Diagnostik und Therapie des Morbus Parkinson 9783110802948, 9783110156683

Table of contents :
Vorwort zur 1. Auflage
Inhalt
1. Einleitung und historische Anmerkungen
2. Epidemiologie
3. Erblichkeit
4. Anatomische und pathophysiologische Grundlagen
5. Ätiologie
6. Klinik des idiopathischen Parkinson-Syndroms
7. Klassifikation des Parkinson-Syndroms
8. Diagnostische Abklärung
9. Therapie
10. Sozialmedizinische Aspekte
11. Informationsmöglichkeiten für Pateinten und Angehörige
Literatur
Sachregister

Citation preview

Diagnostik und Therapie des Morbus Parkinson

Eberhard Schneider

Diagnostik und Therapie des Morbus Parkinson 2., völlig überarbeitete Auflage

w G DE

Walter de Gruyter Berlin • New York 1997

Prof. Dr. med. E. Schneider Leitender Arzt der Neurologischen Abteilung Allg. Krankenhaus Harburg Eißendorfer Pferdeweg 52 21075 Hamburg

Die Deutsche

Bibliothek

—

CIP-Einheitsaufnahme

Schneider, Eberhard: Diagnostik und T h e r a p i e des M o r b u s Parkinson / Eberhard Schneider. — 2., völlig ü b e r a r b . Aufl. — Berlin ; New York : de Gruyter, 1997 ISBN 3-11-015668-7

© Copyright 1997 by Walter de Gruyter & Co., D-10785 Berlin Dieses Werk einschließlich aller seiner Teile ist urheberrechtlich geschützt. Jede Verwertung außerh a l b der engen Grenzen des Urheberrechtsgesetzes ist ohne Z u s t i m m u n g des Verlages unzulässig und strafbar. Das gilt insbesondere f ü r Vervielfältigungen, Übersetzungen, Mikroverfilmungen und die Einspeicherung und Verarbeitung in elektronischen Systemen. Der Verlag hat für die Wiedergabe aller in diesem Buch enthaltenen Informationen (Programme, Verfahren, Mengen, Dosierungen, Applikationen etc.) mit Autoren bzw. Herausgebern große M ü h e darauf verwandt, diese Angaben genau entsprechend dem Wissensstand bei Fertigstellung des Werkes abzudrucken. Trotz sorgfältiger Manuskriptherstellung und Korrektur des Satzes können Fehler nicht ganz ausgeschlossen w e r d e n . Autoren bzw. Herausgeber und Verlag übernehmen infolgedessen keine Verantwortung und keine d a r a u s folgende oder sonstige H a f t u n g , die auf irgendeine Art aus der Benutzung der in dem Werk enthaltenen Informationen oder Teilen davon entsteht. Die Wiedergabe von G e b r a u c h s n a m e n , Handelsnamen, Warenbezeichnungen und dergleichen in diesem Buch berechtigt nicht zu der Annahme, d a ß solche N a m e n ohne weiteres von jedermann benutzt werden d ü r f e n . Vielmehr handelt es sich häufig u m gesetzlich geschützte, eingetragene Warenzeichen, auch wenn sie nicht eigens als solche gekennzeichnet sind. Satz: Arthur Collignon G m b H , Berlin. — Druck: Ratzlow Druck, Berlin. Buchbinderische Verarbeitung: Lüderitz & Bauer G m b H , Berlin

Vorwort zur 1. Auflage

Das vorliegende Buch ist auf die praktischen Bedürfnisse des behandelnden Arztes ausgerichtet, klinische Diagnostik und Therapie bilden den Schwerpunkt. Die theoretischen Grundlagen sind nur sehr kursorisch und nur insoweit abgehandelt, als sie für das Verständnis der Therapie erforderlich sind. Da die Diagnose der Erkrankung auch heute noch nur mit den ärztlichen Mitteln von Anamnese, Beobachtung und Untersuchung möglich ist, werden Klinik und Differentialdiagnose ausführlich dargestellt. Interessante Einzelphänomene und seltene Formen der Erkrankung können nur stichwortartige Erwähnung finden. Das Parkinson-Syndrom ist eine sehr komplexe Erkrankung, die sich in motorischen, psychopathologischen und vegetativen Symptomen unterschiedlicher Art äußert. Frühzeitig kann es zu beruflichen und anderen sozialen Folgen kommen. Die Behandlung muß den verschiedenen Aspekten gerecht werden. Neben der medikamentösen und physikalischen Therapie finden sich daher auch Hinweise auf sozialmedizinische Belange. Bei der Einleitung einer Parkinsonbehandlung ist zu bedenken, daß es sich um eine chronische Erkrankung handelt, Langzeitwirkungen sind deshalb frühzeitig in Betracht zu ziehen. Andererseits haben sich Lebensqualität und Überlebenschancen der Parkinsonkranken dank der modernen Behandlungsmöglichkeiten in den letzten 25 Jahren entscheidend gebessert. Das läßt sich im Einzelfall aber nur durch eine frühzeitige Diagnose und adäquate Therapie erreichen. Ziel dieser Abhandlung ist es, dazu einen Beitrag zu leisten. Hamburg, November 1990

Eberhard

Schneider

Inhalt

1

Einleitung und historische Anmerkungen

1

2

Epidemiologie

3

3

Erblichkeit

5

4

Anatomische und pathophysiologische Grundlagen

6

4.1 4.2 4.3 4.4 4.5 4.6

Anatomie Neurochemie Neuropathologische Befunde Pathobiochemische Befunde Pathophysiologic Angriffsorte der Parkinsonmittel

6 9 10 12 13 15

5 5.1 5.2

Ätiologie MPTP-Modell Toxische Radikale

17 17 18

6 6.1 6.1.1 6.1.2 6.1.3 6.1.4 6.1.4.1 6.1.4.2 6.1.4.3 6.1.4.4 6.1.4.5 6.1.4.6 6.2 6.2.1 6.2.1.1 6.2.1.2 6.2.1.3 6.2.1.4

Klinik des idiopathischen Parkinson-Syndroms Kardinalsymptome Akinese Rigor Tremor Differentialdiagnose des Tremors Essentieller Tremor (familiär, benigne) Zerebellärer Tremor Medikamentös verursachter Tremor Tremor bei Läsion des Nucleus ruber Psychogener Tremor Flapping-Tremor Begleitsymptome Autonome Störungen Dysphagie / Hypersalivation Seborrhoe Orthostatische Hypotonie Miktionsstörungen

20 21 21 23 26 27 28 29 29 30 30 30 30 30 31 31 31 31

VIII

Inhalt

6.2.1.5 6.2.1.6 6.2.1.7 6.2.1.8 6.2.1.9 6.2.2 6.2.2.1 6.2.2.2 6.2.2.3 6.2.2.4 6.2.2.5 6.2.2.6 6.3 6.3.1 6.3.2 6.3.3 6.3.4 6.3.5

Sexualfunktionsstörungen Magen-Darm-Störungen Atemstörungen Schlafstörungen Thermoregulatorische Störungen Psychische Störungen Primärpersönlichkeit Bradyphrenie Demenz, psychoorganische Leistungsstörung Exogen-psychotische Symptome Depression Angststörung Atypische Symptome Schmerzen Sensible Störungen Andere extrapyramidale Symptome Ophthalmologische Störungen Gleichgewichtsstörungen

32 32 33 33 34 34 34 35 35 36 36 37 38 38 39 39 40 40

7 7.1 7.2 7.2.1 7.2.2 7.2.3 7.2.4 7.2.5 7.2.5.1 7.2.5.2 7.2.5.3 7.2.5.4 7.2.6

Klassifikation des Parkinson-Syndroms Idiopathisches Parkinson-Syndrom (IPS) Symptomatische Parkinson-Syndrome Postenzephalitisches Parkinson-Syndrom Medikamentös induziertes Parkinson-Syndrom Toxisches Parkinson-Syndrom Metabolisches Parkinson-Syndrom Pseudoparkinson-Syndrome Normaldruckhydrozephalus (NDH) Posttraumatisches Parkinson-Syndrom Arteriosklerotisches Pseudoparkinson-Syndrom Parkinson-Syndrom bei intrakraniellen Raumforderungen . . . Parkinson-Plus-Syndrome (Multisystematrophien)

41 41 42 43 43 44 44 45 45 46 46 47 47

8 8.1 8.2 8.3 8.3.1 8.3.2 8.3.3 8.3.4 8.4

Diagnostische Abklärung Frühdiagnose Differentialdiagnostische Probleme Zusatzdiagnostik Elektroenzephalogramm Neuroradiologische Untersuchungen Funktionelle Bildgebung Pharmakologische Tests Befunddokumentation

49 49 50 51 51 52 53 53 54

Inhalt

9 9.1 9.1.1 9.1.1.1 9.1.1.2 9.1.1.3 9.1.1.4 9.1.1.5 9.1.1.5.1 9.1.1.5.2 9.1.1.5.3 9.1.1.5.4 9.1.1.5.5 9.1.1.5.6 9.1.1.6 9.1.1.7 9.1.2 9.1.3 9.1.4 9.1.5 9.1.6 9.1.7 9.1.7.1 9.1.7.2 9.1.7.3 9.1.7.4 9.1.7.5 9.1.7.6 9.1.7.7 9.1.7.8 9.1.7.9 9.1.7.10 9.1.7.11 9.1.8 9.1.8.1 9.1.8.2 9.1.8.3 9.2 9.2.1 9.2.2 9.2.3

Therapie Medikamentöse Therapie L-Dopa Dosierungsrichtlinien Neue galenische Darreichungsformen Nebenwirkungen / Kontraindikationen Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten Langzeitprobleme der Parkinsonbehandlung Fluktuationen der Beweglichkeit („on-off") Therapie der Fluktuationen der Beweglichkeit Dyskinesien / Dystönien Therapie von Dyskinesien / Dystönien Akinetische Krise Malignes L-Dopa-Entzugs-Syndrom / „Drug holidays" L-Dopa-Therapie und Ernährung Früh- oder Späteinsatz von L-Dopa / Mono- oder Kombinationstherapie Anticholinergika Amantadine Dopaminagonisten Monoaminoxidase-B-Hemmer (MAO-B-Hemmer) Kombinationstherapie Behandlung von Einzelsymptomen Tremor Exogen-psychotische Symptome Demenz Depression Schlafstörungen Miktionsstörungen Hypersalivation Hyperhidrosis Obstipation Hypotonie Arterielle Hypertonie Neue therapeutische Aspekte COMT-Hemmer NMDA-Rezeptorantagonisten Neurotrophe Faktoren Chirurgische Therapie Stereotaktische Operationen Hochfrequenzstimulation Transplantationschirurgie

IX

59 59 60 62 64 65 66 67 67 70 71 72 74 75 76 78 79 82 84 89 91 93 93 94 95 95 96 96 97 97 97 97 98 98 98 99 100 100 100 102 102

X

Inhalt

9.3 9.3.1 9.3.2 9.3.3

Physikalische Therapie Krankengymnastik Ergo-(Beschäftigungs-)therapie und psychosoziale Therapie Logopädie

10 10.1 10.2 10.3

Sozialmedizinische Aspekte Erwerbsfähigkeit Grad der Behinderung (MdE) Führerschein

11

Informationsmöglichkeiten für Patienten und Angehörige . .

Literatur Sachregister

103 103 . . 105 106 108 108 109 110 .111 112 125

1 Einleitung und historische Anmerkungen

Das Parkinson-Syndrom beschäftigt Wissenschaftler der verschiedenen Disziplinen und Kliniker seit nunmehr 40 Jahren in wachsendem M a ß . Entscheidend dafür w a r letztlich der Nachweis, daß die Symptomatik erfolgreich mit der Vorstufe eines Neurotransmitters, dem L-Dopa, behandelt werden konnte (Birkmayer u. Hornykiewicz 1961; Barbeau et al 1962). Es handelt sich um eine Substitutionstherapie und nicht um eine kausale Behandlungsmöglichkeit. Eine solche gibt es bis heute nicht. • Das Krankheitsbild ist in seinen wesentlichen Zügen durch James Parkinson 1817 beschrieben worden. Darstellungen aus früheren Zeiten lassen vermuten, daß die Erkrankung bereits vor der neuen Zeitrechnung bekannt war und ihr Auftreten damit nicht an die industrielle Entwicklung gebunden ist, wie derzeit diskutiert wird. Bereits Erasistratos (3. Jhdt. v. Chr.) wies auf eine paradoxe Form einer Lähmung hin, bei der die Kranken plötzlich zum Stehen kommen, nicht weitergehen können und es dann doch wieder können. Galen von Pergamon (2. Jhdt. n. Chr.) beschrieb Patienten mit „Ruhezittern", die jedoch in der Lage waren, Bewegungen kontinuierlich auszuführen. Im 17. Jh. wurde durch Sylvius de la Boe der Unterschied zwischen Ruhe- und Intentionstremor gesehen. 1764 beschrieb Francois Boissier de Sauvages eine Erkrankung (Skelotyrbe festinans), bei der die Patienten, wenn sie gehen wollten, unwillkürlich laufen mußten. Er führte dies auf die fehlende Biegsamkeit der Muskeln zurück, wodurch nur kleine Bewegungen mit größerer Anstrengung ausgeführt werden können. • Der Sitz der der Erkrankung zugrunde liegenden Schädigung blieb lange Zeit unklar. Parkinson selbst hatte zwar eine anatomisch lokalisierbare Schädigung vermutet, diese aber in das Zervikalmark und die Medulla oblongata gelegt. Charcot und Romberg dachten ursächlich an eine Neurose, eine Annahme, die wegen der emotionalen Abhängigkeit des Tremors — Erstmanifestation und Verstärkung des Tremors im Zusammenhang mit aufregenden Erlebnissen — nahe lag. Die für die Erkrankung typischen pathologisch-anatomischen Läsionen wurden 1919 von Tretiakoff in der Substantia nigra beschrieben, Hassler (1938) belegte entsprechende Veränderungen für das postencephalitische Parkinson-Syndrom. • Weitere wichtige, der Entwicklung einer rationalen Therapie vorausgehende Schritte waren der Nachweis einer hohen Konzentration des Neurotransmitters Dopamin in den Stammganglien (Carlsson et al 1957), die Feststellung,

2

Morbus Parkinson

daß die durch Reserpin bei Tieren ausgelöste Verhaltensänderung (Apathie) durch die Gabe von L-Dopa antagonisiert werden konnte, und schließlich der Nachweis eines Dopamindefizits in den Stammganglien bei verstorbenen Parkinsonkranken durch Ehringer und Hornykiewicz im Jahre 1960 bzw. die verminderte Dopaminausscheidung im Urin von Parkinsonkranken (Barbeau et al 1961). Bereits 1913 war durch den Chemiker Guggenheim L-Dopa in der Natur isoliert und seine chemische Struktur aufgeklärt worden.

2 Epidemiologie

D a s Parkinson-Syndrom zählt zu den häufigsten neurologischen Erkrankungen. Die Erkrankung tritt weltweit auf, betrifft alle Rassen, wenngleich in durchaus unterschiedlicher Häufigkeit; Afrikaner, Araber und Asiaten scheinen in geringerem Maße betroffen zu sein (Zhang und Román 1993). Besonders hohe Erkrankungsraten wurden in Indien und Sizilien gefunden. Für die weiße Bevölkerung muß von Erkrankungsraten zwischen 84 bis 270 pro 100.000 Einwohner ausgegangen werden, wobei die höheren Zahlen bei Tür-zu-Tür-Erhebungen gefunden wurden. • Für die Bundesrepublik Deutschland würde sich unter Zugrundelegung eines aus den bekannten Studien errechenbaren Mittelwertes von 160 Erkrankungsfällen auf 100.000 Einwohner (Marttila 1992) bei einer Wohnbevölkerung von 80 Millionen eine Gesamtzahl von 128.000 Erkrankungsfällen ergeben. Legt man die Zahlen einer epidemiologischen Studie in Norddeutschland zugrunde, die 183 Erkrankte auf 100.000 Einwohner ergab (Vieregge et al 1990), dann ist von 146.400 Erkrankungsfällen auszugehen. Berücksichtigt man, daß in Abhängigkeit von den epidemiologischen Erhebungsmethoden etwa 4 0 % der Erkrankten nicht erfaßt werden, dann würde die Gesamtzahl der Parkinsonkranken in Deutschland gut 200.000 betragen. • Die Zahl der Neu-Erkrankungen (Inzidenz) ist weit weniger untersucht. Sie ist durch eine Altersabhängigkeit gekennzeichnet und ebenso durch geographische bzw. rassische Besonderheiten. Während in China 1,9 Neuerkrankungen/100.000 im Jahr auftreten, sind es in den USA 19,1 (Rochester, Minnesota 1967—1979). Dabei ließ sich eine Abnahme nach dem 84. Lebensjahr feststellen (Rajput et al 1984). Bei einer durchschnittlichen Neuerkrankungsrate von 16 pro 100.000 Einwohner hat Marttila (1992) für die USA eine Neuerkrankungshäufigkeit von 40.000 errechnet. Für Deutschland würde sich eine Zahl von ca. 12.800 Neuerkrankten pro Jahr ergeben. Das mittlere Alter bei Erkrankungsbeginn liegt zwischen 58 — 62 Jahren, die meisten Patienten erkranken zwischen dem 50.—79. Lebensjahr, nur ein geringer Anteil ist vor dem 40. Lebensjahr betroffen. Die altersspezifische Häufigkeit (Prävalenz) scheint parallel zur Inzidenz bis über das 80. Lebensjahr anzusteigen. Jenseits des 70. Lebensjahres ist mit einer Häufigkeit von 1,5 — 2,5% Parkinsonkranker in der Bevölkerung zu rechnen. Für Deutschland hat eine epidemiologische Studie eine Häufigkeit

4

Morbus Parkinson

von 713 Fällen pro 100.000 Einwohner bei Menschen oberhalb des 65. Lebensjahres ergeben (Trenkwalder et al 1995). • Allein durch den Wegfall der an einem postenzephalitischen Parkinson-Syndrom Erkrankten hat sich das Durchschnittsalter der Parkinsonkranken nach oben verschoben. • Die Sterblichkeit (Mortalitätsrate) von Parkinsonkranken war nach den Untersuchungen von Hoehn und Yahr (1967) gegenüber der Normalbevölkerung etwa um den Faktor 3 erhöht. Vor der Einführung von L-Dopa betrug die Krankheitsdauer 9—10 Jahre, heute liegt sie im Mittel bei 13 — 14 Jahren, womit die Lebenserwartung um 3 — 4 Jahre angestiegen ist. • Es gibt keine eindeutigen Unterschiede in der Häufigkeit der Erkrankung zwischen Männern und Frauen (u.a. Rajput et al 1984).

3 Erblichkeit

Die Frage nach der Erblichkeit ist a) von persönlicher Bedeutung für die Nachkommen eines Parkinsonkranken und b) für die Ursachenforschung wichtig. N a c h neueren Erkenntnissen scheint genetischen Faktoren eine gewisse Bedeutung bei der Entstehung der Parkinsonerkrankung zuzukommen. Entgegen ursprünglichen Bewertungen haben Zwillingsstudien mit Hilfe der Positronen-Emissionstomographie bei nicht betroffenen, asymptomatischen Zwillingspartnern eine Störung des dopaminergen Systems (verminderte Speicherkapazität für radioaktiv markiertes Dopamin im Striatum) ergeben, und zwar sowohl bei monozygoten als auch dizygoten Zwillingen (Burn et al 1992). In epidemiologischen Untersuchungen wurde eine Häufigkeit familiärer Fälle von 10—20% gefunden, wenn auch leichtere Formen der Erkrankung (isolierter Tremor) berücksichtigt wurden (Lazzarini et al 1994; Vieregge 1994). In einzelnen Großfamilien ist ein autosomal-dominanter Erbgang nachweisbar, wobei allerdings atypische Symptomkonstellationen eher häufig sind (Denson u. Wszolek 1995). Genetische Linkage-Untersuchungen haben Merkmale nachgewiesen, die mit einem erhöhten Krankheitsrisiko für Morbus Parkinson verbunden sind. Es wird angenommen, daß ein oder mehrere verschiedene Gene mit niedriger Penetranz (Suszeptilitätsgene) und zusätzliche, nicht genetische Faktoren für die Entstehung der Erkrankung erforderlich sind (Gasser 1996). Für die Mehrzahl der an einem sporadisch aufgetretenen idiopathischen Parkinson-Syndrom Erkrankten ist die Bedeutung genetischer oder anderer auslösender, ggf. aus der Umgebung stammender Faktoren weiterhin offen. Allgemeine Richtlinien für eine genetische Beratung gibt es derzeit nicht.

4 Anatomische und pathophysiologische Grundlagen

4.1 Anatomie Die pathologisch-anatomischen und pathophysiologischen der dem ParkinsonSyndrom zugrunde liegenden Veränderungen spielen sich in den Basalganglien ab. Zu diesen gehören die folgenden Kerngebiete (Abb. 1):

Nucleus caudatus Putamen

Globus pallidus externus Nucleus accumbens Thalamus

Globus pallidus internus Nucleus subthalamicus

Nucleus ruber

Substantia nigra (pars c o m p a c t a / pars reticulata) Abb. 1

Basalganglien: Frontalschnitt einer Hemisphäre

Anatomische und pathophysiologische Grundlagen

7

— Striatum und Putamen und Nucleus caudatus — Globus pallidus mit den funktionell unterschiedlichen Anteilen Globus pallidus internus und externus — Nucleus subthalamicus — Substantia nigra mit den funktionell differenzierten Pars compacta und Pars reticularis — funktionell auch der Thalamus. Als weitere Areale werden diesen Kernen zugeordnet der Nucleus accumbens und Teile des Tuberculum olfactorium sowie retrorubrale Anteile und die dorsalen Raphekerne. Damit sind Kernbereiche beschrieben, die früher dem sog. extrapyramidal-motorischen System zugeordnet und funktionell dem pyramidalmotorischen System gegenübergestellt wurden. Dabei wurde auch von einer unabhängigen Steuerung einer willkürlichen pyramidalen und einer unwillkürlichen, extrapyramidalen Motorik ausgegangen. Inzwischen weiß man, daß willkürliche motorische Abläufe ohne die Einbeziehung der Basalganglien und auch des Kleinhirns nicht stattfinden. Grundlegend gewandelt haben sich in den letzten Jahren die Vorstellungen über die funktionelle Anatomie und die Informationsverarbeitung in den Basalganglien (Abb. 2). Darin kommt dem Striatum die Funktion einer Eingangsstation zu, dem Globus pallidus die der Ausgangsstation (Conrad 1996). D a s Striatum erhält zum einen Informationen aus den verschiedenen kortikalen Bereichen über exzitatorische glutaminerge Neurone, zum anderen aus den basalen Strukturen wie Pars compacta der Substantia nigra, den dorsalen Raphekernen und dem Locus coeruleus. Die glutaminergen Impulse enden an sog. „Medium Spiny Neuronen", die mit über 9 0 % den Hauptteil der Zellen des Striatums ausmachen. D e m stehen nur 2 % relativ große cholinerge Interneurone gegenüber. Die GABAergen Neurone des Striatums lassen sich funktionell in zwei Gruppen differenzieren. Aus ihnen gehen zwei Projektionssysteme mit Endpunkt Globus pallidus internus/pars reticularis der Substantia nigra hervor. Davon hat das eine System eine direkte Verbindung mit exzitatorischen Impulsen zum Globus pallidus internus. Die indirekte Verbindung wird über den Globus pallidus externus und Nucleus subthalamicus zum Globus pallidus internus geschaltet. Diese wirkt inhibitorisch auf den Globus pallidus externus und den Nucleus subthalamicus und folglich exzitatorisch auf den Globus pallidus, der seinerseits (ventrolaterale Anteile) exzitatorisch auf den Kortex zurückwirkt. Die Neurone der direkten und indirekten striato-pallidalen Verbindungen weisen weitere Besonderheiten auf. So sind die Neurone der direkten Verbindung durch Dj-Rezeptoren und Kolokalisation von Substanz P und Dynorphin, die der indirekten durch D 2 -Rezeptoren und die Kolokalisation von Enkephalin gekennzeichnet.

8

Morbus Parkinson

Abb. 2

Schematische Darstellung der Verbindungsbahnen in den Basalganglien beim Gesunden (modifiziert nach Wolters et al 1994) Abkürzungen: Gpe = Globus pallidus externus; NSth = Nucleus subthalamicus; Gpi = Globus pallidus internus; GABA = y-aminobuttersäure; Glu = Glutamat; DA = Dopamin

Die nigrostriatale Projektion, beginnend in der Pars compacta der Substantia nigra, endet an den bereits genannten 2 Populationen von GABAergen Zellen des Striatums, auf die es einmal fördernd (direkte Verbindung), einmal hemmend (indirekte Verbindung) auf die striato-pallido-nigralen Rückkopplungssysteme wirkt.

Anatomische und pathophysiologische Grundlagen

9

4.2 Neurochemie Am normalen Funktionieren der Basalganglien bzw. der motorischen Abläufe sind eine Vielzahl von Neurotransmittern beteiligt. Dazu gehören neben dem für die Störung beim Parkinson-Syndrom zentralen Neurotransmitter Dopamin u. a. folgende Substanzen: Glutamat GABA Serotonin Substanz P

— — — —

Enkephalin Noradrenalin Azetylcholin Dynorphin

Deren Angriffspunkte und vom jeweiligen Angriffsort unterschiedliche Wirkungsrichtung lassen sich für die entscheidenden Substanzen der Abb. 2 entnehmen: Dopamin wirkt sowohl hemmend als auch stimulierend auf die D(- oder D 2 Neurone im Striatum. GABA übt inhibitorische Einflüsse auf die direkte oder indirekte Erregungsübertragung vom Striatum zum Globus pallidus internus aus. Azetylcholin hat exzitatorische Effekte an den Striatalen Interneuronen. Glutamat wirkt stimulierend bei der Erregungsübertragung vom Kortex zum Striatum und vom Nucleus subthalamicus zum Globus pallidus internus.

DOPA

C0MT

3-O-Methyldopa ———Vanillinessigsäure

Beta-Hydroxylase

Noradrenalin

NMT

-Adrenalin

COMT MAO

Methoxytyramin MAO

Dihydrophenylessigsäure (DOPAC)

Homovanillinsäure

TH = Tyrosinhydroxylase COMT = Catechol-O-Methyltransferase MAO = Monoaminoxydase Abb. 3

Dopaminstoffwechsel

Normetanephrin MAO Vanillinmandelsäure

Mandelsäure

DC = Decarboxylase NMT = N-Methyltransferase TAT = Tyrosin-Aminotransferase

10

Morbus Parkinson

Dopamin (DA) entsteht aus Tyrosin, das unter Mitwirkung der Tyrosinhydroxylase zunächst zu Dopa (Dihydroxyphenylalanin) umgewandelt und zu Dopamin decarboxyliert wird. Aus DA entstehen verschiedene Stoffwechselprodukte, von denen einige wie z. B. Adrenalin und Noradrenalin selbst Neurotransmittereigenschaften haben. Einzelheiten über Metaboliten und am Metabolismus beteiligte Enzyme — interessant auch unter dem Aspekt neuerer therapeutischer Ansätze — sind der Abb. 3 zu entnehmen.

4.3 Neuropathologische Befunde Es wurde schon erwähnt, daß die entscheidenden pathologisch-anatomischen Befunde in der Substantia nigra zu finden sind, und zwar in der Pars compacta. Es läßt sich dort eine Entfärbung feststellen, die auf einem Untergang der melaninhaltigen Zellen beruht. Daraus resultiert die Degeneration der nigrostriatalen Neuronenfortsätze (Abb. 4). • Klinisch manifestiert sich ein Parkinson-Syndrom erst dann, wenn wenigstens 60—70% der Neruone in der Substantia nigra zugrunde gegangen sind. Der degenerative Prozeß ist jedoch nicht auf die Substantia nigra beschränkt, sondern schließt weitere Areale des Hirnstammes mit ein wie Locus coeruleus, Vaguskern, Substantia innominata, Hypothalamus, Raphekerne und das Rückenmark. Darüber hinaus sind auch neuronal-degenerative Veränderungen im Bereich der Hirnrinde bekannt. Histologisch finden sich neben Zellverlust zytoplasmatische Einschlußkörperchen, die nach dem Erstbeschreiber als Lewy-Körperchen bezeichnet werden, und neben neuritischen Plaques bei allen typischen Parkinsonfällen gesehen werden. Allerdings sind — gemessen an den histopathologischen Untersuchungsergebnissen — die klinischen Diagnosen in gut 20% selbst in spezialisierten Institutionen nicht korrekt (Hughes et al 1992; Rajput et al 1991; Jellinger 1995). Die histologischen Veränderungen sind darüber hinaus gekennzeichnet durch das Auftreten seneszenztypischer Neuronenveränderungen (Jacob 1983) wie Alzheimerfibrillen, granulovaskuläre Degeneration, Pick-Zellen, senile Drusen, Dendriten-Spine-Reduktionen in Verbindung mit durch neurozirkulatorische Störungen verursachten Auffälligkeiten (Hughes et al 1992). In den letzten Jahren ist auf ein wichtiges Korrelat dementiver Symptome von Parkinsonkranken aufmerksam gemacht worden: die neuronaldegenerativen Veränderungen cholinerger Zellen im Nucleus basalis Meynert in der Substantia innominata (Whitehouse 1986), vor allem aber in der entorhinalen

A n a t o m i s c h e und pathophysiologische G r u n d l a g e n

Abb. 4

11

Substantia nigra beim Parkinson-Syndrom (oben) und beim Gesunden (unten) (Foto Prof. Müller, H a m b u r g )

Rinde und den Nc. amygdalae (Braak u. Braak 1990; Braak et al 1995). Daraus resultieren Unterbrechungen von Projektionen aus den AmygdalaKernen zum frontalen Assoziationskortex sowie verschiedenen Kerngebieten, die a u t o n o m e und endokrine Funktionen regulieren. Diese extranigralen Läsionen sind geeignet, sowohl mentale als auch autonome Funktionsstörungen zu erklären, wie sie bei einem Teil der Patienten in fortgeschrittenen Krankheitsstadien zu beobachten sind. • Pathologisch-anatomisch ist das Parkinson-Syndrom nicht durch isolierte neuronaldegenerative Veränderungen gekennzeichnet, sondern durch einen systemübergreifenden Prozeß mit ausgedehnten extranigralen Degeneratio-

12

M o r b u s Parkinson

nen, der sich zudem in der Mehrzahl der Fälle in einem seneszenten Gehirn abspielt (Jacob 1978). Eine weitere, auch therapeutisch bedeutsame Besonderheit ist die Tatsache, daß sich der degenerative Prozeß vor allem am präsynaptischen Neuronenanteil manifestiert, während die Zahl der postsynaptischen Rezeptoren erhalten bleibt. Damit wird die Wirksamkeit verschiedener dopaminerger Substanzen gewährleistet, bis auch Rezeptorveränderungen zu einem Verlust der funktionellen Aktivität und damit des Angriffspunktes für Pharmaka führen (Riederer et al 1989).

