Harrison: Principi Interne Medicine: priručnik 978-953-7136-01-7

Citation preview

HARRISON

PRINCIPI INTERNE MEDICINE PRVO HRVATSKO IZDANJE

UREDNICI ŽELJKO IVANČEVIĆ dr. med., specijalist za plućne bolesti, Odjel za plućne bolesti, Klinička bolnica Split

ZVONKO RUMBOLDT dr. med., dr. sc., specijalist za unutarnje bolesti i klinički farmakolog, dekan i redovni profesor medicinskog fakulteta Sveučilišta u Splitu, pročelnik Klinike za unutarnje bolesti, Klinička bolnica Split

MIJO BERGOVEC dr. med., dr. sc., specijalist za unutarnje bolesti, izvanredni profesor, viši znanstveni suradnik, pročelnik kardiološkog odjela, Klinika za unutarnje bolesti Medicinskog i Stomatološkog fakulteta Sveučilišta u Zagrebu, Klinička bolnica “Dubrava”

VLATKO SILOBRČIĆ dr. med., dr. sc., imunolog, akademik (redovni član HAZU), znanstveni savjetnik, profesor Medicinskog fakulteta Sveučilišta u Zagrebu, Odjel za istraživanje i razvoj, Imunološki zavod d. d.

DENIS BRUKETA

PLACEBO d.o.o.

dr. med., mr. sc., Služba opće medicine, Dom zdravlja “Zadar”, Zadar

1

DIO 1 UVOD U KLINI»KU MEDICINU Urednik: Zvonko Rumboldt Æeljko IvanËeviÊ

SADRZAJ KAZALO KOLOR ATLASI UVOD

1. MEDICINSKA PRAKSA

1. MEDICINSKA PRAKSA UREDNICI ©TO SE O»EKUJE OD LIJE»NIKA? U medicinskoj praksi spojene su znanost i umjetnost. Uloga znanosti u medicini je jasna. Tehnologija zasnovana na njoj je osnova za rjeπavanje mnogih kliniËkih problema. Briljantni pomaci u biokemijskoj metodologiji i u tehnici biofiziËkog prikazivanja koji omoguÊuju pristup najskrovitijim dijelovima tijela, plodovi su znanosti. Terapijski zahvat koji sve viπe postaju vaæan dio medicinske prakse takoer su njeni proizvodi. Ali, sama vjeπtina primjene najsofisticiranije laboratorijske tehnologije i koriπtenja najnovijih terapijskih modaliteta ne Ëini dobrog lijeËnika. Sposobnost da se iz mnoπtva kontradiktornih kliniËkih znakova i kompjutoriziranih laboratorijskih podataka izdvoje oni koji su od presudnog znaËenja, kako bi se u teπkom sluËaju znalo kada “lijeËiti”, a kada “pratiti”, kako bi se ustanovilo kada treba slijediti kliniËki znak kao “crvenu nit“ ili ga otkloniti kao “varku”, te procjena predstavlja li predloæeno lijeËenje za nekog bolesnika veÊi rizik nego sama bolest, sve su to sastavnice odluka koje dobar praktiËni lijeËnik, mora donositi svakog dana. Ova kombinacija medicinskog znanja, intuicije i sposobnosti prosuivanja je umjetnost medicine. To je isto toliko za lijeËniËko zvanje kao πto je vaæna i dobra znanstvena osnova. Urednici prvog izdanja ove knjige definirali su ono πto se oËekuje od lijeËnika. Njihove rijeËi i danas zvuËe isto toliko istinito kao i onda. “Nema veÊeg bremena koje ljudsko biÊe moæe nositi od onoga odgovornosti i obveza koje nosi lijeËnik. BrinuÊi o onima koji pate, njemu su potrebne tehniËka vjeπtina, znanstveno saznanje i ljudsko razumijevanje. Oni koji se ovim koriste hrabro, ponizno i razborito, sluæeÊi svojoj braÊi postat Êe trajni primjer ljudskosti. LijeËnik ne smije oËekivati niti traæiti viπe od toga i ne smije se zadovoljiti s manjim. Od lijeËnika se oËekuje osjeÊajnost, simpatija i razumijevanje jer pacijent nije samo skup simptoma, poremeÊenih funkcija, oπteÊenih organa i iskrivljenih emocija. Pacijent je ljudsko biÊe, koje se boji i nada, koje traæi olakπanje, pomoÊ i ohrabrenje. LijeËniku, kao i antropologu, niπta πto je ljudsko nije ni strano niti odbojno. Mizantrop moæe postati sjajan dijagnostiËar organskih bolesti, ali nikada neÊe biti dobar lijeËnik. Pravi lijeËnik ima πekspirsku πirinu razumijevanja, i za razborite i za nerazborite, za ponosne i za ponizne, za stoiËne heroje i za cvileÊe nitkove. Njemu je stalo do ljudi i o njima brine. ODNOS IZME–U BOLESNIKA I LIJE»NIKA Moæda je otrcana fraza naglasiti da lijeËnici ne smiju pristupati pacijentima kao “sluËajevima” ili “bolestima” veÊ kao osobama Ëiji problemi Ëesto nadilaze boljke zbog kojih su doπli lijeËniku. NajveÊi broj bolesnika je zabrinut i uplaπen. Oni Ëesto æele sebe uvjeriti da bolest ne postoji ili pak nesvjesno, pomno grade brane, kako bi odvratili paænju s pravog problema za kojeg misle da je ozbiljan i opasan po æivot. Neki pacijenti koriste bolest kako bi na sebe svratili paænju ili kao oslonac koji bi ih izbavio iz teπkog emocionalnog stanja; neki Ëak simuliraju fiziËku bolest. Bez obzira kakav je stav pacijenta, lijeËnik mora razmatrati okruæje u kojem se bolest pojavila—ne samo samih bolesnika, veÊ i njegovu obitelji i njihovu druπtvenu pozadinu. Veoma Ëesto u ljeËniËkim obradama i zapisima nisu ukljuËene bitne informacije o podrijetlu pacijenta, o njegovom πkolovanju, poslu, domu i obitelji, o njegovim nadama i strahovima. Bez poznavanja svega toga lijeËnik teπko moæe uspostaviti vezu s bolesnikom ili imati puni uvid u njegovu bolest. Takav odnos mora biti zasnovan na temeljitom poznavanju pacijenta na uzajamnom povjerenju i na sposobnosti meusobnog komuniciranja. Tradicionalan odnos jedan pacijent-jedan lijeËnik, koji je nekoÊ bio svojstven medicinskoj praksi sada se mijenja i to najprije zbog izmijenjenih okolnosti u kojima se vrπi medicinska praksa. LijeËenje samo jednog bolesnika nerijetko iziskuje aktivno sudjelovanje mnoπtva kvalificiranih profesionalaca kao i nekoliko lijeËnika. U najveÊem broju sluËajeva lijeËniËka njega je timski pothvat. Pacijent moæe imati velike koristi od takve medicinske suradnje, ali duænost je lijeËnika primarne zaπtite da ga vodi kroz njegovu bolest. Da bi obavio ovu teπku zadaÊu, lijeËnik primarne zaπtite mora biti u odreenoj mjeri upoznat s tehnikama, vjeπtinama i ciljevima lijeËnika specijalista kao i s radom kolega u oblastima koje su povezane s medicinom. Tako svom bolesniku nastoji pruæiti sve prednosti znanstvenih napredaka, lijeËnik primarne prakse mora u konaËnici preuzeti odgovornost za vaæne odluke povezane s dijagnozom i lijeËenjem. Sve viπe, o pacijentima se brinu skupine lijeËnika, klinike, bolnice i zdravstvene organizacije, a sve manje pojedini, samostalni lijeËnici. Ima mnogo potencijalnih prednosti u ovakvoj organiziranoj lijeËniËkoj skrbi, ali ima i mana, najveÊa od kojih je gubitak koncepta lijeËnika koji je primarno i trajno odgovoran. Bitno je da i u grupnoj njezi svaki pacijent ima lijeËnika koji Êe biti upoznat s njegovim reakcijama na bolest, na

3

lijekove koje prima i na probleme s kojima se suoËava. Nadalje, guduÊi da viπe lijeËnika moæe povremeno ili trajno sudjelovati u lijeËenju pojedinca, za njegu bolesnika presudno je voenje toËne i detaljne medicinske dokumentacije. Moderna bolnica predstavlja posebno zastraπujuÊi okoliπ za najveÊi broj bolesnika. Oko kreveta u kojem pacijent leæi nalaze se razna dugmad, svjetla i zraËni mlazovi, cijevi i æice; oko njega kruæe bolniËari, bolniËarke i njihovi pomoÊnici, lijeËniËki asistenti, socijalni radnici, tehnolozi, psihoterapeuti, studenti medicine, bolniËki namjeπtenici, deæurni i konzultirajuÊi lijeËnici i mnoge druge osobe; pacijenti se prenose ili vode u specijalne laboratorije i rendgenske sale ispunjene svakojakim svjetlima i zvukovima, i nije Ëudo da se pacijenti osjeÊaju u nestvarnom svijetu. U stvari lijeËnik je Ëesto jedina tanka veza sa stvarnim svijetom. U takvim okolnostima za pacijenta je neobiËno vaæan osobni odnos sa svojim lijeËnikom da bi izdræao u tako stresnoj situaciji. Mnogi utjecaji suvremenog druπtva vode ka deimpersonalizaciji lijeËniËke skrbi. Neki od ovih utjecaja spomenuti su veÊ ranije i ukljuËuju (1.) nastojanja da se smanje rastuÊi troπkovi lijeËenja. (2.) sve veÊe oslanjanje na tehnoloπke pomake i na kompjutorizaciju za mnoge aspekte dijagnoze i lijeËenja, (3.) sve veÊu zemljopisnu pokretljivost i pacijenata i lijeËnika, (4.) rastuÊi broj organizacija za odræavanje zdravlja, u kojima bolesnik ima veoma mali izbor u biranju lijeËnika, (5.) potrebu da u skrbi najveÊeg broja teπko oboljelih sudjeluje viπe lijeËnika i (6.) sklonost pacijenata da traæe zakonske odπtete kad su razoËarani sustavom zdravstvene zaπtite (npr., sudske tuæbe za nesavjesno ili pogreπno lijeËenje tzv. “malpractice“). Zbog nabrojenih promjena u zdravstvenom sustavu, nije lako saËuvati humanost lijeËniËkog poziva i razumijevanje za svakog bolesnika. Danas je zato vaænije no ikad ranije da lijeËnik pristupa svakom pacijentu kao jedinstvenoj osobi koja zasluæuje takav pristup, bez obzira na socijalne, financijske ili osobne okolnosti. AmeriËki Savjet interne medicine (The American Board of Internal Medicine), ocijenio je da humanistiËke kvalitete obuhvaÊaju moralni integritet, poπtovanje i suosjeÊanje. Dostupnost, izraæavanje iskrene brige, spremnost za objaπnjavanje svih vidova bolesti i tolerantan stav prema pacijentima Ëiji se naËin æivljenja i stavovi i sustav vrijednosti bitno razlikuju od stavova lijeËnika i koji mu mogu biti i odvratni, to su neke od odlika humanog lijeËnika. Svaki lijeËnik Êe se katkada sresti s pacijentima koji u njemu izazivaju negativne (katkad i veoma pozitivne) emocionalne reakcije. LijeËnici moraju budno pratiti svoje reakcije prema takvim pacijentima i na takve situacije, i svjesno pratiti i kontrolirati svoje ponaπanje tako da najbolji interesi bolesnika ostanu glavni poticaj njihova djelovanja. Glasovita tvrdnja dr. Francisa Peabodyja danas je joπ relevantnija nego pred viπe od pola stoljeÊa kad je nastala: “Vaænost prisnog osobnog odnosa izmeu lijeËnika i pacijenta ne moæe se nikada dovoljno istaknuti, jer su Ëesto i dijagnoza i lijeËenje izravno ovisni o tom odnosu. Jedna od najvaænijih kvaliteta kliniËara je humanizam, jer tajna lijeËenja leæi u brizi za bolesnika“. KLINI»KE VJE©TINE Uzimanje anamneze Zabiljeæena povijest bolesti mora ukljuËivati sve Ëimbenike od medicinskog znaËaja u æivotu pacijenta. Ako je anamneza pisana kronoloπkim redosljedom, posebnu paænju treba obratiti najnovijim podacima. Ako se primjenjuje pristup koji je orijentiran na probleme najprije se moraju upisati kliniËki dominantni problemi. Najbolje je da pacijent svojim rijeËima ispriËa svoje simptome i probleme. Meutim, mali broj pacijenata ima dovoljnu moÊ zapaæanja i sjeÊanja da bi mogao ispriËati povijest svoje bolesti bez barem malo “voenja” od strane lijeËnika, koji mora paziti da ne sugerira odgovore na postavljena pitanja. »esto je simptom koji je brinuo pacijenta od malog znaËaja, dok naizgled mala smetnja moæe biti od velikog znaËaja. Zbog toga, lijeËnik mora uvijek dræati na umu moguÊnost da bilo koji dogaaj, kojeg pacijent spomene, ma kako trivijalan, moæe biti kljuË rjeπenja medicinskog problema. Informativna anamneza je viπe od redovnog upisivanja simptoma. Neπto Êe se uvijek saznati sluπajuÊi bolesnike i zapaæajuÊi na koji naËin oni govore o svojim simptomima. Mijenjanje boje glasa, izraz lica i cjelokupni stav mogu dati vaæne pokazatelje o onome πto simptomi znaËe bolesniku. SluπajuÊi njegovu anamnezu lijeËnik otkrije mnogo toga, ne samo o bolesti, veÊ i o pacijentu. S iskustvom, zamke uzimanja anamneze postaju sve vidljiviji. Ono πto pacijenti najviπe prepriËavaju sastoji se od subjektivnih smetnji obojenih prethodnim iskustvima. Pacijenti se oËito mnogo razlikuju u njihovim reakcijama na iste podraæaje i u mehanizmima noπenja sa situacijom; strah od nemoÊi i smrti te briga o posljedicama koje bi njihova bolest mogla imati za njihove obitelji, raznoliko utjeËu na stavove pacijenata. Ponekad je toËnost anamneze iskrivljena zbog jeziËnih ili socioloπkih barijera, zbog slabljenja intelektualne moÊi i vjerodostojnog sjeÊanja ili zbog poremeÊene svijesti, Ëime gube spoznaju svoje bolesti. Zbog toga ne zaËuuje da Ëak i najbriæljiviji lijeËnik moæe odustati od

SADRZAJ KAZALO KOLOR ATLASI UVOD

4

1. DIO

UVOD U KLINI»KU MEDICINU

sakupljanja Ëvrstih podataka i biti prisiljen osloniti se na putokaz koji predstavlja malo viπe od pribliæne istine. Upravo pri uzimanju povijesti bolesti najjasnije se prikazuje lijeËniËko umijeÊe, znanje i iskustvo. Obiteljska anamneza ima viπe namjena. Prvo, u rijetkim monogenskim defektima pozitivna obiteljska anamneza sliËno oboljelog pojedinca ili anamneza krvne srodnosti moæe imati vaæne dijagnostiËke implikacije. Drugo, pri multifaktorskim bolestima koje pokazuju obiteljsku agregaciju mogu se otkriti riziËni pacijenti i intervenirati prije jasnih znakova bolesti. Npr. nedavno dobivanje na teæini viπe zabrinjava u æene Ëija obitelj ima anamnezu dijabetesa, nego u æene Ëija je obitelj nema. U odreenim situacijama obiteljska anamneza ima znatne implikacije za preventivnu medicinu. Ako se utvrdi nasljedna sklonost raku, duænost je lijeËnika pomno ispitati ovu moguÊnost u pacijenta, promatrati cijelu obitelj i usmjriti na dugotrajno praÊenje. Medicinska povijest bolesti je mnogo viπe od Ëinjenica od kritiËne vaænosti. Sam Ëin uzimanja anamneze daje lijeËniku priliku da uspostavi ili da poboljπa jedinstvenu vezu, koja je osnova za kritiËno vaæan odnos pacijent-lijeËnik. Valja nastojati da se bolesnik opusti bez obzira na okolnosti susreta. Treba mu dati priliku da sam iznese kaæe povijest svoje bolesti, bez da ga se Ëesto prekida, a kad je to prikladno, lijeËnik mora pokazati zanimanje i dati ohrabrenje. »esto bolesnikova percepcija vlastite bolesti, onoga πto oËekuje od svog lijeËnika i od sustava zdravstvene zaπtite, ili πto misli o financijskim i socijalnim implikacijama vlastite bolesti predstavljaju prava otkriÊa. Mora se istaknuti povjerljivost odnosa bolesnik-lijeËnik, zato pacijentu treba omoguÊiti da odredi one dijelove te povijesti bolesti za koje ne æeli da bilo tko sazna. Fizikalni pregled Fizikalni znakovi su objektivna i povjerljiva obiljeæja bolesti i oni predstavljaju solidne, neosporne Ëinjenice. Njihovo je znaËenje poveÊano kad potvruju funkcijsku ili strukturnu promjenu koja se dade naslutiti iz anamneze. Katkad su fizikalni znakovi jedini dokazi bolesti nadasve u sluËajevima kad je anamneza nedosljedna, konfuzna ili ako je uopÊe nema. Fizikalni pregled treba obaviti metodiËki i temeljito, uvaæavajuÊi komfor i Ëednost pacijenta. Premda povijest bolesti Ëesto usmjerava na oboljeli organ ili na oboljeli dio tijela, pregled novog pacijenta treba obaviti od glave do pete u objektivnoj potrazi za abnormalnostima. Ako postupak pregleda nije sustavan, vaæni se dijelovi mogu izostaviti, πto je nerijetka grjeπka i u najvjeπtijih kliniËara. Rezultate pregleda kao i detalje anamneze treba zabiljeæiti odmah, a ne nakon nekoliko sati, kad se mogu iskriviti u pamÊenju. Mnoge netoËnosti proizlaze baπ iz nemarne prakse upisivanja ili diktiranja biljeæaka dugo vremena nakon πto je pregled obavljen. Vjeπtina u fizikalnoj dijagnostici se stjeËe iskustvom, ali sama tehnika ne odreuje uspjeh u iznalaæenju znakova. Otkrivanje nekoliko raπtrkanih petehija, tihog dijastoliËkog πuma ili male tvorbe u trbuhu nije samo pitanje oπtrijeg vida ili sluha ili osjetljivijih prstiju, veÊ i duhovne spremnosti na otkrivanje ovih znakova. Zato vjeπtina fizkalne dijagnostike odraæava viπe naËin razmiπljanja nego naËin provoenja. Fizikalni nalazi su podloæni izmjenama. To πto je nalaz normalan jednom prilikom, ne garantira da Êe biti normalan i pri narednim pregledima. Isto tako, abnormalni nalazi mogu nestati za vrijeme bolesti. Zbog toga je vaæno da se fizikalni pregledi ponavljaju tako Ëesto, koliko to kliniËka situacija opravdava. Laboratorijski testovi PoveÊanje broja laboratorijskih testova i njihova dostupnost poveÊali su i oslanjanje na njih u rjeπavanju kliniËkih problema. Meutim, valja imati na umu njihova ograniËenja. Zbog bezliËne kvalitete i kompleksnosti oni Ëesto dobivaju ozraËje neprikosnovenosti bez obzira na greπke samih metoda,ljudi koji ih izvode ili interpretiraju i njihovih instrumenata. ©to je joπ vaænije, skupljanje laboratorijskih podataka ne moæe lijeËnika osloboditi odgovornosti pomnog promatranja i prouËavanja bolesnika. LijeËnici moraju takoer pomno odvagnuti i rizike i troπkove laboratorijskih testova koje naruËuju. ©toviπe, laboratorijski se testovi rijetko naruËuju ili obrauju pojedinaËno, veÊ se izvode kao “baterije”. Neki laboratoriji sada obavljaju skupove testova od 24 i Ëak 40. Razne kombinacije laboratorijskih testova Ëesto su korisne. One mogu dati, npr., kljuË za tako nespecifiËne simptome kao πto je opÊa slabost, izmorenost, otkrivanjem abnormalnosti hepatiËne funkcije zajedno s poviπenim razinama serumskog IgG, πto bi sugeriralo kroniËnu bolest jetre. Katkad samo jedna abnormalnost, kao πto je poviπena razina serumskog kalcija, ukazuje na specifiËnu bolest, hiperparatireozu. Razborito koriπtenje testova pretraæivanja ne smije se poistovjetiti s nekritiËnim laboratorijskim testiranjem. Pretraæivanje (“screening“) je zasnovano na Ëinjenici da se skup laboratorijskih odrednica moæe prikladno odrediti u samo jednom uzorku krvi po relativno niskoj cijeni. Biokemijska mjerenja, zajedno s jednostavnim laboratorijskim ispitivanjima kao πto su krvna slika, urin i brzina sedimentacije, Ëesto ukazuju na prisutnost patoloπkog procesa. U isto vrijeme lijeËnik mora razluËivati sluËajne abnormalnosti tijekom pretraga pretraæivanja, koje

ne moraju ukazivati na znaËajnu bolest. Nema niπta rastroπnije i neproduktivnije od πiroke obrade nakon izvjeπtaja o jednoj izoliranoj laboratorijskoj abnormalnosti u pacijenta koji je inaËe zdrav. Meu viπe od 40 testova koji se obavljaju na mnogim pacijentima, jedan ili dva su Ëesto malo abnormalni. Ako se ne sumnja u osnovnu bolest, ovi se testovi obiËno ponavljaju da bi se provjerilo da li abnormalnost predstavlja laboratorijsku greπku. Ako se otklon potvrdi, vaæno je razlikovati manji (ispod dvije standardne devijacije) od veÊeg otklona (preko dvije standardne devijacije od aritmetiËke sredine “normalne“ vrijednosti). »ak i u potonjem sluËaju, odluka da li proslijediti s daljnjom obradom predstavlja ispit lijeËnikovog kliniËkog rasuivanja. Tehnike slikovnog prikazivanja U zadnja dva desetljeÊa razvijena je ultrasonografija, niz skenera koji pomoÊu izotopa prikazuju do tada nedostupne organe, kompjutorizirana tomografija s raznim dopunama, magnetska rezonancija i pozitronska emisijska tomografija. Osim toga πto je otvorila nove moguÊnosti dijagnostike, ova nova tehnologija koristi pacijentima jer Ëesto nadomjeπta invazivne tehnike koje iziskuju kirurπku biopsiju ili umetanje u tijelo cijevi, æica ili katetera—postupaka koji su Ëesto bolni, a katkada i riskantni. Tako je entuzijazam za neinvazivnom tehnologijom razumljivo opravdan, preËesto se rezultati ovih testova prije nego se proglase kliniËkom dogmom ne valoriziraju primjereno. ©toviπe, cijena tih snimanja Ëesto je previsoka πto se ne uzima u obzir kad se takve pretrage naruËuju. Ovim se tehnikama treba sluæiti razborito, i veÊinom umjesto, a ne kao dodatak invazivnim zahvatima koje trebaju nadomjestiti. DIJAGNOZA BOLESTI KliniËka dijagnoza zahtijeva oba aspekta logike analizu i sintezu; i πto je teæi kliniËki problem, vaæniji je logiËki pristup. Takav pristup iziskuje da lijeËnik pomno ubiljeæi svaki problem na koji ukazuju simptomi, i fizikalni i laboratorijski nalazi, pa da traæi odgovore. VeÊina lijeËnika pokuπava, svjesno ili nesvjesno, smjestiti svaki od datih problema u jednu od serija sindroma. Sindrom je skupina simptoma i znakova poremeÊene funkcije koji su povezani nekom anatomskom, fizioloπkom ili biokemijskom osobitoπÊu. Sindrom utjelovljuje hipotezu koja se odnosi na poremeÊenu funkciju jednog organa, organskog sustava ili tkiva. Primjeri su kongestivno zatajivanje srca, Cushingov sindrom i demencija. U kongestivnom zatajivanju srca, dispneja, ortopneja, cijanoza, edemi, nabrekle vratne vene, pleuralni izljev, hropci i hepatomegalija, povezani su samo jednim patofizioloπkim mehanizmom-insuficijencijom srËanog crpnog ustroja. U Cushingovu sindromu, okruglo lice, hipertenzija, dijabetes i osteoporoza su poznati uËinci viπka glukokortikoida koji djeluju na mnoge ciljne organe. U demenciji, slabljenje memorije, inkoherentno razmiπljanje, oπteÊene govorne funkcije, vidno-prostorna dezorijentacija i pogreπno prosuivanje su povezani s destrukcijom asocijacijskih podruËja mozga. Sindrom obiËno ne identificira precizni uzrok bolesti, ali suæava moguÊi broj uzroka i Ëesto upuÊuje na odreene kliniËke i laboratorijske pretrage. PoremeÊaji svakog organskog sustava u ljudi svedeni su na relativno mali broj sindroma. Dijagnoza je znatno pojednostavljena ako se kliniËki problem podudara s jasno definiranim sindromom, jer diferencijalnom dijagnozom treba razmotriti samo mali broj bolesti. Naprotiv, mnogo je teæe traganje za uzrokom bolesti koja se ne podudara sa sindromom, jer ne valja uzeti u obzir mnogo veÊi broj stanja. Ali i ovdje Êe jedan suvisli pristup, od simptoma prema znaku ka laboratorijskim nalazima, obiËno dovesti do prave dijagnoze. VO–ENJE BOLESNIKA Medicinska skrb otpoËima uspostavljanjem osobnog odnosa izmeu pacijenta i lijeËnika. Ako bolesnik nema osjeÊaj povjerenja i pouzdanja u lijeËnika, umanjena je uËinkovitost najveÊeg dijela terapijskih mjera. U mnogim sluËajevima, kad pacijent ima povjerenje u lijeËnika, ohrabrenje je najbolji lijek i to je sve πto je potrebno. Isto tako, u onim sluËajevima gdje nema lakih rjeπenja i za koje nema nikakvog uËinkovitog lijeka, osjeÊaj pacijenta da lijeËnik Ëini sve πto je moguÊe, najvaænije je terapijsko sredstvo koje se moæe pruæiti. Vaæan aspekt donoπenja kliniËke odluke i njege pacijenta predstavlja “kvaliteta æivljenja”, subjektivna procjena onoga πto svaki pacijent najviπe cijeni. Takva procjena iziskuje detaljno, katkad i intimno poznavanje pacijenta, koje se moæe steÊi samo kroz promiπljenu, neuæurbanu, a Ëesto i ponavljanu konverzaciju. U sluËajevima gdje je nemoguÊe potpuno otkloniti znakove i simptome bolesti, poboljπanje kvalitete æivljenja je glavni cilj terapije. Procjenjivanje posljedica lijeËenja KliniËari se obiËno sluæe objektivnim i lako mjerljivim pokazateljima, da bi prosudili ishod terapijske intervencije. Na primjer, nalazi fizikalnih ili laboratorijskih ispitivanja—kao πto su razina krvnog tlaka, prohodnost koronarne arterije na angiogramu, veliËina mase na radioloπkom pregledu ili titar antitijela— mogu dati informacije od kritiËne vaænosti. Meutim, pacijenti obiËno traæe medicinsku paænju zbog subjektivnih razloga; oni æele olakπanje bolova, odræavanje ili ponovno vraÊanje neke funkcije i da im æivot bude ugodan. Premda su ovi ciljevi Ëesto nebulozni i razlikuju se od osobe do

SADRZAJ KAZALO KOLOR ATLASI UVOD

1. MEDICINSKA PRAKSA

osobe, disciplina “istraæivanja medicinskih rezultata” daje naslutiti da se pacijentovo zdravstveno stanje ili kvaliteta æivljenja mogu podijeliti u viπe kategorija koje ukljuËuju tjelesni komfor, fiziËke aktivnosti, socijalne aktivnosti, osobni i profesionalni poloæaj u druπtvu, seksualnu funkciju, spoznajnu funkciju, san, vitalnost i cjelokupnu percepciju zdravlja. Stanje u svakom od ovih podruËja moæe se procijeniti pomoÊu strukturiranih intervjua ili pomoÊu posebnih upitnika. Meutim, na jedan neformalniji naËin, ove kategorije takoer predstavljaju korisne parametre pomoÊu kojih lijeËnik moæe procijeniti pacijentovo poimanje svoje vlastite slabosti i njegovu reakciju na lijeËenje, posebno pri kroniËnim bolestima. Inteligentna medicinska praksa iziskuje uvaæavanje i integraciju, i objektivnih i subjektivnih posljedica lijeËenja. Farmakoterapija Svake se godine proizvode novi lijekovi s nadom i obeÊanjem da su bolji od prethodnih. Premda moramo odati priznanje farmaceutskoj industriji za pomake u farmakoterapiji, istina je da mnogi novi lijekovi imaju samo marginalnu prednost pred agensima koje bi trebali nadomjestiti. Bujica novih informacija kojima su lijeËnici preplavljeni ne pomaæe mnogo u dobivanju jasne slike kliniËke farmakologije; naprotiv, u najveÊeg broja lijeËnika novi lijekovi izazivaju zbunjenost. Uz neke izuzetke, pristup novim lijekovima treba biti oprezan. Ukoliko nije ustanovljeno van svake sumnje da novi agens zaista predstavlja napredak, razboritije je propisivati lijekove Ëija je uËinkovitost i pouzdanost utvrena. Njega starijih Broj starijih osoba brzo raste i njihova njega Êe znatno utjecati na medicinsku praksu u slijedeÊim desetljeÊima. Procjenjuje se kako Êe se broj ljudi iznad 65 godina starosti utrostruËiti u SAD u iduÊih 30 godina. Zbog toga je bitno razumjeti i uvaæavati fizioloπke procese povezane sa starenjem, kao i razliËita reagiranja starijih, u usporedbi s mlaima, na ËeπÊe bolesti, kao πto su akutne infekcije, hipertireoza i nekontrolirani dijabetes ili na poremeÊaje do kojih obiËno dolazi sa starenjem, kao πto su depresija, demencija, urinarna inkontinencija i padovi. Stariji imaju viπe problema s lijekovima, uglavnom zbog izmijenjene farmakokinetike i farmakodinamike: nuspojave stalno rastu nakon 50 godina starosti. U starijih, su ËeπÊe propisivani lijekovi, kao πto je digoksin, produæili poluæivot dijelom zbog smanjene bubreæne funkcije πto prati starenje, a dijelom zbog toga jer tkiva kao πto je srediπnji æivËani sustav postaju osjetljivija na odreene lijekove, poput benzodiazepina i narkotika. Bolesti u muπkaraca i æena U bolestima koje muËe i muπkarce i æene postoje znatne razlike ovisne o spolu. Ove razlike do sada nisu bile jasne jer se najveÊi broj epidemioloπkih studija i kliniËkih istraæivanja provodio na muπkarcima. Danas postoje uvjerljivi dokazi da je stopa smrtnosti ishemijske bolesti srca veÊa u æena. Hipertenzija je uËestalija u afro-ameriËkih æena nego u afro-ameriËkih muπkaraca; bolesti imunog sustava kao πto su lupus eritematodes, multipla skleroza i primarna bilijarna ciroza, ËeπÊe se pojavljuju u æena; æene su dugovjeËnije od muπkaraca. Razlog za ove razlike joπ nije jasan: oËito je da je prijeko potrebno istraæivanje pitanja povezanih sa zdravljem æena. Ijatrogeni poremeÊaji Do ijatrogenih poremeÊaja dolazi kad πtetni uËinci terapijskog ili dijagnostiËkog postupka uzrokuju patologiju neovisnu o stanju zbog kojeg su primjenjivani. Bez obzira o kakvoj se kliniËkoj situaciji radi, duænost je lijeËnika razborito koristiti terapijska sredstva obraÊajuÊi primjerenu pozornost njihovom djelovanju, potencijalnim opasnostima i cijeni. Svaki medicinski postupak, dijagnostiËki ili terapijski, ima potencijal πtetnosti, ali bilo bi nemoguÊe pruæiti pacijentu dobrobiti moderne medicinske znanosti ako bi se odustalo od razumno prihvatljivih postupaka dijagnostike i terapije zbog moguÊih rizika. Razumno prihvatljivo, implicira da je lijeËnik izvagao sve razloge za i sve protiv odreenog postupka i zakljuËio da je postupak pogodan ili prijeko potreban za olakπanje nelagodnosti, izljeËenje ili poboljπanje bolesti. Npr. davanje glukokortikoida, da bi se zaustavio progresivni sistemni lupus eritematodes, moæe izazvati Cushingov sindrom. U ovom sluËaju dobrobiti obiËno nadilaze nuspojave. Meutim, mnogo se πtete moæe uËiniti kad πkodljivi uËinci postupka ili lijeka nadilaze oËekivane dobrobiti. U ovakve primjere moæemo ubrojiti opasne ili fatalne reakcije koje se katkad javljaju nakon davanja antibiotika za manje respiracijske infekcije, kao i æeluËana krvarenja ili perforacije prouzrokovane davanjem glukokortikoida za blagi artritis, odnosno fatalnu bolest jetre koja moæe uslijediti nakon bespotrebnih transfuzija krvi ili plazme. Meutim, πteta koju lijeËnik moæe nanijeti pacijentu nije ograniËena na nerazborito koriπtenje lijekova ili postupaka. Isto toliko πtetni mogu biti nepromiπljene ili neopravdane primjedbe. Mnogo je pacijenata dobilo srËanu neurozu jer je lijeËnik dao nepovoljnu prognozu na osnovi krivo interpretiranog nalaza πuma srca prilikom auskultacije Ne samo terapijski postupak, veÊ i lijeËnikove rijeËi i ponaπanje mogu nanijeti πtetu pacijentu.

5

LijeËnik ne smije nikada biti toliko zaokupljen boleπÊu da bi zaboravio pacijenta koji je ærtva bolesti. Kako medicinska nauka napreduje, moæe se lako postati toliko opËaran manifestacijama bolesti da se ignoriraju strahovi i brige bolesne osobe o patnjama i o smrti, o poslu i o obitelji, o cijeni medicinske njege i o ekonomskoj ugroæenosti. LijeËenje pacijenta je viπe od nepristranog sukobljavanja s boleπÊu. Ono takoer utjelovljuje izraæavanje topline, suosjeÊanja i razumijevanja. Informirani pristanak U vremenu u kojem tehnologija ubrzano napreduje, pacijenti su podvrgnuti dijagnostiËkim i terapijskim postupcima koji su bolni i koji nisu bez rizika. U takove postupke spadaju svi kirurπki zahvati, npr., biopsije tkiva, endoskopija, radiografski postupci umetanja katetera i mnogi drugi. U veÊini bolnica i klinika pacijenti koji Êe se podvrgnuti takovim postupcima trebaju potpisati obrazac kojim pristaju na predviene postupke. Meutim, joπ je vaænije, da pacijent mora znati rizike kojima se izlaæe; ovo je definicija svjesnog, informiranog pristanka. Duænost je lijeËnika objasniti pacijentu, na jasan i razumljiv naËin, postupke s kojima je suoËen. Ako se ovo obavi savjesno, biti Êe znatno ublaæen strah od nepoznatog koji je nerazdvojiv od hospitalizacije. Odgovornost U Ëitavom svijetu, nakon licenciranja medicinske prakse lijeËnici za svoje djelovanje nemaju nikome drugome polagati raËune osim svojim kolegama. Meutim, u SAD su se tijekom dva posljednja desetljeÊa poveÊavali zahtjevi lijeËniËke odgovornosti glede naËina na koji vrπe medicinsku praksu i glede udovoljavanja odreenim standardima koje su propisale dræavna i federalna vlada. Hospitalizacija pacijenata Ëije troπkove refundira vlada (Medicare i Medicaid) ili treÊe osobe podloæna je preispitivanju troπkova. To znaËi da lijeËnik mora opravdati uzrok i trajanje hospitalizacije, ako ona nije unutar odreenih, “prosjeËnih” standarda. U nekim sluËajevima, traæi se dvostruka prosudba (“second opinion“) prije nego se pacijent podvrgne elektivnom kirurπkom zahvatu. Namjera je ovih mjera obuzdati rastuÊe troπkove ljeËniËke njege. Vjerojatno Êe se ovakva vrsta revizija proπiriti na sve faze medicinske prakse i da Êe se time medicinska praksa joπ temeljitije izmijeniti. LijeËnici takoer mogu oËekivati da Êe svoju trajnu kompentenciju morati opravdavati obvezatnom trajnom izobrazbom, provjerom medicinske dokumentacije, ponovnom certifikacijom polaganjem novih ispita (vremenski ograniËena svjedodæba) ili ponovnim licenciranjem. Mada ove mjere vjerojatno poveÊavaju ËinjeniËno znanje lijeËnika, nema dokaza da Êe one imati isti uËinak na kvalitet vrπenja prakse. PraktiËne smjernice u vrπenju medicinske prakse LijeËnici su suoËeni s velikim, Ëesto zbunjujuÊim, mnoπtvom korisnih dijagnostiËkih tehnika i terapijskih mjera koje mogu odabirati u lijeËenju i njezi pojedinih bolesnika. Inteligentna i ekonomski orijentirana medicinska praksa sastoji se iz biranja onoga πto je najprikladnije odreenom pacijentu i odreenoj situaciji. Da bi pomogli lijeËnike i ostale davaoce zdravstvene zaπtite u njihovom izboru najprikladnijih rjeπenja, profesionalne organizacije i vladine agencije daju formalne smjernice u vrπenju kliniËke prakse. Na ove smjernice moæemo gledati kao na maËeve s dvostrukim oπtricama. S jedne strane, kad su opÊenito prihvaÊene i primjereno primjenjivane, one mogu pruæiti koristan okvir za voenje pacijenata s odreenim dijagnozama i s odreenim simptomima. Ove smjernice takoer predstavljaju standarde u vrπenju prakse koji πtite pacijente—nadasve one koji nisu dobili primjerenu zdravstvenu skrb—od supstandardne njege. One takoer mogu πtititi savjesne zdravstvene djelatnike od neprimjerenih optuæaba o krivom lijeËenju, a optuæiti nesavjesne postupke prema pacijentima, a mogu πtititi i druπtvo od prekomjernih troπkova koji nastaju neracionalnim koriπtenjem medicinskih resursa. S druge strane, kliniËke smjernice su sklone da previπe pojednostavljuju medicinsku praksu. Razne skupine s raznim perspektivama mogu davati divergentne preporuke o tako osnovnim pitanjima kao πto je potreba za povremenom sigmoidoskopijom u osoba srednje dobi. Nadalje, smjernice ne uzimaju, a ne moæe se ni oËekivati da uzmu, u obzir kompleksnu meuigru izmeu genetskih i okolinskih utjecaja odgovornih za jedinstvenost svake osobe i za njegovu (ili njenu) bolest. Medicinska praksa striktno u skladu s danim smjernicama sa sobom nosi opasnost da preobrazi medicinu iz akademske profesije, utemeljene na bioloπkim i psiholoπkim zanostima, u tehniËko zvanje. LijeËniku je izazov prihvatiti i ukomponirati u kliniËku praksu vrijedne savjete obrazovanih i iskusnih osoba, koje obrauju smjernice kliniËke prakse, ali bez slijepog prihvaÊanja ili dopuπtanja da one neprimjereno ograniËavaju njihov rad. Ekonomska razboritost u zdravstvu BuduÊi da cijena zdravstvene zaπtite stalno raste, valjalo je uspostaviti obvezujuÊe prioritete u troπenju novca za tu djelatnost. U nekim sluËajevima preventivne mjere predstavljaju najbolju investiciju u pogledu smanjenja troπkova; sjajni su primjeri cijepljenje, imunizacija, smanjenje nezgoda i profesionalnih rizika, poboljπana kontrola okoliπa te biokemijsko i molekularno-

SADRZAJ KAZALO KOLOR ATLASI UVOD

6

1. DIO

UVOD U KLINI»KU MEDICINU

bioloπko pretraæivanje novoroenËadi. Npr., otkrivanje fenilketonurije pretraæivanjem novoroenËadi moæe uπtedjeti mnogo tisuÊa dolara. Kako sredstva postaju razmjerno sve manja, trebat Êe odvagnuti opravdanost skupocjenih postupaka kojima se poluËuje samo ograniËeni produæetak æivota prema nasuπnoj potrebi za viπe primarne skrbi onima koji nemaju primjeren pristup zdravstvenoj sluæbi. Na razini pojedinca vaæno je sniziti skupe hospitalizacije, ako se cjelokupna zdravstvena zaπtita æeli pruæiti po cijeni koja je dostupna najveÊem broju ljudi. Ovo, naravno, zahtijeva i ovisi o uskoj suradnji pacijenata, njihovih lijeËnika, poslodavaca, nosioca osiguranja i vladinih agencija, uz trajni nadzor onih postupaka koje se mogu obaviti sigurno i uËinkovito u ambulantnim uvjetima. Za smanjenje sveukupnih troπkova zdravstvene zaπtite isto je toliko vaæno da lijeËnici znaju cijenu lijekova koje pripisuju te da prate njihovo koπtanje i uËinkovitost. Medicinska profesija treba πiroj javnosti davati primjer i smjernice u kontroli troπkova, a lijeËnici trebaju ovu odgovornost shvatiti ozbiljno, ne sluæeÊi samo vlastitoj koristi. Meutim, ne smije se dopustiti da socioekonomski aspekti zdravstvene zaπtite remete brigu lijeËnika o dobrobiti bolesnika. Pacijent se mora osloniti na svog lijeËnika kao na svog glavnog zastupnika u stvarima zdravstvene skrbi. Istraæivanje i nastava Titula doktor potjeËe od latinske rijeËi docere, “poduËavati“, lijeËnik mora dijeliti svoje informacije i medicinsko znanje s drugima i spremno prenositi svojim kolegama kao i studentima medicine i kolegama iz srodnih profesija ono πto je nauËio. Medicinska praksa ovisi o ukupnom fondu medicinskog znanja, koje je zasnovano na jednom neprekinutom lancu znanstvenih otkriÊa, kliniËkih zapaæanja, analiza i interpretacija. Pomaci u medicini ovise o stjecanju novih informacija, tj. o istraæivanjima, u koja su Ëesto ukljuËeni bolesnici; poboljπanje medicinske njege iziskuje prenoπenje tih podataka. Unutar πirih druπtvenih obveza lijeËnik treba poticati bolesnike da sudjeluju u etiËnim primjereno odobrenim kliniËkim istraæivanjima ako ne predstavljaju, neprihvatljiv rizik ili neugodnost. NeizljeËivost i smrt Nema muËnijeg problema od pacijenta s neizljeËivom bolesti nadasve kad je preuranjena smrt neizbjeæna. ©to i koliko treba kazati pacijentu i njegovoj obitelji, koje mjere treba poduzeti da bi ga se odræalo na æivotu i kako definirati smrt? Premda neki misle drukËije, nema Ëvrstog pravila koje bi kazalo da pacijentu odmah treba kazati “sve”, Ëak i onda kada je pacijent odrasla osoba i glava obitelji. Koliko Êe se bolesniku kazati ovisi o njegovoj sposobnosti i o njegovoj moÊi da se nosi s moguÊnoπÊu skore smrti; Ëesto ova moÊ raste s vremenom; gdje je to god moguÊe, postupno ukazivanje je bolja strategija od iznenadnog otkrivanja istine. Odluka o svemu ovome mora se donijeti uz razmatranje religijskih nazora bolesnika, njegovog financijskog i poslovnog statusa, a u izvjesnoj mjeri i æelja njegove obitelji. Pacijentu se mora dati prilika da razgovara s lijeËnikom i da postavlja pitanja. Moæda Êe mu biti lakπe dijeliti svoje osjeÊaje o smrti s lijeËnikom, Ëiji Êe stav vjerojatno biti objektivniji i manje emocionalan nego stav Ëlanova obitelji. “Jedna je Ëinjenica nepobitna; nije na tebi da staviπ crnu kapu, da preuzmeπ ulogu suca i oduzmeπ bilo kojem bolesniku nadu....... nadu koja nam je svima potrebita”. William Osler »ak i onda, kada pacijent postavlja direktno pitanje: “Doktore, da li ja umirem?“ lijeËnik mora pokuπati da ustanovi je li ovo pitanje traæenje informacija, ohrabrenja ili Ëak izravnog neprijateljstva. VeÊina Êe se sloæiti da samo otvoreno komuniciranje izmeu bolesnika i lijeËnika moæe razjasniti ova pitanja i voditi lijeËnika u onome πto reÊi i kako to kazati. LijeËnik mora pruæiti ili se pobrinuti za emocionalnu, fiziËku i duhovnu potporu; pa treba biti suÊutan, neuæurban i otvoren. Mnogo Êe se dobiti veÊ samim uspostavljanjem ugoaja skrbi. Bol treba adekvatno kontrolirati, oËuvati ljudsko dostojanstvo i izbjegavati izolaciju od obitelji. Dva potonja stava previaju se nadasve u bolnicama, gdje aparati za odræavanje na æivotu lako odvraÊaju paænju od osobe i potiËu usmjeravanje na bolest koja ugroæava æivot. LijeËnik se takoer mora nositi s osjeÊajima krivnje u obitelji kada jedan od Ëlanova teπko ili beznadno oboli. Vaæno je da lijeËnik uvjeri obitelj kako je poduzela sve potrebno. Odbor predsjednika SAD za izuËavanje etiËkih problema u medicini definirao je smrt kao: (1.) ireverzibilni prestanak cirkulacijske i respiracijske funkcije ili (2.) ireverzibilni prestanak svih funkcija cijelog mozga, ukljuËujuÊi i moædano deblo. KliniËki i elektroencefalografski kriteriji omoguÊuju pouzdanu dijagnozu moædane smrti. Prema usvojenim kriterijima osoblja u Massachussetts General Hospital i Harvadskog odbora za moædanu smrt, smrt nastupa kad su odsutni svi znakovi primanja i odgovora na podraæaje, ukljuËujuÊi sve reflekse moædanog debla (reakcije zjenica, oËni pokreti, æmirkanje, gutanje, disanje) i kada je elektroencefalogram izoelektriËan. Intoksikacije i poremeÊaji metabolizma ponekad simuliraju ovakvo stanje, pa dijagnoza

iziskuje struËnu evaulaciju. Pod ranije opisanim okolnostima nastavljati s herojskim, veoma skupim mjerama odræavanja na æivotu samo da bi se odræala funkcija srca, protivno je najboljim interesima bolesnika, obitelji i druπtva. U takvim sluËajevima dilema da li nastaviti s njegom mogla bi se izbjeÊi kad bi medicinska profesija u sukladnosti s druπtvenim normama redefinirala æivot i smrt prema ovim kriterijima. SlijedeÊe smjernice zasluæuju razmatranje: 1. Dijagnozu smrti mozga, zasnovanu na prethodnim kriterijima, trebao bi potkrijepiti i jedan drugi lijeËnik, a potvrditi kliniËki pregled i EEG, ponovljani jedan ili viπe puta. 2. Obitelj treba obavijestiti o ireverzibilnom gubitku funkcije mozga, ali se od obitelji ne smije traæiti potvrda odluke da se obustavi lijeËenje. Izuzetak od ove ograniËene sposobnosti donoπenja odluke od strane obitelji, mogao bi doÊi u ako je pacijent ovlastio svoju obitelj æeleÊi da baπ oni donesu udluku. 3. LijeËnik, nakon konzultacije s profesionalnim kolegom, moæe obustaviti mjere odræavanja na æivotu, kada smatra da se ne moæe viπe niπta uËiniti. 4. MoguÊnost da takovi pacijenti budu izvor organa za transplantaciju ne smije uÊi u prije spomenute odluke, ali se prije prestanka rada srca moæe pitati obitelj da li bi to bila njihova æelja, ili sama obitelj moæe sugerirati da se organi koriste u tu svrhu. U mnogim dræavama SAD, zakoni traæe od lijeËnika da zahtijeva donaciju organa. Postavlja se pitanje treba li kontaktirati obitelj ako je pacijent unaprijed izrazio æelju da bude donator organa ili tkiva, poπto mnogi vjeruju da je pacijentova prethodno izraæena æelja najmjerodavnija. Ovo je pitanje dosta kontroverzno. Naredbe “Ne reanimirajte“ i obustavljanje terapije Kad se obavi pravovremeno i struËno, kardiopulmonalna animacija je Ëesto korisna u prevenciji iznenadne smrti. Meutim, ukoliko nema suprotnih razloga, nju ne treba obavljati kad bi samo produæila æivot pacijenta s terminalnom, neizljeËivom bolesti. Odluke da se pacijent neÊe oæivljavati, o intenzitetu lijeËenja i, dakako, da li Êe se tretman pruæiti ili nastavljati pruæati pacijentima koji su neizljeËivo i terminalno bolesni, moraju se Ëesto preispitivati, a treba uzimati u obzir i bilo kakve iznenadne promjene stanja pacijenta. U ovom kontekstu davanje tekuÊina i hrane smatra se terapijom, koja se moæe obustaviti ili ne pruæiti. Ove odluke moraju takoet uzeti u obzir opÊe zdravstveno stanje i æelje pacijenta; ako se one nisu mogle ili ne mogu utvrditi neposredno, treba uzeti u obzir æelje bliske rodbine ili zastupnika koji Êe pouzdano prenijeti pacijentove osjeÊaje i odraæavati njegove interese i æelje. Autonomija pacijenta — za izbor nastavka ili obustave lijeËenja, odnosno oæivljavanja, ako doe do kardiopulmonalnog zastoja — je najmjerodavnija. Sudovi su odluËili da pacijent koji je kompetentan moæe odbiti terapiju i da prethodno izraæene æelje o odræavanju na æivotu, pacijenta koji nije kompetentan, treba respektirati. Problemi smrti i umiranja najteæa su pitanja u medicini. PristupajuÊi ovim pitanjima racionalno i konzistentno, lijeËnik mora kombinirati umjetnost i znanost medicine.

SADRZAJ KAZALO KOLOR ATLASI UVOD

2. ETI»KA PITANJA U KLINI»KOJ MEDICINI

2. ETI»KA PITANJA U KLINI»KOJ MEDICINI BERNARD LO Zvonko Rumboldt U kliniËkoj praksi lijeËnici se Ëesto suoËavaju s etiËki zbunjujuÊim pitanjima, na koja se troπi mnogo vremena i koja su emocionalno iscrpljujuÊa. Iskustvo, zdrav razum i dobrota joπ ne garantiraju da Êe lijeËnik moÊi identificirati ili rijeπiti etiËke dileme. Bitno je takoer poznavanje ËeπÊih etiËkih dilema.

7

1. Kakva je pacijentova dijagnoza i prognoza? Rjeπavanje etiËkih pitanja traæi temeljitu medicinsku informaciju. 2. Je li je pacijent kompetentan i obavijeπten? Jednostavno prihvatiti odbijanja takove vrste u ime poπtovanja autonomije, znaËilo bi ne brinuti. LijeËnici mogu iznijeti na vidjelo pacijentova oËekivanja i brige, ispraviti nesporazume i pokuπati ih nagovoriti da prihvate korisne terapije. Ako razgovori nisu otklonili nesporazume, treba prevladati pacijentov svjesni izbor i vizija njegovih najboljih interesa. 3. Ako pacijent nije sposoban donositi odluke, moraju se postaviti dva daljnja pitanja. Je li pacijent prethodno dao upute? Vjerodostojne, unaprijed dane upute treba respektirati. Tko je primjereni zastupnik pacijenta? U iduÊem dijelu razmatrat Êemo ova dva pitanja.

OSNOVNE ETI»KE SMJERNICE LijeËnici trebaju slijediti dvije osnovne, ali Ëesto proturjeËne etiËke postavke: respektiranje pacijentove autonomije i djelovanje u najboljem interesu bolesnika. RESPEKTIRANJE PACIJENTOVE AUTONOMIJE Kompetentni, informirani pacijenti imaju pravo biti osloboeni od neæeljenih medicinskih intervencija. Oni mogu iskazati svoje samoopredjeljenje odbijajuÊi preporuËene intervencije i birati meu dostupnim alternativama. Informirani pristanak LijeËnik treba traæiti pristanak bolesnika da Êe ih on njegovati i dati im znaËajne i razumljive informacije o prirodi predloæene terapije, o alternativama, o rizicima i prednostima svake od njih i o vjerojatnim posljedicama. U isto vrijeme, lijeËnici moraju izbjegavati zbunjivanje pacijenata medicinskim æargonom, kompliciranim objaπnjenjima ili davanjem previπe informacija odjednom. Svjesni, informirani pristanak je viπe od poluËivanja pacijentovog potpisa na formular; lijeËnici trebaju s pacijentima raspravljati i o opcijama, upoznati ih s njihovim stanjem, odgovarati na njihova pitanja i pomoÊi im u razmiπljanju. Pacijenti i lijeËnici trebaju sudjelovati u donoπenju odluka. LijeËnici imaju struËno znanje o dobrobitima i rizicima svake opcije, ali ono se mora odvagati prema vrijednostima i æeljama bolesnika. Neotkrivanje informacija LijeËnici mogu æeljeti ne dati informacije o ozbiljnoj dijagnozi, ili ih namjerno pogreπno interpretirati ili ograniËiti diskusije u prognozi i rizicima iz straha da bi pacijent mogao postati krajnje zabrinut i depresivan ili da bi mogao odbiti potrebni zahvat. Pacijenti se ne smiju primoravati na dobivanje informacija protiv svoje volje, kada to ne æele. Ispitivanja pokazuju da veÊina ljudi æeli znati svoju dijagnozu i prognozu i onda kad su terminalno bolesni. Bez tih informacija bolesnici ne mogu donositi inteligentne odluke. U osnovi, lijeËnici bi trebali davati relevantne informacije, iskazivati uæivljavanje i nadu, i pomagati u noπenju s loπim vijestima. Hitne intervencije Svjesno pristajanje nije potrebno kad ga pacijenti ne mogu dati i kada bi odgaanje lijeËenja ugrozilo njihov æivot ili zdravlje. Pretpostavlja se kako ljudi æele takav hitni tretman ukoliko nisu naznaËili suprotno. Uzaludne intervencije Respekt autonomije ne daje bolesnicima pravo inzistirati na bilo kojoj æeljenoj terapiji. LijeËnici nemaju obvezu pruæati uzaludne intervencije koje nisu od fizioloπke koristi ili koje nemaju izgleda da ostvare svoje ciljeve. Npr., kardiopulmonalna animacija bi bila uzaludnau bolesnika sa zatajivanjem viπe sustava, Ëije se stanje pogorπava unatoË maksimalne terapije. Ali, lijeËnici moraju biti oprezni u koriπtenju termina “uzaludno” u labavom smislu da bi opravdali unilateralne odluke o uskraÊivanju intervencija, jer vjeruju kako je vjerojatnost uspjeha premalena, ciljevi pacijenta neprimjereni ili troπkovi previsoki. Ako pacijenti inzistiraju na “uzaludnoj” njezi lijeËnici trebaju provjeriti radi li se o nesporazumima ili o nerazjaπnjenim psihosocijalnim pitanjima. Razgovor s etiËkim odborom moæe katkad puno pomoÊi. DJELOVANJE U NAJBOLJIM INTERESIMA BOLESNIKA Smjernice dobrotvornosti iziskuju od lijeËnika poduzimanje mjera za pacijentovu dobrobit, a, ne samo protiv njegove πtete. Laici ne posjeduju medicinsku ekspertizu i mogu biti ranjivi zbog njihove bolesti. Zato se pacijenti uzdaju u dobar savjet lijeËnika koji Êe unaprijediti njihovu dobrobit. LijeËnici ohrabruju takvo povjerenje. Zbog tih razloga lijeËnici imaju povjerljivu duænost djelovanja u najboljim interesima svojih bolesnika. Smjernica “ne Ëini nikakvu πtetu”, zabranjuje lijeËnicima pruæanje neuËinkovite terapije, sebiËno ili maliciozno djelovanje. Ovo pravilo, premda Ëesto spominjano pruæa samo ograniËenu potporu, jer mnoge korisne intervencije imaju i ozbiljne rizike. KONFLIKTI IZME–U DOBROTVORNOSTI I AUTONOMIJE Kad pacijent odbija lijeËenje moæe osujetiti svoje vlastite ciljeve ili prouzrokovati ozbiljno zlo. Npr., mladi Ëovjek s astmom moæe odbiti mehaniËku ventilaciju u reverzibilnom zatajivanju respiracije. LijeËnici mogu pristupiti ovakovim konfliktima serijom pitanja.

PACIJENTI KOJI NISU SPOSOBNI DONOSITI ODLUKE Pacijenti mogu biti nesposobni donijeti svjesnu odluku zbog bolesti ili zbog uËinaka lijekova. Takvi bolesnici mogu ne izraæavati bilo kakve æelje ili njihove neinformirane odluke mogu ugroziti njihovo zdravlje. ObiËno za takve pacijente odluke donose njihovi zastupnici. PROCJENJIVANJE SPOSOBNOSTI DONO©ENJA MEDICINSKIH ODLUKA Sve odrasle osobe smatraju se legalno kompetentnima ukoliko ih sud ne proglasi nekompetentnima. Meutim, u praksi lijeËnici obiËno odluËuju imaju li pacijenti sposobnost donoπenja odluka o zdravstvenoj zaπtiti i pobrinu se priskrbiti im zastupnike, kad nemaju tu sposobnost, bez obraÊanja sudu. Po definiciji, kompetentni pacijenti mogu izraziti svoj izbor i procjeniti medicinsku situaciju, prirodu predloæene terapije, alternative i rizike, prednosti i posljedice svake opcije. Njihovi izbori trebaju biti sukladni s njihovim sustavom vrijednosti i ne smiju biti rezultat zabluda i halucinacija. Procjenjivanje sposobnosti donoπenja odluka je teπko kad pacijenti mogu razumijeti samo neke od vaænih aspekata njihove situacije, ali ne sve. Psihijatri mogu biti od pomoÊi u teπkim sluËajevima jer su vjeπti u intervjuiranju duπevno poremeÊenih i mogu prepoznati ljeËivu depresiju ili psihozu. Kada poremeÊaji fluktuiraju ili su reverzibilni, ako je to moguÊe, donoπenje odluke treba odloæiti dok se pacijentu ne povrati sposobnost donoπenja odluka. IZBOR ZASTUPNIKA LijeËnici rutinski traæe zastupnika meu Ëlanovima obitelji, pretpostavljajuÊi kako oni znaju ono πto pacijent æeli i da su im na srcu njegovi najbolji interesi. Premda najveÊi broj pacijenata æeli Ëlanove obitelji za svoje zastupnike, neki se odluËe za prijatelja. Bolesnikovo imenovanje zastupnika treba respektirati. Bilo je sluËajeva u kojima su sudovi imenovali pacijentovog zastupnika. STANDARDI ZA DONO©ENJE ZAMJENSKIH ODLUKA Unaprijed dane upute To su izjave kompetentnih pacijenata u kojima se kaæe (1.) kakve bi intervencije oni odbili ili prihvatili, ili (2.) tko treba biti njihov zastupnik ako izgube sposobnost donoπenja odluka. SlijedeÊi unaprijed dane upute, respektira se njihova autonomija pacijenta. Usmene konverzacije su najËeπÊi oblik uputa danih unaprijed. Dok se upute dane u razgovorima obiËno poπtuju u kliniËkoj praksi, sluËajni i neodreeni komentari ne moraju biti pouzdani. Oporuke æivih daju upute lijeËnicima o nepruæanju ili prestanku pruæanja intervencija odræavanja na æivotu ako pacijent postane terminalno bolestan i nesposoban donositi odluke. ObiËno pacijenti odbijaju samo one intervencije koje “samo produæavaju proces umiranja”. U nekim saveznim dræavama SAD, “ oporuke æivih “ se takoer primjenjuju u trajno vegetativnim stanjima i dopuπtaju imenovanje bolesnikovih zastupnika. Trajna punomoÊ zastupanja u zdravstvenoj zaπtiti dopuπta pacijentima imenovati zastupnike koji Êe donositi odluke o njihovoj zdravstvenoj zaπtiti ako izgube sposobnost donoπenja odluka. Ova je punomoÊ fleksibilnija i πira od oporuke æivih i primjenjuje se onda kad pacijent nije u stanju sam donositi odluke. LijeËnici trebaju poticati pacijente na davanje uputa unaprijed i razgovarati s Ëlanovima njihovih obitelji i s njihovim zastupnicima o njihovim æeljama. U razgovorima s pacijentima lijeËnici mogu osigurati da upute koje Êe pacijenti dati unaprijed budu informirane, aktualne i u skladu s oËekivanim razvojem. Federalni akt SAD o pravu pacijenta na samoopredjeljenje traæi od bolnica da ih informiraju o njihovom pravu donoπenja odluke o zdravstvenoj zaπtiti i o njihovom pravu davanja uputa unaprijed. Zamjensko prosuivanje Bez jasnih, unaprijed danih odluka, zastupnici i lijeËnici trebaju nastojati donositi onakve odluke kakve bi bio donio bolesnik u takvim okolnostima, koristeÊi se onim πto o njemu znaju. Premda takve prosudbe zastupnika i lijeËnika nastoje respektirati

SADRZAJ KAZALO KOLOR ATLASI UVOD

8

1. DIO

UVOD U KLINI»KU MEDICINU

pacijentove vrijednosti, one mogu biti problematiËne. Zastupnici se mogu varati u pogledu pacijentovih æelja i to nadasve ako s njim nisu o tim æeljama eksplicitno razgovarali. U nekim se sluËajevima zna toliko malo o æeljama pacijenta da je to zamjensko rasuivanje tek pusto nagaanje. Najbolji interesi Kada su æelje pacijenta nejasne ili nepoznate, odluke treba zasnivati na pacijentovim najboljim interesima. Najbolji interesi su kontroverzni i to nadasve u sluËajevima kad su u pitanju i kvaliteta i trajanje æivota. Prosudbe o kvaliteti æivota su primjerene ako odraæavaju vlastite vrijednosti pacijenta. Meutim, ako drugi projiciraju svoje vrijednosti na pacijenta, moæe doÊi do odstupanja i do subjektivne pristranosti. Npr. najveÊi dio kroniËno bolesnih smatra svoju kvalitetu æivota mnogo boljom nego njihova rodbina ili lijeËnici. Pravna pitanja LijeËnici moraju biti upoznati sa znaËajnim dræavnim zakonima koji se odnose na pacijente bez sposobnosti donoπenja odluka. Neke savezne dræave dozvoljavaju obustavu tretmana za odræavanja na æivotu, samo ako je pacijent dao unaprijed pismene upute ili veoma specifiËne usmene upute. Problemi Moæe doÊi do nesporazuma izmeu potencijalnih zastupnika ili izmeu lijeËnika i zastupnika. LijeËnici trebaju svakoga podsjetiti da zasniva odluke na temelju onoga πto bi sam pacijent æelio, a ne na. Konzultacije s bolniËkim etiËkim odborom ili s drugim lijeËnikom Ëesto pomaæu u rjeπavanju sporova. Takve konzultacije takoer dobro dou kad pacijenti nemaju zastupnika i kada nisu dali upute unaprijed. Sudovima se treba obratiti samo u sluËajevima kada se nesporazumi ne mogu rjeπiti u kliniËkom ambijentu.

ODLUKE O INTERVENCIJAMA ZA ODRÆAVANJE NA ÆIVOTU Medicinska tehnologija moæe ne samo spaπavati æivote, ona takoer moæe prolongirati proces umiranja ili biti pacijentu nametnuta protiv njegovih æelja. Kompetentni, obavijeπteni pacijenti mogu odbiti intervencije za odræavanje na æivotu. Takve se intervencije mogu ne pruæiti bolesnicima koji nemaju sposobnost donoπenja odluka, na osnovi unaprijed danih uputa ili na osnovi odluka mjerodavnih zastupnika. Pacijenti ne moraju biti terminalno bolesni ili komatozni. Prema sudskim presudama nepristajanje na intervencije odræavanja na æivotu nije ni samoubojstvo niti ubojstvo. VARLJIV KRITERIJI Ljudi obiËno prave distinkcije koje su intuitivno vjerodostojne ali se pokaæu kao neodræive pri jednoj temeljitoj analizi. Izvanredna i uobiËajena njega Neki su lijeËnici voljni izostaviti “izvanredne” ili “herojske” intervencije, kao πto su kirurπki zahvati, mehaniËka ventilacija ili dijaliza, ali inzistiraju na pruæanju “uobiËajenih” intervencija, kao πto su antibiotici, intravenske tekuÊine ili sonde za hranjenje. Meutim, ovo razlikovanje nije logiËno. Sve medicinske intervencije ukljuËuju oboje, i rizike i dobrobiti. Svaka se intervencija moæe uskratiti, ako optereÊenja za pojedinog pacijenta premaπuju dobrobit. Obustavljanje i nepruæanje intervencija Mnogi se ljudi osjeÊaju odgovornijima za smrt pacijenta ako obustave intervenciju nego ako je uopÊe nisu pruæili. Nesklonost ka obustavljanju intervencije je Ëinjenica koju trebamo prihvatiti. Meutim, izmeu ova dva postupka nema nikakve logiËne distinkcije. Razlozi koji opravdavaju nepruæanje intervencije takoer opravdavaju njeno obustavljanje, a nakon otpoËimanja zahvata mogu se pojaviti dodatni razlozi: intervencija se moæe pokazati neuspjeπnom ili mogu biti dostupne nove informacije o bolesnikovim æeljama i opÊem stanju. Pacijenti i njihovi zastupnici mogu zahtijevati da se potencijalno ne zapoËinju ako se kasnije neÊe moÊi obustaviti. ZAHTJEVI PROTIV REANIMIRANJA (“DNR“; “do not resuscitate“) Poπto se kardiopulmonalna reanimacija (CPR) mora otpoËeti iznenada, odluku treba li je pruæiti valja unaprijed raspraviti. CPR moæe ljude povratiti u krepak æivot, ali moæe takoer poremetiti mirnu smrt, nadasve onu koja se oËekuje. U bolnicama samo 14% pacijenata podvrgnutih reanimaciji preæivi taj postupak i napusti bolnicu; postotak je joπ manji u nekim podskupinama. U standardnoj praksi CPR se otpoËme ukoliko nije izdata naredba DNR. Kako bi se izbjegli nesporazumi, DNR naredbe moraju biti pismene, a ne usmene. DNR zahtjevi su primjereni ako ih postavlja pacijent ili njegov zastupnik ili ako bi CPR bio uzaludan. “Slow” ili “show” formulacije (tj. provoenje usporene ili prividne reanimacije), kojim se samo oponaπa CPR varljive su i zbog toga neprihvatljive. Strogo uzevπi, DNR nalog samo znaËi kako se CPR neÊe pruæiti. Bojazni kako DNR zahtjevi mogu prouzrokovati neprimjereno ustezanje ostale njege moraju se razjasniti izmeu Ëlanova zdravstvenog tima. ASISTIRANO SAMOUBOJSTVO I AKTIVNA EUTANAZIJA Zastupnici ovih kontroverznih Ëinova vjeruju da kompetentni, termi-

nalno bolesni pacijenti trebaju imati kontrolu nad zavrπavanjem æivota i kako im lijeËnici trebaju pomoÊi da okonËaju svoje muke. Protivnici tvrde da je æivot svet, da se patnje obiËno mogu ublaæiti na druge naËine, kako su zloupotrebe neizbjeæne i takove akcije izvan lijeËniku primjerene uloge, a da sadaπnje zabrane trebaju ostati na snazi. Ma kakvi bili njihovi pogledi, lijeËnici trebaju odgovoriti na pitanje bolesnika s paænjom i razumijevanjem, a dodatne probleme kao πto su neprestane patnje, gubljenje kontrole i depresija, moraju primjereno razmotriti. Patnje se mogu efikasnije olakπati, a bolesnici mogu povuÊi svoje zahtjeve za ovim aktima. Pacijente treba uvjeravati da im intervencije za odræavanje na æivotu neÊe biti nametnute ptotiv njihove volje. NJEGA UMIRU∆IH PACIJENATA Olakπavanje bolova u terminalnim bolestima i ublaæavanje dispneje kad bolesnici odbiju mehaniËku ventilaciju podiæe njihov komfor i dostojanstvo. ProvodeÊi vrijeme s umiruÊim pacijentima, sluπajuÊi ih i obraÊajuÊi paænju njihovim psiholoπkim tjeskobama mogu im se olakπati patnje. U nekim sluËajevima, ublaæavanje simptoma moæe zahtijevati takve doze narkotika ili sedativa koje mogu priguπiti respiracijsku funkciju i pospjeπiti smrt. Davanje takvih doza treba razlikovati od aktivne eutanazije i etiËki je primjereno ako manje doze nisu uspjele olakπati patnje.

IZBJEGAVANJE SUKOBA INTERESA Djelovanje u najboljim interesima pacijenta moæe se sukobiti s probitkom lijeËnika ili s probicima treÊih osoba npr., osiguratelja. EtiËki je ideal dræati interese pacijenta iznad svih ostalih interesa. InaËe, lijeËnici krπe povjerljivu duænost prema pacijentima i podrivaju vjeru u profesiju. FINANCIJSKI PODSTICAJI U odreenim zdravstveno-ekonomskim sustavima lijeËnici primarne zaπtite mogu sluæiti kao vratari koji filtriraju hospitalizacije i upuÊivanje specijalistima pa mogu biti financijski odgovorni za troπkove. Takvi aranæmani trebaju pacijentima biti jasni. EtiËka je naime bojazan da lijeËnici mogu ustegnuti korisnu njegu kako bi kontrolirali troπkove. Naprotiv, kad lijeËnici dobivaju refundaciju za svoje usluge ili kad oni upuÊuju pacijente na obradu u ustanove u Ëiju su opremu sami investirali, motivirani su pruæati viπe nego πto je potrebno. Bez obzira na financijski poticaj, lijeËnici trebaju preporuËiti onoliko dostupne zaπtite koliko je u najboljim interesima pacijenata—ni manje ni viπe. DAROVI FARMACEUTSKIH TVRTKI LijeËnici Ëesto dobivaju poklone, od nalivpera i notesa do raskoπnih provoda. Neki se ljudi boje da bilo koji poklon od proizvoaËa lijekova moæe umanjiti objektivno rasuivanje. LijeËnici pak mogu potcjenjivati utjecaj komercijalnih informacija na njihove odluke o lijeËenju. ©tetna moæe biti Ëak i pomisao naklonosti ili sukoba interesa. PrimajuÊi poklone od proizvoaËa lijekova, lijeËnici mogu doprinjeti veÊim cijenama lijekova, koje konaËno moraju platiti pacijenti. PROFESIONALNI RIZICI Neki zdravstveni djelatnici, bojeÊi se fatalnih profesionalnih infekcija, odbijaju njegovati osobe inficirane virusom humane imunodeficijencije (HIV) ili s multirezistentnom tuberkulozom. Takva strahovanja za osobnu sigurnost treba uzeti u obzir i razmotriti. Zdravstvene ustanove trebaju umanjiti profesionalne rizike primjerenom podukom, opremom i nadzorom. Profesionalne organizacije propisuju lijeËnicima pruæanje primjerenih usluga unutar njihovih kompetencija bez obzira na osobne rizike. Antidiskriminacijski zakoni takoer mogu traæiti ugovore o zapoπljavanju s klauzulom o obvezatnom pruæanju zdravstvene zaπtite takvim osobama. POGRE©KE U kliniËkoj medicini grjeπke su neizbjeæne. One mogu ozbiljno povrijediti pacijenta ili iziskivati znatne izmjene lijeËenja. LijeËnici i studenti se Ëesto boje da bi otkrivanje takvih grjeπaka moglo πkoditi njihovim karijerama ili poveÊati njihovu zakonsku odgovornost. Meutim, bez otkrivanja grjeπke pacijenti i njihovi zastupnici ne mogu razumjeti kliniËku situaciju i donijeti valjane odluke o daljnjoj njezi. Isto tako, predpostavljeni lijeËnici trebaju znati za pogreπke mlaih kolega i studenata, kako bi mogli pruæiti optimalnu njegu i kako bi im pomogli da bolje ovladaju gradivom. IZBJEGAVANJE LAÆNOG PRIKAZIVANJA Pacijenti mogu traæiti od lijeËnika laæni prikaz njihovog stanja kako bi ostvarili dobrobiti kao osiguranje ili invaliditet. Dok lijeËnici, razumljivo, æele pomoÊi pacijentima oni imaju isto tako jake obveze prema treÊim osobama koje se oslanjaju na dobivene podatke, i prema ostalim ljudima koji onda trebaju plaÊati veÊe premije ili poreze. Laæno prikazivanje osim toga vrijea integritet lijeËnika. Laæno prikazivanje stanja moæe biti izazov i za studente i specijaliste. Edukacijske aktivnosti, kao πto je uËenje invazivnih postupaka, moæe predstavljati neugodnost ili Ëak rizik za pacijenta. Neki bolesnici odbijaju da na njima uËe mlai kolege. Kako bi se poboljπala kooperacijskost pacijenata, studenti se mogu predstaviti kao lijeËnici ili se iskustvo

SADRZAJ KAZALO KOLOR ATLASI UVOD

3. BOLESNIK I BOLEST: UTJECAJ DEMOGRAFSKH »IMBENIKA

specijalizanta u invazivnom postupku moæe laæno predstaviti. EtiËki je poæeljnije uvjeriti pacijente da sudjeluju u nastavnim programima, dajuÊi im opπirnije informacije, naroËito o strogom nadgledanju studenata. NEETI»KO PONA©ANJE DRUGIH Studenti i odjeljni lijeËnici mogu opaziti flagrantno neetiËko ponaπanje drugih koje ozbiljno povreuje pacijente. Ispunjavanje etiËke duænosti zaπtite pacijenata moæe u takvim sluËajevima izazvati osvetu onih koji su optuæeni za prijestup. Rasprava o tim dilemama s blagonaklonim starijim lijeËnikom ili s etiËkim odborom, moæe pomoÊi mlaim kolegama u provjeri njihovog tumaËenja situacije i u dobivanju savjeta i podrπke.

DODATNA ETI»KA PITANJA »UVANJE LIJE»NI»KE TAJNE »uvanjem povjerljivosti medicinskih podataka poπtiva se autonomija i privatnost bolesnika, ohrabruje ih se da traæe lijeËenje i otvoreno govore o svojim problemima i sprjeËava se diskriminacija. LijeËnici se moraju paziti od neopreznog krπenja povjerenja, govoreÊi npr., o pacijentima u liftovima. »uvanje lijeËniËke tajne nije apsolutno pravilo. Zakon moæe traæiti od lijeËnika njeno krπenje radi zaπtite treÊih osoba. LijeËnici moraju upozoriti osobe kojima duπevni bolesnici prijete ozbiljnim fiziËkim nasiljem i prijaviti javnim zdravstvenim sluæbama osobe sa specifiËnim oboljenjima, kao πto su tuberkuloza ili sifilis. PRAVEDNA RASPODJELA RESURSA Raspodjela sredstava zdravstvene zaπtite je neizbjeæna. Neki lijeËnici pokuπavaju kontrolirati troπkove racionaliziranjem skrbi uz bolesniËki krevet. Takvo racionaliziranje pojedinih lijeËnika moæe biti nedosljedno, diskriminacijsko i neuËinkovito. Idealno, odluke o usmjeravanju ograniËenih sredstava trebale bi se donositi u sklopu javne politike, uz sudjelovanje lijeËnika. Uz bolesniËki krevet, lijeËnici bi trebali obiËno djelovati kao pacijentovi advokati unutar ograniËenja koja postavlja druπtvo i ispravna praksa. Meutim, u nekim sluËajevima dva pacijenta mogu konkurirati za iste ograniËene resurse, kao πto je vrijeme lijeËnika ili krevet u intenzivnoj skrbi. Tada, lijeËnici trebaju racionalizirati svoje vrijeme i resurse prema medicinskim potrebama pacijenata i prema vjerojatnosti dobrobiti. POMO∆ PRI RJE©AVANJU ETI»KIH PITANJA Raspravljanje o zbunjujuÊim moralnim pitanjima s drugim Ëlanovima tima, s kolegama i s bolniËkim etiËkim odborom, Ëesto ih pojaπnjava i sugerira naËine kako poboljπati komuniciranje i kako se nositi s jakim emocijama. Kad se bore s teπkim etiËkim pitanjima, lijeËnicima valja ponovno vrednovati svoja osnovna uvjerenja, tolerirati neizvjesnost i saËuvati svoj integritet uz respektiranje miπljenja drugih.

LITERATURA AMERICAN COLLEGE OF PHYSICIANS: American College of Physicians Ethics Manual. Ann Intern Med, 117:947, 1992 APPELBAUM PS i sur.: Informed Consent: Legal Theory and Clinical Practice. New York, Oxford University, 1987 BUCHANAN AE, BROCK DW: Deciding for Others. Cambridge, Cambridge University, 1989 EMERGENCY CARDIAC CARE COMMITTEE AND SUBCOMITTEES, AMERICAN HEART ASSOCIATION: Guidelines for cardiopulmonary resuscitation and emergency cardiac care, VIII: Ethical considerations in resuscitation. JAMA 268:2282, 1992 LO B: Resolving Ethical Dilemmas in Adult Medicine. Baltimore, Wiliams & Wilkins, 1993, in press JONSEN AR i sur.: Clinical Ethics, 3d ed. New York, Macmillan, 1991 PELLEGRINO ED: The metamorphosis of medical ethics—A 30-year retrospective. JAMA 269:1158, 1993 PRESIDENT’S COMMISSION FOR THE STUDY OF ETHICAL PROBLEMS IN MEDICINE AND BIOMEDICAL AND BEHAVIORAL RESEARCH: Deciding to Forego Life-sustaining Treatment. Washington, U. S. Government Printing Office, 1983

9

3. BOLESNIK I BOLEST: UTJECAJ DEMOGRAFSKIH »IMBENIKA EUGENE BRAUNWALD / JEAN D. WILSON Zvonko Rumboldt / Æeljko IvanËeviÊ Ogromne raznolikosti ljudske vrste duboko utjeËu na osjetljivost, kao i na uËestalost i na kliniËku manifestaciju bolesti. Glavne komponente ove raznolikosti su dob, spol, seksualna orijentacija, genetsko nasljee, geografski, etniËki i kulturoloπki Ëimbenici. Boljom spoznajom o tome kako ovi demografski Ëimbenici utjeËu na bolest, moramo ih sve viπe uzimati u obzir u procjenjivanju i u lijeËenju pojedinog pacijenta. DOB Kako se bioloπke karakteristike i kliniËke manifestacije bolesti znatno razlikuju u djece i u odraslih, u 19. stoljeÊu razvila se odvojena grana medicine—pedijatrija, koja se usredotoËava na leijeËenje mladih. Isto tako, razvile su se subspecijalosti adolescentne medicine i gerijatrije, koje se bave jedinstvenim problemima pacijenata s dva kraja dobnog spektra. O bioloπkim, medicinskim i socioloπkim karakteristikama osoba koje spadaju u ove dvije starosne skupine raspravlja se u poglavljima 7. i 8. Meutim, vaæno je uvidjeti kako dob moæe utjecati na uËestalost bolesti Ëak i unutar odrasle dobne skupine. Npr. tumor testisa u Ëovjeka dvadesetih godina najvjerojatnije Êe biti neseminomatozni germinom, dok je u Ëovjeka Ëetrdesetih godina seminom najuËestaliji tumor testisa. Isto tako, simptomi uretralne opstrukcije (disurija, tenezmi, polakisurija) u mladog su Ëovjeka vjerojatno prouzrokovani zaraznim agensima ili uretralnim uzrocima, dok su u πezdesetgodiπnjaka glavni uzrok takvih simptoma oboljenja prostate. Pojava rekurentnih unilateralnih glavobolja u mlade æene vjerojatno upuÊuje na migrenu, dok pojava novih glavobolja nakon 50. godine iziskuje iskljuËivanje opasnog uzroka kao πto je tumor mozga. SPOL Premda najveÊi broj bolesti zahvaÊa i muπkarce i æene, postoje znaËajni izuzeci. Po definiciji, poremeÊaji koji su povezani s reproduktivnim traktom pojavljuju se samo u jednog spola. Neke druge bolesti, kao karcinom dojke, rijetko se pojavljuju u muπkaraca, dok su recesivni poremeÊaji povezani s X kromosomom, kao hemofilija i Duchenneova miπiÊna distrofija neusporedivo ËeπÊi u muπkaraca. Mnogo stanja se obiËno susreÊe u oba spola, ali predominiraju ili su teæa u jednog ili u drugog spola. Primjeri ukljuËuju πeÊernu bolest, bolesti vezivnog tkiva, anemiju zbog pomanjkanja æeljeza i osteoporozu u æena, a koronarnu aterosklerozu mladih i srednjovjeËnih, te giht u muπkaraca svih starosnih skupina. Najvaænije bolesti koje se pojavljuju u æena i drugi aspekti zdravlja æena raspravljeni su u poglavlju 5. SEKSUALNA ORJENTACIJA Neke bolesti su mnogo ËeπÊe u odraslim skupinama muπkaraca, ovisno o njihovoj seksualnoj orjentaciji i o njihovim aktivnostima. Ovo nadasve vrijedi za spolne zarazne bolesti. Npr., u homoseksualaca je mnogo veÊa uËestalost AIDS-a, goroneje i sifilisa nego u heteroseksualaca. Hepatitis B infekcija, koja se moæe spolno prenijeti, takoer je ËeπÊa u muπkaraca homoseksualaca koji nisu iv. ovisnici, nego u heteroseksualaca koji isto tako ne uzimaju intravenske droge. Kolitis kojeg prouzrokuju raznorazni paraziti (“gay bowel syndrome”) i karcinomi anusa i orofarinksa, pojavljuju se s veÊom uËestaloπÊu u homoseksualaca. Veliki broj seksualnih partnera i priroda spolnih odnosa u nekih homoseksualaca, a ne homoseksualnost sama po sebi, odgovorni su za incidenciju i prevalenciju. GENETSKO NASLJE–E Dok je samo mali dio ozbiljnih bolesti rezultat kromosomskih poremeÊaja (tabl. 62-1) ili obiËnog Mendeljevog nasljeivanja (tabl. 60-3), mnoge vaæne kroniËne bolesti odraslih— koronarna arterijska bolest, hipertenzija, dijabetes, mnogi oblici bolesti πtitnjaËe, epilepsija, shizofrenija i maniËno-depresivna psihoza—proizlaze iz interakcije mutacija na razliËitim kromosomskim lokusima i okoliπnih Ëimbenika (tabl. 60-5). Zbog toga, Ëesto je bitno saznati detaljnu obiteljsku anamnezu, koja se Ëesto nadopunjuje fizikalnim i laboratorijskim ispitivanjima, a katkada i specijalnim genetskim testiranjem. Obiteljska anamneza je posebno vaæna u dva sluËaja. Prvi sluËaj je situacija kada smo suoËeni s rijetkim ili zbunjujuÊim simptomima i znakovima pri Ëemu bi znanje o oboljelim Ëlanovima obitelji sa sliËnim problemima ili s anamnezom krvne srodnosti, moglo pruæiti pokazatelje koji bi pomogli u postavljanju specifiËne dijagnoze. Istaknuti primjer je rani poËetak demencije zbog familijarne Alzheimerove bolesti. Drugi sluËaj je kad uobiËajeni poremeÊaji nastaju u neuobiËajenim kombinacijama ili u neprimjerenim situacijama, u kojima pozitivna obiteljska anamneza moæe ukazati na uroene greπke metabolizma, npr., u pacijenta s preuranjenom aterosklerozom ili neobiËnom perifernom neuropatijom (obiteljska amiloidna polineurpatija). Katkad zato valja

SADRZAJ KAZALO KOLOR ATLASI UVOD

10

1. DIO

UVOD U KLINI»KU MEDICINU

proπiriti obradu na Ëlanove bolesnikove obitelji. O genetskoj osnovi bolesti raspravlja se u poglavljima 60 do 65. GEOGRAFIJA Zemljopis utjeËe na bolest barem dvojako. Do odreenih poremeÊaja dolazi samo u osoba koje su boravile duæe vrijeme u specifiËnim podruËjima. Npr., manjak joda (i posljediËna guπavost) javlja se preteæno u predjelima nekoÊ pokrivenim ledenjacima, a sindromi toksiËnih otpada obiËno nastaju dugim boravkom u predjelu koji je izloæen kemijskim toksinima; pojava pluÊne hipertenzije vjerojatnija je u ljudi koji borave na velikim visinama; sarkoidoza je uobiËajenija u stanovnika zimzelenog pojasa u juænim Sjedinjenim Dræavama, dok je multipla skleroza ËeπÊa u umjerenim klimama. Neke zarazne bolesti takoer se primarno pojavljuju u ljudi koji su duæe boravili u specifiËnim podruËjima. Melioidoza, lepra, liπmanijaza, Chagasova bolest i filarijaza javljaju se u takvih osoba. Druge zarazne bolesti mogu se pojaviti u osoba sa samo prolaznim, ali dobro definiranim izlaganjima u endemskim podruËjima, premda od njih joπ uvijek pate primarno domaÊe populacije. Malarija, kolera, kokcidioidomikoza, histoplazmoza, amebijaza, razni tipovi konjskog encefalitisa i druge insektima prenoπene virusne infekcije, obiËno se pojavljuju u ljudi s prepoznatljivim geografskim izlaganjima. U doba uËestalih meunarodnih putovanja, smjeπtaja prognanika, i izbjeglica, te useljavanja, diferencijalna dijagnoza mora obuhvaÊati πiroki raspon bolesti ranije nepoznatih u visoko razvijenim zemljama. Pacijente useljenike je uvijek primjereno ispitati o izlaganju endemskim bolestima, premda mogu imati iste one bolesti od kojih pate siromaπni u Sjedinjenim Dræavama, ukljuËujuÊi tuberkulozu, AIDS, druge spolno prenosive i kroniËne pluÊne bolesti. ETNI»KO PODRIJETLO Etnicitet takoer ima vaæan utjecaj na manifestiranje bolesti. UnatoË velikim razlikama meu ljudima istog etniËkog podrijetla, oni dijele mnoge zajedniËke gene. Na tablici 60-1 navedeni su primjeri obiËno (mendeljski) nasljednih bolesti na koje nailazimo s poveÊanom uËestaloπÊu u raznih etniËkih skupina. Pored genetskih utjecaja, osobe sa sliËnim etniËkim podrijetlom dijele kulturoloπke, nutritivne, okolinske, ekonomske i socijalne karakteristike koje utjeËu na bolesti. (O utjecaju socijalnih Ëimbenika na bolest raspravlja se u pogl. 3). S izuzetkom recesivno nasljednih bolesti, kao πto su hemoglobinopatije ili manjak glukoza-6-fosfatne dehidrogenaze (G6PD), Ëesto je teπko odrediti relativnu vaænost nasljea i okoliπa u profilu bolesti osoba istog etniËkog podrijetla. IduÊi odlomci se usredotoËuju na nekoliko primjera kako etniËko nasljee moæe utjecati na rizik, incidenciju i manifestacije bolesti. Hematoloπki poremeÊaji Anemija srpastih stanica i druge hemoglobinopatije pojavljuju se gotovo iskljuËivo u osoba koje imaju afriËke, arapske, indijske, grËke i talijanske pretke. Beta talasemija se pojavljuje u potomaka osoba iz Mediteranskog bazena, Centralne Afrike, Azije i dijelova Indije. Tri su glavna oblika manjka G6PD (pogl. 307): jedan se pojavljuje primarno u Crnaca Ëije je podrijetlo iz Centralne Azije, drugi se pojavljuje primarno u seferdskih Æidova i u ostalih naroda iz istoËnog Mediterana, dok se na treÊi nailazi u Kineza. Hipertenzija Podeπena prema starosnim skupinama, prevalencija hipertenzije meu Afro-Amerikancima je Ëetiri puta veÊa nego meu bijelcima, a u najviπu stopu pokazuje meu crnim æenama. Ova visoka uËestalost je praÊena sa sliËnom stopom kroniËnog zatajenja bubrega, koje opet dovodi do sekundarne hipertenzije. Afro-Amerikanci su skloni ka hipertenziji s niskim reninom, uveÊanim volumenom plazme i jaËim odgovorom na diuretike. Mehanizam ove hipertenzije nije jasan. Meutim, moæe biti povezan sa selektivnim odabirom onih koji su mogli saËuvati natrij u uvjetima ograniËene dostupnosti soli, Ëiji potomci, koji sada imaju puno bogatiji unos natrija, nastavljaju zadræavati sol. Naprotiv, hipertenzija (kao i koronarna bolest, o kojoj se raspravlja kasnije) je neuobiËajena meu crncima koji æive u ruralnoj Africi. Okolinski Ëimbenici mogu takoer imati ulogu u patogenezi hipertenzije u crnaca jer visoki stupanj socijalnog stresa, nestabilnosti i profesionalne nesigurnosti mogu pogorπati hipertenziju. Druge etniËke razlike u kontroli arterijskog tlaka ukljuËuju vezu izmeu rezistencije na inzulin ili hiperinzulinemije i hipertenzije u bijelaca, ali ne u crnaca ili u Pima Indijanaca, gdje je hiperinzulinemija vrlo Ëesta. Cerebrovaskularne komplikacije hipertenzije (nadasve intercerebralno krvarenje) uËestalije su u Afro-Amerikanaca nego u ostalim etniËkim skupinama. ©eÊerna bolest Prevalencija dijabetesa neovisnog o inzulinu dvostruko je veÊa u Afro-Amerikanaca i u Indijanaca nego u bijelaca. Posebno je visoka u Pima Indijanaca, od kojih pribliæno polovica dobije ovu bolest kada dosegne dob od 35 godina. Ova prevalencija je naglo narasla za vrijeme zadnjih 30 godina i prati izgleda gojaznosti u ovoj populaciji. S druge strane, dijabetes ovisan o inzulinu, rjee se pojavljuje u Afro-Amerikanaca nego u bijelaca, a joπ rjee u crnaca roenih i nastanjenih u Africi. Koronarna i cerebralna arterijska bolest Stope smrtnosti od moædanog udara i iznenadne smrti po dobnim skupinama, veÊe su za

crnce nego za bijelce u SAD; stope simptomatske koronarne bolesti takoer su veÊe za crne nego za bijele æene. Takve rasne razlike vjerojatno su povezane sa spomenutom veÊom uËestalosti hipertenzije i dijabetesa meu Afro-Amerikancima, jer su obje bolesti riziËni Ëimbenici koronarne i cerebralne ateroskleroze. Ove razlike takoer mogu biti povezane s kulturoloπkim Ëimbenicima, kao πto je visoka prevalencija gojaznosti u Afro-AmeriËkih æena. Zaista, koronarna arterijska bolest je vrlo rijetka u juæno-afriËkih crnaca, koji su mrπavi u tom smislu zaπtiÊeni ishranom siromaπnom mastima i natrijem. Koronarna bolest je takoer rjea u Azijata nego u bijelih Amerikanaca, i to nadasve u Azijata koji æive u svojim vlastitim zemljama, vjerojatno zbog toga πto imaju niæe razine ukupnog kolesterola i lipoproteina niske gustoÊe. Neoplazme Karcinom je opÊenito neπto uËestaliji u crnaca nego u bijelaca u SAD. Posebno su Ëeste smrti Afro-Amerikanaca prouzrokovane karcinomom jednjaka, guπteraËe, pluÊa, cerviksa i prostate. Neke od ovih varijacija mogu biti povezane s razliËitostima u puπenju, ishrani i konzumiranju alkohola. Meutim, kada se uzme u obzir stadij bolesti u vrijeme dijagnoze, meurasne se razlike smanjuju. Hepatocelularni karcinom se pojavljuje ËeπÊe u Kineza i jugoistoËnih Azijata i onih koji æive u saharskom dijelu Africi, dok je rak debelog crijeva, dojke i prostate manje uobiËajeni u Azijata nego u bijelih Amerikanaca. Tuberkuloza I prevalencija i incidencija tuberkuloze pribliæno su dva puta veÊe u crnaca nego u bijelaca. U poËetku su se ove razlike pripisivale stambenoj prenatrpanosti, loπoj ishrani i drugim posljedicama bijede. Meutim, Ëinjenica da Êe se crnci dva puta ËeπÊe zaraziti nego bijelci kada su izloæeni M. tuberculosis pod istim uvjetima, npr. u zatvorima i bolnicama, pokazuje kako i genetski Ëimbenici tu imaju ulogu—moæda dominantnu. U skladu s ovim konceptom, bacili tuberkuloze rastu bræe u makrofagima uzetim od crnaca nego u onima uzetim od bijelaca. Osteoporoza I osteoporoza i jedna od njenih glavnih komplikacija, fraktura kraljeπaka, javljaju se ËeπÊe u æena nego u muπkaraca i ËeπÊe u bijelih nego u crnih æena. Potonja su zapaæanja u vezi s gustoÊom kostiju, koja je veÊa u crnih (i Polinezijskih) nego u bijelih æena. Ove se razlike mogu djelomiËno objasniti, hormonalnim i metaboliËkim promjenama do kojih dolazi za vrijeme puberteta, kad u crnkinja dolazi do znatnog poveÊanja koπtane gustoÊe kraljeπaka, πto nije sluËaj u bjelkinja. Nasuprot tome, u Azijata je gustoÊa kostiju manja nego u bijelaca. Gastrointestinalni poremeÊaji I karcinom i ciroza se pojavljuju ËeπÊe u Hispanaca nego bijelaca; πto moæe biti povezano s veÊom uËestaloπÊu alkoholizma u prvih. Intolerancija laktoze je ËeπÊa u Afrikanaca, Afro-Amerikanaca, Azijata i Meksikanaca nego u bijelaca. Epizode peritonitisa, glavne manifestacije familijarne Mediteranske groznice, pojavljuju se dominantno u osoba Sefardsko æidovskog, Armenskog i Arapskog podrijetla. Upalna bolest crijeva je ËeπÊa u æidovskoj populaciji. Artritis i poremeÊaji vezivnog tkiva Poπto se na histokompatibilni antigen HLA-B27 nalazi ËeπÊe u bijelih populacija, poremeÊaji koji su povezani s ovim antigenom, kao πto su ankilozirajuÊi spondilitis i Reiterov sindrom, prevalentniji su meu bijelcima. Naprotiv, sistemni lupus erithematodes i polimiozitis, ËeπÊi su i teæi u crnaca. ZAKLJU»CI Primjereno razumijevanje i razmatranje demografskih i etniËkih Ëimbenika u pojedinih pacijenata je vaæno dijagnostiËki i terapijski. Kako medicinska praksa i poslijediplomsko obrazovanje lijeËnika postaju visoko specijalizirani, razmatranje ovih Ëimbenika se Ëesto zanemaruje. ©iroki vidokrug konteksta bolesti je zato lijeËniku neobiËno vaæan.

LITERATURA BOWMAN JE, MURRAY RF JR: Genetic Variation and Disorders in Peoples of African Origin. Baltimore, Johns Hopkins University, 1990 CRUICKSHANK JK, BEEVERS DG: Ethnic Factors in Health and Disease. Boston, Wright, 1989 FRASER PA: Epidemiology of rheumatic diseases in selected non-European populations. PJ Maddison i sur. u Oxford Textbook of Rheumatology. Oxford, Oxford University Press1993. KEIL JE i sur.: Mortality rates and risk factors for coronary disease in black as compared with white men and women. N Engl J Med 329:73, 1993 LEIGH H, REISER MF: The Patient: Biological, Psychological and Social Dimensions of Medical Practice, 3. izd. New York, Plenum, 1992 Report of the Secretary’s Task Force on Black and Minority Health. U. S. Department of Health and Human Services, vol. I, Executive Summary. Washington DC, 1985

SADRZAJ KAZALO KOLOR ATLASI UVOD

11

4. UTJECAJ SOCIJALNIH »IMBENIKA NA BOLEST

TABLICA 4-1 Godine oËekivanog æivotnog vijeka pri porodu, po rasi i spolu, SAD 1900. -1989.

4. UTJECAJ SOCIJALNIH »IMBENIKA NA BOLEST

Bijelci

VIRGINIA L. ERNSTER Zvonko Rumboldt / Æeljko IvanËeviÊ Postoje znatne razlike u zdravlju izmeu raznih podgrupa populacije, a socijalni Ëimbenici su glavne odrednice uËestalosti bolesti i odræavanja na æivotu. U πirem smislu, socijalni Ëimbenici ukljuËuju socioekonomski status, kulturu i akulturaciju, religiju i psihosocijalne odrednice (npr. æivotne zgode, socijalna mobilnost druπtveni odnosi), kao i one okoliπne aspekte koji su rezultat ljudske djelatnosti. Ovdje Êemo se usredotoËiti na utjecaj socioekonomskog statusa (SES) i rasno-etniËkih Ëimbenika na indikatore zdravlja u SAD. Premda pojedini lijeËnici imaju ograniËen utjecaj na socijalne uvjete pacijenata, vaæno je priznati ulogu SES-a i rasno-etniËkih Ëimbenika u odreivanju okolinskih uvjeta, riziËnih faktora ponaπanja, dostupnosti zdravstvene sluæbe i poπtivanja lijeËniËkih preporuka, buduÊi da svi oni bitno utjeËu na etiologiju i prognozu bolesti. KljuËne toËke ovog poglavlja su: (1.) da je u ovom stoljeÊu doπlo do velikog smanjenja pomora i pobola uz produæenje oËekivanog æivotnog vijeka; (2.) da su pojedinci koji imaju niæi SES podloæni veÊem pobolu i pomoru nego pojedinci s viπim SESom; (3.) da se razlike u uËestalosti bolesti i preæivljavanju u rasno-etniËkim skupinama znatno umanjuju ili potpuno nestaju kad je SES kontroliran; i (4.) da Ëimbenici riziËnog ponaπanja igraju veliku ulogu u etiologiji bolesti ali ne objaπnjavaju potpuno razlike u prevalenciji bolesti kroz SES i rasne skupine. POBOLJ©ANJA SMRTNOSTI I DUGOVJE»NOSTI Godine l990. pribliæno oËekivani æivotni vijek pri roenju u SAD iznosio je 47 godina za bijele muπkarce, 49 godina za bijele æene, 32 godine za crne muπkarce i 34 godine za crne æene. Za manje od stoljeÊa, te brojke su se poveÊale blizu 60% za bijelce i udvostruËile za crnce. U 1989. godini prosjeËni æivotni vijek pri roenju raËunao se na oko 73 i 79 godina, za bijele muπkarce i æene, a oko 65 i 74 godine za crne muπkarce i æene (tabl. 4-1). Ova poveÊanja oËekivanog æivotnog vijeka rezultat su pada stopa smrtnosti po dobnim skupinama (sl. 4-1). Poboljπani okoliπni uvjeti u prvoj polovici naπeg stoljeÊa doveli su do pada zaraznih bolesti i rezultirali su manjim stopama smrtnosti u najranijim godinama æivota i u ranom djetinjstvu. Smrtnost dojenËadi nastavila je padati zbog poboljπane zdravstvene njege; izmeu 1950. i 1989. godine ona je pala sa 27 na 8 u 1000 poroda meu bijelcima i sa 44 na 18 u 1000 poroda meu crncima. Jednostavno reËeno, na poËetku stoljeÊa 30% djece je umiralo prije 5. godine, a danas je to sluËaj u samo 2%. Od sredine 60-ih godina, veÊi dio opadanja smrtnosti zahvaljujemo manjem broju ljudi koji umiru od kardiovaskularnih bolesti i moædane kapi, Ëemu podlijeæu nadasve starije dobne skupine. Od 1970. godine je smrtnost od kardiovaskularnih bolesti po dobnim skupinama pala za viπe od 40%; samo izmeu 1980. i 1988. godine smrtnost od ishemijske bolesti srca pala je za 24% u populaciji starijoj od 35 godina—sa 588 na 449 po 100.000. Dok se oËekivani æivotni vijek pri porodu povisio za 8% izmeu 1950. i 1980. godine oËekivani se æivotni vijek u 45-oj godini starosti povisio za 12%. U 1988. god. je 12% populacije SAD bilo starije od 65 godina, dok je takvih 1900. bilo samo 4%. Premda su sveopÊi trendovi pozitivni, doπlo je do usporavanja u porastu oËekivanog æivotnog vijeka u crnaca u usporedbi s porastom u

Crnci

Muπkarci

Æene

Muπkarci

Æene

1900

46,6

48,7

32,5

33,5

1940

62,1

66,6

-

-

1950

66,5

72,2

58,9

62,7

1960

67,4

74,1

60,7

65,9

1970

68,0

75,6

60,0

68,3

1980

70,7

78,1

63,8

72,5

1987

72,2

78,9

65,2

73,6

1988

72,3

78,9

64,9

73,4

1989

72,7

79,2

64,8

73,5

IZVOR: U. S. Department of Health and Human Services: Advance report of final mortality statistics, 1989. CDC Monthly Vital Statistics Report 40:1, 1992. U. S. Department of Health and Human Services: Health United States and Prevention Profile 1989. DHHS Pub No (PHS) 90-1232, Hyattsville, MD, 1990.

bijelaca sredinom 1980-ih godina, a joπ i dalje ostaje razlika u oËekivanom æivotnom vijeku izmeu crnaca i bijelaca, kao i dvostruko veÊe stope dojenaËke smrtnosti u crnaca. Razlika u oËekivanom æivotnom vijeku izmeu muπkaraca i æena se tijekom ovog stoljeÊa najprije poveÊala, a zatim smanjila; ovaj trend u skladu je s puπenjem cigareta kojeg su najprije prakticirali muπkarci, a zatim i æene (vidi pogl. 5). Meu bijelcima, 1900. je godine prosjeËni oËekivani æivotni vijek za æene bio 2 godine duæi nego za muπkarce, 8 godina duæi u 1970. i 6 godina duæi u 1989. godini. Za sve najveÊe uzroËnike smrti u SAD omjer muπkarci-æene veÊi je za muπkarce; omjer je veÊi od dvostrukog za nezgode, samoubojstva, kroniËnu bolest jetre i cirozu, homicid i HIV-infekciju (tabl. 4-2). VE∆E STOPE POMORA I POBOLA U NIÆIM SOCIOEKONOMSKIM SKUPINAMA Brojne populacijske studije pokazuju da je SES glavna odrednica zdravstvenog stanja, unatoË velikih Smrtnost / 100.000 1600 1400

CRNCI

1200

CRNKINJE

1000

BIJELCI 800

BJELKINJE 600 400 200 0 1940

1950

1960

1970

1987

1989

SLIKA 4-1 Stope smrtnosti na 100.000 stanovnika, 1940-1989, za bijele i crne muπkarce i æene, po dobnim skupinama, podeπeno na SAD populaciju iz 1940. godine. (Iz U. S. DHHS: Izvjeπtaj o mortalitetu za 1989. CDC MVSR 1992; 40:1)

TABLICA 4-2 Omjer smrtnosti po dobnim skupinama za najËeπÊe uzroke smrti po spolu i rasi: SAD 1989† Svi uzroci SrËane bolesti Maligne neoplazme Cerebrovaskularne bolesti Udesi i πtetna djelovanja Automobilske nesreÊe Svi ostali KroniËna opstrukcijska pluÊna bolest Pneumonija i influenca Diabetes mellitus Suicid KroniËna bolest jetre i ciroza Homicid i legalne intervencije AIDS Svi uzroci * Na

Muπkarci prema æenama 1,9 1,5 1, 2 2,6 2,4 3,0 1. 8 1,7 1,1 4,1 2,3 3,6 8,7 1,7

Bijelci prema Crnci Crna rasa bijelkinjama prema crnkinjama prema bijeloj 1,9 1,4 1,2 2,6 2,3 3,0 1,8 1,6 1,1 4,1 2,4 2,9 14,6 1,7

1,6 1,8 1,2 3,1 3,2 3,0 2,3 2,0 0,9 5,2 2,4 5,0 5,0 1,8

1,4 1,3 1,9 1,3 1,0 1,7 0,8 1,5 2,3 0,6 1,7 6,6 3,3 1,6

Crnac prema bijelcu

Crnkinja prema bijelkinji

1,3 1,5 1,9 1,4 1,1 1,8 0,9 1,6 2,0 0,6 1,7 7,6 3,1 1,6

1,6 1,2 1,9 1,2 0,8 1,8 0,7 1,3 2,3 o,5 1,7 4,5 9,0 1,6

100.000 stanovnika, prilagoeno populaciji SAD iz 1940. U. S. Department of Health and Human Services: Advance report of final mortality statistics, 1989. CDC Monthly Vital Statistics Report 40:1, 1992.

† IZVOR:

SADRZAJ KAZALO KOLOR ATLASI UVOD

12

1. DIO

UVOD U KLINI»KU MEDICINU

poboljπanja oËekivanog æivotnog vijeka i smanjenja smrtnosti svih veÊih populacijskih podskupina. Razlike u smrtnosti povezane s profesionalnim statusom posebno su dobro dokumentirane u Ujedinjenoj Kraljevini, izgleda da razlike u stopama smrtnosti pojedinih druπtvenih klasa tamo rastu. Socioekonomski status se mjeri na razne naËine, ukljuËujuÊi naobrazbu, prihod, zvanje, populacijsku gustoÊu, kvalitetu stanovanja i kombinirane pokazatelje. Razna SES mjerenja ne prokazuju dakako iste stvari. Ipak, u jednoj studiji federalne vlade, primijeÊene su veÊe stope smrtnosti stanovnika siromaπnih u usporedbi sa stanovnicima nesiromaπnih podruËja i nakon podeπavanja velikog broja medicinskih i socioekonomskih varijabli, ukljuËujuÊi i prihod, profesionalni status i rasnu pripadnost. Primjerenost SES mjerenja varira s bolesti od interesa, a poæeljno je imati viπe od jednog indikatora; naobrazba je najvrijedniji i lako dostupan pojedinaËni SES indikator. Ma kako god se mjerio, niski SES je dosljedno povezan s nepovoljnim zdravstvenim posljedicama i izgleda u velikoj mjeri odgovoran za razlike u zdravstvenom stanju izmeu bijelaca i ostalih rasno-etniËkih skupina u SAD, osobito crnaca (vidi kasnije). U jednoj povijesno znaËajnoj studiji, zasnovanoj na smrtovnicama i podacima popisa stanovniπtva za 340.000 osoba umrlih 1960. godine, jasno su utvreni obratni razmjeri smrtnosti prema naobrazbi, prihodu i zvanju, za bijele i obojene, za muπkarce i za æene. Smrtnost bijelih æena s Ëetiri ili viπe godina srednjoπkolske i visokoπkolske naobrazbe, iznosila je primjerice samo 71% opÊe stope za bijele æene, dok su one s manje od 5 godina naobrazbe imale smrtnosti od 127%. SliËno, ostatak oËekivanog æivotnog vijeka za bijele æene u 25-oj godini starosti, s barem jednom godinom visokoπkolske naobrazbe bio je za gotovo 10 godina veÊi (56,4 godine) nego za one s manje od pet godina πkolovanja. U, Alameda County, California, stope smrtnosti za pojedince s neadekvatnim obiteljskim prihodima bile su dvostruko veÊe nego u onih s adekvatnim prihodima. SliËna su saznanja u ostalim podruËjima SAD-a i u drugim razvijenim zemljama. I opadanje koronarne srËane bolesti meu bijelim æenama se najprije javlja u podruËjima s najveÊim prosjeËnim prihodima, naobrazbom i zvanjima. Sukladno su i, 1960. Matched Records Study (Studija sparenih podataka) i National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES I; Pregled nacionalnog zdravlja i ishrane), pokazali da je smanjenje smrtnosti zbog bolesti srca u muπkaraca izmeu 1960. i 1971. do 1984. godine bilo najizrazitije u onih s viπe godina naobrazbe. Pobol je takoer povezan s prihodom. U SAD je 1988. godine, 23% osoba s obiteljskim prihodima ispod 10.000 dolara prijavilo umanjenu radnu sposobnost zbog kroniËnih poteπkoÊa, dok je to uËinilo samo od onih Ëiji je prihod bio 35.000 dolara ili veÊi (tabl. 4-3). Druge analize kombiniraju i naobrazbu i prihod u mjerenju socijalnog statusa, pokazujuÊi da se najveÊi dio preduhitrivog morbiditeta, i funkcijskog ograniËenja u populaciji SAD prije dobi od 75 godina pojavljuje u niæim SES slojevima. Nepovoljan uËinak preniskih prihoda na radnu sposobnost vidljiv je Ëak i meu djecom. ProsjeËan broj izostanaka zbog bolesti, u 1980. godini je bio 9 za djecu Ëiji su roditelji imali godiπnje prihode od 5000 dolara, prema svega 4 dana za djecu Ëiji su roditelji imali prihod od 25.000 dolara ili viπe; uËestalost bolesti donjeg respiracijskog trakta meu djecom obrnuto je razmjerna stupnju naobrazbe glave obitelji. Pacijenti s niæim SES-om (bilo da je mjeren prihodom, naobrazbom ili zvanjem) imaju takoer duæe i skuplje hospitalizacije. TABLICA 4-3 OgraniËenje aktivnosti zbog kroniËnih oboljenja po visini obiteljskih prihoda, SAD 1988 Obiteljski prihod, $

Postotak populacije

Visoka πkola, % πkola,% 30,1 19,1

29,6

17,8

20,9

10,9

39,4

14,4

31,9

20,2

33,1

19,6

21,6

14,1

13,1 13,9

20,0 12,8

15,9 4,0

10,9 2,5

6,7

5,2

1,1

1,3

* Zasnovano na odgovorima telefonskog intervjua kao dio CDC-ovog tekuÊeg izvjeπÊa o Ëimbenicima rizika glede ponaπanja. N=10. 650 kalifornijskih ispitanika u periodu od 1984. do 1989. IZVOR: Ackermann SP i sur.: Cancer screening behaviors among U. S. women: breast cancer 1987-1989, and cervical cancer, 1988-1989. MMWR 41:17, 1992.

skupinama u odnosu na rizik obolijevanja. POZNATI »IMBENICI RIZIKA OBJA©NJAVAJU SAMO DIO RAZLIKA Razlike u zdravstvenom statusu u raznim SES i rasnim skupinama samo se djelomiËno mogu objasniti razlikama u raspodjeli riziËnih Ëimbenika. Puπenje cigareta, najveÊi uzroËnik bolesti koje se mogu sprijeËiti u SAD, u jako je obratnom odnosu sa SES-om. U populaciji staroj 18 godina i viπe, 37% muπkaraca i 27% æena bez visokoπkolske naobrazbe, je u 1990. godine puπilo, ali samo 14,5% i 12%, visokoobrazovanih (tabl. 4-4). Predvia se da Êe do 2000. godine u onih bez visokoπkolske naobrazbe biti oko 30% puπaËa, a u onih drugih ispod 10%. U Kaliforniji su izmeu 1984. i 1989. god., puπenje, neredovito koriπtenje sigurnosnih pojasa, neaktivnost izvan radnog vremena, gojaznost i hipertenzija bile ËeπÊe u æena s niæom nego u æena s visokom naobrazbom (tabl. 4-6). Prihod je takoer pozitivno korelirao sa samoprijavljivanjem na mamografsko pretraæivanje i podvrgavanje Papa testu u prethodnoj godini. KonaËno, odnos djece cijepljene protiv ospica, rubeole, difterije-tetanusa-pertusisa, poliomijelitisa i zauπnjaka, veÊi je za 15-20% u bijele djece (tabl. 4-6). Meutim, u mnogim bolestima, kontroliranje poznatih Ëimbenika rizika ne eliminira razlike u SES-u i rasi. Uloga serumskog kolesterola, sistoliËkog tlaka, puπenja, fiziËke aktivnosti, tjelesne mase i drugih Ëimbenika, bila je odgovorna za samo oko 60% razlika u mortalitetu od koronarne srËane bolesti razvrstanom po stupnjevima radnih mjesta u britanskoj civilnoj administraciji. SliËno, faktori dobi, puπenja, tjelesne teæine, arterijskog krvnog tlaka i razine kolesterola, bili su odgovorni samo za mali dio poveÊanog rizika smrti od srËane bolesti meu muπkarcima i æenama od 45-74 godina s najmanjim stupnjem naobrazbe, prema nalazima National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES). Pribliæno jedna treÊina veÊeg mortaliteta crnaca prouzrokovana je identificiranim Ëimbenicima rizika, jedna treÊina niskim obiteljskim prihodima, a treÊina ostaje neobjaπnjena. S druge strane, uoËen je niæi mortalitet od kardiovaskularnih bolesti meu meksiËkim Amerikancima u usporedbi s drugim bijelim muπkarcima, unatoË viπe razine kardiovaskularnih Ëimbenika rizika. Ipak, faktori ponaπanja kao i drugi Ëimbenici rizika koji se mogu izbjeÊi, odgovorni su za veliki dio razlika u zdravstvenom statusu po svim SES skupinama, Ëak i meu starijim osobama. Prioritetna podruËja za unapreenje zdravlja (individualno ponaπanje), zdravstvenu zaπtitu (okoliπne i regulacijske mjere), i prevencije (savjetovanja, pretraæivanje, imunizacija ili kemoprofilaktiËna intervencija u odreenim sluËajevima), navedene su u dokumentu “Zdravi ljudi 2000. godine: Nacionalna promocija zdravlja i ciljevi prevencije bolesti“. U toj izuzetnoj publikaciji, daje se pregled zdravstvenih pitanja i sadaπnjeg zdravstvenog statusa ameriËke populacije i predlaæu se ciljevi koje bi trebalo ostvariti do 2000. godine. Daje se visoki prioritet unapreenju zdravog naËina æivljenja meu onima u socijalno nepovoljnom poloæaju. Naæalost, takvi napori ne izgledaju visoko prioritetni onima kojima su najpotrebniji. Potrebna je intenzivna edukacija niæih druπtvenih slojeva o riziËnim Ëimbenicima (duhan, ishrana, alkohol, droge), ali sve Êe to imati malog utjecaja ukoliko ne bude popraÊeno s adekvatnim prihodom, zaposlenjem i stanovanjem. Siromaπni slojevi naπe populacije trebaju joπ dosta dok se pribliæe najveÊem oËekivanom æivotnom vijeku, a napori da se promijene riziËni Ëimbenici ponaπanja, premda veoma vaæni, neÊe biti dovoljni u

SADRZAJ KAZALO KOLOR ATLASI UVOD

14

1. DIO

UVOD U KLINI»KU MEDICINU

poboljπanju morbiditeta populacije u cjelini. U ostavarivanju tog cilja osnovno je poboljπati socioekonomski status i spoznati kako i rasna pripadnost te rasna diskriminacija ima trajan utjecaj na zdravstveno stanje.

5. ZDRAVLJE ÆENE ANTHONY L. KOMAROFF / BEVERLY WOO Zvonko Rumboldt / Æeljko IvanËeviÊ

LITERATURA Smrtnost, pobol i socioekonomski status EPSTEIN AM i sur.: Do the poor cost more? A multihospital study of patient’s socioeconomic status and use of hospital resources. N Engl J Med 322:1122, 1990 FELDMAN JJ i sur.: National trends in educational differentials in mortality. Am J Epidemiol 129:919, 1989 KAPLAN GA i sur.: Socioeconomic status and health, in Closing the Gap: The Burden of Unnecessary Illness, RW Amler, HB Dull (ur.). New York, Oxford University, 1987, pp 125-129 KITAGAWA EM, HAUSER PM (ur.): Differential Mortality in the United States: A Study in Socioeconomic Epidemiology. Cambridge, MA, Harvard University, 1973 MARMOT MG i sur.: Social/economic status and disease. Ann Rev Public Health 9:111, 1987 PAPPAS G i sur.: The increasing disparity in mortality between socioeconomic groups in the United States, 1960 and 1986. JAMA 329:103, 1993 SMITH GD i sur.: The Black report on socioeconomic inequalities in health 10 years on. Br Med J 301:373, 1990 WILKINSON RG: National mortality rates: The impact of inequality? Am J Public Health 82:1082, 1992 WILLIAMS RB i sur.: Prognostic importance of social and economic resources among medically treated patients with angiographically documented coronary artery disease. JAMA 267:520, 1992

Pojava bolesti i preæivljavanje prema rasi/etniËkoj pripadnosti BARKER JC: Cultural diversity—Changing the context of medical practice, In Crosscultural Medicine—A Decade Later. West J Med 157:248, 1992 BLENDON RJ i sur.: Access to medical care for black and white Americans. JAMA 261:276, 1989 GOLDBERG KC i sur.: Racial and community factors influencing coronary artery bypass graft surgery rates for all 1986 Medicare patients. JAMA 267:1473, 1992 GURALNIK JM: Educational status and active life expectancy among older blacks and whites. JAMA 329:110, 1993 KEIL JE i sur.: Does equal socioeconomic status in black and white men mean equal risk of mortality? Am J Public Health 82:1133, 1992 McCORD C, FREEMAN HP: Excess mortality in Harlem. N Engl J Med 322:173, 1990 NAVARRO V: Race or class or race and class: growing mortality differentials in the United States. Int J Health Serv 21:229, 1992 SCHOENDORF KC i sur.: Mortality among infants of black as compared with white college-educated parents. N Engl J Med 326:1522, 1992 SCHWARTZ E i sur.: Black/white comparisons of deaths preventable by medical intervention: United States and the District od Columbia 1980-1986. Int J Epidemiol 19:591, 1990 US DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES: Health, United States, 1990. Hyattsville, MD National Center for Health Statistics, 1991 WENNEKER MB, EPSTEIN AM: Racial inequalities in the use of procedures for patients with ischemic heart disease in Massachusetts. JAMA 261:253, 1989 WHITTLE JC i sur.: Does racial variation in risk factors explain black-white differences in the incidence of hypertensive end-stage renal disease? Arch Intern Med 151:1359, 1991

Socioekonomski status i rasa DAVEY SMITH G i sur.: The magnitude and causes of socio-economic differentials in mortality: further evidence from the Whitehall study. J Epidemiol Community Health 44:265, 1990 OTTEN MW JR i sur.: The effect of known risk factors on the excess mortality of black adults in the United States. JAMA 263:845, 1990 PIERCE JP i sur.: Trends in cigarette smoking in the United States. Projections to the Year 2000. JAMA 261:61, 1989

Zadnjih se godina sve viπe shvaÊa da problemima zdravlja æena treba obratiti veÊu paænju. Premda su neke bolesti koje se pojavljuju primarno u æena (npr. rak dojke) bile predmet opseænih istraæivanja, mnoge bolesti koje se pojavljuju u oba spola, nisu bile isto tako dobro istraæene u æena kao u muπkaraca. Brojna istaraæivanja o prevenciji bolesti i patofiziologiji, vrπena su samo na muπkarcima. Dobiveni podaci ne moraju u cijelosti vrijediti za æene. Postoje razlike meu spolovima u manifestacijama bolesti o kojima se ne zna mnogo. Npr. nekoliko imunoloπki posredovanih bolesti pojavljuje se dominantno u æena zbog nejasnih razloga. Nadalje, æenama se pruæa drugaËija skrb za zdravstvene probleme koji su Ëesti u oba spola. I napokon, postoje razlike u morbiditetu i u mortalitetu muπkaraca i æena. Uzroci ovih razlika samo su djelomiËno razumljivi. Ovo poglavlje daje saæeti pregled pitanja povezanih sa zdravljem æene, koja traæe posebnu paænju. Detaljne rasprave o specifiËnim bolestima (onima koje se pojavljuju dominantno ili iskljuËivo u æena, kao i onima koje nisu specifiËne za spol) nalaze se u drugim poglavljima. PREVENCIJA Primarna i sekundarna prevencija presudan su element u poboljπanju zdravlja. Jedan od najvaænijih Ëimbenika rizika, puπenje cigareta, dobro je istraæen u æena. U SAD je 1930-h godina, puπilo preko 50% muπkaraca, a samo 20% æena. Do 1960., stopa je ostala ista u muπkaraca, ali se popela na preko 30% u æena. U 1990. puπilo je 28% muπkaraca prema 23% æena. Dakle, u zadnjih 60 godina doπlo je do velikog pada puπenja meu muπkarcima ali ne i meu æenama. Reklamiranje cigareta s malim postotkom πtetnih tvari (“low-yield”) ustremljeno je uglavnom na æene, premda je rizik od infarkta miokarda jednak za korisnike cigareta “s malim postotkom πtetnih tvari” kao i za puπaËe “jaËih“ cigareta. Premda je vaænost smanjivanja puπenja i u muπkaraca i u æena oËita (vidi pogl. 393), za æene moæda valja primijeniti posebne intervencije i osobite obrazovne strategije. Posebno je u posljednjem desetljeÊu objavljen veliki broj vaænih opservacijskih studija, kako usporednih tako i kohortnih, usredotoËenih na prevenciju bolesti u æena. Najbolji je primjer Studija o zdravlju bolniËarki (“Nurses’ Health Study“), u kojoj se prospektivno pratilo viπe od 100.000 æena. U ovoj studiji, æene izmeu 34 i 45 godina starosti koje su uzimale jedan do πest aspirina tjedno, imale su 25% niæu uËestalost prvog infarkta miokarda nego æene koje nisu uzimale aspirin, πto je bila statistiËki znaËajna razlika i nakon podeπavanja za poznate kardiovaskularne Ëimbenike rizika. Studija je takoer ustanovila da je postmenopauzna estrogenska terapija povezana s 40-50% smanjenjem smrtnosti ishemiËke bolesti srca (IHD), πto je potvrdilo viπe usporednih (“case-control“) istraæivanja. U isto je vrijeme, viπe velikih prospektivnih, randomiziranih ispitivanja primarne prevencije kardiovaskularne bolesti kao Pokus mnogostruke intervencije na Ëimbenike rizika (“Multiple Risk Factor Intervention Trial“ MRFIT) LijeËniËka zdravstvena studija o aspirinu i beta-karotenu (“Physicians Health Study“), Studija o aterosklerozi i smanjenju kolesterola (“Cholesterol-Lowering Atherosclerosis Study“ CLAS), Helsinπka studija o srcu (“Helsinki Heart Study“) i Pokus primarne prevencije koronarne bolesti u klinikama za istraæivanje lipida (“Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial“, LRCCPPT) ukljuËivali su samo muπkarce. Ovo je zbog toga jer su srËani ishodi ËeπÊi u muπkaraca, dopuπtajuÊi manje i jeftinije studije. Sada, nakon πto su ova istraæivanja dala vrijedne informacije o nekoliko intervencija u muπkaraca, postaje joπ vaænijim obaviti ispitivanja a æenama, buduÊi da je IHD vodeÊi uzrok smrti æena. I zaista, sada Nacionalni institut zdravlja SAD (NIH) organizira velika randomizirana ispitivanja u æena za prouËavanje dobrobiti i rizika postmenopauzne hormonske supstitucije, kao i o vrijednosti malih doza acetilsalicilne kiseline i antioksidansa u prevenciji kardiovaskularne bolesti i raka u zdravih æena. RAZLIKE U BOLESTIMA ME–U SPOLOVIMA Neka se stanja i bolesti oËito pojavljuju iskljuËivo (ili gotovo iskljuËivo) u æena, npr. menopauza i razni poremeÊaji dojke, kao i ginekoloπki otkloni (vidi pogl. 340, 341). U ovom poglavlju Êe se istaknuti neke zanimljive razlike uvjetovane spolom u bolestima koje se pojavljuju i u æena i u muπkaraca. Ishemijska bolest srca Mnogi ljudi smatraju IHD prvenstveno problemom muπkaraca, moæda zbog toga jer muπkarci imaju gotovo dvostruko veÊu uËestalost kardiovaskularnog pobola i pomora nego æene u razdoblju od 35-84 godine. Meutim IHD je u SAD jedan od glavnih uzroka smrti i u æena i u muπkaraca; od nje umire godiπnje gotovo 400.000 æena (tabl. 5-1). Ova stopa smrtnosti je 5-6 puta veÊa od stope smrtnosti

SADRZAJ KAZALO KOLOR ATLASI UVOD

15

5. ZDRAVLJE ÆENE

karcinoma pluÊa ili karcinoma dojke, dva najËeπÊa uzroka smrti od raka u æena. U prosjeku, æene razviju IHD 10 godina kasnije nego muπkarci, a infarkt miokarda i iznenadnu smrt 20 godina kasnije. Razine LDL kolesterola i omjeri ukupnog/HDL kolesterola niæi su u æena nego u muπkaraca starosti 60-70 godina. U svim starosnim skupinama, razine HDL kolesterola su, u prosjeku, oko 0,25 mmol/l (10 mg/dl) veÊe u æena nego u muπkaraca. Neki radovi sugeriraju da je u æena HDL kolesterol uæe povezan s rizikom IHD nego s razinom LDL kolesterola. Znanje o Ëimbenicima rizika za IHD u æena raste. Meutim, potrebno je viπe informacija o relativnoj snazi ovih faktora i o tome da li intervencije mogu promijeniti individualni rizik. Opseæne opservacijske studije ukazuju da je u æena gojaznost samostalni Ëimbenik za nefatalni infarkt miokarda i za smrtnost od IHD. Kao πto smo prije spomenuli, puπenje je vaæan Ëimbenik rizika za IHD u æena. Upotreba oralnih kontraceptiva je povezana s dvostruko do Ëetverostruko poveÊanim rizikom od infarkta, u starijih æena u premenopauzi, neovisno o drugim poznatim Ëimbenicima rizika ranije uzimanje oralnih kontraceptiva ne utjeËe na rizik od infarkta miokarda. Æene koje koriste oralne kontraceptive, a usto puπe i imaju hipertenziju, na vrlo su visokom riziku infarciranja. Ishemijska bolest srca razliËito se manifestira u muπkaraca i u æena. U Framinghamskoj kohorti, infarkt miokarda je bio prva manifestacija IHD-a u 43% muπkaraca prema 29% æena. Naprotiv, angina pektoris je bila manifestni simptom IHD-a u 55% æena prema 39% muπkaraca. Izgleda da EKG u naporu ima niæu specifiËnost za IHD u æena nego u muπkaraca. Spominje se konaËno da æene, posebno Afro-ameriËke æene, imaju veÊi rizik morbiditeta i mortaliteta od muπkaraca nakon infarkta, nakon koronarnog premoπtenja i nakon perkutane transluminalne koronarne angioplastike. Je li to stoji nakon podeπavanja po dobi i teæini bolesti, ostaje neizvjesnim. Dok æene i muπkarci oËito imaju sliËnu relativnu dobrobit od trombolitiËne terapije nakon infarkta miokarda, smrtnost ostaje viπa u æens. Hipertenzija Premda populacijske epidemioloπke studije u SAD pokazuju veÊu prevalenciju nekontrolirane hipertenzije u muπkaraca, sveukupna prevalencija hipertenzije (nekontrolirane plus uspjeπno lijeËene) je gotovo ista ili neπto malo veÊa u æena. Izgleda da je prevalencija hipertenzije ista u bijelih æena i muπkaraca, ali afro-ameriËke æene imaju viπu prevalenciju hipertenzije nego afro-ameriËki muπkarci. Rizik od kardiovaskularne bolesti koja se pripisuje hipertenziji isti je ili veÊi u æena nego u muπkaraca po Framinghamskoj studiji, u koju su ukljuËeni preteæno bijelci. Imunoloπki posredovane bolesti Nekoliko bolesti za koje se misli da su imunoloπki posredovane—npr. reumatoidni artritis, sistemni lupus erithematodes, multipla skleroza, hipertireoza i tiroiditis—pojavljuju se mnogo ËeπÊe u æena nego u muπkaraca. Premda nije posve jasno zaπto je tome tako, izgleda da estrogeni igraju vaænu ulogu u patogenezi. U æivotinjskim modelima reumatoidnog artritisa, lupusa i multiple skleroze, preteæno su npr. zahvaÊene æenke. Osteoporoza Izgleda kako endogene razine estrogena igraju vaænu ulogu u osteoporozi. Rizik od osteoporoze æena u postmenopauzi je mnogo veÊi nego u muπkaraca iste starosne dobi, a nadoknada estrogena u postmenopauzi povezana je s umanjenom uËestalosti osteoporoze. Mehanizme pomoÊu kojih estrogen obavlja svoje zaπtitne uËinke treba joπ razjasniti u potpunosti. Psiholoπki poremeÊaji Depresija, tjeskoba, bulimija i anoreksija nervoza ËeπÊe se dijagnosticiraju u æena. Sporno je meutim, je li stvarna prevalencija ovih poremeÊaja razliËita meu spolovima? Muπkarci moæda teæe iznose svoje emocionalne probleme lijeËniku ili su skloniji raznim ovisnostima, kao odgovor na depresiju ili tjeskobu, tako da se umjesto tih stanja zna dijagnosticirati ovisnost. Analogno, lijeËnici su skloniji postaviti dijagnozu poremeÊaja raspoloæenja ili tjeskobe kad je pacijent koji traæi lijeËniËku pomoÊ zbog neodreenih simptoma bez organske osnove æenskog spola. Socijalni Ëimbenici mogu biti odgovorni za veÊu prevalenciju nekih poremeÊaja u æena. Spominje se kako je tradicionalno podreeni poloæaj æena u druπtvu mogao stvoriti veÊi osjeÊaj ranjivosti u æena nego u muπkaraca. Bulimija i anoreksija nervoza, vjeruje se, barem su pretjerano iskrivljenje zapadnog ideala æenske ljepote XX. stoljeÊa: vitke djevojke. Pored toga, moguÊe je da bioloπki Ëimbenici, ukljuËujuÊi neurokemijske promjene pod utjecajem hormona, mogu takoer igrati ulogu u veÊoj prevalenciji psiholoπkih poremeÊaja i poremeÊaja jedenja u æena. Npr., nedavno se pokazalo kako limbiËki sustav i hipotalamus, regije mozga za koje se dræi da kontroliraju apetit, sitost i emocije, posjeduje receptore za estradiol i za testosteron. Alkoholizam Nakon ispijanja istih koliËina alkohola (podeπenih prema teæini tijela), razine u krvi æena veÊe su od onih u krvi muπkaraca. Ova veÊa bioraspoloæivost u æena vjerojatno uzrokovana manjim

TABLICA 5-1 Stope smrtnosti (na 100.000) glavnih uzroka smrti ameriËkih æena, 1988. godine Dob 25-34

Dob 45-54

Dob 65-74

Sve dobne grupe

Ukupno: 74,0

Ukupno: 350,9

Ukupno: 2056,1

Ukupno: 826,9

1. Automobilske 1. Karcinom dojki (45,3) nesreÊe (11,6)

1. IshemiËna srËana bolest (453,1)

1. IshemiËna srËana bolest (194,4)

2. Krvni delikti (7,3)

2. Karcinom pluÊa* (164,1)

2. Cerebrovaskularne bolesti (72,0)

3. Cerebrovaskularne bolesti (137,3)

3. Karcinom pluÊa* (36,8)

2. IshemiËna srËana bolest (36,8)

3. Samoubojstva 3. Karcinom (5,7) pluÊa* (35,0)

4. NesreÊe izvan 4. Cerebrova4. Karcinom prometa (5,0) skularne bolesti dojki (109,4) (17,4) *

4. Karcinom dojki (33,5)

Karcinom respiracijskih i intratorakalnih organa, preteæito karcinom pluÊa. IZVOR: Prilagodio National Center for Health Statistics. Vital Statistics of the United States, 1988. Volume II, Mortality, Part A. Washington: Public Health Service, 1991. DHHS Publication No. (PHS) 91-1101, str. 40-52.

“metabolizmom prvog prolaza” alkohola u ælucu, povezana je s niæom aktivnoπÊu æeluËane alkoholne dehidrogenaze. U prosjeku, alkoholiËarke piju manje od alkoholiËara, ali iskazuju iste poremeÊaje. Pored toga, alkoholiËarke su sklonije zloupotrebi trankvilizatora, sedativa i amfetamina nego alkoholiËari. Ove Ëinjenice imaju vaæne implikacije za æene glede “sigurnih” razina uzimanja piÊa s obzirom na voænju automobila i drugih aktivnosti. AlkoholiËarke imaju veÊu stopu smrtnosti i od æena koje nisu alkoholiËarke i od muπkaraca koji su alkoholiËari. U usporedbi s muπkarcima, pokazalo se kako æene dobiju ranije alkoholnu bolest jetre i druge s alkoholom povezane bolesti, uz anamneze ovisnosti i uz manje koliËine konzumiranog alkohola. HIV infekcija Ovo je vrlo vaæno zdravstveno pitanje za æene (kao i za muπkarce). Naglo raste broj (i postotak) æena koje su inficirane HIVom, ali koje joπ nemaju AIDS. Studija Sentinel Hospital, anonimno istraæivanje prevalencije HIV-infekcija, otkrila je kako je Ëak 8% æena u nekim urbanim sredinama, za koje se nije mislilo da su izloæene visokom riziku HIV infekcije, u stvari HIV pozitivno. AIDS je sada u SAD jedan od glavnih uzroka smrti mladih afroameriËkih æena; 11% prijavljenih sluËajeva AIDS-a u SAD-u su æene, a stopa poveÊanja uËestalosti AIDS-a je veÊa za æene nego za muπkarce. Oko polovice AIDS sluËajeva u æena povezano je s intravenskim uzimanjem droga dok je druga polovica rezultat heteroseksualnog prenoπenja. Nedavna studija pokazuje da smrt u æena nastupa u kraÊem roku nakon dijagnoze AIDS-a nego u muπkaraca. Procjenjuje se kako Êe u 1990-tim godinama diljem svijeta od AIDS-a umrijeti 3 milijuna æena. Iskazivanje HIV infekcije u æena ima neke posebne pojavnosti. Istaknute su vaginalna kandidijaza i upalna bolest zdjelice. U æena inficiranih HIV-om, druge spolno prenosive bolesti kao i preneoplastiËke i neoplastiËke bolesti javljaju se ËeπÊe i teæe su, nego u neinficiranih æena. Nasilje nad æenama U posljednjih 20 godina rastu spoznaje o velikom problemu nasilja nad æenama, i to naroËito od strane Ëlanova obitelji i poznanika. U mnogim statutima silovanje je nedavno redefinirano kao “spolna penetracija adolescenta ili odrasle osobe bez svojevoljnog pristanka subjekta silovanja, koja je poluËena fiziËkom snagom, prijetnjom tjelesnim ozljeivanjem, ili kada ærtva nije u stanju dati pristanak zbog duπevne bolesti, mentalne retardacije ili intoksikacije”. Epidemioloπke studije u SAD sugeriraju da je barem 20% odraslih æena doæivjelo seksualne napade za vrijeme svog æivota. U SAD se godiπnje prijavljuje 100.000 silovanja, a ovo vjerojatno predstavlja samo mali dio stvarnog broja. Vjerojatnije je da odrasle æene siluju supruzi, bivπi supruzi ili poznanici nego nepoznati muπkarci. Pored toga, viπe od 2 milijuna æena u SAD svake godine zadobije teπke tjelesne ozljede, a viπe od 1000 ubiju njihovi sadaπnji ili bivπi muπki partneri. KuÊno nasilje je glavni uzrok fiziËkog ozljeivanja æena, premaπujuÊi sve teπke ozljede povezane sa silovanjem, uliËnim prepadima i prometnim udesima. Izvjeπtaji o æenama koje traæe medicinsku pomoÊ iz bilo kojih razloga u internoj medicini i u sluæbama hitne pomoÊi otkrivaju prevalenciju kuÊnog nasilja u zaprepaπËujuÊem

SADRZAJ KAZALO KOLOR ATLASI UVOD

16

1. DIO

UVOD U KLINI»KU MEDICINU

postotku od 15-20%. KuÊno nasilje je veliki zdravstveni problem u æena svih starosnih, etniËkih i socioekonomskih skupina. VeÊ silovane ili ozlijeene æene, kao i æene koje su bile napastvovane u djetinjstvu, Ëesto traæe medicinsku pomoÊ za glavobolje, poremeÊaje spavanja ili jedenja, za bolove u trbuhu ili zdjelici, za vaginalni iscjedak ili za miπiÊnokoπtane simptome. One su takoer sklonije depresiji, suicidnim pomislima i raznim ovisnostima. Zbog ovog, posrednog iskazivanja posljedica i zbog visoke prevalencije nasilja, kliniËari trebaju uzeti u obzir i moguÊnost nasilja nad pacijenticama s nejasnim simptomima i psiholoπkim poremeÊajima. LijeËenje silovanja i kuÊnog nasilja usredotoËuje se na procjenjivanje i lijeËenje fiziËkih ozljeda, na davanje emocionalne potpore, na evaluaciju i suoËavanje s rizikom trudnoÊe i spolno prenosivih zaraznih bolesti, na procjenjivanje sigurnosti pacijentice i ostalih Ëlanova obitelji te dokumentiranje njene anamneze i nalaza fizikalnog pregleda. Pored postupaka vezanih s medicinskim i psiholoπkim pitanjima, primjerena njega ukljuËuje i davanje informacija o legalnim aspektima, skroviπtima i sigurnim kuÊama, vruÊim linijama, dobrotvornim druπtvima i savjetodavnim organizacijama. SPOLNE RAZLIKE U ISTRAÆIVANJIMA Kao πto smo veÊ napomenuli, relativno je mali broj æena bio ukljuËivan u studije o prevenciji i patofiziologiji Ëestih bolesti od kojih pate i muπkarci i æene. Isto vrijedi i za istraæivanja o lijeËenju. U SAD-u se svake godine proda farmaceutskih pripravaka za preko 30 milijardi dolara, a najveÊi ih dio koriste æene. Ipak, muπkarci vode najveÊi broj kliniËko-farmakoloπkih studija o bolestima koje se uËestalo pojavljuju u oba spola. »ak se i farmakoloπke studije na æivotinjama Ëesto koncentriraju na muæjake ispitivanje vrste. Navode se dva razloga za provedbu veÊine farmakoloπkih studija na muπkarcima. Prvo, cikliËke hormonske promjene u æena mogle bi oteæati kontroliranje i tumaËenje eksperimenata. Drugo, posebno s novim lijekovima, brige o prikrivenoj trudnoÊi i kasnijim teratogenim uËincima, obeshrabrile su ukljuËivanje ispitanica. Oni pokusi u koje su bile ukljuËene i æene pokazuju znatne razlike u naËinu na koji æene raegiraju na odreeni broj Ëesto propisivanih lijekova, ukljuËujuÊi sedative-hipnotike, antidepresive, antipsihotike, antikonvulzive i blokatore beta-adrenergiËnih receptora. Neke studije su utvrdile da su æene podloænije nuspojavama nego muπkarci, Ëak i nakon podeπavanja nekoliko Ëimbenika, kao dob, broj istodobno primijenjenih lijekova i trajanje hospitalizacije. Æene imaju viπe gastrointestinalnih poremeÊaja izazvanih lijekovima i koænih alergijskih reakcija nego muπkarci. Neke druge studije sugeriraju da bi uËinkovitost mnogih lijekova mogla biti manja u æena nego u muπkaraca. Npr., æene izgleda slabije reagiraju na antidepresiv nego muπkarci. S druge strane, pokazalo se kako su æenama potrebne manje doze neuroleptika za kontrolu shizofrenije nego muπkarcima. Razlozi za ove razlike nisu jasni. Estrogeni mogu smanjiti klirens lijekova preko sustava citokrom oksidaze P450, πto bi moglo biti od velike praktiËne vaænosti s obzirom na milijune æena koje redovito uzimaju estrogene. U nekim sluËajevima se, farmakokinetika lijekova moæe promjeniti tijekom menstrualnog ciklusa. Postoje npr. dosta Ëvrsti dokazi da se neki antikonvulzivi i litij bræe metaboliziraju u premenstrualnom periodu, s poveÊanom uËestaloπÊu premenstrualnih (“katamenijskih”) napadaja i pogorπanjem simptoma cikliËke psihoze u æena pod ovim lijekovima. RAZLIKE U MEDICINSKOJ EVALUACIJI MU©KARACA I ÆENA Zadnjih su se godina, skupili dokazi da ne samo rasa veÊ i spol mogu presudno utjecati na pruæanje zdravstvene zaπtite. To se najviπe istraæivalo u svezi s IHD-om i uremijom. ©to se tiËe spola, nekoliko studija pokazuje da se æene s ishemijskom boleπÊu srca ili sa simptomima koji bi mogli biti posljedica IHD-a, manje podvrgavaju angiografiji i revaskularizaciji. Potrebna su daljnja istraæivanja kako bi se utvrdilo zaπto postoje ove razlike izmeu spolova. Npr., misle li kliniËari da su takvi postupci u æena od manje dobrobiti ili od veÊeg rizika (i, ako to misle, na kojoj osnovi su zauzeli takav stav)? Zahtijevaju li æene manje od muπkaraca ili teæe pristaju na takve dijagnostiËke i terapijske postupke? I konaËno, je li sadaπnje koriπtenje koronarne angiografije i revaskularizacije na optimalnoj razini, u æena i u muπkaraca? Nejednakosti zasnovane na spolu i rasi zabiljeæene su i u lijeËenju zadnjeg stadija renalne bolesti u SAD, kao i u drugim zemljama. UremiËarke imaju samo 70% vjerojatnosti dobivanja dijalize u odnosu n uremiËarke. Pored toga, æene koje se dugoroËno dijaliziraju imaju samo 75% vjerojatnosti za transplantaciju bubrega u usporedbi s muπkarcima. Rezultat ovakvih spolnih razlika je da æene od 45 do 60 godina imaju upola manje transplantacija nego πto ih imaju muπkarci iste starosne i rasne skupine. Izgleda da bioloπki Ëimbenici ne objaπnjavaju ove razlike. Potrebna su daljnja ispitivanja da bi se ustanovilo kakvu ulogu mogu imati vjerovanja pacijenata ili lijeËnika u stvaranju ove razlike pri koriπtenju tehnologije povezane s uremijom, i jesu li ova vjerovanja opravdana.

POBOL I POMOR U ÆENA Postoje znatne razlike u stopama pobola i pomora izmeu muπkaraca i æena. Identificiran je odreeni broj psihosocijalnih i bioloπkih Ëimbenika koji nesumnjivo utjeËu na ove razlike, ali joπ mnogo toga treba saznati. Pobol Æene vjerojatno imaju veÊi morbiditet nego muπkarci. U 1980. godini æene su imale 26% veÊu stopu ograniËene sposobnosti 40% veÊu stopu bolovanja podeπeno kroz sve starosne skupine. Æene takoer ËeπÊe odlaze na lijeËniËke preglede, naroËito za akutne, banalne bolesti. Dobno podeπen omjer uËestalosti akutnih stanja svih vrsta, muπkarci/æene kroz sve starosne skupine, saæet je na tablici 5-2. Izuzevπi ozljede, akutna stanja se dijagnosticiraju ËeπÊe u æena nego u muπkaraca. Nije jasno je li ove razlike u uËestalosti akutnih stanja, s time povezana poveÊana nesposobnost i poveÊano koriπtenje medicinske sluæbe, odraæavaju istinske razlike u prevalenciji morbiditeta, razlike u prijavljivanju simptoma ili razlike u traæenju zaπtite nakon razvoja simptoma. Zanimljivo je da ispod 15 godina starosti, muπkarci imaju veÊe stope akutnih stanja, akutne nesposobnosti i veÊi broj lijeËniËkih pregleda. Razlike u smrtnosti Kao πto je prikazano na tablici 5-1, gotovo polovina svih smrti mladih æena u SAD su nasilne, prouzrokovane udesima, homicidom i samoubojstvom. U srednjim godinama, karcinom dojke je neπto ËeπÊi uzrok smrti nego IHD i karcinom pluÊa. U æena izmeu 65 i 74 godine, IHD i karcinom pluÊa nadmaπuju karcinom dojke u tom smislu. Kroz Ëitavi spektar starosnih skupina IHD je premoÊno vodeÊi uzrok smrti u æena. U razvijenim zemljama æene æive duæe od muπkaraca. U SAD, sadaπnji oËekivani æivotni vijek pri roenju je 78,8 godina za æene i 72,0 godina za muπkarce. Premda se zaËme viπe muπkih nego æenskih fetusa, æene su u prednosti u usporedbi s muπkarcima u pogledu preæivljavanja u svim starosnim skupinama, i prije i poslije roenja. Kao πto je to prikazano na tablici 5-3, stope smrtnosti statistiËki podeπene prema dobi za 15 glavnih uzroka smrti u SAD su veÊe za muπkarce nego za æene. Od 15. do 44. godine, muπkarci umiru viπe nego dvostruko ËeπÊe od æena. TABLICA 5-2 UËestalost akutnih stanja u muπkaraca i u æena, SAD, 1980. Omjer muπkarci/æene*

Tip stanja Infekcijske i parazitske bolesti

0,88

Respiracijska stanja

0,81

Digestivna stanja

0,92

Ozljede

1,39

Sva ostala akutna stanja, iskljuËujuÊi ona uzrokovana trudnoÊom

0,66

*

IzraËunato kao incidencija na 100 osoba godiπnje, prilagoeno dobi. IZVOR: Prilagoeno prema Verbrugge & Wingard, 1987; i Jack SS: Current estimates from the National Health Interview Survey; United States, 1980. U Vital and Health Statistics, Ser. 10, No. 139, National Center for Health Statistics, DHHS Publ. (PHS) 82-1567, 1982.

Socijalni Ëimbenici i zdravlje æena Razlike izmeu spolova u pobolu i pomoru mogu se djelomiËno objasniti psihosocijalnim Ëimbenicima, kao πto su socijalno definirane uloge spolova, siromaπtvo, zaposlenost, zdravstveno osiguranje i Ëimbenici naËina æivljenja.

TABLICA 5-3 Omjer stopa smrtnosti muπkarci/æene, podeπenih prema dobi, za 15 glavnih uzroka smrti, SAD 1988. Poredak 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15

Uzrok smrti

Omjer muπkarci/æene

Bolesti srca Maligne neoplame Cerebrovaskularne bolesti NesreÊe KroniËne opstrukcijske pluÊne bolesti Pneumonija i influenca Diabetes mellitus Suicid KroniËna jetrena bolest i ciroza Nefritis, nefrotiËki sindrom i nefroza Ateroskleroza Homicid Septikemija Infantilna perinatalna stanja Infekcija virusom humane imunodeficijencije

IZVOR: Prilagoeno prema: MMWR (40) 494, 1991.

1,9 1,5 1,2 2,7 2,0 1,7 1,1 4,0 2,3 1,5 1,3 3,3 1,3 1,3 8,6

SADRZAJ KAZALO KOLOR ATLASI UVOD

6. MEDICINSKI POREME∆AJI ZA VRIJEME TRUDNO∆E

U zadnjih 30 godina u SAD je doπlo do “feminizacije siromaπtva”— do naglog rasta relativnog postotka ljudi koji æive u kuÊanstvima sa æenskom glavom obitelji koja æive u siromaπtvu. Jedna treÊina obitelji predvoenih æenama sada æive u siromaπtvu, a udio afro-ameriËkih i latinskih æena (Juæna Amerika) taj omjer je veÊi od polovice; gotovo jedna petina æena iznad 65 godina æivi ispod granice siromaπtva. Pomanjkanje adekvatnog zdravstvenog osiguranja jedan je od veÊih problema oba spola, a naroËito æena iz manjinskih skupina, æena s niskim prihodima i æena koje joπ mogu raati. Æene ËeπÊe nego muπkarci imaju nisko plaÊene poslove, djelomiËno radno vrijeme i poslove na kojima nemaju zaπtitu sindikata niti zdravstveno osiguranje. Æene takoer ËeπÊe nego muπkarci gube zdravstveno osiguranje zbog razvoda braka ili time πto postanu udovice. PoveÊanje zaposlenosti æena moglo bi utjecati na njihovo zdravlje, premda su podaci o tome ograniËeni i kontroverzni. U XX. stoljeÊu doπlo je do ogromnih promjena u tom pogledu: dok je poËetkom stoljeÊa samo 20% æena u SAD bilo zaposleno, ta se brojka u meuvremenu podigla na 75%, i oËekuje se da Êe dalje rasti. Sada u SAD ima manje od 10% obitelji u kojima otac radi van kuÊe, a majka radi u kuÊi, brinuÊi o djeci. Kao πto je reËeno, razlike u æivotnim stilovima mogu objasniti neke od razlika u pobolu i smrtnosti. Razne ovisnosti (ukljuËujuÊi ne samo nezakonite droge, veÊ i cigarete i alkohol), opasna voænja i oruæani sukobi (vojni i civilni) ËeπÊi su u muπkaraca. Muπkarci stradavaju od homicida pribliæno Ëetiri puta ËeπÊe nego æene. Ovi su Ëimbenici odgovorni samo za dio veÊe smrtnosti muπkaraca, u usporedbi sa æenama, osobito adolescenata i mlaih odraslih muπkaraca. Bioloπki Ëimbenici koji utjeËu na pobol i na pomor I bioloπki Ëimbenici doprinose veÊoj dugovjeËnosti æena. NajoËitiji od takvih Ëimbenika je izlaganje estrogenima, πto za veÊinu æena vrijedi kroz Ëetrdesetak godina æivota. Kao πto je izneseno, æene u premenopauzi su “zaπtiÊene” od IHD-a, πto je moæda povezano s visokim razinama estrogena ili s nekim drugim Ëimbenicima. Nadati se je kako Êe daljnja istraæivanja bioloπkih razlika meu spolovima dati viπe prijeko potrebnih saznanja na ovom podruËju. ZAKLJU»AK Istraæivanja su pokazala vaæne razlike u tijeku, prevenciji, evaluaciji i lijeËenju bolesti muπkaraca i æena. Prijeko su potrebne studije o vaænim, spomenutim problemima zdravlja æena, kao i o drugim problemima koje nismo spomenuli, ukljuËujuÊi i karcinom pluÊa, dojke i druge vodeÊe malignome u æena; te svakodnevne poremeÊaje, kao πto su dismenoreja i premenstrualni sindrom, kontracepcija i neplodnost.

LITERATURA ANASTOS K i sur.: Hypertension in women: What is really known? Ann Inter Med 115:287, 1991 AYANIAN JZ, EPSTEIN AM: Differences in the use of procedures between women and men hospitalized for coronary heart disease. N Engl J Med 325:221, 1991 BLUME SB: Women and alcohol. A review. JAMA 256:1467, 1986 BLUMENTHAL SJ i sur.: Towards a Women’s Health Research Agenda. Findings of the Scientific Advisory Meeting. Washington, Bass and Howes, Inc. 1991 COUNCIL ON SCIENTIFIC AFFAIRS, AMERICAN MEDICAL ASSOCIATION: Violence against women. Relevance for medical practitioners. JAMA 267:3184, 1992 FIEBACH NH i sur.: Differences between women and men in survival after myocardial infarction. Biology or methodology? JAMA 263:1092, 1990 GIJSBERS VAN WIJK CMT i sur.: Symptom sensitivity and sex differences in physical morbidity: a review of health surveys in the United States and the Netherlands. Women and Health 17:91, 1991 MANSON JE i sur.: A prospective study of aspirin use and primary prevention of cardiovascular disease in women. JAMA 266:521, 1991 MINKOFF HL, DEHOVITZ JA: Care of women infected with the human immunodeficiency virus. JAMA 266:2253, 1991 RODIN J i sur.: Women’s health. Review and research agenda as we approach the 21st century. Amer Psychol 45:1018, 1990 VERBRUGE LM, WINGARD DL: Sex differentials in health and mortality. Women & Health 12:103, 1987

17

6. MEDICINSKI POREME∆AJI ZA VRIJEME TRUDNO∆E THOMAS F. FERRIS Zvonko Rumboldt / Æeljko IvanËeviÊ TrudnoÊu moæe zakomplicirati kroniËna ili nova bolest. U proπlosti su se mnogi poremeÊaji smatrali kontraindikacijama trudnoÊi, ali se sada, s primjerenom skrbi, postiæu u pravilu izvrsni rezultati i za majku i za dijete.

HIPERTENZIJA U trudnoÊi je reducirana sistemna æilna rezistencija. UnatoË poveÊanja minutnog volumena za 40% tijekom drugog trimestra, arterijski tlak pada (obiËno na 100/70 mmHg ili niæe). Premda moæe doÊi do umjerenog poveÊanja za vrijeme posljednjeg mjeseca normalne trudnoÊe, poveÊanje sistoliËkog tlaka od 30 mmHg ili dijastoliËkog tlaka od 15 mmHg u bilo koje vrijeme gestacije nije normalno. Perinatalna smrtnost se poveÊava s razinama tlaka krvi koje bi bile normalne u negravidnih æena. Npr., kad je srednji arterijski tlak (dijastoliËki plus jedna treÊina pulsnog tlaka) 90 mmHg ili veÊi za vrijeme drugog trimestra, veÊa je opasnost od raanja mrtvoroenog djeteta, retardacije u rastu fetusa i preeklampsije. Hipertenzija za vrijeme trudnoÊe obiËno ima jedan od Ëetiri uzroka: (1.) preeklampsiju (toksemiju), (2.) kroniËnu esencijalnu hipertenziju, (3.) gestacijsku hipertenziju ili (4.) bubreænu bolest. PREEKLAMPSIJA (TOKSEMIJA) Preeklampsija je bolest kasne trudnoÊe pri kojoj je hipertenzija povezana s hepatiËnim, neuroloπkim, hematoloπkim ili renalnim oπteÊenjima. Brzo nastajanje edema, naroËito lica i ruku, zajedno s poveÊanjem arterijskog tlaka, obiËno signalizira poËetak ovog stanja. Mogu se javiti æutica i abnormalna funkcija jetre. Hiperrefleksija, poremeÊaji vida i glavobolja ukazuju na neuroloπko oπteÊenje, a konvulzije otkrivaju eklampsiju. Hematoloπke manifestacije preeklampsije ukljuËuju trombocitopeniju s poviπenom aktivnoπÊu laktat-dehidrogenaze (LDH), mikroangiopatsku hemolitiËnu anemiju i trombocitopeniju. U fulminantnoj preeklampsiji, diseminirana intravaskularna koagulacija dovodi do pada fibrinogena u plazmi i porast cirkulirajuÊih produkata razgradnje fibrina (pogl. 316). Proteinurija govori za oπteÊenje bubrega, a kako se stopa glomerulske filtracije (GF) poveÊava za oko 50% u normalnoj gestaciji, pad GF najavljuje poËetak preeklampsije Ëak i pri normalnim razinama ureje (“blood urea nitrogen“ BUN) i kreatinina. Zaista, BUN od 6,4 mmol/l (18 mg/dl) ili kreatinin od 90 mmol/l (1 mg/dl) za vrijeme trudnoÊe moæe odraæavati pad GF od 50%. U preeklampsiji se klirens urata smanjuje zbog proksimalne tubulske reapsorpcije, πto je vjerojatno posljedica smanjenja æilnog volumena. Hiperuricemija obiËno prethodi porastu serumskog kreatinina i BUN-a; u stvari, uricemija iznad 270 mmol/l (4,5 mg/dl) u hipertenzivne trudnice ukazuje na preeklampsiju. Kontrakcija volumena je sliËna onoj u nekim drugim hipertenzivnim stanjima, gdje venokonstrikcija uzrokuje porast kapilarnog tlaka, sa πirenjem intersticijskog na raËun intravaskularnog volumena. Naslage fibrina u glomerulu, s karakteristiËnim otokom glomerulskih endotelnih stanica, evidentne su pri renalnim biopsijama; periferna nekroza s naslagama fibrina u sinusoidama moæe biti prisutna u jetri. Tehnike slojevnog snimanja (CT ili MRI) otkrivaju hipodenzna podruËja koja su konzistentna s malim cerebralnim infarktima u pribliæno polovice æena s eklampsijom. Abnormalnost integriteta endotela moæe biti uzrok rasprostranjenih naslaga fibrina. PoveÊana sinteza dvaju vazodilatacijskih prostaglandina— prostaglandina E2 (PGE 2) i prostaciklina (PGI 2)—moæe objasniti vazodilataciju i rezistenciju na angiotenzin II u normalnoj trudnoÊi. U preeklampsiji, sinteza PGI2 se smanjuje, a osjetljivost na antigiotenzin II poveÊava, dok je ravnoteæa, koja normalno postoji izmeu agregacije trombocita i vazokostriktivnih uËinaka tromboksana A2 (kojeg proizvode trombociti) i protudjelujuÊih antiagregacijskih i vazodilatacijskih uËinaka PGI2 (kojeg proizvode endotelne stanice), moæe se izgubiti, πto doprinosi hipertenziji i agregaciji trombocita. Vjerojatnost preeklampsije se moæe umanjiti u riziËnih æena ako se primijene male doze acetilsalicilne kiseline (inhibitor sinteze tromboksana A2) kroz Ëitavu trudnoÊu. LIJE»ENJE Nakon dijagnosticiranja preeklampsije slijedi hospitalizacija poπto bolest moæe brzo preÊi u eklampsiju, koju karakteriziraju konvulzije. KonaËno rjeπenje preeklampsije i eklampsije leæi u poroaju, kojeg treba dovrπiti odmah ako su veliËina i zrelost fetusa adekvatni. Ako je fetus nezreo, indicirano je mirovanje u krevetu, restrikcija uzimanja natrija na 2 g/d ili manje i antihipertenzivna terapija.

SADRZAJ KAZALO KOLOR ATLASI UVOD

18

1. DIO

UVOD U KLINI»KU MEDICINU

Korisni su beta-blokatori, antagonisti kalcija, hidralazin i centralni simpatiËki antagonisti. Inhibitori konvertaze angiotenzina su kontraindicirani u trudnoÊi jer poveÊavaju fatalni rizik fetusa. Ako je potrebno hitno sniæavanje arterijskog tlaka, kao u drugim oblicima teπke, nekontrolirane hipertenzije (pogl. 209), dolazi u obzir nekoliko lijekova, navlastito hidralazin iv. (10 mg svakih 15 minuta dok se ne postigne æeljeni uËinak); 500 mg alfa-metildope kroz 30 minuta i labetalol, 1 mg/kg iv., nakon toga trajna infuzija od 20 mg/h. OpstetriËari veÊ dugo daju magnezijev sulfat intravenski, koji ima blaga antihipertenzivna svojstva i koji pospjeπuje sintezu PGI u endotelnim stanicama. KRONI»NA ESENCIJALNA HIPERTENZIJA Kao i u zdravih, u æena s kroniËnom esencijalnom hipertenzijom za vrijeme trudnoÊe dolazi do pada perifernog otpora. Zaista, u tijeku trudnoÊe arterijski se tlak moæe po prvi put “normalizirati“. Æene s kroniËnom hipertenzijom imaju veÊi rizik preeklampsije. Za otkrivanje nastupa ove komplikacije veoma je vaæno pomno praÊenje proteinurije, serumskog kreatinina i mokraËne kiseline. Nema dokaza da trudnoÊa ima nepovoljan uËinak na tijek kroniËne esencijalne hipertenzije. Zato takvim æenama treba nastaviti antihipertenzivne lijekove (ne ACE inhibitore!) za vrijeme cijele trudnoÊe. Alfa-metildopa se naπiroko propisuje u trudnoÊi: djeca majki koje su uzimale ovaj lijek kroz Ëitavu trudnoÊu razvijaju se normalno. GESTACIJSKA HIPERTENZIJA Hipertenzija koja se pojavljuje kasno u trudnoÊi (bez ikakvih znakova preeklampsije) i koja nestaje nakon poroaja nazvana je gestacijska hipertenzija. ObiËno su æene s ovim stanjem pretile; druge mogu imati obiteljsku anamnezu hipertenzije i eventualno mogu kasnije u æivotu imati kroniËnu esencijalnu hipertenziju, te visoku stopu rekurencija u narednim trudnoÊama. Paænju treba usredotoËiti na otkrivanje poveÊanih vrijednosti proteina u mokraÊi i mokraÊne kiseline u serumu, kreatinina ili BUN-a, poπto su oni normalni pri gestacijskoj hipertenziji, a povisuju se pri preeklampsiji. Pri sniæavanju arterijskog tlaka obiËno su uËinkoviti beta-blokatori ili alfa-metildopa.

BOLEST BUBREGA PoveÊanje GF-a za vrijeme normalne trudnoÊe obiËno je prouzrokovano porastom bubreænog protoka plazme bez popratnog porasta glomerulskog tlaka. Meutim, u bubreænoj bolesti, poveÊanje GF-a ovisi o poveÊanju glomerulskog tlaka, Ëime se zna poveÊati proteinuriju i pogorπati osnovna bolest. Hipertenzija postaje teæa tijekom trudnoÊe u najveÊeg broja æena s kroniËnom bubreænom bolesti, a proteinurija se poveÊava u pribliæno 20% takvih æena. Poπto se u bubreænoj bolesti moæe oπtetiti autoregulacija protoka krvi kroz bubrege, vjerojatnije je da Êe poveÊanje sistemskog tlaka poveÊat i glomerulski tlak. Nastanak ili pogorπanje hipertenzije u trudnica nefropata moæe biti i zbog preeklampsije koja se nadovezala na bubreænu bolest. Tlak je poæeljno odræavati ispod 120/80 mmHg. Potrebno je kroz Ëitavu trudnoÊu pratiti 24-satnu proteinuriju, a poveÊanje proteinurije bez kliniËkih znakova toksemije obiËno odraæava poveÊan glomerulski tlak. Treba davati antihipertenzive koji nisu ACE inhibitori. Mnoge æene su imale uspjeπne trudnoÊe nakon transplantacije bubrega. Premda one dobivaju kroniËnu imunosupresivnu terapiju kroz cijelo vrijeme gestacije, izgleda da ne dolazi do poveÊane uËestalosti priroenih malformacija. Ako je sistemni lupus erithematodes (SLE; pogl. 284) u stanju mirovanja 12-18 mjeseci prije zaËeÊa, izgleda da trudnoÊa ne aktivira ovu bolest. U æena koje nisu trudne, razbuktavanja lupusne nefropatije obiËno su povezana s ekstrarenalnim manifestacijama bolesti, npr. s artritisom, osipom i groznicom, uz pad serumskog komplementa i porast anti-DNK antitijela. Naprotiv, trudnice sa SLE-om mogu dobiti poveÊanje krvnog tlaka i proteinuriju zajedno s padom bubreæne funkcije bez ekstrarenalnih manifestacija. Renalna pogorπanja mogu nastati zbog prateÊe preeklampsije ili zbog uËinka hipertenzije na nefropatiju, bez kliniËkih dokaza o aktivnosti lupusa, ili poveÊanja anti-DNK antitijela. Ova distinkcija je vaæna, jer bi se takve æene mogle neprimjereno tretirati veÊim dozama glukokortikoida ili imunosupresivnim agensima (koji mogu pogorπati hipertenziju), kada su zapravo indicirani antihipertenzivi ili induciranje poroaja (ovisno o gestacijskoj dobi i o stanju majke). Obratno, æene s aktivnim SLE-om, koje bi se mogle tretirati glukokortikoidima, Ëesto se neprimjereno rano poraaju zbog pogreπno dijagnosticirane preeklampsije.

BOLEST SRCA Kao πto smo veÊ rekli, trudnoÊa je povezana s redukcijom sistemnog æilnog otpora. Normalno dolazi do poveÊanja udarnog volumena, frekvencije srca i minutnog volumena; ove promjene Ëesto izazivaju sistoliËke πumove (veliki protok) i pojavu treÊeg tona. Porast minutnog volumena premaπuje poveÊanu potroπnju kisika pa arteriovenska razlika

tlaka kisika pada. TrudnoÊa nepovoljno utjeËe na Ëetiri srËana poremeÊaja: (1.) na vulvularnu bolest srca, (2.) na primarnu pluÊnu hipertenziju, (3.) na Eisenmegerov sindrom i (4.) na Marfanov sindrom. VULVULARNA BOLEST SRCA (Vidi takoer pogl. 201) PoveÊan minutni volumen srca udruæen s trudnoÊom moæe uzrokovati pogorπanje u æena s mitralnom stenozom. Ako se mitralna stenoza utvrdi prije trudnoÊe, ako je to moguÊe, treba izvesti valvulotomiju prije zaËeÊa. Potrebno je pomno nadgledanje asimptomatskih trudnica s mitralnom stenozom, ali ne i definitivna terapija. Meutim, ako se pojave simptomi pluÊne kongestije, indicirani su diuretici i ograniËenje aktivnosti. Atrijsku fibrilaciju treba lijeËiti digoksinom oralno da bi se usporila frekvencija klijetki. Tromboembolija udruæena s mitralnom stenozom iziskuje antikoagulaciju s herapinom iv.; varfarin je kontraindiciran u trudnoÊi zbog njegovih teratogenih uËinaka. Zatvorena mitralna valvulotomija (kirurπka ili, bolje balonska mitralna valvuloplastika) moæe se izvesti za vrijeme trudnoÊe, kad su simptomi mitralne stenoze teπki; kirurπki zahvat na otvorenom srcu je udruæen s poveÊanim gubitkom fetusa. Mitralna regurgitacija se obiËno dobro podnosi za vrijeme trudnoÊe, vjerojatno zbog toga jer je periferni otpor manji. Aortna stenoza je kontraindikacija za trudnoÊu dok se mana ne korigira. Zabiljeæen je mortalitet od 15% u æena s kritiËnom stenozom aorte. Umjetni srËani zalisci u trudnica udruæeni su s mnogim problemima. U bolesnica s mehaniËkim protezama treba obvezatno nastaviti s punom antikoagulacijom. Varfarin je kontraindiciran zbog njegovih teratogenih uËinaka; heparin je poæeljniji, ali moæe prouzrokovati krvarenje i gubitak Ëeda. Tkivne valvule su manje trombogeniËne, ali im je ozbiljna mana ograniËena trajnost u mladih odraslih osoba. Zbog toga u æena s ozbiljnom vulvulnom boleπÊu srca treba napraviti sve da se trudnoÊa dovrπi prije nego se zalisci operiraju, a nakon ugradnje mehaniËkih valvula daljnje trudnoÊe treba izbjegavati. U æena s umjetnim zaliscima za vrijeme predporoajnog perioda obvezatna je antibiotska profilaksa s agensima uËinkovitim na genitourinarne uzroËnike. PLU∆NA HIPERTENZIJA I EISENMENGEROV SINDROM (Vidi pogl. 225 i 199) Pulmonalna hipertenzija zbog bilo kojeg uzroka, Ëvrsta je kontraindikacija za trudnoÊu. Ako je za vrijeme prvog trimestra otkrivena umjerena ili teπka pluÊna hipertenzija (sistoliËki tlak pulmonalne arterije >45 mmHg), uputno je trudnoÊu okonËati. U æena s priroenom bolesti srca, pluÊnom hipertenzijom i a desno-lijevim shuntom, npr. s Eisenmengerovim sindromom, visoka je smrtnost i majke i Ëeda, smrtnost potonjega poveÊava se s teæinom majËine cijanoze. MARFANOV SINDROM (Vidi pogl. 351) Kardiovaskularne manifestacije Marfanova sindroma ukljuËuju prolaps mitralnog zaliska, abnormalnosti mitralnog i aortnog zaliska i aortnu regurgitaciju uzrokovanu proπirenjem korjena aorte. Kad promjer korjena aorte, mjeren ehokardiografski, premaπuje za vrijeme trudnoÊe 40 mm, poveÊan je rizik aortne disekcije i rupture. Æene s Marfanovim sindromom, nadasve one s proπirenim korjenom aorte, trebaju izbjegavati trudnoÊu; meutim, ako takve æene zatrudne i odbiju pobaËaj, treba davati beta-adrenergiËne blokatore, kako bi se smanjila kontraktilnost miokarda i vjerojatnost razdora aorte. OSTALI OBLICI SR»ANE BOLESTI Bez pluÊne hipertenzije trudnice dobro podnose atrijski septum defekt, premda je poveÊan rizik od gubitka fetusa. Bolesnice s ventrikulskim septum defektom, bez pluÊne hipertenzije, takoer dobro podnose trudnoÊu, ali infekcijski endokarditis moæe komplicirati ovo oπteÊenje i zbog toga je za vrijeme poroda obvezatna antibiotska profilaksa. Ipak, prolaps mitralne valvule, koji je uobiËajen u trudnica, izgleda ne komplicira trudnoÊu, niti trudnoÊa komplicira prolaps, ali je antibiotska profilaksa opravdana. Æene s hipertofiËnom kardiomiopatijom opÊenito dobro podnose trudnoÊu; zaista, gestacijska hipervolemija moæe biti udruæena s redukcijom gradijenta intraventrikulskog tlaka i tako poboljπati simptome. KroniËna dilatacijska kardiomiopatija, praÊena zatajivanjem srca je zbog loπe prognoze kontraindikacija za trudnoÊu. Peripartalna kardiomiopatija, oblik akutne dilatacijske kardiomiopatije koja se zna udruæiti s miokarditisom, pojavljuje se oko poroda, najËeπÊe prvih 6 tjedana nakon poroda, katkad je udruæena s preeklampsijom i moæe biti uzrokovana samom trudnoÊom. Smrtnost dojenËadi je visoka ako doe do kongestivnog zatajenja srca, a smrtnost majki unutar prvih nekoliko mjeseci moæe biti Ëak 30%. U oko treÊine bolesnika dolazi do funkcijskog oporavka, a ostala treÊina ima trajno teπko oπteÊenu funkciju lijeve klijetke. Treba izbjegavati daljnje trudnoÊe. Preuranjene atrijske ili ventrikulske sistole za vrijeme trudnoÊe mogu se lijeËiti eliminacijom stimulansa, izbjegavanjem prekomjernog napora i persuazijom. Ako je moguÊe, treba izbjegavati medikamentnu terapiju, ali kardioverzija je uspjeπna za tahiaritmije u trudnoÊi. PLU∆NA EMBOLIJA (Vidi takoer pogl. 226) U trudnoÊi su svi faktori koagulacije poveÊani, osim faktora XI i XIII, a antitrombin III, jedan od glavnih inhibitora koagulacije, je sniæen. PluÊna embolija se

SADRZAJ KAZALO KOLOR ATLASI UVOD

6. MEDICINSKI POREME∆AJI ZA VRIJEME TRUDNO∆E

javlja jednom u oko 750 trudnoÊa. Zbog hitnog sprjeËavanja embolije i drugih dugoroËnih komplikacija duboke venske tromboze (DVT), vaæno je ovu potonju prepoznati. DVT moæe nastupiti za vrijeme trudnoÊe zbog kompresije ilijaËnih vena proπirenim uterusom, kao i zbog promjena koagulacije i fibrinolitiËnih sustava koji favoriziraju trombozu. Ova se komplikacija takoer pojavljuje nakon poroaja. Impendantna pletizmografija i Dopplerova ultrasonografija su neinvazivne i neradioloπke tehnike korisne u dokazivanju DVT-a. Kad se sumnja na pluÊnu emboliju, moæe se napraviti perfuzijski scintigram pluÊa manjim koliËinama izotopa, a pluÊna angiografija se radi uz zaπtitu abdomena. UnatoË potencijalno malim rizicima iradijacije fetusa, pri ovim postupcima, veoma je vaæno dijagnosticirati pluÊnu emboliju. U trudnica s DVT-om indicirana je antikoagulacijska terapija, kako bi se sprijeËila pluÊna embolija. Herapin, koji ne prolazi kroz posteljicu i zato ne uzrokuje fetusne komplikacije, moæe se propisati u dozi od 1000 jedinica na sat u trajnoj infuziji, sve do pred poËetak trudova. Tada se daje protamin da se poniπte uËinci heparina, s kojim se moæe ponovno poËeti 2 sata nakon poroda i nastaviti 3 do 4 dana, nakon Ëega se prelazi na πestomjeseËnu terapiju herapinom supkutano ili varfarinom oralno. Kad se tromboza vena ili pluÊna embolija jave u ranom postpartusnom periodu, treba ih tretirati herapinom 7 do 10 dana, a zatim prijeÊi na varfarin joπ oko 3 mjeseca.

DIABETES MELLITUS (Vidi takoer pogl. 337) U pogledu metabolizma, trudnoÊa nalikuje gladovanju, tj. krvni πeÊer i aminokiseline su niski, dok su slobodne masne kiselina, ketoni i trigliceridi poveÊani. Glukoza plazme je 0,8-1,1 mmol/l (15-20 mg/dl) niæa nakon noÊnog posta, nego u æena koje nisu trudne; ako post traje duæe od 12 sati, glukoza u plazmi moæe pasti na 2,2-2,5 mmol/l (40-45 mg/dl) dok razine hidroksibutirata i acetoacetata plazme porastu na razine dva do Ëetiri puta veÊe nego u æena koje nisu trudne. Zato se, u trudnica dijabetiËarki razvija ketoacidoza bez upadljive hiperglikemije. MajËin inzulin i glukagon ne prolaze kroz placentu, ali se acetoacetat i beta-hidroksibutirat brzo prenose i oksidiraju u mozgu i jetri fetusa. UnatoË fetusne potraænje glukoze, trudnoÊa je takoer dijabetogeno stanje zbog nastajanja stvarne rezistencije na inzulin. Elevacija nekoliko hormona u trudnoÊi, ukljuËujuÊi progesteron, estrogen, prolaktin i humani laktogen placente moæe biti odgovorna za tu otpornost. TrudnoÊa u dijabetiËarki udruæena je s veÊom perinatalnom smrtnoπÊu (3-5% prema 1-2% u æena koje nisu dijabetiËarke) i s veÊom uËestaloπÊu priroenih anomalija (6-12% prema 2-3% u ostalih æena). Kontrola glukoze, naroËito za vrijeme organogeneze, smanjuje uËestalost priroenih anomalija. U davanju savjeta treba naglasiti vaænost kuÊnog praÊenja razina glukoze i potrebu podeπavanja doza inzulina tako da odræava πeÊer u krvi nataπte na normalnoj razini, a postprandijalno ne preko 7,8 mmol/l (140 mg/dl). Za vrijeme trudnoÊe treba takoer pratiti glikozilirani hemoglobin. UltrazvuËnu evaluaciju fetusa treba obaviti za vrijeme drugog trimestra, a razine alfa-fetoproteina treba procjeniti u 20-om tjednu kako bi se otkrili defekti neuralne cijevi. Æene s dijabetiËnom nefropatijom imaju izvrsne izglede za normalnu trudnoÊu, s perinatalnom stopom preæivljavanja od pribliæno 90%. Kao i u drugim bolestima bubrega, hipertenzija se moæe pogorπati kasno u trudnoÊi, s poveÊanom proteinurijom ili smanjenim klirensom kreatinina, πto ukazuje na prijeteÊu peeklampsiju ili na porast glomerulskog tlaka. Nema dokaza da trudnoÊa pogorπava dijebetiËku nefropatiju, ali trudnica s dijabetiËnom nefropatijom treba vjeπtog opstretiËara iskusnog u lijeËenju visoko-riziËnih trudnoÊa, neonatologa, dijabetologa i nefrologa. Hipertenziju treba lijeËiti kao πto je to ranije opisano u ovom poglavlju. GESTACIJSKI DIJABETES Rezistencija na inzulin u normalnoj trudnoÊi moæe takoer doprinijeti gestacijskom dijabetesu u æena kojih sposobnost izluËivanja inzulina nije dovoljna za podmirivanje poveÊanih zahtjeva za vrijeme trudnoÊe. Prevalencija gestacijskog dijabetesa kreÊe se izmeu 1% i 3%. Vaæan razlog ranog prepoznavanja ovog poremeÊaja je u tome πto on potiËe prekomjerno luËenje fetusnog inzulina, πto onda moæe uzrokovati fetusnu makrosomiju i poveÊati rizik poroajne traume i potrebe za carskim rezom. Nema opÊe prihvaÊenih kriterija za dijagnozu ili za pretraæivanje gestacijskog dijabetesa ako je glukoza izmjerena nataπte normalna. Godine 1990. Radna konferencija o gestacijskom dijabetesu preporuËila je pretraæivanje trudnica s normalnim razinama glukoze izmeu 24-tog i 28-og tjedna trudnoÊe, koriπtenjem oralnog optereÊenja s 50 g glukoze. Ako razina glukoze nakon 1 sat nadmaπuje 7,8 mmol/l (140 mg/dl) obavlja se oralni test s 100 g glukoze nakon noÊnog posta. Gestacijski dijabetes je definiran s dvije od ovih vrijednosti: 1 h >10,5 mmol/l (>190 mg/dl), 2 h >9,2 mmol/l (>165 mg/dl) i 3 h >8,0 mmol/l (>145 mg/dl). Naprotiv, AmeriËko druπtvo opstretiËara i ginekologa preporuËuje pretraæivanje samo visokoriziËnih, tj. æena iznad 30 godina starosti, trudnice koje su

19

ranije imale makrosomnu novoroenËad, deformiranu ili mrtvoroenu djecu, gojaznih æena te onih s hipertenzijom ili glikozurijom. Gestacijski dijabetes se lijeËi dijetom; ako glukoza nataπte ostaje visoka, treba otpoËeti lijeËenje inzulinom. Nakon poroda, tolerancija ugljikohidrata se moæe vratiti na normalu, ali 30% ili viπe æena s gestacijskim dijabetesom dobije πeÊernu bolest unutar 5 godina nakon trudnoÊe.

BOLEST ©TITNJA»E (Vidi takoer pogl. 334) Dijagnoza bolesti πtitnjaËe u trudnoÊi je komplicirana poveÊanjem veliËine ælijezde, poveÊanim prihvaÊanjem radioaktivnog joda, bazalnog metabolizma i globulina koji veæe tiroksin (TBG) za vrijeme normalne trudnoÊe. T i T u plazmi su poveÊani, ali slobodni T , T i (TSH) ostaju 3 4 3 4 normalni, dok je vezanje T na smolu u hipotireoidnim okvirima. 3 MajËinska tireotoksikoza pojavljuje se jednom u 500 trudnoÊa, a dijagnoza moæe biti teπka zbog poveÊanog minutnog volumena, tahikardije, topline koæe i intolerancije vruÊine, uobiËajenih za trudnoÊu, koje mogu oponaπati hipertireozu. Vrijednosti T iznad 154 mmol/l (12 mg/dl) s vezanjem T na smole u eutireoidnim 4okvirima (25-35%) u 3 trudnice sugeriraju hipertireozu. Trudnice mogu bez poteπkoÊa tolerirati blage stupnjeve hipertireoze, a tireotoksikoza ne pogorπava prognozu fetusa. Gestacija ne pogorπava tireotoksikozu; πtoviπe to stanje se Ëesto lakπe kontrolira za vrijeme trudnoÊe. U lijeËenju gestacijske tireotoksikoze dolazi u obzir davanje antitireoidnih lijekova ili ablacijska kirurgija. Propiltiouracil je lijek izbora jer metimazol moæe u fetusu izazvati aplaziju koæe. Koncentraciju T majke treba odraæavati pri 4 gornjim granicama normalnog, dajuÊi najmanju dozu propiltiouracila. Poπto ovaj lijek prolazi kroz placentu i blokira fetusnu sintezu tiroksina, katkad se razvije fetusna guπa zbog stimulacije TSH. Kad se u lijeËenju tireotoksikoze planira kirurπki zahvat, propiltiouracil treba davati prije operacije za kontrolu hipertireoidnog stanja. Za vrijeme trudnoÊe hipotireozu treba lijeËiti nadomjeπtanjem hormona, isto kao i u negravidnom stanju.

POREME∆AJI METABOLIZMA KALCIJA (Vidi takoer pogl. 357) Premda serumski kalcij obiËno pada u trudnoÊi zbog smanjenja serumskih albumina, koncentracija ioniziranog kalcija ostaje neizmijenjena. Razine paratireoidnog hormona (PTH) u trudnoÊi poveÊavaju se bez ikakve promjene klirensa fosfata. Ovo poveÊanje PTH moæe biti razlog poveÊanju 1,25-dihidroksivitamina D u plazmi za vrijeme trudnoÊe, πto rezultira veÊom crijevnom apsorpcijom kalcija i hiperkalcijurijom. IzluËivanje kalcija mokraÊom je pribliæno 7,5 mmol/ d (300 mg/d), prema 2,5 mmol/d (100 mg/d) u æena koje nisu trudne, a mokraÊni kamenci se pojavljuju u oko 1 od 2000 trudnoÊa. Kad se za vrijeme trudnoÊe pojavi hiperparatireoza zajedno s hiperkalcijemijom, novoroenËe moæe dobiti tetaniju zbog supresije fetusnog PTH.

HEMATOLO©KI POREME∆AJI Za vrijeme trudnoÊe volumen plazme se poveÊava viπe nego masa eritrocita, tako da je pad koncentracije hemoglobina od 10-20 g/l (1-2 g/ dl) uobiËajen. Dva potencijalna uzroka anemije za vrijeme trudnoÊe su nedostaci æeljeza ili folata. Poπto fetus u razvoju koristi ove tvari u velikim koliËinama, njihov se moæe sprijeËiti davanjem æeljeza i folata. TrudnoÊa takoer izaziva leukocitozu koja katkada moæe dosegnuti 18.000 po kubiËnom milimetru. Anemija srpastih stanica (pogl. 306) zna se u trudnoÊi pogorπati i vazookluzivne krize postaju uËestalije, posebno za vrijeme trudova i u postpartusnom razdoblju. Visoki su rizici spontanog pobaËaja, preuranjenog poroda i smrti novoroenËeta. Trombocitopenija u trudnoÊi nejËeπÊe je uzrokovana preeklampsijom, ali je ponekad izaziva sepsa ili je u pitanju idiopatska trombocitopeniËna purpura. U ovom posljednjem stanju, antitrombocitna antitijela prolaze kroz placentu i mogu uzrokovati trombocitopeniju fetusa. Carski rez indiciran, ako je broj trombocita fetusa, dobiven iz perkutanog uzorka pupËane vrpce u 36. do 37, tjednu, bude manji od 50.000 po mililitru. Mrtvoroenost, Ëesto udruæena s venskom trombozom placente, javlja se u æena s takozvanim lupusnim antikoagulansom (pogl. 284), imunoglobinom koji se veæe za negativno nabijene fosfolipide i interferira s faktorima koagulacije ovisnim o K vitaminu. Vjerojatnije je da Êe lupusni antikoagulans uzrokovati trombozu nego krvarenje, a lijeËenje malim dozama acetilsalicilne kiseline i prednizona kroz Ëitavu trudnoÊu moæe smanjiti stopu gubitka fetusa.

SADRZAJ KAZALO KOLOR ATLASI UVOD

20

1. DIO

UVOD U KLINI»KU MEDICINU

Diseminirana intravaskularna koagulacija moæe se izazvati abrupcijom placente, zadræanim mrtvim fetusom, embolijom amnionskom tekuÊinom, pobaËajem ili fulminantnom preeklampsijom, a lijeËi se kontrolom uzroËnog Ëimbenika.

GASTROINTESTINALNE BOLESTI I BOLESTI JETRE MuËnina i povraÊanje se javljaju u pribliæno 90% æena izmeu 6-og i 16-og tjedna trudnoÊe. Kada su veoma jaki, mogu se tretirati dimenhidrinatom oralno, i to 50-100 mg svaka 4 sata ili doksilaminom, 12,5 mg svaka 4 sata. U svom teπkom obliku hyperemesis gravidarum moæe izazvati dehidraciju, πto iziskuje parenteralnu prehranu. Ægaravica, koja moæe biti uzrokovana relaksacijom donjeg sfinktera jednjaka, obiËno reagira na lijeËenje antacidima i blokatorima H2-receptora. TrudnoÊa u æena koje imaju upalnu bolest crijeva ne mora biti komplicirana, ali teπko je predvidjeti tijek bolesti. VeÊina se dobro nosi s boleπÊu, ponekad doe do pogorπanja; veoma rijetko treba prekinuti trudnoÊu. Ako je bolest aktivna u vrijeme zaËeÊa, veÊa je incidencija spontanog pobaËaja nego u normalnoj trudnoÊi. Premda je trudnoÊa povezana sa supersaturacijom æuËi kolesterolom, incidencija kolelitijaze u prvoj trudnoÊi ne Ëini se poveÊanom. Meutim, opasnost od ove komplikacije se multiparitetom poveÊava. Za vrijeme trudnoÊe poviπeni su serumski trigliceridi i kolesterol; premda bilirubin u serumu ostaje normalan, pri kraju trudnoÊe dolazi do ogromnog poveÊanja alkalne fosfataze (koja potiËe iz placente), Ëije aktivnosti znadu narasti 2 do 4 puta iznad normalnih vrijednosti. Premda sredinom trudnoÊe sveukupna koncetracija serumskih proteina opada za oko 20% zbog smanjenja albumina, u jetri se poveÊava sinteza drugih proteina plazme. U normalnoj trudnoÊi poveÊane su serumska gama-glutamil transpeptidaza i serumska laktat dehidrogenaza (LDH), dok su serumske aminotransferaze normalne. IntrahepatiËna kolestaza u trudnoÊi obiËno se pojavljuje u treÊem trimestru i manifestira se pruritusom, s biliburinom obiËno isod 100 mmo1/l (6 mg/dl). Premda razine bilirubina veËinom ostaju u okvirima od 34-86 mmo1/l (2-5 mg/dl), opaæa se strmo poveÊanje alkalne fosfataze. Kolestaza i pruritus nestanu odmah nakon poroda, ali se sindrom moæe ponoviti u narednim trudnoÊama. Osim pruritusa, majka nema nikakvih drugih smetnji. Meutim, izgleda da se javlja veÊi broj mrtvoroene djece, vjerojatno kao posljedica toksiËnog djelovanja æuËnih kiselina na fetus. Zbog toga, kad se postavi dijagnoza intrahepatiËne kolestaze u trudnoÊi, plod valja nadzirati. Pruritus se lijeËi antihistaminicima i kolestiraminom, 4 g Ëetiri puta dnevno. Akutna masna jetra trudnoÊe, s histoloπkim promjenama hepatocita koji pokazuju poveÊani sadræaj mikrovezikulne masti i naslage fibrina u sinusoidama, moæe se pojaviti kasno u trudnoÊi i zna biti udruæena s preeklampsijom. Serumski bilirubin moæe prelaziti 170 mmo1/l (10 mg/ dl), a AST i ALT su u okvirima od 5-8 mkat/l (300-500 j/l). Protrombinsko vrijeme je nerijetko produæeno, a diseminirana intravaskularna koagulacija moæe prouzrokovati sniæene razine fibrinogena, porast razgradnih produkata fibrina i trombocitopeniju. Moæe doÊi do smrti majke, ali ovo se stanje obiËno potpuno povlaËi nakon poroda. Hepatitis B (pogl. 266) u trudnoÊi poveÊava prematurnost i smrt fetusa uz visoki rizik prenoπenja bolesti na novoroenËe, posebno u majki koje su HBe pozitivne za vrijeme poroda. Æene koje su HBs pozitivne i HBe negativne, rjee prenose bolest. Pribliæno 5% do 10% novoroenËadi inficiranih hepatitisom B dobije bolest transplacentnim putem. Djeca koju su rodile majke s hepatitisom B trebaju dobiti imunoglobulin hepatitisa B i cjepivo protiv hepatitisa B. Teæina virusnog hepatitisa A ne mijenja se trudnoÊom, a rizik prenoπenja na novoroenËe je malen.

INFEKCIJE Zarazne bolesti predstavljaju veliku opasnost i za majku i za fetus. BAKTERIJSKE INFEKCIJE Infekcije urinarnog trakta (vidi pogl. 90) najËeπÊa su vrsta bakterijskih infekcija u trudnoÊi. Do 7% trudnoÊa ima asimptomatsku bakteriuriju. Fizioloπke promjene do kojih dolazi u trudnoÊi, kao πto su hormonima izazvano proπirenje urinarnog trakta, hidroureter i vezikoureteralni refluks pogoduju asimptomatskoj bakteriuriji, a jedna treÊina takvih pacijentica razvije pijelonefritis, obiËno za vrijeme posljednjeg trimestra. Poπto se 75% akutnih pijelonefritisa, udruæenih s trudnoÊom, moæe sprijeËiti lijeËenjem asimptomatske bakteriurije, preporuËuje se pretraæivanje na bakteriuriju prilikom prvog prenatalnog pregleda. Escherichia coli je najËeπÊe izolirani organizam, a za asimptomatsku bakteriuriju primjereno je trodnevno lijeËenje ampicilinom, cefaleksinom, nitrofurantoinom ili sulfisoksazolom,

premda se ovaj posljednji lijek ne bi smio davati u posljednjem mjesecu gestacije jer moæe uzrokovati æuticu novoroenËeta. Intrauterina infekcija pojavljuje se u do 4% trudnoÊa i udruæena je s poveÊanim morbiditetom i mortalitetom u prenatalnom periodu. Intraamnijska infekcija je najËeπÊa kad ascendentna infekcija slijedi rupturu vodenjaka, ali se javlja i kod netaknutih membrana, nadasve uz preuranjene trudove. Infekcija je obiËno polimikrobna, ukljuËujuÊi aerobe i anaerobe, genitalne mikoplazme, Gardnerella vaginalis i streptokoke grupe B. BuduÊi da rani kliniËki znakovi mogu biti jedva primjetni, dijagnoza zahtijeva veliku paænju i sumnjiËavost. KliniËki pokazatelji ukljuËuju groznicu, tahikardiju majke ili fetusa, mekoÊu maternice, amnionsku tekuÊinu neugodnog mirisa i leukocitozu. Indiciran je poroaj. Terapiju antibioticima treba otpoËeti za vrijeme poroda, a ne poslije. Indicirani su antibiotici πirokog spektra, kao ampicilin i gentamicin. Postpartalne infekcije ostaju najËeπÊi uzroci mortaliteta majki u SAD. NajveÊi broj smrti povezan je s postpartalnim infekcijama endometrija kompliciranim pelviËnim apscesom, peritonitisom ili pelviËnim tromboflebitisom. Stope endometritisa variraju od 1-3% nakon vaginalnog poroda i od 6-18% nakon carskog reza. Kad babinjaËa ima groznicu nakon poroda, treba sumnjati na endometritis. Malo bolesnica ima sve klasiËne znakove kao πto su groznica, abdominalna bol, slabost i purulentne ili smrdljive lohije. Obrada treba ukljuËivati kompletnu krvnu sliku, hemokulture i kulturu genitalnog trakta. NajËeπÊi bakterijski patogeni odgovorni za postpartalni endometritis su streptokoki grupe B, mijeπani anaerobni i aerobni organizmi, E. coli i Staphylococcus aureus. LijeËenje ovisi o izoliranim klicama; obiËno se daju antibiotici πirokog spektra ili kombinacije kao ampicilin, aminoglikozid i klindamicin. Streptokok grupe B (pogl. 103) je postao glavni uzroËnik postpartalne bakteriemije, buduÊi da je odgovoran za 10-20% svih izolata hemokultura æena u opstetriËkim ustanovama. Premda ih veÊina ima nekomplicirani tijek nakon primjerene terapije antibioticima, koji se put viaju komplikacije kao endokarditis ili meningitis. Nasuprot bakteriemiji neidentificiranog podrijetla, najteæe infekcije streptokokom grupe B u trudnoÊi, nerijetko imaju poznato polaziπte, kao πto su endometritis ili infekcije urinarnog trakta. Listeria monocytogenes (vidi pogl. 105) je joπ jedna klica Ëije su infekcije Ëesto povezane s trudnoÊom. Do infekcije moæe doÊi u bilo koje vrijeme, ali je najËeπÊa u treÊem trimestru. Simptomi Ëesto sugeriraju infekciju urinarnog trakta, ali su kulture mokraÊe sterilne. Dijagnoza se postavlja pozitivnom kulturom krvi. KliniËka teæina infekcije moæe se kretati od blago febrilnog stanja do teπke bolesti. Ova infekcija moæe precipitirati trudove i rezultirati prijevremenim poroajem mrtvog ili inficiranog novoroenËeta. Neisseria gonorrhoeae (vidi pogl. 110) se moæe prenijeti s majke na dijete u uterusu, za vrijeme poroda ili u postpartalnom periodu. Glavni kliniËki problem je gonokokni konjunktivitis novoroenËeta. U sprjeËavanju sljepoÊe koju ova bolest moæe uzrokovati korisna je konjuktivalna instilacija 1% vodene otopine srebrnog nitrata. Kongenitalni sifilis (vidi pogl. 133) nastaje infekcijom fetusa u uterusu. Do prenoπenja Treponema pallidum na fetus, veÊinom u ranim stadijima sifilisa, moæe doÊi u bilo koje vrijeme u toku trudnoÊe. Infekcija fetusa prije Ëetvrtog mjeseca je rijetka. Sifilis moæe imati pogubne uËinke na potomstvo, ukljuËujuÊi i mrtvoroenËad, neonatalnu bolest ili latentnu infekciju. VIRUSNE INFEKCIJE Virusne infekcije su velika brige za vrijeme trudnoÊe zbog posljedica koje mogu imati na fetus. Poπto moæe doÊi do transplacentarne zaraze, infekcije majke citomegalovirusom (CMV), rubeolom, varicella-zoster i herpes simplex virusom imaju veoma velik teratogeni potencijal, nadasve za vrijeme prvog trimestra. Perinatalna infekcija moæe rezultirati prenoπenjem virusa na novoroenËe za vrijeme prolaza kroz inficirani cerviks uterusa. CMV (vidi pogl. 146) je najËeπÊi uzroËnik kongenitalne virusne infekcije. Virus je ubikvitaran; 35-100% odrasle populacije ima dokaz ranije infekcije, s najveÊom prevalencijom meu najniæim druπtvenim slojevima. CMV se obiËno dobiva oralno-respiracijskim putom, seksualnim kontaktima ili transfuzijom krvi. CMV infekcija je doæivotno latentna u nosiocima a kasnije moæe biti reaktivirana imunosupresijom. Stope cervikalne CMV infekcije rastu u kasnijim stadijima trudnoÊe. Premda za vrijeme trudnoÊe CMV moæe biti rasprostranjen bez ikakvog dokaza o kliniËkoj bolesti majke, visoki titrovi CMV-a u cerviksu sugeriraju da je novoroenËe u opasnosti za vrijeme poroda. Pribliæno 1-2% sve novoroenËadi u SAD inficirano je CMVom u uterusu, ali najveÊi dio ove djece je normalan. KliniËki oËite kongenitalne infekcije najËeπÊe su u prvog novoroenËeta majke s primarnom infekcijom za vrijeme trudnoÊe. CMV bolest pojavljuje se u novoroenËadi Ëije majke nisu imune. Bolest citomegaliËnih inkluzija karakterizira æutica,

SADRZAJ KAZALO KOLOR ATLASI UVOD

6. MEDICINSKI POREME∆AJI ZA VRIJEME TRUDNO∆E

hepatosplenomegalija i petehijalni osip uz oπteÊenje viπe organa. Ostale manifestacije se kreÊu od blagih neuroloπkih sekvela do teπke mikrocefalije. Rubeola (vidi pogl. 156) moæe imati ozbiljne reperkusije na fetus, ukljuËujuÊi smrt i prijevremeni porod, ako je majka inficirana za vrijeme rane trudnoÊe. Rubeola uzrokuje raznolike kongenitalne defekte, ukljuËujuÊi katarakte, srËane abnormalnosti, gluhoÊu i mentalnu retardaciju. Abnormalnosti fetusa su najveÊe kad majke oboli od rubeole u prvom trimestru, sa 80% oπteÊene djece; postotak pada na oko 25% kad infekcija nastupi krajem drugog trimestra. Kongenitalna infekcija se moæe dijagnosticirati prenatalno otkrivanjem rubeola IgM antitijela u krvi fetusa pod vodstvom ultrazvuka. Ondje gdje su se programi imunizacije πiroko primjenjivali, problem je eliminiran. Cjepivo se moæe dati za vrijeme trudnoÊe bez nanoπenja πtete fetusu. Infekcija varicella zoster virusom (VZV) za vrijeme trudnoÊe predstavlja opasnost za zdravlje majke (vidi pogl. 144). Postoji rizik, blizu 10%, od teπke pneumonije. Rana antivirusna terapija je imperativ ako postoji bilo kakva sumnja na varicella-pneumoniju. Premda je veÊina novoroenËadi roena od VZV inficiranih majki normalna, postoji opasnost da neroeno dijete razvije kongenitalnu teratogenu infekciju. Infekcija novoroenËadi herpes simpleks virusom (HSV) moæe se kretati od blage lokalizirane infekcije do fatalnog rasapa (vidi pogl. 143). Retrogradna infekcija ili porod kroz majËin genitalni trakt inficiran s HSV-2 moæe rezultirati ozbiljnom diseminiranom neonatalnom infekcijom. OSTALE INFEKCIJE U TRUDNO∆I Vulvovaginalna kandidijaza (vidi pogl. 166) ËeπÊa je u trudnica nego u ostalih æena. Visoke razine estrogena potiËu izgleda rast ovog organizma. Stope infekcije rastu kako vrijeme gestacije odmiËe, do 55% æena je kolonozirano u treÊem trimestru i s razvijanjem simptoma u veÊine. Toksoplazmoza (vidi pogl. 177) izaziva simptome u samo 10-20% æena inficiranih u trudnoÊi. Naæalost, fetus je u opasnosti i kad je majka bez simptoma. Prenoπenje na fetus moæe biti transplacentno ili pri porodu. Inficira se jedna treÊina novoroenËadi poroenih od majki zaraæenih u trudnoÊi. Opasnost kongenitalne infekcije je veÊa kada do infekcije majke doe za vrijeme treÊeg trimestra, nego za vrijeme prvog trimestra, premda je opasnost od spontanog pobaËaja najveÊa ako do infekcije doe u prvom trimestru. NajveÊi broj inficirane novoroenËadi nema nikakvih simptoma pri porodu, veÊ se simptomi pojave u adolescenciji, nadasve korioretinitis. U rjee manifestacije spadaju strabizam, epilepsija i psihomotorna retardacija. Toksoplazmoza ne uzrokuje malformacije fetusa.

INFEKCIJA VIRUSOM HUMANE IMUNODEFICIJENCIJE Pribliæno 80% æena s AIDS-om je u fertilnim godinama. U 1990-im godinama uËestalost HIV infekcija Êe se poveÊati meu æenama u SAD (vidi pogl. 279). ©irom svijeta, nadasve u razvijenim zemljama, HIV infekcija se πiri dominantno heteroseksualno, a u nekim se zemljama omjer muπkarci:æene izjednaËava. Glavnina sadaπnjih sluËajeva AIDSa meu æenama SAD je meu iv. ovisnicima ili heteroseksualnim partnericama takvih ovisnika. Geografska raspodjela HIV infekcije meu æenama pribliæno prati geografsku distribuciju HIV infekcije meu iv. ovisnicima, s najveÊom uËestaloπÊu u sjeveroistoËnim i jugoistoËnim primorskim federalnim dræavama i u Portoriku. U New Yorku je pribliæno 10.000 æena u fertilnoj dobi razvilo AIDS do 1993. godine. U»INAK HIV INFEKCIJE NA TRUDNO∆U Premda su ranije studije ukazivale da HIV pozitivne æene imaju veÊu vjerojatnost nepovoljnog ishoda poroaja, danas se Ëini da sama HIV infekcija ne uvjetuje negativni ishod trudnoÊe, naroËito kad je u asimptomatskom stadiju. Nadalje, ubrzanje HIV bolesti za vrijeme trudnoÊe je rijetko i obiËno je udruæeno s drugim faktorima rizika u æena sklonih infekciji, kao πto su ovisnosti o iv. drogama ili neadekvatna prenatalna zaπtita. Primarna je infekcija opÊenito udruæena s izbijanjem viremije sa ili bez akutnog HIV sindroma, koji se javlja u oko 50-70% izloæenih nakon inicijalne infekcije. Nije jasno koji uËinak ovo izbijanje viremije ima na samu trudnoÊu ili na vjerojatnost da plod bude inficiran za vrijeme trudnoÊe, ako se u prethodno neinficirane majke pojavi primarna infekcija za vrijeme trudnoÊe. PRENO©ENJE HIV NA FETUS/NOVORO–EN»E Stopa HIV prenoπenja s majke na fetus/novoroenËe u prosjeku je blizu 30%, s rasponom od 13% u jednoj europskoj kolaborativnoj studiji do 45% u Centralnoj Africi (vidi pogl. 279). Viπe su stope prenoπenja bile udruæene sa simptomatskim stadijem majke i s niskim brojem majËinih CD4+ Tlimfocita. Premda do infekcije fetusa moæe doÊi kroz Ëitavo razdoblje trudnoÊe, Ëini se da do majËinskog prenoπenja dolazi najviπe za vrijeme

21

perinatalnog razdoblja. Ipak, sada se carski rez ne preporuËa ako ne postoje i neki drugi opstetriËni razlozi za taj zahvat. Postnatalno prenoπenje s majke na novoroenËe je dokumentirano, upleteni su kolostrum i majËino mlijeko. Gdje god je to moguÊe, inficirana majka treba izbjegavati dojenje. LIJE»ENJE HIV INFEKCIJE ZA VRIJEME TRUDNO∆E Mada uËinci poznatih antiretrovirusnih lijekova na trudne æene i na fetus nisu u potpunosti razjaπnjeni, veÊina lijeËnika tretira HIV-inficirane trudnice prema istim smjernicama koje vaæe i za ostale HIV-inficirane osobe. Tretmanu i/ili profilaksi oportunih infekcija treba pristupiti u skladu s postojeÊim smjernicama za HIV-inficirane pacijente, osim u onim sluËajevima kada je lijek izriËito kontraindiciran u trudnoÊi.

NEOPLASTI»NE BOLESTI Nije bilo izvjeπtaja o prenoπenju leukemije ili limfoma na fetus, i nema jasnog dokaza da trudnoÊa nepovoljno utjeËe na tijek bilo koje vrste maligniteta, ali je moguÊe da visoke razine estrogena u trudnoÊi ubrzavaju tijek karcinoma dojke. OdluËivanje o tome treba li prekinuti trudnoÊu u æena s neoplastiËnom boleπÊu zahtijeva prosudbu o tome da li trudnoÊa predstavlja znaËajnu prepreku za uËinkovitu terapiju i da li Êe fetus biti povrijeen takvom terapijom. Premda je najveÊi broj antineoplastiËnih agensa potencijalno teratogen ili uzrokuje fetusni gubitak, roeno je mnogo zdrave novoroenËadi nakon punog gestacijskog perioda unatoË aktivne kemoterapije majke u vrijeme zaËeÊa ili za vrijeme prvog trimestra. Zato, premda bi bilo sigurnije da se fetus ne izlaæe opasnosti, odluka o prekidu trudnoÊe treba uzeti u obzir æelju roditelja da imaju dijete. Trudnice s leukemijom koje se podvrgavaju uobiËajenoj kemoterapiji prolaze iznenaujuÊe dobro; u nekim je studijama stopa preæivljavanja majki bila 100%, a uËestalost kongenitalnih abnormalnosti novoroenËadi manja od 10%.

LITERATURA BARRON WM, LINDHEIMER MD: Medical Complications in Pregnancy. St. Louis, Mosby-Year Book Publishers, 1991 BRIGGS GG, FREEMAN RK, YAFFE SJ: Drugs in Pregnancy and Lactation. 3. izd. Baltimore, Williams & Wilkins, 1990 BURROW GN, FERRIS TF: Medical Complications During Pregnancy. 4. izd. Philadelphia, Saunders, 1994. NANDA D, MINKOFF HL: HIV in pregnancy—transmission and immune effects. Clin Obst Gyn 32:456, 1989 SELWYN PA i sur.: Prospective study of human immunodeficiency virus infection and pregnancy outcomes in intravenous drug users. JAMA 261:1289, 1989

SADRZAJ KAZALO

22

1. DIO

UVOD U KLINI»KU MEDICINU

7. ZDRAVSTVENI PROBLEMI ADOLESCENATA CHARLES E. IRWIN, JR / MARY-ANN SHAFER Zvonko Rumboldt / Æeljko IvanËeviÊ

UVOD

KOLOR ATLASI

PRISTUP ADOLESCENTNOM PACIJENTU Adolescencija je razdoblje izmeu djetinjstva i zrelosti. Ovo razdoblje poËinje oko 10. godine i zavrπava se prije 20. godine, a obiËno je karakterizirano brzim nastupanjem bioloπkog i psiholoπkog rasta i razvoja. Vaæni socijalni i okolinski Ëimbenici utjeËu na nastupanje, trajanje i zavrπavanje adolescencije. U iduÊem desetljeÊu broj adolescenata Êe se poveÊati; meu adolescentima biti Êe viπe etniËkih i rasnih manjina nego meu ostalom populacijom i adolescentna populacija Êe postati siromaπnijom i imati manje dostupnu zdravstvenu sluæbu. Sadaπnja je adolescentna populacija u SAD jedna od najloπije zdravstveno osiguranih skupina. LijeËnici trebaju imati puno razumijevanje bioloπkih i psihosocijalnih promjena adolescencije, pridruæenih okolinskih promjena i legalnih i etiËkih pitanja povezanih s pruæanjem usluga zdravstvene zaπtite adolescentima. BIOLO©KO SAZRIJEVANJE Pubertet (Vidi takoer pogl. 339. i 340) Pubertet je definiran kao skup bioloπkih procesa koji konaËno vode ka reproduktivnoj osposobljenosti. PoËetak i tempo puberteta varira ovisno o spolu, populacijskoj skupini i pojedincu. Za vrijeme puberteta, velike promjene u hormonskim regulacijskim sustavima centralnog TABLICA 7-1 Ocjena spolnog dozrijevanja æena* A Pubertetski razvoj veliËine æenskih dojki Stadij 1: Prepubertet. Samo elevacija papila. Stadij 2: Stadij pupanja dojki. Elevacijom dojki i papila stvoren je mali breæuljak tkiva dojki. Areolarni promjer se poveÊava. Stadij 3: Daljnje poveÊanje dojki i areola bez meusobnog odijeljivanja. Stadij 4: Projekcija areola i papila u smislu stvaranja sekundarnog breæuljka iznad razine dojki. Stadij 5: Zrelost. Grudi sliËe onima odrasle æene. Areole su odijeljene od opÊe konture grudiju. B Pubertalni razvoj æenske pubiËne dlakavosti Stadij 1: Prepubertet. Nema pubiËne dlakavosti. Stadij 2: Rijedak rast dugih, lagano pigmentiranih, pahuljastih dlaka, ravnih ili samo lagano uzvojitih, preteæito uzduæ labija. Stadij 3: Dlake postaju tamnije, grublje i viπe uzvojite, a rijetko su proπirene preko pubiËnog spoja (simfize) Stadij 4: Dlakavost, sada po adultnom tipu, pokriva manju povrπinu nego u odraslog i ne πiri se na medijalnu povrπinu bedara. Stadij 5: Zrelost. Adultna dlakavost po kvantitetu i po tipu, sa πirenjem na bedra. * Prilagoeno prema van Wieringen JC i sur.: Growth diagrams. Gronigen, Neth., Woplter-

Noorhoff Publishing, 1971.

TABLICA 7-2 Ocjena spolne zrelosti muπkaraca* A Pubertalni razvoj veliËine muπkih genitalija Stadij 1: Prepubertet. Penis, testisi i skrotum su djeËaËke veliËine. Stadij 2: Skrotum i testisi se poveÊavaju s testikularnim mjerama veÊim od 2,5 cm u duæinu (testikularni volumen, 4-7 ml). Penis obiËno ne pokazuje znakove rasta. Skrotalna koæa pocrveni ili potamni. Stadij 3: Daljnji rast testisa (testikularni volumen, 8-10 ml) i skrotuma s poveÊanjem penisa, uglavnom u duæinu. Stadij 4: Nastavljen rast testisa (testikularni volumen, 10-15 ml) i skrotuma s poveÊanjem veliËine penisa, posebno u πirinu. Stadij 5: Zrelost. Genitalije su zrele po veliËini (testikularni volumen, 20-25 ml) i obliku. B Pubertalni razvoj muπke pubiËne dlakavosti Stadij 1: Prepubertet. Nema pubiËne dlakavosti. Stadij 2: Rijedak rast dugih, lagano pigmentiranih pahuljastih dlaka, ravnih ili samo lagano uvijenih, prvenstveno na bazi penisa. Stadij 3: Dlake su znatno tamnije, grublje i viπe uvijene. ©ire se rijetko preko pubiËnog spoja (simfize). Stadij 4: Dlake, sada adultnog tipa, pokrivaju manju povrπinu nego u odraslih i ne πire se na medijalnu povrπinu bedara. Stadij 5: Odrasli. Adultna dlakavost po kvantiteti i po tipu, s πirenjem na bedra. * Prilagoeno prema van Wieringen J. C. i sur.: Growth diagrams. Gronigen, Neth., Woplter-

Noorhoff Publishing, 1971.

nervnog sistema, gonada i nadbubreænih ælijezda, uzrokuju promjene koπtanog rasta tjelesnog sastava i stjecanja sekundarnih spolnih obiljeæja. Mehanizmi odgovorni za poËetak puberteta aktiviranjem hipotalamusno-hipofizno-gonadne osovine ostaju nedefinirani. Marshallova i Tannerova mjerila spolne zrelosti (“sexual maturity rating“, SMR) od pomoÊi su pri praÊenju razvoja sekundarnih spolnih obiljeæja pubertetskog sazrijevanja, koja su somatske manifestacije i gonadne aktivnosti. Ova mjerila koreliraju viπe sa staroπÊu kostiju nego s kronoloπkim dobom. SMR za djevojke zasnovana su na razvoju dojki i pubiËne dlakavosti, od pet pojedinaËnih etapa (tabl. 7-1). Mjerila za mladiÊe zasnovana su na razvoju genitalne i pubiËne dlakavosti, takoer pet etapa (tabl. 7-2). ProsjeËna dob nastupanja puberteta u djevojaka, definirana prema pupanju dojki je 11,2 (1,6 godina, dok je to u mladiÊa, definirana prema poveÊanju testisa, 11,6 (1,3 godina. ProsjeËan rok trajanja puberteta za djevojke je 4 godine, s rasponom od 1,5 do 8 godina, a prosjeËan rok trajanja puberteta za mladiÊe je 3 godine s rasponom od 2 do 5 godina. Premda proraËun vremena i trajanje dogaaja variraju, u svakog se adolescenta somatski rast i razvoj odvija redovitim redoslijedom (sl. 71 i 7-2). PraÊenje ovih dogaanja pomnim voenjem anamneze i kroz fizikalne preglede od pomoÊi je u identificiranju medicinskih stanja koja se manifestiraju za vrijeme adolescencije (tabl. 7-3). Koπtani rast (Vidi takoer pogl. 332) Pubertetski nagli rast u visinu odgovoran je za pribliæno 25% konaËne visine odraslog pojedinca i nastupa u prosjeku u 12. godini u djevojaka (SMR 2-3) i u 14. godini u mladiÊa (SMR 3-4). Za vrijeme ovog naglog rasta, djevojke dobiju 9,0 cm (1,03 cm godiπnje i dosegnu konaËnu prosjeËnu visinu odraslih pojedinaca od 163 cm u 16. godini; muπkarci dobiju 10,3 (1,54 cm godiπnje i dosegnu konaËnu prosjeËnu visinu odraslih osoba od 177 cm u 18. godini. Odreivanje koπtanog rasta za vrijeme adolescencije treba uraditi pomoÊu krivulje poËetne brzine rasta, uzimajuÊi u obzir mjerila seksualne zrelosti. Koπtana dob se moæe ustanoviti pomoÊu rentgenograma πaka. Izmjene u sastavu tijela Dobivanje na teæini za vrijeme naglog rasta odgovorno je za 40% idealne teæine tijela. Nemasna tjelesna masa u muπkaraca se poveÊava za 80-90%, a u djevojaka se umanjuje za 7580%. U muπkaraca se prosjeËna tjelesna masnoÊa poveÊa za 4,3% do 11,2% do kasnog puberteta i primarno je raspodijeljena u podruËju trupa. U djevojaka, prosjeËna tjelesna masnoÊa se poveÊa za 15,7-26,7% i deponira se u predjelima zdjelice, grudiju, gornjih lea i ruku. Kratko nakon πto je nagli rast dovrπen, miπiÊna masa dostiæe vrhunac i veÊa je u mladiÊa nego u djevojaka. Kardiorespiracijske promjene U pubertetu se frekvencija srca smanjuje, a udarni i minutni volumen, te arterijski tlak rastu. PoveÊavaju se i pluÊa. U muπkom larinksu, pod utjecajem androgena, razvije se dosta oπtar kut od 90o u anteriornoj tireoidnoj hrskavici, a vokalne æice u muπkaraca tri puta su duæe nego u djevojaka. Ove promjene uzrokuju produbljivanje glasa. PSIHOLO©KI RAZVOJ Na adolescenciju se Ëesto gleda kao na burno razdoblje (tabl. 7-4). Meutim, najveÊi broj adolescenata proe kroz pubertet bez lomova. KliniËar mora procijeniti je li psihosocioloπki razvoj adolescenta uredan. Adolescent je suoËen sa serijom promjena, koje, kad se nadvladaju, dopuπtaju odraslo ponaπanje. Ove promjene ukljuËuju odvajanje od obitelji, sazrijevanje seksualnog identiteta, planiranje naobrazbe i karijere, i razvijanje sposobnosti za intimne odnose, za druæenje. U adolescenata takoer dolazi do spoznajnih promjena koje utjeËu na ponaπanje i na socijalne stavove. Funkcijske i kognitivne promjene ne moraju korelirati s fiziËkim sazrijevanjem. U ranoj adolescenciji (dob 10 do 13 godina), adolescenti svoju paænju usredotoËuju na fiziËke promjene u njihovim tijelima i brinu o procesu sazrijevanja. Srednje adolescentno razdoblje (dob 14 do 16 godine) je period brzog kognitivnog rasta, kada nastupa formalno operacijsko razmiπljanje. Adolescenti poËinju razumijevati apstraktne pojmove i mogu sumnjati u miπljenja odraslih. Pojedinac se tada kreÊe iz egocentriËnog svijeta rane adolescencije u sociocentriËni svijet srednje i kasne adolescencije i poËinje modulirati impulzivno ponaπanje. Kasna adolescencija (dob 17 do 21 godine) je period utemeljenja vlastitog identiteta s intimnim odnosima i druπtvenom funkcijom. U kasnoj su adolescenciji pogledi na æivot viπe sociocentriËni, πto je karakteristika odraslih osoba. Stariji adolescent moæe biti altruistiËan, a sukobi s obitelji i druπtvom su usredotoËeni na moralna pitanja prije nego na egocentriËna razmiπljanja. Obitelj moæe olakπati adolescenciju postupnim davanjem veÊe neovisnosti i odgovornosti. Adolescentima je potrebna i individualnost i zaokupljenost s obitelji i druπtvom da bi razvili identitet i racionalnost. KliniËari trebaju doprinjeti ovom procesu ohrabrujuÊi adolescente na vlastitu inicijativu, pomaæuÊi kroniËno bolesnog adolescenta u preuzimanju viπe odgovornosti za svoje zdravstveno stanje i potiËuÊi roditelje da umanje svoju ulogu u terapijskim pitanjima.

SADRZAJ KAZALO KOLOR ATLASI UVOD

23

7. ZDRAVSTVENI PROBLEMI ADOLESCENATA

PSIHOLO©KE PROMJENE POVEZANE S PUBERTETOM Hormoni i ponaπanje SpecifiËne promjene ponaπanja povezane su s pubertetom i njegovim vremenskim poËetkom. U ovaj su proces upleteni androgeni. Za vrijeme vrhunca brzog rasta (stupanj 3 do 4) mladiÊi su viπe skloni sukobima sa svojim majkama, a kako mladiÊi dovrπavaju pubertet majke su sklone da popuπtaju svojim sinovima. Djevojke su takoer viπe sklone sukobima sa svojim majkama i manjem ophoenju sa svojim oËevima. Druge aktivnosti koje su udruæene s promjenama androgena ukljuËuju heteroseksualno ponaπanje. Momci uz poviπenje razina testosterona æele zapoËeti sa spolnim opÊenjem i postaju nestrpljiviji, razdraæljiviji i agresivniji. RastuÊe razine adrenalnih androgena koreliraju s poveÊanom masturbacijskom aktivnoπÊu i heteroseksualnim ponaπanjem u djevojaka. Vrijeme poËetka sazrijevanja Vrijeme poËetka puberteta je povezano s psiholoπkim problemima i smetnjama ponaπanja. Ranije fiziËko sazrijevanje u djevojaka je povezano s veÊim nezadovoljstvom njihovim tijelima, niæim samopoπtovanjem i opÊenitim raspoloæenjem. Djevojke koje se rano razviju, imaju takoer manje razumijevanja u svojih vrπnjaka i rae se druæe sa starijim adolescentima. Djevojke koje se ranije razvijaju poËinju sa spolnim ponaπanjem ranije od svojih vrπnjakinja, ranije doæivljavaju krizu identiteta, imaju viπe interesa za neovisnost i donoπenje odluka i sklone su imati viπe problema povezanih s ponaπanjem i manje zanimanje za akademske aktivnosti. U djeËaka, rano fiziËko sazrijevanje je takoer povezano s ranijim poËetkom seksualnog ponaπanja, ali izgleda da je kasno sazrijevanje u momaka ËeπÊe povezano s negativnim psiholoπkim sekvelama. Momci koji sazrijevaju kasno skloni su negativnoj samopredodæbi i pojmu svog tijela uz poveÊanu uËestalost kriza identiteta. OKOLINSKE PROMJENE Druπtvena okolina Promjene druπtvene okoline u drugom desetljeÊu æivota mogu utjecati na zdravstveni status. Obitelj je sklonija manjem nadzoru i davanju viπe slobode u pogledu slobodnog vremena; tako Ëesto daje adolescentima moguÊnost upuπtanja u opasna ponaπanja. Adolescenti ne idu viπe u “prijazne“ osnovne πkole, veÊ u velike, bezliËne institucije kao πto su srednje πkole, koledæi ili sveuËiliπta. U radnim sredinama uz posao adolescenti imaju joπ manje nadzora i dobivaju joπ manje savjeta. U 1990-im godinama, zbog ekonomske krize joπ je manje vanπkolskih odgojnih programa, a porast siromaπtva se negativno odrazio na zdravstveni status djece. Zakonsko okruæenje Zakon u najveÊem broju federalnih dræava traæi pristanak jednog roditelja na lijeËenje djece mlae od 18 godina. OpÊenito, roditelji ne mogu predstavljati zapreku u pruæanju zdravstvene zaπtite, ali neka osjetljiva zdravstvena pitanja (npr. seksualno ponaπanje i koriπtenje droga) mogu nepovoljno utjecati na pruæanje zdravstvene zaπtite adolescentima. Doktrina o zrelom maloljetniku, opÊenito, dopuπta adolescentima da sami traæe lijeËniËku pomoÊ ako su sposobni razumijeti opasnosti i dobrobiti predloæenog tretmana i ako su u stanju dati informirani pristanak. Opasnost od sudske odgovornosti za pruæanje zdravstvene zaπtite starijem maloljetniku (14 ili viπe godina) opÊenito je mala ako se pruæa na dobrobit adolescenta ili ako se radi o hitnom sluËaju. U mnogim federalnim dræavama adolescenti mogu traæiti lijeËniËku pomoÊ bez dozvole roditelja, osobito kad se radi o osjetljivim pitanjima kao πto su seksualno prenosive bolesti, kontracepcija, trudnoÊa, uzimanje droga i neki problemi duπevnog zdravlja. Adolescenti se takoer mogu tretirati bez roditeljske dozvole ako se radi o hitnom sluËaju, kad bi odlaganje lijeËnja moglo biti πtetno za dobrobit dotiËne osobe. Emancipirani maloljetnici (maloljetnici koji ne æive s roditeljima, viπe

Dob (godine) 8

9

Porast hematokrita (muπkarci) Najviπe vrijednosti alkalne fosfataze (muπkarci) Najviπe vrijednosti alkalne fosfataze (æene) Razine hormona u adolescenata (porast estrogena u æena, a testosterona u muπkaraca) NajveÊa brzina rasta (muπkarci) NajveÊa brzina rasta (æene) UobiËajeno vrijeme menarhe IskliznuÊe epifize glave femura Akutno pogorπanje idiopatske skolioze u adolescenata Osgood-Schlatterova bolest Pojava “normalne” ginekomastije UobiËajena pojava akni PoveÊana razina serumske uriËne kiseline u muπkaraca *

Prema Daniel WA.

12

13

14

15

16

17

14

15

16

17

Menarhe

Dojke 2 (Tannerovi stadiji) PubiËna dlakavost (Tannerovi stadiji)

8

9

10

3

2

4

3

11

5

4

5

12

13

Dob (godine)

SLIKA 7-1 Pubertetski razvoj u æena.

nisu podloæni roditeljskoj kontroli, koji su ekonomski neovisni, koji su oæenjeni ili su pripadnici vojske) mogu takoer sami odabrati svoju vlastitu zdravstvenu zaπtitu.

MORBIDITET I MORTALITET Uvjerenje da je adolescencija najzdravije razdoblje æivota, zasnovano je na mjerenjima mortaliteta i morbiditeta koja ne ukljuËuju funkcijsku procjenu zdravstvenog stanja ili uËinke ponaπanja koja su zapoËela u adolescenciji, a utjeËu na mortalitet i morbiditet odraslih. Pomor Stope mortaliteta su niske, ali je od 1985. godine doπlo do porasta u mortalitetu adolescenata i mladih odraslih osoba. Mortalitet (na 100.000) raste sa 28 u 10 do 14-godiπnjaka na 88 u 15 do 19-godiπnjaka te na 115 u 20 do 24-godiπnjaka. Najviπe je smrti adolescenata uzrokovano nasiljem, nadasve udesima na motociklima, homicidom i suicidom. U 1988. godini ozljede su bile najodgovornije za smrt u starosnoj skupini od 10 do 24 godine, a stope mortaliteta za muπkarce su dva puta viπe nego za æene. EtniËke se skupine razlikuju u pogledu uzroka mortaliteta: crni djeËaci od 15 do 19 godina imaju peterostruko veÊu stopu homicida i najniæi oËekivani æivotni vijek od svih adolescenata. S druge strane, bijeli adolescenti imaju veÊu stopu suicida i smrti od saobraÊajnih udesa. Nenamjerne ozljede su odgovorne za viπe od pola pomora u drugoj dekadi æivota. Navika opasne voænje je odgovorna za polovinu fatalnih SLIKA 7-2 Pubertetski razvoj u muπkaraca. Dob (godine) 8

9

10

11

12

13

14

15

16

17

16

17

Ubrzanje rasta

SMR

Testikularni volumen (cm3)

2-5 3 2 2-5 3-4 2-3 3-4 2-3 2-4 3 2-3 2-3 2-5

11

Ubrzanje rasta

TABLICA 7-3 Odnos izmeu razvoja znaËajki sazrijevanja i procjene spolne zrelosti (SMR) * KliniËka slika

10

4 do 6 8 do 10 10 do 15

2 Genitalije (Tannerovi stadiji) PubiËna dlakavost (Tannerovi stadiji)

8

9

10

11

3

2

12

4

3

15 do 25

5

4

13

Dob (godine)

5

14

15

SADRZAJ KAZALO KOLOR ATLASI UVOD

24

1. DIO

UVOD U KLINI»KU MEDICINU

udesa, a adolescentni vozaËi imaju najveÊu stopu prometnih udesa. Alkohol je takoer upleten u ostalim fatalnim sudova, ukljuËujuÊi nesreÊe s biciklima, u brodarenju, skateboardu i plivanju. Suicid je odgovoran za 13% smrti u dobi izmeu 15 i 24 godine. AmeriËki Indijanci imaju veÊe, a crni adolescenti niæe stope suicida. U dobi izmeu 15 i 24 godine homicid je odgovoran za 14% letalnih ishoda. Ubojstvo je glavni uzrok smrti starijih crnih adolescenata i mladih odraslih osoba, s participacijom od 40% i 37%. Adolescenti u siromaπnim Ëetvrtima oblastima imaju veÊu vjerojatnost da budu ærtve homicida. Kardiovaskularne bolesti su odgovorne za 1,4 do 4,8 smrti, a maligne bolesti za 3,1 do 5,7 smrti na 100.000 osoba u dobi od 10 do 24 godine. Morbiditet Najviπe morbiditeta u adolescenciji potjeËe od uzimanja droga, seksualnih aktivnosti i udesa. Ostali uzroci ukljuËuju probleme duπevnog zdravlja i one udruæene s promjenama koπtanog i reproduktivnog sustava. Koπtani sistem (Vidi takoer pogl. 332) Brzi rast dugih kostiju i zatvaranje epifiza do 21 godine povezani su s nekoliko ortopedskih problema. Do klizanja kapituluma femoralne epifize dolazi primarno u vrijeme naglog rasta i uobiËajenija je u pretilih. Osgood-Schlatterova bolest (osteokondroza tuberoziteta tibije) i idiopatska skolioza poremeÊaji su adolescencije, a neoplazme kostiju na svom su vrhuncu u toj dobi. Frakture zbog ozljeda takoer su ËeπÊe u adolescenciji. Reproduktivni zdravstveni problemi æena Zdravstveni problemi povezani s reprodukcijom uobiËajeni su uzrok morbiditeta mladih æena. ANOVULACIJSKI CIKLUSI (Vidi takoer pogl. 340) Disfunkcijsko krvarenje iz uterusa (DUB) je uobiËajeno. Primarno DUB proizlazi iz anovulacijskih ciklusa, tj. oscilacija razine estrogena bez karakteristiËnog LH kolebanja, razvoja æutog tijela, proizvodnje progesterona i sazrijevanja endometrija. Bez progesterona, endometrij postaje zadebljan i krhak, s intermitentnim ljuπtenjem i nepravilnim, Ëesto prekomjernim menstrualnim krvarenjem. Diferencijalna dijagnoza ukljuËuje trudnoÊu, poremeÊaje koagulacije i bolesti vagine, cerviksa, uterusa i ovarija. Anovulacijski ciklusi mogu trajati i 5 godina nakon prve menstruacije (menarche). DISMENOREJA Dismenoreja, i primarna i sekundarna, jedna je od glavnih boljki adolescentica koje menstruiraju i jedan od glavnih uzroka izostajanja iz πkole. Primarna dismenoreja je uzrokovana kontrakcijama miometrija potaknutog prostaglandinima za vrijeme ovulacijskog ciklusa. Sekundarna dismenoreja je povezana s infekcijama

zdjelice, intrauterinom i ekstrauterinom trudnoÊom, intrauterinim napravama i s kongenitalnim anomalijama. Primarna dismenoreja se lijeËi suzbijanjem stvaranja prostaglandina i/ili inhibicijom ovulacije. Ako djevojka ne reagira povoljno na oralne kontraceptive i na inhibitore prostaglandina, mora se pristupiti daljnjoj obradi. SEKSUALNO PRENOSIVE BOLESTI (STD; vidi takoer pogl. 80) Seksualno aktivni adolescenti imaju najveÊe stope STD u SAD. Komplikacije ukljuËuju cervikalnu intraepitelnu neoplazmu, upalnu bolest zdjelice, ektopiËnu trudnoÊu, sterilnost, genitalne karcinome i AIDS. Od rujna 1992. godine dijagnosticirano je 912 sluËajeva AIDS-a u starosnoj skupini od 13 do 19 godina i 9270 sluËajeva u starosnoj skupini od 20 do 24 godine. VeliËina HIV seroprevalencije u adolescenata nije poznata. Kad se dijagnosticira jedna STD, treba napraviti pretraæivanje i za druge. Reproduktivni zdravstveni problemi muπkaraca (Vidi takoer pogl. 339) Testikularne mase i varikokele mogu postati evidentne u pubertetu. VeÊina se varikokela otkriva za vrijeme rutinskog fizikalnog pregleda. Moæe biti indiciran kirurπki zahvat da bi se poveÊala plodnost, i u slijedeÊim situacijama: genitalna nelagoda, gubljenje testikularnog obujma, abnormalan nalaz spermiograma ili abnormalan LH-RH test stimulacije. Testikularni karcinom je rijedak u adolescenata, ali poduËavanje mladih da sami obavljaju pregled testisa moæe poveÊati ranu detekciju tumora.

RIZI»NA PONA©ANJA KORI©TENJE I ZLOUPOTREBA DROGA Od 1970-ih godina u SAD je opalo koriπtenje droga u adolescenata. U 1991. samo je 29% visokoπkolaca izjavilo da su bilo kada uzimali droge. OpadajuÊe stope upotrebe marihuane i kokaina rezultat su poveÊanog poimanja zla koje je udruæeno s ovim tvarima. Stope stalnog, uzimanja LSD-a i heroina u visokoπkolaca ostale su uglavnom stabilne na 9% i na 1%, a samo je 1,5% visokoπkolaca izjavilo da koriste “crack“ kokain. Ipak, stalno uzimanje i alkohola i duhana iznosilo je pribliæno 88% i 63%, meu tim osobama u 1991. godini. Opijanje (“binge drinking“), tj. konzumiranje barem pet ili viπe piÊa jedno za drugim barem jedanput u zadnja dva tjedna, priznalo je 30% visokoπkolaca i 43% studenata koledæa. Upotreba droga u adolescenciji ima negativne posljedice u odraslom dobu. Djevojke dosljedno izjavljuju da viπe puπe, dok muπkarci izjavljuju

TABLICA 7-4 Biopsihosocijalni razvoj za vrijeme adolescencije Karakteristike

UËinak

RANA ADOLESCENCIJA (Dob od 10 do13 godina) Nastup puberteta, postaje zabrinut u svezi razvoja tijela

PoËinje πirenje socijalnih kontakata izvan obitelji i koncetrira na odnose s vrπnjacima ShvaÊanje je obiËno konkretno

Najviπe pitanja u svezi fiziËkog razvoja; Ëesto zaokupljen stadijima spolnog sazrijevanja i kako se taj proces odnosi prema vrπnjacima istog spola. PoËinje masturbacija. nje

PotiËe neke vanjske samostalne odgovornosti u dogovoru s roditeljima, npr. posjeÊuje ustanove zaπtite zdravlja, kontaktira πkolske savjetnike. Konkretno miπljenje zahtijeva postupak u svezi veÊine zdravstvenih situacija na jednostavan i eksplicitan naËin upotrebljavajuÊi vizualne i verbalne upute.

SREDNJA ADOLESCENCIJA (Dob od 14 do 16 godina) ObiËno zavrπi pubertetski razvoj i pojavi se spolni nagon

Ispituje sposobnost privlaËenja suprotnog spola. ZapoËinje spolno ponaπanje i eksperimentiranje (isti ili suprotni spol). PojaËava se masturbiranje.

Druπtvo vrπnjaka uspostavlja pravila ponaπanja iako neke obiteljske vrijednosti i dalje vrijede.

Druπtvo vrπnjaka djeluje popustljivo, te vrπnjaci ËeπÊe od roditelja nude kljuËnu podrπku.

Konflikti glede nezavisnosti

PoveÊano preuzimanje nezavisnog djelovanja, zajedno s konstantnom potrebom za roditeljskom podrπkom i vodstvom; sposobnost diskusije i pregovaranja mijenja pravila ponaπanja; podvojenost na strani adolescenta pri diskusijama i pregovorima.

ShvaÊanje postaje apstraktno

PoËinje razmatrati pun opseg moguÊnosti sa slabom sposobnoπÊu uklapanja u realni svijet poradi nezrelosti i nekompletnog kognitivnog razvoja.

KASNA ADOLESCENCIJA (Dob od 17 do 21 godine) FiziËki razvoj zavrπen. Tjelesna slika i definicija spolnosti su uËvrπÊene

PoËinje se osjeÊati ugodno u pogledu odnosa i odluka u svezi spolnosti i sklonosti. Individualni odnosi postaju puno vaæniji od grupnih.

Narcisoidnost opada; pojavljuje se proces davanja i dijeljenja

Otvoreniji prema specifiËnim pitanjima u pogledu ponaπanja.

IdealistiËke

Idealizam moæe voditi prema konfliktima s obitelji i drugim autoritetima.

Emancipiranost je domalo uËvrπÊena

Emancipacija donosi veÊu svijest o posljedicama osobnog djelovanja.

Kognitivni razvoj je zavrπen

VeÊina je sposobna razumjeti puni opseg moguÊnosti u svezi zdravstvenih pitanja.

ZapoËinje konaËno definiranje funkcijske uloge

»esto zainteresiran za znaËajne rasprave u svezi æivotnih ciljeva jer je to prvenstvena funkcija ovog stadija.

* Prema

Shafer MAB, Irwin CE, Jr.

SADRZAJ KAZALO KOLOR ATLASI UVOD

7. ZDRAVSTVENI PROBLEMI ADOLESCENATA

da viπe piju. Oko 18% adolescenata napuste πkolu kao puπaÊi, a 14% studenata koleæa su stalni puπaËi. Niæe stope puπenja u mladiÊa mogu biti povezane s poveÊanim uzimanjem tzv. bezdimnog duhana (burmut i duhan za ævakanje). Istraæivanja mogu podcijeniti stvarnu prevalenciju koriπtenja droga, ali je jasno da obrasci koriπtenja droga variraju ovisno o regijama, starosnoj dobi, spolu i etnicitetu. Uzimanje droga obiËno se poveÊava s godinama. AmeriËki adolescentni Indijanci imaju najveÊe prevalencije koriπtenja cigareta, alkohola i veÊine ilegalnih droga, zatim slijede stope za bijelce, Hispance, afro-amerikance i azio-amerikance. NENAMJERNE OZLJEDE Ozljede, nadsve one povezane s prometnim udesima, odgovorne su za viπe od polovice smrti adolescenata, a na hospitalizaciju od ozljeda otpada najveÊi broj sveukupnih dana hospitalizacije. Alkohol, velike brzine i neodgovorno, opasno ponaπanje imaju veliku ulogu u ovim ozljedama, πto vrijedi i za ozljede zadobivene u voænji bicikla, skateboardsa, pri brodarenju i plivanju. U svim situacijama u kojima dolazi do ozljeda, muπkarci nadmaπuju æene u omjeru 2:1. SEKSUALNO PONA©ANJE Adolescenti se sada poËinju ponaπati heteroseksualno ranije nego njihovi vrπnjaci proπlih generacija. Do napunjenih 15 godina, 26% bijelih muπkaraca i æena, a 24% crnih æena i 69% crnih muπkaraca iskusi koitus. Ove se brojke u devetnaestogodiπnjaka penju na 76% za bijele æene, na 85% za bijele muπkarce, na 83% za crne æene i na 96% za crne muπkarce. Prema izjavama bijelih adolescentnih æena, one imaju uËestalije seksualne odnose i viπe partnera nego crne æene iste dobi. Adolescentne æene s ranijom menarhom, poËinju ranije spolno opÊiti nego one s kasnijom menarhom. Adolescenti koji poËinju rano sa spolnim ponaπanjem skloni su imati viπe spolnih partnera i prije Êe dobiti spolno prenosivu bolest ili zatrudniti. Koriπtenje kontraceptiva u adolescentica se poveÊava, ali manje od polovice seksualno aktivnih adolescenata koristi kondome. Prema danim izjavama stope nezaπtiÊenih heteroseksualnih analnih odnosa kreÊu se od 12-26%. Nema pouzdanih podataka o homoseksualnom ponaπanju u adolescenciji, ali stope mogu biti pribliæno 5-10%. Retrospektivni podaci prikupljeni od odraslih homoseksualaca i biseksualnih muπkaraca pokazuju da je polovica ovih ljudi poËela s homoseksualnim ponaπanjem prije dobi od 16 godina. U proπlom desetljeÊu pale su sveukupne stope poroda, ali se broj poroda neudatih adolescentnih æena povisio. Takoer se procjenjuje da je u 1988. godini bilo 416.170 pobaËaja u adolescentica. Spolno prenosive bolesti su uËestalije u spolno aktivnih adolescenata nego u bilo kojoj drugoj starosnoj skupini u SAD. KOVARIJACIJA RIZI»NOG PONA©ANJA Prisutnost jednog riziËnog Ëimbenika u neËijem ponaπanju povezana je s veÊom vjerojatnoπÊu prisutnosti nekog drugog riziËnog Ëimbenika u gotovoj buduÊnosti. Veza izmeu zloupotrebe alkohola i ozljeivanja je oËita. Druge aktivnosti koje mogu izazvati povrede su opasna i neodgovorna voænja te neupotreba sigurnosnih pojaseva i kaciga. Na najjaËi dokaz o kovarijaciji nailazimo pri zloupotrebi droga, seksualnih aktivnosti i delikventnog ponaπanja. NajveÊa opasnost za otpoËimanje upotrebe cigareta, alkohola i marihuane je do 20. godine, a za koriπtenje zabranjenih droga do 21. godine. Mlade odrasle osobe koje nisu uzimale drogu, vjerojatno to neÊe Ëiniti ni ubuduÊe. Upotreba manje opasnih droga u ranim i srednjim adolescentnim godinama ukazuje na kasnije koriπtenje opasnijih droga. Upotreba marihuane prethodi upotreba alkohola, a marihuana prethodi drugim zabranjenim drogama (ukljuËujuÊi halucinogene, kokain, heroin, stimulanse, sedative i umirujuÊa sredstva). U djevojaka puπenje nagovjeπÊuje kasnije koriπtenje droga. Utjecaj uzimanja alkohola i duhana na kasnije uzimanje marihuane neovisno je o starosnoj dobi. ©to ranije adolescenti poËnu s troπenjem marihuane tim je vjerojatnije da Êe uzimati i ostale nedozvoljene droge. Upotreba droga takoer korelira s delikventnim ponaπanjem, ranim seksualnim aktivnostima i zanemarivanjem kontracepcije.

PROBLEMI DU©EVNOG ZDRAVLJA Pribliæno 10% adolescenata ima psiholoπke tegobe. Psiholoπka stanja koja mogu poËeti u djetinjstvu ukljuËuju tjeskobu i paniËne poremeÊaje, smetnje osobnosti, shizofreniju, suicid i poremeÊaje jedenja. Suicid, depresija i poremeÊaji jedenja, tri su Ëesta problema na koje nailazi lijeËnik primarne zaπtite u adolescenata. SAMOUBOJSTVO Suicid je Ëetvrti od vodeÊih uzroka smrti u ranoj adolescenciji (dob 10 do 14 godina), a drugi po redu u kasnom adolescentnom razdoblju i u ranim odraslim godinama. U zadnjih 20 godina stope suicida su se najviπe poveÊale u adolescenata izmeu 15. i 24. godine. Suicid je relativno rijedak prije puberteta i poveÊava se nakon 16. godine s najveÊom stopom izmeu 18. i 24. godine. Bijelci i Indijanci, mladiÊi i veÊ odrasli mladi ljudi imaju najveÊe stope suicida. Utjecaji

25

muπkog spola, zloupotrebe droga i poremeÊaja ponaπanja mogu biti odgovorni za ovu predominanciju. Na svaki izvrπeni suicid, dolazi 50 do 120 pokuπaja suicida, preteæito u æena. Razlike u metodama mogu biti odgovorne za spolne razlike u fatalnim i u pokuπanim suicidima. Metode fatalnih suicida ukljuËuju vatrena oruæja, vjeπanje i skakanje s visina. Gutanje lijekova, koje je rijetko fatalno, najËeπÊa je metoda pokuπaja suicida u adolescenata. Etiologija suicida UobiËajeni Ëimbenici u adolescenata sklonih samoubojstu ukljuËuju anamnezu o suicidu Ëlanova porodice, zloupotrebu alkohola i droga, poremeÊaje u ponaπanju, depresivne poremeÊaje, tjeskobna stanja i poznavanje nekoga tko je poËinio ili pokuπao poËiniti suicid. PrecipitirajuÊi Ëimbenici ukljuËuju akutni stres, poteπkoÊe sa zakonom, poteπkoÊe u πkoli kao πto su varanje ili izbjegavanje nastave, zloupotreba droga, trudnoÊa ili strah od trudnoÊe, hipohondrija, socijalna izolacija i tjeskoba. Izgleda da su perfekcionizam i briga o akademskom uËinku u nekih djevojaka (uz prisutnost prosjeËne inteligencije) ili promjena ambijenta rijetki uzroci suicida. Mnoge su ærtve samoubojstva intoksicirane u Ëasu umiranja. Prepoznavanje adolescenta sklonog suicidu Prepoznavanje suicidu sklonog ili deprimiranog adolescenta moæe biti teπko. NajËeπÊi otklon adolescenata sklonih suicidu je depresija, koja se manifestira osjeÊajima beznaa, niskog samopoπtovanja, oËaja i somatskim tegobama. U mlaeg adolescenta, depresivni ekvivalenti πkolskih problema i demonstrativnog ponaπanja mogu ukljuËivati probleme sa zakonom. Mlai adolescent moæe takoer imati problema s iskazivanjem svojih problema. U starijeg adolescenta ËeπÊe je uzimanje droga. Ozlijeene adolescente treba propitkivati o njihovim povredama kako bi se saznalo radi li se o suicidalnom ponaπanju. Treba provjeriti rizik od samoubojstva adolescenata s takvom obiteljskom anamnezom ili s osobnom anamnezom suicidalnog ponaπanja. Deprimirani adolescent koji razmiπlja o suicidu obiËno rado doËeka priliku da komunicira o svojim osjeÊajima. Nakon πto je suicidu sklon adolescent identificiran, potrebna je πiroka prosudba da bi se proniklo u problem. Sveobuhvatna obrada treba ukljuËiti evaulaciju adolescenta, njegove obitelji i obitelji zajedno s adolescentom. Roditelje ili skrbnike treba odmah informirati o suicidalnom ponaπanju. »uvanje tajne je nevaæno kad se radi o potencijalnom samoubojici. Suicidna je namjera isto toliko vaæna koliko i letalitet metode. Mnogi adolescenti ne znaju mnogo o letalitetu. Evaluaciju treba usredotoËiti na poremeÊaje duπevnog zdravlja u obitelji, na anamnezu mentalnih problema adolescenta, na seksualne zloupotrebe i na seksualno ponaπanje, ukljuËujuÊi i homoseksualno: izgleda da su homoseksualni adolescenti u veÊoj opasnosti od suicida. Svim adolescentima sklonim suicidu potrebna je Ëim prije evaluacija psihijatra. U hitnim sluËajevima, lijeËnik mora odluËiti da li je potrebna ambulantna njega ili hospitalizacija. Ako je lijeËenje potrebno odmah, treba traæiti konzultaciju psihijatra ako je pacijent fiziËki stabilan. U tom sluËaju, kliniËar mora odluËiti da li je pacijent u neposrednoj opasnosti od suicida. Neki programi preporuËuju hospitalizaciju za sve adolescente sklone suicidu, a hospitalizacija je uvijek preporuËljiva za slijedeÊe skupine: (1.) za one koji joπ uvijek namjeravaju poËiniti suicid; (2.) za one koji su veÊ pokuπali poËiniti suicid; (3.) za sve muπkarce; (4.) za sve krajnje deprimirane pacijente; (5.) za one koji su oslabljeni uzimanjem droga; (6.) za one koji su pokuπali suicid letalnom metodom (npr. vatrenim oruæjem, vjeπanjem ili skakanjem s visine); i (7.) za one koji nemaju prikladan ambijent kod kuÊe, ni dobru patronaænu njegu. Nakon πto je pacijent otpuπten, kliniËar ga treba pratiti, utvrditi pridræava li se programa lijeËenja i preispitati obitelj o dostupnosti vatrenog oruæja u kuÊi. Adolescenti koji su deprimirani ili skloni suicidu teπko pristanu na programe lijeËenja, a najbolji naËin praÊenja provedbe programa lijeËenja je zakazati naknadni pregled s lijeËnikom primarne zaπtite. Ako se pacijent ne pojavi, lijeËnik treba telefonirati i ponovno zakazati pregled. Depresija (Vidi takoer pogl. 389) Depresija je najËeπÊa pojava u osoba koje pokuπavaju suicid. Prevalencija veÊih depresivnih poremeÊaja u adolescenciji kreÊe se izmeu 4% i 6% s malom prevagom æena nad muπkarcima. DijagnostiËki kriteriji za depresiju u adolescenciji su isti kao i za odrasle (tabl. 7-5) i ukljuËuju promjene u raspoloæenju i odnosima, u spoznajnom i tjelesnom funkcioniranju. Depresivni ekvivalenti u adolescenata ukljuËuju hipohondriju, koriπtenje droga, umanjeno funkcioniranje u πkoli, probleme sa zakonom i viπe obiteljskih konflikata. POREME∆AJI JEDENJA (Vidi takoer pogl. 74) PoremeÊaji jedenja obiËno nastupaju u postpubertetskih adolescenata, koji mogu ispunjavati DSM-IIIR kriterije za anoreksiju nervozu ili bulimiju prije okonËanja puberteta (tabl. 74-1). Adolescenti sa supkliniËkim poremeÊajima jedenja Ëesto trebaju isti tretman kao i oni s potpuno jasnim poremeÊajima. UpozoravajuÊi znakovi nadolazeÊih poremeÊaja jedenja prikazani su na tablici 7-6 i ukljuËuju veÊe nezadovoljstvo izgledom svoga tijela, poteπkoÊe u uspostavljanju autonomije od obitelji,

SADRZAJ KAZALO KOLOR ATLASI UVOD

26

1. DIO

UVOD U KLINI»KU MEDICINU

TABLICA 7-5 DSM-III-R kriterij za dijagnozu velike depresije* Za postavljanje dijagnoze potrebni su simptomi 1 ili 2 i najmanje Ëetiri druga simptoma u trajanju od 2 tjedna 1. Depresivno ili razdraæljivo raspoloæenje 2. Smanjeno zanimanje ili zadovoljstvo 3. Gubitak ili dobitak na tjelesnoj teæini 4. Insomnija ili hipersomnija 5. Psihomotorna agitacija ili retardacija 6. Umor ili gubitak energije 7. OsjeÊaji bezvrijednosti ili izrazite krivnje 8. Pad koncetracije ili neodluËnost 9. Razmiπljanja o smrti, samoubilaËke ideje ili pokuπaj suicida *

Prema American Psychiatric Association, str. 217.

perfekcionizam i obiteljsku anamnezu poremeÊaja jedenja, ukljuËujuÊi gojaznost. Obrasci jedenja u mnogih adolescenata izgledaju nenormalni, i adolescentne su djevojke obiËno nezadovoljne teæinom i izgledom tijela, a mnoge strahuju od dobivanja na teæini, ali su ovi osjeÊaji i strahovi ekstremni u adolescenata s poremeÊajem jedenja. Anorexia nervosa (Vidi takoer pogl. 74) Anoreksija sada obuhvaÊa pribliæno 1% bijelih djevojaka izmeu 14 i 24 godine (tabl. 7-6), obiËno iz srednjih ili viπih socioekonomskih slojeva. PoremeÊaj se takoer pojavljuje u Azio-amerikanaca, Afro-amerikanaca, Hispanaca i ameriËkih Indijanaca. Pribliæno tek 5-10% sluËajeva otpada na djeËake, ali je tu anoreksija obiËno mnogo teæa i povezana sa spolnim smetnjama. PoremeÊaj obiËno zapoËinje kratko nakon puberteta, ali se u nekih djevojaka bolest razvija nakon zavrπetka srednje πkole kad poËinju iÊi na koleæ ili kad se zaposle. Uzrok ove bolesti nije jasan. Izgleda da se u nekih adolescenata pojavljuje uz poveÊano taloæenje adipoznog tkiva u pubertetu, nakon primjedbi roditelja i vrπnjaka. Hipotalamusne abnormalnosti se mogu pojaviti prije gubljenja teæine; do 40% djevojaka s anoreksijom nervozom ima sekundarnu amenoreju prije gubljenja teæine. Psiholoπki je profil malog samopoπtovanja, velike tjeskobe i normalnog misaonog funkcioniranja. OpÊenito, djevojke su perfekcionisti i hoÊe sve uraditi viπe nego ispravno. Pridruæene psihijatrijske bolesti ukljuËuju depresiju i druge afektivne poremeÊaje. Obitelji imaju sklonost uplitanju, krajnje su protektivne, rigidne i ne znaju rjeπavati konflikte. RiziËne subpopulacije ukljuËuju balerine i baletane, gimnastiËare i gimnastiËarke. Nalazi ovise o stupnju i o metodi izgladnjivanja. Tjelesna teæina se mjeri bez odjeÊe (ogrtaË) i nakon mokrenja. Laboratorijski nalazi obiËno ne pomaæu, osim kad je povraÊanje dovelo do hipokalijemije i metaboliËke alkaloze. U amenoreji su razine LH i FSH predpubertalne, a serumskog estradiol su nizak. Razine trijodtironina su niske, a kortizol, endorfini i kolesterol su poviπeni, uz poveÊanje lipoproteina visoke gustoÊe. Zabiljeæena je depresija ST-segmenta prilikom ergometrije kao i produæenje QT-intervala. Ovi su nalazi bili udruæeni s ventrikulskom tahikardijom u odraslih osoba s anoreksijom nervozom. Uspjeπno lijeËenje poËinje ranom dijagnozom i oblikovanjem sveobuhvatnog medicinskog i psihijatrijskog reæima. Stope mortaliteta kreÊu se od 2-10% u 10 godina nakon dijagnoze. Prognoza se poboljπala ranom intenzivnom terapijom. Bulimia nervosa (Vidi takoer pogl. 74) Bulimia nervosa se dijagnosticira kriterijima koji su prikazani na tablici 7-7. Prevalencija je pribliæno 2-5% u æena, a manje od 1% u muπkaraca. Individualni pacijenti mogu imati oboje, i anoreksiju i bulimiju u isto vrijeme ili mogu alternirati izmeu dva sindroma. Uzrok nije jasan. Pojedinci s blagim oboljenjem mogu funkcionirati priliËno dobro, dok su drugi rastrojeni opijanjem, uzimanjem sredstava za ËiπÊenje, pokuπajima samoubojstva i uzimanjem droga.

TABLICA 7-6 Znaci koji mogu upozoriti na anorexiu nervosu i bulimiu nervosu* Anorexia nervosa Bulimia nervosa PREHRAMBENE NAVIKE I PONA©ANJE U SVEZI ISTIH Unos kalorija dva puta/tjedno Jelo kao izlaz od svakodnevnih briga

Poricanje znakova gladi Ekstremna fiziËka aktivnost

Gladovanje ili restrikcijska dijeta OsjeÊaj nedostatka kontrole hranjenja

Gladovanje ili restrikcijska dijeta

»esto preskakanje obroka

OsjeÊaji kontrolirani hranom

»esta Ëeænja za slatkim i πkrobom

Izbjegavanje hrane ili stvaranje zaliha hrane Hrana viena kao dobra ili loπa »esto preskakanje obroka »este misli o hrani

»esto razmiπljanje o hrani OsjeÊaj krivnje poslije jela/tajno hranjenje Purgativno ponaπanje Redovita upotreba alkohola ©iroke varijacije uzimanja kalorija

TJELESNI IZGLED I ZADOVOLJSTVO TIJELOM Smetnje zbog izgleda tijela Sadaπnja ili ranija pretilnost Stah od debljanja Ranija pretjerana teæina

Strah od debljanja Pretjerana zabrinutost za teæinu/oblik

Mrπavost kao vrijedan cilj

Mrπavost kao vrijedan cilj

Teæinski cilj 25 (50%)

7%

Ako je purulentan, >1.016 Promjenljiva, 2,5 Promjenljivo, 15-53

NeuobiËajeno

SpecifiËna teæina 1.016 (45%)

Protein, g/dl

Piogeni peritonitis

Mutan ili purulentan

Kongestivno srËano zatajenje

Slamnato-obojen

Nefroza

Slamnato-obojen ili kilozan

25

Leukociti po ml

Drugi testovi

1000 (50%); promjenljivi tipovi stanica >1000 (70%); obiËno >70% limfocita

Citologija, cell block, peritonejska biopsija Peritonejska biopsija, bojanje i kultura na acidorezistentne bacile

Preteæito polimorfonuklearni leukociti 500

40

>8

>10

OπteÊeni tubuli Akutna tubularna nekroza, (akutno bubreæno nefrotoksiËni agensi, glomerulonefritis s zatajenje) oπteÊenjem tubula SMANJEN BROJ NEFRONA

»esta

40

2

10

PoveÊana GFJN

KroniËna tubulointersticijska bolest Kirurπko odstranjenje bubreænog tkiva Difuzni kroniËni glomerulonefritis DijabetiËna nefropatija

Rijetka+

[290

>40

3-10

3-10]

10

Rijetka+

[100-350#

10-100#

>10

>3]

>10

Bilo koji Ëimbenik koji smanjuje GFJN (ranije naveden), moæe smanjiti GFJN u bolesnika sa smanjenim brojem funkcijskih nefrona

»esta

290

>20

>10

10

KOLOR ATLASI

Normalni tubuli (prerenalna azotemija)

UVOD

Normalna GFJN Smanjena GFJN

Teπka dehidracija, stanja koja dovode do nastanka edema, diuretici, sistemna hipotenzija, akutna bolest glomerula,* akutna urinarna opstrukcija, nepotpuna bubreæna vaskularna opstrukcija

*

Akutna opstrukcija koja smanjuje GFJN zove se prerenalna azotemija. Nastaje samo kada je GF ispod 5% ispod normale; kemijski sastav urina pomaæe samo uz oliguriju; zato su vrijednosti stavljene u zagrade. # Varira ovisno o dijeti i o GF. Kad je GF ispod 20% normale, osmotska je koncentracija urina bez vrijednosti. OZNAKE; Osm = osmolalitet, kreat. = koncentracija kreatinina, U = urin, P = plazma. +

Na >40 mmol, U/P odnos za ureju i kreatinin 1 cm), uzdignuta lezija ravnog vrha; rubovi mogu biti oπtro ograniËeni (npr. pri psorijazi) ili se postupno stapati u okolnu koæu (npr. pri ekcematoznom dermatitisu). 7. MjehuriÊ (vezikula): mala lezija ispunjena tekuÊinom, promjera 1 cm. 10. Cista: meka, uzdignuta, inkapsulirana lezija, ispunjena polukrutim ili tekuÊim sadræajem. 11. Urtika: uzdignuta, eritematozna papula ili plak koji najËeπÊe predstavlja neki kratkovjeËni dermalni edem. 12. Telangiektazija: proπirene povrπinske kapilare.

primarne lezije dovest Êe do prave dijagnoze. I sekundarne promjene na koæi mogu biti od velike pomoÊi. Ljuskice na koæi npr. predstavljaju ekscesivni epidermis, dok crusta oznaËava nedostatan ili nepostojan sloj epitelijskih stanica. Palpacija koænih lezija takoer moæe pruæiti neke podatke o tipu osipa. Tako npr. crvene papule na donjim ekstremitetima koje pobijele pri pritisku mogu biti odraz Ëitavog niza bolesti, ali hemoragiËne crvene papule koje ne pobijele na pritisak ukazuju na palpabilnu purpuru karakteristiËnu za nekrotiËni vaskulitis. Od vaænosti je i oblik lezija. Za mnoge koæne bolesti zajedniËka je pojava ravnih, okruglih, eritemskih papula i plakova. Meutim, male okrugle lezije koje se djelomiËno sastoje od eritemskih plakova karakteristiËne su za eritemamultiforme. Na sliËan je naËin vaæan i raspored pojedinaËnih lezija. Eritemske papule i mjehuriÊi mogu se pojaviti u mnogim stanjima, ali ako su postavljeni u specifiËan linearni niz, tad se vjerojatno radi o vanjskoj etiologiji kao πto su alergijski kontakti ili primarni iritacijski dermatitis. Nasuprot tomu lezije su s generaliziranom distribucijom Ëeste, a upuÊuju na sustavnu etiologiju.

TABLICA 50-2 UobiËajeni dermatoloπki pojmovi 1. Lihenifikacija: izrazito zadebljanje koæe s karakteristiËnim skupljanjem koæe koje pod prstima daje osjeÊaj debljine i ËvrstoÊe. 2. Krusta: osuπeni eksudat tjelesnih tekuÊina koje mogu biti æuÊkaste (serozni eksudat) ili crvene boje (hemoragiËni eksudat). 3. Milija: male, Ëvrste, bijele papule ispunjene keratinom (podsjeÊaju ponekad na priπtiÊe). 4. Erozija: manjak epitela koji se oËituje kao prekid cjeline povrπinskog sloja koæe. 5. Ulkus: manjak epitela koji se oËituje kao duboki prekid povrπine koæe. 6. Ekskorijacija: linearna, oπtra erozija koja moæe biti prekrivena krastom, a izazove se grebanjem. 7. Atrofija: steËeni nedostatak (gubitak) tkiva. To se moæe pokazivati u vidu udubljenja netaknutog epidermisa (tj. postoji gubitak dermalnog ili supkutanog tkiva) ili u obliku sjajne, osjetljive, naborane lezije (tj. epidermalne atrofije). 8. Cikatriks (oæiljak): promjena na koæi koja je ostala kao posljedica traume ili upalnog procesa. PodruËje moæe biti eritematozno, hipopigmentirano ili hipertrofijsko, ovisno o starosti i tipu. Na podruËjima na kojima su bile dlake Ëesto dolazi do uniπtenja dlaËnog folikula.

SLIKA 50-1 Shematski prikaz nekoliko obiËnih primarnih koænih lezija (vidi tabl. 50-1).

Kao i u ostalim podruËjima medicine potrebno je utvrditi detaljne kliniËke znaËajke s naglaskom na sljedeÊe: 1. Razvoj lezija a) Mjesto poËetka b) NaËin na koji se osip πiri c) Trajanje d) Periodi kada se pri kroniËnim osipima pojavljuje poboljπanje ili pogorπanje 2. Simptomi povezani s izbijanjem osipa a) Svrbeæ, peckanje, bol, otupljenost b) ©to, ako postoji, moæe olakπati bol c) Doba dana u kojem su simptomi najteæi 3. Trenutno ili nedavno uzimanje lijekova (bilo propisanih ili na vlastitu inicijativu) 4. Popratni sustavni simptomi (slabost, temperatura, artralgije) 5. istodobna ili ranija bolest 6. AnamnestiËni podaci o alergijskim reakcijama 7. Fotosenzitivnost 8. Obrada svih sustava

DIJAGNOSTI»KE TEHNIKE Mnoge koæne bolesti moguÊe je dijagnosticirati na temelju grubog kliniËkog izgleda, ali katkada relativno jednostavne dijagnostiËke pretrage mogu pruæiti znaËajne podatke. U veÊini sluËajeva ovo je moguÊe napraviti uz bolesniËki krevet, s minimalnim pomagalima. Biopsija koæe Ova biopsija predstavlja minimalan, direktan kirurπki zahvat; ipak, vaæno je odabrati ono anatomsko mjesto s kojeg Êe se najvjerojatnije dobiti neki dijagnostiËki nalaz. Ovo zahtijeva iskustvo i poznavanje koænih bolesti te poznavanje povrπinskih anatomskih struktura odabranih dijelova tijela. Pri uzimanju biopsije mala se povrπina koæe anestezira 1%-nim lidokainom s ili bez adrenalina. Tada se koæna lezija moæe ekscidirati skalpelom ili ukloniti ubodnom biopsijom. U ovom drugom sluËaju povrπina koæe pritisne se buπilom (spravicom za probijanje koæe) pa se isto polako vrti dok ne prodre do supkutanog tkiva. Cirkularna biopsija uzdigne se kirurπkom pincetom, a dno se otkine noæicama. PodruËja s kojih se uzme biopsija mogu se zaπiti πavom ili ne, ovisno o veliËini i lokalizaciji. KOH—priprema Kalijev hidroksid (KOH) postavlja se na ljuskaste lezije kada se sumnja na gljiviËnu etiologiju. Rubove ovakve lezije lagano istruæemo skalpelom pa skinute ljuskice stavimo na predmetno stakalce i kapnemo 1 do 2 kapi 10-20%-tne otopine KOH-a. KOH otapa keratin i omoguÊava lakπi prikaz gljiviËnih elemenata. Kratkotrajnim zagrijavanjem stakalca ubrzat Êe se otapanje keratina. Pri mikroskopiranju refraktilna hifa vidi se bolje kada je smanjen intenzitet svjetlosti. Ova tehnika koristi se za identifikaciju hifa pri dermatofitnim infekcijama, pseudohife i cvjetanje kvasca pri infekcijama s Candidom te fragmentirane hife i spore u tinea versicolor. Istovjetna tehnika uzimanja uzoraka moæe se koristiti za dobivanje ljusaka s kultura odabranih patogenih organizama.

SADRZAJ KAZALO

TABLICA 50-3 Odabrana, uobiËajena dermatoloπka stanja Dijagnoza Acne vulgaris

UobiËajena raspodjela Lice, gornji dio lea

NajËeπÊa morfologija Otvoreni i zatvoreni komedoni, eritemske papule, pustule, ciste

Dijagnoza SeboroiËna keratoza

UobiËajena raspodjela Trup, lice

NajËeπÊa morfologija Smei plakovi s priljubljenim, masnim ljuskama; "ljepljivi" izgled

Rosacea

Rumeni obrazi, nos, Ëelo, brada

Eritem, telangiektazije, papule, pustule

Folikulitis

Bilo koje podruËje pokriveno dlakom

Folikularne pustule

SeboroiËni dermatitis

Oglavina, obrve, perinazalno

Eritem s masnim æutosmeim ljuskama

Impetigo

Bilo gdje

Atopijski dermatitis

Antekubitalno i poplitealna jama; moæe biti jako proπiren

Krpice i plakovi eritema, ljuπtenje i lihenifikacija; pruritus

Herpes simplex

Usne, genitalije

Papule, vezikule, pustule, Ëesto s krustama boje meda Grupirane vezikule koje se razvijaju u krustozne erozije

StaziËni dermatitis

Noæni zglobovi, potkoljenice

Herpes zoster

Dermatomski, obiËno trup ali se moæe pojaviti bilo gdje

Vezikule ograniËene na dermatom (Ëesto bolne)

DishidrotiËni ekcem

Dlanovi, tabani, izmeu prstiju ruku i prstiju stopala

Krpice eritema i ljuπtenje na mjestu hiperpigmentacije zajedno sa znakovima venske insuficijencije Duboke vezikule

Varicella

Lice, trup, relativno poπteuje udove

Kontaktni alergijski dermatitis

Bilo gdje

Lokalizirani eritem, vezikule, ljuskicei pruritus, npr. na prstima ruku, uπi—nikal; dorzalni dio stopala—dermatitis cipela, izloæene povrπine—dermatitis izazvan otrovnim brπljanom; itd.

Pityriasis rosea

VjesniËka krpica na trupu (uzorak poput BoæiÊnog drvca) nakon Ëega se pojavljuju multiple manje lezije

Lezije nastaju u nakupinama i brzo napreduju od eritematoznih makula u papule do vezikula i pustula te krusta SimetriËne eritematozne krpice s “okovratnicima“ odljuπtenih ljuskica

Psorijaza

Laktovi, koljena, oglavina, slabine, nokti (moæe biti generalizirana)

Papule i plakovi prekriveni srebrnastim ljuskama; nokti imaju rupice

Tinea versicolor

Prsni koπ, lea, abdomen, proksimalni ekstremiteti

Ljuskave hiper- ili hipopigmentirane makule

Lichen planus

RuËni zglobovi, noæni zglobovi, usta (moæe biti jako proπiren)

LjubiËaste zaravnjene papule i plakovi

Kandidijaza

Prepone, ispod dojki, vagina, usna πuplina

Keratosis pilaris

Ekstenzorne povrπine ruku i bedara, butine

KeratotiËne folikularne papule s okolnim eritemom

Dermatofitoza

Noge, prepone, brada ili oglavina

Melasma

»elo, obrazi, sljepooËnice, gornja usna

Zagasitoæute do smee krpice

Skabijes (svrab)

Prepone, aksila, izmeu ruËnih i noænih prstiju, ispod dojki

Eritematozna macerirana podruËja sa satelitskim pustulama; bijele, drobljive krpice na sluznicama RazliËite ovisne o mjestu. npr. tinea corporis—ljuskava prstenasta krpica Oguljene papule, rupice (kanaliÊi; hodnici), pruritus

Vitiligo

Periorificijalno, trup, ekstenzorne povrπine udova, fleksori ruËnih zglobova, aksile

Makule bijele poput krede

Ictus insecti (ubod insekta)

Bilo gdje

Eritematozne papule s srediπnjom ubodnom toËkom

AktiniËna keratoza

PodruËja izloæena suncu

Makule ili papule boje koæe ili crvenosmee boje sa suhim, hrapavim, adherentnim ljuskicama

Treπnjasti angiom

Trup

Crvene, hemoragiËne papule

Bazaliom

Lice

Cheloid (keloid)

Bilo gdje (mjesto ranije ozljede)

»vrst tumor, ruæiËaste, lubiËaste ili smee boje,

Planocelularni (Caplanocelullare corneum) karcinom

Lice, osobito donja usna, uπi

Papule s bisernim, telangiektatiËnim rubom na koæi oπteÊenoj suncem Indurirane i moguÊe hiperkeratotiËne lezije koje Ëesto pokazuju ulceraciju i/ili kruste

Dermatofibrom

Bilo gdje

»vrsti crveni do smei Ëvor koji pokazuje rupice na koæi iznad uz lateralnom kompresijom

Acrochordon (koæni polipi) Urtikarij a (koprivnjaËa)

Prepone, aksila, vrat

Mesnate papule

Bilo gdje

Urtike, ponekad s okolnim æarkocrvenim rubom, pruritus

Prolazna akantolitiËna dermatoza Xerosis

Trup, osobito prednji dio prsnog koπa

Eritematozne papule

Ekstenzorni ekstremiteti, osobito noge

Suhe, eritematozne, ljuπteÊe krpice, pruritus

UVOD

KOLOR ATLASI

235

50. PREGLED KOÆE

Tzanckov razmaz Tzanckov razmaz dobio je ime prema Arnaultu Tzancku, a predstavlja citoloπku tehniku koja se najËeπÊe koristi pri dijagnosticiranju infekcija izazvanih herpesnim virusom (simplex ili varicellazoster). S rane vezikule, ne pustule ili krustozne lezije, skine se gornji sloj pa se oπtricom skalpela blago ostruæe sama baza. Materijal se nanese na stakalce, osuπi na zraku, a onda se boji prema Giemsi ili Wrightovom bojom. Postojanje divovskih, multinukleusnih stanica ukazuje na herpes, ali se mora napraviti kultura da bi se identificirao specifiËni virus.

Dijaskopija Dijaskopijom se moæe utvrditi hoÊe li neka koæna lezija pobijeliti nakon pritiska, na sliËan naËin kako se odreuje je li crvena lezija hemoragiËna ili samo ispunjena krvlju. Npr., hemangiom Êe na pritisak pobijeliti, dok purpurna lezija nastala zbog nekrotiËnog vaskulitisa neÊe. Dijaskopija se Ëini na sljedeÊi naËin: predmetnim stakalcem ili poveÊalom pritisne se odgovarajuÊa lezija pa se utvruje intenzitet izbjeljenja koje tad nastaje. Granulomi pri dijaskopiji Ëesto izgledaju poput “jabuËnog æelea”.

SADRZAJ

2. DIO

OP∆E MANIFESTACIJE BOLESTI

UVOD

KOLOR ATLASI

KAZALO

236

SLIKA 50-2 Preraspodjela nekih uobiËajenih koænih bolesti i lezija.

Woodovo svjetlo Woodova lampa emitira UV—svjetlo od 360-nm (ili tzv. “crnu svjetlost”) koje se moæe koristiti pri dijagnostici nekih koænih poremeÊaja. Woodova Êe lampa npr. u eritrazmi (povrπinska infekcija izazvana Corynebacterium minutissimum) pokazati karakteristiËnu, koraljnocrvenu boju, dok Êe rane kolonizirane Pseudomonasom postati svjetloplave. Tinea capitis koju izazivaju odreeni dermatofiti tipa Microsporum canis ili M. audouinii pokazat Êe æutu fluorescenciju. Pod djelovanjem Woodove svjetlosti pigmentne lezije epidermisa kao πto su sunËane pjege pojaËavaju se, dok se dermalna pigmentacija poput postinflamacijske hiperpigmentacije ublaæava. Vitiligo pod ovim svjetlom izgleda potpuno bijel, pa se tako otkriju i povrπine koje prije nisu bile sumnjive. Woodova lampa moæe biti od pomoÊi i pri prikazu tinea versicolor kao i pri prepoznavanju pepeljasto listiËavih pjega u bolesnika s tuberoznom sklerozom. Epikutani testovi Epikutani testovi napravljeni su radi dokazivanja

osjetljivosti na specifiËne antigene. Niz alergena na koje se sumnja nanosi se na bolesnikova lea i prekrije flasterom te ostavi 48 sati u kontaktu s koæom. Nakon skidanja flastera provjeri se eventualna pojava dokaza kasne hipersenzitivne reakcije na koæi (npr. eritem, edem ili papulovezikule). Najbolje je da ovaj test vodi lijeËnik koji ima osobito iskustvo u radu s epikutanim testovima. InaËe, test je Ëesto od koristi pri obradi bolesnika s kroniËnim dermatitisom.

LITERATURA ARNOLD HL i sur. (ur.): Andrew’s Diseases of the Skin, 8. izd. Philadelphia, Saunders, 1990 FITZPATRICK TB i sur. (ur.): Dermatology in General Medicine, 4. izd. New York, McGraw-Hill, 1993 LOOKINGBILL DP, MARKS JG: Principles of Dermatology. Philadelphia, Saunders, 1986 ROOK A i sur. (ur.): Textbook of Dermatology, 4. izd. Oxford, Blackwell Scientific, 1986

SADRZAJ KAZALO KOLOR ATLASI UVOD

237

51. EKCEM, PSORIJAZA, INFEKCIJE KOÆE, AKNE I OSTALI »ESTI KOÆNI POREME∆AJI

51. EKCEM, PSORIJAZA, INFEKCIJE KOÆE, AKNE I OSTALI »ESTI KOÆNI POREME∆AJI ROBERT A. SWERLICK / THOMAS J. LAWLEY Vladimir »ajkovac

»ESTI KOÆNI POREME∆AJI EKCEM Ekcem ili dermatitis reakcijski je uzorak koji se oËituje Ëitavim nizom kliniËkih i histoloπkih nalaza. Ekcem je krajnja zajedniËka manifestacija atopijskog dermatitisa, alergijskog kontaktnog i iritacijskog kontaktnog dermatitisa, dishidrotiËnog ekcema, numularnog ekcema, kroniËnog lihenskog simpleksa, asteatotiËnog ekcema i seboroiËnog dermatitisa. Kao primarne lezije mogu nastati papule, eritemske makule i vezikule, koje se mogu stopiti u æariπta i plakove. Pri teæim oblicima ekcema mogu viπe dolaziti do izraæaja sekundarne lezije kao πto su kraste i vlaæenje. Dugotrajni dermatitis Ëesto je suh sa zadebljalom, ljuskastom koæom (lihenifikacija). Histoloπke promjene sukladne su kliniËkim nalazima. Prema histoloπkim obiljeæjima dermatitise moæemo podijeliti u tri skupine: u akutni, subakutni i kroniËni dermatitis. Akutni dermatitis mjeπavina je epidermalnog i dermalnog edema, epidermalnog stvaranja mjehuriÊa i infiltracije mononuklearnim stanicama. Pri kroniËnom dermatisu dolazi do pojave epidermalne akantoze, hiperkeratoze, fibroze gornjih slojeva dermisa i preteæito perivaskularne infiltracije mononuklearnim stanicama. Subakutni dermatitis obiljeæava histoloπka reakcija koju tvori mjeπavina tih dvaju oblika. BuduÊi da se svaka od ovih manifestacija moæe povezati s razliËitim kliniËkim oblicima dermatitisa, histopatoloπki nalazi rijetko su od dijagnostiËkog znaËenja. ATOPIJSKI DERMATITIS Atopijski dermatitis koæna je ekspresija atopijskog stanja pa do 70% bolesnika ima u obiteljskoj anamnezi astmu, peludnu groznicu ili dermatitis. AtopiËni pojedinci Ëesto imaju suhu koæu koja svrbi, poremeÊen koæni vaskularni odgovor i, ponekad, poviπen serumski IgE. Atopijski dermatitis dosta je Ëest, s prevalencijom od 2-3% u djece, a neπto manje od 1% za sve dobne skupine. S obzirom na dob kliniËka slika slijedi tri modela: infantilni oblik (od 2 mjeseca do 2 godine), djeËji oblik (od 4 do 10 godina) te oblik adolescenata i odraslih. U teæim sluËajevima infantilni ili djeËji oblik bolesti perzistira i u odrasloj dobi. Infantilni oblik obiljeæen je inflamiranim podruËjima i vlaæenjem, krustoznim plakovima na licu, vratu, ekstenzornim povrπinama i preponama. Pruritus je izraæen, a mnogi nalazi na koæi nastaju zbog Ëeπanja i brisanja. Za djeËji oblik karakteristiËan je dermatitis u pregibnim podruËjima, posebice u antekubitalnim i poplitealnim jamama. »este su lezije na zglavcima, vratu i licu. Ostali vidljivi koæni znakovi perioralno su bljedilo, dodatni nabor koæe ispod donje vjee (Dennieva crta) i poveÊane oznake na dlanovima. »esto nastanu koæne infekcije, posebice one uzrokovane s Staphlococcus aureus. Oblik u odraslih obiËno je ograniËeniji od djeËjih oblika bolesti. Atopijski dermatitis najËeπÊe se spontano povuËe na kraju djeËje dobi, ali trajni tipovi ostaju na rukama (vidi “Dermatitis ruku”), vratu, licu, genitalijama ili nogama, i Ëesto viπe sliËe na numularni ekcem ili kroniËni lihenski simpleks (vidi dalje). Ispitivanja su pokazala da se dermatitis nastavlja i u odrasloj dobi u 60% onih kojima se bolest pojavila u prvih 5 godina æivota. Dijagnoza se temelji na pozitivnoj atopijskoj obiteljskoj anamnezi, na postojanju ostalih oblika alergije (astma, alergijski rinitis), dojenaËkim ili djeËjim ekcemima, te pojavama osipa. Pri teæim oblicima bolesti treba svakako odrediti serumski IgE zbog iskljuËivanja moguÊnosti eventualnog hiper-IgE—sindroma (vidi pogl. 59). U bolesnika koji ne pokazuju odgovor na konvencionalno lijeËenje treba primijeniti epikutane testove kako bi se iskljuËio kontaktni dermatitis. Terapija atopijskog dermatitisa sastoji se uglavnom u izbjegavanju koænih iritansa, odgovarajuÊoj hidrataciji koæe, pravilnoj uporabi blagih ili srednje jakih lokalnih glukokortikoida (tabl. 51-1) te lijeËenju inficiranih koænih lezija. NajËeπÊi su iritansi sapun i topla voda. Bolesnici se moraju kupati u mlakoj, nikako vruÊoj vodi, i ograniËiti uporabu sapuna, posebice na ekstremitetima. Odmah poslije kupanja koæu treba namazati blagim ili srednje jakim lokalnim glukokortikoidom bilo u obliku kreme ili masti. Kruste i secernirajuÊe lezije treba najprije lijeËiti sistemskim antibioticima djelotvornima protiv S. aureus i Streptococcus pyogenes, jer sekundarne infekcije Ëesto izazovu egzacerbaciju ekcema. Antihistaminici su uËinkoviti u kontroliranju pruritusa koji prati ekcem, ali sedacija ograniËava njihovu korisnost. Uloga nutritivnih alergena pri atopijskom dermatitisu kontroverzna je, ali osim u dojenËadi nema dokaza da oni imaju neku ulogu. VeÊina

djece do 3 godine koja ne reagira na konvencionalno lijeËenje pokazuje osjeljivosti na hranu. Naæalost, roditeljski opisi uzimanja hrane ne slaæu se sa stvarnim nutritivnim alergenima, pa je identifikaciju pretpostavljenih alergena najbolje Ëiniti pomoÊu dvostruko slijepih pokusa. LijeËenje sistemnim glukokortikoidima treba ostaviti samo za sluËajeve teπke egzacerbacije koji ne reagiraju na lokalnu terapiju. U onih bolesnika koji pate od kroniËnog atopijskog ekcema lijeËenje sistemskim glukokortikoidima samo Êe nakratko oËistiti koæu, ali Êe nakon prestanka primjene sistemske terapije doÊi do povratka istog, ako ne i goreg stanja dermatitisa. Nuspojave dnevnih doza sistemne terapije glukokortikoidima zapreka su moguÊem dugotrajnom uzimanju iste terapije u gotovo svih oboljelih od atopijskog dermatitisa, a ograniËena je i uËinkovitost alternirajuÊe terapijske sheme. KONTAKTNI DERMATITIS Dermatitis nazivamo kontaktnim ako je izazvan dodirom s nekim izvanjskim agensom. Kada neki izvanjski agens direktno oπteti koæu, reakciju koja nastane nazivamo iritacijskim kontaktnim dermatitisom (ICD). Od ovoga razlikujemo alergijski kontaktni dermatitis (ACD) koji nastaje zbog imunoloπke reakcije na alergen koji dolazi u kontakt s koæom. ToËna prevalencija kontaktnog dermatitisa nepoznata je, ali se iz dosadaπnjih ispitivanja moæe zakljuËiti da znaËajan dio ozljeda pri radu (oko 50%) otpada na ozljede koæe, a najËeπÊe su zahvaÊeni dio tijela ruke (vidi “Ekcem ruku”). Kontaktni dermatitis predstavlja i znaËajan ekonomski problem. U Kaliforniji je npr. 1975. god. 95% svih koænih bolesti vezanih uz posao otpadalo na kontaktni dermatitis, πto predstavlja gotovo polovicu od svih odπtetnih zahtjeva zbog profesionalnih bolesti za cijelu tu godinu. NajËeπÊi je oblik ACD-a fitodermatitis ili dermatitis koji izazivaju biljke. »lanovi porodice Rhus, kao πto su otrovni brπljan, otrovni hrast i otrovni ruj, izazivaju alergijske reakcije s izraæenim eritemom, vezikulama i jakim pruritusom. Osip Ëesto bukne linearno, na mjestima na kojima je biljka dotaknula koæu. Ostale alergene relativno je teæe identificirati, osobito ako je izloæenost kroniËna te koæa otvrdne i postane ljuskava. Ako se posumnja na ACD, te se identificira i ukloni uzroËni agens, osip se povlaËi. NajËeπÊe je lokalna primjena jakih fluoriranih glukokortikoida dovoljna za olakπanje simptoma ACD-a. Onim bolesnicima u kojih se bolest jako proπirila, ili je zahvatila lice i genitalije, treba eventualno ordinirati i oralne glukokortikoide. Terapiju treba primjenjivati kroz cijelo vrijeme prirodnog trajanja ACD-a, a to je obiËno 2 do 3 tjedna. LijeËenje kratkim, brzo smanjujuÊim kurama oralnih glukokortikoida najËeπÊe zavrπi neuspjehom jer se koæne lezije vrate. Identificiranje kontaktnih alergena Ëesto je teπko i dugotrajno. Na ACD treba posumnjati u svih bolesnika u kojih dermatitis ne pokazuje odgovor na konvencionalno lijeËenje ili je neobiËno rasporeen. Takve bolesnike treba detaljno ispitati o moguÊoj profesionalnoj izloæenosti, te lokalnoj i oralnoj primjeni lijekova. UobiËajeni su senzibilizatori niklov sulfat, kalijev dikromat, neomicinski sulfat, mirisi, formaldehid i gumena terapijska sredstva. Za identifikaciju ovih agenasa mogu posluæiti standardni epikutani setovi, ali njih ne treba uporabljavati pri πiroko

TABLICA 51-1 Odabrani lokalni glukokortikoidi* Skupina†

GeneriËno ime

Komercijalno ime

1.

Klobetasolni propionat Klobetasolni propionat Betametasonski dipropionat Betametasonski dipropionat Diflorasonski diacetat Flucinonid Flucinonid Betametasonski dipropionat Halcinonid Betametasonski dipropionat Betametasonski valerat Diflorasonski diacetat Triamcinolonski acetonid Triamcinolonski acetonid Flurandrenolid Triamcinolonski acetonid Fluokinolonski acetonid Hidrokortisonski valerat Desonid Desonid Alklometasonski dipropionat Hidrokortison

Temovat krema 0,05% Temovat mast 0,05% Diprolen krema 0,05% Diprolen mast 0,05% Psorcon mast 0,05% Lindeks krema 0,05% Lindeks mast 0,05% Diproson mast 0,05% Halog krema 0,1% Diproson krema 0,05% Valison mast 0,1% Maksiflor krema 0,05% Kenalog mast 0,1% Aristocort mast 0,1% Cordran mast 0,05% Kenalog krema 0,1% Sinalar krema 0,025% Westcort krema 0,2% Tridesilon krema 0,05% DesOwen krema 0,05% Alcovate krema 0,05% Mnoga

2.

3.

4.

5.

6.

7. * †

Popis nema pretenziju biti sveobuhvatan. Skupine su formirane prema jakosti lijeka: u skupini 1. najjaËi su lijekovi, a u skupini 7. najslabiji.

SADRZAJ KAZALO KOLOR ATLASI UVOD

238

2. DIO

OP∆E MANIFESTACIJE BOLESTI

proπirenom aktivnom dermatitisu ili u onih koji primaju sistemsku glukokortikoidnu terapiju. EKCEM RUKU Ekcem na rukama Ëesta je kroniËna bolest koja moæe biti povezana s ostalim koænim poremeÊajima kakav je atopijski dermatitis ili psorijaza, ili se moæe pojaviti kao samostalna bolest. Kao i pri drugim oblicima dermatitisa i pri prezentaciji koænog dermatitisa vaænu ulogu igraju i egzogeni i endogeni Ëimbenici. Tako npr. kroniËna prekomjerna izloæenost vodi i detergentima moæe potaknuti ili pogorπati ovaj poremeÊaj. Moæe se manifestirati suhoÊom i pucanjem koæe ruku kao i razliËitim stupnjevima eritema i edema. Dermatitis se Ëesto pojavljuje ispod prstenja, gdje se voda i iritansi zadræavaju. Jedan je oblik dermatitisa ruku dishidrotiËni ekcem koji obiljeæavaju multiple, izrazito pruritiËne male papule i vezikule na tenaru i hipotenarnim eminencijama te sa strane prstiju. Ove lezije najËeπÊe se pojavljuju u nakupinama, sporo na vrhu stvaraju krastu i onda izbijaju na drugom mjestu. Procjenjuje se da je ukupna prevalencija ekcema ruku pribliæno 2 na 1000 osoba. Prevalencija je najËeπÊa u dobnoj skupini od 25 do 44 godine, u kojoj je 2 do 3 puta veÊa nego u ostalim dobnim skupinama. Stvarna prevalencija ekcema ruku vjerojatno je znatno veÊa od navedene, jer u ovu procjenu prevalencije ekcema ruku i profesionalnog kontaktnog dermatitisa nisu uzeti u obzir oni industrijski djelatnici koji nisu prijavili koæne bolesti vezane uz radno mjesto. LijeËenje dermatitisa ruku sastoji se u sljedeÊem: ubjegavanju iritansa, otkrivanju moguÊih kontaktnih alergena, lijeËenju popratnih infekcija i lokalnoj primjeni glukokortikoida. NajuobiËajeniji su iritansi ruku voda i sapun. Ekcemima ruku podloæni su zdravstveni radnici, kuÊanice i oni koji rade s hranom. Neke Êe simptome ublaæiti veÊ i sama primjena blagih sapuna, izbjegavanje tople vode i kritiËnija primjena emoliensa. Kadgod je moguÊe, ruke treba zaπtititi rukavicama, najbolje vinilnim, jer mnogi bolesnici s ekcemom ruku mogu postati osjetljivi na neke agense u gumenim rukavicama. Preteæit zahvaÊenost dorzalnih dijelova ruku uz poπtedu dlanova upuÊuje na moguÊi kontaktni dermatitis. »esto je dovoljno primijeniti hladne, vlaæne komprese, tako da osuπe i ublaæe akutnu upalu lezija i smanje otok, a onda oboljelo mjesto namazati srednje jakom glukokortikoidnom kremom ili maπÊu. Ako se pomiπlja na alergijski kontaktni dermatitis, poæeljnija je uporaba masti. KroniËna uporaba potentnih lokalnih glukokortikoida moæe izazvati atrofiju koæe pa je Ëesto praÊena smanjenjem uËinkovitosti. Kao i pri atopijskom dermatitisu i u ovom je sluËaju bitno izlijeËiti sekundarne infekcije uzrokovane sa Stafphylococcus ili Streptococcus. U svih bolesnika s dermatitisom na rukama treba obaviti pretrage na dermatofitne infekcije s (KOH-ovim pokusom-kalijevom luæinom u nativnom pripravku) i pripremiti kulturu (vidi “Dermatofitne infekcije”). NUMULARNI EKCEM Numularni ekcem pojavljuje se s karakteristiËnim okruglim ili ovalnim lezijama. Inicijalna manifestacija sastoji se od malih, edematoznih papula koje postaju ljuskave i krustave. NajËeπÊe su lokalizacije trup i ekstenzorne povrπine ekstremiteta, osobito na pretibijalnim predjelima ili na dorzumu πaka. Pojavljuje se najËeπÊe u muπkaraca srednje dobi. Etiologija je nepoznata, ali se smatra da postoji veza sa suhoÊom koæe i egzogenim iritansima. Za razliku od drugih oblika dermatitisa, numularni ekcem ne reagira dobro na hidrataciju, lokalnu primjenu glukokortikoida ili na antihistaminike. Izraæene infekcije lijeËe se antibioticima; meutim, Ëak i kada nema znakova infekcije, od koristi moæe biti primjena oralnih antibiotika, kao πto su tetraciklini ili eritromicin. LICHEN SIMPLEX CHRONICUS Lichen simplex chronicus Ëesto predstavlja krajnji stadij niza ekcematoznih poremeÊaja. Sastoji se od dobro ograniËenog jednog ili viπe plakova s lihenificiranom ili otvrdnutom koæom, zbog stalnog Ëeπanja i trljanja. ObiËno su zahvaÊeni nuhalna regija, dorzum stopala ili gleænjevi. Tretman kroniËnog lihenskog simpleksa usmjerava se na sprjeËavanje kroniËnog trljanja i Ëeπanja zahvaÊenih mjesta. Lokalni visokopotentni glukokortikoidi korisni su za ublaæavanje pruritusa, ali pri tvrdokornim je sluËajevima potrebno lokalno staviti glukokortikoid pod okluzijom ili dati intralezijske injekcije glukokortikoida. ASTEATOTI»NI EKCEM AsteatotiËni ekcem Ëesto se naziva i kserotiËni ekcem ili “zimski svrbeæ” (“pruritus hiemalis”), a predstavlja blagu upalnu varijantu ekcematoznog dermatitisa koji se najËeπÊe pojavljuje u suhim godiπnjim razdobljima, na potkoljenicama starijih osoba. Na prednjim povrπinama donjih ekstremiteta karakteristiËno se javljaju sitne raspukline poput onih na porculanu, uz povremenu pojavu eritema. Pruritus moæe biti razliËitog intenziteta. AsteotiËni ekcem dobro reagira na izbjegavanje prekomjerno suhe okoline, rehidraciju koæe te lokalnu uporabu emolijensa, posebice onih koji sadræe ureju ili åhidroksilne kiseline (mlijeËnu ili glikolnu kiselinu). HIPOSTAZI»NI DERMATITIS I HIPOSTAZI»NI ULKUS HipostaziËni dermatitis pojavljuje se na donjim ekstremitetima kao

posljedica kroniËnog edema i insuficijentnog venskog optoka. PoremeÊaj uglavnom poËinje u vidu blagog eritema i ljuskanja s pruritusom medijalnog dijela gleænja, Ëesto nad varikoznom venom. Dermatitis napreduje dok ne postane pigmentiran, πto je rezultat ekstravazacije krvi i odlaganja hemosiderina. HipostaziËni dermatitis moæe se akutno spaliti uz pojavu krasta i eksudata. KroniËni hipostaziËni dermatitis Ëesto je povezan s dermalnom fibrozom pa se razvije smeasti edem, a moæe se zakomplicirati pojavom hipostaziËnog ulkusa. Temelj lijeËenja Ëine elevacija nogu, kompresivne Ëarape i lokalni emolijensi. Sve pacijente treba upozoriti da bolesnu nogu, kad je moguÊe, dræe u poviπenom poloæaju. Kompresivne su Ëarape korisne, posebice onima koji duæe vremena stoje na nogama. Poæeljna je uporaba stupnjevito komprimirajuÊih Ëarapa, dok su one antiemboliËne prikladnije za osobe vezane uz krevet. Na dermatitisnu komponentu treba djelovati hladnim oblozima te aplicirati srednje jake lokalne glukokortikoide. Ako postoje ulceracije, nije poæeljna primjena glukokortikoida jer oni mogu onemoguÊiti zacjeljenje. Sekundarne infekcije se lijeËe odgovarajuÊim oralnim antibioticima. HipostaziËni ulkus teπko je izlijeËiti, oporavak je spor Ëak i u najboljim uvjetima. ZahvaÊeni ekstremitet treba dræati u πto poviπenijem poloæaju. Pomaæe i vanjska kompresija kao πto je Unna - Ëizmom. Oko ulkusa treba odstraniti nekrotiËno tkivo, a debridement se moæe pospjeπiti Ëestim vlaæenjem. Moæe pomoÊi i uporaba polupropusnih i hidrokoloidnih poveza. Neke ulceracije zaraπÊuju mjesecima, a izlijeËene povrπine podloæne su novoj pojavi ulkusa. SEBOROI»NI DERMATITIS SeboroiËni dermatitis Ëest je, kroniËni poremeÊaj koji zahvaÊa srediπnji dio lica i vlasiπta; povremeno se pojavljuje u preponama, aksili, naborima pod dojkama i u gluteusnoj brazdi. Bolesnici se Ëesto æale na svrbeæ ili peckanje. KarakteristiËna je pojava masnih ljuskica koje prekrivaju eritematozne krpice ili plakove. U vlasiπtu se moæe prepoznati kao jaka perut. Na licu zahvaÊa obrve, vjee, glabelu, nazolabijalnu brazdu ili uπi. Pojava ljuskica unutar vanjskog uha Ëesto se pogreπno shvaÊa kao kroniËna gljiviËna infekcija (otomikoza), a postaurikulni dermatitis Ëesto postaje maceriran i osjetljiv. SeboroiËni dermatitis Ëesto je izraæen u dojenËadi na vlasiπtu (“mlijeËac”), licu ili na preponama. U djece nakon dojenaËke dobi nije primijeÊen, a javlja se opet u odraslih. VeÊina bolesnika sa seboroiËnim dermatitisom boluje ne od neke popratne bolesti, ali ovaj poremeÊaj Ëesto prati Parkinsonovu bolest, cerebrovaskularne bolesti te infekcije uzrokovane virusom humane imunodeficijencije (HIV-1). Ovaj poremeÊaj uspjeπno se lijeËi uporabom slabo do srednjepotentnih lokalnih glukokortikoida u kombinaciji sa πamponima koji sadræe ugljeni katran i/ili salicilnu kiselinu. Djelotvorni su i πamponi na bazi selenova sulfida. Na lice se ne smiju nanositi fluorirani glukokortikoidi.

PAPULOSKVAMOZNE DERMATOZE PSORIJAZA Psorijaza je jedna od najËeπÊih koænih bolesti, a zahvaÊa 1-2% populacije. To je kroniËni upalni poremeÊaj koæe obiljeæen eritemom, oπtro ocrtanim papulama ili okruglim plakovima koji su prekriveni srebrnkastim lako lomljivim ljuskama. Svrbeæ je promjenjivog intenziteta. NajËeπÊe su lokalizacije laktovi, koljena, gluteusi i vlasiπte. Lezije su obiËno simetriËne. »esto se pojavljuje na traumatiziranim podruËjima (Koebnerov ili izomorfni fenomen). VeÊina pacijenata imat Êe stabilne, sporo rastuÊe infiltrirane plakove koji se jako sporo mijenjaju. Eruptivnu psorijazu u djece i mladih obiljeæava razvoj mnogobrojnih malih lezija nakon infekcije gornjeg respiracijskog trakta s ∫-hemolitiËnim streptokokima. U oko polovice oboljelih zahvaÊeni su i nokti na rukama, pa nastaju toËkaste rupice, otvrdnuÊe noktiju ili subungualna hiperkeratoza. Oko 5-10% psorijatiËara æali se na probleme sa zglobovima, najËeπÊe kada postoji i zahvaÊenost noktiju. Premda neki pate od reumatoidnog artritisa (vidi pogl. 285), mnogi boluju od bolesti zglobova posebno povezanih s psorijazom, a to su: (1.) bolesti ograniËene na jedan ili nekoliko malih zglobova (70% sluËajeva), (2.) seronegativne bolesti sliËne reumatoidnom artritisu, (3.) zahvaÊenosti distalnih, interfalangijskih zglobova, (4.) teæak destruktivni artritis s razvojem “mutilacijskog artritisa” i (5.) bolesti ograniËene na kraljeπnicu (vidi pogl. 298). Histoloπka slika moæe biti promjenljiva, ali obiËno veÊ rane lezije ili uznapredovali rub dobro razvijenog plaka ukazuju na dijagnozu. U epidermisu se pojavljuje elongacija mreæastih izbojaka, suprapapilno stanjenje, gubitak granulnog sloja, parakeratotiËni keratin i intraepidermalne nakupine neutrofila. U dermalnoj papili obiËno se nalaze proπirene kapilare i mononuklearni staniËni infiltrat. LijeËenje ovisi o tipu, lokalizaciji i proπirenosti bolesti. Sve bolesnike treba upozoriti da izbjegavaju preveliko isuπivanje ili iritaciju koæe te da

SADRZAJ KAZALO KOLOR ATLASI UVOD

51. EKCEM, PSORIJAZA, INFEKCIJE KOÆE, AKNE I OSTALI »ESTI KOÆNI POREME∆AJI

odræavaju potrebnu hidrataciju koæe. U veÊine bolesnika s lokaliziranom psorijazom tipa plaka moæe se dosta postiÊi srednjepotentnim, lokalnim glukokortikoidima, premda njihova duæa primjena Ëesto dovodi do nedjelotvornosti. Djelotvornost lokalne primjene glukokortikoida moæe se pojaËati ako ih koristimo u kombinaciji s keratolitiËnim agensima, npr. salicilnom kiselinom koja uklanja povrπinske ljuske i omoguÊava bolje prodiranje. Star je ali i korisan naËin i uporaba ugljenog katrana (1-5% u temeljnoj masti) u kombinaciji s terapijom ultraljubiËastim svjetlom. UltraljubiËasto je svjetlo korisno za proπirene oblike psorijaze. UltraljubiËasti B (UV-B)—spektar uËinkovit je kada se primijeni sam i u kombinaciji s ugljenim katranom (Goeckermanova metoda) ili s antralinom (Ingramova metoda). Mogu se koristiti i prirodna sunËana svjetlost i umjetni izvori svjetlosti. U lijeËenju psorijaze izrazito je uËinkovita kombinacija ultraljubiËastog A (UV-A)—spektra uz primjenu ili oralnih ili lokalnih psoralena, ali je zbog fotosenzitivnog potencijala psoralena i nepoznate kasne toksiËnosti ova terapija ograniËena. U sluËaju proπirenog oblika bolesti koriste se i druga sredstva. Metotreksat je koristan u sluËaju popratnog psorijatiËnog artritisa. S obzirom na njegovo kasno toksiËno djelovanje na jetru, uporaba je ograniËena na bolesnike s proπirenim oblikom bolesti koji ne reagiraju na standardne lijekove. U nekih bolesnika s teπkim oblikom psorijaze djelotvoran je i sintetski retinoidni etretinat, ali kako ima jaki teratogeni uËinak s izrazito dugim poluæivotom u tkivu, ne smije se propisivati æenama u fertilnoj dobi. LICHEN PLANUS Lichen planus je papuloskvamozni poremeÊaj pri kojem se primarno pojavljuju pruritiËne, poligonalne, ravne crvenolividne papule. Paæljivim pregledom povrπine papula mogu se primjetiti svjetlosivkaste linije (Wickhamove strije). Koæne lezije najviπe se pojavljuju na zglavcima, potkoljenicama, donjem dijelu lea i na genitalijama. U sluËaju zahvaÊenosti tjemena moæe doÊi do opadanja kose. Lichen planus se Ëesto pojavljuje i na sluznicama, osobito na bukalnoj, gdje se manifestira u obliku bjelkastog, mreæastog, osipa. Etiologija je nepoznata, ali se kliniËki sliËne koæne erupcije lihen planusu mogu pojaviti nakon primjene Ëitavog niza lijekova ukljuËujuÊi tiazidne diuretike, zlato, antimalarike i fenotiazine, te u bolesnika s kroniËnim koænim reakcijama na transplantate. Histoloπkim pregledom podruËja zahvaÊenih lihen planusom vidi se hiperkeratoza, nepravilna akantoza, trakasti dermalni infiltrat limfocita uz epidermis i oπteÊenje epidermalnih bazalnih stanica. Tijek bolesti je promjenjljiv, ali u veÊine bolesnika javljaju se spontane remisije od 6 mjeseci do 2 godine nakon prve pojave bolesti. U lijeËenju glavno mjesto zauzima primjena lokalnih glukokortikoida. PITYRIASIS ROSEA Pityriasis rosea je papuloskvamozna erupcija nepoznate etiologije koja se najviπe pojavljuje u proljeÊe i ujesen. U samom poËetku se pojavljuje prstenasta lezija od 2-6 cm (inicijalna krpica) primarni medaljon. Nakon nekoliko dana, do nekoniko tjedana, uslijedi izbijanje Ëitavog niza manjih prstenastih ili papuloznih lezija, i to najviπe po tijelu. Lezije su opÊenito ovalnog oblika, s duæom osi paralelnom s crtama koænih nabora. Lezije mogu biti crvene do smee boje, eritemskih su rubova i pojaËane ljuskavosti. Po mnogim kliniËkim obiljeæjima ova bolest podsjeÊa na erupciju sekundarnog sifilisa, ali pityriasis rosea rijetko zahvaÊa dlanove i tabane. Osip obiËno lagano svrbi i traje od 3 do 8 tjedana. Na temelju histoloπke slike Ëesto se ne moæe postaviti dijagnoza, jer moæe sliËiti na akutni ili na subakutni dermatitis. LijeËenjem se opÊenito nastoji smanjiti svrbeæ oralnim antihistaminicima, srednjepotentnim lokalnim glukokortikoidima, a ponekad, primjenom UV-B fototerapije.

INFEKCIJE KOÆE IMPETIGO I ECTHYMA Impetigo je Ëesta povrπinska zarazna bakterijska infekcija uzrokovana ∫-hemolitiËnim streptokokom grupe A ili S. aureusom. Primarne lezije su povrπinske pustule koje rupturiraju i stvaraju karakteristiËnu æuto-smeu krastu “boje meda”. Lezije koje izaziva Staphylococcus mogu se pojaviti i u obliku napetih, bistrih bula, pa se ovakav oblik bolesti zove bulozni impetigo. Ove se lezije mogu pojaviti bilo na zdravoj koæi ili na djelovima veÊ zahvaÊenim nekom drugom koænom boleπÊu. Echtyma je tip impetiga koji se pojavljuje na donjim ekstremitetima u obliku izdubljenih ulceroznih lezija. Osim pojaËane higijene, i pri ektimi i pri impetigu treba njeæno odvojiti gornje kraste πto se olakπava oblozima i primjenom lokalnih antibiotika u kombinaciji s odgovarajuÊim oralnim antibiotikom. ERIZIPEL I CELULITIS Vidi pogl. 103. DERMATOFITOZA Neke od gljiva koje mogu zaraziti koæu, kosu i nokte Ëlanovi su vrste Trichophyton, Microsporum i Epidermophyton. NajËeπÊe su infekcije stopala pod nazivom tinea pedis (atletsko stopalo). Tinea pedis je Ëesto kroniËna bolest, a obiljeæava je razliËiti stupanj

239

eritema i edema, ljuskanja, svrbeæa i ponekad stvaranje vezikula. Bolest moæe biti lokalizirana ili proπirena, ali je gotovo uvijek zahvaÊeno podruËje izmeu Ëetvrtog i petog noænog prsta. Pri infekciji noktiju na nogama, (tinea unguium) oni postaju neprozirni, zadebljani i puni subungualnih otpadaka. Drugo po redu najzahvaÊenije podruËje su prepone, a u ovom sluËaju muπkarci ËeπÊe obolijevaju. Bolest se pojavljuje u vidu ljuskaste, eritemske erupcije, koja ne zahvaÊa skrotum. Mikroskopski pregled ljusaka nelijeËene tineje cruris ili tinea pedis nakon pripreme s kalijevim hidroksidom (KOH), pokazuje obiËno hife. Meutim, hife se teπko uoËavaju veÊ nakon i kraÊeg lijeËenja lokalnim antifugalnim sredstvima. Dermatofitne infekcije tjemena, (tineje capitis), takoer su dosta Ëeste, posebno u gradskim klinikama. Najdominantniji organizam, Trichophyton tonsurans, moæe izazvati relativno neupalnu infekciju koja se moæe manifestirati u obliku dobro izdvojenih ili nepravilnih difuznih povrπina blagog ljuπtenja i gubitka kose. Paæljiviji pregled tjemena otkriti Êe mnogo odlomljenih djeliÊa kose koji nalikuju na niz crnih toËkica. Za razliku od infekcija s Microsporum sp., koja je nekada bila najËeπÊi uzrok tineje capitis, lezije izazvane s Trichhophyton tonsurans ne fluoresciraju kada se osvjetle Woodovom svjetiljkom. Tinea capitis uzrokovana Microsporum audouinii ima oπtro izdvojeno, neinflamirano podruËje puno dlaka prelomljenih blizu povrπine koæe. Dlake zaraæene s M. audouinii fluoresciraju sjajno plavozeleno pod Woodovom svjetiljkom. Tinea corporis ili proπirena infekcija na podruËjima koæe bez dlaka, razliËito se pojavljuje, zavisno od teæine popratne upalne reakcije. Moæe se pojaviti u prstenastom obliku tipiËnom za tineu (dermatofit, kosopasica, engl. ringworm) ili u vidu dubokih upalnih ËvoriÊa (poznati kao kerioni, ako su na tjemenu) ili granuloma. Pregledom ljusaka ili dlaka nakon obrade KOH-om, oboljelih od tineja capitis ili inflamirane tineji corporis, rijetko se nailazi na hife, pa je za konaËnu dijagnozu potrebno prirediti kulture. Za lijeËenje dermatofitnih infekcija moæe se primjeniti i lokalna i sistemska terapija. Od lokalnih lijekova uËinkoviti su imidazoli i triazoli, ukljuËujuÊi mikonazol, ketakonazol i ekonazol. Djelotvorni su i haloprogin, undecilenska kiselina, ciklopiroksolamin i tolnaftat, dok nistatin ne djeluje na dermatofite. Ako dermatofitna infekcija zahtijeva sistemsko lijeËenje, lijek izbora je grizeofulvin. Ranije se grizeofulvin, u starijim pakovanjima, davao po 1-2 g dnevno, danaπnje mikroËestice i ultramikroËestice griseofulvina se bolje apsorbiraju i omoguÊavaju primjenu znatno manjih dnevnih doza lijeka. OpÊenito, dovoljna je dnevna doza od 500 mg mikroËestica ili 350 mg ultramikroËestica griseofulvina. Tvrdokornije infekcije mogu reagirati tek na dvostruke doze. Grizeofulvin se najbolje apsorbira uz masniji obrok. NajËeπÊe nuspojave grizeofulvina su gastrointestinalne tegobe i glavobolja. U rijetkim sluËajevima manifestiraju se hematoloπki i jetreni poremeÊaji, pa bolesnike pri dugotrajnoj terapiji treba paæljivo pratiti. Odabir lijeka ovisi o mjestu i tipu infekcije. Pri kroniËnoj neinflamiranoj tineji pedis mogu se upotrijebiti lokalni imidazoli ili keratolitici koji Êe smanjiti svrbeæ i ljuπtenje, ali rijetko mogu bolest i izlijeËiti. Oralna primjena grizeofulvina je djelotvornija, ali je potrebno viπe mjeseci lijeËenja za postizanje mikoloπkog izlijeËenja, a i tada je postotak recidiva visok, osobito kada su zahvaÊeni i nokti. LijeËenje tineje corporis ovisi o proπirenosti bolesti. Lokalizirane infekcije je najbolje lijeËiti lokalnom primjenom imidazola, ali u sluËaju proπirene bolesti, a posebno u bolesnika sa smanjenim staniËnim imunitetom, treba uvesti sistemsku antifungalnu terapiju. Pri dermatofitnim infekcijama dlakavih povrπina, (npr. tinea capitis) treba primjeniti sistemsku antifungalnu terapiju u trajanju od 6 do 8 tjedana. Od pomoÊi moæe biti i dodatna uporaba lokalnih antifungika uz sistemsku terapiju, ali lokalno lijeËenje samo, je nedovoljno. Teæi, infalmirani oblik tineje capitis moæe izazvati oæiljke i gubitak kose, ali uporaba sistemskih ili lokalnih glukokortikoida ovo moæe sprijeËiti. TINEA VERSICOLOR Tineju versicolor uzrokuje nedermatofitna, dimorfna gljiva koja je normalni stanovnik koæe. Ako je u obliku kvasca (Pityrosporum orbiculare) najËeπÊe ne izaziva bolest (izuzev folikulitisa u pojedinaca). Meutim, ponekad prelazi u hifalni oblik i dovodi do karakteristiËnih lezija. Infekciji pogoduju vruÊina i vlaga. TipiËne lezije se sastoje od ovalnih ljuskastih makula, papula i makula koncentriranih na prsiπtu, ramenima i leima, a rijetko na licu i distalnim dijelovima ekstremiteta. Na tamnoj koæi izgledaju kao hipopigmentirane povrπine, a na svijetloj koæi kao umjereno hiperpigmentirane. U tamno pigmentiranih osoba moæe se manifestirati iskljuËivo u obliku ljuskastih æariπta. U nativnom preparatu ljuske Êe pokazati spajanje kratkih hifa i okruglih spora (takozvani πpageti i mesne okruglice). Tinea versicolor se lijeËi na viπe djelotvornih lokalnih naËina. Za ublaæavanje infekcije koriste se otopine koje sadræe sumpor, salicilnu kiselinu ili selenov sulfid, i to svakodnevno kroz tjedan dana, a nakon toga primjenjuju se povremeno. UËinkovita je i lokalna primjena imidazola.

SADRZAJ KAZALO KOLOR ATLASI UVOD

240

2. DIO

OP∆E MANIFESTACIJE BOLESTI

KANDIDIJAZA Kandidijazu izaziva skupina kvasaca, a manifestacije mogu biti lokalizirane na koæu ili sistemske, pa Ëak i opasne po æivot. ObiËno je uzroËnik Candida albicans, ali to mogu biti i C. tropicalis, C. parapsilosis i C. krusei. Ovi organizmi su normalni saprofitni stanovnici gastrointestinalnog trakta, ali se mogu i proπiriti, (najËeπÊe kao posljedica lijeËenja antibioticima πirokog spektra) i izazvati bolest na nekim djelovima koæe. Ostali riziËni Ëimbenici su dijabetes, kroniËni intertrigo i manjak staniËnog imuniteta. »esto je zahvaÊena i usna πupljina. Lezije se pojavljuju na jeziku ili bukalnoj sluznici (soor ili mljeËica) u obliku bijelih plakova. Mikroskopski pregled brisa pokazuje i pseudohife i kvasne oblike. U nekih osoba, na rubovima usana Ëesto se primjeÊuju ispucale, macerirane lezije (perleche = ævale) koje se mogu pripisati loπe postavljenom zubalu i/ili infekciji kandidom. Nadalje, ove se infekcije najviπe pojavljuju na kroniËno vlaænim, maceriranim mjestima, a mogu se javiti oko noktiju (onihiji i paronihija) i u intertriginoznim podruËjima. Intertriginozne lezije su karakteristiËno edematozne, eritematozne i ljuskaste, s rasprπenim “satelitskim pustulama”. U muπkaraca su Ëesto zahvaÊeni penis i skrotum, te unutarnji rubovi bedara, a u æena, introitus vagine i vagina. Dijagnoza se temelji na kliniËkoj slici i dokazu kvasca u KOH preparatu ili u kulturi. LijeËenje obuhvaÊa ukidanje svakog riziËnog Ëimbenika kao πto je antibiotska terapija ili kroniËna vlaga, paæljivu kontrolu dijabetesa, ako je prisutan, te uporabu odgovarajuÊe lokalne i sistemske antifugalne terapije. BRADAVICE Bradavice su koæne neoplazme izazvane papilomavirusima. Poznato je viπe od 50 razliËitih humanih papilomavirusa (HPV). Tipovi 1, 2, 4 i 7 izazivaju tipiËne vulgarne bradavice. Ove lezije su spojene bazom (bez peteljke), koniËnog su oblika, obiËno promjera oko 1 cm, a povrπina im se sastoji od mnogobrojnih, malih, nitastih izboËina. Papilomavirusi izazivaju i tipiËne plantarne bradavice i filiformne bradavice na intertriginoznim mjestima. Plantarne bradavice su endofitiËne i prekrivene debelim slojem keratina. Obrezivanjem bradavice najËeπÊe se otkriva srediπnja jezgra keratiniziranog otpadnog materijala i toËkasta krvareÊa mjesta. Filiformne bradavice su najËeπÊe na licu, vratu, te naborima koæe, a papilomatozne tvorevine su vezane uskom peteljkom. HPV tipovi 3 i 10 su povezani s ravnim bradavicama ili verrucae planae. Ove lezije samo su blago izdignute, imaju barπunastu, neverukoznu povrπinu. Pojavljuju se najviπe na licu, rukama i nogama, a Ëesto se prenose brijanjem. HPV tipovi 6, 11, 16, 18, 31-35, 39, 48 i 51-54 izazivaju lezije genitalnog trakta. Tipovi 6 i 11 su povezani s karakteristiËnim lezijama condylomata acuminata, koje se opÊenito pojave u obliku malih papiloma, a kasnije mogu narasti i stvoriti velike, gljivaste lezije. U æena mogu zahvatiti koæu labija, perineja ili perianalnog podruËja. Osim toga, mogu zahvatiti i sluznicu vagine, uretre i anusa, kao i cervikalni epitel. U muπkaraca, u poËetku se javljaju na koronalnom sulkusu, ali kasnije se mogu pojaviti i na tijelu penisa, na skrotumu, perianalnoj koæi ili u uretri. U poËetku sliËe na mekane, ruæiËaste, filiformne lezije, koje se eventualno proπire i spoje u velike nakupine nalik na cvjetaËu. HPV tipa 6 i 11 mogu izazvati i juvenilne laringealne papilome. HPV imaju udjela i u nastanku neoplazmi cerviksa i vanjskih genitalija. Davno je primjeÊen visoki postotak koegzistencije condylomata acuminata i displazije ili karcinoma cerviksa, a HPV DNK se Ëesto moæe dovesti u vezu s cervikalnim karcinomom i displazijom, te s kanceroznim i prekanceroznim lezijama vanjskih genitalija. Najviπe su prouËavani tipovi 16 i 18 HPV, a obuhvaÊeni su i ostali tipovi. U muπkaraca se u poËetku javljaju male, ravne, hiperpigmentirane papule na penisu i perianalnoj koæi. Povrπina ovih lezija najËeπÊe je glatka i barπunasta, ali moæe biti i bradaviËasta. Jedva zamjetljive lezije mogu se otkriti primjenom 5% octene kiseline jer tada pobijele. U æena su koæne lezije opÊenito multiple i Ëesto pigmentirane. Nalaze se na velikim i malim usnama vulve i na perianalnoj regiji. Histologija Ëesto otkriva promjene tipiËne za bradavice (hiperkeratozu, papilomatozu i vakuolizirane stanice) i/ili obiljeæja karakteristiËna za intraepidermalni karcinom (Bowenova bolest). U ovom potonjem sluËaju vidi se poremeÊeni slijed sazrijevanja diskeratotiËnih keratinocita s hiperkromatskim jezgrama. Spinocelularni karcinom takoer je povezan s papilomavirusnim infekcijama ekstragenitalne koæe. Ovo je primjeÊeno u imunosuprimiranih bolesnika nakon transplantacije bubrega i u onih koji boluju od poremeÊaja nazvanog epidermodysplasia verruciformis. Na djelovima tijela izloæenim suncu, u bolesnika iz obe ove skupine, javljaju se multiple lezije spinocelularnog karcinoma povezane s nekoliko tipova HPV, ukljuËujuÊi i tipove 5, 8 i 14. Postoji viπe naËina lijeËenja bradavica, ali nijedan nije univerzalno uËinkovit. Vjerojatno je najkorisnija i najpraktiËnija metoda krioterapija tekuÊim duπikom. Pribliæno je jednako dobra, ali zahtijeva privolu bolesnika, i uporaba keratolitiËnih agenasa kao πto je postavljanje flastera sa salicilnom kiselinom ili uporaba kombinacije mlijeËne i salicilne

kiseline u fleksibilnom koloidu. OgraniËena je primjena keratolitiËnih agenasa na sluznicu i genitalije. KeratolitiËni agensi su ograniËene djelotvornosti na mukoznim membranama i genitalnim lezijama. Za bradavice na genitalijama uporaba otopine podofilina je umjereno uËinkovita, ali moæe doÊi i do jakih lokalnih reakcija. Od ostalih lokalnih lijekova, mogu se primjeniti joπ trikloracetilna kiselina ili kantaridin. UËinkoviti su i elektrokoagulacija, kiretaæa ili laserska ablacija ugljiËnim dioksidom, ali je u tim sluËajevima potrebna lokalna anestezija. U sluËaju elektrokoagulacije ili laserske ablacije ugljiËnim dioksidom, treba malo viπe paziti, jer je moguÊe da se zarazne virusne Ëestice nau u isparavajuÊem tkivu. Nakon svih ovih naËina uklanjanja bradavica, uobiËajena je ponovna njihova pojava jer se virusni genetski materijal nalazi i u, naizgled nezaraæenoj koæi, u blizini kliniËki vidljive lezije. LijeËenje treba prilagoditi Ëinjenici da veÊina bradavica u normalnih osoba spontano nestaje nakon 1 do 2 godine. Takoer, bitno je naglasiti da samo manji postotak bradavica ima neoplastiËni karakter, a te su gotovo iskljuËivo smjeπtene na genitalijama ili perianalnoj koæi. HERPES SIMPLEX Vidi pogl. 143. HERPES ZOSTER Vidi pogl. 144.

AKNE ACNE VULGARIS Vulgarne akne je najËeπÊe samoograniËavajuÊi poremeÊaj tinejdæera i mlaih odraslih, premda i 10-20% odraslih boluje od nekog oblika ovog poremeÊaja. Ovaj je poremeÊaj obiljeæen poveÊanim luËenjem loja iz lojnih ælijezda nakon puberteta. U korijenu kose stvaraju se male ciste, nazvane komedoni, zbog blokade folikulnog uπÊa nakupljenim lojem i keratinskim materijalom. Djelovanjem lipofilnih kvasaca (Pityrosporum orbiculare) i bakterija (Proprionibacterium acnes) unutar komedona iz sebuma se oslobaaju slobodne masne kiseline, izazivaju upalu unutar cista i na kraju izazovu rupturu cistiËne opne. Zbog izlaska masnog i keratinskog sadræaja iz ciste razvija se upalna reakcija. Glavni kliniËki znak po kojem se acne vulgaris lako prepoznaje je komedon koji moæe biti zatvorenog, (bijeli vrh), ili otvorenog, (crni vrh), tipa. Zatvoreni komedoni su 1-2 mm velike papule nalik na πljunak koje su naglaπenije kada se koæa zategne. Oni su u stvari prekursori upalne lezije, a sadræaj im se teπko istiskuje. Otvoreni komedoni rijetko prelaze u upalni oblik akne, imaju poveÊi proπireni folikularni otvor, a ispunjeni su oksidiranim, potamnjelim masnim sadræajem, koji se lako istiska. Zatvorene komedone najËeπÊe prate i druge upalne lezije: papule, pustule ili noduli. Prve lezije u adolescentnom dobu opÊenito su blago inflamirani ili neinflamirani komedoni na Ëelu. Odmah nakon toga pojavljuju se inflamirane lezije na obrazima, nosu i bradi. NajËeπÊa lokalizacija akne je lice, ali se on moæe pojaviti i na prsiπtu i leima. Bolest je u veÊini sluËajeva blagog karaktera i ne ostavlja oæiljke, ali se u nekih pojedinaca ipak razviju velike inflamirane ciste i noduli, koji se dreniraju i ostavljaju izraæene oæiljke. Oblik vulgarne akne mogu promijeniti i egzogeni i endogeni Ëimbenici. Trenje i trauma mogu izazvati rupturu poËetnih mikrokomedona i izazvati upalu akne. Ovo se Ëesto javlja ispod znojnica za Ëelo ili ispod traka za bradu kaciga raznih sportaπa. Za lijeËenje ili sprijeËavanje komedona koriste se lokalni kozmetiËki preparati ili preparati za njegu kose, kao πto su lanolin, petrolat, butilstearat, laurilni alkohol i oleinska kiselina, te kroniËna topiËna izloæenost nekim industrijskim spojevima koji sadræe netopive, Ëvrste masti (neËiste mjeπavine parafinskih ulja), halogenirane ugljikohidrate i katran kamenog ugljena i njegove derivate. Akna moæe nastati i kao posljedica ili lokalne ili sistemne primjene glukokortikoida. I neki drugi sistemni lijekovi kao πto su izoniazid, halogeni, Dilantin i fenobarbital mogu izazvati erupciju nove akne ili pogorπati stanje veÊ postojeÊe. LijeËenjem se nastoje ukloniti komedoni, smanjiti populacija lipofilnih bakterija i kvasca, te ublaæiti upala. Premda povrπinu zaraæenu aknama treba odræavati Ëistom, samo brisanje povrπinske masnoÊe nema nekog znaËajnog utjecaja na lijeËenje. PreenergiËno trljanje moæe samo pogorπati stanje, zbog mehaniËki izazvane rupture komedona. Oralna primjena tetraciklina i eritromicina u dnevnim dozama od 250-1000 mg smanjiti Êe folikularnu kolonizaciju nekih lipofilnih organizama i izazvati protuupalni uËinak nezavisno od antibakterijskog djelovanja. Neki lokalni agensi kao πto su retinuriËka kiselina, benzoil peroksid ili salicilna kiselina, mogu izmijeniti naËin epidermalne deskvamacije, sprijeËiti stvaranje komedona i pomoÊi pri nestanku postojeÊih cista. S druge strane, korisna adjuvantna terapija su i lokalni antibakterijski preparati kao πto su benzoil peroksid, lokalna primjena eritromicina, klindamicin ili tetraciklin. U sluËaju teπkog oblika nodulocistiËne akne, koja ne reagira na oralne antibiotike i lokalnu terapiju, moæe se pokuπati s primjenom sintetskog retinoida izotretinoina u dnevnim dozama od 0,5-1,0 mg/kg

SADRZAJ KAZALO KOLOR ATLASI UVOD

241

52. KOÆNE REAKCIJE NA LIJEKOVE

tjelesne teæine, kroz 15 do 20 tjedana. Kako je ovaj lijek teratogen, njegova je primjena ograniËena, a u æena najprije treba iskljuËiti trudnoÊu, te sprijeËiti moguÊnost zaËeÊa tijekom lijeËenja. Bolesnici koji se lijeËe ovim lijekom imaju izrazito suhu koæu i heilitis, a moæe doÊi i do pojave hipertrigliceridemije. Bolesnici koji uzimaju izotretinoin, osobito oni podvrgnuti dugotrajnom lijeËenju zbog nekih drugih poremeÊaja, Ëesto imaju problema zbog kalcifikacije ligamenata i nastanka koπtanih izraslina na kraljeπnici. ACNE ROSACEA Acne rosacea je upalni poremeÊaj koji se najËeπÊe pojavljuje na srediπnjem dijelu lica. Rijetko se pojavljuje u mlaih od 30 godina. »eπÊi je u æena, ali se u muπkaraca pojavljuje u teæem obliku. KarakteristiËni su eritem, telangiektazije i povrπinske pustule, bez komedona. Rosaceja se rijetko javlja na prsima ili leima. Postoji veza izmeu tendencije ka jakom crvenilu lica i kasnijoj pojavi acne rosaceja. U samom poËetku pojave acne rosaceja, bolesnici imaju izrazito crvenilo lica. Ovo moæe biti posljedica vruÊine, emocija, alkohola, vruÊih napitaka ili prezaËinjene hrane. Kako bolest napreduje, crvenilo se zadræava sve duæe i na kraju, eventualno, prelazi u trajni oblik. Na postojeÊe crvenilo superponiraju se papule, pustule i telangiektazije. Dugotrajna rozaceja moæe izazvati pojaËani rast vezivnog tkiva, naroËito na nosu, (rhinophyma), a moæe doÊi i do kompliciranih upalnih poremeÊaja oka, ukljuËujuÊi keratitis, blefaritis, iritis i rekurentni halazion. Ovi oËni problemi mogu zaprijetiti i vidu, pa je opravdana obrada oftalmologa. OpÊenito, acne rosaceja se uËinkovito lijeËe oralnom primjenom tetraciklina u dnevnim dozama koje variraju od 250-1500 mg/d. Korisna je i lokalna primjena metronidazola, a blagi, lokalni nefluorirani glukokortikoidi ublaæit Êe eritem lica naroËito ako se primjenjuju nakon hladnih obloga. Primjenu fluoriranih lokalnih glukokortikoida treba izbjegavati jer njihova kroniËna uporaba Ëak pojaËava rosaceju. Kada su zahvaÊene oËi lokalna terapija nema uËinka.

