis metabólica hiperclorémica, hipertensión Neurológicos: Temblor, parestesias, crisis comicial Digestivos: Hepatotoxicidad, colelitiasis, pancreatitis Metabólicos: Hiperuricemia, hiperglicemia, osteoporosis Dermatológicos: Hipertricosis, hipertrofia gingival Neoplasias: Linfomas, sarcoma de Kaposi

Tacrolimus (FK506) El tacrolimus, al igual que la CsA, es un fármaco anticalcineurínico. Su perfil farmacocinético presenta una elevada variabilidad intra e interindividual. Su biodisponibilidad oral puede variar entre el 4 y el

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89%. A diferencia de la CsA, los niveles valle de tacrolimus presentan una buena correlación con la exposición al fármaco, aunque hay algún estudio que encontró una escasa correlación entre Cmin y AUC, proponiendo el C4 como alternativa. La técnica más específica de determinación es la espectrofotometría de masas, aunque técnicas de ELISA o MEIA son ampliamente utilizadas, a pesar de detectar metabolitos inactivos. El rango terapéutico varía según el momento del trasplante o el tratamiento inmunosupresor asociado (Cmin 5-20 ng/ml). Niveles superiores a 20 ng/ml se asocian a una elevada incidencia de efectos adversos. Al igual que la CsA, su vía principal de metabolización es la del citocromo P-450, concretamente, la CYP3A. Por tanto, sus interacciones farmacológicas son similares (Tabla 20.5.1). Los efectos tóxicos del tacrolimus y CsA son parecidos, lo que sugiere que los mecanismos moleculares compartidos que intervienen en la capacidad inmunosupresora de ambos fármacos son relevantes también en la toxicidad derivada de su administración. Así, los principales efectos adversos del tacrolimus son: neurotoxicidad, nefrotoxicidad, hiperpotasemia, hiperglucemia y hipertensión arterial. A diferencia de la CsA, el tacrolimus no produce ni hipertrofia gingival ni hirsutismo (Tabla 20.5.3). Tabla 20.5.3. Comparación de los efectos adversos de ciclosporina y tacrolimus Efecto adverso

Ciclosporina

Tacrolimus

Nefrotoxicidad

+

+

Hipertensión

++

+

Retención hidrosalina

++

+

Hiperglicemia

+

++

Neurotoxicidad/temblor

+

++

Hirsutismo/hipertrofia gingival ++

-

Hiperpotasemia

+

+

Hipomagnesemia

+

+

Dislipemia

+

-

Síndrome linfoproliferativo

+/-

+/-

Corticosteroides La prednisona, la prednisolona y la metilprednisolona son los corticosteroides más comúnmente utilizados en el trasplante renal. La utilización de esteroides en trasplante renal se remonta a los inicios del mismo. Durante años, junto a la azatioprina, constituyeron la inmunosupresión convencional y actualmente en la mayoría de los programas de trasplante renal se asocian a CsA y a los nuevos inmunosupresores. A dosis altas, los corticosteroides son el tratamiento de primera línea de los episodios de rechazo renal agudo no complicado. Debido a que la mayoría de las células poseen receptores corticosteroideos, es bien conocido que su administración, tanto de forma aguda como crónica, se asocia a efectos adversos (Tabla 20.5.4), algunos de ellos serios. La inhibición de la formación ósea inducida por esteroides adquiere especial importancia en mujeres post-menopáusicas ya que aumenta el riesgo de fractura, sumándose a la osteoporosis por déficit de estrógenos. En niños causan retraso del crecimiento, aunque este efecto puede atenuarse administrándolos a días alternos en niños de bajo riesgo inmunológico.

Azatioprina La azatioprina es un análogo de las purinas que ejerce su acción antiproliferativa impidiendo la síntesis de ácidos nucleicos. La enzima xantinooxidasa es la encargada de degradar los metabolitos de la azatioprina. El principal efecto adverso de la azatioprina es la mielodepresión y, fundamentalmente, la leucopenia. Conviene recordar que la administración concomitante de fármacos inhibidores de la xantinooxidasa, como el alopurinol, puede potenciar este efecto tóxico e incluso provocar aplasia medular. Se recomienda evitar el tratamiento de la hiperuricemia con alopurinol en los enfermos trasplantados con azatioprina, o bien en caso de estricta necesidad, reducir la dosis de azatioprina como mínimo a la mitad. Su utilización se ha asociado también a hepatotoxicidad, fundamentalmente, en forma de colestasis. No obstante, éste debe ser siempre un diagnóstico de exclusión, pues casos de hepatopatía crónica atribuidos antiguamente a azatioprina en realidad son hepatitis crónicas asociadas a virus, como el virus de la hepatitis C. El uso prolongado de azatioprina se asocia también a carcinomas cutáneos, por lo que se recomienda a estos pacientes que se protejan de las radiaciones solares ultravioleta. Por sus características, la azatioprina sólo puede administrarse con el fin de prevenir el rechazo agudo y no como tratamiento del mismo.

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A pesar de que existe una gran variación interindividual de su farmacocinética, sus niveles no se valoran. En la práctica habitual se inicia el tratamiento con una dosis fija (alrededor de 1,5 mg/kg/d) que se modifica en función de los efectos adversos como leucopenia o anemia. Tabla 20.5.4. Efectos adversos de los corticosteroides Agudos

Cuadros psiquiátricos: insomnio, euforia, depresión, paranoia Hemorragia digestiva por úlcerasgástricas Hiperglicemia Crisis hipertensiva

Crónicos Metabólicos:

Diabetes mellitus, hiperlipidemia, obesidad, retraso del crecimiento, morfología cushingoide

Cutáneos:

Acné, hirsutismo, atrofia cutánea, fragilidad capilar

Musculoesqueléticos: Osteoporosis, osteonecrosis aséptica, miopatía y amiotrofia Otros:

Hipertensión arterial, retenciónhidrosalina Cataratas, pancreatitis, infecciones

Micofenolato mofetil El micofenolato mofetil (MMF) es un etil éster del ácido micofenólico (MPA) indicado en la profilaxis del rechazo agudo del alotrasplante renal. El MMF posee una biodisponibilidad oral superior al 90%, aunque la variabilidad farmacocinética interindividual es grande. Tras su absorción, el éster es hidrolizado, liberándose el MPA que es el principio activo (primer pico entre 0,6 y 1 hora). El MPA se metaboliza a glucurónido (MPAG) para su eliminación. El MPAG es el metabolito inactivo, su eliminación es renal y aunque se acumula en la insuficiencia renal, en principio no parece ejercer efectos nocivos. El MPAG pasa también a la bilis y es desconjugado por las bacterias de la flora intestinal. En decir, este fármaco presenta circulación enterohepática y a través de este mecanismo consigue mantener niveles terapéuticos durante las 12 horas siguientes a su administración (2º pico). El AUC del MPA se correlaciona con la incidencia de rechazo agudo. Además, para una misma dosis de MMF, los niveles de MPA en los pacientes tratados con CsA son inferiores a los de aquellos pacientes sin CsA, hecho a tener en cuenta para prescribir la dosis de MMF. La insuficiencia renal reduce la fracción de MPA unida a proteína, aumentando su fracción libre, del mismo modo que en situación de hipoalbuminemia. Por tanto, el control de MPA mediante HPLC o EMIT parece recomendable. La Cmin de MPA en plasma presenta una discreta correlación con el AUC (r = 0,64). En la práctica se recomienda mantener valores Cmin de MPA entre 1-3 µg/ml o de AUC de MPA entre 30-55 µg·h/ml para evitar rechazo agudo, asociándose niveles superiores a un aumento de la incidencia de efectos adversos. El control farmacodinámico de la actividad de la enzima inosín monofosfato deshidrogenasa (IMPDH) no parece guardar buena correlación con la eficacia ni con los efectos adversos asociados a MMF. Datos experimentales sugieren que el MMF es capaz de inhibir la síntesis endotelial de óxido nítrico mediada por citocinas y de reducir la proliferación miointimal del aloinjerto, o lo que es lo mismo, es capaz de disminuir la gravedad de la lesión histológica que define el rechazo crónico. Un estudio reciente de datos de registro (8.500 pacientes tratados con CsA, MMF y prednisona) ha mostrado una reducción del 27% en el riesgo relativo de fracaso crónico del injerto respecto a aquellos pacientes tratados con CsA, AZA y prednisona. Aunque los efectos adversos más frecuentes del MMF afectan al tracto gastrointestinal (dolor abdominal, náuseas, vómitos, diarrea), en general, es bien tolerado por vía oral. Existe una nueva formulación con cobertura entérica (el MPA-ERL080A), que parece minimizar estos efectos gastrointestinales. El MMF, a pesar de su especificidad de acción sobre los linfocitos, puede producir leucopenia, anemia y trombocitopenia. Los efectos adversos son dependientes de la dosis y suelen desaparecer reduciendo la dosis del fármaco. Las dosis de MMF utilizadas en los ensayos clínicos son 2 o 3 g al día repartidos en dos tomas. Los resultados en cuanto a profilaxis del rechazo agudo son mejores con 3 g, aunque aumenta la frecuencia de efectos adversos y la incidencia de infección por citomegalovirus. La dosis habitual de inicio es de 2 g al día, en especial, en ausencia de CsA.

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Rapamicina (sirolimus) La rapamicina es un inhibidor de la quinasa mTOR, la cual participa en la activación de la señal coestimuladora y en la progresión del ciclo celular en los linfocitos. El método más habitual de determinación se realiza en sangre periférica mediante HPLC y detección por ultravioleta. Su perfil farmacocinético presenta un elevado coeficiente de variación intra e interindividual, y su biodisponibilidad es del 14-15%, existiendo una escasa correlación entre el AUC y la dosis administrada. A diferencia de otros inmunosupresores, su Cmin se correlaciona muy bien con el AUC y con la evolución clínica. La asociación de rapamicina con CsA puede aumentar la exposición al fármaco hasta un 50%. En la práctica se administran 2-5 mg/d de inicio; la Cmin deseada depende de la inmunosupresión concomitante y, habitualmente, se sitúa entre 5-15 ng/ml. Cmin superiores a 15 ng/ml se asocian a elevada incidencia de efectos adversos. Los tests farmacodinámicos para determinar actividad de la mTOR se hallan en desarrollo. La rapamicina presenta interacciones farmacológicas con sustratos de la citocromo P-450 (CYP3A4) y de la glicoproteína P. Los inhibidores de los canales de calcio, como el diltiazem, antifúngicos, como el ketoconazol, antibióticos macrólidos y fármacos que aumentan la motilidad gastrointestinal aumentan su concentración. Los inductores de la CYP3A4 disminuyen sus niveles (rifampicina, fenobarbital, carbamacepina, fenitoína, etc.). Una de las mayores ventajas de la rapamicina es que no es nefrotóxica a las dosis habituales, aunque parece que podría potenciar la nefrotoxicidad causada por CsA, ya sea aumentando la exposición al anticalcineurínico o mediante otra interacción farmacodinámica. Los efectos adversos dependen de la dosis en la mayoría de los casos. Se ha descrito cefalea, poliartralgia, estomatitis, epistaxis, diarrea, acné; aunque los de mayor relevancia clínica son la mielosupresión, la hiperlipidemia (controlable con estatinas) y la sobreinmunosupresión (derivada del exceso de dosis en los primeros estudios). La rapamicina posee propiedades que podían ser de utilidad para la prevención del rechazo crónico, tales como su capacidad para inhibir la proliferación de las células musculares lisas y de la hiperplasia miointimal dependiente tanto de lesiones inmunológicas como no inmunológicas.

Pautas de inmunosupresión basadas en ciclosporina Desde los años 80 hasta principios de los años 90, la CsA era el eje de cualquier pauta de inmunosupresión. En ese momento, todo el arsenal inmunosupresor lo constituía la propia CsA, la azatioprina, los corticosteroides y los anticuerpos antilinfocitarios. Con estos fármacos se conseguían supervivencias de los injertos en el primer año superiores al 90%. La posterior introducción de la CsA en microemulsión mejoró el perfil farmacocinético de la CsA. Muchos centros continúan utilizando todavía las pautas de inmunosupresión basadas en CsA. Su principal handicap es la nefrotoxicidad.

Ciclosporina en monoterapia A causa de los efectos adversos de los esteroides y de la gran capacidad inmunosupresora de la ciclosporina, ésta se utilizó en forma de monoterapia en trasplante renal, observándose una alta incidencia de nefrotoxicidad, a la vez que una elevada incidencia de rechazo agudo. Los pacientes mayores de 50 años se consideraron candidatos a recibir monoterapia con CsA (12-14 mg/kg/d), teniendo en cuenta que la morbilidad esteroidea en ellos es mayor y que son considerados enfermos de menor riesgo inmunológico. Un estudio multicéntrico realizado en nuestro país comparó la CsA en monoterapia, la CsA y esteroides, y la CsA y OKT3 como tratamientos para la prevención del rechazo agudo en pacientes mayores de 50 años. En este estudio, la monoterapia se asoció con una incidencia de rechazo agudo del 70%, muy superior al 38% observado con CsA y prednisona. Podemos considerar que la CsA en monoterapia no es una pauta segura para la profilaxis del rechazo agudo.

Ciclosporina y corticosteroides Fue la pauta que, al introducirse la CsA, se comparó con azatioprina y corticosteroides. La incidencia de rechazo agudo varía entre el 27% y el 58%, significativamente inferior a la inmunosupresión convencional. Las dosis de CsA empleadas se sitúan entre de 12-14 mg/kg/d, ajustándose después según la Cmin deseada (200-250 ng/ml). Los corticoides suelen utilizarse a dosis de 1 mg/kg/d en el momento del trasplante, reduciéndose al día siguiente a 0,5 mg/kg/d y, posteriormente, se reducen lentamente hasta llegar a una dosis de 0,1-0,2 mg/kg/d a los tres meses.

Ciclosporina, corticosteroides y azatioprina Esta pauta fue diseñada con el objetivo de reducir las dosis de CsA, minimizando su inherente nefrotoxicidad y manteniendo los buenos resultados de la biterapia en cuanto a prevención del rechazo agudo. La CsA se utiliza a dosis de 8-10 mg/kg/d, la azatioprina a 1,5 mg/kg/d y los corticosteroides entre 1-0,5 mg/kg/d en el momento del trasplante y después entre 0,2-0,3 mg/kg/d. Con esta pauta, la incidencia de rechazo agudo se sitúa entre el 33% y el 40%.

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Pautas de inmunosupresión basadas en tacrolimus El tacrolimus se introdujo en el trasplante hepático a principios de los años 90, y después en el trasplante renal como alternativa a la CsA, gracias a su capacidad demostrada mediante ensayos clínicos de garantizar una supervivencia del paciente y del injerto equivalentes.

Tacrolimus y corticosteroides Un ensayo clínico multicéntrico europeo comparó tacrolimus con CsA en trasplante renal. La incidencia de rechazo agudo en el primer año para tacrolimus y CsA fue 25,9% y 45,7%, respectivamente, siendo además la incidencia de rechazo agudo corticorresistente inferior en el grupo de tacrolimus (11,3% frente a 21,6%). Sin embargo, la supervivencia del injerto (82, 5% frente a 86,2%) y del paciente al año fue igual en los dos grupos (93% frente a 96,5%). Según los datos del estudio multicéntrico americano, la adición de azatioprina no aporta ningún beneficio, por lo que no se recomienda. En este estudio se expone como beneficio adicional el que hasta en un 56% de los casos se pudieron retirar los corticosteroides. Los efectos adversos, en especial la nefrotoxicidad, son similares a la CsA con algunas particularidades (Tabla 20.5.3). Algunos casos de diabetes asociada a tacrolimus no responden a la reducción de dosis precisando conversión a CsA. Cuando el tacrolimus se compara con la CsA en microemulsión, la incidencia de rechazo agudo y la supervivencia a largo plazo parecen similares. Por tanto, la decisión de utilizar uno u otro anticalcineurínico puede basarse en el distinto perfil de efectos adversos de ambos fármacos y en la combinación de inmunosupresores empleada.

Pautas de inmunosupresión basadas en micofenolato mofetil Al inicio de los 90 se iniciaron los grandes ensayos clínicos en trasplante renal con MMF, el cual se añadía a CsA y corticoides, demostrando que su eficacia era superior a la triple terapia clásica con azatioprina. La incidencia de linfoma es similar a la descrita para CsA (alrededor del 1%). El control de los niveles de MPA es útil para aumentar la eficacia y prevenir estos efectos adversos.

Ciclosporina, corticosteroides y micofenolato mofetil Esta combinación de xenobióticos ofreció excelentes resultados en cuanto a la profilaxis del rechazo agudo en un estudio multicéntrico europeo. Las dosis utilizadas de CsA y corticosteroides fueron similares a las empleadas en la biterapia. Según la dosis de MMF, se distribuyó a los pacientes en tres grupos; 3 g/d de MMF, 2 g/d de MMF y placebo. El fracaso de tratamiento, considerado como presencia de rechazo agudo demostrado por biopsia, la pérdida del injerto, muerte del paciente o retirada de la medicación por cualquier causa fue del 56%, 30,3% y 38,3% en los grupos placebo, MMF (2 g/d) y MMF (3 g/d), respectivamente. La incidencia de rechazo agudo demostrado por biopsia fue del 46,4% en el grupo placebo, del 17% en MMF (2 g/d), y del 13,8% en MMF (3 g/d). Aunque, globalmente, la frecuencia de efectos adversos fue similar en los tres grupos, los dos grupos de MMF presentaron una mayor incidencia de leucopenia, de efectos adversos gastrointestinales y de enfermedad invasiva por CMV, especialmente en el de 3 g. La dosis de 2 g es la que ofrece una relación eficacia/seguridad mejor y puede constituir la base de regímenes de triple terapia en una amplia población de pacientes. Otro estudio comparó la eficacia de la triple terapia convencional como azatioprina frente a MMF. La incidencia de rechazo agudo en el grupo de azatioprina fue del 35,5% frente al 19,7% en el grupo de MMF (2 g) y al 15,9% del grupo MMF (3 g). La supervivencia a los tres años fue similar en los dos grupos. Sin embargo, cuando se han analizado los datos de 8.500 pacientes tratados con MMF, se ha observado una reducción del 27% en el riesgo relativo de fracaso crónico del injerto respecto a aquellos pacientes tratados con CsA, azatioprina y prednisona.

Tacrolimus, corticosteroides y micofenolato mofetil Esta asociación, como hemos comentado previamente, permite utilizar dosis inferiores de MMF respecto a las utilizadas en los estudios con CsA. En comparación con tacrolimus-corticosteroides, la pauta tacrolimus-MMF-corticosteroide consigue reducir la incidencia de rechazo agudo del 44 al 27%. Se ha descrito que el tacrolimus podría inhibir el paso de MPA a MPAG, aunque parece lo más probable que la CsA aumente la metabolización del MPA (al retirar la CsA en pacientes tratados con MMF, la Cmin puede aumentar hasta un 100%).

Pautas de inmunosupresión basadas en rapamicina (Sirolimus) La rapamicina se halla disponible para su uso en trasplante renal desde finales de 1999. Se trata de un fármaco no nefrotóxico, aprobado para la profilaxis del rechazo agudo en combinación CsA y corticosteroides.

Rapamicina, ciclosporina y corticosteroides

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Esta pauta, en comparación con la triple terapia con azatioprina, consigue reducir la incidencia de rechazo agudo (15% para rapamicina a 2 mg/d, 11% para rapamicina a 5 mg/d, 24% para azatioprina). Gracias al efecto sinérgico de la asociación CsA-rapamicina, esta pauta permite utilizar dosis bajas de CsA e incluso retirarla en enfermos que no han presentado rechazo agudo.

Rapamicina, azatioprina y corticosteroides En un estudio europeo, esta pauta ofrece resultados equivalentes a la triple terapia con CsA, azatioprina y esteroides (rechazo agudo 42% frente al 38%, supervivencia al año del injerto y paciente superior al 90% en los dos casos). La importancia de este estudio radica en la observación que la función renal es mejor en el grupo tratado con rapamicina.

Rapamicina, MMF (2 g) y corticosteroides Esta pauta ofrece resultados similares al tratamiento con CsA en microemulsión, MMF (2 g) y corticosteroides. La incidencia de rechazo agudo es del 27,5% para el grupo de rapamicina y del 18,4% para CsA. Debido a la ausencia de nefrotoxicidad, la función renal alcanzada es superior en el grupo de rapamicina.

Rapamicina y tacrolimus Su estructura química es similar a la del tacrolimus y actúa sobre el mismo receptor, aunque su mecanismo de acción es distinto. Por este motivo se pensó que esta asociación no era apropiada. En la práctica, el receptor no queda saturado, con lo que su acción resulta sinérgica. La combinación de bajas dosis de tacrolimus y rapamicina (en asociación con corticoides) consigue una excelente inmunosupresión y una nefrotoxicidad muy baja.

Pautas de inducción con anticuerpos antilinfocitarios Se han utilizado clásicamente en muchos centros, con el objetivo de reducir la nefrotoxidad y mejorar la eficacia. Diferentes combinaciones de los nuevos inmunosupresores xenobióticos permiten conseguir estos nuevos objetivos con menor morbilidad y riesgo de infección y neoplasia. Los nuevos anti-CD25 quiméricos o humanizados son bien tolerados y pueden ser útiles en indicaciones especiales, como la retirada rápida de esteroides.

Sueros policlonales antilinfocitarios En la práctica clínica existen dos tipos de sueros policlonales, la gammaglobulina antilinfocitaria (ALG) que se obtiene inmunizando caballos con linfoblastos humanos y la gammaglobulina antitimocítica (ATG) que se obtiene a partir de conejos inmunizados con timocitos. Poseen pues un mecanismo de acción multifactorial, reducen en número y en capacidad de respuesta las células inmunocompetentes, impiden el reconocimiento antigénico y activación del linfocito T, a la vez que pueden bloquear la acción de las moléculas de adhesión. Se ha descrito incluso que en trasplantados hepáticos tratados con CsA y con anticuerpos antilinfocitarios existe una hiporrespuesta específica frente a los antígenos MHC del donante, aunque según nuestra experiencia cuando se analiza la frecuencia de respuesta T citotóxica frente a las propias células del donante se observa una variación en el tiempo. Estas propiedades han hecho que tanto la ATG como la ALG hayan sido ampliamente utilizadas tanto en las pautas de inducción, como en el tratamiento del rechazo agudo. Sin embargo, su utilización plantea inconvenientes. La composición de los preparados, tanto en cantidad como en calidad, varía de un lote a otro, haciendo difícil la predicción del efecto. Al ser proteínas heterólogas pueden producir anafilaxia, por lo que es obligado realizar antes de su administración un test cutáneo de hipersensibilidad. Su administración debe realizarse siempre a través de una vía central y en infusión lenta (entre 8-12 horas). Pueden producir fiebre, escalofríos, diarrea, rash cutáneo, prurito, hipotensión, hemólisis, leucopenia y plaquetopenia. Para minimizar estos efectos, previamente a su administración (30-60 min) debe premedicarse al paciente con corticosteroides, antihistamínicos y antipiréticos. Su administración, aunque en menor grado que el OKT3, provoca la síntesis de anticuerpos frente a estos anticuerpos heterólogos. Esto implica una pérdida de efectividad del preparado, una sensibilización de cara a posteriores trasplantes, a la vez que favorece la aparición de enfermedad del suero. El cuadro clínico de la enfermedad del suero suele aparecer a partir de la semana de tratamiento y se caracteriza por fiebre, poliartralgia, poliartritis (típicamente, se afecta la articulación temporomandibular), rash cutáneo, poliadenopatía y, en ocasiones, glomerulonefritis por inmunocomplejos circulantes, planteando el diagnóstico diferencial con un episodio de rechazo agudo. Su tratamiento requiere suspender el tratamiento, si todavía se administraba, y aumentar las dosis de corticosteroides a 0,5-1 mg/kg/d durante 2-3 días. La utilización de sueros policlonales antilinfocitarios aumenta el riesgo de infección por citomegalovirus, de síndrome linfoproliferativo en relación con el EBV (virus de Epstein-Barr), así como de linfomas no Hodgkinianos. Actualmente, su utilización debe reservarse para situaciones muy especiales de alto riesgo inmunológico o para el tratamiento del rechazo agudo vascular o corticorresistente.

