Come funziona la memoria. Meccanismi molecolari e cognitivi 9788808063373

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Larry Squire Eric Kandel Come funziona la memoria Meccanismi molecolari e cognitivi

SAGGI ZANICHELLI

Cogito ergo sum, penso dunque sono. Questa frase, scritta nel 1637 dal filosofo francese René Descartes, è ancora oggi una delle asserzioni più citate nella filosofia occidentale. Una delle grandi lezioni che ci ha dato la biologia del ventesimo secolo è che l'affermazione è errata per due ragioni. In primo luogo, Descartes è ricorso a questa frase per sottolineare la separazione che secondo lui esisteva tra la mente e il corpo: oggi, invece, i biologi ritengono che le attività della mente nascano da una parte specializzata del nostro corpo: il cervello. Sarebbe pertanto più corretto riformulare la frase invertendola: «lo sono, dunque penso». La seconda ragione, più importante, è che noi non siamo ciò che siamo semplicemente perché pensiamo, ma perché abbiamo la capacità di ricordare ciò che abbiamo pensato. Ogni nostro pensiero, ogni parola pronunciata e ogni azione intrapresa- in definitiva il senso del proprio io e il senso del legame con gli altri - li dobbiamo alla nostra memoria, alla capacità del cervello di ricordare e di immagazzinare le esperienze. La memoria è il collante che consolida la nostra vita mentale, l'impalcatura che sorregge la nostra storia personale e ci permette di crescere e di cambiare nel corso della vita. Negli ultimi trent'anni vi è stata una vera e propria rivoluzione per quanto riguarda le conoscenze sulla memoria e sui processi che si svolgono nel cervello quando apprendiamo e ricordiamo. In questo libro si ripercorrono le emozionanti origini di questa rivoluzione e si raccontano le scoperte relative alle attività mnemoniche e quelle relative alle cellule nervose e ai sistemi cerebrali.

SOUIRE"KANDEL'COME FUNZ LA MEMORIA ISBN 978-88-08-06337-3

l 1111

788808 063373

Nelle edizioni Zanichelli Richard P Feynman, ''Che t'importa di cosa dice la gente?" Richard P. Feynman, «Sta scherzando, Mr. Feynmanf, Lamberto Maffei, Adriana Fiorentini, Arte e cervello, seconda edizione Jearl Walker, l/luna park della fisica, volume 1 (Moti, liquidi e gas, calore) seconda edizione Jearl Walker, l/luna park della fisica, volume (Elettricità, magnetismo, suono e colore) seconda edizione

2

Christiane NOsslein-Volhard Il divenire della vita (Come i geni controllano lo sviluppo) Emilio Segrè Enrico Fermi, fisico (Una biografa i scientifica) Judith R. Goodstein Vito Volterra (Biografa i di un matematico straordinario) Dorothy Cheney, Robert Seyfarth Il babbuino e la metafisica (Evoluzione di una mente sociale) Giulio Maltese Il Papa e l'Inquisitore (Enrico Fermi, Ettore Majorana, via Panisperna) Larry Squire, Eric Kandel Come funziona la memoria (Meccanismi molecolari e cognitivi)

Larry R. Squire è docente di psichiatria, neuroscienze e psicologia presso la School of Medicine della University of California, San Diego. È stato presidente della Società di Neuroscienze ed è membro della National Academy of Science. Ha vinto numerosi premi, tra i quali il Distinguished Scientific Contribution Award dell'Associazione Americana di Psicologia e il Premio Karl Lashley deii'American Philosophical Society. Eric R. Kandel ha vinto il Premio Nobel per la Medicina nel 2000; è il fondatore del Center for Neurobiology and Behavior presso la Columbia University di New York, dove è docente e ricercatore capo presso I'Howard Hughes Medicai lnstitute; è stato presidente della Società di Neuroscienze ed è membro della National Academy of Science. È coautore di Principi di neuroscienze (Casa Editrice Ambrosiana, 2003), di Fondamenti delle neuroscienze e del comportamento (Casa Editrice Ambrosiana, 1999) e di Alla ricerca della memoria (Codice edizioni,

2007).

Larry Squire Eric Kandel Come funziona la memoria Meccanismi molecolari e cognitivi

ID a l UGO 8FRNASr.ON

SAGGI ZANICHELLI

T itolo originale: Memory. From Mind to Molecules, Second Edition Copyright© 2009 by Roberts & Company Publishers Traduzione: Silke Jantra Copyright© 2010 Zanichelli editore S.p.A., Bologna [6337] l diritti di elaborazione in qualsiasi forma o opera, di memorizzazione anche digitale su supporti di qualsiasi tipo (inclusi magnetici e ottici), di riproduzione e di adattamento totale o parziale con qualsiasi mezzo (compresi i microfilm e le copie fotostatiche), i diritti di noleggio, di prestito e di traduzione sono riservati per tutti i paesi. L'acquisto della presente copia dell'opera non implica il trasferimento dei suddetti diritti né li esaurisce.

Realizzazione editoriale: -

Coordinamento redazionale: Isabella Nenci Rilettura critica: Cristina Rutigliano Progetto grafico e impaginazione: Bruno Bardi, Firenze Indice analitico: Anna Vezzoli

Copertina: - Progetto grafico: Miguel Sal & C., Bologna - Immagine di copertina: Picsfive/Shutterstock Prima edizione: ottobre 201 O Ristampa: 5

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Suggerimenti e segnalazione degli enrori Realizzare un libro è un'operazione complessa, che richiede numerosi controlli: sul testo, sulle immagini e sulle relazioni che si stabiliscono tra essi. L'esperienza suggerisce che è praticamente impossibile pubblicare un libro privo di errori. Saremo quindi grati ai lettori che vorranno segnalarceli. Per segnalazioni o suggerimenti relativi a questo libro scrivere al seguente indirizzo: Zanichelli editore S.p.A. piazza Castello 4 20121 Milano e-mail: [email protected] sito web: www.zanichelli.it fax 02 72025050

Stampa: Grafica Ragno Via Lombardia 25, 40064 Tolara di Sotto, Ozzano Emilia (Bologna) per conto di Zanichelli editore S.p.A. Via lrnerio 34, 40126 Bologna

Indice Prefazione

VII

CAPITOLO 1

Dalla mente alle molecole La memoria come processo psicologico La rivoluzione del comportamentismo La rivoluzione cognitiva La rivoluzione biologica l sistemi neuronali della memoria: dove vengono immagazzinati i ricordi? l primi indizi di un locus della memoria

La storia del paziente H. M. affetto da amnesia

Due tipi di immagazzinamento della memoria

l meccanismi dell 'immagazzinamento della memoria: in che modo vengono archiviati i ricordi? Sistemi semplici per gli studi di tipo cellulare e molecolare

6

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30

Sistemi semplici per gli studi di genetica

32

Dalle molecole alla mente: la nuova sintesi

35

Sistemi complessi per gli studi di genetica

33

CAPITOLO 2

Sinapsi modificabili per la memoria non dichiarativa Il caso più semplice di memoria non dichiarativa: l'assuefazione l neuroni: gli elementi di segnalazione dell'encefalo l segnali nervosi