4.4 Pathobiochemische Befunde • Das Parkinson-Syndrom ist biochemisch durch eine starke Verminderung des DA-Gehaltes der Basalganglien gekennzeichnet. Diese Minderung betrifft vor allem das Striatum und die Substantina nigra (Ehringer und Hornykiewicz 1960; Abb. 5).

Pfl/g 4.0

r

3,0

I

I Gesunde

2,0 Parkinsonkranke

1,0

0L

WL Nc. Caudatus

Putamen

I >-771

r~>771

Pallidum

Substantia nigra

( n a c h Bernheimer et al 1 9 6 3 )

Abb. 5

Dopamingehalt der Basalganglien beim Gesunden und beim Parkinsonkranken

Anatomische und pathophysiologische Grundlagen

13

Daneben bestehen weitere, das dopaminerge System betreffende Auffälligkeiten wie eine Verminderung der Homovanillinsäure, der Tyrosinhydroxylase, des Biopterins, teilweise auch der Dopa-Decarboxylase. Außerhalb des dopaminergen Systems finden sich biochemische Auffälligkeiten, deren Bedeutung für das Krankheitsbild und vor allem für die Therapie noch ungeklärt sind, wenngleich immer wieder Ansätze gesucht wurden, um aus diesen Kenntnissen therapeutischen Nutzen zu ziehen. So sind das aszendierende adrenerge System des Hirnstamms, das serotonerge System im Nucleus caudatus und Hippokampus, die Aktivität der Cholinazetyltransferase im Kortex und der Substantia innominata, das GABAerge System im Kortex sowie verschiedene Neuropeptide wie Metenkephalin und Cholezystokinin-8 betroffen (Javoy-Agid et al 1984, Agid et al 1989). In den letzten Jahren sind weitere biochemische Auffälligkeiten beschrieben worden, die sich in der Substantia nigra abspielen (Übersicht bei Lange 1992 a; Lange et al 1994): — — — — — —

gesteigerte Bildung von H 2 0 2 erhöhter Eisengehalt reduzierte Aktivität von Glutathion und Glutathionperoxidase Bildung toxischer freier Sauerstoffradikale Störung der intrazellulären Kalziumhomöostase Überaktivität exzitatorischer Aminosäuren.

Diese Befunde erscheinen von Relevanz im Zusammenhang mit gegenwärtigen Vorstellungen von Ätiologie und Krankheitsverlauf. • Klinisch wird das Parkinson-Syndrom manifest, wenn 60—80% des normalen Dopamingehalts in den Basalganglien fehlen (Riederer und Wuketich 1976).

4.5 Pathophysiologie Durch die Verminderung von Dopamin fallen dessen Wirkungen an den D r und D 2 -Neuronen des Striatums weg (Abb. 6). Die Wirkungen sind für die direkte und indirekte Verbindung zum Globus pallidus internus/Pars reticularis der S. nigra unterschiedlich. Es resultiert ein Überwiegen der Impulse über die indirekte striato-nigrale Verbindung und damit eine Störung des normalerweise vorhandenen gleichgewichtigen Effektes über beide Verbindungen. Der Wegfall der Dopaminwirkung auf die Dj-Neurone des Striatums hat eine verminderte GABAerge Hemmung im Globus pallidus internus zur Folge. An den D 2 -Neuronen führt dieses zu einer verminderten Hemmung und damit stärkeren Aktivität dieser ebenfalls GABAergen Neurone mit Wegfall hemmender

14

Morbus Parkinson

Cortex Glu D2 > f

Glu Striatum

OUT PUT GABA(++) Enkephalin ^ f t

D1

>'

GABA(-) Subst.P

GPe

GABA(-)

Glu(-)

0 NSth Glu(++) GPi / S.nigra

Abb. 6

(p.reticulata)

Schematische Darstellung der Verbindungsbahnen in den Basalganglien beim Parkinsonkranken mit Veränderungen der Wirkungsstärke der Neurotransmitter nach Reduktion des Dopamineffektes im Striatum (modifiz. nach Wolters et al 1994) (Kap. 4.5) Abkürzungen: Gpe = Globus pallidus externus; Nsth = Nucleus subthalamicus; Gpi = Globus pallidus internus; GABA = y-aminobuttersäure; Glu = Glutamat; DA = Dopamin

Impulse im Globus pallidus externus und Enthemmung von Neuronen im Nucleus subthalamicus. Dieses hat wiederum eine stärkere glutaminerge Stimulation des Globus pallidus internus/Pars reticularis der Substantina nigra zur Folge. Konsekutiv wird die GABAerge H e m m u n g im Thalamus verstärkt, der seinerseits weniger stimulierende Impulse über thalamo-frontale Bahnen zum Kortex sendet.

Anatotnische und pathophysiologische Grundlagen

15

Durch dieses experimentell belegte Modell finden verschiedene Parkinson-Symptome eine zufriedenstellende Erklärung (Alexander u. Crutcher 1990; Bergmann et al 1990; Alexander et al 1986). Dieses Modell erlaubt, Eingriffsmöglichkeiten auf verschiedenen Ebenen der motorischen Verbindungen hinsichtlich ihres Einflusses auf die Parkinsonsymptomatik experimentell zu überprüfen. Das gilt sowohl für neurochirurgische Maßnahmen als auch differenzierte medikamentöse Beeinflussungsversuche. Darauf wird in den entsprechenden Kapiteln näher eingegangen. Beispielsweise hat die experimentelle Ausschaltung des Nucleus subthalamicus im Tiermodell zu einer Besserung der Akinese geführt (Bergmann et al 1990).

4.6 Angriffsorte der Parkinsonmittel (Abb. 7) Das im Organismus synthetisierte Dopamin wird in den präsynaptischen Nervenendigungen in Speichervesikeln angereichert, aus diesen während der Erregungsübertragung in den synaptischen Spalt freigesetzt, um dann an den dopa-

Abb. 7

Schema einer dopaminergen Synapse mit Angriffsorten der Parkinsonmittel (Erklärung siehe Kap. 4.6) Abkürzungen: T H = Tyrosinhydroxylase; D C C = Dopa-Decarboxylase; MAO-B = Monoaminoxidase-B; N M D A = N-methyl-D-aspartat; C O M T = Catechyl-O-Methyltransferase; DOPAC = Dihydroxyphenylessigsäure

16

Morbus Parkinson

minergen Neuronen w i r k s a m zu werden. Dopamin wirkt außerdem über einen präsynaptischen Autorezeptor und nimmt damit Einfluß auf die Menge des ausgeschütteten Dopamins (Rückkopplung). Der größere Teil des ausgeschütteten Dopamins wird wieder in die präsynaptischen Nervenendigungen aufgenommen (re-uptake), der übrige Teil metabolisiert (Abb. 7). Exogen zugeführtes L-Dopa dürfte teils über die präsynaptischen Neurone, teils aber auch in der Glia aufgenommen, in Dopamin umgewandelt und weiter metabolisiert werden. Dopamin wirkt sowohl an den Di- als auch an den D 2 Rezeptoren des Striatums. COMT-Hemmer (Tolcapon ab Mitte 1997 im Handel) wirken zwar hauptsächlich extrazerebral, indem sie dort die Umwandlung von L-Dopa in 3-0-Methyldopa blockieren und die Bioverfügbarkeit von L-Dopa verbessern, sie entfalten aber teilweise auch intrazerebrale Effekte, indem sie den Abbau von Dopamin hemmen und dadurch dessen Wirkung verlängern. MAO-B-Hemmer blockieren die Metabolisierung von Dopamin zu DOPAC (Dihydroxyphenylessigsäure) und tragen so zur Wirkungsverlängerung bei. Die Glutamat-Antagonisten greifen nicht in den Dopaminstoffwechsel ein, sondern in die glutaminerge Erregungsübertragung, indem sie über die NMDA-Rezeptoren den Einstrom von Kalzium in die dopaminergen Neurone regulieren. Auch Dopaminagonisten sind nicht unmittelbar am Dopaminstoffwechsel beteiligt, benötigen, um w i r k s a m zu werden, nicht die zunehmend degenerierenden präsynaptischen Neuronenanteile, sondern greifen direkt an den dopaminergen Rezeptoren der postsynaptischen Membran an. M a n hat ursprünglich zwei Arten von Dopaminrezeptoren unterschieden, und zwar die adenylatzyklaseabhängigen Di-Rezeptoren, bei deren Stimulation ein Anstieg des zyklischen Adenosin-Monophosphats (cAMP) eintritt und die adenylatzyklase unabhängigen D 2 -Rezeptoren. Durch neuere molekularbiologische Verfahren ist es möglich geworden, bisher insgesamt fünf dopaminerge Rezeptoren zu klassifizieren, die jedoch Dj-rezeptorartige (Dj, D 5 ) oder D 2 -rezeptorartige (D 2 , D 3 , D 4 ) Eigenschaften haben. Die gegenwärtig im Handel befindlichen DA-Agonisten haben alle D 2 -Rezeptorstimulierende Eigenschaften, wirken teilweise auch an den Dj-Rezeptoren. Bislang sind eindeutige Unterschiede in der Wirksamkeit nicht klar erkennbar. Dennoch wird der gleichzeitigen Dj-Rezeptor-Wirkung erhebliche Bedeutung beigemessen. Einmal nimmt man an, daß die überlegene Wirkung von L-Dopa mit dessen D]- und D 2 -Rezeptorwirkungen zusammenhängt, zum anderen gibt es experimentelle Befunde, die zeigen, daß Dj-Agonisten zu weniger Dyskinesien führen bzw. bei entsprechend sensibilisierten Tieren zum Verschwinden bringen können (Übersicht bei Wolters et al 1994; Jenner 1995).

5 Ätiologie

Bei der Mehrzahl der an einem Parkinson-Syndrom leidenden Patienten liegt ein sog. idiopathisches Parkinson-Syndrom (IPS) vor, womit zum Ausdruck gebracht wird, daß die Erkrankung nicht einer bestimmten Ursache zugeordnet werden kann. • Postencephalitische Erkrankungsfälle spielen heute keine Rolle mehr, nachdem die Menschen, die als Folge der Encephalitis lethargica-Pandemie der Jahre 1917—1927 in einem meist jüngeren Lebensalter an einem ParkinsonSyndrom erkrankt waren, heute nicht mehr leben und die Encephalitis von Economo als Ursache von Neu-Erkrankungsfällen nicht mehr in Erscheinung getreten ist. Von anderen Encephalitiden sind vergleichbare Erkrankungsverläufe nicht bekannt. • Umfangreiche virologische Studien, die vor allem in den 70er Jahren unter dem Konzept der slow-virus-Infektionen in verschiedenen Ländern durchgeführt worden sind, haben die virale Genese des IPS nicht belegen können.

5.1 MPTP-Modell In der gegenwärtigen Ursachendiskussion spielt die Frage einer chronischen Neurotoxizität eine wichtige Rolle. Als Modell dient dabei die nach akzidenteller Intoxikation mit M P T P (l-Methyl-4-phenyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin) erstmals bei drogenabhängigen Jugendlichen aufgetretene typische Parkinsonsymptomatik. MPTP hat, neurochemisch gesehen, eine Abnahme des Dopamingehaltes im Striatum zur Folge. Die übrigen Neurotransmitter und Neuropeptide sind jedoch nicht im gleichen Maße wie beim IPS betroffen. • Pathologisch-anatomisch kommt es zu einem selektiven Untergang von Neuronen der Pars compacta der Substantia nigra, während andere dopaminerge Systeme sowie auch das serotonerge und adrenerge System ausgespart bleiben. Interessant im Hinblick auf die ätiologische Diskussion beim Parkinson-Syndrom ist die Tatsache, daß die toxische Wirkung von M P T P erst nach weiteren Stoffwechselschritten unter Mitwirkung des Organismus zustande kommt. Unter Einwirkung des Enzyms Monoaminoxidase B wird MPTP über die Zwi-

18

Morbus Parkinson

schenstufe MPDP in das eigentlich toxische l-Methyl-4-phenylpyridin (MPP + ) umgewandelt, das dann in die katecholaminergen Neurone eindringt und seine toxischen Wirkungen entfaltet. Dieser Prozeß kann durch MAO-B-Hemmer sowie Katecholamin-uptake-Hemmer verhindert werden. Es wird des weiteren postuliert, daß die toxische Wirkung des MPTP an eine besondere Empfindlichkeit der betroffenen Nervenzellen gebunden ist (Riederer et al 1985). • Für den Menschen wird diskutiert, daß exogene Toxine zu einer subtotalen, subakuten oder chronischen, über Jahre klinisch kompensierten Schädigung der Substantina nigra führen können. Zusammen mit dem altersphysiologischen Dopaminverlust im Striatum erscheint die Manifestation der Erkrankung möglich (Calne und Langston 1983; Calne 1994). Als mögliche Toxine werden dem MPTP strukturell verwandte Pflanzenschutzmittel diskutiert. Allerdings haben eine Vielzahl großangelegter Studien zur Erfassung von Umweltfaktoren bislang keinen Beleg für eine ein Parkinson-Syndrom verursachende, ubiquitär vorkommende Substanz erbracht (Spencer und Butterfield 1995). Es gibt des weiteren keine Befunde, die tatsächlich eine ursächliche Mitwirkung des Alterungsprozesses mit erhöhter Empfindlichkeit des nigrostriatalen Systems gegenüber Toxinen an der Entstehung des ParkinsonSyndroms belegen. Immerhin sind bei Parkinsonkranken eine altersabhängige Reduktion mitochondrialer Funktionen und neurotropher Faktoren festgestellt worden, die bei der Bewältigung von toxischen Einwirkungen von Belang sein könnten. MPTP führt u. a. zur Schädigung des in den Mitochondrien vorhandenen Complex I der Atmungskette (Übersicht bei Langston 1996). Auch Ernährungseinflüsse könnten von Relevanz sein (Hellenbrand et al 1993, 1996 a, b).

5.2 Toxische Radikale Eine weitere Hypothese befaßt sich mit der Möglichkeit, daß das idiopathische Parkinson-Syndrom durch die Bildung toxischer Radikale wie Wasserstoffsuperoxid, Superoxid und Hydroxylradikale (H 2 0 2 , O^, OH~, OH ), daraus resultierendem oxidativen Streß und oxidativer Schädigung der Zellen der Pars compacta der Substantia nigra ausgelöst bzw. unterhalten und weiter verschlechtert wird. Zusätzlich spielen eine Rolle ein erhöhter Eisengehalt der Substantia nigra, eine gestörte Funktion der Detoxikationssysteme mit reduzierter Aktivität von Katalase, Superoxid-Dismutase und Glutathionperoxidase, möglicherweise weitere Radikale wie Peroxynitrit und Nitritoxid. Eine weitere wichtige Funktion in diesem Prozeß hat die Monoaminoxidase-B (MAO-B), nicht nur bei der Vermittlung der MPTP-Toxizität, sondern auch beim Dopamin-Metabolismus, in dem sie via enzymatische Oxidation zur Bildung von H2O2 beiträgt, das

Ätiologie

19

unabhängig davon auch durch Auto-oxidation von Dopamin entsteht (Cohen 1983; Langston 1996; Jenner u. Olanow 1996). Wie der krankhafte, zellschädigende oxidative Prozeß in der Substantia nigra beim Gesunden in Gang gesetzt wird, ist über ein hypothetisches Stadium nicht hinausgekommen. Unter therapeutischen Aspekten ist jedoch bedeutsam, daß auch die L-Dopa-Therapie — ihrer guten symptomatischen Effekte zum Trotz — über die beim Dopaminmetabolismus anfallenden Stoffwechselprodukte zur Beschleunigung des Krankheitsprozesses beitragen könnte, also selbst toxisch ist. Dafür gibt es jedoch keine klinischen und pathologisch-anatomischen Belege und die experimentellen Befunde sind widersprüchlich (Übersicht bei Fahn 1996). Eine Unterbrechung der beschriebenen metabolischen Vorgänge könnte zu einer verlangsamten Progression der Krankheit beitragen. Sowohl die Vorstellung über die MPTP-Wirkungen bzw. vergleichbarer Substanzen als auch die Hypothese vom oxidativen Streß begründen u. a. den Einsatz von MAO-B-Hemmern mit dem Ziel der Einflußnahme auf den Krankheitsverlauf. Nikotin wird ein positiver Einfluß auf den Krankheitsverlauf nachgesagt, indem es einmal freie Radikale des Dopaminmetabolismus fängt (Kirch et al 1988) und durch Hemmung der MAO-B deren Bildung reduziert (Baron 1986). Es gibt auch einen negativen Zusammenhang zwischen Rauchen und Erkrankungshäufigkeit, d. h. Parkinsonkranke sind häufiger Nichtraucher.

6 Klinik des idiopathischen Parkinson-Syndroms

Das idiopathische Parkinson-Syndrom ist durch eine komplexe Symptomatik gekennzeichnet, die in Abhängigkeit von den vorherrschenden Symptomen zu sehr unterschiedlichen Verlaufsformen führen kann. Im Vordergrund stehen die motorischen Symptome, nicht minder bedeutsam sind die verschiedenen Begleitsymptome (Tab. 1). • Die motorischen Symptome Akinese, Rigor und Tremor werden als Kardinalsymptome bezeichnet. • Die nichtmotorischen Begleitsymptome werden unterteilt in psychopathologische, autonome und atypische Störungen. Tabelle 1

Parkinson-Symptome

Kardinalsymptome Akinese Rigidität Tremor

Begleitsymptome Autonome Störungen Seborrhoe Orthostatische Hypotonie Miktionsstörungen Sexualfunktionsstörungen Magen-Darm-Störungen Thermoregulatorische Störungen mit Hyperhidrosis Psychische Störungen Bradyphrenie (?) Demenz Depression Exogen-psychotische Symptome Atypische Symptome Schmerzen Sensible Störungen Andere „extrapyramidale" Symptome Ophthalmologische Störungen Gleichgewichtsstörungen

Klinik des idiopathischen P a r k i n s o n - S y n d r o m s

6.1

21

Kardinalsymptome

6.1.1 Akinese Das für den Parkinsonkranken zweifellos entscheidende und therapeutisch im Vordergrund stehende Symptom ist die • Minder-(Hypokinese) und schließlich Unbeweglichkeit (Akinese). Die akinetische Bewegungsstörung macht sich an allen quergestreiften Muskeln des Körpers bemerkbar und betrifft sowohl die willkürlichen als auch die unwillkürlichen motorischen Abläufe. Akinese wird definiert als motorische Gebundenheit, die es dem Kranken schwer bis unmöglich macht, eine intendierte Bewegung in Gang zu setzen und zu beenden. Als besonders typisch gilt dabei nach Birkmayer, daß beim Parkinsonkranken • der plötzliche Einsatz einer maximalen Innervationseinheit (Stoß, Sprung, Start) reduziert oder völlig blockiert ist • ablaufende Bewegungen nicht gleitend gebremst werden können • große Schwierigkeiten bestehen, Bewegungen gegen die Schwerkraft (Aufrichten aus dem Liegen) zu initiieren • simultane oder sequentielle Bewegungsabläufe nicht oder nur eingeschränkt ausgeführt werden können. Bei der Beobachtung und Untersuchung lassen sich folgende Symptome registrieren: • Hypomimie (Abb. 8), d. h. eine verminderte bis fehlende Ausdrucksfähigkeit der Gesichtszüge, häufig verbunden mit — reduzierten Augenbewegungen (starrer Blick) — seltenem Lidschlag — offenstehendem Mund (aus dem Speichel herausfließen kann) — ängstlich depressiver Mimik. — Die Patienten lächeln kaum oder nur gequält. — Emotionen kommen gar nicht oder nur verzögert zum Vorschein (Maskengesicht). • die Sprache ist — leise — wenig moduliert — manchmal nur zu verstehen, wenn man sich dem Mund des Patienten stark nähert — sie kann etwas Weinerlich-brüchiges haben — besonders charakteristisch sind Monotonie und Aphonie.

22

Abb. 8

M o r b u s Parkinson

Typische H a l t u n g eines P a r k i n s o n k r a n k e n

— Die Sprache kann darüber hinaus durch Tempostörungen verändert sein, gekennzeichnet durch Silbenwiederholungen, abnormal lange oder kurze Silben oder zu kurze Pausen. — Eine überhastete Sprechweise k a n n schließlich trotz ausreichender Lautstärke zur Unverständlichkeit führen. • Feinmotorische Störungen an den H ä n d e n äußern sich in vielfältiger Weise. Die Patienten haben Schwierigkeiten beim — Knöpfen — Schnürsenkel binden — U m g a n g mit dem Elektrorasierer und der Z a h n b ü r s t e und — häufig ein F r ü h s y m p t o m — beim Schreiben. — Die Schrift wird kleiner (mikrographisch), langsamer, und die Zeilen weichen häufig nach schräg oben ab (Abb. 9). • Beim Gehen — fehlen die automatischen Pendelbewegungen der Arme ein- oder beidseitig — werden die Schritte kürzer.

Klinik des idiopathischen Parkinson-Syndroms

23

— Patienten haben Schwierigkeiten, vom Stuhl aufzustehen, ohne die Arme zur Hilfe zu nehmen — zum Gehen anzusetzen — plötzlich stehen zu bleiben — auf der Stelle umzudrehen. — Der Gang wird trippelnd, schlurfend. — Manche Patienten gehen fast nur auf den Fußspitzen, laufen unkontrolliert schnell und geraten in eine Propulsionsneigung mit der Gefahr des Hinstürzens. • Freezing: Bei einigen Patienten kommt es im Beginn der Erkrankung, gewöhnlich aber als Ausdruck eines fortgeschrittenen Stadiums, zu plötzlichen unvorhersehbaren Blockierungen der Bewegung mit gleichzeitiger Innervation von agonistischen und antagonistischen Muskeln. Die Patienten kleben am Boden fest. Dieses Phänomen tritt spontan auf, in engen Räumen oder Türdurchgängen (Engpaßsyndrom) oder wird durch emotionellen Streß verursacht. Dazu reicht schon aus, eine Straße schnell überqueren zu müssen. Oder die Kranken werden durch eine Unterhaltung beim Gehen gestört, sind also zu simultanen Aktivitäten nicht in der Lage. • Grobmotorische Störungen äußern sich darüber hinaus in der Schwierigkeit, sich aus dem Liegen aufzurichten oder im Bett umzudrehen. Die Patienten können nachts nicht allein zur Toilette gehen oder finden keine bequeme Schlafstellung, womit sie nachts hilfsbedürftig werden und den Schlaf des Ehepartners stören.

6.1.2 Rigor Unter Rigor versteht man eine Muskeltonuserhöhung, die unabhängig von äußeren oder inneren Reizen permanent vorhanden ist. Im Gegensatz dazu wird die Spastik durch Dehnungsreize ausgelöst; sie ist an einer in Ruhelage befindlichen, zentral gelähmten Extremität klassischerweise nicht oder geringer ausgeprägt als unter der Einwirkung von äußeren oder inneren, die Muskelspindeln aktivierenden Reizen. Der Rigor bleibt auch unter Ruhebedingungen bestehen. • Klinisch ist der Rigor durch einen — wächsernen Widerstand bei passiven Bewegungen gekennzeichnet, der in der Beuge- und Streckmuskulatur gleichermaßen nachweisbar ist und häufig von einem — „Zahnradphänomen" begleitet wird. Dieses wird hervorgerufen durch ein ungleichmäßiges Nachgeben der passiv gedehnten Muskulatur. Halteaktivität einer Seite kann zur Verstärkung des Rigors auf der Gegenseite führen (Frühdiagnose!).

24

Morbus Parkinson AuL f — ^ — ,

7

U t

Je

^uJ«.

^

^

T— ^

^

^ ^ ^

Hi

^

—

/V, W'»

—

^ ^ U '—*-y

M

^ -

v- ^

^ ^

^

^ —

_

_

—

"

i

1) Dauerhafte Remission Supranukleäre Blickparese Zerebelläre Symptomatik Frühzeitige schwere autonome Störungen Frühzeitige schwere Demenz Babinski-Phänomen Fehlendes Ansprechen auf L-Dopa

(nach Hughes et al 1992)

8.3

Zusatzdiagnostik

8.3.1 Elektroenzephalogramm EEG-Ableitungen haben bei 'A bis zur Hälfte der Fälle pathologische Befunde ergeben. Im einzelnen handelte es sich um:

52

Morbus Parkinson

— Grundrhythmusverlangsamungen — Allgemeinveränderungen — Herdbefunde. Dabei konnten neben einer reinen Altersabhängigkeit solcher Veränderungen Beziehungen zur Krankheitsdauer, begleitenden Verwirrtheitszuständen und einer im kranialen Computertomogramm nachweisbaren Hirnatrophie gefunden werden (Lücking und Berger 1984, Besser und Hartmann 1989). Die Befunde zeigen damit einerseits das Überschreiten der reinen Nigraläsion an, dürften andererseits auf begleitende zerebrale Störungen, etwa Durchblutungsstörungen hinweisen. • Der diagnostische Wert von EEG-Ableitungen liegt vorwiegend darin, daß bei pathologischen Befunden nicht selten eine vermehrte Empfindlichkeit gegenüber zentral wirksamen Pharmaka erwartet werden muß und ebenso ein häufig schlechteres Ansprechen auf die parkinsonspezifische Medikation.

8.3.2 Neuroradiologische Untersuchungen Es stehen die kraniale Computertomographie und die Kernspintomographie (NMR) zur Verfügung. Beide Verfahren sind für die Erfassung parkinsonspezifischer Veränderungen, etwa in der Substantia nigra, nicht geeignet. Neben dem Ausschluß anderer hirnorganischer Erkrankungen, wie z. B. eines Hydrocephalus internus bzw. malresorptivus, einer subkortikalen vaskulären Encephalopathie und auch von intrakraniellen Raumforderungen, dienen sie der Erfassung von hirnatrophischen Veränderungen. Umfangreiche computertomographische Untersuchungen haben neben altersabhängigen Erweiterungen des Ventrikelsystems Hinweise auf eine Häufung kortikal-atrophischer Veränderungen ergeben. Diese korrespondieren mit einer stärker ausgeprägten akinetischrigiden Symptomatik, psychoorganischen Alterationen, feinmotorischen Störungen und verlängerten Reaktionszeiten. Darüber hinaus war die Ansprechbarkeit von L-Dopa auf die parkinsonspezifische Symptomatik schlechter (Schneider et al 1979 a,b). Untersuchungen mit Hilfe der Kernspintotomographie (Magnetresonanztomographie) haben sich einmal als leistungsfähiger in der Erfassung nichtparkinsonspezifischer Pathologien des Gehirns, etwa des Ausmaßes einer begleitenden subkortikalen arteriosklerotischen Enzephalophathie, erwiesen. Zum anderen erfaßt die M R T bei Patienten mit Multisystematrophien relativ frühzeitig spezifische Veränderungen, z. B. eine Kleinhirnatrophie bei einer MSA vom Typ OPCA und Dichteminderungen in T 2 -gewichteten Aufnahmen in den hinteren

Diagnostische Abklärung

53

zwei Dritteln des Putamen bei MSA vom Typ SND (u.a. Testa et al 1993; Hierholzer et al 1996). Für die progressive supranukleäre Lähmung ist eine Atrophie des Mittelhirns typisch.

8.3.3 Funktionelle Bildgebung Für die funktionelle Bildgebung stehen die Positronen-Emissions-Tomographie (PET) und die Single-Photon-Emission-Computed-Tomographie (SPECT) zur Verfügung. Mit der PET — einem aufwendigen, für die Routinediagnostik nicht geeigneten Verfahren — lassen sich in Abhängigkeit von den verwendeten radioaktiv markierten Tracern die Speicherkapazität des Striatums für Dopamin und die Funktionsfähigkeit der dopaminergen Rezeptoren untersuchen. • Patienten mit einem idiopathischen Parkinson-Syndrom haben — eindeutig korreliert mit der Dauer und Schwere der Erkrankung — eine Herabsetzung der Speicherkapazität für Dopamin (Leenders et al 1986). Prinzipiell ist dieses Verfahren auch geeignet, Parkinsonkranke vor der klinischen Manifestation der Symptomatik zu identifizieren. Patienten mit Multisystematrophien und progressiver supranukleärer Lähmung weisen neben einer gestörten Dopaminspeicherkapazität einen Verlust dopaminerger Rezeptoren auf. Weniger aufwendig läßt sich die verminderte Zahl dopaminerger Rezeptoren mit der SPECT unter Verwendung von 123 I-Jodo-Benzamid (IBZM) als Tracer erfassen. Während Patienten mit einem idiopathischen Parkinson-Syndrom eine normale IBZM-Bindung aufweisen, ist diese bei Patienten mit Multisystematrophien und progressiver supranukleärer Lähmung gestört (Schwarz et al 1992; Schelosky et al 1993). Verwendet man den Tracer 123 I-Beta-CIT, dann lassen sich auch Aussagen über die Dopaminspeicherkapazität der präsynaptischen Neurone im Striatum machen. Damit wären, ebenso wie mit PET, Aussagen über präklinische Erkrankungen und den Verlauf des Krankheitsprozesses einschließlich einer genaueren Differentialdiagnose mit relativ bescheidenem Aufwand möglich (Brücke et al 1993; Seibyl et al 1995).

8.3.4 Pharmakologische Tests Das idiopathische Parkinson-Syndrom spricht gut auf L-Dopa an. Eine positive Reaktion auf die Gabe von L-Dopa spricht daher mit hoher Wahrscheinlichkeit für das Vorliegen eines IPS und gegen irgendeine andere Form eines Parkinson-

54

Morbus Parkinson

Syndroms. Das gilt auch für die Verwendung des Dopamin-Agonisten Apomorphin. • L-Dopa-Test: Gabe von 200 mg L-Dopa/Decarboxylasehemmer (z. B. 2 Tabl. Madopar® oder 2 Tabl. Nacom® 100) auf nüchternen Magen nach Vorbehandlung mit 3 X 20 Tropfen Domperidon (Motilium®). • Apomorphin-Test: Nach Vorbehandlung mit 3 X 20 Tropfen Domperidon Injektion von 1,5; 2,5; 3,5 und 5 mg Apomorphin s. c. Übelkeit, Brechreiz, Hypotonie und Benommenheit können als Nebenwirkungen auftreten. Diese sind nach Apomorphin weit ausgeprägter als nach LDopa. Tritt eine Besserung ein, so ist mit einem guten Ansprechen der chronischen L-Dopa-Medikation zu rechnen (Hughes et al 1991).

8.4 Befunddokumentation Es hat sich als zweckmäßig erwiesen — über die übliche Befunderfassung hinaus — die Parkinson-Symptomatik mit Hilfe von Skalen zu dokumentieren. Diese erlauben eine Einschätzung der Schwere des Syndroms, gestatten eine Verlaufskontrolle und erleichtern ggf. die Verständigung über das Ausmaß der Symptomatik. Die Tatsache, daß es allein mehr als 20 publizierte Skalen gibt, weist auf die Schwierigkeit hin, eine alle Erfordernisse berücksichtigende und praktikable Skala zu finden. Eine Übersicht über die an verschiedenen Orten konzipierten Skalen findet sich bei Masur et al (1995). Die gegenwärtig zweifellos am meisten verwendete Skala ist die Unified Parkinson's Disease Rating Scale (UPDRS), die vor allem bei wissenschaftlichen Studien Anwendung findet und in diesem Rahmen international akzeptiert ist (Fahn et al. 1987). Allerdings ist der Zeitaufwand mit 40—60 Minuten relativ hoch, die Skala daher für den Routinegebrauch nicht zu verwenden. • Als Beispiele sind die relativ einfach zu handhabenden Skalen nach Hoehn und Yahr (1967) und Webster (1968) abgedruckt (Tab. 7 und 8). Tabelle 7

Webster-Skala

I. Bradykinese der Hände 0. Keine Beeinträchtigung. 1. Angedeutete Verlangsamung aufeinanderfolgender Pro- und Supinationsbewegungen (Bradydiadochokinese), beginnende Schwierigkeiten beim Umgang mit Werkzeugen, Eßbesteck, Knöpfen, Schreiben mit Unterbrechung des Schreibflusses (bei Betroffensein der bevorzugten Hand).