LITERATURA FITZPATRICK TB i sur, (ur.): Dermatology in General Medicine, 3. izd. New York, McGraw-Hill, 1987 KRANNING KK, ODLAND GF, (ur.): Analysis of research needs and priorities in dermatology. J Invest Dermatol 73(Suppl 5):1, 1979 LEVER WP, LEVER GS: Histopathology of the Skin. 6. izd. Philadelphia, Lippincott, 1983 MOSCHELLA SL, HURLEY HH, (ur.): Dermatology, 2. izd., Philadelphia, Saunders, 1985 PERO R, ZUR HAUSEN H: Viral Etiology of Cervical Cancer: Banbury Report. Cold Spring Harbor, NY, Cold Spring Harbor Laboratory, 1986 PLEWIG G, KLIGMN AM: Acne: Morphogenesis and Treatment. New York, SpringerVerlag, 1975

52. KOÆNE REAKCIJE NA LIJEKOVE BRUCE U. WINTROUB / ROBERT S. STERN Vladimir »ajkovac Koæne promjene su jedan od najËeπÊih oblika πtetnih reakcija na lijekove. Promptna terapijska intervencija u ovakvim sluËajevima moæe jako smanjiti toksiËnost. U ovom poglavlju obraene su nepovoljne koæne reakcije na nelokalne lijekove, i obraeni su incidencija, naËin pojavljivanja i patogeneza koænih reakcija na lijekove i terapijske pripravke. UPORABA LIJEKOVA IZDATIH NA RECEPT U SAD U SAD se godiπnje propiπe viπe od 1,5 bilijuna recepata za 60.000 raznih lijekova, koji sadræe otprilike 2000 razliËitih aktivnih tvari. Samo bolniËki pacijenti dobiju viπe od 120 milijuna kura lijekova, a oko pola svih odraslih Amerikanaca dobijaju, kao redovni ambulantni pacijenti, lijekove na recept. Oko 15% bolniËkih dana je posveÊeno lijeËenju toksiËnosti izazvane lijekovima. INCIDENCIJA KOÆNIH REAKCIJA Premda su nepoæeljne nuspojave na lijekove Ëeste, teπko je odrediti njihovu incidenciju, teæinu i krajnji uËinak na zdravlje. Sama Ëinjenica da su upotrebljivi podaci o ovim reakcijama nedovoljni, djelomiËno ukazuje na teπkoÊe odreivanja naËina postmarketinπke provjere koja bi bila ekonomski prihvatljiva, a kliniËki bi pruæila korisne podatke. Raspoloæivi podaci potiËu od hospitaliziranih bolesnika, epidemioloπkih istraæivanja, premarketinπkih obrada i dobrovoljnih prijava. Iz jednog se istraæivanja dobilo oko 2% hospitaliziranih bolesnika s koænim reakcijama kao πto su osip, urtikarija i svrbeæ, pa je krajnji postotak reakcija na lijek bio 3:1000. Dvije treÊine koænih reakcija otpadaju na peniciline, sulfonamide i krvne derivate. IzraËunavane su i specifiËne algoritamske procjene za specifiËne reakcije na lijekove koje hospitalizirani bolesnici najviπe koriste. Postotak reakcija na izabrane lijekove koji se Ëesto upotrebljavaju naveden je u tablici 52-1. Ova studija je pokazala da se veÊina reakcija manifestira unutar prvog tjedna primjene lijeka. Izuzetak su polusintetiËki penicilini i ampicilin; oko polovine reakcija na ove lijekove nastupilo je viπe od tjedan dana nakon poËetka primjene. Visina rizika alergijskih reakcija nije vezana uz dob, dijagnozu ili poËetnu razinu ureje u krvi. Koæne reakcije su bile uËestalije meu æenama. U jednoj finskoj bolnici, na dermatoloπkom odjelu koji je ciljano primao sluËajeve alergijskih reakcija na lijekove, izradili su raspodjelu morfoloπkih uzoraka izazvanih lijekovima i dobili sljedeÊu sliku: egzantemske reakcije (32%), urtikarija i/ili angioedem (20%), erupcije izazvane odreenim lijekovima (34%), erythema multiforme (2%), Stevens-Johnsonov sindrom (1%), eksfolijativni dermatitis (1%) i fotosenzitivne reakcije (3%). Jedno od neobraenih, a izazovnih podruËja, je veza izmeu najteæih reakcija i specifiËnog lijeka. U Francuskoj i NjemaËkoj vrπene su uspjeπne retrospektivne studije i utemeljeni registri o toksiËnoj epidermalnoj nekrolizi i Stevens-Johnsonovu sindromu, koji sada sluæe kao osnova za kontrolne studije u tim i drugim zemljama. Ovi podaci, i oni dobiveni od zdravstvenih organizacija i Medic-aid, pokazuju da je rizik za ove reakcije od 1 do 10 na milijun osoba godiπnje. Lijekovi koji najËeπÊe izazivaju reakciju su sulfonamidni antibiotici, aminopenicilini, fenitoin i strukturno mu sliËni antiepileptici, te neki nesteroidni protuupalni lijekovi.

PATOGENEZA REAKCIJA NA LIJEKOVE Koæne reakcije na lijekove mogu nastati kao posljedica bilo imunoloπkih ili neimunoloπkih mehanizama. Za imunoloπku reakciju

TABLICA 52-1 UËestalost (na 1000 lijeËenih) koænih reakcija na odreene lijekove Lijek Amoksicilin Trimetoprim-sulfametoksazol Ampicilin Drugi penicilini Krv Alopurinol Gentamicin Barbiturati IZVOR: Prilagoeno iz Bigby i sur.

UËestalost reakcije 51 34 33 20 21 8 5 4

SADRZAJ KAZALO KOLOR ATLASI UVOD

242

2. DIO

OP∆E MANIFESTACIJE BOLESTI

potrebno je aktiviranje imunoloπkih putova domaÊina, a nazvane su alergije na lijekove. Reakcije koje nastaju neimunoloπkim mehanizmima mogu nastati aktivacijom efektorskih putova, predoziranjem, kumulativnom toksiËnosti, zbog nuspojava, zbog ekoloπkih smetnji, zbog interakcija meu lijekovima, metaboliËkim promjenama, egzacerbacijom od ranije prisutnih dermatoloπkih pojava, nasljeenom proteinskom ili enzimskom deficijencijom. Do neimunoloπkih reakcija dolazi ËeπÊe, a imunoloπke reakcije, kada do njih doe su nepredvidivog karaktera. »esto je nemoguÊe specificirati odgovorni lijek ili patogeni mehanizam, jer koæa reagira samo ograniËenim brojem naËina na Ëitav niz podraæaja. Mehanizam mnogih reakcija na lijekove nije poznat. IMUNOLO©KE REAKCIJE NA LIJEKOVE VeÊina lijekova izazove neki imunoloπki odgovor, ali samo ograniËeni broj pojedinaca pokaæe kliniËki hipersenzitivnu reakciju. Npr. veÊina bolesnika, lijeËenih penicilinom stvara vidljiva penicilinska antitijela, ali zato ne pokazuje neku vidljivu reakciju. Ima viπe Ëimbenika koji odreuju sposobnost lijeka za izazivanje imunoloπkog odgovora, u te spadaju same molekularne karakteristike lijeka i reakcije domaÊina. Ako doe do poveÊanja veliËine i kompleksnosti molekule, dolazi do poveÊanja imunogeniËnosti, pa su makromolekularni lijekovi kao proteini ili peptidni hormoni visoko antigeniËni. VeÊina lijekova sastoji se iz malih, organskih molekula, veliËine manje od 1000 daltona, a sposobnost tako malih molekula da izazovu imunoloπki odgovor ovisi o sposobnosti da reagiraju haptenski, tj. da formiraju stabilne, najËeπÊe kovalentne, veze s tkivnim makromolekulama. SreÊom, veÊina lijekova nije u stanju stvarati ovakve kovalentne veze, pa kliniËka senzibilizacija nastaje zbog manjih koliËina kontaminanata ili konverzijom samih lijekova u reaktivne metaboliËke produkte. NaËin primjene lijeka ili bilo koje kemijske tvari moæe utjecati na prirodu imunoloπkog odgovora domaÊina. Npr. lokalna primjena antigena moæe izazvati reakciju kasne preosjetljivosti, a ako su antigenima izloæeni oralna ili nazalna πupljina, dolazi do stimulacije proizvodnje sekretornih imunoglobulina, IgA i IgE, te povremeno IgM. Neki agensi, kao πto je pentadekakatehol, u dodiru s koæom odmah je senzibiliziraju, ali ako se progutaju ili nanesu na sluznicu onda je senzibilizacijski uËinak slab. UËestalost senzibilizacije intravenskom primjenom je promjenjljivog karaktera, ali je anafilaksija ovim naËinom primjene, kliniËki vjerojatnija. Imunogeno optereÊenje se moæe promijeniti i sa stupnjem izloæenosti lijeku, te zbog individualne apsorpcije i metabolizma datog agensa. KliniËki primjer ovog fenomena je promjenljivi stupanj acetilacije hidralazina in vivo. Hidralazin izaziva sindrom nalik na lupus erythematodes koji se povezuje sa stvaranjem antinukleusnih antitijela, ËeπÊe u bolesnika koji lijek acetiliraju sporije. Vaæni riziËni Ëimbenici za pojavu alergijskih reakcija na lijekove su i Ëeste primjene visokih doza i prekidanja tijeka terapije. Patogeneza alergijskih reakcija na lijekove Reakcije na lijekove ovisne o IgE Ëesto se menifestiraju na koæi, te gastrointestinalnom, respiracijskom i kardiovaskularnom sustavu (vidi pogl. 282). Primarni simptomi i znakovi obuhvaÊaju pruritus, urtikariju, muËninu, povraÊanje, grËeve, bronhalni spazam, edem larinksa, i koji put, anafilaktiËki πok popraÊen hipotenzijom i smrÊu. Neposredna reakcija moæe nastati nekoliko minuta nakon izloæenosti lijeku, a ubrzane reakcije nastaju nekoliko sati ili dana nakon primjene lijeka. Ubrzane reakcije su najËeπÊe urtikarijske, ali se moæe pojaviti i edem larinksa. Reakcije ovisne o IgE izazivaju najËeπÊe penicilinski preparati; manifestacije uzrokuju osloboeni senzibilizirani tkivni mastociti ili cirkulirajuÊi bazofilni leukociti kemijskih medijatora kao πto su histamin, adenozin, leukotrieni, prostanglandini, faktor aktivacije trombocita, enzimi i proteoglikani. Naglo oslobaanje nastaje kada se polivalentni proteini lijekova spoje kriænom vezom s IgE molekulama fiksiranim za senzibilizirane stanice. KliniËke manifestacije su odreene interakcijom osloboenih kemijskih medijatora s njihovim ciljnim organom, npr. koæom, respiracijskim, gastrointestinalnim i/ili kardiovaskularnim sustavom. Pri ovome neki putovi primjene favoriziraju odreeni oblik kliniËke manifestacije (npr. oralni put: gastrointestinalne nuspojave; intravenski put: cirkulacijske nuspojave). Reakcije ovisne o imunokompleksima Serumska bolest nastaje kao posljedica cirkulirajuÊih imunokompleksa a obiljeæavaju je poviπena tjelesna temperatura, arthritis, nefritis, neuritis, edem, te urtikarijski, papulozni ili pruritiËki osip (pogl. 283). Ovaj sindrom nastaje kada jedan antigen ostane poduæe vrijeme u cirkulaciji tako da Ëim se sintetizira neko antitijelo, odmah se stvaraju cirkulirajuÊi kompleksi antigenantitijelo. Serumska bolest je prvi put opisana nakon davanja stranih seruma, ali danas je najviπe izazivaju lijekovi. Lijekovi koji znaju izazvati serumsku bolest su meu ostalima i penicilini, sulfonamidi, tiouracili, kolecistografske boje, fenitoin, aminosalicilna kiselina, streptomicin, heparin i antilimfocitni globulin. Simptomi se pojave nakon 6 ili viπe

dana od primjene lijeka, pri Ëemu ovaj period latencije predstavlja vrijeme potrebno za sintezu antitijela. Antitijela odgovorna za reakcije na lijekove ovisne o imunokompleksima, najËeπÊe su klase IgG i IgM. CitotoksiËne reakcije na lijekove Imunoloπke reakcije na lijekove mogu, na najmanje tri razliËita naËina, oπtetiti bubrege, srce, pluÊa, jetru, periferne æivce ili formirane krvne elemente. Prvo, lijek moæe reagirati s tkivom i unijeti haptenske skupine na povrπinu stanica te na taj naËin senzibilizirati tkivo na citotoksiËnost posredovanu antitijelima ili limfocitima. Drugo, spojevi lijek-antitijelo koji se stvaraju u tekuÊoj fazi mogu se vezati za povrπinu stanice i oπtetiti stanicu koja je “ nevini promatraË”. TreÊe, lijekovi mogu potaknuti imunoloπke odgovore kojima su obuhvaÊeni formirani krvni elementi kao πto su trombociti i eritrociti, ali ne izazivaju koæne alergijske reakcije na lijek. StaniËno-posredovani imunoloπki odgovori su od znaËaja u sluËaju kontaktne preosjetljivosti na lijek, pa se smatra da imaju udjela i pri drugim alergijskim reakcijama na lijekove (npr. pluÊna infiltracija). NEIMUNOLO©KE REAKCIJE NA LIJEKOVE Za veÊinu reakcija na lijekove odgovorni su neimunoloπki mehanizmi. Neimunoloπka aktivacija efektorskih putova Reakcija na lijekove moæe nastati neimunoloπkom aktivacijom efektorskih putova na tri naËina: Prvo, lijekovi mogu medijatore oslobaati direktno iz mastocita i bazofila i izazvati anafilaksiju ili urtikariju i/ili angioedem. Na ovaj naËin mogu npr. nastati urtikarijske anafilaktiËke reakcije koje izazivaju opijati, polimiksin B, tubokurarin, radiokontrastna sredstva i dekstrani. Drugo, i kada nema antitijela lijekovi mogu aktivirati komplement. Ovo je dodatni mehanizam pomoÊu kojega mogu djelovati radiokontrastna sredstva. TreÊe, lijekovi poput aspirina i ostalih nesteroidnih protuupalnih sredstava mogu izmijeniti metaboliËke putove arahidonske kiseline; ovakvi lijekovi inhibiraju ciklooksigenazu koja in vitro katalizira stvaranje prostanglandina iz arahidonske kiseline. Predoziranje OËitovanje predoziranja je za veÊinu lijekova predvidivog karaktera; simptomi, naime, predstavljaju prenaglaπeno farmakoloπko djelovanje lijeka. Predoziranje se moæe manifestirati i u onih bolesnika kojima je ordinirana uobiËajena doza lijeka, zbog razlika koje postoje u brzini apsorpcije, metabolizmu ili izluËivanju. Najbolji primjer za to je lako stvaranje modrica u sluËaju predoziranja varfarinom. FototoksiËnost FototoksiËne reakcije mogu nastati kao posljedica primjene lijekova ili zbog metaboliËkih poremeÊaja kada dolazi do hiperprodukcije nekog odreenog fotosenzibilizirajuÊeg kemijskog spoja. U oba ova sluËaja, do fototoksiËne reakcije dolazi kada dovoljan broj kromofora (produkata lijeka ili metaboliËkih produkata) u osjetljivim tkivima apsorbira dovoljnu koliËinu zraËenja. FototoksiËne reakcije izazvane lijekovima mogu izbiti veÊ nakon prve izloæenosti, a incidencija fototoksiËnosti je direktna funkcija koncentracije senzibilizatora i koliËine svjetla. Ispitane su najmanje tri razliËite fotokemijske reakcije: Prvo, reakcija izmeu pobuenog stanja fototoksiËne molekule i bioloπkog cilja moæe izazvati stvaranje kovalentnog dodatnog fotoprodukta. Drugo, fototoksiËne molekule mogu apsorbirati protone i stvoriti stabilne fotoprodukte koji su toksiËni za bioloπke supstrate. TreÊe, radijacija fototoksiËnih molekula moæe dovesti do transfera energije na molekule kisika Ëime se stvaraju toksiËne vrste oksida, kakav su singlet kisik, superoksidni anion ili hidroksilni radikali. Pri interakcijama ovih vrsta s bioloπkim ciljevima nastaju fotooksidirane molekule. Serumski sustavi ovisni o proteinima i cirkulirajuÊe efektorske stanice imaju svoje mjesto pri akutnom oπteÊenju fototoksiËnog tkiva in vivo, zbog djelovanja egzogenih Ëimbenika; potreban je normalan broj polimorfonuklearnih leukocita i neoπteÊen komplementni sustav za potpuni razvoj fototoksiËnih lezija izazvanih demeklociklinom. Kumulativna toksiËnost Kumulativni uËinci odlaganja lijekova u koæu mogu izazvati poremeÊaje u boji koæe. Lijek se npr. moæe taloæiti u fagocitnim stanicama koæe ili sluznica, kao πto je sluËaj nakon produæene primjene srebra, bizmuta, æive ili zlata. S druge strane, lijek ili njegovi metaboliËki derivati mogu se vezati na neki sastavni dio koæe (npr. melanin), kao πto je to sluËaj u bolesnika koji uzimaju velike doze klorpromazina. Sekundarne pojave ili nuspojave Sekundarne pojave nastaju kao dio normalnog farmakoloπkog djelovanja lijeka, ali nisu primarni terapijski cilj. Primjeri ukljuËuju alopeciju, gastrointestinalne smetnje ili hematopoetsku depresiju tijekom primjene kemoterapijskih sredstava. Ekoloπke smetnje Ove reakcije su posljedica lijekovima izazvanih promjena normalne flore na koæi, crijevima ili mukoznim membranama koja pospjeπuje pretjerani rast nekog organizma (npr. pojava anogenitalne i oralne kandidijaze tijekom primjene antibiotika πirokog spektra). Interakcije lijekova Lijekovi mogu meusobno reagirati i izazvati nepovoljne reakcije. Prvo, lijekovi se mogu meusobno takmiËiti za isto vezno mjesto na proteinima plazme. Npr. fenilbutazon ili aspirin mogu izbaciti varfarin s njegovog veznog mjesta i tako izazvati hemoragiju.

SADRZAJ KAZALO KOLOR ATLASI UVOD

52. KOÆNE REAKCIJE NA LIJEKOVE

Drugo, lijek moæe ili inhibirati ili stimulirati metaboliËke enzime koji su vaæni za njegovu razgradnju ili razgradnju nekog drugog agensa. TreÊe, jedan lijek moæe ometati izluËivanje drugoga; npr. probenecid smanjuje izluËivanje penicilina bubrezima. MetaboliËke promjene Promjene koje nastaju u nutritivnom ili metaboliËkom statusu zbog uzimanja lijekova mogu izazvati koæne promjene. Npr. lijek tipa fenitoina, utjeËe na apsorpciju ili metabolizam folata i poveÊava rizik pojave aftoznog stomatitisa. Lijekovi koji mijenjaju metabolizam lipida, kao izotretinoin, poveÊavaju nivo lipoproteina vrlo male gustoÊe (VLDL) i tako izazivaju pojavu ksantoma. Egzacerbacija veÊ postojeÊih bolesti »itav niz agenata izaziva egzacerbaciju veÊ postojeÊih bolesti. Npr., litij dovodi do egzacerbacije akne i psorijaze, i to ovisno o dozi. beta-blokatori mogu izazvati dermatitis psorijaformni, a ukidanje glukokortikoida moæe pogorπati stanje psorijaze ili atopijskog dermatitisa. Prilikom uporabe cimetidina primijeÊeno je pogorπanje koænog lupusa eritematodesa. Vazodilatatori dovode do egzacerbacije rozaceje. Naslijeeni manjak proteina ili enzima Reakcije lijekova mogu nastati i u sluËaju naslijeene deficijencije enzima. Npr., bolesnik moæe imati manjak nekog enzima potrebnog za metabolizam lijeka ili za izluËivanje njegovih toksiËnih metabolita. Sindrom preosjetljivosti na fenitoin se pojavljuje u bolesnika s manjkom epoksid hidrolaze, enzima potrebnog za metabolizam toksiËnog epoksida koji nastaje iz fenitoina. Drugo, bolesnici mogu imati manjak nekog enzima potrebnog za normalan rad biokemijskih putova, pa daljnje smanjivanje faktora izazvano lijekom moæe izazvati patoloπke manifestacije. Primjer je nekroza koæe izazvana varfarin natrijem (Coumadin) u bolesnika koji boluju od heterozigotne deficijencije proteina C, proenzima neophodnog za normalnu trombolitiËnu funkciju. S druge strane, premda ima neke kliniËke sliËnosti s varfarinskom nekrozom, nekroza koæe izazvana heparinom, Ëini se da je reakcija imunokompleksa. Promjene imunoloπkog statusa Promjene imunoloπkog stanja pacijenta mogu modificirati rizik nastanka koænih reakcija. Bolesnici s transplantiranom koπtanom sræi na lijekove Ëesto reagiraju koænim reakcijama. Ove reakcije Ëesto nije moguÊe razluËiti od reakcije odbacivanja transplantata, Ëak niti nakon biopsije koæe. Osobe s HIV infekcijama su vrlo podloæne koænim erupcijama, a to nije samo posljedica iskljuËivo veÊeg broja lijekova koje uzimaju ovi bolesnici (pogl. 279). Kako imunoloπke funkcije opadaju, tako ova podloænost raste. U otprilike treÊine HIV pozitivnih osoba koje uzmaju trimetoprim-sulfametoksazol primijeÊena je koæna reakcija na njega. U ovih bolesnika Ëesto osipe izazivaju i dapson, trimetoprim kao jedini lijek i amoksicilin-klavulanat. Neki lijekovi stvaraju specifiËne probleme u HIV inficiranih osoba. Npr. foskarnet u znaËajnog broja onih koji ga koriste izaziva bolni ulkus na penisu. »ini se da su HIV inficirane osobe podloænije svim teæim tipovima reakcija ukljuËujuÊi i toksiËnu epidermalnu nekrolizu i Stevens-Johnsonov sindrom.

ZNA»AJKE KOÆNIH REAKCIJA NA LIJEKOVE Koæni poremeÊaji izazvani lijekovima poznatim mehanizmom nastajanja su urtikarija, fotoosjetljivost, poremeÊaji pigmentacije, vaskulitis, sindrom preosjetljivosti na fenitoin i varfarinska nekroza koæe. Reakcije s neutvrenim mehanizmima nastanka su morbiliformne reakcije, multiformni eritem, fiksne reakcije na lijekove, nodozni eritem, lihenoidne reakcije, bulozne reakcije na lijekove, te toksiËna epidermalna nekroliza. REAKCIJE POZNATOG UZROKA Urtikarija Urtikarija je koæna reakcija obiljeæena crvenim urtikama koje svrbe. Lezije mogu biti manje toËkice ili zahvaÊati poveÊu povrπinu. PojedinaËne lezije obiËno ne traju duæe od 24 sata. U sluËajevima kada su oteËeni i dublji slojevi dermalnog i supkutanog tkiva, govorimo o angioedemu. Angioedem moæe zahvatiti i mukozne membrane pa Ëak predstavljati i dio anafilaktiËke reakcije koja ugroæava i sam æivot. Urtikarijske lezije su, uz pruritus i morbiliformni (ili makulopapulozni) osip, najËeπÊi oblik koæne reakcije na lijekove. Urtikarija izazvana lijekovima nastaje na tri naËina: preko mehanizma ovisnog o IgE, zbog cirkulirajuÊih imunokompleksa (serumska bolest) i neimunoloπkom aktivacijom efektorskih putova. Urtikarijske reakcije ovisne o IgE nastaju unutar 36 sati, ali mogu nastati i nakon nekoliko minuta. Reakcije koje nastaju unutar par minuta ili sati nazivaju se neposrednim reakcijama, dok se one koje nastaju nakon 12 do 36 sati nakon primjene lijeka nazivaju ubrzanim reakcijama. Urtikarija izazvana imunokompleksima povezana sa serumskom boleπÊu, moæe nastati od 4 do 12 dana nakon podraæaja. Ovaj sindrom Ëesto prati urtikarijski osip uz poviπenu temperaturu, hematurija i artralgije, disfunkcija jetre, te neuroloπki simptomi.

243

Neki lijekovi, kao πto su nesteroidni protuupalni agensi, inhibitori konvertaze angiotenzina (ACE) i radiografski kontrasti, mogu potaknuti urtikarijsku reakciju, angioedem i anafilaksiju, Ëiji tijek nalikuje na neposredne reakcije ovisne o IgE. Pri ovim reakcijama antitijela specifiËna za lijek nemaju nikakvu ulogu, a u nekim se sluËajevima smatra da nastaju djelovanjem lijeka na koæne mastocite, komplement ili na putove ovisne o arahidonskoj kiselini. U sluËaju ACE inhibitora, za ove reakcije moæe biti odgovorna i inhibicija kinina, πto je opasno po æivot. Premda su najËeπÊi uzroËnici urtikarijskih osipa aspirin, penicilin i krvni derivati, gotovo se pri upotrebi svih lijekova moæe javiti urikarijska reakcija. Lijekovi mogu izazvati i kroniËnu urtikariju, koja traje i viπe od 6 tjedana. Mehanizmi kroniËne urtikarije nisu razjaπnjeni. Aspirin Ëesto dovodi do egzacerbacije ovog problema. Fotosenzitivne erupcije Fotosenzitivne erupcije su obiËno najizraæenije na povrπinama izloæenim suncu, ali se mogu proπiriti i na zaπtiÊene dijelove. FototoksiËne reakcije se susreÊu ËeπÊe od fotoalergijskih. FototoksiËne reakcije obiËno nalikuju sunËanim opeklinama, mogu se pojaviti nakon prvog kontakta s lijekom, a intenzitet im ovisi o primijenjenoj dozi. Akcijski spektar fototoksiËnosti je sliËan ultraljubiËastom apsorpcijskom spektru lijeka. Do sada ni jedan test nije dovoljno uspjeπno predskazao fotosenzitivni potencijal date supstance. Mehanizam nastajanja fotoalergije pri sistemskom lijeËenju nije baπ dobro definiran. Za kliniËki nastanak fotoalergije potrebni su lijek, imunoloπki odgovor i svjetlost, a fotoalergijske reakcije mogu biti i zakaπnjele hipersenzitivne reakcije. Erupcija osipa moæe se sastojati od lihenoidnih papula do ekcematoznih promjena. Neki lijekovi koji izazivaju fotoalergijske ili fototoksiËne reakcije a primjenjuju se oralno su klorpromazin, tetraciklin, tiazid, nalidiksinska kiselina i dva nesteroidna protuupalna lijeka, benoksaprofen i piroksikam. Testovima je dokazano da veÊina standardnih fotosenzibilizatora koji su obiËno i fototoksiËni, svoje akcijske spektre ima u dugovalnom ultraljubiËastom (UV-A) podruËju. Ovo je sretna okolnost jer fototoksiËne reakcije nestaju uklanjanjem ili lijeka ili ultraljubiËastog zraËenja, ali neke fotoalergijske reakcije mogu se zadræati i nakon prekida uzimanja lijeka. Ove reakcije je Ëesto teπko zaustaviti buduÊi da nezatamnjena sunËana stakla ne apsorbiraju lako UV-A i vidljivu svjetlost koje uostalom i izazivaju ove reakcije. Lijekovi mogu izazvati i fotosenzitivne bolesti. Npr. prokainamid moæe potaknuti lupus erythematosus. Promjene pigmentacije Lijekovi mogu izazvati Ëitav niz razliËitih promjena pigmentacije koæe. Neki lijekovi stimuliraju aktivnost melanocita i pojaËavaju pigmentaciju. Odlaganje nekih lijekova takoer izaziva pigmentaciju; ovaj fenomen javlja se pri primjeni teπkih metala. Odlaganje fenotiazina uzrokuje sivu boju koæe, a antimalariËni lijekovi znaju izazvati sivkastu ili æutu pigmentaciju. Anorganski arsen, koji se nekoÊ upotrebljavao za lijeËenje psorijaze, Ëesto je povezan s pojavom difuzne, makulozne pigmentacije. Od ostalih teπkih metala promjene pigmentacije izazivaju srebro, zlato, bizmut i æiva. Dugotrajna uporaba fenitoina moæe u æena izazvati pigmentaciju sliËnu kloazmi. I neki citostatici izazivaju promjene pigmentacije. Histoloπkim pregledom Ëesto se postavlja dijagnoza bolesti koje nastaju zbog odlaganja nekog lijeka. Zidovudin (AZT) je lijek koji Ëesto izaziva pigmentaciju, posebice noktiju. Klofazimin, aminofenaziska boja koja se koristi u lijeËenju lepre, izaziva izrazito crvenu boju koæe, pa neki bolesnici zbog toga prekidaju lijeËenje. Metisergid izaziva crvenu boju koæe i tkivo nalik na narandæinu koru. VeÊe doze nikotinske kiseline mogu izazvati smeu pigmentaciju. Oralni kontraceptivi mogu izazvati kloazmu, a adrenokortikotropin hipermelanozu poput one pri primarnoj nadbubreænoj insuficijenciji. Osim ovoga, amiodaron moæe izazvati ljubiËastu hiperpigmentaciju koja je pojaËana na dijelovima koæe izloæenim suncu. Lijekovi kao πto su teπki metali, bakar, antimalarici, spojevi arsena i ACTH mogu takoer izazvati gubitak boje u sluznici usne πupljine. Vaskulitis Koæni nekrotizirajuÊi vaskulitis Ëesto se iskazuje u obliku palpabilnih purpurnih lezija koje mogu biti generalizirane ili ograniËene na donje ekstremitete ili druga pripadajuÊa podruËja (pogl. 291). Moæe se pojaviti urtikarija, ulkusi i hemoragiËni mjehuri. Vaskulitis moæe zahvatiti i ostale organe ukljuËujuÊi jetru, bubrege, mozak i zglobove. Lijekovi su samo jedan od uzroka vaskulitisa. Smatra se da su za vaskulitis i/ili serumsku bolest izazvanu lijekovima odgovorni mehanizmi ovisni o imunokompleksima. Propiltiouracil inducira nastanak koænog vaskulitisa koji je popraÊen leukopenijom i splenomegalijom. Direktne imunofluorescentne promjene ovih lezija ukazuju na odlaganje imunokompleksa. Lijekovi koji izazivaju vaskulitiËne erupcije izmeu ostalih su alopurinol, tiazidi, penicilin i fenitoin. Reakcija preosjetljivosti na fenitoin Reakcija preosjetljivosti na fenitoin, jedna od mnogobrojnih koænih reakcija koje fenitoin izaziva, oËituje se eritemskom erupcijom koja eventualno postaje purpuriËna, a

SADRZAJ KAZALO KOLOR ATLASI UVOD

244

2. DIO

OP∆E MANIFESTACIJE BOLESTI

prati je poviπena tjelesna temperatura, facijalni i periorbitalni edem, generalizirana limfadenopatija, leukocitoza (Ëesto s atipiËnim limfocitima i eozinofilima), hepatitis i ponekad nefritis. Koæna reakcija se javlja obiËno 1 do 3 tjedna nakon poËetka primjene fenitoina, a nestaje brzo nakon prestanka davanja lijeka i sistemske terapije glukokortikoidima. Erupcija se vraÊa u sluËaju ponovnog kontakta, a Ëeste su i kriæne reakcije s ostalim antikonvulzivima sliËne strukture, ukljuËujuÊi karbamazepin i barbiturate. Sindrom je izgleda posljedica uroenog manjka epoksidne hidrolaze, enzima potrebnog za metabolizam toksiËnog intermedijarnog arsenskog oksida kojeg tijekom metabolizma fenitoina stvara citokromni sustav P450. Varfarinska nekroza koæe Ova rijetka reakcija javlja se najËeπÊe u æena, izmeu treÊeg i desetog dana lijeËenja varfarinskim derivatima. Nastale lezije su oπtro ocrtane, eritematozne, tvrde, purpuriËne, te se mogu povuÊi ili razviti u velike nepravilne, hemoragiËne bule, eventualno s nekrotiËnim i sporozarastujuÊim stvaranjem odumrle koæa (eschara). Daljnji razvoj ovog sindroma ne ovisi o koliËini lijeka niti o opÊem stanju bolesnika. Predilakcijska mjesta su dojke, bedra i gluteusne povrπine. Nakon poËetka erupcije razvoj sindroma se neÊe promijeniti prekidanjem davanja lijeka. SliËne reakcije se javljaju i na heparin. Reakcije na varfarin povezane su s manjkom C proteina. Protein C je ovisan o vitaminu K, ima kraÊe vrijeme poluæivota od ostalih proteina zgruπavanja, te je barem djelomiËno odgovoran za kontrolu fibrinolize. Kako varfarin inhibira sintezu koagulacijskih faktora ovisnih o vitaminu K, antikoagulacija varfarinom u heterozigota koji imaju manjak proteina C, izaziva precipitacijski pad razine cirkulirajuÊeg proteina C, dopuπtajuÊi hiperkoagulabilnost i trombozu u mikroæilnom sustavu koæe, s posljediËnim nastankom nekrotiËnih povrπina. REAKCIJE NEPOZNATOG UZROKA Morbiliformne reakcije Morbiliformni ili makuloapulozni osipi su najËeπÊi oblici reakcija na neki lijek, a Ëesto se najprije pojave na trupu ili povrπinama koje su pod pritiskom ili su bile izloæene nekoj traumi. Sastoje se iz eritemskih makula i papula koje su najËeπÊe simetriËno rasporeene, a mogu i konfluirati. ZahvaÊenost dlanova, tabana i mukoznih membrana moæe biti razliËitog intenziteta; osip moæe popratiti umjereni do jaki pruritus i vruÊica. Patogeneza nije jasna. U obzir dolazi i mehanizam preosjetljivosti premda se ove reakcije ne ponavljaju uvijek pri ponavljanim kontaktima. Dijagnozi rijetko pripomaæu laboratorijski testovi; glavna je diferencijalno dijagnostiËka preokupacija iskljuËiti virusni egzantem. Dok ove reakcije najËeπÊe zahtijevaju prekid uzimanja lijeka, osipi se ponekad mogu smanjiti ili isËeznuti nakon kontinuirane uporabe odgovornog lijeka. Morbiliformne reakcije se obiËno javljaju unutar prvog tjedna lijeËenja i traju od 1 do 2 tjedna; meutim, reakcije na neke lijekove, osobito na penicilin, mogu se pojaviti i nakon viπe od 2 tjedna od poËetka lijeËenja, te mogu trajati i do 2 tjedna nakon zavrπetka terapije. Ovi osipi su uobiËajena pojava u bolesnika koji primaju ampicilin, amoksicilin ili alopurinol; trimetroprim-sulfametoksazol izaziva Ëeste reakcije u bolesnika od SIDA-e. Multiformni eritem Erythema multiforme je akutni, samoograniËavajuÊi upalni poremeÊaj koæe i mukoznih membrana obiljeæen zasebnim lezijama poput πarenice ili srednjeg dijela cilja, a Ëesto je praÊen grloboljom i slaboπÊu. Mnogi lijekovi, ukljuËujuÊi sulfonamide, penicilin, fenitoin i fenilbutazon mogu izazvati pojavu multiformnog eritema; od ovih su najbolje prouËeni dugodjelujuÊi sulfonamidi. Erythema multiforme izazvan reakcijom na sulfonamide poËinje karakteristiËno 1 do 2 tjedna nakon poËetka lijeËenja, a popraÊen je vruËicom i reakcijom mukoznih membrana (Stevens-Johnsonov sindrom). Smatra se da je za ovo odgovoran mehanizam posredovan limfocitima potaknut imunokompleksima. Fiksne reakcije na lijekove Ove reakcije su obilkjeæene jednom ili s viπe oπtro ograniËenih, eritemskih lezija u kojima se, po povlaËenju akutne upale javlja hiperpigmentacija; nakon ponovne primjene lijeka lezija se pojavljuje na istom (tj. “fiksnom”) mjestu. Lezije se Ëesto pojavljuju na licu, genitalijama i sluznici usne πupljine, te izazivaju osjeÊaj æarenja. Ove, fiksne, erupcije javljaju se pri primjeni fenolftaleina, sulfonamida, tetraciklina, fenilbutazona i barbiturata. Premda je kriæna osjetljivost dokazana izmeu razliËitih tetraciklinskih preparata, ona nije primjeÊena u bolesnika prilikom primjene razliËitih sulfonamidskih pripravaka u sklopu provokacijskog testiranja. KliniËku dijagnozu moæe potvrditi i prikaz karakteristiËnih papilarodermalnih mononuklearnih staniËnih infiltrata u blizini dermoepidermalne granice. Jaka degeneracija bazalnih stanica moæe izazvati stvaranje bula ili disperziju pigmenta. Makrofagi prepuni melanina ostaju u dermisu Ëak i nakon πto lezije potpuno zacijele. Nodozni eritem Erythema nodosum je panikulitis obiljeæen osjetljivim, supkutanim, eritemskim nodulima koji se obiËno pojavljuju na prednjoj strani potkoljenica. Jedan od uzroka ove reakcije je i

preosjetljivost na lijekove, i to Ëesto na oralne kontraceptive. Mehanizam nastanka ove pojave nije poznat. Lihenoidni osipi izazvani lijekovima Lihenoidne koæne reakcije se ni kliniËki ni morfoloπki ne mogu razluËiti od lichen planusa, a moæe ih se dovesti u svezu s viπe razliËitih lijekova i kemikalija. Eozinofili se ËeπÊe susreÊu ako je lichen planus izazvan nekim lijekom. Ove erupcije najviπe se viaju pri terapiji zlatom i antimalaricima. Pojava lihenoidnih reakcija je primijeÊena takoer i prilikom lijeËenja antihipertenzivnim lijekovima, ukljuËujuÊi beta-blokatore i kaptopril. Bulozni osipi Mjehuri se pojavljuju pri Ëitavom nizu koænih reakcija, posebice pri teæim morbiliformnim osipima. Oni mogu predstavljati sastavni dio multiformnog eritema, toksiËne epidermalne nekrolize i fiksnog egzantema. Nalidiksinska kiselina i furosemid izazivaju osipe s mjehurima koji se ne mogu razlikovati od primarnih buloznih bolesti. Drugi primjeri su osip nalik na onaj pri pemphigus foliaeceusu koji nastaje primjenom penicilamina i cikatricijalni pemfigoid koji se pojavljuje uz upotrebu klonidina. Pustulozni osipi Aktivni pustularni egzantemski osipi takoer su povezani s uporabom lijekova, osobito antibiotika. Razlikuju se od pustulozne psorijaze bræom pojavom vruÊice i pustula, te brzim spontanim nestankom istih Ëim se prekine uzimanje lijeka. ToksiËna epidermalna nekroliza ToksiËna epidermalna nekroliza je najteæi oblik koæne reakcije na lijekove koji moæe zavrπiti i fatalno. U odraslih su najËeπÊi uzrok ove reakcije lijekovi. PoËetak je najËeπÊe akutan a obiljeæava ga epidermalna nekroza s minimalnim upalnim procesom dermisa. Reakcija je Ëesto povezana sa sulfonamidima, aminopenicilinima, antikonvulzivima, nesteroidnim protuupalnim lijekovima i alopurinolom, a zamijeÊena je i pri cijepljenju protiv ospica, pri primjeni antigljiviËnih sredstava i fenitoina.

LIJEKOVI OD POSEBNOG INTERESA PENICILIN Incidencija reakcija na penicilin je oko 1%. VeÊina, ali ne sve reakcije, imunoloπkog su karaktera, ali npr. morbiliformni osipi izazvani ampicilinom i reakcije srediπnjeg æivËanog sustava na prokainpenicilin, nisu. Mogu se stvoriti IgG, IgM i IgE antitijela; pri tome IgG i IgM antipenicilinska antitijela imaju udjela pri pojavi hemolitiËne anemije, dok anafilaksija i serumska bolest nastaju zbog prisutnosti IgE antitijela u serumu. Kako penicilinske reakcije nastaju u bolesnika koji nemaju nikakvu prijaπnju penicilinsku alergiju u anamnezi, zato je ovdje uoËljiva korist od uporabe preciznih i lako primjenljivih testova osjetljivosti. Sada su u uporabi koæni testovi gotovih preparata za odreivanje peniciloila (Prepen, Kremers-Urban), svjeæi penicilin i, ako je moguÊe, drugi izvor minornih (nepeniciloil) determinanti kao πto su zastarjeli penicilin ili penicilin obraen luæinom. U onih bolesnika koji su preæivjeli anafilaksiju uobiËajeno je stvaranje antitijela na minorne komponente. Testiranje samo pomoÊu “glavnih determinanti” moæe otkriti veÊinu pacijenata podloænih anafilaksiji. Od 27% (od 10-36%) bolesnika s pozitivnom anamnezom penicilinske alergije ima i pozitivan koæni test, dok je taj postotak 6% (od 3-10%) u onih s negativnom anamnezom penicilinske alergije. Bolesnici s pozitivnim koænim testom, u sluËaju primjene lijeka pokazuju reakcije u velikom postotku (od 50-100%), dok samo mali broj onih s negativnim koænim testom (oko 0,5%), reagira na lijek, a i tada blago i kasno. BuduÊi koæni test moæe ispasti negativnan ako se obavlja za vrijeme ili neposredno nakon neke akutne reakcije, zato ovo testiranje treba izvrπiti ili u vidu prospektivne studije ili nekoliko mjeseci nakon sumnjive reakcije. Nakon nekoliko godina Ëak 80% pacijenata gubi anafilaktiËku osjetljivost i IgE antitijela. Radioalergosorbentni test (RAST), kao ni ostali in vitro testovi, nema nikakvu prednost pred dobro obavljenim koænim testiranjem. Izmeu penicilina i nepenicilinskih ∫-laktamskih antibiotika (npr. cefalosporina) postoji izvjesna unakriæna reakcija. Otprilike polovina bolesnika koji reagiraju na peniciliske koæne testove, reagiraju i na cefalosporinske koæne testove; cefalosporinsku anafilaksiju su dobili upravo oni bolesnici koji su imali pozitivne testove na penicilin. Nije baπ jasno ima li koristi uz penicilinske koæne testove vrπiti i one na penicilinske derivate i cefalosporine; jedna je studija npr. pokazala da od 120 testiranih pacijenata s negativnim penicilinskim koænim testovima, niti jedan nije reagirao na polusintetske lijekove otporne na penicilazu. U sluËajevima pozitivne kliniËke anamneze o penicilinskoj reakciji, mora se odabrati novi lijek. Ako ovo nije moguÊe ili se olako odbacuje dobrobit upravo te terapije (npr. u trudnice koja boluje od sifilisa; ili u sluËaju enterokoknog endokarditisa), treba obaviti penicilinski koæni test. Ako su koæni testovi negativni, moguÊe je uz oprez dati penicilin, premda neki preporuËuju desenzibilizaciju ovih pacijenata. U sluËaju

SADRZAJ KAZALO KOLOR ATLASI UVOD

52. KOÆNE REAKCIJE NA LIJEKOVE

pozitivnih koænih testova, desenzibilizacija je obvezatna prije bilo kakve primjene ∫-laktamskih antibiotika. Postoji viπe razliËitih protokola za oralni i parenteralni pristup. Po svemu, oralna desenzibilizacija nosi manju opasnost za pojavu anafilaktiËke reakcije tijekom same desenzibilizacije. Ipak, bez obzira na naËin izvoenja, pri desenzibilizaciji postoji opasnost od anafilaksije. Nakon desenzibilizacije mnogi bolesnici tijekom lijeËenja doæive πtetne reakcije na penicilin koje ne ugroæavaju æivot, a posredovane su IgE-om. Desenzibilizacija nema uËinka u onih bolesnika Ëije se reakcije na penicilin manifestiraju kao eksfolijativni dermatitis ili morbiliformne reakcije. NESTEROIDNI PROTUUPALNI LIJEKOVI Nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAID), ukljuËujuÊi aspirin (ali ne i salicilate opÊenito) i indometacin, izazivaju dvije πiroke kategorije simptoma sliËnih alergiji u osjetljivih pojedinaca: (1.) 1% osoba dobija urtikariju ili angioedem, a (2.) polovica od njih (oko 0,5%) rinosinusitis i astmatski napad; ipak 10% odraslih astmatiËara i 1/3 osoba s nazalnom polipozom i sinusitisom mogu imati nepoæeljnu reakciju na aspirin. Nastanak urtikarije/angioedema moæe biti odloæen do 24 sata, a moæe se pojaviti su svim dobnim skupinama. Sindrom rinosinusitis-astma opÊenito se manifestira unutar 1 sata nakon primjene lijeka. U mlaih osoba reakcija Ëesto zapoËinje vlaænom rinorejom, koja se moæe dalje zakomplicirati nazalnom i sinusnom infekcijom, polipozom, krvavim iscjetkom i nazalnom eozinofilijom. U mnogih pojedinaca s ovim sindromom moæe nastati po æivot opasna astma, bez obzira da li se je NSAID uzimao ponovno, a simptomi znaju kasnije trajati unatoË izbjegavanju ovih lijekova. Dokaz za vezu izmeu simptoma i uporabe NSAID-a mora se traæiti ili na temelju jasnih anamnestiËkih simptoma koji su slijedili nakon uzimanja lijeka ili jednom provjerom direktnom oralnom primjenom. U potonjem sluËaju, probu treba izvesti uz relativno sigurne uvjete, (1.) astma mora biti dobro kontrolirana, (2.) test se mora obavljati u bolniËkim uvjetima i pod nadzorom osoblje koje je sposobno prepoznati i adekvatno reagirati na akutne respiracijske probleme i (3.) provjeru treba poËeti s vrlo malim dozama aspirina (npr. 6 cm), te retikularni oblik. I veliki i mali plakovi su tanke parapsorijatiËne lezije lososno-ruæiËaste boje, prekrivene finim bijelim ljuskicama. Oblik s malim plakovima se najËeπÊe πiri po tijelu, ali moæe biti i πiroko rasprostranjen. Veliki plakovi se najviπe pojavljuju u podruËju struka, a Ëesto se primjeÊuje fino nabiranje koæe koje nastaje nakon epidermisne atrofije. Retikularni parapsorijatiËni oblici stvaraju mreæaste uzorke, a pojedinaËne papule su crvenosmee i ravnog vrha. Potonja dva parapsorijatiËna oblika, veliki i retikularni plakovi mogu prijeÊi u CTCL. Limfom koænih T-stanica (CTCL), sekundarni sifilis, lupus erythematodes (vidi “Papulonodulne koæne lezije”) i Bazexov sindrom spadaju u neπto rjee poremeÊaje papuloskvamoznog tipa koji se mogu povezati sa sistemskim bolestima. Objaπnjenje zaπto se iz parapsorijatiËnih velikih ili retikularnih plakova razvija CTCL, leæi u poveÊanju palpabilne komponente plaka (pojaËana infiltracija). U ranom stadiju, CTCL se moæe zamijeniti s ekcemom ili psorijazom, ali uglavnom ne reagira na terapiju koja se inaËe primjenjuje za ove upalne bolesti. Dijagnoza CTCL-a postavlja se biopsijom koæe koja pokazuje nakupine atipiËnih T-limfocita u epidermisu i dermisu. Napredovanjem bolesti moæe se oËekivati pojava koænih tumora uz zahvaÊenost limfnih Ëvorova. Pri sekundarnom sifilisu nailazimo na raπtrkane crvenkastosmee papule s tankim ljuskicama. Erupcija Ëesto zahvaÊa dlanove i tabane, a moæe podsjeÊati na pityriasis rosea. Za postavljanje dijagnoze korisne su joπ neke pojave, kao πto su prstenasti plakovi na licu, alopecija bez oæiljaka, condylomata lata (πiroke baze i vlaæni), (mukozni plakovi), kao i limfadenopatija, slabost, vruËica, glavobolja i mijalgije. Vremenski interval izmeu primarnog afekta i sekundarnog stadija iznosi 4 do 8 tjedana, a ima i spontanih izlijeËenja bez primjene odgovarajuÊeg

TABLICA 54-2 Papuloskvamozne koæne bolesti (primarni koæni poremeÊaji) KarakteristiËne lezije RuæiËastocrvene, srebrnkaste ljuske, oπtro ograniËene

Lokalizacija Laktovi, koljena, tjeme, presakralno podruËje

Tinea

RuæiËastocrvena, srediπnje Ëista obiËna papula, aktivna, ljuskavog ruba

Pityriasis rosea

Lososno-ruæiËasta, ovalnog oblika, duæa osa u smjeru koænih nabora, periferni obrub od ljusaka

Unutarnja strana bedara (tinea cruris), dlanovi, tabani, ostala tjelesna podruËja Trup, proksimalni dijelovi ekstremiteta

Lichen planus

LjubiËasta, poligonalna, ravnog vrha, ispresijecana tankim bijelim crtama (Wickhamove strije)

Psorijaza

Fleksori ruËnih zglobova, Ëlanci, presakralno podruËje, glans penisa

Ostali nalazi Distrofija noktiju, udubine, oniholiza, æuta diskoloracija Arthritis: primarno mali zglobovi (πake i stopala) Invazija dermatofita u stratum korneum

Primarni medaljon: inicijalna lezija koja je obiËno i najveÊa Spontano povlaËenje nakon 2-3 mjeseca Oralna sluznica: Ëipkasti bijeli plakovi i/ili erozije Pruritus Distrofija noktiju; pterigij, longitudinalni nabori

Dodatna dijagnostika Biopsija koæe

KOH i/ili gljiviËna kultura ljusaka

Biopsija koæe, VDRL za iskljuËiti sekundarni sifilis Biopsija koæe

SADRZAJ KAZALO KOLOR ATLASI UVOD

252

2. DIO

OP∆E MANIFESTACIJE BOLESTI

TABLICA 54-3 Uzroci eritrodermije

TABLICA 54-5 Uzroci alopecije

Primarni koæni poremeÊaji A. Psorijaza B. Dermatitis (atopijski, hipostaziËni, kontaktni, seboroiËni) C. Pityriasis rubra pilaris Lijekovi Sistemske bolesti A. Limfom koænih T-stanica B. Limfom C. NekrolitiËni migracijski eritem

Alopecija s oæiljcima Alopecija bez oæiljaka A. Primarni koæni poremeÊaji A. Primarni koæni poremeÊaji 1. Koæni lupus eritematodes 1. Telogen efluvij 2. Lichen planus 2. Androgenska alopecija 3. Folliculitis decalvans 3. Alopecia areata 4. Pseudopelade 4. Tinea capitis 5. Linearna sklerodermija 5. Traumatska alopecija (morfea) B. Lijekovi C. Sistemske bolesti B. Sistemske bolesti 1. Lupus erythematosus 1. Lupus erythematosus 2. Sekundarni sifilis 2. Sarkoidoza 3. Hipotireoza 3. Koæne metastaze 4. Hipertireoza 5. Manjak proteina, æeljeza, biotina i cinka 6. HIV infekcija

Idiopatski

lijeËenja. Ako se psorijatiËne lezije pojave na nosu, uπima ili prstima nogu i ruku, vjerojatno se radi o Bazexovu sindromu. To je izrazita paraneoplastiËna erupcija povezana s planocelularnim karcinomom orofarinksa, traheobronhalnog stabla i ezofagusa. ERITRODERMIJA (Erythrodermia) (tabl. 54-3) Eritrodermija se koristi kao pojam u onim sluËajevima kada je veÊi dio koæne povrπine eritematozan (crvene boje). Uz ovo se mogu javiti i ljuske, erozije ili pustule, pa Ëak i opadanje kose i noktiju. Potencijalne sistemske manifestacije ukljuËuju vruÊicu, zimicu, hipotermiju, reaktivnu limfadenopatiju, periferne edeme, hipoalbuminemiju, poveÊan transepidermijski gubitak vode i zatajenje srca zbog velikog minutnog volumena. Glavni etioloπki uzroci eritrodermije su: (1.) koæne bolesti tipa psorijaze i dermatitisa (tabl. 54-4), (2.) lijekovi, (3.) sistemske bolesti, najËeπÊe CTCL i (4.) idiopatski. U prve tri grupe pri dijagnozi mogu pomoÊi lokalizacija i opis poËetne lezije prije razvoja eritrodermije. Naprimjer kada se u anamnezi spominju crveni ljuskavi plakovi na koljenima i laktovima, vjerojatno se radi o psorijazi. Koæu, takoer treba paæljivo pregledati zbog eventualne migracije eritema i pridruæenih sekundarnih promjena kao πto su pustule ili erozije. MigrirajuÊi eritemski valovi posuti povrπinskim pustulama Ëesti su pri pustuloznoj psorijazi, a erozivni migrirajuÊi eritemi u podruËju struka javljaju se u sluËaju nekrolitiËnog migracijskog eritema (glukagonomski sindrom). Pojava eritrodermije kao posljedice neke veÊ postojeÊe koæne bolesti najËeπÊe je u svezi s psorijazom ili s nekim od mnogobrojnih oblika dermatitisa (ekcema). Svaki oblik dermatitisa ima neko svoje karakteristiËno obiljeæje, ali oni se mogu ograniËiti i na poËetnu leziju. Dermatitis koji nije pod kontrolom moæe se razviti u eritrodermiju procesom koji se joπ zove i autosenzibilizacija (kondicionirana

hiperiritabilnost), u kojem joπ nezahvaÊena koæa postaje pruritiËna i moguÊe Ëak i dermatitiËna. Eritrodermija izazvana lijekovima (eksfolijativni dermatitis) moæe poËeti kao morbiliformni osip, ili se pojaviti kao difuzni eritem. Erupcija je Ëesto popraÊena poviπenom tjelesnom temperaturom i perifernom eozinofilijom. »itav niz lijekova moæe izazvati eritrodermiju. Tu spadaju: penicilin, sulfonamidi, barbiturati, fenitoin, zlato, alopurinol, kaptopril, sulfonilureja i furosemid. Reakcija na alopurinol moæe, osim toga, izazvati hepatitis i nefropatiju, posebice u onih bolesnika kojima je bubreæna funkcija oπteÊena a ordinira im se puna doza alopurinola uz diuretik. Maligna bolest koja se najËeπÊe vezuje za eritrodermiju je CTCL; u nekim je ispitivanim skupinama, eritrodermija Ëak u 25% sluËajeva bila posljedica CTCL-a. Stanje bolesnika se moæe popraviti u odnosu na izolirane plakove ili tumore, ali je prisutnost eritrodermije puno ËeπÊa tijekom cijelog razvoja bolesti (Sézaryev sindrom). U Sézaryevu sindromu javljaju se cirkulirajuÊi atipiËni T-limfociti, pruritus i limfadenopatija. Ostali nalazi ukljuËuju keratodermiju i facies leontina. U sluËajevima bez ikakvog vidljivog uzroka eritrodermije (idiopatska), obvezatno je dugotrajno praÊenje zbog eventualnog razvoja CTCL-a. Eritrodermija Ëesto prati i ostale tipove limfoma ukljuËujuÊi ËeπÊe Hodgkinov, i rjee, non-Hodgkinov limfom. Opisano je i nekoliko izoliranih sluËajeva kada je eritrodermija nastala kao sekundarni nalaz pri nekim solidnim tumorima—pluÊa, jetre, prostate, πtitnjaËe i kolona, no obiËno u veÊ uznapredovalim stadijima bolesti.

TABLICA 54-4 Eritrodermija (primarni koæni poremeÊaji) Inicijalna lezija Oπro ograniËene ruæiËastocrvene, srebrnkaste ljuskice

Lokalizacija inicijalne lezije Laktovi, koljena, tjeme, presakralno podruËje

Ostali nalazi Distrofija noktiju, arthritis, pustule

PomoÊ dijagnozi Biopsija koæe

Atopijski

Akutni: Eritem, fine ljuskice, krusta, nejasna granica KroniËni: Lihenifikacija (pojaËane koæne oznake)

Antekubitalne i poplitealne jame, vrat, πake

Biopsija koæe

Stazni (stasis)

Eritema, stvaranje krusta, ekskorijacije

Donji ekstremiteti

Kontaktni (lokalni)

Eritem, kruste, mjehuriÊi i bule

Ovisi o uzroËniku na kojeg se sumnja

Pruritus Obiteljska anamneza atopije, ukljuËujuÊi astmu, alergijski rinitis ili konjunktivitis i atopijski dermatits IskljuËiti sekundarnu infekciju sa S. aureus IskljuËiti nadovezani iritacijski kontaktni dermatitis Pruritus, edem donjih ekstremiteta Anamneza o venskim ulkusima, tromboflebitisu i/ili celulitisu IskljuËiti celulitis IskljuËiti nadovezani kontaktni dermatitis, npr., neomicin lokalno Iritantni—izbije u roku nekoliko sati Alergijski—odloæeni tip hipersenzitivnosti; vremensko kaπnjenje od 48 sati

Kontaktni (sistemski)

Eritem, fine ljuske, krusta

Generaliziran

Testiranje s krpicama (epikutano)

SeboroiËni

RuæiËastocrvene, masne ljuske

Tjeme, nazolabijalna brazda, obrve, inter-triginozna podruËja

Anamneza alergijskog kontaktnog dermatitisa na lokalne agense koji nestaje nakon primjene sistemskih lijekova koji su strukturno povezani, npr. etilen diamin (lokalno) aminofilin (iv.) Pojavljuje se sa stresom, HIV infekcijama Povezan s Parkinsonovom bolesti

NaranËastocrveno, perifolikularno, papule

Generalizirano ali s karakteristiËnim "preskoËenim" djelovima nezahvaÊene koæe

Keratodermija voπtanog izgleda IskljuËiti koæni limfom T-stanica

Biopsija koæe

Psorijaza

Dermatitis:

Pityriasis rubra pilaris

Biopsija koæe

Testiranje s krpicama (epikutano)

Biopsija koæe

SADRZAJ KAZALO KOLOR ATLASI UVOD

54. KOÆNA O»ITOVANJA UNUTARNJIH BOLESTI

253

TABLICA 54-6 Alopecija bez oæiljaka (primarni koæni poremeÊaji) KliniËke karakteristike

Patogeneza

Telogeni efluvij

Difuzno opadanje normalne kose Nastaje najËeπÊe nakon veÊih stresova (visoke temperature, teπkih infekcija) ili promjene hormonalnog statusa (post partum) Reverzibilan i bez lijeËenja

Zbog stresa normalni, asinkroni ciklus rasta pojedinaËnih dlaka postaje sinkroniziran; mnogobrojne rastuÊe (anagenske) dlake, stoga, simultano ulaze u fazu umiranja (telogenu)

Androgenska alopecija

Minijaturizacija dlaka uzduæ srediπnje linije tjemena Recesija anteriornog dijela tjemene linije u muπkaraca i poneke æene

PoveÊana osjetljivost zahvaÊenih dlaka na utjecaj testosterona Poviπena razina cirkulirajuÊih androgena (od ovarija i nadbubreæne ælijezde)

Alopecia areata

Dobro ograniËena, cirkumskriptna povrπina izgubljenog dijela kose, promjera 2-5 cm U proπirenim sluËajevima dolazi do sraπÊivanja lezija i/ili zahvaÊanja ostalih kosmatih povrπina tijela Udubljivanje noktiju

Germinativni dijelovi folikula dlaka okruæeni T-limfocitima Povremene pridruæene bolesti: hipertireoza, hipotireoza, vitiligo, Downov sindrom

Tinea

Varira od ljuskanja s minimalnim gubitkom kose, do diskretnih krpica s "crnim toËkama" (slomljene kose), do plakova s pustulama (kerion)

Dermatofitna invazija kose, najËeπÊe Trichofyton tonsurans

Traumatska alopecija

Slomljene dlake Nepravilni oblici

IzvlaËenje s uvijaËima, gumenim trakama, isprepletanje Izlaganje toplini i kemikalijama MehaniËko potezanje (trichotillomania)

ALOPECIJA (tabl. 54-5) Dva osnovna oblika alopecije su onaj s oæiljcima i onaj bez oæiljaka. U sluËaju alopecije s oæiljcima dolazi do fibroze, upalnog procesa i gubitka folikula dlake. KliniËki se moæe utvrditi glatko tjeme sa smanjenim brojem folikulnih otvora, a u nekih se promjene primjeÊuju iskljuËivo u biopsijskom materijalu sa zahvaÊenih mjesta. U alopeciji bez oæiljaka dlaka se gubi, ali su saËuvani folikuli πto objaπnjava reverzibilnu prirodu ovog oblika alopecije. Alopeciju bez oæiljaka najËeπÊe izazivaju primarni koæni poremeÊaji, a takvi su telogen effluvium, androgena alopecija, alopecia areata, tinea capitis i traumatska alopecija (tabl. 54-6). U æena s androgenom alopecijom primjeÊena je poviπena razina cirkulirajuÊih androgena, koja je rezultat disfunkcije jajnika ili nadbubreæne ælijezde. Ako su prisutni znakovi virilizacije, kao πto su duboki glas ili poveÊani klitoris, nije iskljuËeno ni postojanje nekog tumora jajnika ili nadbubreæne ælijezde. Izlaganje pojedinim lijekovima takoer moæe izazvati opadanje kose, koje obiËno poËinje induciranjem telogenim efluvijem. Izuzetak je anagenski efluvij koji se opaæa pri davanju antimitotiËnih sredstava, npr. daunorubicin. Alopecija je nuspojava primjene slijedeÊih lijekova: warfarina, heparina, propiltiouracila, karbimazola, vitamina A, isotretinoina, etretinata, litija, beta-blokatora, levodope, amfetamina i talija. SreÊom, po prestanku uzimanja lijeka obiËno dolazi do spontanog ponovnog rasta kose. U rjeim sluËajevima, alopecija bez oæiljaka je povezana sa sistemskim lupusom eritematosusom i sekundarnim sifilisom. U sistemskom lupusu postoje dva oblika alopecije—jedan ostavlja oæiljke na mjestima diskoidnih lezija (vidi dalje), a drugi oblik je bez zaostalih oæiljaka. Ovaj drugi oblik Ëesto je difuznog tipa i zahvaÊa cijelo tjeme, ili je pak lokaliziran na frontalni dio tjemena gdje se pojavljuju mnogobrojne kratke dlaËice (“lupusna kosa”). Raπtrkane, slabo ocrtane krpice alopecije, moljcima izjedenog izgleda, Ëesta su obiljeæja sekundarnog stadija sifilisa (vidi “Papuloskvamozne koæne lezije”). Pojava difuznog prorijeivanja kose moæe se povezati i s hipotireozom, hipertireozom, hipopituitarizmom, HIV infekcijom te manjkom proteina, æeljeza, biotina i cinka. TABLICA 54-7 Uzroci figuriranih koænih lezija Primarni koæni poremeÊaji A. Tinea B. Urtikarija C. Erythema anulare centrifugum D. Granuloma anulare Sistemske bolesti A. Migracijska 1. Erythema chronicum migrans 2. Erythema gyratum repens 3. Erythema marginatum 4. Pustulozna psorijaza 5. NekrolitiËni migracijski eritem B. MirujuÊa 1. Sarkoidoza 2. Subakutni lupus eritematodes 3. Sekundarni sifilis 4. Limfom koænih T-stanica 5. Elastosis perforans serpiginosa

Alopecija s oæiljcima nastaje ËeπÊe kao rezultat primarnih koænih poremeÊaja kao πto su lichen planus, folliculitis decalvans, erythematodes ili linearna sklerodermija (morfea), nego li kao posljedica neke sistemske bolesti. Doduπe, u bolesnika sa sistemskim lupusom moæe se naiÊi na oæiljke diskoidnog lupusa, ali je ipak, u veÊini sluËajeva proces ograniËen na koæu. U rjee uzroke alopecije s oæiljcima spadaju sarkoidoza (vidi “Papulonodularne koæne lezije”), koæne metastaze i pseudopelade. Potonja bolest moæe imati idiopatski karakter i pojaviti se de novo, ili moæe predstavljati zadnju inaktivnu fazu preboljenog upalnog procesa kakvi su lichen planus, sarkoid ili diskoidni lupus. Na nepravilno oblikovanim povrπinama s alopecijom nema znakova upale, a one se Ëesto izdiæu pod oπtrim kutom u odnosu na medijalnu liniju. U ranim stadijima diskoidnog lupusa, lichen planusa i foliculitis decalvansa pojavljuju se cirkumskriptne povrπine alopecije. Fibroza i odgovarajuÊi gubitak folikula najprije se primjeti u centru pojedinaËnih lezija, dok je upalni proces najizraæeniji na periferiji. PodruËja aktivne upale diskoidnog lupusa su eritematozna i ljuskava, dok su podruËja ranije upale Ëesto hipopigmentirana s hiperpigmentiranim rubom. Periferne perifolikulne papule lichen planusa ljubiËaste su boje, a karakteristiËan nalaz je postinflamacijska hiperpigmentacija. Za razlikovati ova dva entiteta od pomoÊi su kompletni pregled koæe i oralne sluznice, biopsija i direktna imunofluorescentna mikroskopija. Pri folikulitis decalvansu periferne aktivne lezije su perifolikulne pustule koje nastaju rutinskim rastom Staphfylococcus aureusa ili normalne flore. Ovi pacijenti obiËno imaju i druge oblike akne i folikulitisa, a mogu razviti i reaktivni artritis. FIGURATIVNE KOÆNE LEZIJE (tabl. 54-7) Pri figuriranim erupcijama, lezije koje nastaju, najËeπÊe su eritematozne, prstenaste i luËne, boje tijela do tamno smee boje. Ovo je obiËno posljedica primarnih koænih bolesti kakve su tinea, urtikarija, erythema anulare centrifugum i granuloma anulare (tabl. 54-8). U osnovi drugih, manje uobiËajenih uzroka, migracijskih anularnih eritema je neka sistemska bolest. U ove eriteme spadaju erythema gyratum repens, erythema chronicum migrans i erythema marginatum. U sluËaju erythema gyratum repens mogu se primjetiti stotine pomiËnih koncentriËnih lukova i valovitih granica koje podsjeÊaju na godove debla. Pri ovakvim erupcijama obvezatno je traganje za moguÊim skrivenim malignim procesom. Erythema chronicum migrans je koæna manifestacija Lyme bolesti, koju izaziva spiroheta Borrelia burgdorferi. U poËetnom stadiju (3 do 30 dana nakon uboda krpelja) pojavljuje se jedna okrugla lezija koja se moæe proπiriti i na >10 cm u promjeru. U roku od nekoliko dana, u pribliæno polovine oboljelih pojavljuju se multiple male eritematozne lezije na mjestima udaljenim od uboda. Popratni simptomi su vruËica, glavobolja, mijalgije, fotofobija, artralgije i izbijanje malarnog osipa. Erythema marginatum susreÊemo najËeπÊe u bolesnika koji pate od reumatske groznice, i to na trupu. Lezije su ruæiËastocrvene boje, ravne do blago izdignute i prolaznog karaktera. Ako se unutar figurirane erupcije primjete pustule, mora se uzeti u obzir pustulozna psorijaza, a kada postoje i erozije onda je moguÊ i nekrolitiËni migracijski eritem. Postoje i druge koæne bolesti koje se pojavljuju u obliku prstenastih erupcija, ali im nedostaje izraæena migracijska komponenta. Primjeri su CTCL, prstenasti koæni lupus erythematodes, koji se joπ zove i subakutni lupus (vidi “Paponodulne koæne lezije”), sekundarni sifilis i sarkoidoza (vidi “Papulonodulne koæne lezije”). Anularni oblik sekundarnog sifilisa

2. DIO

OP∆E MANIFESTACIJE BOLESTI

Patogeneza

Tinea

Aktivni ljuskavi, eritematozni rub s Ëistinom u sredini ©iri se polako

Invazija stratum korneuma dermatofitima

Urtikarija

Kruænice s eritematoznim proπirenjem Prolazno i/ili πetajuÊe PruritiËno

Oslobaanje histamina iz mastocita preko imunoloπkih (IgE, tip I hipersenzitivnosti) ili neimunoloπkim mehanizmima (npr. morfij)

Prstenasti centifugalni eritem

Sporo se πiri Eritematozan, s ravnom ili blago izdignutom povrπinom "PuzajuÊe ljuske"—ljuske na unutarnjem dijelu πireÊeg kruga Straænjica, bedra Rubovi sastavljeni od papula boje svjeæeg mesa do crvenosmee boje Ekstremiteti

Nepoznata, najËeπÊe idiopatska Ponekad u vezi s tinea pedis, preosjetljivosti na lijekove Rijetko, paraneoplastiËni

UVOD

KliniËka obiljeæja

KAZALO

TABLICA 54-8 Figurirane erupcije (primarno koæni poremeÊaji)

KOLOR ATLASI

SADRZAJ

254

Granuloma anulare

TABLICA 54-9 Uzroci erupcija sliËnih aknama Primarno koæni poremeÊaji A. Acne vulgaris B. Acne rosacea Lijekovi Sistemske bolesti A. PoveÊano stvaranje androgena 1. Adrenalnog podrijetla, Cushingova bolest, manjak 21-hidroksilaze 2. Ovarijskog podrijetla, policistiËna bolest jajnika B. Kriptokokoza, diseminirana C. Behçetova bolest

kliniËki se najviπe susreÊe na licu crnaca; kljuË za ovu dijagnozu je postojanje srediπnje hiperpigmentacije. Ako se unutar prstenastih ili luËnih oblika primjete keratotiËne mase, a poglavito kada su one smjeπtene na vratu i antekubitalnim jamama, treba uzeti u obzir i elastosis perforans serpiginosa (EPS). EPS se zna pojaviti i kao nuspojava Dpenicilamina i u bolesnika s Downovim sindromom, ili u onih s poremeÊajima elastina i kolagena. PoremeÊaji kolagena ukljuËuju i Ehlers-Danlosov sindrom tip IV i Marfanov sindrom, pseudoxanthoma elesticum i osteogenesis imperfecta. AKNE (tabl. 54-9) Dva glavna oblika akne su acne vulgaris i acne rosacea (tabl. 54-10). Estrogeni smanjuju aktivnost lojnih ælijezdi, dok je androgeni pojaËavaju. Stoga, pojava akne vulgaris u odraslih osoba moæe odraæavati poveÊanje razine cirkulirajuÊih androgena. Disfunkcija jajnika ili nadbubreæne ælijezde, npr. policistiËna bolest jajnika, Cushingov sindrom ili parcijalni manjak enzima 21-hidroksilaze, mogu poremetiti hormonsku ravnoteæu. U bolesnika treba potraæiti eventualne znakove hirzutizma, androgenske alopecije, hipertenzije ili preraspodjele potkoænog masnog tkiva, πto sve moæe pomoÊi postavljanju dijagnoze. Acne conglobata je teæi oblik akne za koju je karakteristiËna pojava multiplih cista i povezujuÊih oæiljaka, a Ëest je i popratni inflamacijski artritis. Izlaganje kloriranim aromatiËnim ugljikohidratima kakav je dioksin (TCDD) dovodi do posebnog oblika akne poznatog kao chloracne koja je obiljeæene karakteristiËnim otvorenim komedonima i svijeloæutim cistama. U bolesnika koji koriste dioksin znaju se pojaviti znakovi i simptomi karakteristiËni za porphyria cutanea tarda (vidi “Vezikule”). Egzacerbacija akne vulgaris nastaje i nakon uporabe raznih oralnih lijekova, npr. iodida, bromida, glukokortikoida i litija, kao i nakon primjene pripravaka koji sadræe ulje. Lezije sliËne akne pojavljuju se i pri Behçetovoj bolesti (vidi “Ulkusi”), a u imunokompromitiranog domaÊina, moæe se i diseminirana kriptokokoza manifestirati akneiformnom erupcijom.

Granulomatozni proces ograniËen na koæu Nepoznata etiologija Diseminirani oblik je u svezi s dijabetesom

U bolesnika s karcinoidnim sindromom dolazi do povremenog rumenila glave, vrata i ponekad, tijela. RezultirajuÊe koæne promjene lica, takvim telangiektazijama, kliniËki posve nalikuju na akne rozacea. I rumenilo lica koje viamo pri policitemiji veri takoer se moæe zamjeniti s akne rozacea. PUSTULOZNE LEZIJE Akneiformne erupcije (vidi “Akne”) i folikulitis su pustularne dermatoze koje najËeπÊe susreÊemo. Prilikom evaluacije perifolikulskih pustularnih bolesti vaæno je odrediti popratni patogen (tabl. 54-11). Nezarazni oblici folikulitisa su, izmeu ostalih, eozinofilni folikulitis i folikulitis koji nastaje nakon primjene lijekova poput glukokortikoida i litija. Na eozinofilni folikulitis nailazimo u osoba inficiranih HIV-om, a obiljeæen je mnogobrojnim lezijama po licu i tijelu koje svrbe. Oralna primjena visokih doza glukokortikoida moæe izazvati proπirenu erupciju perifolikulskih pustula po tijelu, za koje je karakteristiËan veliki broj lezija istog stupnja razvoja. UzimajuÊi u obzir i postojeÊu sistemsku bolest, pustule su karakteristiËna komponenta pustularne psorijaze i mogu se naÊi pri septiËkim embolusima bakterijskog ili gljiviËnog podrijetla (vidi “Purpura”). Npr. koæne lezije diseminirane gonokokcemije Ëesto su okruæene eritemom koji okruæuje srediπnju pustulu.

TABLICA 54-11 Uzroci folikulitisa Infekcije A. Bakterijske 1. Propionibacterium acnes 2. Staphylococcus aureus 3. Gram-negativni πtapiÊi npr., Pseudomonas a) Lice i vrat—u sluËaju dugotrajne uporabe antibiotika b) Tijelo—folikulitis “tople kade” B. GljiviËni 1. Pityrosporum a) AIDS (SIDA) 2. Dermatofiti a) Noge æena—Trichophyton rubrum b) PodruËje brade u muπkaraca—Trychophyton verrucosum c) Tjeme—Trychophyton tonsurans 3. Candida a) Zatvorene povrπine b) DijabetiËari Upalni A. Eozinofilni folikulitis 1. AIDS (SIDA) Lijekovi

TABLICA 54-10 Akne (primarno koæni poremeÊaji) Acne vulgaris

Acne rosacea

KliniËka obiljeæja Eritematozne papule, pustule, otvoreni komedoni (crne glave), zatvoreni komedoni (bjeloglavi) i ciste Povrπine koje sadræe lojne ælijezde: lice, vrat, gornji dio tijela Papule, pustule; srediπnji dio lica Telangiektazije nosa i obraza Eritem lica Crvenilo prilikom konzumiranja tople hrane i alkohola ZahvaÊenost oËiju: konjunktivitis, blefaritis, keratitis

Patogeneza Proliferacija epitela unutar infundibuluma dlaËnog folikula dovodi do stvaranja komedona Dodatni Ëimbenici: slobodne masne kiseline nastale od loja, Propionibacterium acnes Nepoznata Pri uporabi vazodilatatora nema poveÊane reakcije koænih krvnih æila Normalno stvaranje loja

SADRZAJ KAZALO KOLOR ATLASI UVOD

255

54. KOÆNA O»ITOVANJA UNUTARNJIH BOLESTI

TABLICA 54-12 Uzroci telangiektazija

TABLICA 54-14 Uzroci hipopigmentacije

Primarno koæni poremeÊaji A. Linearni 1. Acne rosacea 2. AktiniËno oπteÊena koæa 3. Venska hipertenzija 4. Esencijalne telangiektazije B. Poikilodermija 1. Ionizacijsko zraËenje 2. Poikiloderma vasculare atrophicans C. Paukoliki angiom 1. Idiopatski 2. TrudnoÊa

Primarno koæni poremeÊaji A. Difuzni 1. Generalizirani vitiligo B. Lokalizirani 1. Vitiligo 2. Kemijska leukodermija 3. Piebaldizam 4. Naevus depigmentosus 5. Postinflamacijski 6. Tinea versicolor

Sistemske bolesti A. Linearna 1. Karcinoid 2. Ataxia teleangiectasia 3. Mastocitoza B. Poikilodermija 1. Dermatomiozitis 2. Xeroderma pigmentosum C. Mat 1. Sklerodermija D. Periungualni 1. Lupus erythematosus 2. Sklerodermija 3. Dermatomiozitis E. Papularni 1. Nasljedna hemoragijska telangiektazija F. Paukoliki angiom 1. Ciroza

TELANGIEKTAZIJE (tabl. 54-12) Za prepoznati razliËite tipove telangiektazije vaæno je ispitati oblik i konfiguraciju dilatiranih krvnih æila. Na linearnu telangiektaziju nailazimo na licu osoba s aktiniËki oπteÊenom koæom i onih s acne rozacea, te na nogama osoba s venskom hipertenzijom i esencijalnim telangiektazijama (tabl. 54-13). I one osobe koje boluju od neuobiËajenih oblika mastocitoze (telangiectasia macularis eruptiva perstans), karcinoidnog sindroma (vidi “Akne”) i ataxia-telangiectasia takoer se javlja linearne telangiektazije. U sluËaju ataksije-telangiektazije, linearne telangiektazije se pojavljuju tijekom djetinjstva na konjunktivi bulbusa. Eventualno dolazi do zahvaÊenosti uπiju, oËnih kapaka, obraza i/ili fleksornih podruËja poput antekubitalnih i poplitealnih jama. I na kraju, linearne telangiektazije nalazimo u podruËjima upale koæe. Npr. lezije diskoidnog lupusa erythematodesa Ëesto unutar sebe sadræe i telangiektazije. Poikilodermija je izraz koji se koristi za opis mrlje koæe na kojoj nalazimo (1.) retikularnu hipo- i hiperpigmentaciju, (2.) boranje kao posljedicu epidermijske atrofije i (3.) telangiektaziju. Poikilodermija nije jedinstveni entitet bolesti - nalazimo je na koæi oπteÊenoj ionizirajuÊim zraËenjem, u poremeÊaju poikiloderma vasculare atrophicans (PVA) i pri xeroderma pigmentosum, kao i u osoba s bolestima vezivnog tkiva, prvenstveno dermatomiozitisom. PVA je prekursorska lezija CTCL-a, pa povrπine zahvaÊene poikilodermijom obiËno poËinju u fleksornim podruËjima aksile i prepona. Pri sklerodermiji, proπirene krvne æile imaju jedinstvenu konfiguraciju, poznatu kao mat telangiektazija. Lezije se obiËno sastoje od πirokih makula, promjera 2-7 mm; povremeno i veÊih. Hasure (mats) su poligonalnog ili ovalnog oblika, a njihova eritematozna boja moæe biti jednoliËna ili posljedica telangiektazija. Mat telangiektazije obiËno se javljaju na licu, oralnoj sluznici i πakama—dakle na perifernim djelovima podloænim intermitentnim ishemijama. Prema jednoj od teorija hasure predstavljaju oblik neovaskularizacije na tim podruËjima. U CREST varijanti sklerodermije (pogl. 286), koja je povezana s kroniËnim tijekom bolesti i s anticentromernim antitijelima, T se odnosi na telangiektazije. Mat telangiektazije vaæan su Ëimbenik prilikom dijagnosticiranja CREST sindroma kao i sistemske sklerodermije, jer mogu biti i jedini nalazi na koæi. Samo u manjeg broja oboljelih od sklerodermije, telangijektazije se neÊe razlikovati od onih naenih pri nasljednom obliku hemoragijske telangijektazije (vidi ispod).

Sistemska bolest A. Difuzni 1. Okulokutani albinizam B. Lokalizirani 1. Vogt-Koyanagi-Harada 2. Sklerodermija 3. Leukodermija uz melanom 4. Tuberozna skleroza 5. Itova hipomelanoza 6. Sarkoidoza 7. Tuberkuloidna lepra 8. Limfom koænih T-stanica

Periungualne telangijektazije su patognomoniËni znakovi tri znaËajnije bolesti vezivnog tkiva—lupus erythematosus, sklerodermija i dermatomyositis (DM). Oni se lako prepoznaju i golim okom, a pojavljuju se u najmanje dvije treÊine oboljelih. I u DM i u sluËaju lupusa nailazimo na popratni eritem zaslona nokta (nailfold), a u sluËaju DM eritem Ëesto prate ragade koænih opni, te bolna osjetljivost vrhova prstiju. Pod poveÊanjem od 10 puta, u bolesnika s lupusom krvne æile u zaslonu nokta (nailfolds) vijugaju i sliËe “glomerulima”, dok u sklerodermiji i DM nailazimo na gubitak kapilarnih petlji, dok su one koje ostanu izrazito dilatirane. Pri nasljednoj hemoragijskoj telangiektaziji (Osler-Rendu-Weberova bolest) lezije se uglavnom pojavljuju u odraslih, a najviπe se susreÊu na membranama sluznica, licu i distalnim ekstremitetima ukljuËujuÊi i podruËje ispod noktiju. To su arteriovenske (AV) malformacije dermalne mikrovaskulature, tamnocrvene su boje i obiËno su lagano izdignute. Zatezanjem koæe preko jedne pojedinaËne lezije, pojavljuje se ekscentriËna toËka s radijalnim izdancima. Premda stupanj sistemske zahvaÊenosti ove autosomno dominantne bolesti varira, glavni su simptomi ponavljane epistakse i gastrointestinalno krvarenje. »injenica da su ove telangijektazije sluznica u stvari AV komunikacije, objaπnjava njihovu tendenciju krvarenju. HIPOPIGMENTACIJA (tabl. 54-14) PoremeÊaji hipopigmentacije se dijele na difuzne ili lokalizirane. KlasiËni je primjer difuzne hipopigmentacije okulokutani albinizam (OCA). Dva najËeπÊa oblika su tirozinaza-negativni OCA i tirozinaza-pozitivni OCA; u sluËaju tirozinaza-negativnog OCA karakteristiËan je manjak enzimske aktivnosti. Pri roenju oba tipa OCA sliËnih su karakteristika—bijela kosa, sivoplave oËi i ruæiËastobijela koæa. Bolesnici od tirozinazanagativnog OCA zadræe i dalje ovaj fenotip, dok oni drugi sa starenjem dobiju malo pigmentacije oËiju, kose i koæe. Stupanj stvaranja pigmenta funkcija je rasne podloge, ali je razrijeenost pigmenta uoËljiva Ëim se usporede sa svojim najbliæim roacima. OËni nalazi OCA u korelaciji su sa stupnjem hipopigmentacije, a obuhvaÊaju smanjenu oπtrinu vida, nistagmus, fotofobiju i monokularni vid. OCA, posebice u onih bolesnika koji æive u tropskim predjelima Ëesto prelazi u koæni planocelularni karcinom, povezan s teæim aktiniËnim ozljedama. Dijagnoza tirozinaza-pozitivnog OCA u bolesnika iz Puerto Rica (oblast Arecibo) ili iz juæne Nizozemske poveÊava vjerojatnost Hermansky-Pudlakova sindroma. Osim toga uz znakove i simptome OCA, ovi bolesnici imaju krvareÊu dijatezu koja nastaje kao posljedica poremeÊaja pohrane trombocita i sekundarnu restrikcijsku pluÊnu bolest uzrokovanu odlaganjem ceroidnog materijala. Pacijenti koji boluju od Chédiak-Higashijeva sindroma takoer imaju tirozinaza-pozitivnu OCA, ali njihove divovske lisosomne granule ne mogu iskorijeniti obiËne patogene bakterije poput Staphylococcus aureus. Generalizirani vitiligo,

TABLICA 54-13 Telangiektazije (primarno koæni poremeÊaji) Tip Pridruæeni poremeÊaj Linearni: jednostavne crvene ili plave Acne rosacea crte koje nestaju pri dijaskopiji (pritisak)

Paukoliki angiom: Srediπnja pulzirajuÊa toËka s radijalnim izdancima

KliniËke karakteristike Lice Zajedno s crvenilom, eritemom, papulopustulama i rinofimom

Patogeneza Vazodilatacija

AktiniËki oπteÊena koæa

Lice, ruke, gornji dio tijela Zajedno s hipopigmentacijom, hiperpigmentacijom i keratozom

OπteÊenje potpornog vezivnog tkiva

Esencijalna telangiektazija

Mreæasti djelovi PoËinje na donjim ekstremitetima Moæe biti raπirena »eπÊa u æena

Nepoznata

Idiopatsko TrudnoÊa

Gornja polovica tijela Vijenac bljedila

Proliferacija krvnih æila povezana s poveÊanjem cirkulirajuÊih estrogena

SADRZAJ

256

2. DIO

TABLICA 54-15 Hipopigmentacija (primarno koæni poremeÊaji, lokalizirani)

KOLOR ATLASI

KAZALO

KliniËka obiljeæja

UVOD

OP∆E MANIFESTACIJE BOLESTI

Vitiligo

SteËeni; progresivni SimetriËne povrπine potpunog gubitka pigmenta Periorificijski—oko usta, nosa, oËiju, bradavica, umbilikusa, anusa Ostale povrπine—fleksori zapeπÊa, ekstenzori distalnih ekstremiteta Segmentalni oblik je rjei— unilateralan, sliËno dermatomima

Kemijska leukodermija

Vanjskim izgledom sliËi na vitiligo »esto poËinje na πakama Satelitske lezije na povrπinama koje nisu izloæene kemikalijama

Parcijalni albinizam

Autosomno dominantan Kongenitalan, stabilan Bijeli pramen Hipomelanozne povrπine sadræe normalno pigmentirane i hiperpigmentirane makule razliËitih veliËina SimetriËno su zahvaÊeni srediπnji dio Ëela, ventralni dio tijela i srediπnji dijelovi donjih i gornjih udova Postinflamacij- Hipopigmentacija se moæe pojaviti ska unutar aktivnih lezija, kao pri subakutnom lupusu eritematodesu ili nakon πto lezija oslabi, kao pri dermatitisu Tinea versicolor

Ispitivanja Woodovom lampom (UV-A: maksimum = 365nm) Vidljiviji Kredno bijelo

Biopsija koæe

Patogeneza

Nema melanocita Minimalna upala

MoguÊ autoimuni fenomen koji izaziva destrukciju melanocita— humoralnu i/ili staniËnu Alternativna hipoteza je samouniπtenje melanocita i kao sekundarni fenomen pojava cirkulirajuÊih antitijela protiv melanocita

Vidljivije Kredno bijeli

Smanjen broj ili nepostojanje melanocita

PojaËana leukodermija i hiperpigmentirane makule

HipomelanotiËne povrπine—malo ili bez melanocita

Izlaganje kemikalijama koje selektivno uniπtavaju melanocite, osobito, fenoli i kateholi (germicidi; gumeni proizvodi) Pojava satelitskih fenomena moæe se objasniti oslobaanjem staniËnih antigena i aktivacijom cirkulirajuÊih limfocita Defekt u migraciji melanoblasta s neuralnih vrhova prema ventralnoj koæi ili nesposobnost melanoblasta da u tom prostoru preæive ili se diferenciraju Mutacije unutar c-kit proto-onkogena koji kodiraju receptore tirozin kinaze za faktor rasta mastocita/hemoblasta

Ovisi o uzroËnoj bolesti ObiËno manje izraæeno nego pri vitiligu

Tip upalnog infiltrata ovisi o specifiËnoj bolesti

»est poremeÊaj Zlatna fluorescencija Gornji dio trupa i vrat Distribucija tipa πala Mlai odrasli Kada se zagrebu, makule pokazuju fine bijele ljuske

fenilketonurija i homocistinurija takoer su uzroci, premda neuobiËajeni, pojave difuznog razblaæenja pigmenta. Pri generaliziranom vitiligu, u zahvaÊenoj koæi nema melanocita, dok su pri OCA oni prisutni ali sa smanjenom aktivnoπÊu. OdgovarajuÊim laboratorijskim testovima mogu se iskljuËiti ostali poremeÊaji metabolizma. Diferancijalna dijagnoza lokalizirane hipomelanoze obuhvaÊa sljedeÊe primarno koæne poremeÊaje: vitiligo, kemijsku leukodermiju, parcijalni albinizam, naevus depigmentosus (vidi ispod), postinflamacijsku hipomelanozu i tinea versicolor (tabl. 54-15). U ovoj grupi bolesti zahvaÊene povrπine su manje makule i veÊe makule sa smanjenom pigmentacijom ili bez nje, a u prve Ëetiri bolesti nema sekundarnih promjena tipa ljusaka ili krusta. U osoba koje boluju od vitiliga primijeÊena je poveÊana incidencija nekoliko autoimunih poremeÊaja, ukljuËujuÊi i hipotireozu, Gravesovu bolest, pernicioznu anemiju, Addisonovu bolest, uveitis, alopeciju areatu, kroniËnu mukokutanu kandidijazu i poliglandularni autoimuni sindrom (tipovi I, II i III). Bolesti πtitnjaËe su najËeπÊi popratni poremeÊaji, a pojavljuju se u, do 30% oboljelih od vitiliga. »esto se nailazi i na cirkulirajuÊa autoantitijela od kojih su najËeπÊa antitijela antitireoglobulinskih, antimikrosomalnih i antiparijetalnih stanica. Tri su sistemska bolesti koje treba uzeti u obzir prilikom nalaza koji ukazuju na vitiligo—sindrom Vogt-Koyanagi-Harada, sklerodermija i melano-leukodermija. Na Vogt-Koyanagi-Haradaov sindrom upuÊuju anamneza aseptiËkog meningitisa, netraumatskog uveitisa, tinitusa, gubitka sluha i/ili disakuzije. U ovih bolesnika, gubitak pigmenta najËeπÊe je izraæen na licu i tjemenu. Leukodermija sliËna vitiligu koju susreÊemo u bolesnika sa sklerodermijom, kliniËki nalikuje na idiopatski vitiligo kojemu se lijeËenjem vraÊa pigment. Naime, unutar depigmentiranih podruËja mogu se primjetiti perifolikulne makule normalne pigmentacije. Podloga ove leukodermije je nepoznata; u zahvaÊenim podruËjima nema znakova upale, ali ona se moæe povuÊi ako osnovna bolest vezivnog tkiva postane neaktivna. Nasuprot idiopatskom vitiligu, leukodermija u svezi s melanomom Ëesto poËinje na tijelu, a njezina pojava iziskuje promptno traæenje metastatskih promjena. Naime, nije iskljuËena moguÊnost da je razaranje normalnih melanocita rezultat imunoloπkog odgovora protiv malignih melanocita.

Hife i spore u stratum korneumu

Blok koji nastaje u prijenosu melanina iz melanocita u keratinocite moæe nastati sekundarno zbog edema ili smanjenja vremena kontakta Destrukcija melanocita ako upalne stanice napadnu bazalne slojeve Invazija kvasnih gljivica Pityrosporum u stratum korneum Kvasne gljivice su lipofilne i stvaraju C 9 i C 11 dikarboksilne kiseline koje in vitro inhibiraju tirozinazu

Dva sistemska poremeÊaja imaju koæne nalaze piebaldisma (parcijalnog albinizma) (vidi Tablicu 54-15). To su Hirschsprungova bolest i Waardenburgov sindrom. Oba poremeÊaja nastaju vjerojatno zbog nenormalne embrionske migracije ili preæivljavanja dvaju elemenata nastalih iz neuralnih vrπkova, jedan od njih su melanociti, a drugi su mienteriËne ganglijske stanice (Hirschsprungova bolest) ili auditivne nervne stanice (Waardenburgov sindrom). Potonji sindrom je obiljeæen senzorineuralnim gubitkom sluha, dystopia canthorum (lateralni pomak unutarnjih uglova vjea, ali uz normalan interpupilarni razmak), heterokromnim πarenicama i πirokim korijenom nosa, uz parcijalni albinizam. Najraniji koæni znak tuberozne skleroze je pjega pepeljastog lista. Ove lezije su Ëesto prisutne veÊ pri roenju, ali je otkrivanje obiËno moguÊe iskljuËivo uporabom Woodove svjetiljke, naroËito u osoba svjetle puti. Pigment unutar ovih pjega je smanjena, ali prisutan. ProsjeËna veliËina je 1-3 cm, a oblik moæe biti ovalan, poligonalan, kopljasto-jajolik, te rjee dermatomski i u obliku konfeta. Izrazi kopljasto-jajolik i pjega pepeljastog lista koriste se pri opisu lezije odreenog oblika koji je s jedne strane zaoπtren, a s druge okruglast. PreporuËa se bolesnike pregledati u potrazi za dodatnim koænim znakovima poput adenoma sebaceum (multipli angiofibromi lica), ungvalnih i gingivalnih fibroma, fibroznih plakova Ëela i nevusa vezivnog tkiva (“nagriæena” makula). Vaæno je zapamtiti da Êe pjega pepeljastog lista na tjemenu izazvati poliosis, a to je cirkumskriptni pramen sivobijele kose. Unutarnje manifestacije obuhvaÊaju epileptiËne napadaje, mentalnu retardaciju, hamartome CNS-a i mreænice, bubreæne angiomiolipome i srËane rambdomiome. Ovaj potonji se otkriva ehokardiografijom, u do 60% djece (5 mm AsimetriËni

Gnijezda melanocita na dermatoepidermalnom spoju Gnijezda melanocita u epidermisu i u dermisu Gnijezda melanocita u dermisu

SeboroiËna keratoza

Nevus

Melanom

podijeliti u Ëetiri skupine - endokrine, metaboliËke, autoimune i izazvane lijekovima. Endokrinopatije koje su Ëesto povezane s hiperpigmentacijom ukljuËuju Addisonovu bolest, Nelsonov sindrom i ektopiËni ACTH sindrom. Pri ovim bolestima poveÊana pigmentacija je difuznog karaktera, ali je pojaËana u brazdama dlanova, mjestima izloæenim trenju, oæiljcima i oralnoj sluznici. PoveÊanju melanocitne aktivnosti moæe doprinijeti i pojaËana proizvodnja jednog ili svih hipofiznih hormona åMSH (melanocitno stimulirajuÊi hormon), ACTH, i ∫-lipotropina. Svi ovi peptidi su produkti proopiomelanokortinskog gena, pa stoga, pokazuju homologiju; npr. å-MSH i ACTH dijele 13 aminokiselina. Manji broj oboljelih od Cushingova sindroma i hipertireoze ima generalizirani oblik hiperpigmentacije. MetaboliËki sluËajevi hiperpigmentacije ukljuËuju porphyria cutanea tarda (PCT), hemokromatozu, manjak vitamina B12, manjak folne kiseline, pelagru, loπu apsorpciju i Whippleovu bolest. U bolesnika s PCT (vidi “Vezikule/Bule”) koæa je tamnija na suncu izloæenim djelovima i odraæava fotoreaktivne osobine porfirina. PoveÊana razina æeljeza u koæi oboljelih od hemokromatoze stimulira proizvodnju pigmenta melanina i dovodi do klasiËne bronËane boje. Pelagra koja nastaje zbog manjka nikotinske kiseline (niacina), uzrokuje smeu diskoloraciju koæe, izraæeniju na suncu izloæenim povrπinama. Na mjestima jaËe pigmentacije javlja se tanak sloj sjajnih ljuski. Na ove promjene nailazimo i u sluËaju manjka vitamina B12, pri aktivnom karcinoidnom tumoru (poveÊana potroπnja niacina) ili u sluËaju lijeËenja izoniazidom. U Whippleovoj bolesti, oko 50% bolesnika ima popratnu generaliziranu hiperpigmentaciju u kombinaciji s dijarejom, gubitkom teæine, artritisom i limfadenopatijom. U osoba s melanozom koja je posljedica metastatskog melanoma, primjeÊuje se difuzno plava boja. Nije razjaπnjeno je li ta boja posljedica jednostaniËne metastaze u dermisu ili proπirenog odlaganja melanina koji nastaje zbog visokih koncentracija cirkulirajuÊih melaninskih prekursora. Od autoimunih bolesti povezanih s difuznom hiperpigmentacijom, najËeπÊe nailazimo na bilijarnu cirozu i sklerodermiju, s tim da se oba poremeÊaja mogu povremeno sresti u iste osobe. Koæa je tamnosmee boje, izraæenije na suncu izloæenim dijelovima. Pri bilijarnoj cirozi hiperpigmentaciju prati pruritus, æutica i ksantomi, dok je pri sklerodermiji uobiËajena skleroza ekstremiteta, lica i, rjee, trupa. Dodatni kljuËni nalazi u dijagnosticiranju sklerodermije su telangiektazija, kalcinoza koæe, Raynaudov fenomen i distalne ulceracije (vidi “Telangiektazije”). Diferencijalna dijagnoza koæne skleroze s hiperpigmentacijom, ukljuËuje i POEMS sindrom: P, polineuropatija; O, organomegalija (jetra, slezena, limfni Ëvorovi); E, endokrinopatije (impotencija, ginekomastija); M, M-protein; i S, koæne promjene. U koæne promjene spadaju hiperpigmentacija, zadebljenje koæe, hipertrihoza, hiperhidroza i angiomi.

Maligna, melanocitna neoplazma

Difuzna hiperpigmentacija koju izazivaju lijekovi i metali nastaje jednim od nekoliko mehanizama—induciranjem stvaranja melaninskog pigmenta, pretvaranjem lijeka ili njegovih metabolita u melanin i odlaganjem lijeka u dermis. Proizvodnju pigmenta induciraju busulfan, ciklofosfamid, dugotrajne visoke doze ACTH i anorganski arsen. Spojeve koji sadræe melanin ili hemosiderin uz lijek ili njegove metabolite, moæemo naÊi u bolesnika koji primaju klorpromazin i minociklin. U onih bolesnika koji dugotrajno primaju visoke doze klorpromazina, koæa izloæena suncu i konjunktive mogu dobiti jednu sivoplavu boju. Oni, pak, koji primaju minociklin eventualno, na suncu izloæenim dijelovima, dobiju difuzni, sivoplavi, blatnjav izgled i dodatnu pigmentaciju mukoznih membrana, zubiju, noktiju, kostiju i πtitnjaËe. Amiodaron moæe izazvati fototoksiËni osip (prekomjerne sunËane opekline) i/ili sivoplavu diskoloraciju koæe izloæene suncu. U ovom zadnjem sluËaju, biopsijski uzorci pokazuju æutosmee granule u dermalnim makrofagima, koji predstavljaju intralisosomalno nakupljanje lipida, amiodarona i njegovih metabolita. U koæi se mogu vidjeti depoziti metala ili odreenog lijeka, a u sluËaju primjene srebra (argyria) i tada koæa poprima sivoplavu boju; zlata (chrysiasis) kada je koæa od smea do sivoplava; i klofazimina, kada je koæa crvenkastosmee boje. Popratna pigmentacija je pojaËana na podruËjima izloæenim suncu, a diskoloracija oka se susreÊe pri primjeni zlata (sklere) i klofazimina (konjunktive). U novijim radovima opisana je epidemija eozinofilnomijalgijskog sindroma koja je najvjerojatnije posljedica kontaminacije pripravaka L-triptofana. Osim makulopapulozne erupcije i alopecije, ovdje su uz osnovnu hiperpigmentaciju primjeÊene i velike povrπine induracija sliËnih sklerodermiji. VEZIKULE/BULE (tabl. 54-18) U zavisnosti od njihove veliËine koæne mjehure nazivamo vezikulama (0,5 cm). U primarne poremeÊaje s mjehurima svrstavamo pemphigus vulgaris, pemphigus foliaceus, pemphigus erythematosus, pluphigoig bullosus, herpes gestationis, pemphigoid cicatrians, epidermolysis bullosa acquisita i dermatitis herpetiformis (vidi pogl. 53). Vezikule i bule nalazimo i pri kontaktnom dermatitisu, i to, i alergijskom i iritacijskom obliku (vidi “Eritodermija”). U sluËaju linearne raspodjele vezikuloznih oblika uzrok je vjerojatno egzogenog podrijetla. Bulozne bolesti koje nastaju po uzimanju lijekova mogu imati viπe oblika, ukljuËujuÊi fototoksiËne erupcije, izolirane bule, toksiËnu epidermalnu nekrolizu i multiformni eritem. S kliniËkog motriπta, fototoksiËne erupcije podsjeÊaju na pojaËane opekline od sunca uz difuzne eriteme i bule na izloæenim povrπinama. Lijekovi koje naËeπÊe povezujemo s ovakvim reakcijama su tiazidi, tetraciklini, sulfonilureja, sulfonamidi, fenotiazini, grizeofulvin i psoraleni. Proπirenost fototoksiËne erupcije ovisi o dozi lijeka i UV-A zraËenja.

SADRZAJ KAZALO KOLOR ATLASI UVOD

54. KOÆNA O»ITOVANJA UNUTARNJIH BOLESTI

Tablica 54-18 Uzroci vezikula/bula Sistemske bolesti Primarno koæne bolesti A. Infekcije A. Bolesti s primarnim priπtevima 1. Koæne embolije** 1. Pemfigus* 2. Bulozni pemfigoid** B. MetaboliËki 3. Gestacijski herpes** 1. Dijabetesne bule*, ** 4. CikatrizirajuÊi pemfigoid** 2. Porphyria cutanea tarda** 5. Dermatitis herpetiformis** 3. Porphyria variegata** 6. SteËena bulozna epidermoliza** 4. Pseudoporfirija** 5. Hemodijalizna bulozna B. Bolesti sa sekundarnim priπtevima dermatoza** 1. Kontakt* 2. Erythema multiforme**, * 3. ToksiËna epidermalna nekroliza*, ** C. Infekcije 1. Varicella/zoster*, *** 2. Herpes simplex*, *** 3. Strafilokokni sindrom opeËene koæe* 4. Bulozni impetigo* *

Intraepidermalno. ** Subepidermalno. *** Takoer i sistemsko.

Mnogi lijekovi ukljuËujuÊi peniciline, sulfonamide, fenobarbiturate, fenitoin, furosemid i nesteroidne protuupalne lijekove, izazivaju pojavu izoliranih blagih bula na normalnoj koæi. Karakteristike ovih mjehura su takve da ih se ne moæe pripisati ni jednoj odreenoj koænoj bolesti. Ove izolirane bule pojavljuju se najËeπÊe na distalnim dijelovima ekstremiteta. Za razliku od njih, toksiËna epidermalna nekroliza (TEN) obiljeæena je pojavom bula koje nastaju na πiroko rasprostranjenim podruËjima eritema i onda se ljuπte, zbog Ëega nastaju veÊe povrπine ogoljele koæe. Popratna bolest, poput sepse, i smrtnost, relativno su visoki, a funkcija su proπirenosti epidermalne nekroze. Nadalje, u ovih bolesnika takoer su Ëesto zahvaÊene mukozne membrane i intestinalni trakt. TEN izazivaju prvenstveno lijekovi, a najËeπÊi uzroËnici su fenitoin, barbiturati, sulfonamidi, penicilini, alopurinol i fenilbutazon. Na TEN Ëesto nalikuje i jaka reakcija na transplantat (stupanj 4). Primarne lezije erythema multiforme (EM) su ruæiËastocrvene makule i edematozne papule, s centrima koji mogu postati vezikulozni. KljuËnu pojavu za dijagnosticiranje EM, a ne neki morbiliformni egzantem izazvan lijekovima, predstavlja zagasito ljubiËasta boja ili petehije u srediπtu lezije. Za EM su karakteristiËne iris lezije odnosno promjene koje su sliËne centralnom dijelu cilja i rubova povezanih s centrifugalnim πirenjem. Meutim, za postaviti dijagnozu EM nije potrebno prisustvo irisne lezije. Lezije se najËeπÊe pojavljuju na rukama, pruæaËima podlaktica, dlanovima i tabanima te sluznicama (oralnoj, nazalnoj, okularnoj i genitalnoj). Za EM su karakteristiËne hemoragiËne kruste usnica, koje se pojavljuju pri joπ dva poremeÊaja s mjehurima - pemfigus vulgarisa i TEN. Prije ili tijekom same erupcije mogu se pojaviti poviπena temperatura, slabost, mijalgije, grlobolja i kaπalj. Lezije EM se najËeπÊe povuku nakon 3 do 6 tjedana, ali se mogu i vraÊati. EM mogu izazvati i lijekovi, posebice sulfonamidi, fenitoin, barbiturati i karbamazepin, ali ovo nije najËeπÊi uzrok bolesti, osobito kada se radi o mlaim, odraslim osobama. U ovoj su dobnoj skupini najËeπÊi uzrok EM herpes simpleks infekcije, a lezije se obiËno pojave 7 do 12 dana nakon virusnog osipa. Ostali infekcijski agensi koje povezujemo s EM su Mycoplasma pneumoniae, Histoplasma capsulatum, Coccidioides immitis, Yersinia enterocolitica, te nekoliko virusa (echovirus, coxsackievirus, Epstein-Barrov i virus influence). EM moæe takoer nastati nakon cijepljenja BCG, poliomijelitisa ili vaccinia virusa, te nakon radioterapije, izlaganja okolnim toksinima, a primijeÊen je i u pojedinih osoba sa sistemskim eritemskim lupusom, Wegenerovom granulomatozom i nekim unutarnjim malignim bolestima. Pri bakterijskim i virusnim infekcijama, osim primarnih poremeÊaja s mjehurima i hipersenzitivnim reakcijama, Ëesto se javljaju i vezikule i bule. NajËeπÊi infekcijski agensi su virus herpes simpleksa (pogl. 143), herpes varicella-zoster virus(vidi pogl. 144) i stafilokoki (vidi pogl. 102). Stafilokokni sindrom opaljene koæe (SSSS) i bulozni impetigo su dva poremeÊaja s mjehurima koji su vezani za stafilokokne infekcije (fagi II grupe). U sluËaju SSSS poËetni je nalaz crvenilo i osjetljivost srediπnjeg dijela lica, vrata, trupa i intertriginoznog podruËja. Slijede kratkotrajne mlohave bule i ljuπtenje ili eksfolijacija povrπinskih slojeva epidermisa. Tada dolazi do stvaranja karkteristiËnih krusta oko usta. SSSS se od TENa razlikuje po slijedeÊim karakteristikama: mlaa dobna skupina, stvaranje mjehura u slojevima bliæim povrπini, nema oralnih lezija, kraÊe traje, manji je pobol i smrtnost, i povezanost sa stafilokoknim eksfolijativnim toksinima (“eksfolijatin”), a ne s lijekovima. Brza dijagnoza SSSS za razlikovati ga od TEN-a, moæe se postaviti pomoÊu smrznutog dijela vrha

259

mjehura ili eksfolijativnom citoloπkom pretragom sadræaja samog mjehura. U sluËaju SSSS stafilokokne infekcije su najËeπÊe smjeπtene ekstrakutano (konjunktivitis, rinoreja, otitis media, faringitis, tonzilitis), a lezije su sterilne, dok su u sluËaju buloznog impetiga upravo lezije mjesto infekcije. Impetigo je lokaliziraniji od SSSS, a pojavljuje se u obliku krusta boje meda. Povremeno se pojavljuju i povrπinski gnojni mjehuri. Koæni embolusi u sklopu gram-negativnih infekcija mogu se pojaviti u obliku izoliranih bula, ali je baza lezije purpurna ili nekrotiËna, a moæe se razviti u Ëir (vidi “Purpura”). S pojavom mjehura je povezano i nekoliko metaboliËkih poremeÊaja, ukljuËujuÊi i dijabetes, bubreæno zatajivanje i porfirija. Mjehuri se mogu pojaviti i u sluËaju lokalne hipoksije koja nastane smanjenjem protoka krvi kroz koæu. Ovo objaπnjava pojavu bula na komprimiranim mjestima u komatoznih bolesnika (coma bullae). Pri dijabetesu se na normalnoj koæi pojavljuju zategnute bule ispunjene bistrom, ljepljivom tekuÊinom. VeliËina lezija je i do 6 cm u promjeru, a locirane su na distalnim djelovima ekstremiteta. Porfirija ima nekoliko tipova, najËeπÊi je oblik porphyria cutanea tarda (PCT). Koæa na povrπinama izloæenim suncu, (prvenstveno na licu i πakama), jako je ranjiva, pa svaka trauma izaziva pojavu erozija i napetih vezikula. Po zacjeljenju ostaju oæiljci i osip, koji se sastoji od Ëvrstih bijelih ili æutih papula veliËine 2-3 mm, koje predstavljaju epidermoidne inkluzijske ciste. Dodatni nalazi mogu obuhvatiti hipertrihozu lateralnih regija jagodica (muπkarci) ili lica (æene), a na podruËjima izloæenim suncu, hiperpigmentaciju i Ëvrste, sklerotiËne plakove. Dijagnozu potvruje poviπen nivo urinarnog uroporfirina, a posljedica je smanjene aktivnosti uroporfirinogenske dekarboksilaze. PrecipitirajuÊi spojevi su i alkohol, estrogen, æeljezo i klorinirani ugljikohidrati. U diferencijalnu dijagnozu PCT spada (1.) porphyria variegata - koæni znakovi PCT plus sistemski nalazi akutne intermitentne porfirije; ima fluorescentnu emisiju dijagnostiËkog plazma porfirina na 626 nm; (2.) lijekovima izazvana bulozna fotoosjetljivost (pseudoporfirija) - kliniËki i histoloπki nalazi podsjeÊaju na PCT, ali su porfirini normalni; etioloπki agensi su furosemid, tetraciklin, nalidiksiËna kiselina, dapson, naproksen i piridoksin; (3.) bulozna hemodijalitiËna dermatoza - ima podjednaku pojavnost kao i PCT, ali su porfirini normalni ili povremeno graniËno poviπeni; bolesnici pate od kroniËnog bubreænog zatajivanja i na hemodijalizi su; (4.) PCT povezana s hepatomima, karcinomima jetre i hemodijalizom, i (5.) steËena bulozna epidermoliza (vidi pogl. 53). EGZANTEMI (tabl. 54-19) Egzanteme karakteriziraju generalizirane akutne erupcije. Dva su najËeπÊa oblika pojavljivanja, a to su eritematozne makule i papule (morbiliformni) konfluentni blijedeÊi eritem (skarlatiniformni). Morbiliformne osipe najËeπÊe izazivaju lijekovi ili virusne infekcije. Npr. u najmanje 5% bolesnika koji primaju peniciline, sulfonamide, kaptopril, fenitoin ili zlato doÊi Êe do makulopapuloznog osipa. PrateÊe pojave ukljuËuju pruritus, vruÊicu, eozinofiliju i prolaznu limfadenopatiju. Na sliËne makulopapulozne erupcije nailazimo i pri klasiËnim oblicima djeËjih virusnih egzantema koji ukljuËuju (1.) ospice (morbilli) - kao prethodnika upale sluznica, kaπlja, konjunktivitisa i Koplikove pjege na bukalnoj sluznici koje se pojavljuju istodobno s drugim temperaturnim skokom; osip zapoËinje iza uπiju, na granici kose i na Ëelu, a zatim se πiri po tijelu i Ëesto konfluira; (2.) rubeola - poËinje na Ëelu i licu a πiri se prema dolje po tijelu; povlaËi se istim redosljedom, a povezana je s retroaurikularnom i subokcipitalnom limfadenopatijom;

TABLICA 54-19 Uzroci egzantema Morbiliformni A. Lijekovi (medikamentni) B. Virusni 1. Ospice 2. Rubeola 3. Infekcijski eritem 4. Epstein-Barrov virus, echovirus, coxsackievirus i adenovirus 5. Rani HIV C. Bakterijski 1. Tifus 2. Rani sekundarni sifilis 3. PoËetna Rickettsia 4. Rani stadij meningokoka D. Akutna reakcija odbacivanja transplantata Skarlatiniformni A. Skarlatina B. ToksiËni πok sindrom C. Kawasakijeva bolest

SADRZAJ KAZALO KOLOR ATLASI UVOD

260

2. DIO

OP∆E MANIFESTACIJE BOLESTI

i (3.) erythema infectiosum (peta bolest)—nakon eritema lica na ekstremitetima se pojavljuje retikularni uzorak koji nastaje nakon virusne infekcije, a u odraslih je Ëesto povezan s artritisom. Ospice i rubeolu sreÊemo u necijepljenih mlaih odraslih osoba, a u odraslih koji su imunizirani bilo mrtvim cjepivom protiv rubeole ili mrtvim pa æivim cjepivom, nailazimo na atipiËni oblik rubeole. Za razliku od klasiËnih oblika, atipiËni oblici rubeole zapoËinju na dlanovima, tabanima, zglavcima ruku i nogu, a same lezije mogu biti purpuriËne. U osobe s atipiËnim oblicima rubeole Ëesto su zahvaÊena pluÊa pa je bolest teæeg karaktera. Rubeliformni i rozeoliformni osipi su povezani i s Epstein-Barrovim virusnim infekcijama (5-15% oboljelih), echovirusnim, coxsackievirusnim i adenovirusnim infekcijama. Otkrivanje specifiËnih IgM antitijela omoguÊava postavljanje pravilne dijagnoze. Povremeno se zbog interakcije lijek-virus pojavljuju i makopapulozni osipi. Npr., u 95% osoba koje boluju od infekcijske mononukleoze a primaju ampicilin, doÊi Êe do izbijanja osipa. U poËetnom stadiju Rickettsia i meningokokne infekcije, mogu se prije pojave crvenila pojaviti eritematozne makule i papule. Ovo je sluËaj i pri malim boginjama prije izbijanja mjehuriÊa. Makulopapulozni osipi pojavljuju se i pri HIV infekcijama u ranom stadiju, te u poËetnom sekundarnom sifilisu, tifusu i akutnom sindromu odbacivanja transplantata. U potonjem sluËaju lezije Ëesto poËinju na tabanima i dlanovima, a tifusne makulozne toËkice najviπe se javljaju na prednjem dijelu trupa. Prototipni oblik skarlatiniformnog osipa imamo pri skarlatini a izaziva ga jedan eritrotoksin koji proizvodi grupa A ∫-hemolitiËnih streptokoknih infekcija, najËeπÊe faringitisa. Tu spada difuzni eritem koji poËinje na vratu i gornjem dijelu trupa, te crvene perifolikularne toËkice. Kao dodatni nalazi se mogu naglasiti bijelo jagodast jezik (bijele naslage s malim crvenim izraslinama), nakon kojega se javlja crveno jagodast jezik (crveni jezik s malim crvenim izraslinama) petehije nepca, crvenilo lica s cirkumoralnim bljedilom, linearne petehije u antekubitalnim brazdama, i, 5 do 20 dana nakon izbijanja osipa, ljuπtenje zahvaÊene koæe, tabana i dlanova. SliËno ljuπtenje dlanova i tabana javlja se i pri toksiËnom πok sindromu, Kawasakijevoj bolesti i nakon teæih febrilnih stanja. Neki tipovi stafilokoka proizvode i jedan eritrotoksin koji dovodi do istih kliniËkih nalaza kao i u sluËaju streptokokne skarlatine, s tom razlikom da antistreptolizinski O titri nisu poviπeni. U sluËaju toksiËnog πok sindroma (TSS), stafilokokne infekcije (fagi I grupe) stvaraju jedan egzotoksin koji izaziva temperaturu i osip, te jedan enterotoksin. VeÊina prvih prijavljenih sluËajeva odnosila se na æene koje su pri menstruaciji koristile tampone. Meutim, TSS mogu izazvati i infekcije drugih lokalizacija, ukljuËujuÊi i rane i vaginitis. Dijagnoza TSS temelji se na kliniËkim kriterijima, a tri ovakva kriterija su mukokutane lokalizacije. KliniËki kriteriji su (1.) poviπena tjelesna temperatura, (2.) difuzni koæni eritem, (3.) ljuπtenje dlanova i tabana 1 do 2 tjedna nakon prvih simptoma bolesti, (4.) hipotenzija, (5.) zahvaÊenost tri ili viπe organskih sustava, ukljuËujuÊi gastrointestinalni trakt, miπiÊe, bubrege, CNS, hematoloπki sustav (trombocitopenija) i mukozne membrane. Za ovo potonje karakteristiËna je hiperemija vagine, orofaringisa ili konjunktive. Iako je kutana erupcija pri Kawasakijevoj bolesti polimorfnog karaktera, najËeπÊe se pojavljuju morbiliformni i skarlatiniformni oblici. VeÊinom se javlja u djece mlae od 5 godina, ali pojedinaËnih sluËajeva ima i u odraslih. Dijagnoza se temelji prvenstveno na dugotrajnoj vruÊici, traje 5 dana i viπe, i na joπ Ëetiri kriterija: (1.) injekcija obje konjunktive, (2.) egzantem, (3.) cervikalna limfadenopatija, obiËno unilateralna, (4.) eritem i edem ruku i stopala, te pojava deskvamacije i (5.) difuzni eritem orofarinksa, crveno jagodasti jezik, i erozija uz stvaranje krusta na usnama. KliniËka slika podsjeÊa na TSS i skarlatinu, ali kljuËni nalazi Kawasakijeve bolesti su cervikalna limfadenopatija, erozija usnice i poveÊan broj trombocita. Najteæi dodatni nalazi povezani uz ovu bolest su koronarne aneurizme koje nastaju kao posljedica arteritisa. Aneurizme mogu Ëak izazvati iznenadnu smrt, prvenstveno u prvih 30 dana od poËetka bolesti. Na skarlatiniformne osipe nailazimo i u ranim stadijima SSSS (vidi “Vezikule/bule”) i pri reakcijama na lijekove. URTIKARIJA (tabl. 54-20) Urtike (koprivnjaËa) su prolazne lezije koje se sastoje od centralnog bezbojnog dijela i eritematoznog kruga okolo. Pojedine su lezije okrugle, ovalne ili figurirane, a Ëesto svrbe. I akutni i kroniËni oblici urtikarije imaju Ëitav niz alergijskih etiologija. Rjei sistemski uzroci urtikarije su mastocitoza (urticaria pigmentosa), hipertireoza, malignitet i juvenilni reumatski artritis (JRA). U sluËaju JRA lezije koincidiraju sa skokovima temperature i prolazne su ali ne i migracijskog karaktera kao u sluËaju migrirajuÊeg eritema. ObiËna fizikalna urtikarija obuhvaÊa i dermografizam, solarnu urtikariju, urtikariju od hladnoÊe i kolinergiËnu urtikariju. U sluËaju dermografizma se prilikom malih ogrebotina ili pritiska na koæu pojavljuje linearna diskoloracija. Ovo spada u Ëeste poremeÊaje na koje nailazimo u 5% populacije. Solarna urtikarija se javlja nekoliko minuta

TABLICA 54-20 Uzroci urtikarije Primarno koæni poremeÊaji A. Akutni i kroniËni oblik urtikarije B. Fizikalna urtikarija 1. Dermografizam 2. Solarna urtikarija* 3. Urtikarija izazvana hladnoÊom* 4. KolinergiËna urtikarija* C. Angioedem (nasljeeni i steËeni)* Sistemske bolesti A. Urtikarijski vaskulitis B. Hepatitis B infekcija C. Serumska bolest D. Angioedem (steËeni) *

Takoer i sistemski.

nakon izlaganja suncu, a predstavlja koæni znak jedna sistemske bolesti— eritropoetiËne protofirije. U ovih se bolesnika uz urtikariju javljaju i blago rupiËasti oæiljci na nosu i πakama. Urtikarija izazvana hladnoÊom javlja se naglo prilikom izlaganja hladnoÊi pa i jesu najzahvaÊenije upravo eksponirane povrπine. Bolest je povremeno povezana s abnormalnim cirkulirajuÊim proteinima—obiËno s krioglobulinima i hladnim hemolizinima, a rjee s kriofibrinogenima i hladnim aglutininima. Osim ovih se pojavljuju i dodatni sistemski simptomi kao hripanje i sinkope, pa je jasno da ovi bolesnici moraju izbjegavati kupanje u hladnoj vodi. KolinergiËni oblik urtikarije precipitiran je vruÊinom, tjelovjeæbom ili emocijama, a obiljeæen je malim diskoloriranim povrπinama urtika s relativno jakim sjajem. Povremeno je popraÊen piskanjem urtikarijski. Dok je urtikarija posljedica dermalnog edema, supkutani edem daje kliniËku sliku angioedema. Bolest se javlja na kapcima, usnama, jeziku, laringsu i gastrointestinalnom traktu, kao i na supkutanim tkivima. Angioedem se pojavljuje sam ili u kombinaciji s urtikarijom, ukljuËujuÊi i urtikarijski vaskulitis i fizikalnu urtikariju. Javljaju se i steËeni i naslijeeni (autosomalno dominantan) oblici angioedema (vidi pogl. 282), a u sluËaju potonjeg, rijetko se nailazi na urtikariju. Urtikarijski vaskulitis je bolest imuno kompleksa koja se moæe zamijeniti s obiËnom urtikarijom. Za razliku od obiËne urtikarije, pojedinaËne lezije u ovom sluËaju traju uglavnom duæe od 24 sata, a obiËno su prisutne srediπnje petehije koje su uoËljive i kada se povuËe urtikarijska faza. Bolesnici se viπe æale na osjeÊaj peckanja nego na svrbeæ. Pri biopsiji se nae leukocitoklastiËni vaskulitis malih krvnih æila. Urtikarijski vaskulitis najËeπÊe je idiopatskog podrijetla, ali moæe predstavljati i odraz neke prikrivene sistemske bolesti kao πto su lupus eritematosus, Sjögrenov sindrom ili nasljedni manjak komplementa. Postoji Ëitav spektar urtikarijskog vaskulitisa koji ide od Ëisto kutane do multisistemske zahvaÊenosti. NajËeπÊi znaci i simptomi su artralgije i/ili artritis, nefritis i abdominalni bolovi s grËevima, dok se astma i kroniËne pluÊne bolesti susreÊu neπto rjee. U jedne do dvije treÊine bolesnika, Ëak i u idiopatskim sluËajevima, dolazi do hipokomplementemije. SliËni koæni, zglobni i bubreæni nalazi mogu se vidjeti i pri prodromima hepatitis B infekcije, serumske bolesti i bolesti nalik na serumsku bolest. PAPULONODULARNE KOÆNE LEZIJE (tabl. 54-21) Pri papulonodularnim bolestima lezije su izdignute iznad povrπine koæe, mogu se spojiti i Ëiniti plakove. KljuËni nalazi za dijagnozu su lokacija, konzistencija i boja lezija. Ovaj dio poglavlja organiziran je na temelju boje lezija, a skupine se dijele na bijelu boju, boju mesa, ruæiËastu, æutu, crvenu, crvenosmeu, plavu, ljubiËastu, purpurnu i crno-smeu. Bijele lezije U sluËaju koæne kalcinoze (calcinosis cutis) nailazimo na bijele do bijeloæute papule nepravilne povrπine. Sadræaj, kada se istisne, je kredno bijele boje. Na distrofiËnu kalcifikaciju nailazimo na onim mjestima gdje je postojala ranija upala ili oπteÊenje koæe. Javlja se u oæiljcima akne i na distalnim dijelovima ekstremiteta oboljelih od sklerodermije, te u supkutanom tkivu i intermuskularnim fascijalnim ravninama pri dermatomiozitisu. Dermatomiozitis je izraæeniji i ËeπÊi u djece. PoveÊano stvaranje kalcijeva fosfata moæe proizvesti nodule metastatske kalcinoze koæe, koji imaju supkutanu i periartikularnu tendenciju. Ovaj oblik obiËno prati kalcifikacija muskularnih arterija i kasnija ishemijska nekroza. Lezije boje normalne koæe Postoji viπe tipova lezija boje normalne koæe. Tu spadaju epidermoidne inkluzione ciste, lipomi, reumatoidni noduli, neurofibromi, angiofibromi, neuromi i adneksalni tumori tipa triholemoma. Epidermoidne inkluzione ciste i lipomi su dosta Ëesti, mobilni supkutani noduli—ciste su gumaste, mogu se komprimirati, a po inciziji se drenira materijal siraste konzistencije (loj i keratin). Lipomi su Ëvrste konzistencije, a pri palpaciji djeluju razdvojeni na viπe dijelova— reænjeva. Kada se u djetinjstvu pojave proπirene epidermoidne

SADRZAJ KAZALO KOLOR ATLASI UVOD

54. KOÆNA O»ITOVANJA UNUTARNJIH BOLESTI

inkluzione ciste, ili kada se takve lezije spominju u porodiËnoj anamnezi, uvijek treba potraæiti i ostale znakove Gardnerova sindroma, ukljuËujuÊi i osteome i dezmoidne tumore (vidi pogl. 256). Reumatoidni noduli su tvrdi noduli veliËine 0,5-4 cm koji se uglavnom pojavljuju na mjestima najveÊih pritisaka, najviπe na laktovima. Naeni su u oko 20% bolesnika s reumatoidnim artritisom i u 6% osoba koje boluju od Stillove bolesti. Biopsijom nodula se dobijaju palisadni granulomi. SliËne se lezije, samo manje i kraÊeg vijeka, mogu vidjeti i u sluËajevima reumatske groznice. Neurofibromi (benigni tumori Schwanovih stanica) su mekane papule ili noduli koji pokazuju znak “rupice na dugmetu”, tj. pri pritisku ulaze u koæu sliËno herniji. Na pojedinaËne lezije nailazimo u normalnih pojedinaca, ali se multipli neurofibromi, najËeπÊe u kombinaciji sa πest ili viπe pjega “boje bijele kave”, veliËine >1,5 cm (vidi “Hiperpigmentacija”) i multiplim Lisch nodulima, sreÊu pri Recklinghausenovoj bolesti (NF tipa). Lisch noduli su æuto smee pjege u πarenici oka, koje se najbolje mogu primijetiti pomoÊu procijepne svjetiljke. Osim ovih postoje i neke druge manifestacije kao πto je pojava pjegavosti aksile te perifernih i CNS tumora (pogl. 378). U nekih su bolesnika neurofibromi lokalizirani i unilateralni, dok su u drugih ograniËeni na CNS. Angiofibromi se sastoje od Ëvrstih, ruæiËastih do mesnocrvenih papula promjera od 3 mm do viπe cm. Ako se lezije nalaze na srediπnjim dijelovima lica (adenoma sebaceum), ili postoje fibromi oko noktiju, znaËi da osoba boluje od tuberozne skleroze. Radi se o jednom autosomnom poremeÊaju, a nalazi koji se javljaju uz ovu bolest obraeni su u dijelu o pjegama pepeljastog lista (“Hiperpigmentacija”). Neuromi (benigne proliferacije nervnih vlakana) su takoer Ëvrste papule boje normalne koæe. NajËeπÊe se nalaze na mjestima amputacije i kao rudimentarni prekobrojni prsti. U sluËajevima kada se multipli neuromi nalaze na kapcima, usnama, distalnim djelovima jezika, i/ili oralnoj sluznici, oboljeloga treba podvrÊi pretragama traæenja ostalih znakova sindroma multiple, endokrine neoplazme, tip 2b. PrateÊi nalazi ukljuËuju marfanoidni habitus, izboËenu usnu, intestinalne ganglioneurome i medularni tireoidni karcinom (>75% bolesnika) (pogl. 343).

TABLICA 54-21 Papulonodulne koæne lezije podijeljene po obojanosti Bijele A. Kalcinoza koæe Boja mesa A. Reumatoidni noduli B. Neurofibromi (von Recklinghausenova bolest) C. Angiofibromi (tuberozna skleroza) D. Neuromi (sindrom multiple endokrine neoplazme, tip 2b) E. Tumori adneksa 1. Epiteliomi bazalnih stanica (nevus sindrom bazalnih stanica) 2. Triholemomi (Cowdenova bolest) F. Primarno kutani poremeÊaji 1. Epidermalne inkluzione ciste 2. Lipomi RuæiËasti/prozirni A. Amiloidoza B. Papularna mucinoza Æute A. Ksantomi B. Mineralne naslage (tofi) C. Lipoidna nekrobioza D. Pseudoxanthoma elasticum E. Adenomi lojnih ælijezda (Torreov sindrom) Crvene A. Papule 1. Angiokeratomi (Fabryeva bolest) 2. Bacilarna angiomatoza (prvenstveno u AIDS (SIDA) B. Papule/plakovi 1. Koæni lupus vulgaris 2. Koæni limfom 3. Koæna leukemija

C. Noduli 1. Panikultis 2. Kutani poliarteritis nodosa 3. Sistemski vaskulitis D. Primarno kutani poremeÊaji 1. Ujedi artropoda 2. Treπnjasti haemangiomi 3. Infekcije, npr. erizipel, sporotrihoza 4. Polimorfne erupcije izazvane svjetlom 5. Koæni limfocitom (pseudolimfom) Crvenosmee A. Sarkoidoza B. Sweetov sindrom C. Urticaria pigmentosa D. Erythema elevatum diutinum (kroniËni leukocitoklastiËni vaskulitis) E Lupus vulgaris Plave A. Kavernozni hemangiomi (sindrom modro gumastih bubuljica) B. Primarno kutani poremeÊaji 1. Vensko jezero 2. Plavi nevus LjubiËaste A. Lupus pernio (sarkoidoza) B. Koæni limfom C. Koæni lupus vulgaris Purpurne A. Kaposijev sarkom B. Angiosarkom C. Palpabilna purpura Crnosmea Vidi “Hiperpigmentacija” Bilo koje boje A. Metastaze

261

Tumori adneksa nastaju iz pluripotentnih stanica epidermisa koje se mogu diferencirati kao dlake, lojne, apokrine ili endokrine ælijezde, ili pak ostati nediferencirane. Epiteliomi bazalnih stanica (BCE) su primjer tumora adneksa s malo ili nikakvom diferencijacijom. KliniËki gledano, to su prozirne papule s zavrnutim rubovima, telangiektazijom i erozijom u sredini. BCE se najviπe pojavljuju na suncem oπteÊenoj koæi glave i vrata. U osoba s multiplim BCE, naroËito kada su mlae od 30 godina, uvijek treba ispitati je li prisutan nevus sindrom bazalnih stanica. Isti se naslijeuje autosomno dominantno, a povezan je sa cistama Ëeljusti, udubinama na dlanovima i tabanima, Ëeonim izraslinama, anomalijama rebara, te kalcifikacijama falksa cerebri i dijafragmi sele. Tricholemomi su takoer tumori adneksa boje normalne koæe, ali se oni diferenciraju u smjeru folikula dlake i mogu poprimiti bradaviËast izgled. Multipli tricholemomi lica i oralne sluznice ukazuju na dijagnozu Cowdenove bolesti (sindrom multiplih hamartoma). Triholemomi usne πupljine primarno se nalaze na jeziku i gingivi, pa ovom podruËju daju izgled kaldrme. Unutarnji organi takoer mogu biti zahvaÊeni (redoslijed od veÊe ka manjoj uËestalosti) ukljuËujuÊi fibrocistiËnu bolest i karcinom dojke, adenome i karcinome πtitnjaËe, te gastrointestinalnu polipozu. Pojavljuju se i keratoze dlanova, tabana i dorzuma πaka. RuæiËaste lezije Koæne lezije povezane s primarnom sistemskom amiloidozom ruæiËaste su i providne. UobiËajene su lokalizacije lice, najviπe periorbitalna i perioralna regija, te intertriginozne regije. Pri biopsiji dermisa i stijenki krvnih æila, primjeÊuju se homogeni depoziti amiloida, πto poveÊava krhkost stijenki krvnih æila. Kao posljedica ovoga, na kliniËki normalnoj, kao i oπteÊenoj koæi, i najmanja trauma izaziva pojavu petehija i purpure, odakle i naziv “purpura na pritisak”. Na amiloidne naslage nailazimo i u popreËnoprugastom miπiÊu jezika, πto dovodi do makroglosije. SpecifiËne, mukokutane lezije rijetko se viaju pri sekundarnoj amiloidozi, a pri primarnoj su prisutne u 30% oboljelih, ali ipak, pregledom abdominalnog, supkutanog masnog tkiva, moguÊe je dati brzu dijagnozu sistemske amiloidoze. Specijalnim naËinom bojanja u 40-50% bolesnika moæe se vidjeti depozite oko krvnih æila i pojedinaËnih masnih stanica. Postoje tri oblika amiloidoze koja su ograniËena na koæu i ne smije ih se tretirati kao kutane lezije sistemske amiloidoze. To su makularni amiloidi, (gornji dio lea), lihenoidna amiloidoza, (najËeπÊe na donjim ekstremitetima), i nodularna amiloidoza. U sluËaju makularne i lihenoidne amiloidoze, depoziti su graeni od promijenjenog epidermalnog keratina. U novije se vrijeme, makularna amiloidoza povezuje sa sindromom multiple endokrine neoplazme, tipa 2a. I u bolesnika s multicentriËnom retikulohistiocitozom, javljaju se na licu, sluznicama, te ekstenzornim povrπinama ruku i podlaktica, papularnom i noduli ruæiËaste boje. Oni imaju poliartritis koji kliniËki viπe nalikuje na reumatoidni artritis. Histoloπki ove papule imaju karakteristiËne orijaπke stanice na koje se ne nailazi pri biopsiji reumatoidnih nodula. U bolesnika s papulnom mucinozom nailazimo na Ëvrste papule, ruæiËaste do boje normalne koæe, promjera 2-5 mm, koje su Ëesto postavljene linearno. Ova se bolest zove joπ i lichen myoxedematosus ili skleromiksedem. Ovaj zadnji naziv je nastao zbog hladetinaste induracije koja moæe pratiti erupciju papula a javlja se na licu i ekstremitetima. Biopsijom uzorka papula dobijaju se lokalni depoziti mucina, a elektoforeza serumskih proteina pokazuje monoklonski vrh IgG, najËeπÊe s l lakim lancem. Æute lezije Postoji Ëitav niz poremeÊaja pri kojima se javljaju æute koæne papule ili plakovi—hiperlipidemija (ksantomi), giht (tofi), dijabetes (lipoidna nekrobioza), pseudoxanthoma elesticum i Torreov sindrom (tumori lojnih ælijezda). NajËeπÊi oblici ksantoma su eruptivni ksantomi, a oni su povezani s hipertrigliceridemijom (tipovi I, III, IV i V). Na ekstenzornim povrπinama ekstremiteta i bedrima, vezano za poviπenje cirkulirajuÊih triglicerida, primarno se pojavljuju grozdovi æutih papula s eritematoznim haloom. S padom serumskih lipida dolazi do njihove spontane involucije. PoveÊanjem ∫-lipoproteina (primarni tipova I i III) dolazi do pojave jednog ili viπe slijedeÊih tipova ksantoma: ksantelazme, ksantoma tetiva i planih ksantoma. Ksantelazme nalazimo na vjeama, dok su ksantomi tetiva obiËno povezani s Ahilovom ili ekstenzornim tetivama prstiju πaka; plani ksantomi su plitki i javljaju se na udubinama dlanova, licu, gornjem dijelu trupa i u oæiljcima. Tuberozni ksantomi Ëesto su povezani s hipertrigliceridemijom, ali se mogu naÊi i u bolesnika s hiperkolesterolemijom (tip II), najËeπÊe iznad velikih zglobova ili na rukama. Biopsijski uzorci ksantoma pokazuju nakupinu makrofaga koji sadræe lipide (pjenaste stanice). Oni bolesnici koji imaju nekoliko poremeÊaja, ukljuËujuÊi i bilijarnu cirozu mogu pokazivati i sekundarni oblik hiperlipidemije s pridruæenim tuberoznim i planim ksantomima. Meutim, osobe s mijelomom imaju normolipemiËne plane ksantome. Ovaj posljedni oblik ksantoma moæe biti i >12 cm u promjeru, a najviπe se javlja na gornjem dijelu trupa ili na postraniËnoj strani vrata. Vaæno je takoer imati na umu da je za

SADRZAJ KAZALO KOLOR ATLASI UVOD

262

2. DIO

OP∆E MANIFESTACIJE BOLESTI

eruptivne ksantome najËeπÊa podloga nekontrolirani dijabetes. NajnespecifiËniji znak hiperlipidemije je ksantelazma jer najmanje 50% pacijenata s ovim nalazom ima normalni lipidni profil. U sluËaju tofiËnog gihta dolazi do taloæenja mononatrijskog urata u koæi uokolo zglobova i to najviπe u πakama i stopalima. Do taloæenja dolazi takoer i na heliksu uha, u olekranonu i prepatelarnoj bursi. Lezije su Ëvrste konzistencije, æuÊkaste boje s eventualno bijelim iscjetkom. VeliËina varira od 1 mm do 7 cm, a dijagnoza se moæe postaviti polariziranjem aspiriranog sadræaja lezije. Lezije lipoidne nekrobioze primarno se pojavljuju na potkoljenicama (90%), a veÊina bolesnika ili veÊ ima ili kasnije dobije dijabetes. KarakteristiËna obiljeæja su æuto obojen centar, atrofija (transparencija), telangiektazija i eritematozni rub. Unutar samih plakova mogu se formirati ulceracije. Uzorci biopsije pokazuju nekrobiozu kolagena, granulomatoznu upalu i obliterativni endarteritis. Pri pseudoxanthoma elasticum (PXE) dolazi do abnormalnog odlaganja kalcija na elestiËnim vlaknima koæe, oka i krvnih æila. ©to se koæe tiËe, primarno su zahvaÊena mjesta nabori na koæi vrata, aksile, antekubitalnih udubina i ingvinalnih regija. Æute papule se stapaju i tvore retikularne plakove koji podsjeÊaju na koæu oËerupanog pileta. Kad je koæa jaËe zahvaÊena pojavljuju se bogati nabori preobilne koæe. U nekih se bolesnika bolest pojavljuje u jedva zamjetnom makuloznom obliku, pa je potreban detaljan pregled. Biopsija zahvaÊene koæe pokazuje natekline i nepravilne nakupine elastiËnih vlakana s nataloæenim kalcijem. U oku, depoziti kalcija u Bruchovoj membrani izazivaju pojavu angioidnih strija i koroiditisa; dok depoziti koji se stvaraju u arterijama srca, bubrega, gastrointestinalnog trakta i ekstremiteta izazivaju pojavu angine, hipertenzije, gastrointestinalnog krvarenja ili klaudikacije. Do sada su opisana Ëetiri oblika PXE—dva s dominantnim i dva s recesivnim autosomnim naËinom naslijeivanja. ZahvaÊenost krvnih æila i koæe varira ovisno o tipu. Dugotrajna primjena D-penicilamina moæe dovesti do promjena na koæi sliËnih PXE-u, kao i do promjena na elastiËnim vlaknima unutarnjih organa. Adneksalni tumori koji su se izdiferencirali prema lojnim ælijezdama obuhvaÊaju i seboroiËne adenome, seboroiËne epiteliome, seboroiËne karcinome i seboroiËnu hiperplaziju. SeboroiËna hiperplazija se Ëesto moæe vidjeti na licu, a ostali spomenuti oblici solitarne su prirode i neuobiËajeni. Osobe s Torresovim sindromom pate od seboroiËnog adenoma, a u veÊini sluËajeva ovi su tumori multiplog karaktera. Ovi bolesnici imaju Ëesto i seboroiËni karcinom i seboroiËnu hiperplaziju te kerantoakantome. Unutarnje manifestacije Torresova sindroma ukljuËuju i multiple karcinome gastrointestinalnog trakta (prvenstveno kolona), kao i malignome larinksa, genitourinarnog trakta, ovarija i endometrija. Neki od bolesnika imaju i u porodiËnoj anamnezi dosta oboljelih od raka. Crvene lezije Koæne lezije crvene boje mogu imati Ëitav niz etiologija, pa su poradi olakπavanja identifikacije podijeljene u podgrupe kao papule, papule/plakovi i supkutani noduli. ObiËne crvene papule ukljuËuju ugrize artropoda i treπnjaste hemangiome; ovi potonji su male, jarko crvene, kupolaste papule koje predstavljaju benignu proliferaciju kapilara. U bolesnika sa SIDA-om, pojava multiplih crvenih lezija nalik na hemangiome ukazuje na bacilarnu angiomatozu, a biopsija Êe pokazati nakupine bacila koji se bojaju pozitivno s Warthin-Starryevom bojom; identificiran je patogeni bacil Rochalimaea henselae. Diseminiranu visceralnu bolest uglavnom nalazimo u imunokompromitiranih osoba, ali se moæe pojaviti i u imunokompetentnih pojedinaca. Multipli angiokeratomi susreÊu se pri Fabryevoj bolesti, X-vezanoj recesivnoj bolesti odlaganja lisosoma nastaloj zbog manjka ågalaktozidaze A. Lezije su crvene do crvenoplave i mogu biti jako male (1-3 mm), a najËeπÊe se pojavljuju na donjem dijelu trupa. Popratni nalazi obuhvaÊaju kroniËno bubreæno zatajivanje, perifernu neuropatiju i neprozirnost (zamuÊenje) roænice (cornea verticillata). Elektronski fotomikrografi angiokeratoma i kliniËki normalne koæe pokazuju lamelarne depozite lipida u fibroblastima, pericitima i endotelnim stanicama, πto je dovoljno za postavljanje dijagnoze ove bolesti. Proπirene akutne erupcije eritematoznih papula opisane su u dijelu o egzantemima. Postoji viπe infekcijskih bolesti koje prati pojava eritematoznih papula ili nodula sloæenih u sporotrihoidni uzorak, tj. u linearnom nizu uzduæ limfnih kanala. Dvije najuobiËajenije etiologije su Sporothrix schenckii (sporotrihoza) i Mycobacterium marinum (atipiËna mikobakterija). Organizmi se unesu traumom, a uz limfatiËne nodule Ëesto se nalazi i mjesto primarnnog sijela. Osim ovih, uzroci su i Nocardia, Leishmania i druge dimorfne gljive; u odreivanju dijagnoze od pomoÊi je kultura zavaÊenog tkiva. U poglavlju o papuloskvamoznim lezijama opisane su bolesti obiljeæene eritematoznim plakovima s ljuπtenjem, a u dijelu o eritrodermiji raspravlja se o razliËitim oblicima dermatitisa. Pri crvenim papulama/plakovima diferencijalno dijagnostiËki u obzir dolaze dodatni poremeÊaji kao πto su erizipel, polimorfni osip izazvan svjetlom, koæni

limfocitom, koæni lupus erythematodes, koæni limfom i leukemija koæe. Prve tri spomenute bolesti su prvenstveno koæni poremeÊaji. Polimorfni osip izazvan svjetlom (PMLE) obiljeæen je papulama i plakovima na povrπinama koje su prvenstveno izloæene suncu—dorsum πake, pruæaËi podlaktice i lice. Lezije se pojavljuju nakon izlaganja i UV-B i UV-A zrakama, a na sjevernim je geografskim πirinama PMLE naizraæeniji u kasno proljeÊe i rano ljeto. Trajnim izlaganjem UV zrakama dolazi do procesa tzv. “oËvrπÊavanja”, i erupcija se ublaæava, ali u umjerenim klimatskim zonama ponovno se pojavljuje na proljeÊe. Za razluËivanje PMLE-a od koænog lupusa erythematodes potrebna je histoloπka obrada i direktna imunofluorescencija lezije. Koæni limfocitom (pseudolimfom) je benigna proliferacija limfocita u koæi koja se iskazuje u obliku ruæiæastocrvenih do crvenopurpurnih papula i plakova. Mora se razlikovati od koænog lupusa erythematodes i limfoma koæe. U bolesnika sa sistemskim oblikom lupusa eritematodesa nailazimo na nekoliko tipova crvenih plakova ukljuËujuÊi i (1.) eritematozne urtikarijske plakove po obrazima i nosu karateristiËno leptirasto rasporeenoga osipa, (2.) eritematozne diskoidne lezije s finim ljuskicama ili ljuskicama postavljenim “poput Ëetkica u tapetu”, telangiektazijama, srediπnjom hipopigmentacijom, perifernom hiperpigmentacijom, folikulnim zaËepljenjem i atrofijom koja se pojavljuje na licu, tjemenu, vanjskom dijelu uha, rukama i gornjem dijelu trupa, i (3.) psorijatiËne ili anularne lezije subakutnog lupusa s hipopigmentiranim srediπtima lociranim na licu, ekstenzorima ruku i gornjem dijelu trupa. Dodatni kutani nalazi ukljuËuju (1.) purpurnu boju lica i prednjeg dijela vrata, (2.) urtikarijski vaskulitis (vidi “Urtikarija”), (3.) lupusni panikulitis (vidi ispod), (4.) difuznu alopeciju, (5.) sekundarnu alopeciju diskoidnih lezija, (6.) periungvalne telangiektazije i eritem, (7.) lezije sliËne multiformnom eritemu koje mogu postati bulozne i (8.) sekundarne distalne ulceracije u sklopu Raynaudova fenomena, vaskulitis ili vaskulitis nalik na livedo. Bolesnici samo sa diskoidnim lezijama obiËno imaju oblik lupusa koji je ograniËen na koæu. Meutim, u 2-10% ovih bolesnika se zna pojaviti i sistemski lupus. Direktna imunofluorescencija zahvaÊene koæe pokazuje granularno rasporeene depozite IgG i C3 uzduæ dermalno-epidermalnog spoja. U sluËaju limfoma koæe dolazi do proliferacije malignih limfocita i histiocita u koæi, a kliniËki izgled nalikuje na koæni limfocitom—infiltrirane ruæiËastocrvene do crvenopurpurne papule i plakove. Limfom koæe se moæe pojaviti bilo gdje na povrπini koæe, dok su predilekcijska mjesta limfocitoma obiËno na jagodicama, vrhu nosa, uπkama, podlakticama i skrotumu. SpecifiËne koæne lezije ËeπÊe susreÊemo pri non-Hodgkinovu limfomu nego pri Hodgkinovoj bolesti, a koæni noduli povremeno prethode pojavi ekstrakutanog non-Hodgkinova limfoma. U limfomu i limfocitomu koæe, kao i u sluËaju CTLC-a, povremeno se moæe naiÊi i na luËne (arkusne) lezije. Leukemija koæe ima isti vanjski izgled kao i limfom koæe, a specifiËne lezije su ËeπÊe pri monocitnoj leukemiji nego pri limfocitnoj ili granulocitnoj leukemiji. Koæni kloromi (granulocitni sarkomi) mogu prethoditi pojavi cirkulirajuÊih blasta pri akutnoj nelimfocitnoj leukemiji i, kao takvi, predstavljaju oblik aleukemiËne leukemije koæe. UobiËajeni uzroci eritematoznih supkutanih nodula su inflamirane epidermoidne inkluzijske ciste, cistiËne akne i furunkuli. Panikulitis, upala masnog tkiva, takoer se javlja u obliku supkutanih nodula i Ëesto ukazuje na sistemsku bolest. Panikulitis se pojavljuje u nekoliko oblika u koje spadaju i erythema nodosum, erythema induratum, lupus erythematodes profundus, Weber-Christainova bolest, manjak a 1 antitripsina, fakticijski te sekundarna nekroze masnog tkiva u sklopu bolesti guπteraËe. U svim spomenutim poremeÊajima, osim pri nodoznom eritemu, lezije mogu puknuti i ulcerirati ili zacijeliti oæiljkom. »voriÊi nodoznog eritema najËeπÊe se pojavljuju na potkoljenici, dok se erythema induratum naËeπÊe pojavljuje na listovima. »voriÊi nodoznog eritema u poËetku su crveni, ali kasnije poprime plavu boju dok se ne povuku. Pacijenti s nodoznim eritemom koji nemaju drugih sistemskih bolesti, mogu ipak imati poviπenu temperaturu, slabost, leukocitozu, artralgiju i/ili artritis i unilateralnu ili bilateralnu hilusnu adenopatiju. Meutim, uvijek treba najprije iskljuËiti postojanje neke druge skrivene bolesti, a najËeπÊe prateÊe bolesti su streptokokne infekcije, infekcije gornjih diπnih putova, sarkoidoza i upalna bolest crijeva. Rjei skriveni uzroci su tuberkuloza, histoplazmoza, kokcidioidomikoza, psitakoza, lijekovi (oralni kontraceptivi, sulfonamidi, aspartam, bromidi, iodidi), bolest maËjeg ogreba i infekcije s Yersiniom, salmonelom i klamidijom. U veÊine bolesnika, erythema induratum/nodularni vaskulitis pojavljuje se kao idiopatska bolest, ali je u pojedinih to odraz ekstrakutane tuberkuloze. Lezije lupus erythematodes profundus nalazimo prvenstveno na licu, nadlakticama i bedrima (na mjestima s obilnim masnim tkivom), a pojavljuju se i u kutanim i sistemskim oblicima lupusa eritematodesa. Pokrovna koæa moæe imati normalan, eritematozan izgled ili imati promjene diskoidnog lupusa. Smatra se da

SADRZAJ KAZALO KOLOR ATLASI UVOD

54. KOÆNA O»ITOVANJA UNUTARNJIH BOLESTI

je supkutana masna nekroza povezana s bolesti guπteraËe, i nastaje vjerojatno kao sekundarna posljedica cirkulirajuÊih lipaza, a primjeÊena je u bolesnika s karcinomom guπteraËe kao i u onih s akutnim i kroniËnim pankreatitisom. Ovaj poremeÊaj i Weber-Christianova bolest mogu biti povezani s artritisom, vruÊicom i upalom visceralnog masnog tkiva. Tip panikulitisa moæe se odrediti histoloπkim pregledom uzoraka dobijenih dubokim incizijama. Na supkutane eritematozne ËvoriÊe nailazimo i u sluËaju polyarteritis nodosa cutanea (PAN), a pojavljuju se i kao jedna od manifestacija sistemskog vaskulitisa naprimjer, sistemski PAN, alergijska granulomatoza ili Wegenerova granulomatoza. Koæni PAN se pojavljuje u obliku bolnih supkutanih nodula i ulceracija postavljenih unutar crvenopurpurnog, mreæolikog uzorka livedo retikularis. Do ovog dolazi zbog smanjenja protoka krvi kroz povrπinski, horizontalni venski pleksus. VeÊina lezija nalazi se na donjim ekstremitetima, pa, premda je koæni PAN Ëesto praÊen artralgijama i mijalgijama, nema dokaza o sistemskoj bolesti. I pri koænom i pri sistemskom obliku vaskulitisa, uzorci biopsije koæe pridruæenih nodula pokazat Êe promjene karakteristiËne za vaskulitis; veliËina zahvaÊenih krvnih æila ovisit Êe o dotiËnoj bolesti. Crvenosmee lezije Koæne lezije u sluËaju sarkoidoze u pravilu su crvene do crvenosmee, a prilikom dijaskopije, (pritisak predmetnim stakalcem), primjeÊuje se rezidualna æutosmea boja koja nastaje kao posljedica granulomatoznih infiltrata. Papule i plakovi mekane poput voska mogu se u naËelu naÊi bilo gdje na koæi, ali najuobiËajenija lokalizacija je lice. NajËeπÊe povrπina ostaje nepromijenjena, ali su moguÊe i povremeno ljuskaste lezije. U biopsijskim uzorcima papula vide se “goli” granulomi u dermisu, tj. granulomi okruæeni minimalnim brojem limfocita. Ostali koæni nalazi u sarkoidozi obuhvaÊaju prstenaste lezije s atrofiËnim ili ljuskastim srediπtem, papule s oæiljcima, hipopigmentirane makule i papule, alopeciju, steËenu ihtiozu, nodozni eritem i lupus pernio (vidi ispod). U dodatne fizikalne nalaze spadaju periferna limfadenopatija i poveÊanje poduπne pljuvaËne ælijezde (parotide) i suznih ælijezda. U sluËaju zahvaÊenosti koæe ruku, radiogramom se najËeπÊe mogu otkriti litiËne lezije u pripadajuÊim kostima. Diferencijalna dijagnoza sarkoidoze obuhvaÊa i granulome uzrokovane stranim tijelima izazvane kemikalijama tipa berilija i cirkona, kasnim stadijem sekundarnog sifilisa i lupus vulgarisom. Lupus vulgaris je oblik koæne tuberkuloze kojeg nalazimo u ranije zaraæenih i senzibiliziranih osoba. U ovim sluËajevima uglavnom nailazimo na aktivnu tuberkulozu bilo kojeg organa, obiËno pluÊa ili limfnih Ëvorova. Najmanje 90% lezija pojavljuje se na glavi i vratu, obiËno se radi o crvenosmeim plakovima koji su pri dijaskopiji æutosmee boje. Unutar plakova mogu nastati sekundarni oæiljci i planocelularni karcinom. BuduÊi se bacili acidorezistentnim bojanjem unutar koænih granuloma rijetko mogu opaziti, treba napraviti kulture lezija. Za Sweetov sindrom karakteristiËni su crvenosmei plakovi i noduli koji su Ëesto bolni, a pojavljuju se najviπe na glavi, vratu i gornjim ekstremitetima. Bolesnici su obiËno febrilni, imaju neutofiliju i guste koæne infiltrate neutrofila u lezijama. U pribliæno 10% oboljelih postoji i popratna maligna bolest, najËeπÊe akutna nelimfatiËna leukemija. PrimijeÊena je i pojava limfoma, kroniËne leukemije, mijeloma, mijelodisplastiËnih sindroma, te solidnih tumora (poglavito genitourinarnog trakta). Ekstrakutana mjesta pojavljivanja obuhvaÊaju zglobove, miπiÊe, oko, bubreg (proteinurija, povremeni glomerulonefritis) i pluÊa (neutofilni infiltrati). Idiopatski oblik Sweetova sindroma susreÊemo ËeπÊe u æena, nakon infekcija respiracijskog trakta. Na generaliziranu rasprostranjenost crvenosmeih makula i papula nailazimo u obliku mastocitoze poznatom pod imenom urticarin pigmentosa (vidi pogl. 282). Svaka lezija predstavlja nakupinu mastocita u dermisu, s hiperpigmentacijom pokrovnog dijela epidermisa. Podraæaji poput trljanja ili topline izazivaju degranulaciju ovih mastocita, πto dalje dovodi do stvaranja lokalizirane urtikarije (Darierov znak). Degranulacija mastocita moæe izazvati i dodatne simptome koji ukljuËuju glavobolju, crvenilo lica, dijareju i pruritus. Mastociti infiltriraju, u 3050% bolesnika s pigmentnom urtikarijom, i druge organe, kao πto su jetra, slezena i gastrointestinalni trakt, a nakupine mastocita u kostima mogu izazvati, bilo osteosklerotiËne ili osteolitiËne sjene na rendgenskoj snimci. Meutim, u veÊine ovih bolesnika unutarnja zahvaÊenost ostaje priliËno statiËna. Jedan podtip kroniËnog leukocitoklastiËnog vaskulitisa, erythema elevatum diutinum (EED), takoer se pojavljuje s crvenosmeim papulama. Papule se stapaju u plakove na ekstenzivnim povrπinama koljena, laktova i malih zglobova πaka. Naglo πirenje EED-a Ëesto je povezano sa streptokoknim infekcijama. Plave lezije su rezultat vaskularnih ektazija i tumora, ili pigmenta melanina u dermisu. Venska jezera (ektazije) su kompresibilne tamnoplave lezije koje najËeπÊe nalazimo u podruËju glave i vrata. I kavernozni hemangiomi su kompresibilne plave papule i noduli koji se mogu pojaviti po cijelom tijelu, ukljuËujuÊi i sluznicu usne πupljine. Ako

263

se radi o multiplim, a ne pojedinaËnim kongenitalnim lezijama, bolesnik moæe imati i sindrom plavog gumenog mjehuriÊa ili Mafuccijev sindrom. Bolesnici koji imaju sindrom plavog gumenog mjehuriÊa Ëesto imaju i hemangiome gastrointestinalnog trakta koji mogu krvariti, dok oni s Mafuccievim sindromom imaju pridruæenu diskondroplaziju i osteokondrome. U sluËaju jednog, dosta velikog, kavernoznog hemangioma, moæe doÊi do popratne potroπnje trombocita (KasabachMerrittov sindrom) ili miπiÊno-koπtanih defekata. Plavi nevusi (moli) pojavljuju se kada su u dermisu prisutne nakupine nevusnih stanica koje proizvode pigment. Ove benigne papulne lezije kupolastog su oblika i najËeπÊe se pojavljuju na dorzumu πake i podlaktice. LjubiËaste lezije LjubiËaste papule i plakove nalazimo pri lupus pernio, limphoma cutis i lupus cutaneusa. Lupus pernio je posebni oblik sarkoidoze koji se javlja na vrhu nosa i na uπkama, u obliku ljubiËastih, (prije nego crvenosmeih) lezija. Ovaj oblik sarkoidoze Ëesto zahvaÊa respiracijski trakt. Plakovi limfoma koæe i koænog lupusa mogu biti crvene ili ljubiËaste boje, a o njima je raspravljano ranije. Purpurne lezije Plakove i papule ove boje nalazimo u vaskularnim tumorima, kao πto su Kaposijev sarkom (pogl. 279) i angiosarkom, i pri ekstravazaciji eritrocita u koæu zbog upalnog procesa, kao u sluËaju palpabilne purpure (vidi “Purpura”). PurpuriËne papule, kliniËki i histoloπki sliËne Kaposijevom sarkomu, mogu se pojaviti na donjim ekstremitetima bolesnika s kongenitalnim ili steËenim arteriovenskim fistulama. Ovakvo stanje nazivamo pseudo-Kaposijev sarkom (akralni angiodermatitis). Angiosarkom najËeπÊe nalazimo na tjemenu i licu starijih osoba ili unutar podruËja kroniËnog limfedema, a pojavljuje se u obliku purpuriËnih papula ili plakova. U podruËju glave i vrata tumor se najËeπÊe proteæe i izvan kliniËki odreenih granica, a moæe ga pratiti i edem lica. Papule smee i crne boje obraene su u poglavlju o hiperpigmentaciji. Kutane metastaze su navedene posljednje, jer one mogu poprimiti Ëitav dijapazon boja. NajËeπÊe su to Ëvrsti, supkutani noduli boje normalne koæe, ili Ëvrsti crveni ili crvenosmei papulonoduli. Lezije limfoma koæe variraju od ruæiËastocrvene do boje πljive, dok metastatski melanom moæe biti ruæiËaste, plave ili crne boje. Koæne se metastaze mogu razviti hematogenim ili limfnim putom, a najËeπÊe nastaju kao rezultat primarnog karcinoma, u muπkaraca: pluÊa, kolona, melanoma i usne πupljine; a u æena: dojke, kolona i pluÊa. Metastatske lezije mogu biti prvi vidljivi znak karcinoma, poglavito kada su primarno sijelo pluÊa, bubreg ili jajnik. PURPURA (tabl. 54-22) Na purpuru nailazimo tamo gdje postoji ekstravazacija eritrocita u dermis, a lezije ne pobijele prilikom pritiska. Purpura se razlikuje od eritematoznih ili ljubiËastih lezija koje nastaju zbog lokalne vazodilatacije - one prilikom pritiska pobijele. Purpura (≥3 mm) i petehije (≤2 mm) se dijele u dvije veÊe grupe, palpabilne i nepalpabilne. NajËeπÊi uzroci nepalpabilnih petehija i purpure prvenstveno su koæni poremeÊaji kao πto su trauma, solarna purpura i kapilaritis. Manje poznati uzroci su steroidna purpura i vaskulitis nalik na livedo (vidi “Ulkusi”). Solarna purpura se prvenstveno via na ekstenzornoj strani podlaktice, dok su glukokortikoidna purpura (koja nastaje nakon primjene jakih, lokalnih steroida), ili endogeni ili egzogeni Cushingov sindrom, proπireniji. U oba sluËaja javlja se promjena potpornog, vezivnog tkiva koje okruæuje dermalne krvne æile. Meutim, petehije koje nastaju kao posljedica kapilaritisa, pojavljuju se primarno na donjim ekstremitetima. Pri kapilaritisu se javlja ekstravazacija eritrocita πto je posljedica perivaskularne limfocitne upale. Petehije su jarko crvene boje, veliËine 1-2 mm, a rasporeene su unutar æutosmeih makula prstenastog oblika ili oblika novËiÊa. Æutosmea boja nastaje zbog naslaga hemosiderina u dermisu. Sistemske uzroke nepalpabilne purpure moæemo podijeliti u nekoliko kategorija, a najprije Êe biti govora o onima koji nastaju zbog poremeÊaja zgruπavanja i zbog vaskularne krhkosti. U prvu grupu spadaju trombocitopenija, (pogl. 314), abnormalna funkcija trombocita kakve se susreÊu pri uremiji i poremeÊajima faktora zgruπavanja. Trombocitopenijom inducirane petehije inicijalno se pojavljuju na distalnim djelovima donjih ekstremiteta. Kapilarna krhkost dovodi do pojave nepalpabilne purpure u bolesnika sa sistemskom amiloidozom (vidi “Papulonodularne koæne bolesti”), poremeÊaja stvaranja kolagena u koje spadaju i Ehlers-Danlosov sindrom i skorbut. Osim gingivitisa, pri skorbutu se na donjim ekstremitetima pojavljuju i dlake savinute poput vadiËepa dlake okruæene hemoragijama. Vitamin C je kofaktor lizil hidroksilaze, enzima koji uËestvuje u posttranslacijskim modifikacijama prokolagena potrebnog za unakriæne formacije. Za razliku od veÊ spomenute grupe poremeÊaja, pri kojima je pojava nepalpabilne purpure bila posljedica, ili abnormalnog zgruπavanja ili krhkosti kapilara, purpure opisane u slijedeÊoj grupi bolesti povezane su sa stvaranjem tromba unutar krvnih æila. Vaæno je naglasiti da je ove trombe moguÊe prikazati u uzorcima dobivenim biopsijom koæe. Ova skupina poremeÊaja ukljuËuje diseminiranu intravaskularnu koagulaciju,

SADRZAJ KAZALO KOLOR ATLASI UVOD

264

2. DIO

OP∆E MANIFESTACIJE BOLESTI

monoklonsku krioglobulinemiju, trombotiËnu trombocitopeniËnu purpuru i reakcije na warfarin. Diseminiranu intravaskularnu koagulaciju (DIC) izaziva nekoliko razliËitih infekcija (gram-negativne, grampozitivne, virusne i rikecijske) kao i povrede tkiva i neoplazme. Zabiljeæeni su i sluËajevi jako proπirene purpure i haemoragiËnih infarkta distalnih ekstremiteta. Na sliËne lezije nailazimo i pri purpura fulminans, obliku DIC povezanom s temperaturom i hipotenzijom koji se ËeπÊe javljaju u djece nakon neke od zaraznih bolesti kao πto su variËela, πarlah ili neke od infekcija gornjih diπnih putova. Pri oba poremeÊaja mogu se u zahvaÊenim djelovima koæe pojaviti hemoragiËne bule. Monoklonsku krioglobulinemiju povezujemo s multiplim mijelomom, Waldenströmovom makroglobulinemijom, limfocitnom leukemijom i limfomima. U ovih bolesnika prvenstveno nailazimo na purpuru donjih ekstremiteta, te hemoragiËne infarkte prstiju noge i πake. Izlaganje hladnoÊi ili poveÊana viskoznost seruma dovode do egzacerbacije bolesti. Uzorci biopsije pokazuju precipitate krioglobulina unutar dermalnih krvnih æila. Na sliËne depozite nailazimo i u pluÊima, mozgu i bubreænim glomerulima. U oboljelih od trombotiËne trombocitopeniËne purpure mogu se takoer javiti hemoragiËni infarkti, kao posljedica intravaskularnih tromboza. Dodatni znaci su trombocitopeniËna purpura, poviπena temperatura i mikroangiopatska hemolitiËna anemija (vidi Pogl. 307). Primjena warfarina moæe izazvati pojavu bolnih podruËja unutar eritema, koja poprimaju purpuriËni a onda i nekrotiËni izgled uz pripadnu crnu krastu. Ovakva reakcija pojavljuje se ËeπÊe u æena i to u podruËjima s dosta supkutanog masnog tkiva - dojkama, abdomenu, bedrima, glutealnim regijama i listovima. Eritem i purpura se pojavljuju izmeu treÊeg i desetog dana lijeËenja, a najvjerojatnije nastaju kao rezultat prolaznog disbalansa razine antikoagulansa i prokoagulansa faktora ovisnih o vitaminu K. Nastavak lijeËenja neÊe dovesti do egzacerbacije postojeÊih lezija, a bolesnici s nasljeenim ili steËenim manjkom proteina C izloæeni su poveÊanom riziku kako za nastanak ove reakcije, tako i za pojavu purpure fulminans. Purpuru kao posljedicu kolesterolske embolije nalazimo na donjim ekstremitetima oboljelih od aterosklerotiËnih vaskularnih bolesti, koje mogu nastati bilo spontano, nakon raspada ateromatoznih plakova, bilo nakon primjene antikoagulacijske terapije, ili nakon nekog invazivnog vaskularnog postupka kakav je npr. arteriogram. PrateÊi nalazi su livedo

TABLICA 54-22 Uzroci purpure Prvenstveno koæni poremeÊaji A. Nepalpabilni 1. Trauma 2. Solarna purpura 3. Steroidna purpura 4. Kapilaritis 5. Vaskulitis nalik na livedo Sistemske bolesti A. Nepalpabilni 1. PoremeÊaji zgruπavanja a) Trombocitopenija (ukljuËujuÊi ITP) b) Abnormalna funkcija trombocita c) Defekti faktora koagulacije 2. Krhkost krvnih æila a) Amiloidoza b) Ehlers-Danlosov sindrom c) Skorbut 3. Trombi a) Diseminirana intravaskularna koagulacija b) Monoklonska krioglobulinemija c) Trombocitna trombocitopeniËna purpura d) Reakcija na warfarin 4. Embolija a) Kolesterol b) MasnoÊa 5. MoguÊi imuno kompleksi a) Gardner-Diamondov sindrom (autoeritrocitna senzibilizacija) b) Waldenströmova hipergamaglobulinemijska purpura B. Palpabilni 1. Vaskulitis a) LeukocitoklastiËni vaskulitis b) Polyarteritis nodosa 2. Embolija a) Akutna meningokokcemija b) Diseminirana gonokokna infekcija c) Pjegava groznica Stijenjaka d) Ecthyma gangraenosum

reticularis, gangrena, cijanoza, supkutani noduli i ishemijske ulceracije. Za prikaz kolesterolskih raspuklina unutar krvnih æila Ëesto treba napraviti viπe rezova biopsijskog uzorka. ZnaËajan znak masne embolije su i petehije koje se prvenstveno pojavljuju na gornjim dijelovima tijela, 2 do 3 dana nakon veÊih ozljeda. U biopsijskom uzorku petehija moæe se, pomoÊu specijalnih fiksativa, prikazati embolija. Na tumorske embolije ili trombe nailazimo u bolesnika s atrijskim miksomima i marantiËnim endokarditisom. Pri Gardner-Diamondovom sindromu (autoeritrocitna osjetljivost), u æena nailazimo na velike ekhimoze smjeπtene unutar bolnih, toplih eritema. Ovaj sindrom nastaje obiËno nakon neke veÊe traume. U veÊine bolesnica lezije moæe izazvati intradermalno injiciranje autolognih eritrocita ili fosfatidil serin nastao iz eritrocitnih membrana; meutim, neke se reakcije pojavljuju na podlaktici na mjestima injiciranja, ali ne i u podruËju lea. Zbog ovakvih reakcija neki istraæivaËi navode da je Gardner-Diamondov sindrom zapravo koæna manifestacija jakog emecionalnog stresa. Waldenströmova hipergamaglobulinemijska purpura je kroniËna bolest s karakteristiËnim petehijama na donjim ekstremitetima. Javljaju se cirkulirajuÊi kompleksi IgG-anti-IgG molekula, a egzacerbacija se dovodi u vezu s duæim stajanjem ili hodanjem. Palpabilnu purpuru nadalje dijelimo na vaskularnu i emboliËnu. Iz skupine vaskularnih poremeÊaja, leukocitoklastiËni vaskulitis (LCV), poznat i kao alergijski vaskulitis, najËeπÊe je povezan s palpabilnom purpurom (pogl. 291). Henoch-Schönleinova purpura je podtip akutne LCV koji susreÊemo prvenstveno u djece i adolescenata nakon infekcija gornjih diπnih putova. VeÊina lezija nalazi se na donjim ekstremitetima i bedrima. Sistemske manifestacije obuhvaÊaju poviπenu temperaturu, artralgije (prvenstveno koljena i laktova), abdominalne bolove, gastrointestinalno krvarenje i nefritis. Direktna imunofluorescencija otkriva depozite IgA u stijenkama dermalnih krvnih æila. Pri polyarteritis nodosa, specifiËne kutane lezije nastaju zbog arterijskog vaskulitisa, a ne zbog vaskulitisa postkapilarnih venula kao u sluËaju LCV. Arteritis izaziva ishemiju koæe πto objaπnjava nepravilne obrise purpure (vidi ispod). Palpabilnu purpuru moæe izazvati nekoliko razliËitih tipova infekcijskih embolija. Ove emboliËne lezije su obiËno nepravilnih obrisa za razliku od lezija leukocitoklastiËnog vaskulitisa koje su pravilno kruæne. Nepravilni obris ukazuje na infarkt koæe, a veliËina odgovara povrπini koæe koju je krvlju opskrbljivala baπ ta arterija ili arteriola. Palpabilna purpura pri LCV-u kruænog (cirkularnog) je oblika jer eritrociti, zbog upale, ravnomjerno difundiraju van iz postkapilarnih venula. Infekcijske embolije izazivaju najËeπÊe gram-negativni koki (meningokok, gonokok), gram-negativni πtapiÊi (Enterobacteriaceae) i gram-pozitivni koki (stafilokok). Dodatni uzroËnici su Rickettsia, a u imunokompromitiranih bolesnika, Candida i Aspergillus. Pri akutnoj meningokokcemiji emboliËne lezije nalazimo prvenstveno na trupu, donjim ekstremitetima i mjestima pritiska, a u njima se obiËno pojavi metalnosiva boja. VeliËina varira od 1 mm do nekoliko cm, a organizmi iz lezija mogu se uzgojiti u kulturi. Pridruæeni nalazi obuhvaÊaju postojeÊu infekciju gornjeg respiracijskog trakta, poviπenu temperaturu, meningitis, diseminiranu intravaskularnu koagulaciju, i, u nekih bolesnika manjak terminalnih komponenti komplementa. U sluËaju diseminirane gonokokne infekcije (artritiËko-dermatitiËki sindrom) nad zglobovima distalnih ekstremiteta nailazimo na malobrojne papule i vezikopustule s purpurom ili hemoragiËnom nekrozom u sredini. Dodatni simptomi obuhvaÊaju artralgije, tendosinovitis i vruÊicu. Za postavljanje dijagnoze koristi se Gramovo bojanje ovih lezija. Pjegava groznica Stijenjaka je bolest koju prenose krpelji, a izaziva je Rickettsia rickettsii. PoËinje viπednevnom groznicom i zimicom, jakom glavoboljom i fotofobijom, a tek se onda pojavljuje koæna erupcija. PoËetne lezije Ëine eritematozne makule i papule na ruËnim zglobovima i gleænjevima, dlanovima i tabanima. S vremenom se lezije πire centripetalno i postaju purpurne boje. Lezije ecthyma gangraenosum najprije se javljaju u obliku edematoznih, eritematoznih papula i plakova, a nakon toga se razvije srediπnja purpura i nekroza. U ovim lezijama dolazi povremeno do stvaranja bula, a Ëesto se pojavljuju u predjelu pojasa. Organizam koji obiËno povezujemo s gangrenoznom ektimom je Pseudomonas aeruginosa, ali i drugi organizmi, naprimjer gram-negativni πtapiÊi tipa Klebsiella, E. coli i Serratia mogu uzrokovati sliËne lezije. U imunokompromitiranih domaÊina, lista potencijalnih patogena se proπiruje i ukljuËuje Candidu i Aspergillus. ULKUSI (tabl. 54-23) Prilikom pristupa bolesnicima s koænim ulkusima, etiologija se razdvaja u dvije glavne grupe: (1.) primarno koæne poremeÊaje i (2.) osnovne sistemske bolesti. U grupi primarno koænih poremeÊaja razlikujemo tri skupine: vaskularne, vezane uz tumor i infekcijske. Najprije Êemo raspravljati o perifernoj vaskularnoj skupini, jer njoj pripada najËeπÊi uzrok pojave ulkusa na donjim ekstremitetima u odraslih, venska hipertenzija. HipostaziËni ulkusi su bezbolni i sadræe

SADRZAJ KAZALO KOLOR ATLASI UVOD

54. KOÆNA O»ITOVANJA UNUTARNJIH BOLESTI

odgovarajuÊe granulacijsko tkivo. ObiËno se nalaze na medijalnom maleolu uz prisutne varikozitete, hipostaziËni dermatitis, edem i hemosiderinske depozite (æutosmea diskoloracija koæe). Nasuprot ovome, ulkusi donjih ekstremiteta nastali zbog obliteracijske arterioskleroze Ëesto su bolni i povezani s hladnom, atrofiËnom koæom bez dlaka i distrofiËnim noktima - πto je sve posljedica smanjenog protoka krvi. Bolesnici su veÊinom muπkarci u kojih je obiËno prisutna evidentna ateroskleroza velikih i srednjih arterija. Thromboangiitis obliterans (Bürgerova bolest) i Mönckebergova arterioskleroza su dvije manje poznate arterijske bolesti koje mogu dovesti do ulceracija na distalnim djelovima gornjih i donjih ekstremiteta. Ovo potonje nalazimo u bolesnika s primarnim ili sekundarnim hiperparatireoidizmom, a kalcifikacija tunike medije zahvaÊenih miπiÊnih arterija radiografski se uoËava kao difuzna kalcifikacija debla krvnih æila. Büergerova bolest se javlja prvenstveno u mlaih muπkaraca (u dobi od 25 do 40 godina) koji jesu ili su bili puπaËi. Vaskulitis nalik na livedo (atrophie blanche) je kombinacija vaskulopatije i intravaskularne tromboze. Purpurne lezije i livedo reticularis nalaze se zajedno s bolnim ulceracijama donjih ekstremiteta. Ovi ulkusi obiËno sporo zarastaju, a kada se to dogodi ostavljaju nepravilne bijele oæiljke. SluËajevi su veÊinom idiopatskog podrijetla, a eventualne skrivene osnovne bolesti ukljuËuju sistemski lupus erythematodes, antifofosfolipidni sindrom, sklerodermiju, krioglobulinemiju i kriofibrinogenemiju. Osobe s antifosfolipidnim sindromom imaju antikardiolipinska antitijela, bioloπke laæno pozitivne testove na sifilis i produæeno aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme; potonje je nastalo zbog cirkulirajuÊeg lupusnog antikoagulansa. Ova antifosfolipidna antitijela standarno se nalaze u oboljelih od sistemskog lupusa erythematodes, ali su u svezi i s drugim bolestima vezivnog tkiva. Osobe s antifosfolipidnim sindromom, osim lezija vaskulitisa nalik na livedo, pate i od rekurentne venske i arterijske tromboze (ukljuËujuÊi cerebrovaskularne incidente), spontanih pobaËaja i trombocitopenije. Nekoliko se tipova karcinoma moæe manifestirati u obliku koænih ulkusa, naprimjer bazocelularni karcinom, planocelularni karcinom, i, rjee, melanom. Kada se na donjim ekstremitetima pojavi ulkus koji unatoË pravilnom lijeËenju ne zaraπÊuje, treba obvezatno napraviti biopsiju i eventualno iskljuËiti karcinom, prvenstveno planocelularni. Isto vaæi i za ulkuse koje se pojave unutar oæiljaka. Bakterijske i virusne infekcije takoer vode ka koænim ulceracijama, a najËeπÊe se izolira Streptococcus. Izraz ektima (ecthyma) se koristi pri opisu Ëesto proπirenih ulceroznih lezija koje izazove ova bakterija. Ektima je primarno koæni poremeÊaj i ne treba ga zamjeniti s gangrenoznom ektimom, koja nastaje kao posljedica embolije zbog krvnih poremeÊaja (vidi “Purpura”). U sluËaju Meleneyeva ulkusa, ulceracija nastaje postupno na mjestu traume ili kirurπkog zahvata i progresivno se πiri. KliniËka slika nalikuje na pyoderma gangraenosum, ali je u ovom sluËaju posljedica sinergistiËne infekcije koju obiËno uzrokuju anaerobni streptokoki. U jednog dijela bolesnika s koænim ulkusima koji nastaju kao posljedica neke skrivene sistemske bolesti, donji ekstremiteti su primarno sijelo lezija. U mladih osoba pojava ishemijskih koænih ulkusa na nozi

TABLICA 54-23 Uzroci koænih ulkusa Primarno koæni poremeÊaji A. Periferne vaskularne bolesti 1. Venske 2. Arterijske B. Vaskulitis nalik na livedo C. Planocelularni karcinom, npr. u oæiljcima D. Infekcije, npr. ektima Sistemske bolesti A. Noge 1. LeukocitoklastiËni vaskulitis 2. Hemoglobinopatije 3. Krioglobulinemija 4. Kolesterolska embolija 5. Lipoidna nekrobioza B. ©ake i stopala 1. Raynaudov fenomen C. Generalizirani 1. Pyoderma gangraenosum D. SluzniËni 1. Behçet sindrom 2. Erythema multiforme 3. Primarni poremeÊaj s mjehurima

265

ukazuje na moguÊnost postojanja hemoglobinopatije ili hereditarne sferocitoze. Smatra se da je za pojavu ovih ulceracija odgovorna intravaskularna tromboza, isto kao i za ulkuse koje nalazimo u oboljelih od monoklonske krioglobulinemije. (vidi “Purpura”). Primarni i sekundarni oblici LCV, kao i kolesterolska embolija, mogu takoer prouzroËiti pojavu koænih ulceracija, opet prvenstveno na donjim ekstremitetima (vidi “Purpura”). Npr. u osoba koje boluju od reumatoidnog artritisa, ulkusi na donjim ekstremitetima najËeπÊe su posljedica vaskulitisa. Osim toga, æuti atrofiËni plakovi lipoidne nekrobioze, mogu u sredini egzulcerirati tvoreÊi ulceraciju (vidi “Papulonodularne koæne lezije”). Vazospazmi koji se javljaju pri Raynaudovu fenomenu mogu prouzroËiti pojavu ulceracija na πakama i stopalima oboljelih. Raynaudov fenomen inaËe je trodijelna reakcija sastavljena od bljedila, cijanoze i hiperemije, koji se javljaju pri hladnoÊi ili emotivnom stresu. Na vazospazme nailazimo i u osoba koje primaju sistemski noradrenalin (noradrenalin), vazopresin, ergot i bleomicin. Ako su uz Raynaudov fenomen prisutne ulceracije vrπkova prstiju, treba izvrπiti paæljive pretrage u cilju traæenja periungvalne telangiegtazije i u one na zaslonu nokta finih znakova sklerodermije. Raynaudov fenomen nalazimo i u bolesnika od dermatomiozitisa, sistemskog lupusa erythematodes, krioglobulinemije, sindroma vratnog rebra i skalenusnog antikusnog sindroma, pri bolesti pneumatskog ËekiÊa, te pri profesionalnoj akroosteolizi (u svezi s proizvodnjom polivinilnog klorida). Rubovi ulkusa pri gangrenoznoj piodermi imaju karakteristiËan plavkast, izrovan izgled, s perifernim eritematoznim haloom. Ulkusi se najprije pojavljuju u obliku pustula koje se dosta brzo proπire i do veliËine od 20 cm. Na ovaj tip lezija nailazimo najËeπÊe na donjim ekstremitetima, ali se one mogu pojaviti i na bilo kojem drugom dijelu tijela ukljuËujuÊi i mjesta neke traume. Procjenjuje se da je 30-50% sluËajeva idiopatsko, a najËeπÊi je pridruæeni poremeÊaj ulcerozni kolitis i Crohnova bolest. Rjea kombinacija je veza s kroniËnim aktivnim hepatitisom, seropozitivnim reumatoidnim artritisom, akutnom i kroniËnom granulocitnom leukemijom, policitemijom verom i mijelomom. U ovih pacijenata, Ëak i u sluËaju idiopatske bolesti, Ëesto nailazimo na prateËu koænu anergiju i benignu monoklonsku gamopatiju. Kako je histologija gangrenozne pioderme nespecifiËna, kliniËki se dijagnoza moæe postaviti iskljuËivanjem rijetkih uzroËnika sliËnih ulceracija kao pri nekrotizirajuÊem vaskulitisu, Meleneyevu ulkusu (vidi ranije), dimorfnim gljivama, koænoj amebijazi, ujedu pauka i fakticijskim (arteficijelnim) sluËajevima. Pri mijeloproliferacijskim poremeÊajima, ulkusi su obiËno viπe povrπinskog karaktera s pustulobuloznim rubovima, te predstavljaju jednu sponu izmeu klasiËne gangrenozne pioderme i akutne febrilne neutrofilne dermatoze (Sweetov sindrom). Da bi se postavila kliniËka dijagnoza Behçetove bolesti (pogl. 290) moraju biti prisutne rekurentne ulceracije usne πupljine (najmanje tri puta u vremenu od 12 mjeseci), i barem dva od Ëetiri sljedeÊa uvjeta: (1.) rekurentne ulceracije na genitalijama, prvenstveno na vulvi i skrotumu, (2.) oËne lezije, bilo uveitis ili retinalni vaskulitis, (3.) koæne lezije, i (4.) pozitivan test na brojne alergene (pathergy = polivalentna alergija; ili abnormalna reakcija na alergen bilo subnormalna ili prtjerano jaka). Ulkusi koji se pojavljuju u usnoj πupljini obiËno su bolni, oπtro definirani s eritematoznim obrubom, a oni na genitalijama su obiËno dublji i pri zaraπÊivanju ostavljaju oæiljke. Nodozni eritem, “pseudofolikulitis”, papulopustulozne lezije ili akneiformni noduli u postadolescenata koji ne uzimaju glukokortikoide, obuhvaÊaju entitete zaglavlja o koænim lezijama. Polivalentni alergijski test, koji po definiciji predstavlja izazivanje koænih lezija traumom, vrπi se injiciranjem sterilne fizioloπke otopine u dermis. Dijagnoza Behçetove bolesti moæe se postaviti tek nakon πto su iskljuËeni svi sljedeÊi poremeÊaji: rekurentni multiformni eritem (vidi”Vezikule/Bule”), herpes simpleks, upalna bolest crijeva, sistemski lupus erythematodes i primarni poremeÊaji s mjehurima. POVI©ENA TJELESNA TEMPERATURA I OSIP U pacijenata s poviπenom tjelesnom temperaturom i osipom najvaænije je razluËiti upalne od infekcijskih bolesti. U bolniËkim uvjetima najËeπÊe bolesnik ima alergijski osip na lijekove, i poviπenu tjelesnu temperaturu zbog osnovne infekcije. Ipak, mora se naglasiti da reakcija na lijek moæe izazvati i pojavu osipa i vruËicu (“vruËica izazvana lijekom”). Upalni procesi koji su obiËno povezani s vruÊicom ukljuËuju pustuloznu psorijazu, eritrodermiju i Sweetov sindrom. Zarazne bolesti koje izazivaju osip i vruÊicu su primjerice Lyme bolest, sekundarni sifilis, virusni i bakterijski egzantemi (vidi “Egzantemi”). Na kraju joπ je vaæno ustvrditi predstavljaju li ili ne koæne lezije septiËke embolije (vidi “Purpura”). Ovakve lezije obiËno prati ishemija u obliku purpure, nekroze ili prijeteÊe nekroze (metalnosiva boja). U pacijenta s trombocitopenijom, nailazimo na lezije tipa purpure pri upalnim reakcijama kao πto su morbiliformi osipi na lijek ili infekcijske lezije.

SADRZAJ KAZALO KOLOR ATLASI UVOD

266

2. DIO

OP∆E MANIFESTACIJE BOLESTI

LITERATURA BORK K: Cutaneous Side Effects of Drugs. Philadelphia, Saunders, 1988 BRAVERMAN IM: Skin Signs of Systemic Disease. 2. izd. Philadelphia, Saunders, 1981 CALLEN JP: Dermatology Clinics, vol 8, no 2: Skin Signs of Internal Disease II: Philadelphia, Saunders, 1990 ______ , JORIZZO JL: Dermatology Clinics, vol 7, no 3: Skin Signs of Internal Disease. Philadelphia, Saunders, 1990 DEVITA VT JR i sur. (ur.): Cancer-Principles and Practice of Oncology, 3. izd. Philadelphia, Lippincott, 1989 JORRIZZO JL: Dermatology Clinics, vol 3, no 1: Urticaria. Philadelphia, Saunders, 1985 LEVER WF, SCHAUMBURG-LEVER G: Histopathology of the Skin. 7. izd. Philadelphia, Lippincott, 1990 ROOK A i sur, (ur.): Textbook of Dermatology. 5. izd.. Oxford, Blackwell Scientific, 1991

55. FOTOOSJETLJIVOST I OSTALE REAKCIJE NA SVJETLOST DAVID R. BICKERS Vladimir »ajkovac SUN»ANO ZRA»ENJE SunËana svjetlost najvidljiviji je oËit izvor ugode u okoliπu, a u prirodi je Ëovjeka da voli svjetlost. Ova prirodna sklonost suncu ima blagotvoran uËinak zbog topline i sinteze vitamina D, ali moæe izazvati i patoloπke posljedice. Dosad je, osim uËinka na koæu, poznat mali broj posljedica izlaganja suncu, ali samo izlaganje koæe moæe izazvati imunosupresivne odgovore koji mogu imati udjela u patogenezi nemelanomskog raka koæe. Energijski spektar sunËanih zraka obuhvaÊa ulltrakratko ionizirajuÊe zraËenje (valnih duæina od 10-2 µm) do dugih radiovalova malih energija fotona (valnih duæina 107 µm). Emisijski se spektar dakle sastoji od valnih duæina u intervalima od devet redova veliËine, ali je spektar koji stiæe do povrπine zemlje znatno uæi i ograniËen je na komponente ultraljubiËaste, vidljive svjetlosti, i dijelove infracrvenog spektra. Prekid na dijelu kraÊih valnih duæina ultraljubiËastog zraËenja nastaje na otprilike 290 nm jer se stratosferni ozon sastoji od ionizirajuÊeg zraËenja valnih duæina manjih od 100 nm, a sam ozon apsorbira sunËanu energiju u intervalu valne duæine od 120-310 nm. Drugim rijeËima, upravo stratosferski ozon sprjeËava da do povrπine zemlje stignu kraÊi valovi, s veÊom energijom, dakle potencijalno πtetniji dijelovi sunËanog zraËenja. I zaista, upravo je zbog toga potrebno saËuvati ozonski omotaË od klorofluorougljika koji se ispuπta u atmosferu, pa je internacionalnim dogovorom smanjena proizvodnja ovih kemijskih spojeva. Mjerenja sunËanog zraËenja pokazuju da postoje i dvadesetorostruke regionalne razlike u koliËini energije pri valnoj duæini od 300 nm koja stiæe na povrπinu zemlje. Ove razlike djelomiËno nastaju zbog utjecaja godiπnjih doba, puta koji sunËana svjetlost proe kroz ozon i zrak, nadmorske visine (4% poveÊanja za svakih 300 m visine), zemljopisne πirine (poveÊanje intenziteta sa smanjenjem πirine) te zbog debljine pokrova napravljenog od oblaka, magle i zagaenja. Glavne su komponente fotobioloπkog akcijskog spektra su ultraljubiËaste zrake i vidljiva svjetlost valnih duæina izmeu 290 i 700 nm. Osim toga, premda valne duæine iznad 700 nm koje se nalaze u infracrvenom dijelu izazivaju osjeÊaj topline, zagrijavanje koæe moæe pojaËati odgovor na ultraljubiËasti i vidljiv dio spektra. UltraljubiËasti (UV) spektar podijeljen je na tri osnovna dijela: C, B i A. ObuhvaÊene su valne duæine u intervalu od 10 nm do 400 nm. UVC je onaj dio UV-spektra izmeu 10 nm i 290 nm i ne doseæe do zemlje jer se potpuno apsorbira u stratosfernom ozonu. Ove valne duæine ne izazivaju, zato, fotosenzitivnost, osim u profesionalnim uvjetima, kad se uporabljuju umjetni izvori ovih energija, npr. germicidni uËinci. UV-B se sastoji od valnih duæina izmeu 290 nm i 320 nm. Ovaj dio fotobioloπki aktivnog spektra najuËinkovitiji je pri stvaranju crvenila ili eritema na ljudskoj koæi, pa ga ponekad nazivaju i “spektrom opeklina od sunca”. UV-A obuhvaÊa valne duæine od 320 nm do 400 nm i pribliæno je tisuÊu puta slabija u izazivanju hiperemije koæe od UV-B-a. Vidljivi dio spektra Ëine valne duæine od 400-700 nm, πto predstavlja poznatu bijelu svjetlost koja se nakon prolaza kroz prizmu lomi na svoje sastavne dijelove, a to su razne boje svjetla, ukljuËujuÊi ljubiËastu, indigo, plavu, zelenu, æutu, naranËastu i crvenu. Energija koju posjeduju fotoni vidljivog dijela spektra opÊenito uzevπi, nije, bez prisutnosti fotosenzibilizirajuÊih agenasa, dostatna da bi mogla izazvati oπteÊenje ljudske koæe. Energijske razine fotona imaju kritiËan prag fotoosjetljivosti jer proces apsorpcije traæi da se tu nae upravo toliko energije. Apsorpcija je fotona, naime, dogaaj po naËelu “sve ili niπta”, i kad ga apsorbiraju foton prestaje postojati. Apsorpcija energije kritiËan je trenutak u razvoju fotoosjetljivosti. Prema tome, apsorpcijski spektar molekule definiramo kao interval valnih duæina koje ona apsorbira, a pod aktivnim spektrom za neki uËinak izazvan upadnim zraËenjem podrazumijevamo interval valnih duæina koji izaziva odgovor. Fotosenzitivnost se javlja u onom trenutku kad neki kemijski spoj koji je prisutan u koæi, a apsorbira fotone, (kromoforni) apsorbira upadnu energiju, ekscitira se te apsorbiranu energiju preda kisiku ili razliËitim ostalim strukturama. Apsorbirana energija dalje se raznosi na razliËite naËine, npr. kao toplina, fluorescencija ili fosforescencija. Vaæno je naglasiti da se apsorpcijski i aktivni spektar ne moraju poklapati, ali u jednom dijelu, da bi uopÊe doπlo do pojave fotosenzibilizacije, mora svakako postojati preklapanje. GRA–A I FUNKCIJA KOÆE Koæa je dostupna sluËajnom sunËanom ozraËenju, a po grai je heterogena, πto omoguÊava apsorpciju nekih valnih duæina, a prolaz drugih. Ljudska je koæa zapravo sliËna sendviËu

SADRZAJ KAZALO KOLOR ATLASI UVOD

267

55. FOTOOSJETLJIVOST I OSTALE REAKCIJE NA SVJETLOST

koji se sastoji od dvaju izdvojenih dijelova, epidermisa i dermisa, izmeu kojih je bazalna membrana. Vanjski sloj epidermisa sastoji se od slojevitog ploËastog epitela u kojem su sadræani povrπinski stratum corneum (kompaktna membrana bogata proteinima i lipidima), stratum granulosum, stratum Malphigii i sloj bazalnih stanica. Sloj bazalnih stanica Ëini heterogenu populaciju stanica, od kojih neke u procesu terminalne diferencijacije migriraju prema gore. Na ovaj naËin dolazi do ekspresije gena keratina i stvaranja stratum corneum. U epidermalne stanice spadaju i keratinociti, melanociti, one stanice koje su migrirale, a meu koje se ubrajaju i imunoloπki aktivne Langerhansove stanice, limfociti, polimorfonuklearni leukociti, monociti i makrofagi. Epidermis je jedna od vaænijih komponenti imunoloπkog sustava. Grane osjetilnih æivaca dopiru i u ovaj odjeljak. Drugi je veliki sastavni dio koæe dermis; premda relativno velike povrπine, sadræi mali broj stanica, kao πto su fibroblasti, endotelne stanice unutar dermalnih krvnih æila i mastociti. Tu se nalaze i tkivni makrofagi i rijetko rasporeene upalne stanice. Sve ove stanice postoje unutar jedne ekstracelularne matrice kolagena, elastina i glikozaminoglikana. Za razliku od epidermisa, dermis je bogato vaskulariziran, πto mu osigurava znaËajnu ulogu pri regulaciji temperature. UV-ZRA»ENJE (UVR) I KOÆA U epidermisu i dermisu nalazi se nekoliko kromofora koji su sposobni reagirati s upadnom sunËanom energijom. U ove interakcije spadaju refleksija, lom, apsorpcija i transmisija. Stratum corneum predstavlja glavnu prepreku transmisiji UV-B-a, a manje od 10% valnih duæina upadne svjetlosti iz ovog podruËja prolazi do bazalne membrane. Pribliæno 3% zraËenja ispod 300 nm, 20% zraËenja ispod 360 nm i 33% vidljive svjetlosti kratkih valnih duæina stiæe do sloja bazalnih stanica koæe koja nije pocrnjela. Proteini i nukleinske kiseline intenzivno apsorbiraju u podruËju kratkih UV-B-a. Za razliku od ovoga, UV-A prodire uËinkovito u epidermis i stiæe do dermisa u kojem vjerojatno izaziva promjene strukturnih i matriËnih proteina koji doprinose ostarjelom izgledu koæe kroniËno izloæene suncu, osobito kad se radi o osobama svijetle puti. Jedna je od posljedica UV-B apsorpcije na DNK i proizvodnja pirimidina, posebice timinskih dimera. Ove strukturne promjene mogu se popraviti mehanizmima koji se sastoje najprije iz prepoznavanja, ekscizije i ponovnog uspostavljanja normalnog slijeda baza. UËinkovit popravak ovih strukturnih aberacija ima bitno znaËenje jer pojedinci s defektnim popravkom DNK-e spadaju u skupinu visikog rizika za razvoj koænog raka. Npr. u osoba koje boluju od xeroderma pigmentosum, autosomno recesivnog poremeÊaja, popravak je pirimidinskih dimera izazvanih UV-om smanjen u razliËitim postocima, a mogu se razviti i kserotiËna pojava fotostarenja, i karcinomi bazalnihi i ploËastih (skvamoznih) stanica te melanom veÊ u prva dva desetljeÊa æivota. Optika koæe i kromofori Kromofori su endogeni ili egzogeni kemijski spojevi koji mogu apsorbirati fizikalnu energiju. Endogeni kromofori koæe javljaju se u dvama oblicima, to su: (1.) kemijski spojevi prisutni u normalnim uvjetima, ukljuËujuÊi i nukleinske kiseline, proteine, lipide te derivate kolesterola kakvi su prekursori vitamina D; i (2.) spojevi kao πto su npr. porfirini, koji se sintetiziraju bilo gdje drugdje u tijelu, a cirkuliraju krvotokom i difundiraju u koæu u kojoj onda mogu apsorbirati upadnu svjetlost i izazvati fotosenzitivne koæne reakcije. U normalnim uvjetima porfirin se u koæi nalazi samo u tragovima, ali u sluËaju porfirije u krvotok se ispuπtaju poveÊane koliËine porfirina koji se prenosi i u koæu, gdje apsorbira upadne energijske fotone, i to one iz Soretova intervala, koji se nalazi u podruËju 400 nm (kratkovalna vidljiva svjetlost), i, u manjem postotku, one iz crvenog dijela vidljivog spektra (580-600 nm). Ovo dovodi do strukturnog oπteÊenja koæe koje se moæe oËitovati eritemom, edemom, urtikarijom ili stvaranjem mjehura (vidi pogl. 346). Akutni uËinci izlaganja suncu Neposredne koæne posljedice izlaganja suncu ukljuËuju opekline i sintezu vitamina D. OPEKLINE Ovo uobiËajeno oπteÊenje ljudske koæe nastaje zbog izlaganja UV-zraËenju. OpÊenito, sposobnost nekog pojedinca da podnosi sunËano zraËenje obrnuto je proporcionalna pigmentaciji melaninom. Melanin je kompleksan polimer tirozina koji predstavlja uËinkovit filtar neutralne gustoÊe, sa πirokim apsorpcijskim spektrom u podruËju UV-sunËanog spektra zraËenja. Melanin sintetiziraju specijalizirane dendritiËne stanice koje nazivamo melanocitima, a zatim se on odlaæe u melanosome koje se dendritiËnim procesima prebacuju u keratinocite, odakle osiguravaju fotozaπtitu. Jedan jedini melanocit moæe proizvesti dovoljno pigmenta kojim se moæe opskrbiti otprilike 36 keratinocita, a ova se skupina stanica tad zove i epidermalno-melaninska jedinica. Otpornost na izlaganje suncu funkcija je uËinkovitosti epidermalno-melaninske jedinice i obiËno se moæe procijeniti ako se pojedinoj osobi postave dva pitanja: (1.) “Imate li opekline nakon izlaganja sunËanu zraËenju?”; i (2.) “Pocrnite li nakon izlaganja suncu”? Prema odgovorima na ova pitanja obiËno je moguÊe populaciju podijeliti

u πest koænih skupina koje se kreÊu od tipa I. (uvijek izgore, nikad ne pocrne), do tipa VI. (nikad ne izgore, uvijek pocrne) (vidi Tablicu 55-1). OpÊenito gledajuÊi, postoje dvije teorije o patogenezi nastanka sunËanih opeklina. Prvo, razmak vremena potreban izmeu izlaganja suncu i pojave vidljivog crvenila (obiËno od 4 do 12 sati) ukazuje na jednu epidermijsku kromoforu koja je odgovorna za odgoeno stvaranje i/ili oslobaanje vazoaktivnih medijatora koji difundiraju u dermisnu vaskulaturu i izazivaju vazodilataciju. Drugo, postoji moguÊnost da endotelne stanice iz vaskulature apsorbiraju male koliËine upadnog UVB-zraËenja (10% ili manje) koje prodire u dermis, πto onda direktno izaziva vazodilataciju. Krajnje pitanje ostaje nerijeπeno. Aktivni spektar eritema od sunËanih opeklina ukljuËuje UV-B i UVA podruËje. Pri pobuivanju odgovora fotoni su u kratkovalnom UV-B podruËju barem tisuÊu puta uËinkovitiji od fotona iz dugovalnog UV-B i UV-A podruËja. Meutim, UV-A moæe sudjelovati u stvaranju eritema izazvanog sunËanim opeklinama u podne jer je tad prisutno puno viπe UV-A od UV-B-a. Mehanizam je ovog oπteÊenja slabo definiran, ali je poznato da je aktivan spektar za UV-B-eritem, nakon πto se naprave korekcije za dio upadne energije koji apsorbira stratum corneum, vrlo sliËan apsorpcijskom spektru DNK. OπteÊenja keratinocita (tzv. stanice sunËanih opeklina) histoloπki su vidljiva veÊ jedan sat nakon ekspozicije, a maksimalna su unutar intervala od 24 sata. UV-A proizvodi manje suncem opeËenih stanica od UV-B-a. Mastociti nakon izlaganja UV-A i UV-B-u mogu osloboditi upalne medijatore. Npr. eritemske doze, ili UV-A ili UV-B, izazivaju porast razine histamina u usisnim mjehurima ljudske koæe πto se u roku od 24 sata vraÊa na normalu (prije uspostavljanja vidljivih eritema). Unutar 24 sata poveÊa se razina prostaglandina E (PGE ) za pribliæno 150% s obzirom na kontrolnu 2 razinu, a zatim 2opet pada. BuduÊi da intradermalna primjena prostaglandina izaziva bol i crvenilo, njihova prisutnost u sukcijskim mjehurima nakon izlaganja UV-B-u ukazuje na neku odreenu ulogu pri nastanku UV-B-eritema. Pretpostavka je da postoji neko, sa starosti povezano, opadanje koliËine upalnih medijatora koji se mogu otkriti u ljudskoj koæi nakon UV-B-ozraËenja. Rezultat je UV-A-eritema mali broj epidermalnih ispeËenih stanica, ali je zato endotelno vaskularno oπteÊenje veÊe nego pri UV-B-u. Osim toga, primijeÊene su poviπene razine arahidonske kiseline i prostanglandina D , E i I koje doseæu 2 2 maksimum unutar intervala od 5 do 9 sati, a zatim2se povuku prije nego πto crvenilo dosegne maksimum. Premda je dokazano poviπenje prostaglandina, kako pri UV-B, tako i pri UV-A-ozraËenoj koæi, primjena nesteroidnih protuupalnih lijekova radi smanjenja eritema djelotvornija je pri eritemu izazvanom UV-B-om nego UV-A-om. FOTOKEMIJSKI PROCES STVARANJA VITAMINA D Izlaganje koæe UV-B zrakama izaziva fotolizu epidermalnog provitamina D (7-dehidrokolesterol) u provitamin D . Nastali spoj doæivljuje tad 3 3 izomerizaciju ovisnu o tempetaturi te se stvara stabilan hormon — vitamin D . Ovaj spoj difundira zatim u dermalnu vaskulaturu i cirkulira do jetre 3 i bubrega, gdje se dalje pretvara u funkcijski hormon 1,25-dihidroksi vitamin D [1,25 (OH) D ] (vidi i pogl. 356). Starenjem ljudska koæa 3 2 3 znaËajno gubi sposobnost proizvodnje vitamina D . Ova pojava, zajedno 3 s naπiroko preporuËivanom uporabom filtara za sunce koji filtriraju UVB, izaziva zabrinutost da bi u starijih osoba deficijencija vitamina D mogla postati znaËajnim kliniËkim problemom. Istraæivanja su pokazala da uporaba filtara za sunce zaista moæe sprijeËiti proizvodnju vitamina D u ljudskoj koæi. 3 KroniËni uËinci izlaganja sunËanom zraËenju: nemaligni KliniËka obiljeæja fotooπteÊene koæe zbog izlaganja suncu obuhvaÊaju stvaranje bora, mrlja, telangiektazija te ogrubio, nepravilan izgled koæe (“mornarska koæa”). Nije joπ jasno predstavljaju li ove promjene, koje mnogi joπ nazivaju i fotostarenjem ili dermatoheliozom, ubrzano kronoloπko starenje ili izdvojen i osebujan proces. U epidermisu kroniËno izloæenom suncu nailazimo u sloju bazalnih stanica na zadebljanje (akantozu) i morfoloπku heterogenost. U nekim se keratinocitima moæe naiÊi na poveÊan, ali nepravilan sadræaj melanosoma, πto ukazuje na produæeno ostajanje stanica u sloju bazalnih

TABLICA 55-1 Tipovi koæe i osjetljivost na sunce Tip

Opis

I II III IV V VI

Uvijek izgori, nikad ne pocrni Uvijek izgori, ponekad pocrni Ponekad izgori, ponekad pocrni Ponekad izgori, uvijek pocrni Nikad ne izgori, ponekad pocrni Nikad ne izgori, uvijek pocrni

SADRZAJ KAZALO KOLOR ATLASI UVOD

268

2. DIO

OP∆E MANIFESTACIJE BOLESTI

stanica. Ove strukturne promjene djelomiËno objaπnjavaju smeæuran sastav i mrljastu diskoloraciju koæe oπteÊene suncem. KroniËna oπteÊenja izazvana suncem javljaju se uglavnom u dermisu, a manifestiraju se kao masivno poveÊanje zadebljanih neravnomjernih masa zamrπenih elastiËnih vlakana koja sadræe nekarakteristiËno tkivo poveÊane elektronske gustoÊe. Kolagena su vlakna takoer nenormalno nagomilana u dubljim slojevima dermisa. Fibroblasta ima u poveÊanim koliËinama i pokazuju morfoloπke znakove koji ukazuju na pojaËanu metaboliËku aktivnost. U dermisu znaju biti prisutni i razgraeni mastociti, ali je njihovo znaËenje nejasno. Ove su morfoloπke promjene, kako makroskopske tako i mikroskopske, obiljeæja koæe kroniËno izloæene suncu. Pri tome su kromofori, aktivan spektar i specifiËni biokemijski procesi koji nastaju kao posljedica ovih promjena nepoznati. KroniËni uËinci izlaganja sunËanom zraËenju: maligni Jedna je od glavnih, poznatih posljedica kroniËnog izlaganju suncu nemelanotiËan rak koæe. Dva poznata tipa nemelanotiËnog raka koæe karcinomi su bazalnih i ploËastih (skvamoznih) stanica (pogl. 324). Postoje tri glavna “koraka” pri nastanku raka koæe: inicijacija, promocija i progresija. KroniËno izlaganje koæe æivotinja umjetnim izvorima svjetlosti koji imitiraju solarnu UVR proizvodi inicijaciju, korak u kojem strukturne (mutacijske) promjene u DNK izazivaju ireverzibilne promjene u ciljnoj stanici (keratinocitu) koje zapoËinju kancerogeni proces. Samo eksponiranje inicijatoru tumora potreban je, ali ne i dovoljan korak pri stvaranju malignog procesa jer se inicirane koæne stanice, ako nisu kasnije izloæene tumorskim promotorima, najËeπÊe ne razviju u rak. Drugi je stupanj u razvoju tumora promocija, viπestupnjeviti proces tijekom kojega su inicirane stanice izloæene nekim kemijskim ili fizikalnim agensima koji izazivaju epigenetske promjene koje kulminiraju klonskom ekspanzijom iniciranih stanica i, unutar perioda od nekoliko tjedana do nekoliko mjeseci, uzrokuju pojavu benignih izraslina poznatih kao papilomi. UV-B je potpun karcinogen, πto znaËi da djeluje i kao inicijator i kao promotor, dovodeÊi do indukcije tumora. Nepotpuni karcinogeni iniciraju tumorogenezu, ali je za stvaranje samih tumora potrebno i dodatno izlaganje koæe tumorskim promotorima. Jedan je od prototipova tumorskog promotora forbolni ester 12-O-tetradekanoilni forbol-13-acetat (TPA). ObiËno je za promociju tumora i izazivanje neoplazme potrebno viπe ekspozicija u nekom vremenskom razdoblju. Posljednja je faza u malignom procesu konverzija benignih prekursora u maligne lezije, a smatra se da je za to potrebna dodatna genetska alteracija u veÊ transformiranim stanicama. Izlaganje je suncu vjerojatno jedan od uzroËnika kako nemelanotiËnih tako i melanotiËnih karcinoma koæe, premda su u sluËaju nemelanotiËnih karcinoma (karcinom bazalnih i ploËastih stanica) dokazi znatno direktnije prirode nego za melanom. Pribliæno se 80% nemelanotiËnog raka koæe pojavljuje na izloæenim dijelovima tijela, ukljuËujuÊi lice, vrat i ruke. U muπkaraca svijetle puti koji rade na otvorenom postoji dvostruko veÊa vjerojatnost pojave nekog od ovih oblika raka nego u æena. Bijelci tamnije puti (npr. hispanska populacija) imaju svega jednu desetinu rizika osoba svijetle puti. U crnaca je za sve koæne karcinome Ëimbenik rizika najmanji. U SAD-u godiπnje 400.000-500.000 osoba oboli od nemelanotiËnog karcinoma koæe, a Ëimbenik rizika za bijelce da u tijeku æivota dobiju takav tip neoplazme pribliæno je 15%. Postoji konsenzus da incidencija nemelanotiËnog karcinoma u populaciji opÊenito raste, a zbog do sad nejasnih razloga. Veza izmeu izlaganja suncu i melanoma manje je jasna, ali postoje dosta Ëvrsti dokazi koji ukazuju na neku povezanost. Melanomi se pojavljuju veÊ u srednjoπkolaca, πto ukazuje na to da je latentni period tumorskog rasta kraÊi nego pri nemelanomu. Epidemioloπka istraæivanja meu imigrantima sliËnog etniËkog podrijetla pokazuju da pojedinci koji su roeni u jednom podruËju ili migriraju u to podruËje u dobi do 10 godina imaju veÊi postotak specifiËno starosnih pojava melanoma od pojedinaca koji stignu u kasnijoj starosnoj dobi. Iz toga se moæe zakljuËiti da æivot na sunËanom podruËju od roenja ili ranog djetinjstva poveÊava rizik pojave melanoma. OpÊenito, rizik nije u korelaciji s kumulativnim izlaganjem suncu, ali se moæe povezati s posljedicama izlaganja suncu tijekom djetinjstva. Tako svaka sunËana opeklina popraÊena mjehurima udvostruËuje rizik pojave melanoma na tom mjestu. Utjecaj na imunoloπki sustav Izlaganje sunËanom zraËenju utjeËe i na lokalni i na sustavni imunoloπki odgovor. UV-B je, izgleda, uËinkovitiji u promjeni imunoloπkog odgovora koji je vjerojatno povezan sa sposobnosti ovih energija da, preko interakcije s epidermijskim Langerhansovim stanicama, utjeËu na predstavljanje antigena u koæi. Ove dentritiËne stanice koje nastaju iz koπtane sræi posjeduju povrπinske markere koji su karakteristiËni za monocite i makrofage. Nakon izlaganja koæe eritemskim dozama UV-B-a, Langerhansove stanice podlijeæu i morfoloπkim i funkcijskim promjenama koje izazivaju smanjen kontaktni alergijski odgovor kad se na ozraËeno mjesto primijene hapteni. Ova

smanjena sposobnost senzibilizacije posljedica je indukcije antigenspecifiËnih supresorskih T-limfocita. Naime, premda je imunosupresivni uËinak zraËenja ograniËen na haptene nanesene na ozraËeno mjesto, krajnji je rezultat sistemska imunosupresija na taj antigen zbog indukcije supresorskih T-stanica koje se rasporeuju po cijelom tijelu. VeÊe doze zraËenja izazivaju smanjen imunoloπki odgovor na antigene koji su uneseni bilo epikutano ili intrakutano, na mjestima udaljenima od ozraËenog mjesta. Ovakvi su suprimirani odgovori povezani i s indukcijom antigen-specifiËnih supresorskih T-limfocita, a mogu ih pospjeπiti zasad joπ nedefinirani produkti koji se oslobaaju na ozraËenom mjestu iz epidermalnih stanica. Joπ uvijek ostaje razjasniti implikaciju ove generalizirane imunosupresije glede izmijenjene osjetljivosti za razvoj raka koæe ili infekcije. Dosad je poznato da su UV-inducirani tumori na koæi miπeva antigenski i da ih nakon transplantiranja normalne, singeniËne æivotinje brzo odbacuju. Ako tumore transplantiramo æivotinjama koje su ranije bile eksponirane subkancerogenim dozama UVR-a, ne dolazi do odbacivanja, veÊ do progresivnog rasta u primatelja. OzraËene æivotinje ne odbacuju transplantirani tumor jer su se razvile T-supresorske stanice koje sprjeËavaju odbacivanje. Premda je mehanizam supresije odbacivanja tumora nepoznat, ovakav bi odgovor mogao predstavljati kritiËan uvjet pri odreivanju Ëimbenika rizika za nastanak raka na ljudskoj koæi. BOLESTI ZBOG FOTOOSJETLJIVOSTI Dijagnoza fotoosjetljivosti zahtijeva paæljivu anamnezu, s podacima o trajanju znakova i simptoma, o vremenskom intervalu od izlaganja suncu do pojave subjektivnih smetnji i vidljivih promjena na koæi. Dobro je uoËiti i vrijeme prve pojave, jer to moæe predstavljati koristan Ëimbenik za dijagnozu; npr. akutna fotoosjetljivost eritropoetskih protoporfirija gotovo uvijek poËinje u djetinjstvu, dok kroniËna fotoosjetljivost u porphyria cutanea tarda tipiËno poËinje u Ëetvrtom ili petom desetljeÊu æivota. Anamneza o izlaganju lokalnim i sistemskim lijekovima, te kemijskim agensima, moæe takoer predstavljati vaænu informaciju. Mnoge skupine lijekova izazivaju fotoosjetljivost na temelju bilo fototoksiËnosti bilo fotoalergije. Mirisi tipa moπusa sadræani u mnogobrojnim kozmetiËkim proizvodima jaki su fotosenzibilizatori. Pregled je koæe takoer vaæan. Anatomska mjesta koja su prirodno zaπtiÊena od sunca, kao πto su vlasiπte, gornje vjee, retroaurikularno podruËje te infranazalna i submentalna povrπina, mogu biti poπteene, dok izloæeni dijelovi pokazuju karakteristiËna obiljeæja patoloπkog procesa. Ovi su uzorci anatomskih lokalizacija Ëesto korisni, ali nisu i iskljuËiva lokalizacija pri utvrivanju dijagnoze. Npr., kad kontaktni senzibilizatori iz zraka dou u dodir s koæom, mogu izazvati dermatitis koji se teπko razluËuje od fotoosjetljivosti, i to unatoË Ëinjenici da ovakvi spojevi mogu pokrenuti koænu reakciju na mjestima zaπtiÊenima od direktnoga sunËanog svjetla. Svjetlost moæe izazvati ili pogorπati mnoga dermatoloπka stanja (tabl. 55-2). Uloga svjetlosti u pobuivanju ovakvih odgovora moæe ovisiti o genetskim nenormalnostima, kreÊuÊi se od dobro opisanih poremeÊaja u popravku DNK, koji se pojavljuju pri pigmentoznoj kserodermiji, do naslijeenih nenormalnosti pri sintezi hema, πto je karakteristiËno za porfirije. Pri nekim bolestima fotoosjetljivosti kromofori su izdvojeni, ali je u veÊine agens koji apsorbira energiju nepoznat. Polimorfni osipi izazvani svjetlom Nakon sunËanih opeklina, najpoznatiji je oblik bolesti fotoosjetljivosti polimorfni osip izazvan svjetlom, za koji je mehanizam nastanka nepoznat. VeÊina se zahvaÊenih osoba niti ne javi lijeËniku jer je stanje najËeπÊe prolaznog karaktera, manifestira se svakog proljeÊa pri prvim izlaganjima suncu, a onda se spontano gubi kad se izlaganja nastave. Ovaj je fenomen poznat kao “oËvrπÊivanje”. Polimorfni osip izazvan svjetlom uglavnom se manifestira pruritiËnim (Ëesto tako izrazitim) eritemskim papulama koje se mogu spojiti u plakove na izloæenim dijelovima lica i ruku, a i ostalih podruËja, pa je preraspodjela toËkasta i neravnomjerna. Dijagnoza se potvruje biopsijom koæe i fototestovima kad se koæa izlaæe multiplim eritemskim dozama UV-A i UV-B-a. Aktivni spektar za polimorfni osip izazvan svjetlom obiËno se nalazi unutar ovih podruËja solarnog spektra. LijeËenje se ove bolesti sastoji od indukcije “oËvrπÊenja” paæljivom primjenom svjetla bilo samog bilo u kombinaciji s nekim fotosenzibilizatorima, kakvi su npr. psoraleni (vidi ispod). FototoksiËnost i fotoalergija Joπ je jedan fotosenzitivni poremeÊaj vezan za lokalnu ili sustavnu primjenu lijekova i drugih kemikalija. Fotoosjetljive reakcije moæemo svrstati u dvije veÊe skupine: fototoksiËnost i fotoalergije. U oba je sluËaja bitno da energiju apsorbira lijek ili kemikalija, πto dalje izaziva pojavu fotosenzibilizatora u ekscitiranom stanju, koji tu apsorbiranu energiju mogu dalje predati nekoj bliskoj molekuli ili molekuli kisika, odakle se dalje stvaraju kemijski spojevi koji uniπtavaju tkivo.

SADRZAJ KAZALO KOLOR ATLASI UVOD

269

55. FOTOOSJETLJIVOST I OSTALE REAKCIJE NA SVJETLOST

FototoksiËnost je neimunoloπka reakcija koju izazivaju lijekovi ili kemikalije, od kojih su neki nabrojeni u Tablici 55-3. U uobiËajenu kliniËku manifestaciju spada eritem, koji podsjeÊa na sunËanu opeklinu, a koji se brzo deskvamira ili se “oguli” u roku od nekoliko dana. Osim ovoga mogu se pojaviti vezikule, bule i edem. Fotoalergija se razlikuje po sudjelovanju imunoloπkog sustava u patoloπkom procesu. Fotosenzibilizator u ekscitiranom stanju moæe tvoriti iznimno nestabilne haptenske slobodne radikale koji se kovalentno vezuju na makromolekule i stvaraju funkcijske antigene koji su sposobni izazvati kasni hipersenzitivni odgovor. Neki lijekovi i kemikalije koje izazivaju fotoalergije navedeni su u tablici 55-4. KliniËke su manifestacije tipiËno razliËite od onih pri fototoksiËnosti u tome πto dominira jedan izrazito pruritiËan ekcemni dermatitis koji se razvija u lihenificiranu, otvrdnutu, smeæuranu, roænatu promjenu na izloæenim podruËjima. U malog broja (moæda 5-10%) bolesnika s fotoalergijom razvija se trajna snaæna hipersenzitivnost na svjetlo, Ëak i kad se odgovorni lijek ili kemikalija identificiraju i uklone. Ova je reakcija poznata pod imenom perzistentna reakcija na svjetlo i moæe godinama onesposobljivati bolesnika. Dijagnoza se fototoksiËnosti i fotoalergije moæe potvrditi primjenom fototestova. Ako postoji sumnja na fototoksiËnost, uzroËni se lijek ili kemikalija mogu utvrditi odreivanjem minimalne eritemske doze (MED) dok je bolesnik izloæen agensu na koji sumnjamo te ponavljanjem MED-a nakon prestanka primjene lijeka. Epikutano fototestiranje takoer moæe posluæiti za utvrivanje dijagnoze fotoalergije. Ovo je jednostavna inaËica uobiËajenog epikutanog testiranja, kad se serija poznatih fotoalergena nanese na koæu u duplikatu pa se jedan set ozraËi suberitemskim dozama UV-A. Rezultat je testa pozitivan ako se na mjestima izloæenima senzibilizatoru i svjetlu razvije ekcem. KarakteristiËna je abnormalnost u bolesnika koji pate od perzistentne reakcije na svjetlo smanjenje praga za eritem izazvan UV-B zrakama. TABLICA 55-2 Klasifikacija bolesti fotoosjetljivosti Tip

Bolest

Genetski

EritropoetiËna porfirija EritropoetiËna protoporfirija Albinizam Xeroderma pigmentosum Rothmund-Thompsonova bolest Bloomova bolest Cockayneova bolest Obiteljska porfirija cutanea tarda Fenilketonurija HepatoeritropoetiËna porfirija SporadiËna porfirija cutanea tarda Porfirija variegata Hartnupova bolest Kwashiorkor Pelagra Karcinoid Pseudoporfirija

MetaboliËki

FototoksiËni Unutarnji Vanjski Fotoalergijski Neposredni (rani) Odgoeni (kasni) NeoplastiËne i degenerativne

Idiopatski

Fotoagravirani

Lijekovi Lijekovi, biljke, hrana Solarna (sunËana) urtikarija Fotoalergija izazvana lijekom PerzistirajuÊa reakcija na svjetlo Fotostarenje AktiniËne keratoze Ca basocellulare Ca spinocellulare Melanom DisplastiËni nevus sindrom Bowenova bolest Polimorfni osip izazvan svjetlom Ljetna hydroa AktiniËni retikuloidi Lupus erythematosus Sistemni Subakutni koæni Dermatomiozitis Pemphigus foliaceus Herpes simplex AktiniËki lichen planus Acne vulgaris Atopijski dermatitis Prolazna akantolitiËna dermatoza

TABLICA 55-3 FototoksiËni lijekovi i kemikalije Lokalni Derivati katrana kamenog ugljena Akridin Antracen Fenantren Lijekovi Amiodaron Dakarbazin 5-Fluorouracil Furosemid Nalidiksinska kiselina Fenotiazini Psoraleni Retinoidi Sulfonamidi Sulfonilureja Tetraciklini Tiazidi Vinblastin Boje Antrakinon Eozin Metilensko plavilo Bengalsko ruæiËasta

Sustavni

+ + + + + + + + + + + + + + + + +

+

+ +

+ + + +

LijeËenje fotoosjetljivosti izazvane lijekovima svodi se najprije na uklanjanje kemijskih agenasa odgovornih za reakciju i, na πto je moguÊe veÊe smanjivanje izloæenosti sunËanu zraËenju. Akutni se simptomi fototoksiËnosti ublaæavaju pomoÊu hladnih, vlaænih obloga, lokalnim glukokortikoidima te sustavnim davanjem nesteroidnih protuupalnih lijekova. Pri teæim sluËajevima koristi brza primjena oπtre kure sustavnih glukokortikoida. Moæe biti potrebna i razumna primjena analgetika. Fotoalergijske reakcije zahtijevaju sliËnu tehniku lijeËenja. Osim toga, pojedinci koji pate od perzistentne reakcije na svjetlost moraju se zaπtititi od izlaganja svjetlu. Osobama za koje je sistemska primjena visokih doza glukokortikoida neprihvatljivo riziËna mogu se po potrebi ordinirati citostatici, npr. azatioprin ili ciklofosfamid. Porfirija Porfirije (vidi pogl. 346) spadaju u skupinu bolesti kojima je zajedniËka znaËajka poremeÊaj u sintezi hema. Hem je nehelatni tetrapirol ili porfirin, a porfirini su jaki fotosenzibilizatori koji intenzivno apsorbiraju svjetlost i kratkih (400-410 nm) i dugih (580-650 nm) valnih duæina vidljivog spektra. Hem se ne moæe ponovno rabiti i mora ga se stalno sintetizirati, a dva su tjelesna sustava koja ga najviπe proizvode koπtana sræ i jetra. Prema tome, porfirije se stvaraju u jednom od ovih organa, a krajnji je

TABLICA 55-4 Fotoalergijski lijekovi i kemikalije Lokalni Antibiotici Sulfonamidi Antifungici Fentiklor Jadit Multifungin Diuretici Tiazidi Mirisi Moπus 6-Metilkumarin Uljne smole Halogenizirani salicilanilidi Bitionol Tetraklorosalicilanilidi Tribromosalicilanilidi Nesteroidna protuupalna sredstva Piroksikam Fenotiazini Klorpromazin Prometazin Sulfonilureja Zaπtitni filteri za sunce p-AminobenzoiËna kiselina i esteri IzbjeljivaËi Stilbeni

Sustavni +

+ + + + + + + + + + + + + + + +

SADRZAJ KAZALO KOLOR ATLASI UVOD

270

2. DIO

OP∆E MANIFESTACIJE BOLESTI

rezultat prevelika endogena proizvodnja potentnih fotosenzibilizatora. Porfirini cirkuliraju krvotokom, difundiraju u koæu, odatle apsorbiraju solarnu energiju, postaju fotoekscitirani i izazivaju koænu fotoosjetljivost. Poznato je da je mehanizam porfirinske fotosenzibilizacije fotodinamiËna reakcija ili reakcija ovisna o kisiku pri kojoj mogu posredovati reaktivni spojevi kisika tipa superoksidnih aniona. Ukratko Êemo se osvrnuti na dva oblika humanih porfirija, porfiriju cutanea tarda i eritropoetsku porfiriju. Porphyria cutanea tarda najËeπÊi je oblik humane porfirije, a povezana je sa smanjenjem aktivnosti enzima uroporfirinogenske dekarboksilaze. Dva su osnovna tipa porfirije cutanea tarda: sporadiËni ili steËeni tip — koji obiËno susreÊemo u osoba koje unose etanol ili koje primaju estrogene, a u vezi je s poveÊanjem jetrenih zaliha æeljeza, i naslijeeni tip — u kojem nailazimo na autosomno dominantan prijenos deficijentne enzimske aktivnosti. PrevladavajuÊe je obiljeæje u oba ova tipa porfirije cutanea tarda kroniËna fotoosjetljivost za koju je karakteristiËna poveÊana krhkost suncu izloæene koæe, posebno u podruËjima ponavljanih trauma kakva su dorzum πake, nadlaktice, lice i uπi. PrevladavajuÊi su oblik koænih lezija vezikule i bule koje rupturiraju uz nastanak vlaænih erozija πto Ëesto imaju hemoragijsku bazu, a koje sporo zaraπÊuju uz stvaranje krusta i purpurne diskoloracije zahvaÊene koæe. Popratne su pojave hipertrihoza, kao πarolika pigmentacijska promjena, i induracija, kao pri sklerodermiji. Biokemijska se potvrda dijagnoze moæe dobiti mjerenjem izluËenog porfirina urinom i odreivanjem uroporfirinogenske dekarboksilaze. LijeËenje se sastoji od ponavljanih flebotomija radi smanjenja prevelikih jetrenih zaliha æeljeza i/ili ponavljanih davanja malih doza antimalariËnih lijekova klorokina i hidroksiklorokina. Dugotrajne remisije bolesti postiæu se ako bolesnik izbjegne izlaganje porfirinogenskim agensima. Eritropoetska protoporfirija nastaje u koπtanoj sræi zbog smanjenja enzima ferokelataze. Glavna kliniËka obiljeæja u ovom sluËaju ukljuËuju akutnu fotoosjetljivost koju obiljeæava osjeÊaj peËenja i bockanja u eksponiranoj koæi, i to najËeπÊe tijekom ili neposredno nakon ekspozicije. Edem koæe Ëesta je popratna pojava, a nakon ponavljanih dogaaja dolazi do stvaranja oæiljaka sliËnih vosku. Dijagnoza se moæe potvrditi prikazom poviπenih vrijednosti slobodnog eritrocitnog protoporfirina. Otkrivanje poveÊanog plazmatskog protoporfirina pomaæe pri razluËivanju trovanja olovom i anemije zbog manjka æeljeza, jer u oba sluËaja dolazi do poviπenih vrijednosti eritrocitnog protoporfirina, a nema koæne fotoosjetljivosti i poviπenih vrijednosti plazmatskog protoporfirina. LijeËenje se sastoji od smanjenja izlaganja suncu i oralne primjene karotenoida ∫-karotena, koji je uËinkovit ËistaË slobodnih radikala. Mnoge oboljele osobe mogu podnijeti izloæenost suncu ako uzimaju ovaj lijek, ali on nema utjecaja na metaboliËki defekt u sintezi porfirinhem. FOTOZA©TITA S obzirom na to da se fotoosjetljivost koæe pojavljuje kao rezultat izlaganja suncu, proizlazi da Êe izbjegavanje ovog izlaganja iskljuËiti ove poremeÊaje. Na æalost, druπtveni pritisci Ëine ovu alternativu nepraktiËnom za veÊinu, pa se krenulo u potragu za boljim pristupima fotozaπtiti. Prirodnu fotozaπtitu pruæaju strukturni proteini epidermisa, posebice keratin i melanin. KoliËina melanina i njegova preraspodjela po stanicama regulirani su genetski, a osobe tamnije puti (tipovi koæe od IV do VI) u skupini su smanjenog rizika pojave koænih malignoma. Ostali su oblici zaπtite odjeÊa i sjenila. OdjeÊa predstavlja zadovoljavajuÊu zaπtitu kad je napravljena od gusto tkanih materijala, bez obzira na boju. Uporaba πeπira πirokih oboda, dugih rukava i nogavica moæe u mnogome smanjiti direktnu ekspoziciju. Sjenila se dijele u dvije glavne skupine — kemijska i fizikalna. Kemijski zaπtitni agensi sastoje se od kromofora koji apsorbiraju energiju u UV-B i/ili UV-A-podruËjima, i na taj naËin smanjuju apsorpciju fotona u koæi (tabl. 55-5). Sjenila se dijele prema fotozaπtitnom uËinku koji se odreuje pomoÊu sunËanog zaπtitnog faktora (SPF). SPF je jednostavno omjer vremena koje je potrebno za stvaranje eritemskih opeklina sa zaπtitnicima i bez primjene zaπtitnika. SPF od 15 ili viπe osigurava djelotvornu zaπtitu od UV-B-a i neπto slabiju od UV-A. Glavne su skupine kemijskih zaπtitnika paminobenzoiËna kiselina i njezini esteri, benzofenoni, antranilati, cinamati i salicilati. Fizikalni zaπtitnici od sunca obuhvaÊaju cinkov oksid, talk ili titanov oksid koji rasprπuju svjetlost i na taj naËin smanjuju apsorpciju u koæi. Osim apsorpcije svjetlosti, kritiËna je odrednica fotozaπtitnog uËinka zaπtitnika njihova sposobnost da ostanu na koæi, osobina koja se vodi pod nazivom postojanost. OpÊenito, PABA-esteri ugraeni u vlaæne nosaËe osiguravaju najveÊu postojanost. Fotozaπtita podrazumijeva isto tako i smanjeno trajanje dnevnoga izlaganja suncu. Kako se Ëak do 50% ukupne æivotne ekspozicije suncu

TABLICA 55-5 Osobine odabranih zaπtitnika od sunca

* †

Sastojci

TvorniËko ime

Zaπtitni faktor (SPF)* (vani)

p-AminobenzoiËna kiselina (PABA) (5% u etanolu)

Pre-Sun 15

10-12

Izvanredna

Esteri p-AminobenzoiËne kiseline (3,5% padimat A + 3,0% oktildimetil PABA)

Original Eclipse

4-6

Osrednja

Kombinacije pAminobenzoiËne kiseline i estera (7,0% padimat 0 + 2,5% oksibenzona + 5,0% dioksibenzona) Ne-p-aminobenzoiËna kiselina (3% 2-hidroksi-4metoksi benzofenon)

Bain de Soleil

9

Izvanredna

Ti-Screen15

10-12

Izvanredna

Fizikalni zaπtitnici od sunca (5% titanov dioksid + 5% metil antranilat)

A-Fil

4-6

Dobra

Postojanost†

SPF = zaπtitni faktor od sunca. Postojanost = sposobnost ostanka na koæi.

nekog pojedinca moæe primiti do dobi od 18 godina, vaæan je moment poduka roditelja o πtetnosti sunËanih zraka. Jednostavno izbjegavanje ekspozicije oko podneva znaËajno Êe smanjiti UV-B-ekspoziciju. FOTOTERAPIJA I FOTOKEMOTERAPIJA Premda se veÊa paænja posveÊuje πtetnom djelovanju sunËanoga zraËenja na koæu, ova se ista energija moæe upotrijebiti i za lijeËenje nekih koænih bolesti. Primjenom samoga UV-B ili u kombinaciji s lokalnim smjesama, kao πto su omekπavajuÊa ulja s katranom ili bez katrana kamenog ugljena, izazivaju se remisije psorijaze, upalnog poremeÊaja koji nastaje pri prebrzoj izmjeni epidermalnih stanica uz popratno ljuskanje i crvenilo koæe. Uporaba fotokemoterapije kombinacijom UV-A-zraËenja i lokalne ili sustavne primjene psoralena (PUVA) takoer je uËinkovita u lijeËenju, kako psorijaze tako i ranih stadija limfoma koænih T-stanica i vitiliga. Psoraleni su tricikliËki furokumarini koji umetnuti u DNK i izloæeni djelovanju UV-A, proizvode monofunkcijske dodatke pirimidinskim bazama i eventualno tvore DNK-kriæne spojeve. Dræi se da ove strukturne promjene smanjuju sintezu DNK i tako uvjetuju poboljπanje koje se primjeÊuje u psorijazi. Razlog zbog kojeg je PUVAfotokemoterapija uËinkovita za limfome koænih T-stanica nije posve razjaπnjen. Osim utjecaja na DNK, PUVA-fotokemoterapija stimulira i sintezu melanina, pa je to razlog njezine uporabe u lijeËenju depigmentirajuÊe bolesti, vitiliga. Za ove je sluËajeve, izgleda, najuËinkovitiji 8metoksipsoralen i UV-A, ali je za povratak zadovoljavajuÊe pigmentacije lijeËenje potrebno rasporediti na 12 do 18 mjeseci s oko 100 terapijskih seansi. Glavne nuspojave fototerapije i PUVA-fotokemoterapije posljedica su kumulativnog djelovanja apsorbiranih fotona, a svode se na suhu koæu, aktiniËke keratoze i poveÊani rizik nastanka nemelanotiËnih koænih karcinoma. UnatoË ovom riziku terapijski je indeks tih lijeËenja pozitivan.

LITERATURA FRAIN-BELL W: Cutaneous Photobiology. Oxford, Oxford University Press, 1985 HARBER LC, BICKERS DR: Photosensitivity Diseases. 2. izd. Toronto, Decker, 1989 HÖNIGSMANN H, STINGL G: Therapeutic Photomedicine. Basel, Karger, 1986 MAGNUS IA. Dermatological Photobiology. Oxford, Blackwell, 1976 MORISON WL i sur.: Photobiology. J Am Acad Dermatol 25:327, 1991 PATHAK MA i sur.: Preventive treatment of sunburn, dermatoheliosis, and skin cancer with sun-protective agents. U Dermatology in General Medicine, 4. izd., TB Fitzpatrick i sur. (ur.). New York, McGraw-Hill, 1993

SADRZAJ KAZALO KOLOR ATLASI UVOD

271

56. ANEMIJA

IX. Hematoloπke promjene

56. ANEMIJA H. FRANKLIN BUNN Æeljko IvanËeviÊ / Zvonko Rumboldt Slabokrvni bolesnici prema definiciji imaju znaËajno smanjenu masu eritrocita i odgovarajuÊe smanjenu sposobnost prijenosa kisika putem krvi. U normalnim se uvjetima volumen krvi odræava na pribliæno stalnoj razini. Zato je pri anemiji smanjena koncentracija eritrocita ili hemoglobina u perifernoj krvi. U dodatku ove knjige navedeni su podaci o normalnim hematoloπkim vrijednostima za osobe po dobnim skupinama. Vrijednosti za æene u fertilnoj dobi 10% su niæe nego za muπkarce. Na viπim nadmorskim visinama dobivaju se i veÊe vrijednosti koje su pribliæno razmjerne visini. AnemiËni bolesnici imaju smanjenje hemoglobina veÊe od 10% s obzirom na srednju vrijednost za odgovarajuÊi spol. Meutim, kako se varijacije normalnih vrijednosti hemoglobina pribliæavaju ovoj granici, dokazivanje blage anemije priliËno je nesigurno. ZNACI I SIMPTOMI ANEMIJE KliniËka slika slabokrvnih bolesnika ovisi o osnovnoj bolesti te o teæini i trajanju anemije. Manifestacije anemije kao takve mogu se objasniti patofizioloπkim naËelima koja su opisana u ovom poglavlju i u pogl. 302. VeÊina ovih znakova i simptoma predstavlja kardiovaskularnu i ventilacijsku prilagodbu koje kompenziraju pad mase eritrocita. Teæina simptoma u anemiËnog bolesnika ovisi o nekoliko Ëimbenika. Ako je anemija nastala brzo, vrijeme je za kompenzacijske uËinke vjerojatno nedostatno, pa bolesnik moæe pokazivati izraæenije simptome od onih kad se anemija iste teæine razvija postupno. Osim toga, bolesnici se mogu æaliti i na posljedice lokalnih vaskularnih bolesti. Npr. istodobno s razvojem anemije mogu se razviti angina pektoris, intermitentna klaudikacija ili prolazna ishemija mozga. Osobe s blagom anemijom Ëesto su asimptomatske. Mogu se æaliti na umor, dispneju i palpitacije, posebice nakon napora. Bolesnici s teπkim oblicima anemije Ëesto imaju simptome i u mirovanju i nesposobni su za znaËajnija tjelesna naprezanja. Kad koncentracija hemoglobina padne ispod 75 g/l (7,5 g/dl), srËani minutni volumen u mirovanju znaËajno raste zbog poveÊanja srËane frekvencije i udarnog volumena. Bolesnik je najËeπÊe svjestan ovog hiperdinamiËnog stanja i æali se na palpitacije i ubrzano bilo. U sluËaju smanjene rezerve miokarda mogu se pojaviti simptomi zatajivanja srca. Pri teπkim sluËajevima anemije simptomi se proπiruju i na ostale organe. Bolesnici se Ëesto æale na vrtoglavicu i glavobolju, a nerijetko i na sinkope, zujanje u uπima i vrtoglavicu. Mnogi su razdraæljivi, pate od nesanice i gubitka koncentracije. S obzirom na smanjeni dotok krvi u koæu, bolesnici su Ëesto preosjetljivi na hladnoÊu. Pojava gastrointestinalnih simptoma tipa anoreksije, indigestije, pa Ëak muËnine ili neredovitih stolica moæe se pripisati preusmjeravanju krvi iz splanhniËnog u druge bazene. U æena se obiËno javljaju menstrualni poremeÊaji, bilo amenoreja ili pojaËano krvarenje. Muπkarci se mogu æaliti na impotenciju ili gubitak libida. Fizikalni pregled Bljedilo je jedan od najËeπÊih fizikalnih nalaza pri anemiji. Meutim, ovaj je znak ograniËene upotrebljivosti zbog ostalih Ëimbenika koji utjeËu na boju koæe. Debljina i graa koæe jako se mijenjaju ovisno o pojedincu. Osim toga, i dotok krvi u koæu podlijeæe jakim promjenama. Koncentracija melanina u epidermisu joπ je jedan vaæan Ëimbenik pri odreivanju boje koæe. Osobe izrazito svijetle puti mogu izgledati blijede premda nisu anemiËne. S druge strane, u jako pigmentiranih pojedinaca teπko je uoËiti bljedilo. SteËeni poremeÊaji melaninske pigmentacije (npr. Addisonova bolest, hemokromatoza) ili æutica takoer mogu interferirati prigodom otkrivanja bljedila. UnatoË tomu, Ëak se i u crnaca moæe postaviti sumnja na anemiju na temelju boje dlanova ili nekutanih tkiva kakva su oralne mukozne membrane, podloga noktiju i konjunktiva vjea. Boja u naborima dlanova takoer je koristan putokaz. Kad su ti nabori blijedi kao i okolna koæa, bolesniku je hemoglobin sigurno niæi od 70 g/l (7 g/dl). U bolesnika s anemijom bljedilo nastaje zbog dva razloga. Postoji, naravno, smanjenje koncentracije hemoglobina u krvi koja opskrbljuje koæu i mukozne membrane. Krv se takoer usmjerava dalje od koæe i ostalih perifernih tkiva, osiguravajuÊi tako pojaËan dotok krvi u vitalne organe. Ova redistribucija krvotoka vaæan je naËin kompenzacije anemije. Od ostalih fizikalnih nalaza koje uzrokuje anemija moæe se spomenuti i tahikardija, πirok pulsni tlak i hiperdinamiËni prekordij. »esto je prisutan i sistoliËki ejekcijski πum nad prekordijem, posebno nad pulmonalnim

podruËjem. Osim toga, iznad vratnih æila moæe se otkriti venski πum. »im se anemija otkloni, nestanu i ovi srËani nalazi. HemolitiËnu anemiju Ëesto prate ikterus i splenomegalija te povremena pojava povrπinskih koænih ulceracija nad gleænjevima.

PRISTUP ANEMI»NOM BOLESNIKU Pri obradi anemiËnog bolesnika lijeËnik mora poÊi od utvrena redoslijeda radi utvrivanja toËne dijagnoze sa πto manje laboratorijskih testova. Kao i u drugim kliniËkim disciplinama, za poËetnu obradu anemiËnog bolesnika bitno je dobiti iscrpnu anamnezu i napraviti temeljit fizikalni pregled. Npr. ako obiteljska anamneza ukazuje na dominantno nasljeivanje, postoji jako utemeljena sumnja na nasljednu sferocitozu. Ako se Ëuje srËani πum ili postoji splenomegalija, anemiËna osoba vjerojatno boluje od subakutnog bakterijskog endokarditisa. Pri neuobiËajenim stanjima nalazi krvnih vrijednosti ne odraæavaju toËno promjene mase eritrocita. Npr. u sluËaju krvarenja, teæih opeklina, pojaËane diureze ili drugih oblika teπke dehidracije dolazi do akutnog smanjenja volumena plazme i laæno poviπene razine hemoglobina i hematokrita. S druge strane, krvne vrijednosti mogu biti i laæno niske u osoba s poveÊanim volumenom plazme, kakav nalazimo pri trudnoÊi ili kongestivnom zatajenju srca. Obrada anemiËnog bolesnika mora se zasnivati na dobrom razumijevanju patofizioloπkih naËela, kako je naglaπeno u pogl. 302. LijeËnik najprije treba ispitati, kako je prikazano i u tabl. 56-1, je li anemija nastala zbog smanjenog stvaranja eritrocita ili zbog njihove pojaËane razgradnje. Osim toga, uvijek se mora ispitati moguÊnost gubitka krvi kao jedinog uzroka ili jednog od Ëimbenika koji doprinose anemiji. Obvezatni je dio obrade svih anemiËnih bolesnika i pregled stolice na okultno krvarenje. ERITROCITNI INDEKSI Precizna mjerenja hematokrita, koncentracije hemoglobina i broja eritrocita omoguÊavaju izraËunavanje eritrocitnih indeksa koji su, kako je prikazano u tablici 56-2, vrlo korisni za klasificiranje anemija izazvanih smanjenim stvaranjem eritrocita. Mjerenje hematokrita ili PCV (“packed cell volume“) najjednostavniji je, a i jedan od najpreciznijih naËina odreivanja koncentracije eritrocita u krvi. OpÊenito, mali se uzorak antikoagulirane krvi navuËe u kapilarnu cjevËicu koja je na jednom kraju zaËepljena te se centrifugira. PCV je omjer volumena izdvojenih eritrocita i ukupnog volumena. Isto se tako koncentracija hemoglobina moæe odrediti spektrofotometrijski na temelju apsorpcije cijanmethemoglobina pri odreenoj valnoj duæini. S razvojem automatizirane tehnologije brojenja eritrocita danas se u veÊini bolnica i kliniËkih laboratorija vrπe vrlo precizna mjerenja svih eritrocitnih indeksa. Elektronski brojaËi mjere direktno broj eritrocita (“red blood cells“, RBC/µl) i srednji volumen eritrocita (“mean corpuscular volume“, MCV): MCV (fl) =

PCV (l/l) (RBC/µl) × 10-9

Normalno iznosi 80-98 fl (ovisno o laboratoriju nap. prev.) Ovaj instrument izraËunava PCV na temelju direktnih mjerenja MCV i RBC/ml. Osim toga, na posebnom se kanalu direktno mjeri i koncentracija hemoglobina. Srednja se korpuskularna koncentracija hemoglobina (“mean corpuscular hemoglobin concentration“, MCHC) tad izraËunava na sljedeÊi naËin: MCHC (g/dl) =

HB (g/dl) PCV (l/l)

Normalno iznosi 320-360g/l (nap. prev.) TreÊi eritrocitni indeks, srednja vrijednost korpuskularnog hemoglobina (“mean corpuscular hemoglobin“, MCH), odreuje se na sljedeÊi naËin: MCH (pg) =

Hb (g/dl) (RBC/µl) × 10-7

Normalno iznosi 28-33 pg/eritrocit (nap. prev.) OpÊenito, automatizirani sustav izbacuje ispis koji obuhvaÊa koncentraciju hemoglobina, broj eritrocita, hematokrit (PCV) i tri eritrocitna indeksa (MCV, MCHC i MCH).

SADRZAJ

272

2. DIO

TABLICA 56-1 PoËetna obrada anemija

KOLOR ATLASI

KAZALO

GUBITAK KRVI

UVOD

OP∆E MANIFESTACIJE BOLESTI

Testirati stolicu na okultno krvarenje

SMANJENA PROIZVODNJA

HEMOLIZA

↓ Broj retikulocita; Korisni podaci iz eritrocitnih indeksa i analize koπtane sræi

↑ Broj retikulocita ↑ Bilirubin ↓ Haptoglobin Abnormalna morfologija eritrocita

»ESTA

RIJETKA

»EST

Iz tablice 56-2 vidi se da je MCV posebice koristan za klasificiranje anemija izazvanih smanjenom proizvodnjom eritrocita. Mikrocitne anemije “idu s” niskim MCV-vrijednostima. Pri mikroskopskom pregledu Ëesto se mogu vidjeti mali i blijedi eritrociti. S druge strane, MCV je pri makrocitnim anemijama poviπen, a pod mikroskopom se vide velike stanice ovalnog oblika (makroovalociti). Za razliku od anemija izazvanih smanjenom proizvodnjom, gotovo su sve hemolitiËne anemije normocitne ili blago makrocitne zbog prevage mladih eritrocita koji su neπto veÊi. Iznimku Ëine teπki oblici talasemije pri kojima je pojava mikrocita posljedica naglih hemoliza. BROJ RETIKULOCITA Ovo je najkorisniji laboratorijski test razluËivanja anemija nastalih zbog smanjene proizvodnje eritrocita od onih izazvanih hemolizom. Kad se odgovarajuÊa supravitalna boja nanese na uzorak periferne krvi, eritrociti od 1 do 2 dana starosti pokazuju mreæasta purpurna vlakna koja su zapravo agregati ribosoma. Retikulocitoza je odraz otpuπtanja poveÊanog broja mladih stanica iz koπtane sræi. Brzina proizvodnje eritrocita moæe se kvantitavnije procijeniti odreivanjem retikulocitnog indeksa, koji se koristi hematokritom ili izdvojenim staniËnim volumenom (PCV), a izraËunava se na sljedeÊi naËin: retikulocitni indeks = retikulociti % ×

PCV bolesnika normalni PCV

Ovo mjerenje ne uzima u obzir raspodjelu retikulocita izmeu koπtane sræi i periferne krvi. Ako je sræ jako podraæena, nezreli retikulociti iz sræi ulaze u cirkulaciju. Na rutinski pripremljenom razmazu ovi su “pomaknuti retikulociti” veÊi od prosjeka i imaju ljubiËastoplavu nijansu, tzv. polikromatofiliju. BuduÊi da “pomaknuti retikulociti” duæe TABLICA 56-2 Anemije nastale zbog smanjene proizvodnje eritrocita Eritrocitni indeksi Hipokromne, mikrocitne (↓ MCV)

Makrocitne (↑ MCV)

Koπtana sræ 0 Æeljezo

Dodatne laboratorijske pretrage ↓ Fe, ≠ TIBC

+ Æeljezo Prstenasti sideroblasti MegaloblastiËna

↑ Hb A 2 ili ↑ Hb F ↓ Hb A2 ↓ Serumski B 12 , aklorhidrija ↓ Serumski folat

Normokromne, normocitne

Normalna

↓ Fe,↓ TIBC ↑ Kreatinin

AplastiËna

123

Normoblasti, oblika suze

Infiltrirana: tumor, limfom, itd. Fibroza

Dijagnoza Manjak æeljeza β Talasemija SideroblastiËna anemija Manjak vitamina B12 , perniciozna anemija Manjak folne kiseline Anemija kroniËne upale Uremijska anemija

Abnormalne jetrene probe ↓ T4

Anemija pri jetrenoj bolesti

Pancitopenija

AplastiËna anemija

↑ LAP

Mijeloftizna

Anemija pri miksedemu

Mijeloidna metaplazija

OPASKA: Fe, æeljezo; TIBC, ukupna sposobnost vezanja æeljeza; Hb, hemoglobin; LAP, leukocitna alkalna fosfataza; MVC, srednji korpuskularni volumen.

cirkuliraju u perifernoj krvi, retikulocitni indeks treba podijeliti s oko 2. Ovaj se faktor kreÊe od 1,5 do 3, ovisno o teæini anemije i stupnju eritropoetinske stimulacije. Tu korekciju treba obvezatno napraviti ako se u perifernoj krvi naie na normoblaste, jer ovakav nalaz ukazuje na preuranjeno otpuπtanje preteËa eritrocita u cirkulaciju. NemoguÊnost stvaranja eritrocita odraæava se neadekvatno niskim brojem retikulocita. S druge strane, znaËajno poveÊanje retikulocita ukazuje na hemolizu. Iznimke su: (1.) brz i jak retikulocitni odgovor, na kakav nailazimo u hemoragiËnih bolesnika; (2.) retikulocitoza u bolesnika koji se oporavljaju od oπteÊenja eritropoeze (npr. osobe koje boluju od perniciozne anemije, a dobile su injekciju vitamina B jedan 12 tjedan prije); i (3.) blago do umjereno poveÊanje retikulocita (3-7%) na koje nailazimo pri mijeloftiznoj anemiji, kad je redovito oslobaanje stanica poremeÊeno zbog promjena strome koπtane sræi koje mogu nastati zbog tumora, fibroze ili granuloma. Ove su iznimke Ëesto “zaista zahvalne“ pri poËetnoj dijagnostiËkoj obradi bolesnika. Osim toga, postoji joπ niz pomoÊnih laboratorijskih testova opisanih u daljnjem tekstu koji su korisni pri odreivanju opsega hemolize. Npr. mjerenje nekonjugiranog bilirubina u serumu iznimno je koristan pokazatelj ubrzanog raspada eritrocita. »im se dobije ova informacija moæe se pristupiti utvrivanju specifiËne etiologije. PREGLED KRVNOG RAZMAZA Pri obradi anemiËnog bolesnika lijeËnik mora paæljivo pregledati dobro obojene krvne razmaze. Slike A9-1 do A9-12 pokazuju primjere abnormalne morfologije eritrocita na koje nailazimo pri razliËitim oblicima anemije. TehniËarima kojima je osnovna zadataÊa diferenciranje leukocita moæe promaknuti Ëitav niz finih detalja. Osim toga, kliniËar Ëesto razmazu prilazi s jasnim ciljem pa ga promatra traæeÊi specifiËne poremeÊaje. Kako je veÊ ranije spomenuto, mikroskopiranje moæe potvrditi veliËinu i boju eritrocita procijenjenu RBC-indeksima. Osim toga, dok ovi indeksi daju srednju statistiËku vrijednost, mikroskopski pregled moæe otkriti razlike u veliËini (anizocitoza) ili obliku (poikilocitoza) eritrocita, a ove promjene mogu pomoÊi pri dijagnosticiranju specifiËnih anemija. Pregled krvnog razmaza posebice je vaæan pri obradi bolesnika s hemolizom. VeÊina hemolitiËnih anemija ima karakteristiËne morfoloπke abnormalnosti. Na kraju, ovaj naËin moæe pruæiti i neoËekivan dobitak. Nalaz “rouleaux“ formacija ukazuje na prisutnost disproteinemije, πto je sluËaj pri multiplom mijelomu. Tako se moæe otkriti i znaËajna trombocitopenija. PREGLED KO©TANE SRÆI Mikroskopski je pregled koπtane sræi uvijek koristan, a moæe pruæiti i presudni podatak pri obradi neobjaπnjene anemije. Pregled koπtane sræi daje osobito vaæne podatke kad se radi o anemijama zbog smanjene proizvodnje eritrocita. ©to je anemija teæa, veÊa je vjerojatnost da Êe ovaj pregled pruæiti viπe podataka. Odreivanjem koliËine i kvalitete preteËa eritrocita moæe se odrediti postoji li primarni poremeÊaj u proizvodnji stanica. Biopsija koπtane sræi posebice je korisna pri odreivanju ukupnog broja i staniËne grae. Normalna diferencijalna slika nukleiranih stanica u sræi prikazana je u Prilogu. Omjer mijeloidnih (M) i eritroidnih (E) preteËa (prekursora) u normalnim je uvjetima pribliæno 2:1, ali se umjetno moæe poveÊati inkluzijom cirkulirajuÊih leukocita. Do poveÊanja omjera dolazi u bolesnika s infekcijom, leukemoidnom reakcijom ili neoplastiËnom proliferacijom mijeloidnih stanica. Visoki M/E-omjer u rijetkim je sluËajevima posljedica selektivne aplazije preteËe (prekursora) eritrocita. Smanjeni M/E-omjer ukazuje na eritroidnu hiperplaziju (koja se susreÊe u hemolizi ili hemoragiji) ili nedjelotvornu eritropoezu (npr. megaloblastiËna i sideroblastiËna anemija). Morfologija preteËe (prekursora) moæe otkriti poremeÊaj sazrijevanja kao pri megaloblastiËnoj anemiji. Pregled koπtane sræi bitan je i za utvrivanje prisutnosti staniËnih infiltrata, poput onih koje nalazimo pri leukemiji, limfomu ili multiplom mijelomu. Da bi se dokazali tumor, fibroza ili granulomi, najËeπÊe je potrebno napraviti biopsiju. DjeliÊ uzorka koπtane sræi boji se berlinskim modrilom. Osim πto se koristi pri procjeni zaliha æeljeza, ovo je bojenje æeljeza potrebno i prilikom identifikacije sideroblasta.

RAZLI»ITI OBLICI ANEMIJA ANEMIJA KAO POSLJEDICA GUBITKA KRVI Ovaj je oblik anemije po svojoj kliniËkoj slici dosta raznolik, ovisno o mjestu, teæini i brzini krvarenja. Dva su suprotna ekstrema: akutno fulminantno krvarenje, koje izaziva hipovolemijski πok, i kroniËno okultno krvarenje, koje dovodi do anemije s manjkom æeljeza. Nakon akutne hemoragije bolesnici opÊenito imaju znake i simptome koji nastaju kao posljedica hipoksije i hipovolemije. Prema teæini procesa bolesnici osjeÊaju slabost, zamor, oπamuÊenost, stupor ili komu, a Ëesto su blijedi, oznojeni i razdraæljivi. Vitalni su znaci odraz kardiovaskularne kompenzacije akutnog krvarenja (pogl. 34.). Hipotenzija i tahikardija proporcionalne su teæini krvarenja. Naglaπeni su posturalni znaci korisni pri poËetnoj obradi bolesnika s akutnim gubitkom krvi. Ako bilo raste

SADRZAJ KAZALO KOLOR ATLASI UVOD

56. ANEMIJA

25% ili viπe, ili ako sistoliËki tlak pada za 20 mmHg ili viπe prilikom prijelaza iz leæeÊeg u sjedeÊi poloæaj, najvjerojatnije je prisutna jaka hipovolemija (gubitak krvi >1000 ml) i potrebna je hitna nadoknada. Akutni gubitak krvi veÊi od 1500 ml obiËno dovodi do kardiovaskularnog kolapsa. U sluËaju nedavnog, akutnog gubitka krvi periferna krv ne mora pokazati znaËajan pad volumena izdvojenih stanica (PCV) ili hemoglobina jer se istodobno smanjuju i masa eritrocita i volumen plazme. »esto postoji umjerena leukocitoza i “pomak ulijevo” u diferencijalnoj slici. Trombocitoza se moæe pojaviti i pri akutnom i pri kroniËnom krvarenju, osobito ako postoji manjak æeljeza. Prvih nekoliko dana nakon akutnog krvarenja obiËno porastu retikulociti. Povremeno se u perifernoj krvi mogu pojaviti eritrociti s jezgrom. Kako su mladi eritrociti veÊi od starih, u bolesnika se pojavljuju blago makrocitni eritrocitni indeksi (MCV 95 do 105 fl). Kako je ranije kazano, retikulocitoza se pojavljuje u sluËajevima kad perzistira jaËe krvarenje ili dok se ne istroπe zalihe æeljeza. Unutraπnje krvarenje moæe pratiti poveÊanje nekonjugiranog bilirubina. Ovaj poremeÊaj nastaje nakon ekstravazacije eritrocita kao odraz poveÊanog katabolizma hema. Bolesnici s akutnim gastrointestinalnim krvarenjem Ëesto imaju poveÊane vrijednosti ureje (BUN) zbog nedostatnog bubreænog krvnog protoka i, moæda, zbog apsorpcije otopljenih krvnih proteina. Vitalno je vaæno promptno uoËiti ove bolesnike i odmah otpoËeti lijeËenje. Mora se odmah uspostaviti venski pristup pomoÊu igle πireg promjera; dok se Ëekaju tip i rezultat kriæne reakcije krvi, treba dati infuziju fizioloπke otopine, Ringerova laktata ili, joπ bolje, koloidnu otopinu, kakva je npr. 5%-ni albumin, radi korigiranja hipovolemije. »im je moguÊe, mora se dati i transfuzija pune krvi. Kako bi se odredila potrebna koliËina nadoknadnog volumena, korisno je pratiti vitalne znake i centralni venski tlak. Za vrijeme i nakon ovih hitnih mjera mogu se poduzeti dijagnostiËke pretrage radi otkrivanja mjesta krvarenja. Ako je krvarenje neobjaπnjivo, treba hitno dobiti koagulacijski profil. Da bi se dokazalo krvarenje iz gastrointestinalnog trakta, postavlja se nazogastriËna sonda. Povremeno treba napraviti odgovarajuÊe radioloπke pretrage kako bi se utvrdilo mjesto unutraπnjeg krvarenja, npr. retroperitonealnu hemoragiju. KroniËno je krvarenje najËeπÊe posljedica lezija u gastrointestinalnom traktu ili uterusu. Pretraæivanje uzoraka stolice na okultno krvarenje Ëesto se zanemaruje, a to je zapravo obvezatan dio pri obradi anemija. Ponekad je potrebno pregledavati serije uzoraka tijekom duæeg vremenskog perioda, jer je gastrointestinalno krvarenje Ëesto periodiËno. Hematoloπke manifestacije kroniËnog krvarenja iste su kao i pri anemiji izazvanoj manjkom æeljeza, πto je podrobno izneseno u pogl. 303. ANEMIJE NASTALE ZBOG SMANJENE PROIZVODNJE ERITROCITA Kao πto je prikazano u tablici 56-2, eritrocitni su indeksi korisni pri klasifikaciji anemija izazvanih smanjenim stvaranjem crvenih krvnih zrnaca. One se prikladno mogu podijeliti u tri glavne skupine: u mikrocitne, makrocitne i normocitne anemije. U mikrocitne anemije spadaju one izazvane manjkom æeljeza (pogl. 303.), sideroblastiËne anemije (pogl. 303.) i talasemije (pogl. 306.). Skupno gledajuÊi, ovdje se radi o smanjenoj raspoloæivosti ili sintezi

TABLICA 56-3 HemolitiËne anemije Dodatne laboratorijske pretrage

Razmaz Shizociti, eritrociti poput kacige (“helmet cells“)

Traumatska hemolitiËna anemija

123

Sferociti

Dijagnoza

Akantociti (“spur cells“)

+ Coombsov test ↑ Osmotska rezistencija Abnormalne jetrene probe + Liza sukroze

ImunohemolitiËna anemija Nasljedna sferocitoza Akantocitna anemija

Drepanociti

Dokazivanje HbS

Paroksizmalna noÊna hemoglobinurija Drepanocitoza

Leptociti (stanice poput cilja, “target cells“)

Abn elektoforeza Hb

Hb C, D, itd.

123

Heinzova tjeleπca

Abn elektoforeza Hb ↓ G6PD

Kongenitalna hemolitiËna anemija Heinzovih tjeleπaca Manjak G6PD

NAPOMENA: Hb, hemoglobin; G6PD, glukoza-6-fosfatna dehidrogenaza; Abn, abnormalno.

273

jednog od triju glavnih sastojaka molekule hemoglobina: æeljeza, porfirina i globina. BuduÊi da hemoglobin Ëini preko 90% bjelanËevina unutar eritrocita, ne iznenauje πto se kao posljedica ovih defekata u sintezi hemoglobina stvaraju mali i blijedi eritrociti. Ovi poremeÊaji ukljuËuju i razliËite stupnjeve nedjelotvorne eritropoeze (pogl. 302.). Osim toga, anemije kroniËnih upala i malignih procesa mogu biti blago mikrocitne (pogl. 305.). Ovaj se fenomen javlja zbog poremeÊaja u dostupnosti æeljeza. Meutim, ti su poremeÊaji ipak ËeπÊe normocitni i klasificirani su u tablici 56-2. Pri razluËivanju ovih dviju anemija jako je korisno mjerenje serumskog æeljeza i kapaciteta vezivanja æeljeza, te procjena zaliha æeljeza u koπtanoj sræi. Makrocitne su anemije najËeπÊe povezane s megaloblastiËnom morfologijom u koπtanoj sræi. U veÊini sluËajeva manjak vitamina B ili 12 folne kiseline dovodi do oπteÊenja replikacije DNK, posebice u stanicama kojima je brzina ciklusa velika. Kako sazrijevanje jezgre zaostaje za razvojem citoplazme, u koπtanoj se sræi proizvode veliki eritrociti. MegaloblastiËne su anemije detaljno obraene u pogl. 304. Poput mikrocitnih, ovi poremeÊaji predstavljaju defekte u sazrijevanju povezane s nedjelotvornom eritropoezom. Na makrocitozu, obiËno manjeg intenziteta, nailazimo u osoba s jetrenim bolestima, hipotireozom, akutnim krvarenjem, hemolitiËnom anemijom, aplastiËnom anemijom i alkoholizmom. Meutim, kad je rijeË o ovim stanjima, preteËe eritrocita u koπtanoj sræi nisu megaloblastiËni. Pojava makrocita pri hepatopatiji i hipotireozi moæe biti povezana s poveÊanim odlaganjem lipida u membrane eritrocita. Normocitne anemije sa smanjenim stvaranjem eritrocita obuhvaÊaju raznoliku grupu poremeÊaja. Kako je prikazano u tabl. 56-2, ta se skupina na prikladan naËin moæe podijeliti u dvije kategorije: onu koja nastaje kao posljedica neke druge primarne bolesti i onu izazvanu intrinziËnom patologijom koπtane sræi. Primarni se poremeÊaji koπtane sræi poput leukemija, mijelodisplazija, aplastiËnih anemija i mijeloftize mogu najbolje obraditi mikroskopskim pregledom aspirata i biopsije koπtane sræi. Ovu skupinu anemija Ëesto prati leukopenija i trombocitopenija. Premda ne toliko Ëesto, pri hipersplenizmu i megaloblastiËnim anemijama moæe se pojaviti i pancitopenija. AplastiËne anemije, mijelodisplazije i mijeloftiziËne anemije opisane su u pogl. 308. Dijagnoza anemije zbog neke druge, primarne bolesti obiËno je dosta jednostavna. U obratnom sluËaju, pri neobjaπnjenoj normocitnoj anemiji treba odmah pristupiti traæenju nekog skrivenog poremeÊaja, poput kroniËnog zatajenja bubrega, infekcije ili miksedema. Ako se utvrdi neka od ovih bolesti, lijeËnik mora provjeriti postoje li i dodatni Ëimbenici, poput krvarenja ili nutritivnog deficita, koji doprinose bolesnikovoj anemiji. OpÊenito, anemije koje nastaju zbog jetrene bolesti, kroniËnih upala ili endokrinopatije samo su umjereno teπke. Za razliku od drugih “sekundarnih” anemija, one anemije koje su u sklopu kroniËnog bubreænog zatajenja obiËno su teπke. Sve su ove anemije detaljnije obraene u pogl. 305. HEMOLITI»NE ANEMIJE Takve se slabokrvnosti (Tabl. 56-3) nalaze znatno rjee od onih koje nastaju zbog smanjenog stvaranja eritrocita. Premda se radi o raznolikoj skupini, sve hemolitiËne anemije imaju nekoliko zajedniËkih kliniËkih osobina. Znaci i simptomi u bolesnika s hemolizom veÊ su ranije ukratko opisani. Ubrzani se raspad eritrocita moæe utvrditi pomoÊu viπe laboratorijskih pretraga. Samostojna i najkorisnija pretraga svakako je odreivanje broja retikulocita. Bolesnici s hemolizom imaju gotovo uvijek poviπen broj retikulocita. Velik se broj razliËitih serumskih i urinskih testova moæe iskoristiti za utvrivanje hemolize i za odreivanje njezina intenziteta. Iznimno su vaæni testovi koji utvruju serumski nekonjugirani bilirubin i haptoglobin (v. tabl. 56-1). Ostali su detaljno opisani u pogl. 307., a saæeti u tablici 307-2. Klasifikacija hemolitiËnih anemija Kad se postavi dijagnoza hemolize, postoji cijeli niz laboratorijskih pretraga za utvrivanje specifiËne dijagnoze. Neke od pretraga su navedene u tablici 56-3. Nitijedno podruËje interne medicine ne moæe se tako detaljno ispitati kao ovo. Zbog uπtede vremena i novca kliniËar mora metodiËno obavljati raspoloæive pretrage. Ovu sloæenu grupu poremeÊaja lakπe je dijagnostiËki rijeπiti ako se rabi koncizna radna klasifikacija. HemolitiËne anemije mogu se grupirati na viπe naËina: u naslijeene (kongenitalne)— za razliku od steËenih, u intrakorpuskularne—za razliku od ekstrakorpuskularnih, ili prema anatomskom poloæaju eritrocitnog defekta. RazliËiti oblici hemolitiËnih anemija opisani su u pogl. 307.

PRISTUP LIJE»ENJU ANEMIJE UËinkovito lijeËenje anemije, kao i ostalih poremeÊaja, ovisi o detaljnoj dijagnostiËkoj obradi. Nema razloga za davanje pripravaka æeljeza, vitamina B12 ili folne kiseline ako nije dokazan ili predvien

SADRZAJ KAZALO KOLOR ATLASI UVOD

274

2. DIO

OP∆E MANIFESTACIJE BOLESTI

manjak ovih tvari. Premda nekritiËno davanje vitamina B12 nije samo po sebi πtetno, ono uljuljkuje i bolesnika i lijeËnika u osjeÊaju laæne sigurnosti. S druge strane, neodgovarajuÊe davanje pripravaka æeljeza tijekom duljeg vremenskog perioda moæe direktno πtetiti, dovodeÊi do preoptereÊenja æeljezom. Piridoksin je indiciran iskljuËivo za lijeËenje sideroblastiËnih anemija. Mnogi se oblici anemije mogu izlijeËiti ako se precipitirajuÊi uzrok otkrije i ukloni. Ako je uzrok neki lijek ili toksin, njegovim se ukljanjanjem obiËno postiæe potpuno ozdravljenje. Ishod “sekundarnih” anemija ovisi o uspjeπnosti lijeËenja primarne bolesti. Anemije koje nastaju kao posljedica endokrinopatije ili infekcije obiËno povoljno reagiraju na odgovarajuÊe lijeËenje. Anemije se pri malignim bolestima povremeno “znaju” popraviti nakon uklanjanja primarnog tumora. Jedna je od najdramatiËnijih posljedica uspjeπne transplantacije bubrega svakako promptna korekcija “uremijske anemije”. Osim toga, anemija povezana s bubreænim zatajenjem moæe se korigirati primjenom rekombinantnog humanog eritropoetina. Ovaj je lijek uËinkovit i u lijeËenju anemija koje su povezane s ostalim kroniËnim poremeÊajima, poput malignih bolesti, reumatoidnog artritisa ili AIDS-a. Primarni poremeÊaji koπtane sræi poput aplastiËne anemije ili mijeloftizne anemije obiËno su ireverzibilni pa se lijeËe potpornim mjerama kao πto su transfuzije eritrocita i trombocita. U ovoj se grupi anemija ponekad primjenjuju i androgeni, ali je njihova djelotvornost marginalna. SpecifiËnije i djelotvornije lijeËenje moæe se eventualno postiÊi primjenom rekombinantnih hematopoetskih faktora rasta. S obzirom na priliËno loπu prognozu ovih poremeÊaja, opravdan je radikalan pristup. Kao πto je opisano u pogl. 308. i 313., u odabranim sluËajevima teπke aplastiËne anemije i akutne leukemije razumnu alternativu predstavlja transplantacija koπtane sræi. Prije odluke treba li anemiËnom bolesniku dati transfuziju ili ne, treba odvagnuti nekoliko Ëimbenika. U pogl. 312. opisani su rizik i prateÊe komplikacije pri davanju krvnih proizvoda. Bolesnici s kroniËnim ili dugotrajnim anemijama sposobni su ih kompenzirati na viπe naËina, koji su opisani ranije u ovom poglavlju. AnemiËni bolesnici, posebice mladi ili oni koji se malo kreÊu, iznenaujuÊe dobro podnose jako veliko smanjenje broja eritrocita. Transfuzija je rijetko indicirana za bolesnika s kroniËnom anemijom i hemoglobinom od 90 g/l (9 g/dl) ili veÊim. Ako se oËekuje odgovor na primjenu specifiËnog lijeka poput æeljeza, folne kiseline ili vitamina B12, onda se moæe izbjeÊi transfuzija. U sluËajevima kad anemija izazove kongestivno srËano zatajenje ili ishemiju miokarda, uputna je promptna, ali jako oprezna, transfuzija koncentrata eritrocita. OpÊenito je pravilo da punu krv treba davati samo kad je bolesnik hipovolemiËan. Glukokortikoidi imaju ograniËenu ulogu u lijeËenju anemija. Ovi lijekovi nisu uËinkoviti u stimuliranju eritropoeze. Visoke doze glukokortikoida indicirane su za lijeËenje imunohemolitiËnih anemija i Ëistih eritrocitnih anemija. U ostalim sluËajevima steroidi se moraju propisivati πtedljivo, osim ako njihovu primjenu ne zahtijeva neko prateÊe stanje. Splenektomija je indicirana pri lijeËenju odreenih sluËajeva hemolitiËne anemije. UËinkovitost splenektomije razmjerna je broju sekvestriranih abnormalnih ili defektnih eritrocita. U sluËajevima nasljedne sferocitoze splenektomijom se postiæe potpuno izljeËenje. Operacija koristi i odabranim bolesnicima s imunohemolitiËnom anemijom, kongestivnom splenomegalijom, akantocitozom i u pojedinim sluËajevima hemoglobinopatija i enzimopatija. Operacijsko pobolijevanje i smrtnost pri elektivnoj splenektomiji jako su niski. Povremeno moæe doÊi do pojave lijevog supfreniËnog apscesa. U mlae je djece nakon splenektomije poveÊan rizik teπke septikemije, dok je u odraslih ova komplikacija rijetka. Trombocitoza se javlja obiËno neposredno nakon splenektomije. Meutim, ona je, u veÊini sluËajeva, prolaznog karaktera. Samo u sluËajevima kad se hemoliza nastavlja ili pri mijeloproliferacijskim poremeÊajima (pogl. 309.) trombocitoza obiËno perzistira i moæe se povremeno pojaviti zajedno s tromboemboliËnim fenomenima.

LITERATURA BABIOR BM, STOSSEL TP: Hematology, A Pathophysiological Approach. 2. izd. New York, Churchill Livingstone, 1990 BECK WS (ur.): Hematology. 5. izd. Boston, MIT Press, 1991 CROSBY WH: Red cell mass: Its precursos and perturbations. Hosp Prac 15:2, 17, 1980 JANDL JH: Blood Pathophysiology. Boston, Blackwell, 1991

57. KRVARENJE I TROMBOZA ROBERT I. HANDIN Æeljko IvanËeviÊ / Zvonko Rumboldt Hemoragija, intravaskularna tromboza i embolije uobiËajene su manifestacije velikog broja bolesti. Normalni hemostazni sustav ograniËava gubitak krvi preciznim reguliranjem interakcija meu komponentama stijenki krvnih æila, cirkulirajuÊih trombocita i proteina plazme. Meutim, ako zbog bolesti ili traume doe do oπteÊenja velikih arterija i vena, moæe, unatoË normalnom hemostatskom sustavu, nastati pojaËano krvarenje. U rjeim sluËajevima krvarenje je posljedica nekog, bilo naslijeenog ili steËenog, poremeÊaja samog hemostatskog mehanizma. Do sad je otkriven velik broj takvih poremeÊaja. Osim toga, neregulirana aktivacija hemostatskog sustava moæe izazvati trombozu ili emboliju i tako smanjiti dotok krvi u vitalne organe kao πto su mozak ili miokard. Premda je patofiziologija tromboze nejasnija od zatajivanja hemostaze, nedavno je otkiveno nekoliko skupina bolesnika koji su posebice skloni trombozama i embolijama. To su bolesnici: (1.) imobilizirani nakon operacijskog zahvata; (2.) s kroniËnim kongestivnim srËanim zatajenjem; (3.) s ateroskleroznim bolestima æila; (4.) s malignim bolestima; te (5.) trudnice. VeÊina ovih osoba “sklonih trombozi” nema nikakve vidljive hemostatske poremeÊaje. Meutim, postoje odreene skupine bolesnika koji su naslijedili ili stekli jedno “hiperkoagulabilno” ili “predtrombotiËno” stanje koje ih Ëini sklonima rekurentnim trombozama. Glavne menifestacije poremeÊene hemostaze koja izaziva krvarenje ili trombozu obraene su u daljnjem tekstu zajedno s kliniËkim pristupom dijagnozi i obradi ovih bolesnika. Pojedini anamnestiËki podaci, npr. naËin i mjesta krvarenja, obiteljska sklonost krvarenju i podaci o uzetim lijekovima mogu pomoÊi pri postavljanju ispravne dijagnoze. Fizikalnim pregledom utvruju se mjesta krvarenja na koæi ili deformiteti zglobova zbog prethodnih hemartroza. U zadnje se vrijeme poremeÊaji krvarenja dijagnosticiraju mahom laboratorijskim pretragama. Najprije se, za dokazivanje sistemskog poremeÊaja, rabe opÊi testovi pretraæivanja, a onda se za postavljanje precizne dijagnoze provode specifiËne analize koagulacijskih proteina ili trombocitne funkcije. Bolesnika s hiperkoagulabilnim ili predtrombotiËnim stanjem moæe se identificirati i uzimanjem iscrpne anamneze. Tri su bitna pokazatelja za ovu dijagnozu: (1.) ponavljani tromboembolizmi bez uoËljivog predispozicijskog stanja; (2.) tromboza u obiteljskoj anamnezi; i (3.) dobro dokumentiran tromboembolizam u adolescenata i mlaih odraslih osoba. Za sad joπ ne postoje kliniËki korisni testovi probira na predtrombotiËno stanje. Meutim, nekoliko se predtrombotiËnih poremeÊaja moæe dijagnosticirati pomoÊu specifiËnih imunoloπkih i funkcijskih pretraga.

NORMALNA HEMOSTAZA Precizna dijagnoza i lijeËenje bolesnika s krvarenjem ili trombozom traæi i neko predznanje iz patofiziologije hemostaze. Proces se moæe podijeliti na primarnu i sekundarnu komponentu, a javlja se onog trenutka kad trauma, kirurπki zahvat ili bolest izazovu prsnuÊe æilnog endotela pa krv dolazi u dodir sa subendotelnim vezivnim tkivom. Proces je stvaranja trombocitnog Ëepa na ozlijeenim mjestima primarna hemostaza. Stvara se kroz nekoliko sekundi nakon ozljede i od vitalne je vaænosti u sprjeËavanju gubitka krvi iz kapilara, malih arteriola i venula (sl. 57-1). Sekundarna hemostaza predstavlja niz reakcija plazmatskog sustava koagulacije koje dovode do nastanka fibrina. Za potpuni proces treba nekoliko minuta. Stvorene fibrinske niti uËvrπÊuju primarni hemostatski Ëep. Ova je reakcija od posebne vaænosti za velike krvne æile jer sprjeËava rekurentno krvarenje satima ili danima nakon inicijalne ozljede. Premda su ovdje predstavljene kao odvojeni dogaaji, primarna i sekundarna hemostaza u Ëvrstoj su vezi. Npr. aktivirani trombociti ubrzavaju koagulaciju plazme, a produkti reakcije plazmatske koagulacije, npr. trombin, potiËu agregaciju trombocita. Za djelotvornu primarnu hemostazu potrebna su tri bitna dogaaja - adhezija trombocita, oslobaanje granula i nakupljanje trombocita. U prvim sekundama nakon ozljede trombociti se pomoÊu specifiËnog kolagenog receptora, glikoproteina Ia/IIa, Ëlana porodice integrina, priljubljuju uz kolagenske niti u æilnom subendotelu. Kako je prikazano i na sl. 57-2, interakcija se stabilizira pomoÊu von Willebrandova faktora. To je adhezivni glikoprotein koji omoguÊava trombocitima da ostanu priljubljeni uz stijenku krvne æile unatoË jakim silama istezanja koje se oslobaaju u æilnom lumenu. Von Willebrandov faktor naime stvara vezu izmeu receptornog mjesta na glikoproteinu Ib/IX i subendotelnih kolagenih vlakana. Priljubljeni trombociti tad otpuπtaju veÊ stvorene sastojke granula i stvaraju medijatore poput onih koji su prikazani na sl. 57-1.

SADRZAJ

275

57. KRVARENJE I TROMBOZA

KAZALO

Arahidonska kiselina Ciklooksigenaza Endoperoksidi (PGG2, PGH2)

UVOD

KOLOR ATLASI

Sintetaza tromboksana

SLIKA 57-1 Shematski prikaz glavnih dogaaja pri primarnoj hemostazi. Prvi je dogaaj adhezija trombocita, interakcija trombocita s netrombocitnom povrπinom, kao πto je vaskularni subendotel. Nakon toga dolazi do aktivacije trombocita i sekrecije. Prikazani su neki od produkata koje izluËuju trombociti. Kratice: ADP = adenozinski difosfat; PDGF = faktor rasta nastao iz trombocita; vWF = von Willebrandov faktor. Zadnji dogaaj oznaËava vezanje aktiviranih trombocita o adhezivni monosloj tijekom agregacije krvnih ploËica.

Kao i kad je rijeË o ostalim stanicama, aktivacija i sekrecija trombocita regulira se promjenom razine cikliËkih nukleotida, utokom kalcija, hidrolizom membranskih fosfolipida i fosforilacijom kljuËnih intracelularnih proteina. OdgovarajuÊi su putovi opisani na sl. 57-3 i 57-4. Vezivanje agonista poput adrenalina, kolagena ili trombina na povrπinu trombocitnih receptora aktivira dva membranska enzima—fosfolipazu C i fosfolipazu A2. Ovi enzimi kataliziraju oslobaanje arahidonske kiseline iz dvaju glavnih membranskih fosfolipida, fosfatidilinozitola i

SLIKA 57-2 Molekularni temelji trombocitne adhezije i agregacije. Adheziju trombocita na vaskularni subendotel olakπava von Willebrandov faktor, koji tvori mostove izmeu kolagenih vlakana u stijenci krvne æile i trombocitnog receptora, glikoproteina Ib/IX (GpIb-IX). Fibrinogen pak pospjeπuje nakupljanje trombocita spajajuÊi susjedne ploËice pomoÊu receptora na glikoproteinskom IIb i IIIa kompleksu (GpIIb-IIIa) trombocita.

Sintetaza prostaciklina

Tromboksan A2

Prostaciklin (PGI2)

Tromboksan B2 (trombociti)

6 Keto PGF1α (Endotelne stanice)

SLIKA 57-3 Stvaranje tromboksana A2 u trombocitima i prostaciklina (PGI2) u endotelnim stanicama

fosfatidilkolina. Odmah u poËetku mala se koliËina osloboene arahidonske kiseline konvertira u tromboksan A2 (TXA2) koji dalje moæe aktivirati fotolipazu C. Stvaranje TXA2 iz arahidonske kiseline pospjeπuje enzim ciklooksigenaza (vidi sl. 57-3). Acetilsalicilna kiselina i nesteroidni protuupalni lijekovi inhibiraju ovaj enzim. U pojedinih osoba inhibicija sinteze TXA2 izaziva blago krvarenje, a predstavlja temelj djelovanja nekih antitrombocitnih lijekova. Hidroliza membranskog fosfolipida, fosfatidilinozitol 4,5-bifosfata (PIP ), proizvodi diacilglicerol (DAG) i inozitolni trifosfat (IP ) koji imaju 2 3 prijelaz presudnu ulogu pri metabolizmu trombocita. IP pospjeπuje 3 kalcija u trombocitni citosol i potiËe fosforilaciju miozinskih lakih lanaca. Ovi posljednji u interakciji s aktinom olakπavaju pomicanje granula i promjene u obliku trombocita. DAG aktivira proteinsku kinazu C koja, sa svoje strane, fosforilira nekoliko supstrata, ukljuËujuÊi i miozinsku kinazu lakih lanaca i 47.000-Da protein (plekstrin). Fosforilacija ovih ili drugih proteina usklauje sekreciju trombocitnih granula. Fino uravnoteæen mehanizam kontrolira brzinu i opseg aktivacije trobocita, πto je ilustrirano na sl. 57-3. TXA2, produkt trombocita i SLIKA 57-4 Biokemijski temelji aktivacije i sekrecije trombocita. Povezivanje agonista poput trombina, adrenalina ili kolagena, pokreËe niz reakcija koje hidroliziraju membranske fosfolipide, inhibiraju adenilatnu ciklazu, mobiliziraju intracelularni kalcij i fosforiliraju vaæne staniËne proteine. Krajnji je rezultat promjena oblika, pokretanje granula prema sustavu kanalikula, stvaranje medijatora poput tromboksana A2 i izluËivanje granula. Kratice: A. C. = adenilatna ciklaza; G = guaninski nukleotid vezujuÊi protein; PIP2 = fosfatidilinozitol-4,5-bifosfat; PLC = fosfolipaza C; DAG = diacilglicerol; PLA2 = fosfolipaza A2; PC = fosfatidilkolin; AA = arahidonska kiselina; CO = ciklooksigenaza; O2 = kisik; IP3 = inozitolni trifosfat; cAMP = cikliËki AMP; Ca-CM = kalcijev kaldmodulinski kompleks; MLCK = kinaza lakog lanca miozina.

SADRZAJ KAZALO KOLOR ATLASI UVOD

276

2. DIO

OP∆E MANIFESTACIJE BOLESTI

SLIKA 57-5 Shematski prikaz nekih, kliniËki vaænih koagulacijskih reakcija. Neaktivirani ili prekursorni proteini oznaËeni su rimskim brojkama, a aktivni oblici joπ i dodatkom—malim “a”— prema standardnoj konvenciji. Ostale su kratice: HMWK = kininogen velike molekularne teæine; PK = prekalikrein; PL = fosfolipid; TM = trombomodulin; Ca2+ = kalcij. Postoje dva nezavisna aktivacijska puta, kontaktni i izvanjski (ekstrinziËni), posredovan tkivnim faktorom. Oba se ova puta spajaju u toËki aktivacije faktora X i vode stvaranju trombina koji pretvara fibrinogen u fibrin. Ove reakcije regulira antitrombin, koji stvara komplekse sa serumskim proteazama svih koagulacijskih proteina osim faktora VII, te protein C-protein Ssustava koji inaktivira faktore V i VIII.

arahidonske kiseline, potiËe aktivaciju i izluËivanje trombocita. S druge strane, prostaciklin (PGI2), endotelni staniËni produkt arahidonske kiseline, inhibira aktivaciju krvnih ploËica jer povisuje razinu intratrombocitnog cikliËkog AMP. I druge stanice imaju sliËne putove reguliranja aktivacije i sekrecije. Nakon aktivacije trombociti izluËuju svoj sadræaj iz granula u plazmu. Iz lizosoma se oslobaaju endoglikozidaza i jedan enzim koji cijepa heparin; iz gustih granula oslobaaju se kalcij, serotonin i adenozinski difosfat (ADP); a iz alfa granula oslobaa se nekoliko proteina, ukljuËujuÊi i von Willebrandov faktor, fibronektin, trombospondin, faktor rasta dobiven iz trombocita (PDGF) i protein koji neutralizira heparin (trombocitni faktor 4). Osloboeni ADP veæe se za specifiËni purinergiËni receptor koji, kad je aktiviran, mijenja konformaciju glikoproteinskog kompleksa IIb/IIIa tako da veæe fibrinogen, Ëime spaja susjedne trombocite u hemostatski Ëep (sl. 57-2). Osloboeni PDGF potiËe rast i migraciju fibroblasta i glatkih miπiÊnih stanica unutar stijenki krvne æile, πto predstavlja znaËajan dio reparacijskog procesa. »im se stvori primarni hemostatski Ëep, aktiviraju se plazmatski proteini koagulacije i pokreÊu sekundarnu hemostazu. Na sl. 57-5 prikazana je cjelovita koagulacijska shema, ukljuËujuÊi ulogu raznih inhibitora. Koagulacijski putovi mogu se rastaviti u seriju odvojenih reakcija (naznaËenih na sl. 57-6) s kulminacijom u stvaranju dovoljno trombina za konverziju male koliËine plazmatskog fibrinogena u fibrin. U svakoj od ovih reakcija nuæno je stvaranje jednog povrπinski vezanog kompleksa i konverzija inaktivnih proteinskih preteËa u aktivne proteaze ograniËenom proteolizom, a svaku reguliraju plazmatski i staniËni kofaktori te kalcij. U reakciji 1, tj. intrinziËnoj ili kontaktnoj fazi koagulacije, tri plazmatska proteina, Hagemanov faktor (faktor XII), kininogen velike molekularne teæine (HMWK) i prekalikrein (PK) tvore jedan kompleks na subendotelnom kolagenu æile. »im veæe HMWK, faktor XII polako se pretvara u aktivnu proteazu (XIIa), koja dalje konvertira PK u SLIKA 57-6 Glavne su faze koagulacije podijeljene i prikazane shematski kako bi se naglasila njihova sliËnost. Sve se temelje na stvaranju povrπinski vezanih kompleksa enzim-kofaktor. Kratice su: PK = prekalikrein; K = kalikrein; HMWK = kininogen velike molekularne teæine; TF = tkivni faktor; Ca2+ = kalcij; PT = protrombin; Thr = trombin. Ostali su faktori koagulacije konvencijski oznaËeni rimskim brojkama, s dodatkom—malim “a” za aktivne oblike. Domene faktora VII, IX, X, Xa i PT koji vezuju kalcij i fosfolipide, a sadræe Gla (di-Ÿ-karboksiglutaminska kiselina), oznaËene su kao ^^^. Iscrtkana okruæenja oznaËavaju proteine koji se hidrofobnim interakcijama priljubljuju uz povrπinu.

kalikrein, a faktor XI u njegov aktivni oblik (XIa). Kalikrein (K) dalje ubrzava pretvorbu XII u XIIa, a XIa sudjeluje u slijedeÊim reakcijama koagulacije. Premda su ove interakcije in vitro jasne, za aktivaciju faktora XI vjerojatno postoji i neki drugi, alternativni mehanizam, jer bolesnici s manjkom faktora XII, HMWK ili PK imaju naizgled normalnu hemostazu bez kliniËkog krvarenja. Reakcija 2 osigurava drugi put zapoËimjanja koagulacije, pretvarajuÊi faktor VII u aktivnu proteazu. Tijekom ovog vanjskog (ekstrinziËnog) ili o tkivnom faktoru ovisnog puta stvara se kompleks faktora VII, kalcija i tkivnog faktora, ubikvitarnog lipoproteina staniËnih membrana koji se izlaæe nakon ozljede stanice. Sve je viπe dokaza da je put preko tkivnog i faktora VII stalno aktivan i da maksimalno doprinosi bazalnoj koagulaciji. Faktoru VII i trima preostalim koagulacijskim proteinima— faktorima II (protrombin), IX i X—za bioloπku aktivnost je potreban kalcij i vitamin K. Ovi se proteini stvaraju u jetri, gdje karboksilaza ovisna o vitaminu K katalizira jedinstvenu posttranslacijsku preinaku: dodaje drugu karboksilnu grupu odreenim reziduama glutaminske kiseline. Parovi ovih rezidua di-Ÿ-karboksiglutaminske kiseline (Gla) veæu kalcij, πto usidrava ove proteine na negativno nabijene fosfolipidne povrπine i osigurava bioloπku aktivnost. Jedan od najËeπÊe koriπtenih oblika antikoagulacijske terapije upravo se temelji na inhibiciji ovih posttranslacijskih modifikacija antagonistima vitamina K (npr. varfarinom). U reakciji 3 proteaze nastale u prvim dvijema fazama aktiviraju faktor X. U jednoj od reakcija stvara se kompleks izmeu faktora VIII, IX i X koji ovisi o kalciju i lipidima. Unutar ove skupine najprije dolazi do konverzije faktora IX u IXa preko faktora XIa koji je stvoren tijekom intrinziËnog puta (reakcija 1). Tad dolazi do aktivacije faktora X pomoÊu IXa u kombinaciji s faktorom VIII. Alternativno, oba faktora, IX i X, mogu se izravnije aktivirati pomoÊu faktora VIIa, nastalog na ekstrinziËnom putu (reakcija 2). Aktiviranje faktora IX i X vaæna je karika izmeu intrinziËnih i ekstrinziËnih putova koagulacije (vidi sl. 57-5).

SADRZAJ UVOD

KOLOR ATLASI

KAZALO

57. KRVARENJE I TROMBOZA

SLIKA 57-7 Shematski prikaz fibrinolitiËnog puta. Tkivni aktivator plazminogena (tPA) oslobaa se iz endotelnih stanica, ulazi u fibrinski ugruπak i aktivira plazminogen u plazmin. Svaki slobodni plazmin sparuje se s å2 PI (alfa2-plazminskim inhibitorom). Fibrin se razgrauje na fragmente male molekularne teæine, oznaËene kraticom FDP = produkti degradacije fibrina (“fibrinogen degradation products“).

Reakcija 4 finalni je korak; protrombin se pretvara u trombin u prisutnosti faktora V, kalcija i fosfolipida. Premda do konverzije protrombina moæe doÊi na razliËitim prirodnim ili umjetnim povrπinama obogaÊenima fosfolipidima, ona se za nekoliko tisuÊa puta ubrzava na povrπini aktiviranih trombocita. Proizvod ove reakcije, trombin, ima viπestruku funkciju pri hemostazi. Premda mu je najvaænija pretvorba fibrinogena u fibrin, on aktivira i faktore V, VIII i XIII te potiËe agregaciju i sekreciju trombocita. Nakon odcijepljenja fibrinopeptida A i B iz alfa i beta lanaca fibrinogena, modificirana molekula, sad zvana fibrinski monomer, polimerizira se u netopivi gel. Fibrinski se polimer tad stabilizira kriænim spajanjem (“cross-linking“) pojedinaËnih lanaca pomoÊu faktora XIIIa, jedne od plazmatskih transglutaminaza (sl. 57-5). Otapanje ugruπka i popravak krvne æile poËinju odmah nakon konaËnog stvaranja hemostatskog Ëepa. Tri su glavna aktivatora fibrinolitiËnog sustava: fragmenti Hagemanova faktora, urokinaza (UK) i tkivni aktivator plazminogena (tPA). Glavni fizioloπki aktivator, tPA, difundira iz endotelnih stanica i konvertira plazminogen, apsorbiran u fibrinskom ugruπku, u plazmin (vidi sl. 57-7). Plazmin tad razgrauje fibrinske polimere u male fragmente, koje zatim uklanja monocitno-makrofagni sustav za ËiπÊenje. Premda i plazmin moæe razgraditi fibrinogen, reakcija ostaje lokalizirana jer: (1.) tPA uËinkovitije aktivira plazminogen kad se veæe o fibrinske ugruπke; (2.) inhibitor alfa plazmina brzo veæe i neutralizira 2 plazmin koji ue u cirkulaciju (vaænost ovog inhibitora uveÊana je spoznajom da bolesnici s njegovim nedostatkom pate od nekontrolirane fibrinolize i krvare); (3.) endotelne stanice oslobaaju inhibitor aktivatora plazminogena (PAI-1) koji blokira djelovanje tPA. Kako je spomenuto, plazmatski koagulacijski sustav Ëvrsto je reguliran, tako da se aktivira samo mala koliËina svakog koagulacijskog enzima. Posljedica je toga da se hemostatski Ëep ne proπiruje izvan mjesta ozljede. Fino je usklaivanje jako vaæno jer jedan jedini mililitar krvi ima koagulacijski potencijal kojim moæe u roku od 10 do 15 sekundi zgruπati sav fibrinogen u tijelu. Fluidnost krvi odræava se samim protjecanjem; tako se smanjuje koncentracija reaktanata i apsorpcija koagulacijskih faktora na povrπine, uz prisutnost viπestrukih inhibitora u plazmi. Najvaæniji su inhibitori koji skupno odræavaju krv tekuÊinom su antitrombin, proteini C i S te inhibitor puta tkivnog faktora (TFPI; “tissue factor pathway inhibitor“). Ovi inhibitori djeluju na razliËite naËine. Antitrombin stvara komplekse sa svim koagulacijskim faktorima tipa serinske proteaze osim s faktorom VII (vidi sl. 57-5). Brzinu stvaranja tih kompleksa ubrzavaju heparin i heparinu sliËne molekule na povrπini endotelnih stanica. Ova sposobnost heparina da ubrzava aktivnost antitrombina predstavlja temelj za njegovo antikoagulacijsko djelovanje. Nakon πto se veæe za jedan endotelni staniËni protein, trombomodulin, protein C se pomoÊu trombina pretvara u aktivnu proteazu. Tad aktivirani protein C ograniËenom proteolizom, koja usporava dvije kljuËne koagulacijske reakcije, inaktivira dva plazmatska kofaktora- V i VIII. Protein C takoer potiËe oslobaanje tkivnog aktivatora plazminogena iz endotelnih

277

stanica. Inhibicijsku funkciju proteina C joπ viπe pojaËava protein S. Kako se moæe i predvidjeti, pojava sniæenih razina antitrombina ili proteina C i S ili nefunkcijskih molekularnih oblika izaziva hiperkoagulabilno ili predtrombotiËno stanje. U opisanom procesu koagulacije krvi podrazumijeva se uniformnost procesa u Ëitavom tijelu. Meutim, ovaj proces nije jednoobrazan, a sastav krvnog uguπka mijenja se ovisno o mjestu ozljede. Hemostatski Ëepovi ili trombi nastali u venama, gdje je protok krvi usporen, bogato su opskrbljeni fibrinom i uhvaÊenim eritrocitima, a sadræe relativno malo trombocita. »esto ih, zbog izgleda na kirurπkom ili obdukcijskom stolu, nazivaju i crvenim trombima. Lomljivi i mrviËasti zavrπeci ovih crvenih tromba, koji se Ëesto stvaraju u venama nogu, mogu se otkinuti i izazvati pluÊnu emboliju. S druge strane, ugruπci koji se stvaraju u arterijama s brzim protokom sastavljeni su uglavnom od trombocita i sadræe male koliËine fibrina. Ovi bijeli trombi lako se odvoje od arterijske stijenke pa mogu embolizirati bilo koji distalni dio, izazivajuÊi tako privremenu ili trajnu ishemiju. To se osobito Ëesto dogaa u cerebralnoj i retinalnoj cirkulaciji, a posljedica je prolazna neuroloπka disfunkcija (tranzitorne ishemijske atake, TIA), ukljuËujuÊi i privremeno monokularno sljepilo (amaurosis fugax), ili moædane kapi. Osim toga, veÊinu infarkta miokarda uzrokuju trombi nastali nakon rupture aterosklerotiËnih plakova unutar oboljelih koronarnih arterija. Vaæno je napomenuti da nema neke bitne razlike izmeu hemostaznih Ëepova, koji predstavljaju fizioloπki odgovor na ozljedu, i patoloπkih tromba. Kako bi se joπ viπe podvukla sliËnost, tromboza se navodi kao koagulacija koja se dogaa u krivo vrijeme na krivom mjestu.

KLINI»KA OBRADA ANAMNEZA Neki elementi anamneze osobito su korisni u razluËivanju nastaje li krvarenje zbog nekog skrivenog hemostatskog poremeÊaja ili se radi samo o lokalnom anatomskom defektu. Jedan je od pokazatelja anamneza krvarenja nakon uobiËajenih izazova hemostaze, poput vaenja zuba, poroda ili manjih kirurπkih zahvata. Krvarenje koje zahtijeva transfuziju zasluæuje posebnu paænju. Na sistemski poremeÊaj upuÊuju i krvarenja zabiljeæena u obiteljskoj anamnezi te viπestruka krvarenja koja se ne mogu pripisati traumi ili kirurπkom zahvatu. BuduÊi da krvarenje moæe biti i blaæeg intenziteta, negativna obiteljska anamneza ne iskljuËuje nasljedni hemostatski poremeÊaj. Defekt se koji put moæe locirati na trombocitni ili plazmatski koagulacijski sustav (Tabl. 57-1). Krvarenje koje nastaje zbog poremeÊaja trombocita najËeπÊe je povrπinsko, u koæi i sluznicama, pojavljuje se odmah nakon traume ili kirurπkog zahvata i dobro se suzbija lokalnim postupcima. Za razliku od ovoga, krvarenje zbog sekundarnih hemostatskih ili plazmatskih koagulacijskih defekata pojavljuje se viπe sati ili dana nakon ozljede, a lokalna terapija nema uËinka. Ovakva se krvarenja veÊinom javljaju u dubokim supkutanim tkivima, u miπiÊima, u zglobovima ili u tjelesnim πupljinama. Paæljivo i iscrpno uzeta anamneza vjerojatno je najvaæniji korak pri otkrivanju hemostatskog poremeÊaja i usmjeravanju poËetne laboratorijske pretrage. FIZIKALNI PREGLED Fizikalni pregled povezan s iscrpnom anamnezom moæe puno pomoÊi pri obradi bolesnika s hemostatskim poremeÊajima. Krvarenje se najËeπÊe traæi po koæi i sluznicama. Nakupine krvi u koæi zovu se purpura, a razlikuju se po mjestu koænog krvarenja. Male hemoragiËne kvræice u dermisu, koje nastaju zbog istjecanja eritrocita kroz kapilare, zovu se petehije i karakteristiËne su za trombocitne poremeÊaje, posebice za teπku trombocitopeniju. VeÊe su supkutane nakupine koje nastaju zbog istjecanja krvi iz malih arteriola i venula ekhimoze (obiËne modrice) ili, kad postanu dublje i palpabilne, hematomi. Oni se nerijetko viaju u bolesnika s trombocitnim defektima i nastaju pri malim traumama. Postoji joπ niz drugih koænih i sluzniËkih lezija, poput proπirenih kapilara ili telangiektazija, koje mogu izazvati krvarenje bez ikakva hemostatskog defekta. Osim toga, sa starenjem kapilare i male vene gube potporu vezivnog tkiva, Ëime se poveÊava krhkost povrπinskih æila, poput onih na dorsumu πake, πto dovodi do ekstravazacije krvi u supkutano tkivo i zove se senilna purpura. U sluËaju teπke trombocitopenije ili trombocitne disfunkcije menoragija ponekad moæe stvarati ozbiljan problem u æena. Nadalje, u sluËaju primarnih hemostatskih defekata, posebice von Willebrandove bolesti, moæe doÊi do rekurentnih gastrointestinalnih krvarenja. Kako je veÊ spomenuto, krvarenje u tjelesne πupljine, retroperitonej ili zglobove uobiËajena je manifestacija koagulacijskih defekata plazme. Ponavljano krvarenje uzrokuje zadebljanje sinovije, kroniËnu upalu i nakupljanja tekuÊine te preko erozije zglobne hrskavice dovodi do kroniËnog deformiteta zgloba i ograniËene pokretljivosti. Ovakve su deformacije osobito Ëeste pri manjku faktora VIII i IX, dva spolno vezana koagulacijska poremeÊaja poznata kao hemofilija. Zbog nejasnih razloga hemartroze su dosta rjee pri drugim plazmatskim defektima zgruπavanja. Nakupljanje krvi u raznim tjelesnim πupljinama ili mekim

SADRZAJ KAZALO KOLOR ATLASI UVOD

278

2. DIO

OP∆E MANIFESTACIJE BOLESTI

TABLICA 57-1 Razlike kliniËkih manifestacija poremeÊaja primarne i sekundarne hemostaze Primarna hemostaza (trombocitni defekt)

Sekundarna hemostaza (proteini plazme)

PoËetak krvarenja nakon traume

Neposredan

Kasni satima ili danima

Mjesta krvarenja

Povrπinska- koæa, sluznice; nos; gastrointestinalno, genitourinarni trakt

Duboka: u zglobovima, miπiÊima, retroperitoneju

Fizikalni nalaz

Petehije, ekhimoze

Hematomi, hemartroze

Nasljednost

Autosomno dominantna

Autosomna ili spolno vezana

Odgovor na terapiju

Neposredan; lokalne mjere uËinkovite

Zahtijeva podræavajuÊu sistemsku terapiju

Ëestima moæe dovesti do nekroze tkiva ili kompresije æivca. Retroperitonealni hematomi mogu komprimirati femoralni æivac, a velike nakupine slabo koagulirane krvi u mekim Ëestima znaju oponaπati maligne izrasline—pseudotumorski sindrom. Dva su najopasnija mjesta krvarenja orofarinks, kad hematom moæe kompromitirati diπni put i srediπnji æivËani sustav. Intracerebralno krvarenje najËeπÊi je uzrok smrti u osoba s teπkim poremeÊajima zgruπavanja. LABORATORIJSKE PRETRAGE Najvaæniji su probirni testovi primarnog hemostatskog sustava: (1.) vrijeme krvarenja (osjetljiv test funkcije trombocita) i (2.) broj trombocita. Ovaj je posljednji osobito vaæan jer je lako dostupan i dobro korelira s hemoragijskom dijatezom. Normalni broj trombocita kreÊe se od 150.000-450.000 po kubiËnom milimetru krvi. Pri svim vrijednostima iznad 100.000 po kubiËnom milimetru bolesnici su asimptomatski i vrijeme krvarenja ostaje u granicama normale. Ako broj trombocita padne izmeu 50.000 i 100.000/ mm3, dolazi do blagog produljenja vremena krvarenja, a krvarenje izazivaju tek teπke traume i sliËni stresovi. U osoba s brojem trombocita ispod 50.000/mm3 lako nastaju modrice πto se prokazuju koænom purpurom nakon neznatnih ozljeda i krvarenjem nakon kirurπkih zahvata na sluznicama. Pri vrijednostima ispod 20.000/mm3 Ëesta su spontana krvarenja te obiËno nastaju petehije, a moguÊa su intrakranijska i druga krvarenja. Glavni su uzroci trombocitopenije nabrojeni u tablici 57-2. Bolesnici s kvalitativnim abnormalnostima trombocita imaju normalan broj krvnih ploËica, ali je vrijeme krvarenja produæeno (Tabl. 57-3). Vrijeme krvarenja utvruje se tako da se napravi mala, povrπinska incizija koæe i mjeri vrijeme istjecanja krvi iz rane. Ovo je dosta primitivan “bioloπki test”, ali je paæljivim standardiziranjem postao vjerodostojan i osjetljiv test funkcije trombocita. NajËeπÊe se koristi lanceta ili automatski skalpel koji kontrolira dubinu i duæinu incizije (obiËno 1 mm dubine i 9 mm duæine) i sfigmomanometar, postavljen na vrijednost od 40 mmHg da bi se postiglo jednakomjerno proπirenje kapilara podlaktice. Vrijeme krvarenja mora mjeriti izvjeæbana osoba jer male razlike u tehnici imaju velikog utjecaja na krajnji rezultat. U sluËaju da je vrijeme krvarenja veÊe od 10 min postoji blago poveÊanje hemoragijskog rizika koji ne raste znaËajno sve dok vrijeme krvarenja ne prijee granicu od 15 do 20 min. Kao πto se vidi iz sl. 57-8, izmeu broja trombocita i vremena krvarenja postoji pribliæno linearan odnos. Ako defekt primarne hemostaze nije otkriven, treba napraviti posebne testove da bi se odredio uzrok trombocitne disfunkcije (tabl. 57-3). Precizna je dijagnoza od bitnog znaËenja. Ako krvarenje nastaje zbog primarno hemostatskog otklona, obiËno je, ovisno o prirodi poremeÊaja, potrebna terapija nadoknadom trombocita, jednim od niza hormona (desmopresin, estrogen, glukokortikoidi) ili frakcijama plazme. Pojedinci s anamnezom jakog krvarenja, posebice bolesnici s blagim oblikom von Willebrandove bolesti, mogu pri prvom testiranju pokazivati normalno vrijeme krvarenja zbog cikliËkih promjena u razini von Willebrandova faktora. Za preciznu dijagnozu u ovakvim se sluËajevima ispitivanje obiËno mora ponoviti. Koagulacijska funkcija plazme brzo se ocjenjuje pomoÊu nekoliko jednostavnih laboratorijskih testova. To su parcijalno tromboplastinsko vrijeme (PTT), protrombinsko vrijeme (PT), trombinsko vrijeme (TT) ili kvantitativno odreivanje fibrinogena (sl. 57-5, tablica 57-4). PomoÊu PTT ispituje se intrinziËki ogranak koagulacijskog sustava i provjerava primjerenost faktora XII, HMWK, PK, XI, IX i VIII. PomoÊu PT ispituje se ekstrinziËki put, ovisan o tkivnom faktoru. Oba testa procjenjuju i zajedniËki koagulacijski put sa svim reakcijama koje nastaju nakon aktivacije faktora X. Produæenje PT i PTT, koje se ne popravlja nakon dodavanja normalne plazme, ukazuje na neki specifiËni ili nespecifiËni inhibitor koagulacije. Ako su i PTT i PT produæeni, vrπi se specifiËni test konverzije fibrinogena u fibrin, pri Ëemu se moæe mjeriti TT ili razina koagulabilnog fibrinogena. Ako se u bilo kojem od testova pretraæivanja

TABLICA 57-2 Uzroci trombocitopenije Koπtana sræ proizvodi smanjen broj megakariocita A. Koπtana sræ infiltrirana je tumorom ili fibrozom B. Zatajivanje koπtane sræi—aplastiËna anemija, hipoplastiËna anemija Slezena zarobljava cirkulirajuÊe trombocite A. Hipertrofija slezene—tumor, portalna hipertenzija PoveÊano uniπtavanje cirkulirajuÊih trombocita A. Neimunosna razgradnja 1. Vaskularne proteze, srËani zalisci 2. Diseminarana intravaskularna koagulacija 3. Sepsa 4. Vaskulitis B. Imunosna razgradnja 1. Autoantitijela na trombocitne antigene 2. Antitijela vezana za lijek 3. CirkulirajuÊi imunokompleksi—sistemni lupus eritematodes, virusi, bakterijska sepsa

uoËe abnormalnosti, moæe se zatraæiti specifiËnija analiza faktora koagulacije i tako odrediti priroda defekta. Tri rijetke abnormalnosti koagulacije ne poremeÊuju opisane testove pretraæivanja pa mogu proÊi neprimijeÊene. To su manjak faktora XIII, manjak alfa2 inhibitora plazmina i Scottov sindrom, defekt trombocitnog koagulansa. Kad su i PT i PTT normalni, a postoji pouzdana anamneza krvarenja, Ëini se test kriænog vezanja fibrina ovisan o faktoru XIII, kao πto je npr. topivost ugruπka u 5 M-ureji. FibrinolitiËni sustav moæe se procijeniti mjerenjem brzine raspada ugruπka euglobulinskim pokusom ili testovima za lizu cjelokupnog ugruπka te mjerenjem razine alfa2 inhibitora plazmina. Scottov sindrom moæe se otkriti odreivanjem serumskog protrombinskog vremena, kojim se moæe procijeniti koliËina preostalog protrombina. U sluËaju sumnje na hiperkoagulabilne ili predtrombotiËne poremeÊaje nema raspoloæivih kliniËkih testova. Meutim, u istraæivaËkim se laboratorijima radi na dobivanju testova za mjerenja malih peptida ili enzimskih inhibicijskih kompleksa koji nastaju tijekom koagulacije. Npr. za fibrinopeptide A i B, trombinsko-antitrombinski kompleks i za prodtrombinske fragmente razvijene su radioimunosne pretrage. Poviπene vrijednosti ovih produkata opaæene su u bolesnika s pretrombotiËnim poremeÊajima i u onih s tromboembolijom. Danas se u sluËaju sumnje na hiperkoagulabilno stanje, postavljene na temelju kliniËkog pregleda, prave specifiËni testovi pretraæivanja malobrojnih poznatih defekata. Testovi kojima raspolaæemo u ovom trenutku mogu identificirati svega 10-20% sluËajeva obiteljskih tromboza te obuhvaÊaju samo mali dio mnogobrojnih bolesnika s tromboembolijom koji se obrate lijeËniku. Inhibicijski sindromi ili cirkulirajuÊi antikoagulansi nastaju obiËno zbog antitijela koja oπteÊuju aktivnost faktora koagulacije. Oni se dosta rijetko pojavljuju kao uzroci krvarenja, a za dijagnozu je potrebno specijalizirano testiranje. Inhibitori su vjerojatno prisutni kad se abnormalnosti pri testovima pretraæivanja ne mogu vratiti na normalu dodavanjem normalne plazme plazmi bolesnika. Antitijela protiv specifiËnih faktora koagulacije mogu se razviti u sljedeÊim situacijama: (1.) u babinjaËa; (2.) u bolesnika s poremeÊajima autoimunosnog sustava kao πto je sistemni lupus eritematodes; (3.) u bolesnika pod lijekovima tipa penicilina i streptomicina; i (4.) u zdravih, ali starijih osoba. Osim toga, 10-20% bolesnika s teπkom hemofilijom koji su primili viπekratne infuzije plazme stvara inhibicijska antitijela. U nekim sluËajevima, TABLICA 57-3 Primarni poremeÊaji hemostaze (trombocita) Smetnje adhezije trombocita: Von Willebrandova bolest Bernard-Soulierov sindrom (odsutnost, disfunkcija GpIb/IX) Smetnje agregacije trombocita Glanzmannova trombastenija (odsutnost, disfunkcija GpIIb/IIIa) Smetnje trombocitnog izluËivanja 1. Smanjena aktivnost ciklooksigenaze Lijekovi—acetilsalicilna kiselina, nesteroidni antireumatici Nasljeeni (kongenitalni) 2. Defekti pohrane u granulama Nasljeeni (kongenitalni) SteËeni 3. Uremija 4. Oblaganje trombocita (npr. penicilin ili paraproteini) Koagulacijski defekti trombocita Scottov sindrom KRATICA: Gp = glikoprotein.

SADRZAJ

58. UVE∆ANJE LIMFNIH »VOROVA I SLEZENE

KAZALO

58. UVE∆ANJE LIMFNIH »VOROVA I SLEZENE BARTON F. HAYNES Denis Bruketa / Zvonko Rumboldt / Æeljko IvanËeviÊ Limfni Ëvorovi i slezena Ëine najveÊi dio perifernog imunoloπkog sustava i poveÊavaju se u Ëitavom nizu infekcijskih, malignih, autoimunih i metaboliËkih bolesti. PoveÊanje limfnih Ëvorova (limfadenopatija) i slezene (splenomegalija) spadaju u Ëeste kliniËke nalaze nakon kojih Ëesto slijedi πiroki raspon dijagnostiËkih i terapijskih postupaka. Cilj je ovog poglavlja da predstavi ove dvije komponente imunoloπkog sustava i da rasvijetli kliniËka obiljeæja i dijagnostiËku obradu nekih bolesti u kojih se javljaju limfadenopatija i splenomegalija.

KOLOR ATLASI UVOD

279

LIMFNI »VOROVI SLIKA 57-8 Veza izmeu broja trombocita i vremena krvarenja. (Iz: Harker L. A., Hemostasis Manual. 2. izd. Philadelphia: F. A. Davis Company, 1974.)

TABLICA 57-4 Veza izmeu sekundarnih poremeÊaja hemostaze i abnormalnih testova koagulacije Produæeno parcijalno tromboplastinsko vrijeme (PTT) KliniËki nema krvarenja - faktori XII, HMWK, PK Blago ili rijetko krvarenje - faktor XI »esto, jako krvarenje - faktori VIII i IX Produæeno protrombinsko vrijeme (PT) Manjak faktora VII Manjak vitamina K - rano razdoblje Uzimanje antikoagulansa varfarina Produæeno PTT i PT Manjak faktora II, V ili X Manjak vitamina K - kasno razdoblje Uzimanje antikoagulansa (varfarina) Produæeno trombinsko vrijeme (TT) Blago ili rijetko krvarenje - afibrinogenemija »esto, jaËe krvarenje - disfibrinogenemija Primjena heparina ili inhibitora sliËnih heparinu Produæeno PT i/ili PTT koje se ne korigira normalnom plazmom SpecifiËni ili nespecifiËni inhibicijski sindromi Topivost ugruπka u 5 M-ureji Manjak faktora XIII Inhibitori ili defekt kriænog vezanja fibrinogena Brzo otapanje (liza) ugruπka Alfa2 inhibitor plazmina (å2-antiplazmin) KRATICE: HMWK = kininogen visoke molekularne teæine; PK = prekalikrein.

posebice kad je u pitanju sistemni lupus, moæe se pojaviti i nespecifiËni oblik antikoagulacijskog antitijela koje interferira s fosfolipidima vezujuÊi faktore koagulacije i produæava PT i PTT, ali kliniËki ne izaziva krvarenje. Prisutnost lupusnog antikoagulansa poveÊava rizik tromboembolije, pa moæe doÊi i do infarkta placente i ponovljenih pobaËaja u drugom trimestru. Povremeno se stvaraju inhibitori koji nisu antitijela. Primjerice, opisano je nekoliko sluËajeva kliniËkog krvarenja u bolesnika s cirkulirajuÊim mukopolisaharidima koji reagiraju poput heparina.

LITERATURA BROZE GJ: The role of tissue factor pathway inhibitor in a revised coagulation cascade. Blood 29:159, 1992 COLMAN RW i sur, ur.: Hemostasis and Thrombosis: Basic Principles and Clinical Practice. 3. izd. Philadelphia, Lippincott, 1993 HANDIN RI i sur, ur.: Blood: principles and Practice of Hematology and Hematologic Oncology. 4. izd. Philadelphia, Lippincott, 1993 HAWIGER J, HANDIN RI: Structure and function of platelets. U Hematology of Infancy and Childhood. 4. izd., DG Nathan i sur, ur. Philadelphia, Saunders, 1992: 1512-1533 LIND SE: The bleeding time does not predict surgical bleeding. Blood 77:2547, 1991 ROBERTS HR, LOZIER JN: New perspectives on the coagulation cascade. Hosp Prac Jan 1992, 97-112 ROSENBERG RD, SOFT G: Physiology of hemostasis: The fluid phase. U Hematology of Infancy and Childhood. 4. izd., DG Nathan i sur, ur. Philadelphia, Saunders, 1992: 1534-1560

STRUKTURA I FUNKCIJA LIMFNIH »VOROVA Limfni su Ëvorovi periferni limfni organi koji su s cirkulacijom povezani aferentnim i eferentnim limfnim æilama (Sl. 58-1) i postkapilarnim, visokoendotelnim venulama. Suportivnu okosnicu i stromu limfnih Ëvorova saËinjavaju brojni staniËni tipovi. U kapsulama i trabekulama limfnih Ëvorova prevladavaju fibroblasti. Retikularne stanice dobivene iz fibroblasta su isto suportivne stanice koje nalazimo Ëesto u folikulima zametnih centara, tj. u podruËjima B-stanica limfnih Ëvorova. U cijelom su normalnom Ëvoru prisutni tkivni makrofagi nastali iz cirkulirajuÊih monocita. U kori se nalaze zvjezdolike (engl. interdigitating) retikularne stanice (nazvane i dendritiËne stanice) i Langerhansove stanice. Obje su specijalizirane, nefagocitne stanice, podrijetlom iz koπtane moædine, koje nose Ia antigene i koje zajedno s makrofagima sudjeluju u prezentaciji antigena stanicama nastalim u timusu (T), kao i B-stanicama (Pogl. 277.). Vanjska kora limfnog Ëvora sadræi limfoidne ËvoriÊe (folikule) sa zametnim centrima koji predstavljaju podruËja B-stanica limfnog Ëvora (Sl. 58-1). Primarni limfoidni ËvoriÊi su nakupine B-stanica koje nose IgM i IgD na svojoj povrπini, te CD4+ pomoÊniËko/induktorskih T-stanica prije susreta s antigenom. Sekundarni limfni ËvoriÊi nastaju kao rezultat antigenske stimulacije i sastoje se od vanjske ovojnice sastavljene od B-stanica s IgM i IgD i unutraπnje zone (zametnog centra) s aktiviranim B-stanicama, makrofagima, retikularnim stanicama i rasprπenim CD4+ T pomoÊniËkim stanicama. Izmeu podruËja primarnih i sekundarnih ËvoriÊa (interfolikularni prostori) i unutarnjih moædinskih djelova limfnog Ëvora se nalaze podruËja T-stanica (parakortikalna podruËja) VeÊina T-stanica u limfnim Ëvorovima su CD4+ pomoÊniËke T-stanice (oko 80%), dok su manji dio CD8+ supresorsko/citotoksiËne T-stanice (oko 20%). Sastavu i raspodjeli limfnih stanica u limfnim Ëvorovima najviπe doprinose dva glavna Ëinitelja: (1.) unutar limfnih Ëvorova, de novo nastanak memorijskih B i T-stanica proliferacijom preteËa stimuliranih antigenom; i (2.) selektivna recirkulacija i udomljavanje iz cirkulacije u limfne Ëvorove, specifiËnih oblika limfnih stanica. Prolaz kroz limfne Ëvorove se odvija preko dva glavna puta (Sl. 58-1). Ulazna limfa, koja sadræi limfocite, makrofage i antigene u limfni Ëvor ulazi preko subkapsularnog prostora, drenira se kroz parakortikalni i medularni prostor u medularne sinuse koji se spajaju i tvore izlaznu limfnu æilu kroz koji limfa izlazi. B-stanice iz koπtane sræi i T-stanice iz timusa ulaze u limfni Ëvor iz cirkulacije tako πto se veæu na odreene receptore na visokim endotelnim stanicama postkapilarnih venula. Nakon aktivacije antigenom i klonske ekspanzije, senzibilizirane T i B-stanice i plazmatske stanice koje izluËuju antitijela napuπtaju limfni Ëvor kroz eferentnu limfnu æilu i, kroz torakalni se duktus prikljuËuju perifernoj cirkulirajuÊoj krvi. Limfni Ëvorovi imaju ulogu mjesta u kojima dolazi do kontakta izmeu antigena, stanica koje iskazuju antigen, te T i B-stanica, koja posjeduju specijaliziranu strukturu koja omoguÊava optimalne interakcije T-stanica, B-stanica i stanica koje iskazuju antigen. U normalnim uvjetima ove interakcije omoguÊuju uËinkovito prepoznavanje antigena, aktivaciju staniËnogh i humoralnog kraka imunoloπkog odgovora, te konaËno uklanjanje antigena (vidi Pogl. 277.) U normalnom imunoloπkom odgovoru, antigena stimulacija makrofaga i limfocita u limfnim Ëvorovima ima jak upliv na kretanje limfocita. Jedan od najranijih uËinaka antigena je poveÊanje protoka krvi kroz zahvaÊeni limfni Ëvor koji tijekom antigenske stimulacije moæe porasti 10 do 25 puta. U Ëvorovima stimuliranim antigenom dolazi do nakupljanja limfocita poveÊanjem prometa kroz Ëvor, smanjenjem otjecanja limfocita iz Ëvorova, te proliferacijom odgovarajuÊih T i Bstanica. Na taj naËin, 5 do 10 dana nakon antigene stimulacije, limfni Ëvor moæe 15 puta prmaπiti svoju normalnu veliËinu.

SADRZAJ KAZALO KOLOR ATLASI UVOD

280

2. DIO

OP∆E MANIFESTACIJE BOLESTI

BOLESTI POVEZANE S LIMFADENOPATIJOM PoveÊanje limfnih Ëvorova moæe nastati kao posljedica (1.) poveÊanog broja benignih limfocita i makrofaga tijekom odgovora na antigene; (2.) infiltracije upalnih stanica u infekcijama koje zahvaÊaju limfne Ëvorove (limfadenitis); (3.) in situ proliferacije malignih limfocita ili makrofaga; (4.) infiltracije limfnih Ëvorova metastatskim malignim stanicama; ili (5.) infiltracije limfnih Ëvorova makrofagima punim metabolita, u bolestima nakupljanja lipida. U normalnim uvjetima u odraslih osoba palpabilni mogu biti ingvinalni limfni Ëvorovi i u opÊem su sluËaju 0,5-2 cm veliki. Na drugim mjestima u tijelu u normalnim uvjetima mogu biti prisutni manji limfni Ëvorovi, kao posljedica prijaπnjih infekcija. PoveÊanje jednog ili viπe limfnih Ëvorova veÊih od 1 cm u promjeru zahtjeva ispitivanje ako se ne zna da potjeËu od nekog veÊ utvrenog uzroka. Meutim, ovo nije kruti kriterij, pa u nekim situacijama, pojava novih, bilo multiplih limfnih Ëvorova ili jednog i manjeg limfnog Ëvora, takoer nalaæe provjeru. Pri procjenjivanju znaËaja uveÊanih limfnih Ëvorova vaæni Ëinitelji su: (1.) dob pacijenata; (2.) fizikalne karakteristike limfnog Ëvora; (3.) smjeπtaj limfnog Ëvora; i (4.) kliniËka slika vezana uz limfadenopatiju. Kako djeca ËeπÊe odgovore limfnom hiperplazijom na najmanji podraæaj, limfadenopatija ËeπÊe odraæava neku znaËajniju bolest u odraslih nego u djece. U osoba do 30 god limfadenopatije je u pribliæno 80% sluËajeva posljedica benignih uzroka, dok je u osoba starijih od 50 godina limfadenopatija izazvana benignim uzrocima zastupljena u samo 40 % sluËajeva. Vaæne su i fizikalne karakteristike perifernih limfnih Ëvorova. »vorovi limfoma su obiËno gumaste konzistencije, Ëvrsti, u nakupinama i neosjetljivi. »vorovi metastatskog karcinoma su obiËno tvrdi i fiksirani za podlogu. U akutnim infekcijama Ëvorovi su osjetljivi, asimetriËno poveÊani i u nakupinama, a koæa koja ih pokriva moæe biti eritematozna. Za procjenu limfadenopatije je vaæna i kliniËka slika. U mladih studenata s vruÊicom i nedavnim poveÊanjem limfnih Ëvorova vaæno je dijagnostiËki razmotriti i sindrome infekcijske mononukleoze. U homoseksualaca, hemofiliËara i korisnika intravenskih lijekova sa sistemskom limfadenopatijom u obzir se mora uzeti i moguÊnost AIDS i njemu srodnih kompleksa sindroma vidi (pogl. 279.). Vaæan pokazatelj za dijagnozu moæe biti i smjeπtaj poveÊanih limfnih Ëvorova. UveÊani posteriorni cervikalni limfni Ëvorovi su Ëesto prisutni u infekcijama vlasiπta, u toksoplazmozi i u rubeli, dok uveÊanje anteriornih aurikularnih Ëvorova ukazuje na infekcije vjea i konjuktive. »esto cervikalne limfne Ëvorove zahvaÊaju limfomi koji ponekad mogu zahvatiti i posteriorne aurikularne i okcipitalne Ëvorove. Na poveÊane gnojne cervikalne Ëvorove nailazimo u mikobakterijskom adenitisu (skrofula). PoveÊanje jugularnih ili mandibularnih limfnih Ëvorova ukazuje na limfom ili nelimfoidni maligni proces glave i vrata. PoveÊanje supraklavikularnih i skalenskih limfnih Ëvorova je uvijek znaËajno i Ëesto je posljedica metastaza iz intratorakalnih ili gastrointestinalnih malignoma ili limfoma. Virchowov Ëvor je poveÊani supraklavikularni Ëvor lijeve strane infiltriran metastatskim tumorom, obiËno gastrointestinalnog trakta. Unilateralno poveÊanje epitrochlearnog Ëvora je obiËno posljedica infekcije πake; bilateralno pak poveÊanje ovih Ëvorova nalazimo u sarkoidozi, tularemiji i sekundarnom sifilisu. Unilateralnu aksilarnu adenopatiju moæemo vidjeti u karcinomu dojke, limfomima, infekciji gornjih ekstremiteta, bolesti maËjeg ogreba i brucelozi.