42

46 50

Le nuove conoscenze provenienti dalla microscopia elettronica

55

Un caso semplice di plasticità sinaptica

58

Ram6n y Cajal propose che le sinapsi fossero modificabili Il neurone adattabile

56 70

CAPITOLO 3

Le molecole della memoria a breve termine Dati provenienti da studi sulla sensibilizzazione l sistemi dei secondi messaggeri Il condizionamento classico

76

80

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IV

Indice

L'importanza del coordinamento temporale

l risultati ottenuti da organismi mutanti per la memoria

94

101

CAPITOLO 4

La memoria dichiarativa La codificazione della memoria dichiarativa L'immagazzinamento della memoria dichiarativa Il richiamo della memoria dichiarativa Dimenticare la memoria dichiarativa Le imperfezioni della memoria dichiarativa

CAPITOLO

109

113

116

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5

I sistemi cerebrali della memoria dichiarativa La memoria a breve termine, la memoria immediata e la memoria di lavoro La memoria a lungo termine Dalla memoria immediata alla memoria a lungo termine L'amnesia L'anatomia dell'amnesia Un modello animale per l'amnesia umana

133

138 144 145

149

153

Le proprietà della memoria dichiarativa

157

La memoria episodica e la memoria semantica

171

Il ruolo temporaneo del sistema del lobo temporale mediale

162

CAPITOLO 6

Un meccanismo di immagazzinamento sinaptico per la memoria dichiarativa L'immagazz inamento della memoria dichiarativa

176

L'LTP nella via delle fibre muscose

180

La sintonizzazione artificiale delle sinapsi L'LTP nella via collaterale di Schaffer L'LTP e la memoria dichiarativa

IL

KNOCK-OUT GENICO RESTRITTIVO

La formazione di una mappa spaziale stabile L'aumento deii'LTP aumenta l'immagazzinamento della memoria

Alcune somiglianze interessanti tra l'immagazzinamento della memoria dichiarativa e quello della memoria non dichiarativa

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Indice

CAPITOLO 7

Dalla memoria a breve termine alla memoria a lungo termine La pratica rende perfetti L'interruttore di consolidamento Nuova sintesi proteica per il passaggio alla memoria a lungo termine Attivando e disattivando i geni Una nuova classe di azioni sinaptiche Le prime tappe di funzionamento dell'interruttore di consolidamento Gli eventi vincolanti della memoria a lungo termine La memoria ecce zionale l geni e le proteine coinvolti nella memoria a lungo termine L'accrescimento di nuove sinapsi Un meccanismo sinapsi-specifico per la memoria a lungo termine Un interruttore per la memoria dichiarativa a lungo termine l cambiamenti strutturali durante la fase tardiva deii'LTP Un modello per la fase tardiva deii'LTP Una serie conservata di meccanismi molecolari Le due facce dello studio biologico della memoria

207 208

210 215

219 222

223 225

227 228

232 237

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249

CAPITOLO 8

Priming, apprendimento percettivo e apprendimento emozionale ll priming L'apprendimento percettivo L'apprendimento emozionale La memoria non dichiarativa durante lo sviluppo della morale e in psicoterapia

255

262

266 278

CAPITOLO 9

La memoria per le abilità per le abitudini e per il condizionamento Le abilità motorie L'apprendimento di abitudini Le abilità percettive e cognitive

281

286 294

V

VI

Indice

Il condizionamento classico delle risposte motorie e la memoria non dichiarativa Il condizionamento classico e la memoria dichiarativa

297

303

CAPITOLO 10

La memoria e la base biologica dell'individualità La base biologica dell'indMdualità

Modificare l'encefalo attraverso l'esperienza

Abilità, talenti ed encefalo in via di sviluppo

309

310

314

L'apprendimento e l'affinamento dell'architettura cerebrale durante lo sviluppo

La perdita di memoria e la dissoluzione deii'OOividualità L'età e il declino della memoria L'oblio senescente benigno

l modelli animali per lo studio della perdita di memoria legata all'età Il trattamento del deficit mnemonico legato all'età

La demenza del morbo di Alzheimer Placche e grovigli: le caratteristiche distintive del morbo di Alzheimer L'esordio precoce e tardivo del morbo di Alzheimer La ricerca di un trattamento La biologia della memoria dalla mente alle molecole: una nuova sintesi e un nuovo inizio Le implicazioni di una moderna biologia della memoria

Bibliografia Fonti delle illustrazioni Indice analitico

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339

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Prefazione

Cogito ergo sum.- "Penso dunque sono". Questa frase, scritta nel

1637

dal

filosofo francese René Descartes, è ancora oggi una delle asserzioni più ci­

tate nella filosofia occidentale. Una delle grandi lezioni che ci ha dato la

Biologia del ventesimo secolo e il monito che costituisce il punto di parten­

za di questo libro è che l'affermazione è errata e lo è per due ragioni. In pri­ mo luogo, Descartes è ricorso a questa frase per sottolineare la separazione

che secondo lui esiste tra la mente e il corpo. Egli credeva che l'attività mentale fosse completamente indipendente dall'attività del corpo. Tutta­ via, i biologi hanno oggi tutte le ragioni per ritenere che le attività della

mente nascano da una parte specializzata del nostro corpo: il cervello.

Come suggerito dal neurologo Antonio Damasio nel suo affascinante li­ bro, L'errore di Cartesio, sarebbe pertanto più corretto riformulare l'asser­ zione di Descartes, invertendola nel modo seguente "Io sono, dunque penso". In termini moderni diremmo "Dispongo di un cervello, dunque penso." Vi è, tuttavia, una seconda ragione, più importante, per cui l'afferma­ zione originale di Descartes è sbagliata. Noi non siamo ciò che siamo semplicemente perché pensiamo. Noi siamo ciò che siamo perché abbia­ mo la capacità di ricordare ciò che abbiamo pensato. Come cercheremo di illustrare nei singoli capitoli di questo libro, ogni nostro pensiero, ogni pa­ rola pronunciata e ogni azione intrapresa - in definitiva il senso del pro­ prio io e il senso del legame con gli altri - li dobbiamo alla nostra memo­ ria e alla capacità del cervello di ricordare e di immagazzinare le proprie esperienze. La memoria è il collante che consolida la nostra vita mentale, l'impalcatura che sostiene la nostra storia personale e ci permette di cre­ scere e di cambiare nel corso della vita. Quando perdiamo la memoria, ad esempio a causa del morbo di Alzheimer, perdiamo la capacità di ricreare il nostro passato e, di conseguenza, perdiamo il legame con noi stessi e con gli altri.

Durante gli ultimi tre decenni vi è stata una vera e propria rivoluzione

per quanto riguarda le conoscenze sulla memoria e sui processi che si svolgono nel cervello quando apprendiamo e ricordiamo. Lo scopo di questo libro è di ripercorrere le emozionanti origini di questa rivoluzione e di raccontare le scoperte relative alle attività mnemoniche e alle attività delle cellule nervose e dei sistemi cerebrali. Descriveremo inoltre il modo in cui la memoria può fallire in seguito a lesioni o malattia.