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OKT3 El OKT3 es un anticuerpo monoclonal murino antiCD3. Actúa bloqueando el reconocimiento antigénico e inhibiendo la función de los linfocitos T. Respecto a los sueros policlonales antilinfocitarios presenta como ventajas el que actúa específicamente sobre el CD3 y no existe variación cuantitativa ni cualitativa de un lote a otro. Sin embargo, también presenta inconvenientes. Debe administrarse con las mismas o con mayores precauciones que los sueros policlonales, ya que su administración puede producir el llamado síndrome clínico asociado a OKT3 o síndrome por liberación de citocinas. Este síndrome, a diferencia de lo que ocurre tras la administración de sueros antilinfocitarios, se produce con mayor frecuencia tras la primera o segunda dosis de OKT3. Se manifiesta por fiebre, escalofríos, diarrea, artralgia, vómitos, cefalea, e incluso empeoramiento inicial de la función renal, hipotensión, meningitis aséptica y edema de pulmón no cardiogénico secundario al aumento de la permeabilidad capilar pulmonar. Este cuadro es debido a la liberación de TNF-α por los macrófagos y los linfocitos activados. Es importante, pues, administrar una premedicación basada en corticosteroides, antipiréticos y antihistamínicos. Debe evitarse la administración de OKT3 en pacientes hiperhidratados por el riesgo de síndrome de distrés respiratorio del adulto, por lo que en estos casos debe realizarse una diálisis previa. Recientemente, en un estudio de fase I se ha demostrado que la administración de un receptor soluble recombinante del TNF, actuando como antagonista del TNF, limita la gravedad del síndrome por liberación de citocinas y acelera la recuperación de la función renal. El OKT3 presenta también efectos procoagulantes, que incluso pueden provocar pérdidas de injertos por trombosis intrarrenales. El OKT3 induce la expresión del factor hístico en la superficie del monocito y aumenta la generación de trombina. Su utilización se asocia a una mayor incidencia de infección oportunista, principalmente por citomegalovirus, síndromes linfoproliferativos en relación al EBV, linfomas no Hodgkinianos y otras neoplasias. Su administración induce en la mayoría de los casos la síntesis de anticuerpos antiidiotipo antimurinos que impiden la reutilización futura del OKT3 en un mismo paciente. Sin embargo, en estudios de fase I se ha demostrado que la deoxispergualina es capaz de suprimir la respuesta humoral humana frente a anticuerpos monoclonales murinos.

Tratamiento s ecuencial antilinfocitarios

y

tratamiento

simultáneo

con

anticuerpos

Las dosis habituales para la ALG son de 10-15 mg/kg/d, para la ATG, de 3-5 mg/kg/d y para el OKT3, de 5 mg/d. La administración de anticuerpos policlonales o monoclonales antilinfocitarios durante los primeros días del trasplante (entre 7 y 14 días) puede realizarse, básicamente, de dos formas diferentes. La más frecuente es el tratamiento secuencial, que consiste en asociar a los anticuerpos antilinfocitarios azatioprina (o MMF) y esteroides, introduciendo la CsA (o tacrolimus) cuando el injerto renal presenta una buena función. Utilizando esta modalidad, el injerto puede recuperarse más rápidamente de la lesión de isquemia-reperfusión debido a la ausencia de nefrotoxicidad y la incidencia de rechazo agudo puede situarse alrededor del 40%. La otra modalidad es el tratamiento concomitante, consistente en utilizar simultáneamente desde el día del trasplante anticuerpos antilinfocitarios, esteroides y dosis bajas de CsA (o tacrolimus). Con este régimen, sin aumentar la presencia de necrosis tubular aguda, la incidencia de rechazo agudo puede reducirse hasta el 20%. Estos excelentes resultados pueden deberse a que la asociación de dosis bajas de anticalcineurínico, insuficientes por sí mismas para conseguir una adecuada inmunosupresión, con anticuerpos antilinfocitarios, puede ejercer un efecto inmunosupresor sinérgico. Cuando se comparan los resultados de seguridad y eficacia obtenidos con OKT3 con los que presenta el tratamiento de inducción con anticuerpos policlonales, las diferencias son mínimas. Determinados estudios demuestran que los tratamientos de inducción mejoran el coste y efectividad del trasplante renal. En conjunto, los mejores resultados se obtienen con el tratamiento concomitante, ya sea con OKT3 o con sueros antilinfocitarios. Es importante emplear con cautela los anticuerpos antilinfocitarios, pues dosis acumulativas excesivas aumentan el riesgo de presentar infecciones oportunistas y linfomas.

Nuevos anticuerpos monoclonales anti IL-2R (CD25) Su utilización en ausencia de anticalcineurínico debe ser cuidadosa debido a la posibilidad de activación del linfocito T por otras vías diferentes a la IL-2, como IL-15. Para reducir nefrotoxicidad de manera segura, una alternativa es su asociación con rapamicina al inicio y posterior introducción del anticalcineurínico a dosis bajas.

Daclizumab La administración de 1 mg/kg el día 0 y, después, cada dos semanas, hasta un total de cinco dosis, es bien tolerada y eficaz para reducir la incidencia de rechazo agudo en combinación tanto con CsA, azatioprina y corticosteroides (22% frente a 35%) como con CsA y corticosteroides (28% frente a 47%). Su utilización parece asociarse a mayor supervivencia al año y mejor función renal. Es probable que la administración de dos o tres dosis de daclizumab, en lugar de cinco, sea igualmente eficaz.

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Basiliximab La administración de dos dosis de este anticuerpo de 20 mg (día 0 y día 4) en vena periférica es muy bien tolerada y en asociación con CsA en microemulsión y corticosteroides se asocia a una reducción de la incidencia tanto de rechazo agudo probado por biopsia (30% frente a 44%) como de rechazo agudo corticorresistente (10% frente a 3%). En combinación con CsA en microemulsión y MMF permite una retirada rápida (en cinco días) y segura de los corticosteroides en enfermos de bajo riesgo inmunológico.

Indicaciones especiales Existen en la práctica clínica del trasplante renal situaciones que merecen una especial atención. Hay injertos con alto riesgo de presentar fracaso renal agudo isquémico post-trasplante, como, por ejemplo, los procedentes de donantes a corazón parado, los procedentes de donantes añosos o considerados marginales por presentar patología vascular asociada (por otra parte, cada vez más frecuentes), y aquellos con tiempos de isquemia fría prolongados. La necrosis tubular aguda, además de implicar un peor pronóstico a largo plazo, favorece la aparición de rechazo agudo, que es el principal factor de riesgo para la aparición de rechazo crónico. En estos casos es importante minimizar la gravedad de la necrosis tubular aguda y evitar el rechazo agudo. Clásicamente, las pautas de inducción con anticuerpos antilinfocitarios han permitido retrasar la administración de CsA, ofreciendo buenos resultados, atenuando la gravedad clínica de lesión de isquemia reperfusión y mejorando la supervivencia de estos injertos. Hoy día disponemos de nuevas alternativas de inmunosupresión carente de nefrotoxicidad a través de pautas libres de anticalcineurínicos, tales como la combinación de sueros antilinfocitarios policlonales, MMF y corticoides o bien anticuerpos anti-CD25, rapamicina y corticoides. La asociación de anti CD25, MMF y corticoides se asocia a una elevada incidencia de rechazo agudo (45% a los seis meses). La alternativa es añadir un anticalcineurínico a dosis bajas o bien rapamicina. En un futuro, la introducción del FTY720 puede encontrar indicación en estas pautas dirigidas a minimizar nefrotoxicidad. Los pacientes hipersensibilizados y los receptores de un retrasplante renal pueden beneficiarse también de estas pautas con anticuerpos antilinfocitarios. Los nuevos anticuerpos anti-CD25 pueden, en un futuro, encontrar en estos pacientes un campo ideal para demostrar su beneficio sobre los tratamientos clásicos. En estos pacientes es recomendable mantener el anticalcineurínico, en especial, tacrolimus, pudiéndose asociar a MMF o rapamicina.

Tratamiento del rechazo agudo Cuando la inmunosupresión basal fracasa aparece el rechazo agudo. Para tratarlo se deben administrar fármacos cuya acción se dirige contra los linfocitos T activados. Por lo tanto, los fármacos cuya acción se dirige a prevenir la activación de los linfocitos T, como la ciclosporina, los corticoides a dosis bajas, la azatioprina y los anti-CD25, no son efectivos en el tratamiento del rechazo agudo. En casos de rechazo vascular agudo con componente humoral pueden estar indicadas técnicas de eliminación de inmunoglobulinas, tales como la plasmaféresis.

Tratamiento inicial La metilprednisolona en forma de pulsos de 0,5-1 g/d, durante tres días, retornando después a la dosis basal de corticosteroide, es la pauta más frecuente de tratamiento del primer episodio de rechazo agudo. Alrededor de un 70% de los rechazos agudos son corticosensibles y, en general, se caracterizan histológicamente por la presencia de extensos infiltrados celulares intersticiales. Con los nuevos inmunosupresores hay menos rechazos agudos y éstos son más corticosensibles. En casos de rechazo vascular agudo (Banff III), el tratamiento de inicio recomendable es la administración los anticuerpos antilinfocitarios.

Tratamiento de rescate Cuando los esteroides fracasan, disponemos de otras alternativas terapéuticas. Las habituales son el OKT3, la ATG y la ALG. Sin embargo, nuevos fármacos como el tacrolimus, la rapamicina y la deoxispergualina pueden resultar útiles. En la práctica clínica no se aconseja tratar en un mismo paciente más de tres episodios de rechazo agudo. En muchas ocasiones se trata ya de rechazos recidivantes con gran componente vascular que difícilmente van a responder al tratamiento. Y lo más importante, hay que evitar la inmunosupresión excesiva por el riesgo de infecciones y neoplasias que pueden poner en peligro la vida del paciente. En casos de rechazo recidivante es aconsejable variar la inmunosupresión basal. El OKT3 resulta muy efectivo en el tratamiento del rechazo agudo, su administración se reserva para el tratamiento del rechazo agudo corticorresistente, consiguiendo en esta indicación que más de un 50% de los casos reviertan. El OKT3 se utiliza en dosis de 5 mg/d durante 5-14 días, aunque

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recientemente se ha demostrado que en dosis de 2,5 mg/d resulta igualmente efectivo en el tratamiento del rechazo agudo corticorresistente. Los sueros policlonales antilinfocitarios resultan tan efectivos como el OKT3 para el tratamiento del rechazo agudo corticorresistente y con efectos adversos menos graves. Tanto la ALG (10-15 mg/kg/d) como la ATG (3-5 mg/ kg/d) pueden utilizarse como tratamientos de rescate. Diversas experiencias sugieren que el tacrolimus es efectivo en el tratamiento del rechazo agudo corticorresistente y/o resistente a OKT3. El tratamiento consiste en cambiar la CsA por tacrolimus, a la vez que habitualmente se añade MMF, si éste no estaba incluido en la inmunosupresión basal. Las dosis de tacrolimus empleadas varían, situándose alrededor de 0,1 mg/kg/d. Algunos autores aconsejan administrar concomitantemente profilaxis para Pneumocystis carinii y citomegalovirus (cotrimoxazol y ganciclovir) durante tres meses. En un estudio el porcentaje de éxito se situó por encima del 80%. La rapamicina se ha utilizado para el tratamiento del rechazo agudo refractario que no responde a corticosteroides y sueros antilinfocitarios, describiéndose un porcentaje de éxito de alrededor del 90%.

Pautas de mantenimiento Una vez superada la primera fase del trasplante renal, el receptor debe continuar bajo tratamiento inmunosupresor para evitar la aparición de ulteriores episodios de rechazo y para prevenir o atenuar la progresión del rechazo crónico. Las pautas de mantenimiento, hoy en día, están basadas en los anticalcineurínicos. La supervivencia al año de los injertos renales es superior al 90%. Sin embargo, a partir del año, existe un 5% de pérdida anual de injertos, porcentaje similar al que ofrecía la terapia convencional con azatioprina. Estas pérdidas tardías son debidas fundamentalmente al llamado rechazo crónico. La introducción de MMF parece que ha sido capaz de reducir esta pérdida crónica de injertos renales en un 27%. Un problema inherente al uso de anticalcineurínicos es su nefrotoxicidad. Uno de los objetivos clásicos ha sido poder reducir o suprimir la administración de CsA. Sin embargo, en pautas clásicas de inmunosupresión, los niveles bajos de CsA se asocian a una mayor frecuencia de rechazo crónico. La sustitución de CsA por azatioprina lleva inherente un riesgo de rechazo agudo, que en el mejor de los casos es del 25%. Esta situación ha cambiado completamente con los nuevos inmunosupresores, en especial con el MMF y la rapamicina, los cuales permiten reducir o evitar los anticalcineurínicos, a la vez que son potencialmente capaces de reducir la proliferación miointimal que define el rechazo crónico. La administración de dosis bajas de CsA junto con MMF no parece asociarse a un mayor riesgo de rechazo crónico. En pacientes con disfunción crónica del injerto, la reducción de CsA hasta alcanzar Cmin de 40-60 ng/ml junto con la introducción de MMF es segura y se asocia a una clara mejora de la función renal y a una reducción de factores fibrogénicos como el TGF-β1. Se han realizado estudios de sustitución de CsA por MMF. En un estudio multicéntrico con 159 trasplantados renales estables se sustituyó la azatioprina por MMF o bien se añadió éste a la CsA. Después de tres meses de tratamiento con CsA, MMF y prednisona, los pacientes se distribuyeron aleatoriamente para retirar la CsA (en un período de 12 semanas) o para el mantenimiento de CsA, MMF y prednisona. Después de la retirada de la CsA, se observó una mejora de la función renal y la incidencia de rechazo agudo fue inferior al 5%. El cambio de CsA o tacrolimus a una pauta no aterogénica de MMF en monoterapia se asocia a un 11% de rechazo agudo en pacientes con función renal estable. La introducción de la rapamicina contribuirá, sin duda, al desarrollo de pautas de mantenimiento carentes de nefrotoxicidad.

Retirada de corticosteroides Los esteroides son una parte importante de las pautas inmunosupresoras. Su administración, aunque actualmente se realiza a pequeñas dosis, conlleva una gran morbilidad. Su retirada es un objetivo perseguido por los clínicos del trasplante desde hace años. El obstáculo que lo impide es la aparición de rechazo agudo, el cual se relaciona con el momento en que se lleva a cabo la retirada de esteroides. Así, clásicamente, se afirmaba que si ésta se realiza precozmente, la incidencia de rechazo es mayor, lo que obliga a reintroducirlos en casi un 60% de los casos. Esta situación ha cambiado completamente con los nuevos inmunosupresores, en especial, con los anticuerpos antiCD25. La administración de daclizumab, MMF y CsA, en ausencia de esteroide, se asocia a una incidencia de rechazo agudo del 25%. La retirada del esteroide a los cinco días del trasplante en enfermos tratados con basiliximab, CsA y MMF conlleva una incidencia de rechazo agudo del 20% frente al 10% del grupo control.

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En pacientes adultos tratados con triple terapia, la retirada de los esteroides a partir de los tres meses del trasplante se asocia con una incidencia de rechazo agudo del 24-73%. Otros factores de riesgo son la presencia de niveles bajos de CsA en el momento de la retirada, la presencia de insuficiencia renal y los pacientes pediátricos. Incluso, se ha descrito que sin presentar rechazo agudo, los pacientes bajo monoterapia con CsA presentan, a los seis meses de la retirada de esteroides, un ascenso en la cifra de creatinina sérica, fenómeno que no se observa en los pacientes mantenidos con biterapia. Se ha descrito también que la supervivencia a los cinco años de los injertos renales es peor en los pacientes mantenidos con monoterapia con CsA que en los que reciben esteroides. Según nuestra experiencia personal en pacientes sin antecedentes de episodio previo de rechazo agudo y bajo tratamiento con MMF, CsA y prednisona, la retirada de ésta pudo realizarse sin que apareciera ningún episodio de rechazo agudo, permaneciendo la función renal estable a los 10 meses. Estudios multicénticos han confirmado la seguridad de la retirada de los esteroides a partir de los tres meses del trasplante en pacientes tratados con CsA o tacrolimus junto con MMF cuando la función renal es óptima y no existe antecedente de rechazo agudo o riesgo inmunológico elevado. Parece también que la asociación rapamicina-CsA permitiría una retirada segura de los corticosteroides a las 4-8 semanas del trasplante. En un futuro, las pautas de mantenimiento se basarán en la administración de MMF o rapamicina o incluso FTY720, junto con pequeñas dosis de anticalcinéurico, permitiendo la retirada de esteroides, o incluso en combinaciones de estos nuevos inmunosupresores que permitan suprimir los fármacos nefrotóxicos, fibrogénicos y aterogénicos como los anticalcineurínicos y los corticosteroides. La adición de estatinas y antagonistas del receptor de la angiotensina II, como el losartán, pueden contribuir a bloquear los mecanismos de progresión del rechazo crónico.

Perspectivas de futuro Los regímenes de inmunosupresión basados en CsA consiguieron un gran avance en la prevención del rechazo agudo, aunque tanto CsA como tacrolimus presentan como principal inconveniente su nefrotoxicidad. Los nuevos inmunosupresores han reducido más si cabe la incidencia de rechazo agudo, aunque la mayoría de los estudios controlados no ha conseguido demostrar un incremento de la supervivencia de los injertos a largo plazo. Las combinaciones de los nuevos inmunosupresores deben ser capaces de minimizar o evitar la nefrotoxicidad y de prevenir el rechazo crónico, y todo ello acompañado de una reducción de la morbimortalidad cardiovascular, infecciosa y neoplásica asociada al tratamiento inmunosupresor. La combinación del bloqueo de la segunda señal con rapamicina, en presencia de una vía de IL-2 intacta, parece que tiene posibilidades de éxito para conseguir tolerancia. Por otra parte, la asociación de pautas de inducción carentes de nefrotoxicidad con fármacos capaces de bloquear mecanismos no inmunológicos de activación del linfocito T puede contribuir también a mejorar los resultados del trasplante renal a largo plazo. En conclusión, los nuevos inmunosupresores permiten abrigar esperanzas de progreso en la mejora de la supervivencia de los pacientes y de los injertos renales, de mejorar la calidad de vida de los pacientes y, finalmente, de lograr la tolerancia específica de los aloinjertos.

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Capítulo 20.6. Complicaciones a largo plazo del trasplante renal L. M. Pallardó

Tabla de contenidos

Complicaciones a nivel del injerto renal Nefropatía crónica del trasplante Nefrotoxicidad Recidiva de la nefropatía originaria Glomerulonefritis de novo Estenosis de la arteria renal Complicaciones de la vía urinaria Complicaciones del paciente Complicaciones infecciosas Infecciones víricas Infecciones pulmonares Infecciones urinarias Otras infecciones Complicaciones cardiovasculares Complicaciones digestivas Complicaciones hepáticas Neoplasias Alteraciones del metabolismo calcio-fósforo Alteraciones hematológicas Bibliografía

El objetivo del trasplante renal es restablecer de forma duradera, y a ser posible permanente, la función renal, con los mínimos riesgos derivados del tratamiento quirúrgico e inmunosupresor. Una técnica quirúrgica depurada, la eficacia de los actuales protocolos de inmunosupresión y una atención integral al paciente trasplantado han permitido conseguir excelentes resultados a corto plazo, con supervivencias del injerto superiores al 90% y una mínima mortalidad al año del trasplante. Estos avances han trasladado la atención de los equipos de trasplante a la prevención y tratamiento de las complicaciones que condicionan la evolución del trasplante renal a medio y largo plazo, cuyos máximos exponentes son la nefropatía crónica del trasplante y el fallecimiento del paciente con el injerto funcionante. La actitud que debe presidir la asistencia al paciente trasplantado, tanto en el período crítico del postrasplante inmediato, como en su evolución a medio y largo plazo, debe basarse en mantener un alto índice de sospecha de las complicaciones que el paciente pueda presentar en cada etapa evolutiva, con la finalidad de adoptar las medidas más adecuadas para su prevención, diagnóstico precoz y tratamiento. Las complicaciones tardías, posteriores al sexto mes postrasplante, que se analizan a continuación, pueden afectar primariamente al injerto o al paciente trasplantado.

Complicaciones a nivel del injerto renal Los pacientes trasplantados pueden presentar disfunción del injerto renal debida a los mismos procesos capaces de lesionar a los riñones nativos. Las lesiones de carácter agudo o crónico, tanto a nivel prerrenal, parenquimatoso u obstructivo deberán contemplarse en el diagnóstico diferencial de la disfunción del riñón trasplantado. Existen, además, complicaciones específicas derivadas de la cirugía del trasplante, de la respuesta inmune frente al injerto y del propio tratamiento inmunosupresor, que pueden comprometer la viabilidad del injerto y la vida del paciente.