SLIKA 58-1 Shematski prikaz struktura limfnog Ëvora. Limfa ulazi u limfni Ëvor aferentnom limfnom æilom (A), a napuπta limfni Ëvor eferentnom (E) limfnom æilom. PodruËja B-stanica su primarni i sekundarni folikuli u kori limfnog Ëvora, dok su T-stanice koncentrirane u parakortikalnom podruËju

Bilateralnu ingvinalnu adenopatiju moæemo naÊi u raznim veneriËnim infekcijama, no lymphogranuloma venereum i sifilis su vezani uz unilateralnu adenopatiju. Progresivno poveÊanje limfnih Ëvorova bez oËigledne infekcije upuÊuje na malignu bolest. Opisano je da su femoralni limfni Ëvorovi zahvaÊeni u sluËajevima infekcija s Pasteurella pestis i u limfomima. Simptomi koji ukazuju na poveÊanja hilusnih i medijastinalnih limfnih Ëvorova su kaπalj i hripanje u prsima zbog kompresije diπnih putova, rekurentna kompresija laringealnog æivca uz promuklost, paraliza dijafragme, disfagija s kompresijom jednjaka, te otok vrata, lica i ruku zbog kompresije vene kave superior i vene supklavije. Bilateralna medijastinalna adenopatija se Ëesto via u limfomima, osobito u nodularnom sklerozirajuÊem tipu Hodgkinove bolesti. Unilateralna hilusna adenopatija s velikom vjerojatnoπÊu upuÊuje na metastatski karcinom (obiËno pluÊa), dok je bilateralna hilusna adenopatija obiËno benigne etiologije, a susreÊe se u sarkoidozi, tuberkulozi i sistemskih gljiviËnim infekcijama. Bilateralna hilusna adenopatija u asimptomatskih pacijenata ili u kombinaciji s nodoznim eritemom ili uveitisom gotovo je uvijek znak sarkoidoze (Pogl. 292.). Istodobna prisutnost bilateralne hilusne adenopatije i anteriornih medijastinalnih tvorbi, pleuralnog izljeva ili pluÊnih tvorbi ukazuje na neoplazmu. PoveÊani retroperitonealni i intraabdominalni Ëvorovi obiËno nisu upalne etiologije nego su najËeπÊe posljedica limfoma ili drugih neoplastiËnih bolesti. Tuberkuloza moæe uzrokovati mezenteriËni limfadenitis s velikim Ëvorovima u nakupinama koji su ponekad i kalcificirani. U tablici 58-1 nabrojene su neke bolesti povezane s poveÊanjem limfnih Ëvorova, svrstane u πest opÊih kategorija: infekcijske bolesti, imunoloπke bolesti, maligne bolesti, endokrinoloπke bolesti, bolesti taloæenja lipida i raznolike bolesti. OËitovanja infekcijskih bolesti su raznovrsna i najbolje ih je razmatrati u odnosu na tip infekcijskog uzroËnika. NajËeπÊa virusna infekcija povezana sa sistemskom limfadenopatijom je infekcijska mononukleoza povezana s Epstein-Barrovim (EB) virusom (vidi Pogl. 145.). I niz drugih virusnih bolesti, ukljuËujuÊi virusni hepatitis, citomegalovirozu, rubeolu i influencu, mogu izazvati kliniËke simptome sliËne onima kopje izaziva EB virus. AIDS uzrokuje retrovirus, humani virus imunodeficijencije (HIV). U limfadenopatskom sindromu povezanom s HIV-om, najËeπÊe su zahvaÊeni cervikalni, aksilarni i okcipitalni, limfni Ëvorovi (vidi Pogl. 279.). KroniËne bakterijske infekcije kao i gljiviËne infekcije takoer mogu izazvati znaËajno poveÊanje limfnih Ëvorova bez znakova lokalne upale. Bolest maËjeg ogreba je regionalni limfadenitis koji nastaje pribliæno dva tjedna nakon maËjeg ogreba ili ugriza. ObiËno su zahvaÊeni limfni Ëvorovi vezani za limfnu drenaæu mjesta na kojem se nalazi rana, a adenopatija gornjih ekstremiteta je najËeπÊa i nastaje u 50% sluËajeva. Gljivice povezane s primarnim pluÊnim infekcijama (kokcidioidomikoza, histoplazmoza) mogu izazvati hilusnu adenopatiju. Sve akutne i kroniËne mikobakterijske, spirohetne i parazitne bolesti, u kojih postoji snaæan staniËni i humoralni imunoloπki odgovor, mogu prouzroËiti sistemsko ili regionalno poveÊanje limfnih Ëvorova, ovisno o kliniËkom sindromu koji je u pitanju. PraktiËki svaka bolest u kojoj nastaje aktivacija stanica imunoloπkog sustava (sistemski eritemski lupus, reumatoidni artritis, serumska bolest, reakcije izazvane lijekovima npr. difenilhidantoin, angioimunoblastiËna limfadenopatija) moæe biti povezana s regionalnom ili sistemskom adenopatijom. PoveÊanje limfnih Ëvorova vezano uz maligne bolesti moæe predstavljati direktnu zahvaÊenost limfnog Ëvora tumorom, limfoidnu hiperplaziju kao odgovor na tumor ili i jedno i drugo. Generalizirana limfoidna hiperplazija moæe se javiti uz hipertireozu. Pacijenti s bolestima taloæenja lipida, kao πto su Gaucherova ili NiemannPickova bolest, mogu imati poveÊane limfne Ëvorove, osobito abdomena, πto je posljedica nakupljanja makrofaga prepunjenih lipidima. Limfadenopatija prati mnoge bolesti nepoznatog uzroka, a u velikom broju bolesti iz ove skupine ona je glavno oËitovanje. Sarkoidoza se Ëesto javlja s generaliziranim poveÊanjem limfnih Ëvorova, osobito u cervikalnom, ingvinalnom i epitrohlearnom podruËju (Pogl. 292.). Premda se gigantofolikularna hiperplazija limfnih Ëvorova moæe pojaviti u ekstratorakalnim limfnim Ëvorovima, u 70% sluËajeva su zahvaÊeni medijastinalni ili hilusni Ëvorovi. U sinus histiocitozi dolazi do masivnog poveÊanja cervikalnih limfnih Ëvorova Ëesto u kombinaciji s generaliziranom limfadenopatijom, te s vruÊicom i leukocitozom. Eksfolijativni dermatitis i ostali dermatoloπki sindromi mogu prouzroËiti uveÊanje povrπinskih limfnih Ëvorova (nazvano dermatopatski limfadenitis) koje se obiËno, s izlijeËenjem dermatitisa, povuËe. Limfni su Ëvorovi zahvaÊeni u pribliæno 30% sluËajeva primarne i sekundarne amiloidoze, a samo rijetko amiloidna limfadenopatija predstavlja glavni ili jedini zahvaÊeni organ. Mehanizam poveÊanja Ëvorova u amiloidozi se odvija akumulacijom ekstracelularnih masa amiloidnih vlakana koje

SADRZAJ KAZALO KOLOR ATLASI UVOD

58. UVE∆ANJE LIMFNIH »VOROVA I SLEZENE

TABLICA 58-1 Bolesti povezane s poveÊanjem limfnih Ëvorova Infekcijske bolesti A. Virusne infekcije: infektivni hepatitis, sindromi infektivne mononukleoze (citomegalovirus, EB virus), AIDS, rubeola, varicella-herpes zoster, vaccinia B. Bakterijske infekcije: streptokoki, stafilokoki, salmonela, brucela, Francisella tularensis, Listeria monocytogenes, Pasteurella pestis, Haemophilus ducreyi, bolest maËjeg ogreba, Yersinia pseudotuberculosis, Y. enterocolitica. C. GljiviËne infekcije: kokcidioidomikoza, histoplazmoza D. Klamidijske infekcije: Lymphogranuloma venereum, trahom E. Mikobakterijske infekcije: tuberkuloza, lepra F. Parazitne infekcije: tripanosomijaza, mikrofilarijaza, toksoplazmoza G. Spirohetne bolesti: sifilis, frambezija, endemski sifilis (bejel), leptospiroza Imunoloπke bolesti A. Reumatoidni artritis B. Sistemski eritemski lupus C. Dermatomiozitis D. Serumska bolest E. Reakcije na lijekove: fenitoin, hidralazin, alopurinol, silikonski implantati F. AngioimunoblastiËna limfadenopatija G. Sjögrenov sindrom H. Primarna bilijarna ciroza i drugi oblici kroniËnog hepatitisa Maligne bolesti A. Hematoloπke: Hodgkinov limfom, akutne i kroniËne T, B. mijeloidne i monocitne leukemije i limfomi, maligna histiocitoza B. Metastaze tumora u limfne Ëvorove: melanom, Kaposijev sarkom, neuroblastom, seminom, tumori pluÊa, dojke, prostate, bubrega, glave i vrata, gastrointestinalnog trakta Endokrinoloπke bolesti: hipertireoza Bolesti taloæenja lipida: Gaucherova i Niemann-Pickova bolest Raznolike bolesti i bolesti nepoznatog uzroka A. Gigantofolikularna hiperplazija limfnih Ëvorova (Castlemanova bolest) B. Sinusna histiocitoza C. Dermatopatski limfadenitis D. Sarkoidoza E. Amiloidoza F. Mukokutani sindrom limfnih Ëvorova G. Limfomatoidna granulomatoza H. Multifokalna granulomatoza Langerhansovih stanica (eozinofilna granulomatoza) I. PorodiËna mediteranska groznica J. Kikuchijev histiocitni nekrotizirajuÊi limfadenitis

komprimiraju i konaËno obliteriraju normalnu strukturu limfnog Ëvora (Pogl. 281.). Mukokutani sindrom limfnih Ëvorova (Kawasakijeva bolest) je sistemski limfadenopatski sindrom kojemu su glavne znaËajke poviπena temperatura, konjunktivitis, eritem jezika s protruzijama papila (jezik poput jagode), egzantem trupa i deskvamacija dlanova i tabana, te akutno nesupurativno poveÊanje cervikalnih limfnih Ëvorova (vidi Pogl. 291.). Limfomatoidna granulomatoza je bolest obiljeæena infiltracijom razliËitih organa (pluÊa, koæe, CNS) angiocentriËnim i angioinvazivnim polimorfnim celularnim infiltratima atipiËnim limfocitima i makrofagima. Bolest pokazuje obiljeæja kako upalnog granulomatoznog procesa tako i limfoproliferacijske bolesti s progresijom u oËiti limfom u 50% sluËajeva. Limfadenopatija se u stadiju prelimfoma limfomatoidne granulomatoze susreÊe u 40% oboljelih i primarno zahvaÊa intratorakalne Ëvorove dok je periferna adenopatija rijetka (10%) (vidi Pogl. 291.). AngioimunoblastiËna limfadenopatija je bolest obiljeæena vruÊicom, generaliziranom limfadenopatijom, hepatosplenomegalijom, poliklonskom hipergamaglobulinemijom i Coombs-pozitivnom hemolitiËnom anemijom. Premda se misli da to nije maligna bolest u 35% oboljelih razvije se u limfom B-stanica (vidi Pogl. 311.). Bolesti koje karakterizira bilo benigna ili maligna proliferacija tkivnih makrofaga (histiocita) ili specijaliziranih stanica nastalih iz koπtane sræi nazvanih Langerhansove stanice oznaËene su terminom histiocitoza ili histiocitoza X. U proπlosti je ovaj naziv obuhvaÊao veliki broj bolesti ukljuËujuÊi i unifokalni i multifokalni eozinofilni granulom, HandSchuller-Christianov sindrom, Letterer-Siweovu bolest i jasne neoplazme nediferenciranih histiocita. Meutim, nakon otkriÊa da u oblicima eozinofilnog granuloma prevladavaju Langerhansove stanice, doπlo je do reevaluacije ovih sindroma. Trenutno je za eozinofilne granulomske sindrome u uporabi termin granulomatoza Langerhansovih stanica (eozinofilna granulomatoza),

281

pa Êe on i ovdje biti rabljen. Termin histiocitoza X je zastario termin koji se odnosi na spektar bolesti koje obuhvaÊaju i benignu granulomatozu Langerhansovih stanica (eozinofilnu granulomatozu) i maligne limfomatozne bolesti. KlasiËni trijas Hand-Schüller-Christianova sindroma (egzoftalamus, diabetes insipidus i destruktivne lezije kosti) nalazimo u 25% sluËajeva multifokalnog eozinofilnog granuloma, no on se takoer moæe sresti i u malignom limfomu i karcinomu. Letterer-Siweova bolest je akutni kliniËki sindrom nepoznatog uzroka koji nalazimo u male djece, a sastoji se iz hepatosplenomegalije, limfadenopatije, hemoragiËne dijateze i anemije. Nema porodiËnu pozadinu, a generalizirana hiperplazija tkivnih makrofaga je prisutna u mnogim organima. Danas se smatra da LettererSiweova bolest predstavlja neobiËan oblik malignog limfoma koji se izdvaja od oblika eozinofilnih granuloma. Granulomatoza Langerhansovih stanica se histoloπki sastoji od nakupina zrelih eozinofila i Langerhansovih stanica. Langerhansove stanice nastaju u koπtanoj sræi i normalno se nalaze izmeu epidermalnih stanica koæe, a rijetko i u podruËjima B-stanica limfnih Ëvorova i meduli timusa. Langerhansove stanice sadræe osebujne citoplazmatske granule (Birbeckove granule), adenozin trifosfatazu i alfa naftil acetat esterazu. Povrπinski markeri Langerhansovih stanica su antigeni klase II glavnog sustava tkivne podudarnosti (poput Ia) i CD1 antigen koga iskazuju i kortikalni (nezreli) timociti (vidi Pogl. 277.). Unifokalna granulomatoza Langerhansovih stanica (Unifokalna eozinofilna granulomatoza) je benigna bolest djece i mladih odraslih, preteæito muπkaraca. Povremeno nastaje i u dobi od 60 do 70 godina u obliku solitarne osteolitiËne lezije na femuru, lubanji, kraljeπcima, rebrima i, katkada, zdjelici. S obzirom da nema konzistentnih prateÊih laboratorijskih poremeÊaja, dijagnoza unifokalne granulomatoze Langerhansovih stanica se moæe postaviti iskljuËivo biopsijom zahvaÊenog dijela kosti. Terapija izbora u ovoj bolesti je ekscizija ili kiretaæa lezije. U rijetkim sluËajevima, kada su lezije na nedostupnim mjestima, na primjer cervikalnim kraljeπcima, indicirana je umjerena doza zraËenja [3-6 Gy (300-600 rada)]. Nakon prve scintigrafije i radioloπkog pregleda u cilju definiranja proπirenost bolesti, ispitivanje u cilju praÊenja bolesti treba ponavljati svakih 6 mjeseci tijekom slijedeÊe 3 godine. Ako se tijekom 12 mjeseci nakon postavljanja dijagnoze ne pojave dodatne lezije, vjerojatnost za njihovo daljnje pojavljivanje je mala. Multifokalna granulomatoza Langerhansovih stanica (Multifokalana eozinofilna granulomatoza) se takoer obiËno javlja u djetinjstvu, i obiljeæena je pojavom multiplih koπtanih lezija na praktiËki bilo kojem mjestu, premda neπto rjee na πakama i stopalima. U jedne se treÊine oboljelih, zbog granulomatozne afekcije hipotalamusa, javlja prolazni ili trajni diabetes insipidus; 20% pacijenata razvije hepatomegaliju, 30% splenomegaliju, a 50% ima fokalnu ili generaliziranu afekciju limfnih Ëvorova. Lezije se takoer mogu javiti na koæi, vulvi, gingivi, pluÊima i timusu. Za postavljanje dijagnoze multifokalne granuloze Langerhansovih stanica laboratorijske pretrage najËeπÊe nisu od koristi, veÊ je potrebna biopsija lezija. Premda se opÊenito radi o benignoj bolesti, multifokalnu granulomatozu Langerhansovih stanica je najbolje lijeËiti malim do umjerenim dozama metotreksata, prednizona ili vinblastina, πto obiËno dovodi do regresije lezija. Kikuchijev histiocitni nekrotizirajuÊi limfadenitis je najprije opisan u Japanu 1972. god., no ima ga i u SAD i Europi. Ovaj sindrom najËeπÊe nastaje u mlaih odraslih osoba, a Ëesto se javlja uz virusne simptome gornjeg respiracijskog trakta i vruÊicu. U veÊini sluËajeva nastane limfadenopatija, najËeπÊe cervikalna adenopatija. ZahvaÊeni Ëvorovi histoloπki pokazuju lokaliziranu proliferaciju histiocita i imunoblasta u kombinaciji s obilnim nuklearnim debrisom i nekrotiËnim tkivom. U limfnim Ëvorovima nekrotizirajuÊeg limfadenitisa je primijeÊeno i poveÊanje CD8+TCgdT stanica. U ovom se poremeÊaju splenomegalija takoer rijetko via. Premda se pretpostavljalo da je bolest infekcijska, do sada nije izdvojen ni virusni ni bakterijski etioloπki agens. EVALUACIJA PACIJENATA S LIMFADENOPATIJOM Za utvrivanje korisnih pokazatelja na temelju kojih se moæe postaviti dijagnoza i donijeti odluka o terapiji presudne su dobre palpacijske tehnike i primjerena procjena limfnih Ëvorova. U serijskoj procjeni Ëvorova nuæno je pri svakom pregledu za svaki Ëvor dokumentirati veliËinu, lokalizaciju, konzistenciju i mobilnost Ëvora. Pri pregledu cervikalnih Ëvorova pacijent sjedi, a ispitivaË moæe stajati iza ili ispred njega, te palpira vrat i po redosljedu ispituje razliËite grupe Ëvorova. Submentalni se Ëvorovi nalaze ispod brade, medijalno i s obje strane. Submandibularni su Ëvorovi ispod vilice, blizu njenoga kuta. Jugularni Ëvorovi su uzduæ prednjeg ruba sternokleidomastoidnog miπiÊa, a supraklavikularni iza srediπnjeg dijela klavikule. Subokcipitalni se Ëvorovi nalaze u apeksu straænjeg cervikalnog trokuta, a pre- i postaurikularni se nalaze ispred i iza uπne πkoljke. Srediınji aksilarni Ëvorovi se jave blizu sredine torakalnog zida aksile, a lateralni aksilarni su blizu gornjeg

SADRZAJ KAZALO KOLOR ATLASI UVOD

282

2. DIO

OP∆E MANIFESTACIJE BOLESTI

dijela humerusa uzduæ aksilarne vene i najbolje se pipaju kada pacijent podigne ruku. Subskapularni Ëvorovi se mogu napipati ispod prednjeg ruba m. latissimus dorsi, a pektoralni su Ëvorovi ispod lateralnog ruba m. pectoralis major. Infraklavikularni su Ëvorovi ispod distalnog dijela klavikule. Epitrohlearni se Ëvorovi nalaze pribliæno 3 cm proksimalno od medijalnog epikondila humerusa. Epitrohlearni Ëvorovi se najbolje mogu palpirati nad podruËjem ovih Ëvorova u smjeru od napred prema natrag. PoveÊane abdominalne Ëvorove je teπko napipati, te to uspjeva jedino kada bolesnik ima plitku abdominalnu πupljinu. »vorovi zdjelice se najbolje mogu procijeniti dubokom palpacijom donjeg abdomena kruænim pokretanjem ispruæenih prstiju po njenome rubu. Ispitivanje limfadenopatije se dalje moæe provesti obzirom na mjesto gdje su se pojavili limfni Ëvorovi i obzirom na tip prisutnih kliniËkih simptoma. PoveÊani supraklavikularni Ëvorovi su najËeπÊe posljedica limfoma ili gastrointestinalnih ili intratorakalnih tumora, te treba uËiniti njihovu biopsiju. Akutno javljanje cervikalne adenopatije u mlaih odraslih, kada nema infekcije glave i vrata, ukazuje na dijagnozu sindroma infekcijske mononukleoze. Kada lokalizirano poveÊanje cervikalnih Ëvorova perzistira, a negativne su seroloπke pretrage na EB virus, citomegalovirus ili infekciju toksoplazmoze, kao i Rtg prsnog koπa i PPD test srednje jakosti (5TU—op. prevoditelj), indicirana je biopsija limfnih Ëvorova i traæenje limfoma, sarkoidoze, karcinoma i ostalih bolesti prikazanih u tabl. 58-1. Pojava unilateralne adenopatije obligira na paæljiv pregled uha, nosa i grla u cilju traæenja maligniteta. U asiptomatskih pacijenata s perzistentnom novonastalom aksilarnom i/ili inguinalnom adenopatijom treba uËiniti biopsiju. Ako je prisutna vruÊica i opÊi simptomi, prije biopsije Ëvora treba potraæiti uzroke sindroma nalik infekcijskoj mononukleozi. Generalizirano poveÊanje limfnih Ëvorova moæe nastati zbog sistemske infekcije, reakcije na lijekove, maligniteta ili jednog od limfadenopatskih sindroma (vidi tabl. 58-1). Anamneza i fizikalni pregled mogu ukazati na moguÊnost jedne od ovih dijagnoza, te usmjeruju daljnju obradu (npr. KKS, kulture krvi, RTG prsiju, seroloπki i koæni testovi). Ako sistemska adenopatija perzistira, a njen jasan uzrok nije otkriven, opravdano je uËiniti biopsiju. Kada se donese odluka o biopsiji limfnog Ëvora, tkivo treba pripremiti za kulturu odgovarajuÊih organizama, zalediti ga u tekuÊem duπiku za limfocitnu tipizaciju ili druge specijalne dijagnostiËke postupke na maligne stanice (kao πto je Southern blot analiza DNK za receptore T-stanica ili klonska preureenja imunoglobulinskih gena), te obraditi za rutinsku patoloπku obradu. U 50-60% biopsija limfnih Ëvorova moæemo oËekivati podatke koji dovode do dijagnoze. Meu pacijentima s biopsijama koje nisu bile dijagnostiËne pribliæno 25% Êe tijekom godine dana razviti bolest (obiËno limfom) koja se moæe povezati s indikacijom za biopsiju. Zato s ponovljanjem nedijagnostiËne biopsije ne treba oklijevati, osobito kada poveÊani Ëvorovi i ostali simptomi perzistiraju. Naziv atipiËna hiperplazija limfnih Ëvorova se ne odnosi ni na kliniËki ni na patoloπki entitet, veÊ predstavlja sluËajeve u kojima patolog iznosi sumnju na neoplazmu, a ne moæe nedvojbeno postaviti dijagnozu limfoma. Obzirom da 30% pacijenata s ovom dijagnozom kasnije razvije limfom, ako poveÊanje limfnih Ëvorova perzistira, nakon nekog se vremena biopsiju preporuËa ponoviti. Za inicijalnu evaluaciju superficijalnih adenopatija aspiracijska biopsija iglom je sigurna tehnika. I dok aspiracija limfnih Ëvorova moæe pomoÊi u dijagnosticiranju metastatskih tumora i infekcija, u dijagnozi limfoma i drugih hematoloπkih maligniteta ona je rijetko od koristi.

SLEZENA STRUKTURA I FUNKCIJA SLEZENE Slezena je limforetikularni organ s najmanje Ëetiri vaæne fizioloπke funkcije. Prvo, to je organ imunoloπkog sustava i glavno mjesto odstranjivanja mikroorganizama i Ëestica antigena iz krvotoka, te mjesto nastanka i odvijanja humoralnog i staniËnog odgovora na strane antigene. Drugo, slezena doprinosi sekvestraciji i uklanjanju normalnih i abnormalnih krvnih stanica. TreÊe, krvoæilje slezene igra ulogu u reguliranju portalnog krvnog optoka. »etvrto, dok se u normalnih odraslih osoba hematopoeza odvija primarno u koπtanoj sræi, u patoloπkim uvjetima, kada je sræ ili zamijenjena ili prestimulirana, te ne moæe odgovoriti, slezena moæe postati glavno mjesto ekstramedularne hematopoeze. Slezena je rasporeena u jediniËna podruËja pod nazivom crvena i bijela pulpa (sl. 58-2). Crvena pulpa sadræi sinuse ispunjene krvlju i traËke pulpe obloæene retikuloendotelnim stanicama. Bijela pulpa sadræi centralno postavljene arteriole koje su okruæene gustim nakupinama malih limfocita, prvenstveno CD4+T pomoÊniËkim limfocitima. Uz ploËu periarteriolarnih T-limfocita je folikularna zona B-limfocita koja sadræi i zametne centre koji su sastavljeni od B-stanica i makrofaga. Poslijednji

vanjski dio bijele pulpe je joπ jedan sloj B-stanica, nazvan marginalna zona, a stapa se s podruËjima crvene pulpe. Opskrba krvlju slezene i putevi protoka krvi su jedinstveni, pa se anatomija slezene moæe najbolje objasniti obzirom na putove protoka krvi (vidi sl. 58-2). Krv u slezenu ulazi kroz a. lienalis koja se dijeli u grane koji u slezenu ulaze preko izbojaka vezivnog tkiva nazvanih trabekule, a iz trabekularnih grana dalje nastaju manje arterije koje se zovu centralne arterije. Iz centralnih arterija krv dolazi do arterijskih kapilara. Oko arterijalnih se æila, sve dok ne postanu male arteriole, nalaze periarteriolarne limfne ploËe T-stanica okruæene B-stanicama. Krv iz centralnih arteriola djelomiËno izlazi preko arterijskih kapilara direktno u venule slezene, a odatle u venu lienalis. Centralne se arteriole izlivaju i u sinuse crvene pulpe obloæene makrofagima i u fibroznu mreæu retikuloendotelnih stanica i tkivnih makrofaga, nazvanu traËci crvene pulpe. Krv iz sinusa crvene pulpe i traËaka direktno odlazi u venski sustav slezene. Tijekom prolaza krvi od centralne arterije do traËaka pulpe i konaËno do sinusa slezene, eritrociti se koncentriraju u traËcima pulpe koji su bogati makrofagima. Eritrociti iz cirkulacije se nakupljaju u pulpnim traËcima, prolaze kroz kritiËne male otvore sinusnog endotela u sinuse crvene pulpe i dalje u venski sustav slezene. Gomilanje eritrocita u pulpnim traËcima i daljnji prijelaz kroz male otvore u sinuse se zove kondicioniranje eritrocita. Kada ostare, eritrociti teæe mijenjaju oblik, ne mogu proÊi kroz sinuse, veÊ budu zadræani u traËcima pulpe i fagocitirani od makrofaga-proces je nazvan probiranje. DjeliÊi eritrocita, kao πto je nuklearni materijal (Howell-Jollyeva tjeleπca), denaturirani hemoglobin (Heinzova tjeleπca) ili paraziti malarije se mogu, tijekom prijelaza eritrocita iz pulpnih traËaka u sinuse odvojiti od eritrocita i zadræati u slezeni, dok ostatak stanice prolazi i vraÊa se u cirkulaciju. Proces je nazvan “hvatanje u stupicu”. Mnogi mehanizmi koji dovode do poveÊanja slezene su u stvari oblici pojaËanog odvijanja normalne funkcije slezene. I dok je Ëitav niz bolesti povezan s poveÊanjem slezene, πest je temeljnih patofizioloπkih mehanizama tog poveÊanja. (1.) PoveÊanje slezene nastaje zbog hiperplazije retikuloendotelnog ili imunoloπkog sustava u infekcijskim bolestima kakav je bakterijski endokarditis ili imunoloπkim bolestima poput Feltyjeva sindroma. Retikuloendotelna hiperplazija takoer nastaje i u bolestima povezanim s destrukcijom patoloπkih eritrocita kao πto su nasljedna sferocitoza, talasemija ili bolest srpastih stanica u ranom tijeku). (2.) PoveÊanje slezene nastaje zbog promjena protoka krvi u slezeni u cirozi jetre ili zbog tromboze slezene, jetre ili potralne vene. (3.) Maligne neoplazme mogu zahvatiti slezenu bilo primarno, kao u limfomu ili angiosarkomu, ili sekundarno, kao u leukemiji ili u metastazama solidnih tumora. (4.) PoveÊanje slezene moæe nastati u stanjima koja vode do ekstramedularne hematopoeze u slezeni, na primjer u mijeloidnoj metaplaziji ili drugim mijeloftiznim sindromima. (5.) Infiltracija slezene abnormalnim materijalom u amiloidozi i Gaucherovoj bolesti moæe dovesti do pojave splenomegalije. (6.) Splenomegalija nastaje i kada se u slezeni javljaju volumne lezije poput hemangioma i cista. BOLESTI POVEZANE S POVE∆ANJEM SLEZENE Veliki je broj raznolikih bolesti koje dovode do poveÊanja celularnosti i vaskularizacije slezene (tabl. 58-2). PoveÊanje celularnosti u infekcijama posljedica je proliferacije limfocita i makrofaga kako u bijeloj, tako i u crvenoj pulpi slezene. Splenomegalija je Ëesto prisutna u akutnim sistemskim bakterijskim infekcijama. Infekcijski granulomi zbog mikobakterijskih ili gljiviËnih infekcija zahvaÊaju i bijelu i crvenu pulpu. U bolestima koje su povezane s poremeÊenom imunoregulacijom, kao πto su reumatoidni artritis i sistemski eritemski lupus, poveÊanje slezene Ëesto nastaje zbog limfoidne hiperplazije, s poveÊanim limfnim folikulama prisutnim u bijeloj pulpi i poveÊanjem broja plazma stanica i makrofaga oko arteriola i traËaka crvene pulpe. PoveÊanje slezene povezano s poremeÊajem protoka krvi kroz slezenu najËeπÊe je posljedica kroniËne pasivne kongestije zbog poveÊanog tlaka u portalnoj veni ili zbog njene opstrukcije. Bantijev sindrom je kongestivna splenomegalija s hipersplenizmom u kombinaciji s cirozom i portalnom hipertenzijom, a histoloπki se oËituje kongestijom crvene pulpe s nakupljanjem i koncentracijom eritrocita u proπirenim pulpnim traËcima i sinusima. U kongestivnoj splenomegaliji dolazi do retikuloendotelne hiperplazije s proliferacijom stanica koje oblaæu traËke i sinuse crvene pulpe. Ako je poveÊanje slezene nastalo u uvjetima vezanim za patoloπke eritrocite, kao πto je nasljedna sferocitoza, u sinusima i traËcima pulpe dolazi do nakupljanja patoloπkih eritrocita zbog njihove poveÊane krutosti i, stoga, smanjene sposobnosti da prijeu sinusoidni endotel crvene pulpe. Mijeloskleroza s mijeloidnom metaplazijom je obiljeæena slezenskom intrasinusnom ekstramedulskom hematopoezom koja zahvaÊa sve tri mijeloidne staniËne linije u dilatiranim i nabreknutim sinusima pulpe. Sekundarna ekstramedulska hematopoeza, kakva je u mijeloftiznom sindromu, moæe zahvatiti samo jednu ili dvije staniËne linije, osobito

SADRZAJ UVOD

KOLOR ATLASI

KAZALO

58. UVE∆ANJE LIMFNIH »VOROVA I SLEZENE

SLIKA 58-2 Shematska struktura slezene. Slezena se sastoji iz mnogobrojnih jedinica crvene i bijele pulpe koji su smjeπteni oko malih ogranaka arterije slezene (nazvanih arterije centralis). Bijela pulpa se sastoji od limfnog tkiva dok se u crvenoj nalaze sinusi pulpa i traËci pulpe. U bijeloj pulpi podruËja B-stanica se sastoje od primarnih i sekundarnih folikula i marginalnih limfnih zona, dok su podruËja T-stanica limfne stanice koje se nalaze oko folikula i arterijskih kapilara.

eritrocite. Infiltrativna maligna bolest moæe izazvati fokalno ili generalizirano poveÊanja limfnih stanica bijele pulpe, πto se dogaa u sluËaju Hodgkinove bolesti i limfocitnog limfoma, ili dovodi do infiltracije podruËja crvene pulpe malignim stanicama, πto je sluËaj u kroniËnoj granulocitnoj leukemiji, akutnim leukemijskima sindromima, sistemskoj mastocitozi i metastatskom karcinomu. Infiltrativne bolesti slezene kao πto su Gaucherova i Niemann-Pickova bolest dovode do poveÊanja slezene poveÊavajuÊi broj histiocita u crvenoj pulpi slezene. Tireotoksikoza moæe izazvati splenomegaliju zbog limfoidne hiperplazije zbog uËinaka hormona πtitnjaËe. Sarkoidoza uzrokuje poveÊanje slezene razvojem podruËja granulomatozne inflamacije u limfnom tkivu bijele pulpe. Aneurizma arterije lienalis moæe izazvati neobjaπnjivu splenomegaliju, grËeve i bolove u lijevom gornjem abdomenu, a na Rtg snimci se u podruËju slezene moæe vidjeti kalcificirni prsten. Stupanj splenomegalije je obzirom na vrstu bolesti razliËit. Neznatno ili blago poveÊanje se javlja u kroniËnoj pasivnoj kongestiji jetre zbog kongestivnog zatajenja srca, u akutnoj malariji, tifusu, bakterijskom endokarditisu, sistemskom eritemskom lupusu, reumatoidnom artritisu i talasemiji minor. Umjereno uveÊanje nalazimo u hepatitisu, cirozu, limfomu, infekcijskoj mononukleozi, hemolitiËnim anemijama, lienalnim apscesima i infarktima, te amiloidozi. Do masivnog poveÊanja slezene dolazi u kroniËnoj mijeloiËnoj leukemiji, agnogenoj mijeloidnoj metaplaziji s mijelofibrozom, leukemiji vlasastih stanica, Gaucherovoj i Niemann-Pickovoj bolesti, sarkoidozi, talasemiji major, kroniËnoj malariji, kongenitalnom sifilisu, leishmanijazi i u nekim sluËajevima opstrukcije portalne vene. DIJAGNOSTI»KA OBRADA PACIJENATA S POVE∆ANJEM SLEZENE Kada je normalne veliËine i poloæaja slezena je uglavnom nedostupna abdominalnoj palpaciji. Slezena je u normalnim uvjetima oko 12 cm duga, 7 cm πiroka i volumena oko 250 cm3. U abdominalnoj je πupljini postavljena ukoso pa joj duga os leæi iza desetog rebra i ide paralelno s njim u srednjoj aksilarnoj liniji, a svojom πirinom se prostire od devetog do jedanaestog rebra. Palpacija lijevog gornjeg kvadranta se izvodi pregledavaËevom desnom rukom dok pacijent leæi na leima ili je na desnom boku; lijeva ruka se postavi ispod donjeg dijela toraksa i hvata donja rebra odostraga. Palpacija poveÊane slezene se izvodi tako πto bolesnik duboko udahne omoguÊujuÊi opipavanje donjeg ruba poveÊane slezene. Da se ne bi previdjelo masivno poveÊanje slezene, palpaciju gornjeg lijevog kvadranta treba zapoËeti u donjem dijelu abdominalne πupljine s postepenim napredovanjem ka gornjem lijevom kvadrantu. Otkrivanje blago do umjereno poveÊane slezene fizikalnim pregledom moæe biti dosta teπko, osobito u pretilih osoba. Ostali naËini utvrivanja veliËine slezene su scintigrafija jetre i slezene 99Tc koloidom, CT, te UZ pregledi gornjeg lijevog kvadranta. Ove tri dijagnostiËke

283

metode mogu pomoÊi utvrivanju slezenskih lezija kao πto su ciste, infarkti ili tumori, te u otkrivanju dodatnog tkiva slezene koje moæe biti posljedica kongenitalnih akcesornih slezena ili rezidualnih fokusa tkiva slezene nakon njene rupture (splenoza). Jedna studija izvrπena meu novoupisanim studentima prve godine fakulteta je otkrila Ëak 3% sluËajeva palpabilnih slezena, bez poveÊanog rizika za bilo koju bolest u slijedeÊih 6 godina. U procjeni pacijenata sa splenomagalijom korisno je izdvojiti splenomegalije s akutnim ili subakutnim bolestima od onih s kroniËnim. Akutna bol u gornjem lijevom kvadrantu uz uveÊanu, osjetljivu slezenu, upuÊuje na subkapsularni hematom, rupturu slezene ili infarkte slezene. Ruptura slezene s hematomom slezene najËeπÊe nastaje neposredno nakon traume ili kasnije, a moæe se javiti i u okviru neke od infekcijskih bolesti poput malarije, trbuπnog tifusa i infekcijske mononukleoze izazvane EB virusom. Infarkti slezene koji nastaju bilo zbog in situ pojave srpastih eritrocita (u bolesti srpastih stanica) ili zbog embolije (muralnim trombima, atrijskim miksomima, vegetacijama srËanih zalistaka) obiËno se mogu otkriti scintigrafijom ili arteriografijom slezene. Rjei poremeÊaji koji se oËituju akutno su difuzne metastaze slezene i krvarenje u ciste slezene. Akutna febrilna bolest vezana uz splenomegaliju moæe biti posljedica bakterijskog endokarditisa, sindroma infekcijske mononukleoze, tuberkuloze i histoplazmoze. VruÊica, periferna adenopatija i splenomegalija, sa ili bez osipa ili artralgija, morale bi (osim na infekcijsku mononukleozu) navesti na sarkoidozu, Hodgkinov limfom, kolagenu vaskularnu bolest kakav je sistemski eritemski lupus ili na sindrom serumske bolesti. Akutna bolest sa splenomegalijom i znacima i simptomima anemije, sa ili bez krvarenja, upuÊuje na autoimunu hemolitiËnu anemiju, mijeloproliferacijske sindrome ili akutnu leukemiju. Splenomegalija sa znakovima i simptomima kroniËne bolesti upuÊuje na πiroki spektar bolesti od kojih su mnoge prikazane u Tab. 58-2. »esta etiologija etiologija splenomegalije u ovim uvjetima je bolest jetre s portalnom hipertenzijom. Pacijenti s kongestivnom splenomegalijom zbog jetrene bolesti ili tromboze portalne ili lienalne vene su Ëesto asimptomatski. Ako su prisutna kliniËka obiljeæja reumatoidnog artritisa i leukopenija u obzir treba uzeti i Feltyev sindrom. U sluËaju limfadenopatije mora se ispitati i moguÊnost kroniËne limfatiËne leukemije ili limfoma. Pletora i poviπeni hematokrit upuÊuju na policitemiju veru ili kroniËnu pluÊnu bolest uz zastoj desnog srca i kongestivnu splenomegaliju. Gubitak tjelesne teæine ili drugi znaci kroniËne bolesti navode na leukemiju ili druge mijeloproliferacijske sindrome, kao i na niz hemoglobinopatija. Aspiracija koπtane sræi i biopsija mogu pomoÊi u dijagnozi leukemija i limfoma, bolesti taloæenja lipida, diseminiranih gljiviËnih ili mikobakterijskih bolesti, metastatskih malignih bolesti i amiloidoze. Povremeno su, pri procjeni splenomegalije, indicirane i laparatomija i splenektomija. Odluka o dijagnostiËkoj laparatomiji u pacijenata s neobjaπnjenom splenomegalijom je teπka i mora u obzir uzeti dob bolesnika, kliniËke znakove i simptome, te dostupne laboratorijske nalaze. Opisano je da palpacija umjereno poveÊanih slezena (750-800 cm3) ne otkriva do 44% slezena koje se inaËe prikaæu uveÊane na scintigrafiji radionuklidima. Nasuprot tome, 97% slezena koje trostruko nadmaπe svoju veliËinu (900 cm3) je palpabilno. Obrada jedne grupe starijih pacijenata (prosjek 49 godina) u kojih je izvrπena splenektomija zbog nedijagnosticirane splenomegalije, a koji su pokazivali znakove i simptome kroniËne bolesti, je pokazala da je u veÊini sluËajeva splenektomijom uspostavljena dijagnoza temeljne bolesti. HIPERSPLENIZAM Ovaj se termin odnosi na svako kliniËko stanje u kojem slezena prekomjerno uklanja velike koliËine eritrocita, granulocita ili trombocita iz cirkulacije. OpÊi mehanizmi uklanjanja formiranih krvnih elemenata ukljuËuju poveÊanu sekvestraciju stanica zbog hemodinamskih poremeÊaja slezenskog krvotoka ili zbog produkcije anti eritrocitnih, anti granulocitnih ili anti trombocitnih antitijela, koja Ëine stanice osjetljivim na odstranjivanje od strane makrofaga slezene. Kada nastane pasivna kongestija slezene ona izaziva prekomjerno nakupljanje stanica u sinusima i traËcima crvene pulpe. U ovakvim se uvjetima znatno nakuplja plazma pojaËavajuÊi unutarslezensku hemokoncentraciju i stvarajuÊi hipoksiju πto eritrocite Ëini osjetljivima na djelovanje fagocita i makrofaga iz pulpnih traËaka. Kriteriji za dijagnozu hipersplenizma su: (1.) splenomegalija; (2.) destrukcija jednog ili viπe staniËnih linija u perifernoj krvi slezene; (3.) normalna ili hiperplastiËna celularnost koπtane sræi s primjerenom pojavom staniËnih oblika deficijentnih u cirkulaciji; i (4.) promjenljivo, dokaz o poveÊanom dijeljenju zahvaÊenih staniËnih oblika (tj. retikulocitoza) te poveÊanje broja nezrelih πtapiÊastih neutrofila ili cirkulirajuÊih nezrelih oblika trombocita. LijeËenje hipersplenizma se uglavnom odnosi na primarnu bolest ili patofizioloπki proces u podlozi poremeÊaja. Ako se temeljna bolest

SADRZAJ KAZALO KOLOR ATLASI UVOD

284

2. DIO

OP∆E MANIFESTACIJE BOLESTI

odgovorna za hipersplenizam ne moæe korigirati, splemektomija je opcija za sluËajeve s prisutnim teπkim deficitima. (vidi dalje pod indikacije za splenektomiju). HIPOSPLENIZAM. Termini hiposplenija i asplenija se koriste za obiljeæavanje smanjene, odnosno odsutne funkcije slezene. ObiËno hiposplenizam nastaje zbog splenektomije, kongenitalnog nedostatka slezene, anemije srpastih stanica u pacijenata starijih od 5 godina (s autosplenektomijom zbog ponavljanih infarkta), i ozraËenja slezene (tabl. 58-3). U pacijenata s anemijom srpastih stanica perzistiranje palpabilne slezene i poslije 5 godina starosti ukazuje na prateÊu a talasemiju. Nalazi periferne krvi koji ukazuju na smanjenu funkciju slezene su prisutnost nukleiranih eritrocita, eritrocitnih Howel-Jollijevih tjeleπaca, eritrocitnih Heinzovih tjeleπaca, bazofilno punktiranih eritrocita, kao i stanica meta i nazubljenih oblika eritrocita, a rijetko i cirkulirajuÊih nukleiranih eritrocita. Splenektomirani pacijenti ili pacijenti s funkcijskom asplenijom (poput one u bolesti srpastih stanica) su podloæni bakterijskim infekcijama koje su Ëesto opseæne i opasne po æivot osobito kada se radi o inkapsuliranim organizmima poput Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis, Escherihia coli i Haemophilus influenzae. Ukupni rizik splenektomiranih bolesnika od bakterijske sepse je tijekom desetgodiπnjeg razdoblja procijenjen pribliæno na 7%. Pored toga, pacijenti s hiposplenijom su podloæni infekcijama s parazitom Babesia, koji izaziva parazitsku bolest babeziozu. Do ovoga dolazi zbog smanjenja ili nepostojanja filtriracijske funkcije slezene za odstranjivanje bakterija obloæenih antitijelima kao i zbog smanjene produkcije IgG i IgM antitijela (opsonina) potrebnih za vezanje bakterija. Imunizacija s 23valentnom pneumokoknim cjepivom se za bolesnike s hiposplenizmom

TABLICA 58-2 Bolesti povezane s poveÊanjem slezene Infekcije A. Infekcijska mononukleoza B. Bakterijske septikemije C. Bakterijski endokarditis D. Tuberkuloza E. Malarija F. Leishmanijaza G. Tripanosomijaza H. AIDS I. Virusni hepatitis J. Kongenitalni sifilis K. Apsces slezene L. Diseminirana histoplazmoza Bolesti zbog poremeÊene imunoregulacije A. Reumatoidni artritis (Feltyjev sindrom) B. Sistemski eritemski lupus C. ImunohemolitiËna anemija D. AngioimunoblastiËna limfadenopatija E. Reakcije na lijekove sa sindromima serumske bolesti F. Imunotrombocitopenije i neutropenije Bolesti poremeÊenog slezenskog krvotoka A. Laennecova i postnekrotiËna ciroza B. Opstrukcija hepatiËne vene C. Hepatalna schistosomijaza D. Opstrukcija portalne vene ili transformacija kavernoznog sinusa E. Opstrukcija vene lienalis F. KroniËno kongestivno zatajenje srca G. Aneurizma arterije lienalis Bolesti povezane s patoloπkim eritrocitima A. Sferocitoza B. Bolest srpastih stanica C. Ovalocitoza D. Talasemija Infiltrativne bolesti slezene A. Benigne—amiloidoza, Gaucherova bolest, Niemann-Pickova bolest, Hurlerov sindrom, Tangierov sindrom, multifokalna granulomatoza Langerhansovih stanica (eozinofila), ekstramedulska hematopoeza, hamartomi, fibromi, hemangiomi, limfangiomi, ciste slezene B. Maligne—leukemije, limfomi, Hodgkinov limfom, primarni tumori slezene, angiosarkomi, metastatski tumori, mijeloproliferacijski sindromi Raznolike bolesti ili bolesti nepoznatog uzroka A. Idiopatska splenomegalija B. Tireotoksikoza C. Anemija zbog manjka æeljeza D. Sarkoidoza E. Berilioza F. Kikuchijev histiocitni nekrotizirajuÊi limfadenitis

TABLICA 58-3 Uzroci funkcijskog i anatomskog hiposplenizma 1. Kongenitalni hiposplenizam—Fanconijev sindrom 2. Kirurπka splenektomija 3. Hiposlenizam u osoba starije dobi 4. Hiposplenizam zbog kongestije slezene—srpaste hemoglobinopatije, mijeloproliferacijske bolesti poput esencijalne trombocitoze i mijelofibroze 5. Hiposplenizam zbog oπteÊene krvoæilne opskrbe slezene 6. Imunoloπke ili autoimune bolesti—sistemski eritemski lupus, reumatoidni artritis, sistemski nekrotizirajuÊi vaskulitisni sindromi, sarkoidoza, transplantacije koπtane sræi komplicirane boleπÊu presatka protiv primatelja, manjak IgA, tiroiditis i tireotoksikoza 7. Gastrointestinalne bolesti—celijakija, dermatitis herpetiformis, ulcerozni kolitis, regionalni enteritis, intestinalna limfangiektazija, kroniËni aktivni hepatitis 8. Maligne bolesti—Sezaryev sindrom, multipli mijelom, gastriËni karcinom, karcinom dojke, primarni angiosarkom slezene, non-Hodgkinov limfom, ozraËenje slezene, Thorotrast terapija 9. Razno—sistemska amiloidoza, izazvan lijekovima (iv. gamaglobulin, metildopa, glukokortikoidi), nefrotski sindrom, splenoza nakon splenektomije ili traume slezene, maligna mastocitoza, diseminirana variËela IZVOR: C Pochedly i sur (ur.)

starije od 2 godine preporuËa prije elektivne splenektomije. Prisutnost hipospleniËnih oËitovanja u perifernoj krvi u sluËaju normalno velike ili poveÊane slezene upuÊuje na infiltrativnu bolest slezene, kao πto je npr. primarni angiosarkom slezene. INDIKACIJE ZA SPLENEKTOMIJU NajËeπÊa je indikacija za splenektomiju trauma slezene, nastala bilo nesretnim sluËajem ili intraoperacijski. Uklanjanje slezene “en blok” (an block) indicirano je samo u sluËajevima tumora ili kod pojave splenorenalnog πanta. Laparotomija s odreivanjem faze i stupnja proπirenosti bolesti (“staging laparatomija”) sa splenektomijom ostaje glavni dijagnostiËki postupak za mnoge pacijente u ranim stadijima Hodgkinove bolesti u kojih se razmatra primjena samo radioterapije. Splenektomija je Ëesto potrebna i u odabranim sluËajevima idiopatske splenomegalije kada se pomoÊu ostalih pretraga ne dobije dijagnoza, no ipak slezenu nikada ne treba odstraniti jedino zato πto je palpabilna. Hipersplenizam u limfomima moæe uzrokovati perzistentne citopenije i u odabranim sluËajevima odgovara na splenektomiju. Leukemija vlasastih B-stanica stanica je Ëesto povezana s hipersplenizmom, a u onih bolesnika gdje lijeËenje zakaæe, od koristi je splenektomija. Splenektomija je potrebna i u Feltyjevu sindromu (reumatoidni artritis i hipersplenizam) i u Gaucherovoj bolesti ako splenomegalija vodi k simptomatskoj neutropeniji ili drugim komplikacijama hipersplenizma. Splenektomija moæe biti od koristi i u imunotrombocitopeniËkoj purpuri koja perzistira i nakon ponavljanih terapijskih pokuπaja (vidi Pogl. 314). Od hemolitiËnih oblika anemija splenektomijom se postiglo poboljπanje u nasljednoj sferocitozi, nasljednoj eliptocitozi, imunohemolitiËnoj anemiji s toplim IgG antitijelima i u deficijenciji piruvat kinaze. Splenektomija je obiËno potrebna u kasnijem tijeku talasemije major kada se pojavi neutropenija ili trombocitopenija ili kada se potrebe za transfuzijom udvostruËe. Simptomatski hipersplenizam moæe biti komplikacija kroniËne limfocitne leukemije (CLL), kroniËne granulocitne leukemije i agnogene mijeloidne metaplazije, a CLL mogu komplicirati i imunohemolitiËna anemija i trombocitopenija, πto Ëesto zahtijeva splenektomiju (pogl. 309 i 310).

LITERATURA UveÊani limfni Ëvorovi BUTCHER E, WEISSMAN I: Lymphoid tissues and organs. U Fundamental Immunology. WE Paul, (ur.). New York, Raven, 1984: 109-127 GREENFIELD S, JORDAN MC: The clinical investigation of lymhadenopathy, in primary care practice. JAMA 240:1388, 1978 IOACHIM HL: Lymph Node Biopsy. Philadelphia, Lippincott, 1982 LENNERT K, STEIN H: The germinal center, in Morphology, Histochemistry, and Immunohistology in Lymphoproliferative Diseases of Skin. M Goos, E Christopher, ur. Berlin, Heidelberg, New York, Springer-Verlag, 1982 LIEBERMAN PH i sur.: A reappraisal of eosinophilic granuloma of bone, HandSchüller-Christian syndrome, and Letterer-Siwe syndrome. Medicine 48:375, 1969 NATHWANI BN i sur.: Malignant lymphoma arising an angioimmunoblastic lymphadenopathy. Cancer 41:578, 1978 POPPEMA S i sur.: Distribution of T cell subsets in human lymph nodes. J Exp Med 153:30, 1981 SCHROER KR, FRANSSILA KO: Atypical hyperplasia of lymph nodes: A follow-up study. Cancer 44:1155, 1979

SADRZAJ KAZALO KOLOR ATLASI UVOD

59. KVANTITATIVNI I KVALITATIVNI POREME∆AJI FAGOCITA SINCLAIR S i sur.: Biopsy of enlarged, superficial lymph nodes. JAMA 228:602, 1974 THOMAS JA i sur.: Combined immunological and histochemical analysis of skin and lymph node lesions in histiocytosis X. J Clin Pathol 35:327, 1982 WINTERBAUER RH i sur.: A clinical interpretation of bilateral hilar adenopathy. Ann Intern Med 78:65, 1973 YEN-TSU N i sur.: Lymph node biopsy for diagnosis: A statistical study. J Surg Oncol 14:53, 1980

285

59. KVANTITATIVNI I KVALITATIVNI POREME∆AJI FAGOCITA JOHN I. GALLIN Denis Bruketa / Zvonko Rumboldt / Æeljko IvanËeviÊ

UveÊana slezena BUTLER JJ: Pathology of the spleen in bening and malignant conditions. Histopathology 7:453, 1983 EICHNER ER, WHITFIELD CL: Splenomegaly: An algorithmic to diagnosis. JAMA 246:2858, 1981 ENRIQUEZ E, NEIMAN RS, ur.: The Pathology of the Spleen: A Functional Approach. Chicago, American Society of Clinical Pathologists, 1976 HERMANN RE i sur.: Splenectomy for the diagnosis of splenomegaly. Ann Surg 168:896, 1964 LEWIS SM (ur.): Clinics in Haematology, vol 12: The Spleen. London, Saunders, 1983: 361-608 MCINTYRE OR, EBAUGH FG: Palpable spleens in college freshmen. Ann Intern Med 66:301, 1967 POCHEDLY D i sur, ur.: Disorders of the Spleen: Pathophysiology and Management. New York, Marcel Dekker, 1989 STEINBERG MH i sur.: Evidence of hyposplenism in the presence of splenomegaly. Scand J Haematol 31:437, 1983 VIDEBAEK A i sur.: The Spleen in Health and Disease. Chicago, Yearbook, 1982 ZHANGE G, LEWIS SM: A study of the reliability of clinical palpation of the spleen. Clin Lab Haematol 11:7, 1989

Leukociti su glavne staniËne komponente inflamacijskih i imunoloπkih odgovora i ukljuËuju neutrofile, T i B-limfocite, monocite, eozinofile i bazofile. Ovim je stanicama dodijeljena specifiËna funkcija, na primjer B-limfociti proizvode antitijela, neutrofili uniπtavaju bakterije, no ni u jednoj infekcijskoj bolesti nije u potpunosti utvrena precizna uloga svake od ovih stanica. Tako se naprimjer do sada smatralo da su neutrofili kritiËni Ëimbenici u obrani domaÊina od bakterija, no sve je veÊi broj dokaza da oni igraju vaæne uloge i u virusnim infekcijama. Krv je najdostupniji izvor leukocita i sluæi kao sredstvo kojim se oni, iz koπtane sræi gdje se stvaraju, prenose u razliËita tkiva. Normalni broj leukocita u krvi odraslih je naveden u tablici 59-1, a za ostale dobne skupine u dodatku. Smatra se da sve vrste leukocita potjeËu iz zajedniËke matiËne stanice koπtane sræi. Tri Ëetvrtine nukleiranih stanica koπtane sræi je usmjereno na proizvodnju leukocita. Sazrijevanje leukocita u sræi je pod kontrolom i regulacijom brojnih razliËitih Ëinitelja poznatih kao faktori koji stimuliraju kolonije i interleukini. Kako su promjene tipa i broja leukocita Ëesto u direktnoj svezi sa tijekom bolesti, Ëesto se odreuje ukupan broj leukocita (WBC) (stanica po mikrolitru) i diferencijalna krvna slika. O limfocitima i bazofilima se govori na drugom mjestu, a ovo se poglavlje usredotoËuje na neutrofile, monocite i eozinofile.

NEUTROFILI SAZRIJEVANJE U Tab. 59-1 su nabrojeni vaæni dogaaji u æivotu neutrofila. U normalnog se Ëovjeka neutrofili stvaraju iskljuËivo u koπtanoj sræi. Najbolje procjene pokazuju da je broj matiËnih stanica dostadnih za primjerenu hematopoezu izmeu 400 i 500. Postoje uvjerljivi dokazi da monociti iz krvi i tkivni makrofagi proizvode Ëinitelje stimulacije kolonija, hormone potrebne za rast monocita i neutrofila u koπtanoj sræi. Hematopoetski sustav, osim πto proizvodi dovoljno neutrofila (pribliæno 1,3 x 1011 stanica po 80-kg teπkoj osobi na dan) za obavljanje fizioloπkih funkcija ima i velike rezerve uskladiπtene u sræi, koje se mogu mobilizirati kao odgovor na inflamaciju ili infekciju. PoveÊanje broja neutrofila u krvi se zove neutrofilija, a pojava nezrelih stanica se naziva “pomak ulijevo”. Smanjenje broja neutrofila u krvi naziva se neutropenija. Neutrofili nastaju iz viπenamjenskih matiËnih stanica (Sl. 59-2). Izgleda da se proliferacija najranijih viπenamjenskih matiËnih stanica pojaËava multipotentnim faktorom rasta (mgf). Interleukin 6 (IL-6) nema u ovoj fazi nikakvog uËinka sam od sebe, no sinergistiËki pojaËava djelovanje mgf. PosljediËno se pluripotentna matiËna stanica usmjerava prema limfocitnim potomcima i prema granulocitima, eritrocitima, monocitima, megakariocitima (GEMM) i mastocitima. Multipotentni faktor stimulacije kolonija poznat pod imenom interleukin 3 (IL-3) pojaËava proliferaciju prema eritrocitima, megakariocitima i mastocitima, a interleukin 1 (IL-1) potpomaæe proliferaciju u kasnijim stadijima. »ini se da faktor stimulacije granulocitno-makrofagnih kolonija (GM-CSF) djeluje samo na monomijeloidne prekursore. Faktor stimulacije granulocitnih kolonija (G-CSF) je visoko specifiËan i djeluje iskljuËivo na neutrofilne prekursore. Iz mijeloblastiËne faze, stanice, pod utjecajem G-CSF ulaze u usmjerenu diferenciranu fazu razvoja. Zavrπna faza razvoja neutrofila obiljeæena je pojavom stanica s osebujnim morfoloπkim obiljeæjima. Prva prepoznatljiva prekursorska stanica je mijeloblast, a prati ga promijelocit (vidi sl. A9-15). Promijelocit se razvije kada nastanu klasiËne lizozomske granule nazvane primarne ili azurofilne granule. Primarne granule sadræe hidrolaze, elastazu, mijeloperoksidazu, kationske proteine i baktericidne proteine/proteine koji poveÊavaju propusnost (BPI) vaæne za ubijanje gram-negativnih bakterija. Azurofilne granule takoer sadræe i defenzine, skupinu polipeptida bogatih cistinom sa πirokim spektrom antimikrobne aktivnosti protiv bakterija, gljivica i nekih virusa s ovojnicom. Promijelocit se dijeli i stvara mijelocit, stanicu odgovornu za sintezu specifiËnih ili sekundarnih granula koje sadræe jedinstvene (specifiËne) sastojke poput laktoferina, proteina koji veæu vitamin B , membranskih 12 sastojaka NADPH oksidaze potrebnih za proizvodnju vodikovog peroksida, histaminaze, te receptore nekih kemoatraktanata i faktora koji potpomaæu adherenciju (CR3) kao i receptore za element vezivnog tkiva, laminin. Sekundarne granule ne sadræe kisele hidrolaze, te zato nisu klasiËni lizozomi. Lako se oslobaaju ekstracelularno, a njihova je mobilizacija vjerojatno znaËajna za modulaciju upale. Tijekom finalne

2. DIO

OP∆E MANIFESTACIJE BOLESTI

UVOD

KOLOR ATLASI

KAZALO

SADRZAJ

286

SLIKA 59-1 Dogaanja u upalnom procesu. »etiri temeljna simptoma upale oznaËena su masnim slovima

faze sazrijevanja nema diobe stanica, stanica prolazi kroz metamijelocitnu fazu, a onda u prugaste neutrofile s jezgrom kobasiËastog oblika (vidi sl. A9-17). Kako prugaste stanice sazrijevaju, jezgra poprima reænjastu konfiguraciju. Jezgra neutrofila u normalnim uvjetima sadræi do Ëetiri reænja. Prekomjerna segmentacija (viπe od 5 lobusa) moæe ukazivati na nedostatak folata ili vitamina B . Pelger-Huetova anomalija (vidi sl A912 19B) je rijetko benigno dominantno nasljedno stanje u kojem nastaju neutrofili s osebujnim dvostrukim jezgrama koji se moraju razluËiti od prugastih oblika. Fizioloπka uloga multilobuliranih jezgri neutrofila nije poznata, ali moæe omoguÊiti velike promjene oblika neutrofila tijekom migracije na mjesta tkivne inflamacije. U uvjetima teπke akutne bakterijske infekcije povremeno dolazi do jaËeg isticanja neutrofilnih citoplazmatskih granula πto se zove toksiËna granulacija (vidi sl. A9-16). Predpostavlja se da su toksiËne granulacije nezrele ili nenormalno obojene azurofilne granule. U infekciji se moæe naiÊi i na citoplazmatske inkluzije, nazvane joπ i Doehlova tjeleπca (Sl. A9-17), koje najvjerojatnije predstavljaju fragmente endoplazmatskog retikuluma bogatog ribosomima. U akutnim su bakterijskim infekcijama Ëesto prisutne i velike neutrofilne vakuole koje vjerojatno predstavljaju pinocitozirane (internalizirane) membrane. Za neutrofile se dugo smatralo da predstavljaju homogenu populaciju stanica, no prouËavanje njihove funkcije upuÊuje na to da su ipak vjerojatno heterogeni. U novije su vrijeme razvijena monoklonska antitijela koja prepoznaju samo pojedine podgrupe zrelih neutrofila. ZnaËenje neutrofilne heterogenosti nije poznato. OSLOBA–ANJE SRÆI I CIRKULACIJSKI ODJELCI Leukociti se mobiliziraju iz koπtane sræi i odlaze u krv u nestimuliranom stanju pomoÊu specifiËnih poticaja koji ukljuËuju interleukin 1, faktor tumorske nekroze a, faktore stimulacije kolonija, komplementski fragment C3e i vjerojatno neke druge citokine. U normalnim je uvjetima 90% neutrofila u koπtanoj sræi, 2-3% u cirkulaciji, a ostatak u tkivima. Krvni se dio

TABLICA 59-1 Normalne vrijednosti koncentracija leukocita u krvi* Tip stanice Neutrofil Limfocit Monocit Eozinofil Bazofil *

Srednja vrijednost, stanice po mikrolitru

Interval pouzdanosti 95%, stanica po mikrolitru

3650 2500 430 150 30

1830-7250 1500-4000 200-950 0-700 0-150

Ukupni broj leukocita iz uzoraka venske krvi odreen je u Coulterovu brojaËu, a 200 je leukocita izdiferencirano na predmetnim stakalcima na razmazima obojenim po Wrightu. (Iz DC Dale, u JD Wilson i sur. Ur., Harrison’ s Principles of internal Medicine, 12. izdanje, pogl. 64.)

sastoji iz dva odjeljka. Marginalni odjeljak je priljubljen za endotelne stanice kapilarnih leæiπta (osobito pluÊa i slezene) i sadræi oko 50% leukocita krvi. Ostatak krvnih leukocita saËinjava slobodno cirkulirajuÊi odjeljak. Kao odgovor na kemotaksijsku stimulaciju iz tkiva (npr. komplementskim produktom C5a, derivatom arahidonske kiseline leukotrienom B , citokinom interleukinom 8 ili bakterijskim produktom 4 N-formil metionilleucilfenilalaninom) raste adhezivnost neutrofila, a cirkulirajuÊe se stanice hvataju jedna za drugu i adheriraju za endotel. PojaËano iskazivanje adhezijskih glikoproteinskih receptora, nazvanih integrini [tj. C3bi (takoer nazvanih i CR3), LFA-1] na fagocitima u tijesnoj je svezi s poveÊanom adhezijom. Osim toga, nova porodica adhezijskih molekula, nazvana selektini, koristi proteinskougljikohidratne interakcije za specifiËno vezivanje stanice za stanicu izmeu leukocita i endotelnih stanica. Takoer se mobiliziraju i receptori za kemoatraktante i opsonine; fagociti se usmjeravaju prema izvoru kemoatraktanata u ekstravaskularnom prostoru, poveÊava im se pokretljivost (kemokineza), te usmjereno migriraju (kemotaksija) u tkiva. Ubrzano se otkriva biokemija i staniËna biologija ovih procesa (vidi “literatura”). Proces migracije u tkiva se naziva dijapedeza, a obuhvaÊa puzanje neutrofila izmeu postkapilarnih endotelnih stanica koje otvaraju spojeve izmeu susjednih stanica omoguÊujuÊi leukocitima prolaz. Endotelni odgovori (poveÊani protok krvi zbog poveÊane vazodilatacije i permeabilnosti) su posredovani anafilatoksinima (npr. komplementskim produktima C3a i C5a) i vazodilatatorima poput histamina, bradikina, serotonina, i prostaglandina E i I. U zdravih odraslih osoba veÊina neutrofila napuπta tijelo migracijom kroz sluznicu gastrointestinalnog trakta. U normalnim uvjetima, neutrofili provedu relativno kratko vrijeme u cirkulaciji uz poluvrijeme æivota od 6 do 7 sati. Ostarjele neutrofile iz cirkulacije odstranjuju makrofagi iz pluÊa i slezene. Kada jednom stignu u tkivo, neutrofili oslobaaju enzime kao πto su kolagenaze i elastaze koje mogu pomoÊi u uspostavljanju apscesnih πupljina. Neutofili ingestiraju (fagocitoza) patogeni materijal koji je prije toga prikladno izmjenjen (opsoniziran) supstancijama kao πto je imunoglobulin G (IgG) i komlementski produkt C3b. Proces fagocitoze olakπavaju fibronektin i tetrapeptid tuftsin. Istodobno s fagocitozom nastaje eksplozija potroπnje kisika i aktivacija heksoza-monofosfatnog spoja (shunt). Nikotinamid-adenin dinukleotid fosfat (NADPH) oksidaza koja je spojena s membranom i sastoji se od membranskih i citosolnih komponenata se skuplja i katalizira redukciju kisika u superoksidni anion, koji se dalje pretvara u vodikov peroksid i druge toksiËne produkte kisika (npr. vodikov peroksid i hidroksilni radikal). Vodikov peroksid + klorid + neutrofilna mijeloperoksidaza predstavljaju osobito toksiËan sustav koji generira hipoklornu kiselinu, hipoklorit i klor. Ovi produkti oksidiraju i halogeniziraju mikroorganizme i tumorske stanice te mogu, ako nisu kontrolirani, oπtetiti tkivo domaÊina. U uniπtavanju mikroba takoer sudjeluju i jaki kationski proteini i defensini. I drugi enzimi, poput

SADRZAJ KAZALO

59. KVANTITATIVNI I KVALITATIVNI POREME∆AJI FAGOCITA

Najranija pluripotentna matiËna stanica

TABLICA 59-2 Uzroci neutropenije

Progenitori limfocita

KOLOR ATLASI

GEMM-CFU Progenitori eritrocita, megakariocita i mastocita GM-CFU Progenitori monocita i eozinofila

UVOD

287

Granulocit - CFU

Neutrofil Mijeloblast

Neutrofil Mijelocit

Zreli neutrofil SLIKA 59-2 Regulacija mijelopoeze faktorima rasta (mgf, multipotentni faktor rasta; IL, interleukin; GEMM, granulocitno, eritrocitno, monocitno, megakariocitna; CFU, jedinica formiranja kolonija; CSF, faktor stimulacije kolonija; GM, granulocitno-makrofagni; G, granulocitni.

lizozoma i kiselih proteaza pomaæu digestiji mikrobnog debrisa. Nakon 1 do 4 dana u tkivima neutrofili ugibaju. U odreenim uvjetima, kao πto je preosjetljivost odgoenog tipa, do nakupljanja monocita dolazi 6 do 12 sati nakon poËetka upalnog procesa. Neutrofili, monociti, mikroorganizmi u razliËitim stadijima digestije i izmijenjene stanice lokalnog tkiva tvore gnoj koji svoju karakteristiËno zelenu boju dobiva od mijeloperoksidaze. Mijeloperoksidaza i neki drugi Ëimbenici mogu imati znaËajni utjecaj u otklanjanju upalnog procesa na naËin da inaktiviraju kemoatraktante i imobiliziraju fagocitne stanice. DISFUNKCIJA NEUTROFILA PoremeÊaj na bilo kojrem mjestu neutrofilnog æivotnog ciklusa (Sl. 59-1) moæe dovesti do disfunkcije uz kompromitaciju obrane domaÊina. Upala tada Ëesto biva potisnuta, a kao kliniËki rezultat se Ëesto jave povratne teπke bakterijske i gljiviËne infekcije koje stvaraju nove i Ëesto teπko svladive probleme. Na dijagnozu poremeÊaja fagocitnih stanica ukazuje kliniËka evaluacija. Na sluznicama se Ëesto jave aftozne ulceracije (sivi ulkusi bez gnoja), te gingivitis i periodontalne bolesti. Pacijenti s kongenitalnim fagocitnim defektima mogu razviti infekcije unutar prvih nekoliko dana æivota. »este su infekcije koæe, uha, gornjeg i donjeg respiracijskog trakta i kostiju. Sepsa i menengitis su rijetki. U nekim poremeÊajima uËestalost infekcija je promjenljiva, pa mogu proÊi mjeseci, Ëak i godine bez veÊe infekcije. Nekada su osobe s kongenitalnim defektima vrlo rijetko doæivjele viπe od 30 godina. Meutim, energiËni tretman ovih bolesti je ovim pacijentima produæio æivotni vijek.

SMANJENA PROIZVODNJA Izazvana lijekovima—alkilirajuÊa sredstva (mustin, busulfan, klorambucil, ciklofosfamid); antimetaboliti (metotreksat, 6-merkaptopturin, 5flurocitozin); necitotoksiËni agensi [antibiotici (kloramfenicol, penicilini, sulfonamidi), fenotiazini, trankvilizatori (meprobamat) neki diuretici, antiinflamacijski lijekovi, antitireoidni lijekovi, mnogi drugi] Hematoloπke bolesti—idiopatska, cikliËka neutropenija, ChediakHigashijev sindrom, aplastiËna anemija, infantilni genetski poremeÊaji (vidi tekst) Invazija tumora, mijelofibroza Nedostatna prehrana—vitamin B12, folati (osobito alkoholiËari) Infekcije—tuberkuloza, trbuπni tifus, bruceloza, tularemija, ospice, infektivna mononukleoza, malarija, virusni hepatitis, leishmanijaza, AIDS PERIFERNA DESTRUKCIJA Antineutrofilna antitijela i/ili zadræavanje u slezeni ili pluÊima (alveolarni makrofagi) Autoimuni poremeÊaji—Feltijev sindrom, reumatoidni artritis, lupus eritematodes Lijekovi kao hapteni—aminopirin, å-metildopa, fenilbutazon, æivini diuretici, neki fenotiazini Wegenerova granulomatoza NAKUPLJANJE NA PERIFERIJI (PROLAZNA NEUTROPENIJA) Teπka nadvladavajuÊa bakterijska infekcija (akutna endotoksemija) Hemodijaliza Kardiopulmonalno premoπtenje

Neutropenija Posljedice nedostatka neutrofila na dramatiËan naËin prikazuju njihov znaËaj za obranu domaÊina. Opseæna dokumentacija kliniËkih podataka ukazuje da podloænost infektivnim bolestima naglo raste kada razina neutrofila padne ispod 1000 stanica po mikrolitru, a kada je prisutno manje od 200 stanica po mikrolitru pojave upalnog procesa nema. Uzroci su neutropenije mnogostruki, a u svezi su s potisnutom produkcijom, perifernom destrukcijom i perifernim nakupljanjem. Stanje kada broj neutrofila pada, ili je on znatno ispod razine uobiËajenog stanja, te kada izostane poveÊanje broja neutrofila u sluËaju infekcije ili nekog drugog izazova usmjerenog k rezervama iz koπtane sræi, treba pomno ispitati. Ovakve akutne neutropenije su ËeπÊe povezane s poveÊanim rizikom za infekciju od neutropenija dugog trajanja (mjeseci i godine) koje doæive obrat u odgovoru na infekciju ili paæljivu kontroliranu primjenu endotoksina. (vidi “Laboratorijska dijagnoza”, ispod). Neki uzroci naslijeenih i steËenih neutropenija su prikazani u tabl. 59-2. NajËeπÊe su jatrogene neutropenije koje nastaju zbog proπirene uporabe citotoksiËnih ili imunosupresijskih lijekova u malignim ili autoimunim bolestima. Ovi lijekovi izazivaju neutropeniju jer su toksiËni i dovode do smanjenja produkcije brzo rastuÊih progenitorskih (matiËnih) stanica koπtane sræi. U ovu kategoriju spadaju citotoksiËni kemoterapeutici, no i pojedini antibiotici, kao πto su kloramfenikol, trimetoprim-sulfametoksazol, 5-flurocitozin, adenin arabinozid i antivirusni lijek zidovudin takoer mogu dovesti do neutropenije inhibicijom proliferacije mijeloidnih preteËa (prekursora). Supresija koπtane sræi je opÊnito ovisna o dozi i o kontinuitetu uzimanja lijeka. Humani rekombinantni G-CSF je vaæan lijek za lijeËenje ovog oblika neutropenije, a od osobite je koristi u kemoterapiji malignih tumora. Joπ jedan vaæan mehanizam jatrogeno inducirane neutropenije je uËinak lijekova koji sluæe kao imunoloπki hapteni i senzibiliziraju neutrofile ili neutrofilne preteËe na imunoloπki-posredovanu perifernu destrukciju. Ovaj se oblik neutropenije zbog djelovanja lijekova moæe vidjeti u intervalu od 7 dana nakon izlaganja lijeku; ako se lijek koristio i ranije, neutropenija se moæe pojaviti i unutar nekoliko sati nakon njegove primjene. Premda ovaj oblik neutropenije moæe izazvati svaki lijek, najËeπÊe ga izazivaju Ëesto upotrebljavani antibiotici kao πto su sulfa preparati, penicilini i cefalosporini. Kao pridruæene reakcije na lijek se mogu javiti vruÊica i eozinofilija, no Ëesto ti znakovi nisu prisutni. Neutropenija izazvana lijekovima moæe biti teπka, no za oporavak koji je vidljiv veÊ nakon 5 do 7 dana i koji je potpun nakon 10 dana dovoljan je prestanak uzimanja senzibilizirajuÊeg lijeka. Ponovno izlaganje senzibilizirajuÊem lijeku svakako treba izbjegavati jer Êe se kao rezultat Ëesto iznenada javiti neutropenija. Zbog ovoga je preporuËivo izbjegavati izazov u dijagnostiËke svrhe, makar se radilo i o vrlo kratkim izlaganjima. Autoimune neutropenije uzrokovane cirkulirajuÊim antineutrofilnim antitijelima predstavljaju joπ jedan oblik steËenih neutropenija koji rezultira poveÊanom destrukcijom neutrofila. SteËene neutropenije takoer nalazimo i u virusnim infekcijama, ukljuËujuÊi i one s humanim imunodeficijentnim virusom. U rijetkim sluËajevima steËena neutropenija moæe biti periodiËne prirode i pojavljivati se u intervalima od nekoliko tjedana. SteËena periodiËna neutropenija moæe biti povezana s poveÊanjem broja prirodno-ubilaËkih stanica (NK), a povoljno moæe odgovoriti na steroide.

SADRZAJ KAZALO KOLOR ATLASI UVOD

288

2. DIO

OP∆E MANIFESTACIJE BOLESTI

TABLICA 59-3 Uzroci neutrofilije POVE∆ANA PRODUKCIJA Idiopatski Izazvana lijekovima—kortikosteroidi Infekcija—bakterijska, gljiviËna, rijetko virusna Upala—toplinska ozljeda, nekroza tkiva, infarkt miokarda i pluÊa, hipersenzitivna stanja, kolagene vaskularne bolesti Mijeloproliferacijske bolesti—mijelocitna leukemija, mijeloidna metaplazija, policitemija vera POVE∆ANA MOBILIZACIJA IZ KO©TANE SRÆI Kortikosteroidi Akutna infekcija (endotoksin) Upala—toplinska ozljeda DEFEKTNA MARGINACIJA Lijekovi—adrenalin, kortikosteroidi, nesteroidna antiinflamacijska sredstva Stres, uzbuenje, energiËna tjelovjeæba Manjak leukocitnog adhezijskog proteina [receptora za C3bi (CR3)] RAZNO MetaboliËki poremeÊaji—ketoacidoza, akutno zatajenje bubrega, eklampsija, akutno otrovanje Lijekovi—litij Ostalo—metastatski karcinom, akutno krvarenje ili hemoliza

Opisani su sindromi u kojih je klonska ekspanzija T8 stanica povezana s neutropenijom. T8 stanice su granulirani T-limfociti, a pacijenti s limfocitozom T8 stanica imaju umjerenu limfocitozu krvi i koπtane sræi, neutropeniju, poliklonsku hipergamaglobulinemiju i splenomegaliju, bez limfadenopatije. Ovi pacijenti imaju kroniËan i relativno stabilan tijek. Rekurentne bakterijske infekcije su Ëeste. Nije jasno radi li se o benignoj ili malignoj bolesti. U nekih je pacijenata spontana regresija zabiljeæena nakon 11 godina, πto upuÊuje na to da je temelj poremeÊaja neki imunoregulacijski defekt. Najvjerojatnije Êe se na kraju pokazati da bolesnici s limfocitozom T8 stanica i neutropenijom predstavljaju bioloπki heterogenu grupu pacijenata. Nasljedne su neutropenije rijetke, a mogu se oËitovati u ranom djetinjstvu kao jaka trajna neutropenija ili agranulocitoza. Primjeri kongenitalnih oblika neutropenije obuhvaÊaju Kostmannov sindrom (manje od 100 neutrofila po mikrolitru), koji je Ëesto fatalan; benigniju kroniËnu idiopatsku neutropeniju (300-1500 neutrofila po mikrolitru); Schwachmanov sindrom povezan s insuficijencijom pankreasa i neutropenije povezane s drugim imunoloπkim defektima (X-vezana agamaglobulinemija, ataksija telangiektazija, manjak IgA). U dojenaËkoj dobi i ranom djetinjstvu moæe se javiti autosomo dominantno nasljedna cikliËka neutropenija, koju obiljeæava izuzetno pravilan trotjedni ciklus. Nasljedna cikliËka neutropenija je zapravo cikliËka hematopoeza. Premda mehanizam nastajanja nasljedne cikliËke neutropenije nije poznat, u nekih je pacijenata ciklus moguÊe prekinuti uporabom steroida i G-CSF. U novoroenËeta su s nastankom neutropenije povezani neki majËini faktori, na primjer transplacentarni prijenos IgG usmjerenih protiv fetusnih neutrofilnih antigena, πto dovodi do destrukcije na periferiji, ili lijekovi (npr. tiazidi) uzeti u trudnoÊi koji dovode do neutropenije depresijom produkcije ili destrukcijom na periferiji. Prisustvo imunoglobulina usmjerenog protiv neutrofila nalazimo u Feltyjevu sindromu (triada—reumatoidni artritis, splenomegalija i neutropenija; vidi pogl. 58). Pacijenti s Feltyevim sindromom koji na splenektomiju odgovore poveÊanjem broja neutrofila takoer postoperacijski imaju smanjen serumski IgG koji se veæe za granulocite, πto je rezultat koji upuÊuje na to da je jedan od blagotvornih uËinaka splenektomije i smanjenje broja antitijela na neutrofile. Na splenomegaliju uz perifeno odvajanje i uniπtavanje neutrofila nailazimo i u bolestima poremeÊene pohrane lizozoma te kod portalne hipertenzije. Neutrofilija Neutrofilija se javlja kao posljedica poveÊane proizvodnje neutrofila, oslobaanja iz koπtane sræi ili manjkave marginacije (tabl. 59-3). NajznaËajniji akutni uzrok neutrofilije je infekcija koja tada “traæi” promptnu lijeËniËku intervenciju. Neutrofilija zbog akutne infekcije se javlja kako zbog poveÊane produkcije tako i zbog poveÊanog oslobaanje iz koπtane sræi. PoveÊana je produkcija povezana i s kroniËnom upalom i s nekim mijeloproliferacijskim bolestima. Kortikosteroidi pospjeπuju poveÊano oslobaanje leukocita iz koπtane sræi i mobilizaciju njihovog marginarnog odjeljka. Oslobaanje adrenalina koje se javlja u energiËnoj tjelovjeæbi, uzbuenju ili stresu demarginira neutrofile u slezeni i pluÊima i udvostruËuje njihov broj. Primjena egzogenog adrenalina je koristan test za luËenje neutrofilije nastale zbog smanjene marginacije koja se

via u deficijenciji leukocitne adhezije, od one koja nastaje zbog poveÊane produkcije ili oslobaanja iz koπtane sræi. Infekcija i ostali oblici akutne upale uzrokuju leukocitozu s brojem leukocita od 10.000 do 25.000, πto je, posljedica, kako oslobaanja iz marginarnog odjeljka, tako i mobilizacije priËuva koπtane sræi. Perzistentnu neutrofiliju od 30.000 do 50.000 stanica po mikrolitru, ili joπ veÊu, nazivamo leukemoidnom reakcijom, πto to je izraz koji se Ëesto koristi za luËenje ovog stupnja neutrofilije od leukemije. U leukemoidnoj reakciji cirkulirajuÊi neutrofili su obiËno zreli. POREME∆AJ NEUTROFILNE FUNKCIJE Oblici nasljednih i steËenih poremeÊaja fagocitne funkcije su opisani u tabl. 59-4. RezultirajuÊe je bolesti najbolje promatrati glede prisutnosti funkcionalnog defekta adherencije, kemotaksije i mikrobicidne aktivnosti. ZnaËajnija razlikovna obiljeæja vaænih nasljednih poremeÊaja fagocitne funkcije su prikazana u tabl. 59-5, a o nekima od njih se raspravlja u daljnjem tekstu. Pacijentima s nasljednim poremeÊajima (autosomno recesivno) adherencije fagocita, deficijencijom leukocitnog adhezijskog proteina, nedostaje plazmatski membranski receptor za fragment treÊe komponente komplementa nazvan C3bi (CR3 prema drugoj terminologiji). Mutacija je u genu za beta podjedinicu leukocitnih adhezijskih molekula LFA-1, Mac-1 i gp150,95. Gen se nalazi na nadistalnijem dijelu duge grane kromosoma 21. KliniËku teæinu bolesti odreuje razliËito izraæavanje ovog defekta. U sluËajevima kada mirujuÊi neutrofili uopÊe ne iskazuju leukocitne adhezijske proteine, pojavljuje se fenotip u kojem upalni citokini ne poveÊavaju ekspresiju leukocitnih adhezijskih proteina na neutrofilima, kao ni na aktiviranim T i B-stanicama. Ove su funkcijske abnormalnosti predvidive zbog same uloge koju ove molekule imaju u normalnoj leukocitnoj funkciji. Neutrofili (i monociti) bolesnika s deficijencijom leukocitnog adhezijskog proteina slabo prianjaju za endotelne stanice i povrπine obloæene proteinima, te pokazuju poremeÊaje πirenja, nakupljanja i kemotaksije. Bolesnici s ovim sindromom imaju rekurentne bakterijske i gljiviËne infekcije koje zahvaÊaju koæu, sluznicu usne πupljine i genitanih organa, te respiracijski i gastrointestinalni trakt. U njih se, kako ne dolazi do marginacije stanica, javljaju i perzistentne leukocitoze (15.000-20.000 neutrofila po mikrolitru), a u anamnezi se Ëesto nalazi zakaπnjelo opadanje pupËanog bataljka. Javljaju se infekcije, osobito koæe koje Ëesto nekrotiziraju uz progresivno poveÊanje rubova, slabo zaraπÊivanje i razvoj displastiËnih oæiljaka. NajËeπÊe bakterije su Staphylococcus aureus i enteriËne gramnegativne bakterije. PoremeÊaj kemotaksije neutrofila i monocita javlja se u hiperimunoglobulin E sindromu—sindromu rekurentnih infekcija (Jobov sindrom). Molekularna podloga ovog sindroma nije poznata. Dugo se smatralo da su hladni apscesi, gdje premali broj fagocita stigne prekasno, odraz oπteÊene kemotaksije, moæda zbog limfocitnog faktora koji inhibira kemotaksiju. Meutim, danas je jasno da su defekti u kemotaksiji ovih bolesnika raznoliki, te da je fundamentalni razlog poremeÊene obrane kompleksan i nedovoljno obraen. NajËeπÊi neutrofilni poremeÊaj je deficijencija mijeloperoksidaze, autosomno recesivno nasljedna bolest koja moæe imati uËestalost od Ëak oko 1 na 2000 osoba. Izolirana deficijencija mijeloperoksidaze nije povezana s teπkom kompromitacijom obrane jer u njoj dolazi do ubrzavanja ostalih obrambenih sustava kao πto je na primjer nastanak vodikovog peroksida. Mikrobicidna aktivnost neutrofila kasni, no ipak je prisutna. Meutim, kada uz deficijenciju mijeloperoksidaze postoji joπ jedan defekt u obrani domaÊina, npr. slabo kontrolirani diabetes melitus, vjerojatnost je znaËajnijeg kompromitiranja obrane domaÊina poveÊana. Jedan oblik steËene deficijencije mijeloperoksidaze se javlja u mijelomonocitnoj leukemiji i akutnoj mijeloblastiËnoj leukemiji (koju joπ nazivamo i mijelogena leukemija). Dapson i sulfoni takoer inhibiraju neutrofilnu proizvodnju hipoklorne kiseline (bjelilo) koja je posredovana mijeloperoksidazom. Chédiak-Higashijev sindrom (CHS) je rijetka bolest koja se naslijeuje s autosomno recesivno. Neutrofili pacijenata s CHS i sve ostale stanice koje sadræe lizozome karakteristiËno imaju velike granule (vidi sl. A9-19A). Pacijenti s CHS imaju poveÊani broj infekcija s mnoπtvom infekcijskih agenasa. Neutrofili i monociti pacijenata s CHS, zbog spore fuzije lizosomskih granula s fagosomima, imaju oπteÊenu kemotaksiju i poremeÊen stupanj ubijanja mikroba. I funkcija prirodnoubilaËkih stanica je takoer oπteÊena. KroniËna granulomatozna bolest (CGD) se odnosi na grupu bolesnika s poremeÊajima oksidacijskog metabolizma neutrofila i monocita. Premda je CGD rijetka bolest s incidencijom od 1 na milijun stanovnika, vaæna je kao model defektnog oksidacijskog metabolizma neutrofila. CGD se najËeπÊe naslijeuje kao X-vezana recesivna bolest, no u 35% oboljelih, bolest se naslijeuje autosomno recesivno. Za sve su sluËajeve

SADRZAJ KAZALO KOLOR ATLASI UVOD

289

59. KVANTITATIVNI I KVALITATIVNI POREME∆AJI FAGOCITA

TABLICA 59-4 Vrste disfunkcije fagocita Funkcija Adherencija-agregacija

Uzroci prikazane disfunkcije Izazvana lijekovima SteËena Aspirin, kolchicin alkohol, glukokortikoidi, ibuprofen, piroksikam

Deformibilnost

Nasljedna

Neonatalno stanje, hemodijaliza

Deficijencija leukocitnih adhezijskih proteina

Leukemija, neonatalno stanje, dijabetes, nezreli neutrofili

Kemokinezakemotaksija

Glukokortikoidi (visoke doze), auranofin, kolhicin (slabi uËinak), fenilbutazon, naproksen indometacin, interleukin2

Termalna ozljeda, maligniteti, malnutricija, periodontna bolest, neonatalno stanje, sistemski eritemski lupus, reumatoidni artritis, dijabetes, sepsa, infekcija virusom influence, infekcija virusom herpes simpleksa, enteropatski akrodermatitis, Downov sindrom, deficijencija amanozidaze, teπka kombinirana imunodeficijencija, sindrom Wiskott-Aldrich, AIDS

Chédiak-Higashijev sindrom, deficijencija specifiËnih neutrofilnih granula, sindrom hiper-IgE rekurentnih infekcija (Jobov sindrom) (u nekih pacijenata)

Mikrobicidna aktivnost

Kolhicin, ciklofosfamid, glukokortikoidi (visoke doze)

Leukemija, aplastiËna anemija, neke neutropenije, deficijencija tuftsina, termalna ozljeda, sepsa, neonatalno stanje, dijabetes, malnutricija, AIDS

Chédiak-Higashijev sindrom, deficijencija specifiËnih neutrofilnih granula, kroniËna granulomatozna bolest

CGD odgovorne mutacije Ëetiri gena koja su u vezi s Ëetiri proteina koji se nakupljaju na plazmatskoj membrani. Dva proteina (91-kDa protein, poremeÊen u X-vezanoj CGD, i 22-kDa protein, koji nedostaje u autosomno recesivnoj CGD), tvore heterodimerni citokrom b-558 u plazmatskoj membrani, a dva druga proteina (47 i 67 kDa, neadekvatan u autosomno recesivnom obliku CGD), podrijetlom iz citoplazme, nakon staniËne aktivacije interagiraju sa citokromima i stvaraju NADPH oksidazu, koja je potrebna za proizvodnju vodikovog peroksida. U pacijenata s CGD je jako smanjena proizvodnja vodikovog peroksida. Geni odgovorni za svaki je od ovih defekata su klonirani i sekvencionirani, te im je odreen kromosomski smjeπtaj. Pacijenti s CGD karakteristiËno ËeπÊe imaju infekcije s katalaza pozitivnim mikroorganizmima (organizmi koji uniπtavaju vlastiti vodikov peroksid). Kada se pacijenti s CDG inficiraju, obiËno imaju ekstenzivne upalne reakcije, a supuracija limfnih Ëvorova je Ëesta unatoË primjeni odgovarajuÊih abtibiotika. UobiËajena je pojava aftoznih ulceracija i kroniËnih upala nosne sluznice. »esta pojava su granulomi koji mogu izazvati opstrukcije gastrointestinalnog i genitourinarnog trakta. Ekcesivna upalna reakcija vjerojatno odraæava abnormalno skretanje inflamacije, na naËin da ne nastaje degradacija kemoatraktanata i antigena koji uzrokuju perzistentnu akumulaciju neutrofila. Smanjeno ubijanje intracelularnih mikroorganizama od strane makrofaga moæe dovesti do perzistentnog imuniteta posredovanog stanicama i stvaranja granuloma.

MONONUKLEARNI FAGOCITI Mononuklearni fagocitni sustav se definira kao postojani skup monoblasta, promonocita i monocita sa strukturno raznolikim tkivnim makrofagima koji tvore ono πto se ranije nazivalo retikuloendotelnim sustavom. Makrofagi su dugoæivuÊe fagocitne stanice koje su sposobne obaviti veliki broj neutrofilnih funkcija. One su, pored toga i vaæne sekrecijske stanice koje, preko receptora i sekrecijskih produkata sudjeluju u mnogobrojnim kompleksnim imunoloπkim i inflamacijskim procesima koji se ne mogu pripisati neutrofilima. Monociti napuπtaju cirkulaciju dijapedezom, sporije od neutrofila, a poluæivot u krvi im je 12 do 24 sata. Kada monociti iz krvi stignu u tkiva diferenciraju se u makrofage (“veliki æderaËi”) s specijaliziranim funkcijama koje su prilagoene specifiËnoj anatomskoj lokaciji. Makrofagima osobito obiluju kapilarne stijenke pluÊa, slezene, jetre, i koπtane sræi, mjesta gdje oni uklanjanju mikroorganizame i ostale πtetne elemente iz krvi. Alveolarni makrofagi, Kupfferove stanice jetre, slezenski makrofagi, peritonealni makrofagi, makrofagi iz koπtane sræi, limfatiËni makrofagi, stanice mikrogije mozga i dendritiËki makrofagi, svi imaju specijalizirane funkcije. Meu spojeve koje makrofagi izluËuju spadaju lizozomi, neutralne proteaze, kisele hidrolaze, arginaza, brojne komponente komplementa, inhibitori enzima (plazmin, alfa makroglobulin), vezni proteini (transferin, fibronektin, 2 transkobalamin II), nukleozidi, kaheksin, i interleukin 1 (pirogen). Interleukin 1 (vidi pogl. 16 i 277) ima mnogo znaËajnih funkcija, na primjer stimulira hipotalamus na zapoËimanje razvoja vruÊice, mobilizira leukocite iz koπtane sræi, aktivira limfocite i neutrofile. Faktor tumorske nekroze (nazvan joπ i kaheksin) je pirogen koji Ëesto sinergistiËki djeluje s interleukinom 1, a vaænu ulogu igra i u patogenezi gram-negativnog πoka. (vidi pogl. 83.). On moæe stimulirati makrofage i neutrofile na

snaænu produkciju vodikovog peroksida i srodnih, toksiËnih oksidnih skupina. Pored toga, faktor tumorske nekroze inducira kataboliËke odgovore kroniËne upale koji doprinose gubitku tjelesne teæine krajnjem propadanju (kaheksija) koje je Ëesto uz mnogobrojne kroniËne bolesti. Ostali produkti makrofagne sekrecije su reaktivni metaboliti kisika, bioaktivni lipidi (metaboliti arahidonske kiseline i faktori aktivacije trombocita), neutrofilni kemoatraktant, faktori koji reguliraju sintezu proteina drugih stanica, faktori stimulacije kolonija koπtane sræi, faktori koji stimuliraju fibroblaste i mikrovaskulaturnu proliferaciju, te faktori koji inhibiraju replikaciju limfocita, tumora, virusa i nekih bakterija (Mycobacterium tuberculosis i Listeria monocytogenes). U eliminaciji intracelularnih mikroorganizama makrofagi su kljuËne efektorske stanice. Njihova sposobnost stapanja i tvorenja orijaπkih stanica koje se, kao odgovor na neki inflamacijski stimulus, sjedinjuju u granulome je prilikom eliminacije intracelularnih mikroba vrlo vaæna, a moæe se odvijati pod kontrolom interferona-Ÿ. Makrofagi igraju znaËajnu ulogu u imunoloπkim odgovorima. (vidi pogl. 277). Oni pripremaju antigene za prezentaciju limfocitima, njihovi sekrecijski produkti moduliraju limfocitne funkcije, oni sudjeluju u autoimunim procesima na naËin da iz cirkulacije odstranjuju imunokomplekse i druge imunoloπki aktivne supstancije. Nadalje, makrofagi imaju udjela u cijeljenju rana, uklanjanju ostarjelih stanica, te u razvoju ateroma. POREME∆AJI MONONUKLEARNOG FAGOCITNOG SUSTAVA Mnogi neutrofilni poremeÊaji zahvaÊaju i mononuklearne fagocite. Tako lijekovi koji suprimiraju produkciju neutrofila u koπtanoj sræi obiËno dovode do monocitopenije. Na prolaznu se monocitopeniju moæe naiÊi i nakon stresa ili primjene glukokortikoida. Monocitoza je u svezi s pojedinim infekcijama kao πto je tuberkuloza, bruceloza, subakutni bakterijski endokarditis, Rocky Mountain groznica i malarija. Monocitozu nailazimo i u kala azaru, malignim bolestima, leukemijama, mijeloproliferacijskim sindromima, hemolitiËnim anemijama, kroniËnim idiopatskim neutropenijama, granulomatoznim bolestima poput sarkoidoze, regionalnog enteritisa i pojedinih kolagenih vaskularnih bolesti. Pacijenti s deficijencijom leukocitnih adhezijskih proteina, sindromom hiperimunoglobulina E—Jobov sindrom recidivnih infekcija, Chédiak-Higashijevim sindromom, te oni s kroniËnim granulomatoznim bolestima, svi imaju defekte u mononuklearnom fagocitnom sustavu. Pojedine virusne infekcije oπteÊuju funkciju mononuklearnih fagocita. Na primjer infekcija virusom influence je povezana s poremeÊenom kemotaksijom monocita. Mononuklearni se fagociti mogu inficirati humanim imunodeficijentnim virusom (HIV), a poremeÊenu kemotaksiju monocita i poremeÊeni klirens eritrocita obloæenih IgG (obrazloæeno u daljnjem tekstu) od strane makrofaga nalazimo i u AIDS (vidi pogl. 279). Vjerojatno ovi defekti monocitno-makrofagnog sustava u AIDS doprinose poremeÊaju imunoregulacije i poveÊanoj osjetljivosti na oportunistiËke infekcije s intracelularnim mikroorganizmima kao πto su Pneumocystis carinii i Mycobacterium avium-intracellulare. T-limfociti proizvode interferon-Ÿ, koji inducira ekspresiju Fc-receptora i fagocitozu, te stimulira mononuklearne fagocite na proizvodnju vodikovog peroksida. U nekih bolesti kakav je AIDS, proizvodnja interferona-Ÿ moæe biti nedostatna, dok je u drugih bolesti kakav je limfom T-stanica, preveliko izluËivanje interferona-Ÿ najvjerojatnije posljedica eritrofagocitoze od strane makrofaga iz slezene.

SADRZAJ KAZALO KOLOR ATLASI UVOD

290

2. DIO

OP∆E MANIFESTACIJE BOLESTI

TABLICA 59-5 Naslijeeni poremeÊaji funkcije fagocita: diferencijalne osobine KliniËke manifestacije StaniËni ili molekulski defekti Dijagnoza JUVENILNE KRONI»NE GRANULOMATOZNE BOLESTI (60% X-VEZANA, 30% AUTOSOMNO RECESIVNA) Teπke infekcije koæe, uπiju, pluÊa, jetre i kostiju s katalaza pozitivnim mikroorganizmima kao πto su S. aureus, Pseudomonas cepacia, Aspergillus sp., Chromobacterium violaceum; Ëesto je teπko kultivirati organizme; ekscesivna upala s granulomima, Ëesta supuracija limfnih Ëvorova; granulomi mogu opstruirati GI ili GU trakt; gingivitis, aftozne ulceracije, seboroiËni dermatitis

Nema respiracijskog praska zbog nedostatka jedne od Ëetiri pojedinice NADPH oksidaze u neutrofilima, monocitima i eozinofilima

CHEDIAK-HIGASHIJEV SINDROM (AUTOSOMNO RECESIVNO) Rekurentne piogene infekcije, osobito s S. aureus; mnogi Smanjena kemotaksija i fuzija bolesnici tijekom adolescencije dobiju bolesti poput fagolizosoma, poveÊana aktivnost limfomatoze; periodontna bolest; parcijalni okulokutani respiracijskog praska; defektno albinizam, nistagmus, progresivna periferna neuropatija, u izlaæenje iz koπtane sræi, abnormalni nekih pacijenata mentalna retardacija “koæni prozori” DEFICIJENCIJA SPECIFI»NIH GRANULA (AUTOSOMNO RECESIVNO ?) Rekurentne infekcije koæe, uπiju i sinopulmonalnog trakta; PoremeÊena kemotaksija, oπteÊen produljeno zaraπtanje rana; smanjena upala; hemoragijska respiracijski prasak i ubijanje bakterija, dijateza nemoguÊnost reguliranja kemotaksijskih i adhezijskih receptora stimulacijom, defekti u transkripciji proteina granula

DEFICIJENCIJA MIJELOPEROKSIDAZE (AUTOSOMNO RECESIVNO) KliniËki zdrave osobe osim one s nekom dodatnom bolesti kao Nedostatak mijeloperoksidaze zbog πto je dijabetes; tada kandidijaza ili druge gljiviËne infekcije pre- ili posttranslacijskih defekata DEFICIJENCIJA LEUKOCITNOG ADHEZIJSKOG PROTEINA (AUTOSOMNO RECESIVNO) Zakaπnjelo odvajanje pupËanog bataljka, odræana granulocitoza, rekurentne infekcije koæe i sluznice, gingivitis, periodontna bolest

OπteÊena fagocitna adherencija, agregacija, πirenje, kemotaksija i fagocitoza Ëestica obloæenih s iC3b; leukemoidna reakcija; defektna produkcija beta podjedinica zajedniËkih leukocitnim adhezijskim proteinima

NBT test; nema produkcije superoksida ni H 2O2 u neutrofilima

KliniËka obiljeæja, orijaπke lizosomske granule u stanicama s granulama (bojanje po Wrightu)

U neutrofilima nedostaju sekundarne (specifiËne) granule obojane po Wrightu, nedostatak sadræaja u neutrofilnim specifiËnim granulama (tj. laktoferina) i nedostatak granulocita obojanih eozinom zbog abnormalnih granula specifiËnih za eozinofile, abnormalnost trombocitnih alfa granula Odsutnost peroksidaze u neutrofilima

Reducirana povrπinska ekspresija leukocitnih adhezijskih receptora na fagocitima uporabom monoklonskih antitijela protiv Mac-1

SINDROM HIPER IgE-REKURENTNIH INFEKCIJA# (NIJE X-VEZAN) Ekcematoidni ili pruritiËni dermatitis, "hladni" koæni apscesi, rekurentne pneumonije sa S. aureus uz bronhopleuralne fistule i nastanak cista, blaga eozinofilija, mukokutana kandidijaza, atopija, hrapavost lica, restriktivna pluÊna bolest, skolioza

Smanjena kemotaksija u nekih pacijenata, smanjena aktivnost supresorskih T stanica

U nekim autoimunim bolestima su opisani specifiËni defekti mononuklearnih fagocita. U bolesnika s aktivnim sistemskim eritemskim lupusom je sasvim poremeÊeno uklanjanje radioizotopom obiljeæenih autolognih eritrocita obloæenih IgG, vjerojatno preko Fc receptora makrofaga iz slezene. I u ostalih autoimunih bolesti za koje su karakteristiËni tkivni depoziti imunokompleksa kao πto su Sjögrenov sindrom, mijeπana krioglobulinemija, dermatitis herpetiformis i kroniËna progresivna multipla skleroza, javlja se nedostatak u Fc-receptorskoj funkciji koliko se procijenjuje iz klirensa eritrocita obloæenih IgG (vidi pogl. 283). KliniËki gledano, normalne osobe genetskih haplotipova koji su Ëesto povezani s autoimunim bolestima (tj. HLA-B8/DRw3), takoer pokazuju poveÊanu uËestalost defektne funkcijske aktivnosti specifiËne za Fc-receptore, πto upuÊuje na to da ovaj poremeÊaj u osoba ovog genetskog profila moæe stvarati predispoziciju za bolesti imunokompleksa. Monocitopenija nastaje uz akutne infekcije, uz stres, te nakon primjene glukokortikoida. Monocitopenija se takoer javlja u aplastiËnoj anemiji i akutnoj mijelogenoj leukemiji, te kao direktna posljedica mijelotoksiËnih i imunosupresijskih lijekova.

EOZINOFILI Eozinofili i neutrofili imaju sliËnu morfologiju, zajedniËki su im mnogi lizozomski sastojci, veÊina kemotaktiËnih odgovora, fagocitna sposobnost i oksidacijski metabolizam. Meutim, izmeu ova dva tipa stanica postoje i velike razlike, a o prirodnoj funkciji eozinofila se zna malo. Eozinofili imaju mnogo duæi æivotni vijek od neutrofila i, za razliku od njih, tkivni eozinofili mogu recirkulirati. »ini se da u veÊini infekcija eozinofili nemaju neku vaænu ulogu. Ipak, u invazivnim parazitnim infekcijama kao npr. s trakavicom, u shistosomijazi, strongiloidijazi, toksokarijazi, trihinozi, filarijazi, ekinokokozi i cisticerkozi, eozinofili vjerojatno u obrani domaÊina imaju srediπnju ulogu. Eozinofili su povezani i s bronhalnom astmom, koænim alergijskim reakcijama i ostalim hipersenzitivnim stanjima.

KliniËka obiljeæja, serumski IgE>2000 IU/ml, visoki serumski anti-S. aureus IgE, nizak ili odsutan anti-S. aureus IgA u serumu i slini

KarakteristiËne eozinofilne granule koje se boje u crveno (Wrightova boja) sadræe brojne jedinstvene sastojke. SpecifiËno obiljeæje eozinofilnih granula je njihova kristaliniËna jezgra koja se sastoji od proteina bogatih argininom (glavni baziËni protein) s histaminaznom aktivnosti, koji su vjerojatno znaËajni u obrani domaÊina od parazita. Eozinofilne granule takoer sadræe i jedinstvenu eozinifilnu peroksidazu koja katalizira oksidaciju mnogih supstancija s vodikovim peroksidom i moæe olakπati ubijanje mikroorganizama. Eozinofilna peroksidaza u prisutnosti vodikova peroksida i halida potiËe sekreciju mastocita in vitro te na taj naËin moæe doprinijeti upalnom procesu. U eozinofilima se, meu ostalim sastojcima, mogu naÊi i kationski proteini, od kojih se neki vezuju za heparin i smanjuju njegov antikoagulacijski uËinak. Citoplazma eozinofila sadræi Charcot-Leydenov kristalni protein, heksagonalni bipiramidni kristal prvotno opisan u leukemiji i zatim u sputumu pacijenata s astmom. Ovaj protein je lizofosfolipaza i moæe djelovati na smanjenje toksiËnosti nekih lizofosfolipida. Eozinofili takoer sadræe i snaæni neurotoksin. Obzirom da osobe sa sindromom hipereozinofilije i eozinofilijom cerebrospinalne tekuÊine oËituju raznolike neuroloπke poremeÊaje, neurotoksin iz eozinofila moæe igrati vaænu ulogu u bolesti srediπnjeg æivËanog sustava. Nekoliko Ëimbenika pojaËava djelovanje eozinofila u obrani domaÊina. Na primjer, promotor eozinofilne stimulacije iz T-stanica pojaËava eozinofilnu sposobnost ubijanja parazita. Eozinofilni kemotaktiËni faktor anafilaksije iz mastocita (ECFa) poveÊava broj eozinofilnih komplementskih receptora i pojaËava eozinofilnu sposobnost ubijanja parazita. Pored toga, Ëinitelji stimulacije eozinofilnih kolonija koje stvaraju makrofagi mogu, ne samo poveÊati proizvodnju eozinofila u koπtanoj sræi, nego i aktivirati eozinofile na ubijanje parazita. EOZINOFILIJA Eozinofilija je pojava viπe od 500 eozinofila u mikrolitru krvi i, osim u parazitnim infekcijama, Ëesta je u mnogim drugim stanjima. ZnaËajna se eozinofilija moæe pojavitii bez poveÊanja njihovog broja u krvi. NajËeπÊi uzrok eozinofilije je najvjerojatnije alergijska reakcija na lijekove kao πto su jodidi, aspirin, sulfonamidi, nitrofurantoin,

SADRZAJ KAZALO KOLOR ATLASI UVOD

59. KVANTITATIVNI I KVALITATIVNI POREME∆AJI FAGOCITA

penicilini i cefalosporini. S eozinofilijom su obiËno povezane i alergije poput peludne groznice, astme, ekcema, serumske bolesti, alergijskog vaskulitisa i pemfigusa. Eozinofiliju takoer nalazimo i u kolagenim vaskularnim bolestima (npr. reumatoidni artritis, eozinofilni fasciitis, alergijski angiitis, periarteritis nodoza i granulomatoza), malignim bolestima (npr. Hodgkinova bolest, mycosis fungoides, kroniËna mijelogena leukemija te rak pluÊa, æeluca, guπteraËe, jajnika ili maternice) te u rijetkim bolestima kao πto su Jobov sindrom i kroniËne granulomatozne bolesti. Mehanizam nastanka eozinofilije u ovim bolestima nije poznat. Eozinofilija se obiËno via u infekcijama helmintima kao πto je trakavica, strongiloidijaza, toksokarijaza, trihurijaza, trihinoza, filarijaza, shistosomijaza, ekinokokoza i cisticerkoza. NajdramatiËniji porast eozinofila nastaje u hipereozinofilnim sindromima ukljuËujuÊi Loefflerov sindrom, Loefflerov endokarditis, eozinofilnu leukemiju i idiopatski hipereozinofilni sindrom (s brojem eozinofila od 50.000 do 100.000 po mikrolitru). Idiopatski hipereozinofilni sindrom predstavlja heterogenu grupu poremeÊaja sa zajedniËkim obiljeæjima eozinofilije produæenog trajanja nepoznatog uzroka, uz pridruæenu disfunkciju organskih sustava ukljuËujuÊi srce, srediπnji æivËani sustav, bubrege, pluÊa, gastrointestinalni trakt i koæu. U svim je sluËajevima zahvaÊena i koπtana sræ, ali najteæe komplikacije su one na srcu i srediπnjem æivËanom sustavu. U zahvaÊenim tkivima nau se eozinofili za koje se smatra da oπteÊenje tkiva uzrokuju lokalnim deponiranjem toksiËnih eozinofilnih proteina kao πto su eozinofilni kationski protein i eozinofilni glavni baziËni protein. U srcu, patoloπke promjene izazivaju trombozu koja moæe dovesti do endokardijalne fibroze i restrikcijske endomiokardiopatije. Smatra se da sliËne patoloπke promjene doprinose oπteÊenju tkiva ostalih organskih sustava. Premda naËin nastanka hipereozinofilije nije poznat, pokazano je da kemoterapija glukokortikoidima obiËno inducira remisiju. U pacijenata koji ne odgovaraju na glukokortikoide uspjeπno su primijenjeni citotoksiËni lijekovi kao πto je hidroksiurea, a koji su smanjili broj eozinofila u perifernoj krvi i znaËajno poboljπali prognozu. Za lijeËenje kardiovaskularnih komplikacija se primjenjuje agresivni konzervativni ili kirurπki pristup. Sindrom eosinofilije s mijalgijom je multisustavna bolest s izraæenim koænim, hematoloπkim i visceralnim oËitovanjima koja Ëesto poprima kroniËni oblik, te ponekad moæe zavrπiti i fatalno. Sindrom je karakteristiËan po krvnoj eozinofiliji (veÊoj od 109 eozinofila po litri) i generaliziranim onesposobljavajuÊim mijalgijama bez drugog prepoznatog uzroka. Opisani su eozinofilni fasciitis, pneumonitis i miokarditis, neuropatije koje zavrπavaju zatajenjem respiracije, te encelopatije. PrimijeÊena je veza ove bolesti s ingestijom proizvoda koji sadræe L-triptofan, a koji su nastali iz jednog izvora, πto je dovelo do identifikacije i karakterizacije etioloπkog agensa koji je kontaminirao ove smjese. Iako akumulacija eozinofila, limfocita, makrofaga i fibroblasta u zahvaÊenim tkivima ukazuje na Ëinjenicu da ove stanice imaju znaËajnu ulogu u patogenezi sindroma eozinofilije s mijalgijom, precizni mehanizam njihova uplitanja nije utvren. U nekoliko je radova opisana aktivacija eozinofila i taloæenje eozinofilnih toksiËnih proeina u zahvaÊenim tkivima. Aktivacija fibroblasta i poveÊana ekspresija gena koji kodiraju razliËite makromolekule vezivnog tkiva dokazana je hibridizacijom in situ s komplementarnim DNK. ©toviπe, pretpostavlja se da su potencijalni posrednici i interleukin 5 i transformirajuÊi faktor rasta-∫. LijeËenje se sastoji od obustave uzimanja L-triptofanskih proizvoda te primjene kortikosteroida. VeÊina se pacijenata u potpunosti oporavi, ostane stabilna ili pokazuje sporiji oporavak, no u nekih (do 5%) bolest moæe biti fatalna. Ova bolest ukazuje na vaænost kemijskih okoliπnih Ëinitelja za razvoj sistemskih poremeÊaja obiljeæenih kroniËnom upalom i fibrozom. EOZINOPENIJA nastaje uz stres kao πto je akutna bakterijska infekcija, te nakon primjene glukokortikoida. Mehanizam nastanka eozinopenije u akutnim bakterijskim infekcijama nije poznat, no kako se javlja i u æivotinja nakon totalne adrenalektomije, neovisan je o endogenim glukokortikoidima. Nema poznatih πtetnih uËinaka eozinopenije.

LABORATORIJSKA DIJAGNOZA I LIJE»ENJE DISFUNKCIJE FAGOCITA Nakon uobiËajenog odreivanja broja leukocita, diferencijalne krvne slike i, najËeπÊe, pregleda koπtane sræi vrπi se procjena rezerve koπtane sræi (steroidini test), procjena marginalnog cirkulirajuÊeg staniËnog rezervoara (adrenalinski test) i procjena sposobnosti marginacije (endotoksinski test). In vivo je upalni proces moguÊe procijeniti Rebuckovim koænim testom ili in vivo testom vezikula, Ëime odreujemo sposobnost leukocita i upalnih posrednika da se lokalno nakupljaju unutar koæe. In vivo klirens IgG obloæenih eritrocita predstavlja praktiËni naËin

291

praÊenja mononuklearnog fagocitnog sustava. Za precizno odreivanje celularne ili humoralne lezije koje se nakon toga mogu okarakterizirati i na molekularnoj razini pomaæu nam in vitro testovi odreivanja nakupljanja fagocita, njihove adhezije, kemotaksije, fagocitoze, degranulacije i mikrobicidne aktivnosti (za Staphylococcus aureus). Deficijencije oksidativnog metabolizma se odreuju nitro-plavim tetrazolijskim testom (NBT), koji se temelji na Ëinjenici da produkti oksidacijskog metabolizma reduciraju æuti, topivi NBT u modrocrni formazan, netopivu smjesu koja precipitira intracelularno i moæe se vidjeti mikroskopski. Daljnji aspekti oksidacijskog metabolizma neutrofila su odreeni ispitivanjima proizvodnje superoksida i vodikova peroksida. Najvaænije obiljeæje obrade i tretmana pacijenata s leukopenijama ili disfunkcijom leukocita je u tome da se inflamacijski odgovor Ëesto javlja sa zakaπnjenjem. KliniËka oËitovanja mogu stoga, unatoË sveobuhvatnoj infekciji, biti minimalna, te uvijek treba oËekivati i povremene pojave neuobiËajenih infekcija. VeÊ i rani znakovi infekcije promptno traæe energiËno nasaivanje na kulture za mikroorganizme, uporabu antibitika i provoenje kirurπke drenaæe apscesa. Dugotrajna antibiotska terapija je Ëesto neophodna, a u infekcija koje ugroæavaju æivot, premda je njihova primjena joπ uvijek kontroverzna obiËno su korisne dnevne transfuzije leukocita (obogaÊene neutrofilima). U kroniËnim granulomatoznim bolestima djece (CGD) profilaktiËka primjena antibiotika (trimetroprim-sulfametoksazol) vjerojatno smanjuje uËestalost teπkih infekcija opasnih po æivot. Za apscese pluÊa, jetre i kostiju neophodan je kirurπki zahvat uz temeljitu drenaæu. U lijeËenju granuloma u CDG kratkotrajna primjena glukokortikoida je pokazala dramatiËan uËinak. Na primjer, opstrukcija gastrointestinalnog ili genitourinarnog trakta u CGD se moæe smanjiti kratkotrajnom primjenom steroida, te nakon toga dugotrajnim davanjem nesteroidnih antiinflamatcijskih lijekova. Nedavna ispitivanja upuÊuju na to da rekombinantni humani Ÿ-interferon, koji nespecifiËno stimulira funkciju fagocitnih stanica, za 70% smanjuje uËestalost i teæinu infekcija (broj bolniËkih dana po infekciji) u bolesnika s CGD. Ovo se djelovanje interferona-Ÿ u CDG nadovezuje na uËinak profilaktiËke primjene antibiotske terapije. Uporabu interferona-Ÿ u CGD odobrio je Odbor za prehranu i lijekove SAD, te preporuËio dozu od 50 mg/m2 tjelesne povrπine. Nelagode koje nastaju zbog gingivitisa, periodontne bolesti, i aftoznih ulceracija se strogom oralnom higijenom smanjuju, ali se u potpunosti ne odstranjuju. Mnogima pomaæe ispiranje usta klorheksidinom, te pranje zubi pastom s vodikovim peroksidom i natrijevim bikarbonatom. U mukokutanoj kandidijazi pacijenata s Jobovim sindromom dramatiËna su poboljπanja dobivena primjenom ketokonazola. U pacijenata s neutropenijom zbog oπteÊene proizvodnje lijeËenje za uspostavu normalne mijelopoeze ukljuËuje uporabu androgena, glukokortikoida, litija i imunosupresiva. Za lijeËenje nekih oblika neutropenije zbog smanjene produkcije, osobito vezanih uz kemoterapiju raka pokazala se korisna uporaba rekombinantnog G-CSF. Pacijentima s kroniËnom neutropenijom i dokazom dostatnih rezervi u koπtanoj sræi antibiotike profilaktiËki ne treba davati. Pacijentima s brojem neutrofila koji je stalno ili cikliËki ispod 500 stanica po mikrolitru profilaktiËka primjena antibiotske terapije moæe koristiti. Za prevenciju infekcija se obiËno oralno primjenjuje trimetoprim-sulfametoksazol (160/180 mg) dva puta na dan, no jaËaju strepnje da on poveÊava sklonost pojave gljiviËnih infekcija. U pacijenata pod ovakvom terapijom s CGD nije primijeÊen poveÊan broj gljiviËnih infekcija. PreporuËene inaËice su oralna primjena kinolona kao πto su norfloksacin i ciprofloksacin. U citotoksiËnoj kemoterapiji s pojavom teπke, perzistentne neutropenije za sprjeËavanje pneumonije izazvane Pneumocystis carinii uËinkovitost je pokazao trimetoprim-sulfametoksazol, πto predstavlja joπ jedan poticaj za uporabu ovakvog oblika profilakse. Ovi pacijenti, kao i oni s disfunkcijom fagocitnih stanica, moraju izbjegavati veÊa izloganja zemlji koja moæe biti u zraku, praπini, otpadnim materijama (mokrom liπÊu i slami, stajskom gnojivu), koji su Ëesto puni spora Aspergillusa ili drugih gljivica. OgraniËavanje aktivnosti ili druπtvenih kontakata vjerojatno ne mijenja rizik za infekcije. Neke je nasljedne fagocitne defekte teorijski moguÊe izlijeËiti transplantacijom koπtane sræi (vidi pogl. 313). Meutim, komplikacije transplantacije koπtane sræi su joπ uvijek velike, a mnogi pacijenti s poremeÊajima fagocita mogu, uz strogu medicinsku skrb, æivjeti godinama bez pojave infekcije koja ugroæava æivot. Identifikacija specifiËnih genskih defekata u pacijenata s deficijencijom leukocitnih adhezijskih proteina i s kroniËnom granulomatoznom bolesti, te uspjeπna korekcija B-stanica transfekcijom gena pruæa moguÊi okvir za gensku terapiju koja postaje vjerojatni i uzbudljivi tretman buduÊnosti.

SADRZAJ KAZALO KOLOR ATLASI UVOD

292

2. DIO

OP∆E MANIFESTACIJE BOLESTI

LITERATURA ANDERSON DC, SPRINGER TA: Leukocyte adhesion deficiency: An inherited defect in the Mac-1, LFA-1, and p150,95 glycoproteins. Annu Rev Med 38:175, 1987 BEUTLER B, (ur.): Tumor necrosis factors, in The Molecules and Their Emerging Role in Medicine. New York, Raven Press, 1992 CURNUTTE JT, (ur.): Phagocyte defects: Abnormalities outside the respiratory burst. Hematol Clin North Am 2, 1988 GALLIN JI: Interferon-Ÿ in the management of chronic granulomatous disease. Rev Infect Dis 13:1973, 1991 ______ i sur.: Delineation of the phagocyte NADPH oxidase through studies of chronic granulomatous diseases of childhood. Curr Opin Immunol 4:53, 1991 ______ i sur, (ur.): Inflammation: Basic Principles and Clinical Correlates. 2. izd. New York, Raven Press, 1992 GEHA RS, LEUNG DY: Hyper-immunoglobulin-E syndrome. Immunodefic Rev 1:155, 1989 GLEICH GJ, ADOLPHSON C: The eosinophil leukocyte: Structure and disfunction. Adv Immunol 39:177, 1986 JOHNSTON RB: Monocytes and macrophages. N Engl J Med 318:747, 1988 KLEMPNER MS, MALECH HL: Phagocytes: Normal and abnormal neutrophil host defenses. U Infectious Diseases. SL Gorbach i sur, ur. Philadelphia, Saunders, 1992 KUHNS DB i sur.: Dynamics of the cellular and humoral components of the inflammatory response elicited in skin blisters in humans. J Clin Invest 89:1734, 1992 LAWRENCE MB, SPRINGER TA: Leukocytes roll on a selectin at physiologic flow rates: Distinction from and a prerequisite for adhesion through integrins. Cell 65:859, 1991 LIESCHKE GJ, BURGESS AW: Granulocyte colony-stimulating factor and granulocyte macrophage colony-stimulating factor. N Engl J Med 327:28, 99, 1992 LOMAX KJ i sur.: The molecular biology of selected phagocyte defects. Blood Rev 3:94, 1989 MALECH HL, GALLIN JI: Neutrophils in human diseases. N Engl J Med 317:687, 1987 METCALFE DM: Control of granulocytes and macrophages: Molecular, cellular and clinical aspects. Science 254:529, 1991 MOORE MAS: The clinical use of colony stimulating factors. Annu Rev Immunol 9:159, 1991 NAUSEEF WM: Myeloperoxidase deficiency. Hematol Pathol 4:165, 1990 SAMTER M, (ur.): Immunological Diseases. 4. izd. Boston, Little, Brown, 1988 VARGA J i sur.: The cause and pathogenesis of the eosinophil-myalgia syndrome. Ann Intern Med 116:140, 1992 WEISS SJ: Tissue destruction by neutrophyls. N Engl J Med 320:365, 1989

SADRZAJ UVOD

KOLOR ATLASI

KAZALO

293

DIO 3 GENETIKA I BOLESTI Urednik: Davor BegoviÊ

UVOD

KOLOR ATLASI

KAZALO

SADRZAJ

294 DIO 3. GENETIKA I BOLESTI

60. GENETI»KA POJAVNOST BOLESTI JOSEPH L. GOLDSTEIN / MICHAEL S. BROWN Davor BegoviÊ / Irena DrmiÊ

GENETI»KE OSNOVE U svakome Ëovjeku viπe od petine proteina (pa onda i gena) postoji u obliku koji se razlikuje od istoga u opÊoj populaciji. Ova znaËajna genetiËka varijabilnost, ili polimorfizam, izmeu “normalnih” ljudi doprinosi veÊini normalne raznolikosti u karakteristikama tijela kao πto su visina, inteligencija i krvni tlak. Ove genetiËke razlike isto tako odreuju moguÊnost svake jedinke u susretu s izazovima okoline, ukljuËujuÊi i one koje izazivaju bolesti. Sve bolesti u ljudi mogu se promatrati kao rezultat meudjelovanja jedinstvene genetiËke grae i okoline. U pojedinim bolestima genetiËki je dio toliko nadmoÊan da se pojavljuje u predvidljivu obliku i bez osobite potrebe za izazovom iz okoline. Takve bolesti nazivamo genetiËne bolesti. MOLEKULARNA OSNOVA GENSKE EKSPRESIJE »itava nasljedna uputa prenosi se od roditelja na potomstvo nasljeivanjem deoksiribonukleinske kiseline (DNK). DNK je linearni polimer koji se sastoji od purinskih i pirimidinskih baza, slijed kojih konaËno odreuje slijed aminokiselina svakog tjelesnog proteina. »etiri vrste baza u DNK povezane su u skupine po tri baze, a svaki triplet stvara gensku πifru ili kodon koji znaËi odreenu aminokiselinu. Gen predstavlja potpun redoslijed baza u DNK koji odreuje slijed aminokiselina odreena polipeptidnog lanca proteinske molekule. GenetiËke informacije kodirane u kromosomskoj DNK najprije se prepisuju u kopiju ribonukleinske kiseline (RNK). Za vrijeme prepisivanja riboza nukleotidi se redaju duæ DNK po pravilu pridruæivanja baza. Adeninu se iz DNK pridruæuje uridin iz RNK, citozinu se pridruæuje guanin, timinu adenin, a guaninu citozin. RNK polimeraza povezuje meusobno riboza baze. Novonastali RNK prijepis tvori osnovu za prevoenje u aminokiselinski slijed proteina. DNK i mRNK genska πifra za svaku aminokiselinu u proteinu prikazana je na slici 60-1. Pregledan prikaz genetiËke kontrole sinteze proteina u viπih organizama vidi se na slici 60-2. DNK veÊine gena podijeljena je u mala πifrirajuÊa podruËja (eksoni) odijeljena neπifrirajuÊim podruËjima (introni ili intervenirajuÊi, odnosno umetnuti sljedovi). ©ifrirajuÊa podruËja sadræe baze koje odreuju redoslijed aminokiselina u polipeptidnome lancu. IntervenirajuÊi sljedovi sastavljeni su od baza koje djeluju kao razmak izmeu πifrirajuÊih podruËja; one se ne prepisuju u proteinski lanac. Prepisivanje DNK stvara toËnu kopiju gena. Zato RNK-

prijepis sadræi naizmjeniËno πifrirajuÊe i intervenirajuÊe sljedove. RNKprijepis obraen je u jezgri prije nego πto ue u citoplazmu. Pri obradi su intervenirajuÊi dijelovi izrezani, a πifrirajuÊa se podruËja spajaju te tvore cjelovit RNK (sl. 60-2) Poslije obrade ureen RNK, nazvan glasniËki RNK (engl. messenger RNK—mRNK), napuπta jezgru i ulazi u citoplazmu, gdje se spaja s ribosomima i sluæi kao osnova za ribosomsku sintezu proteina. Svaka od 20 aminokiselina spojena je u staniËnoj citoplazmi za specifiËnu molekulu nazvanu prijenosni RNK (engl. transfer RNK—tRNK) Svaki tRNK sadræi slijed od tri purinske i pirimidinske baze koji je “komplementaran” specifiËnom kodonu m RNK. Ove tRNK molekule i na njih spojene aminokiseline slaæu se uzduæ mRNK molekule u toËnu slijedu koji diktira genetiËka πifra. Pod utjecajem citoplazmatskih enzima (Ëimbenik pokretanja, Ëimbenik produæavanja, Ëimbenik zavrπenja) stvaraju se peptidne veze izmeu razliËitih aminokiselina, te se s ribosoma oslobaa dovrπeni protein. Za potanje objaπnjenje molekularne osnove genske izraæajnosti vidi poglavlje 61. ODRÆAVANJE GENETI»KE RAZNOLIKOSTI KROZ PRIJENOS I SEGREGACIJU GENA KoliËina DNK u jezgri svake ljudske stanice dovoljna je za uputu viπe od 50.000 gena, te moæe odrediti viπe od 50.000 polipeptidnih lanaca. Geni su poredani u DNK, koji zajedno s odreenim histonskim proteinima tvori πtapiÊasta tijela πto ih nazivamo kromosomi. Svaka tjelesna stanica sadræi 46 kromosoma, sloæenih u 23 para. Jedan je u paru naslijeen od oca, a drugi od majke. Tako svaka osoba nasljeuje dvije kopije svakoga kromosoma. Otud i dvije kopije svakoga gena. Kromosomski poloæaj dviju kopija svakoga gena nazivamo genetiËki lokus. Kada se gen koji zauzima odreen lokus javlja u dva ili viπe razliËitih oblika, te oblike gena nazivamo aleli. U ljudi odreen gen ima stalno mjesto na zadanome genetiËkom lokusu danoga kromosoma. Primjerice, genetiËki je lokus za Rh krvnu grupu na kratkome kraku kromosoma 1. Na tome mjestu postoje dva Rh gena, jedan na kromosomu 1 naslijeenome od majke i drugi na kromosomu 1 naslijeenome od oca. Kada su dva gena istoga genetiËkog lokusa jednaka, kaæemo da je osoba homozigot. Kad se dva gena razlikuju (tj. postoje dva razliËita alela na tome lokusu), osoba je heterozigot. Svaki je normalan Ëovjek heterozigot u oko 20% genetiËkih lokusa i homozigot u 80%. Karta ljudskoga kromosoma 1 prikazana je na slici 60-3. Ta karta pokazuje pregledan primjer gena kojima je naen lokus na tome kromosomu. GenetiËka informacija sadræana u kromosomima prenosi se na kÊerke stanice na dva razliËita naËina. Jedan od njih dogaa se pri svakome djeljenju tjelesne stanice (tj. nespolne stanice). Taj proces, nazvan mitoza, prenosi vjernu kopiju svakoga gena na svaku stanicu-kÊerku, te tako odræava jedinstven genetiËki sadræaj u svim stanicama pojedine osobe.

SLIKA 60-1 Genske πifre Druge nukleotide

AAA AAG AAT AAC

UUU UUC UUA UUG

G ili C

GAA GAG GAT GAC

CUU CUC CUA CUG

T ili A

TAA TAG TAT TAC

AUU AUC AUA AUG

C ili G

CAA CAG CAT CAC

GUU GUC GUA GUG

A ili U

G ili C Phe Leu

Leu

Ile Met

Val

T ili A

AGA AGG AGT AGC

UCU UCC UCA UCG

Ser

GGA GGG GGT GGC

CCU CCC CCA CCG

Pro

TGA TGG TGT TGC

ACU ACC ACA ACG

Thr

CGA CGG CGT CGC

GCU GCC GCA GCG

Ala

ATA ATG ATT ATC

UAU UAC UAA UAG

GTA GTG GTT GTC

CAU CAC CAA CAG

TTA TTG TTT TTC

AAU AAC AAA AAG

CTA CTG CTT CTC

GAU GAC GAA GAG

C ili G Tyr Stop His Gln Asn Lys Asp Glu

ACA ACG ACT ACC

UGU UGC UGA UGG

GCA GCG GCT GCC

CGU CGC CGA CGG

TCA TCG TCT TCC

AGU AGC AGA AGG

CCA CCG CCT CCC

GGU GGC GGA GGG

Cys Stop Trp

Arg

Ser Arg

Gly

A ili U G ili C T ili A C ili G A ili U G ili C T ili A C ili G A ili U G ili C T ili A C ili G

TreÊe nukleotide

A ili U

Prve nukleotide

SADRZAJ KAZALO KOLOR ATLASI UVOD

295

60. GENETI»KA POJAVNOST BOLESTI

A ili U G ili C T ili A C ili G

LEGENDA: DNK kodoni tiskani su debelim slovima; komplementarni su RNK kodoni tiskani italikom. A = adenin, C = citozin, G = gvanin, T = timin, U = uridin (zamjenjuje timin u RNK). U RNK, adenin je komplementaran tiaminu DNK; uridin je komplementaran adeninu DNK; citozin je komplementaran gvaninu i obrnuto. “Stop” kodon = zavrπetak. Navedene su kratice za aminokiseline: Ala = alanin Arg =arginin Asn = asparagin Asp = asparaginska kiselina

Cys = cistein Gln = glutamin Glu = glutaminska kiselina Gly = glicin

His = histidin Ile = izoleucin Leu = leucin Lys = lizin

Met = metionin Phe = fenilalanin Pro = prolin Ser = serin

Thr = treonin Trp = triptofan Tyr = tirozin Val = valin

SADRZAJ

DIO 3.

GENETIKA I BOLESTI

UVOD

KOLOR ATLASI

KAZALO

296

SLIKA 60-2 Pregledna slika genetiËkoga nadzora proteinske sinteze prikazuje put genetiËke informacije od slijeda baza DNK preko RNK prijepisa prema mRNK (obrada RNK) do polipeptidnoga lanca proteinske molekule (prevoenje). Premda je DNK dvolanËan, samo jedan lanac sluæi za RNK prijepis. Zatamnjena mjesta predstavljaju πifrirajuÊe sljedove DNK, RNK, mRNK i aminokiselinskoga slijeda u polipeptidnome lancu. ToËkasti dijelovi predstavljaju intervenirajuÊe sljedove DNK i RNK prijepisa.

Drugi skup dogaanja omoguÊava prijenos genetiËkoga materijala s pojedinca na potomstvo. Ovaj proces, nazvan mejoza, daje spolne stanice (tj. jajnu stanicu i spermije) koje sadræe samo jednu kopiju svakog roditeljskog kromosoma, omoguÊavajuÊi tako, poslije spajanja jajne stanice i spermija za vrijeme oplodnje, stvaranje nove kombinacije kromosoma. Za vrijeme mejoze 46 kromosoma nezrele spolne stanice redaju se u 23 para u srediπtu jezgre, a svaki je par sastavljen od majËina te njegova homologa naslijeena od oca. U odreenoj se toËki procesa mejoze odvajaju dva homologna kromosoma, a samo jedan od svakoga para odlazi u svaku kÊerku stanicu ili gametu. Tako mejoza stvara gamete sa smanjenim brojem kromosoma s 46 na 23, a svaka gameta prima jedan kromosom od svakoga od 23 para. Razvrstavanje je kromosoma unutar svakoga para sluËajno, tako da svaka spolna stanica prima razliËitu kombinaciju majËinih i oËevih kromosoma. Za vrijeme oplodnje, spajanjem jajne stanice i spermija, od kojih svaki ima 23 kromosoma, stvara se osoba s 46 kromosoma. Nezavisno razvrstavanje kromosoma u gamete za vrijeme mejoze dovodi do stvaranja goleme raznolikosti meu moguÊim genotipovima potomaka. Za svaka 23 para kromosoma postoji 223 kombinacija kromosoma koje se mogu javiti u gameti. Vjerojatnost je da 1 roditeljski par dobije 2 djeteta s identiËnom kombinacijom kromosoma 1:223 ili na 1 na 8,3 milijuna (ne raËunajuÊi monozigotne ili identiËne blizance). REKOMBINACIJA GenetiËku raznolikost meu ljudima dodatno poveÊava i fenomen genetiËke rekombinacije. Za vrijeme mejoze, kada se sparuju homologni kromosomi, Ëesto se stvaraju mostovi izmeu podudarnih regija kromosomskoga para. Ti su mostovi, ili hijazme, regije u kojima se dva kromosoma lome na istim toËkama, te se kasnije ponovo spajaju, a distalni se dijelovi prebacuju s jednog homolognog kromosoma na drugi. Ovaj proces nazivamo krosing-over (crossing-over). Premda tijekom krosing-overa nema neto-promjena u koliËini genetiËkoga materijala, dolazi do rekombinacije gena. Na primjer, uzmimo kromosom s dva lokusa, A i B, koji se nalaze na suprotnim krajevima istoga kromosoma. Na tome kromosomu lokus A ima rijetki alel x, a lokus B isto tako rijetki alel y. Bez rekombinacije svaki Êe potomak koji nasljeuje x-alel na A lokusu isto tako naslijediti y-alel na B-lokusu. Meutim, ako doe do rekombinacije, A lokus s x alelom bit Êe tada na suprotnome kromosomu od B-lokusa s y-alelom. U ovome sluËaju svaki potomak koji nasljeuje x-alel na A-lokusu neÊe naslijediti y-alel na B-lokusu. U Ëovjeka se dogaa mnogo krosing-overa u svakoj mejozi, a rezultirajuÊa rekombinacija gena moæe se dogoditi na bilo kojoj toËki kromosoma. ©to su dva gena udaljenija na istome kromosomu, to je veÊa vjerojatnost da Êe se krosing-over dogoditi u prostoru meu njima. Kada su dva gena na suprotnim krajevima dugoga kromosoma, vjerojatnost rekombinacije toliko je velika da se pripadajuÊi aleli prenose na potomstvo gotovo neovisno, kao kad su dva genska lokusa bila na razliËitim kromosomima. S druge strane, za genske lokuse koji su blizu jedan drugoga na istome kromosomu kaæemo da su vezani, tako da postoji velika vjerojatnost da Êe potomci naslijediti istu kombinaciju

alela koji su prisutni na roditeljskome kromosomu. Nekoliko primjera vezanih gena moæemo vidjeti iz mape ljudskoga kromosoma 1 (sl. 60-3). Na primjer, lokus koji odreuje Rh-krvnogrupni faktor i lokus za gen koji dovodi do jednoga oblika eliptocitoze, dominantno nasljedne osobine, nalaze se blizu jedan drugoga na ovome kromosomu. Zato Êe potomak, ako osoba osoba s hereditarnom eliptocitozom prenese bolest na nj, obiËno naslijediti isti alel koji je prisutan na Rh lokusu toga kromosoma. Ako se dogodi da je Rh alel rijedak u populaciji (kao r’), moæe se uzeti da Êe kad god potomak naslijedi r’ alel na Rh lokusu isto tako naslijediti bolesni alel na lokusu za eliptocitozu. OpÊe shvaÊanje povezanosti ne ukljuËuje vezu izmeu bilo kojega posebnog Rh alela i eliptocitoze, nego izmeu dva genetiËka lokusa. Zato u raznim obiteljima abnormalni alel za eliptocitozu moæe biti vezan za R1, R0, r ili bilo koji drugi alel na Rh lokusu, ovisno o alelu 2 koji je postojao na tome lokusu kada se mutacija za eliptocitozu pojavila. S druge strane, lokus je za eliptocitozu vezan uz Rh lokus u svakoj obitelji, ali se Rh alel s kojim je povezan razlikuje od obitelji do obitelji. MUTACIJA ©irokodefinirana, mutacija je stabilna, nasljedna promjena u DNK. Premda su razlozi za mutaciju u ljudi veÊinom nepoznati, razni su Ëimbenici iz okoline, npr. radijacija, virusi i kemijske supstancije, izmeu ostaloga Ëimbenici koji su u to ukljuËeni. Mutacije mogu uzrokovati vidljive promjene u strukturi kromosoma, npr. deleciju ili translokaciju dijela kromosoma, ili mogu ukljuËivati male promjene u jednoj purinskoj ili pirimidinskoj bazi jednoga odreenog gena. VeÊinom, ovakve “toËkaste mutacije” nastaju zamjenom jedne baze drugom,mijenjajuÊi poruku kodona koji sadræi te baze. Odatle njihovo oznaËavanje kao missense mutacije. Primjerice, u genu koji kodira ∫-lanac hemoglobina na πestome se poloæaju normalno nalazi nukleotidni triplet CTC, koji kodira amino-glutaminsku kiselinu (sl. 601). Mutacija koja daje hemoglobin C stvara promjenu u prvoj bazi ovoga tripleta od citozina u timin, mijenjajuÊi triplet u TTC, koji kodira lizin. S druge strane, mutacija koja daje hemoglobin S stvara promjenu u drugoj bazi istoga tripleta (timin u adenin), dajuÊi CAC, koji kodira valin. Tako na πestoj poziciji ∫ lanca hemoglobina, gdje je normalno, glutaminska kiselina moæe biti zamijenjena ili lizinom (stvarajuÊi hemoglobin C) ili valinom (stvarajuÊi hemoglobin S). Dokazano je viπe od 100 takvih mutacija jedne baze u hemoglobinskom ∫ lancu. Mnoge ovakve mutacije dovode do posebnih kliniËkih sindroma. VeÊina razjaπnjenih mutacija u ljudi ukljuËuje promjenu jedne baze. SLIKA 60-3 GenetiËka karta ljudskoga kromosoma 1 prikazuje reprezentativni uzorak viπe od 250 gena koji su odreeni na tom kromosomu. Crne pruge predstavljaju genetiËke regije na kromosomu, koje se boje svijetlofluorescentnim bojama kao πto je quinacrin. Bijele su pruge regije koje nisu obojene. Iscrtani je dio promjenljiva regija na kromosomu koja se boji razliËito (tj. svijetlo ili negativno) u razliËitih osoba. Svaki je gen naveden desno od svoga genetiËkog lokusa. (Podaci dobiveni od VA Mc Kusicka.)

SADRZAJ KAZALO KOLOR ATLASI UVOD

297

60. GENETI»KA POJAVNOST BOLESTI

Osim πto stvara zamjenu aminokiseline zamjena jedne baze isto tako moæe uzrokovati drugu abnormalnost u proteinskoj sintezi—prerano zavrπavanje lanca. Tri πifrirajuÊe rijeËi na mRNK (UAA, UAG I UGA) normalno ne odreuju neku aminokiselinu, nego znak da je poruka zavrπena i da se proteinski lanac otpuπta s ribosoma (sl. 60-1). Ako doe do promjene u DNK koji daje jednu od tih mRNK πifrirajuÊih rijeËi [tj. promjena u mRNK tripletu od UAU (tirozin) u UAA (zavrπetak)], polipeptidni Êe lanac biti zavrπen prerano kad prevoenje doe do tog mjesta. Ovakve mutacije, koje nazivamo non-sense mutacije, proizvode kratke dijelove proteina koji imaju smanjenu funkciju. STANI»NI MEHANIZMI KOJIMA MUTIRANI GENI DOVODE DO BOLESTI Najvaænija je za razumijevanje nasljea spoznaja da je jedina informacija koja se prenosi s generacije na generaciju slijed baza u DNK i da ovaj slijed odreuje samo primarnu strukturu RNK i proteinske molekule. Sve druge kemijske reakcije, kao πto su sinteza kompleksnih lipida i ugljikohidrata, formiranje membrana i drugih staniËnih organela, nakupljanje i raspodjela anorganskih iona, dogaaju se kao sekundarna posljedica aktivnosti specifiËnih proteina. Mnogi su od ovih proteina enzimi koji kataliziraju biokemijske prijetvorbe jedne molekule u drugu. Ostalo su strukturni proteini kolagen i elastin te joπ drugi regulacijski proteini koji odreuju koliko je stvoreno od svakoga enzima i svakoga strukturnog proteina. Kako su proteini staniËne molekule Ëije su strukture odreene genima, mutacije gena pokazuju πtetne uËinke mijenjanjem strukture enzima, strukturnih proteina ili regulacijskih proteina. Primjerice, u bolesti kao πto je bolest odlaganja glikogena, tip I (von Gierkeova bolest), masivno nakupljanje glikogena u jetri nije primarno strukturna greπka u polisaharidu glikogenu, nego primarno strukturna greπka u proteinu, glukoza-6-fosfatazi, enzimu potrebnom za oslobaanje glukoze, koji tako omoguÊava razlaganje glikogena. Drugi primjeri biokemijskih mehanizama kojima mutirani geni mijenjaju staniËni metabolizam izloæeni su dalje pod naslovom “Jednostavno nasljedne bolesti”. GENETSKA HETEROGENOST Kada dvije ili viπe mutacija mogu dati sliËne kliniËke sindrome, kaæemo da postoji genetska heterogenost. Hemofilija je primjer genetiËki raznolikoga sindroma. KliniËki sliËne bolesti krvarenja mogu biti uzrokovane mutacijama na bilo kojemu od dva lokusa na X-kromosomu, jedne koja dovede do manjka faktora VIII (klasiËna hemofilija) i druge koje uzrokuju manjak faktora IX (Christmasova bolest). VeÊina, ako ne i sve nasljedne bolesti, kada paæljivo analiziramo su genetski heterogene. Genetska heterogenost moæe biti rezultat postojanja serije razliËitih mutacija na jednome genskom lokusu (alelne mutacije) ili rezultat mutacija na raznim genskim lokusima (nealelske mutacije). Primjerice, hemoliza eritrocita uzrokovana lijekovima moæe biti u pacijenata s nekoliko razliËitih oblika alelskih mutacija na lokusu za glukoza-6-fosfatnu dehidrogenazu. S druge je strane hemofilija primjer sindroma u kojem nealelske mutacije mogu proizvesti sliËne kliniËke slike (vidi ranije). U nekim se sluËajevima heterogenosti mogu razlikovati i genetiËki lokus i naËin nasljeivanja. Bolesti kao πto su spastiËna paraplegija, Charcot-Marie-Toothova peronealna miπiËna atrofija te retinitis pigmentoza nasljeuju se u nekim obiteljima kao autosomno dominantne osobine, a u drugima kao autosomno recesivne te kao X-vezano recesivne u nekima drugim. Otkrivanje ovakve genetske heterogenosti u ovim bolestima oËito je vaæno za toËno genetiËko savjetovanje.

UZIMANJE OBITELJSKE ANAMNEZE Istraæivanje pacijenta s moguÊom genetskom bolesti poËinje obiteljskom anamnezom. Prvi je korak dobiti sigurne informacije o probandu ili indeksnome sluËaju (tj. kliniËki pogoenoj osobi zbog koje je obitelj privukla paænju) i o svakome bliskom roaku (tj. roditeljima, braÊi, sestrama i djeci probanda). Ove informacije ukljuËuju ime, prezime, djevojaËko ime, datum roenja ili godine starosti, godina kada je nastupila smrt, uzrok smrti, ime ili opis svih bolesti ili defekata. Drugi je korak postaviti pitanja kojima bi se pokazala prisutnost bolesti ili defekta u obitelji. (1.) Ima li koji roak istu ili sliËnu osobinu? (2.) Ima li koji roak osobinu koje nema u probanda, ali je poznato da imaju neki pacijenati s istom bolesti? Ovaj upit zahtijeva od lijeËnika neko znanje o razliËitim pojavama bolesti koja se ispituje. Primjerice, kada uzimamo obiteljsku anamnezu probanda s disecirajuÊom aneurizmom koja je moæda uzrokovana Marfanovim sindromom, mora se u anamnezi postaviti pitanja o abnormalnosti oËiju, srca i kostiju u roaka. (3.) Ima li tko od rodbine osobinu za koju se smatra da je genetski odreena? Svrha je tih pitanja utvrivanje postojanja nasljednje bolesti u obitelji Ëak i ako taj bolesnik nije pogoen. (4.). Ima li tko od rodbine kakvu neobiËnu bolest, ili je li tko od rodbine umro zbog kakva rijetkoga stanja? Svrha je tih pitanja otkrivanje stanja koje moæe biti genetiËki odreeno premda nije prepoznato kao takvo od strane ispitane osobe.

TABLICA 60-1 Primjeri jednostavnonasljednih bolesti koje nalazimo s poveÊanom uËestaloπÊu u pojedinim etniËkim skupinama. EtniËka skupina

Jednostavno nasljedne bolesti

AfriËki crnci

Hemoglobinopatije, posebno Hb S Hb C, trajni Hb F, α i β talasemije Manjak glukoza-6-fosfatne dehidrogenaze

Armenci

Obiteljska mediteranska groznica

Aπkenazi Æidovi

Abetalipoproteinemia Bloomov sindrom MiπiÊna deformirajuÊa distonija (recesivni oblik) Manjak faktora XI (PTA) Obiteljska disautonomija (Riley-Day sindrom) Gaucherova bolest (adultni oblik) Niemann-Pickova bolest Pentozurija Tay-Sachsova bolest α talasemija Manjak glukoza-6-fosfatne dehidrogenaze Manjak laktaze u odraslih Manjak pseudoholinesteraze Adrenogenitalni sindrom

Kinezi

Eskimi Finci

Kongenitalna nefroza Mulibreyev nanizam

Francuski Kanaani

Tirozinemija Homozigotna obiteljska hiperkolesterolemija

Japanci Libanonci

Akatalasemija Homozigotna obiteljska hiperkolesterolemija β talasemija Manjak glukoza-6-fosfatne dehidrogenaze Obiteljska mediteranska groznica Bolest odlaganja glikogena, tip III

Mediteranci (Talijani, Grci, Sefardi Æidovi)

Sjeverni Europljani

CistiËna fibroza

Skandinavci

Manjak alfa1 -antitripsina Manjak LCAT (lecitin: kolesterol aciltransferaze) Porfirija variegata Homozigotna obiteljska hiperkolesterolemija

Bijelci Juæne Afrike

©toviπe, ova pitanja mogu pomoÊi u otkrivanju stanja u rodbine koja mogu biti etioloπki vezana uz pacijentov problem. Primjerice, pacijent s feokromocitomom moæe biti osumnjiËen da ima von Recklinghausenovu bolest ako ima brata sa skoliozom i mentalnom retardacijom, a jedno i drugo mogu biti manifestacije gena za neurofibromatozu (von Recklinghausen). (5.) Postoji li krvno srodstvo u obitelji? Ovo pitanje mora biti postavljeno izravno. Dodatno, se mora pitati pojavljuju li se ista prezimena u obiteljima supruænika. Brak izmeu krvnih srodnika moæe biti izvor kakva rijetkoga autosomno recesivniog sindroma, i ponekad njegova prisutnost u obitelji ne mora biti poznata ispitanoj osobi. (6.) Koja je etniËka pripadnost obitelji? Osobe razliËite pripadnosti, npr. crnci, Æidovi, Grci, imaju poveÊan rizik specifiËnih genetiËkih bolesti. Tablica 60-1 daje primjere jednostavno nasljednih bolesti koje su naene s poveÊanom uËestalosti u razliËitim etniËkim skupinama.

PODJELA NASLJEDNIH BOLESTI Nasljedne bolesti opÊenito idu u jednu od tri skupine. (1.) Kromosomski poremeÊaji ukljuËuju gubitak, viπak ili anomalnu grau jednoga ili viπe kromosoma, stvarajuÊi viπak ili manjak nasljednoga materijala. (2.) Mendelski ili jednostavnonasljedne bolesti primarno su odreene jednim mutiranim genom. Ove bolesti pokazuju nasljedne znaËajke prema kojima se mogu svrstati u autosomno dominantne, autosomno recesivne ili X-vezane. (3.) Multifaktorske bolesti uzrokovane su meudjelovanjem viπe gena i viπe vanjskih Ëimbenika ili Ëimbenika okoline. Premda se mnoge od ovih multifaktorskih bolesti, kao πto su esencijalna hipertenzija i rascjep usne i nepca, ponavljaju u nekim obiteljima, nasljeivanje je kompleksno i rizik je za srodnike manji nego u bolestima jednoga gena (mendelskim). Svaka od ovih skupina predstavlja poseban problem glede uzroka, prevencije, dijagnoze, genetiËkoga savjetovanja i lijeËenja.

SADRZAJ

DIO 3.

GENETIKA I BOLESTI

UVOD

KOLOR ATLASI

KAZALO

298

SLIKA 60-4 Kariotip normalne æene prikazuje kromosome jedne somatske stanice u metafazi staniËne diobe. Kromosomi su izrezivani s fotografije i sloæeni s obzirom na veliËinu i odnos duæina krakova. Kromosomi su bojeni Giemsa tehnikom, koja omoguÊava identifikaciju svakoga kromosomskog para s obzirom na jedinstven raspored pruga. Kromosomi su 1 do 22 autosomni. Oba su spolna kromosoma u normalne æene X. Normalni muπkarac ima identiËan kariotip osim odsutnosti jednoga X-kromosoma, umjesto kojega postoji Y-kromosom. (Dobrotom Davida H. Ledbettera)

KROMOSOMSKI POREME∆AJI Kariotip osobe (tj. broj i struktura kromosoma) moæe biti utvren iz pristupaËnih tjelesnih tkiva, kao πto su limfociti periferne krvi i koæa, njihovim rastom u kulturi tkiva dok ne dobijemo aktivnu staniËnu proliferaciju te tada obradimo pojedne stanice za ispitivanje kromosoma mikroskopom. Svaki se pojedinaËni kromosom moæe identificirati posebnim bojenjem DNK lanca, zbog afiniteta fluorescentnih boja (kao quinacrin-hidroklorid) za odreene kromosomske dijelove, koji se mogu tada vidjeti fluorescentnim mikroskopom ili obradom posebnim bojama (Giemsa) i proteolitiËnim enzimima (tripsin). Ove tehnike stvaraju karakteristiËan raspored pruga za svaki kromosom (sl. 60-4). Broj je kromosoma u normalne osobe 46. Od toga 44 otpada na 22 para autosomna, a preostala su dva spolni kromosomi. Æena ima dva Xkromosoma (XX), a muπkarac ima jedan X-kromosom i jedan Ykromosom (XY). Svaki od 22 para autosoma i dva spolna kromosoma mogu se prepoznati na osnovi veliËine, poloæaja centromere (koja dijeli kromosom na krakove jednake ili nejednake duæine) te jedinstvena rasporeda pruga (sl. 60-4). Relativna duæina krakova i poloæaj centromere sluæe kao daljnji kriterij za podjelu ljudskih kromosoma u sedam skupina (oznaËenih od A do G) (sl. 60-4). Za potpunu raspravu o etiologiji i kliniËkim obiljeæjima kromosomskih poremeÊaja u ljudi Ëitatelja upuÊujemo na pogl. 62. JEDNOSTAVNONASLJEDNE BOLESTI Bolesti uzrokovane prijenosom jednoga mutiranog gena pokazuju jedan od tri jednostavna (ili mendelska) oblika nasljea: (1.) autosomno dominantno, (2.) autosomno recesivno ili (3.) X-vezano. Razlika je izmeu “dominantnoga” i “recesivnoga” olakπica u analizi rodoslovlja i ne znaËi bitnu razliku u genetiËkome mehanizmu. Izraz dominantno znaËi da se mutacija kliniËki izraæava kada osoba posjeduje samo jednu kopiju mutiranoga gena (ili je heterozigot za nju), dok recesivno podrazumijeva dvostruku dozu mutiranoga gena (ili homozigotnost) koja je potrebna za kliniËko otkrivanje. Geni nisu nikad dominantni ili recesivni. Njihov uËinak meutim stvara kliniËke obrasce koje se svrstava kao dominantne ili recesivne. UnatoË kliniËke “normalnosti” osobe koje su heterozigotne za “recesivne” gene Ëesto imaju biokemijske poremeÊaje koji se mogu laboratorijski dokazati. S druge strane, oni koji su homozigotni za “dominantne” gene obiËno su teæe pogoeni nego heterozigoti. S nekim izuzecima veÊina je od 2500 mendelskih bolesti vrlo rijetka. Meutim su, kao skupina, ove bolesti vaæan uzrok morbiditeta i smrtnosti i predstavljaju viπe od 5% svih prijema u bolnicu. Geni za viπe od 450 jednostavnonasljednih bolesti locirani su na pojedinim kromosomima. Geni koji stvaraju bolesti, a vezani su uz Xkromosom, brojem nadmaπuju one koji su vezani uz bilo koji pojedini autosom. Tome je tako jer vezivanje gena uz X-kromosom zahtijeva samo istraæivanje rodoslovlja koje pokazuje X povezano nasljeivanje (vidi kasnije). Lociranje gena na kakav autosom mnogo je sloæenije, a treba sloæene tehnike hibridizacije tjelesnih stanica ili ispitivanje rodoslovlja koja pokazuju vezu izmeu gena koji izaziva bolest i “marker” gena za koji se zna da je na danome kromosomu.

Nekoliko je stotina gena koji uzrokuju bolesti klonirano i analizirano na molekularnoj razini. Velika veÊina ovih gena, kao πto su oni odgovorni za hemoglobinopatiju i manjak glukoza-6-fosfatne dehidrogenaze, identificirana je nakon πto je proteinski proizvod karakteriziran biokemijski i funkcionalno. U proπlih nekoliko godina pojavila se nova strategija za kloniranje gena vezanih uz bolesti. Ovaj pristup ovisi o prvome mapiranju odgovornoga gena na toËni kromosomski poloæaj u smislu analize povezanosti ili mapiranja delecije u pogoenoga pacjenta. Dio DNK koji je u vezi s tim tada se klonira, a gen se otkriva strategijom ureenom za odreivanje poloæaja prepisane regije unutar toga dijela DNK. Slijed je baza u genu tako dobiven Ëak prije nego je protein otkriven. ZakljuËivanje o funkciji proteina donosi se iz pretpostavljenoga proteinskog slijeda. Ovaj nam je pristup, prvotno predstavljen kao reverzna genetika, a mnogo ga je toËnije nazivati pozicijsko kloniranje (engl. positional cloning). U tablici 60-2 prikazano je prvih trinaest gena koji izazivaju bolesti, a klonirani su i karakterizirani pozicijskim kloniranjem. Kad pojedina bolest ili sindrom pokazuje jedan od tri mendelska naËina nasljeivanja, to govori da je njegova patogeneza, bez obzira na to koliko sloæena, odraz abnormalnosti samo jedne proteinske molekule. Primjerice, u anemiji srpastih stanica cijeli kliniËki sindrom, ukljuËujuÊi i takve poremeÊaje koji se Ëine da nisu meusobno u vezi, kao anemija, krize boli, nefropatija i sklonost pneumokoknim infekcijama, posljedica su zamjene adenina timinom na specifiËnome mjestu u genu koji kodira ∫-lanac hemoglobina, πto stvara zamjenu valina za glutaminsku kiselinu na πestome aminokiselinskom poloæaju u proteinu. U mnogim mendelskim bolestima, posebno u onim s dominantnim nasljeivanjem, nije moguÊe izravno pokazati protein koji je primarno pogoen mutacijom. U ovakvim su sluËajevima (npr. adultna policistiËna bubreæna bolest i tuberozna skleroza) vidljivi samo krajnji fizioloπki uËinci mutacije. Ipak se sa izvjesnom sigurnoπÊu moæe zakljuËiti da postoji jedan primarni defekt kad god se bolest prenosi jednim genom i da razliËite manifestacije bolesti mogu biti povezane s mutacijom s viπe ili manje kompliciranim “rodoslovljem uzroka”. Tablica 60-3 daje popis najËeπÊih mendelskih bolesti u odraslih. Autosomno dominantne bolesti Dominantne su bolesti one koje se pojavljuju u heterozigotnome stanju, tj. kada je samo jedan abnormalni gen (mutirani alel) prisutan, a drugi je roditeljski alel na homolognome kromosomu normalan. Gen odgovoran za autosomno dominantnu bolest lociran je na jednome od 22 autosoma, te i muπkarci i æene mogu biti pogoeni. Kako aleli segregiraju neovisno u mejozi, postoji vjerojatnost 1:2 sluËaja da Êe potomci pogoena heterozigota naslijediti mutirani alel. Isto je tako vjerojatnost 1:2 da Êe potomci naslijediti normalni alel. TipiËno rodoslovlje za autosomno dominantnu osobinu prikazano je na slici 60-5. Ove su znaËajke bitne: (1.) Svaka pogoena osoba ima i pogoenog roditelja (osim ako je stanje nastalo zbog nove mutacije ili je slabije izraæeno u pogoenoga roditelja). (2.) Pogoena Êe osoba imati, prosjeËno, i normalno i pogoeno potomstvo u istome odnosu. (3.) Normalna djeca pogoene osobe imat Êe samo normalne potomke. (4.) Muπkarci i æene pogoeni su u istom omjeru. (5.) Za svaki je spol jednako vjerojatno da Êe prenijeti stanje na muπke ili æenske potomke, a javlja se i prijenos muπko na muπko. (6.) Vertikalni prijenos stanja dogaa se kroz uzastopne generacije, posebno kad osobina ne pogaa reprodukcijsku sposobnost. Iako Êe polovica potomaka osobe s autosomno dominantnim stanjem naslijediti bolest, ne mora svaka pogoena osoba imati bolesna roditelja. Uz svaku autosomno dominantnu bolest odreeni postotak pogoenih osoba duguje svoju bolest svjeæoj mutaciji, a ne naslijeenoj mutaciji.

TABLICA 60-2 Neki geni za odreene bolesti otkriveni pozicijskim kloniranjem Lokus bolesti

Kromosomski poloæaj

Datum otkrivanja

KroniËna granulomatozna bolest Duchenneova miπiÊna distrofija Retinoblastom CistiËna fibroza Wilmsov tumor Spol determinirajuÊi gen Choroideremia Fragilni X-sindrom Obiteljska polipoza kolona Kallmanov sindrom Aniridija MiotoniËna distrofija

X X 13 7 11 Y X X 5 X 11 19

1986 1986 1986 1989 1990 1990 1990 1991 1991 1991 1991 1991

SADRZAJ KAZALO

TABLICA 60-3 Neke relativno ËeπÊe mendelske bolesti u odraslih

TABLICA 60-4 Pribliæni postotak bolesnika pogoenih novim mutacijama kod nekih autosomno dominantnih bolesti

AUTOSOMNO DOMINANTNE BOLESTI

Bolest

Obiteljska hiperkoleserolemija

Akondroplazija Tuberozna skleroza Neurofibromatoza Marfanov sindrom MiotoniËna distrofija Huntingtonova horeja PolicistiËna bolest bubrega odraslih Obiteljska hiperkolesterolemija

Nasljedna hemoragiËna teleangiektazija Marfanov sindrom

KOLOR ATLASI

Nasljedna sferocitoza PolicistiËna bolest bubrega odraslih Huntingtonova horeja Akutna intermitentna porfirija Osteogenesis imperfecta tarda Von Willebrandova bolest MiotoniËna distrofija Idiopatska hipertrofijska subaortna stenoza (IHSS) Noonanov sindrom

UVOD

299

60. GENETI»KA POJAVNOST BOLESTI

Neurofibromatoza Tuberozna skleroza AUTOSOMNO RECESIVNE BOLESTI GluhoÊa Albinizam Wilsonova bolest Hemokromatoza Anemija srpastih stanica ∫-talasemija CistiËna fibroza Nasljedni emfizem (alfa1-antitripsinski manjak) Homocistinurija Obiteljska mediteranska groznica Friedreichova ataksija Fenilketonurija SPOLNO-VEZANE BOLESTI Hemofilija A Manjak glukoza-6-fosfatne dehidrogenaze Fabrieva bolest OËni albinizam Testikularna feminizacija KroniËna granulomatozna bolest HipofosfatemiËni rahitis Fragilni-X sindrom (mentalna retardacija) SljepoÊa za boje

Kako je procijenjena frekvencija mutacija 5 x 10-6 mutacija na gen na generaciju i kako dominantna bolest po definiciji zahtijeva mutaciju u samo jednome od gena u paru alela, moæe se oËekivati da Êe oko 100.000 novoroenih osoba imati svjeæu mutaciju na bilo kojemu genetiËkom lokusu. Mnoge od ovih mutacija ili ne remete funkciju genskoga proizvoda ili ukljuËuju recesivnu funkciju tako da je mutacija kliniËki tiha. Druge meutim, stvaraju defektni genski proizvod, πto dovodi do dominantne osobine. Roditelj u Ëijoj zametnoj stanici nastane mutacija kliniËki je normalan. Isto su tako braÊa i sestre kao pogoene osobe normalni, jer mutacija pogaa samo jednu zametnu stanicu. Meutim, SLIKA 60-5 Rodoslovlje autosomno dominantnog obiljeæja. UoËi okomiti obrazac nasljeivanja.

Postotak 80 80 40 30 25 4 1 Vrlo nisko

pogoena osoba prenosi bolest na polovicu svojih potomaka. Udio bolesnika s dominantnim poremeÊajem, koji predstavljaju nove mutacije, obrnuto je proporcionalan uËinku te bolesti na bioloπku sposobnost (engl. biologic fitness). Naziv “bioloπka sposobnost” odnosi se na moguÊnost pogoene osobe da dobije dijete koje Êe preæivjeti do odrasle dobi i moÊi imati djecu. U ekstremnu sluËaju, ako dominantna mutacija daje apsolutnu neplodnost, tada svi otkriveni sluËajevi predstavljaju nove mutacije, i bit Êe nemoguÊe dokazati genetiËki prijenos osobine. U manje teπkim bolestima, kao πto je tuberozna skleroza, teπka mentalna retardacija smanjuje bioloπku sposobnost na oko 20% normale, pa je udio sluËajeva nastalih kao nova mutacija oko 80%. Drugi primjeri odnosa bioloπke sposobnosti i udjela novih mutacija u dominantnih bolesti prikazni su u tablici 60-4. Mnoge nove mutacije, Ëini se, nastaju u spolnim stanicama oËeva koji su u relativno poodmakloj dobi. Ovakav “uËinak starosti oca” vien je, na primjer, u Marfanovu sindromu, u kojem je srednja starost oËeva u sluËajevima sporadiËnih ili “novih mutacija” (37 godina) viπa od uobiËajene srednje dobi oËeva (30 godina), a viπa je i od dobi oËeva koji prenose Marfanovu bolest koja je posljedica naslijeene mutacije (30 godina). Prije nego tko zakljuËi da je dominantni poremeÊaj u danoga pacjenta s nepogoenim roditeljima rezultat nove mutacije, vaæno je razmotriti dvije druge moguÊnosti: (1.) moguÊnost da je gen nosio jedan roditelj u koga je bila bolest sa slabom izraæajnoÊu ili ekspresivnoπÊu (raspravljeno dalje) i (2.) moguÊnost izvanbraËnoga oËinstva. Posljednje se nalazi u oko 3-5% sluËajno ispitivane djece u SAD. VeÊina autosomno dominantnih poremeÊaja pokazuje dvije znaËajke koje obiËno ne vidimo u recesivnim sindromima: (1.) kasniji poËetak bolesti i (2.) raznolikost u kliniËkoj ekspresiji. Kasnije vrijeme pojavljivanja bolesti vidimo u bolestima kao πto je Huntingtonova horeja i adultna policistiËna bolest bubrega. Ove se bolesti ne javljaju kliniËki prije odrasle dobi, premda je mutirani gen prisutan od vremena zaËeÊa. Raznolikost u kliniËkoj pojavnosti dramatiËno je prikazana u sluËaju sindroma multiple endokrine neoplazije. Bolesnici u istoj obitelji naslijedivπi isti abnormalni gen mogu imati hiperplaziju ili neoplazmu jedne ili viπe endokrinih ælijezda (ukljuËujuæi guπteraËu, paratireoidne ælijezde i hipofizu) kao i masnog tkiva. RezultirajuÊe su kliniËke slike raznolike: unutar iste obitelji razni Ëlanovi mogu razviti Ëir na æelucu, hipoglikemiju, bubreæne kamence, multiple koæne lipome ili bitemporalnu hemianopsiju. Prepoznavanje da svaki Ëlan obitelji ima istu genetiËku abnormalnost moæe biti teπko, kao πto se vidi iz obiteljskoga rodoslovlja na slici 60-6. Dominantne mutacije ukljuËuju tip genskoga proizvoda koji daje kliniËke simptome kada je samo 50% genskoga proizvoda defektno. Defektni geni obiËno ne kodiraju enzime jer manjak od 50% veÊine enzima ne daje simptome (vidi “Recesivne bolesti” kasnije). »eπÊe, dominantne bolesti ukljuËuju abnormalnosti u dvije klase proteina: (1.) koji reguliraju kompleksne metaboliËke putove, kao πto su membranski receptori i enzimi koji kontroliraju brzinu na putovima s povratnom spregom, (2.) kljuËni strukturni proteini, npr. hemoglobin i kolagen. BaziËni biokemijski defekti otkriveni su samo u pregrπtu od oko 600 autosomno dominantnih bolesti. Ovo ukljuËuje obiteljsku hiperkolesterolemiju (abnormalni povrπinski staniËni receptor koji veæe plazmatski lipoprotein niske gustoÊe i tako regulira metabolizam kolesterola), Marfanov sindrom (abnormalna fibrilinska molekula), osteogenesis imperfecta (abnormalna kolagenska molekula), nasljednu methemoglobinemiju i nekoliko hemolitiËnih anemija uzrokovanih nestabilnim oblikom hemoglobina (abnormalna molekula hemoglobina), hereditarni angioedem (abnormalni protein inhibitor enzima ukljuËenog u sustav serumskoga komplementa), akutnu intermitentnu porfiriju (abnormalni enzim koji katalizira fazu u biosintezi hema koja regulira brzinu procesa) i pseudohipoparatireoidizam, tip I (abnormalna guanin nukleotid-veæuÊa regulacijska komponenta ili G-protein sustava adenilatne ciklaze).

SADRZAJ

DIO 3.

GENETIKA I BOLESTI

UVOD

KOLOR ATLASI

KAZALO

300

SLIKA 60-6 Rodoslovlje obitelji pogoene sindromom multiple endokrine neoplazije, tip I (MEN -I), bolesti koja se prenosi kao autosomno dominantno obiljeæje. Krugovi oznaËavaju æene, kvadrati muπkarce. Bijeli krugovi i kvadrati oznaËavaju zdrave nezahvaÊene roake, crni krugovi i kvadrati roake zahvaËene boleπÊu. Umrli su srodnici oznaËeni kosom crtom. Godine svakoga od rodbine oznaËene su ispod njegova simbola. Vidi znatnu varijaciju u kliniËkoj izraæajnosti meu æivim pogoenim heterozigotima.

Autosomno recesivne bolesti Autosomno recesivna stanja kliniËki su oËita samo u homozigotnome obliku, tj. kada su oba alela na odreenu genetiËkom lokusu mutirana. Po definiciji gen odgovoran za autosomno recesivnu bolest mora biti na jednom od 22 autosoma. I mogu biti pogoeni muπkarci i æene. Rodoslovlje u kome je prisutno u obitelji autosomno recesivno obiljeæje prikazano je na slici 60-7. Ove su znaËajke bitne: (1.) Roditelji su kliniËki normalni. (2.) Samo su potomci pogoeni, i okomiti se prijenos ne dogaa. (3.) Muπkarci su i æene pogoeni podjednako. Relativna rijetkost recesivnih gena u populaciji i potreba za kliniËku ekspresiju dvaju abnormalnih gena stvara posebne uvjete za autosomno recesivno nasljee: (1.) ©to je rjei mutirani gen u populaciji, veÊa je vjerojatnost da su zahvaÊene osobe u krvnome srodstvu (vidi kasnije). (2.) Ako su i muæ i æena nositelji istoga autosomno recesivnog gena, 25% djece bit Êe normalno, 50% heterozigotni nositelji i 25% homozigoti pogoeni boleπÊu. (3.) Ako pogoena osoba stupi u brak s heterozigotom (kao πto se moæe pojaviti u braku krvnih srodnika), polovica Êe djece biti pogoena, i rodoslovlje Êe izgledati kao dominantno nasljeivanje. (4.) Ako se oæene dvije osobe s istom recesivnom bolesti, svi Êe njihovi potomci biti pogoeni. KliniËka slika u autosomno recesivnim bolestima viπe je ujednaËena nego u dominantnim bolestima. Bolest se Ëesto javlja u ranoj dobi. Kao opÊe pravilo: recesivne su bolesti ËeπÊe dijagnosticirane u djece, dok su dominantne bolesti ËeπÊe u odraslih. Kako se pri recesivnome nasljeivanju samo za jedno od Ëetvero srodne djece oËekuje da Êe biti pogoeno, ne moæe se oËekivati mnogo oboljelih u jednoj obitelji. To je posebno istaknuto u druπtvu gdje su Ëeste male obitelji. Uzmimo, na primjer, 16 obitelji gdje su oba roditelja heterozigoti za istu recesivnu bolest. Ako svaka obitelj ima dvoje djece 9 obitelji neÊe imati pogoenu djecu, 6 Êe imati jedno pogoeno, 1 normalno i samo 1 od 16 obitelji imat Êe dvoje bolesne djece. U SAD-u lijeËnici Ëesto uoËavaju sporadiËne ili pojedinaËne sluËajeve recesivnih bolesti bez oboljelih braÊe i sestara koji bi upuÊivali na nasljednu bolest. SreÊom, zbog preteæito ujednaËene kliniËke slike recesivnih bolesti, a veÊina moæe biti izravno dijagnosticirana biokemijskim testovima, toËna dijagnoza obiËno moæe biti postavljena Ëak i kad nema drugih pogoenih Ëlanova obitelji.

SLIKA 60-7 Rodoslovlje autosomno recesivne osobine. UoËi horizontalni naËin nasljeivanja.

Potvrena su osnovna biokemijska oπteÊenja koja su pozadina mnogih autosomno recesivnih bolesti. Od tri tipa proteina kod kojih se mogu pojaviti mutacije (tj. enzimi, strukturni proteini i regulacijski proteini) enzimi su bili najjednostavniji za prouËavanje. Mutacija koja onemoguÊava katalitiËnu aktivnost kakva enzima opÊenito nema utjecaja na zdravlje heterozigota (tj. u osoba koje imaju jedan mutirani alel koji odreuje nedjelotvoran enzim i jedan normalni alel na homolognome kromosomu koji odreuje normalni enzim). U tome sluËaju svaka tjelesna stanica stvara 50% normalna broja aktivnih enzimskih molekula. Meutim normalni regulacijski mehanizmi sprjeËavaju bilo kakve kliniËke posljedice takva 50%-tnog manjka, pa su tako heterozigoti obiËno kliniËki normalni. Nasuprot tome, kad osoba naslijedi nefunkcionalni alel na oba genska lokusa koji odreuju taj enzim, smanjenje je enzimske aktivnosti preveliko da bi ga svladali kompenzacijski mehanizmi, pa nastaje bolest. Npr. heterozigoti za fenilketonuriju imaju polovicu normalne aktivnosti fenilalaninskehidroksilaze, ali su kliniËki bez simptoma, jer organizam kompenzira polovicu normalne koliËine enzima poveÊanjem koncentracije supstrata pribliæno dvostruko. U tim uvjetima normalna koliËina fenilalanina moæe biti metabolizirana bez simptoma. S druge strane, homozigot za fenilketonuriju ima takvo teπko smanjenje aktivnosti fenilalaninskehidroksilaze, tako da se akumuliraju goleme koliËine fenilalanina i njegovih derivata. Kao pri fenilketonuriji, veÊina stanja enzimske manjkavosti/deficijencije stvara istodobno i jednostavno nagomilavanje jednoga ili viπe metabolita ispred enzimskoga bloka te smanjeno stvaranje drugih metabolita distalno od bloka na metaboliËkome putu. VeÊina zasad razjaπnjenih genetiËkih pomanjkanja enzima nije naslijeena samo kao recesivno obiljeæje, veÊ ukljuËuju i pomanjkanje enzima koji sudjeluju na kataboliËkim putovima. »esto takvi enzimi razgrauju organske molekule unesene hranom, kao πto je galaktoza (galaktozemija), fenilalanin (fenilketonurija) i fitinska kiselina (Refsumov sindrom). Posebna su vrsta takvih kataboliËkih poremeÊaja oni s manjkom neke kisele hidrolaze u lizosomima. U lizosomskim bolestima taloæenja supstrat se, obiËno sloæeni lipid ili polisaharid, nakuplja unutar nabubrenih lizosoma u odreenim organima, dajuÊi stanicama pjenuπav oblik. Primjeri takvih lizosomskih bolesti ukljuËuju mukopolisaharidoze, npr. Hurlerov sindrom (manjak å-iduronidaze), i bolest odlaganja lipida, kao πto je Gaucherova bolest (manjak glukocerebrozidaze) (vidi pogl. 349). OpÊenito su recesivne bolesti rijetke zbog smanjene bioloπke sposobnopsti homogozigota, koja djeluje na uklanjanje mutiranoga gena iz populacije. Meutim su neki genetski poremeÊaji, kao πto su cistiËna fibroza i anemija srpastih stanica, Ëesti. Da bi smo taj paradoks objasnili, moramo pretpostaviti da je bioloπka sposobnost heterozigota veÊa nego u osoba koje ne nose taj gen. U takvu sluËaju uËestalost gena u populaciji ovisi o ravnoteæi izmeu poveÊane jakosti relativno brojnih heterozigota i smanjene sposobnosti manje Ëestih homozigota. Mala selektivna prednost heterozigota nad normalnim usporuje visoku gensku uËestalost i zato visoku uËestalost roenih homozigota Ëak i kad je bolest smrtonosna. Tako je otprilike 1 od 22 bijelca heterozigotni nositelj za nasljednu smrtonosnu bolest cistiËnu fibrozu, a bolest se javlja u 1 od 2000 roenih bijelaca. Da bi se odræala takva visoka uËestalost gena, heterozigoti za cistiËnu fibrozu moraju imati jasnu reproduktivnu prednost nad nenositeljima, ali je priroda te prednosti nepoznata. Pri anemijama srpastih stanica druge recesivne bolesti s visokom uËestalosti u nekim populacijama Ëini se da heterozigoti imaju poveÊanu otpornost na malariju. BuduÊi da je za nasljeivanje recesivnih bolesti potrebno nasljeivanje mutacije na istome genetiËkom lokusu od svakoga roditelja kada su geni rijetki, vjerojatnost je da su oba roditelja nositelji gena za isti defekt mala. No ako roditelji imaju zajedniËkoga pretka i ako je taj predak bio nositelj recesivnoga gena, tada vjerojatnost da dvoje potomaka naslijedi taj gen postaje relativno velika. ©to je rjei recesivni gen, to je veÊa vjerojatnost da je pogoena osoba potomak iz srodniËkog braka. S druge strane, neki su recesivni geni toliko Ëesti u populaciji da je vjerojatnost za dvoje sluËajnih roditelja da budu nositelji dovoljno velika, a da ne moraju biti u krvnome srodstvu. U uobiËajenim bolestima kao πto su anemija srpastih stanica, fenilketonurija, cistiËna fibroza i Tay-Sachsova bolest, koje sve imaju visoku uËestalost nositelja u odreenoj populaciji, srodstvo roditelja nije uobiËajeno. OpÊenito krvno srodstvo nije Ëesto u obiteljima s recesivnim bolestima u SAD-u. Tome je tako jer je uËestalost brakova izmeu krvnih srodnika u opÊoj populaciji niska. U veÊem dijelu SAD-a (πto je suprotno podruËjima s relativnom geografskom izoliranosti kao πto su sjeverna Norveπka i ©vicarska), bolest mora biti doista rijetka da bi bila povezana s visokom uËestalosti krvnoga srodstva. Primjerice, krvno se srodstvo moæe oËekivati Ëesto u obiteljima koje imaju djecu s vrlo rijetkim bolestima, kao πto su Laurence-Moon-Biedlov sindrom i abetalipoproteinemija.

SADRZAJ KAZALO KOLOR ATLASI UVOD

60. GENETI»KA POJAVNOST BOLESTI

Sloæeni heterozigoti predstavljaju posebnu vrstu recesivnoga nasljeivanja, u kojemu dva mutirana gena pogoene osobe, premda smjeπtena na istome genetiËkom mjestu, nisu istovrsna. Mutacije oËevih i majËinih alela vjerojatno ukljuËuju razliËite promjene DNK istoga gena. SC hemoglobinopatija primjer je takva heteroalelnoga mjeπovitog stanja u kojem osobe imaju gen za hemoglobin srpastih stanica na jednome kromosomu i gen za hemoglobin C na drugome, homolognome kromosomu. X-vezani poremeÊaji Geni odgovorni za nastanak X-vezanih poremeÊaja smjeπteni su na X-kromosomu. Prema tome se kliniËki rizik i teæina bolesti razlikuju kod dvaju spolova. Kako æena posjeduje dva X-kromosoma, ona moæe biti heterozigot ili homozigot za mutirani gen, a nasljeivanje moæe zato biti iskazano ili kao dominantno ili kao recesivno. Muπkarci pak imaju samo jedan X-kromosom, te se u njih moæe oËekivati iskazivanje cjelokupna sindroma, kad god naslijede takav gen bez obzira na to je li nasljeivanje u æena recesivno ili dominantno. Tako pojmovi X-vezano dominantno ili X- vezano recesivno oznaËavaju samo ekspresiju gena u æena. Vaæna osobina svakoga X-vezanog nasljeivanja jest izostanak prenoπenja osobine s muπkarca na muπkarca (s oca na sina). To proizlazi iz toga πto muπkarac uvijek daje Y-kromosom svojim sinovima; nikad im ne moæe dati svoj X-kromosom. S druge strane, muπkarac daje svoj jedini X-kromosom svim svojim kÊerima. Rodoslovlje na sl. 60-8 pokazuje svojstvene pojave X-vezanog nasljeivanja. (1.) Nasuprot vertikalnome prenoπenju pri dominantnome nasljeivanju (i roditelji i djeca oboljeli) i pri vodoravnome (horizontalnome) prenoπenju pri autosomno recesivnom nasljeivanju, rodoslovni obrazac pri Xvezanome nasljeivanju moæe biti neizravan zbog pojave osobine u sinova æena koje su zdravi nositelji gena, a sestre su bolesnih muπkih Ëlanova obitelji (ujaci i neÊaci su oboljeli) (sl. 60-8A). (2.) Muπki potomci æena nositelja imaju 50% vjerojatnosti da budu bolesni. (3.) Svi su æenski potomci oboljelih muπkaraca nositelji, a oboljeli muπkarci ne prenose bolest svojim sinovima (sl. 60-8C). (4.) Zdravi muπkarci ne prenose gen bilo kojem potomku. (5.) Oboljele æene homozigoti pojavljuju se samo ako su im oËevi oboljeli, a majke nositelji (sl. 60-8B). Primjeri X-vezanih recesivnih poremeÊaja u ljudi jesu hemofilija A, nefrogeni dijabetes insipidus, Lesch-Nyhanov sindrom, Duchenneova miπiÊna distrofija, manjak glukoza-6-fosfatne dehidrogenaze, testikularna feminizacija i Fabryeva bolest. Sljepilo se za boje takoer nasljeuje kao X-vezano recesivno obiljeæje, no vrlo je uËestalo (pojavljuje se u oko 8% muπkaraca bijelaca), tako da pojava homozigotnih æena slijepih za boje nije rijetkost. X-vezano dominantno nasljeivanje prikazano je rodoslovljem na slici 60-9. TipiËne osobine toga nasljeivanja jesu: (1.) Æene obolijevaju dvaput ËeπÊe nego muπkarci. (2.) Oboljela æena prenosi poremeÊaj polovici svojih sinova i polovici svojih kÊeri. (3.) Oboljeli muπkarac prenosi poremeÊaj svima svojim kÊerima i ni jednome svome sinu. (4.) Sindrom je mnogo raznolikiji i manje teæak u hetrozigotnih oboljelih æena nego u hemizigotnih oboljelih muπkaraca. Vrlo Ëesto obiljeæje Xg(a+) krvna grupa nasljeuje se kao X-vezano dominantno obiljeæje, kao πto se nasljeuje i hipofosfatemiËni rahitis. Neka rijetka stanja mogu biti naslijeena kao X-vezano dominantno obiljeæje koje je letalno za hemizigotne muπkarace. Osobitosti toga oblika nasljeivanja prikazane su rodoslovljem na slici 60-10: (1.) PoremeÊaj se pojavljuje samo u æena heterozigotnih za mutirani gen. (2.) Oboljela majka prenosi obiljeæje polovici svojih kÊeri. (3.) PoveÊana je uËestalost spontanih pobaËaja u oboljelih æena, a rijeË je o pogoenim muπkim fetusima. Stanja za koja se smatra da se nasljeuju na takav naËin

301

ukljuËuju incontinentia pigmenti, fokalnu dermalnu hipoplaziju, orofaciodigitalni sindrom i hiperamonijemiju zbog manjka ornitintranskarbamilaze. Ekspresija X-vezanih obiljeæja u æena Ëesto je raznolika zbog fenomena inaktiviranja X-kromosoma. U ranome embrionalnom razvoju jedan je od dvaju X-kromosoma u svakoj tjelesnoj stanici æene je inaktiviran. Inaktivacijski je proces sluËajan, tako za svaku stanicu postoji jednaka vjerojatnost da Êe oËev ili majËin X-kromosom biti inaktiviran. Inaktivni X-kromosom ostaje trajno izvan funkcije, tako da sve stanice kÊeri nastale diobama od poËetne stanice nasljeuje isti aktivni i isti inaktivni X-kromosom. Tako je svaka æena mozaiËna. U prosjeku u polovice njezinih stanica dolazi do ekspresije oËeva X-kromosom, a u polovici majËina. Ako mutaciju gena nosi jedan od X-kromosoma, pribliæno jedna polovica stanica u svakom tkivu bit Êe normalna, a druga Êe polovica imati izmijenjen fenotip. Meutim sluËajnost ili odabir (selekcija) jedne ili druge skupine stanica, odnosno klona moæe poremetiti te odnose u bilo koje osobe. Ovisno o omjeru mutiranih i normalnih X-kromosoma u svakome tkivu heterozigotne æene mogu biti kliniËki zdrave ili imati blaæe ili ozbiljnije znakove bolesti. Ilustracije radi majke djeËaka s X-vezanom recesivnom Duchenneovom miπiÊnom distrofijom mogu ponekad imati blage znakove bolesti, kao πto su slabost zdjeliËnoga ili ramenoga pojasa ili hipertrofijski listovi. U svakoj æenskoj stanici nefunkcionalni X-kromosom moæe biti prikazan razliËitim postupcima. ObiËnim bojenjem inaktivni Xkromosom u metafazi izgleda heteropiknotiËan (zgusnut) i odjeljuje se u mitotiËkome ciklusu kasnije od aktivnoga (“kasno obiljeæavanje” radioaktivnim timidinom uz pomoÊ tricija). U stanicama koje se ne dijele inaktivni X-kromosom moæe biti opaæen kao nakupina kromatina na periferiji jezgre—poznat pod nazivom X-kromatin ili Barrovo tjeleπce. U abnormalnim stanjima s viπe od dva X-kromosoma kao, πto je 47, XXX, svi su osim jednoga X-kromosoma su inaktivni, tako da æenske stanice mogu imati viπestruka X-kromatinska tjeleπca (vidi pogl. 62). Kako je jedan mutantni alel dostatan za izraæavanje X-vezanoga recesivnog poremeÊaja, krvno srodstvo ne uveÊava vjerojatnost izraæaja u muπkaraca, za razliku od rijetkih autosomno recesivnih poremeÊaja. S druge strane, kao i pri dominatnome nasljedivanju, nove mutacije mogu biti vaæan Ëimbenik. OpÊenito uzevπi, ako jedno X-vezano recesivno stanje sniæava bioloπku valjanost (tzv. “fitness”) na niπticu, jedna je treÊina oboljelih muπkaraca posljedica novih mutacija, a druga Êe treÊina biti roena od majki koje su i same nositeljice zbog novih mutacija. Tako Êe samo jedna treÊina oboljelih doÊi iz obitelji s klasiËnim rodoslovljem, uz uoËljivo neizravno prenoπenje. Primjer je takve bolesti Duchenneova miπiÊna distrofija pri kojoj su oboljeli hemizigotni muπkarci toliko onesposobljeni da ne mogu imati vlastito potomstvo. U hemofiliji A, u kojoj je bioloπka valjanost viπa od niπtice, oko 20% oboljelih muπkaraca predstavlja nove mutacije. U obiteljima u kojima je samo jedan muπkarac pogoen X-vezanom recesivnom boleπÊu, a u obitelji nema drugih podataka o takvom obiljeæju, osnovno je za propisno genetiËko savjetovanje podvrgnuti majku biokemijskim testovima ili drugim relevantnim ispitivanjima da bi se utvrdilo je li ona nositelj. Ako je pak ona nositelj, polovica Êe njezinih kÊeri biti nositelji, a polovica Êe njezinih sinova oboljeti od dane bolesti. S druge strane, ako njezin sin ima novu mutaciju, samo Êe njegove kÊeri naslijediti takav gen. Danas biokemijski testovi mogu otkriti æene nositelje za nekoliko X-vezanih bolesti, ukljuËujuÊi Lesch-Nyhanov sindrom, Fabryevu bolest, Hunterov sindrom, hemofiliju, testikularnu feminizaciju, lomljivi X-kromosom i Duchenneovu miπiÊnu distrofiju. Razlikovanje X-vezanog nasljeivanja i spolno uvjetovanoga

SLIKA 60-8 Primjer rodoslovlja za jedno Xvezano recesivno obiljeæje. A. Zapaziti neizravan naËin nasljeivanja. B. Oboljela æena moæe biti posljedica veze oboljeloga oca i majke-nositeljice gena, kao u braku krvnih srodnika ovdje prikazanih. C. Oboljeli muπkarac i normalna æena (nije nositelj) imaju sve sinove normalne i sve kÊeri-nositelje.

DIO 3.

GENETIKA I BOLESTI

TABLICA 60-5 Empirijski rizici za neke najËeπÊe multifaktorske nasljedne bolesti odraslih

UVOD

KOLOR ATLASI

KAZALO

SADRZAJ

302

SLIKA 60-9 Primjer rodoslovlja za jedno X-vezano dominantno obiljeæje.

autosomno dominantnog nasljeivanja vrlo je vaæno. ∆elavost se vjerojatno nasljeuje kao autosomno dominantno obiljeæje, a ipak se oËituje uglavnom u muπkaraca, a rijetko u æena. Heterozigotne æene iskazuju gen za Êelavost samo uz raspoloæiv izvor testosterona, kao πto je to pri virilizirajuÊim tumorima jajnika. MULTIFAKTORSKE NASLJEDNE BOLESTI Vrlo Ëeste kroniËne bolesti u odraslih (npr. esencijalna hipertenzija, koronarna bolest, πeÊerna bolest, peptiËni ulkus i shizofrenija) te Ëeste priroene mane (rascjep usne i nepca, spina bifida i priroene srËane greπke) poznate su da “kolaju” u nekim obiteljima. One najbolje pristaju u skupinu multifaktorskih nasljednih bolesti. Nasljedni je element u takvim poremeÊajima rijetko iskazuje u obrascu “sve ili niπta”, kao πto je to pri jednostavnome (mendelskome) nasljeivanju i pri kromosomskim aberacijama. Umjesto toga meudjelovanje viπe gena s viπe Ëimbenika iz okoliπa dovodi do nakupljanja bolesnika u takvim obiteljima. Pri multifaktorskim nasljednim bolestima postoji poligenska komponenta koja obuhvaÊa niz gena πto meusobno djeluju po zbirnome obrascu. Osoba koja nasljeuje pravu kombinaciju tih gena prolazi preko “praga rizika”, a tada jedan Ëimbenik iz okoliπa odreuje je li i koliko oboljela. Da bi druga osoba iz iste obitelji oboljela od istoga sindroma, morala bi naslijediti istu ili sliËnu kombinaciju gena. Svaki od srodnika prvoga reda oboljele osobe (tj. roditelji, braÊa, sestre i potomci) dijeli polovicu gena te osobe, i svi imaju poveÊan rizik od pojave istoga poligenskog sindroma. Srodnici drugoga reda (tj. ujaci, tete, te djedovi i bake) dijele prosjeËno jednu Ëetvrtinu gena s danom osobom, πto Ëini («)2, a srodnici treÊega reda (tj. bratiÊi) dijele jednu osminu, πto Ëini («)3. ©to je prema tome, stupanj srodnosti udaljeniji, vjerojatnost da Êe srodnici naslijediti istu kombinaciju gena postaje manja. ©toviπe, vjerojatnost da bilo koji srodnik naslijedi upravo riziËnu kombinaciju gena smanjuje se s poveÊanjem broja gena potrebnih za iskazivanje danoga obiljeæja. Kako toËan broj gena odgovornih za poligenska obiljeæja nije poznat, rizik nasljeivanja za srodnika oboljele osobe vrlo je teπko naznaËiti. ObiËno se zasniva na iskustvenim podacima (direktni proraËun udjela oboljelih srodnika u prethodno obraenim obiteljima). Nasuprot poremeÊajima koji se jednostavno nasljeuju, pri kojima je 25-50% prvih srodnika oboljele osobe podloæno riziku, multifaktorski se genetiËki poremeÊaji po iskustvu opÊenito javljaju u ne viπe od 5-10% prvih srodnika. Nadalje, nasuprot mendelskim obiljeæjima, rizik ponavljanja pri multifaktorskim stanjima razliËit je od obitelji do obitelji, a njegova je procjena znatno uvjetovana dvama Ëimbenicima: (1.) broj oboljelih osoba veÊ nazoËnih u obitelji i (2.) æestina bolesti u probanda. ©to je veÊi broj oboljelih u obitelji i teæi oblik bolesti, to je veÊi rizik za ostale srodnike. Primjerice, rizik je od rascjepa usne za braÊu i sestre djeteta s jednostranim rascjepom usne oko 2,5%; no ako je rijeË o obostranu SLIKA 60-10 Primjer rodoslovlja za jedno X-vezano dominantno obiljeæje koje je letalno za muπkaraca hemizigota.

PoremeÊaj u probanda

Procjena apsolutnoga rizika za prve srodnike, %

Rascjep usni/ili nepca Priroene srËane greπke Koronarne bolesti

3 4 8 za muπke srodnike 3 za æenske srodnike 5-10 5-10 10 10-15 10-15 15 10

©eÊerna bolest Epilepsija Hipertenzija ManiËno-depresivna psihoza Psorijaza Shizofrenija Bolesti πtitnjaËe (autoimuni poremeÊaji, ukljuËujuÊi hipertireozu, tiroiditis, primarni miksedem, obiËnu guπavost)

rascjepu, rizik se poveÊava na 6%. Tablica 60-5 daje pregled rizika ponavljanja u obitelji (dobiven iskustveno) za niz multifaktorijskih bolesti. Pretpostavka o poligenskoj komponenti pri multifaktorskome nasljeivanju zasnovana je na pojavi da najmanje jedna treÊina svih genskih lokusa sadræi polimorfne alele koji se od osobe do osobe razlikuju. Tako velik stupanj razliËitosti normalnih gena nedvojbeno daje podlogu za velik raspon razlika u nasljednoj predodreenosti s kojom Ëimbenici iz okoline mogu zajedno djelovati. Nadalje, genski lokusi najoËitije povezani s predisponiranoπÊu za posebne bolesti jesu oni koji Ëine HLA sustav (poznat kao kompleks gena glavnoga sustava tkivne podudarnosti) (vidi pogl. 64). HLA genski sustav smjeπten je na kratkome kraku 6. kromosoma. Sastoji se od 4 usko povezana, ali razliËita lokusa (A, B, C i D). Proizvodi su tih gena proteini otkriveni na povrπinama tjelesnih stanica, koji omoguÊavaju imunoloπkome sustavu razluËivanje vlastitih stanica od nekih drugih. Svaki HLA lokus u populaciji ima mnoπtvo alela, od kojih svaki proizvodi imunoloπki razliËit protein. Primjerice, osoba moæe naslijediti bilo koja 2 od 20 alela na HLA-B lokusu. Vaæno je opaæanje posljednjih nekoliko godina da aleli HLA lokusa predodreuju ljude za neke odreene bolesti. Primjerice, ako tko naslijedi alel B27 u HLA-B lokusu, ima 121 put veÊi rizik od oboljenja od ankilozirajuÊega spondilitisa od osobe koja nema taj alel (tabl. 60-6). AnkilozirajuÊi spondilitis ipak ostaje multifaktorski nasljedna bolest, jer njegov razvoj ovisi o jednome ili o nekolicini drugih Ëimbenika pored posjedovanja B27 alela. Tako se u manje od 15% ljudi koji nasljeuju spomenuti alel razvija bolest. U tablici 60-6 navedene su neke bolesti povezane s alelima HLA lokusa. Za neke od njih dræi se da su virusne etiologije, a dade se naslutiti da lokusi HLA mogu uvjetovati naËin izraæavanja odreenih virusnih bolesti. Znatno sadræajnija rasprava o HLA sustavu dana je u poglavlju 64.

TABLICA 60-6 Aleli u lokusima HLA povezani s multifaktorskim nasljednim bolestima Bolest

HLA lokus

SpecifiËni alel

Relativni rizik*

AnkilozirajuÊi spondilitis Reiterov sindrom Psorijaza s artritisom Celijakija KroniËni aktivni hepatitis Miastenija gravis ©eÊerna bolest (ovisna o inzulinu) Hipertireoza Addisonova bolest

B B B B B B DR DR B DR DR

B27 B27 B27 B8 B8 B8 DR3/DR4 DR3 B8 DR4 DR2

121 40 5 10 4 4 33 4 7 10 7

Multipla skleroza *

Relativni rizik jest vrijednost koja predstavlja vjerojatnost razvijanja bolesti u osobe sa specifiËnim alelom podijeljna s vjerojatnoπÊu razvoja bolesti za osobu koja nema takav alel

SADRZAJ KAZALO KOLOR ATLASI UVOD

303

60. GENETI»KA POJAVNOST BOLESTI

Tablica 60-7 Primjeri nasljednih poremeÊaja ukljuËenih u nenormalne odgovore na lijekove PoremeÊaj

Molekulska abnormalnost

NaËin nasljeivanja

UËestalost

KliniËki uËinak

Lijekovi koji uzrokuju patoloπki odgovor

Spora inaktivacija izoniazida

Izoniazidna acetilaza u jetri

Autosomno recesivno

50% populacije SAD

Polineuritis

Pseudokolinesteraza u plazmi

Autosomno recesivno

Nekoliko mutiranih alela; najËeπÊi zahvaÊaju 1 na 2500 osoba

Apneja

Izoniazid, sulfametazin, sulfamaprin, fenelzin, dapson, hidralazin Suksametonij, sukcinilkolin

Suksametonijska preosjetljivost Varfarinska neosjetljivost

? Promijenjen receptor ili enzim u jetri s poveÊanim afinitetom za vitamin K

Autosomno dominantno

Rijetko

Glaukom

Nepoznato

? Autosomno dominantno

»esto

NemoguÊnost Varfarin postizanja antikoagulacije uobiËajenim dozama Poviπen oËni Glukokortikoidi tlak

Maligna hipertermija

Rianodinski receptor

Autosomno dominantno

1 na 20.000 anesteziranih pacijenata

Ozbiljna hiperpireksija, rigidnost miπiÊa, smrt

Neki anestetici kao halotan, sukcinilkolin, metoksifluran, eter, ciklopropan

Zamjena arginina histidinom na 63. mjestu β lanca hemoglobina

Autosomno dominantno

Rijetko

Hemoliza

Sulfonamidi

Hemoglobin H

Hemoglobin sastavljen od 4 β lanca

Autosomno dominantno

Rijetko

Hemoliza

Sulfisoksazol

Manjak glukoza-6fosfatne-dehidrogenaze

Glukoza-6-fosfatna-dehid- X-vezana rogenaza u eritocitima recesivno

Hemoliza

Analgetici, sulfonamidi, antimalarici, nitrofurantoin, drugi lijekovi

Nestabilni hemoglobini: Hemoglobin Zürich

Multifaktorske su bolesti raznolike s obzirom na uzajaman doprinos poligenskih Ëimbenika (“riziËnih gena”) i Ëimbenika iz okoliπa u nastanku bolesti. I razlikuju se od pacijenta do pacijenta. Mautim, vaæno je upamtiti da meu najËeπÊim fenotipovima, koji su uglavnom multifaktorski, ima i manji dio nastalih mutacijom glavnih gena. Primjerice, premda su koronarne bolesti uglavnom multifaktorske etiologije, oko 5% osoba s prijevremenim infarktima miokarda su heterozigoti za obiteljsku hiperkolesterolemiju, poremeÊaj samo jednoga gena koji za ishod ima aterosklerozu, u pomanjkanju bilo kojega drugoga predodreujuÊeg Ëimbenika. SliËno je u manjega broja pacijenata s drugim Ëestim bolestima, kao πto je peptiËni ulkus ili “esencijalna” hipertenzija. Uvjetovanost nije multifaktorska, nego je odreena pojedinaËnim genom, kao pri sindromu viπestrukih endokrinih adenoma‡peptiËnoga ulkusa ili sindromu medularnoga karcinom πtitnjaËe‡feokromocitom.

UZAJAMNO DJELOVANJE POJEDINA»NIH GENETI»KIH I OKOLI©NIH »IMBENIKA Mnoge bolesti nastaju meusobnim utjecajem odreenoga genotipa i odreenih Ëimbenika iz okoline. Posebno, naslijeene mutacije pojedinaËnoga gena mogu uzrokovati kliniËki znaËajne i Ëesto za æivot opasne idiosinkratiËke odgovore na pojedine lijekove. U tablici 60-7 navedena je veÊina takvih farmakogenetiËkih poremeÊaja, koji obuhvaÊaju sve mendelske naËine nasljeivanja. Vjerojatno je najËeπÊi takav poremeÊaj nedostatak glukoza-6-fosfatne dehidrogenaze, X-vezano recesivno obiljeæje, gdje niz lijekova moæe izazvati hemolitiËnu anemiju. Manjak pseudokolinesteraze u plazmi i transacetilaze u jetri primjeri su autosomno recesivnih obiljeæja koja mijenjaju katabolizam lijekova, tako da je nakon uporabe miorelaksansa suksametonija ili antituberkulotika isoniazida moguÊ nastanak apneje, odnosno periferne neuropatije. ZloÊudna je hipertermija autosomno dominantno obiljeæje u kojem akutna hiperpireksija, rigidnost miπiÊa te hiperkalijemijski zastoj srca mogu biti uzrokovani uporabom bilo kojega od niza anestetika. Akutna intermitentna porfirija joπ je jedan primjer nasljednoga poremeÊaja kojem se simptomi mogu izazvati lijekovima, kao πto su barbiturati. Pogreπno tumaËenje πtetnih uËinaka lijekova moæe dovesti do ozbiljne πtete za pacijenta. OpÊenito uzevπi, sve neuobiËajene idiosinkratiËke reakcije mogu se smatrati genetiËki uvjetovanima, dok se ne dokaæe drugaËije. SreÊom, farmakogenetiËki su poremeÊaji skupina bolesti za koje postoji nedvojbena terapija: izbjegavanje πkodljivih lijekova u bolesnika i njegovih roaka.

∼ 1x108 oboljelih na svijetu; najËeπÊe meu Afrikancima, Mediterancima, Azijatima; viπe mutiranih alela

Osim lijekova i drugi okoliπni Ëimbenici mogu pogorπati pojedine nasljedne bolesti. Puπenje moæe imati pogubne uËinke na homozigote, a moæda i na heterozigote za manjak å -antitripsina, koji su skloni razvoju emfizema. Pacijenti s kseroderma1 pigmentozum i anhidrotiËnom ektodermalnom displazijom neobiËno su preosjetljivi na sunËanje i visoke temperature. Izbjegavanje mlijeka u ranijoj dobi moæe sprijeËiti mnoge komplikacije obiËno uoËljive u osoba s galaktozemijom. Nasljedno-okoliπno meudjelovanje od velika je znaËenja u trudnoÊi. Æene zahvaÊene fenilketonurijom tijekom trudnoÊe mogu imati visoke razine fenilalanina u plazmi, pa tako plod moæe patiti od razliËitih fenilalaninom uzrokovanih priroenih nedostataka, premda potomak ne mora imati pravu fenilketonuriju. Drugi primjeri bolesti koji se mogu pojaviti zbog πtetne genetiËke relacije izmeu majke i fetusa ukljuËuju eritroblastozu uzrokovanu nepodudarnoπÊu Rh faktora i dijabetiËnu embriopatiju, pojam koji oznaËava niz velikih malformacija koje se pojavljuje u 5% æena koje su kliniËki dijabetiËari tijekom trudnoÊe.

LITERATURA GELEHRTER TD, COLLINS FS: Principles of Medical Genetics. Baltimore, Williams & Wilkins, 1990 LEWIN B: Genes, 4th ed. New York, Wiley, 1990 McKUSICK VA: Mendelian Inheritance in Man: Catalogs of Autosomal Dominant, Autosomal Recessive and X-Linked Phenotypes, 11th ed. Baltimore, Johns Hopkins University Press, 1992 SCRIVER CR i sur.: The Molecular and Metabolic Basis of Inherited Disease, 7th ed. New York, McGraw-Hill, in press THOMPSON MW i sur.: Genetics in Medicine, 5th ed. Philadelphia, Saunders, 1991 VOGEL F, MOTULSKY AG: Human Genetics: Problems and Approaches, 2d ed. Berlin, Springer-Verlag, 1986 WEATHERALL DJ: The New Genetics and Clinical Practice, 3d ed. Oxford, Oxford Univesity Press, 1991

SADRZAJ KAZALO KOLOR ATLASI UVOD

304

DIO 3.

GENETIKA I BOLESTI

61. MOLEKULARNA GENETIKA I MEDICINA ARTHUR L. BEAUDET / ANDREA BALLABIO Davor BegoviÊ / Irena DrmiÊ Haploidni humani genom sadræi pribliæno 3 x 109 (3 milijarde) parova baza DNK, πto Ëini oko 30.000 do 100.000 gena, koji kodiraju veliki broj proteinskih produkata. Svaki Ëovjek nasljeuje po jednu kopiju genoma od svakog roditelja. U stanici, genomska DNK je spakirana unutar 23 para kromosoma, a svaki sadræava pojedinaËni linearni dvostruki DNK lanac. VeÊina DNK sekvenci koje kodiraju proteine pojavljuju se kao pojedinaËne kopije unutar genoma. Geni koji kodiraju proteine u genomskoj DNK obiËno su podijeljeni u kodirajuÊe sekvence (egzone) i nekodirajuÊe, interventne sekvence (introne). GlasniËka RNK (mRNK) nastaje povezivanjem egzona nakon πto su se izrezali introni. Mnogi geni i njihovi produkti pokazuju sliËnosti u redosljedu nukleotida i aminokiselina i mogu se promatrati kao Ëlanovi velikih obitelji gena; na primjer, obitelj globinskih gena, imunoglobulinskih ili serin proteaza gena. Mnogi proteini sadræe podruËja koja su funkcionalno posebna i pokazuju homologiju sa srodnim podruËjima u drugim proteinima. Kompleksni geni vjerojatno su nastali preslagivanjem prvobitnih podruËja proteina kroz protein “egzonskog mijeπanja”. Veliki dio DNK u genomu izgleda da nije funkcionalan, i prisutne su stotine, ako ne i tisuÊe ponavljajuÊih slijedova DNK nepoznate funkcije; neki su rasprπeni (dispersed), a neki u nakupinama (clustered). Duljina DNK Ëesto se izraæava u tisuÊama baza (kilobaze, kb) ili milijunima baza (megabaze, Mb), tako da genom obuhvaÊa tri milijuna kilobaza ili 3000 Mb. Kad bi netko tiskao jednu kopiju jednog lanca haploidnog humanog genoma, to bi predstavljalo tekst velik kao 170 primjeraka ove knjige. Usporedba humanog genoma s tako velikim tekstom moæe se joπ iskoristiti. Takav tekst moæe biti predoËen kao uvezan u 23 odvojena sveska razliËite veliËine od kojih svaki predstavlja po jedan kromosom. Svaki Ëovjek nasljeuje jedan set od 23 knjige od oca i isti takav set od majke. Mutacija koja uzrokuje pojavu anemije srpastih stanica bila bi jednaka promjeni samo jednog slova na jednoj stranici knjige, dok bi delecija na å-globinskoj skupini gena kod å-talasemije ona bila jednaka gubitku jedne ili dviju stranica teksta u svakom setu. Taj tekst se moæe zamisliti da se stalno prepisuje, u tisuÊama generacija s uËestalim pogreπkama ili izmjenama (mutacijama) prenesenim na kopije-potomke. KonaËno, za pojmiti ovu analogiju kod pojava crossing-overa i linkage (gentiËke povezanosti) taj se tekst moæe zamisliti kao dva seta od 23 volumena naslijeena od roditelja a samo se jedan set prenosi na potomstvo. Svaki volumen seta zamijenit Êe dijelove sa svojim pripadajuÊim parom na jednom do πest mjesta po svakom volumenu, tako da jedinstvena 23 volumna teksta sadræavaju izmijeπane dijelove dvaju dostupnih setova, koji Êe biti preneseni na iduÊu generaciju. Ovo dovodi do jedinstvenog genotipa πto je osnova genetiËke osobnosti. Ljudski genom izuzetnio je raznolik (polimorfan), tako da DNK od osobe do osobe (osim u jednojajËanih blizanaca) varira na milijune naËina. Polimorfno mjesto ili lokus je svako mjesto u genomu koje pokazuje toliku razliËitost da viπe od 1% kromosoma ima razliËit slijed nukleotida od onog najuobiËajenijeg. VeÊi dio ove promjenjivosti ukljuËuje pojedinaËnu zamjenu para baza (npr. C:G umjesto T:A na istom mjestu). Pribliæno 1 na 200 do 1 na 500, od ukupno 3 milijarde parova baza u genomu je promjenjivo, tj. varira iznad 1%. GenetiËke varijacije ili polimorfizam ukljuËuju prisutnost ili odsutnost parova baza ili duljih dijelova DNK. GenetiËka varijacija potjeËe od mutacije jedne baze, delecije, insercije (umetanja), nejednakog cross-overa i drugih preraspodjela DNK. GenetiËka varijacija dovodi do pojave razliËitih alela; jedan alel je definiran kao samo jedan od niza alternativnih oblika datog gena, npr. alel srpaste anemije na ∫-globinskom lokusu. Pojam alel danas se obiËno koristi da bi oznaËio razliËite DNK slijedove za DNK biljege (markere), bez obzira pojavljuje li se u genu ili ne, kao πto Êe biti raspravljeno u tekstu koji slijedi. Koji su fenotipski uËinci ove uËestale promjenjivosti DNK? Smatra se da su Ëeste varijacije u DNK i proteinima, tj. polimorfizmi, bezazlena pojava i bez fenotipskih uËinaka, a ova je tvrdnja donekle i potkrijepljena. DNK slijed je bolje oËuvan u kodirajuÊim regijama dok je vrlo promijenjiv u nekodirajuÊim i meugenskim regijama. VeÊina varijacija DNK, po svoj prilici, ima mali ili nikakav fenotipski uËinak, premda predstavljaju biljege od kliniËkog znaËenja, kao πto Êe se razmotriti dalje u tekstu. Druga skupina genetiËkih varijacija predstavlja rasne, etniËke i individualne razlike, koje nemaju utjecaja na zdravlje i ne dovode do sklonosti za neku bolest. Od veÊeg su medicinskog znaËenja da one genetiËke varijacije koje uzrokuju sklonost za neku bolest, Ëesto

meudjelovanjem genetiËkih s negenetiËkim Ëimbenicima, πto predstavlja multifaktorsku etiologije. Ovaj tip genetiËke varijabilnosti doprinosi etiologiji i patogenezi za veÊinu bolesti koje su opisane u ovom udæbeniku. Otprilike 60% ljudi tijekom æivota razvije neku bolest koja je pod utjecajem nasljea, ako se ukljuËe i multifaktorske bolesti s kasnim poËetkom. Razlikovanje izmeu bezazlene varijabilnosti i varijacija s blagim medicinskim posljedicama Ëesto je nejasno, primjerice varijabilnost u HLA sustavu i sustavu krvnih grupa. KonaËno, u nekim sluËajevima mutacija DNK na samo jednom genu ima veliki fenotipski uËinak i uzrokuje monogensku ili Mendelsku bolest, jer rasporeivanje ili segregacija gena u obitelji slijedi osnovna Mendelova pravila naslijeivanja (vidi pogl. 60). »ak i za ove “monogenske” poremeÊaje fenotip je Ëesto uvjetovan genima na drugim lokusima i negenetiËkim Ëimbenicima. Mutacije koje uzrokuju monogenske poremeÊaje mogu biti Ëeste i mogu nadmaπiti 1%-tnu uËestalost πto je kriterij za polimorfizam (primjeri: cistiËna fibroza, anemija srpastih stanica i manjak G6PD), tako da se pojam polimorfizam ne mora uvijek znaËiti da je neπto neduæno. Premda su monogenski poremeÊaji najoËitiji primjer uloge genetiËke varijabilnosti u nastanku bolesti, genetiËki doprinos kod Ëestih multifaktorskih bolesti je koliËinski znaËajniji, ali i puno sloæeniji da bi se odgonetnuo. Molekularna heterogenost meu ljudima ima veliko znaËenje u medicinskoj praksi. LijeËnici bi u dijagnostiËkim i terapijskim postupcima trebali biti stalno svjesni da su pacijenti jedinstveni u biokemijskom, fizioloπkom, farmakoloπkom odgovoru, laboratorijskim rezultatima i po tijeku bolesti kao i u vanjπtini i osobnosti; svatko je razliËit.

METODE ZA ANALIZU LJUDSKE DNK Molekularne analize od kliniËkog znaËaja zasnovane na nizu osobitosti i strategija, ukljuËujuÊi: (1.) sposobnost kloniranja gena i fragmenata DNK metodama rekombinantne DNK tehnologije, (2.) odreivanje slijeda nukleotida komadiÊa DNK, (3.) specifiËnost hibridizacije nukleinskih kiselina, (4.) specifiËnost prepoznavanja restrikcijskih mjesta (mjesta djelovanja restrikcijskih endonukleaza) i (5.) moguÊnost umnaæanja DNK uporabom lanËane reakcije polimeraze (PCR). RazliËite kombinacije ovih metoda koriste se za razliËite dijagnostiËke postupke. MOLEKULARNO KLONIRANJE I SEKVENCIONIRANJE VeliËina, kompleksnost i varijabilnost humanog genoma stvaraju prepreke u analizi pojedinih nasljednih osobina i gena. Izvedivost ovakvih analiza poveÊana je razvojem tehnologije rekombinantne DNK πto omoguÊava izolaciju manjih fragmenata DNK i stvaranje neograniËenih koliËina kloniranog materijala. Metodologija kloniranja gena vrlo dobro je uspostavljena. Stotine ljudskih gena veÊ je klonirano, a pomak na ovom podruËju izuzetan je, jer su geni odgovorni za cistiËnu fibrozu, Marfanov sindrom, polipozu debelog crijeva, neurofibromatozu, miotoniËnu distrofiju, mentalnu retardaciju zbog lomljivog X-kromosoma, Huntingtonovu bolest i mnoge druge klonirani od posljednjeg izdanja ove knjige. Jednom klonirani, razliËiti geni i njihovi produkti mogu biti korisni za prouËavanje grae i uloge gena kod normalnih i bolesnih stanja, s posljedicama za dijagnostiku, lijeËenje i znanost. Kloniranje DNK predmnijeva izolaciju DNK fragmenata i njihovo umetanje u nukleinske kiseline iz drugog izvora (vektore) za manipulaciju i umnaæanje. NajËeπÊe koriπteni vektori sadræani su u bakterijskim stanicama (domaÊin) u obliku plazmida ili bakteriofaga (npr. fag ¬ ili M13); njihove varijacije (kozmidi) mogu prihvatiti fragmente DNK veÊe od 45kb. Isto tako, vektori stvoreni kao umjetni kromosom kvasnica (YAC) mogu biti upotrijebljni za kloniranje DNK fragmenata dugih i viπe stotina kilobaza. Prostor nam ne omoguÊava πiri prikaz metoda kloniranja DNK, ali one su dobro opisane u radu Watsona i sur. VeÊina gena kodira proteine, a u genomskoj DNK su podijeljeni na kodirajuÊe sekvence- egzone i interventne sekvece- introne. GlasniËka RNK (mRNK) nastala od gena se izrezuje da bi se povezali kodirajuÊi segmenti, pa je vrlo korisno in vitro kopirati mRNK u cDNK (DNK komplementarna s mRNK) za analizu i kloniranje. Genomska DNK i cDNK klonovi izolirani su za stotine humanih gena. Takoer, viπe je stotina nepoznatih (anonimnih) klonova genomske DNK u πiroj uporabi. Ovi anonimni dijelovi DNK, opÊenito uzevπi, vrlo su znimljivi jer predstavljaju jedinstvena mjesta u genomu i Ëesto su povezani s promijenjivim biljezima koji kartiraju odreeno mjesto, kao πto Êe biti raspravljeno u nastavku. Radioaktivne, biotinom oznaËene i na druge naËine izmijenjene kopije DNK mogu biti pripravljene iz bilo kojeg kloniranog fragmenta i mogu sluæiti kao specifiËne molekularne sonde (engl. probe). Radioaktivne sonde mogu se otkriti autoradiografski, dok se sonde oznaËene biotinom mogu otkriti avidinom i metodama sekundarne detekcije. Odreivanje slijeda DNK (sekvencioniranje) lako se izvodi uporabom manualnih ili poluautomatskih metoda. Slijed

SADRZAJ KAZALO KOLOR ATLASI UVOD

61. MOLEKULARNA GENETIKA I MEDICINA

aminokiselina proteina moæe biti oËitan iz cDNK slijeda i Ëesto omoguÊava uvid u funkciju gena. Ako je gen kloniran, relativno je jednostavno analizirati DNK pacijenta i odrediti odstupa li slijed od normalnog. Poznavanje podataka o slijedu DNK omoguÊavaju upotrebu lanËane reakcije polimeraze za umnaæanje DNK. Prema tome, molekularno kloniranje daje “plodove” kao πto su dostupnost sondi koje omoguÊavaju razliËite analitiËne postupke, zatim poznavanje slijeda nukleotida, πto omoguÊava odreivanje proteinskog slijeda kao i umnaæanje DNK te analizu πtetnih mutacija. HIBRIDIZACIJA NUKLEINSKIH KISELINA Mnogi stupnjevi analize rekombinantne DNK zasnivaju se na komplementarnosti nukleinskih kiselina, πto predstavlja osnovu sinteze DNK i RNK (vidi pogl. 60). Linearni djelovi dvolanËane (nativne) DNK mogu se podvrgnuti djelovanju topline ili luæina pri Ëemu se razdvajaju na dva lanca tvoreÊi jednolanËanu (denaturiranu) DNK. Kad se takav lanac inkubira pod uvjetima pogodnim za hibridizaciju nukleinskih kiselina, baze razdvojenih jednolanËanih molekula DNK mogu prepoznati komplementarne baze i sparivanjem baza ponovo stvoriti dvolanËanu DNK molekulu. Hibridizacija nukleinskih kiselina toliko je osjetljiva da molekula jednolanËane DNK moæe biti hibridizirana specifiËno na komplementarni lanac RNK ili DNK koji je prisutan u koncentraciji od jedne molekule na deset tisuÊa. Mnoge studije rekombinantne DNK ukljuËuju pripravu jednog radioaktivnog ili biotinom oznaËenog lanca nukleinskih kiselina koji Êe se zatim upotrijebiti kao sonda u analizi. Tako je moguÊe odrediti i razlikovati potpuno homolognu i djelomiËno homolognu sekvencu. Stroga specifiËnost postupka hibridizacije, Ëesto u kombinaciji s postupcima amplificiranja (umnaæanja) ili frakcioniranja DNK (razdvajanja molekula DNK po veliËini), omoguÊava izdvajanje jednog gena meu desetinama i tisuÊama gena ili pak odreivanje sekvence iz nekog mikroorganizma, koja moæe biti prisutna s uËestalosti manjom od jedne kopije po stanici. U postupke hibridizacije nukleinskih kiselina ukljuËena je i upotreba alel-specifiËnih oligonukleotida (ASO). ASO sonda je sintetiËki jednolanËani nukleotid obiËno dug 15 do 20 parova baza. Dvije sintetizirane sonde obiËno se razlikuju u mjestu mutacije samo po jednom paru baza (jedna sonda savrπeno se zdruæuje s normalnom sekvencom, a druga se zdruæuje s mutiranom sekvencom), s dotiËnim nukleotidom, gdje postoji mutacija, u sredni oligonukleotida. Uvjeti hibridizacije prilagoeni su tako da oligonukleotid otkriva sekvencu s kojom se savrπeno podudara, a ne moæe doÊi do hibridizacije ukoliko postoji razlika u samo jednoj bazi. Ove ASO sonde mogu se koristiti zajedno s tzv. Southern blotting postupkom ili u kombinaciji s DNK amplifikacijom, kao πto Êe poslije biti opisano. RESTRIKCIJSKE ENDONUKLEAZE OtkriÊe restrikcijskih endonukleaza u mikroorganizmima, poznatih pod nazivom restrikcijski enzimi, olakπalo je postupak rekombinantne DNK tehnologije. Ovi enzimi prepoznaju poseban kratki slijed u dvolanËanoj DNK, najËeπÊe dug od 4 do 8 parova baza, i cijepaju DNK na tom mjestu. Poznate su stotine ovih enzima, od kojih svaki prepoznaje jedinstveni slijed DNK (sl. 61-1). Primjer jednog enzima koji prepoznaje slijed DNK, duljine samo 4 para baza, jest HaeIII, koji cijepa slijed 5'-GGCC-3'. Dogovorno, piπe se slijed samo jednog lanca DNK na mjestu cijepanja, ali enzim prepoznaje dvolanËanu DNK. Prepoznavanje strogo odreenog slijeda baza pomoÊu restrikcijskih enzima vrlo je moÊno sredstvo u razrezivanju velikih genoma. Kad se humana DNK podvrgne djelovanju odreenog restrikcijskog enzima, stvaraju se stotine tisuÊa fragmenata DNK s izvanrednom reproducibilnosti. Takvi fragmenti mogu biti dugi od nekoliko parova baza pa sve do nekoliko tisuÊa parova baza, ovisno o tome koji je enzim upotrebljen. Restrikcijski enzimi koji prepoznaju slijed dug svega 4 para baza cijepaju DNK u manje fragmente od enzima koji prepoznaju dulji slijed, jer se mjesta prepoznavanja onog prvog enzima pojavljuju puno ËeπÊe u razmijerno sluËajnom slijedu. S uporabom viπe restrikcijskih enzima za analizu odreenog dijela DNK, moguÊe je stvoriti detaljnu mapu mjesta cijepanja restrikcijskim enzimima u toj regiji. Takva mapa moæe obuhvatiti DNK duljine od nekoliko stotina do nekoliko tisuÊa parova baza. Enzimi koji reæu DNK rijetko se mogu iskoristiti za stvaranje mape DNK za podruËje od nekoliko Mb. Prema kasnijem opisu promjene u slijedovima restrikcijskih mjesta mogu se analizirati kao polimorfizmi ili mutacije u genomu.

305

SLIKA 61-2 Analiza genomske DNK Southernovom tehnikom (Southern blotting)

HIBRIDIZACIJA PO SOUTHERNU (Southernova metoda otiska, engl. Southern blotting) Za mnoge analize humanog genoma upotrebljava se postupak pravljenja otiska (blotting), koji je razvio E. M. Southern, a on ukljuËuje hibridizaciju otopljene DNK na DNK koja je prethodno preneπena na membransku podlogu. U kliniËkoj analizi, Southernova metoda otiska (sl. 61-2) zapoËinje izolacijom genomske DNK iz razliËitih uzoraka a najËeπÊe iz leukocita periferne krvi ili iz stanica fetusa. Genomska DNK visoke molekularne teæine podvrgne se djelovanju restrikcijskog enzima da bi se dobio niz reproducibilnih fragmenata. Ovi fragenti DNK razdvojeni su elektroforezom na agargelu, a DNK se zatim prenese kapilarnom silom postupka otiskivanja (poput upijaËa ili bugaËice) s gela na membranu gdje se Ëvrsto veæe. Nakon πto se posebnim postupkom DNK denaturirala (lanci razdvojili), membrana je uronjena u otopinu koja sadræava radioaktivne ili na drugi naËin oznaËene jednolanËane sonde (engl. probe). Sonda Êe tada stvoriti dvolanËani kompleks nukleinskih kiselina na onim mjestima na membrani gdje je prisutna odgovarajuÊa homologna DNK. Membrana se ispere da bi se uklonila nevezana radioaktivna DNK, a regije ne membrani gdje su se vezali homologni DNK slijedovi otkrivaju se pomoÊu RTG filma (autoradiografski). Osjetljivost Southernove metode pojaËava se cijepanjem DNK na male fragmente, odvajanjem fragmenata i primjenom osjetljivih detekcijskih metoda za prepoznavanje posebnih fragmenata (hibridizacija nukleinskih kiselina). KonaËno, ovom

SLIKA 61-1 DNK specifiËnost sekvence i nukleazna aktivnost za tri restrikcijske endonukleaze. Nakon djelovanja Hae III enzima ostane tupi kraj (engl. blunt end) dok nakon drugih enzima ostaju jednolanËani krajevi.

SADRZAJ KAZALO KOLOR ATLASI UVOD

306

DIO 3.

GENETIKA I BOLESTI

metodom mogu se otkriti rijetki fragmenti genomske DNK koji su obiËno zastupljeni kao milijunti dio genoma. KliniËka snaga Southernova postupka zasniva se na moguÊnosti analize sitnih dijelova primarne strukture genomske DNK neke osobe. Postupak je gotovo savrπen za otkrivanje velikih razmjeπtaja u DNK i za odreivanje nekih toËkastih mutacija, no veÊina toËkastih mutacija se ne otkriva rutinskim Southernovim postupkom. Jedan istovjetni postupak, koji zapoËinje s RNK, naziva se northern blotting (kako bi se razlikovao od Southern blotting- igra rijeËi “sjever” i “jug” u engleskom jeziku). Ovim se postupkom, moæe odrediti prisutnost ili odsutnost kao i pribliæna veliËina neke odreene mRNK. Pojam imunoblotting ili Western blotting opisuje izvedeni postupak stvoren za analizu proteinskih antigena. Proteini su razdvojeni elektroforetski i preneseni na Ëvrstu membranu, kao i kod ostalih postupaka otiskivanja. Membrana se analizira inkubirajuÊi se s antitijelima, nakon kojih slijedi enzimsko ili radioaktivno odreivanje vezanih antitijela. Dakle, Southern, northern i western blotting obuhvaÊaju i razdvajanje i detektiranje, a predstavljaju osjetljivu tehniku za analizu DNK, RNK i proteina (tabl. 61-1). LAN»ANA REAKCIJA POLIMERAZE (PCR) ZA UMNAÆANJE DNK LanËana reakcija polimeraze, tehnika za umnaæanje DNK, imala je gotovo revolucionarni znaËaj za molekularnu dijagnostiku. Tehnika se zasniva na poznavanju slijeda za odreeni dio nukleinske kiseline, a taj dio se zbog dijagnostiËkih potreba mora viπekratno analizirati u razliËitih osoba. Pripreme se dvije oligonukleotidne “klice” (engl. primer) koje su komplementarne sa suprotnim lancima DNK, a razdvaja ih slijed DNK dug do nekoliko stotina parova baza (sl. 61-3). Oligonukleotidne “klice” se inkubiraju s ciljnom DNK koja se æeli umnoæiti (amplificirati) pomoÊu DNK polimeraze, koja sintetizira komplementarni lanac u smijeru 5'-3'. SpecifiËnost je omoguÊena zahtjevom da primeri/klice moraju voditi konvergentnoj sintezi da bi amplifikacija bila uËinkovita. Tijekom postupka odreenim slijedom dolazi do niza temperaturnih promjena koje ukljuËuju temperaturu denaturacije, kada se dvolanËana DNK razdvaja, temperaturu vezivanja klica-kada se klice hibridiziraju s ciljnom DNK, te teperaturu polimerizacije za konaËnu sintezu lanca. Reakcija se obiËno izvodi upotrebom termostabilne polimeraze, tako da polimeraza ostaje aktivna za vrijeme temperaturnih ciklusa (uobiËajeni raspon od 50-95°C). Nakon odreenog broja ovih ciklusa, obiËno 20-30 ili viπe, nastaju stotine tisuÊa kopija izvorne ciljne sekvence, kao πto je prikazano na slici 61-3. Mnoæinu produkata Ëine dvolanËani DNK fragmenti odreene duljine. Tehnika je toliko osjetljiva pa se moæe upotrebljavati za umnaæanje i analizu DNK iz samo jednog spermija koji sadræi jednu dvolanËanu ciljnu DNK molekulu. PCR se lako izvodi, s minimalnom pripravom neproËiπÊenih ili Ëak degradiranih uzoraka pune krvi, osuπene krvi na filter-papiru, ispirka usta, starih tkivnih rezova te iz drugih izvora. Molekularna dijagnostika s PCR postupkom moæe ukljuËiti (1.) odreivanje prisutnosti ili odsutnosti umnoæenog dijela DNK (2.) cijepanje produkata umnaæanja restrikcijskim enzimom (3.) hibridiziranje PCR produkata s alel specifiËnim oligonukleotidima, (4.) neposredno odreivanje slijeda baza u produktu. Mnoge varijacije su smiπljene da bi se iskoristile prednosti PCR. Ovo ukljuËuje sintezu cDNK iz mRNK upotrebom reverzne transkriptaze te zatim umnaæanje cDNK. JednolanËana DNK moæe se sintetizirati promjenom koliËine oligonukleotidnih klica. Ostale primjene ukljuËuju: pripravu rekombinantnih DNK oblika, ispitivanje nastanka mutacija u kloniranoj DNK, otkrivanje redoslijeda nukleotida uzroËnika zaraznih bolesti. PCR postupak omoguÊava brzu analizu (jedan dan), postupak se moæe lako automatizirati, razmjerno je ekonomiËnan i izvanredno specifiËan. LAN»ANA REAKCIJA LIGAZE (LCR) LCR postupak zasniva se na moguÊnosti DNK ligaze da kovalentno poveæe dva najbliæa, susjedna oligonukleotida hibridizirana na dulji DNK “kalup”, na koji se mogu vezati oba oligonukleotida. Primjerice, ako se Ëetiri oligonukleotida od po 20 nukleotida svaki, koji formiraju dva komplementarna susjedna para oligonukleotida, inkubiraju s termostabilnom ligazom, a reakcija se podvrgne temperaturnim ciklusima, sliËnim PCR, tad Êe se oligonukleotidi povezati da bi stvorili dva duæa komplementarna, 40merna oligonukleotida, ovisno o prisutnosti ili odsutnosti dulje kalupne TABLICA 61-1 AnalitiËni blotting postupci Blot metoda

Analizirani materijal

Frakcionacija

Detekcija

Southern

DNK

Elektroforeza

Northern

RNK

Elektroforeza

Western ili imunoblot

BjelanËevine

Elektroforeza

Hibridizacija nukleinske kiseline Hibridizacija nukleinske kiseline Imunoloπki

SLIKA 61-3 LanËana reakcija polimeraze (polymerase chain reaction) za umnaæanje/amplifikaciju DNK. Ciljna DNK prikazana je punom crtom u ciklusu 1. Novostvoreni lanci DNK predoËeni su toËkastim crtama u svakom ciklusu. Oligonukleotidne klice (primeri) prikazani su punim pravokutnicima. Svaki lanac DNK oznaËen je strelicom pokazujuÊi 5'-3' smjer.

DNK u reakciji. Korisna osobina LCR je sposobnost razluËivanja kalupa koji se razlikuju za samo jednu bazu na mjestu vezivanja. Unoπenjem 6 oligonukleotida u reakciju (2 Ëesta komplementarna oligonukleotida na jednoj strani mutacije + 2 oligonukleotida jednaka normalnoj sekvenci i 2 oligonukleotida koja pristaju mutiranom dijelu sekvence na suprotnom kraju, s mjestom mutacije na kraju koji je susjedan Ëestim neukleotidima s kojima se treba povezati), jednostavna je analiza genotipa za utvrivanje mutacije jedne baze, na osnovi prisutnosti ili odsutnosti produkata koji odraæavaju normalnu i/ili mutiranu kalupnu DNK. LCR ima moguÊu prednost nad veÊinom oblika PCR time πto prisutnost ili odsutnost razluËenih produkata predstavlja dijagnozu, dok za produkt ne treba dodatno odreivanje, premda PCR nudi niz raznolikijih postupaka. LCR je osobito upotrebljiv za pretraæivanje na poznate mutacije u bilo kojoj populaciji.

ANALIZA LJUDSKOG GENOMA Karta ljudskog genoma predstavlja topografski opis humane genomne DNK. UobiËajeno, karta je podijeljena na podruËja podudarna s kromosomskim trakama 24 kromosoma (22 autosoma te X i Y). Tako je do poËetka 1993. godine preko 2500 lokusa bilo dokazano

SADRZAJ KAZALO KOLOR ATLASI UVOD

61. MOLEKULARNA GENETIKA I MEDICINA

na specifiËnim mjestima na karti humanog genoma. Glavna informacija sadræana na karti je uzajaman odnos i udaljenost genetiËkih biljega i njihov smjeπtaj unutar ograniËenog podruËja. Razvijena su dva tipa mapa, koja sadræavaju ovakav tip informacija- genetiËka i fiziËka karta. Postoji glavna pojmovna razlika izmeu ovih karti. Prva je posredna statistiËka analiza zasnovana na genetiËkoj rekombinaciji, dok se druga zasniva na izravnom mjerenju duljine DNK. GENETI»KA KARTA I PRINCIPI GENETI»KE POVEZANOSTI GenetiËka povezanost (engl. linkage, GL) osnova je za izradu karte humanog genoma, a koristi se za rutinsku molekularnu dijagnostiku u kliniËkoj djelatnosti. Genska udaljenost izraæena u centimorganima (cM) je mjera vjerojatnosti cross-overa izmeu dvaju lokusa. Dva lokusa su odvojena jedan cM ako postoji 1% vjerojatnosti cross-overa izmeu njih, tijekom mejoze. Pribliæno je uoËeno 30-35 cross-overa tijekom mejoze u muπkaraca i pribliæno 2 puta viπe u æena. UËestalost mejotiËkih cross-overa nije podjednaka cijelom duljinom kromosoma. Osnovni zahtjev kod analize genetiËke povezanosti je dostupnost DNK biljega; a ostvarivost analize povezanosti bila je unaprijeena 1978. godine kad su Kan i Dozy ukazali na genetiËku promjenjivost duljine fragmenata, stvorenih nakon cijepanja normalne humane DNK restrikcijskim endonukleazama. Ovaj polimorfizam duljine restrikcijskih ulomaka (RFLP) posljedica je polimorfizma DNK sekvence prethodno razjaπnjenog, koji se nasljeuje po Mendelovim zakonima. Cijepanje restrikcijskim enzimima i Southernov postupak omoguÊili su utvrivanje ovih polimorfizama i stavilo ih u prvi plan kao biljege za mjesta unutar genoma. Ako je jedan od parova baza u redoslijedu koji prepoznaje restrikcijska endonukleaza varijabilan izmeu pojedinih osoba ili ako je promjenjiva duljina DNK, veliËina DNK fragmenata dobijenih cijepanjem restrikcijskim enzimom Êe se razlikovati. Nasljeivanje RFLP prikazano je na slici 61-4. Osobito informativna podskupina RFLPs javlja se kao promjenljivi broj uzastopnih ponavljajuÊih sekvenci (engl. variable number tandem repeat ili VNTR). Ovakva mjesta promjenljivosti duæine u genomu su mjesta na kojima se DNK sekvenca ponavlja u nizu razliËit broj puta na razliËitim kromosomima. Posljedica toga su mnogi razliËito dugi DNK fragmenti, koji se mogu promatrati kao razliËiti aleli u VNTR mjestima. PonavljajuÊa jedinica VNTR polimorfizma moæe se kretati od nekoliko desetaka do nekoliko stotina baza πto se mijenja zbog nejednakog crossing-overa. U sluËaju apolipoproteina za Lp(a), ponavljajuÊa jedinica VNTR ukljuËuje 2 egzona i dovodi do polimorfizma duljine i gena i proteina. Druga vaæna skupina polimorfnih DNK biljega jesu kratko ponavljajuÊi nizovi (engl. short tandem repeats ili STRs) koji predstavljaju ponavljanja tetra, tri, di i mononukleotida u genomu, a varijacije nastaju zbog klizanja DNK polimeraze pri replikaciji a time i porasta ili smanjivanja broja ponavljajuÊih jedinica na kromosomu. STRs su visoko promjenjivi (polimorfni), jednostavni za analizu i πiroko rasprostranjeni u genomu. Dinukleotidna ponavljanja (GT) na jednom n lancu i (CA) na drugom lancu, s 10-40 ponavljajuÊih jedinica najËeπÊa n su ponavljanja i prikazana su na slici 61-5. Bitno je za analizu genske povezanosti, bilo za stvaranje humane genske karte, bilo za kliniËku dijagnostiku, da takvi DNK biljezi u svake osobe pokazuju dva razliËita alela za marker-lokus koji odreujemo, tako da se dva kromosoma jedne osobe mogu razluËiti. Analiza genetiËke povezanosti moæe se provesti meu bilo kojim skupinama DNK biljega, od kojih jedan moæe predstavljati mutaciju koja dovodi do bolesnog fenotipa (sl. 61-6). Za autosomne gene, svaka osoba nasljeuje po jednu kopiju kromosoma od svakog roditelja. Tablica A na slici 61-6 prikazuje jedan par kromosoma spremnih za poËetak mejoze s jednom normalnom kopijom gena (prazni pravokutnik) i jednom pogreπnom kopijom istog gena (ispunjeni pravokutnik). »etiri DNK biljega tipiËnih dinukleotidnih polimorfizama s alelima A/ B, F/G, K/L i R/S prikazani su na udaljenosti od 0, 1, 10 i >50 cM od promijenjenog gena. Nakon mejoze i triju pojava cross-overa, gamete su formirane tako da sadræe 1 kromosom s razliËitim segmentima izvornih kromosoma. Aleli A i F DNK biljega su unutar gena od interesa (A) ili blizu njega (F) i ostaju na kromosomu zajedno s normalnom kopijom gena. Udaljeniji DNK biljezi imaju veÊu vjerojatnost crossing-overa, a alel L jednog DNK biljega je sad na kromosomu s normalnom kopijom gena, premda je prethodno bio na kromosomu s izmijenjenom kopijom gena. ©to je veÊa udaljenost izmeu biljega i gena to je veÊa vjerojatnost crossing-overa. Aleli gena i aleli biljega na razliËitim kromosomima nasljeuju se neovisno. Dio B na slici 61-6 prikazuje analizu DNK biljega u obitelji s autosomno dominantnom bolesti, kao πto je Huntingtonova chorea. Podaci su prikazani za K/L DNK biljeg koji je na 10 cM od izmjenjenog gena i za Y/Z biljeg koji pripada drugom kromosomu. IstraæivaË koji se trudi kartirati gen za bolest vjerojatno Êe prouËiti mnoπtvo DNK biljega, kao πto su Y/Z, koji ne pokazuju korelaciju izmeu naslijeivanja alela

307

SLIKA 61-4 Primjer analize polimorfizma restrikcijskih ulomaka (RFLP) u ljudskoj DNK pomoÊu Southern blotting postupka. Puni blokovi pokazuju dijelove DNK koriπtene kao sonde. Roditelji su heterozigoti a djeca su homozigotna za ovaj RFLP. Simboli iznad strelica pokazuju cijepanje (+) ili necijepanje (-) restrikcijskom endonukleazom. Brojevi oznaËavaju duljinu DNK izraæenu u kilobazama.

biljega i nasljeivanja bolesnog genotipa. S vremenom Êe otkriti biljeg tipa K/L koji pokazuje znaËajnu povezanost (linkage) s genom za bolest. ProuËavanje dodatnih obitelji moæe dati dostatne statistiËke dokaze da je polimorfni DNK biljeg blizu gena za bolest. Utvrivanje genetiËke povezanosti omoguÊava izravno koriπtenje biljega za predvianje dijagnoze u obiteljima, kao πto je prikazano na slici 61-6 (vidi “Dijagnostika analizom genetiËke povezanosti”) i otvara put pozicijskom kloniranju gena za bolest (vidi “Kloniranje i odreivanje gena za nasljedne bolesti”, ispod). UËestalost cross-overa kakav je prikazan u najmlaeg djeteta u obitelji na slici 61-6 predstavlja mjeru genetiËke udaljenosti izmeu DNK biljega i gena za bolest. Kada se pronae DNK biljeg povezan s genom za neku bolest, gen je kartiran na odreenom mjestu na kromosomu, pa se joπ bliæi DNK biljezi mogu brzo odrediti. Sa dostupnim neograniËenim brojem DNK biljega, veÊ postoji razmjerno detaljna karta povezanosti (engl. linkage map) za cjelokupni humani genom. U jednoj nedavnoj studiji, 814 polimorfnih biljega (dinukleotidna ponavljanja) razvrstano je u 23 skupine povezanosti, koje se podudaraju s 22 autosoma i X-kromosomom, a obuhvaÊaju 90% procijenjene duljine genoma.

SLIKA 61-5 Prikaz polimorfizma kratko ponavljajuÊih nizova (STR) za dinukleotidna (GT) ponavljanja. Svako ponavljanje odvojeno je okomitom n crtom. Mjesta za dvije klice za PCR oznaËena su strelicama. Prikazana su Ëetiri alela s 24, 21, 18 i 15 GT ponavljanja. Nasljeivanje alela u obitelji prikazano je ispod.

SADRZAJ

DIO 3.

GENETIKA I BOLESTI

UVOD

KOLOR ATLASI

KAZALO

308

SLIKA 61-6 Prikaz mejotiËkog crossing-overa i analize povezanosti (linkage analysis). Crteæ A pokazuje dvije kopije jednog kromosoma (jedna oznaËena punom crtom, a druga isprekidanom) od osobe prije (iznad) i poslije(ispod) mejotiËkog crossing-overa. Osoba je heterozigot u lokusu za bolest s jednim normalnim alelom (prazni pravokutnik) i s jednim alelom za bolest (iscrtkani pravokutnik) a heterozigot je za Ëetiri DNK biljega s alelima A/B, F/G, K/L te R/S na 0, 1, 10 i >50 centimorgana (cM) od lokusa za bolest. Crteæ B prikazuje analizu u obitelji za jedan autosomno dominantni poremeÊaj. Prikazan je DNK biljeg s K/L alelima na 10 cM od lokusa za bolest na 4. kromosomu i drugi DNK biljeg s Y/Z alelima na 7. kromosomu. Prikazani su 4. i 7. kromosom za svakog roditelja i dati su genotipovi za svakog Ëlana obitelji. Bolesni fenotip nasljeen je od oca s L alelom za DNK biljeg osim za posljednje dijete koje predstavlja cross-over tipa prikazanog na gornjem crteæu. Za raspravu pogledati tekst.

FIZI»KA KARTA FiziËka karta osigurava razliËitije informacije od genetiËke karte jer se zasniva na neposrednoj DNK analizi i ne ovisi o regionalnim razlikama u uËestalosti rekombinacija. FiziËka karta olakπava i izolaciju obilja DNK biljega, te utvrivanje i kloniranje svih gena u regiji. »etiri su glavne strategije koriπtene kod fiziËkog kartiranja humanog genoma: In situ hibridizacija, kartiranje delecija, restrikcijsko kartiranje velikih djelova DNK, i izolacija klonova umjetno stvorenih kromosoma kvasnica (engl. yeast artifical chromosome, YAC). PomoÊu in situ hibridizacije izravno hibridiziranje DNK markera na kromosom omoguÊava povezivanje markera s odreenom kromosomskom prugom. Pojavom tehnike fluorescentne in situ hibridizacije (FISH) upotrebom razliËitih boja za razliËite DNK probe, omoguÊeno je istodobno kartiranje viπe od jednog DNK biljega. Hibridizacija interfaznih jezgara omoguÊava odreivanje redoslijeda biljega u odreenoj regiji kromosoma. Ova tehnika takoer je korisna za odreivanje kromosomskih nepravilnosti, kao πto je opisano u poglavlju 62. Kartiranje delecija zasniva se na odreivanju prisutnosti ili odsutnosti posebne regije ili lokusa DNK u pacijenata s kromosomskim nepravilnostima ili kod hibridnih somatskih stanica (Ëovjek/glodavac), koje zadræavaju poznate dijelove humanih kromosoma. Ovakvo kartiranje osobito je upotrebljivo za kartiranje X-kromosoma na kojem je utvren veliki broj nepravilnosti. Delecije X-kromosoma Ëesto se u muπkaraca oËituju fenotipski (bolest), a ispuπteni dio slijeda moæe biti utvren i bez razdvajanja abnormalnog kromosoma od bilo kojeg normalnog homologa u hibridnim somatskim stanicama. Delecijsko

kartiranje je takoer korisno u uspostavljanju uzajamnog redoslijeda Ëitavog niza biljega u genomu, premda ne daje podatke o meusobnoj udaljenosti. Podatak o fiziËkoj udaljenosti dobiva se postupkom restrikcijskog kartiranja velikih odsjeËaka DNK. Ovom tehnikom, DNK velike molekularne teæine pocijepa se restrikcijskim enzimima na veÊe fragmente (od 100 kb do 4 Mb). Takvi fragmenti razdvoje se gel elektroforezom u pulsirajuÊem polju (PFGE) i zatim hibridiziraju s DNK biljegom upotrebom uobiËajenog Southernova postupka. Ako dvije DNK sonde hibridiziraju npr. isti (200 kb duljine) restrikcijski fragment, to moæe znaËiti da je najveÊa moguÊa udaljenost izmeu dvaju lokusa 200 kb. Osobito korisna strategija za fiziËko kartiranje koristi i klonove umjetnog kromosoma kvasnica (YAC). YAC vektori za kloniranje podesni su za noπenje duljih fragmenata genomske DNK (od 50 kb do 1-2 Mb). Ovi vektori sadræavaju telomere i centromere kvasnica, a klonovi se doista dijele kao zasebni kromosomi u stanici domaÊina kvasnice. Projektom humanog genoma nastojat Êe se klonirati cjelokupni humani genom u YAC klonovima koji se meusobno preklapaju, dok je takav zadatak veÊ proveden za kromosome 21 i Y. Kad se ovaj cilj postigne, fiziËko kartiranje bit Êe u velikoj mjeri potpuno na jednoj razlikovnoj razini, a dodatne molekularne analize ljudskog genoma bit Êe olakπane jer Êe biti moguÊe pripisati sve gene i DNK biljege odreenim mjestima na genomu pomoÊu YAC klonova. PROJEKT HUMANOG GENOMA Projekt humanog genoma je meunarodno nastojanje, zapoËeto sredinom osamdesetih godina, koje je usmjereno na odreivanje humane genomske DNK. SpecifiËni ciljevi ovog velikog projekta su: (1.) razvoj detaljne fiziËke i genetiËke karte (2.) kloniranje cjelokupnog genoma u YAC-ovima koji se preklapaju, (3.) identifikacija i prouËavanje svih gena, (4.) odreivanje slijeda svih 3 x 109 bp (parova baza) koje saËinjavaju humani haploidni genom, i konaËno (5.) bioloπko tumaËenje podataka sadræanih u slijedu nukleotida. Premda je u ovom trenutku tehnologija prikladna za ispunjavanje prvih dvaju ciljeva i za odreivanje velikog dijela od ukupnog broja gena u razumnom vremenu (2-5 godina), posve novi postupci odreivanja slijeda nukleotida i njihove analize bit Êe potrebni za ostvarenje druga dva cilja. Dovrπetak projekta humanog genoma oznaËit Êe strahoviti napredak temeljnih biloπkih znanosti, kao i medicine. U ovom zadnje navedenom podruËju, odreivanje gena odgovornih za genetiËku sklonost zloÊudnim bolestima i nekim Ëestim multifaktorskim poremeÊajima (kao πto su hipertenzija i ateroskleroza) predstavlja jedan od najvaænijih ciljeva. KLONIRANJE I OTKRIVANJE GENA ODGOVORNIH ZA NASTANAK BOLESTI Kloniranje humanih gena odgovornih za nastanak bolesti moæe biti razvrstano po Ëetiri opÊe strategije: (1.) poznavanje i dostupnost proteina (2.) moguÊnost izbora prema funkciji gena (3.) poznavanje poloæaja gena (pozicijsko kloniranje) i (4.) povezivanje podataka o fenotipu, poloæaju gena za bolest na karti i poloæaj bioloπki bitnih gena (pristup kandidatnog gena u regiji). VeÊina postupaka kloniranja gena obuhvaÊa proËiπÊavanje proteina, odreivanje djelomiËne sekvence aminokiselina, pripravu antitijela i razvoj enzimskih i drugih ispitivanja. KoristeÊi se ovim podacima, klonovi cDNK mogu se izdvojiti postupcima kao πto su: preËiπÊavanje mRNK, hibridizacijsko pretraæivanje s oligonukleotidima-zasnovano na raspoloæivom slijedu aminokiselina, PCR umnaæanje zasnovano na sliËnim oligonukleotidima, imunoloπko pretraæivanje ekspresije cDNK knjiænica i dr. U nekim sluËajevima, bilo je moguÊe klonirati gen obzirom na funkcionalno svojstvo, ne poznajuÊi protein ili njegov poloæaj u genomu. Primjerice, razliËiti geni ukljuËeni u popravak oπteÊene DNK bili su izolirani pomoÊu odabira u kulturi tkiva, da bi se odredili klonovi koji ispravljaju fenotip stanice s pogreπkom popravka DNK. Pozicijsko kloniranje, ranije Ëesto nazivano i obrnuta ili reverzna genetika, oznaËava izdvajanje gena za bolest obzirom na poloæaj u genomu Ëak i bez spoznaja o njegovoj funkciji. Ova vjeπtina ovisi o odreivanju iz uzoraka uzetih od Ëlanova obitelji zahvaÊenih boleπÊu, DNK biljega poloæenog blizu lokusa odgovornog za bolest, kao πto se raspravljalo prethodno i prikazalo za sluËaj autosomno dominantnog poremeÊaja na slici 61-6B. Istovjetna nastojanja mogu se primijeniti i za prouËavanje autosomno recesivnih bolesti i bolesti vezanih za Xkromosom. OpÊenito uzevπi, nakon lokaliziranja gena odgovornog za bolest, moguÊe je izolacijom DNK dotiËne regije u preklapajuÊim klonovima, odreivanjem gena u toj regiji najzad i dokazati koji je gen odgovoran za bolest, uglavnom odreivanjem malih mutacija na jednom od gena (sl. 61-7). Ovaj postupak olakπan je ukoliko postoje kromosomske translokacije koje mogu pomoÊi u kartiranju i potvrivanju gena odgovornog za bolest. Ovaj pristup predstavlja veliki trud, ali se pokazao uspjeπnim i dao nove putokaze znanosti u sluËajevima analize gena za Duchenneovu miπiÊnu distrofiju, cistiËnu fibrozu,

SADRZAJ UVOD

KOLOR ATLASI

KAZALO

61. MOLEKULARNA GENETIKA I MEDICINA

SLIKA 61-7 Strategija pozicijskog kloniranja. DNK biljezi u mjestima A i B boËno pristaju uz gen za bolest. PreklapajuÊi DNK klonovi izdvojeni su za regiju, a gen za bolest je pronaen unutar regije.

retinoblastom, polipozu debelog crijeva, neurofibromatozu i Huntingtonovu bolest. Kako kartiranje ljudskih gena postaje sve jednostavnije i kako je sve veÊi broj gena identificiran u ljudi i drugih vrsta, pristup kandidatnog gena u regiji bit Êe znatno olakπan. Strategija Ëistog kandidatnog gena moæe ukljuËivati i puko nagaanje o genu odgovornom za bolest, preko poznatih proteina, na osnovu bolesnog fenotipa, ali to je rijetko moguÊe. Puno ËeπÊe pristup kandidatnog gena iziskuje ograniËene podatke o genetiËkom kartiranju za dotiËnu bolest, koji su daleko oskudniji nego πto bi bili potrebni u sluËaju iskljuËivog pozicijskog kloniranja. ZasnivajuÊi se na ograniËenim informacijama o kartiranju, informacijama o regionalnom poloæaju gena koji dolaze u obzir, a uzevπi u razmatranje i podatke o drugim bioloπkim vrstama kao πto su miπevi, mogla bi se postaviti i provjeriti hipoteza da je odreeni gen mutiran u odreenoj bolesti. Ovakva provjeravanja obiËno se provode amplifikacijom i/ili kloniranjem upitnog gena od pacijenata zahvaÊenih boleπÊu, da bi se pronaπle mutacije. Pristup kandidatnog gena u regiji doveo je do utvrivanja mutacija u genima za teπki miozinski lanac u miokardu, kao uzroka hipertrofijske kardiomiopatije. Koriπtenje podataka dobivenih ispitivanjem miπeva vodilo je spoznaji da je PAX3 gen mutiran kod Wardenburgova sindroma, πto se zasnovalo na vrlo ograniËenim podacima o mapiranju i iz spomenutih studija na miπevima. Mnogi geni bili su ili Êe biti klonirani istodobnim koriπtenjem podataka o poloæaju gena i pretpostavke o kandidatnom genu, kao πto je bio sluËaj kod Marfanova sindroma, gdje su podaci o kartiranju i identifikacija kandidatnog proteina doprinijeli konaËnom utvrivanju gena odgovornog za bolest. Jedna promjena u pristupu o kandidatnom genu moæe ovisiti o stvaranju miπeva s ciljanim mutacijama i utvrivanju kandidatnih gena usporedbom fenotipa bolesnih ljudi, s fenotipom opaæenim u miπa. TRANSGENI»NI I MUTANTNI MI©EVI Genska struktura i funkcija obiËno su sliËne i u Ëovjeka i miπa, a pokusi provedeni na miπevima mogu dati uvid u bolest u Ëovjeka. S DNK miπjih gameta moæe se manipulirati na niz naËina (sl. 61-8). Stvaranje transgeniËnih miπeva obiËno ukljuËuje mikroinjektiranje klonirane DNK sekvence u muπki pronukleus oploenih jajaπaca miπa. Umetnuta DNK zapoËinje se ugraivati u miπju kromosomsku DNK u jednom dijelu injiciranih stanica. TransgeniËna DNK moæe biti izraæena u dobivenim æivotinjama i prenesena u njihove spolne stanice tako da se dobije niz transgeniËnih potomaka. Za svako mjesto ugraivanja strane DNK vrijede Mendelove zakonitosti, pa se mogu dobiti i hetrozigotne i homozigotne æivotinje. TransgeniËne æivotinje bile su vrlo korisne u procjeni djelovanja cisdjelujuÊih regulacijskih sekvenci DNK, koje nadziru tkivnu specifiËnost i privremene pojave ekspresije gene. Pretpostavljene regulacijske sekvence vezane su za gen-izvjestitelj, koji stvara lako uoËljiv produkt. KoristeÊi se ovakvim postupkom, bile su odreene kratke DNK sekvence koje omoguÊuju izvanrednu tkivnu specifiËnost gena kao πto su geni za inzulin i elastazu, a za sloæenije i udaljenije regulacijske sekvence je dokazana uloga u ekspresiji globinskih gena. TransgeniËna metodologija takoer se iskoristila za uvoenje ili virusnih ili staniËnih onkogena koji potiËu pojavu novotvorina kod æivotinja, otvarajuÊi tako nove prostore za nove studije u biologiji novotvorina. Tkivno specifiËna regulacijska sekvenca moæe biti povezana s SV40 T antigenom kako bi se izazvala novotvorina odreenih tipova stanica. Druga razmiπljanja u radu s transgeniËnim miπevima ukljuËuju povezivanje regulacijske sekvence s toksinom koji Êe selektivno ubijati stanice u kojima dolazi do ekspresije takve sekvence. Kao primjer moæe posluæiti povezanost regulacijskih sekvenci inzulina s toksinom difterije, πto stvara miπa bez ∫-stanica guπteraËe. U joπ ponekim primjenama, veÊe transgeniËne æivotinje mogu se upotrijebiti za proizvodnju lijekova koji se zatim izdvajaju iz njihovog mlijeka ili krvi. Kako je ugradnja transgeniËne DNK razmjerno sluËajna, to u odreenom postotku ima za ishod prekidanje normalnih gena miπa.

309

Retrovirusi se takoer mogu iskoristiti da bi “zarazili” stanice miπjeg embrija, u svrhu razmjerno sluËajne insercijske mutageneze u miπa. Mutantni fenotipovi se zatim mogu traæiti u nastalom heterozigotnom i na homozigotnom potomstvu, ukljuËujuÊi odreivanje poremeÊaja dobroÊudnih za heterozigote, a smrtonosnih za homozigote. Kako se klonirana DNK umeÊe u mjesto izmijenjenog gena, moguÊe je klonirati gen povezan s mutantnim fenotipom. Prema tome, moguÊe je pronaÊi puno novih mutacija i klonirati odgovorne gene. Sposobnost stvaranja homologne rekombinacije s matiËnim embrijskim (engl. embryonic stem, ES) stanicama miπa daje dodatne uzbudljive moguÊnosti. MatiËne embrijske stanice miπa su omnipotentne stanice s kojima se moæe manipulirati u kulturi i zatim ih ponovo ubaciti u miπje embrije. Koriπtenjem homolognih rekombinacija u matiËnim embrijskim stanicama miπa moguÊe je ciljni gen onesposobiti (knockout) ili stvoriti diskretnu mutaciju. Unoπenjem izmijenjenih matiËnih embrijskih stanica u blastociste postiæe se stvaranje kimeriËnih æivotinja, djelomice sastavljenih od mutiranih stanica dobijenih iz kulture matiËnih stanica miπjeg embrija. GenetiËki izmijenjene stanice Ëesto su zastupljene u spolnim stanicama kimeriËnih æivotinja, pa moæe biti dobijen i dalje uzgajan mutantni miπ pogodan za prouËavanje heterozigota i homozigota. Tehnika je omoguÊila stvaranje niza miπjih modela za prouËavanje mnogih nasljednih bolesti u ljudi, ukljuËujuÊi retinoblastom, manjak p53 onkogena (Li-Fraumenijev sindrom obiteljskog raka), cistiËnu fibrozu, Lesch-Nyhanov sindrom, Gaucherovu bolest, manjak apolipoproteina E i druge. U nekim sluËajevima postoje velike fenotipske razlike izmeu miπa i Ëovjeka, za istu mutaciju, a prikaz osnove ovih razlika dat Êe joπ bolji uvid u patofiziologiju. U drugim sluËajevima, fenotipovi miπa i Ëovjeka su sliËni, a æivotinje Êe biti dragocjene za terapijske pokuse. Izgleda da Êe mutantni miπevi ovakvog tipa biti posebno znaËajni za razjaπnjavanje genetiËkih Ëimbenika kod multifaktorskih bolesti kao πto su ateroskleroza, ali i za izuËavanje vrlo sloæenih neuroloπkih funkcija. Sposobnost dobijanja miπjih mutanata za, praktiËki, svaki klonirani gen omoguÊava analizu funkcije kloniranih gena, Ëije bioloπke uloge nisu joπ opisane.

SLIKA 61-8 RazliËite strategije za stvaranje transgeniËnih i mutantnih miπeva. DNK moæe biti ubaËena u muπki pronukleus oploenih jajaπaca miπa, a ona zatim uneπena u pseudogravidne majke. Miπji embriji mogu se zaraziti retrovirusima in vivo i in vitro. TransgeniËni miπ moæe biti mozaiËan, ali transgen moæe biti dobijen u nemozaiËnom obliku u potomstva tog miπa. Takva strategija prikazana je lijevo. Desno, kultivirane embrionalne matiËne stanice mogu se izmijeniti homolognom ili nehomolognom rekombinacijom ili retrovirusnom infekcijom. Izmijenjene stanice mogu biti probrane i ubrizgane u miπje blastocite da bi se stvorio kimeriËni miπ s naknadnim nalaæenjem mutacije u zametnoj lozi potomstva kimeriËnog miπa.

SADRZAJ KAZALO KOLOR ATLASI UVOD

310

DIO 3.

GENETIKA I BOLESTI

I

II

III

KonaËna kliniËka ili biokemijska dijagnoza

Sumnja u odreenu dijagnozu

Testiranje populacije

Gen mapiran, ali nije kloniran

Gen mapiran i kloniran

Analiza povezanosti

Analiza mutacije

»lanovi obitelji nisu dostupni

Analiza povezanosti pomoÊu polimorfnih biljega

»lanovi obitelji dostupni

Molekularna dijagnoza nije izvediva; saËuvati DNK

Mutacije jako heterogene

Visoka uËestalost preraspodjele

Poznate uobiËajene mutacije

Metode skeniranja mutacije

Southern, doziranje, Mupltipleksni PCR, FISH

ASO; AIel specifiËni PCR

Ako je u kategoriji I, a nisu pronaene mutacije, proslijedi na analizu povezanosti

SLIKA 61-9 Prikaz koriπtenja DNK analize u dijagnostici nasljednih bolesti

MOLEKULARNA DIJAGNOSTIKA NASLJEDNIH BOLESTI PRIRODA I PODRIJETLO MUTACIJA TipiËni geni koji odreuju proteine sastavljeni su od promotora, egzona, introna i poliadenilacijskih signala (vidi sl. 60-2), a podloæni su mnoπtvu razliËitih mutacija. One ukljuËuju delecije, poveÊanje broja ponavljajuÊih tripleta, druge velike preraspodjele i manje mutacije koje mogu biti oznaËene kao missense (mutacije koje mijenjaju smisao koda), nonsense (mutacije bez smisla), frameshift (mutacije koje pomiËu okvir Ëitanja), splicing (mutacije izrezivanja introna), mutacije promotora (mutacije pokretaËa) i druge. Neke mutacije su nastale davno, a osobe u populaciji nosit Êe istu mutaciju koja je posljedica rijetkog dogaaja u proπlosti (founder effectuËinak utemeljitelja), kao u sluËajevima Ëestih mutacija za cistiËnu fibrozu, anemiju srpastih stanica, talasemiju, manjak å -antitripsina, Tay1 Sachsovu bolest i druge bolesti. Mutacije koje smanjuju plodnost pa time nestaju iz populacije razmjerno brzo, novije su i razlikuju se od obitelji do obitelji, kao u sluËaju smrtonosnih bolesti vezanih za Xkromosom i mnogih dominantnih poremeÊaja, koji ukljuËuju neurofibromatozu, Marfanov sindrom i druge. Ovo razmatranje utjeËe na odluku o uputnosti traæenja poznatih, Ëestih mutacija ili predvianje potrebe traæenja nepredvidljivih mutacija, koje su jedinstvene u datoj obitelji. U svakom razmatranju molekularne dijagnostike, nuæno je razluËiti je li bolest uzrokovana samom mutacijom ili postoje promjene u DNK biljezima, koji su unutar ili pokraj gena odgovornog za bolest, ali nisu uzrok bolesti. Izostanak razlikovanja mutacija koje uzrokuju bolest i promjena u DNK biljezima, Ëest je izvor nesporazuma u mutacijskim analizama i analizama genetiËke povezanosti. Neke se mutacije javljaju postupno, razvijajuÊi se od premutacije preko blage do ozbiljne mutacije, kao na primjer poveÊanje broja ponavljanja tripleta u genima (vidi Caskey i sur.). Dodatno, neki geni su izmijenjeni ili “otisnuti”(engl. imprinted), tako da je izraæena samo kopija gena koja potjeËe od majke ili pak od oca. Ovo komplicira naËin prenoπenja fenotipa unutar obitelji, zato πto naËin oËitovanja bolesti ovisi i o tome je li gen naslijeen ili nije, kao i o tome je li naslijeen od

majke ili od oca. Primjer imprintinga je Prader-Willijev sindrom, gdje izgleda da je aktivna samo oËeva kopija gena, dok je kod Angelmanova sindroma izgleda, funkcionalna samo majËina kopija gena. Geni za Prader-Willijev i Angelmanov sindrom razliËiti su, ali smjeπteni jedan blizu drugoga na 15. kromosomu. STRATEGIJE ZA DIJAGNOSTIKU MENDELSKIH POREME∆AJA Kao kod svake kliniËke dijagnostike, zapoËne se s detaljnom kliniËkom obradom koja ukljuËuje obiteljsku anamnezu i pregled. U nekim sluËajevima, fenotip moæe biti karakteristiËan za odreenu nasljednu bolest, a dijagnostiËki podaci mogu se nadopuniti obiteljskom anamnezom ili specifiËnim biokemijskim testovima. OpÊi prikaz za koriπtenje molekularnih metoda u kliniËkoj dijagnostici prikazan je na slici 61-9. KonaËna kliniËka i/ili biokemijska genetiËka dijagnoza U brojnim sluËajevima konaËna kliniËka dijagnoza nasljedne bolesti postavlja se prije izvedene DNK analize. Ciljevi dijagnostike u ovim sluËajevima mogu ukljuËivati odreivanje korelacije izmeu genotipa i fenotipa, tj., predvianje teæine bolesti utemeljeno na prisutnim mutacijama. Primjerice, neke mutacije uzrokuju neneuronopatski oblik Gaucherove bolesti, a druge uzrokuju neuronopatski oblik bolesti. Daljnja analiza moæe potvrditi dijagnozu koja se veÊ prije postavila. Genotipsko-fenotipska korelacija i potvrivanje dijagnoze zasnovani su na analizi same mutacije, a ne mogu se utemeljiti samo na analizi genetiËke povezanosti (linkage). Druge primjene analize su u drugih Ëlanova obitelji zbog odreivanja heterozigota, predsimptomatske dijagnostike ili prenatalne dijagnostike. Pojaπnjavanje moguÊe genetiËke dijagnoze U nekim sluËajevima, moæe postojati sumnja na odreenu nasljednu bolest, no nalazi nisu posve jasni, ili se radi o ranoj fazi bolesti ili je sluËaju atipiËan. Ovo se Ëesto deπava u okolnostima kad je moguÊe utvrditi samo dio mutacija, ali ne pretraæiti cjelokupne kodirajuÊe i boËne regije kako bi se iskljuËile neotkrivene mutacije. U sluËaju dominantnih poremeÊaja ili bolesti vezanih za X-kromosom u muπkaraca, dijagnoza se moæe postaviti uoËavanjem pojave pojedinaËne kopije πtetne promjene DNK kao πto je delecija, pomak okvira Ëitanja ili mutacija bez smisla. Nenalaæenje mutacije obiËno ne iskljuËuje dijagnozu bolesti na koju se

TABLICA 61-2 Primjeri uloge molekularne analize u dijagnostici nasljednih bolesti

KOLOR ATLASI

KAZALO

SADRZAJ

311

61. MOLEKULARNA GENETIKA I MEDICINA

Bolest

Utvrivanje mutacija*

Linkage analiza*

TumaËenja

Anemija srpastih stanica Drugi globinski poremeÊaji

++++ ++++

+

PCR i ASO analiza PCR i ASO analiza

Hemofilija A i B Fenilketonurija a1-antitripsin ZZ

+++ + + ++++

UVOD

Pretraæivanje mutacija i sekvecioniranje PCR i ASO PCR i ASO

Obiteljska hiperkolesterolemija

+ +

+ +

Pretraæivanje i sekvecioniranje mutacija

Lesch-Nyhanov sindrom

++++

+

PCR i direktno sekvencioniranje

Tay-Sachsova bolest Duchenneova miπiÊna distrofija

+++ +++

+ + +

PCR i ASO u Aπkenaza Viπestruki PCR, Southernov blotting

Retinoblastom Huntingtonova bolest

+++ +++

+

Pretraæivanje i sekvencioniranje mutacija Southern i PCR za poveÊavajuÊe triplete

MiotoniËka distrofija

++++

PolicistiËna bolest bubrega odraslih

*

+ + + +

Southern i PCR za poveÊavajuÊe triplete ++++

Linkage i STR analiza

Lomljivi X-kromosom CistiËna fibroza Neurofibromatoza tip I

++++ +++ + +

+ + +

Southern i PCR za poveÊavajuÊe triplete PCR i ASO analiza Pretraæivanje i sekvencioniranje mutacija

Polipoza debelog crijeva Marfanov sindrom

+ + + +

+ + + +

Pretraæivanje i sekvencioniranje mutacija Pretraæivanje i sekvenioniranje mutacija

Gaucherova bolest Obiteljska hipertrofiËna kardiomiopatija

++++ +++

+ +

PCR i ASO u Aπkenaza Southern blotting i pretraæivanje mutacija

Spinalna misiÊna atrofija Charcot-Marie-Tooth tip IA

++++

++++ +

Linkage analiza i STR PFGE i FISH za udvostruËenje

Prader-Willi

++++

FISH za delecije i STR za uniparentalnu disomiju

Oznake od + do ++++ pokazuju relativno znaËenje pristupa sredinom 1993.; stanje dijagnostike bolesti moæe ze brzo promijeniti. PCR, lanËana reakcija polimeraze; ASO, alel specifiËni oligonukleotidi, PFGE, gel elektroforeza u pulsirajuÊem polju; STR, kratko ponavljajuÊi nizovi baza; FISH, fluorescentna in situ hibridizacija.

sumnja, ali je za neke bolesti Ëini manje vjerojatnom. Za autosomno recesivne poremeÊaje stanje je znatno sloæenije: utvrivanje patoloπkih mutacija na oba gena potvruje dijagnozu a pronalaæenje jedne patoloπke mutacije poveÊava vjerojatnost da je fenotip na koji se posumnjalo povezan s mutacijom u tom lokusu, ali ne dokazuje dijagnozu; nenalaæenje ijedne patoloπke mutacije umanjuje vjerojatnost da je bolest vezana za mutaciju na tom lokusu, ali ne uklanja posve tu moguÊnost. Primjerice, nenalaæenje mutacije moæe znaËiti da je mutacija izvan analizirane regije ili da pacijent ima posve drugu, ali sliËnu bolest. Analiza genetiËke povezanosti obiËno nije svrsishodan put rjeπavanja dijagnostiËkih problema ove vrste. Ispitivanje DNK u populaciji Uporaba ispitivanja DNK radi pretraæivanja populacije nudi niz moguÊnosti, sliËno nemolekularnim

metodama za pretraæivanje populacije kao πto su screening novoroenËadi; mjerenje razine kolesterola; mamografija; odreivanje specifiËnih antigena prostate; traæenje nostitelja za Tay-Sachsovu bolest, anemiju srpastih stanica ili talasemiju i odreivanje å-fetoproteina u serumu SLIKA 61-11 Otkrivanje delecija u DNK dobijenoj od pacijenata s Duchenneovom miπiÊnom distrofijom upotrebom distrofinske cDNK probe. Southern blot analizom otkrivene su delecije (manjak ulomaka) u pet od osam pacijenata (strelice). Spojni ulomak jasno je prikazan u pacijenata 1 i 6. (Iz M. Koenig i sur., Cell 50:509, 1987.).

kb 10

SLIKA 61-10 Prikaz Southern blotting analize globinskih gena ljudi. Na gornjem dijelu slike, je DNK dobijena od zdravih osoba i od pacijenata homozigota za nasljedno perzistiranje fetusnog hemoglobina (HPFH) ili homozigota s åtalasemijom. DNK je podvrgnuta djelovanju EcoRI enzima. Mijeπane DNK sonde pripravljene su reverznom transkripcijom globinske mRNK iz retikulocita. Na slici ispod, strelice pokazuju mjesta rezanja EcoRI u å- i ∫-globinskim regijama, a brojevi oznaËavaju duljine ulomaka DNK u kilobazama. (Preraeno prema Y. W. Kan, AM Dozy, Proc Natl Acad Sci USA 75:5631, 1978).

7

3.8 3.7 3.1

1.6 1.2

1

2

3

4

5

6

7

8

SADRZAJ

DIO 3.

GENETIKA I BOLESTI

UVOD

KOLOR ATLASI

KAZALO

312

SLIKA 61-12 Viπestruka amplifikacija DNK pomoÊu PCR za otkrivanje delecija u distrofinskom genu. Devet umnaæanja koja otkrivaju ulomke u devet razliËitih egzona, naËinjeno je u jednoj posudi i analizirano na agar-gelu. Delecije mogu biti zapaæene kao nedostatak ulomaka u pacijenata s Duchenneovom miπiÊnom distrofijom, prikazano u prugama b, d, e, g, i h, dok delecije nisu potvrene u prugama a, c, f te i. øX predstavlja DNK biljeg. (Koriπteno uz privolu, Multicenter study group: JAMA 267: 2609, 1992.).

majke. Ispitivanja DNK mogu biti korisna kod (1.) presimptomatskog odreivanja sklonosti za bolest s planom djelovanja (2.) traæenja nositelja i savjetovanja o potomstvu ili (3.) prenatalne dijagnostike. Mnogi oblici analize genotipa zasnovani na analizi proteina (npr. anemija srpastih stanica, ispitivanje å -antitripsina i Tay-Sachsova bolest) mogli bi biti pouzdaniji i isplativiji1upotrebom metoda ispitivanja DNK. Pitanje treba li ispitivanja DNK za otkrivanje nositelja gena cistiËne fibroze biti rutinska metoda prijeporno je, ali izgleda da Êe s vremenom biti sve raπirenije. S varijacijama DNK od poznatog ili vjerojatnog znaËenja za nastanak bolesti, kakve se nalaze u genima za apolipoprotein E i Lp(a), angiotenzinogen, angiotenzin-konvertazu, å -antitripsin i mnogim 1 drugim, moguÊe je da Êe populacijska istraæivanja DNK postati snaæan preventivni pristup s farmakoloπkim intervencijama, kao i promjenama naËina æivota pojedinaca s visoko riziËnim genotipovima. Takve strategije mogu biti dobro iskoriπtene u obiteljima s rizikom obiteljskog karcinoma, kao πto je rak dojke. Novije tehnologije, kao πto su ASO analize, koristeÊi DNK fiksiranu na elektronskim Ëipovima πto omoguÊava viπestruko odreivanje s niskim troπkovima, nude i ekonomski i prevencijski pristup pun obeÊanja. PRIMJERI ODRE–IVANJA MUTACIJA Kao πto je prikazano na slici 61-9 razliËite metode analize koriste se za molekularnu dijagnostiku, ovisno o najËeπÊem tipu mutacija za ispitivanu bolest, ovisno da li su te mutacije velike preraspodjele DNK ili su toËkaste, te jesu li to uobiËajene ili predvidljive mutacije starijeg podrijetla, ili su pak viπe heterogene i novijeg podrijetla. Primjeri Ëestih nasljednih poremeÊaja prikazani su u tablici 61-2 s vrstama najsvrsishodnijih analiza za otkrivanje dotiËne bolesti. Primjeri velikih poremeÊaja gena ukljuËuju å-talasemiju, gdje su obiËno deletirani å-globinski geni; neki oblici ∫-talasemije ili naslijeeno perzistiranje fetusnog hemoglobina, takoer su povezani s velikim delecijama (sl. 61-10). Kod Duchenneove/Beckerove miπiÊne distrofije, u 60-70% sluËajeva zabiljeæene su velike delecije koje se lako potvruju

SLIKA 61-13 GrafiËki prikaz Southern blotinga koji pokazuje jednu opseænu mutaciju u obitelji miotoniËnih distrofiËara. Prikazani su baka i majka s oblikom bolesti u odraslih, te dijete s djeËjim oblikom bolesti. Normalna duljina ulomaka genomske DNK (najniæa pruga) nazoËna je u homozigotnom obliku u neoboljelih osoba i heterozigotnom obliku u oboljelih Ëlanova obitelji. VeÊi mutantni ulomci nazoËni su u svih oboljelih osoba s poveÊavanjem duljine od bake, preko majke do djeteta.

Southernovim postupkom (sl. 61-11). U sklopu odreivanja nositelja bolesti u obitelji, sluËaj kao u traci 1 na slici 61-11 s novonastalim spojenim fragmentom DNK optimalan je, jer Êe prisutnost ovog fragmenta predstavljati apsolutni dokaz za odreivanje æena nositelja gena u ovoj obitelji. U sluËajevima kao kod trake 3, odreivanje heterozigota ovisit Êe o analizi koliËine (dosage analysis), s 1 kopijom deletiranih fragmenata u æenskog nositelja, nasuprot dvama kopijama fragmenata koji ne nedostaju. Odreivanje koliËine DNK vrlo je teπko i zahtijeva paæljivu kvantifikaciju i veliku paænju pri kontroli postupka. Za obitelji kakve su prikazane u traci 2, na slici 61-11, gdje je Southernova analiza normalna i ne otkriva toËkastu mutaciju na genu koja vjerojatno postoji, ova se analiza ne moæe upotrebljavati za odreivanje nositelja. Delecije, kao kod Duchenneove/Beckerove distrofije takoer mogu biti otkrivene lanËanom reakcijom polimeraze za odreivanje prisutnosti ili odsutnosti razliËitih mjesta na genu (sl. 61-12). Deletirani fragmenti dokazani su odsustvom odreenih PCR produkata u viπekratnom postupku amplificiranja koji analizira razliËita mjesta uzduæ cijelog gena. Mutacije s poveÊavajuÊim brojem ponavljanja tripleta opisane su kao uzrok miotoniËne distrofije, duπevne zaostalosti zbog lomljivog Xkromosoma, Huntingtonova i Kennedyjeva sindroma, oblika spinalne

SLIKA 61-14 ToËkaste mutacije u ∫-globinskom genu prikazane su brojnim iscrtkanim podruËjima koja predstavljaju kodirajuÊa podruËja eksona. PodruËja otvorenih pregrada izmeu eksona i introna, kao i otvorene pregrade na krajevima 5’ i 3’ gena su neprepisana podruËja koja se pojavljuju u glasniËkoj RNK. RazliËite vrste mutacija prikazane su razliËitim oznakama. (Iz H. H. Kazazian, Jr., C. D. Boehm, Blood 72:1107, 1988.)

SADRZAJ

61. MOLEKULARNA GENETIKA I MEDICINA

313

muskularne atrofije povezane s ovakvim tipom mutacije u androgenom receptoru. U sluËaju mentalne retardacije zbog lomljivog X-kromosoma i miotoniËne distrofije, poveÊanje jaËine bolesti napreduje od premutacije preko blage mutacije do ozbiljne mutacije πto je poznato kao genetiËki fenomen pod nazivom predusretanje (anticipation, vidi Caskey i sur.). Ovisno o poveÊavajuÊoj duljini tripleta koji se ponavljaju, ove mutacije mogu biti otkrivene Southernovim postupkom i/ili PCR analizom.

Primjer mutacije s poveÊavanjem tripleta koji se ponavljanu, s anticipiranjem, kao i pogorπanjem bolesti u kasnijim generacijama, prikazano je na slici 61-13. Za mnoge poremeÊaje, ukljuËujuÊi sve autosomno recesivne, te autosomno dominantne i X-vezane poremeÊaje s malim uËinkom na reprodukciju, mogu biti prisutne poznate starije mutacije kod tisuÊa ili Ëak milijuna osoba u populaciji. UnatoË Ëinjenici da mogu postojati davne, Ëeste mutacije joπ uvijek moæe biti raπirena molekularna heterogeniËnost kako je opisano za ∫-talasemiju na slici 61-14. SliËno je i kod cistiËne fibroze, gdje Ëesta mutacija (poznata kao ¥F508, za deleciju fenilalanina, F na poloæaju 508) predstavlja pribliæno 70% svih mutacija u veÊini populacija, ali preko 200 razliËitih mutacija pronaeno je u preostalih 30% mutiranih kromosoma. »este mutacije ovog tipa najlakπe se ispituju nekim metodama specifiËnim za alel, kao πto su hibridizacije s alel-specifiËnim oligonukleotidom (ASO). ObiËno, ASO analiza za pojedinu bolest iziskuje testiranje za svega nekoliko alela, kao kod nedostatka å -antitripsina ili za 10, 20 ili viπe mutacija kod ∫-talasemije ili cistiËne 1fibroze. Jednostavan primjer uobiËajene, “izravne” ASO analize prikazan je na slici 61-15 za S i C hemoglobin. U ovom sluËaju, PCR produkti fiksirani su na filteru i hibridizirani s oznaËenim oligonukleotidnim sondama. Kod reverznog ili preokrenutog ASO ili dot blot postupka, oligonukleotidi su fiksirani na membrani, a oznaËeni PCR produkti se hibridiziraju na tu membranu. Izravni i preokrenuti ASO postupak daju sliËne podatke i danas se πiroko koriste. Primjer preokrenute ASO analize mutacija za cistiËnu fibrozu prikazan je na slici 61-16. Podaci o analizi mutacija obiËno se mogu relativno izravno protumaËiti, premda je u nekim sluËajevima vaæno utvrditi koje su mutacije prisutne u zahvaÊenih Ëlanova obitelji, kako je prikazano na slici 61-17. OpÊenito se danas preporuËuje da se testovi za otkrivanje nositelja gena ponude svim osobama u generativnoj dobi s pozitivnom obiteljskom anamnezom o cistiËnoj fibrozi. U sluËaju prikazanom na slici 61-17, dva strica i jedna teta podvrgnuti su testiranju. Razmotrimo prvo sluËaj da analiza mutacija nije bila dostupna u probanda i njegovih roditelja, tj. nedostaju podaci o osjenËanim Ëlanovima obitelji na slici 61-17. U jednog strica naena je ¥F508 mutacija i on je sigurni nositelj bez obzira na druge obiteljske podatke. U drugog strica i tete rezultati analize mutacija su negativni, i vjerojatnost da su oni nositelji bitno je smanjena od a priori rizika od 1:2, posebice za muπkarca, jer je ¥F508 mutacija prisutna na njegovoj strani obitelji. Kada je jednom provedena analiza DNK u oboljelog i njegovih roditelja i kad je utvreno da otac posjeduje Ëestu ¥F508 mutaciju, a da majka posjeduje jednu nepoznatu mutaciju,

SLIKA 61-16 Reverzna toËkasta (dot) ASO analiza za razliËite toËkaste mutacije koje uzrokuju cistiËnu fibrozu. Za svaku mutaciju, PCR proizvod je hibridiziran na jednu ASO toËku, lijevo za normalni alel a desno za mutirani alel. Poloæaji svakog ASO su oznaËeni kako slijedi: F i ¥ za ¥F508 mutaciju, G i X za G542X mutaciju, G i D za G551D mutaciju, R i X za R553X mutaciju, N i K za N1303K mutaciju, te 10 ili 11 ili 21 u ASO kontroli za potvrivanje umnaæanja egzona s tim brojevima. Mutacije su oznaËene jednim slovom aminokiselinskog koda (X=

bez smisla); iza normalne aminokiseline slijedi broj poloæaja, a zatim oznaka zamijenjene aminokiseline. Tako G551D oznaËava zamjenu aspartatne kiseline (D) glicinom (G) u poloæaju 551. Mutacija ¥F508 opisana je u tekstu. Slova na desnom rubu oznaËavaju osobe sa slijedeÊim genotipovima: A = nema mutacije, B = ¥F508/G542X sloæeni heterozigot, C = ¥F508/R553X sloæeni heterozigot; D = G542X heterozigot, E = G551D heterozigot, F = R553X heterozigot i G = N1303K heterozigot. (Preraeno prema H. Erlich, Cetus Corporation.)

KAZALO

AA

KOLOR ATLASI

SS

UVOD

AS

AC

SC

CC

XX

19C

19S

19A

SLIKA 61-15 Analiza genotipova genomske DNK (umnoæene koriπtenjem PCR) upotrebom alel-specifiËnih oligonukleotidnih (ASO) sondi. DNK je izdvojena iz krvi osoba s ∫-globinskim genotipovima AA, AS, SS, SC, CC i AC i s homozigotnom delecijom (XX). DNK je postavljena na filtre za umnaæanje da bi se zatim hibridizirala s ASO sondama i to: ∫A sonda (19A), ∫S (19S), ili ∫C (19C). (Iz: K. Mullis i sur., Cold Spring Harbor Symp Quant Biol 51:263, 1986.).

SADRZAJ

DIO 3.

GENETIKA I BOLESTI

UVOD

KOLOR ATLASI

KAZALO

314

SLIKA 61-17 Mutacijska analiza u obitelji s cistiËnom fibrozom. Oznake su: ¥F = ¥F508 mutacija, UK = nepoznata mutacija, NL = normalni alel, te NEG = negativan ishod pretrage. Pogledati tekst za raspravu.

rizik da bude nositelj za strica s negativnim nalazom mutacije ostaje nizak, dok za tetu bitno poraste na izvorni rizik od 1:2. Ovaj primjer pokazuje vaænost provoenja analiza mutacija u odgovarajuÊih Ëlanova obitelji i znaËajan utjecaj takvih podataka za proraËun rizika. U nekim sluËajevima, analiza mutacija priliËno je teπka, jer veÊina pacijenata posjeduje toËkaste mutacije, a toËkaste mutacije su vrlo raznolike. Ovo obiËno ukljuËuje autosomno dominantne poremeÊaje sa smanjenjem plodnosti, i X-vezane poremeÊaje koji ograniËavaju plodnost muπkarca. »imbenici koji utiËu na to koji postotak sluËajeva nekog autosomno dominantnog poremeÊaja otpada na svjeæe mutacije, raspravljeni su u poglavlju 60. U sluËajevima heterogenih mutacija potrebna je primjena neke metode za analizu cijelog gena. Odreivanje slijeda svih egzona nekog gena moguÊe je u rijetkim sluËajevima, ukoliko je kodirajuÊa regija gena mala, πto je upotrebljeno kod Lesch-Nyhanova sindroma, i donekle za hemofiliju A i B. Meutim, to je u veÊini sluËajeva neprikladno koristeÊi sadaπnje metode, a odreivanje mutacija ovisi o razliËitim metodama stvorenim za otkrivanje razlika u pojedinim bazama u slijedu DNK. U mnogim sluËajevima, ovo predstavlja podruËje djelovanja samo istraæivaËkih laboratorija i iznad je rutinskih moguÊnosti kliniËkih sluæbi, premda bi bilo izuzetno poæeljno razviti puno snaænije metode za otkrivanje mutacija u svim obiteljima ovakvog tipa. DIJAGNOSTIKA ANALIZOM GENETI»KE POVEZANOSTI (genetic linkage) Ukoliko nije moguÊe utvrditi mutaciju ili mutacije na

genu za neku bolest u ispitivanoj obitelji, tad molekularna dijagnostika mora biti zasnovana na analizi genetiËke povezanosti. U drugim se sluËajevima gen za bolest ne moæe klonirati, ali mogu biti dostupni DNK biljezi koji su toliko blizu gena da pokazuju neznatnu stopu rekombinacije u odnosu na bolesni fenotip. U ovim sluËajevima analiza povezanosti moæe biti izvedena s neznatnom vjerojatnosti od cross-overa. OpÊi pojmovi o genetiËkoj preraspodjeli i povezanosti razmotreni su veÊ prije u ovom poglavlju i u poglavlju 60. Za kliniËku analizu povezanosti neki genetiËki biljezi blizu lokusa za bolest (ili blizu mutacije ako je lokus jako dug) mogu biti informativni. GenetiËki biljeg je informativan ukoliko neka osoba ima dva razliËita alela u lokusu biljega. Analiza povezanosti Ëesto je prikladna kad osoba nosi jedan mutirani i jedan normalni gen, a cilj je odrediti koji je prenesen na iduÊu generaciju. VeÊina analiza moæe postati informativna jer se visoko polimorfna dinukleotidna ponavljanja lako utvruju unutar gena za bolest ili u njegovoj blizini. Drugi je zahtjev u analizi povezanosti postojanje podatka o faznoj povezanosti izmeu lokusa biljega i lokusa za bolest. Ako je jedna osoba po biljegu heterozigotna (genotip 1/2) koji je Ëvrsto vezano za mutaciju, mora se odrediti je li alel 1 biljega na kromosomu s alelom za bolest ili je na homolognom kromosomu s normalnim alelom, uz pretpostavku da bi alel 2 bio na kromosomu s onim drugim alelom. Kad je genski biljeg informativan i kad je faza poznata, genetiËka dijagnostika se moæe naËiniti u svrhu otkrivanja heterozigota, presimptomatske dijagnostike, detekcije izostale penetracije i prenatalne dijagnostike. Kad je DNK sonda ili biljeg unutar gena s mutacijom, cross-over izmeu genetiËkog biljega i mutacije za bolest obiËno je neznatan. Duchenneova miπiÊna distrofija predstavlja izuzetak zbog izuzetno dugog gena unutar kojeg se javlja cross-over s odredivom uËestalosti. Primjeri molekularne dijagnostike pomoÊu genetiËke povezanosti u sluËaju neznatne rekombinacije izmeu lokusa, prikazani su na slici 61-18. Podaci o genskim biljezima prikazani su kao slova koja mogu predstavljati jednostavne alele biljega ili haplotipove biljega. Haplotip je nakupina uzajamno Ëvrsto vezanih specifiËnih alela na kromosomu. Faza obiËno moæe biti odreena preko pojedinaËnog probanda za autosomno recesivne bolesti (sl. 61-18A). Fetusi na slici 61-18A s AC genotipom predodreeni su da budu pogoeni boleπÊu, fetusi s AA ili BC genotipovima da budu nositelji, a oni s genotipovima AB da ne budu nositelji. Na slici 61-18B otkrivanje nositelja zatraæeno je za strica i tetu oboljele osobe. Podaci s majËine strane zahtijevaju analizu djeda i bake i predskazuju da teta nije nositelj. Premda su djed i baka po ocu

SLIKA 61-18 Primjeri molekularne dijagnostike analizom povezanosti (genetic linkage) s neznatnom rekombinacijom izmeu DNK sonde i lokusa bolesti. Slova ispod rodoslovnih oznaka oznaËavaju alele za DNK biljeg. Obitelji A i B pokazuju autosomno recesivne poremeÊaje; C do E oznaËavaju autosomno dominantne poremeÊaje; te F do I oznaËavaju X-vezane poremeÊaje. Potpuna penetracija je pretpostavljena. Vidi tekst za raspravu.

SADRZAJ KAZALO KOLOR ATLASI UVOD

315

61. MOLEKULARNA GENETIKA I MEDICINA

umrli, joπ uvijek je moguÊe zakljuËiti da stric nije nositelj jer nije naslijedio C haplotip, koji je povezan s alelom za bolest na oËevoj strani. Kod autosomno dominantnih bolesti, fazna povezanost obiËno ne moæe biti odreena za pojedinu oboljelu osobu (sl. 61-18C). Izuzeci ukljuËuju retinoblastom kad se analizom tumorske DNK moæe razluËiti alel na abnormalnom kromosomu (Ëesto sadræan u tumoru) od alela na normalnom kromosomu (Ëesto izgubljenom u tumoru). Kod autosomno dominantnih poremeÊaja fazna povezanost moæe biti odreena preko 2 prikladna ispitanika, i nije nuæno da obojice budu bolesni ako je penetrantnost gena potpuna (sl. 61-18D i E). Za fetuse s AA ili AC genotipom na slici 61-18D i fetuse s AB ili BC genotipom na slici 6118E predvieno je da Êe biti bolesni. Za X-vezane poremeÊaje fazna informacija se najlakπe dobije preko jednog oboljelog muπkarca (sl. 6118F). OpÊenito, podatak o povezanosti moæe biti koriπten za odreivanje genotipova djece osoba s veÊ poznatim genotipom. Podatak o povezanosti, opÊenito, ne moæe biti dosljedno koriπten za odreivanje genotipa predaka zbog moguÊnosti nastajanja novih mutacija u iduÊoj generaciji. Ovo se potkrijepljuje primjerom X-vezanog poremeÊaja, gdje podatak o genetiËkoj povezanosti neÊe razjasniti je li majka jedinog oboljelog muπkarca heterozigot ili se radi o potpuno novoj mutaciji u ispitanika (sl. 61-18G). Ovo predstavlja vaænu razliku izmeu neposrednog odreivanja mutacije i analize genetiËke povezanosti. Poveremeno, analiza povezanosti moæe ukazati na genotip pretka. Treba uoËiti na slici 61-18G da je mutacija nastala na kromosomu naslijeenom od zdravog djeda po majci; baka po majci i teta po majci probanda ne nose mutaciju, a nova mutacija se pojavila ili u majke ili u bolesnika (probanda). Stanje je sliËno i na slici 61-18H, osim πto je ovdje mutacija na kromosomu dobijenom od bake po majci i nije poznato u koga je nastala, a mogla je nastati u majke, bake ili drugog udaljenijeg pretka. Uz to, po analizi genetiËke povezanosti teta po majci nije nositelj mutacije. O genotipu nekog pretka moæe se takoer zakljuËivati kad æena ima dva sina s istim DNK biljegom, jedan je obolio od X-vezane bolesti a drugi nije (sl. 61-18I). U ovom sluËaju, majka nije heterozigot za X-vezani poremeÊaj, premda se moguÊnost gonadalnog mozaicizma ne iskljuËuje (tj. neke majËine spolne stanice imaju novu mutaciju). Primjer koriπtenja polimorfizma dinukleotidnih ponavljanja za presimptomatsku ili prenatalnu dijagnostiku u obitelji s autosomno dominantnom bolesti prikazan je na slici 61-19. ANALIZA POVEZANOSTI S UO»LJIVOM REKOMBINACIJOM Analiza genetiËke povezanosti s biljegom koji pokazuje uoËljivu rekombinaciju s mutacijom koja izaziva bolest, ima iste zahtjeve za faznom povezanoπÊu i informativnoπÊu kao πto je ranije opisano, ali je znatno sloæenija zbog moguÊnosti rekombinacije u svakoj mejozi u toj obitelji. Rezultat su predvianja genotipova izraæena kao vjerojatnost (npr. vjerojatnost od 0,95 da je fetus bolestan, a 0,05 da nije). Ovakvi proraËuni najbolje se izvode upotrebom kompjutoriziranih programa napravljenih za analizu genetiËke povezanosti. Sa stalnim usavrπavanjem humane genetiËke karte i moguÊnoπÊu utvrivanja visoko polimorfnih biljega, opada i upotreba biljega koji pokazuju znakovite rekombinacije s lokusom za bolest. NERAVNOTEÆA UDRUÆIVANJA ALELA Neravnoteæa udruæivanja alela (engl. linkage disequilibrium) odnosi se na Ëinjenicu da odreeni aleli u dva ili viπe susjednih lokusa mogu biti pronaeni zajedno ËeπÊe nego πto bi se oËekivalo obzirom na njihovu uËestalost u opÊoj populaciji. Premda se neravnoteæa udruæivanja alela rutinski pojavljuje izmeu viπestruko polimorfnih mjesta, za potrebe genetiËke dijagnostike to je lako razmotriti koristeÊi pojmove genskog biljega i mutacije za bolest. Na slici 61-20 prikazana je mutacija koja odreuje sklonost bolesti (Z) na lokusu gdje je normalni alel predstavljen kao Y. Mutacija je nastala na kromosomu koji u blizini tog lokusa nosi alel A polimorfnog DNK biljega. S vremenom, broj kromosoma koji imaju alel A u DNK biljegu i alel Z u lokusu za bolest se poveÊao pa obuhvaÊa 10% kromosoma u populaciji. Svi kromosomi koji imaju alel A u biljegu ne nose mutaciju za sklonost bolesti, no alel za bolest se nalazi samo na kromosomima koji nose A oblik biljega. Ovaj model predmnijeva da bi u buduÊnosti bilo moguÊe otkriti i neposredno potvrditi Z mutaciju, πto bi omoguÊilo puno toËnije predvianje sklonosti bolesti. Neravnoteæa udruæivanja alela moæe postojati samo ako su dva genetiËka obiljeæja blisko povezana. Uz to, mutacija je morala nastati samo jednom ili svega nekoliko puta u populaciji, jer bi se u protivnom mutacija nalazila sluËajno povezana s razliËitim alelima genskog biljega. Neravnoteæa udruæivanja alela moæe se Ëesto pronaÊi upotrebom skupine bliskih genskih biljega koji zajedno Ëine haplotip. Neravnoteæa udruæivanja alela rasprostranjena je unutar HLA sustava, a pronaen je Ëitav niz bolesti povezan s razlicitim HLA haplotipovima (vidi pogl. 60 u ovom tesktu ili pogl. 9 u Scriver i sur.). Primjerice, dijabetes ovisan o inzulinu povezan je s HLA-DR3 i HLADR4, te sklonost bolesti moæe biti pripisana prisustvu aspartatnog ostatka

SLIKA 61-19 Analiza povezanosti (linkage analysis) za jedan autosomno dominantni poremeÊaj s razliËitim vremenom nastupa bolesti ili nepotpunom penetracijom gena. Polimorfizam dinukleotidnog ponavljanja analiziran je koriπtenjem PCR za otkrivanje alela A-D. Pune oznake su za oboljele, a prazne oznake za osobe bez simptoma. Brat oboljelog u drugoj generaciji je pretpostavljeni nositelj normalnog gena dok je trudna sestra nasljedila alel za bolest. Fetus je naslijedio normalan alel (s D biljegom) od majke. Presimptomatska dijagnostika ukazuje na zahvaÊeni genotip trudne sestre i nezahvaÊeni genotip u brata i fetusa.

u poloæaju 57 HLA-DQ∫ lokusa. Genotip u ovom poloæaju moæe biti neposredno potvren koriπtenjem PCR postupka i alel-specifiËnih oligonukleotida. Po usporedbi sa slikom 6-20, podaci o HLA-DR lokusu za dijabetes mogu biti jednaki A/B biljegu, dok aspartatni ostatak moæe biti jednak Z mutaciji. Podudarno s tim, DNK polimorfizmi u blizini nekog gena mogu otkriti povezanost neravnoteæe udruæivanja alela sa sklonoπÊu bolesti. KoristeÊi to razmatranje, napravljeni su pokuπaji povezivanja izvjesnih DNK biljega, graniËnih s apolipoproteinskim genima, i poveÊanog rizika od ateroskleroze. Ako se ovakve povezanosti pokaæu toËnima, to bi moglo predmnijevati da su neke genetiËke varijacije kodiranja regulacijskih dijelova apolipoproteinskog gena odgovorne za promjenu sklonosti za bolest. KonaËno ove genetiËke varijacije mogu se upotrijebiti neposredno za procjenu rizika bolesti. MOLEKULARNA CITOGENETIKA Tehnike rekombinantne DNK predstavljaju most izmeu poremeÊaja pojedinaËnog gena i citogenetike (vidi pogl. 62 u ovom tekstu i pogl. od 16 do 20 u Scriver i sur.). VeliËina

SLIKA 61-20 Prikaz razvijanja neravnoteæe udruæivanja alela (linkage disequilibrium) unutar populacije kromosoma. A i B su oznake alela za DNK polimorfizam. Y predstavlja normalni alel na lokusu a Z alel za sklonost prema bolesti. Vidi tekst za raspravu. A

Y 40%

B

Y 60%

Mutacija i prijelaz mnogih generacija

A

Y 30%

A

Z 10%

B

Y 60%

SADRZAJ KAZALO KOLOR ATLASI UVOD

316

DIO 3.

GENETIKA I BOLESTI

genetiËkih promjena kreÊe se od promjene samo jedne baze pa do suviπka ili gubitka cijelog kromosoma. Kao primjer moæe posluæiti, neki od pacijenata s Duchenneovom miπiÊnom distrofijom imaju krupne citogenetiËke nepravilnosti, neki pacijenti imaju velike delecije DNK koje se mogu potvrditi molekularnim ali ne rutinskim citogenetiËkim tehnikama, a kod drugih vjerojatno postoje promjene pojedinaËnih baza. U nekim sluËajevima, velike delecije mogu obuhvaÊati viπe susjednih gena tvoreÊi sloæene fenotipove (sindromi susjednih gena, engl. contiguous gene syndromes). Uzorci dobiveni od pacijenata s vidljivim konstitucijskim citogenetskim nepravilnostima ili sa steËenim nepravilnostima u novotvorinama olakπali su kloniranje brojnih Xvezanih i autosomnih gena. Za uzvrat, molekularne sonde se koriste za odreivanje citogenetiËkih translokacija, delecija (gubitak genskog materijala) i insercija (umetanja). DNK sonde su koriπtene za otkrivanje slijedova specifiËnih za Y-kromosom ukljuËujuÊi Ëimbenik za diferenciranje testisa u muπkaraca s kariotipom 46,XX i za dokazivanje odsutnosti dijela Y-kromosoma u æena s 46,XY. Tehnika FISH (fluorescentna in situ hibridizacija) predstavlja glavni proboj u dijagnostickoj molekularnoj genetici i citogenetici (pogl. 62). Osim uporabe kod poremeÊaja tradicijski poznatih kao citogenetiËka stanja, FISH omoguÊava dijagnostiku delecija kod Prader-Willijeva sindroma, DiGeorgeova sindroma i drugih bolesti, te za utvrivanje tipiËnih udvostruËavanja na 17. kromosomu koja uvjetuju pojavu Charcot-Marie-Toothove bolesti. MOLEKULARNA ONKOLOGIJA Ove dijagnostiËke tehnike, osim πto mogu biti upotrebljene za pronalaæenje mutacija u konstitucijskoj DNK svih stanica, isto tako mogu posluæiti utvrivanju somatskih mutacija u zloÊudno izmijenjenim stanicama. Southernova tehnika i/ili PCR mogu biti iskoriπteni za pronalaæenje promjena koje zahvaÊaju i dominantne i recesivne onkogene. Promjene pojedinaËnih baza kod dominantnih onkogena, kao πto su zamjene u kodonu 12 H-rasa, mogu biti pokazane, meu ostalima, kod raka debelog crijeva i gusteraËe. Moæe se dokazati da su onkogeni umnoæeni ili amplificirani u brojnim novotvorinama u ljudi. Gubitak heterozigotnosti u lokusima recesivnih onkogena moæe se pojasniti koriπtenjem polimorfizama vezanih za ove lokuse, npr. gubitak heterozigotnosti kromosoma 5, 17 i 18 kod raka debelog crijeva. Kromosomske translokacije kao one izmeu imunoglobinskih lokusa i onkogena mogu biti predoËene Southern blottingom. Molekularne tehnike su neprocijenjive u analizi osnovnih preinaka stanica novotvorina, u razvrstavanju i stupnjevanju novotvorina, nadziranju terapijskih planova (vidi pogl. 63 ovdje i pogl. 10 do 15 u Scriver i sur.).

DIJAGNOSTI»KA VIROLOGIJA I MIKROBIOLOGIJA Doista svi mikroorganizmi posjeduju DNK ili RNK slijedove koji mogu biti potvreni tehnikama hibridizacije nukleinskih kiselina. Kako je veÊ raspravljeno, hibridizacija nukleinskih kiselina je osjetljiva i specifiËna tehnika koja se moæe koristiti zajedno s PCR tehnikom za otkrivanje malih koliËina stranih slijedova nukleinskih kiselina. Drugi dijagnostiËki postupci kao πto je dokazivanje infekcijskih antigena monoklonskim antitijelima te potvrivanje imunosnih odgovora immunoblotting postupcima takoer moæe omoguÊiti brze, osjetljive i specifiËne dijagnostiËke postupke. Svaka strategija nudi odreene prednosti. Neke od prednosti dokazivanja stranih slijedova nukleinskih kiselina su: (1.) slijedovi mogu biti dokazani bez zakaπnjenja potrebnog za postizavanje imunosnih odgovora domaÊina, (2.) slijedovi se mogu potvrditi bez obzira na pasivno dobivanje antitijela bilo prenesenih od majke ili dobijenih transfuzijom, (3.) slijedovi se mogu dokazati Ëak i u sluËaju izostajanja imunosnog odgovora domaÊina, (4.) slijedovi se mogu dokazati Ëak i ako nikakvi strani proteini nisu sintetizirani, te (5.) izvanredna sposobnost PCR postupka da pronae Ëak i pojedinaËnu molekulu u uzorku moæe od njega uËiniti najosjetljiviji postupak u mnogim sluËajevima. Ovi postupci su koriπteni za πiroki raspon virusoloπke dijagnostike ukljuËujuÊi citomegalovirus, rotavirus, Epstein-Barrov virus i druge. PCR postupak koriπten je za dokazivanje slijedova virusa hepatitisa B u serumu i za otkrivanje slijedova HIV-1 u mononuklearnim stanicama periferne krvi. U jednom istraæivanju upotrebom PCR postupka, slijedovi HIV-1 virusa bili su potvreni u svim uzorcima od seropozitivnih, u virusnoj kulturi pozitivnih osoba i u 64% uzoraka od seropozitivnih, negativnih u kulturi virusa. Umnaæanje DNK zahtijeva 3 dana umjesto 3-4 tjedna potrebna za izolaciju virusa. PCR postupak isto tako moæe biti koriπten za dokazivanje nukleinskih kiselina iz infekcijskih organizama. UTVR–IVANJE IDENTITETA Analiza samo nekoliko visoko polimorfnih mjesta (s ponavljajuÊim sekvencama u nizu), Ëesto s tetra, tri- ili dinukleotidnim ponavljanjima, omoguÊava razlikovanje genotipova doista svih osoba, osim jednojajËanih blizanaca. Ova moÊna metoda identifikacije koristi se za utvrivanje oËinstva, rjeπavanje imigracijskih sporova, u kriviËnim istragama, te praÊenju uËinaka transplantacije koπtane sræi. Uporaba PCR postupka za analizu kratkih ponavljanja u nizu, posebno je moÊna u sudsko-medicinskim analizama, jer identifikacija moæe biti izvedena na siÊuπnim uzorcima sperme, krvi, korijena kose, koæe ili drugih tkiva. Tipiziranje tkiva u HLA lokusima takoer je izvedivo upotrebom molekularne analize polimorfizama.

SLIKA 61-21 Usporedba vantjelesnog (ex vivo) i tjelesnog (in vivo) naËina za somatsku gensku terapiju Postupak za vantjelesnu retrovirusnu infekciju matiËnih stanica koπtane sræi prikazan je lijevo. Desno je prikazano prenoπenje inhalacijom aerosola za bolesti kao πto su cistiËna fibroza ili parenteralnim injiciranjem za ciljanje organa kao πto su jetra ili miπiÊi upotrebom razliËitih vektora ili prenosnih sustava.

SADRZAJ KAZALO KOLOR ATLASI

TABLICA 61-3 Ljudske bolesti kao kandidati za gensku nadoknadnu terapiju Bolest Hemoglobinopatije

Nasljednost bolesti Velika

Alternativno lijeËenje Transfuzije, povoljno do slabo

UËestalost bolesti 1 od 600 u etniËkim skupinama

Potreba tkivne specifiËnosti Eritrocitna

Regulacija Potrebna

Relativna ostvarljivost† +++

Lesch-Nyhan sindrom

Velika

Slabo

Rijetko

Mozak, ?drugi

?Nije neophodna

+ +

Manjak adenozinske deaminaze i nukleozidne fosforilaze

Velika

Transplantacija, nadoknada enzima, povoljno do slabo

Vrlo rijetko

Koπtana sræ

?Nije neophodna

+++

Manjak adhezivnosti leukocita

Velika

Transplantacija, povoljno do slabo

Vrlo rijetko

Koπtana sræ

?Nije neophodna

++++

Fenilketonurija

Mala do umjerena

Dijeta, dobro

1 od 11.000

Jetra, ?drugi

?Nije neophodna

+ +

Bolesti cilklusa ureje

Umjerena do velika Umjerena

Dijeta, lijek, dobro do slabo Loπe, ?rekombinantni lijek Nadoknada, povoljno

1 od 30.000 za sve tipove 1 od 3500

Jetra, ?drugi

?Nije neophodna

+++

Jetra, ?drugi

?Nije neophodna

+++

1 od 10.000 muπkaraca 1 od 1500 za sve tipove 1 od 500 heterozigota 1 od 2500 bijelaca

?bilo koji organ

?Nije neophodna

++++

Mozak za mnoge

?Nije neophodna

+ +

Jetra, ?drugi

Nekad vaæno

+ +

α1-antitripsin

UVOD

317

61. MOLEKULARNA GENETIKA I MEDICINA

Hemofilija A i B Bolesti odlaganja lizosoma Obiteljska hiperkolesterolemija CistiËna fibroza

Umjerena do velika Velika

Loπe

Velika

Dijeta, lijek, povoljno

Velika

Potporno, povoljno/slabo

PluÊa

?

+++

Duchennova miπiËna distrofija

Velika

Slabo

1 od 10.000 muπkaraca

MiπiÊi

?

+ +

Huntingtonova bolest

Velika

Slabo

1 od 20.000

?Mozak

?

?Slabo

RazliËiti karcinomi AIDS

Velika Velika

»esto slabo Slabo

Vrlo visoko Visoko

?Tumorske stanice ?Koπtana sræ

? ?

+ + + +

Ateroskleroza

Velika

Povoljno

Vrlo visoko

?Krvoæilno

?

+ +

O»EKIVANJA OD GENSKE TERAPIJE (Vidi takoer pogl. 65) Moæemo reÊi da se somatska genska terapija obzirom na znaËaj i ulogu, te mehanizme za njeno izvrπenje razvila dramatiËno. Promijenio se raspon bolesti koje bi se mogle smatrati dostupnim toj terapiji. Razmiπljanje se promijenilo od lijeËenja monogenskih bolesti, do lijeËenja raka, AIDSa, ateroskleroze. Uz to, terapija rekombinantnim proteinima (npr. inzulinom, eritropoetinom, faktorima koagulacije) moæe biti zamijenjena s in vivo proizvodnjom putem tjelesne genske terapije. Repertoar sustava za prijenos proπirio se od retrovirusnih vektora na vektore osnovane na adenovirusima, herpes virusu,vakciniji i drugim virusima. ObeËavaju i nevirusni sustavi kao πto su liposomi, DNK-proteinski konjugati i DNK-protein-defektni virus konjugati. Pozornost je prenesena s van tjelesne (ex vivo) modifikacije stanica na tjelesni (in vivo) prijenos, premda i dalje ostaje privlaËna vantjelesna manipulacija stanica koπtane sræi, tumorskih stanica i fibroblasta u kulturi tkiva, te epitelnih stanica. OpÊenito, retrovirusni vektori omoguËavaju ugradnju strane DNK i trajno mijenjaju stanice primatelja. Oni za cilj trebaju stanice koje se dijele, omoguËavaju nastajanje samo niskih titrova virusa, te su zato relativno neprikladni za veËinu in vivo pristupa. Za razliku od toga, adenovirusni vektori daju visok titar i lakπu moguËnost infekcije velikog broja stanica in vivo. Meutim, postoji strah zbog toksiËnog djelovanja na zaraæene stanice te oko prolaznosti njihove izraæajnosti. Vakcinija vektori i nevirusni sustavi dovode do prolazne izraæajnosti jer nisu integrirani u DNK. Za sada postoji malo podataka je li praktiËno ponavljano davanje posrednika koji imaju prolazno djelovanje. Prolazna izraæajnost se moæe prihvatiti za primjene kao πto su izazivanje promjenjene imunoloπke reakcije na maligne stanice ili lijeËenje akutnih bolesti. Postoji potreba za novim prenosnim sustavima ili vektorima koji se mogu uspjeπno unijeti u tijelo, najbolje intravenskim injiciranjem, a koji su usmjereni prema odreenim staniËnim tipovima, bilo u mirovanju ili diobi, a promjene Êe biti trajne, ili zbog ugraivanja u kromosom ili vankromosomskim (episomskim) mehanizmom. Najmanje se tri naËina mogu upotrijebiti za ugradnju DNK za somatsku gensku terapiju. U jednom, cDNK moæe biti umetnuta pod kontrolom vanjskog promotora tako da je proizvod sintetiziran bez prikladne regulacije. U drugom naËinu genomska DNK moæe sadræavati slijedove potrebne za prikladnu regulaciju razina i tkivno specifiËne izraæajnosti. Izrada umjetnih “minigena” koji veæu genomne regulacijske dijelove s cDNK moæe osigurati konstrukcije koje su upotrebljive veliËine i daju prikladnu regulaciju. Ove metode tipiËno imaju za posljedicu

sluËajno umetanje DNK slijedova u kromosom premda je moguÊa izraæajnost i vankromosomskih slijedova. TreÊi naËin koristi mjestospecifiËnu rekombinaciju te se tako mutirana mjesta zamjenjuju normalnim DNK slijedovima. Ovaj pristup je teorijski optimalan i, premda izazovan, on je izvediv jer se homologna rekombinacija posti_e u raznim stanicama u kulturi. U sluËaju enzimskog ili drugog proteinskog manjka, bilo koji od ova tri naËina moæe zadovoljavati. Za bolesti hemoglobina, relativna dostupnost matiËnih stanica koπtane sræi i prednosti odræavanja svih normalnih regulacijskih mehanizama, Ëine homolognu rekombinaciju æeljenim ciljem. Retroviralni vektori daju virusne Ëestice koje kodiraju strane nukleinske kiseline i sadræe mehanizme za kromosomsku integraciju. Jedan noviji pristup (sl. 61-21) ukljuËuje umetanje cDNK ili minigenske DNK konstrukcije izmeu dva virusna duga krajnja ponavljajuÊa mjesta (engl. long terminal repeats LTRs) u plazmidnom vektoru. Ove konstrukcije mogu se uvesti u staniËne linije u kulturi koje daju virusne proteine koji su nuæni za stvaranje pseudovirusnih Ëestica koje ukljuËuju i genski slijed od interesa. Primjerice, uzmu se stanice koπtane sræi pacjenta sa specifiËnim defektom, proËiπÊene matiËne stanice koπtane sræi mogu biti inficirane ovim virusnim Ëesticama, a pacjentova koπtana sræ se ponovo naseli ovim promijenjenim stanicama. Pokuπana je retrovirusna infekcija hepatocita van tjelesno (ex vivo) za homozoigotnu obiteljsku hiperkolesterolemijom, ali se Ëini da tjelesno (in vivo) mijenjanje hepatocita mnogo korisnije. Kod adenovirusnih vektora je uklonjen glavni virusni gen, a proizvode se u staniËnoj kulturi koja nadopunjuje ovaj defekt te se dobije vektor koji moæe inficirati ciljnu stanicu, ali ne proizvodi dalje virus. ZapoËeti su pokusi u ljudi za davanje adenovirusa koji nose cDNK za cistËnu fibrozu u diπne puteve bolesnika. Prenos adenovirusa u hepatocite je izvediv, premda je u ovim sluËajevima izraæajnost prolazna. Ispitivani su razliËiti in vivo pristupi za gensku terapiju (sl. 61-21). Nekoliko monogenskih bolesti su kandidati za gensku terapiju, a za to su razvijeni mnogi protokoli (tabl. 61-3). Æivotno ugroæavajuÊe recesivne bolesti koje utjeËu i na stanice koπtane sræi bile bi izvanredan izbor (na primjer manjak adenozin deaminaze, kroniËna granulomatozna bolest te manjak adhezije leukocita), kao i bolesti kod kojih se vanstaniËni proizvodi- hormoni i faktori zgruπavanja mogu proizvesti u promijenjenim stanicama koπtane sræi. Dominantne neuroloπke bolesti kao πto je Huntingtonova bolest izgledaju najnedostupnije. Ako se moæe postiÊi prikladna regulacija gena za globin, anemija srpastih stanica i talasemija bit Êe pogodne za terapiju radi lakog pristupa stanicama koπtane sræi za in vitro tretiranje.

SADRZAJ KAZALO KOLOR ATLASI UVOD

318

DIO 3.

GENETIKA I BOLESTI

GENSKA TERAPIJA KARCINOMA, AIDS-a, ATEROSKLEROZE I FARMAKOTERAPIJA Koncept somatske genske terapije proπirio se i izvan zamjenske terapije genetiËkih deficijencija (vidi Anderson). Mnogi protokoli za lijeËenje karcinoma su u ispitivnju, posebno za ona stanja za koja ne postoje drugi naËini lijeËenja. To ukljuËuje (1.) stimulaciju stanica raka i drugih stanica na produkciju citokina ili drugih molekula s namjerom da promijeni odgovor tijela na malignu bolest, (2.) izraæajnost antigena (npr. alogenih HLA proteina) na stanici raka za poticanje imunoloπke reakcije, (3.) umetanje slijedova tumorskih supresorskih gena ili drugih slijedova da bi smanjili rast tumora, te (4.) uvoenje gena otpornih na lijekove u normalne stanice (tj. koπtanu sræ) πto bi olakπalo primjenu agresivnije kemoterapije. Prva dva “imunomodulatorna” pristupa su temelj brojnih istraæivaËkih protokola. Predlaæu se razne strategije genske terapije na matiËnim stanicama koπtane sræi da bi se postigla otpornost na HIV ili smanjila ekspresija njihovih uËinaka. U transgeniËkih miπeva hiperekspresija apolipoproteina A-I moæe zaπtititi od ateroskleroze, pa su predloæeni pristupi za prevenciju i reverziju ateroskleroze, bilo uzrokovane jednim genom ili multifaktorski. Kao πto je gore spomenuto, rekombinantni proteini se mogu proizvoditi in vivo, πto je bolje od proizvodnje ex vivo uz ponavljano davanje injekcija. Prolazna i brza ekspresija terapijskih proteina poslije injiciranja virusnih ili nevirusnih vektora moæe jako promijeniti sadaπnje terapijske postupke. ETI»KA RAZMATRANJA Molekularna genetiËka dijagnostika daje sve veÊu moguÊnost za presimptomatsku i prenatalnu dijagnozu bolesti te otkrivanje sklonosti za bolesti. U novoroenËeta je moguÊe dijagnosticirati obiteljsku polipozu debelog crijeva, Huntigtonovu bolest te dominantnu bolest policistiËnih bubrega i desetak godina prije pojave simptoma. Kakav moæe biti uËinak ovakve dijagnostike na psiholoπki razvitak, moguÊnosti nositelja tih potencijalnih bolesti, te sigurnosti ovakvih osoba? Dijagnoza sklonosti koronarnoj bolesti, πeÊernoj bolesti, raku debelog crijeva, raku dojke i drugim bolestima donijeti Êe i moguÊnost lijeËenja, kao i rizik od tjeskobe i diskriminacije. Sada je moguÊa prenatalna dijagnoza bolesti s razliËitim bremenom odgovornosti, kao πto su manjak α -antitripsina, fenilketonurija, anemija srpastih stanica (drepanocitoza),1 miπiÊna distrofija i obiteljska hiperkolesterolemija. Druπtvo i pojedinci se razlikuju u stavu prema pobaËajima pri ovakvim stanjima. Razvoj tjelesne genske terapije za lijeËenje sada neizlijeËivih genetskih bolesti moæe na kraju dovesti do smanjenja potrebe za pobaËajima. Genska terapija potiËe i druga etiËka razmatranja. Ponekad genska zamjenska terapija zahtijeva uobiËajenu analizu πtetnosti i dobrobiti za pojedinog bolesnika. Tako dugo dok ne bude modifikacije DNK zametne stanice, rijetko tko Êe imati drugih etiËkih briga do li pitanja je li ovakvo lijeËenje u najbolijem interestu pojedinog bolesnika. Iskustvo s kemoterapijom pokazuje da mala oπteËenja zametne DNK mogu biti prihvatljiv rizik ovakve terapije ako postoji velika korist za pacjenta. U buduÊnosti moguÊe je da Êe rekombinacija specifiËna za mjesto omoguÊiti zamjenu mutirane DNK zametne loze normalnim materijalom. Ako bude moguÊe trajno popraviti mutaciju cistiËne fibroze, mutaciju Hutingtonove bolesti ili mutaciju pri anemiji srpastih stanica u zametnoj lozi osobe, te ako lijeËenje bude sigurno i djelotvorno, hoÊe li druπtvo uvaæiti ovakavu terapiju? Ako unos joπ jedne kopije tumorskog supresorskog gena u zametnu lozu miπa izrazito πtiti od tumora induciranog karcinogenom bez πtetnih posljedica, hoÊe li se to ticati i ljudi?

LITERATURA ANDERSON WF: Human gene therapy. Science 256:808, 1992 CASKEY CT i sur.: Triplet repeat mutations in human disease. Science 256:784, 1992 COOPER DN, SCHMIDTKE J: Diagnosis of genetic disease using recombinant DNA. Third edition. Hum Genet 87:519, 1991 ERLICH H i sur. (eds): Polymerase Chain Reaction. Cold Spring Harbor, Cold Spring Harbor Laboratory, 1989 HALL JG: Genomic imprinting: Review and relevance to human disease. Am J Hum Genet 46:857, 1990 MULTICENTER STUDY GROUP: Diagnosis of Duchenne and Becker muscular dystrophies by polymerase chain reaction. JAMA 267:2609, 1992 PALMITER RD, BRINSTER RL: Germ-line transformation of mice. Annu Rev Genet 20:465, 1986 SAMBROOK J i sur.: Molecular Cloning, A Laboratory Manual, 2d ed. Cold Spring Harbor, Cold Spring Harbor Laboratory, 1989 SCRIVER CR, i sur. (eds): The molecular and metabolic Basis of Inherited Disease, 7th ed. New York, McGraw-Hill, in press WATSON JD i sur.: Recombinant DNA, 2d ed. New York, Scientific American Books, distributed by Freeman, 1992 WEISSENBACH J i sur.: A second-generation linkage map of the human genome. Nature 359:794, 1992

62. CITOGENETSKI ASPEKTI LJUDSKIH BOLESTI JAMES GERMAN Davor BegoviÊ / Irena DrmiÊ Kromosomi su briæljivo zaπtiÊeni od promjena; veÊina promjena kromosoma, bilo da se radi o promjeni broja ili strukture je πtetna. Samo se rijetko strukturalna promjena moæe ubaciti u populaciju i prenositi s generacije na generaciju, kao πto je npr. mutacija kromosoma koja nije povezana niti s gubitkom, niti s udvostruËenjem znaËajnog dijela kromosoma. U pravilu, abnormalni broj autosoma dovodi do rane smrti, osim trisomije najkraÊeg kromosoma. Naprotiv, neodgovarajuÊi broj spolnih kromosoma se u pravilu relativno dobro podnosi, premda je obiËno nazoËna neplodnost ili smanjena plodnost. Nepravilnosti strukture i broja kromosoma su najvaæniji uzrok embrionalnog i ranog fetusnog gubitka. Meutim, u svim sluËajevima kromosomskih abnormalnosti fetusa, ne dolazi do pobaËaja pa oni koji preæive postaju predmet prouËavanja u medicinskoj citogenetici. Kromosomska neravnoteæa dovodi do razliËitih poremeÊaja, ukljuËujuÊi nepravilan anatomski razvoj, mentalni deficit, poremeÊaje ponaπanja, te poremeÊaje rasta i spolnog razvoja. Ponekad ljudi s kromosomskim poremeÊajima koji su normalno razvijeni imaju poremeÊaje u smislu neplodnosti, ponavljanih spontanih pobaËaja ili su im djeca malformirana. PoremeÊaji o kojima govorimo su uzrokovani kromosomskim nepravilnostima koje zahvaÊaju sva tkiva u tijelu. Meutim, promjene kromosoma mogu zahvatiti samo pojedinaËne stanice ili samo neko tkivo. Ova mutirana stanica moæe imati izraæenu proliferacijsku prednost u odnosu na normalne stanice, ako mutacija zahvati odreene genske lokuse koji kontroliraju rast i ako se radi o posebnom tipu mutacije, pa se u tom sluËaju staniËni klon s nepravilnostima kromosoma moæe razviti meu inaËe normalnim stanicama. Premda su ovi mutirani klonovi u mnogim sluËajevima kliniËki beznaËajni, neki su od vaænosti u nastanku karcinoma i moguÊe u drugim stanjima, koja se mogu oznaËiti kao somatske mutacijske bolesti. Ovo poglavlje se odnosi na one aspekte normalne strukture i funkcije kromosoma koji predstavljaju osnovu za razumijevanje vaænih kromosomskih promjena koje su ili Êe tek biti otkrivene. Neke od ovih promjena i njihove posljedice su spomenute kao primjeri. STRUKTURA I FUNKCIJA KROMOSOMA Ljudski autosomi su oznaËeni brojevima, od 1 do 22, a spolni kromosomi se oznaËavaju X i Y. (Normalni ljudski kariotip je prikazan na slici 62-1. U opisu slike su definirani neki pojmovi koji se koriste u humanoj citogenetici). Samo 7 kromosoma moæe biti identificirano mikroskopski na temelju relativne duæine kromosoma i poloæaja njihovih centromera, ali jedinstveni naËin bojenja—izgled i raspored pruga omoguÊava identifikaciju svih kromosoma. Kromosom u sisavaca sastoji se od jedne dvostruke uzvojnice DNK koja se pruæa od jednog kraja kroz centromeru do drugog kraja. Autosomi dobijeni od oca i majke, koji Ëine parove, te par X-kromosoma u æena su genetski homologni a njihove razlike su kvalitativne, tj. ovisne o alelima primljenim od svakog roditelja na polimorfnim lokusima. Obratno, X- i Y-kromosomi u muπkaraca su potpuno razliËiti s izuzetkom njihovih pseudoautosomnih regija, kratkih homolognih segmenata na krajevima kratkih krakova. Dva homologa svakog autosomnog para se spajaju i izmjenjuju dijelove kromatida u mejozi, kao i pseudoautosomne regije, πto u osnovi predstavlja 24. autosomni par. Kod spolnih kromosoma, u zametnim stanicama ovarija, dva X-kromosoma se spajaju u mejozi i podlijeæu rekombinaciji baπ kao i autosomi, a u muπkaraca spajanje i rekombinacija X- i Y-kromosoma je ograniËena na pseudoautosomnu regiju. U somatskim stanicama æene, osim u ranom embrionalnom æivotu, jedan X-kromosom se velikim dijelom inaktivira i na taj naËin muπkarci i æene raspolaæu otprilike podjednakim brojem aktivnih X-vezanih gena. Inaktivacija X-kromosoma zapoËinje na jednom aktivnom lokusu XIST, na dugom kraku (pruga ili band Xq13) inaktiviranog X-kromosoma i zahvaÊa veÊinu lokusa na X-kromosomu, iskljuËujuÊi pseudoautosomnu regiju. SliËno, jedan lokus na Ykromosomu- SRY (Spol odreujuÊa Regija Y-kromosoma) je kljuËan za razvoj testisa. Ciklus diobe stanica Prije nego πto doe do podjele stanice, kromosomi se moraju podvostruËiti. Ovo se podvostruËenje javlja prije poËetka mitoze ili mejoze u fazi staniËnog ciklusa koja se oznaËava sa S, zbog sinteze DNK (sl. 62-2). Dakle, od zavrπetka S faze do zavrπetka metafaze, svaki kromosom sadræi dvije identiËne dvolanËane uzvojnice DNK, a jezgra sadræi 4 puta viπe DNK od spermija ili jajaπca. Tijekom mitoze, kromosomi se kondenziraju, i dvije sestrinske kromatide se mogu

SADRZAJ

319

UVOD

KOLOR ATLASI

KAZALO

62. CITOGENETSKI ASPEKTI LJUDSKIH BOLESTI

SLIKA 62-1 Normalni ljudski kromosomi iz limfocita zaustavljeni u metafazi i obojeni za G pruganje (G po Giemsa-i). Umetak na lijevoj strani pokazuje raspored kromosoma u jednoj netaknutoj stanici, dok ostatak slike pokazuje njihov redoslijed svrstan u kariotip. PoËetkom mitoze, svaki kromosom se sastoji od dvaju istovjetnih dijelova nazvanih sestrinske kromatide a potvren je njihovom relativnom duljinom, poloæajem njihovih centromera, te osobitim slijedovima pruga razliËite duljine i jaËine bojenja. Broj pruga vidljivih mikroskopski razlikuje se od stanice do stanice, ovisno o stupnju zgusnutosti kromosoma. Broj od oko 300 do 400 pruga vidljivih u ovoj stanci moæe se poveÊati nekoliko puta ukoliko je za analizu izabrana stanica s duljim kromosomima, tj. mnoge pruge vidljive ovdje razdijelit Êe se u podpruge. ObiËno raspored pruga dvaju kromosoma iz istog para je sliËan, s izuzetkom odreenih polimorfnih regija, primjeri kojih su prikazani na slici 62-3. Centromera dijeli kromosom na kratki krak (p) i na dugi krak (q). Brojevi 13 do

15, 21, 22 i Y nazivaju se akrocentriËni zbog poloæaja njihovih centromera gotovo pri kraju kromosoma; siÊuπni p krak svakog akrocentriËnog autosoma nosi organizacijsku regiju jezgrice, koja obiËno uzrokuje sekundarno suæenje kod metafaznih kromosoma (suæenje na centromeri predstavlja primarno suæenje). Standardnim nazivljem, ovaj kariotip se opisuje kao 46,XY, pokazujuÊi da je broj kromosoma 46, da su spolni kromosomi X i Y, te da je autosoma (kromosoma pored X i Y) 44. SlijedeÊi primjeri pokazuju opÊu upotrebu ovog nazivlja: normalni æenski kariotip oznaËava se kao 46,XX. Æenska stanica s jednim prekobrojnim kromosomom 18 (trisomija 18) bi se oznaËavala kao 47,XX, + 18. Stanica sa samo jednim spolnim kromosomom, jednim X, i s delecijom na kratkom kraku 5. kromosoma bila bi oznaËena kao 45,X,5p-. Muπka stanica s translokacijom izmeu 2. i 3. kromosoma, s lomovima u prugama 13 na 2p kraku i 22 na 3p, bila bi oznaËena kao 46,XY, t(2;3) (p13;p22).

vidjeti u kasnoj profazi ili ranoj metafazi (sl. 62-1). (Metafaza je faza u ciklusu staniËne diobe koja se obiËno iskoriπtava za citogenetsku analizu). Na poËetku anafaze centromeriËne regije svakog kromosoma se razdvajaju, a dvije kromatide se brzo kreÊu prema suprotnim krajevima mitotskog vretena. Kada polovi prime cijeli komplet kromatida (sada govorimo o kromosomima), jezgrina membrana se obavija oko svake nakupine stvarajuÊi jezgre dvaju sestrinskih stanica koje Êe nastati mitozom. (Jezgrina membrana nestaje kasno u profazi). Sestrinske stanice ulaze u tzv. G fazu staniËnog ciklusa gdje ostaju neudvostruËene, ukoliko 1 se ne priprema iduÊa dioba, pri Ëemu ulaze u S fazu. Stanice koje su ukljuËene u neke diferencirane funkcije obiËno ostaju nepodijeljene. VeÊina normalnih stanica u ljudskom tijelu je diploidna; tj. imaju dvostruko haploidni broj kromosoma, kakav nalazimo u gametama (haploidan = 23, diploidan = 46). U zametnoj liniji, staniËna linija koja je odreena za stvaranje gameta, za diferenciranje u spermatozoe ili jajaπca, podlijeæe mitotskim staniËnim diobama dok ne uu u mejozu, dvije specijalizirane diobe jedinstvene za ovu staniËnu liniju. U mejozi

dolazi do sparivanja homolognih kromosoma (kromosoma 1 oËevog podrijetla s kromosomom 1 majËinog podrijetla, oËevog 2 s majËinim 2 itd.) a genetiËka rekombinacija se odvija procesom koji se naziva crossing-over, pri Ëemu dolazi do izmjene cijelih segmenata izmeu kromosoma podrijetla majke i oca gdje se genetiËki sastav svakog kvalitativno mijenja (vidi pogl. 60). U prvoj mejotiËkoj diobi homologni kromosomi se razdvajaju a diploidni broj kromosoma se prepolovi u haploidni, tj. svaka stanica sadræi po jedan (udvostruËen) od 22 autosoma i jedan (udvostruËen) spolni kromosom. Izmeu prve i druge mejotiËke diobe nema S faze (prikazano na sl. 62-2, desno), tako da se u drugoj diobi, u kojoj se razdvajaju sestrinske kromatide, stvara stanica koja zadræava haploidan broj kromosoma, ali ima polovicu od sadræaja DNK koju posjeduju diploidne G stanice somatskih tkiva. S oplodnjom, broj kromosoma i sadræaj DNK1zigote postaje jednak onom koji se nae u somatskim stanicama u G fazi. S period zigote tada dopuπta ponovno 1 uspostavljanje pravilnih ciklusa diobe stanica koji je karakteristiËan za somatske stanice.