Diagnostische Abklärung Tabelle 7

55

Webster-Skala (Fortsetzung)

2. Mittelgradige Verlangsamung der Pro- und Supinationsbewegungen und Einschränkung des Bewegungsausmaßes einer oder beider Seiten mit entsprechender Beeinträchtigung aller Handfunktionen. Die Schrift ist deutlich verlangsamt und kleiner, wobei die Anfangsbuchstaben meist groß ausfallen. Die Horizontale kann beim Schreiben nicht eingehalten werden. 3. Schwere Verlangsamung der Pro- und Supinationsbewegungen, Reduktion des Bewegungsausmaßes, Unfähigkeit zu schreiben, Knöpfe zu schließen, Eßbestecke oder andere Gebrauchsgegenstände zu benutzen, eine Zeitung oder ein Buch zu halten bzw. Seiten umzublättern. II. Rigidität 0. Keine. 1. Angedeutete Rigidität (wächserne Muskeltonuserhöhung) in Nacken und Schultern sowie eines oder beider Arme und Beine mit und ohne Zahnradphänomen. Durch aktives Anheben und langsame Drehbewegungen des gegenseitigen Armes kann die Tonussteigerung auf der untersuchten Seite deutlicher werden (Aktivierungstest). 2. Mittelgradige Rigidität in Nacken- und Schultermuskulatur sowie in Arm und Bein einer oder beider Seiten mit und ohne Zahnradphänomen. 3. Schwere, kaum überwindbare Rigidität in Nacken- und Schultermuskulatur sowie in Arm und Bein einer oder beider Seiten; ausgeprägtes Zahnradphänomen, evtl. Reduktion der Reflexlebhaftigkeit. III. Haltung 0. Normale Haltung, Kopf weniger als 10 cm nach vorne gebeugt. 1. Angedeutete Rumpfbeugung („poker spine"), Kopf bis zu 12,5 cm nach vorne gebeugt. 2. Leichte Anwinklung eines oder beider Arme, die jedoch noch unterhalb der Hüfte bleiben, Kopf bis zu 15 cm nach vorne gebeugt. 3. Beginnende „affenartige" (Simian) Haltung. Kopf mehr als 15 cm nach vorne gebeugt; eine oder beide Hände befinden sich oberhalb der Hüfte; die Finger sind evtl. im Grundgelenk gebeugt, in den übrigen Gelenken gestreckt. Beginnende Beugung der Knie. Im Liegen fällt der Kopf nach Anheben gar nicht oder nur langsam auf die Unterlage zurück. IV. Mitschwingen der Arme 0. Beide Arme schwingen (alternierend) gut mit. 1. Ein Arm schwingt deutlich weniger mit. 2. Ein Arm schwingt nicht mit, der andere evtl. vermindert. 3. Beide Arme schwingen nicht mit.

56

Morbus Parkinson

Tabelle 7

Webster-Skala (Fortsetzung)

V. Gang 0. Normales Gangbild mit einer Schrittlänge von 45—75 cm und mühelosem Umdrehen. 1. Schrittlänge auf 30—45 cm verkürzt, beginnendes Schlurfen einer Ferse. Das Umdrehen erfolgt langsamer und erfordert mehrere Schritte. 2. Schrittlänge mittelgradig auf 15—30 cm verkürzt, beide Fersen schlurfen deutlicher. Umdrehen erfolgt langsamer mit gelegentlicher Blockierung der Schritte. 3. Schlurfender oder (selten) auf Zehenspitzen erfolgender Gang mit Schritten von 7,5 cm. Gelegentliches Festkleben der Füße am Boden bis hin zu vollständiger Gangblockierung, insbesondere bei Auftreten von Hindernissen wie Türschwellen und Engpässen (Türen) oder auch durch Ansprechen. Sehr langsames Umdrehen mit mehreren Schritten, evtl. Blockierung und Fallneigung. VI. Tremor 0. Kein Tremor. 1. Intermittierend auftretender, durch innere Anspannung (z.B. Zählen) auslösbarer oder zu verstärkender Tremor mit einer Amplitude von weniger als 2,5 cm in Ruheposition der betroffenen Extremität oder des Kopfes. Er kann bei Einleitung einer willkürlichen Bewegung vorübergehend geringer werden und ganz verschwinden. 2. Ausgeprägter, jedoch nicht konstanter Tremor mit einer Amplitude unterhalb von 10 cm, der durch Willkürinnervation unterdrückbar ist und dem Patienten damit eine gewisse Kontrolle der Handfunktion ermöglicht. 3. Schwerer, konstanter, praktisch nicht unterdrückbarer Tremor mit Amplituden über 10 cm, der nur im Schlaf verschwindet. Patient ist unfähig zu schreiben, allein zu essen oder Knöpfe zu schließen. VII. Facies 0. Normale, lebhafte Mimik. 1. Leichte Starre des Gesichtsausdruckes. Mund bleibt geschlossen, leichte Zeichen von Ängstlichkeit oder Depression. 2. Mittelgradige Starre des Gesichtsausdrucks. Nur stärkere Gemütsbewegungen zeigen sich. Die Mundwinkel sind leicht heruntergezogen, die Lippen stehen zeitweilig etwas offen. Mäßiggradige Zeichen von Angst und Depression. Speichelfluß kann vorkommen. 3. „Eingefrorener", maskenhafter Gesichtsausdruck, in dem Gefühlsäußerungen nicht mehr erkennbar sind. Der Mund steht unterschiedlich stark offen, was zu starkem Speichelfluß führen kann.

Diagnostische Abklärung Tabelle 7

57

Webster-Skala (Fortsetzung)

VIII. Seborrhoe 0. Keine. 1. Vermehrtes Schwitzen an der Stirn, Schweiß dünnflüssig und leicht wegwischbar. 2. Deutlich fettige Haut; das Sekret ist dickflüssiger, der Daumen gleitet bei Berührung über die Haut. 3. Ausgeprägte Seborrhoe. Gesicht und Kopfhaut sind von dickflüssigem Sekret bedeckt. IX. Sprache 0. Klar, laut, volltönend, gut verständlich. 1. Stimme leicht heiser oder zittrig mit verminderter Modulation und Resonanz, ausreichende Lautstärke und noch gute Verständlichkeit. 2. Mäßiggradige Heiserkeit oder Zittrigkeit, vermindertes Stimmvolumen, konstante Monotonie, kein Wechsel in der Tonhöhe. Beginnende Artikulationsstörungen mit zögernder, stotternder (Logoklonie), sich überstürzender Sprechweise, manchmal mit mehrfacher Wortwiederholung (Palilalie). Patient ist schwer zu verstehen. 3. Schwere Heiserkeit, Sprache flüsternd, fast nicht hör- und verstehbar. Sprachtempostörungen mit Logoklonie und Palilalie ggf. extrem ausgeprägt. X. Selbständigkeit 0. Keine Beeinträchtigung (trotz beginnender Zeichen der Erkrankung). 1. Patient ist noch vollkommen selbständig, doch erfordern alle Aktivitäten des täglichen Lebens einen größeren Zeitaufwand. Häufig ist eine Fortführung der beruflichen und häuslichen Aktivitäten möglich. 2. Patient benötigt Hilfe in kritischen Situationen wie z. B. beim Umdrehen im Bett, Aufrichten vom Stuhl, Anziehen von Strümpfen, Körperpflege, Nahrungsaufnahme, Ankleiden nur mit großem Zeitaufwand möglich. Kauen und Schlucken erfolgen sehr langsam. 3. Patient ist ständig auf Hilfe angewiesen. Kann sich nicht allein ankleiden, Nahrung zu sich nehmen, allein im Bett umdrehen oder allein gehen.

Schweregrad des Parkinson-Syndroms (Summation der Webster-Skala-Einzelwerte) 1 — 10 Punkte: Leichtes Parkinson-Syndrom 11—20 Punkte: Mittelschweres Parkinson-Syndrom 21—30 Punkte: Schweres Parkinson-Syndrom

58

Morbus Parkinson

Tabelle 8 Stadium Stadium Stadium Stadium Stadium

Schwere der Erkrankung nach Hoehn u. Yahr 0: 1: 1,5: 2: 2,5:

Stadium 3: Stadium 4: Stadium 5:

Keine Krankheitssymptome Einseitige Symptome Einseitige Symptome plus Stamm-(Achsen-)Symptome Beidseitige Symptome, ohne Gleichgewichtsstörungen Leichte beidseitige Symptomatik, Pat. kann beim Stoßtest das Gleichgewicht wiederherstellen Leichte bis mäßige beidseitige Symptomatik, leichte Standunsicherheit, Selbständigkeit erhalten Schwere Symptomatik; Patient ist noch allein steh- und gehfähig Patient ist ohne fremde Hilfe an den Rollstuhl gebunden oder bettlägerig-

(modifiz. Fassung 1987)

9 Therapie

Bei der Therapie des Parkinson-Syndroms ist zu berücksichtigen, daß wir es mit einer chronisch progredienten Erkrankung zu tun haben. Die Therapie ist damit von vornherein eine Langzeittherapie, die der sich ändernden medikamentösen Ansprechbarkeit, dem zunehmenden Lebensalter, Begleiterkrankungen, funktionellen Erfordernissen und der Verträglichkeit der Medikamente anpassen muß (Tab. 9). Die Chronizität der Erkrankung und die mit ihr verbundene progrediente motorische Behinderung machen ein komplexes Therapiekonzept erforderlich. Grundsätzlich bestehen die folgenden Möglichkeiten: • • • •

medikamentöse Therapie Krankengymnastik, Logopädie, Ergotherapie operative Behandlung psychosoziale Betreuung.

Tabelle 9 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8.

Therapiebestimmende Faktoren

Schwere der Symptomatik Ausprägung der Kardinalsymptome Halbseitigkeit Bisherige Krankheitsdauer/Entwicklungsgeschwindigkeit Lebensalter Begleiterkrankungen Persönliche Situation Verträglichkeit der Medikamente

(modifiz. nach Fischer 1982)

9.1 Medikamentöse Therapie Sie steht im Vordergrund des Behandlungskonzeptes. Gegenwärtig gibt es 5 Substanzgruppen, deren Einsatz als Mono- und/oder Kombinationstherapie begründet ist: • L-Dopa/Decarboxylasehemmer • Anticholinergika

60

Morbus Parkinson

Wirkung bewegungsfördernd = antikinetisch

bewegungshemmend

Dopamin-Mimetika L-Dopa Dopamin-Agonisten MAO-B-Hemmer

GlutamatAgonisten Experimentelle Substanzen

DopaminAntagonisten Neuroleptika

GlutamatAntagonisten Amantadine

bewegungshemmend

A b b . 10

bewegungsfördernd

Beziehungen zwischen dopaminergen und glutaminergen Systemen und Wirk u n g s r i c h t u n g der gebräuchlichen P a r k i n s o n m i t t e l (modifiz. nach Riederer et al 1 9 9 1 )

• Amantadine • Dopaminagonisten •

Monoaminoxidase-B-Hemmer.

Über diese Substanzen liegen teilweise jahrzehntelange Erfahrungen vor. Einzelsymptome ebenso wie Begleiterkrankungen machen zusätzliche medikamentöse Maßnahmen erforderlich, wobei die Verträglichkeit mit der Haupttherapie unbedingt zu beachten ist. Die gegenwärtig mögliche medikamentöse Therapie wirkt nicht kausal, sondern nur symptomatisch. Unter rein biochemisch-pharmakologischen Aspekten hat sie zum Ziel, eine ausgeglichene Neurotransmitterwirkung wiederherzustellen (Abb. 10). Dies geschieht einmal durch Hemmung des cholinergen Übergewichts durch Anticholinergika, zum anderen durch Ausgleich des Dopaminmangels durch LDopa, Dopaminagonisten und Monoaminoxidasehemmer. Dem glutaminergen Übergewicht (siehe Kap. 4.4) sollen die Amantadine entgegenwirken.

9.1.1 L-Dopa Der entscheidende Fortschritt in der Therapie des Parkinson-Syndroms wurde mit der Einführung von L-Dopa (L-3,4-Dihydroxyphenylalanin) erzielt.

Therapie

61

• Die Therapie mit L-Dopa stellt eine Substituionstherapie eines Neurotransmittermangels dar. L-Dopa ist die Vorstufe von Dopamin, das selbst nicht die Bluthirnschranke zu überwinden vermag. Historisch ist interessant, daß der theoretisch gut begründete und anfänglich mit niedrigen Dosierungen von 100—200 mg/die intravenös oder oral erzielte Besserungseffekt auf die Akinese erst allgemeine Akzeptanz fand, als von Cotzias et al (1967) orale Dosen von 1,6—12,6 g DL-Dopa/die verwendet wurden. Damit waren allerdings zahlreiche und nur teilweise tolerable Nebenwirkungen verbunden. • Die L-Dopa-Therapie wurde erst in dem Moment eine schnell wirksame und von akuten Nebenwirkungen weitgehend freie Behandlung, als es zur Einführung der peripheren Decarboxylasehemmer kam. Diese verhindern, daß LDopa bereits in der Peripherie (Darmwand, Leber, Endothel der Hirnkapillaren), d. h. außerhalb des Gehirns, in Dopamin umgewandelt wird. • Damit nahmen Nebenwirkungen wie — Übelkeit — Erbrechen — Gewichtsabnahme — hypotone Kreislaufregulationsstörungen massiv ab. Zugleich konnte die therapeutisch wirksame Äquivalenzdosis von L-Dopa auf ein Viertel bis ein Fünftel gesenkt werden. • In den therapeutisch verwendeten Dosierungen dringen die Decarboxylasehemmer nicht in das Gehirn ein. Damit wird die intrazerebral erforderliche Umwandlung von L-Dopa in Dopamin mittels der Dopa-Decarboxylase nicht behindert. Es gibt zwei Decarboxylasehemmer: 1. Benserazid 2. Carbidopa. Welche der gegenwärtig im Handel befindlichen L-Dopa-Präparate den jeweiligen Decarboxylasehemmer enthalten, ist der Tabelle 10 zu entnehmen. Das Verhältnis von L-Dopa zum Decarboxylasehemmer beträgt in den meisten Präparaten 4 : 1 , in Nacom® 10:1. • Es gibt keine eindeutig nachgewiesenen Unterschiede in der klinischen Wirksamkeit der L-Dopa-Präparate in Abhängigkeit von den unterschiedlichen Decarboxylasehemmern. Bei Anwendung eines Präparates mit einem nied-

62

Morbus Parkinson

Tabelle 10

L-Dopa-Kombinationspräparate: Zusammensetzung und Dosierung Mittlere Dosierung mg/die

Kapseln Madopar® 62,5 Madopar® 125 Madopar® Depot

(50 mg L-Dopa + 12,5 mg Benserazid) (100 mg L-Dopa + 25 mg Benserazid) (100 mg L-Dopa + 25 mg Benserazid)

300-600 3 0 0 --600 100--800

Madopar® 125 T Madopar® 250 Madopar® LT

(100 mg L-Dopa + 25 mg Benserazid) (200 mg L-Dopa + 50 mg Benserazid) (100 mg L-Dopa + 25 mg Benserazid)

3 0 0 --600 3 0 0 --600 3 0 0 --600

»Nacom® *Nacom® "Nacom® *Nacom®

(100 (200 (100 (200

Tabletten

100 250 100 retard 200 retard

Isicom® mite Isicom® 250 Striaton®

mg mg mg mg

L-Dopa L-Dopa L-Dopa L-Dopa

+ 25 mg Carbidopa) + 25 mg Carbidopa)

+ 25 mg Carbidopa) + 50 mg Carbidopa)

3 0 0 --600 7 5 0 --1.500 100--400 2 0 0 --800

(100 mg L-Dopa + 25 mg Carbidopa) (200 mg L-Dopa + 25 mg Carbidopa) (200 mg L-Dopa + 50 mg Carbidopa)

3 0 0 --600 7 5 0 - -1.500 3 0 0 --600

Handelsname in Österreich und der Schweiz: Sinemet®

rigen Hemmeranteil muß mit einer höheren Nebenwirkungsrate gerechnet werden. Eine Monotherapie mit reinem L-Dopa hat inzwischen keine praktische Bedeutung mehr. Die verschiedenen galenischen Darreichungsformen der L-Dopa-Präparate erlauben einen differenzierten Einsatz in Abhängigkeit von jeweils vorherrschenden Therapieproblemen. Darauf wird in den nachfolgenden Abschnitten gesondert eingegangen.

9.1.1.1 Dosierungsrichtlinien Die im Einzelfall notwendige L-Dopa-Dosierung wird einschleichend aufgebaut, beginnend mit Dosen von • 2 X 50 mg L-Dopa/Decarboxylasehemmer bei Verwendung der Standardpräparate. • Eine Steigerung der Einzeldosis kann jeden 3. oder 4. Tag erfolgen (Tab. 11).

Therapie Tabelle 11

63

Neu-Einstellung mit L-Dopa/Decarboxylasehemmer L-Dopa/Hemmer Dosis = 50 mg (Madopar® 62,5/1/2 Nacom® 100)

1 . - 3 . Tag 4 . - 7 . Tag 2. Woche 3. Woche 4. Woche 5./6. Woche

morgens

mittags

1 1 1 2 2 2

1 1 1 1 2

nachmittags

1 1 1 1 2 2

abends

Gesamtdosis pro Tag

1 1 1 1

100 150 200 250 300 350

mg mg mg mg mg mg

• Pausen in der Steigerung der Dosierung können sinnvoll sein, da es auch ohne weitere Dosiserhöhung noch zu Symptomverbesserungen kommen kann. • Behandlungsziel ist nicht, sämtliche Symptome zum Verschwinden zu bringen, sondern es dem Patienten zu ermöglichen, seine häuslichen und ggf. beruflichen Aktivitäten fortführen oder wieder aufnehmen zu können. Die mittlere Dosierung der L-Dopa/Hemmer-Kombinationspräparate findet sich in Tab. 10. Die endgültige Dosishöhe richtet sich nach der Schwere des Syndroms und der Ansprechbarkeit der Symptomatik. Sie kann im Einzelfall höher als die in Tab. 10 angegebenen Richtwerte sein. • Es ist jedoch anzustreben, mit niedrigen und mittleren Dosen auszukommen, um die Nebenwirkungsrate (Kapitel 9.1.1.3) niedrig zu halten. • Durch eine Vielzahl von therapeutischen Studien ist belegt, daß L-Dopa bei 80—90% der Kranken zu einer bei über 50% liegenden Besserung der Symptomatik führt. • Geringere Besserungsgrade oder ein Ausbleiben eines erkennbaren Effektes sollten Anlaß sein, die Diagnose zu überprüfen (siehe Kapitel 7.2). • L-Dopa wirkt auf alle Kardinalsymptome der Erkrankung einschl. des Ruhetremors. Die emotionale Auslösbarkeit bzw. Verstärkung dieses Symptoms bleibt jedoch bestehen, womit unter Untersuchungsbedingungen ein scheinbares Nichtansprechen zum Ausdruck kommen kann. Erst eine Befragung des Kranken über die Tremordauer während des Tages bringt nicht selten einen guten Effekt der Behandlung zum Vorschein. • Mit L-Dopa wurden die therapeutischen Möglichkeiten beim Parkinson-Syndrom auch deshalb so entscheidend verbessert, weil diese Substanz einen

64

Morbus Parkinson

2—3fach stärkeren Effekt auf die Akinese hat als die bis dahin allein gebräuchlichen Anticholinergika. • Die Einführung der Substanz hat zu einer ganz entscheidenden Verbesserung der Lebensqualität geführt und es vielen Kranken ermöglicht, länger selbständig zu bleiben und selbst anspruchsvolle berufliche Tätigkeiten auszuüben. • Die früher um den Faktor 3 erhöhte Mortalitätsrate wurde deutlich gesenkt und nähert sich der der übrigen Bevölkerung an (Diamond et al 1976, Yahr 1976). 9.1.1.2 Neue galenische Darreichungsformen von L-Dopa L-Dopa wird in zwei neuen galenischen Darreichungsformen angeboten, und zwar in einer schnell wirksamen, löslichen Form (Madopar® LT) und als Präparate mit retardierter Wirkung (Madopar® Depot Retardkapseln; Nacom® 100 Retard und Nacom® 200 Retardtabletten). • Die Wirkung des schnell wirksamen, löslichen L-Dopa-Präparates tritt nach durchschnittlich der Hälfte der mit Standardpräparaten benötigten Zeit ein. Es bestehen jedoch keine Unterschiede hinsichtlich der Dauer und der Stärke des Effektes auf die motorischen Symptome, und es kommt auch nicht zur Zunahme von Dyskinesien. Es wurde beobachtet, daß schnell wirksames, lösliches L-Dopa die „off"Zeiten am Nachmittag und den vielfach verzögerten Wirkungseintritt am Morgen günstig beeinflußt. Das als Tablette vorliegende Mittel kann auch in Wasser aufgelöst und getrunken werden. Es kann somit auch besser vom Patienten mit Schluckstörungen zu sich genommen werden, und es eignet sich auch besser zur Applikation bei Kranken, die bereits über eine PEG-Sonde ernährt werden (Fornadi et al 1994; Stocchi et al 1994; Ziegler et al 1994). • L-Dopa-Retardpräparate werden eingesetzt mit dem Ziel, die zeitlich auf 2—4 Std. begrenzte Wirkungsdauer der L-Dopa-Standardpräparate zu verlängern. Im Nacom® retard sind die Wirkstoffe L-Dopa/Carbidopa (4:1) in einer erodierbaren Matrix (Tablette) enthalten, die die Wirkstoffe über einen Zeitraum von 4—6 Std. im Dünndarm freisetzt. Im Madopar® Depot befinden sich die Wirkstoffe L-Dopa/Benserazid (4:1) in einer gelatinösen Kapsel, die auf dem Mageninhalt (Schwimmkapsel) flottiert, sich dort allmählich auflöst und die Wirkstoffe aus einer hydrokoloidalen Matrix während der Verweildauer über 5 Std. kontinuierlich freisetzt. Während die Bioverfügbarkeit von Nacom® retard bei 50 — 80% liegt, beträgt die von Madopar® Depot etwa 60% verglichen mit den jeweiligen Standardpräparaten (Cedarbaum et al 1989; Crevoisier et al 1987). Entscheidend sind die Unterschiede in der Bioverfügbarkeit unter klinischen Aspekten jedoch nicht.

Therapie

65

Die Retardpräparate können sowohl in den fortgeschrittenen Stadien der Erkrankung als auch bei De-novo-Patienten eingesetzt werden. In fortgeschrittenen Stadien kommt es zu • • • • •

Zunahme der Zeiten guter Beweglichkeit weniger abruptem Auftreten der „end-of-dose"-Akinese Verbesserung des Nachtschlafes und der frühmorgendlichen Akinese Reduktion der Einnahmehäufigkeiten Reduktion der nächtlichen und frühmorgendlichen „off-dose"-Fußdystonien.

Z u beachten ist, daß wegen der geringeren Bioverfügbarkeit und veränderten Galenik • die L-Dopa-Dosen um 20 — 80% gegenüber den Standardpräparaten erhöht werden müssen; die tägliche Maximaldosis beträgt 1.500 mg, das ursprüngliche Dosisintervall kann verlängert werden • der verzögerte Wirkungseintritt insbesondere morgens die Kombination mit einem Standardpräparat erforderlich macht • der Wirkungseintritt schlechter vorhersehbar ist • die Gefahr schwerer dyskinetischer Zustände zu unvorhersehbaren Zeiten des Tages (vornehmlich nachmittags) besteht (Zusammenfassende Literatur bei Marsden et al 1987; Duvoisin 1989; Le Witt 1995; Pinter u. Mamoli 1995; Koller u. Poewe 1994; Wolters et al 1996). Einsatz von Retardpräparaten bei De-novo-Patienten: Die Gabe bei bislang unbehandelten Patienten erfolgt unter der Prämisse, daß es im Langzeitverlauf seltener zum Auftreten von Wirkungsfluktuationen und Dyskinesien kommt. Zwei Langzeitstudien über 5 Jahre weisen jedoch aus, daß es bei Verwendung von L-Dopa/Carbidopa retard oder L-Dopa/Benserazid retard in gleicher Häufigkeit zu den genannten Komplikationen wie unter Verabreichung der Standardpräparate kommt. Allerdings fanden sich auch keine Unterschiede in der Effektivität (Dupont et al 1996; Hutton 1996). Die L-Dopa-Dosen waren in der Vergleichsstudie zu Madopar® Depot nicht höher als bei Verwendung der Standardpräparate, bei Verwendung von Nacom® retard 20% höher. Unter Berücksichtigung der geringeren Bioverfügbarkeit der Retardpräparate weist das auf einen geringeren L-Dopa-Bedarf hin, der durchaus anzustreben ist. • Bei einer Neueinstellung mit Retardpräparaten können Dosisintervalle von 4—5 Std. vorgesehen werden, die Dosierungen liegen zwischen 300—600 mg L-Dopa/Decarboxylasehemmer/Tag, verteilt auf 3 — 4 Einzeldosen. 9.1.1.3 Nebenwirkungen/Kontraindikationen Akute extrazerebrale Nebenwirkungen der L-Dopa-Therapie spielen eine sehr untergeordnete Rolle. Diese sind:

66 — — — —

Morbus Parkinson gastrointestinale Störungen (Übelkeit, Appetitlosigkeit, Völlegefühl) vorübergehender Anstieg der Transaminasen hypotone Kreislaufregulationsstörungen exogene Psychosen.

Häufig liegt ihnen eine multifaktorielle Genese zugrunde. Die gastrointestinalen Störungen lassen sich durch die häufig nur vorübergehend erforderliche Gabe von Domperidon (Motilium®) in Dosen von 1 — 3 X 10—20 mg/die bessern. Eine exogen-psychotische Symptomatik kann die Fortführung der Therapie unmöglich machen, sofern sich diese nicht durch geeignete Maßnahmen beherrschen läßt (siehe Kapitel 9.1.7.2). • Als Kontraindikationen gelten: — dekompensierte endokrine Erkrankungen — renale Erkrankungen — hepatische Erkrankungen — kardiale Erkrankungen — endogene Psychosen — schwere Psychoneurosen, doch muß dieses für den Einzelfall geprüft werden. Eine Kontraindikation besteht auch bei Krankheitszuständen, bei denen Sympathikomimetika kontraindiziert sind sowie bei Narkosen mit Fluothane und Halothan, die das Herz gegenüber Katecholaminen sensibilisieren. Die Medikation muß daher 12 Stunden vorher abgesetzt werden. Schwangere sollten Madopar® nicht einnehmen wegen des tierexperimentell nachgewiesenen Einflusses von Benserazid auf das Knochenwachstum des Feten. In einem solchen Fall kann auf Nacom® ausgewichen werden. Obwohl bei Vorliegen maligner Melanome von der Einnahme von L-Dopa abgeraten wird, finden sich in der Literatur keine Berichte über L-Dopa-Therapie und Melanomentwicklung (Woofter und Manyam 1994). 9.1.1.4 Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten Die Wirkung von L-Dopa wird durch eine Reihe von Medikamenten reduziert oder aufgehoben, z. T. induzieren sie ein medikamentöses Parkinson-Syndrom (siehe Kapitel 7.2.2): — Neuroleptika blockieren die dopaminergen Rezeptoren. — Antiemetika wie Metoclopramid führen ebenfalls zu einer Blockierung von DA-Rezeptoren. Daher ist das nicht oder nur in geringem Maße in das Gehirn eindringende und in der außerhalb der Bluthirnschranke gelegenen Area postrema wirksame Domperidon (Motilium®) vorzuziehen.

Therapie

67

— Antihypertensiva, die Reserpin enthalten, führen zu einer Entleerung der Dopaminspeicher. — Kalzium-Antagonisten (Flunarizin, Cinnarizin) hemmen die L-Dopa-Wirkung. — Vitamin B 6 (Pyridoxin) kann bei reiner L-Dopa-Gabe (ohne Hemmer) über eine Stimulierung der Dopa-Decarboxylase in der Peripherie zu einer vermehrten Dopaminbildung außerhalb des Gehirns führen. — Narkotika wie Fluothane und Halothan machen über eine Sensibilisierung des Herzens gegenüber Katecholaminen ein Absetzen von L-Dopa 12 Stunden vor einer solchen Narkose erforderlich. 9.1.1.5 Langzeitprobleme der Parkinsonbehandlung Die L-Dopa-Langzeitbehandlung ist mit einer Reihe von Problemen verbunden, die teils L-Dopa-spezifisch, teils Ausdruck des fortschreitenden Krankheitsprozesses sowie von Begleiterkrankungen sind (Tab. 12). Die während einer Langzeitbehandlung zu beobachtenden Komplikationen sind daher nicht ohne weiteres als Nebenwirkungen aufzufassen. Tabelle 12

Langzeitprobleme der Parkinsonbehandlung

Nachlassende Wirkung von L-Dopa Fluktuationen der Beweglichkeit („on-off") Dyskinesien, Dystönien Akinesia paradoxica Psychoorganische Störungen Depressive Verstimmungen Akinetische Krisen

9.1.1.5.1 Fluktuationen der Beweglichkeit („on-off") • Die nach Einleitung einer L-Dopa-Behandlung eintretende, häufig äußerst eindrucksvolle Besserung hält meistens nur 3—5 Jahre an. Danach pflegen sich motorische „Komplikationen" bemerkbar zu machen. Der Effekt einer L-Dopa-Einzeldosis wird als schwächer empfunden, und vor allem ist die zeitliche Wirksamkeit begrenzt. Nach Aufhören der Wirkung stellen sich die verschiedenen Symptome verstärkt dar, die Patienten sind — erneut akinetisch — der Rigor ist ausgeprägter — der Tremor deutlicher. Die Patienten können einem unbehandelten Parkinsonkranken gleichen. Nach Gabe einer neuen Einzeldosis verschwindet die Symptomatik wieder.