Nefropatía crónica del trasplante La disfunción tardía del injerto de causa no aparente, clásicamente denominada rechazo crónico, puede obedecer en su patogenia tanto a la participación de mecanismos ligados a la respuesta aloinmune como a otros no inmunológicos, por lo que hoy se tiende a denominar con el término más general de nefropatía crónica del trasplante (NCT). Actualmente, es la principal causa de deterioro progresivo de la función renal y fracaso tardío del injerto, constituyendo, por ello, una de las principales áreas de investigación clínica y básica en el trasplante renal. Clínicamente, se caracteriza por una disminución gradual del filtrado glomerular transcurridos meses o años desde el trasplante, asociada a distintos grados de proteinuria e hipertensión arterial. La inespecificidad de estos hallazgos clínicos obliga a descartar otras causas susceptibles de un tratamiento específico, como la uropatía obstructiva, la hipertensión arterial no controlada y la estenosis de la arteria renal (Tabla 20.6.1). La realización de una ecografía renal doppler, en manos expertas, permite descartar tanto la existencia de hidronefrosis como de estenosis de la arteria renal. La confirmación diagnóstica de esta última, generalmente, requiere la realización de una arteriografía renal selectiva, que puede seguirse de la realización de una angioplastia para su solución. La realización de la biopsia renal permitirá descartar otras causas de disfunción renal parenquimatosa, fundamentalmente, nefrotoxicidad por ciclosporina o tacrolimus, recidiva de la nefropatía originaria o glomerulonefritis `de novo'. A veces pueden

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encontrarse hallazgos histológicos diagnósticos de rechazo agudo que complican la nefropatía crónica del trasplante. Tabla 20.6.1. Causas de disfunción crónica del injerto renal

• • • • • • •

Nefropatía crónica del trasplante. Rechazo crónico Nefrotoxicidad crónica por anticalcineurínicos Hipertensión arterial no controlada Recidiva de la nefropatía originaria Glomerulonefritis `de novo' Estenosis de la arteria renal Uropatía obstructiva

La clasificación de Banff define la gravedad de la NCT en función del grado de atrofia tubular y fibrosis intersticial, ya que el error de la muestra es menor que si se evalúan los cambios a nivel glomerular o vascular. Establece los grados de leve, moderada o grave, según que la atrofia tubular y/o la fibrosis intersticial sean de un 6% a un 25%, entre un 26% y un 50% o de más del 50%. Estos hallazgos son inespecíficos e independientes de que la lesión inicial se deba a isquemia, nefrotoxicidad, hipertensión arterial, cambios inflamatorios de causa no inmune o secundarios a la respuesta inmunológica frente al injerto. Los cambios a nivel glomerular consisten en un incremento de la matriz mesangial, engrosamiento de la membrana basal e imágenes de doble contorno, considerándose estas últimas los cambios más específicos de la glomerulopatía crónica del trasplante. Otros hallazgos a nivel glomerular son la mesangiólisis y la esclerosis progresiva. Los hallazgos de la microscopía óptica pueden hacer difícil el diagnóstico diferencial con la glomerulonefritis membranoproliferativa o la glomeruloesclerosis segmentaria y focal. Los cambios a nivel vascular que sugieren la existencia de rechazo crónico, expresión de una respuesta inmunológica crónica frente al injerto, incluyen la ruptura de la lámina elástica interna y la presencia de infiltrados inflamatorios a nivel de una íntima engrosada y fibrótica. La proliferación de miofibroblastos suele ser una respuesta común de la pared del vaso a agresiones de distinta naturaleza, mientras que la sola presencia de engrosamiento fibrointimal, sin los restantes cambios, no se considera específico de rechazo crónico. No está establecido si el predominio de los cambios a nivel glomerular o vascular, que pueden caracterizar a la NCT, responde a mecanismos patogénicos diferentes. Los estudios clinicoepidemiológicos y experimentales con animales demuestran que en la patogenia de la NCT participan tanto factores inicialmente ligados a la respuesta aloinmune como factores independientes de la misma (Tabla 20.6.2). Entre los primeros, el grado de compatibilidad HLA entre el donante y receptor y el porcentaje de sensibilización HLA se han correlacionado en las grandes series, como las de la UNOS y del CTS, con la supervivencia del injerto. El antecedente de haber presentado episodios de rechazo agudo constituye uno de los principales factores de riesgo de desarrollo de nefropatía crónica y fracaso tardío del injerto. No obstante, no todos los episodios de rechazo agudo tienen el mismo significado pronóstico. Aquellos con predominio de afectación tubulointersticial, y que muestran una recuperación de los niveles basales de función renal tras el tratamiento antirrechazo, tienen, generalmente, un excelente pronóstico. Por el contrario, los episodios múltiples de rechazo agudo, los que cursan con afectación vascular o son de aparición tardía muestran mayor riesgo de desarrollar nefropatía crónica. Recientemente, en biopsias de protocolo, efectuadas a pacientes con función renal estable, se ha objetivado la presencia de infiltrados inflamatorios, que han sido interpretados como rechazos agudos subclínicos, que cursarían, en ausencia de tratamiento antirrechazo, con un riesgo incrementado de deterioro de la función del injerto a medio plazo y de desarrollo de la NCT. Tabla 20.6.2. Factores de riesgo de la nefropatía crónica del trasplante Factores relacionados con la respuesta aloinmune:

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Compatibilidad HLA

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Sensibilización HLA

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Episodios de rechazo agudo

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Tratamiento inmunosupresor. Cumplimiento terapéutico

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Factores independientes de la respuesta aloinmune:

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Edad, sexo y raza del donante

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Índice de masa corporal del receptor

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Lesiones por isquemia-reperfusión. NTA

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Hipertensión arterial no controlada

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Hiperlipidemia

•

Complicaciones infecciosas. CMV

La introducción de la ciclosporina, si bien supuso una mejoría de los resultados del trasplante, al disminuir las pérdidas precoces por rechazo, no se ha seguido de una disminución de los fracasos tardíos del injerto, no estando establecido en qué medida se debe a la nefrotoxicidad del fármaco o a su incapacidad para impedir el rechazo crónico. Es posible que en un afán de prevenir la potencial nefrotoxicidad, algunos pacientes reciban dosis insuficientes de ciclosporina para una eficaz prevención de la respuesta inmune frente al injerto. La eficacia de los distintos fármacos y regímenes de inmunosupresión en la prevención de la NCT no está aclarada. En general, se acepta que dicha eficacia se deriva de su capacidad para evitar los episodios de rechazo. No obstante, algunos estudios recientes experimentales y clínicos, generalmente no aleatorios, sugieren que los nuevos inmunosupresores micofenolato mofetil, sirolimus y everolimus podrían ser eficaces en la prevención de la NCT por mecanismos independientes de la prevención del rechazo agudo. Entre los factores no inmunológicos implicados en la patogenia de la NCT destacan la probable contribución de la menor masa nefronal inherente a una edad avanzada, frecuentemente, con patología vascular asociada, y al sexo femenino, en relación con una menor masa corporal, que favorecerían la aparición de lesiones debidas a hipertensión arterial, hiperfiltración glomerular e hipertrofia nefronal. Los injertos de donantes de raza negra se ha señalado, asimismo, que cursarían con menor supervivencia. Igualmente, las lesiones por isquemia reperfusión y, en su expresión más grave, la necrosis tubular aguda, generan cambios inflamatorios en el parénquima renal y un incremento en la inmunogenicidad del injerto, que se han relacionado con un aumento de la incidencia de rechazo agudo y una peor supervivencia del injerto. La presencia y gravedad de hipertensión arterial se correlaciona estrechamente con la supervivencia del injerto y la hiperlipidemia se considera un factor de riesgo de desarrollo y progresión de la nefropatía crónica del injerto. En este sentido, los pacientes con hipercolesterolemia pretrasplante cursan con un riesgo aumentado de fracaso tardío del injerto y la hiperlipidemia postrasplante, tanto la hipercolesterolemia como la hipertrigliceridemia, se asocian a un riesgo aumentado de desarrollo de NCT. Últimamente se ha señalado el antecedente de infección por CMV como un factor de riesgo de desarrollo de rechazo crónico del injerto tanto renal como cardíaco y pulmonar, habiéndose atribuido a la situación inflamatoria creada por el virus, con incremento en la expresión de antígenos HLA, moléculas de adhesión endotelial y citocinas que incrementan la inmunogenicidad del injerto. Esta situación se considera que podría ser compartida por otras infecciones que complican el curso del paciente trasplantado, pudiendo el riesgo de desarrollar la NCT verse además incrementado por la necesidad de tener que reducir el tratamiento inmunosupresor, especialmente en las infecciones graves.

Nefrotoxicidad La posible existencia de nefrotoxicidad por fármacos, en presencia de deterioro de la función del injerto, debe ser contemplada en cualquier momento evolutivo del paciente trasplantado renal. Ello es especialmente relevante en los estadios precoces, en los que a la existencia frecuente de lesiones isquémicas o inmunológicas pueden añadirse las derivadas de fármacos potencialmente nefrotóxicos de uso habitual, como los anticalcineurínicos, además de antibióticos, antivirales o inhibidores de la enzima conversora de angiotensina. La nefritis intersticial aguda medicamentosa puede, asimismo, ser causa de deterioro agudo de la función renal en el paciente trasplantado. El contexto clínico en cada caso será diferente y la reducción de las dosis o la retirada del fármaco deben confirmar la sospecha diagnóstica.

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La nefrotoxicidad crónica por anticalcineurínicos es la más prevalente y tiene mayores implicaciones pronósticas en el paciente trasplantado y ha sido analizada en el capítulo correspondiente a fármacos inmunosupresores.

Recidiva de la nefropatía originaria El problema de la recidiva de la nefropatía en el riñón trasplantado no ha sido bien estudiado, en parte porque solamente un porcentaje reducido de pacientes con nefropatías evolutivas son filiados desde el punto de vista histológico. Además, la falta de biopsias rutinarias del donante dificulta la interpretación de los hallazgos histológicos postrasplante, al tiempo que estas últimas no siempre son sometidas a inmunofluorescencia y microscopia electrónica. La recidiva de la nefropatía originaria constituye una complicación que debe ser contemplada en presencia de deterioro del filtrado glomerular, proteinuria o hematuria. La tabla 3 (Tabla 20.6.3) recoge el riesgo de recidiva de las nefropatías más comunes. El diagnóstico de recidiva de la glomerulonefritis se basa en el hallazgo a nivel del injerto de las alteraciones histológicas, incluidas a nivel de inmunofluorescencia y microscopia electrónica, que caracterizaron la glomerulonefritis originaria. Se ha señalado que, aproximadamente, un tercio de los pacientes con el diagnóstico de glomerulonefritis desarrollan recidiva tras el trasplante; si bien, en menos del 10%, la recidiva será la causa del fracaso del injerto. El diagnóstico de recidiva de las glomerulonefritis y su significado pronóstico podría variar en relación con la duración del seguimiento postrasplante y los criterios de indicación de la biopsia renal. No está establecido en qué medida los nuevos protocolos de inmunosupresión pueden afectar al riesgo de recidiva de las glomerulonefritis. Si bien cualquier glomerulonefritis evolutiva puede recidivar en el injerto, desde el punto de vista clínico cabe destacar la glomerulosclerosis segmentaria y focal, en la que la proteinuria puede alcanzar rango nefrótico en la orina emitida desde el postoperatorio precoz. Ello se ha relacionado con la presencia de un factor plasmático que alteraría la permeabilidad glomerular. Dicho factor sería susceptible de ser eliminado mediante plasmaféresis o inmunoabsorción, dado que la proteinuria puede remitir con dichos tratamientos. El riesgo de recidiva de la glomerulosclerosis segmentaria y focal es máximo en los pacientes jóvenes, con el antecedente de una rápida evolución, en menos de tres años, a la insuficiencia renal, en los trasplantes de donante vivo emparentado y en los pacientes con recidiva de la enfermedad en un trasplante renal previo. En las glomerulonefritis rápidamente progresivas, particularmente, en las que cursan con anticuerpos antimembrana basal, se recomienda demorar el trasplante hasta que los pacientes negativicen dichos anticuerpos. Tabla 20.6.3. Recidiva de la nefropatía de base en el riñón trasplantado (%) Glomeruloesclerosis segmentaria y focal 30-60 GN membranoproliferativa tipo I

20-30

GN membranoproliferativa tipo II

80-100

GN IgA

40-60

Nefropatía membranosa

10-30

Nefropatía diabética

80-100

Síndrome urémico hemolítico

50

Amiloidosis

25

Enfermedad de Wegener

10

Lupus eritematoso sistémico

humano. Varios laboratorios han desarrollado cepas de cerdos transgénicos que expresan a nivel del endotelio vascular moléculas reguladoras del complemento humanas, tales como CD55, CD46 y CD59. Estas moléculas son capaces de inhibir la activación del complemento y, por lo tanto, conferir una protección contra el rechazo hiperagudo. Esta inhibición es específica de especie, de tal forma que la molécula CD59 humana, por ejemplo, modulará la actividad de la cascada del complemento de su propia especie. Ensayos de xenotrasplante cerdo—>primate, utilizando órganos de estos animales transgénicos, han demostrado que este tipo de estrategia puede ser de gran utilidad en el control de esta forma de rechazo. Otras posibilidades todavía en fase experimental están encaminadas a inactivar la actividad de la enzima α-galactosil transferasa y, por lo tanto, impedir la generación de Galα(1,3)Gal. Con respecto a los otros tipos de rechazo de xenotrasplantes, el rechazo agudo y el rechazo crónico, existen una serie de diferencias fisiopatogénicas que los distinguen del rechazo alogénico y que van a influir de una forma muy importante en la gravedad de los mismos. Al igual que en rechazo alogénico, los xenoantígenos de cerdo pueden ser reconocidos por los linfocitos alorreactivos T humanos tanto si son presentados por células presentadoras de antígeno (CPA) del donante, la denominada vía directa de reconocimiento, como si son presentados por CPA del receptor, vía indirecta. Sin embargo, la intensidad de las respuestas T es más intensa en el caso de las reacciones xenogénicas. Estas diferencias posiblemente están relacionadas con el hecho de que mientras en las reacciones alogénicas las respuestas van dirigidas fundamentalmente hacia los antígenos MHC del aloinjerto, el número de antígenos potenciales involucrados en la respuesta xenogénica humano— >cerdo es muy superior. La segunda diferencia importante entre el rechazo agudo y el rechazo crónico de aloinjertos y de xenoinjertos hace referencia al papel de las células NK (células "natural killer"). Mientras que las células NK no parecen desempeñar un papel relevante en la patogenia del rechazo agudo y rechazo crónico de aloinjertos diferentes estudios in vitro sugieren que las células NK pueden inducir, bien directamente o mediante un mecanismo de citotoxicidad mediado por anticuerpos, una activación del endotelio vascular del xenoinjerto. Por otro lado, se ha observado que las células NK pueden inducir la lisis del injerto en modelos in vitro de xenotrasplante cerdo—>humano. Estas diferencias parecen estar relacionadas con la ausencia de interacciones entre los receptores KIR de las células NK del huésped con las moléculas MHC de clase I xenogénicas. Estas interacciones entre los receptores KIR y moléculas MHC regulan negativamente la actividad de las células NK, produciéndose de esta forma durante la reacción xenogénica una activación inadecuada de las mismas. Por todo ello, los tratamientos encaminados a regular negativamente la actividad de las células NK pueden ser de gran utilidad en el control del rechazo de xenoinjertos.

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Un problema añadido que plantea la utilización de tejidos de otras especies animales para trasplantes en humanos radica en la posibilidad de que los microorganismos presentes en esas especies animales puedan cruzar la barrera interespecie e infectar el huésped, en este caso, al hombre. Durante estos últimos años, este problema ha sido motivo de una gran polémica, sobre todo, a partir de varios estudios en los que se han caracterizado diversos retrovirus endógenos de cerdo capaces de infectar células humanas en cultivo. Hasta qué punto este tipo de zoonosis representa un peligro grave de aparición de nuevas pandemias es algo que en el momento actual nadie puede responder con certeza. La experiencia que se tiene en xenotrasplante, bien de órganos o tejidos como la piel o bien de células, es muy limitada y no permite establecer conclusiones sólidas a este respecto. Sin embargo, en los pocos pacientes estudiados que han estado en contacto con células porcinas, durante períodos en algunos casos prolongados, no se ha observado hasta el momento la aparición de nuevas enfermedades infecciosas.

- 1018 -

Índice analítico A

B

C

D

E

F

G

H

I

J

K

L

M

N

O

P

Q

R

S

T

U

V

W

X

Y

Z

A • • • • • • • •

abdomen agudo (Trastornos gastrointestinales en la insuficiencia renal crónica) abruptio placentae (Fracaso renal agudo parenquimatoso) absceso renal y/o perinefrítico (Infección urinaria) acceso vascular (El acceso vascular en la hemodiálisis, Aspectos técnicos de la

hemodiálisis,hemodiafiltración y hemofiltración, Tratamiento de la insuficiencia renal en los diabéticos) aceite de pescado (Nefropatía mesangial IgA) aceptación del trasplante (Aspectos psicológicos de los enfermos en técnicas sustitutivas de la función renal, de sus familiares y del equipo tratante) acetato (Complicaciones de la hemodiálisis crónica) o cálcico (Osteodistrofia renal)

ácido/s

o o o o o

acetohidroxámico (Litiasis renal) fenólico (Anemia y alteraciones de la coagulación en la insuficiencia renal crónica) fijos (Trastornos del equilibrio ácido-base) glicirrínico (Alteraciones del metabolismo del potasio) guanidinosuccínico (Anemia y alteraciones de la coagulación en la insuficiencia renal

crónica) siálico (Glomerulonefritis endocapilar aguda) úrico (Tubulopatías, Enfermedad renal inducida por ácido úrico) vanilmandélico (Procedimientos diagnósticos de la hipertensión arterial) volátil (Trastornos del equilibrio ácido-base) acidosis (Tratamiento del fracaso renal agudo, Alteraciones del metabolismo del potasio) o hiperclorémica (Trastornos del equilibrio ácido-base) o intracelular (Fisiopatología del fracaso renal agudo) o metabólica (Trastornos del equilibrio ácido-base, Enfermedad renal inducida por ácido úrico) o normoclorémica (Trastornos del equilibrio ácido-base) o respiratoria (Trastornos del equilibrio ácido-base) o tubular (Litiasis renal)  distal tipo I (Trastornos del equilibrio ácido-base)  distal tipo IV (Trastornos del equilibrio ácido-base)  proximal (Trastornos del equilibrio ácido-base)  renal (Tubulopatías, Alteraciones del metabolismo del potasio)  distal (Tubulopatías)  hipercaliémica (Tubulopatías)  proximal (Tubulopatías)  tipo I (El riñón en la artritis reumatoide y en el síndrome de Sjögren) aclaramiento/s (Aspectos técnicos de la hemodiálisis,hemodiafiltración y hemofiltración, Concepto de diálisis adecuada y métodos para medirla, Diálisis peritoneal) o de agua libre (Función renal:conceptos generales) o de medicamentos (Manejo de medicamentos en los enfermos renales) acuaporina-1 (Función renal:conceptos generales) acuaporina-2 (Función renal:conceptos generales, Tubulopatías, Fisiopatología del fracaso renal agudo) acuaporinas (Diálisis peritoneal) adaptación psicológica (Aspectos psicológicos de los enfermos en técnicas sustitutivas de la función renal, de sus familiares y del equipo tratante) adenoma productor de aldosterona (Procedimientos diagnósticos de la hipertensión arterial) ADH (Función renal:conceptos generales) adherencia bacteriana (Infección urinaria) agentes infecciosos (Etiopatogenia de las enfermedades glomerulares)

o o o o

•

•

• • • • • • • • •

agonistas

- 1019 -

α-adrenérgicos (Alteraciones del metabolismo del potasio) β-adrenérgicos (Alteraciones del metabolismo del potasio) V1 (Fracaso renal en el fracaso hepático (síndrome hepatorrenal)) agua libre (Función renal:conceptos generales) alanina (Tratamiento del fracaso renal agudo) alcalinizante (Aspectos técnicos de la hemodiálisis,hemodiafiltración y hemofiltración) alcalosis (Alteraciones del metabolismo del potasio) o insensibles al cloro (Trastornos del equilibrio ácido-base) o metabólica (Tubulopatías, Alteraciones del metabolismo del potasio, Trastornos del

o o o

• • • •

• • • • • •

equilibrio ácido-base, Patogenia de la hipertensión arterial esencial)  causas generadoras de (Trastornos del equilibrio ácido-base)  perpetuación de (Trastornos del equilibrio ácido-base) o respiratoria (Trastornos del equilibrio ácido-base) o sensibles al cloro (Trastornos del equilibrio ácido-base) alcohol (Nefropatía mesangial IgA) aldosterona (Función renal:conceptos generales, Alteraciones endocrinas en la uremia, Alteraciones del metabolismo del potasio) aldosteronismo idiopático (Procedimientos diagnósticos de la hipertensión arterial) o sensible a dexametasona (Procedimientos diagnósticos de la hipertensión arterial) alergia al óxido de etileno (Complicaciones de la hemodiálisis crónica) alopurinol (Litiasis renal)

alteraciones o en el aspecto de la orina (Enfoque y valoración clínica del enfermo con patología renal) o en el volumen de la orina (Enfoque y valoración clínica del enfermo con patología renal) o endocrinas (Síndrome nefrótico:fisiopatología y tratamiento general) o renales en enfermedades sistémicas (Enfoque y valoración clínica del enfermo con patología renal)

urinarias asintomáticas (Nefropatía mesangial IgA) visuales (Alteraciones neurológicas en la uremia) amiloidosis (Etiopatogenia de las enfermedades glomerulares, Amiloidosis renal y glomerulonefritis

o o

• • • •

• •

• • • • • • • •

•

• • •

fibrilares, El riñón en el mieloma y en las enfermedades de cadenas ligeras y pesadas) AA (Amiloidosis renal y glomerulonefritis fibrilares, El riñón en la artritis reumatoide y en el síndrome de Sjögren) AF (Amiloidosis renal y glomerulonefritis fibrilares) AL (Amiloidosis renal y glomerulonefritis fibrilares) o de diálisis (Trastornos gastrointestinales en la insuficiencia renal crónica) o por β2-microglobulina (Complicaciones de la hemodiálisis crónica) o primaria (El riñón en el mieloma y en las enfermedades de cadenas ligeras y pesadas) o renal (El riñón en la artritis reumatoide y en el síndrome de Sjögren) amilorida (Alteraciones del metabolismo del potasio)

aminoácidos o dibásicos (Tubulopatías) o dicarboxílicos (Tubulopatías) o neutros (Tubulopatías) aminoacidurias (Tubulopatías) aminoglucósidos (Fracaso renal agudo parenquimatoso, Tratamiento del fracaso renal agudo,

Alteraciones del metabolismo del potasio) amoniogénesis (Trastornos del equilibrio ácido-base) análisis de orina (Análisis de orina, Estudio de la función renal) análogos de vasopresina (Fracaso renal en el fracaso hepático (síndrome hepatorrenal)) anastomosis portosistémica transyugular intrahepática (TIPS) (Fracaso renal en el fracaso hepático (síndrome hepatorrenal)) anatomía (El riñón normal) ANCA (Etiopatogenia de las enfermedades glomerulares, Nefropatía mesangial IgA, Vasculitis y riñón) o c-ANCA (Glomerulonefritis extracapilares, Vasculitis y riñón) o p-ANCA (Glomerulonefritis extracapilares, Vasculitis y riñón) anemia (Tratamiento del fracaso renal agudo, Aspectos clínicos de la hemodiálisis, Diálisis peritoneal, Historia natural y manifestaciones clínicas) o hemolítica (Microangiopatía trombótica y síndrome urémico hemolítico) o hiporregenerativa (Anemia y alteraciones de la coagulación en la insuficiencia renal crónica) anfotericina B (Alteraciones del metabolismo del potasio, Trastornos del equilibrio ácido-base) angiodisplasia (Trastornos gastrointestinales en la insuficiencia renal crónica) angiogénesis (Biopatología de la pared vascular)