VIII

Prejazio11e

Lo studio odierno della memoria si basa su due diversi approcci. Il pri­

mo è lo studio biologico del modo in cui le cellule nervose comunicano

tra loro. La scoperta chiave in questo ambito è stata che la comunicazione

tra cellule nervose non è fissa, bensì può essere modulata dall'attività e

dall'esperienza. Pertanto, l'esperienza può lasciare un ricordo nel cervello e lo fa utilizzando le cellule nervose come dispositivi elementari di imma­

gazzinamento della memoria. Il secondo approccio è lo studio dei sistemi cerebrali e delle capacità cognitive. La scoperta più importante a questo

proposito è che non esiste affatto un unico tipo di memoria, ma che ne

esistono diverse forme che seguono logiche distintive e utilizzano circuiti cerebrali differenti. In questo libro abbiamo cercato di unire questi due

approcci storicamente separati per creare una nuova sintesi: UIUI biologia

molecolare della memoria, che evidenzia l'interazione tra la biologia moleco­ lare della comunicazione nervosa e la neuroscienza cognitiva della me­ moria. Alcuni dei progressi che descriveremo derivano da studi sulla memoria in circuiti neuronali di animali invertebrati semplici; altri provengono da

studi di sistemi nervosi più complessi, incluso l'encefalo umano. Tra i re­ centi progressi tecnologici che hanno permesso di approfondire le cono­ scenze sulla memoria vi sono la possibilità di monitorare il cervello uma­ no mentre un soggetto sta apprendendo e ricordando e la disponibilità di tecniche di genetica che consentono di studiare la memoria in animali in­ tatti, quali i topi.

Il libro riflette la nostra convinzione che i tempi siano maturi per un trattato sulla memoria che copre tutti gli aspetti dell'argomento, dalla mente alle molecole. Scrivendolo siamo stati guidati dai nostri punti di vista e non abbiamo cercato di fornire un trattato esauriente dell'argo­ mento. Abbiamo piuttosto sottolineato la ricerca che ci ha visti diretta­ mente coinvolti o che ha direttamente influito sui nostri pensieri. Ogni ca­ pitolo del libro rappresenta la nostra sintesi congiunta dello stato attuale

di conoscenze. D primo e l'ultimo capitolo sono stati scritti in comune e anche ciascuno degli altri capitoli si basa su uno sforzo congiunto. Eric Kandel ha delineato i capitoli relativi ai meccanismi cellulari e molecolari dell'immagazzinamento della memoria

(2, 3, 6

e

7),

mentre Larry Squire

si è dedicato ai capitoli relativi ai processi cognitivi e ai sistemi cerebrali

(4, 5, 8 e 9). In seguito ogni capitolo è stato sottoposto alla critica e alla re­

visione dell'altro coautore. La versione finale di ogni capitolo si basa dun­

que su scambi approfonditi e critici tra i due autori ed è migliore di ciò che ognuno di noi avrebbe potuto ottenere da solo. In un senso più am­ pio, il libro riflette il dialogo continuo a cui ci siamo sottoposti negli ulti­

mi trent'anni e l'amicizia che ne è derivata.

Abbiamo scritto questo libro per un ampio pubblico. In primo luogo ci

siamo rivolti al lettore comune, che è interessato alla scienza e alle nuove

scoperte su come il sistema nervoso apprende e ricorda. Poiché il nostro

Prefazione

IX

interesse principale era rivolto al lettore non esperto, ove necessario ab­ biamo fornito nozioni basilari dei principali processi biologici e della psi­ cologia cognitiva. Inoltre, volendoci rivolgere proprio ai non specialisti, il libro dovrebbe risultare utile anche agli studenti e ai neolaureati. Ritenia­ mo che si tratti del primo testo sulla memoria che copre tutti i campi, dal­ la cognizione alla biologia molecolare, e ci auguriamo che gli studenti vi trovino un'introduzione chiara e leggibile all'argomento. Infine, i nostri colleghi di psicologia e di neuroscienze, insieme ai docenti dei corsi di laurea e dei corsi post-laurea potrebbero trovare il libro informativo e uti­

le per fornire in un Wlico libro una visione d'assieme di ciò che costituisce

attualmente un'area della didattica e della ricerca estremamente dinamica e affascinante. Nel compito di preparare questa nuova edizione siamo stati enorme­ mente aiutati da Ben Roberts, il nostro nuovo editore, che ci ha incorag­ giati a rivedere e aggiornare il libro. Siamo inoltre grati per l'attenta cura editoriale del nostro editor tecnico, John Murdzek, per il nuovo materiale illustrativo fornito da Emiko Rose-Pau! e per l'aiuto assai esperto dei no­ stri editor di produzione, Jonathan Peck e Joan Keyes. Infine,

un

ricono­

scimento speciale spetta ai colleghi che hanno benevolmente letto e com­ mentato le varie sezioni del libro: Michael Anderson, Michael Davis, Charles Gilbert, Alex Martin, Edvard Maser, Ken Paller, Peter Rapp e Scott Small.

Sugli autori Larry R. Squire è docente di Psichiatria, Neuroscienze e Psicologia presso la University of California School of Medicine, San Diego e ricercatore al Veterans Affairs Medicai Center, San Diego.

È

stato Presidente della So­

cietà di Neuroscienze ed è membro della National Academy of Science. L'autore di Come funziona la memoria e coautore di Fondamenti di Neuro­ scienze ha vinto numerosi premi, compreso il Distinguished Scientific Contribution Award dell'American Association of Psycology, il Premio Karl Lashley dell' American Philosophical Society e il William Middleton Award del Departrnent of Veterans Affairs.

Eric R. Kandel è il fondatore del Center for Neurobiology and Behavior

presso la Columbia University di New York, dove è attualmente docente universitario, Professore Fred Kavli e ricercatore capo presso il Howard Hughes Medicallnstitute. È stato Presidente della Società di Neuroscien­ ze ed è membro della National Academy of Science. Il coautore di Principi

di neuroscienze e l'autore del premiato libro Alla ricerca della memoria ha vinto numerosi prestigiosi premi, compreso l' Albert Lasker Basic Medicai Research Award, la National Meda l of Science, il Premio Wolf in Biologia e Medicina e il Premio Nobel in Fisiologia e Medicina.

MARe OiAGALL, Il compleanno (1915) L'oggetto dei quadri di Chagall {1887-1985) è spesso di tipo romantico e sognante, con riferimenti che richiamano la sua educazione alla tradizione ebraica russa. In questo dipinto il pittore cattura la gioia e il ricordo del SI.IO primo amore.