68

Morbus Parkinson

Wir haben es hier mit einer pharmakokinetisch erklärbaren, durch die kurze Halbwertzeit von L-Dopa bzw. Dopamin bedingten „end-of-dose"-Akinese oder einem „wearing-off"-Phänomen zu tun. Diese Schwankungen der Beweglichkeit manifestieren sich auch in der Feinmotorik. Ein Beispiel dafür sind die in stünd-

l

L

5

r" "

fa

J^'Uf

fyux

0&1

"

l-e^c

/

//y"

^

/]' "

1} "

£

/¿>W

fa

"

ifc^

"

k

-

Abb. 11

on

&

¿ » W

¿

SfOi'U/ - u ^ t

fjrict/

^ ¿ ¿ v

W /

^¿¿/A

off

^

w

Fluktuationen im Schriftbild, dokumentiert durch stündlich vorgenommene Schriftproben

Therapie

69

liehen Abständen von 6.00 Uhr morgens bis 21.00 Uhr abends vorgenommenen Schriftproben einer Patientin (Abb. 11). Sie lassen einen mehrfachen Wechsel zwischen guter und schlechter Beweglichkeit im Verlaufe des Tages erkennen. Die Fluktuationen finden eine Erklärung durch — einnahmeabhängige schwankende L-Dopa-Plasmaspiegel und den davon abhängigen Gehalt des Gehirns an L-Dopa — die mit zunehmender Krankheitsdauer abnehmende Speicherkapazität der dopaminergen Neurone des Striatums. • Die „end-of-dose"-Akinesien können sich bereits während der Nacht und frühmorgens manifestieren. Die Patienten haben Schwierigkeiten, sich im Bett umzudrehen, alleine aufzustehen und die Morgentoilette ausreichend schnell zu absolvieren. • Bei der mittäglichen, postprandialen Akinese, die dadurch gekennzeichnet ist, daß die eingenommenen L-Dopa-Dosen gar nicht zur Wirkung kommen, dürften Transport- und Resorptionsprobleme in Magen und oberem Dünndarm, ggf. auch an der Bluthirnschranke (s. u.) eine Rolle spielen. • Neben den eindeutig an das Nachlassen einer L-Dopa-Einzeldosis gebundenen „off"-Erscheinungen lassen sich „off"-Phänomene ohne direkten zeitlichen Bezug zur Medikamenteneinnahme beobachten: — Freezing, Akinesia paradoxica (Kapitel 6.1.1) — Paroxysmales oder random-off — Rapid oscillations, Yo-Yoing. Dabei ist für einzelne dieser Phänomene eine kurzfristige zentrale Dopaminmangelsituation — etwa durch Interferenz mit den Nahrungsmittelproteinen — ursächlich nicht ausgeschlossen. • Neben den motorischen Fluktuationen erleiden viele Patienten nichtmotorische Fluktuationen. Dabei kommt es während der „off"-Phase zu autonomen, kognitiv-psychiatrischen und sensorischen Symptomen (Tab. 13). Diese werden von den Patienten z. T. als äußerst unangenehm und seelisch belastend empfunden, wobei es sogar zu suizidalen Anwandlungen kommen kann. Die Kenntnis dieser Störung ist wichtig, um sie vor allem ursächlich richtig einordnen zu können. Deren Therapie ist identisch mit der der motorischen Fluktuationen. Tabelle 13

Nichtmotorische Fluktuationen

Sensorisch Schmerzen, Parästhesien, Taubheitsgefühle Akathisie Restless legs

70

M o r b u s Parkinson

Tabelle 13 (Fortsetzung)

Nichtmotorische Fluktuationen

Autonom Blässe

Pupillenerweiterung

Blutdruckschwankungen

Dysphagie

Tachykardien

Aufstoßen

Dyspnoe

Blähungen

Laryngealer Stridor

Pollakisurie

Schweißausbrüche

Defäkationsstörungen

Hauttemperaturveränderungen

Miktionsstörungen

Kognitive/Psychiatrisch Halluzinationen

Ängstlichkeit, Panik

Stöhnen, Schreien

Depression

Auffassungsstörungen

Hypomanie

Hypersexualität (nach Riley u. Lang 1993)

9.1.1.5.2 Therapie der Fluktuationen der Beweglichkeit • Die Therapie der Fluktuationen stellt das zentrale Problem der Langzeitbehandlung dar. Seine Bewältigung steht im Mittelpunkt verschiedener neuer therapeutischer Ansätze (siehe Kap. 9.1.1.2 und Kap. 9.1.4). Prinzipiell geht es darum, die dopaminerge Erregungsübertragung zu verstetigen. • Es bieten sich folgende Möglichkeiten an: — Aufteilung der L-Dopa-Tagesdosis auf häufigere, z. T. kleinere Einzeldosen — frühzeitige oder späte Kombination mit Dopamin-Agonisten (Kap. 9.1.4) — Kombination mit MAO-B-Hemmern (Kap. 9.1.5) — L-Dopa-Retardpräparate (Kap. 9.1.1.2) — schnell wirksames L-Dopa (Kap. 9.1.1.2) — L-Dopa in Kombination mit COMT-Hemmern (Kap. 9.1.8.1) — parenterale Dopamin-Agonistengabe: Apomorphin subcutan, intermittierend oder kontinuierlich (Kap. 9.1.4) — Antichonikergika-Retardpräparate (Kap. 9.1.2) — Reduktion der Nahrungseiweißmengen, vor allem Vermeidung einzelner großer eiweißhaltiger Mahlzeiten (Kap. 9.1.1.6).

Bei der Aufteilung der L-Dopa-Dosen ist zu beachten, daß die Einzeldosis nicht zu klein und die Plasmaspiegel zu niedrig werden. Eine Wirkung kann dann

Therapie

71

vollends ausbleiben oder äußerst kurz andauern, da die L-Dopa-Wirkung nach dem Alles-oder-Nichts-Prinzip erst bei einer bestimmten Höhe des Plasmaspiegels einsetzt. 9.1.1.5.3 Dyskinesien/Dystonien Zeitlich parallel mit dem Auftreten der Fluktuation kommt es zu Dyskinesien unterschiedlichen Charakters, die eine gewisse zeitliche Kopplung an die LDopa-Wirkung erkennen lassen (Abb. 12): — — — —

„peak-dose"-Dyskinesien „biphasische" Dyskinesien Fußdystonien Myoklonien.

Abb. 12 Dyskinesien/Dystonien: Beziehungen zum L-Dopa-Plasmaspiegel

72

Morbus Parkinson

Bei den Dyskinesien (Hyperkinesen), die entweder auf dem Höhepunkt der LDopa-Wirkung bzw. bei maximalen L-Dopa-Spiegeln oder der An- und Abflutungsphase von L-Dopa im Blut bzw. Gehirn auftreten, handelt es sich um choreoathetotische unwillkürliche Dyskinesien. Sie sind häufig gekoppelt an die Zeiten guter Beweglichkeit. Sie werden daher von den Patienten, sofern die Hyperkinesen nicht sehr ausgeprägt sind und ihrerseits keine zusätzlichen motorischen Behinderungen hervorrufen, toleriert, weniger gut von den Angehörigen, die den Anblick eines unruhigen, manchmal stark „zappeligen" Menschen nicht ständig ertragen können. Die Dyskinesien können bizarre Formen annehmen und alle Bereiche der quergestreiften Muskulatur einschließlich der Rumpfmuskulatur betreffen. • Sehr häufig werden Dyskinesien im perioralen und oralen Bereich beobachtet. Bei starker Ausprägung können Schlucken und Sprechen stark beeinträchtigt sein, und die Patienten sind bei ansonsten guter Beweglichkeit der Extremitäten z.B. aphonisch („peak-dose"-Aphonie bzw. -Dysphagie). Wenn man die Patienten auffordert, den Mund zu öffnen, kann man die starken Hyperkinesen der Zunge beobachten. • Ausgeprägte Dyskinesien der Rumpf- und Extremitätenmuskulatur können zu Störungen des Gangbildes und des Gleichgewichts führen. • Die Schrift fällt groß und hypermetrisch aus. • Unter emotionaler Anspannung und motorischer Aktivität pflegen Dyskinesien stärker zu sein oder überhaupt erst ausgelöst zu werden. So verstärkt z.B. das Schreiben die oralen/perioralen Dyskinesien. • In der sog. „off"-Phase, also bei niedrigen L-Dopa-Spiegeln, lassen sich gewöhnlich keine Dyskinesien feststellen. • Davon ausgenommen sind die dystonen Störungen in den unteren Extremitäten, die sich meistens als Fußdystonien dokumentieren. Sie treten nach mehrstündigen L-Dopa-Pausen entweder in der zweiten Nachthälfte oder morgens auf. Sie können äußerst schmerzhaft sein und wegen der Supinationsstellung der Füße, verbunden mit Einkrallen oder Extension der Zehen, das Gehen fast unmöglich machen. • Andere Patienten wiederum leiden unter den eher seltenen Myoklonien, einschießenden Muskelzuckungen der unteren Extremitäten, die meistens nachts auftreten. • Heute muß man bei mit L-Dopa behandelten Patienten in 80—90% der Fälle mit Dyskinesien rechnen.

9.1.1.5.4 Therapie von Dyskinesien/Dystonien Da Fluktuationen der Beweglichkeit und Dyskinesien teilweise zeitlich aneinander gekoppelt sind, überschneiden sich die therapeutischen Ansätze. Diese

Therapie Tabelle 14

73

Therapie von Dyskinesien/Dystonien

„Peak-dose"-Dyskinesien — Senkung der L-Dopa-Tages-Gesamtdosis — Fraktionierung großer L-Dopa-Dosen — Dopamin-Agonisten — L-Dopa-Retardpräparate

„Biphasische"

Dyskinesien

— Erhöhung der L-Dopa-Dosis — Verkürzung der Dosisintervalle — Dopamin-Agonisten — L-Dopa-Retardpräparate

„Off-period"-Dystönien — Dosisreduktion von L-Dopa* — Gabe von Dopamin-Agonisten — Anticholinergika (Retardpräparate) — Baclofen/Lithium — L-Dopa-Retardpräparate * Einzelne Patienten reagieren bei Überschreiten einer Schwellendosis mit schmerzhaften Fußdystonien.

haben zum Ziel, Häufigkeit und A u s m a ß zu reduzieren. Grundsätzlich werden bereits bei der Einleitung einer medikamentösen Parkinsonbehandlung

zwei

Konzepte berücksichtigt. • Konzept möglichst niedriger L - D o p a - D o s e n • Konzept einer frühzeitigen K o m b i n a t i o n mit D o p a m i n a g o n i s t e n . Die niedrige L - D o p a - D o s i e r u n g soll eine Überstimulation der dopaminergen Rezeptoren vermeiden helfen, die neben der pulsatilen Rezeptorstimulation als eine U r s a c h e der Dyskinesien angesehen wird. Die niedrig dosierte L - D o p a - G a b e vermag tatsächlich auch unter Langzeitbedingungen die Häufigkeit von Hyperkinesen und der „end-of-dose"-Akinese von etwa 8 0 % auf 5 0 % zu reduzieren. Dies geschieht aber um den Preis eines deutlich schlechteren therapeutischen Effektes. W ä h r e n d es mit einer adäquaten, der Progression der S y m p t o m a t i k angepaßten L - D o p a - D o s i e r u n g gelingt, die Ausgangssymptomatik über 10 J a h r e und länger zu kontrollieren, profitiert bei niedriger Dosierung nur ein geringer Prozentsatz von Patienten. • M i t niedrigen Dosen allein ist also den Langzeitproblemen der Parkinsonbehandlung nicht effektiv zu begegnen. D i e niedrig dosierte L - D o p a - T h e r a p i e

74

Morbus Parkinson

bedarf der Ergänzung durch weitere Antiparkinsonmittel. Die heute gültigen Konzepte der Kombinationsbehandlung werden weiter unten besprochen. • Bei „peak-dose"-Dyskinesien kann die Fraktionierung der L-Dopa-Dosis, d. h. die zeitlich häufigere Applikation kleinerer L-Dopa-Einzeldosen, helfen. Ebenso können L-Dopa-Retardpräparate mit ggf. gleichmäßigeren, meist auch niedrigeren L-Dopa-Plasmaspiegeln sowohl bei den „peak-dose"- als auch den biphasischen Dyskinesien zu einer Reduktion beitragen. Des weiteren bietet sich die Ergänzung mit Dopaminagonisten an, die eine Reduktion der L-Dopa-Gesamtdosis erlauben und eine gleichmäßigere Wirkung haben. • Ein anderes Vorgehen ist bei den schmerzhaften Fußdystonien erforderlich. Hier kommt es darauf an, während der Nachtzeit bzw. am frühen Morgen für einen ausreichenden Wirkspiegel eines Parkinsonmittels zu sorgen. Das kann erfolgen durch: — nächtliche Einnahme einer zusätzlichen L-Dopa-Dosis — die abendliche Einnahme eines L-Dopa-Retardpräparates — eine abendliche Dosis eines DA-Agonisten — eine abendliche Dosis eines Anticholinergikums in Retardform (z. B. Akineton® retard/Tremarit® 15 mg Bitabs) — eine abendliche Dosis eines trizyklischen Thymoleptikums mit Retardwirkung. Manchmal ist die Einnahme eines Schmerzmittels oder auch Antiphlogistikums (z. B. Diclofenac in Retardform) oder die Gabe von antispastisch wirksamen Mitteln wie Baclofen (Lioresal®) oder Diazepam (Valium®) nicht zu umgehen, wobei die wirksame Dosis herausgefunden werden muß. — Wirksame Dosierungen für Lioresal® liegen zwischen 5—30 mg/die — für Valium® bei 2 , 5 - 1 5 mg/die. In Einzelfällen werden Besserungen von dem Einsatz von Lithium berichtet, ohne daß es zur Reduktion der L-Dopa-Wirkung (,,on"-Zeit) kommt. • Der Einsatz von Neuroleptika zur Behandlung von Dyskinesien ist umstritten, da sie immer auch zu einer Verstärkung der Parkinson-Symptomatik führen. Ihr Einsatz kommt daher nur versuchsweise, mit sehr vorsichtiger Aufdosierung in Frage, wenn die beschriebenen Maßnahmen versagt haben. Erfahrungen liegen sowohl mit Tiaprid® (25 — 150 mg/die) als auch Haloperidol® (5—10 mg/die) vor. Über eine nenneswerte Besserung der Dyskinesien ohne gleichzeitige Zunahme der Parkinson-Symptomatik wurde unter Clozapin (25 — 400 mg) berichtet. Dabei wurde zugleich eine Verbesserung der Fluktuationen mit Zunahme der „on"-Zeit beobachtet (Bennet et al 1993). 9.1.1.5.5 Akinetische Krise Die akinetische Krise ist eine Komplikation des fortgeschrittenen ParkinsonSyndroms. Sie ist gekennzeichnet durch folgende Symptome (Danielczyk 1973):

Therapie

• • • • •

75

fast völlige Unbeweglichkeit Aphonie Dysphagie ausgeprägter Rigor ggf. ausgeprägter Tremor.

Die Patienten sind unfähig, Flüssigkeit, Nahrung und auch die orale Medikation zu sich zu nehmen. Ursache sind gewöhnlich fieberhafte Infekte, Operationen, Unterbrechung der Medikamenteneinnahme, Gabe hochpotenter Neuroleptika, selten auch einmal schwere seelische Erschütterungen.

• Die akinetische Krise ist ein neurologischer Notfall. Die Patienten müssen sofort in eine Klinik eingewiesen werden. Die Unfähigkeit, Flüssigkeit und Medikamente zu sich zu nehmen, verbunden mit ggf. erhöhten Temperaturen, führt schnell zu einer lebensbedrohlichen Exsikkose. • Die Therapie der akinetischen Krise muß deshalb zwei Ziele verfolgen: parenterale — Flüssigkeitszufuhr — Medikamentenzufuhr. Dafür hat sich die Applikation von täglich bis zu 2—3 mal 200 mg Amantadinsulfat in 500 ml Infusionslösung (PK-Merz®) bewährt.

• Alternativ kommen in Frage: — schnell lösliches L-Dopa (Madopar® 125 LT) über Magensonde: Dosierung 3 0 0 - 6 0 0 mg/die — subkutane Apomorphin-Infusionen, mindestens 2 mg/Std. über 24 Stunden (Domperidongabe 3 X 20 mg ist erforderlich) • Außerdem zu beachten: — Dekubitusprophylaxe — Thromboseprophylaxe — Pneumonieprophylaxe.

9.1.1.5.6 Malignes L-Dopa-Entzugs-Syndrom/„Drug holidays" Der plötzliche Entzug von L-Dopa kann zu einem schwerwiegenden, lebensbedrohlichen Krankheitszustand führen, der mit einer Latenz von etwa 48 Stunden auftritt und als malignes L-Dopa-Entzugs-Syndrom bezeichnet wird.

76 • Es — — — — — — — —

Morbus Parkinson ist durch folgende Symptome gekennzeichnet: Hypertonie Rigor, Akinese CPK-Erhöhung Bewußtseinsstörung (Koma) Blutdruckabfall Tachykardie Hyperhidrosis Leukozytose.

• Die Therapie des L-Dopa-Entzugs-Syndroms besteht in der Gabe von L-Dopa (i. v. oder per Magensonde) oder parenteraler Dopaminagonistenzufuhr (siehe auch Kap. 9.1.1.5.5) und Flüssigkeitszufuhr, ggf. in der zusätzlichen Gabe von Dantrolen: initial 2,5 mg/kg Körpergewicht i. v. als Kurzinfusion, danach Dauerinfusion von 5—10 mg/kg Körpergewicht/24 Stunden. Intensiv-medizinische Überwachung ist erforderlich. Das Syndrom wurde z. B. als Komplikation von sog. „Drug holidays" beobachtet. • „Drug holidays" sind inzwischen völlig aus dem therapeutischen Arsenal verschwunden, nachdem sich, abgesehen von der hohen Komplikationsrate und dem hohen pflegerischen (intensiv-medizinischen) Aufwand, gezeigt hat, daß die von dem Verfahren erwarteten therapeutischen Vorteile nicht eintraten. 9.1.1.6 L-Dopa-Therapie und Ernährung L-Dopa ist eine Aminosäure, die im proximalen Dünndarm aufgenommen wird. Dies geschieht über ein aktives Transportsystem, über das auch andere in der Nahrung enthaltene große, neutrale Aminosäuren vom Darm absorbiert werden. Ein weiteres Transportsystem, das für die Aufnahme von L-Dopa aus dem Blut in das Gehirn verantwortlich ist, existiert an der sog. Blut-Hirn-Schranke. Die Wirkung einer L-Dopa-Einzeldosis ist u. a. davon abhängig, daß sie ungestört auf dem genannten Weg den Wirkungsort im Z N S erreicht. Dieser Prozeß kann an 3 Stellen gestört werden (Wooten 1987): — Magenentleerung — Absorption im Duodenum — Durchtritt durch die Bluthirnschranke. • Die Magenentleerung und damit der Transport von L-Dopa in das Duodenum kann durch verschiedene Faktoren beeinflußt werden: — Hohe Magensaftazidität verzögert die Magenentleerung und führt zu niedrigeren L-Dopa-Plasmaspiegeln, ebenso wie Antazida zu höheren Werten führen.

Therapie

77

— Die gleichzeitige Aufnahme von Nahrung und L-Dopa verzögert und reduziert die L-Dopa-Plasmaspiegel (Nutt et al 1984). — Anticholinergika — häufig gleichzeitig mit L-Dopa verordnet — verzögern die Magenentleerung. — Dopamin-Antagonisten wie Domperidon (Motilium®) beschleunigen die Magenentleerung, ebenso das peripher wirksame Cholinergikum Cisaprid (Propulsin®). • Absorption im Dünndarm: Die günstigste Stelle für die L-Dopa-Aufnahme ist das Duodenum. Dort erfolgt sie nicht durch Diffusion, sondern durch ein für neutrale Aminosäuren hochspezifisches, saturierbares Transportsystem. An dieser Stelle tritt L-Dopa in Konkurrenz mit den großen neutralen Aminosäuren der Nahrung. Daraus kann eine unzureichende L-Dopa-Aufnahme resultieren. • Bluthirnschranke: Die Aufnahme von L-Dopa erfolgt ebenfalls über ein aktives Transportsystem, in dem L-Dopa mit den neutralen Aminosäuren der Nahrung konkurriert. Die Transportrate in das Gehirn ist daher abhängig vom Plasmaspiegel von L-Dopa und dem der übrigen großen Aminosäuren. Ein hoher Gehalt an Aminosäuren im Plasma behindert den Transport von L-Dopa in das Gehirn und schränkt damit seine Wirkung ein. • Allein die extrazerebralen pharmakokinetischen Besonderheiten von L-Dopa tragen wesentlich zu dessen im Einzelfall sehr unterschiedlicher Wirksamkeit bei. Bei nachlassender oder unzureichender L-Dopa-Wirkung müssen daher die beschriebenen Faktoren in die therapeutischen Überlegungen einbezogen werden. Das gilt insbesondere dann, wenn sich Fluktuationen der Beweglichkeit bemerkbar machen. • Grundsätzlich ist eine Beeinflussung der L-Dopa-Wirkung nur an zwei Stellen möglich: — Verbesserung der Magenentleerung durch Beseitigung einer ggf. vorhandenen Hyperazidität durch Antazida, Reduktion der Anticholinergikagabe, Verbesserung der Magenmotilität durch Dopamin-Antagonisten wie z.B. Domperidon (Motilium®) in Dosierungen von 10—30 mg/die bzw. Cisaprid mit Dosen von 3 X 5—10 mg/die. — Verbesserung der L-Dopa-Resorption im Duodenum und an der Bluthirnschranke durch Herabsetzung der Konkurrenz von L-Dopa mit den großen neutralen Aminosäuren. • Dazu kann es sinnvoll sein, L-Dopa etwa 30 min vor oder 90 min nach den Mahlzeiten einzunehmen. In einigen Fällen können damit die Wirksamkeit der L-Dopa-Einzeldosis und die Schnelligkeit des Wirkungseintritts verbessert werden.

78

Morbus Parkinson

• Als weitere Möglichkeit bietet sich an, die Gesamteiweißmenge des Tages auf kleinere Portionen zu verteilen und insgesamt zu vermindern. • Verschiebt man die Eiweißhauptmahlzeit auf den Abend, dann lassen sich tagsüber zwar eine deutliche Abnahme der Zeiten schlechter Beweglichkeit, gleichzeitig aber nicht selten eine massive Z u n a h m e von Dyskinesien feststellen. Aus diesem Grunde profitieren nicht alle Patienten von der Verschiebung der Hauptmahlzeit auf den Abend. Eine Senkung der L-Dopa-Menge während des Tages kann erforderlich werden. Darüber hinaus ist zu beachten, daß eine proteinhaltige Abendmahlzeit zu einer unerwünschten Verstärkung der Parkinson-Symptomatik am Abend bzw. während der Nacht führen k a n n (Pincus und Barry 1987). Zweifellos besteht ein Z u s a m m e n h a n g zwischen dem Plasmaspiegel an großen Aminosäuren und dem Ausprägungsgrad der Parkinson-Symptomatik. 9.1.1.7 Früh- oder Späteinsatz von L-Dopa/Mono- oder Kombinationstherapie Die verschiedenen Probleme der L-Dopa-Langzeittherapie waren immer wieder Anlaß, den Einsatzzeitpunkt sowie die Dosishöhe und die damit verbundene Kombination mit anderen Parkinsonmitteln zu überprüfen (u. a. Baas et al 1996; Poewe et al 1996). Im Beginn einer Therapie sollten die folgenden Punkte entschieden werden: — Therapieziel und -Zeitpunkt — Mono- oder Kombinationstherapie — welche Stoffgruppe als erste zur Anwendung kommen sollte. • Eine medikamentöse Therapie sollte immer d a n n begonnen werden, wenn die Krankheit das Wohlbefinden beeinträchtigt und soziale und berufliche Aktivitäten gefährdet sind. • Es gibt keine G r ü n d e f ü r ein Hinauszögern einer wirksamen Behandlung. • L-Dopa ist das wirksamste und zugleich mit den geringsten akuten Nebenwirkungen behaftete Mittel. Beide Eigenschaften machen es daher zu dem für die Einleitung einer Behandlung am besten geeigneten Mittel. • L-Dopa sollte spätestens d a n n eingesetzt werden, wenn andere Parkinsonmittel ihre Wirksamkeit eingebüßt haben. • L-Dopa bereits frühzeitig mit anderen Mitteln zu kombinieren k a n n begründet werden mit den Langzeitkomplikationen (Fluktuationen und Dyskinesien), die unter einer hochdosierten L-Dopa-Monotherapie auftreten, und die bei der frühen Kombination mit Dopaminagonisten signifikant seltener sind (siehe Kap. 9.1.4).

Therapie

79

• Mehrfachkombinationen können wegen der ungenügenden Beherrschung von Einzelsymptomen sinnvoll sein (Kap. 9.1.7) oder, um zusätzliche Therapieziele zu erreichen (Verlangsamung der Krankheitsprogression) (Kap. 9.1.5). • Folgende Befunde stützen den frühzeitigen Einsatz von L-Dopa: — L-Dopa hat in allen Stadien der Erkrankung einen etwa gleichen Effekt; der Wirkungsverlust läuft parallel mit der Dauer der Erkrankung (Markham und Diamond 1981, 1986). — Ein Behandlungsbeginn unmittelbar nach der Diagnosestellung zeigt sowohl hinsichtlich der Ausprägung der Symptomatik als auch der Überlebensraten nach 10 Jahren ein günstigeres Ergebnis als ein späterer Behandlungsbeginn (Hoehn 1983). — Die bei Parkinsonkranken früher um den Faktor 3 erhöhte Mortalitätsrate konnte auf etwa die Hälfte gesenkt werden. Es konnte der Nachweis geführt werden, daß diese günstige Entwicklung entscheidend mit dem frühzeitigen Einsatz von L-Dopa in Zusammenhang steht: Patienten, die LDopa 1 — 3 Jahre nach Erkrankungsbeginn bekamen, zeigten eine Mortalitätsrate von 1,43; Patienten mit einer vorausgegangenen Krankheitsdauer von 4—6 Jahren eine Mortalitätsrate von 2,44 und bei einer Krankheitsdauer von 7—9 Jahren eine Mortalitätsrate von 2,95, verglichen mit der nicht an Morbus Parkinson erkrankten altersgleichen Population (Diamond et al 1987). — Schließlich sprechen auch klinische Langzeitbeobachtungen gegen eine LDopa-induzierte schnellere Progression der Erkrankung. Die nach 10 Jahren L-Dopa-Behandlung überlebenden Patienten der Frankfurter Langzeitstudie hatten noch immer eine geringer ausgeprägte Symptomatik als vor Behandlungsbeginn. • Es ist zu unterstellen, daß eine wirksame Kombinationstherapie, z. B. von LDopa mit einem Dopaminagonisten mindestens zu gleich positiven Ergebnissen führt (siehe Kap. 9.1.4).

9.1.2 Anticholinergika Anticholinergika werden seit mehr als 100 Jahren (Ordenstein 1867) in der Therapie des Parkinson-Syndroms eingesetzt. Der Gebrauch des BelladonnaGesamtextraktes wurde seit 1946 zunehmend zugunsten synthetischer Anticholinergika verlassen. Insgesamt hat sich die Verwendung von Anticholinergika seit Einführung von L-Dopa deutlich vermindert, gefördert durch die negativen psychotropen Effekte der Substanzgruppe.

80

Morbus Parkinson

Die rationale Basis der Anticholinergikagabe ergibt sich aus dem funktionellen zentralen cholinergen Übergewicht. Sie wirken an den Interneuronen des Striatums, die durch Wegfall des inhibitorischen Einflusses von Dopamin enthemmt sind. Anticholinergika wirken auf alle Symptome der Erkrankung, sind jedoch deutlich weniger potent als L-Dopa; die Besserungseffekte liegen zwischen 20 und 30%. • Die Monotherapie mit Anticholinergika ist nur selten indiziert. Es kommen dafür Patienten mit einer tremordominanten Symptomatik in den Anfangsstadien in Frage. • Anticholinergika werden heute weitgehend zur adjuvanten Therapie von LDopa-behandelten Parkinsonkranken eingesetzt, wenngleich die Effekte bei diesen Patienten kontrovers diskutiert werden. • Indikationen für eine adjuvante Anticholinergika-Therapie sind: — ein therapieresistenter Tremor — Hypersalivation — Hyperhidrosis — Schlafstörungen infolge motorischer Komplikationen — eine ungenügend beeinflußte akinetisch-rigide Symptomatik. • Der Antitremoreffekt ist in unterschiedlicher Ausprägung allen Anticholinergika eigen. • Die Hypersalivation des Parkinsonkranken ist erwiesenermaßen Ausdruck einer Schluckstörung, dennoch ist dieses auch unter sozialen Aspekten störende Symptom durch niedrige Anticholinergikadosen positiv zu beeinflussen. • Die meist nächtlichen, profusen Schweißausbrüche, die vor allem in den fortgeschrittenen Stadien der Erkrankung nicht selten ein mehrfaches Wechseln des Nachthemdes erforderlich machen können, sind durch Anticholinergika zu bessern. • Bei manchen Kranken verhindern abendliche Dosen von Akineton® retard oder Tremarit® 15 mg Bitabs die nächtliche Akinese und die gegen Morgen auftretenden schmerzhaften Fußdystonien. • Schließlich kann auch der Versuch gemacht werden, eine nicht befriedigend auf L-Dopa ansprechende akinetisch-rigide Symptomatik durch Anticholinergika zu bessern. Die bei uns gebräuchlichen Präparate sind in Tabelle 15 zusammengefaßt. • Es ist zu empfehlen, nur mit niedrigen und mittleren Dosierungen zu therapieren. Hohe Dosen bringen keine besseren therapeutischen Ergebnisse, sind auch mit einem höheren Prozentsatz von Nebenwirkungen belastet. • Wesentlichste Nebenwirkung der Anticholinergika sind die negativen psychotropen Effekte. Anticholinergika rufen bei prädisponierten Patienten Ge-

Therapie Tabelle 15

81

Anticholinergika

Handelsname

Generic name

Artane®

Trihexyphenidyl

Mittlere Dosierung Tabi.

Artane® retard

2 mg 5 mg

6—15 m g

5 mg

Akineton®

Biperiden-HCl Biperidenlactat

Tabi. Amp.

2 mg 5 mg

Akineton® retard

Biperiden-HCl

Drg.

4 mg

Biperiden-neuraxpharm®

Biperiden-HCl Biperidenlactat

Tab. Amp.

2 mg 5 mg

6—8 mg

Cogentinol®

Benzatropinmesilat

Tabi.

2 mg

2—6 mg

Desiperiden®

Biperiden-HCl

Tabi.

2 mg

6—8 m g

Norakin®

Biperiden-HCl Biperidenlactat

Tabi. Amp.

2 mg 5 mg

6—8 mg

Orphenadrin-ratiopharm®

Orphenadrin-HCl

Drg.

25 mg

7 5 - 1 5 0 mg

Osnervan®

Procyclidin-HCl

Tabi.

5 mg

7,5—15 mg

Parkopan®

Trihexyphenidyl

Tabi.

2 mg 5 mg

6 — 15 mg

Parks® 12

Pridinol-HCL

Drg.

5 mg

1 0 - 1 5 mg

Sormodren®

Bornaprin-HCl

Tabi.

4 mg

8 - 1 2 mg

Tremarit®

Metixen-HCl

Tabi. Bitabs

5 mg 15 mg

1 5 - 3 0 mg

Tabi.