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• • • •

• • • •

•

angiografía (Exploración del riñón y de la vía urinaria, Exploración vascular renal) o venosa y/o arteriografía renal (Procedimientos diagnósticos de la hipertensión arterial) angioplastia intraluminal percutánea o (ATP) (Tratamiento de la hipertensión arterial) o renal (Nefropatía isquémica y enfermedad ateroembólica) angiorresonancia magnética (Procedimientos diagnósticos de la hipertensión arterial) angiotensina (Afectación renal asociada a la infección por el virus de la inmunodeficiencia adquirida (VIH)) o II (Fisiopatología del fracaso renal agudo, Alteraciones del metabolismo del potasio, Etiopatogenia de las enfermedades glomerulares) anhidrasa carbónica tipo II (Tubulopatías) ánimo depresivo (Aspectos psicológicos de los enfermos en técnicas sustitutivas de la función renal, de sus familiares y del equipo tratante) anión gap (Trastornos del equilibrio ácido-base)

anomalías congénitas o del riñón (Anomalías congénitas del riñón) o de las vías urinarias (Anomalías congénitas del riñón) o de pelvis y uréteres (Anomalías congénitas del riñón) o de vejiga (Anomalías congénitas del riñón) o urinarias asintomáticas (Glomerulonefritis mesangiocapilar) antagonistas o de angiotensina (Nefropatía mesangial IgA) o de los receptores de angiotensina (ARA) (Alteraciones del metabolismo del potasio)  de angiotensina II (Tratamiento de la hipertensión arterial, Nefropatía mesangial



IgA)

de la angiotensina II (Etiopatogenia de las enfermedades glomerulares, Síndrome

nefrótico:fisiopatología y tratamiento general, Patogenia,prevención y tratamiento)

• • •

del calcio (Tratamiento del fracaso renal agudo) antecedentes familiares (Enfoque y valoración clínica del enfermo con patología renal) o personales (Enfoque y valoración clínica del enfermo con patología renal)  valor de (Diagnóstico diferencial del fracaso renal agudo) antibióticos (Fisiopatología del fracaso renal agudo, Glomerulonefritis endocapilar aguda) anticoagulante lúpico (Microangiopatía trombótica y síndrome urémico hemolítico) anticuerpos (Etiopatogenia de las enfermedades glomerulares, Glomerulonefritis endocapilar

•

(Ac.) anti-ADN (Nefritis lúpica) anticitoplasma de neutrófilos (ANCA) (Glomerulonefritis endocapilar aguda) antifosfolípidos (Nefritis lúpica) antipolimerasa-I (Nefropatía de la esclerodermia) anti-MPO (Vasculitis y riñón) antimembrana basal glomerular (Glomerulonefritis extracapilares) antígenos (Nefropatía membranosa, Glomerulonefritis extracapilares, Afectación renal asociada a

o

•

aguda)

o o o o o o

• • • • •

la infección por el virus de la inmunodeficiencia adquirida (VIH)) o del citoplasma de los neutrófilos (Glomerulonefritis extracapilares) o HLA (Nefropatía mesangial IgA)  de histocompatibilidad (Síndrome nefrótico a lesiones mínimas) antiinflamatorios no esteroideos (AINE) (Fisiopatología del fracaso renal agudo, Fracaso renal agudo prerrenal, Síndrome nefrótico:fisiopatología y tratamiento general, El riñón en la artritis reumatoide y en el síndrome de Sjögren) antinatriuresis (Homeostasis de la presión arterial) antipalúdicos (El riñón en la artritis reumatoide y en el síndrome de Sjögren) apnea del sueño (Patogenia de la hipertensión arterial esencial) apoptosis (Fisiopatología del fracaso renal agudo, Respuesta inmune en pacientes con insuficiencia renal crónica, Etiopatogenia de las enfermedades glomerulares)

o

• • • •

proteínas  Bad (Fisiopatología del fracaso renal agudo)  Bax (Fisiopatología del fracaso renal agudo)  Bcl2 (Fisiopatología del fracaso renal agudo)  BclxL (Fisiopatología del fracaso renal agudo)  BclxS (Fisiopatología del fracaso renal agudo)  Bid (Fisiopatología del fracaso renal agudo)

ARA II (Fracaso renal agudo prerrenal, Tratamiento conservador de la IRC) árbol ureteral (Desarrollo del riñón) área cribosa papilar (El riñón normal) arritmias (Alteraciones cardiovasculares en la insuficiencia renal crónica, Complicaciones de la hemodiálisis crónica, Alteraciones del metabolismo del potasio)

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•

• • • • • • • •

arteria/s o arciformes (El riñón normal) o interlobulares (El riñón normal) o interlobulillares (El riñón normal) o renal (El riñón normal) o segmentarias (El riñón normal) arterioesclerosis (Alteraciones cardiovasculares en la insuficiencia renal crónica) arteriolas aferentes (El riñón normal) arteriolas eferentes (El riñón normal) arteritis de la arteria temporal (Vasculitis y riñón) o de Takayasu (Vasculitis y riñón) artritis reumatoide (Nefropatía membranosa, El riñón en la artritis reumatoide y en el síndrome de Sjögren)

artropatía amiloidea (Complicaciones de la hemodiálisis crónica) asa de Henle (Función renal:conceptos generales) o ascendente (Infección urinaria) ascitis asociada a la diálisis (Trastornos gastrointestinales en la insuficiencia renal crónica) o grave (Papel del riñón en los edemas y en la ascitis de los enfermos hepáticos) o intratable con diuréticos (Papel del riñón en los edemas y en la ascitis de los enfermos hepáticos)

o o •

leve o moderada (Papel del riñón en los edemas y en la ascitis de los enfermos hepáticos) resistente a diuréticos (Papel del riñón en los edemas y en la ascitis de los enfermos hepáticos)

• • • • • • •

aspectos económicos (Diálisis peritoneal) o organizativos (Diálisis peritoneal) aspirina (Glomerulonefritis mesangiocapilar) aterosclerosis (Biopatología de la pared vascular) ATP (Fisiopatología del fracaso renal agudo) autoanticuerpos (Nefritis lúpica) autoinmunidad (Glomerulonefritis endocapilar aguda) autorregulación (Función renal:conceptos generales) azatioprina (Síndrome nefrótico a lesiones mínimas, Glomerulonefritis mesangiocapilar, Nefritis

•

azotemia 10 (Glomerulonefritis endocapilar aguda)

lúpica)

B •

β-bloqueante(s) (Historia natural y manifestaciones clínicas, Tratamiento de la insuficiencia renal

• • • • •

β2-microglobulina (Nefropatía membranosa, Amiloidosis renal y glomerulonefritis fibrilares) B7.1 (Inmunología del trasplante y bases del tratamiento inmunosupresor) B7.2 (Inmunología del trasplante y bases del tratamiento inmunosupresor) bacteriemia (Complicaciones de la hemodiálisis crónica) bacteriuria o asintomática (Infección urinaria) o significativa (Infección urinaria) baja ingesta de potasio (Patogenia de la hipertensión arterial esencial) bario (Alteraciones del metabolismo del potasio) barrera de filtración glomerular (El riñón normal) barttina (Tubulopatías) basiliximab (Resultados del trasplante renal) bicarbonato (Tratamiento del fracaso renal agudo) o sódico (Alteraciones del metabolismo del potasio) biocompatibilidad (Tratamiento del fracaso renal agudo, Aspectos clínicos de la hemodiálisis,

• • • • • • • • • •

en los diabéticos)

Complicaciones de la hemodiálisis crónica) biodisponibilidad (Manejo de medicamentos en los enfermos renales) biofiltración (Aspectos técnicos de la hemodiálisis,hemodiafiltración y hemofiltración, Aspectos clínicos de la hemodiálisis)

biopsia

o o •

ósea (Osteodistrofia renal) renal (Diagnóstico diferencial del fracaso renal agudo, Técnica e indicaciones de la biopsia renal, Procesamiento histológico e interpretación)

bloqueante de los canales del calcio (Nefropatía de la esclerodermia)

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• •

bloqueantes α y β (Tratamiento de la hipertensión arterial) o α1-adrenérgicos (Tratamiento de la hipertensión arterial) o β-adrenérgicos (Tratamiento de la hipertensión arterial) bloqueo de la angiotensina II (Tratamiento conservador de la IRC) o del sistema renina-angiotensina (Causas de insuficiencia renal crónica y sus mecanismos de progresión)

• • • • •

BMP (bone morphogenetic protein) (Desarrollo del riñón) BMP-4 (Desarrollo del riñón) BMP-7 (Desarrollo del riñón) bomba Na+ ; K+ -ATPasa (Alteraciones del metabolismo del potasio) bromocriptina (Alteraciones endocrinas en la uremia)

• • • •

c-fos (Fisiopatología del fracaso renal agudo) c-jun (Fisiopatología del fracaso renal agudo) c-ret (Desarrollo del riñón) C3 (Etiopatogenia de las enfermedades glomerulares, Nefropatía membranosa, Glomerulonefritis

C

• • • • •

• •

• •

• • • • • • • • •

• • • • •

endocapilar aguda, Glomerulonefritis extracapilares, Glomerulonefritis mesangiocapilar, Nefropatía mesangial IgA) C3Nef (Glomerulonefritis endocapilar aguda) C4 (Nefropatía mesangial IgA) C5b-9 (Etiopatogenia de las enfermedades glomerulares, Nefropatía membranosa) C5b-C9 (Glomerulonefritis endocapilar aguda)

cadenas o ligeras (El riñón en el mieloma y en las enfermedades de cadenas ligeras y pesadas)  kappa (Amiloidosis renal y glomerulonefritis fibrilares)  lambda (Amiloidosis renal y glomerulonefritis fibrilares) calambres musculares (Alteraciones neurológicas en la uremia) calcificación/es o cerebrales (Tubulopatías) o metastásicas (Metabolismo calcio-fósforo y sus alteraciones) o tumorales (Osteodistrofia renal) o vascular/es (Alteraciones cardiovasculares en la insuficiencia renal crónica) calcifilaxia/calcifilaxis (Alteraciones cutáneas en la uremia, Osteodistrofia renal) calcio (Fisiopatología del fracaso renal agudo, Patogenia de la hipertensión arterial esencial) o absorción intestinal de (Metabolismo calcio-fósforo y sus alteraciones) o iónico (Metabolismo calcio-fósforo y sus alteraciones) o plasmático (Metabolismo calcio-fósforo y sus alteraciones) o reabsorción tubular de (Metabolismo calcio-fósforo y sus alteraciones) calcioantagonistas (Tratamiento de la hipertensión arterial, Historia natural y manifestaciones clínicas)

calcitonina (CT) (Metabolismo calcio-fósforo y sus alteraciones) calcitriol (Osteodistrofia renal, Metabolismo calcio-fósforo y sus alteraciones) calciuria (Tubulopatías) cálices o mayores (El riñón normal) o menores (El riñón normal) calidad de vida (Aspectos éticos y sociales del tratamiento dialítico, Diálisis peritoneal) calpaína (Fisiopatología del fracaso renal agudo) cambios o fisiológicos en el embarazo (Riñón y embarazo) o mínimos (El riñón en la artritis reumatoide y en el síndrome de Sjögren) canal o de cloro (Tubulopatías)  renal ClC-Kb (Tubulopatías) o de potasio ROMK (Tubulopatías) o epitelial de sodio (Tubulopatías) cáncer (Complicaciones de la hemodiálisis crónica) candidiasis mucocutánea e insuficiencia adrenal (Metabolismo calcio-fósforo y sus alteraciones) capacidad personal de diálisis (Diálisis peritoneal) capilares glomerulares (El riñón normal) cápsula de Bowman (El riñón normal, Bases morfológicas de la lesión glomerular)

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• • • • • •

• •

•

• • • • •

carbenicilina (Trastornos del equilibrio ácido-base) carbenoxolona (Alteraciones del metabolismo del potasio) carbonato cálcico (Tratamiento del fracaso renal agudo, Osteodistrofia renal) cardiopatía isquémica (Historia natural y manifestaciones clínicas) cataratas (Metabolismo calcio-fósforo y sus alteraciones) catecolaminas (Alteraciones endocrinas en la uremia) o β-adrenérgicas (Alteraciones del metabolismo del potasio) o libres urinarias (Procedimientos diagnósticos de la hipertensión arterial) o plasmáticas (Procedimientos diagnósticos de la hipertensión arterial) catéter o percutáneo permanente (El acceso vascular en la hemodiálisis) o peritoneal (Diálisis peritoneal) cateterización o de la vena femoral (El acceso vascular en la hemodiálisis) o de la vena subclavia (El acceso vascular en la hemodiálisis) o yugular (El acceso vascular en la hemodiálisis) causas de (Fracaso renal agudo prerrenal) o convulsiones (Alteraciones neurológicas en la uremia) o fracaso renal agudo obstructivo (Diagnóstico diferencial del fracaso renal agudo) o hiperfosforemia (Metabolismo calcio-fósforo y sus alteraciones) o hipertensión secundaria (Procedimientos diagnósticos de la hipertensión arterial) o hipofosforemia (Metabolismo calcio-fósforo y sus alteraciones) o IRC (Causas de insuficiencia renal crónica y sus mecanismos de progresión) CD28 (Inmunología del trasplante y bases del tratamiento inmunosupresor) CD40 (Inmunología del trasplante y bases del tratamiento inmunosupresor) CD40L (Inmunología del trasplante y bases del tratamiento inmunosupresor) cefalea (Alteraciones neurológicas en la uremia, Patogenia de la hipertensión arterial esencial) célula/s o del lacis (El riñón normal) o del músculo liso vascular (CMLV) (Epidemiología de las enfermedades renales en España) o embrionarias totipotentes (El trasplante en el nuevo milenio) o endoteliales (Glomerulonefritis endocapilar aguda) o espumosas (Biopatología de la pared vascular) o mesangiales (El riñón normal, Bases morfológicas de la lesión glomerular,

o o o • • • •

• •

• • • • • • • • • • •

Glomerulonefritis endocapilar aguda) mioepitelioides (El riñón normal) NK (células natural killer) (El trasplante en el nuevo milenio) plasmáticas (El riñón en el mieloma y en las enfermedades de cadenas ligeras y pesadas)

celulosa o fosfato sódica (Litiasis renal) o regenerada (Aspectos técnicos de la hemodiálisis,hemodiafiltración y hemofiltración) cetoacidosis (Trastornos del equilibrio ácido-base) choque séptico (Fisiopatología del fracaso renal agudo) ciclofosfamida (Síndrome nefrótico a lesiones mínimas, Glomeruloesclerosis focal, Nefropatía

membranosa, Glomerulonefritis extracapilares, Glomerulonefritis mesangiocapilar, Vasculitis y riñón, Nefritis lúpica, Lesiones glomerulares asociadas a la infección por el virus de la hepatitis C y a otras enfermedades virales) ciclooxigenasas (COX) (HIPERTENSIÓN ARTERIAL) ciclosporina (Fisiopatología del fracaso renal agudo, Tratamiento del fracaso renal agudo, Alteraciones del metabolismo del potasio, Trastornos del equilibrio ácido-base, Etiopatogenia de las enfermedades glomerulares, Síndrome nefrótico a lesiones mínimas, Glomeruloesclerosis focal, Nefritis lúpica, El riñón en la artritis reumatoide y en el síndrome de Sjögren) cilindros (Análisis de orina, Estudio de la función renal) o intratubulares (Fisiopatología del fracaso renal agudo) cinética de la urea (Diálisis peritoneal) cininas (Biopatología de la pared vascular) cirrosis hepática (Lesiones glomerulares asociadas a la infección por el virus de la hepatitis C y a otras enfermedades virales) cisplatino (Alteraciones del metabolismo del potasio) cisteamina (El riñón en el mieloma y en las enfermedades de cadenas ligeras y pesadas) cistina (Tubulopatías) cistinosina (Tubulopatías) cistinosis (Tubulopatías) cistinuria (Litiasis renal, Tubulopatías)

cistitis

- 1024 -

aguda (Infección urinaria) crónica (Infección urinaria) no complicada (Infección urinaria) citocinas (Etiopatogenia de las enfermedades glomerulares, Glomerulonefritis endocapilar aguda,

o o o

•

• • • • • • • • • • • •

• • • •

Glomerulonefritis extracapilares) o antiinflamatorias (Respuesta inmune en pacientes con insuficiencia renal crónica) o proinflamatorias (Respuesta inmune en pacientes con insuficiencia renal crónica) citopatías mitocondriales (Tubulopatías) citotóxicos (Nefropatía membranosa) citrato (Trastornos del equilibrio ácido-base) o potásico (Litiasis renal) clasificación de Child-Pugh (Papel del riñón en los edemas y en la ascitis de los enfermos hepáticos) CLCN5 (Tubulopatías) clínica y diagnóstico de la eclampsia (Riñón y embarazo) clonación (El trasplante en el nuevo milenio) clorambucilo (Síndrome nefrótico a lesiones mínimas, Glomeruloesclerosis focal, Nefropatía membranosa) cloro (Alteraciones del metabolismo del potasio) cloruro potásico (Alteraciones del metabolismo del potasio) coagulación (Etiopatogenia de las enfermedades glomerulares) o intravascular diseminada (Microangiopatía trombótica y síndrome urémico hemolítico)

coeficiente o de cribado (Manejo de medicamentos en los enfermos renales) o de reducción de la urea (Concepto de diálisis adecuada y métodos para medirla) o de restricción (Diálisis peritoneal) o de transferencia de masa (Ko) (CTMA) (Aspectos técnicos de la

hemodiálisis,hemodiafiltración y hemofiltración, Aspectos clínicos de la hemodiálisis, Diálisis peritoneal) o de ultrafiltración (Aspectos técnicos de la hemodiálisis,hemodiafiltración y hemofiltración) colágeno (Etiopatogenia de las enfermedades glomerulares) colelitiasis (Trastornos gastrointestinales en la insuficiencia renal crónica) cólico renoureteral (Litiasis renal)

colitis

isquémica (Trastornos gastrointestinales en la insuficiencia renal crónica) urémica (Trastornos gastrointestinales en la insuficiencia renal crónica) color de la orina (Análisis de orina) columnas de Bertin (El riñón normal) complejo/s o de ataque de membrana (C5b-C9 (Nefropatía membranosa) o inmunes (Nefropatía membranosa)  circulantes (Nefropatía membranosa, Nefropatía mesangial IgA) complemento (Etiopatogenia de las enfermedades glomerulares, Glomerulonefritis endocapilar

o o

• • •

• •

aguda)

• •

concentración (Función renal:conceptos generales) o de la orina (Función renal:conceptos generales) o en pico (Manejo de medicamentos en los enfermos renales) o y dilución urinaria (Función renal:conceptos generales) condrocalcinosis (Tubulopatías) condrodisplasia metafisaria (Metabolismo calcio-fósforo y sus alteraciones) conducto de Wolf (Desarrollo del riñón) conductos papilares de Bellini (El riñón normal) contenido-continente del sistema circulatorio (Homeostasis de la presión arterial) contracción de volumen (Trastornos del equilibrio ácido-base) o del músculo liso vascular (Biopatología de la pared vascular) contracorriente (Función renal:conceptos generales) contrastes (Tratamiento del fracaso renal agudo) o yodados (Fracaso renal agudo parenquimatoso, Patogenia,prevención y tratamiento) control neurogénico (Patogenia de la hipertensión arterial esencial) convección (Aspectos técnicos de la hemodiálisis,hemodiafiltración y hemofiltración, Diálisis

• • •

cor pulmonale (Trastornos del equilibrio ácido-base) corpúsculo renal (El riñón normal) corteza (El riñón normal)

• • • • • • • •

peritoneal)

- 1025 -

• • • • • •

• • • • • • • •

• • • •

corticosteroides (El riñón en la artritis reumatoide y en el síndrome de Sjögren) corticoides (Etiopatogenia de las enfermedades glomerulares, Nefropatía membranosa, Nefropatía mesangial IgA, Vasculitis y riñón) corticorresistente (Síndrome nefrótico a lesiones mínimas) corticosensible (Síndrome nefrótico a lesiones mínimas) cortisol (Alteraciones del metabolismo del potasio)

cotransportador del túbulo distal NaCl sensible a las tiacidas (Tubulopatías) o Cl sensible a las tiacidas (Tubulopatías) o luminal Na+K+2Cl- (Tubulopatías) o NBC-1 (Tubulopatías) CREST (Nefropatía de la esclerodermia) crestas urogenitales (Desarrollo del riñón) crioglobulinemia (Glomerulonefritis extracapilares) o mixta (Lesiones glomerulares asociadas a la infección por el virus de la hepatitis C y a otras enfermedades virales)

crioprecipitado (Anemia y alteraciones de la coagulación en la insuficiencia renal crónica) crisis o esclerodérmica (Nefropatía de la esclerodermia) o hipercalcémica (Metabolismo calcio-fósforo y sus alteraciones) cristales de ácido úrico (Fisiopatología del fracaso renal agudo) cristaluria/s (Fracaso renal agudo parenquimatoso, Análisis de orina) criterios o de inclusión-exclusión (Aspectos éticos y sociales del tratamiento dialítico) o diagnósticos y definición de ascitis refractaria en pacientes con cirrosis (Papel del riñón en los edemas y en la ascitis de los enfermos hepáticos)

CTLA4 (Inmunología del trasplante y bases del tratamiento inmunosupresor) cuerpos en Coma y en S (Desarrollo del riñón) o intracelulares de Weibel-Palade (Nefropatía isquémica y enfermedad ateroembólica) cuprofán (Aspectos técnicos de la hemodiálisis,hemodiafiltración y hemofiltración) curva de función renal (Homeostasis de la presión arterial) o presión-natriuresis/diuresis (Patogenia de la hipertensión arterial esencial)

D • • • • • • • • • • •

• • • • • •

D-lactacidosis (Trastornos del equilibrio ácido-base) D-penicilamina (Litiasis renal, El riñón en la artritis reumatoide y en el síndrome de Sjögren) daclizumab (Resultados del trasplante renal) daño o oxidativo (Anemia y alteraciones de la coagulación en la insuficiencia renal crónica) o tubular agudo (Fisiopatología del fracaso renal agudo) dDAVP (Anemia y alteraciones de la coagulación en la insuficiencia renal crónica) defensa peritoneal (Diálisis peritoneal) deficiencia o congénita de lactasa (Metabolismo calcio-fósforo y sus alteraciones) o de 11 β-hidroxiesteroide deshidrogenasa (Tubulopatías) déficit de vitamina D (Metabolismo calcio-fósforo y sus alteraciones) definición de la hipertensión arterial (Patogenia de la hipertensión arterial esencial) demencia dialítica (Alteraciones neurológicas en la uremia) depósitos o inmunes (Nefritis lúpica) o intramembranosos (Bases morfológicas de la lesión glomerular) o mesangiales (Bases morfológicas de la lesión glomerular) o subendoteliales (Bases morfológicas de la lesión glomerular) o subepiteliales (Bases morfológicas de la lesión glomerular) depresión (Aspectos psicológicos de los enfermos en técnicas sustitutivas de la función renal, de

sus familiares y del equipo tratante) depuración de la sangre (Aspectos técnicos de la hemodiálisis,hemodiafiltración y hemofiltración) derivación percutánea portosistémica intrahepática (DPPI) (Papel del riñón en los edemas y en la ascitis de los enfermos hepáticos) derivados sulfamídicos (Fracaso renal agudo parenquimatoso) dermatosis ampollosa (Alteraciones cutáneas en la uremia) desarrollo del riñón (Desarrollo del riñón)

- 1026 -

• •

desferrioxamina (Osteodistrofia renal) determinación de la presión arterial domiciliaria (AMPA) (Procedimientos diagnósticos de la

•

diabetes o insípida nefrogénica (Tubulopatías, Alteraciones del metabolismo del potasio, Metabolismo