SADRZAJ

320

DIO 3.

Mitoza

GENETIKA I BOLESTI

Mejoza G2

4

KoliËina DNK, c

KOLOR ATLASI

KAZALO

M

S

3

2

I

G1

II

1

0

UVOD

Vrijeme

SLIKA 62-2 Shematski prikaz mitotiËkih i mejotiËkih ciklusa diobe stanica, kako je opisano u tekstu. G i G = vremensko razdoblje prije i nakon S, vremena 1 2 u kojem se umnaæa DNK. Svaka od ovih faza traje po nekoliko sati; a zajedno Ëine interfazu. M = mitoza; I i II = dvije mejotiËke diobe. Sadræaj DNK stanica koje prolaze ciklus diobe prikazan je na okomitoj osi: 1c = sadræaj u gameti; 2c = sadræaj kako netom oploene jajne tako i tjelesne stanice nastale mitozom; 4c = koliËina DNK u stanici sa zavrπenim kromosomskim udvajanjem i spremnoj za poËetak mitoze ili mejoze.

Diferencijacija kromosoma Kromosom se razlikuje uzduæ cijele svoje duljine, a neki aspekti ove razliËitosti mogu se zapaziti mikroskopski. DNK je povezana s brojnim proteinima na vrlo poseban naËin. Kompleks DNK-protein zajedno s nekim povezanim RNK naziva se kromatin. Detaljna graa, naËin na koji je DNK uklopljena i djeluje s proteinima, te organizacija kromatina u interfaznoj jezgri, smatra se da utjeËu na kontrolu stvaranja RNK i replikaciju DNK, kao vjerojatno i na staniËnu diferencijaciju. Slijedovi baza nukleotida u DNK koji izgrauju gene i koji mogu biti prepisani u glasniËku RNK (mRNK) rasporeeni su uzduæ razliËitih kromosoma. (Ovi slijedovi su prekratki da bi se mogli zapaziti mikroskopom). Za preko 1500 gena poznat je smjeπtaj na odreenim kromosomima, a u mnogim sluËajevima i odreenim prugama kromosoma, a takoer je odreen i redoslijed po kojem su povezani. Izvjesni vidljivi dijelovi na najmanje 12 kromosoma razlikuju se, meu ljudima, po duljini. Ovo se moæe prikazati njihovim karakteristiËnim bojenjem (npr. sl. 62-3). Varijabilni dijelovi sastoje se od neprepisanih, puno puta ponavljajuÊih nukleotidnih slijedova DNK koji se prenose s roditelja na dijete po strogom mendelskom naËinu nasljeivanja. Tehnike

SLIKA 62-3 Metafazni kromosomi obojeni C prugama (C oznaËava centromeriËni ili konstitutivni heterokromatin), pokazuju naslijeenu varijaciju duljine C pruga na 1. kromosomu (strelice).

molekularne genetike omoguÊavaju odreivanje i molekularno objaπnjavanje bezbroj nasljednih polimorfnih dijelova DNK, dijelova koji su kao i sami geni submikroskopski. Ovi nekodirajuÊi dijelovi nazivaju se polimorfizam duljine restrikcijskih ulomaka (RFLPs) ili promijenjivi broj ponavljajuÊih slijedova (VNTRs). RazliËitosti izmeu mikroskopski vidljivih i nevidljivih dijelova obiËno nisu povezane s fenotipskim uËincima. Ipak, oni su koristan genetiËki biljeg za prenatalnu dijagnostiku kada su tijesno povezani s lokusima za pojedine bolesti (npr. Duchenneova miπiÊna distrofija), te u odreivanju zigotnosti blizanaca, oËinstva i preæivljavanja transplantata. Takoer, ovi su biljezi, posebice oni VNTR sastavljeni od kratkih oligonukleotidnih ponavljanja koja su izrazito polimorfna i vrlo rasprostranjena po cijelom genomu, od neprocijenjivog znaËenja za kartiranje ljudskog genoma. U tom projektu, lokusima koji su znaËajni za pravilan razvoj i diferenciranje stanice, ukljuËujuÊi one kad mutacija za posljedicu ima razvijanje bolesti, pripisan je njihov pravilan redoslijed i meusobni odnos duæ kromosoma. Mikroskopski prepoznatljivi dijelovi kratkih krakova akrocentriËnih autosoma (spomenuti u objaπnjenju slike 62-1) odreeni su za stvaranje ribosomske RNK i nukleola. Kako napreduje mitoza, ove organizacijske regije nukleola ostaju djelomiËno nekondenzirane. Slijedom toga, u metafazi su oni slabije obojeni pa se time jasno ocrtavaju kondenzirani dijelovi kromatina distalnije od njih na kraku kromosoma—sateliti. (DNK sateliti ne sadræava gene; a sateliti su primjeri polimorfnih dijelova veÊ spomenutih). Neke druge regije koje ostaju razmjerno nekondenzirane u metafazi su prepoznatljive kod malog postotka stanica i nazivaju se lomljiva mjesta (fragile sites) jer mogu dovesti do izravnog prekida (“loma”) u metafaznim mikroskopskim preparatima. Samo jedna takva regija za koju je poznata znaËajna povezanost s nekim nasljednim obiljeæjem u Ëovjeka, kliniËkim stanjem nazvanim lomljivi X-kromosom, nalazi se blizu distalnog kraja (kraja dalje od centromere) dugog kraka Xkromosoma (vidi dalje “Neuravnoteæenost spolnih kromosoma”). Drugi primjeri specijaliziranosti dijelova kromosoma ukljuËuju telomere i centromere. Telomere, distalni krajevi svakog kraka, imaju izvjesne veze s jezgrinom membranom i vjerojatno su vaæne za odræavanje reda u interfaznoj jezgri i za toËno sparivanje homologa u mejozi; centromerne regije su mjesta na koja se priËvrπÊuju mikrotubuli u metafazi. Daljnji primjer kromosomske diferencijacije je redoslijed po kojem se razliËiti dijelovi udvostruËuju tijekom S faze; neki dijelovi se udvostruËuju rano a drugi kasno. OpÊenito, kasno udvostruËenje dijela kromosoma poklapa se s genetiËkom inertnoπÊu. Primjer za ovo poklapanje je jedan od dva X-kromosoma u æenskim stanicama; X koji je cijeli inaktivan, izuzev krajnjih pseudoautosomnih podruËja i nekoliko dodatnih lokusa, zbog fenomena koji se naziva Lyon-uËinak (vidi pogl. 60), gotovo cijeli se kasno udvostruËuje. Slabo razjaπnjen tip kromatina se oznaËava kao heterokromatin. On je gusto zbijen, ne samo u metafazi, veÊ i kroz interfazu. Ovo zbijanje kromatina poklapa se s genetiËkom neaktivnosti, kao i s kasnim udvostruËenjem. Neka podruËja su kondenzirana i inaktivna u svim stanicama (konstitutivni heterokromatin), dok druga, npr. X-kromosom, mogu biti ili kondenzirana i inaktivna ili razvuËena i aktivna (fakultativni heterokromatin). Brojni kromosomski poremeÊaji, koji dopuπtaju preæivljavanje iza intrauterinog æivota ukljuËuju djelove kromosoma koji su bogati ovim oËito inaktivnim, ili moguÊe inaktiviranim, tipom kromatina, npr. kromosomi koji mogu biti trisomiËni u æivoroenih pojedinaca ili, u sluËaju X, monosomni. Ponekad moæe biti zahvaÊena aktivnost gena, ili Ëak mogu biti inaktivirani, ako su pogreπno smjeπteni pokraj podruËja heterokromatina, kao πto se moæe dogoditi kod kromosomskih lomova ili preraspodjela. Prema tome, u kromosomskim poremeÊajima vaæno je i koji su specifiËni genski lokusi i odreeni dijelovi kromatina deletirani ili udvostruËeni. Nadalje, znaËenje kromosomske preraspodjele ovisi o novim i nepravilnim poloæajima strukturnih i regulacijskih gena u odnosu jednih na druge i u odnosu na heterokromatin. Na sreÊu za citogenetiËare neke odreenije karakteristike kromosoma podudaraju se s citoloπkim uËincima koji se mogu stvoriti i uËiniti vidljivima u laboratoriju. Danas se koriste brojne tehnike koje prikazuju stalni raspored pruga razliËite duæine i karakteristika bojenja, kao πto je veÊ spomenuto (sl. 62-1 i 62-3). Ovi oblici su istovjetni na svakom kromosomu 1, svakom kromosomu 2, itd., variraju samo u inertnim polimorfnim podruËjima koja su veÊ spomenuta, tako da se mogu koristiti u kliniËkoj citogenetici za identifikaciju pojedinih kromosoma, te za otkrivanje i definiranje strukturnih preraspodjela. Izvori pogreπki Veliki broj genskih lokusa mora biti aktivan za stvaranje enzima i strukturnih proteina koji su nuæni da otpoËne i zavrπi ciklus staniËne podjele. IznenaujuÊa preciznost i toËnost se neprestano zahtijevaju u stvarima kao πto su prijelaz stanice iz G1 u S, uredno napredovanje udvostruËenja, slaganje mitotskog vretena i djelovanje vretena kojim se razdvajaju kromatide u mitozi. U zametnim linijama

SADRZAJ UVOD

KOLOR ATLASI

KAZALO

62. CITOGENETSKI ASPEKTI LJUDSKIH BOLESTI

SLIKA 62-4 Lomovi i preraspodjele (rearrangements) (strelice) kod metafaznih kromosoma krvnih limfocita prethodno podvrgnutih ionizirajuÊem zraËenju, a zatim stimuliranih fitohemaglutininom za ulazak u S fazu i diobu.

se aktiviraju dodatni lokusi koji dopuπtaju stanici zametne linije da na zadovoljavajuÊi naËin proe kroz mejotsku profazu ukljuËujuÊi sparivanje homolognih kromosoma, genetsku rekombinaciju i zatim razdvajanje rekombiniranih homolognih kromosoma u anafazi prve diobe. Ovi mehanizmi i procesi su podloæni pogreπkama, od kojih su neke spontane a druge potaknute nepoæeljnim vanjskim utjecajima (sl. 62-4), ili su posljedica steËenih ili novih mutacija koje zahvaÊaju jednu od brojnih faza u staniËnom ciklusu. ©toviπe, genetiËki je materijal sam po sebi podloæan oπteÊenju i neki tipovi nepopravljenih ili pogreπno popravljenih oπteÊenja DNK stvaraju sklonost mutacijama, ukljuËujuÊi preraspodjelu kromosoma. Greπke u mnogim od ovih faza ili greπke nastale u toku popravljanja oπteÊene DNK dovode do kromosomske neravnoteæe. Mutacije koje nastaju u zametnoj liniji, tijekom oplodnje ili u ranim diobama nakon oplodnje su vaæni uzroci poremeÊaja razvoja embrija i neplodnosti; mutacije u somatskim stanicama su vaæan uzrok somatskih mutacijskih bolesti, u prvom redu novotvorina. KROMOSOMSKE NEPRAVILNOSTI Mutacije jedne baze u genu i delecije ili udvostruËenja dijelova kromosoma koji obuhvaÊaju Ëak stotine parova baza nisu vidljive mikroskopski. U osnovi, da bi normalna ispruganost kromosoma bila poremeÊena tako da to bude vidljivo, dugaËki dio DNK mora biti deletiran, udvostruËen ili premjeπten. Ovo znaËi, da kromosomska mutacija, da bi bila vidljiva mikroskopom, mora zahvatiti velike dijelove DNK. Meutim, isti okoliπni Ëimbenici koji stvaraju toËkaste mutacije (mutageni u uæem smislu), dovode i do lomova kromosoma i obratno. Dakle, moglo bi se reÊi da postoji Ëitav spektar promjena koji obuhvaÊa mutacije koje mogu zamijetiti citogenetiËari, pa sve do onih koje se moraju otkriti odreivanjem slijeda nukleoitida. Vidljive mutacije obiËno imaju rasprostranjeniji uËinak na razvoj nego toËkaste mutacije; obiËni geni—Ëesto veÊi broj njih, kao i drugi specijalizirani dijelovi kromatina Ëije djelovanje ili znaËenje nije poznato ukljuËeni su u citoloπki vidljive mutacije. Ako poremeÊaj zahvaÊa cijeli kromosom, kaæe se da je genom trisomiËan ili monosomiËan za taj kromosom (npr. trisomija 13, monosomija X). Geni i kromatin koje nosi taj kromosom su nazoËni u dvostrukoj ili jednostrukoj koliËini, za razliku od normalne, dvostruke— disomne—koliËine. Kvantitativni poremeÊaj koji zahvaÊa manje od cijelog kromosoma, koji nastaje kao rezultat kromosomske preraspodjele ili loma Ëesto se naziva parcijalna monosomija ili parcijalna trisomija, da bi se oznaËilo da je zahvaÊen segment, a ne cijeli kromosom (dakle, parcijalna trisomija 13q, parcijalna monosomija 4p). Neki su od ponavljajuÊih kromosomskih poremeÊaja i numeriËkih i strukturnih navedeni u tablici 62-1. Uniparentalna disomija oznaËava stanje u kojem su oba kromosoma iz para, ili samo njihov dio pogreπno nasljeeni od samo jednog roditelja. U ovim sluËajevima nazoËnost homozigotnih dijelova kromosoma moæe imati neæeljeni utjecaj na razvoj, vjerojatno zato πto homozigotnost za neki recesivni gen ili gene, koja su sluËajno smjeπteni na taj dio u (heterozigotnog i zato zdravog) roditelja od kojega se dio nasljeuje u dvostrukoj koliËini, ili moguÊe zbog neodgovarajuÊe ravnoteæe gena podloænih “imprintingu” (vidi raspravu o genomskom otiskivanju pod “Strukturalnim nepravilnostima” ispod).

321

Incidencija UËestalost otkrivanja kromosomskog poremeÊaja ovisi o populaciji koja se ispituje. Pretpostavlja se da najmanje 1 od 10 ljudskih zametaka ima kromosomski poremeÊaj. U spontano pobaËenim ljudskim embrijima i fetusima, incidencija kromosomskih poremeÊaja je to veÊa πto se ranije u trudnoÊi uzmu uzorci za analizu. Udio kromosomskih poremeÊaja kao uzroka kasnih pobaËaja i mrtvoroenosti, premda nije dovoljno prouËen, vjerojatno je takoer znaËajan. Iz pregleda viπe od 65.000 æivoroene djece, ispitivane u razliËitim laboratorijima, otprilike 1 od 200 ima znaËajni kromosomski poremeÊaj, ili numeriËki ili strukturni. U ovim studijama, najmanje je jedno od 700 novoroenËadi nosi trisomiju za autosome 21, 18 ili 13; oko 1 od 350 novoroene muπke djece ima kariotip 47,XXY ili 47,XYY. Jedan od svakih nekoliko tisuÊa novoroenih ima monosomiju X. Jedan od 500 ima nekakvu strukturnu preraspodjelu, od kojih je veÊina genetiËki uravnoteæena ili balansirana. Uzorci opÊe odrasle populacije otkrivaju ponekad naslijeenu uravnoteæenu strukturnu preraspodjelu, kao i oËekivani broj kariotipova s XXY, XYY i XXX; nasljeeni, oËito bezazleni segmentalni polimorfizmi (sl. 62-3) i sitne struturne preraspodjele mogu se u izobilju otkriti tehnikama pruganja. Meu pojedincima s mentalnim manjkom, njih 10-15% ima znaËajne kromosomske poremeÊaje a postotak je veÊi ukoliko su nazoËne i anatomske malformacije. U nekim skupinama muπkaraca s poremeÊajima ponaπanja ili sterilitetom, nalazi se veÊi broj pojedinaca s viπkom X ili Y-kromosoma. Infertilne æene takoer ukljuËuju veÊi broj pojedinaca s viπkom ili nedostatkom spolnih kromosoma i znaËajan broj sa strukturnim kromosomskim preraspodjelama; otprilike 1/4 æena s primarnom amenorejom ima neku nepravilnost X-kromosoma. Meu neplodnim muπkarcima i æenama, pojedinci mogu imati priroene mutacije koje interferiraju s mejozom, tzv. mejotiËki mutanti. Abnormalnosti broja Trisomija (47 kromosoma) je najËeπÊi kromosomski poremeÊaj u ranim spontanim pobaËajima, iza kojeg slijedi monosomija (45 kromosoma) i triploidija (69 kromosoma). Kromosom koji je suviπan ili nedostaje moæe biti oËevog ili majËinog podrijetla a greπka u razdvajanju kromosoma se moæe dogoditi u zametnoj liniji, oploenom jajaπcu (zigoti) ili ranom embriju. Trisomija svakog kromosoma osim broja 1 je primijeÊena u spontanim pobaËajima a trisomija 16 je najËeπÊa. Trisomija spolnih kromosoma (XXY,XYY i XXX) je spojiva s preæivljavanjem u maternici; obratno, autosomne trisomije rijetko dopuπtaju preæivljavanje do termina. Ipak, mali dio autosomnih trisomiËara se raa æiv. To su trisomije 21, 18 ili 13, poredane po uËestalosti. Trisomije 13 i 18 uzrokuju smrt u dojenaËkoj dobi. Dakle, trisomije od znaËenja u odraslih su trisomija 21,XXY,XYY i XXX. Nekoliko drugih autosomnih trisomija, kao πto je trisomija 8, se rijetko javljaju, obiËno u mozaicismu s normalnim stanicama (Mozaicizam oznaËava istodobno postojanje u jedne osobe viπestrukih, genetiËki razliËitih populacija stanica, koje su nastale iz jedne zigote). Autosomne monosomije su rijetke Ëak i u materijalu od spontanih pobaËaja. Obratno, monosomija X (45,X), se javlja u otprilike 1,5% prepoznatih zaËeÊa. »esta je meu spontano pobaËenim ljudskim embrijima (oko 10%) i nae se u jednog od nekoliko tisuÊa æivoroene djece. Razlog za nepreæivljavanje 45,X embrija i fetusa je nepoznat, premda vjerojatno doprinose anatomske anomalije. Krvoæilne i bubreæne malformacije su Ëeste u onih malobrojnih koji preæive. GenetiËka osnova za smrtnost moæe biti hemizigotnost za neki vitalni lokus ili lokuse u djelovima Y ili drugog X u 46,XX pojedinaca koji se ne inaktiviraju Lyon-uËinkom, ukljuËujuÊi pseudoautosomne regije. MoguÊe objaπnjenje za preæivljavanje pojedinaËnih 45,X pojedinaca je skriveni mozaicizam s nemonosomnim stanicama moguÊe ograniËen na svega par tkiva, koji nije otkriven. U monosomiji X, spolni kromosom koji nedostaje moæe biti ili X ili Y, ili majËinog ili oËevog podrijetla. »esto drugi spolni kromosom ne nedostaje u potpunosti, nego se zamjenjuje strukturalno izmijenjenim Y ili X-kromosomom. Mozaicizam se Ëesto otkriva u æivoroenih s monosomijom X: ovdje su tkiva naseljena ne samo sa stanicama s 45,X kariotipom, nego i drugim stanicama, moguÊe s normalnim kariotipom, 46,XX ili 46,XY, ili s kariotipom u kojem je drugi spolni kromosom na neki naËin izmijenjen. Fenotipski uËinci autosomnih trisomija, te 47,XXY i monosomije X (45,X) su karakteristiËni i dobro definirani tako da njihovo dijagnosticiranje u osnovi nije teπko (vidi pogl. 342). UËinci kariotipova 47,XXX i 47,XYY su manje upadljivi, zato moæe doÊi do toga da se ovi kariotipovi dijagnosticiraju rjee nego πto im je stvarna uËestalost. U mozaicizmu s istodobnim postojanjem poremeÊene i normalne populacije stanica, fenotip se moæe pribliæiti normalnom. Mehanizmi odgovorni za brojËana odstupanja su nedefinirani i mogu biti mnogostruki. U trisomiji 21 prekobrojni kromosom je u 95% sluËajeva majËinog podrijetla i obiËno nastaje kao rezultat nerazdvajanja

SADRZAJ

322

DIO 3.

GENETIKA I BOLESTI

TABLICA 62-1 Neki ponavljajuÊi kromosomski poremeÊaji koji dovode do odreenih sindroma*

KAZALO

Vrsta neuravnoteæenosti Monosomija DjelomiËni manjak “parcijalna monosomija”

ZahvaÊeni kromosom

Kariotip †

KliniËka slika*** Turnerov sindrom Turnerov sindrom ili neki simptomi tog sindroma

4

45, X 46,XX,p-; 46,XX,q-; 46,X,r(X); 46,X,iso(Xp); 46,X,iso(Xq) 46,XY,p-; 46,XY,q-; 46,X,r(Y); 46,X,iso(Yp); 46,X,iso(Yq) 46, XY,4p-

5

46,XY,5p-

5p- sindrom: Cr, Mi, Cf, Me

8

46,XY,8q-

Langer-Gideonov sindrom

11

46,XY,11p-

WT, Ge, Me

13

46,XY,13q-

RB, Cf, Me

15

46,XY,15q-

Prader-Willijev sindrom (ili Angelmanov)

17

46,XY,17p-

Miller-Diekerov sindrom

18

46,XY,18p-

Gr, Cf, Ea, Te, Po, Sk, Ht, Me

18

46,XY,18q-

Cf, Hy, Sk, Ey

X X

UVOD

KOLOR ATLASI

Y

Trisomija

21

46,XY,r(21)

Cf, Hp, Ea, Me

X X

47,XXX 47,XXY

Se, Me (blagi), Ps Klinefelterov sindrom

Y

47,XYY

Ta, Ac, Su, B; ali Ëesto i normalni

46,XY/47,XY,+8

Cf, Sk, Me (umjereni)

13

47,XY,+13

18

8

DjelomiËno udvostruËenje “parcijalna trisomija”

Turnerov sidrom ili neki njegovi simptomi, nekad s “mijeπanom gonadnom disgenezom” kad postoji i 45,X Gr, Cf, Mi, Ey, Sk, Ge, Ht, Co, Me

47,XY,+18

Trisomija 13 sindrom : Cp, Ey, Pd, Po, Ht, D, V, Sc, F, Ar, Me Trisomija 18 sindrom : Cf, Ea, V, F, GR, D, He, Me

21

47,XY,+21

Trisomija 21 (Downov sindrom)

Y

46,X,t(X;Y)§

XX muπkarac

9p+†

Cf

9 21

21q+(distalni dio q)

Trisomija 21 sindrom

22

22q+¶

Gr, Cf, Ea, Cp, Hy, Co

Kimerizam

»itav genom

46,XY/46,XX

Pseudo ili pravi hermafroditizam, dimorfizam povrπine antigena krvnih stanica

Triploidija

»itav genom

69,XXY

Hc, Me, Sy, Ht, Ge, D

*

Za potpuno objaπnjenje, potraæiti DeGrouchy i Turleau †Konstitucija spolnih kromosoma moæe biti ili XY ili XX, ali u primjeru datog kariotipa, najËeπÊi se koristi XY *** KliniËke slike ukljuËuju samo neke od stalnih nalaza. Manjak jednog dijela Ëesto prati udvostruËenje drugog, a fenotipski uËinak posljedica je kombinirane neuravnoteæenosti. SkraÊenice su objaπnjene kako slijedi. § Translokacija na X dijela kromosoma Y koji nosi lokus odgovoran za testikularnu diferencijaciju. ¶ Nalazi se kod bilo koje od nekoliko preraspodjela SkraÊenice: Ac-akne; Ar-arinencefalija, B-poremeÊaji ponaπanja, Cr-osobiti abnormalni plaË; Cf-osobita kraniofacijalna dismorfija; Co-konvulzije; Cp-rascjep usne-nepca; D-rana smrt; Ea-izraæajne abnormalne uπke; F-preklapanja prstiju; Ge-nepravilnosti vanjskog spolovila; Gr-ozbiljan zaostatak rasta; Hc-hidrocefalus; Hp-hipertonus; Ht-srËane greπke; Hy-dojenaËka hipotonija; Me- mentalni deficit, Mi-mikrocefalija; Om-omfalokela; Po-osobito abnormalno dræanje; Pd-polidaktilija; Ps-sklonost psihotiËnom ponaπanju, RB-retinoblastom, Sc-defekti koæe vlasiπta; Se-sekundarna amenoreja; Sk-abnormalnosti skeleta; Su-smanjena plodnost; Sy-sindaktilija; Ta-visok rast; Te-osobito abnormalni zubi; V-abnormalnosti unutrasnjih organa; WT- Wilmsov tumor s aniridijom.

21-og kromosoma u prvoj mejotiËkoj diobi. MajËina dob utjeËe na javljanje trisomije 21, 18, 13, XXY i XXX. Viπe od treÊine novoroenËadi s trisomijom 21 je roeno od æena starijih od 35 godina, na koje otpada jedna desetina svih poroaja. UËestalost trisomije 21 raste od 0,5 do 0,7 na 1000 æivoroenih izmeu 21. i 23. godine, do 3 na tisuÊu u 35. godini, 10 na tisuÊu u 40. godini i 34 na tisuÊu u dobi od 45 godina. Nakon πto se dijete s trisomijom rodi, rizik od ponovnog pojavljivanja u iduÊim trudnoÊama je otprilike 1%. ©to se tiËe uzroka monosomije X, Ëesta povezanost 45,X kariotipa u mozaicizmu s normalnim kariotipom i sa strukturnim promjenama X- i Y-kromosoma upuÊuje da je zigota ili preimplantacijski embrij Ëesto cilj dogaaja koji dovodi do loma kromosoma, a da je manja vjerojatnost da se radi o nerazdvajanju tijekom mejoze, kao πto je u trisomijama. Strukturni poremeÊaji Neki strukturni kromosomski poremeÊaji su nasljedni, dok drugi predstavljaju nove mutacije. Uzrok novih preraspodjela nije poznat, premda se predmnijeva da su dijelom spontani a dijelom uËinak okoliπnih Ëimbenika kao πto su mutageni spojevi ili ionizirajuÊe zraËenje (sl. 62-4) koji dijeluju na zametnu liniju, zigotu ili rani embrij. VeÊina novonastalih preraspodjela javlja se u kromosomima koji potjeËu od oca. Brojne kromosomske preraspodjele su primjeÊene samo jednom ili samo nekoliko puta. Druge se, pak otkrivaju ponavljano, u nesrodnih pojedinaca ili obitelji. Primjerice, najËeπÊa translokacija, koja moæe nastati kao rezultat novih mutacija ili biti naslijeena, zahvaÊa kromosome 13 i 14 na ili pokraj centromera. U ovoj translokaciji samo

inertni kromatin ili funkcionalni kromatin koji se ponavlja i drugdje u genomu (ovo drugo navedeno su organizirajuÊe regije jezgrice, a ono prvo sateliti) se izgube sa sitnih kratkih krakova. SliËne ponavljajuÊe translokacije mogu zahvatiti i kromosome 14 i 21. Kariotip s preraspodjelama moæe biti genski uravnoteæen ili balansiran, pa nema πtetnog djelovanja na osobe u kojih se nalazi; oko 2/3 preraspodjela koje se otkivaju pretraæivanjima æivoroene djece jesu uravnoteæene. Naprotiv, kariotip moæe biti i nebalansiran i oπtetiti razvoj, πto se obiËno otkriva kod analize spontanih pobaËaja ili u pojedinaca s mnogostrukim anomalijama i mentalnom retardacijom. Fenomen koji moæe imati utjecaja na to hoÊe li biti razvojnih posljedica je genomski imprinting (genomsko utiskivanje). Neki genski lokusi su predmet funkcionalnih izmjena ili modulacije, vjerojatno tijekom prelaska kroz germinativnu liniju. Promjene se razlikuju, ovisno o tome prolazi li genom kroz spermatogenezu ili oogenezu. Roditeljsko podrijetlo kromosomske mutacije koja zahvaÊa lokus ili lokuse koji su podloæni “imprintingu” moæe odrediti hoæe li nastati razvojni poremeÊaj, kao i prirodu tog poremeÊaja. Primjer utiskivanja odnosi se na deleciju kromosomske pruge 15q11 (petnaest-q-jedan-jedan). Ako je zahvaÊeni (deletirani) kromosom 15 naslijeen od oca, posljedica je Prader-Williev sindrom; ako je majËinog podrijetla razvit Êe se Angelmanov sindrom (tabl. 62-1). Neke uravnoteæene preraspodjele kromosoma se prenose s generacije na generaciju ne izazivajuÊi kliniËke uËinke. U drugim sluËajevima, odgovorne su za zaËeÊe embrija s nebalansiranim genomom. Primjerice, naslijeene translokacije koje zahvaÊaju kromosom 21 stvaraju sklonost

SADRZAJ KAZALO KOLOR ATLASI UVOD

62. CITOGENETSKI ASPEKTI LJUDSKIH BOLESTI

za nastanak sindroma trisomije 21. Oko 5% æivoroenih s ovim sindromom ima translokaciju, a u oko petine ovih, translokacija se moæe naÊi u jednog od roditelja. VeÊina djece sa sindromom trisomije 21 nastalim zbog translokacije ima majke mlae od 30 godina, zato je vaæno potraæiti translokacije u mlaih roditelja s djecom koja imaju ovaj sindrom. RazliËite translokacije donose njihovim nositeljima razliËit rizik za potomstvo s neuravnoteæenim genomom, tj. parcijalnim trisomijama ili parcijalnim monosomijama. Ovaj se rizik Ëesto ne moæe teoretski predvidjeti. Korisni podaci o empirijskom riziku prikupljeni su za uËestalije translokacije; npr. 14;21 translokacija nosi rizik od 2% da Êe muπki nositelj imati dijete sa sindromom trisomije 21, a ako translokaciju nosi æena rizik je 10%. Za razliku od toga, balasirani nositelj 21;21 translokacije moæe oËekivati gotovo iskljuËivo nebalansirano potomstvo. Informacije ovog tipa su nuæne za savjetovanje u svezi kromosomskih bolesti. POVEZANOST S BOLESTIMA RazliËite kombinacije abnormalnosti u malformiranih i mentalno retardiranih pojedinaca podudarne su s promjenama u kariotipu. (Brojna stanja imaju malo znaËenje u medicini odraslih jer dovode da smrti u dojenaËkoj dobi ili ranom djetinjstvu). Neuravnoteæenost autosoma Od tri autosomne trisomije naene u æivoroenih, samo trisomija 21 dopuπta preæivljavanje nakon dojenaËke dobi. Fenotip kojeg stvara dodatni kromosom 21, prije zvan mongoloidnost a sada Downov sindrom ili sindrom trisomije 21, je karakteristiËan i lako se dijagnosticira. SrËane malformacije dovode do smrti treÊine osoba s trisomijom 21 u dojenaËkoj dobi a druge malformacije i infekcije mogu takoer uzrokovati ranu smrt. Meutim, pojedinci koji preæive dojenaËku dob, Ëesto doæive odraslu dob, a neki mogu doæivjeti i starost. Æene s trisomijom 21 ponekad i zatrudne, a kako se i oËekuje, pola njihove djece ima trisomiju 21. Mozaicizmi trisomije 21 s normalnim stanicama (46/47, + 21) mogu se naÊi u pojedinaca s izmijenjenim karakteristikama sindroma trisomije 21, pa Ëak i u normalnih osoba. Rizik da Êe osobe s ovim mozaicizmom imati trisomiËno dijete je poveÊan, ali na nesreÊu, abnormalna staniËna populacija se otkriva tek nakon roenja zahvaÊenog djeteta. Parcijalna trisomija, parcijalna monosomija, ili njihova kombinacija koja zahvaÊa bilo koji od brojnih dijelova kromosoma u genomu objaπnjava mnoge sluËajeve viπestrukih razvojnih defekata kombiniranih s mentalnim manjkom. Ponekad se balansirana autosomna translokacija nae u normalno razvijenih odraslih koji imaju ponavljane spontane pobaËaje ili ispodprosjeËnu plodnost, sa ili bez nenormalne æivoroene djece. Iako su fenotipski uËinci brojnih segmentalnih kromosomskih anomalija razliËiti i nespecifiËni, anomalije ponekad stvaraju prepoznatljive kliniËke sindrome. Dva su slijedeÊa primjera: (1.) ako preraspodjele uzrokuju parcijalnu trisomiju za distalnu prugu od 21q, dugog kraka kromosoma 21, nastaje kliniËka slika kao kod potpunog Downovog sindroma udruæenog s viπkom cijelog kromosoma 21. (Trostruka koliËina drugih segmenata dugog kraka kromosoma 21 takoer ima πtetno djelovanje, ali ne nastaje Downov sindrom.) (2.) Parcijalna monosomija kratkog segmenta unutar kratkog kraka kromosoma 5 uzrokuje mentalni deficit, karakteristiËno lice i karakteristiËan plaË tijekom dojenaËke dobi. Ova skupina znakova je poznata kao 5p—(pet-pe-minus) ili cri-du-chat, sindrom. Dodatni prepoznatljivi sindromi nastali neravnoteæom brojnih razliËitih kromosomskih dijelova su sada poznati (tabl. 62-1), npr. 4p-, 9p parcijalna trisomija, 13q- i 18q- sindromi, da navedemo samo neke. ©toviπe, primjena visoko rezolucijskih tehnika pruganja i fluorescentne in situ hibridizacije (FISH) (opisane poslije pod “tehniËkim razmatranjima”) omoguÊuje identifikaciju nedostataka ili udvostruËenja odreene kromosomske pruge ili pruga. Joπ se prepoznaju preraspodjele koje nisu prethodno opisane i njihovi odgovarajuÊi kliniËki sindromi. Ovi se sindromi mogu pojaviti kao rezultat novonastalih kromosomskih preraspodjela ili kroz stvaranje genetski nebalansiranih gameta od osoba koji u svom balansiranom genomu nose preraspodjelu zahvaÊenog segmenta. U brojnih pojedinaca s kromosomskom neravnoteæom, bez obira na to koji je segment zahvaÊen prisutan je stupanj fenotipske sliËnosti. Ove ponavljajuÊe i nespecifiËne karakteristike ukljuËuju mentalni deficit, zastoj u rastu, nepravilne ili dismorfiËne uπke, nos i usta, srËane greπke standardnog tipa, abnormalnosti koænih brazda i grebena i dismorfija prstiju. (U pravilu, ne treba uzimati u obzir autosomnu neravnoteæu kod anatomskih poremeÊaja koji nisu praÊeni mentalnim manjkom.) Zaπto se sliËni poremeÊaji javljaju kod tako razliËitih segmentalnih poremeÊaja nije poznato, ali kad se viπe takvih karakteristika pojavi u nekog pojedinca, predstavljaju vaænu kliniËku indikaciju za citogenetsku analizu. Neravnoteæa koja zahvaÊa pojedine segmente takoer uzrokuje specifiËne fenotipske promjene, npr. 5p- sindrom, retinoblastom, [mutacija odreenog dijela kromosoma 13 (band 13q14,2)], WAGR sindrom (Wilmsov tumor, nedostatak πarenice, abnormalnosti spolnih organa i mentalni deficit) uzrokovan delecijom pruge 11p13 i Prader-Willi sindrom,

323

koji je Ëesto posljedica gubitka specifiËne pruge pokraj centromere kromosoma 15 (pruga 15q11). Dok nespecifiËne promjene sluæe da skrenu paænju na moguÊnost nekog kromosomskog poremeÊaja, specifiËne karakteristike ili skup karakteristika mogu uputiti koji je toËno segment genoma zahvaÊen. Ova se stanja ponekad oznaËavaju kao sidromi delecije susjednih gena, kao πto je sluËaj u WAGR sindromu i deleciji segmenta Xp koji moæe dovesti do gubitka susjednih lokusa koji su pojedinaËno odgovorni za Duchenneovu miπiÊnu distrofiju, kroniËnu granulomatoznu bolest, retinitis pigmentosa i MacLeodov fenotip. Neuravnoteæenost spolnih kromosoma (vidi takoer pogl. 342) Za razliku od neuravnoteæenosti autosoma, neuravnoteæenost spolnih kromosoma ima relativno blage fenotipske uËinke. Ovo je zato πto su svi osim jedog X-kromosoma u kariotipu somatskih stanica gotovo u cijelosti inaktivirani, te πto je pseudoautosomna regija mnogo kraÊa nego ijedan autosom, a striktno za spol vezani dijelovi Y-kromosoma nose svega nekoliko gena. X-vezani lokusi (za razliku od autosomnih lokusa) normalno funkcioniraju u jednostrukoj koliËini; æena je zbog LyonuËinka funkcionalno hemizigot za veÊinu X-vezanih gena. Muπkarac, koji ima samo jedan X-kromosom, hemizigot je za X-vezane gene s izuzetkom lokusa nagomilanih u pseudoautosomnoj regiji i nekoliko razbacanih u proksimalnim dijelovima Yp i Yq. Postojanje dodatnog spolnog kromosoma ima fenotipski uËinak, ali nedovoljan da bi utjecao na intrauterino preæivljavanje. BuduÊi da nema veÊih anatomskih nepravilnosti, muπkarci s kariotipom 47,XXY, 47,XYY i æene s 47,XXX Ëesto budu neprepoznati. Klinefelterov sindrom (pogl. 342) koji se u klasiËnom obliku sastoji od malih testisa, neplodnosti, ginekomastije i razliËitih stupnjeva hipoandrogenizacije, ponekad s blagim mentalnim manjkom, antisocijalnim ponaπanjem, ili i jednim i drugim, posljedica je dodatka suviπnog X komosoma muπkom kariotipu: 47,XXY. Suviπni Xkromosom interferira s preæivljavanjem zametnih stanica, pa su posljedica propadanje spermatiËnih tubula i nedostatak spermija (azoospermija). Ponekad su fenotipski uËinci blagi, pa je testikularna atrofija jedina spomena vrijedna karakteristika u inaËe zdravih i normalno socijaliziranih muπkaraca. Ponekad se javlja i mozaicizam 46,XY/ 47,XXY, koji moæe umanjiti fenotipsko djelovanje suviπnog X-kromosoma. Ekstremnije fenotipske promjene i mentalni deficit nastaju kad se u muπkom kariotipu nae viπe od jednog suviπnog X-kromosoma: 48,XXXY ili 49,XXXXY. Fenotipski uËinak 47,XYY je slabije definiran; premda se Ëesto nae viπi rast, smetnje ponaπanja i neplodnost, suviπni Y-kromosom ponekad se nae i u inaËe zdravih muπkaraca. Rijetki kariotip 48,XXYY karakteriziran je sterilitetom. Fenotip udruæen s 47,XXX je takoer slabo definiran; premda ovaj kariotip ponekad imaju æene s blaæim mentalnim manjkom, psihozom i menstruacijskim poremeÊajima, moæe se naÊi i u normalnih, zdravih æena. Potrebno je daljnje razjaπnjenje u svezi utjecaja na osobnost i ponaπanje za sva tri kariotipa: 47,XXY, 47,XYY te 47,XXX. Gubitak Y-kromosoma ili drugog X-kromosoma ima dramatiËan uËinak na razvoj. Ako ne dovede do pobaËaja (o Ëemu smo veÊ raspravljali), moæe se ili se ne mora prepoznati pri poroaju. Mlohavi koæni nabori u nuhalnom podruËju i otok πaka i stopala u novoroenih djevojËica, sa ili bez bubreænih i srËanih abnormalnosti, mogu upuÊivati na postojanje 45,X kariotipa. Turnerov sindrom se manifestira u daljnjem æivotu (pogl. 342): nizak rast, infantilni izgled inaËe normalnih æenskih vanjskih i unutraπnjih spolnih organa, gonade bez spolnih stanica koje se nazivaju gonadni traËci i razliËite bubreæne, srËane, koπtane i ektodermalne anomalije. Turnerov sindrom moæe biti posljedica viπe vrsta kariotipova osim 45,X. Mozaicizam, kao i strukturalne abnormalnosti koje zahvaÊaju odreene dijelove drugog spolnog kromosoma, X ili Y, uzrokuju niz poremeÊaja i na kliniËkoj i na citogenetskoj razini. Normalni muπki ili æenski kariotip moæe biti prisutan u nekim stanicama, zajedno s 45,X kariotipom u drugim stanicama, ili se u nekim stanicama mogu naÊi strukturalno abnormalni kromosomi. »esta abnormalnost X- i Ykromosoma je stvaranje izokromosoma (s gubitkom jednog kraka i udvostruËenjem drugog) ili delecija dijela ili cijelog kraka. U nekih zahvaÊenih pojedinaca sve stanice imaju 46 kromosoma, s jednim normalnim X-kromosomom uz abnormalni X- ili Y-kromosom, npr. 46,XXp-, delecija dijela kratkog kraka jednog od X-kromosoma. U dugih se moæe naÊi drugi ili treÊi kariotip npr. 45,X/46,XX/46,XXp-. TipiËan Turnerov sindrom moæe se naÊi s razliËitim kombinacijama ovih kariotipova ako je jedan od njih potpuno ili djelomiËno monosomiËan za X-kromosom. Meutim, kada stanice s Y-kromosomom, nalazimo uz 45,X stanice, npr. 45,X/46,XY, razvija se dvosmislen genital i izgled gonada varira od traËaka do funkcionalnih testisa (sindrom mijeπane gonadalne disgeneze): u mozaicizmu koji ukljuËuje 45,X stanice i druge stanice s Y-kromosomom, znaËajan je rizik od nastanka gonadalnih novotvorina. Kada 46,XX stanice nalazimo uz 45,X stanice, mogu biti

DIO 3.

GENETIKA I BOLESTI

TABLICA 62-2 Neke ponavljajuÊe kromosomske nepravilnosti zapaæene u ljudskim novotvorinama*

KAZALO

SADRZAJ

324

KOLOR ATLASI

Novotvorina Leukemija KroniËna granulocitna Akutna nelimfocitna M1 M2 M3 KroniËna limfocitna Akutna limfocitna L1-L2 L3

UVOD

Limfom Burkittov Folikularni Solidni tumori DobroÊudni Meningeom Lejomiom maternice Adenomi slinovnica ZloÊudni Ewingov sarkom Rabdomiosarkom, alveolarni Tumori testisa PluÊa, karcinom malih stanica Liposarkom, miksomatozni Sarkom, sinovijalni Neuroblastom Jajnici, cistadenokarcinom Retinoblastom Wilmsov tumor

Aberacija

ZahvaÊena regija kromosoma

Translokacija

9q34 i 22q11

Translokacija Translokacija Translokacija Trisomija

9q34 i 22q11 8q22 i 21q22 15q22 i 17q11 12

Translokacija Translokacija Translokacija

9q34 i 22q11 4q21 i 11q23 8q24 i 14q32

Translokacija Translokacija

8q24 i 14q32 14q32 i 18q21

Delecija ili monosomija Translokacija Translokacija

22q

Translokacija Translokacija Izokromosom Delecija Translokacija Translokacija Delecija Translokacija Delecija Delecija

11q24 i 22q12 2q35-37 i 13q14 12p 3p13-23 12q13 i 16p11 Xp11 i 18q11 1p31 do 3p36 6q21 i 14q24 13q14 11p13

2q13-15 i 14q23-24 3p25 i 8q12

*

Za potpunije objaπnjenje pogledati Solomon NAPOMENA: FAB (Francusko-AmeriËko-Britanska) klasifikacija leukemija navedena je u tablici. Lomovi kromosoma i oznake pruga su prihvaÊene na Pariπkoj Konferenciji (Birth Defects: Originale Articles Series VIII (7.): 1-46, 1971). Oznake kromosoma i krakova (npr. 9q znaËi dugi krak i kromosom broj 9) pojavljuju se najprije, zatim regija kromosoma i konaËno pruga na tom kraku (npr. 9q34 oznaËava Ëetvrtu prugu u treÊoj regiji dugog kraka 9. kromosoma).

odræani razliËiti stupnjevi funkcije jajnika ukljuËujuÊi ovulaciju. Premda fenotip moæe izgledati kao i u normalne æene ili muπkarca kada nalazimo i normalne i abnormalne stanice, djelovanje mozaicizma se ne moæe predvidjeti. Dakle, fenotip udruæen s monosomijom X i strukturalno abnormalnim Y- ili X-kromosomom varira od muπkog, preko Turnerovog sindroma do æenskog. Drugi rijetki poremeÊaji spolnog razvoja koje treba ovdje spomenu su pravi hermafroditizam i 46,XX muπkarac (vidi takoer pogl. 342). Pravim hermafroditizmom nazivamo pojavu kad unutar iste osobe nalazimo tkivo jajnika i testisa. U veÊini sluËajeva kariotip je 46,XX, i izgleda normalno primjenom tehnika pruganja. Izuzetno, pravi hermafroditi imaju kariotip 46,XY a ponekad se moæe naÊi kimerizam 46,XY/46,XX, dvije staniËne loze, nastale iz razliËih zigota. Uz drugi poremeÊaj, muπkarci ponekad imaju kariotip koji primjenom tehnika pruganja izgleda da je 46,XX. Kao i u 47,XXY muπkaraca drugi X interferira s mejozom i nastaje azoospermija. I u 46,XX pravih hermafrodita i 46,XX muπkaraca, izgleda kao da se ruπi pravilo je da je Y-kromosom potreban za diferencijaciju testisa. Objaπnjenje za neke XX-muπkarce je u stvarnom postojanju testis determinirajuÊeg lokusa, koji je pogreπno translociran s Yp na Xp, πto se ne moæe prikazati mikroskopski, veÊ molekularnim tehnikama. U opÊoj populaciji viπe je mentalno deficijentnih muπkaraca nego æena, a obiteljski mentalni deficit zahvaÊa prvenstveno muπkarce. U nekim takovim obiteljima, mentalni se poremeÊaj prenosi kao X-vezani poremeÊaj a do sad je prepoznato nekoliko ovih sindroma. NajËeπÊi od njih, sindrom lomljivog X-kromosoma, karakteriziran je mentalnom retardacijom, karakteristiËnim licem i makroorhijom (velikim testisima). Stanje se moæe prepoznati citogenetskim tehnikama. U razliËitom, ali obiËno malom postotku metafaza zahvaÊenih osoba i u joπ manjem postotku u njihovih majki, abnormalni X-kromosom pokazuje takozvano lomljivo mjesto pokraj distalnog kraja Xq. Ovo mjesto je odgovorno za dekondenzirani izgled ove regije u metafazi a

njegova lomljivost je uvjetovana pretjeranim umnaæanjem trinukleotidnog slijeda CGG. Ovaj slijed baza se obiËno ponavlja 2 do 50 puta na lokusu za fragilni X, dok se u sindromu fragilnog X-kromosoma ponavlja viπe od 160 puta. Misli se da ovo umnaæanje utjeËe na normalno funkcioniranje susjednih genetiËkih determinanti i zato uzrokuje promijenjeni fenotip. Poznati su i drugi primjeri ovog naËina nasljeivanja, nasljednog selektivnog umnaæanja jednog oligonukleotida, npr. umnaæanje trinukleotida CTG unutar specifiËnog lokusa na kromosomu 19 πto moæe uzrokovati obiteljsku miotoniËnu distrofiju, koja u ovom sluËaju nije vezana s mikroskopski vidljivim kromosomskim oπteÊenjima. Promjene kromosoma u novotvorinama Prije mnogo godina, pojavila se teorija o kromosomskim abnormalnostima kao uzroËniku karcinoma, a s poboljπanim citogenetskim tehnikama i napretkom tehnologije rekombinantne DNK postali su dostupni Ëvrsti dokazi koji podupiru ovu teoriju. Zbilja, veÊina ljudskih novotvorina pokazuje mikroskopski primjetne promjene kariotipa. Tablica 62-2 navodi neke od njih koje se javljaju s odreenom pravilnoπÊu. U leukemijama, limfomima i nekim mijeloproliferacijskim bolestima promjene su u manjoj mjeri izraæene nego kod solidnih tumora, pa ih je stoga, lakπe definirati. Na primjer Ëesto se nalazi strukturalna preraspodjela kromosoma 14 u nekim limfomima, s toËkom loma pokraj ili na lokusu za teπki lanac imunoglobulina; preraspodjela prebacuje myc lokus s njegovog normalnog mjesta na kromosomu 8 na kromosom 14. Takoer, u preko 95% sluËajeva kroniËne mijeloiËne leukemije translokacija zahvaÊa kromosome 9 i 22 (veÊ spomenute), πto dovodi do nastanka Philadelphia ili Ph kromosoma, abnormalno kratkog kromosoma broj 22. (Abnormalnost kromosoma 9 je teπko zamijetiti mikroskopski). Ako leukemija napreduje u “blastiËnu” fazu, veÊ mutirani kariotip se dalje mijenja: dodaju se nove kromosomske promjene, postupno, u odreenom slijedu koji nije nasumiËan. U ovoj i nekim drugim leukemijama, kromosomske promjene, koje se mogu prikazati ili uobiËajenim citogenetskim tehnikama i mikroskopsiranjem ili mikroskopiranjem potpomognutim molekularnim tehnikama, mogu imati dijagnostiËku i prognostiËku vaænost i pomoÊi u odabiru terapije. UËestali karcinomi kao πto su karcinomi pluÊa, dojke i debelog crijeva, premda su mnogo teæi za prouËavanje uobiËajenim citogenetskim metodama, takoer imaju specifiËne kromosomske mutacije, koje se Ëesto mnogo lakπe analiziraju primjenom molekularnih tehnika. Mikroskopski vidljive kromosomske mutacije koje se nalaze s odreenom pravilnosti u ljudskim novotvorinama Ëesto zahvaÊaju lokuse koji igraju ulogu regulatora rasta u normalnoj stanici. U nekim sluËajevima toËke loma kromosoma zahvaÊaju veÊ poznate staniËne onkogene, ali analiza toËki loma u akutnim leukemijama rezultirala je otkriÊem prethodno nepoznatih genetiËkih determinanti u baziËnoj staniËnoj biologiji, npr. transkripcijskih regulacijskih Ëimbenika (Ëimbenika koji reguliraju prepisivanje) i lokusa odgovornih za nadzor normalnog razvoja. U datom primjeru limfoma, myc na abnormalnoj lokaciji na 14. kromosomu nije reguliran na odgovarajuÊi naËin, doveden je pod uticaj aktivirajuÊih elemenata za prepisivanje imunoglobulinskih lokusa u stanicama diferenciranim za sintezu antitijela. U Ph kromosomu, staniËnini onkogen abl se translocira s njegove normalne pozicije na kromosomu 9 u specifiËnu toËku nazvanu bcr na kromosomu 22, stvarajuÊi tzv. fuzijski gen; u mijeloidnim stanicama, ovaj mutirani lokus se prepisuje, a novostvorena mRNK se prevodi u novi protein koji vjerojatno ima uzroËnu ulogu u autonomnom rastu neoplastiËne staniËne loze, koja se prepoznaje kliniËki kao kroniËna mijeloiËna leukemija. Drugi proces koji je znaËajan u napredovanju nekih tumora je amplifikacija (umnaæanje) gena. Jedan dio kromosoma se selektivno umnaæa, ponekad do tog stupnja da normalnni tip ispruganosti te kromosomske regije postane vidljivo poremeÊen, πto dovodi do tzv. homogeno obojenih regija (HSR). Ponekad amplifikacija odreene regije ne dovodi do stvaranja homogeno obojenih segmenta veÊ se amplificirani dio DNK odvaja od kromosoma, stvarajuÊi multipla tjeleπca DNK bez centromera, poznata kao double minutes (DMs), koji se akumuliraju u jezgri i mogu biti vidljiva u metafazi. Vjerojatno i uz HSR i DM, umnaæanje DNK odreenog lokusa ima selektivnu vrijednost za neoplastiËnu stanicu, pojaËavajuÊi progresiju neoplastoËnog klona ili stvarajuÊi rezistenciju prema kemoterapijskim agensima. Drugi kromosomski mehanizam u ljudskim novotvorinama je somatski crossing-over. Kroz somatski crossing-over, recesivna mutacija genskog lokusa koji nadzire regulaciju rasta, koja je i prethodno postojala u stanicama ali je ostajala skrivena zbog postojanja normalnog lokusa na homolognom kromosomu, moæe postati homozigotna. Recesivna mutacija moæe ili biti naslijeena ili nastati de novo u somatskim stanicama. Posljedica homozigotnosti za takav mutirani lokus je gubitak normalne kontrole rasta, tj. sticanje autonomije rasta u zahvaÊenoj stanici i njenim potomcima. Ove su mutacije prvi put pronaene u rijetkim

SADRZAJ KAZALO KOLOR ATLASI UVOD

62. CITOGENETSKI ASPEKTI LJUDSKIH BOLESTI

novotvorinama retinobastomu i Wilmsovom tumoru, gdje su zahvaÊeni lokusi na kromosomima 13 i 11. U nekim sluËajevima retinoblastoma izvorna (recesivna ) mutacija sastoji se od delecije lokusa; dakle, kad se pojavi somatski crossing-over, posljedica je homozigotnost u zahvaÊenom kraku kromosoma distalno od toËke izmjene, pa stanica i njeno potmstvo postaju nulisomni za retinoblastomski lokus. Prenos kroz zametnu liniju ovih skrivenih recesivnih mutacija u lokusima za rast ili priguπivanje rasta objaπnjava obiteljske sluËajeve ovih novotvorina. Dakle, mutacije kromosoma najmanje Ëetiri tipa predstavljaju kljuËne stepenice u pojavi i progresiji zloÊudnih novotvorina: (1.) translokacija koja poremeÊuje regulaciju lokusa zaduæenih za rast ili stvara nove gene koji potiËu rast; (2.) delecija ili mutacija recesivnih lokusa koji kontroliraju rast (npr. retinoblastomski lokus o kojem smo upravo raspravljali), mutacija moæe biti ili naslijeena kroz liniju zametnih stanica ili moæe nastati de novo u somatskim stanicama; (3.) rekombinacija koja dovodi do homozigotnosti za preegzistirajuÊe mutacije koje zahvaÊaju posljednje spomenute tipove lokusa; i (4.) umnaæanje nekih lokusa koji ubrzavaju ekspanziju novotvorinske populacije. Ove muatcije i njihove onkogene posljedice predmet su intenzivnog istraæivanja; i baziËnog i kliniËkog. Obratno, toËke loma kromosoma u novotvorinama pomaæu u otkrivanju genetiËkih determinanti koje zajedno usklauju normalnu diobu stanice i rast tkiva; dakle, citogenetika ljudskih novotvorina doprinosi ne samo kliniËkoj medicini, veÊ i razumijevanju normalne biologije stanica. Citogenetski nalazi u leukemijama i solidnim tumorima bili su jedni od prvih dokaza klonske prirode ljudskih novotvorina. TEHNI»KA RAZMATRANJA Ljudski metafazni kromosomi mogu se prouËavati svjetlosnim mikroskopom u bilo kojem tkivu s dovoljnim brojem stanica koje se dijele. Direktni preparati za mikroskopiranje prema tome mogu biti uËinjeni neposredno iz bilo kojeg embrijskog tkiva, a u odraslih iz koπtane sræi, limfatiËnog tkiva i odabranih zloÊudnih tkiva. U potrazi za mozaicizmom ili kimerizmom, Ëesto je potrebno prouËavanje viπe razliËitih tkiva. Neka tkiva koja nemaju stanica u metafazi mogu se uzgojiti u kulturi, a preparati za analiziranje kromosoma mogu biti napravljeni iz stanica koje su zapoËele mitozu in vitro. T-limfociti iz periferne krvi potaknuti na poËetak ciklusa staniËne diobe fitohemaglutininom predstavljaju standardni materijal za dijagnosticiranje konstitucijskih neuravnoteæenosti kromosoma. Kod nekih mijeloproliferacijskih poremeÊaja i leukemija, nestimulirane cirkulirajuÊe krvne stanice dijelit Êe se u kulturi spontano nakon nekoliko sati. Dugotrajne kulture fibroblasta mogu biti dobijene iz siÊuπne biopsije koæe ili iz fragmenata mnogih drugih vrsta tkiva, premda je potrebna mnoge sloæenija laboratorijska oprema i dulje vrijeme prije nego πto se mogu dobiti citogenetiËki preparati. Amnijska tekuÊina jedan je od dostupnih izvora stanica podesnih za kulturu, a stanice, fetusnog podrijetla, πiroko se koriste u prenatalnoj dijagnostici kromosomskih neuravnoteæenosti. Metafazni preparat takoer moæe biti naËinjen od korionskih resica uzetih biopsijom u prvom tromjeseËju trudnoÊe ili iz tkiva pobaËenog fetusa. MejotiËki kromosomski preparati iz biopsija testisa ponekad su korisni u nejasnim sluËajevima neplodnosti muπkarca. Translokacije i genetiËki uvjetovane poremetnje mejotiËkog sparivanja mogu biti potvrene u ovim sluËajevima. Spoj konvencionalnih s rekombinantnim DNK tehnikama i fluorescentnom mikroskopijom omoguÊava brzo otkrivanje nepravilnosti kao πto su trisomija, translokacija i djelomiËno udvostruËenje ili manjak, kao i do neke mjere detaljan opis nepravilnosti. Dostupnost molekularnih sonda za mnoπtvo odreenih lokusa, Ëiji je poloæaj na karti poznat i takvo pokrivanje genoma pruæa priliku za utvrivanje preraspodjela koje se samo tehnikama pruganja ne bi mogle utvrditi. Koriπtenjem FISH postupka, molekularne sonde specifiËne za svaki pojedini kromosom mogu biti koriπtene za razliËito “oslikavanje” cijelog kromosoma, odreujuÊi, primjerice, moæe li dio kromosoma biti krivo premjeπten na drugi kromosom, ili mogu li neki odreeni kromosomi ili njihovi dijelovi biti trisomiËni. FISH postupak takoer omoguÊava toËno odreivanje poloæaja poznatog slijeda DNK ukljuËujuÊi odreene gene, pa Ëak moæe odrediti i njihov poredak. Da bi se odgovorilo na odreena pitanja, prouËavanje jezgre u interfazi uporabom i sondi za bojenje kromosoma (kromosom-specifiËnih) ili kloniranih slijedova gena otklanja potrebu dovoenja stanice u metafazu da bi se utvrdile brojËane i strukturne mutacije. »esto, koriπtenje FISH postupka zajedno s mikroskopiranjem, Southern blotting postupkom i lanËanom reakcijom polimeraze moæe omoguÊiti precizno odreivanje kromosomskih preraspodjela, kako onih konstitucijskih tako i onih u klonovima iz stanica novotvorina. Ponekad se analiziraju metafazni ili anafazni kromosomi da bi se odredilo je li oπteÊenje nasljednog materijala potaknuto nekim agensima iz okoline (radijacija, kemikalije, virusi) ili je nazoËna konstitucijska

325

nestabilnost nasljednog materijala. Stanice koje se dijele in vivo i koje su kratko inkubirane in vitro mogu biti iskoriπtene za traæenje mikroskopski vidljivog oπteÊenja nasljednog materijala dotiËne osobe ili populacije (npr. sl. 62-4). Broj prekida kromatida (engl. gaps), lomova i preraspodjela moæe se odrediti direktno na stanicama u prvoj in vitro mitozi.

LITERATURA CHAGANTI RSK, GERMAN J (eds): Genetics in Clinical Oncology. New York, Oxford, 1985 DE GROUCHY J, TURLEAU C: Clinical Atlas of Human Chromosomes, 2d ed. New York, Wiley, 1984 GERMAN JL: Studying human chromosomes today. Am Sci 58:182, 1970 GRUMBACH MM, CONTE FA: Disorders of sex differentiation, in Williams Textbook of Endocrinology, 8th ed, JD Wilson, DW Foster (eds). Philadelphia, Saunders, 1992, pp 853-951 SCHINZEL A: Catologue of Unbalanced Chromosome Aberrations. Berlin and New York, W de Gruyter, 1983 SOLOMON E i sur.: Chromosome aberrations and cancer. Science 254:1153, 1991

SADRZAJ KAZALO KOLOR ATLASI UVOD

326

DIO 3.

GENETIKA I BOLESTI

63. GENI I NEOPLAZME STANLEY J. KORSMEYER Davor BegoviÊ / Roko MartiniÊ U zadnjem desetljeÊu svjedoci smo ogromnog napretka u razumijevanju genetiËke osnove malignih tumora u Ëovjeka. Malignom je gotovo uvijek klonalnog podrijetla, potjeËe od samo jedne stanice. Viπestruke genetiËke mutacije su potrebne u stanici da od nje nastane maligni tumor. Mutacije koje dovode do raka mogu biti ili naslijeene preko zametnih stanica ili su steËene u tkivima tijela- somatske mutacije. StaniËni proto-onkogeni su se izdvojili kao jedinstveni cilj za djelovanje i unutraπnjih i vanjskih dogaaja. Nerijetko, isti geni koji su promijenjeni karcinogenima, radijaciom ili virusima isto tako mogu biti deregulirani translokacijom, amplifikacijom ili delecijom. Pojedine aberacije onkogena su odreene brzim slijedom za neke tumore. Nemamo namjeru u ovom poglavlju prikazati kompletan katalog mutacija povezanih s ljudskim malignomima. Umjesto toga, ovo poglavlje Êe oslikati primjere genetiËkih mehanizama da bi dobili putokaz za razumijevanje razvoja ovog podruËja. RNK TUMORSKI VIRUSI RAZOTKRILI SU ONKOGENE Mnoge maligne bolesti æivotinja su prenosive. Ekstrakti od pileÊih sarkoma su sposobni prenijeti neoplazmu na zdrave primatelje. Dokazano je da je Ëinilac virus Rousovog sarkoma. Neke æivotinjske leukemije i karcinomi su inducirani u roku od nekoliko tjedana takvim akutnim transformirajuÊim retrovirusima. Retrovirusi imaju jednolanËani RNK genom. Oni su novost meu virusima u tome πto prelaze u dvolanËanu DNK kopiju tijekom svog æivotnog ciklusa. Nakon ulaska u stanicu- domaÊina preko staniËnog povrπinskog receptora, RNK kalup se kopira u DNK pomoËu RNK-ovisne DNK polimeraze poznate kao reverzna transkriptaza. Ova virusna DNK se djelotvorno integrira u domaËinovu staniËnu kromosomsku DNK preko specijaliziranih krajeva poznatih kao dugi krajnji ponavljajuÊi dijelovi (engl long terminal repeats LTRs). LTR ovi su multifunkcionalni,a posjeduju promotorske i pojaËavajuÊe (engl. enhancer) elemente omoguËavajuÊi i signal za poliadenilaciju. Integrirani DNK oblik virusa poznat je kao provirus. Retroviralni genom posjeduje gene koji kodiraju glavne proteine virusne kapside (gag), reverznu transkriptazu (pol) i glikoproteine virusnog omotaËa (env) (sl. 63-1). Retrovirusi koji imaju samo gag, pol i env gene mogu inducirati tumore, ali samo nakon dugog latentnog razdoblja. Ovo proizlazi iz aktivacije umetanja (engl. insertional activation), s Ëim integrirani provirus aktivira susjedni staniËni gen koji promovira transformaciju. Suprotno tome svi akutno transformirajuÊi retrovirusi nose u sebi virusni onkogen (v-onc). »esto v-onc gen prekida jedan od virusnih gena zahtijevajuÊi koinfekciju s “pomoËniÊkim virusom” da omoguÊi izgubljeni replikativni mehanizam. Uvid u patogenezu raka je revolucionariziran otkriÊem da v-onc geni predstavljaju kopije gena dobijenih iz stanica sisavaca. Za transformirajuÊi element u virusu Rousovog sarkoma, v-src, pokazano je da potjeËe iz normalnog staniËnog homologa u piliÊa c-src. v-onc geni nemaju introne, prema nekim autorima jer su proizaπli iz jednog RNK meuproizvoda. ©toviπe v-onc geni su promijenjeni u usporedbi s njihovim normalnim staniËnim suparom, da bi mogli postati transformirajuÊi geni. »esto su okrnjeni, spojeni s viralnim proteinima, ili mutirani. Nasuprot tome, staniËni homolozi, c-onc geni su toËno regulirani u normalnim stanicama, gdje oni Ëesto igraju vaænu ulogu u kontroli staniËnog rasta i diferencijacije. Meutim, isti ti c-onc geni Ëesto su mjesta genetiËkih promjene u ljudskim tumorima. POTRAGA ZA LJUDSKIM RETROVIRUSIMA Opaæanje da su retrovirusi odgovorni za neke maligne bolesti u æivotinja potaknulo je πiroko istraæivanje za retrovirusima u ljudi. Meutim, samo rijetko retrovirusi su bili umijeπani u nastanak tumora u ljudi. Najistaknutiji izuzetak je T-staniËni limfotropni virus tip i (HTLV-I), koji uzrokuje TstaniËni limfom/leukemiju u odraslih (engl. adult T cell lymphoma/ leukemija, ATL), agresivnu malignu bolest. ATL je karakteriziran leukemijom, koænim promjenama, infiltracijom koπtane sræi i hiperkalcijemijom. Srodni virus HTLV II izoliran je u pacijenata s

leukemijom Ëupavih stanica. Dok HTLV-ovi nemaju klasiËni onkogen, dodatna regija, pX, uoËena je izmeu env i 3' LTR. Ova regija kodira 40-kDa velik tax protein koji sluæi kao faktor prepisivanja koji je sposoban upravljati genima za IL-2 i IL-2 receptore. Ovo moæe uspostaviti autokrinu petlju vaænu u ranim fazama leukemogeneze. HTLV je endemiËan u juænom Japanu i Karibima, gdje je bolest ËeπÊa. TUMORSKI DNK VIRUSI Mnogi DNK virusi mogu transformirati stanice u kulturi ili inducirati tumore u æivotinjskim modelima. Mnogo je teæe dokazati uzroËnu ulogu u ljudi zato jer tumori nastaju za vrijeme latentne ili perzistirajuÊe infekcije. Majmunski virus 40 (SV40) je jaki onkogeni virus izoliran iz majmuna πto se pokazalo jako pouËno. SV40 kodira transformirajuÊi “rani” genski produkt, veliki T antigen. Dokazan je vaæan podatak da se veliki T antigen veæe na p53 i na Rb tumorske supresorske genske produkte staniËnog podrijetla. Ovi nalazi su utjecali na razmiπljenja u svezi uloge patogenih mehanizama DNK virusa i ukljuËenosti u nastanak humanih tumora. Epidemioloπke studije su povezale papilloma virus, Epstein-Barrov virus i virus hepatitisa B i humane tumore. Humani papilloma virus (HPV) uzrokuje kondilome i papilome. ©toviπe, HPV je umijeπan u cervikalne karcinome kod kojih invazivni cervikalni karcinom Ëesto sadræi HPV16 i 18. E6/E7 rani geni HPV-a mapirani su kao regije odgovorne za transformaciju. Pokazano je da meusobno djeluju E7 s Rb, dok E6 se veæe na p53. Epstein-Barrov virus (EBV) je herpes virus koji se stalno nalazi u endemskom Burkittovom limfomu u Africi, ali u samo 10% od sporadiËnih sluËajeva. EBV inficira B-limfocit i etioloπki je uzroËnik infekciozne mononukleoze. Virus ima svojstvo da normalnu B-stanicu u kulturi uËini “besmrtnom”. EBV genom je isto tako najen u nazofaringealnom karcinomu, koji je uobiËajen u jugoistoËnoj Aziji. Hepatitis B virus (HBV) jasno je povezan s hepatocelularnim karcinomom. KroniËna infekcija na Istoku dovela je do poveËanja nekoliko stotina puta rizika od karcinoma jetre. Nedavni modeli na transgeniËnim miπevima pokazali su da prevelika ekspresija HBsAg rezultira u progresiji ka hepatocelularnom karcinomu. TRANSFEKCIJA TUMORSKE DNK IDENTIFICIRA AKTIVIRANE PROTO-ONKOGENE Vrijedan pristup za otkrivanje aktiviranih onkogena koristi tumorsku DNK u DNK-posredovanom prenosu gena. Nemaligni NIH3T3 miπji fibroblasti uzimaju vanjsku DNK i ugrauju njene dijelove u svoj vlastiti genom. Pokazano je da DNK iz kemijski induciranog sarkoma transformira NIH3T3 stanice. Osim toga, DNK iz mnogih ljudskih tumora isto tako moæe transformirati ove fibroblaste. Serijska transfekcija DNK iz transformiranih fokusa omoguËava izolaciju pojedinaËnog ljudskog gena odgovornog za transformaciju. TransformirajuÊi gen je Ëesto Ëlan obitelji ras gena. Ovo ukljuËuje staniËne homologe virusnog Harvey ras (c-H-ras) i Kirsten ras (c-K-ras) kao i c-N-ras, koji nema virusni par. Usporedba DNK slijeda transformirajuÊih ras gena iz tumora s njihovim normalnim parom otkriva dodatni mehanizam tumorogeneze, somatsku toËkastu mutaciju. Zabiljeæeno je da se promjene jedne baze gomilaju u kodonima 12, 13, 59, ili 61, a rezultiraju aminokiselinskom zamjenom odgovornom za aktivaciju. Geni ras kodiraju vrlo srodne proteine p21ras koji veæu gvanin nukleotide (GTP i GDP) i imaju svoju aktivnost GTPaze (sl. 63-2). Mutacije koje zamjenjuju gly12 s val12 ili asp12 i dalje zadræavaju moguËnost vezivanja GTP, ali pokazuju manju GTP-aznu aktivnost. IntrinziËna GTP-azna aktivnost p21 znaËajno je ubrzana s GTPaza aktivirajuËim proteinom (GAP) koji katalizira pretvorbu p21-GTP u p21-GDP. Onkogene p21 molekule s mutacijama na mjestima 12, 59, ili 61 rezistentne su na djelovanje GAP. To blokira mutirani ras protein u GTP-ras aktiviranom obliku. Dok je precizna uloga ras proteina sisavaca pod intenzivnim istraæivanjem, poznato je da su smjeπteni na unutraπnjoj povrπini staniËne membrane i sliËe G proteinima. Ovo pokazuje da ras proteini koji su pokazani u nekim receptorskim kompleksima, mogu biti usko ukljuËeni u ranu fazu prenosa signala. Veliki broj hematoloπkih i solidnih tumora ima ras genske mutacije. Mutirani K-ras i H-ras mnogo su ËeπÊi u karcinomima epitelnih organa, dok su N-ras mutacije uoËene u neuralnim i hematoloπkim malignomima. Mutacije ras gena nisu jedini preduvjet malignosti. Meutim, kada su prisutni, ista promjena je naena u svim stanicama tumora, πto ukazuje na selektivnu prednost. ©toviπe, aktivirani

SLIKA 63-1 Struktura retrovirusa kad je integriran u gonomnu DNK kao provirus. LTR, dugaËki krajnji ponavljajuÊi dijelove koji sadræe R, U5, U3 regulacijske regije; gag, virusni kapsid; pol, reverzna transkriptaza; i env, glikoproteini virusnog omotaËa.

SADRZAJ

TABLICA 63-1 N-mic broj kopija I stadij neuroblastoma Stadij kod dijagnoze

KAZALO

327

63. GENI I NEOPLAZME

Normalni ras, Gly12; GDP-ras (neaktivni oblik) Mutirani ras, Val12, Asp12; GTP-ras (aktivni oblik)

UËestalost N-myc amplifikacije, %

Benigni ganglioneuromi Niski stadij (A, B; I, II) Stadiji D-S ili IVS Uznapredovali stadij (C, D; II, IV)

Trandsukcija signala

0 3 7 31

GTP

GDP

UVOD

KOLOR ATLASI

IZVOR: Modificirano iz Brodeur GM, Fog CT: Cancer Genet Cytogenet 41:153, 1989

Neaktivno

Aktivno

ras geni uoËeni su u premalignim bolestima, ukljuËujuæi sindrome mijelodisplazije i adenome kolona, ukazujuËi da mogu biti rani dogaaj. Dodatno, gen odgovoran za neurofibromatozu tip 1 (NF-1) ima znatnu podudarnost s katalitiËnim dijelovima GAP-a, s ukazujuÊi na πiroku ulogu ove genske obitelji u tumorogenezi. GENSKA AMPLIFIKACIJA OTKRIVA ONKOGENA DOGA–ANJA Kariotipske analize neuroblastoma Ëesto otkrivaju ekstrakromosomske sitne tzv. double minute kromosome ili homogeno obojene regije (engl. homogenous staining regions, HSRs) unutar kromosoma. Ove regije su prvotno prouËavane da bi odredili daju li one gene ukljuËene u rezistenciju na lijekove. Meutim pregledom onkogena naeno je da je iskljuËivo N-myc gen iz kromosoma 2 bio amplificiran u HSRu i u double minutes-ima. Redoslijed dogaanja u amplifikaciji Ëini se da je bio isijecanje malog kromosomskog komadiÊa koji sadræi N-myc koji je umnoæen kao ekstrakromosomski double minute. Kasnije ovo moæe biti sluËajno integrirano u kromosome dajuÊi HSRove. ProuËavanje primarnih tumora ukazalo je na vaænu kliniËku korelaciju. Benigni ganglioneuromi nikad nemaju N-myc amlifikaciju. Neuroblastomi niskog stadija malignosti, opÊenito povezani s dobrom prognozom, imaju nisku incidenciju N-myc amplifikacije (5-10%). Meutim oni sluËajevi otkriveni s N-myc amplifikacijom predodreeni su za brzu tumorsku progrsiju sliËnu kao u pacjenata s uznapredovalim stadijem. Preko 30% pacijenata s uznapredovalim stadijem tumora ima N-myc amplifikaciju (tabl. 63-1). N-myc amplifikacija Ëini se da je unutraπnja bioloπka osobina odreenih neuroblastoma, opÊenito prisutna u vrijeme dijagnoze, a da se ne radi o pojavi steËenoj tijekom vremena. KROMOSOMSKE TRANSLOKACIJE OTKRIVAJU NOVE PROTOONKOGENE Na poËetku stoljeÊa, bilo je pretpostavljeno da kromosomske abnormalnosti mogu biti osnova za malignu transformaciju. Od tada, paæljiva promatranja citogenetiËara na podruËju prouËavanja tumora otkrila su preko 125 ponavljajuËih citogenetiËkih abnormalnosti u velikom broju neoplami. SpecifiËne interkromosomske translokacije su ponavljano pronaene unutar odreenih tipova malignih bolesti ali ne i kod njihovih normalnih staniËnih parova. Mjesta prekida kromosoma pokazala su se kao krajnje bogat izvor novih protoonkogena vaænih za normalni razvoj kao i za novotvorevine. Od ovih, najbolje shvaËene su abnormalnosti u hematoloπkim neoplazmama. Prva generacija interkromosomskih translokacija koja je okarakterizirana na molekularnoj razini, postavlja jedno uz drugo poznati staniËni onkogen, c-myc i imunoglobulinski (Ig) lokus u Burkittovom limfomu (tabl. 63-2). Druga generacija interkromosomalnih translokacija uvodi nove pretpostavljene proto-onkogene u poznate lokuse. U B-staniËnim tumorima to su Ëesto imunoglobulinski lokusi i u T-staniËnim malignostima geni T-staniËnog receptora. Translokacija t(9;22) koja stvara Philadelphia kromosom koji nalazimo u kroniËnoj mijeloiËnoj leukemiji, sluæi kao prototip (vidi tabl. 63-2). Ova toËka loma otkriva

bcr gen iz kromosomskog segmenta 22q11 postavljen uz poznati gen cabl na 9q34. VeÊina translokacija i delecija predstavlja treÊu generaciju, a ta predstavlja najveËi izazov. VeËina kromosomskih aberacija nema ovakve jasne gene-predstavnike niti na jednom kromosomskom mjestu loma. Svladavanje ovih abnormalnosti zahtijeva nove strategije koja premoπtavaju praznine u moguÊnostima rezolucije izmeu citogenetike (≈5000 do 10.000 kb po prugi) i kozmidskih klonova (50kb). Biblioteke ljudskog genoma na umjetnim kromosomima kvasnica (engl. yeast artificial chromosome, YAC) dopuπtaju izolaciju velikih dijelova koji sadræe preko 1000 kb ljudske DNK. YACi su omoguËili izolaciju pretpostavljenih onkogena iz t(4;11) abnormalnosti naene kod izrazito agresivnih leukemija mjeπane loze. Tako sada postoji tehnologija za pristup svim znaËajkama stanica ljudskih malignoma. U BURKITTOVOM LIMFOMU POSTAVLJA SE C-MYC UZ LOKUSE IMUNOGLOBULINSKOG TE©KOG ILI LAKOG LANCA NajuobiËajenija kromosomska aberacija u B-staniËnom limfomu djeËje dobi, Burkittovom limfomu, je t(8;14) reciproËna translokacija koja uvodi c-myc proto-onkogen iz 8q24 u lokus imunoglobulinskiog teπkog lanca na 14q32 (sl. 63-3). Ova korelacija izmeu translokacije Burkittovog limfoma i imunoglobulinskih genskih lokusa stvarno je potkrijepljena kada je pokazano da varijanta Burkittove translokacije ukljuËuje ¸ gen lokus na 2p11 ili ¬ gene na 22q11 (vidi tabl. 63-3). Premjeπtaj c-myc uz imunoglobulinski gen znaËajno mijenja njegovu regulacijsku kontrolu. Imunoglobulinski geni aktivno se prepisuju u ovom stadiju diferencijacije, i c-myc gen moæe biti pod djelovanjem mehanizama koji poveËavaju ekspresiju antitijela. t(14;18) FOLIKULARNOG LIMFOMA OTKRIVA bcl-2 PROTOONKOGEN t(14;18)(q32;q21) najËeπÊa je translokacija u hematoloπkim malignim bolestima (tabl. 63-3). Oko 85% folikularnih i 20% difuznih limfoma B-stanica ima ovu translokaciju. Molekularno kloniranje t(14;18) toËke loma otkriva pretpostavljeni proto-onkogen, bcl-2, na 18q21. UnatoË

TABLICA 63-2 Kromosomske translokacije u limfomima i leukemijama

TABLICA 63-3 Kromosomske translokacije u B-limfoidnim neoplazmama

p21 GDP

p21 GTP

Aktivnost GTPaze posredovana GAP p21 GTP GAP Efektor kompleks

GAP povezivanje (normalni i mutirani ras povezuje GAP)

Mjesto uËinaka mutacije ras

SLIKA 63-2 Pregledni prikaz puta ras aktivacije i poremeÊaja uzrokovanih ras toËkastom mutacijom. GAP, GTPasa-aktivirajuÊi protein.

Kandidati geni na obje strane toËke loma Burkittov limfom t(8;14)

14q32 Ig H lanac

8q24 c-myc

Kandidati geni na jednoj strani, novi geni na drugoj 14q32 18q2 1 Folikularni limfom t(14;18) Ig H lanac bcl-2 14q11 11p15, 11p13, 10q24 Akutna T limfoblastiËna leukemija α / δTCR ttg-1, ttg-2, Hox11 9q34 22q11 KroniËna mijeloiËna leukemija Ph akutna limfoblastiËna leukemija c-abl bcr Nema sigurnog gena-kandidata na obje strane toËke loma 11q23 4q21 Leukemija mijeπane loze t(4;11) MLL AF4

Kromosomi

Neoplazma

Gen

t(8;14)(q24;q32) t(8;22)(q24;q11) t(2;8)(p11;q24)

Burkittov limfom

myc

t(11;14)(q13;q32)

Centrocitni limfom (Kielska klasifikacija) B staniËna kroniËna limfocitna leukemija

bcl-1 (PRAD-1)

t(14;18)(q32;q21)

Folikularni limfom malih rascjepljenih stanica Folikularni limfom mijeπanih stanica Folikularni limfom velikih stanica Difuzni limfom velikih stanica

bcl-2

SADRZAJ

DIO 3.

GENETIKA I BOLESTI

UVOD

KOLOR ATLASI

KAZALO

328

SLIKA 63-3 Pregledni prikaz normalnih i reciproËno translociranih kromosoma u Burkittovom limfomu t(8;14). Normalni kromosom 14 ima djelotvorni VHDHJH i Cm dgovoran za proizvedeni IgM. Normalni kromosom 8 sadræi neizraæenu kopiju c-myc. Kromosom 14q + primio je dio kromosoma 8 koji sadræava c-myc gen. Kromosom 8q—puca na 8q24 i prima dio kromosoma 14, koji Ëesto ukljuËuje neke VH gene.

fenotipu zrelih B-stanica u limfomi koji nose t(14;18), Ëini se da se translokacija pojavljuje ranije u razvoju u pre-B staniËnom stadiju. Imunoglobulin-rekombinaza zapoËima prvi pokuπaj pregrupiranja u preB razvoju cijepanjem na D i J imunoglobulinskim segmentima (sl. 63-4). Meutim, umjesto da zavrπi tu rekombinaciju, stanice-pretci folikularnog limfoma uvode polomljen bcl-2 gen iz 18q21 u ova mjesta. Kloniranje ove toËke loma druge generacije daje novi gen, bcl-2, koji prikazuje novu funkciju blokiranja programirane smrti stanice (apoptoze), a ne potpomaganja proliferacije. Prejaka ekspresija bcl-2 prevenira apoptozu kod odreenih linija hematopoetskih stanica nakon nestaπice Ëimbenik rasta. Doprinos t(14;18) neoplaziji izravno je ustanovljen stvaranjem transgeniËnih miπeva koji nose bcl-2 -imunoglobulin minigen koji rekapitulira molekularne posljedice ljudske translokacije. Ovi miπevi redovito su razvili poliklonalnu folikularnu limfoproliferaciju koja dovodi do selektivne ekspanzije malih mirujuÊih B-stanica. Ove recirkulirajuÊe B-stanice nakupljaju se prije kao rezultat produæenog preæivljenja nego poveËane proliferacije. Kao i u pacijenata s folikularnim limfomom, kod ovih miπeva dolazi do progresije od indolentne folikularne hiperplazije do difuznog limfoma velikih stanica. Ovo zadovoljava molekularni Kochov postulat za t(14;18) u B-staniËnom limfomu. Osim toga, oni isto ukazuju da je produæeno staniËno preæivljenje onkogeniËno. Zato bcl-2 predstavlja

SLIKA 63-4 Mehanizmi t(14;18) rekombinacije. Der(14) kromosomi imaju toËke loma na J segmentima, dok der(18) toËke loma ukljuËuju D segmente. Ovo ukazuje da se translokacija dogaa u pre -B staniËnom stadiju nakon endonukleolitiËnog cijepanja na D i J segmentu pomoÊu imunoglobulin-rekombinaze. Ovakvi krajevi pogreπno se rekombiniraju s dvolanËanom DNK u regiji glavne toËke loma (engl. MBR major breakpoint region) bcl-2 egzona III na 18q21.

prvog Ëlana nove kategorije onkogena, regulatora programirane staniËne smrti. Produæeno staniËno preæivljenje moæe se pokazati kao kljuËni dogaaj u karcinogenezi πto omoguËava stjecanje daljnih genetiËkih promjena (sl. 63-5). CLL, CENTROCITNI LIMFOM I bcl-1 GEN, CIKLIN D1 Jedna od prvih kloniranih interkromosomskih toËaka loma, t(11;14) (q13;q32), najprije je opaæena u nekim B-staniËnim kroniËnim limfocitnim leukemijama (CLL). Joπ jednom, imunoglobulinski lokus na 14q32 rekombinira se s regijom kromosomskog segmenta 11q13 nazvanom bcl-1 lokus. Meutim neki limfomi srednje malignosti, posebno centrocitni B-staniËni limfomi po Kielskoj podjeli, imaju viπu uËestalost (30-50%) bcl-1 preureenja. Za usporedbu, brojni paratireoidni adenomi nose klonalno preureenje svog fenotipski najvaænijeg gena, paratireoidnog hormona (PTH). To se pokazalo kao translokacija s 11q13 πto je dovelo do prejake ekspresije novopronaenog gena koji je tu lociran, PRAD-1 (parathyroid adenomatosis). PRAD-1 kodira novi ciklin koji dolazi do izraæaja u G1 fazi staniËnog ciklusa a nazvan je ciklin D1. Ciklini reguliraju prelaze kroz staniËni ciklus, a D ciklini Ëini se meudjeluju s kinaza proteinom (cdk) kao i Rb, produktom gena za retinoblastom (sl. 63-6). Ciklin D1 Ëini se da je bcl-1 gen, jer je isto tako dereguliran u B-staniËnim tumorima t(11;14). Ovaj gen daje put za odreivanje naËina kako ciklin, koji Ëini se djeluje na granici G1-S, utjeËe na staniËni rast i nastanak novotvorevina. DVA MOLEKULARNA OBLIKA PHILADELPHIA KROMOSOMA U CML I ALL (vidi takoer i pogl. 309 i 310) Opis Philadelphia kromosoma kod kroniËne ali ne i akutne mijeloiËne leukemije 1960. godine pokrenuo je podruËje citogenetike raka. Philadelphia kromosom, Ph, prisutan je zapravo u svih pacjenata s kroniËnom mijeloiËnom leukemijom (CML) i u oko 25% odraslih i 5% djece s akutnom limfoblastiËnom leukemijom (ALL). CML je bolest multipotentne hematopoetske matiËne stanice kod koje su pogoene mnoge linije ukljuËujuÊi mijeloiËnu, eritroicitnu, limfocitnu i megakariocitnu. ALL s Ph su B-staniËnog tipa. Naeno je da t(9;22)(q34;q11) ukljuËuje c-abl na 9q34 i ograniËenu regiju na 22q11 oznaËenu kao breakpoint cluster region (bcr). Kasnije se pokazalo da je to dio gena koji obuhvaÊa preko 90 kilobaza. Molekularna posljedica t(9;22) je stvaranje fuzijskog gena izmeu 5‘ bcr slijeda i 3’ abl slijeda na Ph kromosomu. To dovodi do himeriËnog peptida koji je djelom bcr i dijelom abl (sl. 63-7). ToËke loma unutar bcr gena na 22q11 koncentrirane su u dva podruËja. Izvorna regija s brojnim toËkama loma je usred bcr gena. Tu dolazi do loma gotovo kod svih sluËajeva CML, a rezultira 8,5-kb bcrabl fuzijskom RNK i fuzijskim proteinom veliËine p210 (210 kDa). Nasuprot tome, mnogi lomovi kod ALL nastaju daleko “uzvodno” unutar prvog introna bcr gena. Ovo stvara manju, 7,0-kb veliku fuzijsku RNK i p190 fuzijski protein. KliniËka istraæivanja ukazuju da Ph pozitivne ALL imaju mnogo goru prognozu nego Ph negativne ALL. ©toviπe, Ph pozitivne ALL u odraslih mogu biti u p210 obliku (≈40% sluËajeva) ili u p190 obliku (≈60%). Sposobnost p210 i p190 oblika hibridnih bcr-abl proteina da transformiraju stanice korelira s njihovom poveÊanom aktivnosti tirozin-kinaze. ©toviπe, æivotinjski modeli koji nose p210 ili p190 oblike bcr-abl razvijaju leukemiju. SluËajevi bolesti u ljudi najprije su ukazivali na moguÊnost da molekularni oblici bcr-abl mogu predodrediti tip bolesti. Premda to nije uvijek tako, Ëini se p190 oblik ËeπÊe vodi u akutnu pre-B leukemiju, dok p210 oblik ËeπÊe vodi u kroniËnu leukemiju matiËne stanice. T-STANI»NE TRANSLOKACIJE PREUSMJERAVAJU TRANSKRIPCIJSKE FAKTORE NajËeπÊe interkromosomske translokacije unutar T-staniËnih neoplazmi isto tako ukljuËuju njihove

SADRZAJ

63. GENI I NEOPLAZME

KAZALO

Proliferacija Proliferacija Homeostaza

Neoplazma

Neoplazma

Smrt

UVOD

KOLOR ATLASI

Smrt

SLIKA 63-5 Alternativni putevi za neoplaziju. Normalna staniËna homeostaza predstavlja izbalansiranu jednakost izmeu ulaska (staniËna proliferacija) i izlaza (staniËna smrt). Vaæni dokazi ukazuju da poveËanje proliferacije moæe voditi u neoplaziju. ProuËavanje bcl-2 ukazuje da je smanjenje brzine staniËne smrti isto tako tumorogeniËno.

gene za antigenske receptore. Kromosomski segment 14q11, mjesto å/ ∂ TCR, najËeπÊe je pogoeno, ali uoËene su i translokacija u ∫ TCR lokusu na 7q34. Analize prijepisa iz drugih sudjelujuËih kromosoma pokazale su se vrijednim. Dok su TCR lokusi pogoeni na jednoj strani, velik broj razliËitih kromosomskih partnera sudjeluje na drugoj strani. Prikazivanje πest odvojenih kandidata za proto-onkogene ukazuje da oni pripadaju obiteljima klasiËnih transkripcijskih faktora ponajprije namijenjenih za druge linije, a ne T-stanice. Ovo ukljuËuje ttg-1, ttg-2, scl, tal-2 i lyl-1. HOX11 dopunjava ovu skupinu. Preusmjerena ekspresija ovih transkripcijskih faktora na timus rezultira T-staniËnim limfoblastnim limfomima/leukemijama. Ovi aberantno izraæeni produkti mogu zamjeniti homologe u T-stanicama ili neprimjereno aktivirati genski program namjenjen drugom staniËnom tipu. EWINGOV SARKOM: SOLIDNI TUMORI ISTO IMAJU RECIPRO»NE TRANSLOKACIJE Visoko ponavljanje interkromosomskih translokacija nije vezano samo za hematopoetske neoplazije. Ewingov sarkom i srodne podgrupe primitivnih neuroektodermalnih tumora nose reciproËnu translokaciju t(11;22)(q24;q12). Molekularno kloniranje toËaka loma otkrilo je stvaranje kimeriËnog proteina s fli-1 proto-onkogenom, Ëlanom ets obitelji onkogena, smjeπtenih na 11q24. GEN SUPRESOR TUMORA : MODEL RETINOBLASTOMA Postoji klasa gena povezanih s rakom koja suprimira nastanak tumora i doprinosi neoplaziji na recesivan naËin. Pokazano je da prenos samo jednog normalnog kromosoma u takve tumorske stanice moæe suprimirati njihovu tumorogenost. Na primjer, normalni kromosom 11 Êe suprimirati maligno ponaπanje stanica Wilmsovog tumora. Ova opaæanja potaknula su hipotezu da Êe nedostatak ili funkcionalni gubitak ovakvog kromosoma dovesti do nekontroliranog rasta. KonaËni podaci koja ukazuju na postojanje tumor supresorskih gena dobijeni su preko nekoliko nasljednih oblika raka, retinoblastoma i Wilmsov tumora. Knudson je iznio hipotezu “dva udarca” da bi objasnio ovakve tumore djece koji se ponavljaju u obiteljima. Kod obiteljskog retinoblastoma on je predloæio da je jedna mutacija prisutna u zametnoj liniji, dok je drugi alel promjenjen za vrijeme somatskog razvoja. U sporadiËnim sluËajevima retinoblastoma, obadva mutacijska dogaaja Êe se dogoditi SLIKA 63-6 Pregledni prikaz uloge retinoblastom proteina Rb u regulaciji staniËnog ciklusa. Rb je progresivno fosforiliran kako napreduje staniËni ciklus. Manje fosforiliran Rb je aktivan u inhibiciji proliferacije i meudjeluje s E2F Ëiniocem prepisivanja, koji je zamjenjen virusnim onkogenima produktima E1A, T antigenom (Tag), i E7. Rb isto se moæe povezati s visoko reguliranim ciklinskim proteinima i ciklinovisnim kinazama (cdks). Inaktivni Rb je hiperfosforiliran, πto Ëini se uklanja veËinu ovih sudjelujuËih proteina.

329

u stanicama retine. Ovo je uzrok Ëinjenice da obiteljski retinoblastom nastaje u ranijm godinama i tipiËno je bilateralan. Dokaz za recesivni mehanizam kod retinoblastoma prvi put je osigurala citogenetika, jer su su viene delecije dugaËkog kraka kromosoma 13, 13q14 kod normalnih kao i tumorskih stanica nekih pacjenata. Ovo je potaklo uporabu polimorfnih genetiËkih markera mapiranih na 13q14 za pronalaæenje mnogo finijih gubitaka u drugim sluËajevima. Ova prouËavanja su otkrila gubitak heterozigotnosti za polimorfne DNK markere na 13q14 u tumorskim stanicama za razliku od normalnih stanica pacjenta. Gubitak heterozgotnosti moæe se dogoditi pomoÊu viπe genetiËkih mehanizama (sl. 63-8). Dok drugi alel moæe biti promijenjen spontanom mutaciom, druga dogaanja su mnogo ËeπÊa, kao πto su kromosomsko nerazdvajanje, nerazdvajanje s duplikaciom, mitotska rekombinacija i genska konverzija. Gubitak heterozigotnosti za genetiËki marker postao je karakteristika potecijalnog tumorskog supresor gena. Mapiranje lokusa na 13q24 dovelo je ubrzo do izolacije gena za retinoblastom (Rb). Rb kodira 105-kDa velik nuklearni fosfoprotein koji ima osobine protein-protein meudjelovanja (vidi sl. 63-6). Smanjena fosforilizacija Rb prevladava u G1 fazi staniËnog ciklusa, dok je Rb progresivno sve jaËe fosforiliran prema S fazi. Smanjeno fosforilirani a aktivni oblik Rb ulazi u kompleks s E2F Ëiniocem prepisivanja, dok jako fosforilirani inaktivni oblik Rb otpuπta E2F. Viralni onkoproteini T antigen od SV40, adenovirusni E1A, E7 ljudskog papiloma virusa, veæu Rb i zamjenjuju E2F. Gubitak Rb proteina rezultira u neoplastiËnoj transformaciji i nereguliranom staniËnom rastu. Dokaz da je Rb gen odgovorani supresor gen dobiven je kada je normalni Rb ubaËen u tumorsku stanicu i staniËni rast zaustavljen u G1 stadiju staniËnog ciklusa. WILMSOV TUMOR I INAKTIVACIJA TUMORSKIH SUPRESOR GENA Wilmsov tumor je embrionalni malignom bubrega koji predstavlja najËeπÊi abdominalni malignom djeËje dobi. Dokumentirani obiteljski prijenos je rijedak (≈10%), ali 10% Wilmsovih tumora javlja se bilateralno. Mapiranje gena ukljuËenih u Wilmsov tumor bilo je unaprijeeno analizom pacjenata s udruæenim kongenitalnim anomalijama. Djeca s WAGR sindromom (Wilmsov tumor, aniridija, genitourinarne abnormalnosti i mentalna retardacija) imaju preklapajuÊe delecije kromosomskog segmenta 11p13. Molekularna disekcija ove uobiËajene regije delecije dala je WT1 gen. WT1 je transkripcijski faktor koji sadræi cink i meudjeluje sa specifiËnim DNK motivom. Ovu DNK sekvencu prepoznaju i drugi transkripcijski faktori ukljuËeni u odgovor ranog rasta. Ovo opaæanje ukazuje na to kako se WT1 moæe natjecati za ciljne gene i moæe djelovati kao tumor supresor. PoËetna istraæivanja su pokazala gubitak heterozigotnosti za polimorfne DNK markere na 11p u sporadiËnim sluËajevima Wilmsovog tumora. Mutacije su dokumentirane za WT1 gen kod sporadiËnih sluËajeva Wilmsovog tumora. ©toviπe, mutacije zametne loze su odreene u sluËajevima s bilateralnim tumorima. Genetika Wilmsovog tumora je kompleksna i lokusi izvan WT1 su isto ukljuËeni. Beckwith-Wiedemanov sindrom je karakteriziran kongenitalnim anomalijama makroglosija, hemihipertrofija, organomegalija, te poveËana pojavnost Wilmsovog tumora, adrenokortikalnog karcinoma, te hepatoblastoma. GenetiËka povezanost i citogenetika su mapirali lokus za Beckwith-Wiedemanov sindrom na 11p15. ©toviπe, neki sporadiËni sluËajevi Wilmsovog tumora pokazali su gubitak

SADRZAJ

DIO 3.

GENETIKA I BOLESTI

KOLOR ATLASI

KAZALO

330

UVOD

SLIKA 63-7 c-abl i bcr geni u CML i ALL. Normalni genomski c-abl gen na 9q24;mjesto toËke loma obiljeæeno. Normalni genomski bcr gen na 22q11, mjesta ALL odnosno CML toËke loma oznaËene. Dvije vrste fuzijskih RNK, CML (8,5kb) odnosno ALL (7,0 kb)

heterozigotnosti na 11p15. Nadalje, postoje dokazi za razliËit imprinting roditeljskih gena na 11p15 i kod Beckwith-Wiedeman sindroma i kod Wilmsovog tumora. Vjeruje se da je samo majËina ili oËeva kopija izraæena, fenomen poznat kao roditeljski imprinting. ProuËavanje Wilmsovog tumora navodi na to da mutacije mogu biti selektivne za oËev kromosom, dok majËin alel moæe biti sklon gubitku. Pojedinosti o ovoj razliËitoj regulaciji Ëekaju izolaciju pretpostavljenog WT gena na 11p15. Obiteljski sluËajevi Wilmsovog tumora dalje naglaπavaju genetiËku kompleksnost ove bolesti. GenetiËke analize povezanosti nekoliko velikih rodoslovlja s mnogobrojnim sluËajevima Wilmsovog tumora iskljuËuju 11p13 i 11p15 kao mjesto nasljedne sklonosti. Tako postoje dokazi da najmanje tri gena mogu sudjelovati u genetici Wilmsovog tumora. LI-FRAUMENI SYNDROM I p53 GEN U KARCINOMU Mutacija ili gubitak p53 gena je najËeπÊa genska promjena naena u ljudskih karcinoma. p53 je najprije zabiljeæen kao protein podrijetlom iz stanica koji se spajao s T antigenom u SV40-transformiranim stanicama. To podsjeÊa na Rb tumor supresor gen, a p53 je isto tako inaktiviran s E1B produktom adenovirusa i E6 onkoproteinom ljudskog papiloma virusa. Zaista p53 je naen ËeπÊe u veËim koliËinama u tumorskim stanicama. Pokazano je da je ovo odraz znaËajnog produæenja njegova inaËe kratkog proteinskog poluæivota. Ustvari, p53 je prvotno svrstan kao dominantnodjelujuÊi onkogen, jer bi izolirana p53 cDNK sudjelovala s drugim onkogenima pri transformaciji stanice. Meutim, dokazano je da su transformirajuÊi klonovi p53 mutirani. Kasnije je vieno da divlji tip p53 suprimira transformaciju stanica. Ponovno uvoenje divljeg tipa p53 u tumorske stanice koje su ga izgubile, zaustavlja njihov rast blokiranjem staniËnog ciklusa na prelazu G1-S. Pokazano je isto tako da p53 meusobno djeluje s drugim endogenim staniËnim proteinima i veæe se s DNK. Ovi proteini ukljuËuju protein temperaturnog πoka (engl. heat shock protein) Hsc70 kao i mdm2, vjerojatni onkogen koji je amplificiran kod nekih tumora. Zato je p53 proizaπao kao najznaËajniji DNK-vezujuËi protein koji regulira razvoj staniËnog ciklusa na granici G1-S.

Moæda 5-10% Ëestih karcinoma, ukljuËujuÊi karcinom dojke, jajnika i debelog crijeva, grupiranih u obitelji, odraæava genetiËku osjetljivost. Jedna od najbolje potanko opisanih sindroma obiteljskih karcinoma je rijetki autosomno dominantni Li-Fraumeniev sindrom (LFS). Pogoene obitelji imaju visoku uËestalost razliËitih tumora djeËje i odrasle dobi. Spektar ukljuËuje carcinom dojke, sarkome mekih tkiva, tumore mozga, osteosarkome, leukemije i adrenokortikalni karcinom. Mutacije p53 zametne linije naene su u barem pet studiranih obitelji s LiFraumenievim sindromom. Nasljedne mutacije su naene u heterozigotnom stanju u normalnim stanicama πto ih predisponira za razvoj karcinoma. Mutacije u regijama p53 saËuvane evolucijom su izuzetno Ëeste u raznim oblicima sporadiËnih tumora u ljudi. Gubitak heterozigotnosti za markere na 17p ili gubitak samog p53 je uobiËajen u karcinomskim stanicama. ProuËavanjem karcinoma kolona otkriven je gubitak divljih tipova p53 alela bilo delecijom ili toËkastom mutaciom u 75-80% sluËajeva. Missens toËkaste mutacije su najËeπÊe mutacije p53 gena. Interesantno, ove mutacije su grupirane u Ëetiri ograniËene regije proteina koje tvore funkcionalne domene. Eksperimentalna prouËavanja ukazuju da takvi mutirani p53 aleli mogu djelovati kao dominantne negativne mutacije koje izbacuju iz igre bilo koji divlji tip p53 proteina. Promjene p53 su πiroko raπirene u neoplazmama debelog crijeva, pluÊa, jednjaka, dojki, jetre, mozga i hematopoetskih linija. Zato je p53 izaπao kao globalni regulator staniËnog rasta s znaËajnom ulogom u πirokom spektru karcinoma ljudi. VI©ESTEPENASTA OSNOVA KARCINOMA Dok pojedini onkogeni imaju jasan uËinak na nastanak tumora, nekoliko dogaaja je obiËno potrebno prije nego se pojedina stanica potpuno transformira. Transformacija fibroblasta embrija zahtijeva meusobnu suradnju dvaju onkogena. Epidemioloπka istraæivanja ljudskog karcinoma ukazuju na o godinama ovisnu incidenciju tumora πto govori za mnoge neovisne stadije. Citogenetski podaci ukazuju da mnogi tumori stiËu daljnje kropmosomske promjene s progresijom bolesti. Ovo odraæava klonalnu evoluciju kojom odabrane najmalignije stanice. Detaljna analiza molekularnih promjena u kolorektalnom karcinomu dokazala je najjasniji dokaz za viπestepenu progresiju raka u Ëovjeka. Nastanak tumora kolona predstavlja progresiju od benignih adenoma do visoko metastazirajuÊih karcinoma (vidi pogl. 257). Oko 10% malih adenoma i pribliæno polovica velikih adenoma ima mutirani ras gen, obiËno K-ras. Sveukupno, promjena barem Ëetiri do pet gena moæe Ëesto biti potrebna za stvaranje malignog tumora debelog crijeva. Ovo odraæava mutacijsku aktivaciju onkogena zajedno s inaktivaciom tumorskih supresorskih gena (sl. 63-9). Kromosomi koji su najËeπÊe deletirani ukljuËuju 5q, 17p i 18q. Dokazani ili tumorski supresorski geni-kandidati izolirani su na svakom mjestu. Ovo ukluËuje gen za

SLIKA 63-8 Pregledna slika genetiËkih mehanizama opaæenih za gubitak heterozigotnosti kod Rb gena kod obiteljskog retinoblastoma (Obraeno iz Cavenee i dr. Nature 305, 780, 1983.)

SADRZAJ

64. GLAVNI GENSKI SUSTAV TKIVNE SNO©LJIVOSTI

Kromosom

Promjena

Gen

5q

Mutacija ili gubitak

APC

Hiperproliferirani epitel DNK Hipometilacija

Rani adenom 18q

Mutacija

K-ras

18q

Gubitak

DCC

17p

Gubitak

p53

Razvijeni adenom

UVOD

KOLOR ATLASI

KAZALO

Normalni epitel

Kasni adenom

Karcinom Ostale promjene Metastaze

SLIKA 63-9 GenetiËke promjene slikovito prikazane za stadije razvoja u kolorektalnoj tumorogenezi. Nisu prikazane genske mutacije na kromosomu 2 koje dovode do karcinoma debelog crijeva uzrokujuÊi greπke replikacije uzduæ genoma (Po Fearon i Vogelstein).

obiteljsku adenomatoznu polipozu (FAP) na 5q odgovornom za hiperproliferacijski epitel u ovih osoba sa sklonoπÊu, a isto je zabiljeæeno da je promjenjen u primjerima sporadiËnog karcinoma kolona. »ini se da je glavni gen koji ima udjela p53 na 17p. Gen deletiran u karcinomu debelog crijeva (DCC), koji nalikuje adhezijskoj molekuli, je recesivni onkogen-kandidat na 18q. Gubitak 17p i 18q Ëesto se dogaa u kasnijim stadijima tumorogeneze. Meutim, nema strogog redoslijeda i akumulacija defekata Ëini se vaænija nego redoslijed zbivanja. Nedavno, predispozicija za karcinom debelog crijeva pokazano je da je vezana na gen na kromosomu 2. VeÊina obiteljskih (nepolipoznih) karcinoma debelog crijeva i 13% sporadiËnih karcinoma kolona ima mutacije u ovom genu. Ove mutacije povezane su sa πiroko proπirenim promjenama u kratkim (dinukleotidnim) ponavljajuÊim slijedovima duæ genoma, upuËujuÊi na to da se dogaaju brojne replikacijske greπke za vrijeme razvoja tumora. Zato se ovi karcinomi razvijaju mehanizmom genetiËke nestabilnosti prije nego klasiËnim supresorskim genima. Ogroman razvoj u definiranju uzastopnih genetiËkih zbivanja u kancerogenezi daje velika obeËanja i izazov za buduËnost. Razumjevanje promjena koje su naslijeene ili steËene moæe omoguËiti otkrivanje doprinosa okoline i dovesti do preventivnih mjera. Odreivanje preciznog biokemijskog uËinka za svaku od ovih genetiËkih promjena, konaËno Êe otvoriti i terapijski pristup.

LITERATURA BISHOP JM: Viral oncogenes. Cell 42:23, 1985 FEARON ER, VOGELSTEIN B: A genetic model for colorectal tumorigenesis. Cell 61:759, 1990 LEVINE AJ i sur.: The p53 tumour suppressor gene. Nature 351:453, 1991 McCORMICK F: GTPase-activating protein: Signal transmitter and signal terminator. Cell 56:5, 1989 MITELMAN F: Cancer Cytogenetics. New York, Liss, 1987 RABBITTS TH: Translocations, master genes, and differences between the origins of acute and chronic leukemias. Cell 67:644, 1991 ROWLEY JD: Identification of the constant chromosome regions involved in human hematologic malignant disease. Science 216:749, 1982 WEINBERG RA: Tumor suppressor genes. Science 254:1138, 1991

331

64. GLAVNI GENSKI SUSTAV TKIVNE SNO©LJIVOSTI CHARLES B. CARPENTER Davor BegoviÊ / Roko MartiniÊ Antigene razlike izmeu Ëlanova unutar iste vrste nazivamo aloantigeni, a kada iste igraju odluËujuÊu ulogu u odbacivanju alogeniËnog tkivnog transplantata, tad ih nazivamo antigeni tkivne snoπljivosti. Evolucijski je saËuvana jedna usko vezana regija gena tkivne snoπljivosti, Ëiji produkti su istaknuto izraæeni na staniËnim povrπinama a stvaraju jaku prepreku za alotransplantaciju. Nazivi glavni antigeni tkivne snoπljivosti i glavni genski sustav tkivne snoπljivosti (engl. major histocompatibility gene complex, MHC) pripada genskim produktima i genima ove kromosomske regije. Njihova osnovna uloga je vezanje dijelova peptida koje tako predstavljene T-limfociti prepoznaju. Nasuprot tome mnogi minor antigeni tkivne snoπljivosti kodirani su duæ cijelog genoma.Oni predstavljaju slabije alotipske razlike na molekulama koji imaju razliËite funkcije. Strukture koje nose MHC antigene igraju glavnu ulogu u imunosti i prepoznavanju vlastitog u diferencijaciji stanica i tkiva. Mnogo dokaza za MHC kontrolu imunoloπkog odgovora dolazi iz radova na æivotinjskim modelima kod kojih su geni imunoloπkog odgovora mapirani unutar miπjeg (H-2), πtakorskog (RT1), zamoraËkog (GPLA) MHC. U ljudi, MHC je nazvan HLA. Pojedina slova HLA imaju razliËito znaËenje, te s meunarodnim dogovorom HLA je naziv za ljudski MHC. Postoji nekoliko opÊih stavova o MHCu. Prvo, unutar 4-kilobaze velike regije MHCa kodirane su tri klase genskih produkata. Klasa I molekule, izraæene gotovo na svim staniËnim povrπinama, sasatoje se od jednog teπkog i jednog lakog polipeptidnog lanca, a produkti su triju udvostruËenih lokusa HLA-A, HLA-B i HLA-C. Klasa II molekule, ograniËene u izraæajnosti na B-limfocite, neke monocite i aktivirane Tlimfocite, sastoje se od dva polipeptidna lanca (å i ∫) razliËite duæine a proizvodi su nekoliko usko vezanih gena, zajedno nazvanih HLA-D regija. Klasa III molekule su C4, C2 i Bf komponente komplementa. Drugo, klasa I i klasa II molekule tvore kompleks s imunogeniËnim peptidima (tj iz bakterija i virusa) te ih tako zdruæene prepoznaju Tlimfociti koji imaju prikladne receptore za antigene. Selekcija receptorskog T-staniËnog repertoara dogaa se za vrijeme razvoja u timusu, kada kombinacije MHC + razliËiti vlastiti peptidi podupiru preæivljenje ili uklanjanje T-staniËnih klonova. Razlikovanje vlastitog nasuprot stranog u uvodnoj ili izvrπnoj fazi imunog odgovora je zato usko upravljano molekulama klase I i klase II. TreÊe, geni za enzimske sustave koji nemaju toliko vidljivu vezu s imunoπÊu smjeπteni su unutar MHC regije, kao πto su geni od znaËaja u rastu i razvoju kosti. »etvrto, isto tako geni za faktore nekroze tumora TNFå i TNF∫, toplinski- πok protein (Hsp70), te za preradu i transport proteina leæe unutar MHC a. Na slici 64-1 prikazana su genska mjesta (lokusi) HLA regije na kratkom kraku kromosoma 6. LOKUSI HLA SUSTAVA Antigeni klase I Antigeni HLA klase I odreeni su seroloπki ljudskim serumima, uglavnom dobivenih od viπerotkinja, te u manje sluËajeva monoklonalnim antitijelima. Prisutni su s razliËitom gustoÊom na veÊini tjelesnih tkiva, ukljuËujuÊi i B-stanice, T-stanice, trombocite, ali ne i na zrelim eritrocitima. Broj seroloπki definiranih specifiËnosti je velik, a HLA je najpolimorfniji genski sustav poznat u ljudi. Tri jasno definifana lokusa su odreena unutar HLA sustava za klasu I, seroloπki definiranu (SD), HLA antigena. Svaki antigen klase I sastoji se od 11.500-Da beta -mikroglobulinske 2 subjedinice i 44.000-Da teπkog lanca koji nosi antigene specifiËnosti (sl. 64-2) Poznato je preko 80 jasno definiranih A i B specifiËnosti, te 10 Clokus specifiËnosti. Prije antigena glavnog sustava stavlja se prefiks HLA, ali ovo moæe biti izostavljeno kada je kontekst jasan. Broj nakon oznake lokusa je ime antigena. HLA antigeni AfriËkih, Azijskih i Oceanskih ljudi ukljuËuje mnoge antigene obiËno naene u ljudi podrijetlom iz Zapadne Europe. Meutim, raspodjela HLA antigena je osobita za pojedine rasne skupine te mogu sluæiti kao antropoloπki markeri u prouËavanju migracijskih pojava i bolesti. Kako su kromosomi u paru, svaka osoba ima πest seroloπki odreenih HLA-A, HLA-B i HLA-C antigena, po tri od svakog roditelja. Svaki od ovih kromosomalnih setova nazivamo haplotip, te jednostavnim Mendelskim nasljeivanjem jedna Ëetvrtina djece ima identiËne haplotipove, jedna polovina ima poluidentiËne haplotipove, a preostala Ëetvrtina je potpuno razliËita (sl. 64-3). Dokaz da ovaj genski sustav igra glavnu ulogu u transplantacijskoj reakciji postoji u Ëinjenici da haplotipska podudarnost rodbinske primatelj-davatelj kombinacije

SADRZAJ

DIO 3.

GENETIKA I BOLESTI

UVOD

KOLOR ATLASI

KAZALO

332

SLIKA 64-1 Pregledni prikaz ljudskog kromosoma 6 pokazuje poloæaj HLA regije u 21 regiji kratkog kraka. HLA-A, HLA-B i HLA-C lokusi kodiraju teπke lance klasa I (44.000 Da) dok je beta2-mikroglobulin laki lanac (11.500 Da) klasa I molekule je kodiran genima kromosoma 15. HLA-D regija (klasa II) je centromeriËno u odnosu na A, B, i C lokuse s usko vezanim genima za komponente komplementa C4A, C4B, Bf i C2 u B-D regiji. Dva gena za faktore nekroze tumora (TNFå, ∫) leæe izmeu HLA-B i gena za komplement. Poredak gena za komplement nije siguran. Prikazani su i lokusi P za proteosom (LMP) i T za peptid transporter (TAP) gene, te Hsp70 toplinski-πok protein gen. Svaka molekula klase II regije D se sastoji od od å i ∫ lanca (njihovi geni su napisani

kao A i B). Oni se pojavljuju na staniËnoj povrπini kao posebni heterodimeri, DP, DQ i DR. Broj nakon A i B pokazuje da postoje razliËiti geni za lance date skupine; tako za DR postoji 9 gena za ∫-lanac (tri su prikazana). Primjerice, izraæajnost gena moæe biti ∫1å(B1A) ili ∫3å(B3A). ∫2 gen nije izraæen (pseudogen). Antigeni DR51 su na izraæenim B5, DR52 na izraæenim B3 i DR53 na B4 izraæenim lancima, dok drugi DR antigeni su na B1. DRA nije polimorfan, dok molekule koje nose DQ antigene imaju polimorfizam i na A1 i na B1 lancu. DQA2 i DQB2 su pseudogeni. Polimorfizam u DP je veÊi za B1 nego za A1. Ukupna duæina HLA regije je oko 3 cM (3400 kilobaza).

pokazuje izvrsne rezultate u transplantaciji bubrega, s dugotrajnim preæivljenjem blizu 85-90% (vidi pogl. 238). Antigeni klase II HLA-D regija na kratkom kraku kromosoma 6 je odvojena od klase I lokusa s 1000 kilobaza (vidi sl. 64-1). Regija kodira seriju klasa II molekula, a svaka se sastoji od 29.000-Da ∫ lanca i 34.000Da å lanca (vidi sl. 64-2). Nepodudarnost u ovoj regiji, posebno u svezi s DR antigenima, odreuje in vitro proliferacijski odgovor limfocita na nepodudarne haplotipove. Ovaj odgovor pomijeπanih limfocita (engl. mixed lymphocite response, MLR) se odreuje stupnjem proliferacije mijeπane kulture limfocita (engl. mixed lymphocite culture, MLC) a pozitivan je Ëak i kad su podudarni HLA-A, HLA-B i HLA-C (vidi sl. 64-3). Kada doe do rekombinacije u roditelja, primjerice izmeu HLAB i HLA-DR, nastaje u djeteta novi haplotip, koji Êe biti identiËan za klasu I, ali razliËit za klasu II (a protiv a u slici 64-3). HLA-D antigeni su r odreeni pomoÊu limfocita stimulatora koji su homozigotni za HLAD, a inaktivirani rtg. zraËenjem ili mitomicinom C da bi dobili jednosmjernu reakciju. Odreeno je 26 ovakvih antigena tipizaciom pomoÊu homozigotnih stanica. Nastojanje da se HLA-D odredi seroloπki najprije je dovelo do utvrivanja serije DR antigena (engl. D-related) izraæenih na klasa II

molekulama B-limfocita, monocita i aktiviranih T-limfocita. Makrofazi, dendritiËne stanice i Langerhansove stanice u koæi takoer su klasa II pozitivne. Drugi usko vezani antigeni sustavi uskoro su otkriveni i data su im razna lokalna imena (MB, MT, DC, SB), koja su zamjenjena imenima subregija DR, DQ, DP. Danas je ustanovljena odvojenost ovih skupina molekula klase II, te su izolirani i sekvencionirani geni za njihove pripadajuÊe å i ∫ lance. Seroloπki su otkrivena 24 DR, 9 DQ i 6 DP antigena. Genska karta klase II prikazana na slici 64-1 ocrtava minimalni broj gena i molekularnih serija. Premda klasa II molekule mogu biti sastavljene od DQå (DQA1gena) od jednog roditeljskog haplotipa i DQ∫ (DQB1 gena) od drugog roditelja (transkomplementacija), å i ∫ kombinacije izvan svakog DP, DQ, DR dogode se rijetko, ako se to uopÊe ikada i dogodi. DR i u odreenoj mjeri DQ molekule omoguËavaju podraæaje za primarni mijeπani limfocitni odgovor. Sekundarni MLR nazivamo (engl. primed lymphocite test, PLT) i dogaa se brzo, za 24 do 36 sati umjesto 6 do 7 dana. DP aloantigeni su otkriveni radi njihove sposobnosti da omoguÊe PLT podraæaj, premda oni ne doprinose mnogo primarnoj MLR. DQ i DP molekule isto se tako mogu otkriti seroloπki. Dok B-limfociti i aktivirani T-limfociti izraæavaju sve tri skupine klase II molekula, DQ antigeni nisu izraæeni na 60 do 90% monocita, a koji su praktiËno svi DP- i DR-pozitivni. Trodimenzijska struktura HLA Difrakcijske studije HLA molekula klase I pomoÊu rtg. zraka pokazuju brazdu ili pukotinu na povrπini staniËne membrane s otvorom prema van, dovoljne veliËine za vezanje peptidnih fragmenata duæine 8 do 15 aminokiselina. Klasa I molekule obiËno veæu slijedove od 9 aminokiselina. Rubove vezujuËih mjesta tvore å heliksi, a baza je postavljena s osam antiparalelnih ∫lanaca, a å1 i å2 doprinose podjednako svakoj strani strukture (sl. 644). HLA varijabilne regije, koje prepoznaju aloantitijela ili citotoksiËni T-limfociti leæe duæ å heliksa koji tvore rubove ælijeba. HPLC analizom zakiseljavanjem dobivenog materijala s kristala HLA-klasa I nae se stotine razliËitih peptida. Daljnja analiza pokazuje duæinu od 9 aminokiselina te karakteristiËni skladni motiv na poloæaju 2 i 9. Premda se klasa II molekule joπ moraju sliËno prouËiti, preliminarni rezultati pokazuju sliËan ælijeb koji tvore å1 i ∫1 domene, a poznati slijedni polimorfizam leæi uzduæ pretpostavljenog poloæaja ælijeba. Vjerojatno je da gotovo sve MHC molekule dolaze na povrπinu stanice zajedno s peptidom. U sluËaju klase I put je primarno selekcija peptida iz stanice (npr. intracelularne virusne infekcije), a za klasu II put je primarno vanjski koji obrauje endocitozne i pinocitozne polipeptide. Posljednju funkciju klasiËno obavljaju makrofazi, ali i bilo koja stanica koja izraæava klasu II MHC (npr. B-limfociti i epitelne stanice) mogu biti antigenprezentirajuÊe stanice (APC). Fenomen MHC restrikcije, koji zahtijeva da T-stanica prepozna i svoj MHC i antigen, sada moæe biti vien kao funkcija jednog T-staniËnog receptora koji se veæe na povrπinu koju tvore obje strane a heliksa HLA ælijeba i peptid koji leæi u njemu. Dio MHC polimorfizma, onaj na unutarnjoj povrπini heliksa i na dnu ælijeba nisu pristupaËni u prisutnosti vezanog peptida; dakle polimorfizam sluæi za vezanje peptidnih fragmenata koji imaju odreeni motiv. Molekularna genetika Svaki polipeptidni lanac klasa I i klasa II molekula nosi nekoliko polimorfnih mjesta uz “osobne” antigene otkrivene pomoÊu aloantiseruma. U testu staniËno posredovane limfolize (engl. cell-mediated lympholysis, CML), specifiËnost T-stanica ubica

SLIKA 64-2 Pregledni prikaz klasa I i klasa II molekula na staniËnoj povrπini. Klasa I molekule su sastavljene od dva polipeptidna lanca. Teπki lanac od 44.000Da prolazi kroz plazminu membranu. Njen vanjski dio sastoji se od tri domene (å1, å2, å3) stvorene disulfidnim vezom. Beta2-mikroglobulinski (∫2m) laki lanac (11.500 Da) kodiran kromosomom 15 nekovalentno je vezan s teπkim lancem. Podudaranje slijeda aminokiselina meu molekulama klase I je 80-85%, smanjujuÊi se na 50% ili manje u å1 i å2 koji predstavljaju mjesto aloantigenog polimorfizma. Klasa II molekule sastoje se od dva nekovalentno povezana polipeptidna lanca, 34.000-Da å i 29.000-Da ∫. Svaki lanac ima dvije domene stvorene disulfidnim premoπtavanjem (å1 domena nema sulfidni most). (Iz Carpenter and Strom.)

KOLOR ATLASI UVOD

333

(engl. killer T cell (T ) koji nastaju tijekom proliferacijskih zbivanja u c MLRu, odreene su testovima na ciljnim stanicama davatelja razliËitim od onih koje su dale MLR stimulus. Antigeni sustavi koji su odreeni ovom metodom pokazuju usku ali nepotpunu korelaciju s osobnim antigenima klase I. Kloniranje citotoksiËnih stanica otkrilo je prisutnost razliËitih polimorfnih ciljnih odrednica na HLA molekulama od kojih se neke mogu odrediti aloantiserumima ili monoklonalnim antitijelima dobivenim imunizacijom miπeva ljudskim stanicama. Neki od ovih reagensa mogu se uporabiti za odreivanje osobnih (engl. private) determinanti HLA, dok su drugi usmjereni viπe na “javne”- zajedniËke (engl. public) (ponekad nazvane supertip) determinante. Jedan takav sustav javnih (zajedniËkih) HLA-B antigena ima dva alela Bw4 i Bw6. VeËina HLA B osobnih antigena je povezano ili Bw4 ili s Bw6. Drugi sustavi su ograniËeni na podskupine HLA antigenih skupinaa. Na primjer, teπki lanci koji nose HLA-B, imaju dodatna mjesta koja su zajedniËka za B7, B27, B22 i B40 ili za B5, B15, B18 i B35. Postoje i druge vrste zajedniËkih antigenih znaËajki, πto je pokazano primjerom monoklonskih antitijela koja reagiraju s mjestima zajedniËkim za HLAA i HLA-B teπke lance.

Aminokiselinski slijed i peptidne karte nekoliko HLA-molekula pokazuju da su klasa I hipervarijabilne regije grupirane u peptid vezujuËoj regiji vanjske å domene (vidi sl. 64-2) i susjednog dijela å 1 domene. Isto tako varijabilnost u slijedovima klasa II molekula razlikuje2 na sliËan naËin. ZnaËajno je da su klasa I å domene, klasa II å i ∫ 3 domene i dio CD8 (T8, Leu 2) povrπinskih molekula koje sudjeluju2 u T-2 staniËnim meudjelovanjima, kao i sam T-staniËni receptor (TCR) zajedno Ëlanovi imunoglobulinske supergenske obitelji radi njihove znaÊajne homolognosti u slijedu aminokiselina s konstantnom regijom imunoglobulina (vidi pogl. 277). Ovaj nalaz ukazuje na evolucijski razvitak unutar obitelji genskih produkata koji imaju funkciju imunoloπkog prepoznavanja. Kada je genomska DNK za HLA ispitana, tipiËni egzon-intron slijedovi DNK su naeni za klasu I i klasu II, a odreeni su i egzoni za signalne peptide (5'), svaka od domena, transmembranski hidrofobni dio te citoplazmatski dio (3'). Postoje cDNK sonde za veËinu HLA lanaca i enzimska razgradnja se uporabljuje za prouËavanje oblika polimorfizama u duljini restrikcijskih fragmenata (RFLP) od kojih mnogi koreliraju s klasa II seroloπkim i MLR oblicima. Postoji 20 do 30 klasa I gena, πto meutim oteæava odreivanje polimorfizma pomoÊu RFLP. Mnogi od ovih gena nisu izraæeni (pseudogeni), dok neki predstavljaju dodatne klasa I lokuse koji su izraæeni samo na aktiviranim T-stanicama i njihova funkcija nije sigurna. Tipiziranje tkiva pomoÊu otkrivanja varijabilnih nukleotidnih slijedova poËinje s lanËanom reakcijom polimeraze (PCR), tehnikom za amplifikaciju specifiËnih dijelova DNK πto je odreeno pomoÊu oligonukleotidnih prajmera na genomskoj DNK dobivenoj iz malog uzorka krvi ili tkiva. Prajmeri su obiËno lokus specifiËni (npr. ∫1 lanac HLA-DR) ili mogu biti alel specifiËni (npr. amplificirajuÊi samo gene koji imaju odreni polimorfni slijed). Proizvodi su tada analizirani pomoÊu hibridizacije sa slijed- specifiËnim obiljeæenim probama ili RFLP analizom amplificirane DNK. Ova tehnika je pokazala moguËnost otkrivanja slijedova u ljudskoj populaciji na mnogo sigurniji naËin nego πto je to bilo moguËe pomoÊu seroloπke tehnike. Sluæbena HLA nomenklatura je promijenjena da bi izrazila definiciju pojedinih sekvenca i da bi dokumentirala prisutnost polimorfizma koji nije jasno razumljiv iz definicije klasiËnom serologiom (npr. HLA-DQ molekule su sastavljene od å i od ∫ lanca, a obadva su polimorfna). Recimo, HLADR1 piπemo DRB1*0101. DRB1 oznaËava ∫-lanac DR lokusa, *0101 oznaËava da je to antigen 1, prva varijanta. Na sliËan naËin DQA1*0302 oznaËava å−lanac DQ lokusa, antigen 3, varijanta 2. Mnoga posljednja zapaæanja povezanosti bolesti i HLA-antigena uporabljuju ovu mnogo precizniju nomenklaturu s namjerom da odredi molekularnu osnovu za vezanje peptida, kao i da bi omoguÊio bolje genetske markere etniËke i populacijske raznolikosti.

SLIKA 64-4 Struktura HLA klasa I molekule kako je odreena kristalografski rtg. zrakama. A. Prikazano je lice HLA-A2 molekule koje je okrenuto prema van u odnosu na povrπinu stanice. Ovaj crteæ u obliku trake prikazuje ælijeb koji tvore dva å heliksa a poduprt je s dnom koji tvore osam ∫-lanaca. N je aminokraj å domene; Dva mala kruga predstavljaju disulfidnu vezu (Iz P. A. Bjorkman 1 i sur.) B. ZajedniËki prikaz polimorfnih mjesta nekoliko ljudskih i miπijih klasa

I alela uporabljujuÊi HLA-A2 strukturu kao model. Simboli prikazuju skup polimorfizama uzduæ ælijeba. Lokalizacija varijabilnih aminokiselina i/ili mjesta za aloantitijela i/ili citotoksiËno T-staniËno prepoznavanje pokazano je da se nalazi uzduæ å heliksa (krugovi). Polimorfna mjesta nalazimo i uzduæ ∫-lanaca (pravokutnici). Brojevi prikazuju aminokiselinski slijed. (Po P. A. Bjorkman i sur.)

KAZALO

SADRZAJ

64. GLAVNI GENSKI SUSTAV TKIVNE SNO©LJIVOSTI

SLIKA 64-3 HLA regija, kromosom 6: nasljeivanje HLA haplotipova. Svaki kromosomski odsjeËak vezanih gena nazivamo haplotip, a svaka osoba nasljeuje po jedan haplotip od svakog roditelja. Antigeni A, B, C i D haplotipova a i b prikazani su za ovu zamiπljenu osobu na dijagramu onako kako su poredani na kromosomu, a isto tako, ispod toga, onako kako se piπe u tekstu. Ako se osoba ab oæeni s osobom cd, oni mogu imati samo Ëetiri tipa djece, πto se tiËe HLA. Ponekad (iscrtani kriæ) se dogodi rekombinacija u zametnoj stanici (meiozi) roditelja, dajuÊi promjenjeni haplotip. UËestalost rekombinirane djece je mjera udaljenosti na genskoj karti (uËestalost rekombinacije 1% = 1 cM; vidi sl. 64-1). (Iz C. B. Carpenter, Kidney Int, 14;283, 1978.)

SADRZAJ KAZALO KOLOR ATLASI UVOD

334

DIO 3.

GENETIKA I BOLESTI

TABLICA 64-1 OpÊi proπireni HLA haplotipovi

Tablica 64-2 Vezanost nasljednih bolesti uz HLA

HLA-B

HLA-DR

Bf

C2

C4A

C4B

8 7 57 44

3 2 7 7

S S S F

C C C C

QO 3 6 3

1 1 1 1

Komplement (klasa III) Strukturni geni za tri komponente komplementa C4,C2 i Bf (faktor B) prisutni su u HLA-BD regiji (vidi sl. 64-1). Postoje dva lokusa za C4 koja kodiraju C4A i C4B, najprije prepoznatih kao Rodgers i Chido eritrocitni antigeni. Ovi su antigeni zapravo adsorbirane plazmatske C4 molekule. Druge komponente komplementa nisu usko vezane za HLA. Nije pronaen krosing-over izmeu C2,Bf i C4 lokusa. Svi su oni kodirani unutar segmeta veliËine 100 kilobaza koji se nalazi izmeu HLA-B i HLA-DR. Postoje dva alela C2, Ëetiri za Bf, sedam za C4A i tri za C4B, uz “blanks” (0 geni) za svaki lokus (QO). Izraziti polimorfizam komplement tipova (komplotipova) Ëini ih uporabljivim za genetiËke studije. »etiri najËeπÊa haplotipa pronaena u ljudi Zapadne Europe prikazani su na tablici 64-1. MLRovi izmeu nesrodnih osoba koji su podudarni za ove proπirene haplotipove su nereaktivni dok je reaktivnost uobiËajena ako su nesrodne osobe osobe podudarne za samo HLA-DR i DQ. Ovakvi identiËni proπireni haplotipovi mogu biti bez promjene naslijeeni od zajedniËkog pretka. Drugi geni πestog kromosoma Manjak 21-hidroksilaze steroida, autosomno recesivno obiljeæje, daje sindrom kongenitalne adrenalne hiperplazije (vidi pogl. 335 i 342). Geni ovog enzima su isto smjeπteni u HLA-B-D regiji. Gen 21-hidroksilaze smjeπten je uz C4A deletiran je u pogoene osobe zajedno s C4A (C4AQ0), a HLA-B lokus moæe biti promijenjen πto preobrati B13 u rijetki B47 koji je pronaen samo u pogoenim haplotipovima. Oblik manjka 21-hidroksilaze s kasnim pojavljivanjem isto je povezan s HLA. Kongenitalna adrenalna hiperplazija radi manjka 11∫-hidroksilaze nije vezana uz HLA. Idiopatska hemokromatoza, autosomno recesivni poremeËaj, vezana je uz HLA, kao πto je pokazano u nekoliko obiteljskih studija (vidi pogl. 345). Premda je patogeneza ove bolesti nepoznata, gen koji modulira gastrointestinalnu apsorpciju æeljeza je blizu HLA-A (tabl. 64-2). Geni imunoloπkog odgovora Kao πto je opisano kod zamoraca i miπeva, visoki i niski imuni odgovor na haptene ili sintetiËke peptidne motive je odreen genima MHC regije. Sada je jasno da ovi geni kodiraju klasa II molekule te da je moguËnost vezivanja odreenog antigena glavni Ëinilac jakog o T-stanicama-ovisnog odgovora, koji zapoËimaju CD4+ Tstanice. Klasa I geni su isto vaæni u izvrπnom dijelu odgovora, posebno u odnosu na prepoznavanje stranog peptida vezanog na klasu I od strane CD8+ T-stanica. Primjerice, imune citotoksiËne T-stanice (T c) liziraju ljudske staniËne linije zaraæene influenca virusom samo onda ako se podudaraju klasa I (HLA-A ili HLA-B) antigeni napadaËkih i ciljnih stanica. Za klasa I i klasa II molekule kaæemo da su ograniËavajuÊi elementi u imunoloπkom odgovoru. Oni moraju biti sposobni toËno vezati i prikazati peptidne fragmente T-stanicama. Dokazano je da u alogenom odgovoru

Manjak C2 Manjak 21-OH Manjak 21-OH (Sa kasnim pojavljivanjem) Idiopatska hemokromazoza Pagetova bolest Spinocerebelarna ataksija Hodgkinova bolest

Poloæaj gena

Haplotip koji obiËno naemo

HLA-B-D HLA-B-D HLA-B-D

A25, B18, BfS, DR2 A3,B47,BfF,DR7 B14, BfS, DR1

HLA-A HLA-A-D HLA-A-D HLA-A-D

A3, B14

prepoznavanje moæe biti radi aminokiselinskih razlika na vanjskoj strani nepromijenjene MHC molekule ili radi MHC peptidnog fragmenta predstavljenog MHC molekuli stanice koja prepoznaje. U ovom posebnom sluËaju, umjesto restrikcije reakcije, MHC antigene razlike postaju stimulus. U transplantaciji indukcijska i izvrπna faza reakcije odbacivanja slijedi opÊa pravila da CD4+ TH i CD8+ Tc meudjeluju s MHC klasom II odnosno klasom I (sl. 64-5). Premda B-limfociti mogu biti izravno aktivirani preko svojih povrπinskih imunoglobulinskih receptora, oni na povrπini imaju visoku koncentraciju klasa I i klasa II molekula, te mogu obraivati antigene da bi ih prikazali na povrπini. Postoji reakcija T-stanica na ovakvu antigenu prezentaciju, πto omohuÊava “pomoÊ” potrebnu za zreli IgG sekretorni odgovor B-stanica. POVEZANOST S BOLESTIMA Nisu svi geni ukljuËeni u imunoloπki odgovor u MHC regiji. Ipak je Ëinjenica da veËinu ljudskih upalnih bolesti za koje se smatra da imaju neku autoimunu osnovu na neki naËin podupiru geni HLA regije. U veËini sluËajeva radi se o povezanosti pojedinih HLA antigena u populacijama osoba s nekim bolestima. BuduÊi da je veliki polimorfizam MHC izravno povezan s moguËnosti odreene molekule da veæe pojedini peptidni slijed, smatra se da kritiËna bioloπka uloga MHC polimorfizma moæe biti osiguranje preæivljenja vrste u odnosu na veliki broj mikrobioloπkih agenasa prisutnih u okolini. Samotolerancija uz kriænu reakciju s mikrobioloπkim agensima, dat Êe visok postotak osjetljivosti, te dovesti do letalnih infekcija. Polimorfizam HLA sustava Êe osigurati da dio ljudske populacije prepozna agens kao strani i tako zapoËeti pogodnu reakciju. ZnaËajnost MHCa za preæivljenje vrste moglo bi biti od najveÊeg znaËaja. U posebnom sluËaju sprjeËavanja aloprepoznavanja tijekom trudnoÊe, potreban je lokalni mehanizam koji nije potpuno razumljiv. U kojoj mjeri MHC igra ulogu u imunoloπkoj reakciji na tumore, te doprinosi li ta uloga preæivljenju u evolucijskom smislu nije joπ jasno. Tablica 64-3 daje pregled najznaËajnijih povezanosti HLA i bolesti. Treba znati da takove povezanosti same za sebe ne dokazuju da su raznolikosti u predoËavanju antigena T-stanicama nuæne u nastanku autoimunosti. Moæe biti isto tako da su HLA geni markeri za haplotipove u kojima se dogodila mutacija u drugim vezanim genima. Najupadljivija je poveËana uËestalost HLA-B27 u nekim reumatskim bolestima, posebno u ankiloznom spondilitisu, stanju s jakom obiteljskom sklonosti. B27 je prisutan u oko 7% ljudi podrijetlom iz

SLIKA 64-5 Pregledni prikaz relativne uloge HLA-A, HLA-B, HLAC i HLA-D antigena u zapoËimanju aloimune reakcije i u razvoju izvrπnih stanica i antitijela. Dvije glavne klase T-limfocita prepoznaju antigene: T C, prethodnici cititoksiËnih “stanica ubojica” i T H pomoËniËkih stanica za pojaËavanje citotoksiËnog uËinka. TH isto omoguËavaju pomoÊ B-stanicama za stvaranje potpuno zrelog IgG odgovora. UoËi da TC opÊenito prepoznaju klasa I antigene, dok TH podraæaj daju antigeni HLA-D regije (klasa II) (Iz C. B. Carpenter, Kidney Int, 14:283, 1978.)

SADRZAJ

TABLICA 64-3 HLA antigeni i bolesti, prikazuje antigene s najviπom povezanosti

KOLOR ATLASI

KAZALO

Bolest

UVOD

335

64. GLAVNI GENSKI SUSTAV TKIVNE SNO©LJIVOSTI

Antigen

Relativni rizik*

REUMATSKE Ankilozni spondilitis Reiterov sindrom Akutni prednji uveitis Reaktivni artritis (Yersinija, Salmonella, gonokok) PsorijatiËni artritis, centralni PsorijatiËni artritis, periferni Juvenilni reumatoidni artritis Juvenilni artritis, pauciartikularni Reumatoidni artritis Sjögrenov sindrom Sistemski lupus eritematodes Indoeuropljani Japanci Kinezi Sistemski lupus eritematodes (hidralazin)

B27 B27 B27

69,1 37,0 8,2

B27 B27 B38 B27 B38 B27 DR8

18,0 10,7 9,1 2,0 6,5 3,9 3,6

DR5 Dw4/DR4 Dw3

3,3 3,8 5,7

DR3 DR2 DQ3 DR4

2,6 5,3 11,5 5,6

GASTROINTESTNALNE Gluten senzitivna enteropatija KroniËni aktivni hepatitis Ulcerozni kolitis

DR3 DR3 B5

11,6 6,8 3,8

A3 B14 A3, B14 DR5

6,7 26,7 90,0 5.4

DP3 DP4

2,0 0,2

Dw3 Cw6 Cw6 DR4 A10

17,3 7,5 8,5 14,6 4,8

HEMATOLO©KE Idiopatska hemokromatoza

Perniciozna anemija Hodgkinova bolest Indoeuropljani Japanci KOÆNE Dermatitis herpetiformis Psoriazis vulgaris Psorijazis vulgaris (Japanci) Psorijazis vulgaris (Æidovi)

Bolest

Antigen

Relativni rizik*

Behçetova bolest Indoevropljani Japanci Kinezi

B5 B51 B51

3,8 12,4 5,5

DR4 DR3 DR2 BfF1 B8 DR3 B35 A2 DP5 A2 + DP5 Dw3 B35 DR5 B47

3,6 4,8 0,2 15,0 2,5 3,7 4,4 2,2 4,4 10,5 10,5 13,7 3,2 15,4

B8 DR3 DR2 B16 DR2 A28

2,7 2,5 6,0 2,3 130,0 2,3

DR3 DR2

5,7 15,9

B12 B5 DR2 DR3 DR4

4,2 2,6 0,6 14,0 0,3

B8 B16

6,8 4,3

Cw3

12,7

DR3

13,0

ENDOKRINOLO©KE ©eÊerna bolest tip I

Hipertireoza (Graves) Hipertireoza (Japanci)

Adrenalna insuficijencija Subakutni tiroiditis (de Quervain) Hashimotov tiroiditis Kongenitaln adrenalna hiperplazija NEUROLO©KE Miastenija gravis Multipla skleroza ManiËno depresivna psihoza Narkolepsija Shizofrenija RENALNE Idiopatski membranozni glomerulonefritis Goodpastureov sindrom (anti-GBM) Bolest minimalnih promjena (steroidni odgovor) PolicistiËna bolest bubrega IgAnefropatija (Indoeuropljani) Nefropatija radi uzimanja zlata ZARAZNE Tuberkuloidna lepra (Azijci) ParalitiËni polio Niski nasuprot visokom odgovoru na vakcinija virus IMUNODEFICIJENCIJA IgA deficijencija (davatelji krvi)

(% antigen-pozitivnih bolesnika) (% antigen-negativnih kontrola) * Relativni rizik =

(% antigen-negativnih bolesnika) (% antigen-pozitivnih kontrola)

Zapadne Europe, dok se isti pojavljuje u 80-90% pacjenata s ankiloznim spondilitisom. Izraæen kao relativni rizik antigen B27 daje osjetljivost za razvoj ankiloznog spondilitisa koja je 87 puta veÊa od one iz opÊe populacije. SliËno, akutni prednji uveitis, Reiterov sindrom i reaktivni artritis za barem tri bakterijske infekcije (Yersinija, Salmonella i gonokok) pokazuju visok stupanj povezanosti s B27. Premda obiËni oblik juvenilnog reumatoidnog artritisa (JRA) pokazuje sliËnu povezanost s B27, oligoartikularni oblik JRA s iritisom je DR5-povezan. Visoka uËestalost B27 u psorijatiËnom artritisu je isto znaËajna za centralni tip bolesti (zahvaÊen koπtani sustav trupa), dok je B38 povezan i s centralnim i perifernim tipom. Psorijaza je povezana s Cw6. Bolesnici s degenerativnim artritisom i gihtom ne pokazuju nikakve promjene u uËestalosti antigena. VeÊina drugih povezanosti bolesti je uz HLA-D regiju. Povezanost reumatoidnog artritisa s DR4 ukljuËuje 3 od 12 DR4 varijanti (DRB1*0401, *0404 i *0405) kao i DRB1*0101 i DRB1*1402 u nekim etniËkim skupinama. Narkolepsija je gotovo 100% povezana s DR2 u Japanaca i Indoeuropljana. Pogoene osobe trebaju naslijediti samo jedan gen DR2. Premda nema oËite autoimune komponente, postoji pretpostavka da poremeÊaj u neurotransmiteru ili njegovom receptoru moæe biti pod utjecajem DR2 gena ili drugog usko vezanog gena. Glutensenzitivna enteropatija (celijakija, netropski spru) u djece i odraslih povezana je s DR3 (relativni rizik = 12). DNK tipizacija pokazuje visok relativni rizik od 52 s DQA1*0501 i DQB1*0201 i DQB1*0201. Postotak ovakvih bolesnika koji imaju DR3 je 63-96% u usporedbi s 22-27% pri kontrolama. Isti antigen je prisutan s poveËanom uËestalosti u pacjenata s kroniËnim aktivnim hepatitisom i u pacijenata s herpetiformnim dermatitisom koji isto imaju gluten senzitivnu enteropatiju. MladenaËka,

πeÊerna bolest ovisna o inzulinu (tip I) povezana je s DR4 i DR3 a negativno je povezana s DR2. Rezistencija na tip I dijabetesa je jako povezana s naslijeivanjem aspartata na poloæaju 57 ∫-lanca HLA-DQ, s neravnoteæom udruæivanja s HLA-DR2. Druge aminokiseline na poloæaju 57, posebno kada su na istom haplotipu DR3 ili DR4, povezane su s poveËanim rizikom bolesti. Posljednje prouËavanje pokazuje da posjedovanje druge aminokiseline a ne aspartata na poloæaju 57 DQB1 na oba haplotipa daje relativni rizik za tip I dijabetesa od 7,4, dok jednostruka ili dvostruka koliËina aspartata na poloæaju 57, kao kod DQB1*0601 ili *0602, doprinosi zaπtiti (relativni rizik od 0,2). StaraËki dijabetes nije vezan uz HLA. Rijetki alel Bf (F1) naen je u 17 do 25% bolesnika s tip I dijabetesom. Hipertireoza u Indoeuropljana je povezana s B8, DR3, dok je u Japanskoj populaciji povezana s B35, A2 i DP5. Ovo je primjer bolesti kod koje rasne razlike daju razliËite HLA povezanosti, za razliku od reumatoidnog artritisa i tip I dijabetesa, kod kojih je DR4 povezanost viπe univerzalna. Ponekad je HLA marker jasno povezan samo sa subgrupom unutar sindroma. Na primjer, miastenija gravis bez timoma je mnogo jaËe B8, DR3-povezana, a povezanost DR2 s multiplom sklerozom je jaËa u pacjenata s brzo napredujuÊim pogorπanjem. ObiËni DR2 i DQ haplotip koji nalazimo u normalne osobe (DR B1*1501, DQA1*0102, DQB1*0602) je isto najËeπÊi kod multiple skleroze. Jako povezane s DR su i bubreæne bolesti kao Goodpastureov sindrom radi autoantitijela na glomerularnu bazalnu membranu (DR2), idiopatski membranozni glomerulonefritis (DR3 u Indoeuropljana, DR2 u Japanaca) koji moæe biti autoimuni proces koji ukljuËuje antitijela na antigen glomerula, te zlatom izazvani nefritis (DR3). ProuËavanje HLA povezanosti i AIDSa ukazuje da je HLAB35 faktor rizika za mnogo bræe napredovanje bolesti (vidi pogl. 279).

SADRZAJ KAZALO KOLOR ATLASI UVOD

336

DIO 3.

GENETIKA I BOLESTI

NERAVNOTEÆA UDRUÆIVANJA (engl. linkage disequilibrium) Premda se raspodjela HLA alela razlikuje u rasnim i etniËkim populacijama, najupadljivija znaËajka populacijske genetike HLA antigena je prisutnost neravnoteæe udruæivanja izmeu odreenih antigena A i B, B i C te B, D i komplement lokusa. Neravnoteæa udruæivanja znaËi da se antigeni usko vezanih lokusa pojavljuju zajedno mnogo ËeπÊe nego πto se moæe pretpostaviti sluËajnom povezanoπÊu. KlasiËni primjer neravnoteæe udruæivanja je izmeu A lokusa antigen HLA-A1 i B lokusa antigen HLA-B8 u ljudi podrijetlom iz Zapadne Europe. Koincidencija A1 i B8 bit Êe produkt njihovih pojedinih genskih frekvencija (0,17 x 0,11 ≅0,02). Ustanovljena frekvencija A1 i B8 je 0,08, a to je Ëetiri puta viπe nego oËekivana, πto je poveËanje od 0,06. Posljdnju vrijednost nazivamo Î (delta) a mjera je neravnoteæe. Otkrivene su i druge A i B haplotip neravnoteæe, a ukljuËuju (A3, B7), (A2, B12), (A29, B12) i (A11, B35). Nadalje, neki antigeni D regije su u neravnoteæi udruæivanja s B lokus antigenima (npr DR3 i B8), kao πto su i neki B i C lokus antigeni. Seroloπki odreeni HLA antigeni mogu sluæiti kao markeri za gene cijelog haplotipa unutar obitelji i kao markeri specifiËnih gena unutar populacije, ali samo gdje postoji neravnoteæa udruæivanja. Neravnoteæa udruæivanja je znaËajna jer ovakve genske povezanosti mogu imati i neki odnos i na njihovu funkciju. Primjerice, selekcijski pritisak tijekom evolucije mogao je biti glavni faktor u preæivljenju neke genske kombinacije u haplotipu. Ovakva teorija upuÊuje, primjerice, da A1 i B8 zajeno s odreenom D-regiom i drugim faktorima daje selekcijsku prednost u epidemijama kao πto su kuga i variola. Isto se moæe shvatiti da i potomci preæivjelih mogu pokazati osjetljivost na odreene bolesti obzirom da njihov jedinstveni genski kompleks dovodi do abnormalnog odgovora na druge uzroËnike iz okoline. Glavna poteπkoÊa s ovom hipotezom je pretpostavka da selekcija mora djelovati na nekoliko gena istodobno, kako bi se protumaËile naene Î vrijednosti. Ipak, potreba za sloæenom interakcijom izmeu produkata nekoliko lokusa kompleksa glavnog sustava tkivne snoπljivosti tek se poËinje uzimati u obzir i selekcija moæe dovesti do viπestruke neravnoteæe udruæivanja. OËuvanost nekih velikih haplotipova nepromijenjenima, kako je gore navedeno, podupire ovo miπljenje. S druge strane, hipoteza selekcije nije nuæna za objaπnjenje neravnoteæe udruæivanja. Kada se populacija koja nema odreene antigene kriæa s nekom kod koje je visoka uËestalost antigena u ravnoteæi, Î se moæe razviti kroz nekoliko generacija. Na primjer, poveÊavanje Î vrijednosti za A1, B8 naeno u populacijama od istoka ka zapadu, od Indije ka Zapadnoj Europi, moæe biti objaπnjeno na osnovi migracije i spajanja. U manjim skupinama, brak krvnih srodnika, uËinci osnivaËa i genski drift mogu doprinijeti neravnoteæi. KonaËno, neke neravnoteæe udruæivanja mogu nastati kao rezultat ne sluËajnog krosing overa za vrijeme mejoze, jer su neki dijelovi kromosoma viπe ili manje skloni prelomu. Osim ako ne postoje selekcijski pritisci ili ograniËenja u krosing overu neravnoteæa udruæivanja nestane kroz nekoliko generacija. Veliki broj nesluËajnih povezivanja se dogaa unutar HLA genskog kompleksa, a osvjetljavanje razloga za njihovo postojanje moæe doprinijeti osvjetljavanju mehanizama koji utjeËu na sklonosti za pojedine bolesti. VEZANOST I UDRUÆENOST Popis bolesti u tablici 64-2 su primjeri HLA vezanosti gdje su navedena nasljedna stanja zapaæena unutar obitelji i HLA haplotipovi u svezi s tim. Za C2 manjak, manjak 21hidroksilaze i idiopatsku hemokromatozu naËin nasljeivanja je recesivan, a heterozigoti pokazuju djelomiËan manjak. Ove genetiËke greπke su isto i HLA -povezane s viπkom odreenih HLA alela u pogoenih nesrodnih osoba. Isto, manjak C2 je obiËno vezan uz HLA A25, B18, BfS, Dw/DR2 haplotip; idiopatska hemokromatoza pokazuje i vezanost i visoku udruæenost s HLA-A3 i B14. Visoki stupanj neravnoteæe udruæivanja kod ovih HLA-vezanih bolesti moæe proiziÊi iz mutacija u jednog “osnivaËa”, a nije proπlo dovoljno vremena da povrati genski rezervoar u ravnoteæu. Ovako gledano, HLA antigeni su jednostavni markeri za vezane gene. Alternativno, izraæajnost defekta moæe trebati meudjelovanje s odreenim HLA alelima. Za ovu posljednju hipotezu, da bi se defektni gen izrazio samo kad je vezan s odreenim HLA genima, potrebna je veÊa uËestalost mutacija. Pagetova bolest i spinocerebelarna ataksija su HLA vezane autosomno dominantne bolesti s obiteljskim javljanjem u kojima su pogai mnogi Ëlanovi. I Hodgkinova bolest pokazuje HLA-vezan oblik recesivnog naËina nasljeivanja. Osim slabe povezanosti Hodgkinove bolesti i HLA-DP3, nisu primjeËene za ove bolesti nikakve povezanosti s HLA, πto upuËuje na to da postoji mnogo osnivaËa s mutacijama joπ nepoznatih gena vezanih uz razliËite HLA alele. HLA vezanost lako prepoznajemo kada je recesivna ili dominantna nasljedna osobina jasno izraæena, odnosno kada je izraæajnost visoka i kad je proces veËinom, ako ne i uvijek odreen defektom jednog gena. U veÊini udruæenosti, HLA markeri predstavljaju faktore rizika ukljuËujuÊi djelovanje i modulaciju imunog odgovora koji je pod

utjecajem mnogih gena. Primjer poligenske imunoloπke bolesti je atopijska alergija, kod koje povezanost s HLA moæe biti oËita samo u osoba Ëija je genetiËka kontrolirana (ne-HLA) razina proizvodnje IgE niska. Drugi je IgA manjak (vidi tabl. 64-3), koji je HLA-DR3 povezan. KLINI»KE PRIMJENE KliniËka vrijednost HLA tipizacije za dijagnozu bolesti ograniËena je na B27 i ankilozni spondilitis, gdje ipak postoji 10% laæno pozitivnih i laæno negativnih rezultata. Odreivanje HLA isto je znaËajno u genetiËkom savjetovanju i ranom prepoznavanju bolesti u obiteljima s idopatskom hemokromatozom ili kongenitalnom adrenalnom hiperplazijom radi manjka 21-hidroksilaze, posebno od kada se HLA tipizacija moæe izvrπiti na stanicama dobivenim amniocentezom. Visoki polimorfizam HLA sustava snaæno je sredstvo za odreivanje oËinstva i drugih pravnomedicinskih primjena. UËeπÊe za bolesti kao πto su tip I πeÊerne bolesti i druge bolesti koje pokazuju povezanost s HLA zahtijeva daljnje prouËavanje djelova HLA sustava i njihove uloge u patogenezi bolesti. Odreivanje podudarnosti u HLA antigenima za alogenu transplantaciju prikazano je u poglavlju 238.

LITERATURA BJORKMAN PA i sur.: Structure of the human class I histocompatibility antigen, HLAA2. Nature 329:506, 1987 ______ i sur.: The foreign antigen binding site and T cell recognition regions of class I histocompatibility antigens. Nature 329:512, 1987 BODMER JG i sur.: Nomenclature for factors of the HLA system, 1991. Tissue Antigens, 39:161, 1992 BROWN MG i sur.: Structural and serological similary of MHC-linked LMP and proteosome (multicatalytic proteinase) complexes. Nature 353:355, 1991 CARPENTER CB, STROM TB: Immunobiology of renal transplantation, in Contemporary Issues in Nephrology, vol 19: Renal Transplantation, EL milford i sur. (eds). New York, Churchill Livingstone, 1989 DUQUESNOY RJ, TRUCCO M: Genetic basis of cell surface polymorphism encoded by the major histocompatibility complex in humans. CRC Crit Rev Immunol 8:103, 1988 EHRLICH HA, GYLLENSTEN UB: Shared epitopes among HLA class II alleles: Gene conversion, Common ancestry and balancing selection. Immunol Today 12:411, 1991 GLYNNE R i sur.: A proteosome-related gene between the two ABC transporter loci in the class II region of the human MHC. Nature 353:357, 1991 ITESCU S i sur.: HLA-B35 is associated with accelerated progression to AIDS. J Acquired Immune Deficiency Syndrome 5:37, 1992 NELSON JL, HANSEN JA: Autoimmune disease and HLA. CRC Crit Rev Immunol 10:307, 1990 ROTZSCHE O, FALK K: Naturally occurring peptide antigens derived from the MHC class I-restricted processing pathway. Immunol Today 12:447, 1991 TROWSDALE J i sur.: Map of the human MHC, Immunol Today 12:443, 1991

SADRZAJ KAZALO KOLOR ATLASI UVOD

337

65. TERAPIJA I PREVENCIJA GENETI»KIH BOLESTI

65. TERAPIJA I PREVENCIJA GENETI»KIH BOLESTI DAVID VALLE Davor BegoviÊ / Roko MartiniÊ Normalni razvoj i fizioloπka homeostaza ovisi o koordiniranim meudjelovanjima proizvoda mnogih gena koji rade zajedno u metaboliËkim sustavima. Ovi sustavi su prilagodljivi u odreenim granicama, dopuπtajuÊi odvijanje normalne homeostaze unutar niza stanja okoline. Na primjer, proizvodi nekih 30 do 40 gena sudjeluju u reguliranju glukoze u krvi; u zajedniπtvu oni odræavaju relativno stalnu koncentraciju glukoze u krvi unatoË povremenom i krajnje promjenjivom unosu tvari koje dovode do porasta glukoze u krvi. Vjeruje se da su za razvoj i funkciju centralnog æivËanog sustava potrebna razvojna i homeostatska meudjelovanja oko 10.000 genskih produkata. Mutacije koje smanjuju prilagodbeni kapacitet ovih sustava dovode do poremeËaja koje prepoznajemo kao genetiËke bolesti. Ovi mutirani geni mogu poremetiti odreeni razvojni ili homeostatski sustav, koji tada loπe funkcionira, ili uopÊe ne funcionira u svim okolnostima, πto daje monogeni poremeÊaj. Alternativno, mutirani gen moæe imati umjereni utjecaj u redovnim okolnostima, ali ponekad okoliπ uzrokuje loπ razvoj ili dishomeostazu, πto mi prepoznajemo kao multifaktorsku bolest. Utjecaj gena na zdravlje i bolesti je srediπnji i sloæen. Stoga, lijeËenje genetiËkih bolesti je teπko i Ëesto nepotpuno uËinkovito.

LIJE»ENJE UËinkovito lijeËenje genetiËkih bolesti zahtijeva toËnu dijagnozu, rano djelovanje prije nego doe do razvoja nepopravljivog oπteËenja tkiva, te razumijevanje poremeËene biokemije ili metaboliËke patofiziologije. Razvoj u odreivanju molekularne baze genetiËkih bolesti unaprijedio je moguËnosti za toËnu dijagnozu monogenskih bolesti. Razumijevanje metaboliËke patofiziologije poveÊava se sporije jer napredak u ovom podruËju Ëesto zahtijeva razjaπnjenje ukupne fiziologije prouËavanjem cijelog organizma. Razvoj neinvazivnih tehnika nadzora metabolizma kao πto su pozitronska emisiona tomografija i topiËka magnetska rezonantna spektrometrija, kao i nove genetiËke tehnologije za stvaranje æivotinjskih modela ljudskih genetiËkih bolesti, obeËavaju razvoj u ovom podruËju. Pristup lijeËenju genetiËke bolesti moæe biti organiziran polazeÊi od kliniËkog fenotipa, poremeÊaja metabolita, nefunkcionalnih proteina do razina defektnog gena (tabl. 65-1). LIJE»ENJE KLINI»KOG FENOTIPA LijeËenje kliniËkog fenotipa ukljuËuje uobiËajene medicinske postupke kao πto su poduËavanje bolesnika, farmakoloπke intervencije te kiruπke postupke. Oni ovise o toËnom razumjevanju prirodnog tijeka odreene bolesti, tako da potencijalne komplikacije moæemo izbjeÊi ili prepoznati rano u razvoju, te tako smanjiti posljedice. Premda terapija na ovoj razini nije usmjerena ispravljanju primarne greπke, ipak moæe znaËajno poboljπati kvalitetu æivota. Takav primjer je poduËavanje bolesnika s albinizmom ili kserodermom da smanje izlaganje suncu ili bolesnika s manjkom glukoza6-fosfatne dehidrogenaze da ne uzimaju okrivljene lijekove; davanje betablokatora bolesnicima s Marfanovim sindromom da bi se sprijeËilo ili usporilo πirenje poËetnog dijela aorte, antikonvulziva bolesnicima s neuroloπkim poremeÊajima ili antihipertenzivne terapije bolesnicima sa sekundarnom hipertenziom te mnoπtvo kiruπkih intervencija za bolesnike s genetiËkim malformacijama, displazijama kostiju i malignomima. LIJE»ENJE METABOLI»KOG FENOTIPA LijeËenje na razini metabolizma ukljuËuje mijenjanje naËina prehrane ili uzimanje lijekova, a ovisi o razumijevanju biokemijske patofiziologije (sl. 65-1). Manjkava funkcija mutiranog proteina moæe rezultirati bolesnim fenotipom radi nakupljanja substrata do toksiËnih razina (prekursorska toksiËnost), radi toga πto je produkt alternativnog puta proizveden u ogromnoj koliËini (poplava alternativnog puta), radi smanjenog stvaranja produkata reakcije ili nekog metabolita dalje od metaboliËkog bloka (manjak proizvoda), ili kombinacija ovih moguËnosti. Premda je ovaj princip najlakπe uoËljiv za enzime u metaboliËkom putu, to stoji za gotovo sve proteine. Patofiziologija moæe biti lokalna unutar stanice ili tkiva u kojem se normalno izraæava mutirani protein, ili moæe ukljuËiti udaljena biokemijska djelovanja, kao posljedica poremeËaja koncentracije metabolita u vanstaniËnoj tekuËini. Primjerice, neuroloπki fenotip Tay Sachsove bolesti proizlazi iz razaranja neurona uzrokovanog manjkom heksozaminidaze A, dok je mentalna retardacija nelijeËene fenilketonurije, radi manjka fenilalanin hidroksilaze, posredovana sistemskim nakupljanjem fenilalanina. Prekursorska toksiËnost Popravljanje prekursorske toksiËnosti Ëesto ukljuËuje ograniËenja substrata u prehrani, ako je hrana njegov glavni izvor. Uroene greπke metabolizma aminokiselina i ugljikohidrata

TABLICA 65-1 Neka lijeËenja monogenih bolesti Razina lijeËenja i metoda KLINI»KI FENOTIP PoduËavanje bolesnika Izbjegavanje pogorπavajuÊih sredstava (puno ugljikohidrata, izlaganje hladnoÊi) Izbjegavanje nekih lijekova Izbjegavanje izlaganja suncu Izbjegavanje neke fiziËke aktivnosti Ukazati lijeËniku na brzo poveÊanje tvorbe ili tinitus Farmakoloπko Beta-blokatori Antikonvulzivi Kirurπko Ortopedske rekonstrukcije Kolektomija PlastiËna rekonstrukcija malformacija lica METABOLI»KI FENOTIP Promjene metabolita OgraniËavanje supstrata Fenilalanin Aminokiseline razgranatog lanca Galaktoza Fruktoza Laktoza Fitinska kiselina Koriπtenje alternativnog puta Benzoat i fenilacetat Glicin Karnitin Cisteamin Penicilamin Inhibicija metabolizma Alopurinol Mevinolin Nadoknada manjkavog proizvoda Polimeri glukoze (kukuruzni πkrob) Uridin Glukokortikosteroidi Tiroksin Biotin Promjena proteina Aktivacija mutiranog proteina Piridoksin (vitamin B 6 ) Tiamin Hidroksikobalamin (vitamin B12 ) Zamjena promijenjenog proteina Hormon rasta Faktor VIII. α1 -antitripsin Polietilen glikol-adenozin deaminaza "Manozom-zavrπavajuÊa" glukocerebrozidaza Transplantacija organa Kao izvor specifiËnog proteina AlogeniËna koπtana sræ Jetra Kao izvor proteina i nadoknada oπteÊenog organa Jetra Bubrezi

Bolest(i)

Sindrom povremene paralize Farmakogenetski poremeÊaji akutna intermitentna porfirija Kseroderma pigmentoza, albinizam Kondrodistrofije Neurofibromatoza

Marfanov sindrom Neurodegenerativni poremeÊaji Kondrodistrofije Obiteljska polipoza kolona Treacher-Collinsov sindrom, nekoliko sindroma monogenih rascijepa usne i/ili nepca

Fenilketonurija Bolest javorova sirupa Galaktozemija Nasljedna intolerancija fruktoze Manjak laktaze Refsumova bolest PoremeÊaji ciklusa ureje IzovaleriËna acidemija Organska acidoza Cistinoza Wilsonova bolest Giht Obiteljska hipekolesterolemija Bolest odlaganja glikogena, tip I. i III. Nasljedna orotska acidurija Kongenitalna adrenalna hiperplazija Obiteljska guπavost Manjak biotinidaze

Homocistinurija Bolest javorova sirupa Neki oblici metilmalonske acidemije Manjak hormona rasta KlasiËna hemofilija Manjak α1 -antitripsina Manjak adenozin deaminaze Gaucherova bolest

Lizosomske bolesti odlaganja β-talasemija Glikogenoza tip I, obiteljska hiperkolesterolemija, manjak ornitin transkarbamilaze Manjak α 1 - antitripsina, hepatorenalna tirozinemija Cistinoza

SADRZAJ

DIO 3.

GENETIKA I BOLESTI

UVOD

KOLOR ATLASI

KAZALO

338

SLIKA 65-1 Patofizioloπke posljedice genetiËkog defekta u metaboliËkom putu. Substrat A se pretvara preko nekoliko meuproizvoda u zavrπni proizvod D. Enzimi koji kataliziraju ove reakcije su prikazani vodoravnim strelicama. A se isto mijenja u F u alternativnom putu. GenetiËki nedostatak enzima koji mijenja A u B (prikazan kao iscrtkani pravokutnik) moæe imati patofizioloπke posljedice zbog nakupljanja A (prekursorska toksiËnost), preljevanja u F (preljevanje alternativnog puta), smanjenog stvaranja D (manjak proizvoda) ili neke kombinacije ovih moguËnosti.

primjer su ovakvog pristupa. Dijetalno ograniËenje aminokiselina razgranatog lanca (leucina, izoleucina i valina) je djelotvorno u sprjeËavanju mentalne retardacije vezane uz bolest javorovog sirupa (leucinozu) uzrokovanu manjkom dekarboksilaze ketokiselina razgranatog lanca (vidi pogl. 352). Ovakve dijete moramo zapoËeti ubrzo nakon roenja, te doæivotno nastaviti i nadzirati, tako da uzimanje tih esencijalnih aminokiselina bude upravo dovoljno za normalan rast. Bolesti koje uzrokuju katabolizam proteina (npr. one povezane s infekcijama ili traumom) povremeno kompliciraju ovu terapiju oslobaanjem velikih koliËina πkodljivih aminokiselina nastalih razlaganjem tjelesnih proteina. Ovakve epizode mogu zahtijevati hospitalizaciju radi intravenskog davanja tekuËine ili dijalize. SliËno, doæivotno ograniËavanje galaktoze u ishrani pacjenata s galaktozemijom nastalom radi manjka galaktoza-1-fosfatne uridilne transferaze popravlja usporen rast, sprjeËava nastanak katarakte te poboljπava intelektualni razvoj (vidi pogl. 354). Koriπtenje alternativnog puta Kod nekih bolesti, alternativni metaboliËki put moæe se koristiti za uklanjanje toksiËnih metabolita. UËinkovitost ovog pristupa je ograniËena kapacitetom alternativnog puta i Ëesto se uz to mora smanjiti u hrani okrivljeni supstrat. Davanje benzoata i fenilacetata bolesnicima s uroenim greπkama metabolizma ureje dobar je primjer ovakvog pristupa. Ovi spojevi se veæu s tjelesnim glicinom i glutaminom, tvoreÊi hipurat odnosno fenilacetilglutamin. Kad ovo provodimo zajedno sa smanjenim uzimanjem proteina, doÊi Êe do smanjenog nakupljanja amonijaka u bolesnika s uroenim greπkama ciklusa ureje i metabolizma organskih kiselina. SliËan pristup ukljuËuje davanje karnitina, koji se spaja s razliËitim nakupljenim CoA esterima, bolesnicima s greπkom u metabolizmu organskih kiselina; cisteamin pomaæe u uklanjanju suviπnog cistina u cistinozi; penicilamin dajemo da bi smanjili velike zalihe bakra kod Wilsonove bolesti i æeljeza kod hemokromatoze. KoËenje preaktivnog puta Kod drugih bolesti, posebno kod onih kod kojih preplavljivanje alternativnog puta proizvodi toksiËne koliËine odreenog metabolita, moguËe je sprijeËiti nakupljanje inhibicijom enzima u pogoenom putu. Ovaj pristup moæe dovesti do nakupljanja substrata ispred metaboliËkog bloka koji se moraju dobro podnositi, kako bi lijeËenje bilo uspjeπno. Primjerice, kod gihta i drugih bolesti kod kojih veliko razlaganje purina dovodi do nakupljanja mokraËne kiseline, inhibicija ksantin oksidaze alopurinolom smanjuje proizvodnju mokraÊne kiseline i smanjuje uËestalost nefropatije uzrokovane mokraËnom kiselinom te uriËnog artritisa. Ksantin, koji se kao posljedica akumulira, ima veÊu topljivost nego uriËna kiselina i obiËno se dobro podnosi. Na sliËan naËin, hiperkolesterolemiËni bolesnici heterozigotni za mutacije receptora za lipoproteine niske gustoÊe, pokazuju znaËajno smanjenje kolesterola u plazmi kada se lijeËe lovastatinom, lijekom koji dijelom djeluje preko inhibicije hidroksimetilglutaril koenzim A reduktaze koja katalizira rani, “rate limiting” stadij u sintezi kolesterola (vidi pogl. 344). Manjak proizvoda Za bolesti kod kojih patofiziologija ukljuËuje manjak proizvoda, prehrambeni ili farmakoloπki pristupi za nadoknadu proizvoda mogu biti djelotvorni ako materijal koji dajemo dosegne prikladan fizioloπki odjeljak. Primjerice, mnoge uroene greπke u biosintezi hormona kao πto su razni oblici kongenitalne adrenalne hiperplazije i nasljedni defekti u biosintezi tireoidnih hormona, dobro reagiraju na farmakoloπku nadoknadu nedostatnih hormona. LIJE»ENJE USMJERENO NA PROTEINSKI FENOTIP Terapija na razini disfunkcionalnog proteina ukljuËuje aktivaciju ili nadoknadu mutiranog proteina. Aktivacija mutiranog proteina Aktivacija je moguÊa ako je kofaktor-vitamin nuæan proteinu, a taj vitamin se dobro podnosi u farmakoloπkim dozama. Jasno, neÊe reagirati sve mutacije gena koji kodira vitamin ovisni protein. One koje to mogu, vjerojatno su “missens

mutacije” (dovode do produkcije proteina s izmijenjenim redoslijedom aminokiselina), koje ili smanjuju afinitet enzima za njegov kofaktor ili destabiliziraju protein na naËin tako da mogu bit djelomiËno savladane bitnim poveËanjem koncentracije kofaktora. Oko jedne treËine sluËajeva homocistinurije radi nedostatka piridoksil fosfat-ovisnog enzima cistation ∫-sintetaze pokazuje znaËajno poveËanje aktivnosti kada se lijeËi s farmakoloπkim dozama (50-500 mg/dan) piridoksina (vitamin B ). Pravo poveËanje enzimske aktivnosti moæe biti malo, ali dovoljno da6 poboljπa metaboliËki tijek u pogoenom putu. Kako aktivacija ostatne aktivnosti smanjuje nagomilavanje prekursora a i poveËava stvaranje proizvoda, poznavanje patofizioloπkih mehanizama je manje kritiËno za ovaj oblik lijeËenja Terapija nadoknadom proteina Alternativni pristup ukljuËuje nadoknadu vanjskom opskrbom proteinom. Ako æelimo biti djelotvorni, proteine moramo dati izravno u pogodni fizioloπki odjeljak. Tako krvni proteini ili proteini koji prolaze cirkulacijom (npr. peptidni hormoni), kandidati su za ovakav pristup. Druga razmatranja ukljuËuju raspoloæivost, stabilnost, te imunogeniËnost proteina. U nekim se sluËajevima proteini koje dajemo mogu promijeniti tako da poveËaju stabilnost i /ili vezanje na prikladne stanice ili tkiva. Primjerice, vezanje adenozin deaminaze na polietilen glikol poveËava stabilnost i djelomiËna deglikolizacija glukocerebrozidaze izlaæe manoza-ostatke na povrπini proteina πto poveËava vezanje za makrofage preko manoza receptora. Rekombinantnu DNK tehnologiju ponekad moæemo upotrijebiti za opskrbu dovoljne koliËine Ëistog proteina (npr. ljudskog hormona rasta i å1antitripsin). Druge proteine (npr. faktor VIII zgruπavanja) moæemo dobiti iz prirodnih izvora ali se s vremenom mogu proizvesti i rekombinantnom tehnologiom. Ova prednost osigurava pravilnu opskrbu i sprjeËava prenos patogenih virusa koji kontaminiraju proteinske pripravke dobivene iz prirodnih izvora. TRANSPLANTACIJA ORGANA Transplantacija organa je na granici izmeu terapije na razini disfunkcionalnog proteina i genske terapije. S jedne strane, transplantirani organ daje protein koji nedostaje, a s druge strane, transplantirano tkivo istodobno donosi novu genetiËku informaciju, koja, suprotno standardnim modelima genske terapije, nije integrirana u primateljev genom. Transplantacija bubrega, jetre i koπtane sræi provodi se kod raznih genetiËkih bolesti. Razvoj djelotvornijih i specifiËnijih imunosupresiva (ciklosporina i FK5061) i nedovoljnost mnogih manje invazivnih terapija djelomiËno daje sve veÊu uporabu ovog oblika terapije. U nekim sluËajevima, cilj transplantacije je opskrba tkivom koje moæe nadoknaditi mutirani protein (npr. transplantacija jetre za manjak receptora za lipoproteine niske gustoÊe ili jednog od enzima ciklusa ureje). Za druge bolesti (npr. å -antitripsin manjak ili 1 hepatorenalna tirozinemija) transplantat stvara bjelanËevine i istodobno zamjenjuje oπteËeni organ. Patofizioloπki mehanizam bolesti je bitan: lijeËnik mora procijeniti hoÊe li se novostvoreni proteini samo lokalno uporabiti ili ako ne, hoÊe li dospjeti do zahvaÊenog tkiva. Moramo odrediti dugotrajni uËinak te posljedice transplantacije organa kao naËina lijeËenja za genetiËke bolesti. O»EKIVANJA OD GENSKE TERAPIJE Sada postoji nekoliko metoda za uvoenje novog genskog materijala u stanice sisavaca. Ove metode omoguËavaju razmiπljanje o izravnijem pristupu lijeËenju genetiËkih bolesti, tj. genskoj terapiji ili uvoenju funkcionalnog gena kako bi zamijenili ili dopunili aktivnost defektnog gena domaËina. Zapravo postoje dva pristupa, genska terapija zametne loze i tjelesne stanice, koje se razlikuju u prirodi stanice koja se obrauje. U modelu zametne loze, strana DNK se uvodi u zigotu ili rani embrij s oËekivanjem da Êe se novo uvedeni materijal sadræan u zametnoj lozi prenijeti i na slijedeÊu generaciju. Nasuprot tome, kod modela tjelesne genske terapije, genetiËki materijal unosimo samo u tjelesne stanice te se ne prenosi na zametne stanice. TreÊi pristup genskoj terapiji ukljuËuje aktivaciju vlastitih gena da bi pojaËali ili zaobiπli defektni gen. VeÊi dio tehnologije genske terapije zametnih stanica razvijen je kod transgeniËnih miπeva. Oploeno miπje jaje uzima se od æenke kod koje su umjetno izazvane viπestruke ovulacije, mikroinjicira ih se s DNK molekulama, te ponovo vraÊa u uterus æenke kod koje je hormonalno izazvana laæna trudnoÊa. Pokuπano je ovom metodom lijeËenje nekoliko genetiËkih bolesti kod miπeva, ukljuËujuÊi i manjak hormona rasta, mijelinskog baziËnog proteina, ∫-globina. Na ovaj naËin bolesni fenotip se znaËajno popravljao. Ovi pokusi dali su znaËajne podatke o regulaciji genske izraæajnosti i patogenezi genetiËkih bolesti. Meutim, metoda je neuspjeπna: samo 15-20% injiciranih jajnih stanica daje transgeniËne æivotinje a od ovih, samo 20-30% stvarno izraæava uneseni gen. Pored toga postoji znatan rizik, ukljuËujuÊi oπteËenje gena domaÊina kroz sluËajno umetanje DNK (insercijska mutageneza). Raspoloæivost molekularnih sredstava za ovaj pristup stvara prenatalnu dijagnozu moguÊom za ljudske bolesti. Sigurnost raanja zdravog djeteta, πto se utvruje prenatalnom dijagnozom ima prednost nad nesigurnim i riziËnim transgeniËnim pristupom. Zato terapija zametne loze nije prikladna za ljudske genetiËke bolest.

SADRZAJ KAZALO KOLOR ATLASI UVOD

65. TERAPIJA I PREVENCIJA GENETI»KIH BOLESTI

Nasuprot tome zapoËeti su pokusi tjelesne genske terapije za genetiËke bolesti u ljudi (sl. 65-2). Metode za uvojenje genskog materijala i stanice primatelja su razliËite, πto dijelom ovisi i o bolesti koju lijeËimo. U zadnje vrijeme daje se prednost promijenjenim retrovirusnim vektorima koji omoguËavaju visoko efikasno uvoenje strane DNK u stanicu koja se dijeli. Moæemo upotrijebiti i druge virusne vektore koji ne trebaju stanicu primatelja koja se dijeli (rekombinantni adenovirusni vektori defektni u replikaciji). Stanice primatelja mogu biti: matiËne stanice koπtane sræi, hepatociti, endotelne stanice, fibroblasti, mioblasti i epitelne stanice. TeπkoÊe u razvoju ovog podruËja prave problemi s duæinom trajanja i jaËinom ekspresije uvedenog gena te s ponovnim vraËanjem stanica u organizam. Razvoj unoπenja gena na odreeno gensko mjesto u genomu (homologna rekombinacija) daje nadu za postizanje normalne regulacije uvedenog gena i uklanjanja moguËeg πtetnog djelovanja domaËeg mutiranog gena. Lekcija nauËena iz konvenkcionalne terapije bit Êe od koristi i za tjelesnu gensku terapiju. U svezi s tim, vaæno je rano djelovanje, razmatranje patofizioloπkih mehanizama, te potreba za usaglaπavanjem meudjelovanja proizvoda odreenog gena s drugim Ëlanovima uz to vezanog homeostatskog mehanizma. Svaka bolest imat Êe svoje terapijske potrebe i probleme. Ovakvo razmiπljanje ukazuje da mnoge genetiËke bolesti neÊe reagirati na terapiju bez obzira na napredak i moguËnost primjene tjelesne genske terapije. SlijedeÊi oblik terapije koji je pokuπan za ljudske genetiËke bolesti je aktivacija ekspresije vlastitog gena. Interferon g, moËni regulator prepisivanja nekoliko gena, ukljuËujuÊi one kod X-vezane kroniËne granulomatozne bolesti (X-CGD), poboljπava funkciju neutrofila kod dijela X-CGD bolesnika s mutacijama koje oπtete citokrom ukljuËen u metabolizam superoksida. SliËno, hidroksiurea poveËava ekspresiju gena fetusnih globina u nekih bolesnika s bolesti srpastih stanica, stvarajuÊi tako alternativni, nesrpasti hemoglobin. Nije poznata duæina djelovanja i moguÊi πtetni uËinci primjenjenih tvari koje utjeËu na ekspresiju mnogih gena.

PROSU–IVANJE VRIJEDNOSTI TERAPIJE GENETI»KIH BOLESTI Dva se osnovna pitanja postavljaju u procjeni terapije genetiËke bolesti. Prvo, kolika je postignuta terapijska korist. Drugo, vraÊa li lijeËenje bolesnika u normalno stanje? Ova pitanja moæemo postaviti za terapiju bilo koje bolesti, ali ona imaju posebno znaËenje za genetiËke bolesti koje moæemo predvidjeti i unaprijed sprijeËiti. Costa, Scriver i Childs su prouËavali uspjeπnost terapije 351 predstavnika monogenih bolesti na tri osnovne varijable: duæina æivota, reproduktivna sposobnost, te socijalna adaptacija; u njihovoj studiji, pristupaËne studije vratile su duæinu æivota na normalu u 15% sluËajeva, omoguÊivπi reproduktivnu sposobnost kod 11% te poboljπali socijalnu adaptaciju kod 6% sluËajeva. Samo malo poboljπanje naeno je kod 65 bolesnika kod kojih je osnovni poremeÊaj poznat. Kako teπke bolesti mnogo bræe prepoznajemo to moæe dovesti do iskrivljavanja ovog uzorka ka bolestima koje se teπko lijeËe. Ipak, rezultati lijeËenja su loπiji nego πto smo oËekivali, naglaπavajuÊi tako teæinu razvoja uËinkovitih terapija za genetiËke bolesti, te osvjetljava potrebu stalnog rada na ovom podruËju. Rezultati pokazuju vrijednost preventivnih mjera kao terapije genetiËkih bolesti.

PREVENCIJA GENETI»KIH BOLESTI Prepoznavanje ograniËenja u terapiji genetiËkih bolesti, te predvidljivost naËina prijenosa gena s jedne generacije na slijedeÊu usmijerila je svu pozornost na prevenciju kao najsigurniji i najuËinkovitiji naËin rjeπavanja nasljednih bolesti. Preventivni pristup ukljuËuje: genetiËko pretraæivanje, savjetovanje te prenatalnu dijagnozu. GENETI»KO PRETRAÆIVANJE (SKRINING) Postoje dvije vrste programa za genetiËko pretraæivanje autosomno recesivnih bolesti: programom pretraæivanja homozigota traæimo osobe koje imaju bolest; nasuprot tome, programom pretraæivanja heterozigota traæimo osobe koje su nosioci mutiranog gena, te su zato pod rizikom da dobiju dijete s tom bolesti. Za uspijeπan program pretraæivanja homozigota potreban nam je pouzdan i jeftin test, prepoznavanje neke koristi od rane dijagnoze (lijeËenje, savjetovanje) te edukacija osobe i/ili obitelji koje promatramo, kako bi oni razumjeli znaËaj rezultata. Najbolji primjer ovakvog programa je program pretraæivanja novoroenËadi. Bolesti koje se pretraæuju razlikuju se od dræave do dræave, ali ukljuËuju fenilketonuriju, homocistinuriju, bolest javorovog sirupa, galaktozemiju, cistiËnu fibrozu, hipotireozu, i anemiju srpastih stanica. U svakom sluËaju, test pretraæivanja omoguËava rano otkrivanje i dobru priliku za zapoËimanje prikladne terapije, prije nego nastanu nepopravljiva oπteËenja. Isto tako, roditelje pogoene osobe upoznajemo s rizikom za buduÊe dijete te o moguËnosti prenatalne dijagnoze. Programi pretraæivanja heterozigota najbolje su prikazani primjerom programa za otkrivanje nositelja Tay-Sachsove bolesti, fatalne autosomno recesivne lizozomske bolesti odlaganja za koju nema djelotvornog lijeka. Pretraæivanje heterozigota odreene

339

subpopulacije s poveËanom uËestalosti nositelja (npr. Aπkenski Æidovi, u kojih je uËestalost nositelja oko 1/25 u usporedbi s 1/300 u Anglosaksonaca) otkriva riziËni par kod kojih su oba potencijalna roditelja nosioci uz vjerojatnost od 25% da dobiju bolesno dijete. Prenatalna dijagnoza je moguÊa, a ovakav postupak omoguËava paru da dobije zdravo dijete. GENETI»KO SAVJETOVANJE BuduÊi roditelji koje zanima koliki je rizik genetiËke bolesti u njihovog buduÊeg djeteta doÊi Êe u lijeËnika na genetiËko savjetovanje. zato svi lijeËnici moraju poznavati osnove medicinske genetike kako bi pacjente mogli razumjeti i savjetovati. U braËnog para se moæe otkriti poveËan rizik raanja djeteta s genetiËkom bolesti ako veÊ imaju bolesno dijete ili bliskog srodnika. Alternativno, jedan ili oba roditelja mogu pripadati poznatoj visokoriziËnoj skupini (npr. otkriveni kao nosioci u heterozigotnom testu pretraæivanja), ili poodmakla dob majke (>35 godina u vrijeme poroda) moæe biti povezano s poveËanim rizikom raanjem djeteta s autosomnom trisomijom. S druge strane genetiËko savjetovanje ukljuËuje odreivanje rizika za raanje bolesnog djeteta tako da buduÊi roditelji mogu donijeto racionalnu odluku za buduÊe trudnoÊe. Prvi korak je odreivanje pouzdanosti dijagnoze. ObiËno je potrebno kritiËno ispitivanje postojeÊih medicinskih podataka i/ili dodatno ispitivanje pogoenih Ëlanova (Ëlana) obitelji. Podaci se tada skupe u obliku obiteljskog rodoslovlja da bi se odredio naËin prijenosa unutar obitelji te usporedio s oËekivanim stanjem koje dijagnosticiramo. Ovisno o vrsti bolesti (monogena, multifaktorska ili kromosomska) i pouzdanosti dijagnoze, rizik za slijedeÊe dijete moæe biti predvien kao neodreena procjena ili toËno poznat rizik. Pouzdanost dijagnoze bit Êe pod utjecajem viπe uzroka koji mogu dovesti do odreenog fenotipa te prisupaËnosti specifiËnog dijagnostiËkog testa. Molekularni testovi koji izravno i nedvosmisleno odreuju roditeljski genotip ponekad su pristupaËni te omoguËavaju precizno predvianje rizika ponovnog javljanja i prenatalnu dijagnozu nekih monogenih bolesti (vidi pogl. 62). Za autosomno recesivne i X-vezane bolesti kod kojih je primarni biokemijski defekt poznat pouzdana dijagnoza je moguÊa funkcionalnim testom genskog proizvoda (npr. test enzimske aktivnosti). Za veËinu autosomno dominantnih boleti, primarni biokemijski defekt nije poznat, te je identifikacija roditeljskog genotipa sklona greπki radi razlika u oËitovanju. Postojanje vezanih molekularnih markera npr. RFLPa, i identifikacija gena tim u svezi jako Êe unaprijediti pouzdanost i toËnost savjetovanja za neka od ovih stanja. Savjetovanje za mnoge svakodnevne multifaktorske bolesti (npr. πeËernu bolest, visoki krvni tlak, aterosklerozu, kongenitalne malformacije, te psihijatrijske bolesti) je nepotpuno te Êe tako i ostati sve dok ne budemo bolje razumjeli meudjelovanja razliËitih gena i vanjskih Ëinilaca koji zajedno daju bolest. U nekim obiteljima uzrok nastanka bolesti moæe ukljuËivati veliki utjecaj samo jednog gena, a kod drugih mjeπavinu viπe gena i Ëinilaca okoline. Kod prvih rizika moæemo predvidjeti monogenim modelom, a kod drugih ne postoji jednostavni model. U ovim primjerima, lijeËnik se mora posluæiti iskustvenom ocijenom rizika dobivenom iz retrospektivnih podataka osnovanih na prosjeËnom ishodu u mnogo razliËitih obitelji. SLIKA 65-2 Model tjelesne genske terapije retroviralno posredovanim prenosom gena u hepatocite

SADRZAJ KAZALO KOLOR ATLASI UVOD

340

DIO 3.

GENETIKA I BOLESTI

Osim odreivanja rizika, nastojimo dobiti prije savjetovanja i druge podatke. Moramo procijeniti prognozu i lijeËenje bolesti, te odrediti moguËnost prenatalne dijagnoze i testiranje nositelja. KonaËno savjetodavac mora biti osjetljiv na emocionalni utjecaj koji ova informacija moæe imati na osobu koju savjetuje. Za vrijeme savjetovanja, djelotvornost prijenosa informacije ovisi i o tome koliko je razumljiv naËin iznoπenja podataka za osobu koju se savjetuje. Pisani podaci i pregledni prikazi Ëesto su od pomoÊi, te ih moæemo dati ispitaniku na kraju razgovora. KonaËno, prilikom drugog dolaska moæemo popraviti pogreπne zakljuËke, te proπiriti podatke. Obzirom na ovo lijeËnik koji ima dobar kontakt s obitelji ima prednost pred struËnim savjetnikom koji se susreo s tom obitelji samo jednom ili dvaput. PRENATALNA DIJAGNOZA Nakon genetiËkog savjetovanja, par u kojeg je ustanovljen rizik raanja djeteta s nasljednom bolesti, ima nekoliko moguÊnosti izbora koje dijelom ovise i o tipu bolesti. Mo_e ih se umiriti (utjeπiti) te se oni bez daljnjeg kontroliranja mogu odluËiti za djete. Vidjevπi suviπe velik rizik mogu odluËiti nemati viπe djece ili se mogu odluËiti za usvojenje. Alternativno, kada su oba roditelja heterozigoti za autosomno recesivnu bolest, mogu izabrati smanjenje rizika umjetnom oplodnjom spermom davatelja. Ovim naËinom postignuto smanjenje rizika ovisit Êe o uËestalosti nositelja gena za odreenu bolest u opÊoj populaciji. Kod parova s 1 od 4, ili 25%-tna vjerojatnost raanja djece s fenilketonurijom, rizik oplodnje s davateljevom spermom opast Êe na 1 od 130 (1/2 x 1/65), ili manje nego 1%, jer je uËestalost nositelja u opÊoj populaciji 1 od 65. Kada mutirani aleli za gen koji promatramo imaju sklonost povezivanja s odreenim markerima (neravnoteæa udruæivanja), moguÊe je dalnje smanjenje rizika izbjegavanjem davatelja s markerom vezanim za mutaciju. KonaËno, ako bolest moæe biti otkrivena prije poroaja, braËni par se moæe odluËiti za roditeljstvo te iskoristiti prenatalnu dijagnozu s moguÊim pobaËajem bolesnog fetusa. BuduÊi da se rizik raanja pogoenih fetusa kreÊe izmeu najviπe 50% za heterozigote za autosomno dominantnu bolest i ispod 10% za veÊinu kromosomskih i multifaktorskih bolesti, veÊina trudnoÊa praÊenih prenatalnom dijagnostikom daje zdrav plod. Ta relativno niska uËestalost pogoenih fetusa, zajedno s poveËanjem reproduktivne aktivnosti koja Ëesto rezultira iz osiguranja pribavljenog moguËnoπÊu prenatalne dijagnoze dovodi do znaËajnog porasta veliËine obitelji u parova s rizikom. U suprotnosti s ponekad krivim shvaËanjem u javnosti, dostupnost prenatalne dijagnoze ima stvarno utjecaj na poveËanje broja potomaka. Indikacija za prenatalnu dijagnozu osniva se na usporedbi rizika postupka s rizikom raanja bolesnog djeteta (tabl. 65-2). Postoji nekoliko metoda za prenatalnu dijagnozu (tabl. 65-3). Izbor metode ovisi o bolesti koju ispitujemo, te o obiteljskoj sklonosti. Mjerenje alfa fetoproteina (AFP) i drugih fetusnih proteina u majËinom serumu je neinvazivno te se moæe upotrijebiti u pretraæivanju trudnoÊa riziËnih za defekte neuralne cijevi (poveËan je majËin serumski AFP) i za fetusnu aneuploidiju (smanjen je majËin serumski AFP). Ultrazvukom je moguÊe vizualizirati mnoge fetusne malformacije i patoloπki rast te nadgledati mnogo invazivnije tehnike uzimanja fetusnih uzoraka s postojeÊim smanjenjem rizika pretrage. Premda u drugom trimestru (15 do 16 tjedana trudnoÊe), uzimanje fetusnih uzoraka amniocentezom πiroko se uporabljuje za dobivanje fetusnih stanica, tehnika za transcervikalno i transabdominalno uzimanje uzoraka iz horionskih resica isto tako omoguÊava dobivanje fetusnih stanica te se moæe izvesti u 9 do 12 tjedana trudnoÊe. Uzimanje uzorka iz horionskih resica ima prednost jer omoguËava ranije donoπenje dijagnoze, te ako se izabere pobaËaj, on Êe se moÊi izvrπiti u vrijeme trudnoÊe kada je fetusno-majËino vezanje manje. KonaËno, planirani pobaËaj u 12 tjednu trudnoÊe je 2 do 3 satni ambulantni postupak, dok planirani pobaËaj u drugom trimestru

TABLICA 65-2 Glavne indikacije za prenatalnu dijagnostiku Indikacije

Rizik za pogoeni fetus, %

KROMOSOMSKI POREME∆AJI Starija dob majke 1-10 ovisno o (>35 god.) dobi majke Roditelj s balansiranom 3-20 ovisno o translokaciom translokaciji

Prethodno dijete sa kromosomskom abnormalnosti

BraËni par s rizikom za raanje djeteta s monogenim malformacijskim sindromom bez biokemijskih ili molekularnih biljega

Kromosomska analiza stanica dobivenih iz uzorka korionskih resica* ili amniocentezom

∼1

MONOGENI POREME∆AJI BraËni par s rizikom za 25 raanje djeteta s autosomno recesivnom uroenom metaboliËkom greπkom BraËni par s rizikom za raanje djeteta s monogenim poremeÊajem za koje su dostupni molekularni biljezi

Metoda otkrivanja

25-50

25-50

Biokemijska i/ili molekularna analiza stanica dobivenih iz uzorka korionskih resica ili amniocentezom Molekularna analiza DNK dobivene iz stanica dobivenih iz uzorka korionskih resica ili amniocentezom Pregled fetusa ultrazvukom

MALFORMACIJSKI POREME∆AJI RiziËni par za raanje djeteta s defektom neuralne cijevi (anencefalija ili meningomijelokela) ili s drugim multifaktorskim malformacijskim sindromom *

1-10

Pregled fetusa ultrazvukom te, za defekt neuralne cijevi, mjerenje alfa fetoproteina i drugih fetalnih biljega u amonijskoj tekuÊini dobivenoj amniocentezom

CVS, korionski vilozni uzorak

zahtijeva 1 do 3 dana hospitalizacije. Rizik uzimanja uzorka iz horionskih resica u iskustih je sliËan onom kod amniocenteze. Tkivo dobiveno uzimanjem uzorka iz horionskih resica je fetusno trofoblastno tkivo, a izraæava sve enzime naene amniocentezom, te daje izvrstan izvor fetusne DNK.

LITERATURA ANDERSON WF: Human gene therapy. science 256:808, 1992 COSTA T, SCRIVER CR, CHILDS B: The effect of mendelian disease on human health: A measurement. Am J Med Genet 21:231, 1985 HARRISON MR i sur.: The Unborn Patient: Prenatal Diagnosis and Treatment, 2d ed. Philadelphia, Saunders, 1991 SCRIVER CR i sur. (eds): The Molecular and Metabolic Basis of Inherited Disease, 7th ed. New York, McGraw-Hill, in press

TABLICA 65-3 Metode prenatalne dijagnostike

Metode Uzimanje majËinog seruma

Gestacijska starost, tjedni 15-18

Ultrazvuk fetusa

6-40

Uzorak Alfa fetoprotein i drugi fetalni proteini Slikovni prikaz

Uzimanje fetalnog uzorka Uzorak iz korionskih resica

9-12

Amniocenteza

15-18

Fetalna biopsija

18-20

Fetalna koæa Fetalna jetra Umbilikus, krv

Fetalni poremeÊaj Defekti neuralne cijevi, aneuploidije

Rizik Zanemariv

Fetalna dob, morfoloπke abnormalnosti, displazija kostiju

Zanemariv

Fetalno trofoblastno tkivo

Citogenetska, biokemijska, molekularna

1-2% fetalnih gubitaka

Amnijska tekuÊina i stanice

Citogenetska, biokemijska, molekularna, 0,2-0,5% fetalnih gubitaka defekti neuralne cijevi ∼2% fetalnih gubitaka Dermatoloπka 2-5% fetalnih gubitaka SpecifiËan za jetru, manjak enzima ∼2% fetalnih gubitaka PoremeÊaji krvi

SADRZAJ UVOD

KOLOR ATLASI

KAZALO

341

DIO 4 KLINI»KA FARMAKOLOGIJA Urednik: Zvonko Rumboldt

SADRZAJ KAZALO KOLOR ATLASI UVOD

342

DIO 4.

KLINI»KA FARMAKOLOGIJA

SADRZAJ KAZALO

66. NA»ELA FARMAKOLO©KE TERAPIJE JOHN A. OATES / GRANT R. WILKINSON Zvonko Rumboldt / Sanda SardeliÊ / Nediljko Pivac

KOLOR ATLASI

ODREDNICE U»INAKA LIJEKA

UVOD

343

66. NA»ELA FARMAKOLO©KE TERAPIJE

Sigurna i uËinkovita uporaba lijekova zahtijeva njihovu dopremu do ciljnih organa u onoj koncentraciji koja je unutar uskog raspona koji omoguÊava djelotvornost bez toksiËnosti. Optimalna preciznost u postizavanju koncentracije lijeka koja je unutar tog terapijskog raspona moæe se postiÊi samo farmakoloπkim pristupom, koji se temelji na kinetici raspoloæivog lijeka. Ovo poglavlje govori o poËelima raspodjele i eliminacije lijeka koja predstavljaju osnovicu kako za razumijevanje doze zasiÊenja i odræavanja za prosjeËnog bolesnika, tako i za stanja u kojima je eliminacija naruπena (npr. zatajenje bubrega). Takoer Êe biti govora i o optimalnom koriπtenju podataka o koncentraciji lijeka u plazmi. PLAZMATSKA RAZINA LIJEKA NAKON POJEDINA»NE DOZE Razina lidokaina u plazmi nakon intravenske primjene opada u dvije faze, kao πto prikazuje slika 66-1; ovakvo bifaziËno smanjenje plazmatske koncentracije karakteristika je mnogih lijekova. Odmah nakon brze injekcije, praktiËno sva se koliËina lijeka nalazi unutar plazmatskog odijeljka, a poËetna visoka koncentracija u plazmi odraz je njegove raspodjele u relativno malom volumenu. Nakon toga, lijek dijelom ulazi i u ekstravaskularni odijeljak, te se ovo razdoblje naziva faza raspodjele. Za lidokain, ova faza traje oko 30 minuta; nastupa zatim sporiji pad koncentracije, u razdoblju koji se naziva faza ravnoteæe ili faza eliminacije. Tijekom ove posljednje faze, razina lijeka u krvi, kao i u tkivima, ravnomjerno opada. Faza raspodjele Farmakoloπka dogaanja u ovoj fazi ovise o tome nalazi li se lijek u jednakoj mjeri na receptorskom mjestu kao i u plazmi. Ako je to sluËaj, farmakoloπki uËinak, bilo koristan ili πtetan, moæe biti izrazito jak zbog visoke poËetne koncentracije. Na primjer, nakon male bolus doze lidokaina (50 mg), antiaritmiËki uËinak moæe se oËitovati samo u ranoj fazi raspodjele, a zatim izostaje jer mu plazmatska koncentracija pada ispod one koja je neophodna za minimalnu djelotvornost, Ëak i prije nego πto se lijek raspodjeli izmeu tkiva i plazme, odnosno prije faze dinamiËke ravnoteæe. Zbog navedenog, nuæno je davanje doze zasiÊenja ili ËeπÊe davanje manjih doza kako bi se uËinak odræao i u fazi ravnoteæe. ToksiËnost nekih lijekova zbog visoke koncentracije u fazi raspodjele najËeπÊe nastupa nakon previsoke doze zasiÊenja, koja Êe i u fazi ravnoteæe imati joπ dovoljno visoke, terapijske koncentracije u plazmi. Tako Êe fenitoin, ako se primijeni u jednom intravenskom bolusu dovesti do kardiovaskularnog kolapsa zbog visoke koncentracije u fazi raspodjele. Ako se doza zasiÊenja primijeni intravenski, nuæno ju je frakcionirati, tj. davati ju u vremenskim razdobljima dovoljnim za raspodjelu prijaπnje doze prije davanja slijedeÊe (npr. 100 mg svakih 3-5 min). Zbog sliËnih razloga, doza zasiÊenja mnogih potentnih lijekova koji brzo dolaze do svojih receptora, mora biti podijeljena u manje doze za intravensku primjenu. Nakon peroralne primjene u dozi koja Êe sustavnoj cirkulaciji ponuditi istu koliËinu lijeka, plazmatska koncentracija unutar tog poËetnog razdoblja nije tako visoka kao nakon intravenske bolus doze. BuduÊi da se lijek ne moæe apsorbirati odmah nakon peroralne primjene, doprema se u sistemsku cirkulaciju sporije i veÊi dio lijeka je veÊ raspodijeljen dok se zavrπi faza apsorpcije. Tako prokainamid, koji se gotovo potpuno apsorbira nakon oralne primjene, moæe biti primijenjen u dozi zasiÊenja od 750 mg bez rizika od izrazitije hipotenzije; nasuprot tome, ako se doza zasiÊenja primjenjuje intravenski mnogo ju je sigurnije dati frakcionirano — oko 100 mg u petminutnim intervalima, kako bi se izbjegla hipotenzija koja moæe nastupiti u fazi raspodjele, ako se cijela doza primijeni kao bolus. Drugi se lijekovi sporije raspodjeljuju do mjesta djelovanja u fazi raspodjele. Na primjer, razina digoksina na receptorskom mjestu (i njegov farmakoloπki uËinak) nisu odraz razine lijeka u plazmi u tijeku faze raspodjele. Digoksin se prenosi (ili veæe) do svojih receptora u srcu mnogo sporije, procesom koji se nastavlja i u tijeku cijele raspodjele. Tako plazmatska razina digoksina pada u tijeku faze raspodjele kroz viπe sati, dok mu razina na mjestu djelovanja i farmakoloπki uËinak rastu. Tek na kraju faze raspodjele, kad je lijek u ravnoteæi s receptorima, plazmatska koncentracija predstavlja pravi odraz farmakoloπkog uËinka. Zbog ovog razloga, treba saËekati 6-8 sati nakon primjene digoksina, prije nego πto se zatraæi razina digoksina u plazmi kao smjernica terapijskog postupka.

Faza ravnoteæe Nakon πto je distribucija lijeka doπla do toËke kad je koncentracija lijeka u plazmi u dinamiËkoj ravnoteæi s onom izvan æilnog odijeljka, razina lijeka u plazmi i u tkivima padaju usporedno, dok se lijek izluËuje iz organizma. Zbog toga se faza ravnoteæe joπ naziva i faza eliminacije. Mjerenja plazmatske koncentracije u ovoj fazi predstavljaju najbolji odraz razine lijeka u tkivima. VeÊina lijekova izluËuje se kinetikom prvog reda. U tijeku faze ravnoteæe, karakteristika procesa prvog reda je da je vrijeme potrebno da se razina lijeka u plazmi smanji na polovicu od poËetne vrijednosti (poluvrijeme eliminacije) uvijek isto, bez obzira koji se dio eliminacijske krivulje uzima kao poËetna toËka mjerenja. Druga karakteristika procesa prvog reda je da je semilogaritamska krivulja odnosa plazmatske koncentracije prema vremenu u tijeku faze ravnoteæe linearna. Iz takve krivulje (sl. 66-1) moæe se vidjeti da je poluvrijeme eliminacije lidokaina 108 minuta. Na taj naËin se moæe izraËunati i kolika koliËina primijenjenog lijeka joπ postoji u organizmu bilo kada nakon primjene, a umnoæak je plazmatskog poluvijeka: Broj t1/2 1 2 3 4 5

KoliËina lijeka preostala u organizmu, %

KoliËina izluËena, %

50 25 12,5 6,25 3,125

50 75 87,5 93,75 96,875

U osnovi, proces eliminacije nikada stvarno ne zavrπava. Sa stajaliπta kliniËara, eliminacije je zapravo zavrπena kad iznosi oko 90%. Zbog toga, iz praktiËnih razloga, proces prvog reda biva dovrπen nakon otprilike 3-4 poluvremena eliminacije. NAKUPLJANJE LIJEKA—DOZE ZASI∆ENJA I ODRÆAVANJA S ponavljanom primjenom lijek se u organizmu nakuplja, ako izluËivanje prve doze nije zavrπeno prije nego se primjeni slijedeÊa doza, tako da pri kontinuiranom davanju i koliËina lijeka i njegov farmakoloπki uËinak rastu, dok ne dosegnu plato. Primjena digoksina u ponavljanim dozama odræavanja (bez prethodne doze zasiÊenja) prikazana je na slici 66-2. BuduÊi da je plazmatski poluvijek digoksina oko 1,6 dana u bolesnika s normalnom bubreænom funkcijom, 65% digoksina ostaje u tijelu nakon prvog dana. Tako Êe druga doza podiÊi koliËinu digoksina u tijelu (kao i prosjeËnu razinu u plazmi) na 165% od one nakon prve doze. Svaka slijedeÊa doza rezultirat Êe u poveÊanju koliËine lijeka u tijelu dok se ne dostigne stanje dinamiËke ravnoteæe (engl. steady state). U ovoj fazi unos lijeka u jedinici vremena jednak je stupnju eliminacije, uz kretanje koncentracije u plazmi unutar raspona koji je konstantan. Ako se naËin unosa lijeka u ovoj fazi promijeni, postiÊi Êe se razliËit i novi steady state. Kontinuirana infuzija lijeka konstantnom brzinom takoer Êe dovesti do progresivnog nakupljanja lijeka do predmnijevajuÊeg stanja ravnoteæe (sl. 66-3). U ovom sluËaju, koncentracija u plazmi u stanju dinamiËke ravnoteæe (Cpss) biti Êe izmeu najviπih i najniæih toËaka koncentracijske krivulje isto kao i da se ista koliËina lijeka primijeni intermitentno. Za sve lijekove koji slijede kinetiku prvog reda, vrijeme koje je potrebno da se postigne

SLIKA 66-1 Plazmatske koncentracije lidokaina nakon intravenske doze od 50 mg. Plazmatski poluvijek od 108 min. izraËunat je kao vrijeme potrebno da razine lijeka u bilo kojem trenutku faze dinamiËke ravnoteæe (Cp poËetna) padnu na polovicu te vrijednosti. Cp0 je pretpostavljena koncentracija lidokaina u vremenu nula, kad bi se ravnoteæa odmah uspostavila.

5.0 2.0

Faza distribucije

1.0 Koncentracija lidokaina u 0.5 plazmi (µg/mL) Cp o 0.2 0.1 0.05

Faza izjednaËenja Cp

inicijalno

t2 108 min

Cp

inicijalno

2

20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 220 240

Vrijeme (min)

SADRZAJ KAZALO KOLOR ATLASI UVOD

344

DIO 4.

KLINI»KA FARMAKOLOGIJA

steady state moæe se predvidjeti iz poluvremena eliminacije buduÊi da je nakupljanje lijeka takoer proces prvog reda, kao i eliminacija, te su im t1/2 jednaki, pa nakupljanje lijeka dosiæe svoj maksimum otprilike nakon 3-4 poluvremena eliminacije. Za digoksin, Ëije je t1/2 1,6 dana (uz normalnu bubreænu funkciju) nakupljanje Êe biti dovrπeno nakon otprilike pet dana. Kontinuirana endovenska infuzija lijeka takoer Êe rezultirati progresivnim nakupljanjem do stanja ravnoteæe i to na naËin da se vremenski slijed moæe oËitati iz eliminacijske krivulje tog lijeka (sl. 66-3). Ako je vrijeme potrebno da se uspostavi dinamiËka ravnoteæa duæe nego πto moæemo Ëekati, æeljena koncentracija u plazmi moæe se postiÊi uporabom doze zasiÊenja. ZasiÊenje podrazumijeva primjenu takve koliËine lijeka koja Êe omoguÊiti postizavanje one koncentracije u plazmi koju lijek ima u stanju dinamiËke ravnoteæe. Ako nam je poznata æeljena plazmatska koncentracija u stanju ravnoteæe(Cpss), doza zasiÊenja moæe se izraËunati uz poznavanje volumena u kojem se lijek u stanju ravnoteæe raspodjeljuje ekstravaskularno, odnosno volumena distribucije lijeka, Vd : Doza zasiÊenja = æeljena plazmatska koncentracija × volumen distribucije u stanju dinamiËke ravnoteæe

= Cp ss × Vd

ZasiÊenje se moæe postiÊi primjenom jedne doze ili, kao u lijekova s rizikom toksiËnosti ako se cijela koliËina unese u plazmatski odijeljak odjednom, doza zasiÊenja se primjenjuje u nizu dijelova ukupne koliËine. BuduÊi da bi nakupljanje prokainamida do stanja ravnoteæe zahtijevalo oko 10 h (t1/2 mu je 3 sata), uporaba doze zasiÊenja je gotovo uvijek preporuËljiva. Meutim, doza potrebna za zasiÊenje, odnosno za supresiju aritmija jako varira, od 300 do 1000 mg, a brza intravenska primjena prosjeËne doze zasiÊenja u nekih bolesnika dovodi do hipotenzije. Zato se prokainamid daje frakcionirano, odnosno 100 mg svakih 5 minuta sve dok se ne zbrine aritmija ili neæeljene reakcije poput hipotenzije ne ukaæu da nije potrebno dalje nastaviti s primjenom lijeka. Podjela doze zasiÊenja u dijelove preporuËljiva je za veÊinu lijekova koji imaju mali terapijski indeks (terapijski indeks je odnos toksiËne doze naspram terapijskoj). Ovo dopuπta bolju individualizaciju koliËine potrebne za dozu zasiÊenja kao i manje nuspojava. VeliËina doze zasiÊenja koja je potrebna da bi se postigla plazmatska razina u stanju ravnoteæe, moæe se izraËunati iz koliËine lijeka koja se izluËuje u tijeku intervala doziranja i doze odræavanja (u sluËaju intermitentne primjene lijeka). Tako na primjer, ako je dio digoksina koji se dnevno izluËuje 35%, a planirana doza odræavanja 0,25 mg na dan, doza zasiÊenja trebala bi biti umnoæak 100/35 i doze odræavanja, odnosno otprilike 0,75 mg. Dakle: Doza zasiÊenja =

100 × doza odræavanja % lijeka koji se eliminira po intervalu doziranja

Dio lijeka koji se eliminira u tijeku bilo kojeg intervala doziranja moæe se odrediti iz semilogaritamske krivulje u kojoj je ukupna koliËina lijeka u organizmu u vremenu 0 100%, dok je dio koji ostaje nakon jednog t1/2 50%1. SliËno tome, ako je poznata doza zasiÊenja, doza odræavanja se moæe lako izraËunati.

SLIKA 66-2 Vremenski tijek nakupljanja digoksina nakon pojedinaËnih doza bez doze zasiÊenja. Za uoËiti je da je viπe od 90% lijeka akumulirano nakon 4 plazmatska poluvijeka.

300

KoliËina digoksina u tijelu (% nakon prve doze)

200

100

T1 = 16 dana

65

1

2 1

3

4

5 6 7 8 Vrijeme (dani)

9

10 11 12

2 3 4 5 6 Vrijeme (viπekratnik poluæivota)

7

100

100 Konstantna infuzija (akumulacija)

75

Eliminacija (% maks. 50 razine plazme nakon 25 jedne doze)

75

Akumulacija (% razine plazme u stanju 25 ravnoteæe) 50

Jedna doza (eliminacija)

0

0

1

2

3

4

5

6

7

Vrijeme (viπekratnik poluæivota)

SLIKA 66-3 Kretanje plazmatskih razina nakon jedne intravenske doze u usporedbi s kontinuiranom intravenskom infuzijom. Ovaj odnos moæe se primijeniti na sve lijekove koji brzo postiæu ravnoteæu izmeu tkiva i plazme.

Da bi se izraËunala doza zasiÊenja koju je potrebno primijeniti pri zadanoj brzini infuzije, a da bi se postigla plazmatska koncentracija u stanju ravnoteæe, Doza zasiÊenja =

brzina infuzije k

gdje je k konstanta frakcijske eliminacije, koja opisuje stupanj eliminacije lijeka1. Bez obzira na veliËinu doze zasiÊenja, nakon πto se doza odræavanja da kroz 3-4 t1/2, koliËina lijeka u tijelu odreuje se iz doze odræavanja. Neovisnost plazmatske koncentracije lijeka u stanju ravnoteæe o dozi zasiÊenja prikazuje slika 66-3, koja pokazuje da je eliminacija doze zasiÊenja zapravo zavrπila nakon 3-4 t1/2. ODRE–IVANJE PLAZMATSKE KONCENTRACIJE LIJEKA U STANJU RAVNOTEÆE Vaæna odrednica razine lijeka u plazmi u tijeku faze ravnoteæe, a nakon jedne doze, je veliËina raspodjele lijeka izvan plazmatskog odjeljka. Na primjer, ako je raspodjela doze od 3 mg lijeka koji je velika makromolekula ograniËena na plazmatski volumen od oko 3 l, koncentracija u plazmi bit Êe mu 1 mg/l. Ako je lijek meutim raspodijeljen tako da mu oko 90% date doze napuπta plazmatski odjeljak, samo 0,3 mg (10% od 3 mg) ostat Êe u 3 l plazmatskog volumena te Êe mu koncentracija biti samo 0,1 mg/l. Taj prividni volumen distribucije predstavlja odnos izmeu koliËine lijeka u tijelu i plazmatske koncentracije lijeka u stanju ravnoteæe: Vd =

koliËina lijeka u organizmu plazmatska koncentracija

KoliËina lijeka u organizmu izraæena je kao masa (tj. u miligramima), dok je plazmatska koncentracija izraæena kao masa u jedinici volumena (tj. miligrami po litri). Tako je i Vd samo zamiπljeni volumen u kojem bi se lijek raspodijelio kad bi mu koncentracija bila svugdje jednaka onoj u plazmi. Premda to nije stvarni volumen, radi se o vaænoj odrednici, buduÊi da nam pokazuje koliki se dio lijeka nalazi u plazmi, a time i onaj dio koji moæe izluËen. Aproksimacija Vd u stanju ravnoteæe moæe se ostvariti procjenom koncentracije lijeka u plazmi u vremenu 0 (Cp0), povratnom ekstrapolacijom krivulje u stanju ravnoteæe prema vremenu 0, kao πto prikazuje slika 66-1. Dakle, nakon intravenske primjene, kad koliËina lijeka u organizmu u vremenu 0 predstavlja zapravo danu dozu lijeka, Vd =

doza Cp0

Kod primjene spomenutih makromolekula, izmjerena Cp0 od 1 mg/l nakon doze od 3 mg upuÊuje na stvaran Vd ; to je volumen plazme. To je meutim iznimka, buduÊi da je Vd veÊine lijekova veÊi nego plazmatski; mnogi lijekovi tako se opseæno veæu za tkiva da im je tamo koncentracija veÊa nego u plazmi. Za takve lijekove prividni Vd je velik, Ëak veÊi od volumena ukupne tjelesne vode. Na primjer, slika 66-1 pokazuje da je ekstrapolirani Cp0 nakon primjene 50 mg lidokaina 0,42 mg/l uz volumen distribucije od 119 l. BuduÊi da se eliminacija lijekova zbiva uglavnom putem bubrega i jetre, korisno je promatrati izluËivanje lijekova pomoÊu njihova klirensa. 1 SliËno tome, frakcija lijeka koja se gubi iz organizma u tijeku intervala doziranja moæe se odrediti negrafiËki iz slijedeÊe jednadæbe: Frakcija lijeka izgubljena iz tijela = 1 - e - kt Vrijednosti e-kt mogu se dobiti iz tablice s prirodnim eksponencijskim funkcijama ili pomoÊu raËunala, pri Ëemu je k (0,693/t1/2) konstanta frakcijske eliminacije (opisana u slijedeÊem dijelu), a t je vrijeme nakon primjene lijeka.

SADRZAJ KAZALO KOLOR ATLASI UVOD

345

66. NA»ELA FARMAKOLO©KE TERAPIJE

Na primjeru bubrega, bez obzira koliko na izluËenu koliËinu lijeka utjeËe filtracija, sekrecija ili reapsorpcija, opaæa se smanjenje koncentracije lijeka u plazmi nakon πto on proe takav organ. Taj pad koncentracije izraæava se kao ekstrakcijski odnos, ili E, koji je konstantan dokle god se proces eliminacije zbiva po kinetici prvog reda. E=

Ca − Cv Ca

pri Ëemu je Ca = arterijska koncentracija lijeka Cv = venska koncentracija lijeka Ako je ekstrakcija potpuna, E = 1. Ako je ukupni plazmatski protok kroz bubrege Q (ml/min), ukupni volumen plazme iz kojeg se lijek potpuno odstrani u jedinici vremena (klirens, Cl) odreen je kao Clbubreæni= QE Ako je bubreæni E za penicilin 0,5, a Q 680/min, onda je bubreæni klirens penicilina 340 ml/min. Ako je kvocijent ekstrakcije visok, kao πto je sluËaj za renalnu ekstrakciju aminohipurata ili jetrenu propranolola, onda je klirens iskljuËivo funkcija protoka kroz organ koji sudjeluje u izluËivanju.2 Tjelesni klirens je zbroj klirensa svih organa koji sudjeluju u izluËivanju i najbolja je mjera za uËinkovitost procesa eliminacije. Ako se lijek izluËuje i putem bubrega i putem jetre, onda je

koje pokazuju uËinkovitost eliminacije. Tako se plazmatski poluvijek fenobarbitona smanjuje ako se induciraju enzimi odgovorni za eliminaciju lijeka jetrenim putem, a poluvijek se produæava ako mu u zatajenju bubrega pada. Ako je, kao u zatajenju srca, volumen distribucije smanjen istodobno kad i klirens, plazmatski se poluvijek neæe bitno mijenjati, ali Êe razina lijeka u organizmu u stanju ravnoteæe biti poviπena, kao πto je sluËaj s lidokainom. Kad lijeËimo bolesnike nakon predoziranja, uËinak hemodijalize na izluËivanje lijeka ovisit Êe o volumenu distribucije. U sluËaju kad je volumen distribucije velik, kao u tricikliËkih antidepresiva (Vd desipramina iznosi viπe od 2000 l), odstranjenje lijeka, Ëak i dijalizatorom s velikim klirensom, odvija se sporo. Opseg vezanja o proteine plazme takoer odreuje frakciju koja Êe se odstraniti putem organa za izluËivanje. PoremeÊaj vezanja znatno mijenja ekstrakcijski odnos samo kad je eliminacija ograniËena na nevezan (slobodni) dio lijeka. Tada izluËivanje lijeka ovisi o odnosu afiniteta lijeka za plazmatske proteine prema afinitetu za ekstrakcijski proces. Visok afinitet anionskog transportnog sustava bubrega za veliki broj lijekova vodi npr. ekstrakciji i vezanog i nevezanog dijela lijeka, a uËinkovitost procesa kojim jetra ekstrahira propranolol odstranjuje veÊinu ovog opseæno vezanog lijeka. Naravno, u sluËaju lijekova s niskim odnosom ekstrakcije, samo je nevezan dio lijeka raspoloæiv za eliminaciju. STANJE RAVNOTEÆE Uz stalnu brzinu infuzije lijeka, u stanju ravnoteæe ona se izjednaËava s brzinom eliminacije. Tako je, Brzina infuzije

Cl = Cl bubreæni + Cl jetreni Tako npr. ako se penicilin u zdrave osobe izluËuje i bubreænim (340 ml/ min) i jetrenim putem (36 ml/min), ukupan klirens iznosi mu 376 ml/min. Ako je bubreæni klirens upola smanjen, ukupni klirens je 170 + 36 ili 206 ml/min. U anuriËnih bolesnika, ukupni klirens jednak je jetrenom klirensu. Samo onaj dio lijeka koji se nalazi intravaskularno moæe biti izluËen u tijeku prolaska kroz odreeni organ. Da bi se osigurao uËinak odreenog plazmatskog klirensa jednog ili viπe organa na stupanj izluËivanja lijeka iz organizma, klirens se mora povezati s volumenom “plazmatskih ekvivalenata”, koji se trebaju izluËiti, odnosno volumenom distribucije. Ako je volumen distribucije 10 l, a klirens 1 l/min, onda se jedna desetina lijeka eliminira iz organizma u minuti. Ovaj dio, Cl/Vd, poznat je kao konstanta frakcijske eliminacije, oznaËava se s k, a jednak je k=

Cl Vd

Ako se frakcija k pomnoæi s ukupnom koliËinom lijeka u organizmu, moæe se odrediti stvarna stopa eliminacije u bilo kojem odreenom vremenu: Stupanj eliminacije= k × koliËina u organizmu = ClCp Ovo je opÊa jednadæba za sve procese prvog reda i izraæava Ëinjenicu da je izluËivanje proporcionalno silaznoj koliËini lijeka u procesu prvog reda. BuduÊi da je plazmatski poluvijek vremenski izraz eksponencijskog procesa prvog reda, t1/2 moæe se povezati s k ovako: t1 / 2 =

0, 693 k Cl

BuduÊi da je k = V d slijedi da je t1 / 2 =

0,693 Vd Cl

Kao πto je prikazano u poglavlju o doziranju lijekova u bubreænom zatajenju, linearna povezanost k s kreatininom pretvara k u koristan parametar preko kojeg moæemo procijeniti promjene u izluËivanju lijeka sa smanjenjem klirensa kreatinina. Plazmatski poluvijek ne korelira linearno s klirensom. Vaæan odnos t1 / 2 =

0,693 Vd Cl

pokazuje ovisnost plazmatskog poluvijeka, mjere izluËivanja lijeka, o dvije fizioloπki nezavisne varijable, volumenu distribucije i klirensu, 2 Kad je lijek nazoËan u fromiranim krvnim elementima, proraËun ekstrakcije i klirensa iz krvi pravilniji je nego iz plazme.

(koliËina/jedinica vremena)

=

×

Cpss (koliËina/volumen)

Cl (volumen/jedinica vremena)

ako su jedinice koliËine, volumena i vremena podudarne. Tako, ako je klirens (Cl) poznat, moæe se izraËunati brzina infuzije potrebna da se postigne stanje ravnoteæe. Procjena klirensa lijeka nalazi se u poglavlju o bubreænim bolestima. Kad se meutim lijek umjesto infuzije daje povremeno, navedeni odnos izmeu plazmatske koncentracije i doze lijeka u svakom intervalu doziranja moæe se izraziti kao Doza = Cpss × Cl × interval doziranja ProsjeËna plazmatska koncentracija (Cpav) navodi nas, kao πto prikazuje slika 66-2 na zakljuËak da razine lijeka mogu biti i viπe i niæe od prosjeËne unutar intervala doziranja. Kad se lijek daje peroralno, frakcija (F) primijenjene doze koja dolazi do sustavne cirkulacije izraz je bioraspoloæivosti lijeka. Smanjenje bioraspoloæivosti moæe odraæavati loπu formulaciju lijeka koja se ne rastvara niti ne otapa u gastrointestinalnoj tekuÊini. Regulacijski standardi smanjili su teæinu ovog problema. Interakcije lijeka takoer mogu smanjiti apsorpciju nakon peroralne primjene. Bioraspoloæivost moæe biti smanjena zbog metabolizma lijeka u gastrointestinalnom traktu i/ili jetri tijekom apsorpcije, tzv. uËinak prvog prolaza. Ovo je posebit problem za lijekove koji se tamo opseæno ekstrahiraju pa postoji i priliËna interindividualna varijabilnost u bioraspoloæivosti. Lidokain se u kontroli aritmija ne primjenjuje peroralno baπ zbog velikog uËinka prvog prolaza. Neki im. dati lijekovi mogu takoer imati nisku bioraspoloæivost, npr. fenitoin. NeoËekivan odgovor na lijek trebao bi navoditi na pomisao o bioraspoloæivosti kao moguÊem uzroku. ProraËun reæima doziranja morao bi uzeti u obzir i bioraspoloæivost: Oralna doza =

Cpss × Cl × interval doziranja F

IZLU»IVANJE LIJEKOVA PROCESOM KOJI NIJE PRVOG REDA Eliminacija nekih lijekova kao πto su fenitoin, salicilat i teofilin ne slijedi kinetiku prvog reda kad su koliËine lijeka u organizmu unutar terapijskog raspona. Za ove se lijekove klirens mijenja kako im razina u organizmu pada, kao posljedica izluËivanja ili promjene doze. Ovaj naËin eliminacije naziva se “ovisan o dozi”. Vrijeme potrebno da koncentracija u plazmi padne na polovicu postaje kraÊe kako koncentracija pada; ovo plazmatsko poluvrijeme i nije pravo buduÊi da se termin plazmatski poluvijek primjenjuje poglavito za kinetiku prvog reda i stalan je. Eliminacija fenitoina ovisna je o dozi; kad su u organizmu nazoËne visoke koncentracije (u toksiËnom rasponu), plazmatski poluvijek moæe biti duæi od 72 sata, a kako koncentracija pada, klirens se poveÊava i razina u plazmi Êe se prepolovit za 20 do 30 sati. Kad se lijek izluËuje kinetikom prvog reda, plazmatska razina direktno ovisi o dozi odræavanja u stanju ravnoteæe; tu podvostruËenje doze podvostruËuje plazmatsku koncentraciju. Meutim, za lijekove s kinetikom ovisnom o dozi, to poveÊanje moæe izazvati vrlo strm porast plazmatske koncentracije: ako se dnevna doza fenitoina poveÊa s 300 na 400 mg, plazmatska razina

SADRZAJ KAZALO KOLOR ATLASI UVOD

346

DIO 4.

KLINI»KA FARMAKOLOGIJA

porast Êe za mnogo viπe od 33%. VeliËina porasta se ne moæe predvidjeti zbog interindividualne varijabilnosti kojom se klirens udaljava od kinetike prvog reda. Teofilin i salicilati takoer se eliminiraju kinetikom ovisnom o dozi, a u djece se posebna paænja mora posvetiti primjeni salicilata u visokim dozama. Promjene reæima doziranja ovih lijekova moraju pratiti potraga za nuspojavama i mjerenje plazmatske koncentracije Ëim se uspostavi novo stanje ravnoteæe. Metabolizam etanola je takoer ovisan o dozi, s oËitim implikacijama. KinetiËki mehanizmi ovisni o dozi ukljuËuju stupanj zasiÊenosti metabolizma koji je ograniËen, kao i povratnu inhibiciju enzima Ëiji produkt ograniËava brzinu reakcije.

INDIVIDUALIZACIJA MEDIKAMENTNE TERAPIJE Optimalna farmakoloπka terapija zahtijeva primjenu upravo potrebne koliËine lijeka odreenom bolesniku—premala vjerojatno neÊe biti uËinkovita, dok prevelika doza poveÊava rizik nuspojava. Kad je æeljeni odgovor lako mjerljiv kliniËki uËinak, poput krvnog tlaka ili protrombinskog vremena, optimalna doza se moæe postiÊi empirijskim putem. Promjene doziranja zahtijevaju blaæe preinake u koliËini primijenjenog lijeka (50%) i uËestalosti davanja, ne ËeπÊe od svaka 2-3 plazmatska poluvijeka. U veÊini sluËajeva, meutim, farmakoloπka terapija voena je idejom “terapijske πirine” unutar koje trebaju biti postignute i odræavane koncentracije lijeka. Ako je terapijska πirina velika, a toksiËnost malo povezana s dozom, maksimalna se uËinkovitost moæe postiÊi davanjem “supraefektivnih” doza. Ovakva strategija Ëesto se koristi kod penicilina i veÊine ∫-blokatora. Tako se moæe produæiti i trajanje uËinka lijeka, posebice ako se brzo izluËuje iz organizma; smanjenje arterijskog tlaka davanjem primjerice 75 mg kaptoprila trajat Êe oko 12 sati, premda mu je poluvijek eliminacije oko 2 sata. Terapijska πirina veÊine lijekova ipak je znatno uæa i u nekim primjerima (vidi tabl. 66-4) tek dvostruka razlika u dozi (odnosno koncentraciji) umjesto æeljenog uËinka izazvati Êe neæeljenu reakciju. U ovakvim je sluËajevima primjena farmakokinetskih poËela nuæna da bi se postigao terapijski cilj. U tijeku dugotrajne terapije najvaæniji farmakokinetski faktor je klirens lijeka, buduÊi da odreuje plazmatsku koncentraciju u stanju ravnoteæe. Tako, nakon oralne doze, i pretpostavljajuÊi da je klirens konstantan, bez obzira na dozu, Cpav =

uËestalost doziranja F × peroralna doza = klirens Cl × interval doziranja

Prema iznesenom, razina lijeka i intenzitet odgovora mogu se mijenjati promjenom veliÊine ili uËestalosti doziranja. U veÊini sluËajeva, ovo se najbolje postiæe promjenom doze lijeka i odræavanjem istog intervala doziranja, npr. 250 mg svakih 8 sati umjesto 200 mg svakih 8 sati−razina lijeka mijenjat Êe se proporcionalno, ali Êe kolebanja izmeu maksimalnih i minimalnih vrijednosti ostati ista. Razina lijeka u stanju ravnoteæe moæe se promijeniti i ritmom intermitentnog doziranja uz odræavanje iste koliËine primijenjenog lijeka. Ovaj pristup ipak prate

SLIKA 66-4 Plazmatske koncentracije lijeka s eliminacijskim poluvijekom od 12 sati tijekom kroniËne terapije s razliËitim doziranjem, u razdoblju dostatnom za postizavanje stanja ravnoteæe. Proporcionalno smanjujuÊi ili poveÊavajuÊi kako veliËinu doze odræavanja tako i interval izmeu doza mijenja se veliËina kolebanja plazmatskih razina, ali bez utjecaja na prosjeËnu koncentraciju lijeka (Cpav) buduÊi da ona ovisi o odnosu izmeu veliËine doze i intervala doziranja.

veÊa kolebanja prosjeËne plazmatske razine. Ako je interval doziranja lijeka jednak plazmatskom poluvijeku, prava koncentracija na kraju intervala doziranja bit Êe oko polovice vrπne, uz pretpostavku da je apsorpcija brza. Kod kraÊih intervala fluktuacije Êe biti manje, s gotovo izravnanom krivuljom kad se lijek daje kontinuiranom infuzijom. Nasuprot tome, postizavanje stanja ravnoteæe uz veÊe intervale doziranja i razmjerno veÊe doze dovest Êe do πirih fluktuacija izmeu maksimalne i minimalne razine lijeka (sl. 66-4). Samo ako su izuzetno visoke koncentracije netoksiËne te ako je prihvatljivo da su koncentracije lijeka stanovito razdoblje ispod minimalne uËinkovitosti, mogu se primijeniti veÊe doze u duljim intervalima. Kod lijekova koji imaju dugaËak poluvijek eliminacije pa se stanje ravnoteæe postiæe nakon duæeg razdoblja, moæe se primijeniti prethodno opisana strategija doze zasiÊenja. Poznavanje eliminacije lijeka vaæno je i u predvianju punog uËinka svake promjene doziranja novim stanjem ravnoteæe nakon 3-4 plazmatska poluvijeka. BUBREÆNE BOLESTI Ako je izluËivanje lijeka mokraÊom vaæan dio eliminacije, zatajenje bubrega izaziva smanjenje klirensa lijeka iz organizma, te Êe primjena uobiËajenih doza dovesti do nakupljanja i poveÊane toksiËnosti. U ovakvim sluËajevima valja modificirati doziranje lijeka kako bi se postigli sliËni odnosi vrijeme-koncentracija zatajenjem, te kako bi se stanje ravnoteæe postiglo nakon sliËnog razdoblja kao i u bolesnika s normalnom funkcijom bubrega. Ovo je naroËito vaæno za lijekove s duæim plazmatskim poluvijekom i uskom terapijskom πirinom (npr. digoksin). BuduÊi da je doza F × interval doziranja Cl

Cpav =

=

doza F × interval doziranja kVd

Cpav postignuta s normalnom bubreænom funkcijom moæe se postiÊi i u bolesnika sa zatajenjem bubrega, odnosno smanjenim klirensom, bilo da se smanji doza uz nepromijenjen interval doziranja, bilo da se primijeni uobiËajena doza, ali rjee, ili da se navedeno kombinira. ©toviπe, faktor izmjene naËina doziranja kod bubreænog zatajenja, ovisi o odnosu klirensa lijeka ili stupnja eliminacije u bubreænom zatajenju prema onima u zdravih pojedinaca. Premda ovakva farmakokinetska strategija u bubreænom zatajenju rezultira u istoj Cpav, fluktuacije se popriliËino razlikuju od onih koje se vide u bolesnika s urednom funkcijom bubrega. Izbor najpogodnije izmjene stoga, ovisi o razini koja je povezana s uËinkovitosti ili toksiËnosti, kao npr. o vrπnoj ili minimalnoj koncentraciji, Cpav, ili o terapijskoj πirini lijeka. Jedan od pristupa je izraËunati frakciju normalne doze koja Êe se u uobiËajenim intervalima dati bolesniku. Ova se frakcija moæe izraËunati iz klirensa lijeka (Cl) ili iz konstante frakcijskog izluËivanja (k), πto se temelji na Ëinjenici da su i renalni klirens i k razmjerni klirensu kreatinina (Clcr). Kreatinin klirens se najbolje odreuje izravno. Meutim, serumski kreatinin moæe posluæiti da se pribliæno izraËuna ta vrijednost, npr. uz ovu jednadæbu za muπkarce, u ml/min: Cl cr =

(140 − dob) × teæina(kg) (ml/min) 72 × Ccr (mg/dl)

Za æene dobivenu vrijednost treba smanjiti za 15%. Ovaj pristup procjene Clcr ne moæe se primijeniti u teπkoj bubreænoj insuficijenciji (Ccr 70%). Nedavno, acetilacija metabolita kofeina, vjerojatno najπire konzumiranog lijeka zbog njegove nazoËnosti u brojnim jelima i piÊima, uzima se kao indikator stanja fenotipa. Tu se odreuje molarni odnos u mokraÊi izmeu 5-acetilamino-6-amino-3-metiluracila naspram metilksantinu poslije uzimanja kave ili kola piÊa. Acetilatori se prema dobivenom kvocijentu dijele u brze (preko 6,6), intermedijarne i spore (ispod 1,8); πtoviπe ove tri skupine izgleda da odgovaraju oËekivanim genotipovima. METABOLIZAM OKSIDAZAMA MIJE©ANE FUNKCIJE U zdravih osoba koje ne uzimaju nikakve lijekove, osnovna odrednica brzine metaboliziranja lijekova je genetska, preko jetrenih oksidaza mijeπane funkcije. Jetreni endoplazmatski retikulum sadræava obitelj izoenzima citokroma P450 koji su specifiËni za razliËite supstrate. Brojni lijekovi podlijeæu oksidaciji tijekom metaboliziranja, najËeπÊe s viπe izoenzima te stanje dinamiËke ravnoteæe ovih lijekova u zavisti od zbroja aktivnosti tih i ostalih enzima koji sudjeluju u metabolizmu. Kad se lijek metabolizira razliËitim putovima, katalitiËna aktivnost sudjelujuÊih enzima regulirana je brojnim genima te se brzine klirensa i koncentracije u stanju dinamiËke ravnoteæe unutar populacije raspodjeljuju unimodalno. Raspon aktivnosti moæe znaËajno varirati (desetorostruko i viπe) izmeu jedinki, kao u sluËaju klorpromazina, te ne postoji nikakav naËin da se predvidi brzina metaboliziranja. Za neke metaboliËke putove bimodalna aktivnost govori u prilog kontroli od strane jednog gena, te su identificirani neki polimorfizmi. ObiËno su prisutne dvije fenotipske populacije, sliËno kao kod N-acetilacije (vidi gore). VeÊi dio populacije dobro metabolizira, dok manja skupina slabije metabolizira ili Ëak uopÊe ne metabolizira lijek. Na primjer, 8-10% bijelaca ne moæe stvoriti 4-hidroksi metabolit od test doze debrizokina; ova se osobina nasljeuje autosomno recesivno. Izoenzim 2D6 iz obitelji citokroma P450 ukljuËen je u biotransformaciju mnogih drugih lijekova pa im metaboliËka sudbina slijedi onu debrizokinske greπke. Ovi lijekovi ukljuËuju antiaritmike (propafenon, flekainid), beta-blokatore (alprenolol, metoprolol, timolol), tricikliËke antidepresive (nortriptilin, dezipramin, imipramin, klomipramin), neuroleptike (perfenazin, tioridazin i vjerojatno fluoksetin), kao i neke opijate, poput kodeina. Tako se primjerice u sporih metabolizatora postiæe mnogo slabiji analgetski uËinak kodeina, buduÊi da je za njega odgovoran aktivni metabolit, morfin. SliËna situacija dogaa se i s oksidacijskim polimorfizmom u metabolizmu mefenitoina. Ovo je nadalje komplicirano meuetniËkim razlikama u uËestalosti polimorfizma. Na primjer, nedostatna hidroksilacija mefenitoina nazoËna je u samo 3-5% bijelaca, dok je nazoËna u oko 20% osoba japanskog podrijetla; sliËno navedenom, uËestalost sporih metabolizatora u hidroksilaciji debrizokina smanjuje se od zapadne (8-10%) prema istoËnoj populacijskoj skupini (0-1%). Polimorfizam metaboliziranja lijekova moæe biti povezan s velikim razlikama u djelovanju lijeka meu pojedincima, posebice ako je ukljuËen onaj metaboliËki put koji bitno doprinosi sveukupnoj eliminaciji lijeka. Na primjer, oralni klirens mefenitoina razlikuje se meu pojedincima‡fenotipovima brzih ili sporih metabolizatora 100 do 200 puta, pa vrπna koncentracija i bioraspoloæivost nakon peroralne primjene mogu izrazito porasti, a brzina izluËivanja pasti u sporih metabolizatora. Ovo dovodi do nakupljanja lijeka te pojaËanog farmakoloπkog uËinka, ukljuËujuÊi i toksiËnost, kada je primijenjena uobiËajena doza bolesniku

349

s fenotipom sporog metabolizatora. Interakcije lijekova, navlastito onih koji se metaboliziraju citokromom P450 2D6 ili koji mu nekompetitivno inhibiraju aktivnost (npr. kinidin), mogu imati kliniËku vaænost u bolesnika s fenotipom brzih metabolizatora jer Êe ovakva kombinirana uporaba dovesti do smanjene razgradnje lijekova, sliËno kao i u sporih metabolizatora. Individualiziranje farmakoloπke terapije postaje joπ vaænije uz lijekove koji iskazuju polimorfizam u metabolizmu.

PRIMJENA LIJEKOVA U STARIJOJ DOBI (Vidi i pogl. 8) Osobe starije æivotne dobi (>65 godina) saËinjavaju oko 12% ukupne populacije u Sjedinjenim Dræavama, a brojka Êe zasigurno porasti do oko 20% (ili 50-60 milijuna osoba) kroz iduÊih 20-ak godina. Ovi bolesnici koriste nerazmjerno velik broj lijekova (30%), a dodatnih 70% starijih redovito uzima lijekove u ruËnoj prodaji, u usporedbi s 10% opÊe odrasle populacije. Starenje dovodi do promjena u funkciji organa, posebice onih koji su ukljuËeni u metaboliziranje lijekova, kao i do promjena u veliËini i sastavu organizma. Nije zato iznenaujuÊe da su farmakokinetske razlike ËeπÊe u starijih osoba. Naæalost, vrlo malo ima opÊih naËela o vrsti, veliËini ili kliniËkoj znaËajnosti bilo koje promjene povezane sa staroπÊu. Kako su u starijih Ëeste viπestruke bolesti, nije rijetkost da uzimaju veÊi broj lijekova, a polimedikacija moæe izazvati brojne interakcije koje zajedno s veÊom osjetljivosti, morbiditetom i mortalitetom, doprinose visokoj uËestalosti nuspojava u tih bolesnika. PoveÊana osjetljivost ciljnih organa i naruπeni fizioloπki kontrolni sustavi, poput onih ukljuËenih u odræavanju cirkulacije, doprinose problemu. Shodno tome, optimalizacija farmakoloπke terapije u starijih, posebice slabih bolesnika, Ëesto je teπka jer brojni Ëimbenici, Ëesto nedovoljno definirani, potenciraju uobiËajenu interindividualnu varijabilnost u odgovoru na lijek. Iako mnogi pojedinci imaju dobru bubreænu funkciju i u starijoj dobi, tu je Ëesto oslabljeno bubreæno izluËivanje lijekova. I bez bolesti bubrega, u starijih je bubreæni klirens smanjen za 35-50%. Podeπavanje doze, kao u bolesnika s oπteÊenom funkcijom bubrega, nuæno je za one lijekove koji se iz organizma izluËuju preteæito bubrezima, npr. za digoksin, aminoglikozide, litij i ostale lijekove iz tablice 66-2. U svjetlu iznesenog treba imati na umu da je miπiÊna masa u starijih smanjena, pa je smanjena i proizvodnja kreatinina: normalna koncentracija kreatinina nije rijetkost uz smanjeni klirens. Starenje takoer dovodi do smanjenja veliËine jetre i njenog protoka πto smanjuje aktivnost jetrenih enzima u metaboliziranju lijekova, pa je i jetreni klirens u starijih bolesnika smanjen. Ne postoji naæalost model kliniËkog ponaπanja koji bi se tu mogao primijeniti. U svakom sluËaju, veÊ malo smanjenje jetrene ekstrakcije moæe dovesti do jakog porasta bioraspoloæivosti lijekova primijenjenih peroralno, Ëiji je uËinak prvog prolaza kroz jetru velik, poput propranolola ili labetalola. Kao rezultat smanjenog klirensa i/ili poveÊane distribucije, eliminacijski poluvijek brojnih lijekova moæe u starijih porasti. Potrebna prilagodba doze se moæe postiÊi smanjenjem uËestalosti doziranja ili smanjenjem doze. Ako farmakokinetika i nije promijenjena, stariji bolesnici mogu zahtijevati niæe doze jer je poveÊana osjetljivost ciljnog organa. Primjeri su pojaËana analgetska osjetljivost na opioide, pojaËana osjetljivost na benzodiazepine i ostale depresore srediπnjeg æivËanog sustava te pojaËan rizik krvarenja kod primjene peroralnih antikoagulansa, Ëak i kad su parametri zgruπavanja dobro kontrolirani. PojaËan odgovor na kardiovaskularne lijekove je èest zbog smanjene osjetljivosti homeostatskih mehanizama. Ovakve promjene povezane sa starnjem zahtijevaju strogo praÊenje bolesnika, njegovog kliniËkog odgovora i primjerenu titraciju doze. OpÊenito, farmakoloπka terapija u starijih treba biti voena moguÊnoπÊu umjerenog smanjenja klirensa lijekova i pojaËanog farmakodinamskog odgovora.

INTERAKCIJE ME–U LIJEKOVIMA UËinak nekih lijekova moæe biti jako promijenjen zbog primjene drugih. Ovakve interakcije remete terapijske ciljeve smanjujuÊi ili pojaËavajuÊi (uz neæeljene reakcije) uËinak lijekova. Interakcije se trebaju razmotriti i u sluËajevima diferencijalne dijagnoze neuobiËajenih reakcija, imajuÊi na umu da bolesnik Ëesto dolazi lijeËniku s nasljeem lijekova iz proπlosti. Iscrpna anamneza o uzimanju lijekova suzit Êe nepoznate elemente terapijskog ugoaja: osim provjere lijekova u bolesnika, ponekad je nuæno pozvati i farmaceuta da bi se doznala izvorna preskripcija.

SADRZAJ KAZALO KOLOR ATLASI UVOD

350

DIO 4.

KLINI»KA FARMAKOLOGIJA

Dvije su osnovne vrste interakcija meu lijekovima. Farmakokinetske interakcije mijenjaju dopremu lijeka na mjesto djelovanja. Farmakodinamske interakcije mijenjaju odgovor ciljnog organa ili sustava djelovanjem drugog terapijskog agensa. Pregled interakcija lijekova, o kojima Êe se razmatrati u ovom poglavlju, nalazi se u tablici 66-3. UkljuËene su interakcije znaËajne za bolesnika i nekoliko potencijalno opasnih, gdje paænju treba usmjeriti i na podatke eksperimentalnih istraæivanja, odnosno prikaza sluËajeva, koji ukazuju na njihovu moguÊu pojavu. I FARMAKOKINETSKE INTERAKCIJE KOJE SMANJUJU DOPREMU LIJEKA A. Smanjena apsorpcija u probavnom traktu Kolestiramin, ionski izmjenjivaË, toliko veæe za sebe tiroksin, trijodtironin i kardiotoniËne glikozide da se smanjuje njihova apsopcija iz gastrointestinalnog trakta. Vjerojatno moæe utjecati i na apsorpciju nekih drugih lijekova, pa je najsigurnije ne davati ga 2 sata prije i nakon njihove primjene. Aluminijevi ioni, nazoËni u antacidima, rade netopljive kelate s tetraciklinima, onemoguÊujuÊi time njihovu apsorpciju. Ioni æeljeza na sliËan naËin blokiraju apsorpciju tetraciklina. Suspenzija kaolina i pektina veæe digoksin; kad se ovi lijekovi uzmu zajedno, resorpcija digoksina smanjit Êe se na polovicu. Meutim, ako se kaolin-pektin uzme dva sata poslije digoksina, neÊe biti nikakvog uËinka na apsorpciju kardiotonika. Ketokonazol je slaba baza koja se dobro otapa pri kiselom pH. Antagonisti H2-receptora, poput cimetidina, neutralizirajuÊi æeluËani pH, smanjuju topivost i posljediËnu apsorpciju ketokonazola. S druge strane, apsorpcija flukonazola nije nimalo naruπena porastom æeluËanog pH. Peroralna primjena aminosalicilata upleÊe se u apsorpciju rifampicina nepoznatim mehanizmom. Smanjena apsorpcija dovodi do smanjenja ukupne koliËine apsorbiranog lijeka ili bioraspoloæivosti, F, sa smanjenjem povrπine ispod krivulje plazmatske koncentracije, niæom vrπnom koncentracijom i smanjenom koncentracijom u stanju dinamiËke ravnoteæe dotiËnog lijeka. B. Indukcija biotransformacijskih jetrenih enzima Kad metaboliziranje predstavlja veÊi dio eliminacije lijeka iz organizma, porast brzine metaboliziranja smanjit Êe njegovu raspoloæivost za ciljno mjesto djelovanja. U metabolizam veÊine lijekova ukljuËena je jetra zbog njene mase, velikog protoka i koncentracije enzima koji metaboliziraju lijekove. Inicijalni korak u metabolizmu mnogih lijekova posredovan je skupinom izoenzima oksidaza mijeπane funkcije unutar endoplazmatskog retikuluma. Ovi enzimski sustavi preko citokroma P450 sudjeluju u mnogim reakcijama poput aromatske hidroksilacije, N-demetilacije, O-demetilacije i sulfoksidacije. Proizvodi ovih reakcija najËeπÊe su polarniji i lakπe se izluËuju preko bubrega. Biosinteza nekih izoenzima oksidaza mijeπane funkcije je pod regulacijskom kontrolom, ali moæe biti inducirana brojnim lijekovima. Fenobarbiton je prototip takvih induktora, a svi barbiturati u kliniËkoj uporabi poveÊavaju aktivnost oksidaza mijeπanih funkcija. Indukcija fenobarbitonom moæe nastupiti veæ kod doze od 60 mg na dan. Oksidaze induciraju i drugi lijekovi, poput rifampicina, karbamazepina, fenitoina, glutetimida, kao i puπenje, izlaganje kloriranim insekticidima poput DDT-a, te kroniËno uæivanje alkohola. Fenobarbiton, rifampicin i ostali induktori smanjuju plazmatsku razinu mnogih lijekova poput varfarina, digitoksina, kinidina, meksiletina, verapamila, ketokonazola, ciklosporina A, deksametazona, metilprednizolona, prednizolona (aktivni metabolit prednizona), oralnih steroidnih kontraceptiva, metadona, metronidazola i metirapona. Sve ove interakcije od nemale su kliniËke vaænosti. S kumarinskim antikoagulansima, bolesnik je izloæen velikom riziku ako se kod postignute, zadovoljavajuÊe razine antikoagulacije uvede novi lijek koji je induktor (smanjenje uËinka). Ako se opet taj induktor iskljuËi iz terapije po otpustu iz bolnice, plazmatska razina kumarinskog antikoagulansa naglo poraste, πto moæe dovesti do prekomjerne antikoagulacije i krvarenja. ZnaËajne razlike postoje meu pojedincima u mjeri kojom metabolizam nekog lijeka moæe biti induciran. U nekih bolesnika fenobarbiton dovodi do velikog ubrzanja metabolizma pojedinih lijekova, dok Êe u drugih biti bez uËinka. Osim πto inducira neke od oksidaza mijeπane funkcije, fenobarbiton poveÊava protok krvi kroz jetru, protok æuËi, kao i hepatocelularni transport organskih aniona. Konjugacija lijekova i bilirubina takoer moæe biti potaknuta odgovarajuÊim induktorom. C. Inhibicija staniËnog preuzimanja i vezanja Gvanidijski antihipertenzivi poput gvanetidina, gvanadrela i betanidina prenose se do mjesta njihova djelovanja u adrenergiËnim neuronima transportnim sistemom za biogene amine koji zahtijeva utroπak energije. Premda je fizioloπka funkcija trensportnog sustava ponovno preuzimanje

TABLICA 66-3 Indeks interakcija lijekova Lijek Acetoheksamid Alopurinol p-Aminosalicilat Amjodaron Amfetamin Antidepresivi, tricikliËki (dezipramin, nortriptilin, imipramin, doksepin, protriptilin, amitriptilin) Aspirin Azatioprin Barbiturati (skupina) Betanidin Cimetidin Ciklosporin A Deksametazon Digitoksin Diltiazem Diuretici Eritromicin Efedrin Etanol Famotidin Guanadrel Guanetidin Haloperidol Indometacin Izoniazid Kalij Kaolin-pektin Karbamazepin Ketokonazol Kinidin Klofibrat Klonidin Klorpromazin Kodein Kolestiramin Lidokain Lovastatin 6-Merkaptopurin Metadon Metotreksat Metilprednizolon Metronidazol Metirapon Meksiletin Nikardipin Nifedipin Nesteroidni antireumatici Oralni kontraceptivni steroidi Fenobarbital Fenilbutazon Fenitoin (difenilhidantoin) Piroksikam Prednizon Probenecid Prokainamid Propranolol Ranitidin Rifampin Salicilati Spironolakton Terfenadin Tetraciklin Teofilin Tiazidski diuretici Tolbutamid Triamteren Triazolam Verapamil Varfarin

Potpoglavlje koje opisuje interakcije IIB IIA IA IIA, IIC IC IC IIB, III IIA IB IC IA, IIA, IIB Ib, IIA IB IA, IIC IIA III IIA IC IIA IIA IC IC IIA III IIA III IA IB, IIA IA, IB, IIA IB, IIA, IIC, III IIA IC IC, IIA IIA IA IIA IIA IIA IB IIB IB, IIA IB, IIA IB IB IIA IIA III IB IB IIA, IIB IB, IIA III IB IIB IIB III IA, IIA IA, IB IIB III IIA IA IIA III IIA III IIA IB, IIA, IIC IB, IIA, III

adrenergiËnih neurotransmitera, u prijenos mogu biti ukljuËeni i drugi cikliËki spojevi poput gvanetidina i srodnih gvanidinijuma, a prenose se u adrenergiËni zavrπetak protiv koncentracijskog gradijenta. Inhibitori ponovnog preuzimanja noradrenalina sprijeËit Êe i ulazak gvanetidina u æivËani zavrπetak, a time i njegovo farmakoloπko djelovanje. Takvi su tricikliËki antidepresivi. Istodobna primjena kliniËkih doza tricikliËkih antidepresiva, ukljuËujuÊi dezipramin, protriptilin, nortriptilin i amitriptilin, moæe gotovo u potpunosti poniπtiti antihipertenzivni uËinak gvanetidina, gvanadrela i betanidina. Premda su neπto slabiji inhibitori preuzimanja noradrenalina, doksepin i klorpromazin mogu isto antagonizirati uËinak gvanidinijumskih antihipertenziva na naÊin koji je ovisan o dozi. Efedrin, sastojak mnogih kombinacija za lijeËenje astme, antagonizira uËinak gvanetidina. U bolesnika s teπkom hipertenzijom, gubitak kontrole tlaka zbog ovakve interakcije moæe voditi poveÊanom riziku moædanog udara ili maligne hipertenzije.

SADRZAJ KAZALO KOLOR ATLASI UVOD

351

66. NA»ELA FARMAKOLO©KE TERAPIJE

Antihipertenzivni uËinak klonidina djelomiËno je smanjen istodobnom primjenom tricikliËkih antidepresiva. Klonidin snizuje arterijski tlak smanjujuÊi simpatiËka izbijanja vazomotornog centra u rombencefalonu (pogl. 209). TricikliËki antidepresivi antagoniziraju ovaj centralni hipotenzivni uËinak. II FARMAKOKINETSKE INTERAKCIJE KOJE POVE∆AVAJU RASPOLOÆIVOST LIJEKA A. Inhibicija metabolizma Ako je aktivni oblik lijeka veÊim dijelom podloæan biotransformaciji, inhibicija ovog procesa vodi smanjenom klirensu, produljenom poluvijeku i nakupljanju lijeka tijekom terapije odræavanja. Izrazito nakupljanje lijeka zbog inhibicije metabolizma moæe voditi neæeljenim uËincima. Cimetidin je snaæan inhibitor oksidativnog metabolizma mnogih lijekova poput varfarina, kinidina, nifedipina, lidokaina, teofilina i fenitoina. Neæeljene reakcije, mnoge od njih i teπke, mogu nastati zbog primjene ovih lijekova zajedno sa cimetidinom. Cimetidin je mnogo snaæniji inhibitor oksidaza mijeπane funkcije nego ranitidin, dok je ranitidin snaæniji antagonist H2-receptora: ranitidin u dozi od 150 mg dva put na dan ne inhibira oksidativni metabolizam veÊine lijekova; ako je zamijeÊena smanjena eliminacija lijeka, uËinak ranitidina uvijek je slabiji od onog cimetidina te nije praÊen znaËajnim farmakodinamskim posljedicama. Doze ranitidina veÊe od 150 mg mogu, meutim, inhibirati oksidaciju lijekova. Za famotidin i nizatidin nije poznato da izazivaju kliniËki vaænu inhibiciju. Poznavanje Ëinjenice da upravo izoenzim P450 katalizira dominantan put razgradnje lijekova, osigurava i temelj razumijevanja i predvianja interakcija lijekova. Na primjer, obitelj izoenzima P450 3A, katalizira metabolizam brojnih lijekova, koji mogu iskazati toksiËnost ako im se zakoËi razgradnja. Lijekovi koji kritiËki ovise o P450 3A ukljuËuju ciklosporin A, kinidin, lovastatin, varfarin, nifedipin, lidokain, terfenadin, eritromicin, metilprednizolon, karbamazepin, midazolam i triazolam. Eritromicin i ketokonazol su snaæni inhibitori enzima unutar P450 3A obitelji. Neki od antagonista kalcija, diltiazem, nikardipin i verapamil takoer mogu inhibirati P450 3A, kao i neki od njegovih supstrata, poput ciklosporina A. Ozbiljna toksiËnost ciklosporina A moæe biti i posljedica inhibicije njegova metabolizma eritromicinom, ketokonazolom, diltiazemom, nikardipinom ili verapamilom. Lovastatin moæe uzrokovati teπku miopatiju s rabdomiolizom ako se primijeni zajedno s eritromicinom ili ciklosporinom A, a vjerojatno i drugi poznati inhibitori P450A mogu smanjiti eliminaciju lovastatina. Terfenadinom inducirana polimorfna ventrikulska tahikardija moæe nastupiti ako se metabolizam ovog lijeka blokira ketokonazolom ili eritromicinom. Svaki puta kad se ketokonazol da bolesniku, treba biti izrazito oprezan zbog potencijalno moguÊih ozbiljnih interakcija s lijekovima koji se metaboliziraju preko P450 3A. Izoenzim P450 2D6, koji katalizira polimorfni metabolizam debrizokina, moæe biti znaËajno inhibran kinidinom, ali i brojnim neuroleptiËkim lijekovima poput klorpromazina, fluoksetina ili haloperidola. Analgetski uËinak kodeina ovisi o njegovom pretvaranju u morfin uz pomoÊ P450 2D6 u pojedinaca koji su brzi metabolizatori. BuduÊi da se u njih i dezipramin takoer metabolizira uz pomoÊ P450 2D6, njegova plazmatska razina izrazito poraste ako se primijeni zajedno s kinidinom ili neurolepticima koji blokiraju P450 2D6. Neki se lijekovi inaktiviraju mehanizmom koji je razliËit od onog u kojem sudjeluju jetreni enzimi. Azatioprin se u tijelu pretvara u aktivni metabolit, 6-merkaptopurin, koji se zatim oksidira uz pomoÊ ksantin oksidaze u 6-tiouriËnu kiselinu. Kad se alopurinol, snaæan inhibitor ksantin oksidaze, primijeni zajedno sa klasiËnom dozom azatioprina ili 6-merkaptopurina, moæe nastati po æivot opasna supresija koπtane sræi. Ostali lijekovi koji inhibiraju biotransformaciju farmakoloπkih agensa (s primjerima lijekova Ëiji se metabolizam blokira u zagradama) ukljuËuju:

Renalna tubularna sekrecija Ëini znaËajan udio u eliminaciji penicilina, a moæe se inhibirati probenecidom. KoËenje tubularnog kationskog transportnog sustava cimetidinom smanjuje renalni klirens prokainamida i njegovog aktivnog metabolita N-acetilprokainamida. C. Inhibicija klirensa viπestrukim mehanizmima Plazmatska koncentracija digoksina i digitoksina raste primjenom kinidina, uglavnom zbog inhibicije bubreæne eliminacije, a dijelom i inhibicijom nebubreænog klirensa. »eπÊe pojava srËanih aritmija moæe nastupiti ako se kinidin primijeni zajedno s kardiotoniËnim glikozidima. Amiodaron, ciklosporin A i verapamil takoer inhibiraju bubreæni klirens digoksina uz porast njegove plazmatske koncentracije. III FARMAKODINAMSKE I OSTELE INTERAKCIJE ME–U LIJEKOVIMA Terapijski korisne interakcije dvaju lijekova dogaaju se onda kad je uËinak primijenjene kombinacije bolji od onog koji bi se postigao primjenom samo jednog od lijekova. Ove povoljne kombinacije lijekova opisane su u specifiËnim terapijskim dijelovima ove knjige, a na ovom mjestu Êe se samo spomenuti one koje izazivaju neæeljene uËinke. Na primjer, male doze acetilsalicilne kiseline (manje od 1 g na dan) neÊe promijeniti protrombinsko vrijeme u bolesnika na varfarinskoj terapiji. Meutim, njen dodatak antikoaguliranom bolesniku, poveÊat Êe rizik krvarenja, buduÊi da ASK inhibira agregaciju trombocita. Na taj naËin, kombinacija nedostatne funkcije trombocita i sustava zgruπavanja poveÊava rizik hemoraπkih komplikacija u bolesnika na terapiji varfarinom. Indometacin, piroksikam, a vjerojatno i drugi nesteroidni antireumatici antagoniziraju antihipertenzivni uËinak beta-adrenergiËnih blokatora, diuretika, ACE inhibitora i joπ nekih lijekova. RezultirajuÊi porast arterijskog tlaka u rasponu je od beznaËajnog do ozbiljnog. ASK i sulindak ne podiæu arterijski tlak lijeËenjim hipertoniËarima. Polimorfna ventrikulska tahikardija (torsade de pointes) u tijeku primjene kinidina ËeπÊe se dogaa u bolesnika koji primaju diuretike, vjerojatno kao posljedica smanjenja kalija i/ili magnezija. Dodavanje kalija vodi ËeπÊoj i teæoj hiperkalijemiji kad je eliminacija kalija smanjena istodobnom primjenom ACE inhibitora, spirinolaktona ili triamterena.

PLAZMATSKA KONCENTRACIJA LIJEKA KAO TERAPIJSKI VODI» Optimalna individualizacija terapije potpomognuta je mjerenjem plazmatske koncentracije nekih lijekova. Genetske raznolikosti u brzini eliminacije, interakcije s drugim lijekovima, promjenama u eliminaciji i distribuciji uzrokovanih boleπÊu i ostali Ëinitelji utjeËu na velike razlike u plazmatskim koncentracijama nakon iste doze. Nadalje, problem nepoπtivanja uputa lijeËnika u tijeku kontinuirane terapije je Ëest i nepredvidiv uzrok terapijske pogreπke (vidi dolje). KliniËki pokazatelji potpomaæu u titraciji nekih lijekova unutar æeljenog raspona; ni jedna kemijska odrednica nije zamjena paæljivom kliniËkom promatranju odgovora na primijenjenu terapiju. Meutim, terapijski i neæeljeni uËinci se ne mogu precizno kvantificirati za sve lijekove, te u sloæenim terapijskim situacijama procjena uËinka lijeka moæe biti pogreπna; na

SLIKA 66-6 Kumulativni postotak bolesnika koji davanjem sve veÊih doza lijeka pokazuju terapijske i neæeljene odgovore. Terapijski prozor predstavlja raspon koncentracija lijeka koje Êe proizvesti terapijski uËinak u veÊine, a neæeljeni uËinak u malom dijelu bolesnika. Terapijski prozor 100

Amiodaron (varfarin, kinidin) Klofibrat (fenitoin, tolbutamid) Prekomjerna ingestija etanola (varfarin) Izonijazid (fenitoin) Metronidazol varfarin) Fenilbutazon (varfarin, fenitoin, tolbutamid) B. Inhibicija bubreænog izluËivanja Brojni lijekovi izluËuju se putem tubularnog transportnog sustava za organske anione. Inhibicija ovog sustava moæe dovesti do prekomjernog nakupljanja lijeka. Fenilbutazon, probenecid te salicilati kompetitivno inhibiraju ovaj transportni sustav. Salicilati, na primjer, smanjuju bubreæni klirens metotreksata interakcijom koja moæe rezultirati toksiËnoπÊu metotreksata.

Postotak pacijenata

Terapijski uËinak

Nuspojave

50

1

2

3

4

6

Koncentracija lijeka u plazmi

SADRZAJ KAZALO KOLOR ATLASI UVOD

352

DIO 4.

KLINI»KA FARMAKOLOGIJA

primjer postojeÊa neuroloπka bolest moæe prikrivati neuroloπke znakove intoksikacije fenitoinom. BuduÊi da je teπko predvidjeti klirens, plazmatski poluvijek, nakupljanje i koncentraciju lijeka u stanju dinamiËke ravnoteæe, odreivanje plazmatske razine moæe biti korisna smjernica optimalnog doziranja. Ovo je posebice znaËajno za lijekove male terapijske πirine, na primjer za digoksin, teofilin, lidokain, aminoglikozide i antiepileptike, gdje bi modifikacija doze trebala biti voena opisanim farmakokinetskim poËelima. U nekim sluËajevima nomogrami i algoritmovi olakπavaju nuæne promjene. Ipak, najjednostavniji i najtoËniji naËin za individualizaciju terapije je povratna sprega malog broja prethodno dobivenih plazmatskih koncentracija uz pomoÊ Bayesovog predvianja. U kontroliranim kliniËkim ispitivanjima, ovaj model kompjutoriziranog izraËunavanja doze pokazao se uspjeπnim. Ipak, treba joπ ispitati sveukupan odnos cijena/dobrobit ovakve metode u svakodnevnoj primjeni. Za one lijekove s malom terapijskom πirinom, koji se eliminiraju kinetikom prvog reda, procjena doziranja moæe se temeljiti na izraËunavanju prosjeËne, maksimalne i minimalne koncentracije u stanju ravnoteæe buduÊi da oni linearno koreliraju s primijenjenom dozom. Sukladno tome doza se moæe podesiti na temelju odnosa æeljene naspram izmjerene koncentracije: Cpss (æeljena) doza(nova) = Cpss (izmjerena) doza (prethodna)

U onim sluËajevima kinetike ovisne o dozi (npr. fenitoin i teofilin), plazmatske koncentracije se mijenjaju nerazmjerno promjeni doze. Ne samo da je zbog toga potrebna minimalna promjena doze veÊ i stalno praÊenje plazmatske koncentracije, kako bi se osiguravala primjerena modifikacija. Vaæno je spomenuti i raznolikost u odgovoru pojedinaca na odreenu koncentraciju lijeka. Ona je prikazana hipotetskom krivuljom odnosa plazmatske koncentracije i terapijskog odgovora (sl. 66-6), kao i njenom ovisnoπÊu o terapijskom rasponu, terapijskoj πirini ili æeljenoj koncentraciji u plazmi. Definirana terapijska πirina trebala bi ukljuËiti one plazmatske razine kod kojih se u veÊine bolesnika uspijeva postiÊi æeljeni terapijski uËinak. Meutim, u malog broja osoba terapijski uËinak postiæe se veÊ kod niskih plazmatskih koncentracija, dok su drugi dovoljno rafraktorni da zahtijevaju takve koncentracija pri kojima je vjerojatnost nuspojava dio cijene terapijskog uËinka. Na primjer, dio bolesnika s jakim epileptiËnim æariπtima zahtijeva plazmatsku razinu fenitoina iznad 20 µg/ml radi zadovoljavajuÊe kontrole napadaja. Kao πto je prikazano na slici 66-6, neki bolesnici skloniji su nuspojavama pri koncentracijama koje veÊi dio populacije lako tolerira, zato porast koncentracije lijeka u gornji dio terapijskog raspona moæe u rijetkih bolesnika izazvati znatne nuspojave. Tablica 66-4 prikazuje razine lijekova koje su povezane s neæeljenim i s terapijskim uËincima u veÊine bolesnika. Njena uporaba uz prikazane smjernice osigurat Êe uËinkovitiju i sigurniju terapiju za bolesnike koji nisu “prosjeËni”. SURADNJA BOLESNIKA U TERAPIJSKIM PROGRAMIMA Mjerenje plazmatske koncentracije lijeka najuËinkovitiji je pristup koji moæe pokazati koji bolesnici nisu uzeli propisane lijekove. Ovako

TABLICA 66-4 Koncentracija lijekova u plazmi: odnos uËinkovitosti i nuspojava Lijek Amikacin (πiljak)

UËinkovitost* 20 µg/ml

Karbenicilin

100 µg/ml

Karbamazepin Digitoksin Digoksin

3 µg/ml 12 ng/ml 0,8 ng/ml

§

Nuspojave† 40 µg/ml 300 µg/ml 10 µg/ml 25-30 ng/ml 2,0 ng/ml

Etosuksimid

40 µg/ml

100 µg/ml

Gentamicin (πiljak) Gentamicin (predoziranje)

5 µg/ml

10 µg/ml 2,5 µg/ml

Lidokain Litij

1,5 µg/ml 0,5 mEq/l

5 µg/ml 1,3 mEq/l

Penicilin G

1-25 µg/ml

Fenitoin (difenilhidantoin) Prokainamid Kinidin

10 µg/ml 4 µg/ml 2,5 µg/ml

20 µg/ml 10 µg/ml 6 µg/ml

Teofilin

8 µg/ml

20 µg/ml

¶

nepoπtivanje uputa lijeËnika ili “noncompliance” Ëest je problem u dugotrajnoj terapiji kroniËnih bolesti poput arterijske hipertenzije i epilepsije, a dogaa se u 25% i viπe bolesnika u onim sredinama gdje nema posebnih napora da se u bolesnika stvori osjeÊaj odgovornosti za vlastito zdravlje. Ponekad se nepoπtivanje uputa otkriva dobrom anamnezom ali se najËeπÊe dokazuje mjerenjem plazmatske razine lijeka koja je u tim sluËajevima niπtavna ili preniska. BuduÊi da i drugi Ëinitelji mogu utjecati na plazmatsku koncentraciju lijeka, usporedba s koncentracijama tijekom boravka u bolnici moæe biti potrebna da bi se to nepoπtivanje zaista dokazalo. Ako je lijeËnik siguran da bolesnik nije poπtivao dane upute, neophodan je razgovor, bez optuæniËkog prizvuka, u kojem bi se mogao naÊi razlog nepoπtivanja uputa i postavili temelji bolje suradnje. Pokuπani su mnogi pristupi kako bi se pojaËala odgovornost bolesnika za vlastito zdravlje, veÊina upravo putem razgovora o prirodi bolesti, oËekivanjima od terapije i razlozima moguÊeg neuspjeha. Ovakav pristup nudi moguÊnost da se bolesnik zainteresira za probleme koji se tiËu njegovog zdravlja i terapije, a moæe se poboljπati ukljuËivanjem medicinskih sestara i ostalog paramedicinskog osoblja. Pojednostavljenje terapijskog postupka, bilo brojem lijekova ili uËestaloπÊu primjene, takoer moæe koristiti. Edukacija bolesnika, kako bi zauzeo najvaænije mjesto u brizi oko svog zdravlja, zahtijeva kombinaciju umjetnosti i medicinske nauke.

LITERATURA BENET LZ, WILLIAMS RL: Design and optimization of dosage regiments: Pharmacokinetic data, in Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th ed, AG Gilman i sur. (eds). New York, Macmillan, 1990, p 1650, Appendix II BENNETT WM i sur.: Drug Prescribing in Renal Failure: Dosing Guidelines for Adults. Philadelphia, American College of Physicians, 1987 BROWN GR i sur.: Drug concentration monitoring. An approach to rational use, Clin Pharmacokinet 24:187, 1993 MEYER UA: Drugs in special patient groups: Clinical importance of genetics in drug effects, in Clinical Pharmacology: Basic Principles in Therapeutics, 3rd ed, KL Melmon i sur. (eds ). New York, McGraw-Hill, 1992. p 875 NEBERT DW i sur.: The P450 superfamily: Update on new sequences, gene mapping and recommended nomenclature. DNA Cell Biol 10:1, 1992 REYNOLDS DJ, ARONSON JK: ABCs of monitoring drug therapy. Making the most of plasma drug concentration measurements. BMJ 306:48, 1993 TUKEY RH, JOHNSON EF: Molecular aspects of regulation and structure of drug metabolizing enzymes, in Principles of Drug Action: The Basis of Pharmacology, 3d ed, WB Pratt. P Taylor (eds). New York, Churchill Livingstone, 1990, p 423

SADRZAJ KAZALO KOLOR ATLASI UVOD

67. NUSPOJAVE LIJEKOVA

67. NUSPOJAVE LIJEKOVA ALASTAIR J. J. WOOD* Zvonko Rumboldt / Sanda SardeliÊ / Mario NaranËa Povoljna djelovanja lijekova su neizbjeæno povezana s nuspojavama. Smrtnost i pobolijevanje od nuspojava vrlo Ëesto predstavljaju dijagnostiËki problem jer mogu zahvatiti svaki organ i tjelesni sustav i Ëesto se pogreπno uzimaju kao simptom postojeÊe bolesti. Napretci u istraæivanju, razvoju i regulaciji propisivanja lijekova osiguravaju, u veÊini sluËajeva, njihovu ujednaËenost, uËinkovitost i relativnu sigurnost, ali u isto vrijeme i bolje prepoznavanje njihovih nuspojava. Ipak, veliki broj i razliËitost lijekova koji su u ruËnoj prodaji ili se propisuju na recept, stvara za bolesnika ili lijeËnika velike teπkoÊe u sticanju ili zadræavanju potrebnog znanja za dobro koriπtenje svakog od njih. Razumljivo je, stoga, da se veliki broj lijekova u ruËnoj prodaji neprimjereno koristi, a i lijeËnici ponekad loπe propisuju lijekove na recept. VeÊina lijeËnika koristi u svojoj praksi oko pedesetak lijekova sa Ëijom je uËinkovitosti i sigurnosti dobro upoznata.VeÊina bolesnika vjerojatno uzima samo ograniËen broj lijekova u ruËnoj prodaji. Meutim, veliki broj njih dobiva recepte od viπe lijeËnika, a u tridesetodnevnom razdoblju veÊina bolesnika uzme viπe od tri razliËita proizvoda u ruËnoj prodaji, koji sadræavaju devet ili viπe razliËitih kemijskih tvari. Dvadeset pet do 50% bolesnika pogreπno uzima propisani lijek pa to moæe biti razlogom nuspojava. Stariji bolesnici ËeπÊe Ëine takve greπke, πto vjerojatno odraæava i uzimanje veÊeg broja lijekova, a treÊina i viπe bolesnika uopÊe ne uzima propisane im lijekove. SliËno tome, bolesnici Ëine grijeπke ne ËitajuÊi ili ne slijedeÊi upute priloæene uz lijek. LijeËnici moraju shvatiti da davanje uputa za koriπtenje lijeka na recept ne garantira uvijek i njihovo poπtivanje. Svaki lijek moæe dovesti do nuspojava, Ëak i kad se koristi po standardnim ili preporuËljivim naËinima primjene. Kad se pogreπno koriste, uËinkovitost im moæe biti smanjena te ËeπÊe izazivaju neæeljene reakcije. Davanje nekoliko lijekova istodobno moæe dovesti i do neæeljenih interakcija meu njima (vidi pogl. 66.). U bolniËkim uvjetima, svi lijekovi koji se daju bolesniku pod kontrolom su lijeËnika pa je poπtivanje uputa, opÊenito gledajuÊi, osigurano. Ipak, grijeπke se mogu dogoditi u obliku pogreπnog lijeka ili doze, ili da se lijek dade krivom bolesniku, makar su napretci u dijeljenju lijekova i sustavima za primjenu smanjili ovaj problem. Na drugoj strani, ne postoji naËin da se kontrolira kako ambulantni bolesnik uzima bilo propisani, bilo lijek u ruËnoj prodaji. EPIDEMIOLOGIJA Epidemioloπke studije neæeljenih reakcija na lijekove od pomoÊi su u ocjenjivanju veliËine sveukupnog problema, u raËunanju uËestalosti reakcije na pojedine lijekove te u prepoznavanju nekih oblika nuspojava. Tijekom svake hospitalizacije bolesnici prosjeËno primaju desetak razliËitih lijekova. ©to je stanje bolesnika teæe on dobija viπe lijekova te je sukladno tome i poveÊan rizik neæeljenih reakcija. Kad se manje od 6 lijekova daje hospitaliziranom bolesniku, vjerojatnost neæeljenih reakcija je oko 5%, ali ako se daje viπe od 15 lijekova, vjerojatnost raste na oko 40%. Retrospektivne analize ambulantnih bolesnika ustanovile su neæeljene reakcije na lijekove u oko 20%. UËestalost lijekovima izazvanih bolesti je dakle velika; 2-5% bolesnika javlja se na interne ili pedijatrijske prijeme zbog bolesti koja se moæe pripisati lijeku. Smrtnost im u hospitaliziranih bolesnika varira od 2-12%. Nadalje, neke fetusne ili neonatalne abnormalnosti mogu biti uzrokovane lijekovima koje je majka uzimala tijekom trudnoÊe ili poroaja. Mali broj πiroko propisivanih lijekova odgovoran je na nerazmjerno velik broj reakcija; acetilsalicilna kiselina, digoksin, antikoagulansi, diuretici, antibiotici, kortikosteroidi, citostatici i hipoglikemici, odgovorni su za oko 90% nuspojava. NUSPOJAVE U STARIJIH OSOBA (Vidi takoer pogl. 8). Populacija starije æivotne dobi ËeπÊe pobolijeva i prima veÊi broj lijekova. Zbog toga nije neoËekivano da se neæeljene reakcije na lijekove dogaaju ËeπÊe u starijih bolesnika. HoÊe li starija osoba prije razviti neæeljenu reakciju na lijek od mlae s istim brojem prateÊih bolesti i ostalom terapijom do sada nije jasno utvreno. Premda se najËeπÊe vjeruje da su starije osobe osjetljivije na lijek nego mlae, to nije toËno za sve lijekove. Npr. smanjenje osjetljivosti na lijekove koji djeluju na betaadrenergiËne receptore pokazano je upravo u starijih osoba. Posljedice neæeljenih uËinaka mogu biti razliËite u starijih, buduÊi da je u njih veÊa * Koautor je u 12. izdanju bio John A. Oates i ovo je poglavlje revizija tog djela.

353

vjerojatnost prateÊih bolesti. Npr. koriπtenje benzodiazepina s dugaËkim poluvijekom povezuje se s pojavom frakture kuka u starijih, a odraæava kako rizik pada zbog ovih lijekova, tako i veÊu uËestalost osteoporoze u starijih bolesnika. »ak i onda kad lijek na sliËan naËin smanjuje funkcije u razliËitim dobnim skupinama, oslabljene temeljne funkcije u starijih bolesnika razlog su veÊoj vjerojatnosti neæeljenih reakcija na lijekove. Kada se lijek propisuje starijim osobama, bilo da se metabolizira u jetri ili izluËuje putem bubrega, valja razmotriti funkciju jetre i bubrega. Neæeljena djelovanja lijekova u starijih osoba mogu bit maskirana, pa kao i u ostaloj populaciji, lijeËnik mora biti oprezan u procjeni bolesnikovih simptoma, koji mogu biti posljedica lijeËenja, a ne bolesti. ETIOLOGIJA VeÊinu nuspojava moæemo podijeliti u dvije skupine. One najËeπÊe posljedica su pretjeranog, ali oËekivanog farmakoloπkog uËinka lijeka. Ostale proizlaze iz toksiËnih uËinaka koji nisu povezani s oËekivanim farmakoloπkim djelovanjem. Zbog toga su one Ëesto nepredvidive, teπke, a posljedica su poznatih kao i joπ uvijek neotkrivenih djelovanja. Neki od mehanizama nefarmakoloπke toksiËnosti ukljuËuju izravnu citotoksiËnost, inicijaciju patoloπkog imunog odgovora ili promjenu metaboliËkih procesa u osoba s genetskim enzimskim defektima. POJA»ANJE O»EKIVANOG FARMAKOLO©KOG U»INKA Zbog poznavanja Ëimbenika koji mogu promijeniti djelovanje lijeka, ove nuspojave se mogu prevenirati. Previsoka koncentracija lijeka na receptorskom mjestu (mjesto djelovanja) zbog razlika u farmakokinetici je najËeπÊi uzrok (vidi pogl. 66). Npr. smanjenje volumena distribucije, brzine mataboliziranja ili stupnja ekskrecije rezultirat Êe viπim od oËekivanih koncentracija lijeka na receptorskom mjestu s posljediËnim pojaËanjem farmakoloπkog uËinka. Nedavno su identificirani specifiËni citokromi P450 koji posreduju biotransformaciju lijekova. Prepoznavanjem polimorfne distribucije nekih od aktivnosti ovih enzima unutar populacije objasnilo je interindividualnu varijabilnost u klirensu lijekova, kao i spoznaju da Êe u trenutku kad se otkrije jednostavan test za odreivanje specifiËne aktivnosti citokroma P450 u pojedine osobe biti moguÊe predvidjeti one s visokim rizikom nuspojava povezanih s koncentracijom lijeka. Za enzime s polimorfnom distribucijom dio populacije ima nisku ili nikakvu aktivnost pojedinih enzima. U ovih osoba Êe postignuta koncentracija lijekova biti viπa i moæe biti toksiËna. Nasuprot tome, kad je toksiËnost ili uËinkovitost posljedica djelovanja metabolita, sposobnost sporih metabolizatora da stvore taj metabolit ograniËit Êe i toksiËnost i uËinkovitost. Polimorfna distribucija enzima ukljuËenih u biotransformaciju lijekova moæe biti razlog nekih nuspojava koji su se ranije smatrale idiosinkratskim. Promjene krivulje doza-odgovor zbog pojaËane osjetljivosti receptora, mogu dovesti do pojaËanja uËinka lijeka pri istim koncentracijama. Primjer je pojaËan odgovor na antikoagulans varfarin u starijih osoba uz niske ili normalne koncentracije lijeka u krvi. Oblik krivulje doza-odgovor takoer moæe utjecati na pojavu neæeljenih reakcija na lijekove. Lijekovi sa strmom krivuljom mogu ËeπÊe djelovati toksiËno, buduÊi da malen porast doze izaziva veliku promjenu farmakoloπkog uËinka. PoveÊanje doze lijekova koji ne pokazuju linearnu kinetiku, poput fenitoina (vidi pogl. 66) moæe uzrokovati nerazmjeran porast plazmatske koncentracije, koja moæe biti toksiËna. Istovremeno uzimanje viπe lijekova moæe utjecati na farmakokinetiku i farmakodinamiku pojedinog lijeka. Farmakokinetika moæe biti poremeÊena promjenama u bioraspoloæivosti, u vezanju za proteine plazme ili u brzini metaboliziranja i izluËivanja lijeka. Farmakodinamika moæe biti promijenjena kompeticijom na receptorskom mjestu, Ëime Êe se sprijeËiti dolazak lijeka na mjesto djelovanja ili antagonizmom, odnosno pojaËanjem farmakoloπkog uËinka lijeka. Inhibicija metabolizma jednog lijeka drugim moæe nastati kad se oba lijeka veæu za isti citokrom P450. S poboljπanom identifikacijom specifiËnih citokroma P450 ukljuËenih u metabolizam pojedinih lijekova omoguÊen je i racionalniji pristup u predvianju interakcija (vidi pogl. 66). TOKSI»NOST KOJA NIJE POVEZANA S PRIMARNOM FARMAKOLO©KOM AKTIVNO©∆U CitotoksiËne reakcije Razumijevanje tzv. idiosinkratskih reakcija znatno je napredovalo spoznajom da su mnoge od njih posljedica ireverzibilnog vezanja lijeka ili metabolita za tkivne makromolekule kovalentnim vezama, premda neki kemijski karcinogeni poput alkilirajuÊih agensa djeluju izravno na DNK. Kovalentno vezanje najËeπÊe se dogaa nakon metaboliËke pretvorbe lijeka u reaktivne metabolite. Ova aktivacija se veÊinom zbiva unutar mikrosomskog sustava oksidaza mijeπane funkcije, jetrenih enzima koji su ukljuËeni u metabolizam mnogih lijekova (pogl. 66). Tijekom biotransformacije lijekova reaktivni metaboliti mogu se kovalentno vezati za tkivne makromolekule i tako uzrokovati izravno oπteÊenje tkiva. Zbog reaktivne prirode ovih metabolita kovalentne veze

SADRZAJ

354

DIO 4.

KLINI»KA FARMAKOLOGIJA

TABLICA 67-1 KliniËke osobitosti nuspojava

UVOD

KOLOR ATLASI

KAZALO

I MULTISUSTAVNE NUSPOJAVE Anafilaksija ACE inhibitori i dijaliza Cefalosporini Demeklociklin Dekstran Inzulin Preparati joda i kontrasti Æeljezni dekstran Lidokain Penicilini Prokain Streptomicin Bromsulfoftalein

Angioedem ACE inhibitori

Lijekovi koji izazivaju lupus Acebutolol Asparaginaza Barbiturati Bleomicin Cefalosporini Hidralazin Jodidi Izonijazid Metildopa Fenolftalein Fenitoin Prokainamid Kinidin Sulfonamidi Tiouracil

VruÊica Aminosalicilna kiselina Amfotericin B Novobiocin Antihistaminici Hiperpireksija Antipsihotici Serumska bolest Aspirin Penicilini Propiltiouracil Streptomicin Sulfonamidi

Seksualne disfunkcije OπteÊenje ejakulacije: Betanidin Debrisokvin Gvanetidin Tioridazin OπteÊenja libida i potencije: Beta blokatori Klonidin Diuretici Litij Veliki trankvilizatori Metildopa Oralni kontraceptivi Sedativi OπteÊenje spermatogeneze ili oogeneze: CitotoksiËni lijekovi Prijapizam: Trazodon

Poremetnje πtitnjaËe Acetazolamid Amiodaron Bromsulfoftalein Klorpropamid Klofibrat Kolestipol i nikotinska kiselina Dimerkaprol Soli zlata Jodidi Litij Oralni kontraceptivi Fenindion Fenotiazini (dugodjelujuÊi) Fenilbutazon Fenitoin Sulfonamidi Tolbutamid

Vaginalni karcinom Dietilstilbestrol (dat majci)

Hiperkalijemija ACE inhibitori Amilorid CitotoksiËni lijekovi Digitalis (predoziran) Heparin Litij Pentamidin Preparati kalija ukljuËujuÊi nadoknadu soli Kalijske soli lijekova Spironolakton Sukcinilkolin Triamteren Hipokalijemija Alkalijama izazvana alkaloza Amfotericin B Karbenoksolon Kortikosteroidi Diuretici Gentamicin Inzulin Abuzus laksativa Mineralokortikoidi, neki glukokortikoidi Osmotski diuretici Simpatomimetici Tetraciklini (metabolizirani) Teofilin Vitamin B12

Hiperuricemija Acetilsalicilna kiselina Klortalidon CitotoksiËni lijekovi Etakrinska kiselina Fruktoza (iv) Furosemid Hiperalimentacija Tiazidi Hiponatrijemija Dilucijska: Antipsihotici Karbamazepin Klorpropamid Ciklofosfamid Dezmopresin Diuretici Oktreotid Vinkristin S gubitkom soli: Diuretici Klizme Manitol

MetaboliËka acidoza Acetazolamid Paraldehid (metaboliziran) Fenformin Salicilati Spironolakton Egzacerbacija porfirije Barbiturati Klordiazepoksid Klorpropamid Estrogeni Glutetimid Grizeofulvin Meprobamat Oralni kontraceptivi Fenitoin Rifampicin Sulfonamidi

Multiformni eritem ili Steven-Johnsonov sindrom Barbiturati Klorpropamid

Hiperpigmentacija Bleomicin Bleomicin Busulfan

II ENDOKRINOLO©KE NUSPOJAVE Sindrom sliËan Addisonovu Busulfan Etomidat Ketokonazol Galaktoreja (moæe izazvati i amenoreju) Metildopa Fenotiazini Reserpin Triciklici Ginekomastija Antagonisi Ca Digitalis Estrogeni Etionamid Grizeofulvin Izoniazid Metildopa Fenitoin Rezerpin Spironolakton Testosteron III METABOLI»KE NUSPOJAVE Hiperbilirubinemija Novobiocin Rifampicin Hiperkalcijemija Antacidi s alkalijama Tiazidi Vitamin D Hiperglikemija Klortalidon Diazoksid Enkainid Etakrinska kiselina Furosemid Glukokortikoidi Hormon rasta Oralni kontraceptivi Tiazidi Hipoglikemija Inzulin Oktreotid Oralni hipoglikemici Pentamidin Kinin

IV. DERMATOLO©KE NUSPOJAVE Akne Anabolici i androgeni steroidi Bromidi

Purpura (vidi takoer trombocitopenija)

Acetilsalicilna kiselina Glukokortikoidi

(nastavlja se)

SADRZAJ

355

67. NUSPOJAVE LIJEKOVA

TABLICA 67-1 KliniËke osobitosti nuspojava (nastavak)

UVOD

KOLOR ATLASI

KAZALO

IV. DERMATOLO©KE NUSPOJAVE (nastavak) Glukokortikoidi Jodidi Izoniazid Oralni kontraceptivi Troksidon Alopecija Beta blokatori CitotoksiËni lijekovi Etionamid Heparin Oralni kontraceptivi (ustezanje) Ekcem Kaptopril Konzervansi u kremama i losionima Lanolin TopiËki antihistaminici TopiËki antibiotici Lokalni anestetici

Kodein Etosukcimid Penicilini Fenilbutazon Fenitoin Salicilati Sulfonamidi Sulfoni Tetraciklini Tiazidi Tokainid Nodozni eritem Oralni kontraceptivi Penicilini Sulfonamidi Eksfolijacijski dermatitis Barbiturati Soli zlata Penicilini Fenilbutazon Fenitoin Kinidin Sulfonamidi Fiksne medikamentne erupcije Barbiturati Kaptopril Foskarnet (ulceracije penisa) Fenolftalein Fenilbutazon Kinin Salicilati Sulfonamidi

Klorokin i ostali antimalarici Kortikotropin Ciklofosfamid Soli zlata Hipervitaminoza A Oralni kontraceptivi Fenotiazini Lihenoidne erupcije Aminosalicilna kiselina Antimalarici Klorpropamid Soli zlata Metildopa Fenotijazini Fotodermatitis

Osipi (nespecifiËni) Alopurinol Ampicilin Barbiturati Indapamid Metildopa Fenitoin Nekroza koæe Varfarin ToksiËna epidermalna nekroliza (bulozna) Alopurinol Barbiturati Bromidi Jodidi NalidiksiËna kiselina Kaptopril Penicilini Klordiazepoksid Fenolftalein Furosemid Fenilbutazon Grizeofulvin Fenitoin NalidiksiËna kiselina Sulfonamidi Oralni kontraceptivi Urtikarija Fenotiazini Acetilsalicilna kiselina Sulfonamidi Barbiturati Sulfonilureja Kaptopril Tetraciklini, posebice demeklociklin Enalapril Tiazidi Penicilini Sulfonamidi

(nastavlja se) Ëesto nastaju blizu mjesta njihovog stvaranja kao πto je jetra, premda se sustav oksidaza mijeπane funkcije nalaze i u ostalim tkivima. Primjer ovog tipa nuspojave je hepatotoksiËnost izoniazida, koji se metabolizira poglavito acetilacijom u acetilizonijazid, koji se zatim hidrolizira u acetilhidrazin. U daljnjem metabolizmu acetilhidrazina, putem sistema oksidaza mijeπane funkcije, oslobaaju se reaktivni metaboliti koji se kovalentno veæu za jetrene makromolekule, uzrokujuÊi nekrozu jetrenih stanica. Primjena lijekova koji pojaËavaju aktivnost oksidaza mijeπane funkcije, poput fenobarbitona ili rifampicina u kombinaciji s izoniazidom povezana je sa stvaranjem poveÊanih koliËina reaktivnih metabolita, pojaËanim kovalentnim vezivanjem i oπteÊenjem jetre. Nekroza jetre zbog predoziranja paracetamola takoer je uzrokovana reaktivnim metabolitima. Oni se normalno detoksiciraju konjugacijom s jetrenim glutationom. Kad se iscrpe zalihe glutationa, metaboliti se veæu za jetrene proteine, a rezultat je oπteÊenje hepatocita. Jetrena nekroza zbog ingestije paracetamola moæe biti sprijeËena, ili barem ublaæena, primjenom tvari poput N-acetilcisteina, koji smanjuje vezanje elektrofilnih metabolita za jetrene proteine. Rizik za nastanak nekroze jetre poveÊan je u bolesnika koji uzimaju lijekove poput fenobarbitona jer ubrzavaju metabolizam lijeka, a time i stvaranje toksiËnih metabolita. Iako joπ nije dokazano, izgleda da su i ostale idiosinkratske reakcije uzrokovane kovalentnim vezanjem reaktivnih metabolita za tkivne makromolekule, bilo izravnom citotoksiËnoπÊu ili putem imunoloπkog odgovora. Imunoloπki mehanizmi VeÊina farmakoloπkih agensa su slabi imunogeni buduÊi da je rijeË o malim Ëesticama s molekularnom teæinom manjom od dvije tisuÊe. Stimulacija sinteze antitijela ili senzitizacija limfocita lijekom ili njegovim metabolitima obiËno zahtijeva i in vivo aktivaciju i kovalentno vezanje za proteine, ugljikohidrate ili nukleinske kiseline. Lijekom potaknuto stvaranje antitijela moæe uzrokovati ozljedu tkiva na nekoliko naËina: antitijelo moæe djelovati na lijek koji je vezan za stanicu kovalentnom vezom i time uniπtiti stanicu, kao πto se dogaa u hemolitiËnoj anemiji induciranoj penicilinom. Komplekse antitijelo-lijekantigen mogu pasivno apsorbirati susjedne stanice, koje bivaju uniπtene

aktivacijom komplementa. Ovo se dogaa u trombocitopeniji induciranoj kininom i kinidinom. Lijekovi ili njihovi reaktivni metaboliti mogu mijenjati tkivo domaÊina, koje na taj naËin postaje antigeno i time stimulirati autoantitijela; npr. hidralazin i prokainamid mogu kemijski promijeniti staniËnu jezgru, stimulirati stvaranje antinuklearnih antitijela te uzrokovati lupus eritematodes. Autoantitijela mogu potaknuti lijekovi koji ne stupaju u interakciju s antigenima domaÊina niti imaju kemijsku sliËnost s tkivom domaÊina; npr. alfa-metildopa Ëesto stimulira stvaranje antitijela na eritrocite domaÊina premda se sam lijek ne veæe za eritrocite niti posjeduje kemijske sliËnosti s antigenskim odrednicama eritrocita. Lijekom izazvana aplazija crvene loze (pogl. 308) posljedica je imunoloπke reakcije na lijek. Stvaranje eritrocita u kulturi koπtane sræi moæe inhibirati fenitoin i proËiπÊeni IgG iz krvi bolesnika s aplazijom crvene loze koja je nastupila nakon uzimanja fenitoina. Serumska bolest (pogl. 282) nastaje zbog odlaganja cirkulirajuÊih kompleksa lijek-antitijelo na povrπine endotela. Nastaje aktivacija komplementa, lokalno nakupljanje kemotaktiËnih faktora te upalni odgovor na mjestu odlaganja kompleksa. PosljediËno nastaju artralgije, urtikarija, limfadenopatija, glomerulonefritis i encefalitis. Penicilin je najËeπÊi uzroËnik serumske bolesti danas. Novi lijekovi, posebice antimikrobni, induciraju stvaranje IgE koji je vezan za membrane mastocita. Kontaktom s antitijelom lijek injicira niz biokemijskih dogaaja unutar mastocita i rezultira otpuπtanjem medijatora koji uzrokuju urtikariju i bronhospazam, crvenilo, rinoreju, a ponekad i hipotenziju kao posljedicu anafilaksije. Lijekovi mogu takoer pobuditi staniËnu imunost. Supstancije s lokalnom primjenom mogu stupati u interakcije sa sulfhidrilnim ili amino skupinama koæe i reagirati s aktiviranim limfocitima te uzrokovati osip u sklopu kontaktnog dermatitisa. Ostale vrste osipa takoer mogu nastati zbog interakcije serumskih faktora, lijekova i aktiviranih limfocita. Uloga limfocita aktiviranih lijekom u imunoloπkim mehanizmima koji dovode do destrukcije visceralnog tkiva je nejasna. ToksiËnost povezana s genetskim enzimskim defektima. U porfiriji, lijekovi koji pojaËavaju aktivnost enzima proksimalno od onog deficijentnog unutar biosintetskog puta porfirina, mogu poveÊati koliËinu

SADRZAJ

356

DIO 4.

KLINI»KA FARMAKOLOGIJA

TABLICA 67-1 KliniËke osobitosti nuspojava (nastavak)

UVOD

KOLOR ATLASI

KAZALO

V HEMATOLO©KE NUSPOJAVE Agranulocitoza (vidi takoer pancitopenija) Aprinidin Kaptopril Karbamazol Kloramfenikol Kotrimoksazol CitotoksiËni lijekovi Soli zlata Indometacin Metimazol Oksifenbutazon Fenotiazini Fenilbutazon Propiltiouracil Sulfonamidi Tolbutamid TricikliËki antidepresivi PoremeÊaj zgruπavanja/ Hipotrombinemija Cefamando Cefoperazon Moksalaktam ValproiËna kiselina Eozinofilija Aminosalicilna kiselina Klorpropamid Eritromicin estolat Imipramin L-triptofan Metotreksat Nitrofurantoin Prokarbazin Sulfonamidi

HemolitiËna anemija Aminosalicilna kiselina Cefalosaporini Klorpromazin Dapson Inzulin Izoniazid Levodopa Mefenaminska kiselina Melfalan Metildopa Penicilini Fenacetin Prokainamid Kinidin Rifampicin Sulfonamidi HemolitiËna anemija (u manjku G6PD)

Aminosalicilna kiselina Antimalarici, npr. primakin Acetilsalicilna kiselina Kloramfenikol Kotrimoksazol Dapson NalidiksiËna kiselina Nitrofurantoin Fenacetin Probenecid Prokainamid Kinidin Sulfonamidi Vitamin C Vitamin K

Leukocitoza Glukokortikoidi Litij Limfadenopatija Fenitoin Primidon Megaloblastna anemija Kotrimoksazol Antagonisti folne kiseline DuπiËni oksid (ponavljana ili prolongirana ekspozicija)

Oralni kontraceptivi Fenobarbiton Fenitoin Primidon Triamteren Trimetoprim Pancitopenija (aplastiËna anemija) Karbamazepin Kloramfenikol CitotoksiËni lijekovi Soli zlata Mepakrin Mefenitoin Oksifenbutazon Fenilbutazon Fenitoin Kalijev perklorat Kinakrin Sulfonamidi Trimetadion Zidovudin (AZT)

»ista aplazija crvene loze Azatioprin Klorpropamid Izoniazid Fenitoin Trombocitopenija (vidi takoer pancitopenija)

Acetazolamin Acetilsalicilna kiselina Karbamazepin Karbenicilin Klorpropamid Klortalidon Kotrimoksazol Digitoksin Furosemid Soli zlata Heparin Indometacin Izoniazid Metildopa Moksalaktam Novobiocin Oksifenbutazon Fenilbutazon Fenitoin i ostali hidantoini Kinidin Kinin Tiazidi Tikarcilin

VI. KARDIOVASKULARNE NUSPOJAVE Akutna bol u prsima (neishemËna) Bleomicin Egzacerbacija angine Alfa blokatori Ustezanje beta-blokatora Ergotamin Tiroksin Hidralazin Metisergid Minoksidil Nifedipin Oksitocin Vazopresin

Aritmije Adriamicin Antiaritmici Astemizol Atropin Inhibitori kolinesetraze Beta blokatori Daunorubicin Digitalis Emetin Eritromicin Gvanetidin Litij Papaverin Fenotiazini, posebice tioridazin Simpatomimetici Terfenadin Teofilin Hormoni πtitnjaËe TricikliËki antidepresivi Verapamil A-V blok Klonidin Metildopa Verapamil Kardiomiopatija Adriamicin Daunorubicin Emetin Litij Fenotiazini Sulfonamidi Simpatomimetici

Retencija tekuÊine/ kongestivno zatajivanje srca/edemi Beta blokatori Kalcijski blokatori Karbenoksolon Diazoksid Estrogeni Indometacin Manitol Minoksidil Fenilbutazon Steroidi Verapamil Hipotenzija (vidi takoer aritmije) Amiodaron (perioperacijski) Antagonisti kalcija, npr. nifedipin Citrirana krv Diuretici Inetrleukin 2 Levodopa Morfin Nitroglicerin Fenotiazini Protamin Kinidin

Hipertenzija Ustezanje klonidina Kortikotropin Ciklosporin Glukokortikoidi Inhibitori MAO i simpatomimetici NSAR (neki) Oralni kontraceptivi Simpatomimetici TricikliËki antidepresivi i simpatomimetici Perikarditis Emetin Hidralazin Metisergid Prokainamid Perikardni izljev Minoksidil Tromboembolije Oralni kontraceptivi

(nastavlja se)

SADRZAJ

357

67. NUSPOJAVE LIJEKOVA

TABLICA 67-1 KliniËke osobitosti nuspojava (nastavak)

UVOD

KOLOR ATLASI

KAZALO

VII RESPIRACIJSKE NUSPOJAVE Opstrukcija diπnih putova (bronhospazam, astma; vidi takoer anafilaksija) Beta blokatori Cefalosporini Kolinergici NSAR, npr. acetilsalicilna kiselina, indometacin Penicilini Pentazocin Streptomicin Tartrazin

Kaπalj ACE inhibitori Kongestija nosa Abuzus dekongestiva Gvanetidin Izoproterenol Oralni kontraceptivi Rezerpin Edem pluÊa Kontrastna sredstva Heroin Hidroklorotiazid Interleukin 2 Metadon Propoksifen

Infiltrati pluÊa Amiodaron Azatioprin Bleomicin Busulfan Karmustin (BCNU) Klorambucil Ciklofosfamid Melfalan Metotreksat Metisergid Mitomicin C Nitrofurantoin Prokarbazin Sulfonamidi

Depresija respiracije Aminoglikozidi Hipnotici Opijati Polimiksini Sedativi Trimetafan

ÆuËni kamenci/bilijarna pseudolitijaza Ceftriakson Intestinalne ulceracije »vrsti pripravci KCl Malapsorpcija Aminosalicilna kiselina Antibiotici (πirokog spektra) Kolestiramin Kolhicin Kolestipol Citostatici Neomicin Fenobarbiton Fenitoin Primidon MuËnina i povraÊanje: Digitalis Estrogeni Æeljezni sulfat Levodopa Opijati Kalijev klorid Tetraciklini Teofilin Promjene u ustima Diskoloracija zubi: Tetraciklini Suha usta: Antikolinergici Klonidin Levodopa Metildopa

Oticanje slinovnica: Betanidin Bretilij Klonidin Gvanetidin Jodidi Fenilbutazon PoremeÊaji okusa: Acetazolamid Bigvanidi Kaptopril Grizeofulvin Litij Metronidazol Penicilamin Rifampicin Ulceracije: Acetilsalicilna kiselina Citostatici Gencijana violet Izoproterenol (sublingvalno) Pankreatin Pankreatitis: Azatioprin Etakrinska kiselina Furosemid Glukokortikoidi Opijati Oralni kontraceptivi Sulfonamidi Tiazidi PeptiËne ulceracije ili hemoragije

VIII GASTROINTESTINALNE NUSPOJAVE Kolestatski hepatitis Acetoheksamid AnaboliËni steroidi Androgeni Klorpropamid Klavulanska kiselina/ amoksicilin Ciklosporin Eritromicin estolat Flukloksacilin Soli zlata Metimazol Nitrofurantoin Oralni kontraceptivi Fenotiazini Opstipacija i ileus Aluminijev hidroksid Barijev sulfat Kalcij karbonat Æeljezni sulfat Blokatori ganglija Ionske smole Opijati Fenotiazini TricikliËki antidepresivi Verapamil Proljev ili kolitis Antibiotici (πirokog spektra) Klindamicin Kolhicin Digitalis Gvanetidin Laktoza (ekscipijens)

Difuzno hepatocelularno oπteÊenje Acetaminofen (paracetamol) Acebutolol Alopurinol Aminosalicilna kiselina Amjodaron Aprindin Ciklofosfamid Dapson Diklofenak Eritromicin estolat Etionamid Gliburid Halotan Izoniazid Ketokonazol Labetalol Lovastatin Metimazol Metotreksat Metoksifluran Metildopa Inhibitori MAO Niacin Nifedipin Nitrofurantoin Oksifenizatin Fenitoin i ostali hidantoini Propoksifen Propiltiouracil Piridij Rifampicin

(nastavlja se) prekursora porfirina (pogl 346). Ovi lijekovi nabrojani su u tablici 67-1. Bolesnici s manjkom glukoza-6-fosfat dehidrogenaze (G6PD) mogu razviti hemolitiËnu anemiju nakon uzimanja primakina i brojnih drugih lijekova (tabl. 67-1) koji ne uzrokuju hemolizu u bolesnika s dovoljnom koliËinom ovog enzima (pogl. 307). Dijagnoza Manifestacije bolesti izazvanih lijekovima Ëesto sliËe ostalim bolestima, a mogu biti posljedica djelovanja razliËitih lijekova. Prepoznavanje uloge lijeka ili lijekova koji su odgovorni za bolesno stanje ovisi o poznavanju moguÊih nuspojava u bilo kojoj bolesti, identifikaciji vremenske veze izmeu primjene lijeka i razvitka bolesti, kao i dobrim poznavanjem najËeπÊih nuspojava odreenog lijeka. Premda su opisane razliËite specifiËne reakcije pri uzimanju odreenog lijeka, uvijek postoji “neka prva “ i svaki lijek treba biti sumnjiv kao izazivaË nuspojava u odreenim kliniËkim uvjetima. Bolest koja je posljedica farmakoloπkog uËinka lijeka lakπe se prepoznaje nego ona koja je posljedica imunoloπkih ili ostalih mehanizama. Npr. nuspojave poput srËanih aritmija u bolesnika koji primaju digitalis, hipoglikemija u bolesnika na inzulinu ili krvarenje u onih koji primaju antikoagulanse, ËeπÊe se povezuju s lijekom nego,

simptomi poput temperature ili osipa, koje mogu uzrokovati mnogi lijekovi, ali i drugi Ëimbenici. Jednom kad se posumnja na nuspojavu, njen nestanak nakon prekida sumnjivog lijeka vjerojatni je znak da je bila izazvana lijekom. Pojava nuspojave nakon oprezne ponovne primjene lijeka osigurava potvrdni dokaz takve veze, ako takva potvrda pruæa korisne informacije za buduÊe lijeËenje bolesnika, bez izlaganja nerazmjernom riziku. Kod nuspojava koje su ovisne o koncentraciji, smanjenje doze takoer moæe voditi nestanku reakcije, dok njeno poveÊanje moæe uzrokovati ponovnu pojavu. Ako se Ëini da je reakcije alergijske prirode, ponovna primjene lijeka moæe biti opasna, buduÊi da se moæe razviti anafilaktiËki πok. Ponovna primjena se tu ne preporuËa osim ako ne postoji alternativni lijek ili ako je takvo lijeËenje obvezatno. Ako bolesnik prima viπe lijekova kad se posumnja na nuspojavu, obiËno se mogu prepoznati oni na koje se najviπe sumnja. Svi se lijekovi mogu odmah prekinuti, ali, ako to nije praktiËno, iskljuËuje se jedan po jedan, pri Ëemu se zapoËinje s onim na koji se najviπe sumnja, a bolesnik se promatra kako bi se uoËili znakovi poboljπanja. Vrijeme koje je potrebno da bi nestale nuspojave koje su ovisne o koncentraciji lijeka

SADRZAJ

358

DIO 4.

KLINI»KA FARMAKOLOGIJA

TABLICA 67-1 KliniËke osobitosti nuspojava (nastavak)

UVOD

KOLOR ATLASI

KAZALO

VIII GASTROINTESTINALNE NUSPOJAVE (nastavak) Linkomicin Magnezij u antacidima Metildopa Laksativi Rezerpin Tiklopidin IX BUBREÆNE NUSPOJAVE Disfunkcija mokraÊnog mjehura Antikolinergici Dizopiramid Inhibitori monoaminooksidaze TricikliËki antidepresivi Kamenci Acetazolamid Vitamin D Poliurija s poremeÊajem koncentriranja urina (ili nefrogeni diabetes insipidus) Demeklociklin Litij Metoksifluran Vitamin D

X NEUROLO©KE NUSPOJAVE Egzacerbacije miastenije Aminoglikozidi Polimiksini Ekstrapiramidni uËinci Butirofenoni, npr. haloperidol Levodopa Metildopa Metoklopramid Oralni kontraceptivi Fenotiazini Rezerpin TricikliËki antidepresivi Glavobolja Bromidi Ergotamin (ustezanje) Gliceriltrinitrat Hidralazin Indometacin

XI O»NE NUSPOJAVE Katarakta Busulfan Klorambucil Glukokortikoidi Fenotiazini Promjene vida u boji Barbiturati Digitalis Metakvalon Streptomicin Tiazidi Troksidon

XII U©NE NUSPOJAVE GluhoÊa Aminoglikozidi Acetilsalicilna kiselina Bleomicin Klorokin Cisplatin Deferoksamin Eritromicin Etakrinska kiselina Furosemid Mustin Nortriptilin Kinin

Salicilati Natrijev valproat Sulfonamidi Tetraciklini Verapamil Zidovudin (AZT)

HemoragiËni cistitis Ciklofosfamid Intersticijski nefritis Ciprofloksacin Alopurinol Furosemid NSAR Penicilini, posebice meticilin Fenindion Sulfonamidi Tiazidi Nefropatije Zbog analgetika (npr. fenacetin)

Periferna neuropatija Amjodaron Kloramfenikol Klorokin Klorpropamid Cisplatin Kliokinol Klofibrat Demeklociklin Dizopiramid Etambutol Etionamid Glutetimid Hidralazin Izoniazid Metizergid Metronidazol Mustin Nalidiksna kiselina Nitrofurantoin

Edem roænice Oralni kontraceptivi ZamuÊenja roænice Klorokin Indometacin Mepakrin Vitamin D Bol u oËima Nifedipin Glaukom Ipratropijev bromid Midrijatici Simpatomimetici

Vestibularni poremeÊaji Aminoglikozidi Mustin Kinin

TricikliËki antidepresivi Hiperplazija gingiva: Antagonisti kalcija Ciklosporin Fenitoin

Nefrotski sindrom Kaptopril Soli zlata Penicilamin Fenindion Probenecid Opstrukcijska uropatija Ekstrarenalna: metizergid Intrarenalna: citostatici PoremeÊaj bubreæne funkcije Ciklosporin NSAR Pentamidin Triamteren Renalna tubularna acidoza Acetazolamid Amfotericin B Tetraciklin

Perheksilin Fenelzin Fenitoin Polimiksin, kolistin Prokarbazin Streptomicin Tolbutamid TricikliËki antidepresivi Vinkristin Pseudotumor cerebri (ili intrakranijska hipertenzija) Amjodaron Glukokortikoidi, mineralokortikoidi Hipervitaminoza A Oralni kontraceptivi Tetraciklini

Neuritis optikusa Aminosalicilna kiselina Kloramfenikol Kliokinol Etambutol Izoniazid Penicilamin Fenotiazini Fenilbutazon Kinin Streptomicin

Acetilsalicilna kiselina Etakrinska kiselina Glukokortikoidi NSAR Rezerpin (velike doze)

Tubularna nekroza Aminoglikozidi Amfotericin B Cefaloridin Kolistin Ciklosporin Metoksifluran Polimiksini Radiojodna kontrastna sredstva Sulfonamidi Tetraciklini

Epi napadaji Amfetamini Analeptici Imipenem Izoniazid Lidokain Nalidiksna kiselina Penicilini Fenotiazini Fizostigmin Teofilin Vinkristin PoremeÊaji spavanja Lovastatin Moædani udar Oralni kontraceptivi Tremor Beta-adrenergiËni agonisti

Retinopatija Klorokin Fenotiazini

XIII MI©I∆NOKO©TANE NUSPOJAVE PoremeÊaji kostiju Miopatije ili mijalgije Osteoporoza: Amfotericin B Glukokortikoidi Karbenoksolon Heparin Klorokin Osteomalacija: Klofibrat Aluminijev hidroksid Glukokortikoidi Antikonvulzivi Oralni kontraceptivi Glutetimid Rabdomioliza Gemfibrozil Lovastatin

(nastavlja se)

SADRZAJ

359

67. NUSPOJAVE LIJEKOVA

TABLICA 67-1 KliniËke osobitosti nuspojava (nastavak) Depresija Ustezanje amfetamina Beta-blokatori Centralni antihipertenzivi (reserpin, metildopa, klonidin) Glukokortikoidi Levodopa Pospanost Antihistaminici Anksiolitici Klonidin Veliki trankvilizatori Metildopa Rezerpin TricikliËki antidepresivi

UVOD

KOLOR ATLASI

KAZALO

XIV PSIHI»KE NUSPOJAVE Delirij ili stanja konfuzije Amantadin Aminofilin Antikolinergici Antidepresivi Bromidi Cimetidin Digitalis Glukokortikoidi Izoniazid Levodopa Metildopa Penicilini Fenotiazini Sedativi i hipnotici

ovisi o vremenu koje je potrebno da koncentracije padnu ispod raspona koji je povezan s nuspojavama, a ovo opet ovisi o poËetnoj razini lijeka u plazmi kao i o brzini eliminacije i metabolizma. Za nestanak nuspojave lijekova s dugaËkim plazmatskim poluvijekom, poput fenobarbitona, potrebno je duæe vrijeme. Lijekovi za koje se zna da mogu izazvati brojne reakcije nabrojeni su u tablici 67-1. Ova tablica ukljuËuje dobro dokumentirane i neke neπto loπije dokumentirane reakcije koje su dovoljno ozbiljne da ih treba imati na umu. Namjera joj je ukazati na vjerojatnog izazivaËa nuspojave, premda ne znaËi da lijek koji nije nabrojen u tablici ne moæe izazvati reakciju. U nekih osoba s alergijom na lijekove otkrivena su serumska antitijela koja mogu djelovati na staniËne elemente u krvi, kao u agranulocitozi, hemolitiËnoj anemiji i trombocitopeniji. Na primjer, kinin i kinidin mogu aglutinirati trombocite in vitro u nazoËnosti komplementa iz seruma osobe koja je dobila trombocitopeniju nakon ovih lijekova. Anamneza o alergiji na lijekove vaæna je za dijagnozu. Paænja mora biti usmjerena na lijekove u ruËnoj prodaji kao i na one koje propisuje lijeËnik. Svaki od ovih lijekova moæe biti odgovoran za nuspojave, a nepoæeljne interakcije mogu se dogaati izmeu lijekova u ruËnoj prodaji i onih propisanih od strane lijeËnika. »esto bolesnika lijeËi viπe lijeËnika te je moguÊe da uzima iste, aditivne, antagonistiËke ili sinergistiËke lijekove ako se ne uzme dobre anamnestiËke podatke. Svaki lijeËnik mora utvrditi koje je lijekove bolesnik uzimao najmanje trideset dana prije propisivanja bilo kojeg lijeka. »esto zanemaren izvor dodatnog izlaganja lijekovima je topiËka terapija; npr. bolesnik koji ima bronhospazam, a uzima oftalmiËki beta-blokator neÊe spontano navesti taj lijek ako ga lijeËnik ciljano ne upita. »esta je anamneza prethodnih nuspojava na lijekove. BuduÊi da ovi bolesnici imaju predispoziciju i za ostale lijekom izazvane bolesti, otkrivanje takvih anamnestiËkih podataka nametat Êe dodatnu paænju u propisivanju lijekova. Bolesnici s biokemijskim poremeÊajem, poput onih s nedostatkom eritrocitne G6PD, mogu se prepoznati; najËeπÊe su crnci ili mediteranskog podrijetla. HemolitiËne krize izazvane lijekovima mogu se u ovih bolenika izbjeÊi testiranjem na enzimatski defekt prije nego πto se primijeni odreeni lijek. SliËno tome, osobe s abnormalnoπÊu serumske pseudokolinesteraze mogu imati prolongiranu apneju nakon primanja sukcinilkolina. OpÊi komentar Svaki lijek moæe izazvati nuspojave, a neæeljena reakcija u jednog bolesnika moæe biti æeljeni farmakoloπki uËinak u drugog. Trenutna regulacija propisivanja lijekova omoguÊuje lijeËnicima da propiπu lijekove s popriliËnom sigurnoπÊu u njihovu ËistoÊu, bioraspoloæivost i uËinkovitost. Ipak, lijeËnici trebaju odvagati potencijalnu toksiËnost naspram moguÊe koristi. Tako je, primjerice, toksiËnost prihvatljiva za jedan uËinkoviti citostatik, dok nije za oralni kontraceptiv. Zbog nuæno malog broja bolesnika koji se lijeËe do faze træiπnog ispitivanja lijekova, rijetke se nuspojave ne mogu otkriti, pa je prva odgovornost za prepoznavanje i izvjeπtavanje na lijeËniku preko razliËitih nacionalnih sistema za prijavu nuspojava, poput onih kojima upravlja Uprava za hranu i lijekove Sjedinjenih Dræava ili Odbor o sigurnosti lijekova Velike Britanije. Publikacija o novoprepoznatim nuspojavama moæe za kratko vrijeme stimulirati brojna sliËna izvjeπÊa o reakcijama koje su prethodno bile neprepoznate.

Halucinacije Amantadin Beta-blokatori Levodopa Meperidin Narkotici Pentazocin TricikliËki antidepresivi Hipomanija, manija ili ekscitirane reakcije Glukokortikoidi Levodopa Inhibitori MAO Simpatomimetici TricikliËki antidepresivi Hiperseksualnost Antiparkinsonici

Shizofrene ili paranoidne reakcije Amfetamini Bromidi Glukokortikoidi Levodopa LizergiËna kiselina Inhibitori MAO TricikliËki antidepresivi PoremeÊaji spavanja Anoreksici Levodopa Inhibitori MAO Simpatomimetici

Prevencija nuspojava podrazumijeva visoki stupanj sumnje da je pojava novog simptoma ili znaka povezana s lijekom. Smanjenje doze ili prekid uzimanja osumnjiËenog agensa Ëesto razjaπnjava radi li se o toksiËnim reakcijama ovisnim o koncentraciji lijeka. LijeËnici trebaju biti upoznati s ËeπÊim nuspojavama lijekova koje propisuju, a pri sumnji moraju konzultirati literaturu.

LITERATURA BRENNAN TA i sur.: Incidence of adverse events and negligence in hospitalized patients: results of the Harvard Medical Practice Study I. N Engl J Med 324:370, 1991 DAVIES DM: Textbook of Adverse Drug Reactions, 4th ed. New York, Oxford University Press, 1991 FELDMANN U: Design and analysis of drug safety studies, with special reference to sporadic drug use and acute adverse reactions. J Clin Epidemiol 46:237, 1993 HOIGNÉ R i sur.: Risk factors for adverse drug reactions: Epidemiological approaches. Eur J Clin Pharmacol 39:321, 1990 LEAPE LL i sur.: The nature of adverse events in hospitalized patients. results of the Harvard Medical Practice Study II. N Engl J Med 324:377, 1991 Reactions Annual 89. Auckland, New Zealand, Adis Press, 1989 Reactions Annual 90. Auckland, New Zealand, Adis Press, 1990 RIEDER MJ: Immunopharmacology and adverse drug reactions. J Clin Pharmacol 33:316, 1993 STOUKIDES CA i sur.: Adverse drug reaction surveillance in an emergency room. Am J Hosp Pharm 50:712, 1993 WALLER PC: Measuring the frequency of adverse drug reactions. Br J Clin Pharmacol 33:249, 1992

SADRZAJ KAZALO KOLOR ATLASI UVOD

360

DIO 4.

KLINI»KA FARMAKOLOGIJA

68. FIZIOLOGIJA I FARMAKOLOGIJA AUTONOMNOG ÆIV»ANOG SUSTAVA LEWIS LANDSBERG / JAMES B. YOUNG Zvonko Rumboldt / Sanda SardeliÊ

FUNKCIJSKA ORGANIZACIJA AUTONOMNOG ÆIV»ANOG SUSTAVA Autonomni æivËani sustav inervira æilne i visceralne glatke miπiÊe, egzokrine i endokrine ælijezde, te parenhimne stanice razliËitih organskih sistema. DjelujuÊi autonomno, bez utjecaja svijesti, odgovara brzo i stalno na podraæaje koji ugroæavaju stalnost unutarnjeg miljea. Mnoge funkcije koje nadzire ovaj sustav ukljuËuju distribuciju krvotoka i odræavanje perfuzije tkiva, regulaciju krvnog tlaka, volumena i sastava vanstaniËne tekuÊine, potroπnju metaboliËke energije i opskrbu supstrata, te kontrolu visceralnih glatkih miπiÊa i ælijezda. Autonomni odgovori, kao oni somatskog æivËanog sustava, brzo se induciraju i rasporeuju, za razliku od sporijeg i dugotrajnijeg uËinka cirkulirajuÊih hormona. Autonomni æivËani sustav, poput endokrinog, regulira brzinu onih procesa koji imaju vlastitu aktivnost, dok somatski potiËe odgovore de novo. Premda su neki autonomni odgovori sasvim specifiËni, veÊina ih je nespecifiËna i ukljuËuje brojne efektore u razliËitim organima. U vezu autonomnog æivËanog sustava i endokrinih ælijezda ukljuËena je sræ nadbubreæne ælijezde. Ova ælijezda, u mnogim aspektima

SLIKA 68-1 Shematski prikaz autonomnog æivËanog sustava. (Iz Moskowitz M: Diseases of the autonomic nervous system. Clin Endocrinol Metab (1977; 6:77)

PARASIMPATI»KI

SIMPATI»KI ÆIV»ANI SUSTAV I SRÆ NADBUBREÆNE ÆLIJEZDE

SIMPATI»KI

RUKA SRCE SRCE

VISCERUM

SRÆ NADBUBREGA (preganglijska opskrba)

DEBELO CRIJEVO

NOGA terminalni ganglij (kokcigealni)

sliËna postganglijskom simpatiËkom neuronu, izluËuje hormon (adrenalin) koji stupa u interakcije s adrenergiËnim receptorima posvuda u tijelu. ANATOMSKA ORGANIZACIJA Od autonomnih neurona, lociranih u ganglijima izvan srediπnjeg æivËanog sustava, odlaze postganglijski autonomni æivci koji inerviraju organe i tkiva cijelog organzima (sl. 68-1). Aktivnost autonomnih æivaca regulirana je odgovorima centralnih neurona na razliËite aferentne impulse. Nakon centralne integracije takve aferentne informacije, autonomna izbijanja imaju za cilj podesiti funkcioniranje organskih sustava sa zahtijevima organizma kao cjeline. Spojevi moædane kore i autonomnih centara u moædanom deblu koordiniraju autonomna izbijanja s viπim mentalnim funkcijama. Podjela na simpatiËki i parasimpatiËki sustav Preganglijski neuroni parasimpatiËkog æivËanog sustava napuπtaju srediπnji æivËani sustav u treÊem, sedmom, devetom i desetom kranijalnom te drugom i treÊem sakralnom æivcu, dok preganglijski neuroni simpatiËkog æivËanog sustava napuπtaju lenu moædinu izmeu prvog torakalnog i drugog lumbalnog segmenta (sl. 68-1). Odgovori na simpatiËku i parasimpatiËku stimulaciju su Ëesto antagonistiËni, πto se iskazuje primjerice potpuno suprotnim djelovanjem na frekvenciju srca ili motilitet crijeva. Ovaj antagonizam odraæava visoko koordiniranu interakciju unutar srediπnjeg æivËanog sustava; rezultirajuÊe promjene simpatiËke i parasimpatiËke aktivnosti, Ëesto reciproËne, osiguravaju precizniju kontrolu autonomnih odgovora od one koja bi se postigla pod utjecajem jednog sustava. Neuroprijenosnici Acetilkolin (Ach) je preganglijski neuroprijenosnik i jednog i drugog dijela autonomnog æivËanog sustava, kao i postganglijski prijenosnik na parasimpatiËkim neuronima. Æivci koji otpuπtaju Ach nazivaju se kolinergiËni. Noradrenalin (NA) je neuroprijenosnik postganglijskih simpatiËkih neurona; ovi æivci nazivaju se adrenergiËni. Unutar simpatiËkog sustava, postganglijski neuroni koji inerviraju ælijezde znojnice (a moguÊe i neke krvne æile koje opskrbljuju skeletne miπiÊe) su kolinergiËnog tipa.