Dalla mente alle molecole La memoria raccoglie gli innumerevoli fenomeni della nostra esistenza

in un unico insieme... la nostra coscienza si frammenterebbe in tanti pezzi quanti sono i secondi che abbiamo vissuto, se non fosse per la forza unificante della memoria Ewald Hering

E.P. era stato un abile tecnico di laboratorio per 28 anni quando, nel

1982, andò in pensione per godersi la famiglia e coltivare i propri

hobby. Dieci anni più tardi, all'età di 70 anni, E.P. contrasse improvvi­ samente un'infezione acuta di tipo virale (un'encefalite da herpes sim­ plex) e fu ricoverato in ospedale. Una volta dimesso, i suoi amici e fa­ miliari vedevano lo stesso uomo raggiante e gentile che avevano sem­ pre conosciuto. Egli sorrideva spesso e gli piaceva ridere e raccontare storie. E.P. godeva di una buona salute fisica, il suo modo di cammi­ nare e di comportarsi era rimasto invariato e la voce era forte e chiara. E.P. era vigile e concentrato e dialogava in modo appropriato con gli altri. Analisi successive avrebbero infatti dimostrato che i suoi proces­ si mentali erano intatti. Tuttavia, pochi istanti erano sufficienti per ac­ corgersi che qualcosa non andava con la sua memoria. E.P. continuava a ripetere gli stessi commenti e a porre le stesse domande e non era in grado di sostenere conversazioni. Non era più in grado di riconoscere nuovi ospiti, neppure dopo oltre 100 visite. Il virus herpes simplex aveva distrutto alcune porzioni dell'encefalo

di E.P. e, a causa di questa lesione, l'uomo aveva perso la capacità di memorizzare nuovi eventi. In seguito alla malattia E.P. poteva tratte­ nere il ricordo di nuovi episodi o incontri soltanto per pochi secondi. Guardando al passato, egli aveva dei dubbi circa la casa in cui aveva vissuto per 20 anni, o sul fatto che uno dei suoi figli, ormai adulto, vi­ vesse nella casa accanto e che aveva due nipoti. La malattia gli aveva impedito di trasportare i propri pensieri e le proprie impressioni nel futuro e aveva interrotto il collegamento con il passato, con gli eventi che aveva vissuto prima della malattia. Adesso E.P. era confinato, per così dire, nel presente, nell'istante immediato. Le conseguenze dell'encefalite virale di E.P. evidenziano in maniera

drammatica che l'apprendimento e la memoria costituiscono fenome­ ni fondamentali dell'esperienza umana. Siamo, infatti, in grado di ac-

4

Capitolo 1

quisire nuove conoscenze sul mondo che ci circonda, poiché le espe­ rienze che facciamo modificano il nostro cervello. Inoltre, una volta apprese, queste nuove conoscenze vengono trattenute nella memoria, spesso per lungo tempo, perché alcuni aspetti di queste modifiche so­ no durature. In seguito siamo in grado di agire in base alle nozioni de­ positate nella memoria, comportandoci e pensando in modo nuovo. La memoria è il processo mediante il quale ciò che è stato appreso persiste nel tempo. In questo senso, l'apprendimento e la memoria so­ no inestricabilmente collegati. La maggior parte delle nostre nozioni relative al mondo circostante non sono presenti nel cervello fin dalla nascita, ma vengono acquisite attraverso l'esperienza e trattenute grazie alla memoria, come i nomi e i volti dei nostri amici e compagni, le conoscenze di algebra e di geo­ grafia, i politici e gli atleti, le musiche di Haydn, Mozart e Beethoven. Pertanto noi siamo ciò che siamo in gran parte grazie a ciò che impa­ riamo e ricordiamo. Tuttavia, la memoria non corrisponde a una sem­ plice registrazione delle esperienze vissute: essa ci permette, infatti, di ottenere un'istruzione e costituisce una potente forza motrice del pro­ gresso sociale. L'uomo ha la capacità esclusiva di comunicare ad altri ciò che ha appreso e, così facendo, è in grado di creare un bagaglio culturale che può essere trasmesso da una generazione all'altra. I tra­ guardi raggiungibili sembrano aumentare progressivamente, sebbene le dimensioni dell'encefalo umano non siano aumentate in maniera si­ gnificativa da quando l'Homo sapiens ha fatto la sua comparsa nei re­ perti fossili centinaia di migliaia di anni fa. Il cambiamento culturale e il progresso ottenuto dall'uomo nell'arco di migliaia di anni non sono stati determinati da un aumento dimensionale dell'encefalo e neppure da un suo cambiamento strutturale. Si tratta piuttosto della capacità intrinseca del nostro cervello di fissare ciò che impariamo attraverso il linguaggio e la scrittura e di insegnarlo ad altri. Sebbene la memoria svolga un ruolo essenziale in molti degli aspetti positivi dell'esperienza umana, è anche vero, però, che numerosi dis­ turbi psicologici ed emotivi derivano, almeno in parte, da esperienze codificate nella memoria. Spesso tali disturbi sono stati appresi, in ri­ sposta a particolari esperienze vissute nell'infanzia, e danno origine a modi abituali di interagire con il mondo. Inoltre, per quanto gli inter­ venti psicoterapeutici siano utili nel trattamento dei disturbi mentali, il loro successo si basa presumibilmente sulla creazione di nuove espe­ rienze che permettono al paziente di apprendere da principio. La perdita della memoria comporta la perdita di se stessi, la scom­ parsa della propria storia e l'impossibilità di interagire in maniera du-

Dalla me11te alle molrco/r

5

ratura con gli altri. Le patologie a livello dell'apprendimento e i dis­ turbi mnemonici colpiscono sia i bambini in via di sviluppo sia gli

adulti. [] ritardo mentale, la sindrome di Down, la dislessia, il normale

indebolimento della memoria con l'età e gli effetti devastanti provoca­ ti dal morbo di Alzheimer e dalla corea di Huntington costituiscono soltanto gli esempi più noti di un vasto numero di patologie a carico della memoria. Lo studio dell'apprendimento e dell'immagazzinamento della me­ moria ha costituito uno dei pilastri di tre diverse discipline intellettua­ li: prima la filosofia, poi la psicologia e ora la biologia. Fino alla fine del diciannovesimo secolo lo studio della memoria era in gran parte limitato alla disciplina della filosofia. Tuttavia, nel corso del ventesi­ mo secolo, il centro dell'indagine si è progressivamente spostato in di­ rezione di un approccio sperimentale, inizialmente nel campo della psicologia e, più di recente, nell'ambito della biologia. All'inizio di questo millennio, i quesiti posti dagli psicologi e dai biologi hanno co­ minciato a convergere su un terreno comune. Da un punto di vista dello psicologo le domande sono: in che modo funziona la memoria?

Esistono diversi tipi di memoria? ln caso affermativo, qual è la loro lo­

gica? Dalla prospettiva del biologo le domande emerse sono le se­ guenti: in quale parte dell'encefalo si svolge il processo di apprendi­ mento?