• • •

• • • • • • •

• • • • • •

hipertensión arterial)

calcio-fósforo y sus alteraciones, El riñón en la artritis reumatoide y en el síndrome de Sjögren) o hereditaria (Tubulopatías) o nefrogénica secundaria (Tubulopatías) o mellitus (Glomeruloesclerosis focal, Historia natural y manifestaciones clínicas, Patogenia,prevención y tratamiento)  tipo 1 (Historia natural y manifestaciones clínicas, Patogenia,prevención y tratamiento)  tipo 2 (Historia natural y manifestaciones clínicas, Patogenia,prevención y tratamiento) diagnóstico diferencial (Diagnóstico diferencial del fracaso renal agudo) dialisancia (Aspectos técnicos de la hemodiálisis,hemodiafiltración y hemofiltración) diálisis (Aspectos técnicos de la hemodiálisis,hemodiafiltración y hemofiltración, Alteraciones del metabolismo del potasio, Glomerulonefritis extracapilares, Nefropatía mesangial IgA, Patogenia,prevención y tratamiento, Tratamiento de la insuficiencia renal en los diabéticos, Amiloidosis renal y glomerulonefritis fibrilares, Nefritis lúpica) o adecuada (Concepto de diálisis adecuada y métodos para medirla, Diálisis peritoneal) o de alta eficacia (Aspectos clínicos de la hemodiálisis) o peritoneal (Tratamiento del fracaso renal agudo, Alteraciones del metabolismo del potasio, Epidemiología de las enfermedades renales en España, Patogenia,prevención y tratamiento)  ambulatoria continua (DPAC) (Diálisis peritoneal)  automatizada (DPA) (Diálisis peritoneal) dializador (Aspectos técnicos de la hemodiálisis,hemodiafiltración y hemofiltración) dieta hipoproteica (Tratamiento conservador de la IRC, Etiopatogenia de las enfermedades glomerulares) difosfonatos (Metabolismo calcio-fósforo y sus alteraciones) difusión (Aspectos técnicos de la hemodiálisis,hemodiafiltración y hemofiltración, Diálisis peritoneal) dilataciones aneurismáticas (El acceso vascular en la hemodiálisis) dipiridamol (Glomerulonefritis mesangiocapilar) disfunción circulatoria en los pacientes cirróticos con ascitis (Papel del riñón en los edemas y en la ascitis de los enfermos hepáticos) o endotelial (Alteraciones cardiovasculares en la insuficiencia renal crónica, Epidemiología de las enfermedades renales en España, Patogenia de la hipertensión arterial esencial) o plaquetaria (Anemia y alteraciones de la coagulación en la insuficiencia renal crónica) o sexual (Aspectos psicológicos de los enfermos en técnicas sustitutivas de la función renal, de sus familiares y del equipo tratante) o tubular aguda (Fisiopatología del fracaso renal agudo)  renal múltiple (Tubulopatías) dislipemia (Historia natural y manifestaciones clínicas) dislipidemia (Tratamiento de la insuficiencia renal en los diabéticos) disminución de las resistencias vasculares sistémicas (Papel del riñón en los edemas y en la ascitis de los enfermos hepáticos) disproteinemias (El riñón en el mieloma y en las enfermedades de cadenas ligeras y pesadas) disuria (Enfoque y valoración clínica del enfermo con patología renal)

diuresis

o o • • • • • • •

de presión (Homeostasis de la presión arterial) tras sobrecarga de agua (Papel del riñón en los edemas y en la ascitis de los enfermos hepáticos)

diuréticos (Tratamiento del fracaso renal agudo, Alteraciones del metabolismo del potasio,

Tratamiento de la hipertensión arterial, Síndrome nefrótico:fisiopatología y tratamiento general, Nefropatía de la esclerodermia) diverticulosis (Trastornos gastrointestinales en la insuficiencia renal crónica) dolor renal o de vías (Enfoque y valoración clínica del enfermo con patología renal) dolores óseos (Osteodistrofia renal) donación renal (Aspectos psicológicos de los enfermos en técnicas sustitutivas de la función renal, de sus familiares y del equipo tratante) dopamina (Fracaso renal en el fracaso hepático (síndrome hepatorrenal), Tratamiento del fracaso renal agudo) dosis de diálisis (Aspectos clínicos de la hemodiálisis)

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E • •

•

• •

E-cadherinas (Fisiopatología del fracaso renal agudo) ecografía (Diagnóstico diferencial del fracaso renal agudo, Exploración del riñón y de la vía

urinaria, Exploración vascular renal) o Doppler (Papel del riñón en los edemas y en la ascitis de los enfermos hepáticos, Diagnóstico diferencial del fracaso renal agudo, Exploración del riñón y de la vía urinaria, Exploración vascular renal) o renal (Reflujo vesicoureteral y nefropatía por reflujo) edema (Síndrome nefrótico:fisiopatología y tratamiento general, Síndrome nefrótico a lesiones mínimas, Glomerulonefritis endocapilar aguda) o agudo de pulmón (Tratamiento del fracaso renal agudo) o cerebral (Alteraciones neurológicas en la uremia) o intersticial (Fisiopatología del fracaso renal agudo) efecto anión no reabsorbible (Trastornos del equilibrio ácido-base)

eficacia

de la diálisis (Concepto de diálisis adecuada y métodos para medirla) del dializador (Aspectos técnicos de la hemodiálisis,hemodiafiltración y hemofiltración) EGF (factor de crecimiento epidérmico) (Desarrollo del riñón) eje hipófiso-gonadal (Alteraciones endocrinas en la uremia) embarazo en enfermas con patología renal (Riñón y embarazo) embolia renal (Fracaso renal agudo parenquimatoso) embolismo aéreo (Complicaciones de la hemodiálisis crónica) embolismos de colesterol (Historia natural y manifestaciones clínicas) émbolos renales de colesterol (Nefropatía isquémica y enfermedad ateroembólica) embudo endovascular (Nefropatía isquémica y enfermedad ateroembólica) encefalopatía urémica (Alteraciones neurológicas en la uremia) encuestas dietéticas (Tratamiento conservador de la IRC) endarteritis proliferativa (Nefroesclerosis) endopeptidasas (Tubulopatías) endotelina/s (Fisiopatología del fracaso renal agudo, HIPERTENSIÓN ARTERIAL) endotelina1 (Etiopatogenia de las enfermedades glomerulares) endotelio (Bases morfológicas de la lesión glomerular) o vascular (Biopatología de la pared vascular) enfermedad/es o ateroembólica (Diagnóstico diferencial del fracaso renal agudo, Fracaso renal agudo

o o

• • • • • • • • • • • • • • • •

o o o o

o o o o o o o o

o

parenquimatoso) celíaca (Nefropatía mesangial IgA) con membrana basal fina (Nefropatía mesangial IgA) de Addison (Trastornos del equilibrio ácido-base) de Alport (Bases morfológicas de la lesión glomerular, Nefropatía mesangial IgA)  autosómica recesiva (Enfermedades hereditarias con afectación de la membrana basal glomerular)  ligada al cromosoma X (Enfermedades hereditarias con afectación de la membrana basal glomerular, Enfermedad de Fabry y otras enfermedades por trastornos metabólicos hereditarios con afectación renal) de cadenas pesadas (El riñón en el mieloma y en las enfermedades de cadenas ligeras y pesadas) de Churg-Strauss (Vasculitis y riñón) de depósito de cadenas ligeras (El riñón en el mieloma y en las enfermedades de cadenas ligeras y pesadas) de Fabry (Enfermedad de Fabry y otras enfermedades por trastornos metabólicos hereditarios con afectación renal) de Gaucher (Enfermedad de Fabry y otras enfermedades por trastornos metabólicos hereditarios con afectación renal) de Kawasaki (Vasculitis y riñón) de Refsum (Enfermedad de Fabry y otras enfermedades por trastornos metabólicos hereditarios con afectación renal) de von Gierke (Enfermedad de Fabry y otras enfermedades por trastornos metabólicos hereditarios con afectación renal)  glomerulares (Etiopatogenia de las enfermedades glomerulares)  mixta (Osteodistrofia renal)  neoplásicas (Nefropatía membranosa) ósea adinámica (Alteraciones cardiovasculares en la insuficiencia renal crónica, Historia natural y manifestaciones clínicas)

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adinámica o aplásica (Osteodistrofia renal) de alto remodelado (Osteodistrofia renal) de bajo remodelado (Osteodistrofia renal) perforante urémica (Alteraciones cutáneas en la uremia) poliquística (NEFROPATÍAS CONGÉNITAS Y HEREDITARIAS) por depósitos densos (Glomerulonefritis mesangiocapilar) quística adquirida (Complicaciones de la hemodiálisis crónica)  medular (Enfermedad poliquística:clasificación,etiopatogenia,diagnóstico y

  

o o o o

actitudes terapéuticas, Otras enfermedades renales quísticas)

•

quísticas renales (NEFROPATÍAS CONGÉNITAS Y HEREDITARIAS) renal quística adquirida (Diálisis peritoneal) tromboembólica (Diagnóstico diferencial del fracaso renal agudo) tubulares renales (Tubulopatías) enzima conversora (Afectación renal asociada a la infección por el virus de la inmunodeficiencia

• •

o de angiotensina (Síndrome nefrótico:fisiopatología y tratamiento general) enzimas (Etiopatogenia de las enfermedades glomerulares) epidemiología (Fracaso renal agudo:concepto y epidemiología, Epidemiología de las enfermedades

o o o o

• • • •

• • • • • • • •

• • • • • • • • • •

• • •

adquirida (VIH))

renales en España, NEFROPATÍAS VASCULARES) epitelización (Desarrollo del riñón) equilibrio de ultrafiltración (Función renal:conceptos generales) o glomérulo-tubular (Función renal:conceptos generales) equipo asistencial (Aspectos psicológicos de los enfermos en técnicas sustitutivas de la función renal, de sus familiares y del equipo tratante) eritropoyetina (EPO) (Tratamiento del fracaso renal agudo, Anemia y alteraciones de la coagulación en la insuficiencia renal crónica, Alteraciones endocrinas en la uremia, Alteraciones neurológicas en la uremia, Tratamiento conservador de la IRC, Diálisis peritoneal, Síndrome nefrótico:fisiopatología y tratamiento general) esclerodermia (Nefropatía de la esclerodermia) o cutánea (Nefropatía de la esclerodermia) esclerosis glomerular (Nefritis lúpica) esofagitis (Trastornos gastrointestinales en la insuficiencia renal crónica) espironolactona (Alteraciones del metabolismo del potasio) estadios clínicos de la IRC (Procedimiento diagnóstico en el enfermo con insuficiencia renal crónica) estado de nutrición (Trastornos de la nutrición en la insuficiencia renal crónica) o nutricional (Estudio de la función renal) estenosis ateromatosa (Nefroesclerosis) o venosas (El acceso vascular en la hemodiálisis) esteroides (Glomeruloesclerosis focal, Nefropatía membranosa, Glomerulonefritis extracapilares, Glomerulonefritis mesangiocapilar, Nefritis lúpica, Afectación renal asociada a la infección por el virus de la inmunodeficiencia adquirida (VIH), Lesiones glomerulares asociadas a la infección por el virus de la hepatitis C y a otras enfermedades virales) estrategias terapéuticas en los pacientes con cirrosis y ascitis (Papel del riñón en los edemas y en la ascitis de los enfermos hepáticos) estreptococo (Glomerulonefritis endocapilar aguda) estrés oxidativo (Alteraciones cardiovasculares en la insuficiencia renal crónica) estrógenos conjugados (Anemia y alteraciones de la coagulación en la insuficiencia renal crónica) estroma renal (Desarrollo del riñón) estudios angiográficos (Diagnóstico diferencial del fracaso renal agudo) o isotópicos (Diagnóstico diferencial del fracaso renal agudo) etilenglicol (Fracaso renal agudo parenquimatoso, Trastornos del equilibrio ácido-base) evaluación de la disfunción endotelial (Patogenia de la hipertensión arterial esencial) exceso aparente de mineralocorticoides (AME) (Tubulopatías) o de aldosterona (Trastornos del equilibrio ácido-base) excreción de sodio urinario en ausencia de diuréticos (Papel del riñón en los edemas y en la ascitis de los enfermos hepáticos) o fraccional de sodio (Diagnóstico diferencial del fracaso renal agudo, Fracaso renal agudo parenquimatoso) o neta de ácido (Trastornos del equilibrio ácido-base)

expansión de volumen plasmático con o albúmina (Papel del riñón en los edemas y en la ascitis de los enfermos hepáticos) exploración física (Enfoque y valoración clínica del enfermo con patología renal) exploraciones complementarias (Procedimientos diagnósticos de la hipertensión arterial) o complementarias en el feocromocitoma (Procedimientos diagnósticos de la hipertensión arterial)

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•

o en el hiperaldosteronismo (Procedimientos diagnósticos de la hipertensión arterial) extrusión (Diálisis peritoneal)

F •

factor/es o activador de las plaquetas (Glomerulonefritis endocapilar aguda) o ambientales (Patogenia de la hipertensión arterial esencial) o C3 nefrítico (Glomerulonefritis mesangiocapilar) o de crecimiento (Tratamiento del fracaso renal agudo, Causas de insuficiencia renal crónica

o o

o o o

de transcripción  BF-2 (Desarrollo del riñón)  Eya-1 (Desarrollo del riñón)  NF-kB (Causas de insuficiencia renal crónica y sus mecanismos de progresión) de von Willebrand (VWF) (Nefropatía isquémica y enfermedad ateroembólica) de virulencia bacteriana (Infección urinaria) elevadores de la presión arterial, concepto (Patogenia de la hipertensión arterial

o o o o o o

étnicos y geográficos (Enfoque y valoración clínica del enfermo con patología renal) H del complemento (HF1) (Nefropatía isquémica y enfermedad ateroembólica) genéticos (Etiopatogenia de las enfermedades glomerulares) nefrítico (Glomerulonefritis endocapilar aguda) ocupacionales (Enfoque y valoración clínica del enfermo con patología renal) reumatoide (Glomerulonefritis endocapilar aguda, El riñón en la artritis reumatoide y en el

o

vascular de crecimiento endotelial (VEGF) (Epidemiología de las enfermedades renales

o

• • • •

y sus mecanismos de progresión)  epidérmico (Fisiopatología del fracaso renal agudo)  hepatocítico (Fisiopatología del fracaso renal agudo)  insulínico (Fisiopatología del fracaso renal agudo)  para fibroblastos (FGF) (Epidemiología de las enfermedades renales en España)  similar a la insulina (IGF-1) (Alteraciones endocrinas en la uremia) de necrosis tumoral alfa (Glomerulonefritis endocapilar aguda) de riesgo (Resultados del trasplante renal)  del huésped (Infección urinaria)

esencial)

síndrome de Sjögren) en España)

fallo (Fracaso renal agudo:concepto y epidemiología) o multiorgánico (Tratamiento del fracaso renal agudo) farmacocinética (Manejo de medicamentos en los enfermos renales) farmacología y farmacocinética (Diálisis peritoneal) fármacos o inmunosupresores (Tratamiento de la insuficiencia renal en los diabéticos) o o procedimientos para el síndrome hepatorrenal (Fracaso renal en el fracaso hepático (síndrome hepatorrenal))

o • • • • • • • • • • • • • • • •

o procedimientos precipitantes del síndrome hepatorrenal (Fracaso renal en el fracaso hepático (síndrome hepatorrenal))

fascia renal (El riñón normal) fases del fracaso renal agudo (Diagnóstico diferencial del fracaso renal agudo) FasL (Fisiopatología del fracaso renal agudo) frecuencia cardíaca (FC) (Procedimientos diagnósticos de la hipertensión arterial) fenómeno de Raynaud (Nefropatía de la esclerodermia) feocromocitoma (Metabolismo calcio-fósforo y sus alteraciones, Patogenia de la hipertensión arterial esencial) ferritina (Anemia y alteraciones de la coagulación en la insuficiencia renal crónica) ferropenia (Anemia y alteraciones de la coagulación en la insuficiencia renal crónica) FG (Función renal:conceptos generales) FGF-2 (Desarrollo del riñón) FGF-7 (Desarrollo del riñón) fibrillas amiloides (Amiloidosis renal y glomerulonefritis fibrilares) fibrina (Glomerulonefritis extracapilares) fibrinoide (Bases morfológicas de la lesión glomerular) fibrinólisis (Etiopatogenia de las enfermedades glomerulares) fibrodisplasia (Patogenia de la hipertensión arterial esencial, Tratamiento de la hipertensión arterial)

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• • • • • • • • •

fibronectina (Etiopatogenia de las enfermedades glomerulares, Glomerulonefritis extracapilares) fibrosis (Etiopatogenia de las enfermedades glomerulares) fiebre por pirógenos (Complicaciones de la hemodiálisis crónica) filtración glomerular (FG) (Función renal:conceptos generales) filtrado glomerular (Análisis de orina, Estudio de la función renal) fisiopatología (Fisiopatología del fracaso renal agudo, Nefroesclerosis) fístula arteriovenosa (El acceso vascular en la hemodiálisis) o interna (El acceso vascular en la hemodiálisis) flk-1 (Desarrollo del riñón) fluidos de sustitución (Técnicas especiales en el tratamiento de ciertas patologías

•

flujo

renales:plasmaféresis e inmunoadsorción)

de sangre (Aspectos técnicos de la hemodiálisis,hemodiafiltración y hemofiltración) plasmático renal (Tratamiento del fracaso renal agudo, Estudio de la función renal) sanguíneo renal (Función renal:conceptos generales) tubular (Fisiopatología del fracaso renal agudo) forkhead (Desarrollo del riñón) formas de presentación de las enfermedades renales (Enfoque y valoración clínica del enfermo

o o o o

• • • • • •

•

• • • • •

con patología renal) fosfolipasas (Fisiopatología del fracaso renal agudo) fosfotonina (Tubulopatías) Foxc1 y Foxc2 (Desarrollo del riñón) FRA comunitario (Fracaso renal agudo:concepto y epidemiología) o debido a vasculitis sistémica (Fracaso renal agudo parenquimatoso) o e ictericia (Fracaso renal agudo parenquimatoso) o en el trasplante de médula ósea (Fracaso renal agudo parenquimatoso)  hepático (Fracaso renal agudo parenquimatoso) o hospitalario (Fracaso renal agudo:concepto y epidemiología) o nefrotóxicos (Diagnóstico diferencial del fracaso renal agudo) o obstructivo (Tratamiento del fracaso renal agudo) o parenquimatosos (Tratamiento del fracaso renal agudo) o por ácido úrico (Fracaso renal agudo parenquimatoso) o por afectación glomerular (Fracaso renal agudo parenquimatoso) o por daño vascular microscópico (Fracaso renal agudo parenquimatoso) o por microangiopatía trombótica (Fracaso renal agudo parenquimatoso) o por rabdomiólisis (Diagnóstico diferencial del fracaso renal agudo) o prerrenal (Tratamiento del fracaso renal agudo)  en enfermedades hepáticas (Fracaso renal agudo prerrenal)  por fármacos (Fracaso renal agudo prerrenal) fracaso (Fracaso renal agudo:concepto y epidemiología) o renal agudo (Fracaso renal agudo:concepto y epidemiología, Fisiopatología del fracaso renal agudo, Tratamiento del fracaso renal agudo, Historia natural y manifestaciones clínicas, Afectación renal asociada a la infección por el virus de la inmunodeficiencia adquirida (VIH), Manifestaciones renales en las enfermedades infecciosas no virales) o perspectiva histórica (Pronóstico del fracaso renal agudo) o agudo obstructivo (Diagnóstico diferencial del fracaso renal agudo)  parenquimatoso, causas de (Fracaso renal agudo parenquimatoso)  postrenal (Tratamiento del fracaso renal agudo)  prerrenal (Diagnóstico diferencial del fracaso renal agudo, Fracaso renal agudo prerrenal)  vascular (Fracaso renal agudo parenquimatoso) o concepto (Fracaso renal agudo:concepto y epidemiología) fracturas patológicas (Osteodistrofia renal) frecuencia (Enfoque y valoración clínica del enfermo con patología renal) FSR (Función renal:conceptos generales) fuerzas de Starling (Homeostasis de la presión arterial)

función

o o o

paratiroidea (Alteraciones cardiovasculares en la insuficiencia renal crónica) peritoneal (Diálisis peritoneal) renal (Análisis de orina, Estudio de la función renal)  en el paciente cirrótico (Papel del riñón en los edemas y en la ascitis de los enfermos hepáticos)

tubular (Estudio de la función renal) furosemida (Tubulopatías, Tratamiento del fracaso renal agudo, Síndrome nefrótico:fisiopatología y

o

•

tratamiento general)

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G • •

Gala(1,3) Gal (El trasplante en el nuevo milenio) gammagrafía con metayodobencilguanidina (MIBG-I131) (Procedimientos diagnósticos de la

• • • • • • •

renal con test de captopril (Procedimientos diagnósticos de la hipertensión arterial) suprarrenal (Procedimientos diagnósticos de la hipertensión arterial) gap osmolar (Trastornos del equilibrio ácido-base) gasto cardíaco (GC) (Patogenia de la hipertensión arterial esencial) gastroparesia (Trastornos gastrointestinales en la insuficiencia renal crónica) GDNF (Desarrollo del riñón) GDNFα (Desarrollo del riñón) generación de urea (Concepto de diálisis adecuada y métodos para medirla) genes (Enfermedad poliquística:clasificación,etiopatogenia,diagnóstico y actitudes terapéuticas,

hipertensión arterial)

o o

• • • • • • • •

•

Otras enfermedades renales quísticas, Patogenia de la hipertensión arterial esencial) o casanova (Desarrollo del riñón) o cloche (Desarrollo del riñón) o Emx-2 (Desarrollo del riñón) o groucho (Desarrollo del riñón) o Six (gen de desarrollo) (Desarrollo del riñón) o tie-1 (Desarrollo del riñón) gérmenes ureolíticos (Litiasis renal) gestación (Nefropatía mesangial IgA) gestantes (Infección urinaria) glándulas paratiroides (Metabolismo calcio-fósforo y sus alteraciones) glicina (Tratamiento del fracaso renal agudo) globulina transportadora de tiroxina (TBG) (Alteraciones endocrinas en la uremia) glomérulo (El riñón normal, Trastornos de la osmolaridad de los líquidos orgánicos:alteraciones del sodio) glomeruloesclerosis (Historia natural y manifestaciones clínicas) o focal (Glomeruloesclerosis focal) o global (Causas de insuficiencia renal crónica y sus mecanismos de progresión, Tratamiento de la hipertensión arterial) o segmentaria y focal (Glomeruloesclerosis focal, Afectación renal asociada a la infección por el virus de la inmunodeficiencia adquirida (VIH)) glomerulonefritis (Epidemiología de las enfermedades renales en España, Clasificación de las enfermedades glomerulares, Nefritis lúpica, Manifestaciones renales en las enfermedades infecciosas no virales) o aguda (Nefritis lúpica)  postestreptocócica (Glomerulonefritis endocapilar aguda)  postinfecciosa (Bases morfológicas de la lesión glomerular, Afectación renal asociada a la infección por el virus de la inmunodeficiencia adquirida (VIH)) o con proliferación extracapilar (Glomerulonefritis extracapilares) o crescéntica (Nefropatía membranosa) o crioglobulinémica (Lesiones glomerulares asociadas a la infección por el virus de la hepatitis C y a otras enfermedades virales) o crónicas (Clasificación de las enfermedades glomerulares) o endocapilar (Glomerulonefritis endocapilar aguda) o esclerosante y focal (Síndrome nefrótico:fisiopatología y tratamiento general) o extracapilares (Glomerulonefritis extracapilares) o fibrilar/es (Amiloidosis renal y glomerulonefritis fibrilares, Lesiones glomerulares asociadas a la infección por el virus de la hepatitis C y a otras enfermedades virales) o IgA (Afectación renal asociada a la infección por el virus de la inmunodeficiencia adquirida (VIH)) o membranoproliferativa (Lesiones glomerulares asociadas a la infección por el virus de la hepatitis C y a otras enfermedades virales) o membranosa/s (Nefritis lúpica, El riñón en la artritis reumatoide y en el síndrome de Sjögren, Lesiones glomerulares asociadas a la infección por el virus de la hepatitis C y a otras enfermedades virales) o mesangial (Nefritis lúpica, El riñón en la artritis reumatoide y en el síndrome de Sjögren) o mesangiocapilar (Glomerulonefritis mesangiocapilar)  con depósitos en la membrana basal (Glomerulonefritis mesangiocapilar)  con depósitos subendoteliales (Glomerulonefritis mesangiocapilar) o proliferativa (Glomerulonefritis endocapilar aguda)  difusa (Nefritis lúpica)

