Biochemie - Energiestoffwechsel 3662602717, 9783662602713, 9783662602720

Table of contents :
Wie dieses Buch am besten zu lesen ist
Energiestoffwechsel
Inhaltsverzeichnis
Über die Autorin
Abkürzungsverzeichnis
1: Kohlenhydrate
1.1 Kohlenhydratsynthese
1.1.1 Gluconeogenese
Reaktionen im Mitochondrium
Reaktionen im Zytosol
Reaktion im endoplasmatischen Retikulum
1.2 Kohlenhydratabbau/-umbau
1.2.1 Glykolyse
Galaktose in der Glykolyse
Fructose in der Glykolyse
Regulation der Glykolyse
1.2.2 Glykgogensynthese
1.2.3 Glykogenolyse
1.2.4 Pentosephosphatweg
2: Fette
2.1 Fettsynthese
2.1.1 Lipogenese
Synthese langkettiger Fettsäuren
Synthese ungeradzahliger Fettsäuren
Synthese ungesättigter Fettsäuren
2.1.2 TAG-Synthese
2.1.3 Cholesterinsynthese
2.2 Fettabbau/-umbau
2.2.1 Lipolyse
β-Oxidation der Fettsäuren
Abbau lang- oder verzweigtkettiger Fettsäuren
Abbau ungeradzahliger Fettsäuren
Abbau ungesättigter Fettsäuren
2.2.2 Cholesterinabbau
2.2.3 Ketonkörper
Ketogenese
Ketonkörperabbau
3: Aminosäuren und Proteine
3.1 Aminosäuresynthese/-metabolismus
3.1.1 Alanin
3.1.2 Arginin
3.1.3 Asparagin und Asparaginsäure
3.1.4 Cystein
3.1.5 Glutamin und Glutaminsäure
3.1.6 Glycin
3.1.7 Histidin
3.1.8 Prolin
3.1.9 Serin und Selenocystein
3.1.10 Tyrosin
3.2 Aminosäureabbau
3.2.1 Glucogene Aminosäuren
Alanin, Cystein, Glycin, Serin
Arginin, Glutamat, Glutamin, Histidin und Prolin
Asparagin und Aspartat
Threonin
Methionin und Valin
3.2.2 Ketogene Aminosäuren
Leucin und Lysin
3.2.3 Gemischt glucoketogene Aminosäuren
Isoleucin
Phenylalanin und Tyrosin
Tryptophan
3.3 Harnstoffzyklus
3.4 Pathologische Amino
3.4.1 Störungen des Tyrosinmetabolismus
3.4.2 Störungen des Stoffwechsels verzweigtkettiger Aminosäuren
4: Citratzyklus
4.1 Zusammenführung der Stoffwechselwege
4.1.1 Pyruvat-Dehydrogenase
4.1.2 Kreislauf
4.1.3 Bilanz
4.2 Regulation
4.2.1 Produkthemmung
4.2.2 Zusammenspiel der anabolen und katabolen Stoffwechselwege
5: Atmungskette
5.1 Energiegewinnung
5.1.1 Komplex I – NADH-Ubichinon-Oxidoreduktase
5.1.2 Komplex II – Succinat-Ubichinon-Oxidoreduktase
5.1.3 Komplex III – Ubichinon-Cytochrom-c-Oxidoreduktase
5.1.4 Komplex IV – Cytochrom-c-Oxidase
5.1.5 Komplex V – ATP-Synthase
5.1.6 Bilanz
5.2 Regulation
5.3 Hemmstoffe
5.3.1 Sonderfall: Entkopplung
5.3.2 2,4-Dinitrophenol
5.3.3 Barbiturate (Amytal) und Rotenon (Insektizid)
5.3.4 Antimycin A
5.3.5 Azide (N3−), Cyanid (Blausäure, HCN) und Kohlenmonoxid (CO)
5.3.6 Oligomycin A
5.3.7 Atractylosid und Bongkreksäure
6: Vitamine
6.1 Fettlösliche Vitamine
6.1.1 Vitamin A
6.1.2 Vitamin D
6.1.3 Vitamin E
6.1.4 Vitamin K
6.2 Wasserlösliche Vitamine
6.2.1 Vitamin B1
6.2.2 Vitamin B2
6.2.3 Vitamin B3
6.2.4 Vitamin B5
6.2.5 Vitamin B6
6.2.6 Vitamin B7
6.2.7 Vitamin B9
6.2.8 Vitamin B12
6.2.9 Vitamin C
Weiterführende Literatur
Stichwortverzeichnis