4 mg

6—12 mg

Tremoforat®

Belladonnagesamtextrakt

6—8 mg

dächtnisstörungen, exogene Psychosen mit Halluzinationen und Verwirrtheitszustände sowie eine Verstärkung evtl. vorbestehender psychoorganischer Störungen hervor. Meistens erweisen sich ältere Kranke und solche in einem fortgeschrittenen Stadium der Erkrankung als empfindlich. Die Empfindlichkeit gegenüber Anticholinergika findet u. a. eine Erklärung durch ein Mitbetroffensein cholinerger Strukturen im Nucleus basalis Meynert und der entorhinalen Region der isokortikalen Rinde. • Weitere Nebenwirkungen: — Mundtrockenheit — Akkommodationsstörungen — Miktionsstörungen (z. B. bei Prostatahypertrophie)

82

Morbus Parkinson

— Obstipation — Tachykardie — Magenmotilitätsstörungen — Verstärkung von L-Dopa-induzierten Dyskinesien. Die Magenmotilitätsstörungen können einen verzögerten Transport von LDopa in das Duodenum und damit eine verzögerte Resorption mit entsprechend niedrigen L-Dopa-Plasmaspiegeln bzw. einem verzögert eintretenden kinetischen Effekt zur Folge haben. • Kontraindikationen: — Engwinkelglaukom — Prostataadenom mit Restharnbildung — Mechanische Stenosen im Magen-Darm-Kanal — Tachyarrhythmie — Megakolon.

9.1.3 Amantadine Die Amantadine — ursprünglich als Virustatikum konzipiert — wurden 1969 durch Schwab et al in die Therapie eingeführt. Nach neueren experimentellen Untersuchungen wird der Wirkungsmechanismus von Amantadinen im wesentlichen in einer antiglutaminergen Wirkung gesehen, wobei diese über antagonistische Effekte am NMDA-Rezeptor zustande kommt. In therapeutisch relevanten Dosierungen hat sich Amantadinsulfat als inkompetitiver NMDA-Antagonist erwiesen (Kornhuber et al 1991). Außerdem hemmt Amantadinsulfat die NMDA-induzierte Freisetzung von Azetylcholin (Lupp et al 1992). Damit beeinflußt die Substanz zwei für die Pathophysiologie der Symptomatik wichtige Faktoren, nämlich die glutaminerge Überaktivität an bestimmten Stellen der Basalganglien (Nc. subthalamicus, Globus pallidus internus) und die cholinerge Überaktivität im Striatum. • Amantadine werden eingesetzt als — Monotherapeutikum in der Frühphase der Erkrankung — Adjuvans in den fortgeschrittenen Stadien — Infusion in der akinetischen Krise. • Monotherapie: Mit Amantadinen läßt sich eine Besserung der Symptomatik um 20 bis 30% erreichen, wobei die Effekte auf den Tremor eher gering sind. Die positiven Wirkungen sind durch doppelblinde Studien belegt (Tempel 1988), ebenso wie inzwischen gezeigt wurde, daß der Effekt nicht nur auf wenige Wochen beschränkt ist (Greulich und Fenger 1995). Die Wirksamkeit

Therapie Tabelle 1 6

83

Amantadine Mittlere Tagesdosis

Handelsname

Generic name

Amantadinratiopharm®

Amantadin HCl

Tabl.

1 0 0 mg

2 0 0 - 4 0 0 mg

PK-Merz®

Amantadin HCl

Tabl.

1 0 0 mg

2 0 0 - 6 0 0 mg

PK-Merz forte®

Amantadin-HCl

Tabl.

1 5 0 mg

3 0 0 - 6 0 0 mg

PK-Merz Infusion®

Amantadinsulfat

Infusionslösung 2 0 0 mg Amantadinsulfat 2 5 mg Fruktose in 5 0 0 ml

tregor®

Amantadinsulfat

Tabl.

1 0 0 mg

2 0 0 - 6 0 0 mg

Viregyt®

Amantadin-HCl

Tabl.

1 0 0 mg

2 0 0 - 4 0 0 mg

Akatinol®

Memantin-HCl

Tabl.

1 0 mg

2 0 0 - 6 0 0 mg

2 0 - 3 0 mg

dokumentiert sich nicht selten bei einem Absetzen von Amantadin mit konsekutiver, manchmal dramatischer Verschlechterung der Symptomatik (Parkes 1989). • Adjuvante Therapie: Amantadine führen auch bei mit L-Dopa stabilisierten Patienten zu einer weiteren Besserung der Symptomatik. Eine Dosisreduktion ist dann möglich (u. a. Fahn und Icegreen 1985). Bei fluktuierenden Patienten ist eine Besserung der Wirkungsschwankungen beobachtet worden (Shannon et al 1987). • Die parenterale Applikation ist indiziert bei akinetischen Krisen (siehe Kap. 9.1.1.5.5). Neuerdings wird auch ein neuroprotektiver Effekt von Amantadin diskutiert. So fanden Uitti et al (1991) eine bessere Überlebensrate bei Patienten, die neben der üblichen antiparkinsonistischen Medikation auch Amantadine erhalten hatten. Nicht zuletzt wegen der sehr unterschiedlichen, teilweise auch zeitlich begrenzten Dauer der Amantadingabe, bedürfen diese Beobachtungen jedoch der Überprüfung. Im Tiermodell des Parkinsonismus hatte mit Amantadinen allerdings ein neuroprotektiver Effekt nachgewiesen werden können, möglicherweise über den Mechanismus der Verhinderung des Kalziumeinstroms in die Zelle, die durch den glutaminergen NMDA-Rezeptor gesteuert wird (Turski 1991). Amantadine stehen als Amantadinsulfat und -hydrochlorid (Tab. 16) zur Verfügung. Wesentliche therapeutische Unterschiede bestehen zwischen den beiden Substanzen nicht, lediglich die Dosierung (Tab. 16) und die Häufigkeit der

84

Morbus Parkinson

Nebenwirkungen ist unterschiedlich. Diese sind unter Amantadinhydrochlorid häufiger, was mit der schnelleren Resorption und höheren Plasmaspitzenwerten der Substanz zusammenhängt (Streifler 1990). Memantine-HCl (Akatinol®) scheint einen besseren Effekt auf den Tremor zu haben als die Amantadine (Schneider et al 1984 b). Es spielt in der Parkinsontherapie jedoch eine untergeordnete Rolle und hat den Einsatzschwerpunkt in der Demenzbehandlung. • Nebenwirkungen sind unter Amantadinen eher gering ausgeprägt, verglichen mit denjenigen der Anticholinergika: — Livedo reticularis — Ödeme — Mundtrockenheit — Hypotonie — Harnentleerungsstörungen — Nervosität — Halluzinationen (selten bei Monotherapie). • Kontraindikationen: — Anfallsleiden — Verwirrtheitszustände — schwere Leber- und Nierenschäden — Schwangerschaft.

9.1.4 Dopaminagonisten Bei den im Handel befindlichen Dopamin-(DA-)Agonisten handelt es sich — mit einer Ausnahme (Ropinirol) — um Derivate der Ergotalkaloide, die sich strukturell Clavinen (Pergolid), Lysergsäureamiden (Bromocriptin, Alpha-dihydro-ergokryptin) und den 8-alpha-aminoergolinen (Lisurid, Cabergolin) zuordnen lassen. Eine davon abweichende chemische Struktur hat der neu eingeführte DA-Agonist Ropinirol. Diese Substanzen haben neben dem dopaminomimetischen Effekt eine prolaktinsekretionshemmende Wirkung, die man sich ebenfalls therapeutisch zunutze macht. Am Menschen wurde der antiparkinsonistische Effekt des Ergotalkaloids Bromocriptin erstmals 1974 (Calne et al) gezeigt. DA-Agonisten greifen direkt am postsynaptischen Rezeptor an, und man nimmt an, daß für den therapeutischen Effekt die D 2 -Rezeptoraffinität wesentlich ist. Welche Bedeutung die zusätzlich vorhandene Dj-Rezeptor-agonistische oder auch -antagonistische Wirkung für den klinischen Effekt hat, muß als bislang nicht eindeutig beantwortet angesehen werden (siehe auch Kap. 4.6). Die DAAgonisten haben neben unterschiedlichen Rezeptoraffinitäten verschieden lange Plasmahalbwertzeiten, die für Wirksamkeit und Dosierungsintervalle bedeut-

Therapie Tabelle 17

85

Dopaminagonisten: Rezeptoraffinität und Plasmahalbwertzeit

Substanz

Dl-Rezeptor

D2-Rezeptor

Bromocriptin

-

+++

3

Lisurid

+

+ + +

2

Pergolid

+

+++

13

+ + +

16

Alpha-Dihydroergocryptin Apomorphin

+

+ +

Cabergolin

-

+++

Ropinirol

-

++

t '/2 (h)

~1 69 6

sam sind (Tab. 17). Die DA-Agonisten benötigen, um wirksam zu werden, nicht die zunehmend degenerierenden präsynaptischen Neuronenanteile. Hinsichtlich der postsynaptischen Rezeptoren ging man davon aus, daß sie zahlenmäßig im Verlauf der Krankheit nicht abnehmen, allenfalls in der Empfindlichkeit (down regulation) nach chronischer L-Dopa-Therapie reduziert sind. Die Möglichkeit einer Abnahme und damit verminderten Ansprechbarkeit muß inzwischen aber in Betracht gezogen werden (Ahlskog et al 1991; Pizzolato et al 1995). • DA-Agonisten wirken auf alle Kardinalsymptome des Parkinson-Syndroms. Sie können in den verschiedenen Stadien der Erkrankung eingesetzt werden: — Monotherapie in der Frühphase — Kombination mit L-Dopa im Beginn der Therapie — Adjuvans in den fortgeschrittenen Stadien. Die bisherigen klinischen Erfahrungen lassen nicht erkennen, daß es zwischen verschiedenen DA-Agonisten wesentliche Unterschiede sowohl hinsichtlich der klinischen Effekte als auch der Häufigkeit von Dyskinesien gibt. • Neben dem standardmäßigen Gebrauch der oralen DA-Agonisten kann Apomorphin parenteral bei schweren Fluktuationen der Beweglichkeit eingesetzt werden. • Initiale Monotherapie mit DA-Agonisten: Erfahrungen mit der Monotherapie wurden überwiegend mit Bromocriptin gemacht. Dabei zeigte sich, daß es ausgesprochen selten zum Auftreten von Dyskinesien, Dystönien und „endof-dose"-Akinesien kommt. Allerdings sind die therapeutischen Effekte auch deutlich geringer als die von L-Dopa, die Nebenwirkungsrate und die Zahl der Therapieabbrüche hoch. Nebenwirkungsrate und Therapieabbrüche las-

86

Morbus Parkinson sen sich durch die gleichzeitige Gabe von Domperidon (Motilium®) in einer Dosierung von 3 X 20 Tropfen deutlich reduzieren.

Eine DA-Agonisten-Monotherapie wird gegenwärtig bei jüngeren Patienten (unter 50 Jahre) erwogen, um das bei ihnen ohnehin häufigere Auftreten von Spätkomplikationen der L-Dopa-Therapie hinauszuzögern. • Frühe Kombination von DA-Agonisten mit L-Dopa: Die bei der Monotherapie mit DA-Agonisten gemachten Beobachtungen waren Basis für die Überlegung, L-Dopa frühzeitig mit DA-Agonisten zu kombinieren. Nach den vorliegenden Langzeituntersuchungen (Fischer et al 1984; Rinne 1987, Przuntek et al 1996) führt die frühe Kombination zu einem signifikant selteneren Auftreten motorischer Langzeitkomplikationen als eine reine L-Dopa-Behandlung — bei gleichzeitig guter Beeinflussung der Symptomatik. Entsprechende Beobachtungen liegen nicht nur für Bromocriptin, sondern auch für Lisurid vor (Rinne 1991). Die L-Dopa-Dosis kann bei der Kombinationsbehandlung um 30—50% niedriger gehalten werden. Diese Beobachtungen sind allerdings nicht unwidersprochen geblieben (Weiner et al 1993). • Späte Kombination von DA-Agonisten mit L-Dopa: Behandlungsziel ist die Reduktion der Fluktuationen der Beweglichkeit und der Dyskinesien. Durch zahlreiche Studien ist sowohl für Bromocriptin als auch die übrigen im Handel befindlichen DA-Agonisten Lisurid, Pergolid, Alpha-Dihydroergokryptin, Ropinirol und Cabergolin belegt, daß sie auch in der fortgeschrittenen Erkrankung alle Kardinalsymptome verbessern, vor allem aber die Zeiten guter Beweglichkeit (,,on"-Zeiten) verlängern und die nächtlichen als auch morgendlichen schmerzhaften Fußdystonien verbessern (Übersicht bei Gerstenbrand et al 1995; Schneider 1997). • Therapieerfahrungen zeigen des weiteren: — Mit der zusätzlichen Gabe eines DA-Agonisten kann in den meisten Fällen eine Reduktion der L-Dopa-Dosis vorgenommen werden. Andererseits ist zu beachten, daß die Dosishöhe einen bestimmten Wert erreichen muß, damit klinische Effekte überhaupt erwartet werden können. Die Wirkungen niedriger Dosen lassen sich manchmal kaum von Placeboeffekten abgrenzen (Hoehn und Elton 1985). — Die positiven additiven Effekte der DA-Agonisten bleiben auch nach mehrjähriger Behandlung bestehen, wie durch Auslaßversuche belegt ist. — Der Wechsel von einem DA-Agonisten auf einen anderen wird, eine angemessene Dosisrelation vorausgesetzt, meist gut toleriert, und es können Verbesserungen der Symptomatik eintreten. — Wenn sich auch keine gravierenden Unterschiede in der prinzipiellen Wirksamkeit verschiedener DA-Agonisten ergeben haben, so scheinen solche mit einer längeren Halbwertzeit doch günstigere Effekte auf die Fluktuationen zu haben.

Therapie Tabelle 18

87

Dopaminagonisten

Handelsname

Genericname

Almirid®

Alpha-Dihydroergokryptin

Cabaseril®

Mittlere Tagesdosis Kaps. Tabi.

5 mg 20 mg

Tabi.

1 mg 2 mg 4 mg

2—6 mg

2 0 - 6 0 mg

Dopergin®

Lisurid

Tabi.

0,2 mg

0 , 6 - 1 , 2 mg

Kirim®

Bromocriptin

Tabi.

2,5 mg

5 - 4 0 mg

Parkotil®

Pergolid

Tabi. Tabi. Tabi.

0,05 mg 0,25 mg 1,0 mg

0 , 3 - 5 , 0 mg

Tabi. Kaps. Kaps.

2,5 mg 5,0 mg 10,0 mg

5 - 4 0 mg

Tabi. Tabi. Tabi. Tabi. Tab.

0,25 mg 0,5 mg 1 mg 2 mg 5 mg

3—24 mg

Pravidel®

Requip®

Bromocriptin

Ropinirol

• Dosierungsvorschläge sind der Tabelle 18 zu entnehmen. Wegen der zahlreichen Nebenwirkungen (Tab. 19), bei denen die gastrointestinalen und die hypotonen Kreislaufregulationsstörungen im Vordergrund stehen, muß die Einstellung immer durch eine langsame Aufdosierung erfolgen. • Sowohl die gastrointestinalen Nebenwirkungen als begrenzt auch die hypotonen Regulationsstörungen lassen sich durch die gleichzeitige Gabe von Domperidon (Motilium®) in einer Dosierung von 20—60 mg/die gut beeinflussen. Häufig ist diese Medikation nur in der Anfangsphase der Behandlung erforderlich, da sich Gewöhnung einstellt. Die Nebenwirkungen sind teilweise dosisabhängig und bei Dosisreduktion oder Absetzen rückbildungsfähig. • Kontraindikationen: — schwere arterielle Durchblutungsstörungen (peripher, koronar) — schweres hirnorganisches Psychosyndrom — vorbestehende organische Verwirrtheitszustände und Halluzinationen — Schwangerschaftstoxikose.

88

Morbus Parkinson

Tabelle 19

Nebenwirkungen der Dopaminagonisten

Appetitlosigkeit, Übelkeit, Erbrechen Hypotone Kreislaufregulationsstörungen Kardiale Arrhythmien Vasospasmen der Finger, Raynaud-Syndrom Ödeme Erythromelalgie Libidosteigerung Verstärkung von Dyskinesien Exogene Psychosen, Halluzinationen Pleuritis, Lungenfibrosen Schläfrigkeit Obstipation Kopfschmerzen „Verstopfte" Nase Gewichtszunahme

Dopaminagonisten in klinischer Prüfung: Verschiedene DA-Agonisten befinden sich in klinischer Prüfung, mit deren baldiger Markteinführung ist zu rechnen. Unter den Ergotderivaten hat Cabergolin (Cabaseril®) — ein 8-Alpha-Ergolinderivat und am D 2 -Rezeptor wirksam — eine Plasmahalbwertzeit von 65 Std. und braucht daher nur einmal täglich eingenommen zu werden. Klinische Effekte und Nebenwirkungsprofil sind denen der bekannten DA-Agonisten vergleichbar. Die Dosierungen liegen zwischen 1,5 — 6 mg/die. Pramipexol hat ebenso wie das kürzlich in den Handel gekommene Ropinirol (Requip®) eine andersartige chemische Struktur. Beide Substanzen wirken an den D 2 -Rezeptoren. Die klinischen Effekte sind denen der Ergotderivate vergleichbar. Ob sich das ähnliche Nebenwirkungsprofil hinsichtlich der Häufigkeit der Nebenwirkungen als günstiger herausstellt, bleibt derzeit offen. Ropinirol führt beispielsweise häufiger zu Schläfrigkeit und Beinödemen. Parenterale Applikation von Apomorphin: Apomorphin wurde als Antiemetikum in den Handel gebracht, wird in dieser Indikation aber nicht mehr verwendet. Die Substanz hat Dj- und D 2 -Rezeptor-agonistische Eigenschaften, weist keine Ergolinstruktur auf und wirkt auf alle Symptome der Erkrankung. Wegen seines emetischen Effektes ist eine Vorbehandlung mit Domperidon (3 X 20 mg/ die bereits einen Tag vorher) zwingend. • Einzige Indikation ist die Behandlung von stark fluktuierenden Patienten, wenn andere medikamentöse Behandlungsversuche nicht zu einem befriedigenden Erfolg geführt haben (Poewe et al 1988; Stibe et al 1989). Intermittierende subkutane Einzelinjektion: Applikation von 2,5—7,0 mg zur schnellen Unterbrechung einer akinetischen Phase. Der Wirkungseintritt erfolgt

Therapie

89

innerhalb von 5—15 Min., die Wirkung hält 1 — 2,5 Std. an, die Plasmahalbwertszeit beträgt 39 Min. Die orale Basismedikation kann fortgeführt werden. Die Injektionen erfolgen zweckmäßigerweise mit Hilfe von Pen-Injektoren, wie sie bei der Insulinapplikation Verwendung finden. Zu kurze Injektionsintervalle fördern die Toleranzentwicklung. Folgende Nebenwirkungen sind zu beachten: Übelkeit, orthostatische Hypotension, Schwitzen, Bradykardie, Gähnen, Schläfrigkeit, selten Laryngospasmus und hämolytische Anämien. Kontinuierliche subkutane Applikation: Die kontinuierliche subkutane Gabe von Apomorphin erfolgt pumpengesteuert und ist indiziert bei sog. schweren chronischen „Fluktuierern". Mit der Methode lassen sich die „off"-Zeiten um bis zu 50% reduzieren. Die Therapie ist jedoch an eine hohe Kooperationsbereitschaft und -fähigkeit von Patienten und Angehörigen sowie entsprechende Erfahrungen der Ärzte gebunden und damit Spezialeinrichtungen vorbehalten (Frankel et al 1990; Poewe et al 1991).

9.1.5 Monoaminoxidase-B-Hemmer (MAO-B-Hemmer) MAO-B-Hemmer sind das zuletzt in die Klinik eingeführte Prinzip in der Therapie des Parkinson-Syndroms. • Für den klinischen Gebrauch steht als einziger MAO-B-Hemmer Selegilinhydrochlorid (Deprenyl) unter den Handelsbezeichnungen Movergan®, Antiparkin®, Selegam®, Amindan®, Deprenyl® und Selepark® zur Verfügung. Selektive MAO-B-Hemmer haben in den klinisch verwendeten Dosierungen nicht den von nicht-selektiven, irreversiblen MAO-A-Hemmern gefürchteten Tyramineffekt, d. h. die Auslösung von hypertensiven Krisen bei Aufnahme von Tyramin mit der Nahrung, u.a. durch bestimmte Käsesorten („cheese-effect"). Diätetische Maßnahmen sind daher nicht erforderlich. Der substratspezifische Effekt geht verloren, wenn höhere Dosen zur Anwendung gelangen. Selegilin vermindert durch die irreversible Blockade der Monoaminoxidase-B den Abbau von Dopamin und verbessert damit auch den Effekt des exogen zugeführten L-Dopa. Es hat darüber hinaus Einfluß auf den zerebralen Gehalt von Beta-Phenylalanin, und es hemmt die Wiederaufnahme („re-uptake") von Dopamin in die präsynaptischen Neuronenendigungen. Für die Anwendung von Selegilin ist des weiteren bedeutsam, daß diese Substanz in der Lage ist, den neurotoxischen Effekt von M P T P zu blockieren, d. h. die Umwandlung von M P T P in das eigentliche toxische M P P + (siehe Kap. 5.1). Selegilin reduziert außerdem die Bildung neurotoxischer Radikale (siehe Kap. 5.2) wie H 2 0 2 , -O2 und - O H - . Die Möglichkeit, daß Substanzen mit

90

Morbus Parkinson

MPTP-ähnlichen Strukturen für die Entstehung eines Parkinson-Syndroms ursächlich mitverantwortlich sind, wird diskutiert. • Der Einsatz von Selegilin beim Parkinson-Syndrom ist demnach indiziert zur — Verbesserung der L-Dopa-Wirkung — Hemmung der Progression der Krankheit. Selegilin ist zum Einsatz bei den fortgeschrittenen Stadien der Erkrankung zugelassen, wenn es nach längerdauernder L-Dopa-Behandlung zum Auftreten von Fluktuationen der Beweglichkeit („on-off") und Dyskinesien gekommen ist. • Aufgrund biochemischer und klinischer Erkenntnisse haben sich drei Indikationsgebiete ergeben: — Monotherapie in der Frühphase vor Einsatz von L-Dopa — frühe Kombination mit L-Dopa — Kombination mit L-Dopa beim fortgeschrittenen Parkinson-Syndrom. • Monotherapie in der Frühphase: Als Ergebnis aufwendiger Studien (u. a. DATATOP-Studie) kann festgehalten werden, daß Selegilin in einer Dosierung von 10 mg/die die L-Dopa-Pflichtigkeit (verglichen mit Plazebo) um 9 Monate hinausschiebt (Parkinson Study Group 1993). Wegen des zweifelsfrei vorhandenen leichten symptomatischen Effektes der Substanz konnte ein eindeutiger, den Krankheitsverlauf retardierender Effekt nicht bewiesen werden, erscheint aber aufgrund neuerer Mitteilungen nicht ausgeschlossen (Olanow et al 1995). Unabhängig von der nicht abgeschlossenen Diskussion über die neuroprotektiven Effekte, entfaltet Selegilin aber einen leichten symptomatischen Effekt und ist daher vor Beginn einer L-Dopa-Therapie eine der Behandlungsmöglichkeiten. • Frühe Kombination mit L-Dopa: Die frühzeitige Kombination von L-Dopa mit Selegilin erlaubt eine etwa 30% ige Dosisreduktion von L-Dopa. Von diesem Effekt profitieren etwa 2A der Patienten und das Auftreten von Fluktuationen wird zeitlich hinausgeschoben (Birkmayer et al 1975). Inwieweit die Kombinationsbehandlung auch einen „neuroprotektiven" Effekt hat, muß derzeit offen bleiben. Auffällig ist jedoch, daß die L-Dopa-Dosis über Jahre überproportional niedrig bleiben kann und motorische Langzeitkomplikationen mit geringerer Häufigkeit auftreten (Myllylä et al 1994; Przuntek 1994). • Kombination mit L-Dopa beim fortgeschrittenen Parkinson-Syndrom: Ziel des Einsatzes von Selegilin zu diesem Zeitpunkt ist die Reduktion von Fluktuationen der Beweglichkeit. Positive Effekte sind dabei auf leicht- bis mittel-

Therapie

91

gradige „end of dose"-Akinesen beschränkt, so daß nur etwa 30—50% der Patienten in dieser Krankheitsphase von Selegilin profitieren. • Die Substanz erweist sich als wirkungslos bei Patienten mit schweren Fluktuationen der Beweglichkeit. • Die tägliche Dosis von Selegilin liegt bei 5 — 10 mg/die. Dieser Dosisbereich sollte nicht überschritten werden. Die Tagesdosis kann morgens nach dem Frühstück auf einmal oder verteilt auf morgens und mittags eingenommen werden. • Nebenwirkungen sind eher selten und geringgradig; sie beruhen teilweise auf der Verstärkung der L-Dopa-Wirkung: — Verstärkung von Dyskinesien — Übelkeit — Verstopfung — Unruhe, Schlafstörungen — Halluzinationen — Miktionsstörungen bei Prostatahypertrophie — Orthostatische Hypotonie. • Vorsicht ist geboten bei Patienten mit Magen- und Duodenalulzera in der Vorgeschichte. Das relativ geringe Nebenwirkungsspektrum und deren im allgemeinen geringe Ausprägung machen Selegilin zu einer einfach zu handhabenden Substanz.

9.1.6 Kombinationstherapie Die Therapie des Parkinson-Syndroms stellt — sieht man von einer beginnenden, die Aktivität des Kranken nicht wesentlich behindernden Symptomatik ab — weitgehend eine Kombinationsbehandlung mit einem oder mehreren Parkinsonmitteln dar. Es hat sich gezeigt, daß alle in den vorangegangenen Kapiteln besprochenen Substanzgruppen miteinander kombiniert werden können. • Es herrscht des weiteren Übereinstimmung darüber, daß die L-Dopa-Substitutionstherapie die Basisbehandlung des Parkinson-Syndroms darstellt. • Der Einsatz weiterer Parkinsonmittel erfolgt, um — die L-Dopa-Dosis niedrig und die dieser Substanz zuzuordnenden Probleme der Langzeittherapie gering zu halten — einzelne Symptome, die auf eine Substanz nicht ausreichend reagieren, z. B. Tremor, besser zu beeinflussen

92

Morbus Parkinson L-Dopa

DopaminAgonisten

Anticholinergika

Amantadine

L-Dopa

DopaminAgonisten

Anticholinergika

Amantadine

MAO-BHemmer

Ii J§ ¡1 15551 = sinnvoll I

Abb. 13

Y77\

il! MAO-BHemmer

• möglich

I = nicht indiziert bzw. bisher keine ausreichenden Erfahrungen

Kombinationsmöglichkeiten verschiedener Parkinsonmittel (modifiz. nach Fischer 1988)

— die Progredienz der Erkrankung zu verlangsamen — motorische Probleme von L-Dopa-langzeitbehandelten Patienten zu reduzieren. • Dabei muß differenziert werden zwischen der Initialtherapie, bei der eine Zweierkombination zu bevorzugen ist (Baas et al 1996), und den Notwendigkeiten in den fortgeschrittenen Stadien der Erkrankung

(Schneider

1997).

Nicht alle Kombinationsmöglichkeiten sind sinnvoll bzw. ist deren Wirksamkeit ausreichend dokumentiert. Orientierungshilfe leistet das Behandlungsschema von Fischer (Abb. 13). Die gleichzeitige G a b e verschiedener Substanzen erhöht das Risiko von unerwünschten Nebenwirkungen, insbesondere von pharmakotoxischen Psychosen. Schließlich sind bei der Therapie des Parkinson-Syndroms Begleitbehandlungen

Therapie

93

wegen anderer Erkrankungen, die Therapie spezifischer Einzelsymptome der Grunderkrankung und die Verträglichkeit dieser Substanzen mit den Parkinsonmitteln und deren Einfluß auf die Grunderkrankung zu berücksichtigen.

9.1.7 Behandlung von Einzelsymptomen Die Störung des Neurotransmittergleichgewichts und die Systemüberschreitung des degenerativen Prozesses haben beim Parkinson-Syndrom eine Reihe von vegetativen und psychopathologischen Störungen zur Folge (siehe Kap. 6.2). Diese ebenso wie einzelne Kardinalsymptome, wie z. B. der Tremor, bedürfen nicht selten einer zusätzlichen medikamentösen Behandlung. 9.1.7.1 Tremor Der klassische Ruhetremor spricht sowohl auf Anticholinergika als auch auf L-Dopa relativ gut an. Die Beeinflussung kombinierter Formen gestaltet sich schwierig, da nur 25% der Patienten einen isolierten Ruhetremor haben, bei den übrigen aber Kombinationsformen mit unterschiedlich frequenten Haltetremores vorliegen. • Bei einem Haltetremor mit höherer Frequenz als der des Ruhetremors ist die Verwendung eines Beta-Rezeptorenblockers unter Beachtung der kardialen und bronchopulmonalen Kontraindikationen indiziert. Retardpräparate verbessern die Compliance. • Dosisbereich für Beta-Blocker bei Tremor: 4 0 - 2 4 0 mg/die Propranolol (Dociton®) 200 mg/die Metoprolol (Beloc®) 1 0 0 - 2 0 0 mg/die Bupranolol (Betadrenol®). Wenn die zusätzliche Gabe von Beta-Rezeptorenblockern nicht wirksam ist, kann Primidon (z. B. Mylepsinum®) in einer Dosierung zwischen 62,5—750 mg/ die eingesetzt werden, und zwar in langsam aufsteigender Dosierung. Dabei kann die Gesamtdosis am Abend verabreicht werden. Versagt diese Kombination, empfiehlt sich ein Behandlungsversuch mit Clozapin (Leponex®) in Dosierungen zwischen 12,5 — 75 mg/die (Fischer et al 1991). Da die Substanz für diese Indikation nicht zugelassen ist, muß auf mögliche Nebenwirkungen (Agranulozytose) besonders geachtet werden. Die vorgeschriebenen Überwachungsmaßnahmen (wöchentliche Blutbildkontrollen über 18 Wochen, anschließend in monatlichen Abständen) sind streng einzuhalten.