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 focal (Nefritis lúpica) rápidamente progresiva (Nefritis lúpica)  progresivas (Clasificación de las enfermedades glomerulares) o segmentaria y focal (Síndrome nefrótico a lesiones mínimas) glomerulopatía del trasplante (Lesiones glomerulares asociadas a la infección por el virus de la o

•

• • • • • • • • • • •

• • • • •

hepatitis C y a otras enfermedades virales) o fibrilar (El riñón en el mieloma y en las enfermedades de cadenas ligeras y pesadas) o por inmunotactoides (Amiloidosis renal y glomerulonefritis fibrilares) glomerulopatías asociadas a la infección por VIH (Afectación renal asociada a la infección por el virus de la inmunodeficiencia adquirida (VIH)) glomérulos yuxtamedulares (Glomeruloesclerosis focal) glucagón (Alteraciones endocrinas en la uremia) gluconato (Anemia y alteraciones de la coagulación en la insuficiencia renal crónica) o cálcico (Alteraciones del metabolismo del potasio) glucosa (Tratamiento de la insuficiencia renal en los diabéticos) glucosaminoglucanos (Litiasis renal) glucosuria renal (Tubulopatías) Glypican-3 (Desarrollo del riñón) Glypican-5 (Desarrollo del riñón) GMPc (Epidemiología de las enfermedades renales en España) GN aguda proliferativa difusa (Lesiones glomerulares asociadas a la infección por el virus de la hepatitis C y a otras enfermedades virales) o de novo (Lesiones glomerulares asociadas a la infección por el virus de la hepatitis C y a otras enfermedades virales) o membrano-proliferativa (Afectación renal asociada a la infección por el virus de la inmunodeficiencia adquirida (VIH)) GNM de novo (Nefropatía membranosa) o recurrente (Nefropatía membranosa) GNMP tipo III (Lesiones glomerulares asociadas a la infección por el virus de la hepatitis C y a otras enfermedades virales) gota primaria (Enfermedad renal inducida por ácido úrico) granulomatosis de Wegener (Vasculitis y riñón) GSF colapsante (Glomeruloesclerosis focal) o primaria o idiopática (Glomeruloesclerosis focal) o secundaria a hiperfiltración (Glomeruloesclerosis focal)

H • • • • •

•

•

haplotipo HLA (Glomerulonefritis mesangiocapilar) HD de alto flujo (Aspectos clínicos de la hemodiálisis) heat shock proteins (Fisiopatología del fracaso renal agudo) hematíes hipocrómicos (Anemia y alteraciones de la coagulación en la insuficiencia renal crónica) hematuria (Enfoque y valoración clínica del enfermo con patología renal, Análisis de orina, Estudio

de la función renal, Glomerulonefritis endocapilar aguda, Glomerulonefritis extracapilares, Glomerulonefritis mesangiocapilar, Lesiones glomerulares asociadas a la infección por el virus de la hepatitis C y a otras enfermedades virales) o familiar benigna (Enfermedades hereditarias con afectación de la membrana basal glomerular) o macroscópica (Nefropatía mesangial IgA) o microscópica (Nefropatía membranosa) hemodiafiltración (Tratamiento del fracaso renal agudo, Aspectos técnicos de la hemodiálisis,hemodiafiltración y hemofiltración, Aspectos clínicos de la hemodiálisis) o continua arteriovenosa (El acceso vascular en la hemodiálisis) o "en línea" (Aspectos técnicos de la hemodiálisis,hemodiafiltración y hemofiltración) o on-line (Aspectos clínicos de la hemodiálisis) hemodiálisis (Tratamiento del fracaso renal agudo, El acceso vascular en la hemodiálisis, Alteraciones del metabolismo del potasio, Epidemiología de las enfermedades renales en España, Patogenia,prevención y tratamiento, Tratamiento de la insuficiencia renal en los diabéticos, Nefropatía de la esclerodermia) o convencional (Aspectos técnicos de la hemodiálisis,hemodiafiltración y hemofiltración) o de alta eficacia (Aspectos técnicos de la hemodiálisis,hemodiafiltración y hemofiltración) o de alto flujo (Aspectos técnicos de la hemodiálisis,hemodiafiltración y hemofiltración) o de larga duración (Aspectos clínicos de la hemodiálisis) o diaria (Aspectos clínicos de la hemodiálisis)

- 1033 -

• • • • • • • •

o domiciliaria (Aspectos clínicos de la hemodiálisis) hemofiltración (Tratamiento del fracaso renal agudo, Aspectos técnicos de la

hemodiálisis,hemodiafiltración y hemofiltración, Aspectos clínicos de la hemodiálisis) hemoglobina (Fisiopatología del fracaso renal agudo, Fracaso renal agudo parenquimatoso) hemolipodiálisis (Aspectos técnicos de la hemodiálisis,hemodiafiltración y hemofiltración) hemólisis (Complicaciones de la hemodiálisis crónica) hemorragia/s (Complicaciones de la hemodiálisis crónica) o gastrointestinal (Trastornos gastrointestinales en la insuficiencia renal crónica) o subaracnoideas (Patogenia de la hipertensión arterial esencial) heparina (Alteraciones del metabolismo del potasio) hepatitis C (Aspectos clínicos de la hemodiálisis, Lesiones glomerulares asociadas a la infección por el virus de la hepatitis C y a otras enfermedades virales)

hiato

• • •

aniónico urinario negativo (Tubulopatías) aniónico urinario positivo (Tubulopatías) hidroclorotiacida (Tubulopatías) hidróxido de aluminio (Tratamiento del fracaso renal agudo, Osteodistrofia renal) hidroxisacarato de hierro (Anemia y alteraciones de la coagulación en la insuficiencia renal

• • •

hierro-dextrano (Anemia y alteraciones de la coagulación en la insuficiencia renal crónica) hiperagudo (Manejo clínico en el período postrasplante) hiperaldosteronismo (Tubulopatías, Alteraciones del metabolismo del potasio, Patogenia de la

o o

•

• • • • • • • • • • • • • • • •

• • • •

crónica)

hipertensión arterial esencial) o por carcinoma (El riñón normal) hipercalcemia (Metabolismo calcio-fósforo y sus alteraciones) o asociada a neoplasias (Metabolismo calcio-fósforo y sus alteraciones) o hipocalciúrica familiar (Metabolismo calcio-fósforo y sus alteraciones) o por inmovilización (Metabolismo calcio-fósforo y sus alteraciones) hipercalciuria (Tubulopatías) o idiopática (Litiasis renal, Tubulopatías) hipercaliemia (Tratamiento del fracaso renal agudo, Glomerulonefritis endocapilar aguda) hipercelularidad (Glomerulonefritis endocapilar aguda) o mesangial (Nefropatía mesangial IgA) hipercolesterolemia (Síndrome nefrótico:fisiopatología y tratamiento general) hiperelectrolitemia (Tubulopatías) hiperfiltración (Causas de insuficiencia renal crónica y sus mecanismos de progresión) o glomerular (Glomeruloesclerosis focal, Historia natural y manifestaciones clínicas, Patogenia,prevención y tratamiento) hiperfosfatemia (Tratamiento conservador de la IRC) hiperfosforemia (Metabolismo calcio-fósforo y sus alteraciones) hiperglucemia (Etiopatogenia de las enfermedades glomerulares, Patogenia,prevención y tratamiento) hiperhomocisteinemia (Alteraciones cardiovasculares en la insuficiencia renal crónica) hiperlipemia (Síndrome nefrótico:fisiopatología y tratamiento general) hiperlipidemia (Causas de insuficiencia renal crónica y sus mecanismos de progresión, Nefropatía membranosa, Patogenia,prevención y tratamiento) hipermagnesiuria (Tubulopatías) hipermineralcorticismo (Alteraciones del metabolismo del potasio) hiperoxaluria (Litiasis renal) o primaria (Litiasis renal) hiperparatiroidismo neonatal (Metabolismo calcio-fósforo y sus alteraciones) o primario (Trastornos del equilibrio ácido-base, Metabolismo calcio-fósforo y sus alteraciones) o secundario (Osteodistrofia renal, Metabolismo calcio-fósforo y sus alteraciones, Historia natural y manifestaciones clínicas)

hiperplasia o adrenal primaria (Procedimientos diagnósticos de la hipertensión arterial) o del aparato yuxtaglomerular (Tubulopatías) hiperpotasemia (Alteraciones del metabolismo del potasio, Trastornos del equilibrio ácido-base) hiperprostaglandinismo (Tubulopatías) hipertensión (Patogenia de la hipertensión arterial esencial, Glomerulonefritis endocapilar aguda,

Glomerulonefritis mesangiocapilar, Tratamiento de la insuficiencia renal en los diabéticos) o arterial (Reflujo vesicoureteral y nefropatía por reflujo, Alteraciones del metabolismo del potasio, Síndrome nefrótico:fisiopatología y tratamiento general, Nefropatía membranosa,

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• • • • • • • • • • • • • • • • • • • • •

Nefropatía mesangial IgA, Historia natural y manifestaciones clínicas, Patogenia,prevención y tratamiento, Nefropatía de la esclerodermia) o glomerular (Causas de insuficiencia renal crónica y sus mecanismos de progresión) o maligna (Alteraciones del metabolismo del potasio, Nefropatía de la esclerodermia) o nefrógena (Patogenia de la hipertensión arterial esencial) o vasculorrenal (HVR) (Alteraciones del metabolismo del potasio, Patogenia de la hipertensión arterial esencial, Procedimientos diagnósticos de la hipertensión arterial) hipertiroidismo (Metabolismo calcio-fósforo y sus alteraciones) hipertrigliceridemia (Síndrome nefrótico:fisiopatología y tratamiento general)

hipertrofia o del VI (Alteraciones cardiovasculares en la insuficiencia renal crónica) o glomerular (Causas de insuficiencia renal crónica y sus mecanismos de progresión) hiperuricemia (Enfermedad renal inducida por ácido úrico) hiperuricosuria (Litiasis renal, Enfermedad renal inducida por ácido úrico) hipoalbuminemia (Síndrome nefrótico:fisiopatología y tratamiento general) hipoaldosteronismo (Tubulopatías, Alteraciones del metabolismo del potasio) o hiporreninémico (Trastornos del equilibrio ácido-base) o primario (Trastornos del equilibrio ácido-base) hipocalcemia (Alteraciones del metabolismo del potasio, Metabolismo calcio-fósforo y sus alteraciones)

o crónica (Metabolismo calcio-fósforo y sus alteraciones) hipocalciuria (Tubulopatías, Alteraciones del metabolismo del potasio) hipocaliemia (Tubulopatías) hipocitraturia (Litiasis renal) hipocomplementemia (Clasificación de las enfermedades glomerulares) hipofosfatemia (Tubulopatías) o familiar ligada al sexo (Tubulopatías) hipofosforemia (Metabolismo calcio-fósforo y sus alteraciones) hipoglucemia (Tratamiento de la insuficiencia renal en los diabéticos) hipoglucemiantes orales (Historia natural y manifestaciones clínicas) hipomagnesemia (Tubulopatías, Alteraciones del metabolismo del potasio, Patogenia de la hipertensión arterial esencial) o aislada (Tubulopatías)

• • •

hipomagnesemia-hipercalciuria familiar (Tubulopatías) hipomagnesuria (Litiasis renal) hiponatremia (Tratamiento del fracaso renal agudo) hipoparatiroidismo (Metabolismo calcio-fósforo y sus alteraciones) o familiar aislado (Metabolismo calcio-fósforo y sus alteraciones) o idiopático (Metabolismo calcio-fósforo y sus alteraciones) hipoperfusión renal (Fisiopatología del fracaso renal agudo) hipoplasia eritroide (Anemia y alteraciones de la coagulación en la insuficiencia renal crónica) hipopotasemia (Alteraciones del metabolismo del potasio, Patogenia de la hipertensión arterial

• •

hipoproteinemia (Síndrome nefrótico:fisiopatología y tratamiento general) hipotensión (Complicaciones de la hemodiálisis crónica, Tratamiento de la insuficiencia renal en los

• • • • • • • •

• •

esencial)

diabéticos)

hipotiroidismo (Alteraciones endocrinas en la uremia) hipouricemia de origen renal (Tubulopatías) hipouricosuria (Enfermedad renal inducida por ácido úrico) hipovitaminosis D (Metabolismo calcio-fósforo y sus alteraciones) hipovolemia (Síndrome nefrótico:fisiopatología y tratamiento general, Nefropatía membranosa) hipoxemia asociada a la diálisis (Complicaciones de la hemodiálisis crónica) histocompatibilidad (Glomerulonefritis extracapilares) historia o clínica en el enfermo renal (Enfoque y valoración clínica del enfermo con patología renal) o de la enfermedad actual (Enfoque y valoración clínica del enfermo con patología renal) o de toma de medicamentos (Enfoque y valoración clínica del enfermo con patología renal) o natural de la bacteriuria y de la IU (Infección urinaria) o social (Enfoque y valoración clínica del enfermo con patología renal) hongos (Fracaso renal agudo parenquimatoso) hormona/s (Síndrome nefrótico:fisiopatología y tratamiento general) o antidiurética (ADH) (Función renal:conceptos generales, Alteraciones del metabolismo del potasio)

o

de crecimiento (Alteraciones endocrinas en la uremia)

- 1035 -

• • • • •

folículo estimulante (Alteraciones endocrinas en la uremia) luteinizante (Alteraciones endocrinas en la uremia) Hox, Hoxb-7, Hoxa-11 y Hoxd-11 (Desarrollo del riñón) HS2-sulfotransferasa (HS2ST) (Desarrollo del riñón) HS2ST (Desarrollo del riñón) HSP (heat shock proteins) (Fisiopatología del fracaso renal agudo) HTA esencial (Patogenia de la hipertensión arterial esencial)

• •

ICAM-1 (Fisiopatología del fracaso renal agudo) IECA (Tratamiento conservador de la IRC, Tratamiento de la hipertensión arterial,

o o

I

•

• • • • • • • • • •

Patogenia,prevención y tratamiento) o y ARAII (Causas de insuficiencia renal crónica y sus mecanismos de progresión) IgA (Microangiopatía trombótica y síndrome urémico hemolítico, Nefropatía membranosa, Nefropatía mesangial IgA) o e IgG (Etiopatogenia de las enfermedades glomerulares) o polimérica (Nefropatía mesangial IgA) IgG (Etiopatogenia de las enfermedades glomerulares, Nefropatía membranosa, Glomerulonefritis extracapilares, Glomerulonefritis mesangiocapilar) IgM (Nefropatía membranosa) Il-1 (Metabolismo calcio-fósforo y sus alteraciones, Etiopatogenia de las enfermedades glomerulares) Il-6 (Metabolismo calcio-fósforo y sus alteraciones) IL-8 (Fisiopatología del fracaso renal agudo) iminoácidos (Tubulopatías) incidencia y prevalencia (Aspectos éticos y sociales del tratamiento dialítico) incumplimiento (Aspectos psicológicos de los enfermos en técnicas sustitutivas de la función renal, de sus familiares y del equipo tratante) indanavir (Fracaso renal agudo parenquimatoso)

índice/s

de fallo renal (Diagnóstico diferencial del fracaso renal agudo) de severidad Individual (Pronóstico del fracaso renal agudo) diagnósticos (Diagnóstico diferencial del fracaso renal agudo) pronóstico (Papel del riñón en los edemas y en la ascitis de los enfermos hepáticos) urinarios (Diagnóstico diferencial del fracaso renal agudo) infección/es (Síndrome nefrótico:fisiopatología y tratamiento general) o bacterianas y virales (Glomerulonefritis endocapilar aguda) o por el VHB (Complicaciones de la hemodiálisis crónica) o por virus de la hepatitisB (Nefropatía membranosa) o urinaria (Infección urinaria, Tubulopatías)  complicada (Infección urinaria)  en el hombre (Infección urinaria) inflamación (Etiopatogenia de las enfermedades glomerulares) o peritoneal (Diálisis peritoneal) ingesta o calórica (Trastornos de la nutrición en la insuficiencia renal crónica) o proteica (Trastornos de la nutrición en la insuficiencia renal crónica, Tratamiento

o o o o o

•

• •

•

• • • •

conservador de la IRC)

inhibidor/es (Litiasis renal) o del activador del plasminógeno (Nefropatía isquémica y enfermedad ateroembólica) o de la angiotensina II (Nefropatía de la esclerodermia) o de la enzima conversora de angiotensina (Fracaso renal agudo prerrenal, Alteraciones

del metabolismo del potasio, Etiopatogenia de las enfermedades glomerulares, Síndrome nefrótico:fisiopatología y tratamiento general, Glomeruloesclerosis focal, Nefropatía mesangial IgA, Patogenia,prevención y tratamiento) inmunidad (Etiopatogenia de las enfermedades glomerulares) o celular (Etiopatogenia de las enfermedades glomerulares) o humoral (Glomerulonefritis endocapilar aguda) inmunoadsorción (Técnicas especiales en el tratamiento de ciertas patologías renales:plasmaféresis e inmunoadsorción) inmunocomplejo/s (Etiopatogenia de las enfermedades glomerulares, Glomerulonefritis extracapilares, El riñón en la artritis reumatoide y en el síndrome de Sjögren) inmunodeficiencia (Respuesta inmune en pacientes con insuficiencia renal crónica)

- 1036 -

• • •

• •

• • • • • •

• • •

inmunoglobulinas (Etiopatogenia de las enfermedades glomerulares, El riñón en el mieloma y en

las enfermedades de cadenas ligeras y pesadas) inmunosupresor/es (Fisiopatología del fracaso renal agudo, Glomerulonefritis mesangiocapilar) insuficiencia (Fracaso renal agudo:concepto y epidemiología) o adrenal (Metabolismo calcio-fósforo y sus alteraciones) o cardíaca (Tratamiento conservador de la IRC, Glomerulonefritis endocapilar aguda) o hepática (Fracaso renal en el fracaso hepático (síndrome hepatorrenal)) o renal (El riñón en el mieloma y en las enfermedades de cadenas ligeras y pesadas, Nefropatía de la esclerodermia)  aguda (Síndrome nefrótico:fisiopatología y tratamiento general, Nefropatía mesangial IgA, Historia natural y manifestaciones clínicas, Nefritis lúpica)  por rabdomiolisis (Metabolismo calcio-fósforo y sus alteraciones)  post partum (Microangiopatía trombótica y síndrome urémico hemolítico)  crónica (Procedimiento diagnóstico en el enfermo con insuficiencia renal crónica, Nefropatía mesangial IgA, Enfermedad renal inducida por ácido úrico, Nefritis lúpica)  frente a insuficiencia renal aguda (Diagnóstico diferencial del fracaso renal agudo)  terminal (El acceso vascular en la hemodiálisis)  rápidamente progresiva (Nefropatía de la esclerodermia)  terminal (Procedimiento diagnóstico en el enfermo con insuficiencia renal crónica, Historia natural y manifestaciones clínicas, Tratamiento de la insuficiencia renal en los diabéticos, Amiloidosis renal y glomerulonefritis fibrilares, Afectación renal asociada a la infección por el virus de la inmunodeficiencia adquirida (VIH)) o suprarrenal (Alteraciones del metabolismo del potasio) insulina (Alteraciones endocrinas en la uremia, Alteraciones del metabolismo del potasio, Historia natural y manifestaciones clínicas) integrina/s (Desarrollo del riñón, Fisiopatología del fracaso renal agudo, Tratamiento del fracaso renal agudo, Etiopatogenia de las enfermedades glomerulares) o α3 (Desarrollo del riñón) o α8;β1 (Desarrollo del riñón) interferón (Complicaciones de la hemodiálisis crónica, Lesiones glomerulares asociadas a la infección por el virus de la hepatitis C y a otras enfermedades virales) interleucina-1 y 6 (Glomerulonefritis endocapilar aguda) interleucina 6 (Desarrollo del riñón) intersticio renal (El riñón normal) intolerancia a la glucosa (Alteraciones endocrinas en la uremia) intoxicación/es (Alteraciones del metabolismo del potasio) o alumínica (Osteodistrofia renal) o crónica por aluminio (Complicaciones de la hemodiálisis crónica) o digitálica grave (Alteraciones del metabolismo del potasio) o exógenas (Trastornos del equilibrio ácido-base) o por aluminio (Anemia y alteraciones de la coagulación en la insuficiencia renal crónica) o por bario (Trastornos del equilibrio ácido-base) o por teofilina (Metabolismo calcio-fósforo y sus alteraciones) inverso de la creatinina (Procedimiento diagnóstico en el enfermo con insuficiencia renal crónica) IRCT (NEFROPATÍAS VASCULARES) isquemia cerebral (Patogenia de la hipertensión arterial esencial) o intestinal (Trastornos gastrointestinales en la insuficiencia renal crónica) o renal (Fisiopatología del fracaso renal agudo, Alteraciones del metabolismo del potasio, Nefropatía de la esclerodermia)

J •

jorobas ("humps") (Glomerulonefritis endocapilar aguda)

• • •

Kt (Concepto de diálisis adecuada y métodos para medirla) Kt/V (Aspectos clínicos de la hemodiálisis, Concepto de diálisis adecuada y métodos para medirla) KT/Vurea (Diálisis peritoneal)