SIMPATI»KI LANAC

ParasimpatiËki sustav od kranijalnih æivaca III, VII, IX, X, i od sakralnih æivaca 2 i 3

SimpatiËki sustav od T1 L2 preganglijska vlakna - - - postganglijska vlakna ------

A cilijarni ganglij B ganglion stenopalatinum (pterigopalatinum) C submandibularni ganglij D ganglion oticum E vagusne ganglijske stanice u srËanoj stijenci F vagusne ganglijske stanice u stijenci debelog crijeva G pelviËni ganglij

H gornji vratni ganglij J srednji vratni ganglij i donji vratni (stelatni) ganglij ukljuËujuÊi ganglij T1 K koelijaËni i drugi abdominalni gangliji L donji abdominalni simpatiËki ganglij

KATEKOLAMINI Sva tri fizioloπki prisutna katekolamina, NA, adrenalin (A) i dopamin, ponaπaju se kao neuroprijenosnici unutar srediπnjeg æivËanog sustava. NA, neuroprijenosnik postganglijskih simpatiËkih æivËanih zavrπetaka, iskazuje svoj uËinak na mjestu djelovanja, u neposrednoj blizini mjesta na kojem je otpuπten iz æivËanog zavrπetka. Adrenalin, cirkulirajuÊi hormon sræi nadbubreæne ælijezde, utjeËe na zbivanja u cijelom organizmu. Periferni dopaminergiËni sustav takoer postoji, ali nije u potpunosti istraæen. Biosinteza (sl. 68-2) Katekolamini se sintetiziraju iz aminokiseline tirozina, koja se zatim hidroksilira u dihidroksifenilalanin (dopa), zatim dekarboksilira u dopamin, te naposlijetku hidroksilira na beta poloæaju postraniËnog lanca u NA. PoËetni stupanj, hidroksilacija tirozina, pod povratnom je spregom, odnosno sinteza dope ovisi o izluËivanju noradrenalina. Ovakva regulacija postiæe se promjenom kako koliËine tako i aktivnosti tirozin hidroksilaze. U sræi nadbubreæne ælijezde, kao i u centralnim neuronima koji koriste A kao neuroprijenosnik, NA se Nmetilacijom pretvara u A pomoÊu enzima feniletanolamin-Nmetiltransferaze (PNMT). Metabolizam katekolamina (sl. 68-2) Najvaænija metaboliËka transformacija katekolamina ukljuËuje O-metilaciju na metilhidroksilnoj skupini i oksidativnu deaminaciju. O-metilacija je katalizirana katekolO-metil transferazom (COMT), a oksidativna deaminacija monoamino oksidazom (MAO). COMT u jetri i bubregu vaæna je u metabolizmu cirkulirajuÊih katekolamina. MAO, mitohondrijski enzim nazoËan u veÊini tkiva, ukljuËujuÊi i æivËane zavrπetke, ima manju ulogu u metabolizmu cirkulirajuÊih katekolamina, ali je vaæan u regulaciji katekolaminske pohrane unutar æivËanih zavrπetaka perifernih æivaca. Metanefrini i 4-hidroksi-3-metoksibademova kiselina (VMA) najvaæniji su proizvodi metabolizma NA i A. Homovanilinska kiselina (HVA) krajnji je produkt metabolizma dopamina. POHRANA I OTPU©TANJE KATEKOLAMINA U sræi nadbubreæne ælijezde i simpatiËkim æivËanim zavrπecima katekolamini su pohranjeni u supcelularnim granulama te se otpuπtaju egzocitozom. VeÊa skladiπta katekolamina u ovim tkivima osiguravaju vaænu fizioloπku rezervu koja odræava primjerenu opskrbu katekolaminima u sluËaju jakog podraæaja. RazliËite druge tvari mogu biti pohranjene zajedno s katekolaminima u zavrπecima perifernih simpatiËkih æivaca i sræi nadbubreæne ælijezde te otpuπtene zajedno s njima tijekom egzocitoze. Ove tvari, koje mogu djelovati kao kotransmiteri ili neuromodulatori, ukljuËuju peptide poput neuropeptida Y, supstanciju P, enkefaline,

SADRZAJ

361

KOLOR ATLASI

KAZALO

68. FIZIOLOGIJA I FARMAKOLOGIJA AUTONOMNOG ÆIV»ANOG SUSTAVA

UVOD

SLIKA 68-2 Biosinteza, otpuπtanje i metabolizam katekolamina. Shematski prikaz perifernog simpatiËkog æivËanog zavrπetka nalazi se na vrhu; proπirena podruËja u terminalnom vlaknu predstavljaju varikozitete koji su, prema histokemijskim fluorescentnim tehnikama, mjesta visoke koncentracije neuroprijenosnika. Procesi biosinteze, otpuπtanja, regulacije i ponovnog preuzimanja pokazani su u nizu samo zbog boljeg prikaza; in vivo oni se dogaaju istodobno. Kromafine stanice sræi nadbubreæne ælijezde prikazane su na dnu dijagrama. (TH = tirozin hidroksilaza, AAD = aromatska-l-aminokiselinska dekarboksilaza, NE(NA) = noradrenalin, PNMT = feniletanolamin-N-metiltransferaza, E(A) = adrenalin, COMT = katekol-O-metil-transferaza, NMN = normetanefrin, MAO = monoamino oksidaza, DHMA = 3,4 dihidroksimaslaËna kiselina, VMA = 3-metoksi-4-hidroksi maslaËna ili vanilmandeliËna kiselina).

purine poput ATP-a i adenozina te ostale amine poput serotonina. Na neuroefektornom spoju, istodobno otpuπtanje neuromodulatora modulira odgovor na NA, dok otpuπtanje koneurotransmitera iskazuje fizioloπki uËinak neovisan o onom koji je induciran NA-om. Sræ nadbubreæne ælijezde Tkivo sastavljeno od kromafinih stanica obe nadbubreæne æijezde teæi oko 1 g, a sadræava otprilike 6 mg katekolamina od kojih 85% otpada na A. Katekolamini su u visokim koncentracijama nazoËni u kromafinim zrncima pomoÊu nekoliko sloæenih procesa koji ukljuËuju (1.) prema unutra usmjerenu H+-ATPazu smjeπtenu unutar membrane kromafinih zrnaca, koja odræava visoku koncentraciju vodikovih iona te kiselu unutraπnju sredinu (pH 5,5), (2.) nosaË amina koji je saturabilan, stereospecifiËan, ima veÊu privlaËnost za fizioloπke supstrate (dopamin), a inhibiran je rezerpinskom skupinom lijekova, i (3.) intragranularni mehanizam pohrane koji ukljuËuje ATP i kisele glikoproteine koji se nazivaju kromagranini. Visoka unutraπnja koncentracija vodikovih iona zarobljava katekolamine u njihovoj protonskoj formi te osigurava dovoljnju silu za djelovanje aminske crpke; izlaz H+ u smjeru koncentracijskoj gradijenta vezan je za ulaz amina iz citoplazme posredovan specifiËnim nosaËem. Svi ovi mehanizmi omoguÊavaju da se pohrane katekolamini u visokim koncentracijama unutar granula. Kako je H+-ATP-aza usmjerena prema unutra, tako su i kromagranini πiroko su razmjeπteni unutar neurosekretnih granula ostalih dijelova endokrinog sustava, ukljuËujuÊi prednji reæanj hipofize, otoËiÊe pankreasa i paratireoidne ælijezde. Sekrecija katekolamina, stimulirana Ach iz preganglijskih simpatiËkih æivaca, dogaa se nakon utoka kalcija koji pokreÊe spajanje membrane kromafinih granula i staniËne membrane; izbacivanje cijelog topivog sadræaja granule i zatvaranje membrane na mjestu fuzije zavrπava proces egzocitoze (sl. 68-2). Premda su molekularni mehanizmi ukljuËeni u proces egzocitoze samo djelomiËno razjaπnjeni, rastu dokazi da je u pitanju specifiËni protein koji veæe kalcij, nakon Ëega dolazi do konformacijske promjene tog proteina, pri kojoj se stvara hidrofobni πtapiÊ koji penetrira membranu kromafine granule i potiËe njihovo spajanje te gomilanje uz staniËnu membranu. Svakodnevno se prometuje s 2-10% ukupnog sadræaja katekolamina u sræi nadbubreænih ælijezda. Periferni simpatiËki æivËani zavrπeci Periferni simpatiËki zavrπeci Ëine mreæu ili pleksus koji omoguÊuje uski kontakt izmeu efektorne stanice i terminalnih vlakana. Sav sadræaj NA u perifernim tkivima nalazi se unutar simpatiËkih æivËanih zavrπetaka, a dobro

inervirana tkiva sadræavaju NA oko 1-2 µg/g tkiva. Pohranjen je u æivËanim zavrπecima u malim supcelularnim partiklima koji odgovaraju kromafinim zrncima sræi nadbubreæne ælijezde. MAO unutar mitohondrija æivËanih zavrπetaka igra vaænu ulogu u regulaciji lokalne koncentracije NA (sl. 68-2). Amini u zrncima za pohranu zaπtiÊeni su od oksidativne deaminacije, dok se amini untar citoplazme deaminiraju u inaktivne metabolite. Otpuπtanje iz æivËanih zavrπetaka dogaa se kao odgovor na πirenje akcijskog potencijala u terminalnim simpatiËkim vlaknima (sl. 68-2) PERIFERNA ADRENERGI»KA NEUROEFEKTORNA VEZA Ponovno prihvaÊanje u neuron (“reuptake”) Krajevi simpatiËkih æivËanih vlakana posjeduju transportni sustav za amine koji ih aktivno prihvaÊa iz vanstaniËne tekuÊine. Niz sintetskih i fizioloπki nazoËnih amina supstrati su ovog procesa. Ponovno prihvaÊanje lokalno otpuπtenog NA dovrπava mu djelovanje i doprinosi stalnosti NA spremiπta (sl. 68-2). Takav jedan NA prijenosnik iz humane stanice kloniran je i izvedena mu je sekvencija aminokiselina. Ta struktura proteina, zakljuËena iz slijeda nukleotida, zapanjujuÊe je sliËna strukturi prijenosnika za gamaaminomaslaËnu kiselinu (GABA), kao i nedavno kloniranom prijenosniku za dopamin i serotonin, πto upuÊuje na zakljuËak o postojanju superobitelji gena za transportne neuroprijenosnike. Prejunkcijska modulacija Niz Ëinitelja moæe mijenjati odnos izmeu æivËanih podraæaja i otpuπtanja NA. Smanjena temperatura i acidoza, na primjer, smanjuju koliËinu otpuπtenog NA u odgovoru na simpatiËku stimulaciju. Nekoliko kemijskih posrednika djeluje na krajevima simpatiËkih æivaca (odnosno prejunkcijskom ili presinaptiËkom mjestu) koji mogu mijenjati simpatiËku neurotransmisiju utjeËuÊi na koliËinu NA koja se otpuπta kao odgovor na simpatiËku stimulaciju. Takva prejunkcijska djelovanja mogu biti ihibitorna ili facilitacijska. Neki modulatori, poput katekolamina i Ach, mogu ili inhibirati ili facilitirati otpuπtanje NA, odnosno na mjestu adrenergiËnih ili kolinergiËnih receptora djelovati antagonistiËki. Agensi koji mogu inhibitorno djelovati na otpuπtanje NA iz simpatiËkog zavrπetka ukljuËuju: katekolamine (alfa2 receptor), Ach (muskarinski receptor), dopamin (D-2 receptor), histamin (H2-receptor), serotonin, adenozin, enkefaline i prostaglandine. U facilitacijske prejunkcijske modulatore spadaju katekolamini (beta2receptor), Ach (nikotinski receptor) i angiotenzin II. Sveukupni znaËaj prejunkcijske modulacije, kao i relativan znaËaj razliËitih medijatora, joπ uvijek nije ustanovljen, premda sve veÊi broj dokaza upuÊuje na

SADRZAJ KAZALO KOLOR ATLASI UVOD

362

DIO 4.

KLINI»KA FARMAKOLOGIJA

Ëinjenicu da mnogi od ovih modulatora in vivo imaju znaËajnu ulogu. Antagoniziranje facilitacijskog djelovanja angiotenzina II u neuroefektornom spoju doprinosi antiadrenergiËnim uËincima inhibitora konvertaze angiotenzina. PREJUNKCIJSKI ADRENERGI»KI RECEPTORI Katekolamini smanjuju otpuπtanje NA preko prejunkcijskih alfa-receptora sistemom negativne povratne sprege. Ovaj sistem kompliciran je Ëinjenicom da beta-aktivacija potpomaæe otpuπtanje noradrenalina, πto se pokuπava objasniti veÊom osjetljivoπÊu prejunkcijskih beta-receptora (beta , vidi dolje) na A nego na NA; ova razliËita osjetljivost moæe 2 rezultirati potpomaganjem otpuπtanja NA na stimulaciju cirkulirajuÊim A. Infundiran A potpomaæe u Ëovjeka otpuπtanje NA. Otpuπtanje A iz simpatiËkih æivËanih zavrπetaka (pod uvjetima jake stimulacije sræi nadbubreæne ælijezde) takoer je pokazano, πto upuÊuje na zakljuËak da se A, prihvaÊen iz cirkulacije u æivËane zavrπetke, moæe otpustiti poput kotransmitera i utjecati na otpuπtanje NA. PREJUNKCIJSKI KOLINERGI»KI RECEPTORI Premda su opisani i inhibicijski i facilitacijski uËinci Ach na otpuπtanje NA, inhibicijski uËinak Ach, posredovan muskarinskim kolinergiËnim receptorima deπava se kod niæih koncentracija Ach i vjerojatno je od veÊe fizioloπke vaænosti. Ovaj periferni inhibicijski uËinak Ach na adrenergiËnu neurotransmisiju samo ojaËava reciproËne promjene unutar centralnih parasimpatiËkih i simpatiËkih izbijanja koje se dogaaju u regulaciji brojnih fizioloπkih odgovora. CENTRALNA REGULACIJA SIMPATI»KIH IZBIJANJA Centri u moædanom deblu SimpatiËki podraæaj stvara se u retikularnoj formaciji unutar medule oblongate i ponsa, kao i unutar centara u hipotalamusu. Dio medule, rostralna ventrolateralna area, sadræi izgleda izrazito vaæna simpatiËka podruËja. Vlakna koja polaze iz ovih dijelova unutar intramediolateralnih snopova u lenoj moædini spajaju se s preganglijskim simpatiËkim neuronima. SimpatiËki centri moædanog debla, koji imaju vlastitu intrinziËnu aktivnost, pod utjecajem su brojnih podraæaja, ukljuËujuÊi one iz rostralnijih podruËja (korteks, limbiËki reæanj, hipotalamus), neuralne aferentne signale koji djeluju kako na razini moædanog debla tako i viπih centara te promjene fiziËkih i kemijskih svojstava vanstaniËne tekuÊine, ukljuËivo i razine cirkulirajuÊih hormona i supstrata. Area postrema, na vrhu Ëetvrtog ventrikula, leæi izvan krvno-moædane barijere i zbog tog moæe imati znaËajnu ulogu. Viπi centri, koji imaju veze se moædanim deblom, koordiniraju simpatiËka izbijanja s viπim mentalnim funkcijama, emocionalnim reakcijama i homeostatskim potrebama unutraπnje sredine. Premda je osnovna znaËajka jake simpatiËke stimulacije opÊi odgovor (Cannonova reakcija udri-ili-bjeæi), sasvim diskretne promjene u simpatiËkim izbijanjima prema razliËitim organskim sustavima kontinuirano reguliraju mnoge autonomne funkcije. POVEZANOST IZME–U SIMPATI»KOG AUTONOMNOG SUSTAVA I SRÆI NADBUBREÆNE ÆLIJEZDE Aktivnost simpatiËkog æivËanog sustava i sekrecija iz sræi nadbubreæne ælijezde koordinirane su, ali nisu uvijek jednake. U tijeku intenzivne simpatiËke stimulacije, poput izlaganja hladnoÊi ili jakog tjelesnog optereÊenja, sræ nadbubreæne ælijezde sve se viπe ukljuËuje i cirkulirajuÊi adrenalin potpomaæe simpatiËku stimulaciju. U drugim situacijama, simpatiËki æivËani sustav i sræ nadbubrega stimulirani su neovisno. Odgovor na stojeÊi poloæaj, na primjer, ukljuËuje uglavnom simpatiËki sustav, dok hipoglikemija stimulira samo sræ nadbubreæne ælijezde. Vaæna uloga sræi nadbubreæne mogla bi biti i da osigura dovoljno cirkulirajuÊih katekolamina za potporu vitalnih funkcija, kad je simpatiËki sustav suprimiran. SimpatiËka regulacija kardiovaskularnog sustava Receptori na istezanje u sistemnim i pulmonalnim arterijama i venama kontinuirano nadgledaju intravaskularni tlak; nastali aferentni podraæaji, nakon dolaska i spajanja unutar moædanog debla, mijenjaju simpatiËku aktivnost u obrani krvnog tlaka i protoka krvi u kritiËnim podruËjima (sl. 68-3). ARTERIJSKI BARORECEPTORI Porast tlaka stimulira receptore unutar karotidnog sinusa i aortnog luka. Aferentni impulsi, nakon prespajanja unutar jezgre tractus solitarii (NTS), suprimiraju simpatiËke centre unutar moædanog stabla (sl. 68-3). Ovaj baroreceptorski refleksni luk formira negativnu povratnu spregu u kojoj porast arterijskog tlaka inhibira centralna simpatiËka izbijanja. Noradrenalinski put unutar moædanog debla stupa u interakciju s jezgrama tractus solitarii kako bi sudjelovao u supresiji simpatiËkih podraæaja. Ovaj noradrenalinski inhibicijski put stimuliran je centralno djelujuÊim alfa-adreneregiËkim agonistima i mogao bi biti ukljuËen u djelovanje nekih centralnih antihipertenziva poput klonidina, koji potencira vazodepresivni odgovor posredovan baroreceptorima (pogl. 209). U suprotnom sluËaju, kad tlak pada, smanjenje broja aferentnih podraæaja smanjuje centralnu inhibiciju, a rezultat je porast simpatiËkih izbijanja i porast arterijskog tlaka.

CENTRALNI VENSKI TLAK Receptori u zidu velikih vena i atrija takoer su ukljuËeni u regulaciju simpatiËke aktivnosti. Stimulacija ovih receptora velikim venskim tlakom suprimira centre u moædanom stablu; kad je centralni venski tlak nizak, simpatiËka izbijanja porastu. Centralni spojevi su slabo razjaπnjeni, ali aferentna vlakna idu putem vagusa (sl. 68-3). PROCJENA SIMPATOADRENALNE AKTIVNOSTI KliniËka procjena simpatoadrenalne aktivnosti ukljuËuje mjerenje katekolamina u plazmi i katekolamina, odnosno njihovih metabolita, u 24-satnom urinu. Kvantitativno dokazivanje katekolamina i metabolita u mokraÊi korisno je u dijagnozi feokromocitoma (pogl. 336). Plazmatski katekolamini Katekolamini u humanoj plazmi mogu se mjeriti radioenzimskim tehnikama ili pomoÊu visokouËinkovite tekuÊe kromatografije s elektrokemijskom detekcijom. Mjerenje plazmatskih katekolamina pokazuje aktivnost simpatiËkog æivËanog sustava i adrenalne medule, te se πiroko koristi u procjeni simpatoadrenalne aktivnosti u kliniËkim istraæivanjima. Korist mjerenja plazmatskih katekolamina djelomiËno je naruπena Ëiniteljima koji mogu mijenjati odnos izmeu plazmatske koncentracije katekolamina i funkcijskog stanja simpatoadrenalnog sustava, kao i vaænim regionalnim rezlikama u simpatiËkoj aktivnosti. Tehnike koje se sluæe infundiranjem tricijem markiranog NA u odreene anatomske regije, procjenjuju regionalnu simpatiËku aktivnost s priliËnom preciznoπÊu te pomaæu pri utvrivanju specifiËne aktivnosti simpatiËkog sustava na mjestu istraæivanja. KliniËka korist razine plazmatskih katekolamina ostaje ograniËena u procjeni bolesnika s autonomnom insuficijencijom, te ponekad pri sumnji na feokromocitom (pogl. 336). Bazalna plazmatska razina NA kreÊe se izmeu 0,09 i 1,8 nmol/l (150-350 pg/ml); bazalna koncentracija A iznosi oko 135-270 pmol/l (2550 pg/ml). Plazmatski poluvijek NA u cirkulaciji je otprilike 2 minute. Plazmatska koncentracija katekolamina pod izrazitim je utjecajem brojnih Ëinitelja, poput poloæaja tijela, pa se uvjeti pod kojima se dobiva uzorak plazme moraju adekvatno kontrolirati. Smatra se da su bazalne plazmatske razine NA one koje se dobiju kroz intravensku liniju bolesnika koji se leæeÊi odmarao u opuπtenoj sredini 30 minuta. ODGOVOR PLAZMASTKOG NA NA STAJANJE Predvidivi porast koncentracije cirkulirajuÊeg NA u tijeku uspravnog poloæaja tijela osigurava pogodan test za procjenu simpatiËke æivËane aktivnosti. Pet minuta mirnog stajanja rezultira dvostrukim ili trostrukim porastom razine NA. Normalan odgovor zahtijeva intaktna aferentna vlakna, neoπteÊene centre unutar srediπnjeg æivËanog sustava kao i intaktni periferni æivËani sustav: poremeÊaj bilo koje komponente smanjuje porast cirkulirajuÊeg NA. Plazmatska razina A takoer ovisi o fiziËkom i mentalnom stanju pojedinca. Promjene plazmatske koncentracije A u ortostazi su najËeπÊe male. Hipoglikemija, jaki tjelesni napor i razliËiti oblici mentalnog stresa, meutim, uzrokuju izraziti porast plazmatske razine A. SLIKA 68-3 SimpatiËka regulacija krvotoka. Venski i arterijski receptori stimulirani su istezanjem zbog porasta tlaka. Aferentne podraæaje prenose vlakna devetog (IX) i desetog (X) kranijalnog æivca do centralnog æivËanog sustava. Krajnji rezultat ovih aferentnih podraæaja, nakon prekapËanja u moædanom deblu, je inhibicija centralnih simpatiËkih izbijanja. Baroreceptorski refleksni luk ukljuËuje i prekapËanje u nucleus tractus solitarii (NTS); + = stimulacija; - = inhibicija Centralni venski baroreceptori

X (-)

Moædani simpatiËki centri

(-)

NTS

(XX)

Bulbospinalni trakt

(+)

Intermediolateralni stupac Preganglijski neuroni SimpatiËki ganglij

(+) Venski povrat

Postganglijski simpatiËki (+) æivci Srce (+) Arterijski tlak Arteriole Vene Bubrezi

Arterijski baroreceptori (+)

SADRZAJ KAZALO KOLOR ATLASI UVOD

68. FIZIOLOGIJA I FARMAKOLOGIJA AUTONOMNOG ÆIV»ANOG SUSTAVA

PERIFERNI DOPAMINERGI»NI SUSTAV Osim πto djeluje kao neuroprijenosnik u srediπnjem æivËanom sustavu, dopamin djeluje i kao inhibicijski neuroprijenosnik unutar karotidnog tjeleπca i simpatiËkih ganglija. »ini se da postoji i periferni dopaminski sustav. Dopamin iskazuje neke odgovore, koji se ne mogu pripisati klasiËnim adrenergiËnim podraæajima: opuπta donji ezofagealni sfinkter, odlaæe praænjenje æeluca, uzrokuje vazodilataciju unutar bubreæne i mezenterijske cirkulacije, suprimira sekreciju aldosterona, direktno stimulira bubreæno izluËivanje natrija i suprimira otpuπtanje NA iz simpatiËkih æivËanih zavrπetaka presinaptiËkom inhibicijom. Tko posreduje ove dopaminergiËne uËinke in vivo nije razjaπnjeno. Izgleda da dopamin nije cirkulirajuÊi hormon. Nema Ëvrstih dokaza o postojanju perifernog dopaminergiËnog sustava, premda su takva vlakna vjerojatno prisutna u bubrezima. Bubreg, nadalje, proizvodi dosta dopamina jer ukupna koliËina koja se izluËi urinom (oko 200 µg na 24 sata) ne moæe biti posljedica klirensa plazmatskog dopamina. Dekarboksilacija cirkulirajuÊe dope, koja je u plazmi prisutna u visokim koncentracijama [9 nmol/l (1500 pg/ml)], moæe doprinijeti urinarnoj dopaminskoj produkciji. Dopamin koji se stvara dekarboksilacijom cirkulirajuÊe dope mogao bi posredovati dopaminergiËne uËinke u bubrezima i na drugim mjestima. Moæe se zakljuËiti da je priroda dopaminergiËnog sustava nerazjaπnjena, ali je vjerojatno postojanje dopaminergiËnog sustava u tkivima koja specifiËno odgovaraju na dopamin.

ADRENERGI»NI RECEPTORI Katekolamini djeluju na ciljne stanice veæuÊi se za specifiËne receptore na njihovoj povrπini. Stimulirani katekolaminima, adrenergiËni receptori potiËu niz promjena unutar membrane, koje prati kaskada unutarstaniËnih zbivanja, koja opet zavrπavaju odreenim mjerljivim odgovorom. Tvari koje potiËu adrenergiËni odgovor nazivaju se agonistima; one koji blokiraju interakciju agonista i receptora nazivaju se blokatorima adrenergiËnih receptora ili antagonistima. Dvije su osnovne kategorije odgovora, koje odraæavaju aktivaciju dvije populacije adrenergiËnih receptora, å i ∫. Dostupni su selektivni agonisti i antagonisti koji omoguÊuju farmakoloπku stimulaciju ili blokadu fizioloπkih uËinaka posredovanu jednim receptorom, bez utjecaja na one posredovane drugim. I å i ∫-receptori dalje se dijele na subtipove koji imaju razliËite funkcije i osjetljivi su na specifiËnu stimulaciju ili blokadu. ALFA-ADRENERGI»NI RECEPTORI å-AdrenergiËni receptori posreduju vazokonstrikciju, relaksaciju glatkih miπiÊa crijeva i dilataciju pupile. A i NA su jednako potentni kao agonisti å-receptora. Poznati su i razliËiti podtipovi å1- i å2-receptora. OpÊenito se dræi da su postsinaptiËki ili postjunkcijski å-receptori å1 tipa, dok su prejunkcijski receptori na krajevima simpatiËkih æivËanih zavrπetaka å2. Danas je poznato da su i neneuronski (postsinaptiËki) procesi posredovani takoer å2-receptorima. Alfa1-receptori posreduju niz klasiËnih alfa (å) uËinaka, ukljuËujuÊi vazokonstrikciju; fenilefrin i metoksamin su selektivni å1agonisti, a prazosin selektivni å1-antagonist. Alfa2-receptori posreduju postsinaptiËku inhibiciju otpuπtanja NA iz adrenergiËnih æivaca i ostale odgovore, ukljuËujuÊi inhibiciju otpuπtanja acetilkolina (ACh) iz kolinergiËnih æivaca, inhibiciju lipolize u adipocitima, inhibiciju sekrecije inzulina, stimulaciju agregacije trombocita i vazokonstrikciju u nekim æilnim bazenima. SpecifiËni å 2-agonisti ukljuËuju klonidin i åmetilnoradrenalin, ovi agensi, posljednji izveden iz å-metildope in vivo, iskazuju antihipertenzivne uËinke djelujuÊi na å2-receptore unutar moædanog debla koji sudjeluju u regulaciji arterijskog tlaka. Johimbin je specifiËni å2-antagonist. Molekularne bioloπke tehnike omoguÊuju daljnju podjelu å1 i å2-receptora u viπe ili manje razliËite podtipove, koji navode na pomisao i o moguÊnosti razliËite stimulacije ili blokade. BETA-ADRENERGI»NI RECEPTORI Fizioloπki dogaaji povezani s odgovorima ∫-adrenergiËnih receptora ukljuËuju stimulaciju srËane frekvencije i kontraktilnosti, vazodilataciju, bronhodilataciju i lipolizu. Odgovori ∫-receptora takoer se mogu podijeliti u dva podtipa. Beta1-receptori podjednako reagiraju na A i NA posredujuÊi stimulaciju srca i lipolizu. Beta2-receptori viπe su osjetljivi na A nego na NA i posreduju odgovore poput vazodilatacije i bronhodilatacije. Izoprenalin stimulira, a propranolol blokira i ∫1 i ∫2-receptore. Ostali agonisti i antagonisti, koji imaju parcijalnu selektivnost za ∫1 i ∫2-receptore koriste se u terapijske namjene samo onda kad posjeduju selektivnost za jednog od dva podtipa. Kako farmakoloπke tako i bioloπke studije ukazale su na moguÊnost postojanja razliËitih ∫3-receptora koji posreduju atipiËne ∫-adrenergiËne odgovore. Stimulacija produkcije topline u smeem masnom tkivu izgleda da je jedan od vaænijih procesa koje posreduju ovi receptori. Pravu ulogu joπ treba razjasniti.

363

DOPAMINERGI»NI RECEPTORI SpecifiËni dopaminergiËni receptori, razliËiti od klasiËnih å- i ∫-adrenergiËnih nazoËni su u srediπnjem i perifernom æivËanom sustavu kao i u nekim neæivËanim tkivima. Dva tipa dopaminergiËnih receptora posreduju razliËite funkcije i imaju razliËitog drugog glasnika. Dopamin je jak agonist oba tipa receptora; djelovanje dopamina antagoniziraju fenotiazini i tioksantini. Dopaminski 1 receptori posreduju vazodilataciju u bubreænom, mezenterijskom, koronarnom i cerebralnom æilnom bazenu. Fenoldopam je agonist koji se koristi u istraæivaËke svrhe, a selektivan je za dopamin 1 receptore. Dopaminski 2 receptori koËe prijenos unutar simpatiËkih ganglija, inhibiraju otpuπtanje NA iz æivËanih okonËina uËinkom na presinaptiËku membranu (sl. 68-2), ometaju otpuπtanje prolaktina iz hipofize i uzrokuju povraÊanje. Selektivni agonisti dopaminskih 2 receptora ukljuËuju bromokriptin, lergotril i apomorfin, dok su butirofenoni poput haloperidola (aktivan unutar srediπnjeg æivËanog sustava), domperidon (ne prolazi promptno krvno-moædanu barijeru) i benzamid sulpirid relativno selektivni antagonisti dopaminskih 2 receptora. STRUKTURA I FUNKCIJA ADRENERGI»NIH RECEPTORA Koriπtenje tehnolohije rekombinantne DNK dovelo je do sve boljeg razumijevanja strukture i funkcije adrenergiËnih receptora. cDNK iz 4 glavna podtipa adrenergiËnih receptora klonirane su i poznat im je slijed primarnih aminokiselina. Jasno je iz ovih studija ta adrenergiËni receptori pripadaju nadobitelji srodnih membranskih proteina koji ukljuËuju i protein vida rodopsin, kao i muskarinske kolinergiËne receptore. Ove bjelanËevine pokazuju velike sliËnosti u grai, i, kao πto je izvedeno iz osobina sastavnih aminokiselina, posjeduju i sliËnu topografsku strukturu unutar staniËne membrane. Pretpostavljena struktura ove obitelji receptora prikazana je shematski na slici 68-4. KarakteristiËno im je sedam membranskih podjedinica od kojih svaka posjeduje 20-28 aminokiselina (moguÊe smjeπtenih poput a heliksa), hidrofilni vanstaniËni N kraj, tri vanstaniËne spajajuÊe petlje te hidrofilni C kraj unutar stanice s tri spojne citoplazmatske petlje. SpecifiËnost u vezanju agonista i efektorni odgovor posredovan je razlikama u tercijarnoj strukturi razliËitih podjedinica. Beta-receptori,

SLIKA 68-4 Pretpostavljena struktura adrenergiËnih receptora na temelju slijeda primarnih aminokiselina. Jednostruki proteinski lanac sadræava hidrofilni N (vanstaniËni) i C (unutarstaniËni) kraj, koji su povezani sa sedam transmembranskih podjedinica (M-1 do M-7), koje meusobno povezuju tri vanstaniËne (E-I do E-III) i tri citoplazmatske petlje (C-I do C-III); ∫1, ∫2, å1 i å2 adrenergiËni receptori imaju vrlo sliËan slijed pa se pretpostavlja da im je opÊi strukturni model podudaran opisanom. SpecifiËnost vezanja agonista moæe biti uvjetovana tercijarnom strukturom nekih membranskih podjedinica, dok bi specifiËnost staniËnog odgovora bila ovisna o duæini i tercijarnoj strukturi citoplazmatskih petlji i C kraja. Gornji dio slike je uzduæni presjek receptorskog proteina u staniËnoj membrani; ispod je samo hipotetski, zbijeni izgled kakav se vidi s membranske povrπine. ECF = vanstaniËna tekuÊina; ICF = unutarstaniËna tekuÊina. (Prema Landsbergu i J. B. Youngu, 1992.)

SADRZAJ KAZALO KOLOR ATLASI UVOD

364

DIO 4.

KLINI»KA FARMAKOLOGIJA

na primjer, imaju kratku treÊu citoplazmatsku petlju (C-III) i dugaËak krajnji C lanac, dok å2-receptori imaju dugaËak C-III i kratak C kraj. CIII petlja izgleda da ima utjecaja na osobinu vezanja za odgovarajuÊi regulacijski protein unutar staniËne membrane (vidi dolje). Podjedinice unutar membrane, posebice M-7 (sl. 68-4), su izgleda vaæne pri vezanju agonista. Spoj vezanja za receptor i staniËnog odgovora Najvaæniji posrednik adrenergiËnog (a i mnogih drugih) staniËnog odgovora je obitelj regulacijskih proteina, poput G (ili N), koji nakon aktiviranja veæu za sebe gvanozin trifosfat (GTP). Najbolje opisani G-proteini su oni koje stimulira ili inhibira adenil-ciklaza, koji se nazivaju Gs ili Gi (sl. 68-5) (vidi pogl. 69). Beta1, beta2 i dopaminski 1 receptori veæu se za Gs: zauzetost receptora povezana je zatim sa stimulacijom adenilciklaze te je krajnji rezultat porast unutarstaniËnog cikliËkog adenozinmonofosfata (cAMP), koji zatim aktivira protein kinazu A i ostale o cAMP-u ovisne protein kinaze. RezultirajuÊa fosforilacija proteina mijenja aktivnost enzima i funkciju ostalih proteina, a krajnji rezultat je specifiËni staniËni odgovor stimuliranog tkiva. Alfa2, M-2 podtip muskarinskih kolinergiËnih receptora i dopaminski 2 receptori veæu se za Gi, a rezultat je smanjenje aktivnosti adenilciklaze i smanjenje koliËine cAMP-a. Daljnja promjena aktivnosti enzima i funkcije ostalih proteina, proizvodi razliËit, Ëesto suprotan uËinak na razini staniËnog odgovora. Premda se mnogi å2 odgovori mogu objasniti inhibicijom adenilciklaze, vjerojatno su ukljuËeni i drugi mehanizmi. Alfa1-adrenergiËni receptori (kao i M-1 podtip acetilkolinskih receptora) izgleda da su vezani za protein G koji aktivira fosfolipazu C; ovaj protein nije u potpunosti opisan ali se ponekad naziva Gp. Podraæaj receptora u ovom sustavu aktivira fosfolipazu C koja katalizira odvajanje za membranu vezanih fosfolipida, posebice fosfatidilinozitol-4,5-bifosfata (PIP2) uz stvaranje inozitol-1,4,5-trifosfata (IP3) i 1,2-diacilglicerola (DAG), koji su oba drugi glasnici (sl. 68-5). IP3 brzo mobilizira kalcij iz staniËnih spremiπta unutar endoplazmatskog retikuluma, πto uvjetuje stvaranje slobodnog citoplazmatskog kalcija, koji sam ili putem aktivacije kalcij-kalmodulin-ovisne protein kinaze utjeËe na odgovore stimulirane stanice. Prolazni porast kalcija koji inducira IP3 iz unutarstaniËnih spremiπta pojaËan je nazoËnoπÊu stalne stimulacije agonistom, koja mijenja protok kalcija kroz membranu, πto vjerojatno rezultira ulazom kalcija u stanicu procesom koji nije u potpunosti definiran. DAG, slijedeÊi drugi glasnik koji se stvara djelovanjem fosfolipaze C na PIP2 (kao i ostali membranski fosfolipidi) ostaje povezan sa staniËnom membranom i aktivira protein kinazu C, kojoj je supstrat razliËit od onog kalcij-kalmodulin kinaze, koju stimulira IP3. Fosforilacija proteina stimulirana protein kinazom C na nejasan naËin doprinosi tkivno-specifiËnom odgovoru. Porast unutarstaniËnog kalcija takoer potencira aktivnost protein kinaze C (sl. 68-5).

SLIKA 68-5 Interakcija autonomnih agonista s regulacijskim proteinima vezanim za staniËnu membranu i staniËni efektorski sustavi. Kruænice s a i b oznaËavaju adrenergiËne, a s M muskarinske receptore. G oznaËava za GTP vezan regulacijski protein koji moæe imati stimulacijske(i) ili inhibicijske(i) uËinke na

REGULACIJA ADRENERGI»NIH RECEPTORA U studijama vezanja agonista i antagonista za adrenergiËne receptore koriste se tehnike radioizotopima obiljeæenih tvari. U kombinaciji s ispitivanjima periferne tkivne osjetljivosti, ove studije su pokazale da se promjene u adrenergiËnim receptorima dogaaju u nizu fizioloπkih uvjeta. Produljena izloæenost å- ili ∫-adrenergiËnom agonistu smanjuje broj odgovarajuÊih receptora na efektornoj stanici. Premda su biokemijski mehanizmi koji sudjeluju u tome nejasni, u nekim sustavima nakon dugog izlaganja utjecaju agonista na b-adrenergiËne receptore dolazi do internalizacije tih receptora unutar stanice, πto navodi na pomisao o pomaku receptora unutar stanice kao moguÊem razlogu njihova smanjenja u opisanim uvjetima. Promjene u koncentraciji agonista takoer mogu utjecati na afinitet za receptor. AdrenergiËni receptori koji koriste adenilciklazu kao drugi glasnik (∫-receptori, å2-receptori) postoje u stanju visokog i niskog afiniteta; izlaganje agonistu smanjuje broj receptora u stanju visokog afiniteta. Ovakve promjene u adrenergiËnim receptorima koje su inducirane agonistom nazivaju se homologna regulacija. Agonistom inducirane promjene gustoÊe i afiniteta adrenergiËnih receptora izgleda da doprinosi smanjenom fizioloπkom odgovoru koji se dogaa nakon prolongirane izloæenosti efektornog tkiva adrenergiËnom agonistu, fenomen koji se naziva tahifilaksija ili desenzitizacija. Nedavni rezultati pokazuju da je fosforilacija b-receptora specifiËnom b-kinazom ukljuËena u fenomen desenzitizacije. AdrenergiËni receptori su pod utjecajem i drugih Ëimbenika u tzv. heterolognoj regulaciji. PojaËan afinitet å-adrenergiËnih receptora, na primjer, moæe biti uzrokom pojaËanom å-adrenergiËnom odgovoru koji se zbiva u vrijeme smanjene temperature okoliπa. Tireoidni hormoni potenciraju odgovor ∫-receptora mijenjajuÊi njihov broj i aktivnost na fizioloπki odgovor. Estrogeni i progesteron mijenjaju osjetljivost miometrija na ketekolamine uËinkom na å-adrenergiËne receptore. Glukokortikoidi mogu utjecati na adrenergiËne funkcije suzbijanjem agonistom izazvanog smanjenja adrenergiËnih receptora i slabljenjem tahifilaksije u odgovoru na izrazitu simpatiËku stimulaciju. Neki oblici heterologne desenzitizacije mogu ukljuËivati i promjene regulacijskih membranskih proteina ili same adenilciklaze.

FIZIOLOGIJA SIMPATOADRENALNOG SUSTAVA Katekolamini utjeËu na sve vaænije organske sustave. UËinci im nastupaju nakon nekoliko sekundi, za razliku od djelovanja endokrinog i ostalih kontrolnih sustava ljudskog organizma kojima trebaju minute, sati ili Ëak dani za prepoznatljiv uËinak. Simpatoadrenalni sustav, πtoviπe, moæe odgovoriti Ëak i prije od fizioloπkih zahtjeva. Porast simpatoadrenalne aktivnosti prije napornog vjeæbanja, na primjer, smanjuje utjecaj vjeæbe na unutraπnju ravnoteæu.

adenil ciklazu ili moæe stimulirati fosfolipazu C (p). (+) oznaËava stimulaciju, () oznaËava inhibiciju. PIP2 = fosfatidilinozitol-4,5-bisfosfat; DAG = 1,2-diacilglicerol; IP3 = inozitol-1,4,5-trifosfat. Za opπirnije podatke vidi tekst.

Ekstacelularni prostor

Agonisti Receptori Regulacijski proteini

StaniËna membrana Adenilil ciklaza

Fosfolipaza C

KatalitiËke jedinice Protein kinaza C

Intracelularni prostor

Intracelularni efektori

Protein kinaza A (ostale protein kinaze ovisne o cAMP

Ca++

Ca++/Protein kinaze ovisan o kalmodulinu

SADRZAJ KAZALO KOLOR ATLASI UVOD

68. FIZIOLOGIJA I FARMAKOLOGIJA AUTONOMNOG ÆIV»ANOG SUSTAVA

IZRAVNI U»INCI KATEKOLAMINA Katekolamini stimuliraju vazokonstrikciju u supkutanom, mukoznom, splanhniËkom i bubreænom æilnom bazenu putem å-receptorskih mehanizama. Premda se dræi da je vazokonstrikcija poglavito å1-adrenergiËni odgovor, æilni tonus izgleda da je mnogo sloæenije reguliran te ukljuËuje i odgovore å2-adrenergiËnih receptora. Posebice je venski dio cirkulacije bogat å2-receptorima. RazliËito ponaπanje ovih dvaju tipova å-receptora, pod odreenim okolnostima, doprinosi sveukupnom fizioloπkom odgovoru, kao πto Êe biti opisano kasnije pod “Izlaganje hladnoÊi”. Premda je vazokonstrikcija unutar koronarne i cerebralne cirkulacije minimalna, protok kroz ova podruËja odræan je u uvjetima simpatiËke stimulacije. Vaænost prioritetne prilagodbe srca i mozga potpuno je jasna; u oba ova organa metaboliËke potrebe vezane za protok krvi su velike te je kontinuirana perfuzija esencijalna za odræanje æivota. Æile skeletnih miπiÊa posjeduju breceptore koji su osjetljivi na niske cirkulirajuÊe razine A te se protok kroz skeletne miπiÊe poveÊava tijekom aktivacije sræi nadbubrega. UËinci katekolamina na srce posredovani su ∫1-receptorima i ukljuËuju porast srËane frekvencije, pojaËanje kontraktilnosti te ubrzanje provoenja. Porast u kontraktilnosti miokarda moæe se prikazati pomicanjem krivulje funkcije ventrikula prema gore i ulijevo (sl. 194-5); pri bilo kojoj poËetnoj duæini vlakana katekolamini pojaËavaju rad srca. Oni nadalje poveÊavaju udarni volumen srca preko venokonstrikcije, pojaËavajuÊi venski povrat krvi, te jaËajuÊi snagu atrijske kontrakcije, Ëime opet poveÊavaju dijastoliËki volumen i duæinu miπiÊnih vlakana. Porast brzine provoenja u spojnim tkivima dovodi do sinkronije, a time i uËinkovitije ventrikulske kontrakcije. Stimulacija srca poveÊava i potroπnju kisika u miokardu, glavnu odrednicu u patogenezi i u lijeËenju ishemije miokarda. Metabolizam Katekolamini ubrzavaju metabolizam. U malih sisavaca mitohodrijsku respiraciju u smeem masnom tkivu NA funkcijski “iskapËa”. U reakciji koja je specifiËna za smee masno tkivo, NA aktivira specifiËni mitohondrijski protein koji naruπava protonski gradijent izmeu unutraπnjeg mitohondrijskog matriksa i citoplazme, Ëime odvaja koriπtenje supstrata od sinteze ATP-a. Funkcijska uloga smeeg masnog tkiva u Ëovjeka joπ nije sigurna, no rastuÊi dokazi navode na razmiπljanja o moguÊoj ulozi ovog tkiva u katekolaminima izazvanoj proizvodnji topline. MOBILIZACIJA SUPSTRATA U nizu tkiva, katekolamini stimuliraju razgradnju pohranjenog goriva s proizvodnjom supstrata za lokalno koriπtenje; glikogenoliza u srcu, na primjer, osigurava supstrat za promptni metabolizam miokarda. Katekolamini takoer ubrzavaju mobilizaciju energije u jetri, masnom tkivu i skeletnim miπiÊima, oslobaajuÊi supstrat (glukozu, slobodne masne kiseline, laktat) u cirkulaciju po cijelom organizmu. Aktivacija enzima koji su ukljuËeni u razgradnju energetskih zaliha dogaa se posredstvom beta (∫1) receptora za lipolizu u masnom tkivu, te putem å- i ∫-receptora (∫2) za jetrenu glikogenolizu i glukoneogenezu. U skeletnim miπiÊima, katekolamini stimuliraju glikogenolizu (b receptori), Ëime dolazi do stvaranja laktata. TekuÊine i elektroliti Katekolamini doprinose regulaciji volumena i sastava vanstaniËne tekuÊine. Izravnim uËinkom na bubreæne kanaliÊe, NA stimulira reapsorpciju natrija, “ËuvajuÊi” time volumen vanstaniËne tekuÊine. Dopamin, na drugu stranu, poboljπava izluËivanje natrija. NA i A takoer potiËu ulaz kalija u stanice, Ëime sprjeËavaju nastanak hiperkalijemije. UËinak katekolamina na metabolizam kalcija, magnezija i fosfata sloæen je i ovisi o nizu Ëimbenika. Unutraπnji organi Katekolamini mijenjaju visceralne funkcije djelujuÊi na glatke miπiÊe i ælijezdani epitel. MokraÊni mjehur i glatki miπiÊi crijeva opuπteni su, a pripadajuÊi sfinketri kontrahirani. Praænjenje æuËnjaka takoer ukljuËuje simpatiËke mehanizme. Katekolaminima posredovana kontrakcija glatkih miπiÊa potpomaæe ovulaciju i prijenos jajaπca kroz jajovod, dok u muπkaraca osigurava propulzivnu silu sjemenske tekuÊine tijekom ejakulacije. Inhibicijski å2-receptori na kolinergiËnim neuronima unutar crijeva doprinose crijevnoj relaksaciji. Katekolamini posreduju bronhodilataciju preko ∫2-receptora. NEIZRAVNI U»INCI KATEKOLAMINA Krajnji fizioloπki odgovor induciran katekolaminima ukljuËuje promjene u sekreciji hormona, kao i u raspodjeli protoka krvi, πto pojaËava izravne uËinke katekolamina. Endokrini sustav Katekolamini utjeËu na sekreciju renina, inzulina, glukagona, kalcitonina, parathormona, tiroksina, gastrina, eritropoetina, progesterona i, vjerojatno, testosterona. IzluËivanje svakog od ovih hormona pod utjecajem je sloæenih petlji povratne sprege. S izuzetkom tiroksina i spolnih steroida, rijeË je o polipeptidima koji nisu pod izravnim utjecajem hipofize. Simpatoadrenalno uËeπÊe u sekreciji ovih hormona osigurava mehanizam za regulaciju pod kontrolom srediπnjeg æivËanog sustava te koordiniran hormonski odgovor u skladu s homeostatskim potrebama organizma. RENIN (Vidi i pogl. 209) Jukstaglomerularni aparat bubrega izrazito je inerviran. SimpatiËka stimulacija pojaËava otpuπtanje renina preko izravne ∫ stimulacije, neovisne o æilnim promjenama unutar bubrega.

365

Reninski odgovor na depleciju volumena posredovan je simpatikusom, a potiËe ga pad centralnog venskog tlaka. Kako sekrecija renina aktivira angiotenzinsko-aldosteronski sustav, angiotenzinom potpomognuta vazokonstrikcija pojaËava uËinak katekolamina na krve æile, dok aldosteronom posredovana reapsorpcija natrija potpomaæe porast reapsorpcije pod utjecajem simpatiËke stimulacije. Blokatori ∫-receptora smanjuju luËenje renina. INZULIN I GLUKAGON OtoËiÊi pankreasa takoer imaju jaku simpatiËku inervaciju. Stimulacija simpatiËkih vlakana ili porast cirkulirajuÊih katekolamina suprimira sekreciju inzulina, a pojaËava otpuπtanje glukagona. Inhibicija inzulinske sekrecije posredovana je å2receptorima, a stimulacija glukagona ∫-receptorima. Ova kombinacija uËinaka potpomaæe mobilizaciju supstrata, pojaËavajuÊi izravni uËinak katekolamina na jetrenu proizvodnju glukoze i lipolizu. Premda åreceptorima posredovana supresija otpuπtanja inzulina najËeπÊe prevladava, ∫-receptorski mehanizam moæe u odreenim uvjetima pojaËati luËenje inzulina. SIMPATOADRENALNA FUNKCIJA U POJEDINIM FIZIOLO©KIM I PATOFIZIOLO©KIM STANJIMA Podrπka cirkulacije SimpatiËki æivËani sutav svojim funkcioniranjem odræava primjerenu cirkulaciju. Tijekom stojeÊeg poloæaja ili volumne deplecije, pad aferentnih venskih i arterijskih baroreceptorskih impulsa smanjuje inhibicijska izbijanja na vazomotorni centar, poveÊavajuÊi time simpatiËku aktivnost (sl. 68-3) i smanjujuÊi eferentni tonus vagusa. Kao rezultat toga, ubrzava se srËana frekvencija, a prokrvljenost koæe, supkutanog tkiva, sluznica i visceralnih organa slabi. SimpatiËka stimulacija bubrega poveÊava apsorpciju natrija, dok simpatikusom posredovana venokonstrikcija potpomaæe vensko vraÊanje krvi srcu. U jaËe izraæenoj hipotenziji, ukljuËuje se i sræ nadbubreæne ælijezde te A potpomaæe uËinke simpatiËkog æivËanog sustava. SliËan slijed zbivanja dogaa se i postprandijalno, kad se krv i vanstaniËna tekuÊina sekvestriraju unutar splanhniËke cirkulacije i lumena crijeva. Jaka simpatoadrenalna stimulacija koja prati teπku depleciju volumena moæe doprinijeti nastanku ketoacidoze u alkoholiËara kao i pri hyperemesis gravidarum. U ovim uvjetima, katekolaminima izazvana supresija luËenja inzulina i stimulacija glukagona izrazito pojaËavaju ketogenezu. Odræavanje dovoljnog volumena i davanje glukoze u tim stanjima promptno rjeπavaju ketoacidozu. KONGESTIVNO ZATAJENJE SRCA SimpatiËki æivËani sustav osigurava cirkulacijsku podrπku u tijeku kongestivnog zatajenja srca (pogl. 195). Venokonstrikcija i simpatiËka stimulacija srca poveÊavaju udarni volumen, dok periferna vazokonstrikcija usmjerava krvni protok prema srcu i mozgu. Aferentni signali manje su jasni nego u jednostavnoj depleciji volumena jer je venski tlak najËeπÊe visok. U teπkoj dekompenzaciji, smanjenje srËanog NA moæe oslabiti uËinkovitost simpatiËke cirkulacijske potpore. TRAUMA I ©OK U akutnim ozljedama ili πoku, adrenalni katekolamini potpomaæu odræanju primjerene cirkulacije i mobiliziraju supstrate. Pretpostavlja se, premda joπ nije dokazano, da se aktivira i simpatiËki æivËani sustav, premda postoje miπljenja da upravo supresija simpatikusa uzrokuje hipotenziju koja se via u stanjima traume. U kroniËnoj, reparativnoj fazi poslije traume, katekolamini doprinose mobilizaciji supstrata i porastu brzine metabolizma. TJELOVJEÆBA SimpatiËka stimulacija u tijeku vjeæbanja poveÊava udarni volumen srca, odræava protok krvi i osigurava dovoljno supstrata za podmirenje metaboliËkih potreba. Centralni Ëinitelji, poput anticipiranja te cirkulacijski, kao pad venskog tlaka, potiËu simpatiËki odgovor. Blagi stupanj tjelesnog optereÊenja potiËe samo simpatiËki sustav, a u tijeku teæeg vjeæbanja aktivirana je i sræ nadbubreæne ælijezde. Treniranost je povezana sa smanjenjem aktivnosti simpatiËkog æivËanog sustava, kako u mirovanju, tako i u optereÊenju. Hipoglikemija (vidi takoer pogl. 338) Hipoglikemija dovodi do jakog porasta u sekreciji A iz sræi nadbubreæne ælijezde. Kad plazmatska razina glukoze padna ispod najniæe noÊne, regulacijski, na glukozu osjetljivi neuroni u srediπnjem æivËanom sustavu potiËu brzu sekreciju iz sræi nadbubreæne ælijezde. Porast je osobito jak kod plazmatske razine glukoze ispod 2,8 mmol/l (50 mg/dl), kad se koncentracija A povisi 25 do 50 puta iznad bazalne; time se poveÊava stvaranje glukoze u jetri, osigurava alternativni supstrat u obliku slobodnih masnih kiselina, smanjuje endogeno otpuπtanje inzulina i koËi inzulinom posredovano koriπtenje glukoze u miπiÊima. Niz kliniËkih manifestacija hipoglikemije, poput tahikardije, palpitacija, nervoze, tremora i πirokog pulsnog tlaka, posljedice su pojaËane sekrecije A. Ove manifestacije luËenja A predstavljaju rane kliniËke znake hipoglikemije u bolesnika koji su ovisni o inzulinu. U bolesnika s dugotrajnim dijabetesom, odgovor A na hipoglikemiju moæe biti smanjen ili Ëak izoËan, ostavljajuÊi ih na veÊem riziku teπke hipoglikemije.

SADRZAJ

366

DIO 4.

KLINI»KA FARMAKOLOGIJA

SimpatiËki centri moædanog debla

KAZALO

(+) (+) Srce

UVOD

KOLOR ATLASI

Bilo

(+) Vene

(+) Bubrezi

(+) Arteriole

Venokonstrikcija Renin Kontraktilnost Reapsorpcija Na+ Svi Vazokonstrikcija Venski povrat (+) Aldosteron (+) (+) (+) (+) Minutni volumen Periferni srca otpor (+) (+) Arterijski tlak

SLIKA 68-6 UËinci simpatiËkog æivËanog sustava na arterijski tlak. SimpatiËka stimulacija (+) poveÊava tlak uËincima na srce, vene, bubrege i arteriole. Krajnji rezultat simpatiËke stimulacije je porast kako udarnog volumena srca tako i periferne rezistencije. AII = angiotenzin II. [Iz Young J B, Landsberg L., u Sleight P. i sur. (ur.), Scientific Foundations of Cardiology. London: Heineman, 1981.]

Izlaganje hladnoÊi SimpatiËki æivËani sutav igra kritiËnu ulogu u odræavanju normalne tjelesne temperature pri izlaganju hladnoÊi. Receptori, koji se nalaze u koæi i srediπnjem æivËanom sustavu, odgovaraju na pad temperature aktivirajuÊi hipotalamusne i mezencefaliËke centre u smislu porasta simpatiËke aktivnosti. SimpatiËka stimulacija vodi vazokonstrikciji u povrπinskom æilnom bazenu, smanjujuÊi time gubitak topline. SimpatiËki odgovori ukljuËuju niz sloæenih interakcija izmeu sniæene temperature okoliπa i å2adrenergiËnih receptora. Povrπinske vene ekstermiteta izrazito su bogate å2-receptorima, a hladnoÊa izravno pojaËava vazokonstrikcijski odgovor preko å2-receptora. Duboki venski sustav, na drugoj strani, bogat je å1receptorima, koji na nespecifiËan naËin smanjuju konstrikcijski odgovor u tijeku hlaenja okoliπa. Krajnji rezultat je usmjeravanje krvi iz povrπnog u duboki venski sustav. BuduÊi da su duboke vene poloæene u neposrednoj blizini arterija udova, toplina se uËinkovito vraÊa u centralni venski bazen mehanizmom protustrujne izmjene. Proizvodnja topline odvija se drhtanjem, stvaranjem metaboliËke topline i mobilizacijom supstrata. Privikavanje tijekom kroniËne izloæenosti hladnoÊi poveÊava kapacitet za metaboliËku proizvodnju topline u odgovoru na simaptiËku stimulaciju. Uzimanje hrane Gladovanje koËi, a prejedanje stimulira simpatiËki æivËani sutav. Smanjenje simpatiËke aktivnosti tijekom gladovanja doprinosi i padu metabolizma, bradikardiji i hipotenziji. PojaËana simpatiËka aktivnost u tijeku pojaËanog kalorijskog unosa doprinosi ubrzanju metabolizma. Hipoksija KroniËna hipoksija povezana je sa stimulacijom simapatoadrenalnog sustava, a neke od promjena kardiovaskularnog sustava koje se pripisuju hipoksiji, ovisne su o katekolaminima.

SIMPATI»KI ÆIV»ANI SUSTAV I PATOGENEZA NEKIH BOLESNIH STANJA HIPERTENZIJA (Vidi i pogl. 209.) Kao πto je prikazano na slici 686, regulacija arterijskog tlaka simpatiËkim æivËanim sustavom ukljuËuje krvne æile, srce i bubrege. SimpatiËki æivËani sustav poveÊava perifernu æilnu rezistenciju izravnim podraæivanjem rezistentnih æila i aktivacijom renin-angiotenzinskog sustava. PoveÊani udarni volumen rezultat je pojaËane srËane kontraktilnosti i veÊeg venskog povrata; posljednjeg zbog venokonstrikcije i poveÊane reapsorpcije natrija. Retencija natrija mijenja odnos tlak-natriureza, smanjujuÊi time moguÊnost bubrega da kompenzira porast arterijskog tlaka. Antiadrenergici smanjuju krvni tlak djelujuÊi na mnoga ciljna mjesta (sl. 68-6). Da li pojaËana simpatiËka aktivnost igra prvorazrednu ulogu u patogenezi esencijalne arterijske hipertenzije nije jasno, buduÊi da nam trenutno dostupne metode nisu dovoljno osjetljive u procjeni regionalne simpatiËke aktivnosti. Dobro je meutim poznato da simpatiËki æivËani sustav igra makar permisivnu ulogu u hipertenziji. UnatoË poviπenom tlaku, simpatiËki æivËani sustav nije suprimiran u hipertenzivnog bolesnika te je odræana refleksna kontrola cirkulacije, dijelom zbog pomaka osjetljivosti baroreceptora prema viπim vrijednostima tlaka. Nadalje, osjetljivost perifernih æilnih receptora na NA je ili uredna ili pojaËana. Upravo nepromijenjena aktivnost simpatiËkog æivËanog

sustava u hipertoniËara razlog je hipotenzivnog uËinka antiadrenergiËnih lijekova. U tijeku antihipertenzivne terapije vazodilatatorima ili diureticima, simpatiËki æivËani sustav moæe biti aktiviran zbog pada tlaka kako u arterijskom tako i u venskom dijelu cirkulacije (sl. 68-3). RezultirajuÊi porast simpatiËke aktivnosti uzrokuje tahikardiju, koja moæe i sama dijelom poniπtiti uËinke antihipertenziva, aktivirajuÊi razliËite izvrπne sustave, kao πto je prikazano na slici 68-6. Antiadrenergici zato igraju najznaËajniju ulogu u veÊine hipertenzivnih bolesnika. ANGINA PEKTORIS (Vidi i pogl. 203) SimpatiËka stimulacija kardiovaskularnog sustava poveÊava potroπnju kisika zbog ubrzanja rada srca, pojaËanja kontraktilnosti miokarda i veÊe napetosti srËanog zida. Napadaji angine su zato Ëesto precipitirani simpatiËkom aktivnoπÊu, npr. tijekom tjelovjeæbe, hranjenja i izlaganja hladnoÊi. Beta-blokada je povoljna u lijeËenju angine pektoris zbog smanjenja simpatiËke stimulacije srca. Koronarna vazokonstrikcija posredovana å-receptorima takoer doprinosi koronarnom spazmu. HIPERTIREOZA (Vidi i pogl. 334) Mnoge periferne manifestacije hipertireoze upuÊuju na stanje hiperadrenergiËne funkcije. PojaËana osjetljivost ∫-receptora u hipertireozi uzrokovana je promjenama samih ∫-receptora; tireoidni hormon u nekim tkivima i nekim vrstama poveÊava broj receptora, u drugim tkivima, i kad broj nije poveÊan, vezanje agonista za receptore preko sustava adenil ciklaze-cAMP-a dovodi do pojaËanog katekolaminskog odgovora. BuduÊi da tireoidni hormon ne suprimira aktivnost simpatiËkog æivËanog sustava (plazmatski NA je u hipertireotiËnih bolesnika nepromijenjen) i “normalna” razina simpatiËke aktivnosti moæe dovesti do prejakih fizioloπkih odgovora. Mnoge adrenergiËne manifestacije hipertireoze smanjene su pri terapiji ∫-blokatorima. ORTOSTATSKA HIPOTENZIJA Odræavanje arterijskog tlaka u stojeÊem poloæaju tijela ovisi o dovoljnom volumenu krvi, a nenaruπenom venskom povratu i o intaktnom simpatiËkom sustavu. ZnaËajna posturalna hipotenzija zato Ëesto odraæava depleciju vanstaniËnog volumena i disfunkciju cirkulacijskih refleksa. Bolesti æivËanog sustava, poput tabesa, siringomijelije ili πeÊerne bolesti mogu naruπiti ove simpatiËke reflekse s rezultirajuÊom ortostatskom hipotenzijom. Premda svaki antiadrenergik moæe naruπiti simpatiËki odgovor, ortostatska hipotenzija je izraæenija uz lijekove koji blokiraju neuroprijenos unutar ganglija ili adrenergiËnih neurona. Naziv idiopatska ortostatska hipotenzija oznaËava skupinu degenerativnih bolesti koje zahvaÊaju ili pre- ili postganglijske simaptiËke neurone. ZahvaÊanje postganglijskog simpatiËkog sustava praÊeno je niskom bazalnom razinom NA, dok su centralni poremeÊaji ili zahvaÊanje preganglijskih neurona povezani s normalnom bazalnom razinom NA. U oba sluËaja, izostaje porast plazmatskog NA kao odgovor na ustajanje. Ortostatska hipotenzija, uzrokovana poremeÊajem preganglijskih autonomnih neurona unutar intermediolateralnog snopa lene moædine, Ëesto se javlja uz degenerativne promjene bazalnih ganglija i ostalih dijelova srediπnjeg æivËanog sustava. U posljednjoj situaciji, poznatoj kao multi-sistemska atrofija ili Shy-Dragerov sindrom, ortostatska hipotenzija pojavljuje se zajedno s nizom neuroloπkih poremeÊaja, ukljuËujuÊi i Parkinsonovu bolest. LijeËenje ortostatske hipotenzije Ëesto je nezadovoljavajuÊe, osim u blagim sluËajevima. Ne postoji naËin da se uspostavi normalan odnos izmeu venskog povrata krvi srcu i simpatiËke æivËane aktivnosti. Ekspanzija volumena fludrokortizonom i dijeta bogata solju uz noπenje elastiËnih Ëarapa do prepona, kao i podizanje zaglavlja tijekom spavanja da bi se izbjegao potpuno leæeÊi poloæaj, potpomoÊi Êe odræanju plazmatskog volumena i venskog povrata krvi, Ëesto sa simptomatskim poboljπanjem. Rijetko se povoljan uËinak moæe postiÊi davanjem simpatomimetskih amina (ukljuËujuÊi klonidin).

FARMAKOLOGIJA SIMPATOADRENALNOG SUSTAVA Brojni terapijski agensi mogu djelovati na funkciju simpatiËkog æivËanog sustava ili stupati u interakciju s adrenergiËnim receptorima, stimulirajuÊi ili suprimirajuÊi uËinke posredovane katekolaminima uz odreeni stupanj specifiËnosti (tabl. 68-1). SIMPATOMIMETSKI AMINI Simpatomimetski amini mogu izravno aktivirati adrenergiËne receptore (izravno djelovanje) ili otpustiti NA iz simpatiËkih æivËanih zavrπetaka (neizravno djelovanje). Brojni agensi mogu imati i izravne i neizravne uËinke. Adrenalin i noradrenalin Fizioloπki nazoËni katekolamini djeluju poglavito izravnim podraæivanjem adrenergiËnih receptora. NA je ukljuËen u potpori cirkulacije i podizanju arterijskog tlaka u hipotenzivnim stanjima (pogl. 34). Periferna vazokonstrikcija je najznaËajniji

SADRZAJ KAZALO KOLOR ATLASI UVOD

68. FIZIOLOGIJA I FARMAKOLOGIJA AUTONOMNOG ÆIV»ANOG SUSTAVA

uËinak, premda se istodobno dogaa i stimulacija srca. A, koji se takoer ponaπa kao presor, specijalno se koristi u lijeËenju alergijskih reakcija, posebice povezanih s anafilaksijom; A antagonizira uËinke histamina i ostalih medijatora na æilne i visceralne glatke miπiÊe te se koristi i u lijeËenju bronhospazma. Dopamin Dopamin se koristi u ljeËenju hipotenzije, πoka (pogl. 34) i nekih oblika zatajenja srca (pogl. 195). Pri sporoj infuziji iskazuje pozitivan inotropni uËinak djelujuÊi izravno na srËane ∫ -receptore i 1 neizravno otpuπtajuÊi NA iz simpatiËkih æivËanih zavrπetaka u srcu. Pri niskim dozama stimulira dopaminske receptore u bubreænom i mezenterijskom æilnom bazenu, πto rezultira vazodilatacijom u crijevu i bubrezima te olakπava izluËivanje natrija. Pri bræem infundiranju interakcija s å-adrenergiËnim receptorima dovodi do vazokonstrikcije, porasta periferne æilne rezistencije te porasta arterijskog tlaka. Agonisti ∫-receptora Izoprenalin, izravno djelujuÊi agonist ∫receptora stimulira srce, smanjuje perifernu rezistenciju i opuπta glatke miπiÊe bronha. PoveÊava udarni volumen srca i ubrzava atrioventrikulsko provoenje poveÊavajuÊi automatizam ventrikulskih vodiËa. Izoprenalin se koristi u lijeËenju srËanih blokova i bronhokonstrikcije. Dobutamin, srodnik dopamina s relativnom selektivnoËÊu za ∫1-receptore, s veÊim uËinkom na kontraktilnost miokarda nego na srËanu frekvenciju, daje se takoer u lijeËenju kongestivnog zatajenja srca, Ëesto u kombinaciji s vazodilatatorima (pogl. 195). Zajedno s radioizotopskim prikazom ili ehokardiografskom procjenom kretanja srËane stijenke, dobutamin, kao i ostali srodnici koji imaju relativno veÊi uËinak na frekvenciju, sluæi u dijagnostici ishemije miokarda izazvane poveÊanim potraæivanjem. SELEKTIVNI BETA2-RECEPTORSKI AGONISTI Stimulacija srca uzrokovana ∫ agonistima, poput izoprenalina ili adrenalina, Ëesto je opasna kad se ovi lijekovi daju protiv bronhokonstrikcije (pogl. 217). Selektivni ∫2-agonisti (orciprenalin, salbutamol, terbutalin, pirbuterol i izoetarin) poboljπavaju terapijski odnos uz bolju bronhodilataciju s manjom aktivacijom kardiovaskularnog sustava (vidi pogl. 217 i 223); selektivnost je relativna i stimulacija srca se ipak javlja, posebice kod viπih doza. Ritodrin, joπ jedan selektivni ∫2-agonist, daje se kao tokolitik (kao i terbutalin) u smanjivanju tonusa uterusa i sprjeËavanje prijevremenog poroaja. Alfa-adrenergiËni agonisti Fenilefrin i metoksamin su izravni åagonisti koji podiæu krvni tlak uz perifernu vazokonstrikciju. Koriste se poglavito u lijeËenju hipotenzije i paroksizmalne supraventrikulske tahikardije (pogl. 198), u posljednjem sluËaju poveÊavajuÊi tonus vagusa preko podraæaja baroreceptora stimulacije. Fenilefrin i srodnici poput fenilpropanolamina, Ëesti su sastojci dekongestiva (u kombinaciji s antihistaminicima) u lijeËenju alergijskog rinitisa i infekcija gornjih diπnih putova. Drugi simpatomimetski amini s kombiniranim djelovanjem Efedrin ima svojstva izravnog ∫-agonista, ali djeluje i na simpatiËke æivËane zavrπetke, iz kojih otpuπta NA, pa se koristi prvenstveno kao bronhodilatator. Pseudoefedrin, srodnik efedina, manje je uËinkovit u bronhodilataciji te se daje kao nazalni dekongestiv. Metaraminol ima i izravne i neizravne uËinke na simpatiËke æivËane zavrπetke i sluæi u lijeËenju hipotenzivnih stanja. Agonisti dopamina Dopamin 2-receptorski agonist bromokriptin se daje radi supresije luËenja prolaktina (pogl. 331). Apomorfin, drugi dopamin 2 receptorski agonist, koristi se u indukciji povraÊanja. ANTIADRENERGICI ILI SIMPATOLITICI (Vidi i pogl. 209) Agensi s centralnim djelovanjem Antihipertenzivi poput metildope, klonidina, guanabenza i guanfacina smanjuju centralna simpatiËka izbijanja stimulirajuÊi centralne å-adrenergiËne putove (å2-receptori), a time i podraæaj na vazokonstrikciju. Nuspojave sa strane srediπnjeg æivËanog sustava poput sedacije su Ëeste. Kad se primjena klonidina naglo prekine, sindrom ustezanja karakteriziran je pojaËanom osjetljivoπÊu simpatiËkog æivËanog sustava, koja zna oponaπati krizu feokromocitoma. Opijati takoer pokazuju centralne simpatolitiËne uËinke; adrenergiËna ekscitacija nakon ustezanja morfina gotovo je jednaka onoj klonidinskoj i obratno. Propranolol i rezerpin mogu isto imati simpatolitiËne uËinke na razini srediπnjeg æivËanog sustava. Blokatori ganglija Ganglijski prijenos podraæaja moæe se suzbiti primjenom lijekova koji blokiraju kolinergiËne (nikotinske) sinapse izmeu preganglijskih i postganglijskih autonomnih æivaca. Ovi agensi inhibiraju podjednako i parasimaptiËki i simpatiËki æivËani sustav. Samo je trimetafan u kliniËkoj uporabi; njegova osnovna primjena je u lijeËenju hipertenzivne krize, posebice pri disekciji aorte, kad je poæeljna kontrolirana hipotenzija i smanjena kontraktilnost miokarda (pogl. 210). Agensi s djelovanjem na periferne simpatiËke zavrπetke Djelovanje na periferni æivËani zavrπetak prokazuje se najËeπÊe smanjenjem koliËine otpuπtenog neuroprijenosnika. Gvanetidin, prototip ove klase lijekova, koncentrira se unutar simpatiËkog zavrπetka mehanizmom ponovnog preuzimanja. Unutar æivËanog zavrπetka blokira

367

otpuπtanje NA u odgovoru na æivËane podraæaje, a moguÊe i smanjuje skladiπta NA izbacujuÊi ga iz zrnaca pohrane. Lijek je povremeno koristan u teπkoj hipertenziji, premda ga ograniËava Ëesta ortostatska hipotenzija. Bretilij, lijek Ëiji su uËinci sliËni gvanetidinskim, koristi se u lijeËenju ventrikulske fibrilacije (pogl. 198). UËinke i gvanetidina i bretilija antagoniziraju lijekovi koji djeluju na proces ponovnog preuzimanja NA, poput simpatomimetika, tricikliËkih antidepresiva, fenoksibenzamina i fenotijazina. Antihipertenzivni uËinak gvanetidina ovim se lijekovima moæe brzo sprijeËiti. Rezerpin smanjuje zalihe katekolamina u simpatiËkim zavrπecima, mozgu i sræi nadbubreæne ælijezde. Antihipertenzivni uËinak temelji se na depleciji NA skladiπta u zavrπecima simpatiËkih vlakana. Sedacija i depresija prate njegovu uporabu, a posljedica su centralnih uËinaka. Blokatori adrenergiËnih receptora Blokatori adrenergiËnih receptora antagoniziraju uËinke katekolamina na razini perifernog tkiva. BLOKATORI ALFA-ADRENERGI»NIH RECEPTORA Fenoksibenzamin i fentolamin koriste se primarno u lijeËenju feokromocitoma (pogl. 336). Fenoksibenzamin dovodi do prolongirane, nekompetetivne a blokade, dok fentolamin izaziva kratku, kompetitivnu blokadu. Zbog njegovog brzog i kratkog djelovanja, fentolamin se najËeπÊe koristi u lijeËenju akutnih hipertenzivnih paroksizama na eksces katekolamina, koji se dogaaju u feokromocitomu, u bolesnika koji primaju inhibitore monoaminooksidaze i u sindromu povlaËenja klonidina. I fentolamin i fenoksibenzamin blokiraju i å1 i å2-receptore, premda je fenoksibenzamin potentniji na mjestu å1-receptora. Prazosin, selektivan za å1-receptore, posjeduje osobine koje oponaπaju primarne vazodilatatore i daje se u lijeËenju esencijalne hipertenzije te kao agens koji smanjuje tlaËno optereÊenje (“afterload“) u lijeËenju kongestivnog zatajenja srca. Doksazosin i terazosin, dugodjelujuÊi selektivni å1-blokatori rabe se u lijeËenju esencijalne hipertenzije. Selektivni å1-blokatori su potencijalno korisni u simptomatskim opstrukcijama urinarnog trakta, buduÊi da relaksiraju sfinkter trigonuma mokraÊnog mjehura. BLOKATORI BETA-ADRENERGI»NIH RECEPTORA Ovi lijekovi antagoniziraju kardiovaskularne uËinke katekolamina u angini pektoris, hipertenziji i srËanim aritmijama. Povoljan uËinak ∫ blokade u angini pektoris proizlazi iz smanjene potroπnje kisika u miokardu zbog pada srËane frekvencije i kontraktilnosti miokarda (pogl. 203). Hipotenzivni uËinak ∫-blokatora nije u potpunosti jasan (pogl. 209). Niæi udarni volumen srca, smanjeno otpuπtanje NA iz simpatiËkih æivaca, pad sekrecije renina i rjea centralna simpatiËka izbijanja samo su neki od pretpostavljenih mehanizama. UËinkovitost ∫-blokatora u lijeËenju aritmija ovisi o usporavanju spontane depolarizacije unutar stanica vodiËa sinusnog Ëvora ili onih u sprovodnom sutavu, kao i o koËenju provoenja unutar atrija i atrioventrikulskog Ëvora. Beta blokada je uËinkovita i u lijeËenju hipertireoze, kao i u kontroli aritmija i tahikardije u bolesnika s feokromocitomom. Blokatori ∫-adrenergiËnih receptora korisni su u lijeËenju migrene, esencijalnog tremora, idiopatske subaortalne stenoze i disekcije aorte. Viπe je ispitivanja pokazalo da ∫blokatori smanjuju mortalitet nakon infarkta miokarda. Mehanizam ovog kardioprotektivnog djelovanja moæe ukljuËivati antiaritmiËko djelovanje, prevenciju reinfarkcije i smanjenje zone infarkta (pogl. 202). FARMAKOLO©KE OSOBITOSTI BLOKATORA ∫-RECEPTORA U Sjedinjenim Dræavama dostupno je jedanaest ∫-blokatora (atenolol, acebutolol, betaksolol, karteolol, esmolol, metoprolol, nadolol, pindolol, penbutolol, propranolol i timolol). Ostali (alprenolol, bevantolol, oksprenolol, sotalol itd.) u uporabi su u drugim zemljama dok se u SAD koriste u istraæivaËke svrhe. Korist ovih lijekova potjeËe od blokade ∫-adrenergiËnih receptora. OpÊenito, razliËiti agensi imaju sliËnu kliniËku uËinkovitost. Premda se mnogo zna o njihovim farmakoloπkim osobinama, ukljuËujuÊi kardioselektivnost, stabilizirajuÊi (lokalni anestetski) uËinak na membranu ili topljivost u lipidima, kliniËna znaËajnost ovih dodatnih osobina nije velika. Lokalni anestetski uËinak najizrazitiji je kod propranolola; ali stabilizacija membrane malo doprinosi kliniËkoj koristi. RazliËiti ∫-blokatori razlikuju se po njihovoj topljivosti u vodi i mastima. Lipofilni agensi (propranolol, metoprolol, oksprenolol) promptno se apsorbiraju iz gastrointestinalnog trakta, metaboliziraju u jetri, imaju veliki volumen distribucije i prodiru u srediπnji æivËani sustav; hidrofilni agensi (acebutolol, atenolol, betaksolol, karteolol, nadolol, sotalol) manje se apsorbiraju, ne metaboliziraju se opseæno, te imaju relativno dugaËak plazmatski poluvijek. Zato se hidrofilni agensi mogu davati jednom dnevno. PoremeÊaj jetrene funkcije moæe produæiti plazmatski poluvijek lipofilnih, dok zatajenje bubrega produæava djelovanje hidrofilnih agenasa. Stupanj topljivosti u lipidima time omoguÊava i izbor odreenog lijeka u zatajenju bubrega ili jetre. Premda u vodi topljivi ∫blokatori prodiru manje u srediπnji æivËani sustav, centralni uËinci (sedacija, depresija, halucinacije) dobro su opisane i kod primjene hidrofilnih kao i kod lipofilnih agensa.

SADRZAJ

368

KAZALO KOLOR ATLASI

KLINI»KA FARMAKOLOGIJA

TABLICA 68-1 Neki najËeπÊe upotrebljavani lijekovi s djelovanjem na autonomni æivËani sustav a,b,c Agens

UVOD

DIO 4.

Indikacija

Doza i naËin primjene

Komentar

AGONISTI ADRENERGI»KIH RECEPTORA d Adrenalin

Anafilaksija

100-500 µg sc. ili im. (0,1-0,5 ml 1/1000 otopine hidroklorida); 25-50 µg iv. polako) svakih 5-15 min; titrirati ako je potrebno

Neselektivni alfa i beta agonist; podiæe art. tlak, ubrzava srËanu frekvenciju Bronhodilatacija

Noradrenalin

©ok Hipotenzija

2-4 µg NE baze/min iv.; titrirati ako je potrebno

Alfa i β1-agonist Dominira vazokonstrikcija Ekstravazija uzrokuje nekrozu tkiva; infundirati kroz iv. kanilu

Izoproterenol

Kardiogeni πok Bradiaritmije AV blok Astma

0,5-5,0 µg/min iv.; titrirati ako je potrebno

Neselektivni beta agonist Ubrzava rad srca i pojaËava kontraktilnost (β1 ) Tahikardija mu ograniËava uporabu Dilatira bronhe (β2 ); stimulira srce takoer

Dobutamin

Inhalacija 2,5-25 (µg/kg)/min iv

Fenilefrin

Refraktorna srËana dekompenzacija Kardiogeni πok Hipotenzija

150-800 µg sporim iv. bolusom

Terbutalin

Supraventrikularna tahikardija Astma

Salbutamol

Astma

Izoetarin Metaproterenol

Astma Astma

Pirbuterol

Astma

Ritodrin

Prijevremeni poroaj

DOPAMINERGI»NI AGONISTI Dopamin ©ok

Bromokriptin

Amenorejagalaktoreja Akromegalija

40-180 µg/min iv.

2,5-5,0 mg po. tid; 0,25-0,5 mg sc.; inhalacije svakih 4-5 sati 2,0-4,0 mg po. tid ili qid; inhalacije svakih 4-6 sati Inhalacije svakih 2-4 sata 10-20 mg po. tid ili qid; inhalacije svakih 3-4 sata Inhalacije svakih 4-6 sati

Selektivni β 1-agonist s veÊim uËinkom na kontraktilnost nego frekvenciju; srodnik dopamina iako nije agonist dopaminergiËkih receptora Selektivni α1 -agonist; koristan u antagoniziranju hipotenzije pri spinalnoj anesteziji PoveÊanje tlaka uzrokuje vagotoniËni odgovor; ne prijeÊi 160 mm Hg sistoliËkog tlaka Selektivni β 2-agonist; β1 (srËani) uËinci pri viπim dozama Selektivni β 2-agonist; β1 uËinci (srËani) pri viπim dozama Selektivni β 2-agonist; neki β 1 uËinci Selektivni β 2-agonist; neki β 1 uËinci Selektivni β 2-agonist; neki β 1 uËinci

100-350 µg/min iv.; 10-20 mg svakih 46 sati po.

Selektivni β 2-agonist; hipokalijemija, hiperglikemija, hipotenzija, stimulacija srca Opisani su neonatalna hipoglikemija i hipokalcijemija

2-5 (µg/kg)/min iv. (dopaminergiËni raspon) 5-10 (µg/kg)/min iv. (dopaminergiËni i beta raspon) 10-20 (µg/kg)/min iv. (beta raspon) 20-50 (µg/kg)/min iv. (alfa raspon) 2,5 mg po. bid ili tid

Farmakoloπki uËinci su ovisni o dozi; renalna i mezenterijska vazodilatacija dominiraju pri niæim dozama; stimulacija srca i vazokonstrikcija razvijaju se kako se poveÊava doza

5-15 mg po. tid ili qid

Selektivni agonist dopaminskih-2 receptora; inhibira sekreciju prolaktina Smanjuje razinu hormona rasta u malog broja bolesnika s akromegalijom

INHIBITORI CENTRALNIH SIMPATI»KIH IZBIJANJA Klonidin

Hipertenzija

0,1-0,6 mg po. bid

Selektivni α2 -agonist; potencira centralni depresorski baroreceptorski refleks Nagli prekid moæe izazvati sindrom ustezanja s povratnom hipertenzijom

Metildopa

Hipertenzija

250-500 mg po. svakih 6-8 sati

Metabolizira se dekarboksilacijom i beta hidroksilacijom u α-metil-noradrenalin, α2 -agonist s centralnim djelovanjem

BLOKATORI ADRENERGI»NIH NEURONA Gvanetidin

Hipertenzija

10-100 mg po. qd

Bretilij

Ventrikularna fibrilacija i tahikardija

5 mg/kg iv.

BETA-BLOKATORI e Propranolol Hipertenzija

Metoprolol

40-160 mg po. bid (ili viπe)

Koncentrira se u simpatiËkim æivËanim zavrπecima; blokira otpuπtanje NE i smanjuje zalihe NE; izrazita ortostatska hipotenzija Osim πto blokira otpuπtanje NE, ima izravni uËinak na elektriËna svojstva srËanog miπiÊa Lipofilni, neselektivni Doziranje jako varira

Angina

10-40 mg po. tid ili qid

Infarkt miokarda Aritmije HipertrofiËna kardiomiopatija Feokromocitom

60-80 mg po. tid 10-30 mg po. tid ili qid; 1-3 mg iv. 20-40 mg po. tid ili qid

Prolongira preæivljavanje poslije IM

10-20 mg po. tid ili qid; 0,5-2,0 mg iv.

Nakon poËetne alfa blokade

Esencijalni tremor Migrena

20-80 mg po. tid 20-80 mg po. bid ili tid

Hipertireoza Hipertenzija

10-60 mg po. tid ili qid 50-200 mg po. bid

Selektivni β 1 (srËani), lipofilan

Infarkt miokarda

100 mg po. bid

Prolongira preæivljavanje poslije IM

TABLICA 68-1 Neki najËeπÊe upotrebljavani lijekovi s djelovanjem na autonomni æivËani sustav a,b,c (nastavak)

UVOD

KOLOR ATLASI

KAZALO

SADRZAJ

369

Agens Indikacija BETA-BLOKATORI e (nastavak)

Doza i naËin primjene

Komentar

Nadolol

Hipertenzija Angina

80-320 mg po. qd 80-240 mg po. qd

Hidrofilni, neselektivni; produljiti interval doziranja pri zatajenju bubrega

Timolol

Hipertenzija Infarkt miokarda

10-30 mg po. bid 10 mg po. bid

Lipofilni, neselektivni Prolongira preæivljavanje poslije IM

Atenolol

Hipertenzija

50-100 mg po. qd

Selektivni β 1, hidrofilni; produljiti interval doziranja pri bubreænom zatajenju

Pindolol

Hipertenzija

5-30 mg po. bid

Neselektivni, lipofilni s parcijalnom agonistiËkom aktivnosti

Acebutolol

Angina Hipertenzija

10 mg po. qd 200-800 mg qid

Selektivni β 1, hidrofilni, parcijalna agonistiËka aktivnost

Penbutolol Betoksalol

Aritmije Hipertenzija Hipertenzija

200-600 mg bid 20-40 mg po. qd 15-20 mg po. qd

Neselektivni Selektivni β 1, hidrofilni

Karteolol

Hipertenzija

2,5-10 mg po. qd

Neselektivni, parcijalna agonistiËka aktivnost, hidrofilan; produljiti interval doziranja pri zatajenju bubrega

Esmolol

Supraventrikularna tahikardija

50-200 (µg/kg)/min iv. nakon doze zasiÊenja od 500 µg/kg/min u 1 min

Selektivni β 1, vrlo kratkog djelovanja

Fenoksibenzamin

Feokromocitom

10-60 mg po. bid; titrirati ako je potrebno

Nekompetetivna, neselektivna alfa blokada

Fentolamin Prazosin

Feokromocitom Hipertenzija

5 mg iv. (nakon test doze od 0,5 mg) 1-5 mg po. bid ili tid

Kompetitivna, neselektivna alfa blokada Kompetitivna, selektivna alfa1 blokada

ALFA-BLOKATORI

Zatajenje srca

2-7 mg po. qid

Doksazosin

Hipertenzija

1-16 mg po. qd

Kompetitivna selektivna alfa1 blokada, dugo trajanje uËinka

Terazosin

Hipertenzija

1-5 mg po. qd

Kompetitivna, selektivna alfa1 blokada, dugo trajanje uËinka

KOMBINIRANI ALFA I BETA-BLOKATORI Labetalol

Hipertenzija

100-1200 mg po. bid; titrirati polako ako je potrebno; 20-80 mg iv. (do 300 mg); 2 mg/min iv. infuzijom

Kompetitivni alfa i beta antagonist s relativno jaËom blokadom beta receptora

DijabetiËna gastropareza Gastroezofagealni refluks

10 mg po. qid

Kompetitivni dopaminergiËni antagonsit s izrazitom kolinergiËnom aktivnosti

Antiemetik (kemoterapija karcinoma)

10 mg iv.

DOPAMINERGI»NI ANTAGONISTI f Metoklopramid

10-15 mg po. qid

BLOKATORI GANGLIJA Trimetafan

Hipertenzivna kriza (disekcija aorte)

1-3 mg/min iv.

Kompetitivni ganglijski blokator; neki izravni vazodilatacijski uËinci; inhibira i parasimpatikus i simpatikus

10-100 mg po. tid ili qid; 5 mg sc.

Agonist M-2 receptora

KOLINERGI»KI AGENSI Betanehol

Retencija urina (neopstrukcijska)

INHIBITORI KOLINESTERAZE g Fizostigmin

Centralna kolinergiËna blokada

1-2 mg iv. (polako)

Tercijarni amin; penetrira dobro u CNS; moæe uzrokovati epi napadaje grËeva; koristi se za poniπtavanje centralnih antikolinergiËnih uËinaka uzrokovanih prekomjernom dozom atropina ili tricikliËnih antidepresiva

Edrofonij

Paroksizmalna supraventrikularna tahikardija

5 mg iv. (nakon test doze od 1,0 mg)

Inducira vagotoniËni odgovor; brz poËetak, kratko trajanje djelovanja; uËinci se blokiraju atropinom

BLOKATORI KOLINERGI»NOG SUSTAVA h Atropin

a

Bradikardija i hipotenzija

0,4-1,0 mg iv. svakih 1-2 sata

Kompetitivna inhibicija M-1 i M-2 receptora; blokira hemodinamske promjene povezane s poveÊanim tonusom vagusa

ProuËiti upute za propisivanje. b Nisu dane doze za djecu. c Nabrojene su samo najËeπÊe indikacije i naËini primjene. Agonisti dopaminskih receptora posebno su nabrojeni, iako je dopamin, u veÊim dozama, takoer adrenergiËki agonist. e KliniËka uËinkovitost veÊine beta-blokatora izgkeda jednake u veÊini indikacija. Svi beta blokatori nisu odobreni od FDA za sve indikacije koje su napisane. Kad se beta blokator prekine, preporuËa se postepeno smanjnenje doze. I beta1 selektivni i neselektivni agensi imaju kardioprotektivni uËinak nakon infarkta miokarda. f Neuroleptici i antipsihotici su takoer dopaminski agonisti; oni nisu spomenuti u tablici. g Glavna indikacija inhibitora kolinesteraze je mijastenija gravis (Pogl. 386). Oni agensi, kvarterni amini, koji ne prodiru u CNS nisu ukljuËeni u popis. h »itav niz sintetskih atropinskih derivata dostupan je za uporabu u (1) smanjenju motiliteta GI trakta i sekrecije i (2) poveÊanju kapaciteta mokraÊnog mjehura. Njihova korist je ograniËena antikolinergiËkim nuspojavama. neki mogu biti korisni kao dodatna terapija peptiËke ulkusne bolesti. d

SADRZAJ KAZALO KOLOR ATLASI UVOD

370

DIO 4.

KLINI»KA FARMAKOLOGIJA

Neki ∫-blokatori posjeduju i ∫-agonistiËnu aktivnost. Ova osobina naziva se joπ parcijalni agonizam ili “intrinziËna simpatomimetska aktivnost” (ili ISA). Lijekovi s parcijalnom agonistiËkom aktivnosti (pindolol, alprenolol, acebutolol, karteolol, oksprenolol) uzrokuju minimalno ili nikakvo smanjenje srËane frekvencije u mirovanju (parcijalna agonistiËna aktivnost), dok blokiraju porast srËane frekvencije kao odgovor na tjelovjeæbu ili primjenu ∫-agonista poput izoproterenola. Lijekovi s ISA mogu biti korisni u bolesnika s niskom frekvencijom srca u mirovanju. Premda teoretski atraktivni u bolesnika sa smanjenom funkcijom lijeve klijetke ili reaktivnim respiracijskim putovima, tu se nisu pokazali znaËajno bolji od lijekova bez parcijalne agonistiËne aktivnosti. Pindolol takoer inducira blagu vazodilataciju, moguÊe dijelom zbog ∫2 stimulacije. Lijekovi s ISA izgleda uzrokuju manje promjena u koncentraciji krvnih lipida nego oni bez agonistiËnih osobina. Teorijski gledano, ISA bi bila nepoæeljna u tireotoksikozi, u idiopatskoj hipertrofijskoj subaortalnoj stenozi, u disekciji aorte i u tahiaritmijama. KARDIOSELEKTIVNI (∫1) BLOKATORI ADRENERGI»NIH RECEPTORA Propranolol, prototip neselektivnog ∫-adrenegiËnog blokatora, inducira kompetetivnu blokadu i ∫1 i ∫2-receptora. Ostali neselektivni ∫-blokatori su alprenolol, karteolol, nadolol, oksprenolol, penbutolol, pindolol, sotalol i timolol. Metoprolol, acebutolol, atenolol i betaksolol posjeduju releativnu selektivnost za ∫1-receptore. Premda ∫1 selektivni agensi imaju teorijsku prednost zbog manje bronhokonstrikcije i manje periferne vazokonstrikcije, nije im pokazana jasna kliniËka prednost buduÊi da je ∫1 selektivnost samo relativna. Bronhokonstrikcija se javlja i kad se ∫1 selektivni agensi primijene u punim terapijskim dozama. NEÆELJENI U»INCI BLOKATORA ∫-RECEPTORA Osim uËinaka na srediπnji æivËani sustav, veÊina nuspojava ∫-adrenergiËnih blokatora posljedica je same blokade. Ovo ukljuËuje pogorπanje srËane dekompenzacije u bolesnika kojima kardijalna kompenzacija ovisi o pojaËanom tonusu simpatikusa; pogorπanje bronhospazma u bolesnika s astmom; sklonost hipoglikemijama u bolesnika ovisnih o inzulinu (blokada katekolaminima izazvanih znakova hipoglikemije); razvitak hiperkalijemije u dijabetiËara i uremiËara sa smanjenom tolerancijom kalija; pojaËanje koronarnog i perifernog arterijskog spazma te porast triglicerida i depresija lipoproteina visoke gustoÊe (HDL). UËinci na koncentraciju lipida su rijetki (ili izoËni) kod primjene agensa s parcijalnom agonistiËkom aktivnosti. DRUGI ADRENERGI»NI BLOKATORI Labetalol je odobren u SAD kao antihipertenziv: rijeË je o kompetitivnom antagonistu i å i ∫ adrenergiËnih receptora. Premda izdaπnije blokira ∫ nego a receptore, Ëesto izaziva vazodilataciju i hipotenziju nakon akutne primjene. Vazodilatacija je dijelom posredovana i parcijalnim agonizmom na razini ∫2 receptora. Labetalol svakako nema ISA za ∫1 (srËane) adrenoceptore. Na obje podskupine adrenergiËnih receptora djeluje joπ nekoliko novijih lijekova, od kojih valja spomenuti dilevalol (izomer labetalola), amosulalol, arotinolol, karvedilol, celiprolol i nipradilol (op. prev.). Metoklopramid je dopaminski antagonist s agonistiËnom kolinergiËnom aktivnosti. Ubrzava praænjenje æeluca, pojaËava tonus donjeg ezofagealnog sfinktera, pojaËava sekreciju prolaktina i aldosterona, te antagonizira povraÊanje inducirano apomorfinom. Koristan je u kliniËkoj praksi za ubrzanje praænjena æeluca (u odsustvu organske opstrukcije, npr. kod dijabetiËne gastropareze), za suzbijanje gastroezofagealnog refluksa te kao antiemetik u tijeku kemoterapije.

PARASIMPATI»KI ÆIV»ANI SUSTAV ACETLIKOLIN Acetilkolin (Ach) je neuroprijenosnik u svim autonomnim ganglijima, na postganglijskim simpatiËkim æivËanim zavrπecima koji inerviraju ælijezde znojnice, te na neuromuskularnoj ploËi (neuromuskularnom spoju). Enzim kolin acetiltransferaza katalizira sintezu Ach iz acetil CoA, koji se stvara unutar æivËanih zavrπetaka, i kolina, koji se aktivno prenosi iz vanstaniËne tekuÊine. Unutar kolinergiËnih vlakana Ach se pohranjuje u sinaptiËkim vezikulama i otpuπta kao odgovor na æivËane podraæaje koji depolariziraju æivËane zavrπetke te pojaËavaju utok kalcija. KolinergiËni receptori RazliËiti receptori za Ach postoje na postganglijskim neuronima unutar autonomnih ganglija kao i na postjunkcijskim autonomnim efektornim mjestima. Oni unutar autonomnih ganglija i sræi nadbubreæne ælijezde stimulirani su poglavito nikotinom (nikotinski receptori) dok su oni na autonomnim izvrπnim stanicama podraæeni muskarinom (muskarinski receptori). Blokatori ganglija antagoniziraju nikotinske receptore, dok atropin blokira muskarinske. Muskarinski receptori (M) su nedavno podijeljeni u dodatne subtipove. M-1 receptori smjeπteni su u srediπnjem æivËanom sustavu i vjerojatno untar parasimpatiËkih ganglija; M-2 su neæivËani

receptori smjeπteni na glatkim miπiÊima, miokardu i ælijezdanom epitelu. Betanehol je selektivni agonist M-2 receptora, a pirenzepin je selektivni antagonist M-1 receptora. Ovaj agens znaËajno smanjuje æeluËanu sekreciju. M-2 receptori inhibiraju adenil ciklazu i koriste regulacijske Gi proteine; M-1 receptori stupaju u interakciju s Gp i stimuliraju fosfolipazu C (sl. 68-5). M-3 receptori, nazoËni u glatkim miπiÊima i ælijezdama, blokiraju se atropinom, a koriste fosfolipazu C, IP3, i DAG kao druge glasnike. Ostali subtipovi su takoer identificirani molekularnim bioloπkim tehnikama, ali nisu u potpunosti karakterizirani. Acetilkolinesteraze Hidroliza Ach acetilkolinesterazom inaktivira neuroprijenosnik u kolinergiËnoj sinapsi. Ovaj enzim (poznat i kao specifiËna ili prava kolinesteraza) nalazi se unutar neurona te se razlikuje od butirokolinesteraze (serumske kolinesteraze ili pseudokolinesteraze). Ovaj posljednji enzim nalazi se u plazmi i neæivËanom tkivu te nije primarno ukljuËen u dovrπenje uËinaka Ach na autonomnom izvrπnom mjestu. Farmakoloπki uËinci inhibitora kolinesteraze posljedica su koËenja neuronske (prave) acetilkolinesteraze. FIZIOLOGIJA PARASIMPATI»KOG ÆIV»ANOG SUSTAVA ParasimpatiËki æivËani sustav sudjeluje u regulaciji kardiovaskularnog, gastrointestinalnog i genitourinarnog sistema. Tkiva poput jetre, bubrega, guπteraËe i πtitnjaËe takoer primaju parasimpatiËku stimulaciju, ukazujuÊi na ulogu parasimpatikusa i u metaboliËkoj regulaciji, mada kolinergiËni uËinci na metabolizam nisu do kraja osvijetljeni. Kardiovaskularni sustav Parasimpatikus djeluje na srce preko vagusa. Ach smanjuje brzinu spontane depolarizacije u sinoatrijskom Ëvoru Ëime smanjuje srËanu frekveciju. Frekvencija srca rezultat je koordinirane interakcije izmeu simpatiËke stimulacije, parasimpatiËke inhibicije i intrinziËne aktivnosti sinoatrijskog vodiËa. Ach takoer usporava provoenje podraæaja unutar atrijske muskulature, ali skraÊuje efektivni refrakterni period, pa kombinacijom ovih Ëinitelja moæe izazvati ili podræati atrijske aritmije. U atrioventrikulskom Ëvoru Ach smanjuje provoenje podraæaja, produæujuÊi efektivni refraktorni period Ëime smanjuje odgovor ventrikula tijekom atrijske undulacije ili fibrilacije (pogl. 198). Smanjenje inotropije izazvano Ach u svezi je s prejunkcijskom inhibicijom simpatiËkih æivaca kao i s izravnom inhibicijom atrijskog miokarda. Ventrikulski miokard nije jako izloæen ovim utjecajima buduÊi da je inervacija kolinergiËnim vlaknima minimalna. Izravni doprinos parasimpatikusa regulaciji periferne rezistencije izgleda ne postoji, buduÊi da je parasimpatiËka inervacija krvnih æila oskudna. Meutim, parasimpatikus moæe utjecati na perifernu rezistenciju neizravno, inhibirajuÊi otpupπtanje NA iz æivËanih zavrπetaka. Gastrointestinalni trakt ParasimpatiËka inervacija crijeva odvija se preko vagusa, a zdjelice preko sakralnih æivaca. ParasimpatiËki æivËani sustav poveÊava tonus glatkih miπiÊa gastrointestinalnog trakta, pojaËava peristaltiku i opuπta sfinktere. Acetilkolin stimulira egzokrinu sekreciju ælijezdanog epitela te pojaËava luËenje gastrina, sekretina i inzulina. Genitourinarni i respiracijski sustav Sakralni parasimpatiËki æivci opskrbljuju mokraÊni mjehur i spolovilo. Ach pojaËava peristaltiku uretera, kontrahira m. detrusor, opuπta trigonum i sfinkter, igrajuÊi time presudnu ulogu u koordinaciji uriniranja. Respiracijski trakt inerviran je parasimpatikusom preko vagusa. Ach takoer pojaËava traheobronhalnu sekreciju i stimulira bronhokonstrikciju. FARMAKOLOGIJA PARASIMPATI»KOG SUSTAVA KolinergiËni agonisti Ach sam nema terapijsko znaËenje zbog mnogobrojnih uËinaka i kratkog poluvijeka. Srodnici Ach su manje osjetljivi na hidrolizu kolinesterazama i uæi im je raspon fizioloπkih uËinaka. Betanehol, jedini sistemski kolinergiËni agonist u kliniËkoj uporabi, stimulira glatke miπiÊe gastrointestinalnog i genitourinarnog sustava s minimalnim uËinkom na kardiovaskularni. Koristi se u lijeËenju retencije urina bez opstrukcije izgonskog trakta i, rjee, u poremeÊajima poput postvagotomijske atonije æeluca. Pilokarpin i karbahol su topiËni kolinergiËni agonisti koji se daju u lijeËenju glaukoma. Inhibitori acetilkolinesteraze Inhibitori acetilkolinesteraze pojaËavaju uËinke parasimpatiËke stimulacije smanjujuÊi inaktivaciju Ach. Terapijska primjena prolaznih inhibitora kolinesteraze ovisi o ulozi Ach kao neuroprijenosnika na neuroefektornoj vezi skeletnog miπiÊa i unutar srediπnjeg æivËanog sustava, te ukljuËuje lijeËenje miastenije gravis (pogl. 386), prekid neuromuskularne blokade poslije anestezije, kao i lijeËenje intoksikacije centralnim antikolinergicima. Fizostigmin, tercijarni amin, prodire dobro u srediπnji æivËani sustav πto ne vrijedi i za srodne mu kvarterne amine (neostigmin, piridostigmin, ambenonij i edrofonij). Organofosforni inhibitori kolinesteraze dovode do njene ireverzibilne blokade; ovi se lijekovi koriste prvenstveno kao insekticidi i od tokiskoloπkog su interesa. Inhibicija kolinesteraze je od ograniËenog znaËaja u lijeËenju miπiÊnih disfunkcija crijeva ili mokraÊnog mjehura poput paralitiËnog ileusa ili atonije mjehura. Inhibitori kolinesteraze induciraju vagotoniËni odgovor srca pa mogu prekinuti napadaj

SADRZAJ KAZALO KOLOR ATLASI UVOD

69. G-PROTEINI I REGULACIJA SUSTAVA DRUGIH GLASNIKA

paroksizmalne supraventrikulske tahikardije (pogl. 198). Blokatori kolinergiËnih receptora Atropin blokira muskarinske kolinergiËne receptore, s malim uËinkom na kolinergiËnu transmisiju u autonomnim ganglijima i neuromuskularnoj vezi. Mnogi centralni uËinci atropina i atropinu srodnih lijekova rezultat su blokade centralnih muskarinskih sinapsa. Srodni alkaloid, skopolamin, sliËan je atropinu, ali izaziva pospanost, euforiju i amneziju, te je pogodan kao lijek u preanesteziji. Atropin ubrzava rad srca ubrzavajuÊi atrioventrikulsko provoenje, πto moæe biti korisno u lijeËenju bradikardije ili srËanog bloka povezanog s visokim tonusom vagusa. Uz to, atropin prekida kolinergiËno posredovanu bronhokonstrikciju te smanjuje sekreciju u diπnim putovima. Ovi uËinci doprinose njegovom davanju pri uvodu u anesteziju. Atropin smanjuje motilitet gastrointestinalnog trakta kao i sekreciju. Premda se razliËiti derivati i srodnici atropina (poput propantelina, izopropamida i glikopirolata) predlaæu u bolesnika s peptiËnim vrijedom kao i dijarejalnim sindromom, kroniËna primjena ovih lijekova je ograniËena ostalim manifestacijama parasimpatiËke inhibicije, poput suhih usta ili retencije urina. Pirenzepin, lijek u ispitivanju u SAD *, blokator je M-1 receptora, inhibira æeluËanu sekreciju u dozama koje imaju minimalan antikolinergiËni uËinak na drugim mjestima; ovaj bi lijek mogao koristiti u lijeËenju peptiËnog vrijeda. Atropin i srodnik ipratropij, kad se daju putem inhalacije, uzrokuju bronhodilataciju i u eksperimentalnoj su primjeni u lijeËenju astme.**

LITERATURA CARON MG, LEFKOWITZ RJ: Catecholamine receptors: Structure, function and regulation. Recent Prog Horm Res 48:277, 1993 CHALMERS J, PILOWSKY P: Brainstem and bulbospinal neurotransmitter systems in the control of blood pressure. J Hypertens 9:675, 1991 ESLER M i sur.: Overflow of catecholamine neurotransmitters to the circulation: Source, fate, and functions. Physiol Rev 70:963, 1990 HADCOCK JR, MALBON CC: Agonist regulation of gene expression of adrenergic receptors and G proteins. J Neurochem 60:1, 1993 HOLLENBERG MD: Structure-activity relationships for transmembrane signaling: The receptor’s turn. FASEB J 5:178 KUPFERMANN I: Functional studies of cotransmission. Physiol Rev 71(3):683, 1991 LANDSBERG L, YOUNG JB: Catecholamines and the adrenal medulla, in Williams’ Textbook of Endocrinology, 8th ed, DW Foster, JD Wilson (eds). Philadelphia, Saunders, 1992, p 621 ______, ______: The influence of diet on the sympathetic nervous system, in Neuroendocrine Perspective, vol 4, EE Muller i sur. (eds). Amsterdam, Elsevier, 1985, p 191 LOKHANDWALA MF, AMENTA F: Anatomical distribution and function of dopamine receptors in the kidney. FASEB J 5:3023, 1991 LOW PA: Autonomic nervous system function. J Clin Neurophysiol 10:14, 1993 MEISTER B, APERIA A: Molecular mechanisms involved in catecholamine regulation of sodium transport. Semin Nephrol 13:41, 1993 PACHOLCZYK T i sur.: Expression cloning of a cocaine- and antidepresant-senzitive human noradrenaline transporter. Nature 350:350, 1991 RUFFOLO RR i sur.: Structure and function of å-adrenoceptors. Pharmacol Rev 43:475, 1991 SCHONDORF R: New investigations of autonomic nervous system function. J Clin Neurophysiol 10:28, 1993 WILLIAMS JL i sur.: Area postremia: A unique regulation of cardiovascular function. NIPS 7:30, 1992

*

U naπoj je zemlji bio registriran pod imenom Gastrozem, ali je dolaskom H2 inhibitora i blokatora protonske pumpe izgubio znaËaj u lijeËenju ulkusne bolesti (op. prev.). ** U nas je ipratropij odobren, za sada samo kao fiksna kombinacija s fenoterolom, pod imenom Berodual (op. prev).

371

69. G-PROTEINI I REGULACIJA SUSTAVA DRUGIH GLASNIKA MICHAEL FREISSMUTH / ALFRED G. GILMAN Zvonko Rumboldt / Sanda SardeliÊ / Jugoslav Bagatin Hormoni, neuroprijenosnici, Ëimbenici rasta, i autokoidi (lokalni regulatori poput histamina i adenozina) stupaju u interakciju sa specifiËnim receptorima da bi priozveli bioloπki uËinak. Ovi proteini klasificiraju se u razliËite kategorije, koje se temelje na strukturnim homologijama i sliËnosti mehanizma djelovanja. Na primjer, receptori za inzulin i neke Ëimbenike rasta (npr. trombocitni Ëimbenik rasta) su za membranu vezane tirozin-proteinske kinaze, ova im je enzimska aktivnost esencijalna za funkciju (vidi pogl. 337). Vezno mjesto za ANF (atrijski natrijuretski faktor; vidi pogl. 187) je u vanstaniËnom dijelu gvanilat ciklaze koja prolazi membranu stanice; unutarstaniËni dio ovog proteina sintetizira drugi glasnik, gvanozin 3’,5’-monofosfat (cikliËki GMP). Steroidni hormoni i trijodtironin Ëine hormon-receptorske komplekse koji djeluju kao regulatori genetske transkripcije (vidi pogl. 329). Joπ jedna klasa receptora, predstavljena nikotinskim kolinergiËnim receptorom, djeluje kao ionski kanal koji mijenja propusnost ovisno o vezanju liganda. Naposlijetku, velika obitelj receptora koji su vezani za plazmatsku membranu (poznati broj prelazi 100) aktiviraju regulacijske ili G-proteine za heterotrimerno vezanje za gvanozin-trifosfata (GTP) na staniËnim membranama. Svaki G-protein, mehanizmom povratne sprege kontrolira aktivnost jednog ili viπe efektora vezanih za membranu poput adenilat ciklaze, ionskih kanala ili fosfolipaze (tabl. 69-1). RECEPTORI VEZANI ZA G-PROTEIN RazliËita skupina liganada stupa u interakciju s receptorima vezanim za G-protein. Ovi ukljuËuju peptidne hormone (npr. glukagon, ACTH), lipide (prostaglandine), nukleozide i nukleotide (adenozin, ATP) i amine (adrenalin, histamin). Ipak, svi ovi receptori posjeduju zajedniËke strukturne osobine, ukljuËujuÊi topologiju proteina u odnosu na plazmatsku membranu (sl. 69-1). Amino kraj svakog receptora nalazi se van stanice te je modificiran s N-vezanim oligosaharidima. Karboksilni kraj je unutarstaniËni i sadræava mjesta koja mogu biti fosforilirana te igraju znaËajnu ulogu u desenzitizaciji na hormonsko djelovanje. Centralni dio receptorske molekule sastoji se od sedam a heliksa koji se proteæu preko membranskog dvosloja te formiraju hidrofobnu jezgru receptora. Vezno mjesto leæi unutar ove hidrofobne jezgre i sastoji se od reaktivnog postraniËnog lanca koji polazi od viπe transmembranskih heliksa. Dijelovi unutarstaniËnih petlji koje spajaju pojedine podjedinice mjesto su interakcije liganda na receptoru i odgovarajuÊeg G-proteina. G-PROTEINI I NJIHOVI EFEKTORI G-proteini se sastoje od tri razliËite podjedinice, koje se nazivaju å, ∫ i Ÿ, pri Ëemu a podjedinica ima najveÊu molekularnu masu. Nekoliko razliËitih osobina pojedinih G-proteina prikazane su na tablici 69-1. å podjedinica G-proteina G-proteini su podijeljeni upravo na temelju a podjedinice. Sistem hormonski osjetljive adenilat ciklaze i retinalna cikliËka GMP fosfodiesteraza koja sudjeluje u regulaciji vida, posluæili su kao model za razjaπnjenje mehanizma prijenosa signala transmembranskim putem, posredovanog G-proteinom. U oba sluËaja, a podjedinica stupa u interakciju i regulira sam efektor. Ona veæe Mg2+ i gvaninske nukleotide (GTP ili GDP) s velikim afinitetom te posjeduje i GTP-aznu aktivnost koja je esencijalna za deaktivaciju ovog puta. Takoer, mnoge a podjedinice G-proteina supstrati su za bakterijske toksine koji kataliziraju inkorporaciju ADP-ribozil jedinice unutar polipeptida na specifiËnom aminokiselinskom kraju. Gs (G-protein koji aktivira adenilat ciklazu) i Gt (glavni retinalni G-protein koji aktivira cikliËku GMP fosfodiesterazu) supstrati su za toksin kolere; Gs u crijevnim stanicama je prirodna meta za toksin, buduÊi da je kolera intraluminalna infekcija. Inkorporacija ADP-riboze unutar Gs uzrokuje stalnu aktivaciju, πto je od krucijalne vaænosti u patogenezi kolere. RazliËiti izoformi Gi, Go i Gt su ADP-ribozilirani od strane toksina pertusisa, te ova modifikacija blokira sposobnost G-proteina da stupi u interakciju s receptorima. Precizna uloga ADP-ribozilacije u patogenezi hripavca nije sasvim jasna. Gs ALFA PODJEDINICA Svaka od molekularnih vrsta Gsa moæe aktivirati svaki od nekoliko oblika dihidropiridin-osjetljivih (L-tip) Ca2+ kanala u skeletnim i srËanim miπiÊima te inhibirati srËane Na+ kanale. »injenica da jedna G-proteinska a podjedinica moæe stupiti u interakciju s viπe efektora vaæna je Ëinjenica. Ne samo da G-proteini intergriraju podraæaje od nekoliko receptora, veÊ predstavljaju polaznu toËku za regulaciju niza efektora u odgovoru na jedan jedini signal. U olfaktornom neuroepitelu, Golf, specifiËna forma Gs, veæe receptore za miris s aktivacijom adenil ciklaze.

SADRZAJ KAZALO KOLOR ATLASI UVOD

372

DIO 4.

KLINI»KA FARMAKOLOGIJA

Gi I Go ALFA PODJEDINICE Gi obitelj sastoji se od oligomera s najmanje tri usko povezane a podjedinice, koje se nazivaju Gia1, Gia2 i Gia3; one su proizvodi razliËitih gena te se nalaze u mnogim vrstama stanica. Dvije varijante Goa su usko povezane s Gia proteinima, a izraæene su u neuronima i neuroendokrinim stanicama. Gi proteini otkriveni su kao medijatori hormonske inhibicije adnil ciklaze, premda mehanizam ovog uËinka joπ uvijek nije jasan (vidi kasnije). Gi proteini mogu aktivirati K+ kanale u stanicama atrijskog miokarda. Njihovo podraæivanje muskarinskim kolinergiËnim agonistima hiperpolarizira stanice i dovodi do kako negativno kronotropnog tako i negativno inotropnog odgovora. U srediπnjem æivËanom sustavu, Go i Gi obitelj veæu niz receptora za Ca2+ kanale; Go moæe takoer mijenjati struju K+ iz stanica mozga. RezultirajuÊi protok iona modulira djelovanje niza neuroprijenosnika. Regulacija ionskih kanala G-proteinima rezultat je veÊim dijelom izravne interakcije izmeu a podjedinice G-proteina i proteina koji formiraju kanal. Tako struktura adenil ciklaze i nalikuje na onu ionskog kanala, pa neke adenil ciklaze imaju dvojaku ulogu; sluæe i kao enzimi i kao ionski kanali. Gt I Gg ALFA PODJEDINICE Retinalni G-proteini, Gt-ovi ili transducini, igraju vitalnu ulogu u regulaciji vida. Receptor za fotone, rodopsin, nalazi se u membranskom disku na vanjskoj strani retinalnih πtapiÊa; sliËni receptori za boje nalaze se i u ËunjiÊima. Ove molekule odgovaraju ostalim za G-protein vezanim receptorima. Nakon aktivacije svjetlom, rodopsin aktivira Gt; Gt zatim aktivira specifiËnu cikliËku GMP fosfodiesterazu. UnutarstaniËna koncentracija cikliËkog GMP-a brzo pada, πto rezultira zatvaranjem Na+ kanala i hiperpolarizacijom πtapiÊastih stanica. Ovo predstavlja inicijalni elektriËni signal koji se onda prenosi u vizualni korteks. Retinalni πtapiÊi i ËunjiÊi razlikuju se ne samo po individualnim fotonskim receptorima; oni imaju i razliËite Gt molekule (Gt,r i Gt,c), kao i razliËite cikliËke GMP fosfodiesteraze. Gg, ili gusducin, gustatorni je analog transducina, a iskljuËivo se nalazi u okusnim pupoljcima. BuduÊi mu je struktura vrlo sliËna onoj transducina, smatra se takoer da regulira jednu cikliËku nukleotidsku fosfodiesterazu.

TABLICA 69-1 Osobine podjedinica G proteina Obitelji podjedinica Gsa (M r≈ 45.000)

Podjedinica αs (x4)

α s, olf Gia/G0a (M r ≈ 40.000)

α 1 (x3)

α 0 (x2)

α2 Transducini (Gtα‘s) (M r ≈ 40.000)

α t,r α t,c αg

G qα (Mr ≈ 42.000) G α12 (M r ≈ 42.000) βγ-kompleks

α q , α 11

Toksin Toksin kolere

Toksin kolere Toksin pertusisa

Toksin pertusisa

Nepoznat Toksin pertusisa, toksin kolere Toksin pertusisa, toksin kolere Toksin pertusisa (?), toksin kolere (?) Nepoznat

α 14 ,α 15 , α 16 Nepoznat α12 , α13 Nepoznat β (x5) γ (> x 7?)

(β: M r ≈ 37.000); γ : Mr ≈ 8000- 10.000)

— —

Uloga Aktivira adenilat ciklazu i L-tip kalcijskih kanala; inhibira srËane Na + kanale Aktivira olfaktornu adenil ciklazu Inhibira adenil ciklazu (neizravno?); stimulira K+ kanale; inhibira neuronske Ca2+ kanale Regulira neuronske Ca2+ i K+ kanale; ukljuËen u aktivaciju fosfolipaze C osjetljive na toksin pertusisa Nepoznata; strukturno sliËna G ia /G 0a Aktiviraju cikliËku GMP-fosfodiesterazu u retinalnim πtapiÊima Aktiviraju cikliËku GMP-fosfodiesterazu u retinalnim ËunjiÊima Navodno aktiviraju cikliËku AMP fosfodiesterazu u okusnim pupoljcima (gustducin) Aktivira fosfolipazu C

Nepoznata βγ potrebni za interakciju s receptorom; izravna regulacija efektora; modulacija efektorskog odgovora na Gα

SLIKA 69-1 Shematski prikaz topologije za G-protein vezanog receptora. Cilindri predstavljaju a podjedinice koje se proteæu kroz membranu. Mjesto vezanja liganda nalazi se u sredini ustroja ovih segmenata.

Gq ALFA PODJEDINICA Gq a podjedinica i njeni homolozi (å11, å14, å15 i å16) saËinjavaju srodnu skupinu proteina koji nisu supstrati toksinu pertusisa, Ëime postaju kandidati za regulaciju signalnih putova koje ne ometa ovaj toksin. U veÊini stanica, agonistom posredovana, GTP-ovisna aktivacija fosfolipaze C nije blokirana toksinom pertusisa veÊ zaista Gq i makar neki od njegovih homologa stupaju u interakciju i aktiviraju ∫1-izooblik fosfolipaze C. Kompleks bg-podjedinica G-proteina Beta i g podjedinica formiraju povezan kompleks, a pojedinaËni proteini nisu joπ odreeni u njihovoj aktivnoj formi. bg kompleks doprinosi prepoznavanju mjesta na G-proteinskom oligomeru i olakπava vezanje oligomera za unutraπnju stranu plazmatske membrane (uz pomoÊ modifikacije lipida, C-20 prenilne skupine, vezane za g). bg kompleks vjerojatno deaktivira podjedinicu preko stvaranja intaktnog G-proteina. Osim toga, slobodni bg takoer stupa u interakciju i regulira aktivnsot efektora poput adenil ciklaze ili fosfolipaze C, bilo sam ili zajedno s regulatorima poput a podjedinice G-proteina ili kalmodulina. Barem pet gena kodira blisko povezane, ali razliËite ∫ podjedinice, dok razliËitih Ÿ forma ima najmanje sedam. Funkcijske posljedice ove heterogenosti bit Êe razmotrene kasnije. MEHANIZAM PRIJENOSA SIGNALA UZ POMO∆ GPROTEINA Najπire prihvaÊen model prijenosa signala uz pomoÊ Gproteina pokazan je shematski na slici 69-2. Srediπnja postavka je da a podjedinica G-proteina kruæi izmeu inaktivne, za GDP vezane oligomerne forme, i aktivne, za GTP vezane monomerne forme. Ova dva oblika a podjedinice predstavljaju “iskljuËen” i “ukljuÊen” poloæaj molekularnog prekidaËa. Disocijacija GDP oblika od a je usko grlo procesa. Naime, spora spontana disocijacija GDP-a od a prebacuje prekidaË u “iskljuËeni” poloæaj. Interakcija G-proteina s kompleksom agonist-receptor (H-R) potpomaæe otpuπtanje GDP-a. Vezanje GTP-a za ternarni kompleks hormona, receptora i G-proteina ima dvije posljedice. Prvo, afinitet receptora prema agonistu se smanjuje, πto uzrokuje disocijaciju ternarnog kompleksa. Receptor je time slobodan za recikliranje i ponovo aktivira dodatne G-proteinske molekule, sve dok je nazoËan agonist. Kao rezultat, dolazi do znatne amplifikacije podraæaja. Drugo, a podjedinica se aktivira disocijacijom iz ∫Ÿ kompleksa. PrekidaË je sada u stanju “ukljuèen” te aktivirana a podjedinica stupa u interakciju s odgovarajuÊim efektorom i modulira mu aktivnost. Gproteinski prekidaË podeπen je tako da se iskapËa automatski, buduÊi da je deaktivacija posljedica hidrolize GTP-a vezanog za a podjedinicu. Ipak, buduÊi da je æivot aktivirane a podjedinice relativno dugaËak (nekoliko sekundi), a hidroliza GTP-a spora, ova kinetska osobina dopuπta dodatno pojaËanje signala. Da bi dovrπila ciklus, a podjedinica vezana za GDP spaja se s ∫Ÿ i sustav se vraÊa u stanje mirovanja. Kao πto je veÊ spomenuto, slobodna ∫Ÿ podjedinica moæe i sama regulirati izravno agonistiËku aktivnost. Inhibicija adenil ciklaze moæe biti dijelom uvjetovana kapacitetom ∫Ÿ podjedinice, otpuπtene nakon aktivacije G da deaktivira G ; ∫Ÿ moæe i, na taj naËin neizravno inhibirati adenil ciklazu. Ova hipoteza so zamjeni podjedinica pretpostavlja da aktivacija jednog puta moæe biti uzrokom inhibicije efektora koji su kontrolirani drugim a podjedinicama, ako je koncentracija odgovarajuÊih oblika ∫Ÿ u membrani dovoljno porasla.

373

SLIKA 69-2 Transmembranski prijenos podraæaja posredstvom G proteina. U stanju mirovanja (1.), G protein se nalazi u obliku heterotrimera s GDP-om Ëvrsto vezanim za a podjedinicu; hormonski receptor (R) je slobodan, dok je efektor (E) inaktivan. Nakon vezanja hormona i aktivacije receptora (2.), receptor stupa u interakciju s heterotrimerom nakon Ëega dolazi do promjene konformacije i disocijacije GDP-a od veznog mjesta; ako su nazoËne normalne koncentracije gvaninskih nukleotida, novi GTP odmah popunjava ispraænjeno mjesto. Vezanje GTP-a na a podjedinicu inducira promjenu konformacije s dvije posljedice (3.). G protein disocira iz H-R kompleksa, smanjujuÊi afinitet hormona za receptor i oslobaajuÊi receptor za vezu s najbliæim neaktivnim G proteinom. Vezanje GTP-a takoer smanjuje afinitet a za ∫Ÿ podjedinicu, a rezultat je odcijepljenje a podjedinice. Na taj naËin å-GTP moæe ostvariti svoju ulogu u regulaciji efektora (4.). U nekim sistemima, slobodna Ÿ∫ podjedinica moæe djelovati izravno na efektor (E1) i modulirati aktivnost aktivnog kompleksa, ili djelovati neovisno na drugi efektor (E2). Podjedinice a posjeduju intrinziËku GTP-aznu aktivnost (5.). Stupanj ove aktivnosti odreuje vijek aktivne vrste i fizioloπki odgovor. Ηidroliza GTP-a putem å ostavlja GDP na veznom mjestu i uvjetuje disocijaciju i deaktivaciju aktivnog kompleksa. GTP-azna aktivnost a je, u biti, unutraπnji sat koji kontrolira prekidaË. Oblik a s vezanim GDP-om posjeduje visoki afinitet za ∫Ÿ; na poslijetku ponovno vezanje å-GDP-a za Ÿ∫ vraÊa sistem na poËetno stanje (1.).

UVOD

KOLOR ATLASI

KAZALO

SADRZAJ

69. G-PROTEINI I REGULACIJA SUSTAVA DRUGIH GLASNIKA

Molekularna heterogenost Kako se poveÊava broj poznatih Gproteinskih podjedinica, takoer se poveÊava pitanje razjaπnjavanja sloæenosti staniËnih elemenata koji su regulirani G-proteinom. Poznati broj a, ∫, i Ÿ podjedinica upuÊuje na oko 1000 moguÊih kombinacija; ovaj broj mogao bi biti i mnogo veÊi. Nadalje, svaka stanica mora iz brojnih moguÊnosti izabrati jednu, da bi uspostavila vlastitu, Gproteinom kontroliranu regulacijsku mreæu. Dodatna sloæenost na svakom stupnju prijenosa podraæaja joπ viπe zamrπava problem. Postoji i slaganje i razmimoilaæenje u interakcijama izmeu proteina kako na razini receptorskog G-proteina tako i njegova efektora, pri Ëemu å i ∫Ÿ podjedinice vjerojatno i same sudjeluju, utjeËuÊi na specifiËnosti izbora i na kontrolu, sinergistiËkih ili antagonistiËkih aktivnosti efektora. Dakle, aktivacija receptora u odreenoj stanici moæe stvoriti niz konstelacija aktiviranog G-proteina i efektora, te Êe staniËni odgovori biti promijenjeni s nastankom ili izlaganjem na regulacijske signale. Ova ogromna moÊ kombinacija daje stanici i organizmu nevienu moguÊnost finog podeπavanja kako jaËine tako i prirode odgovora na okolinu. SISTEM DRUGOG GLASNIKA POD KONTROLOM GPROTEINA (sl. 69-3) CikliËki AMP Konverzija ATP-a u cikliËki AMP postiæe se uz pomoÊ razliËitih izooblika enzima adenil ciklaze. Ovi, za membranu vezani proteini provlaËe se nekoliko puta kroz membranu i njihova je topologija sliËna onoj koja se obiËno nalazi u nosaËima ili kanalima. CikliËki AMP djeluje kao drugi glasnik brojnim hormonima. Primarni mehanizam djelovanja cikliËkog nukleotida je disocijacija dimera cikliËki AMP-vezane regulacijske podjedinice od katalitiËnih podjedinica protein kinaze. Slobodne katalitiËne podjedinice protein kinaze su enzimski aktivne i prenose Ÿ fosfat s ATP-a na serinske i treoninske ostatke u ciljnim proteinima. Ovakva fosforilacija moæe ili poveÊati aktivnost (npr. glikogen fosforilaza kinaza, triacilglicerol lipaza, inhibitor 1 protein fosfataze) ili smanjiti aktivnost (npr. glikogen sintetaza, kinaza lakih lanaca miozina) razliËitih supstrata. Dovrπenje djelovanja cikliËkog AMP-a postiæe se na nekoliko naËina, koji su svi regulirani cikliËkim AMP-om i kalmodulinom-Ca++, molekulom sa srodnim funkcijama drugog glasnika (vidi dolje). CikliËki AMP se razlaæe na 5’-AMP preko enzima cikliËke nukleotidne fosfodiesteraze. Neki od ovih izoenzima aktiviraju se Ca++ kalmodulinom, a inhibira ih viπe lijekova, ukljuËujuÊi metilksantine (kofein i teofilin) i milrinon. VeÊina stanica usto posjeduje mehanizam za olakπanu ekstruziju cikliËkog AMP-a. Regulacijski uËinci protein kinaze poniπtavaju se djelovanjem fosfoprotein fosfataza, koje hidrolitiËni cijepaju fosfatnu estersku vezu.

Ovi enzimi se razlikuju po specifiËnosti prema supstratu i naËinu regulacije. Na primjer, u nazoËnosti poveÊanih koncentracija cikliËkog AMP-a, peoteinski inhibitor fosfataze 1 se fosforilira preko protein kinaze o cikliËkom AMP-u ovisne; u ovoj fosforiliranoj formi, inhibitor suprimira aktivnost protein fosfataze 1. Nasuprot tome, protein fosfataza 2B aktivira se Ca2+ kalmodulinom. Ova mreæa stimulacijskih i inhibicijskih mehanizama integrira signale ostalih sustava drugih glasnika, πto je nuæno za uËinkovito fino podeπavanje aktivnosti stanice. Svi unutarstaniËni uËinci cikliËkog AMP-a smatrani su posljedicom fosforilacije proteina, no ionski (Na+) kanali u olfaktornim neuroepitelnim stanicama mogu biti regulirani (otvarani) izravno cikliËkim AMP-om. Inozitol trifosfat, diacilglicerol i kalcij Inozitol 1,4,5-trifosfat (IP3) i diacilglicerol su drugi glasnici koji nastaju aktivacijom obitelji fosfoinozitidaza, koje se obiËno nazivaju fosfolipaze C. Ovi enzimi koriste fosfatidilinozitol-4,5-bifosfat, mali fosfolipidni dio plazmatske membrane, kao supstrat. Velik broj hormona i srodnih molekula aktivira fosfolipazu. Dok je Ÿ-izooblik fosfolipaze C fosforiliran i aktiviran receptorima koji pripadaju obitelji tirozin kinaza, ∫1-izooblik je stimuliran Gq i srodnom G a proteinskom podjedinicom u veÊini stanica. Meutim, u nekim stanicama (npr. granulociti ili mastociti) o GTP-u ovisna aktivacija fosfolipaze C, posredovana agonistom, blokirana je pertusis toksinom, πto vjerojatno upuÊuje na ulogu Gi ili Go, ili njihovih a odnosno ∫Ÿ podjedinica. Inozitol trifosfat otpuπta Ca2+ iz staniËnih spremiπta (endoplazmatski/ sarkoplazmatski retikulum) i uvjetuje utok Ca2+ iz vanstaniËne tekuÊine. Dodatni mehanizam za utok Ca2+ u citosolski dio ukljuËuje voltaæne Ca2+ kanale, kao i mehanizam zamjene aktiviran drugim ionima. Gproteini reguliraju aktivnost nekih od ovih kanala i izmjenjivaËa. Ca2+ regulira aktivnost ciljnih enzima izravno, ali, πto je joπ vaænije, igra ulogu drugog glasnika preko interakcije s Ca2+-veæuÊim proteinima, poput troponina C ili kalmodulina. Kalmodulin je ubikvitarni unutarstaniËni protein koji veæe 4 molekule Ca2+. Ovaj kompleks Ca2+kalmodulin regulira nekoliko enzima cAMP sustava, ukljuËujuÊi barem jedan tip adenil ciklaze, nekoliko cikliËkih nukleotidnih fosfodiesteraza i protein fosfatazu 2B (kalcineurin). Nekoliko protein kinaza je takoer aktivirano Ca2+-kalmodulinom, a uËinak moæe biti ili sinergistiËan (npr. aktivacija fosforilaza kinaze) ili antagonistiËan (npr. aktivacija kinaze lakih lanaca miozina) aktivnostima posredovanim cAMP-om. UËinak Ca2+-kalmodulina na ciljne enzime moæe biti blokiran nekim fenotiazinima. Odnos izmeu ovog efekta i terapijske uËinkovitosti, odnosno toksiËnosti ovih lijekova nije rasvijetljen.

SADRZAJ

DIO 4.

KLINI»KA FARMAKOLOGIJA

UVOD

KOLOR ATLASI

KAZALO

374

SLIKA 69-3 Uloga G proteina u transmembranskom prijenosu podraæaja. Gornji dio slike prikazuje G-proteinom regulirane kanale i adenil ciklazu. Donji dio prikazuje putove koji ukljuËuju aktivaciju fosfolipaza. AA = arahidonska kiselina AC = adenil ciklaza Ca2+/Cam PKC = o kalciju i kalmodulinu ovisna protein kinaza Cam = kalmodulin DG = diacilglicerol E.R./S.R. = endoplazmatski/sarkoplazmatski retikulum G = G protein 12-HETE = 12-hidroksieikozatetraenoiËna kiselina IP3 = inozitol trifosfat LL = lizofosfolipid LT = leukotrien PDE = cikliËka nukleotidna fosfodiesteraza PG = prostaglandin PIP2 = fosfatidilinozitol trifosfat PLC = fosfolipaza C PKA = cikliËka, AMP-ovisna protein kinaza PKC = protein kinaza C R = receptor za hormon ili agonist

Deaktivacija ovog puta postiæe se aktivnim prijenosom Ca2+ u staniËna spremiπta te izbacivanjem iona uz pomoÊ membranske Ca2+ ATP-azne crpke. Inozitol trifosfat se razgrauje sekvencijskom defosforilacijom. Fosfataza koja katalizira cijepanje fosfata od inozitol1-fosfata inhibirana je litijem. Ovaj uËinak moæe biti povezan s uËinkovitoπÊu Li+ u psihiËkim poremeÊajima. Drugi proizvod reakcije fosfolipaze C je diacilglicerol, koji djeluje kao drugi glasnik aktivirajuÊi Ëitavu obitelj izoenzima koji se nazivaju protein kinaza C. Nakon vezanja diacilglicerola, potreba ovih enzima za Ca2+ se smanjuje unutar raspona koncentracije slobodnog Ca2+ koji se nalazi u citosolu. Aktivirana protein kinaza C fosforilira mnoge staniËne proteine, ukljuËujuÊi i neke supstrate o cikliËkom AMP-u ovisne protein-kinaze. Forbol esteri, koji djeluju kao promotori tumora, strukturno su povezani s diacilglicerolom i takoer veæu i aktiviraju protein kinazu C. Ovaj uËinak izgleda da bi mogao objasniti njihovu kancerogenost. UËinak diacilglicerola dovrπava se pretvorbom u fosfatidilinozitol. Alternativno, diacilglicerol moæe se cijepati putem diacilglicerol lipaze.

Interesantno je da je jedna od masnih kiselina unutar diacilglicerola arahidonska, prekursor prostaglandina, leukotriena i ostalih eikozanoida. Stimulacija fosfolipaze A2 i otpuπtanje arahidonske kiseline Otpuπtanje arahidonske kiseline iz membranskih fosfolipida proces je ograniËene brzine, a dogaa se u sintezi prostaglandina, leukotriena i drugih eikozanoida (vidi pogl. 70). Slobodna arahidonska kiselina moæe nastati iz dva razliËita izvora. Prvo, obitelj izoenzima koja se naziva fosfolipaza A2 cijepa estersku vezu na poloæaju 2 glicerolskog dijela membranskih fosfolipida, πto dovodi do nastanka ekvimolarnih koliËina arahidonske kiseline i lizofosfolipida. Ovi enzimi trebaju Ca2+ za njihovu aktivnost. Drugo, kao πto je veÊ spomenuto, slobodna arahidonska kiselina moæe nastati iz sekvencijskog djelovanja fosfolipaze C i lipaze diacilglicerola. Tako hormoni koji stimuliraju hidrolizu fosfatidilinozitol-4,5-bifosfata mogu takoer uzrokovati nastanak arahidonske kiseline i posljediËnu sintezu eikozanoida. Dodatno, ovi hormoni poveÊavaju unutarstaniËnu koncentraciju slobodnog Ca2+ i stimuliraju protein kinazu C preko inozitol trifosfata i diacilglicerola. Oba ova uËinka mogu doprinijeti nastanku slobodne arahidonske kiseline preko aktivacije fosfolipaze A2. Ona je aktivirana putem Ca2+, a izravna stimulacija protein kinaze C od strane forbolnih estera takoer potiËe otpuπtanje arahidonata. SagledavajuÊi uplitanje regulacijskih mehanizama koji kontroliraju ove putove, ne Ëudi da je regulacija fosfolipaze A2 i G-proteina slabo poznata. Meutim, fosfolipaza A2 moæe biti aktivirana neovisno od prateÊe stimulacije fosfolipaze C. VeÊina eikozanoida nisu drugi glasnici, buduÊi da proizvode bioloπki uËinak veæuÊi se za specifiËni receptor na povrπini stanice koji je vezan za G-protein. Meutim, neki metaboliti 12-lipooksigenaznog puta, posebice HEPETE (8-hidroksi-11,12-epoksi-5,9,14-izotrienoiËna kiselina), mogu djelovati na kalijske kanale æivaca direktnim unutarstaniËnim mehanizmom, kao tipiËni drugi glasnici. Stimulacija fosfolipaze D Fosfolipaza D koristi fosfatidilkolin, drugu fosfolipidnu komponentu plazmatske membrane, kao glavni supstrat te oslobaa kolin i fosfatidnu kiselinu, koja moæe djelovati izravno kao drugi glasnik ili sluæi kao alternativni izvor diacilglicerola. Ovaj signalni put je izgleda pod kontrolom neidentificiranih G-proteina, kako osjetljivih, tako i neosjetljivih na toksin hripavca. Fosfolipazu D stimulira i Ca2+ i protein kinaza C. REGULACIJA SPAJANJA RECEPTOR-EFEKTOR Desenzitizacija Prolongirana izloæenost stanice hormonskom podraæaju dovodi do postupnog smanjenja bioloπkog odgovora, unatoË kontinuiranom podraæivanju. Ovaj fenomen se naziva desenzitizacija, refraktornost ili tolerancija. Ovakva adaptacija je opÊi bioloπki mehanizam, a iskazuje se npr. farmakodinamskom tolerancijom na masivne koncentracije opioida. Desenzitizacija se tradicionalno dijeli u dvije kategorije. Homologna ili receptor-specifiËna desenzitizacija oznaËava refraktornost koja se javlja samo na agonist koji djeluju na isti receptor kao i stimulus za desenzitizaciju. No stimulacija odreenog receptora agonistom moæe voditi i smanjenju odgovora na mnoge hormone koji utjeËu na isti put drugim receptorima. Ovaj fenomen se naziva heterologna desenzitizacija. Stimulacija beta-adrenergiËnih receptora posredstvom adenil ciklaze sluæi kao model za objaπnjenje molekularnih dogaanja u podlozi desenzitizacije, pa se Ëini da i homologna i heterologna desenzitizacija nastaju kao rezultat fosforilacije karboksilnog kraja receptora. Desenzitizacija je proces koji se odvija u viπe stupnjeva koji se mogu podijeliti u tri faze: odvajanje (sekunde ili minute), sekvestracija (minute) i nishodna-regulacija (sati). Inicijalno, receptori se odvajaju od Gs, πto se dijelom zakljuËilo iz njihove nemoÊi podraæivanja adenil ciklaze. Ovaj proces je reverzibilan nakon odstranjenja agonista. Homologna desenzitizacija je posredovana novijom proteinskom kinazom koja se zove kinaza beta-adrenergiËnih receptora (∫ARK), a specifiËno fosforilira receptor spojen s agonistom. Slobodni receptori ili oni vezani za antagoniste joπ nisu supstrati. Ipak, ∫ARK moæe fosfolirirati i druge receptore vezane za agonist, ukljuËujuÊi i one koji posreduju inhibiciju adenil ciklaze, poput alfa2-adrenergiËnih i M2-muskarinskih receptora. Heterologna desenzitizacija receptora koji stimuliraju adenil ciklazu mahom je posredovana mehanizmom negativne povratne sprege. Aktivacija protein kinaze ovisne o cikliËkom AMP-u vodi fosforilaciji receptora ovisno o agonistu; ova modifikacija takoer utjeËe na njihovu sposobnost interakcije s Gs. SliËan mehanizam desenzitizacije primjeÊen je s receptorima koji posreduju stimulaciju fosfolipaze C (npr. alfa1-adrenergiËni receptori). Kao rezultat otpuπtanja diacilglicerola, protein kinaza C fosforilira receptore pri karboksilnom kraju Ëime vjerojatno utjeËe na interakciju s G-proteinom. Mehanizam odgovoran za sekvestraciju ∫-adrenergiËnih receptora (brzo odstranjenje receptora u jedan slabo definiran staniËni odjeljak) nije potpuno jasan. Sekvestrirani receptor moæe postati ponovo funkcijski aktivan nakon hidrolitiËnog cijepanja inkorporiranog fosfata

SADRZAJ KAZALO KOLOR ATLASI UVOD

69. G-PROTEINI I REGULACIJA SUSTAVA DRUGIH GLASNIKA

uz pomoÊ fosfataze. Dugotrajna izloæenost stanica agonistima vodi smanjenju broja receptora u plazmastkoj membrani. Ova nishodna (engl. down) regulacija nije odmah reverzibilna pa je neophodna sinteza proteina da bi se nadomjestili receptori na povrπini. Nishodna regulacija rezultat je i degradacije fosforiliranih receptora i smanjenja o cikliËkom AMP-u ovisne razine mRNK koja kodira odgovorni protein. Dodatni oblici regulacije Koncentracija receptora na plazmatskoj membrani u stanju ravnoteæe rezultat je sinteze i insercije u membranski dvosloj naspram internalizaciji i degradaciji. Kao πto je spomenuto, kontinuirana nazoËnost agonista pomiËe ovu ravnoteæu na stranu degradacije, a odstranjenje agonista, farmakoloπkom blokadom receptora, denervacijom tkiva ili uklanjanjem izvora agonista, favorizira nakupljanje receptora na membrani stanice i senzitizaciju ciljnih tkiva na odgovarajuÊi agonist. Ovakva senzitizacija moæe biti u podlozi kliniËkog sindroma povezanog s naglim prekidanjem ∫-adrenergiËnih blokatora. Nekoliko drugih regulacijskih mehanizama utjeËe na prijenos signala i time na osjetljivost ciljnih stanica na agoniste. BuduÊi da ovi dogaaji nisu potaknuti specifiËnim agonistom, nazivaju se heterologne reakcije. NajoËitiji primjeri heterologne desenzitizacije od kliniËkog znaËaja su promjene u vezanju za adrenergiËne receptore pod utjecajem tireoidnih i steroidnih hormona. I trijodtironin i glukokortikoidi izgleda da su neophodni da bi se odræalo normalno vezanje ∫-adrenergiËnih receptora i Gs. Osim toga, tireoidni hormoni i glukokortikoidi mogu poveÊati transkripciju mRNK za ∫-adrenergiËne receptore. Primjera radi, simptomi pojaËane simpatiËke aktivnosti bez poveÊanih koncetracija katekolamina karakteristiËni su za hipertireozu. Isto tako, heterologna regulacija moæe biti u podlozi permisivne uloge glukokortikoida u neurohumoralnoj kontroli arterijskog tlaka. ULOGA G-PROTEINSKOG SUSTAVA U BOLESTI Vitalna uloga G-proteina u regulacijskoj biologiji priliËino je poznata. Sasvim se, meutim, malo znade o naËinu na koji promjene ovih putova sudjeluju u patofiziologiji. Ipak, veza s promjenama G-proteinskog regulacijskog sustava drugog glasnika dokazana je u nekoliko entiteta. Kolera (Vidi takoer pogl. 120) Patogene vrste Vibrio cholerae stvaraju egzotoksin koji prenosi ADP-ribozilski dio na a podjedinicu Gs, sluæeÊi se unutarstaniËnim nikotinamid adenin dinukleotidom kao donorom. Ova se reakcija moæe desiti u gotovo svakoj stanici. Ipak, bakterija se zadræava u lumenu crijeva, pa se toksin veæe za intestinalni epitel i ne apsorbira se u sistemsku cirkulaciju. Vezanje toksina kolere za povrπinu stanice ovisno je o interakciji izmeu B podjedinica toksina i gangliozida (GM1) na povrπini stanice. Nakon ove interakcije, katalitiËni aktivna podjedinica A toksina prodire u stanicu. Izazvana modifikacija Gså trajno ga aktivira, s posljediËno visokom koncentracijom cikliËkog AMP-a, koja potiËe sekreciju vode i elektrolita u lumen crijeva pa su vodeni proljevi glavno obiljeæje kolere. Enteropatogene vrste Escherichiae coli stvaraju termolabilan toksin koji je vrlo sliËan toksinu kolere i uzrokuje proljev na isti naËin (vidi pogl. 87). Na drugoj strani, ostale vrste E. coli uzrokuju dijareju stvaranjem termolabilnog toksina niske molekularne mase koji aktivira gvanilat ciklazu. Joπ nisu poznati enzimi koji mogu odstraniti monoADP-ribozilni dio iz staniËnih proteina. Nakon odstranjenja toksina, njegov uËinak polako opada jer se ADP-ribozilirani Gså postupno nadomjeπta iz novo sintetiziranih proteina. Ovo objaπnjava zaπto simptomi kolere traju i nakon eradikacije bakterija. Hripavac (Vidi takoer pogl. 114) Molekularna patogeneza hripavca i kolere je sliËna. Bordetella pertussis ostaje vezana za bronhe i stvara dva egzotoksina. Prvi se uglavnom naziva pertussis toksin ili protein aktivacije otoËiÊa. Poput toksina kolere, ovaj protein je enzim koji katalizira NAD-ovisnu ribozilaciju proteina; cilj pertusis toksina su Ëlanovi obitelji Giå i Goå (vidi ranije). Ta modifikacija mijenja i moguÊnost ovih G-proteina da stupe u interakciju s receptorima; izmeu ostalih uËinaka, koncentracija cikliËkog AMP-a tako raste. Ponovo, stvarnje normalnog G-proteina ovisi o ponovnoj sintezi a podjedinice, πto dijelom objaπnjava zaπto simptomi hripavca mogu trajati tjednima nakon eradikacije mikroorganizama. Za razliku od kolere, posljedice ADP-ribozilacije a podjedinice G-proteina na kliniËke simptome nisu jasne. Meutim, B. pertussis sudjeluje u regulaciji staniËne koncentracije cAMP-a joπ jednim mehanizmom, buduÊi da je drugi egzotoksin jedna invazivna, kalmodulin-ovisna adenil ciklaza. PoveÊane koncentracije cikliËkog AMP-a u neutrofilima smanjuje im sposobnost ubijanja fagocitiranih bakterija. Osim toga, ADP-ribozilacija ai podjedinice Gproteina (vjerojatno Giå1 i Giå2) iskljuËuje neutrofilni kemotaktiËni receptor iz nadzora stvaranja superoksida i baktericidne aktivnosti. Ovo moæe objasniti poveÊanu osjetljivost bolesnika s hripavcem za pluÊne infekcije, uzrokovane drugim patogenima. Antraks (Vidi takoer pogl. 104) Kutane infekcije s Bacillus anthracis stvaraju lezije karakterizirane centralnom nekrozom i izraæenim supkutanim edemom. Ovaj edem posljedica je nazoËnosti bakterijskog egzotoksina, koji se naziva faktor edema. Faktor edema je adenil ciklaza

375

koja posjeduje mnoga obiljeæja B. pertussis enzima, ukljuËujuÊi i penetraciju stanice domaÊina, kao i ovisnost o kalmodulinu. Rijetki bolesnici koji progutaju te bacile mogu dobiti vodene proljeve koje je teπko razlikovati od kolere. Ovaj sindrom nastaje kao posljedica penetracije faktora edema u stanice crijevne sluznice. Pseudohipoparatireoza/Albrightova hereditarna osteodistrofija (Vidi takoer pogl. 357) Pseudohipoparatireoza tipa I je nasljedni poremeÊaj, obiljeæen rezistencijom ciljnih organa na paratireoidni hormon. Osim toga, mnogi bolesnici mogu pokazivati parcijalnu rezistenciju na druge hormone koji potiËu adenil ciklazu (npr. TSH, vazopresina, glukagona). U jednoj varijanti poremeÊaja (koji se naziva pseudohipoparatireoza tipa Ia), molekuski defekt rezultira niskom staniËnom koncentracijom Gså, a ovaj nedostatak uzrokovan je sasvim sigurno manjim razinama staniËne mRNK koja kodira taj polipeptid. Genetski defekt je heterogen. Nekoliko toËkastih mutacija na jednom alelu Gså gena identificirano je u pogoenih srodnika, s poremeÊenim upletanjem pre-mRNK, pomacima u grai ili gubitkom πifre za inicijaciju metioninskih rezidua. Pseudohipoparatireoza tipa Ib je sliËna, ali je staniËna koncentracija Gså normalna. G-proteini kao proizvodi onkogena G-proteini kontroliraju putove koji su vezani za proliferaciju stanice. CikliËki AMP je trofiËki podraæaj za endokrina ciljna tkiva (hipofizu, πtitnjaËa, nadbubreæne ælijezde, gonade); stimulacija receptora vezanih s Gi mitogena je za mnoge stanice; forbol esteri koji mogu potaknuti proliferaciju tumora izgleda da djeluju preko stalne stimulacije protein kinaze C, pa ektopiËna ekspresija receptora vezanih za Gq i fosfolipazu C dovodi do nastanka tumora. Neke toËkaste mutacije unutar gena koji πifrira a podjedinicu G-proteina mogu mijenjati GTP-aznu aktivnost ovih bjelanËevina. Ovakve mutacije aktiviraju na dominantan naËin putove koje nadziru. Takve su aktivacijske toËkaste mutacije naene u genima koji daju πifru za Gså i Giå2. Oko 50% adenoma hipofize koji stvaraju hormon rasta sadræavaju mutirani Gså alel (vidi pogl. 331); ove se mutacije takoer nalaze u karcinomima πtitnjaËe, kao i u neoplastiËnim lezijama koje su naene u McCune-Albrightovu sindromu (vidi pogl. 362.). Mutacija u Giå2 genu naena je u tumorima koji potjeËu iz adrenalnog korteksa i ovarija. Osim toga, aktivna mutanta alfa2-adrenergiËnih (Gi-vezanih) i alfa1-adrenergiËnih (Gq-vezanih) receptora moæe se proizvesti eksperimentalno; ekspresija ovih mutiranih receptora uzrokuje transformaciju transficiranih stanica. Tako promjene na bilo kojoj razini kaskade transmembranskog prijenosa podraæaja, koje uvjetuju abnormalan regulacijski ciklus aktivacije i deaktivacije, mogu sudjelovati u kancerogenezi.

LITERATURA DOHLMAN HG i sur.: Model systems for the study of seven-transmembrane-segment receptors. Annu Rev Biochem 60:653, 1991 GILMAN AG: G proteins and regulation of adenylyl cyclase. JAMA 262:1819, 1989 LYONS J i sur.: Two G protein oncogenes in human endocrine tumors. Science 249:655, 1990 PATTEN JL i sur.: Mutations in the gene encoding the stimulatory G protein of adenylate cyclase in Albright’s hereditary osteodystrophy. N Engl J Med 322:1412, 1990 SIMON MI i sur.: Diversity of G proteins in signal transduction. Science 252:802, 1991 WATSON S, ABBOTT A: TIPS receptor nomenclature supplement. Trends Pharmacol Sci 12:S1, 1991 WEINSTEIN LS i sur.: Activating point mutations of the stimulatory G protein in the McCune-Albright syndrome. N Engl J Med 325:1688, 1991

SADRZAJ KAZALO KOLOR ATLASI UVOD

376

DIO 4.

KLINI»KA FARMAKOLOGIJA

70. EIKOZANOIDI I BOLESTI »OVJEKA R. PAUL ROBERTSON Sanda SardeliÊ / Zvonko Rumboldt U ovom poglavlju raspravljat Êe se o nastanku i o mehanizmu djelovanja fizioloπki aktivnih metabolita arahidonske kiseline i o bioloπkim fenomenima u kojima bi ove tvari mogle biti ukljuËene. STVARANJE EIKOZANOIDA Prostaglandini, prvi poznati metaboliti arahidonske kiseline, nazvani su tako jer su izvorno pronaeni u sjemenskoj tekuÊini pa se mislilo da ih secernira prostata. Ubrzo su identificirana dva vaæna puta za humanu patologiju—ciklooksigenaze i lipooksigenaze putovi. Ovi sintetiËki putovi shematski su prikazani na slici 70-1, a strukture i vaæniji metaboliti na slici 70-2. Svi proizvodi ciklooksigenaze ili lipooksigenaze nazivaju se eikozanoidi. Proizvodi puta ciklooksigenaze—prostaglandini i tromboksani, nazivaju se joπ prostanoidi. Inicijalni stupanj u oba puta ukljuËuje cijepanje arahidonske kiseline iz fosfolipida plazmatskog dijela staniËne membrane. Fosfolipaza A2 oslobaa arahidonsku kiselinu iz fosfolipida. Protein koji aktivira fosfolipazu, a naziva se PLAP nazoËan je u nekim stanicama. Slobodna arahidonska kiselina moæe nastati i posredstvom fosfolipaze C koja iz fosfolipida otcijepljuje diacilglicerol, a zatim iz njega arahidonsku kiselinu. Slobodna se arahidonska kiselina zatim moæe oksigenirati putem ciklooksigenaze ili lipooksigenaze. Prvi proizvod puta ciklooksigenaze je cikliËki endoperoksid, prostaglandin G2 (PGG2), koji se zatim pretvara u prostaglandin H2 (PGH2). PGG2 i PGH2 su kljuËni intermedijari u formaciji fizioloπki aktivnih prostaglandina (PGD2, PGE2, PGF2å i PGI2) kao i tormboksana A2 (TXA2). Nekoliko lipooksigenaznih putova je vaæno u humanoj fiziologiji, ukljuËujuÊi 5lipooksigenazni i 12-lipooksigenazni. Prvi proizvod 5-lipooksigenaznog puta je 5-hidroperoksieikozatetraenoiËna kiselina (5-HPETE), koja je intermedijar u stvaranju 5-hidroksieikozatetraenoiËne kiseline (5HETE) i leukotriena (LTA 4, LTB 4, LTC 4 , LTD 4 i LTE 4 ). 5lipooksigenaza aktivirana je membranskim proteinom koji se naziva FLAP. Supskript oznaËava broj dvostrukih veza izmeu ugljikovih atoma na postraniËnom lancu. Arahidonska kiselina stvara prostaglandine sa supskriptom 2 i leukotriene sa supskriptom 4. Dvije masne kiseline razliËite od arahidonske [3, 11, 14- eikozatrienoiËna kiselina (dihomo-Ÿ-linolenska kiselina) i 5,8,11,14,17-eikozapantaenoiËna kiselina] mogu se pretvoriti u metabolite koji su vrlo sliËni eikozanoidima. Prostanoidni proizvodi prvog supstrata nose supskript 1; leukotrienski supskript je 3. Prostanoidni proizvodi drugog supstrata imaju supskript 3, a leukotrieni 5. Omega-3 masne kiseline koje su naene u ribljem ulju mogu smanjiti stvaranje nekih metabolita arahidonske kiseline, a poveÊati razinu prostanoida sa supskriptom 3. Davanje ovih masnih kiselina terapijski smanjuje agregaciju trombocita zbog pada trombocitne sinteze TXA2, a poveÊanja TXA3. Gotovo sve stanice imaju potrebne supstrate i enzime za stvaranje nekih metabolita arahidonske kiseline, meutim tkiva se ipak razlikuju po enzimatskim profilima pa zato i po proizvodima koje mogu stvarati. Eikozanoidi se promptno sintetiziraju po potrebi i ne odlaæu se u veÊim koliËinama za kasnije otpuπtanje. Produkti ciklooksigenaze Prostaglandini D2, E2, F2å i I2 nastaju iz cikliËkih endoperoksida PGG2 i PGH2. Od njih PGE2 i PGI2 iskazuju najπire fizioloπke uËinke. PGE2 stvara se u mnogim tkivima. PGI2 (prostaciklin) je dominantni proizvod endotelnih i glatko-miπiÊnih stanica stijenke krvnih æila, ali i drugih neæilnih tkiva. PGI2 je vazodilatator, bronhodilatator i inhibitor agregacije trombocita. PGD2 takoer izgleda igra ulogu u agregaciji trombocita i funkciji mozga. PGF2å ima ulogu u funkciji uterusa i ovarija. Oba, PGD2 i PGF2å su bronhokonstriktori. Sintetaza tromboksana katalizira inkorporaciju atoma kisika u prsten endoperoksida PGH 2 da bi nastali tromboksani. TXA 2, koji je sintetiziran u trombocitima, pojaËava agregaciju trombocita i uzrokuje vazokonstrikciju i bronhodilataciju. Proizvodi lipooksigenaze Leukotrieni i HETE su krajnji proizvodi puta lipooksigenaze. Leukotrieni djeluju poput histamina, ukljuËujuÊi pojaËanje æilne propostljivosti te bronhospazam, usto su izgleda medijatori u leukocitnim reakcijama. Na molekularnoj razini, leukotrieni su potentniji bronhokonstriktori nego histamin. LTC4, LTD4 i LTE4 zajedno se zovu sporo reagirajuÊa supstancija anafilaksije (SRS-A). Patofiziologija leukotriena razmotrena je detaljno u pogl. 217. U»INAK LIJEKOVA NA SINTEZU EIKOZANOIDA Mnogi lijekovi blokiraju sintezu eikozanoida inhibirajuÊi jedan ili viπe enzima unutar njihovog biosintetskog puta. Glukokortikoidi i antimalarici poput mepakrina utjeËu na cijepanje arahidonske kiseline iz fosfolipida u nekim stanicama (sl. 70-1). Ciklooksigenazu izravno inhibiraju nesteroidni

protuupalni lijekovi poput salicilata, indometacina ili ibuprofena. Neki lijekovi koji su joπ u fazi istraæivanja inhibiraju mnogo distalnije stupnjeve na putu ciklooksigenaze i lipooksigenaze. Ipak, Ëinjenica da neki lijekovi inhibiraju sintezu nekih eikozanoida ne znaËi nuæno da je njihov uËinak izravna posljedica nedostatka nekog eikozanoida. Noviji lijekovi inhibiraju rane reakcije sintetskog puta pa blokiraju stvaranje viπe od jednog proizvoda. Neki imaju i druge uËinke. Na primjer, indometacin ne samo da blokira stvaranje cikliËkih endoperoksida putem ciklooksigenaze, veÊ mijenja i protok kalcija kroz membranu stanice, koËi protein kinazu i fosfodiesterazu ovisnu o cikliËkom adenozin monofosfatu (cikliËki AMP) te inhibira jedan od enzima odgovornih za razgradnju PGE2. Traæe se odista specifiËni inhibitori sinteze i antagonisti receptora za svaki od metabolita arahidonske kiseline. Nedostatak takvih lijekova predstavlja glavnu prepreku u razjaπnjenju patofizioloπke uloge ovih metabolita. METABOLIZAM I DOKAZIVANJE EIKOZANOIDA Metaboliti arahidonske kiseline se u in vivo uvjetima brzo kataboliziraju. Prostaglandini serije E i F, premda kemijski stabilni, gotovo se u potpunosti razgrauju tijekom jednog prolaza kroz jetru ili pluÊa. zato gotovo sav nemetaboliziran PGE2 u urinu potjeËe iz bubrega i sjemenskih vezikula, dok metaboliti PGE2 u urinu predstavljaju kompletnu sintezu PGE2 u organizmu. PGI2 i TXA2 su kemijski nestabilni i takoer se brzo razgrauju. BuduÊi da PGE2, PGI2 i TXA2 imaju kratak poluvijek in vivo, mjerenje njihovih inaktivnih metabolita najËeπÊe se koristi kao indeks brzine njihovog stvaranja. Na primjer, PGE2 se pretvara u 15keto-13,14,-dihidro-PGE2; PGI2 se pretvara u 6-keto-PGF1å, a TXA2 se pretvara u TXB2; ovi se metaboliti mogu pouzdano izmjeriti. ©est metoda je trenutno dostupno za mjerenje metabolita arahidonske kiseline u fizioloπkim tekuÊinama: bioesej, radioimunoesej, enzimatski imunoesej (ELISA), kromatografija, receptorski esej i spektrometrija masa. Bioesej osigurava direktne fizioloπke podatke ali nije jako osjetljiv. Radioimunoesej je najprikladniji i senzitivan, ali kao i bioeseju i receptorskom eseju, treba mu prethoditi ekstrakcija i kromatografija uzorka, da bi se osigurala specifiËnost. ELISA je osjetljiv i eliminira potrebu za radioizotopima. Spektrometrija masa nakon kromatografije je precizna, ali sloæena i skupa. Uz svaku metodu treba biti paæljiv u rukovanju s uzorcima buduÊi da se sinteza prostaglandina moæe pojaËati pri skupljanju bioloπkih uzoraka. Na primjer, ako se krv zgruπa ili se trombociti ne odijele paæljivo od plazme, stvaranje velikih koliËina PGE2 i TXA2 moæe dovesti do pogreπnih rezultata. Davanje inhibitora sinteze prostaglandina epruvetama za uzorke otklanja ovaj problem. FIZIOLOGIJA Prostaglandini i leukotrieni imaju specifiËna receptorska mjesta na plazmatskim membranama stanica u jetri, æutom tijelu, nadbubreænoj ælijezdi, adipocitima, timocitima, uterusu, otoËiÊima pankreasa, trombocitima i eritrocitima. VeÊina veznih mjesta pokazuje specifiËnost prema odreenoj vrsti eikozanoida. Na primjer, receptor za PGE hepatocita veæe PGE1 i PGE2 s velikim afinitetom, ali ne i prostaglandine A, F i I konfiguracije. Postreceptorski mehanizmi kojima vezanje prostaglandina mijenja funkciju stanice nisu sasvim poznati. Neki ukljuËuju modulaciju produkcije cAMP-a preko interakcije s dva Gproteina, stimulacijskih (Gs) i inhibicijskih (Gi) podjedinica adenil ciklaze (vidi pogl. 69). Fizioloπka uloga eikozanoida ne nalikuje onoj cirkulirajuÊih hormona: naime, eikozanoidi djeluju kao lokalni, meustaniËni i/ili unutarstaniËni modulatori biokemijskih aktivnosti u tkivima koja ih stvaraju (npr. parakrine funkcije). Oni su autakoidi, a ne hormoni. VeÊina ih ima kratak poluvijek u plazmi jer su kemijski nestabilni ili se brzo razgrauju. Lipoliza PGE2 i PGI2 se sintetiziraju u masnom tkivu i jaki su endogeni regulatori lipolize. BuduÊi da je stvaranje cikliËkog AMP-a nuæno u akciji hormona koji stimuliraju lipolizu, meudjelovanje PGE i adenil ciklaze detaljno je istraæeno. PGE inhibira lipolizu smanjujuÊi stvaranje cikliËkog AMP-a u odgovoru na podraæaj adrenalinom, ACTH-om, glukagonom i TSH-om. Na taj naËin PGE moæe djelovati kao endogeni antilipolitik, suzbijajuÊi hormonima podraæeno stvaranje cikliËkog AMP-a. U tijeku katekolaminima izazvane lipolize, koordinirana modulacija se osigurava antilipolitiËnim djelovanjem PGE2 i PGI2. Inzulin i PGE mogu djelovati neovisno antilipolitiËni na adipocite. Na primjer, inzulin, a ne PGE inhibira stimulaciju lipolize egzogenim cikliËkim AMP-om u izoliranim adipocitima, ali oba agensa inhibiraju hormonima stimulirano stvaranje cikliËkog AMP-a. Ovo upuÊuje na mjesto djelovanja inzulina distalnije od mjesta stimulacije adenil-ciklaze. U nekih æivotinja, PGE inhibira glukagonom izazvanu lipolizu, dok inzulin to ne radi. Natrij i ravnoteæa vode Renin-angiotenzin-aldosteronski sustav glavni je regulator homeostaze natrija, a vazopresin viπe temeljni nadzor nad ravnoteæom vode. Metaboliti arahidonske kiseline utjeËu na oba

SADRZAJ KAZALO KOLOR ATLASI UVOD

377

70. EIKOZANOIDI I BOLESTI »OVJEKA

FOSFOLIPID

FOSFOLIPAZA A2 CIKLOOKSIGENAZA CikliËki endoperoksidi PGG2, PGH2

Prostaglandini PGD2 PGE2 PGF2å PGI2

GLUKOKORTIKOIDI MEPAKRIN

ARAHIDONSKA KISELINA

SALICILATI INDOMETACIN IBUPROFEN

Tromboksan (TXA2)

LIPOKSIGENAZA HidroperoksieikozatetraenoiËka kiselina (HPETE)

HidroksieikozatetraenoiËka kiselina (HETE)

Leukotrijeni LTA4 LTB4 LTC4 LTD4 LTE4

SLIKA 70-1 OpÊa shema metabolizma arahidonske kiseline. Lijekovi djeluju na razliËitim enzimskim stepenicama inhibirajuÊi enzim koji katalizira pojedinu reakciju. Glavni putovi su oni ciklooksigenaze i lipooksigenaze. PLAP i FLAP su proteini, koji aktiviraju ciklooksigenazu, odnosno 5-lipooksigenazu. Fosfolipazu A2 inhibiraju glukokortikoidi i mepakrin, a ciklooksigenazu neki salicilati, indometacin i ibuprofen. 5-lipooksigenazu inhibira zileuton.

sistema. PGE2 i PGI2 stimuliraju sekreciju renina, a inhibitori sinteze prostaglandina imaju suprotan uËinak. PGI2 i PGE2 smanjuju bubreænu æilnu rezistenciju i smanjuju protok krvi. Nasuprot tome, inhibitori sinteze prostaglandina, poput indometacina i meklofenamat, smanjuju ukupni protok kroz bubrege πto moæe dovesti do akutne renalne venokonstrikcije i smanjenja funkcije bubrega u uvjetima volumne deplecije i edematoznih stanja. PGE2 je natriuretik, dok inhibitori ciklooksigenaze uzrokuju retenciju vode i natrija. Indometacin takoer poveÊava osjetljivost na egzogeni vazopresin u pasa. Nasuprot tome, PGE2 smanjuje vazopresinom izazvan pomak vode. BuduÊi da se ovaj uËinak PGE2 moæe izbjeÊi davanjem dibutirilcikliËkog AMP-a, PGE2 vjerojatno djeluje na stimulaciju adenil ciklaze vazopresinom. Agregacija trombocita Trombociti sintetiziraju PGE2 i PGD2, meutim TXA2 je njihov dominantni proizvod. TXA2 je snaæan stimulator agregacije trombocita; nasuprot tome, PGI2 koji stvaraju endotelne stanice æilnog zida, antagonist je agregacije trombocita. TXA2 i PGI2 mogu pokazati suprotne uËinke, smanjujuÊi i poveÊavajuÊi trombocitno stvaranje cikliËkog AMP-a. Inhibitori sinteze endogenih prostaglandina utjeËu na agregaciju trombocita. Na primjer, pojedinaËna doza ASK (aspirina) moæe suzbiti normalnu agregaciju trombocita 48 sati i duæe, vjerojatno suprimirajuÊi sintezu TXA2 posredovanu ciklooksigenazom. Inhibicija ciklooksigenaze jednom dozom ASK duæe djeluje u trombocitima nego u ostalim tkivima, buduÊi da trombociti, za razliku od stanica s jezgrom koje mogu stvarati nove proteine, ne posjeduju mehanizme za sintezu novog enzima. PosljediËno, uËinak ASK trajat Êe sve dok se ne pojave novi trombociti. SLIKA 70-2 Strukture predstavnika bioloπki aktivnih eikozanoida.

Endotelne stanice, meutim, brzo nadoknauju aktivnost ciklooksigenaze nakon prekida ASK pa se, te je stvaranje PGI2 obnovi. To je i jedan od razloga zaπto davanje ASK ne dovodi do stvaranja veÊeg broja trombocitnih tromba. Trombocit je usto osjetljiviji na ASK nego endotelna stanica. Ozljeda endotela moæe pogodovati agregaciji trombocita zbog pada lokalnog stvaranja PGI2. Æilni uËinci Vazoaktivne osobine metabolita arahidonske kiseline spadaju u njihova najimpresivnija djelovanja. PGE 2 i PGI 2 su vazodilatatori, dok su PGF2å, TXA2 i LTC4-LTD4-LTE4 vazokonstriktori u veÊini æilnih bazena. Ovi uËinci izgleda da su rezultat izravnog djelovanja na glatke miπiÊe krvnih æila. Ako je odræan krvni tlak, vazodilatacijski metaboliti arahidonske kiseline poveÊavaju protok krvi. Ako, meutim, tlak pada, protok krvi se smanjuje zbog sistemske hipotenzije, buduÊi da katekolaminima izazvanu vazokonstrikciju nadvladava vazodilatacija izazvana prostaglandinima. ZnaËajne promjene tlaka valja iskljuËiti ako se æele ocijeniti uËinci metabolita arahidonske kiseline na protok krvi kroz pojedine organe. Gastrointestinalni uËinci Prostaglandini E serije utjeËu na gastrointestinalne funkcije. Infuzija bilo PGI2 ili PGE2 u æeluËanu arteriju psa uvjetuje poveÊanje protoka krvi i pad luËenja kiseline, zato neki analozi prostaglandina inhibiraju acidogenezu i πtite gastrointestinalnu sluznicu kad se uzimaju per os. U in vitro istraæivanjima prostaglandini stimuliarju glatke miπiÊe gastrointestinalnog trakta i pojaËavaju motilitet, makar nije jasno jesu li ova djelovanja fizioloπki znaËajna. Terapijski, analozi PGE sprjeËavaju ozljedu æeluca i dvanaesnika acetilsalicilnom kiselinom i ostalim NSAR. Neuroprijenos PGE inhibiraju izbacivanje noradrenalina iz æivËanih zavrπetaka. UËinci PGE na sekreciju noradrenalina su izgleda presinaptiËki, odnosno na kraju æivca proksimalno od sinaptiËke pukotine, πto se moæe poniπtiti poveÊanom koncentracijom kalcija u perfuzijskom mediju. Zato PGE2 inhibiraju otpuπtanje noradrenalina blokirajuÊi utok kalcija. Katekolamini mogu otpustiti PGE2 iz razliËitih tkiva, vjerojatno preko alfa-adrenergiËnih receptora. Na primjer, u inerviranim tkivima poput slezene, æivËana stimulacija ili injekcija noradrenalina mogu uzrokovati otpuπtanje PGE2. Ovo otpuπtanje blokirano je a denervacijom ili primjenom alfa-adrenergiËnih blokatora. Tako podraæaj koji aktivira æivac dovodi do otpuπtanja noradrenalina, koji stimulira sintezu i otpuπtanje PGE2; PGE2 zatim na prejunkcijskoj razini æivËanog zavrπetka smanjuje koliËinu otpuπtenog noradrenalina. Endokrina funkcija pankreasa PGE2 poglavito koËi sekreciju inzulina iz B-stanica pankreasa in vitro, kao i odgovor na intravensko davanje glukoze. Ovaj uËinak posredovan je G-proteinima buduÊi da je povezan sa smanjenim stvaranjem cikliËkog AMP-a te se moæe prevenirati toksinom pertusisa, agensom koji inhibira aktivnost Gi i Go. Ovaj inhibicijski uËinak je izgleda specifiËan za glukozu, buduÊi da inzulinski odgovor na ostale sekretagoge nije pod djelovanjem PGE2. Studije s inhibitorima sinteze prostaglandina podupiru koncept da endogeni PGE2 djeluje in vivo da bi inhibirao sekreciju inzulina.

SADRZAJ KAZALO KOLOR ATLASI UVOD

378

DIO 4.

KLINI»KA FARMAKOLOGIJA

OpÊenito, ovakvi lijekovi pojaËavaju sekreciju inzulina i poboljπavaju toleranciju ugljikohidrata. Izuzetak je indometacin koji inhibira sekreciju inzulina potaknutu glukozom i moæe dovesti do hiperglikemije. Diskordantno djelovanje indometacina vjerojatno je rezultat nekog dodatnog djelovanja, a ne inhibicije ciklooksigenaze. Arahidonska kiselina stimulira sekreciju inzulina in vitro, a put lipooksigenaze ima odreenu ulogu u sekreciji inzulina, sudjelujuÊi u vezanju reakcije stimulacija-sekrecija. U ovom sluËaju, aktivni metabolit arahidonske kiseline mogao bi biti 12-HPETE. Luteoliza Histerektomija ovaca u fazi æutog tijela ovarijskog ciklusa rezultira odræanjem æutog tijela, πto navodi na zakljuËak da uterus proizvodi luteolitiËnu tvar. Kandidat za ovakvo djelovanje je PGF2å, buduÊi da dovodi do regresije æutog tijela. PATOFIZIOLOGIJA Uloga metabolita arahidonske kiseline u bolesnim stanjima vezana je za njihov suviπak, ali se u nekim poremeÊajima vidi i smanjeno stvaranje. To moæe biti posljedica dijetnih nedostataka arahidonske kiseline (esencijalne masne kiseline), ozljede tkiva u kojima se stvaraju prostaglandini ili lijekova koji inhibiraju enzime u sintetskom putu. Resorpcija kosti: hiperkalcijemija u malignitetu (Vidi takoer pogl. 327 i 357) Hiperkalcijemija se povezuje s neparatireoidnim malignitetom razliËitih vrsta. Eksces paratireoidnih hormona, kao rezultat autonomne produkcije paratireoidnog tkiva ili ektopiËne formacije samog tumora, rijedak je uzrok. VeÊina bolesnika s hiperkalcijemijom zbog maligniteta nema poveÊanu razinu paratireoidnog hormona, pa je sekrecija hormonu sliËnih peptida od strane samog tumora najËeπÊi uzrok (vidi pogl. 357). Prostaglandin E2 snaæno potiËe resorpciju kosti i otpuπtanje kalcija iz kostiju; razina PGE2 je poviπena u hiperkalcijemiËnih æivotinja s transplantiranim tumorima. LijeËenje ovih æivotinja s inhibitorima sinteze PGE2 uvjetuje smanjenje razina PGE2 i prateÊe smanjenje hiperkalcijemije. SliËno tome, rijetki bolesnici s hiperkalcijemijom i malignitetom imaju poveÊane koliËine metabolita PGE2 u urinu. Lijekovi koji inhibiraju sintezu prostaglandina mogu tu smanjiti razinu cirkulirajuÊeg kalcija. Tako otprilike 5% bolesnika s malignomima i hiperkalcijemijom ima poveÊanu produkciju PGE te moæe biti lijeËeno inhibitorima sinteze prostaglandina. Izvor suviπka PGE2 u ovih bolesnika nije identificiran. Moæe se oËekivati pojaËana razgradnja u jetri i pluÊima kako bi se kompenzirale velike koliËine PGE-a u cirkulaciji. MoguÊe je da su tako velike koliËine PGE2 otpuπtene iz samog tumora pa jetra i pluÊa ne mogu uspjeπno sve razgraditi. Postoji i moguÊnost da uz pluÊne metastaze, venska drenaæa tumora ide izravno u sistemsku cirkulaciju, bez prolaska kroz pluÊa. TreÊi moguÊi mehanizam ukljuËuje metastatsko πirenje unutar kosti. Tumorske stanice sintetiziraju PGE u kulturi, a metastatske tumorske stanice u kosti mogu stvarati PGE koji Êe uvjetovati lokalnu resorpciju kosti. Dio ovog hipotetskog mehanizma moæe ukljuËivati i stvaranje PGE2 u cirkulirajuÊim leukocitima koji se nakupljaju u metastazama. UËinci citokina (posebice IL-1 i TNF) na resorpciju kosti posredovani su dijelom lokalnim stvaranjem prostaglandina. Hiperkalcijemija maligniteta moæe se javiti i bez jasnih koπtanih metastaza, no, kliniËko iskljuËivanje takvih metastaza radioizotopima i kompjutoriziranom tomografijom ne mora biti dovoljno osjetljiv za male lezije. Resorpcija kosti: Reumatoidni artritis i dentalne ciste (Vidi pogl. 285) Prekomjerna produkcija PGE2 pretpostavlja se za uzrok jukstaartikularne osteoporoze i lezija kostiju u nekih bolesnika s reumatoidnim artritisom. Reumatoidno izmijenjena sinovija sintetizira PGE2 u kulturi tkiva, a medij iz ovih kultura potiËe resorpciju kosti; dapaËe, dodatak indometacina u medij za kulturu blokira resorptivni kapacitet. Stanice iz dentalnih cista takoer uzrokuju resorpciju kosti i sintezu PGE2 u kulturi tkiva. Ponovo, resorpcija kosti uzrokovana medijem kulture stanica smanjuje se ako se prije inkubacije doda indometacin. Problem koji se veæe uz to je alveolarna resorpcija kosti u bolesnika s paradentozom, Ëestom upalnom boleπÊu desni. Razina PGE2 u inflamiranoj gingivi veÊa je nego u zdravom tkivu desni. Tako je moguÊe da je resorpcija alveola dijelom uzrokovana lokalnom hiperprodukcijom ovih metabolita. Bartterov sindrom (Vidi pogl. 244) Bartterov sindrom karakteriziraju poveÊane razine plazmatskog renina, aldosterona i bradikinina, rezistencija na hipertenzivni uËinak angiotenzina, hipokalcijemiËna alkaloza i gubljenje kalija bubrezima uz normalan arterijski tlak. Uloga prostaglandina pretpostavlja se zbog toga πto PGE2 i PGI2 stimuliraju otpuπtanje renina, hipertenzivni je uËinak infundiranog angiotenzina sprijeËen vazodilatacijskim djelovanjem PGE2 i PGI2. PoveÊana sekrecija renina pojaËava i aktivnost urinarnog kalikreina. U skladu s ovim postulatom, u urinu nalaze se poveÊane razine PGE2 i 6-keto-PGF2å. Postoji i hiperplazija bubreænih medularnih intersti-

cijskih stanica (koje u kulturi sintetiziraju PGE). Ovi nalazi upuÊuju na davanje inhibitora sinteze prostaglandina u ovom poremeÊaju. Indometacin (i ostali inhibitori) gotovo da ispravljaju sve poremeÊaje osim hipokalijemije. Na taj naËin, prostaglandini, vjerojatno PGE2 i/ili PGF2å posreduju neke od manifestacija Bartterovog sindroma. ©eÊerna bolest (Vidi pogl. 337) Intravenska primjena glukoze zdravim osobama uzrokuje nagli (uËinak prvog prolaza) porast sekrecije inzulina, praÊen sporijim, duæim odgovorom koji se naziva druga faza inzulinske sekrecije. Bolesnici s tipom II (dijabetes, odraslih neovisan o inzulinu) ne mogu otpustiti inzulin u prvoj fazi odgovora na glukozu uz varijabilno niæu sekreciju inzulina u drugoj. Odgovor inzulina na ostale sekretagoge poput arginina, izoprenalina, glukagona i sekretina je oËuvan. Tako izgleda da dijabetiËari imaju specifiËan defekt koji utjeËe na normalno prepoznavanje glukoznog podraæaja. BuduÊi da PGE2 inhibira glukozom posredovanu sekreciju inzulina u zdravih osoba, inhibitori sinteze endogenih prostaglandina davali su se bolesnicima s tipom II πeÊerne bolesti kako bi se vidjelo hoÊe li doÊi do popravljanja sekrecije inzulina. I natrij-salicilat i ASK podiæu plazmatsku razinu inzulina, dijelom popravljaju odgovor inzulina u prvoj fazi, pojaËavaju inzulinsku sekreciju u drugoj i poboljπavaju toleranciju glukoze. Ovo upuÊuje na zakljuËak da defekt u glukozom posredovanoj sekreciji inzulina u bolesnika s tipom II πeÊerne bolesti moæe biti povezan s pojaËanom lokalnom produkcijom ili preosjetljivoπÊu na endogeni PGE2. Bolesnici s dijabetiËnom ketoacidozom imaju poveÊanu razinu metabolita PGE2, a dijabetiËne æivotinje PGI2 metabolita. Stvaranje PGE2 moæe biti pojaËano da bi se inhibirala lipoliza, a i PGE2 i PGI2 mogu igrati ulogu u smanjenoj æilnoj rezistenciji i hipotenziji u ketoacidotiËnih dijabetiËara. Odræan duktus arteriosus (Vidi pogl. 199) Ductus arteriosus u ovce je osjetljiv na vazodilatacijske osobine PGE2 i sliËnih tvari koje se nalaze u zidu duktusa. Tako poveÊana razina endogenih PGE2 moæe uvjetovati zadræavanje prenatalnih osobina duktusa. BuduÊi da inhibitori sinteze prostaglandina uzrokuju konstrikciju duktusa u fetusa ovce, provedena su istraæivanja i u prematurne djece s izolirano perzistentnim duktus arteriosusom. Ovakvo je lijeËenje kroz nekoliko dana bilo praÊeno zatvaranjem duktusa u veÊine, makar su neki zahtijevali i dodatnu terapiju, a mali broj i kirurπko zatvaranje. Najbolje odgovaraju djeca ispod 35. tjedna gestacijske dobi. Bolesnici s nekim tipovima kongenitalne srËane bolesti zahtijevaju perzistentni ductus Botalli da bi preæivjeli. O duktusu ovisan protok krvi kroz pluÊa neophodan je u uvjetima kad je to glavni kanal kojim neokisgenirana krv dolazi do pluÊa iz aortnog luka, npr. u pulmonalnoj ili trikuspidnoj atreziji. BuduÊi da PGE relaksira glatke miπiÊe u janjeÊem duktus arteriosusu, primijenjen je intraveski PGE kako bi mu se zadræala normalna prohodnost. Kratka infuzija PGE uzrokuje privremeno poveÊanje protoka krvi u pluÊima te poboljπanje saturacije arterijske krvi kisikom dok se ne izvede neophodna rekonstruktivna kirurgija. Veliki desno-lijevi spojevi u ovim srËanim malformacijama omoguÊavaju PGE2 da “pobjegne” pluÊnoj razgradnji prije nego πto doe u duktus; tada patoloπki proces sam po sebi olakπava dopremu lijeka na ciljno mjesto. PeptiËni vrijed (Vidi pogl. 252) Sekrecija æeluËane kiseline u bolesnika sa peptiËnim vrijedom je poveÊana. RazliËiti analozi PGE2 inhibiraju sekreciju æeluËane kiseline te su citoprotektivni. Ovi agensi uËinkovitiji su nego placebo u popuπtanju bolova i smanjenju sekrecije æeluËane kiseline u bolesnika s ulkusnom bolesti. ©toviπe, cijeljenje ulkusa procijenjeno endoskopski ubrzano je u bolesnika koji primaju PGE analoge. Dismenoreja (Vidi pogl. 340) Dismenoreja je najËeπÊe povezana s pojaËanim kontrakcijama uterusa. »injenica da neki analgetici koji se daju u lijeËenju ovog poremeÊaja inhibiraju sintezu prostaglandina, upuÊuje da bi metaboliti arahidonske kiseline igrali odreenu ulogu u patogenezi dismenoreje. Prostaglandini E i F serije nalaze se u humanom endometriju. Intravenska infuzija bilo kojeg od njih dovodi do kontrakcije uterusa, dok su razine PGF i PGE u menstrualnoj krvi smanjene kad se primijene inhibitori sinteze prostaglandina. Kontrolirani kliniËki pokusi u æena s dismenorejom pokazuju izrazito poboljπanje simptoma nakon primjene inhibitora sinteze prostaglandina. Astma (Vidi pogl. 217) Upalni i imuni odgovor (Vidi pogl. 277 i 282). Lijekovi poput ASK imaju antipiretski, antiinflamatorni i analgetski uËinak. Nekoliko postavki podupire vezu izmeu upale i metabolita arahidonske kiseline. (1.) Upalni podraæaji poput histamina i bradikinina dovode i do otpuπtanja prostaglandina. (2.) Leukotrien C4-D4-E4 je jaËi od histamina u izazivanju bronhokonstrikcije. (3.) Nekoliko metabolita arahidonske kiseline uzrokuju vazodilataciju i hiperalgeziju. (4.) PGE2 i LTB4 nazoËni su u podruËjima upale. Polimorfonukleari ih otpuπtaju u tijeku fagocitoze, a sami su keomtaktiËni za leukocite. (5.) Neki eikozanoidi (PGD2, PGE2,

SADRZAJ KAZALO KOLOR ATLASI UVOD

70. EIKOZANOIDI I BOLESTI »OVJEKA

LTC4, LTD4, LTE4) uzrokuju poveÊanu æilnu propusnost, osobinu koja u akutno upalnoj reakciji uvjetuje edem. (6.) Vazodilatacija koju uzrokuje PGE ne moæe se poniπtiti atropinom, propranololom, metisergidom ili antihistaminicima, poznatim antagonistima medijatora upalnog odgovora. Tako PGE moæe imati izravni protuupalni uËinak, a neki medijatori upale mogu djelovati na proces otpuπtanja PGE-a. (7.) Neki metaboliti arahidonske kiseline uzrokuju bol na æivotinjskom modelu i hiperalgeziju uz pojaËanu osjetljivost na bol u Ëovjeka. (8.) PGE moæe uzrokovati poviπenu temperaturu nakon injekcije u moædane komore ili u hipotalamus æivotinja (9.) Pirogeni uzrokuju poveÊanu koncentraciju prostaglandina u likvoru, dok inhibitori sinteze prostaglandina sniæavaju temperaturu i otpuπtanje prostaglandina u likvoru. Za PGD2 se vjeruje da igra najvaæniju ulogu u manifestacijama sistemske mastocitoze i ostalih poremeÊaja aktivacije mastocita. Ovi simptomi ukljuËuju napadaje crvenila, tahikardiju, hipotenziju, abdominalne grËeve, proljeve, bolove u prsima, glavobolju, dispneju i svrbeæ. NSAR u kombinaciji s antihistaminicima uËinkovita su terapija, ali u nekolicine bolesnika napadaje provocira ASK. Metaboliti arahidonske kiseline takoer mogu igrati ulogu u imunom odgovoru. Male koliËine PGE2 mogu suprimirati stimulaciju humanih limfocita mitogenima, poput fitohemaglutinina, a upalni odgovor je povezan s lokalnim otpuπtanjem metabolita arahidonske kiseline; na taj naËin ove supstancije djeluju kao negativni modulatori limfocitne funkcije. Otpuπtanje PGE od strane mitogenima stimuliranih mononuklearnih stanica moæe sudjelovati u negativnoj povratnoj sprezi koja regulira aktivnost limfocita. Osjetljivost limfocita na inhibirajuÊi uËinak PGE2 poveÊava se starenjem, a indometacin viπe pojaËava odgovor limfocita na mitogene u starijih osoba. Mononuklearne stanice bolesnika s Hodgkinovom bolesti otpuπtaju viπe PGE2 nakon dodatka fitohemaglutinina, dok se osjetljivost limfocita t …Ëava nakon davanja indometacina. Kad se supresorske T-stanice odstrane iz kulture, smanjuje se koliËina sintetiziranog PGE2 i odgovor limfocita u bolesnika s Hodgkinovom bolesti jednak je onome u kontrolnih osoba. Smanjena staniËna imunost bolesnika s Hodgkinovom bolesti moæe biti posljedica smanjene funkcije limfocita.

LITERATURA ADVANCES IN PROSTAGLANDINS AND GASTROENTEROLOGY. Symposium. Am J Med 83 (1A):1. 1987 HENDERSON WR: Eicosanoids and platelet-activing factor in allergic respiratory disease. Am Rev Respir Dis 143:S86, 1991 HEYMAN MA: Prostaglandins and leukotrienes in the perinatal period. Clin Perinatol 14:857, 1987 NEEDLEMAN P i sur.: Arachidonic acid metabolism. Ann Rev Biochem 55:69, 1986 OATES JA i sur.: Clinical implications of prostaglandin and thromboxane A2 formation. N Engl J Med 319 (11):689, 1988 and 319 (12):761, 1988 ROBERTSON RP (ed): Symposium on prostaglandins in health and disease. Med Clin North Am 65:711, 1981 ______ : Eicosanoids as pluripotential modulators of pancreatic islet function. Diabetes 37:367, 1988 SCHARSCHMIDT L i sur.: Glomerular prostaglandins, angiotensin II, and nonsteroidal antiinflammatory drugs. Am J Md 81 (2B):30, 1986

379

SADRZAJ KAZALO KOLOR ATLASI UVOD

380

DIO 4.

KLINI»KA FARMAKOLOGIJA

SADRZAJ UVOD

KOLOR ATLASI

KAZALO

381

DIO 5 PREHRANA Urednik: Roko ÆivkoviÊ

UVOD

KOLOR ATLASI

KAZALO

SADRZAJ

382 5. DIO PREHRANA

SADRZAJ KAZALO KOLOR ATLASI UVOD

383

71. PREHRANA I PREHRAMBENE POTREBE

71. PREHRANA I PREHRAMBENE POTREBE IRVIN H. ROSENBERG Roko ÆivkoviÊ, Meri Glavina Prehrana je bitna i za lijeËenje i za sprjeËavanje bolesti. Mnoge komplikacije mogu se sprijeËiti ili ublaæiti ako se pazi na prehranu i prevenciju prehrambenog deficita. Zato uËinkovito lijeËenje bolesnika zahtijeva detaljnu procjenu dijete i nutritivnog stanja te procjenu meusobnog djelovanja dijete i stanja prehrane na kliniËki tijek bolesti. Tek se tad mogu odabrati pravi ciljevi i tehnika provoenja prehrane te osigurati usmjeravanje prehrane kako bi se sprijeËila bolest i unaprijedilo zdravlje. Svrha je ovog dijela knjige saæeto prikazati neka temeljna razmatranja o procjeni prehrambenih potreba i postavljanju ciljeva lijeËenja. Pri odreivanju prehrambenih potreba pojedinog bolesnika moraju se uzeti u obzir fizioloπke reakcije na normalnu koliËinu uzete hrane i pogorπanje prehrane izazvano boleπÊu. PONA©ANJE PRI UZIMANJU JELA I PREHRAMBENE POTREBE Priroeni je naËin uzimanja jela povremen, a potrebe su za energijom stalne. Ta bioloπka osobina sisavaca rezultat je evolucije metaboliËke kontrole koja je temelj plime i oseke hranjivih tvari nakon jela i tijekom postapsorpcijske faze a, osim toga, osigurava gotovo normalnu funkciju tijekom gladovanja. S prehrambenog glediπta mehanizmi koji kontroliraju apetit i naËin uzimanja jela usmjereni su na to da odræe unos energije potreban za zdravu odraslu osobu, za rast djeteta i za potrebe trudnica i dojilja. U sluËaju bolesti ili ozljede poveÊane se potrebe moraju nadoknaditi ili odgovarajuÊom promjenom naËina uzimanja jela ili dodavanjem kalorija. UobiËajena izrazita stabilnost tjelesne mase (teæine) i tjelesne grae zahtijeva stalnu ravnoteæu izmeu unesene i potroπene energije. Joπ uvijek se ne zna priroda unutarnjih signala koji prenose informaciju da unos kalorija odgovara energijskim potrebama u prethodnim danima. Ti signali ne usklauju naËin uzimanja jela na vremenske razmake izmeu obroka. Pri odreenom pojedinom obroku volumen i kemoreceptori u æelucu i tankom crijevu izazivaju nerevne i hormonalne reakcije koje doprinose sitosti. KoliËina pojedene proteinske ili kalorijske hrane po jedinici volumena ne moæe se zamijetiti osjetilima, pa se zato ukupni unos energije ili proteina moæe tijekom kratkog vremena jako mijenjati. Neurofizioloπki mehanizmi koji kontroliraju naËin uzimanja jela prepoznaju manjak kalorija tijekom otprilike 24-satnog vremenskog intervala i obavljaju kompenzacijske promjene volumena pojedene hrane tijekom 1 do 2 dana. Stabilnost tjelesne mase (teæine) i opÊe nutritivno zdravstveno stanje veÊine osoba koje mogu doÊi do dovoljnog unosa hrane dokaz je postojanja tih kontrolnih mehanizama. Odstupanja u tim kontrolnim Ëiniteljima mogu izazvati ozbiljnu, Ëak i po æivot opasnu neuravnoteæenost, πto se vidi u debljini i sindromu anoreksije i deplecije (iscrpljenosti). METABOLI»KE REAKCIJE NA UNOS KALORIJA Kad je unos hrane odnosno energije primjeren, nekoliko metaboliËkih kontrola odræava bitne tjelesne funkcije. Jedna je od bitnih funkcija stalna opskrba mozga gorivom. U uobiËajenim uvjetima mozak uporabljuje za energiju glukozu u koliËini od oko 5 g/sat i izmeu obroka i za vrijeme uzimanja jela. Mozak uporabljuje kao izvor energije i ketonske spojeve—Ëak viπe nego glukozu kad su ti spojevi prisutni u visokoj koncentraciji. Suprotno tkivima, npr. miπiÊnom, mozak uporabljuje energiju u priliËno stalnoj koliËini, bilo u stanju budnosti, spavanja, razmiπljanja ili sanjarenja. U vrijeme priljeva hranjivih tvari u krv nakon obroka hrane i apsorpcije potrebe se organizma za energijom ili aminokiselinama odmah zadovoljavaju opskrbom iz gastrointestinalnog trakta. Ako taj dotok opada, organizam svoje potrebe zadovoljava oslobaanjem energije iz vlastitih zaliha. U vrijeme neposredno nakon uzimanja jela te se zalihe stvaraju pod kontrolom hormona, posebice inzulina. Suviπak aminokiselina, masnih kiselina i glukoze koje organizam ne treba neposredno za energiju uskladiπtuje kao proteine, trigliceride i glikogen. Proces uskladiπtenja sluæi i za to da ublaæi velike izvanstaniËne osmotske promjene koje mogu nastati izmeu stanja sitosti i izmeu obroka odlaganjem suviπka nutrijensa u unutarstaniËna skladiπta. NUTRITIVNE POTREBE Pri planiranju nutritivnih potreba treba uzeti u obzir nutritivne potrebe bolesnika i utjecaj bolesti na te potrebe. Energijska ravnoteæa podrazumijeva energiju potrebnu za odræavanje stalne tjelesne mase (teæine). Manjak energije oËituje se gubljenjem teæine, a suviπak dovodi do pretilosti. Infekcija, trauma, kirurπki zahvati, zlouporaba alkohola i malapsorpcija stanja su koja mogu promijeniti nutritivne potrebe.

TABLICA 71-1 Primjer procjene dnevne energijske potrebe Gore prikazane informacije mogu se koristiti kao u sljedeÊem primjeru: 45godiπnji sluæbenik teæak 75 kg ima blagi reumatoidni artritis. Kalorijski unos je dobar, ali sadaπnja aktivnost ograniËena. 7500 kJ Potroπnja energije u mirovanju∗ Potroπnja vezana uz aktivnost 1700 kJ Potroπnja vezana uz bolest (10% od 1800 kcal) 750 kJ Dijetom izazvana termogeneza (10% od 2380 kcal) 955 kJ Ukupno 10945 kJ * Potroπnja

(1800 kcal) (400 kcal) (180 kcal) (238 kcal) (2618 kcal)

energije u mirovanju (RMR) je izraËunata kao na tablici 71-2.

PROCJENA ENERGIJSKIH POTREBA Premda malnutricija, doslovno prevedeno loπa, abnormalna nutricija, moæe biti posljedica i previsoke i preniske energijske ravnoteæe, pojam opÊenito oznaËuje podhranjenost. Podhranjenost moæe biti uzrokovana neodgovarajuÊim unosom ili loπom apsorpcijom ili poveÊanim metaboliËkim zahtjevima koje nameÊe bolest, ukljuËujuÊi pretjerani gubitak nutrijensa i antagonizam izmeu lijeka i nutrijensa. Komponente energijskih potreba u ljudi prikazuje tabl. 71-1. Ukupne dnevne energijske potrebe sastoje se od onih za bazalni metabolizam (BM ili BMR), zatim od energije za aktivnost i termijskog uËinka hrane. BM ili, toËnije, bazalni metabolizam u mirovanju (BMM ili resting metabolic rate-RMR) ona je koliËina energije koju organizam potroπi u mirovanju i bez uzimanja hrane. Energija za aktivnost koliËina je energije koja se potroπi za obavljanje raznih tjelesnih aktivnosti. Prehranom izazvana termogeneza (DIT; nazivaju je i toplinski uËinak hrane, ranije poznata kao specifiËno dinamiËno djelovanje) porast je potroπka energije iznad bazalnih vrijednosti povezanih za konzumiranje (troπenje) hrane. Na RMR otpada oko dvije treÊine ukupnih energijskih potreba. Na RMR utjeËu veliËina tijela (visina i teæina), dob, spol i tjelesna graa. Postoji nekoliko metoda za izraËunavanje potroπka energije u mirovanju. NajtoËnija tehnika mjerenja ukupnog potroπka energije tehnika je dvostruko obiljeæene vode. Rabi razliËitu raspodjelu 18O i deuterija u CO2 i tjelesnoj vodi (H2O). Odreivanje bazalnog metabolizma u mirovanju VeÊina se metoda temelji na kalorimetriji, mjerenju potroπnje kisika pod paæljivo kontroliranim uvjetima, na primjer tijekom gladovanja, ujutro tijekom 1 sata. ZnaËajnija metaboliËka stopa oznaËuje koliËinu energije potroπenu u mirovanju pri normalnoj æivotnoj situaciji tijekom dana, ukljuËujuÊi i fazu asimilacije. Vrlo je Ëesto korisna i kliniËka procjena BMR, koja se temelji na indirektnim procjenama viπe nego na realnim mjerenjima. Formula je za izraËunavanje BMR prema Harrisu i Benedictu (kcal/ d) slijedeÊa: BMRæ= 655+(9,5 x Τ)+(1,8 x V)-(4,7 x D) BMRm= 66+(13,7 x Τ)+(5 x V)-(6,8 x D) Gdje T oznaËava tjelesnu teæinu u kg, V tjelesnu visinu u cm, a D dob u godinama (æ = æene, m = muπkarci; kcal x 4,1868 = kJ, kJ x 0,23892 = kcal). Jednadæbe su za RMR jednostavnije i temelje se na sveobuhvatnim podacima. Kako sobe iste teæine ali razliËite visine imaju sliËne vrijednosti RMR, formule se temelje samo na teæini (masi), dobi i spolu (tabl. 712). Valja spomenuti da predvieni RMR ili BMR moæe precijeniti ili podcijeniti izmjerene vrijednosti za 20 ili Ëak i 30% za pojedinu osobu. Prehranom izazvana termogeneza Unos hranjivih tvari izaziva stvaranje topline i energije iznad bazalnih metaboliËkih vrijednosti. Raznovrsna prehrana uzrokuje od 6-10% porast iznad bazalnih vrijednosti u kalorijama koje se potroπe kao toplina. DIT se moæe podijeliti na dvije komponente: obveznu termogenezu i fakultativnu termogenezu. Prva je ona komponenta DIT-a koja se potroπi na digestiju, transport i preradu hrane. Preostala je energija koja moæe rasipati viπak energije i na taj naËin sudjelovati u odræavanju teæine i sprjeËavanju debljine. NajveÊi je termogeni uËinak proteina, zatim onaj ugljikohidrata, a najmanji onaj masti. Kalorigeni uËinak hrane izgleda da je u uskoj povezanosti s energijom potrebnom za stvaranje ATP, pri Ëemu je protein (preko razgradnje aminokiselina) oksidativni supstrat. Glavni se proces odigrava u miπiÊima i u jetri, a odvija se bez obzira na to je li hrana unesena enteralno ili parenteralno. U hipermetaboliËkih bolesnika DIT je manje izraæen jer je stvaranje topline veÊ poviπeno. U izraËunavanju dodatnih energijskih potreba hipermetaboliËkih bolesnika, DIT valja procijeniti na ne viπe od 5% ukupnih energijskih potreba.

SADRZAJ KAZALO KOLOR ATLASI UVOD

384

5. DIO

PREHRANA

TABLICA 71-2 Procjena potroπnje energije u mirovanju Dob (godine) 3-10

Muπkarci

Æene

kJ (a)

kcal (b)

kJ (a)

kcal(b)

Tt* × 95+2110

Tt* × 22.7+505

Tt* × 85+2033

Tt* × 20.3+486

10-18

Tt × 74+2754

Tt × 17.7+659

Tt × 56+2898

Tt × 13.4+693

18-30

Tt × 63+2896

Tt × 15.1+693

Tt × 62+2036

Tt × 14.8+487

30-60

Tt × 48+4653

Tt × 11.5+1113

Tt × 34+3538

Tt × 8.1+846

>60

Tt × 59+2459

Tt × 11.7+588

Tt × 38+2755

Tt × 9.1+659

* Tjelesna teæina u kilogramima (a) za zamjenu RMR iz kJ u kcal pomnoæi kJ sa 0,239 (b) za zamjenu RMR iz kcal u kJ pomnoæi kcal sa 4,186 IZVOR: modificirano iz WN Schofield.

Procjena energije za aktivnost Utroπak energije za tjelesnu aktivnost Ëini oko jednu treÊinu ukupnih utroπaka energije u veÊini stanja i moæe se mijenjati od 6-36 kJ (1,5-8,5 kcal) na kilogram tjelesne teæine (mase) na sat (tabl. 71-3). Taj je Ëimbenik oËito vaæniji za raËunanje energijskih potreba aktivnih, ambulantnih bolesnika. Neke vrste rada (npr. obraivanje vrta) mogu izazvati umor a da ne potroπe veliku koliËinu kalorija. Vjeæbe vezane za podizanje tijela od tla (npr. trËanje) troπe najviπe kalorija. Premda se mogu uËiniti precizna mjerenja za πirok raspon aktivnosti, kad se procjenjuju energijske potrebe, najlakπe je rabiti pribliæne mjere. Dodatne energijske potrebe u bolesti Stvaranje topline poraste u stanju vruÊice i upale. Naime, kako raste potroπnja kisika, smanjuje se DIT, a zbog nepokretljivosti bolesnika smanjuje se i energija za aktivnost. Zbog tih je razloga dnevna potreba energija bolesne osobe obiËno neznatno veÊa nego kad je osoba zdrava. Zapravo potrebna energija za veÊinu bolesnika, Ëak i tijekom teπke bolesti, rijetko prelazi 12.000 kJ (3000 kcal) dnevno. (Ranije procjene kako su jako poveÊane energijske potrebe bolesnika u sepsi—nisu se mogle dokazati). Procijenjenoj energiji u mirovanju treba dodati pribliæno 20% za leæeÊeg, a 30% za pokretnog, ambulantnog bolesnika. Teπka bolest zahtijeva dodatnu koliËinu kalorija, naime valja dodati 10% procijenjene RMR energije za blagu bolest, 25% za umjerenu, a 50% za teπku bolest. Malapsorpcija je poseban razlog za poveÊanu energijsku potrebu. Najpouzdaniji, ali nepraktiËan naËin odreivanja gubitka kalorija je kalorimetrija fecesa. Naime izluËivanje masti stolicom (u g/d) (odreivanu analizom masti u fecesu skupljanom 72 sata) x 38 kJ (9 kcal) po gramu jednako je dnevnom gubitku energije izgubljene zbog malapsporcije masti. Kako bi se procijenio ukupan gubitak energije fecesom iz svih izvora, treba gubitak energije fekalnom masti (u kJ ili kcal) pomnoæiti s 2,5. Ta procjena pretpostavlja uobiËajenu prehranu i podjednaku malapsorpciju masti, ugljikohidrata i proteina. PROCJENA POTREBE ZA PROTEINIMA Ravnoteæa proteina, kao i ravnoteæa energije, funkcija je unosa u odnosu na iskoriπtenost i gubitak. Normalno se duπik iz aminokiselina gubi urinom, fecesom i preko koæe. Za razliku od energije pohranjene u obliku triglicerida i glikogena, ljudski organizam ne stvara zalihe proteina (ili aminokiselina) iskljuËivo za naknadno iskoriπÊivanje. Svaki protein sluæi ili za gradivnu ili za metaboliËku funkciju. Ako se proteine unosi u suviπku, aminokiseline bivaju transaminirane, a neduπiËni dio molekule sluæi kao izvor kalorija koje organizam uskladiπti u obliku glikogena ili masti. Obvezni gubici duπika Na ureu otpada 80% duπika mokraÊe. Preostalih 20% otpada na duπik kreatinina, porfirina i ostalih spojeva

TABLICA 71-3 Procjena dodatne energijske potroπnje u aktivnosti Kalorije dodane na BMR Vrsta rada

kJ/d

kcal/d

Sjedenje Laki: ured, profesionalni i vjerski Umjereni: πetnja, penjanje Teπki: graenje, atletika

1670-3350 3350-5000 5000-7500 7500-19000

400-800 800-1200 1200-1800 1800-4500

IZVOR: Modificirano iz DW Wilmoore, The Metabolic Management of the Critically Ill. New York Plenum Press, 1977.

koji sadræe duπik. Prema tome ukupni je gubitak duπika urinom = urea duπik urina (mg/dl) x dnevni volumen (dl) + 0,8. Duπik urina je u vezi s RMR. ©to je tjelesna miπiÊna masa veÊa, to se viπe aminokiselina transaminira kako bi se potpuno zadovoljile energijske portebe organizma. Svaka kilokalorija potrebna za odræavanje bazalnog metabolizma dovodi do izluËivanja od 1 mg do 1,3 mg duπika urinom. Zbog istog se razloga izluËivanje duπika urinom poveÊava tijekom vjeæbanja i napornog rada. U normalnim se uvjetima velik dio duπika (oko 40%) gubi iz tijela fecesom i preko koæe, ali se ti gubici uvelike mijenjaju u stanju bolesti. Zato se mjerenje gubitaka duπika urinom Ëesto pokazalo korisnim pokazateljem dnevnih potreba duπika. Minimalni gubitak duπika (u g/d) u osobe teπke 70 kg koja je na dijeti bez duπika, ali energijski odgovarajuÊoj, iznosi pribliæno 1,9 do 3,1 urinom, 9,7 do 2,5 stolicom i 0,3 preko koæe, pa ukupan gubitak prosjeÊno iznosi 4,4 g/d. Ekvivalentan gubitak proteina moæe se izraËunati mnoæeÊi gubitak duπika s koeficijentom 6,25 tako da ukupan gubitak duπika metabolizmom proteina iznosi 4,4 x 6,25 ili 27,5 g/d ili oko 0,4 g/kg tjelesne teæine (mase) osobe teπke 70 kg. PreporuËena koliËina proteina za dnevnu nadoknadu gubitka iznosi za odrasle od 0,6-0,9 g/kg da se omoguÊi granica sigurnosti za zdravlje. Naporno vjeæbanje moæe poveÊati potrebe za proteinima do 1 g/kg tjelesne teæine (mase) pa i viπe. Potrebe za proteinima najveÊe su za vrijeme ubrzanog rasta, u ranom djetinjstvu i u mladosti. Za vrijeme djetinjstva ukupne proteinske rezerve su najniæe, a obvezni gubici najveÊi. Prema tome do deficita proteina dolazi najËeπÊe u djetinjstvu. Za vrijeme πkolske dobi potrebe za proteinima lagano opadaju i opet porastu tijekom puberteta. Minimalne potrebe za proteinima u tim æivotnim dobima su oko 1,5 g/kg tjelesne mase dnevno. PreporuËene koliËine koje nadoknade gubitak proteina u jednom danu (2 g/kg tjelesne mase) predstavljaju granicu za sigurnost zdravlja djece koja imaju poveÊane potrebe ili uzimaju proteine niske bioloπke vrijednosti. Proteini niske kvalitete su odreeni biljni proteini koji ne podræavaju rast tako dobro kao proteini mlijeka, jaja ili mesa. Razlike nutritivne vrijednosti proteina u znatnoj mjeri su uzrokovane time πto æivotinjski proteini imaju viπi sadræaj esencijalnih aminokiselina i πto se razlikuju probavljivoπÊu. Proteinske (i energijske) potrebe su poveÊane tijekom trudnoÊe i dojenja. KALORIJSKE POTREBE ZA ISKORI©TAVANJE PROTEINA Aminokiseline koje se uzimaju bez ostalih izvora energije mogu se uËinkovito ugraditi u proteine djelomice i zato πto se tijekom metabolizma aminokiselina gubi energija. Osim toga ugradnja svake molekule aminokiselina u peptide zahtjeva tri fosfatne veze visoke energije. Kao posljedica prekomjernog unosa hranom energije koja nadmaπuje bazalne potrebe poboljπava se iskoriπtavanje duπika. Tijekom perioda intenzivnog rasta djece oko 300 kJ (76 kcal) neproteinske energije potrebno je za svaki gram proteina. Pokretnim ambulantnim bolesnicima za svaki gram proteina treba oko 200 kJ (50 kcal) neproteinskih izvora. Taj se visoki odnos ne moæe postiÊi pri parenteralnoj prehrani, jer je uzimanje energije ograniËeno volumenom potrebnim za infuziju. Prihvatljivi iznosi za parenteralnu prehranu su oko 100-125 kJ (25-30 kcal) iz neproteinskih izvora po gramu proteina ili 600-750 kJ (150-180 kcal) po gramu duπika. PREPORU»ENE PREHRAMBENE POTREBE ZA NADOKNADU PROTEINA I MIKRONUTRIJENSA Smjernice za prehrambene potrebe zdravih osoba povremeno objavljuje Food and Nutrition Board of the National Research Council of the United States (Odbor za hranu i prehranu Nacionalnog IstraæivaËkog Savjeta Sjedinjenih AmeriËkih Dræava). Te preporuke nadoknadnih koliËina hranom, prilagoene dobi i spolu i modificirane za stanja kao πto su trudnoÊa i dojenje, odreene su da pokriju

SADRZAJ KAZALO KOLOR ATLASI UVOD

71. PREHRANA I PREHRAMBENE POTREBE

TABLICA 71-4 PreporuËene dnevne potrebe za zdrave odrasle osobe Potrebna koliËina

BjelanËevine, g Vitamin A, µg retinol ekvivalenti Vitamin D, µg Vitamin E, mg u α-tokoferol ekvivalentima Vitamin K, µg Vitamin C mg Tiamin, mg Riboflavin, mg Niacin, mg u niacin ekvivalentima Vitamin B6, mg Folat, µg Vitamin B12, mg Biotin, µg* Pantotenska kiselina, mg* Kalcij, mg Fosfor, mg Magnezij, mg Æeljezo, mg Cink, mg Jod, µg Selen, µg Bakar, mg* Magnezij, mg* Fluor, mg* Krom, µg* Molibden, µg*

Muπkarci

Æene

45-63 1000 5-10

44-50 800 5-10

10 45-80 50-60 1,2-1,5 1,4-1,8 15-20 1,4-2,0 150-200 2.0 30-100 4-10 800-1200 800-1200 270-400 10-12 15 150 40-70 1,5-3 2-5 1,5-4 50-200 75-250

8 45-65 50-60 1-1,1 1,2-1,3 13-15 1,4-1,6 150-180** 2.0 50-100 4-7 800-1200 800-1200 280-300 10-15 12 150 45-55 1,5-3 2-5 1,5-4 50-200 75-250

*

Procijenjen siguran i odgovarajuÊi dnevni dijetalni unosi. Iz: National Research Council: Recommended Dietary Allowances, 10th ed. Washington, D.C., National Academy of Sciences, 1989.

†

KoliËina se poveËava na 400-800 u æena u fertilnoj dobi i trudnoÊi.

potrebe gotovo svake zdrave osobe. Izuzev energiju, te koliËine ne predstavljaju prosjeËne potrebe, nego preporuËen unos dovoljan da zadovolji potrebe svih zdravih pojedinaca. PreporuËene koliËine za proteine (duπik), æeljezo i kalcij temelje se na pokusima u kojima su normalne potrebe definirane kao unos potreban za postizanje nulte ravnoteæe izmeu unosa i izlaska. Za veÊinu vitamina preporuËena koliËina odgovara dnevnom unosu potrebnom za odræanje potpune funkcije i oËuvanje sigurne razine tjelesnih zaliha. VeÊina procjena podrazumijeva normalnu digestiju i apsorpciju i normalan metabolizam. U nekim sluËajevima koriste se procjene dnevne mijene kako bi se odredila koliËinahranjivih tvari potrebna za odræavanje tjelesnih zaliha. Iz toga slijedi da Êe bolesti koje utjeËu na uËinkovitost apsorpcije ili koje mijenjaju metabolizam ili nutritivne potrebe, promjenit sigurnu koliËinu za tog pojedinca. Iz toga proizlazi da su preporuËene koliËine u najboljem smislu samo grubi vodiË za potreban enteralni unos hrane za nekog pojedinca. Ta koliËina moæe biti precijenjena za parenteralne potrebe, osobito kad je rijeË o mikronutrijensu, jer se u tom sluËaju te koliËine ne uzimaju iz hrane apsorpcijom. Popis tih esencijalnih hranjivih tvari i procjenu potrebnih koliËina za odrasle zdrave osobe prikazuje tablica 71-4. U RDA (Recommended Dietary Allowances ili PreporuËene dijetalne koliËine) 1989. godine poneπto su promijenjene potrebne koliËine za starije osobe. Energijske potrebe progresivno opadaju nakon 50 ili 60 godina æivota, kako opada “Ëista” (miπiÊna) tjelesna masa i kako se smanjuje troπenje energije za metabolizam u mirovanju. Opada i energija za aktivnost jer starije osobe sve viπe naginju sjedilaËkom stilu æivljenja. Zasad je razumno preporuËiti punu koliËinu proteina, vitamina i minerala za odrasle unatoË opadanju unosa energije. Za mnoge starije osobe osobito za æene, valja paæljivo planirati prehranu i prehrambene dodatke. PoveÊana fiziËka aktivnost u svakoj dobi potiËe odræavanje “Ëiste” (miπiÊne) tjelesne mase, poveÊanje apetita i uzimanje hrane.

385

LITERATURA ALPERS DH i sur.: Manual of Nutritional Therapeutics. Boston, Little, Brown, 1987. HAVEL RJ: Caloric homeostasis and disorders of fuel transport. N Engl J Med 1987:1186, 1972 KISSILEFF HR, VAN ITALLIE TB: Physiology of the control of food intake. Ann Rev Nutr 2:271, 1982 NATIONAL RESEARCH COUNCIL: Recommended Dietary Allowances. 10. izd. Washington, DC, National Academy of Sciences , 1989 SCHOFIELD WN: Predicting basal metabolic rate new standards and review of previous work. Human Nutr Clin Nutr 39C(Suppl), 1985 WOO R i sur.: Regulation of energy balance. Ann Rev Nutr 5:411, 1985

SADRZAJ KAZALO KOLOR ATLASI UVOD

386

5. DIO

72. PROTEINSKO-ENERGIJSKA MALNUTRICIJA JOEL B. MASON / IRWIN H. ROSENBERG Roko ÆivkoviÊ, Meri Glavina Proteinsko-energijska malnutricija (PEM), nazivana i proteinskokalorijska malnutricija (PKM) nastaje ako je koliËina energije ili proteina nedovoljna za zadovoljavanje metaboliËkih potreba, πto dovodi do oπteÊenja fizioloπkih procesa. NeodgovarajuÊi unos hrane samo je jedan od nekoliko mehanizama zbog kojih se PEM moæe razviti. Dva druga Ëesta mehanizma koja mogu toliko poremetiti “gospodarenje” tjelesnim proteinima i energijom da izazovu PEM jesu poveÊani metaboliËki zahtjevi zbog bolesti i poveÊani gubici nutrijensa. Deficit proteina moæe nastati unatoË unosu odgovarajuÊe koliËine ako su proteini niske kakvoÊe (npr. nema dovoljno jedne ili viπe esencijalnih aminokiselina, πto postaje ograniËavajuÊi faktor iskoriπtavanja proteina); takav je sluËaj kad se uzimaju samo proteini iz jednog biljnog izvora. Na hranjivost proteina utjeËe i unos energije jer uËinkovito iskoriπtavanje proteina zahtijeva energiju iz neproteinskih kalorija. Kad su izvori proteina i energije ograniËeni, prilagodbene reakcije organizma funkcioniraju samo kroz kratko vrijeme. Posljedica su patoloπki efekti pothranjenosti koji nastupaju uz trajno nedovoljne izvore proteina ili energije. Prilagodbeni mehanizmi koji reagiraju na manjak proteina i energije su ograniËeni, posebice zato πto se proteini ne mogu uskladiπtavati u organizmu. Brzina kojom se PEM razvija i njegova teæina ovise o nizu Ëimbenika, ukljuËujuÊi nutritivno stanje koje je zateËeno na poËetku gladovanja, uzroËnu bolest te stanje rasta i razvoja organizma. Neke od tih Ëimbenika prikazuje tablica 72-1. PROTEINSKO-KALORIJSKA MALNUTRICIJA KAO SVJETSKI PROBLEM PEM je prepoznat u istraæivanjima u tropima, koja su na prvom mjestu obuhvatila problem prehrane djece. Predπkolska djeca, posebice ona izmeu 1. i 2. godine æivota viπe naginju PEM-u. Ovisna su o drugima, koji im odreuju koliËinu i kakvoÊu unosa hrane; njihove potrebe za proteinima i energijom bitno su viπe po jedinici tjelesne mase. I nehigijenske navike i nezreli imunosni sustav povisuju sklonost prema infekcijama. Gastrointestinalne infekcije, predstavljaju glavni precipitirajuÊi Ëimbenik PEM-a u predπkolske i πkolske djece, jer te bolesti mijenjaju navike hranjenja, izazivaju povraÊanje, smanjuju apsorpciju u crijevima, poveÊavaju metaboliËke potrebe i metaboliËke gubitke. VeliËina je problema golema; Svjetska zdravstvena organizacija (SZO) procijenila je da je 1983. godine 300 milijuna djece zaostalo u rastu zbog malnutricije. PoveÊana smrtnost i pogorπani kognitivni, socijalni i ekonomski razvoj joπ su dodatni Ëimbenici koje je teπko koliËinski izmjeriti. PROTEINSKO-ENERGIJSKA MALNUTRICIJA U RAZVIJENIH NARODA PEM nije ograniËen na djecu niti na manje razvijene zemlje. Premda je opÊenito prevalencija PEM-a niska, neki specifiËni dijelovi puËanstva u SAD-u kao πto su starije osobe smjeπtene u institucijama (staraËki domovi i sl.) i djeca iz siromaπnih slojeva, imaju znaËajnu prevalenciju. Npr. Pregled deset dræava (Ten States Survey) koji se usmjerio na podruËja s niskim prihodima u SAD-u, naπao je da je 2235% djece stare 2,4 i 6 godina imalo tjelesnu masu ispod 15. percentile. U toj su studiji razina prihoda i status manjine bili predskazatelji zaostatka rasta meu djecom. Godine 1987. u drugoj studiji, 11% djece roditelja s niskim prihodima imalo je za svoju dob visinu ispod 5. percentile. Osim toga, u velikim gradskim klinikama kao i u manjim opÊinskim bolnicama 30-70% internistiËkih i kirurπkih bolesnika imalo je antropometrijske i/ ili biokemijske dokaze PEM-a. SliËna statistika je zabiljeæena i pri pregledu pedijatrijskih bolesnika u bolnici. Joπ viπe zbunjuje Ëinjenica da nutritivni status veÊine hospitaliziranih bolesnika opada tijekom boravka u bolnici. Pozitivna veza izmeu stupnja PEM-a i incidencije postoperacijskih infekcija, pogorπanog cijeljenja kirurπkih rana i produljene hospitalizacije pokazuje da viπe pozornosti treba posvetiti odræavanju odgovarajuÊe prehrane pojedinim bolesnicima. Takav mar za prehranu pruæa opipljivu blagodat. Npr. agresivno preoperacijsko uspostavljanje normalne prehrane pothranjenih hospitaliziranih bolesnika moæe smanjiti perioperacijski mortalitet i infekciju. U veÊini suvremenih bolnica malnutricija je posljedica nedovoljne brige medicinskog osoblja o prehrani (tabl. 72-2). Doista, veÊina faktora koji doprinose visokoj prevalenciji malnutricije u bolniËkih pacijenata su reverzibilni ili ih se moæe sprijeËiti. PROTEINSKO-ENERGIJSKI METABOLIZAM U STRESU Fizioloπka prilagodba na gladovanje U vrijeme deficita proteina i/ ili energije, kompenzacijski mehanizmi sluæe tomu da ublaæe patoloπki

PREHRANA

TABLICA 72-1 »imbenici o kojima ovisi odgovor organizma na neodgovarajuÊi unos hranjivih tvari A. »imbenici prehrane 1. OdgovarajuÊa zaliha odreene prehrambene tvari 2. Teæina i trajanje gladovanja 3. Istodobni manjak drugih prehrambenih tvari B. PostojeÊa bolest 1. VruÊica, infekcija, trauma i druga stanja udruæena s poveÊanim potrebama i kataboliËkim gubicima 2. Stanja malapsorpcije i maldigestije 3. Bolesti udruæene s izrazitim gubitkom hranjivih tvari (npr. enteropatija s gubitkom bjelanËevina, nefrotski sindrom, crijevne fistule) 4. Stanja udruæena s promjenjenim metabolizmom hranjivih tvari (diabetes mellitus, hipertireoza) C. Fizioloπka stanja u kojima postoje poveÊani zahtjevi 1. TrudnoÊa, dojenje 2. Rast i razvoj tijekom dojenaËke dobi, djetinjstva i mladosti

utjecaj tog deficita. Da bi se shvatilo kako se razvija malnutricija, vaæno je razumjeti reakcije na neodgovarajuÊi unos hrane. Tijekom prva 24 sata gladovanja organizam rabi kao izvore energije cirkulirajuÊu glukozu, masne kiseline i trigliceride te glikogen iz jetre i miπiÊa. Zbroj svih spomenutih zaliha u Ëovjeka teπkog 70 kg iznosi samo oko 5000 kJ (1200 kcal) i osigurava manje energije od one koja je potrebna za bazalni metabolizam tijekom jednog jedinog dana. Trigliceridi, koji se mobiliziraju poglavito iz masnog tkiva, mogu biti katabolizirani u masne kiseline i ketonske spojeve u veÊini tkiva. Neka tkiva, kao πto je mozak, mogu rabiti samo glikolitiËni put razgradnje za dobivanje energije. Kako se masne kiseline ne konvertiraju u ugljikohidrate, tkiva u kojima se odigrava glikoliza moraju koristiti ili glukozu ili spojeve koji se mogu konvertirati u glukozu. Aminokiseline, posebice one iz skeletnih miπiÊa predstavljaju najvaæniji endogeni supstrat za stvaranje glukoze za tu svrhu. Kako u tijelu nema zaliha proteina, pojedinac koji gladuje dnevno gubi funkcijski znaËajne proteine. Opskrba odgovarajuÊeg supstrata za metabolizam kritiËnih tkiva, posebice mozga, ima homeostatski prioritet za vrijeme oskudice proteina i energije. Kratko gladovanje izaziva odgovarajuÊe akutne adaptivne reakcije koje podræavaju opskrbu glukozom tkiva koja ga trebaju i smanjuje na minimum razgradnju proteina za zadovoljenje te potrebe. Da bi postigli taj cilj, neka tkiva i organi, kao srce, bubreg i skeletni miπiÊi, mijenjaju svoj primarni supstrat iz glukoze na masne kiseline i ketonska tijela. Ostala tkiva, kao koπtana sræ bubrega i periferni æivci, skreÊu s potpune oksidacije glukoze na anaerobnu glikolizu, a kao rezultat tog procesa stvaraju se laktat i piruvat. Ti se spojevi mogu u jetri konvertirati u glukozu koristeÊi se energijom koja nastaje oksidacijom masti i zatim se glukoza oslobaa za sustavno troπenje. Taj dvosmjerni kemijski, Corijev ciklus, omoguÊuje da se energija uskladiπtena u obliku masti moæe rabiti za sintezu glukoze, a istovremeno Ëuva proteine koji bi inaËe bili potrebni za sintezu glukoze de novo. Ako gladovanje potraje joπ duæe, pojavljuje se drugaËiji naËin adaptacije organizma. Smanjivanjem fiziËkog rada smanjuje se i troπenje energije, a metabolizam u mirovanju se smanji za oko 10%. Mozak, koji dobiva energiju samo oksidacijom glukoze, stjeËe sposobnost koriπtenja

TABLICA 72-2 Nepoæeljne okolnosti koje mogu utjecati na stanje uhranjenosti hospitaliziranog bolesnika 1. Propust da se zabiljeæi visina i teæina bolesnika na bolesniËkoj listi 2. ©irenje odgovornosti za njegu bolesnika 3. Produljena intravenska primjena glukoze i fizioloπke otopine u parenteralnoj prehrani 4. Propust da se vidi i upiπe bolesnikov unos hrane 5. Uzdræavanje od obroka zbog dijagnostiËkih pretraga 6. Uporaba enteralne i parenteralne prehrane nejasnog sastava i u neodgovarajuÊim koliËinama 7. Zanemarivanje sastava prehrambenih proizvoda 8. Propust u prepoznavanju poveÊanih prehrambenih potreba zbog ozljede ili bolesti 9. Gubitak suradnje izmeu lijeËnika, sestre i dijetetiËara 10. Odgaanje prehrane do trenutka kad je bolesnik u stanju ozbiljne deplecije 11. OgraniËena vrijednost laboratorijskih testova za procjenu prehrambenog stanja; nekoriπtenje dostupnih testova 12. Nedovoljno isticanje vaænosti prehrane u medicinskim πkolama IZVOR: Butterworth CE: The sceleton in the hospital closet. Nutr Today 9:4,1974

SADRZAJ KAZALO KOLOR ATLASI UVOD

387

72. PROTEINSKO-ENERGIJSKA MALNUTRICIJA

TABLICA 72-3 Normativne vrijednosti za debljinu koænog nabora tricepsa Dobna skupina, Srednja godine vrijednost, mm

Percentil 5

10

25

50

75

90

95

12.0 11.2 12.6 12.4 12.4 11.6 11.8

4.5 4.0 4.5 5.0 5.0 5.0 4.5

6.0 5.0 5.5 6.0 6.0 6.0 5.5

8.0 7.0 8.0 8.5 8.0 8.0 8.0

11.0 9.5 12.0 12.0 11.0 11.0 11.0

15.0 14.0 16.0 15. 5 15.0 14.0 15.0

20.0 20.0 21.5 20.0 20.0 18.0 19.0

23.0 23.0 24.0 23.0 25.0 21.5 22.0

23.0 19.4 21.9 24.0 25.4 24.9 23.3

11.0 9.4 10.5 12.0 13.0 11.0 11.5

13.0 11.0 12.0 14.0 15.0 14.0 14.0

17.0 14.0 16.0 18.0 20.0 19.0 18.0

22.0 18.0 21.0 23.0 25.0 25.0 23.0

28.0 24.0 26.5 29.5 30.0 30.5 28.0

34.0 30.0 33.5 35.5 36.0 35.0 33.0

37.5 34.0 37.0 39.0 40.0 39.0 36.0

Muπkarci 18-74 18-24 25-34 35-44 45-54 55-64 65-74 Æene 18-74 18-24 25-34 35-44 45-54 55-65 65-74

IZVOR: Heymsfield i Williams

ketonskih kiselina za svoje energijske potrebe, Ëime se i dalje Ëuvaju proteini. ProuËavanja na æivotinjama i, manje na ljudima, ukazuju da se proteini koji se troπe tijekom relativnog proteinskog gladovanja iskoriπtavaju mnogo uËinkovitije. Osim toga, kroniËna oskudica proteina dovodi do smanjene stope njihove razgradnje, a aminokiseline se uËinkovitije koriste za sintezu novih proteina, πto doprinosi πtednji i energije i potreba za aminokiselinama. Tijekom relativnog ili potpunog kalorijskog gladovanja, spomenuti naËini prilagodbe dozvoljavaju da se organizam opskrbi energijom potrebnom za metabolizam i da na minimum smanji obvezni gubitak proteina, koji se pojavi primarno u obliku duπiËnih spojeva u urinu. Nakon nekoliko tjedana gladovanja gubitak duπika urinom moæe se smanjiti za viπe od 65%. Ti homeostatski mehanizmi, ipak, ne kompenziraju potpuno nastale deficite, a konaËno negativna ravnoteæa kalorija i/ili proteina vodi ka patoloπkim posljedicama. UËinci fiziËkog stresa Infekcija, trauma i ostali oblici fiziËkog stresa izazivaju upalne reakcije. U takvim situacijama, metabolizam proteina i energije mijenja se tako da se poveÊaju zahtjevi za energijom i gubicima duπika urinom te se na taj naËin otvara put razvoju PEM-a. Stopa metabolizma u mirovanju (Resting Metabolic Rate, RMR) dramatiËno se poveÊa tijekom neke ozbiljne bolesti te je, grubo, kazano, proporcionalna teæini stresa. Bolesnici s opeklinama koæe veÊim od 40% imaju RMR pribliæno dvostruko veÊi od normalne, oni sa sepsom oko jedanput i po iznad normale, a bolesnici sa samo jednom frakturom kosti ili lokalno ograniËenom infekcijom imaju RMR oko 1,3 puta iznad normale. Faktori koji doprinose poveÊanom troπenju energije ukljuËuju poveÊanje cirkulirajuÊih katekolamina, poveÊan izdatak energije potreban za glukoneogenezu i hipermetabolizam povezan s vruÊicom. Gubitak duπika tijekom vrlo teπke, kritiËne bolesti takoer poraste proporcionalno teæini stresa, ali je veÊina porasta opÊenito veÊa nego porast potroπnje energije. Zdrava odrasla osoba kad gladuje gubi urinom pribliæno 12 g duπika dnevno; u sepsi i traumi ta vrijednost obiËno poraste za 50-100%. Kako jedan gram duπika izluËenog urinom predstavlja oko 30 kg Ëiste (nemasne) tjelesne mase, vrlo teπka bolest moæe izazvati dnevni gubitak od 0,6 kg Ëiste tjelesne mase. VeÊina tog gubitka dolazi iz skeletnog miπiÊa, a gubitak aminokiselina iz skeletnih miπiÊa u vrlo teπkih bolesnika poveÊava se dvostruko do πesterostruko. Taj gubitak vjerojatno je uzrokovan poveÊanjem katabolizma proteina, a ne smanjenjem sinteze proteina. Mobilizacija aminokiselina iz skeletnih miπiÊa je adaptivna reakcija. Osloboene aminokiseline jednim dijelom se koriste kao izvor energije, a preuzimaju ih jetra i ostali visceralni organi (“visceralni proteinski odjel”). Proteoliza miπiÊa tijekom fiziËkog stresa omoguÊuje organizmu da “prebaci” proteinski supstrat iz skeletnih miπiÊa (“somatski proteinski odjel”) u visceralne organe Ëija je funkcija kritiËnija za neposredno preæivljenje. U tom “prebacivanju” znaËajnu ulogu imaju hormoni; cirkulirajuÊe razine kortizola, glukagona, adrenalina i hormona rasta poveÊane su u pojedinaca koji su u fiziËkom stresu. PoveÊana lokalna ili cirkulirajuÊa razina interleukina 1 i faktora tumorske nekroze alfa (TNFα) u bolesnika sa sistemnim upalnim procesom vjerojatno ima znaËajniju ulogu u πtednji visceralnog proteinskog odjeljka na uπtrb skeletnih miπiÊa. Kontinuirani deficiti proteina i energije, osobito kad se nadoveæu na produljeni fiziËki stres, dovode do kontrakcije odjeljka visceralnih proteina i s njim povezanih funkcija.

KLASIFIKACIJA I PROCJENA PROTEINSKO-ENERGIJSKE MALNUTRICIJE Proteinsko-energijska malnutricija moæe biti primarna, uzrokovana nedovoljnim unosom proteina i/ili izvora energije, ili sekundarna, uzrokovana boleπÊu koja pogorπa unos ili iskoriπtenje nutrijensa ili poveÊa zahtjeve za nutrijensima ili metaboliËke gubitke. Maligne bolesti, malapsorpcija crijeva, upalna bolest crijeva, AIDS i kroniËno zatajivanje bubrega su samo neke od bolesti obiËno udruæene sa sekundarnim PEM-om. Ne postoje opÊenito prihvaÊeni kriteriji za definiranje teæine PEMa, premda ga se Ëesto dijeli na blagi, umjereni i teπki oblik. Dobra procjena stanja uhranjenosti, treba obuhvatiti informacije koje se dobiju anamnezom prehrane, fizikalnim pregledom, biokemijskim testovima te funkcijska i/ili antropometrijska mjerenja nutritivnog stanja. ZakljuËak je da svaki parametar kojeg se rabi za procjenu nutritivnog statusa moæe biti pod utjecajem, a oËito i jest, faktora koji imaju malo veze s nutricijskim statusom. U odraslih se kao pokazatelj kalorijskog statusa najËeπÊe upotrebljava tjelesna teæina. Standardne tablice æeljene ili idealne tjelesne teæine su dostupne, ali su individualne razlike tako velike, da je mnogo korisnija usporedba s teæinom tog pojedinca prije oboljenja . Iz toga slijedi da neki debeli pojedinac koji je neprekidno u deficitu proteina ili kalorija, premda je teæak znatno iznad idealne tjelesne mase, moæe imati PEM i s njim povezane patoloπke posljedice. Stupanj nenamjernog gubitka teæine u nekog bolesnog pojedinca u odnosu je sa stupnjem deplecije ukupnih proteina tijela, cjelovitoπÊu mnogih fizioloπkih funkcija i konaËnim kliniËkim ishodom kao πto su uËeπÊe hospitalnih infekcija i trajanje hospitalizacije. Nenamjerni gubitak viπe od 20% uobiËajene tjelesne teæine, koji je gotovo uvijek povezan s 25% do 35%-tnim smanjenjem “Ëiste” tjelesne mase, znaËajno pogorπanje mnogih fizioloπkih funkcija, viπa stopa hospitalnih infekcija i produljena hospitalizacija najpouzdaniji su pokazatelji teπkog oblika PEM-a. Bolesnici Ëiji je gubitak teæine veÊi od 10%, a jednak ili manji od 20% (umjereni oblik) imaju znaËajan gubitak proteina tijela, pogorπanje fizioloπkih funkcija, poveÊanje stope hospitalnih infekcija i hospitalizaciju koja se kreÊe izmeu duæine hospitalizacije teπkih bolesnika i one pojedinaca Ëiji je gubitak teæine manji ili jednak 10%. Nenamjerni gubitak teæine jednak ili manji od 10% nije povezan s fizioloπkim pogorπanjima ili poveÊanim morbiditetom. Zalihe masti su najveÊa energijska rezerva u organizmu, pa se takoer mogu upotrijebiti za procjenu energijskog statusa. Redukcija potkoæne masti moæe se otkriti inspekcijom ekstremiteta ili lica, premda se znaËajna redukcija masnog tkiva moæe Ëesto previdjeti ako se ne primijene objektivni kriteriji umjesto vizuelne inspekcije. Mjerenja koænog nabora ili profinjenih pokazatelja potroπnje organizma mogu se upotrijebiti za mjerenje redukcije tjelesne mase koja se sastoji od masti (tabl. 72-3). Tricepsni nabor masti, kad ga se usporedi sa standardnim vrijednostima, pokazatelj je primjerene raspodjele masti u tijelu, jer je viπe od polovine tjelesne masti smjeπteno potkoæno. Tricepsni nabor masti ispod 10. percentile ukazuju na znatan deficit zaliha masti. Stanje proteina moæe se procijeniti na nekoliko razliËitih naËina. Posebna procjena somatskog i visceralnog odjeljka korisna je i fizioloπki znaËajna jer sa ta dva spremiπta proteina tijelo razliËito postupa. Somatski proteinski odjel moæe se objektivno procijeniti odreivanjem miπiÊnog podruËja lakta i usporediti ga s normativnim vrijednostima iz tablice 724. Odreivanje indeksa kreatinin-visina ima sliËnu funkciju (tabl. 72-5).

SADRZAJ KAZALO KOLOR ATLASI UVOD

388

5. DIO

PREHRANA

TABLICA 72-4 Normativne vrijednosti za miπiÊno podruËje lakta*

TABLICA 72-5 Normativne vrijednosti za izluËivanje kreatinina temeljene na visini

Percentili miπiÊnog podruËja ruke, mm2 Dobna skupina

Muπkarci*

5

10

25

50

75

90

95

3625 3998 4070 4508 4694 4844 4546 4422 3973

4044 4252 4481 4777 4963 5181 4946 4783 4411

4352 4777 5066 5274 5541 5740 5589 5381 5031

4951 5286 5552 5913 6214 6490 6297 6144 5716

4753 5950 6374 6660 7067 7265 7142 6919 6432

6576 6886 7067 7606 7847 8034 7918 7670 7074

6980 7726 8355 8200 8436 8488 8458 8149 7453

2308 2442 2398 2538 2661 2750 2784 2784 2737

2567 2674 2538 2728 2826 2948 2956 3063 3018

2865 2996 2917 3026 3148 3359 3378 3477 3444

3248 3336 3243 3406 3573 3783 3858 4045 4019

3718 3881 3694 3877 4138 4428 4520 4750 4736

4353 4552 4461 4439 4806 5240 5375 5632 5566

4946 5251 4767 4940 5541 5877 4964 6247 6214

Idealni kreatinin, mg

Visina, cm

Idealni kreatinin, mg

157.5 160.0 162.6 165.1 167.6 170.2 172.7 175.3 177.8 180.3 182.9 185.4 188.0 190.5 193.0

1288 1325 1359 1386 1426 1467 1513 1555 1596 1642 1691 1739 1785 1831 1891

147.3 149.9 152.4 154.9 157.5 160.0 162.6 165.1 167.6 179.2 172.7 175.3 177.8 180.3 182.9

830 851 875 900 925 943 977 1006 1044 1076 1109 1141 1174 1206 1240

MU©KARCI 16-16.9 17-17.9 18-18.9 19-24.9 25-34.9 35-44.9 45-54.9 55-64.9 65-74.9 ÆENE 16-16.9 17-17.9 18-18.9 19-24.9 25-34.9 35-44.9 45-54.9 55-64.9 65-74.9 *

Procjena temeljena na podacima iz SAD Health and Nutrition Examination Survey, 19711974. (HANES I). miπiÊna povrπina lakta (MAMA) =

[opseg lakta -π(koæni nabor tricepsa, mm)]2 4(π) IZVOR: AJ Frisancho, Am J Clin Nutr 34:2540,1981.

Fizikalni pregled moæe takoer dati uvid u smanjenu miπiÊnu masu, ali nema objektivnu vrijednost. Visceralni proteinski odjeljak moæe se procjeniti pomoÊu nekoliko metoda. Ukupni broj limfocita u perifernoj krvi i prisutnost kasne koæne reakcije preosjetljivosti u tom je pogledu

Æene**

Visina, cm

*

Kreatinin koeficijent (muπkarci) = 23 mg/kg idealne tjelesne teæine. Kreatinin koeficijent (æene) = 18 mg/kg idealne tjelesne teæine.

**

Indeks kreatinina - visina =

izluËivanje kreatinina mokraÊom u 24 sata normativne vrijednosti za visinu i spol

IZVOR: GL Blackburn i sur., J Parent and Nutr 1:11, 1977.

valjano. Ukupan broj limfocita manji od 1500 stanica u jednom mikrolitru ili negativan koæni test preosjetljivosti na uobiËajene antigene ukazuju na deficit visceralnog odjeljka proteina. Koncentracija nekih serumskih proteina, najËeπÊe albumina, takoer je koristan parametar. Pouzdanost odreivanja serumskog albumina u procjeni visceralnog odjeljka proteina ili opÊeg nutritivnog stanja slaba je u stanju akutne ili neke teπke bolesti: dugi poluæivot albumina (20 dana), Ëinjenica da je ravnomjerno raspodjeljen u ekstravaskularnom i intravaskularnom prostoru kao i Ëinjenica da na njegovu sintezu utjeËu cirkulirajuÊi

TABLICA 72-6 Serumske bjelanËevine koje se rabe pri procjeni uhranjenosti

*

Serumske bjelanËevine

Pribliæna molekularna masa, Da

Mjesto biosinteze

Normaln avrijednost X ±SD ili (raspon) *

Poluæivot, dani

Albumin

66.000

Hepatocit

45 (35-50)

Transferin

77.000

Hepatocit

Transtiretin (prealbumin)

61.000

Retinol-veæuÊi protein (RBP)

21.000

Primjedba

14-20

Odræava onkotski tlak plazme; nosaË malih molekula

Serumska razina odreena je mnogim razliËitim metodama

2,3 (2,0-3,2)

8-9

Veæe Fe 2+ u plazmi i prenosi u kost

Uzimanje æeljeza utjeËe na razinu u plazmi; poveÊano tijekom trudnoÊe, terapijom estrogenima i u akutnom hepatitisu; smanjeno u enteropatiji s gubitkom bjelanËevina i nefropatiji, kroniËnim infekcijama, uremiji, akutnim kataboliËnim stanjima; Ëesto se mjeri neizravno kao ukupni kapacitet za vezanje æeljeza

Hepatocit

0,30 (0,2-0,5)

2-3

Veæe T3 i u manjoj mjeri T4. Nositelj retinol-veæuÊeg proteina

PoveÊan u bolesnika s kroniËnim zatajenjem bubrega na dijalizi; smanjen u akutnim kataboloËnim stanjima, poslije kirurπkog zahvata i u hipertir eozi ; serumska razina odreena je ukupnom energijom iravnoteæom duπika.

Hepatocit

0,0372 ± 0.0073 **

0,5

Prenosi vitamin A u plazmi; veæe se nekovalentno na prealbumin.

Kataboliziran u epitelu proksimalnih bubreænih kanaliÊa; u bubreænoj bolesti (RBP) raste i t1/2 je produæeno; nizak kod manjka A vitamina, u akutnom kataboliËnom stanju, poslije kirurπkog zahvata i u hipertireozi .

Jedinice su g/l. Normalni raspon varira izmeu centara; provjeri lokalne vrijednosti. Svi su popisani proteini pod utjecajem hidracije i moguÊe hepatocelularne disfunkcije. *** Normalne vrijednosti ovise o dobi i spolu. Vrijednosti iz tablice su za intervjuirane osobe. IZVOR: Heymsfield i Williams **

**

Funkcija

SLIKA 72-1 Snaga stiska ruke, izraæena kao prediktivni postotak (A) u korelaciji je s visceralnim proteinskim statusom (B i C), somatskim proteinskim statusom (podaci nisu prikazani) i s ukupnim tjelesnim proteinima (podaci nisu pri-

kazani). Proteinski indeks = izmjereni ukupni tjelesni proteini/prediktivni ukupni tjelesni proteini. Fizioloπko oslabljenje je uobiËajeno kad je proteinski indeks 1) moæe se takoer obiËno vidjeti u bolesnica sa steatozom jetre nastalom zbog trudnoÊe. Alkalna fosfataza Ljudski serum sadræi nekoliko oblika alkalne fosfataze, enzima nejasne fizioloπke funkcije podrijetlom iz plazmatske membrane koji hidrolizira sintetske fosfatne estere pri pH 9. Ova aktivnost potjeËe iz kosti, crijeva, jetre i placente. Razvijene su brojne razliËite analize koje koriste razliËite supstrate. Poviπena razina aktivnosti alkalne fosfataze bez bolesti kostiju ili trudnoÊe u pravilu odraæava oπteÊenu funkciju bilijarnog trakta. PoveÊane razine odraæavaju poveÊanu sintezu enzima u hepatocitima i epitelu bilijarnog trakta prije negoli regurgitaciju enzima izazvanu opstrukcijom. ÆuËne kiseline mogu igrati dvojaku ulogu poticanjem sinteze i pospjeπivanjem topljivosti enzimske aktivnosti vezane za membranu. Neznatno do umjereno poveÊanje aktivnosti alkalne fosfataze (1 do 2 puta iznad normale) javlja se u mnogih bolesnika s poremeÊajima jetrenog parenhima, kao πto su hepatitis i ciroza; dok se prolazno poveÊanje moæe javiti u svim tipovima bolesti jetre. Meutim, najizrazitije poveÊanje alkalne fosfataze (3 do 10 puta iznad normale) javlja se pri ekstrahepatalnoj (mehaniËkoj) opstrukciji bilijarnog trakta ili pri intrahepatalnoj (funkcijskoj) kolestazi, kao pri kolestazi izazvanoj lijekovima ili pri primarnoj bilijarnoj cirozi. Nasuprot tome, neobiËno

1263

je da serumska alkalna fosfataza ostane normalna kada postoji opstrukcijska æutica. Normalna razina enzima Ëvrsto govori protiv prisutnosti kolestaze. Alkalna fosfataza je obiËno poveÊana pri metastatskim i infiltracijskim bolestima jetre (npr. leukemiji, limfomu i sarkoidu). Enzim moæe biti poviπen pri nepotpunoj bilijarnoj opstrukciji ili kada postoji opstrukcija samo jednog hepatiËnog voda, dakle u stanjima pri kojima je serumski bilirubin Ëesto normalan ili tek neznatno poviπen. Serumska alkalna fosfataza takoer je poviπena pri nehepatalnim poremeÊajima, i to najizrazitije pri nekim koπtanim poremeÊajima (npr. pri Pagetovoj bolesti, osteomalaciji i pri metastazama u kostima) i ponekad pri malignim bolestima. Povremeno, tumori proizvode alkalnu fosfatazu koja je jednaka ili sliËna placentnom obliku, tzv. Reganov izoenzim. Premda se moæe napraviti razborita procjena, npr. je li porast alkalne fosfataze hepatalnog ili nehepatalnog podrijetla, nekoliko metoda moæe razluËiti razliËite izoenzime olakπavajuÊi odluku o bilo kojoj nejasnoÊi. Za razliku od izoenzima podrijetlom iz kosti, jetreni izoenzim je postojan pri obradi toplinom (56°C kroz 15 min) ili urjeom. Ovi enzimi takoer se mogu odvojiti elektroforezom, no to je u pravilu nepraktiËno. Paralelno odreivanje aktivnosti 5'-nukleotidaze takoer je od pomoÊi; porast 5'-nukleotidaze i alkalne fosfataze u skladu je s hepatobilijarnim izvorom porasta enzima. »ak i nakon korekcije prema dobi i spolu (viπe razine nalaze se u mladih i u starijih æena), u odraslih se povremeno moæe naiÊi na izolirano poveÊanje alkalne fosfataze uz nepostojanje oËite bolesti. 5'-Nukleotidaza, leucin aminopeptidaza i Ÿ-glutamiltranspeptidaza 5'-Nukleotidaza katalizira hidrolizu fosfata na petom ugljikovu atomu pentozne komponente nukleotida. Premda je tkivna distribucija πiroka, porast je opÊenito izazvan hepatobilijarnom boleπÊu. Osnovna vrijednost mjerenja 5'-nukleotidaze potvrda je jetrenog podrijetla poviπene razine alkalne fosfataze u djece ili trudnica, ili u onim stanjima gdje je moæda istodobno prisutna bolest kostiju. Meutim, razine 5'-nukleotidaze nisu uvijek paralelne s razinama alkalne fosfataze pri bolestima jetre, pa se u sluËajevima bez porasta ne iskljuËuje jetra kao izvor poviπenja alkalne fosfataze u serumu. Ÿ-Glutamiltranspeptidaza GGT katalizira prijenos Ÿ-glutamilskih grupa s peptida, kao πto je glutation, na druge aminokiseline te moæe igrati ulogu pri transportu aminokiselina. Moæe se naÊi diljem hepatobilijarnog sustava kao i u drugim tkivima. Pri bolestima jetre GGT korelira s razinama alkalne fosfataze i najosjetljiviji je pokazatelj bolesti bilijarnog trakta. Meutim, porast GGT je nespecifiËan te moæe biti udruæen s poremeÊajima guπteraËe, srca, bubrega i pluÊa te s dijabetesom i alkoholizmom. Porast ovog enzima moæe biti uzrokovan djelovanjem tvari koje induciraju mikrosomalne enzime, pa je ovaj enzim preporuËen kao potencijalni marker alkoholizma. Meutim, sveukupni manjak specifiËnosti ograniËava njegovu kliniËku upotrebljivost. Drugi enzimi Mjerenje ukupne serumske laktiËne dehidrogenaze (LDH) ili njenih izoenzima obiËno nije od pomoÊi pri dijagnostici jetrene bolesti buduÊi je ovaj enzim prisutan gotovo svugdje u tijelu. Umjerena poveÊanja LDH najËeπÊa su pri akutnom virusnom hepatitisu, cirozi i metastatskim karcinomima jetre. Neznatno poveÊanje mogu takoer izazvati bolesti bilijarnog trakta. ZnaËajno poveÊanje LDH udruæeno s abnormalnim rezultatima drugih funkcijskih testova jetre moæe odraæavati hematoloπku malignu bolest, npr. limfom. Brojne druge dehidrogenaze (npr. izocitratna dehidrogenaza, sorbitolna dehidrogenaza i glutamatna dehidrogenaza) mogu se upotrijebiti ili predloæiti kao markeri jetrene bolesti, ali nijedan ne doprinosi znaËajnom dijagnostiËkom poboljπanju naspram odreivanju standardnih aminotransferaza. Porast serumske ornitinske karbamilne transferaze (OCT), enzima ciklusa ureje prisutnog samo u jetri i crijevu, javlja se prvenstveno pri bolestima jetre, ali je njegova dijagnostiËka upotrebljivost ograniËena zbog pomanjkanja njegove povezanosti s bilo kojim specifiËnim tipom jetrene bolesti. SERUMSKI PROTEINI Veliko oπteÊenje jetre moæe dovesti do smanjenja razine albumina, protrombina, fibrinogena i drugih proteina u krvi koje iskljuËivo sintetiziraju hepatociti. Za razliku od mjerenja serumskih enzima, razina serumskih proteina prvenstveno odraæava sintetsku funkciju jetre prije nego samo staniËno oπteÊenje. Treba se sjetiti triju vaænih upozorenja koja se tiËu tumaËenja razine serumskih proteina: (1.) oni nisu rani niti osjetljivi pokazatelji oπteÊenja jetre (zbog veliËine rezerve u jetri i njihova poluvijeka, vidi dolje), (2.) od male su vrijednosti u diferencijalnoj dijagnozi bolesti jetre i (3.) smanjenje njihove razine u serumu nije specifiËno za bolesti jetre. Albumin i globulin Albumin je koliËinski najvaæniji protein koji sintetizira jetra. Normalne serumske vrijednosti kreÊu mu se od 35 do 55 g/l (vidi pogl. 264). Albumin ima priliËno dug poluæivot (14 do 20 dana) s manje od 5% dnevne izmjene, pa zato nije dobar pokazatelj akutnog ili blagog oπteÊenja jetre. ©toviπe, postoji rezerva supstancije iz koje jetra sintetizira albumine; zato adekvatna sinteza moæe trajati ako

SADRZAJ KAZALO KOLOR ATLASI UVOD

1264

DIO 10 BOLESTI PROBAVNOG SUSTAVA

hepatocelularno oπteÊenje nije veliko. Serumske razine su pod utjecajem raznovrsnih nehepatalnih Ëimbenika, a najznaËajniji su stanje uhranjenosti, hormonski Ëimbenici i onkotski tlak plazme. Putevi razgradnje u zdravih ostaju nedefinirani, no nehepatalna stanja mogu dovesti do sniæenja razine serumskih albumina uglavnom zbog velikog gubitka unatoË adekvatnoj funkciji sinteze (npr. nefrotski sindrom ili enteropatija s gubitkom proteina). Ipak, sniæenje razine serumskih albumina priskrbljuje jedan odliËan znak ozbiljne kroniËne bolesti jetre. U bolesnika s ascitesom hipoalbuminemiji moæe doprinijeti poveÊan volumen raspodjele te apsolutno sniæenje sinteze proteina. Serumski globulini su heterogena skupina proteina Ëija je proizvodnja u raznovrsnim tkivima pod utjecajem brojnih Ëimbenika. Serumski globulini (normalne vrijednosti od 20 do 35 g/l) ukljuËuju alfa i beta globuline te serumske imunoglobuline koji uglavnom Ëine gama frakciju. Serumski globulini su Ëesto difuzno poveÊani pri kroniËnoj bolesti jetre i pri drugim nehepatalnim poremeÊajima. Pri cirozi se mogu pojaviti razliËiti stupnjevi hiperglobulinemije; ovo moæe odraæavati poveÊanu stimulaciju perifernog dijela retikuloendotelnoga sustava izazvanog spajanjem antigena koji su proπli jetru i smanjenim klirensom Kupfferovih stanica jetre. Premda su neki upuÊivali da porast razliËitih globulinskih frakcija procijenjen elektroforezom ili drugim naËinima moæe imati dijagnostiËku vrijednost, ovo ostaje uglavnom neispunjenim obeÊanjem. SliËno tome, albuminsko/globulinski omjer nema fizioloπko znaËenje. Faktori koagulacije Jetra sintetizira πest faktora koagulacije: fibrinogen (faktor I), protrombin (faktor II) i faktore V, VII, IX i X. S izuzetkom faktora V proizvodnja funkcijskih proteina zahtijeva nazoËnost kofaktora vitamina K. BuduÊi da su mnogi od ovih faktora prisutni u prekomjernim koncentracijama, oπteÊenje koagulacije vidi se samo u teπkim bolestima jetre. Abnormalnosti ovih faktora mogu se najdjelotvornije odrediti pomoÊu protrombinskog vremena koje mjeri udio konverzije protrombina u trombin u prisutnosti tromboplastina i kalcija te zahtijeva integritet veÊine faktora koagulacije ovisnih o vitaminu K (vidi pogl. 57). Faktor VII dijelom je ograniËavajuÊi faktor na ovom putu i zato ima najveÊi utjecaj na razinu protrombina. Protrombinsko vrijeme ovisi o normalnoj sintezi faktora koagulacije u jetri i dostatnom prihvaÊanju vitamina K u crijevima. Apsorpcija ovog liposolubilnog vitamina sama po sebi zahtijeva adekvatan unos hrane i normalnu funkciju crijevne sluznice te normalno izluËivanje æuËi. Nekoliko akutnih i kroniËnih oπteÊenja parenhima jetre moæe dovesti do produljenja protrombinskog vremena izazvanog oπteÊenom sintezom koagulacijskih proteina. BuduÊi da ovi proteini imaju kraÊi poluæivot nego albumini, protrombinsko vrijeme moæe biti raniji pokazatelj ozbiljnog oπteÊenja jetre negoli razina albumina u serumu. I pri akutnom i pri kroniËnom hepatocelularnom oπteÊenju produæenje protrombinskog vremena sluæi kao jedan ominozan prognostiËki znak. Zbog topljivosti vitamina K u mastima, produljeno protrombinsko vrijeme moæe nastati zbog malapsorpcije vitamina K koje se moæe javiti pri kolestazi izavanoj boleπÊu bilijarnog trakta ili izazvanoj malapsorpcijom masti (steatorejom) bilo kojeg uzroka (npr. pri insuficijenciji guπteraËe). Siromaπna prehrana, lijeËenje antibioticima ili koriπtenje antikoagulansa varfarinskog tipa dodatni su uzroci produljenog protrombinskog vremena zbog manjka aktivnog vitamina K. Ovi se procesi mogu razlikovati od zatajivanja sintetske funkcije jetre pokazivanjem normalizacije protrombinskog vremena (unutar 24 do 48 sati) nakon parenteralne injekcije vitamina K. Parcijalno tromboplastinsko vrijeme, koje odraæava aktivnosti fibrinogena, protrombina i faktora V, VIII, IX, X, XI i XII, takoer moæe biti produljeno pri ozbiljnoj bolesti jetre. Koagulacijsku funkciju treba procijeniti u svih bolesnika s jetrenom boleπÊu prije bilo kakvoga kirurπkog postupka, ukljuËujuÊi biopsiju jetre (vidi pogl. 57 i 315). AMONIJAK U KRVI Amonijak je poviπen u krvi nekih bolesnika s akutnom ili s kroniËnom boleπÊu jetre. Premda je pod utjecajem brojnih faktora (navedenih u pogl. 264), porast amonijaka u krvi odraæava prekidanje puteva sinteze ureje pomoÊu kojih jetra detoksicira aminske grupe. ZnaËajno poveÊanje amonijaka u krvi u pravilu odraæava teπku hepatocelularnu nekrozu. Oboljeli od ciroze, osobito oni s endogenim ili kirurπki oblikovanim portosistemskim spajanjem, Ëesto imaju razliËite stupnjeve hiperamonijemije i hepatalne encefalopatije. Meutim, postoji samo gruba korelacija izmeu razine amonijaka u krvi i stupnja hepatalne encefalopatije; neki Êe bolesnici funkcionirati normalno pri dvostrukom poveÊanju, dok Êe ostali pri istim koncentracijama razviti stupor. Razina amonijaka moæe rasti prije nastupa kome; sliËno tome, razina amonijaka se moæe vratiti na normalu nekih 48 do 72 sata prije poboljπanja neuroloπkog statusa. SERUMSKI LIPIDI, LIPOPROTEINI I ÆU»NE KISELINE Abnormalnosti serumskih lipida i lipoproteina osjetljivi su ali nespecifiËni pokazatelji jetrene bolesti. Akutne parenhimske bolesti jetre su Ëesto

udruæene s poveÊanjem triglicerida plazme, smanjenjem estera kolesterola i abnormalnim lipoproteinima. Nedostatak alfa i prebeta veza s popratnim porastom beta frakcije tipiËan je za akutni virusni hepatitis. Manje znaËajne ali trajnije abnormalnosti nau se u bolesnika s kroniËnom parenhimskom bolesti odraæavajuÊi manjak lecitin: kolesterolske aciltransferaze (LCAT) i jetrene trigliceridne lipaze. Bilo intra- ili ekstrahepatalna kolestaza mogu izazvati porast neesterificiranog kolesterola i serumskih fosfolipida. Odstranjivanje æuËnih kiselina iz portalne krvi oπteÊeno je u bolestima jetre zbog oπteÊenja parenhima i portosistemskih spojeva; takoer moæe postojati kruæenje æuËnih kiselina u krv iz oπteÊenih hepatocita ili opstruiranog æuËnog trakta. Premda postoje razliËite tehnike mjerenja æuËnih soli u serumu, njihovo odreivanje joπ nije od dokazane vrijednosti za rutinsku kliniËku upotrebu.

IMUNOLO©KI I DRUGI TESTOVI U bolesti jetre mogu se vidjeti brojni imunoloπki poremeÊaji. Antimitokondrijska antitijela nau se u 85-90% bolesnika s primarnom bilijarnom cirozom. Izgleda da su ova antitijela usmjerena protiv komponenata piruvatno dehidrogenaznog kompleksa i drugih srodnih mitokondrijskih enzimskih kompleksa. U ovom testu serum se inkubira s hepatocitima kuniÊa. Prisutnost antimitokondrijskih antitijela moæe se procijeniti nakon naknadnog bojenja drugih antitijela oznaËenih fluoresceinom. Meutim, ovaj biljeg nije u potpunosti specifiËan i povremeno se nalazi u bolesnika s kroniËnim aktivnim hepatitisom i hepatitisom izazvanim lijekovima. Njegova je prvenstvena vrijednost u pomaganju razlikovanja primarne bilijarne ciroze od ekstrahepatalne bilijarne opstrukcije. Lupusni eritemsko-staniËni test (LE-staniËni test) moæe biti pozitivan pri kroniËnom aktivnom hepatitisu, a mogu se naÊi antinuklearna antitijela kao i antitijela protiv glatkih miπiÊa (vidi pogl. 284). Alfa fetoprotein je od vrijednosti u dijagnostici hepatocelularnog karcinoma (vidi pogl. 269). Mjerenja alfa1-antitripsina i ceruloplazmina u serumu treba provesti u djece s cirozom ili hepatitisom jer oni mogu odraæavati manjak alfa1-antitripsina odnosno Wilsonovu bolest (vidi pogl. 270 i 348). Studiozna procjena zaliha æeljeza nuæna je u onih bolesnika u kojih postoji kliniËki zasnovana sumnja na hemokromatozu, u onih koji sukladno pokazuju nespecifiËne abnormalne rezultate jetrenih funkcijskih testova (npr. neobjaπnjen blag do umjeren porast aminotransferaze) ili u onih s oËitom jetrenom bolesti, ranom ili uznapredovalom, nepoznata uzroka. Rutinski testovi ukljuËuju odreivanje æeljeza, ukupnog serumskog kapacitet vezanja æeljeza (TIBC) i feritina. Hemokromatoza je udruæena s porastom razine i æeljeza i TIBC te s porastom omjera æeljezo/TIBC, tipiËno >90%, sukladno s visokim stupnjem zasiÊenja kapaciteta vezanja æeljeza. Dok se porast razine zasiÊenja moæe vidjeti pri mnogim kroniËnim sistemskim bolestima, sveukupna Êe razina æeljeza i TIBC biti smanjena. TipiËno je da su pri hemokromatozi izrazito poviπene serumske razine feritina i intrahepatalnog skladiπnog proteina æeljeza. Neπto manje izraæena poveÊanja mogu se vidjeti pri drugim oblicima oπteÊenja jetre, ukljuËujuÊi alkoholnu bolest jetre i druge bolesti (npr. limfom). Osobita pometnja moæe nastati pri razlikovanju sekundarne hemosideroze, koja se najËeπÊe via u alkoholiËara, ali se takoer nalazi i u bolesnika koji primaju brojne transfuzije (npr. pri anemiji srpastih stanica), od primarne idiopatske hemokromatoze, a na temelju ovih poËetnih odreenja u serumu. Napokon, dijagnoza Ëesto zahtijeva perkutanu biopsiju jetre ili druge specifiËnije testove (vidi pogl. 345). DRUGI DIJAGNOSTI»KI POSTUPCI Perkutana iglena biopsija jetre Perkutana iglena biopsija jetre je sigurna, jednostavna i vrijedna metoda dijagnostiËkog ispitivanja bolesti jetre. Difuzni poremeÊaji parenhima poput ciroze, hepatitisa i reakcije na lijekove mogu se dijagnosticirati sa znaËajnom toËnoπÊu. Pri diseminiranim æariπnim bolestima (takvim kao πto su granulomi ili tumorski infiltrati) serijski presjeci mogu prikazati karakteristiËne lezije. Biopsija se vrπi pod lokalnom anestezijom, obiËno s Menghinievom, Klatskinovom ili Vim-Silvermanovom iglom, putem transpleuralnog ili subkostalnog pristupa. Ako je izvoaË spretan i bolesnici paæljivo odabrani, morbiditet bi trebao biti sasvim malen i ograniËen na povremenu postbiopsijsku bol ili vazovagusne reakcije. Neke od najËeπÊih indikacija za iglenu biopsiju su (1.) neobjaπnjena hepatomegalija ili hepatosplenomegalija, (2.) kolestaza nejasnog uzroka, (3.) postojani abnormalni funkcijski testovi jetre, (4.) sumnjive sistemske ili infiltracijske bolesti kao πto su sarkoidoza, milijarna tuberkuloza, poviπena temperatura nepoznatog podrijetla i (5.) sumnjivi primarni ili metastatski tumori jetre. Perkutana biopsija jetre moæe se izvrπiti ili u dijagnostiËke svrhe ili zbog procjene opsega i teæine znanog procesa. Meutim, druge nove i poboljπane dijagnostiËke metode uklonile su

SADRZAJ KAZALO KOLOR ATLASI UVOD

264. POREME∆AJI METABOLIZMA JETRE

potrebu za biopsijom u mnogim okolnostima i zato se biopsija mora izvesti samo kada informacije dobivene drugim tehnikama nisu adekvatne. Iglenu biopsiju ne treba izvrπiti ako (1.) bolesnik ne moæe suraivati, (2.) ako kliniËki i laboratorijski dokazi ukazuju na oπteÊenu hemostazu (protrombinsko vrijeme produljeno 3 s ili viπe od kontrolnog, trombocitopenija manja od 80 do 100 x 109 trombocita po litri ili je produljeno parcijalno tromboplastinsko vrijeme ili vrijeme krvarenja), (3.) ako postoji infekcija desnog pleuralnog prostora ili septiËki kolangitis, (4.) pri ascitesu, s rizikom trajnog istjecanja ascitesne tekuÊine, (5.) ako kompatibilna krv nije dostupna za transfuziju u sluËaju krvarenja, (6.) ako se sumnja na visok stupanj bilijarne opstrukcije i postoji poveÊan rizik bilijarnog peritonitisa ili (7.) ako je sumnjiva vaskularna lezija. U bolesnika u kojih izvoenje biopsije nije sigurno zbog oπteÊene hemostaze ili ascitesa, katkada se ona moæe izvesti transjugularnim pristupom, pri kojem se do tkiva dolazi putem hepatalne vene, a bilo kakvo krvarenje nastaje izravno u vaskularni prostor. ZahvaljujuÊi upotrebi CT-a i ultrazvuka moguÊe je izvesti “izravnu” aspiracijsku biopsiju izolirane lezije s vrlo tankim iglama. Aspirirani materijal moæe se iskoristiti za citologiju (tumori) i kulture (apscesi), no Ëesto je neadekvatan za procjenu jetrene grae. Laparoskopija i laparotomija (peritoneoskopija) Vidi pogl. 250.

LITERATURA FERRUCCI JT JR i sur.: Advances in hepatic radiology. Radiology 168:3198, 1988 MOSS, AA i sur. Hepatic tumors: Magnetic resonance and CT appearance. Radiology 150:191, 1984 ROTHSCHILD MA i sur.: Serum albumin. Hepatology 8:385, 1988 SABESIN SM: Cholestatic lipoproteins. Their pathogenesis and significance. Gastroenterology 83:704, 1982 ZAKIM D, BOYER TD: Hepatology, A Textbook of Liver Disease. 2, izd. Philadelphia, Saunders, 1990 ______ , ORATZ M: Hepatic imaging. Semin Liv Dis 9:1, 1989

1265

264. POREME∆AJI METABOLIZMA JETRE DANIEL K. PODOLSKY / KURT J. ISSELBACHER Damir Bonacin, Æeljko IvanËeviÊ Jetra igra glavnu ulogu u odræavanju metaboliËke homeostaze. zato nije iznenaujuÊe da je razvoj kliniËki znaËajne jetrene bolesti praÊen razliËitim menifestacijama poremeÊenog metabolizma. Premda su neke funkcije osjetljivije od drugih, jetra posjeduje znaËajan rezervni kapacitet te se minimalno ili Ëak osrednje oπteÊenje stanica ne mora iskazati mjerljivim metaboliËkim promjenama. Meutim, mogu se vidjeti razni defekti ovisno o prirodi i proπirenosti poËetnog oπteÊenja. Biokemijske funkcije u kojima jetra igra znaËajnu ulogu su (1.) intermedijalni metabolizam aminokiselina i ugljikohidrata, (2.) sinteza i razgradnja proteina i glikoproteina, (3.) metabolizam i razgradnju lijekova i hormona, (4.) regulacija metabolizma lipida i kolesterola. PoremeÊaji ovih funkcija sagledani su u svezi s njihovom pojavom pri razliËitim bolestima jetrenog parenhima. O promjenama metabolizma bilirubina, æuËnih soli i porfirina raspravljeno je drugdje u tekstu (pogl. 41, 254 i 346). MetaboliËki poremeÊaji su najevidentniji u bolesnika s uznapredovalom bolesti jetre, a manifestacije su sliËne bez obzira na poËetno etioloπko oπteÊenje. SliËne abnormalnosti su zapaæene u bolesnika s teπkim kroniËnim hepatitisom, mikronodulnom i postnekrotiËnom cirozom. BuduÊi da oπteÊenje mnogih jetrenih funkcija u pojedinih bolesnika moæe biti razliËitog stupnja, ni jedan pojedinaËni test uspjeπno ne mjeri svaukupno funkcijsko stanje jetre. ToËno tumaËenje funkcijskih jetrenih testova izneseno je u poglavlju 263. METABOLIZAM UGLJIKOHIDRATA Jetra odræava normalnu razinu glukoze u krvi kombinacijom glikogeneze, glikogenolize, glikolize i glukoneogeneze. Ove putove reguliraju brojni hormoni, ukljuËujuÊi inzulin, glukagon, hormon rasta i, naravno, katekolamine. Premda je poznato kako je istanËana osjetljivost hepatocita na inzulin odgovorna za unos (uptake) i pohranu oralno uzete glukoze, takoer postoje podaci koji mijenjaju vaænost posredovanja inzulina pri unosu glukoze u hepatocite. Nataπte, reagirajuÊi na hipoinzulinemiju i hiperglukagonemiju, jetra glikogenolizom i glukoneogenezom doprinosi homeostazi glukoze. Odraæavanje normalne razine glukoze u krvi glukoneogenezom neposredno je povezano s katabolizmom miπiÊnih proteina koji osiguravaju nuæne prekursore aminokiselina, osobito alanin. Na komplementaran naËin, postprandijalno, jetra usmjerava alanin i razgranate lance aminokiselina ka perifernim tkivima gdje se tada ugrauju u proteine miπiÊa. Ovi reciproËni putovi Ëine glukozno-alaninski tijek koji se podeπava, prethodno spomenutim, okolinskim promjenama hormona (sl. 264-1). Dok se pretpostavlja da postprandijalna sinteza glikogena i masnih kiselina raste zbog direktne konverzije glukoze, postoje podaci koji ukazuju da su, ustvari, ovi putovi indirektni, s produktima nastalim iz trikarbonskih metabolita glukoze ili drugih spojeva glukoneogeneze kao πto su laktati, fruktoza i alanin. Abnormalnosti homeostaze glukoze su Ëeste pri cirozi (tabl. 264-1). NajËeπÊe se zamjeÊuje intolerancija glukoze i hiperglikemija. Intolerancija glukoze je povezana s normalnom ili poviπenom razinom inzulina (izuzev u bolesnika s hemokromatozom), ukazujuÊi kako za nju prije moæe biti odgovorna inzulinska rezistencija nego manjak inzulina. Jedan od vaænih Ëimbenika pri pojavi inzulinske rezistencije je apsolutno smanjenje sposobnosti jetre da metabolizira pristiglu glukozu zbog smanjenja funkcijske hepatocelularne mase. U bolesnika s cirozom postoje i dokazi o smanjenom inzulinskom odgovoru izazvanom i receptorskim i postreceptorskim defektima hepatocita. Osim toga, moæe biti prisutna i hiperinzulinemija i hiperglukagonemija zbog smanjenog hepatalnog klirensa ovih hormona πto je posljedica postojanja portosistemskog spoja. U bolesnika s hemokromatozom inzulinska razina, meutim, moæe biti zaista niska zahvaljujuÊi depozitima æeljeza u guπteraËi i katkada popratnom dijabetesu. Bolesnici s cirozom takoer imaju poveÊanu razinu serumskog laktata πto odraæava smanjeni kapacitet jetre za iskoriπtavanje laktata pri glukoneogenezi. Hipoglikemija se takoer moæe vidjeti pri terminalnom stadiju ciroze premda je mnogo ËeπÊa pri akutnom fulminantnom hepatitisu. Glikogen u jetri Ëini 5-7% normalne tkivne mase. BuduÊi da je skladiπni kapacitet jetre za glikogen ograniËen (otprilike 70 g), a brzina potroπnje glukoze je trajna i ista (otprilike 150 g/dan), nakon jednodnevnog posta smanji se zaliha glikogena u jetri. Hipoglikemija pri terminalnom stadiju ciroze moæe biti izazvana smanjenim zalihama glikogena u jetri, smanjenom reakcijom na glukagon ili smanjenim kapacitetom sinteze glikogena zbog destrukcije parenhima.

SADRZAJ

1266

DIO 10 BOLESTI PROBAVNOG SUSTAVA

NH³

JETRA

UVOD

KOLOR ATLASI

KAZALO

glikogen piruvat

glukoza

GLUKOZA

alanin keto kiselina

NH³

ALANIN urea

glutamin glukoza

piruvat alanin

UREA

aminokiselina

AMINOKISELINA BCAA

JETRENA BJELAN»EVINA

MI©I∆

crijevo bubreg GLUTAMIN

BJELAN»EVINA IZ HRANE

aminokiselina BCAA

BJELAN»EVINA IZ MI©I∆A

SLIKA 264-1 Izmjena ugljikohidrata za proteine izmeu miπiÊa i jetre. Nakon noÊnog gladovanja dolazi do neto otpuπtanja aminokiselina iz miπiÊa (preteæno alanina i glutamina). Ovo nastaje transaminacijom piruvata, razgraenih aminokiselina i glukoze. Razgranate aminokiseline (engl. branched-chain amino acids = BCAA) su osobito vaæne kao izvor duπika za sintezu alanina. Alanin se iskoriπtava za glukoneogenezu u jetri, a urea nastaje kao nusproizvod. Glavna mjesta unosa glutamina su bubrezi i crijevo, gdje se on koristi za stvaranje amonijaka i kao moguÊi izvor energije. Nakon ingestije proteina hranom skeletni miπiÊi “prelaze” u anaboliËnu fazu; dolazi do selektivnog “bijega” iz jetre i miπiÊnog unosa BCAA iz hrane, smanjenog miπiÊnog otpuπtanja alanina i glutamina te smanjene glukoneogeneze u jetri. Proteini i jetrenom tkivu takoer “prelaze” u anaboliËnu fazu nakon unosa proteina. (Prilagoeno s dopuπtenjem iz A. S. Tavill u Wright i sur.)

METABOLIZAM AMINOKISELINA I AMONIJAKA Jetra je kroz razliËite anaboliËne i kataboliËne procese glavno sjediπte meupretvorbe aminokiselina. Aminokiseline koje se koriste za sintezu jetrenih proteina potjeËu iz proteina hrane, metaboliËke prerade endogenih proteina (prvenstveno iz miπiÊa) i izravne sinteze u jetri. VeÊina aminokiselina pristiglih u jetru portalnom venom katabolizira se do ureje (osim razgranatih-lanaca aminokiselina leucina, izoleucina i valina). Manja koliËina se otpuπta u sistemnu cirkulaciju kao slobodne aminokiseline, a one mogu igrati znaËajnu ulogu u gore spomenutom glukoznoalaninskom ciklusu. Osim toga, aminokiseline se koriste za sintezu intracelularnih jetrenih proteina, proteina plazme i posebnih spojeva kao πto su glutation, glutamin, taurin, karnozin i kreatin. PoremeÊaj normalnog metabolizma aminokiselina moæe se iskazati promjenom koncentracije aminokiselina plazme. Uglavnom su razine aromatskih aminokiselina koje jetra normalno metabolizira (kao i metionina) poviπene, dok one koje veÊinom koriste koπtani miπiÊi teæe normalnoj ili sniæenoj razini. Ukazano je kako poremeÊaj omjera ovih dvaju tipova aminokiselina igra ulogu u razvoju portalne encefalopatije (vidi dolje), no o ovom konceptu ne postoji jedinstveno miπljenje. Jetreni katabolizam ili razgradnja aminokiselina ukljuËuje dvije glavne reakcije: transaminaciju i oksidacijsku deaminaciju. Transaminacijom se amino grupa aminokiseline pretvori u katokiselinu. Ovaj proces kataliziraju aminotransferaze koje se u velikim koliËinama nalaze u jetri, ali su prisutne i u drugim tkivima kao πto su bubrezi, miπiÊi, srce, pluÊa i mozak. Osobito se izuËavala serumska glutamatno-octenatransaminaza (aspartatna aminotransferaza, AST). Poviπene razine su naene popratno uz razliËite tipove oπteÊenja jetre (npr. pri akutnom virusnom hepatitisu i lijekovima izazvanom hepatitisu). ZahvaljujuÊi transaminaciji aminokiseline mogu uÊi u ciklus limunske kiseline i tada

TABLICA 264-1 Promjene metabolizma glukoze u cirozi »IMBENICI KOJI DOVODE DO HIPERGLIKEMIJE Smanjen unos glukoze u jetri Smanjena sinteza glikogena u jetri Hepatana rezistencija na inzulin Portalno-sistemsko πantiranje glukoze Periferna rezistencija na inzulin Hormonske abnormalnosti (serum) ì Glukagon ï Kortizol ì Inzulin (ï u hemokromatozi) »IMBENICI KOJI DOVODE DO HIPOGLIKEMIJE Smanjena glukoneogeneza Smanjen sadræaj glikogena u jetri Hepatalna rezistencija na glukagon Slab oralni unos Hiperinzulinemija kao sekundarna pojava zbog portalno-sistemskog πantiranja

sudjeluju u intermedijalnom metabolizmu ugljikohidrata i lipida. Transaminacijom u jetri sintetizira se i glavnina neesencijalnih aminokiselina. Oksidacijska deaminacija, kojom se vrπi konverzija aminokiselina u ketokiseline (i amonijak), katalizirana je L-amino acidooksidazom uz dvije iznimke: oksidaciju glicina katalizira glicinska oksidaza, a glutamina glutaminska dehidrogenaza. Pri teπkim oπteÊenjima jetre (npr. pri masivnoj nekrozi jetre), oπteÊeno je koriπtenje aminokiselina, poviπene su slobodne aminokiseline u cirkulaciji, a moæe se pojaviti aminoacidurija po tipu “preplavljivanja”. Proizvodnja ureje je usko povezana s metaboliËkim putovima gore navedenim te omoguÊava eliminaciju amonijaka, toksiËnog proizvoda metabolizma duπika. Prekid ovog procesa je od posebnog kliniËkog znaËaja u bolesnika s ozbiljnim akutnim i kroniËnim bolestima jetre. Fiksacijom amonijaka nastalog iz NH3 u oblik ureje omoguÊava se njegovo izbacivanje putem Krebs-Henseleitova ciklusa. Posljednja stepenica ovog ciklusa je stvaranje ureje pomoÊu arginaze, a to je ireverzibilan proces. Sinteza ureje pri uznapredovaloj jetrenoj bolesti Ëesto je smanjena, πto vodi nakupljanju NH3, obiËno sa znaËajnom redukcijom koliËine ureje u krvi (BUN = blood urea nitrogen), πto je prijeteÊi znak zatajivanja jetre. Zatajivanje jetre se moæe iskomplicirati popratnim popuπtanjem bubreæne funkcije πto se Ëesto razvija u bolesnika s ozbiljnim jetrenim zatajivanjem. Glavnina ureje izluËi se bubrezima, no otprilike 25% Êe difundirati u crijevo gdje se pomoÊu bakterijske ureaze pretvori u NH3. Proizvodnja amonijaka u crijevima takoer se dogaa bakterijskom deaminacijom neapsorbiranih aminokiselina i proteina koji potjeËu iz hrane, odljuπtenih stanica ili iz krvi probavnog trakta. NH3 iz crijeva se apsorbira i transportira portalnom venom do jetre gdje se ponovo pretvori u ureju. Bubrezi takoer proizvode razliËite koliËine NH3 i to uglavnom deaminacijom glutamina. Doprinos crijeva i bubrega sintezi amonijaka ima znaËajan utjecaj na praÊenje hiperamonemijskog stanja koje se Ëesto via u bolesnika s uznapredovalom jetrenom bolesti, obiËno uz portosistemski spoj. Dok toËni kemijski medijatori hepatalne encefalopatije ostaju nepoznati, a mogu ukljuËiti endogene benzodiazepinske spojeve, porast razine NH3 u krvi u pravilu se dovodi u svezu sa stupnjem encefalopatije, premda oko 10% takvih bolesnika ima normalnu razinu amonijaka u krvi. Osim toga, terapijske mjere kojima se smanjuje razina NH3 u krvi vode kliniËkom poboljπanju. Nekoliko poznatih mehanizama koji vode porastu razine NH3 u krvi u oboljelih od ciroze prikazano je na slici 264-2 i ukljuËuju slijedeÊe: (1.) Ako postoji obilan duπiËni materijal u crijevima (zbog krvarenja ili iz proteina hrane), bakterijskom deaminacijom aminokiselina stvorit Êe se velika koliËina NH3. Ako postoji opstipacija, kao manifestacija smanjenog motiliteta crijeva, poveÊat Êe se bakterijska proizvodnja amonijaka zbog produæenog vremena razgradnje proteina i aminokiselina u lumenu crijeva. (2.) Ako bubreæna funkcija slabi (kao pri hepatorenalnom sindromu), BUN raste, uzrokujuÊi poveÊanu difuziju ureje u lumen crijeva gdje bakterijska ureaza ureju pretvara u NH3. (3.) Ako je jetrena funkcija znaËajno deprimirana, moæe doÊi do smanjene

SADRZAJ UVOD

KOLOR ATLASI

KAZALO

264. POREME∆AJI METABOLIZMA JETRE

SLIKA 264-2 Utjecaj glavnih Ëimbenika (faze od 1 do 4) na razinu amonijaka u krvi. U cirozi s portalnom hipertenzijom venske kolaterale omoguÊavaju amonijaku da zaobie jetru (faza 5), dopuπtajuÊi ulaz amonijaka u sistemsku cirkulaciju (porto-sistemsko πantiranje).

sinteze ureje πto je rezultat smanjenog otpuπtanja NH3. (4.). Ako alkaloza (Ëesto izazvana centralnom hiperventilacijom) i hipokalijemija prate dekompenzaciju jetre, moæe se smanjiti raspoloæivost bubrega za H+ ione. Zato NH3, koji nastaje iz glutamina djelovanjem bubreæne glutaminaze, lakπe ulazi u bubreænu venu (radije nego da se izluËi kao NH4+), πto dovodi do porasta razine NH3 u perifernoj krvi. Osim toga, hipokalijemija sama po sebi vodi porastu proizvodnje NH3 u bubrezima. (5.) Ako postoje portalna hipertenzija i anastomoze izmeu porte i sistemskih vena, portosistemski spojevi olakπavaju NH3 iz crijeva zaobilazak detoksikacije u jetri, πto Êe izazvati porast razine NH3 u krvi. Stoga, pri portosistemskim spojevima (shuntovima) moæe doÊi do porasta razine NH3 u krvi uz relativno blagu hepatocelularnu disfunkciju. Nejasno je koje uËinke ovi isti Ëimbenici mogu imati na druge spojeve koji igraju ulogu u razvoju hepatalne encefalopatije. Krvni pH je dodatni Ëimbenik vaæan pri odreivanju hoÊe li Êe dana razina NH3 πtetno djelovati na srediπnji æivËani sustav. ©to je pH alkalniji, dana Êe razina NH3 vjerojatno biti toksiËnija. Pri temperaturi od 37°C, pK NH3 iznosi 8,9; ovo je dovoljno blizu pH vrijednosti krvi tako da male promjene pH mogu utjecati na omjer NH4+/NH3. BuduÊi da neionizirani NH3 lakπe prolazi membranu nego NH4+ ioni, alkaloza pospjeπuje ulazak amonijaka u mozak (s posljediËnim promjenama staniËnog metabolizma) pomiËuÊi ravnoteæu sljedeÊe reakcije udesno NH4+ + OH-

í î

NH3 + HOH

Alkaloza, kao rezultat toga, ne podiæe samo razinu NH3 u perifernoj krvi bubreænim mehanizmima, nego takoer podiæe tkivnu razinu utjeËuÊi na difuziju NH3 kroz membrane. SliËno tome i promjene pH crijevnog sadræaja takoer Êe utjecati na ravnoteæu izmeu NH4+ i NH3; alkalniji lumen Êe promijeniti ravnoteæu u korist NH3 te Êe “dopustiti” porast apsorpcije. Teoretski bi laksativi koji izazivaju relativno zakiseljavanje crijevnog sadræaja (npr. laktuloza) mogli biti djelotvorniji kao tvari za lijeËenje hepatalne encefalopatije. Meutim, ovaj teorijski uËinak dostupnih laksativa na ravnoteæu izmeu NH4+ i NH3 nikada nije praktiËno dokazan. SINTEZA I RAZGRADNJA PROTEINA Jetra je vaæno mjesto sinteze i razgradnje proteina. Premda tjelesni miπiÊi proizvode najveÊu ukupnu koliËinu proteina, jetra ima najveÊi dio u sintezi po gramu tkiva. Jetra ne sintetizira samo proteine koji su joj potrebni nego, πto je moæda i vaænije, ona proizvodi brojne proteine za cijeli organizam (“eksportne proteine”). Meu potonjima, najznaËajniji su albumini koji se sintetiziraju u koliËini od pribliæno 12 g/dan, ËineÊi 25% ukupnih proteina sintetiziranih u jetri i polovicu svih “eksportnih” proteina. ProsjeËni normalni poluæivot serumskih albumina je od 17 do 20 dana. Udio hepatocita nosilaca aktivne albuminske sinteze kreÊe se od 10-60% πto ovisi o tjelesnim potrebama. Pribliæno 60% albumina nalazi se u ekstravaskularnim prostorima, no albumini plazme su joπ uvijek najzastupljeniji cirkulirajuÊi proteini.

1267

Albumini znaËajno doprinose onkotskom tlaku plazme. Osim toga, oni su glavni vezajuÊi i transportni proteini za brojne supstancije, ukljuËujuÊi neke hormone, masne kiseline, metale, triptofan, bilirubin i druge organske anione, bilo endogenog ili egzogenog podrijetla. UnatoË mnogobrojnim vaænim funkcijama albumina, izgleda da rijetki pojedinci s priroenom analbuminemijom nemaju fizioloπkih poremeÊaja izuzev pojaËanog nakupljanja ekstravaskularne tekuÊine. »injenica da se mnogi hidrofobni spojevi mogu prenositi u nevezanom obliku ukazuje da drugi serumski proteini takoer mogu igrati ulogu pri vezivanju i prenoπenju. Do sada se mnogo nauËilo o mehanizmima upletenim u sintezu sekretornih proteina, osobito albumina. Poliribosomi vezani na hrapavi endoplazmatski retikulum (RER) hepatocita glavno su mjesto “prijepisa” (translacije) glasniËke ribonukleinske kiseline (mRNK) koja kodira “eksportne” proteine; za razliku od njih, proteini koji su odreeni za intracelularnu upotrebu (npr. feritin) sintetiziraju se radije na slobodnim nego na vezanim poliribosomima u citoplazmi. Nakon kratkotrajnog posta, nalazi se smanjena koliËina albuminske mRNK vezane s RER-om; umjesto toga, viπe je mRNK naeno u citostolu i u stanju odvojenom od poliribosoma. Albumin, sliËno sekrecijskim proteinima stvorenim u drugim organima, u poËetku se sintetizira u obliku veÊeg prekursora, preproalbumina. Spomenuta prekursorska molekula sadræi dodatna 24 ekstra aminokiselinska ostatka na N kraju, koji su nazvani signalni peptidi, te se podvrgavaju dvosekvencijskom cijepanju (ili “procesiranju”). “Pre” segment preproalbumina se pocijepa unutar RER-a Ëak i prije negoli je proteinska sinteza zavrπena; “pro” segment se ukloni unutar lumena RER-a. Molekula se prije sekrecije prenosi do Golgieva aparata. Kad su sinteza i “procesiranje” zavrπeni, albumin se prenosi iz Golgievih vezikula na povrπinu hepatocita nejasnim mehanizmom koji gotovo sigurno ukljuËuje mikrofilamente i mikrotubularni aparat stanice. Premda je Disseov hepatiËni limfni prostor moguÊi put za novoosloboeni albumin, veÊina izluËenih proteina ulazi u plazmu. Sinteza albumina je predmet brojnih regulacijskih utjecaja koji ukljuËuju brzinu “prijepisa” (transkripciju) specifiËne mRNKs i dostupnost supstratne tRNK (transfer RNK). Na razini translacije, Ëimbenici koji djeluju na otpoËinjanje (inicijaciju), istezanje (elongaciju) i oslobaanje peptida i proteina te na raspoloæivost ATP-a, GTP-a i iona magnezija modificiraju integritet i sintetske sposobnosti poliribosoma. Sinteza albumina dijelom je pod utjecajem raspoloæivosti prekursora aminokiselina, osobito triptofana, kao najrjee esencijalne aminokiseline. Doista, u bolesnika s velikim karcinoidnim tumorima sinteza albumina moæe se naglo smanjiti jer karcinoidne stanice zbog proizvodnje 5-hidriksotriptofana (serotonina) “troπe” triptofan (vidi pogl. 276). Stopa albuminske sinteze takoer je i pod djelovanjem koloidno-onkotskog tlaka te poveÊana proizvodnja nastaje kao reakcija na padanje onkotskog tlaka. Naposljetku, utjecaj hormona kao πto su inzulin i glukagon na metabolizam jetrenih proteina tijesno je povezan s nutritivnim Ëimbenicima koji su ranije objaπnjeni. Jetra takoer proizvodi πirok spektar drugih sekrecijskih proteina, od kojih veÊina ima sintetski put i postupak nastanka sliËan albuminima. Prisutnost signalnog peptida, kao πto je “prepro” segment albumina, koji se kasnije za vrijeme proteinskog sazrijevanja ukloni, javlja se kao opÊi mehanizam orijentiranja proteina na membrani endoplazmatskog retikuluma i njihova usmjeravanja ka “eksportnoj” radije nego ka intracelularnoj upotrebi ili razgradnji. VeÊina proteina je podvrgnuta Ëak daljnjoj modifikaciji u obliku sekvencijske glikosilacije u RER-u i Golgijevu aparatu. »ini se kako su ugljikohidratni dijelovi ovih glikoproteina vaæni pri odreivanju mjesta njihova djelovanja i udjela tkivnog unosa (uptake) nakon sekrecije. Neki od kliniËki vaænih sekrecijskih glikoproteina su ceruloplazmin, å1-antitripsin i mnogi drugi alfa i beta globulini. Dok je mjesto katabolizma albumina nepoznato, dotle se uklanjanje terminalnih ostataka sijaliËne kiseline nakon sekrecije i posljediËnog izlaganja pretposljednjoj galaktozi ili N-acetilglukozaminskim ostacima pojavljuje kao rezultat receptorski posredovanog unosa “ostarjelih” proteina u hepatocitima i Kupfferovim stanicama, nakon Ëega slijedi njihova razgradnja. Smanjen broj receptora u jetri za asijaloglikoproteine ima za posljedicu porast serumske koncentracije ovih glikoproteina u bolesnika s teπkim i kroniËnim bolestima jetre. Jedan je od kliniËki najvaænijih poremeÊaja proteinskog metabolizma razvoj hipoalbuminemije, koja je uglavnom posljedica smanjene sinteze. Smanjenu sintezu moæe izazvati smanjenje broja te funkcije hepatocita. Smanjenje unosa aminokiselina hranom takoer moæe doprinositi manjkavoj sintezi. Redukcijom razgradnje, tijelo djelomiËno pokuπava kompenzirati smanjenu sintezu albumina. Pokuπaji korekcije razine serumskih albumina intravenskim infuzijama Ëesto su uzaludni jer kompenzacijski mehanizam moæe “otupiti” pa se moæda razgradnja albumina neÊe smanjiti. Smanjena razgradnja albumina nije opÊi fenomen pri kroniËnoj bolesti jetre buduÊi da se drugi proteini kao npr.

SADRZAJ KAZALO KOLOR ATLASI UVOD

1268

DIO 10 BOLESTI PROBAVNOG SUSTAVA

fibrinogen razgrauju bræe nego normalno. U bolesnika s ascitesom stupanj hipoalbuminemije se pogorπava gubitkom velikih koliËina tjelesnog albumina ascitesnom tekuÊinom. Kada je poviπen hepatalni venski tlak (kao u postsinusoidalnom bloku istjecanja ili u bloku istjecanja iz hepatalne vene), moæe postojati poveÊana proizvodnja limfe u jetri s ekstravazacijom u peritonealnu πupljinu. Za razliku od crijevne limfe, sadræaj proteina jetrene limfe relativno nije pod utjecajem onkotskog tlaka ascitesa, najvjerojatnije kao odraz manjka Ëvrstih veza izmeu sinusoidalnih endotelnih stanica. Meu druge proteine koji nastaju u jetri spadaju i mnogi od faktora koagulacije: fibrinogen (faktor I), protrombin (faktor II) i faktori V, VII, IX i X, kao i inhibitori i koagulacije i fibrinolize. Faktori II, VII, IX i X ovisni su o vitaminu K i time o normalnoj apsorpciji masti u crijevu. Vitamin K aktivira jedan enzimski sustav u endoplazmatskom retikulumu jetre koji katalizira g karboksilaciju odabranih glutamilskih ostataka prekursora faktora koagulacije. g karboksilacija poveÊava protrombinski kapacitet vezanja Ca2+ i fosfolipida i dopuπta brzu pretvorbu protrombina u trombin uz faktore V i X (pogl. 315). Jetra sudjeluje u procesu hemostaze na temelju i anaboliËnih i kataboliËnih funkcija. Prema oËekivanju, ozbiljna bolest jetre vodi smanjenoj sintezi protrombina, faktoru koagulacije ovisnom o vitaminu K. Malnutricija, upotreba antibiotika πirokog spektra ili popratno oπteÊenje apsorpcije masti izazvano redukcijom koncentracije æuËnih soli u crijevima (npr. kolestazom) moæe pojaËati hipoprotrombinemiju smanjujuÊi moguÊu apsorpciju vitamina K iz crijeva. U ovim situacijama razina protrombina se moæe barem djelomiËno korigirati parenteralnom primjenom vitamina K. Meutim, kada je koagulopatija posljedica oπteÊene hepatocelularne funkcije, a ne kolestaze ili crijevnih Ëimbenika, malo je vjerojatno da Êe egzogeni vitamin K korigirati ili poboljπati sintezu protrombina. Koagulacijski proteini ovisni o vitaminu K imaju bitno kraÊi poluæivot nego albumin, pa zato hipoproteinemija obiËno prethodi razvoju hipoalbuminemije, posebno u bolesnika s akutnim hepatocelularnim oboljenjem. Pri cirozi koagulopatiju joπ viπe moæe pogorπati trombocitopenija izazvana hipersplenizmom. BuduÊi da je jetra takoer mjesto gdje se stvaraju faktori koagulacije koji ne ovise o vitaminu K, teπke jetrene bolesti osim redukcije faktora II, VII, IX i X mogu voditi i smanjenoj plazmatskoj koncentraciji faktora V. ZnaËajnije smanjenje fibrinogena nije uobiËajena pojava, osim ako postoji popratna diseminirana intravaskularna koagulacija (DIK). Iz nejasnih razloga oπteÊena jetra doista moæe proizvesti poveÊanu koliËinu fibrinogena kao i drugih proteina koji se zajedno nazivaju reaktantima akutne faze (Creaktivni proteini, haptoglobin, ceruloplazmin i transferin). Potonji se stvaraju kao odgovor na iduÊe oπteÊenje jetre (npr. pri teπkom kroniËnom aktivnom hepatitisu) i kao popratna reakcija pri sistemskim bolestima kao πto su rak, reumatoidni artritis, bakterijske infekcije, opekline i infarkt miokarda. Izgleda da su citokini, ukljuËujuÊi interleukine 1 i 6, glavni stimulatori jetrene sinteze reaktanata akutne faze. Meutim, dok bolesna jetra moæe proizvoditi normalnu ili poveÊanu koliËinu fibrinogena, same molekule mogu biti kvalitativno abnormalne (tj. strukturno i funkcijski), ukazujuÊi na finije poremeÊaje sinteze proteina. Ove funkcijski abnormalne molekule fibrinogena mogu doprinijeti poremeÊenoj hemostazi koja je Ëesta u bolesnika s kroniËnom bolesti jetre. MEHANIZMI DETOKSIKACIJE Vodotopljivi (hidrosolubilni) lijekovi i endogene tvari obiËno se izluËuju nepromijenjeni u mokraÊu ili æuË. Meutim, liposolubilni spojevi teæe nakupljanju u tijelu te djeluju na staniËne procese sve dok se ne pretvore u manje aktivne spojeve ili vodotopljive metabolite koji se lakπe izluËuju. Prvenstvene odrednice jetrenog klirensa za lijekove Ëine protok krvi kroz jetru, vezanje proteina i unutarnji kapacitet jetre za eliminaciju lijekova. Jetra ima vaænu ulogu u metabolizmu mnogih egzogenih lijekova i endogenih hormona zaslugom nekoliko enzimskih sustava ukljuËenih u biokemijsku transformaciju te zbog “uËinka prvog prolaza” krvi iz praktiËki cijelog gastrointestinalnog trakta kroz jetru putem portalne cirkulacije. Relativna vaænost ovih raznolikih Ëimbenika razlikuje se ovisno o tome kakva je jetrena uËinkovitost izluËivanja lijeka. Prvo, I faza reakcije, uzrokuje kemijsku modifikaciju reaktivnih grupa oksidacijom, redukcijom, hidroksilacijom, sulfoksidacijom, deaminacijom, dealkilacijom ili metilacijom. Takve modifikacije obavlja jedan od viπe enzimskih sustava, ukljuËujuÊi oksidaze s mjeπovitim funkcijama, citokrome b5 i P-450 (mikrosomalne), te glutationske S-aciltransferaze (citoplazmatske). Ove biokemijske reakcije obiËno vode inaktivaciji takvih lijekova kao πto su barbiturati i benzodiazepini. Meutim, moæe nastati takoer i aktivacija. Npr. kortizon se pretvara u kortizol, a prednison u prednizolon (oba novonastala spoja su potentnija od “roditeljskih” spojeva); depresiv imipramin pretvara se u desmetilimipramin, jedan antidepresiv. Na isti naËin I faza reakcije moæe Ëak pretvarati netoksiËan spoj u toksiËan, kao πto je to sluËaj npr. pri metabolizmu izoniazida i paracetamola. SliËno tome neki se karcinogeni mogu

aktivirati stvaranjem visoko reaktivnih epoksidnih intermedijarnih spojeva u jetri, a drugi karcinogeni mogu biti detoksicirani. Enzimi odgovorni za I fazu reakcije, posebno oni koji aktiviraju citokromski sustav P-450, mogu se inducirati takvim lijekovima kao πto su etanol, barbiturati, haloperidol i glutetimid. Obratno, mikrosomalni enzimi jetre mogu se inhibirati takvim lijekovima kao πto su kloramfenikol, cimetidin, disulfiram, dekstropropoksifen, alopurinol i, πto je paradoksalno, etanol. istodobna primjena dvaju lijekova koje metabolizira isti mikrosomalni enzim moæe izazvati modifikaciju, pojaËanje ili smanjenje farmakoloπke uËinkovitosti ili jednog ili obaju lijekova. Starenjem se takoer moæe promijeniti aktivnost reakcija faze I. Reakcije II faze mogu slijediti nakon reakcija I faze ili se dogaaju neovisno; ovo podrazumijeva konverziju tvari u njihove glukuronide, sulfate, derivate acetila, taurina ili glicina, pretvarajuÊi lipofilne tvari time u vodotopljive derivate i omoguÊavajuÊi njihovo izluËivanje u æuË ili mokraÊu. Jedna od najËeπÊih reakcija II faze je konjugacija koja je katalizirana mikrosomalnim UDP (uridinsko difosfatnim)-glukuroniltransferazama uz stvaranje glukoronidnih derivata. OpÊenito, konjugati su bolje topljivi nego “roditeljski” spojevi, a farmakoloπki su inaktivni. Spoznaja da mogu postojati razliËiti stupnjevi oπteÊenja jetrenog unosa (uptake), detoksikacije i izluËivanja nekih lijekova vaæna je pri kliniËkom tretmanu bolesnika s kroniËnom bolesti jetre. Portosistemski put krvi kroz spoj (shunt) moæe smanjiti “uËinak prvog prolaza” lijekova apsorbiranih iz crijeva. Promijenjena intrahepatiËna hemodinamika pri cirozi, izazvana poremeÊenom arhitekturom jetre takoer moæe smanjiti jetreni klirens lijekova. Zbog hipoalbuminemije Êe porasti koncentracije slobodnih oblika lijekova koji su inaËe vezani na albumine u cirkulaciji i u izvanstaniËnim prostorima; to moæe izazvati poveÊanu aktivnost takvih lijekova. Najvaænije je da Êe smanjene funkcije mikrosomalnih enzima odgovornih za reakcije I i II faze izazvati sporiju inaktivaciju i eliminaciju lijeka. Lijekovi koji mogu imati smanjen klirens u bolesnika s jetrenom bolesti su: antikonvulzivi (npr. fenitoin, fenobarbital), protuupalni lijekovi (npr. paracetamol, fenilbutazon, glukokortikoidi), slabi (minor) trankvilizatori, lijekovi s djelovanjem na srce (npr. lidokain, kinidin, propranolol) i antibiotici (npr. nafcilin, kloramfenikol, tetraciklini, klindamicin, trimetoprim, rifampicin, pirazinamid). zato Êe se primijeniti smanjene doze i suziti podruËje izmeu terapijskih i toksiËnih razina lijeka. KonaËno, bolesnik s kroniËnom jetrenom bolesti moæe pokazivati drugaËije farmakoloπke uËinke lijekova osim ili neovisno o promjenama njihove farmakokinetike, kao πto je npr. poveÊana osjetljivost srediπnjeg æivËanog sustava na opijate i druge sedative. BuduÊi da se Ëesto navodi kako primjena benzodiazepina precipitira hepatalnu komu u bolesnika s akutnom i kroniËnom jetrenom bolesti, to naglaπava poteπkoÊe sigurnog davanja farmakoloπkih tvari takvim bolesnicima. KliniËki moæe biti vrlo teπko odrediti je li agitacija, smetenost i iracionalno ponaπanje izazvano ranom hepatalnom encefalopatijom ili je u svezi s istodobnom upotrebom benzodiazepina, barbiturata, opijata i drugih depresiva. U bolesnika s jetrenom bolesti treba prepoznati postojanje velikih varijacija klirensa lijekova; premda podaci o prosjeËnom klirensu mogu omoguÊiti razboritu procjenu poËetnog doziranja, kasnije doze treba individualno podesiti kako bi postigli æeljenu koncentraciju lijeka u plazmi. Mehanizam kojim neke tvari postiæu hepatotoksiËne uËinke moæe koristiti iste metaboliËke putove odgovorne za normalnu detoksikaciju lijeka. Mehanizam paracetamolske toksiËnosti je osobito ilustrativan. Paracetamol se metabolizira i detoksicira jetrenim sustavom oksigenaza mijeπane fukcije, no jedan od intermediarnih produkata je jak slobodni radikal (pretpostavlja se metabolit N-acetilimidokinon) koji moæe inaktivirati mnoge enzime i proteine vezujuÊi se ireverzibilno na njihove sulfhidrilne grupe. Pri normalnim okolnostima interakcija se moæe sprijeËiti pomoÊu reduciranog glutationa. Zbog velike koliËine paracetamolskog slobodnog radikala (npr. zbog prekomjernog doziranja ili skrivene jetrene bolesti), razine glutationa u hepatocitima se brzo istroπe, a viπak slobodnih radikala moæe dovesti do inaktivacije staniËnih proteina i izazvati difuznu hepatocelularnu nekrozu. U sluËaju predoziranja paracetamolom, vrlo rano davanje sulfhidrilnih grupa u obliku N-acetilcisteina Ëesto moæe sprijeËiti ova oπteÊenja jetre potaknuta lijekovima. METABOLIZAM HORMONA Osim uloge u metabolizmu razliËitih farmakoloπkih tvari, jetra je takoer odgovorna za inaktivaciju ili modifikaciju nekoliko endogenih hormona; zato kroniËnu bolest jetre mogu pratiti znaci oËite hormonske neravnoteæe. Neki se hormoni (npr. inzulin ili glukagon) inaktiviraju u jetri proteolizom ili deaminacijom. Tiroksin i trijodotironin se metaboliziraju u jetri reakcijama dejodinacije. Steroidni hormoni, takvi kao πto su glukokortikoidi i aldosteron, najprije se inaktiviraju do njihovih tetrahidro derivata (redukcijom ¥4 dvostruke veze i 3-keto grupe), a zatim slijedi konjugacija preteæno s glukoronskom kiselinom. Testosteron se metabolizira do izomernih 17-ketosteroida

SADRZAJ KAZALO KOLOR ATLASI UVOD

264. POREME∆AJI METABOLIZMA JETRE

androsterona i etiokolanolona te se izluËuju mokraÊom preteæno kao konjugirani sulfati. Estrogeni, poput estradiol, mogu se konvertirati do estriola i estrona, a tada konjugirati s glukoronskom kiselinom ili sulfatom. Abnormalnosti u metabolizmu estrogena (i testosterona) vjerojatno su povezane s pojavom paukolikih (spider) angioma, s gubitkom aksilarne i pubiËne dlakavosti te s testikularnom atrofijom koja se Ëesto via u bolesnika s kroniËnom jetrenom bolesti. Osim toga, pojaËan prolaz testosterona i androstenediona portosistemskim spojem zbog popratne portalne hipertenzije moæe izazvati ginekomastiju u muπkaraca oboljelih od ciroze zbog njihove poveÊane periferne pretvorbe u estradiol i estron, osobito u bolesnika s alkoholnom cirozom. U bolesnika s alkoholnom jetrenom bolesti feminizacija takoer moæe biti u svezi s izravnim toksiËnim uËincima alkohola na gonadalnohipofizno-hipotalamusnu osovinu πto uzrokuje sveukupnu redukciju serumskog testosterona koju nalazimo u oboljelih od ciroze. SliËni uËinci vide se takoer u bolesnika s hemokromatozom, a izazvani su odlaganjem æeljeza na ovim mjestima. Meutim, u potonjem sluËaju ginekomastija Ëesto nestaje, oËito zbog podudarnoga smanjenja koncentracije androstenediona (glavnog prekusora sinteze estrogena) u plazmi. Estrogeni takoer djeluju izravno na jetru oπteÊenjem njene sekrecijske aktivnosti. Estradiol i srodni mu estrogeni, poput onih πto se nalaze u kontraceptivnim pilulama, natjeËu se pri izluËivanju s natrijevim bromsulfoftaleinom i æuËnim solima te pogorπavaju veÊ postojeÊi defekt izluËivanja konjugiranog bilirubina u bolesnika s Dubin-Johnsovim sindromom; oni takoer mogu povisiti razinu alkalne fosfataze u plazmi (vidi pogl. 263). Srodni steroidi kao πto su etiokolanolon i pregnanediol izazivaju stimulaciju aktivnosti sintetaze ∂-aminolevulinske kiseline (ALA) πto vodi poveÊanom izluËivanju porfobilinogena. BuduÊi da ovi steroidi ostvaruju ove uËinke jedino u nekonjugiranom obliku, poveÊana razina sintetaze ∂-aminolevulinske kiseline u jetri u bolesnika s alkoholnom cirozom moæe biti sekundarna pojava pri djelovanju gonadalnih steroida. METABOLIZAM LIPIDA: MASNE KISELINE I TRIGLICERIDI Pri normalnim stanjima veÊina masnih kiselina koje potjeËu iz masnog tkiva ili su unijete hranom dospijeva u jetru i tu se esterificira do triglicerida. Neke se masne kiseline (osobito zasiÊene) sintetiziraju u jetri iz acetata. Masne kiseline se tada mogu enzimski konvertirati do triglicerida, esterificirati s kolesterolom, ugraditi u fosfolipide ili oksidirati do CO2 ili ketonskih tijela. VeÊina triglicerida se proizvodi zbog potreba izvan jetre, no da bi se izluËili moraju se konvertirati u lipoproteine spajanjem s razmjerno specifiËnim dijelovima apoproteina. Ovo istiËe vaænost sinteze proteina za oslobaanje i izluËivanje triglicerida iz jetre. Treba naznaËiti da jetra svojim funkcijama razgradnje i sinteze igra glavnu ulogu u reguliranju razine lipoproteina. Kvantitativno jetra je glavno sjediπte katabolizma lipoproteina niske gustoÊe (LDL), s dvostrukom ulogom na putove ovisne o receptorima visokog i niskog afiniteta. Osim toga, jetra uklanja i razgrauje kilomikronske ostatke jer njihovi sastavni dijelovi imaju brojne metaboliËke uËinke. Jetra nije samo primarno mjesto izluËivanja lipoproteina vrlo niske gustoÊe (VLDL), nego se takoer smatra glavnim mjestom njihove kasnije razgradnje mehanizmima sliËnim onima pri razgradnji kilomikronskih ostataka i pretvorbi u LDL djelovanjem jetrene lipaze. Jetra takoer moæe igrati ulogu u katabolizmu lipoproteina visoke gustoÊe (HDL). Vrijedno je zabiljeæiti kako se, izuzev pri kolestatskoj bolesti (vidi dolje), u bolesnika s kroniËnom jetrenom bolesti u pravilu ne nalazi kliniËki znaËajne promjene metabolizma lipoproteina i kolesterola. Istraæivanja o nastanku steatoze jetre pokazala su da uzrokom mogu biti jedna ili viπe faza, samostalno ili u kombinaciji, kao πto je prikazano na slici 264-3. PoveÊani priljev masnih kiselina mobiliziranih iz masnog tkiva koji se izazvan lijekovima (npr. etanolom ili glukokortikoidima) ili nastao sekundarno pri dijabetiËnoj ketoacidozi, moæe dovesti do steatoze. SliËno tome, poveÊana razina masnih kiselina u jetri, bilo zbog pojaËane sinteze ili zbog smanjene oksidacije masnih kiselina, moæe dovesti do porasta stvaranja triglicerida. U nekim primjerima (npr. pri viπku etanola) moæe takoer porasti ugljikohidratni “oslonac”, åglicerofosfat koji sudjeluje u esterifikaciji masnih kiselina u trigliceride. BuduÊi da oslobaanje triglicerida ukljuËuje stvaranje lipoproteina, moæe doÊi do nakupljanja lipida zbog smanjene sinteze apoproteina. Ovo se via u sluËajevima steatotiËne jetre u bolesnika s proteinsko-kalorijskom malnutricijom (kvaπiorkor), a izazivaju ga toksini kao πto su ugljiËni tetraklorid, fosfor ili etionin te pretjerane doze antibiotika takvih kao πto su tetraciklini koji mogu inhibirati sintezu proteina. KonaËno, moæe postojati oπteÊena sekrecija lipoproteina iz jetre. RazliËiti poremeÊaji koji prekidaju metabolizam masti u jetri mogu dovesti do pojave razliËitih uzoraka nakupljanja masti koje nazivamo makrovezikulnim (ËeπÊe) i mikrovezikulnim; oni su prikazani su u poglavlju 270. Alkohol je tvar koja, moæda, najËeπÊe vodi steatozi jetre, no nije jasan mehanizam(zmi)

1269

pomoÊu kojeg alkohol vodi poveÊanju triglicerida jetre. Ovisno o Ëimbenicima kao πto su doza ili trajanje, ingestija alkohola moæe djelovati na bilo kojoj od sedam etapa prikazanih na slici 264-3; meutim, ostaje odrediti primarni Ëimbenik odgovoran za stvaranje steatoze jetre izazvane alkoholom. Steatozi jetre mogu doprinijeti i poremeÊaji redoks stanja izazvani prekomjernim nakupljanjem NADH-a zbog oksidacije alkohola. Osim promjena koje vode do steatoze jetre postoji mnogo metaboliËkih poremeÊaja koji se mogu naÊi u krvi bolesnika nakon ingestije velike koliËine alkohola. Ovo se odnosi, izmeu ostalog, na porast razine laktata, prolina, urata i triglicerida te na pad razine glukoze, magnezija, fosfata i trijodotironina (T3) u plazmi. KOLESTEROL Sintezu kolesterola i æuËnih kiselina prvenstveno vrπi jetra. Sinteza kolesterola je predmet brojnih metaboliËkih kontrola od kojih je veÊina posredovana preko dijelom ograniËenog biosintetskog enzima 3-hidroksi-3-metilglutarilne reduktaze koenzima A (HMG-CoA reduktaze). Kolesterol postoji slobodan ili kombiniran s masnim kiselinama u obliku estera kolesterola; u plazmi se oba nalaze prvenstveno povezana s ∫-lipoproteinima. Plazma i jetra takoer sadræe lecitinsko-kolesterolnu aciltransferazu (LCAT), enzim ukljuËen u pretvorbu slobodnog kolesterola u njegov esterificirani oblik. BuduÊi da postoji razmjena slobodnog kolesterola izmeu tkiva, promjene razine kolesterola plazme odraæavaju promjene ukupnog tjelesnog kolesterola. Meutim, smanjenje kolesterolskih estera plazme moæe ukazivati na oπteÊenje jetre i poremeÊenu jetrenu esterifikaciju kolesterola. Ozbiljno oπteÊenje jetre Ëesto vodi smanjenju ukupne razine serumskog kolesterola, ukljuËujuÊi obje frakcije, slobodnu i esterificiranu. Ovo moæe izazvati smanjena sinteza kolesterola i kolesterolskih estera, smanjena sinteza apoproteina, ili oba uzroka. Pri kolestazi (bilo intra- ili ekstrahepatiËnoj), ukupni serumski kolesterol Ëesto izrazito poraste. PoremeÊaji kolestaze su povezani sa znaËajnim abnormalnostima metabolizma lipoproteina. Pri primarnoj bilijarnoj cirozi nalazi se spomenuti porast slobodnog serumskog kolesterola i LDL-a; obratno, serumski HDL je smanjen i moæe nestati iz seruma bolesnika s dugotrajnom boleπÊu. SliËne, ali manje znaËajne promjene, vide se pri drugim kolestatskim stanjima. Porast slobodnog serumskog kolesterola (i fosfolipida) te popratni pad esterificiranog kolesterola pri kolestazi mogu biti u svezi s padom jetrene proizvodnje LCAT-a. Smanjena razina LCAT-a takoer korelira s pojavom jednog abnormalnog LDL-a prikazanog kao lipoprotein X (LP-X). Premda je izvorno zamiπljeno da LP-X, koji ima velik sadræaj slobodnog kolesterola i triglicerida, bude specifiËni pokazatelj opstrukcije bilijarnog trakta, dokazano je da se javlja pri bilo kojem kolestatskom stanju. Premda smanjena jetrena proizvodnja LCAT-a moæe biti odgovorna za promijenjen sadræaj lipida i sastav lipoproteina, nisu jasni Ëimbenici koji vode sveukupnom porastu ukupnog serumskog kolesterola. U pokusnih æivotinja podvezivanje æuËnog voda uzrokuje neto porast sinteze kolesterola u jetri i “regurgitaciju” æuËnih soli, SLIKA 264-3 Faktori unosa i esterifikacije masnih kiselina do triglicerida u jetri, ukljuËujuÊi stvaranje i otpuπtanje triglicerida kao lipoproteina. Brojevi oznaËavaju faze koje, ako su promijenjene, mogu izazvati porast jetrenih triglicerida (tj. masnu jetru).

SADRZAJ KAZALO KOLOR ATLASI UVOD

1270

DIO 10 BOLESTI PROBAVNOG SUSTAVA

kolesterola i LP-X-a u venske korjenove. Meutim, teπko je prenijeti ove pokusne rezultate na bolesnike s primarnom bilijarnom cirozom osim ako bilo koja lezija stanica koje oblaæu æuËne kanaliÊe i duktuse ne moæe oπtetiti osjetljivu ravnoteæu sinteze i uklanjanja lipida. Promjene kolesterola i srodnih tvari koje su posljedica jetrene bolesti mogu voditi ka znaËajnim promjenama sastava membrana eritrocita. Takve promjene sastava oπteÊuju morfologiju s razvojem staniËnih oblika poput trnastih izdanaka i stanica nalik na vrh zubarske igle za buπenje. Prisutnost ovih promijenjenih eritrocita obiËno je prijeteÊi znak uznapredovale bolesti jetre. VeÊina poremeÊaja jetrenog metabolizma koji su ranije opisani evidentni su samo u bolesnika s ozbiljnom i dugotrajnom jetrenom bolesti. Doista, u svim, ali vrlo ozbiljnim sluËajevima akutnog virusnog hepatitisa, metaboliËke funkcije jetre su dobro saËuvane te u veÊini sluËajeva blagog do umjerenog virusnog hepatitisa nije uobiËajeno promatrati promjene metabolizma ugljikohidrata, proteina i lipida. Meutim, u bolesnika s teπkim ili fulminantnim hepatitisom, bilo virusnim ili toksiËnim, metaboliËki poremeÊaji mogu biti sliËni onima koji se nalaze pri mnogim kroniËnim bolestima. Npr. pri fulminantnom hepatitisu moæe postojati spomenuta hipoprotrombinemija i oπteÊena koagulacija, hipoalbuminemija i relativno akutni razvoj ascitesa te hiperamonemije i encefalopatije. Meutim, za razliku od bolesnika s cirozom, abnormalnosti metabolizma ugljikohidrata vjerojatnije Êe voditi do duboke hipoglikemije nego do hiperglikemije. Pojava ove hipoglikemije odraz je i znaËajno smanjenih zaliha glikogena u jetri i smanjenog odgovora glukagona. Takoer moæe postojati nedostatan oralni unos zbog muËnine i anoreksije zajedno s poveÊanim iskoriπtavanjem glukoze sekundarno uzrokovanom hiperinzulinemijom (izazvanom portalnosistemskim spajanjam i smanjenom razgradnjom inzulina).

LITERATURA ARIAS IM i sur.: The Liver: Biology and Pathophisiology. 2. izd. New York, Raven, 1988 BUTTERWORTH RF: Pathogenesis and treatment of portal-systemic encephalopathy: An update. Dig Dis Sci 37:321, 1992 CAVALLO-PERIN P i sur.: Mechanism of insulin resistance in human liver cirrhosis. Evidence of a combined receptor and post-receptor defect. J Clin Invest 75:1659, 1985 COOPER AD: Role of the liver in the degradation of lipoproteins. Gastroenterology 88:192, 1984 FLANNERY DB i sur.: Current status of hyperammonemic syndromes. Hepatology 2:495, 1982 HOYUMPA AM i sur.: Hepatic encephalopathy. Gastroenterology 77:803, 1979 KLEG HK i sur.: Conversion of androgens to estrogens in idiopathic hemochromatosis: Comparison with alcoholic liver disease. J Clin Endocrin Metab 61:1, 1985 MILLWARD-SADLER GH i sur.: Wright’s Liver and Biliary Disease. 3. izd. London, Saunders, 1992 OWEN OE i sur.: Hepatic, gut and renal substrate flux rates in patients with hepatic cirrhosis. J Clin Invest 68:240, 1981 ROTHSCHILD MA i sur.: Serum albumin. Hepatology 8:355, 1988 SHERLOCK S, DOOLEY J: Diseases of the Liver and Biliary System. 9. izd. Oxford, Blackwell, 1993 SMITH AR i sur.: Alteration in plasma and CSF amino acids, amines and metabolites in hepatic coma. Ann Surg 187:343, 1978 WILLIAMS RC: Drug administration in hepatic disease. N Engl J Med 309:1616, 1983 ZAKIM D, BOYER TD: Hepatology, A Textbook of Liver Disease. 2. izd. Philadelphia, Saunders, 1990

265. METABOLIZAM BILIRUBINA I HIPERBILIRUBINEMIJA KURT J. ISSELBACHER Damir Bonacin, Æeljko IvanËeviÊ Normalan metabolizam bilirubina i pristup bolesniku sa æuticom prikazan je u poglavlju 42. Razmatranjem ovih putova, poremeÊaji metabolizma bilirubina mogu se podijeliti u Ëetiri skupine, naime, one izazvane (1.) smanjenom proizvodnjom pigmenta, (2.) smanjenim unosom bilirubina u jetru, (3.) oπteÊenom jetrenom konjugacijom i (4.) smanjenim izluËivanjem konjugiranog pigmenta iz jetre u æuË. Prva tri poremeÊaja udruæena su s dominantno nekonjugiranom hiperbilirubinemijom. »etvrta skupina, defektivno izluËivanje, udruæena je s dominantno konjugiranom hiperbilirubinemijom i bilirubinurijom.

POREME∆AJI KOJI PRETEÆNO IZAZIVAJU NEKONJUGIRANU HIPERBILIRUBINEMIJU Koncentracija nekonjugiranog bilirubina u plazmi odreena je (1.) brzinom kojom novosintetizirani bilirubin ulazi u plazmu (bilirubinska izmjena) i (2.) brzinom kojom jetra uklanja bilirubin (jetreni klirens bilirubina). Smetnje potonjega mogu dovesti do poremeÊaja unosa bilirubina u jetru, poremeÊaja konjugacije ili do obaju navedenih stanja. Mjerenja ovih parametara, premda se ne obavljaju rutinski, dopuπtaju podjelu bolesnika na one s porastom izmjene bilirubina (npr. pri hemolizi), na one sa smanjenim klirensom bilirubina (npr. pri Gilbertovu sindromu) i na one u kojih djeluju oba mehanima. PREKOMJERNA PROIZVODNJA BILIRUBINA (POVE∆ANA IZMJENA) PoveÊana razgradnja cirkulirajuÊih eritrocita (intravaskularna i ekstravaskularna hemoliza) U poremeÊajima povezanim s hemolizom, najËeπÊe s hemolitiËnim anemijama, brzina proizvodnje bilirubina je poveÊana, pa Ëak moæe nadmaπiti koliËinu koju bi normalna jetra morala ukloniti. Nastala æutica je prvenstveno nekonjugirana hiperbilirubinemija. »esto se nalazi i malen porast serumskoga konjugiranog bilirubina. Ako postoje znaËajna anemija ili drugi nepovoljni Ëimbenici (npr. vruÊica, sepsa, hipoksemija ili vaskularni kolaps), sposobnost jetre da prihvati optereÊenje pigmentom bit Êe kompromitirana, a stupanj æutice veÊi. KliniËke i dijagnostiËke znaËajke razliËitih hemolitiËnih anemija su opisane u poglavlju 307. Nalaz retikulocitoze, skraÊenoga æivota eritrocita, te porasta fekalnog urobilinogena, a bez kliniËkih i laboratorijskih dokaza bolesti jetre, jako ukazuje na hemolizu i prekomjernu proizvodnju bilirubina kao uzroke æutice. Meutim, oËito je da u nekim sluËajevima (npr. ciroza, tumori i sepsa) mogu postojati hemoliza i poremeÊena funkcija jetre. U mnogim sluËajevima nekompliciranih hemolitiËnih stanja, prosjeËna razina serumskog bilirubina bit Êe u granicama od 51 do 68 µmol/l (3 do 4 mg/dl); rijetko se mogu naÊi viπe vrijednosti. Æutica izazvana porastom proizvodnje pigmenta moæe se takoer vidjeti kao posljedica tkivnog infarkta (npr. pluÊni infarkt) i velike nakupine krvi u tkivima (npr. istjecanja iz krvnih æila nakon kateterizacije, rupture aortne aneurizme). Isto tako, ako iznenada nastupi hipotenzija ili hipoksemija æutica je u pravilu mnogo izrazitija, a posljediËno oπteÊenje funkcije jetre takoer moæe voditi znatnome porastu vrijednosti serumskoga konjugiranog bilirubina (vidi “Poslijeoperacijska æutica”, ispod). Osobito u ranom djetinjstvu, porast vrijednosti konjugiranoga serumskog bilirubina sam po sebi nije πtetan, a prognoza je ista kao i za sam hemolitiËni proces. Meutim, u novoroenaËkom i dojenaËkom stanju, razina nekonjugiranoga bilirubina iznad 340 µmol/l (20 mg/dl) moæe voditi u kernikterus izazvan odlaganjem bilirubina u bazalnim ganglijima koji su bogati lipidima (vidi pogl. 378). KroniËno prekomjerno stvaranje bilirubina moæe dovesti do nastanka æuËnih kamenaca graenih prvenstveno od bilirubina (“pigmentni kamenci”). U ovoj se situaciji sve potencijalne komplikacije kalkuloze bilijarnog trakta mogu superponirati na kroniËno hemolitiËno stanje koje to uzrokuje. Porast proizvodnje bilirubina iz izvora izvan cirkulirajuÊih eritrocita Oko 15-20% cirkulirajuÊeg bilirubina normalno ne potjeËe iz razgraenih eritrocita nego iz drugih izvora. Taj bilirubin predstavlja takozvanu ranovezanu frakciju; tu spada sinteza bilirubina iz nehemoglobinskog hema u jetri i iz hemoglobinskog hema koπtane sræi. U nekim stanjima æutica je posljedica ubrzane razgradnje eritrocita ili njihovih prekursora u koπtanoj sræi - proces je prikazan kao neuËinkovita eritropoeza (vidi pogl. 56). Takvo ubrzano stvaranja ranovezane frakcije bilirubina postoji u bolesnika s talasemijom,

SADRZAJ KAZALO KOLOR ATLASI UVOD

265. METABOLIZAM BILIRUBINA I HIPERBILIRUBINEMIJA

pernicioznom anemijom i kongenitalnom eritropoetiËnom porfirijom. MoguÊe je da neki sluËajevi neobjaπnjene nekonjugirane hiperbilirubinemije mogu biti prouzroËeni porastom jetrene proizvodnje bilirubina iz nehemoglobinskog hema, ali se ovaj fenomen joπ ne moæe kliniËki dokazati. O©TE∆EN JETRENI UNOS BILIRUBINA Lijekovi Samo nekoliko lijekova je definitivno pokazalo utjecaj na jetreni unos bilirubina. FlavaspidiËna kiselina koja se koristi u lijeËenju infestacija trakavicom moæe prouzroËiti nekonjugiranu hiperbilirubinemiju, kao i oπteÊenje bromsulfoftaleinskog klirensa (BSP) za vrijeme njegove primjene. Nakon lijeËenja æutica brzo nestaje. FlavaspidiËna kiselina se natjeËe s bilirubinom za vezanje na ligandin, vodeÊi zbog toga nekonjugiranoj hiperbilirubinemiji. Æutica koja moæe nastati zbog novobiocina ili nekih kolecistografskih kontrastnih sredstava oËito je prouzroËena interferencijom s unosom bilirubina. Gilbertov sindrom Neki sluËajevi ovog sindroma kroniËne nekonjugirane hiperbilirubinemije mogu biti prouzroËeni zbog defekta jetrenog unosa (koji je odraz promjene kinetike BSP-a). Meutim, u veÊini sluËajeva moæe se dokazati manjak glukuronilne transferaze. zato je ovaj sindrom bolje shvatiti kao defekt u konjugaciji bilirubina (vidi dolje). O©TE∆ENA KONJUGACIJA BILIRUBINA (SMANJENA AKTIVNOST BILIRUBINSKE GLUKURONOZILNE TRANSFERAZE) NovoroenaËka æutica (fizioloπka æutica novoroenih) Gotovo svako dijete ima prolaznu nekonjugiranu hiperbilirubinemiju izmeu drugog i petog dana æivota. Dok za vrijeme gestacije placenta sluæi za ËiπÊenje bilirubina iz fetusa, nakon roenja dijete mora samo detoksicirati pigmente. Meutim, u tom stadiju jetreni enzim glukuronozilna transferaza joπ je “nezreo” i za tu zadaÊu neprimjeren. Kao posljedica toga nastaje nekonjugirana hiperbilirubinemija, u pravilu ne prelazeÊi 86 µmol/l (5 mg/dl). Aktivnost glukuronozilne transferaze raste unutar nekoliko dana do 2 tjedna nakon roenja, i u skladu s tim, vrijednost serumskog bilirubina vraÊa se na normalu. U prematurusa je aktivnost glukuronozilne transferaze manja, pa novoroenaËka æutica moæe biti mnogo izrazitija. “Sazrijevanje” fetusne i neonatalne jetre moæe se ubrzati lijeËenjem trudne majke ili novoroenËeta fenobarbitalom ili srodnim lijekovima. Ovo dovodi do radikalnog smanjenja stupnja i trajanja nekonjugirane hiperbilirubinemije u novoroenËeta. U djece sa superponiranim hemolitiËnim procesom (npr. pri eritroblastozi) prekomjerno nakupljanje pigmenta vodi mnogo izrazitijoj æutici, pa vrijednost bilirubina moæe prerasti 340 µmol/l (20 mg/dl). Trebalo bi naglasiti da novoroenaËka æutica ne postoji u vrijeme poroaja; ako æutica postoji pri roenju, treba razmotriti i druge uzroke. Citoplazmatski staniËni protein jetre, ligandin (glutation-Stransferaza B) veæe bilirubin u hepocitu i moæe posredovati u prijenosu bilirubina u endoplazmatski retikulum radi konjugacije (pogl. 42). Manjak ligandina moæe doprinijeti novoroenaËkoj æutici. Dodatni aspekt “nezrele” jetre je popratni defekt izluËivanja konjugiranog bilirubina. Rijetko ovaj defekt traje duæe od potrebnog vremena za razvoj primjerene glukoronidne konjugacije i moæe objasniti povremenu prisutnost konjugirane hiperbilirubinemije u djece s eritroblastozom (sindrom zgusnute æuËi).