94

Morbus Parkinson

Schließlich stehen stereotaktische Ausschaltungsoperationen und die Hochfrequenzstimulation im Thalamus zur Verfügung, wenn alle medikamentösen Behandlungsmaßnahmen versagen (Kap. 9.2). 9.1.7.2 Exogen-psychotische Symptome Vor einer medikamentösen Therapie exogen-psychotischer Symptome (Halluzinationen, Verwirrtheit) ist zunächst nach der Ursache zu fahnden. Dafür kommen in Frage: — Zweiterkrankungen (zerebrale, allgemein-körperliche) — pharmakotoxische Effekte. • Entsprechend muß die Therapie zunächst in einer Behandlung dieser Störungen liegen: — gezielte Behandlung der Zweiterkrankung — Reduktion der Medikamentendosis. Sind diese Maßnahmen nicht wirksam, müssen sedierende Pharmaka (Tab. 20) eingesetzt werden. Es empfiehlt sich, zunächst mit der Gabe von Clomethiazol (Distraneurin®) und Diazepam (z. B. Valium®, Valiquid®) zu beginnen, ggf. auf niedrig potente Neuroleptika auszuweichen. Clozapin (Leponex®) wird in der Klinik häufig eingesetzt, weil diesem Neuroleptikum extrapyramidale Nebenwirkungen weitgehend fehlen. Es sei auf die unter Kap. 9.1.7.1 beschriebenen Überwachungsmaßnahmen verwiesen. Auch für diese Indikation gibt es bislang keine Zulassung. Tabelle 20

Medikamentöse Therapie exogen-psychotischer Symptome

Chemische Kurzbezeichnung

Handelsname

Richtdosis/Tag

Promethazin

Atosil®

3 X 25 mg

Thioridazin

Melleril®

3 X 25 mg

Melperon

Eunerpan®

3 X 2 5 - 5 0 mg

Diazepam

Valium® Valiquid®

3 X 5 - 1 0 mg 3 X 5 - 1 0 Tr. (30 Tr. = 10 mg)

Clomethiazol

Distraneurin®

3 X 1 - 2 Kps. 3 X 5 - 1 0 ml

Clozapin

Leponex®

12,5—25 mg (leichte Fälle) 75—200 mg (schwere Fälle)

Therapie

95

Mit dem neuen Antipsychotikum Risperidon (Risperdal®), das ebenfalls keine Verstärkung der Parkinson-Symptomatik verursacht, liegen bislang keine ausreichenden Erfahrungen vor (Dosierung: 0,5—1 mg/die). 9.1.7.3 Demenz Dementive Symptome begrenzen zusammen mit exogen-psychotischen Erscheinungen häufig die spezifischen therapeutischen Möglichkeiten. Grundsätzlich sind die Beeinflussungsmöglichkeiten, etwa mit Hilfe von Nootropika, begrenzt. Auch hier gilt es, evtl. bestehende zerebrale Zweiterkrankungen bzw. deren Ursachen zu behandeln. Dementive Symptome müssen also zunächst Anlaß für eine gezielte Diagnostik sein. Man weiß, daß bei Parkinsonkranken mit einer Demenz das cholinerge Zellsystem im Nucleus basalis Meynert und der entorhinalen Region der isokortikalen Hirnrinden betroffen sind. Man wird daher zunächst die die cholinergen Aktivitäten dämpfenden Medikamente, d. h. die Anticholinergika, absetzen, sofern dafür nicht eine zwingende Indikation besteht. Kalzium-Antagonisten, wie z. B. Flunarizin, haben eine Verschlechterung der Parkinson-Symptomatik zur Folge. Das ist auch beim Einsatz von Tacrin wegen seiner cholinergen Effekte zu erwarten. 9.1.7.4 Depression Der Einsatz der klassischen trizyklischen Antidepressiva hat sich beim Parkinson-Syndrom sehr bewährt. Deren Wirkungsmechanismus (Dopamin-re-uptakeHemmung) vermag die Wirkung der Antiparkinsonmittel zu verstärken. • Folgende Substanzen werden vorwiegend bei Depression eingesetzt: — Clomipramin (Anafranil®) 25 — 75 mg/die — Imipramin (Tofranil®) 25—75 mg/die — Amitriptylin (Saroten®, Laroxyl®) 25 — 75 mg/die. Die Mittel können teilweise intravenös, teilweise abends als Retardpräparate appliziert werden. Die Kontraindikationen, insbesondere kardiologische Störungen und Engwinkelglaukom, sind zu beachten, ggf. kann auf andere Antidepressiva ausgewichen werden. Neben den genannten klassischen Antidepressiva kommen alternativ SerotoninWiederaufnahmehemmer und selektive, reversible MAO-A-Hemmer in Frage: — — -

Fluoxetin (Fluctin®) 20 mg/die Fluvoxamin (Fevarin®) 100—200 mg/die Paroxetin (Tagonis®) 20—40 mg/die Moclobemid (Amorix®) 3 0 0 - 6 0 0 mg/die.

96

Morbus Parkinson

Serotonin-Wiederaufnahmehemmer haben keine anticholinergen Nebenwirkungen, führen in Einzelfällen aber zur Verstärkung der Parkinson-Symptomatik. Sie dürfen nicht mit MAO-B-Hemmern kombiniert werden. 9.1.7.5 Schlafstörungen Schlafstörungen müssen nach der ihnen zugrunde liegenden Ursache behandelt werden. Als solche sind zu berücksichtigen: — die Schwere des Syndroms — depressive Verstimmungen — innere Unruhe im Rahmen von Verwirrtheitszuständen. • Eine bereits beim Zubettgehen vorhandene Akinese, ein ausgeprägter Tremor, mitten in der Nacht auftretende akinetische Symptome oder schmerzhafte Fußdystonien im Sinne einer „off"-Symptomatik machen die abendliche oder nächtliche Gabe eines Antiparkinsonmittels erforderlich. Dabei haben sich vor allem die L-Dopa-Retardpräparate (Madopar® Depot, Nacom® 100/200 retard) bewährt. Bei Verträglichkeit können auch Anticholinergika-Retardpräparate (z. B. Akineton® retard) eingesetzt werden. Manche Patienten reagieren gut auf ein Antidepressivum mit Retardwirkung. • Depressive Verstimmungen als Ursache von Schlafstörungen benötigen eine gezielte thymoleptische Medikation, z.B. 25—75 mg Saroten® retard. • Unruhezustände im Rahmen von Verwirrtheitszuständen müssen entsprechend den in Kap. 9.1.7.2 angegebenen Richtlinien behandelt werden. 9.1.7.6 Miktionsstörungen Die Miktionsstörungen des Parkinsonkranken beruhen typischerweise auf einer Detrusorhyperaktivität (Kap. 6.2.1.4). Andere Ursachen müssen ausgeschlossen werden, ebenso der Einfluß von Medikamenten. Die Abklärung sollte in Zusammenarbeit mit dem Urologen erfolgen. • Für die Hemmung der Detrusoraktivität kommen folgende Medikamentengruppen in Frage: — Anticholinergika (Buscopan®, Vagantin®, Spasmex®) — muskulotrope Substanzen (Spasuret®, Dridase®, Tofranil®) — Benzodiazepine (Valium®). • Die Stimulation der Detrusoraktivität ist mit den folgenden Substanzen möglich: — Cholinergika (Doryl®) — Cholinesterasehemmer (Prostigmin®, Ubretid®). • Bei der medikamentösen Therapie sind die substanzspezifischen Nebenwirkungen zu beachten. Während die Anticholinergika psychopathologische

Therapie

97

Nebenwirkungen haben können, rufen Cholinergika ebenso wie die Cholinesterasehemmer eine Verstärkung der Parkinson-Symptomatik hervor. Gelegentlich kann auf mechanische Abfluß- und Auffanghilfen nicht verzichtet werden. • Trospiumchlorid (Spasmex®) ist als besonders geeignetes Mittel zu betrachten, da es als quarternäres Amoniumderivat im Gegensatz zu tertiären Derivaten wie Oxybutinin nicht in das Gehirn eindringt und den Musculus ciliaris nur unwesentlich beeinflußt. Des weiteren führt es seltener zur Mundtrockenheit (Madersbacher et al 1995).

9.1.7.7 Hypersalivation Der Speichelfluß des Parkinsonkranken beruht auf einer Dysphagie. Das automatische Herunterschlucken des in eher zu geringer Menge gebildeten und von manchen Patienten auch als zähflüssig empfundenen Speichels findet nicht in ausreichendem Maße statt. • Einzige Therapiemöglichkeit: Anticholinergika in geringer Dosierung. 9.1.7.8 Hyperhidrosis Die Schweißsekretion wird in der Peripherie durch cholinerge Transmission gesteuert. Sie ist daher durch Anticholinergika zu hemmen. Außerdem sind günstige Effekte von Beta-Rezeptorenblockern bekannt. Manche Patienten reagieren günstig auf Salbeiextrakt (Sweatosan®). 9.1.7.9 Obstipation Neben den üblichen Maßnahmen wie ausreichende Flüssigkeitszufuhr, schlakkenreiche Kost, körperlicher Aktivität und der Gabe milder Laxantien, kann es sinnvoll sein, die Patienten zum Stuhlgang in der „on"-Phase anzuhalten (Sphinkterdyssynergie). Ebenso sollten die darmmotilitätsfördernden Mittel wie Domperidon (Motilium®) und Cisaprid (Propulsin®) eingesetzt werden. In Einzelfällen kann Apomorphin s. c. (bis 6 mg) unter Domperidonschutz versucht werden. 9.1.7.10 Hypotonie Ursache der Hypotonie des Parkinsonkranken ist — die parkinsonspezifische Medikation — die wohl auf einer Prozeßausweitung beruhende asympathikotone, hypodiastolische Regulationsstörung.

98

Morbus Parkinson

• Medikamentöse Therapiemöglichkeiten der Hypotonie: — Alpha-Rezeptorstimulatoren: Midodrin (Gutron®), Ameziniummetilsulfat (Regulton®) — Beta-Rezeptorstimulatoren: Etilefrin (Effortil®) — Kombinationspräparate: Dihydergot plus® — Prostaglandinsynthesehemmer: Indometacin (Amuno®) bei schweren hypotonen Regulationsstörungen, z.B. im Rahmen einer Multisystematrophie. • Körperliches Training: Krankengymnastik, körperliche Aktivitäten jeder Art. 9.1.7.11 Arterielle Hypertonie Die Hypertonie ist kein Symptom des Parkinson-Syndroms. Die antihypertensive Therapie interferiert jedoch mit der spezifischen Parkinsontherapie bzw. kann unabhängig davon die Parkinson-Symptomatik verstärken oder zum Vorschein bringen (Übersicht bei Hefner und Fischer 1989). Die folgenden Antihypertensiva sind daher kontraindiziert: — reserpinhaltige Präparate — Alpha-Methyldopa-haltige Präparate. • Folgende Antihypertonika können beim Parkinson-Syndrom eingesetzt werden: — Saluretika — Beta-Rezeptorenblocker — Kalziumkanalblocker (Typ Nifedipin) — ACE-Hemmer — Alpha j-Adrenozeptor-Antagonisten — Alpha 2 -Adrenozeptor-Agonisten.

9.1.8.

Neue therapeutische Aspekte

9.1.8.1 COMT-Hemmer Die medikamentöse Parkinsonbehandlung verfolgt das Ziel, eine konstante dopaminerge Stimulation zu erreichen, d. h. die Bioverfügbarkeit von L-Dopa bzw. Dopamin am Rezeptor zu verbessern. Dafür wurden u. a. die L-Dopa-Retardpräparate konzipiert (siehe Kap. 9.1.1.2). Eine weitere Möglichkeit eröffnet sich durch den Einsatz von Catechol-O-methyltransferase-(COMT-)Hemmern. Diese Substanzen hemmen die Umwandlung von L-Dopa zu 3-0-Methyldopa. Das hat zur Folge: — die Aufnahme des oral zugeführten L-Dopa aus dem Darm wird gesteigert — die Plasmahalbwertzeit von L-Dopa wird verlängert

Therapie

99

— da weniger 3 - O M D an der Bluthirnschranke mit L-Dopa konkurriert, wird mehr L-Dopa in das Gehirn aufgenommen — durch Hemmung des Dopaminmetabolismus steigt der Dopaminspiegel im Gehirn, wenn neben der peripheren auch eine zentrale COMT-Hemmung stattfindet (Übersicht bei Nutt et al 1994; Spencer u. Benfield 1996). Klinisch sind zwei Substanzen intensiver untersucht worden: — Tolcapon — Entacapon. Bei Patienten mit Fluktuationen der Beweglichkeit wurden folgende Ergebnisse erzielt: — — — —

Abnahme der „off"-Zeiten von bis zu 50% Verbesserung der Schwere der Parkinson-Symptomatik Verbesserung der Aktivitäten des täglichen Lebens Abnahme der notwendigen L-Dopa-Dosis.

Die wesentlichen Nebenwirkungen sind — vorübergehende Zunahme der Dyskinesien — Auftreten von Schlafstörungen — Medikamentös nicht beherrschbare Diarrhöen Mit der baldigen Markteinführung der COMT-Hemmer ist zu rechnen (u. a. Poewe 1996; Rajput 1996; Ruottinen u. Rinne 1996; Kurth et al 1997). 9.1.8.2 NMDA-Rezeptorantagonisten Die Aminosäure L-Glutamat ist der wichtigste erregende Transmitter des zentralen Nervensystems und u. a. an motorischen Funktionen beteiligt. Glutamat vermag bei übermäßiger Wirkung i. S. einer Exzitotoxizität als endogenes Neurotoxin wirksam zu werden und zur Zellschädigung führen. Eine solche Möglichkeit wird auch für das idiopathische Parkinson-Syndrom diskutiert (Übersicht bei Kornhuber u. Weller 1996). Die Wirkung von Glutamat kann durch N M D A-Rezeptorantagonisten reduziert werden, die möglicherweise auch zytoprotektive Effekte haben. Entsprechende tierexperimentelle Beobachtungen liegen für die im Handel befindlichen Adamantanamine Amantadin und Memantin vor (Kornhuber et al 1994) und werden auch für den Menschen diskutiert (siehe Kap. 9.1.3). Der symptomatische antiparkinsonistische Effekt dieser beiden Substanzen ist jedoch eher schwach. Gegenwärtig wird daher nach wirksamen Substanzen gesucht. Als partieller NMDA-Rezeptorantagonist ist auch Budipin zu bewerten, das daneben noch eine leichte anticholinerge, noradrenerge, serotonerge und dopa-

100

Morbus Parkinson

minerge Eigenschaft hat. Die Substanz — seit kurzem unter dem Handelsnamen Parkinsan® erhältlich — zeichnet sich durch seinen guten Anti-Tremor-Effekt aus und ist als Zusatzmedikation eine brauchbare Alternative, wenn andere Mittel nicht den gewünschten Erfolg gebracht haben oder Kontraindikationen gegen deren Einsatz bestehen. Die empfohlene Dosierung liegt zwischen 30—60 mg/die, wobei eine langsame Aufdosierung erfolgen soll, um Nebenwirkungen gering zu halten. Übelkeit und Erbrechen kann durch Domperidon vorgebeugt werden (u. a. Reichmann 1997). 9.1.8.3 Neurotrophe Faktoren In einem rein experimentellen Stadium befindet sich der Einsatz neurotropher Faktoren. Es konnte gezeigt werden, daß deren Applikation zu einem besseren Überleben von Axonen und Nervenzellen führt, und zwar sowohl im peripheren als auch im zentralen Nervensystem. Es handelt sich um NGF (Nerve growth factor), BDNF (Brain-derived neurotrophic factor), N T 3 (Neurotrophin 3) sowie C N T F (Ciliary neurotrophic factor), deren Einsatz nicht nur beim Parkinson-Syndrom, sondern auch bei anderen degenerativen Erkrankungen des zentralen Nervensystems wie amyotrophe Lateralsklerose oder Alzheimer Demenz erwogen und bereits in klinischen Studien geprüft wird (Übersicht bei Yuen et al 1996). Dopaminerge Zellkulturen zeigten unter Einwirkung von C N T F und GDNF ein besseres Überleben (Hagg u. Varon 1993; Beck et al 1995). Bislang stehen diese Substanzen aber für eine systemische Applikation, sei es oral oder parenteral, nicht zur Verfügung.

9.2 Chirurgische Therapie Seit Einführung der modernen medikamentösen Therapie hat sich die Zahl der operativen Eingriffe erheblich verringert. Inzwischen ist es jedoch zu einer gewissen Renaissance stereotaktischer Eingriffe in den Basalganglien gekommen. Als neues Verfahren ist die Hochfrequenzstimulation im Thalamus und in anderen Kernen der Basalganglien hinzugekommen, der Kenntnisstand der Transplantationschirurgie hat sich erheblich erweitert.

9.2.1 Stereotaktische Operationen Stereotaktische Eingriffe werden in verschiedenen Kerngebieten des Thalamus, im Globus pallidus und im Nucleus subthalamicus vorgenommen. Dabei wird unter Lokalanästhesie und Sedierung des Patienten eine Sonde durch ein kleines

Therapie

Tremor

Rigor

Bradykinese

Dyskinesien

Wirkungsfluktuationen

Thalamus (VOP)

+ +

+ +

+

+

?

Thalamus (VIM)

+ + +

0

0

0

0

+

+ +

+

+ +

+ +

Nucleus subthalamicus

+ +

+ +

+ +

0?

+ +4

Transplantation (Putamen)

0

+

+ +

+ + ?

+ +

Globus pallidus internus

+ + + + ++

geringe Wirkung gute Wirkung ausgezeichnete Wirkung

101

0 ?

keine Wirkung nicht berichtet bzw. umstritten

VOP = Nucleus ventralis oralis posterior VIM = Nucleus ventralis intermedius A b b . 14

Z i e l p u n k t e u n d t h e r a p e u t i s c h e Ergebnisse bei o p e r a t i v e n E i n g r i f f e n in den Basalganglien (nach K u p s c h u. O e r t e l 1996)

Bohrloch im Schädel in zuvor berechnete Zielpunkte gebracht, deren korrekte Lage durch Stimulation überprüft wird. Anschließend erfolgt durch Thermokuagulation oder andere Verfahren die Zielpunktausschaltung. Das Verfahren ist indiziert zur Behandlung der Kardinalsymptome des Parkinson-Syndroms, die auf eine medikamentöse Therapie nicht ansprechen. In Abhängigkeit von den gewählten Kerngebieten bzw. Zielpunkten werden die verschiedenen Symptome unterschiedlich gut beeinflußt (Abb. 14). Nach wie vor ist ein medikamentös nicht zu beherrschender Tremor die Hauptindikation für einen stereotaktischen Eingriff. Dafür hat sich die Ausschaltung des Nucleus ventralis oralis posterior/intermedialis des Thalamus sowie der Zona incerta bewährt. Bei anderen Zielpunkten wie im Globus pallidus internus und Nucleus subthalamicus wird neben dem Rigor auch die Akinese positiv beeinflußt. Nachuntersuchungen haben gezeigt, daß die zunächst sehr positiven Ergebnisse im Laufe der Jahre teilweise rückläufig sind: Nach 7 Jahren sind nur 19% der Patienten tremorfrei, 62% weiterhin gebessert (u. a. Mundinger 1983).

102

Morbus Parkinson

Komplikationen sind Blutungen im Operationsgebiet und bleibende Paresen in 1%; Artikulationsstörungen in 2 % , Mortalität in 0,4%. Bei doppelseitigen Eingriffen kommt es in einem Drittel zu vorübergehenden oder bleibenden Dysarthrien neben Schluckstörungen und Minderungen des Antriebs. Bei Ausschaltungen im Globus pallidus und Nucleus subthalamicus traten Hemianopsien und Hemiparesen als Nebenwirkungen auf (Laittinen et al 1992). Bei der Indikationsstellung sollten Einseitigkeit der Symptomatik, das Lebensalter und das Bestehen psychoorganischer Störungen berücksichtigt werden. Bei doppelseitigem Tremor sollte der Eingriff der dominanten Hemisphäre vorbehalten bleiben. Die einseitige Ausschaltung des Tremors kann diesen auf der Gegenseite zum Vorschein bringen. Stereotaktische Operationen sind auch geeignet, Dyskinesien deutlich zu beeinflussen (Nittner 1978), die Wirkungsfluktuationen zu reduzieren (Iacono et al 1995) und ggf. sogar die L-Dopa-Dosis zu vermindern (Sutton et al 1995). Da es sich bei den Dyskinesien um medikamentös induzierte Phänomene handelt, sollte für deren Beseitigung das Risiko einer Operation sehr gründlich erwogen werden.

9.2.2 Hochfrequenzstimulation Die Thermokoagulation führt zu anatomischen Läsionen des Hirngewebes. Diese lassen sich weitgehend vermeiden und damit auch unerwünschte vorübergehende oder permanente neurologische Ausfälle, wenn man lediglich eine Elektrostimulation im Zielareal vornimmt. Die bereits früher gemachten Beobachtungen über eine Tremorunterdrückung bei Stimulation der Tremor-auslösenden Strukturen wurden von Benabid und Pollack dahingehend verwendet, daß sie stereotaktisch Tiefenelektroden in den Thalamus implantierten und mit 130 bis 150 Hz reizten. Dadurch ließ sich der Tremor völlig kontrollieren, und vor allem wurde gefahrlos eine doppelseitige Implantation und Stimulation möglich (Benabid et al 1991). Inzwischen wird diese Technik auch in anderen Hirnarealen wie Globus pallidus internus und Nucleus subthalamicus eingesetzt, um z. B. Dyskinesien und Wirkungsfluktuationen zu beeinflussen. Die klinische Bedeutung der Stimulation dieser Bezirke ist gegenwärtig noch nicht abzuschätzen (Kupsch u. Örtel 1996).

9.2.3 Transplantationschirurgie Transplantationschirurgische Eingriffe haben zum Ziel, durch Einpflanzung von dopaminproduzierenden Zellen in das Striatum von Parkinsonkranken die Dopamin-Eigenproduktion wieder zu ermöglichen. Daß das grundsätzlich möglich ist, wurde durch tierexperimentelle Untersuchungen bewiesen.

Therapie

103

Zunächst wurden dopaminbildende Zellen aus dem Nebennierenmark ( = autologe Gewebstransplantation) des erkrankten Parkinsonpatienten in das Putamen mit Verbindung zur Ventrikeloberfläche implantiert. Nach den initialen Erfolgen (Madrazo et al 1987) ist es um dieses Verfahren still geworden. Die Operation war für die Patienten sehr belastend und Langzeitverbesserungen konnten nicht gesichert werden (Goetz et al 1991). Es ist wissenschaftlich nicht eindeutig geklärt, worauf ein Teil der beobachteten Besserungseffekte beruhten. Es ist an die Möglichkeit der Freisetzung von neurotrophen Faktoren durch den operativen Eingriff gedacht worden. Ein Überleben der implantierten Zellen, die letztlich aus ebenfalls nicht gesundem Nebennierenmark stammten, konnte histologisch nicht nachgewiesen werden. Transplantation von embryonalem Mittelhirngewebe: Es handelt sich um eine homologe Transplantation von embryonalen ventralen Mittelhirnzellen von Feten. Für die Transplantation einer Seite werden mehrere Feten benötigt. Das Verfahren befindet sich noch in einer experimentellen Phase, die bislang berichteten Ergebnisse sind jedoch ermutigend, die in Einzelfällen beobachtete Besserung beeindruckend (Nikkhah u. Sauer 1992). Nach den Erfahrungen der schwedischen Gruppe um Lindvall u. Björklund (1994), die zu den Inauguratoren des Verfahrens gehören, ließen sich im Rahmen einer mehrjährigen Nachbeobachtung folgende Feststellungen treffen: — Zunahme der Dopaminspeicherung auf der transplantierten Seite, was mit Hilfe der Positronen-Emissions-Tomographie nachgewiesen wurde — parallele Zunahme der Degeneration der nicht-transplantierten Seite — Zunahme der Zeiten guter Beweglichkeit — Verlängerung der L-Dopa-Wirkung — geringere Ausprägung von Rigor und Akinese während der „off"-Zeiten — Verbesserung der Motorik kontralateral zum Transplantat — Reduktion der Dosis von L-Dopa und anderer Parkinsonmittel. Technische und ethische Fragen, Probleme der Gewebsbeschaffung und immunologische Reaktionen des Gehirns harren der Lösung ebenso wie die Frage der Beeinflussung der Persönlichkeit durch fremdes Hirngewebe (u. a. Kupsch u. Oertel 1996).

9.3

Physikalische Therapie

9.3.1 Krankengymnastik Der wesentlichste Aspekt des Parkinson-Syndroms ist die Störung der Beweglichkeit. In Abhängigkeit von Dauer und Schwere des Krankheitsprozesses sind viele Bewegungsmuster verloren gegangen, dem Kranken fehlt die Übung.

104

Morbus Parkinson

Durch eine adäquate medikamentöse Behandlung werden die neurochemischen Grundlagen für eine Wiederaufnahme der motorischen Aktivitäten geschaffen. Die dadurch gewonnenen Möglichkeiten zu nutzen, fällt dem Kranken nicht immer leicht, er bedarf der Unterstützung von außen. Der eine und andere muß sich auf den Wiedergewinn einer zunehmenden Selbständigkeit auch einstellen, der sog. sekundäre Krankheitsgewinn geht verloren. • Krankengymnastik zielt daher in mehrere Richtungen: — Unterstützung bei der Wiederaufnahme alter motorischer Aktivitäten und Bewegungsmuster — Verbesserung des seelischen Wohlbefindens (Ergänzung durch Gruppengymnastik sinnvoll) — Verbesserung des venösen Rückflusses aus den unteren Extremitäten mit positiven Rückwirkungen auf die hypotone Regulationsstörung — Besserung der Atmungsleistung, evtl. unterstützt durch spezifische Atemübungen — Ergänzung durch Übungen im warmen Wasser, Massagen bei lokal stark ausgeprägtem Rigor (Nacken, LWS-Bereich) sinnvoll.

• Voraussetzungen für eine erfolgreiche physikalische Therapie: — die körperliche Belastbarkeit muß gewährleistet sein, d. h. pulmo-kardiologische oder Gelenksaffektionen dürfen dem nicht entgegenstehen — der Kranke — es handelt sich meist um Patienten jenseits des 60. Lebensjahres — muß langsam an ein Übungsprogramm herangeführt werden — das Übungsprogramm soll nicht zur körperlichen Erschöpfung führen — die verschiedenen Aktivitäten sollen den Kranken auch zeitlich nicht überfordern, d. h. nicht zur Ausrichtung eines Tagesplanes allein auf „gesundheitliche" Aktivitäten führen — die Mitwirkung von Angehörigen kann — insbesondere bei vorhandener Antriebsschwäche — wesentlich sein — sinnvoller Wechsel zwischen häuslichen Übungsprogrammen, Kontrolle durch den Physiotherapeuten und gruppengymnastischen Aktivitäten — Spaß und Effektivität der Übungen können durch antriebsfördernde Musik (Märsche, Tänze) verstärkt werden. Man hat bei Parkinsonkranken immer wieder beobachtet, daß es bei anstrengenden Übungen zu einer schnellen Erschöpfung und einem vorzeitigen Eintreten der „off"-Symptomatik kommt. O b dafür tatsächlich, wie vermutet wird, ein größerer Dopaminverbrauch verantwortlich ist, erscheint nicht bewiesen. Jedenfalls kann unter einer gleichmäßigen intravenösen L-Dopa-Zufuhr durch eine gesteigerte körperliche Belastung weder ein Absinken des L-Dopa-Plasma-

Therapie

105

£2 CD

, - 0 £§ sE 2

-l-

OL

0L

i

0

5

15

25

35

40

50

100

Minuten Abb. 15

Einfluß körperlicher Aktivität auf den L-Dopa-Plasmaspiegel (modifiz. nach Mouradian et al 1987)

spiegels noch eine Zunahme der Parkinson-Symptomatik festgestellt werden (Mouradian et al 1987; Abb. 15). Hinsichtlich der Übungsprogramme sei auf die entsprechende Literatur verwiesen (z.B. Fries u. Liebenstund 1992) bzw. auf die von der Pharmaindustrie zur Verfügung gestellten Anleitungen, die über die Deutsche Parkinson Vereinigung (dPV) zu erhalten sind. Gangstörungen lassen sich auch gut durch die Taktgebung eines Metronoms beeinflussen, wobei sich diese Technik etwa Marschmusik als überlegen erwiesen hat (Enzensberger u. Fischer 1996).

9.3.2 Ergo-(Beschäftigungs-)therapie und psychosoziale Therapie Ziel der Ergotherapie ist es, die Aufrechterhaltung und Wiedergewinnung der Selbständigkeit in den verschiedenen Aktivitäten des Lebens durch spezielle Übungsprogramme zu erreichen, die Motivation zu fördern, Konzentration und Kommunikation zu stimulieren und sensomotorische Fähigkeiten zu trainieren. Die folgenden Aufgabenbereiche lassen sich abgrenzen:

106

Morbus Parkinson

• Sensomotorisch-funktionelle Therapie — Training manueller Fähigkeiten — Mobilisation bei eingeschränkter Gelenksbeweglichkeit — Sensibilitätsschulung — Übung der Körperwahrnehmung — Schreibtechnik • Aktivitäten des täglichen Lebens — Waschtraining — Anziehtraining — Eßtraining — Küchen- und Haushaltstraining • Hilfsmittelversorgung — Hilfsmittelberatung und -Versorgung — Training mit Hilfsmitteln • Hirnleistungstraining folgender Funktionen — Gedächtnis — Konzentration — Ausdauer — Planung von Alltagshandlungen — Situationsverständnis und Problemlöseverhalten • Psychosoziale Therapie — Kontaktaufnahme — Krankheitsverarbeitung — Motivations- und Antriebsförderung — Beratung und Anleitung von Angehörigen

9.3.3 Logopädie • Die Kommunikationsfähigkeit des Parkinsonkranken wird durch verschiedene Faktoren beeinträchtigt: — verminderte Mimik und Gestik — Verlangsamung von Auffassung und Gedankenabläufen — Störungen der Artikulation, Phonation und Prosodie. Dadurch hinterläßt der Parkinsonkranke fälschlicherweise leicht den Eindruck, daß bei ihm eine stärkere geistige Leistungsbeeinträchtigung vorliegt. Unter einer adäquaten medikamentösen Therapie kommt es auch zu einer Verbesserung der Sprache des Parkinsonkranken, die Stimme wird wieder lauter, die Sprachmelodie kann zurückkehren, wobei die Verbesserung der Atmung eine wesentliche Rolle spielt.

Therapie

107

• Weniger gut beeinflußbar bleiben jedoch die Sprachtempostörungen mit Silbenwiederholungen und überhasteter Sprechweise. In diesen Fällen und bei ansonsten nicht ausreichendem Effekt der Medikation ist eine logopädische Übungsbehandlung indiziert, um wenigstens ein Mindestmaß an Kommunikationsfähigkeit aufrecht zu erhalten. Zu den Übungsinhalten gehören die folgenden Aktivitäten: — — — — — — —

mundmotorische Übungen Artikulationsübungen Übungen zur Kontrolle der Sprechgeschwindigkeit peri- und intraorale Sensibilitätsstörungen Atemübungen Prosodieübungen Mimikkontrolle.

Zu den Aufgabenfeldern gehört außerdem das Schlucktraining. Als Sonderproblem sei auf die „peak-dose"-Dysphonie bzw. -Aphonie (Kap. 9.1.1.5.3) verwiesen, die nur durch eine L-Dopa-Dosis-Reduktion besserungsfähig ist.