K

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L • • • • • • • •

L-lactacidosis-Tipo A (Trastornos del equilibrio ácido-base) lactoacidosis (Trastornos del equilibrio ácido-base) laxantes (Alteraciones del metabolismo del potasio) LDL o mínimamente modificada (Biopatología de la pared vascular) o oxidada (Biopatología de la pared vascular) leiomiomatosis (Enfermedades hereditarias con afectación de la membrana basal glomerular) lenticono anterior (Enfermedades hereditarias con afectación de la membrana basal glomerular) leptina (Trastornos gastrointestinales en la insuficiencia renal crónica, Alteraciones endocrinas en la uremia)

lesión/es o glomerulares (Historia natural y manifestaciones clínicas) o isquémicas (Nefropatía de la esclerodermia) o tubulares (El riñón en el mieloma y en las enfermedades de cadenas ligeras y pesadas) o tubulointersticial/es (Etiopatogenia de las enfermedades glomerulares, Historia natural y manifestaciones clínicas) vascular (Patogenia,prevención y tratamiento) leucocitos (Etiopatogenia de las enfermedades glomerulares) leucocituria (Análisis de orina) leucostasis pulmonar (Complicaciones de la hemodiálisis crónica) levamisol (Síndrome nefrótico a lesiones mínimas) ley de Fick (Diálisis peritoneal) LIF (Desarrollo del riñón) Lim-1 (Desarrollo del riñón) linfocitos (Nefritis lúpica) o T (Etiopatogenia de las enfermedades glomerulares) lipodistrofia parcial (Glomerulonefritis mesangiocapilar) lipoproteínas (Etiopatogenia de las enfermedades glomerulares)

o

• • • • • • • • • • •

líquido

o

de diálisis (Aspectos técnicos de la hemodiálisis,hemodiafiltración y hemofiltración, Diálisis peritoneal)

de reposición (Aspectos técnicos de la hemodiálisis,hemodiafiltración y hemofiltración) lista de espera para trasplante (Aspectos éticos y sociales del tratamiento dialítico) litiasis renal (Litiasis renal, Afectación renal asociada a la infección por el virus de la

o

• •

• • • •

inmunodeficiencia adquirida (VIH)) o infecciosa (Litiasis renal) o úrica (Litiasis renal) litio (Metabolismo calcio-fósforo y sus alteraciones) litotricia extracorporal (Litiasis renal) lobulillo renal (El riñón normal) lupus eritematoso sistémico (Técnicas especiales en el tratamiento de ciertas patologías renales:plasmaféresis e inmunoadsorción, Glomerulonefritis extracapilares, Nefritis lúpica)

M • • • • • •

macrófagos (Biopatología de la pared vascular) mácula densa (El riñón normal) magnesio (Patogenia de la hipertensión arterial esencial) malacoplaquia (Infección urinaria) maligna (Tratamiento de la hipertensión arterial) malnutrición (Tratamiento conservador de la IRC, Historia natural y manifestaciones clínicas,

• • • • • •

matriz

Tratamiento de la insuficiencia renal en los diabéticos) o proteico-calórica (Trastornos de la nutrición en la insuficiencia renal crónica) malposiciones (Diálisis peritoneal) manifestaciones clínicas (Trastornos del equilibrio ácido-base) manitol (Tratamiento del fracaso renal agudo) marcadores (Nefroesclerosis) masa adrenal incidental (Procedimientos diagnósticos de la hipertensión arterial)

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o o

extracelular (Etiopatogenia de las enfermedades glomerulares) mesangial (El riñón normal, Nefropatía mesangial IgA)

• •

MCP-1 (Fisiopatología del fracaso renal agudo) mecanismo/s (Función renal:conceptos generales) o de contracorriente (Función renal:conceptos generales) o de progresión de la insuficiencia renal crónica (Procedimiento diagnóstico en el enfermo

•

medida/s o de la presión arterial (Procedimientos diagnósticos de la hipertensión arterial) o de la renina en venas renales (Procedimientos diagnósticos de la hipertensión arterial) o higiénico-dietéticas (Síndrome nefrótico:fisiopatología y tratamiento general) médula (El riñón normal) melfalán (Amiloidosis renal y glomerulonefritis fibrilares) membrana/s o basal glomerular (El riñón normal, Bases morfológicas de la lesión glomerular, Nefropatía

• • •

con insuficiencia renal crónica)

membranosa)

o o

 tubular (Glomerulonefritis extracapilares) biocompatibles (Aspectos técnicos de la hemodiálisis,hemodiafiltración y hemofiltración) celulósicas modificadas (Aspectos técnicos de la hemodiálisis,hemodiafiltración y

hemofiltración) sintéticas (Aspectos técnicos de la hemodiálisis,hemodiafiltración y hemofiltración)  biocompatibles (Complicaciones de la hemodiálisis crónica) membranoproliferativas (El riñón en la artritis reumatoide y en el síndrome de Sjögren) mercaptopropilglicina (Litiasis renal) mercurio (Fisiopatología del fracaso renal agudo) mesangio (El riñón normal, Bases morfológicas de la lesión glomerular) mesénquima metanéfrico (Desarrollo del riñón) mesodermo intermedio (Desarrollo del riñón) mesonefros (Desarrollo del riñón) mesotelio (Diálisis peritoneal) metabolismo tiroideo (Síndrome nefrótico:fisiopatología y tratamiento general) metabolitos activos derivados del oxígeno (MADO) (Fisiopatología del fracaso renal agudo) metales pesados (Fisiopatología del fracaso renal agudo) metaloproteinasas (Nefropatía isquémica y enfermedad ateroembólica, Etiopatogenia de las enfermedades glomerulares) metanefrina y normetanefrina (Procedimientos diagnósticos de la hipertensión arterial) metanol (Trastornos del equilibrio ácido-base) metotrexato (Fracaso renal agudo parenquimatoso, El riñón en la artritis reumatoide y en el síndrome de Sjögren) Mf1 y Mfh1 (ratones mutantes nulos) (Desarrollo del riñón) micofenolato mofetil (Nefritis lúpica) microalbuminuria (Nefroesclerosis, Historia natural y manifestaciones clínicas, Patogenia,prevención y tratamiento) microangiopatía trombótica (Lesiones glomerulares asociadas a la infección por el virus de la hepatitis C y a otras enfermedades virales) o en el injerto (Microangiopatía trombótica y síndrome urémico hemolítico) microhematuria (Trastornos del equilibrio ácido-base, Nefropatía mesangial IgA, Historia natural y manifestaciones clínicas, Nefritis lúpica) mieloma (Fisiopatología del fracaso renal agudo) o múltiple (Amiloidosis renal y glomerulonefritis fibrilares, El riñón en el mieloma y en las enfermedades de cadenas ligeras y pesadas) mioclonías (Alteraciones neurológicas en la uremia) mioglobina (Fisiopatología del fracaso renal agudo, Fracaso renal agudo parenquimatoso) mioglobinuria (Tratamiento del fracaso renal agudo) miopatía proximal (Osteodistrofia renal) miscelánea (Anomalías congénitas del riñón) mitosis (Etiopatogenia de las enfermedades glomerulares) MMP-2 (Desarrollo del riñón) MMP-9 (Desarrollo del riñón) modelo cinético de la urea (Concepto de diálisis adecuada y métodos para medirla) moléculas de adhesión (Etiopatogenia de las enfermedades glomerulares, Glomerulonefritis extracapilares, Vasculitis y riñón, Nefropatía de la esclerodermia) monitor de diálisis (Aspectos técnicos de la hemodiálisis,hemodiafiltración y hemofiltración)

o

• • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • •

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• • • •

monitorización ambulatoria de la presión arterial (MAPA) (Procedimientos diagnósticos de la hipertensión arterial) o continua (Concepto de diálisis adecuada y métodos para medirla) monocitos (Glomerulonefritis extracapilares) o macrófagos (Glomerulonefritis endocapilar aguda) mononeuropatía urémica (Alteraciones neurológicas en la uremia) mutaciones del sensor extracelular de calcio (Metabolismo calcio-fósforo y sus alteraciones)

N • • • • •

N-acetilcisteína (Tratamiento del fracaso renal agudo) Na+,K+-ATPasa (Función renal:conceptos generales, Alteraciones del metabolismo del potasio) nanobacterias (Litiasis renal) natriuresis (Homeostasis de la presión arterial) necrosis (Fisiopatología del fracaso renal agudo) o cortical (Diagnóstico diferencial del fracaso renal agudo, Fracaso renal agudo

parenquimatoso) fibrinoide (Tratamiento de la hipertensión arterial, Nefroesclerosis, Nefropatía de la esclerodermia) o papilar (Historia natural y manifestaciones clínicas) o tubular aguda (NTA) (Fisiopatología del fracaso renal agudo, Fracaso renal agudo parenquimatoso, Tratamiento del fracaso renal agudo, Afectación renal asociada a la infección por el virus de la inmunodeficiencia adquirida (VIH))  de origen hemodinámico-isquémico (Fracaso renal agudo parenquimatoso)  isquémica (Fracaso renal agudo parenquimatoso)  nefrotóxica (Fracaso renal agudo parenquimatoso)  por fármacos (Fracaso renal agudo parenquimatoso) nefritis aguda intersticial (Nefropatía membranosa) o del lupus eritematoso sistémico (Síndrome nefrótico:fisiopatología y tratamiento general) o intersticial (El riñón en la artritis reumatoide y en el síndrome de Sjögren) o lúpica (Nefropatía membranosa, Nefritis lúpica) o tubulointersticial (Afectación renal asociada a la infección por el virus de la inmunodeficiencia adquirida (VIH))  aguda (Diagnóstico diferencial del fracaso renal agudo, Fracaso renal agudo parenquimatoso) nefroangioesclerosis (Causas de insuficiencia renal crónica y sus mecanismos de progresión) nefrocalcina (Litiasis renal) nefrocalcinosis (Litiasis renal, Tubulopatías) nefroesclerosis (Tratamiento de la hipertensión arterial) nefrolitiasis (Enfermedad renal inducida por ácido úrico) nefrona (El riñón normal) nefronoptisis (Enfermedad poliquística:clasificación,etiopatogenia,diagnóstico y actitudes terapéuticas, Otras enfermedades renales quísticas)

o

•

• • • • • • • •

nefropatía/s o crónica de la esclerodermia (Nefropatía de la esclerodermia) o de cambios mínimos (Síndrome nefrótico:fisiopatología y tratamiento general) o de la artritis reumatoide (El riñón en la artritis reumatoide y en el síndrome de Sjögren) o de la esclerodermia (Nefropatía de la esclerodermia) o diabética (Causas de insuficiencia renal crónica y sus mecanismos de progresión, Bases

o o o o o o o o o o o

morfológicas de la lesión glomerular, Historia natural y manifestaciones clínicas, Patogenia,prevención y tratamiento) gotosa (Enfermedad renal inducida por ácido úrico) gravídica (Riñón y embarazo) IgA (Etiopatogenia de las enfermedades glomerulares) isquémica (Nefroesclerosis) lúpica (Etiopatogenia de las enfermedades glomerulares) membranosa (Etiopatogenia de las enfermedades glomerulares, Síndrome nefrótico:fisiopatología y tratamiento general, Nefropatía membranosa) mesangial IgA (Nefropatía mesangial IgA) por reflujo (Infección urinaria, Reflujo vesicoureteral y nefropatía por reflujo) pierde-sal (Tratamiento conservador de la IRC) saturnina (Enfermedad renal inducida por ácido úrico) úrica aguda (Enfermedad renal inducida por ácido úrico)

- 1040 -

• • • • • • • • • • • • • • •

nefrosialidosis (Enfermedad de Fabry y otras enfermedades por trastornos metabólicos

hereditarios con afectación renal) nefrosis (Síndrome nefrótico a lesiones mínimas) nefrotoxicidad (Historia natural y manifestaciones clínicas, Manifestaciones renales en las enfermedades infecciosas no virales) nefrotóxicos (Fisiopatología del fracaso renal agudo, Nefropatía de la esclerodermia) NESP (Anemia y alteraciones de la coagulación en la insuficiencia renal crónica, Tratamiento conservador de la IRC, Diálisis peritoneal) neuraminidasa (Glomerulonefritis endocapilar aguda) neuropatía periférica (Vasculitis y riñón) neutrófilos (Fisiopatología del fracaso renal agudo, Glomerulonefritis endocapilar aguda) nitrato de galio (Metabolismo calcio-fósforo y sus alteraciones) no isthmus (mutante del pez cebra) (Desarrollo del riñón) NO-sintasas (Epidemiología de las enfermedades renales en España) nPCR (Concepto de diálisis adecuada y métodos para medirla) o isquémica (Fracaso renal agudo parenquimatoso) o nefrotóxica (Fracaso renal agudo parenquimatoso) NTIA por fármacos (Fracaso renal agudo parenquimatoso) nucleósidos (Afectación renal asociada a la infección por el virus de la inmunodeficiencia adquirida (VIH)) nutrición intradiálisis (Trastornos de la nutrición en la insuficiencia renal crónica)

O • • • • • • • • • • • • •

• • • • •

obesidad (Glomeruloesclerosis focal, Historia natural y manifestaciones clínicas) oliguria (Glomerulonefritis endocapilar aguda) optimización de los recursos (Aspectos éticos y sociales del tratamiento dialítico) orina, Ax (Función renal:conceptos generales) ornipresina (Fracaso renal en el fracaso hepático (síndrome hepatorrenal)) ortofosfatos (Litiasis renal) Osm calculada (Trastornos del equilibrio ácido-base) osmolalidad urinaria (Diagnóstico diferencial del fracaso renal agudo) osmolaridad plasmática (Función renal:conceptos generales) osteítis fibrosa (Osteodistrofia renal) osteocalcina (Osteodistrofia renal) osteodistrofia renal (Osteodistrofia renal, Historia natural y manifestaciones clínicas) osteomalacia (Osteodistrofia renal) o de origen tumoral (Tubulopatías) o fracturante (Complicaciones de la hemodiálisis crónica) o oncogénica (Metabolismo calcio-fósforo y sus alteraciones) osteopetrosis autosómica recesiva (Tubulopatías) osteoporosis (Tubulopatías) otros antibióticos (Fracaso renal agudo parenquimatoso) ovillo o penacho glomerular (El riñón normal) óxido de etileno (Aspectos técnicos de la hemodiálisis,hemodiafiltración y hemofiltración) o nítrico (NO) (Fisiopatología del fracaso renal agudo, Epidemiología de las enfermedades renales en España, Etiopatogenia de las enfermedades glomerulares)

P • • • • • • • • •

p21 (Fisiopatología del fracaso renal agudo) PAD (presión arterial diastólica) (Procedimientos diagnósticos de la hipertensión arterial) PAF (Etiopatogenia de las enfermedades glomerulares) PAM (presión arterial media) (Procedimientos diagnósticos de la hipertensión arterial) panarteritis nodosa (Lesiones glomerulares asociadas a la infección por el virus de la hepatitis C y

a otras enfermedades virales) pancreatitis (Trastornos gastrointestinales en la insuficiencia renal crónica) papilas renales (El riñón normal) paracelulina-1 (Tubulopatías) paracentesis terapéutica (Papel del riñón en los edemas y en la ascitis de los enfermos hepáticos)

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• • • • • • • • • • • • • • • • • • • •

• • •

• • • • •

• • • • • • • • • • • • • • • • • • • •

parálisis periódica hipopotasémica (Alteraciones del metabolismo del potasio) parámetros nutricionales y adecuación (Diálisis peritoneal) paraproteínas (Fisiopatología del fracaso renal agudo) parathormona (PTH) (Metabolismo calcio-fósforo y sus alteraciones) paratiroidectomía (Osteodistrofia renal) pared vascular (Patogenia de la hipertensión arterial esencial) pars recta (El riñón normal) PAS (presión arterial sistólica) (Procedimientos diagnósticos de la hipertensión arterial) patogénesis del SHR en la cirrosis (Fracaso renal en el fracaso hepático (síndrome hepatorrenal)) Pax-2 (Desarrollo del riñón, Fisiopatología del fracaso renal agudo) PCR (Concepto de diálisis adecuada y métodos para medirla, Diálisis peritoneal) PDGF (Desarrollo del riñón, Etiopatogenia de las enfermedades glomerulares, Nefropatía de la

esclerodermia) pefloxacina (Síndrome nefrótico a lesiones mínimas) pelvis renal (El riñón normal) pentoxifilina (Tratamiento del fracaso renal agudo) péptido natriurético (Biopatología de la pared vascular) o atrial (Fisiopatología del fracaso renal agudo) pérdida de ultrafiltración (Diálisis peritoneal) perforación de colon (Trastornos gastrointestinales en la insuficiencia renal crónica) pericarditis (Tratamiento del fracaso renal agudo) peritonitis (Trastornos gastrointestinales en la insuficiencia renal crónica, Diálisis peritoneal, Tratamiento de la insuficiencia renal en los diabéticos) o bacteriana espontánea (PBE) (Fracaso renal en el fracaso hepático (síndrome hepatorrenal)) permeabilidad de la membrana (Aspectos técnicos de la hemodiálisis,hemodiafiltración y hemofiltración) pez cebra (Desarrollo del riñón) pielonefritis (Infección urinaria) o aguda (Infección urinaria) o crónica (Infección urinaria) o xantogranulomatosa (Infección urinaria) pirámides medulares (El riñón normal) piridoxina (Litiasis renal) pirofosfato (Litiasis renal) PKD-1 (Desarrollo del riñón) plasmaféresis (El acceso vascular en la hemodiálisis, Técnicas especiales en el tratamiento de ciertas patologías renales:plasmaféresis e inmunoadsorción, Microangiopatía trombótica y síndrome urémico hemolítico, Glomeruloesclerosis focal, Glomerulonefritis extracapilares, Lesiones glomerulares asociadas a la infección por el virus de la hepatitis C y a otras enfermedades virales) plasmafiltros (Técnicas especiales en el tratamiento de ciertas patologías renales:plasmaféresis e inmunoadsorción) plicamicina (mitramicina) (Metabolismo calcio-fósforo y sus alteraciones) poblaciones especiales (Diálisis peritoneal) podocitos (El riñón normal, Glomeruloesclerosis focal) polaridad celular (Fisiopatología del fracaso renal agudo) poliamida (Aspectos técnicos de la hemodiálisis,hemodiafiltración y hemofiltración) poliangeítis microscópica (Vasculitis y riñón) poliarteritis nodosa clásica (Vasculitis y riñón) policistina-1 (Desarrollo del riñón) polidipsia (Tubulopatías) polimetilmetacrilato (Aspectos técnicos de la hemodiálisis,hemodiafiltración y hemofiltración) polimorfismo I/D (NEFROPATÍAS VASCULARES) polimorfismos que se asocian con la HTAE (Patogenia de la hipertensión arterial esencial) polineuropatía urémica (Alteraciones neurológicas en la uremia) polisulfona (Aspectos técnicos de la hemodiálisis,hemodiafiltración y hemofiltración) poliuria (Tubulopatías) o osmótica (Tratamiento del fracaso renal agudo) posología (Manejo de medicamentos en los enfermos renales) potasio (Alteraciones del metabolismo del potasio) PP (presión del pulso) (Procedimientos diagnósticos de la hipertensión arterial) prednisolona (Vasculitis y riñón)

- 1042 -

•

prednisona (Síndrome nefrótico a lesiones mínimas, Amiloidosis renal y glomerulonefritis fibrilares,

• • • • •

preeclampsia/eclampsia (Fracaso renal agudo parenquimatoso) presión arterial media (Papel del riñón en los edemas y en la ascitis de los enfermos hepáticos) presupuesto sanitario (Aspectos éticos y sociales del tratamiento dialítico) problemas éticos actuales (Aspectos éticos y sociales del tratamiento dialítico) producción o de citocinas (Respuesta inmune en pacientes con insuficiencia renal crónica) o endógena de creatinina (Papel del riñón en los edemas y en la ascitis de los enfermos

• • • • • • • • • • • •

Nefritis lúpica)

hepáticos)

productos de glucosilación avanzada (Patogenia,prevención y tratamiento, Tratamiento de la

insuficiencia renal en los diabéticos) progresión (Procedimiento diagnóstico en el enfermo con insuficiencia renal crónica) o de la IRC (Tratamiento conservador de la IRC) o del daño renal (Tratamiento conservador de la IRC) prolactina (Alteraciones endocrinas en la uremia) proliferación extracapilar (Bases morfológicas de la lesión glomerular) pronefros, mesonefros y metanefros (Desarrollo del riñón) pronóstico (Pronóstico del fracaso renal agudo) prostaciclina (Fisiopatología del fracaso renal agudo, Epidemiología de las enfermedades renales en España, Nefropatía isquémica y enfermedad ateroembólica) prostaglandina (HIPERTENSIÓN ARTERIAL) o E2 (Fisiopatología del fracaso renal agudo) prostaglandinas (Fisiopatología del fracaso renal agudo) o renales (Alteraciones del metabolismo del potasio) prostatitis (Infección urinaria) proteasas (Fisiopatología del fracaso renal agudo)

proteína/s o amiloide A (Amiloidosis renal y glomerulonefritis fibrilares) o C reactiva (Trastornos de la nutrición en la insuficiencia renal crónica, Aspectos clínicos de

la hemodiálisis) de estrés (Fisiopatología del fracaso renal agudo) de la matriz (Tratamiento del fracaso renal agudo) de Tamm-Horsfall (El riñón en el mieloma y en las enfermedades de cadenas ligeras y pesadas) o relacionada con la PTH (PTHrP) (Metabolismo calcio-fósforo y sus alteraciones) proteinuria (Causas de insuficiencia renal crónica y sus mecanismos de progresión, Análisis de orina, Estudio de la función renal, La biología molecular en el diagnóstico y tratamiento de las enfermedades renales, Síndrome nefrótico:fisiopatología y tratamiento general, Síndrome nefrótico a lesiones mínimas, Glomeruloesclerosis focal, Nefropatía membranosa, Glomerulonefritis endocapilar aguda, Glomerulonefritis extracapilares, Glomerulonefritis mesangiocapilar, Nefropatía mesangial IgA, Historia natural y manifestaciones clínicas, Patogenia,prevención y tratamiento, Amiloidosis renal y glomerulonefritis fibrilares, Nefritis lúpica, Nefropatía de la esclerodermia, Lesiones glomerulares asociadas a la infección por el virus de la hepatitis C y a otras enfermedades virales) o de bajo peso molecular familiar e idiopática (Tubulopatías) proteoglicanos/proteoglucanos (Desarrollo del riñón, Etiopatogenia de las enfermedades glomerulares) prueba de equilibrio peritoneal (PEP) (Diálisis peritoneal) o de Pak (Tubulopatías)

o o o

•

• • • • • • • •

• •

pruebas de estimulación y supresión del sistema renina-angiotensina-aldosterona (Procedimientos diagnósticos de la hipertensión arterial) prurito (Osteodistrofia renal) o urémico (Alteraciones cutáneas en la uremia) pseudoaneurismas (El acceso vascular en la hemodiálisis) pseudofracasos renales (Diagnóstico diferencial del fracaso renal agudo) pseudohiperaldosteronismo (Tubulopatías) pseudohipoaldosteronismo (Tubulopatías) o primario tipo 1 (Tubulopatías) o tipo 1 múltiple (Tubulopatías) o tipo 1 renal (Tubulopatías) o tipo 1 secundario (Tubulopatías) o tipo 2 (síndrome de Gordon) (Tubulopatías) pseudohipoparatiroidismos (Metabolismo calcio-fósforo y sus alteraciones) pseudohipopotasemia (Alteraciones del metabolismo del potasio)

- 1043 -

• •

purinas (Enfermedad renal inducida por ácido úrico) púrpura de Schönlein-Henoch (Nefropatía mesangial IgA) o trombótica trombocitopénica, (PTT) (Diagnóstico diferencial del fracaso renal agudo,

Nefropatía isquémica y enfermedad ateroembólica, Microangiopatía trombótica y síndrome urémico hemolítico, Afectación renal asociada a la infección por el virus de la inmunodeficiencia adquirida (VIH))