TABLICA 265-1 Nasljedne nekonjugirane hiperbilirubinemije s manjkom glukuronozilne transferaze

ZnaËajke

Blag (Gilbertov sindrom)

Umjeren (Crigler-Najjarov sindrom tip II.)

Teæak (Crigler-Najjarov sindrom tip I.)

Nasljednost

Nejasna *

Dominantna †

Recesivna

Serumski bilirubin, µmol/l (mg/dl)

17-102 (1-6)

102-340 (6-20)

340-770 (20-45)

Kernikterus

Ne

Rijetko

Da

Konjugirani bilirubin u æuËi

Da (↑ monokonjugati)

Da (↑ ↑ monokonjugati)

Ne

Odgovor na fenobarbiton

Da

Da

Ne

↓↓

Odsutna

Konjugacija bilirubina ↓§

Mnogi sluËajevi nemaju obiteljsku incidenciju. RazliËita ekspresivnost. § Istodobno mogu postojati drugi defekti kao πto su okultna hemoliza ili smanjen unos bilirubina. * †

1271

Kada se u novoroenËadi vrijednost nekonjugiranog bilirubina pribliæi ili prijee 340 µmol/l (20 mg/dl), u djeteta moæe nastati kernikterus (bilirubinska encefalopatija), od Ëega ono moæe umrijeti. Ovo stanje je posljedica odlaganja nekonjugiranog bilirubina u bazalne ganglije bogate lipidima. U proπlosti se lijeËenje sastojalo od izmjenskih (exchange) transfuzija i infuzije albumina kako bi se ubrzalo i poveÊalo vezanje bilirubina u cirkulaciji i smanjilo njegov ulazak u mozak. Sadaπnji pristup je fototerapija; intenzivno osvjetljavanje ovih bolesnika snaænim bijelim ili plavim svjetlom vodi fotoizomerizaciji bilirubina u vodotopive izomere koji se onda brzo izluËe u æuË bez prethodne konjugacije. Drugi novi pristup ukljuËuje smanjivanje proizvodnje bilirubina inhibitorima enzima hem oksigenaze. Sintetski protoporfirini, kao πto je tin protoporfirin, primijenjeni su uspjeπno u bolesnika s novoroenaËkom hiperbilirubinemijom uza znatno smanjenje serumskog bilirubina bez veÊih nuspojava. Nasljedni manjak glukuronozilne transferaze TrenutaËno postoje tri sindroma koji spadaju u ovu skupinu. Kao πto je prikazano na tablici 265-1, oni odraæavaju progresivno smanjivanje aktivnosti glukuronozilne transferaze i zato mogu biti dio spektra, npr. od minimalnog manjka do potpune odsutnosti bilirubinske glukoronozilne transferaze. GILBERTOV SINDROM Od izvornog opisa Gliberta 1907. godine, narasle su spoznaje o ovom dobroÊudnom, ali kroniËnom poremeÊaju obiljeæenom osrednjom, trajnom, nekonjugiranom hiperbilirubinemijom. Bolesnici u pravilu ne pokazuju simptome ovog poremeÊaja prije drugog desetljeÊa æivota i Ëesto nisu svjesni æutice prije nego se ona otkrije fizikalnim pregledom ili rutinskim laboratorijskim pretragama. Ukupna vrijednost serumskog bilirubina uobiËajeno oscilira i fluktuira od 21 do 51 µmol/l (1,2 do 3 mg/dl) i rijetko prelazi 86 µmol/l (5 mg/dl). Manje od 20% bilirubina s Van den Berghovom diazo probom daje izravnu reakciju; meutim, studije koje koriste mnogo toËnije metode (takve kao visokotlaËna likvidna kromatografija) pokazuju da je serumski bilirubin u bolesnika s Gilbertovim sindromom gotovo Ëitav nekonjugiran. TipiËno, æutica fluktuira i pogorπava se nakon produæenog posta (vidi ispod), kirurπkog zahvata, vruÊice ili infekcije, te prekomjernog napora i upotrebe alkohola. Testovi jetrene funkcije su normalni, a jetrene stanice takoer obiËno izgledaju normalno pod svjetlosnim mikroskopom. S izuzetkom hemolitiËnih anemija, Gilbertov sindrom je vjerojatno najËeπÊi uzrok blage nekonjugirane hiperbilirubinemije. Detaljne pretrage pokazuju da ovi bolesnici imaju djelomiËan manjak bilirubinske glukuronozilne transferaze. Neki bolesnici pokazuju takoer smanjeni unos bilirubina i ubrzanu/poveÊanu hemolizu. Smanjenje glukuronozilne transferaze samo ili zajedno sa smanjenjem unosa bilirubina pojavljuje se da objasni vidljivo smanjenje jetrenog klirensa bilirubina. Postoje takoer smanjeni klirens i jetreni unos æuËnih soli. Prije se Gilbertov sindrom tradicionalno definirao kao blaga, kroniËna, nekonjugirana hiperbilirubinemija koja se javlja bez hemolize. Meutim, koriπtenjem kinetike radiobilirubina i izuËavanjem poluvijeka æivota eritrocita, opisana su barem dva oblika Gilbertova sindroma. Jednu skupinu Ëine bolesnici sa smanjenim klirensom bilirubina i bez hemolize. Drugu skupinu Ëine oni koji imaju takoer dokazanu hemolizu (Ëesto prikrivenu) i zato poveÊan “protok” bilirubina. Istodobno je postojanje obaju poremeÊaja primjer dviju nerijetkih smetnji u istog bolesnika koje nisu uzroËno povezane. Postoji dodatni dokaz heterogenosti bolesnika s Gilbertovim sindromom. Tako neki bolesnici imaju porast lipofuscina u hepatocitima i poveÊani glatki endoplazmatski retikulum (SER = smooth endoplasmatic reticulum); ostali pokazuju porast lizosomalnih enzima jetre. ZnaËajka Gilbertova sindroma koja dijagnostiËki moæe koristiti jest porast serumskog bilirubina nakon duljeg gladovanja ili gubitka kalorija. Kada se bolesnici s ovim poremeÊajem stave na 1255 kJ (300 kcal) dnevno, za 2 dana vrijednost njihova serumskog bilirubina Êe se poveÊati za 25 µmol/l (1,5 mg/dl) ili viπe, uglavnom zbog porasta nekonjugirane frakcije. Za postizanje ovog uËinka potrebna je smanjena aktivnost glukuronozilne transferaze. Bolesnici s hemolizom ne pokazuju pri gladovanju porast serumskog bilirubina. Kao odraz blagog smanjenja glukuronozilne transferaze pri Gilbertovu sindromu (1.) razina serumskog bilirubina Êe se smanjiti kada se nakon primjene fenobarbitona poveÊa enzimska aktivnost i (2.) æuË pokazuje umjeren porast bilirubinskih monokonjugata (vidi tablicu 265-1). ObiËno se dijagnoza ovog benignog, ali nerijetkog poremeÊaja postavi metodom iskljuËivanja. Na sindrom se pomiπlja u bolesnika s manjim porastom nekonjugirane hiperbilirubinemije (1.) bez sistemskih simptoma, (2.) sa skrivenom ili kliniËki prepoznatljivom hemolizom, (3.) s normalnim rutinskim testovima funkcije jetre i (4.) s normalnim nalazom biopsije jetre pod svjetlosnim mikroskopom (obiËno nije potrebno).

SADRZAJ KAZALO KOLOR ATLASI UVOD

1272

DIO 10 BOLESTI PROBAVNOG SUSTAVA

CRIGLER-NAJJAROV SINDROM (TIPOVI I i II) Ovaj poremeÊaj zna postojati u dva oblika. Tip I je kliniËki teæak oblik (izvorno su ga opisali Crigler i Najjar), a prouzroËen je odsutnoπÊu glukuronozilne transferaze (ili nedostatkom funkcije jednog ili viπe izoenzima transferaze). Tip II koji ima umjereniju kliniËku sliku prouzroËen je djelomiËnim manjkom glukuronozilne transferaze. Glavne razlike su navedene u tablici 265-1. Tip I (Crigler-Najjar) je rijedak poremeÊaj. U djece se pojavi visoka vrijednost nekonjugiranog bilirubina u serumu [340 do 770 µmol/l (20 do 45 mg/dl)]. Nepostojanje enzima moæe se dokazati u jetri enzimskim ili molekularnim genetskim metodama. Rutinski funkcionalni testovi jetre, kao i histoloπki nalaz, normalni su. Zbog nepostojanja aktivnosti glukuronozilne transferaze u jetri se ne stvara konjugirani bilirubin; æuË je bezbojna jer se bilirubin ne luËi u æuË i jetru. Fototerapija moæe privremeno i prolazno smanjiti razinu nekonjugiranog bilirubina. Fenobarbiton nema uËinka buduÊi da je enzimski defekt potpun pa zato nije moguÊe izazvati “indukciju” lijekom. Oboljela djeca obiËno umiru u prvoj godini æivota, premda su neki bolesnici preæivjeli do druge ili treÊe dekade æivota. Uzrok smrti je obiËno kernikterus. Probrani soj miπeva (Gunn rat) s defektom tipa I mnogo se upotrebljava kao æivotinjski model Crigler-Najjarova sindroma (tip I). Bolesnici s tipom II imaju djelomiËan manjak glukuronozilne transferaze (prouzroËen mutacijom enzima) pa je njihov poremeÊaj manje teæine. Vrijednosti serumskoga nekonjugiranog bilirubina su manje od [103 do 340 µmol/l (6 do 20 mg/dl)], æutica se ne mora pojaviti do adolescencije, a neuroloπke komplikacije nisu uobiËajene. ÆuË sadræi varijabilne koliËine konjugiranog bilirubina sa znatnim porastom monokonjugata. Fenobarbiton uËinkovito sniæava vrijednosti serumskog bilirubina u bolesnika s tipom II. Meutim, bolest je relativno benigna u onih bolesnika Ëija je razina bilirubina manja od 308 do 340 µmol/l (18 do 20 mg/dl). SteËeni manjak glukuronozilne transferaze Kao i bilo koji enzim, glukuronozilna transferaza je osjetljiva na inhibiciju razliËitim agensima, a buduÊi da je aktivnost enzima smanjena u novoroenaËkom razdoblju, takva inhibicija tada moæe biti uoËljivija. Neonatalna æutica se moæe pogorπati ili dulje potrajati u djece lijeËene lijekovima kao πto su kloramfenikol, novobiocin ili vitamin K. U neke djece koja se doje (siπu), æutica se pripisuje nalazu pregnan-3∫,20å-diola u majËinu mlijeku, inhibitora glukuronozilne transferaze. Kada se prekine s dojenjem, “æutica majËina mlijeka” postupno nestaje. Hipotireoza odgaa normalno “sazrijevanje” glukuronozilne transferaze. U kretena novoroenaËka æutica moæe trajati tjednima ili mjesecima. Zapravo, nalaz prolongirane nekonjugirane hiperbilirubinemije nakon roenja moæe uputiti na skrivenu hipotireozu. OπteÊenje stanica jetre u novoroenËadi, kao i u odraslih, vodi oπteÊenju glukuronidne konjugacije, πto je posljedica smanjene aktivnosti transferaze. Meutim, buduÊi da je brzina izluËivanja vjerojatno ograniËavajuÊi Ëimbenik u metabolizmu bilirubina, a buduÊi da je ona poremeÊena u veÊoj mjeri nego konjugacija pri parenhimskoj bolesti jetre, pigment koji se nakuplja u krvi prvenstveno je konjugirani bilirubin.

POREME∆AJI KOJI UZOKUJU KOMBINIRANU KONJUGIRANU I NEKONJUGIRANU HIPERBILIRUBINEMIJU Ako je æutica prouzroËena prvenstveno boleπÊu jetre, obiËno se u plazmi zapaæa porast razine konjugiranog i nekonjugiranog bilirubina, a mokraÊa sadræi bilirubin. Relativan odnos dvaju pigmenata je vrlo promjenjiv. Pri mnogim obiteljskim abnormalnostima jetre (opisanim ispod) i pri nekim oblicima oπteÊenja jetre, æuticu uglavnom izaziva porast konjugiranog bilirubina. Takav tip serumskog pigmenta takoer se via pri ekstrahepatiËnoj bilijarnoj opstrukciji. NemoguÊe je razlikovati intrahepatiËni i ekstrahepatiËni uzrok æutice prema vrijednostima (razinama) ili prema odnosu konjugiranog i nekonjugiranog bilirubina u serumu. zato je glavna svrha poËetnoga frakcioniranja serumskog bilirubina u tome da se razluËe bolesti jetrenog parenhima i bilijarne opstrukcije od poremeÊaja udruæenih prvenstveno s nekonjugiranom hiperbilirubinemijom. OBITELJSKI POREME∆AJI EKSKRECIJSKE FUNKCIJE JETRE Dubin-Johnsonov sindrom Ovaj poremeÊaj, takoer nazvan kroniËnom idiopatskom æuticom, benigna je, autosomno naslijeena hiperbilirubinemija obiljeæana nalazom tamnog pigmenta u centrilobularnom podruËju jetrenih stanica. S funkcionalnog motriπta postoji poremeÊaj bilijarne ekskrecije bilirubina, kolofilnih boja i porfirina. Koriπtenjem diazo metode za mjerenje bilirubina naeno je da se serumski pigment u ovih bolesnika obiËno kreÊe od 51 do 257 µmol/l (3 do 15 mg/dl), a prvenstveno na raËun konjugiranog tipa. Meutim, pri

mjerenju novijim i mnogo toËnijim metodama (aklalnom metanolizom i visokotlaËnom tekuÊom kromatografijom) homozigotni bolesnici s Dubin-Johnsonovim sindromom pokazuju da imaju znaËajne razine serumskog nekonjugiranog bilirubina. Ovaj nalaz moæe dijelom biti odraz pigmenta koji se nakon konjugacije u jetri dekonjugira u hepatobilijarnom sustavu i vrati u plazmu. Osim toga, serum sadræi viπe bikonjugiranog nego monokonjugiranog bilirubina, upravo obrnuto od onoga πte se zapaæa pri steËenoj hepatobilijarnoj bolesti i pri Rotorovu sindromu. Vjeruje se da je taj obrnuti omjer karakteristiËan i dijagnostiËki znaËajan za homozigotne bolesnike. Bolesnici s Dubin-Johnsovim sindromom mogu biti asimptomatski ili imaju neodreene konstitucionalne ili gastrointestinalne simptome. Nerijetko je jetra neznatno uveÊana; u otprilike jedne Ëetvrtine sluËajeva postoji blaga bolna osjetljivost jetre. Oralna i intravenska kolangiografija ne daju dobar vizualni prikaz bilijarnog trakta. Postoji tipiËno i karakteristiËno kasno podizanje krivulje eliminacije BSP-a iz plazme u 90-oj minuti. ProuzroËeno je refluksom konjugirane boje iz jetre i odraæava poremeÊaj ekskrecijskoga transportnog maksimuma jetre (Tm). ZnaËajno je da ne postoji takav sekundarni porast u plazmi kada se daju boje koje nisu konjugirane u jetri, kao πto je npr. indocijansko zelenilo. Ovi bolesnici pokazuju smanjen jetreni unos i klirens kada im se daju æuËne soli kao πto je ursodeoksikolna kiselina. Dojmljiva znaËajka je nalaz smeeg ili crnog pigmenta u hepatocitima. Neki nalazi ukazuju da je ovaj jedinstveni pigment “sliËan melaninu”; drugi upuÊuju da je to polimer adrenalinskih metabolita. Ovi bolesnici takoer pokazuju abnormalnosti izluËivanja koproporfirina. Normalna mokraÊa sadræi uglavnom koproporfirin III i male koliËine koproporfirina I; neki bolesnici s Dubin-Johnsonovim sindromom pokazuju obrnut uzorak; tj. preteæito izluËuju koproporfirin I. Heterozigoti pokazuju jedan meuuzorak izluËivanja. OπteÊeno je izluËivanje mnogih metabolita, ukljuËujuÊi konjugirani bilirubin, BSP i jodirane boje. Meutim, izluËivanje æuËnih kiselina je normalno. Oralni kontracepcijski preparati mogu “naglasiti” hiperbilirubinemiju ili u poËetku mogu izazvati æuticu. ObiËno nema simptoma kolestaze kao πto su svrbeæ ili steatoreja, a specifiËno je da razina serumske alkalne fosfataze nije poviπena. Sveukupno je prognoza ovog poremeÊaja odliËna. Rotorov sindrom Po mnogim aspektima sliËan je DubinJohnsonovu sindromu. Meutim, ne postoji pigment u jetrenim stanicama, a serumski konjugirani bilirubin Ëini viπe monokonjugata nego diglukuronidnih konjugata. ÆuËni mjehur se obiËno prikaæe pri kolecistografiji, a nalazi se i porast ukupnih urinarnih koproporfirina, ali ne i postotni porast izluËivanja koproporfirina I. Tip izluËivanja BSPa ne pokazuje sekundarni porast u 90-oj minuti. OπteÊenje izluËivanja tipiËno za Dubin-Johnsonov sindrom se ne nalazi; umjesto toga, u mnogim sluËajevima Rotorova sindroma postoji oπteÊenje skladiπnog kapaciteta jetre (S). Ovaj rijetki sindrom nasljeuje se kao autosomno recesivna osobina i genetski se razlikuje od Dubin-Johnsonova sindroma. Benigna obiteljska povratna kolestaza Ovaj je relativno rijetki sindrom obiljeæen rekurentnim napadima svrbeæa i æutice. Za vrijeme napada vrijednosti alkalne fosfataze i æuËnih kiselina izrazito su poviπene, a pri biopsiji jetre postoje morfoloπke znaËajke kolestaze. Meutim, ne postoji mehaniËka bilijarna opstrukcija koju bi kolangiografija jasno otkrila u bilijarnom stablu. Remisije su pravilo, a u tom su razdoblju funkcionalni testovi i morfoloπka slika jetre obiËno normalni. Uzrok

TABLICA 265-2 Stanja koja izazivaju ili doprinose poslijeoperacijskoj æutici PoveÊano optereÊenje pigmentom A. HemolitiËna anemija B. Transfuzija (osobito pohranjene krvi) C. Resorpcija hematoma, krv u ekstravaskularnim prostorima OπteÊena hepatocelularna fumkcija A. Slike sliËne hepatitisu 1. Halotanska anestezija 2. Lijekovi 3. ©ok 4. Infekcije virusima hepatitisa B. Kolestazna slika 1. Hipotenzija, hipoksemija 2. Lijekovi 3. Sepsa EkstrahepatiËna opstrukcija A. OπteÊenja æuËnog voda B. Koledokolitijaza

SADRZAJ KAZALO KOLOR ATLASI UVOD

265. METABOLIZAM BILIRUBINA I HIPERBILIRUBINEMIJA

poremeÊaja je nepoznat; ciroza se ne razvija, a poremeÊaj je dobroÊudan. Na temelju pojavljivanja u ranoj æivotnoj dobi i zbog obiteljske incidencije pretpostavlja se da je bolest kongenitalna. Rekurentna æutica u trudnoÊi Ovaj oblik æutice takoer je znan kao intrahepatiËna kolestaza u trudnoÊi. Za vrijeme normalne trudnoÊe, osobito tijekom posljednjeg trimestra, javljaju se neki poremeÊaji jetrene funkcije. ObiËno se sastoje od neznatnog porasta retencije BSP-a i porasta serumske alkalne fosfataze. Ovaj je blagi porast alkalne fosfataze za vrijeme trudnoÊe prije placentarnog nego hepatalnog podrijetla. Pri normalnoj se trudnoÊi porast razine bilirubina ili ne javlja ili je manji od 34 µmol/l (2 mg/dl). U malog broja trudnica moæe se pojaviti intrahepatiËna kolestaza. ObiËno se javlja u treÊem trimestru trudnoÊe, no moæe se razviti u bilo koje vrijeme nakon sedam tjedana gestacije. KliniËkom slikom prvenstveno dominiraju svrbeæ i æutica. Razina serumskog bilirubina je u pravilu manja od 103 µmol/l (6 mg/dl). Znatno su poviπene vrijednosti alkalne fosfataze i kolesterola, dok su drugi funkcionalni testovi jetre samo blago poremeÊeni. Histoloπka slika jetre pokazuje razliËite stupnjeve kolestaze, ali samo nekoliko promjena parenhimskih stanica. KliniËke i laboratorijske abnormalnosti promptno se smanjuju nakon poroaja i u pravilu se normaliziraju za 7 do 14 dana. Ovo stanje se vidi mnogo ËeπÊe u Skandinaviji i Europi nego u SAD. BuduÊi da steroidni hormoni, a posebno estrogeni mogu potaknuti promjene ekskrecijske funkcije jetre u normalnih osoba (vidi pogl. 264), ovi su bolesnici vjerojatno viπe podloæni ili osjetljiviji na uËinke estrogenih i progestacijskih hormona na jetru. IntrahepatiËna kolestaza obiËno se oznaËava rekurentnom, buduÊi da se sindrom Ëesto (ali ne uvijek) ponovno javlja u sljedeÊim trudnoÊama. Proces je dobroÊudan i samoograniËavajuÊi pa lijeËenje obiËno nije potrebno, no primjena

1273

kolestiramina smanjit Êe svrbeæ. Ovaj se poremeÊaj mora razlikovati od mnogih drugih uzroka æutice koji nisu vezani uz trudnoÊu, kao πto je virusni hepatitis. Takoer se mora razlikovati od idiopatske akutne masne jetre u trudnoÊi i masne jetre inducirane tetraciklinima. Posljednja dva stanja su rijetka, javljaju se u posljednjem trimestru i imaju visok postotak smrtnog ishoda; meutim, pri ovim poremeÊajima postoji dokaz o difuznom oπteÊenju parenhima, a ne samo o kolestazi. STE»ENI DEFEKTI EKSKRECIJSKE FUNKCIJE JETRE Kolestaza inducirana lijekovima U nekih æena koje koriste oralne kontraceptive moæe se javiti stanje u cijelosti sliËno intrahepatiËnoj kolestazi u trudnoÊi. U nekih, u kojih se moæe pojaviti blaga kolestatska æutica, kada se prekine davanje lijeka, funkcija jetre vraÊa se u normalu i ne nastaje kroniËna bolest jetre. Relevantno je da jedna treÊina opisanih bolesnica sa æuticom izazvanom oralnim kontraceptivima ima u anamnezi i podatke o rekurentnoj intrahepatiËnoj kolestazi u trudnoÊi. Priroda ovih promjena izazvanih prirodnim ili sintetskim æenskim spolnim hormonima vrlo je sliËna onoj koja je posljedica primjene izvjesnih analoga testosterona, osobito onih s å supstitucijama na poloæaju 17 steroidne jezgre. Ovi preparati (kao πto su metiltestosteron i noretandrolon) najËeπÊe uzrokuju retenciju BSP-a, rjee æuticu ili znaËajne promjene drugih funkcija jetre. Meutim, za razliku od æenskih spolnih hormona ovi preparati imaju udjela u nastanku kroniËne bolesti jetre, osobito bilijarne ciroze. Zbog ovih fenomena sintetske steroidne spolne hormone ne bi trebalo koristiti u bolesnika koji imaju bolest jetre. Obratno, ako se u osoba koje koriste ove preparate pojavi æutica ili porast vrijednosti serumskih aminotransferaza (transaminaza), ili porast alkalne fosfataze, to je kontraindikacija za njihovu daljnju primjenu. Meutim, sam blagi do umjereni porast retencije BSP-a vjerojatno nije od kliniËkog znaËaja,

TABLICA 265-3 Laboratorijski nalazi u ikteriËnim stanjima Serumski bilirubin Nekonjugirani Konjugirani

Bilirubin u mokraÊi

↑

N

0

B NeuËinkovita eritropoeza

↑

N

0

Splenomegalija; normalan æivotni vijek eritrocita; normoblasti u sræi

MANJKAV JETRENI UNOS A Neki lijekovi (npr. flavaspidiËna kiselina, novobiocin) B Gilbertov sindrom (neki sluËajevi)

↑

N

0

Normalan nalaz jetrene biopsije

↑ ↑

Nizak Nizak

0 0

↑

Nizak

0

Tip I. = odsutnost transferaze Tip II. = manjak transferaze; æuË sadræi ↑ ↑ monokonjugate

↑

↑

+

↑

↑

↑

↑

+

Abnormalna BSP krivulja; jetreni lipokromni pigment; ↑ mokraÊni koproporfirin tipa I. Nema jetrenog pigmenta; ↑ ukupni mokraÊni kopropofirin ↑ Alkalna fosfataza, ali su drugi funkcionalni testovi obiËno normalni ↑ Alkalna fosfataza

PoremeÊaji bilirubina

Opaske

PREKOMJERNO STVARANJE A Hemoliza (intra- i ekstravaskularna)

↑ Izmjena bilirubina; serumski bilirubin rijetko prelazi 68 mmol/l (4 mg/dl)

MANJKAVA KONJUGACIJA A NovoroenaËka æutica B Gilbertov sindrom

C Crigler-Najjarov sindrom (tip I. i II.) MANJKAVO IZLU»IVANJE A IntrahepatiËna opstrukcija 1 Obiteljski sindromi a Dubin-Johnson b Rotor 2 Lijekovi (npr. kloramfenikol, metiltestosteron) 3 Benigna rekurentna kolestaza

↑

↑

+

↑

↑

+

↑ ↑

↑ ↑

+

A Hepatitis

↑

↑

+

B Ciroza: Isto kao hepatitis

↑

↑

4 Rekurentna æutica trudnoÊe (treÊi trimestar) B EkstrahepatiËna opstrukcija (tumori, kamenac, striktura æuËnog voda) 1 DjelomiËna 2 Potpuna

↓ Glukuronilna transferaza; ? ↓ ligandin ↓ Glukuronilna transferaza i ↓ unos bilirubina; neki mogu imati ubrzanu hemolizu; æuË sadræi ↑ monokonjugata

↑ Alkalna fosfataza; moæe se izazvati u potiπtenih osoba pomoÊu estrogena ili progesterona ↑↑ Alkalna fosfataza (Ëesto > od Ëetverostruko)

+

HEPATOCELULARNA BOLEST *

*

Konjugirani/ukupni serumski bilirubin >50-70%; biopsija jetre vaæna za dijagnozu

Obratite pozornost da pri hepatocelularnoj bolesti opÊenito postoje smetnje u svim putovima metabolizma bilirubina (npr. oπteÊen unos, konjugacija i izluËivanje).

SADRZAJ KAZALO KOLOR ATLASI UVOD

1274

DIO 10 BOLESTI PROBAVNOG SUSTAVA

premda bi povremeno trebalo obaviti funkcionalne testove jetre. Kao πto je detaljno opisano u poglavlju 266, postoji mnogo lijekova koji mogu izazvati ne samo kolestazu nego i oπteÊenje jetre sliËno akutnom ili kolestaznom hepatitisu. Za razliku od æutice izazvane steroidnim hormonima, kliniËku sliku ovih Ëine vruÊica, osip, atralgija i katkad eozinofilija, s jetrom koja pokazuje spomenutu upalnu reakciju. Ovi simptomi ukazuju da su takve reakcije alergijske ili toksiËne prirode i zato se razlikuju od uËinaka izazvanih steroidnim hormonima koji vjerojatno predstavljaju pretjerani odgovor jetre na normalno djelovanje ovih hormona. Poslijeoperacijska æutica Pojava poslijeoperacijske æutice je problem od rastuÊeg znaËenja. To se moæda sada ËeπÊe vidi nego prijaπnjih godina buduÊi da se bolesnici mogu podvrÊi mnogim opseænim kirurπkim zahvatima (npr. kardijalna kirurgija, zahvati na rupturiranoj aneurizmi) i preæivjeti. Prilikom pristupa ovom problemu potrebno je razmotriti moguÊe patoloπke mehanizme navedene u tablici 265-2. Bolesnici mogu biti preoptereÊeni pigmentom, osobito zbog transfuzija krvi (hemolizom pohranjene krvi), zbog resorpcije krvi iz ekstravaskularnih prostora ili rjee zbog hemolitiËne anemije. Hepatocelularno oπteÊenje i smanjena funkcija stanica jetre moæe nastupiti zbog istodobne upotrebe hepatotoksiËnih lijekova (pogl. 266) ili anestetika poput halotana. Hepatocelularnu nekrozu moæe pratiti dubok πok s manjim stupnjem hipotenzije ili hipoksemije, morfoloπko oπteÊenje moæe biti neznatno, ali moæe nastati znatno funkcionalno oπteÊenje. Zato veÊ postojeÊi πok ili hipotenzija plus preoptereÊenost pigmentom mogu izazvati jaku æuticu. Jaka sepsa takoer moæe izazvati æuticu, Ëesto kolestaznog tipa. Istodobno oπteÊenje bubrega prouzroËeno hipotenzijom i hipoksemijom moæe pojaËati æuticu buduÊi da je smanjeno bubreæno izluËivanje konjugiranog bilirubina. Treba uzeti u obzir ekstrahepatiËnu opstrukciju prouzroËenu kirurπkim oπteÊenjem ili kamencima, a moæe se iskljuËiti ultrazvuËnim pregledom. Moæe se vidjeti oblik æutice nazvan benignom poslijeoperacijskom intrahepatiËnom kolestazom. U tipiËnim sluËajevima bolesnik je bio podvrgnut opseænoj i dugotrajnoj operaciji zbog teπkog procesa kao πto je ruptura aneurizme aorte, oteæana hipotenzijom i hipoksemijom, velikim gubitkom krvi u tkivima, te velikom naknadom krvi. Æutica se moæe uoËiti drugog ili treÊeg poslijeoperacijskog dana, a serumski bilirubin, preteæito konjugirani, moæe dostiÊi 340 do 680 µmol/l (20 do 40 mg/dl) osmog do desetog dana. Razina serumske alkalne fosfataze moæe porasti tri do deset puta. ObiËno je serumska aspartat aminotransferaza (AST, SGOT), samo blago poviπena. Ne zapaæaju se teæe morfoloπke promjene pri ovoj nekrozi, jedino kolestaza i eritrofagocitoza. Uzrok ovog tipa poslijeoperacijske kolestazne æutice je nejasan. Meutim, moguÊe je da odraæava (1.) porast nakupljanja pigmenta, (2.) smanjenu funkciju jetre izazvanu hipoksemijom i hipotenzijom i (3.) smanjeno bubreæno izluËivanje bilirubina izazvano razliËitim stupnjevima tubularne nekroze kao posljedicom πoka. Ova se dijagnostiËka moguÊnost mora uzeti u obzir u bolesnika s izrazitom poslijeoperacijskom kolestaznom æuticom. Napredovanje æutice je samoograniËeno, te Êe se ona postupno povuÊi ako ne prevladaju druge sustavne komplikacije i ne odvedu u smrt. Hepatitis i ciroza Ovi poremeÊaji, detaljno opisani u poglavljima 266 do 268, jesu najËeπÊi poremeÊaji koje prati æutica. Kao πto je prethodno navedeno, kada je jetrena stanica oπteÊena, kao pri virusnom hepatitisu, Ëesto postoji oπteÊenje svih triju glavnih faza metabolizma bilirubina u jetri, nazvanih, unos, konjugacija i ekskrecija. BuduÊi da je faza izluËivanja ona koja je ograniËena brzinom i najËeπÊe zahvaÊena, znaËajne koliËine konjugiranog bilirubina vraÊaju se u sistemsku cirkulaciju. Postoji takoer manje poveÊanje serumskoga nekonjugiranog bilirubina. Ovaj fenomen je vjerojatno odraz oπteÊenog unosa i konjugacije, a prouzroËen je dijelom skraÊenim æivotnim ciklusom eritrocita, πto je Ëesta pojava pri bolesti jetre. U veÊine bolesnika s hepatitisom i cirozom, razina ukupnoga serumskog bilirubina ne teæi prelaæenju 860 µmol/l (50 mg/dl). (Laboratorijski nalazi u ikteriËnom stanju navedeni su u tablici 265-3.) EKSTRAHEPATI»NA BILIJARNA OPSTRUKCIJA Anatomska ili mehaniËka opstrukcija æuËnih vodova najËeπÊe je izazvana kamencima, tumorima ili strikturama. KliniËka slika je sasvim sliËna onoj pri intrahepatiËnoj kolestazi, s izraæenim porastom razine konjugiranog bilirubina i alkalne fosfataze. Mogu se javiti vruÊica, bol i zimica, ali ne uvijek. Za razliku od hepatitisa i ciroze, razina serumskog bilirubina Ëesto teæi dostizanju i odræavanju ravnog dijela krivulje (platoa), te rijetko prelazi 600 µmol/l (35 mg/dl). Razlog nastanka ovog platoa nije jasan, no moæe ovisiti o bubreænom izluËivanju konjugiranog bilirubina ili o alternativnim putovima katabolizma bilirubina u opstrukcijskoj æutici.

LITERATURA Benigna familijarna rekurentna kolestaza DEPAGTER AGF i sur.: Familial benign intrahepatic cholestasis. Gastroenterology 71:202, 1976 ENDO T i sur.: Bile acid metabolism in benign recurrent intrahepatic cholestasis. Gastroenterology 76:1002, 1979 Dubin-Johnson i Rotorov sindrom ROSENTHAL P i sur.: Homozygous Dubin-Johnson syndrome exhibitis a characteristic serum bilirubin pattern. Hepatology 1:540, 1981 SWARTZ HM i sur.: On the nature and excretion of the hepatic pigment in the Dubin-Johnson syndrome. Gastroenterology 76:958, 1979 WOLKOFF AW i sur.: Hereditary jaundice and disorders of bilirubin metabolism, in The Metabolic Basis of Inherited Disease. 6. izd. CR Scriver i sur, ur. New York, McGraw, 1989: 1367-1408 WOLPERT E i sur.: Abnormal sulfobromophthalein metabolism in Rotor’s syndrome and obligate heterozygotes. N Engl J Med 206:1099, 1977 Stanja s manjkom glukuronozilske transferaze BERTHELOP P, DHUMEAUS D: New insights into the classification and mechanisms of hereditary, chronic, non-hemolytic hyperbilirubinemia. Gut 19:474, 1978 BOSMA PJ i sur.: Mechanism of inherited deficiencies of multiple UDPglucoronosyl transferaze isoforms in two patients with Crigler-Najjar syndrome type I. FASEB J 6:2859, 1992 CHOWDURY JR, CHOWDURY NR: Unveiling the mysteries of inherited disorders of bilirubin glucuronidation. Gastroenterology 105:288, 1993 DAWSON J i sur.: Gilbert’s syndrome: Evidence of morphologic heterogeneity. Gut 20:848, 1979 FEVERY J i sur.: Unconjugated bilirubin and an increased proportion of bilirubin monoconjugates in the bile of patients with Gilbert’s syndrome and CriglerNajjar disease. J Clin Invest 60:970, 1977 OHKUBO H i sur.: Ursodeoxycholic acid oral tolerance test in patients with constitutional hyperbilirubinemias and effect of phenobarbital. Gastroenterology 81:126, 1981 OLSSON R i sur.: Gilbert’s syndrome does it exist? A study of the prevalence of symptoms in Gilbert’s syndrome. Acta Med Scand 224:485, 1988 RITTER JK i sur.: Identification of a genetic alteration in the code for bilirubin UDP-glucuronosyl transferase in the UGTI gene complex of a Crigler-Najjar type I patient. J Clin Invest 90:150, 1992 VAN ES HG i sur.: Immunochemical analysis of uridine diphosphate glucuronosyl transferase in four patients with the Crigler-Najjar syndrome type I. Clin Invest 85:1199, 1990 Poslijeoperacijska æutica HOOTEGEM PV i sur.: Serum bilirubins in hepatobiliary disease: Comparison with other liver function tests and changes in the postobstructive period. Hepatology 5:112, 1985 LAMONT JT, ISSELBACHER KJ: Postoperative jaundice. U Wright’s Liver and Biliary Disease. 3. izd. GH Millward-Sadler i sur, ur. Philadelphia, Saunders, 1992

SADRZAJ KAZALO KOLOR ATLASI UVOD

266. AKUTNI HEPATITIS

266. AKUTNI HEPATITIS JULES L. DIENSTAG / KURT J. ISSELBACHER Vitomir Burek, Stjepan Miπe

AKUTNI VIRUSNI HEPATITIS Akutni virusni hepatitis je sustavna infekcija koja uglavnom zahvaÊa jetru. Uzrokuje ga pet skupina virusa: virus hepatitisa A (HAV), virus hepatitisa B (HBV), virus hepatitisa C (HCV), zatim HBV-pridruæeni delta agens, ili virus hepatitisa D (HDV) i virus hepatitisa E (HEV). Premda ove agense moæemo razlikovati po njihovim antigenim osobitostima, svih pet tipova izaziva kliniËki sliËnu bolest. S jedne strane, zajedniËko svojstvo svih 5 tipova virusa je da izazivaju kliniËku sliku koja varira od asimptomatske i nezamjenljive pa do fulminantne i fatalne akutne infekcije, a s druge, kliniËka slika varira od supkliniËke perzistentne infekcije do naglo progredirajuÊe kroniËne bolesti jetre sa cirozom, Ëak i do hepatocelularnog karcinoma, πto je zajedniËko za tipove virusa koji se prenose krvlju (HBV, HCV i HDV). VIROLOGIJA I ETIOLOGIJA Hepatitis A Virus hepatitisa A (HAV) je RNK virus koji pripada porodici Picorna virusa, bez ovojnice, veliËine 27-nm, otporan na toplinu, kiselinu i eter; prvotno je klasificiran kao enterovirus tipa 72, a sada je klasificiran unutar roda heparnavirusa, porodica Picorna virusa (sl. 266-1). Njegov virion sadræi Ëetiri kapsidna polipeptida oznaËena od VP1 do VP4, koji su nastali cujepanjem posttranslacijski iz poliproteinskog produkta od 7500-nukleotidnog genoma. Inaktivacija virusne aktivnosti moæe se postiÊi kuhanjem na toËki vrenja 1 minutu, kontaktom s formaldehidom i klorom ili ultraljubiËastim zraËenjem. UnatoË varijaciji nukleotidnog niza od 20% meu izolatima HAV, svi sojevi ovog virusa do danas identificirani imunoloπki su nerazluËivi i pripadaju jednom serotipu. Vrijeme inkubacije hepatitisa A je otprilike 4 tjedna. Njegova replikacija je ograniËena na jetru, a virus se nalazi u jetri, æuËi, stolici i krvi tijekom kasnog inkubacijskog razdoblja i akutne preikteriËne faze bolesti. Jednom kad æutica postane oËita, unatoË perzistenciji virusa u jetri dolazi do naglog smanjenja virusa u stolici, nema viπe viremije, te naglo opada i infektivnost. Za razliku od drugih virusa hepatitisa, virus hepatitisa A Êe se replicirati u kulturi tkiva, ali slabo u usporedbi s drugim Picorna virusima. Antitijela na HAV (anti-HAV) mogu se otkriti tijekom akutne bolesti kada je poviπena aktivnost serumske aminotransferaze, dok joπ postoji rasijavanje HAV stolicom. U ovom ranom odgovoru antitijelima dominira IgM razred i to traje nekoliko, a samo rijetko 6 do 12 mjeseci. Meutim, tijekom rekonvalescencije, dominantno antitijelo postaje antiHAV, IgG razreda (sl. 266-2). zato se dijagnoza hepatitisa A postavlja tijekom akutne bolesti dokazivanjem visokog titra anti-HAV, IgM razreda. PrateÊi akutnu bolest, anti-HAV, IgG razreda ostaje detektabilan zauvijek, a bolesnici sa serumskim anti- HAV su imuni na ponovnu infekciju. Doista, aktivnost neutralizirajuÊim antitijelima javlja se usporedno s pojavom anti-HAV, a IgG anti-HAV koji se nalazi u imunoglobulinu, Ëini zaπtitu protiv HAV infekcije. Hepatitis B Virus hepatitisa B je DNK virus s izrazito kompaktnom genomskom graom; unatoË njegovoj sitnoj, cirkularnoj, veliËini od 3200 parova baza, HBV DNK kodira Ëetiri “kompleta” virusnih produkata i sloæene je grae, od viπe Ëestica. HBV postiæe svoju genomsku ekonomiËnost oslanjajuÊi se na djelotvornu strategiju kodiranja proteina iz 4 preklapajuÊa gena: S, C, P i X, kao πto je dolje podrobnije objaπnjeno. Premda se nekoÊ mislilo da je jedinstven meu virusima, danas se dræi, da HBV pripada porodici æivotinjskih virusa, Hepadna virusa

SLIKA 266-1 A. Elektronska mikrografija Ëestica veliËine 27-nm virusnog hepatitisa A proËiπÊenih iz stolice bolesnika s akutnom infekcijom virusom A i agregiranih sa hepatitis A antitijelima. B. Elektronska mikrografija koncentriranog seruma bolesnika s akutnom infekcijom hepatitisom B, koja pokazuje virione veliËine 42-nm, tubularnih oblika i sferne Ëestice veliËine 22-nm povrπinskog antigena hepatitisa B. 132.000 X. (Hepatitis D nalikuje virionima hepatitisa B veliËine 42-nm, ali je neπto manji, 35 do 37 nm; hepatitis E sliËan je virusu hepatitisa A, ali je neπto veÊi, 32 do 34 nm; hepatitis C joπ nije vizualiziran).

1275

(hepatotropni DNK virusi), i klasificira ga se kao Hepadna virus tip 1. SliËni virusi inficiraju odreene vrste svizaca, vjeverica koje æive na zemlji i na drveÊu, kao i pekinπke patke; da navedemo ono πto je najpomnije, karakterizirano. Poput HBV, svi imaju tri ista morfoloπka oblika po kojima se razlikuju, te pandane virusnih antigena HBV ovojnice i nukleokapside, repliciraju se u jetri, ali postoje na izvanjetrenim mjestima, sadræe svoje vlastite endogene DNK polimeraze, imaju dijelom dvostruko-uvijene, a dijelom jednostruko-uvijene genome, povezani su s akutnim i kroniËnim hepatitisom i hepatocelularnim karcinomom, a oslanjaju se na reprodukcijsku strategiju koja je jedinstvena meu DNK virusima, ali je tipiËna za retroviruse. Umjesto DNK replikacije izravno iz DNK predloπka, Hepadna virusi se oslanjaju na obrnutu transkripciju (koju obavlja DNK polimeraza) negativno uvijene DNK iz “pregenomskog” RNK posrednika. Tada se pozitivno uvijena DNK transkribira iz negativno uvijenog DNK predloπka uz pomoÊ DNK polimeraze ovisne o DNK. Virusne proteine prenosi pregenomska RNK, a proteini i genom se sklapaju u virione, te se luËe iz hepatocita. Premda je HBV teπko uzgojiti in vitro uobiËajenim putem iz kliniËkog materijala, nekoliko je staniËnih linija transficirano s HBV DNK. Takve transficirane stanice podræavaju in vitro replikaciju intaktnog virusa i njegovih sastavnih proteina. Tri pojedinaËna oblika HBV-a (tabl. 266-1.) mogu se prikazati elektronskim mikroskopom (vidi sl. 266-1). Najbrojnije su Ëestice veliËine 22-nm, koje se javljaju kao sferni ili dugaËki vlaknasti oblici; one su antigenski nerazluËive od vanjske povrπine ili omotaËa HBV-a, a misli se da predstavljaju viπak virusnog proteinskog omotaËa. Sferne Ëestice veliËine 42-nm, s dvostrukom ovojnicom koje predstavljaju intaktan virion hepatitisa B u serumu uvelike brojËano nadilaze faktor od 100 ili 1000 prema 1 u usporedbi sa sferama i tubulima. Protein prisutan na vanjskoj povrπini viriona i na manjim sfernim i tubularnim strukturama naziva se hepatitisa B povrπinski antigen (HBsAg). Infekcija s HBV je jedinstvena u tome πto koncentracija HBsAg i Ëestica virusa u krvi moæe dosegnuti 500 µg/ml, odnosno 10 trilijuna Ëestica po mililitru. Protein ovojnice, HBsAg, je proizvod S gena HBV-a. HBsAg se prvenstveno sastoji od dva veÊa polipeptida, jednog od 24.000 molekularne teæine i njegove glikozilirane kopije od 28.000 molekularne teæine. Utvren je broj razliËitih subdeterminanti HBsAga. Postoji zajedniËki grupno-reaktivni antigen, a, zajedniËki svim HBsAg izolatima. Osim toga, HBsAg moæe sadræavati i jedan od nekoliko subtipspecifiËnih antigena, primjerice, d ili y, w ili r, kao i druge tek nedavno opisanih karakteristika. Ti podtipovi HBsAg su dodatni epidemioloπki biljezi pri procjeni transmisije infekcije hepatitisom B tih “Ëistokrvnih” podtipova. Npr. prouËavanje izbijanja hepatitisa pokazalo je da indeksni sluËajevi i njihovi kontakti imaju iste podtipove HBsAg. KliniËki tijek i ishod, meutim, ne ovise o podtipu. Akutna dijagnoza: HBsAg, IgM anti-HBc KroniËna dijagnoza: IgG anti-HBc, HBsAg Markeri replikacije: HBeAg, HBV DNK Jetra, limfociti, Ispred S gena su pre-S geni koji kodiraju pre-S genetske produkte, ukljuËivπi receptore na povrπini HBV polimeriziranog albumina ljudskog seruma i receptore hepatocita. Pre-S regija zapravo se sastoji od pre-S1 i od pre-S2. Ovisno o tome gdje je translacija poËela, sintetiziraju se tri potencijalna HBsAg genetska produkta. Proteinski proizvod S gena je HBsAg (glavni protein), proizvod S regije i susjedne pre-S2 regije je srednji protein, a proizvod pre-S1 plus pre-S2 i S regija je veliki protein. U usporedbi s manjim sfernim i tubularnim Ëesticama HBV-a, kompletni virioni veliËine 42-nm obogaÊeni su velikim proteinom. Pre-S proteini i njihova odgovarajuÊa antitijela mogu se otkriti tijekom HBV infekcije, a razdoblje pre-S antigenemije izgleda da koincidira s drugim znacima virusne replikacije, πto je detaljnije objaπnjeno dalje u tekstu. Intaktan virion veliËine 42-nm moæe biti razoren pod blagim deterdæentima, te se moæe izolirati Ëestica nukleokapsidne jezgre veliËine

ALT

IgG anti-HAV IgM anti-HAV

HAV u stolici

KOLOR ATLASI UVOD

DIO 10 BOLESTI PROBAVNOG SUSTAVA

æutica

KAZALO

SADRZAJ

1276

0

4

8

12

16

20

tjedni nakon kontakta

SLIKA 266-2 Shema tipiËnih kliniËkih i laboratorijskih nalaza virusnog hepatitisa tipa A.

27-nm. Nukleokapsidne proteine kodira gen C. Antigen prisutan na povrπini nukleokapsidne jezgre naziva se hepatitis B jezgrin antigen (HBcAg), a njegovo odgovarajuÊe antitijelo je anti-HBc. TreÊi HBV antigen je hepatitis B e anatigen (HBeAg), topiv, nema formu Ëestice, nukleokapsidni protein koji se imunoloπki razlikuje od intaktnog HBcAg, ali ga proizvodi isti gen C. C gen ima dva poËetna kodona, regiju predjezgre i regiju jezgre. Ako je translacija potaknuta u regiji predjezgre, proteinski produkt je HBeAg, koji ima signalni peptid koji ga veæe za glatki endoplazmatski retikulum i dovodi do njegova luËenja u krvotok. Ako translacija zapoËne u regiji jezgre, proteinski produkt je HBcAg; on nema signalnog peptida, ne luËi se, ali se sklapa u

nukleokapsidnim Ëesticama koje se veæu za i ugrauju u RNK i koje, na kraju, sadræe HBV DNK. Unutar nukleokpsidne jezgre takoer je upakirana i DNK polimeraza, koja usmjerava replikaciju i popravak HBV DNK. In vitro, polimeraza moæe popraviti jednostruko-uvijeni zjap i uËiniti ga dvostruko-uvijenim; ona usmjerava sintezu pozitivno uvijene DNK iz negativno uvijenog predloπka. Kada je sklapanje unutar virusnih proteina dogotovljeno, sinteza nepotpune pozitivne ovojnice se zaustavlja; to vrijedi kako za jednostruko-uvijeni zjap tako i za razlike u veliËini zjapa. HBcAg Ëestice ostaju u hepatocitu, gdje ih se moæe lako otkriti imunohistokemijskim bojenjem, a nakon inkapsidacije sa ovojnicom od HBsAg oni se izluËuju. Stoga, gole jezgrene Ëestice ne cirkuliraju u serumu. Secernirani nekleokapsidni protein, HBeAg, je prikladan, lako detektabilan, kvalitativan znak HBV replikacije i relativne infektivnosti. Vjerojatnije je da je HBsAg-pozitivan serum koji sadræi HBeAg vrlo infektivan i da je povezan s postojanjem viriona hepatitisa B (i DNK polimeraze i HBV DNK, vidi dolje), nego je to sluËaj sa HBeAgnegativnim ili anti-HBe-pozitivnim serumom. Npr. majke nosioci HBsAg, koje su HBeAg-pozitivne gotovo uvijek (>90%) prenose infekciju hepatitisa B svom zatimstvu, dok majke nosioci HBsAg s antiHBe rijetko (10-15%) zaraze svoje zatimstvo. U svake osobe s akutnom HBV infekcijom, u ranoj fazi bolesti razvija se prolazno HBeAg, ali trajna HBeAg pozitivnost je u korelaciji s aktualnom replikacijom virusa i moæe biti u svezi s nastavljanjem aktivnosti bolesti prema kroniËnom hepatitisu; njezin nestanak moæe biti preteËa biokemijskog poboljπanja i moguÊeg povlaËenja infekcije. Na æalost, HBeAg nije dovoljno diskriminirajuÊi biljeg koji bi podræao prognostiËka predvianja, ili koji bi zamijenio morfoloπku procjenu teæine stanja u bolesnika s kroniËnim hepatitisom. TreÊi HBV gen, P gen, je najveÊi, a kodira DNK polimerazu; kao πto je ranije izneseno, taj enzim ima aktivnost DNK-ovisne DNK polimeraze i RNK-ovisne obrnute transkriptaze. »etvrti gen, X, kodira malen nepartikularni protein koji se pokazao sposobnim za transaktiviranje

TABLICA 266-1 Nomenklatura i osobine virusa hepatitisa

*

Tip hepatitisa HAV

Virusna Ëestica 27 nm

HBV

42 nm

Virion s dvostrukom ovojnicom (povrπina i jezgra) sferiËan

27 nm

22 nm

Morfologija Ikosahedralna bez omotaËa

Genom* Klasifikacija 7,5-kb RNK, Heparnavirus linearan, ss, + 3,2-kb DNK, Hepadnavirus cirkularan, ss/ds

Antigen(i) HAV

Antitijela anti-HAV

HBsAg HBcAg HBeAg

anti-HBs anti-HBc anti-HBe

Nukleokapsidna jezgra

HBcAg HBeAg

anti-HBc anti-HBe

Kuglast i vlaknast; predstavlja viπak materijala ovojnice virusa

HBsAg

anti-HBs

HCV

Nevizualizi- Obavijen ran; pribliæno 30-60 nm

9,4-kb RNK, SliËan linearan, ss, flavivirusima +

HCV C100-3 C33c C22-3

anti-HCV

HDV

35-37 nm

Obavijena hibridna Ëestica s HBsAg omotaËem i HDV jezgrom

1,7-kb RNK, SliËna je cirkularan, viroidima i ss, ∑ satelitskim biljnim virusima

HBsAg HDVAg

anti-HBs anti-HDV

HEV

32-34 nm

Bez omotaËa ikosahedralan

7,6-kb RNK, SliËan linearan, ss, alfavirusima +

HEVAg

anti-HEV

ss = jednostruko-uvijena ; ss/ds = djelimiËno jednostruko-uvijena; ∑ = negativno uvijen; + = pozitivno uvijen.

Primjedbe Rana pojava u stolici Dijagnoza: IgM anti-HAV Prethodna infekcija: IgG anti-HAV Krvnog podrijetla ; stadij kliconoπtva Akutna dijagnoza: HBsAg, IgM anti-HBc KroniËna dijagnoza: IgG anti-HBc, HBsAg Markeri replikacije: HBeAg, HBV DNK Jetra, limfociti, drugi organi. Nukleokapsida sadræi DNK i DNK polimerazu; nalazi se u jezgri hepatocita; HBcAg ne cirkulira; HBeAg (topiv, bez Ëestica) i HBV DNK cirkuliraju - u korelaciji s infektivnosti i kompletnosti viriona. HBsAg detektabilan u >95% bolesnika s akutnim hepatitisom B; naen u serumu, tjelesnim tekuÊinama, citoplazmi hepatocita; anti-HBs se pojavljuje nakon infekcije - protektivno antitijelo. Agens nastao u krvi, nekad oznaËen non-A, non-B hepatitis; Akutna dijagnoza: anti-HCV (C33c, C22-3), HCV RNK KroniËna dijagnoza: anti-HVC (C100-3, C33c, C22-3) i HCV RNK; smjeπten u citoplazmi hepatocita Defektivni RNK virus, treba pomoÊniÊku funkciju HBV (Hepadna virusa); HDVAg se nalazi u jezgri hepatocita; Dijagnoza: IgM/IgG anti-HDV, HDV RNK; HBV/HDV koinfekcija- IgM antiHBc i anti-HDV; HDV superinfekcija IgG anti-HBc i anti-HDV. Agens crijevno preneπenog non-A, non-B hepatitisa; rijedak u SAD; pojavljuje se u Aziji, Sredozemlju, Centralnoj Americi. Dijagnoza: IgM/IgG anti-HEV (pretrage se istraæuju); virus u stolici, æuËi, citoplazmi hepatocita.

SADRZAJ KAZALO KOLOR ATLASI UVOD

1277

266. AKUTNI HEPATITIS

transkripcije i virusnih i staniËnih gena. Takva transaktivacija moæe poveÊati replikaciju HBV, πto u bolesnika koji imaju teæak kroniËni aktivni hepatitis i hepatocelularni karcinom vodi kliniËkoj povezanosti zamijeÊenoj izmeu ekspresije produkata X gena, hepatitisa B x antigena (HBxAg) i antitijela na njega. TransaktivirajuÊi uËinak moæe poveÊati transkripciju i drugih virusa osim HBV, kao πto je HIV. Stoga, HBV moæe biti odgovoran i za pojaËanu replikaciju drugih virusa. StaniËne reakcije koje transaktivira X su humani gen interferona-∫ i glavni histokompatibilni geni, klase I; potencijalno, takvi uËinci mogu doprinijeti pojaËanoj osjetljivosti HBV-inficiranih hepatocita na citolitiËke T-stanice. Meutim, gen X i njegov proteinski proizvod, ne postoje u Hepadna virusima nesisavaca; zato X nije bitan za replikaciju Hepadna virusa. Nakon infekcije s HBV, prvi virusni biljeg koji se moæe otkriti u serumu je HBsAg (sl. 266-3). CirkulirajuÊi HBsAg prethodi poviπenju aktivnosti serumske aminotransferaze i pojavi kliniËkih simptoma, i ostaje prisutan tijekom cijele ikteriËne ili simptomatske faze akutnog hepatitisa B pa i kasnije. U tipiËnim sluËajevima, HBsAg se ne moæe otkriti nakon 1 do 2 mjeseca od izbijanja æutice, a rijetko perzistira preko 6 mjeseci. Nakon πto HBsAg nestane, u serumu se mogu otkriti antitijela na HBsAg (anti-HBs), te su nakon toga stalno nazoËna. BuduÊi da je HBcAg sekvestriran unutar HBsAg ovojnice, HBcAg se ne moæe rutinski otkriti u serumu bolesnika s HBV infekcijom. S druge strane, antitijela na HBcAg (anti-HBc) mogu se odmah pokazati u serumu, unutar prvog tjedna do 2 tjedna nakon pojave HBsAg, a tjednima i mjesecima prije zamjetljivih razina anti-HBs. S obzirom na razliËitu vremensku pojavu anti-HBs nakon HBV infekcije, katkad od nestanka HBsAg pa do pojave anti-HBs, moæe postojati stanka od nekoliko tjedana, ili dulja. Za vrijeme te “praznine” ili razdoblja “prozora”, antiHBc moæe predstavljati seroloπki dokaz sadaπnje ili nedavne HBV infekcije, dok krv koja sadræi anti-HBc, a bez postojanja HBsAg i antiHBs, ukazuje na razvitak hepatitisa B izazvanog transfuzijom. Meutim, na to razdoblje “prozora” rijetko se nailazi, dijelom i zato πto se poveÊala osjetljivost imunoanaliza na HBsAg i anti-HBs. U nekih osoba, godinama nakon HBV infekcije, anti-HBc moæe postojati u cirkulaciji dulje nego anti-HBs. Stoga, izoliran anti-HBc ne znaËi obvezno aktivnu virusnu replikaciju; veÊina sluËajeva izoliranog anti-HBc znaËe hepatitis B infekciju u daljoj proπlosti. Rijetko, meutim, izolirani anti-HBc znaËi hepatitis B viremiju niske razine, s HBsAg ispod praga detekcije; katkad, izolirani anti-HBc predstavlja unakrsnu reakciju ili laæno pozitivnu imunoloπku specifiËnost. Razlika izmeu nedavne i udaljene HBV infekcije moæe se ustanoviti utvrivanjem imunoglobulinskog razreda anti-HBc. Anti-HBc IgM razreda (IgM anti-HBc) dominira tijekom otprilike prvih 6 mjeseci nakon akutne infekcije, dok je IgG anti-HBc dominantan razred anti-HBc nakon 6 mjeseci. Stoga, bolesnici sa sadaπnjim ili nedavnim akutnim hepatitisom B, ukljuËujuÊi one s antiHBc “prozorom”, imaju IgM anti-HBc u svom serumu. U bolesnika koji su se veÊ odavno oporavili od hepatitisa B kao i u onih koji imaju kroniËnu HBV infekciju, anti-HBc dominantno pripada IgG razredu. Rijetko, u ne viπe od 1 do 5% bolesnika s akutnom HBV infekcijom, razine HBsAg su preniske da bi ih se moglo otkriti; u takvim sluËajevima, postojanje IgM anti-HBc potvruje dijagnozu akutnog hepatitisa B. Kad se izolirani anti-HBc pojavi u bolesnika s kroniËnim hepatitisom B u kojega je razina HBsAg ispod praga osjetljivosti suvremenih imunoloπkih

SLIKA 266-3 Shema tipiËnih kliniËkih i laboratorijskih nalaza akutnog virusnog hepatitisa tipa B.

postupaka kliconoπa niskog nivoa, anti-HBc pripada IgG razredu. OpÊenito, u osoba koje su se oporavile od hepatitisa B, anti-HBs i antiHBc ostaju trajno. Vremenska povezanost izmeu pojave anti-HBs i povlaËenja HBV infekcije kao i uoËavanja da su osobe s anti-HBs u serumu zaπtiÊene od ponovne infekcije s HBV, ukazuje da je anti-HBs zaπtitno antitijelo. Zato se strategija prevencije od HBV infekcije temelji na opskrbi osjetljivih osoba cirkulirajuÊim anti-HBs (vidi dolje). Katkad se u 10% do 20% bolesnika s kroniËnim hepatitisom B moæe otkriti mala razina anti-HBs, slabog afiniteta. To je antitijelo usmjereno protiv podtipa determinante drugaËije od one koje ima bolesnikov HBsAg; dræi se da je njegovo postojanje odraz stimulacije srodnog klona s tanica koje stvaraju antitijela, ali nema kliniËkog znaËaja i ne ukazuje na nuæni klirens hepatitisa B. Drugi seroloπki biljeg HBV infekcije koji se moæe odmah otkriti, HBeAg, javlja se zajedno s HBsAg, ili neπto kasnije. Njegova se pojava vremenski podudara s visokom razinom virusne replikacije i odraz je postojanja cirkulirajuÊih intaktnih viriona, DNK polimeraze i HBV DNK. U razdoblju maksimalne replikacije dolazi i do ekspresije pre-S1 i pre-S2 proteina, ali pretrage za produkte tih gena nisu rutinski dostupne. Kod samoograniËenih HBV infekcija, HBeAg se ne moæe otkriti ubrzo nakon maksimalne razine aktivnosti aminotransferaza, a prije nestanka HBsAg, a tada se moæe dokazati anti-HBe, koincidirajuÊi s razdobljem relativno niske infektivnosti (vidi sl. 266-3). BuduÊi da su biljezi HBV replikacije prolazna pojava tijekom akutne infekcije, slaba je kliniËka korist od pretraga na takve biljege u tipiËnim sluËajevima akutne HBV infekcije. Nasuprot tome, biljezi HBV replikacije su vrijedan podatak u bolesnika s protrahiranom infekcijom. OdstupajuÊi od tipiËnog uzorka akutnih HBV infekcija pri kroniËnoj HBV infekciji, HBsAg ostaje prisutan preko 6 mjeseci, anti-HBc je prvenstveno IgG razreda, a antiHBs se ili ne nalazi, ili se moæe otkriti u malim koliËinama (vidi “Laboratorijski nalazi”, dolje) (sl. 266-4). Za vrijeme rane kroniËne HBV infekcije, HBV DNK se moæe otkriti kako u serumu tako i u jezgrama hepatocita, u slobodnom ili episomalnom obliku. Replikativni stadij HBV infekcije je vrijeme maksimalne infektivnosti i oπteÊenja jetre; HBeAg je kvalitativan biljeg, a HBV DNK kvantitativan biljeg toga replikativnog stadija tijekom kojeg cirkuliraju sva tri oblika HBV, ukljuËivπi i intaktne virione. S vremenom, replikativni stadij kroniËne HBV infekcije ustupa mjesto relativno nereplikativnom stadiju. To se dogaa po stopi od pribliæno 10% godiπnje, a praÊeno je serokonverzijom od HBeAgpozitivnog u anti-HBe-pozitivno. U veÊini sluËajeva ta se serokonverzija poklapa s prolaznim poviπenjem aktivnosti aminotransferaza sliËno kao pri akutnom hepatitisu, za koju se vjeruje da je odraz stanicama provoenog klirensa hepatocita inficiranih virusom. Pri nereplikativnom stadiju kroniËne infekcije, kada je HBV DNK vidljiva u jezgrama hepatocita, postoji tendencija da se ona integrira u genom domaÊina. U tom stadiju cirkuliraju samo sferni i tubularni oblici HBV, a ne intaktni virioni, a lezija jetre se smanjuje. VeÊinu takvih bolesnika moæe se oznaËiti kao asimptomatske HBV kliconoπe. Nazivi replikativan i nereplikativan zapravo su samo relativni; Ëak i pri tzv. nereplikativnom stadiju, moæe se otkriti HBV replikacija visoko osjetljivim amplifikacijskim SLIKA 266-4 Shema tipiËnih laboratorijskih nalaza kroniËnog virusnog hepatitisa tipa B. HBeAg i HBV DNK mogu se otkriti u serumu za vrijeme replikativnog stadija kroniËne infekcije, πto je povezano s infektivnoπÊu i lezijom jetre. Serokonverzija iz replikativnog stadija u nereplikativni stadij dogaa se otprilike u 10 do 15% bolesnika godiπnje, a navijeπta je akutno poviπenje ALT aktivnosti kao pri akutnom hepatitisu; za vrijeme nereplikativnog stadija ograniËeni su kako infektivnost tako i oπteÊenja jetre.

æutica ALT ALT HBeAg

anti-HBe IgG anti-HBc

HBeAg

HBsAg

anti-HBe

HBV DNK HBsAg anti-HBs anti-HBc

IgM anti-HBc

IgM anti-HBc 0

4

8

12

16

20

24

28

32

36

tjedni nakon kontakta

52

100

0 1 2 3 4 5 6

12

24

36

48

60

mjeseci nakon kontakta

120

SADRZAJ KAZALO KOLOR ATLASI UVOD

1278

DIO 10 BOLESTI PROBAVNOG SUSTAVA

postupcima kao πto je lanËana reakcija polimeraze. Pa ipak, razlike su patofizioloπki i kliniËki relevantne. Katkad se nereplikativna HBV infekcija ponovno konvertira u replikativnu infekciju. Takve spontane reaktivacije prati reekspresija HBeAg i HBV DNK, kao i pogorπanje jetrene lezije. Nedavno je pozornost usmjerena na molekularne varijante HBV. Varijacija se javlja kroz HBV genom, a kliniËki izolati HBV bez ekspresije virusnih proteina pripisuju se mutacijama na pojedinaËnim, ili Ëak multiplim lokacijama gena. Npr. opisane su varijante koje su bez neukleokapsidnih proteina, bez proteina ovojnice ili bez oba. Dvije skupine HBV privukle su najviπe pozornosti. Jedna je od njih prvotno otkrivena u sredozemnim zemljama u bolesnika s neuobiËajenim seroloπko-kliniËkim profilom. Oni imaju teπku kroniËnu HBV infekciju i moæe se dokazati HBV DNK, ali s anti-HBe umjesto HBeAg. Utvreno je da su ti bolesnici inficirani HBV mutantom koji je imao promjenu u regiji predjezgre, koja virus Ëini nesposobnim za kodiranje HBeAg. Premda postoji nekoliko potencijalnih mutacijskih mjesta u pre-C regiji, regija C gena neophodna za ekspresiju HBeAg (vidi “Virologija i etiologija”, ranije), ona na koje se najËeπÊe nailazi u takvih bolesnika je zamjena jedne baze, G za A, koja se dogaa u predzadnjem kodonu pre-C gena na nukleotidu 1896. Ta zamjena dovodi do izmjene TGG triptofan kodona, stop kodonom (TAG), koji sprjeËava translaciju HBeAg. Bolesnici s takvim predjezgrenim mutantima koji su nesposobni luËiti HBeAg, obiËno imaju teπku jetrenu bolest koja naglo napreduje do ciroze i koja ne reagira lako na antivirusnu terapiju. Oba, i “divlji tip” HBV i predjezgreni mutant HBV mogu supostojati u istoga bolesnika, ili se HBV mutant moæe pojaviti za vrijeme infekcije divljim tipom HBV. Osim toga, skupine fulminantnog hepatitisa B u Izraelu i Japanu pripisane su zajedniËkom izvoru infekcije s predjezgrenim mutantom. Meutim, fulminantan hepatitis B u Sjevernoj Americi i zapadnoj Europi, pojavljuje se u bolesnika inficiranih divljim tipom HBV, bez postojanja predjezgrenih mutanata, a oba i predjezgrene mutante i druge mutacije HBV genoma pojavljuju se obiËno Ëak i u bolesnika s tipiËnim, samoograniËenim, blaæim oblicima HBV infekcije. Dakle, bit Êe neophodna dodatna istraæivanja da utvrde uËinak predjezgrenih mutanata na patogenost i prirodni tijek HBV infekcije. Druga bitna kategorija HBV mutanata su mutanti bjegunci, u kojih se dogaa supstitucija jedne aminokiseline, glicina za arginin, na poloæaju 145 imunodominantne a determinante zajedniËke svim podtipovima HBsAg. Ta promjena u HBsAg vodi do kritiËne strukturne promjene koja dovodi do gubitka neutralizirajuÊe aktivnosti anti-HBs. Taj specifiËan HBV/a mutant je promatran u dvije situacije, pri aktivnoj i pasivnoj imunizaciji, pri kojima humoralni imunoloπki pritisak moæe dati prednost evolucijskoj promjeni (“bijegu”) u virusu malog broja primatelja cjepiva hepatitisa B, koji su dobili HBV infekciju unatoË ranijoj pojavi neutralizirajuÊeg anti-HBs i u primatelja s transplantiranom jetrom, koji su proπli postupak za hepatitis B i koji su lijeËeni visokopotentnim humanim monoklonalnim anti-HBs preparatom. Premda se takvim mutantima Ëesto nije pridavalo veliko znaËenje, njihovo postojanje zabrinjava jer mogu zakomplicirati strategiju cijepljenja i seroloπku dijagnozu. Antigeni hepatitisa B i HBV DNK su otkriveni na ekstrahepatiËnim mjestima, ukljuËujuÊi limfne Ëvorove, koπtanu sræ, cirkulirajuÊe limfocite, slezenu i guπteraËu. Premda se Ëini da virus nije povezan s oπteÊenjem tkiva na nijednom od tih ekstrahepatiËnih mjesta, njegovim postojanjem u tim “udaljenim” spremiπtima objaπnjava se recidiv HBV infekcije nakon ortotopske transplatacije jetre. Ostaje joπ mnogo za potpuno razumjevanje kliniËke relevantnosti ekstrahepatiËnog HBV. Hepatitis D Agens delta hepatitisa ili hepatitis D virus (HDV) je defektan RNK virus koji koinficira sa i traæi pomoÊnu funkciju od HBV (ili drugih Hepadna virusa), za svoju replikaciju i ekspresiju. Neπto manji od HBV, delta je virus osjetljiv na formalin, veliËine 35-37-nm s hibridnom graom. Njegova nukleokapsida izraæava delta antigen koji nema nikakvu antigensku homologiju bilo s kojim HBV antigenom i sadræi virusni genom. Delta jezgra je obavijena vanjskom ovojnicom HBsAg, i ne moæe se razlikovati od one, koja pripada HBV osim po relativnom rasporedu svojih glavnih, srednjih i velikih HBsAg proteinskih komponenti. Genom je malen, 1700-nukleotidna, cirkularna, jednostruko-uvijena RNK (negativna uzvojnica), koja nije homologna s HBV DNK (osim u malom podruËju polimeraznog gena), ali koja ima osobine i model replikacije rotirajuÊeg kruga zajedniËke genomima biljnih satelitskih virusa, ili viroida. HDV RNK sadræi mnoga podruËja unutarnje komplementarnosti; zato se moæe oviti oko sebe, sparujuÊi unutarnje baze da bi oblikovala neobiËnu, vrlo stabilnu, πtapiÊastu strukturu. HDV RNK se replicira preko RNK-usmjerene RNK sinteze transkripcijom genomske RNK u komplementarnu antigenomsku (pozitivna uzvojnica) RNK; antigenomska RNK, pak, sluæi kao “predloæak” za iduÊu genomsku RNK sintezu. Izmeu genomskih i

antigenomskih RNKs HDV-a, postoje kodirana podruËja za devet proteina. Delta antigen, koji je proizvod antigenomske uzvojnice, postoji u dva oblika, malen, graen od 195 aminokiselina, koji ima ulogu u olakπavanju replikacije HDV RNK, i velik, graen od 214 aminokiselina, koja se pojavljuje da bi zaustavilo replikaciju, ali je potreban i za sklapanje antigena u virione. Premda potpuni virioni hepatitisa D i lezija jetre zahtijevaju kooperacijsku pomoÊnu funkciju HBV, intracelularna replikacija HDV RNK moæe se zbiti i bez HBV. Opisana je genomska heterogenost meu HDV izolatima; meutim, nisu uoËene patofizioloπke i kliniËke posljedice te genetske razliËitosti. HDV moæe inficirati osobu istodobno s HBV (koinfekcija) ili izazvati superinfekciju osobe veÊ inficirane s HBV (superinfekcija); kada se HDV infekcija prenese od davatelja s jednim podtipom HBsAg na HBsAgpozitivnog primatelja s drugaËijim podtipom, prije Êe HDV agens preuzeti podtip HBsAg primatelja, nego davatelja. BuduÊi da se HDV u potpunosti oslanja na HBV, trajanje HDV infekcije je odreeno trajanjem (i ne moæe trajati dulje) HDV infekcije. HDV antigen je primarno prisutan u jezgri hepatocita, a katkad se moæe otkriti u serumu. Za vrijeme akutne HDV infekcije, prevladava anti-HDV IgM razreda, a moæe proÊi 30-40 dana nakon pojave simptoma, prije nego se moæe otkriti anti-HDV. Pri samo-ograniËenoj infekciji, anti-HDV ima nizak i prolazan titar, te se rijetko moæe otkriti nakon klirensa HBsAg i HDV antigena. Pri kroniËnoj HDV infekciji, anti-HDV cirkulira u visokom titru, a mogu se otkriti i IgM i IgG anti-HDV. Za vrijeme replikacije HDV-a moæe se naÊi HDV antigen u jetri a HDV RNK u serumu i jetri. Hepatitis C (nekoÊ zvan non-A, non-B hepatitis) Osjetljivi seroloπki testovi za otkrivanje hepatitisa tipa A i B doveli su do utvrivanja sluËajeva hepatitisa s inkubacijskim vremenom i naËinom transmisije tipiËnim za infektivnu bolest, ali bez seroloπkog dokaza infekcije hepatitisom A ili B. Najprije otkriveni meu primateljima transfuzije krvi, ti sluËajevi takozvanog non-A, non-B hepatitisa nisu se seroloπki povezivali s Epstein-Barrovim virusom ili s citomegalovirusom (osim u rijetkim sluËajevima), ili s drugim virusima za koje se znalo da napadaju jetru. Gotovo 15-godiπnje nastojanje da se otkrije uzroËnik virusnog hepatitisa non-A, non-B zavrπilo je 1988. god. identifikacijom RNK virusa s imunoloπkim specifiËnostima, uz transfuziju vezanog non-A, non-B hepatitis A. Meu komplementarnim DNK (cDNK) fragmentima kloniranim u Escherichia coli iz taloga Ëimpanzine plazme s neuobiËajeno visokom infektivnoπÊu, jedan klon, oznaËen 5-1-1, izvodi ekspresiju proteina koji je reagirao s antitijelom konvalescentnog seruma, ali ne i sa serumima Ëimpanza s eksperimentalno induciranim hepatitisom nonA, non-B prije izbijanja bolesti. Taj virusni klon je hibridiziran jetrom inficiranih, ali ne i neinficiranih kontrolnih Ëimpanza. Ekspresija proteinskog proizvoda tog specifiËnog virusnog klona obavljena je u kvascu i taj protein, oznaËen C100-3, koriπten je kao antigen pri prvom imunoloπkom postupku za otkrivanje antitijela u serumu. Najuvjerljiviju potvrdu odnosa izmeu tog agensa i non-A, non-B hepatitisa je pruæila imunoloπka analiza antitijela kojom se razluËuju, na ploËicama kodiranih serumskih uzoraka, oznaËeni sluËajevi non-A, non-B hepatitisa i negativno oznaËeni, nezarazni uzorci kao i kontrolni uzorci drugih bolesti. Analiza preklapanja klonova omoguÊila je identifikaciju cijelog genoma, a agens je oznaËen kao hepatitis C virus (HCV). HCV je linearan, jednostruko-uvijen, pozitivne polarnosti, 9400-nukleotidni RNK virus s jednim otvorenim okvirom za oËitavanje (gen) koji kodira virusni poliprotein od pribliæno 3000 aminokiselina. Nukleotidnim iscrtavanjem identificirano je pet razliËitih genotipova, premda svi oni izgledaju da su antigenski sliËni. Genomski kraj 5' sastoji se od netranslacijskog podruËja smjeπtenog uz gene za strukturne proteine, nukleokapsidnu jezgru i virusnu ovojnicu. 5' netranslacijski i jezgreni geni su visoko zaπtiÊeni meu genotipoovima, ali proteini ovojnice su kodirani za hipervarijabilno podruËje, koje varira od jednog izolata do drugog izolata, pa Ëak i unutar istog agensa izoliranog nakon nekog vremena od istog bolesnika. To omoguÊuje virusu izbjeÊi imunoloπke mehanizme domaÊina usmjerene na proteine virusne ovojnice. 3' kraj genoma sadræi gene za nestrukturne (NS) proteine 1 do 5. Izvorni klon, 5-1-1, te nukleotidna sekvenca koja kodira za C100-3 nalazi se unutar gena NS4, a podruËje NS5 kodira o RNK ovisnu RNK polimerazu, putem koje se obavlja replikacija HCV (sl. 266-5). Genom HVC-a nije homologan s HBV, retrovirusima ili drugim virusima hepatitisa, a buduÊi da se ne replicira posredovanjem DNK-a, HVC se ne ugrauje u genom domaÊina. ProuËavanje njegove gentske grae pokazuje da je HCV daleki roak flavivirusa, æivotinjskih pestivirusa i biljnih potivirusa. Poput drugih flavovirusa i pestivirusa, HCV Êe vjerojatno biti ukljuËen u porodicu Flaviviridae, ali Êe pripadati novom rodu. HCV je sklon cirkuliranju u vrlo niskom titru (100 do 1000 viriona po mililitru); stoga, virusne Ëestice nisu vizualizirane. Premda je teπko uvjerljivo izvesti HCV replikaciju in vitro, pokazalo se da je Ëimpanza neprocjenjiv æivotinjski model. Nisu identificirana neutralizirajuÊa antitijela.

SADRZAJ KAZALO KOLOR ATLASI UVOD

1279

266. AKUTNI HEPATITIS

SLIKA 266-5 Organizacija genoma hepatitis C virusa i s njim u vezi proteina. Strukturni geni na 5' kraju ukljuËuju nukleokapsidnu regiju C i regije ovojnice E1 i E2. 5' netranslacijska regija i C regija visoko su zaπtiÊeni meu izolatima, dok domena ovojnice E2/NS1 sadræi hipervarijabilno podruËje. Na 3' kraju je pet nestrukturnih (NS) regija. Virusni proteini koji pripadaju prvoj generaciji (c100-3) i drugoj generaciji (c200, fuzijski protein c100-3 i c33c, te c22-3) imunotestova i u rekombinantnom imunoblot postupku (5-1-1, c100-3, c22-3) prikazani su ispod svojih odgovarajuÊih gena (AA = aminokiselina).

Kao πto smo gore naveli, prvi uvedeni test je dokazao antitijela na C100-3, rekombinantnim polipeptidom koji je poticao iz podruËja NS4 genoma. U veÊine bolesnika inficiranih hepatitisom C putem transfuzije, antitijela otkrivena ovim testom pojavljuju se izmeu 1 do 3 mjeseca nakon poËetka akutnog hepatitisa, ali katkad se ne pojavljuju ni za godinu dana, pa i dulje. Testovi druge generacije ukljuËuju rekombinantne proteine iz podruËja nukleokapsidne jezgre, C22-3 i podruËja NS3, C33c (izraæenih u kombinaciji s C100-3 kao C200); ti su testovi osjetljiviji (otprilike za 20%) i otkrivaju anti-HCV 30 do 90 dana ranije, tijekom akutnog hepatitisa. BuduÊi da je meu testiranim kliniËkim uzorcima na anti-HCV zamijeÊena nespecifiËnost, uveden je dodatni rekombinantni imunoblot postupak (RIBA). Reaktivnost imunotesta je “potvrena” inkubacijom sa trakama nitroceluloze koje sadræe pojedinaËne vrpce za proteine prve generacije (proizvod rekombinantnog bakterijskog klona 5-1-1 i rekombinantnog kvasnog polipeptida C100-3, oba nestrukturna proteina) i za imunoloπke postupke druge generacije (nestrukturni polipeptid C33c i polipeptid jezgre C22-3) kao i vrpcu za superoksidnu dismutazu (SOD, fuzijski protein s kojim se obavlja ekspresija rekombinantnih HCV proteina u kvasacu i prema kojemu su usmjerene neke laæno pozitivne reakcije). Ovaj pristup dopuπta prikaz individualnih antitijela na nestrukturne i strukturne virusne proteine i identificira laæno pozitivne reakcije izazvane s bakterijskim, kvasnim ili SOD imunoloπkim specifiËnostima. Pa ipak, otkrivanje anti-HCV je nedostatno za identifikaciju svih osoba inficiranih s HCV. Najosjetljiviji pokazatelj je nalaz HCV RNK, πto zahtijeva molekularnu amplifikaciju reakcijom lanËane polimeraze (sl. 266-6). HCV RNK se moæe otkriti unutar nekoliko dana od izlaganja HCV-u, znatno prije pojave anti-HCV, a ima sklonost perzistiranju za trajanja HCV infekcije; meutim, katkad se u bolesnika s kroniËnom HCV infekcijom moæe samo intermitentno otkriti HCV RNK. Primjena osjetljivih molekularnih testova za HCV RNK otkrila je postojanje replikativne HVC u limfocitima periferne krvi inficiranih osoba; meutim, isto kao i u sluËaju postojanja HBV u limfocitima, nije poznata kliniËka relevantnost infekcije limfocita HCV-om. Mnogo prije nego je HCV identificiran kao uzroËnik non-A, non-B hepatitisa, ukriæane studije na Ëimpanzama ukazivale su da postoje najmanje dva agensa non-A, non-B hepatitisa u krvi. Jedan je izoliran iz koncentrata koagulacijskog faktora VIII i uzroËnik je veÊine sluËajeva hepatitisa izazvanih transfuzijom, osjetljiv je na kloroform i inducira ultrastrukturne citoplazmatske tubularne promjene u hepatocitima. Taj agens je HCV. Drugi je izoliran iz koncentrata koagulacijskog faktora IX, otporan je na kloroform i ne inducira citoplazmatske tubularne promjene u hepatocitima. Teoretski, agens otporan na kloroform mogao bi biti “non-A, non-B i non-C” hepatitis agens. Postojanje jednog drugog agensa podupire takoer i Ëinjenica da nema nijednog seroloπkog i molekularnog biljega HCV-a u znaËajnom broju sporadiËnih sluËajeva non-A, non-B hepatitisa, u malom broju sluËajeva hepatitisa izazvanog transfuzijom kod “kriptogene” ciroze, te gotovo kod svih sluËajeva fulminantnog non-A, non-B hepatitisa. S druge strane, nisu uspjeli pokuπaji identificiranja drugog takvog virusnog agensa, a ponovno tumaËenje prvotnih, izvornih ukriæanih istraæivanja na Ëimpanzama sa seroloπkim i molekularnim testovima za HCV infekciju ukazuju da “ono” za πto smo mislili da su nove infekcije izazvane s, posebnim agensom, zapravo predstavljaju infekciju razliËitim genotipom HCV-a ili reinfekciju istim HCV agensom. Bilo da je to ponovno izazvano istim ili razliËitim inokolumom, Ëimpanze su postajale reinficirane, πto je ukazivalo na to da se ni homologna ni heterologna imunost ne razvijaju nakon HCV infekcije. Premda ne moæemo u cijelosti odbaciti moguÊnost da postoje i drugi non-A, non-B agensi hepatitisa, kumulativne

opservacije ukazuju na to da, ako postoje, igraju minornu ulogu. HCV je dominantan, ako ne iskljuËiv, agens onoga πto nazivamo non-A, nonB hepatitisom. Hepatitis E Poseban tip “non-A, non-B” hepatitisa podrijetlom iz vode identificiran je u Indiji, Aziji i Centralnoj Americi (ranije nazivan epidemijski ili crijevno prenosiv non-A, non-B hepatitis). Taj agens, kojega epidemioloπke osobitosti nalikuju onima hepatitisa A, klasificiran je kao hepatitis E virus (HEV). Hepatitis E virus je veliËine 32-nm do 34-nm, bez ovojnice, HAV-u sliËan virus s 7600-nukleotidnim, jednostruko uvijenim RNK genomom. Svi HEV izolati Ëini se da pripadaju jedinstvenom serotipu, unatoË genomskoj heterogenosti koja ide i do 25%. Nema genomske ili antigenske homologije, meutim, izmeu HEV i HAV ili drugih pikornavirusa, i HEV-a, premda nalikuje kalcivirusima, Ëini se da postoji dostatna razliËitost od bilo kojeg poznatog agensa te da zasluæuje novu vlastitu klasifikaciju unutar alfavirusne grupe. Virus je otkriven u stolici, æuËi i jetri inficiranih bolesnika, kao i u eksperimentalno inficiranih nehumanih primata, Ëimpanza i cynomolgus macaca. Cijeli virusni genom karakteriziran je molekularnim kloniranjem komplementarne DNK konstruirane iz virusa RNK izoliranog iz æuËi dobivene od inficirane æivotinje. Istraæivanja na ljudima i eksperimentalnim æivotinjama pokazala su da se HEV izluËuje stolicom za vrijeme kasnog inkubacijskog razdobljaa i da se imunoloπke reakcije na virusni antigen dogaaju vrlo rano tijekom akutne faze infekcije. IgM anti-HEV kao i IgG anti-HEV mogu se otkriti, ali oba naglo padaju poslije akutne infekcije, doseæuÊi niske razine unutar 9 do 12 mjeseci. TrenutaËno, seroloπka testiranja na HEV infekcije ostaju u domeni istraæivaËkih laboratorija, ali se oËekuje dostupnost testova za rutinske kliniËke potrebe. PATOGENEZA Pri uobiËajenim okolnostima nije poznato da je bilo koji hepatitis virus izravno citopatogeniËan za hepatocite. »injenice ukazuju na to da imunoloπke reakcije domaÊina odreuju kliniËke manifestacije i ishod akutnog oπteÊenja jetre izazvanog virusnim hepatitisom. ProuËavanje patogeneze hepatitisa A, C, D i E je oskudno,

SLIKA 266-6 Shema tipiËnih laboratorijskih nalaza tijekom akutnog hepatitisa tipa C koji napreduje prema kroniËnom stanju. HCV RNK je prvi nalaz koji se moæe otkriti, a prethodi mu poviπenje ALT i pojava anti-HCV. Pojava antitijela na C100, koja se mogu otkriti testovima prve generacije, kasni 1 do 3 mjeseca nakon pojave antitijela na C22 i C33, antitijela koja su ukljuËena u imunotestove druge generacije. Anti-HCV koji se moæe otkriti pomoÊu testova druge generacije pojavljuje se tijekom akutnog hepatitisa C.

Anti-C100 Anti-C22/C33 HCV RNK

ALT

0 1 2 3 4 5 6

12

24

36

48

60

mjeseci nakon kontakta

120

SADRZAJ KAZALO KOLOR ATLASI UVOD

1280

DIO 10 BOLESTI PROBAVNOG SUSTAVA

ali je intenzivno prouËavana imunopatogeneza hepatitisa B. U svakom sluËaju, postojanje asimptomatskih kliconoπa hepatitisa B s normalnom histologijom i funkcijom jetre ukazuje na to, da sam virus nije izravno citopatogen. »injenica da se limfoidne stanice nalaze tik uz nekrotiËne hepatocite u jetri bolesnika s jetrenom lezijom, kao i Ëinjenica da Êe bolesnici s defektima celularne imunokompetencije prije ostati kroniËno inficirani nego πto Êe ukloniti virus, navode se kao nalazi koji potkrjepljuju ulogu celularnih imunoloπkih odgovora u patogenezi oπteÊenja jetre izazvanog hepatitisom B. Meutim, zbog nedostatka odgovarajuÊih æivotinjskih i laboratorijskih modela do danas nije izvedena potpora ovoj hipotezi. Pa ipak, model koji ima najveÊu eksperimentalnu znaËenje ukljuËuje citolitiËke T-stanice specifiËno senzibilirane da prepoznaju antigene domaÊina i virusa hepatitisa B na povrπini jetrene stanice. Premda se za HBsAg u poËetku mislilo da je najvjerojatniji virusni ciljni antigen na povrπini hepatocita, nedavna laboratorijska opaæanja ukazuju da su nukleokapsidni proteini (HBcAg i vjerojatno HBeAg), koji se nalaze na staniËnoj membrani u vrlo malim koliËinama, virusni ciljni antigeni koji s antigenima domaÊina “privlaËe” citolitiËke T-stanice da razore hepatocite inficirane HBV-om. Ovom se hipotezom joπ uvijek ne moæe objasniti razlika izmeu onih koji se oporave nakon akutnog hepatitisa i onih u kojih bolest napreduje do kroniËnog hepatitisa, ili razlika izmeu onih s blagom i teπkom (fulminantnom) akutnom HBV infekcijom. Uvjerljivost prikupljenih podataka koji podupiru miπljenje da su nukleokapsidni proteini cilj staniËne imunoloπke lezije, ponovno usmjerava pozornost na proteinsku ovojnicu, HBsAg, dokazujuÊi to pokusima u kojima transgeniËni miπevi s ugraenim genom za HBsAg, posjeduju citolitiËne T-stanice usmjerene protiv HBsAg, koje uniπtavaju hepatocite. Dakle, HBsAg se ne moæe otkloniti kao potencijalna imunoloπka meta. ©toviπe, nastavljaju se rasprave o relativnom znaËenju virusnih Ëimbenika i Ëimbenika domaÊina u patogenezi lezije jetre izazvane s HBV i njezinom ishodu. Kao πto je ranije istaknuto, prejezgreni genetiËki mutanti HBV-a povezani su s teæim ishodom HBV infekcije (teπki kroniËni i fulminantni hepatitis), ukazujuÊi da je pod odreenim okolnostima, relativna patogeniËnost, osobina virusa, a ne domaÊina. Takoer je u skladu s virusnim uËinkom na patogenezu i Ëinjenica da su istodobne HDV i HBV infekcije povezane s teæom lezijom jetre nego je to u sluËaju same HBV infekcije, kao i Ëinjenica da transficirane stanice in vitro s genom za HDV (delta) antigen obavljaju ekspresiju HDV antigena i onda postaju nekrotiËne bez bilo kakvog imunoloπkog utjecaja. SliËno tomu, u bolesnika podvrgnutih transplantaciji jetre zbog zavrπnog stadija kroniËne HBV infekcije, povremeno nastaje brzo progredirajuÊe oπteÊenje nove jetre. Taj je kliniËki oblik povezan s neuobiËajenim histoloπkim nalazom u novoj jetri, fibrozirajuÊim kolestatskim hepatitisom, koji, Ëini se, ultrastrukturno, predstavlja “guπenje” stanice obilnom koliËinom HBsAg. To zapaæanje ukazuje na to da pod utjecajem snaænih imunosupresivnih agenasa potrebitih da bi se sprijeËilo odbacivanje alografta, HBV moæe imati izravan citopatski uËinak na jetrene stanice, neovisno o imunom sustavu. Premda nam toËan mehanizam oπteÊenja jetre pri HBV infekciji i dalje izmiËe, prouËavanja nukleokapsidnih proteina osvijetlila su izrazitu imunoloπku toleranciju na HBV kod beba, koje su rodile majke s visoko replikativnom (HBeAg-pozitivne), kroniËnom HBV infekcijom. U transgenetiËkog miπa s ekspresijom HBeAg, izloæenost HBeAg-u in utero, koji je dovoljno sitan da proe kroz placentu, inducira toleranciju T-stanica na oba nukleokapsidna proteina. To opet moæe objasniti zaπto ne dolazi do imunoloπkog klirensa kad se infekcija javi u tako ranoj æivotnoj dobi, veÊ slijedi produæena, doæivotna infekcija. Premda mehanizam HBV-om induciranog oπteÊenja jetre i dalje nije jasan, Ëini se da oπteÊenje tkiva imunokompleksima igra glavnu patogenetsku ulogu u ekstrahepatiËnim manifestacijama akutnog hepatitisa B. Izgleda da je povremena pojava prodromalnog sindroma sliËnog serumskoj bolesti koja je primijeÊena pri akutnom hepatitisu B u svezi s odlaganjem cirkulirajuÊih imunokompleksa u tkivo stijenki krvnih æila, πto dovodi do aktiviranja sustava komplementa. KliniËke su posljedice urtikarijski osip, angioedem, vruÊica i artritis. U ranom prodromalnom stadiju HBV infekcije u tih bolesnika, visoki titar HBsAg zajedno s malim koliËinama anti-HBs dovodi do stvaranja topivih, cirkulirajuÊih imunokompleksa (pri viπku antigena). Komponente komplementa u serumu snizuju se tijekom artritisnog stadija bolesti a mogu se takoer otkriti i u cirkulirajuÊim imunokompleksima. Osim komponenti komplementa ti kompleksi sadræe HBsAg, anti-HBs, IgG, IgM, IgA i fibrin. Nakon oporavka bolesnika od sindroma sliËnog serumskoj bolesti, ti imunokompleksi nestaju. U bolesnika koji nakon akutnog hepatitisa postanu nosioci HBsAg, mogu se vidjeti i drugi tipovi bolesti imunokompleksa. Povremeno se javlja glomerulonefritis s nefrotskim sindromom; u glomerularnoj bazalnoj membrani naeni su HBsAg, imunoglobulin i depoziti C3. Dok

se nodozni poliarteritis razvija u znatno manje od 1% bolesnika s HBV infekcijom, 20 do 30% bolesnika koji imaju poliarteritis nodosa imaju u serumu HBsAg. ZahvaËene male i srednje velike arteriole tih bolesnika sadræe HBsAg, imunoglobuline i komponente komplementa. SlijedeÊa je ekstrahepatiËna manifestacija virusnog hepatitisa, esencijalna mijeπana krioglobulinemija (EMC), za koju se u poËetku mislilo da je u svezi s hepatitisom B. PoremeÊaj kliniËki karakteriziraju artritis i koæni vaskulitis (palpabilna purpura), a seroloπki nazoËnost cirkulirajuÊih krioprecipitabilnih imunokompleksa viπe od jednog imunoglobulinskog razreda. Mnogi bolesnici s tim sindromom imaju kroniËnu bolest jetre, ali je povezanost s HBV infekcijom uvijek bila kontroverzna. Nedavna reevaluacija bolesnika s EMC ukazuje, meutim, na to da znatan dio ima kroniËnu HCV infekciju. Njihovi cirkulirajuÊi imunokompleksi sadræe HCV RNK u koncentraciji koja premaπuje njegovu serumsku koncentraciju; to zapaæanje pobija miπljenje kako se radi o sekundarnom hvatanju HCV u imunokompleksima, a ide u prilog primarnoj ulozi virusa u patogenezi EMC-a. PATOLOGIJA TipiËne morfoloπke lezije hepatitisa A, B, C, D i E Ëesto su sliËne, a sastoje se od panlobularne infiltracije s mononuklearnim stanicama, nekroze hepatiËnih stanica, hiperplazije Kupfferovih stanica i razliËitih stupnjeva kolestaze. Postoji regeneracija hepatiËnih stanica, πto dokazuju brojni mitoloπki oblici, viπejezgrene stanice te “rozete” ili “pseudoacinarne” formacije. Mononuklearna infiltracija sastoji se prvenstveno od malih limfocita, premda se ponekad viaju i plazma stanice i eozinofili. OπteÊenje jetrenih stanica sastoji se od degeneracije i nekroze hepatiËnih stanica, nestajanja stanica, baloniranja stanica i acidofilne degeneracije hepatocita (koji stvaraju tzv. Councilmanu sliËna tjeleπca). Veliki hepatociti s citoplazmom poput mljeËnog stakla mogu se vidjeti pri kroniËnoj, ali ne pri akutnoj HBV infekciji; pokazalo se da te stanice sadræe HBsAg i da se mogu histokemijski identificirati orceinom ili aldehidnim fuksinom. Pri nekompliciranom virusnom hepatitisu retikulinska okosnica je oËuvana. Pri hepatitisu C, histoloπko oπteÊenje Ëesto je osobito zbog relativno male upale, izrazitog pojaËanja aktivacije stanica koje oblaæu sinusoide, nazoËnosti masti, te katkad oπteÊenja æuËovoda pri kojemu izgleda, kako su æuËne epitelne stanice nagomilavaju bez prekida bazalne membrane. Katkad se pri hepatitisu D javlja mikrovezikularna steatoza. Pri hepatitisu E je Ëesta histoloπka osobitost izrazita kolestaza. Takoer je opisana kolestatska varijanta sporo povlaËeÊeg akutnog hepatitisa A. Ozbiljnije histoloπko oπteÊenje, premoπÊujuÊa hepatiËna nekroza, takoer zvana subakutna ili konfluentna nekroza, katkad se opaæa u nekih bolesnika s akutnim hepatitisom. “PremoπÊivanje” izmeu reænjeva posljedica je nestajanja velikih podruËja jetrenih stanica, s kolapsom retikulinske okosnice. KarakteristiËno je da se most sastoji od kondenziranog retikuluma, upalnih ostataka i degeneranih jetrenih stanica koje spajaju susjedna portalna podruËja, portalne s centralnim venama ili centralnu venu s centralnom venom. Dræalo se da to oπteÊenje ima prognostiËko znaËenje; u mnogih prvotno opisanih bolesnika s tim oπteÊenjem, subakutni tijek zavrπavao je smrÊu unutar nekoliko tjedana do mjeseci, ili kroniËnim aktivnim hepatitisom i razvitkom postnekrotiËne ciroze. Novija istraæivanja nisu uspjela poduprijeti povezanost premoπÊujuÊe nekroze i tako slabe prognoze u bolesnika s akutnim hepatitisom. Premda uËestalost premoπÊivanja moæe biti veÊa meu hospitaliziranim bolesnicima s teπkim akutnim hepatitisom, i premda je u toj grupi zamijeÊena pojava ciroze, kroniËnog hepatitisa, pa i smrti, uËestalost premoπÊujuÊe nekroze pri nekompliciranom akutnom virusnom hepatitisu vjerojatno iznosi od 1% do 5%. Prospektivne studije nisu uspjele dokazati razliku u prognozi izmeu bolesnika s akutnim hepatitisom koji imaju premoπÊujuÊu nekrozu i onih koji je nemaju. Stoga, premda je dokaz tog oπteÊenja u bolesnika s kroniËnim hepatitisom od prognostiËkog znaËenja (vidi pogl. 267.), njegova demonstracija tijekom akutnog hepatitisa je manje znaËajna, pa se biopsija jetre za utvrivanje tog oπteÊenja viπe ne obavlja rutinski u bolesnika s akutnim hepatitisom. Pri masivnoj hepatiËnoj nekrozi (fulminantni hepatitis, akutna æuta atrofija), izrazita osobitost pri obdukciji je nalaz malene, stisnute i meke jetre. Histoloπko ispitivanje otkriva masivnu nekrozu i nestajanje jetrenih stanica veÊine reænjeva s ekstenzivnim kolapsom i kondenzacijom retukulinske okosnice. Koriπtenje antitijela pri imunofluorescentnim i imunoperoksidaznim ispitivanjima posluæila su kao sredstvo za lokaliziranje HBsAg u citoplazmi i plazmatskoj membrani inficiranih jetrenih stanica. Nasuprot tomu, HBcAg dominira u jezgri, ali katkad se ograniËene koliËine vide i u citoplazmi i na staniËnoj membrani. Elektronsko-mikroskopska prouËavanja materijala dobivenih biopsijom jetre pokazala su postojanje Ëestica HBsAg u citoplazmi i Ëestica HBcAg u jezgri jetrenih stanica tijekom hepatitis B infekcije. Ta morfoloπka zapaæanja ukazuju na to da se DNK sintetizira i sklapa unutar Ëestica jezgre u nukleusu, dok se povrπinska ovojnica sastavlja u citoplazmi, dovodeÊi do stvaranja

SADRZAJ KAZALO KOLOR ATLASI UVOD

1281

266. AKUTNI HEPATITIS

intaktnog hepatitis B virusa. HDV antigen je smjeπten u nukleusu hepatocita, dok su HAV, HCV i HEV antigeni smjeπteni u citoplazmi. EPIDEMIOLOGIJA Prije dostupnosti seroloπkih testova za viruse hepatitisa, svi sluËajevi virusnih hepatitisa nazivani su ili “infekcijskim”, ili “serumskim” hepatitisom. Meutim, naËini preklapanja prijenosa, kao i jasno razluËivanje posebnih tipova virusnog hepatitisa ne mogu se uËiniti samo na temelju kliniËkih ili epidemioloπkih osobitosti (tabl. 266-2.). NajtoËnije razluËivanje posebnih tipova virusnog hepatitisa postiæe se specifiËnim seroloπkim testiranjem. Hepatitis A Taj se agens prenosi gotovo iskljuËivo feko-oralnim putem. ©irenju HAV-a od jedne osobe na drugu pogoduje slaba osobna higijena i prenapuËenost, a dokazano je da su velike epidemije kao i sporadiËni sluËajevi imali ishodiπte u kontaminiranoj hrani, vodi, mlijeku i πkoljkama. ©irenje bolesti unutar obitelji kao i unutar institucija takoer je uobiËajeno. Rana epidemioloπka zapaæanja ukazala su na to da se hepatitis A ËeπÊe javlja u kasnu jesen i u ranu zimu. U umjerenim zonama epidemijski valovi su zabiljeæeni svakih 5 do 20 godina, s pojavom novih segmenata neimune populacije; meutim, u razvijenim zemljama, incidencija hepatitisa tipa A opada, vjerojatno zbog sanitarnog poboljπanja, a spomenuti cikliËki uzorci viπe se ne zamjeÊuju. Nije utvreno nijedno stanje HAV kliconoπtva nakon akutnog tipa hepatitisa A; odræavanje virusa u prirodi ovisi, vjerojatno, o neepidemijskim, neuoËljivim supkliniËkim infekcijama. U opÊoj populaciji prevalencija anti-HAV, odliËnog biljega ranije HAV infekcije, raste kao funkcija poveÊane starosne dobi i niæeg socioekonomskog statusa. U 1970-tim godinama, seroloπki dokaz ranije infekcije virusom hepatitisa A imalo je u oko 40% urbane populacije SAD-a, od kojih se veÊina nije mogla sjetiti da je imala simptome hepatitisa. IduÊih desetljeÊa, meutim, prevalencija anti-HAV opada u SAD. U zemljama u razvitku, izloæenost, infekcija i kasnija imunost gotovo su univerzalna pojava u djetinjstvu. Kako frekvencija subkliniËkih infekcija u djece opada u zemljama u razvitku, izranja osjetljiva skupina odraslih. Hepatitis A je sklon veÊoj pojavi simptoma u odraslih; zato paradoksalno kako frekvencija HAV infekcija opada, vjerojatnost kliniËki uoËljive, pa Ëak i teπke HAV bolesti raste u osjetljivoj odrasloj populaciji. Putovanje u endemska podruËja Ëesto je izvor infekcije za odrasle iz neendemskih podruËja. Tek su nedavno uoËena epidemioloπka æariπta HAV infekcija u koje spadaju centri za skrb o djeci, jedinice neonatalne intenzivne skrbi, promiskuitetni homoseksualci i intravenski narkomani. Hepatitis B Dugo se dræalo da se hepatitis B uglavnom prenosi perkutanim putem, ali zastario naziv “serumski hepatitis” netoËna je oznaka za epidemioloπki spektar danas poznate HBV infekcije. Kao

πto je pobliæe objaπnjeno dolje, veÊinu hepatitisa prenesenu transfuzijom krvi ne izaziva HBV; πtoviπe, u otprilike polovice bolesnika s akutnim tipom hepatitisa B ne postoji anamnestiËki podatak o perkutanom incidentu. Sada znamo da su mnogi sluËajevi hepatitisa tipa B posljedica manje oËitih naËina neperkutanog ili prikrivenog perkutanog prijenosa. HBsAg je otkriven u gotovo svakoj tjelesnoj tekuÊini inficirane osobe slini, suzama, sjemenoj tekuÊini, cerebrospinalnoj tekuÊini, ascitesu, majËinom mlijeku, sinovijskoj tekuÊini, æeluËanom soku, pleuralnoj tekuÊini i mokraÊi, pa Ëak premda, rijetko i u stolici. Premda postoje obilni dokazi koji ukazuju na to da feces nije infektivan, barem neke od ovih tjelesnih tekuÊina - najznaËajnije sjemenska tekuÊina i slinapokazale su se infektivnima, premda manje nego serum, kada se perkutanim ili neperkutanim putem primijene na eksperimentalnim æivotinjama. Meu neperkutanim naËinima HBV prijenosa, dokazano je da je i oralna ingestija potencijalni put izloæenosti, premda je njegova uËinkovitost dosta mala. S druge strane, dva neperkutana puta za koja se smatra da imaju najveÊi utjecaj su intimni (osobito spolni) kontakt i perinatalni prijenos. U subsaharskoj Africi, intimni kontakt meu prohodalom djecom smatra se naËinom koji doprinosi odræavanju visoke uËestalosti HBsAg u populaciji. Perinatalni prijenos se javlja prvenstveno u male djece Ëije su majke nosioci HBsAg ili u onih Ëije majke imaju akutni hepatitis za vrijeme treÊeg trimestra trudnoÊe, ili tijekom ranog postpartalnog razdoblja. Perinatalni prijenos je neuobiËajen u Sjevernoj Americi i zapadnoj Europi, ali javlja se vrlo Ëesto na Dalekom istoku i u zemljama u razvitku gdje je i najvaæniji naËin odræavanja HBV. Premda je toËan naËin perinatalnog prijenosa nepoznat i premda se otprilike 10% infekcija moæe steÊi in utero, epidemioloπki pokazatelji upuÊuju na to, da se veÊina infekcija pojavljuje otprilike u vrijeme poroda i da nisu u svezi s dojenjem. Vjerojatnost perinatalnog prijenosa HBV korelira s nazoËnosti HBeAg; 90% HBeAg-pozitivnih majki, ali samo 10-15% anti-HBe-pozitivnih majki prenosi HBV infekciju na svoje zatimstvo. U veÊini sluËajeva je akutna infekcija u novoroenËeta kliniËki asimptomatska, ali je vrlo vjerojatno da dijete postane nosioc HBsAg. Viπe od 200 milijuna nosioca HBsAg u svijetu Ëini glavni rezervoar hepatitisa B meu ljudima. Serumski HBsAg nije Ëest (0,1 do 0,5%) u normalnim populacijama u SAD i zapadnoj Europi; meutim, prevalencija od 5% do 20% naena je na Dalekom istoku i u nekim tropskim zemljama, a visoka i do 30% u osoba s Downovim sindromom, lepromatoznom leprom, leukemijom, Hodgkinovom bolesti, nodoznim poliarteritisom, u bolesnika na hemodijalizi zbog kroniËne bolesti bubrega i u intravenskih narkomana.

TABLICA 266-2 KliniËke i epidemioloπke osobitosti virusnog hepatitisa Osobitost

HAV

HBV

HCV

HDV

HEV

Inkubacija (dani) Nastup UobiËajena dob

15-45, prosjek 30 Akutan Djeca, mladi odrasli

30-180, prosjek 60-90 Prikriven ili akutan Mladi odrasli (spolno i perkutano), bebe, tek prohodala djeca

15-160, prosjek 50 Prikriven Bilo koja, ali ËeπÊe odrasli

30-180, prosjek 60-90 Prikriven ili akutan Bilo koja dob, (sliËno kao HBV)

14-60, prosjek 40 Akutan Mladi odrasli (20-40 godina)

+++ NeuobiËajen ±

+++ +++ ++

+++ ±a ±a

+++ + ++

+++ -

Blaga 0,1% Nema

Umjerena 0,1% »esta (50%)

Katkadb teπka 5-20% d »esta

Blaga f 1-2% Nema

Nema Nema

Katkad teπka 0,1-1% Katkad (1-10%) (90% novoroenËadi) c 0,1-30% + Neonatalna infekcija

0,5-1% +

e Varijabilno ±

Nema Nema

Izvrsna

Gora πto je bolesnik stariji,

Umjerena

Akutna, dobra,

Dobra

Profilaksa

IG Inaktivirano cjepivo

klonulost HBIG Rekombinantno cjepivo

Nema

KroniËna, slaba HBV cjepivo, (ne za HBV kliconoπe)

Nepoznata

LijeËenje

Nema

Interferon 40%

Interferon 50%

Nepoznato

Nema

djelotvoran

djelotvoran

Prijenos: Fekalno-oralni Perkutani Perinatalni Spolni KliniËka slika: Teæina Fulminantna Progresija do kroniËnosti Nosioc Rak Prognoza

a Primarno s HIV koinfekcijom. b Do 5% pri akutnoj HBV/HDV koinfekciji; do 20% pri HDV superinfekciji kroniËne HBV infekcije. c Znatno varira u svijetu i u subpopulacijama unutar zemalja; vidi tekst. d U akutnoj HBV/HDV koinfekciji, frekvencija kroniËnosti je ista kao za HBV; u HDV superinfekciji, kroniËnost je redovita. e 10-20% u trudnica. f

»esta u mediteranskim zemljama, rijetka u Sjevernoj Americi i zapadnoj Europi.

SADRZAJ KAZALO KOLOR ATLASI UVOD

1282

DIO 10 BOLESTI PROBAVNOG SUSTAVA

U ostale skupine s visokim postotkom HBV infekcija spadaju supruænici akutno inficiranih osoba, spolno promiskuitetne osobe (osobito promiskuitetni homoseksualci), djelatnici u zdravstvu koji dolaze u kontakt s krvi, osobe koje dobivaju ponavljane transfuzije, osobito koncentrirane proizvode prikupljene krvi (npr. hemofiliËari), korisnici i osoblje ustanova koje Ëuvaju mentalno retardirane, zatvorenici i, u manjoj mjeri, Ëlanovi obitelji kroniËno inficiranih bolesnika. U dobrovoljnih davatelja krvi prevalencija anti-HBs, a πto je odraz ranije HBV infekcije, kreÊe se od 5-10%, ali je prevalencija viπa u niæim socioekonomskim slojevima, starijim dobnim skupinama i u osoba— ukljuËivπi gore spomenute—koje su dobivale krvne pripravke. Prevalencija infekcije, naËini prijenosa i ljudsko ponaπanje pridonjeli su oblikovanju geografski razliËitih epidemioloπkih oblika HBV infekcije. Na Dalekom istoku i u Africi hepatitis B je bolest novoroenËadi i male djece, a odræava se ciklusom πirenja majka-novoroenËe. I u Sjevernoj Americi i u zapadnoj Europi hepatitis B je prvenstveno bolest adolescencije i rane odrasle dobi, kad obiËno poËinju intimni spolni kontakti kao i rekreacijska, te profesionalna perkutana izloæenost. Hepatitis D Infekcija HDV-om je rasprostranjena diljem svijeta, ali postoje dva epidemioloπka oblika. U mediteranskim zemljama (sjeverna Afrika, juæna Europa, Srednji istok) HDV infekcija je endemska meu onima koji imaju hepatitis B, a bolest se prenosi uglavnom neperkutanim putem, osobito bliskim osobnim kontaktom. U neendemskim podruËjima, kao πto su SAD i sjeverna Europa, HDV infekcija je ograniËena na osobe koje su Ëesto u doticaju s krvi i krvnim pripravcima, prvenstveno na narkomane i hemofiliËare. HDV infekciju u populaciju mogu unijeti narkomani ili migracije osoba iz endemskih u neendemska podruËja. zato oblici migracije populacije i ljudsko ponaπanje koje olakπava perkutani kontakt igraju bitnu ulogu pri uvoenju i πirenju HDV infekcije. Katkad se migracijska epidemiologija hepatitisa D oËitava u burnim epidemijama teπkog hepatitisa, kao πto je to bilo u udaljenim juænoameriËkim selima kao i u gradskim srediπtima SAD. KonaËno, takva izbijanja hepatitisa D-bilo koinfekcije s akutnim hepatitisom B, ili superinfekcije u onih veÊ inficiranih HBV-mogu “izbrisati” razliku izmeu endemskih i neendemskih podruËja. Hepatitis C (non-A, non-B hepatitis) Rutinskim pretraæivanjem davaoca krvi na HBsAg i eliminacijom izvora komercijalne krvi u ranim 1970-tim smanjena je uËestalost, ali nije eliminiran hepatitis izazvan transfuzijom. Tijekom sedamdesetih godina, vjerojatnost dobivanja hepatitisa poslije transfuzije dobrovoljnih davaoca, krvi pretraæene na HBsAg, bila je otprilike 10% po bolesniku (do 0,9% po jedinici transfuzije). Premda je hepatitis B Ëinio od 5-10% tih sluËajeva, preostalih 90-95% klasificirani su na temelju seroloπkog iskljuËenja, kao “non-A, non-B” hepatitisi. Za bolesnike kojima je bila potrebita transfuzija od puliranih proizvoda, kao πto su koncentrati koagulacijskih faktora, rizik je bio joπ i veÊi, do 20% pa i do 30%, dok za one koji su primali takve proizvode kao πto su albumin i imunoglobulin, tada nije bilo rizika od hepatitisa, a nema ga ni sada, zbog prethodne obrade tih materijala zagrijavanjem do 60°C ili hladnom etanolskom frakcionacijom. Tijekom osamdesetih, dragovoljno samoiskljuËivanje darovatelja krvi s riziËnim Ëimbenikom za AIDS i, tada, uvoenje pregleda donatora na anti-HIV joπ je viπe smanjilo vjerojatnost dobivanja transfuzijskog hepatitisa na razinu ispod 5%. Tijekom kasnih osamdesetih i ranih devedesetih godina, uvoenje prvo “surogatnih” skrining testova na nonA, non-B hepatitis (alanin aminotransferaza (ALT) i anti-HBc oba su pokazali da otkrivaju davaoce krvi koji imaju veÊu vjerojatnost prijenosa non-A, non-B hepatitisa na primaoce), a kasnije, nakon otkriÊa HCV, imunoloπki postupci prve generacije na anti-HCV joπ viπe su smanjili uËestalost transfuzijom dobivenog hepatitisa. Prospektivna analiza transfuzijom dobivenoga hepatitisa, voena izmeu 1986. i 1990. godine, pokazala je da je incidencija transfuzijom dobivenoga hepatitisa u jednoj gradskoj sveuËiliπnoj bolnici pala s osnovne vrijednosti od 3,8% po bolesniku (0,45% po transfuzijskoj jedinici) na 1,5% po bolesniku (0,19% po jedinici) poslije uvoenja surogatnog testiranja, te na 0,6% po bolesniku (0,03% po jedinici) nakon uvoenja pretraga prve generacije na anti-HCV. Uvoenje pretraga na anti-HCV druge generacije smanjit Êe uËestalost transfuzijom dobivenog hepatitisa C joπ i viπe, gotovo do neznatnih razina. Osim prenoπenja transfuzijom, hepatitis C moæe se prenijeti i drugim perkutanim putevima, kao u sluËaju kad osoba sama sebi intravenski ubrizgava drogu. Osim toga, taj se virus moæe prenijeti i pri profesionalnom izlaganju krvi, a vjerojatnost infekcije poveÊana je na odjelima hemodijalize. Premda je uËestalost transfuzijom dobivenog hepatitisa C pala kao posljedica pregleda krvi davaoca, ukupna uËestalost hepatitisa C ostala je ista, prvenstveno zbog pojave drugih puteva prijenosa, osobito intravenske narkomanije. Seroloπki dokazi HCV infekcije postoje u >90% bolesnika s transfuzijom dobivenim non-A, non-B hepatitisom, u hemofiliËara i

intravenskih ovisnika; u 60 do 70% bolesnika sa sporadiËnim non-A, nonB hepatitisom (bez postojanja poznatog faktora rizika); i u 0,5% dobrovoljnih davaoca krvi (tj. postotak nosioca od 0,5% u opÊoj populaciji). Velika veÊina asimptomatskih davaoca krvi u kojih je naen cirkulirajuÊi, reproduktibilan anti-HCV, ne pripada visokoriziËnim skupinama. Kako se oni inficiraju ostaje tajnom. Postoji moguÊnost da takve infekcije neutvrenog izvora predstavljaju spolno prenesenu infekciju ili infekciju steËenu perinatalnom transmisijom; pa ipak, premda se infekcija moæe prenijeti tim putevima (osobito kad je izvor infekcije takoer inficiran i HIV-om), spolni i perinatalni putevi prijenosa HCV-a su rijetki. Vjerojatno je neuËinkovitost tih manje izravnih putova transmisije odraz relativno niskog infektivnog HCV titra. Infekcije ukuÊana takoer su rijetke. Meu bolesnicima s prijavljenim sluËajevima akutnog hepatitisa C, u 40% njih nema jasno utvrenog riziËnog Ëimbenika. Rizik od HCV infekcije poveÊan je u primatelja transplantiranih organa i bolesnika s AIDS-om; u svim imunosuprimiranim skupinama, razine anti-HCV mogu biti nemjerljive (nedektektibilne), a dijagnoza moæe zahtijevati testiranje na HCV RNK. KroniËni hepatitis C javlja se u Ëak 20% primatelja transplantiranog bubrega. U prvim godinama nakon transplantacije poveÊana je smrtnost u tih bolesnika s hepatitisom, ne kao posljedica zatajivanja jetre, veÊ kao posljedica teπkih infekcija izvan hepatobilijarnog stabla. Taj se uËinak pripisivao imunosupresijskom utjecaju HCV infekcije na domaÊina. Meutim, raËuna se da su 5 do 10 godina poslije transplantacije komplikacije kroniËne jetrene bolesti odgovorne za poveÊani pobol i smrtnost. Utjecaj HCV infekcije na primatelje jetrenog transplantata je kontroverzan, katkad je u svezi s teπkom jetrenom bolesti, a katkad s trivijalnim morbiditetom. Hepatitis E EnteriËki oblik non-A, non-B hepatitisa otkriven u Indiji, Aziji, Africi i Centralnoj Americi nalikuje hepatitisu A po svom primarnom enteriËnom crijevnom naËinu πirenja. UobiËajno prepoznati sluËajevi javljaju se nakon zagaenja zaliha vode kao npr. nakon monsunskih poplava, ali se javljaju i povremeno, u izoliranim sluËajevima. Epidemioloπka osobitost po kojoj se razlikuje HEV od ostalih enteriËnih agensa je rijetkost sekundarnog πirenja s osobe na osobu, od inficiranih osoba na njihove bliske kontakte. Infekcije nastaju u populacijama koje su imune na HAV i to ËeπÊe u mladih odraslih. Ne zna se ima li hepatitisa E izvan poznatih endemskih podruËja, npr. u SAD, ali preliminarna istraæivanja ukazuju na to da HEV nije uzrok nijednom povremenom “non-A, non-B” sluËaju na neendemskim podruËjima. U SAD su naeni sluËajevi “uvezeni” iz endemskih podruËja. KLINI»KE I LABORATORIJSKE OSOBITOSTI Simptomi i znaci Akutni virusni hepatitis javlja se poslije inkubacijskog razdoblja koje varira ovisno o odgovarajuÊem agensu. OpÊenito uzevπi, razdoblje inkubacije za hepatitis A traje od 15 do 45 dana (prosjeËno 4 tjedna), za hepatitis B i D od 30 do 180 dana (prosjeËno 4 do 12 tjedana), za hepatitis C od 15 do 160 dana (prosjeËno 7 tjedana) i za hepatitis E od 14 do 60 dana (prosjeËno 5 do 6 tjedana). Prodromalni simptomi akutnog virusnog hepatitisa su sistemski i vrlo varijabilni. Jedan do dva tjedna prije pojavljivanja æutice mogu se javiti opÊi simptomi anoreksije, muËnine i povraÊanja, te umor, slabost, artralgije, mijalgije, glavobolja, fotofobija, faringitis, kaπalj i prehlada. MuËnina, povraÊanje i anoreksija Ëesto su povezani s promjenama njuha i okusa. Umjerena vruÊica izmeu 38° i 39°C (100° do 102°F) ËeπÊa je pri hepatitisu A i E nego pri hepatitisu B ili C, osim sluËaja kad je hepatitis B nagovjeπten sindromom sliËnim serumskoj bolesti; rijetko, vruÊica od 39,5° do 40°C (103° do 104°F) moæe pratiti opÊe simptome. Od 1 do 5 dana prije kliniËkog pojavljivanja æutice bolesnik moæe zamijetiti tamnu boju urina i stolicu boje ilovaËe. S pojavljivanjem kliniËke æutice opÊi prodromalni simptomi obiËno se smanjuju, ali je u nekih bolesnika uobiËajen blagi gubitak teæine koji se moæe nastaviti tijekom cijelog ikteriËnog stadija. Jetra se poveÊa i postane osjetljiva, a mogu se pojaviti bol i nelagoda u desnom gornjem kvadrantu. Bolesnici rijetko iskazuju kolestatsku sliku, koja upuÊuje na ekstrahepatiËnu bilijarnu opstrukciju. Splenomegalija i cervikalna adenopatija nau se u 10-20% bolesnika s akutnim hepatitisom. Rijetko se pojavi nekoliko (poput pauka) angioma tijekom ikteriËnog stadija, koji nestaju tijekom rekonvalescencije. Tijekom stadija oporavka opÊi simptomi nestaju, ali obiËno je jetra i dalje donekle poveÊana, a abnormalnosti biokemijskih testova jetrenih funkcija i dalje su prisutne. Trajanje postikteriËnog stadija varira od 2 do 12 tjedana, a obiËno traje duæe pri akutnom hepatitisu B i C. Potpun kliniËki i biokemijski oporavak treba oËekivati 1 do 2 mjeseca nakon svih sluËajeva hepatitisa A i E, a 3 do 4 mjeseca nakon izbijanja æutice u tri Ëetvrtine nekompliciranih sluËajeva hepatitisa B i C. U preostalih, biokemijski oporavak moæe trajati dulje. Znatan postotak bolesnika s virusnim hepatitisom nikad ne postane ikteriËan. Infekcija HDV-om moæe se pojaviti uz akutnu ili kroniËnu HBV infekciju; trajanje HBV infekcije odreuje trajanje HDV infekcije. Kad

SADRZAJ KAZALO KOLOR ATLASI UVOD

266. AKUTNI HEPATITIS

se akutna HDV i HBV infekcija pojave istodobno, moæe se dogoditi da se kliniËke i biokemijske osobitosti ne mogu razlikovati od onih pri postojanju samo HBV infekcije, premda su one katkad teæe. Za razliku od bolesnika s akutnom HBV infekcijom, bolesnici s kroniËnom HBV infekcijom mogu neograniËeno podræavati HDV replikaciju. To se moæe dogoditi kad se akutna HDV infekcija pojavi uz akutnu HBV infekciju, koja se nije povukla. »eπÊa je pojava da akutna HDV infekcija postane kroniËna kad se nadoveæe na prethodnu kroniËnu HBV infekciju. U tim sluËajevima HDV superinfekcija izgleda kao kliniËka egzacerbacija ili epizoda koja nalikuje akutnom virusnom hepatitisu u nekoga, tko je veÊ kroniËno inficiran HBV-om. U proπlosti su dogaaji sliËni akutnom hepatitisu nosioca u HBV ili u bolesnika s kroniËnim hepatitisom B pripisivani superponiranom “non-A, non-B” hepatitisu ili prirodnom tijeku bolesti. Meutim, dio takvih epizoda predstavlja akutnu superinfekciju HDV-om. Superinfekcija HDV-om u bolesnika s kroniËnim hepatitisom B Ëesto dovodi do kliniËkog pogorπanja (vidi dolje). Osim superinfekcija drugim agensima hepatitisa, akutni dogaaji koji sliËe hepatitisu u osoba s kroniËnim hepatitisom B mogu pratiti spontanu serokonverziju HBeAg-u-anti-HBe ili spontanu reaktivaciju, tj. obrat od nereplikacijske u replikacijsku infekciju. Takve reaktivacije mogu se isto tako dogoditi i u terapijski imunosuprimiranih bolesnika s kroniËnom HBV infekcijom nakon prestanka uzimanja citotoksiËnih-imunosupresivnih lijekova; u tim se sluËajevima dræi, da obnavljanje imunokompetencije omoguÊuje nastavljanje prethodno obuzdavane staniËne citolize hepatocita inficiranih HBV-om. Laboratorijski nalazi Serumske aminotransferaze AST i ALT (ranije oznaËene SGOT i SGPT) pokazuju varijabilno poveÊanje tijekom prodromalne faze akutnog virusnog hepatitisa i prethode porastu razine bilirubina (vidi sl. 266-2 i 266-3). Akutna razina tih enzima, meutim, ne korelira dobro sa stupnjem oπteÊenja jetrenih stanica. Maksimumi poveÊanja variraju od 400 do 4000 i. j. ili viπe; te se razine obiËno dostiæu u trenutku kada je bolesnik kliniËki ikteriËan a postupno se smanjuju tijekom faze oporavka od akutnog hepatitisa. Dijagnoza anikteriËnog hepatitisa je teπka i zahtijeva visok stupanj kritiËnosti; temelji se na kliniËkim osobitostima i na poviπenju aminotransferaza, premda se takoer moæe naÊi i blago poviπenje konjugiranog bilirubina. Æutica je obiËno vidljiva na skleri ili na koæi kad vrijednost serumskog bilirubina premaπi 43 µmol/l (2,5 mg/dl). Kad se æutica pojavi, serumski bilirubin tipiËno poraste na razinu koja se kreÊe od 85 do 340 µmol/l (5 do 20 mg/dl). Serumski bilirubin moæe i dalje rasti unatoË opadanju razine aminotransferaza. U veÊini sluËajeva, ukupni je bilirubin jednako podijeljen izmeu konjugiranih i nekonjugiranih frakcija. Razine bilirubina iznad 340 µmol/l (20 mg/dl) koje se proteæu i traju dugo tijekom virusnog hepatitisa vjerojatno je u svezi s teπkom bolesti. Meutim, u nekih bolesnika koji od ranije imaju hemolitiËnu anemiju, kao πto su anemija zbog manjka glukoza-6-fosfatne dehidrogenaze i anemija srpastih stanica, visoka razina serumskog bilirubina je uobiËajena, a posljedica je superponirane hemolize. U tih bolesnika zamijeÊene su razine bilirubina veÊe od 513 µmol/l (30 mg/dl) i nisu obvezatno u svezi sa slabom prognozom. Neutropenija i limfopenija su prolazne, a prati ih relativna limfocitoza. Pojava atipiËnih limfocita (koji se kreÊu od 2% do 20%) uobiËajena je tijekom akutne faze. Takvi atipiËni limfociti ne razlikuju se od onih pri infektivnoj mononukleozi. Mjerenje protrombinskog vremena (PT) vaæno je u bolesnika s akutnim virusnim hepatitisom, jer produæena vrijednost moæe odraæavati teπki defekt sinteze, znaËiti obimnu hepatocelularnu nekrozu i ukazivati na loπiju prognozu. Katkad se produæeno PT moæe javiti sa samo blago poviπenom razinom serumskog bilirubina i aminotransferaza. Dugotrajnija muËnina i povraÊanje, neodgovarajuÊe unoπenje ugljikohidrata, te oskudne rezerve hepatiËnog glikogena mogu doprinijeti hipoglikemiji zabiljeæenoj katkad u bolesnika s teπkim virusnim hepatitisom. Serumska alkalna fosfataza moæe biti normalna ili tek blago poviπena, dok je pad serumskih albumina neuobiËajen pri nekompliciranom akutnom virusnom hepatitisu. U nekih bolesnika je zamijeÊena blaga i prolazna steatoreja, kao i neznatna mikroskopska hematurija i minimalna proteinurija. Difuzno ali blago poviπenje frakcije gamaglobulina uobiËajeno je tijekom akutnog virusnog hepatitisa. Serumski IgG i IgM poviπeni su u oko treÊine bolesnika tijekom akutne faze virusnog hepatitisa, ali je serumsko poviπenje IgM karakteristiËnije za akutni hepatitis A. Tijekom akutne faze virusnog hepatitisa, mogu postojati antitijela na glatke miπiÊe i druge staniËne elemente, a katkad se moæe naÊi i niski titar reumatoidnog faktora, antinuklearnih antitijela i heterofilnih antitijela. Pri hepatitisu C i D pojavljuju se antitijela na mikrosome jetre-bubrega (LKM); meutim, vrste LKM antitijela kod dva tipa hepatitisa razlikuju se jedna od drugih kao i vrste LKM antitijela karakteristiËnih za autoimuni kroniËno aktivni hepatitis tipa 2 (vidi pogl. 267). Autoantitijela

1283

pri virusnim hepatitisima su nespecifiËna i takoer mogu biti povezana s drugim virusnim i sustavnim bolestima. Nasuprot tome, antitijela specifiËna za virus koja se javljaju tijekom i nakon hepatitisne virusne infekcije, seroloπki su biljezi od dijagnostiËkog znaËenja. Kao πto je gore opisano, dostupni su seroloπki testovi kojima se moæe postaviti dijagnoza A, B, D i C hepatitisa. Testovi za fekalni i serumski HAV nisu rutinski dostupni. zato se dijagnoza hepatitisa tipa A temelji na otkrivanju IgM anti-HAV tijekom akutne bolesti (vidi sl. 266-2). Reumatoidni faktor pri tom testu moæe prouzroËiti laæno pozitivne rezultate. Dijagnoza HBV infekcije obiËno se moæe postaviti otkrivanjem HBsAg u serumu. Rijetko razine HBsAg su preniske da bi ih se otkrilo tijekom akutne HBV infekcije Ëak i sadaπnjom generacijom visoko osjetljivih imunoloπkih testova. U takvim sluËajevima, dijagnozu se moæe postaviti na temelju nazoËnosti IgM anti-HBc. Alternativno pojava de novo anti-HBc i anti-HBs tijekom bolesti te ozdravljenje mogu potkrijepiti dijagnostitËki dojam. Titar HBsAg u slabom je odnosu s teæinom kliniËke slike bolesti. Doista, moæe postojati obrnuta korelacija izmeu serumske koncentracije HBsAg i stupnja oπteÊenja jetrene stanice. Npr., titrovi su najviπi u imunosuprimiranih bolesnika, niæi pri kroniËnoj bolesti jetre (ali viπi pri kroniËnom perzistentnom nego pri kroniËnom aktivnom hepatitisu), a vrlo niski pri akutnom fulminantnom hepatitisu. Ova opaæanja daju naslutiti da su pri hepatitisu B, stupanj oπteÊenja jetrene stanice i kliniËki tijek vjerojatno prije u svezi s promjenama bolesnikovog imunoloπkog odgovora na HBV, nego s koliËinom cirkulirajuÊeg HBsAg. Meutim, u imunokompetentnih osoba postoji korelacija izmeu biljega HBV replikacije i oπteÊenja jetre (vidi dolje). Drugi seroloπki biljeg koji bi mogao imati vrijednost u bolesnika s hepatitisom B je HBeAg. Njegova glavna kliniËka korist je ukazivanje na relativnu infektivnost. BuduÊi je HBeAg redovito prisutan tijekom ranog akutnog hepatitisa B, HBeAg testiranje prvenstveno je indicirano tijekom praÊenja kroniËne infekcije. U bolesnika s hepatitis B povrπinskom antigenemijom nepoznatog trajanja, npr., u davatelja krvi za Ëiju je krv utvreno da je HBsAg pozitivna i koji su upuÊeni lijeËniku na pregled, testiranje na IgM antiHBc moæe biti korisno, da bi se razluËilo akutnu ili nedavnu infekciju (IgM anti-HBc-pozitivan) od kroniËne HBV infekcije (IgM anti-HBcnegativan, IgG anti-HBc-pozitivan). Laæno pozitivan test na IGM antiHBc moæe se naÊi u bolesnika s visokim titrom reumatoidnog faktora. Anti-HBs se rijetko otkriva u nazoËnost HBsAg u bolesnika s akutnim hepatitisom B, ali 10% do 20% osoba s kroniËnom HBV infekcijom moæe imati nisku razinu anti-HBs. To antitijelo nije usmjereno protiv zajedniËke grupne determinante a, veÊ protiv heterotipskog podtipa determinante (npr. HBsAg podtip ad s anti-HBs podtip y). U veÊini sluËajeva, taj seroloπki oblik ne moæe se pripisati infekciji s dva razliËita HBV podtipa, a postojanje tog antitijela ne nagovijeπta bliski HBsAg klirens. Kad se otkrije takvo antitijelo, njegovo postojanje nema raspoznatljivo kliniËko znaËenje. Nakon imunizacije cjepivom hepatitisa B, koje se sastoji samo od HBsAg, pojava anti-HBs je jedini seroloπki biljeg. Saæet pregled uobiËajenih seroloπkih slika hepatitisa B i njihovo tumaËenje prikazano je na tablici 266-3. Sada postoje testovi za otkrivanje HBV DNK u jetri i serumu. Poput HBeAg, serumski HBV DNK je indikator HBV replikacije, ali testovi za HBV DNK su osjetljiviji i kvantitativni. Ovi su biljezi korisni pri praÊenju tijeka HBV replikacije u bolesnika s kroniËnim hepatitisom B, koji primaju antivirusnu kemoterapiju, npr. interferon (vidi pogl. 267). »ini se da u imunokompetentnih osoba postoji opÊa korelacija izmeu razine HBV replikacije, koja je odraz razine HBV DNK u serumu i stupnja oπteÊenja jetre. Visoke razine serumske HBV DNK, pojaËana ekspresija virusnih antigena i nekroinflamacijska aktivnost u jetri idu zajedno, osim ako imunosupresija ne interferira sa citolitiËkim T-staniËnim odgovorima na stanice inficirane virusom; smanjenje HBV replikacije postignuto antivirusnim lijekovima, npr. interferonom, obiËno prati poboljπanje histoloπkog nalaza jetre. Prije postojanja pouzdanih seroloπkih testova za hepatitis C, dijagnoza non-A, non-B hepatitisa postavljala se seroloπkim iskljuËivanjem HAV i HBV infekcije uz odgovarajuÊu anamnezu. Od kliniËke pomoÊi je povremeno poviπenje aminotransferaze koje se Ëesto susreÊe pri nonA, non-B hepatitisu. TrenutaËno se specifiËna seroloπka dijagnoza hepatitisa C moæe postaviti dokazivanjem anti-HVC u serumu. Kad se koristi druga generacija imunoloπkih testova (koja otkriva antitijela na nestrukturne i nukleokapsidne proteine), anti-HCV se moæe otkriti pri akutnom hepatitisu C tijekom poËetne faze poviπene aktivnosti aminotransferaza. Ovo se antitijelo ne mora nikada otkriti u 20 do 30% bolesnika s akutnim hepatitisom C, a razine anti-HCV mogu postati nedetektabilne nakon oporavka od akutnog hepatitisa C. U bolesnika s kroniËnim hepatitisom C, anti-HCV se otkriva u >90% sluËajeva. BuduÊi

SADRZAJ

1284

TABLICA 266-3 UobiËajeni seroloπki obrasci hepatitis B infekcije

KAZALO

HBsAg

Anti-HBs

Anti-HBc

HBeAg

Anti-HBe

+

-

IgM

+

-

+

-

IgG

+

-

+

-

IgG

-

+

+

+

+

+/-

+/-

-

-

IgM

+/-

+/-

-

-

IgG

-

+/-

-

+ +

IgG -

-

+/-

TumaËenje Akutna HBV infekcija, visoka infektivnost KroniËna HBV infekcija, visoka infektivnost Kasna akutna ili kroniËna HBV infekcija, niska infektivnost 1. HBsAg jednog podtipa i heterotipiËna anti-HBs (uobiËajeno) 2. Proces serokonverzije iz HBsAg u anti-HBs (rijetko) 1. Akutna HBV infekcija 2. Anti-HBc “prozor” 1. Nosioc s niskom razinom HBsAg 2. Infekcija u daljoj proπlosti Ozdravljenje od HBV infekcije 1. Imunizacija s HBsAg (nakon cijepljenja) 2. Infekcija u daljoj proπlosti (?) 3. Laæno pozitivan

UVOD

KOLOR ATLASI

DIO 10 BOLESTI PROBAVNOG SUSTAVA

da nespecifiËnost moæe poremetiti imunoloπke testove na anti-HCV, treba uËiniti dopunski rekombinantni imunoblot postupak da bi se ustanovili specifiËni virusni proteini na koje je anti-HCV usmjeren (vidi “Virologija i Etiologija”, gore). Premda joπ uvijek istraæivaËko sredstvo, postupak polimerazne lanËane reakcije na HCV RNK najosjetljiviji je test HCV infekcije. Taj test moæe otkriti HCV RNK Ëak i prije akutnog poviπenja aminotransferazne aktivnosti, pa i prije pojave anti-HCV u bolesnika s akutnim hepatitisom C. Osim toga, u bolesnika s kroniËnim hepatitisom C HCV RNK ostaje detektibilan na neodreeno vrijeme, trajno u veÊine, a povremeno u nekih (Ëak ga je moguÊe otkriti u nekih osoba s normalnim jetrenim testovima, npr. u asimptomatskih nosioca). Dakle dijagnoza hepatitisa C se moæe utvrditi dokazivanjem anti-HCV i iskljuËenjem laæno pozitivne reaktivnosti. U malog broja bolesnika s hepatitisom C koji nemaju anti-HCV, dijagnoza se moæe postaviti otkrivanjem HCV RNK, ako postoji. Ako su svi ti testovi negativni, a bolesnik ima dobro karakteriziran sluËaj hepatitisa nakon perkutanog kontakta s krvi ili krvnim pripravcima, moæe se prihvatiti dijagnoza “nonA”, non-B” hepatitisa koju je moæda prouzroËio neki drugi agens. Dio bolesnika s hepatitisom C u svojoj krvi ima izoliran anti-HBC, πto je odraz uobiËajenog rizika u nekim populacijama na viπestruke krvne agense hepatitisa. U takvim sluËajevima anti-HBc gotovo redovito pripada IgG razredu i predstavlja ili HBV infekciju u daljoj proπlosti ili sadaπnju HBV infekciju s niskom razinom virusnog nosilaπtva. Prisutnost HDV infekcije moæe se utvrditi dokazom intrahepatiËnog HDV antigena ili, πto je praktiËnije, anti-HDV serokonverzijom (porast titra anti-HDV ili pojava de novo IgM anti-HDV). CirkulirajuÊi HDVAg, takoer dijagnostiËan pri akutnoj infekciji, moæe se otkriti samo nakratko, ako ga se uopÊe i uspije otkriti. Retrospektivna serodijagnoza akutne samoograniËene, istodobne HBV i HDV infekcije je teπka, jer je pojava IgM anti-HDV prolazna, a IgG anti-HDV Ëesto nije moguÊe otkriti kad HBsAg jednom nestane. Rana dijagnoza akutne infekcije moæe biti sprijeËena kaπnjenjem pojave anti-HDV do 30 i do 40 dana. Kada se neki bolesnik pojavi s akutnim hepatitisom, a u serumu ima HBsAg i anti-HDV, odreivanje razreda anti-HBc pomaæe pri utvrivanju odnosa izmeu infekcije s HBV-om i HDV-om. Premda se po IgM anti-HBc ne razlikuje apsolutno akutna od kroniËne HBV infekcije, njegova nazoËnost je pouzdan pokazatelj nedavne infekcije, a njegova odsutnost pouzdan pokazatelj infekcije u daljoj proπlosti. Pri istodobnoj akutnoj HBV i HDV infekciji, moÊi Êe se otkriti IgM antiHBc, dok Êe pri akutnoj HDV infekciji superponiranoj na kroniËnu HBV infekciju anti-HBc pripadati IgG razredu. UbuduÊe Êe testovi za dokaz HDV RNK sluæiti za utvrivanje postojeÊe HDV replikacije i relativne infektivnosti. TrenutaËno su postupci za taj biljeg ograniËeni na odreeni broj istraæivaËkih laboratorija. SliËno tome, dijagnostiËki su testovi za hepatitis E komplicirani i malobrojni su istraæivaËki laboratoriji koji ih izvode. Pa ipak, izraeni su rutinski dijagnostiËki testovi. Biopsija jetre je rijetko nuæna ili indicirana pri akutnom virusnom hepatitisu, osim kada je u pitanju dijagnoza ili kada postoji kliniËki dokaz koji ukazuje na kroniËni aktivni hepatitis. DijagnostiËki algoritam moæe se primijeniti pri procjeni sluËajeva akutnog virusnog hepatitisa. Bolesnika s akutnim hepatitisom trebalo bi podvrgnuti seroloπkim testovima, HBsAg, IgM anti-HAV, IgM antiHBc i anti-HCV (tabl. 266-4). NazoËnost HBsAg, sa ili bez IgM anti-

HBc, predstavlja HBV infekciju. Ako je nazoËan IgM anti-HBc, HBV infekciju se smatra akutnom; ako je IgM anti-HBc odsutan, HBV infekcija se smatra kroniËnom. Dijagnoza akutnog hepatitisa B moæe se postaviti bez nalaza HBsAg, kada se otkrije IgM anti-HBc. Dijagnoza akutnog hepatitisa A temelji se na prisutnosti IgM anti-HAV. Ako IgM anti-HAV koegzistira s HBsAg, tada se moæe postaviti dijagnoza istodobne HAV i HBV infekcije; ako se moæe otkriti IgM anti-HBc (sa ili bez HBsAg), bolesnik istodobno ima akutni hepatitis A i B, a ako se IgM anti-HBc ne moæe otkriti, pacijent ima akutni hepatitis A superponiran na kroniËnu HBV infekciju. Nalaz anti-HCV, ako se moæe potvrditi, je potpora dijagnozi akutnog hepatitisa C. Katkad je za postavljanje dijagnoze potrebno ponoviti testiranje na anti-HVC kasnije, tijekom bolesti. Odsutnost svih seroloπkih biljega spojiva je s dijagnozom “non-A, non-B” hepatitisa, ako postoji odgovarajuÊi epidemioloπki okvir. U bolesnika s kroniËnim hepatitisom poËetno testiranje trebalo bi se sastojati od HBsAg i anti-HCV. Anti-HCV je potpora dijagnozi kroniËnog hepatitisa C. Ako je seroloπkom dijagnostikom dokazan kroniËni hepatitis B, indicirano je testiranje na HBeAg i anti-HBe zbog procjene relativne infektivnosti. Testiranje na HBV DNK u takvih bolesnika omoguÊuje kvantitativniji i osjetljiviji test razine virusne replikacije, te je zato vrlo koristan tijekom antivirusne terapije (vidi pogl. 267). U bolesnika s hepatitisom B, testiranje na anti-HDV je korisno u slijedeÊim okolnostima: u teπkim i fulminantnim sluËajevima, u teπkim kroniËnim sluËajevima, u sluËajevima akutnih hepatitisu sliËnih pogorπanja u bolesnika s kroniËnim hepatitisom B, u osoba s Ëestim perkutanim izlaganjima, te u osoba koje su iz podruËja gdje je HDV infekcija endemska. PROGNOZA PraktiËki svi, prethodno zdravi bolesnici s hepatitisom A potpuno se oporave od svoje bolesti bez ikakvih kliniËkih posljedica. SliËno tome, pri akutnom hepatitisu B, 95% bolesnika ima povoljan tijek i potpun oporavak. Postoje, meutim, neke kliniËke i laboratorijske

TABLICA 266-4 Pojednostavljen dijagnostiËki pristup u bolesnika koji imaju akutni hepatitis Seroloπki testovi bolesnikova seruma HBsAg + + +

IgM anti-HAV ∑ ∑ +

IgM anti- HBc + ∑ ∑

anti-HCV ∑ ∑ ∑

+ ∑ ∑

+ + +

+ ∑ +

∑ ∑ ∑

∑

∑

+

∑

∑

∑

∑

+

DijagnostiËko tumaËenje Akutni hepatitis B KroniËni hepatitis B Akutni hepatitis A superponiran na kroniËni hepatitis B Akutni hepatitis A i B Akutni hepatitis A Akutni hepatitis A i B (HBsAg ispod praga detekcije) Akutni hepatitis B (HBsAg ispod praga detekcije) Akutni hepatitis C

SADRZAJ KAZALO KOLOR ATLASI UVOD

266. AKUTNI HEPATITIS

osobitosti, koje ukazuju na kompliciraniji i dulji tijek. Bolesnici u poodmakloj dobi i s veÊ postojeÊim teπkim medicinskim poremeÊajima mogu imati produljen tijek bolesti, a vjerojatnije je da Êe imati i teæak hepatitis. PoËetni kliniËki znakovi kao πto su ascites, periferni edemi, te simptomi hepatiËne encefalopatije ukazuju na loπiju prognozu. Osim toga, produljeno protrombinsko vrijeme, niska razina serumskih albumina, hipoglikemija i vrlo visoke vrijednosti serumskog bilirubina upuÊuju na teπku hepatocelularnu bolest. Bolesnici s takvim kliniËkim i laboratorijskim osobitostima trebaju hitnu hospitalizaciju. Stopa smrtnih sluËajeva pri hepatitisu A i B vrlo je niska (oko 0,1%), ali se poveÊava s poodmaklom dobi i pri veÊ postojeÊim teæim poremeÊajima. Meu pacijentima dostatno bolesnima za hospitalizaciju zbog akutnog hepatitisa B, stopa smrtnih sluËajeva je 1%. Hepatitis C koji nastane nakon transfuzije manje je teæak u akutnoj fazi nego hepatitis tipa B, a veÊa je i vjerojatnost da Êe biti anikteriËan; smrtnost je rijetka, ali toËna stopa smrtnih sluËajeva nije poznata. U hepatitisu E podrijetlom iz vode u Indiji i Aziji, stopa smrtnih sluËajeva iznosi 1% do 2%, a 10% do 20% meu trudnicama. Meu bolesnicima koji su istodobno oboljeli od akutnog hepatitisa B i hepatitisa D ne mora obvezatno biti veÊi postotak smrtnosti nego meu bolesnicima oboljelima samo od akutnog hepatitisa B; pa ipak, u nekoliko nedavnih epidemija akutne istodobne HBV i HDV infekcije meu narkomanima stopa smrtnih sluËajeva bila je pribliæno 5%. U sluËaju HDV superinfekcije osobe s kroniËnim hepatitisom B, bitno se poveÊava vjerojatnost nastanka fulminantnog hepatitisa i smrti. Premda stopa smrtnih sluËajeva od hepatitisa D nije utvren na odgovarajuÊi naËin, pri epidemijama teπkih HDV superinfekcija u izoliranim populacijama s visokom stopom nosilaca hepatitisa B, stopa smrtnosti je zabiljeæena u viπe od 20% sluËajeva. KOMPLIKACIJE I POSLJEDICE Malen postotak bolesnika s hepatitisom A ima recidivirajuÊi hepatitis viπe tjedana ili mjeseci nakon oËitog oporavka od akutnog hepatitisa. recidiv karakterizira ponovna pojava simptoma, poviπenje aminostransferaza, katkad æutica i izluËivanje HAV-a stolicom. Joπ jedna neobiËna varijanta akutnog hepatitisa A je kolestatski hepatitis koji obiljeæava produljena kolestatska æutica i svrbeæ. Patoloπki nalazi jetrenih testova rijetko potraju i po nekoliko mjeseci, pa Ëak i do godinu dana. »ak i kada se te komplikacije dogode, hepatitis A ne napreduje prema kroniËnoj bolesti jetre. U nekih se bolesnika moæe pojaviti tijekom prodromalne faze akutnog hepatitisa B, sindrom sliËan serumskoj bolesti karakteriziran artralgijom ili artritisom, osipom, angioedemom, a rijetko hematurijom i proteinurijom. Ovaj sindrom nastaje prije poËetka kliniËke æutice, a tim se bolesnicima Ëesto postavi pogreπna dijagnoza reumatoidnog artritisa ili drugih reumatskih bolesti, kao πto je sistemski eritematozni lupus. Taj se sindrom javlja u oko 5 do 10% bolesnika s akutnim hepatitisom B. Dijagnoza se moæe postaviti mjerenjem razina serumskih aminotransferaza, koje su gotovo redovito poviπene, te serumskog HBsAg. Najopasnija komplikacija virusnog hepatitisa je fulminantni hepatitis (masivna nekroza jetre); sreÊom, to je rijetka pojava. To se prvenstveno vidi pri hepatitisu B i D, kao i pri hepatitisu E, ali rijetki fulminantni sluËajevi hepatitisa A dogaaju se prvenstveno u starijih odraslih osoba i u osoba s veÊ postojeÊom kroniËnom bolesti jetre. Hepatitis B je odgovoran za viπe od 50% sluËajeva fulminantnog hepatitisa, od Ëega je znatan postotak u svezi s HDV infekcijom. Udio HDV moæe se dokazati u otprilike treÊine bolesnika s akutnim fulminantnim hepatitisom B i dvije treÊine bolesnika s fulminantnim hepatitisom superponiranim na kroniËni hepatitis B. Fulminantni hepatitis rijetko se via pri hepatitisu C, ali hepatitis E, kako je gore reËeno, moæe se zakomplicirati fatalnim fulminantnim hepatitisom u 1% do 2% svih sluËajeva, a do u 20% sluËajeva meu trudnicama. Bolesnici obiËno pokazuju znakove i simptome encefalopatije, koja moæe napredovati do duboke kome. Jetra je obiËno mala, a protrombinsko vrijeme znatno produljeno. Kombinacija naglog smanjenja veliËine jetre, naglog porasta razine bilirubina i znaËajnog produljenja protrombinskog vremena, uz kliniËke znakove smetenosti, dezorijentacije, somnolencije, ascitesa i edema, ukazuje da se u bolesnika radi o zatajivanju funkcije jetre uz encefalopatiju. Edem mozga je uobiËajen; a terminalni stadij obiljeæavaju kompresija moædanog debla, gastrointestinalno krvarenje, sepsa, zatajivanje respiracije, kardiovaskularni kolaps i bubreæno zatajivanje. Smrtnost je vrlo visoka (veÊa od 80% u bolesnika sa dubokom komom), ali bolesnici koji preæive mogu se biokemijski i histoloπki u potpunosti oporaviti. Posebno je vaæno dokazati nestanak HBsAg nakon oËitog kliniËkog oporavka od akutnog hepatitisa B. Prije no πto su postale dostupne laboratorijske metode za razluËivanje akutnog hepatitisa od akutnih hepatitisu sliËnih egzacerbacija kroniËnog hepatitisa B (spontane reaktivacije), opaæanja ukazuju na to da otprilike 10% bolesnika ostaju HBsAg-pozitivni viπe od 6 mjeseci nakon izbijanja kliniËki oËitog hepatitisa B. Naeno je da polovica tih osoba eliminira antigen iz

1285

cirkulacije tijekom slijedeÊih nekoliko godina, ali drugih 5% ostaje kroniËno HBsAg-pozitivno. Novija opaæanja ukazuju na to, da je prava stopa kroniËne infekcije nakon kliniËki oËitog akutnog hepatitisa B niæa od 1% do 2% u normalnih, imunokompetentnih mlaih odraslih ljudi. Ranije, viπe procjene bile su moæda temeljene nenamjernim ukljuËivanjem akutnih egzacerbacija meu kroniËno inficirane bolesnike; za ove bolesnike, kroniËno HBsAg-pozitivne prije egzacerbacije, nije vjerojatno da Êe kasnije serokonverzijom postati HBsAg-negativni. Bez obzira je li stopa kroniËnosti 10% ili 1%, takvi bolesnici imaju anti-HBc u serumu; anti-HBs se ili ne moæe otkriti ili se otkriva u niskom titru usmjeren na protivnu podtipsku specifiËnost antigena (vidi “Laboratorijske osobitosti”, gore). Ovi bolesnici mogu (1.) biti asimptomatski nosioci, (2.) imati niski stupanj kroniËnog perzistentnog hepatitisa ili (3.) imati kroniËni aktivni hepatitis s cirozom ili bez nje. Vjerojatnost da se postane HBsAg nosioc nakon akutne HBV infekcije osobito je visoka meu novoroenËadi, u osoba s Downovim sindromom, u bolesnika na kroniËnoj hemodijalizi i u imunosuprimiranih bolesnika, ukljuËujuÊi i osobe s infekcijom virusom humane imunodeficijencije. KroniËni aktivni hepatitis je glavna kasna komplikacija akutnog hepatitisa B, koja se javlja u malom postotku akutnih sluËajeva, ali je uobiËajenija u bolesnika koji imaju kroniËnu infekciju, a da nisu “doæivjeli” akutnu bolest (vidi pogl. 267). Odreene kliniËke i laboratorijske osobitosti ukazuju na napredovanje akutnog hepatitisa prema kroniËnom aktivnom hepatitisu: (1.) nepostojanje potpunog oporavka od kliniËkih simptoma: anoreksije, mrπavljenja, umora i perzistencije hepatomegalije; (2.) postojanje “premoπËavajuÊe” ili multilobularne hepatiËne nekroze pri biopsiji jetre tijekom produljenog, teπkog akutnog virusnog hepatitisa; (3.) nevraÊanje na normalu serumskih vrijednosti aminotransferaza, bilirubina i globulina unutar 6 do 12 mjeseci nakon akutne bolesti; i (4.) stalni nalaz HBsAg i HBeAg 6 mjeseci ili viπe nakon akutnog hepatitisa, πto ukazuje na kroniËnu, replikativnu virusnu infekciju jetre. Premda akutna hepatitis D infekcija ne poveÊava vjerojatnost kroniËnosti istodobnog akutnog hepatitisa B, hepatitis D moæe doprinijeti teæini kroniËnog hepatitisa B. Superinfekcija hepatitisom D moæe izmijeniti asimptomatski ili blagi kroniËni hepatitis B u teπki, progresivni kroniËni aktivni hepatitis i cirozu; ona takoer moæe ubrzati tijek kroniËnog aktivnog hepatitisa B. Neke HDV superinfekcije u bolesnika s kroniËnim hepatitisom B dovode do fulminantnog hepatitisa. Premda su HDV i HBV infekcije povezane s teπkom bolesti jetre, u nekih bolesnika utvreni su blagi hepatitis pa Ëak i asimptomatsko nosilaπtvo. Nakon akutnog hepatitisa C dobivenog transfuzijom, ne manje od 50% bolesnika imaju patoloπke biokemijske jetrene testove dulje od godinu dana. U veÊine takvih bolesnika, histoloπki nalaz jetre moæe se povezati s kroniËnim aktivnim hepatitisom. Premda mnogi od tih bolesnika nemaju simptome i nemaju progresivan tijek, na kraju, ciroza se razvija u ne manje od 20% onih s kroniËnim posttransfuzijskim hepatitisom C unutar 10 godina od akutne bolesti. Vjerojatnost nastanka kroniËnog hepatitisa takoer je pribliæno 50% nakon sporadiËnog hepatitisa C, koji se javlja bez utvrdive perkutane inokulacije krvnim pripravcima ili kontaminiranim iglama. Nasuprot tome, ni HAV ni HEV ne uzrokuju kroniËnu bolest jetre. Rijetke komplikacije virusnog hepatitisa ukljuËuju pankreatitis, miokarditis, atipiËnu pneumoniju, aplastiËnu anemiju, transverzni mijelitis i perifernu neuropatiju. Nosioci HBsAg, osobito oni inficirani kao novoroenËad ili u ranom djetinjstvu, imaju poveÊan rizik za nastanak hepatocelularnog karcinoma. Rizik od hepatocelularnog karcinoma poveÊan je isto tako u bolesnika s cirozom u svezi s kroniËnim hepatitisom C (vidi pogl. 269). U djece se hepatitis B rijetko moæe oËitovati anikteriËnim hepatitisom, nepruritiËnim papularnim osipom lica, straænjice i udova te limfadenopatijom (papularni akrodermatitis djetinjstva ili Gianotti-Crostiev sindrom). DIFERENCIJALNA DIJAGNOZA Virusne bolesti kao πto su infektivna mononukleoza; one uzrokovane citomegalovirusom, herpes simpleksom i koksakivirusima; te toksoplazmoza mogu imati odreene kliniËke osobitosti zajedniËke onima virusnog hepatitisa i izazvati poviπenje serumskih aminotransferaza i, rjee, serumskog bilirubina. Testovi kao πto su diferencijalni heterofilni i seroloπki testovi na ove agense mogu koristiti pri diferencijalnoj dijagnozi ako su HBsAg, antiHBc, IgM anti-HAV i anti-HCV odreivanja negativna. Potpuna anamneza o uzimanju lijekova osobito je znaËajna, jer mnogi lijekovi i odreeni anestetici mogu izazvati sliku bilo akutnog hepatitisa ili kolestaze (vidi dolje). Isto tako je vaæna ranija anamneza neobjaπnjenih “ponavljanih epizoda” akutnog hepatitisa. To bi lijeËnika trebalo upozoriti na moguÊnost da je poremeÊaj koji iza toga stoji, kroniËni aktivni hepatitis. Takoer treba uzeti u obzir i alkoholni hepatitis, ali obiËno razine serumskih aminotransferaza nisu tako znaËajno poviπene, a mogu postojati i drugi znakovi alkoholizma. Nalaz masne infiltracije

SADRZAJ KAZALO KOLOR ATLASI UVOD

1286

DIO 10 BOLESTI PROBAVNOG SUSTAVA

pri biopsiji jetre, neutrofilne upalne reakcije i “alkoholnog hijalina” prije bi odgovarali alkoholnom oπteÊenju jetre, nego virusnom. Kako se akutni hepatitis moæe oËitovati abdominalnim bolovima u desnom gornjem kvadrantu, muËninom i povraÊanjem, vruÊicom i ikterusom, Ëesto se zamijeni s akutnim kolecistitisom, kamencem glavnog æuËovoda ili ascendentnim kolangitisom. Bolesnici s akutnim virusnim hepatitisom teπko mogu podnijeti kirurπki zahvat; zato je bitno iskljuËiti ovu dijagnozu, a u sluËajevima dvojbe prije laparotomije moæe biti neophodna perkutana biopsija jetre. Virusni hepatitis u starijih osoba Ëesto se pogreπno dijagnosticira kao opstrukcijska æutica koja je posljedica kamenca glavnog æuËovoda ili karcinoma guπteraËe. Kako akutni hepatitis u starijih osoba moæe biti priliËno teæak a operacijska smrtnost velika, da bi se iskljuËila primarna bolest jetrenog parenhima potrebito je obaviti potpunu dijagnostiËku obradu ukljuËujuÊi biokemijske testove, radiografske pretrage æuËnog stabla, pa i biopsiju jetre. Joπ jedno kliniËko stanje koje moæe oponaπati akutni hepatitis je zatajivanje desne srËane klijetke s pasivnom kongestijom jetre ili hipoperfuzijski sindromi, kao πto su oni povezani sa πokom, teπkom hipotenzijom i teπkim zatajivanjem lijeve srËane klijetke. Za razlikovanje ta dva entiteta obiËno je dostatna kliniËka slika. Vrlo rijetko, maligne metastaze jetre mogu oponaπati akutni ili Ëak fulminantni virusni hepatitis. Katkad se genetski ili metaboliËki poremeÊaji jetre (npr. Wilsonova bolest, manjak alfa1-antitripsina) zamijene s virusnim hepatitisom. POSTUPAK LijeËenje akutnog napadaja Ne postoji specifiËno lijeËenje za tipiËni akutni virusni hepatitis. Premda hospitalizacija moæe biti potrebna pri teπkoj kliniËkoj slici bolesti, veÊina bolesnika ne treba bolniËku skrb. Prinudan i dulji boravak u krevetu nije bitan za potpun oporavak, ali mnogi se bolesnici bolje osjeÊaju uz smanjenu tjelesnu aktivnost. Poæeljna je visokokaloriËna prehrana, a kako mnogi bolesnici mogu osjeÊati muËninu kasno popodne, najveÊe uzimanje kalorija najbolje se podnosi ujutro. Intravensko hranjenje je potrebito u akutnoj fazi, ako bolesnik stalno povraÊa i ne moæe podnijeti oralno uzimanje. Treba izbjegavati lijekove koji mogu izazvati nepovoljne reakcije kao πto je kolestaza, te lijekove koje metabolizira jetra. Ako postoji jaki svrbeæ, taj simptom obiËno ublaæi gorka sol koja sekvestrira smole kolestiramina. Glukokortikoidna terapija nema nikakvu vrijednost pri akutnom virusnom hepatitisu. »ak i u teπkim sluËajevima povezanim s premoπÊujuÊom nekrozom, kontrolirana ispitivanja nisu uspjela dokazati uËinkovitost steroida. Takva terapija zapravo moæe biti opasna. FiziËka izolacija bolesnika s hepatitisom u zasebnu sobu i kupaonicu rijetko je potrebna, osim u sluËaju fekalne inkontinencije pri hepatitisu A i E ili u sluËaju nekontroliranog, obilnog krvarenja pri hepatitisu tipa B (sa ili bez popratnog hepatitisa D) i hepatitisu C. BuduÊi da veÊina hospitaliziranih bolesnika s hepatitisom A izluËuje malo, ukoliko uopÊe, HAV, mala je vjerojatnost prijenosa HAV od tih bolesnika tijekom njihove hospitalizacije. Zato se viπe ne preporuËuju neugodne enteriËne mjere opreznosti. Premda treba nositi rukavice kada se barata s noÊnim posudama ili fekalnim materijalom bolesnika s hepatitisom A, te predostroænosti ne predstavljaju udaljavanje od razborita postupka za sve hospitalizirane bolesnike. Za bolesnike s hepatitisom tipa B i C, treba pojaËati mjere opreznosti u svezi s krvlju, npr. izbjegavati izravan, bez rukavica, kontakt s krvlju i drugim tjelesnim tekuÊinama. EnteriËne predostroænosti su nepotrebne. Nikad nije dosta naglaπavati znaËenje obiËnih higijenskih mjera opreznosti, kao πto je pranje ruku. Hospitalizirane bolesnike moæe se otpustiti kad postoji bitno simptomatsko poboljπanje, znaËajan trend pada vrijednosti serumskih aminotransferaza i bilirubina, te povratak protrombinskog vremena na normalnu vrijednost. Blago poviπene aminotransferaze ne treba dræati kontraindikacijom postupnom preuzimanju uobiËajenih aktivnosti. Pri fulminantnom hepatitisu, svrha terapije je potpora bolesniku pri odræavanju ravnoteæe tekuÊine, potpomaganje cirkulacije i disanja, kontrola krvarenja, korekcija hipoglikemije, te lijeËenje drugih komplikacija komatoznog stanja u oËekivanju regeneracije i oporavka jetre. Uzimanje bjelanËevina treba ograniËiti i propisati oralnu laktulozu ili neomicin. Propisivale su se velike doze glukokortikoida, ali takva se terapija u kontroliranim ispitivanjima pokazala neuËinkovitom. Isto tako nije dokazano da poboljπava rezultate preæivljavanja izmjenska transfuzija, plazmafereza, humana unakrsna-cirkulacija, unakrsnaperfuzija svinjske jetre te hemoperfuzija. Briæljiva intenzivna skrb Ëini se da je onaj Ëimbenik koji poboljπava preæivljavanje. U bolesnika s fulminantnim hepatitisom (vidi pogl. 271) sve se ËeπÊe pribjegava ortotopskoj transplantaciji jetre, i to s izvrsnim rezultatima. OPASNOSTI ZA MEDICINSKO I PARAMEDICINSKO OSOBLJE Zdravstveni djelatnici su Ëesto u kontaktu s krvi, tjelesnim tkivima i tekuÊinama, pa su zato izloæeni poveÊanom riziku obolijevanja od virusnog hepatitisa, prvenstveno hepatitisa B. Pribliæno 15% zdravstvenih djelatnika imaju jedan ili viπe seroloπkih biljega HBV infekcije, a 1% njih je HBsAg-pozitivno. Rizik je veÊi u kirurga, patologa,

laboratorijskih tehniËara koji obrauju krvne uzorke, u tehniËara koji vade krv i postavljaju intravenske kanile, u osoblja koje radi na odjelu hemodijalize, te u drugih koji izvode invazivne postupke. Meutim, Ëini se da je prijenos HBV infekcije u zdravstvenim centrima jednosmjeran, od bolesnika na osoblje. Uz rijetke iznimke, HBsAg-pozitivno zdravstveno osoblje ne poveÊava rizik svojih bolesnika od HBV infekcije. Asimptomatski HBsAg nosioci predstavljaju veÊi rizik za zdravstveno osoblje, jer ne postoje lako utvrdive kliniËke osobitosti koje omoguÊuju njihovo prepoznavanje. Otprilike 1% svih bolesnika primljenih u velike gradske bolnice su HBsAg-pozitivni, ali se u njih 90% to ne utvruje rutinski. Bolesnike s anamnestiËkim podacima o hepatitisu ili o viπestrukim transfuzijama, bolesnike iz zemalja gdje je hepatitis B endemiËan, spolno aktivne homoseksualce, intravenske narkomane, te bolesnike s kroniËnom bolesti jetre, kroniËnom bolesti bubrega, one s nodoznim poliarteritisom i Downovim sindromom trebalo bi rutinski testirati na HBsAg zbog visoke uËestalosti HBsAg-pozitivnosti u tim skupinama. Ako su pozitivni, potencijalno su infektivni, pa bi trebalo poduzeti odgovarajuÊe mjere opreznosti tijekom kirurπkog zahvata i drugih postupaka akutne njege. U jedinicima za hemodijalizu postignuto je dramatiËno smanjenje incidencije novih HBV infekcija, kako u bolesnika tako i meu medicinskim osobljem uvoenjem obrazovanja za bolesnike i osoblje, rutinskim periodiËnim pretraæivanjem na HBsAg i poviπene aminotransferaze, te izdvajanjem HBsAg-pozitivnih bolesnika od prijemljivih bolesnika. Imunizacija cjepivom protiv hepatitisa B druga je bitna mjera ograniËavanja πirenja hepatitisa B na zdravstveno osoblje (vidi dolje). UnatoË Ëinjenici da se hepatitis B i C prenose usporedivim putevima, rizik od HCV infekcije u zdravstvenih je djelatnika znatno niæi od onoga za HBV infekciju. To moæe biti posljedica viremije vrlo niskog nivoa povezane s hepatitisom C. Profesionalna izloæenost HAVu vrlo je rijetka, ali prijavljene su epidemije meu zdravstvenim djelatnicima na jedinicama neonatalne intenzivne skrbi. Hepatitis A povezan s transfuzijom, rijedak kao πto veÊ jest, u vezi je s unoπenjem virusa na te jedinice, ali prijenos drugim bebama i zdravstvenim djelatnicima Ëini se da je bio enteriËan. PROFILAKSA Kako ne postoji terapija za akutni virusni hepatitis i kako je antivirusna terapija za kroniËni virusni hepatitis uËinkovita samo u odreenom postotku bolesnika (vidi pogl. 267), naglasak se stavlja na prevenciju putem imunizacije. ProfilaktiËki je pristup razliËit za svaki od tipova virusnog hepatitisa. U proπlosti se imunoprofilaksa oslanjala iskljuËivo na pasivnu imunizaciju preparatima globulina, koji sadræe antitijela proËiπÊena hladnim etanolskim frakcioniranjem iz plazme stotina normalnih davatelja. Sada je za hepatitis B dostupna takoer i aktivna imunizacija cjepivom, a blizu je i dovrπenje izrade cjepiva za hepatitis A. Hepatitis A Svi imunoglobulinski (IG) preparati sadræe anti-HAV. Premda titar moæe varirati, Ëini se da svi IG preparati imaju dostatnu koncentraciju antitijela da budu protektivni. Kad se propisuje prije ekspozicije ili tijekom ranog inkubacijskog razdoblja, IG je uËinkovit u prevenciji kliniËki uoËljivog hepatitisa tipa A. U nekim sluËajevima, IG ne sprjeËava infekciju ali je, ublaæujuÊi je, Ëini nezamjetljivom. Rezultat toga je pojava dugotrajne “pasivno-aktivne” imunosti; meutim, to se sada prije dræi iznimkom nego pravilom. Za intimne kontakte (u kuÊi, u ustanovi) osoba s hepatitisom A, preporuËuje se davanje 0,02 ml/kg πto ranije nakon ekspozicije; to moæe biti djelotvorno kada se daje Ëak i 2 tjedna nakon ekspozicije. Profilaksa nije obvezatna za sluËajne kontakte (ured, tvornica, πkola ili bolnica), za veÊinu starijih osoba koje su vjerojatno imune ili za one za koje se zna da imaju anti-HAV u serumu. U centrima za dnevnu skrb, prepoznavanje sluËajeva hepatitisa A u djece ili osoblja trebalo bi potaknuti imunoprofilaksu i u centru i meu Ëlanovima djeËjih obitelji. U trenutku kad se prepoznaju uobiËajeniji epidemijski izvori hepatitisa tipa A, obiËno je prekasno u inkubacijskom razdoblju da IG bude uËinkovit; meutim, profilaksa moæe ograniËiti broj sekundarnih sluËajeva. Za putnike u tropske zemlje, zemlje u razvitku i druga podruËja izvan standardnih turistiËkih putovanja, preporuËuje se IG profilaksa. Kad takvo putovanje traje manje od 3 mjeseca, daje se 0,02 ml/kg; za dulja putovanja ili boravak u tim podruËjima, preporuËuje se doza od 0,06 ml/kg svakih 4 do 6 mjeseci. Davanje visoka doze i ponavljanje preporuËuje se takoer odreenim osobama koje imaju posla s primatima i laboratorijskom osoblju koje radi s HAV ili s fekalnim uzorcima. Davanje globulina deriviranog iz plazme je sigurno; nije povezano s prijenosom AIDS-a primateljima, a virus AIDS-a (virus humane imunodeficiencije, HIV) inaktiviran je 25% alkoholom, kojemu se plazma podvrgava tijekom postupka hladne etanolske frakcionacije. Cjepiva inaktivirana formalinom dobivena od HAV sojeva oslabljenih u tkivnoj kulturi pokazala su se imunogeniËnima, sigurnima i vrlo uËinkovitima u prevenciji hepatitisa A. KonaËno, ona Êe zamijeniti IG u preekspozicijskoj profilaksi. Premda se zaπtita postiæe nakon jedne doze, preporuËuje se primjena tri doze.

SADRZAJ KAZALO KOLOR ATLASI UVOD

266. AKUTNI HEPATITIS

Hepatitis B Do 1982. godine, prevencija od hepatitisa B temeljila se na pasivnoj imunoprofilaksi standardnim IG, koji sadræi male razine anti-HBs, ili hepatitis B imunoglobulinom (HBIG), koji sadræi anti-HBs visokog titra. UËinkovitost standardnog IG nikad nije utvrena, te je i dalje u pitanju; upitna je i uËinkovitost HBIG-a, demonstrirana u nekoliko kliniËkih ispitivanja, i Ëini se da je njezin doprinos u smanjenju frekvencije kliniËke bolesti, a ne u prevenciji infekcije. Premda se HBV ne moæe uzgajati in vitro u klasiËnom smislu, cjepivo za aktivnu imunizaciju pripremljeno je iz proËiπÊenih, neinfektivnih 22-nm sferiËnih oblika HBsAg, dobivenih iz plazme zdravih nosioca HBsAg. Cjepivo je podvrgnuto trima razliËitim kemijskim inaktivacijskim postupcima koji, kumulativno, uniπtavaju infektivnost svakog poznatog virusa, ukljuËivπi i HIV. U kontroliranim kliniËkim ispitivanjima meu visokoriziËnim osobama, to cjepivo, dobiveno iz plazme, pokazalo se imunogenim, vrlo uËinkovitim u prevenciji od HBV infekcije i, unatoË svom nekonvencionalnom izvoru, vrlo sigurnim. Godine 1987. cjepivo dobiveno iz plazme zamijenjeno je cjepivom dobivenim genetskim inæenjeringom iz rekombinantnog kvasca. Potonje cjepivo se sastoji od Ëestica HBsAg koje su neglikozilirane, ali se inaËe ne mogu razlikovati od prirodnog HBsAg; to cjepivo druge generacije moæe se usporediti po imunogenosti, zaπtitnoj uËinkovitosti i sigurnosti sa cjepivom prve generacije, dobivenim iz plazme. TrenutaËne preporuke mogu se podijeliti na one za preekspozicijsku i postekspozicijsku profilaksu. Za preekspozicijsku profilaksu protiv hepatitisa B u okolnostima Ëestog kontakta (zdravstveni radnici izloæeni krvi, bolesnici i osoblje na hemodijalizi, korisnici i osoblje ustanova za Ëuvanje razvojno hendikepiranih, intravenski narkomani, stanari ustanova za dugotrajnu korekciju, promiskuitetni homoseksualni muπkarci kao i promiskuitetni heteroseksualci, osobe kao πto su hemofiliËari koji zahtijevaju dugotrajnu terapiju krvnim derivatima u velikim koliËinama, ukuÊani i spolni kontakti nosioca HBsAg, te osobe koje æive ili Ëesto putuju u endemska podruËja) preporuËuju se tri intramuskularne (deltoidne, ne glutealne) injekcije cjepiva protiv hepatitisa B po shemi 0, 1 i 6 mjeseci. TrudnoÊa nije kontraindikacija za cijepljenje. U podruËjima male HBV endemskosti kao πto su SAD, unatoË dostupnosti sigurnih i uËinkovitih cjepiva protiv hepatitisa B, strategija cijepljenja osoba iz visokoriziËnih skupina nije bila uËinkovita. Incidencija novih sluËajeva hepatitisa B u SAD kontinuirano raste i nakon uvoenja cjepiva, stvarno je bilo cijepljeno manje od 10% svih ciljnih osoba u visokoriziËnim skupinama, a oko 30% osoba sa sporadiËnim akutnim hepatitisom B ne pripadaju nijednoj visokoriziËnoj skupini. zato je da bi se postigao utjecaj na uËestalost HBV infekcije na podruËju niske endemskosti kao πto su SAD, preporuËeno univerzalno cijepljenje protiv hepatitisa B u djetinjstvu. Cjepivo protiv hepatitisa B dobiveno iz plazme nije viπe rutinski dostupno u SAD. Na raspolaganju su dva usporediva rekombinantna cjepiva protiv hepatitisa B, jedno koje sadræi 10 µg HBsAg (RecombivaxHB) i drugo koje sadræi 20 µg HBsAg (Engerix-B), a preporuËene doze za svaku injekciju kreÊu se izmeu ta dva preparata. Za djecu mlau od 11 godina starosti HBs-Ag-negativnih majki preporuËuje se 2,5 µg Recombivax-HB cjepiva, 5 µg za dojenËad HBsAg-pozitivnih majki (vidi dolje) i za djecu i adolescente u dobi od 11 do 19 godina, 10 µg za imunokompetentne odrasle osobe, 40 µg za bolesnike na dijalizi i druge imunosuprimirane osobe. Cjepivo Energix-B se preporuËuje u dozi od 10 µg za djecu od 10 godina i mlau, 20 µg za imunokompetentnu djecu stariju od 10 godina i odrasle, te 40 µg za bolesnike na dijalizi i druge imunokompromitirane osobe. Za necijepljene osobe koje su trajno izloæene HBV-u, preporuËuje se postekspozicijska profilaksa kombinacijom HBIG-a (za brzo dostizanje visokog titra cirkulirajuÊeg anti-HBs) i cjepiva protiv hepatitisa B (za postizanje dugotrajne imunosti kao i njegova oËitog uËinka na slabljenje kliniËke slike bolesti nakon ekspozicije). Pri perinatalnom izlaganju novoroenËadi koju su rodile HBsAg-pozitivne majke treba dati jednu dozu HBIG-a od 0,5 ml intramuskularno u debelo meso odmah nakon roenja, a zatim slijedi primjena potpunog protokola cijepljenja od tri injekcije rekombinantnog cjepiva protiv hepatitisa B (vidi doze ranije u tekstu), koju treba zapoËeti unutar prvih 12 sati æivota. Onima koji su imali izravnu perkutanu inokulaciju ili transmukozno izlaganje s HBsAg-pozitivnom krvi ili tjelesnim tekuÊinama (npr. sluËajni ubod iglom, prodor u sluznicu drugim naËinom ili ingestiju), treba πto je moguÊe ranije nakon ekspozicije dati jednu intramuskularnu dozu HBIG-a od 0,06 ml/kg, a zatim provesti potpuni protokol cijepljenja protiv hepatitisa B koji treba zapoËeti unutar prvog tjedna. Onima koji su imali spolni kontakt s bolesnikom oboljelim od akutnog hepatitisa B treba dati jednu intramuskularnu dozu HBIG-a od 0,06 ml/kg unutar 14 dana od ekspozicije, a poslije toga primijeniti potpun protokol cijepljenja protiv hepatitisa B. Kada se savjetuje primjena objeg i HBIG i cjepiva protiv hepatitisa B, oni se mogu dati istodobno, ali na razliËita mjesta. ToËno trajanje zaπtite koju pruæa cijepljenje protiv hepatitisa B je

1287

nepoznato; meutim, otprilike 80 do 90% imunokompetentnih cijepljenih osoba zadræava zaπtitnu razinu anti-HBs najmanje 5 godina. Nakon toga, Ëak i onda kad se anti-HBs viπe ne moæe otkriti zaπtita traje protiv kliniËkog oblika hepatitisa B, protiv povrπinske antigenemije hepatitisa B i kroniËne HBV infekcije. TrenutaËno se booster imunizacija ne preporuËuje rutinski, osim imunosuprimiranim osobama, koje su izgubile detektabilan anti-HBs ili imunokompetentnim osobama koje su izloæene perkutanim HBsAg-pozitivnim inokulacijama nakon gubljenja detektabilnih antitijela. Godiπnje testiranje na anti-HBs osobito se preporuËuje bolesnicima na hemodijalizi poslije cijepljenja; booster doze se preporuËuju kada razina anti-HBs padne ispod 10 mIU/ml. Hepatitis D Infekcija hepatitisom D moæe se sprijeËiti cijepljenjem osjetljivih osoba cjepivom protiv hepatitisa B. Ne postoji nijedan preparat za imunoprofilaksu HDV superinfekcije u HBsAg nosilaca; za njih se preporuËuje izbjegavanje perkutanih ekspozicija i ograniËenje intimnih kontakata s osobama koje imaju HDV infekciju. Hepatitis C Za hepatitis C dobiven transfuzijom nije jasno dokazana uËinkovitost IG profilakse, pa se ne preporuËuje. NajuËinkovitije mjere za smanjenje uËestalosti posttransfuzijskog hepatitisa C su eliminacija komercijalno dobivene davateljeve krvi i oslanjanje iskljuËivo na dobrovoljne davaoce krvi. Utvreno je da je prisustvo poviπenog ALT i/ili anti-HBc u krvi davatelja u korelaciji s rizikom za hepatitis C (nonA, non-B hepatitis) za primatelja. »ini se da oba ta biljega otkrivaju dijelove populacije davatelja krvi s poveÊanim rizikom za virusne infekcije podrijetlom iz krvi. Kasnih 1980-tih uvedeno je pretraæivanje davatelja krvi na te surogatne biljege. Istodobno je uvedeno iskljuËivanje davatelja krvi iz visokoriziËnih skupina za AIDS, te pretraæivanje davatelja krvi na anti-HIV. Te mjere, uvedene da bi ograniËile prenoπenje AIDS-a transfuzijom, smanjile su isto tako rizik od infekcije drugim agensima podrijetlom iz krvi, kao πto je HCV. KonaËno, nedavno uvoenje pretraæivanja davatelja krvi na anti-HCV joπ je viπe smanjilo rizik od hepatitisa C poslije transfuzije na manje od 1% po bolesniku i 0,03% po jedinici krvi. Primjenjuje se joπ jedan pristup, kemijska obrada krvnih pripravaka i koncentrata kako bi se inaktivirala infektivnost virusa hepatitisa. Nisu provedena istraæivanja koja bi ispitala uËinkovitost standardnog IG nakon uboda iglom, spolnog ili perinatalnog izlaganja hepatitisu C. BuduÊi da je inokulum znatno manji u tim okolnostima, nego onaj u svezi s transfuzijom, te zbog njegove sigurnosti i niske cijene, neki struËnjaci preporuËuju u tim situacijama postekspozicijsku profilaksu jednom dozom IG od 0,06 ml/kg (ili 0,5 ml za neonatalno izlaganje). UËinkovitost IG za prevenciju od hepatitisa E tek treba procijeniti.

TOKSI»NI I MEDIKAMENTNI HEPATITIS OπteÊenje jetre moæe zbogiti nakon inhalacije, ingestije ili parenteralnog uzimanja mnogih farmakoloπkih i kemisjkih tvari. One ukljuËuju industrijske toksine (npr. ugljikov tetraklorid, trikloroetilen i æuti fosfor), toksiËne dicikliËke oktapeptide nekih vrsta Amanita i Galerina (trovanje hepatotoksiËnim gljivama) otporne na toplinu i ËeπÊe, farmakoloπke preparate koji se koriste u medicinskoj terapiji. Bitno je svakog bolesnika koji ima æuticu ili oπteÊenu funkciju jetre pozorno ispitati o izlaganju kemikalijama koriπtenim na poslu ili u kuÊi, te o lijekovima koje su uzimali na recept ili kupovali “iza ugla”. OpÊenito su poznata dva glavna tipa kemijske hepatotoksiËnosti: (1.) direktni toksiËni tip i (2.) idiosinkratski tip. Kao πto je navedeno u tablici 266-5, direktni toksiËni hepatitis javlja se s predvidivom pravilnoπÊu u osoba izloæenih πtetnom agensu i ovisi o dozi. Latentno razdoblje izmeu izlaganja i oπteÊenja jetre obiËno je kratko (Ëesto nekoliko sati), premda kliniËke manifestacije mogu biti odgoene od 24 do 48 sati. Agensi koji uzrokuju toksiËni hepatitis opÊenito su sustavni otrovi, ili se u jetri pretvaraju u toksiËne metabolite. Direktni hepatotoksini dovode do morfoloπkih abnormalnosti koje su u odreenoj mjeri karakteristiËne i reproducibilne za svaki toksin. Primjerice, ugljikov tetraklorid i trikloretilen uzrokuju karakteristiËnu nekrozu centrilobularne zone, dok trovanje æutim fosforom ima kao posljedicu tipiËno periportalno oπteÊenje. HepatotoksiËni oktapeptidi Amanita phalloides obiËno izazovu masivnu nekrozu jetre. Letalna doza toksina je oko 10 mg, koliËina naena u samo jednom klobuku otrovne gljive. Intravenska primjena tetraciklina u dnevnoj dozi veÊoj od 1,5 g dovodi do mikrovezikularnih naslaga masti u jetri. Meutim, oπteÊenje jetre koje je obiËno samo jedan djeliÊ toksiËnosti prouzroËene izravnim hepatotoksinima moæe proÊi nezamijeÊeno dok se ne pojavi æutica. Pri idiosinkratskim reakcijama na lijekove pojava hepatitisa obiËno je rijetka i ne moæe se predvidjeti, reakcija ne ovisi o dozi i moæe se zbiti u bilo koje vrijeme tijekom uzimanja lijeka ili ubrzo nakon izlaganja lijeku. EkstrahepatiËne manifestacije preosjetljivosti, kao πto su osip, artralgija, vruÊica, leukocitoza i ezinofilija pojavljuju se u otprilike jedne

SADRZAJ

1288

DIO 10 BOLESTI PROBAVNOG SUSTAVA

TABLICA 266-5 Neke osobitosti toksiËne i medikamentne lezije jetre

UVOD

KOLOR ATLASI

KAZALO

Izravni toksiËni uËinak

Idiosinkratski

Ostali

Osobitosti

(Ugljikov tetraklorid, npr.)

(Acetaminofen, npr.)

(Halotan, npr.)

(Izoniazid, npr.)

(Klorpromazin, npr.)

(Oralni kontraceptivi, npr.)

Predvidiva i o dozi ovisna toksiËnost

+

+

0

0

0

+

Latentno razdoblje

Kratak

Kratak

Promjenjiv

Promjenjiv

Promjenjiv

Promjenjiv

Artralgija, vruÊica, osip, eozinofilija

0

0

+

0

+

0

Morfologija jetre

Nekroza, masna infiltracija

Centrilobularna nekroza

SliËna virusnom hepatitisu

SliËna virusnom hepatitisu

Kolestaza s portalnom upalom

Kolestaza bez portalne upale, vaskularne lezije

Ëetvrtine bolesnika s idiosinkratskim reakcijama na hepatotoksiËne lijekove; to opaæanje i nepredvidivost idiosinkratske medikamentne hepato-toksiËnosti idu u prilog hipotezi, da je ova skupina reakcija na lijekove provoena imunoloπki. Meutim, noviji dokazi ukazuju da u veÊini sluËajeva, Ëak i idiosinkratske reakcije, predstavljaju izravnu hepatotoksiËnost, ali su prije prouzroËene metabolitima lijekova nego intaktnim preparatima. Sada se zna da su Ëak i prototipi idisinkratskih reakcija hepatotoksiËnosti, halotanski hepatitis i izoniazidska hepatotoksiËnost koje su Ëesto povezane s manifestacijama preosjetljivosti, posredovane toksiËnim metabolitima koji izravno oπteÊuju stanicu jetre. TrenutaËno se za veÊinu idisinkratskih reakcija misli da su posljedica razlika u metaboliËkoj reaktivnosti na specifiËne agense; osjetljivost domaÊina je provoena kinetikom stvaranja toksiËnih metabolita, koja se razlikuje meu pojedincima. Meutim, katkad je teπko zanemariti kliniËke osobitosti alergijske reakcije (npr. istaknuta tkivna eozinofilija, autoantitijela, itd.). Opisani su in vitro modeli u kojima se moæe dokazati limfocitna citotoksiËnost protiv hepatocita kuniÊa izmijenjenih inkubacijom s potencijalno πtetnim lijekom. SliËno tome, u odabranim sluËajevima se pokazalo da se lijek ili njegov metabolit veæe na staniËnu komponentu domaÊina stvarajuÊi hapten; pretpostavlja se da imunoreakcija na taj “neoantigen” igra ulogu u patogenezi oπteÊenja jetre. Zato, neki struËnjaci dalje dijele idiosinkratsku medikamentnu hepatotoksiËnost na preosjetljivost (alergijsku) i “metaboliËku” skupinu. UnatoË nekolicini neobiËnih iznimaka, prava alergija na lijekove teπko moæe biti odgovorna za veÊinu sluËajeva idiosinkratskog medikamentoznog oπteÊanja jetre. Idiosinkratske reakcije vode do morfoloπkog oblika koji viπe varira od onoga izazvanog izravno toksinima; Ëesto je jedan agens sposoban prouzroËiti razliËita oπteÊenja, premda odreeni oblici imaju sklonost da prevladavaju. Ovisno o ukljuËenom agensu, idiosinkratski hepatitis moæe imati za posljedicu kliniËku i morfoloπku sliku koju se ne moæe razlikovati od virusnog hepatitisa (npr. halotan), ili koja kliniËki moæe oponaπati ekstrahepatiËnu opstrukciju æuËnog voda s morfoloπkim dokazom kolestaze i minimalnim hepatocelularnim oπteÊenjem (npr. klorpromazin). Isto tako, mogu nastati morfoloπke promjene kao πto su premoπÊujuÊa nekroza jetre (npr. metildopa), ili, rijetko, hepatiËni granulomi (npr. sulfonamidi). Ne mogu se sve πtetne medikamentne jetrene reakcije svrstati na one toksiËnoga tipa i one idiosinkratskoga tipa. Na primjer, oralni kontraceptivi, koji se sastoje od kombinacije estrogenih i progestacijskih komponenata, mogu dovesti do oπteÊenja funkcije jetre, a katkad i do æutice. Meutim, oni ne uzrokuju nastanak nekroze ili masnih promjena, opÊenito nema manifestacija hipersenzitivnosti, a Ëini se da je osjetljivost za nastanak kolestaze potaknuta uporabom oralnih kontraceptiva genetski odreena. BuduÊi da je medikamentni hepatitis Ëesto pretpostavljena dijagnoza, a da i mnogi drugi poremeÊaji dovode do sliËne kliniËkopatoloπke slike, moæe biti teπko naÊi dokaz o uzroËnoj vezi izmeu uporabe nekog lijeka i posljediËnog oπteÊenja jetre. Ta je veza najuvjerljivija kod direktnih hepatotoksina, koji vode do visoke uËestalosti oπteÊenja jetre nakon kratkog latentnog razdoblja. U nekim sluËajevima idiosinkratske reakcije mogu nastati kada doe do ponovnog kontakta i to nakon asimptomatskog razdoblja, πto ima za posljedicu ponovnu pojavu znakova, simptoma, te morfoloπkih i biokemijskih abnormalnosti. Meutim, ponovni kontakt Ëesto je etiËki nedopustiv, jer se mogu pojaviti vrlo teπke reakcije. LijeËenje toksiËnih i lijekovima izazvanih bolesti jetre uvelike je podupirajuÊe, kao pri akutnom virusnom hepatitisu. »im se pojavi prvi znak πtetne reakcije indiciran je prekid davanja potencijalnog uzroËnog agensa. U sluËaju djelovanja izravnih toksina, zahvaÊenost jetre ne bi

trebala skrenuti pozornost s bubrega ili drugih zahvaÊenih organa koji takoer mogu ugroæavati preæivljenje. Na tablici 266-6 navedeno je nekoliko razreda kemijskih spojeva zajedno s oblicima oπteÊenja jetre koje oni uzrokuju. Izgleda da su neki lijekovi odgovorni za nastanak kroniËnog kao i akutnog oπteÊenja jetre. Primjerice, oksfenizatin, alfa metildopa i izoniazid povezani su s kroniËnim aktivnim hepatitisom, a halotan i metotreksat su upleteni u nastanak ciroze. Sindrom koji je sliËan primarnoj bilijarnoj cirozi opisan je nakon lijeËenja klorpromazinom, metil testoteronom, tolbutamidom i drugim lijekovima. Portalna hipertenzija bez ciroze moæe biti posljedica promjene jetrene arhitekture prouzroËene vitaminom A ili arsenskom intoksikacijom, industrijskom izlaganju vinil kloridu, ili uzimanjem torijeva dioksida. Potonja tri agensa takoer su dovedena u vezu s angiosarkomima jetre. Oralni kontraceptivi su upleteni u nastanak adenoma jetre te, rijetko, u nastanak hepatocelularnog karcinoma i okluziju hepatiËne vene (Budd-Chiariev sindrom). Joπ jedna neobiËna lezija, peliosis hepatis (krvne ciste jetre), primijeÊena je u nekih bolesnika lijeËenih anaboliËnim steroidima. Postojanje ovih hepatiËnih poremeÊaja πiri spektar jetrenih oπteÊenja induciranih kemijskim spojevima i naglaπava potrebu za temeljitim uzimanjem anamnestiËkih podataka o uporabi lijekova u svih bolesnika sa disfunkcijom jetre. Slijede oblici πtetnih jetrenih reakcija za neke prototipske spojeve. HEPATOTOKSI»NOST PARACETAMOLA (IZRAVNI TOKSIN) Paracetamol uzrokuje teπku centrolobularnu nekrozu jetre kad se uzima u velikim koliËinama pri pokuπajima samoubojstva ili pri sluËajnoj ingestiji, npr. u djece. Jedna doza od 10 do 15 g, katkad i manje, moæe izazvati kliniËku sliku oπteÊenja jetre. Fatalnu fulminantnu bolest obiËno (premda ne redovito) uzrokuje ingestija od 25 g ili viπe. Razina paracetamola u krvi korelira s teæinom jetrenog oπteÊenja (razina iznad 300 µg/ml 4 sata nakon ingestije predskazuje nastanak teπkog oπteÊenja, dok razina ispod 150 µg/ml ukazuje da je vjerojatnost oπteÊenja jetre vrlo mala). MuËnina, povraÊanje, dijareja, abdominalna bol i πok su rane manifestacije koje se javljaju 4 do 12 sati nakon ingestije. Zatim 24 do 48 sati kasnije, kad ti simptomi jenjaju, oπteÊenje jetre postaje oËito. Moæe se dogoditi da maksimalne abnormalnosti i zatajenje jetre postanu evidentni tek 4 do 6 dana nakon ingestije. Osim toga, moæe nastati bubreæno zatajenje i oπteÊenje miokarda. HepatotoksiËnost paracetamola provoena je toksiËnim reaktivnim metabolitom koji je nastao iz osnovnog spoja pod djelovanjem citokroma P450, viπenamjenskog oksidaznog sustava hepatocita. Taj metabolit se detoksicira vezanjem za glutation. Kad se stvori prekomjerna koliËina metabolita razina glutationa u jetri opada, a metabolit se kovalentno veæe za nukleofilne hepatocitne makromolekule. Smatra se da taj proces vodi do nekroze hepatocita; toËan slijed i mehanizam su nepoznati. OπteÊenje jetre moæe potencirati prethodno uzimanje alkohola ili drugih lijekova, stanja koja potiËu viπenamjenski oksidazni sustav ili stanja, kao πto su gladovanje koje smanjuje razinu glutationa u jetri. U kroniËnih alkoholiËara toksiËna doza paracetamola moæe biti Ëak oko 2 g. LijeËenje predoziranja paracetamolom ukljuËuje ispiranje æeluca, potporne mjere, te oralnu primjenu aktivnog æivotinjskog ugljena ili kolestiramina, da bi se sprijeËilo apsorbiranje preostalog lijeka. »ini se da nijedno od ovih potonjih sredstava nije uËinkovito, ako se da kasnije od 30 minuta nakon ingestije paracetamola; ako se ona upotrebljavaju, ispiranje æeluca treba obaviti prije oralnog uzimanja drugih agensa. »ini se da u bolesnika s visokom razinom paracetamola u krvi (>200 µg/ml mjereno 4 sata nakon ingestije ili >100 µg/ml mjereno 8 sati nakon ingestije) uzimanje sulfhidrilnih preparata (npr. cisteamina, cisteina ili N-acetilcisteina) smanjuje teæinu jetrene nekroze. Izgleda da ti agensi djeluju tako da osiguravaju rezervu sulfhidrilnih skupina koje veæu toksiËne metabolite, ili tako da stimuliraju sintezu i zasiÊenost hepatiËnog

SADRZAJ

TABLICA 266-6 Glavne morfoloπke promjene jetre izazvane nekim ËeπÊe koriπtenim lijekovima i kemikalijama* Glavne morfoloπke promjene Kolestaza

UVOD

KOLOR ATLASI

KAZALO

266. AKUTNI HEPATITIS

Masna jetra

Hepatitis

Mijeπana hepatitis/ kolestaza ToksiËna (nekroza)

Granulomi

Razred agensa

Primjer

Metil testosteron† Metimazol Eritromicin estolat, nitrofurantoin Oralni kontraceptiv Noretinodrel s mestranolom Oralni hipoglikemik Klorpropamid Trankvilizator Klorpromazin† Onkoterapijski preparat AnaboliËni steroidi, busulfan, tamoksifen Imunosupresiv Ciklosporin Antikonvulziv Karbamazin Blokator kalcijevih Nifedipin, verapamil kanala Antibiotik Tetraciklin Antikonvulziv Natrijev valproat Antiaritmik Amiodaron Onkoterapijski Asparaginaza, preparat metotreksat Anestetik Halotan** Antikonvulziv Fenitoin, karbamazin Antihipertenziv Metildopa,** kaptopril, enalapril Antibiotik Izoniazid,** rifampicin, nitrofurantoin Diuretik Klorotiazid Laksativ Oksifenizatin** Antidepresiv Iproniazid, ampitriptilin, imipramin Protuupalni Ibuprofen, indometacin Antifungiv Ketokonazol, flukonazol Antivirusni Zidovudin, dideoksiinozin Blokator kalcijevih Nifedipin, verapamil, kanala diltiazem Imunosupresiv Azatioprin Hipolipemik Nikotinska kiselina, lovastatin Vodikougljik Ugljikov tetraklorid Metal Æuti fosfor Gljiva Amanita phalloides Analgetik Paracetamol Sredstvo za otapanje Dimetilformamid Protuupalni Fenilbutazon Antibiotik Sulfanomidi Inhibitor ksantinske Alopurinol oksidaze Antiaritmik Kinidin Antikonvulziv Karbamazin

AnaboliËki steroid Tireostatik Antibiotik

Nekoliko spojeva uzrokuje viπe od jednog tipa oπteÊenja jetre, i spadaju u viπe od jedne skupine. † Rijetko povezan s oπteÊenjem sliËnim primarnoj bilijarnoj cirozi. ** Katkad u svezi s kroniËnim aktivnim hepatitisom ili premoπÊujuÊom hepatiËnom nekrozom ili cirozom. *

glutationa. LijeËenje treba zapoËeti unutar 8 sati nakon ingestije, ali ono moæe biti djelotvorno Ëak i 24 do 36 sati nakon predoziranja. Vrijednost kasnije primjene sulfhidrilnih preparata je nesigurna. Oni koji su preæivjeli akutno predoziranje paracetamolom obiËno nemaju dokazanih posljedica na jetri. »ini se da je u nekoliko bolesnika dulje i/ili ponavljano propisivanje paracetamola u terapijskim dozama dovelo do nastanka kroniËnog aktivnog hepatitisa i ciroze. HALOTANSKA HEPATOTOKSI»NOST (IDIOSINKRATSKA REAKCIJA) Postoje izvjeπÊa da halotan, neeksplozivni fluorirani hidrokarbonski anestetski agens koji je strukturno sliËan kloroformu, izaziva teπku jetrenu nekrozu u malog broja osoba, od kojih su mnoge ranije bile izloæene tom agensu. Nesposobnost da izazove pouzdano sliËne hepatiËne lezije u æivotinja, rijetko oπteÊenje jetre u ljudi, te kasna pojava oπteÊenja jetre ukazuju na to da halotan nema izravan hepatotoksiËan uËinak, ali bi mogao izazivati senzibilizaciju. Meutim, manifestacije hipersenzibilnosti su viene u manje od 25% sluËajeva. Pretpostavlja se da je genetska predispozicija koja vodi do idiosinkratske metaboliËke reaktivnosti najvjerojatniji mehanizam halotanske hepatotoksiËnosti. Tu pretpostavku podupire pojava poveÊane limfocitne osjetljivosti na in vitro oπteÊenje metabolitima elektrofilnih lijekova u bolesnika s halotanskim hepatitisom i meu Ëlanovima njihove obitelji. »ini se da su osobito osjetljivi odrasli (viπe nego djeca), pretili

1289

ljudi, a posebno æene. U prvom tjednu nakon primjene halotana mogu se pojaviti vruÊica, blaga leukocitoza i eozinofilija. Æutica se obiËno primijeti 7 do 10 dana nakon izlaganja, ali moæe nastati i prije u bolesnika koji su veÊ ranije bili izloæeni halotanu. Pojavi æutice mogu prethoditi muËnina i povraÊanje. Hepatomegalija je Ëesto blaga, ali je bolna osjetljivost jetre uobiËajena. Razine serumskih aminotransferaza su poviπene. Patoloπke promjene pri obdukciji ne mogu se razlikovati od masivne nekroze jetre, koja je posljedica virusnog hepatitisa. Nije poznata stopa smrtnih sluËajeva od halotanskog hepatitisa, ali se moæe kretati od 20% do 40% u sluËajevima s teπkim oπteÊenjem jetre. U rijetkim sluËajevima zamijeÊena je ciroza kao posljedica ponavljanih napadaja halotanskog hepatitisa; meutim, u veÊine bolesnika koji se oporave jetra se vraÊa u normalno stanje. Bolesnicima u kojih se nakon halotanske anestezije pojavila neobjaπnjiva jaka vruÊica, osobito odloæena vruÊica ili æutica najozbiljnije se preporuËuje da viπe nikad ne prime taj agens. BuduÊi da su opisane unakrsne reakcije izmeu halotana i metoksifluorana, ovaj zadnji agens ne smije se koristiti nakon halotanske reakcije. Misli se da je novija generacija halogeniranih hidrokarbonskih anestetika povezana s manjim rizikom za nastanak hepatotoksiËnosti; meutim, ipak su zamijeÊeni rijetki sluËajevi. HEPATOTOKSI»NOST UVJETOVANA METILDOPOM (TOKSI»NA I IDIOSINKRATSKA REAKCIJA) Manje promjene jetrenih testova opisane su u oko 5% bolesnika lijeËenih tim antihipertenzivnim preparatom. ObiËno se te neznatne abnormalnosti povlaËe unatoË nastavljenom uzimanju lijeka. U manje od 1% bolesnika nailazi se, 1 do 20 tjedana nakon poËetka terapije metildopom, na akutno oπteÊenje jetre koje nalikuje virusnom hepatitisu ili kroniËnom aktivnom hepatitisu ili, rijetko, kolestatskoj reakciji. U 50% sluËajeva razmak je kraÊi od 4 tjedna. Nekoliko dana prije pojave æutice mogu se primijetiti prodromi: vruÊica, anoreksija i slabost. Rijetka je pojava osipa, limfadenopatije, artralgije i eozinofilije. Seroloπki biljezi autoimunosti rijetko se otkrivaju, a manje od 5% bolesnika imaju Coombs-pozitivnu hemolitiËnu anemiju. U oko 15% bolesnika s hepatotoksiËnoπÊu izazvanom metildopom uoËljive su kliniËke, biokemijske i histoloπke osobitosti kao u kroniËnom aktivnom hepatitisu, sa ili bez premoπÊujuÊe nekroze i makronodularne ciroze. S prestankom uzimanja lijeka poremeÊaj se obiËno povlaËi, premda je u nekoliko bolesnika opisana progresija. HEPATOTOKSI»NOST PROUZRO»ENA IZONIAZIDOM (TOKSI»NA I IDIOSINKRATSKA REAKCIJA) U otprilike 10% odraslih, lijeËenih antituberkuloznim preparatom izoniazidom, dolazi do poviπenja razine serumskih aminotransferaza tijekom prvih nekoliko tjedana terapije; Ëini se da to predstavlja adaptivni odgovor na toksiËni metabolit lijeka. Bilo da se nastavlja s primjenom izoniazida ili ne, te se vrijednosti (obiËno ispod 200 jedinica) vraÊaju na normalu u roku od nekoliko tjedana. U oko 1% lijeËenih bolesnika nastaje bolest koju se ne moæe razluËiti od virusnog hepatitisa; otprilike pola tih sluËajeva javlja se unutar prva 2 mjeseca lijeËenja, dok u ostalih kliniËka slika bolesti moæe biti odgoena viπe mjeseci. Biopsija jetre otkriva morfoloπke promjene sliËne onima pri virusnom hepatitisu ili premoπÊujuÊu nekrozu jetre. Bolest moæe biti teπka, s 10-postotnom stopom smrtnosti. »ini se da je znaËajno oπteÊenje jetre u svezi s dobi, te da njegova pojava bitno raste nakon dobi od 35 godina; najveÊi broj sluËajeva je meu bolesnicima iznad 50 godina starosti, a najmanji je broj u dobi ispod 20 godina. Izoniazidska hepatotoksiËnost se pojaËava alkoholom i rifampicinom. Izrazito je rijetka pojava vruÊice, osipa, eozinofilije i drugih alergijskih manifestacija na lijekove. Za oπteÊenje jetre moæe biti odgovoran reaktivni metabolit acetilhidrazin, metabolit izoniazida. U nekoliko je bolesnika zapaæena slika koja nalikuje kroniËnom aktivnom hepatitisu. HEPATOTOKSI»NOST NATRIJEVA VALPROATA (TOKSI»NA I IDIOSINKRATSKA REAKCIJA) Natrijev valproat, antikonvulziv koristan pri lijeËenju petit mala i drugih epileptiËnih napadaja, doveden je u vezu s nastankom teπke hepatotoksiËnosti i, rijetko, izazivanjem smrti kako u djece tako i u odraslih. Asimptomatski porast serumske razine aminotransferaza primijeÊen je u oko 45% lijeËenih bolesnika. Meutim, Ëini se da te “adaptivne” promjene nemaju kliniËko znaËenje, jer u veÊine bolesnika unatoË nastavku terapije ne dolazi do znaËajne hepatotoksiËnosti. U onih rijetkih bolesnika u kojih su naeni æutica, encefalopatija i dokaz zatajenja jetre, pretrage jetrenog tkiva otkrivaju mikrovezikularnu mast i premoπÊujuÊu nekrozu jetre preteæito u centrolobularnoj zoni. Takoer moæe biti prisutno i oπteÊenje æuËnog voda. »ini se vjerojatnim da natrijev valproat nije izravno hepatotoksiËan, ali da njegov metabolit, 4-pentenoiËna kiselina, moæe biti odgovorna za oπteÊenje jetre. FENITOINSKA HEPATOTOKSI»NOST (IDIOSINKRATSKA REAKCIJA) Fenitoin, nekoÊ difenilhidantion, glavni preparat za lijeËenje epileptiËnih napadaja, u rijetkim je sluËajevima bio povezan s nastankom teπkog oπteÊenja jetre sliËnog hepatitisu koje je katkad vodilo

SADRZAJ KAZALO KOLOR ATLASI UVOD

1290

DIO 10 BOLESTI PROBAVNOG SUSTAVA

fulminantnom zatajenju jetre. U mnogih je bolesnika hepatitis povezan sa jakom groznicom, limfadenopatijom, osipom (Stevens-Johnsonov sindrom ili eksfolijativni dermatitis), leukocitozom i eozinofilijom koje upuÊuju na imunoloπki provoen mehanizam preosjetljivosti. UnatoË ovim opaæanjima postoje i dokazi da metaboliËka idiosinkrazija moæe biti odgovorna za oπteÊenje jetre. U jetri se fenitoin konvertira sustavom citokroma P450 u metabolite koji obuhvaÊaju i visoko reaktivne elektrofilne arenske okside. Ti metaboliti se dalje normalno metaboliziraju uz pomoÊ epoksidnih hidrolaza. Defekt (genetski ili steËeni) aktivnosti epoksidne hidrolaze moæe dopustiti kovalentno vezivanje arenskih oksida na jetrene makromolekule, i time dovesti do oπteÊenja jetre. Bez obzira na mehanizam, oπteÊenje jetre obiËno se manifestira unutar prva 2 mjeseca nakon zapoËinjanja fenitoinske terapije. Osim obilja eozinofila u jetri, kliniËka, biokemijska i histoloπka slika nalikuje onoj pri virusnom hepatitisu. U rijetkim sluËajevima, oπteÊenje æuËnog voda moæe biti izraziti nalaz fenitoinske hepatotoksiËnosti sa izraæenim znaËajkama intrahepatiËne kolestaze. Asimptomatski porast razine aminotransferaza i alkalne fosfataze zamijeÊen je u znatnom postotku u bolesnika koji primaju dugotrajnu fenitoinsku terapiju. Neki struËnjaci misle da te promjene jetre predstavljaju snaæno hepatiËnim enzimima-inducirano svojstvo fenitoina, te da se uz to histoloπki moæe vidjeti popratni edem hepatocita bez nekroinflamacijske aktivnosti ili dokaza kroniËne jetrene bolesti. KLORPROMAZINSKA HEPATOTOKSI»NOST (KOLESTATSKA IDIOSINKRATSKA REAKCIJA) U oko 1% bolesnika koji primaju klorpromazin, nakon 1 do 4 tjedna lijeËenja razvija se intrahepatiËna kolestaza sa æuticom. U rijetkim sluËajevima opisana je æutica nakon samo jednog uzimanja lijeka. »este su anikteriËne reakcije. PoËetak moæe biti iznenadan, s vruÊicom, osipom, artralgijama, limfadenopatijom, muËninom, povraÊanjem i bolovima u epigastriju ili u desnom gornjem kvadrantu. Svrbeæ moæe prethoditi pojavi æutice, tamnoj boji mokraÊe i svijetloj obojenosti stolice. Moæe se pojaviti eozinofilija sa ili bez blage leukocitoze, a zabiljeæene su konjugirana hiperbilirubinemija, umjereno poviπena serumska alkalna fosfataza i blago poviπene razine serumskih aminotransferaza (100 do 200 jedinica). Biopsija jetre otkriva kolestazu, æuËne Ëepove u proπirenim æuËnim kanalikulima, te gust portalni infiltrat polimorfonuklearnih, eozinofilnih i mononuklearnih leukocita. Katkad mogu biti vidljiva raπtrkana æariπta nekroze jetrenog parenhima. Æutica i svrbeæ obiËno se povuku unutar 4 do 8 tjedana nakon prekida terapije, bez posljedica, a smrtnost je rijetka. Kolestiramin moæe biti koristan u olakπavanju teπkog pruritusa. U malog broja bolesnika æutica se odulji od nekoliko mjeseci do nekoliko godina; moæe nastati poremeÊaj koji nalikuje primarnoj bilijarnoj cirozi, ali je od nje ipak razliËit. AMIODARONSKA HEPATOTOKSI»NOST (TOKSI»NA I IDIOSINKRATSKA REAKCIJA) Terapiju ovim snaænim antiaritmiËkim lijekom prati u 15% do 50% bolesnika umjeren porast razine serumskih aminotransferaza koji moæe ostati stabilan ili se smanjiti unatoË nastavku uzimanja lijeka. Takve abnormalnosti mogu se javiti danima ili mjesecima nakon poËetka terapije. Jedan dio onih s poviπenom razinom aminotransferaza ima hepatomegaliju, te kliniËki znaËajnu bolest jetre koja nastaje u manje od 5% bolesnika. Nalazi koji predstavljaju izravan uËinak lijeka na jetru i koji su zajedniËki veÊini bolesnika na dugotrajnoj terapiji su ultrastrukturna fosfolipidoza bez popratne kliniËke slike jetrene bolesti, te interferencija s jetrenim viπefunkcijskim oksidacijskim metabolizmom drugih lijekova. Relativno uobiËajen porast razine aminotransferaza takoer se dræi predvidivim, o dozi ovisnim izravnim hepatotoksiËnim uËinkom. S druge strane, u rijetkih bolesnika s kliniËki jasnom simptomatskom bolesti jetre, zamijeÊeno je oπteÊenje jetre koje nalikuje onome vienom pri alkoholnoj jetrenoj bolesti. Takozvano pseudoalkoholno oπteÊenje jetre moæe iÊi od steatoze preko neutrofilne infiltracije sliËne onoj pri alkoholnom hepatitisu i nalaza Malloryeva hijalina, do ciroze. Elektronskomikroskopski prikaz fosfolipidima nabijenih lizosomalnih lamelarnih tijela moæe pomoÊi da se razlikuje amiodaronska hepatotoksiËnost od tipiËnog alkoholnog hepatitisa. »ini se da ta skupina oπteÊenja jetre pripada metaboliËkoj idiosinkraziji koja dopuπta hepatotoksiËnim metabolitima da se stvaraju. Rijetka je pojava akutnog idiosinkratskog hepatocelularnog oπteÊenja koje nalikuje virusnom hepatitisu ili kolestaznom hepatitisu. Katkad se pronau granulomi jetre. Kako amiodaron ima dug poluæivot, oπteÊenje jetre moæe potrajati mjesecima nakon prestanka uzimanja lijeka. ERITROMICINSKA HEPATOTOKSI»NOST (KOLESTATSKA IDIOSINKRATSKA REAKCIJA) Najvaæniji πtetni uËinak izazvan eritromicinom je rijetka pojava kolestatske reakcije. Premda je veÊina reakcija prouzroËena eritromicin estolatom, za to mogu biti odgovorni i drugi eritromicini. Reakcija obiËno poËinje tijekom prva 2 do 3 tjedna terapije a ukljuËuje muËninu, povraÊanje, vruÊicu, abdominalnu bol u desnom gornjem kvadrantu, æuticu, leukocitozu i umjeren porast razina aminotransferaza. KliniËka slika moæe sliËiti akutnom kolecistitisu ili

bakterijskom kolangitisu. Biopsija jetre otkriva varijabilnu kolestazu, portalnu upalu koja sadræi limfocite, polimorfonuklearne leukocite i eozinofile, te raπtrkana æariπta nekroze hepatocita. Simptomi i laboratorijski nalazi obiËno nestaju unutar nekoliko dana nakon prestanka uzimanja lijeka, a praÊenjem nisu naeni dokazi o kroniËnoj jetrenoj bolesti. ToËan mehanizam ostaje nejasan. HEPATOTOKSI»NOST IZAZVANA ORALNIM KONTRACEPTIVIMA (KOLESTATSKA REAKCIJA) Uzimanje oralnih kontraceptivnih kombinacija koje sadræe estrogene i progestacijske steroide ima za posljedicu znaËajnu bromsulftaleinsku (BPS) retenciju kod visokog postotka bolesnika a, u mnogo manjoj mjeri, porast serumske alkalne fosfataze. Tjednima, pa i mjesecima nakon uzimanja tih preparata, u malom broju bolesnika, primijeÊena je intrahepatiËna kolestaza sa svrbeæom i æuticom. »ini se da su osobito osjetljivi bolesnici s rekurentnom idiopatskom æuticom u trudnoÊi, teπkim pruritisom u trudnoÊi ili s obiteljskom anamnezom tog poremeÊaja. Laboratorijske pretrage su normalne, uz iznimku jetrenih biokemijskih testova, a nema ni ekstrahepatiËnih manifestacija preosjetljivosti. Biopsija jetre otkriva kolestazu sa æuËnim Ëepovima u proπirenim kanalikulima i izrazito bilirubinsko obojenje jetrenih stanica. Za razliku od kolestaze inducirane klorpromazinom, portalne upale nema. Lezija je reverzibilna ako se prekine davanje preparata, a posljedice nisu opisane. »ini se da obje steroidne komponente djeluju sinergistiËki na funkciju jetre, premda bi estrogen mogao biti prvenstveno odgovoran. Oralna kontracepcija je kontraindicirana u bolesnica s anamnezom recidivirajuÊe æutice u trudnoÊi. Osim toga, s oralnom kontracepcijskom terapijom povezane su prvenstveno benigne, ali rijetko, i maligne neoplazme jetre, okluzija hepatiËne vene, te periferna sinusoidalna dilatacija. ANABOLI»KI STEROIDI SUPSTITUIRANI 17,å-ALKILIMA (KOLESTATSKA REAKCIJA) U veÊine bolesnika ovi preparati koji se koriste terapijski uglavnom pri lijeËenju zatajenja koπtane sræi, ali koje atletiËari koriste potajno i bez medicinske indikacije da poboljπaju svoju uspjeπnost, izazivaju blagu disfunkciju jetre. OπteÊena ekskrecijska funkcija je dominantan defekt, ali je toËan mehanizam nejasan. Æutica, koja Ëini se ovisi o dozi, pojavi se kod vrlo malog broja bolesnika i moæe biti jedina kliniËka manifestacija hepatotoksiËnosti, premda su u nekih bolesnika opisane anoreksija, muËnina i slabost. Svrbeæ nije istaknuti simptom. Razine serumskih aminotransferaza su obiËno ispod 100 jedinica, a razine serumske alkalne fosfataze su normalne, blago poviπene ili, u manje od 5% bolesnika, tri ili viπe puta iznad gornje granice normalne vrijednosti. Pregled tkiva jetre otkriva kolestazu bez upale ili nekroze. HepatiËna sinusoidalna dilatacija i peliozni (peliosis = ekstravazacija krvi; purpura) hepatitis naeni su u nekoliko bolesnika. Kolestazni poremeÊaj obiËno je reverzibilan Ëim se prekine uzimanje preparata, premda su opisani i smrtni sluËajevi vazani uz purpuru. Opisana je povezanost s pojavom adenoma i hepatocelularnog karcinoma jetre. HEPATOTOKSI»NOST IZAZVANA KOMBINACIJOM TRIMETOPRIMA I SULFAMETOKSAZOLA (IDIOSINKRATSKA REAKCIJA) Taj se antibiotik rutinski rabi za infekcije mokraÊnog trakta u imunokompetentnih osoba, te za profilaksu protiv i terapiju Pneumocystis carinii pneumonije u imunosuprimiranih osoba (primatelji transplatanata, bolesnici s AIDS-om). Njegovom poveÊanom uporabom opaæeno je da povremeno izaziva i hepatotoksiËnost u sve veÊem broju. Njezina je vjerojatnost nepredvidiva, ali kad se dogodi, hepatotoksiËnost izazvana trimetoprimom sulfametoksazolom zbogi nakon relativno jednoliËnog razdoblja latencije od nekoliko tjedana i Ëesto je prate eozinofilija, osip i druge osobitosti hipersenzitivne reakcije. Biokemijski i histoloπki dominira akutna hepatocelularna nekroza, ali su vrlo Ëesti i simptomi kolestaze. Katkad kolestaza nastaje bez nekroze, a vrlo rijetko se opisuje i teæak kolangiolitiËni oblik oπteÊenja jetre. U veÊini sluËajeva oπteÊenje jetre je samoograniËavajuÊe, ali su zabiljeæeni i rijetki smrtni sluËajevi. HepatotoksiËnost se pripisuje sulfametoksazolnoj komponenti lijeka i sliËna je po osobinama onoj koja se via pri uporabi drugih sulfonamida; moæe se naiÊi na tkivnu eozinofiliju i granulome.

LITERATURA Virusni hepatitis AACH RD i sur.: Hepatitis C virus infection in post-transfusion hepatitis: An analysis with first-and second-generation assays. N Engl J Med 325:1325, 1991 ALTER HJ i sur.: Detection of antibody to hepatitis C virus in prospectively followed transfusion recipients with acute and chronic non-A, non-B hepatitis. N Engl J Med 321:1494, 1989 BROWN JL i sur.: The clinical significance of molecular variation within the hepatitis B virus genome. Hepatology 15:144, 1992 CARMAN WF, THOMAS HC: Genetic variation in hepatitis B virus. Gastroenterology 102:711, 1992

SADRZAJ KAZALO KOLOR ATLASI UVOD

267. KRONI»NI HEPATITIS CENTERS FOR DISEASE CONTROL: Protection against viral hepatitis: Recommendations of the Immunization Practices Advisory Committee (ACIP). Morb Mort Week Rep 39 (no RR-2):1, 1990 CHOO Q-L i sur.: Isolation of a cDNA clone derived from a blood-borne non-A, non-B viral hepatitis genome. Science 244:359, 1989 COHEN JI: Hepatitis A virus: Insights from molecular biology. Hepatology 9:889, 1989 DEFRANCHIS R i sur.: The natural history of asymptomatic hepatitis B surface antigen carries. Ann Intern Med 118:191, 1993 DI BISCEGLIE AM i sur.: Long-term clinical and histologic follow-up of chronic posttransfusion hepatitis. Hepatology 14:969, 1991 DIENSTAG JL: Non-A, non-B hepatitis: I. Recognition, epidemiology, and clinical features. II. Experimental transmission, putative virus agents and markers, and prevention. Gastroenterology 85:439, 743, 1983 ______ ur. Viral hepatitis. Semin Liver Dis 11:73, 1991 DONAHUE JG i sur.: The declining rick of post-transfusion hepatitis C virus infection. N Engl J Med 327:369, 1992 ESTEBAN JI i sur.: High rate of infectivity and liver disease in blood donors with antibodies to hepatitis C virus. Ann Intern Med 115:443, 1991 FARCI P i sur.: A long-term study of hepatitis C virus replication in non-A, non-B hepatitis. N Engl J Med 325:98, 1991 HOLLINGER FB i sur., ur. Viral Hepatitis and Liver Disease. Baltimore, Williams & Wilkins, 1991 HOOFNAGLE JH: Type D (delta) hepatitis. JAMA 261:1321, 1989 HOUGHTON M i sur.: Molecular biology of the hepatitis C virus: Implications for diagnosis, development and control of viral disease. Hepatology 14:381, 1991 KATKOV WN, DIENSTAG JL: Prevention and therapy of viral hepatitis. Semin Liver Dis 11:165, 1991 LEMON SM: Type A viral hepatitis: New developments in an old disease. N Engl J Med 313:1059, 1985 MILLER RH i sur.: Compact organization of the hepatitis B virus genome. Hepatology 9:322, 1989 REYES GR i sur.: Isolation of a cDNA from the virus responsible for enterically transmitted non-A, non-b hepatitis. Science 247:1335, 1990 RIZZETTO M: The delta agent. Hepatology 3:729, 1983 SEEFF LB i sur.: A serologic follow-up of the 1942 epidemic of post-vaccination hepatitis in the United States Army. N Engl J Med 316:965, 1987 VYAS GN i sur, ur. Viral Hepatitis and Liver Disease. Orlando, Grune & Stratton, 1984 WERZBERGER A i sur.: A controlled trial of formalin-inactivated hepatitis A vaccine in healthy children. N Engl J Med ZUCKERMAN AJ, ur. Viral Hepatitis and Liver Disease. New York, Liss, 1988 Hepatitis izazvan lijekovima BLACK M i sur.: Isoniazid-associated hepatitis in 114 patients. Gastroenterology 69:389, 1975 ______: Acetaminophen hepatotoxicity. Ann Rev Med 35:577, 1984 DIEHL AM i sur.: Cholestatic hepatitis from erythromycin ethylsuccinate. Am J Med 76:931, 1984 HARRISON PM i sur.: Improved outcome of paracetamol-induced fulminant hepatic failure by late administration of acetylcysteine. Lancet 335:1572, 1990 ISHAK KG, IREY NS: Hepatic injury associated with the phenothiazines: Clinicopathologic and follow-up study of 36 patients. Arch Pathol 93:283, 1972 KAPLOWITZ N, ur. Recent advances in drug metaboolism and hepatotoxicity. Semin Liver Dis 10:233, 1990 ______ i sur.: Drug-induced hepatotoxicity. Ann Intern Med 104:826, 1986 LEWIS JH i sur.: Amiodarone hepatotoxicity: Prevalence and clinicopathologic correlations among 104 patients. Hepatology 9:679, 1989 LUDWIG J, AXELSEN R: Drug effects on the liver: An updated tabular compilation of drugs and drug-related hepatic diseases. Dig Dis Sci 28:651, 1983 MITCHELL JR, JOLLOW DJ: Metabolic activation of drugs to toxic substances. Gastroenterology 68:392, 1975 SMILKSTEIN MJ i sur.: Efficacy of N-acetylcysteine in the treatment of acetaminophen overdose. N ENgl J Med 319:1557, 1988 ZIMMERMAN HJ: Hepatotoxicity. New York, Appleton-Century-Crofts, 1978 ______ , ISHAK KG: Valproate-induced hepatic injury: Analysis of 23 fatal cases. Hepatology 2:591, 1982

1291

267. KRONI»NI HEPATITIS JULES L. DIENSTAG / KURT J. ISSELBACHER* Marko Duvnjak, Vitomir Burek * Autori

cijene doprinos Jacka Wandsa u 12. izdanju.

KroniËni hepatitis obuhvaÊa niz poremeÊaja jetre, koji su karakterizirani upalom i nekrozom u trajanju od najmanje 6 mjeseci. Uzroci su razliËiti, a teæina bolesti znatno varira. Blaæi oblici nisu progresivni ili progrediraju samo polagano, dok teæi oblici mogu biti povezani s fibrozom i promjenama u arhitekturi jetre, koje, kada uznapreduju, vode konaËno u cirozu. Poznato je nekoliko kategorija kroniËnih hepatitisa. Tu se ubrajaju kroniËni virusni hepatitis, kroniËni hepatitis izazvan lijekovima (vidi pogl. 266) i autoimuni kroniËni hepatitis. Brojni sluËajevi koji se na temelju kliniËkih i laboratorijskih znaËajki ne mogu klasificirati u jednu od navedenih kategorija, nazivaju se “idiopatski” hepatitis. Meutim, smatra se da se radi o autoimunom kroniËnom hepatitisu. KliniËke i laboratorijske karakteristike kroniËnog hepatitisa takoer su uoËene u nekih bolesnika s nasljednim/ metaboliËkim bolestima kao πto je Wilsonova bolest, ili Ëak u bolesnika s alkoholnim oπteÊenjem jetre. Premda svi oblici kroniËnog hepatitisa imaju zajedniËke kliniËke, laboratorijske i histopatoloπke znaËajke, kroniËni virusni i autoimuni hepatitis odlikuju neke posebitosti zbog Ëega su zasebno opisani. PATOLO©KA KLASIFIKACIJA KRONI»NOG HEPATITISA Svim oblicima kroniËnih hepatitisa zajedniËka je histopatoloπka osebujnost utemeljena na lokalizaciji i proπirenosti oπteÊenja jetre. One variraju od blaæih oblika kroniËnog perzistentnog hepatitisa i kroniËnog lobularnog hepatitisa do mnogo teæeg oblika, kroniËnog aktivnog hepatitisa. Smatralo se da ove oznake, kada su prvi puta definirane, imaju prognostiËke implikacije, ali su postale upitne zbog novijih spoznaja. Ipak, ove histopatoloπke kategorije ostaju korisne. KliniËka slika, sama po sebi, nije dovoljna za razlikovanje meu histopatoloπkim kategorijama kroniËnog hepatitisa—zato je nuæna biopsija jetre. KroniËni perzistentni hepatitis U kroniËnom perzistentnom hepatitisu upalni se infiltrat mononuklearnih stanica πiri, ali je lokaliziran i zadræava se unutar portalnih prostora. “GraniËna ploha” periportalnih hepatocita je oËuvana i nema πirenja upalnonekrotizirajuÊeg procesa u jetrene lobule. Raspored jetrenih stanica poput “kamena za poploËavanje”, koji upuÊuje na regeneracijsku aktivnost jetre, uobiËajeni je nalaz i premda moæe biti prisutna minimalna periportalna fibroza nema ciroze. OpÊe je pravilo da su bolesnici s kroniËnim perzistentnim hepatitisom asimptomatski ili imaju relativno blage opÊe simptome (npr. umor, anoreksija, muËnina); fizikalni nalaz je uredan osim, moæda, lagano poveÊane jetre ali bez uobiËajenih znakova kroniËne bolesti jetre (vidi dolje); uz blago poviπenje aktivnosti transaminaza. Malo je vjerojatna progresija prema teæim oπteÊenjima (kroniËni aktivni hepatitis i ciroza), osobito u bolesnika s autoimunim ili idiopatskim kroniËnim perzistentnim hepatitisom. Meutim, uoËena je progresija bolesti u bolesnika s kroniËnim perzistentnim virusnim hepatitisom i u onih s kroniËnim perzistentnim hepatitisom nakon spontane ili terapijske remisije autoimunog kroniËnog aktivnog hepatitisa. KroniËni lobularni hepatitis U bolesnika s kroniËnim lobularnim hepatitisom, uz portalnu upalu, histoloπka analiza jetre otkriva æariπta nekroze i upale u jetrenom lobulu. Morfoloπki, kroniËni lobularni hepatitis nalikuje na akutni hepatitis u sporoj regresiji. GraniËna ploha ostaje oËuvana, periportalne fibroze nema ili je tek naznaËena, lobularna arhitektura je oËuvana a Ëini se da je rijetka progresija prema kroniËnom aktivnom hepatitisu. Zato se kroniËni lobularni hepatitis moæe smatrati varijantom kroniËnog perzistentnog hepatitisa s lobularnom komponentom, a kliniËko/laboratorijske karakteristike su usporedive. Povremeno, dolazi do spontane aktivacije kroniËkog lobularnog hepatitisa; porast aktivnosti aminotransferaza moæe nalikovati onome kod akutnog hepatitisa, a moæe se dokazati i prolazno pogorπanje histoloπkog nalaza. Za prognozu kroniËnog lobularnog hepatitisa vrijedi sve ranije navedeno za kroniËni perzistentni hepatitis. KroniËni aktivni hepatitis KroniËni aktivni hepatitis je karakteriziran kliniËki kontinuiranom hepatiËnom nekrozom, portalno/ periportalnom, a u manjoj mjeri, lobularnom upalom i fibrozom. KroniËni aktivni hepatitis je progresivni poremeÊaj koji varira u svojoj teæini od umjerene do teπke bolesti koja moæe dovesti do ciroze, zatajenja jetre i smrti. Morfoloπke karakteristike kroniËnog aktivnog hepatitisa su: (1.) gusti mononuklearni infiltrat portalnih prostora s izrazitim πirenjem u jetrene lobule (u autoimunom tipu, plazma stanice Ëine komponentu infiltrata); (2.) destrukcija hepatocita na periferiji lobula, s erozijom graniËne plohe hepatocita koji okruæuju portalne trijade (tzv.

SADRZAJ KAZALO KOLOR ATLASI UVOD

1292

DIO 10 BOLESTI PROBAVNOG SUSTAVA

piecemeal nekroze); (3.) traËci vezivnog tkiva koji okruæuju portalne prostore i πire se iz portalnih zona u lobule, izolirajuÊi parenhimske stanice u nakupine i omatajuÊi æuËne vodove; i (4.) dokaz hepatocelularne regeneracije—stvaranje “rozeta”, zadebljanje ploËa jetrenih stanica i regeneracijske “pseudolobule”. Ovaj proces moæe biti ograniËen sa saËuvanim pojedinim jetrenim lobulima ili difuzan. Histoloπki se u periportalnim poljima mogu naÊi znaci koagulacijske nekroze pojedinih stanica, Councilmanova ili acidofilna tjeleπca. Piecemeal nekroza je minimalni histoloπki kriterij za postavljanje dijagnoze kroniËnog aktivnog hepatitisa, no ta se promjena moæe vidjeti Ëak i u blagih, relativno neprogresivnih oblika kroniËnog aktivnog hepatitisa. Mnogo teæe oπteÊenje, premoπÊujuÊa hepatiËna nekroza (ishodno nazvana subakutna hepatiËna nekroza), karakteristika je mnogo teæeg i progresivnijeg oblika kroniËnog aktivnog hepatitisa. Premda se premoπÊujuÊa nekroza moæe povremeno vidjeti u bolesnika s akutnim hepatitisom, gdje ona nema prognostiËke vrijednosti, ovo je oπteÊenje u vezi s progresijom prema cirozi. PremoπÊujuÊa nekroza je karakterizirana hepatocelularnim propadanjem koje povezuje lobule (npr. izmeu portalnih prostora— periferija lobula ili izmeu portalnih prostora i centralnih vena— centrizonalni dio lobula). Osnovna znaËajka premoπÊujuÊe nekroze je kolaps retikulinske mreæe a premoπÊujuÊa fibroza koja slijedi dovodi konaËno do arhitektonske reorganizacije s nodularnom regeneracijom, tj. cirozom. Mnogo opseænija i teæa varijanta premoπÊujuÊe nekroze je multilobularni kolaps kod kojeg je nekroza proπirena na Ëitavu jetru, a πto je kliniËki povezano s brzim pogorπanjem i Ëak akutnim zatajenjem jetre. Premda se progresija prema cirozi moæe teπko dokazati u bolesnika s kroniËnim aktivnim hepatitisom koji ima izoliranu piecemeal nekrozu, kod mnogo teæih oblika kroniËnog aktivnog hepatitisa, progresija prema cirozi je uobiËajena. Meu bolesnicima s kroniËnim aktivnim hepatitisom, biopsija ukazuje u 20 do 50% sluËajeva na postojanje ciroze Ëak rano tijekom bolesti. ©toviπe, vjeruje se da se mnogi sluËajevi “kriptogene” ciroze razvijaju iz kroniËnog aktivnog hepatitisa. OpÊenito, kroniËni aktivni hepatitis je kliniËki mnogo teæi od kroniËnog perzistentnog i lobularnog hepatitisa. Premda je priliËan broj bolesnika s kroniËnim aktivnim hepatitisom asimptomatski, veÊina ima sklonost pojavi umjerenih do teπkih opÊih simptoma, posebno umora. SpecifiËne kliniËke i laboratorijske osobitosti variraju ovisno o uzroku kroniËnog aktivnog hepatitisa; o Ëemu Êe se raspravljati kasnije. OpÊenito su fizikalni nalazi u vezi s kroniËnom jetrenom bolesti i portalnom hipertenzijom mnogo ËeπÊi, razine aminotransferaza pokazuju sklonost poveÊanju, a æutica i hiperbilirubinemija su mnogo ËeπÊe kod ovog oblika kroniËnog hepatitisa. KRONI»NI VIRUSNI HEPATITIS Oba su enteriËki prenosiva oblika virusnog hepatitisa, hepatitis A i E, samoograniËavajuÊi i ne dovode do kroniËnog hepatitisa (premda ima rijetkih sluËajeva koji ukazuju da akutni hepatitis A moæe posluæiti kao triger ili okidaË nastanka kroniËnog aktivnog hepatitisa u genetski osjetljivih bolesnika). Nasuprot tome, u bolesnika s kroniËnim virusnim hepatitisom B i C kao i u bolesnika s kroniËnim hepatitisom D superponiranim na kroniËni hepatitis B, javlja se Ëitav kliniËkopatoloπki spektar kroniËnih hepatitisa. KroniËni hepatitis B Vjerojatnost kroniciteta nakon akutnog hepatitisa B varira ovisno o dobi bolesnika. Infekcija nastala pri porodu povezana je s kliniËki tihom infekcijom, ali je vjerojatnost “odlaska” u kroniËnu infekciju 90%, dok je infekcija u mlaoj odrasloj dobi tipiËno vezana uz kliniËki jasan akutni hepatitis, ali je rizik “odlaska” u kronicitet samo 1-2%. VeÊina sluËajeva kroniËnog hepatitisa B meu odraslima, meutim, javlja se u bolesnika koji nisu nikada imali kliniËki jasan akutni virusni hepatitis. Stupanj oπteÊenja jetre u bolesnika s kroniËnim hepatitisom B varira od nikakvog, u asimptomatskim nosiocima, preko umjerenog kod kroniËnog perzistentnog hepatitisa, pa do teπkog kod kroniËnog aktivnog hepatitisa. Meu odraslima s kroniËnim hepatitisom B, histoloπki nalaz ima prognostiËku vrijednost. U jednom dugotrajnom ispitivanju bolesnika s kroniËnim hepatitisom B istraæivaËi su naπli 5godiπnje preæivljavanje u 97% bolesnika s kroniËnim perzistentnim hepatitisom, 86% u bolesnika s kroniËnim aktivnim hepatitisom te samo 55% u bolesnika s kroniËnim aktivnim hepatitisom i postnekrotiËnom

cirozom. Zadnja istraæivanja, meutim, ne dozvoljavaju nam da budemo toliko optimistiËni glede prognoze u bolesnika s kroniËnim perzistentnim hepatitisom; meu bolesnicima s kroniËnim perzistentnim hepatitisom koji su praÊeni kroz 1 do 13 godina, uoËena je progresija prema kroniËnom aktivnom hepatitisu i cirozi u viπe od Ëetvrtine sluËajeva. Vjerojatno je u bolesnika s kroniËnim hepatitisom B mnogo vaænije uzeti u obzir stupanj replikacije virusa hepatitisa B (HBV) nego samu histologiju. Kao πto je prikazano u pogl. 266, kroniËni hepatitis B moæe se podijeliti u dvije faze temeljene na relativnoj razini replikacije HBVa. Relativno replikacijska faza je karakterizirana prisutnoπÊu biljega HBV replikacije u serumu (HBeAg, HBV DNK), prisutnoπÊu u jetri nukleokapsidnih antigena unutar hepatocita (prvenstveno HBcAg), visokom infektivnosti te popratnim oπteÊenjem jetre; HBV DNK se moæe naÊi u jetri ali ekstrakromosomalno. Nasuprot tome, relativno nereplikacijska faza je karakterizirana odsutnoπÊu uobiËajenih biljega HBV replikacije (HBeAg i HBV DNK dokaziv hibridizacijom), ali s prisutnoπÊu anti-HBe, odsutnoπÊu intrahepatiËnog HBcAg, ograniËene infektivnosti i minimalnim oπteÊenjem jetre; HBV DNK moæe se otkriti u jetri integrirana u genomu domaÊina. Bolesnici u replikacijskoj fazi pokazuju sklonost mnogo teæem kroniËnom hepatitisu (npr. kroniËnom aktivnom hepatitisu) dok oni u nereplikacijskoj fazi imaju tendenciju razvitka blagog kroniËnog hepatitisa (kroniËni perzistentni hepatitis) ili asimptomatskog nosilaπtva hepatitisa B. Meutim, ne postoji uvijek korelacija izmeu HBV replikacije i histoloπkog nalaza. Vjerojatnost spontane konverzije iz relativno replikacijske u nereplikacijsku kroniËnu HBV infekciju iznosi pribliæno 10 do 15% godiπnje. Kao πto je navedeno u pogl. 266, konverzija iz replikacijskog u nereplikacijski kroniËni hepatitis B povezana je s prolaznim poveÊanjem aktivnosti aminotransferaza πto podsjeÊa na akutni hepatitis; povremeno se deπava spontani povratak replikacijske aktivnosti kod nereplikacijske infekcije, a u rijetkim sluËajevima pojavljuju se HBV varijante kod kojih su seroloπki biljezi replikacije (HBeAg) odsutni unatoË postojanju replikacijske infekcije. Kao πto je prikazano u pogl. 269, kroniËna je HBV infekcija, posebno kada je steËena tijekom poroda ili rano u djetinjstvu, povezana s poveÊanim rizikom nastanka hepatocelularnog karcinoma. Rasprava o patogenezi oπteÊenja jetre u bolesnika s kroniËnim hepatitisom B iznesena je u pogl. 266. Spektar kliniËkih osobitosti kroniËnog hepatitisa B ide od asimptomatske infekcije do teπke bolesti ili Ëak zavrπnog stadija, fatalnog zatajenja jetre. Kao πto je veÊ navedeno poËetak bolesti obiËno je nejasan i podmukao u veÊine bolesnika s izuzetkom malog broja onih u kojih se kroniËna bolest nastavlja na neuspjeπni oporavak od kliniËki jasnog akutnog hepatitisa B. KliniËke i laboratorijske osobitosti u vezi s progresijom iz akutnog u kroniËni hepatitis B iznesene su u pogl. 266. »est simptom je umor a perzistentna ili intermitentna æutica je uobiËajeni nalaz u teπkim ili uznapredovalim sluËajevima. Prolazno intenziviranje æutice te ponovna pojava umora i anoreksije te pogorπanje malaksalosti podsjeÊaju na akutni hepatitis; takve egzacerbacije koje se mogu javiti spontano Ëesto koincidirajuÊi s nalazom viroloπke reaktivacije, mogu dovesti do progresivnog oπteÊenja jetre, a kada se to superponira na postojeÊu cirozu moæe dovesti do dekompenzacije (zatajenja) jetre. Komplikacije ciroze javljaju se u zadnjem stadiju kroniËnog aktivnog hepatitisa, a one ukljuËuju: ascites, edem, krvarenje iz gastroezofagealnih varikoziteta ili hipersplenizam. Katkada su ove komplikacije prvo upozorenje bolesniku na bolest. EkstrahepatiËne komplikacije kroniËnog hepatitisa B, sliËne onima vienim tijekom prodromalne faze akutnog hepatitisa B, posljedica su odlaganja cirkulirajuÊih imunokompleksa hepatitis B antigen-antitijelo. Kao πto je prikazano u pogl. 266, one najËeπÊe ukljuËuju artralgije i artritis, a mnogo rjee purpurne koæne lezije (leukocitoklastiËni vaskulitis), glomerulonefritis uzrokovan imunokompleksima te generalizirani vaskulitis (poliarteritis nodosa). Laboratorijske osobitosti kroniËnog hepatitisa B ne pokazuju dovoljnu razliku izmeu histoloπki blagog i teπkog hepatitisa. Porast aminotransferaza je umjeren kod kroniËnog hepatitisa B, ali moæe varirati u rasponu od 100 do 1000 jedinica. U akutnom virusnom hepatitisu razina alanin aminotransferaze (ALT ili SGPT) je znatno viπa nego aspartat

TABLICA 267-1 KliniËke i laboratorijske osobitosti kroniËnog hepatitisa Tip hepatitisa

DijagnostiËki test(ovi)

Autoantitijela

Terapija

KroniËni hepatitis B KroniËni hepatitis C KroniËni hepatitis D Autoimuni kroniËni aktivni hepatitis

HBsAg, IgG anti-HBc, HBeAg, HBV DNK Anti-HCV (EIA* i RIBA**) HCV RNK Anti-HDV, HDV RNK, HBsAg, IgG anti-HBc ANA (homogenat), anti-LKM1 (±), hiperglobulinemija

NeuobiËajena Anti-LKM1† Anti-LKM3 ANA, anti-LKM1

Interferon-å Interferon-å Interferon-å (?) Prednison, azatioprin

* Enzimska imunoloπka analiza. † Antitijela na mikrosome jetra-bubreg ** Rekombinantna imunoblot analiza.

tip 1.

SADRZAJ KAZALO KOLOR ATLASI UVOD

267. KRONI»NI HEPATITIS

aminotransferaze (AST ili SGOT). Kada nastane ciroza, meutim, AST je viπi od ALT. Razine aktivnosti alkalne fosfataze obiËno su normalne ili tek lagano poviπene. U teπkim sluËajevima vrijednost bilirubina u serumu je umjereno poviπena (3 do 10 mg/dl ili 51,3 do 171 µmol/l). U teπkim sluËajevima ili zavrπnim stadijima javlja se hipoalbuminemija i produljenje protrombinskog vremena. Hipergamaglobulinemija i cirkulirajuÊa autoantitijela nisu prisutna u kroniËnom hepatitisu B (za razliku od autoimunog kroniËnog aktivnog hepatitisa). Virusni biljezi kroniËne HBV infekcije su izneseni u pogl. 266. LijeËenje kroniËnog hepatitisa B ovisi o razini replikacije virusa. Sva tri oblika kroniËnog virusnog hepatitisa mogu biti progresivna premda je progresija prema cirozi mnogo vjerojatnija kod kroniËnog aktivnog nego li kod kroniËnog perzistentnog ili lobularnog hepatitisa B. Randomizirana, prospektivna, kontrolirana ispitivanja pokazala su da bolesnici s dobro kompenziranim kroniËnim replikacijskim hepatitisom B, Ëiji je kroniËni hepatitis utvren na temelju biopsije jetre i poviπenih transaminaza, odgovaraju dobro na terapiju s interferonom-å, bez obzira na histoloπke osobitosti. Supkutane injekcije kroz 4 mjeseca (16 tjedana) u dnevnoj dozi od 5 milijuna jedinica ili tri puta tjedno u dozi od 10 milijuna jedinica, dovode do serokonverzije u oko 40% sluËajeva iz replikacijske (HBeAg i HBV DNK dokazivih u serumu) u nereplikacijsku (anti-HBe dokaziv) HBV infekciju s popratnim poboljπanjem histoloπkog nalaza, a u pribliæno 10% bolesnika postoji moguÊnost gubitka detektibilnog HBsAg. U veÊini je sluËajeva uspjeπna terapija interferonom i serokonverzija praÊena akutnim poveÊanjem aktivnosti aminotransferaza koje nalikuje na akutni hepatitis za πto se vjeruje da predstavlja imunostimulatorni uËinak interferona na interakciju izmeu staniËnog imunoloπkog sustava i hepatocita inficiranih virusom. Recidiv nakon uspjeπne terapije je doista rijedak (1-2%). Vjerojatnost odgovora na interferon je veÊa u bolesnika s umjerenim do niskim razinama HBV DNK (100 do 200 jedinica). Vjerojatnost gubitka HBsAg tijekom terapije poveÊana je u bolesnika s kratkim trajanjem bolesti (srednja vrijednost 1 i pol godina). Ako se takve osobe prate dovoljno dugo nakon uspjeπnog gubitka replikacijskih biljega induciranog interferonom, npr. kroz 5-godiπnje razdoblje, pokazalo se da je oko 70% takvih bolesnika izgubilo HBsAg i sve seroloπke biljege infekcije. »ini se da imunosuprimirani bolesnici s kroniËnim hepatitisom B ne odgovaraju na terapiju interferonom. Komplikacije terapije interferonom ukljuËuju sistemske simptome “sliËne gripi”, supresiju koπtane sræi, emocionalnu labilnost (obiËno iritabilnost, rjee depresiju), autoimune reakcije (posebno autoimuni tiroiditis) te razne nuspojave poput alopecije, osipa, proljeva te umrtvljenje i trnce u ekstremitetima. Sa moguÊim izuzetkom autoimunog tiroiditisa, sve su ove nuspojave reverzibilne nakon sniæavanja doze ili prekida terapije. U bolesnika s kroniËnim aktivnim hepatitisom B dugotrajna glukokortikoidna terapija nije samo nedjelotvorna nego je i πtetna. Pod odreenim okolnostima, meutim, predvidiv utjecaj glukokortikoida na HBV i na imunoloπki sustav moæe se iskoristiti na dobrobit bolesnika. Glukokortikosteroidi poveÊavaju replikaciju HBV-a i njegovu ekspresiju u hepatocitima, a smanjuju aktivnost citolitiËkih T-stanica. Zato teoretski, ako se steroidi daju kratkotrajno, citolitiËke T-stanice bi, nakon πto su suprimirane tijekom steroidima inducirane HBV replikacije, mogle opet nastaviti sa svojom presteroidnom funkcijom u smislu napadanja i razaranja novonastalih hepatocita koji prezentiraju HBV antigene. Izgleda da se to i dogaa; naime dolazi do poviπenja aktivnosti aminotransferaza poput onog u akutnom hepatitisu, a to moæe biti praÊeno i dramatiËnim padom ili Ëak i prestankom replikacije HBV-a. U bolesnika s kroniËnim hepatitisom B, osobito u onih s gotovo normalnim ili samo blago poviπenim razinama aminotransferaza pokazalo se korisnim da se u kombinaciji s interferonskom terapijom (5 milijuna jedinica supkutano) daje preliminarno kroz razdoblje od 6 tjedana glukokortikoidna terapija (prednizon u dozi od 60 mg kroz 2 tjedna, 40 mg kroz 2 tjedna i 20 mg kroz 2 tjedna). Nije indicirana niti je raspoloæiva terapija za asimptomatske, nereplikacijske nosioce hepatitisa B, a bolesnicima s dekompenziranim hepatitisom B ne smije se dati anti-virusna terapija jer bi takva terapija mogla dovesti do dekompenzacije jetre. Takve bolesnike treba uputiti u istraæivaËke centre koji provode kliniËka ispitivanja. U tijeku su eksperimentalna ispitivanja drugih interferona i nekoliko nukleozidnih analoga koji su aktivni protiv HBV-a. U bolesnika sa zavrπnim stadijem kroniËnog hepatitisa B transplantacija jetre jedina je potencijalna intervencija koja moæe spasiti æivot. Reinfekcija nove jetre je gotovo pravilo, meutim, varijabilna je vjerojatnost oπteÊenja jetre izazvanog hepatitisom B u novoj jetri. VeÊina bolesnika postaju nosioci viremije visokog stupnja s minimalnim oπteÊenjem jetre. Na æalost, u nepredvidivog broja bolesnika nastaje teπko oπteÊenje jetre izazvano hepatitisom B, ponekad i hepatitis nalik

1293

fulminantnom, katkada brza rekapitulacija ishodnog teπkog kroniËnog hepatitsa B (vidi pogl. 271). KroniËni hepatitis D (delta hepatitis) KliniËke i laboratorijske osobitosti kroniËne HDV infekcije navedene su u pogl. 266. KroniËni hepatitis D moæe nastati nakon akutne koinfekcije s HBV, ali po stopi koja nije viπa od one za kroniËni hepatitis B. To znaËi da premda HDV koinfekcija moæe pojaËati teæinu akutnog hepatitisa B, HDV ne poveÊava vjerojatnost progresije prema kroniËnom hepatitisu B. Meutim, kada se HDV superinfekcija pojavi u osobe koja je veÊ kroniËno inficirana s HBV, tada je dugotrajna HDV infekcija pravilo a posljedica koja se moæe oËekivati je pogorπanje jetrene bolesti. Osim po teæini, kroniËni hepatitis B plus D ima sliËne kliniËke i laboratorijske osobitosti onima koji se vide kod hepatitisa B samog. U pravilu nastaje kroniËni aktivni hepatitis, sa ili bez ciroze, dok je kroniËni perzistetntni hepatitis izuzetak. Jasna seroloπka osobitost kroniËnog hepatitisa D je prisustvo antitijela u cirkulaciji usmjerenih na mikrosome jetre i bubrega (anti-LKM); meutim, anti-LKM koja se nalaze u hepatitisu D oznaËavaju se kao anti-LKM3 i ona su razliËita od anti-LKM1 koja se nalaze u bolesnika s autoimunim kroniËnim aktivnim hepatitisom i u podskupini bolesnika s kroniËnim hepatitisom C. LijeËenje nije dobro definirano. Glukokortikoidi nisu djelotvorni te se ne upotrebljavaju. Preliminarna ekeperimentalna ispitivanja s interferonom-å ukazuju da takva terapija s uobiËajenim dozama i trajanjem snizuje razine HDV RNK i aktivnost aminotransferaza samo prolazno tijekom tretmana, ali nema utjecaj na prirodni tijek bolesti. Zadnja ispitivanja ukazuju da visoke doze interferona-å (9 milijuna jedinica) tri puta tjedno kroz 12 mjeseci mogu dovesti do jasnog gubitka HDV replikacije i kliniËkog poboljπanja u viπe od 50% bolesnika. Antivirusna terapija kroniËnog hepatitisa D ostaje predmet eksperimentalnih ispitivanja. U bolesnika sa zavrπnim stadijem bolesti jetre kao posljedicom kroniËnog hepatitisa D, djelotvorna je transplantacija jetre. Ako se hepatitis D ponovno pojavi u novoj jetri, bez ekspresije virusa B (seroloπki profil koji je neuobiËajen u imunokompetentnih osoba, ali Ëest u transplantiranih bolesnika) oπteÊenje jetre je ograniËeno. Zapravo je ishod transplantacije kod kroniËnog hepatitisa D bolji od onoga kod kroniËnog hepatitisa B (vidi pogl. 271). KroniËni hepatitis C (non-A, non-B hepatitis) Bez obzira na epidemioloπki naËin sticanja HCV infekcije, kroniËnost koja nastaje nakon akutnog hepatitsa C razvija se u oko 50% sluËajeva. ©toviπe, u bolesnika s kroniËnim hepatitisom uzrokovanim transfuzijom, koji su praÊeni tijekom 10 godina, uoËena je progresija prema cirozi u 20% sluËajeva. To se deπava Ëak i u bolesnika s kliniËki relativno blagim kroniËnim hepatitisom, ukljuËujuÊi one bez simptoma, sa samo umjereno poveÊanom aktivnoπÊu aminotransferaza te s kroniËnim perzistentnim hepatitisom kod biopsije jetre. »ak i u skupinama dobro kompenziranih bolesnika s kroniËnim hepatitisom C (bez komplikacija kroniËne bolesti jetre i s normalnom funkcijom hepatalne sinteze), uËestalost ciroze moæe iÊi do 50%. Mnogi su sluËajevi hepatitisa C naeni u asimptomatskih bolesnika, bez anamneze o akutnom hepatitisu C, npr. prilikom pokuπaja dobrovoljnog davanja krvi ili kao rezultat rutinskog laboratorijskog testa pretraæivanja. Izvor HCV infekcije u veÊine ovih sluËajeva ostaje nejasan, a prirodni tijek kroniËnog hepatitisa C utvren pod ovim okolnostima ostaje nepoznat. Meu asimptomatskim osobama s anti-HCV, Ëak i kada su razine aminotransferaza normalne, u treÊine ili polovine naen je kroniËni hepatitis kod biopsije jetre. U tih asimptomatskih osoba s normalnim razinama aminotransferaza, prisustvo detektabilnih cirkulirajuÊih HCV RNK omoguÊuje razlikovanje onih s kroniËnim hepatitisom pri biopsiji od onih s normalnom histologijom jetre. UnatoË ovoj znatnoj stopi progresije kroniËnog hepatitisa C i unatoË Ëinjenici da zavrπni stadij kroniËnog hepatitisa C moæe dovesti do zatajenja jetre, dugotrajna je prognoza kroniËnog hepatitisa C u veÊine bolesnika relativno benigna. Mortalitet meu bolesnicima s kroniËnim hepatitisom C dobivenog transfuzijom, koji su praÊeni preko 10 do 20 godina, nije se razlikovao od mortaliteta u odgovarajuÊoj populaciji transfundiranih bolesnika u kojih se nije razvio non-A, non-B hepatitis. Premda je smrt u skupini hepatitisa najvjerojatnije nastala zbog zatajenja jetre, i premda se dekompenzacija jetre moæe pojaviti u pribliæno 15% takvih bolesnika u razdoblju od deset godina, veÊina (gotovo 60%) bolesnika ostaje asimptomatska i dobro kompenzirana, bez kliniËkih sekvela kroniËne bolesti jetre. Dakle, kroniËni hepatitis C pokazuje veoma polaganu i podmuklu progresiju. Do sada nije istraæivan utjecaj relativnih razina HCV replikacije ili HCV genotipa na dugotrajnu prognozu u bolesnika s kroniËnim hepatitisom C. S druge strane, teæina kroniËnog hepatitisa je veÊa, a progresija prema kroniËnoj bolesti jetre ubrzanija u bolesnika koji uz kroniËni hepatitis C imaju i druge lezije jetre kao πto je alkoholna bolest jetre, kroniËni hepatitis B i manjak å1-antitripsina. Ostale epidemioloπke ili kliniËke osobitosti kroniËnog hepatitisa C (npr. teæina akutnog hepatitisa, razina aktivnosti aminotransferaza, prisustvo ili

SADRZAJ KAZALO KOLOR ATLASI UVOD

1294

DIO 10 BOLESTI PROBAVNOG SUSTAVA

odsustvo æutice) nemaju prognostiËku vrijednost za eventualni ishod bolesti. UnatoË relativnoj benignosti tijekom duljeg vremena, ciroza, nastala nakon kroniËnog hepatitisa C moæe se dovesti u vezu, nakon nekoliko desetljeÊa, s kasnijim razvojem hepatocelularnog karcinoma (vidi pogl. 269). KliniËke osobitosti kroniËnog hepatitisa C sliËne su onima ranije opisanim kod kroniËnog hepatitisa B. OpÊenito najËeπÊi simptom je umor; æutica je rijetka. EkstrahepatiËne komplikacije kroniËnog hepatitisa C su rjee od onih kod kroniËnog hepatitisa B, uz izuzetak esencijalne mijeπane krioglobulinemije (vidi pogl. 266). Laboratorijske osobitosti kroniËnog hepatitisa C sliËne su onima u bolesnika s kroniËnim hepatitisom B no razine aminotransferaza pokazuju veÊu fluktuaciju (karakteristiËan epizodni porast aktivnosti aminotransferaza) i niæe su, posebno u bolesnika s dugotrajnom boleπÊu. Zanimljiv i ponekad zbunjujuÊi nalaz u bolesnika s kroniËnim hepatitisom C je prisustvo autoantitijela. Rijetko, bolesnici s autoimunim kroniËnim aktivnim hepatitisom (vidi dolje) i hiperglobulinemijom imaju laæno pozitivan nalaz anti-HCV dobiven enzimskim imunoloπkim postupkom. S druge strane, dio bolesnika sa seroloπki potvrenim kroniËnim hepatitisom C imaju cirkulirajuÊa antitijela na mikrosome jetre i bubrega (anti-LKM). Ta antitijela su anti-KLM1, kao πto se vide u bolesnika s autoimunim kroniËnim aktivnim hepatitisom tipa 2 (vidi dolje), a usmjerena su protiv sekvence 33-aminokiseline P450 IID6. Pojava anti-KLM1 u nekih bolesnika s kroniËnim hepatitisom C moæe nastati zbog djelomiËne homologije sekvence izmeu epitopa koje prepoznaju anti-LKM1 i dva segmenta poliproteina HCV-a. Uz to, nalaz ovih autoantitijela u nekih bolesnika s kroniËnim hepatitisom C ukazuje da autoimunost moæda igra ulogu u patogenezi kroniËnog hepatitisa C. Histopatoloπke osobitosti kroniËnog hepatitisa C, posebno one koje razlikuju hepatitis C od hepatitisa B opisane su u pogl. 266. U lijeËenju kroniËnog hepatitisa C glukokortikoidi su nedjelotvorni. Prospektivna, randomizirana, kontrolirana kliniËka ispitivanja potvrdila su djelotvornost interferona-å u terapiji kroniËnog hepatitisa C. U ovim ispitivanjima pokazalo se da su doze u rasponu od 2 do 5 milijuna jedinica tri puta tjedno djelotvorne, ali sluæbeno preporuËena doza iznosi 3 milijuna jedinica supkutanom injekcijom tri puta tjedno kroz 6 mjeseci (24 tjedna). Ovaj je naËin primjene povezan s vjerojatnoπÊu biokemijskog odgovora (povratak ALT na normalu ili 50-postotno smanjenje ALT unutar 1,5 puta gornje granice normale) u pribliæno 50% bolesnika. Za razliku od hepatitisa B u kroniËnom hepatitisu C uspjeπan odgovor na interferon nije praÊen porastom aktivnosti aminotransferaza kao kod akutnog hepatitisa; nego strmim padom razina ALT. Izmeu 85% i 90% odgovora deπava se unutar prva tri mjeseca terapije, a rijetko nakon toga. Osim toga, dokazano je i histoloπko poboljπanje u periportalnoj i lobularnoj upali prvenstveno u bolesnika koji su odgovorili biokemijski, ali takoer i u bolesnika koji biokemijski nisu odgovorili. Nakon zavrπetka 6 mjeseËne terapije barem 50% bolesnika koji su odgovorili doæivljava biokemijski recidiv. Prema tome, vjerojatnost dugotrajnog odgovora nije veÊa od 25%. U onih koji dobiju recidiv nakon poËetnog odgovora, meutim, retretman interferonom dovodi redovito do ponovnog odgovora. UËestalost recidiva ne smanjuje niti dulja poËetna terapija, npr. tijekom 12 mjeseci, a niti terapija veÊim dozama. Joπ nije utvreno je li onima s recidivom nuæna ili djelotvorna kontinuirana, dugotrajna ili Ëak neprekidna terapija. Isto tako, predmet je istraæivanja utjecaj kratkotrajne terapije na dugoroËni prirodni tijek kroniËnog hepatitisa C. Razine HCV RNK padaju zajedno s razinama ALT tijekom interferonske terapije, ali gubitak detektibilnog HCV RNK ne iskljuËuje nastanak recidiva. Zapravo nije naen niti jedan pojedinaËan kliniËki ili laboratorijski parametar koji bi prejudicirao odgovor na interferon. Povoljni odgovori se javljaju i u bolesnika s utvrenom cirozom, premda, prema nekim izvjeπtajima, s niæom uËestalosti od one viene u bolesnika s kroniËnim aktivnim hepatitisom bez ciroze. Prema nekim izvjeπtajima odgovori kod kroniËnog perzistentnog hepatitisa su bolji nego kod kroniËnog aktivnog hepatitisa. Premda postoji suglasnost da bolesnike sa simptomatskim kroniËnim aktivnim hepatitisom treba lijeËiti interferonom, tretman asimptomatskih bolesnika i onih s blagim kroniËnim perzistentnim hepatitisom ostaje bez jasnog odgovora. BuduÊi kod takvih sluËajeva nije moguÊe predvidjeti one koji Êe progredirati prema cirozi ne smije se zanemariti potencijalna korist takve terapije u tih bolesnika. Potrebna su dalja istraæivanja. Zasada struËnjaci ne opravdavaju lijeËenje asimptomatskih “nositelja” hepatitisa C s normalnim razinama aminotransferaza niti bolesnika s dekompenziranom cirozom kao posljedicom kroniËnog hepatitisa C. U onih s dekompenziranim zadnjim stadijem bolesti, dolazi u obzir transplantacija. Premda je vjerojatnost ponovne pojave detektabilnog anti-HCV nakon transplantacije mala, vjerojatnost reinfekcije nove jetre je gotovo pravilo. Bez obzira na to i unatoË

povremenim izuzecima u veÊine bolesnika s transplantiranom jetrom zbog kroniËnog hepatitisa C niska je stopa morbiditeta, odbacivanje alokalema ili mortalitet povezan s rekurentnom infekcijom hepatitisom C (vidi pogl. 271). AUTOIMUNI KRONI»NI AKTIVNI HEPATITIS Definicija Autoimuni kroniËni aktivni hepatitis je kroniËni poremeÊaj karakteriziran kontinuiranom hepatocelularnom nekrozom i upalom, obiËno s fibrozom te sklonoπÊu progresije prema cirozi i zatajenju jetre. Kada su ispunjeni svi kriteriji teæine bolesti, ovaj tip kroniËnog aktivnog hepatitisa moæe imati mortalitet unutar 6 mjeseci do 40%. Istaknutost ekstrahepatiËnih znaËajki autoimuniteta kao i seroimunoloπke abnormalnosti kod ovog poremeÊaja govore u prilog autoimunog procesa u njegovoj patogenezi, a to se razmiπljanje odraæava i u nazivima “lupoidni”, plazma staniËni ili autoimuni kroniËni aktivni hepatitis. No, buduÊi da se autoantitijela i druge tipiËne znaËajke autoimuniteta ne pojavljuju u svim sluËajevima, moæda je mnogo adekvatnija jedna πira oznaka za taj tip kroniËnog aktivnog hepatitisa—”idiopatski” ili kriptogeni. SluËajevi u kojima su iskljuËeni hepatotropni virusi, metaboliËko/genetski poremeÊaji i hepatotoksiËni lijekovi zasluæuju ovu oznaku i vjerojatno ukljuËuju spektar heterogenih poremeÊaja jetre nepoznatog uzroka od kojih odreeni broj ima karakteristiËne autoimune osobitosti. Imunopatogeneza Brojni dokazi upuÊuju da je progresivno oπteÊenje jetre u bolesnika s idiopatskim/autoimunim kroniËnim aktivnim hepatitisom posljedica staniËnog imunoloπkog napada usmjerenog na stanice jetre; po svemu sudeÊi predispozicija za autoimunitet je nasljedna dok je nastanak specifiËne lezije potaknut (trigeriran) faktorima okoline (npr. kemijski agensi, virusi). Na primjer, opisani su bolesnici u kojih su po svemu sudeÊi samoograniËavajuÊi sluËajevi akutnog hepatitisa A ili B odveli u autoimuni kroniËni aktivni hepatitis, vjerojatno zbog genetske osjetljivosti ili predispozicije. Dokaz koji podræava autoimunu patogenezu kod kroniËnog aktivnog hepatitisa ukljuËuje slijedeÊe: (1.) U jetri su histopatoloπke lezije sastavljene primarno od citotoksiËnih T-stanica i plazma stanica; (2.) Ëesto se nalaze cirkulirajuÊa autoantitijela (nuklearna, na glatke miπiÊe, tireoidna itd., vidi dolje), reumatoidni faktor i hipergamaglobulinemija; (3.) drugi autoimuni poremeÊaji—kao πto su tiroiditis, reumatoidni artritis, autoimuna hemolitiËna anemija, ulcerozni kolitis, proliferacijski glomerulonefritis, juvenilni dijabetes i Sjögrenov sindrom—javljaju se s poveÊanom uËestaloπÊu u bolesnika koji imaju kroniËni aktivni hepatitis kao i u njihovih roaka; (4.) u bolesnika s autoimunim kroniËnim aktivnim hepatitisom Ëesti je nalaz histokompatibilnih halotipova koji su povezani s autoimunim bolestima, poput HLA-B1, -B8, -DRw3 i DRw4; te (5.) ovaj tip kroniËnog aktivnog hepatitisa odgovara na glukokortikoidno/imunosupresivnu terapiju, djelotvornu u brojnim autoimunim poremeÊajima. »ini se da su staniËni imunoloπki mehanizmi vaæni u patogenezi autoimunog kroniËnog aktivnog hepatitisa. In vitro studije ukazuju da su u bolesnika s ovim poremeÊajem, limfociti sposobni da postanu senzibilizirani na proteine hepatocitne membrane i da razaraju stanice jetre. Abnormalnosti u imunoregulacijskoj kontroli citotoksiËnih limfocita (oπteÊen utjecaj supresornih stanica) moæda isto tako igra ulogu. Ispitivanja genetske predispozicije za autoimuni kroniËni aktivni hepatitis pokazuje da su odreeni haplotipovi povezani s ovim poremeÊajem. Oni ukljuËuju HLA-B8, -DR3, -Dw3 i odreene alele komplementa C2 i C4. U ovom tipu jetrenog oπteÊenja, meutim, joπ uvijek nisu dobro definirani precizni okidaËki (trigerirajuÊi) faktori, genetski utjecaji te citotoksiËni i imunoregulacijski mehanizmi. Zanimljiv kljuË rjeπenja patogeneze kroniËnog aktivnog hepatitisa pruæa opaæanje da su cirkulirajuÊa autoantitijela prevalentna u bolesnika s tim poremeÊajem. Meu autoantitijelima opisanim u ovih bolesnika su antitijela na jezgru (takozvana antinuklearna antitijela, ANA = antinuclear antibody, prvenstveno u homogenom obliku), na glatku muskulaturu (takozvana antiglatkomuskularna antitijela, ASMA = antismooth muscle antibodies, usmjerena na aktin), antitijela na mikrosome jetra-bubreg (anti-LKM-liver-kidney microsomes; vidi dolje), antitijela na “topivi jetreni antigen” (anti-SLA, soluble liver antigen, usmjerena na citokeratine) te isto tako antitijela na jetruspecifiËan asialoglikoproteinski receptor (ili hepatiËni lektin) te na druge proteine membrane hepatocita. Premda neka od ovih predstavljaju korisne dijagnostiËke biljege, joπ nije utvreno njihovo ukljuËenje u patogenezu autoimunog kroniËnog aktivnog hepatitisa. Pokazalo se da humoralni imunoloπki mehanizmi igraju ulogu u ekstrahepatiËnim manifestacijama kroniËnog aktivnog hepatitisa. Artralgije, artritis, kutani vaskulitis i glomerulonefritis koji se javljaju u bolesnika s autoimunim (i virusnim) kroniËnim aktivnim hepatitisom Ëini se da nastaju odlaganjem cirkulirajuÊih imunokompleksa u krvne æilice zahvaÊenog tkiva, nakon Ëega slijedi aktivacija komplementa, upala i oπteÊenje tkiva. Premda se specifiËni kompleksi virusni antigen-antitijelo mogu identificirati u

SADRZAJ KAZALO KOLOR ATLASI UVOD

267. KRONI»NI HEPATITIS

akutnom i kroniËnom virusnom hepatitisu, joπ nije utvrena priroda imunokompleksa u autoimunom kroniËnom aktivnom hepatitisu. Mnoge kliniËke osobitosti autoimunog kroniËnog aktivnog hepatitisa sliËne su onima opisanim kod kroniËnog virusnog hepatitisa. Nastup bolesti moæe biti podmukao ili nagao; bolest se moæe u poËetku iskazati kao, pa Ëak se i zamijeniti, s akutnim virusnim hepatitisom; a povijest opetovanih napadaja onoga πto se opisuje kao akutni hepatitis je rijetka. Podskupina bolesnika s autoimunim kroniËnim aktivnim hepatitisom ima jasne karakteristike. Takvi bolesnici su dominantno æene mlae do srednje dobi s izraæenom hiperglobulinemijom i visokim titrom cirkulirajuËih ANA. To je skupina s pozitivnim nalazom LE stanica (ishodno oznaËen kao “lupoidni” hepatitis) u kojih su i druge autoimune osobitosti Ëeste. »esto je prisutan umor, slabost, anoreksija, amenoreja, akne, artralgije i æutica. Ponekad se javlja artritis, makulopapularni osipi (ukljuËujuÊi kutani vaskulitis), eritema nodosum, kolitis, pleuritis, perikarditis, anemija, azotemija i sicca sindrom (keratokonjunktivitis, kserostomija). U nekih bolesnika komplikacije ciroze, poput ascitesa i edema (povezanih s hipoalbuminemijom), encefalopatija, hipersplenizam, koagulopatija ili krvarenje iz varikoziteta mogu uputiti bolesnika po prvi puta lijeËniku. Tijek kroniËnog aktivnog hepatitisa moæe biti varijabilan. U onih s blagom bolesti ili ograniËenim histoloπkim lezijama (npr. picemeal nekroza bez premoπËavanja), ograniËena je progresija prema cirozi. U onih s teπkim simptomatskim kroniËnim aktivnim hepatitisom (razine aminotransferaza 10 puta veÊe od normale, izraæena hiperglobulinemija, “agresivne” histoloπke lezije—premoπÊujuÊe nekroze ili multilobularni kolaps, ciroza) mortalitet unutar 6 mjeseci, ukoliko se ne primjeni terapija, moæe doseÊi 40%. Takav teπki oblik bolesti obuhvaÊa samo 20% sluËajeva; prirodni tijek blaæe bolesti je varijabilan, Ëesto s naglaπenim spontanim remisijama i egzacerbacijama. Osobito loπi prognostiËki znakovi su: multilobularni kolaps u trenutku postavljanja dijagnoze i visoke vrijednosti bilirubina nakon 2 tjedna terapije. Smrt moæe nastati zbog zatajenja jetre, hepatiËne kome, drugih komplikacija ciroze (npr. varikoznog krvarenja), te interkurentnih infekcija. U bolesnika s utvrenom cirozom, hepatocelularni karcinom moæe biti kasna komplikacija (vidi pogl. 269). Laboratorijske osobitosti autoimunog kroniËnog aktivnog hepatitisa sliËne su onima vienim kod kroniËnog virusnog hepatitisa. Jetreni biokemijski testovi su redovito abnormalni ali ne moraju korelirati s kliniËkom teæinom ili histopatoloπkim osobitostima u pojedinaËnim sluËajevima. Mnogi bolesnici s kroniËnim aktivnim hepatitisom imaju normalne razine serumskog bilirubina, alkalne fosfataze i globulina uz samo minimalno poveÊanje aminotransferaza. Razine serumske aspartat aminotransferaze (AST ili SGOT) i alanin aminotransferaze (ALT ili SGPT) su poveÊane i fluktuiraju (variraju) u rasponu od 100 do 1000 jedinica. U teπkim sluËajevima razina serumskog bilirubina je umjereno poviπena [51-171 µmol/l (3-10 mg/dl)]. Blaga hipoalbuminemija javlja se u bolesnika s vrlo aktivnom ili uznapredovalom boleπÊu. Razine serumske alkalne fosfataze mogu biti umjereno poviπene ili blizu normale. U manjeg dijela bolesnika javlja se jasno poveÊanje aktivnosti alkalne fosfataze; u takvih se bolesnika, kliniËke i laboratorijske osobitosti preklapaju s onima kao kod primarne bilijarne ciroze (vidi pogl. 268). Protrombinsko vrijeme je Ëesto prolongirano, posebno kasnije tijekom bolesti ili za vrijeme aktivnih faza. Hipergamaglobulinemija (>2,5 g/dl) je uobiËajena kod autoimunog kroniËnog aktivnog hepatitisa, kao i nalaz reumatoidnog faktora. NajkarakteristiËnija su antinuklearna antitijela (ANA) u homogenom obliku. Antitijela na glatku muskulaturu su manje specifiËna a viaju se s istom uËestaloπÊu kao i kod kroniËnog virusnog hepatitisa. Zbog visokih razina globulina u cirkulaciji nekih bolesnika s autoimunim kroniËnim aktivnim hepatitisom povremeno se globulini mogu nespecifiËno vezati u imunoloπkom postupku Ëvrste-faze za virusna antitijela. To se uoËava najËeπÊe u testovim za antitijela na hepatitis C virus, kao πto je veÊ spomenuto. U stvari ispitivanja autoantitijela kod kroniËnog aktivnog hepatitisa dovela su do spoznaje o novim kategorijama autoimunog kroniËnog aktivnog hepatitisa. Tip I autoimunog kroniËnog aktivnog hepatitisa je klasiËni sindrom koji se javlja u mladih æena, a povezan je s istaknutom hiperglobulinemijom, lupoidnim karakteristikama i cirkulirajuÊim ANA. Tip II autoimunog kroniËnog aktivnog hepatitisa, koji se Ëesto via u djece i mnogo je ËeπÊi u mediteranskim populacijama, nije povezan s ANA nego s antitijelima na mikrosomalne antigene jetre I bubrega (anti-LKM). Anti-LKM zapravo predstavljaju heterogenu skupinu antitijela. U tipu II autoimunog kroniËnog aktivnog hepatitisa antitijelo je anti-LKM1, usmjereno protiv P450 IID6. To je isti antiLKM vien u nekih bolesnika s kroniËnim hepatitisom C. Anti-LKM2 se via u hepatitisu izazvanom lijekovima, a ani-LKM3 se nalazi u bolesnika s kroniËnim hepatitisom D. Tip II autoimunog kroniËnog aktivnog hepatitisa se dalje dijeli, prema nekim autorima, u dvije kategorije, jednu koja je tipiËnije autoimuna i drugu koja je povezana s

1295

virusnim hepatitisom tipa C. Vjeruje se da je autoimuni kroniËni aktivni hepatitis tip 2a autoimun, ËeπÊe se javlja u mladih æena, povezan je s hiperglobulinemijom, povezan je s visokim titrom anti-LKM1, odgovara na glukokortikoidnu terapiju i obiËno se via u zapadnoj Europi i Ujedinjenom Kraljevstvu. Tip 2b kroniËnog aktivnog hepatitisa je povezan s hepatitis C virusnom infekcijom, sklon je javljanju u starijih muπkaraca, povezan je s normalnim razinama globulina i niskim titrom anti-LKM1, odgovara na interferon a pojavljuje se najËeπÊe u Mediteranskim zemljama. Glukokortikoidna terapija predstavlja glavno uporiπte u tretmanu autoimunog ili idiopatskog (nevirusnog) kroniËnog aktivnog hepatitisa. Nekoliko je kontroliranih kliniËkih ispitivanja dokazalo da takva terapija vodi do simptomatskog, kliniËkog, biokemijskog i histoloπkog poboljπanja kao i poveÊanog preæivljavanja. Terapijski odgovor moæe se oËekivati u do 80% bolesnika. Na æalost, nije se pokazalo da se terapijom sprjeËava konaËna progresija prema cirozi. Premda neki zagovaraju uporabu prednizolona, hepatiËnog metabolita prednisona, prednison je isto tako djelotvoran te ga preporuËa veÊina struËnjaka. Terapija se moæe zapoËeti s 20 mg dnevno, no u SAD-u je raπiren terapijski protokol s poËetnom dozom od 60 mg dnevno. Ova se visoka doza smanjuje postupno tijekom mjesec dana do doze odræavanja od 20 mg dnevno. Alternativan, ali isto tako djelotvoran pristup je poËeti s polovicom doze prednisona (30 mg dnevno) zajedno s azatioprinom (50 mg dnevno). Prednost ovog kombiniranog pristupa, tijekom 18 mjeseËnog trajanja terapije, predstavlja smanjenje po æivot ugroæavajuÊih komplikacija steroidne terapije, s 66% na ispod 20%. Azatioprin sam, meutim, nije djelotvoran u postizanju remisije, niti je alternativa dnevnoj glukokortikoidnoj terapiji. Premda se ova terapija pokazala djelotvornom kod teπkih kroniËnih aktivnih hepatitisa, ipak nije indicirana kod kroniËnog perzistentnog hepatitisa niti kroniËnog lobularnog hepatitisa, a joπ nije utvrena djelotvornost terapije kod blagog ili asimptomatskog kroniËnog aktivnog hepatitisa. Poboljπanje umora, anoreksije, slabosti i æutice dolazi unutar par dana do nekoliko tjedana; a biokemijsko poboljπanje tijekom nekoliko tjedana do mjeseci, s padom razine bilirubina i globulina u serumu te porastom serumskog albumina. Razine aminotransferaza u serumu obiËno naglo padaju, ali Ëini se da poboljπanje AST i ALT samih ne predstavlja uvjerljiv biljeg ozdravljenja u pojedinaËnih bolesnika; histoloπko poboljπanje karakterizirano smanjenjem mononuklearne infiltracije i hepatocelularne nekroze—konverzija iz kroniËnog aktivnog hepatitisa u manje teπke lezije kao πto je kroniËni perzistentni hepatitis—moæe biti odgoeno za 6 do 24 mjeseci. Ipak, razine aminotransferaza, ako se paæljivo interpretiraju, vrijedni su indikatori relativne aktivnosti bolesti i mnogi struËnjaci ne opravdavaju serijske biopsije jetre zbog utvrivanja terapijskog uspjeha ili donoπenja odluke o mijenjanju ili prekidu terapije. Terapija se mora nastaviti kroz barem 12 do 18 mjeseci. Nakon smanjenja i prestanka terapije, vjerojatnost recidiva iznosi barem 50%, Ëak i ukoliko histologija uzeta nakon tretmana potvruje kroniËni perzistentni hepatitis te je veÊini bolesnika potrebna neprekidna terapija s dozama odræavanja. Nastavljanje samo s azatioprinom nakon prestanka terapije prednisonom moæe smanjiti uËestalost recidiva. Ukoliko se medikamentna terapija nije pokazala uspjeπnom ili kada kroniËni aktivni hepatitis napreduje prema cirozi i povezan je s komplikacijama opasnim po æivot zbog dekompenzacije jetre, tada je transplantacija jetre jedina moguÊnost (vidi pogl. 271). Nije dokazana ponovna pojava autoimunog kroniËnog aktivnog hepatitisa u novoj jetri. DIFERENCIJALNA DIJAGNOZA Rano tijekom kroniËnog aktivnog hepatitisa bolest moæe sliËiti tipiËnom akutnom virusnom hepatitisu. KroniËni aktivni hepatitis se ne moæe lako razlikovati na temelju kliniËkih ili biokemijskih kriterija od kroniËnog perzistentnog hepatitisa i kroniËnog lobularnog hepatitisa, zato je nuæna histoloπka potvrda. U odraslih se Wilsonova bolest moæe iskazati s karakteristikama kroniËnog aktivnog hepatitisa dugo prije nego postanu vidljive neuroloπke manifestacije i prije stvaranja Kayser-Fleisherovih prstenova; u toj dobnoj skupini odreivanje serumskog ceruloplazmina te bakra u serumu i urinu i mjerenje razine bakra u jetri moæe osigurati postavljanje toËne dijagnoze. KliniËke osobitostipostnekrotiËke ili kriptogene ciroze i primarne bilijarne ciroze nalikuju onima kod kroniËnog aktivnog hepatitisa; biokemijske, seroloπke i histoloπke analize obiËno su dostatne da omoguÊe razlikovanje ovih entiteta od kroniËnog aktivnog hepatitisa. Naravno, razlika izmeu autoimunog (“idiopatskog”) i virusnog kroniËnog aktivnog hepatitisa nije uvijek laka, posebno kada se virusna antitijela javljaju u bolesnika s autoimunom bolesti ili kada se autoantitijela javljaju u bolesnika s virusnom bolesti. KonaËno, prisustvo ekstrahepatiËnih osobitosti kao πto su artritis, kutani vaskulitis ili pleuritis—a da se ne spomene prisustvo cirkulirajuÊih autoantitijela—moæe dovesti do zabune s reumatoloπkim poremeÊajima kao πto su reumatoidni artritis i sistemski lupus eritematodes. Postojanje kliniËkih i biokemijskih

SADRZAJ KAZALO KOLOR ATLASI UVOD

1296

DIO 10 BOLESTI PROBAVNOG SUSTAVA

osobina progresivne nekroinflamacijske bolesti jetre razlikuje kroniËni aktivni hepatitis od ovih drugih poremeÊaja, koji nisu povezani s teæom bolesti jetre.

LITERATURA CZAJA AJ i sur.: Laboratory assessment of severe chronic active liver disease during and after corticosteroid therapy: Correlation of serum transaminase and gamma globulin levels with histologic features. Gastroenterology 80:687, 1981 ______ i sur.: Sustained remission after corticosteroid therapy of severe hepatitis B surface antigen-negative chronic active hepatitis. Gastroenterology 92:215, 1987 ______ i sur.: Features reflective of early prognosis in corticosteroid-treated severe autoimmune chronic active hepatitis. Gastroenterology 95:448, 1988 ______ i sur.: Frequency and significance of antibodies to liver/kidney microsome type 1 in adults with chronic active hepatitis. Gastroenterology 103:1290, 1992 DAVIS GL i sur.: Treatment of chronic hepatitis C with recombinant interferon alfa: A multicenter randomized, controlled trial. N Engl J Med 321:1501, 1989 DIENSTAG JL, ISSELBACHER KJ: Therapy for acute and chronic hepatitis. Arch Intern Med 141:1419, 1981 FATTOVICH G i sur.: Natural history and prognostic factors for chronic hepatitis type B. Gut 32:294, 1991 HOMBERG J-C i sur.: Chronic active hepatitis associated with antiliver/kidney microsome antibody type. 1: A second type of “ autoimmune “ hepatitis. Hepatology 7:1333, 1987 KATKOV W, DIENSTAG JL: Prevention and therapy of viral hepatitis. Semin Liver Dis 11:165, 1991 KRAWITT EL, WEISNER RH, ur. Autoimune Liver Diseases. New York, Raven, 1991 LUNEL F i sur.: Liver/kidney microsome antibody type 1 and hepatitis C virus infection. Hepatology 16:630, 1992 MEYER ZUM BÜSCHENFELDE K-H, ur. Autoimmune hepatitis. Semin Liver Dis 11:183, 1991 PERRILLO RP i sur.: A randomized, controlled trial of interferon alpha-2b alone and after prednisone withdrawal for the treatment of chronic hepatitis B. N Engl J Med 323:295, 1990 SEEFF LB i sur.: Long-term mortality after transfusion-associated non-A, non-B hepatitis. N Engl J Med 327:1906, 1992 STELLON AJ i sur.: Maintenance of remission in autoimmune chronic active hepatitis with azathioprine after corticosteroid withdrawal. Hepatology 8:781, 1988 SUMMERSKILL WHJ i sur.: Prednisone for chronic active liver disease: Dose titration, standard dose, and combination with azathioprine compared. Gut 16:876, 1975 WEISSBERG JI i sur.: Survival in chronic hepatitis B: An analysis of 379 patients. Ann Intern Med 101:613, 1984

268. ALKOHOLOM UZROKOVANA BOLEST JETRE I CIROZA DANIEL K. PODOLSKY / KURT J. ISSELBACHER Marko Duvnjak Ciroza jetre je patohistoloπki entitet s nizom karakteristiËnih kliniËkih znakova. Histoloπki nalaz ukazuje na kroniËno, ireverzibilno oπteÊenje jetrenog parenhima koje ukljuËuje izraæenu fibrozu i nastanak regenerativnih nodula. Ove promjene posljedica su nekroze hepatocita, kolapsa potporne retikulinske mreæe s posljediËnim odlaganjem veziva, poremeÊaja vaskulature i nodularne regeneracije preostalog parenhima jetre. Ovaj patoloπki proces je krajnja posljedica razliËitih oblika kroniËnih bolesti jetre. KliniËka slika ciroze odraæava poremeÊaj morfologije i teæinu oπteÊenja jetrenog parenhima, ali ne i etiologiju bolesti jetre. Gubitak funkcije hepatocita dovodi do æutice, edema, koagulopatije i razliËitih metaboliËkih abnormalnosti. Fibroza i poremeÊaj vaskulature, uzrok su portalne hipertenzije i njenih posljedica: krvarenja iz varikoziteta i splenomegalije. Ascites i hepatalna encefalopatija posljedica su insuficijencije hepatocita i portalne hipertenzije. Ne zadovoljava klasifikacija ciroze iskljuËivo na osnovi etiologije ili morfologije. Naime, etioloπki razliËite bolesti mogu izazvati jednake morfoloπke promjene a isto tako, ista bolest moæe dovesti do razliËitih morfoloπkih nalaza. UnatoË tome, korisna je podjela razliËitih tipova ciroze na osnovi kombinacije etioloπkih i morfoloπkih Ëimbenika. Ova klasifikacija ukljuËuje: (1.) alkoholnu, (2.) kriptogenu i postvirusnu ili postnekrotiËku, (3.) bilijarnu, (4.) kardijalnu, (5.) metaboliËku, nasljednu ili uzrokovanu lijekovima i (6.) mjeπanu cirozu. U ovom poglavlju opisat Êemo razliËite tipove ciroze i glavne kliniËke komplikacije kroniËne jetrene bolesti i ciroze.

ALKOHOLNA BOLEST JETRE I CIROZA Definicija NajËeπÊi tip ciroze u Sjevernoj Americi i mnogim zemljama zapadne Europe i Juæne Amerike je alkoholna ciroza, izvorno nazvana Laenecova ciroza. Histoloπki nalaz karakterizira prisutnost njeænog, difuznog oæiljavanja, jednoliËne nekroze hepatocita, i malih regeneracijskih nodula radi Ëega se naziva i mikronodularna ciroza. Meutim, alkoholna i mikronodularna ciroza nisu sinonimi jer mikronodularna ciroza moæe nastati i zbog drugih uzroka (nakon jejunoilealnog premoπtenja). Isto tako, alkoholna ciroza s vremenom moæe progredirati u makronodularni oblik. Alkoholna ciroza je tek jedna od brojnih posljedica kroniËnog uæivanja alkohola. »esto prati ostale oblike alkoholom uzrokovanih oπteÊenja jetre. Alkohol dovodi do tri osnovna tipa jetrenog oπteÊenja: (1.) masne jetre alkoholiËara, (2.) alkoholnog hepatitisa, (3.) alkoholne ciroze. Ovi oblici se rijetko nalaze izolirano u jednog bolesnika veÊ su istodobno u razliËitoj mjeri prisutni znaci svih triju tipova jetrene lezije. Etiologija Premda je kroniËni alkoholizam najËeπÊi uzrok ciroze, nije poznata koliËina alkohola i vrijeme konzumacije potrebno za nastanak ciroze. TipiËan bolesnik s alkoholnom cirozom konzumirao je tijekom najmanje 10 godina, 0,5 l ili viπe viskija, nekoliko litara vina ili piva na dan. »ini se da je za nastanak jetrenog oπteÊenja vaæna koliËina i trajanje konzumacije etanola, a ne vrsta piÊa ili naËin konzumiranja. Period latencije koji prethodi cirozi, obrnuto je proporcionalan koliËini dnevno unijetog alkohola. Premda je metabolizam etanola pod genetskom kontrolom, u ovih bolesnika ili njihovih roaka nisu naeni metaboliËki poremeÊaji koji bi upuÊivali na genetsku predispoziciju za jetreno oπteÊenje. Premda malnutricija sama po sebi, ne moæe uzrokovati cirozu, moguÊe je da ona pojaËava πtetno djelovanje kroniËne uporabe alkohola na jetru. »injenica da svega 10-15% alkoholiËara dobije cirozu, podcrtava vaænost ostalih Ëimbenika u nastanku jetrene lezije. U æena je u prosjeku potrebna manja koliËina alkohola za nastanak oπteÊenja nego u muπkaraca, vjerojatno zbog hormonskog utjecaja. Alkoholna masna jetra nastaje u mnogih teπkih alkoholiËara, a po prekidu konzumiranja alkohola regredira i ne mora nuæno prethoditi alkoholnom hepatitisu i cirozi. Za razliku, od nje alkoholni hepatitis, upalna lezija s infiltracijom jetre leukocitima, nekrozom hepatocita i alkoholnim hijalinom, smatra se glavnim prethodnikom ciroze. Cijeljenje procesa praÊeno fibrozom, remeti arhitekturu jetrenih reænjeva. Najraniji znak procesa Ëiji je krajnji ishod ciroza moæe biti odlaganje kolagena u perivenske prostore. Patologija i patogeneza ALKOHOLNA MASNA JETRA Jetra je poveÊana, æuta, masna i Ëvrste konzistencije. Hepatociti su poveÊani na raËun citoplazme u kojoj se nalaze masne vakuole koje potiskuju

SADRZAJ KAZALO KOLOR ATLASI UVOD

268. ALKOHOLOM UZROKOVANA BOLEST JETRE I CIROZA

jezgru. Nakupljanje masti u jetri posljedica je poremeÊaja oksidacije masnih kiselina, poveÊanog unosa masnih kiselina i esterifikacije u trigliceride te sniæene sinteze i sekrecije lipoproteina. ALKOHOLNI HEPATITIS Histoloπki nalaz ukljuËuje degeneraciju i nekrozu hepatocita uz Ëesto prisutne balonirane stanice, te infiltraciju polimorfonuilearnih leukocita i limfocita. Polimorfonuklearni leukociti okruæuju uniπtene hepatocite koji sadræe Malloryeva tjeleπca ili alkoholni hijalin. To su nakupine perinuklearno smjeπtene, izrazito eozinofilne tvari koja vjerojatno Ëine agregirana vlakna. Malloryeva tjeleπca upuÊuju na alkoholni hepatitis, ali nisu za njega specifiËna. Morfoloπki sliËna tvar nalazi se u bolesnika s patoloπkom debljinom, nakon jejunoilealnog premoπtenja, u loπe kontroliranoj πeÊernoj bolesti i u razliËitim drugim bolestima ukljuËujuÊi Wilsonovu bolest i cirozu u mladih Indijanaca. Centralna hijalina skleroza, odnosno odlaganje kolagena oko centralne vene i perisinusoidalno, povezana je s veÊom vjerojatnoπÊu prelaska bolesti u cirozu. ALKOHOLNA CIROZA Pri kontinuiranom uzimanju alkohola i nekrozi hepatocita, na mjesto ozljede dolaze fibroblasti (ukljuËujuÊi miofibroblaste s kontraktilnom sposobnoπÊu) i stimuliraju nastanak kolagena. U periportalnim i pericentralnim podruËjima pojavljuje se pauËinasto vezivano tkivo koje povezuje portalni prostor s centralnom venom. Mreæa njeænog vezivnog tkiva okruæuje nakupine preostalih hepatocita koji regeneriraju i oblikuju noduse. Premda se regeneracija odvija u saËuvanom jetrenom parenhimu, veÊi je gubitak hepatocita nego njihova nadoknada. S nastavkom destrukcije hepatocita i daljnim odlaganjem kolagena, jetra se smanjuje, postaje Ëvorasta i tvrda, πto karakterizira terminalnu cirozu. Alkoholna ciroza obiËno ima progresivan tijek. Meutim, odgovarajuÊom terapijom i strogom apstinencijom od alkohola moguÊe je zaustaviti napredovanje bolesti u ranijim stadijima πto dovodi do poboljπanja jetrene funkcije. KliniËka slika ZNACI I SIMPTOMI KliniËki znaci alkoholne masne jetre su obiËno minimalni ili je bolesnik bez simptoma a dijagnoza se postavlja prilikom pregleda bolesnika radi nekog drugog razloga (obiËno vezano uz alkohol). Hepatomegalija uz bolnu osjetljivost moæe biti jedini nalaz. Æutica, ascites i edemi se nalaze tek u teæim oπteÊenjima jetre. Teæina kliniËke slike alkoholnog hepatitisa vrlo je razliËita, varira od asimptomatskog stanja ili blage bolesti do fatalne insuficijencije jetre. TipiËno je da kliniËki simptomi alkoholnog hepatitisa podsjeÊaju na simptome virusnog ili toksiËnog oπteÊenja jetre. Bolesnici se Ëesto tuæe na anoreksiju, muËninu i povraÊanje, gubitak teæine, bol u trbuhu, te dobiju æuticu. U polovici sluËajeva tjelesna temperatura je ponekad viπa od 39,4°C (103° F). U jedne treÊine bolesnika, pri fizikalnom pregledu nae se splenomegalija dok je bolno osjetljiva hepatomegalija ËeπÊe prisutna. Takoer se mogu naÊi koæni arterijski “spider-angiomi” i æutica. U teæim sluËajevima nastaju: ascites, edemi, krvarenja i encefalopatija. Simptomi vezani uz CNS u poËetku se teπko razlikuju od intoksikacije alkoholom ili apstinencijske krize (vidi dolje). Za vrijeme apstinencije mogu nestati æutica, ascites i encefalopatija. Meutim, u veÊini sluËajeva kontinuirano uzimanje alkohola uz loπu prehranu dovodi do akutne dekompenzacije jetre. VeÊina bolesnika se nekoliko tjedana ili mjeseci nakon egzacerbacije oporavi, dok manji broj tijekom egzacerbacije umire. »ak i prilikom potpune apstinencije, kliniËki oporavak moæe biti protrahiran a poremeÊaji histoloπkog nalaza mogu perzistirati i duæe od 6 mjeseci. Neki bolesnici s akutnim alkoholnim hepatitisom imaju kolestatsku æuticu koja nalikuje na opstrukciju bilijarnog trakta. Alkoholna ciroza moæe biti i asimptomatska. U 10% sluËajeva otkriva se sluËajno prilikom laparotomije ili obdukcije. U velikog broja bolesnika simptomi su u poËetku jedva zamjetljivi. ObiËno se javljaju nakon 10 ili viπe godina akscesivnog uzimanja alkohola, te polako progrediraju tijekom narednih tjedana ili mjeseci. Anoreksija i malnutricija dovode do gubitka tjelesne teæine i ukupne miπiÊne mase. Bolesnik se moæe tuæiti na umor, opÊu slabost i pojavu modrica. U nekim sluËajevima nadovezuju se znaci disfunkcije hepatocita i portalne hipertenzije kao πto su: progresivna æutica, krvarenje iz gastroezofagealnih varikoziteta, ascites i encefalopatija. Nagli nastanak jedne od ovih komplikacija moæe biti prvi znak bolesti. U drugim sluËajevima ciroza se dijagnosticira kada bolesnik zatraæi lijeËniËku pomoÊ zbog simptoma alkoholnog hepatitisa. Rani znak bolesti moæe biti tvrda, Ëvorasta jetra, normalne, poveÊane ili smanjene veliËine. Od ostalih znakova Ëesto se nalaze æutica, palmarni eritem, “spider-angiomi”, poveÊanje parotide i suzne ælijezde i Dupuytrenova kontraktura, spenomegalija, propadanje miπiÊa i ascites sa ili bez perifernih edema. Muπkarci mogu imati smanjenu tjelesnu dlakavost i/ili ginekomastiju i atrofiju testisa koja je, kao i koæne promjene, rezultat poremeÊaja metabolizma hormona ukljuËujuÊi poveÊano periferno stvaranje estrogena radi smanjenog hepatiËnog klirensa prethodnika androstendiona. Atrofija testisa moæe biti rezultat hormonskih poremeÊaja ili toksiËnog djelovanja alkohola na testise. U

1297

æena se povremeno mogu naÊi znaci virilizacije ili poremeÊaji menstruacije. Dupuytrenova kontraktura, koja nastaje zbog fibroze palpmarne fascije πto dovodi do fleksijske kontrakture prstiju, udruæena je s alkoholizmom ali nije specifiËna za cirozu. Nakon 3 do 5 godina tipiËan bolesnik s cirozom je mrπav, tuæi se na slabost a æutica je stalno prisutna. Izraæeni su ascites i drugi znaci portalne hipertenzije. Napredovanjem bolesti mnogi umiru u hepatiËnoj komi provociranoj krvarenjem iz varikoziteta jednjaka i interkurentnim infektom. U terminalnoj fazi Ëesto nastaje progresivno zatajenje bubrega. LABORATORIJSKI ZNACI U bolesnika s alkoholnom masnom jetrom rutinski hematoloπki i biokemijski parametri su obiËno normalni. Moæe se naÊi minimalno poviπenje aspartat aminotransferaze u serumu (AST) i ponekad porast alkalne fosfataze i bilirubina. U uznapredovaloj alkoholnoj bolesti jetre laboratorijski nalazi ËeπÊe su poremeÊeni. Anemija nastaje kao posljedica akutnog ili kroniËnog krvarenja iz gastrointestinalnog trakta, deficita vitamina B12 i folne kiseline u prehrani, hipersplenizma i direktnog supresivnog uËinka alkohola na koπtanu sræ. U nekih bolesnika opisana je hemolitiËna anemija koja vjerojatno nastaje zbog djelovanja hiperkolesterolemije na membranu eritrocita πto rezultira nastankom akantocita. U bolesnika s teπkim alkoholnim hepatitisom Ëesto se nae leukocitoza, ali radi hipersplenizma ili inhibicijskog uËinka alkohola na koπtanu sræ mogu nastati leukopenija i trombocitopenija. Moæe nastati blaga ili izrazita hiperbilirubinemija, obiËno uz poviπenje alkalne fosfataze. Razina AST u serumu Ëesto je uobiËajena i obiËno ukazuju na prisutnost dodatnih poremeÊaja ili komplikacija. Za razliku od virusnog hepatitisa, porast AST u serumu nije razmjeran porastu ALT (alanin aminotransferaze), odnos omjer AST/ALT je veÊi od 2. To moæe biti posljedica jaËe inhibicije sinteze ALT-a etanolom i djelomiËno se moæe sprijeËiti dodatkom priridoksal fosfata. Produæenje protrombinskog vremena odraæava smanjenu sintezu faktora koagulacije, poglavito onih koji su ovisni o vitaminu K (vidi “koagulopatiju”). »est je nalaz albuminsko-globulinske inverzije. Hipoalbuminemija je djelom posljedica smanjene sinteze proteina u jetri dok hiperglobulinemija nastaje nespecifiËnom stimulacijom retikuloendotelnog sustava. Poviπenje razine amonijaka u serumu u bolesnika s encefalopatijom, posljedica je sniæenog hepatiËnog klirensa zbog oπteÊene funkcije jetre i nastanka spojeva kojim portalna venska krv dolazi u sistemsku cirkulaciju zaobilazeÊi jetru (vidi dalje i pogl. 264). Mogu biti prisutni i drugi metaboliËki poremeÊaji. Nae se intolerancija glukoze radi rezistencije na endogeni inzulin, a kliniËki izraæen dijabetes mellitus je rijedak. Respiracijska alkaloza moæe dovesti do hiperventilacije centralnog tipa. Hipomagnezijemija i hipofosfatemija nastaju zbog manjkave prehrane ili poveÊanog gubitka urinom. U bolesnika s ascitesom i dilucijskom hiponatrijemijom moæe nastati hipokalijemija, dijelom zbog hiperaldosteronzma. U tih bolesnika moæe nastati i prerenalna azotemija. Dijagnoza Na alkoholnu masnu jetru valja posumnjati u alkoholiËara koji imaju hepatomegaliju i normalne ili minimalno poremeÊene funkcionalne jetrene testove. Alkoholna masna jetra moæe nastati i u bolesnika s dijagnosticiranim alkoholnim hepatitisom i cirozom. U dugogodiπnjih, teπkih alkoholiËara s prisutnom æuticom, poviπenom temperaturom, nalazom poveÊane, bolno osjetljive jetre ili ascitesa valja pomisliti na alkoholni hepatitis. Dijagnozu potvruje nalaz poremeÊenih funkcionalnih testova jetre i ostalih laboratorijskih parametara. Alkoholni hepatitis i masna jetra mogu biti udruæeni s alkoholnom cirozom. U bolesnika s dugotrajnim i ekscesivnim uæivanjem alkohola u kojih su prisutni fizikalni znaci kroniËne bolesti jetre, dijagnoza alkoholne ciroze je visoko suspektna. S obzirom da kliniËka slika i laboratorijski nalazi dobro koreliraju s lezijom jetre, nije nuæno uËiniti perkutanu biopsiju za potvrdu dijagnoze, a u diferenciranju bolesnika sa slabije uznapredovalom lezijom jetre od onih s cirozom te u iskljuËenju ostalih uzroka oπteÊenja jetre kao πto je virusni hepatitis. Ova dijagnostiËka metoda takoer je korisna u evaluaciji bolesnika koji negiraju uæivanje alkohola, a kliniËki znaci ukazuju na alkoholnu bolest jetre. U bolesnika sa simptomima kolestaze treba uËiniti ultrazvuËni pregled trbuha da se iskljuËi prisutnost ekstrahepatiËne bilijarne opstrukcije. Kada u bolesnika s inaËe stabilnom cirozom doe do naizgled neobjaπnjivog pogorπanja kliniËke slike, valja posumnjati na infekciju, trombozu portalne veze i hepatocelularni karcinom. Prognoza Bolesnici s nekompliciranom alkoholnom masnom jetrom imaju dobru prognozu. Po prestanku uæivanja alkohola dolazi do brzog i potpunog oporavka. KratkoroËna prognoza bolesnika s alkoholnim hepatitisom koji imaju znaËajnu hiperbilirubinemiju, porast kreatinina, znaËajno produæenje protrombinskog vremena (viπe od 1,5 kontrolnog), ascites i encefalopatiju je vrlo loπa. Intrahospitalni mortalitet moæe biti veÊi od 50%. U blaæim oblicima moæe doÊi do potpunog kliniËkog

SADRZAJ KAZALO KOLOR ATLASI UVOD

1298

DIO 10 BOLESTI PROBAVNOG SUSTAVA

oporavka, ali ponavljane se atake alkoholnog hepatitisa obiËno dovode do ireverzibilnog oπteÊenja jetre. Apstinencija od alkohola i odgovarajuÊa medicinska njega smanjuju dugoroËni morbiditet i mortalitet i usporavaju ili Ëak preveniraju nastanak komplikacija. Bolesnici s veÊ razvijenim komplikacijama bolesti koji nastave s uæivanjem alkohola preæivljavaju 5 godina u manje od 50% sluËajeva. Bolesnici koji apstiniraju od alkohola imaju, u svakom sluËaju, bolju prognozu. Meutim, opÊenito, veÊina bolesnika s uznapredovalom boleπÊu umire od posljedica masivnog krvarenja iz varikoziteta i/ili duoboke hepatiËne encefalopatije. LijeËenje Alkoholni hepatitis i ciroza teπke su bolesti koje zahtijevaju dugotrajni medicinski nadzor i paæljivo lijeËenje. Terapija osnovne bolesti je suportivna, a specifiËne mjere lijeËenja provode se u sluËaju nastanka komplikacija kao πto su krvarenje iz varikoziteta i ascites (vidi dolje). Istraæivanja su ukazala na potencijalnu korisnost umjerenih doza prednisona ili prednizolona u lijeËenju bolesnika s teπkim alkoholnim heptitosom i encefalopatijom. Meutim, primjena glukokortikoida u akutnom alkoholnom hepatitisu i dalje je kontroverzna i vjerojatno je treba ograniËiti na teπke oblike ove bolesti. Neka istraæivanja ukazala su na korisnost propiltiouracila u lijeËenju akutnog alkoholnog hepatitisa. Meutim, naËin djelovanja nije poznat a takoer nisu usaglaπena miπljenja o njegovoj djelotvornosti. Nedavno je dugotrajna studija potvrdila djelotvornost terapije odræavanja kolhicinom (0,6 mg per os dva puta na dan) u smanjenju progresije i poveÊanju preæivljavanja u bolesnika s alkoholnom bolesti jetre. Ispitivan je uËinak terapije penicilaminom i intravenskih infuzija inzulina i glukagona, ali nije dokazana djelotvornost i neπkodljivost njihove primjene. Bolesniku bez znakova koji upozoravaju na hepatalnu komu treba dati dnevno 1 gram bjelanËevina po kg. tj. teæine i 8500 do 12.000 kJ (2000 do 3000 kcal). Bolesnicima s predispozicijom za nastanak encefalopatije preporuËa se dijeta bogata aminokiselinama razgranatih lanaca. Ova dijeta, nije se pokazala korisnom u bolesnika s kompenziranom cirozom. Dijetu valja obogatiti multivitaminskim nadomjescima a u bolesnika s Wernicke-Korsakoffovom boleπÊu i tiaminom (vidi pogl. 377). Bolesniku treba naglasiti da ne postoji lijek koji moæe zaπtiti jetru od posljedica daljnjeg uæivanja alkohola! zato se apstinencija mora najstroæije poπtivati. Bolesnika treba ohrabriti na sudjelovanje u vlastitom programu odvikavanja od alkohola, to se smatra vrlo vaænim dijelom medicinskog nadzora nad bolesnikom. U bolesnika s cirozom sve lijekove a naroËito one koji se metaboliziraju putem jetre ili æuËi valja primjenjivati s oprezom. Treba izbjegavati primjenu lijekova koji mogu na direktan ili indirektan naËin pospjeπiti nastanak komplikacija ciroze. Na primjer, energiËna primjena diuretika u lijeËenju ascitesa moæe dovesti do poremeÊaja ravnoteæe elektrolita ili hipovolemije i provocirati razvoj kome. Isto tako veÊ i male doze sedativa mogu uzrokovati duboku encefalopatiju.

POSTNEKROTI»NA CIROZA, POSTVIRUSNA CIROZA Definicija PostnekrotiËna ciroza je krajnji stadij razliËitih tipova uznapredovalog oπteÊenja jetre. Sinonimi su grubo zrnata, posthepatiËna i multilobularna ciroza. Premda se u tom smislu upotrebljava i naziv kriptogena ciroza, ovaj pojam valja ograniËiti na bolesnike s nepoznatim uzrokom ciroze (oko 10% svih bolesnika s cirozom). PostnekrotiËka ciroza je morfoloπki karakterizirana: (1.) izrazitim, konfluirajuÊim gubitkom hepatocita, (2.) kolapsom strome i fibrozom uz nastanak πirokih traËaka vezivog tkiva u kojima se nalaze ostaci portalnih polja i (3.) nepravilnim regenerativnim nodusima koji variraju u veliËini od mikroskopskih do onih Ëiji promjer iznosi nekoliko cmentrimetara. Etiologija PostnekrotiËna ciroza je morfoloπki pojam koji oznaËava krajnji stadij uznapredovalog oπteÊenja jetre specifiËne ili nepoznate (kriptogene) etiologije. U jedne Ëetvrtine do tri Ëetvrtine bolesnika s kriptogenom, postnekrotiËnom cirozom, epidemioloπka i seroloπka istraæivanja ukazala su na prethodnu infekciju virusom hepatitisa (hepatitis B ili C). U krajevima koji su endemski za infekciju hepatitisom B (jugoistoËna Azija, podruËje Afrike ispod Sahare) viπe od 15% bolesnika moæe se zaraziti u ranom djetinjstvu, a od toga u Ëetvrtine kroniËnih nosioca moæe nastati ciroza. U SAD-u je prevalencija infekcije hepatitisom B niæa, ali je relativno Ëesta u riziËnim skupinama (promiskuitetni homoseksualci, narkomani koji primjenjuju drogu intravenskim putem), gdje doprinosi poveÊanoj incidenciji ciroze. Hepatitis C je u SAD-u vjerojatno odgovoran za nastanak postransfuzijske ciroze. Prije uvoenja testiranja davatelja krvi na prisutnost virusa hepatitisa C, 5-10% primatelja krvi obolijevalo je od hepatitisa C. Nakon

20 ili viπe godina trajanja bolesti, u viπe od polovice bolesnika razvila se ciroza. Identtifikacijom virusa i specifiËnim seroloπkim markerima, dokazana je prisutnost virusa hepatitisa C u viπe od polovine bolesnika s kriptogenom, kroniËnom boleπÊu jetre. PostnekrotiËna ciroza takoer moæe nastati u bolesnika s kroniËnim, aktivnim hepatitisom autoimunog tipa (vidi pogl. 266 i 267). Ostali moguÊi uzroci postnekrotiËne ciroze, ukljuËujuÊi lijekove i toksine prikazani su na tablici 268-1. Ponekad do postnekrotiËne ciroze mogu dovesti alkoholna bolest jetre i primarna bilijarna ciroza. Patologija Jetra je tipiËno, smanjene veliËine, promijenjenog oblika, sastavljena od nodusa jetrenih stanica odvojenih gustim, fibroznim traËcima. Mikroskopska slika je u skladu s makroskopskim nalazom. Izraæena je velika varijacija u veliËini nodusa, a razbacani otoËiÊi preostalog parenhima odruæeni su vezivom. KliniËka slika U bolesnika s postnekrotiËnom cirozom poznate etiologije, simptomi osnovne bolesti izraæeni su u veÊoj mjeri. ObiËno su prisutni znaci portalne encefalopatije i njenih posljedica kao πto su ascites, splenomegalija, hiperslenizam, encfalopatija i krvareÊi varikoziteti jednjaka. Nalazi hematoloπkih parametra i funkcionalnih jetrenih testova sliËni su nalazima u drugim oblicima ciroze. U nekih bolesnika dijagnoza se moæe postaviti sluËajno, prilikom operacijskog zahvata, na obdukciji ili prilikom biopsije uËinjene zbog asimptomatske hepatosplenomegalije. Dijagnoza i prognoza Na postnekrotiËnu cirozu valja posumnjati u bolesnika s znacima i simptomima ciroze ili portalne hipertenzije. Dijagnozu potvruje transkutana ili intraoperacijska biopsija jetre, premda su zbog neujednaËenosti patoloπkog procesa moguÊi laæno negativni nalazi. Pojam kriptogene ciroze treba ograniËiti na bolesnika s cirozom nepoznate etiologije. Bolest u oko 75% bolesnika progredira unatoË suportivnoj terapiji i u roku od jedne do 5 godina nastupa smrt zbog komplikacija kao πto su krvarenje iz varikoziteta, encefalopatija ili hepatocelularni karcinom. LijeËenje LijeËenje je obiËno ograniËeno na terapiju komplikacija portalne hipertenzije, ukljuËujuÊi ascites, izbjegavanje primjene lijekova ili proteina u suviπku koji mogu pospjeπiti hepatalnu komu i promptno saniranje infekcija (vidi dolje). Bolesnike s asimptomatskom cirozom treba redovito kontrolirati. U bolesnika u kojih je postnekrotiËna ciroza nastala kao posljedica stanja na koje se moæe terapijski utjecati, odgovarajuÊe lijeËenje moæe zaustaviti napredovanje bolesti (Wilsonova bolest, hemokromatoza).

TABLICA 268-1 Ciroza i/ili jetrena bolest udruæena s razliËitim poremeÊajima INFEKCIJSKE BOLESTI Bruceloza (pogl. 121) Ehinokokoza (pogl. 184) Shistosomijaza (pogl. 183) Toksoplazmoza (pogl. 177) Virusni hepatitis (hepatitis B, hepatitis C, hepatitis D, citomegalovirus (pogl. 146, 266 i 267) NASLJEDNI I METABOLI»KI POREME∆AJI (vidi takoer pogl. 270) Deficit alfa1-antitripsina (pogl. 270 Fankonijev sindrom (pogl. 349) Galaktozemija (pogl. 354) Gausherova bolest (pogl. 349) Glikogenoze (pogl. 350) Hemokromatoza (pogl. 350) Hereditarna intolerancija fruktoze (pogl. 354) Hereditarna tirozinemija (pogl. 352) Wilsonova bolest (pogl. 348) LIJEKOVI I TOKSINI (pogl. 266) Arsen Izonijazid Metotreksat Metildopa Oralni kontraceptivi (Budd-Chiari) Oksifenizatin Perheksilen melat Alkaloidi pirolidizina (venookluzivna bolest) DRUGI ILI NEDOKAZANI UZROCI KroniËna upalna bolest crijeva (pogl. 255) CistiËna fibroza (pogl. 222) Diabetes mellitus (pogl. 337) Bolest odbacivanja transplantata (pogl. 313) Jejunoilealno premoπtenje (pogl. 40) Sarkoidoza (pogl. 266)

SADRZAJ KAZALO KOLOR ATLASI UVOD

268. ALKOHOLOM UZROKOVANA BOLEST JETRE I CIROZA

BILIJARNA CIROZA Bilijarna ciroza nastaje kao posljedica oπeÊenja ili prolongirane opstrukcije intra- ili ekstrahepatiËnih æuËnih vodova. Udruæena je s poremeÊajem izluËivanja æuËi, destrukcijom parenhima jetre i progresivnom fribrozom. Primarnu bilijarnu cirozu karakterizira kroniËna upala i fibrozna obliteracija intrahepatiËnih æuËnih vodova. Sekundarna bilijarna ciroza nastaje kao posljedica dugotrajne opstrukcije velikih, ekstrahepatiËnih æuËnih vodova. Premda su primarna i sekundarna bilijarna ciroza razliËiti patofizioloπki entiteti razliËite etiologije, kliniËka simptomatologija je sliËna. PRIMARNA BILIJARNA CIROZA Etiologija i patogeneza Uzrok primarne bilijarne ciroze nije poznat. Postoje dokazi o imunom mehanizmu nastanka. Primarna bilijarna ciroza (PBC) Ëesto je udruæena s bolestima Ëija je priroda autoimuna kao πto su CRET sindrom (kalcinoza, Raynaudov fenomen, ezofagusni dismotilitet, sklerodaktilija, teleangiektazija), sicca sindrom (suhoÊa oËiju i ustiju), autoimuni tiroiditis i renalna tubularna acidoza. Joπ je znaËajniji nalaz cirkulirajuÊih antimitohondrijalnih antitijela skupine IgG u viπe od 90% bolesnika s PBC, za razliku od ostalih oblika bolesti jetre gdje se rijetko nalazi. Nedavno je dokazano da ova autoantitijela prepoznaju tri do pet proteina unutar mitohondrija koji su identificirani kao enzimi kompleksa piruvat dekarboksilaze (PDC), kompleksa å-ketoacidne dehidrogenaze (BCKDC) i kompleksa åketoglutarat dehidrogenaze (KGDC). Glavni autoantigen u PBC (naen u 90% bolesnika) je 74-kDa E2 komponenta PDC, dihidrolipoamid acetiltransferaza. Antitijela, usmjerena na podruËje nuæno za vezanje kofaktora lipoidne kiseline, inhibiraju ukupnu enzimsku aktivnost PDC. Ostala autoantitijela u bolesnika po PBC usmjerena su na istovjetna podruËja BCKDC i KGDC i dovode do inhibicije njihove enzimske aktivnosti. UnatoË sposobnosti autoantitijela u PBC-u da inhibiraju kljuËne enzimske aktivnosti, nejasan je njen utjecaj na patogenezu PBC. Osim AMA, u 80-90% bolesnika, nalaze se u serumu poviπene vrijednosti IgM i krioproteina sastavljenih od imunokompleksa koji mogu aktivirati komplement alternativnim putem. U portalnim poljima dominantan je nalaz limfocita koji okruæuju oπteÊene æuËne vodove. Histoloπki nalaz nalikuje nalazu u bolesti odbacivanja transplantata koji se via nakon transplantacije jetre i koπtane sræi. Ova sliËnost sugerira da je oπteÊenje æuËnih vodova posredovano imunom reakcijom, moæda defektom u populaciji supresorskih limfocita. Patologija Primarna bilijarna ciroza obiËno se na osnovi histoloπkog nalaza dijeli na 4 stupnja. I najranije prepoznatljivo oπteÊenje je nekroza i upala u portalnom prostoru, nazvana kroniËni nesupurativni destruktivni kolangitis. KarakteristiËna je destrukcija srednjih i malih æuËnih vodova, gusta infiltracija akutnim i kroniËnim upalnim stanicama, blaga fibroza, i ponekad staza æuËi. Kasnije se, uz zahvaÊene æuËne vodove, pojavljuju granulomi i limfni folikuli. Postupno upalna infiltracija postaje manje izraæena, smanjuje se broj æuËnih vodova a manji proliferiraju (stadij I). Progresijom bolesti, tijekom mjeseci i godina, smanjuje se broj interlobularnih vodova, propadaju hepatociti a πirenjem periportalne fibroze stvara se mreæa vezivnog tkiva (stadij III). U IV stadiju postoji ciroza, mikro ili makronodularnog tipa. KliniËka slika ZNACI I SIMPTOMI VeÊina bolesnika u poËetku bolesti nema simptoma, a PBC se otkrije na osnovi poviπene bazalne razine alkalne fosfataze tijekom rutinskih pretraga. NajveÊi broj ovih bolesnika je asimptomatski tijekom dugog perioda, premda u nekih PBCa moæe imati progresivan tijek. Devedeset% asimptomatskih bolesnika Ëine æene u dobi od 35 do 60 godina. ObiËno je najraniji simptom svrbeæ koji moæe biti difuzan ili lokaliziran na dlanove i tabane. Rani znak je umor. Nakon nekoliko mjeseci ili godina, pojavljuju se æutica i promjene boje koæe na izloæenim mjestima (melanoza). Ostali rani kliniËki znaci su odraz poremeÊaja sekrecije æuËi. UkljuËuju steatoreju i malapsorpciju vitamina topljivih u mastima πto se obiËno oËituje nastankom modrica (deficit vitamina K), bolima u kostima zbog osteomalacije (deficit vitamina D) koja je obiËno prisutna uz osteoporozu, ponekad noÊno slijepilo (deficit vitamina A) i dermatitis (vjerojatno deficit vitamina E i/ili esencijalnih masnih kiselina). Dugotrajno poviπenje lipida u serumu, posebice kolesterola, uzrokuje nastanak supkutanih depozita masti oko oËiju (ksantelazme) i zglobova i tetiva (ksantomi). Tijekom nekoliko mjeseci ili godina polagano se pogorπavaju svrbeæ, æutica i hiperpigmentacija. Ponekad se javljaju znaci zatajenja jetre i portalne hipertenzije s ascitesom. Tijek je bolesti izuzetno varijabilan. Dok jedan dio asimptomatskih bolesnika nema znakova progresije tijekom perioda od 10 godina ili viπe, u drugih 5 do 10 godina nakon prvih znakova bolesti nastupa smrt zbog insuficijencije jetre. Dekompenzaciju obiËno uzrokuju krvarenje iz varikoziteta ili infekcija.