È

possibile studiare l'immagazzinamento della memoria a li­

vello di singole cellule nervose? In caso affermativo, qual è la natura delle molecole coinvolte nei diversi processi mnemonici? Né la sola psicologia né la sola biologia sono in grado di rispondere in modo soddisfacente a tali domande, mentre la forza combinata delle due di­ scipline sta fornendo un quadro nuovo ed emozionante dei meccani­ smi di apprendimento e di rievocazione dei ricordi. Gli psicologi e i biologi hanno definito un programma comune di indagine, basato es­ senzialmente su due tipi di domande:

(l) ln che

me di memoria sono organizzate nell'encefalo?

modo le diverse for­

(2) In che modo si

svolge l'immagazzinamento della memoria? Lo scopo di questo libro

è quello di affrontare queste domande. La convergenza tra psicologia e biologia ha portato a una nuova sin­ tesi di conoscenze relative all'apprendimento e alla memoria. Sappia­ mo oggi che esistono numerosi tipi di memoria, che strutture encefali­ che diverse svolgono specifiche funzioni e che la memoria è codificata in singole cellule nervose e dipende da cambiamenti della forza delle connessioni tra cellule nervose. Sappiamo inoltre che nelle cellule ner­ vose tali cambiamenti vengono consolidati dall'azione di particolari geni e abbiamo acquisito alcune informazioni relative al modo in cui

6

Capitolo I

le molecole all'interno delle cellule nervose modificano la forza delle connessioni nervose. La memoria promette di essere la prima facoltà mentale comprensibile in un linguaggio che getta un ponte dalle mo­ lecole alla mente, ossia dalle molecole alle cellule, ai sistemi cerebrali e al comportamento. Queste conoscenze, a loro volta, permetteranno probabilmente di comprendere meglio le cause e il trattamento dei disturbi mnemonici.

l

La memoria come processo psicologico

Fin da quando Socrate propose per la prima volta che l'uomo è do­ tato di conoscenze innate, ossia che alcune nozioni relative al mondo sono intrinseche all'individuo, la filosofia occidentale ha cercato di trovare una risposta a numerose domande correlate: in che modo ap­ prendiamo nuove informazioni sul mondo che ci circonda e come av­ viene che queste informazioni vengono depositate nella memoria? Quali aspetti delle conoscenze della mente umana sono innati e fino a che punto l'esperienza può influire sull'organizzazione innata? Al principio lo studio della memoria e di altri processi mentali da parte dei filosofi si basava sostanzialmente su tre modelli, tutti di tipo non sperimentale: l'introspezione cosciente, l'analisi logica e il dibattito. La difficoltà era che questi tre metodi non permettevano di individua­ re fatti inequivocabili e di ottenere una concordanza su un punto di vista comune. Verso la metà del diciannovesimo secolo, i successi ot­ tenuti dalle scienze sperimentali nella risoluzione di problemi di natu­ ra fisica e chimica iniziarono ad attrarre studenti interessati allo studio del comportamento e della mente. In seguito, l'analisi filosofica dei processi mentali venne progressivamente sostituita da studi empirici della mente e la psicologia emerse come disciplina indipendente e di­ stinta dalla filosofia. All'inizio gli psicologi sperimentali focalizzarono i propri studi sulla percezione sensoriale, ma progressivamente essi si avventurarono in studi più complessi della mente e cercarono di sottoporre i fenomeni mentali ad analisi sperimentali e quantitative. Il pioniere in questo cam­ po fu lo psicologo tedesco Hermann Ebbinghaus, che intorno al 1880 ri­ uscì a portare lo studio della memoria in laboratorio ( • .. Figura 1. 1). Per poter studiare la memoria da un punto di vista obiettivo e quanti­ tativo, Ebbinghaus utilizzò elenchi di voci omogenei e standardizzati che potevano essere memorizzati. A questo proposito egli inventò un nuovo tipo di sillaba in cui una vocale veniva inserita tra due conso-

Dalla mente alle molecole

7

••• Figura 1.1 Hermann Ebbinghaus

(1850-1909), psicologo tedesco, ha introdotto i metodi sperimentali nell'ambito della psicologia ed È' stato il pioniere dello studio in laboratorio dell'apprendimento e della memoria.

nanti, come per esempio BIK o REN. Egli inventò approssimativamen­ te 2300 di queste sillabe, le scrisse su singoli pezzi di carta, le mescolò e successivamente le estrasse a caso per ottenere una lista di voci da me­ morizzare durante gli esperimenti sull'apprendimento. Usando se stesso come soggetto di studio, Ebbinghaus memorizzò interi elenchi di queste sillabe ed esaminò in seguito la sua memoria a diversi inter­

valli di tempo. Egli misurò inoltre il numero di ripassi e il tempo ne­ cessari per memorizzare nuovamente le voci di ogni elenco. In questo

modo Ebbinghaus fu in grado di scoprire due principi fondamentali dell'immagazzinamento della memoria. In primo luogo, egli dimostrò che i diversi tipi di memoria sono caratterizzati da una diversa durata; infatti, alcuni tipi di memoria hanno una breve durata e vengono trat­ tenuti per pochi minuti, mentre altri hanno una durata più lunga e persistono per giorni o mesi. In secondo luogo, egli dimostrò che i ri­ passi aumentano la durata della memoria, ossia che è la pratica che rende perfetti. Con una singola sessione di apprendimento, un elenco di sillabe può essere ricordato soltanto per alcuni minuti, mentre do­ po una serie di sessioni di apprendimento, lo stesso elenco può esse­ re ricordato per giorni o settimane. Alcuni anni più tardi, gli psicolo­ gi tedeschi Georg Miiller e Alfons Pilzecker suggerirono che questo

8

Capitolo 1

tipo di memoria venisse

consolidato nel tempo.

Una memoria consoli­

data è forte e resistente alle interferenze. Nelle fasi iniziali, persino una memoria potenzialmente persistente è molto suscettibile alla dis­ gregazione quando si cerca, per esempio, di apprendere qualche altra nozione. Più tardi, il filosofo americano William James elaborò questi risultati distinguendo nettamente e qualitativamente tra memoria a breve ter­ mine e memoria a lungo termine. Secondo James, la memoria a breve termine persiste per un lasso di tempo che va da alcuni secondi ad alcuni minuti e corrisponde essenzialmente a un'estensione del mo­ mento attuale, come quando si legge un numero di telefono e lo si trattiene in mente per un attimo. A differenza di ciò, la memoria a lun­ go termine può persistere per settimane, mesi o persino per tutta la vita e viene consultata rievocando il passato. Questa distinzione si è dimostrata fondamentale per comprendere la memoria. All'incirca nello stesso periodo in cui Ebbinghaus e James effettuaro­ no i loro studi classici, lo psichiatra russo Sergei Korsakoff pubblicò la prima descrizione di un disturbo mnemonico che in seguito avrebbe portato il suo nome, la sindrome di Korsakoff. Si tratta di un tipo di amnesia particolarmente ben noto e largamente studiato. Ancora pri­ ma di Korsakoff era noto che lo studio dei deficit mnemonici avrebbe potuto fornire nozioni assai utili sulla struttura e l'organizzazione del­ la memoria normale. Come in altri campi della biologia, in cui lo stu­ dio di una patologia ha contribuito alla comprensione della funzione normale, anche per la memoria divenne evidente che lo studio detta­ gliato delle disfunzioni mnemoniche avrebbe potuto fornire una gran­ de quantità di informazioni utili. Lo studio dell'amnesia, per esempio, ha dimostrato l'esistenza di numerosi tipi di memoria, un argomento che verrà spesso sottolineato in questo libro.

l

La rivoluzione del comportamentismo A metà del diciannovesimo secolo, Charles Darwin suggerì che, al

pari dei caratteri morfologici, anche le caratteristiche mentali manife­ stavano continuità nelle diverse specie.