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Freya Harmjanz

Biochemie Energiestoffwechsel

Biochemie - Energiestoffwechsel

Freya Harmjanz

Biochemie Energiestoffwechsel 1. Auflage

Freya Harmjanz Mainz, Deutschland

ISBN 978-3-662-60271-3    ISBN 978-3-662-60272-0 (eBook) https://doi.org/10.1007/978-3-662-60272-0 Die Deutsche Nationalbibliothek verzeichnet diese Publikation in der Deutschen Nationalbibliografie; detaillierte bibliografische Daten sind im Internet über http://dnb.d-nb.de abrufbar. © Springer-Verlag GmbH Deutschland, ein Teil von Springer Nature 2021 Das Werk einschließlich aller seiner Teile ist urheberrechtlich geschützt. Jede Verwertung, die nicht ausdrücklich vom Urheberrechtsgesetz zugelassen ist, bedarf der vorherigen Zustimmung des Verlags. Das gilt insbesondere für Vervielfältigungen, Bearbeitungen, Übersetzungen, Mikroverfilmungen und die Einspeicherung und Verarbeitung in elektronischen Systemen. Die Wiedergabe von allgemein beschreibenden Bezeichnungen, Marken, Unternehmensnamen etc. in diesem Werk bedeutet nicht, dass diese frei durch jedermann benutzt werden dürfen. Die Berechtigung zur Benutzung unterliegt, auch ohne gesonderten Hinweis hierzu, den Regeln des Markenrechts. Die Rechte des jeweiligen Zeicheninhabers sind zu beachten. Der Verlag, die Autoren und die Herausgeber gehen davon aus, dass die Angaben und Informationen in diesem Werk zum Zeitpunkt der Veröffentlichung vollständig und korrekt sind. Weder der Verlag, noch die Autoren oder die Herausgeber übernehmen, ausdrücklich oder implizit, Gewähr für den Inhalt des Werkes, etwaige Fehler oder Äußerungen. Der Verlag bleibt im Hinblick auf geografische Zuordnungen und Gebietsbezeichnungen in veröffentlichten Karten und Institutionsadressen neutral. Zeichner: L42 AG, Berlin Springer ist ein Imprint der eingetragenen Gesellschaft Springer-Verlag GmbH, DE und ist ein Teil von Springer Nature. Die Anschrift der Gesellschaft ist: Heidelberger Platz 3, 14197 Berlin, Germany

V

Wie dieses Buch am besten zu lesen ist Da die Biochemie die natürliche Symbiose der Biologie und Chemie ist, setzt dieses Buch einen Basiswissensschatz aus beiden Fächern voraus. Grundlagen, die für das Verständnis der Zusammenhänge wichtig sind, werden angesprochen, aber nicht in aller Ausführlichkeit beschrieben. Auch mathematisch werden die für das gesamte Medizinstudium nötigen Grundkenntnisse vorausgesetzt  – aber keine Sorge, es kommt nicht allzu viel Mathe vor. Viele Bereiche der Biochemie überschneiden sich jedoch auch mit der Physiologie. Hier eine klare Grenze zu ziehen, gestaltet sich schwierig, weswegen einige Themen mehr in die physiologische Tiefe gehen. Bei größeren Stoffwechselvorgängen gibt eine Tabelle zu Beginn des jeweiligen Abschnitts eine Übersicht. Sie gliedert auf einen Blick Substrate, den Ort, das Ziel, die groben Reaktionsschritte und ggf. den Zeitraum und den Grund für die Reaktionen. Wer-Wie-Was Wer Wo Was Wie Wann Warum

Wenn möglich, sind Reaktionsschritte in den Abbildungen mit Zahlen versehen, die sich im Text wiederfinden. Denkstützen

… sollen die Grundlagen wieder ins Gedächtnis rufen oder eine interessante Verknüpfung herstellen, damit Themen besser verstanden bzw. behalten werden können.