Q • • • •

quelantes (Tratamiento del fracaso renal agudo) quimiocinas (Glomerulonefritis extracapilares) quimiotaxis (Etiopatogenia de las enfermedades glomerulares) quimioterapia (Amiloidosis renal y glomerulonefritis fibrilares, El riñón en el mieloma y en las

•

quistes

enfermedades de cadenas ligeras y pesadas)

o o

óseos (Complicaciones de la hemodiálisis crónica) renales (Alteraciones del metabolismo del potasio)

R • • • • •

• • • • • • •

• •

rabdomiólisis (Alteraciones del metabolismo del potasio) radicales de oxígeno (Etiopatogenia de las enfermedades glomerulares) o libres (Respuesta inmune en pacientes con insuficiencia renal crónica) radiocontrastes (Fisiopatología del fracaso renal agudo) radiología (Exploración del riñón y de la vía urinaria, Exploración vascular renal) raquitismo (Tubulopatías) o dependiente de vitamina D  tipo I (Metabolismo calcio-fósforo y sus alteraciones)  tipo II (Metabolismo calcio-fósforo y sus alteraciones) o hipofosfatémico ligado al cromosoma X (Metabolismo calcio-fósforo y sus alteraciones)  recesivo ligado al sexo (Tubulopatías)  resistente a vitamina D (Tubulopatías) o resistente a vitamina D (Metabolismo calcio-fósforo y sus alteraciones) RARa2 y RARb2 (Desarrollo del riñón) rayos medulares (El riñón normal) rBAT (Tubulopatías) reabsorción tubular de fósforo (Metabolismo calcio-fósforo y sus alteraciones) reacciones anafilácticas y anafilactoides (Complicaciones de la hemodiálisis crónica) o mediadas por bradicininas (Complicaciones de la hemodiálisis crónica) rebote (Concepto de diálisis adecuada y métodos para medirla) receptor (Tratamiento de la insuficiencia renal en los diabéticos) o de los mineralocorticoides (Tubulopatías) o de vitamina D (VDR) (Metabolismo calcio-fósforo y sus alteraciones) o GPIIb-IIIa (Anemia y alteraciones de la coagulación en la insuficiencia renal crónica) receptores de superficie plaquetarios o (GPIb-1 y GPIIb-IIIa) (Nefropatía isquémica y enfermedad ateroembólica) o renales V2 (Tubulopatías) rechazo/s (Manejo clínico en el período postrasplante) o crónico (Manejo clínico en el período postrasplante, El trasplante en el nuevo milenio) o del trasplante (Aspectos psicológicos de los enfermos en técnicas sustitutivas de la función renal, de sus familiares y del equipo tratante) hiperagudo/s (Resultados del trasplante renal, El trasplante en el nuevo milenio) recirculación cardiopulmonar (Concepto de diálisis adecuada y métodos para medirla) reflujo biliar (Trastornos gastrointestinales en la insuficiencia renal crónica) o intrarrenal (Infección urinaria, Reflujo vesicoureteral y nefropatía por reflujo) o vesicoureteral (Infección urinaria, Reflujo vesicoureteral y nefropatía por reflujo) regaliz (Alteraciones del metabolismo del potasio)

o

• • • • •

regulación o de la PA (Homeostasis de la presión arterial) o del tono de la pared vascular (Epidemiología de las enfermedades renales en España) relación/s

- 1044 -

entre continente y contenido (Homeostasis de la presión arterial) entre genes y ambiente (Patogenia de la hipertensión arterial esencial) presión-natriuresis/diuresis (Patogenia de la hipertensión arterial esencial) remisión espontánea (Nefropatía membranosa) remodelado (Patogenia de la hipertensión arterial esencial) o óseo (Osteodistrofia renal) o vascular (Biopatología de la pared vascular) renal agudo (Fracaso renal agudo:concepto y epidemiología) renina (Alteraciones del metabolismo del potasio) reperfusión (Fisiopatología del fracaso renal agudo) requerimientos nutricionales (Diálisis peritoneal) reserva funcional (Procedimiento diagnóstico en el enfermo con insuficiencia renal crónica) resín-calcio (Tratamiento del fracaso renal agudo) resistencia/s o a la insulina (Patogenia de la hipertensión arterial esencial) o a la sal (Patogenia de la hipertensión arterial esencial) o periféricas (Patogenia de la hipertensión arterial esencial) resonancia magnética (Exploración del riñón y de la vía urinaria, Exploración vascular renal) respuesta/s o compensadoras esperadas en los trastornos ácido-básicos simples (Trastornos del

o o o

• • • • • • • • •

• •

o • • • • • • • • • •

•

equilibrio ácido-base) inmune (Respuesta inmune en pacientes con insuficiencia renal crónica)

restricción o de sal (Síndrome nefrótico:fisiopatología y tratamiento general) o proteica (Trastornos de la nutrición en la insuficiencia renal crónica) resucitación cardiopulmonar (Trastornos del equilibrio ácido-base) resultados del trasplante renal (Resultados del trasplante renal) retención de fósforo (Osteodistrofia renal) retinopatía (Tratamiento de la insuficiencia renal en los diabéticos) o diabética (Historia natural y manifestaciones clínicas) o proliferativa (Patogenia,prevención y tratamiento) retraso del crecimiento (Tubulopatías) retrodifusión (back leack) (Fisiopatología del fracaso renal agudo) revascularización renal (Nefropatía isquémica y enfermedad ateroembólica) ribavirina (Lesiones glomerulares asociadas a la infección por el virus de la hepatitis C y a otras

enfermedades virales) riñón de mieloma (El riñón en el mieloma y en las enfermedades de cadenas ligeras y pesadas) o en esponja (Litiasis renal, Enfermedad poliquística:clasificación,etiopatogenia,diagnóstico y actitudes terapéuticas, Otras enfermedades renales quísticas) o ópticamente normal (Nefritis lúpica) o y aparato circulatorio (Homeostasis de la presión arterial)

rojo

o o

Congo (Amiloidosis renal y glomerulonefritis fibrilares) Congo y tioflavina (El riñón en el mieloma y en las enfermedades de cadenas ligeras y pesadas)

S • • • • • • • • • •

sales de oro (El riñón en la artritis reumatoide y en el síndrome de Sjögren) sarcoidosis y otras granulomatosis (Metabolismo calcio-fósforo y sus alteraciones) secreción de renina (Homeostasis de la presión arterial) o distal de H+ (Trastornos del equilibrio ácido-base) o proximal de H+ (Trastornos del equilibrio ácido-base) sedimento (Análisis de orina, Estudio de la función renal) segmento dilutor (Función renal:conceptos generales) semilunas (Glomerulonefritis extracapilares) o epiteliales (Bases morfológicas de la lesión glomerular) seno renal (El riñón normal) sensación paradójica de calor (Alteraciones neurológicas en la uremia) sensibilidad (Patogenia de la hipertensión arterial esencial) o a la sal (Patogenia de la hipertensión arterial esencial) sepsis (Tratamiento del fracaso renal agudo, Manifestaciones renales en las enfermedades infecciosas no virales)

- 1045 -

• • • • •

sevelamer (Osteodistrofia renal) Shigella dysenteriae (ST) (Nefropatía isquémica y enfermedad ateroembólica) shock anafiláctico (Técnicas especiales en el tratamiento de ciertas patologías

renales:plasmaféresis e inmunoadsorción) SIDA (Afectación renal asociada a la infección por el virus de la inmunodeficiencia adquirida (VIH))

síndrome/s o de Alport (Enfermedades hereditarias con afectación de la membrana basal glomerular,

o

o o o o o o

o o o o o o o o o o o o o o o o o o o

o o o o

o o • •

Etiopatogenia de las enfermedades glomerulares) de Bartter (Tubulopatías, Alteraciones del metabolismo del potasio, Trastornos del equilibrio ácido-base)  neonatal (Tubulopatías)  típico (Tubulopatías) de Churg-Strauss (Vasculitis y riñón) de Cushing (Alteraciones del metabolismo del potasio) de Dent-Friedman (Tubulopatías) de desequilibrio (Complicaciones de la hemodiálisis crónica)  por diálisis (Alteraciones neurológicas en la uremia) de Epstein (Enfermedades hereditarias con afectación de la membrana basal glomerular) de Fanconi (Tubulopatías, Metabolismo calcio-fósforo y sus alteraciones, El riñón en el mieloma y en las enfermedades de cadenas ligeras y pesadas, El riñón en la artritis reumatoide y en el síndrome de Sjögren)  idiopático (Tubulopatías) de Fechtner (Enfermedades hereditarias con afectación de la membrana basal glomerular) de Gitelman (Tubulopatías, Alteraciones del metabolismo del potasio, Trastornos del equilibrio ácido-base) de Goodpasture (Técnicas especiales en el tratamiento de ciertas patologías renales:plasmaféresis e inmunoadsorción, Glomerulonefritis extracapilares) de Gordon (Alteraciones del metabolismo del potasio, Trastornos del equilibrio ácido-base) de inmunodeficiencia adquirida (Afectación renal asociada a la infección por el virus de la inmunodeficiencia adquirida (VIH)) de las piernas inquietas (Alteraciones neurológicas en la uremia) de leche y alcalinos (Trastornos del equilibrio ácido-base) de Lesch-Nyhan (Enfermedad renal inducida por ácido úrico) de Liddle (Tubulopatías, Alteraciones del metabolismo del potasio, Trastornos del equilibrio ácido-base, Homeostasis de la presión arterial) de Lowe (Tubulopatías) de pie quemante (Alteraciones neurológicas en la uremia) de Sjögren (El riñón en la artritis reumatoide y en el síndrome de Sjögren) de Spitzer-Weinstein (Tubulopatías) de superposición (Nefropatía de la esclerodermia) de Vater (Anomalías congénitas del riñón) del hueso hambriento (Metabolismo calcio-fósforo y sus alteraciones) del túnel carpiano (Alteraciones neurológicas en la uremia, Complicaciones de la hemodiálisis crónica) hemolítico urémico (Diagnóstico diferencial del fracaso renal agudo) hepatorrenal, (SHR) (Fracaso renal en el fracaso hepático (síndrome hepatorrenal), Fracaso renal agudo prerrenal)  tipo I (Fracaso renal en el fracaso hepático (síndrome hepatorrenal))  tipo II (Fracaso renal en el fracaso hepático (síndrome hepatorrenal))  tratamiento y pronóstico (Fracaso renal en el fracaso hepático (síndrome hepatorrenal)) "hellp" (Fracaso renal agudo parenquimatoso) hipomagnesémicos (Tubulopatías) nefrítico (Clasificación de las enfermedades glomerulares, Glomerulonefritis mesangiocapilar)  agudo (Glomerulonefritis endocapilar aguda, Nefropatía mesangial IgA) nefrótico (Clasificación de las enfermedades glomerulares, Síndrome nefrótico:fisiopatología y tratamiento general, Síndrome nefrótico a lesiones mínimas, Nefropatía membranosa, Glomerulonefritis mesangiocapilar, Nefropatía mesangial IgA, Amiloidosis renal y glomerulonefritis fibrilares, Nefritis lúpica, Lesiones glomerulares asociadas a la infección por el virus de la hepatitis C y a otras enfermedades virales)  a lesiones mínimas (Síndrome nefrótico a lesiones mínimas) óculo-cerebro-renal (Tubulopatías) uña-rótula (Enfermedades hereditarias con afectación de la membrana basal glomerular)

síntomas o generales (Enfoque y valoración clínica del enfermo con patología renal) o locales (Enfoque y valoración clínica del enfermo con patología renal) sistema/s

- 1046 -

o o o o o o

APACHE (Pronóstico del fracaso renal agudo) colector (El riñón normal) de puntuación de fracaso de órganos (Pronóstico del fracaso renal agudo) MPM (Pronóstico del fracaso renal agudo) pronósticos específicos del fracaso renal agudo (Pronóstico del fracaso renal agudo)  utilizados en las UCI (Pronóstico del fracaso renal agudo) renina-angiotensina (Biopatología de la pared vascular, Patogenia de la hipertensión

arterial esencial, Síndrome nefrótico:fisiopatología y tratamiento general) renina-angiotensina-aldosterona (Homeostasis de la presión arterial) SAPS (Simplified Acute Physiology Score) (Pronóstico del fracaso renal agudo) tubular córtico-medular (El riñón normal) soluciones para diálisis peritoneal (Diálisis peritoneal) solventes orgánicos (Fracaso renal agudo parenquimatoso) SRI (Concepto de diálisis adecuada y métodos para medirla)

o o o

• • • • • •

subunidad o a4 de la H+-ATPasa vacuolar (Tubulopatías) o B1 de la H+-ATPasa vacuolar (Tubulopatías) supervivencia (Diálisis peritoneal) o en la técnica (Diálisis peritoneal) Syndecan-1 (Desarrollo del riñón)

T • • •

•

tabaquismo (Patogenia,prevención y tratamiento) Tamm-Horsfall (Litiasis renal, Fisiopatología del fracaso renal agudo) TC (Exploración del riñón y de la vía urinaria) o helicoidal (Exploración del riñón y de la vía urinaria, Exploración vascular renal) técnicas o de depuración sanguínea (El acceso vascular en la hemodiálisis) o de imagen (Exploración del riñón y de la vía urinaria) temor al rechazo (Aspectos psicológicos de los enfermos en técnicas sustitutivas de la función

• • •

teoría/s

•

renal, de sus familiares y del equipo tratante) temperatura del líquido de diálisis (Complicaciones de la hemodiálisis crónica) teofilina (Tratamiento del fracaso renal agudo, Alteraciones del metabolismo del potasio)

de poros (Diálisis peritoneal) generales acerca del SHR (Fracaso renal en el fracaso hepático (síndrome hepatorrenal)) terlipresina (Fracaso renal en el fracaso hepático (síndrome hepatorrenal)) testosterona (Alteraciones endocrinas en la uremia) tetania (Alteraciones del metabolismo del potasio, Trastornos del equilibrio ácido-base) TGF-β (Causas de insuficiencia renal crónica y sus mecanismos de progresión, Nefropatía de la

o o

• • • • • • • • • • • • • • • • • • •

esclerodermia) TGF-β1 (Etiopatogenia de las enfermedades glomerulares) TGFβ1 (Desarrollo del riñón) tiacidas (Litiasis renal, Metabolismo calcio-fósforo y sus alteraciones) tiempo de diálisis (Concepto de diálisis adecuada y métodos para medirla) tipo B (Trastornos del equilibrio ácido-base) tiroxina (Alteraciones endocrinas en la uremia) TNF (Fisiopatología del fracaso renal agudo) TNF-β (Metabolismo calcio-fósforo y sus alteraciones) TNFα (Metabolismo calcio-fósforo y sus alteraciones, Etiopatogenia de las enfermedades glomerulares, Amiloidosis renal y glomerulonefritis fibrilares) tolueno (Alteraciones del metabolismo del potasio, Trastornos del equilibrio ácido-base) tomografía computarizada (Diagnóstico diferencial del fracaso renal agudo) o computarizada helicoidal (Procedimientos diagnósticos de la hipertensión arterial) tóxicos (Etiopatogenia de las enfermedades glomerulares) transportador de aminoácidos (Tubulopatías) transporte difusivo (Aspectos técnicos de la hemodiálisis,hemodiafiltración y hemofiltración) o linfático (Diálisis peritoneal) o peritoneal (Diálisis peritoneal) trasplante de islotes pancreáticos (Tratamiento de la insuficiencia renal en los diabéticos) o de tejido pancreático aislado (Tratamiento de la insuficiencia renal en los diabéticos)

- 1047 -

o o

o o •

y glomerulonefritis fibrilares) renal (Metabolismo calcio-fósforo y sus alteraciones, Epidemiología de las enfermedades renales en España, Nefropatía membranosa, Patogenia,prevención y tratamiento, Tratamiento de la insuficiencia renal en los diabéticos, Amiloidosis renal y glomerulonefritis fibrilares, Afectación renal asociada a la infección por el virus de la inmunodeficiencia adquirida (VIH)) riñón-páncreas (Patogenia,prevención y tratamiento) simultáneo de riñón y páncreas (Tratamiento de la insuficiencia renal en los diabéticos)

trastornos o cognitivos (Aspectos psicológicos de los enfermos en técnicas sustitutivas de la función

o o o o o •

hepático (Fracaso renal en el fracaso hepático (síndrome hepatorrenal), Amiloidosis renal

renal, de sus familiares y del equipo tratante) de la micción (Enfoque y valoración clínica del enfermo con patología renal) del sueño (Aspectos psicológicos de los enfermos en técnicas sustitutivas de la función renal, de sus familiares y del equipo tratante) metabólicos (Patogenia de la hipertensión arterial esencial) mixtos (Trastornos del equilibrio ácido-base) simples (Trastornos del equilibrio ácido-base)

tratamiento o de la hipertensión vasculorrenal (Tratamiento de la hipertensión arterial) o de las urgencias y emergencias hipertensivas (Tratamiento de la hipertensión arterial) o de los pacientes con cirrosis y ascitis (Papel del riñón en los edemas y en la ascitis de los enfermos hepáticos)

o o o o

del feocromocitoma (Tratamiento de la hipertensión arterial) del hiperaldosteronismo (Tratamiento de la hipertensión arterial) farmacológico (Tratamiento de la hipertensión arterial) inmunosupresor (Lesiones glomerulares asociadas a la infección por el virus de la

o

recomendado en pacientes con cirrosis y ascitis importante (Papel del riñón en los

hepatitis C y a otras enfermedades virales)

edemas y en la ascitis de los enfermos hepáticos)



• • • • •

• • • •

en pacientes con cirrosis y ascitis leve a moderada (Papel del riñón en los

edemas y en la ascitis de los enfermos hepáticos)  con cirrosis y ascitis refractaria (Papel del riñón en los edemas y en la ascitis de los enfermos hepáticos) o renal sustitutivo (Epidemiología de las enfermedades renales en España) o sustitutivo de la función renal (Aspectos clínicos de la hemodiálisis) TRH (Alteraciones endocrinas en la uremia) triamtereno (Alteraciones del metabolismo del potasio) triyodotironina (Alteraciones endocrinas en la uremia) trombos fibrinoplaquetarios (Microangiopatía trombótica y síndrome urémico hemolítico) trombosis (Fracaso renal agudo parenquimatoso, Bases morfológicas de la lesión glomerular, Síndrome nefrótico:fisiopatología y tratamiento general) o aguda de la vena renal (Nefropatía membranosa) o de la vena renal (Fracaso renal agudo parenquimatoso, Síndrome nefrótico:fisiopatología y tratamiento general, Nefropatía membranosa) o venosa renal (Diagnóstico diferencial del fracaso renal agudo) tromboxano (HIPERTENSIÓN ARTERIAL) o A2 (Fisiopatología del fracaso renal agudo) TSH (Alteraciones endocrinas en la uremia) tuberculosis (Complicaciones de la hemodiálisis crónica) o renal (Infección urinaria)

túbulo

o o o o

colector (Función renal:conceptos generales) distal (El riñón normal, Función renal:conceptos generales) intermedio (El riñón normal) proximal (El riñón normal, Función renal:conceptos generales, Enfermedad renal inducida por ácido úrico)

• •

tubulogénesis (Desarrollo del riñón) tubulopatía (Tubulopatías) o aguda (El riñón en el mieloma y en las enfermedades de cadenas ligeras y pesadas)

•

úlcera péptica (Trastornos gastrointestinales en la insuficiencia renal crónica)

U

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• • • • • • • • • •

ultrafiltración (Función renal:conceptos generales, Aspectos técnicos de la

hemodiálisis,hemodiafiltración y hemofiltración) unión a proteínas (Manejo de medicamentos en los enfermos renales) uña equisegmentada (Alteraciones cutáneas en la uremia) ureasa (Litiasis renal) uremia progresiva inexplicada (Nefroesclerosis) ureterosigmoidostomía (Trastornos del equilibrio ácido-base) urocromos (Alteraciones cutáneas en la uremia) urografía intravenosa (Reflujo vesicoureteral y nefropatía por reflujo, Diagnóstico diferencial del fracaso renal agudo, Exploración del riñón y de la vía urinaria) urolitiasis (Litiasis renal) o familiar con herencia ligada al sexo (Tubulopatías) uropatía obstructiva (Tubulopatías)

V • •

valoración clínica (Enfoque y valoración clínica del enfermo con patología renal) o global subjetiva (Trastornos de la nutrición en la insuficiencia renal crónica) vasculitis (Glomerulonefritis extracapilares, Vasculitis y riñón, El riñón en la artritis reumatoide y en el síndrome de Sjögren)

o o

de vasos pequeños (Vasculitis y riñón) primarias (Técnicas especiales en el tratamiento de ciertas patologías renales:plasmaféresis e inmunoadsorción)

•

vasodilatación arterial esplánica (Papel del riñón en los edemas y en la ascitis de los enfermos

•

vasos

hepáticos)

rectos ascendentes (El riñón normal) rectos descendentes (El riñón normal) velocidad de conducción motora (Alteraciones neurológicas en la uremia) vena/s o arciformes (El riñón normal) o estrelladas (El riñón normal) o interlobulares (El riñón normal) o interlobulillares (El riñón normal) o renal (El riñón normal) o tributarias mayores (El riñón normal) verotoxina/s (Fisiopatología del fracaso renal agudo, Nefropatía isquémica y enfermedad

o o

• •

•

•

ateroembólica) VHC (Complicaciones de la hemodiálisis crónica) vía hematógena (Infección urinaria) vida media del hematíe (Anemia y alteraciones de la coagulación en la insuficiencia renal crónica) vidarabina (Lesiones glomerulares asociadas a la infección por el virus de la hepatitis C y a otras enfermedades virales) virus de inmunodeficiencia humana (VIH) (Glomeruloesclerosis focal) o de la hepatitis B (Glomerulonefritis mesangiocapilar) o de la hepatitis C (Glomerulonefritis mesangiocapilar) o de la inmunodeficiencia humana (Afectación renal asociada a la infección por el virus de la inmunodeficiencia adquirida (VIH)) vitamina D (Síndrome nefrótico:fisiopatología y tratamiento general) volumen de distribución (Manejo de medicamentos en los enfermos renales) o extracelular (Función renal:conceptos generales) vómitos (Alteraciones del metabolismo del potasio)

• • • • • •

warfarina (Glomerulonefritis mesangiocapilar) Wnt (Desarrollo del riñón) Wnt, Wnt-11 (Desarrollo del riñón) Wnt-11 (Desarrollo del riñón) Wnt-4 (Desarrollo del riñón) Wnt-7b (Desarrollo del riñón)

• • • • •

• •

W

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•

WT-1 (Desarrollo del riñón)

• • • •

xantinuria (Litiasis renal) o tipo I (Tubulopatías) Xenopus (Desarrollo del riñón) xenotrasplante (El trasplante en el nuevo milenio) xerodermia (Alteraciones cutáneas en la uremia)

•

yema ureteral (Desarrollo del riñón)

•

zidovudina (Afectación renal asociada a la infección por el virus de la inmunodeficiencia adquirida

• •

11 β-hidroxiesteroide dehidrogenasa (Alteraciones del metabolismo del potasio) 2,8 dihidroxiadeninuria (Litiasis renal)

X

Y

Z (VIH))

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