In tutti i mammiferi, uccelli e

rettili, per esempio, gli arti possiedono il medesimo piano strutturale di base. Infatti, l'arto anteriore di una lucertola, l'ala di un pipistrello e il braccio dell'uomo contengono le medesime ossa, disposte in manie­ ra analoga. Se l'uomo manifesta somiglianze di questa portata con gli

altri animali, allora lo studio degli animali dovrebbe anche permettere

Dalla mente alle molecole

9

di comprendere la nostra vita mentale. All'inizio del ventesimo secolo, in seguito al successo ottenuto dagli studi di Ebbinghaus sulla memo­ ria umana e ispirati dall'idea di Darwin che le capacità mentali nella nostra specie si siano evolute a partire da animali più semplici, il noto fisiologo russo lvan Pavlov e il fisiologo statunitense Edward Thorndi­ ke hanno sviluppato modelli animali per lo studio dell'apprendimen­ to. Lavorando indipendentemente l'uno dall'altro, ognuno dei due studiosi ha scoperto un diverso metodo sperimentale per modificare il comportamento: Pavlov scoprì il condizionamento classico, mentre Thorndike scoprì il condizionamento operante, o strumentale (più co­ munemente noto come apprendimento per tentativi ed errori). Questi

due metodi sperimentali hanno gettato le basi per lo studio scientifico dell'apprendimento e della memoria negli animali. Nel condiziona­ mento classico un animale impara ad associare due eventi, per esem­ pio il suono di una campanella con la presenza di cibo, cosicché l'ani­ male inizia a salivare appena sente il suono della campanella, persino in assenza di cibo. L'animale ha, infatti, imparato che il suono della campanella precede l'arrivo del cibo. Nel condizionamento strumenta­ le un animale impara ad associare un comportamento corretto con una ricompensa o un comportamento sbagliato con una punizione, in mo­ do tale da modificare gradualmente il proprio comportamento. Questo tipo di approccio psicologico oggettivo dell'apprendimento, basato su metodi sperimentali, ha dato origine a una tradizione empi­ rica definita comportamentismo o behaviorismo, che ha cambiato il modo di condurre lo studio della memoria. Sotto la guida dell'ameri­ cano John B. Watson, i comportamentisti sostenevano che il comporta­ mento poteva ora essere studiato con lo stesso rigore che caratterizza­ va le altre scienze naturali. Gli psicologi dovevano interessarsi esclusi­ vamente a ciò che poteva essere osservato. Essi potevano identificare stimoli e misurare le risposte comportamentali, ma in questo modo la natura dell'esperienza individuale e degli eventi mentali non poteva essere analizzata scientificamente. Tuttavia, nell'ambito di questa tra­ dizione, lo studio del condizionamento classico e del condizionamento strumentale ha fornito molte informazioni utili: convinzioni motivate di come gli animali attuano le associazioni tra stimoli, l'idea del rinfor­ zamento (o della ricompensa) come carattere chiave per la compren­ sione dell'apprendimento e la descrizione di come i diversi tipi di rin­ forzamento determinano la velocità di apprendimento. Nonostante il suo rigore scientifico, il comportamentismo risultò li­ mitato sia nello scopo sia nel metodo. Nell'intento di emulare le scien­ ze naturali e di occuparsi esclusivamente di stimoli e di risposte osser-

10

Capitolo 1

vabili, i seguaci del behaviorismo avevano perso di vista molte altre questioni interessanti e importanti dei processi mentali. In particolare, essi hanno sostanzialmente ignorato i dati provenienti dalla psicolo­ gia della Gestalt (o della forma), dalla neurologia, dalla psicoanalisi e persino dal senso comune, che puntano tutti all'importanza di quei meccanismi mentali che si svolgono tra uno stimolo e la risposta. Es­ senzialmente i behavioristi spiegavano tutti gli aspetti della vita men­ tale in base alle limitate tecniche usate per studiarli. Essi riducevano il dominio della psicologia sperimentale a un insieme limitato di pro­ blematiche, escludendo dall'analisi alcuni dei fenomeni più affasci­ nanti della vita mentale, come i processi cognitivi che si svolgono du­ rante l'apprendimento e la rievocazione. Tali processi si svolgono nel­ l'encefalo e sono soggetti alla percezione, all'attenzione, alla motiva­ zione, all'azione, alla pianificazione e al pensiero, oltre che all'appren­ dimento e alla memoria.

l

La rivoluzione cognitiva Il comportamentismo era la disciplina psicologica principale per lo

studio dell'apprendimento e della memoria all'inizio del ventesimo se­ colo, soprattutto negli Stati Uniti. Erano tuttavia in atto alcuni tentativi interessant i per proseguire lungo un'altra direzione; infatti, per alcuni ricercatori i processi mentali occupavano una posizione centrale. Un importante pioniere di un approccio meno comportamentale e più co­ gnitivo per lo studio della memoria fu lo psicologo britannico Frederic

C. Bartlett

(

• • •

Figura

1.2). Nella prima metà del ventesimo secolo,

Bartlett studiava la memoria in uno scenario naturale, facendo impara­ re alle persone materiale comune, come storie e immagini. In questo modo egli dimostrò che la memoria era sorprendentemente fragile e suscettibile alla distorsione. Bartlett suggerì che raramente i ricordi ri­ evocati erano molto precisi. La rievocazione non corrisponde a un sem­ plice riavvolgimento dell'informazione depositata passivamente in at­ tesa di essere ripetuta. La rievocazione della memoria è essenzialmente un processo creativo di ricostruzione. Le sue stesse parole ci dicono: Ricordare non è la ri-eccitazione di innumerevoli tracce fisse, frammenta­ rie e prive di vita. Si tratta di una ricostruzione, o costruzione, immagina­ tiva, basata sul rapporto tra la nostra attitudine verso un'intera massa atti­ va di reazioni o di esperienze organizzate e un piccolo dettaglio rilevante che compare di regola sotto forma di immagine o di linguaggio.

Dalla mente alle molecole •••

11

Figura 1.2

Frederic C. Bartlett (1886-1%9), psicologo britannico e uno dei fondatori della psicologia cognitiva. Bartlett ha aggiunto una componente naturalistica ai metodi di studio rigorosamente controllati di Ebbinghaus.