10 Sozialmedizinische Aspekte

10.1 Erwerbsfähigkeit Bei einer Erkrankung, die so ausgeprägt die Beweglichkeit des Menschen einschränkt, ergeben sich frühzeitig Auswirkungen auf die berufliche Leistungsfähigkeit. Diese sind um so ausgeprägter, je höher die Anforderungen etwa an feinmotorische Leistungen sind. Entscheidungen über eine Erwerbsunfähigkeit sind daher nicht schematisch, sondern immer nur in Abhängigkeit von der ausgeübten Tätigkeit zu treffen. Können für den einen geringste feinmotorische Beeinträchtigungen bereits die Unfähigkeit zur Fortsetzung seiner Tätigkeit bedeuten, man denke beispielsweise an einen Musiker, vermögen andere Berufsgruppen selbst über viele Jahre ihrer Beschäftigung weiter nachzugehen. Dieses ist um so leichter möglich, je mehr der Erkrankte Einfluß auf die Organisation seines Tagesablaufes hat, also etwa die Zeiten guter Beweglichkeit („on") für Tätigkeiten nutzt, die eine wenn auch begrenzt funktionierende Motorik zur Voraussetzung haben, z. B. für das Schreiben. Selbstverständlich wird häufig nicht mehr das alte Leistungsniveau aufrecht erhalten werden können und eine Weiterbeschäftigung auch an den guten Willen des Arbeitgebers gebunden sein. Es sollte in Betracht gezogen werden, einen Parkinsonkranken nach Einschätzung seines Behinderungsgrades auf einem Schwerbehindertenarbeitsplatz zu beschäftigen. Aus grundsätzlichen und psychologischen Erwägungen heraus sollte ein Parkinsonkranker so lange wie möglich versuchen, am Arbeitsleben teilzunehmen. • Gewisse Einschränkungen sollten Berücksichtigung finden: — die Arbeit sollte nicht unter Zeitdruck erfolgen — gefährliche Arbeitsplätze sollten vermieden werden — bei Artikulationsstörungen sind Tätigkeiten ohne Publikumsverkehr angebracht — die Möglichkeit zu längeren Pausen sollte gegeben sein — ggf. sollte nur während einer verminderten täglichen Stundenzahl gearbeitet werden.

Sozialmedizinische Aspekte

109

10.2 Grad der Behinderung (MdE) Als Grundlage für die Beurteilung des Behinderungsgrades dienen die vom Bundesminister für Arbeit und Sozialordnung 1983 herausgegebenen „Anhaltspunkte für die ärztliche Gutachtertätigkeit im sozialen Entschädigungsrecht und nach dem Schwerbehindertengesetz". Darin sind spezifizierte Angaben zur prozentualen Einschätzung des Grades der Behinderung für das Parkinson-Syndrom nicht enthalten. Als Orientierung könnten die folgenden Zahlen dienen • Schweregrad (Webster-Skala) 1 — 10 Punkte: Leichtes Parkinson-Syndrom 11 — 20 Punkte: Mittelschweres Parkinson-Syndrom 2 1 - 3 0 Punkte: Schweres Parkinson-Syndrom

Grad der Behinderung 30—50% 50—80% 80-100%

Darüber hinaus sind weitere Behinderungsmerkmale zu berücksichtigen und in den Schwerbehinderten-Ausweis einzutragen: G aG H B

= = = =

Bewegungsfähigkeit im Straßenverkehr erheblich eingeschränkt Außergewöhnlich gehbehindert Hilflos Ständige Begleitung erforderlich.

Einzelheiten der damit verbundenen Vergünstigungen können von den zuständigen Sozial- und Versorgungsämtern in Erfahrung gebracht werden, des weiteren über Patienten-Ratgeber, die in Deutschland über die dPV zu erhalten sind. • Bei einem Behinderungsgrad von 50% besteht Kündigungsschutz. Es ist an dieser Stelle noch einmal zu betonen, daß aus dem Grad der MdE nicht auf das Ausmaß der Leistungsfähigkeit zu schließen ist. Die MdE wird unabhängig vom ausgeübten oder angestrebten Beruf beurteilt. Die Anerkennung von Berufs- und Erwerbsunfähigkeit durch einen Rentenversicherungsträger oder die Feststellung einer Dienstunfähigkeit oder Arbeitsunfähigkeit erlauben keine Rückschlüsse auf den Grad der MdE, wie umgekehrt aus dem Grad der MdE nicht auf die genannten Leistungsvoraussetzungen anderer Rechtsgebiete geschlossen werden kann (Blatt 24 der Anhaltspunkte). Sowohl bei der Beurteilung der Erwerbsfähigkeit als auch des Behinderungsgrades ist der Untersuchungszeitpunkt in Abhängigkeit von der Medikamentenwirkung äußerst wichtig. • Ist der Patient in einer „on"-Phase, kann er motorisch fast gesund erscheinen, in der „off"-Phase hochgradig hilflos sein.

110

Morbus Parkinson

Mangelnde Kenntnis der engen Beziehungen zwischen Medikamentenwirkung und Beweglichkeit kann zu Fehlbeurteilungen führen, und die Kranken können als „psychogen" abgestempelt werden. Hinsichtlich der zahlreichen sonstigen sozialen Aspekte, insbesondere der Rechte und Vergünstigungen, die auch Parkinsonkranken als Behinderte zustehen, sei auf weiterführende Darstellungen verwiesen (u. a. Thümler 1994; Merhoff 1995). Aktuelle Auskünfte erteilen die Geschäftsstellen der Selbsthilfegruppen (siehe Kap. 11).

10.3 Führerschein Erhebungen über das Fahrverhalten von Parkinsonkranken haben ergeben, daß diese prozentual seltener als Gesunde im Straßenverkehr auffällig werden. Sie fahren offensichtlich vorsichtig. Etwa die Hälfte der Führerscheinbesitzer unter ihnen hat ohnehin auf die Nutzung der Fahrerlaubnis verzichtet (Ritter und Steinberg 1979). Für die meisten Patienten wird es um die Nutzung des eigenen Pkw gehen, d. h. die Führerscheinklasse 3. Einschränkungen ergeben sich aus der Schwere der extrapyramidalen Symptomatik: — leichtes Parkinson-Syndrom: keine Einschränkung — mittelschweres Parkinson-Syndrom: Beurteilung nach Untersuchung — schweres Parkinson-Syndrom: nicht fahrtauglich. Zusätzlich mitberücksichtigt werden muß das Ausmaß einer ggf. bestehenden hirnorganischen Leistungsstörung, die verständlicherweise die Fahrtauglichkeit im modernen Straßenverkehr erheblich beeinträchtigt. Dann kommt es erwiesenermaßen auch häufiger zu Unfällen (Dubinsky et al 1991). Andere Maßstäbe sind anzulegen, wenn das Führen eines Kfz zu den beruflichen Aufgaben eines Patienten gehört und er entweder schwere Lastwagen fährt oder am Personenverkehr beteiligt ist. Hier stellt sich gleichzeitig die Frage der Berufs- und Erwerbsfähigkeit.

11 Informationsmöglichkeiten für Pateinten und Angehörige

Für die Parkinsonkranken bestehen eine Reihe von Möglichkeiten, sich über ihre Erkrankung, Behandlungsmöglichkeiten, soziale Hilfen usw. zu informieren. Das kann einmal über spezielle, für Parkinsonkranke geschriebene Bücher und Patientenratgeber geschehen, zum anderen durch direkte Kontakte zu den Patientenvereinigungen: Literatur: — Duvoisin, R. C.: Die Parkinson-Krankheit. Beratung für Patienten, Angehörige und Pflegepersonen. Hippokrates 1995 — Birkmayer, W., Danielczyk, W.: Die Parkinson-Krankheit. Ursachen/Symptome/Behandlung. Thieme, Hippokrates, Enke 1989 — Grundmann, M.: Morbus Parkinson. Hinweise und Ratschläge für Patienten. edition medizin 1990 — Thümler, R.: Die Parkinson-Krankheit. Informationen und Ratschläge. Piper München, Chapman u. Hall, Weinheim 1994 — Bundesarbeitsgemeinschaft Hilfe für Behinderte: Kommunikation zwischen Partnern. Morbus Parkinson. Band 247, Düsseldorf 1995 — Deutsche Parkinson Vereinigung: M. Parkinson. Leben mit einer Krankheit. Neuss 1994 — Darüber hinaus gibt es verschiedene z. T. sehr anschauliche Patienteninformationsbroschüren der Pharma-Firmen, die von diesen direkt oder über die dPV bezogen werden können. Patientenvereinigung (Selbsthilfegruppen): — Deutsche Parkinson-Vereinigung e. V. Kurt-Huber-Str. 3 D-41464 Neuss Tel.: 0 2 1 3 1 / 4 10 16 — Österreichische Parkinson-Gesellschaft Universitätsklinik für Neurologie Postfach 100 A-1197 Wien

— Schweizerische Parkinsonvereinigung Leeacherstr. 1 Postfach CH-8128 Hinteregg

Literatur

1. Handbücher, Monographien, Kongreßberichte Birkmayer, W., Hornykiewicz, O. (eds): Advances in Parkinsonism. Editiones < Roches >, Basle 1976 Böhme, G.: Klinik der Sprach-, Sprech- und Stimmstörungen. Fischer-Verlag, Stuttgart— New York 1983 Calne, D. B. (ed.): Drugs for the Treatment of Parkinson's Disease. Springer-Verlag, Berlin 1989 Conrad, B., Ceballos-Baumann, A. O. (Hrsg.): Bewegungsstörungen in der Neurologie, Thieme-Verlag, Stuttgart—New York 1996 Duvoisin, R. C. (ed.): New strategies in the dopaminergic therapy of Parkinson's disease: T h e use of a controlled release formulation. Neurology 39 [Suppl. 2] (1989) 1 — 106 Fischer, P.-A. (Hrsg.): Vegetativstörungen beim Parkinson-Syndrom. Editiones < Roches >, Basel 1984 Fischer, P.-A. (Hrsg.): Parkinson-Krankheit und Nigraprozeß. Editions < Roches >, Basel — Grenzach-Wyhlen 1991 Fischer, P.-A. (Hrsg.): Parkinson-Krankheit. Bedeutung nichtdopaminerger Funktionsstörungen. Editiones < Roche >, Basel—Grenzach-Wyhlen 1995 Fries, W., Liebenstund, I.: Krankengymnastik beim Parkinson-Syndrom. Pflaum-Verlag, München 1992 Gänshirt, H., Berlit, P., Haack, G. (Hrsg.): Pathophysiologic, Klinik und Therapie des Parkinsonismus. Editiones < Roche >, Basel 1983 Koller, W. C. (ed.): Handbook of Parkinson's Disease. 2nd ed., rev. and expanded. Marcel Dekker, Inc., New York 1992 Koller, W. C., Poewe, W. (eds): Long-acting Levodopa preparations in the management of Parkinson's disease. Clin. Neuropharmacol. 17 [Suppl. 2] (1994) 1—44 Koller, W. C., Paulson, G. (eds): Therapy of Parkinson's Disease. 2nd, rev. and expanded. Marcel Dekker, Inc., New York 1995 Margraf, J . , Schneider, S.: Panik, Angstanfälle und ihre Behandlung. 2. Aufl. Springer, Berlin 1990 Marsden, C. D., Rinne, U. K., Koella, W. et al (eds): Madopar HBS. Eur. Neurol. 27 [Suppl. 1] (1987) 1 - 4 0 Marsden, C. D., Fahn, S. (eds): Movement disorders 3. Butterworths, London 1994 Nutt, J. G., Hammerstad, J . P., Gancher, S. T.: Parkinson's Disease: 100 Maxims. Edward Arnold, London—Melbourne, Auckland 1992 Olanow, C. W., Lieberman, A. N. (eds): The Scientific Basis for the Treatment of Parkinson's Disease. Parthenon Publishing Group Ltd, Lanes—New Jersey 1992 Parkinson, J.: An essay on the shaking palsy. Sherwood, Neely, and Jones, London 1817

Literatur

113

Poewe, P.: Was ist gesichert in der Therapie? Morbus Parkinson. Arcis Verlag, München 1994 Przuntek, H., Riederer, P. (eds): Early Diagnosis and Preventive Therapy in Parkinson's Disease. Springer, Wien—New York 1989 Riederer, P., Fritze, J . , Youdim, M. B. H. (eds): Neuroprotection in Neurodegeneration. J . Neural Transm. 43 [Suppl.] (1994) 1 - 2 3 0 Riederer, P., Wesemann, W. (eds): Parkinson's disease: Experimental models and therapy. J . Neural Transm. 46 [Suppl.] (1995) 1 - 4 6 6 Riederer, P., Laux, G., Pöldinger, W. (Hrsg.): Neuro-Psychopharmaka. Ein TherapieHandbuch. Bd. 5: Parkinsonmittel und Nootropika. Springer-Verlag, Wien—New York 1992 Rinne, U. K., Nagatsu, T., Horowski, R. (eds): International Workshop Berlin Parkinson's Disease. January 30—February 1, 1991. Medicom Europe, Bussum 1991 Schnaberth, G., Auff, E.: Das Parkinson-Syndrom. Editiones < Roche >, Wien 1986 Stern, G. (ed.): Parkinson's Disease. Chapman and Hall, London 1990 Thümler, R.: Morbus Parkinson. Kurzmonographie Sandoz 29, Sandoz Nürnberg 1989

2. Einzelarbeiten Agid, Y., Cervera, P., Hirsch, E. et al: Biochemistry of Parkinson's disease. 28 years later: a critical review. Mov. Disord. 4 [Suppl. 1] (1989) S. 1 2 5 - S . 144 Ahlskog, J . E., Richelson, E., Nelson, A. et al: Reduced D 2 dopamine and muscarinic cholinergic receptor densities in caudate specimens from fluctuating parkinsonian patients. Ann. Neurol. 30 (1991) 1 8 5 - 1 9 1 Alexander, G. E., Delong, M . R., Strick, P. L.: Parallel organisation of functionally segregated circuits linking basal ganglia and cortex. Annu. Rev. Neurosci. 13 (1986) 357-381 Alexander, G. E., Crutcher, M. D.: Functional architecture of basal ganglia circuits: neural substrates of parallel processing. Trends Neurosci. 13 (1990) 266—271 Baas, H., Deuschl, G., Oertel, W. et al: Medikamentöse Therapie der Parkinson-Krankheit. Eine interdisziplinäre Aufgabe. Dtsch. Ärztebl. 93 (1996) A-2470—2477 Baas, H., Fischer, P.-A.: Salbengesicht. Zentrale Dysregulation der Talgsekretion beim Parkinson-Syndrom. In: Fischer, P.-A. (Hrsg.): Vegetativstörungen beim ParkinsonSyndrom. S. 2 2 1 - 2 3 3 . Editiones < Roche >, Basel 1984 Barbeau, A., Murphy, C. F., Sourkes, T. G. L.: Excretion of dopamine in diseases of basal ganglia. Science 133 (1961) 1 7 0 6 - 1 7 0 7 Barbeau, A., Sourkes, T. L., Murphy, C. F.: Les catecholamines dans la maladie de Parkinson. In: de Ajuriaguerra, I. (ed.): Monoamines et système nerveux central. S. 247— 262. Masson, Paris 1962 Baron, J . A.: Cigarette smoking and Parkinson's disease. Neurology 36 (1986) 1490— 1496 Bateson, M . E., Gibbert, F. B., Wilson, R. S. E.: Salivary symptoms in Parkinson's disease. Arch. Neurol. 29 (1973) 2 7 4 - 2 7 5

114

Literatur

Beck, K. D., Valverde, J., Alexi, T. et al: Mesencephalic dopaminergic neurons protected by GDNF from axotomy-induced degeneration in the adult brain. Nature 373 (1995) 339-341 Benabid, A. L., Pollak, P., Gervason, C. et al: Long-term suppression of tremor by chronic stimulation of the ventral intermediate thalamic nucleus. Lancet 337 (1991) 403-406 Bennett, J . J., Landow, E. R . , Schuh, L. A.: Suppression of dyskinesias in advanced Parkinson's disease. II. Increasing daily clozapine doses suppress dyskinesias and improve parkinsonism syptoms. Neurology 43 (1993) 1551 — 1555 Bergmann, H., Wichmann, T., De Long, M . R.: Reversal of parkinsonism by lesions of the subthalamic nucleus. Science 249 (1990) 1436—1438 Bernheimer, H., Birkmayer, W., Hornykiewicz, O.: Zur Biochemie des Parkinson-Syndroms des Menschen. Einfluß der Monoaminoxydase-Hemmer-Therapie auf die Konzentration des Dopamins, Noradrenalins und 5-Hydroxytryptamins im Gehirn. Klin. Wschr. 41 (1963) 465 Besser, R., Hartmann, M.: Das EEG beim Parkinson-Syndrom. In: R. Thümler (Hrsg.): Parkinson-Syndrom. Grundlagen — Medikamentöse und physikalische Therapieaspekte. S. 4 1 - 4 8 . Süddruck P. M . München 1989 Birkmayer, W., Hornykiewicz, O.: Der L-Diphenylalanin (L-Dopa)-Effekt bei der Parkinson-Akinese. Wien. klin. Wschr. 73 (1961) 7 8 7 - 7 8 8 Birkmayer, W., Riederer, P., Youdim, M. B. H. et al: The potentiation of the antiakinetic effect after L-Dopa treatment of MAO-B, Deprenil. J . Neural. Transm. 36 (1975) 303-326 Braak, H., Braak, E.: Cognitive impairment in Parkinson's disease: amyloid plaques, neurofibrillary tangles, and neuropril threads in the cerebral cortex. J . Neural. Transm. [P.-D. Sect] 2 (1990) 4 5 - 4 7 Braak, H., Braak, E.: Die Beteiligung der entorhinalen Region und der isokortikalen Rinde bei der Parkinson-Krankheit. In: Fischer, P.-A. (Hrsg.): Parkinson-Krankheit und Nigraprozeß. S. 47—53. Editiones < Roche >, Basel 1990 Braak, H., Braak, E., Yilmazer, D. et al: Nigral and extranigral pathology in Parkinson's disease. J . Neural. Transm. 46 [Suppl.] (1995) 1 5 - 3 1 Brown, R. G., Jahanshahi, M . , Quinn, N. et al: Sexual function in patients with Parkinson's disease and their partners. J . Neurol. Neurosurg. Psychiatry 53 (1990) 480— 486 Brücke, T., Kornhuber, J., Angelberger, P. et al: SPECT imaging of dopamine and serotonin transporters with [123-1] ß-CIT binding kinetics in the human brain. J . Neural. Transm. [Gen. Sect.] 94 (1993) 1 3 7 - 1 4 6 Burn, D. J . , Mark, M . H., Playford, E. D. et al: Parkinson's disease in twins studied with 18F-dopa and positron emission tomography. Neurology 42 (1992) 1894—1900 Calne, D. B., Teychenne, P. F., Claveria, L. E. et al: Bromocriptine in Parkinsonism. Brit. med. J . 2 (1974) 4 2 2 - 4 4 4 Calne, D. B., Langston, J. W.: Etiology of Parkinson's disease. Lancet II (1983) 1457— 1459 Calne, D. B.: Is idiopathic parkinsonism the consequence of an event or a process. Neurology 44 (1994) 5 - 1 0

Literatur

115

Carlsson, A., Lindquist, M., Magnusson, T.: 3,4-Dihydroxyphenylalanine and 5-Hydroxytryptophan as reserpine antagonists. Nature 180 (1957) 1200 Cedarbaum, J . M . , Kut, H., McDowel, F. H.: A pharmacokinetic and pharmacodynamic comparison of Sinemet CR (50/200) and Standard Sinemet (25/100). Neurology 39 [Suppl. 2] (1989) 3 8 - 4 4 Cohen, G.: The pathobiology of Parkinson's disease: biochemical aspects of dopamine neuron senescence. J . Neural. Transm. 19 [Suppl.] (1983) 89—103 Conrad, B.: Pathophysiologie der Bewegungsstörungen. In: Conrad, B., Ceballos-Baumann, A. O. (Hrsg.): Bewegungsstörungen in der Neurologie. S. 11—29. Thieme-Verlag, Stuttgart-New York 1996 Cotzias, G. C., van Woert, M. H., Schiffer, L. M.: Aromatic amino acids and modification of parkinsonism. N. Engl. J . Med. 276 (1967) 374—379 Crevoisier, C., Hoevels, B., Zürcher, G. et al: Bioaviability of L-Dopa after Madopar HBS administration in healthy volunteers. Eur. Neurol. 27 [Suppl. 1] (1987) 36 — 46 Critchley, M.: Arteriosclerotic parkinsonism. Brain 52 (1929) 23 — 83 Denson, M. A., Wszolek, Z. K.: Familial parkinsonism: our experience and review. Parkinsonism Relat. Disord. 1 (1995) 3 5 - 4 6 Diamond, S. G., Markham, C. H., Treciokas, L. J.: Long-term experience with L-Dopa: efficacy, progression, and mortality. In: Birkmayer, W., Hornykiewicz, O. (eds): Advances in Parkinsonism, pp. 444 — 455. Editiones < Roche >, Basle 1976 Diamond, S. G., Markham, C. H., Hoehn, M. M . et al: Multi-Center study of parkinson mortality with early versus later dopa treatment. Ann Neurol. 22 (1987) 8 — 12 Dubinsky, R. M . , Gray, C., Husted, D. et al: Driving in Parkinson's disease. Neurology 41 (1991) 5 1 7 - 5 2 0 Dupont, E., Andersen, A., Boas, J . et al: Sustained-release Madopar HBS® compared with standard Madopar® in the long-term treatment of de novo parkinsonian patients. Acta Neurol. Scand 93 (1996) 1 4 - 2 0 Ehringer, H., Hornykiewicz, O.: Verteilung von Noradrenalin und Dopamin im Gehirn des Menschen und ihr Verhalten bei Erkrankungen des extrapyramidalen Systems. Wien. Klin. Wschr. 72 (1960) 1 2 3 6 - 1 2 3 9 Enzensberger, W., Fischer, P.-A.: Metronome in Parkinson's disease. Lancet 347 (1996) 1337 Fahn, S., Isgreen, W.: Long-term evaluation of amantadine and levodopa combination in parkinsonism by double-blind cross-over analyses. Neurology 25 (1985) 695 — 700 Fahn, S., Elton, R. L., and Members of the UPDRS Development Committee: Unified Parkinson's disease rating scale. In: Fahn, S., Marsden, C. D., Goldstein, M. et al (eds): Recent developments in Parkinson's disease II. pp. 153 — 163. New York, Macmillan 1987 Fahn, S.: Is levodopa toxic? Neurology 47 [Suppl. 2] (1996) S. 1 8 4 - S . 195 Findley, L. J.: Tremors. Differential diagnosis and pharmacology. In: Jankovic, J . , Tolosa, E. (eds): Parkinson's disease and movement disorders, pp. 243—261. Urban u. Schwarzenberg, Baltimore—Munich 1988 Fischer, P.-A., Schneider, E., Jacobi, P.: Depressive Verstimmungen bei Parkinson-Kranken im Langzeitverlauf. In: Fischer, P.-A. (Hrsg.): Psychopathologie des ParkinsonSyndroms. S. 1 3 9 - 1 5 2 . Editiones < Roche >, Basel 1982

116

Literatur

Fischer, P.-A., Schneider, E., Jacobi, P.: Klinische Bilder des Parkinson-Syndroms und ihre Verläufe. In: Gänshirt, H., Berlit, P., Haack, G. (Hrsg.): Pathophysiologic, Klinik und Therapie des Parkinson-Syndroms. S. 51 — 65. Editiones < Roche >, Basel 1983 Fischer, P.-A., Przuntek, H., Majer, M. et al: Kombinationsbehandlung früher Stadien des Parkinson-Syndroms mit Bromocriptin und Levodopa. Dtsch. med. Wschr. 109 (1984) 1 2 7 9 - 1 2 8 3 Fischer, P.-A., Baas, H., Hefner, R.: Behandlung des Parkinson-Tremors mit Clozapin. In: Fischer, P.-A. (Hrsg.): Parkinson-Krankheit und Nigraprozeß. S. 311 — 322. Editiones < Roche >, Basel—Grenzach-Wyhlen 1991 Formadi, F., Milani, F., Werner, M.: Madopar dispersible in the treatment of advanced Parkinson's disease. Clin. Neuropharmacol. 17 [Suppl.] (1994) 7—15 Frankel, J. P., Lees, A. J., Kempster, P. A. et al: Subcutaneous apomorphine in the treatment of Parkinson's disease. J . Neurol. Neurosurg. Psychiatry 53 (1990) 96—101 Gasser, T.: Spielen genetische Faktoren in der Entstehung des idiopathischen ParkinsonSyndroms eine Rolle? Psycho 22 (1996) 4 8 - 5 3 Gerstenbrand, F., Jellinger, K. A., Ransmayr, G.: Dopaminagonisten. Neuropsychiatrie 9 [Suppl. 1] (1995) S. 10—S. 19 Goetz, C. G., Stebbins, G. T., Klawans, H. L. et al: United Parkinson Foundation neurotransplantation registry on adrenal medullary transplants: presurgical and 1-year and 2-year follow-up. Neurology 41 (1991) 1 7 1 9 - 1 7 2 2 Gotham, A.-M., Brown, R. G., Marsden, C. D.: Depression in Parkinson's disease: a quantitative and qualitative analysis. J . Neurol. Neurosurg. Psychiatry 49 (1986) 381-389 Greulich, W., Fenger, E.: Amantadine in Parkinson's disease. J. Neurol. Transm. 46 (1995) 4 1 5 - 4 2 1 Hagg, T., Varon, S.: Ciliary neurotrophic factor prevents degeneration of adult rat substantia nigra dopaminergic neurons in vivo. Proc. Natl. Acad. Sei. USA 90 (1993) 6315-6319 Hassler, R.: Zur Pathologie der Paralysis agitans und des postencephalitischen Parkinsonismus. J . Psychol. Neurol. (Leipzig) 48 (1938) 3 8 7 - 4 7 6 Hefner, R., Fischer, P.-A.: Zunahme der Parkinson-Symptomatik unter Kalzium-Antagonisten. Nervenarzt 60 (1989) 1 8 7 - 1 8 8 Hellenbrand, W., Vieregge, P., Robra, B.-P. et al: Die Ätiologie des Morbus Parkinson. Nervenarzt 64 (1993) 7 7 0 - 7 8 6 Hellenbrand, W., Seidler, A., Boeing, H. et al: Diet and Parkinson's disease I: A possible role for the past intake of specific foods and food groups. Neurology 47 (1996 a) 636-643 Hellenbrand, W., Boeing, H., Robra, B.-P. et al: Diet and Parkinson's disease II: A possible role for the past intake of specific nutrients. Neurology 47 (1996 b) 644—650 Hess, C. W., Enderli, J . B., Fröhlich-Egli, F. et al: Neurogene Blasenstörungen beim Morbus Parkinson. Nervenarzt 58 (1987) 5 5 - 6 0 Hierholzer, J., Schräg, A., Cordes, M. et al: Magnetresonanztomographie bei Patienten mit Morbus Parkinson und Parkinson-Syndromen. Fortschr. Röntgenstr. 165 (1996) 43-51 Hoehn, M . M . : Parkinsonism treated with levodopa, progression and mortality. J . Neural. Transm. 19 [Suppl.] (1983) 2 5 3 - 2 5 4

Literatur

117

Hoehn, M. M . , Elton, R. L.: Low dosages of bromocriptine added to levodopa in Parkinson's disesae. Neurology (Minneap.) 35 (1985) 199—206 Hovestadt, A., Bogaard, J. M . , Meerwaldt, J . D. et al: Pulmonary function in Parkinson's disease. J . Neurol. Neurosurg. Psychiatry 52 (1989) 329—333 Hughes, A. J . , Lees, A. J., Stern, G. M.: Challenge tests to predict dopaminergic response in untreated Parkinson's disease. Neurology 41 (1991) 1723 — 1725 Hughes, A. J . , Daniel, S. E., Kilford, L., Lees, A. J.: Accuracy of clinical diagnosis of idiopathic Parkinson's disease. A clinico-pathological study of 100 cases. J . Neurol. Neurosurg. Psychiatry 55 (1992) 1 8 1 - 1 8 4 Hutton, J. T., CR First study: results of a 5-year comparative trial of Sinemet C R vs standard Sinemet in treatment of levodopa-naive patients with Parkinson's disease. Efficacy analysis. 4th International Congress of Movement Disorders, 16—21 June 1996, Vienna, Austria Iacono, R. P., Shima, F., Lonser, R. et al: The results, indications, and physiology of posteroventral pallidotomy for patients with Parkinson's disease. Neurosurgery 36 (1995) 1 1 1 8 - 1 1 2 5 Jacob, H.: Neuropathologie des Parkinson-Syndroms und die Seneszenz des Gehirns. In: Fischer, P.-A. (Hrsg.): Langzeitbehandlung des Parkinson-Syndroms. S. 5—25. Schattauer-Verlag, Stuttgart—New York 1978 Jacob, H.: Klinische Neuropathologie des Parkinsonismus. In: Ganshirt, H., Berlit, H., Haack, G. (Hrsg.): Pathophysiologic, Klinik und Therapie des Parkinsonismus. S. 5 - 1 8 . Editiones «Roche», Basel 1983 Javoy-Agid, F., Ruberg, M., Taquet, H. et al: Biochemical neuropathology of Parkinson's disease. In: Hassler, R., Christ, J . (eds): Parkinson-specific motor and mental disorders. Adv. Neurol. Vol. 40 pp. 1 8 9 - 1 9 8 , Raven Press, New York 1984 Jellinger, K. A.: Neurodegenerative disorders with extrapyramidal features — a neuropathological overview. J . Neural. Transm. 46 [Suppl.] (1995) 33—57 Jenner, P.: The rationale for the use of dopamine agonists in Parkinson's disease. Neurology 45 [Suppl. 3] (1995) S. 6 - S . 12 Jenner, P., Olanow, C. W.: Oxidative stress and the pathogenesis of Parkinson's disease. Neurology 47 [Suppl. 3] (1996) S. 161—S. 170 Jost, W. H., Schimrigk, K.: Constipation in Parkinson's disease. Klin. Wochenschr. 69 (1991) 9 0 6 - 9 0 9 Kim, R.: The chronic residual respiratory disorder in postencephalitic parkinsonism. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 31 (1968) 3 9 3 - 3 9 8 Kirch, D. G., Alho, A.-M., Wyatt, R. J.: Hypothesis: A nicotine-dopamine interaction linking smoking with Parkinson's disease and tardive dyskinesia. Cellular and Molecular Neurobiology 8 (1988) 2 8 5 - 2 9 1 Koller, W. C., Wong, G. F., Lang, A.: Posttraumatic movement disorders: a review. Mov. Disord. 4 (1989) 2 0 - 3 6 Koller, W. C., Calne, D. B. (eds): Strategies for treating complications of levodopa therapy. Neurology 44 [Suppl. 6] (1994) S. 1 - S . 44 Kornhuber, J., Bormann, J., Hiibers, M. et al: Effects of the 1-amino-adamantanes at the MK-801-binding site of the NMDA-receptor gated ion channel: a human post mortem brain study. Eur. J . Pharmacol. 206 (1991) 2 9 7 - 3 0 0