1299

U ranoj fazi bolesti, kada su bolesnici bez simptoma ili je prisutan samo svrbeæ, fizikalni nalaz je neupadljiv. U kasnijem tijeku bolesti pojavljuju se æutica razliËitog stupnja, hiperpigmentacija izloæenih djelova koæe, umjerena do znaËajna hepatomegalija, splenomegalija i skvrËavanje prstiju ruku. Mogu se uoËiti i osjetljivost kostiju na pritisak, znaci vertebralne kompresije, ekhimoze, glossitis, i dermatitis. U 75% bolesnika se mogu naÊi znaci sicca sindroma, a u 25% bolesnika seroloπki markeri autoimune bolesti πtitnjaËe. PoveÊana je takoer i uËestalost reumatoidnog artritisa, CRST sindroma, sklerodermije, perniciozne anemije i renalne tubularne acidoze. Bolest kostiju je Ëesto veliki problem. Osteomalacija nastaje radi smanjene apsorpcije vitamina D a tijek osteoporoze je Ëesto ubrzan (glavninu bolesnika Ëine æene u postmenopauzalnoj dobi). LABORATORIJSKI NALAZI PBC se sve ËeπÊe dijagnosticira prije pojave simptoma na osnovi poviπenja razine alkalne fosfataze u serumu za 2 do 5 puta iznad normale. Aktivnost 5'-nukleotidaze u serumu takoer je poviπena. Vrijednosti bilirubina i transaminaza u serumu obiËno su uredne. Dijagnozu potvruje nalaz antimitohondrijskih antitijela u titru viπem od 1:40. Ovaj nalaz relativno je specifiËan i osjetljiv, pozitivan je u viπe od 90% simptomatskih bolesnika. Napredovanjem bolesti nastaje progresivan porast bilirubina u serumu koji moæe dostiÊi vrijednost od 510 µmol/l (30 mg/dl) ili viπe u krajnjem stadiju. Razina transaminaza u serumu rijetko prelazi 2,5 do 3,3 µkat (150 do 200 jedinica). »est je nalaz hiperlipidemije i znaËajan porast neesterificiranog kolesterola u serumu. Abnormalni serumski lipoprotein (lipoprotein X) nije specifiËan za primarnu bilijarnu cirozu i moæe se naÊi u drugim bolestima s kolestazom. Nedostatak æuËnih soli u tankom crijevu uzrokuje umjerenu steatoreju i poremeÊaj apsorpcije vitamina topljivih u mastima i hipoprotrombinemiju. U ovih bolesnika prisutna je i poveÊana razina bakra u serumu, ali nalaz nije specifiËan i nalazi se u drugim poremeÊajima s dugotrajnom kolestazom. Dijagnoza Na PBC treba posumnjati u æena srednje dobi u kojih postoji pruritus, poviπena razina alkalne fosfataze u serumu ili drugi kliniËki i laboratorijski znaci poremeÊene sekrecije æuËi. Premda je nalaz antimitoohondrijskih antitijela u serumu od velikog dijagnostiËkog znaËaja, moguÊi su i laæno pozitivni rezultati. zato je za potvrdu dijagnoza nuæna biopsija jetre. Ponekad je potreban detaljan pregled bilijarnog trakta kako bi se iskljuËila potencijalno izlijeËiva opstrukcija ekstrahepatiËnih æuËnih vodova a posebno istodobna kolelitijaza, πto je Ëesti nalaz. LijeËenje Ne postoji specifiËna terapija primarne bilijarne ciroze. Kortikosteroidi nisu djelotvorni i mogu pogorπati bolest kostiju. Primjena D-penicilamina zagovarana je zbog sposobnosti ovog lijeka da veæe bakar i zbog antifibrotskog i imunostimulirajuÊeg djelovanja. Meutim, Ëini se da penicilamin nije djelotvoran, a ima veliki broj neprihvatljivih nuspojava. Djelotvornost azatioprina u smanjenju progresije bolesti takoer nije potvrena. U simptomatskih bolesnika primjena kolhicina (0,6 mg per os) moæe usporiti progresiju bolesti, ali je primjena ograniËena gastrointestinalnom intolerancijom lijeka. Primjena metotreksata u niskim dozama takoer moæe zaustaviti ili smanjiti napredovanje bolesti. Potebne su daljnje kontrolirane studije u svrhu utvrivanja korisnosti ovih lijekova u lijeËenju simptomatske primarne bilijarne ciroze. istodobno na manjem broju bolesnika, dokazana je djelotvornost ciklosporina u smanjenju progresije bolesti. Prije nego se preporuËi njegova primjena bolesnicima s PBC treba paæljivo odvagnuti korisna djelovanja nasuprot Ëesto prisutnoj nefrotoksiËnosti. Nedavno je dokazano da primjena ursodiola (13 do 15 mg/kg na dan) dovodi do subjektivnog i laboratorijskog poboljπanja u bolesnika s izraæenom primarnom bilijarnom cirozom. Mehanizam djelovanja ovog lijeka nije poznat. Premda su potrebna daljnja istraæivanja, ovaj lijek ima dobru podnoπljivost i nije πtetan. OpÊenito je terapija usmjerena na poboljπanje simptoma. Premda nije poznat naËin nastanka protrahiranog svrbeæa, olakπanje simptoma postiæe se primjenom kolestiramina koji veæe æuËne soli, u dozi od 8 do 12 g/dan. Ujedno se snizuje razina kolesterola u serumu. Steatoreja se moæe poboljπati dijetom s manje masti i zamjenom triglicerida srednje dugih lanaca trigliceridima dugih lanaca. Da bi se korigiralo ili prevenirao nastanak noÊnog slijepila i hipoprotrombinemije, primjenjuju se injekcije vitamina A i K u pravilnim vremenskim razmacima. Ako je noÊno slijepilo refrakcijsko na primjenu vitamina A, treba dati cink. U terapiji osteomalacije i osteoporoze primjenjuje se kalcij u hrani uz tablete vitamina D. U uznapredovaloj bolesti, zbog oslabljene funkcije jetre, vitamin D se ne moæe metabolizirati u aktivne oblike. zato u tim sluËajevima valja primjeniti 25(OH)D3 ili 1,25(OH2)D3 umjesto vitamina D. Progresijom primarne bilijarne ciroze nastaju tipiËne komplikacije uznapredovale jetrene bolesti. Terapija ascitesa, krvareÊih varikoziteta i encefalopatije biti Êe opisana u narednim odjeljcima. U posljednjih nekoliko godina dokazana

SADRZAJ KAZALO KOLOR ATLASI UVOD

1300

DIO 10 BOLESTI PROBAVNOG SUSTAVA

je visoka djelotvornost ortotopiËne transplantacije jetre u bolesnika s uznapredovalom PBC. Analizom bolesnika s razliËitim rizikom pomoÊu prognostiËkih parametara, u svih je naena poveÊana stopa preæivljenja. zato je transplantacija jetre terapija izbora u bolesnika s uznapredovalim oblikom primarne bilijarne ciroze. SEKUNDARNA BILIJARNA CIROZA Etiologija Sekundarna bilijarna ciroza je posljedica dugotrajne djelomiËne ili potpune opstrukcije zajedniËkog æuËnog voda ili njegovih glavnih ogranaka. U odraslih su najËeπÊi uzroci opstrukcije postoperacijske strikture ili kamenci, obiËno uz superponirani infektivni kolangitis. KroniËni pankreatitis moæe dovesti do bilijarne strikture i sekundarne ciroze. U bolesnika s perikolangitisom i idiopatskim sklerozirajuÊim kolangitisom takoer moæe nastati sekundarna bilijarna ciroza. U djece su Ëesti uzroci sekundarne bilijarne ciroze kongenitalna atrezija æuËnih vodova i cistiËna fibroza. Neprepoznate koledohalne ciste rijedak su uzrok sekundarne bilijarne ciroze. Patologija i patogeneza Opstrukcija ekstrahepatiËnih æuËnih vodova dovodi do: (1.) staze æuËi i fokalnih centrolobularnih nekroza na koje se nadovezuju periportalne nekroze; (2.) proliferacije srednjih i malih portalnih æuËnih vodova. (3.) sterilnog ili infekcijskog kolangitisa s akumulacijom polimorfonukleara oko æuËnih vodova, (4.) progresivnog πirenja portalnih polja zbog edema i fibroze. Ekstravazacijom æuËi iz rupturiranih æuËnih vodova u podruËja periportalne nekroze nastaju “æuËna jezerca” okruæena pseudoakantoznim stanicama bogatom kolesterolom. Kao i u drugim oblicima ciroze, nastaje regeneracija preostalog parenhima. Krajnji ishod je nodularna ciroza. OpÊenito je potrebno najmanje 3 do 12 mjeseci da bilijarna opstrukcija progredira do ciroze. Saniranje opstrukcije praÊeno je poboljπanjem biokemijskih i morfoloπkih nalaza. KliniËka slika ZNACI I SIMPTOMI Znaci i simptomi su sliËni onima u primarnoj bilijarnoj cirozi. ObiËno dominiraju æutica i pruritus. TipiËni znaci su i poviπena temperatura, i/ili bol u desnom gornjem abdominalnom kvadrantu radi kolangitisa ili bilijarne kolike. Znaci portalne hipertenzije nalaze se tek u uznapredovalim sluËajevima bolesti. LABORATORIJSKI TESTOVI gotovo su uvijek prisutne poviπene vrijednosti alkalne fosfataze i 5'-nukleotidaze u serumu kao i konjugirana hiperbilirubinemija. Nalaze se i umjereno poviπene vrijednosti transaminaza. Ako se bolest komplicira kolangitisom, poviπenje razine aminotransferaza i leukocita u serumu je izraæenija. Kao i u primarnoj bilijarnoj cirozi, postoje abnormalnosti u serumskim lipidima (ukljuËujuÊi lipoprotein X) i laboratorijski znaci steatoreje. Meutim, uvijek je negativan test na antimitohondrijska antitijela. Dijagnoza U svih bolesnika s kliniËkim i laboratorijskim znacima prolongirane opstrukcije protoka æuËi, a posebno ako postoji podatak o prethodnoj operaciji bilijarnog trakta ili kamenci, napadaji kolangitisa ili bolova u gornjem abdominalnom kvadrantu, valja pomisliti na sekundarnu bilijarnu cirozu. Kolangiografija (perkutana ili endoskopska) otkriva postojeÊi patoloπki proces. Biopsija jetre, koja nije uvijek potrebna, otkriva razvoj ciroze. LijeËenje Najvaæniji korak u lijeËenju i prevenciji sekundarne bilijarne ciroze je rjeπavanje opstrukcije. Djelotvorna dekompresija bilijarnog trakta dovodi do znaËajnog poboljπanja subjektivnog stanja i stope preæivljenja Ëak i u bolesnika s utvrenom cirozom. Kada nije moguÊe odstraniti uzrok opstrukcije kao u sklerozirajuÊem kolangitisu, primjenjuju se antibiotici u sluËajevima interkurentnog infekta ili kroniËno kao profilaktiËka terapija recidiva kolangitisa. Ukoliko se ne rijeπi opstrukcija protoku æuËi, bolest progredira do krajnjeg stadija ciroze i njenih manifestacija.

KARDIJALNA CIROZA Definicija Dugotrajna, teπka, desnostrana kongestivna insuficijencija srca moæe uzrokovati kroniËnu leziju jetre i kardijalnu cirozu. Prisutnost regenerativnih nodusa i fibroze razlikuje kardijalnu cirozu od reverzibilne, pasivne kongestije jetre u akutnoj dekompenzaciji i akutne hepatocelularne nekroze nastale zbog sistemske hipotenzije i hipoperfuzije jetre (“ishemiËni hepatitis” ili “πokna jetra”). Etiologija i patologija U desnostranoj srËanoj dekompenzaciji do kongestije jetre dolazi zbog retrogradnog prijenosa poviπenog venskog tlaka putem vene kave inferior i hepatiËnih vena. HepatiËni sinusoidi prepunjeni su krvlju i dilatirani, a jetra poveÊana. zbog smanjenog minutnog volumena i perfuzije jetre, nastaje prolongirana pasivna kongestija i ishemija jetre, nekroza centrilobularnih hepatocita i konaËno fibroza centralnog podruËja. Centrolobularna fibroza s traËcima kolagena koji se zvjezdoliko πire od centralne vene je karakteristiËan nalaz. Makroskopski izgled jetre podsjeÊa na muπkatni oraπËiÊ, izmjenjuju se crvena i blijeda podruËja (kongestije i fibroze). PoveÊanjem djelotvornosti medikamentne, a posebice kirurπke terapije, sniæena je uËestalost kardijalne ciroze.

KliniËka slika U akutnoj, pasivnoj kongestiji jetra je poveÊana, bolno osjetljiva uz moguÊu pojavu jaËih bolova u gornjem desnom abdominalnom kvadrantu zbog rastezanja Glissonove kapsule. Bilirubin u serumu je obiËno tek umjereno poviπena, a moæe biti preteæno konjugiran i nekonjugiran. Razina AST je takoer, tipiËno, tek umjereno poviπena. No, ponekad moæe doÊi do tranzitornog izrazitog poveÊanja vrijednosti AST u serumu u stanjima izraæene sistemske hipotenzije (πokna jetra) Ëija kliniËka slika nalikuje slici akutnog virusnog ili lijekovima uzorkovanog hepatitisa. Koncentracija albumina u serumu i protrombinsko vrijeme obiËno su normalni, osim kada nastane πokna jetra ili se razvija ciroza. U trikuspidalnoj insuficijenciji jetra moæe pulsirati, a nastankom ciroze taj znak se gubi. U prolongiranoj desnostranoj srËanoj insuficijenciji jetra je uveÊana, Ëvrsta i obiËno nije bolno osjetljiva. KliniËkom slikom dominiraju znaci i simptomi desnostrane srËane insuficijencije. Rijetko nastaje krvarenje iz varikoziteta jednjaka, ali kroniËna encefalopatija moæe biti jaËe ili slabije izraæena, ovisno o teæini srËane insuficijencije. Bolest jetre pogorπava ascites i periferne edeme nastale primarno u sklopu dekompenzacije srca. Dijagnoza Na dijagnozu kardijalne ciroze upuÊuje nalaz Ëvrste, poveÊane jetre u bolesnika s valvularnom boleπÊu, konstrikcijskim perikarditisom ili kroniËnim pluÊnim srcem, koji traju duæe od 10 godina. Izvoenje biopsije u svrhu potvrde dijagnoze je kontraindicirano zboog prisutne koagulopatije ili ascitesa. U bolesnika s istodobno prisutnom kroniËnom boleπÊu srca i jetre, veÊa je vjerojatnost nastanka hemokromatoze, anmiloidoze i drugih infiltrativnih bolesti. Budd-Chiarijev sindrom koji oznaËava okluziju hepatiËnih vena ili vene kave inferior moæe se zamijeniti s akutnom kongestivnom hepatomegalijom. Jetra je jako poveÊana i bolno osjetljiva, a ascites je obiËno rafrakteran na terapiju. TipiËno nedostaju znaci i simptomi srËanog zatajenja. NajËeπÊi uzrok je tromboza hepatiËnih vena nastala u sklopu policitemije rubre vere, mijeloproliferacijskog sindroma, paroksizmalne noÊne hemoglobinurije, uporabe kontraceptiva ili drugih hiperkoagulabilnih stanja. Uzrok ovog sindroma moæe biti i tumorska invazija u donju πuplju venu hipernefroma ili primarnog hepatocelularnog karcinoma. U Japanu je najËeπÊi uzrok ovog sindroma idiopatska membranozna opstrukcija donje πuplje vene. Dijagnoza se postavlja hepatiËnom venografijom ili biopsijom jetre koja pokazuju centrilobularnu kongestiju i dilataciju sinusoida u odsutnosti desnostrane srËane insuficijencije. Sa kongestivnom hepatomegalijom moæe se zamjeniti okluzija sublobularnih ogranaka hepatiËnih vena i venula nastala nakon zraËenja jetre, primjene nekih antineoplastiËkih lijekova ili unoπenja alkaloida pirolidizina koji su prisutni u nekim biljnim Ëajevima (“bush tea disease”). LijeËenje Osnovu prevencije i terapije kardijalne ciroze Ëini dijagnoza i lijeËenje osnovne kardiovaskularne bolesti. Poboljπanje funkcije srca dovodi do poboljπanja funkcije jetre i stabilizacije jetrene bolesti. METABOLI»KI, NASLJEDNI, LIJEKOVIMA UZROKOVANI I OSTALI TIPOVI CIROZE (Vidi tabl. 168-1) Kao πto je prikazano na tablici 268-2 brojni drugi uzroci mogu dovesti do nastanka ciroze ili hepatitisa. UnatoË razliËitim kliniËkim i morfoloπkim znacima, nastanak ciroze u ovim stanjima nije ovisan o osnovnom patogenetskom mehanizmu. NECIROTI»NA FIBROZA JETRE OgraniËena ili difuzna fibroza jetre prisutna je u brojnim kongenitalnim ili steËenim bolestima. Karakterizira ih nedostatak nekroze hepatocita i regeneracijskih nodusa. KliniËki simptomi su, uglavnom, odraz portalne hipertenzije. Ove bolesti, koje su izuzev πistozomijaze, relativno rijetke prikazane su na tablici 268-2.

OSNOVNE KOMPLIKACIJE CIROZE Bolesnici s uznapredovalom cirozom, bez obzira na uzrok, imaju jednaku kliniËku sliku. KliniËki simptomi su odraz portalne hipertenzije i njezinih posljedica (varikoziteti jednjaka i æeluca, splenomegalija), TABLICA 268-2 Neki uzroci necirotiËne fibroze jetre Idiopatska portalna hipertenzija (necirotiËna portalna fibroza, Bantijev sindrom), tri oblika: IntrahepatiËna fleboskleroza i fibroza Skleroza lijenalne i portalne vene Tromboza portalne i lijenalne vene Shistosomijaza (fibroza u obliku “dræaËa lule” s presinusoidalnom portalnom hipertenzijom) Kongenitalna fibroza jetre (moæe biti udruæena s policistozom jetre i bubrega)

SADRZAJ KAZALO KOLOR ATLASI UVOD

268. ALKOHOLOM UZROKOVANA BOLEST JETRE I CIROZA

ascitesa, hepatiËne encefalopatije, spontanog bakterijskog peritonitisa, hepatorenalnog sindroma i hepatocelularnog karcinoma. PORTALNA HIPERTENZIJA Definicija i patogeneza Normalno je tlak portalne vene nizak (10 do 15 cm vode) zbog minimalnog otpora u sinusoidalnim kapilarama jetre. NajËeπÊi uzrok portalne hipertenzije (>30 cm vode) je poveÊanje otpora portalnom protoku. S obzirom da u portalnom sustavu nedostaju zalisci, otpor nastao na bilo kojoj razini izmeu desnog srca i splanhniËkog krvotoka uzrokuje retrogradno poviπenje tlaka. U odnosu na sinusoide jetre otpor moæe nastati na trima razinama: (1.) presinusoidalno, (2.) u sinusoidama, (3.) postsinusoidalno. Uzrok poviπenju otpora u presinusoidama moæe biti opstrukcija izvan jetre (tromboza portalne vene) ili unutar jetre, proksimalno od sinusoida, pri Ëemu parenhim jetre nije izloæen poveÊanom tlaku (πistozomijaza). Uzrok postsinusoidalnom poviπenju otpora je opstrukcija izvan jetre, na razini hepatiËnih vena (Budd-Chiarijev sindrom), donje πuplje vene, ili rjee u jetri (venookluzivna bolest na razini centralnih hepatiËnih venula). U cirozi jetre uzrok portalne hipertenzije obiËno je poveÊani otpor u sinusoidama jetre. Premda je razlikovanje prepost i sinusoidalnog uzroka poveÊanja tlaka korisno, valja napomenuti da u pojedinog bolesnika otpor portalnom protoku krvi moæe nastati na viπe razina. Isto tako, portalna hipertenzija moæe nastati zbog poveÊanja optoka krvi (masivna splenomegalija, arterijo-venske fistule). Meutim, zbog niskog otpora u zdravoj jetri, takvi sluËajevi su rijetko od kliniËkog znaËaja. U SAD-u je ciroza jetre najËeπÊi uzrok portalne hipertenzije. U viπe od 60% bolesnika s cirozom izraæeni su kliniËki znaci portalne hipertenzije. Drugi najËeπÊi uzrok je opstrukcija portalne vene, idiopatska ili povezana s cirozom, infekcijom, pankeratitisom ili traumom abdomena. Tromboza hepatiËnih vena (Budd-Chiarijev sindrom) i venookluzivna bolest jetre relativno su rijetki uzroci portalne hipertenzije (vidi dalje). Tromboza portalne vene moæe dovesti do masivnog krvarenja iz varikoziteta jednjaka i æeluca dok se ascites obiËno javlja samo u cirozi. U manjeg broja bolesnika uzrok portalne hipertenzije je necirotiËna portalna fibroza. KliniËka slika Osnovne manifestacije portalne hipertenzije su krvarenje iz varikoziteta jednjaka i æeluca, splenomegalija s hipersplenizmom, ascites, te akutna i kroniËna hepatiËna encefalopatija. Svi ovi znaci su, barem dijelom, povezani s nastankom porto-sistemskih kolaterala. Nedostatak zalistaka u portalnom venskom sistemu olakπava retrogradni (hepatofugalni) protok krvi iz podruËja visokog tlaka u sistemu vene porte do podruËja niskog tlaka u sistemskoj cirkulaciji. Sustav kolaterala ukljuËuje vene koje okruæuju rektum (hemoroidi), kardioezofagealni spoj (ezofagogastriËni varokoziteti), retroperitonealni prostor, i falciformni ligament jetre (periumbilikalne ili vene abdominalnog zida). Kolaterale abdominalnog zida su tortuozne epigastriËne æile koje se πire od pupka prema ksifoidnom nastavku i rebrenom luku (caput medusae). Dijagnoza Nastanak splenomegalije, ascitesa, encefalopatije i/ili varikoziteta jednjaka u bolesnika s boleπÊu jetre upuÊuje na razvoj portalne hipertenzije. Isto tako pojava jednog od navedenih znakova ukazuje na potrebu za obradom bolesnika u smislu postojanja portalne hipertenzije i bolesti jetre. Najdostupnija metoda za dijagnozu varikoziteta je azofagoskopija fiberoptiËkim endoskopom. Nalaz varikoziteta je indirektan dokaz portalne hipertenzije. Tlak portalne vene, premda je to rijetko nuæno, moæe se izmjeriti direktnim putem perkutanom transhepatiËnom kateterizacijom (“skinny needle) ili indirektno transjugularnom kanulacijom hepatiËnih vena. Valja izmjeriti slobodni i kapilarni tlak hepatiËnih vena (WHVP). Naime, WHVP je normalan u presinusoidalnoj portalnoj hipertenziji, a poviπen u sinusoidalnoj i postsinusoidalnoj hipertenziji, ukljuËujuÊi cirozu. Ukoliko su potrebne dodatne informacije (bolesnici u kojih se planira izvoenje porto-sistemskog spoja) ili ako se ne moæe izvesti perkutana kateterizacija, korisna je mezenteriËka i hepatiËna angiografija. Pomno se prati venska faza pretraga da bi se procijenila jaËina opacifikacije portalne vene i smjer portalnog krvotoka. LijeËenje Terapija je u osnovi usmjerena na lijeËenje komplikacija portalne hipertenzije. Meutim, razliËitim kirurπkim i medikamentnim mjerama nastoji se sniziti tlak u portalnom sustavu. VeÊ duæe vrijeme primjenjuje se kirurπka dekompresija u bolesnika s krvareÊim varikozitetima jednjaka (vidi dalje), ali nije utvreno da porto sistemski spoj poboljπava stopu preæivljavanja bolesnika s cirozom. Beta adrenergiËni blokatori, propranolol ili nadolol, snizujuÊi portalni tlak vazodilatacijom splanhniËkih arterija i portalnog venskog sustava i smanjenjem minutnog volumena. Ova terapija se pokazala djelotvornom u sprjeËavanju nastanka krvarenja iz varikoziteta kao i u prevenciji recidiva krvarenja. Ukoliko nema kontraindikacija, propronolol se moæe primijeniti u bolesnika s izraæenim znacima portalne hipertenzije, posebice s krvareÊim varikozitetima u dozi koja Êe sniziti puls u stanju mirovanja za 25%.

1301

Do sniæenja portalnog tlaka i smanjenja veliËine varikoziteta moæe dovesti energiËno lijeËenje alkoholnog hepatitisa i ciroze, kroniËnog aktivnog hepatitisa i ostalih bolesti jetre. Meutim, portalna hipertenzija u osnovi nije reverzibilna. U dobro odabranih bolesnika djelotvorna je transplantacija jetre. KRVARENJE IZ VARIKOZITETA Patogeneza Krvarenje najËeπÊe nastaje iz varikoziteta gastroezofagealnog spoja premda bilo koja vena portalno-sistemskog sustava kolaterala moæe biti uzrok teπkog krvarenja. Mehanizam nastanka krvarenja iz gastroezofagealnih varikoziteta nije sasvim jasan, ali se znaËajnim Ëimbenicima smatraju visina tlaka i veliËina varikoziteta. »ini se da ezofagitis s erozijama varikoziteta ne igra veÊu ulogu u nastanku krvarenja. KliniËka slika i dijagnoza Krvarenje iz varikoziteta obiËno nastaje iznenada, bez prodroma, a manifestira se bezbolnom, masivnom hematemezom sa ili bez melene. Ovisno o jaËini krvarenja i stupnju hipovoljmije, ostali simptomi variraju od blago posturalne tahikardije do πoka. Uvijek valja iskljuËiti moguÊnost krvarenja iz drugih lezija gastrointestinalnog trakta, Ëak i u bolesnika s dokazanim varikozitetima. Endoskopija pomoÊu fiberoptiËkog endoskopa je metoda izbora za dijagnozu krvarenja iz gornjeg dijela gastrointestinalnog trakta u bolesnika s portalnom hipertenzijom. LijeËenje Krvarenje iz varikoziteta je po æivot opasno stanje. Nadoknada gubitka krvi i odræavanje intravaskularnog volumena je prva terapijska mjera u ovih bolesnika kojoj uvijek treba dati prednost pred specifiËnim dijagnostiËkim i terapijskim procedurama. U bolesnika s koagulopatijom nuæna je nadoknada faktora koagulacije svjeæe smrznutom plazmom. Bolesnike je najbolje smjestiti u intenzivnu skrb gdje postoji moguÊnost kontinuiranog praÊenja centralnog venskog ili pluÊnog kapilarnog tlaka, diureze i stanja svijesti. SpecifiËne dijagnostiËke metode valja primijeniti tek po hemodinamskoj stabilizaciji bolesnika, u prvom redu endoskopiju u svrhu sprjeËavanja daljnjeg ili recidivirajuÊeg krvarenja. U polovice bolesnika krvarenje prestaje bez terapijskih intervencija premda je rizik ponovnog krvarenja vrlo visok. Medikamentna terapija ukljuËuje uporabu vazokonstriktora (vazopresina ili somatostatina), tamponadu balonom i endoskopsku sklerozaciju varikoziteta (skleroterapiju) ili podvezivanje varikoziteta endoskopski i primjenu beta-blokatora. Intravenska primjena vazopresina u dozi od 0,1 do 0,5 jedinica na minutu dovodi do generalizirane vazokonstrukcije i smanjenja protoka krvi u portalnom sistemu. Dokazano je da je intravenska infuzija vazopresina jednako djelotvorna kao selektivna intraarterijska primjena. Krvarenje se zaustavlja u viπe od 80% bolesnika, ali nakon prekida infuzije vazopresina u viπe od polovice dolazi do ponovnog krvarenja. Osim toga terapija vazopresinom moæe izazvati niz ozbiljnih nuspojava kao πto su ishemija srca i gastrointestinalnog trakta, akutna renalna insuficijencija i hiponatrijemija. »ini se da istodobna primjena venodilatatora nitroglicerina u infuziji ili isosorbid dinitrata sublingvalno poveÊava djelotvornost vazopresina i smanjuje nastanak nuspojava. Somatostatin je takoer direktni splanhniËki vazodilatator. Neka istraæivanja dokazala su da je djelotvornost ovog peptida u poËetnoj dozi od 250 µg u bolusu na koju se nastavlja kontinuirana infuzija u dozi od 250 µg/h jednaka djelotvornosti vazopresina. Kod teπkog krvarenja ili kada nije moguÊe uËiniti endoskopiju, moæe se krvarenje zaustaviti balonskom tamponadom pomoÊu Sengstaken-Blakemoreove sonde (tri lumena) ili Minessota sonda (Ëetiri lumena). Radi visokog rizika aspiracije, prije uvoenja sonde treba uËiniti endotrahealnu intubaciju. Zatim se uvede sonda u æeludac, napuπe æeluËani balon i zaglavi unutar kardije. Ukoliko krvarenje ne prestane, napuπe se ezofagealni balon i uËini kompresija. »esto nastaju komplikacije, u viπe od 15% bolesnika, a ukljuËuju aspiracijski pneumonitis i rupturu jednjaka. Endoskopska intervencija, ukoliko je dostupna, predstavlja prvu terapijsku mjeru u akutnom krvarenju. Endoskopska sklerozacija varikoziteta se πiroko primjenjuje u posljednjem desetljeÊu. Putem endoskopa plasira se kateter pomoÊu kojeg se injicira sklerozirajuÊe sredstvo (npr. natrijev moruat) unutar varikoziteta. Ova “skleroterapija” se provodi nakon πto su se endoskopski verificirali krvareÊi varikoziteti i dovodi do prestanka krvarenja u viπe od 90% bolesnika. U svrhu prevencije recidiva krvarenje, skleroterapija se moæe ponavljati do potpune obliteracije svih varikoziteta. Dok je djelotvornost skleroterapije dokazana u kontroli akutnog krvarenja, obliteracija varikoziteta ponavljanom skleroterapijom produæuje preæivljenje bolesnika. Injiciranje kaustiËnih sklerozirajuÊih sredstava moæe ponekad uzrokovati ulceracije sluznice i dovesti do daljnjeg krvarenja ili stenoze. Nedavno je dokazana jednaka djelotvornost endoskopskog podvezivanja varikoziteta u zaustavljanju krvarenja. Varikoziteti se podvezuju i obliteriraju pomoÊu malih, elastiËnih O-prstenova koji se uvode endoskopom. U odsutnosti krvarenja nije indiicirana profilaktiËka sklerozacija varikoziteta jednjaka.

SADRZAJ KAZALO KOLOR ATLASI UVOD

1302

DIO 10 BOLESTI PROBAVNOG SUSTAVA

Djelotvornost beta-adrenergiËnih blokatora (propranolol) u terapiji akutnog krvarenja iz varikoziteta ograniËena je nastankom hipovolemije i posljediËne hipotenzije. Meutim, brojna istraæivanja upuÊuju na znaËaj ove terapije u sniæenju rizika od recidiva krvarenja iz gornjeg dijela gastrointestinalnog trakta u bolesnika s portalnom hipertenzijom. ©toviπe, profilaktiËka primjena propranolola ili nadolola u bolesnika s velikim varikozitetima koji nisu krvarili smanjuje vjerojatnost krvarenja i produæuje preæivljenje. Bolesnicima s portalnom hipertenzijom koji nemaju specifiËnih kontraindikacija primjenjuje se propranolol u dozi koja sniæava frekvenciju srca u mirovanju za 25%. Propranolol takoer moæe sprijeËiti recidiv krvarenja u bolesnika s cirozom i teπkom portalnom hipertenzivnom gastropatijom. Kirurπka terapija portalne hipertenzije i krvarenja iz varikoziteta ukljuËuje stvaranje porto-sistemnog spoja u svrhu dekompresije portalnog sustava. Postoje dva tipa porto-sistemnih spojeva: neselektivni spoj; koji dekomprimira cijeli portalni sustav i selektivni spoj, koji ciljano dekomprimira varikozitete a odræava protok krvi kroz jetru. Neselektivni spojevi ukljuËuju portokavalne i proksimalne splenorenalne anastomoze, selektivni spojevi ukljuËuju distalni splenorenalni spoj. Encefalopatija ËeπÊe nastaje u neselektivnim spojevima nego selektivnim. U terapiji akutnog krvarenja hitni, neselektivni porto sistemni spoj primjenjuje se kao zadnji pokuπaj jer je rani postoperacijski mortalitet viπi od 30%. Takoer nije jasna uloga kirurπkog porto sistemnog spoja nakon zaustavljanja krvarenja konzervativnim putem. Premda kirurπki spoj smanjuje rizik recidiva krvarenja, ukupni mortalitet bolesnika podvrgnutih operacijskom zahvatu jednak je mortalitetu bolesnika koji nisu tretirani kirurπkim putem. U bolesnika s uËinjenim spojem, rjee dolazi do recidiva krvarenja, ali je povoljan uËinak umanjen nastankom encefalopatije i poveÊanom smrtnoπÊu od progresivnog zatajenja jetre. Nije indicirano stvaranje spoja operacijskim putem u bolesnika u kojih varikoziteti ne krvare. Stvaranje spoja operacijskim putem provodi se u bolesnika koji krvare unatoË ponavljanoj endoskopskoj skleroterapiji. Odnedavno postoji moguÊnost stvaranja porto-sistemnog spoja perkutanim pristupom. Ovom tehnikom, koja se naziva transjugularni intrahepatiËni portosistemni spoj (TIPS), πiroki metalni stent uvodi se pod kontrolom angiografije u hepatiËne vene i kroz jetru nastaje direktni portokavalni kanal. Premda su potrebna daljnja istraæivanja, ova tehnika bi mogla predstavljati ravnopravnu alternativu kirurπkom spoju u lijeËenju bolesnika s recidivirajuÊim krvarenjima radi portalne hipertenzije. Djelotvornost drugih kirurπkih tehnika zaustavljanja akutnog krvarenja (ezofagealna transekcija) nije dokazana. Ezofagealnu transekciju veÊina autora dræi pokuπajem u terapiji ovih bolesnika, premda nedavna istraæivanja dokazuju djelotvornost jednaku ezofagealnoj transekciji. Portalna hipertenzivna gastropatija Premda je krvarenje iz varikoziteta najËeπÊa komplikacija portalne hipertenzije, u mnogo bolesnika nastaje kongestivna gastropatija zbog venske hipertenzije. Endoskopijom se otkriva: kongestija i vulnerbilnost sluznice æeluca. Krvarenje je tipiËno polagano za razliku od brzog i jakog krvarenja iz varikoziteta. Ponekad mogu biti korisni beta-blokatori, kao πto je propranolol koji snizuju splanhiËni arterijski i portalni tlak. Antagonisti H-2 receptora i ostali lijekovi koji se koriste u ulkusnoj bolesti obiËno nisu od koristi. SPLENOMEGALIJA Definicija i patogeneza U bolesnika s teπkom portalnom hipertenzijom Ëesto nastaje kongestivna splenomegalija. U rjeim sluËajevima, izrazita splenomegalija radi nehepatiËnih bolesti dovodi do portalne hipertenzije zbog poveÊanog protoka kroz spleniËku venu. KliniËka slika Premda je obiËno asimptomatska, splenomegalija moæe biti jako izraæena i doprinijeti nastanku trombocitopenije ili pancitopenije u bolesniika s cirozom. U bolesnika koji nemaju cirozu, splenomegalija udruæena s krvareÊim varikozitetima upuÊuje na trombozu lijenalne vene. LijeËenje Splenomegalija obiËno ne zahtijeva specifiËno lijeËenje. Ponekad je meutim, u bolesnika s izrazitom splenomegalijom potrebno uËiniti splenektomiju istodobno s izvoenjem shunt zahvata. Splenektomija je takoer nuæna u sluËajevima kada je splenomegalija uzrok, a ne posljedica portalne hipertenzije. Sama trombocitopenija je rijetko toliko teπka da zahtijeva odstranjenje slezene. ASCITES Definicija Ascites oznaËava nakupljanje slobodne tekuÊine u peritonealnoj πupljini. NajËeπÊe se susreÊe u bolesnika s cirozom i ostalim oblicima teπkih bolesti jetre. Meutim, veliki broj drugih poremeÊaja moæe uzrokovati ascites koji je po svojim karakteristikama eksudat ili transudat (vidi pogl. 43). Patogeneza Nakupljanje slobodne tekuÊine je stanje u kojem postoji viπak ukupnog natrija i vode u tijelu. Meutim, uzrok nastanka ove neravnoteæe nije jasan. Postoje tri teorije (sl. 268-1). Teorija “nedostatnog punjenja” sugerira kao poËetni Ëimbenik sekvestraciju

tekuÊine unutar splanhniËkog krvotoka radi portalne hipertenzije i posljediËno smanjenje efektivnog volumena krvi u cirkulaciji. Na smanjenje intravaskularnog volumena reagira bubreg zadræavanjem soli i vode. Teorija “prelijevanja” upuÊuje na neodgovarajuÊu retenciju soli i vode bubregom u odsutnosti deplecije volumena. TreÊa je teorija “periferne arterijske vazodilatacije” koja nastaje radi arterijske hipotenzije i poveÊanog minutnog volumena koji su udruæeni s visokom razinom vazokonstrikcijskih tvari koja je Ëesto prisutna u bolesnika s ascitesom i cirozom. Prema ovoj teoriji, portalna hipretenzija dovodi do vazodilatacije splanhiËkih arteriola i smanjenja arterijskog volumena krvi πto je poticaj baroreceptorima posredovanoj aktivaciji renin angiotenzinskog mehanizma, simpatikusu i oslobaanju antidiuretskog hormona. Neovisno o poËetnom dogaaju veliki broj razliËitih Ëimbenika doprinosi nakupljanju tekuÊine u abdominalnoj πupljini (vidi sl. 268-1). Dokazane su poviπene vrijednosti adrenalina i noradrenalina u serumu. Poviπen centralni simpatiËki tonus naen je samo u bolesnika s cirozom i ascitesom a ne u onih s cirozom bez ascitesa. Poviπen tonus simpatikusa smanjuje natriurezu aktivacijom renin angiotenzinskog sustava i smanjenom osjetljivoπÊu na atrijski natriuretski peptid. Portalna hipertenzija s poviπenjem hidrostatskog tlaka u kapilarama splanhikusa ima vaænu ulogu u nastanku ascitesa. Hipoalbuminemija i sniæen onkotski tlak plazme olakπavaju ekstravazaciju tekuÊine iz plazme u peritonealnu πupljinu. zato ascites obiËno nastaje u bolesnika s cirozom kad se razviju portalna hipertenzija i hipoalbuminemija. Nastanku ascitesa doprinosi prelijevanje limfe s povrπine cirotiËne jetre radi opstrukcije sinusoida i limfnih kapilara jetre. Ascites moæe nastati i u odsutnosti znaËajne hipoproteinemije. Ukoliko doe do oπteÊenja endotela koji oblaæe jetrene sinusoide, limfa jetre cijedi se u peritonealnu πupljinu. Takav mehanizam susreÊe se u nekih bolesnika s Budd-Chiarijevim sindromom Ëiji ascites sadræi proteine u visokoj koncentraciji. Bubreg takoer moæe imati vaænu ulogu u nastanku ascitesa. U bolesnika s ascitesom poremeÊeno je izluËivanje tekuÊine. PoveÊana je reapsorpcija natrija u proksimalnim i distalnim tubulima, pri Ëemu je znaËajno poveÊana reninska aktivnost plazme i sekundarni hiperaldosteronizam, Nastanku ascitesa moæe pridonjeti neosjetljivost na cirkulirajuÊi atrijski natriuretski peptid koji je u ovih bolesnika i u onih s cirozom prisutan u visokoj koncentraciji. Ova neosjetljivost dokazana je u bolesnika s teπkim poremeÊajima izluËivanja natrija u kojih su prisutni tipiËno nizak arterijski tlak i hiperaktivnost renin-aldosteronskog mehanizma. Zadræavanju natrija moæe doprinijeti i renalna vazokonstrikcija koja je moæda posljedica poviπenja razine prostaglandina ili katekolamina. KliniËka slika i dijagnoza ObiËno je prvi znak poveÊanje obujma trbuha. S daljnjim nakupljanjem tekuÊine dolazi do podizanja oπita i SLIKA 268-1 Viπestruki Ëimbenici koji doprinose razvoju ascitesa. Sadaπnji koncept ukazuje da poËetni Ëimbenik moæe biti primarna retencija natrija (“prkomjerni unos”), smanjen efektivni intravaskularni volumen (“nedovoljno punjenje”), ili vazodilatacija arteriola. CIROZA

albumini

intrahepatiËni æilni otpor

onkotski tlak plazme

tlak portalne vene pohrana u jetrena splanhnikusu limfa utjecaj ASCITES srediπnjeg simpatikusa

efektivni retencija Na+ intravaskularni volumen** ? osjetljivost bubreænih tubula ? rezistencija na atrijski natrijuretski peptid perfuzija bubrega

aldosteron

(intrarenalna preraspodjela krvotoka)

aktivnost renina u plazmi

SADRZAJ KAZALO KOLOR ATLASI UVOD

268. ALKOHOLOM UZROKOVANA BOLEST JETRE I CIROZA

javlja se kratkoÊa daha. Kada se u peritonelanoj πupljini nalazi viπe od 500 ml tekuÊine, prisutnost ascitesa je moguÊe dokazati perkutornom muklinom, pokusom undulacije ili boËnim poloæajem s praÊenjem mukline. UltrazvuËnim pregledom, po moguÊnosti s uporabom Dopplera, moæe se otkriti manja koliËina tekuÊine. Ovaj pregled valja primjeniti u bolesnika Ëiji je fiziklani nalaz u smislu ascitesa dvojben ili je uzrok nastanka nejasan (iskljuËenje Budd-Chiarijevog sindroma ili tromboze portalne vene). Paracentezu pomoÊu tanke igle uglavnom izvodimo prilikom poËetne obrade bolesnika ili prilikom pogorπanja kliniËke slike ciroze. Uzorak tekuÊine dobivene paracentezom (10 cm). Mikroskopski se sastoje od normalno do neznatno atipiËnih hepatocita. Mogu sadræavati veÊe koliËine glikogena πto ih Ëini svjetlijim i veÊim nego normalno. KliniËke manifestacije ukljuËuju bol i prisustvo palpabilne mase ili znakove intratumorske hemoragije (bol i cirkulacijski πok). Dijagnoza se obiËno postavlja kombiniranom primjenom UZV-a, CT-a, selektivne arteriografije jetre i radionuklidne scintigrafije. TipiËan angiografski nalaz je hipervaskularizacija, ali Ëesto s hipovaskularnim podruËjima. Scintigrafija s Tehnecijem 99m obiËno pokazuje defekte buduÊi da nedostaju fagocitirane Kupfferove stanice. Rizik od maligniteta je oko 10%, a poveÊava se s veliËinom (> 10 cm), te kod multiplih adenoma. ©to se tiËe terapije, bolesnice koje uzimaju oralne kontracepcijske tablete trebale bi ih prestati uzimati. Ukoliko je lezija velika (tj. 8-10 cm), lokalizirana ispod povrπine i resektabilna, preporuËa se operacijski zahvat. Zbog rizika od rupture treba izbjegavati trudnoÊu. FOKALNA NODULARNA HIPERPLAZIJA Fokalna nodularna hiperplazija benigni je tumor koji se Ëesto sluËajno otkriva na CT-u ili laparoskopiji uËinjenoj zbog drugih razloga. Takoer se pojavljuje veÊinom u æena, ali se, za razliku od adenoma jetre, Ëini da nije povezana s uzimanjem oralnih kontracepcijskih tableta, a hemoragija i nekroza su rijetke. Meutim, Ëini se da æene koje uzimaju oralne kontracepcijske tablete imaju veÊi rizik od nastanka hemoragije. To je tipiËno solidni tumor Ëesto smjeπten u desnom reænju, s fibroznom korom i zvjezdolikim izdanicima. U fibroznim izdanicima mogu se naÊi atipiËni hepatociti, bilijarni epitel, Kupfferove i upalne stanice. Radionuklidna scintigrafija s tehnecijem obiËno pokazuje vruÊa podruËja zbog prisustva Kupfferovih stanica. Na angiografiji, lezije izgledaju vaskularizirane, a mogu se vidjeti i septa. Ukoliko su asimptomatski, nije indicirana operacija. HEMANGIOM I DRUGI BENIGNI TUMORI Hemangiomi su vjerojatno najËeπÊi benigni tumori jetre koji se pojavljuju veÊinom u æena i obiËno otkrivaju na CT-u uËinjenom zbog drugih, navezanih simptoma ili sluËajno tijekom operacijskog zahvata. Prevalencija u opÊoj populaciji u rasponu je od 0,5-7%. Te su vaskularne lezije obiËno asimptomatske i mogu se otkriti magnetskom rezonancom (MRI), scintigrafijom s radioaktivno obiljeæenim eritrocitima ili angiografijom jetre. Ukoliko nisu veliki i ne uzrokuju simptome zbog svoje mase, nije ih potrebno odstraniti. Hemoragija je rijetka, a do maligne alteracije ne dolazi. Nodularna regenerativna hiperplazija sastoji se od multiplih nodula u jetri koji nastaju hipertrofijom periportalnih hepatocita s okolnom atrofijom. Moæe biti udruæena s poremeÊajima kao πto su maligni tumori ili bolesti vezivog tkiva. NajËeπÊa kliniËka manifestacija je portalna hipertenzija (uz odsustvo ciroze). Druge rjee benigne lezije jetre ukljuËuju adenome æuËnih vodova i cistadenome. Juvenilni hemangiondoteliomi pojavljuju se u djece s kongestivnim zatajenjem srca i koænim hemangiomima.

KARCINOMI JETRE HEPATOCELULARNI KARCINOM Epidemiologija i etiologija Primarni hepatocelularni karcinom jedan je od najËeπÊih tumora u svijetu. NaroËito je rasprostranjen u Aziji i saharskom podruËju Afrike, gdje godiπnja incidencija iznosi viπe od 500 sluËajeva na 100.000 stanovnika. U SAD-u i zapadnoj Europi pojavljuje se rjee i Ëini svega 1-2% malignih tumora naenih na obdukciji. Hepatocelularni karcinom se Ëetiri puta ËeπÊe javlja u muπkaraca i obiËno nastaje u cirotiËnoj jetri. NajveÊa incidencija je u petom i πestom desetljeÊu æivota u zapadnim zemljama te 1-2 dekade ranije na podruËju Azije i Afrike s visokom prevalencijom. Osnovni razlog visoke incidencije hepatocelularnog karcinoma u Aziji i Africi velika je uËestalost kroniËnih infekcija virusom hepatitisa

B (HBV) i hepatitisa C (HCV). Te kroniËne infekcije Ëesto dovode do ciroze koja je sama po sebi vaæan riziËni faktor u nastanku hepatocelularnog karcinoma; 60-90% tih tumora pojavljuje se u bolesnika s makronodularnom cirozom. Uloga HBV u nastanku karcinoma dosta je uvjerljiva. Istraæivanja na podruËju Azije, gdje su hepatocelularni karcinom i infekcija HBV dosta proπireni, pokazala su oko 100 puta veÊu incidenciju karcinoma u bolesnika s dokazanom HBV infekcijom nego u zdravih ispitanika. U bolesnika s HBV infekcijom i hepatocelularnim karcinomom se HBV DNK moæe integrirati u genomsku DNK domaÊina u tumorskim stanicama te okolnim nezahvaÊenim hepatocitima. Nadalje, moæe doÊi do modifikacija u ekspresiji straniËnih gene mutagenezom, izmjenom kromosoma i transkripcijom na X i pre-52/S regijama HBV genoma. Te se promjene vjerojatno odvijaju tijekom oπteÊenja i obnavljanja jetrenih stanica. Nakon otkriÊa virusa hepatitisa C 1989. god. kao uzroËnika veÊine non-A non-B hepatitisa, poveÊao se broj dokaza o njegovoj ulozi u nastanku hepatocelularnog karcinoma. U stvari, studije u Europi i Japanu su pokazale da je infekcija HCV znatno ËeπÊa od infekcije HBV kod hepatocelularnog karcinoma. U nekih je bolesnika dokazan i HBV i HCV, ali se kliniËki tok karcinoma jetre nije razlikovao u bolesnika s dokazane obje infekcije od onih u kojih je dokazan samo jedan virus. Jedina razlika izmeu regija s prevalencijom hepatocelularnog karcinoma udruæenog s HBV te HCV infekcijom je u vremenu pojave karcinoma. U Aziji je hepatitis B steËen kongenitalno, dok HCV infekcija nastaje u odrasloj dobi transfuzijom krvi. Kao odraz razlike u vremenu nastanka infekcije, karcinom jetre se u osoba koje imaju hepatitis B od roenja pojavljuje 1-2 dekade ranije nego u osoba s hepatitisom C steËenim u odrasloj dobi. Bilo koji faktor koji dovodi do kroniËnog oπteÊenja jetrenih stanica niskog stupnja i mitoze Ëini hepatocite osjetljivijim na genetske promjene. Zbog toga je kroniËna bolest jetre bilo kojeg tipa riziËni faktor i stvara predispoziciju za nastanak karcinoma jetre. Tu su ukljuËeni alkoholna bolest jetre, deficit å1-antitripsina, hemokromatoza i tirozinemija. Aflatoksin B1 je vaæan javnozdravstveni riziËni faktor u Africi i juænoj Kini. »ini se da taj mikrotoksin inducira vrlo specifiËnu mutaciju na kodonu 249 u tumor supresorskom genu p53. Gubitak, inaktivacija ili mutacija gena p53 ukljuËeni su u tumorigenezu i to su najËeπÊi genetski poremeÊaji prisutni u humanim karcinomima. Tako su HBV i aflatoksin B1 ukljuËeni u patogenezu hepatocelularnog karcinoma na podruËju Afrike i juæne Kine gdje su rasprostranjena oba agensa. Obzirom na predominaciju muπkaraca s karcinomom jetre, hormonalni faktori mogu takoer imati ulogu u njegovu nastanku. Hepatocelularni karcinomi se mogu pojaviti nakon dugotrajne primjene androgena, izlaganja torij dioksidu ili vinil kloridu (vidi ispod) i moæda nakon uzimanja estrogena u obliku orgalnih kontracepcijskih tableta. KliniËki i laboratorijski nalazi Karcinomi jetre mogu u poËetku ostati kliniËki neprepoznati buduÊi da se Ëesto pojavljuju u bolesnika s cirozom, pa se simptomi i znakovi mogu smatrati progresijom osnovne bolesti. NajËeπÊi je simptom bol u abdomenu uz prisustvo mase u desnom gornjem abdomenu. Nad podruËjem jetre ponekad se moæe osjetiti trenje. Krvavo obojeni ascites pojavljuje se u oko 20% sluËajeva. Ikterus je rijedak, osim u sluËaju znaËajnog gubitka jetrene funkcije ili mehaniËke opstrukcije æuËnih vodova. »esto se nalaze poviπene vrijednosti alkalne fosfataze i alfa fetoproteina (AFP) u serumu (vidi ispod). Takoer se moæe naÊi abnormalni tip protrombina, des-Ÿ-carboxy-protrombin i uglavnom je u korelaciji s porastom AFP. Mali postotak bolesnika s hepatocelularnim karcinomom moæe imati paraneoplastiËki sindrom; eritrocitoza moæe biti rezultat djelovanja eritropoetinu sliËnog faktora koji se stvara u tumoru, dok hiperkalcijemija moæe nastati zbog sekrecije parathormonu sliËnog hormona. Drugi simptomi ukljuËuju hiperkolesterolemiju, hipoglikemiju i kriofibrinogenemiju. Imaging tehnike koje se koriste za detekciju tumora jetre ukljuËuju UZV, CT, MRI, angiografiju jetre (vidi pogl. 248) i radionuklidnu scintigrafiju s tehnecijem 99m. UZV se Ëesto primjenjuje kao screening metoda u visoko riziËnoj populaciji i predstavlja prvu dijagnostiËku metodu ukoliko se sumnja na hapatocelularni karcinom; jeftiniji je od scintigrafskih metoda i dosta je osjetljiv te moæe otkriti veÊinu tumora veÊih od 3 cm. Meutim, sve se ËeπÊe primjenjuje MRI. Vrijednosti alfa fetoproteina (AFP) iznad 500 µg/l se nalaze u oko 70-80% bolesnika s hepatocelularnim karcinomom. Niæe se vrijednosti mogu naÊi u bolesnika s proπirenim metastazama karcinoma æeluca ili kolona, te nekih bolesnika s akutnim ili kroniËnim hepatitisom. Prisustvo i perzistiranje visokih vrijednosti AFP (iznad 500-1000 µg/l) u odraslih osoba s boleπÊu jetre, bez dokazanog tumora gastrointestinalnog trakta su temeljito suspektne na hepatocelularni karcinom. Daljnji porast vrijednosti ukazuje na progresiju tumora ili recidiv nakon resekcije jetre

SADRZAJ KAZALO KOLOR ATLASI UVOD

269. TUMORI JETRE

ili drugih terapijskih postupaka kao kemoterapije ili kemoembolizacije (vidi ispod). Perkutana biopsija jetre moæe biti dijagnostiËka ukoliko se uzme materijal u podruËju lokaliziranom UZV-om ili CT-om. Rizik migracije tumorskih stanica tijekom biopsije postoji, ali je malen. BuduÊi da su ti tumori skloni vaskularizaciji, perkutanu biopsiju treba raditi oprezno. Citoloπka analiza ascitesa na tumorske stanice gotovo je uvijek negativna. Rijetko je potrebno uËiniti laparoskopiju ili minilaparotomiju, πto omoguÊuje direktnu biopsiju jetre. Taj pristup ima dodatnu prednost jer se mogu identificirati rijetki bolesnici s lokaliziranim resektabilnim tumorom pogodnim za parcijalnu hepatektomiju. Tok i terapija Tok bolesti je brz; ukoliko se ne lijeËi, veÊina bolesnika umire 3-6 mjeseci nakon postavljanja dijagnoze. U nekim sluËajevima, terapija moæe produæiti æivot. Kirurπka resekcija predstavlja jedinu πansu za izljeËenje; meutim, malo bolesnika u vrijeme postavljanja dijagnoze ima operabilni tumor zbog prisutne ciroze, zahvaÊanja oba jetrena reænja ili udaljenih metastaza (najËeπÊe u pluÊima, mozgu, kostima i NBÆ) i 5godiπnje preæivljenje je rijetko. U bolesnika s visokim rizikom za nastanak hepatocelularnog karcinoma, kao πto su bolesnici s pozitivnim HBsAG i cirozom, ukljuËujuÊi onu uzrokovanu kroniËnim hepatitisom C, trebalo bi uvesti programe screeninga kako bi se tumori otkrili dok su joπ mali i operabilni. BuduÊi da 20-30% bolesnika s hepatocelularnim karcinomom nema poviπene vrijednosti cirkulirajuÊeg AFP, preporuËa se i pretraæivanje UZV-om. U istraæivanju provedenom na Dalekom istoku uËinjen je serijski screening u osoba s pozitivnim HBsAG uz prisutnu ili bez bolesti jetre; otkriveno je mnogo bolesnika s malim, supkliniËkim tumorom te podvrgnuto operacijskom zahvatu. PraÊenje tih bolesnika pokazalo je 5-godiπnje preæivljenje u 70%, a 10-godiπnje u 50% bolesnika. Ti azijski bolesnici imali su meutim, minimalno oπteÊenje ili nisu imali bolest jetre, a tumori su bili unifokalni ili inkapsulirani. Rezultati te Azijske studije suprotni su rezultatima studije na velikoj populaciji bolesnika u Italiji s prisutnom cirozom jetre udruæenom veÊinom s kroniËnim HBV i HCV infekcijama; pretraæivanje provedeno svakih 3 do 12 mjeseci pokazalo je godiπnju incidenciju karcinoma u toj skupini od 3%, ali nije postignuto rano otkrivanje operabilnih karcinoma. Transplantacija jetre moæe se smatrati terapijskom moguÊnoπÊu, ali recidiviranje tumora ili metastaziranje nakon transplantacije ograniËava njenu primjenu (vidi pogl. 271). Drugi eveluirani eksperimentalni pristupi ukljuËuju: (1.) embolizaciju hepatiËne arterije kemoterapeuticima (kemoembolizacija), (2.) nekrozu tumora uzrokovanu perkutano injiciranim alkoholom pod kontrolom UZV-a, (3.) ultrazvuËno voenu krioablaciju, (4.) imunoterapiju s monoklonskim antitijelima kojima su dodani citotoksiËni agensi i (5.) terapiju genima s retrovirusnim vektorima koji sadræe gene s citotoksiËnim djelovanjem.

DRUGI MALIGNI TUMORI Fibrolamelarni karcinom razlikuje se od tipiËnog hepatocelularnog karcinoma jer se pojavljuje u mlaih odraslih osoba koje nemaju cirozu. Taj tumor je inkapsuliran, ali je dobro ograniËen i sadræi fibrozne lamele; raste polagano te je, ukoliko se lijeËi, povezan s dugim preæivljenjem. Kirurπka resekcija rezultira 5-godiπnjim preæivljenjem u viπe od 50% bolesnika. Ukoliko je tumor inoperabilan, dolazi u obzir transplantacija jetre, a rezultati znatno nadmaπuju one kod nefibrolamelarnog karcinoma. Hepatoblastom je tumor djeËje dobi za koje su karakteristiËne vrlo visoke vrijednosti alkalne fosfataze u serumu. Lezije su obiËno solitarne, mogu biti resektabilne, i 5-godiπnje preæivljenje bolje je nego u hepatocelularnom karcinomu. Kalangiokarcinom je rijedak, ali je udruæen s primarnim sklerozirajuÊim kolangitisom, a na Dalekom istoku s klonorhijazom i opistorhijazom. Lezije Ëesto nastaju na bifurkaciji zajedniËkog æuËnog voda (“Klatskinov tumor”). Te su lezije gotovo uvijek inoperabilne i redovito recidiviraju ukoliko se pokuπa transplantacija jetre. Razdvajanje æuËnih vodova, ranije obavljano kirurπkim putem, a danas uvoenjem katetera perkutano ili endoskopski smanjuje bilijarnu opstrukciju, ali prognoza ostaje nepovoljna. Angiosarkom se sastoji od vaskularnih podruËja ograniËenih malignim endotelnim stanicama. Etioloπki faktori ukljucËuju ranije izlaganje torij dioksidu, polivinil kloridu, arsenu i androgenim anaboliËkim steroidima. Epiteloidni hemangioendotelim graniËne je malignosti; veÊina je benigna, ali mogu metastazirati. Ti se tumori pojavljuju u ranoj odrasloj dobi i manifestiraju bolima u desnom gornjem abdominalnom kvadrantu, na UZV-u su heterogeni, na CTu hipodenzni, a angiografski ne pokazuju neovaskularizaciju. Imunohistokemijsko bojenje pokazuje ekspresiju antigena faktora VIII. Ukoliko nisu prisutne ekstrahepatiËne metastaze, mogu se lijeËiti kirurπkom resekcijom ili transplantacijom jetre.

1307

METASTATSKI TUMORI Metastatski maligni tumori jetre Ëesti su u kliniËkoj praksi te se uz cirozu svrstavaju u najËeπÊe uzroke smrti od bolesti jetre. U SAD-u, incidencija kliniËki znaËajnih metastatskih karcinoma je najmanje 20 puta veÊa od incidencije primarnih karcinoma. Na obdukciji se metastaze u jetri nalaze u 30-50% bolesnika umrlih od malignih bolesti. Patogeneza Jetra je vrlo osjetljiva na invaziju tumorskih stanica. Njena veliËina, velik protok krvi, dvostruka perfuzija putem hepatiËne arterije i portalne vene te filtracijska sposobnost Kupfferovih stanica je Ëine najËeπÊom lokalizacijom metastaza, ako se iskljuËe limfni Ëvorovi. Isto tako Ëini se kako lokalni tkivni faktori ili karakteristike membrane endotela pospjeπuju implantaciju metastaza. Gotovo svi tipovi tumora, izuzev primarnih tumora mozga, mogu metastazirati u jetru. NajËeπÊi su primarni tumori gastrointestinalnog trakta, pluÊa, dojke te malenomi. Rjee su metastaze karcinoma πtitnjaËe, prostate i koæe. KliniËke karakteristike VeÊina bolesnika s metastatskim karcinomom jetre manifestira se: (1.) simptomima koji se obiËno pripisuju samo primarnom tumoru uz asimptomatsko zahvaÊanje jetre, (2.) nespecifiËnim simptomima kao πto je umor, gubitak teæine, poviπena temperatura, znojenje, gubitak apetita ili rijetko (3.) znacima koji upuÊuju na aktivnu bolest jetre, naroËito abdominalnim bolima, hepatomegalijom ili ascitesom. Bolesnici s proπirenim metastazama u jetri obiËno imaju kliniËke simptome koji upuÊuju na karcinom i poveÊanu jetru. Neki imaju lokalizirano otvrdnuÊe u jetri, a rijetko se nad tim podruËjem moæe osjetiti trenje. Biokemijski testovi jetre obiËno su blago poviπeni i nespecifiËni. Oni su odraz uËinaka temperature i dehidracije kao i samog infiltrirajuÊeg tumorskog procesa. NajËeπÊe se nalazi poveÊanje alkalne fosfataze i to je Ëesto jedini poremeÊaj. Kod diseminirane bolesti moæe se naÊi hipoalbuminemija, anemija i rjee, blago poviπenje razine aminotransferaze. Kada je primarni tumor lokaliziran u gastrointestinalnom traktu, dojci ili pluÊima obiËno se nalaze vrlo visoke vrijednosti karcinoembrionalnog antigena (CEA). Dijagnoza U svakog bolesnika s karcinomom, naroËito ako je primarni tumor lokaliziran u pluÊima, gastrointestinalnom traktu ili dojci, treba pregledati jetru zbog moguÊih metastaza. PoremeÊaji biokemijski testovi jetre, naroËito poveÊanje alkalne fosfataze ili nalaz tvorbe u jetri dokazane UZV-om, CT-om ili MRI upuÊuju na vjerojatnu dijagozu. Perkutana biopsija jetre “na slijepo” pokazuje pozitivan nalaz metastatske bolesti u samo 60-80% bolesnika s hepatomegalijom i poviπenom razinom alkalne fosfataze. Serijsko uzimanje materijala, ponavljanje biopsije dva ili tri puta, ili citoloπka analiza aspirata mogu poveÊati dijagnostiËku vrijednost za 10-15%. Rezultati su znatno bolji kada se biopsija radi pod kontrolom UZV-a, CT-a ili za vrijeme laparoskopije. Terapija VeÊina matestatskih karcinoma slabo reagira bilo na koji oblik terapije, te je ona obiËno samo palijativna. Kirurπko odstranjenje solitarne velike metastaze rijetko je izvedivo. Sistemska kemoterapija kombinacijom razliËitih kemoterapeutika moæe nakratko usporiti rast tumora te reducirati simptome u nekih bolesnika, ali znaËajno ne mijenja prognozu. Kemoembolizacija, intrahepatiËna kemoterapija i nekrozom alkoholom mogu djelovati palijativno. Meutim, daljnjim bi istraæivanjima trebalo ispitati mogu li noviji lijekovi, kombinirana kemoterapija ili noviji programi (ukljuËujuÊi imunoterapiju) eventualno imati veÊi terapijski uËinak.

LITERATURA COLOMBO M i sur.: Hepatocellular carcinoma in Italian patients with cirrhosis. N Engl J Med 325:675, 1991 DIBISCEGLIE AM: Hepatocellular carcinoma. Ann Intern Med 108:390, 1988 KERLIN P i sur.: Hepatic adenoma and focal nodular hyperplasia: Clinical pathologic and radiologic features. Gastroenterology 84:994, 1983 KEW MC: Hepatic tumors. Semin Liver Dis 4:89, 1984 OKUDA K: Hepatocellular carcinoma: Recent progress. Hepatology 15:948, 1992 OZTURK M: p53 mutation in heptocellular carcinoma after aflatoxin exposure. Lancet 338:1356, 1991 SAITO I i sur.: Hepatitis C virus infection is associated with the development of hepatocellular carcinoma. Proc Natl Acad Sci USA 87:6547, 1990 TABOR E i sur.: Etiology, Pathology, and Treatment of Hepatocellular Carcinoma in North America. Houston, Gulf Publishing, 1991 TAO LC: Oral contraceptive-associated liver cell adenoma and hepatocellular carcinoma: Cytomorphology and malignant transformation. Cancer 68:341, 1991 VENOOK AP i sur.: Chemoembolization for hepatocellular carcinoma. J Clin Oncol 8:1108, 1990

SADRZAJ KAZALO KOLOR ATLASI UVOD

1308

DIO 10 BOLESTI PROBAVNOG SUSTAVA

270. INFILTRATIVNE I METABOLI»KE BOLESTI KOJE ZAHVA∆AJU JETRU KURT J. ISSELBACHER / DANIEL K. PODOLSKY Marko Duvnjak Mnoge diseminirane, sistemske ili metaboliËke bolesti difuzno zahvaÊaju jetru infiltracijom abnormalnih stanica ili nakupljanjem kemijskih supstanci ili metabolita. Kemijska akumulacija moæe biti ekstracelularna ili intracelularna i moæe zahvatiti hepatocite, Kupfferove stanice ili druge elemente retikuloendotelnog sustava. Premda su uzroci, kao i ekstrahepatiËne manifestacije infiltrativnih bolesti, razliËiti, nalaz u jetri moæe biti priliËno sliËan. PoveÊanje i tvrdoÊa jetre, postupno i nespecifiËno pogorπanje jetrene funkcije i rjee, znaci portalne hipertenzije ili ascites su tipiËni simptomi ove skupine bolesti. Diferencijalna dijagnoza na temelju kliniËkih nalaza je Ëesto teπka, ali u bolesnika u kojih ostali kliniËki nalazi ne potvruju dijagnozu, difuzno infiltrirana jetra predstavlja odliËan izvor tkiva za dijagnostiËke svrhe.

MASNA JETRA (Vidi takoer pogl. 264) Lagano do umjereno poveÊanje jetre uzrokovano difuznim nakupljanjem neutralnih masti (triglicerida) u hepatocitima vaæan je kliniËki i patoloπki nalaz. Imaging tehnike kao CT, UZV i MRI mogu pokazati promjene koje upuÊuju na masnu jetru. Kao πto je diskutirano u poglavlju 264, masna jetra moæe nastati zbog nakupljanja poveÊanih koliËina masti koje ulaze u jetru putem krvi ili limfe, poveÊane sinteze ili smanjene oksidacije masti u jetri i/ili smanjene eliminacije lipoproteina vrlo niske gustoÊe (VLDL) iz jetre. Masna se jetra moæe podijeliti u dvije kategorije, ovisno o tome jesu li masne kapljice u hepatocitima mikrovezikularne ili makrovezikularne masti (tabl. 270-1). MAKROVEZIKULARNA MASNA JETRA To je najËeπÊi tip masne jetre i obiËno se via u alkoholizmu ili alkoholnoj bolesti jetre, dijabetesu, debljini te dugotrajnoj parenteralnoj prehrani. Bojenje hematoksilineozinom pokazuje hepatocite s velikim, praznim vakuolama te jezgrom “gurnutom” na periferiju stanice. OpÊenito, masti same po sebi ne oπteÊuju jetru i mogu nestati nakon eliminacije predisponirajuÊih uzroka. Etiologija Glavni uzrok masne jetre s makrovezikalarnim mastima ovisi o dobi, geografskoj lokaciji, metaboliËkom statusu te stanju uhranjenosti bolesnika. KroniËni alkoholizam najËeπÊi je uzrok masne jetre u nas i u zemljama u kojima je alkoholizam proπiren. Teæina bolesti proporcionalna je trajanju i stupnju alkoholnog ekscesa. Malnutricija proteina, naroËito u dojenaËkoj i ranoj djeËjoj dobi, najËeπÊi su uzroci masne jetre teπkog stupnja u tropskim podruËjima Afrike, Juæne Amerike i Azije. OπteÊenje jetre moæe biti udruæeno s ostalim kliniËkim i patoloπkim manifestacijama kwashiorkora. Bolesnici s dijabetesom nastalim u odrasloj dobi, naroËito adipozni, te oni s nereguliranom bolesti Ëesto imaju masnu jetru. Debljina je Ëesto udruæena s masnom jetrom πto nestaje redukcijom teæine. Meutim, jejunoilealno premoπtenje kao metoda kirurπke terapije ekstremnog adipoziteta je ponekad povezano s nastanokom teπke masne infiltracije i insuficijencije jetre s fatalnim posljedicama. Masna jetra se takoer moæe naÊi u bolesnika s Cushingovim sindromom, te onih koji uzimaju visoke doze glukokortikoida. U mnogo kroniËnih bolesti, naroËito onih koje su praÊene poremeÊenom prehranom ili malapsorpcijom, nalazi se poveÊana koliËina masti u jetrenim stanicama. Kao primjer, bolesnici s teπkim ulceroznim kolitisom, kroniËnim pankreatitisom ili protrahiranom kardijalnom dekompenzacijom Ëesto imaju masnu jetru umjerenog stupnja. Bolesnici koji su na dugotrajnoj parenteralnoj prehrani takoer mogu imati masnu jetru.

TABLICA 270-1 Uzroci masne jetre Makrovezikularna (velike masne kapljice u hepatocitima) A. Alkohol, alkoholna bolest jetre B. Diabetes mellitus C. Pretilost D. Proteinsko-kalorijska pothranjenost E. Terapija glukokortikoidima F. Totalna parenteralna prehrana G. Lijekovi, npr. metotreksat Mikrovezikularna (male masne kapljice u hepatocitima) A. Reyeov sindrom B. Akutna masna jetra u trudnoÊi C. Jamajska bolest povraÊanja D. Trovanje valproiËnom kiselinom i tetraciklinima

Akutnu masnu jetru uzrokuju brojni hepatotoksini i Ëesto je praÊena znacima i simptomima insuficijencije jetre. Intoksikacija tertraklorugljikom, DDT-om, te ingestija supstanci koje sadræe æuti fosfor dovodi do masne jetre teæeg stupnja. Akutna i prolongirana ingestija alkohola takoer se mogu svrstati u tu skupinu i mogu biti uzrokom naglog poveÊanja i masne infiltracije jetre. KliniËke karakteristike Znaci i simptomi masne jetre su povezani sa stupnjem, vremenom nastanka te uzrokom masne infiltracije jetre. Adipozni ili dijabetiËni bolesnici s kroniËnom masnom jetrom su obiËno asimptomatski i imaju samo blago osjetljivu i poveÊanu jetru. Funkcionalni testovi jetre normalni su ili pokazuju blago poveÊanje alkalne fosfataze, transaminaza ili aminotransferaza. Za razliku od toga, akutno nastala masna jetra zbog debljine moæe dovesti do znaËajnije osjetljivosti jetre, vjerojatno zbog rastezanja Glissonove kapsule. SliËno tome, alkoholiËari s akutnom masnom jetrom nakon dugotrajnog alkoholnog abuzusa mogu imati bolove u desnom gornjem abdominalnom kvadratu, Ëesto uz laboratorijske nalaze kolestaze. KliniËke manifestacije akutne masne jetre u trudnoÊi ili masne jetre uzrokovane hepatotoksinima sliËne su onima pri fulminantnoj insuficijenciji jetre bilo kojeg uzroka s hepatiËnom encefalopatijom, znaËajnim poveÊanjem protrombinskog vremena i transaminaza te razliËitim stupnjem ikterusa. Dijagnoza Nalaz tvrde, bezbolne i u cijelosti uveÊane jetre uz minimalnu disfunkciju u kroniËnih alkoholiËara, pothranjenih bolesnika te bolesnika s nereguliranim dijabetesom ili adipozitetom upuÊuje na masnu jetru. ObiËno se otkriva na nalazu CT-a, MRI ili UZV-a. Kada dijagnoza nije sigurna, perkutana biopsija pokazat Êe poveÊanu koliËinu masti, a ponekad i osnovnu bolest jetre. Terapija Adekvatna prehrana, apstinencija od alkohola ili πtetnih toksina te korekcija pridruæenih metaboliËkih poremeÊaja obiËno Êe dovesti do ozdravljenja. Primjena lipotropnih agensa, npr. kolina, nije kliniËki racionalna. U sluËaju indikacije, treba usmjeriti paænju na apstinenciju od alkohola, redovnu kontrolu dijabetesa, redukciju tjelesne teæine ili korekciju poremeÊene apsorpcije u crijevima. U alkoholnoj masnoj jetri dolazi do postupnog nestanka masti iz jetre nakon 4-8 tjedana adekvatne dijete i apstinencije od alkohola. SliËno tome, masna infiltracija jetre obiËno regredira unutar dva tjedna nakon prekida parenteralne prehrane. Meutim, bolesnici s jejunoilealnim premoπtenjem mogu uz masnu jetru razviti progresivnu upalu jetre i fibrozu; zato ponovno uspostavljanje kontinuiteta crijeva neÊe sprijeËiti progresiju bolesti. MIKROVEZIKULARNA MASNA JETRA Taj je oblik masne jetre rjei. Mikroskopski, mast je prisutna u mnogo malih vakuola. Premda se kapljice sastoje od triglicerida u makro i mikrovezikularnom obliku, razlog te morfoloπke razlike nije jasan. REYEOV SINDROM (MASNA JETRA S ENCEFALOPATIJOM) Ova akutna bolest obiËno se via u djece mlae od 15 godina. KliniËki je karakterizirana poveÊanjem te znacima progresivnog oπteÊenja srediπnjeg æivËanog sustava, oπteÊenja jetre i hipoglikemijom. Morfoloπki, postoji proπirena masna vakuolizacija jetre i bubreænih fubula. Prisutna je disfunkcija mitohondrija sa smanjenom aktivnoπÊu mitohondrijalnih enzima u jetri. Etiologija nije poznata, premda su obuhvaÊeni virusi i toksiËni agensi, naroËito salicitati. Nakon izbijanja Reyeovog sindroma, u djece s tim poremeÊajem zabiljeæena je poveÊana primjena aspirina i mnogo viπe razina salicilata u serumu nego u opÊoj populaciji. Meutim, Ëini se da se bolest moæe pojaviti i bez primjene salicitata. U fatalnim sluËajevima, jetra je poveÊana, æuta s upadljivom difuznom masnom mikrovakuolizacijom stanica. U nekim je sluËajevima takoer prisutna i periferna zona nekroze jetre. Masne promjene na stanicama bubreænih tubula, edem mozga i degeneracija neurona su glavne ekstrahepatiËne promjene. Elektronsko mikroskopske studije su pokazale strukturne promjene mitohondrija u jetri, mozgu i miπiÊima. Bolest obiËno poËinje nakon infekcije gornjeg respiracijskog trakta, naroËito gripe i variËela. Unutar 1-3 dana dolazi do perzistentnog povraÊanja s razvojem stupora, generaliziranih konvulzija i kome. Jetra je poveÊana, ali ikterusa karakteristiËno nema ili je minimalan. Glavni laboratorijski nalazi ukljuËuju poveÊanje serumskih aminotransferaza, i protrombinskog vremena, hipoglikemiju, metaboliËku acidozu i poveÊanje razine amonijaka u serumu. Stopa mortaliteta u Reyeovom sindromu pribliæno je 50%. Akutna masna jetra u trudnoÊi je sindrom koji se javlja pri kraju trudnoÊe i Ëesto je praÊena ikterusom i insuficijencijom jetre. U polovici sluËajeva udruæena je s eklampsijom. Ukoliko se na vrijeme dijagnosticira, obiËno prolazi do kraja trudnoÊe. Mikrovezikularna masna vakuolizacija jetre moæe takoer nastati kao toksiËna reakcija na valproiËnu kiselinu te nakon primjene visokih doza tetraciklina. Takoer predstavlja tipiËan nalaz u Jamajkanskoj bolesti povraÊanja (Jamaican vomiting sickness) koja je uzrokovana hipoglicinom A prisutnim u nezrelom voÊu-ackee fruit.

SADRZAJ KAZALO KOLOR ATLASI UVOD

270. INFILTRATIVNE I METABOLI»KE BOLESTI KOJE ZAHVA∆AJU JETRU

BOLESTI NAKUPLJANJA Bolesti nakupljanja lipida ukljuËuju hereditarne poremeÊaje Gaucherovu i Niemann-Pickovu bolest. Drugi rijetki poremeÊaji udruæeni s poveÊanim nakupljanjem masti u jetri obuhvaÊaju abetalipoproteinemiju, Tangierovu bolest, Fabryjevu bolest te hiperlipoproteinemiju tipa I i V (detalje vidi u pogl. 344). PoveÊanje jetre uzrokovano proπirenjem jetrenih stanica s nakupljanjem glikogena se nalazi u nekih bolesnika s nereguliranim dijabetesom i Ëesto u juvenilnom dijabetesu. Meutim, hepatomagalija je ËeπÊe uzrokovana masnom infiltracijom. Ketoacidoza i intenzivirana inzulinska terapija mogu potencirati daljnje poveÊanje jetre. Ukoliko nije prisutna ciroza, hepatomegalija obiËno regredira nakon regulacije dijabetesa.

NAKUPLJANJE MINERALA U JETRI WILSONOVA BOLEST (vidi pogl. 348) Ova rijetka bolest, koja se veÊinom pojavljuje u mlaih odraslih osoba je karakterizirana cirozom, omekπanjem i degeneracijom bazalnih ganglija i pigmentacijom roænice (Kayser-Fleischerov prsten). »ini se da je za promjenu u jetri i bazalnim ganglijama odgovorno poveÊano odlaganje bakra. Jetrene stanice su balonirane glikogenskom vakuolizacijom u jezgri. Jetra pokazuje sve stupnjeve promjena, od minimalne do teπke periportalne ili makronodularne ciroze. HEMOKROMATOZA (vidi pogl. 345) Ovaj relativno Ëesti genetski poremeÊaj karakterizira taloæenje poveÊane koliËine æeljeza zbog neadekvatne apsorpcije u crijevima. Jetra, kao primarno mjesto nakupljanje æeljeza je najËeπÊe zahvaÊena. Prisutno je difuzno odlaganje poveÊane koliËine æeljeza u hepatocitima za razliku od karakteristiËnog nakupljanja æeljeza u retikuloendotelnom sustavu pri sekundarnom preoptereÊenju æeljezom i hemosiderozi. Prekomjerno nakupljanje æeljeza u jetri najËeπÊe uzrokuje hepatomegaliju. Premda je jetrena funkcija u poËetku oËuvana, ukoliko se bolest ne lijeËi, dolazi do progresivnog oπteÊenja s razvojem ciroze.

DRUGE INFILTRATIVNE BOLESTI HURLEROV SINDROM (vidi pogl. 349) To je rijetka nasljedna bolest karakterizirana difuznim nakupljanjem mukopolisaharida (kondroitin sulfat B i heparan sulfat) u tkivima. Jetra je Ëesto poveÊana i tvrda. Mikroskopski se nalazi poveÊana Kupfferove stanice i makrofagi s metakromatskim granuliranim materijalom. Ciroza moæe nastati kao kasna komplikacija. MANJAK å1-ANTITRIPSINA (Vidi takoer pogl. 223) Homozigotni bolesnici s deficitom a1 antitripsina u serumu (ål AT) skloni su nastanku emfizema u odrasloj dobi. Na bolest upuÊuje nedostatak å1 globulina u elektroforezi proteina (ål AT normalno Ëini viπe od 90% te frakcije), a dijagnoza se potvruje direktnim odreivanjem å1AT. ToËan fenotip moæe se odrediti kromatografijom na stupcu. Premda je otkriveno 16 alela, samo PiZ i PiS povezani su s kliniËki manifestnom bolesti. Molekularna osnova tih promijenjenih produkata je supstitucija pojedinaËnih nukleinskih kiselina, npr. PiZ je uzrokovan transpozicijom G (guanina) u A (adenin) πto rezultira supstitucijom glutaminske kiseline i lizina na ostatku 292 u å1AT proteinu. U nekih bolesnika s tim deficitom, hepatociti sadræe PAS pozitivne granule. Pribliæno 10% homozigotne djece (PiZZ fenotip) s deficitom å1AT ima manifestnu bolest jetre, ukljuËujuÊi neonatalni hepatitis i progresivnu cirozu. Smatra se da se 15-20% svih kroniËnih bolesti jetre u djece moæe pripisati deficitu å1AT. U odraslih, najËeπÊa manifestacija deficita å1AT asimptomatska je ciroza koja moæe progredirati od mikronodulne u makronodulnu, te se komplicirati razvojem hepatocelularnog karcinoma. Razvoj bolesti jetre u takvih bolesnika neovisan je o pluÊnoj bolesti.

POREME∆AJI RETIKULOENDOTELA (vidi takoer pogl. 58 i 311) Umjerena do jaka hepatomegalija i splenomegalija Ëesto se pojavljuju u razliËitim tipovima leukemija i limfoma. Ukoliko je prisutna, æutica je obiËno neznatna i rezultat je hemolize. Jaka i protrahirana æutica je rijetka, a uzrokovana je opstrukcijom intra i ekstrahepatiËnih vodova tumorom. Biopsija jetre pokazuje portalne i sinusoidalne infiltrate u veÊini sluËajeva leukemije, ali stanice mogu biti mijeπane i nespecifiËne. Biopsija jetre je dijagnostiËka u svega 5% bolesnika s Hodgkinovom bolesti. Taj je postotak veÊi u bolesnika s uznapredovalom bolesti i splenomegalijom. Direktna biopsija za vrijeme laparoskopije ili laparotomije ËeπÊe je pozitivna od biopsije “na slijepo”. U bolesnika s limfomom su opisane nespecifiËne histoloπke promjene u jetri i mogu doprinijeti poremeÊaju funkcionalnih testova jetre.

1309

Mijeloidna metaplazija i drugi mijeloproliferacijski poremeÊaji udruæeni s ekstramedularnom hematopoezom uzrokuju hepatomegaliju koja moæe doseÊi velike dimenzije, naroËito nakon splenektomije. »esto se nalaze poviπene vrijednosti alkalne fosfataze u serumu. Ascites i portalna hipertenzija koji nastaju zbog difuznog zahvaÊanja portalnih venula i limfnih æila rijetke su komplikacije.

GRANULOMATOZNE INFILTRACIJE Zbog velike populacije mononuklearnih fagocita, jetra moæe biti zahvaÊena brojnim sistemskim granulomatoznim bolestima ukljuËujuÊi sarkoidozu, milijarnu tuberkulozu, histoplazmozu, brucelozu, shistosomijazu, beriliozu te reakcije na lijekove (tabl. 270-2). Nadalje, u bolesnika s razliËitim oblicima ciroze i hepatitisa rijetko se mogu naÊi izolirani granulomi bez dijagnostiËkog znaËaja. Jetra infiltrirana granulomima moæe biti neznatno poveÊana i tvrda, ali je disfunkcija jetre obiËno ograniËena i manifestira se samo blagim poveÊanjem alkalne fosfataze te rijetko aminotransferaza. U nekih bolesnika sa sarkoidozom ili brucelozom moæe se razviti portalna hipertenzija, a nakon izlijeËenja granuloma moæe doÊi do proπirene postnekrotiËke fibroze ili postnekrotiËke ciroze πto se via u shistosomijazi. U AIDS-u se Ëesto nalazi bolest jetre, ali je obiËno blaga s minimalnim morbiditetom. U tih su bolesnika Ëesto prisutne granulomatozne promjene u jetri i mogu ih uzrokovati oportunistiËke infekcije, od kojih je najËeπÊi Mycobacterium avium-intracellulare. Citomegalovirusni hepatitis i mikoze jetre su rjei. Ti se bolesnici zbog infekcija s Pneumocystis carinii Ëesto lijeËe sulfonamidima koji takoer mogu uzrokovati granulomatoznu bolest jetre. U AIDS-u je opisana kolangiopatija s znakovima primarnog sklerozirajuÊeg kolangitisa i infiltracije bilijarnog stabla kriptosporidijom. Punkcija jetre Ëesto daje prvi definitivni dokaz za sistemsku ili diseminiranu granulomatoznu bolest. U bolesnika sa sarkoidozom, koji nemaju kliniËki i laboratorijski verificirano zahvaÊanje jetre, punkcija je obiËno pozitivna u oko 80% sluËajeva. U bolesnika sa suspektnom milijarnom tuberkulozom, potrebno je dio bioptiËkog materijala kultivirati na mikobakterije. Organske se promjene mogu otkriti u veÊini sluËajeva, naroËito kada granulomi sadræe kazeoznu nekrozu. Ukoliko granulomi nisu vidljivi, potrebno je uËiniti serijske rezove iz bioptiËkog materijala. PojedinaËni granulomi rijetko su specifiËni po svom mikroskopskom izgledu te su za konaËnu dijagnozu obiËno potrebni kliniËki, laboratorijski i histoloπki nalazi. U pribliæno 20% bolesnika nije moguÊe otkriti uzrok granulomatozne infiltracije. Kada su ti infiltrati praÊeni poviπenjem temperature nejasne etiologije, treba misliti na granulomatozni hepatitis. To je rijetki poremeÊaj nepoznate etiologije, a dijagnoza se postavlja per exclusionem. BuduÊi da granulomatozni hepatitis razliËito reagira na umjerene doze kortikosteroida uz Ëesto recidiviranje, terapiju ne bi trebalo primijeniti prije nego πto se iskljuËi tuberkuloza te druge granulomatozne bolesti. Tu se moæe ukljuËiti empirijski pokus antituberkulozne terapije. TABLICA 270-2 Neki uzroci granuloma jetre Sistemske bolesti A. Sarkoidoza B. Hodgkinov i non-Hodgkinov limfom C. Primarna bilijarna ciroza D. Berilioza E. Crohnova bolest F. Wegenerova granulomatoza G. Granulomatozni hepatitis, idiopatski Infekcije A. Bakterijske 1. Tuberkuloza 2. Mycobacterium avium intracellulare 3. Bruceloza 4. Lepra B. Virusne 1. Epstein-Barrov virus 2. Citomegalovirus 3. Varicellae C. Parazitne 1. Shistosomijaza D. Rikecioze 1. Q-groznica E. Spiroheteze 1. Sifilis F. Lijekovi 1. Sulfonamidi 2. Izoniazid 3. Alopurinol

SADRZAJ KAZALO KOLOR ATLASI UVOD

1310

DIO 10 BOLESTI PROBAVNOG SUSTAVA

AMILOIDOZA (vidi takoer pogl. 281) Sistemska amiloidoza, primarna ili idiopatska, familijarna ili sekundarna posljedica, kroniËnih upalnih ili neoplastiËkih bolesti, Ëesto zahvaÊa jetru. Jetra infiltrirana amiloidom je veÊinom poveÊana i blijeda, konzistencije poput gume. Mikroskopski, nakupine amiloida izgledaju poput homogenog materijala nalik vosku unutar Disseovih prostora te su Ëesto koncentrirane u periportalnim podruËjima uz atrofiju susjednih hepatocita. Selektivno zahvaÊanje stijenki krvnih æila, naroËito arteriola moæe biti dojmljiv nalaz u primarnoj amiloidozi. S tim moguÊim izuzetkom, lezije jetre su jednake u svim oblicima amiloidoze i prisutne su u 60-90% sluËajeva. U 60% bolesnika nalazi se poveÊana i tvrda jetra, a ascites se pojavljuje u uznapredovalom stadiju bolesti u oko 20% bolesnika. Ikterus, portalna hipertenzija i drugi znaci kroniËne bolesti jetre obiËno nedostaju. Promjene jetrene funkcije, premda Ëeste, slabo koreliraju s proπirenoπÊu infiltracije jetre. Hipoalbuminemija i poviπene vrijednosti alkalne fosfataze su Ëeste. Meutim, hipoalbuminemija moæe biti povezana s nefrotskim sindromom zbog zahvaÊanja bubrega; protrombinsko vrijeme je obiËno normalno. Dijagnoza se postavlja biopsijom rektuma, koæe, jetre ili drugih zahvaÊenih organa te dokazom karakteristiËnih depozita koji se boje Kongo crvenilom na polarizacijskoj mikroskopiji.

LITERATURA CRYSTAL RG: Alpha 1-antitrypsin deficiency, emphysema and liver disease: Genetic basis and strategy for therapy. J Clin Invest 85:1343, 1990 GISHAN FK, GREENE HL: Liver disease in children with PIZZ å1-antitrypsin deficiency. Hepatology 8:307, 1988 HOFFMAN MS i sur.: Hepatic amyloidosis presenting as severe intrahepatic cholestasis: A case report and review of the literature. Am J Gastroenterol 83:783, 1988 HURWITZ ES i sur.: Public Health Service Study on Reye’s syndrome and medications. N Engl J Med 313:842, 1985 HUTCHISON DC: Natural history of alpha 1-protease inhibitor deficiency. Am J Med 84:3, 1988 MINAKAMI H i sur.: Pre-eclampsia: A microvesicular fat disease of the liver. Am J Obstet Gynecol 159:1043, 1988 PERLMUTTER DH: The cellular basis for liver injuri in alpha 1-antitrypsin deficiency. Hepatology 13:172, 1991 RILEY C i sur.: Acute fatty liver of pregnancy: A reassessment based on observations in nine patients. Ann Intern Med 106:703, 1987 RUSTGI VK: Liver disease in pregnancy. Med Clin North Am 73:1041, 1989 SCRIVER CR i sur, ur. The Metabolic Basis of Inherited Disease. 6. izd. New York, McGraw-Hill, 1989 SHERLOCK S, DOOLEY J: Diseases of the Liver and Biliary System. 9. izd. Oxford, Blackwell 1993 STERNLIEB I: Perspectives on Wilson’s disease. Hepatology 12:1234, 1990 VAN COSTA RN i sur.: Adult Reye’s syndrome: A review with new evidence for a generalized defect in intramitochondrial enzyme processing. Neurology 41:1815, 1991

271. TRANSPLANTACIJA JETRE JULES DIENSTAG Marko Duvnjak Transplantacija jetre, zamjena bolesne jetre normalnim organom (alograft) dobivenim od davatelja s utvrenom moædanom smrÊu, razvila se od eksperimentalne metode u infaustnih bolesnika do prihvaÊene operacije koja spaπava æivot bolesnicima s teπkim ireparabilnim oπteÊenjem jetre. PreporuËeni i tehniËki najsavrπeniji pristup je ortotopna transplantacija kojom se jetra odstranjuje a organ davatelja postavlja na isto mjesto. Nakon pionirskih operacija Starzla, 1960. godine u SveuliËiπtu u Coloradu, te kasnije i Pittsburghu i Calnea u Cambridgeu u Engleskoj, transplantacija jetre danas se rutinski obavlja u mnogo centara Sjeverne Amerike i zapadne Evrope. Uspjeh operacije i preæivljenje poveÊali su se od 30% 1970-ih godina do gotovo 60% u danaπnje vrijeme. Takvi poboljπani izgledi za duæe preæivljenje datiraju od 1980. godine, a rezultat su usavrπavanja operacijskih tehnika (ukljuËujuÊi uvoenje venovenskog premoπtenja koje omoguÊuje vraÊanje venske krvi iz ekstremiteta i visceralne cirkulacije za vrijeme priËvrπÊivanja donje πuplje vene), poboljπanja pri nabavljanju i Ëuvanju organa, napretku u imunosupresivnoj terapiji i πto je moæda najvaænije, bolje upuÊenosti u odabir bolesnika, te vrijeme operacije. UnatoË perioperacijskom morbiditetu i mortalitetu, tehniËkim i terapijskim moguÊnostima, te cijeni ove metode, transplantacija jetre je postala metoda izbora za odabrane bolesnike Ëija je kroniËna ili akutna bolest jetre progresivna, ugroæava æivot i ne reagira na medikamentnu terapiju. S obzirom na sadaπnju razinu uspjeha, broj transplantacija jetre poveÊava se svake godine; u SAD je 1990. godine izvrπeno preko 2500 transplantacija. INDIKACIJE Potencijalni kandidati za transplantaciju jetre su djeca i odrasli koji nemaju kontraindikacija (vidi ispod), a boluju od teπke ireverzibilne bolesti jetre za koju nije dostupna medikamentna ili kirurπka terapija. Izbor vremena operacije ima kritiËni znaËaj. Adekvatno odabrano vrijeme operacije i bolja selekcija bolesnika nisu znaËajno doprinosili uspjehu transplantacije jetre 1980-ih, unatoË kombinaciji svih impresivnih tehniËkih i imunoloπkih metoda. Premda pri uznapredovaloj bolesti postoji moguÊnost spontane ili medikamentno izazvane stabilizacije ili oporavka, transplantaciju treba uËiniti dovoljno rano dok su veÊe πanse za uspjeh. Idealno, o transplantaciji treba razmiπljati u bolesnika Ëija se bolest nalazi u zavrπnoj, ireparabilnoj fazi, te u kojih su prisutne vitalno ugroæavajuÊe komplikacije dekompenzirane jetre, onih bolesnika Ëija je kvaliteta æivota pogorπana do neprihvatljive razine ili onih u kojih bolest dovodi do ireverzibilnog oπteÊenja srediπnjeg æivËanog sustava (CNS). Ukoliko se transplantacija uËini na vrijeme, smanjuje se broj kontraindikacija ili ekstrahapatiËkih sistemskih komplikacija. Premda bolesnici s kompenziranom cirozom mogu preæivjeti viπe godina, u mnogo njih sa toboæe stabilnom kroniËnom boleπÊu jetre, ona je mnogo viπe uznapredovala nego πto se Ëini. Stanje bolesnika prije transplantacije utjeËe na uspjeh transplantacije. Odluka o tome kada treba transplantirati sloæena je i zahtijeva zajedniËko miπljenje iskusnog tima sastavljenog od hepatologa, transplatacijskog kirurga, anesteziologa te lijeËnika intenzivne skrbi uz dobro informiranje, te pristanak bolesnika i njegove obitelji. Transplantacija u djece Indikacije za transplantaciju u djece su prikazane u tablici 271-1. NajËeπÊa od njih je bilijarna atrezija. Nasljedni ili genetski poremeÊaji metabolizma udruæeni s insuficijencijom jetre Ëine drugu glavnu indikaciju za transplantaciju jetre u djece i adolescenata. U Crigler-Najjarovoj bolesti tipa I te nekim nasljednim poremeÊajima metabolizma uree, aminokiselina i laktat-piruvata, transplantacija je moæda jedini naËin prevencije pogorπanja funkcije CNS-a unatoË Ëinjenici da je jetra normalne strukture. Kombinirana transplantacija srca i jetre doprinijela je dramatiËnom poboljπanju kardijalne funkcije, te utjecala na vrijednosti kolesterola u djece s homozigotnom familijarnom hiperkolesterolemijom; kombinirana transplantacija jetre i bubrega uspjeπna je u bolesnika s hereditarnom oksalozom. U hemofiliËara s posttransfuzijskim hepatitisom i insuficijencijom jetre, transplantacija jetre je dovela do normalne sinteze faktora VIII. Transplantacija u odraslih Transplantacija jetre indicirana je u zavrπnoj fazi ciroze bilo koje etiologije (vidi tabl. 271-1). U sklerozirajuÊem kolangitisu i Carolijevoj bolesti (multiple cistiËne dilatacije intrahepatiËnog bilijarnog stabla), recidivirajuÊe infekcije i sepsa udruæene s upalnom i fibroznom opstrukcijom bilijarnog stabla mogu predstavljati indikaciju za transplantaciju. BuduÊi da prethodna operacija bilijarnog sustava komplicira i predstavlja relativnu

SADRZAJ KAZALO KOLOR ATLASI UVOD

271. TRANSPLANTACIJA JETRE

kontraindikaciju za transplantaciju, kirurπko razdvajanje bilijarnog stabla je napuπteno, osim u bolesnika sa sklerozirajuÊim kolangitisom. U bolesnika kojima se transplantacija vrπi zbog tromboze hepatiËne vene (sindrom Budd-Chiari), nuæna je postoperacijska antikoagulantna terapija. Prisutni mijeloproliferacijski poremeÊaji mogu se lijeËiti i nisu kontraindikacija za transplantaciju jetre. Ukoliko se organ davatelja moæe brzo naÊi, prije nego πto su nastupile komplikacije koje vitalno ugroæavaju bolesnike, ukljuËujuÊi edem mozga, bolesnici s fulminantnim hepatitisom su kandidati za transplantaciju jetre. Pitanje transplantacije jetre u bolesnika s alkoholnom cirozom, kroniËnim virusnim hepatitisom i primarnim hepatocelularnim karcinomom je kontroverzno. Bolesnike s alkoholnom cirozom se moæe smatrati kandidatima za transplantaciju ukoliko se strogo pridræavaju apstinencije od alkohola. Transplantacija se vrπi u bolesnika s kroniËnim hepatitisom C unatoË Ëinjenici da u pravilu dolazi do recidiviranja bolesti u organu davatelja. U bolesnika s kroniËnim hepatitisom B, uspjeh transplantacije je manji za pribliæno 10-20%; veÊina bolesnika se meutim, najmanje nekoliko godina osjeÊa dobro. O recidivima bolesti se detaljnije govori u kasnijem poglavlju. Bolesnici s primarnim hepatobilijarnim tumorima bez metastaza-primarnim hepatocelularnim karcinomom, kolangiokarcinomom, hepatoblastomom, angiosarkomom, epiteloidnim hemangioendo-teliomom i multiplim ili masivnim adenomima jetre se podvrgavaju transplantaciji jetre. Meutim, preæivljenje pri hepatobilijarnom karcinomu je znatno niæe nego pri drugim vrstama bolesti jetre. Kako bi se recidiviranje tumora nakon transplantacije svelo na minimum, neki su centri evaluirali eksperimen-talne adjuvantne kemoterapijske protokole. BuduÊi da je vjerojatnost recidiva kolangiokarcinoma vrlo velika, taj se tumor dugo vremena smatrao kontraindikacijom za transplantaciju. KONTRAINDIKACIJE Apsolutne kontraindikacije za transplantaciju jetre ukljuËuju: sistemske bolesti koje vitalno ugroæavaju bolesnika, nelijeËene ekstrahepatiËne bakterijske ili gljiviËne infekcije, prethodno verificirane uznapredovale kardiovaskularne i pluÊne bolesti, multiple vitalno ugroæavajuÊe kongenitalne anomalije, metastatske karcinome, aktivni alkoholni abuzus te abuzus lijekova i HIV infekciju. BuduÊi da su πezdesetogodiπnji i Ëak sedamdesetogodiπnji bolesnici uspjeπno podvrgnuti transplantaciji, dob, sama po sebi, kratko se vrijeme smatrala apsolutnom kontraindikacijom; meutim, u starijih se bolesnika mora izvrπiti mnogo detaljniji preoperacijski pregled i iskljuËiti ishemijsku bolest srca. Starija dob (>60 godina) se smatra relativnom kontraindikacijom, te taj faktor treba uzeti u obzir uz druge relativne kontraindikacije. Ostale relativne kontraindikacije ukljuËuju uËestale recidive hepatitisa B, trombozu portalne vene, od ranije prisutnu bolest bubrega koja nije povezana s boleπÊu jetre, intrahepatiËnu ili bilijarnu sepsu, teπku hipoksemiju zbog intrapulmonalnih desno-lijevih spojeva,

TABLICA 271-1 Indikacije za transplantaciju jetre Djeca

Odrasli

Bilijarna atrezija Neonatalni hepatitis Kongenitalna fibroza jetre

Primarna bilijarna ciroza Sekundarna bilijarna ciroza Primarni sklerozirajuÊi kolangitis Carolijeva bolest ** Kriptogena ciroza KroniËni aktivni hepatitis s cirozom Tromboza hepatiËne vene Fulminantni hepatitis

Alagilleova bolest * Bylerova bolest† Manjak α1-antitripsina Nasljedni poremeÊaji metabolizma Wilsonova bolest Tirozinemija

Alkoholna ciroza §

Neke glikogenoze Lizosomske tezaurismoze

KroniËni virusni hepatitis §

Protoporfirija

Adenomi jetre

Primarni hepatocelularni tumori §

Crigler-Najjarova bolest tip I Familijarna hiperkolesterolemija Hereditarna oksaloza Hemofilija *ArteriohepatiËna

ddisplazija, s njeænim æuËnim vodovima i kongenitalne malformacije, ukljuËujuÊi stenozu pluÊne arterije kolestaza, progresivno oπteÊenje jetre, somatska i mentalna retardacija **Multiple cistiËne dilatacije intrahepatiËnog bilijarnog stabla §Kontroverzne indikacije (vidi tekst) †IntrahpatiËka

1311

prethodnu proπirenu hepatobilijarnu operaciju i bilo koji nekontrolirani psihijatrijski poremeÊaj. Prisustvo bilo koje od ovih relativnih kontraindikacija samo po sebi nije dovoljno za iskljuËenje transplantacije. Npr. problem tromboze portalne vene moæe se rijeπiti spajanjem portalne vene transplantata s gornjom mezenterijalnom venom primatelja. TEHNI»KA RAZMATRANJA Izbor davatelja Davatelji za transplantaciju jetre odabiru se prvenstveno meu ærtvama umrlim zbog traume glave. Organi davatelja u kojih je utvrena moædana smrt, koji su stariji od 60 godina prihvaÊaju se ukoliko su prisutni slijedeÊi kriteriji: hemodinamska stabilnost, adekvatna oksigenacija, odsustvo bakterijskih ili virusnih infekcija, seroloπki iskljuËeno postojanje hepatitisa B i C te HIV, odsustvo abdominalne traume te odsustvo hepatiËne disfunkcije. Kardiovaskularna i respiracijska funkcija odræavaju se arteficijelno dok se jetra ne odstrani. Kod odabira davatelja, vaæna je kompatibilnost krvnih grupa ABO, te veliËina organa davatelja i primatelja. U sluËaju ABO inkompatibilnosti ili manjeg organa davatelja, transplantacija se moæe izvrπiti u hitnim stanjima ili u sluËaju znatne nestaπice organa. HLA tipizacija tkiva nije potrebna, a prisustvo citotoksiËnih HLA antitijela ne iskljuËuje transplantaciju. Nakon perfuzije s hladnom elektrolitskom otopinom, jetra davatelja odstranjuje se i stavlja u led. Primjena otopine sa SveuËiliπta u Wisconsinu bogate laktobionatom i rafinosom omoguÊila je produæeno vrijeme hladne ishemije preko 20 sati; meutim, 12 sati je mnogo prihvatljivija granica. U novije vrijmeme su u SAD-u svi davatelji jetre distribuirani kroz mreæu davatelja organa (United Network of Organ Sharing) koja zadovoljava potrebe za organima na svim podruËjima. Primatelji koji zahtijevaju najviπu razinu njege (intenzivna njega) imaju najveÊi prioritet. Kirurπka tehnika Odstranjenje jetre primatelja tehniËki je teπko izvedivo, naroËito ako je prisutna portalna hipertenzija s kolateralnom cirkulacijom i proπirenim varikozitetima, te oæiljci od ranijih operacija u abdomenu. Kombinacija portalne hipertenzije i koagulopatije (produæeno protrombinsko vrijeme i trombocitopenija) zahtijeva opseænu transfuziju krvnih produkata. Nakon presijecanja portalne veze te intrahepatiËne i suprahepatiËne donje πuplje vene, primjenjuje se venovenski sistem premoπtenja pomoÊu pumpe za cirkuliranje krvi iz portalne vene i donje πuplje vene πto sprjeËava kongestiju visceralnih organa. Nakon presijecanja hepatiËne arterije i zajedniËkog æuËnog voda, odstranjuje se jetra primatelja te stavlja jetra davatelja. Za vrijeme vanhepatiËne faze moæe doÊi do koagulopatije, hipoglikemije i hipotermije koje treba lijeËiti tim anesteziologa. Kavalne, portalne te anastomozne hepatiËne arterije i æuËnih vodova se uspjeπno izvode. ÆuËni se vodovi spajaju termino-terminalnim anastomozama zajedniËkog æuËnog voda davatelja i primatelja ili koledohojejunostomijom Roux en Y ukoliko se za rekonstrukciju ne moæe upotrijebiti zajedniËki æuËni vod (npr. u sklerozirajuÊem kolangitisu). Transplantacija tipiËno traje 8 sati, s rasponom 6-18 sati. Zbog jakog krvarenja, ponekad je za vrijeme operacije potrebna velika koliËina krvi, krvnih produkata, ta plazma ekspandera. POSTOPERACIJSKI TOK I TERAPIJA Imunosupresivna terapija Uvoenje ciklosporina 1980. godine kao imunosupresivnog lijeka znaËajno je doprinijelo preæivljenju bolesnika nakon transplantacije jetre. Ciklosporin suprimira humoralnu i staniËnu imunost infibicijom produkcije interleukina. Taj se proces odvija bez zahvaÊanja stanica koje se brzo dijele u koπtanoj sræi πto moæe biti odgovorno za smanjenu uËestalost posttransplantacijskih sistemskih infekcija. NajËeπÊa i najvaænija nuspojava ciklosporinske terapije je nefrotoksiËnost. Ciklosporin uzrokuje oπteÊenje bubreænih tubula ovisno o primijenjenoj dozi te direktni vazospazam renalnih arterija. Zbog toga je za vrijeme ciklosporinske terapije nuæno praÊenje renalne funkcije koja je moæda bolji pokazatelj od razine lijeka u krvi. Ostale nespojave ukljuËuju: hipertenziju, hiperkalijemiju, tremor, hirzutizam i hipertrofiju desni. SliËno azatioprinu, Ëini se da je terapija ciklosporinom povezana s poveÊanim rizikom nastanka limfoproliferacijskih tumora (vidi ispod) koji se mogu pojaviti ranije nego nakon terapije azatioprinom. Zbog tih nuspojava se za imunosupresivnu terapiju preporuËa kombinacija manjih doza ciklosporina, prednisona i azatioprina. U bolesnika s oπteÊenom funkcijom bubrega prije transplantacije ili intraoperacijskim te neposrednim postoperacijskim pogorπanjem bubreæne funkcije, terapija ciklosporinom nije praktiËna; u tim se sluËajevima moæe primijeniti indukcija ili odræavanje imunosupresije monoklonskim antitijelima na T-stanice, OKT3. Terapija s OKT3 naroËito je uËinkovita u sprjeËavanju akutnog odbacivanja transplantata u posttransplantacijskom periodu te predstavlja standardni oblik terapije za akutno odbacivanje transplantata koje ne reagira na boluse metilprednizolona. Intravenska infuzija OKT3 moæe biti komplicirana

SADRZAJ KAZALO KOLOR ATLASI UVOD

1312

DIO 10 BOLESTI PROBAVNOG SUSTAVA

prolaznim poviπenjem temperature, zimicom i proljevom. Kada se lijek primjenjuje za indukciju imunosupresije ili u bolesnika u kojih dolazi do odbacivanja transplantata unatoË “standardnoj” terapiji, poveÊana je incidencija bakterijskih, virusnih i naroËito citomegalovirusnih infekcija za vrijeme i nakon te terapije. U nekim se centrima rutinski profilaktiËki primjenjuje antivirusna terapija ganciklovirom zajedno s OKT3. Novi eksperimentalni lijek FK-506 uveden je i testiran primarno kao “terapija spasa” u bolesnika koji nisu reagirali na druge imunosupresivne lijekove. Taj je lijek makrolidni antibiotik izoliran iz Japanske gljivice Streptomyces tsukubaensis koja ima sliËne imunosupresivne uËinke i mehanizme ciklosporinu, koji su naroËito jako izraæeni kada se primjenjuju oba lijeka zajedno. Vaæan princip imunusupresije idealni je pristup kojim se odræava ravnoteæa izmeu imunosupresije i imunokompetencije. Davanjem dostatne imunosupresije, akutne reakcije transplantata protiv primatelja uvijek su reverzibilne; meutim, ukoliko je kumulativna doza imunosupresiva prevelika, doÊi Êe do nastanka oportunistiËkih infekcija. Zbog toga se imunosupresivni lijekovi moraju primjenjivati racionalno uz posebnu paænju s obzirom na posljediËne infekcije tijekom te terapije. Postoperacijske komplikacije Komplikacije transplantacije jetre mogu se podijeliti na hepatiËne i nehepatiËne. Mogu nastati kao rane i kasne komplikacije. Bolesnici podvrgnuti transplantaciji jetre u pravilu su kroniËno bolesni i mogu biti pothranjeni i oslabljeni. Takva kroniËna bolest i multisistemska oπteÊenja koja prate insuficijenciju jetre zahtijevaju oprez u postoperacijskom periodu. Zbog masivnog gubitka tekuÊine tijekom operacije, bolesnici mogu imati poveÊan volumen tekuÊine u neposrednom postoperacijskom periodu, poveÊanu kardiovaskularnu rezervu; taj se uËinak moæe manifestirati tranzitornom renalnom disfunkcijom i pluÊnom kapilarnom vaskularnom permeabilnoπËu. Vrlo je vaæno kontinuirano monitoriranje kardiovaskularne i pluÊne funkcije zbog oËuvanja intravaskularnog integriteta te lijeËenje prekomjerne koliËine ekstravaskularnog volumena kao i traæenje potencijalnih izvora i mjesta infekcije. Kardiovaskularna nestabilnost moæe biti rezultat elektrolitskog disbalansa koji moæe pratiti reperfuziju u jetri davatelja. PluÊna funkcija moæe dalje biti kompromitirana paralizom desne hemidijafragme udruæene s ozljedom frenikusa. HiperdinamiËko stanje s poveÊanim minutnim volumenom karakteristiËno za bolesnike s insuficijencijom jetre brzo regredira nakon uspjeπne transplantacije jetre. Druga stanja koja se Ëesto viaju u postoperacijskom periodu i ponekad zahtijevaju dijalizu ukljuËuju renalnu disfunkciju zbog hipoperfuzije bubrega (akutna tubularna nekroza) te toksiËno oπteÊenje bubrega uzrokovano antibioticima ili ciklosporinom. Rijetko, postoperacijsko intraperitonealno krvarenje moæe biti toliko jako da uzrokuje poveÊanje intraabdominalnog tlaka πto zapravo smanjuje protok krvi kroz bubrege — taj uËinak brzo nestaje nakon πto se uËini eksplorativna laparotomija i nae te podveæe mjesto krvarenja, te odstrani nakupljena koliËina zgruπane krvi. Anemija takoer moæe nastati zbog krvarenja iz gornjeg gastrointestinalnog trakta ili tranzitorna hemolitiËna anemija koja moæe biti autoimuna, naroËito kada se jetra bolesnika krvne grupe O transplantira primateljima krvne grupe A ili B. Ta autoimuna hemolitiËna anemija posredovana je intrahepatiËnim limfocitima davatelja koji prepoznaju A i B antigene na eritrocitima primatelja. Ovo je stanje prolazno i nestaje kada se u jetri davatelja pojave limfociti nastali u koπtanoj sræi primatelja; hemoliza se lijeËi transfuzijom eritrocita krvne grupe O i/ili priimjenom visokih doza glukokortikoida. Takoer se Ëesto susreÊe tranzitorna trombocitopenija. Kasna pojava aplastiËne anemije je rijetka, ali je zabiljeæena u gotovo 30% bolesnika koji su podvrgnuti transplantaciji jetre zbog akutnog, teπkog hepatitisa nepoznate etiologije. Bakterijske, gljiviËne ili virusne infekcije Ëeste su i mogu ugroæavati æivot bolesnika u postoperacijskom periodu. Rano nakon transplantacije pojavljuju se udruæene infekcije meu kojima dominiraju pneumonija, infekcije rane, intraabdominalne, urinarne infekcije te infekcije nastale intravenskim putem i ËeπÊe su od oportunistiËkih infekcija—citomegalovirus, herpes, gljiviËne infekcije (Aspergillus, Nocardia, Candida, criptococcus), mikrobakterijske infekcije, parazitarne infekcije (Pneumocystis, Toxoplasma), Legionella i Listeria. Rijetke su rane infekcije preneπene jetrom davatelja, bilo da su prisutne u davatelju ili steËene pri nabavljanju transplantata. Virusne infekcije jetre steËene ponovo preko organa davatelja ili transfuzijom krvnih produkata javljaju se nakon tipiËnog perioda inkubacije za te agense (nakon mjesec dana). Jasno, infekcije u imunosuprimiranom domaÊinu zahtijevaju rano prepoznavanje i promptnu terapiju; profilaktiËka antibiotska terapija se rutinski primjenjuje u neposrednom postoperacijskom periodu.

Primjena sulfmetoksazola s trimetoprimom smanjuje incidenciju postoperacijske pneumonije uzrokovane s Pneumocystis carinii. Neurospihijatrijske komplikacije ukljuËuju epilepsiju, Ëesto povezanu s toksiËnim djelovanjem ciklosporina, encefalopatiju, depresiju te oteæanu psihosocijalnu adaptaciju. Rijetko se bolesti prenose alograftom s davatelja na primatelja. Uz virusne i bakterijske infekcije, mogu se pojaviti i maligni tumori podrijetlom iz davatelja. Limfoproliferacijski tumori, naroËito B-staniËni limfom su naeni kao komplikacija imunosupresivne terapije, naroËito azatioprina i ciklosporina (vidi gore). Pokazalo se da Epstein-Barrov virus ima ulogu u nastanku nekih od tih tumora koji mogu regredirati nakon smanjenja imunosupresivne terapije. HepatiËne komplikacije Disfunkcija jetre nakon transplantacije je sliËna hepatiËnim komplikacijama koje se javljaju nakon velikih abdominalnih i kardiotorakalnih kirurπkih zahvata; meutim, mogu biti prisutne i komplikacije kao primarna insuficijencija transplantata, vaskularna kompromitacija, insuficijencija ili opstrukcija bilijarnih anastomoza i odbacivanje transplantata. U netransplantacijskim operacijama, postoperacijski ikterus moæe nastati zbog prehepatiËnih, intrahepatiËnih i posthepatiËnih uzroka. PrehepatiËni su uzroci poveÊano optereÊenje hemoglobinom nakon transfuzije, hemolize, hematoma, ekhimoza i drugih kolekcija krvi. Rano intrahepatiËno oπteÊenje jetre ukljuËuje uËinke hepatotoksiËnih lijekova, oπteÊenje zbog hipoperfuzije udruæeno s hipotenzijom, sepsom i πokom; i benignu postoperacijsku kolestazu. Kasni intrahepatiËni uzroci oπteÊenja jetre obuhvaÊaju posttransfuzijski hepatitis i recidive primarne bolesti (vidi ispod). PosthepatiËni uzroci disfunkcije jetre ukljuËuju bilijarnu opstrukciju i smanjen renalni klirens konjugiranog bilirubina. HepatiËne komplikacije specifiËne za transplantaciju jetre primarna su insuficijencija transplantata udruæena s ishemijskim oπteÊenjem organa za vrijeme vaenja, vaskularnu kompromitaciju udruæenu s trombozom ili stenozom portalne vene ili anastomoze hepatiËne arterije; stenozu, opstrukciju ili popuπtanje anastomoze zajedniËkog æuËnog voda i odbacivanja transplantata. Odbacivanje transplantata UnatoË primjene imunosupresivnih lijekova, u manjem broju bolesnika moæe doÊi do odbacivanja transplantirane jetre koje zapoËinje 1-2 tjedna nakon operacije. KliniËki znaci koji upuÊuju na odbacivanje transplantata su poviπena temperatura, bol u desnom gornjem abdominalnom kvadrantu te smanjenje æuËnog pigmenta i volumena. Moæe se pojaviti leukocitoza, ali su najpouzdaniji pokazatelji poveÊana razina bilirubina i aminotransferaze. BuduÊi da ti testovi nisu specifiËni, odbacivanje transplantata je teπko razlikovati od bilijarne opstrukcije, primarne insuficijencije transplantata, vaskularne kompromitacije, virusnog hepatitisa, citomegalovirusne infekcije, hepatotoksiËnog uËinka lijekova te recidiva primarne bolesti. Radioloπka vizualizacija bilijarnog stabla i/ili perkutana biopsija jetre Ëesto pomaæu u postavljanju dijagnoze. Morfoloπke karakteristike akutnog odbacivanja ukljuËuju portalnu infiltraciju, oπteÊenje æuËovoda i/ili endotelnu inflamaciju (“endotelijaza”); neki od tih nalaza podsjeÊaju na reakcije transplantata protiv primatelja i primarnu bilijarnu cirozu. »im se posumnja na reakciju odbacivanja, terapija se sastoji od ponavljanih intravenskih bolusa metilprednizolona. Ukoliko se odbacivanje nastavi, mnogo centara primjenjuje antitijela na limfocite kao OKT3 ili poliklonski antilimfocitni globulin. KroniËno odbacivanje transplantata relativno je rijetki ishod koji moæe zbogiti nakon ponavljanja akutnog odbacivanja ili neovisno o prethodnim epizodama odbacivanja. Morfoloπki je kroniËno odbacivanje karakterizirano progresivnom kolestazom, fakalnom nekrozom parenhima, mononuklearnom infiltracijom, vaskularnim lezijama (fibroza intime, subintimalne pjenuπave stanice, fibrinoidna nekroza) i fibrozom. Ti procesi mogu biti rezultat duktopenije—sindroma nedostatka æuËovoda. Neke histoloπke znaËajke kroniËnog odbacivanja mogu sliËiti onima pri kroniËnom virusnom hepatitisu te ih je ponekad teπko razlikovati. Reverzibilnost kroniËnog odbacivanja je ograniËena; u bolesnika s kroniËnim odbacivanje rezistentnim na terapiju, retransplantacija je dala ohrabrujuÊe rezultate. ISHOD Stopa preæivljenja u bolesnika podvrgnutih transplantaciji jetre se poveÊala nakon 1983. godine. Jednogodiπnje preæivljenje poveÊano je od pribliæno 70% ranih 1980-tih godina na 80-85% na kraju dekade. Danas 5-godiπnje preæivljenje iznosi 60%. Opaæena je povezanost izmeu kliniËkog statusa bolesnika prije transplantacije s ishodom transplantacije. U bolesnika podvrgnutih transplantaciji u stanju dobre kompenzacije (tj. koji su joπ radili ili bili samo djelomiËno nesposobni), 1-godiπnje preæivljenje iznosi u pravilu 80%. U onih bolesnika koji zbog dekompenzacije zahtijevaju kontinuirano bolniËko lijeËenje prije transplantacije, 1-godiπnje preæivljenje je do 70%, dok je

SADRZAJ KAZALO KOLOR ATLASI UVOD

271. TRANSPLANTACIJA JETRE

u teπko dekompenziranih bolesnika koji zahtijevaju intenzivno lijeËenje prije transplantacije, 1-godiπnje pribliæno 50%. U stvari, izvoenje transplantacije u πto ranijoj fazi ireparabilne bolesti je glavni faktor koji poveÊava uspjeh transplantacije nakon 1980. godine. Drugu vaænu razliku u preæivljenju Ëine kategorije bolesnika s visokim i niskim rizikom. Za bolesnike koji nemaju bilo kakav “visoki rizik”, zabiljeæeno je 1-godiπnje preæivljenje u 85% te 4-godiπnje preæivljenje u 80% bolesnika. Nasuprot tome, u bolesnika s “visokim rizikom” —karcinomom, fulminantnim hepatitisom, hepatitisom B, onih u dobi iznad 60 godina, s popratnom insuficijencijom bubrega, u bolesnika ovisnih o respiratoru, u bolesnika s trombozom portalne vene te anamnezom o portokavalnom spoju ili ponavljanim operacijama u desnom gornjem kvadrantu—statistike pokazuju smanjeno preæivljenje, jednogodiπnje iznosi 60%, a 4-godiπnje 50%. Preæivljenje nakon retransplantacije zbog primarne insuficijencije transplantata iznosi pribliæno 50%. Uzroci insuficijencije nakon transplantacije variraju ovisno o vremenu. Insuficijencija unutar prva tri mjeseca nastaje prvenstveno zbog tehniËkih komplikacija, postoperacijskih infekcija i hemoragije. Insuficijencija transplantata nakon tri mjeseca je vjerojatno rezultat infekcije, odbacivanja ili recidiva bolesti (kao πto je karcinom ili virusni hepatitis). Recidiviranje primarne bolesti Recidivi autoimunog kroniËnog aktivnog hepatitisa ili primarnog sklerozirajuÊeg kolangitisa nisu zabiljeæeni. Ima izvjeπtaja o recidiviranju primarne bilijarne ciroze nakon transplantacije jetre; meutim, histoloπke znaËajke primarne bilijarne ciroze i akutnog odbacivanja gotovo se ne razlikuju i pojavljuju se jednako Ëesto u bolesnika s primarnom bilijarnom cirozom kao i bolesnika kojima se transplantacija obavlja zbog drugih razloga. Hereditarni poremeÊaji kao Wilsonova ciroza i deficit å1-antitripsina, recidiviraju nakon transplantacije; meutim, pri poremeÊenom metabolizmu æeljeza, recidivi su opaæeni u nekih bolesnika s hemokramatozom. Tromboza hepatiËne vene (sindrom Budd-Chiari) moæe recidivirati; to se moæe smanjiti lijeËenjem osnovnih limfoproliferacijskih bolesti te antikoagulantnom terapijom. Kolangiokarcinom recidivira redovito; zato nekoliko centara danas transplantira takve bolesnike. U bolesnika s hepaticelularnim karcinomom, recidivi tumora u jetri su Ëesti nakon pribliæno godinu dana. Pokusi koji analiziraju korisnost adjuventne kemoterapije su u ispitivanju. Hepatitis A moæe recidivirati nakon transplantacije uËinjene zbog fulminantnog hepatitisa A, ali takva akutna reinfekcija nema ozbiljnih kliniËkih posljedica. U fulminantnom hepatitisu B, recidiviranje nije pravilo; meutim, hepatitis B recidivira gotovo redovito nakon transplantacije zbog ireverzibilnog oπteÊenja jetre kroniËnim hepatitisom B. Uz imunosupresivnu terapiju dovoljnu za sprjeËavanje odbacivanja alografta, vrijednosti hepatitis B viremije se poveÊavaju znaËajno bez obzira na pretransplantacijske vrijednosti. VeÊina bolesnika podvrgnutih transplantaciji zbog kroniËnog hepatitisa B postaju nosiocima visokih vrijednosti HBV bez oπteÊenja jetre; meutim, neki od njih pokazuju brzu regresiju teπkog oπteÊenja—kroniËnog aktivnog hepatitisa ili Ëak fulminantnog hepatitisa nakon transplantacije. FibrozirajuÊi kolestatski hepatitis je histoloπko obiljeæje povezano s naglim progresivnim oπteÊenjem jetre u pribliæno 10% bolesnika transplantiranih zbog hepatitisa B. Takvi bolesnici imaju znaËajnu hiperbilirubinemiju, produæeno protrombinsko vrijeme (oboje neproporcionalno relativno malom porastu aktivnosti aminotransfereze) i brzo progredirajuÊu insuficijenciju jetre. Na takvu leziju upuÊuje nalaz “potisnutih” hepatocita zbog poveÊane gustoÊe HBV proteina. Komplikacije kao sepsa i pankreatitis takoer su ËeπÊe opaæene u bolesnika podvrgnutih transpolantaciji zbog hepatitisa B. zato se ishod transplantacije zbog hepatitisa B ne moæe predvidjeti. Neki su centri primjenjivali kontinuiranu infuziju hepatitis B imunoglobulina za sprjeËavanje recidiva hepatitisa, ali eksperimenti nisu pokazali prednosti takve terapije. Recidiviranje hepatitisa C nakon transplantacije opaæeno je u gotovo svih bolesnika ukoliko se primijene osjetljivi virusni markeri. Premda rijetko, bolesnici podlijeæu oπteÊenju jetre udruæenom s HCV, ali se u veÊine njih djelovanje recidiva hepatitisa C na transplantat i preæivljenje moæe zanemariti. Kvaliteta æivota nakon transplantacije U veÊine bolesnika koji preæive prvih nekoliko mjeseci nakon operacije i izbjegnu kroniËno odbacivanje ili neizljeËive infekcije, postiæe se potpuni oporavak. Bolesnici su veÊinom pod stalnom imunosupresivnom terapijom, premda u manjem broju bolesnika, oteæana psihosocijalna adaptacija smanjuje “compliance”. U jednom istraæivanju, 85% bolesnika koji su preæivjeli nakon transplantacije uspostavilo je normalne aktivnosti. Neke æene su nakon transplantacije zanijele i odræale trudnoÊu do termina, bez posljedica na novoroenËe.

1313

LITERATURA DAVIES SE i sur.: Hepatic histological findings after transplantation for chronic hepatitis B virus infection, including a unique pattern of fibrosing cholestatic hepatitis. Hepatology 13:150, 1991 FERAY C i sur.: Reinfection of liver graft by hepatitis C virus after liver transplantation. J Clin Invest 89:1361, 1992 LAU JYN i sur.: High-level expression of hepatitis B viral antigens in fibrosing cholestatic hepatitis. Gastroenterology 102:956, 1992 LUCEY MR i sur.: Selection for and outcome of liver transplantation in alcoholic liver disease. Gastroenterology 102:1736, 1992 MADDREY WC, ur. Transplantation of the Liver. New York, Elsevier, 1988 ______ , VAN THIEL DH: Liver transplantation: An overview. Hepatology 8:948, 1988 MARTIN P i sur.: Liver transplantation for viral hepatitis: Current status. Am J Gastroenterol 87:409, 1992 MUNOZ SJ, FRIEDMAN LS: Liver transplantation. Med Clin North Am 73:1011, 1989 SORRELL MF, SHAW BW JR (guest eds): A primer of liver transplantation for the referring physician. Semin Liver Dis 9:159, 1989 STARZL TE i sur.: Liver transplantation. N Engl J Med 321:1014, 1092, 1989 WEISNER RH, ur. Hepatic allograft rejection. Semin Liver Dis 12:1, 1992 ______, i sur.: Hepatic allograft rejection: New developments in terminology, diagnosis, prevention, and treatment. Mayo Clin Proc 68:69, 1992 WRIGHT TL i sur.: Recurrent and acquired hepatitis C viral infection in liver transplant recipients. Gastroenterology 103:317, 1992

SADRZAJ KAZALO KOLOR ATLASI UVOD

1314

DIO 10 BOLESTI PROBAVNOG SUSTAVA

272. BOLESTI ÆU»NOG MJEHURA I ÆU»NIH VODOVA NORTON J. GREENBERGER / KURT J. ISSELBACHER Marko Duvnjak FIZIOLOGIJA Sekrecija i sastav æuËi ÆuË nastaje u jetrenim reænjiÊima i izluËuje se u gustu mreæu malih i velikih æuËnih vodova koji se nalaze u portalnim prostorima zajedno s limfnim æilama i ograncima portalne vene i hepatiËne arterije. Interlobularni æuËni vodovi tvore septumske vodove iz kojih nastaju lijevi i desni hepatiËni vod Ëijim spajanjem nastaje zajedniËki hepatiËni vod. ZajedniËki hepatiËni vod i duktus cistikus iz æuËnog mjehura Ëini æuËni vod koji kroz papilu Vateri ulazi u duodenum (obiËno nakon spajanja s glavnim pankreasnim vodom). ÆuË u jetri je izotoniËna tekuÊina koja je po sastavu elektrolita jednaka plazmi. Sastav elektrolita u æuËi i æuËnom mjehuru je razliËit zbog reapsorpcije anorganskih iona kao πto su kloridi i bikarbonaati. Osnovni sastavni djelovi æuËi su: voda (82%), æuËne kiseline (12%), lecitin i drugi fosfolipidi (4%) i neesterificirani kolesterol (0,7%). Pored toga nalaze se konjugirani bilirubin, proteini (gA, razgradni produkti hormona i ostali proteini koji se metaboliziraju u jetri), elektroliti, sluz, te Ëesto lijekovi i njihovi metaboliti. Ukupna, bazalna sekrecija æuËi iz jetre dnevno iznosi oko 500 do 600 ml. metaboliËki proizvodi koji su rezultat unosa u hepatocite ili sinteze u hepatocitima, izluËuju se u kanalikule, okruæene mikrovilima i mikrofilamentima aktina, mikrotubulima i drugim kontraktilnim elementima. U hepatocitima mnogi se sastojci æuËi konjugiraju dok se neki kao primarne æuËne kiseline, lecitin i neki oblici kolesterola, sintetiziraju de novo. U regulaciji protoka æuËi vaæna su tri mehanizma: (1.) aktivni transport æuËnih kiselina iz hepatocita u kanalikule, (2.) transport natrija posredovan ATP-azom i neovisan o æuËnim kiselinama i (3.) izluËivanje iz vodova. Ovaj je posljednji mehanizam posredovan sekretinom i ovisan o cikliËkom AMP-u a rezultat je aktivnog transporta natrija i bikarbonata u æuËne vodove s posljediËnim pasivnim pomakom vode kroz staniËnu membranu. ÆuËne kiseline Primarne æuËne kiseline, kolna i deoksikolna, sintetiziraju se u jetri iz kolesterola, konjugiraju s glicinom ili taurinom i izluËuju u æuË. Sekundarne æuËne kiseline, ukljuËujuÊi deoksikolnu i litokolnu, nastaju u kolonu bakterijskom razgradnjom primarnih æuËnih kiselina. Pri tom se litokolna kiselina apsorbira iz kolona u mnogo manjoj mjeri od deoksikolne. Ostale sekundarne æuËne kiseline, ukljuËujuÊi ursodeoksikolnu (steroizomer kenodeoksikolne) i druge rijetke ili “aberantne” æuËne kiseline, nalaze se u tragovima. Meutim, one se mogu naÊi u poveÊanoj koliËini u bolesnika s sindromom kroniËne kolestaze. U zdravoj æuËi odnos je konjugata glicina i taurina oko 3:1, dok se u bolesnika s kolestazom Ëesto nae poveÊana koncentracija konjugata sulfata i glukuronida. ÆuËne kiseline su detergenti koji se u vodenom mediju iznad kritiËne koncentracije od oko 2mM agregiraju u micele. Kolesterol je slabo topljiv u vodenom mediju. Njegova topljivost u æuËi, ovisna je o koncentraciji lipida i relativnim postocima æuËnih kiselina i licetina. U normalnim uvjetima su sastojci æuËi u omjeru koji omoguÊuje topljivost mjeπanih micela, dok u abnormalnim uvjetima dolazi do precipitacije kolesterolskih kristala u æuËi. ÆuËne kiseline olakπavaju ekskreciju kolesterola u æuËi i nuæne su za normalnu apsorpciju masti uneπene hranom u crijevima putem micelarnog transportnog mehanizma (vidi pogl. 254). ÆuËne kiseline takoer su glavni fizioloπki pokretaË protoka æuËi u jetri, a olakπavaju i transport vode i elektrolita u tankom i debelom crijevu. EnterohepatiËna cirkulacija U normalnim uvjetima postoji mehanizam koji “Ëuva” æuËne kiseline. Konjugirane i nekonjugirane æuËne kiseline apsorbiraju se duæ cijelog crijevnog trakta pasivnom difuzijom. Meutim, kvantitativno je za recirkulaciju æuËnih soli puno vaæniji mehanizam aktivnog transporta konjugiranih æuËnih soli u distalnom ileumu (vidi pogl. 254). Reapsorbirane æuËne kiseline ulaze u portalnu cirkulaciju, hepatociti ih velikom brzinom “prihvaÊaju”, rekonjugiraju i ponovno izluËuju u æuË (enterohepatiËna cirkulacija). KoliËina æuËnih kiselina koja je u normalnim uvjetima obuhvaÊena cirkulacijom, iznosi 2-4 g. Tijekom probave hrane, æuËne kiseline prelaze barem jedan ili viπe ciklusa enterohepatiËne cirkulacije, osivno o koliËini i sastavu hrane. U normalnim uvjetima ukupna koncentracija æuËnih kiselina cirkulira od 5-10 puta na dan. Od ukupne koliËine æuËnih soli u crijevima se apsorbira oko 95% tako da gubitak fecesom iznosi od 0,30,6 g/dan. Gubitak stolicom nadoknauje se dnevnom sintezom jednake koliËine æuËnih kiselina u jetri tako da ukupna koncentracija æuËnih

kiselina ostaje nepromijenjena. ÆuËne kiseline koje se vraÊaju u jetru suprimiraju hepatiËnu sintezu primarnih æuËnih kiselina i kolesterola inhibicijom enzima 7å-hidroksilaze. Gubitak æuËnih soli stolicom obiËno je usklaen s poveÊanom hepatiËnom sintezom koja maksimalno iznosi 5 g/dan. Ako je poremeÊaj intestinalne apsorpcije æuËnih soli jako izraæen, maksimalna dnevna sinteza u jetri moæe biti nedovoljna za odræavanja normalne koncentracije æuËnih kiselina. ÆuËni mjehur i funkcije sfinktera U stanjima gladovanja sfinkter predstavlja podruËje visokog tlaka i otpora protoku æuËi iz glavnog æuËnog voda u duodenum. Ova toniËna kontrakcija sluæi za: (1.) prevenciju refluksa duodenalnog sadræaja u pankreasni i æuËni vod i (2.) omoguÊuje punjenje æuËnog mjehura s æuËi. Glavni Ëimbenik koji nadzire praænjenje æuËnog mjehura je peptidni hormon kolecistokinin koji se oslobaa iz duodenalne sluznice kao odgovor na ingestiju masti i aminokiselina. Kolecistokinin uzrokuje: (1.) snaænu kontrakciju æuËnjaka, (2.) smanjuje otpor Oddieva sfinktera, (3.) poveÊava hepatiËnu sekreciju æuËi i zato (4.) poveÊava protok bilijarnog sadræaja u duodenum. ÆuË iz jetre koncentrira se unutar æuËnjaka pomoÊu apsorpcije vode i elektrolita kroz sluznicu, πto je o energiji ovisan mehanizam. Gotovo cjelokupna koncentracija æuËnih kiselina moæe se sekvestirati u æuËnom mjehuru nakon noÊnog gladovanja i isprazniti u duodenum nakon prvog dnevnog obroka. Normalan kapacitet æuËnog mjehura iznosi od 30-75 ml æuËi.

BOLESTI ÆU»NOG MJEHURA KONGENITALNE ANOMALIJE Anomalije æuËnog trakta nalaze se u 10-20% populacije, a ukljuËuju abnormalnosti u broju, veliËini i obliku (npr. ageneza æuËnog mjehura, duplikacije, rudimenti ili uveÊani “gigantski” æuËni mjehur i divertikuli). Frigijska kapa kliniËki je neupadljiv entitet u kojem postoji parcijalni ili kompletni septum (nabor) koji djeli fundus od tijela æuËnog mjehura. Anomalije smjeπtaja nisu rijetke i ukljuËuju lijevostrani æuËni mjehur, intrahepatiËni æuËni mjehur, æuËni mjehur pomaknut unazad i “plutajuÊi” æuËnjak. U posljednjem sluËaju postoji predispozicija za nastanak distorzije, volvulusa ili hernijacije æuËnog mjehura. ÆU»NI KAMENCI Patogeneza æuËnih kamenaca ÆuËni kamenci mnogo se ËeπÊe susreÊu u zapadnim zemljama. U SAD-u na obdukcijskim nalazima kamenci su otkriveni u najmanje 20% æena i 8% muπkaraca iznad dobi od 40 god. Utvreno je da u SAD-u od 16 do 20 milijuna osoba ima æuËne kamence, a broj novih sluËajeva godiπnje iznosi oko 1 milijun. ÆuËni kamenci su kristali koji nastaju agregiranjem normalnih ili abnormalnih sastojaka æuËi. Kamenci se dijele u tri osnovna tipa. Kolesterolski i mijeπani kamenci susreÊu se u 80% sluËajeva, a pigmentni kamenci u preostalih 20%. Mijeπani i kolesterolski kamenci obiËno sadræe viπe od 70% kolesterolskog monohidrata i primjesu kalcijevih soli, æuËnih kiselina i æuËnih pigmenata, proteina, masnih kiselina i fosfolipida. Pigmenti su kamenci primarno sastavljeni od kalcijevog bilirubinata, oni sadræe manje od 10% kolesterola. KOLESTEROLSKI I MIJE©ANI KAMENCI I PIJESAK U ÆU»I Kolesterol je relativno netopljiv u vodi, a topljiv u micelama i vezikulama koje za proces likvefakcije kolesterola zahtijmevaju prisutnost drugih lipida. Kada je sadræaj kolesterola u æuËi veÊi od koliËine koja se moæe otopiti æuËnim solima i micelama æuËnih soli i lecitina, viπak se dispergira u veÊim lipidnim vezikulama (sl. 272-1). Vezikule su sferiËke Ëestice sastavljene od lecitina i kolesterola koje sadræi æuËne soli samo u tragovima. Vezikule i micele imaju vaænu ulogu u otapanju kolesterola i transportu æuËi hipersaturirane kolesterolom. U nastanku litogene æuËi (kamenci) nekoliko je vaænih mehanizama. Najvaæniji je poveÊana bilijarna sekrecija kolesterola. Ona nastaje u adipozitetu, primjeni visokokalorijske dijete ili lijekova (klofibrat) i moæe rezultirati poveÊanom aktivnoπÊu hidroksimetilglutaril koenzim Areduktaze (HMG-CoA), enzima koji regulira hepatiËnu sintezu kolesterola. U nekih bolesnika moæe takoer nastati poremeÊaj hepatiËne konverzije kolesterola u æuËne kiseline πto rezultira poviπenjem omjera litogenog kolesterola naprama æuËnim kiselinama. Litogena æuË takoer moæe nastati zbog sniæene hepatiËne sekrecije æuËnih soli i fosfolipida zbog poremeÊene hepatiËne sinteze (rijetki priroeni poremeÊaji metabolizma kao πto je cerebrotendinozna ksantomatoza) ili zbog poremeÊaja enterohepatiËne cirkulacije (produæena parenteralna prehrana ili bolesti ili resekcije ileuma). Izgleda da veÊina bolesnika sa æuËnim kamencima ima sniæenu aktivnost jetrene kolesterol 7åhidroksilaze, enzima koji regulira primarnu sintezu æuËnih kiselina. Stoga viπak kolesterola u æuËi u odnosu na æuËne kiseline i fosfolipide, moæe nastati zbog hipersekrecije kolesterola, hiposekrecije æuËnih kiselina ili oba poremeÊaja. Hipersaturacija æuËi kolesterolom je vaæan preduvjet za nastanak kamenaca, ali in vivo nije dostatna za nastanak

SADRZAJ UVOD

KOLOR ATLASI

KAZALO

272. BOLESTI ÆU»NOG MJEHURA I ÆU»NIH VODOVA

SLIKA 272-1 Shema pokazuje patogenezu stvaranja æuËnih kamenaca. Stanja ili Ëimbenici koji poveÊavaju odnos kolesterola prema æuËnim kiselinama i lecitinu pogoduju nastanku æuËnih kamenaca (HMG-CoAR = hidroksimetilglutarilkoenzim A reduktaza; 7-å-OHaza = 7å-hidroksilaza).

precipitacije kolesterola. U veÊine ljudi s hipersaturiranom æuËi neÊe nastati æuËni kamenci, jer je vrijeme potrebno za nukleaciju i rast kolesteroloskih kristala duæe od vremena zadræavanja æuËi unutar æuËnog mjehura. Hipersaturaciji æuËi kolesterolom vjerojatno doprinose dva dodatna poremeÊaja metabolizma æuËnih kiselina: (1.) smanjenje ukupne cirkulirajuÊe koliËine æuËnih kiselina i (2.) poveÊane konverzija holne kiseline dehoksiholnom kiselinom. Prvi poremeÊaj moæe biti uzrokovan bræim prolazom primarnih æuËnih kiselina iz tankog crijeva u debelo crijevo. Drugi poremeÊaj moæe biti rezultat poveÊane dehidroksilacije holne kiseline i poviπene apsorpcije novonastale deoksiholne kiseline. PoremeÊaj u nastanku vezikula sljedeÊi je vaæan mehanizam. U normalnim se uvjetima kolesterol i fosfolipidi izluËuju u æuË kao unilamelarne vezikule koje su nestabilne i konvertirËaju se zajedno s æuËnim kiselinama u ostale lipidne agregate kao πto su micele. Tijekom nastanka micela iz vezikula, u mijeπane micele prelazi viπe fosfolipida nego kolesterola zbog Ëega nastaju nestabilne kolesterolom bogate vezikulae koje se agregiraju u velike multilamelane vezikule, a kristali kolesterola zapoËinju proces agregacije. TreÊi je vaæan mehanizam nukleacije kristala kolesterol monohidrata koja je u velikoj mjeri poveÊana u litogenoj æuËi. Ova znaËajka u veÊoj

1315

mjeri doprinosi razlikovanju litogene od normalne æuËi u æuËnom mjehuru, nego stupanj hipersaturacije kolesterolom. PoveÊana nukleacija kolesterolskog monohidrata u æiÊi moæe nastati ili zbog ekscesa pronukleacijskih Ëimbenika ili zbog manjka antinukleacijskih Ëimbenika. PronukleirajuÊi Ëimbenici su nemucinski i mucinski glikoproteini i lizin fosfatidil kolin dok su apolipoproteini AI i AII i ostali glikoproteini antinukleacijski Ëimbenici. Meutim, joπ uvijek su nepoznate osobine ostalih pronukleacijskih i antinukleacijskih faktora. Nukleacija kristala kolesterol monohidrata i rast kristala vjerojatno nastaju unutar sloja mukoznog gela. Efuzija vezikula dovodi do nastanka topljivih kristala koji nukleacijom prelaze u solidne kristale kolesterol monohidrata. Daljnji rast kristala nastaje direktnom nukleacijom kolesterolskih molekula iz hipersaturiranih unilamelarnih ili multilamelarnih vezikula. »etvrti se vaæan mehanizam u nastanku kolesterolskih kamenaca odnosi na mulj u æuËi. ÆuËni mulj je gusti mukusni materijal u kojem se mikroskopskim pregledom otkrivaju kristali lecitin kolesterola i kristali kolesterol monohidrata, kalcijev bilirubinat i mucin ili mukusni gel. ÆuËni mulj tipiËno daje sliku polumjeseca u donjem dijelu æuËnog mjehura i prepoznaje se ultrazvuËnim pregledom (vidi dalje). In vitro, kristali kolesterol monohidrata (viπe od 50 µm) pomijeπani s mukusom daju ehosonografske odjeke koji se ne mogu razlikovati od mulja u æuËnom mjehuru in vivo. Prisutnost mulja ovisna je o dvama poremeÊajima: (1.) neravnoteæi izmeu mucinske sekrecije æuËnog mjehura i eliminacije i (2.) nukleaciji sastojaka æuËi. Brojna istraæivanja potvrdila su da je æuËni mulj prethodnik æuËnih kamenaca. U jednom se istraæivanju pratilo 96 bolesnika s muljem, serijskim ultrazvuËnim pregledima. U 17 je bolesnika (18%) æuËni mulj nestao i nije recidivirao tijekom najmanje 2 g. U 58 bolesnika (60%) mulj u æuËi je nestao i recidivirao. ÆuËni kamenci nastali su u 14 bolesnika od kojih je 8 bilo bez simptoma. Kolecistektomija je uËinjena u 12 bolesnika, u 6 zbog bilijarnih kolika zbog æuËnih kamenaca, a u 3 bolesnika koji su imali mulj, ali ne i æuËne kamence, zbog prethodnih napadaja pankreatitisa. U tih se bolesnika nakon zahvata napadaji pankreatitisa nisu ponovili. Valja naglasiti da mulj u æuËi moæe nastati u poremeÊajima koji uzrokuju hipomotilitet æuËnog mjehura kao πto su kirurπki zahvat, opekline, totalna parenteralna prehrana, trudnoÊa i oralni kontraceptivi. Sva navedena stanja povezana su s razvojem æuËnih kamenaca. KonaËno, nastanak æuËnog mulja moæe se objasniti postojanjem pigmentiranog srediπta veÊine kolesterolskih kamenaca. Kolesterolski æuËni kamenci nastaju zbog razliËitih poremeÊaja koji ukljuËuju: (1.) hipersaturaciju æuËi kolesterolom, (2.) nukleaciju kolesterolskih monohidrata s posljediËnom retencijom kristala i rastom kamenca, (3.) abnormalnu motoriËku funkciju æuËnog mjehura s oteæanim praænjenjem i stazom. Drugi vaæni Ëimbenici koji pospjeπuju nastanak kolesterolskih kamenaca prikazani su na tablici 272-1. PIGMENTNI KAMENCI ÆuËni kamenci koji su uglavnom sastavljeni od kalcijevog bilirubinata mnogo se ËeπÊe susreÊu u istoËnim nego u zapadnim zemljama. PoveÊana koliËina nekonjugiranog topljivog bilirubina u æuËi rezultira njegovom precipitacijom i agregacijom u pigmentne kamence. U zapadnim je zemljama poveÊana incidencija pigmentnih kamenaca povezana sa stanjima kroniËne hemolize (poviπeni konjugirani bilirubin u æuËi) ili s alkoholnom boleπÊu jetre. Dekonjugaciju topljivih bilirubin mono i diglukoronida moæe posredovati encim ∫glukoronidaza koji ponekad izluËuju bakterije u kroniËno inficiranoj æuËi. Pigmenti kamenci posebice Ëesto nastaju u azijata i obiËno su udruæeni s infekcijama bilijarnog stabla (vidi tabl. 272-1). Dijagnoza æuËnih kamenaca Na tablici 272-2 prikazani su dijagnostiËki postupci u kolelitijazi i ostalim bolestima æuËnog mjehura. Rendgenskim pregledom bez kontrasta mogu se otkriti æuËni kamenci koji sadræe dovoljno kalcija (10-15% kolesterolskih i mijeπanih kamenaca i oko 50% pigmentnih kamenaca). Nativni rtg pregled takoer moæe biti koristan u dijagnozi emfizematoznog kolecistitisa, porculanskog æuËnog mjehura i ileusa uzrokovanog æuËnim kamencima. UltrazvuËni je pregled æuËnog mjehura visoko specifiËan za dijagnozu kolelitijaze i ima nekoliko prednosti pred oralnom kolecistografijom (vidi sl. 272-2A). Ovom tehnikom se æuËni mjehur lako prikazuje, a izostanak prikaza u bolesnika koji je nataπte dobro kolelira s ostalim bolestima æuËnog mjeruha. Koriπtenjem dobro definiranih kriterija (sjena u lumenu æuËnog mjehura koja se mijenja promjenom poloæaja tijela bolesnika-gravitacijom) moguÊe je otkriti kamence veÊ od 2 mm u promjeru. U velikim medicinskim centrima laæno negativni i laæno pozitivni rezultati iznose oko 2-4%. ÆuËni materijal je hipehogen, tipiËno tvori sloj u najniæem dijelu æuËnog mjehura. Taj se sloj mijenja s promjenom poloæaja tijela, ali ne daje akustiËku sjenu i na osnovi dviju navedenih karakteristika razlikuje se od æuËnih kamenaca. Oralna kolecistografija je korisna tehnika u dijagnozi æuËnih kamenaca, ali je danas uvelike nadomjeπtena ultrazvukom. Laæno pozitivni rezultati su rijetki ali u oko 5-10% bolesnika s æuËnim kamencima mogu biti laæno negativni (kada se postigne dobra

SADRZAJ KAZALO KOLOR ATLASI UVOD

1316

DIO 10 BOLESTI PROBAVNOG SUSTAVA

opacifikacija). »imbenici koji doprinose izostanku vizualizacije na oralnom kolecistogramu prikazani su na tablici 272-2. Kada se ti Ëimbenici iskljuËe, izostanak vizualizacije æuËnog mjehura nakon primjene druge doze oralnog kontrastnog sredstva pokazuje visoku korelaciju s opstrukcijom duktus cistikusa ili kroniËnom upalom æuËnog mjehura.

Radioizotopi, kao πto su 99mTc vezan na iminodiacetne kiseline supstituirane s N (HIDA, DIDA, DISIDA itd.), velikom brzinom napuπtaju cirkulaciju i izluËuju se u visokoj koncentraciji u bilijarno stablo, Ëak i u prisutnosti blagog ili umjerenog poviπenja bilirubina u serumu. Izostanak prikaza æuËnog mjehura uz dobru vizualizaciju æuËnog voda, upuÊuje na opstrukciju duktus cistikusa,, akutni ili kroniËni kolecistitis i kirurπko odstranjenje organa. Ova tehnika ima najveÊi znaËaj u dijagnozi akutnog kolecistitisa. Simptomi æuËnih kamenaca Simptomi æuËnih kamenaca posljedica su upale i opstrukcije zbog migracije kamenaca u cistiËni vod ili glavni æuËni vod. Bilijarna kolika najspecifiËniji je i najkarakteristiËniji simptom æuËnih kamenaca. Opstrukcija duktusa cistikusa ili glavnog æuËnog voda kamencima dovodi do poviπenja intraluminalnog tlaka i distenzije æuËnjaka, πto ne mogu sprijeËiti ponavljane bilijarne kontrakcije. Rezultira visceralna bol koja je u tipiËnim sluËajevima jaka i trajna ili se manifestira kao pritisak u epigastriju ili gornjem desnom abdominalnom kvadratu s Ëestim πirenjem u interskapularnu regiju, pod desnu lopaticu ili u ramena. Bilijarna kolika poËinje iznenada, jaka bol moæe perzistirati tijekom 1-4 sata uz postupno smanjenje ili nagli prestanak. Ponekad nakon napadaja æuËne kolike zaostaje blaga bol i osjetljivost u gornjem desnom abdominalnom kvadratu koja moæe trajati do 24 sata. »esto je praÊena muËninom i povraÊanjem, a u 25% bolesnika dolazi do blagog poviπenja vrijednosti bilirubina u serumu [ne prelazi 85,5 µmol/l- (5 mg/dl)]. Perzistencija visoke razine bilirubina u serumu upuÊuje na kamence u zajedniËkom æuËnom vodu. Pojava temperature ili zimice u bolesnika s bilijarnom kolikom obiËno upuÊuje na prisutnost komplikacija kao πto su kolecistitis, pankreatitis ili kolangitis. Bilijarna kolika ne smije se zamijeniti s osjeÊajem punoÊe u epigastriju i dispepsijom, podrigivanjem ili flatulencijom koja se naroËito javlja nakon uzimanja masne hrane. Takvi su simptomi Ëesto prisutni u bolesnika sa æuËnim kamencima, ali nisu specifiËni za bilijarnu kalkulozu. Bilijarnu koliku moæe provocirati obrok masne hrane, obilan obrok nakon perioda dugotrajnog gladovanja i uzimanje normalnog obroka hrane. Prirodni tijek æuËnih kamenaca »esti problem u kliniËkoj praksi je asimptomatski bolesnik s æuËnim kamencima ili bolesnik sa simptomima koji ne odgovaraju kolelitijazi. Prirodni tijek “tihih” ili asimptomatskih æuËnih kamenaca je predmetom rasprave. Za razliku od prijaπnjih rezultata, studija provedena na muπkarcima s asimptomatskim æuËnim kamencima dokazala je relativno nizak ukupni rizik za razvoj simptoma ili komplikacija koje zahtijevaju operacijski zahvat: rizik je nakon 5 godina 10%, nakon 10 godina 15%, a nakon 15 godina 18%. U bolesnika koji su i nakon 15 godina bili bez simptoma, mala je vjerojatnost razvoja simptoma u daljnjem praÊenju, a u veÊine bolesnike koji su razvili komplikacije æuËnih kamenaca, javili su se prijaπnji, upozoravajuÊi simptomi. Do podjednakih se zakljuËaka doπlo prouËavanjem dijabetiËnih bolesnika s asimptomatskim æuËnim kamencima. Pomna istraæivanja ukazala su na: (1.) nizak ukupan rizik smrtnosti u bolesnika

SLIKA 272-2 Primjeri ultrazvuËnih i radioloπkih pretraga bilijarnog trakta. A. UltrazvuËna pretraga pokazuje proπiren æuËnjak koji sadræi jedan veliki kamenac (strelica) koji daje akustiËni odjek (sjenu). B. Endoskopska retrogradna kolangiopankreatografija (ERCP) prikazuje normalnu anatomiju bilijarnog stabla. Osim endoskopa i velikog vertikalno poloæenog æuËnog kamenca okruæenog kontrastom, prikazani su i zajedniËki hepatiËni vod (chd), duktus koledokus (cbd) i pankreasni vod (pd). Strelica pokazuje ampulu Vateri. C.

Perkutana transhepatiËna kolangiografija (PTHC) prikazuje koledokolitijazu. Bilijarno stablo je proπireno i sadræi viπe radiolucentnih kamenaca (male strelice). Proπirenje (dilatacija) je natalo zbog opstrukcije uzrokovane velikim kamencem u distalnom dijelu voda (velika strelica). D. ERCP prikazuje sklerozirajuÊi kolangitis. ZajedniËki bilijarni vod (duktus) je desno od endoskopa. Nakon retrogradne kolangiografije, duktus koledokus pokazuje zadebljanje stijenke sa suæenjima, s lumenom poput brojanice tipiËnim za sklerozirajuÊi kolangitis.

TABLICA 272-1 »imbenici koji dovode do stvaranja kolesterolskih i pigmentnih kamenaca KOLESTEROLSKI I MIJE©ANI KAMENCI A. Demografski 1. Sjeverna Evropa i Sjeverna i Juæna Amerika viπe nego u Aziji, vjerojatno obiteljski, hereditarni Ëimbenici B. Adipozitet 1. Normalna koliËina i sekrecija æuËnih kiselina, ali poveÊana bilijarna sekrecija kolesterola C. Smanjenje tjelesne teæine 1. Mobilizacija tkivnog kolesterola dovodi do poveÊane bilijarne sekrecije kolesterola, dok je smanjena enterohepatiËna sekrecija æuËnih soli D. Æenski spolni hormoni 1. Stimulacija hepatiËnih lipoproteinskih receptora estrogenima, poveÊan unos (uptake) kolesterola iz hrane, poveÊana bilijarna sekrecija kolesterola 2. Prirodni estrogeni, drugi estrogeni i oralni kontraceptivi dovode do smanjenja sekrecije æuËnih soli E. Bolest ili resekcija ileuma 1. Malapsorpcija æuËnih kiselina dovodi do smanjenja koliËine æuËnih kiselina i smanjene bilijarne sekrecije æuËnih soli F. Starenje 1. PoveÊana bilijarna sekrecija kolesterola, smanjena ukupna koliËina i smanjena bilijarna sekrecija æuËnih soli G. Hipomotilitet æuËnog mjehura dovodi do staze i stvaranja “mulja”/stolica 1. Dugotrajna parenteralna prehrana 2. Gladovanje 3. TrudnoÊa 4. Lijekovi (kao oktreotid) H. Terapija klofibratom 1. PoveÊana bilijarna sekrecija kolesterola I. Mijeπani 1. Diabetes mellitus 2. Visoko kaloriËna, masna hrana PIGMENTNI KAMENCI A. Demografski/genetski Ëimbenici, Azija, ruralna mjesta B. KroniËna hemoliza C. Alkoholna ciroza D. KroniËna infekcija bilijarnog sustava E. Starenje

SADRZAJ KAZALO KOLOR ATLASI

272. BOLESTI ÆU»NOG MJEHURA I ÆU»NIH VODOVA

TABLICA 272-2 Dijagnostika æuËnog mjehura DijagnostiËke prednosti NATIVNI ABDOMEN Jeftin

DijagnostiËki nedostaci

Komentar

Relativno malo pruæa

PatognomoniËni nalazi pri: - Kalcificiranim kamencima, - Opacificiranoj æuËi, porculanskom æuËnjaku - Emfizematoznom kolecistitisu - Kalkulozni ileus

Dostupan

?Kontraindiciran u trudnoÊi

PERORALNA KOLECISTOGRAFIJA (POH) Jeftina

?Kontraindicirana u trudnoÊi

Dostupna

Pouzdano otkrivanje kamenaca (90-95%)

UVOD

1317

Korisna metoda u otkrivanju kamenca ukoliko nije dostupan ultrazvuk; uglavnom istisnuta ultrazvukom

?Kontraindicirana u bolesnika s anamnezom preosjetljivosti na jodni kontrast NemoguÊnost prikaza:

Otkrivanje abnormalnosti æuËnog mjehura, hiperplastiËna - Bilirubin u serumu >34-68µmol/l kolecistoze (2-4 mg/dl) Otkrivanje kroniËne upale æuËnjaka nakon - Neuzimanje ili premeÊaj apsorpcije neprikazivanja dvostukom dozom tableta kontrasta - OπteÊena hepatiËna ekskrecija Vrlo mali kamenci mogu se ne prikazati Traje dulje od ultrazvuka ULTRAZVUK ÆU»NOG MJEHURA (UZÆM) Brz Pouzdano otkrivanje kamenaca (>95%) Istovremeni pregled ÆM, jetre, æuËnih vodova i pankreasa "Real-time" tehnika omoguÊava procjenu veliËine i kontraktilnost æuËnjaka Nije ograniËen æuticom ni trudnoÊom Moæe otkriti vrlo male kamence RADIOIZOTOPNE TEHNIKE (HIDA, DIDA, itd.) Sigurno otkriva opstrukciju cistikusa

Istovremeni prikaz æuËnih vodova

Plin u crijevima

Metoda izbora za otkrivanje kamenaca

Prekomjerna tjelesna teæina Ascites Nedavni pregled barijem

?Kontraindicirane u trudnoÊi

Indicirane za potvrdu moguÊeg kolecistitisa; korisne pri dijagnostici akalkulozne kolecistopatije, posebno uz praænjenje æuËnjaka s CCK

Bilirubin u serumu >103-205 µmol/l (6-12 mg/dl) Slab prikaz æuËnog mjehura

s æuËnim kamencima lijeËenih konzervativnom terapijom, (2.) profilaktiËka kolecistektomija ne daje jamstvo izljeËenja. Komplikacije kolecistektomije mnogo ËeπÊe nastaju u bolesnika sa æuËnim kamencima i simptomima bilijarne kolike. VeÊa je vjerojatnost nastanka simptomatske kolelitijaze u bolesnika u kojih su æuËni kamenci dijagnosticirani u mlaoj dobi u odnosu na one koji su bili stariji od 60 godina u vrijeme dijagnoze. DijabetiËni bolesnici sa æuËnim kamencima su u odreenoj mjeri podloæniji nastanku septiËkih komplikacija, premda ukupan rizik septiËkih bilijarnih komplikacija u ovih bolesnika nije sasvim definiran. U asimptomatskih bolesnika sa æuËnim kamencima i izostankom vizualizacije æuËnog mjehura na peroralnom kolecistogramu, poveÊana je moguÊnost nastanka simptoma i komplikacija. LijeËenje æuËnih kamenaca KIRUR©KA TERAPIJA Premda je lijeËenje asimptomatskih æuËnih kamenaca i dalje kontraverzno, rizik nastanka simptoma ili komplikacija koje zahtijevaju kirurπki zahvat u veÊine je asimptomatskih bolesnika sa æuËnim kamencima priliËno malen (kreÊe se od 1-2% na godinu). zato bi odluka o izvoenju profilaktiËke kolecistektomije u bolesnika s æuËnim kamencima morala poËivati na tri osnovna Ëimbenika: (1.) prisutnosti simptoma koji svojom teæinom ili uËestaloπÊu remete svakodnevni æivot bolesnika, (2.) postojanju ranijih komplikacija æuËnih kamenaca kao πto je anamneza o akutnom kolecistitisu, pankreatitisu, fistulama æuËnih kamenaca itd. i (3.) nalazu drugiih stanja koji poveÊavaju rizik komplikacija æuËnih mjehura (kalcificirani ili porculanski æuËni mjehur, kolesteroloza, adenomiomatoza izostanak vizualizacije æuËnog mjehura na peroralnom kolecistogramu i/ili prijaπnji napadaj akutnog kolecistitisa, neovisno o sadaπnjim simptomima). ProfilaktiËka kolecistektomija takoer dolazi u obzir u bolesnika s velikim kamencima (iznad 2 cm u promjeru) i u bolesnika sa æuËnim kamencima i kongenitalnom anomalijom æuËnog mjehura. Premda je dob iznad 50 godina ograniËavajuÊi faktor u asimptomatskih

bolesnika s æuËnim kamencima, odreeni broj autora ne preporuËuje rutinsku kolecistektomiju u svih mlaih bolesnika s asimptomatskim kamencima. Laparoskopska kolecistektomija predstavlja najmanje invazivan kirurπki pristup kojim se odstranjuje æuËni mjehur zajedno s kamencima. Ova tehnika je metoda izbora u veÊine bolesnika koji se podvrgavaju elektivnoj kolecistektomiji zbog znatnog skraÊenja hospitalizacije kao i niske cijene koπtanja te stope mortaliteta koja je niæa od 1%. U svega 4-5% bolesnika potrebno je ovaj zahvat proπiriti na otvorenu kolecistektomiju. MEDIKAMENTNA TERAPIJA—OTAPANJE ÆU»NIH KAMENACA Oralna primjena æuËnih kiselina u osnovi je nedjelotvorna u otapanju: (1.) pigmentnih kamenaca koji Ëine oko 20% radiolucentnih kamenaca, (2.) kalcificiranih æuËnih kamenaca ili onih koji su vidljivi na nativnom rendgenogramu, (3.) æuËnih kamenaca koji su veÊi od oko 1,5 cm u promjeru i (4.) kamenci u æuËnom mjehuru koji se slabo opacificiraju na oralnom kolecistogramu. Oralna primjena kenodeoksikolne kiseline (CDCA, keniËna kiselina) ili 7 ∫-epimerursodeoksikolne kiseline (UDCA) u otapanju kolesterolskih ili mijeπanih kamenaca rezultirala je potpunim ili djelomiËnim otapanjem kamenaca u oko 50-60% paæljivo odabranih bolesnika, s radiolucentnim æuËnim kamencima. Smatra se da djelotvornost CDCA poËiva na sniæenju aktivnosti encima HMGCoA reduktaze koje rezultira sniæenjem sinteze kolesterola u jetri. Smatra se da primjena UDCA dovodi do nastanka lamelarne likvidne kristaliËne faze u æuËi koja omoguÊuje disperziju kolesterola iz kamenaca. Primjena UDCA moæe takoer oteæati nukleaciju kolesterolskih kristala. Za razliku od CDCA, UDCA je terapijski mnogo efikasnija u niæim dozama (5-10 mg/kg na da) i nije povezana s relativno visokom incidencijom diareje i porastom razine aminotransferaza u serumu koja se via u bolesnika lijeËenih s CDCA. U paæljivo odabranih bolesnika s radiolucentnim kamencima manjih od 15 mm u promjeru i s funkcionalnim æuËnim mjehurom, u oko 50-

SADRZAJ KAZALO KOLOR ATLASI UVOD

1318

DIO 10 BOLESTI PROBAVNOG SUSTAVA

60% sluËajeva dolazi do potpunog otapanja unutar 2 godine nakon poËetka primjene UDCA ili kombinacije UDCA s CDCA. NajveÊi uspjeh od oko 70-80% sluËajeva postiæe se u bolesnika s malim (125 pg/ml nataπte govori protiv kroniËnog pankreatitisa i karcinoma pankreasa

ISTRAÆIVANJA KOJE SE ODNOSE NA GRA–U PANKREASA Radioloπki i radionuklidni testovi 1. Nativna snimka abdomena

Abnormalna pri akutnom i kroniËnom pankreatitisu

Jednostavna; normalna pri >50% akutnih i kroniËnih pankreatitisa

2. Rtg snimka gornjeg abdomena

Zadebljanje duodenalnih nabora; dislokacija æeluca ili proπirenje duodenalnog zavoja upuÊuju na tvorbu pankreasa (upalna, neoplastiËna, cistiËna)

Jednostavan; Ëesto normalan; veÊinom zamijenjenen UZV-om i CT-om

3. Ultrazvuk (UZV)

Moæe dati informaciju o edemu, upali, kalcifikacijama, pseudocisti i tvorbama.

Jednostavan; neinvazivan; moæe se lako ponavljati; koristan za dijagnozu pseudociste

4. CT

OmoguÊuje detaljnu vizualizaciju pankreasa i Koristan pri dijagnostici kalcifikacija pankreasa, okolnih struktura dilatiranih pankreasnihnih vodova i tumora pankreasa; ne mora uvijek razlikovati upalne od neoplastiËkih lezija.

5. Selektivna angio grafija

Moæe identificirati neoplazme pankreasa (1) okruæivanjem celijaËnih i mezenterijskih ogranaka tumora; dislokacijom krvnih æila tumorom

Indicirana (1) kod suspektnih islet-cell tumora i (2) prije resekcije pankreasa ili duodenuma; najpouzdanija karakteristika inoperabilnih karcinoma.

6. Endoskopska retrogradna kolangiopankreatografija (ERCP)

Kanulacija pankreasnog i zajedniËkog æuËnog voda omoguÊuje vizualizaciju pankreasno-bilijarnog sustava

Daje dijagnostiËke podatke u 60-85% sluËajeva; teπko razlikuje kroniËni pankreatitis od karcinoma pankreasa

Perkutana biopsija iglom i lokalizacija lezija UZV-om

Veliko dijagnostiËko znaËenje; izbjegava se lapatomija; zahtjeva specijalnu tehniËku vjeπtinu

Biopsija pankreasa pod kontrolom CT-a ili UZV-a

TESTOVI EGZOKRINE FUNKCIJE PANKREASA Izravna (direktna) stimulacija pankreasa s analizom duodenalnog sadræaja Sekretin dovodi do poveÊane produkcije pankreasnih sokova i HCO3- ; CCK dovodi do poveÊane produkcije pankreasnih enzima; pankreasni sekretorni odgovor je povezan s koliËinom funkcijskog tkiva pankreasa

Dovoljno osjetljiv za detekciju okultne bolesti; obuhvaÊa duodenalnu intubaciju i fluoroskopiju; slabo definiran normalni odgovor enzima; preklapa se pri kroniËnom pankreatitisu; velik kapacitet sekretorne rezerve pankreasa

1. Lundhov test obrokom

Test obrokom (masti, ugljikohidrati i proteini) uzrokuju poveÊanu sekreciju CCK koji dovodi do poveÊane proizvodnje enzima; mjeri se koncentracija tripsina

Koristan pri egzokrinoj insuficijenciji pankreasa; laæno negativan pri zakaπnjelom praænjenju æeluca; laæno pozitivan kod primarne bolesti sluznice crijeva i koledokolitijaze; ne mjeri sekrecijski kapacitet

2. Benzoilsko-tirozilni-p-aminobenzoiËni (Bz-Ty-PABA, bentiromid) test

Kimotripsin specifiËno cijepa sintetski peptid Jednostavan i pouzdan test egzokrine funkcije (Bz-Ty-PABA) uz oslobaanje PABA-e pankreasa. Mjerenje razine PABA-e u krvi poveÊava koja se apsorbira, a metaboliti PABA-e se osjetljivost. izluËuju urinom

3. Pankreolaurilski test

Fluoresceinski dilaurat hidrolizira pankreasna elastaza koja se apsorbira a fluorescein mjeri u urinu

1. Sekretin-pankreoziminski (CCK) test

Neizravna (indirektna) stimulacija pankreasa s mjerenjem pankreasnih enzima

Osjetljivost i specifiËnost su sliËne kao pri Bentiromidnom testu

SADRZAJ

1326

TABLICA 273-1 Testovi koji se primjenjuju pri dijagnostici akutnog i kroniËnog pankreatitisa i tumora pankreasa (nastavak)

KOLOR ATLASI

KAZALO

Test

UVOD

DIO 10 BOLESTI PROBAVNOG SUSTAVA

NaËelo

Komentar

1. Mikroskopska analiza stolice na neprobavljena mesna vlakna i masti

Manjak proteolitiËkih i lipolitiËkih enzima uzrokuje smanjenu probavu mesnih vlakana i triglicerida

Jednostavna, pouzdana; nedovoljno osjetljiva za otkrivanje blaæih oblika insuficijencije pankreasa

2. Kvantitativno odreivanje masti u stolici

Manjak lipolitiËkih enzima uzrokuje poremeÊenu probavu masti

Pouzdan, odnosi se na standarde za definiranje jaËine malapsorpcije; ne razlikuje maldigestiju od malapsorpcije

3. Fekalni duπik

Manjak proteolitiËkih enzima uzrokuje poremeÊenu probavu proteina, poveÊanje duπika u stolici

Ne razlikuje maldigestiju od malapsorpcije; niska specifiËnost

Pankreasna sekrecija proteolitiËkih enzima

Moæe koristiti pri cistiËnoj fibrozi; monoton; 10% laæno pozitivnih i laæno negativnih rezultata

Unutarnji faktor [ 57Co] kobalamin i svinjski R protein [ 58Co] kobalamin daju se zajedno. BuduÊi da su proteaze potrebne za cijepanje R proteina, omjer obiljeæenog kobalamina koji se izluËuje urinom je indeks egzokrine disfunkcije.

Skup i zahtijeva mnogo vremena.

Mjerenje produkata intraluminalne probave

Odreivanje pankreasnih enzima u stolici 1. Kimotripsin Sloæeni testovi 1. Dvostruko obiljeæeni Schilingov test

pankreasnu izoamilazu. Dobiveni podaci su pokazali da: (1.) ukoliko se primijene najreprezentativnije vrijednosti, sve metode imaju podjednaku specifiËnost i ukazuju da (2.) u serumu su ukupne amilaze dobar pokazatelj akutnog pankreatitisa kao i ostale metode. Meutim, problem mnogih takvih studija je πto prepoznavanje i dijagnoza akutnog pankreatitisa ovisi o nalazu poviπene vrijednosti amilaza. Postavlja se pitanje mogu li se rezultati bilo kojeg dijagnostiËkog testa smatrati pouzdanijim od vrijednosti ukupnih amilaza, ukoliko je za dijagnozu TABLICA 273-2 Uzroci hiperamilazemije i hiperamilazurije BOLESTI PANKREASA A. Pankreatitis 1. Akutni 2. KroniËni: duktalna opstrukcija 3. Komplikacije pankreatitisa a) Pseudocista pankreasa b) Pankreatogeni ascites c) Apsces pankreasa B. Trauma pankreasa C. Karcinom pankreasa NEPANKREASNI POREME∆AJI A. Renalna insuficijencija B. Lezije ælijezda slivnica 1. Mumps 2. Kalkulus 3. Iradijacijski sialoadenitis 4. Maksilofacijalni kirurπki zahvat C. “Tumorska” hiperamilazemija

1. Karcinom pluÊa 2. Karcinom jednjaka 3. Karcinom dojke, ovarija D. Makroamilazemija E. Opekline F. DijabetiËna ketoacidoza G. TrudnoÊa H. Transplantacija bubrega I. Cerebralna trauma J. Lijekovi: morfin DRUGI ABDOMINALNI POREME∆AJI A. Bolesti bilijarnog trakta: kolecistitis, koledokolitijaza B. Intraabdominalne bolesti 1. Periforirani ili penetrirajuÊi peptiËki ulkus 2. Intestinalna opstrukcija ili infarkt 3. Repturirana ektopiËna trudnoÊa 4. Peritonitis 5. Aneurizma aorte 6. KroniËna bolest jetre 7. Poslijeoperacijska hiperamilazemija

potrebna hiperamilazemija. U drugim studijama, kada je potrebna “objektivna” potvrda kliniËke dijagnoze pankreatitisa (UZV, CT, laparotomija), osjetljivost amilaza u serumu bila je ispod 68%. S tim ograniËenjima, preporuËeni test pretraæivanja za akutni pankreatitis je aktivnost ukupnih amilaza i lipaze u serumu. Vrijednost amilaza trostruko veÊe od normale visoko su specifiËne. ISTRAÆIVANJA KOJE SE ODNOSE NA GRA–U PANKREASA Radioloπki testovi Rtg snimka abdomena pruæa korisne informacije u 30-50% bolesnika s akutnim pankreatitisom. NajËeπÊi poremeÊaji su: (1.) lokalizirani ileus koji obiËno zahvaÊa jejunum (“straæarska vijuga”), (2.) generalizirani ileus s razinama zraka i tekuÊine, (3.) znak “prekinutog crijeva”, πto je rezultat izolirane distenzije popreËnog kolona, (4.) distenzija duodenuma s razinama zraka i tekuÊine i (5.) tvorba koja je najËeπÊe pseudocista. U kroniËnom pankreatitisu, vaæan radioloπki nalaz su kalcifikacije pankreasa koje su tipiËno lokalizirane na granici i iznad drugog lumbalnog kraljeπka (vidi sl. 274-3A). Rtg snimka gornjeg abdomena moæe otkriti dislokaciju æeluca retroperitonealnom masom (vidi sl. 274-2A) ili πirenje i povlaËenje duodenalne C petlje, πto takoer upuÊuje na prisustvo tvorbe u pankreasu koja moæe biti upalna, cistiËna ili neoplastiËna. Meutim, njegovu je primjenu zamijenio UZV. UZV moæe dati korisne informacije u bolesnika s akutnim pankreatitisom, kroniËnim pankreatitisom, kalcifikacijama pankreasa, pseudocistom i karcinomom pankreasa. To je vrlo vaæna metoda u dijagnostici akutnog pankreatitisa. Ehografski nalaz moæe pokazati prisustvo edema, upale i kalcifikacija (nejasnih na rtg snimci abdomena) kao i pseudocista, tumorskih tvorbi te æuËnih konkremenata (vidi sl. 274-2B i 274-3B). KarakteristiËan nalaz u akutnom pankreatitisu je poveÊana guπteraËa. Kod pseudociste pankreasa obiËno se nalazi hipoehogena, okrugla nakupina tekuÊine. Karcinom pankreasa iskrivljuje normalne konture guπteraËe, a tvorbe veÊe od 3 cm obiËno se otkrivaju kao lokalizirane, hipoehogene solidne lezije. UZV je Ëesto poËetna dijagnostiËka metoda u bolesnika sa suspektnom boleπÊu pankreasa. Meutim, debljina, meteorizam tankog i debelog crijeva te prethodno uËinjena pretraga barijevim kontrastom mogu interferirati s nalazom UZV-a. Kompjutorizirana tomografija (CT) je najbolja metoda za poËetnu evaluaciju suspektnih kroniËnih bolesti pankreasa te komplikacija akutnog i kroniËnog pankreatitisa. NaroËito je koristan za otkrivanje tumora pankreasa, lezija koje sadræe tekuÊinu kao pseudociste i apscesi te depozita kalcija (vidi sl. 274-3C i 274-4A). Za veÊinu lezija karakteristiËno je: (1.) poveÊanje guπteraËe, (2.) neravne konture guπteraËe, (3.) lezije koje sadræe tekuÊinu te imaju slabije koeficijente apsorpcije od normalnog tkiva pankreasa. Meutim, ponekad je teπko razlikovati upalne od neoplastiËnih lezija. Za opacifikaciju æeluca i duodenuma mogu se primijeniti peroralna kontrastna sredstva topljiva u vodi, πto omoguÊuje preciznije diferenciranje razliËitih organa i tumorskih tvorbi. DinamiËko (brza intravenska primjena kontrasta) snimanje je znaËajno za procjenu stupnja nekroze pankreasa te predvianje morbiditeta i mortaliteta. Selektivna kateterizacija celijaËnih i gornjih mezenterijalnih arterija kombinirana sa supraselektivnom kateterizacijom drugih arterija, kao

SADRZAJ KAZALO KOLOR ATLASI UVOD

273. PRISTUP BOLESNIKU S BOLESTI PANKREASA

πto su hepatalne, lijenalne i gastroduodenalne, omoguÊuje vizualizaciju te detekciju pseudocista i neoplazmi. Neoplazme pankreasa mogu se prepoznati po uraπtanju tumora u krvne æile (vidi sl. 274-1D). Karakteristika hormonski aktivnih tumora pankreasa je patoloπka vaskularizacija i boja tumora. Angiografski poremeÊaji su naeni u mnogih bolesnika s karcinomom pankreasa, ali su rijetki u bolesnika bez pankreasne bolesti. Angiografija nadopunjuje UZV i endoskopsku retrogradnu kolangiopankreatografiju (ERCP) u bolesnika sa suspektnom lezijom pankreasa i moæe se uËiniti ukoliko je ERCP neuspjeπna ili nije potvrdila dijagnozu. Endoskopska retrogradna kolangiopankreatografija (ERCP) pruæa korisne informacije o stanju pankreasnih vodova te zato pomaæe u diferencijalnoj dijagnozi bolesti pankreasa (vidi sl. 274-1C, 274-3D i 274-4B). Karcinom pankreasa je karakteriziran stenozom ili opstrukcijom pankreasnog ili zajedniËkog æuËnog voda, te su Ëesto oba promijenjena. U kroniËnom pankreatitisu, poremeÊaji ERCP ukljuËuju: (1.) suæenje lumena, (2.) poremeÊaje duktalnog sistema sa stenozom, dilatacijom i vreÊastim proπirenjima i (3.) blokiranje pankreasnih vodova depozitima kalcija. Zbog sliËnih obiljeæja, tj. stenoze i nepravilnosti vodova, pankreatitis je teπko razlikovati od karcinoma. U 25-75% bolesnika nakon ERCP zabiljeæen je porast serumske i/ili urinarne amilaze, ali su kliniËki simptomi pankreatitisa vrlo rijetko prisutni. U seriji od 300 bolesnika, pankreatitis se pojavio u samo 5 bolesnika nakon ERCP. Ukoliko u bolesnika s recidivirajuÊim napadima akutnog pankreatitisa nije naena lezija unutar æuËnih ili pankreasnih vodova, indicirana je manometrijska analiza Oddieva sfinktera. Meutim, takve analize poveÊavaju rizik akutnog pankreatitisa. »ini se da je takav pankreatitis ËeπÊi u bolesnika s nedilatiranim pankreasnim vodom. Biopsija pankreasa pod radioloπkom kontrolom Perkutana aspiracijska biopsija pankreasa Ëesto razlikuje upalne tvorbe od neoplazmi pankreasa.

TESTOVI EGZOKRINE FUNKCIJE PANKREASA Testovi funkcije pankreasa (vidi tabl. 273-1) mogu se podijeliti na sljedeÊe: 1. Direktna stimulacija pankreasa intravenskom infuzijom sekretina ili sekretina i kolecistokinina (CCK), nakon Ëega se skuplja i mjeri duodenalni sadræaj, 2. Indirektna stimulacija pankreasa primjenom hrane ili aminokiselina, masnih kiselina i sintetskih peptida nakon Ëega se odreuju proteolitiËki, lipolitiËki i amilolitiËki enzimi 3. Analiza intraluminalne digestije produkta kao πto su neprobavljeno meso, masti u stolici i fekalni duπik 4. Mjerenje fekalnih pankreasnih enzima kao πto je kimotripsin. Sekretinski test, koji se primjenjuje za detekciju difuzne bolesti pankreasa, temelji se na direktnoj vezi sekrecijskog odgovora pankreasa i koliËine funkcionalnog tkiva pankreasa. U standardnoj metodi, sekretin se primjenjuje intravenski u dozi od jedne kliniËke jedinice (CU) po kilogramu, u obliku bolusa ili kontinuirane infuzije. Jasno je da Êe rezultati varirati ovisno o primijenjenom preparatu sekretina, dozi, naËinu primjene i toËnosti skupljanja duodenalnog sadræaja. Normalne vrijednosti za standardni sekretinski test su: (1.) proizvedena koliËina >2,0 ml/kg na sat, (2.) koncentracija bikarbonata (HCO3-) >80 mmol/l i (3.) proizvedena koliËina HCO3- >10 mmol/l na sat. »ini se da odreivanje maksimalne koncentracije bikarbonata najpouzdanije razlikuje zdrave osobe od bolesnika s kroniËnim pankreatitisom. Kombinirani sekretin-CCK test omoguÊuje odreivanje pankreasnih amilaza, lipaze, tripsina i kimotripsina. Premda postoji preklapanje u koliËini enzima izmeu zdravih osoba i bolesnika s pankreatitisom, znaËajnije smanjenje luËenja enzima upuÊuje na uznapredovalo oπteÊenje i destrukciju stanica acinusa. Kod teπke egzokrine insuficijencije pankreasa, obiËno se nalazi smanjena koncentracija HCO3- i proizvodnja enzima. Takoer moæe postojati nesrazmjer izmeu rezultata sekretinskog testa i drugih testova apsorpcijske funkcije. Npr. u bolesnika s kroniËnim pnakreatitisom Ëesto se nalazi abnormalno niska proizvodnja HCO3- nakon sekretina, ali je fekalna ekstrecija masti normalna. Sekretinskim testom mjeri se sekrecijski kapacitet epitela vodova, dok fekalna ekskrecija masti indirektno odraæava intraluminalnu lipolizu. Steatoreja se neÊe pojaviti sve dok se intraluminalna razina lipaze znaËajno ne smanji, πto istiËe Ëinjenicu da je za intraluminalnu digestivnu aktivnost potrebna samo mala koliËina enzima. Patoloπki nalaz sekretinskog testa upuÊuje samo na prisustvo kroniËnog oπteÊenja pankreasa, ali ne razlikuje sa sigurnoπÊu kroniËni pankreatitis od karcinoma pankreasa.

1327

Drugi test za procjenu egzokrine funkcije pankreasa indirektno odraæava intraluminalnu aktivnost kimotripsina. Taj test (tripeptide hydrolysis ili bentriromide test) koristi sintetski peptid, N-benzoyl-Ltyrosyl-p-aminobenzojevu kiselinu (Bz-Ty-PABA) koji kimotripsin specifiËno cijepa u BZ-Ty i PABU. Nakon oralne primjene, peptid normalno ulazi u tanko crijevo gdje ga kimotripsin hidrolizira uz oslobaanje PABE koja se brzo apsorbira i izluËuje urinom. Rezultati na 700 bolesnika s kroniËnim pankreatitisom i drugim poremeÊajima ukazuju da je ekskrecija PABE znaËajno niæa u bolesnika s kroniËnim pankreatitisom u usporedbi s kontrolom. Ovisno o jaËini oπteÊenja egzokrine funkcije pankreasa, ukupna osjetljivost testa je 60% (raspon 46-74%), a specifiËnost 90%, ukoliko je pridruæen i D-ksilozni test. Odreivanje razine PABE u krvi poveÊava osjetljivost. O odreivanju produkata intraluminalne digestije neprobavljivih miπiÊnih vlakana, masti u stolici i fekalnog duπika govori se u poglavlju 254. Mjerenje kimotripsina u stolici odraæava pankreasnu proizvodnju tog proteolitiËkog enzima. U bolesnika s kroniËnim pankreatitisom i cistiËnom fibrozom naena je smanjena aktivnost kimotripsina u stolici. Meutim, bolesnici s insuficijencijom pankreasa mogu imati normalne vrijednosti kimotripsina, a laæno pozitivni rezultati naeni su u viπe od 10% normalnih osoba. O testovima koji su korisni pri dijagnozi egzokrine insuficijencije pankreasa i diferencijalnoj dijagnozi malapsorpcije, raspravljeno je u poglavljima 254 i 274.

SADRZAJ KAZALO KOLOR ATLASI UVOD

1328

DIO 10 BOLESTI PROBAVNOG SUSTAVA

274. AKUTNI I KRONI»NI PANKREATITIS NORTON J. GREENBERGER / PHILLIP P. TOSKES / KURT J. ISSELBACHER Marko Duvnjak

BIOKEMIJA I FIZIOLOGIJA PANKREASNE EGZOKRINE SEKRECIJE OP∆ENITA RAZMATRANJA Pankreas dnevno izluËuje 1500 do 3000 ml izoosmotske alkalne (pH>8,0) tekuÊine koja sadræi oko 20 enzima i zimogena. Pankreasna sekrecija osigurava enzime neophodne za glavne probavne aktivnosti gastrointestinalnog sustava i omoguÊuje optimalni pH za funkciju tih enzima. REGULACIJA PANKREASNE SEKRECIJE Hormonski i neuralni mehanizmi Egzokrini pankreas je pod hormonskom i neuralnom kontrolom, a primarno znaËenje ima hormonska kontrola. ÆeluËana kiselina predstavlja podraæaj za izluËivanje sekretina, peptida od 27 aminokiselina. Osjetljive RIA metode za odreivanje sekretina pokazuju da je graniËni pH za njegovo izluËivanje iz duodenuma i jejunuma 4,5. Sekretin stimulira sekreciju pankreasnog soka bogatog vodom i elektrolitima. Sekrecija kolecistokinina iz duodenuma i jejunuma uglavnom je stimulirana dugolanËanim masnim kiselinama, nekim esencijalnim aminokiselinama (triptofan, fenilalanin, valin, metionin) te æeluËanom kiselinom. Kolecistokinin uzrokuje pankreasnu sekreciju bogatu enzimima. Gastrin, premda ima identiËan terminalni tetrapeptid kao CCK, slabi je podraæaj za luËenje pankreasnih enzima. ParasimpatiËki æivËani sustav (putem vagusa) vrπi odreenu kontrolu nad pankreasnom sekrecijom. Jedan je dio posredovan oslobaanjem gastrina, a drugi je posljedica direktnog uËinka acetilkolina na stanice acinusa pankreasa. Stimulacija vagusa dovodi takoer do oslobaanja vazoaktivnog intestinalnog peptida (VIP), agonista sekretina. »ini se da je vagalna kontrola pankreasne sekrecije najvaænija nakon trunkalne vagotomije, ali Ëak niti u tih bolesnika ne dolazi do jake maldigestije. ÆuËni sokovi takoer stimuliraju pankreasnu sekreciju te time integriraju funkcije bilijarnog sustava, pankreasa i tankog crijeva. Pankreasna sekrecija na staniËnoj razini »ini se da postoje dva, funkcionalno razliËita, puta kojima sekretagogi stimuliraju pankreasnu sekreciju. Studije s izoliranim stanicama acinusa pankreasa pokazuju da sekretin, VIP i toksin kolere djeluju na receptore stanica acinusa uzrokujuÊi porast cikliËkog adenozinmonofosfata u stanicama (cAMP). CCK, acetilkolin, gastrin i razliËiti drugi peptidi (bombesin, cerulein) reagiraju s drugim receptorima na stanicama acinusa te poveÊavaju transport fosfatidil-inozitola i oslobaanje membranskog kalcija.To uzrokuje promjene elektriËnih potencijala na povrπini stanica acinusa pankreasa i spojnih membrana. Kada se sekretagogi koji poveÊavaju cAMP, dodaju sekretagogima koji poveÊavaju protok kalcija, poveÊava se enzimska sekrecija. SEKRECIJA VODE I ELEKTROLITA Premda se u pankreasonom sekretu nalazi natrij, kalij, kloridi, kalcij, cink, fosfati i sulfati, bikarbonat je ion koji ima primarni fizioloπki znaËaj. Sekretin uzrokuje da stanice u acinusima i duktusima otpuπtaju vodu i bikarbonate u tekuÊinu. Uduktusima se odvija izmjena izmeu bikarbonata i klorida. Postoji dobra korelacija izmeu maksimalne koliËine bikarbonata nakon sekretinske stimulacije i mase pankreasa. KoliËina bikarbonata od 120300 mmol/d pomaæe u neutraliziranju æeluËane kiseline i stvara adekvatni pH za aktivnost pankreasnih enzima. SEKRECIJA ENZIMA Pankreas izluËuje amilolitiËke, lipolitiËke i proteolitiËke enzime. AmilolitiËni enzimi kao amilaze hidroliziraju πkrob u oligosaharide te do disaharida maltoze. LipolitiËki enzimi obuhvaÊaju lipazu, fosfolipazu A i kolesterol esterazu. ÆuËni sokovi inhibiraju lipazu, ali se kolipaza, drugi sastojak pankreasne sekrecije, veæe za lipazu i sprjeËava tu inhibiciju. ÆuËni sokovi aktiviraju fosfolipazu A i kolesterol esterazu. ProteolitiËki enzimi obuhvaÊaju endopeptidaze (tripsin, kimotripsin) koje djeluju na unutraπnje peptidne veze proteina i polipeptida; egzopeptidaze (karboksipeptidaze, aminopeptidaze) koje djeluju na slobodne karboksil-terminalne i amino-terminalne zavrπetke peptida te elastaze. ProteolitiËki enzimi izluËuju se kao inaktivni prekursori (zimogeni). Takoer se izluËuju ribonukleaze (deoksiribonukleaza, ribonukleaza). Premda se sekrecija pankreasnih enzima obiËno odvija istodobno, odvojena sekrecija se moæe pojaviti kao rezultat egzocitoze iz heterogenih izvora unutar pankreasa. Enterokinaza, enzim koji se nalazi u sluznici duodenuma, cijepa lizin-izoleucinsku vezu tripsinogena koji prelazi u tripsin. Tripsin tada aktivira druge proteolitiËke zimogene u fenomenu kaskade. Svi pankreasni enzimi imaju optimalni pH u alkalnom rasponu.

AUTOPROTEKCIJA PANKREASA Autodigestija pankreasa sprijeËena je spajanjem proteaza u obliku prekursora te sintezom inhibitora proteza. Ti su inhibitori naeni unutar stanica acinusa, pankreasnog sekreta te alfa1- i alfa2-globulinske frakcije u plazmi. EGZOKRINO-ENDOKRINI ODNOSI Pankreasni glukagon (29 aminokiselinskih ostataka) ima visok stupanj strukturne sliËnosti sa sekretinom. On smanjuje volumnu i enzimsku sekreciju iz pankreasa, ali ne smanjuje sekreciju bikarbonata. Glukoza u velikim koncentracijama takoer moæe inhibirati egzokrinu sekreciju pankreasa. Koleretski i inzulinotropni uËinci sekretina su pod izravnim utjecajem glukagona. ENTEROPANKREATI»NA OSOVINA I POVRATNA INHIBICIJA Pankreasna sekrecija enzima u ljudi barem je djelomiËno pod kontrolom negativnih povratnih mehanizama koje induciraju aktivne proteaze u duodenumu. Za ilustraciju, intraduodenalna perfuzija s fenilalaninom uzrokuje promptno poveÊanje razine CCK u plazmi kao i poveÊanu sekreciju kimotripsina. Meutim, istodobna perfuzija s tripsinom oslabljuje oba odgovora. Nasuprot tome, duodenalna perfuzija s inhibitorima proteaza zapravo dovodi do hipersekrecije enzima. »ini se da proteaze inhibiraju pankreasnu sekreciju, djelujuÊi na peptid koji oslobaa CCK, a nalazi se u lumenu tankog crijeva.

AKUTNI PANKREATITIS OP∆A RAZMATRANJA Upalne bolesti pankreasa primarno se, prema kliniËkim kriterijima, mogu klasificirati kao (1.) akutni pankreatitis i (2.) kroniËni pankreatitis. Osnovna je razlika πto u akutnom pankreatitisu dolazi do uspostavljanja normalne funkcije pankreasa, dok u kroniËnom ostaju trajna oπteÊenja. Patoloπki spektar akutnih pankreatitisa varira od edematoznog pankreatitisa koji je obiËno blag i ograniËen poremeÊaj, do nekrotizirajuÊeg pri kojem stupanj nekroze pankreasa korelira s jaËinom napada i njenim sistemskim manifestacijama. Termin hemoragiËni pankreatitis je manje znaËajan u kliniËkom smislu, buduÊi da se razliËita koliËina intersticijske hemoragije moæe naÊi i u drugim poremeÊajima kao πto je trauma pankreasa, karcinom ili teπka kardijalna dekompenzacija. Incidencija pankreatitisa razlikuje se meu dræavama i ovisi o uzroku, npr. alkoholu, kolelitijazi, metaboliËkim faktorima i lijekovima (tabl. 274-1). U SAD je npr. alkoholni pankreatitis ËeπÊi od pankreatitisa uzrokovanog kolelitijazom; u Engleskoj je obrnuto. Epidemioloπki podaci dobiveni na obdukciji pokazuju da je u SAD ukupna prevalencija akutnog pankreatitisa 0,5%. Opaæen je porast stope mortaliteta. ETIOLOGIJA I PATOGENEZA Uzroci akutnog pankreatitisa su brojni (vidi tabl. 274-1), ali mehanizmi kojima dovode do upale pankreasa nisu jasni. AlkoholiËari s pankreatitisom predstavljaju posebnu skupinu, buduÊi da veÊina alkoholiËara ne razvija pankreatitis. Lista dokazanih uzroËnika pankreatitisa poveÊava se i Ëini se da je pankreatitis povezan s virusnim infekcijama, lijekovima i joπ nedefiniranim faktorima ËeπÊi nego πto se mislilo. Pribliæno 5% akutnih pankreatitisa uzrokovano je lijekovima (vidi tabl. 274-1). Pankreatitis moæe biti blag ili teæak; ukljuËeno je preko 85 lijekova, ali mnogo izvjeπtaja obuhvaÊa pojedinaËne sluËajeve. Lijekovi uzrokuju pankreatitis reakcijama preosjetljivosti ili proizvodnjom toksiËnih metabolita, premda u nekim sluËajevima ta razlika nije jasna. Standardni kriteriji koji potvruju da je neki lijek definitivni uzrok pankreatitisa su slijedeÊi: (1.) iskljuËeni su drugi lijekovi, (2.) iskljuËeni su drugi uzroci i (3.) simptomi nestaju prekidom uzimanja lijeka. Meutim, posljednji se kriterij ne moæe primjeniti na bolesnike koji su primali visoke doze lijeka. Autodigestija je patogenetska teorija koja smatra da se proteolitiËki enzimi (npr. tripsinogen, kimotripsinogem, proelastaza i fosfolipaza A) aktiviraju u pankreasu ËeπÊe nego u lumenu crijeva. Pretpostavlja se da brojni faktori (npr. endotoksini, egzotoksini, virusne infekcije, ishemija, anoksija i direktna trauma) aktiviraju te proenzime. Aktivirani proteolitiËki enzimi, naroËito tripsin, ne razgrauju samo pankreasno i peripankreasno tkivo, veÊ mogu aktivirati i druge enzime kao elastazu i fosfolipazu. Aktivni enzimi tada razgrauju staniËne membrane i uzrokuju proteolizu, edem, intersticijsku hemoragiju, vaskularna oπteÊenja, koagulacijsku nekrozu te nekrozu masnog tkiva i parenhimskih stanica. OπteÊenje i nekroza stanica dovodi do oslobaanja aktiviranih enzima. Nadalje, smatra se da oslobaanje bradikinina i vazoaktivnih tvari (npr. histamina) uzrokuje vazodilataciju, poveÊanu permeabilnost krvnih æila i edem. Tako postoji niz dogaanja koji dovode do akutnog, nekrotizirajuÊeg pankreatitisa. Teorija autodigestije uglavnom je istisnula dvije starije teorije. Prva, teorija “zajedniËkog kanala”, smatra da anatomski odnosi olakπavaju refluks æuËi u pankreasni vod πto rezultira aktivacijom pankreasnih enzima. (Nerijetko se nalazi zajedniËki kanal sa slobodnom komunikacijom izmeu zajedniËkog æuËnog voda i glavnog pankreasnog voda). Po drugoj

SADRZAJ KAZALO KOLOR ATLASI UVOD

274. AKUTNI I KRONI»NI PANKREATITIS

teoriji, opstrukcija i hipersekrecija imaju najvaæniju ulogu u razvoju pankreatitisa. Opstrukcija glavnog pankreasnog voda, meutim, uzrokuje edem guπteraËe, ali ne i pankreatitis. Novija hipoteza, koja objaπnjava aktivaciju zimogena unutar pankreasa, smatra da ih aktiviraju lizosomalne hidrolaze unutar samih stanica acinusa. U dva razliËita tipa eksperimentalnog pankreatitisa dokazano je mijeπanje probavnih enzima i lizosomalnih hidrolaza. Kao rezultat, hidrolaze su aktivirale probavne enzime unutar stanica acinusa. In vitro, lizosomalni enzimi, kao katepsin B, mogu aktivirati tripsinogen, a tripsin moæe aktivirati druge prekursore proteaza. Meutim, joπ uvijek nije jasno postoji li unutar humanih stanica acinusa zadovoljavajuÊi pH TABLICA 274-1 Uzroci akutnog pankreatitisa Ingestija alkohola (akutni i kroniËni alkoholizam) Bolesti bilijarnog trakta (æuËni konkrementi) Postoperacijski (abdominalni, neabdominalni) Postendoskopska retrogradna holangiopankreatografija (ERCP) Trauma (naroËito slabiji abdominalni tip) MetaboliËki A. Hipertrigliceridemija B. Sindrom manjka apolipoproteina CII C. Hiperkalcijemija (npr. hiperparatireoza) izazvana lijekovima D. Renalna insuficijencija E. Nakon transplantacije bubrega* F. Akutna statoza jetre u trudnoÊi† Hereditarni pankreatitis Infekcije A. Mumps B. Virusni hepatitis C. Druge virusne infekcije (coxackie virus, echovirus) D. Askarijaza E. Mikoplazma Izazvan lijekovima A. Nedvojbena povezanost 1. Azatioprin, 6-merkaptopurin 2. Sulfonamidi 3. Tiazidski diuretici 4. Furosemid 5. Estrogeni (oralni kontraceptivi) 6. Tetraciklin 7. ValproiËna kiselina 8. Pentamidin 9. Didanozin (ddI) B. Vjerojatna povezanost 1. Paracetamol 2. Klortalidon 3. Etakrinska kiselina 4. Prokainamid 5. Eritromicin 6. L-Asparaginaza 7. Metronidazol 8. Nesteroidni antiinflamacijski lijekovi (NSAID) 9. Inhibitori konvertaze angiotenzina (ACEI) PoremeÊaji vezivnog tkiva s vaskulitisom A. Sistemski lupus eritematodes B. NekrotizirajuÊi angiitis C. TrombotiËka trombocitopeniËka purpura PenetrirajuÊi peptiËki ulkus Opstrukcija ampule Vateri A. Lokalni enteritis B. Duodenalni divertikul Rascijepljeni pankreas RecidivirajuÊi napadi akutnog pankreatitisa nejasnog uzroka A. Misliti na 1. Okultne bolesti bilijarnog sustava ili pankratiËnih vodova, naroËito okultne konkremente (mikrolitijaza, mulj) 2. Lijekovi 3. Hipertrigliceridemija 4. Rascijepljeni pankreas 5. Karcinom pankreasa 6. Disfunkcija Oddijeva sfinktera 7. CistiËna fibroza 8. Pravi idiopatski * Pankreatitis

se pojavljuje u 3% bolesnika s transplantiranim bubregom i uzrokovan je mnogim faktorima, ukljuËujuÊi kirurπki zahvat, hiperkalcijemiju, lijekove (glukokortikoidi, azatioprin, L-asparaginaza, diuretici) i virusne infekcije. † Pankreatitis se takoer pojavljuje u inaËe nekompliciranoj trudnoÊi i Ëesto je udruæen s kolelitijazom.

1329

(tj. oko 3,0) koji omoguÊuje aktivaciju tripsinogena lizosomalnim hidrolazama. KLINI»KA SLIKA Abdominalna bol je glavni simptom akutnog pankreatitisa. Bol moæe varirati od blage do jake, konstantne i neizdræljive. Bol stalnog karaktera je tipiËno lokalizirana u epigastriju i periumbilikalnoj regiji i Ëesto se πiri u toraks, slabine i donji dio abdomena. Bol je obiËno jaËeg intenziteta u stojeÊem poloæaju te je bolesnici Ëesto olakπavaju sjedeÊi sa skvrËenim koljenima privuËenim tijelu. »esto je prisutna muËnina, povraÊanje te nadutost abdomena zbog hipomotiliteta æeluca i crijeva. Fizikalni pregled Ëesto otkriva uznemirenog i preplaπenog bolesnika. »esto se nalazi blago poviπena temperatura i hipotenzija. ©ok nije rijedak, a moæe nastati zbog (1.) hipovolemije kao sekundarne posljedice eksudacije krvi i proteina plazme u retroperitonealni prostor (“retroperitoneal burn”), (2.) poveÊane produkcije i oslobaanja kinina koji uzrokuje vazodilataciju i poveÊanu permeabilnost krvnih æila i (3.) sistemskih uËinaka proteolitiËkih i lipolitiËkih enzima koji se oslobaaju u cirkulaciju. Æutica se rijetko pojavljuje; kada je prisutna, obiËno je uzrokovana edemom glave pankreasa s kompresijom intrapankreasnog dijela zajedniËkog æuËnog voda. Na koæi se mogu pojaviti eritematozni ËvoriÊi zbog nekroze supkutanog masnog tkiva. Deset do dvadeset% bolesnika ima nalaz na pluÊima koji ukljuËuje bazalne hropce, atelektaze i pleuralni izljev, obiËno lokaliziran na lijevoj strani. Prisutna je napetost i rigiditet muskulature abdomena razliËitog stupnja, ali u usporedbi s intenzitetom boli, ti znakovi nisu impresivni. Peristaltika je obiËno oslabljena ili odsutna. Pseudocista pankreasa moæe biti palpabilna u gornjem abdomenu. Plavkasta obojenost koæe paraumbilikalno (Cullenov znak) moæe se pojaviti kao rezultat hemotoperiteneuma, a plavocrvenoljubiËasta ili zelenosmea diskoloracija u slabinama (Turnerov znak) odraz je katabolizma hemoglobina. Ova posljednja dva nalaza, koja nisu rijetka, upuÊuju na prisustvo teπkog nekrotizirajuÊeg pankreatitisa. LABORATORIJSKI NALAZI Dijagnoza akutnog pankreatitisa obiËno se postavlja na temelju nalaza poviπene vrijednosti amilaza u serumu. Vrijednosti trostruko veÊe od normalnih potvruju dijagnozu, ukoliko se iskljuËi bolest ælijezda slinovcima te perforacija ili infarkt crijeva. Meutim, Ëini se da nema definitivne korelacije izmeu jaËine pankreatitisa i stupnja porasta amilaza u serumu. Nakon 48-72 sata se vrijednosti amilaza normaliziraju Ëak i pri dokazanom pankreatitisu. Meutim, razina pankreasne izoamilaze i lipaze moæe ostati poviπena 714 dana. Treba imati na umu da se poviπene vrijednosti amilaza u serumu i urinu mogu naÊi u mnogim drugim stanjima (vidi tabl. 273-2). Vaæno je napomenuti da bolesnici s acidemijom (arterijski pH ≤7,32) mogu imati laæno poviπene vrijednosti amilaza u serumu. U jednoj studiji, 12 od 33 acidemiËnvih bolesnika imalo je poviπene vrijednosti amilaza u serumu, ali je samo jedan imao poviπene vrijednosti lipaze; 9 je imalo amilazu podrijetlom iz slinovnica kao dominantnu serumsku izoamilazu. Time se objaπnjavaju znaËajno poviπene vrijednosti amilaza u serumu u bolesnika s dijabetiËnom ketoacidozom, bez drugih dokaza za dijagnozu akutnog pankreatitisa. Omjer Cam/Ccr u urinu obiËno je poviπen u bolesnika s teπkim pankreatitisom, ali nije poviπen u bolesnika s normalnim vrijednostima amilaza u serumu. Aktivnost serumske lipaze poveÊava se istodobno s aktivnoπÊu amilaza i mjerenje oba enzima poveÊava dijagnostiËku vrijednost. Poviπena vrijednost lipaze i tripsina ima obiËno dijagnostiËki znaËaj u akutnom pankreatitisu; testovi su posebno korisni u bolesnika s nepankreasnim uzrocima hipermilazemije (vidi tabl. 273-4). ZnaËajno poviπene vrijednosti amilaza u ascitesu [>1500 nmol/l (>5000 jedinica/dcl)], ukoliko postoje, takoer su korisne za dijagnozu. Leukocitoza (15.000-20.000 leukocita/ml) je Ëesto prisutna. Kod teæih sluËajeva moæe doÊi do hemokoncentracije s vrijednostima hematokrita iznad 50%, zbog gubitka plazme u retroperitonealni prostor i pleuralnu πupljinu. Hiperglikemija je Ëesta, a uzrokuje je viπe faktora, ukljuËujuÊi smanjeno izluËivanje inzulina, poveÊano izluËivanje glukagona i poveÊanu proizvodnju adrenalnih glukokortikoida i katekolamina. Hipokalcijemija se pojavljuje u pribliæno 25% bolesnika, a njen patogenetski mehanizam nije potpuno jasan. Dok su ranije studije upuÊivale da je odgovor paratiroideja na smanjenu koncentraciju kalcija u serumu poremeÊen, daljnja su istraæivanja to opovrgla. Intraperitonealna saponifikacija kalcija masnim kiselinama u podruËjima masne nekroze rijetko se pojavljuje s velikim koliËinama (viπe od 6,0 g) otopljenim ili suspendiranim u ascitesu. To “stvaranje sapuna” moæe takoer biti znaËajno u bolesnika s pankreatitisom, blagom hipokalcijemijom te suspektnim ascitesom ili manjim koliËinama ascitesa. Hiperbilirubinemija [bilirubin >68 mmol/l (>4,0 mg/dl)] pojavljuje se u pribliæno 10% bolesnika. Meutim, æutica je prolazna, a vrijednosti bilirubina normaliziraju se kroz 4-7 dana. Vrijednosti alkalne fosfataze i aspartat aminotransferaze (AST) takoer su prolazno poviπene, usporedno s

SADRZAJ KAZALO KOLOR ATLASI UVOD

1330

DIO 10 BOLESTI PROBAVNOG SUSTAVA

vrijednostima bilirubina. Laktat dehidrogenaza u serumu, kada je znaËajno poviπena [tj. >8,5 µmol/l (>500 jedinica/dcl)], upuÊuje na loπu prognozu. Albumin je smanjen do ≤30 g/l (≤3,0 g/dl) u oko 10% sluËajeva i obiËno je povezan s teæim pankreatitisom i veÊom stopom mortaliteta (vidi tabl. 274-2). Hipertrigliceridemija se pojavljuje u 15-20% sluËajeva, a razina amilaze u tih bolesnika je Ëesto laæno normalna (vidi pogl. 273). VeÊina bolesnika s hipertrigliceridemijom i pankreatitisom ima poremeÊen metabolizam lipida koji, vjerojatno, pospjeπuje pankreatitis, a o tome Êe se govoriti kasnije. Pribliæno 25% bolesnika ima hipoksemiju (arterijski PO2 ≤60 mmHg) koja moæe prethoditi nastanku ARDS-a. EKG je rijetko poremeÊen u akutnom pankreatitisu s promjenama STsegmenta i T-vala koji oponaπaju ishemiju miokarda. Radioloπke studije korisne u dijagnozi akutnog pankreatitisa prikazane su u tablici 273-1 i raspravljane u poglavlju 273. Premda je u viπe od 50% bolesnika naen jedan ili viπe poremeÊaja, nalazi su nestalni i nespecifiËni. Glavna je vrijednost standardnih rtg metoda [Rtg snimka pluÊa, bubrezi, ureter i æuËni mjehur(KUB)] u akutnom pankreatitisu, u iskljuËivanju drugih dijagnoza, naroËito perforacije organa. Rtg gornjeg gastrointestinalnog trakta zamijenili su UZV i CT. CT moæe potvrditi kliniËku sumnju na akutni pankreatitis Ëak i kada su prisutne normalne vrijednosti amilaze. Vaæno je istaknuti da je CT koristan u procjeni jaËine akutnog pankreatitisa te oËekivanog morbiditeta i mortaliteta (vidi ispod). UZV i radioizotopno snimanje (PIPIDA, HIDA) znaËajni su za analizu æuËnog mjehura i bilijarnog stabla. DIJAGNOZA Bilo koja jaka akutna bol u abdomenu ili leima, upuÊuje na akutni pankreatitis. Na dijagnozu se obiËno posumnja kada se u bolesnika s moguÊom predispozicijom za razvoj pankreatitisa pojavi jaka i konstantna bol u abdomenu, muËnina, povraÊanje, poviπena temperatura, tehikardija uz fizikalni nalaz na abdomenu. Laboratorijski nalazi Ëesto otkrivaju leukocitozu, patoloπki nalaz na rtg-snimci abdomena i pluÊa, hipokalcijemiju i hiperglikemiju. Dijagnoza se obiËno potvruje nalazom poviπene vrijednosti amilaza i/ili lipaze u serumu. Jasno, za postavljanje dijagnoze ne moraju biti prisutni svi gore navedeni nalazi. Diferencijalna dijagnoza ukljuËuje slijedeÊe poremeÊaje: (1.) perforaciju visceralnih organa, naroËito peptiËkog ulkusa, (2.) akutni kolecistitis i bilijarne kolike, (3.) akutnu intestinalnu opstrukciju, (4.) mezenterijalnu vaskularnu okluziju, (5.) renalne kolike, (6.) infarkt miokarda, (7.) disecirajuÊu aneurizmu aorte, (8.) poremeÊaje vezivnog tkiva s vaskulitisom, (9.) pneumoniju i (10.) dijabetiËnu ketoacidozu. PenetrirajuÊi duodenalni ulkus se obiËno otkriva radiogramom gornjeg abdomena i/ili endoskopski. Perforirani duodenalni ulkus se lako dijagnosticira na temelju nalaza slobodnog zraka u peritoneumu. Ponekad je teπko razlikovati akutni kolecistitis od akutnog pankreatitisa, jer se u oba poremeÊaja mogu naÊi poviπene vrijednosti amilaze u serumu. Bol bilijarnog podrijetla veÊinom je lokalizirana na desnoj strani i poËinje postupno te obiËno ne dolazi do ileusa. UZV i radionuklidna scintigrafija pomaæu u dijagnozi kolelitijaze i kolecistitisa. Intestinalna opstrukcija uzrokovana mehaniËkim faktorima moæe se razlikovati od pankreatitisa na temlju anamneze o bolovima tipa kolika, fizikalnog nalaza abdomena te rtg-snimke abdomena s karakteristiËnim promjenama mehaniËke TABLICA 274-2 Faktori koji imaju nepovoljni uËinak za preæivljenje u akutnom pankreatitisu Kriteriji Ransona/Imriea* A. Kod dolaska ili postavljanja dijagnoze 1. Dob >55 godine 2. Leukocitoza >16.000 na mm3 3. Hiperglikemija >11 mmol/l (>200 mg/dl) 4. LDH u serumu >400 IU/l 5. AST u serumu >250 IU/l B. Za vrijeme prvih 48 sati 1. Smanjenje hematokrita >10% 2. Manjak intravaskularne tekuÊine >4000 ml 3. Hipokalcijemija 150 mg/d) imaju srednje preæivljavanje samo 1 godinu.

SADRZAJ KAZALO KOLOR ATLASI UVOD

276. ENDOKRINI TUMORI PROBAVNOG TRAKTA I GU©TERA»E

TUMORI OTO»I∆A GU©TERA»E GASTRINOM (ZOLLINGER-ELLISONOV SINDROM) (Vidi takoer i pogl. 252) 1955. godine Zollinger i Ellison opisali su povezanost teπke ulkusne bolesti i tumora guπteraËe s luËenjem gastrina. Ovi su gastrinomi stvarali visoku razinu serumskog gastrina dovodeÊi do hipersekrecije æeluËane kiseline i posljediËnih duodenalnih i jejunalnih ulkusa. Gastrinomi su najËeπÊi tumori otoËiÊa guπteraËe s luËenjem hormona ËineÊi jednu desetinu gastroenetropankreasnih tumora i pojavljujuÊi se s uËestaloπÊu od 4 x 10-7 u opÊoj populaciji u Irskoj. Zollinger-Ellisonov sindrom se pojavljuje u viπe od 0,1% bolesnika s duodenalnim ulkusom u SAD. Ulkusna bolest se razvija u gotovo svih bolesnika s gastrinomom predstavljajuÊi problem u pribliæno 70% bolesnika. Viπe od polovice bolesnika ima proljeve (bilo vodene stolice ili steatoreju), a pribliæno 30% ih ima samo proljeve. Radioloπke i endoskopske pretrage Ëesto otkrivaju porast æeluËane tekuÊine te zadebljane nabore. Dobna raspodjela bolesnika s gastrinomom je sliËna kao pri obiËnoj ulkusnoj bolesti sa πirokim vrhom od 50 do 80 godina. Na gastrinom treba misliti u svih bolesnika s rekurentnom ili refraktornom ulkusnom bolesti, ulkusima sa æeluËanom hipertrofijom, ulkusima smjeπtenim u distalnom duodenumu ili jejunumu, ulkusu u bolesnika s proljevima, bubreænim kamencima, hiperkalcijemijom ili s oboljenjem hipofize, te u onih s pozitivnom obiteljskom anamnezom ulkusne bolesti ili endokrinih tumora. Izmeu Ëetvrtine i polovine gastrinoma pojavljuje se udruæeno s MEN 1 sindromom (vidi pogl. 343). Hiperparatireoza je najËeπÊa komponenta MEN 1 i pojavljuje se u oko 80% bolesnika s ovim oblikom ZollingerEllisonova sindroma. Sve bolesnike s gastrinomom trebalo bi pretraæivati poradi moguÊeg MEN 1 mjerenjem serumskog kalcija, fosfora, kortizola, razine prolaktina, te prikazom sele (sellae turcicae). Najbliæe srodnike bolesnika s MEN 1 takoer treba sliËno pretraæiti. Pribliæno 80% tumora koji izluËuju gastrin nastaje iz otoËiÊa guπteraËe, obuhvaËajuÊi gotovo sve ostale povezane s MEN 1, a najËeπÊe su smjeπteni u glavi guπteraËe. Ostalih 10-15% nastaje iz G stanica u duodenumu, a ostatak je rasprπen u distalnom tankom crijevu, æelucu, slezeni, jetri, limfnim Ëvorovima, te ovariju (cystadenoma mycinosum). Tumori su obiËno maleni, Ëesto su multifokalni, posebno ako su povezani s MEN 1. Bioloπko ponaπanje moæe biti razliËito. U veÊini objavljenih radova, polovica ili dvije treÊine ovih tumora su maligni, s metastazama u limfonode i jetru, a rjee u kosti. Meutim, prevalencija metastaza pri postavljanju dijagnoze Ëini se da opada, moæda zbog toga πto se na ovu bolest sada daleko viπe pomiπlja, te zbog ranijeg otkrivanja ovih tumora. Ovakva opaæanja imaju vaæne terapijske implikacije, jer su resekcijom izoliranih tumora πanse za izlijeËenje mnogo veÊe. Gastrinomi, kao i veÊina ostalih tumora otoËiÊa opÊenito rastu sporo, ali uzorak rasta πiroko varira a metastaze mogu biti mnogo agresivnije nego primarni tumor. LijeËenje Zollinger-Ellisonova sindroma usmjereno je na pretjerano izluËivanje gastrina te na sam tumor. MoguÊnosti snaænih inhibitora sekrecije æeluËane kiseline, ukljuËujuÊi blokatore H-2 receptora, te H+, K+-ATP-aza inhibitor omeprazola, smanjuju potrebu za kirurπkim zahvatom u ovih bolesnika. Rijetki bolesnici koji ne reagiraju na medikamentno lijeËenje moraju se tretirati kirurπki. Meutim, bolesnici s popratnom hiperparatireozom moraju se podvrgnuti resekciji paratireoidnih ælijezda prije odluke o kirurπkom zahvatu na æelucu, buduÊi da rjeπavanje hiperkalcijemije dopuπta bolju kontrolu izluËivanja æeluËane kiseline. Poradi uËinkovite kontrole simptoma izazvanih hormonima, pobol i smrtnost zbog gastrinoma u velikoj mjeri ovise o rastu i πirenju samog tumora. Kurativna resekcija gastrinoma moguÊa je u 15-20% sluËajeva i ima prednost pri ekstrapankreasnoj lokalizaciji, te kada je nemoguÊe prijeoperacijski otkriti tumorske tvorbe. Gastrinomi udruæeni s MEN 1 sindromom nisu pristupaËni kirurπkom lijeËenju, premda ovi tumori opÊenito imaju dobroÊudan tijek. Prijeoperacijska CT obrada i selektivna angiografija obavljaju se kako bi se iskljuËili viπestruki primarni tumori i metastaze. Neresektabilni gastrinomi lijeËe se kemoterapijom, hormonskom terapijom, te embolizacijom hepatiËne arterije. Kemoterapijski protokoli sa streptozocinom i fluorouracilom, sa ili bez doksorubicina Ëesto dovode do djelomiËnog odgovora. Leukocitni interferon takoer moæe dovesti do vidljivoga oporavka, ali se Ëini kako oktreotid nije djelotvoran. Embolizacija jetrene arterije moæe smanjiti veliËinu jetrenog tumora i ublaæiti bol. Naæalost, niti jedan od ovih pristupa ne produæava preæivljavanje bolesnika s metastazama, koje iznosi pribliæno 25% u periodu od 10 godina. Detaljniji podaci o dijagnozi i lijeËenju Zollinger-Ellisonova sindroma izneseni su u poglavlju 252.

1345

INZULINOM (TUMOR B-stanica) Glavno je obiljeæje tumora Bstanica guπteraËe razvoj simptomatskih hipoglikemija poradi nereguliranog, pretjeranog luËenja inzulina (vidi takoer pogl. 338). Inzulinomi su drugi najËeπÊi funkcijski tumori stanica otoËiÊa, a objavljena je prevalencija od pribliæno 8 x 10-7 u opÊoj populaciji u Irskoj. »esto se javlja od pete do sedme dekade æivota premda su opisani sluËajevi u svim dobnim skupinama. U malodobnika i djece, inzulinom se mora razluËiti od difuzne adenomatoze B-stanica i nezidioblastoze. Whippleov trijas predstavlja klasiËnu sliku inzulinoma koja ukljuËuje hipoglikemiju nataπte, simptome hipoglikemije, te naglo poboljπanje nakon intravenskog davanja otopine glukoze. Porast tjelesne teæine nastaje kao posljedica pretjeranog unosa hrane poradi suzbijanja simptoma hipoglikemije. Danas se dijagnoza inzulinoma postavlja na osnovi pojavljivanja hipoglikemije nataπte uz normalnu ili poviπenu razinu inzulina u plazmi. Simptomi koji su udruæeni s hipoglikemijom su glavobolja, nerazgovijetan govor, psihiËki poremeÊaji, poremeÊaji vida, smetenost i, konaËno, koma i smrt. Hipoglikemija takoer izaziva sekundarno otpuπtanja katekolamina dovodeÊi do drhtavice, obilnog znojenja, bljedila, palpitacija, srËanih aritmija i razdraæljivosti. Pri samom poËetku bolesti simptomi mogu biti intermitentni zbog povremenog otpuπtanja inzulina ili se javljaju samo nakon neπto duæeg perioda gladovanja. Meutim, simptomi se razvijaju rano, tako da su pri postavljanju dijagnoze ti tumori obiËno maleni i solitarni. Multipli primarni tumori se nalaze pribliæno u 10% bolesnika. Daljnih 10% tumora su maligni, a πire se u lokalne limfne Ëvorove i jetru. Kao i gastrinomi, inzulinomi su Ëesto povezani s MEN 1 (vidi pogl. 338 i 343), a takvi su tumori najvjerojatnije multifokalni. Ekstrapankreasni tumori koji izluËuju inzulina su rijetki i obiËno se razvijaju u ektopiËnom tkivu guπteraËe. Dijagnoza se postavlja na temelju pojave hipoglikemije nataπte, te neadekvatne reakcije inzulina na hipoglikemiju (za detalje vidi pogl. 338). Bolesnici gladuju pod strogim nadzorom viπe od 72 sata, nakon Ëega, ako je potrebno, izvode test tolerancije u optereÊenju. VeÊina bolesnika s inzulinomom razvije hipoglikemiju unutar 24 h koja se oËituje razinom serumske glukoze manjom od 2,8 mmol/l (50 mg/dl) u muπkaraca ili 2,5 mmol/l (45 mg/dl) u æena. Meutim, nema apsolutne razine glukoze koja odreuje hipoglikemiju, tako da dijagnoza inzulinoma ovisi o prikazu neadekvatne supresije inzulina uzevπi u obzir pad razine glukoze. Dokaz o rastuÊoj razini kortizola iskljuËuje sekundarnu hipoglikemiju poradi hipotalamusno-hipofizno-adrenalne disfunkcije. Potrebno je takoer iskljuËiti i ostale uzroke hipoglikemije nataπte ukljuËujuÊi primjenu inzulina izvana, uzimanje preparata sulfonilureje, teπko zatajivanje jetre, te tumore koji izluËuju faktore rasta sliËne inzulinu (npr. fibrosarkom, mezoteliom i hemangiopericitom). Egzogena primjena inzulina moæe se iskljuËiti mjerenjem razine proinzulinskog C-peptida, koji se normalno kreÊe paralelno s koncentracijom inzulina u plazmi. BuduÊi da primjena inzulina suprimira endogenu inzulinsku sekerciju, nalaz poviπene ili normalne razine Cpeptida u suprotnosti je s pretjeranom upotrebom inzulina. Osim toga, buduÊi da stanice inzulinoma Ëesto stvaraju nepotpuni proinzulin, u serumu se Ëesto nalazi poviπen omjer proinzulina prema inzulinu. Omjer veÊi od 20% u odgovarajuÊem kliniËkom stanju upuÊuje na inzulinom. Serumska razina sulfonilureje moæe porasti ako je hiperinzulinemijska hiperglikemija izazvana ovim preparatom. Normalan omjer glukoza/ inzulin iskljuËuje jetreno zatajivanje i tumore koji izluËuju faktore rasta sliËne inzulinu. (Potraæiti pogl. 338 za potpunije podatke o hipoglikemijskim sindromima.) Kada je dijagnoza inzulinemije postavljena, akutno lijeËenje je potporno, a Ëine ga intravenske infuzije otopine glukoze u koliËini potrebnoj za odræanje plazmatske razine u normalnim granicama. Lijekovi koji izazivaju hiperglikemiju kao πto su diazoksid, blokatori ∫adrenergiËnih receptora, te fenitoin, mogu se upotrijebiti za odræavanje razine serumske glukoze, ali im je uËinak promjenjiv i moæe trajati samo kratko vrijeme. Oktreotid Ëesto koËi sekreciju inzulina pri postojanju ovih tumora, te moæe posluæiti kao djelotvorno sredstvo pri akutnom lijeËenju. KonaËno lijeËenje dopunjuje se kirurπkim zahvatom. BuduÊi da su inzulinomi Ëesto maleni (veÊina ima promjer 1000 ng/l (>1000 pg/ml) potvruju dijagnozu. Umjerenije poveÊanje razine glukagona u plazmi se Ëesto pojavljuje pri dijabetiËnoj ketoacidozi, zatajivanju bubrega, jetrenom zatajivanju, sepsi, produæenom gladovanju, te glutenskoj enteropatiji. »este su hipokolesterolemija i hipoaminoacidemija, uz razine alanina, glicina i serina, obiËno 25% niæe od normalnih vrijednosti. Glukagonom se moæe razlikovati od ostalih oblika hiperglukagonemiËnih sindroma zbog zatajivanja supresije glukozom, te zbog nemoguÊnosti arginina da poveÊa koncentraciju serumskog glukagona. KarakteristiËni koæni osip pri glukagonomu je eritematozan, uzdignut, ljuskav, ponekad bulozan, ponekad psorijatiËan, konaËno krustozan. Ovaj osip prvenstveno zahvaÊa lice, trbuh, perinej i distalne dijelove udova. Poslije povlaËenja osipa, podruËja akutne erupcije obiËno ostaju indurirana i hiperpigmentirana. Bolesnici takoer pate od glositisa, stomatitisa, angularnog heilitisa, distrofije noktiju i stanjenja kose. Dijabetes je obiËno blag ili asimptomatski, a moæe se manifestirati samo kao poremeÊeni test oralnog optereÊenja glukozom. Ketoacidoza nije opaæena. Zajedno s ovim sindromom takoer se opaæa i gubitak na teæini, hipoaminoacidemija, anemija i tromboemboliËna bolest. UzroËnu vezu izmeu hiperglukagonemije i koæne bolesti je teπko dokazati, ali se nagaa da je osip posljedica nedostatne ishrane. U nekih bolesnika osip reagira na lijeËenje peroralnim preparatima cinka ili na intravensku primjenu aminokiselina. LijeËenje oktreotidom poluËuje takoer dobre rezultate. Meutim, dermatoloπki simptomi se Ëesto vraÊaju nakon svih ovih vrsta lijeËenja. Kako je tumor obiËno velik, a nalazi se samo u guπteraËi lako ga je otkriti CT-om, ultrazvukom ili angiografijom. Kirurπki zahvat donosi izljeËenje u pribliæno 30% sluËajeva. Mnogo ËeπÊi cilj resekcije je smanjiti tumorsku masu. UnatoË povremenim stvarnim odgovorima na lijeËenje, pokuπaji kemoterapije kombinacijama streptozocina, fluorouracila, doksorubicina i dakarbazina imaju mali uËinak. SreÊom, spor rast tumora dopuπta produæenje preæivljavanja Ëak i u mnogim sluËajevima s metastazama. SOMATOSTATINOM Tumori koji izluËuju somatostatin najnovija su grupa koja je otkrivena prema odreenim kliniËkim simptomima. KlasiËan trijas somatostatinoma Ëini dijabetes, steatoreja i kolelitijaza. Ovi simptomi nastaju zbog πiroko proπirenog inhibicijskog djelovanja somatostatina koje obuhvaËa koËenje otpuπtanja inzulina, izluËivanje enzima guπteraËe i bikarbonata, te motilitet æuËnjaka. Dijabetes je obiËno blag, a u malom broju sluËajeva, opaæena je hipoglikemija, moæda zbog istodobnog izluËivanja ostalih peptida. ZamijeÊeno je da pojedinaËni somatostatinomi izluËuju inzulin, kalcitonin, gastrin, VIP, adrenokortikotropin, prostaglandine, supstancu P, motilin i glukagon. Bolesnici sa somatostatinomom mogu takoer imati hipoklorhidriju, gubiti na teæini i razviti paroksizmalnu hipertenziju. Pribliæno 60% od opisanih somatostatinoma naeno je u guπteraËi. Drugo najËeπÊe mjesto je u tankom crijevu, premda su crijevni tumori povezani sa smanjenom razinom crijevnog somatosatina i mnogo ËeπÊe su asimptomatski. Kao glukagonomi i VIPomi, ovi su tumori obiËno pojedinaËni, veliki i imaju metastaze pri postavljanju dijagnoze. Nije opisana kombinacija somatostatinoma s MEN 1. Kao rijetkost, povremena koincidencija feokromocitoma, cafe au lait spots i neurofibromatoze upuÊuje na moguÊu povezanost s MEN tip 2b (vidi pogl. 343). Opisano je takoer da su somatostatin izluËivali mikrocelularni karcinomi pluÊa, medularni karcinomi πtitnjaËe, feokromocitomi i paragangliomi. MIJE©ANI FUNKCIJSKI TUMORI STANICA OTO»I∆A Osim gore opisanih bolesti, tumori stanica otoËiÊa povezani su s nekoliko drugih sindroma prekomjerne hormonske sekrecije, ukljuËujuÊi akromegaliju (hormon rasta ili oslobaajuÊi hormon‡hormona rasta), hiperkalcijemija (peptid sliËan parathormonu), proljev i dijabetes (neurotenzin), te Cushingov sindrom (faktor koji oslobaa kortikotropin ili adrenokortikotropin). NEFUNKCIJSKI TUMORI STANICA OTO»I∆A (Vidi takoer pogl. 275) Viπe od 15% tumora stanica otoËiÊa nije povezano niti s jednim odreenim sindromom posredovanim hormonima. UnatoË tome, mnogi od ovih nefunkcijskih tumora stanica otoËiÊa stvaraju i izluËuju jedan ili viπe regulacijskih peptida kao πto su polipeptid guπteraËe, supstanca P i motilin. Usavrπavanjem i veÊom dostupnoπÊu radioimunoeseja i imunohistokemijskih reagensa, proteinski produkti vjerojatno Êe se odreivati za sve viπe i viπe ovih tumora. UnatoË tome, veÊina ovih tumora ponaπa se na sliËan naËin. NajËeπÊe se razvijaju u tijelu i repu

SADRZAJ KAZALO KOLOR ATLASI UVOD

276. ENDOKRINI TUMORI PROBAVNOG TRAKTA I GU©TERA»E

guπteraËe, Ëesto su veÊ veliki (promjera 5 do 10 cm) pri postavljanju dijagnoze. NajËeπÊe kliniËke manifestacije su: abdominalna bol, æutica, palpabilna tvorba, slabost i krvarenje iz æeluËanih ili jednjaËkih varikoziteta (zbog pritiska na venu lienalis). Premda su sporog rasta, najmanje polovica ovih tumora metastazira u jetru ili limfne Ëvorove. Kirurπko izljeËenje postiæe se u pribliæno 20% sluËajeva. Preostali slabo reagiraju na kemoterapiju. Streptozocin sa ili bez fluorouracila dovodi do stvarnog odgovora u pribliæno 60% bolesnika. Petogodiπnje preæivljavanje bolesnika s ovim tumorima je pribliæno 40%, uz mnoge koji su preæivjeli i duæe unatoË poznatim metastazama.

LITERATURA Karcinoidni tumori i sindromi ERICKSSON B, OBERG K: Peptide hormones as tumor markers in neuroendocrine gastrointestinal tumors. Acta Oncol 30:477, 1991 FELDMAN JM: Carcinoid tumors and syndrome. Semin Oncol 14:237, 1987 GODWIN JD: Carcinoid tumors: An analysis of 2837 cases. Cancer 36:560, 1975 JOENSUU H i sur.: Treatment of metastatic carcinoid tumor with recombinant interferon-alpha. Eur J Cancer 28A:1650, 1992 KVOLS LK i sur.: Treatment of the malignant carcinoid syndrome: Evaluation of a long-acting somatostatin analogue. N Engl J Med 315:663, 1986 MOERTEL CG i sur.: Carcinoid tumor of the appendix: Treatment and prognosis. N Engl J Med 317:1699, 1987 NORHEIM I i sur.: Malignant carcinoid tumors: An analysis of 103 patients with regard to tumor localization, hormone production, and survival. Ann Surg 206:115, 1987 OBERG K: The action of interferon-alpha on human carcinoid tumors. Semin Cancer Biol 3:35, 1992 SAINI A, WAXMAN J: Management of carcinoid syndrome. Postgrad Med 67:506, 1991 THORSON A i sur.: Malignant carcinoid of the small intestine with metastases to the liver, valvular disease of the right side of the heart, peripheral vasomotor symptoms, bronchoconstriction, and an unusual type of cyanosis: A clinical and pathologic syndrome. Am Heart J 47:795, 1954 Tumori stanica otoËiÊa BIESMA B i sur.: Recombinant interferon alpha-2b in patients with metastatic apudomas: Effect on tumors markers. Br J Cancer 66:850, 1992 BLOOM SR, POLAK JM: Glucagonoma syndrome. Am J Med 82 (Suppl 5B):25, 1987 BOSTWICK DG i sur.: Expression of opioid peptides in tumors. N Engl J Med 317:1439, 1987 GORDEN P i sur.: Somatostatin and somatostatin analogue (SMS 201-995) in treatment of hormone-secreting tumors of the pituitary and gastrointestinal tract and non-neoplastic disease of the gut. Ann Intern Med 110:35, 1989 JONES DV JR i sur.: Metastatic glucagonoma: A clinical response to a combination of 5-fluorouracil and alpha-interferon. Am J Med 93:348, 1992 KLEIN S i sur.: In vivo assessment of the metabolic alterations in glucagonoma syndrome. Metabolism 41:1171, 1992 KREJS GJ: VIPoma syndrome. Am J Med 82 (Suppl 5B):37, 1987 KVOLSK LK i sur.: Treatment of metastatic islet cell carcinomas with a somatostatin analogue (SMS 201-995). Ann Intern Med 107:162, 1987 MOERTEL CG i sur.: Streptozocin-doxorubicin streptozocin-fluorouracil or chlorozocin in the treatment of advanced islet cell carcinoma. N Engl J Med 326:519, 1992 ROSCH T i sur.: Localization of pancreatic islet cell tumors by endoscopic ultrasonography. N Engl J Med 326:1721, 1992 VINK AI i sur.: Somatostatinomas, PPomas, neurotensinomas. Semin Oncol 14:263, 1987 WYNICK D i sur.: Symptomatic secondary hormone syndromes in patients with established malignant pancreatic endocrine tumors. N Engl J Med 319:605,1988

1347

SADRZAJ KAZALO KOLOR ATLASI UVOD

1348

DIO 10 BOLESTI PROBAVNOG SUSTAVA

SADRZAJ UVOD

KOLOR ATLASI

KAZALO

1349

DIO 11 POREME∆AJI IMUNOSUSTAVA, VEZIVNOG TKIVA I ZGLOBOVA Urednik: Denis Bruketa PomoÊnik urednika: Zvonimir Horvat

SADRZAJ KAZALO KOLOR ATLASI UVOD

1350

DIO 11 POREME∆AJI IMUNOSUSTAVA, VEZIVNOG TKIVA I ZGLOBOVA

SADRZAJ KAZALO KOLOR ATLASI UVOD

277. STANI»NA I MOLEKULARNA OSNOVA IMUNOSTI

1351

I. PoremeÊaji imunosustava

277. STANI»NA I MOLEKULARNA OSNOVA IMUNOSTI BARTON F. HAYNES / ANTHONY S. FAUCI Alenka Gagro, Vlatko SilobrËiÊ BaziËna istraæivanja u imunologiji unaprijedila su mnoga kliniËka podruËja, od alergologije do reumatologije, neurologije i kardiologije. Tehnologija monoklonskih antitijela preobrazila je istraæivanja staniËnih povrπinskih antigena na efektorskim i regulacijskim imunocitima te pruæila specifiËne reagense za gotovo svaku ciljnu molekulu. Izoliranje, kloniranje i sekvencioniranje gena za antigenske receptore i s njima povezane molekule na povrπini T- i B-limfocita, te otkriÊe grae molekula glavnog kompleksa histokompatibilnosti (MHC, od engl. major histocompatibility complex) klasa I i II, omoguÊila su razumijevanje procesa imunocitnog prepoznavanja i njihovih efektorskih funkcija. Nadalje, nove tehnologije objasnile su raznolikost staniËnih (T- i Blimfocitnih) receptora za antigenski repertoar, te indukciju autotolerancije (nereaktivnost na vlastite antigene) i reguliranje rasta i diferenciranja imunocita. Normalno funkcioniranje imunosustava nuæno je za zdravlje jer njegovi poremeÊaji vode velikom broju bolesti (tabl. 277-1). Nedostatno stvaranje imunocita ili njihova poremeÊena funkcija uzrok je mnogih imunodeficijencija (pogl. 278). PoveÊana aktivnost imunosustava uzrokom je alergijskih i autoimunih bolesti. Leukemije i limfomi rezultat su maligne transformacije stanica imunosustava (vidi pogl. 310 i 311). OtkriÊima funkcije imunosustava razvili su se novi i specifiËni modeli lijeËenja autoimunih i malignih bolesti te imunodeficijencija. Cilj je ovog poglavlja prikazati staniËne i molekularne osnove imunosti s posebnim naglaskom na osobitosti kliniËkih i laboratorijskih obiljeæja poremeÊene imunosti. KLASIFIKACIJA LJUDSKIH LEUKOCITNIH ANTIGENA Veliki napredak u poznavanju leukocitnih antigena postignut je razvitkom tehnologije monoklonskih antitijela. Godine 1982. odræan je Prvi meunarodni sastanak o leukocitnim diferencijacijskim antigenima, na kojem je i uspostavljena nomenklatura za povrπinske molekule na ljudskim leukocitima. Nakon toga i slijedeÊih radnih sastanaka o diferencijaciji leukocita stvorena je tzv. CD-klasifikacija (od engl. cluster of differentiation) leukocitnih antigena (tabl. 277-2). Podaci u tablici 277-2 daju podlogu za lakπe istraæivanje izvanredno sloæenog slijeda dogaaja πto se pojavljuju za normalnog i poremeÊenog djelovanja imunosustava.

FENOTIP I FUNKCIJA IMUNOCITA Dvije su osnovne grane imunosustava: T-limfociti nastali u timusu i B-limfociti nastali u koπtanoj sræi ili u organu sliËnom Fabricijevoj burzi, iz zajedniËke matiËne stanice. Glavne efektorske i regulacijske stanice imunosustava jesu T- i B-limfociti, veliki granulirani limfociti, i monociti-makrofagi. I nelimfoidne stanice kao πto su neutrofili, eozinofili, bazofili i tkivni mastociti vaæni su za funkciju imunosustava, jer sudjeluju u upalnoj reakciji neovisnoj o antigenu pri imunoreakcijama (sl. 277-1). Citokine, topive proteine, stvaraju mnoge hematopoetske i nehematopoetske stanice. Stvaranje slijeda brojnih citokina uvelike regulira aktiviranje stanica imunosustava kontrolom aktivacije gena u tim stanicama i ekspresijom funkcionalnih povrπinskih antigena. Mnogi citokini imaju sliËne funkcije, a to znatno preklapanje (redundancija) smatra se vaænim za normalnu funkciju imunosustava. Nadalje, razliËiti tipovi stanica imaju receptore za isti citokin, tvoreÊi tako tzv. “citokinsku mreæu”, u kojoj mnogi tipovi stanica izluËuju razliËite citokine koji se mogu vezati na razliËite tipove stanica i stimulirati ih. Citokini su u ovome poglavlju opisani uz tipove stanica imunosustava na koje djeluju. Udio i raspodjela imunokompetentnih stanica u razliËitim tkivima odraz su njihovoga prometovanja, obrazaca udomljivanja (engl. homing) i njihovih funkcija. Koπtana sræ glavno je mjesto sazrijevanja B-limfocita, monocita, makrofaga i granulocita, te pluripotentnih matiËnih stanica iz kojih nastaju svi tipovi hematopoetskih stanica djelovanjem razliËitih

faktora stimulacije kolonija (CSF, od engl. colony stimulating factor). Granulocitni (G)-CSF stimulira stvaranje neutrofila i diobu matiËnih stanica; granulocitno-makrofagni (GM)-CSF stimulira neutrofile, monocite, eozinofile i stanice eritroidne i megakariocitne loze, te zajedno s interleukinom (IL) 3 (IL-3), IL-11 i faktorom za matiËne stanice (SCF, od engl. stem cell factor) aktivira matiËne stanice. Makrofagni (M)-CSF usmjerava diferencijaciju monocita, a IL-3 diferencijaciju neutrofila, monocita, eozinofila, bazofila, stanica eritroidne i megakariocitne loze te pospjeπuje preæivljavanje matiËnih stanica. PreteËe T-limfocita nastaju i iz hematopoetskih matiËnih stanica, ali izlaze iz æumanjËane vreÊe, fetusne jetre i koπtane sræi, te dolaze u timus gdje potpuno sazrijevaju. Zreli T- i B-limfociti, te monociti ulaze u cirkulaciju i u periferne limfoidne organe (limfne Ëvorove, slezenu) i limfoidna tkiva crijeva (tonzile, Peyerove ploËe i crvuljak) gdje oËekuju svoj prvi kontakt sa stranim antigenom. T-LIMFOCITI T-limfociti se razlikuju od ostalih imunoefektorskih stanica po tome πto odjeljak efektorskih T-limfocita nastaje u timusu. Taj se odjeljak dalje odræava tako πto iz djeviËanskih T-limfocita tijekom æivota o antigenu ovisnom ekspanzijom nastaju memorijski T-limfociti koje nalazimo u perifernim limfoidnim organima. Zreli T-limfociti Ëine 70-80% limfocita u cirkulaciji, 90% limfocita u torakalnom limfnom vodu, 30-40% u limfnim Ëvorovima i 20-30% u slezeni. U limfnom Ëvoru T-limfocite nalazimo u parakortikalnoj regiji oko germinalnih centara bogatih B-limfocitima, dok u slezeni prevladavaju u periarteriolarnom podruËju bijele pulpe (vidi pogl. 58). T-limfociti su primarne efektorske stanice koje sudjeluju u reakcijama staniËne imunosti. Dio T-limfocita sazrijeva u citotoksiËne stanice sposobne razoriti virusom-inficirane ili strane stanice. T-limfociti stvaranjem citokina i direktnim staniËnim kontaktom reguliraju T- i B-limfocite te monocite, a u koπtanoj sræi reguliraju sazrijevanje stanica eritroidne loze. Ljudski T-limfociti iskazuju tijekom razvitka u timusu povrπinske antigene specifiËne za pojedine stadije sazrijevanja tih stanica, ali i za posredovanje i pojaËavanje specifiËnih T-limfocitnih funkcija (tabl. 2772, sl. 277-2). Viπe citokina regulira proces T-limfocitne proliferacije i diferencijacije (tabl. 277-4). U fetusnoj jetri i æumanjËanoj vreÊi te nakon roenja u koπtanoj sræi nalazimo prve T-limfocitne preteËe koje iskazuju antigen CD34, ali nemaju presloæene gene za Tlimfocitni receptor (TCR, od engl. T cell receptor). U timusu, u citoplazmi CD7+ T-limfocitnih preteËa zapoËinje stvaranje pridruæenih dijelova antigenskog kompleksa CD3 u T-limfocitnom receptoru (vidi sl. 277-2). U T-limfocitima koji iskazuju povrπinske antigene CD7 i CD2 te citoplazmatski antigen CD3 zapoËinje preslagivanje gena za T-limfocitni receptor, Ëime nastaju T-limfociti s lancima å∫ i Ÿ∂ u tome receptoru (vidi pogl. 278). VeÊina T-limfocita u krvi, limfnim Ëvorovima i slezeni imaju T-limfocitni å∫-receptor i konaËno se razvijaju u T-limfocite CD4+ i CD8+. U krvotoku su T-limfociti s receptorom Ÿ∂ mala skupina stanica kojih je funkcija nedovoljno istraæena; pretpostavlja se da imaju ulogu u imunoloπkom nadzoru na epitelnim povrπinama pri celularnoj obrani od mikobakterija. Nezreli korteksni T-limfociti imaju antigene CD1, CD4 i CD8, no kad funkcionalno sazrijevaju gube antigen CD1, a zadræavaju samo CD4 ili CD8. Zreli T-limfociti CD4+TCRå∫+ potiËu diferencijaciju B-limfocita, potiËu proliferaciju citotoksiËnih CD8+ T-limfocita, stvaraju razliËite citokine i reguliraju stanovite stadije eritropoeze. Podskupina CD4+ T-limfocita moæe djelovati kao citotoksiËne efektorske stanice prepoznavajuÊi fragmente antigena predoËene unutar molekule MHC-klase II na antigen-prezentirajuÊim stanicama. CD8+TCRå∫+ T-limfociti suprimiraju stvaranje imunoglobulina u B-limfocitima ili djeluju kao citotoksiËne stanice prepoznajuÊi strane antigenske fragmente predoËene unutar molekule MHC-klase I (vidi pogl. 64). Poznavanje pojedinih stadija T-limfocitnog sazrijevanja vaæno je kliniËki. Tako pri akutnim limfoblastiËkim T-limfocitnim leukemijama i limfomima nalazimo pro-T, pred-T ili nezrele T-limfocite, dok zrele Tlimfocite (obiËno CD4+) nalazimo u bolesnika s koænim limfomom Tlimfocita (mucosis fungoides, sindrom Sézary) i pri sindromu Tlimfocitne leukemije odraslih povezane s infekcijom virusom HTLV-1). Molekularna osnova prepoznavanja antigena od strane Tlimfocita Antigenski T-limfocitni receptor jest kompleks molekula koji se sastoji od heterodimera lanaca å∫ ili Ÿ∂, koji vezuje antigen,

SADRZAJ KAZALO KOLOR ATLASI UVOD

1352

DIO 11 POREME∆AJI IMUNOSUSTAVA, VEZIVNOG TKIVA I ZGLOBOVA

TABLICA 277-1 PoremeÊaji imunosustava

IMUNODEFICIJENCIJE

AUTOIMUNOST

Primarne imunodeficijencije Kombinirane imunodeficijencije Teπka, kombinirana imunodeficijencija vezana za X-kromosom autosomna recesivna Manjak adenozindeaminaze (ADA) Manjak purinskenukleozidfosforilaze Manjak molekula klase MHC-II Manjak molekula klase MHC-I (sindrom “golih” leukocita) PoremeÊaj razvitka retikuloendotelnog tkiva Preteæni manjak imunoglobulina Agamaglobulinemija vezana za X-kromosom Hipogamaglobulinemija s manjkom hormona rasta vezana za X-kromosom Manjak imunoglobulina s hiper-IgM Delecije gena za teπki lanac Ig Manjak lanca ¸ Manjak IgA Manjak pojedinih podklasa IgG UobiËajena varijabilna imunodeficijencija (CVID) Prolazna hipogamaglobulinemija dojenËadi Manjak sekrecijske komponente Ostali dobro definirani imunodeficijentni sindromi Wiskott-Aldrichov sindrom Ataksija-teleangijektazija Di Georgeov sindrom Sindromi vezani uz imunodeficijencije PoremeÊaji kromosoma Bloomov sindrom Fanconijev sindrom Downov sindrom PoremeÊaji nekoliko organskih sustava DjelomiËni albinizam Patuljasti rast i kratki udovi Hipoplazija hrskavice Izostanak razvitka korpusa kalozuma Uroeni metaboliËki poremeÊaji Manjak transkobalamina II Enteropatski akrodermatitis (manjak cinka) Tip I orotiËke acidurije Manjak o biotinu ovisne karboksilaze Hiperkatabolizam Ig Obiteljski poveÊani katabolizam Ig MiotoniËna distrofija Crijevna limfangiektazija Ostali Sindrom hiper-IgE KroniËna mukokutana kandidijaza Timom Imunodeficijencija u osoba uroeno podloænih infekciji Epstein-Barrovim virusom (Duncanov sindrom) SteËene imunodeficijencije Sindrom steËene imunodeficijencije (AIDS) Iatrogeni Idiopatska limfocitopenija CD4+ T-limfocita ALERGIJSKE BOLESTI

OrganospecifiËna Endokrini sustav ©titnjaËa Hashimotov tireoiditis Gravesova bolest Tireoiditis s hipertireozom Autoimuni poliglandularni sindrom tip I Autoimuni poliglandularni sindrom tip II Inzulin-ovisna πeÊerna bolest Neplodnost uzrokovana imunoloπkim mehanizmima Autoimuna Addisonova bolest Koæa Pemphigus vulgaris Eksfolijativni pemfigus Bulozni pemfigus Herpetiformni dermatitis Linearna IgA dermatoza SteËena bulozna epidermoliza Autoimuna alopecija Nodozni eritem Kontaktni dermatitis Herpes u trudnoÊi Oæiljni pemfigoid DjeËja kroniËna bulozna bolest Krvotvorni sustav Autoimuna hemolitiËna anemija Autoimuna trombocitopeniËka purpura Idiopatska Medikamentna Autoimuna neutropenija ÆivËanomiπiÊni sustav Miastenija gravis Akutni diseminirani encefalomijelitis Multipla skleroza Guillan-Barréov sindrom KroniËna upalna demijelinizirajuÊa poliradikulopatija Sustav jetre i æuËnih vodova Autoimuni kroniËni hepatitis Primarna bilijarna skleroza SklerozirajuÊi kolangitis Probavni sustav Enteropatija osjetljiva na gluten Perniciozna anemija Upalna bolest crijeva OrganonespecifiËna Bolesti vezivnog tkiva Sistemski lupus eritematodes Reumatoidni artritis Sistemska skleroza (sklerodermija) Ankilozni spondilitis Reaktivne upale zglobova Polimiozitis/dermatomiozitis Sjögrenov sindrom Mjeπana bolest vezivnog tkiva Behçetov sindrom Psorijaza Sindromi vaskulitisa Sistemski sklerozirajuÊi vaskulitisi KlasiËni nodozni poliarteritis Alergijski angiitis i granulomatoza (Churg-Straussov sindrom) PreklapajuÊi sindrom poliangiitisa Hipersenzitivni vaskulitis Wegenerova granulomatoza Temporalni arteritis Kawasakijeva bolest Izdvojeni vaskulitis srediπnjeg æivËanog sustava ObliterirajuÊi tromboangiitis Ostali vaskulitisi Sarkoidoza Bolest reakcije transplantata Kriopatije NOVOTVORINE Novotvorine T-limfocita Leukemije/limfomi T-limfocita u odraslih Akutna limfocitna leukemija Koæni tip limfoma T-limfocita Limfom ne-Hodgkinova tipa Leukemija vlasastih stanica Akutna limfoblastiËna leukemija KroniËna limfocitna leukemija (rijetka)

Generalizirane Anafilaksija Serumska bolest Generalizirane reakcije na lijekove Alergija na hranu Alergija na ubod insekata Mastocitoza Respiracijske Alergijski rinitis Astma Hipersenzitivni pneumonitis Koæne Urtikarija Angioedem Ekcem Atopijski dermatitis Alergijski kontaktni dermatitis Eritema multiforme i Stevens-Johnsonov sindrom OËne Alergijski konjunktivitis Atopijski keratokonjunktivitis Keratokonjunktivitis u spolnim bolestima Konjunktivitis s golemim papilama Kontaktna alergija

SADRZAJ KAZALO KOLOR ATLASI UVOD

277. STANI»NA I MOLEKULARNA OSNOVA IMUNOSTI

TABLICA 277-1 PoremeÊaji imunosustava (nastavak) NOVOTVORINE Novotvorine B-limfocita KroniËna limfocitna leukemija Multipli mijelom Burkittov limfom Leukemija vlasastih stanica Akutna limfoblastiËna leukemija Limfom ne-Hodgkinova tipa Waldenströmova makroglobulinemija Primarna amiloidoza Bolest teπkih lanaca Ÿ (Franklinova bolest) å (Seligmannova bolest) µ (mu) Novotvorine monocita Akutna monocitna leukemija Hodgkinova bolest Histiocitni limfom Histiocitoza X Eozinofilni granulom Letter-Siweov sindrom Hand-Schüller-Cristianova bolest ZloÊudna histiocitoza (histiocitna medularna retikuloza) Ostale Proliferacija velikih granularnih limfocita

nekovalentno vezanih s pet podjedinica antigena CD3 (Ÿ, ∂, ε, ζ i η) (sl. 277-3). Lanci ζ molekule CD3 grade disulfidnim vezom povezane homodimere (CD3-ζ2) ili heterodimere koji se sastoje od jednog lanca ζ i jednog lanca η. Molekule TCRå∫ ili TCRŸ∂ moraju se povezati s molekulama CD3 da bi se zatim pojavile na T-limfocitnoj povrπinskoj membrani; molekule TCRå sparuju se s TCR∫, a TCRŸ s TCR∂. Molekule kompleksa CD3 posreduju pri prolazu aktivirajuÊeg signala putem T-limfocitnog receptora dok se molekule TCRå i ∫ ili molekule TCRŸ i ∂ spajaju i oblikuju vezno mjesto za antigen. Molekule å, ∫, Ÿ i ∂ T-limfocitnog receptora za antigen sliËne su lakim i teπkim lancima imunoglobulina po strukturi i slijedu aminokiselina, te poput mnogih vaænih molekula na imunocitima (npr. MHC-klase I i II, CD2, CD4, CD8) idu u imunoglobulinsku gensku superporodicu molekula. Lanci ∫ i ∂ TCR sadræe Ëetiri podruËja kodirana odvojeno, tj. V (varijabilno podruËje, od engl. variable region), D (razlikovno podruËje, od engl. diversity region), J (spojno podruËje, od engl. joining region) i C (nepromjenjivo podruËje, od engl. constant region), a lanci å i Ÿ sadræe podruËja V, J i C. Dakle, molekule antigenskog T-limfocitnog receptora imaju varijabilna i nepromjenjiva podruËja. Geni koji kodiraju

SLIKA 277-1 Diferencijacija hematopoetskih matiËnih stanica u koπtanoj sræi, timusu i sekundarnim limfoidnim organima (po Haynesu i Denningu, uz dopuπtenje).

1353

lance å, ∫, Ÿ i ∂ tih molekula preslaguju se tijekom T-limfocitnog sazrijevanja te nastaje cjeloviti lanac T-limfocitnog receptora. Dijelovi varijabilnih podruËja gena za lance å, ∫, Ÿ i ∂, koji su odvojeni u zametnoj lozi, spajaju se preslagivanjem i delecijom DNK za vrijeme unutartimusne diferencijacije T-limfocita. Tako se raznolikost TCR-a ostvaruje velikim brojem kombinacija V-J ili V-D-J πto se oblikuju za vrijeme preslagivanja gena za TCR. Za T-limfocitnog zrenja u timusu, repertoar T-limfocita reaktivnih na antigen nastaje probirom (pretraæivanjem) pri kojem se odstranjuju autoreaktivni T-limfociti, poveÊava proliferacija nuænih T-limfocita reaktivnih na antigen, i odumiru T-limfociti s nekorisnim TCR-om (vidi sl. 277-2). T-limfociti ne prepoznaju izvorne proteinske, ugljikohidratne i lipidne antigene veÊ samo kratke ulomke (od 9 do 13 aminokiselina) peptida koji potjeËu od proteinskih antigena ili su nastali u antigen-prezentirajuÊim stanicama. Strani antigen endocitozom ulazi u stanicu koja prezentira antigen (vanjski put antigenske prezentacije) ili nastaje unutarstaniËno, npr. iz mikroba u antigen-prezentirajuÊim stanicama, kao πto su makrofagi i dendritiËke stanice (unutarnji put antigenske prezentacije). Stanice koje prezentiraju antigen proteolitiËki razgrauju strane antigene u peptidne ulomke koje zatim izlaæu u mjestu za prepoznavanje antigena u sklopu molekula klase MHC-I ili II na povrπini molekula MHC, gdje se strani peptidni ulomci vezuju na TCRå∫ ili TCRŸ∂ lance na reaktivnom T-limfocitu. Pri tome molekule CD4 djeluju kao athezivi jer se direktno veæu na molekule klase MHC-II (DR, DQ ili DP), te uËvrπÊuju spoj TCR-a i peptidnog antigena (vidi sl. 277-3). Tomu sliËno djeluju i molekule CD8 koje uËvrπÊuju spoj TCR-a i peptidnog antigena veæuÊi se direktno za molekule klase MHC-I (A, B i C). Dok je opÊenito prihvaÊeno da receptor TCRå∫ prepoznaje peptidne antigene u sklopu molekula klase MHC-I ili II, za receptor TCRŸ∂ se odnedavno pretpostavlja da se moæe vezati na druge molekule (ne MHC), npr. CD1. Baπ kao πto se strani antigeni razgrauju i njihovi peptidni ulomci prezentiraju u sklopu molekula MHC klase I ili II na antigenprezentirajuÊim stanicama, razgrauju se i endogeni vlastiti proteini i njihovi se ulomci prezentiraju T-limfocitima u sklopu molekula MHC klase I ili II na antigen-prezentirajuÊim stanicama. U perifernim limfoidnim organima nalazimo T-limfocite koji mogu prepoznati vlastite peptidne ulomke, ali su anergiËni i ne reagiraju na podraæaj vlastitim antigenom. SpecifiËnost se reagiranja zrelih T-limfocita uglavnom odreuje unutar timusa, u fetusno doba i rano po roenju. U timusu prepoznavanje vlastitih peptida na timusnim epitelnim stanicama i timusnim makrofagima ima, kako se vjeruje, vaænu ulogu pri oblikovanju repertoara T-limfocitne sposobnosti za prepoznavanje stranih antigena (pozitivni probir) i pri eliminaciji jako autoreaktivnih T-limfocita

SADRZAJ KAZALO KOLOR ATLASI UVOD

1354

DIO 11 POREME∆AJI IMUNOSUSTAVA, VEZIVNOG TKIVA I ZGLOBOVA

TABLICA 277-2 CD-klasifikacija povrπinskih molekula ljudskih limfocita Molekulska masa, kDa 49.000

CD CD1

Druga imena T6

CD2

T11, receptor za LFA-3, receptor za E-rozete

50.000

Ig-superporodica

CD3

T3, kompleks CD3, Leu4

T4, Leu3a

CD3γ, δ i ε Ig superporodica; meusobno sliËni i s lancem FcεR ζ Ëlanovi porodice molekula koje prenose signale Ig-superporodica

CD3γ, δ, ε, ζ, η Tlimfociti, unutarstaniËni CD3ε, NK-stanice

CD4

CD3γ-26 CD3δ-20 CD3ε-20 CD3ζ-16 CD3η-28 59

CD5

T1

67

Ig-superporodica

CD6 CD7

T12 3A1, Leu9

100 40

Receptor ËistaË tip I Ig-superporodica

T-limfociti, dio Blimfocita Dio T- i B-limfocita T-limfociti , NK-stanice; dio T- i B-limfocita te mijeloidne preteËe

CD8

T8, Leu2a

CD10

J5, CALLA, neutralna endopeptidaza Lanac LFA-1α

CD8α-38 CD8β-38 100

CD8 α, β Igsuperporodica Endopeptidaza

180

Integrin

T- i B-limfociti, NKstanice, monociti

165

Integrin

NK-stanice, polimorfonuklearni leukociti, monociti NK-stanice,polimorfonuklearni leukociti, monociti Monociti

CD11a

CD11b

MAC-1, lanac MO-1α, CR3

Molekulska graa Ig-superporodica vezana s β2M

Tkivo/staniËna linija Korteksni timociti, Langerhansove stanice, interdigitatne stanice T-limfociti

T-limfociti, monociti, tkivni makrofagi, EBVtransformirani B-limfociti

Dio T-limfocita Progenitorski limfociti B

CD11c

α lanac gp150/95, CR4

150

Integrin

CD14

LeuM3, MO-2

55

CD15

Sialyl Lewis X (sLe x)

Ugljikohidrat

Transmembranski glikoprotein vezan uz fosfoinozitol Neu Ac α 2-3 Gal β1-4 (Fuc α1-3) GlcNac

CD16

Niskoafinitetni Fc-receptor, FcRγIII

50-65

Ig-superporodica, oblik PI i TM

CD18

lanac LFA-1β

95

Integrin

CD19 CD20

B4 B1, Bp35

90 35-37

Ig-superporodica —

B-limfociti B-limfociti

CD21

B2

140

Porodica regulacijskih komplementskih proteina

B-limfociti

CD22

Bgp135

135

Ig-superporodica, sliËan N-CAM, uz mijelin vezani protein (MAG)

B-limfociti

CD23

Niskoafinitetni receptor za IgE, Fc εRII

45-50

SliËan receptoru za asijaloglikoprotein (lektin)

CD25

TAC, receptor za lanac α IL-2 Dipeptidilpeptidaza IV, gp 120 Tp44

55

—

120 44

Enzim Dipeptidilpeptidaza IV Ig-superporodica

Aktivirani B-limfociti, timusne epitelne stanice, makrofagi, eozinofili, trobbociti Aktivirani T- i B- limfociti monociti Aktivirani T- i B-limfociti, monociti T-limfociti i aktivirani Blimfociti

130

Integrin

39, 48

Polimorfni transmembranski glikoproteini, dva lanca

CD26 CD28

CD29

CD32

Integrinski β1 lanac; zajedniËki β za VLA-1-6 FcδRII, gp40

Granulociti; nedovoljno poznati tip CD15 na T-limfocitima [kutani limfocitni antigen, (CLA)] NK-stanice, polimorfonuklearni leukociti, makrofagi T- i B-limfociti, NKstanice, monociti

Sve hematopoetske stanice i drugi tipovi stanica Makrofagi, polimorfonuklearni leukociti, B-limfociti, eozinofili

Uloga Prezentiranje antigena TCRγδ T-limfocitima Veæe LFA-3 (CD58) na eritocitima, monocitima, timusnim epitelnim stanicama; alternativni put aktiviranja T-limfocita Molekula specifiËna za T-limfocite; prenosi signale receptora T-limfocita

Receptor za gp120 iz ovojnice HIV; veæe se za klasu II HLA; vezan uz tirozinsku kinazu p56-lck Komitogen za T-limfocite; ligand za CD72 ? Komitogen za T-limfocite; Ca 2+ inducibilni gen Receptor za klasu I MHC; vezan uz tirozinsku kinazu p56-lck Cijepanje peptida S β2 intergrinom, ligand za ICAM-1 (CD54), ICAM-2 i ICAM-3 S β2 integrinom receptor za C3bi, fibrinogen i faktor X S β2 integrinom posreduje pri vezanju C3bi Vezni protein za endotoksin

Ligand za ELAM-1 na endotelnim stanicama; CLA posreduje u useljavanju limfocita T u koæu FcR za IgG

Ligand za ICAM-1 (CD54), ICAm-2 i ICAM-3; posreduje u leukocitnoendotelnim interakcijama Regulira aktiviranje B-limfocita Posreduje u aktiviranju B-limfocita Receptor za C3d/EBV, komplementski receptor tip II (CR2), ligand za CD23 Komitogen za aktiviranje limfocita B, veæe CD45RO na T- limfocitima i CD75 na B-limfocitima FcεRII, solubilni CD23 aktivira nezrele T-limfocite, ligand za CD21 Niskoafinitetni receptor za IL-2 Serinska endopeptidaza; veæe kolagen Komitogen za T-limfocite, regulira stabilnost citokina T-limfocita, ligand za B7/BB1 Ligand za mnoge molekule ekstracelularnog prostora Fc-receptor agregiranih IgG kojih vezanje aktivira stanicu

SADRZAJ KAZALO KOLOR ATLASI UVOD

1355

277. STANI»NA I MOLEKULARNA OSNOVA IMUNOSTI

TABLICA 277-2 CD-klasifikacija povrπinskih molekula ljudskih limfocita (nastavak) CD CD34

Druga imena MY10

Molekulska masa, kDa 105-120

CD35

CR1, receptor za C3b

160-250

Molekulska graa Sijalomucin s jedinstvenom primarnom proteinskom graom —

CD38

OKT10, T10

45

JednolanËani glikoprotein

CD39

gp80

70-100

—

CD40

gp50

44-48

CD43

Leukosijalin, sijaloforin, leukocitni sijaloglikoprotein

CD44

Tkivo/staniËna linija T-limfociti, ostale hematopoetske stanice

Uloga ?

B-limfociti, dio NK- stanica, polimorfonuklearni leukociti, monociti, eritrociti

Veæe imunokomplekse

?

SliËan receptoru faktora rasta æivaca, fas(APO-1) i receptoru za TNF

Aktivirani limfociti, nezreli B-limfociti Aktivirani B-limfociti, T-limfociti, NK-stanice B-limfociti, folikulske dentritiËne stanice, makrofagi

95

Sijalomucin na staniËnoj membrani

T- i B- limfociti, NK-stanice, monociti

Pgp-1, In(Lu)-vezani p80, Hermes, receptor tip II ekstracelularnog prostora

80-120

Protein u hrskavici, sliËan proteoglikanima u sræi, viπestruki tipovi nastaju alternativnim spajanjem dijelova gena

T- i B-limfociti, NK-stanice, monociti, eritrociti

CD45

ZajedniËki leukocitni antigen, T200

CD45RO—180 CD45RA—220 CD45RB—220, 205, 190

Mnoge izoforme nastale alternativnim spajanjem dijelova gena

Leukociti

CD49b

lanac VLA-2α

170

Integrin

CD49d

lanac VLA-4α

150

Integrin

Aktivirani limfociti T, trombociti T- i B-limfociti, monociti

CD54

ICAM-1

40

Ig-superporodica

Endotelne stanice, aktivirani limfociti

CD56

N-CAM, NKH-1

140

Ig-superporodica, sliËan s N-CAM

NK-stanice

CD57

HNK-1, Leu7

110

CD58

LFA-3

40-65

Ig-superporodica

CD64

FcgRI, visokoafinitetni receptor za IgG

75

Transmembranski glikoprotein

Monociti, tkivni makrofagi

CD69

Aktivacijskoinduktorska molekula EA-1, gp34/28

28, 34

Aktivirani T- i B-limfociti, NK-stanice, monociti

CD71

T9, transferinski recpetor

95

Homodimer; tip II membranskog proteina vezanog za aktiviranje NK-stanice specifiËnih molekula Heterodimer

CD72 CD73

— Ekto-5'-nukleotidaza

39, 43 69

Heterodimer Nukleotidaza

(negativni probir). Kako nezreli kortikalni timociti zapoËinju iskazivati povrπinski TCR, autoreaktivni timociti propadaju (negativni probir), a timociti s TCR-om koji moæe reagirati s peptidima stranog antigena u sklopu vlastitih molekula klase MHC se aktiviraju i razviju do zrelosti. Timociti s TCR-om koji se ne moæe vezati na vlastite antigene MHC istroπe se i propadnu (nema probira). Iz zrelih timocita probranih pozitivnim probirom nastaju CD4+ pomagaËki T-limfociti ili citotoksiËni T-limfociti spregnuti molekulama MHC klase II, odnosno CD8+ citotoksiËni T-limfociti koji Êe postati spregnuti s molekulama MHC klase I. Spregnutost za MHC klasu I ili II znaËi da T-limfocit prepoznaje ulomke peptidnih antigena kao imunogeniËne samo ako su prezentirani u sklopu one molekule antigena MHC koje su eksprimirane u timusnom mikrookoliπu u vrijeme T-limfocitnog probira.

NK-stanice, neki T-limfociti ©iroko rasprostranjeni, aktivirani limfociti

Aktivirani T- i B-limfocit, monociti, mnogi tipovi stanica u proliferaciji B-limfociti Podtipovi B- i T-limfocita

Posreduje u homotipskoj atheziji B-limfocita Aktiviranje B-limfocita, homotipska athezija, veæe se za TNF-sliËnu molekulu, gp39, koja je poremeÊena u sindromu hiper-IgM Sudjeluje u leukocitnom aktiviranju, poremeÊen u Wiskott-Aldrichovu sindromu, ligand za ICAM-1 Transmembranski hijaluronatni receptor, potiËe leukocitnu atheziju, komitogen za T-stanice, omoguÊuje vezanje leukocita za endotel, potiËe metastaziranje karcinoma UnutarstaniËni dio molekule je tirozinska fosfataza, regulira aktiviranje limfocita, CD45RO na T-limfocitima je ligand za CD22 na B-limfocitima Veæe kolagen sβ1 integrinom Receptor za endotelni VCAM-1 s β integrinom; posreduje u vezanju leukocita na endotelne stanice u Peyerovim ploËama Ligand za LFA-1, rinoviruse, P. falciparum i CD43 Posreduje u homotipskoj atheziji NK-stanica ? Ligand za CD2 Veæe monomerni IgG s visokim afintetom, vezanje uzrokuje aktiviranje stanica Vezanje liganda za CD69 zapoËinje citolitiËnu aktivnost NK-stanica i TCRγδ T-limfocita

Veæe transferin

Ligand za CD5 Regulira unos nukleotida

»im molekula TCR-a na zrelom T-limfocitu veæe strani peptid u sklopu molekule vlastite MHC klase I ili II, ta se veza dodatno uËvrsti pojaËanim vezanjem za antigen nespecifiËnih parova adhezijskih molekula kao πto su CD54-CD11/CD18 i CD58/CD2 (vidi sl. 277-3). Kad se jednom ta veza uËvrsti aktivacijski se signal, preko tirozinskih kinaza povezanih s molekulama CD4 i CD8 (p56-lck) te CD3 (pp59fyn), πalje u T-limfocitnu unutraπnjost. A vezanjem molekula CD28 na molekule B7/BB-1 na antigen-prezentirajuÊoj stanici stabilizira se glasniËka RNK za T-limfocitne citokine (IL-2 i IL-4). Svi ti dogaaji poveÊavaju T-limfocitno aktiviranje. Za kontrolu T-staniËnog aktiviranja, citoplazmatska tirozinska fosfatazna domena porodice molekula CD45 modulira stanje aktiviranja potaknutih T-limfocita mijenjajuÊi aktivnost unutarstaniËnih tirozinskih kinaza p56-lck i pp59-

SADRZAJ KAZALO KOLOR ATLASI UVOD

1356

DIO 11 POREME∆AJI IMUNOSUSTAVA, VEZIVNOG TKIVA I ZGLOBOVA

TABLICA 277-3 Citokini koji reguliraju proliferaciju i diferencijaciju multipotentnih ili pluripotnentnih matiËnih stanica (HSC, od engl. hematopoietic stem cell) Citokin Interleukin 1α, β

Druga imena/kratice IL-1αβ

Interleukin 3

IL-3

Interleukin 4 Interleukin 6

IL-4, faktor diferencijacije B-limfocita (BCDF, od engl. B cell differentiating factor) IL-6

Interleukin 11

IL-11

Faktor matiËnih stanica

SCF, ligand za c-kit, faktor otpornosti (SLF, od engl. steel factor), faktor diferencijacije mastocita BFGF G-SCF GM-CSF

BaziËni faktor rasta fibroblasta Faktor stimulacije granulocitnih kolonija Faktor stimulacije granulocitnomakrofagnih kolonija Inhibicijski leukemijski faktor Makrofagni upalni protein 1α TransformirajuÊi faktor rasta β

Utjecaj na matiËne stanice Posredno stimulira matiËne stanice potiËuÊi sintezu IL-6 u stromalnim stanicama koπtane sræi PotiËe preæivljivanje matiËne stanice; sinergiËno s IL-11, LIF i SCF potiËe ulazak matiËne stanice u staniËni ciklus

LIF, HILDA, DIA MIP1α, inhibitorni faktor stanica matica 1 (SCA-1) TGF-β

SinergiËno s IL-11 potiËe ulazak matiËne stanice u staniËni ciklus SinergiËno s IL-3 potiËe diferencijaciju matiËne stanice u mijeloidnom smjeru SinergiËno s IL-3 i SCF potiËe ulazak matiËne stanice u staniËni ciklus SinergiËno s IL-3, IL-6, IL-11, G-CSF i GM-SCF potiËe proliferaciju matiËne stanice SinergiËno s IL-3 i GM-CSF aktivira matiËne stanice PotiËe ulazak matiËne stanice u staniËni ciklus SinergiËno sa SCF, IL-11 i IL-3 aktivira matiËne stanice SprjeËava proliferaciju matiËne stanice SprjeËava proliferaciju matiËnih embrionalnih stanica, ali sa SCF potiËe ulazak matiËne stanice u staniËni ciklus SprjeËava proliferaciju matiËne stanice

IZVOR: Prilagoeno uz dopuπtenje Haynesa i Denninga.

fyn. Dakle, za normalno prepoznavanje antigena i posljediËnu Tlimfocitnu aktivaciju potreban je usklaeni slijed molekularnih i biokemijskih zbivanja. Superantigeni u razvitku T-limfocita Superantigeni su proteinske molekule koje mogu aktivirati do 20% perifernih T-limfocita, dok uobiËajeni antigeni aktiviraju manje od 1 na 10.000 T-limfocita. Za T-

limfocite superantigeni su stafilokokni enterotoksin, drugi bakterijski sastojci i retrovirusni proteini. UobiËajeni se antigeni vezuju na molekule MHC klase I ili II, u ælijebu heterodimera å∫ i za podruËja V obaju lanaca å i ∫ u T-limfocitnom receptoru. Superantigeni se, meutim, direktno veæu na lance ∫ molekule TCR-a i lance ∫ molekule MHC klase II na mjesta razliËita od uobiËajenih antigenskih peptida, i potiËu

SLIKA 277-2 Sazrijevanje ljudskih T-limfocita. sCD3 = ekspresija povrπinskog CD3, cCD3 = ekspresija unutarstaniËnog CD3.

CD7 CD2 sCD3, TCRαβ CD4 CD7 CD2 sCD3, TCRαβ CD1 CD4, CD8 Nezreli T CD34+

CD34+ CD7

CD34+ CD7

CD7 CD2 cCD3

Zreli T

CD7 CD2 sCD3, TCRαβ CD8

Zreli T MatiËna stanica

Pred-T

Pred-T

Pred-T CD7 CD2 CD3, TCRγδ CD4

Zreli T

ÆumanjËana vreÊa, fetalna jetra, koπtana sræ

Kora timusa

Moædina timusa i odjeljak perifernih T-limfocita

SADRZAJ KAZALO KOLOR ATLASI UVOD

277. STANI»NA I MOLEKULARNA OSNOVA IMUNOSTI

1357

TABLICA 277-4 Uloga citokina u proliferaciji i diferencijaciji T-limfocita Citokin IL-1α, β

IL-2 IL-4 IL-5 IL-6 IL-7 IL-8 IL-10 Topljivi CD23 (FcεRII) GM-SCF

Izvor unutar timusa Makrofagi, stanice TE, fibroblasti, endotelne stanice, dendritiËne stanice

Funkcija PotiËe proliferaciju timocita, stvaranje drugih citokina (npr. IL-6, GM-CSF), sa sCD23 potiËe sazrijevanje TCRαβ u preteËama T-limfocita Aktivirani T-limfociti PotiËu proliferaciju zrelih i nezrelih timocita T-limfociti PotiËu proliferaciju timocita, sprjeËavaju rast stanica TE Aktivirani T-limfociti PotiËu diferencijaciju citotoksiËnih T-limfocita Aktivirani T- i B-limfociti, makrofagi, fibroblasti, stanice TE, SinergistiËno s mitogenom ili IL-1 potiËe proliferaciju T-limfocita endotelne stanice i timocita Fibroblasti, linije stromalnih stanica koπtane sræi Komitogeni faktor za timocite i T-limfocite Monociti-makrofagi KemotaktiËan za T-limfocite Fetalni i timociti nastali po roenju Kostimulira proliferaciju i sazrijevanje nezrelih i zrelih timocita; sprjeËava stvaranje citokina u zrelim T-limfocitima Stanice TE, B-limfociti S IL-1 potiËe sazrijevanje TCRαβ u preteËama T-limfocita

G-SCF

Aktivirani T-limfociti , fibroblasti, endotelne stanice, T-limfociti Stanice TE, makrofagi, fibroblasti

PotiËe rast leukemija ranih T-limfocita; potiËe proliferaciju nezrelih timocita ? mitogen za nezrele timocite

M-SCF

Stanice TE, monociti, fibroblasti, endotelne stanice

LIF

Stanice TE, aktivirane stanice

IFN-γ

Aktivirani T-limfociti, timociti

Potpomaæe diferencijaciju progenitora za monocitno-makrofagne linije ? mitogen za nezrele timocite ? sprjeËava viπelinijsku diferencijaciju unutartimusnih stanica matica prije signala potrebnog za razvitak preteËa T-limfocita PoveÊava ekspresiju molekula CD54 (ICAM-1) i klase II MHC na stanicama TE, fibroblastima i makrofagima; sprjeËava proliferaciju timocita putem adenilat-ciklaze

TNF-α TGF-α

Makrofagi, aktivirani T- i B-limfociti, timociti Aktivirani makrofagi, stanice TE

TGF-β

?stanice TE, T-limfociti

EGF

?monociti-makrofagi, ?fibroblasti, ? stanice TE

SliËno uËinku IL-1 Regulira stvaranje ostalih citokina (IL-1 i IL-6) stanica TE; upravlja proliferacijom i/ili diferencijacijom stanica TE preko EGF-receptora Regulira ekspresiju viπe onkogena; suprimira reakciju limfocita na citokine; ?sprjeËava proliferaciju stanica TE Upravlja proliferacijom stanica TE

LEGENDA: Ukoliko nije navedeno drugaËije, ovi su utjecaji opisani u ljudi. TE = timusne epitelne; BM = koπtane sræi; EGF = epidermalni faktor rasta; LIF = inhibicijski faktor leukemija; IFN-Ÿ = interferon Ÿ; TNF = faktor tumorske nekroze; TGF = transformirajuÊi faktor rasta; FceRII = tip II receptora za Fc-fragment IgE; IL = interleukin IZVOR: Prema Haynes i sur.

T-limfocite na osnovi veze samo s lancima ∫, neovisno o lancima D, J i Vå (sl. 277-4). Podraæaj ljudskih perifernih T-limfocita superantigenom dogaa se pri sindromu stafilokoknoga toksiËnog πoka i uzrokuje pretjerano stvaranje citokina (vidi pogl. 102). B-LIMFOCITI Zreli B-limfociti Ëine 10-15% limfocita ljudske periferne krvi, 50% limfocita slezene, i oko 10% limfocita koπtane sræi. B-limfociti na svojoj povrπini imaju unutarmembransku imunoglobulinsku (Ig) molekulu koja djeluje kao B-staniËni antigenski receptor zajedno sa signalizacijskim molekulama å i ∫, s putem unutarstaniËnog prijenosa nalik onomu u T-limfocitima (sl. 277-5). B-limfociti imaju i povrπinske receptore za podruËje Fc molekula IgG (CD32), te receptore za aktivirane komponente komplementa (CD21 za komponentu C3d i CD35 za komponentu C3b). Osnovna je funkcija B-limfocita proizvodnja antitijela. Zreli B-limfociti nastaju kontinuirano tijekom æivota od svojih preteËa iz koπtane sræi (vidi sl. 277-1). Razvitak B-limfocita moæe se podijeliti u dva stadija; neovisan o antigenu i ovisan o antigenu. O antigenu neovisni razvitak B-limfocita odvija se u primarnim limfoidnim organima (fetusnoj jetri i koπtanoj sræi), a obuhvaÊa sve stadije sazrijevanja do konaËnog zrelog B-limfocita s povrπinskim Ig-om. O antigenu ovisno sazrijevanje B-limfocita usmjerava interakcija antigena s povrπinskim Ig-om na stanici, πto vodi do stvaranja memorijskih B-limfocita i pojave plazmocita. O antigenu ovisni stadiji B-staniËnog sazrijevanja odvijaju se u sekundarnim limfoidnim organima, ukljuËujuÊi limfni Ëvor, slezenu i crijevne Peyerove ploËe. Za razliku od repertoara T-limfocita koji se oblikuje unutartimusno prije kontakta sa stranim antigenom, repertoar Blimfocita s razliËitim receptorima za antigen nastaje daljnjim preslagivanjem imunoglobulinskih gena nakon dodira s antigenom: procesom nazvanim somatska mutacija. Za razvitka B-limfocita, raznolikost promjenjivih podruËja u Ig-u nastaje zadanim slijedom preslagivanja gena za Ig. Prvo, slijed dovodi razlikovna podruËja (D, od engl. diversity) do spojnih podruËja (J, od engl. joining), a zatim gene za varijabilna podruËja (V, od engl. variable)

i nepromjenjiva podruËja (C od engl. constant), da bi konaËno nastao funkcionalni gen za teπki lanac Ig-a (V-D-J-C). Funkcionalni geni za lake lance ¸ ili ¬ nastaju kasnije nakon πto se presloæe geni za podruËja V i J, omoguÊujuÊi time nastanak intaktne molekule Ig sastavljene od teπkih i lakih lanaca. Najnezrelije preteËe limfocita B (limfociti pro-B) imaju povrπinske antigene CD10 i CD34, nemaju molekule CD19 i CD20, specifiËne za B-limfocite, te nemaju citoplazmatski (c, od engl. cytoplasmic) i povrπinski (s, od engl. surface) Ig (sl. 277-6). SlijedeÊi stadij u razvoju B-limfocita, pred-pred-B-limfociti, obiljeæava pojava antigena CD19 i CD22. U tim se stanicama odvija i preslagivanje Ig-gena, ali se ne pojavljuje protein teπkog lanca Ig-a. Pojava teπkog lanca cµ i molekula CD73 te CD21 glavno je obiljeæje pred-limfocita B. Nezreli B-limfociti imaju presloæene gene za lake lance molekula Ig i nose sIgM. Za razvitka nezrelih B-limfocita u zrele pojavljuju se molekule sIgD, sIgM i CD23. Time se zavrπava razvitak B-limfocita u koπtanoj sræi, pa te stanice odlaze u perifernu cirkulaciju i zatim u sekundarne limfoidne organe. Opisano je oko 300 gena VK i 5 gena JK, od kojih sparivanjem nastaje oko 1500 razliËitih kombinacija za lake lance. Broj moguÊih razliËitih lakih lanaca ¸ poveÊava se somatskim mutacijama unutar gena VK i VJ, omoguÊujuÊi time velik broj antigenskih specifiËnosti iz ograniËenog broja zametnih gena. Pri preslagivanju gena za teπke lance imunoglobulina, podruËja VH nastaju spajanjem triju tipova zametnih gena tzv. VH, DH i JH, te se time dobiva joπ veÊa raznolikost u varijabilnom podruËju teπkih lanaca nego lakih lanaca (vidi pogl. 278). Viπe citokina sinergistiËki djeluje na pojedine stadije razvitka Blimfocita (tabl. 277-5). IL-3 i IL-7 iz stromalnih stanica koπtane sræi i Tlimfocita bitni su za najranije stadije razvitka B-limfocita. Niskomolekularni faktor rasta B-limfocita (BCGF, od engl. B cell growth factor) potiËe diferencijaciju B-limfocita nakon πto se veæe za svoj visokoafinitetni receptor koji imaju sve preteËe B-limfocita. IL-1, IL-2, IL-4, IL-5 i IL-6 djeluju sinergistiËki te potiËu proliferaciju zrelih Blimfocita i njihovo diferenciranje u stanice koje proizvode Ig.

SADRZAJ

DIO 11 POREME∆AJI IMUNOSUSTAVA, VEZIVNOG TKIVA I ZGLOBOVA

UVOD

KOLOR ATLASI

KAZALO

1358

SLIKA 277-3 Molekule ukljuËene u antigensko prepoznavanje T-limfocitima i u aktiviranje T-limfocita u ljudi. Crni kruæiÊ na vrhu lanaca å i ∫ HLA-klase II molekula jest peptidni fragment preraenog proteinskog antigena. Meudjelovanje TCRå∫ i å∫ lanaca molekule klase II HLA (MHC) i peptida stabilizira se vezanjem parova adhezin-ligand molekula kao LFA-1/ICAM1 i CD2/LFA-3. Vezanje liganda za molekulu CD28 na Tlimfocitima potiËe stabiliziranje citokina koji aktiviraju Tlimfocite, kao πto je npr. IL-2, te potiËe aktiviranje T-limfocita. UnutarstaniËne signale za aktiviranje T-limfocita posreduju uz CD3 TCR vezane molekule i ukljuËuju aktiviranje proteinske kinaze C (PKC, od. engl. protein kinase C), stvaranje fosfolipaze C (PLC, od engl. phospholipase C) i fosforiliranje proteina tirozinskim kinazama p56-lck i pp59-fyn. Ti dogaaji izazivaju stvaranje molekula fosfoinozitola (PIP2 i IP3) koje zatim poveÊavaju koliËinu unutarstaniËnog kalcija i konaËno aktivnost stanice.

SLIKA 277-4 Usporedba veznih mjesta za superantigen s onima za preraeni konvencionalni antigen na receptoru T-limfocita.

SLIKA 277-5 B-limfocitni antigenski receptor za molekule povezane s antigenom. Uz imunoglobulin (Ig) vezani su disulfidnim vezama lanci å i ∫ koji posreduju u prenoπenju unutarstaniËnog aktivacijskog signala B-limfocitu, nakon vezanja antigena za membranski Ig. UnutarstaniËni dio molekule CD45, djelujuÊi kao tirozinska fosfataza regulira aktivacijsko stanje B-limfocita.

SADRZAJ KAZALO KOLOR ATLASI UVOD

1359

277. STANI»NA I MOLEKULARNA OSNOVA IMUNOSTI

TABLICA 277-5 Citokini koji reguliraju razvitak ljudskih Blimfocita Citokin IL-7

Izvor T-imfociti, stromalne stanice koπtane sræi

BCG-F (niskomolekularni faktor rasta B-limfocita)

Aktivirani T-limfociti

IL-3

T-limfociti, stromalne stanice T-limfociti (IL-2, IL-4, IL-5), monociti (IL-1, IL-6)

IL-1, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6

Funkcija Upravlja proliferacijom i diferencijacijom pro-B i pre-pre-B-limfocita Proliferacija preteËa B-limfocita

PotiËe proliferaciju preteËa B-limfocita PotiËe proliferaciju i diferencijaciju zrelih B-limfocita u plazmocite

VELIKI GRANULARNI LIMFOCITI Veliki granularni limfociti (LGL, od engl. large granular lymphocytes) (prije nazivani nultimstanicama) Ëine oko 5-10% limfocita periferne krvi. Te stanice ne mogu adherirati ni fagocitirati, a u svojoj citoplazmi imaju velika azurofilna zrnca. LGL nose povrπinske receptore za Fc-ulomke IgG (CD16), mnogi imaju odreene T-limfocitne biljege i proliferiraju na podraæaj s IL-2. LGL nastaju u koπtanoj sræi i timusnom mikrookoliπu (vidi sl. 277-1). Po svojoj funkciji, LGL imaju svojstva nalik na monocite, makrofage i neutrofile: podvrste LGL-a sudjeluju u staniËnoj citotoksiËnosti ovisnoj o antitijelima (ADCC, od engl. antibodydependent cellular cytotoxicity) i imaju aktivnost uroenoubilaËkih (NK, od engl. natural killer) stanica. ADCC je vezanje opsonizirane (ovijene antitijelima) ciljne stanice na efektorsku stanicu (s Fcreceptorom) posredstvom Fc-podruËja molekule antitijela, πto uzrokuje lizu ciljne stanice. NK-aktivnost je neimunosno (tj. efektorska stanica nije imala prethodni kontakt s ciljnom stanicom) ubijanje ciljne stanice bez sudjelovanja antitijela, najËeπÊe tumorske stanice ili transplantirane strane stanice. Tako LGL sa NK-funkcijom mogu imati vaænu ulogu u imunoloπkom nadzoru i razaranju stanica koje se maligno transformiraju in vivo. Limfokinima aktivirane ubilaËke stanice (LAK, od engl. lymphokine-activated killer) jesu NK-limfociti koji proliferiraju in vitro pri visokim koliËinama IL-2 i time stiËu sposobnost uspjeπnog ubijanja tumorskih stanica. LAK-stanice,

dobivene podraæajem s IL-2 in vitro ili in vivo, od bolesnika sa solidnim tumorima (npr. karcinomom bubreænih stanica), imaju znatnu antitumorsku aktivnost. Postoje rijetki opisi bolesnika s potpunim manjkom NK-stanica: bez evidentne NK-aktivnosti i limfocita CD16+, CD56+, ali uz normalne funkcije T- i B-limfocita. Smanjenu NKaktivnost imaju bolesnici s Chédiak-Higashijevim sindromom, nasljednom autosomnom recesivnom bolesti pri kojoj se spajaju citoplazmatska zrnca i poremeÊena je degranulacija neutrofilnih lizosoma. U nizu novijih istraæivanja opisuje se da NK-stanice mogu prepoznati normalne alogeniËne stanice na “klonski naËin”. Istraæivanja alogeniËnih ciljnih stanica pokazala su da genski lokus πto nadzire aloantigensku lizu NK-stanicama nije uobiËajeni proizvod MHC-a, da se nasljeuje autosomno recesivno, te da je smjeπten na 6. kromosomu u istom podruËju gdje su geni MHC klase I. MONOCITI-MAKROFAGI Monociti nastaju u koπtanoj sræi iz svojih preteËa (vidi sl. 277-1) i cirkuliraju u perifernoj krvi jedan do tri dana. Zatim izlaze iz cirkulacije prianjajuÊi za kapilarnu stijenku i prelaze u ekstravaskularni prostor. Tkivni makrofagi nastaju od monocita koji su napustili cirkulaciju te proliferacijom makrofagnih preteËa u tkivima. Tkivne makrofage (pod posebnim nazivima) obiËno nalazimo u limfnom Ëvoru, slezeni, koπtanoj sræi, perivaskularom vezivnom tkivu, tjelesnim πupljinama (npr. peritoneum, pleura, vezivno tkivo koæe), pluÊima (alveolarni makrofagi), jetri (Kupfferove stanice), kostima (osteoklasti), srediπnjem æivËanom sustavu (stanice mikroglije) i sinovijskom tkivu (obloæne stanice tipa A). Osim toga u makrofage ubrajamo dvije vrste stanica podrijetlom iz koπtane sræi (mijeloidna loza), koje se specijaliziraju kao stanice koje prezentiraju antigen i ima ih u mnogim tkivima gdje se nazivaju dendritiËne stanice (limfni Ëvorovi, slezena i timus) te Langerhansove stanice (u koæi i timusu) (vidi pogl. 58). Stanice monocitno-makrofagnog sustava imaju bitnu ulogu pri imunoreakcijama, time πto obavljaju zadaÊe kao πto je prezentiranje antigena T-limfocitima i izluËivanje Ëinitelja (npr. IL-1 i IL-6) koji su bitni za antigen-specifiËno aktiviranje T- i B-limfocita. Monociti i makrofagi imaju efektorske funkcije kao πto je razaranje bakterija ovijenih antitijelima, tumorskih stanica, te Ëak i normalnih hematopoetskih stanica pri nekim autoimunim citopenijama. Aktivirani makrofagi mogu djelovati kao NK-stanice te odstranjuju npr. tumorske stanice i bez antitijela. Te monocitno-makrofagne stanice imaju molekule specifiËne za vrstu stanica (npr. CD14), ali i druge povrπinske molekule kao πto su receptori za Fc-fragment IgG (CD16, CD32, CD64), za aktivirane komponente komplementa (CD35) i za razliËite citokine (vidi tabl. 2722). Makrofagi izluËuju znatno viπe razliËitih tvari od ostalih stanica

SLIKA 277-6 Antigen-neovisno sazrijevanje B-limfocita (prema Haynesu i Denningu, uz dopuπtenje).

MatiËna stanica

CD34

Pred-B

Pre-Pre-B

Pre-Pre-B

Pred-B

Nezreli B

Zreli B

CD34

CD34

CD34

-

-

-

CD10

CD10

CD10

-

-

-

CD19

CD19

CD19

CD19

CD19

CD40

CD40

CD40

CD40

CD40

CD73

CD73

CD73

CD73

CD22

CD22

CD22

CD22

CD38

CD38

-

-

CD21

CD21

CD21 CD23

IL-7 receptor IL-3 receptor IL-4 receptor Preureenje imunoglobulinskih gena IgM-ekspresija IgD-ekspresija

-

+

+

-

-

-

-

-

+

+

+

+

-

-

-

-

-

-

+

+

+

-

-

+

+

+

+

+

-

-

-

-

citoplazma

povrπina

povrπina

-

-

-

-

-

-

povrπina

DIO 11 POREME∆AJI IMUNOSUSTAVA, VEZIVNOG TKIVA I ZGLOBOVA

TABLICA 277-6 Medijatori koje otpuπtaju ljudski mastociti i bazofili

KAZALO

SADRZAJ

1360

Medijator

Uloge

Histamin

Kontrakcija glatkih miπiÊa, poveÊana propusnost krvnih æila Kontrakcija glatkih miπiÊa

Tvar sporog djelovanja u anafilaksiji (SRSA) (leukotrien C4 , D4 , E4 )

KOLOR ATLASI

KemotaktiËki anafilaktiËni faktor eozinofila (ECF-A) Faktor aktivacije trombocita

KemotaktiËki faktor neutrofila (NCF)

KemotaktiËko privlaËenje neutrofila

LeukotaktiËka aktivnost (leukotrien B4 ) Heparin AnafilaktiËni kalikrein bazofila (BK-A)

UVOD

KemotaktiËko privlaËenje eozinofila Aktiviranje trombocita da izluËuju serotonin i druge medijatore; kontrakcija glatkih miπiÊa, potiËe propusnost krvnih æila KemotaktiËko privlaËenje neutrofila

SprjeËavanje zgruπavanja Cijepa kininogen u bradikinin

imunosustava. Meu tim tvarima su hidrolitiËki enzimi, proizvodi oksidativnog metabolizma, faktor tumorske nekroze (TNF, od engl. tumor necrosis factor), IL-1 i IL-6. NEUTROFILI, EOZINOFILI I BAZOFILI Granulocite nalazimo pri gotovo svim vrstama upala, gdje nespecifiËno pojaËavaju i djeluju kao efektorske stanice pri specifiËnoj imunoreakciji. Prekomjerno nakupljanje i aktiviranje granulocita oπteÊivat Êe domaÊinova tkiva kao npr. pri sistemskom nekrotizirajuÊem vaskulitisu uzrokovanom neutrofilima i eozinofilima. Granulociti nastaju iz preteËa u koπtanoj sræi (vidi sl. 277-1). Pojedini tip granulocita (neutrofil, eozinofil ili bazofil) nastaje od razliËitih podskupina matiËnih stanica koje su potaknute na proliferaciju pod utjecajem razliËitih faktora stimuliranja kolonija. Histoloπko razlikovanje pojedinih tipova granulocita moguÊe je u zavrπnom stadiju sazrijevanja kada jezgre stanica dobivaju odgovarajuÊi oblik i u citoplazmi se pojavljuju zrnca karakteristiËna za pojedinu vrstu tih stanica. Neutrofili imaju receptor za Fc-fragment IgG (CD16) i receptore (CD35) za aktivirane komponente komplementa (C3b) (vidi tabl. 2772). Nakon meudjelovanja imunokompleksa s neutrofilima, otpuπta se sadræaj azurofilnih zrnaca (koja sadræavaju mijeloperoksidaze, lizozime, elastaze i druge enzime) i specifiËnih zrnaca (koja sadræavaju laktoferin, lizozime, kolagenazu i druge enzime), te na njihovoj povrπini stvaraju mikrobicidne superoksidne radikale (O2). Superoksidni radikali tada uzrokuju upalu izravnim oπteÊenjem tkiva i promjenom velikih molekula kao πto su kolagen i DNK.

Eozinofili imaju receptore za Fc-fragmente IgG (CD32) i moÊne su citotoksiËne efektorske stanice za razliËite parazitne organizme. Unutarcitoplazmatski sadræaj eozinofila Ëine glavni baziËni protein, eozinofilni kationski protein i eozinofilni neurotoksin, koji mogu izravno oπtetiti tkiva i djelomiËno su razlogom za poremeÊaj funkcije tkiva u hipereozinofilnom sindromu (vidi pogl. 59). BuduÊi da zrnca u eozinofilima sadræavaju i protuupalne vrste enzima (histaminaze, arilsulfataze, fosfolipazu D), te stanice mogu smanjivati pa i zaustaviti upalnu reakciju pri normalnoj upalnoj homeostazi. Funkcija bazofila i tkivnih mastocita nije potpuno jasna; pretpostavlja se da medijatori iz bazofila poveÊavaju lokalno nakupljanje antitijela i komplementa poveÊavajuÊi propusnost krvnih æila. Tako bazofile nalazimo uglavnom pri alergijskim reakcijama i stanovitim stanjima kasne koæne preosjetljivosti. PoveÊanje propusnosti krvnih æila posredovano bazofilima vaæno je za nastajanje upalnih oπteÊenja pri odreenim sindromima vaskulitisa (vidi pogl. 291). Bazofili imaju povrπinski receptor velikog afiniteta za IgE (FcRI) i, unakriænimspajanjem IgE vezanog za bazofile s antigenom izaziva otpuπtanje medijatora rane (anafilaktiËke) reakcije preosjetljivosti (histamina, eozinofilnog kemotaktiËkog faktora anafilaksije i neutralne proteaze) (tabl. 277-6). Osim toga, bazofili nose i povrπinske receptore za aktivirane komponente komplementa (C3a, C5a) putem kojih se izravno mogu otpuπtati medijatori iz tih stanica (pojedinosti o tkivnim mastocitima vidi u pogl. 282).

HUMORALNI MEDIJATORI SPECIFI»NE IMUNOSTI: IMUNOGLOBULINI Imunoglobulini su produkti diferenciranih B-limfocita koji provode humoralni dio imunoreakcije. Primarna je funkcija antitijela specifiËno vezanje na antigen i inaktivacija ili odstranjivanje opasnih toksina, mikroba, parazita i drugih stranih tvari iz tijela. Graevna osnova funkcije imunoglobulinske molekule i organizacija imunoglobulinskih gena omoguÊila je bolji uvid u ulogu antitijela pri normalnoj zaπtitnoj imunosti, kao i pri imunoloπkim poremeÊajima uzrokovanim imunokompleksima i autoantitijelima stvorenim protiv vlastitih antigene. Svi imunoglobulini imaju osnovnu grau od dva teπka i dva laka lanca (sl. 277-7). Tip teπkog lanca Ig-a odreuje imunoglobulinske izotipove (npr. G, M, A, D i E). Izotipovi IgG i IgA mogu se, na osnovi specifiËnih antigenskih determinanti na teπkim lancima Ig-a, dodatno podijeliti u podklase (G1, G2, G3 i G4 te A1 i A2). U tablici 277-7 navedene su karakteristike ljudskih imunoglobulina. »etiri lanca kovalentno su vezana disulfidnim vezama. Svaki se lanac sastoji od varijabilnog (V, od engl. variable) i konstantnog (C, od engl. constant) dijela (tzv. domene), svaka od pribliæno 110 aminokiselina. Laki lanci imaju po jednu promjenjivu (VL) i jednu konstantnu (CL) domenu, a teπki lanci po jednu promjenjivu (VH) i tri do Ëetiri konstantne domene (CH), ovisno o izotipu. Kao πto se da naslutiti iz imena, konstantni dijelovi

TABLICA 277-7 Obiljeæja ljudskih imunoglobulina IgG Molekulska masa, kDa 150 γ1, γ2, γ3, γ4 Teπki lanac κ ili λ Laki lanac

IgM 190 (950) * µ κ ili λ

IgA

IgD

IgE

160 (385) † α1, α2 κ ili λ

175 δ κ ili λ

190 ε κ ili λ

ProsjeËna 1250 ± 300 koncentracija u serumu odraslih, mg/dl

125 ± 50

210 ± 50

4

0,03

Poluæivot, dani KlasiËni put

5,1 Da

5,8 Ne

2,8 Ne

2,5 Ne

Ne

Da

Da

Da

Limfociti

Limfociti

Nijedna

Mastociti, bazofili, B-stanice

Primarno stvaranje antitijelima, reumatoidni faktor

Antitijelo u sekretima sluznice

Primarna povrπinska limfocitna molekula

Posreduje u anafilaksiji i alergiji

Alternativni put Vezanje stanica preko Fc Ostala bioloπka svojstva *

23,0 IgG1, IgG2, IgG3 da; IgG4 ne IgG1, IgG2, IgG3 ne, IgG4 da Makrofagi, neutrofili, eozinofili, veliki granularni limfociti Prijenos kroz placentu

IgM cirkulira kao pentamer Sekretorni IgA je dimer IZVOR: Prilagoeno uz dopuπtenje CA Hasemana i JD Capre, Fundamental Immunology, WE PAul, 2. izdanje, New York, Raven, 1989. †

STANI»NA ME–UDJELOVANJA U REGULIRANJU IMUNOREAKCIJA KonaËni ishod aktiviranja humoralnog (B-limfociti) i celularnog (Tlimfociti) dijela imunosustava stranim antigenima je direktno uklanjanje tih antigena imunoefektorskim stanicama, ili uklanjanje uz pomoÊ specifiËnh antitijela. Nadalje, aktivira se niz regulacijskih stanica koje moduliraju aktivaciju efektorskih T-limfocita i stvaranje imunoglobulina (B-limfociti). Slika 277-8 pojednostavljeno prikazuje imunosustav i neke od tih staniËnih meudjelovanja.

KOLOR ATLASI UVOD

1361

receptor bazofila i mastocita on te stanice oboruæava. PremoπÊivanje antigenima IgE-molekula na mastocitima i bazofilima, uzrokuje otpuπtanje medijatora rane preosjetljivosti (vidi tabl. 277-6).

KAZALO

SADRZAJ

277. STANI»NA I MOLEKULARNA OSNOVA IMUNOSTI

SLIKA 277-7 Shematski prikaz grae molekule imunoglobulina G (IgG).

imunoglobulinske molekule graeni su od homolognog slijeda aminokiselina, i imunoglobulini istog izotipa i podklase imaju istu primarnu grau. Konstantni dijelovi vaæni su za bioloπku funkciju imunoglobulina. Domena CH2 IgG i domena CH4 IgM veæu dio C1q molekule C1. Domena CH na karboksiterminalnom kraju molekule IgG, Fc-fragment (vidi sl. 277-7), veæe se za povrπinske Fc-receptore (CD16, CD32 i CD64) na makrofagima, velikim granularnim limfocitima, B-limfocitima, neutrofilima i eozinofilima. Promjenjive domene (VL i VH) Ëine vezno mjesto imunoglobulinske molekule (Fab). Unutar domena VH i VL hipervarijabilni su dijelovi (izrazita varijabilnost slijeda aminokiselina), koji stvaraju vezno mjesto za antigen jedinstveno za svaku imunoglobulinsku molekulu. Idiotip odreuju specifiËni dijelovi Fab-fragmenata imunoglobulinske molekule na koji se veæe antigen. Antitijela protiv idiotipskoga dijela imunoglobulinske molekule zovemo antiidiotipskim antitijelima. Stvaranje takvih antitijela in vivo pri normalnoj reakciji B-limfocita moæe dati negativni signal tim limfocitima, koji zaustavi daljnje stvaranje antitijela. IgG Ëini oko 75% ukupnih serumskih imunoglobulina. »etiri podklase IgG numerirane su shodno njihovoj koncentraciji u serumu, pa tako IgG1 ima najviπe, a IgG4 najmanje. KliniËka je vaænost podklasa IgG u njihovoj razliËitoj sposobnosti vezanja Fc-receptora na makrofagima i neutrofilima i sposobnosti aktiviranja komplementa (vidi tabl. 277-7). ©toviπe, selektivni manjak osobite podklase IgG uzrok je kliniËkih sindroma pri kojima su bolesnici neuobiËajeno skloni bakterijskim infekcijama. Antitijela klase IgG glavna su antitijela pri sekundarnim imunoreakcijama (nakon ponovnog kontakta s istim antigenom). Antitijela klase IgM (molekularne mase 160 kDa) spajaju se tzv. lancem J (15 kDa neimunoglobulinskom molekulom koja polimerizira i molekule IgA) u pentamere ukupne molekularne mase 990 kDa i takve nalazimo u cirkulaciji. IgM se od imunoglobulinskih klasa stvara prvi pri imunoreakciji (primarna imunoreakcija) i prvi je tip antitijela πto ga stvara novoroenËad. Membranski IgM, u monomernom obliku, glavni je antigenski receptor na povrπini zrelih B-limfocita (vidi sl. 277-5). IgM je u automunim bolestima vaæna komponenta imunokompleksa. Na primjer, antitijela IgM protiv molekule IgG (tzv. reumatoidni faktor) nalaze se u visoku titru pri reumatoidnom artritisu i drugim kolagenozama te nekim infekcijskim bolestima (subakutnom bakterijskom endokarditisu). Antitijela IgM veæu C1 komponentu komplementa preko domene CH4 i time snaæno aktiviraju komplement. IgA Ëini samo 10-15% ukupnih serumskih imunoglobulina, ali zato prevladava u sekretima. U sekretima (suze, slina, nosni sekret, sekret u gastrointestinalnom sustavu i majËinom mlijeku) nalazi se u obliku sekretornog IgA (sIgA), polimera, koji Ëine dva monomera molekule IgA spojena lancem J i glikoprotein nazvan sekretorni protein. Podklasu IgA1 primarno nalazimo u serumu, dok je u sekretima ËeπÊa podklasa IgA2. IgA veæe komplement preko komponenti alternativnog puta aktivacije komplementa i u ljudi ima snaæno antivirusno djelovanje, sprjeËavajuÊi vezanje virusa na respiracijske i gastrointestinalne epitelne stanice. IgD u serumu nalazimo u neznatnim koliËinama (vidi tabl. 277-7), dok na povrπini B-limfocita, pored IgM, Ëini njihov glavni antigenski receptor. IgE je u serumu u niskoj koncentraciji, ali vezanjem na Fc-

REAKCIJE T- I T-LIMFOCITA, TE T- I B-LIMFOCITA Ekspresija funkcije imunoloπkih stanica rezultat je niza sloæenih imunoregulacijskih dogaaja koji se odvijaju u fazama. T- i B-limfociti sudjeluju u imunosnim funkcijama, a svaka od tih stanica, nakon πto primi prikladan signal, prolazi kroz faze od aktivacije i indukcije kroz proliferaciju, diferencijaciju do konaËne efektorske funkcije. Efektorska funkcija moæe biti na kraju reakcije, npr. sekrecija antitijela od diferenciranih plazmocita, ili moæe posluæiti kao regulacijska funkcija koja modulira druge funkcije, kao u sluËaju CD4+ induktorskih ili CD8+ regulacijskih T-limfocita koji moduliraju i diferenciranje B-limfocita i aktiviranje CD8+ ili CD4+ citotoksiËnih T-limfocita. Induktorske CD4+ T-limfocite dijelimo prema vrsti citokina koje izluËuju. Aktivirani induktorski CD4+ T-limfociti tipa TH1 izluËuju interferon-Ÿ (IFN-Ÿ) i IL-2, dok T-limfociti tipa TH2 izluËuju IL-4, IL-5, IL-6 i IL-10. TH1 CD4+ T-limfociti pomaæu pri nastajanju citotoksiËnih T-limfocita specifiËnih za antigene koji dovode do imunoreakcija kasne preosjetljivosti (npr. Mycobacterium tuberculosis). Nasuprot tipu TH1, tip TH2 CD4+ T-limfocita regulira jakost imunoreakcije izluËivanjem citokina IL-10 koji inhibira sintezu drugih citokina (vidi tabl. 277-4). Tip TH2 CD4+ T-limfocita takoer pomaæe B-limfocitima pri sintezi specifiËnih imunoglobulina i pri imunoreakcijama na antigen za Ëiju je eliminaciju potreban visoki titar antitijela (npr. u nekim parazitskim infekcijama). Kao πto prikazuje slika 277-8, nakon aktiviranja antigenprezentirajuÊih stanica, regulacijske subpopulacije T-limfocita izluËuju IL-2, IL-3, IFN-Ÿ i/ili IL-4, IL-5, IL-6 i IL-10 koji zatim pojaËavaju ili smanjuju funkciju efektorskih T- i B-limfocita. IL-3, IL-4 i IL-5 koje izluËuju T-limfociti, potiËu proliferaciju i diferencijaciju B-limfocita, te stvaranja antitijela (vidi tabl. 277-5). IL-2 i IFN-Ÿ, koje izluËuju induktorski T-limfociti, djeluju na citotoksiËne T-limfocite (vidi tabl. 277-4). Takoer i B-limfociti mogu prezentirati antigen T-limfocitima i izluËivati TNF-å i IL-6. ME–UDJELOVANJA MONOCITA I T-LIMFOCITA Mnogi aktivirajuÊi i regulacijski efekti limfocita i monocita regulirani su topivim medijatorima koji reguliraju sazrijevanje T- i B-limfocita (vidi tabl. 2773, 277-4 i 277-5). Monociti-makrofagi potrebni su za optimalno aktiviranje T-limfocita antigenima ili mitogenima (nespecifiËnim aktivatorima limfocita). Topivi produkt makrofaga, IL-1, u odreenim situacijama zamjenjuje intaktne makrofage i aktivira limfocite. Nakon kontakta s antigenima ili mitogenima, makrofagi izluËuju IL-1, IL-6 i TNF i dovode do (1.) induciranja receptora za IL-2 na T-limfocitima i (2.) induciranja izluËivanja citokina IL-2, IL-4 i drugih citokina u Tlimfocitima. IL-2, IL-4 i ostali citokini zatim aktiviraju ostale T-limfocite te poveÊavaju odjeljak efektorskih i regulacijskih T-limfocita koji imaju receptore za IL-2, IL-4 i IL-7 (vidi sl. 277-8). Takvi efektorski T-limfociti imaju mnoge funkcije kao πto su ubijanje virusom inficiranih stanica, odbacivanje transplantata i posredovanje u reakciji transplantata protiv primatelja, te u reakciji kasne preosjetljivosti kao i izluËivanju viπe imunoregulacijskih citokina (vidi tabl. 277-3, 277-4 i 277-5).

SUSTAV KOMPLEMENTA Sustav komplementa Ëini kaskadni niz plazmatskih enzima, regulacijskih proteina i proteina πto mogu lizirati stanice, a koji nastaju u jetri. Dva su puta aktiviranja sustava komplementa (sl. 277-9). Aktiviranje klasiËnog puta komplementa preko C1, C4 i C2, ili alternativnog puta preko faktora D, C3 i faktora B, na kraju cijepa i aktivira C3. C3 je protein kojeg aktivacijski fragmenti, nakon vezanja za ciljne strukture kao πto su bakterije i ostali strani antigeni,

SADRZAJ

DIO 11 POREME∆AJI IMUNOSUSTAVA, VEZIVNOG TKIVA I ZGLOBOVA

UVOD

KOLOR ATLASI

KAZALO

1362

SLIKA 277-8 Shematski model meudjelovanja imunocita tijekom ontogeneze te aktivacijskih stadija imunoreakcije.

omoguÊavaju opsonizaciju (obavijanje antigena antitijelima i komplementom) i konaËno fagocitozu. Za aktiviranje zavrπnih komponenti komplementa C5-C9 nuæan je proteinski fragment C3b, nastao cijepanjem faktora C3. Te komponente stvaraju kompleks koji oπteÊuje staniËnu membranu i na kraju osmotski lizira stanicu. C3b se takoer veæe za produkt cijepanja faktora B, Bb, pa nastaje C3bBb, poznat i kao C3-konvertaza alternativnog puta aktiviranja komplementa. Aktiviranje komplementa klasiËnim putem ide cijepanjem C4 i C2 pa nastaje kompleks tih fragmenata, C4b2a, koji zovemo C3konvertaza klasiËnog puta aktiviranja komplementa. Cijepanjem C3, C3konvertazama oba puta aktiviranja komplementa (klasiËnog, C4b2a, i alternativnog, C3bBb) nastaje aktivni C3b koji je potreban pri nastajanju kompleksa C5-9 πto zatim oπteÊuje staniËnu membranu. Kako C3konvertaza alternativnog puta aktiviranja komplementa moæe nastati vezanjem C3b s Bb, to uspostavlja moÊnu spregu za kontrolu stvaranja C3b i stalnog aktiviranja zavrπnih komponenti komplementa. Aktiviranje klasiËnog puta komplementa nastaje meudjelovanjem antigena i antitijela πto stvara imunokomplekse koji vezuju C1q, podjedinicu C1. Izotipovi imunoglobulina koji veæu C1q i aktiviraju komplement klasiËnim putem jesu IgM, IgG1, IgG2 i IgG3. Nasuprot tim imunoglobulinima, IgA1, IgA2 i IgD aktiviraju komplement alternativnim putem. Aktiviranje kaskade komplementa klasiËnim putem imunokompleksima s IgG ili IgM brz je i uËinkovit naËin aktiviranja zavrπnih komponenti komplementa. Nasuprot tomu, aktiviranje alternativnog puta komplementa posredstvom IgAimunokompleksa ili bakterijskih endotoksina sporiji je i manje uËinkovit put aktiviranja zavrπnih komponenti. Tako izotip imunoglobulina u imunokompleksima postaje odluËujuÊi faktor u odreivanju aktiviranja

komplementa i uËinkovitosti odstranjivanja imunokompleksa stanicama koje imaju receptore za C3. Pored vaænosti komplementa u opsonizaciji bakterija i lizi stanica, mnoge su komponente komplementa snaæni posrednici u aktiviranju imunocita. Tako se nakon vezanja C3a i C5a na receptore na mastocitima i bazofilima iz tih stanica otpuπtaju histamin i ostali medijatori anafilaksije. Takoer, C5a djeluje snaæno kemotaksijski i na neutrofile i monocite-makrofage (tabl. 277-8).

MEHANIZMI IMUNOLO©KIH O©TE∆ENJA Nekoliko razliËitih tipova imunoreakcija na strane antigene zavrπava brzom i uspjeπnom eliminacijom nevlastitih tvari. Po tim scenarijima, klasiËna oruæja imunosustava (T- i B-limfociti, makrofagi) susreÊu se sa stanicama i solubilnim proizvodima koji posreduju u upalnom odgovoru (neutrofili, eozinofili, bazofili, kinin i koagulacijski sustav te kaskada komplementa). »etiri su glavne faze odbrane jedinke: (1.) migracija leukocita na mjesta gdje se nalazi antigen; (2.) specifiËno i nespecifiËno prepoznavanje stranih antigena posredovano T- i B-limfocitima, makrofagima i alternativnim putem aktivacije komplementa; (3.) pojaËavanje upalne reakcije regrutiranjem specifiËnih i nespecifiËnih efektorskih stanica komponentama komplementa, limfokinima i monokinima, kininima, metabolitima arahidonske kiseline i faktorima iz mastocita i bazofila; i (4.) sudjelovanje makrofaga, neutrofila i limfocita u razgradbi antigena i odstranjenju antigenskih Ëestica fagocitozom (makrofagima ili neutrofilima) ili direktnim citotoksiËnim mehanizmom (makrofagima, neutrofilima i limfocitima). U normalnim uvjetima, uredan redoslijed

SADRZAJ KAZALO

277. STANI»NA I MOLEKULARNA OSNOVA IMUNOSTI

KlasiËni put

Alternativni put

Prepoznavanje kompleksa antigen-antitijelo

Prepoznavanje bakterija i ostalih aktivirajuÊih povrπina D

Clqrs

C3

Spor i neuËinkovit C2

8

C3 → C3a + C3b Degranulacija mastocita Opsonizacija Aktivacija alternativnog puta Pokretanje kompleksa koji napada membranu

UVOD

KOLOR ATLASI

C4

Brz i uËinkovit

C5 C6 C7 C8 C9

Kompleks koji napada membranu

LIZA

SLIKA 277-9 Komponente komplementskog sustava (Prema Paulu, uz dopuπtenje.)

obrambenih stepenica jedinke uzrokuje upalnu reakciju πto zaπtiÊuje jedinku od prodora opasnog antigena. Ipak, poremeÊena funkcija bilo kojeg dijela jedinkine obrane moæe omoguÊiti oπteÊenja njezinih tkiva i izazvati kliniËki vidljivu bolest. MOLEKULARNA OSNOVA ME–UDJELOVANJA LEUKOCITA I ENDOTELNIH STANICA Nadzor nad cirkulatornim obrascima izmeu krvotoka i perifernih limfoidnih organa ostvaruje se na razini meudjelovanja limfocita i endotelnih stanica, gdje se odabiru subpopulacije limfocita πto ulaze u pojedine organe. Na sliËan naËin se djelovanjem leukocita i endotelnih stanica kontrolira ulazak leukocita u upalna æariπta. Ekspresijom adhezijskih molekula na leukocitima i endotelnim stanicama regulira se zadræavanje i postepeni izlazak leukocita u dijelove tkiva u kojima je antigen kao i odgaanje izlaska stanica iz tkiva i vraÊanja stanica u odjeljak cirkulirajuÊih limfocita. Svi tipovi migracije leukocita zapoËinju prijanjanjem limfocita na posebnim dijelovima æilja, tzv. visokoendotelnim venulama (HEV, od engl. high endothelial venules). Vaæno ustrojstvo mnogih adhezijskih molekula navedenih u tablici 277-9 jest vezanje liganda samo nakon konformacijskih promjena adhezijske molekule (tzv. aktivacija ligandom) koja omoguÊuje

TABLICA 277-8 Bioloπka djelovanja nekih komponenti komplementa Komponenta C4a slabi anafilatoksin C3a C5a

C3b, C3bi

C5-9

Djelovanje PotiËe otpuπtanje histamina iz bazofila i mastocita Anafilatoksin; potiËe otpuπtanje histamina iz bazofila i mastocita Anafilatoksin; potiËe otpuπtanje histamina iz bazofila i mastocit; jaki kemoatraktant monocita i neutrofila PojaËanje neutrofilne i monocitne fagocitoze; poticanje vezanja imunokompleksa na stanice monocitno-makrofagnog sustava i neutrofile; C3b s komponentom Bb stvara C3 konvertazu alternativnog puta i pojaËava taj put; potiËe topljivost imunokompleksa Kompleks koji oπteÊuje staniËnu membranu; stvara transmembranske kanale koji razaraju stanice

IZVOR: Prilagoeno uz dopuπtenje S Ruddyja, u Kelley i sur.

1363

vezanje liganda. Konformacijske promjene na adhezijskim molekulama mogu izvesti citokini ili vezanje za ligand drugih adhezijskih molekula na stanici. Prva faza meudjelovanja leukocita i endotelnih stanica, tzv. fazi reverzibilne adhezije, nastaje kad leukociti napuπtaju krvotok u podruËju postkapilarnih venula i kotrljaju se po endotelnim stanicama venula. Leukocitno kotrljanje omoguÊavaju molekule L-selektina (LECAM-1 i LAM-1) (vidi tabl. 277-9). Vezanjem oligosaharida u molekuli L-selektina na ligande endotelnih stanica E- (ELAM-1) i P-selektina (GMP-140), leukociti se veæu na endotelne stanice. Kotrljanje leukocita usporava prolaz leukocita kroz venule i ostavlja dovoljno vremena za aktiviranje adheriranih leukocita. U drugoj fazi meudjelovanja leukocita i endotelnih stanica, tzv. fazi leukocitne aktivacije, nuæno je da se leukociti stimuliraju kemoatraktantima ili citokinima koje izluËuju endotelne stanice. Citokini za koje se smatra da sudjeluju u toj fazi adherentne leukocitne aktivacije Ëlanovi su interkrine porodice IL-8, faktor aktivacije trombocita, leukotrijen B4 i C5a. Nakon aktivacije kemoatraktantima, leukociti odbacuju molekulu L-selektina sa staniËne povrπine, i poveÊava se ekspresija molekula CD11b/CD18 (MAC-1) ili CD11a/CD18 (LFA-1) (vidi tabl. 277-2 i 277-9). Dok je za ulazak limfocita u periferne limfoidne organe vaæna adhezija L-selektina na ugljikohidrate visokoendotelnih venula u perifernom limfnom Ëvoru, u crijevnim Peyerovim ploËama vaæna je adhezija izmeu integrina å4 (CD49d/CD29, VLA-4) na molekulu VCAM-1 na visokoendotelnim venulama u Peyerovim ploËama. Meudjelovanje VLA-4 i VCAM-1 vaæno je za poËetno meudjelovanje memorijskih T-limfocita s endotelnim stanicama mnogih organa. Dok su selektini i njihovi ligandi vaæni u poËetnim fazama meudjelovanja leukocita i endotelnih stanica, molekule CD11a/CD18, CD54, CD44-hijaluronat i ostali integrinski parovi molekula vaæni su u kasnijim fazama leukocitne migracije kroz endotelne stanice u periferne limfoidne organe ili upalna æariπta. STVARANJE IMUNOKOMPLEKSA Odstranjivanje antigena stvaranjem imunokompleksa antigena i antitijela vrlo je uËinkovit mehanizam obrane domaÊina. Meutim, ovisno o koncentraciji i njihovim fizikalno-kemijskim svojstvima, imunokompleksi mogu, a nemoraju izazvati stanice jedinke ili strane stanice. Nakon izlaganja antigenu, neki tipovi topivih kompleksa antigen-antitijelo slobodno cirkuliraju i, ukoliko se ne odstrane u retikuloendotelnom sustavu, odlaæu se u stijenkama krvnih æila i u ostalim tkivima kao πto su bubreæni glomeruli. ToËni mehanizmi kojim imunokompleksi oπteÊuju tkiva, posebno krvne æile, opisani su u poglavljima 283 i 291. IgE-om POSREDOVANE ALERGIJSKE REAKCIJE—ANAFILAKSIJA PomoÊniËki T-limfociti koji sudjeluju u IgE-om posredovanoj antialergijskoj reakciji obiËno su tipa TH2-induktorskih T-limfocita koji izluËuju IL-4, IL-5, IL-6 i IL-10. Mastociti i bazofili imaju receptore za Fc-fragment imunoglobulina E (CD231) te su “oboruæani” s alergenspecifiËnim IgE-om. Otpuπtanje medijatora zapoËinje vezanjem antigena (alergena) na IgE vezan na Fc-receptor; to je otpuπtanje uzrok patofizioloπkih promjena u alergijskim bolestima (vidi tablicu 277-6). Po svom djelovanju, medijatori koji se otpuπtaju tijekom alergijskih reakcija imaju tri glavna uËinka: (1.) poveÊanje propusnosti krvnih æila i kontrakciju glatke muskulature (histamin, faktor aktiviranja trombocita, SRS-A, BK-A); (2.) privlaËenje i aktiviranje ostalih upalnih stanica (ECF-A, NCF, leukotrijen B4) i (3.) moduliranje otpuπtanja ostalih medijatora (BK-A, faktor aktiviranja trombocita) (vidi pogl. 282). CITOTOKSI»KE REAKCIJE ANTITIJELA U ovom tipu imunoloπkog oπteÊenja, komplement-vezujuÊa antitijela (veæu C1) na vlastite ili strane antigena ili tkiva (IgM, IgG1, IgG2, IgG3), veæu komplement i aktiviraju ga klasiËnim putem te zapoËinju niz dogaanja sliËnih onima pri odlaganju imunokompleksa, koja dovode do lize stanice ili oπteÊenja tkiva. Primjeri antitijelima posredovanih citotoksiËnih reakcija jesu liza eritrocita pri transfuzijskim reakcijama, Goodpastureov sindrom koji uzrokuju antitijela protiv glomerularne bazalne membrane i pemiphigus vulgarisa, s teπkom koænom bolesti uzrokovanom antiepidermalnim antitijelima. KLASI»NI TIP REAKCIJA KASNE PREOSJETLJIVOSTI Upalne reakcije koje zapoËinju mononuklearni leukociti, a ne sama antitijela, nazivaju se reakcijama kasne preosjetljivosti. Pojam kasna upotrebljava se zato da bi se naglasila vremenska razlika izmeu pojave sekundarne celularne reakcije, koja nastaje 48 do 72 sata nakon izlaganja antigenu i rane reakcije preosjetljivosti koja se obiËno pojavljuje unutar 12 sati od kontakta s antigenom, a koju potiËe oslobaanje medijatora iz bazofila ili stvorena antitijela. Na primjer, u jedinke prethodno inficirane s M. tuberculosis (uzroËnikom tuberkuloze), intradermalna injekcija proËiπÊenog proteinskog pripravka (PPD, od engl. purifiedprotein derivative) iz te bakterije, u koænom provokacijskom testu,

SADRZAJ KAZALO KOLOR ATLASI

1364

TABLICA 277-9 Leukocitno-endotelne adhezijske molekule Molekula SELEKTINSKA PORODICA L-selektin (LECAM-1, LAM-1)

Raspodjela

Ligand

Uloge

Leukociti

Adresin u limfnim Ëvorovima, sijalilirani oligosaharidi

Endotelne stanice, trombocitne granule alfa Endotelne stanice

Sijalilirani derivat Lewisovog X oligosaharida Sijalilirani derivat Lewisovog X oligosaharida

Regulira vezanje leukocita za upalni epitel, receptor za useljavanje u limfni Ëvor UkljuËen u poËetna meudjelovanja leukocita i endotelnih stanica UkljuËen u poËetne meureakcije leukocita i endotelnih stanica

Aktivirani T-limfociti, monociti, endotelne stanice

Laminin, kolagen

Limfociti, endotelne stanice, rasprostranjen Limfociti, endotelne stanice, rasprostranjen Limfociti

Kolagen, laminin

Limfociti, endotelne stanice, rasprostranjen

Fibronektin

αLβ2 (LFA-1, CD11a)

©iroko rasprostranjen Leukociti

Laminin ICAM-1, ICAM-2, ICAM-3

αMβ2 (MAC-1, CD11b)

Mijeloidne stanice, NK-stanice

ICAM-1, C3bi, faktor X

αXβ1 (p150,95, CD11c)

Mijeloidne stanice, neki limfociti

?

O aktivaciji ovisan adhezijski receptor; posreduje vezanje mijeloidnih stanica za ligande koji potiËu od komplementske kaskade O aktivaciji ovisan adhezijski receptor; moæe prenijeti proliferacijski signal PojaËana ekspresija na mnogim tkivima; posreduje u atherenciji endotelnih stanica i leukocita Posreduje u atherenciji endotelnih stanica i leukocita Meudjelovanja leukocita prije leukocitne aktivacije PojaËano eksprimiranje u limfoidnim tkivima; sudjeluje u reakcijama citotoksiËkih i ciljnih stanica Posreduje u udomljavanju VLA-4+ leukocita u Peyerove ploËe, posreduje pri ulasku B-limfocita u zametne centre

P-selektin (GMP-140) E-selektin (ELAM-1) INTEGRINSKA PORODICA α1β1 (VLA-1, CD49a) α2β1 (VLA-2, CD49b) α3β1 (VLA-3, CD49c)

UVOD

DIO 11 POREME∆AJI IMUNOSUSTAVA, VEZIVNOG TKIVA I ZGLOBOVA

α4β1 (VLA-4, CD49d) α5β1 (VLA-5, CD49e) α6β1 (VLA-6, CD49f)

Fibronektin, kolagen, laminin VCAM-1, fragment fibronektina, vaskularni adresin

O aktivaciji ovisan adhezijski receptor; biljeg memorijskih T-limfocita O aktivaciji ovisan adhezijski receptor O aktivaciji ovisan adhezijski receptor UkljuËen u organospecifiËno udomljavanje stanica; aktiviranjem poveÊava adheziju O aktivaciji ovisan adhezijski receptor; biljeg memorijskih T-limfocita Adheriranje na endotelne stanice O aktivaciji ovisan adhezijski receptor O aktivaciji ovisan adhezijski receptor; posreduje u adheziji mijeloidnih stanica na endotelne stanice

IMUNOGLOBULINSKA GENSKA SUPERPORODICA CD2

T-limfociti, NK-stanice

CD58 (LFA-3)

CD54 (ICAM-1)

LFA-1, rinovirusi, P. falciparum

ICAM-2

Aktivirani limfociti, timusni epitel, citokinima (IL-1, TNF-α, IFN-γ) stimulirane endotelne stanice Endotelne stanice

ICAM-3

Svi mirujuÊi limfociti

LFA-1

CD58 (LFA-3)

VeÊina tipova tkivnih stanica

CD2

VCAM-1 (InCAM-110)

Endotelne stanice pobuene s TNF-α i IL-1, folikularne dendritiËke stanice

VLA-4(α4∫1)

LFA-1

PORODICA HRSKAVI»NIH PROTEINA CD44 (Hermes, Pgpl, EcMRIII)

Leukociti, rasprostranjen

Hijaluronan (hijaluronska kiselina)

Posreduje adheziju leukocita i endotelnih stanica vjerojatno putem o aktivaciji ovisne adhezije; veæe se za razliËite citokine

IZVOR: Prilagoeno uz dopuπtenje Haynesa i Denninga.

izaziva na mjestu primjene induraciju koæe nakon 48 do 72 sata, πto potvruje prethodno izlaganje uzroËniku tuberkuloze. StaniËne promjene koje nastaju u reakciji kasne preosjetljivosti posredovane su T-limfocitima (i to tipom TH1 koji izluËuje preteæno IFN-Ÿ, IL-2 i limfotoksin) i makrofagima. Lokalna imuno i upalna reakcija nastala na mjestu prisutnog stranog antigena poveÊava ekspresiju adhezijskih molekula na endotelnim stanicama, i potiËe lokalno nakupljanje leukocita. Kao πto prikazuje sl. 277-8, antigen preraen u monocitima-makrofagima prezentira se T-limfocitima s TCRom specifiËnim za dotiËni antigen. Makrofagi izluËuju IL-1 i IL-6 koji pojaËavaju klonsku ekspanziju antigen-specifiËnih T-limfocita, a izluËeni limfokini (prvenstveno IL-2, IFN-Ÿ i limfotoksin) regrutiraju ostale Tlimfocite i makrofage koji zatim sudjeluju u staniËnoj upalnoj reakciji.