Negli anni Sessanta, grazie anche al lavoro di Bartlett, molti psicologi avevano riconosciuto i limiti del comportamentismo. Si comprese che la percezione e la memoria non dipendevano soltanto da informazio­ ni presenti nell'ambiente circostante, ma anche dalla struttura mentale di chi le percepisce o le ricorda. Queste idee hanno dato vita a una di­ sciplina nota come psicologia cognitiva. L'importante compito scienti­ fico era di analizzare non soltanto gli stimoli e le relative risposte, ma anche i processi che si svolgono tra uno stimolo e un comportamento, proprio i fenomeni ignorati dai behavioristi. Volgendo la loro attenzione allo studio delle operazioni mentali, gli psicologi cognitivi tentarono di seguire il flusso dell'informazione dall'occhio, dall'orecchio o da altri organi sensoriali, fino alla sua

presentazione interna

rap­

nell'encefalo e al suo uso finale nei processi mne­

monici e motori. Si riteneva che la rappresentazione interna prendesse la forma di un caratteristico quadro di attività da parte di specifici gruppi di cellule cerebrali reciprocamente connesse. Pertanto, in base alla psicologia cognitiva, quando vediamo una scena, nell'encefalo si svolge un'attività schematica che rappresenta la scena in questione. Tuttavia, questa nuova enfasi sulla rappresentazione interna non era priva di una sua problematica intrinseca. Nonostante i suoi limiti, il behaviorismo aveva giustamente sottolineato che le rappresentazioni

12

Capitolo 1

interne non erano facilmente accessibili all'analisi oggettiva. Infatti, gli psicologi cognitivi dovevano venire alle prese con la dura realtà che le rappresentazioni interne dei processi mentali corrispondevano a labili costruzioni teoriche, difficilmente analizzabili da un punto di vista sperimentale. La determinazione dei tempi di reazione, per esempio, permetteva di ricavare informazioni relative alla sequenza con cui si svolgevano queste ipotetiche operazioni mentali. Tuttavia, queste tecniche analizzavano le operazioni mentali in maniera indiret­ ta e dunque non permettevano di individuare il modo in cui un'ope­ razione poteva essere identificata o a che cosa esattamente essa corri­ spondeva. Per poter prosperare e per poter rendere accessibile la "sca­ tola nera" della mente allo studio dell'encefalo, la psicologia cognitiva doveva unire le sue forze a quelle della biologia, per tanto tempo ignorata dai behavioristi.

l

La rivoluzione biologica Fortunatamente, oltre alla psicologia cognitiva, negli anni Sessanta

anche nel campo della biologia era in atto una rivoluzione, che avvici­ nava l'interesse dei biologi alla psicologia cognitiva. Questa rivoluzio­ ne ha avuto due componenti principali: una molecolare e una sistemi­ ca. Entrambi questi elementi hanno finito per svolgere un ruolo im­

portante per la comprensione della memoria. La componente molecolare della rivoluzione biologica ha avuto ori­ gine a cavallo tra il diciannovesimo e il ventesimo secolo, con i lavori di Gregor Mendel, William Bateson e Thomas Hunt Morgan. Questi tre studiosi avevano dimostrato che l'informazione ereditaria viene passata dai genitori ai figli per mezzo di unità biologiche discrete, og­ gi note come geni, e che ogni gene è localizzato in uno specifico locus di particolari strutture filamentose, definite cromosomi, contenute nel nucleo cellulare. Nel1953, James Watson e Francis Crick hanno identi­ ficato la struttura del DNA, ossia la molecola a doppio filamento che costituisce i cromosomi e contiene i geni in tutti gli organismi viventi. Questa scoperta portò Crick alla formulazione del "dogma centrale" della biologia molecolare: il DNA produce l'RNA che produce le pro­ teine

( • .. Figura1.3).

Il DNA dei geni contiene un codice (il codice genetico), che viene let­ to quando i due filamenti della doppia elica di DNA si separano. Suc­ cessivamente, uno dei due filamenti viene copiato, o trascritto, in una copia di RNA complementare, definita RNA messaggero (mRNA).

Dalla mentt' alle molecole

13

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5'

DNA

"'- 3'

. 'lillD ooDuD oooDil.\11DDoDDDotaDv y C 5-HT capta l'intero decorso temporale della facilitazione a lungo termine, sebbene in forma ridotta.

234

Capitolo 7

tanto in corrispondenza del ramo trattato. Un segnale retrogrado sem­ bra pertanto risalire da questa ramificazione assonica fino al nucleo. Questo segnale attiva successivamente prodotti genici che si portano a tutte le terminazioni sinaptiche, ma soltanto le terminazione interessa­ te da un recente cambiamento a breve termine possono utilizzare gli RNA messaggeri e le proteine provenienti dal nucleo per operare cam­ biamenti strutturali a lungo termine. Questa idea, sviluppata da Mar­ tin, Kandel e colleghi e, in maniera indipendente, da Frey e Morris, viene definita etichettatura o captazione sinaptica. Per verificare quest'ipotesi, Martin e colleghi hanno applicato cinque impulsi di serotonina al gruppo di sinapsi formato dal neurone senso­ riale con un motoneurone e hanno in seguito applicato un singolo im­ pulso di serotonina (che da solo produrrebbe soltanto una facilitazione transitoria a breve termine, della durata di alcuni minuti) ai contatti tra il neurone sensoriale e il secondo motoneurone. In questo contesto il singolo impulso di serotonina era in grado di reclutare e di captare, per la seconda ramificazione, una facilitazione a lungo termine e la crescita di nuove connessioni.

Questi risultati suggeriscono che in seguito all'invio di un segnale re­

trogrado al nucleo e alla susseguente attivazione della trascrizione di particolari geni, i prodotti genici neosintetizzati - sia mRNA sia protei­ ne - devono essere inviati per mezzo di un meccanismo di trasporto assonico rapido alle specifiche sinapsi le cui attività, in origine, hanno indotto l'onda di espressione genica. L'ipotesi dell'etichettatura sinap­ tica è stata sviluppata per spiegare il modo in cui è possibile ottenere una simile specificità da un punto di vista biologicamente economico, nonostante l'elevato numero di sinapsi prodotte da un singolo neuro­ ne. L'idea è che i prodotti dell'espressione genica vengano inviati a tut­ te le porzioni della cellula, ma che essi vengano funzionalmente incor­ porati soltanto a livello delle sinapsi etichettate dalla precedente attivi­ tà sinaptica. Nei primi

anni Ottanta,

Oswald Steward, attualmente presso l'Uni­

versità della California, lrvine, ha scoperto che, oltre alla sintesi protei­ ca nel corpo cellulare, i ribosomi

(il

macchinario adibito alla sintesi

proteica) si trovano anche localmente in corrispondenza delle sinapsi. Martin e colleghi hanno dimostrato che in Aplysia la regolazione della sintesi proteica a livello delle sinapsi svolge un ruolo importante per il controllo della forza sinaptica della connessione tra neurone sensoriale e motoneuroni. Come vedremo più avanti, la sintesi proteica locale è inoltre importante anche per le fasi successive del potenziamento a lungo termine