Fallstricke

… weisen auf häufige Verwechslungen und Missverständnisse hin.

Energiestoffwechsel Der Energiestoffwechsel des Körpers bezeichnet diejenigen Reaktionen, die zu einer Speicherung oder einem Verbrauch der energiereichen Nahrungsbestandteile führen. Der Ab- oder Umbau der Kohlenhydrate, Fette und Proteine erfolgt dabei in gesonderten Kreisläufen. Aus allen dreien kann jedoch der Grundbaustein unserer Energie gewonnen werden: Glucose. Ob das jedoch Sinn macht – auch ein Umbau kostet Energie –, soll im Einzelnen geklärt werden. Meist haben die Stoffwechselwege zugleich weitere Funktionen, wie z. B. die Umwandlung der Stoffe in Speicherformen oder den Einbau in bestehende Zellstrukturen. Am Ende der Kreisläufe entstehen auch immer Abfallprodukte. Seien es Kohlendioxid und Wasser, welche sich einfach in den Blutkreislauf eingliedern können und über die Lunge abgeatmet werden, oder der Stickstoff der Aminosäuren, welcher erst in eine nichttoxische Form verpackt werden muss, bis er zur Niere gelangt.

..      Tab. 1  Energetische Wertigkeit von Molekülen Energieträger

Physiologischer Brennwert

Energetisches Äquivalent

Glucose

17 kJ/g

21,0 kJ/l O2

Lipide

40 kJ/g

19,7 kJ/l O2

Proteine

18 kJ/g

19,3 kJ/l O2

VII

Inhaltsverzeichnis 1

Kohlenhydrate . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1

1.1 Kohlenhydratsynthese . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 1.1.1 Gluconeogenese . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 1.2 Kohlenhydratabbau/-umbau . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10 1.2.1 Glykolyse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11 1.2.2 Glykgogensynthese . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19 1.2.3 Glykogenolyse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19 1.2.4 Pentosephosphatweg . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20 2

Fette . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25

2.1 Fettsynthese . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30 2.1.1 Lipogenese . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32 2.1.2 TAG-Synthese . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35 2.1.3 Cholesterinsynthese . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37 2.2 Fettabbau/-umbau . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43 2.2.1 Lipolyse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43 2.2.2 Cholesterinabbau . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51 2.2.3 Ketonkörper . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 54 3

Aminosäuren und Proteine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 57

3.1 Aminosäuresynthese/-metabolismus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 61 3.1.1 Alanin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 63 3.1.2 Arginin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 63 3.1.3 Asparagin und Asparaginsäure . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 64 3.1.4 Cystein . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 66 3.1.5 Glutamin und Glutaminsäure . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 66 3.1.6 Glycin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 68 3.1.7 Histidin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 68 3.1.8 Prolin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 69 3.1.9 Serin und Selenocystein . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 70 3.1.10 Tyrosin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 71 3.2 Aminosäureabbau . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 72 3.2.1 Glucogene Aminosäuren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 74 3.2.2 Ketogene Aminosäuren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 84 3.2.3 Gemischt glucoketogene Aminosäuren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 87 3.3 Harnstoffzyklus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 92 3.4 Pathologische Amino­säurestoffwechselwege . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 93 3.4.1 Störungen des Tyrosinmetabolismus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 93 3.4.2 Störungen des Stoffwechsels verzweigtkettiger Aminosäuren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 95 4

Citratzyklus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 99

4.1 Zusammenführung der Stoffwechselwege . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 100 4.1.1 Pyruvat-Dehydrogenase . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 100 4.1.2 Kreislauf . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 101

VIII

Inhaltsverzeichnis

4.1.3 Bilanz . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 102 4.2 Regulation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 104 4.2.1 Produkthemmung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 104 4.2.2 Zusammenspiel der anabolen und katabolen Stoffwechselwege . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 105 5