IL-2 izrazito aktivira citotoksiËne T-limfocite koji postaju aktivne ubilaËke stanice. IzluËeni IL-4 i IFN-Ÿ Ëesto transformiraju regrutirane makrofage u goleme epiteloidne stanice. Taj tip mononuklearnog staniËnog infiltrata naziva se granulomatozna upala. Primjeri bolesti pri kojima kasna reakcija preosjetljivosti ima vaænu ulogu su infekcije gljivicama (histoplazmoza), infekcije mikobakterijama (tuberkuloza, lepra), infekcije klamidijama (limfogranuloma venereum), infekcije helmintima (πistosomijaza), reakcije na toksine (berilioza) i reakcije preosjetljivosti na organske praπine (hipersenzitivni pneumonitis). Takoer, te reakcije oπteÊuju tkiva pri autoimunim bolestima kao πto su reumatoidni artritis i Wegenerova granulomatoza (vidi pogl. 285 i 291). AUTOIMUNE BOLESTI Autoimune bolesti obiljeæava stvaranje antitijela na tkiva domaÊina ili efektorskih autoreaktivnih T-stanica

SADRZAJ KAZALO KOLOR ATLASI UVOD

1365

277. STANI»NA I MOLEKULARNA OSNOVA IMUNOSTI

specifiËnih za vlastite peptidne antigene. Kako u ljudi reakcija B-limfocita obiËno zahtijeva suradnju s T-limfocitima, reakcija B-limfocita sa stvaranjem autoantitijela ukazuje na poremeÊaj imunoregulacijske kontrole T-limfocita. U izvjesnim sluËajevima autoantitijela nastaju u normalnim imunoreakcijama T-i B-limfocita njihovim aktiviranjem stranim mikrobima ili tvarima koje sadræe antigene, naroËito polisaharide, koji unakiæno reagiraju sa sliËnim autoantigenima u tkivu jedinke. Tu pojavu nazivamo molekularna mimikrija. Primjeri kliniËki vaænih autoantitijela jesu antitijela protiv acetilkolinskih receptora pri miasteniji gravis i antitijela protiv DNK, eritocita te trombocita pri sistemskom eritemskom lupusu. Kao πto je opisano prije u odjeljku o imunoglobulinima, poseban dio u varijabilnoj regiji imunoglobulinske molekule koji se spaja s antigenom nazivamo idiotipom, a antitijelo koje se veæe na idiotip antiidiotipskim antitijelom. Ta antitijela mogu nastati tijekom normalne imunoreakcije. Na primjer, antiidiotipska antitijela protiv antitetanusnih antitijela nastaju nakon imunizacije ljudi toksoidom tetanusa, a daju negativni signal B-limfocitima koji izluËuju antitetanusna antitijela. Antitijela mogu biti vaæan dio normalne imunoregulacijske mreæe. Antiidiotipska antitijela mogu biti vaæna u dva tipa autoimunosti: (1.) poremeÊaj funkcije sustava idiotip-antiidiotipsko antitijelo moæe dovesti do hiperreaktivnosti B-limfocita zbog nemoguÊnosti stvaranja negativnog (signala “iskljuËivanja”) signala za diferencijaciju B-limfocita, i (2.) odreena antireceptorska antitijela nastala pri autoimunim bolestima (antitijela na acetilkolinski receptor u miasteniji gravis, antitijela protiv inzulinskog receptora u πeÊernoj bolesti tipa I te antitijela protiv tireotropinskog receptora pri autoimunoj bolesti πtitnjaËe) mogu biti antiidiotipska antitijela protiv spojnog mjesta (idiotip) autoantitijela. »ini se da u nastanku autoimunih bolesti ulogu imaju genetski faktori, ili probirom priroene poveÊane aktivnosti B-limfocita i naklonosti poveÊanog stvaranja autoantitijela ili neadekvatnom autoimunom reakcijom na prezentiranje vlastitih ili stranih antigena u autoimunim bolestima povezanim s odreenim vrstama molekula MHC. Miastenija gravis, autoimuna bolest πtitnjaËe i perniciozna anemija povezane su s HLA-B8 (klasa I molekula MHC) i HLA-DR3 (klasa II molekula MHC) (vidi pogl. 64), te s nekim biljezima teπkog imunoglobulinskog lanca. Postoji takoer, i znaËajna povezanost odreenih tipova molekula DR s razvitkom reumatoidnog artritisa. Dok organ-specifiËne autoimune bolesti vjerojatno nastaju kombiniranim djelovanjem viπe faktora koji uzrokuju neadekvatno usmjeravanje imunoloπkog oπteÊenja na odreen organ ili sustav, dotle se generalizirane autoimune bolesti kao sistemski eritemski lupus mogu smatrati bolestima u kojima nastaje povremeni slom imunotolerantnosti na vlastite molekule. U miπjem modelu autoimunosti (tzv. MRL-miπ), nedavno je otkriveno da bolest uzrokuje poremeÊaj u povrπinskoj staniËnoj molekuli (fas/APO-1) na T-limfocitima. Ekspresija te molekule vaæna je za unutartimusnu smrt autoreaktivnih T-limfocita. PoremeÊaj u molekuli fas/APO-1 onemoguÊuje negativni probir autoreaktivnih Tlimfocita, dovodeÊi do naseljavanja perifernih limfoidnih organa velikim brojem autoreaktivnih T-limfocita. Smatra se da je rijetki oblik teπkog, multisistemskom lupusu eritematodesu-sliËnog sindroma u djece, bolest sliËna MLR-autoimunoj bolesti u miπa. Umjesto poremeÊaja u centralnoj (timusnoj) toleranciji, steËeni sistemski lupus eritematodes u odraslih vjerojatno je posljedica poremeÊaja u odræanju periferne tolerantnosti u kojem je periferni imunoloπki sustav izgubio sposobnost odræanja anergije na vlastite antigene. Premda su molekule koje sudjeluju u odræanju periferne tolerantnosti na vlastite antigene nedovoljno poznate, noviji podaci ukazuju na vaænost molekule CD28 na T-limfocitima i molekule B7/BB-1 na B-limfocitima u reguliranju tih procesa.

KLINI»KA PROCJENA IMUNOLO©KIH FUNKCIJA KliniËka procjena imunosti zahtijeva istraæivanje Ëetiriju glavnih sastavnica imunosustava koje sudjeluju u obrani jedinke i u patogenezi autoimunih bolesti: (1.) humoralna imunost (B-stanice), (2.) celularna imunost (T-stanice, monociti), (3.) fagocitne stanice retikuloendotelnog sustava (makrofagi) i polimorfonuklearni leukociti, te (4.) komplement. KliniËka stanja pri kojima je nuæno ocjeniti imunost ukljuËuju kroniËne infekcije, opetovane infekcije, neuobiËajene uzroËnike infekcije i odreene autoimune sindrome. Vrsta kliniËkog sindroma koji se ispituje moæe pruæiti podatke o moguÊim imunoloπkim deficijencijama (vidi pogl. 278). Manjak staniËne (celularne) imunosti obiËno omoguÊuje virusne, mikobakterijske i gljiviËne infekcije. NaroËit primjer manjka staniËne imunosti jest steËeni sindrom imunodeficijencije (AIDS) (vidi pogl. 279). Deficijencije antitijela imaju za posljedicu opetovane bakterijske infekcije, Ëesto mikrobima kao πto su Streptococcus pneumonie i Hemophilus influenzae (vidi pogl. 278). PoremeÊaji fagocitne funkcije

TABLICA 277-10 Manjak komplementa i popratne bolesti Komponenta KLASI»NI PUT C1q, C1r, C1s, C4

Popratna bolest Sindromi imunokompleksa, * piogene infekcije

C2

Sindromi imunokompleksa,* nekoliko s piogenim infekcijama

C1 inhibitor

Rijetko bolest imunokompleksa, nekoliko s piogenim infekcijama

C3 I ALTERNATIVNI PUT C3 C3 Sindromi imunokompleksa, * piogene infekcije D

Piogene infekcije

Properdin I

Neisseria infekcije Piogene infekcije

H

Hemolizno-uremijski sindrom

KOMPLEKSI KOJI NAPADAJU MEMBRANU C5, C6, C7, C8

RecidivirajuÊe Neisseria infekcije, bolest imunokompleksa

C9

Rijetko Neisseria infekcije

* Sindromi imunih kompleksa obuhvaÊaju SLE i sindrome sliËne SLE-u, glomerulonefritis

i sindrome vaskulitisa. IZVOR: Prilagoeno uz dozvolu od J. A. Scgifferli i D. K. Peters, Lancet 88:957, 1983.

Ëesto se oËituju opetovanim koænim infekcijama, a Ëest im je uzroËnik Staphyloccocus aureus (vidi pogl. 59). Na kraju, manjak (deficijencija) ranih i kasnih komponenata komplementa povezan je s autoimunim pojavama i opetovanim infekcijama s Neisseria (tabl. 277-10). U poglavlju 278 sabrani su korisni poËetni testovi pretraæivanja (probira) imunoloπkih funkcija.

INTERVENCIJSKA IMUNOTERAPIJA VeÊina sadaπnjih lijeËenja autoimunih i upalnih bolesti ukljuËuje primjenu nespecifiËnih imunomodulatornih ili imunosupresivnih agensa poput glukokortikoida i citotoksiËnih lijekova. Cilj je razvoja novih postupaka u lijeËenju imunoloπkih bolesti pronaÊi naËine da se specifiËno prekine patoloπka imunoreakcija, a da nepatoloπka imunoreakcija ostane nedirnuta. Novi naËini da se prekine patoloπka imunoreakcija koji se istraæuju ukljuËuju primjenu monoklonskih antitijela protiv T-limfocita, primjenu citokina spojenih s toksinima i/ili specifiËne inhibitore citokina radi suzbijanja upale i primjenu topivih adhezijskih molekula da bi se prekinule upalne reakcije povezane s poveÊanom ekspresijom adhezijskih molekula. Za neke æivotinjske modele organospecifiËnih autoimunih bolesti, tipovi su TCR-a na patogenim T-stanicama oligoklonski ili monoklonski, πto pobuuje nadu da anti-TCR terapija (TCR peptidi, induciranje anti TCR antitijela ili anti-TCR regulacijskih T-stanica) moæe biti primjerena. Ipak i danas postoje poteπkoÊe u definiranju patoloπkih T-stanica u autoimunim bolestima ljudi, a specifiËno lijeËenje usmjereno na TCR u autoimunim bolestima posredovanim T-stanicama ostaje samo teoretska moguÊnost.

LITERATURA CLARK SC, KAMEN R: The human hematopoietic colony-stimulating factors. Science 236:1229, 1987 DAVIS MM: Molecular genetics of T cell antigen receptors. Hosp Pract 23:157, 1988 FINKEL TH i sur.: T-cell development and transmembrane signaling: Changing biological responses through an unchangign receptor. Immunol Today 12:79, 1991 FRANK MM: Complement in the pathophysiology of human disease. N Engl J Med 316:1525, 1987 GLEICH GJ: Eosinophilis, basophils and mast cells. J Allergy Clin Immunol 84:1024, 1989 HAYNES BF, DENNING SM: Lymphopoiesis. U The Molecular Basis of Blood Diseases. 2. izd. G Stamatoyannopoulos i sur.ur. Philadelphia, Saunders, 1993 ______ i sur.: Intrathymic T cell maturation. Semin Immunol 2:67, 1990 HERMAN A i sur.: Superantigens: Mechanism of T-cell stimulation and the role in immune responses. Annu Rev Immunol 9:745, 1991 KELLEY WN i sur. ur. Textbook of Rheumatology. 4. izd. Philadelphia, Saunders, 1993, chaps. 6, 7, 10, 13, 15, 16 PAUL WE, ur. Fundamental Immunology. 2. izd. New York, Raven, 1989 RETH M i sur.: The B-cell antigen receptor complex. Immunol Today 12:196, 1991 SPRINGER TA: Adhesion receptors of the immune system. Nature 346:425, 1990

SADRZAJ KAZALO KOLOR ATLASI UVOD

1366

DIO 11 POREME∆AJI IMUNOSUSTAVA, VEZIVNOG TKIVA I ZGLOBOVA

278. PRIMARNE IMUNODEFICIJENCIJE MAX D. COOPER / ALEXANDER R. LAWTON III Darko Richter Imunoloπke funkcije posredovane su dvjema lozama limfocita koje su razvojno neovisne, ali funkcijski isprepletene. Aktivnosti B- i Tlimfocita i njihovih proizvoda u obrani domaÊina tijesno su povezane s funkcijama drugih stanica retikuloendotelnog sustava. Makrofazi, dendritiËne stanice i Langerhansove stanice u koæi igraju vaænu ulogu u hvatanju i predoËavanju antigena T- i B-stanicama kako bi se pokrenuo imuni odgovor. Makrofazi takoer postaju efektorne stanice, osobito kada ih aktiviraju limfocitni citokini. Fagocitna se aktivnost polimorfonuklearnih leukocita specifiËno usmjerava pomoÊu antitijela uz sudjelovanje citokina i sustava komplementa. Prirodno ubilaËke stanice (NK stanice, prema engl. natural killer), koje su populacija granuliranih limfocita, mogu spontano ubijati tumorske stanice i stanice inficirane virusima, a to djelovanje pojaËavaju citokinski proizvodi imunih i upalnih stanica. NK stanice mogu ubijati i ciljano putem IgGantitijela za koja posjeduju povrπinske receptore. Meudjelovanje bazofila i tkivnih mastocita s IgE-antitijelima pri uzrokovanju reakcije neposredne preosjetljivosti obraeno je u poglavlju 282. Razmatranje ovih meusobnih povezanosti vaæan je sastavni dio obrade bolesnika sa sumnjom na imunodeficijenciju. ZAJEDNI»KE KLINI»KE ZNA»AJKE IMUNODEFICIJENCIJA Sindromi imunodeficijencije, bez obzira na to jesu li priroeni, spontano steËeni ili iatrogeni, obiljeæeni su neobiËnom podloænoπÊu infekcijama i nerijetko autoimunom bolesti i limforetikularnim malignomima. Vrste infekcija Ëesto nam kazuju o prirodu imunoloπkog nedostatka. Bolesnici s manjkom humoralne imunosti imaju ponavljane ili kroniËne sinopulmonalne infekcije, meningitis i bakteriemiju, najËeπÊe uzrokovane piogenim bakterijama kao πto su Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae i stafilokoki. Ovi i drugi piogeni mikroorganizmi uzrokuju uËestale infekcije u osoba koje imaju ili neutropeniju ili manjak srediπnje, treÊe komponente komplementa (C3). Trostruka suradnja antitijela, komplementa i fagocita u obrani domaÊina od piogenih klica upuÊuje na vaænost procjene svih triju sustava u osoba s neobiËnom osjetljivosti na bakterijske infekcije. Bolesnici s nedostatkom antitijela u kojih je staniËna imunost nedirnuta imaju zanimljiv odgovor na virusne infekcije. KliniËki se tijek primoinfekcije virusima poput variËela-zoster ili rubeola ukoliko nema bakterijske komplikacije ne razlikuje se od onoga u normalnog domaÊina. Meutim, razvoj dugotrajne imunosti moæe izostati, a to znaËi da se mogu pojaviti viπestruki recidivi variËele i rubeole. Ova opaæanja ukazuju na to da normalne T-stanice mogu biti dovoljne u borbi protiv veÊ prisutne virusne infekcije, dok antitijela igraju vaænu ulogu u ograniËavanju poËetnog πirenja virusa i u osiguranju dugotrajne zaπtite. Iznimke od ovakvih uopÊavanja uoËavaju se sve viπe. Bolesnici s agamaglobulinemijom ne mogu se rijeπiti virusa hepatitisa B iz krvnog optoka i imaju progresivan, nerijetko smrtni tijek infekcije. U nekih se bolesnika razvio poliomijelitis nakon cijepljenja atenuiranim virusom. KroniËni encefalitis, koji moæe napredovati tijekom mjeseci i godina, naroËito je opasan u djeËaka s priroenom agamaglobulinemijom. U nekih ovakvih bolesnika izolirani su ehovirusi i adenovirusi iz mozga, cerebrospinalne tekuÊine ili drugih mjesta, a u nekih nije naen nikakav uzroËnik. Pojava neuobiËajeno teπke infekcije, npr. meningitisa prouzroËenog s H. influenzae u veÊeg djeteta ili odrasloga, opravdava razmiπljanje o nedostatku humoralne imunosti. Na istu moguÊnost mogu ukazati odreene lokalizacije bakterijskih infekcija u bolesnika s hipogamaglobulinemijom. KroniËna je upala srednjeg uha Ëesta i ujedno znaËajna zbog razmjerne rijetkosti u normalnih odraslih osoba. Pansinuitis je nalaz od manje pomoÊi jer, premda se pojavljuje gotovo redovito pri nedostatku antitijela, nije rijedak i u inaËe zdravih ljudi. Infestacija je crijevnim parazitom Giardia lamblia toliko Ëest uzrok proljeva u bolesnika bez antitijela da je opravdana aspiracija duodenalnog soka i biopsija tankog crijeva kada god ne polazi za rukom dokaz parazita u stolici. PoremeÊaji u staniËnoj imunosti Ëine bolesnike podloænima diseminiranim virusnim infekcijama, osobito latentnim virusima kao πto su herpes simpleks (pogl. 143), variËela-zoster (pogl. 144) i citomegalovirus (pogl. 146). Osim toga, ti bolesnici gotovo beziznimno dobiju mukokutanu kandidijazu i nerijetko sistemne gljiviËne infekcije. Upala pluÊa prouzroËena s Pneumocystis carinii takoer je Ëesta (pogl. 178). Manjak T-stanica uvijek je praÊen i odreenim poremeÊajem stvaranja antitijela (sl. 278-1) premda se to ne mora ogledati u hipogamaglobulinemiji. Ovo djelomice objaπnjava zaπto su bolesnici s primarnim poremeÊajima T-stanica istodobno podloæni teπkoj

bakterijskoj infekciji. Najteæi oblik imunodeficijencije onaj je u kojemu osobi, Ëesto dojenËetu, nedostaje i staniËna i humoralna imuna obrana. Osobe s teπkom kombiniranom imunodeficijencijom osjetljive su na cijeli niz infektivnih uzroËnika koji se redovito ne smatraju patogenima. Nerijetko se istodobno pojavljuju viπestruke infekcije virusima, bakterijama i gljivicama. BuduÊi da ovi bolesnici ne mogu odbaciti limfocite davatelja, transfuzije krvi mogu dovesti do smrtonosne bolesti presatka protiv domaÊina (graft-versus-host). DIFERENCIJACIJA T i B-STANICA Funkcijski nedostaci koji se pojavljuju u priroenim i steËenim imunodeficijencijama zorno se mogu prikazati ispadima na razliËitim mjestima diferencijacijskog puta imunokompetentnih stanica. Zato su na ovom mjestu ukratko prikazane neke znaËajke razvitka i diferencijacije T i B-stanica koje su posebno vaæne u raπËlanjivanju imunodeficijencije. Poglavlje 277 daje opÊe podatke o njihovim ulogama u staniËnoj i humoralnoj imunosti. MoguÊe je da jedna subpopulacija pluripotentnih hemopoetskih matiËnih stanica biva usmjerena u limfoidnu diferencijaciju prije putovanja u timus, gdje nastaju T-stanice, ili u fetusnu jetru i koπtanu sræ odrasloga, gdje zapoËinje razvitak B-stanica (sl. 278-1). Najvaænija je funkcija ovih srediπnjih limfnih organa stvaranje klonske raznolikosti karakteristiËne za imuni sustav. Svaki T ili B-limfocit biva potaknut na izraæavanje povrπinskih receptorskih molekula jedinstvene antigenske specifiËnosti. Receptori limfocita B imunoglobulinske su molekule koje se sastoje od sparenih teπkih i lakih lanaca tipa ¸ ili ¬. Lokusi gena za teπke lance nalaze se na dugom kraku kromosoma 14; smjerom od 5’-3’ nalaze se minigenske porodice koje kodiraju VH (varijabilni), D (diversificirajuÊi) i JH (spojni) dio teπkog lanca imunoglobulinske molekule na koje se nadovezuju C H (konstantni) geni, C µ , C ∂ , C Ÿ3 , C Ÿ1 , C å1 , C Ÿ2 , C Ÿ4 , C ε i C´ å2 . Porodica ¸ gena, koja se sastoji od V¸, J¸ i C¸ gena, nalazi se na kromosomu 2, a homologni lokusi za ¬ gene na kromosomu 22. T-staniËni receptori srodne su povrπinske molekule s antigenskom specifiËnosti. Receptor je na veÊini T-stanica sastavljen od dvaju polipeptidnih lanaca, å i ∫. Porodica gena za ∫-lanac nalazi se na kromosomu 7 i sastoji od V∫, D∫, J∫ i C∫-minigenskih lokusa. SliËno tome, porodica gena za å-lanac na 14. kromosomu sastoji se od niza Vå, Då, Jå i Cå-gena. Jedna manja populacija T-stanica ima receptor sloæen od Ÿ i ∂ polipeptidnih lanaca. Porodica gena za Ÿ-lanac smjeπtena je na kromosomu 7, a za ∂-lanac usred lokusa za gen a na kromosomu 14. GenetiËka je strategija stvaranja funkcijskih genskih kompleksa koji kodiraju antigenske receptore za T i B-stanice sliËna. Na primjer, gen za funkcijsko V-podruËje teπkog imunoglobulinskog lanca stvara se preslaganjem VH, D i JH gena i delecijom DNK-odsjeËaka izmeu njih kako bi se dobio neprekinuti niz kodne strukture koja se tada prepisuje u mRNK zajedno s najbliæim CH-genom. Funkcijski laki lanci stvaraju se preslaganjem koje rezultira primicanjem jednog V i jednog J-gena (V-J preslaganje) bilo unutar ¸ ili ¬-genskog lokusa. Gen za V∫ sliËno je sastavljen od presloæenih V∫, D∫ i J∫ gena koji oblikuju kontinuiranu kodnu strukturu koju stanica T tada prepisuje u mRNK zajedno s najbliæim C∫-genom. BuduÊi da ima dosta razliËitih V, D i J-gena, moguÊe su razliËite kombinacije za kodiranje velikog broja receptorskih molekula s raznolikim antigenskim specifiËnostima. Nastanak klonske raznolikosti zahtijeva umnaæanje stanica sve dok svaka od razliËitih receptorskih specifiËnosti kodiranih u genomu ne bude pojedinaËno izraæena na pojedinim stanicama. Klon se sastoji od svih stanica koje izraæavaju istovjetni antigenski receptor. Procjene ukupnog broja klonova B-stanica kreÊu se od 10 do 100 milijuna. Klonska raznolikost T-stanica mogla bi biti jedanko opseæna. Prvi korak u razvitku klona neovisan je o antigenu i odraæava genetiËki programirani slijed diferencijacije analogan primarnoj eritropoezi ili mijelopoezi. Ova faza, nazvana primarnom diferencijacijom, zapoËinje rano u ljudskom fetusnom razvitku i moæe se nastavljati u odraslu dob. Najprimitivnija morfoloπki raspoznatljiva stanica B-loze naziva se pro-B-stanicom. Ove su stanice na povrπini obiljeæene CD19-antigenom, a u jezgri iskazuju terminalnu deoksinukleotidilnu transferazu (Tdt). Pro-B stanice pretvaraju se u pred-B-stanice nakon uspjelog VHDJH preslaganja i pojave citoplazmatskih µ-lanaca (teπki lanci IgM-molekule). BuduÊi da preslagivanje gena za lake lance obiËno nastaje kasnije, predB-stanice nemaju membranske imunoglobulinske receptore svojstvene limfocitima B, ali mogu izraziti receptore sastavljene od µ-lanaca i surogatnih lakih lanaca koje kodiraju nepresloæeni V-pre-B i 14,1 geni unutar lokusa ¬-lakog lanca. Pred-B stanice stvaraju se u fetusnoj jetri i tijekom cijelog æivota u koπtanoj sræi, dijeleÊi se pod utjecajem faktora rasta iz okolnih stromalnih stanica. Nakon uspjeπnog preslagivanja VJgena za lake lance pred-B-stanice postaju nezreli B-limfociti s povrπinskim IgM-molekulama kao receptorima. Ovi B-limfociti razlikuju se od svojih zrelijih oblika u fizioloπki vaænom pogledu: pokazuju visoku sklonost inaktivaciji kada njihovi receptori veæu antigen. Kao posljedica

SADRZAJ

1367

UVOD

KOLOR ATLASI

KAZALO

278. PRIMARNE IMUNODEFICIJENCIJE

SLIKA 278-1 HipotetiËni prikaz diferencijacije matiËnih hemopoetskih stanice u T i B-loze. Zatajivanje razvitka T- i B-stanica moæe biti posljedica poremeÊaja matiËnih stanica ili uroenih metaboliËkih pogreπaka koje pogaaju oba tipa stanica. Rijetko su odsutne i druge hemopoetske loze. Odsutnost bilo T bilo B-stanica ukazuje na poremeÊaj u srediπnjem lifmnom tkivu, ukljuËujuÊi timus i kompleks fetusne jetre i koπtane sræi. Manjak B-stanica moæe biti posljedica zatajenja stvaranja pred-B-stanica iz svojih matiËnih prekursora ili zbog zatajenja razvitka pred-B-stanica u B-staniËnu lozu. SliËno tome, diferencijacija T-loze moæe biti prekinuta na nekoliko razina; u bolesnika s imunodeficijencijom opaæen je zastoj na razini timocita uz zatajenje razvoja pomagaËke subpopulacije. Agamaglobulinemija i nedostaci nekih funkcija T-stanica mogu nastati unatoË prisutnosti u krvnom optoku normalnog broja B- ili T-stanica. Zatajenje razvitka B-limfocita u smjeru plazma stanica moæe se dogoditi zbog intriziËnog staniËnog poremeÊaja ili pogreπne T-staniËne regulacije.

toga, nezreli B-limfociti u susretanju s antigenima vlastitog organizma propadaju ili postaju anergiËni. Antigenski receptori na B-stanicama jedinice su od viπe lanaca. Kako bi membranski imunoglobulini dospjeli na povrπinu B-stanice, potrebno je vezanje s Ig-å i Ig-∫-lancima koji sluæe kao elementi za prijenos signala kompleksa antigena i receptora. Razvojni slijed u izraæavanju razliËitih imunoglobulinskih klasa na ljudskim B-limfocitima zapoËinje izraæavanjem IgM. Kasnije se na IgMobiljeæenim stanicama pojavljuje IgD. Mehanizmom genetiËkog prekapËanja iz prekursorskih stanica s IgM na povrπini nastaju limfociti usmjereni na sintezu IgG, IgA i IgE. Ispred svakog od gena za konstantnu regiju teπkog lanca, osim ispred C∂, nalazi se regija za prekapËanje sastavljena od repetitivnih nukleotidnih nizova. PrekapËanje klase teπkog lanca zapoËinje spajanjem regije za prekapËanje µ-lanca s regijom za prekapËanje koja prethodi distalnijem genu teπkog lanca koji Êe biti izraæen i zavrπava se konaËnom diferencijacijom plazma stanica koje proizvode novu klasu teπkih lanaca. OkonËanje procesa prekapËanja ukljuËuje antigensku stimulaciju i pomoÊ T-stanica koje izluËuju faktore prekapËanja kao πto su interleukin 4 i TGF ∫ (faktor tumorskog rasta ∫) za IgA-odgovor. Stanice T-loze takoer slijede faze preslaganja minigenskih porodica koje kodiraju njihove antigenske receptore. Nakon ulaska u epitelni timus prekursorske limfoidne stanice mogu krenuti jednim od dvaju putova. Prvi ukljuËuje preslaganje VŸ i JŸ-gena i izraæavanje Ÿ-lanca te preslaganje V∂, i J∂ gena i izraæavanje ∂-lanaca. Ovi se udruæuju s CD3bjelanËevinama u CD3/Ÿ∂ T-staniËni receptor (TCR, prema engl.: T cell receptor) Ÿ∂-T-stanica. Pred-T-stanice, kojih razvitak ide drugim

diferencijacijskim putem u timusu, preslaguju po jedan od V∫, D∫ i J∫gena da bi napokon izrazile potpuni ∫-lanac. Na kasnijem diferencijacijskom stupnju odigravaju se sliËna preslaganja Vå i Jå-gena u porodici gena å-lanca i tada se potpuna molekula antigenskog receptora od jednog å i jednog ∫-lanca izraæava zajedno s CD3-kompleksom na povrπini nezrele å∫-T-stanice. U poËetku, å∫-T-stanice izraæavaju i CD4 i CD8molekulu na svojoj povrπini. Tijekom dozrijevanja pod selekcijskim utjecajem vlastitih antigena one ili gase ekspresiju CD8-molekule i postaju CD4+ T-stanice s pomagaËkim potencijalom, ili prestaju izraæavati CD4-molekulu i postaju CD8+-T-stanice s citotoksiËnim potencijalom. CD4+ å∫ T-stanice koje izlaze iz timusa odabrane su za prepoznavanje peptidnih ulomaka predoËenih u udubini molekule klase II glavnog sustava tkivne snoπljivosti (MHC II, prema engl. major histocompatibility complex class II) na povrπini stanica koje predoËuju antigene. CD8+ å∫ T-stanice koje napuπtaju timus odabrane su da prepoznaju peptidne ulomke u udubini molekula klase I glavnog sustava tkivne snoπljivosti (MHC I) koje se nalaze na gotovo svim vrstama stanica s jezgrom. CD4 i CD8-molekule nazivaju se akcesornim receptorima jer imaju afinitet za molekule MHC-klase I, odnosno za molekule MHCklase II. Povezane su i s molekulama tirozinske kinaze koje su odgovorne za transdukciju signala. Za vrijeme intratimusnog razvitka Ÿ∂ T-stanice ne izraæavaju niti CD4 niti CD8-molekule, ali u periferiji, kao zrele Tstanice, mogu izraæavati CD8-molekule. Izraæavanje ovih i inih povrπinskih molekula moguÊe je utvrditi specifiËnim monoklonskim antitijelima koja predstavljaju moÊno orue u rasvjetljavanju razvojnog stanja T- i B-limfocita (sl. 278-1).

SADRZAJ KAZALO KOLOR ATLASI UVOD

1368

DIO 11 POREME∆AJI IMUNOSUSTAVA, VEZIVNOG TKIVA I ZGLOBOVA

T-stanice å∫ koje imaju CD4-molekule Ëine otprilike 70% perifernih stanica T i efektornih funkcija T- i B-stanica. å∫ T-stanice sa CD8molekulama, koje Ëine 20-30% T-stanica, posreduju citotoksiËne reakcije, a mogle bi biti odgovorne za supresiju imunog odgovora. T-stanice Ÿ∂ mala su populacija T-stanica. Premda je njihova funkcija joπ nejasna, mogle bi imati zaπtitnu ulogu duæ epitelnih povrπina i ulogu u uklanjanju oπteÊenih stanica. Razvojni zastoj ili afunkcija jedne ili viπe podskupina T-stanica mogli bi biti odgovorni za imunodeficijenciju ili autoimunu bolest. Sekundarnom diferencijacijom nazivaju se zbivanja koja slijede nakon specifiËne antigenske stimulaciju limfocita. Ovi su procesi istoznaËni s imunim odgovorom (vidi pogl. 277). U razmatranju imunog odgovora od osobitog je znaËenja meusobna suradnja makrofaga, T-stanica i Bstanica. Premda su B-stanice sposobne za diferencijaciju u plazma stanice koje izluËuju IgM nakon stimulacije antigenima neovisnima o timusu, kao πto su lipopolisaharidi, veÊina humoralnih odgovora, osobito izluËivanje IgA i IgG-antitijela, zahtijeva usku suradnju T- i B-stanica. Antigeni vezani za antitijela na povrπini B-stanice ulaze u unutraπnjost stanice i djelomiËno se probave, a zatim vrate na povrπinu, gdje se u sklopu molekula MHC-klase II predoËuju T-limfocitima. Pobuene Tstanice proizvode topljive tvari koje potiËu rast i diferencijaciju B-stanica ili upalni odgovor. Ove tvari, u koje spadaju interleukini IL-2, IL-4, IL5, IL-6 i IL-10 te interferon-Ÿ, mogu se proizvoditi u razliËitim Tstanicama ovisno o stanju njihove ranije pobuenosti. Diferencijacija T- ili B-stanica moæe biti prekinuta bilo u primarnom, bilo u sekundarnom stadiju. Imunodeficijencije koje primarno ukljuËuju T-stanice najËeπÊe su udruæene i s poremeÊajem funkcije B-stanica, u Ëemu se odraæava sloæeno staniËno meudjelovanje imunog odgovora i srediπnja uloga T-limfocita. OBRADA BOLESNIKA S IMUNODEFICIJENCIJOM Briæljiva anamneza i kliniËki pregled obiËno pokazuju radi li se o veÊem poremeÊaju sustava antitijela, komplementa i fagocita, ili staniËne imunosti. AnamnestiËni podatak normalnog odgovora na cijepljenje protiv velikih boginja ili kontaktnog dermatitisa prouzroËenog otrovnim brπljanom (poison ivy) ukazuje na saËuvanu staniËnu imunost. Uporna mukokutana kandidijaza ukazuje na manjak staniËne imunosti. Vaæni znakovi mogu biti limfopenija i nepostojanje palpabilnih limfnih Ëvorova. Meutim, bolesnici s dubokim nedostatkom imunosti mogu imati difuznu limfoidnu hiperplaziju. VeÊina imunodeficijencija moæe se dijagnosticirati

TABLICA 278-1 Laboratorijska obrada obrambenog statusa PO»ETNE PROBIRNE PRETRAGE* Kompletna krvna slika s razmazom Razine serumskih imunoglobulina: IgM, IgG, IgA, IgD, IgE OSTALE RUTINSKI DOSTUPNE PRETRAGE Kvantifikacija populacija krvnih mononuklearnih stanica imunofluorescentnim testovima uz uporabu monoklonskih antitijela† T-stanice: CD3, CD4, CD8, TCRå∫, TCRŸ∂ B-stanice: CD19, CD20, CD21, Ig(µ, ∂, Ÿ, å, ¸, ¬), Ig-pridruæene molekule (å, ∫) NK-stanice: CD16 Monociti: CD15 Aktivacijski markeri: HLA-DR, CD25, B7/BB1 antigen (B-stanice) Procjena funkcije Tstanica 1. Testovi odgoene koæne preosjetljivosti (PPD, kandidin, histoplazmin, toksoid tetanusa) 2. Proliferacijski odgovor na mitogene (anti-CD3-antitijela, fitohemaglutinin, konkanavalin A) i alogeniËne stanice (kultura mijeπanih limfocita) 3. Stvaranje citokina Procjena funkcije Bstanica 1. Prirodna ili najËeπÊe steËena antitijela: izohemaglutinini; antitijela na Ëeste viruse (influenca, rubeola, ospice) i bakterijske toksine (difterija, tetanus) 2. Odgovor na cijepljenje bjelanËevinom (toksoid tetanusa) i ugljikohidratom (pneumokokno cjepivo, cjepivo protiv H. influencae , tip B) 3. Kvantitativno odreivanje IgG-subklasa Komplement 1. CH50 2. C3, C4 Fagocitna funkcija 1. Redukcija nitroblue tetrazolina 2. Kemotaksija 3. Baktericidna aktivnost * Zajedno s anamnezom i fizikalnim pregledom ove Êe pretrage otkriti viπe od 95% bolesnika †

s primarnim imunodeficijencijama. Izbor uporabljenih monoklonskih markera moæe se proπiriti ili suziti prema danom kliniËkom pitanju.

promiπljenom kombinacijom pretraga koje se mogu napraviti u mjesnim ili podruËnim kliniËkim laboratorijima. ToËnija procjena imunih funkcija i lijeËenje zahtijevaju upuÊivanje u specijalizirane centre. Tablica 278-1 sadræi saæetak opÊenito dostupnih laboratorijskih pretraga. Humoralna imunost Manjak humoralne imunosti praÊen je, uz rijetke iznimke, smanjenim koncentracijama serumskih imunoglobulina. Normalne vrijednosti mijenjaju se s dobi, tako da se koncentracije odraslih postiæu za IgM (1,0 g/l) s oko 12 mjeseci, za IgG (8,0 g/l) s 5-6 godina i za IgA (2,0 g/l) u pubertetu (vidi pogl. 277). K tome, πiroki raspon normalnih vrijednosti u zdravih odraslih osoba stvara poteπkoÊe u odreivanju donje granice normale. Razumne su procjene donjih normalnih vrijednosti 0,4 g/l za IgM, 5,0 g/l za IgG i 0,5 g/l za IgA. U sluËaju graniËne hipogamaglobulinemije vrlo je vaæno ispitati bolesnikovu sposobnost da proizvodi specifiËna antitijela. Vrijedne standardne pretrage ukljuËuju izohemaglutinine, antistreptolizinski O titar i “febrilne aglutinine”, a mjerenja titara antitijela na toksoid tetanusa, toksoid difterije, kapsulni polisaharid H. influencae i serotipove S. pneumoniae prije i poslije cijepljenja omoguÊuju potpunu procjenu sposobnosti humoralnog odgovora. Odreivanje broja B-limfocita u periferiji vrijedno je u utvrivanju patogeneze nekih oblika imunodeficijencije. Limfociti su B-prepoznatljivi po membranskim imunoglobulinima, pridruæenim å- i ∫-lancima i drugim, za B-lozu specifiËnim povrπinskim molekulama (tabl. 278-1) koje se mogu utvrditi i izbrojiti pomoÊu specifiËnih monoklonskih antitijela. Odreivanje ukupne hemolitiËne aktivnosti komplementa (CH50) trebalo bi biti sastavni dio obrade jer manjak komponenti komplementa moæe oponaπati manjak antitijela. Za orijentaciju nije dovoljno mjerenje samo C3 jer ispadi i ranih i kasnih komponenti komplementa mogu predisponirati bakterijskoj infekciji (pogl. 277). StaniËna imunost Ljudske je T-limfocite moguÊe izbrojiti zahvaljujuÊi prisutnosti TCR/CD3-molekularnog kompleksa na povrπini stanice. Na gotovo svim T-limfocitima i na malom broju ne-T-limfocita nalazi se takoer i CD2-molekula. CD4-molekula sluæi kao biljeg za pomagaËke T-stanice, ali u razmjerno niskom stupnju izraæavaju je i makrofagi. Obrnuto, na citotoksiËnim T-stanicama iskazuje se CD8molekula. Ovu povrπinsku molekulu mogu takoer izraziti Ÿ∂-T-limfociti i NK-stanice. Normalne razine serumskih imunoglobulina i sposobnost stvaranja specifiËnih antitijela pouzdani su pokazatelji usËuvane funkcije pomagaËkih T-limfocita. Funkcija se T-limfocita moæe mjeriti izravno, koænim testovima odgoene preosjetljivosti na antigene na koje je veÊina djece i odraslih senzibilizirana. OpÊenito je najkorisniji antigen toksoid tetanusa razrijeen u omjeru 1:5 i injiciran intradermalno jer su na njega gotovo sve osobe prethodno senzibilizirane. Mogu se uporabiti i proËiπÊeni proteinski derivat (PPD), histoplazmin, antigen virusa parotitisa i ekstrakti gljivica Candida ili Trichophyton. In vitro se funkcija T-limfocita moæe prosuditi po sposobnosti da proliferiraju u doticaju s antigenima na koje je bolesnik bio ranije senzibiliziran, s limfocitima stranog davatelja (alogeniËni limfociti), s antitiijelima protiv CD3/TCR-kompleksa, ili s mitogenima T-stanica koji ukljuËuju fitohemaglutinin, konkanavalin A i PWM (pokeweed mitogen). Reakcija se obiËno mjeri stupnjem ugradnje radioaktivnog timidina u svjeæe sintetiziranu DNK. MoguÊe je takoer mjeriti proizvodnju citokina (ili interleukina) aktiviranih T-stanica. Napokon, moæe se mjeriti sposobnost T-stanica da nakon aktivacije uniπtavaju ciljne stanice u kulturi mijeπanih limfocita. KLASIFIKACIJA Primarne imunodeficijencije mogu biti ili priroene ili steËene, a danas se razvrstavaju prema naËinu nasljeivanja i prema tome pogaa li poremeÊaj T-stanice, B-stanice ili obje loze (tabl. 278-2). U sljedeÊem izlaganju naglaπena su tri povezana pojma: (1.) imunodeficijencije se mogu najlogiËnije promatrati kao poremeÊaji staniËne diferencijacije; (2.) ovi poremeÊaji pogaaju bilo primarnu diferencijaciju T ili B-stanica, bilo diferencijacijsku fazu ovisnu o poticaju antigenom; i (3.) poremeÊaji sekundarne diferencijacije B-stanica mogu u odreenim sluËajevima biti odrazom loπe T-B-suradnje. Sekundarne imunodeficijencije nisu prouzroËene intrinziËnim poremeÊajima razvitka ili funkcije T i B-stanica. Najpoznatija meu njima je AIDS koji moæe zbogiti nakon infekcije virusom humane imunodeficijencije (vidi pogl. 279). Drugi su primjeri imunodeficijencija povezana s malnutricijom, enteropatija s gubljenjem bjelanËevina i intestinalne limfangiektazije. Sekundarnima se takoer smatraju imunodeficijancije nastale zbog hiperkataboliËnih stanja, kao npr. u miotonoj distrofiji imunodeficijencija udruæena s limforetikularnim malignomom i imunodeficijencija nakon terapije zraËenjem, antilimfocitnim serumom ili citotoksiËnim lijekovima. Incidencija Skupno gledajuÊi, primarne su imunodeficijencije razmjerno Ëeste. NajËeπÊa od njih, izdvojeni manjak IgA, nalazi se u 1

SADRZAJ KAZALO KOLOR ATLASI UVOD

278. PRIMARNE IMUNODEFICIJENCIJE

TABLICA 278-2 Klasifikacija primarnih imunodeficijencija prema Svjetskoj zdravstvenoj organizaciji KOMBINIRANE IMUNODEFICIJENCIJE Teπka kombinirana imunodeficijencija (SCID): 1. Spolno vezana 2. Autosomno recesivna (“πvicarski tip agamaglobulinemije”) Manjak adenozinske deaminaze (ADA) Manjak purinske nukleozidne fosforilaze (PNP) Manjak molekula MHC II Retikularna disgeneza PRETEÆNO HUMORALNE DEFICIJENCIJE Spolno vezana agamaglobulinemija Spolno vezana hipogamaglobulinemija i manjak hormona rasta Manjak imunoglobulina s poviπenim IgM (“hiper-IgM-sindrom”) Delecije gena za teπki imunoglobulinski lanac Manjak ¸ lanca Manjak IgA Izdvojeni manjak IgG subklasa (sa ili bez manjka IgA) ObiËna nerazvrstana imunodeficijencija (CVID, prema engl. common variable immunodeficiency) Prolazna hipogamaglobulinemija dojenaËke dobi DRUGI DEFINIRANI SINDROMI IMUNODEFICIJENCIJE Sindrom Wiskott-Aldrich Ataksija teleangiektazija Sindrom 3. i 4. πkrænog luka (Di George) SINDROMI UDRUÆENI S IMUNODEFICIJENCIJOM Kromosomske anomalije: 1. Bloomov sindrom 2. Fanconijeva anemija 3. Downov sindrom Anomalije viπe organskih sustava 1. DjelomiËni albinizam 2. Patuljasti rast s kratkim udovima 3. Hipoplazija hrskavice i kose (eng. “cartilage hair hypoplasia”) 4. Ageneza corpus callosum Nasljedne metaboliËke greπke: 1. Manjak transkobalamina II 2. Acrodermatitis enteropathica (manjak cinka) 3. Orotska acidurija tipa I 4. Manjak karboksilaze ovisan o biotinu Hiperkatabolizam imunoglobulina: 1. Obiteljski hiperkatabolizam imunoglobulina 2. Miotona distrofija 3. Intestinalne limfangiektazije Ostali: 1. Hiper-IgE-sindrom 2. KroniËna mukokutana kandidijaza 3. Timom 4. Imunodeficijencija nakon nasljedno predodreene osjetljivosti na Epstein-Barrov virus

od 600 osoba u Sjevernoj Americi. Teæi oblici primarne imunodeficijencije zapoËinju u ranoj æivotnoj dobi i viπe nego Ëesto zavrπavaju smrÊu u djetinjstvu. Imunodeficijencije se mogu, meutim, oËitovati u bilo kojoj dobi i bolesnici s priroenom hipogamaglobulinemijom mogu doæivjeti srednju dob i dalje. U nekom referentnom centru za imunodeficijencije otprilike su dvije treÊine bolesnika odrasli. Poboljπanje metoda dijagnostike i lijeËenja moæda Êe joπ povisiti ovaj udio u buduÊnosti. Teπka kombinirana imunodeficijencija (SCID, prema engl. severe combined immunodeficiency) Ovaj sindrom obiljeæen je grubim funkcijskim oπteÊenjem i humoralne i staniËne imunosti te podloænoπÊu razornim gljiviËnim, bakterijskim i virusnim infekcijama. ObiËno je ova imunodeficijencija priroena, spolno ili autosomno recesivno nasljedna ili sporadiËna. Bez lijeËenja bolesnici rijetko preæive prvu godinu æivota. Sindrom se moæe povezati s razliËitim ispadima u razvitku imunokompetentnih stanica, od kojih su neki u vezi s poremeÊajima specifiËnih enzima. KlasiËni primjer, agamaglobulinemija πvicarskog tipa, obiljeæen je teπkom limfopenijom i nasljeuje se autosomno recesivno. Nerazvijenost T- i B-stanica vjerojatno je prouzroËena genetiËkim ispadom rekombinacijskog mehanizma za sintezu imunoglobulinske molekule i TCR-a. Rijetko ne doe do razvitka i drugih hematopoetskih loza u varijanti teπke kombinirane imunodeficijencije nazvanoj retikularnom disgenezom. Otprilike polovici bolesnika s autosomno recesivnom teπkom kombiniranom imunodeficijencijom zbog delecija ili toËkastih mutacija u genu nedostaje adenozinska deaminaza (ADA), enzim purinskog metabolizma. ProuËavanje patofizioloπkog odnosa nedostatka

1369

ADA i abortivne limfoidne diferencijacije ukazuje na to da unutarstaniËno nakupljanje deoksiadenozinskih nukleotida ometa kritiËne metaboliËke funkcije, ukljuËujuÊi i sintezu DNK. Neki bolesnici lijeËeni egzogenom ADA konjungiranom na polietilenski glikol (radi produæivanja poluæivota) pokazuju kliniËko poboljπanje i popravak imunoloπkih funkcija. U limfopeniËnim oblicima teπke kombinirane imunodeficijencije logiËno je pretpostaviti staniËni poremeÊaj na razini prekursora i T i B-loze. Imunoloπki nedostaci u svim ovim vrstama teπke kombinirane imunodeficijencije mogu se ispraviti presaivanjem koπtane sræi ili fetusne jetre kao izvora matiËnih stanica. To potvruje pretpostavku da je stromalni mikrookoliπ timusa i koπtane sræi ovih bolesnika sposoban podræavati urednu diferencijaciju stanica T i B iz matiËnih stanica. Teπka kombinirana imunodeficijencija moæe se nasljeivati i vezano uz spol. Oboljeli djeËaci imaju uredan broj limfocita B i mali broj ili odsutnost limfocita T u periferiji. Ovaj razvojni poremeÊaj takoer se moæe ispraviti presaivanjem matiËnih stanica koπtane sræi od histokompatibilnog brata ili sestre. Presaivanje haploidentiËne koπtane sræi uz depleciju T-limfocita davatelja s ciljem prevencije bolesti presatka protiv domaÊina (graft-versus-host) takoer moæe ispraviti manjak stanica T, dok manjak antitijela u ovakvu sluËaju moæe trajati godinama zahtijevajuÊi supstituciju egzogenim imunoglobulinima. LijeËenje bolesnika s teπkom kombiniranom imunodeficijencijom valja provoditi u centrima s jakim istraæivaËkim zanimanjem za ovaj problem. Presudno je da se ovi bolesnici prepoznaju vrlo rano te da ne prime æiva virusna cjepiva ili transfuzije krvi koje mogu prouzroËiti smrtonosnu bolest presatka protiv domaÊina. Imunodeficijencije T-stanica PoremeÊaji funkcija T-stanica mogu, odraæavajuÊi njihovu raznolikost, prouzroËiti πirok spektar imunodeficijencija, ukljuËujuÊi teπku kombiniranu imunodeficijenciju, izdvojeni manjak staniËne imunosti i sindrome koji izgledaju kao manjak antitijela uz prividno urednu staniËnu imunost. Ove deficijencije mogu biti steËene (vidi pogl. 279) i priroene. Do nedavno su pretrage funkcija T-stanica bile ograniËene na korelate staniËne imunosti; nije bilo naËina da se procijene ragulacijske funkcije T-stanica. Poboljπanja u testovima za subpopulacije T-limfocita i njihovu funkcijsku cjelovitost proπiruju uvid u spektar imunodeficijencija primarno povezanih s poremeÊajima T-stanica. DI GEORGEOV SINDROM Ovo je klasiËni primjer izdvojene imunodeficijencije T-stanica koja je posljedica poremeÊenog razvitka timusnih epitelnih elemenata iz treÊeg i Ëetvrtog πkrænog luka. Nedostatni razvitak organa ovisnih o stanicama podrijetlom iz embrijske neuralne ploËe ukljuËuje priroene srËane pogreπke, osobito na razini velikih krvnih æila; hipokalcijemijsku tetaniju zbog nerazvijenih paratireoidnih ælijezda; i nedostatak normalnog timusa. Mogu se naÊi i popratne abnormalnosti: malformirane uπke, skraÊeni filtrum, mikrognatija i hipertelorizam. Razine serumskih antitijela Ëesto su uredne, ali je oπteÊen specifiËni odgovor antitijelima IgG i IgA-izotipova. Broj limfocita je smanjen, a veÊinu Ëine B-stanice. Bolesnici obiËno imaju sitni, histoloπki normalni timus smjeπten blizu baze jezika ili u vratu. Vremenom veÊina bolesnika razvije funkcijske T-stanice. I djeca bez priroenih anomalija Di Georgeova sindroma mogu imati teπki poremeÊaj staniËne imunosti. Neki bolesnici imaju normalne ili Ëak poviπene razine imunoglobulina, dok drugi pokazuju manjak jedne ili viπe imunoglobulinskih klasa. Odgovor specifiËnim antitijelima uglavnom je oπteÊen, Ëak i u bolesnika s normalnim vrijednostima imunoglobulina. Ovaj joπ nedostatno definiran entitet naziva se Nezelofovim sindromom. Nasljedni manjak enzima purinske nukleozidne fosforilaze (PNP) udruæen je Ëesto s teπkom i selektivnom deficijencijom funkcije Tlimfocita. Ovaj enzim djeluje, kao i ADA, u istom metaboliËkom putu resinteze purina; toksiËni uËinci manjka PNP-a mogli bi biti povezani s unutarstaniËnim nagomilavanjem deoksiguanozinskog trifosfata (GTP). ATAKSIJA-TELEANGIEKTAZIJA To je autosomno recesivni nasljedni poremeÊaj obiljeæen cerebelnom ataksijom, okulokutanim teleangiektazijama i imunodeficijencijom. Gen je mapiran unutar podruËja q22-23, kromosoma 11. Progresivna trunkalna ataksija obiËno poËinje u dojenaËkoj dobi. Imunodeficijencija se kliniËki pokazuje u povratnim i kroniËnim sinopulmonalnim infekcijama koje vode u bronhiektazije. Meutim, nemaju svi pacijenti imunodeficijenciju. NajËeπÊi su uzroci smrti kroniËna pluÊna bolest i malignom, najËeπÊe limfomi, a zabiljeæeni su i karcinomi. »ini se da su imunoloπki ispadi povezani s poremeÊajem razvitka timusa. Timus je upadljivo hipoplastiËan i sliËan embrionalnom. Broj perifernih limfocita T Ëesto je smanjen, osobito u odjeljcima limfnog tkiva. UobiËajena je koæna anergija i usporeno odbacivanje koænih transplantata. Premda su broj i distribucija klasa limfocita B obiËno uredni, veÊini bolesnika nedostaju serumski IgE i IgA, a manjem broju

SADRZAJ KAZALO KOLOR ATLASI UVOD

1370

DIO 11 POREME∆AJI IMUNOSUSTAVA, VEZIVNOG TKIVA I ZGLOBOVA

sniæena je razina IgG, osobito subklasa IgG2 i IgG4. IgM i IgD obiËno su uredni. Postoje okolnosti koje ukazuju na to da ataksija-teleangiektazija ukljuËuje opÊi poremeÊaj staniËne diferencijacije povezan s mehanizmima popravljanja DNK-e, πto je ustanovljeno u ovih bolesnika. Kultura stanica ovih bolesnika iznimno je osjetljiva na zraËenjem izazvana kromosomska oπteÊenja. PoremeÊeni mehanizmi popravka DNK-e mogli bi biti odgovorni za visoku incidenciju malignih bolesti u ovih bolesnika. »esta je i ovarijska ageneza. DijagnostiËno znaËenje moæe imati i nalaz vrlo visokih razina onkofetusnih proteina, ukljuËujuÊi alfafetoprotein i karcinoembrionski antigen. Samo je simptomatsko lijeËenje moguÊe. Osim u sluËaju teπkog nedostatka IgG supstitucija imunoglobulina nije indicirana. U bolesnika koji dobiju rak pri planiranju lijeËenja valja voditi raËuna o neobiËnoj osjetljivosti na rendgenske zrake. Sindromi nedostatka imunoglobulina SPOLNO VEZANA— AGAMAGLOBULINEMIJA DjeËaci s ovim sindromom Ëesto poËinju dobivati ponavljane bakterijske infekcije krajem prve godine æivota kada nestanu majËini imunoglobulini. Bolesnici u krvnom optoku imaju vrlo malo limfocita B s membranskim imunoglobulinima, a nedostaju im i primarni i sekundarni lifmni folikuli. Meutim, u koπtanoj sræi nalaze se prekursori limfocita B u normalnom broju. Ovaj razvojni blok na razini pred-B-stanica odskaËe od zastoja diferencijacije B-stanica u ranijim odnosno kasnijim fazama karakteristiËnima za druge imunodeficijencije (vidi dalje i sl. 278-1). Defektni gen za kinazu nalazi se u podruËju Xq 22. B-stanice obveznih nositelja koriste iskljuËivo normalni X-kromosom, dok T i mijeloidne stanice izraæavaju bilo koji od dvaju X-kromosoma. Spolno vezana agamaglobulinemija s nedostatkom hormona rasta rijetka je inaËica poremeÊaja koja se ucrtava u isto podruËje X-kromosoma. Agamaglobulinemija je, zapravo, pogreπan naziv jer veÊina bolesnika s ovom i drugim oblicima panhipogamaglobulinemije sintetiziraju neπto imunoglobulina. Unutar iste obitelji neki su oboljeli muπkarci imali znatnije razine IgM, IgG i IgA, dok su drugi bili praktiËno agamaglobulinemiËni. Svima ovim osobama u krvnom su optoku upadljivo nedostajali limficoti B. Ovo opaæanje ukazuje na to da je mali broj Blimfocita koji izbjegne diferencijacijski blok sposoban za dozrijevanje u plazma stanicu i sintezu imunoglobulina. Meutim u svih je bolesnika zbog ograniËenog broja klonova B-stanica potrebna supstitucijska terapija. NajËeπÊi su kliniËki problem sinopulmonalne infekcije. U nekolicine bolesnika nae se oblik artritisa s nekim crtama reumatoidne bolesti. Katkad su uzroËnici mikoplazme. KroniËni virusni encefalitis moæe biti smrtonosna komplikacija. Neki od bolesnika imaju pridruæeni dermatomiozitis. UËestalost ovih komplikacija smanjuje se odgovarajuÊim lijeËenjem intravenskim imunoglobulinima. PROLAZNA HIPOGAMAGLOBULINEMIJA DOJENA»KE DOBI Ovo je reverzibilni sindrom u kojemu je normalna fizioloπka hipogamaglobulinemija dojenaËke dobi neobiËno produæena i teπka. Razine IgG normalno padaju na 3,0 do 4,0 g/l izmeu 3 i 6 mjeseci æivota u vrijeme dok se kataboliziraju imunoglobulini primljeni od majke. Nakon toga razine IgG rastu odraæavajuÊi dojenËetovu poveÊanu sposobnost sinteze. Kako bi se razlikovala prolazna hipogamaglobulinemija od drugih oblika manjka antitijela, potrebno je povremeno odreivati koncentraciju imunoglobulina. Supstitucijska je terapija indicirana samo u rijetkim sluËajevima teπkih ili ponavljanih infekcija. IZDVOJENI MANJAK IGA Ova imunodeficijencija pojavljuje se s uËestalosti od otprilike 1 na 600 osoba europskog podrijetla. U ljudi azijskog i afriËkog podrijetla manjak IgA znatno je rjei. U Japanu je, primjerice, incidencija pribliæno 1 na 18.500. Premda je toËna genetiËka osnova za ovu razliku nepoznata, u kavkaske je rase manjak IgA Ëesto udruæen s odreenim MHC-haplotipovima. Uz rijetke iznimke, obje subklase, IgA1 i IgA2 u serumu i sekretima nedostaju. Dok je veÊina osoba s izdvojenim manjkom IgA, izgleda zdrava, drugi imaju poveÊan broj diπnih infekcija razliËitog stupnja teæine, a neki i teπku pluÊnu bolest s bronhiektazijama. Pojavljuje se i kroniËni proljev. Visoka je incidencija astme i drugih atopijskih bolesti a, obrnuto, incidencija manjka IgA utvrena je 20 do 40 puta ËeπÊe meu atopijskom djecom nego u normalnoj populaciji. Manjak IgA takoer je povezan i s autoimunim bolestima kao πto su reumatoidni artritis i sistemni lupus eritematodes. Selektivna sniæenja subklasa IgG2 i IgG4 u nekih su osoba s manjkom IgA povezana s pojaËanom sklonosti infekcijama. Naposljetku, osobe s manjkom IgA mogu razviti znatne razine antitijela na IgA. Ako prime transfuziju normalne krvi ili krvnih derivata, takvi pacijenti mogu dobiti teπke anafilaktiËke reakcije. Manjak IgA Ëesto je obiteljski. Moæe se pojaviti i u vezi s priroenim intrauterinim infekcijama kao πto su toksoplazmoza, rubeola i citomegalovirus, ili nakon lijeËenja fenitoinom, penicilaminom ili drugim lijekovima u genetiËki osjetljivih osoba.

Bez obzira na to radi li se o nasljednosti ili utjecaju okoliπa, patogeneza manjka IgA ukljuËuje blok terminalne diferencijacije B-limfocita. Bolesnikovi limfociti s povrπinskom IgA takoer imaju i povrπinski IgM. Ovakav nezreli fenotip, koji prevladava i u normalne novoroenËadi, moæda odraæava primarni poremeÊaj bitnih regulacijskih meudjelovanja T i B-limfocita. LijeËenje manjka IgA u osnovi je simptomatsko. IgA nije moguÊe uËinkovito nadomjestiti egzogenim imunoglobulinima ili plazmom, a primjena jednog ili drugoga moæe povisiti rizik nastanka antitijela na IgA. Bolesnike bez IgA, kojima treba transfuzija, valjalo bi s obzirom na prisutnost antitijela na IgA prebrati, a u idealnom sluËaju trebali bi primati krv iskljuËivo od davatelja s manjkom IgA. LijeËenje imunoglobulinima moæe biti od koristi u osobitog bolesnika bez IgA u kojega postoje nedostaci IgG2 i IgG4 subklasa udruæeni s teπkim infekcijama. U lijeËenju bolesnika s manjkom IgA uvijek valja voditi raËuna o riziku anafilaktiËkih reakcija na oneËiπÊenje imunoglobulinom A. MANJAK IGG-SUBKLASA Neki bolesnici s ponavljanim infekcijama pokazuju selektivni manjak jedne ili viπe IgG-subklasa. Pri mjerenju ukupnog serumskog IgG manjak IgG-subklasa lako se previdi jer zajedno IgG2, IgG3 i IgG4 Ëine samo 30-40% svih IgG antitijela. »ak i manjak IgG1 moæe biti maskiran porastom preostalih IgGizotipova. Meutim, zahvaljujuÊi specifiËnim monoklonskim antitijelima moguÊa su toËna mjerenja razina IgG-subklasa. U nekih je osoba homozigotna delecija gena koji kodiraju stalnu (konstantnu) regiju razliËitih Ÿ-lanaca temelj manjka IgG-subklasa. Npr. delecija gena Cå1, CŸ2, CŸ4 i Cε na oba kromosoma 14 u nekih je osoba odgovorna za nesposobnost stvaranja IgA1, IgG2, IgG4 i IgE. Zanimljivo je da osobe s ovim i drugim delecijama CH-gena ne moraju imati neuobiËajene infekcije. »ini se da veÊina osoba s manjkom IgG-subklasa i ponavljanim infekcijama ima regulacijske poremeÊaje koji ometaju normalnu diferencijaciju B-stanica. Manjak se moæe proπiriti na druge izotipove. Manjak IgA moæe pratiti deficijenciju IgG2 i IgG4-subklasa (vidi “Izdvojeni manjak IgA”, gore), a nesposobnost proizvodnje IgM antitijela na polisaharidne antigene Ëesto odraæava πiri manjak sposobnosti specifiËnog humoralnog odgovora. Premda davanje imunoglobulina moæe koristiti bolesnicima s manjkom IgG-subklasa, potrebna je temeljita imunoloπka obrada kako bi se utvrdili oni rijetki koji ovakvu treapiju trebaju. OBI»NA VARIJABILNA IMUNODEFICIJENCIJA U ovu dijagnostiËku kategoriju ubraja se heterogena skupina obaju spolova, uglavnom odraslih, kojima su zajedniËka kliniËka oËitovanja zbog nedostatne proizvodnje svih glavnih imunoglobulinskih klasa. VeÊina ovih bolesnika s panhipogamaglobulinemijom ima uredan broj Blimfocita koji su klonski raznovrsni, ali fenotipski nezreli. Limfociti su B u ovih bolesnika u stanju prepoznati antigene i proliferirati, ali ne uspiju se diferencirati u plazma stanice. Ovakav obrazac abortivne diferencijacije dovodi do Ëeste pojave nodulne limfoidne hiperplazije, ukljuËujuÊi splenomegaliju i crijevnu limfoidnu hiperplaziju. Pretpostavljaju se tri vrste poremeÊaja diferencijacije limfocita B. Prvi, intrinziËni poremeÊaj limfocita B sprjeËavao bi diferencijaciju u plazma stanice Ëak i uz dodatak diferencijacijskih Ëimbenika iz normalnih Tlimfocita. Drugi, u nekih bi bolesnika stanice T ili njihovi proizvodi mogli aktivno onemoguÊavati terminalnu diferencijaciju normalnih limfocita B. TreÊi, nedostatni odgovor B-limfocita mogao bi odraæavati poremeÊaj funkcije pomagaËkih T-limfocita koji bi mogao biti povezan sa smanjenim brojem CD+ T-stanica. ObiËna varijabilna imunodeficijencija i manjak IgA mogle bi biti dvije krajnosti jednog kliniËkog spektra uzrokovanog istim genskim kvarom u velikoj podskupini ovih bolesnika. Oba poremeÊaja pokazuju sliËne zastoje u diferencijaciji-stanica, razlikujuÊi se jedino u broju zahvaÊenih imunoglobulinskih klasa. Oba se poremeÊaja Ëesto pojavljuju u istoj obitelji i uz oba su poremeÊaja vezani isti MHC-haplotipovi. Ove Ëinjenice govore u prilog jednom ranjivom genu u pozadini obaju ovih poremeÊaja. Dijagnozu obiËne varijabilne imunodeficijencije vaæno je razmotriti u odraslih s kroniËnim pluÊnim infekcijama, od kojih se neki prezentiraju neobjaπnjenim bronhiektazijama. U ovih bolesnika uobiËajene su crijevne bolesti, ukljuËujuÊi kroniËnu lamblijazu, intestinalnu malapsorpciju i atrofijski gastritis s pernicoznom anemijom. Bolesnici s obiËnom varijabilnom imunodeficijencijom Ëesto imaju simptome i znakove jako sumnjive na limfoidni malignom, ukljuËujuÊi poviπenu vruÊicu, gubitak teæine, splenomegaliju, generaliziranu limfadenopatiju i limfocitozu. Rutinski histoloπki pregled limfnog tkiva obiËno otkriva hiperplaziju germinalnih centara koju moæe biti teπko razlikovati od nodulnog limfoma (vidi pogl. 311). U razlikovanju ovih bolesnika od onih s monoklonskim malignomom B-stanica i sekundarnom hipogamaglobulinemijom moæe posluæiti dokaz urednog rasporeda

SADRZAJ KAZALO KOLOR ATLASI UVOD

278. PRIMARNE IMUNODEFICIJENCIJE

imunoglobulinskih izotipa i klasa lakih lanaca na B-limfocitima u krvnom optoku i tkivima. MjeseËna supstitucija intravenskim imunoglobulinom u odgovarajuÊim dozama (vidi niæe) bitan je dio prevencije i lijeËenja svih ovih komplikacija. SPOLNO VEZANA IMUNODEFICIJENCIJA S POVI©ENIM RAZINAMA IgM U ovom su sindromu razine IgG i IgA vrlo niske ili ispod granice utvrdivosti, dok IgM moæe biti visok. Normalni razvitak B-limfocita s povrπinskim IgM i IgD te odsutnost limfocita s IgG i IgA ukazuje na poremeÊaj prekapËanja izotipova. »ini se da je za stanje ovih bolesnika odgovoran gen koji kodira jednu transmembransku molekulu na T-stanicama koja je ligand za CD40-molekulu B-limfocita. Neizraæavanje ovog liganda za CD40 sprjeËava normalnu T i B suradnju i prekapËanje izotipova. KliniËki obrazac infekcija sliËan je onom uz druga hipogamaglobulinemijska stanja. Limfoidna hiperplazija moæe biti jako izraæena. U oboljelih muπkih osoba pojavljuje se Ëesto neutropenija i poveÊava njihovu ranjivost od infekcija. Prikladna nadomjesna terapija imunoglobulinima moæe uspostaviti normalan broj leukocita i smanjiti uËestalost infekcija koje inaËe zahtijevaju antibiotsko lijeËenje. IZDVOJENI MANJAK IGM-a Ovaj se sindrom rijetko opisuje u Sjedinjenim AmeriËkim Dræavama, ali se Ëesto otkriva meu britanskim stanovniπtvom. Pribliæno 60% bolesnika ima teπke ponavljajuÊe infekcije, Ëesto uz bakteriemiju. U osoba s nedostatkom IgM zapaæene su i pneumokokne upale pluÊa te meningokokni meningitisi. Ostale smetnje ukljuËuju gastrointestinalnu bolest, atopiju, splenomegaliju i nastanak malignoma. Bolest je Ëesto obiteljska i Ëetiri je puta ËeπÊa u muπkaraca nego u æena. Broj perifernih limfocita B kreÊe se od vrlo niskog do normalnog. RazliËiti sindromi imunodeficijencije Teπki nedostaci staniËne imunosti gotovo su redovito popraÊeni infekcijom s Candida albicans. Sindrom kroniËne mukokutane kandidijaze razlikuje se po tome πto je povrπna kandidijaza uglavnom jedino znaËajno oËitovanje imunodeficijencije. Ovi bolesnici rijetko kad dobiju sistemnu infekciju kandidom ili drugim fungima i nisu posebno osjetljivi na virusne ili bakterijske bolesti. Sindrom je Ëesto priroen i moæe biti udruæen s jednom ili viπe endokrinopatija kao i s nedostatkom æeljeza. LijeËenje pridruæenih poremeÊaja moæe infekciju kandidom poboljπati ili Ëak izlijeËiti. U ovih bolesnika nisu naeni jednoobrazni imunoloπki nedostaci, premda su povremeno ustanovljeni defekti stvaranja antitijela. Humoralna imunost obiËno je uredna, ukljuËujuÊi i stvaranje specifiËnih anti-Candida antitijela. Mnogi su bolesnici anergiËni, neki na raznolike antigene, drugi samo na kandidu, a u nekih je bolesnika anergija povezana s nesposobnosti limfocita da proizvedu citokin nazvan faktorom inhibicije migracije. Rezultati lijeËenja antifungalnim lijekovima, kao πto je amfotericin B, nisu ujednaËeni. U nekih je bolesnika intenzivnim lijeËenjem amfotericinom B udruæenim s kirurπkim odstranjenjem inficiranih nokata doπlo do dugotrajnog poboljπanja. Oralni antifungalni lijek ketokonazol moæe takoer biti uËinkovit, ali se naËelno dugoroËne remisije rijetko postiæu terapijskim sredstvima koja nam danas stoje na raspolaganju. IMUNODEFICIJANCIJA S TIMOMOM Udruæenost hipogamaglobulinemije s timomom vretenastih stanica pojavljuje se razmjerno kasno, u odrasloj dobi. Manjak antitijela odraæava se bakterijskim infekcijama i kroniËnim proljevom, dok su rijetke komplikacije gljiviËne i virusne infekcije. Broj T-stanica i staniËna imunost obiËno su uπËuvani, ali bolesnicima u velikoj mjeri nedostaju periferni B-limfociti i u koπtanoj sræi pred-B-stanice. Takoer oni Ëesto imaju eozinopeniju i mogu razviti eritroidnu aplaziju. U nekolicine je bolesnika s imunodeficijencijom i timomom nastalo potpuno zatajenje koπtane sræi. Povezanost timoma i oËevidnih poremeÊaja hematopoetskih matiËnih stanica joπ uvijek je hipotetska. WISKOTT-ALDRICHOV SINDROM To je spolno vezana nasljedna bolest obiljeæena ekcemom, trombocitopenijom i ponavljajuÊim infekcijama. Trombociti su mali i imaju skraÊeni poluæivot. Oboljela se muπka dojenËad Ëesto kliniËki oËituje krvarenjem, a veÊina ne preæivi djetinjstvo, umiruÊi od komplikacija krvarenja, infekcija ili limforetikularnih malignoma. Imunoloπki su nedostaci fenotipski dobro upoznati premda joπ nedovoljno objaπnjeni. Serumske koncentracije IgM obiËno su smanjene, dok su IgA i IgG normalni, a IgE Ëesto poviπen. Stupanj je sinteze svih triju klasa imunoglobulina poveÊan, πto ukazuje na znaËajan hiperkatabolizam. Broj i raspored klasa B-limfocita obiËno je normalan. U funkcijskom smislu ovim djeËacima beziznimno nedostaje sposobnost normalnog stvaranja antitijela na polisaharidne antigene, dok je u kasnijem tijeku bolesti Ëesto oπteÊen i odgovor na proteinske antigene. Premda veÊina bolesnika razvije i ispade staniËne imunosti, studije ukazuju na to da su ovi poremeÊaji sekundarni. Oboljeli djeËaci Ëesto postaju anergiËni i njihove T-stanice ne odgovaraju normalno na podraæaj

1371

ubikvitarnim antigenima. Priroda primarnog defekta joπ je uvijek nepoznata. U nekoliko je bolesnika presaivanje podudarne koπtane sræi od brata/sestre ispravilo i hematoloπke i imunoloπke poremeÊaje. U bolesnika bez prikladnog davatelja splenektomija moæe poveÊati broj trombocita i smanjiti rizik ozbiljnog krvarenja. Zbog poviπenog rizika pneumokokne bakteriemije splenektomirani bi bolesnici trebali profilaktiËno primati penicilin. SPOLNO VEZANI LIMFOPROLIFERACIJSKI SINDROM Ovo je recesivna spolno vezana bolest u kojoj, Ëini se, postoji selektivni poremeÊaj imunoloπkog eliminiranja Epstein-Barrova virusa (EBV). Infekcijska mononukleoza u oboljelih muπkih osoba moæe imati fulminantni i smrtni ishod, moæe biti udruæena s razvitkom malignoma B-stanica ili moæe zavrπiti steËenom hipogamaglobulinemijom, aplastiËnom anemijom ili agranulocitozom. Antitijela na EBV naena su u nekih bolesnika, ali Ëesto, i unatoË prisutnoj infekciji, nedostaju. Izgleda da je primarni mehanizam nadzora EBV-infekcije u normalnih osoba stvaranje cititoksiËnih T-stanica, a moæda i NK-stanice igraju ulogu u uklanjanju B-stanica inficiranih Epstein-Barrovim virusom. Genski se defekt mapira u podruËje Xq24-27, ali priroda staniËnog poremeÊaja koji onemoguÊuje normalni odgovor na EBV nije utvrena. HIPER-IGE SINDROM Hiper-IgE sindrom (vidi pogl. 54) oznaËen je ponavljanim apscesima koæe, pluÊa i drugih organa i visokim koncentracijama IgE-a. Stafilokokna je infekcija zajedniËka svim bolesnicima, ali veÊina je inficirana i drugim piogenim klicama. Obolijevaju muπke i æenske osobe svih rasa po obrascu nasljeivanja najsliËnijem autosomno dominantnom poremeÊaju s promjenljivom penetracijom. Nije utvren neki specifiËan ispad imunosti. Katkada se nae poremeÊena kemotaksija neutrofila, a u nekih je bolesnika nakon sekundarne imunizacije zapaæen smanjen humoralni odgovor. Radi sprjeËavanja stafilokoknih infekcija snaæno se preporuËuje profilaksa penicilinima ili cefalosporinima. Pneumatocele, kao Ëesta komplikacija pneumonija, mogu iziskivati kirurπko odstranjivanje. MetaboliËni poremeÊaji udruæeni s imunodeficijencijom Povezanost s imunodeficijencijom ispada enzima koji sudjeluju u resintezi purina, adenozinske deaminaze i purinske nukleozidne fosforilaze prikazana je ranije. Sindrom acrodermatitis enteropathica ukljuËuje deskvamativne koæne promjene, tvrdokorni proljev, bizarne neuroloπke simptome, promjenljivu kombiniranu imunodeficijenciju i Ëesto smrtni ishod. »ini se da je bolest prouzroËena uroenom pogreπkom metabolizma s posljediËnom malapsorpcijom cinka iz hrane, a moæe se uËinkovito lijeËiti parenteralnim ili velikim oralnim dozama cinka. Imunodeficijencija koja prati teπku malnutriciju djelomice bi mogla iÊi na raËun nedostatka cinka. Nasljedni manjak transkobala-mina II., serumske molekule koja prenosi vitamin B12 do tkiva, udruæen je sa zatajivanjem sinteze imunoglobulina kao i megaloblastiËnom anemijom, leukopenijom, trombocitopenijom i teπkom malapsorpcijom. Primjenom vitamina B12 svi su poremeÊaji ove rijetke bolesti reverziblini. LIJE»ENJE IMUNODEFICIJENCIJA Imunodeficijencije s teπkim poremeÊajima funkcije T-stanica, sa ili bez hipogamaglobulinemije, Ëesto je moguÊe izlijeËiti presaivanjem koπtane sræi (vidi sl. 278-1). Najbolja je podudarna sræ (moædina) brata ili sestre, ali se nakon uklanjanja Tstanica moæe upotrijebiti i ona haploidentiËna. Ovo je lijeËenje sloæeno i najbolje je da ga provode iskusni timovi. Nadomjesnu terapiju ljudskim imunoglobulinima treba primijeniti u bolesnika s ponavljajuÊim bakterijskim infekcijama i nedostatkom IgG. Za sprjeËavanje veÊine sistemnih infekcija dostatno je odræavanje serumskih razina IgG iznad 5,0 g/l, πto zajedno s antibiotskom terapijom pospjeπuje ozdravljenja od kroniËne sinopulmonalne infekcije. Ove se serumske razine obiËno mogu postiÊi intravenskom primjenom IgG, 400 mg/kg, u razmacima od mjesec dana. Prednost je intravenskih pred intramuskularnim imunoglobulinima u tome πto se mogu primijeniti veÊe koliËine uz manje nuspojava. BuduÊi da viπe razine serumskih antitijela pruæaju bolju zaπtitu od infekcija, intravenska se nadomjesna terapija trenutno, za hipogamaglobulinemiju, smatra lijeËenjem izbora. U bolesnika s blagim do umjerenim nedostatkom IgG (3,0 do 4,0 g/l) odluku o lijeËenju treba temeljiti na kliniËkim simptomima i odgovoru na antigenski podraæaj. LijeËenje imunoglobulinima ne vrijedi za bolesnike s manjkom imunoglobulina razliËitih od IgG. Ovaj oblik lijeËenja nije posve bezopasan. Neki bolesnici tijekom ili neposredno nakon injekcija razviju znojenje, tahikardiju, slabinski bol i hipotenziju. Ovu reakciju mogu posredovati agregirani IgG ili druge bioloπki aktivne tvari, ali ona moæe biti i posljedicom antitijela koje bolesnik stvori protiv imunoglobulina davatelja, osobito IgA (vidi pogl. 312). U odreenim stanjima moæe biti indicirana primjena plazme ili imunoglobulina probranih na temelju visokog titra antitijela protiv odreena agensa. Primjerice, antitijela protiv uzroËnog virusa mogu bitno

SADRZAJ KAZALO KOLOR ATLASI UVOD

1372

DIO 11 POREME∆AJI IMUNOSUSTAVA, VEZIVNOG TKIVA I ZGLOBOVA

poboljπati kroniËni enterovirusni encefalitis koji se pojavljuje u nekih agamaglobulinemiËnih bolesnika. Terapija egzogenim IgG ne mora biti dovoljnom za rjeπavanje kroniËne sinopulmonalne upale i njezinog napredovanja u pluÊnu fibrozu i bronhiektazije. Zato osobito vaæan dio lijeËenja bolesnika moæe biti dobra pluÊna toaleta s redovitom poloæajnom drenaæom. NaËela antibiotske terapije nisu drukËija u odnosu na druge bolesnike, osim πto stalno treba imati na umu moguÊnost ozbiljne bakterijske infekcije. Dostupnost proËiπÊenog interferona-Ÿ i drugih bioloπki aktivnih citokina obeÊava da Êe u lijeËenju nekih imunoloπkih poremeÊaja te tvari zauzeti vaænu ulogu. Na planu lijeËenja odreenih genetskih deficijencija imunog sustava puno obeÊava i genska terapija.

LITERATURA ARNAIR-VILLENA A i sur.: Human T cell activation deficiencies. Immunol Today 13:259, 1992 BLAESE RM, CULVER KW: Gene therapy for primary immunodeficiency disease. Immunodeficiency Rev 3:329, 1992 BUCKLEY RH, SHIFF RI: The use of intravenous immune globulin in immunodeficiency diseases. N Engl J Med 325:110, 1991 COOPER MD: B lymphocytes: Normal development and function. N Engl J Med 317:1452, 1987 FISCHER A: Severe combined immunodeficiencies. Immunodeficiency Rev 3:83, 1992 GOOD RA: Bone marrow transplantation for immunodeficiency diseases. Am J Med Sci 294:68, 1987 PAUL WE: Fundamental Immunology. 2. izd. New York, Raven, 1989 PREUD’HOME JL, HANSON LA: IgG subclass deficiency. Immunodeficiency Rev 2:83, 1990 ROIFMAN CM, GELFAND EW: Replacement therapy with high dose intravenous gamma-globulin improves sinopulmonary disease in patients with hypogamaglobulinemia. Pediatr Infect Dis J 7:S92, 1988 ROSEN FS i sur.: Primary immunodeficiency diseases-Report of a WHO Scientific Group. Immunodeficiency Rev 3:195, 1992 ROYER HD, REINHERZ EL: T lymphocytes: Ontogeny, function, and relevance to clinical disorders. N Engl J Med 274:1171, 1987 SCHAFFER FM i sur.: IgA deficiency. Immunodeficiency Rev 3:15, 1991

279. BOLESTI PROUZRO»ENE VIRUSOM HUMANE IMUNODEFICIJENCIJE (HIV): AIDS I SLI»NE BOLESTI ANTHONY S. FAUCI / H. CLIFFORD LANE Nikola BradariÊ, Denis Bruketa, Vitomir Burek, Zvonko ©oπiÊ Devedesete godine ovog stoljeÊa obiljeæavaju drugo desetljeÊe pandemije HIV/AIDS-a. Bolest je prvi put otkrivena u SAD-u u ljetu 1981. kada je u Centar za kontrolu bolesti (CDC) iznio podatke o neobjaπnjivoj pojavi pneumonije Pneumocystis-om carinii u 5 do tada zdravih homoseksualaca u Los Angelesu i Kaposijeva sarkoma u 26 do tada zdravih homoseksualaca u New Yorku i Los Angelesu. Tijekom nekoliko mjeseci bolest je otkrivena u muπkaraca i æena intravenskih ovisnika o drogama (IVO; engl. injection drug users, IDU) i brzo nakon toga u primatelja transfuzije krvi i hemofiliËara koji su primali koagulacijske Ëimbenike izdvojene iz plazme. U poËetku epidemije zbog nesrazmjera u broju sluËajeva u HaiÊana oni su nekorektno oznaËeni kao “riziËna” skupina, no ubrzo je postalo jasno da je u HaiÊana bolest bila posljedica spolnog prijenosa, homoseksualnog i heteroseksualnog, gdje je ovaj posljednji praktiËki identiËan najËeπÊem naËinu prijenosa u nekim zemljama u razvitku u Africi i drugdje u svijetu (vidi dolje). Kada je otkriven etioloπki model bolesti postalo je jasno, da je mikroorganizam koji se prenosi spolnim kontaktom i putem krvi ili krvnih produkata najvjerojatniji etioloπki agens bolesti. HIV je 1983. izoliran iz bolesnika s limfadenopatijom, a 1984. je jasno dokazano da je on uzroËnik AIDS-a. Ovaj retrovirus iz obitelji lentivirusa (vidi dolje), bio je prvotno nazvan virus povezan s limfadenopatijom (engl. lymphadenopathy associated virus; LAV), humani T limfotropni virus tip III (engl. human T lymphotropic virus III: HTLV III) i s AIDSom povezani virus (engl. AIDS associated virus; ARV). 1985., razvijen je osjetljivi ELISA test (engl. enzyme linked immunosorbent assay; ELISA) iz krvi koji je doveo do procjene proπirenosti HIV infekcije unutar skupina osoba koje su priznale visokoriziËno ponaπanje (vidi dolje), kao i unutar odabranih populacija koje su podvrgnute pretraæivanju na HIV (screening) kao πto su davatelji krvi, vojni regruti, aktivni vojnici, πtiÊenici Jobove udruge i bolesnici u raznim bolnicama zatvorenog tipa (vidi dolje). Ovaj pristup koji ukljuËuje nadzor nad pacijentima uz praÊenje broja njihovih CD4+ T-stanica kao parametara imunosupresije doveo je do jasne procjene o postojanju πirokog spektra bolesti koje uzrokuje HIV, u rasponu od asimptomatskih nositelja virusa do uznapredovale bolesti koja je poznata kao AIDS. U 80-im godinama ovog stoljeÊa njega bolesnika s AIDS-om u SAD je bila uz rijetke iznimke ograniËena na relativno uske skupine lijeËnika i bolnica veÊinom u urbanim regijama, osobito na sjeveroistoku i Zapadnoj obali. Krajem 80-ih i osobito 90-ih postalo je jasno da Êe zapravo svakom lijeËniku praktiËaru u zemlji, na odreeni naËin biti potrebno pribliæiti postupni napredak glede dijagnostike i lijeËenja osoba inficiranih HIV-om. Osobe inficirane HIV-om veÊ danas dolaze u kontakt, a ubuduÊe Êe i u sve veÊem broju kontaktirati sa svojim obiteljskim lijeËnikom, internistom, ginekologom, opstetriËarom, pedijatrom i kirurgom s kliniËkim problemima koji mogu biti izravno ili neizravno u svezi s njihovom HIV infekcijom ili potpuno nevezano uz nju. Danas je znanstveni napredak izrazit brz, kako zbog molekularne biologije HIV-a, patogeneze (viroloπke i imunopatogenetske) i terapije, tako i zbog oportunistiËkih infekcija povezanih s HIV infekcijom i njihove profilakse, te razvitka cjepiva. UnatoË takvom napretku pandemija HIVa diljem svijeta raste i uzima cijenu u ljudskim æivotima prouzrokujuÊi velike patnje. LijeËnici i drugi zdravstveni djelatnici dolaze u novu poziciju u kojoj u okviru brzog razvitka znanosti i kliniËkih disciplina skrbe o osobama inficiranim HIV-om. Svrha ovog poglavlja je u prikazivanju najnovijih postignuÊa na podruËju epidemiologije, patogeneze, lijeËenja i prevencije, kao i perspektive glede moguÊeg razvitka cjepiva. Povrh svega, nakana je i omoguÊiti Ëitatelju sticanje solidne znanstvene podloge i praktiËnih smjernica za struËni pristup bolesnicima inficiranim HIV-om. DEFINICIJA Prije identifikacije HIV-a kao etioloπkog agensa AIDS je izvorno bio definiran u svrhu nadzora od CDC-a kao pouzdano dijagnosticirana prisutnost “oportunistiËke” bolesti koja makar umjereno upuÊuje na defekt imunosti posredovan stanicama u svojoj podlozi, a bez poznatih uzroka tog defekta kao πto su jatrogena imunosupresija ili maligne neoplazme. Temeljem dostupnosti osjetljivih i specifiËnih dijagnostiËkih testova za infekciju HIV-a i obzirom na ukljuËivanje i iskljuËivanje kriterija, definicija AIDS-a je pretrpjela

TABLICA 279-2 Humani retrovirusi Virus HTLV-I

Karakteristike kulture TransformirajuÊa

HTLV-II HIV-1

TransformirajuÊa Citopatska

HIV-2

Citopatska

Bolesti Leukemije/limfomi CD4+ T-limfocita, tropska spastiËka parapareza (TSP); mijelopatija udruæena s HTLV-1 (HAM) Nijedna poznata HIV bolest/AIDS HIV bolest/AIDS; moæe biti manje virulentna nego HIV-1

ETIOLOGIJA

TABLICA 279-1 Nadzorna CDC definicija AIDS-a (1993)

Iz: Morb Mort Week Rep (suppl 1):1, 1987; Morb Mort Week Rep 41, no RR-17, 1993.

SLIKA 279-1 Taksonomija lentivirusa primata. Slika ilustrira razliËite postotke homologije slijeda nukleotida meu razliËitim virusima (Iz R. C. Desrosiers, A finger on the missing link. Nature 345:288, 1990.)

55-60%

SIVAGM (80 100%)

87-92%

SIVSM (83 100%)

SIVMAC (96 100%)

55

-6

82-89%

HIV-2 (82-100%)

82-86%

0%

55-60%

A. Definitivno dijagnosticirane bolesti koje upuÊuju na dijagnozu u odsutnosti drugog uzroka imunodeficijencije i bez laboratorijskog dokaza HIV infekcije 1. Kandidijaza ezofagusa, traheje, bronha ili pluÊa 2. IzvanpluÊna kriptokokoza 3. Kriptosporidioza s perzistirajuÊom dijarejom >1 mjesec 4. Citomegalovirusna bolest bilo kojeg organa osim limfnih Ëvorova, jetre i slezene u bolesnika koji su stariji od mjesec dana. 5. Infekcija herpes simplex virusom koja uzrokuje perzistirajuÊe mukokutane ulkuse trajanja duljeg od mjesec dana ili bronhitis, pneumoniju ili ezofagitis u bolesnika starijih od mjesec dana 6. Kaposijev sarkom u bolesnika mlaih od 60 godina 7. Limfom mozga (primarni) u bolesnika mlaih od 60 godina 8. Limfoidna intersticijska pneumonija i/ili limfoidna hiperplazija pluÊa u djece mlae od 13 godina 9. Mycobacterium avium kompleks ili bolest uzrokovana M. kansasii (diseminirana) 10. Pneumocystis carinii pneumonija 11. Toksoplazmoza mozga u bolesnika starijih od mjesec dana B. Definitivno dijagnosticirane bolesti koje upuÊuju na dijagnozu bez obzira na prisutnost drugog uzroka imunodeficijencije, no uz prisutnost laboratorijskog dokaza infekcije HIV-om 1. Bilo koja bolest iz odjeljka A 2. Bakterijske infekcije (brojne i rekurirajuÊe) u djece mlae od 13 godina koje uzrokuju H. influenzae, Streptococcus i druge piogene bakterije 3. Diseminirana kokcidioidomikoza 4. HIV encefalopatija 5. Diseminirana histoplazmoza 6. Isosporidioza s diarejom koja perzistira dulje od mjesec dana 7. Kaposijev sarkom u bilo kojoj dobi 8. Non-Hodgkin limfom B-stanica ili nepoznatog fenotipa koji ima histoloπku sliku malih neklasificiranih limfoma ili imunoblastiËkih sarkoma 9. Bilo koja bolest prouzroËena mikobakterijama osim M. tuberculosis 10. IzvanpluÊna M. tuberculosis 11. Salmonella (netifoidna) septikemija, rekurirajuÊa 12. Sindrom kahektiËkog propadanja uzrokovan HIV-om C. Vjerojatno postojanje bolesti koje upuÊuju na dijagnozu uz prisutnost laboratorijskih dokaza infekcije HIV-om 1. Kandidijaza ezofagusa 2. Citomegalovirusni retinitis s gubitkom vida 3. Kaposijev sarkom 4. Limfoidna intersticijska pneumonija i/ili limfoidna hiperplazija pluÊa u djece ispod 13 godina 5. Diseminirana bolest uzrokovana mikobakterijama 6. Pneumocystis carinii pneumonija 7. Toksoplazmoza mozga u bolesnika starijih od mjesec dana D. Definitivno dijagnosticirane bolesti koje upuÊuju na dijagnozu u odsutnosti drugih uzroka imunodeficijencije i uz negativne rezultate za HIV infekciju 1. Pneumocystis carinii pneumonija 2. Druge bolesti koje upuÊuju na dijagnozu navedene u odjeljku A uz broj CD4+ T-limfocita 50 x 109 po litri. Rizik od teπke hemoragiËne komplikacije, kakva je intrakranijalno krvarenje, nastaje kada trombociti padnu ispod 20 x 109 po litri. Do tog momenta se trombocitopenija zapaæa samo kod vrlo intenzivnih kemoterapijskih protokola, kakvi su oni koji se koriste koriste za lijeËenje akutne leukemije. Izvjestan stupanj anemije treba oËekivati kod primjene kemoterapije. Meutim, osim u sluËaju intenzivnih kemoterapijskih protokola, obiËno nema potrebe za transfuzijama. Pored toga, ne postoji koncentracija hemoglobina ispod koje svi pacijenti trebaju primati transfuzije za anemiju izazvanu kemoterapijom. Umjesto toga transfuzije treba davati nakon πto se uzmu u obzir dugoroËni ciljevi terapije i odvagne odnos rizika prema koristi za svakog pacijenta. MuËnina i povraÊanje MuËnina i povraÊanje su glavne popratne pojave kod kemoterapije, a nekada su bile toliko teπko podnoπljive da su neki pacijenti odbijali nastaviti s kemoterapijom. Meutim u prevenciji i lijeËenju muËnine i povraÊanja izazvanih kemoterapijom postignut je znaËajan napredak. Napredak je rezultat razvoja novih i djelotvornih antiemetika, dovrπenja mnogobrojnih kliniËkih pokusa koji su se specijalno bavili tim problemom, kao i poduke lijeËnika u njihovoj prevenciji i lijeËenju.

SADRZAJ KAZALO KOLOR ATLASI UVOD

1608

DIO 12 HEMATOLOGIJA I ONKOLOGIJA

Kemoterapija izaziva muËninu i povraÊanje na nekoliko naËina. PovraÊanje kontroliraju dva medularna centra: centar za povraÊanje i kemoreceptorska pokretaËka (trigger) zona (vidi pogl. 38.). Centar za povraÊanje prima podraæaj iz kemoreceptorske pokretaËke zone i koordinira proces povraÊanja kroz viπestruke eferentne puteve. Kemoreceptorsku pokretaËku zonu direktno stimuliraju razliËiti toksini ili lijekovi kako bi oslobodili neurotransmitere, kakav je dopamin, nakon Ëega dolazi do interakcije s centrom za povraÊanje. Centar za povraÊanje takoer direktno prima podraæaj iz gastrointestinalnog trakta odakle odgovarajuÊi stimulansi mogu izazvati povraÊanje neovisno o kemoreceptorskoj pokretaËkoj (triger) zoni. I konaËno, podraæaj mozga, posebice od vizualnih ili olfaktornih podraæaja moæe pokrenuti centar za povraÊanje. Sva kemoterapeutska sredstva nisu jednako emetogena. Cisplatin konzisentno izaziva najteæe popratne pojave. Dacarbazine, doksorubicin i mekloretamin su takoer vrlo emetogena sredstva. Meutim neki kemoterapeutici, posebice antimetaboliti kao πto su metotreksat ili fluorouracil izazivaju samo minimalnu muËninu i povraÊanje. Prevencija muËnine i povraÊanja trebala bi biti primarnim ciljem. Uvijek bi trebalo rutinski primjenjivati antiemetike. LijeËenje samo prema potrebi je opÊenito uzevπi neprimjereno. Bolje je da koriπtenje antiemetika bude preagresivno nego nedovoljno, pogotovo u novih pacijenata. Kasnije se moæe prema potrebi modificirati. Treba biti primjereno emetogenom potencijalu odreenog kemoterapijskog programa. Dalje u tekstu se kratko govori o antiemeticima koji se najËeπÊe koriste. Fenotijazini npr. proklorperazin i klorpromazin su antiemetici koji se najËeπÊe koriste. »ini se da su i korisni lijekovi zahvaljujuÊi svom antidopaminergiËkom i antiserotoninergiËkom djelovanju. Rade se u nekoliko oblika pa su korisni i kod izvanbolniËkog lijeËenja. Kao samostalna sredstva efikasni su uz samo blago emetogene lijekove kakav je fluorouracil. Izgleda da benzamid metoklopramid antagonizira dopaminsku aktivnost periferno i centralno. Kada se koristi parenteralno u visokim dozama (1 do 2 mg/kg svaka 2 do 4 sata) moæe smanjiti muËninu i povraÊanje povezane s Ëak najjaËim emetogenim kemoterapijskim lijekovima. Kad se koristi u visokim dozama Ëesto se javljaju ekstrapiramidalne popratne pojave, pa se zato Ëesto daje s nekim antihistaminikom kao πto je difenhidramin, ili nekim benzodiazepinom kakav je lorazepam. Antagonisti serotonina kao πto je ondansetron su najnoviji i vjerojatno najefikasniji antiemetici. Izgleda da ondansetron selektivno blokira serotoninski receptor 5-HT3, koji je periferno prisutan na nervusu vagusu a centralno u kemoreceptorskoj pokretaËkoj zoni. UËinkovit je u lijeËenju muËnine i povraÊanja uzrokovanih cisplatinom ali nema distoniËnih reakcija koje mogu pratiti metokopramid. Kanabinoid dronabilnol sadræi osnovno psihoaktivno sredstvo u marihuani, Î-9 THC. Proizvodi se samo u peroralnom obliku i izgleda da je najdjelotvorniji i kod blagih i umjereno emetogenih kemoterapijskih reæima. Izaziva znaËajne promjene raspoloæenja ukljuËujuÊi disforiju u znatnog broja pacijenata pa je tako uglavnom rezerviran za pacijente koji ne reagiraju na druge terapije. U kombiniranim antiemetiËkim terapijama Ëesto se koriste i razna druga sredstva. Visoke doze glukokortikoida kakav je deksametazon Ëesto se koriste u kratkim intervalima, posebice s metoklopramidom, Benzodiazepini su korisni kao sedativi u pacijenata s psihogenom muËninom i povraÊanjem i kao amnestiËka sredstva. Svojstva antihistaminika protiv muËnine su skromna, ali oni su izuzetno korisni u prevenciji distoniËnih reakcija povezanih s upotrebom fenotijazina i metoklopramida. Stomatitis Stomatitis je upala sluznice usta i znaËajna komplikacija kemoterapije. Rani znaci stomatitisa su eritem i edem koji mogu progredirati u otvorene bolne ulceracije koje traju nekoliko dana do jednog tjedna ili duæe. Zbog bolnih Ëireva uzimanje hrane na usta je oteæano pa dolazi do dehidracije i neishranjenosti. Oni se mogu i sekundarno inficirati pa joπ viπe zakomplicirati lijeËenje pacijenta. PraktiËki sva kemoterapijska sredstva izazivaju stomatitis ako se daju u dovoljno jakoj dozi. Kod amtimetabolita je trajanje izloæenosti vjerojatno veÊi faktor rizika za razvoj stomatitisa od vrπnih koncentracija lijeka. Danas nema poznate metode za prevenciju stomatitisa osim modifikacije doze kemoterapeutskih sredstava. Pomna higijena usne πupljine pomoÊi Êe da se smanji patogena flora usta kao i rizik od razvoja sekundarnih infekcija. LijeËenje loaklnim oralnim anesteticima, kakav je viskozan ksilokain, ublaæiti Êe tegobe i pomoÊi da se dovoljna koliËina hrane uzima na usta. Alopecija Gubitak kose uzrokovan kemoterapijom za neke je pacijente jedna od najteæih nuspojava antikenceroznog lijeËenja i posljedica je direktnih citotoksiËnih efekata antineoplastiËkih sredstava

na folikule kose. Gubitak dlaka je neravnomjeran i najveÊi na skalpu, a obiËno postaje uoËljiv 1 do 2 tjedna nakon poËetka terapije. Nakon prestanka kemoterapije kosa ponovno poËinje rasti i na kraju bi se trebala vratiti u stanje kakvo je bilo prije lijeËenja premda njezina tekstura i boja mogu biti drugaËije. Ciklofosfamid, daktinomicin, doksorubicin, paklitaksel i vinkristin uglavnom uzrokuju najteæu alopeciju. Sredstva za hlaenje skalpa koja vidljivo smanjuju prokrvljenost skalpa, koriπtena su s poloviËnim rezultatima. REZISTENCIJA NA LIJEKOVE Rezistencija tumorske stanice na kemoterapijska sredstva srediπnji je problem medicinske onkologije. Uz unapreenja na podruËju suportivnog lijeËenja, kao πto su to antimikrobna sredstva nove generacije, multikomponentni derivati krvi i hematopoetski faktor rasta, te specijalizirana onkoloπka sestrinska njega, i jedinice intenzivne njege s visokom tehnologijom, rezistencija na lijekove je vjerojatno najznaËajnija prepreka ostvarenju visokih stopa izljeËenja karcinoma. Problem rezistencije na lijekove moæe se zbog praktiËnosti podijeliti u dvije grupe: novonastalu i steËenu rezistenciju. Kod novonastale rezistencije stanice tumora u poËetku ne reagiraju na kemoterapiju. Ta je situacija na æalost prisutna kod mnogih uobiËajenih solidnih tumora. Kod steËene rezistencije na lijekove tumori u poËetku reagiraju na kemoterapiju ali se rezistencija razvija s trajanjem terapije. SteËena rezistencija je glavni razlog πto je samo mali postotak mnogih tumora koji reagiraju izljeËiv kemoterapijom. Pojava rezistentnih klonova u veÊe populacije bila je upoËetku predmetom prouËavanja Delbrucka i Luriae koji su se bavili bakterijama, a kasnije Lawa a zatim Goliea i Coldmana koji su se bavili tumorskim stanicama. Delbruck i Luria su zapazili da populacije bakterija pokazuju razliËite stupnjeve rezistencije na infekciju bakteriofagima. Razvoj rezistencije ovisio je o uËestalosti mutacije i veliËini populacije. OtkriÊa Delbruck i Luriae proπireni su na biologiju tumorske stanice i lijeËenje. Vaæno je svojstvo tumorske stanice genomska nestabilnost. Tumor se razvije od jedne transformirane stanice do kliniËki uoËljive mase od 1-ml s 1 x 109 stanica, prolazi sponatne mutacije i sadræi heterogenu populaciju stanica, od kojih su neke sasvim sluËajno mutirale do rezistencije na lijekove. Kemoterapija Êe ukloniti veÊinu najosjetljivijih stanica, dok Êe rezistentne subklonove ostaviti da rastu. KliniËki se takva situacija javlja u pacijenata koji su reagirali na terapiju, uπli u potpunu remisiju da bi kasnije doπlo do recidiva s tumorima otpornim na lijek. Te postavke ukazuju na neke vaæne principe za maksimiziranje efikasnosti kemoterapije. Mali tumori Êe najvjerojatnije reagirati na kemoterapiju prije nego se razviju viπestruki rezistentni subklonovi. Protokoli lijeËenja koji su neefikasni kod velikih tumora mogu biti kurativni u sklopu adjuvantne terapije. Efikasno lijeËenje trebalo bi se sastojati od kombinirane kemoterapije sa sredstvima koja nisu unakrsno rezistentna. Vjerojatnost dvije simultane mutacije u istoj stanici koje stvaraju rezistenciju na dvije razliËite vrste lijekova je mala, to jest produkt dvije neovisne moguÊnosti. zato πto se daje veÊi broj lijekova koji zaista nisu unakrsno rezistentni u potpuno efikasnoj dozi, to Êe vjerojatnost uklanjanja ukupne tumorske populacije biti veÊa. UnatoË tomu πto pojam kombinirane kemoterapije omoguÊuje korisna predvianja, treba razumjeti neka ograniËenja. Prvo, mnogi antitumorski agensi, kao alkilirajuÊi agensi, antraciklini i epipodofilotoksini su mutagena sredstva. Tako kliniËka otpornost na lijekove moæe nastati ne samo od prethodnih spontanih mutacija veÊ i od lijeËenja s mutagenim lijekovima. Drugo, mnogi antitumorski lijekovi su unakrsno rezistentni. Premda se problemu rezistencije na viπe lijekova posveÊuje sve viπe paænje, mnogo toga joπ treba razjasniti. Jasno je da se unakrsna rezistencija antikanceroznih lijekova ne moæe predvidjeti samo na temelju ispitivanja mehanizama citotoksiËnosti. Mehanizmi rezistencije na pojedinaËno sredstvo Mnoga saznanja o rezistenciji lijekova steËena su tijekom in vitro ispitivanja. StaniËni klonovi postali su rezistentni na razliËita kemoterapijske agense postupnom selekcijom u sve veÊim koncentracijama lijeka. Usporedbom rezistentnih subpopulacija s populacijama stanica roditelja razabrani su mehanizmi rezistencije. Odreivanje kliniËkog znaËaja tih in vitro mehanizama bio je polagan i teæak proces. Primjere utvrenih specifiËnih mehanizama rezistencije za razliËite agense navodimo dalje u tekstu. DEFEKTAN TRANSPORT Nekoliko kemoterapijskih sredstava transportira se u stanicu posredstvom nosaËa koji koristi razne fizioloπke nosaËe. Smanjena ekspresija ili aktivnost specifiËnog nosaËa dovesti Êe do smanjene akumulacije lijeka u stanici. Rezistencija na metotrekst, na primjer, povezuje se s gubitkom jednog folatnog transportnog proteina, rezistencija na citarabin s gubitkom nukleozidnog nosaËa, a rezistencija na mekloretamin gubitkom holinskog nosaËa. SMANJENJE AKTIVIRAJU∆EG ENZIMA Kod nekih je lijekova potrebna aktivacija preko unutarstaniËnih biokemijskih puteva.

SADRZAJ KAZALO KOLOR ATLASI UVOD

1609

318. NA»ELA TERAPIJE RAKA

Smanjenje aktivnosti tih puteva dovesti Êe do smanjenog stvaranja citotoksiËnog metabolita. Smanjena aktivnost deoksicitidin kinaze zapaæena je kod citarabinske rezistencije, defektna poliglutamilacija kod rezistencije na metotreksat, a smanjena HGPRT aktivnost kod rezistencije na tiogvanin i merkaptopurin. POVE∆ANA INAKTIVACIJA LIJEKA CitotoksiËni lijekovi ili njihovi metaboliti mogu se inaktivirati i preko unutarstaniËnih biokemijskih puteva. PoveÊana razina citidin deaminaze inaktivira citarabin, poveÊana razina bleomicin hidralaze inaktivira bleomicin, a poveÊana razina membranske alkalne fosfataze inaktivira tiogvanin i merkaptopurin. POVE∆ANJE RAZINE CILJNOG ENZIMA Kada je kemoterapeutik usmjeren na specifiËni enzim, moæe se zapaziti poveÊana ekspresija ciljnog enzima, Ëesto kroz amplifikaciju gena. Rezistencija na metotreksat moæe nastati kao rezultat amplifikacije gena dihidrofolat reduktaze, rezistencija na pentostatin od amplifikacije gena adenozin deaminaze, a rezistencija na FUDR od poveÊanog broja kopija gena timidilat sintaze. PROMJENA CILJEVA Umjesto poveÊanja ekspresije ciljnog enzima, enzim moæe biti strukturalno izmijenjen tako da smanji citotoksiËni uËinak lijeka. Tubularna izmjena zapaæena je kod rezistencije na vinkristin i rezistencije na paklitaksel, promjena timidilat sintaze zapaæena je sa smanjenim vezanjem za metabolit fluorouracila fluorodeoksiuridilat, a izmjenjena ribonukleotid reduktaza zapaæena je kod rezistencije na hidroksiureu. Mehanizmi rezistencije na viπe lijekova Mehanizmi rezistencije o kojima smo gore raspravljali specifiËni su za neki lijek. Otpornost na kliniËku kemoterapiju, meutim, Ëesto se javlja kao rezistencija na viπe lijekova. Pojavu in vitro rezistencije na viπe lijekova prvi su puta opisali Biedler i Ling u 1970. Stanice odabrane za rezistenciju na jedan lijek pokazuju unakrsnu rezistenciju na druge strukturno i funkcionalno nesrodne spojeve. Lijekovi kod kojih se javlja multimedikamentozna rezistencija ukljuËuju antracikline, vinka-alkaloide, epipodofilotoksine i druga sredstva kao πto su katinomicin i paklitaksel. Multimedikamentozno rezistentne stanice imaju smanjenu akumulaciju citotoksiËnih lijekova ovisnu o energiji, oËigledno zahvaljujuÊi istjecanju lijeka iz stanice. U rezistentnih staniËnih klonova dolazi do prekomjerne ekspresije membranskog glikoproteina od 150 do 180 kDa nazvan Pglikoprotein. Gen za P-glikoprotein je kloniran i sada se prepoznaje kao pripadnik obitelji kazetnih proteina koji veæu ATP. Ljudski gen odgovoran za rezistenciju na viπe lijekova u kojoj posreduje Pglikoprotein zove se MDR1. Propusnost membrane u kojoj posreduje P-glikoprotein moæe se sprijeËiti jednim iz niza od sve veÊeg broja reverznih sredstava. Takvi tzv. kemosenzitirajuÊi agensi, kao πto su to verapamil, kinin i ciklosporin A, uπli su u kliniËke pokuse s ciljem nadvladavanja rezistencije na viπe lijekova. P-glikoprotein se nalazi u normalnim tkivima, uz najviπe koncentracije na luminalnim povrπinama kao πto su kanaliÊi bubrega, tanko i debelo crijevo i æuËni kanaliÊi. Supstrati funkcije i transporta P-glikoproteina u tim normalnim stanicama i dalje su nerazjaπnjivi. Dok je ekspresija P-glikoproteina dobro definiran mehanizam in vitro medikamentozne rezistencije, njegova uloga u kliniËkoj rezistenicji na lijekove se joπ treba u potpunosti definirati. Nejednakost u procjeni ekspresije P-glikoproteina ili MDR1 kod uzoraka tumora dala je proturjeËne rezultate. Nekoliko ispitivanja usporeuje ekspresiju kod istih pacijenata prije terapije i nakon stjecanja rezistencije na citostatike. Pored toga, ispitivanja u kojima su veÊ postojeÊim protokolima s viπe sredstava dodana kemosenzitirajuÊa sredstava opÊenito su dala marginalne rezultate ili bila neuvjerljiva. Kod nekih tumora, kakva je akutna mijeloiËna leukemija ili neuroblastom u djetinjstvu, ekspresija P-glikoproteina prilikom postavljanja dijagnoze moæe biti nagovjeπtaj loπe prognoze. Okarakterizirani su dodatni mehanizmi koji dovode do in vitro multimedikamentozne rezistencije, a koji se razlikuju od P-glikoproteinske ekspresije. Izmjenjena aktivnost i/ili ekspresija enzima tropoisomeraza II pokazalo se da dovodi do rezistencije na antracikline, epipodofilotoksine i druge lijekove ukljuËujuÊi daktinomicin i mitoksantron. Izmjenjenja aktivnost topoizomeraze moguÊa je i u stanicama koje istodobno pokazuju multimedikamentoznu rezistenciju. KliniËki znaËaj rezistencije izazvane topoizomerazom II nije poznat. Opisan je i pojaËani reducirajuÊi okoliπ s poveÊanom aktivnosti glutationskih puteva detoksifikacije i veÊim staniËnim nakupinama reduciranih glutationa. Rezistencija na alkilirajuÊe agense ukljuËujuÊi derivate duπikova iperita i nitrozoureu, kao i antracikline, povezuju se s poveÊanom detoksifikacijom glutationa. Butionin sulfoksimin, agens koji smanjuje koncentracije staniËnog glutationa, uπao je u kliniËka ispitivanja kao kemosenzitirajuÊe sredstvo.

RAZVOJ NOVIH LIJEKOVA Nakon πto se 1940-ih pokazalo da neki lijekovi imaju antitumorska djelovanja, Nacionalni institut za rak poËeo je provoditi opseæni program selekcije lijekova. Od 1955. do 1975. testirano je preko 400.000 spojeva na modelima murine leukemije P388 i L1210. Premda su identificirani mnogi spojevi, pronalazak lijekova koji djeluju na leukemije glodavaca nije dobro korelirao s lijekovima aktivnim u lijeËenju glavnih karcinoma u ljudi. Protokol selektivnog ispitivanja lijekova je tada izmijenjen kako bi ukljuËivao ljudske tumore transplantirane miπevima bez timusa. Nakon toga je ponovo izmjenjen, pa se sada testiraju novi spojevi u odnosu na skupinu od oko 60 humanih staniËnih nizova karcinoma koji predstavljaju mnoge od najËeπÊih solidnih tumora. Spojevi koji pokazuju in vitro antitumorsko djelovanje zatim se testiraju na skupini tumorskih kseno-transplantata u miπeva bez timusa. Spojevi koji su proπli taj stadij se ispituju toksikoloπki prije nego πto poËnu kliniËka ispitivanja. Antitumorski agensi prolaze kroz niz ispitivanja prije πiroke kliniËke uporabe. Sada se razlikuju tri zasebne faze testiranja. Od poËetnog ispitivanja do FDA odobrenja za odreenu indikaciju moæe proÊi 10 i viπe godina. Na tabl. 318-3 navedena su neka antikancerozna sredstva koja su upravo u kliniËkim ispitivanjima. Pokusi faze I izvode se u svrhu odreivanja toksiËnosti lijeka u ljudi. U ispitivanje se ukljuËuju pacijenti s karcinomima koji ne reagiraju na postojeÊe terapije. PoËetna se doza odabire na temelju pokusa na æivotinjama. Uglavnom se trojici pacijenata daje neka odreena doza prije poveÊanja doze. Doza se dalje poveÊava dok se ne postigne toksiËnost koja ju limitira a koja definira maksimalnu dozu tolerancije. Poπto se u fazi I pokusi sastoje od relativno malog broja pacijenata s razliËitim tipovima tumora, koji su Ëesto bili izloæeni teπkim prethodnim lijeËenjima, odsustvo reakcije tumora na lijek ne iskljuËuje moguÊnost da neko sredstvo na kraju ipak bude kliniËki korisno. Pokusi faze II osmiπljena su tako da pokaæu je li lijek djelotvoran kod odreenog tipa tumora. Uglavnom se male grupe pacijenata s uznapredovalim malignim bolestima odreenog tipa tumora lijeËe u skladu s dozom i programom koji su odreeni u fazi I ispitivanja. Pacijenti trebaju imati mjerljive tumorske mase da bi se mogla procijeniti efikasnost terapije. Odreeni spoj uglavnom prolazi nekoliko ispitivanja faze II u odnosu na cijeli niz tipova tumora. Nakon dovrπenja pokusa faze II, na bazi raspoloæivih podataka donosi se odluka da li da se nastavi s fazom II ili napusti dalje testiranje. Ispitivanja faze IIII napravljena su tako da testiraju neko sredstvo u odnosu na standardnu, postojeÊu terapiju za odreeni tumor. Testiranje obiËno zahtjeva dvostruko randomizirano ispitivanje. Maligne bolesti koje Êe se testirati odreene su na temelju podataka iz faze II. U vrijeme

TABLICA 318-3 Antikancerozni lijekovi koji se ispituju Lijek Amifostin (WR-2721) Deksrazoksan Edatreksat

Kategorija Aminotiol; cisplatin: πtiti od toksiËnosti Antraciklin: kardioprotektivan Antifolat

Irinotekan (CPT-II) Losoksantron

Derivat kamptotecina Antrapirazol

Ormaplatin Oksaliplatin Pirarubicin Piritreksim

Analog platine Analog platine Antraciklin Antifolat

Mehanizam djelovanja »isti slobodne radikale Kelati metalnih iona Inhibira dihidrofolat reduktazu Inhibira topoizomerazu I Inhibira topoizomerazu II

Suramin

Unakriæno povezuje DNK Unakriæno povezuje DNK Inhibira topoizomerazu I Inhibira dihidrofolat reduktazu MakrocikliËki lakton Inhibira mikrotubularno vezivanje Polianion Modulira Ëimbenike rasta (?)

Taksoter

Taksan

Topotekan

Derivat kamptotecina Retinoid

Rizoksin

Tretinoin (ATRA) Trimetreksat

Antifolat

Vinorelbin

Vinka alkaloid

Unapreuje mikrotubularno vezivanje Inhibira topoizomerazu I Unapreuje diferencijaciju Inhibira dihidrofolat reduktazu Inhibira mikrotubularno vezivanje

SADRZAJ KAZALO KOLOR ATLASI UVOD

1610

DIO 12 HEMATOLOGIJA I ONKOLOGIJA

lijeËenja pacijenti obiËno nisu bili prethodno lijeËeni. Pokusi faze III zahtjevaju velik broj pacijenata i Ëesto su multi-institucionalni. ENDOKRINA TERAPIJA Endokrina se terapija kod malignih tumora koji reagiraju na hormone koristi veÊ mnogo godina. Hormonska terapija ovisi o postojanju kontrolnih mehanizama primarnog staniËnog rasta koji proizlaze iz normalnih tkiva iz kojih je tumor nastao. Karcinomi dojke i prostate su solidni tumori koji su najpodloæniji hormonskoj manipulaciji. Prisustvo receptora estrogena i progesterona kod raka dojke predskazuje rekaciju na endokrinu terapiju. Kod karcinoma prostate, blokada androgena je najefikasnija terapija za metastatsku bolest. VeÊina hormonskih antitumorskih sredstava su funkcionalni agonisti ili antagonisti steroidnih hormona. Steroidni hormoni veæu se za specifiËne unutarstaniËne receptore i uzrokuju strukturalnu promjenu receptora. Kompleks hormon-receptor unakrsno djeluje s DNK i tako funkcionira kao faktor transkripcije koji regulira ekspresiju gena. Adrenokortikosteroidi Hormoni nadbubreæne ælijezde su aktivni u lijeËenju limfatiËnih leukemija i limfoma. Zbog nepostojanja preklapanja toksiËnosti s mnogim citostaticima, posebice πto ne uzrokuju mijelosupresiju, oni se Ëesto koriste u kombiniranim protokolima. Djeluju vezanjem za glukokortikoid-specifiËne receptore koji se nalaze u limfoidnim stanicama i oËigledno uzrokuju programiranu smrt stanica ili apoptozu. Premda je na træiπtu nekoliko glukokortikoida, najËeπÊe se u terapiji protiv karcinoma koriste prednizon, metilprednizolon i deksametazon. Ta se sredstva uglavnom koriste u relativno visokim dozama i tokom kratkih vremenskih perioda. NajËeπÊi toksiËni uËinci su na CNS s promjenama raspoloæenja i karaktera te metaboliËki poremeÊaji kao πto su hiperglicemija, hipokalijemija i retencija vode. Supresija adrenokortikalne osi obiËno nije problem kod kratkotrajnog davanja. Isto tako razvoj kuπingoidnih karakteristika, osteoporoze i nastanak katarakte je manje zabrinjavajuÊi. Glukokortikoidi su se takoer koristili za palijativno lijeËenje raka dojke. Deksametazon se obiËno koristi za ublaæenje intrakranijalnog edema koji se Ëesto povezuje s neoplazmama srediπnjeg æivËanog sustava. Androgeni Androgeni kakvi su fluoksimesteron povremeno se koriste za palijativno lijeËenje raka dojke. Ti sintetiËki analozi testosterona imaju neπto manji virilizirajuÊi od prirodnih hormona. Meutim hirzutizam, debljanje i duboki glas su popratne pojave koje moæda neÊe sasvim nestati nakon πto se terapija ukine. Tokom terapije se u mnogih æena javlja amenoreja. SintetiËki androgeni mogu uzrokovati hepatotoksiËnost i abnormalne testove funkcije jetre. Antiandrogeni Antiandrogen flutamid uËinkovito blokira vezanje androgena za njegove receptore u perifernim tkivima. Premda se koncentracije testosterona u serumu mogu povisiti, koncentracije u ciljnim tkivima padaju. Flutamid se koristi u lijeËenju diseminiranog karcinoma prostate. »esto se koristi nakon orhidektomije ili s leuprolidom. Ima predvidive antiandrogene popratne pojave u muπkaraca, ukljuËujuÊi ginekomastiju, smanjeni libido i impotenciju. Ustanovljen je i porast u funkcionalnim testovima jetre, Estrogeni Terapija estrogenima je nekad bila glavno uporiπte palijativnog lijeËenja diseminiranog karcinoma prostate. Estrogeni se samo povremeno koriste kao palijativan tretman za rak dojke. Kod karcinoma prostate estrogeni izgleda funkcioniraju kao moÊni antiandrogeni; njihov mehanizam djelovanja kod karcinoma dojke nije sasvim razjaπnjen. Dva preparata koja se obiËno koriste su dietilstilbestrol (DES) i etinil estradiol. Terapija estrogenom moæe izazvati egzacerbaciju primarne ishemiËne bolesti srca, predisponirati pojavi tromboembolije i uzrokovati retenciju vode. U muπkaraca su Ëesti ginekomastija i impotencija. Antiestrogeni Antiestrogen tamoksifen je u πirokoj uporabi u terapiji raka dojke. Koristi se i kao adjuvantno sredstvo u æena u postmenopauzi i kao palijativno lijeËenje metastatske bolesti u æena u premenstrulanom i postmenstrualnom periodu. Tamoksifen se veæe direktno za receptor estrogenai i Ëini se da funkcionira kao slabi agonist/ antagonist. Ima dugi poluæivot u plazmi i potrebna su 4 tjedna ili viπe da se postignu stabilne koncentracije. Tamoksifen moæe uzrokovati amenoreju, valove vruÊine, a povremeno muËninu i povraÊanje. Pokazalo se da umjereno poveÊava rizik od pojave tromboembolije. Zapaæene su i promjene u razinama serumskih lipida. Progestini Progestacijska sredstva kao πto je medroksiprogesteron ili megestrol acetat koriste se u lijeËenju endometrijskog karcinoma i karcinoma dojke. Mehanizam djelovanja im nije razjaπnjen. Meutim, na temelju ispitivanja oni mogu: (1.) biti direktno citotoksiËni za tumorske stanice; (2.) razbiti hipotalamohipofizno-gonadalnu os; (3.) izmijeniti ekspresiju estrogenskih receptora; i/ili (4.) imati uËinke nalik na androgen. Progestini Ëesto uzrokuju nepravilne menstruacije. Ustanovljena je retencija vode, poviπeni enzimi jetre i tromboembolije.

Inhibitori aromataze Aminoglutetimid inhibira nekoliko enzima odgovornih za konverziju androgena u estrogene u perifernim tkivima. Inhibira i konverziju kolesterola u pregnenalon, πto je kljuËni korak u biosintezi steroidnih hormona. LijeËenje aminoglutetimidom djeluje kao medikamentozna adrenalektomija, a pacijenti koji primaju relativno visoke doze mogli bi trebati hidrokortizon za odræavanje kako bi se izbjegla adrenalna insuficijencija. Koristi se u palijativnom lijeËenju metastatskog karcinoma dojke. ToksiËnost ukljuËuje blage neuroloπke simptome kao πto su vrtoglavica i ataksija. Letargija je takoer Ëesta. Makopapularni osip, na koæi Ëest tokom prvih tjedana lijeËenja, obiËno nestaje i ne zahtjeva ukidanje terapije. U rijetkim sluËajevima javljaju se leukopenija i trombocitopenija koje nestaju brzo nakon prestanka lijeËenja. Agonisti hormona koji otpuπta gonadotropin Agonist hormona koji otpuπta gonadotropin (GnRH) koristi se u lijeËenju diseminiranog karcinoma prostate. Kontinuirana stimulacija hipofize od strane GnRH, inaËe ovisna o koncentraciji u krvi, na kraju dovodi do sniæenja izluËivanja LH i FSH a zatim smanjenja koncentracije androgena. Tokom prvih tjedana terapije poËetno luËenje LH i FSH moæe dovesti do pogorπanja simptoma πto se moæe izbjeÊi uvoenjem antiandrogenog lijeËenja. Takoer je zapaæen periferni edem s pogorπanjem kongestivne insuficijencije srca. Antiandrogeni uËinci ukljuËujuÊi ginekomastiju, impotenciju i valove vruÊine, javljaju se u raznim intenzitetima. Analozi somatostatina Analog somatostatina oktreotid koristi se u simptomatskom lijeËenju pacijenata s metastatskim karcinoidom ili tumorima koji izluËuju vazoaktivni intestinalni peptid. Analozi somatostatina suprimiraju izluËivanje gastriËnih i pankreatiËnih peptida i otpuπtanje hormona rasta. Pacijenti koji primaju oktreotid doæivljavaju dramatiËno smanjenje endokrinih simptoma: proljev, vruÊinske valove i hipoglikemiju povezanu sa sekrecijom tumorskog hormona. Lijek treba injicirati supkutano dva do tri puta dnevno kako bi se odræavalo adekvatno ublaæavanje simptoma. BuduÊi da somatostatin inhibira izluËivanje inzulina, treba pratiti pacijente zbog moguÊe hiperglikemije, pogotovo one s prethodno poremeÊenom tolerancijom glukoze u anamnezi. Javljaju se i drugi simptomi povezani s inhibicijom normalne gastriËne i pankretiËne funkcije kao πto su probavne smetnje, steatoreja, abdominalna bol, muËnina i povraÊanje. BIOLO©KA TERAPIJA KliniËari i istraæivaËi su s nestrpljenjem doËekali primjenu bioloπkih sredstava u terapiji karcinoma. Pojam modulatora bioloπke reakcije koristi se da bi se pokazalo kako ta sredstva djeluju promjenom reakcije domaÊina na karcinom, a ne direktno citotoksiËno. UnatoË velikom poËetnom entuzijazmu, uloga bioloπkih sredstava u terapiji karcinoma ostala je ograniËena. Raspoloæivost dovoljnih koliËina visoko proËiπÊenih sredstava bila je moguÊa samo uz pomoÊ modernih postupaka u biokemiji proteina i molekularnoj biologiji. Identifikacija i kloniranje gena koji kodiraju modulatore bioloπke reakcije omoguÊili su visoku in vitro ekspresiju tih proteina i njihovo naknadno proËiπÊavanje. Razlika u posttranslativnoj modifikaciji proteina koju izazivaju ne-humani sustavi moæe dovesti do bioloπke aktivnosti koja nije identiËna onoj kod proizvoda koji se javljaju u prirodi. »esto je bilo teπko procijeniti kliniËku korisnost tih sredstava buduÊi da su paradigme za citotoksiËnu kemoterapiju uglavnom nepodesne za bioloπka sredstva. Optimalna bioloπka reakcija Ëesto nije povezana s maksimalno podnoπljivom dozom. Bioloπka sredstva obiËno pokazuju vrπnu aktivnost unutar nekog raspona; koncentracija koja je viπa ili niæa moæe dati efekat koji nije optimalan. Tako je kliniËki optimalna doza ona koja daje maksimalan uËinak, a ne najviπa podnoπljiva doza bez neprihvatljive toksiËnosti. Monoklonska antitijela S razvojem tehnologije hibridoma, sposobnost stvaranja monoklonskih antitijela na specifiËnu antigensku determinantu potakla je veliku nadu u njihovu πiroku uporabu u terapiji karcinoma. Premda su monoklonska antitijela postala vaænim oruem u dijagnostici karcinoma, njihova uporaba u terapiji karcinoma ostala je upitna. Glavna je poteπkoÊa bila seroloπki odrediti tumor-specifiËne antigene. Odreivanje imunofenotipova leukemija i limfoma uz pomoÊ monoklonskih antitijela usmjerena prvenstveno protiv antigena mijeloidne i limfoidne diferencijacije unaprijedilo je shvaÊanje prirode tih bolesti i olakπalo dijagnozu. Odreivanje imunofenotipova najËeπÊe potvruje dijagnozu odreenu samo histopatoloπki. Meutim, buduÊi da nije moguÊe predvidjeti u kojih Êe se pacijenata dijagnoza upotpuniti odreivanjem imunofenotipa, danas je uobiËajeno odrediti imunofenotip svih limfoidnih i mijeloidnih uzoraka. Monoklonska antitijela joπ nemaju dokazanu ulogu u terapiji karcinoma, ali se aktivno istraæuju. Antitijela usmjerena protiv tumorskih antigena spojena su s razliËitim lijekovima, radioizotopima, ili toksinima i davana su pacijentima. Isto tako, u analognim ispitivanjima transplan-

SADRZAJ KAZALO KOLOR ATLASI UVOD

318. NA»ELA TERAPIJE RAKA

tacija koπtane sræi, monoklonska su se antitijela koristila za proËiπÊavanje koπtane sræi od tumorskih stanica nakon uzimanja uzorka, a prije ponovne infuzije. Citokini Citokini su skupina unutarstaniËnih proteina glasnika koji su kljuËni imunoregulacijski spojevi. Oni zahvaÊaju najveÊu skupinu bioloπkih sredstava u kliniËkim pokusima i ukljuËuju interferone, interleukine i hematopoetske Ëimbenike rasta. Interferoni su bili prvi modifikatori bioloπkog odgovora koji su uπli u kliniËko ispitivanje. Interferoni å i ∫ dijele zajedniËki staniËni receptor i navode se kao interferoni tipa I. Interferon å je produkt multigene obitelji od barem 16 Ëlanova, dok je interferon ∫ produkt jednog gena. Oba proizvodi niz razliËitih tipova stanica. Interferoni tipa I imaju imunoregulacijske i antiproliferacijske uËinke. Rekombinirani interferon å odobren je za uporabu u lijeËenju leukemije dlakavih stanica (hairy cell) i Kaposijevog karcinoma povezanog s AIDS-om. Djeluje i kod kroniËne mijeloiËne leukemije u stabilnoj fazi, Hodgkinova limfoma niskog stupnja, multiplog mijeloma, melanoma, i karcinoma bubrega. Potencijalna kliniËka uloga interferona ∫ aktivno se istraæuje. Interferon Ÿ kojega proizvode limfociti navodi se kao interferon tipa II i ima imunomodularna svojstva koja se razlikuju od interferona tipa I. »ini se da u monoterapiji ima slabije antitumorsko djelovanje od interferona tipa I. Odobren je za uporabu kod kroniËne granulomatozne bolesti ali ostaje upitan kao antitumorsko sredstvo. Svi interferoni uzrokuju sindrom nalik na gripu praÊen temperaturom, slaboπÊu, mijalgijama i umorom. Umjerena je leukopenija takoer Ëesta, a javljaju se i poveÊanja jetrenih transaminaza. Interleukini su citokini koji prvenstveno funkcioniraju kao glasnici leukocita. Do danas je identificirano 12 interleukina a nekoliko ih je podvrgnuto kliniËkom ispitivanju, ali samo je rekombinantni interleukin 2 dokazano antikancerozno sredstvo. Interleukin 2 (IL2), prethodno poznat kao T-staniËni faktor rasta, kljuËni je regulacijski hormon u staniËnoj imunosti. Stimulira proliferaciju T-stanica i stanica prirodnih ubojica (NK) kao i limfokinski aktivirane stanice ubojice (LAK). Ove posljednje, koje se sastoje od dominantno aktiviranih NK stanica, mogu direktno lizirati svjeæe izolirane stanice solidnog tumora. Ispitivanja izvrπena u Nacinalnom institutu za rak su pokazala da je infuzija visokih doza IL-2 zajedno s autolognim LAK stanicama (proπirenim ex vivo) izazvala reakcije kod metastatskog melanoma i karcinoma bubrega. U narednim pokusima davanje IL-2 izazvalo je reakciju u manjeg broja pacijenata s metastatskim karcinomom bubrega i melanomom, a u neznatnom postotku pacijenata (5-10%) reakcija je bila kompletna. Meutim, kardiovaskularne komplikacije zahtjevale su da se osigura intenzivna njega. Zapaæeni su mnogobrojni drugi uËinci na organske sustave, uglavnom reverzibilni nakon prestanka terapije, ukljuËujuÊi bubreænu, jetrenu, pluÊnu, neuroloπku, hematopoetsku I dermatoloπku toksiËnost. Kasnija ispitivanja su pokazala da koriπtenje ex vivo LAK stanica moæda ne doprinosi antitumorskoj efikasnosti. Optimalnu dozu i program primjene IL-2 joπ treba odrediti. Ostali interleukini joπ se ispituju za antikanceroznu terapiju. Djelovanje interleukina I je kodirano od strane dva proteina s minimalnom strukturalnom sliËnosti, IL-1å i IL-1∫. Pored toga identificiran je antagonist receptora, IL-IRA. IL-1 je vaæan posrednik upalnog odgovora i ima pleiotropna bioloπka djelovanja. Interleukin 3 je hematopoetski faktor rasta koji stimulira rast i diferencijaciju mijeloidnih stanica u ranom stadiju, a ispituje se u lijeËenju mijeloidnih malignoma. Interleukin 4 je regulator humoralne i staniËne imunosti. Interleukin 5 je regulator rasta i diferencijacije eozinofila, a interleukin 6 ima pleitropne imunohematopoetske uËinke. Faktor tumorske nekroze, sastavljen od dva srodna proteina TNF-å i TNF-∫, izgleda da igra srediπnju ulogu u upalnoj reakciji. U eksperimentalnim sustavima davanje TNF je direktno tumorski citotoksiËno, vjerojatno preko stvaranja slobodnih radikala kisika. Njegova naglaπena toksiËnost u ljudi oπtro je ograniËila njegovu kliniËku korisnost. Hematopoetski faktori rasta Normalni hematopoetski rast i diferencijaciju reguliraju hematopoetski faktori rasta. KliniËka uporaba tih faktora rasta kod terapije raka uglavnom je ograniËena na ublaæavanje mijelosupresije izazvane kemoterapijom. Eritropoetin se proizvodi u jetri i bubrezima kao reakcija na hipoksiju. On izaziva dozrijevanje eritroida u progenitorskim stanicama i poveÊava puπtanje retikulocita iz koπtane sræi. Primarna kliniËka uporaba rekombiniranog eritropoetina je u lijeËenju deficijencija kao na primjer anemije kroniËne renalne insuficijencije. Njegova uloga u suportivnoj terapiji karcinoma je limitirana. Faktor stimulacije kolonije granulocita i makrofaga (GM-CSF) poboljπava diferencijaciju matiËnih stanica u zrele granulocite, monocite i eozinofile. On takoer stimulira rast hematopoetske multipotentne matiËne stanice. Rekombinantni GM-CSF ubrzava oporavak koπtane

1611

sræi nakon autologne transplantacije koπtane sræi. Davanje GM-CSF povezano je s temperaturom, prehladama, boli u kostima, mijalgijama, napadima vruÊine, hipotenzijom, anoreksijom, letargijom i koænim osipom. Faktor stimulacije granulocitne kolonije (G-CSF) stimulira rast i diferencijaciju neutrofilnih matiËnih stanica. Davanje pacijentima rekombiniranog G-CSF moæe skratiti period neutropenije povezan s mijeloidnom supresijom izazvanom kemoterapijom. Preliminarno kliniËko iskustvo pokazuje da se G-CSF moæe podnositi bolje od GMCSF i s manje popratnih pojava. NajËeπÊe se javlja bol u kostima. Intenzivno se ispituje moguÊnost rutinske uporabe tih sredstava zajedno s kemoterapijskim protokolima koji dovode do izraæene neutropenije koja se joπ istraæuje.

LITERATURA

CHABNER BA, COLLINS JM: Cancer Chemotherapy: Principles and Practice. Philadelphia, Lippincott, 1990 DEVITA VT i sur, ur. Cancer Principles and Practice of Oncology. 4. izd. Philadelphia, Lippincott, 1993 HOLLAND JF i sur, ur. Cancer Medicine. 3. izd. Philadelphia, Lea and Febiger, 1993 MOOSSA AR i sur, ur. Comprehensive Textbook of Oncology. 2. izd. Baltimore, Williams and Wilkins, 1991 PIZZO PH: Management of fever in patients with cancer and treatment-induced neutropenia. N Engl J Med 328:1323, 1993 WEISS RB, ur. New antitumor drugs in development. Semin Oncol 19(6):611, 1992

SADRZAJ KAZALO KOLOR ATLASI UVOD

1612

DIO 12 HEMATOLOGIJA I ONKOLOGIJA

319. KARCINOM DOJKE I. CRAIG HENDERSON Deni KareloviÊ, Zvonko KusiÊ Karcinom dojke je jedna od najËeπÊih i najviπe lijeËenih malignih bolesti. Rasprostranjenost ove bolesti slabo odraæava uËestalost prituæbi pacijenata na probleme s dojkom upuÊenih lijeËnicima svih specijalnosti. Na jednu oboljelu s dijagnozom raka dojke otpada 5 do 10 æena u kojih se radi biopsija zbog suspektnih simptoma, a na svaku biopsiju otpada tucet pacijentica koje traæe pregled zbog simptoma ili zabrinutosti. Karcinom dojke je jedan od rijetkih tumora za koji je jasno dokazano da rano otkrivanje bitno smanjenjuje stopu mortaliteta. U lijeËenju karcinoma dojke radikalni kirurπki postupci gotovo su sasvim zamijenjeni s ograniËenim kirurπkim zahvatima, kao πto je naprimjer modificirana radikalna mastektomija, pa veÊina pacijenata s rakom dojke danas moæe birati izmeu postupaka u kojima se mogu oËuvati dojke (npr. djelomiËna mastektomija ili tumoreektomija) s radioterapijom kao alternativu mastektomiji. Medikamentna terapija danas je vaæna komponenta u lijeËenju gotovo svih stadija invazivnog raka dojke, a medicinske intervencije u svrhu sprjeËavanja raka dojke sada se ispituju u randomiziranim studijama.

ETIOLOGIJA I »IMBENICI RIZIKA Epidemioloπki podaci ukazuju na genetske, endokrine i Ëimbenike iz okoline kao krivce za poËetak i/ili ubrzanje rasta raka dojke. Premda je identifikacija etioloπkih Ëimbenika koji bi mogli biti korisni u primarnim programima prevencije glavni cilj ovih ispitivanja, epidemioloπki podaci Ëesto se koriste za identifikaciju visokoriziËnih skupina æena koje Êe biti predmetom intenzivnog nadzora ili Ëak profilaktiËke mastektomije. Nije meutim utvreno da Êe takav pristup smanjiti mortalitet od karcinoma dojke u visokoriziËnim skupinama, a prenaglaπavanje Ëimbenika rizika moglo bi prikriti Ëinjenicu da se 7080% svih karcinoma dojke javlja u pacijenata u kojih se ne mogu utvrditi Ëimbenici rizika. U SAD ukupna vjerojatnost da Êe se tokom æivota oboljeti od karcinoma dojke iznosi 12%, a mortalitet od karcinoma dojke je 3,5%. NajveÊa izloæenost riziku od karcinoma dojke javlja se nakon 50. godine, a najveÊi je rizik nakon 75 godina æivota (tabl. 319-1). Prilikom konzultacija æena u svezi s njihovim rizicima oboljevanja od karcinoma dojke, smislenije je govoriti o 20 do 40-godiπnjim intervalima nego o vjrojatnosti koja se odnosi na Ëitav æivot. Na primjer, vjerojatnost da Êe neka æena bez definiranih Ëimbenika rizika oboljeti od raka dojke u dobi od 50 do 70 godina je 4,67%; a da Êe od te bolesti umrijeti je 1,04%. U pacijentice s relativnim rizikom 3 (npr. æena Ëije su majka i sestra imale dijagnozu raka dojke) moguÊnost obolijevanja od karcinoma dojke bila bi 14%, a vjerojatnost smrtnog zavrπetka 3,1%. Ovo objaπnjava zaπto nije identificirana niti jedna skupina u koje je ustanovljena kumulativna rasprostranjenost raka dojke viπa od 30-40% ili kumulativna smrtnost veÊa od 10-20%. Genetski Ëimbenici Premda su svi srodnici pacijenata s rakom dojke donekle izloæeni veÊem riziku, kod srodnika u prvom koljenu (braÊa i sestre, roditelji djeca) rizik je dva do tri puta veÊi u usporedbi s opÊom populacijom. Tako kumulativna vjerojatnost da Êe neka

TABLICA 319-1 Vjerojatnost da Êe bjelkinja oboljeti i umrijeti od raka dojke u odreenim vremenskim razdobljima (1985.) Dobni interval, godine Roenje do 110 20-30

Rizik pojave karcinoma dojke, % 10,20 0,04

Rizik umiranja od karcinoma dojke, % 3,60 0,00

20-40 35-45 35-55 50-60 50-70 65-75

0,49 0,88 2,53 1,95 4,67 3,17

0,09 0,14 0,56 0,33 1,04 0,43

65-85

5,48

1,01

IZVOR: Iz Seidman i sur., CA 35:36, 1985

tridesetogodiπnjakinja Ëija je majka ili sestra bolovala od raka dojke i sama oboljeti od te bolesti do svoje 70. godine je negdje izmeu 8 i 18%. Ima podataka o Ëak i veÊem riziku u sluËaju da su bolovala dva ili viπe srodnika, u doba premenopauze, ili u sluËaju obostranog karcinoma dojke, ali te studije nisu bile dosljedne u epidemioloπkim ispitivanjima. »ak u 5% svih pacijenata se vjerojatno radi o specifiËnom naslijeenom genetskom poremeÊaju koji doprinosi razvoju karcinoma dojke. ToËkaste mutacije p53 supresorskog gena tumora na 17. kromosomu pokazuju koje osobe u Li-Freumeni obiteljima Êe oboljeti od jednog ili viπe od πest razliËitih karcinoma, ukljuËujuÊi karcinom dojke. Ispitivanja nasljedne veze su takoer pokazala da postoji veza izmeu gubitka heterozigotnosti na kromozomu 17q i sindroma karcinoma dojke i jajnika. Taj gen, BRCA1, je slabije karakteriziran, ali penetracija moæe biti Ëak 85-postotna. MoguÊe je da je nositelj Ëak 1 na 200 do 400 æena u Americi. Zajedno su ova dva genetska poremeÊaja odgovorna za vrlo mali broj karcinoma dojke, pa nisu opravdani rani rutinski pregledi za otkrivanje tih genetskih abnormaliteta u æena bez dokaza o jakoj obiteljskoj anamnezi karcinoma. Meutim, Ëinjenica da su ovi geni identificirani tek nedavno obeÊava da Êe se u ispitivanjima tih veza koje su u toku na kraju otkriti viπe prevladavajuÊih gena. Endokrini Ëimbenici Rana pojava menstruacije, kasni nastup menopauze, nuliparnost, kao i prva trudnoÊa u kasnoj dobi, su Ëimbenici koji se svaki zasebno povezuju s moguÊom ËeπÊom pojavom raka dojke. BuduÊi da i prehrana i vjeæba mogu utjecati na dob u kojoj Êe se pojaviti menstruacija kao i njezinu regularnost, postoji miπljenje da taj uËinak prehrane i vjeæbe moæe barem djelomiËno objasniti varijacije u uËestalosti u æena s razliËitim naËinima æivota. Doba prve 9-mjeseËne trudnoÊe je vaænija odrednica rizika od broja trudnoÊa. U usporedbi sa æenama koje su prvi puta ostale gravidne u dobi ispod 18 godina, relativni rizik pojave karcinoma dojke se podvostruËuje u prvoj trudnoÊi nakon 24. godine æivota, a otprilike uËetverostruËuje nakon dobi od 30 godina. Rizik od raka dojke je zapravo veÊi u æena Ëija prva trudnoÊa nastupa nakon dobi od 30 godina nego kod nulipara, πto pokazuje da rana trudnoÊa djeluje protektivno dok kasna potiËe razvoj ove bolesti. Ova su zapaæanja u skladu s hipotezom da su dogaaji izmeu pojave menstruacije i prve trudnoÊe odluËujuÊi za odreivanje vjerojatnosti razvoja karcinoma dojke tokom Ëitavog æivota. ImajuÊi na umu povezanost endogenih i endokrinih Ëimbenika i karcinoma dojke, moglo bi se pretpostaviti da Êe davanje hormona, kao πto je to sluËaj s nadomjesnom terapijom estrogenima (ERT), za lijeËenje postmenstrualnih simptoma ili oralnih kontracepcijskih sredstava (OC) za kontrolu raanja, bilo izazvati ili poticati rast raka dojke. Premda rezultati viπe od 50 pojedinaËno kontroliranih i skupnih ispitivanja sa svrhom utvrivanja moguÊih veza nisu bili dosljedni, nedavno objavljene meta-analize pokazuju da bilo kakav poveÊani rizik od pojave karcinoma dojke zbog koriπtenja bilo koje od ovih terapija tokom perioda od 5 do 10 godina ne postoji ili je izuzetno malen. Meutim, duæa uporaba estrogena za olakπanje simptoma postmenopauze moæe se dovesti u vezu sa znatnim poveÊanjem relativnog rizika do raspona od 1,3 do 2,2, pogotovo ako se s ERT poËelo joπ u doba premenopauze i ako se koristi stilbestrol, a ne konjugirani estrogeni. Uporaba samo estrogena takoer poveÊava rizik pojave endometrijalnog karcinoma, ali se taj rizik moæe umanjiti istodobnom ili sekvencijskim koriπtenjem progestina uz zamjensku terapiju estrogenima. Progestini nisu dokazali sliËan povoljan uËinak na smanjenja rizika od pojave raka dojke, a Ëak bi taj rizik mogli i poveÊati. Uporaba oralnih kontraceptivnih sredstava duæe od 10 godina moæe poveÊati izglede oboljenja od karcinoma u æena ispod 45 godina, a koriπtenje oralnih kontraceptiva duæe od 4 godine prije prve kompletne trudnoÊe poveÊava relativni rizik od pojave karcinoma dojke u ranoj dobi na Ëak 1,7. VeÊi rizik uporabe ERT ili OC moguÊ je u æena s anamnezom karcinoma dojke u roaka u prvom koljenu, ali meusobno djelovanje s drugim primarnim Ëimbenicima rizika nije dokazano. Tradicionalno, æenama s prethodnom anamnezom karcinoma dojke ne daje se zamjenska terapija estrogenima. Ovakva se opreznost sada preispituje, posebice u æena s malom vjerojatnosti pojave raka dojke ili u onih s visokom izloæenosti osteoporozi. OpÊenito, korist od ispravne upotrebe bilo ERT ili OC u veÊine æena znatno premaπuje bilo kakav poveÊan rizik od smrti. Faktori iz okoline Ispitivanja ærtava eksplozije atomske bombe u Hiroπimi i Nagasakiju su pokazala na utjecaj izvjesne doze zraËenja na pojavu karcinoma dojke nakon latentnog perioda od oko 20 godina. NajveÊa uËestalost je zapaæena u æena koje se u vrijeme eksplozije imale 10 do 14 godina, dok u æena starih 30 do 49 godina gotovo da se rasprostranjenost raka dojke nije poveÊala. UËestalost karcinoma dojke jako se razlikuje u raznim dijelovima svijeta, a najviπe stope zabiljeæene su u bogatim i zapadnim zemljama. Najniæa stopa incidencije je kod azijatkinja, ali doseljenici i druga

SADRZAJ KAZALO KOLOR ATLASI UVOD

319. KARCINOM DOJKE

generacija japanskih æena koje su doselile na Havaje i u juænu Kaliforniju izloæena je veÊem riziku pojave raka dojke. Istraæivanja vanjskih Ëimbenika koji bi mogli objasniti ovu pojavu usredotoËila su se na prehranu, a posebice na masnoÊe u hrani. Postoji izuzetno dobra korelacija izmeu uzimanja hrane u raznim zemljama i uËestalosti pojave karcinoma dojke, a isto tako je u πtakora kojima je davana hrana s visokim sadræajem masnoÊa ustanovljeno da imaju veÊu tendenciju razvoja tumora dojke. Meutim dosadaπnja epidemioloπka ispitivanja nisu uspjela pokazati vezu izmeu masnoÊa u hrani i razvoja karcinoma dojke. Debele æene u postmenopauzi viπe su izloæene riziku od pojave karcinoma dojke. VeÊ se u nekoliko ispitivanja pokazalo da je umjereno uæivanje alkohola povezano s poveÊanim rizikom od 40-60%, ali to se ne moæe lako objasniti. Premda postoje mnogobrojni pokazatelji koji povezuju vanjske Ëimbenike s rizikom pojave karcinoma dojke, niti jedan od njih nije dovoljno potvren da bi opravdao nagovaranje æena na promjenu naËina æivota. Naravno da su, zbog njihovih povoljnih uËinaka na druge organske sustave, razborite preporuke koje se odnose na smanjenje sadræaja masti u prehrani i odræavanje idealne tjelesne teæine, Ëak i kada su uËinci na smanjenje rizika od karcinoma dojke minimalni. BENIGNI TUMOR DOJKE OpÊenito su, u odnosu na ukupnu populaciju, æene nakon biopsije koja je ukazivala na benignu tvorbu izloæene veÊem riziku od naknadnog razvoja karcinoma dojke. NajËeπÊa histoloπka dijagnoza tih uzoraka biopsije je “fibrocistiËka bolest”, pojam koji je slabo definiran, a ukazuje na prisutnost makroskopskih cista napunjenih tekuÊinom i nespecifiËnu proliferaciju epitelnog i mezenhimalnog tkiva. Zbog toga su mnogi lijeËnici poistovjetili ËvoriÊe i nepravilnosti dijagnosticirane fizikalnim pregledom ili mamografijom s “fibrocistiËkom bolesti”, ukazujuÊi da su tako pregledane æene izloæene veÊem riziku od pojave raka dojke. Nije se pokazalo da su æene s ËvoriÊima u grudima, a koje nisu bile podvrgnute biopsiji jaËe izloæene riziku od pojave karcinoma dojke. Procjenjuje se da veÊina æena (vjerojatno viπe od 80%) ima barem neke nepravilnosti u debljini tkiva koje se utvuju pregledom i/ili mamografijom. zato dijagnozu “fibrocistiËke bolesti” ne treba zasnivati na nehistoloπkim nalazima, a naziv bi zbog nespecifiËnosti patolozi trebali napustiti. VeÊi rizik bolesti od karcinoma dojke u æena s benignom bolesti dojke izgleda da je iskljuËivo ograniËen na onu skupinu æena u kojih je nakon biopsije dobiven histoloπki dokaz za proliferaciju duktalnih ili lobularnih stanica (oko 30% svih pacijenata kojima je uËinjena biopsija kod benignih stanja), a posebice onih s atipiËnom hiperplazijom (oko 3% pacijenata). Relativni rizik pojave karcinoma dojke u toj skupini je 4,4 puta veÊi nego u populacije neselektiranih æena iste dobi. U æena s atipiËnom hiperplazijom i roakom u prvom koljenu s karcinomom dojke, rizik naknadnog razvoja raka dojke je 9 puta veÊi. Takvi su pacijenti rijetki (oko 1% svih biopsija benignih bolesti), a opaæeni kumulativni rizik da Êe pacijent u toj vrlo visoko riziËnoj skupini oboljeti od karcinoma dojke tokom perioda od 25 godina je oko 40%; kumulativni rizik od fatalnog ishoda u æena u toj skupini manji je od 10%. Taj se rizik s vremenom smanjuje, buduÊi da se u veÊine æena rak dojke razvije u roku od 10 godina po dijagnozi atipiËne hiperplazije. KARCINOM DOJKE IN SITU Postoje dva histoloπki i kliniËki razliËita oblika karcinoma in situ (CIS); duktalni i lobularni. Tradicionalno su oba smatrana oblikom maligne bolesti u dojci kojeg je moguÊe najranije otkriti, ali sve se viπe lobularni CIS (ili lobularna neoplazija) smatra riziËnim Ëimbenikom srodnim atipiËnoj hiperplaziji. Lobularni CIS ne tvori opipljiv tumor i obiËno je to sluËajan nalaz u æena u premenopauzi kod kojih je izvrπena biopsija zbog neke druge bolesti. Naredne biopsije obiËno pokazuju dodatna æariπta lobularnog CIS-a u istoj ili Ëak u drugoj dojci, a svaki pokuπaj cjelovitog odstranjenja lobularnog CIS-a bilo kojom metodom a ne mastektomijom vjerojatno neÊe biti uËinkovit. Pacijenti koji nisu podvrgnuti daljem lijeËenju nakon postavljanja dijagnoze lobularnog CIS-a Ëitav su æivot izloæeni poveÊanom riziku od pojave invazivnog raka dojke bilo duktalne ili lobularne histologije. Bez lijeËenja kumulativna uËestalost kasnije pojave karcinoma dojke bilo kojeg tipa (invazivnog ili duktalnog in situ) iznosi oko 25% dok je kumulativna smrtnost neπto manja od 10%. VeÊina se ovih karcinoma javlja nakon latentnog perioda od 5 do 20 godina i nalazi se jednako Ëesto u drugoj kao i u dojci u kojoj je uËinjena biopsija. zato veÊina lijeËnika danas rutinski nudi ovim pacijentima jednu od sljedeÊe dvije moguÊnosti lijeËenja: paæljivu opservaciju ili bilateralne mastektomije i rekonstrukciju dojki. ©to Êe od ove dvije posve razliËite moguÊnosti pacijentica odabrati vjerojatno Êe ovisiti o tome koliko se boji rizika vezanog za paæljivu opservaciju. Duktalni CIS (ili intraduktalni karcinom) moæe tvoriti opipljive tumore. Javlja se gotovo jednako Ëesto u æena u pre- i post-menopauzi, a ËeπÊe je ograniËen na jednu dojku ili Ëak na jednu Ëetvrtinu dojke. zato je ovaj tip raka moguÊe potpuno odstraniti kirurπkim postupcima koji

1613

su poπtedniji od mastektomije. Do nedavno je duktalni CIS bio rijedak, i u SAD je iznosio svega 1% od svih dijagnosticiranih karcinoma. Meutim, duktalni je CIS Ëesto uzrok mikrokalcifikacija koje se zapaæaju na mamogramima, a zbog sve veÊeg koriπtenja mamografije procjenjuje se da duktalni CIS Ëini viπe od 10% svih karcinoma dojke koji se sada dijagnosticiraju u SAD. BuduÊi da je do promjena u uËestalosti ovog tipa karcinoma i promjene u naËinu postavljanja dijagnoze doπlo nedavno, nije sigurno je li tijek bolesti duktalnog CIS koji je dijagnosticiran danas jednak tijeku bolesti kod karcinoma dijagnosticiranog ranijih godina. Dijagnosticiranje duktalnog CIS-a moæe biti oteæano. Kao jedan od ekstremnih sluËajeva on se moæe zamijeniti s atipiËnom hiperplazijom, dok se u drugom krajnjem sluËaju mogu previdjeti mikroskopski æariπta invazije. Elektronskom mikroskopijom moguÊe je ustanoviti dodatna podruËja invazije, a to je moæda razlog πto se metastaze u pazuπnim limfnim Ëvorovima nalaze u 1-2% pacijenata s dijagnozom duktalnog CIS-a. Priroda duktalnog CISa u bolesnica u kojih nije uËinjena mastektomija manje je prouËavana od prirodnog tijeka lobularnog karcinoma in situ. Ove su pacijentice takoer Ëitav æivot izloæene poveÊanom riziku razvoja kasnijeg invazivnog kacinoma, ali za razliku od lobularnog CIS, taj je rizik ËeπÊi u ipsilateralnoj nego u kontralateralnoj dojci. Donedavno je standardni postupak kod duktalnog CIS bila jednostavna mastektomija bez odstranjenja limfnih Ëvorova, buduÊi da svega 1-2% tako tretiranih pacijentica umire od raka dojke. Sada se kod znatnog postotka pacijenata koristi opseæna ekscizija sama, ili u kombinaciji s radioterapijom. Trenutno je u toku 7 randomiziranih pokusa u kojima se usporeuju ova dva tretmana. Niti u jednom se ne koristi samo mastektomija u kontrolnoj skupini, πto je odraz æelje æena da odluËuju o tome hoÊe li se podvrÊi postupku oËuvanja dojke te sve veÊe sklonosti lijeËnika manjim kirurπkim zahvatima kod ove bolesti. Prvi od ovih randomiziranih pokusa s 4godiπnjim praÊenjem je veÊ objavljen. Meu æenama nasumce odabranim za lijeËenje samo πirokom ekscizijom, u 10% se kasnije razvio neinvazivni, a kod 11% invazivni rak u ipsilateralnoj dojci. Nasuprot tomu, meu æenama nasumce odreenima u skupinu kod kojih je izvrπena opseæna ekscizija i radioterapija, svega 5% je oboljelo od neinvazivnog, a 3% od invazivnog karcinoma. Sada je joπ previπe rano za procjenu relativne smrtnosti od raka koja je u svezi s provedenim lijeËenjem, ali nije vjerojatno da Êe mortalitet biti signifikantno drugaËiji od onog kod dugotrajnog praÊenja rezultata sliËnih ispitivanja pacijenata s invazivnim karcinomom (vidi dalje u tekstu). Pored toga, prerano je reÊi odnose li se ovi rezultati jednako na sve histoloπke podtipove duktalnog CIS-a. Neki, kao πto su to kribriformne ili mikropapilarne varijante, izgleda da imaju daleko manji potencijal za nastanak recidiva od komedo tipa. Dok ne bude viπe podataka, moæe se birati izmeu opseæne ekscizije ili opseæne ekscizije s radioterapijom u æena kod kojih je dijagnosticiran duktalni CIS, posebno u onih s malim tumorima a koje su potpuno svjesne sadaπnjeg nedovoljnog poznavanja optimalnog tretmana ovog tipa karcinoma. Naknadni rizik od pojave invazivnog karcinoma u drugoj dojci nakon mastektomije Najviπe su karcinomu dojke izloæene one æene koje su veÊ od njega bolovale. Riziku su izloæene Ëitavog æivota, a on iznosi 0,5-1,0% godiπnje u periodu praÊenja. istodobna pojava raka u obim dojkama dijagnosticirana je u oko 4% pacijenata. Meutim, prognoza za pacijente s karcinomima u obe dojke, bilo istodobnim ili naknadnim, nije razmjerno slabija od one u bolesnika s karcinomom samo jedne dojke. BuduÊi da karcinom najgoreg kliniËkog i patoloπkog stadija odreuje ukupnu prognozu pacijenta, treba paæljivo pratiti pacijente Ëija je prognoza nakon poËetne dijagnoze dobra zbog πto ranijeg otkrivanja moguÊeg drugog karcinoma. PREVENTIVA Zapaæeno je da su bolesnice kojima je u randomiziranim pokusima terapije davan tamoksifen (vidi dalje u tekstu) izloæene znaËajno manjem riziku od oboljenja druge dojke u usporedbi s kontrolnim skupinama tih ispitivanja. Pored toga zapaæeno je znaËajno manje letalnih ishoda, a podaci dobiveni iz manjih ispitivanja upuÊuje na to da i pojava osteoporoze moæe biti rjea u æena u postmenopauzi. SliËni se povoljni rezultati nisu ustanovili kod uporabe citotoksiËnih terapija. Na bazi tih zapaæanja, u SAD i Europi su zapoËeli veliki randomizirani pokusi procjene potencijalnih koristi od tamoksifena u æena izloæenih visokom riziku od pojave karcinoma dojke. Primarni cilj tih ispitivanja je odgaanje ili izbjegavanje pojave karcinoma dojke, ali vaæniji ciljevi su smanjenje ukupne stope mortaliteta, mortaliteta od karcinoma dojke, mortaliteta od srËanih bolesti i fraktura zbog osteoporoze. BuduÊi da nema Ëak ni preliminarnih podataka koji bi upuÊivali na to da se ukupan i specifiËan mortalitet moæe uporabom tamoksifena smanjiti u inaËe zdravih æena, te buduÊi da je tamoksifen stvarno i potencijalno toksiËan (vidi dalje u tekstu), ne preporuËuje se se taj lijek koristiti u tu svrhu u æena koje nisu ukljuËenie u te pokuse.

SADRZAJ KAZALO KOLOR ATLASI UVOD

1614

DIO 12 HEMATOLOGIJA I ONKOLOGIJA

SISTEMATSKI PREGLEDI ASIMPTOMATSKIH PACIJENATA Provedeno je sedam neovisnih randomiziranih studija kako bi se procijenile periodiËke mamografije u svrhu ranog otkrivanja u asimptomatskih æena. Ta su ispitivanja nedvojbeno pokazala da se ovim pristupom smrtnost od karcinoma dojke moæe smanjiti za 20-30%, posebice u æena starih preko 50 godina. UnatoË tomu i dalje se vode polemike o tome koristiti li mamografiju u ranom otkrivanju, kao i o tome treba li ukljuËiti i æene ispod 50, koja je optimalna uËestalost pregleda, te kolika je korist od samo fizikalnih pregleda. Samo jedno od do sada provedenih ispitivanja (HIP ispitivanje) pokazalo je prednost preæivljavanja u æena koje su podvrgnute ranom otkrivanju u dobi izmeu 40 i 49 godina, a bolje preæivljavanje u toj skupini nije ustanovljeno sve do druge dekade praÊenja. To je bitno razliËito nego u starijih æena, kod kojih su se prednosti pokazale veÊ unutar 5 godina. Ima mnogo potencijalnih objaπnjenja za tu oËitu razliku u uËinkovitosti izmeu ove dvije skupine. Jedno je, da bi uzrok mogao u pogreπno planiranoj studiji. VeÊina ovih ispitivanja nije planirana za neovisnu procjenu ranog otkrivanja u mlaih æena. Karcinom dojke daleko je rjei u dobi ispod 50 godina, a pored toga bi ispitivanje trebalo biti proporcionalno daleko veÊe za pouzdanu detektciju 20-postotne prednosti u ovoj dobnoj skupini. Kanadski ispitivaËi nedavno su objavili rezultate ispitivanja specifiËno planiranih za æene stare 40 do 49 godina. U ispitivanje je bilo ukljuËeno viπe od 50.000 æena, ali Ëak i tada do sedme godine praÊenja nisu utvrene prednosti preæivljavanja. Kako bi se dobio definitivan odgovor na to pitanje, Britanci su nedavno lansirali ispitivanje u koje Êe na kraju biti ukljuËeno 200.000 æena mlaih od 49 godina. Dojke mlaih æena su guπÊe od dojki starijih æena pa mamografija moæe biti manje osjetljiva u skupini æena u dobi od 40 do 49 godina. To je gotovo sigurno bio sluËaj kod prijaπnjih ispitivanja, dok je u novijima postotak tumora koji se mogu detektirati mamografijom ali ne i fizikalnim pregledom gotovo jednak u mlaih i starijih æena. Rak dojke u mlaih æena moæe rasti bræe nego u starijih, pa ako je to sluËaj, vrijeme tokom kojega se karcinom moæe detektirati mamografijom, a da se joπ nije proπrio na udaljene organe, daleko je kraÊe u mlaih æena. Ima dosta dokaza i za i protiv ove tvrdnje. Meutim, Ëak i ako je to sluËaj, sigurno nije mudro preporuËiti rjee raditi mamografije u mlaih æena, kao πto to danas mnoge skupine Ëine. I na kraju, nije vjerojatno da Êe se kod svih podtipova raka mamografija pokazati jednako korisnom, a u skupini mlaih æena moæe postojati relativno mala skupina onih s polaganim oblikom bolesti kod kojega mamografija je korisna. Ako je tako, to bi moglo biti objaπnjenjem zakaπnjele koristi nakon viπe od 10 godina praÊenja u HIP pokusu. »ak i kada rezultati mamografije pokazuju isto proporcionalno smanjenje rizika od smrti u mlaih i starijih æena, apsolutni Êe uËinci biti manji. U dobi od 40 do 49 godina vjerojatnost da Êe æena umrijeti od karcinoma dojke je 0,86-postotna, a u dobi izmeu 55 i 65 je 1,23postotna. Ako se mamografija radi svake godine vjerojatnost da Êe te skupine pacijenata umrijeti moæe se smanjiti na 0,63% u prvoj i 0,93% u drugoj skupini. Prema tome odnos troπkova prema koristi Êe biti manje povoljan u mlaih æena. Nije rijeË samo o troπkovima mamografije veÊ i o ljudskoj patnji povezanoj s laæno pozitivnim pregledima. Dok su se u najveÊim ispitivanjima u Americi procjenjivale mamografije koje su pravljene svake godine, u drugim su zemljama provedena uspjeπna ispitivanja u kojima su intervali izmeu dvije mamografije iznosili 2 do 3 godine. Vjerojatno je korist najveÊa kod 2godiπnjih mamografija, a ËeπÊe mamografije donose svega neznatne koristi, posebice u starijih æena. Nije ustanovljeno da ima koristi zapoËinjati mamografije u dobi od 35 ili 40 godina, premda je mnogi lijeËnici koriste kako kompromisnu mjeru. AmeriËko udruæenje za zaπtitu od raka je ovu mjeru u 1992. ispustilo iz svojih preporuka. Najkorisniji su bili rani sistematski fizikalni pregledi koji su raeni u isto vrijeme kad i mamogrami, a u jednom se ispitivanju provedenom u Kanadi i publiciranom 1992. pokazalo, da se Ëak u usporedbi s modernim mamografskim postupcima velik dio koristi moæe postiÊi samo s fizikalnim pregledom. StruËnjaci u raznim zemljama znaËajno se razlikuju u preporukama koje se odnose na izbor æena i uËestalost pregleda u svrhu ranog otkrivanja. UnatoË tomu, na temelju raspoloæivih podataka razumnim se Ëine sljedeÊe smjernice: 1. Æene u dobi od 50 i viπe godina treba podvrÊi sistematskom pregledu svake ili svake druge godine, u kojem Êe se koristiti mamografija i fizikalni pregled; 2. Mamografiju uglavnom ne treba koristiti u æena ispod 40 godina. 3. Æene u dobi izmeu 40 i 49 godina mogu odabrati povremene preglede, ali trebaju biti informirane o dilemama koje se odnose na koriπtenje mamografije u toj dobnoj skupini.

4. PrevladavajuÊe je miπljenje da su prednosti sistematskih pregleda proporcionalne riziku od pojave karcinoma dojke u nekog pacijenta, te da pacijentice s obiteljskom anamnezom raka dojke, s benignom bolesti dojke i nulipare treba tim pregledima podvrgnuti u ranijoj æivotnoj dobi i u kraÊim vremenskim intervalima. Nije bilo ispitivanja koja bi te pretpostavke procjenjivala bilo progresivno ili retrogradno, premda bi u mnogim sluËajevima takav pristup bio logiËan. Premda stvaran, rizik je od karcinoma izazvanog zraËenjem vrlo malen i daleko ga nadmaπuju prednosti u æena starih 50 ili viπe godina a vjerojatno i u dobnoj skupini od 40 do 49 godina. Ultrazvukom se neÊe uoËiti mikrokalcifikacije, koje su Ëesto jedina indikacija da se radi o tumoru, posebno ako je rijeË o malim tumorima. Termografija daje neprihvatljivo visok postotak laæno pozitivnih i laæn negativnih nalaza i nije se pokazala korisnom u identifikaciji pacijenata koje treba podvrgnuti mamografiji. Karcinomi u bolesnika koji obavljaju redoviti (npr. mjeseËni) osobni pregled dojki (BSE) u prosjeku su manji od onih koji taj pregled ne obavljaju. Jedina poznata nuspojava pri osobnom pregledu je zabrinutost koju takav pregled izaziva u nekih æena. U svih objavljenih ispitivanja o osobnom pregledu dojki javljaju se predrasude koje su u svezi s duæinom i poËetnim vremenima. Te predrasude se javlju zato je postojalo je dugo razdoblje izmeu otkrivanja tumora i poËetka lijeËenja ili πto se tumori koji sporije rastu ËeπÊe detektiraju osobnim pregledom, a ne zbog bilo kakve veÊe uËinkovitosti terapije, buduÊi da je tumor bio detektiran prije pojave metastaza kada je teoretski lakπe izljeËiv. Joπ nije utvreno u dobro kontroliranim ispitivanjima da osobni pregled dojke zaista moæe smanjtiti stopu mortaliteta od raka dojke.

DIJAGNOZA I PO»ETNA PROCJENA Viπe od 80% karcinoma dijagnosticira se na temelju suspektne tvorbe, obiËno one koju pronae sam pacijent. Bol bez odmah oËite tvorbe je rjei pojavni simptom. Sve se ËeπÊe rak dojke dijagnosticira rutinskim mamogramom pacijentica bez ikakovih simptoma. Iscjedak iz bradavice takoer je neuobiËajen simptom. VeÊina iscjedaka iz bradavice bez obzira jesu li serozni ili sukrvavi, rezultat su benignih poremeÊaja, najËeπÊe intraduktalnog papiloma. Iscjedak iz bradavica s negativnim hemoglobinskim testom gotovo je uvijek benigan, a pozitivan iscjedak se javlja pri karcinomu dojke u manje od 10% takvih pacijenata. Fizikalni pregled treba zapoËeti vizualnim pregledom dojke s pacijenticom u sjedeÊem poloæaju. Primarni karcinom dojke moæe izazvati protruziju, asimetriju konture dojke, ili lagano mreπkanje koæe zbog zaplitanja Cooperovih ligamenata. Nedavna pojava inverzije bradavice takoer moæe bit znak karcinoma dojke, ali i inverzija bradavice i asimetrija u veliËini dojki su i uobiËajeni nalazi kod normalne dojke. Palpaciju dojke najbolje je vrπiti kada pacijentica leæi. Karcinomi dojke se najËeπÊe opisuju kao nepravilno oblikovani, Ëvrsti i kruti bezbolni ËvoriÊi ili tvorbe, ali one mogu u stvari biti gotovo svakog oblika ili konzistencije. Zbog toga bilo kakva tvorba ili zadebljanje koje je potpuno razliËito od okolnog tkiva (npr, bilo kakvo dominantno oπteÊenje) treba paæljivije procijeniti. NajËeπÊi nemaligni nalaz kod pregleda dojke je difuzno, nejasno ili pomalo elastiËno spajanje ËvoriÊa koje se Ëesto pogreπno naziva “fibrocistiËnom bolesti” (vidi gore). Dobro definirane ciste mogu biti priliËno jasne kao i karcinom dojke, ali su od njega elastiËnije. Benigni fibroadenomi Ëesto su isto tako Ëvrsti kao i karcinom dojke ali se mogu razlikovati zahvaljujuÊi svojoj mramornoj glatkoÊi i klizavosti, pojavi u mladih æena i recidivirajuÊoj prirodi. Nekroza masnog tkiva i sklerozna adenoza, obje benigne prirode, obiËno se mogu razlikovati od karcinoma dojke samo biopsijom. Ukoliko ima znakova lokalno uznapredovalog rasta, mastektomija i/ili radioterapija vjerojatno neÊe bitno produæiti æivot pacijenta. Ovi znakovi ukljuËuju fiksaciju tvorbe za koæu, pektoralni miπiÊ ili stijenku prsnog koπa; prisustvo prateÊih ËvoriÊa ili ulceracija, nalaz konfluirajuÊih pazuπnih limfonoda; ili prisustvo bilo kakovih supraklavikularnih limfnih Ëvorova. ZaËepljenje limfnih vodova koæe prouzroËiti Êe zadebljanje koæe i prenaglaπenost uobiËajenih koænih obiljeæja - proces koji se obiËno zove peau d’orange. Kad je ta pojava jako proπirena i praÊena upalom, pacijent obiËno boluje od upalnog karcinoma dojke, posebno zloÊudnog oblika raka kojega je najbolje odmah u poËetku lijeËiti kemoterapijom i zraËenjem. Upalni karcinom dojke se moæe greπkom dijagnosticirati kao mastitis, ali infekcije ili druga upalna stanja dojke su rijetki osim u prvim mjesecima poslije poroda ili poslije traume. Prilikom daljnjeg dijagnostiËkog postupka u sluËaju suspektne ciste mogli bi biti potrebni ponovni pregledi dojke odmah nakon sljedeÊeg menstrualnog perioda u æena prije menopauze, ultrazvuk kako bi se

KOLOR ATLASI UVOD

1615

svoje lijeËenje prije konaËnog kirurπkog zahvata. Aspiracija tankom iglom i citoloπka pretraga takoer mogu biti dijagnostiËke metode ali se preporuËuju iskljuËivo ako ih radi iskusan citolog te ako se nakon svih suspektnih lezija koje se pokaæu negativnima napravi konaËna biopsija. Tkivo rutinski treba slati na testiranje receptora estrogena i progesterona. Dodatni postupci odreivanja stadija odmah nakon dijagnoze karcinoma dojke trebaju sadræavati procjenu onih mjesta na koja karcinom dojke najËeπÊe metastazira (vidi dalje u tekstu).

KAZALO

SADRZAJ

319. KARCINOM DOJKE

PRIRODNI TIJEK I PROGNOSTI»KI »IMBENICI

SLIKA 319-1 Fokalni kompresijski mamogram pokazuje kliniËki okultnu tvorbu promjera 1 cm. Biopsija prikazuje infiltracijski duktalni rak dojke. (LjubaznoπÊu Dr. Paula Stompera.)

potvrdio dojam da je tvorba napunjena tekuÊinom, ili aspiracija tekuÊine tankom iglom i ponovni pregled dojke odmah i ponovno nekoliko tjedana nakon toga kako bi se vidjelo je li cista nestala. Ovaj se drugi pristup preferira kod simptomatskih tumora jer se time obiËno ublaæava bol i pacijentica saznaje da se ne radi o karcinomu, osim ako tekuÊina u cisti nije jako krvava ili se brzo ponovno ne puni. Mamografija Ako se pri pregledu dojke imalo posumnja da je tvorba maligna, treba napraviti biopsiju. Prije biopsije potrebna je mamografija kojom se moæe bolje definirati veliËina lezije, pokazati druge suspektne tvorbe i koja sluæi kao osnovna studija prije nego se biopsijom poremeti normalna struktura dojke. PoremeÊaji na mamogramu koji pokazuju (1.) sjene razliËitih gustoÊa, jasno ograniËene, nepravilnog oblika, i Ëesto zrakaste, nalik raku (sl. 319-1), (2.) nakupine od pet ili viπe mikrokalcifikacija, od kojih je promjer svake manji od 1 cm (sl. 319-2), ili (3.) poremeÊenu strukturu bez benignog objaπnjenja kao πto je to npr. oæiljak od prethodne biopsije. Premda je viπe od 80% sumnjivih mikrokalcifikacija benigno, karcinom povezan s takvim mikrokalcifikacijama je obiËno najlakπe izljeËiv od svih karcinoma dojke. Dijagnozu je moguÊe postaviti radioloπkim smjeπtanjem igala pod lokalnom anestezijom i naknadnom biopsijom tkiva koje okruæuje vrhove igli. Odstranjeno tkivo treba rentgenski snimiti kako bi se potvrdilo da su kalcifikacije ili druge sumnjive lezije uklonjene i/ili treba ponoviti mamografiju 4 do 6 tjedana nakon biopsije kada dojka viπe nije osjetljiva. U gotovo svim sluËajevima incizijska i ekscizijska biopsija dojke moæe se napraviti pod lokalnom anestezijom u dnevnoj kiruπkoj ambulanti ili izvanbolniËkoj ordinaciji, Ëime se izbjegava dodatni rizik od opÊe anestezije i omoguÊuje da pacijentica raspravlja i prilagouje opcije za

SLIKA 319-2 Mamogram pokazuje kliniËki okultnu grozdastu nakupinu mikrokalcifikata promjera 1 cm. Biopsija prikazuje infiltracijski duktalni rak dojke. (LjubaznoπÊu Dr. Paula Stompera.)

Prirodni tijek karcinoma dojke karakerizira dugotrajnost i izrazita heterogenost. Srednje je preæivljavanje u pacijenata koji odbiju svaki oblik lijeËenja izmeu 2,5 i 3 godine, ali preæivljavanje nelijeËenog pacijenta moæe nekada biti duæe od 20 godina. Karcinom dojke je sigurno jedan od sporije rastuÊih tumora, a procjenjeno je da se prosjeËan tumor udvostruËuje oko tri puta godiπnje. Ako se to primjeni na predkliniËki (ili predijagnostiËki) period rasta tumora, onda je za rast prosjeËnog raka dojke od jedne stanice na 1 cm potrebno 10 godina, na veliËinu dakle koju lako detektira veÊina pacijenata ili lijeËnika. Po svoj se prilici metastaze mogu pojaviti tokom velikog dijela prekliniËkog perioda ali vjerojatno su najuËestalije tokom posljednje 3 do 4 godine prekliniËkog rasta kada se tumorska masa poveÊa od 106 stanica do viπe od 109 stanica. Mikroskopske ili kliniËki neuoËljive metastaze dobro su utvrene u doba dijagnosticiranja kod znatnog postotka pacijenata s karcinomom dojke. Ako se ovakvi pacijenti tretiraju samo lokalno (tj. krirurπki i/ili zraËenjem), oni Êe na kraju umrijeti unatoÊ uspjeπnoj lokalnoj kontroli bolesti. zato πto tumori u mnogih pacijenata metastaziraju kasno u predkliniËkom toku, rana Êe detekcija s mamografijom poveÊati stopu preæivljavanja u tih pacijenata. Zbog promjenljive stope rasta bolesti, usporedbe uËinaka lijeËenja Ëak i kod dobro definiranih podskupina pacijenata Ëesto navode na krivi trag, pa velika, randomizirana kontrolirana ispitivanja treba koristiti za procjenu svih vaænih pitanja lijeËenja. KliniËko patoloπko odreivanje stadija KliniËke sustave odreivanja stadija razvili su kriruzi kako bi preoperacijsko identificirali one pacijente koji najvjerojatnije neÊe imati koristi od mastektomije. Premda je u pacijenata s velikim tumorima i opipljivom aksilarnom adenopatijom dugoroËna prognoza loπija, jedino su kategoriËki odvraÊani od mastektomije pacijenti sa znacima lokalno uznapredovale bolesti (vidi gore). U 25-35% pacijenata s aksilarnom adenopatijom neÊe biti histoloπkog dokaza tumora u limfnim Ëvorovima, a isti postotak pacijenata bez adenopatije imat Êe histoloπki zahvaÊene Ëvorove. Premda informacija o histoloπkoj zahvaÊenosti Ëvorova nema znaËaja u odluËivanju treba li pacijenta podvrÊi mastektomiji, ona se ipak globalno pokazala najtoËnijim i reproducibilnim prognostiËkim Ëimbenikom. Prikladna je podjela pacijenata u tri skupine: one bez zahvaÊenosti Ëvorova, one s dva do tri pozitivna Ëvora i pacijente s Ëetiri i viπe pozitivnih Ëvorova (tabl. 319-2). Te su podjele, meutim, proizvoljne. Znatan broj pacijenata s negativnim Ëvorovima imati Êe recidive i na kraju umrijeti od karcinoma dojke. Svaki dodatni pozitivni Ëvor prognozu Ëini gorom, ali Êe neki pacijenti s viπe od 10 pozitivnih Ëvorova æivjeti joπ 10 do 20 godina. Uglavnom, broj pozitivnih limfnih Ëvorova korelira s vremenom pojave recidiva kao i s vjerojatnoπËu da Êe do recidiva doÊi. Za podatke prikazane na tabl. 319-2, srednje vrijeme pojave recidiva bilo je 2,1 godina, a vrijeme do smrti iznosilo je 4 godine za pacijente s Ëetiri ili viπe Ëvorova, u usporedbi s 4,1 godinom do recidiva i viπe od 10 godina do smrti, za one s jednim ili tri pozitivna Ëvora. Opasnost od recidiva smanjila se u svih podskupina nakon prve 3 godine, ali je nakon toga ostala priliËno stalnom. To objaπnjava zaπto su uËinci terapije na stopu ponovne pojave bolesti, osobito u pacijenata s puno pozitivnih Ëvorova oËigledni nakon kratkotrajnog praÊenja, ali uËinci terapije na preæivljavanja zahtjevaju daleko duæe praÊenje. Pacijenti s voluminoznijim dojkama ili viπim kliniËkim stadijem bolesti prije Êe imati pozitivne Ëvorove, ali unutar kategorije jednog Ëvora veliËina karcinoma dojke prognostiËki je neovisna. Zbog toga su proπireni sustavi kategorizacije stadija u kojima se kombiniraju kliniËke i patoloπke karakeristike. Meutim ti su se sustavi tako Ëesto mijenjali i razliËiti su ih specijalisti tako razliËito koristili, da je kategorizacija pacijenata u jedan od Ëetiri “stadija” izgubila sav praktiËan smisao. Na primjer, tumorska masa od 3 cm i histoloπki negativni limfni Ëvorovi smatraju se II stadijem karcinoma dojke, kao i masa od 1 cm s osam pozitivnih Ëvorova. I prognoza kao i moguÊe lijeËenje ova dva pacijenta bitno su razliËiti. zato Êe detaljan opis karcinoma od kojega neki pacijent boluje, precizno mjerenje veliËine tumora, kao i jednostavna izjava o broju histoloπki pozitivnih limfnih Ëvorova dati toËniji opis “stadija” od karakterizacije stadija brojevima od I do IV.

SADRZAJ KAZALO KOLOR ATLASI UVOD

1616

DIO 12 HEMATOLOGIJA I ONKOLOGIJA

TABLICA 319-2 Desetgodiπnje preæivljavanje i preæivljavanje bez recidiva u odnosu na histoloπki status Ëvora u vrijeme radikalne mastektomije (bez adjuvantne sistemske terapije)

1-3 pozitivna Ëvora

Preæivljavanje, % Ukupno 60 82 40 54

Bez recidiva 47 72 25 34

4 i viπe negativnih Ëvorova

26

16

Kategorija Ëvora Svi pacijenti Negativni Ëvorovi Pozitivni Ëvorovi

IZVOR: Iz Valagussa i sur., CA 41:1170, 1978.

Histoloπki podtipovi Viπe od 80% karcinoma dojke je invazivnog duktalnog tipa. SljedeÊa je najËeπÊa vrsta infiltrirajuÊi lobularni, koji predstavlja gotovo 10% svih karcinoma i ima istu prognozu kao i infiltrirajuÊi duktalni karcinom. Manje je vjerojatno da Êe medularni karcinom, koji predstavlja oko 5% svih tumora dojke metastazirati u regionalne limfne Ëvorove, ali prognoza medularnih karcinoma s nodularnim metastazama ista je kao i ona kod glavnih histoloπkih skupina s nodularnim metastazama. Velik broj histoloπkih skupina koje Ëine preostalih 5% karcinoma dojke uglavnom je manje maligno. Vrsta tumora definirana stupnjem diferencijacije citoplazmatskih ili nuklearnih karakteristika, viπe je puta dovoena u vezu s vjerojatnosti pojave recidiva ili smrti od karcinoma dojke. Druge histoloπke karakeristike koje bi mogle biti znaËajne su invazija krvnih æila ili limfnih vodova dojke, uËestalost mitoza, histiocitoza sinusa limfnog Ëvora i nekroza tumora. Meutim glavno ograniËenje uporabe histoloπkih karakteristika tumora je to πto nema reproducibilnosti od jednog do drugog patologa, posebice kada patolog nije specifiËno obuËen i nije jako vjeπt u koriπtenju tog sustava stupnjevanja. Iz tog razloga, stupanj tumora nije vrlo pouzdano orue za donoπenje terapijskih odluka. Estrogenski receptori Tumori s estrogenskim ili progesteronskim receptorima (ER ili PR) prije Êe reagrati na endokrinoloπku terapiju koja se koristi bilo kao adjuvantna terapija ubrzo nakon postavljanja dijagnoze, ili kao sredstvo za ublaæavanje simptoma metastatske bolesti u kasnijem toku. U veÊini ispitivanja pokazalo se puno bolje preæivljavanje bez bolesti i/ili ukupno preæivljavanje tokom 10-godiπnjeg praÊenja pacijenata koji su imali jedan od ovih receptora. Meutim, ni estrogenski niti progesteronski receptori ne identificiraju 20-30% pacijenata s negativnim Ëvorovima koji Êe vjerojatno imati recidiv, a na kraju 5 godiπnjeg perioda, razlika u stopi recidiva izmeu bolesnica s pozitivnim i negativnim estrogenskim receptorima koji takoer imaju negativne Ëvorove, iznosi oko 5%. Noviji prognostiËki Ëimbenici Postotak tumorskih stanica u mitozi u mnogobrojnim eksperimentalnim sustavima se pokazao proporcionalnim frakciji rasta (tj. postotak tumora koji stvarno raste u nekom momentu) pa zato i stopi rasta. Ta frakcija rasta moæe se procijeniti obiljeæavanjem timidina i autoradiografijom kako bi se dobio indeks obiljeæavanja timidina (TLI) ili citometrijom da bi se procijenila frakcija stanica u S fazi (SPF). KliniËke korelacije su pokazale da je visok TLI ili visok SPF u vezi s ranim recidivom i ranijom smrÊu od karcinoma dojke, Ëak i nakon korekcije drugih prognostiËkih Ëimbenika, kao πto su status limfnih Ëvorova i estrogenskih receptora. OpÊenito, pacijenti s aneuploidnim tumorima ili indeksom DNK veÊim od jediniËnog imati Êe loπiju prognozu od pacijenata s preteæno diploidnim tumorima, ali rane razlike u stopama recidiva nisu velike, posebice u pacijenata s negativnim nalazom Ëvorova. Poviπene vrijednosti Ëimbenika rasta ili receptora za Ëimbenike rasta takoer su odraz poveÊane mitotiËke aktivnosti, a nekoliko je njih imalo prognostiËku vrijednost. Receptor epidermalnog Ëimbenika rasta (EFGR) najopseænije je ispitivan, a poviπene su razine bile povezane s kraÊim vremenima do pojave recidiva nakon poËetnog lijeËenja i niæom vjerojatnosti odgovora na hormonsku terapiju, Ëak i u pacijenata Ëiji su tumori ER pozitivni. Razina receptora Ëimbenika rasta nalik na inzulin (IGF-R), somatostinskih receptora (SS-R) i Ëimbenik rasta tumora alfa (TGFå) drugi su Ëimbenici rasta ili receptori Ëimbenika rasta koji imaju prognostiËku vrijednost, premda njihova vrijednost u odnosu na druge prognostiËke Ëimbenike joπ nije poznata. Katepsin D, aktivator urokinaze-plasminogena, proizvodi gena nm23 i adhezivne molekule smatra se da su u svezi s invazijom i/ili metastatskim procesom. Angiogeneza je takoer presudna za kontinuirani rast i πirenje karcinoma dojke, a postoje znaËajni dokazi da su Ëimbenici angiogeneze koje tumor izluËuje, kao πto je osnovni Ëimbenik rasta fibrioblasta

(bFGF), vaæni u ovom procesu. Postoje podaci o veÊoj tumorskoj aktivnosti svih ovih Ëimbenika u pacijenata s ranim recidivom ili drugim loπim prognostiËkim nalazima, a u nekim centrima, rutinski se broje æile obojene faktorom VIII ili CD31 kod tek dijagnosticiranih karcinoma dojke. Opisane su viπestruke genetske promjene kod karcinoma dojke, ukljuËujuÊi aberacije alela na 11. ili 13. kromosomu i amplifikaciju cmyc i int-2 gena. Kao πto je gore opisano, supresivni tumorski gen p53 se u nekim familijama mutira s visokim rizikom razvoja karcinoma dojke, ali prekomjerna ekspresija p53 produkta kod tumora dojke bila je takoer povezana s najgorom prognozom. Najviπe je ispitivan HER-2/ neu (ili c-erbB-2) gen. I amplifikacija i prekomjerna ekspresija ovog gena na 17. kromosomu povezane su s najgorom prognozom. To i nije neko iznenaenje, buduÊi da su ligand i receptor HER-2/neu usko povezani s EGF i EGFR. Drugo moguÊe objaπnjenje loπe prognoze u pacijenata s prekomjernom ekspresijom HER-2/neu moglo bi biti povezano s opaæanjem da ti pacijenti imaju tumore koji su relativno rezistentni na neke oblike kemoterapije; ironiËno je to πto kod njih odgovor na neke druge moæe biti bolji, πto se posebice odnosi na protokole koji ukljuËuju doksorubicin. Ova ispitivanja su prva koja identificiraju specifiËni Ëimbenik povezan s reakcijom na kemoterapiju. Prije rutinskog koriπtenja biljega u kliniËkoj praksi, analitiËku metodu treba potvrditi u viπe centara, graniËne vrijednosti koje definiraju loπu ili dobru skupinu treba potvrditi pomoÊu viπe skupina podataka, vrijednost Ëimbenika koji se odnosi na druge prognostiËke testove treba utvrditi viπestrukim analizama, i treba odrediti kolika je razlika izmeu preæivljavanja bez bolesti i ukupnog preæivljavanja kod prognostiËki loπih i dobrih kategorija u nekom buduÊem ispitivanju s adekvatnom veliËinom uzorka i odgovarajuÊim populacijama pacijenata. Niti jedan od ovih novijih prognostiËkih Ëimbenika, ukljuËujuÊi TLI, SPF i ploidija, ne ispunjava sve ove kriterije. Njihova nepravilna uporaba mogla bi, u stvari, dovesti do neodgovarajuÊe terapije ili veÊe patnje pacijenata, buduÊi da pacijent moæe pogreπno zakljuËiti da je prognoza daleko gora od stvarne.

LOKALNA TERAPIJA OPERABILNOG KARCINOMA DOJKE Karcinomi dojke se obiËno smatraju operabilnima ukoliko je tehniËki moguÊe ukloniti svo kancerozno tkivo, ukoliko tumor ne zahvaÊa ili se nije uËvrstio za koæu ili dublje strukture dojke, te ako tumor nije metastazirao dalje od pazuπnih ili limfnih Ëvorova unutar dojke. Viπe puta su kliniËka ispitivanja pokazala da opseæniji kirurπki zahvati smanjuju vjerojatnost ponovne pojave tumora na stijenci prsnoig koπa, u preostalom tkivu dojke ako takvo postoji, ili u podruËjima limfnih Ëvorova. Ova su ispitivanja meutim pokazala da Êe vrsta kirurπkog zahvata znatno utjecati na preæivljavanje pacijenata. Dokazi za to da lokalna terapija ima utjecaja na preæivljavanje pacijenata potjeËu od randomiziranih studija primjenjujuÊi sistematsku mamografiju (vidi gore u tekstu) koji su pokazali da je rana mastektomija rezultirala niæom stopom mortaliteta izazvanog karcinomom dojke nego kasnija mastektomija. Najopseæniji kirurπki zahvat je radikalna mastektomija kod koje se dojka uklanja zajedno s velikim i malim pektoralnim miπiÊima i neπto koæe preko toga (barem 4 cm na svakoj strani mjesta biopsije tumora), a uz to en bloc resekcija svih sadræaja aksile, ukljuËujuÊi limfne Ëvorove dalje od vene subklavije. Zbog velikog kozmetiËkog defekta kao posljedice tog zahvata on se danas uglavnom ne koristi, i teπko da je njegova primjena ikada indicirana buduÊi da je ista ili bolja lokalna kontrola bolesti moguÊa uz radioterapiju i manje opseæne kirurπke postupke. VeÊina postupaka modificirane radikalne mastektomije ostavlja veliki pektoralni miπiÊ intaktnim, iziskuje manje odstranjivanje koæe, i obiËno ukljuËuje manje opseænu resekciju Ëvorova. Jednostavna ili totalna mastektomija je uklanjanje dojke i malog dijela koæe. Jednostavna mastektomija s resekcijom Ëvorova pribliæava se modificiranoj radikalnoj mastektomiji. Kirurπki postupci za oËuvanje dojke ukljuËuju πiroku eksciziju, tumorektomiju ili tilektomiju (GrËki tylos = ËvoriÊ), segmentalnu mastektomju, kvadrantektomiju. Svi ovi zahvati zahtijevaju odstranjivanje tumorske mase zajedno s neπto zdravog okolnog tkiva i razlikuju se samo po tome koliko je tkiva odstranjeno. Posebna incizija bilo u svrhu “uzimanja uzoraka” limfnih Ëvorova ili kompletnije resekcije limfnih Ëvorova, moæe se izvrπiti kod svih ovih postupaka. Radioterapija Kada se primjenjuje nakon mastektomije radioterapija se obiËno naziva adjuvantnom, dok se radioterapija nakon kirurπkog zahvata u kojem je oËuvana dojka Ëesto naziva primarnom. Adjuvantna radioterapija je danas manje u uporabi nego πto je to nekad

SADRZAJ KAZALO KOLOR ATLASI UVOD

319. KARCINOM DOJKE

bila buduÊi da nije bilo moguÊe pokazati u viπestruko randomiziranim studijama da njezina uporaba produæuje æivot. Pored toga je malo ali statistiËki signifikantno poveÊanje stope mortaliteta od sekundarnih tumora i/ili kardiovaskularnih bolesti zabiljeæeno u pacijenata koji su ostali na æivotu viπe od 10 do 15 godina nakon adjuvantne radioterapije. Taj je meutim nalaz zapaæen prvenstveno u pacijenata koji su lijeËeni sada zastarjelim postupcima radioterapije. Pri upotrebi terapije kojom se saËuva dojka, rubovi resekcije idelano bi trebali biti mikroskopski bez tumora prije primjene radioterapije. ObiËno se daje 4500 do 5000 cGy u podijeljenim dozama tokom otprilike 5 tjedana. Iste doze zraËenja mogu se primjeniti na pazuπne, supraklavikularne i unutraπnje mamarne Ëvorove, dok se pojaËanje (boost) s 1600 do 1800 cGy moæe dodati u leæiπte tumora. ZraËenje podruËja aksilarnih Ëvorova i koriπtenje pojaËanja su varijabilni i zavise o karakteristikama tumora u pojedinog pacijenta i pristupu lijeËenju kojega ima radioterapeut. Kada se zraËe sva podruËja, primarna je radioterapija jedanko opseæna kao i radikalna mastektomija, a lokalna kontrola tumora je jednako dobra ili bolja. Izbor izmeu poπtednih kirurπkih zahvata uz radioterapiju i mastektomije ovisit Êe o bolesnikovoj procjeni relativnih koristi i popratnih pojava povezanih sa svakim od ova dva postupka. Jedina stvarna prednost postupaka oËuvanja dojke je veÊi osjeÊaj tjelesnog integriteta i bolji kozmetiËki uËinak koji moæe iz toga proizaÊi. Ta se prednost moæe izgubiti ako je tumorska masa velika u odnosu na veliËinu dojke, pa je zato potrebno gotovo kompletno uklanjanje dojke kako bi se dobili rubovi bez tumora. U najboljim okolnostima kozmetiËki rezultati poπtedne kirurgije u kombinaciji s radioterapijom su izvrsni, a tretirana dojka daje osjeÊaj jednak onom u zdravoj dojci i moæe izgledati isto kao i dojka na drugoj strani. »eπÊa je pojava da tretirana dojka bude neπto manja s ograniËenim otvrdnuÊem oko mjesta biopsije; rjee Êe (u manje od 5% pacijenata) otvrdnuÊe biti izrazito, dojka se smanjiti i njezin oblik biti iskrivljen. Druge komplikacije radioterapije, ukljuËujuÊi lomove kostiju, neuropatiju brahijalnog pleksusa i pneumonitis, nisu Ëeste i rijetko izazivaju simptome ili su uzrok prolazne simptomatologije. Moæe se definirati skupina bolesnica s relativno visokom stopom recidiva (23% na kraju perioda od 5 godina) ukoliko se primijeni poπtedni kirurπki zahvat s radioterapijom. Histoloπki, tumor u tih pacijenata karakterizira opseæan intraduktalni karcinom u podruËju leæiπta primarnog karcinoma i susjednih tkiva prividno nezahvaÊenih invazivnim karcinomom. Premda je mala intraduktalna komponenta u nekom invazivnom karcinomu normalna, intraduktalna komponenta zahvaÊa viπe od 25% Ëitavog tumorskog tkiva u tih pacijenata i pokazuje da je tumor vjerojatno multifokalan. Vrlo ograniËeni podaci navode da pacijenti s recidivima nekoliko godina nakon prvog kirurπkog zahvata i radioterapije, a s tumorom koji je ograniËen u potpunosti na dojku ili dojku i regionalne limfne Ëvorove, mogu uspjeπno biti lijeËeni sekundarnom mastektomijom te da taj tip recidiva neÊe ugroziti preæivljavanje. Poπtedni kirurπki zahvat bez radioterapije se uglavnom ne koristi zbog vrlo visoke vjerojatnost lokalnog recidiva. U jedinom randomiziranom ispitivanju koje se bavi ovim problemom, pacijenti u kojih na rubovima reza nema tumora, a u kojih je primjenjena samo segmentektomija imali su stopu recidiva od 43% krajem 9. godine, u usporedbi s 12% u pacijenata sa segmentektomijom uz radioterapiju. Meutim preæivljavanje pacijenata u ove dvije skupine nije znaËajno razliËito. Rekonstrukcija dojke Mnogi Êe se pacijenti radije odluËiti za mastektomiju jer ona zahtjeva kraÊe razdoblje poËetnog lijeËenja i pacijentu daje dodatnu sigurnost da je “Ëitav tumor uklonjen”. Psiholoπka ispitivanja pokazuju da se pri kraju prve godine nakon mastektomije veÊina pacijentica u potpunosti oporavila od poËetne emocionalne traume zbog mastektomije. Mnogi pacijenti osjeÊaju da su im æivoti pojednostavljeni i da im je vraÊen osjeÊaj tjelesnog integriteta kirurπkom rekonstrukcijom dojke. Ona se moæe napraviti u vrijeme kada se radi mastektomija ili mnogo godina nakon nje. Postupci koji se koriste ukljuËuju polaganje submuskularnog (ili rjee potkoænog) implantata napunjenog fizioloπkom otopinom ili silikonom, πirenja tkiva i zatim implantate napunjene fizioloπkom otopinom ili silikonom, transpoziciju miπiÊa i krvoæilja bilo sa straænje strane trbuha koristeÊi latissimus dorsi ili donjeg rectus abdominis miπiÊa (TRAM flap - transplantat), ili stvaranje transplantata (flap) slobodnog tkiva koristeÊi miπiÊ gluteus maksimus, anastomoziran na interne mamarne æile. Izbor izmeu ovih postupaka zavisit Êe o opsegu prethodnog kirurπkog zahvata i radioterapije, bolesnicine æelje da se podvrgne dodatnim kirurπkim postupcima, te iskustvu i pristupu kirurga plastiËara. U najboljim uvjetima rekonstruirana Êe dojka veliËinom i oblikom biti ista kao i zdrava, ali pored rekonstrukcije bradavice, moæe biti potrebna mamoplastika na drugoj dojci i nekoliko kirurπkih zahvata. Ima sporadiËnih izvjeπtaja o kolageno vaskularnoj bolesti, drugim

1617

karcinomima ili neuspjehu da se karcinom dijagnosticira mamografski kod poveÊane dojke, pa je zato Uprava za hranu i lijekove (FDA) ograniËila uporabu silikonskih implantata za mamoplastiku u svrhu poveÊanja dojki, ali ne i za rekonstruktivnu nakon operacije karcinoma. Kontrolna ispitivanja pacijenata s karcinomom dojke i silikonskim implantatima nisu pokazala da postoji veÊa uËestalost pojave drugih karcinoma, i vjerojatno je takav rizik, ukoliko postoji, izuzetno malen. Ekscizija limfnih Ëvorova Glavna je svrha ekscizije limfnih Ëvorova dijagnostiËka a ne terapijska (vidi gore). Meutim, morbiditet u svezi s ekscizijom limfnih Ëvorova je veÊa nego πto je to sluËaj s bilo kojim drugim oblikom lokalne terapije. »ak i pri ograniËenom uzimanju uzoraka Ëvorova, pacijent Êe se vrlo Ëesto tuæiti na neugodnost tokom Ëitavog æivota, hiperesteziju ili hipalgeziju, i/ili osjeÊaj trzanja i grËenja. Kada se koristi opseæniji kirurπki zahvat, kada podruËje zraËenja ukljuËuje gornji dio aksile, a posebno kada se koriste oba naËina lijeËenja, ti su simptomi uËestaliji i teæi. Mogu se pojaviti edemi ruke i πake, a u rijetkim sluËajevima pacijent moæe u potpunosti izgubiti sposobnost upotrebe zahvaÊenog ekstremiteta. Zato je potpuna ekscizija Ëvorova, πto se radi pri radikalnoj mastektomiji s kasnijom radioterapijom, obiËno kontraindicirana, te kad god je to moguÊe kirurπku eksciziju treba ograniËiti na niæe Ëvorove, a zraËenje tog podruËja treba u potpunosti izbjegavati. Saæetak preporuka za lokalnu terapiju Svi pacijenti s invazivnim operabilnim karcinomom dojke trebaju biti lijeËeni nekim oblikom lokalne terapije. U veÊini sluËajeva to Êe biti, bilo modificirana radikalna mastektomija (jednostavna mastektomija uz eksciziju Ëvorova) ili poπtedni kirurπki zahvat i djelomiËna ekscizija Ëvorova praÊena radioterapijom dojke. Idealno bi bilo da pacijent sudjeluje u izboru jednoga od ovih naËina lijeËenja, a uz pomoÊ kirurga i radioterapeuta da sazna o prednostima i ograniËenjima ovih pristupa.

ADJUVANTNA SISTEMSKA TERAPIJA Pacijenti umiru od karcinoma dojke zbog metastaza koje se nisu mogle detektirati do sada raspoloæivim testovima ali koje su se pojavile mjesecima ili godinama prije postavljanja dijagnoze i lijeËenja lokalne bolesti. Nema dokaza da pacijenti koji umiru od karcinoma dojke æive imalo duæe zahvaljujuÊi lokalnoj terapiji. Pacijentica je ili izlijeËena ili umire gotovo istodobno kao da nije podvrgnuta mastektomiji ili radioterapiji. Iz tog razloga se Ëini logiËnim da sistemske terapije koje su u stanju smanjiti veliËinu tih udaljenih metastaza mogu produæiti preæivljavanje pacijenta. Pored toga, Ëak i kada pacijent nije izlijeËen moæe mu se neπto produæiti æivot. Ova je hipoteza dokazana u viπe randomiziranih studija u kojima su tisuÊe æena s operabilnim karcinomom primale bilo samo lokalnu terapiju ili lokalnu terapiju praÊenu nekim oblikom sistemske terapije. Sistemske terapije, koje su obiËno davane odmah nakon ili kao adjuvantne lokalnom naËinu lijeËenja, ukljuËuju kemoterapiju, tamoksifen i ablaciju ovarija. Provedeno je nekoliko meta-analiza ili pregleda rezultata tih ispitivanja te je dobivena vrlo toËnu procjena prednosti koje se mogu oËekivati od tih terapija u rutinskoj kliniËkoj praksi. VeÊina narednih statistiËkih podataka uzeta je iz pregleda objavljenog 1992. godine. U populaciji æena starih od 50 i viπe godina, od kojih je 90% bilo u postmenopauzi, manja vjerojatnost da Êe doÊi do recidiva ili smrti zahvaljujuÊi adjuvantnoj terapiji tamoksifenom bila je 20 æ 2% odnosno 19 æ 3%, tokom prvih 10 godina praÊenja. Prednosti tamoksifena bile su veÊe kad je analiza bila ograniËena na ona ispitivanja u kojima se tamoksifen koristio barem 2 godine. U analizi ispitivanja uËinkovitosti kemoterapije kada su se koristili najefikasniji protokoli kemoterapije (vidi dalje u tekstu), smanjena vjerojatnost pojave recidiva i smrti bila je 22 æ 3% odnosno 14 æ 5%. U æena ispod 50 godina, od kojih je veÊina bila u premenopauzi, kemoterapijom je smanjena vjerojatnost recidiva i smrti za 37 æ 5%, odnosno 27 æ 6%. Adjuvantna kastracija smanjila je vjerojatnost ponovne pojave za 30 æ 9%, a smrti za 28 æ 9%. U mlaih æena adjuvantna terapija tamoksifenom je naizgled bila manje uËinkovita od druga dva oblika lijeËenja, uz smanjenje rizika od 27 æ 7% odnosno 17 æ 10%. Indirektna usporedba ovih rezultata ispitivanja pokazuje da je tamoksifen uËinkovitiji od kemoterapije u skupini starijih æena u kojih nije bilo funkcije jajnika. Kemoterapija potiskuje funkciju jajnika u æena u premenopauzi i Ëesto dovodi do trajne menopauze. Zajedno sve ove opservacije pokazuju da dosta prednosti od adjuvantne kemoterapije dolazi od njezina utjecaja na jajnike, pa bi bilo razumno ablaciju jajnika razmotriti kao alternativu adjuvantnoj kemoterapiji. Meutim, prikladniji odgovor na takva zapaæanja bio bi da se napravi randomizirano ispitivanje ili izravna usporedba ovih dvaju oblika

SADRZAJ KAZALO KOLOR ATLASI UVOD

1618

DIO 12 HEMATOLOGIJA I ONKOLOGIJA

adjuvantne terapije, naroËito zato πto je samo oko 800 æena bilo ukljuËeno u pokuse s ablacijom ovarija, od kojih su sve voene prije dvadesete ili Ëetrdesete godine starosti. Bilo da je ablacija ovarija ili kemoterapija 20-30% bolja jedna od druge, ta se razlika ne moæe zapaziti iz raspoloæivih podataka. Koriπtenje rezultata ispitivanja za donoπenje odluka u pojedinih bolesnica UËinci lijeËenja mogu se iskazati ili kao proporcionalno smanjenje vjerojatnosti recidiva ili smrti, ili kao apsolutna razlika u preæivljavanju pacijenata nasumce odreenih za bilo koju od ove dvije terapije u nekom odreenom momentu. Proporcionalni Êe uËinci uglavnom biti konstantni u pacijenata u razliËitim riziËnim skupinama, dok Êe apsolutne prednosti terapije biti najveÊe u pacijenata najviπe izloæenih riziku. Da bi se ovo bolje razumjelo uzmite na primjer ispitivanje u kojem je 200 pacijenata odabrano nasumce, po 100 za svaki od ova dva naËina lijeËenja u okviru ispitivanja. Krajem petogodiπnjeg praÊenja 40 pacijenata je umrlo u skupini A, a 30 u skipini B. Apsolutna razlika u preæivljavanju na kraju petogodiπnjeg razdoblja je 10% (70% u skupini B minus 60% u skupini A), ali proporcionalno smanjenje mortaliteta je 25% (40 smrti oËekivanih u skupini B ako terapija nema uËinka, minus 30 stvarnih smrti podijeljeno s 40). U drugoj studiji s 200 pacijenata 8 ih je umrlo u skupini A, a 6 u skupini B na kraju petogodiπnjeg perioda. U tom Êe sluËaju apsolutna razlika u preæivljavanju biti svega 2%, ali proporcionalno manja vjerojatnost smrti i dalje Êe biti 25%. Ovaj primjer odgovara stvarnim rezultatima ispitivanja adjuvantne terapije. 25-postotno smanjenje godiπnje vjerojatnosti smrti daje apsolutnu razliku u preæivljavanju od 10% nakon 10 godina u pacijentica s histoloπki pozitivnim limfnim Ëvorovima. Takva prednost mogla bi se oËekivati od uporabe adjuvantne kemoterapije ili ablacije ovarija u æena u premenopauzi ili adjuvantne terapije tamoksifenom u æena u postmenopauzi. Meutim 25-postotno smanjenje godiπnje vjerojatnosti smrti u lijeËenju nekog pacijenata s negativnim aksilarnim limfnim Ëvorovima rezultiralo bi apsolutnom razlikom u preæivljavanju od svega 6% kada bi ta bolesnica pripadala visokoriziËnoj skupini s negativnim Ëvorovima (tj. s rizikom od smrti bez lijeËenja od 24% unutar 10 godina) i 2% kad bi ta pacijentica imla relativno dobru prognozu karcinoma dojke s negativnim Ëvorovima (tj. s 8-postotnim rizikom od smrti bez lijeËenja). Manje uËinkovita terapija koja je dovela do svega 12,5-postotnog smanjenja u godiπnjoj vjerojatnosti fatalnog ishoda dala bi razliku u preæivljavanju od svega 5% na kraju 10 godiπnjeg perioda. To bi moglo opisati uËinak adjuvantne kemoterapije u æena u postmenopauzi. UnatoË velikom broju ispitivanih prognostiËkih Ëimbenika, nije moguÊe identificirati bilo jednog ili skupinu pacijenata s invazivnim karcinomom dojke koji sigurno neÊe umrijeti od raka dojke. I obrnuto je toËno: neki pacijenti Êe pobijediti i ostati na æivotu desetljeÊima da bi na kraju razlozi njihove smrti bili neki drugi, a ne karcinom dojke, unatoË vrlo loπoj prognozi. zato je nemoguÊe odabrati skupinu pacijenata u kojih adjuvantna terapija neÊe imati prednosti. Da bi se donijela dobra prosudba kod odabira adjuvantne terapije treba shvatiti da (1.) prednosti od bilo kakve terapije variraju s menstrualnim statusom pacijentice (2.) neke terapije, kao πto je kemoterapija, posjeduju znatnu akutnu toksiËnost, (3.) velika veÊina bolesnica u dobrim prognostiËkim kategorijama uopÊe neÊe imati koristi jer su izlijeËene samo lokalnom terapijom, te (4.) da Êe apsolutne razlike u preæivljavanju biti relativno male kad se uzme prosjek svih bolesnica lijeËenih u skupinama s dobrom prognozom. Razlika u preæivljavanju od 10% izmeu lijeËenih i nelijeËenih bolesnica ne znaËi da je 10% izlijeËeno, a da 90% nije imalo nikakvih koristi. Potpuno jednaka razlika mogla bi se postiÊi da je svaka bolesnica imala prolazno ali varijabilno produæenje æivota zahvaljujuÊi lijeËenju. Na primjer, jedna pacijentica je mogla æivjeti 3 godine nakon postavljanja dijagnoze bez lijeËenja, a 4 godine ukoliko je lijeËena adjuvantnom sistemskom terapijom, dok bi druga æivjela 8 godina bez, a 11 uz lijeËenje. Naravno moguÊe je i da adjuvantna terapija izlijeËi mali dio pacijenata, a produæi æivot veÊini preostalih. Kad bi postojala vrlo prihvatljiva metoda procjene prosjeËnog produæenja preæivljavanja, to bi bio bolji naËin da se izraze prednosti adjuvantnog lijeËenja, ne samo zato πto bi bolje odraæavao pravu prirodu te prednosti, veÊ i zato πto bi bolesnica tada mogla odvagnuti prednosti produljenja æivota u odnosu na vrijeme u kojem mora podnositi toksiËne uËinke lijeËenja. Vjerojatno se najbliæa procjena prosjeËnog produæenja preæivljavanja zahvaljujuÊi lijeËenju moæe dobiti ako se srednje preæivljavanje kontrolne skupine u ukupnu analizu oduzme od onoga koje se odnosi na randomizirane na adjuvantnu terapiju. U bolesnica s pozitivnim Ëvorovima koje su primale terapiju kojom se smanjuje vjerojatnost smrtnosti za 25%, ta je razlika u prosjeku oko 2 godine. Meutim, nema metode kojom bi se barem pribliæno mogao odrediti raspon prednosti preæivljavanja oko tog broja, a pacijent bi takoer trebao znati da bi taj period mogao biti i daleko kraÊi, ali i trajati nekoliko desetljeÊa.

TABLICA 319-3 Predviene doze terapijskih protokola i endokrine terapije koje se najËeπÊe uporabljuju za lijeËenje ranog i uznapredovalog karcinoma dojke Lijek CMF(P) (28-dnevni ciklus) Ciklofosfamid

Predviena doza 100 mg/m 2 p.o. 1.-14. dana

5-Fluorouracil

60 mg/m 2 iv. 1. i 8. dana 600 mg/m 2 iv. 1. i 8. dana

Prednizon (neobavezan)

40 mg/m 2 p.o. 1.-14. dana

Metotreksat

CAF (21-dnevni ciklus) Ciklofosfamid Doksorubicin 5-Fluorouracil Tamoksifen Megestrol acetat Aminoglutetimid + hidrokortizon

400-500 mg/m 2 iv. 1. dan 40-50 mg/m 2 iv. 1. dan 400-500 mg/m 2 iv. 1. i 8. dana 10 mg p.o. dvaput dnevno 40 mg p.o. dvaput dnevno 250 mg p.o. dvaput dnevno 10 mg p.o. dvaput dnevno

Odabir protokola adjuvantne terapije (vidi tabl. 319-3) Kombinacije lijekova, kao πto je to kombinacija ciklofosfamida, metotreksata i 5-fluorouracila (CMF) neπto su uËinkovitije od jednog sredstva kakvo je na primjer melfalan. Premda je 6-mjeseËna terapija bolja od 1-mjeseËne, pokazalo se da je trajanje terapije od 4 do 6 mjeseci jednako uËinkovito kao i duæe terapije, na primjer od 12. do 24. mjeseca. U jednom velikom randomiziranom ispitivanju se pokazalo da pacijenti kojima se daju pune doze kemoterapije imaju signifikantno bolje preæivljavanje od onih koji su lijeËeni s daleko niæim dozama. Protokoli koji ukljuËuju doksorubicin (vidi tabl. 319-3) ili oni s viπim dozama (tako da je potrebno primjeniti autolognu koπtanu sræ, krvne matiËne stanice ili citokine kao πto su G-CSF ili GM-CSF) nisu se joπ pokazali uËinkovitijima od CMF, Ëak niti u bolesnica s pozitivnim limfnim Ëvorovima. Adjuvantna sistemska terapija zapoËinje odmah nakon dovrπenja lokalne terapije, a raspravljalo se, uglavnom teoretski i na temelju nekontroliranih kliniËkih promatranja o tome da adjuvantnu kemoterapiju treba davati prije konaËnog kirurπkog zahvata (“neoadjuvantnu”, “proto-adjuvantnu” ili “primarnu kemoterapiju”) Meutim, u jednom velikom randomiziranom ispitivanju, kemoterapija koja je zapoËela mjesec dana nakon kirurπkog zahvata bila je isto tako uËinkovita kao i ona koja je zapoËela unutar 36 sati. Premda postoje teoretski razlozi za moguÊu veÊu uËinkovitost duæe terapije tamoksifenom, nema objavljenih podataka iz randomiziranih ispitivanja o procjeni razliËitih trajanja terapije tamoksifenom. U æena dobi od 50 i viπe godina ispitivanja tamoksifena u kojima je lijek davan 2 godine pokazala su bolje rezultate od onih u kojima je lijek davan godinu dana, ali veÊa prednost nije postignuta u studijama koje su koristili tamoksifen viπe od dvije godine. Ispitivanja s mlaim æenama teæe se interpretiraju jer ukljuËuju daleko manje æena u mlaim dobnim skupinama, a veÊina ispitivanja s mlaim æenama je procjenjivala uËinak tamoksifena s kemoterapijom, a ne uËinak samog tamoksifena. Meutim raspoloæivi podaci pokazuju da je potrebno mnogo viπe vremena (npr. 5 godina) kako bi se dokazala ista korist od adjuvantne terapije tamoksifenom u æena u premenopauzi kakva se moæe postiÊi 2-godiπnjim davanjem tamoksifena æenama u postmenopauzi. Randomizirana ispitivanja koja procjenjuju razliËita trajanja terapije tamoksifenom i dalje su u tijeku. Adjuvantna terapija tamoksifenom daje veÊe prednosti preæivljavanju æenama s tumorima koji imaju pozitivne estrogenske receptore nego u sluËaju tumora s negativnim estrogenskim receptorima, ali izvjesne prednosti postoje i u drugoj skupini. Zapravo, koristi od adjuvantne terapije tamoksifenom u æena u postmenopauzi s tumorima koji imaju negativne estrogenske receptore su izgleda jednako velike kao i uËinci kemoterapije u toj dobnoj skupini. Vjerojatno postoji izvjesna prednost davanja kemoterapije u kombinaciji s tamoksifenom u lijeËenju æena u postmenopauzi kao i dodavanja tamoksifena ili kastracije kemoterapiji kod lijeËenja æena u premenopauzi. Meutim razmjer tih dodatnih prednosti mogao bi biti isuviπe malen u usporedbi s toksiËnosti i troπkom vezanim za koriπtenje kombinacija hormonske i kemoterapije. I ova se pitanja procjenjuju u randomiziranim studijama koje su u tijeku.

SADRZAJ KAZALO KOLOR ATLASI

319. KARCINOM DOJKE

Saæete preporuke za adjuvantnu sistemsku terapiju Pacijentice u premenopauzi s pozitivnim Ëvorovima trebaju rutinski primati nekakav oblik adjuvantne terapije nakon zavrπetka lokalne terapije. Ako je eksperimentalni protokol neprihvatljiv za bolesnicu, standarnom bi se mogla smatrati terapija ciklofosfamidom i doksorubicinom (CA) ili CA u kombinaciji s 5-fluorouracilom (CAF). Pacijentice u postmenopauzi, s pozitivnim Ëvorovima, koje imaju pozitivne receptore trebaju rutinski dobivati tamoksifen 2 do 5 godina. Zasada nije utvrena uloga adjuvantne sistemske terapije u pacijenata s in situ karcinomom dojke ili onih s vrlo malim tumorima i negativnim limfnim Ëvorovima, posebice onima kojima se tumor nije mogao palpirati (npr. ustanovljenim samo mamografijom ili dijagnosticiranim citopunkcijom) ili onima koji su minimalno invazivni. LijeËenju drugih skupina pacijenata treba priÊi samo nakon πto se u potpunosti uzme u obzir odnos koristi od terapije i njene toksiËnosti.

UVOD

LIJE»ENJE UDALJENIH METASTAZA Karcinom dojke moæe i Ëesto zaista metastazira u gotovo svaki organ u tijelu, ali najËeπÊe u koæu, limfne Ëvorove, pluÊa, jetru i kosti. Viπe od 10% pacijenata s bilo kakovim metastazama imati Êe metastaze u srediπnjem nervnom sustavu tokom bolesti, a pojava Ëestih glavobolja, promjena karaktera, neobjaπnjivo povraÊanje ili æariπna neuroloπka disfunkcija trebaju potaknuti promptnu dijagnostiku koja ukljuËuje CT glave (ili MRI) i citoloπki pregled cerebrospinalne tekuÊine. Izolirane metastaze u leptomeningama nisu rijetke, a poremeÊaji vida mogu biti posljedicom karcinoma dojke koji je metastazirao u horoideu. Metastaze na horioidei obiËno se mogu uoËiti pregledom oËne pozadine. Karcinom dojke Ëesto metastazira u jajnike ili nadbubreænu ælijezdu, a metastaze u trbuπnoj πupljini mogu nalikovati karcinomu jajnika s difuznim peritonealnim rasapom i razvojem ascitesa. Metastaze na koæi mogu se pojaviti bilo gdje, a obiËno se javljaju na skalpu. Standardna dijagnostika u svrhu otkrivanja metastaza mogla bi ukljuËivati kompletnu krvnu sliku, trombocite, jetrene probe, rentgen prsnog koπa, scintigrafiju kostiju i tumorske biljege kao πto su karcinoembrionski antigen (CEA) i CA 153 pored ispitivanja specifiËnih znakova i simptoma. ODABIR TERAPIJE Recidivi karcinoma dojke, Ëak i recidivi na koæi ili prsnoj stijenci ili uzduæ oæiljka od mastektomije, predstavljaju hematogene metastaze i nikada nisu izolirani. U drugim Êe se organima bolest takoer vjerojatno manifestirati, a vremenski interval od pojave prve metastaze do druge, biti Êe u grubo proporcionalan razdoblju od postavljanja dijagnoze do pojave prvih metastaza, koji se obiËno naziva razdobljem bez bolesti (DFI, disease-free interval). Premda Êe lijeËenje metastaza produæiti srednje preæivljavanje za nekoliko mjeseci, a moæe i znatno utjecati na preæivljavanje nekih pacijenata, glavni je znaËaj lijeËenja metastaza ublaæavanje simptoma. Sigurno je da Êe kirurπki zahvat i radioterapija pouzdanije smanjiti bolest i ublaæiti simptome na datom podruËju nego πto Êe to uËiniti sistemska terapija. Sistemska Êe terapija prije postiÊi dugoroËnu kontrolu bolesti u Ëitavom tijelu. Metastaze u mozgu i horioidei oka gotovo se uvijek lijeËe radioterapijom. Lokalni recidiv na prsnoj stijenci, bez udaljenih metastaza moæe se uspjeπno lijeËiti radioterapijom ukoliko je interval bez bolesti dugaËak. Maligni pleuralni izljevi najbolje se lijeËe drenaæom sklerozacijom meupleuralnog prostora, buduÊi da izljev moæda neÊe nestati Ëak niti u pacijenta Ëija bolest inaËe reagira na kemoterapiju ili endokrinoloπku terapiju. Bol kod metastaza u kostima moæe se olakπati ili sistemskom terapijom ili radioterapijom, ali u pacijenata s viπestrukim lezijama ili kratkim intervalom bez bolesti, preferira se u poËetku kura sistemske terapije, buduÊi da Êe ona djelovati na sve lezije. U sluËaju teπke erozije koπtanog korteksa, preferira se kirurπki pristup s postavljanjem stabilizirajuÊih podupiraËa buduÊi da postoji dugotrajan period smanjene ËvrstoÊe u kosti, Ëak i nakon reakcije na radioterapiju ili sistemsku terapiju. Srednje preæivljavanje u svih pacijenata s metastazirajuÊim karcinomom dojke prelazi 2,5 godina, a u veÊine pacijenata biti Êe nekoliko, u nekih Ëak i viπe, razloga za donoπenje odluke kad treba ili se moæe ponuditi lijeËenje. Pacijenti koji primaju opseænu radioterapiju za metastaze na kostima moæda neÊe podnositi kemoterapiju zbog uËinka radioterapije na koπtanu sræ. Pacijenti koji prime kemoterapiju moæda neÊe imati koristi od sekundarne endokrinoloπke terapije. Nema dokaza za to da lijeËenje asimptomatskih metastaza znaËajno produæuje preæivljavanje, a lijeËnik ili pacijent mogu odluËiti da na neko vrijeme zaustave terapiju kako bi izbjegli njezinu toksiËnost i bolje procijenili brzinu napredovanja bolesti. Bolesnica bez izraæenih simptoma, ali koja je uznemirena i æeli “neπto uËiniti” moæda Êe prije pristati na primjenu novih metoda lijeËenja ili onih koji su joπ u eksperimentalnoj fazi, dok Êe provjerene naËine lijeËenja zadræati u rezervi.

1619

Usporedba endokrinoloπke i kemoterapije Bolesnici Êe najvjerojatnije reagirati na endokrinoloπku terapiju s pozitivnim nalazom estrogenskih i/ili progesteronskih receptora, dugaËkim razdobljem bez bolesti, bolesti koja je ograniËena na meka tkiva (npr. limfni Ëvorovi, dojka, koæa) ili kosti za razliku od zahvaÊenosti unutraπnjih organa, te s prethodno dokazanim odgovorom na endokrinoloπku terapiju. Idealan je za kemoterapiju svaki bolesnik s izraæenim simptomima i onaj koji se smatra slabim kandidatom za endokrinoloπku terapiju. Premda na endokrinoloπku terapiju reagira svega jedna treÊina neselektiranih pacijenata, na tu terapiju reagiraju dvije treÊine pacijenata s pozitivnim receptorima i/ili drugi s karakteristikama koje su gore navedene. Oko dvije treÊine svih bolesnica reagiraju na kemoterapiju. Nema dokaza za to da Êe odgovor na kemoterapiju nastupiti bræe nego na endokrinoloπku. Srednje trajanje odgovora na endokrinoloπku terapiju je oko 12 do 13 mjeseci, πto je neπto duæe nego kod primjene kemoterapije, koja traje oko 9 do 12 mjeseci, ali to je vjerojatno odraz razlika u populacijama pacijenata koji reagiraju, a ne uËinkovitosti terapije. Pacijentice koje primaju bilo koju od ove dvije terapije mogu, ponekad, nastaviti reagirati Ëak i duæe od 10 godina. Izbor izmeu ova dva naËina lijeËenja ovisit Êe o tome kolika je relativna vjerojatnost korisnosti za individualnog pacijenta zasnovana na kliniËkim karakteristikama tog pacijenta. ENDOKRINOLO©KA TERAPIJA Bolesnici koji reagiraju na jedan oblik endokrinoloπke terapije Ëesto Êe reagirati i na drugi, vjerojatno i na treÊi, a ponekad Ëak i na Ëetvrti ili peti endokrinoloπki zahvat za redom. Pacijenti koji uopÊe ne reagiraju na jedan oblik endokrinoloπke terapije vjerojatno neÊe profitirati niti od nekih drugih oblika endokrinoloπke terapije. Mala je razlika u uËinkovitosti raznih oblika endokrinoloπke terapije, pa se iz tog razloga najmanje toksiËna terapija obiËno prva koristi. Za æene u postmenopauzi to je tamoksifen (vidi tabl. 319-3); u æena u premenopauzi to moæe biti ili tamoksifen ili kastracija bilo kirurπka ili zraËenjem. (U toku su ispitivanja kako bi se utvrdilo jesu li agonisti hormona koji otpuπta luteinizirajuÊi hormon jednako uËinkoviti kao i kastracija). Nakon odgovora i progresije bolesti, æenu u postmenopauzi moæe se lijeËiti bilo progestinom kao πto je megestrol acetat ili medroksiprogesteron acetat, ili aminoglutetimidom s hidrokortizonom (vidi tabl. 319-3). Popratne pojave endokrinoloπke terapije Viπe od 90% bolesnica lijeËenih tamoksifenom uopÊe nema akutnih popratnih pojava. Drugi osjeÊaju slabu muËninu koja jenjava nakon nekoliko tjedana do mjesec dana, imaju reakciju nalik egzacerbaciji bolesti (flare reaction), menstrualne poremeÊaje ukoliko su u premenstrualnoj dobi, ili valove vruÊine. PoveÊana je uËestalost tromboflebitisa i pojava tromboembolije, a oko 30% æena koje primaju tamoksifen tuæi se na vaginalnu suhoÊu. SliËno nadomjesnoj terapiji estrogenom, lijeËenje tamoksifenom je povezano s ËeπÊom pojavom raka maternice. Izgleda da rizik raste s trajanjem terapije. Bilo je izvjeπtaja o tome da tamoksifen izaziva hepatocelularni rak u πtakora, a dva su sluËaja zabiljeæena iz milijunplus-pacijent-godine praÊenja pacijenata lijeËenih tamoksifenom. Prema tome, to je rijetka pojava, vjerojatno reda veliËine vienog pri uporabi kontraceptivnih sredstava. Preliminarni pokazatelji upuÊuju da tamoksifen moæe smanjiti bolesti srca i osteoporozu, a poveÊati uËestalost karcinoma uterusa. Pacijenti se obiËno debljaju zbog pojaËanog apetita i zadræavanja tekuÊine πto su najneugodnije popratne pojave terapije progestinom. Viπe od 10% bolesnika s mestatskim karcinomom dojke Êe u nekom momentu bolesti imati hiperkalcijemiju. »esto se to deπava odmah nakon poËetka endokrinoloπke terapije u okviru odgovora na terapiju koji podsjeÊa na egzacerbaciju bolesti (“flare”). Pored hiperkalcijemije ovaj sindrom karakterizira naglo pojaËanje boli u kostima i crvenilo oko koænih lezija, poveÊanje broja i intenziteta lezija kod scintigrafije kostiju, te porast markera u serumu kao πto su CEA i Ca 15-3. Ti znaci i simptomi se javljaju u roku od nekoliko sati do nekoliko tjedana nakon poËetka endokrinoloπke terapije i povlaËe se do kraja jednog mjeseca od poËetka lijeËenja. Ukoliko hiperkalcijemija nije opasna po æivot [kalcij ≥ 3,5 mmol/ l (14 mg/dl)], endokrinoloπku terapiju treba nastaviti, a simptome lijeËiti lijekovima, hidracijom, diureticima i standardnim postupcima za hiperkalcijemiju (vidi pogl. 357.). KEMOTERAPIJA Premda karcinom dojke reagira na velik broj citostatika, tri ili eventualno Ëetiri, su posebno uËinkoviti i nisu unakrsno rezistentni jedan prema drugome: ciklofosfamid (C), doksorubicin (A), mitomicin C i vinblastin. Faza II ispitivanja novog lijeka, taksola, takoer obeÊava, ali stvarna uloga tog lijeka, ako je uopÊe ima, joπ nije utvrena. Kombinacije ovih lijekova meusobno i/ili s metotreksatom (M) i 5fluorouracilom (F) daju veÊe stope odgovora i marginalno poboljπanje preæivljavanja u usporedbi sa serijskim terapijama s pojedinaËnim lijekovima. Najpopularnije su kombinacije CMF, CMF plus prednizon i CAF (vidi tabl. 319-3). Nema dokaza o bitno poboljπanom preæivljavanju ukoliko se ovi lijekovi duæe daju, ali rezultati jednog

SADRZAJ KAZALO KOLOR ATLASI UVOD

1620

DIO 12 HEMATOLOGIJA I ONKOLOGIJA

randomiziranog ispitivanja upuÊuju da se i stopa odgovora i kvaliteta æivota poboljπavaju ukoliko se lijek daje neπto duæe od 3 mjeseca. Smanjenje doza lijeka ispod onih prikazanih na tabl. 319-3 vjerojatno Êe imati manju stopu odgovora, ali za sada nema dokaza da Êe prekoraËenje tih doza donijeti bitnu korist. Terapija vrlo visokim dozama, s transplantacijom autologne koπtane sræi, matiËnim krvnim stanicama, ili citokinima kao πto je GM-CSF joπ se nije pokazalao korisnim u produæenju æivota ili poboljπanju njegove kvalitete. Nuspojave kemoterapije Premda se akutne popratne pojave kemoterapije Ëesto Ëine straπnima, u randomiziranim ispitivanjima se ponavljano pokazivalo da je uËinkovitost nekog postupka lijeËenja vaænija odrednica kvalitete æivota od popratnih pojava lijeËenja u pacijenata sa simptomatskim, metastatskim karcinomom dojke. Svi ovi lijekovi uzrokuju mijelosupresiju, trombocitopeniju i, tokom nekoliko mjeseci, anemiju koje ovise o dozi. Gastrointestinalna toksiËnost moæe ukljuËivati sve simptome poËevπi od blage muËnine do dugotrajnog povraÊanja, teπkih upala sluznice i proljeva. Mijelosupresija kao i gastrointestinalna toksiËnost ublaæuju se tako da se u terapiji dodaje prednizon. Alopecija moæe biti blaga i postupno se javljati kod uporabe CMF ili nagla i totalna kod primjena kombinacija s doksorubicinom. UËestalost doksorubicinske kardiomiopatije raste nakon davanja kumulativne doze veÊe od 450 mg/m2 tjelesne povrπine. Sva ova sredstva, a posebice alkilirajuÊi agensi kao πto je ciklofosfamid, potencijalni su kancerogeni. CMF i u daleko veÊoj mjeri melfalan su pokazali da poveÊavaju uËestalost leukemija i drugih krvnih diskrazija kada se ovi lijekovi koriste kao adjuvantna terapija, ali prednosti daleko nadmaπuju rizike u æena s pozitivnim limfnim Ëvorovima ili drugim visokoriziËnim karakteristikama. Joπ je prerano za procjenu opasnosti od izazivanja solidnih tumora tim lijekovima, buduÊi da se oni obiËno javljaju nakon dugih latentnih perioda.

LITERATURA OpÊi podaci, anamneza, prognostiËni Ëimbenici, epidemiologija HARRIS JR i sur.: Breast cancer. N Engl J Med 327:319, 1992 HENDERSON IC: What can a woman do about her risk of dying of breast cancer? Curr Probl Cancer 14:165, 1990 ______ i sur.: Breast Cancer. U Cancer: Principles and Practice of Oncology. VT DeVita Jr i sur, ur. Philadelphia, Lippincott, 1989: 1197-1268 MCGUIRE WL, CLARK GM: Prognostic factors, and treatment decisions in axillary node-negative breast cancer. N Engl J Med 326:1756, 1992 Familijarna uËestalost GARBER JE: Familial aspects of breast cancer. U Breast Disease, 2d ed, JR Harris i sur, ur. Philadelphia, Lippincott, 1991: 142 Endokrini Ëimbenici DUPONT WD, PAGE DL: Menopausal estrogen replacement therapy and breast cancer. Arch Intern Med 151:67, 1991 ROMIEU I i sur.: Oral contraceptives and breast cancer. Review and meta-analysis. Cancer 66:2253, 1990 STEINBERG KK i sur.: A meta-analysis of the effect of estrogen replacement therapy on the risk of breast cancer. JAMA 265:1985, 1991 Benigna bolest dojke, karcinom in situ DUPONT WD, PAGE DL: Risk factors for breast cancer in women with proliferative breast disease. N Engl J Med 312:146, 1985 FISHER B i sur.: Lumpectomy compared with lumpectomy and radiation therapy for the treatmnet of intraductal breast cancer. N Engl J Med 328:1581, 1993 SCHNITT SJ i sur.: Ductal carcinoma in situ (intraductal carcinoma) of the breast. N Engl J Med 318:898, 1988 Pretraæivanje

POSEBNI PROBLEMI Karcinom dojke u muπkaraca javlja se s uËestalosti manjom od 1% u odnosu na karcinom dojke u æena. Predispozicijski Ëimbenici rizika su stanja hiperestrogenizma, kao πto je Klinefelterov sindrom, shistosomijaza, karcinom dojke u obiteljskoj anamnezi i izloæenost zraËenju. Ginekomastija sama po sebi nije utvrena kao Ëimbenik rizika (vidi pogl. 341.). U drugim pogledima, karcinom dojke u muπkaraca gotovo je identiËan karcinomu dojke u æena, sa sliËnom prognozom u svakom stadiju. Primarna se lezija obiËno tretira mastektomijom, buduÊi da veÊina muπkaraca nije optereÊena oËuvanjem grudi. Nema podataka iz kontroliranih ispitivanja koji bi se odnosili na koriπtenje adjuvantne sistemske terapije u muπkaraca, ali lijeËenje metastatske bolesti je gotovo identiËno. Cystosarcoma phylloides je rijedak tumor usko povezan s benignim fibroadenomom, iz kojega oËigledno nastaje u veÊini sluËajeva, ili sarkomom. Metastazira u manje od 5% sluËajeva, ali stopa recidiva moæe biti veÊa od 20%, posebno ako je lijeËen neadekvatno. LijeËenje benigne varijante cystosarcoma phylloides sastoji se od opseæne ekscizije; kod maligne varijante, opseæne ekscizije ili jednostavne mastektomije. Rijetko je indicirana ekscizija limfnih Ëvorova. Pagetova bolest Ëesto se u poËetku pogreπno zamjenjuje s obiËnim ekcemom i lijeËi glukokortikoidima. Meutim kraste, erozija ili ljuπtenje lezije na bradavici koja odmah ne reagira na konzervativnu terapiju treba podvrgnuti biopsiji. Histoloπki Pagetovu bolest karakteriziraju neinvazivne ili minimalno invazivne tumorske stanice koje rastu ispod povrπine bradavice. U nekim sluËajevima neÊe biti drugog tumora u dojci, pa neki lijeËnici danas lijeËe oËigledno lokaliziranu bolest opseænom ekscizijom. Meutim u viπe od polovice sluËajeva tumorska masa Êe se naÊi duboko u dojci, u kojem Êe sluËaju prognoza i lijeËenje bolesti ovisiti o veliËini tumora i proπirenosti. VeÊina pacijenata s Pagetovom bolesti biti Êe lijeËena kao i svi drugi pacijenti s karcinomom dojke. Karcinom dojke je osobito teπko dijagnosticirati i lijeËiti kada se pojavi tijekom trudnoÊe, ali usporeujuÊi pojedine stadije bolesti prognoza je sliËna onoj u pacijentica koje nisu trudne. Nema dokaza o tome da terapijski abortus poboljπava prognozu. Mastektomija se moæe napraviti u drugom i treÊem tromjeseËju, a kemoterapija je davana u treÊem tromjeseËju i nije zapaæeno oπteÊenje fetusa. TrudnoÊa 2. ili viπe godina nakon postavljene dijagnoze karcinoma dojke ne poveÊava uËestalost recidiva i ne smanjuje preæivljavanje, pa savjetovanje æena o tome je li preporuËljivo da ostanu u drugom stanju viπe ovisi o stavu pacijentice prema moguÊnosti da neÊe biti u stanju pratiti svoje dijete do njegove zrelosti, nego o potencijalnoj riziËnosti trudnoÊe za pacijenticu.

CHU KC i sur.: Analysis of breast cancer mortality and stage distribution by age for the Health Insurance Plan clinical trial. J Natl Cancer Inst 80:1125, 1988 EDDY DM: Screening for breast cancer. Ann Intern Med 111:389, 1989 ______ i sur.: The value of mammography screening in women under age 50 years. JAMA 259:1512, 1988 MILLER AB i sur.: Canadian national breast screening study: I. Breast cancer detection and death rates among women aged 40-49 years. Can Med Assoc J 147:1459, 1992 Biologija LIPPMAN ME, DICKSON RB: Mechanisms of growth control in normal and malignant breast epithelium. Rec Prog Hormone Res 45:383, 1989 Lokalna terapija FISHER B i sur.: Eight-year results of a randomized clinical trial comparing total mastectomy and lumpectomy with or without irradiation in the treatment of breast cancer. N Engl J Med 320:822, 1989 ______ i sur.: Significance of ipsilateral breast tumor recurrence after lumpectomy. Lancet 338:327, 1991 ______ i sur.: Lumpectomy compared with lumpectomy and radiation therapy for the treatmnet of intraductal breast cancer. N Engl J Med 328:1581, 1993 Adjuvantna terapija EARLY BREAST CANCER TRIALIST’S’ COLLABORATIVE GROUP: Systemic treatment of early breast cancer by hormonal, cytotoxic, or immune therapy: 151 randomized trials involving 32,000 recurrences and 25,000 deaths among 77,000 women. Lancet 339:1, 1992 ______: Treatment of Early Breast Cancer. vol 1: Worldwide Evidence 1985-1990. A Systemic Overview of All Available Randomized Trials in Early Breast Cancer of Adjuvant Endocrine and Cytotoxic Therapy. Oxford, Oxford University Press, 1990: 207 Sistemna terapija HENDERSON IC: Endocrine therapy of metastatic breast cancer. U Breast Diseases. 2. izd. JR Harris i sur, ur. Philadelphia, Lippincott, 1991: 559 ______: Chemotherapy for metastatic disease. U Breast Diseases. 2. izd. JR Harris i sur, ur. Philadelphia, Lippincott, 1991: 604 ______: Window of opportunity. J Natal Cancer Inst 83:894, 1991 ______, HARRIS JR: Principles in the management of metastatic disease: Intergration of local and systemic therapies. U Breast Diseases. 2. izd. JR Harris i sur, ur. Philadelphia, Lippincott, 1991: 547

SADRZAJ KAZALO KOLOR ATLASI UVOD

320. MALIGNI TUMORI GLAVE I VRATA

320. MALIGNI TUMORI GLAVE I VRATA ROBERT S. LEBOVICS Zvonko KusiÊ Primarni maligni tumori glave i vrata nastaju iz mnogobrojnih tkiva u nosnoj πupljini, paranazalnim sinusima, farinksu, larinksu, æljezdama slinovnicama i πtitnjaËi. Razvoj embrija i kompleksna anatomija tog podruËja doprinose raznim kliniËkim prezentacijama tih malignosti. VeliËina tumora, status Ëvorova i prisustvo metastaza kao i stadij bolesti definiraju klasifikaciju tumora, kao i stadij bolesti. AmeriËki udruæeni odbor za karcinom (AJCC) izgradio je standardni sustav za odreivanje stadija tumora, limfnih Ëvorova i metastaza (TNM). Za svako anatomsko mjesto na glavi i vratu postoji jedinstvena kliniËka klasifikacija za odreivanje stadija tumora. Tako Êe, na primjer, kirurg koji se bavi glavom i vratom biti upuÊen u razlike u detaljima klasifikacije stadija karcinoma larinksa ovisno da li zahvaÊa supraglotis ili glotis. Tumori slinovnica imaju drugaËije stadije od epitelnih tumora ædrijela. AJCC je takoer izradio ujednaËen sistem klasifikacije stadija u svrhu karakterizacije bolesti regionalnih limfnih Ëvorova (N-stage) na vratu (vidi tabl. 320-1). Prije odreivanja definitivne terapije tumori se kirurπki klasificiraju, a zloÊudnost se potvruje patoloπki. Dodatne metode , kao πto su kompjutorizirana tomografija (CT) i magnetska rezonancija (MRI) direktno ne utjeËu na joπ uvijek kliniËki sistem kategorizacije stadija. U praksi, meutim, planiranje lijeËenja zahtjeva da se ukljuËe podaci dobiveni dodatnim testovima. U mnogim institucijama bolesnici s tumorima glave i vrata rutinski se prezentiraju multidisciplinarnom skupu specijalista, medicinskom onkologu, logopedu, i nutritivnistu, te radiologu i patologu. Otvorena razmjena miπljenja i informacija izmeu tih specijalista rezultirati Êe optimalnom terapijom i omoguÊiti da se svaki uzrok tretira kao jedinstven. NOS I PARANAZALNI SINUSI Nos i paranazalni sinusi sastoje se od koπtanog okvira prvenstveno obloæenog respiracijskim epitelom. Maligna bolest se obiËno javlja bilo u maksilarnim ili etmoidnim sinusima, iz tog epitela. Prethodna izloæenost industrijskim drvnim proizvodima, niklu i Thorotrastu povezuje se s poveÊanom incidencijom malignih tumora sinusa. Tumori bilo sfenoidnog sinusa ili frontalnog sinusa izuzetno su rijetki.

TABLICA 320-1 Dijagramski prikaz TNM kategorizacije stadija tumora glave i vrata N0 T1

I

T2

II

N1

N2-3 Rimski brojevi predstavljaju stadije

III

T3 T4

IV

KliniËka klasifikacija stadija primarnog tumora (usne πupljine, ædrijela, larinksa, πtitnjaËe, slinovnica, itd.) T-stadiji (1-4) posebno su definirani za svako anatomsko podruËje. KliniËko odreivanje stadija Ëvorova u vratu Vrat kliniËki negativan za patoloπku adenopatiju N0 N1 N2A N2B N2C N3

Jedan jednostrani Ëvor 8 cm zahtjeva eksplorativni kirurπki zahvat. Pored primarnih karcinoma jajnika, funkcionalne ciste jajnika, benigne neoplazme jajnika, pedunkulirani fibroidi uterusa, hidrosalpinks, endometrioza i inflamatorne lezije crijeva mogu stvarati tumore adneksa. Transvaginalna sonografija moæe biti od pomoÊi kao potvrda ovarijalnog podrijetla nekog tumora adneksa kao i pri utvrivanju grube morfologije. Vjerojatno je da su bilateralne lezije, i nepravilne, kompleksne ciste koje sadræe solidne izboËine, maligne. Kod bolesnica sa zdjeliËnim tumorom u postmenopauzi, znatno poviπena koncentracija CA-125 (>95 U/ml) u serumu razlikuje malignu od benigne bolesti s faktorom pozitivnom prediktivnom vrijednosti od 96%. CA-125 determinante su izraæene na glikoproteinu visokomolekularne-teæine koji je sastavljen od 220-kDa podjedinica koje se mogu povezati s karcinomima razliËitih lokacija, ukljuËujuÊi jajnik, endometrij, jajovod, endocerviks, pankreas, dojku, pluÊa i debelo crijevo. Poviπene koncentracije CA-125 u pacijenata sa zdjeliËnim tumorom zahtjevaju poËetnu eksploraciju u nekoj ustanovi koja moæe ispravno utvrditi stadij ranog karcinoma jajnika i izvrπiti citoreduktivni kirurπki zahvat kod uznapredovale bolesti. Progresivno poveÊanje lokaliziranog karcinoma jajnika moæe izazvati uroloπke i ginekoloπke simptome, ukljuËujuÊi Ëesto mokrenje, disuriju, opstipaciju ili konstipaciju. Rijetko torzija tumora ovarija moæe izazvati akutne abdominalne simptome. Vaginalno krvarenje ili iscjedak ne dovodi se Ëesto u vezu s primarnim karcinomom janika u bolesnica u postmenopauzi, premda se kod onih u predmenopauzi mogu pojaviti obilni ili nepravilni menstrualni ciklusi. Oko dvije treÊine pacijenata javlja se u III ili IV stadiju bolesti. Simptomi bolesti koja je uznapredovala su abdominalna distenzija od ascitesa i neodreena abdominalna bol. Paracenteza obiËno nije potrebna u æene s ascitesom i tumorom adneksa, jer je veÊ indicirana promptna kirurπka eksploracija. Pored anamneze, fiziËki pregled, i kompletna krvna slika uz obradu pacijenta treba ukljuËiti testove funkcije jetre, odreivanje CA-125, transvaginalni sonogram, snimak prsnog koπa, mamogram, te u pacijenata starijih od 40 godina, pasaæu crijeva barijem ili kolonoskopiju. Abdominalni CT i MRI su relativno nisko osjetljivi i specifiËni za dijagnosticiranje karcinoma jajnika i proπirenost metastaza, zbog Ëega je njihova rutinska uporaba u pacijenata sa jednostranim tumorom ovarija i normalnom funkcijom jetre nepotrebna.

SADRZAJ KAZALO KOLOR ATLASI UVOD

1625

321. RAK JAJNIKA

PrognostiËki faktori Preæivljavanje je u direktnoj vezi sa stadijem, stupnjem i koliËinom tumorske mase koja ostaje nakon citoreduktivnog kirurπkog zahvata. U novijim ispitivanjima regulacije staniËnog rasta identificirani su relevantni bioloπki biljezi. Reakcija na lijeËenje je takoer vaæan prognostiËki faktor i moæe se procijeniti pomoÊu serumskih biljega i kirurπkom reoperacijom (“second look”). STADIJ Stadij se procjenjuje pri kirurπkoj eksploraciji (tabl. 321-2). U I stadiju bolest tumora je limitirana na jedan ili oba jajnika. U II stadiju su zahvaÊeni zdjeliËni organi bez drugih intraperitonealnih proπirenja. U III stadiju tumor je limitiran na abdominalnu πupljinu ili retroperitoneum bez invazije parenhima jetre. U IV stadiju postoji invazija parenhima jetre ili tumorsko πirenje iznad dijafragme. Paæljiva kirurπka eksploracija potrebna je da bi se utvrdio rani stadij bolesti. Premda se za uklanjanje benignih tumora ovarija ponekad koristi Pfannestielova incizija, takav pristup iskljuËuje eksploraciju gornjeg abdomena. Za adekvatnu procjenu karcinoma jajnika potrebna je srediπnja incizija. Kirurπka kategorizacija po stadijima ukljuËuje pregled obih hemidijafragmi, omentektomiju, uzimanje uzoraka retroperiotonealnih limfnih Ëvorova, citoloπki pregled nakon ispiranja peritoneuma, biopsiju bilo koje suspektne lezije, kao i biopsije nasumce, prividno normalnih peritonealnih povrπina. Ponovna eksploracija nakon obiËne ovarektomije rezultirala je promaknuÊem stadija u 30% pacijenata za koje se mislilo da imaju rani stadij bolesti. Za pacijente s dobrom utvrenim stadijem, petogodiπnje preæivljavanje kod stadija I moæe biti veÊe od 90%, a u stadiju II je oko 7080%. Suvremeno lijeËenje omoguÊava 20-30-postotno dugoroËno preæivljavanje u stadiju III i oko 5-postotno u IV stadiju. VELI»INA TUMORA Kod uznapredovale se bolesti smatra korisnim izvrπiti citoreduktivni kirurπki zahvat. Ukoliko se veÊina tumora moæe ukloniti, pa ostaju ËvoriÊi ne veÊi od 1,5 cm, prognoza za pacijente nije loπija nego kod tumora od 1,5 cm prije kirurπkog zahvata. Je li to odraz osnovne biologije bolesti ili korist od uklanjanja tumora ne moæe se zakljuËiti na temelju ispitivanja koja su nam sada na raspolaganju. U pacijenata Ëiji se tumor moæe optimalno smanjiti srednje preæivljavanje iznosi 39 mjeseci u usporedbi sa 17 mjeseci u pacijenata sa suboptimalnom citoredukcijom u prikupljenim serijama. Pacijenti u kojih nakon kirurπkog zahvata ostaje velik tumor, rijetko dugoroËno preæivljavaju. Samo u oko 35% pacijenata sa stadijem III ili IV karcinom jajnika se moæe optimalno smanjiti. HISTOLO©KI STUPANJ I STANI»NI TIP Kod dobro diferenciranih tumora prognoza je bolja nego kod umjereno ili slabo diferenciranih tumora. U nekim serijama karcinomi jasnih stanica (clear cell) povezuju se s loπijom prognozom nego tumori drugih histoloπkih tipova, ali kod tumora epitela jajnika sliËnog stadija, stupanj je tumora vaæniji od histoloπkog podtipa. BIOLO©KI BILJEZI Ekspresija EGFR, ekspresija fms i prekomjerna ekspresija erbB-2, sve su to slabi prognostiËki faktori karcinoma jajnika. Koekspresija ovih receptora Ëimbenika rasta transmembranske tirozin kinaze i njihovih liganda mogu osigurati autokrinu stimulaciju rasta ili promijeniti rezistenciju na citotoksiËnu kemoterapiju. Jedan aneuploidni kariotip se takoer povezuje sa slabom prognozom, pogotovo kod graniËnih lezija. BILJEZI U SERUMU VeliËina tumora moæe se procijeniti u viπe od 80% pacijenata sa serumskim biljegom CA-125. Kada su poviπene prije lijeËenja, koncentracije CA-125 u serumu podudarale su se sa kliniËkim tokom bolesti u 90% ispitivanih sluËajeva. Pored toga, poviπenja CA-125 prethodile su recidivu kliniËke bolesti za prosjeËno 3 mjeseca, a vrijednosti CA-125 koji stalno rastu dosljedno se povezuju s progresivnom bolesti. Poviπeni CA-125 (>35 U/ml) u vrijeme kirurπke reoperacije predvia postojanje bolesti s toËnosti od 96%. Kada se koncentracije CA-125 vrate na 60 mjeseci, 30-50% pacijenata s negativnim nalazom kod reoperacije ipak Êe imati recidivirajuÊi karcinom. Ima li ili nema koristi od ponovne resekcije

TABLICA 321-2 Utvrivanje stadija primarnog tumora jajnika Stadij

I Ia Ib Ic

Stadij

II IIa IIb IIc

Stadij

III

IIIa

IIIb

IIIc Stadij

IV

Rast limitiran na jajnike Rast limitiran na jedan jajnik sa jednom intaktnom kapsulom i bez ascitesa ili tumora na vanjskoj povrπini Rast limitiran na oba jajnika s intaktnom kapsulom bez ascitesa ili tumora na vanjskim povrπinama Rast limitiran na jedan ili oba jajnika s tumorom povrπinama jajnika ili rupturom kapsule(a) ili ascitesom koji sadræi maligne stanice ili s pozitivnim ispiranjem peritoneuma Rast zahvaÊa jedan ili oba jajnika s proπirenjem u pelvis ©irenje i/ili metastaze na uterusu i/ili jajovodima ©irenje na druga tkiva zdjelice Rast zahvaÊa jedan ili oba jajnika s metastazom na uterus, jajovode ili pelvis s tumorom na povrπini jajnika ili rupturom kapsule(a) ili ascitesom koji sadræi maligne stanice ili s pozitivnim ispiranjem peritoneuma Tumor zahvaÊa jedan ili oba jajnika s peritonealnim implantacijama izvan zdjelice i/ili pozitivnim retroperitonealnim ili ingvinalnim Ëvorovima. Povrπinska metastaza na jetri ukazuje na III stadij bolesti. Tumor je limitiran na pravi pelvis, ali s histoloπki dokazanom malignom ekstenzijom na tanko crijevo ili trbuπnu maramicu. Tumor uglavnom limitiran na pravi pelvis s negativnim Ëvorovima, ali s histoloπki potvrenim mikroskopskom diseminacijom (seeding) na abdominalne peritonealne povrπine. Tumor jednoga ili oba jajnika s histoloπki potvenim implantatima abdominalnih peritonealnih povrπina od kojih niti jedan nije veÊi od 2 cm u promjeru. negativni. Abdominalni implantati >2cm u promjeru i/ili pozitivni retroperitonealni ili ingvinalni Ëvorovi Rast zahvaÊa jedan ili oba jajnika s udaljenim metastazama. U sluËaju pleuralnog izljeva moraju postojati pozitivni rezultati citoloπkih testova da bi sluËaj svrstao u stadij IV. Metastaze parenhima jetre ukazuju na stadij IV.

tumora nakon reoperacije ne moæe se utvrditi na temelju ispitivanja koja su nam sada dostupna. Strategije pregleda u svrhu ranog otkrivanja BuduÊi da se veÊinu pacijenata sa stadijem bolesti I i II moæe izlijeËiti konvencionalnom terapijom, ranija detekcija karcinoma jajnika moæe unaprijediti preæivljavanje. Pregled zdjelice je relativno neosjetljiv postupak detekcije karcinoma jajnika u ranim stadijima. Citologija cerviksa je rijetko, ako uopÊe, pozitivna kod primarnog karcinoma jajnika. Transvaginalna sonografija (TVS) pokazala se osjetljivijom od transabdominalne sonografije za detekciju poveÊanja jajnika. Kod oko 8000 æena podvrgnutih sistematskom pregledu s TVS zapaæeno je 11 sluËajeva s karcinomom jajnika, od kojih 10 sa stadijem bolesti I. Meutim, unatoË visokoj osjetljivosti, oko 10 do 15 benignih lezija je pronaeno kod laparotomije za svaki sluËaj detektiranog karcinoma jajnika. Paæljiva morfoloπka procjena i Dopller metoda ultrazvukom moæe smanjiti broj laænopozitivnih testova. I CA-125 moæe igrati ulogu u ranom otkrivanju karcinoma jajnika po tome πto su vrijednosti biljega u serumu poviπene 10 do 20 mjeseci prije dijagnoze neoplazme. osjetljivost je limitirana po tome πto Êe svega 60% pacijenata s karcinomom janika ranog stadija imati poviπenu koncentraciju antigena. Kod bolesnica u premenopauzi, razmatraju se i laænopozitivne vrijednosti. Prvo tromjesjeËje normalne trudnoÊe, endometrioza, adenomioza, fibroidi uterusa, kroniËni salpingitis, hepatocelularna bolest, pleuritis, peritonitis i, rijetko, normalna menstruacija mogu povisiti CA-125 u serumu. Kod pacijenata u postmenopauzi meutim, svega 2% Êe imati poviπeni CA-125 (>30 U/ ml). U ispitivanjima izvrπenim u ©vedskoj i Velikoj Britaniji abnormalna je koncentracija CA-125 navela na primjenu transabdominalne sonografije, koja omoguÊuje detekciju veÊine karcinoma ovarija od kojih neke u ranim stadijima bolesti. Presudna ispitivanja u kojima bi se dokazalo da CA-125 i TVS mogu unaprijediti preæivljavanje u pacijenata s karcinomom jajnika joπ nisu izvrπena. Za sada ne treba rutinski koristiti niti CA-125 niti transvaginalnu sonografiju za sistematske preglede, posebice u æena u premenopauzi.

SADRZAJ KAZALO KOLOR ATLASI UVOD

1626

DIO 12 HEMATOLOGIJA I ONKOLOGIJA

Terapijska razmatranja STADIJI I i II Sadaπnje lijeËenje niskoriziËnih karcinoma jajnika (stadij Ia ili b, i stupanj 1 ili 2) sastoji se od bilateralne salpingoovarektomije (BSO), totalne abdominalne histerektomije (TAH), i kirurπkog utvrivanja stadija uz paæljivu kliniËku opservaciju. U odabranih pacijentica u premenopauzi reproduktivna funkcija moæe se oËuvati ako se uËini salpingoovarektomija. Pacijenti visokog rizika s karcinomima treÊeg stupnja ili lezijama bilo kojeg stupnja koje su progredirale do stadija I c ili II, uglavnom primaju neku vrstu adjuvantne terapije nakon kirurπkog zahvata. U tim okolnostima su se koristili intraperitonealno radionuklid (32P-koloid), totalno ozraËivanje abdomena, pojedinaËno alkilirajuÊi agensi i kombinacije citotoksiËnih lijekova s cisplatinom kao osnovnim sredstvom. Premda mnogi lijeËnici praktiËari koriste kombiniranu terapiju s cisplatinom za lijeËenje visokoriziËnog karcinoma jajnika u ranom stadiju, superiornost niti jednog od ovh pristupa samog za sebe nije dokazana. STADIJI III I IV LijeËenje uznapredovalih karcinoma jajnika ukljuËuje TAH-BSO, omentektomiju, kirurπku citoredukciju i kemoterapiju s cisplatinom tokom 3 do 6 mjeseci. Nakon citotoksiËne kemoterapije, obiËno se vrπi ponovna laparotomija Sa sadaπnjom terapijom viπe od polovice pacijenata neÊe imati pokazatelja bolesti kod neinvazivne procjene po zavrπetku kemoterapije, ali svega kod oko 3040% neÊe biti tragova bolesti kod procjene viπestrukim biopsijama prilikom reoperacije »ak i u sluËaju negativnog nalaza prilikom reoperacije, karcinom jajnika se ponovno javlja u 30-50% pacijenata. U sluËaju kada se kod reoperacije nau ostaci bolesti, pokuπalo se s eksperimentalnom terapijom. To ukljuËuje intraperitonealno davanje cisplatine i drugih spojeva, uporabu novih agensa kao πto je taxol, te terapiju visokim dozama uz pomoÊ hematopoetskih matiËnih stanica. CITOTOKSI»NA KEMOTERAPIJA Nekoliko je razliËitih citotoksiËnih lijekova dovelo do barem privremene regresije karcinoma jajnika (tabl. 321-3). AlkilirajuÊi agensi su se pokazali najdjelotvornijima, a od alkilatora su spojevi bazirani na platini imali najveÊi utjecaj. U ranim ispitivanjima bilo je teπko pokazati prednost kombinacije citotoksiËnih sredstava pred alkilirajuÊim agensima. Meutim kod optimalne citoredukcije tumora uporaba je kombinacije ciklofosfamida i cisplatine rezultirala veÊim dugoroËnim preæivljavanjem nego sama cisplatina. Dodatak doksorubicina ili heksametilmelamina alkilatorima izgleda da ne poboljπava odgovor na terapiju ili preæivljavanje u individualnim ispitivanjima, premda meta-analiza ukazuje na prednosti kad se doda doksorubicin. Tokom nekoliko posljednjih godina, karboplatina, analog cisplatina, pokazala se manje nefrotoksiËnim, ototoksiËnim, neurotoksiËnim i emetogenim lijekom, ali viπe mijelotoksiËnim od ishodne supstance. U dva velika ispitivanja se kombinacija karboplatine i ciklofosfamida pokazala jednako efikasnom ali manje toksiËnom od kombinacije cisplatine i ciklofosfamida. Kod karboplatine se doza moæe prilagoditi prema bubreænoj funkciji, πto je u dobroj korelaciji s mijelosupresijom. Sadaπnja terapija karcinoma jajnika ukljuËuje cisplatin ili karboplatin u kombinaciji s ciklofosfamidom u 3- do 4-tjednim intervalima tokom πest do osam ciklusa. Stopa kliniËkog odgovora od 70% moæe se oËekivati u pacijenata s uznapredovalim epitelnim karcinomom jajnika koji prethodno nisu lijeËeni. Oko 50% reakcija biti Êe kompletne kod prosudbe neinvazivnim postupcima, a meu njima Êe 45% imati negativne nalaze kirurπke reoperacije. PERZISTIRAJU∆A BOLEST Ukolko se ponovnom laparotomijom pronae perzistirajuÊi karcinom ili ako bolest kasnije recidivira, moæe se lijeËenje ponoviti kemoterapijom na bazi platine, intravenskim davanjem

TABLICA 321-3 CitotoksiËna sredstva koja djeluju na karcinom jajnika AlkilirajuÊi agensi Ciklofosfamid Ifosfamid Melphalan Klorambucil Thiotepa Cisplatina Karboplatina Antimetaboliti 5-fluorouracil Hidroksiurea Antraciklini Doksorubicin Drugi Heksametilmelamin Taksol

drugih lijekova, intraperitonealnom kemoterapijom, autolognom transplantacijom koπtane sræi i imunoterapijom. Ponovno lijeËenje cisplatinom ili karboplatinom ublaæilo je stanje u pacijenata koji su prethodno reagirali na kemoterapiju na bazi platine i imali period bez bolesti u intervalu od barem 6 mjeseci. Od sredstava druge linije tradicionalno se koristio heksametilmelamin ali je dao stopu odgovora od 90%), anemija (>50%), poveÊanje uterusa (>50%), toksemija u trudnoÊi (25%), hiperemija gravidarum (25%), te rijetko, hipertireoidizam i trofoblastne embolije

pluÊa. Pacijenti s trofoblastnim molama Ëesto imaju znakove i simptome sponatnog pobaËaja, a vaginalno je krvarenje najËeπÊa karakteristika. Nakon evakuacije molarne trudnoÊe, u oko 15% pacijenata nalazi se lokalizirana invazija uterusa, a u 4% se nalazi metastatska bolest koja je najËeπÊe povezana s koriokarcinomom. Gestacijski trofoblastni tumori mogu se kategorizirati po stadijima u skladu s FIGO sisitemom kategorizacije. Stadij I je tumor lokaliziran na uterus; stadij II tumor koji zahvaÊa zdjelicu i/ili vaginu; stadij III je tumor koji zahvaÊa pluÊa; stadij IV je tumor koji zahvaÊa druge organe. Stadij se obiËno odreuje nakon opseæne dijagnostiËke procjene koja ukljuËuje anamnezu i fizikalni pregled, mjerenje hCG koncentracija i rutinsku biokemijsku i hematoloπku obradu. Pretraæivanje metastaza uglavnom ukljuËuje rentgenski snimak prsnog koπa, ultrazvuk trbuha I zdjelice, evaluaciju jetre te, povremeno, angiografiju abdominalnih ili zdjeliËnih organa. U osoba s koriokarcinomom i utvrenim metastazama, hCG vrijednosti Ëesto se mjere u cerebrosinalnom likvoru kako bi se ustanovila asimptomatska zahvaÊenost srediπnjeg æivËanog sustava. SliËno tomu, Ëesto se provode hemokult testovi stolice kako bi se iskljuËile lezije gastrointestinalnog trakta. Najvaæniji je aspekt gestacijskih trofoblastnih tumora Ëinjenica da je u pacijenata sa stadijima I do III stopa izljeËenja 100%, a u pacijenata sa stadijem IV 85%. Ovisno o proπirenosti bolesti i koncentraciji hCG u krvotoku, pacijenti se tretiraju evakuacijom trudnoÊe ili kemoterapijom. U pacijenata s dobrom prognozom, uglavnom se koriste samo metotreksat ili aktinomicin D, dok se pacijente izloæene visokom riziku uglavnom lijeËi kombiniranom kemoterapijom u koju su ukljuËeni metotreksat, aktinomicin D i ciklofosfamid. U novije vrijeme s odliËnim se uspjehom u pacijenata s dokazanom metastatskom bolesti koriste intenzivniji protokoli koji ukljuËuju vinblastin, bleomicin i cisplatin. LijeËenje traje do vraÊanja osnovnih vrijednosti hCG na normalu. U mnogih se pacijenata nakon lijeËenja moæe oËekivati normalna reproduktivna funkcija. Meutim, kod narednih trudnoÊa je incidencija ponovljenih epizoda mole ili gestacijske trofoblastne neoplazme poveÊana. Serijsko odreivanje hCG bilo je od izuzetne vrijednosti pri praÊenju ovih pacijenata.

LITERATURA BERKOWITZ RS, GOLDSTEIN DP: Management of molar pregnancy and gestation trophoblastic disease. U Gynecologic Oncology. RC Knapp, RS Berkowitz, ur. New York, Macmillan, 1986 BOYLE P, ZARIDZE DG: Risk factor for prostate and testicular cancer. Eur J Cancer 29A(7):1048, 1993 EINHORN EH, DONOHUE JP: cis-Diamminedichloroplatinum, vinblastine, and bleomycin combination chemotherapy in disseminated testicular cancer. Ann Intern Med 87:293, 1977 FUNG CY, GARNICK MB: Clinical stage I carcinoma of the testis: A review. J Clin Oncol 6:734, 1988 GARNICK MB: Advanced testicular cancer: Treatment choices in the “ land of plenty “ (editorial). J Clin Oncol 3:294, 1985 GIETEMA JA i sur.: Long-term follow-up of cardiovascular risk factor in patients given chemotherapy for disseminated nonseminomatous testicular cancer. Ann Intern Med 116:709, 1992 NICHOLS CR i sur.: hematologic neoplasia associated with primary mediastinal germ cell tumors: An update. N Engl J Med 322:1425, 1990 POTTERN LM i sur.: Testicular cancer risk among young men: Role of cryptochidisim and inguinal hernia. J Natl Cancer Inst 74:377, 1985 ROTH BJ, NICHOLS CR, ur. Testicular cancer. Semin Oncol 19:117, 118, 1992 STEPHENS RL, WILLIAMSON SK: Clinical stage I testicular cancer: Orchiectomy without node dissection (editorial). Ann Intern Med 109:179, 1988 ______ i sur.: Immediate adjuvant chemotherapy versus observation with treatment at relapse in pathological stage II testicular cancer. N Engl J Med 317:1433, 1987

SADRZAJ KAZALO KOLOR ATLASI UVOD

323. HIPERPLAZIJA I KARCINOM PROSTATE

323. HIPERPLAZIJA I KARCINOM PROSTATE ARTHUR I. SAGALOWSKY / JEAN D.WILSON Zvonko KusiÊ

HIPERPLAZIJA PROSTATE Razvoj hiperplazije prostate je gotovo opÊa pojava u starijih muπkaraca. Kod roenja prostata je teπka svega nekoliko grama, u pubertetu raste pod utjecajem androgena i dosiæe svoju zrelu veliËinu od 20 g u dobi od 20 godina. VeliËina joj ostaje stalna oko 25 godina, a tijekom petog desetljeÊa u veÊine muπkaraca dolazi do drugog naglog rasta. Dakle, poremeÊaj se javlja u muπkaraca nakon dobi od 45 godina i uËestalost mu raste s godinama, tako da se u osmom desetljeÊu u viπe od 90 muπkaraca autopsijom utvruje hiperplazija prostate. ZahvaljujuÊi usavrπenosti kirurgije prostate, ovaj poremeÊaj nije znaËajan uzroËnik smrti, ali je vodeÊi uzrok morbiditeta u starijih ljudi. Prostata okruæuje uretru, pa je hiperplazija prostate u muπkaraca najËeπÊi uzrok opstrukcije oticanju mokraÊe. OpÊenito se oko 10% muπkaraca u neko vrijeme podvrgava operaciji prostate. PoremeÊaj se javlja u svim populacijama, ali je rjei na Orijentu. Srednja dob nastanka simptomatske bolesti je oko 65 godina u bijelaca i oko 60 godina u crnaca. Hiperplazija prostate nije predispozicija za razvoj karcinoma prostate. PATOGENEZA Za razliku od naglog rasta u pubertetu koji difuzno zahvaÊa ælijezdu, hiperplazija prostate poËinje u periuretralnom podruËju kao lokalizirana proliferacija te napreduje tako da tiska preostalu zdravu ælijezdu. Histoloπki je hiperplastiËno tkivo nodularno ili sastavljeno od raznih koliËina æljezdanog epitela, strome i glatkih miπiÊa. Hiperplazija moæe pritisnuti i opstruirati uretru; rijetko hiperplastiËna æljezda raste posteriorno i opstruira rektum te uzrokuje konstipaciju. Patogeneza nije sasvim razjaπnjena, ali dvije su za proces neophodne karakteristike, starenje i prisutnost testisa. Nije poznato da li testisi igraju direktnu ili posrednu ulogu, ali aktivan androgen koji posreduje kod metastatskog rasta u svim dobima je dihidrotestosteron, koji se u prostati stvara iz testosterona plazme (vidi pogl. 339.). Kod kastriranog psa, hormonska terapija koja poveÊava koncentracije dihidrotestosterona u prostati uzrokuje poveÊanje prostate koje je usporedivo s onim kod sponatane hiperplazije prostate u pasa. Koncentracije estradiola se u muπkaraca poveÊavaju s dobi (apsolutno ili relativno u odnosu na koncentracije testosterona), a u pasa estrogen djeluje sinergistiËki s dihidrotestosteronom i uzrokuje rast prostate poveÊavajuÊi koliËinu receptorskog proteina androgena u tkivu. Zato bi se uloga starenja u razvoju hiperplazije prostate mogla objasniti ukoliko estradiol poveÊava dihidrotestosteronsko djelovanje i u ljudi. DIJAGNOZA Opstrukcija uretre rezultat je elongacije, savijenosti i kompresije posteriorne uretre, ali nema direktne veze izmeu opstrukcije i veliËine prostate. Zapravo se teπka opstrukcija moæe pojaviti kada hiperplazija ne prelazi veliËinu zdrave ælijezde. Rani simptomi mogu biti minimalni buduÊi da kompenzacijska hipertrofija potisne muskulature mokraÊnog mjehura moæe kompenzirati rezistestenciju protoka urina. Kako se opstrukcija poveÊava joπ dolazi do smanjenja kalibra i jaËine protoka urina, oklijevanje kod poËetka praænjenja, kapanja poslije praænjenja, osjeÊaj nekompletnog praænjenja, te povremeno i retencije urina. Te opstrukcijske simptome treba razlikovati od iritativnih simptoma kakvi su disurija, uËestalost i urgentnost koji takoer mogu biti rezultat upalnih, infektivnih ili neoplastiËnih uzroka. S poveÊanjem koliËine rezidualnog urina mogu se javljati nokturije, urinarna inkontinecija i palpabilan mokraÊni mjehur. Na kraju se joπ pojave manifestacije kroniËne retencije urina i opstrukcija, ili akutna retencija urina koju mogu izazvati infekcija, trankvilizatori ili alkohol. Ponekad se teπka opstrukcija moæe kompenzirati u toj mjeri da se simptomi svedu na minimum ili ih upÊe nema, a u pacijenata se javlja opstrukcijska uropatija. Palpatornim pregledom rektuma prostatu treba karakterizirati prema veliËini, konzistenciji i obliku. Kod hiperplazije je obiËno rijeË o glatkom, Ëvrstom, elastiËnom poveÊanju, ali do opstrukcije moæe doÊi i kada rektalnim pregledom nisu ustanovljene abnormalnosti. Ultrazvuk s rektalnom sondom i snimanje magnetskom rezonancijom omoguÊava kvantitativnu procjenu veliËine prostate ali obiËno ne daje viπe informacija od rektalnog pregleda. Opstrukcija gornjeg mokraÊnog trakta i mjera do koje se prazni mokraÊni mjehur mogu se dokazati intravenskim pijelogramom s filmom nakon praænjenja ili bubreænm sonogramom sa sonografskim odreivanjem zaostalog urina u mjehuru.

1631

Cistouretroskopija je indicirana za procjenu opstrukcije vrata mokraÊnog mjehura. Mjerenje protoka urina i/ili koliËine rezidualnog urina preporuËuje se kao potvrda stupnja opstrukcije izlasku urina. Povremeno treba izvrπiti detaljniju urodinamiËku procjenu kako bi se iskljuËili drugi uzroci disfunkcije praænjenja kao πto je to na primjer neurogeni mjehur. LIJE»ENJE BuduÊi da veÊina muπkaraca u dobi iznad 60 godina boluje od izvjesnog stupnja hiperplazije prostate, prisustvo samog poremeÊaja nije indikacija za lijeËenje. U muπkaraca kod kojih ne postoji jasna indikacija za intervenciju preporuËuju se povremeni pregledi kako bi se odredio prirodni tijek procesa. Kod mnogih pacijenata koji ne primaju terapiju nema progresije simptoma tijekom mnogih godina. Ima nekoliko oblika medicinskog i kirurπkog lijeËenja za muπkarce s uznapredovalim simptomima. LijeËenje analozima hormona koji otpuπta luteinizirajuÊi hormon (LHRH) ili inhibitorom steroidnog enzima 5åreduktaze (finasterid) smanjuje hiperplaziju prostate time πto spuπta koncentraciju dihidrotestosterona u tkivima. Terapija alfa adrenergiËnim antagonistima smanjuje rezistenciju vrata mokraÊnog mjehura i uretre, ali nema odobrenja SAD FDA (Uprava za hranu i lijekova) za tu svrhu. Finasteridi i alfa-adrenergiËni antagonisti dovode do umjerenih ali trajnih poboljπanja simptoma u nekih pacijenata i mogu biti od koristi u simptomatskih pacijenata koji se ne æele podvrgnuti kirurπkom zahvatu, ali dugoroËna efikasnost konzervativne terapije nije utvrena. Operacija je bila i joπ je uvijek standardno lijeËenje. Indikacije za operacijski zahvat su smanjenje urinarnog toka koji je toliki da uzrokuje nelagodu, uporno zaostajanje urina, akutna retencija urina zbog opstrukcije bez reverzibilnog precipitirajuÊeg uzroka te hidronefroza. Transuretralna prostatektomija je uobiËajena metoda izbora. Otvorena prostatektomija izrazito velikih ælijezda moæe biti retropubiËna, suprapubiËna ili perinealna. Novije kirurπke alternative su jednostavna transuretralna incizijska prostatotomija ili transuretralna laserska prostatektomija. Nekirurπke intervencijske terapije koje su pod intenzivnim ispitivanjima su umetanje uretralnih stentova i dilatacija prostate balonom. KARCINOM PROSTATE Karcinom prostate je najËeπÊa maligna bolest muπkaraca u SAD i drugi najËeπÊi uzrok smrti od raka u muπkaraca iznad dobi od 55 godina (nakon karcinoma pluÊa i debelog crijeva). U SAD ima oko 132.000 novo dijagnosticiranih sluËajeva i viπe od 33.000 smrti uzrokovanih karcinomom prostate svake godine. Svega oko treÊine sluËajeva identificiranih prilikom autopsije se kliniËki manifestira. Bolest se rijetko javlja prije 50. godine æivota, a incidencija joj se poveÊava s godinama. UËestalost se u raznim dijelovima svijeta razlikuje. U SAD na 100.00 ljudi umire ih 14, u ©vedskoj 22, a u Japanu 2. U imigranata iz Japana u SAD uËestalost karcinoma prostate nalikuje onoj u drugih stanovnika, πto pokazuje da je Ëimbenik iz okoliπa glavni uzrok razlika. Bolest je ËeπÊa u crnaca nego u bjelaca, a uzrok te razlike nije poznat. KLASIFIKACIJA Neki karcinomi prostate slabo napreduju i mogu trajati dugo a da ne uzrokuju znaËajne simptome, dok se drugi ponaπaju agresivno. Nije poznato mogu li tumori s vremenom postati maligniji. Uvid u prirodu nekog tumora omoguÊuje paæljivo histopatoloπko stupnjevanje, kirurπka procjena limfnih Ëvorova zdjelice i mjerenje primarnih lezija, pri Ëemu je kod veliËine manje od 1,5 ml volumena prognoza dobra. Histoloπko stupnjevanje Preko 95% karcinoma prostate su adenokarcinomi koji nastaju u prostatiËnim acinusima. Adenokarcinom moæe poËeti bilo gdje u prostati, ali ima osobitu sklonost prema periferiji. Tumori su Ëesto multifokalni. Razlike u veliËini stanice, oblik nukleusa i nukleolusa, diferencijacija æljezde i sadræaj kisele fosfataze i mucina mogu se pojaviti u jednom uzorku, ali najslabije diferencirano podruËje tumora (npr. podruËje s najviπim histoloπkim stupnjem) izgleda da odreuje njegovo bioloπko ponaπanje. U shemi stupnjevanja po Gleasonu, dominantan kao i ostali histoloπki tipovi neovisno dobivaju brojeve od 1 do 5 (najbolje do najmanje diferencirani), a ti se brojevi zbrajaju da bi se dobio ukupan rezultat od 2 do 10 za svaki tumor. Takvo stupnjevanje je reproducibilno i podudara se s tijekom bolesti i preæivljavanjem pacijenta. Preostali karcinomi prostate dijele se na karcinome skvamoznih i prelaznih stanica koji nastaju u kanaliÊima prostate, karcinom utriculusa prostaticusa (ostatka Müllerovog kanala), karcinosarkomi koji nastaju u mezenhimalnim elementima ælijezde I povremeno metastatski tumori (obiËno karcinom pluÊa, melanom i limfom). O ovim karcinomima u nastavku neÊe biti rijeËi. DIJAGNOZA Simptomi i znakovi I rani i uznapredovali karcinom prostate mogu biti asimptomatski u vrijeme postavljanja dijagnoze, a viπe od 80% pacijenata ima stadij bolesti C i D u doba postavljanja dijagnoze (vidi dalje u tekstu). Kod simptomatskih pacijenata uobiËajene su tegobe (u silazeÊem poretku) disurija, oteæano praænjenje, uËestalo uriniranje, kompletna urinarna retencija, bol u leima ili kuku i hematurija. Visok indeks suspektnosti treba uzeti u obzir u svih

SADRZAJ KAZALO KOLOR ATLASI UVOD

1632

DIO 12 HEMATOLOGIJA I ONKOLOGIJA

muπkaraca starijih od 40 koji imaju disuriju, uËestalost ili oteæano praænjenje bez mehaniËke opstrukcije uretre. Dodatne komplikacije uznapredovale bolesti mogu biti kompresija kraljeæniËne moædine zbog dvostrukih metastaza, duboka venska tromboza i pluÊni emboli te mijeloftiza. Digitorektalni pregled Palpacija prostate je najprikladniji test za detekciju svih stadija bolesti osim stadija A. Doista, znaËaj rektalnog pregleda u rutinskom fizikalnom pregledu muπkaraca ne moæe biti prenaglaπen. Posteriorne povrπine lateralnih reænjeva, gdje karcinom najËeπÊe poËinje, lako se pipaju prilikom rektalnog pregleda. Karcinom je karakteristiËno Ëvrst, nodularan i nepravilan, ali otvrdnuÊe moæe takoer biti posljedicom fibroznih mjesta kod benigne hiperplazije prostate, æariπnih infarkta ili kamenca. Srediπnja brazda izmeu lateralnih reænjeva moæe biti prikrivena bilo zbog benignog ili malignog poveÊanja. Lokalna πirenje tumora izvan prostate u sjemenske vreÊice takoer se moæe detektirati rektalnim pregledom. Limfedem skrotuma i/ili donjeg ekstremiteta zbog infiltracije limfnih Ëvorova zdjelice ukazuje na opseænu bolest. Biokemijski markeri Poviπena koncentracija specifiËnih antigena prostate u serumu (PSA) je najosjetljiviji test rane detekcije karcinoma prostate. Koncentracija PSA moæe biti poviπena kod lokalizirane bolesti, dok poviπena koncentracija kisele fosfataze obiËno ukazuje na bolest koja se proπirila izvan prostate. Nakon dijagnoze i lijeËenja, serijska odreivanja PSA su najbolji naËin za procjenu odgovora na terapiju. Niti jedan naËin procjene bilo PSA ili kisele fosfataze (ukljuËujuÊi imunoelektroforezu i radioimunoloπki test) nije dovoljno specifiËan ili osjetljiv za rutinska sistematska ispitivanja, a koncentracija PSA u serumu moæe biti poviπena u benignim stanjima, kao πto su hiperplazija prostate i infarkt prostate. Snimanje Uporabom transrektalne sonografije prostate, karcinom se otkriva u obliku hipoehoiËnih gustoÊa unutar periferne zone. Ovaj postupak je osjetljiv naËin za identifikaciju karcinoma prostate ali nije dovoljno specifiËan za uporabu kao test ranog otkrivanja. Ultrasonografija je takoer korisna za usmjeravanje igle pri biopsiji kao i za utvrivanje proπirenosti tumora u mjehur i sjemenske vreÊice. Snimanje magnetskom rezonancijom (MRI) i u manjoj mjeri kompjutoriziranom tomografijom (CT) prostate moæe takoer biti korisno za definiranje opsega tumora i lokaciju Ëvorova za aspiracijsku biopsiju iglom. Transrektalna sonografija prostate se preporuËuje bilo pri pozitivnom nalazu dobivenom rektalnom palpacijom ili pri poviπenoj PSA koncentraciji. Nalazi sonografije, poveÊane PSA koncentracije u odnosu na veliËinu prostate te indeks suspektnosti karcinoma prema anamnezi, sve ovo utjeËe na odluku da li izvrπiti biopsiju ili ne. Kombinirano koriπtenje ovih naËina omoguÊuje ranu detekciju velikog broja karcinoma prostate i veÊeg udjela lokaliziranih i izljeËivih lezija. Bioloπki znaËaj individualnih lezija joπ treba utvrditi. Da bi se utvrdilo da li rana dijagnoza dovodi do poboljπanja u preæivljavanju i smanjenja broja oboljelih od karcinoma prostate potrebna su dalja ispitivanja. Biopsija Biopsija prostate je bitna za postavljanje dijagnoze i indicirana je kada se ustanovi abnormalnost palpacijom ili poviπenom koncentracijom PSA u serumu, i/ili snimanjem ili kada se simptomi donjeg dijela urinarnog trakta pojave u muπkaraca u kojih nema poznatog uzroka opstrukcije. Biopsija πirokom iglom (core-needle) moæe se izvrπiti transperinealno ili transrektalno, s manje opasnosti od bakterijske kontaminacije kod prve i preciznijim uzimanjem uzorka kod druge. Transrektalna biopsija prostate sa specijalnom vrstom igle pod kontrolom ultrazvuka najtoËniji je postupak uzimanja uzorka lezije i ostatka ælijezde, i postupak je kojemu se daje prednost. Citologija uz pomoÊ aspiracije tankom iglom odmah daje dijagnozu uz minmalnu nelagodnost za pacijenta i morbiditet. Rijetko se vrπi otvorena perinealna biopsija jer postoji opasnost od, najmanje privremene impotencije, a to je i opseænija kirurπka metoda. Transuretralna biopsija se takoer rijetko koristi jer se najranije lezije nalaze u perifernim podruËjima ælijezde. Utvrivanje stadija i procjena metastatske bolesti Adenokarcinom prostate moæe se proπiriti na tri naËina: direktnim πirenjem, limfnim putem i krvotokom. Kapsula prostate je prirodna granica rastu tumora u susjedne strukture, ali do direktnog πirenja dolazi prema gore u sjemenske vreÊice i dno mjehura. ©irenje limfnim putem najbolje se moæe procijentiti kirurπkom eksploracijom; uËestalost kojom se javlja u uzajamnoj je vezi s veliËinom i histoloπkim stupnjem tumora. Svega oko jedne desetine tumora sa stupnjem manjim od 5 ima zahvaÊene limfne Ëvorove, dok viπe od 70% tumora s Gleasonovim stupnjem 9 ili 10 ima istodobnu invaziju limfnih Ëvorova tijekom postavljanja dijagnoze. Put πirenja limfom (u silazeÊem poretku) je na obturatorne, interne, zajedniËke ilijaËne, presakralne i paraaortalne Ëvorove. Hematogene metastaze javljaju se u kostima (zdjelica > lumbalni kraljeπci > torakalni kraljeπci > rebra) ËeπÊe nego u unutraπnjim organima (pluÊa > jetra > nadbubreæna ælijezda). Difuzna zahvaÊenost pluÊa nije Ëesta. Standardna je shema utvrivanja stadija Whitmoreova. Stadij A

predstavlja karcinom koji se ne moæe detektirati rektalnim pregledom veÊ se nalazi u kriruπkom uzorku dobivenom tijekom operacije hiperplazije prostate ili prilikom autopsije. Stadij A dijeli se dalje u dvije grupe: stadij A1 kod kojega je dobro diferenciran tumor prisutan u svega nekoliko transuretralnih komadiÊa jednog reænja, te stadij A2 kod kojega je bolest difuznija. Bolest u stadiju B je palpabilna ali ograniËena na prostatu. Kod stadija B1 bolesti rijeË je o jednom Ëvoru koji zahvaÊa samo jedan reæanj i okruæen je tkivom koje se palpira kao zdravo; stadij B2 difuznije zahvaÊa ælijezdu. U stadiju C palpabilni tumor se proteæe izvan prostate, ali nema udaljenih metastaza. Kod stadija D prisutna je metastatska bolest. Kod stadija D1 involvirani su Ëvorovi zdjelice ali bez drugih metastaza, dok je kod D2 kategorije metastatska bolest viπe proπirena. Bilo koji od niæih stadija (A, B ili C) moæe progredirati direktno do stadija D. Ukoliko se ne ukljuËi limfadenektomija zdjelice u proces utvrivanja stadija doÊi Êe do izrazitog potcjenjivanja uËestalosti metastaza limfnih Ëvorova. Na primjer oko jedne petine tumora provizorno klasificiranih kao A2 samo na bazi patologije prostate zapravo se odnosi na bolesti stadija D kada se napravi odgovarajuÊa kirurπka kategorizacija. Nije poznato koliko Ëesto se ne uspiju ustanoviti rane hematogene metastaze sa sadaπnjim postupcima utvrivanja stadija. Metastaze na kostima kod karcinoma prostate obiËno sadræe i osteoblastiËne i osteolitiËne komponente. Koπtana zdjelica i lumbalni kraljeπci su najËeπÊe zahvaÊeni, a metastaze se javljaju i kod torakalnih kraljeæaka, rebara, lubanje i dugih kostiju. Pregled skeleta RTG-om ima nisku osjetljivost detekcije zato πto za detekciju bolesti rutinskim rentgenskim pregledom treba biti zahvaÊen znatan dio kosti. Snimci kostiju pomoÊu radionuklida kakvi su tehnecij 99m su osjetljiviji, ali specifiËnost nije visoka buduÊi da se pozitivni nalazi mogu pojaviti kod bilo koje metaboliËki hiperaktivne kosti; to ukljuËuje upalna mjesta, frakture koje zacjeljuju, osteoartritis i Pagetova bolest. Zato kada se dobije pozitivni radionuklidni snimak tijekom poËetnog pregleda za metastaze kostiju, treba iskljuËiti druge lezije pomoÊu konvencionalne radiografije zahvaÊenog mjesta. Radionuklidni snimci kostiju takoer su korisni za praÊenje progresije i reakcije na terapiju. Kirurπko utvrivanje stadija je ubiËajeni naËin procjene zahvaÊenosti limfnih Ëvorova i odreivanja terapije. Postupak obiËno ukljuËuje uklanjanje vanjskih ilijaËnih, unutraπnjih ilijaËnih, i obturacijskih lanaca limfnih Ëvorova, a vrπi se bilo otvorenim kirurπkim zahvatom ili laparoskopski. Limfadenektomija zdjelice moæe se izvrπiti sama ili zajedno s operacijom prostate ili implantacijom radioaktivnih kuglica. U nekim centrima poËetni postupak je ili limfangiografija ili CT-snimak zdjelice, nakon kojega, ako je pozitivan, slijedi konfirmativna aspiracijska biopsija zahvaÊenih limfnih Ëvorova tankom iglom. Meutim kada je CT-snimak ili limfangiogram negativan, operacijsko utvrivanje stadija je obavezno. LIJE»ENJE Operacija Totalna prostatoseminovezikulektomija je najstarije lijeËenje karcinoma prostate. Radikalna perinealna prostatektomija omoguÊava lakπu vezikouretralnu anastomozu i manje krvarenja, dok radikalna retropubiËna prostatektomija omoguÊuje pristup limfnim Ëvorovima zdjelice. U iskusnim rukama oba postupka nose malen rizik inkontinencije urina (1% za radikalnu perinealnu i 14% za radikalnu retropubiËnu prostatektomiju). Nekada su oba ova postupka uzrokovala impotenciju u veÊine pacijenata. Unapreenja kirurπke metode retropubiËnog postupka omoguÊava oËuvanje neurovaskularnog snabdijevanja corpora cavernosa i oËuvanje potencije u veÊine pacijenata mlaih od 60 godina bez ugroæavanja temeljitosti operacije. Radikalna prostatektomija nije indicirana kod veÊine karcinoma stadija A1, buduÊi da se bolest obiËno definitivno izljeËi jednostavnom prostatektomijom prilikom koje se postavlja dijagnoza. Odreivanja PSA i sonografska biopsija rezidualnog tkiva prostate pomaæu u identifikaciji pacijenata s A1 stadijem i dodatnim tumorom koje moæda treba dalje lijeËiti. Bolest u pravom stadiju A2 kod koje Ëvorovi u zdjelici ne pokazuju metastaze moæe se ponaπati agresivno i moæe joj biti od koristi radikalni kirurπki zahvat, pogotovo kada je neoplazma anaplastiËna. Zaista zabiljeæena su 5- i 10-godiπnja preæivljavanja ekvivalentna onima kod kontrola iste dobi nakon takvog tretmana bolesti stadija A2. Radikalna prostatektomija ima najjasniju indikaciju kod bolesti u stadiju B. Gotovo sva vidljiva kirurπka izljeËenja u tom stadiju su u muπkaraca s Ëvorovima 1- do 2-cm koji zahvaÊaju samo jedan reæanj prostate (npr. stadij B1), grupe koja je nekada obuhvaÊala svega 5% pacijenata s karcinomom prostate. Unapreenja postupaka ranog dijagnosticiranja (vidi gore) poveÊala su broj takvih pacijenata Ëija je bolest dijagnosticirana. Pored toga pacijenti s pravim stadijem bolesti B2 takoer mogu biti kandidati za radikalnu prostatektomiju. UËinkovitost radikalne prostatektomije za lokalno uznapredovalu bolest (stadiji C i D1) je manje sigurna. Samo limfadenektomija nema terapijskih prednosti, ali smanjen kirurπki morbiditet i obnovljen interes

SADRZAJ KAZALO KOLOR ATLASI UVOD

323. HIPERPLAZIJA I KARCINOM PROSTATE

za ranu ili totalnu androgenu ablaciju (vidi dolje) potakli su ponovnu procjenu uloge radikalne prostatektomije kod lokalno uznapredovale bolesti. Stope morbiditeta od lokalnih zdjeliËnih simptoma, opstrukcija izlaza iz mjehura, hematurija i opstrukcija uretre mogu se smanjiti radikalnom prostatektomijom u stadiju bolesti C i D1, ali nedostaju kontrolirana ispitivanja u kojima su se usporeivale stope morbiditeta nakon kirurπkog zahvata s onima nakon drugih terapija. ZraËenje Terapija zraËenjem bila je primarno lijeËenje za karcinom prostate zato πto se æeljela izbjeÊi impotencija i povremena inkontinencija koje mogu pratiti radikalnu prostatektomiju. U veÊini serija oko 60 do 70Gy (6000 do 7000 rada) primjenjuje se na prostatu tijekom 6 tjedana raznim naËinima. »vorovi zdjelice mogu ali i ne moraju biti ozraËeni. Akutni proktitis i uretritis su uobiËajene popratne pojave ali se obiËno mogu suzbijati lokalnim mjerama i prilagodbama u naËinu zraËenja. KroniËne komplikacije nakon cijelih kura vanjskog zraËenja su impotencija u 30-60%, kroniËni proktitis u 10-15% sluËajeva i povremena rektalna striktura, rektalna fistula ili rektalno krvarenje. Nije jasno da li radioterapija stvarno iskorjenjuje karcinom prostate, buduÊi da mnogi pacijenti kod kojih je progresija karcinoma usporena ili zaustavljena ima i dalje tumor kod ponovne biopsije, a bioloπki potencijal tih perzistirajuÊih tumora nije jasan. NajveÊa serija podvrgnuta vanjskom zraËenju u lijeËenju karcinoma prostate je Bagshawa; koristili su se razliËiti postupci i doze u gotovo 1300 pacijenata od kojih je kod mnogih prethodno primjenjena manipulacija hormonima. Oko 50% 10-godiπnjeg preæivljavanja zabiljeæeno je u stadijima A i B, a srednje godiπnje preæivljavanje od 30% u stadiju C. Petogodiπnje preæivljavanje u pacijenata u stadiju D kojima je ozraËivana i zdjelica zabiljeæeno je u 58% pacijenata. U nekoliko manjih ispitivanja zabiljeæene su reakcije koje su ukupno sliËne. Najbolji su rezultati dobiveni kod tumora veliËine ispod 2 cm u doba terapije. Izgleda da nema dosljedne korelacije izmeu stupnja tumora i radiosenzitivnosti. Fokalno vanjsko zraËenje moæe palijativno djelovati kod bolova kostiju zbog metastaza. Trajanje olakπanja je varijabilno. ZraËenje je manje efikasno u olakπanju opstrukcije uretre zbog metastatskog tumora zato πto vremenski zastoj za uspjeπnu rekaciju moæe iznositi 6 do 8 tjedana. Intersticijsko zraËenje ukljuËuje retropubiËnu i perinealnu implantaciju radioaktivnog 125I ili 198Au. Tim se lijeËenjem izbjegava veliki ekstirpacijski kirurπki zahvat i osigurava fokusirano zraËenje ciljnih tkiva. Uspjeπna implantacija zahtjeva dobro definiran primarni tumor promjera manjeg od 5 cm, volumena tumora manjeg od 30 do 40 ml i ujednaËenu distribuciju radioaktivnog sredstva kroz Ëitavu prostatu. U poËetnim izvjeπÊima, 5-godiπnje preæivljavanje nakon limfadenektomije u svrhu utvrivanja stadija i retropubiËne implantacije 121I ili 198Au moglo se usporediti sa stopama preæivljavanja nakon drugih oblika lijeËenja, ali je incidencija progresije tumora veÊa. Potencija je saËuvana kod viπe od 90%, a rane komplikacije su rjee i manje teπke od onih nakon vanjskog zraËenja. Ukratko, osim impotencije nakon vanjskog zraËenja, ozbiljan morbiditet nije Ëest nakon bilo kojeg oblika radioterapije. Praksa je pokazala da je primjena 125I ili 198Au najprikladnija stadiju bolesti B1. DugoroËna efikasnost bilo kojeg oblika zraËenja u usporedbi s radikalnom prostatektomijom za lijeËenje lokaliziranog karcinoma (stadija A2, B1 i B2) nije jasna, ali postojeÊi podaci ukazuju na to da je radioterapija vjerojatno manje kurativna od radikalne prostatektomije. Deprivacija (uklanjanje) androgena. BuduÊi da rast zdrave prostate ovisi o androgenima testisa (vidi pogl. 339.), bilo je logiËno pokuπati s oduzimanjem androgena u lijeËenju karcinoma prostate. Deprivacija androgena moguÊa je na 4 naËina: (1.) kirurπkom ekstirpacijom ælijezda koje sintetiziraju androgene (kastracija i adrenalektomija), (2.) inhibicijom produkcije gonadotropina hipofize (i/ili adrenokortikotropina, ACTH) (estrogenska terapija, hipofizektomija ili lijeËenje s analozima LHRH kao πto su leuprolid ili buserelin), (3.) inhibicijom sinteze androgena u testisima i nadbubreænim ælijezdama (aminoglutetimid) i (4.) inhibicijom vezanja androgena za svoj receptorski protein (ciproteron i flutamid). UobiËajeni naËini deprivacije androgena su kirurπka kastracija, terapija s analogom LHRH i davanje estrogena. BuduÊi da na izluËivanje iz testisa otpada viπe od 95% produkcije testosterona, bilateralna orhidektomija rezultira 90% padom koncentracije u plazmi. Estrogeni kakav je dietilstilbestrol su moÊni inhibitori otpuπtanja iz hipofize luteinizirajuÊeg hormona (LH), gonadotropina koji regulira stvaranje testosterona, pa zato davanje estrogena takoer uzrokuje pad testosterona u plazmi na razinu koncentracije koja se nalazi nakon kastracije. Maksimalno smanjenje testosterona u plazmi postiæe se s 3 mg/d dietilsilbestrola. Drugi estrogeni (konjugirani estrogeni, etinil estradiol, dietilstilbestrol difosfat) nisu efikasniji u sniæavanju koncentracije testosterona u plazmi od dietilstilbestrola.

1633

Deprivacija androgena bilateralnom orhidektomijom, terapija dietilstilbestrolom ili kombinirana orhidektomija plus dietilsilbestrol bila je godinama standardno lijeËenje karcinoma prostate, uglavnom na bazi usporedbe lijeËenih skupina s kontrolama iz proπlosti. Nakon toga, u prospektivnim kontrolnim ispitivanjima, uËinkovitost visoke doze dietilsilbestrola ili orhidektomija, sama ili u kombinaciji, u svrhu unapreenja preæivljavanja u bilo kojem stadiju karcinoma prostate nije bila jasna. ©toviπe, smrt je od kardiovaskularne bolesti bila ËeπÊa u pacijenata tretiranih visokim dozama dietilstilbestrola. Analozi LHRH u znatnoj su mjeri nadomjestili terapiju estrogenima zahvaljujuÊi svojem bezopasnijem uticaju na kardiovaskularni sustav. Ti analozi inhibiraju sekreciju LH i smanjuju koncentacije testosterona u plazmi. Svaki od gore navedenih oblika ablacije androgena ostavlja malu koliËinu adrenalnog androgena u cirkulaciji, koji moæe biti πtetan u suzbijanju uznapredovalog karcinoma prostate. Deplecija androgena ispod one postignute kirurπkom kastracijom, LHRH analozima ili davanjem estrogena mogu se postiÊi adrenalektomijom ili hipofizektomijom. Adrenalektomija se moæe provesti bilo kirurπkom ablacijom ili terapijom lijekovima kao πto su egzogeni glukokortikoidi koji blokiraju sintezu adrenalnog androgena ili antiandrogenom kao πto je flutemid koji inhibira vezanje androgena za njegov citoplazmatski receptorski protein. Opseæna kliniËka ispitivanja u kojima se usporeivala samo rana ablacija androgena s razliËitim oblicima terapije analogom LHRH prema takozvanoj totalnoj ablaciji androgena s analozima LHRH kombiniranim s nesteroidnim androgenima, dala su nedosljedne rezultate. U jednom ispitivanju je kombinirana terapija dala malo ali znaËajno preæivljenja bez bolesti, kao i ukupno preæivljenje; pacijenti s najmanje bolesti imali su najviπi stupanj poboljπanja primjenom kombinirane terapije. Premda nema dokaza o uËinkovitosti, sada je trend da se uËini rana androgena ablacija i, Ëesto, kombinirana terapija ablacije androgena kod uznapredovalog karcinoma prostate. Meutim, Ëak i kad nema povoljnog uËinka na preæivljavanje, deprivacija androgena smanjuje bol u kostima u dvije treÊine simptomatskih pacijenata sa stadijem bolesti D, pa zato Ëini glavnu dodatnu terapiju kod ove bolesti. Nakon πto se donese odluka o primjeni te terapije, treba odabrati podesan oblik androgene deprivacije. Kada je to prihvatljivo za pacijenta, orhidektomija je bezopasna, nije preskupa i nema u tom sluËaju problema sa svakodnevnim uzimanjem lijekova. Dietilstilbestrol takoer nije skup i obiËno je bezopasan u dozama od 3 mg/d ili niæim kod muπkaraca bez prethodne kardiovaskularne bolesti. U muπkaraca izloæenih riziku od kardiovaskularnih komplikacija, analozi LHRH imaju sliËan uspjeh odgovora na terapiju i manje kardiovaskularnih komplikacija od diethilsilbestrola. Uloga androgenih blokatora kao πto je flutamid u kombinaciji sa svakim od prethodno navedenih naËina utvrivanja androgene deprivacije i dalje se ispituje. Kemoterapija Dobna skupina najviπe izloæena riziku obolijevanja od karcinoma prostate slabo tolerira kemoterapiju. Ta karakteristika zajedno s varijabilnim tijekom i dugim vremenom dupliciranja bolesti oteæava odreivanje djelotvornost takve terapije. Meutim provedeno je nekoliko opseænih ispitivanja u kojima su koriπteni kemoterapeutici za bolest u stadiju D nakon recidiva poslije lijeËenja hormonima, situacija u kojoj je srednje vrijeme preæivljavanja svega 7 do 8 mjeseci. Sredstva koja su najopseænije ispitivana su estramustin fosfat, prednimustin i cisplatina. Limitirana ispitivanja provedena su s 5-fluorouracilom, melphalanom i hidroksiureom. Kompletan se odgovor na terapiju rijetko dobije, te svega jedna desetina pacijenata sa stadijem D ima objektivno djelomiËnu reakciju. U drugim ispitivanjima kombinacije kemoterapijskih sredstava testirale su se u stadiju D, najËeπÊe estramustin fosfat plus prednimustin i cisplatin. OgraniËenija su ispitivanja provoena s 5-fluorouracilom, melphalanom i hidroksiureom. Kompletna je reakcija ponovno rijetka, pa svega jedna Ëetvrtina pacijenata ili manje ima objektivno poboljπanje. Kod progresivnog, simptomatskog karcinoma prostate u stadiju D, prvo treba priÊi endokrinoj ablativnoj terapiji, dok kemoterapijska sredstva mogu biti od izvjesne koristi kod recidiva u takvih pacijenata.

LITERATURA Benigna hiperplazija prostate GORMLEY GL i sur.: The effect of finasteride in men with prostatic hyperplasia. N Engl J Med 327:1185, 1992 WALSH PC: Benign Prostatic hyperplasia. U Campbell’s Urology. 6. izd. PC Walsh i sur, ur. Philadelphia, Saunders, 1992: 1007 WILSON JD: The pathogenesis of prostatic hyperplasia. Am J Med 68:745, 1980 Karcinom prostate BAGSHAW MA: External radiation therapy of carcinoma of the prostate. Cancer 45:1912, 1980

SADRZAJ KAZALO KOLOR ATLASI UVOD

1634

DIO 12 HEMATOLOGIJA I ONKOLOGIJA

BYAR DP, CORLE DK: VACURG randomized trial of radical prostatectomy for stages I and II prostate cancer. Urology 17(suppl 4):7, 1981 CATALONA WJ, BIGG SW: Nerve-sparing radical prostatectomy: Evaluation of results after 250 patients. J Urol 143:538, 1990 ______ i sur.: Measurement of prostate-specific antigen in serum as a screening test for prostate cancer. N Engl J Med 324:1156, 1991 COONER WH i sur.: Prostate cancer detection in a clinical urological practice by ultrasonography, digital rectal examination and prostate specific antigen. J Urol 143:1146, 1990 CRAWFORD ED i sur.: A controlled trial of leuprolide with and without flutamide in prostatic carcinoma. N Engl J Med 321:419, 1989 EISENBERGER MA i sur.: A critical assessment of the role of chemotherapy for endocrine resistant prostatic carcinoma. AUA Update Series Lesson 28, vol 7, 1988 GITTES RF: Carcinoma of the prostate. N Engl J Med 324:236, 1991 HENRICKSSON P, JOHANSSON S-E: Prediction of cardiovascular complication in patients with prostatic cancer treated with estrogen. Am J Epidemiol 125:970, 1987 HERR HW: Iodine 125 implantation in the management of localized prostatic carcinoma. Urol Clin North Am 7:605, 1980 JEWETT HJ: Radical perineal prostatectomy for palpable clinically localized, nonobstructive cancer: Experience at the Johns Hopkins Hospital, 1909-1063, J Urol 124:492, 1980 JOHANSSON JE i sur.: High 10-year survival rate in patients with early, untreated prostatic cancer. JAMA 267:2191, 1992 NATIONAL INSTITUTES OF HEALTH CONSENSUS DEVELOPMENT CONFERENCE: The management of clinically localized prostate cancer. J Urol 138:1369, 1987 OESTERLING JE: Prostate specific antigen: A critical assessment of the most useful tumor marker for adenocarcinoma of the prostate. J Urol 145:907, 1991 STAMEY TA, MCNEAL JE: Adenocarcinoma of the prostate. U Campbell’s Urology. PC Walsh i sur, ur. Philadelphia, Saunders, 1992: 1159 STROHMAIER WL i sur.: Flutamide withdrawal syndrome: Its impact on clinical trials in hormone-refractory prostate cancer. J Clin Oncol 11:1566, 1993 TYRRELL CJ i sur.: A multicenter randomized trial comparing the luteinizing hormone-releasing hormone analogue goserelin acetate alone and with flutamide in the treatment of advanced prostate cancer. J Urol 146:1321, 1991

324. RAK KOÆE CARL V. WASHINGTON, JR. Zvonko KusiÊ Nemelanomski rak koæe je najËeπÊi rak u SAD, s incidencijom koja se procjenjuje na viπe od 600.000 sluËajeva. Na bazocelularne karcinome, odnosno karcinome bazalnih stanica (BCC) otpada 70-80% nemelanomskih karcinoma koæe. Planocelularni karcinomi, odnosno karcinomi skvamoznih stanica (SCC), premda predstavljaju svega 20% nemelanomskih karcinoma koæe, znaËajniji su zbog svoje sposobnosti da metastaziraju. Stope incidencije su se dramatiËno povisile tijekom zadnjeg desetljeÊa. Premda je ËeπÊi u muπkaraca, ta razlika obzirom na spol postala je manje naglaπenom tijekom posljednjih godina. ETIOLOGIJA Viπe je uzroËnih Ëimbenika BCC i SCC, a osobito su vaæni Ëimbenici okoliπa i samog bolesnika. Poznati Ëimbenci bolesnika uz dob i spol su keltsko podrijetlo, svijetla put, sklonost opeklinama od sunca, radiodermatitis, toplinske opekline i neki oæiljci te kroniËne ulceracije. Nekoliko nasljednih stanja dovodilo se u svezu s karcinomom koæe (npr. kseroderma pigmentosum). Od Ëimbenika iz okoline najvaænijim se Ëini izloæenost suncu, prvenstveno ultraljubiËastom spektru B (UV-B). Postoje mnogobrojni dokazi za ulogu kroniËne izloæenosti koæe UV-B u patogenezi raka koæe. Incidencija je tim veÊa πto su niæe zemljopisne πirine. Velika veÊina ih nastaje na suncu izloæenoj glavi i vratu a najËeπÊi su na lijevoj strani u SAD, a na desnoj u Engleskoj, vjerojatno u vezi s dodatnom asimetriËnom izloæenosti tijekom voænje automobila. Incidencija je veÊa u ljudi koji rade na otvorenom. Kako se sve viπe stanjuje zaπtitni ozonski omotaË, mogu se oËekivati i dalja poveÊanja incidencije raka koæe. Od kemijskih karcinogena arsen je najvaæniji. Izloæenost arsenu obiËno se deπava u sluËajevima uzimanja lijekova i uporabom bunarske vode. Rak koæe se u oboljelih osoba oËituje sa ili bez drugih markera kroniËnog arsenizma na koæi (napr. arseniËne keratoze). Imunosupresija izazvana lijekovima ili boleπÊu takoer predisponira za karcinom koæe. Pacijenti u kojih je izvrπena transplantacija i kroniËno primaju imunosupresivnu terapiju posebno su skloni planocelularnom karcinomu. UËestalost karcinoma koæe je proporcionalna trajanju imunosupresije i mjeri izloæenosti suncu. Humani papilomavirusi (HPV) i UV-B mogu djelovati kao kokarcinogeni. Rak koæe nije rijedak nalaz u pacijenata inficiranih humanim imunodeficijentnim virusom (HIV) i moæe u njih biti agresivniji (vidi pogl. 279.). S produæenjem æivota osoba inficiranih HIV virusom, karcinom koæe bi mogao postati veÊi problem. KLINI»KA SLIKA Bazocelularni karcinom BCC je malignost koja nastaje u bazalnim stanicama epidermisa. Ima nekoliko kliniËkih tipova BCC. NajËeπÊi je noduloulcerativni BCC, koji poËinje kao malen ËvoriÊ u obliku kuglice, Ëesto s telangiektatiËnim æilicama na povrπini. »voriÊ polagano raste i moæe doÊi do srediπnje ulceracije. Unutar tumora mogu biti prisutne razliËite koliËine melanina. BCC s jaËim akumulacijama pigmenta nazivaju se pigmentiranim karcinomima bazalnih stanica. Premda kliniËki nisu agresivniji od noduloulcerativne varijante, mogu se zamijeniti s malignim melanomom. Morfeaformni (fibrozirajuÊi) BCC manifestira se kao usamljena, plosnata ili pomalo uleknuta, stvrdnuta, bjelkasta ili æuÊkasta ploËa. Granice su tipiËno nejasne. Od svih varijanti BCC, ova je najagresivnija i sklona recidiviranju. Povrπinski BCC sastoji se od jednoga ili nekoliko eritematoznih, ljuskavih ploËa koje se polagano poveÊavaju. Premda se ËeπÊe nalaze na trupu i ekstremitetima, zahvaÊeni su i glava i vrat. Lezije se mogu zamijeniti za benigne upalne dermatoze, posebno numularni osip i psorijazu. Planocelularni karcinom Primarni koæni karcinom skvamoznih stanica je maligna neoplazma keratinizirajuÊih epidermalnih stanica. Za razliku od BCC koji ima vrlo mali metastatiËki potencijal, SCC moæe brzo metastazirati i rasti. KliniËke karakteristike SCC se jako razlikuju. ObiËno se SCC javlja kao ulcerirani Ëvor ili povrπinska erozija na koæi ili donjoj usni, ali se moæe pojaviti i kao bradaviËasta veruka ili plak. Za razliku od BCC nisu uobiËajene teleangiektazije koje ga prekrivaju. Rubovi ovog tumora mogu biti loπe definirani, a moæe se fiksirati za strukture ispod njega. SCC koæe moæe nastati bilo gdje na tijelu ali obiËno se javlja na koæi oπteÊenoj suncem. SCC ima nekoliko premalignih oblika (aktiniËna keratoza, aktiniËni heilitis i neka koæna oroænjavanja) i in situ oblika (npr. Bowenova bolest) koji su ograniËeni na epidermis. AktiniËne keratoze i heilitis su hiperkeratotiËke papule i plakovi koji se javljaju na podruËjima izloæenim suncu. Dok je rizik od maligne degeneracije mali, za svaku pojedinaËnu leziju, opasnost od SCC poveÊava se s brojem lezija. Bowenova bolest se iskazuje u obliku ljuskavih, eritematoznih ploËa koje se mogu pojaviti i na mjestima izloæenim suncu i na zaπtiÊenim mjestima. Pojedine se

SADRZAJ KAZALO KOLOR ATLASI UVOD

325. MELANOM I DRUGE PIGMENTIRANE LEZIJE KOÆE

lezije mogu razviti u invazivni SCC u najviπe 20% sluËajeva. Vode se diskusije u svezi s povezanoπÊu Bowenove bolesti s malignostima unutraπnjih organa, meutim najnoviji podaci pokazuju da nema signifikantne povezanosti kad su odsutni drugi predisponirajuÊi Ëimbenici (npr. arsen). LijeËenje premalignih i in situ lezija smanjuje kasniji rizik invazivne bolesti. LIJE»ENJE Bazocelularni karcinomi NaËini lijeËenja BCC su (1.) elektroisuπivanje i kiretaæa (ED&C), (2.) ekscizija, (3.) kriokirurgija, (4.) terapija zraËenjem, (5.) Mohova mikrografska kirurgija (MMS), (6.) lokalna kemoterapija, i (7.) intratumorska primjena interferona. NaËin lijeËenja odreuju lokacija tumora, histoloπki tip, prisutnost recidiva te niz osobina pacijenta. ED&C je i dalje metoda koju dermatolozi najËeπÊe koriste. Ta se metoda odabire u manje agresivnih tumora (npr. noduloulcerativnog, povrπinskog). Najbolje ju je izbjegavati kod recidivirajuÊih lezija, histoloπki agresivnih tumora (npr. morfeaformnih), duboko invazivnih ili vrlo velikih lezija, ili na mjestima s visokim stopama recidiva (npr. nazolabijalni nabori, medijalni kantus Ekscizija kojoj je prednost histoloπka potvrda, obiËno se odabire kod agresivnijih tumora, onih na mjestima visoko izloæenim riziku, te u mnogo sluËajeva iz estetskih razloga. Radioterapija, premda se ne koristi tako Ëesto kao operacijski zahvati, pruæa izuzetne moguÊnosti izljeËenja mnogih BCC. Korisna je u pacijenata koji se ne smatraju kandidatima za operaciju te kao dopuna kirurπkom postupku kod tumora visokog rizika. Kriokirurgija tekuÊim duπikom moæe se primijeniti u nekih niskoriziËnih tumora, ali zahtjeva specijaliziranu opremu (npr. krio-sonde) da bi se mogla uËinkovito koristiti kod uznapredovalih neoplazmi. Mohova mikrografska kirurgija je specijalizirani tip kirurπke ekscizije koji omoguÊava histoloπku kontrolu i oËuvanje nezahvaÊenog tkiva. Rezervirana je za recidivirajuÊe lezije, visoko-riziËne lokacije, veÊe i slabo definirane lezije te tamo gdje je nuæno maksimalno saËuvati tkiva (npr. oËni kapci). TipiËna kemoterapija s 5-fluorouracilom (5-FU) je od ograniËene vrijednosti u lijeËenju BCC i treba je koristiti samo u lijeËenju povrπinskih BCC. Najnovija su izvjeπÊa pokazala uËinkovitost intratumorski primjenjenog interferona kod nekih primarnih tumora. Prirodni tijek BCC je karakteristiËan za lokalno invazivne neoplazme koje polagano rastu. Metastatski potencijal BCC procjenjuje se na 0,0028-0,1%. Planocelularni karcinomi Terapiju SCC koæe treba bazirati na analizi Ëinkenika rizika koji utjeËu na bioloπko ponaπanje. To su veliËina, lokacija, stupanj histoloπke diferencijacije te dob i fiziËko stanje pacijenta. Kirurπka ekscizija, zraËenje i MMS su standardne metode lijeËenja. Kod malih primarnih tumora s uspjehom se koristila kriokirurgija i ED&C. Prirodni tijek SCC ovisi o karakteristikama tumora i bolesnika. Tumori koji nastaju iz aktiniËno oπteÊene koæe imaju niæi metastatski potencijal od onih na zaπtiÊenim povrπinama. UËestalost metastaza SCC koæe od 0,3 do 3,7% niæa je od one kod SCC sluznice. Tumori koji se javljaju na donjoj usnici imaju metastatiËki potencijal blizu 11%. Stope su viπe kod metastaza SCC koje nastaju u oæiljcima od opeklina, kroniËnim ulceracijama i genitalijama. PREVENCIJA BuduÊi da je velika veÊina karcinoma koæe povezana s kroniËnom izloæenoπÊu UV-B, postoji potencijalna moguÊnost da se dramatiËno smanji incidencija putem edukacije pacijenta i lijeËnika. Naglasak treba staviti na primjenu preventivnih mjera u samom poËetku æivota. Pacijenti trebaju shvatiti da oπteÊenje UV-B zraËenjem poËinje rano, unatoË Ëinjenici da karcinom nastaje godinama nakon toga. Treba poticati redovito koriπtenje zaπtite od sunca. PreporuËuje se izbjegavati salone za sunËanje i izlaganje suncu u podne (10 do 14 sati). Prekancerozne i in situ lezije treba rano lijeËiti. Kemoprofilaksa s retinoidima korisna je u sprjeËavanju novih lezija u nekih pacijenata s multiplim tumorima.

LITERATURA AUBRY F i sur.: Risk factors of squamous cell carcinoma of the skin. Cancer 55:907, 1985 FRIEDMAN RJ i sur, ur. Cancer of the Skin. Philadelphia, Saunders, 1991: 27-94 GALLAGHER RP i sur.: Trends in basal cell carcinoma, squamous cell carcinoma, and melanoma of the skin from 1973 through 1987. J Am Acad Dermatol 23:413, 1990 KWA RE: Biology of cutaneous squamous cell carcinoma. J Am Acad Dermatol 26:1, 1992

1635

325. MELANOM I DRUGE PIGMENTIRANE LEZIJE KOÆE ARTHUR J. SOBER / HOWARD K. KOH Zvonko KusiÊ Pigmentirane lezije na koæi spadaju u najËeπÊe nalaze pri fizikalnom pregledu. Izazov je razlikovati melanom koæe, koji moæe biti letalan, od ostalih lezija koje su uz rijetke izuzetke—benigne. Melanom nastaje iz melanocita, pigmentnih stanica prisutnih u zdravom epidermisu a ponekad i dermisu. Ovaj tumor zahvaÊa oko 32.000 osoba godiπnje u SAD, a fatalan je u 6700. Incidencija se dramatiËno poveÊala (300-postotno poveÊanje tijekom proteklih 40 godina). Od njega mogu oboliti odrasle osobe bilo koje dobi, Ëak i mlae osobe (poËevπi od sredine tinejerskog doba). KliniËke karakteristike su dobro definirane pa se moæe detektirati u vrijeme kada je moguÊe izlijeËenje kirurπkom ekscizijom; a lociran je na povrπini koæe, gdje je vidljiv. Ukoliko incidencija i dalje bude rasla po sadaπnjoj stopi, u roku od jednog desetljeÊa, æivotni rizik od melanoma iznositi Êe oko 1% ili viπe. Razlog veÊoj incidenciji nije jasan ali bi mogao biti u poveÊanoj izloæenosti suncu tijekom rekreacije, pogotovo u ranom razdoblju æivota. U osoba sa sliËnim etniËkim podrijetlom koje nakon djetinjstva emigriraju u podruËja visoke izloæenosti suncu (Izrael, Australija) uËestalost melanoma je niæa nego u onih iste dobi koji su bili roeni u tim zemljama ili su u njih emigrirali prije dobi od 10 godina. Osobe najpodloænije melanomu su one sa svijetlim tenom, crvenom ili plavom kosom, plavim oËima i pjegicama te koje slabo tamne i lako dobiju opekline prilikom sunËanja. U jednom literarnom pregledu, 9 od 11 ispitivanja je povezivalo poveÊani rizik od melanoma s opeklinama od sunca u povijesti bolesti. Drugi faktori koji se povezuju s poveÊanim rizikom su: obiteljska anamneza melanoma (pribliæno jedan od 10 oboljelih ima jednog Ëlana u obitelji koji ima melanom), prisutnost atipiËnog madeæa (displastiËni madeæ), gigantski priroeni melanocitni madeæ, mali do srednje veliki priroeni melanocitni madeæ (vidi dalje u tekstu), prisutnost veÊeg od prosjeËnog broja melanocitnih madeæa i imunosupresija (tabl. 325-1). Ima izvjeπtaja o 64 puta veÊem riziku u osoba s 50 ili viπe madeæa ≥ 2 mm veliËine. Melanom je relativno rijetka pojava u vrlo pigmentiranih ljudi. Tamnopute populacije (rodom iz Indije, Puerto Rica), crnci i orijentalci imaju uËestalost koje iznosi jednu sedminu ili jednu desetinu od onih koje su ustanovljene u ljudi svijetle puti. KLINI»KE KARAKTERISTIKE Postoje Ëetiri tipa melanoma koæe (tabl. 325-5). Od njih tri—melanom koji se πiri povrπinski, lentigo maligna melanom i lentiginozni melanom okrajina—imaju razdoblje povrπinskog (tzv. radijalnog) rasta kada se lezija poveÊava ali ne prodire dubinski. Upravo tijekom radijalnog rasta melanom se najlakπe lijeËi kirurπkom ekscizijom. »etvrti tip, nodularni melanom, nema raspoznatljive faze radijalnog rasta i obiËno se oËituje kao duboko invazivna lezija u potpunosti sposobna rano stvarati metastaze. Kada tumori poËnu prodirati duboko u koæu, tada su u takozvanoj vertikalnoj fazi rasta. Melanome s fazama radijalnog rasta karakteriziraju nepravilni i katkada usjeËeni rubovi, razlike u obliku pigmentacije i varijacije u boji. Kod 70% ranih pojava lezije, poveÊanje ili promjenu boje uoËava pacijent. Krvarenje, ulceracija i bol su kasni znaci i od slabe pomoÊi u ranom otkrivanju. Nodularni melanomi su Ëvorovi tamno smeecrne ili plavocrne boje. Melanomi mogu ponekada biti amelanotiËni, pa se u njih histoloπka dijagnoza moæe postaviti samo biopsijom novog ili Ëvora na koæi koji se mijenja. Lentigo maligna se obiËno ograniËava na kroniËno

TABLICA 325-1 »imbenici rizika kod melanoma koæe Visok rizik (>50 puta poveÊani rizik) Madeæ koji se stalno mijenja AtipiËni madeæi u pacijenata Ëija dva Ëlana obitelji imaju melanom Zrelo doba prema djetinjstvu: >50 madeæa ≥ 2 mm Srednji rizik (~ desetorostruk) Obiteljska namneza melanoma SporadiËni atipiËni madeæi Priroeni madeæi (?) Bijelci prema crncima i azijatima Prethodni melanom u anamnezi pacijenta Malen rizik (dvostruki do Ëetverostruki) Imunosupresija Osjetljivost na sunce ili prekomjerna izloæenost IZVOR: Prilagoeno iz Rhodes i sur.

SADRZAJ KAZALO KOLOR ATLASI

1636

TABLICA 325-2 KliniËke karakteristike malignog melanoma ProsjeËna dob kod dijagnoze, godine

Kako dugo se zna da postoji, godine

Povrπine izloæene suncu, posebno obrazi i sljepooËice

70

5-20 * ili viπe

Melanom koji se πiri povrπinski

Bilo koja lokacija (ËeπÊe na gornjem dijelu lea te u æena na potkoljenicama)

40-50

1-7

Nodularni melanom

Bilo koja lokacija

40-50

Mjeseci do manje od 5 godina

Akralni lentiginozni melanom

Dlan, taban, leæiπte nokta, sluznice

60

1-10

Tip

Lokacija

Lentigo maligna melanom

* Tijekom

UVOD

DIO 12 HEMATOLOGIJA I ONKOLOGIJA

Boja Na ravnim dijelovima dominiraju tonovi smee i bronËane, ali povremeno je prisutna bjelkasto siva; u Ëvorovima, tonovi crvenkasto smee, plavkasto sive, plavkasto crne Tonovi smee pomjeπani sa plavkasto crvenim (ljubiËasti), plavkasto crni, crvenkasto smei i Ëesto bjelkasto ruæiËasti, a rub lezije je barem dijelom vidljivo i/ili palpabilno uzdignut Crvenkasto plavo (purpurno) ili plavkasto crno; bilo jednoliËne boje ili mijeπano sa smeom ili crnom Na ravnim dijelovima dominantno tamno smee; kod uzdignutih lezija (plak) dominantno smeecrno ili plavocrno

veÊeg dijela ovog razdoblja, stadij preteËe, maligni lentigo, ograniËen je na epidermis.

IZVOR: Prema AJ Sober, u Pathophysiology of Dermatologic Diseases, NA Soter, HP Baden (ur), New York, McGraw-Hill, 1984.

suncem oπteÊena i suncu izloæena mjesta (lice, vrat, gornji dio πake) u starijih osoba. Lentiginozni melanom okrajina se javlja na dlanovima, tabanima, leæiπtu noktiju i sluznicama. Ovaj se tip javlja u bijelaca, ali je najËeπÊi (uz nodularni melanom) u crnaca i azijata. Melanom koji se povrπinski πiri je najËeπÊi u bijelaca. Melanomi koji nastaju u displastiËnim madeæima (vidi dalje u tekstu) obiËno su takvog tipa. U muπkaraca, melanom se najËeπÊe javlja na leima, a u æena se Ëesto javlja na leima i potkoljenici. PROGNOSTI»KI »IMBENICI Najvaæniji prognostiËki Ëimbenik je stadij u doba postavljanja dijagnoze. (Vidi kasniju raspravu o revidiranim kategorijama stadija). Petogodiπnje preæivljavanje kod stadija I i II (primarni tumor, bez kliniËkih pokazatelja bolesti na drugim mjestima) je oko 85%. U kliniËkom stadiju III (kliniËki palpabilni regionalni Ëvorovi koji sadræe tumor) se petogodiπnje preæivljavanje od oko 50% uoËava kada je zahvaÊen samo jedan Ëvor, a oko 15-20% kada su zahvaÊena Ëetiri ili viπe Ëvorova. Petogodiπnje preæivljavanje za kliniËki stadij IV (diseminirana bolest) je manje od 5%. Na sreÊu veÊina melanoma se dijagnosticira u kliniËkim stadijima I i II. U stadijima I i II se raspon prognoza moæe definirati na bazi debljine primarnog tumora (tabl. 325-3). Taj se sustav zasniva na logici da bi vjerojatnost metastaza trebala biti u svezi s volumenom tumora, uz debljinu kao najbolji pojedinaËni pokazatelj volumena tumora. Melanomi debljine manje od 0,76 mm obiËno se lijeËe kirurπkim odstranjivanjem (petogodiπnje stope preæivljavanja su u rasponu od 96-99%). Oko 40% primarnih melanoma sada spada u kategoriju niskog rizika (debljina