(long-term potentiation o LTP) nell'ippocampo. Martin,

Dalla memorin a breve termine alla memoria a lungo term ine

235

Casadio e Kandel hanno esaminato l'importanza della sintesi proteica locale nel sistema in coltura del neurone sensoriale biforcuto e dei due motoneuroni di Aplysia. In questo sistema, la facilitazione a lungo ter­ mine specifica per le singole sinapsi, viene indotta dall'applicazione di serotonina e necessita di sintesi proteica locale per poter mantenere stabile la crescita sinaptica indotta dall'apprendimento. In modo simi­ le, nell'ippocampo l'induzione dell'LTP nella via collaterale di Schaffer è accompagnata dal trasporto di ribosomi dalle fessure dendritiche alle spine dendritiche attive dei neuroni CAl. Ciò suggerisce un ruolo critico della sintesi proteica locale per i cambiamenti morfologici asso­ ciati all'LTP. Questi risultati indicano l'esistenza di due componenti distinte per il segnale di marcatura in Aplysia. La prima componente dà inizio alla plasticità sinaptica a lungo termine e alla crescita di sinapsi e richiede la trascrizione e la traduzione nel nucleo, mentre non implica una sin­ tesi proteica locale. La seconda componente, d'altra parte, permette il mantenimento a lungo termine del cambiamento sinaptico e richiede la sintesi proteica locale a livello della sinapsi. In che modo potrebbe essere regolata la sintesi proteica locale? Dal momento che gli mRNA vengono prodotti nel corpo cellulare, la necessità di realizzare un processo di traduzione locale di alcuni mRNA suggerisce che queste molecole di mRNA potrebbero essere dormienti prima di raggiungere la sinapsi attivata. Se ciò è vero, un modo per attivare la sintesi proteica in corrispondenza della sinapsi sarebbe quello di reclutare un regolatore della traduzione in grado di attivare gli mRNA dormienti. Kausik Si e Kandel hanno iniziato a cer­ care una molecola di questo tipo, focalizzandosi sull'omologo CPEB di Aplysia (cytoplasmic polyadenilation element-binding protein), una protei­ na capace di attivare mRNA dormienti. Nei processi nervosi dei neu­ roni sensoriali di Aplysia esiste un'isoforma nuova neurone-specifica di CPEB. La stimolazione con serotonina aumenta la quantità della proteina CPEB nelle sinapsi. L'induzione di CPEB è indipendente dal­ la trascrizione, ma richiede la sintesi proteica ed è sensibile alla rapa­ micina, un inibitore della sintesi proteica ( ••• Figura 7.10). Inoltre, bloc­ cando CPEB localmente in corrispondenza di una sinapsi attivata, il mantenimento a lungo termine della facilitazione sinaptica viene bloc­ cato, ma non la sua iniziazione e la sua espressione precoce dopo 24 ore. CPEB possiede pertanto le principali proprietà chiave necessarie per un processo locale dipendente dalla sintesi proteica che permette il mantenimento stabile del cambiamento sinaptico. Pertanto il manteni­ mento, ma non l'inizio della plasticità sinaptica a lungo termine, ri-

236

Capitolo 7

••• Figura 7.10 L'inibizione della sintesi proteica da parte della rapamicina blocca il mantenimento della crescita a 72 ore. ll disegno mostra la procedura sperimentale utilizzata per studiare il ruolo della sintesi proteica locale nella captazione sinaptica. D grafico in alto mostra i cambiamenti funzionali, mentre il grafico in basso si riferisce ai cambiamenti strutturali sia nella sede di iniziazione, dove è stato applicato 5 X 5-HT (barre in blu scuro) sia nella sede di captazione, dove è stato applicato l X 5-HT (barre in blu chiaro). La captazione (l pulsazione di 5-HT) è stata data insieme a un inibitore della sintesi proteica locale (rapamicina). Le 5 pulsazioni di 5-HT producono sostanziali cambiamenti sia funzionali sia strutturali, che si rendono evidenti sia a 24 sia a 72 ore. Al contrario, nella sede di captazione, dove è stato applicato l'inibitore della sintesi proteica, sia i cambiamenti funzionali sia quelli strutturali si manifestano a 24 ore, ma non persistono fino a 72 ore.

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nuovo corredo di molecole nella sinapsi e alcune di queste

molecole sono rappresentate dall'attivazione della traduzione dipen­ dente da CPEB.

In che modo CPEB potrebbe stabilizzare la fase tardiva della facilita­ zione a lungo termine? Come è stato sottolineato in precedenza, la stabilità della facilitazione a lungo termine sembra basarsi sulla persi­ stenza di cambiamenti strutturali a livello delle sinapsi del neurone sensoriale, il cui decadimento coincide temporalmente con la scom­ parsa della memoria comportamentale. Rispetto alla durata della me­ moria (giorni, settimane o persino

anni),

le molecole biologiche pos­

siedono una emivita relativamente breve (da alcune ore ad alcuni giorni). Dunque, in che modo le alterazioni della composizione mole­

colare di una sinapsi indotte dall'apprendimento vengono mantenute

per un periodo di tempo così lungo? La maggior parte delle ipotesi relative al modo in cui il neurone risolve questa necessità fondamen­ tale si basa su un qualche tipo di meccanismo che si mantiene autono­ mamente e che può, in qualche modo, modulare la forza e la struttura sinaptica. Si e Kandel hanno proposto un modello basato sulle proprietà dell'i­ soforma neuronale di CPEB di Aplysia, simili a quelle dei prioni. I prioni sono proteine che possono esistere in due forme, una delle quali è capace di auto-perpetuazione. ll modello spiega il modo in

Dalla memoria a brroe termine alla memoria a lungo termine

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cui una popolazione di molecole instabili potrebbe produrre un cam­ biamento stabile della forma e della funzione sinaptica. CPEB è ca­ ratterizzata da due stati conformazionali: uno inattivo, l'altro attivo. Nella sinapsi non stimolata il livello basale dell'espressione di CPEB

è basso e la molecola si trova nella sua forma conformazionale inatti­ va. Tuttavia, quando viene raggiunto un determinato valore soglia, CPEB passa alla condizione simile a un prione e attiva la traduzione degli mRNA dormienti. Pertanto, una volta raggiunta la condizione di prione in corrispondenza di una sinapsi attivata, gli mRNA dor­ mienti, prodotti nel corpo cellulare e distribuiti in tutta la cellula, verrebbero tradotti soltanto in corrispondenza delle sinapsi attivate. Dal momento che le molecole attivate di CPEB sono capaci di auto­ perpetuazione, esse potrebbero promuovere un cambiamento mole­ colare auto-sostenuto, sinapsi-specifico e a lungo termine, per fornire un meccanismo per la stabilizzazione dell'accrescimento sinaptico basato sull'apprendimento e per la persistenza della memoria imma­ gazzinata.

l

Un interruttore per la memoria dichiarativa a lungo termine Aplysia ritrae vigorosamente la branchia e Drosophila evita con successo un odore non gradito. In

Un esemplare allenato di

un esemplare di

entrambi i casi, meccanismi molecolari simili hanno dato origine a una memoria non dichiarativa a lungo termine. In entrambi i casi un se­ condo messaggero, la protein chinasi cAMP-dipendente, si è trasferita nel nucleo di specifici neuroni, dove ha attivato particolari geni che in­ ducono la formazione di nuove connessioni sinaptiche. Volgeremo ora la nostra attenzione ai tipi di memoria dichiarativa. Quando uno stu­ dente impara a memoria una poesia o un topo impara a orientarsi in un labirinto, gli eventi che si svolgono nei neuroni somigliano a quelli che si realizzano durante l'acquisizione della memoria non dichiarati­ va? Questi meccanismi si sono conservati nel corso dell'evoluzione, con la comparsa di forme di memoria più complesse a partire da quel­ le più semplici? Come abbiamo visto nel Capitolo

6, ognuna delle principali vie ner­

vose dell'ippocampo, una struttura essenziale del lobo temporale me­ diale, è in grado di effettuare il potenziamento a lungo termine (LTP), un meccanismo sinaptico potenzialmente atto a contribuire all'imma­ gazzinamento della memoria dichiarativa. L'LTP corrisponde a una

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Capitolo 7

o

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