Atmungskette . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 109

5.1 Energiegewinnung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 110 5.1.1 Komplex I – NADH-­Ubichinon-­Oxidoreduktase . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 110 5.1.2 Komplex II – Succinat-­Ubichinon-­Oxidoreduktase . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 112 5.1.3 Komplex III – Ubichinon-­Cytochrom-­c-­Oxidoreduktase . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 113 5.1.4 Komplex IV – Cytochrom-c-­Oxidase . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 114 5.1.5 Komplex V – ATP-Synthase . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 115 5.1.6 Bilanz . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 116 5.2 Regulation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 116 5.3 Hemmstoffe . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 117 5.3.1 Sonderfall: Entkopplung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 118 5.3.2 2,4-Dinitrophenol . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 118 5.3.3 Barbiturate (Amytal) und Rotenon (Insektizid) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 119 5.3.4 Antimycin A . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 119 5.3.5 Azide (N3−), Cyanid (Blausäure, HCN) und Kohlenmonoxid (CO) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 119 5.3.6 Oligomycin A . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 119 5.3.7 Atractylosid und Bongkreksäure . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 120 6

Vitamine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 121

6.1 Fettlösliche Vitamine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 122 6.1.1 Vitamin A . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 123 6.1.2 Vitamin D . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 125 6.1.3 Vitamin E . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 128 6.1.4 Vitamin K . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 129 6.2 Wasserlösliche Vitamine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 131 6.2.1 Vitamin B1 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  132 6.2.2 Vitamin B2 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  133 6.2.3 Vitamin B3 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  134 6.2.4 Vitamin B5 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  137 6.2.5 Vitamin B6 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  138 6.2.6 Vitamin B7 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  141 6.2.7 Vitamin B9 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  141 6.2.8 Vitamin B12 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  143 6.2.9 Vitamin C . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 147

Serviceteil Weiterführende Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 150 Stichwortverzeichnis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 151

IX

Über die Autorin Freya Harmjanz geboren 1992 in Berlin, studiert seit 2016 Humanmedizin an der Johannes Gutenberg Universität in Mainz. Zuvor leistete sie mehrere Volontariatsaufenthalte in Südafrika. Zudem absolvierte sie ihre Ausbildung zur Rettungsassistentin an der Johanniter Akademie Berlin und beim BRK, Kreis Miltenberg-Obernburg. Von 2015-2016 arbeitete sie in der medizinischen Grundversorgung einer Flüchtlingserstaufnahmestelle. Neben dem Studium arbeitet sie weiterhin im Rettungsdienst und als Dozentin für internistische Notfallversorgung (AMLS). Ihr Interesse für Biochemie hat sich erst während ihres Studiums entwickelt und findet nun Ausdruck in dieser Buchreihe.

Abkürzungsverzeichnis ABP Androgen-bindendes Protein ACAT Acetyl-CoA-Acetyltransferase

CPS

ACE Angiotensin-Converting-Enzym

CPT Carnitin-Palmitoyltransferase

ACP Acyl-Carrier-Protein ACTH

adrenocorticotropes Hormon

ADH

antidiuretisches Hormon

ALA Aminolävulinsäure ALAT Alanin-Aminotransferase AMP Adenosinmonophosphat ANP

atriales natriuretisches Peptid

Apaf-1 Apoptotic protease activating factor 1 APC

antigenpräsentierende Zelle

CRBP protein

 arbamoylphosphat-SynC thetase

Cytosolic retinol binding

CREB  cAMP response element binding protein CRH Corticotropin-Releas­i ngHormon CRISPR  Clustered regularly interspaced short palindromic repeats