118

Literatur

Kornhuber, J., Weller, M.: Neue therapeutische Möglichkeiten mit niederaffinen NMDA-Rezeptorantagonisten. Nervenarzt 67 (1996) 77—82 Kupsch, A., Oertel, W.: Operative Therapieverfahren beim idiopathischen ParkinsonSyndrom. Psycho 22 (1996) 3 7 - 4 7 Kurth, M . C., Adler, C. H., Hilaire, M. St. et al: Tolcapone improves motor function and reduces levodopa requirement in patients with Parkinson's disease experiencing motor fluctuations: A multicenter, double blind, randomized, placebo-controlled trial. Neurology 48 (1997) 8 1 - 8 7 Lachenmayer, L.: Differentialdiagnose der Parkinson-Syndrome. Klinikarzt 25 [1996) 248-252 Laittinen, L. V., Bergenheim, A. T., Hariz, M. I.: Lekell's posteroventral pallidotomy in the treatment of Parkinson's disease. J. Neurosurg. 76 (1992) 53—61 Lange, K. W., Youdim, M. B. H., Riederer, P.: Neurotoxicity and neuroprotection in Parkinson's disease. J. Neural. Transm. 38 [Suppl.] (1992) 2 7 - 4 4 Lange, K. W., Rausch, N.-D., Gsell, W. et al: Neuroprotection by dopamine agonists. J. Neural. Transm. 43 [Suppl.] (1994) 1 8 3 - 2 0 1 Langston, J. W.: The etiology of Parkinson's disease with emphasis on the M P T P story. Neurology 47 [Suppl. 3] (1996) S. 153 —S. 160 Lazzarini, A. M., Myers, R. H., Zimmermann Jr, T. R. et al: A clinical genetic study of Parkinson's disease: Evidence for dominant transmission. Neurology 44 (1994) 499 — 506 Leenders, K.-L., Palmer, A. J., Quinn, N. et al: Brain dopamine metabolism in patients with Parkinson's disease measured with positron emission tomography. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 49 (1986) 8 5 5 - 8 6 0 Le Witt, P. A.: Therapies to extend duration of levodopa action. In: Koller, W. C., Paulson, G. (eds): Therapy of Parkinson's disease, pp. 77—89. Marcel Dekker, Inc., New Y o r k - B a s e l - H o n g k o n g 1995 Lindvall, O., Sawle, G., Widner, H. et al: Evidence for long-term survival and function of dopaminergic grafts in progressive Parkinson's disease. Ann. Neurol. 35 (1994) 172-180 Lücking, C. H., Berger, W.: EEG-Befunde bei Parkinson-Kranken. In: Fischer, P.-A. (Hrsg.): Parkinson plus. S. 101 — 109. Springer, Berlin—Heidelberg—New York—Tokyo 1984 Lücking, C. H., Deuschl, G., Strahl, K. et al: Tremor im Früh- und Spätstadium der Parkinsonkrankheit. In: Fischer, P.-A. (Hrsg.): Spätsyndrome der Parkinsonkrankheit. S. 9 9 - 1 1 4 . Editiones < Roche», Basel 1986 Lupp, A., Lücking, C. H., Koch, R. et al: Inhibitory effects of the antiparkinsonian drugs memantine and amantadine on N-methyl-D-aspartate-evoked acetylcholine release in the rabbit caudate nucleus in vitro. J. Pharmacol. Exp. Ther. 263 (1992) 717—724 Lux, G.: Motilität des oberen Gastrointestinal-Traktes — interdigestive Phase — Ursachen der Obstipation. In: Fischer, P.-A. (Hrsg.): Vegetativstörungen beim ParkinsonSyndrom. S. 267—292. Editiones < Roche >, Basel 1984 Madersbacher, H., Stöhrer, M., Richter, H . et al: Trospium chloride versus oxybutinin: a randomized double blind, multicentre trial in the treatment of detrusor hyperreflexia. Br. J. Urol. 75 (1995) 452 - 4 5 6

Literatur

119

Madrazo, I., Druckner-Collin, R., Diaz, V. et al: Open microsurgical autograft of adrenal medulla to the right caudate nucleus in two patients with intractable Parkinson's disease. N. Engl. J . Med. 316 (1987) 8 3 1 - 8 3 4 Markham, C. H., Diamond, S. G.: Evidence to support early levodopa therapy in Parkinson's disease. Neurology (Minneap.) 31 (1981) 125 — 131 Markham, C. H., Diamond, S. G.: Long-term follow-up of early DOPA treatment in Parkinson's disease. Ann. Neurol. 19 (1986) 3 6 2 - 3 6 5 Maritila, R. J . : Epidemiology. In: Koller, W. C. (ed.): Handbook of Parkinson's disease. 2nd Edition, pp. 35—57. Marcel Dekker Ind., New York—Basel—Hongkong 1992 Masur, H., Papke, K., Althoff, S. et al: Skalen and Scores in der Neurologie. ThiemeVerlag, Stuttgart—New York 1995 Mathers, S. E., Kempster, P. A., Law, P. J . et al: Anal sphinter dysfunction in Parkinson's disease. Arch. Neurol. 46 (1989) 1 0 6 1 - 1 0 6 4 Mayeux, R.: The mental state in Parkinson's disease. In: Koller, W. C. (ed.): Handbook of Parkinson's disease. 2nd ed. pp. 159—184. Marcel Dekker, Inc., New York 1992 Merhoff, E W.: Soziale und rechtliche Aspekte. In: Kommunikation zwischen Partnern. Morbus Parkinson. Bd. 247. S. 80—90. Bundesarbeitsgemeinschaft Hilfe für Behinderte. Düsseldorf 1994 Morens, D. M., Gradinetti, A., Reed, D. et al: Cigarette smoking and protection from Parkinson's disease: False association or etiologic clue? Neurology 45 (1995) 1041 — 1051 Mouradian, M. M., Juncos, J . L., Serrati, G. et al: Exercise and the antiparkinsonian response to levodopa. Clin. Neuropharmacol. 10 (1987) 351 — 355 Mundinger, F., Wünsche, F.: 7-Jahres-Ergebnisse der stereotaktischen Tremorbehandlung beim Parkinson-Syndrom. In: Fischer, P.-A. (Hrsg.): Parkinson-Syndrom: Kombinations- und Begleittherapien. S. 199—210. Schattauer, Stuttgart—New York 1980 Myllylä, V. V., Heinonen, E. H., Vuorinen, J. A. et al: Long-term effects of deprenyl in Parkinson's disease. Mov. Disord. 9 [Suppl. 1] (1994) 4 (Abstract) Nausieda, P. A., Glantz, R., Weber, St. et al: Psychiatric complications of Levodopa therapy of Parkinson's disease. In: Hassler, R. G., Christ, J . F. (eds): Parkinson-specific motor and mental disorders, pp. 271 — 277. Adv. Neurol. Vol. 40. Raven Press, New York 1984 Nikkhah, G., Sauer, H.: Transplantation von Gehirnzellen — Vision oder Realität. Dt. Ärztebl. 89 (1992) B - 7 6 - B - 8 1 Nittner, K.: Die Auswirkungen stereotaktischer Eingriffe beim Auftreten von Hyperkinesen unter L-Dopa-Behandlung. In: Fischer, P.-A. (Hrsg.): Langzeitbehandlung des Parkinson-Syndroms. S. 189—193. Schattauer, Stutgart—New York 1978 Nugent, C. A., Harris, H. W., Cohn, J . et al: Dyspnea as a symptom in Parkinson's disease. Am. Rev. Tuberculosis 78 (1958) 6 8 2 - 6 9 1 Nutt, J . G., Woodward, W. R., Hammerstad, J . P. et al: The „on-off" phenomenon in Parkinson's disease: Relation to levodopa absorption and transport. N. Engl. J . Med. 310 (1984) 4 8 3 - 4 8 8 Nutt, J . G., Woodward, W. R., Beckner, R. M . et al: Effect of peripheral catechol-Omethyltransferase inhibition on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of levodopa in parkinsonian patients. Neurology 44 (1994) 913—919

120

Literatur

Olanow, C. W., Hauser, R. A., Gauger, L. et al: The effect of deprenyl and levodopa on the progression of Parkinson's disease. Ann. Neurol. 38 (1995) 771—777 Ordenstein, L.: Sur la paralysie agitante et la sclérose en plaque généralisée. E. Martinet, Paris 1867 Parkes, J. D.: Clinical pharmacology of amantadine and derivates. In: Przuntek, H., Riederer, P. (eds): Early diagnosis and preventive therapy in Parkinson's disease, pp. 3 3 5 - 3 4 1 . Springer-Verlag, W i e n - N e w York 1989 Parkinson Study Group: Effects of Tocopherol and Deprenyl on the progression of disability in early Parkinson's disease. N. Engl. J. Med. 328 (1993) 1 7 6 - 1 8 3 Paulseth, J. E., Jensen, J. J., Klawans, H. L.: Domperidone therapy in patients with Parkinson's disease with levodopa-carbidopa-related gastrointestinal complaints. Ann. Neurol. 16 (1985) 1 2 7 - 1 2 8 Pincus, J. H., Barry, K.: Influence of dietary protein on motor fluctuations in Parkinson's disease. Arch. Neurol. 44 (1987 a) 2 7 0 - 2 7 2 Pincus, J. H., Barry, K.: Plasma levels of amino acids correlate with motor fluctuations in parkinsonism. Arch. Neurol. 44 (1987 b) 1 0 0 6 - 1 0 0 9 Pinter, M . M., Mamoli, B. T.: L-Dopa plus Decarboxylasehemmer. Standardform/Retardform. Neuropsychiatrie 9 [Suppl.] (1995) 4—9 Pizzolato, G., Chierichetti, F., Rossato, A. et al: Alterations of striatal dopamine D 2 receptors contribute to deteriorated response to L-Dopa in Parkinson's disease: a [123I]-IBZM SPECT study. J. Neural. Transm. 45 [Suppl.] (1995) 1 1 3 - 1 2 2 Poewe, W., Gerstenbrand, F., Ransmayer, G. et al: Premorbid personality in Parkinson patients. J. Neural. Transm. 19 (1983a) 2 1 5 - 2 2 4 Poewe, W., Gerstenbrand, F., Ransmeyer, G.: Klinische Manifestationstypen des Parkinson-Syndroms. Neuropsychiat. Clin. 2 (1983 b) 223—227 Poewe, W., Benke, Th., Ransmayr, G.: Kreislaufstörungen beim Parkinson-Syndrom — Beziehungen zu klinischen Subtypen der Erkrankung. In: Fischer, P.A. (Hrsg.): Vegetativstörungen beim Parkinson-Syndrom. S. 333—344. Editiones < Roche >, Basel 1984 Poewe, W., Kleedorfer, B., Gerstenbrand, F. et al: Die Behandlung von Parkinsonpatienten mit L-Dopa-Wirkungsfluktuationen mittels subkutanen Apomorphingaben. Akt. Neurol. 16 (1989) 7 3 - 7 7 Poewe, W., Kleedorfer, B., Wagner, M. et al: Continuous subcutaneous apomorphine infusions for fluctuating Parkinson's disease: long-term experience in 20 patients. Neurology 41 [Supp. 1] (1991) 1 7 2 - 1 7 3 Poewe, W., Ceballos-Baumann, A. O., Conrad, B.: Parkinson-Kranheit. In: Conrad, B., Ceballos-Baumann, A. O. (Hrsg.): Bewegungsstörungen in der Neurologie. S. 30—67. Thieme-Verlag, Stuttgart—New York 1996 Poewe, W.: A multicenter double-blind, placebo-controlled study of tolcapone added to levodopa in fluctuating Parkinson's disease. 4th International Congress of Movement Disorders. 17—26 June 1996, Vienna, Austria Przuntek, H.: Clinical aspects of neuroprotection in Parkinson's disease. J. Neural. Transm. 43 [Suppl.] (1994) 1 6 3 - 1 6 9 Przuntek, H., Welzel, D., Gerlach, M . et al: Early institution of bromocriptine in Parkinson's disease inhibits the emergence of levodopa-associated motor side effects. Longterm results of the PRADO study. J. Neural. Transm. 103 (1996) 6 9 9 - 7 1 5

Literatur

121

Quinn, N. P., Koller, W. C., Lang, A. E. et al: Painful Parkinson's disease. Lancet I (1986) 1366-1369 Quinn, N.: Multiple System atrophy. In: Marsden, C. D., Fahn, S. (eds): Movement disorders 3. pp. 262—281. Butterworths, London 1994 Rajput, A. H., Offord, K. P., Beard, M . C. et al: Epidemiology of parkinsonism: incidence, classification, and mortality. Ann. Neurol. 16 (1984) 278—282 Rajput, A. H., Rozdilsky, B., Rajput, A. H.: Accuracy of clinical diagnosis in parkinsonism. A prospective study. Can. J . Neurol. Sei. 18 (1992) 2 7 2 - 2 7 8 Rajput, A. H.: Efficacy of tolcapone in the treatment of Parkinson's disease patients experiencing wearing-off phenomenon: The North American experience. 4th International Congress of Movement Disorders, 17—26 June 1996, Vienna, Austria Reichmann, H.: Budipin. Akt. Neurol. (1997, im Druck) Riederer, P., Wuketich, S.: Time course of nigrostriatal degeneration in Parkinson's disease. J . Neural. Transm. 38 (1976) 2 7 7 - 3 0 1 Riederer, P., Sofie, E., Rausch, W. D. et al: Dopaminforschung heute und morgen — LDopa in der Zukunft. In: Riederer, P., Umek, H. (Hrsg.): L-Dopa-Substitution der Parkinson-Krankheit. S. 1 2 7 - 1 4 4 . Springer, W i e n - N e w York 1985 Riederer, P., Sofie, E., Rausch, W. D. et al: Pathobiochemistry of the extrapyramidal system: a „short note" review. In: Przuntek, H., Riederer, P. (eds): Early Diagnosis and Preventive Therapy in Parkinson's Disease, pp. 139—149. Springer-Verlag, W i e n - N e w York 1989 Riederer, P., Kornhuber, J., Gerlach, M . et al: Glutaminergic-dopaminergic imbalance in Parkinson's disease and paranoid-hallucinatory psychosis. In: Rinne, U. K., Nagatsu, T., Horowski, R. (eds): International Workshop Berlin Parkinson's Disease, pp. 10—23. Medicom Europe B. V., Busum 1991 Riley, D. E., Lang, A. E.: The spectrum of levodopa-related fluctuations in Parkinson's disease. Neurology 43 (1993) 1 4 5 9 - 1 4 6 4 Rinne, U. K.: Early use of dopamine agonists in the treatment of Parkinson's disease. In: Rinne, U. K., Nagatsu, T., Horowski, R. (eds): International Workshop Berlin Parkinson's Disease, pp. 326—336. Medicom, Busum 1991 Rinne, U. K.: Early combination of bromocriptine and levodopa in the treatment of Parkinson's disease: A 5-year follow-up. Neurology 37 (1987) 826—828 Ritter, G., Steinberg, H.: Parkinsonismus und Fahrtauglichkeit. Münch, med. Wschr. 121 (1987) 1 3 2 9 - 1 3 3 0 Ruottinen, H. M . , Rinne, U. K.: Entacapone prolongs levodopa response in a one month double blind study in parkinsonian patients with levodopa related fluctuations. J . Neurol. Neurosurg. Psychiatry 60 (1996) 36—40 Schelosky, L., Hierholzer, J., Wissel, J . et al: Correlation of clinical response in apomorphine test with D 2 receptor status as demonstrated by 123-I-IBZM-SPECT. Mov. Disord. 8 (1993) 4 5 3 - 4 5 8 Schneider, E., Patras, L., Fischer, P.-A.: Neurogene Blasenstörungen bei Morbus Parkinson. Fortschr. Neurol. Psychiat. 46 (1978) 2 6 0 - 2 6 8 Schneider, E., Fischer, P.-A., Jacobi, P. et al: The significance of cerebral atrophy for the symptomatology of Parkinson's disease. J . Neurol. Sei. 42 (1979 a) 187—197 Schneider, E., Fischer, P.-A., Jacobi, P. et al: Cerebral atrophy and long-term response to levodopa in Parkinson's disease. J . Neurol. 222 (1979 b) 37—43

122

Literatur

Schneider, E., Fischer, P.-A., Jacobi, P. et al: Exogene Psychosen beim Parkinsonsyndrom. Häufigkeit und Entstehungsbedingungen. Fortschr. Neurol. Psychiat. 52 (1984 a) 207-214 Schneider, E., Fischer, P.-A., Clemens, R. et al: Wirkung oraler Memantine-Gaben auf die Parkinson-Symptomatik. Ergebnisse einer placebo-kontrollierten Multicenter-Studie. Dtsch. med. Wschr. 109 (1984b) 9 8 7 - 9 9 0 Schneider, E., Baas, H., Jacobi, P. et al: Suizidalität beim Parkinson-Syndrom. In: Schnaberth, G., Auff, E. (Hrsg.): Das Parkinson-Syndrom. S. 113 — 117. Wissenschaftl. Dienst < Roche >, Wien 1985 Schneider, E.: Die Bedeutung der Dopamin-Agonisten in der Parkinson-Therapie. In: Fischer, P.-A.: Parkinsonkrankheit. Entwicklungen in Diagnostik und Therapie. Editiones < Roche», Basel-Grenzach-Wyhlen 1997. S. 2 8 3 - 3 0 2 Schwab, R . S., England, A. C., Poskanzer, D. L. et al: Amantadine in the treatment of Parkinson's disease. J. Amer. Med. Ass. 208 (1969) 1 1 6 8 - 1 1 7 0 Schwarz, J . , Tatsch, K., Arnold, G. et al: 1 2 3 I-idio-benzamide-SPECT predicts dopaminergic responsiveness in patients with de novo parkinsonism. Neurology 42 (1992) 556-561 Segawa, M . , Hosaka, A., Miyagawa, F. et al: Hereditary progressive dystonia with marked diurnal fluctuations. Adv. Neurol. 14 (1976) 215—233 Seibyl, J. P., Marek, K. L., Quinlan, D. et al: Decreased Single-Photon Emission Computed Tomographic [ 1 2 3 I] ß-CIT striatal uptake correlates with symptom severity in Parkinson's disease. Ann. Neurol. 38 (1995) 5 8 9 - 5 9 8 Shannon, K. M . , Goetz, C. G., Carroll, V. S. et al: Amantadine and motor fluctuations in chronic Parkinson's disease. Clin Neuropharmacol. 6 (1987) 522—526 Snider, S. R., Fahn, S., Isgreen, W. P. et al: Primary sensory symptoms in parkinsonism. Neurology 26 (1976) 4 2 3 - 4 2 9 Spencer, P. S., Butterfield, P. G.: Environmental agents and Parkinson's disease. In: Ellenberg, J . H., Koller, W. C., Langston, J . W. (eds): Etiology of Parkinson's disease, pp. 3 1 9 - 3 6 5 . Marcel Dekker, New York 1995 Spencer, C. M . , Benfield, P.: Tolcapone. CNS Drugs 5 (1996) 4 7 5 - 4 8 1 Stein, M. B., Heuser, I. J., Juncos, J . L. et al: Anxiety disorders in patients with Parkinson's disease. Am. J . Psychiatry 147 (1990) 2 1 7 - 2 2 0 Stibe, C. H. M . , Lees, A. J., Kempster, P. A. et al: Subcutaneous apomorphine in parkinsonian on-off oscillations. Lancet 1 (1988) 403—406 Stocchi, F, Ruggieri, S., Monge, A. et al: Clinical efficacy of single morning doses of different levodopa formulations. Clin. Neuropharmacol. 17 [Suppl. 3] (1994) 16—20 Streifler, M . , Hait, Z.: Amantadinderivate bei Parkinsonismus im Blindversuch. Therapiewoche 40 (1973) 3 5 4 9 - 3 5 5 2 Sutton, P. J . , Couldwell, L., Lew, M . F. et al: Venteroposterior medial pallidotomy in patients with advanced Parkinson's disease. Neurosurgery 36 (1995) 1112—1116 Tempel, D.: Ergebnisse einer vergleichenden Studie mit Amantadin gegen Placebo. Amantadin-Workshop 1988. Expertengespräch, Budapest 20—22. April 1988. W. Zuckschwerdt Verlag München 1988 Testa, D., Savoiardo, M., Fetoni, V. et al: Multiple system atrophy. Clinical and M R observations in 42 cases. Ital. J . Neurol. Sci. 42 (1993) 2 1 1 - 2 1 6

Literatur

123

Thümler, R.: Fragen zu sozial- und rechtsmedizinischen Problemen. In: Thümler, R. (Hrsg.): Die Parkinson-Krankheit. Informationen und Ratschläge. Piper München, Chapman u. Hall, Weinheim 1994 Trenkwalder, C., Schwarz, J., Gebhard, J . et al: Starnberg trial on epidemiology of parkinsonism and hypertension in the elderly. Arch. Neurol. 52 (1995) 1017—1022 Tretiakoff, C.: Contribution à l'étude de l'anatomie pathologique du locus niger de Soemmering avec quelques déducations rélatives à la pathogénie des troubles du tonus musculaire et de la maladie de Parkinson. Thèse de Paris 1919, No 293 Turski, L.: Excitatory amico acid antagonists and Parkinson's disease. In: Rinne, U. K., Nagatsu, T., Horowski, R. (eds): International Workshop Berlin Parkinson's Disease, pp. 9 7 - 1 1 2 . Medicom, Busum 1991 Uitti, R. J.: Rajput, A. H., Ahlskog, J . E. et al: Amantadine treatment is an independent predictor of improved survival in Parkinson's disease. Neurology 46 (1996) 1551 — 1556 Ulm, G., Suchy, I., Schindler, A. et al: Potenzstörungen bei Parkinsonpatienten. In: Schnaberth, G., Auff, E. (Hrsg.): Das Parkinson-Syndrom. S. 141 — 148. Wissenschaftl. Dienst < Roche >, Wien 1985 Vieregge, P., Kleinhenz, J., Kuhnholt, U. et al: Parkinson-Epidemiologie in SchleswigHolstein. Ergebnisse einer Pilotstudie. Schleswig.Holst. Ärztebl. 43 (1990) 46—54 Vieregge, P.: Genetic factors in the etiology of idiopathic Parkinson's disease. J . Neural. Transm. (P-D Sect) 8 (1994) 1 - 3 7 Webster, D. D.: Critical analysis of the disability of Parkinson's disease. Mod. Treat. 5 (1968) 3 9 3 - 3 9 7 Weiner, W. J., Factor, S. A., Sanchez-Ramos, J . R. et al: Early combination therapy (bromocriptine and levodopa) does not prevent motor fluctuations in Parkinson's disease. Neurology 43 (1993) 2 1 - 2 7 Wenning, G. K., Quinn, N.: Multisystematrophie. Akt. Neurol. 21 (1994) 120—126 Whitehouse, P. J.: Clinical and neurochemical consequences of neuronal loss in the nucleus basalis of Meynert in Parkinson's disease and Alzheimer's disease. Adv. Neurol. 45 (1986) 3 9 3 - 3 9 7 Wolters, E. C., Vermeulen, R. J . , Kuiper, M . A. et al: Dopamine agonist monotherapy in Parkinson's disease. In: Wolters, E. C. (ed.): Parkinson's disease: Symptomatic versus preventive therapy, pp. 55—71. ICG publications The Netherlands, Dordrecht 1994 Wolters, E. C., Tesselaar, H. J . M., International (NL & UK) Sinemet CR Study Group: International (NL-UK) double-blind study of Sinemet C R and standard Sinemet (25/ 100) in 170 patients with fluctuating Parkinson's disease. J . Neurol. 243 (1996) 235 — 240 Woofter, M. J . A., Manyam, B. V.: Safety of long-term levodopa therapy in malignant melanoma. Clin. Neuropharmacol. 18 (1994) 315—319 Wooten, G. F.: Pharmacokinetics of levodopa. In: Marsden, C. D., Fahn, S. (eds): Movement Disorders 2. pp. 231—248. Butterworths, London 1987 Yahr, M . D.: Evaluation of long-term therapy in Parkinson's disease: Mortality and therapeutic efficacy. In: Birkmayer, W., Hornykiewicz, O. (eds): Advances in Parkinsonism. pp. 435—443. Editions < Roche >, Basle 1976 Yuen, E. C., Mobley, W. C.: Therapeutic potential of neurotrophic factors for neurological disorders. Ann. Neurol. 40 (1996) 3 4 6 - 3 5 4

124

Literatur

Zhang, Z . - X . , Román, G. C.: Worldwide occurence of Parkinson's disease: an updated review. Neuroepidemiology 12 (1993) 195—208 Ziegler, M., Ranoux, D., de Recondo, J.: Clinical efficacy of a liquid formulation of levodopa (Madopar dispersible) in reversing afternoon „off" periods in Parkinson's disease. Clin. Neuropharmacol. 17 [Suppl. 3] (1994) 2 1 - 2 5

Sachregister

Ätiologie 17

Dokumentation 54

Akinese 20

D o m p e r i d o n 66, 75, 86, 87

Akinesia p a r a d o x i c a 40, 69

D o p a m i n 1, 9, 12, 15

Akinetische Krise 7 4

D o p a m i n - A g o n i s t 16, 84

Amantadin 7 5 , 82

D r u g holiday 75

Aminosäure 7 7

Dyskinesie 71, 85, 101

Angehörige 111

Dystonie 38, 71, 85

Angststörungen 37 Anticholinergika 79 Antidepressiva 95 Antiemetika 66 Antihypertensiva 67, 98 Aphonie 21, 7 2 Apomorphin 7 0 , 85, 88 Atemstörungen 33 Augenmotilitätsstörungen 40 Autofahren 110 Azetylcholin 9 Basalganglien 6, 12, 14 Behinderungsgrad (MdE) 109 Benserazid 61 Benzodiazepin 94 Berufstätigkeit 108 Beschäftigungstherapie 105 Betarezeptorenblocker 29, 93, 98 Blockierung 23 Bluthirnschranke 77 Bradyphrenie 3 5 Bromocriptin 84

Ejakulationsstörungen 3 2 Elektroenzephalogramm 51 Encephalitis lethargica 17 Erblichkeit 5 Erbrechen 61, 88 Ernährung 76 Epidemiologie 3 Erwerbsfähigkeit 108 Fehldiagnosen 50 Fluktuationen 67, 85, 99 Flunarizin 44 Freezing 23, 69 Führerschein 110 G a n g s t ö r u n g 22, 7 2 Gastrointestinale Störung 32, 66, 82 Häufigkeit 3 Halluzination 36, 81, 91 Haltetremor 27 Handschrift 22, 68 Harnblasenentleerungsstörung 31, 96

C a r b i d o p a 61

H a r n d r a n g , imperativer 32

Cinnarizin 44

Hirngewebe, fetales 103

C O M T - H e m m e r 98

H i r n t u m o r 47

Decarboxylasehemmer 61

Hitzeintoleranz 34

Demenz 35, 95

H y d r o z e p h a l u s 45

Hoehn- u. Yahr-Skala 5 4

Deprenyl 89 Depression 3 6 , 95 Diät, proteinarme 7 8 , 89 Differentialdiagnose 50 Dihydroxyphenylalanin 60

Hyperhidrosis 34, 80, 97 Hyperkinesen 71, 102 Hypersalivation 31, 97 Hypertonie 98 H y p o m i m i e 21

126

Sachregister

Hypoparathyreoidismus 44

O p e r a t i o n , s t e r e o t a k t i s c h e 100

Hypotonie, orthostatische 31, 61, 66, 97

Ophthalmologische Störungen 40

Idiopathisches Parkinson-Syndrom 41

Parästhesien 3 9

Inkontinenz 3 2

Parkinson-Demenz-ALS-Komplex 47

I n t e ns i v b e h and l u ng 7 5

Parkinson-Plus 4 2

I n t e nt i o ns t re m o r 1, 28

P a r k i n s o n - S y n d r o m , juveniles 4 2

Inzidenz 3

Patienten Vereinigung 111

K a l z i u m a n t a g o n i s t 4 3 , 67

Persönlichkeit, p r ä m o r b i d e 3 5

K o h l e n m o n o x i d 44 Kombinationsbehandlung 86, 90 K r a n k e n g y m n a s t i k 103 Krankheitsbeginn 3 Krankheitsdauer 4 L a n g z e i t t h e r a p i e 67 L - D o p a 1, 6 0 L - D o p a + Benserazid 6 1 L - D o p a - E n t z u g s - S y n d r o m , m a l i g n e s 34, 7 5 L - D o p a - R e t a r d p r ä p a r a t e 6 4 , 7 0 , 7 4 , 96 Lebenserwartung 4 L e w y k ö r p e r c h e n 10 L i b i d o 3 2 , 88 Lisurid 8 4 Lithium 4 3 , 74 L o g o p ä d i e 106 M a h l z e i t , proteinreiche 76 Mangan 44 M A O - B - H e m m e r 89 Mikrographie 22 M i k t i o n s s t ö r u n g 31, 96 M o r b u s Fahr 4 5 M o r b u s W i l s o n 44 M o r t a l i t ä t 4, 6 4 , 79 M P T P 1 7 , 4 4 , 89 M y o k l o n i e 71

Pergolid 85 Pflanzenschutzmittel 18, 4 4 Prävalenz 3 Propulsion 40 Prostatahypertrophie 32 P s y c h o s e , e x o g e n e 3 6 , 66, 81, 94 R a d i k a l , t o x i s c h e s 18, 89 Rente 109 Reserpin 2, 43 R e t a r d p r ä p a r a t e 6 4 , 7 0 , 96 R e z e p t o r , d o p a m i n e r g e r 15 Rheumatismus 38 R i g o r 2 3 , 101 R u h e t r e m o r 1, 2 6 , 63 Salbengesicht 3 1 S c h ä d e l h i r n t r a u m a 46 S c h l a f s t ö r u n g 3 3 , 80, 96 Schluckstörung 31, 75 S c h m e r z 38 Schreibkrampf 39 S c h w a n g e r s c h a f t 66 S c h w e i ß a u s b r u c h 3 4 , 80, 97 Schweißsekretion 3 4 , 80, 9 7 S c h w e r b e h i n d e r t e n a u s w e i s 109 S e b o r r h o e 31 S e l b s t h i l f e g r u p p e 111 Selegilin 89 Sensibilitätsstörung 39 Serotonin 9

N a r k o t i k a 67 N e u r o l e p t i k a 4 3 , 66, 9 4 NMDA-Rezeptorantagonist 99 Noradrenalin 9 N u c l e u s b a s a l i s M e y n e r t 10

Sexualfunktionsstörung 32 S h y - D r a g e r - S y n d r o m 48 S p e i c h e l p r o d u k t i o n 3 1 , 97 Sprachstörung 21 Steel-Richardson-Olszewski-Syndrom Sterblichkeit 4

O b s t i p a t i o n 3 3 , 82, 9 7

Striatonigrale D e g e n e r a t i o n 4 8

Olivopontozerebellärer Typ 47

Sturz 4 0

O f f - P h ä n o m e n , r a n d o m 69

S u b s t a n t i a nigra 11

—, p a r o x y s m a l e s 69

Suizid 3 7

O n - o f f - P h ä n o m e n 3 8 , 67

S y n a p s e , d o p a m i n e r g e 15

Sachregister Talgproduktion 31

Wahnvorstellung 36

Thermoregulation 34

Wearing-off 68

Transplantation 102

Webster-Skala 54

Tremor 26, 93, 101

Wirkungsdauer 64, 68

Tremor, essentieller 28 Tremordominanztyp 41

Yo-yoing 69

Verwirrtheit 36, 81, 94

Z a h n r a d p h ä n o m e n 23

Vitamin B 6 67

Zwillingsstudie 5