APP Akute-Phase-Protein

CRISPR-Cas9 CRISPR-associated protein 9

ASAT Aspartat-Aminotransferase

CRP

ATP Adenosintriphosphat

CTP Cytidintriphosphat

Bad

Bcl-2 antagonist of cell death

C-reaktives Protein

CTR Calcitoninrezeptor

BCKDH Branched chain ketoacid dehydrogenase kinase

dATP Desoxyadenosintriphosphat

Bid  BH3 interacting domain death agonist

dCMP Desoxycytidinmonophosphat

BNP

DHEA Dehydroepiandrosteron

B-Typ natriuretisches Peptid

cAMP zyklisches Adenosinmonophos­ phat CaSR

Calcium-sensitiver Rezeptor

CBG

Corticosteroid binding globulin

CdK

Cycline-dependent kinase

cGMP zyklisches Guanosinmonophosphat CGRP1

Calcitonin gene-related peptide 1

DHF Dihydrofolat DHT Dihydrotestosteron DISC Death-inducing signalling complex DNP Dinitrophenol dTMP Desoxythymidinmonophosphat E1 Östron

CLIP Corticotropin-like intermediate peptide

E2 Östradiol

CMP Cytidinmonophosphat

ECM Extrazellulärmatrix

CNP

C-Typ natriuretisches Peptid

CoA

Coenzym A

ECP  Eosinophil cationic protein

COMT Catechol-O-Methyltransferase COX Cyclooxygenase

E3 Östriol

EDTA Ethylendiamintetraessigsäure

XI Abkürzungsverzeichnis

H2O2 Wasserstoffperoxid

eEF eukaryotischer Elongationsfaktor eIF eukaryotischer Initiationsfaktor ELISA Enzyme-Linked Immunosorbent Assay ENaC

Epithelial Na+ channel

EPO Erythropoetin ER endoplasmatisches kulum

Reti-

eRF eukaryotischer Terminationsfaktor FAD Flavin-Adenin-Dinukleotid FADD  Fas-associated death domain containing protein FEN-1

Flap endonuclease 1

FMN Flavinmononukleotid FSH follikelstimulierendes Hormon G3PD Glycerin-3-phosphat-Dehydrogenase

hCG humanes Choriongonadotropin HDL

High density lipoprotein

HIF

Hypoxia-inducible factor

HIV humanes Immundefizienzvirus HMG-CoA Hydroxymethylglutaryl-Coenzym A HPLC High Performance Liquid Chromatography ICAD  Inhibitor der Caspase-aktivierten DNAse IEF

isoelektrische Fokussierung

IFN Interferon Ig Immunglobulin IGF

Insulin-like growth factor

IL Interleukin IMP Inosinmonophosphat INR International Ratio

Normalized

IRD Inner-ring-Deiodase

GABA  G a m m a - A m i n o bu t t e rsäure

JAK Janus-Kinase

GF

Growth Factor

LDL

Low density lipoprotein

GH

Growth Hormone

LH

luteinisierendes Hormon

GHRH Growth-Hormone-Releasing-Hormon

MAC

Membrane attack complex

GLDH Glutamat-Dehydrogenase

MAPK Mitogen-activated protein kinase

GLP1/2

Glucagon-like peptide 1/2

GLUT Glucosetransporter GMP Guanosinmonophosphat GnRH

 onadotropin-Releasing G Hormon

GOT

 lutamat-OxalG acetat-Transaminase

GPT

 lutamat-Pyruvat-TransG aminase

GTP Guanosintriphosphat

MAO Monoaminoxidase MASP MBL-assoziierte Serinprotease MBL

Mannose-bindendes Lektin

MBP

Major basic protein

MC2

Melanocortin 2

MHC Major histocompatibility complex MSH Melanozyten-stimulierendes Hormon

XII

Abkürzungsverzeichnis

NAD  N i ko t i n a m i d - A d e n i n - D i nukleotid NADP  N i ko t i n a m i d - A d e n i n - D i nukleotid-Phosphat NES

Nuclear export sequences

NFκB Nuclear factor of Kappa light polypeptide gene enhancer in B-cells NK-Zelle

natürliche Killerzelle

NLS

Nuclear localization sequence

OAT Ornithin-Aminotransferase OMP Orotidinmonophosphat ORD Outer-ring-Deiodase ORI

Origin of replication

PAF

plättchenaktivierender Faktor

PALP Pyridoxalphosphat PAMP Pathogen-associated molecular pattern/Pyridoxaminphosphat PCR Polymerasekettenreaktion PCSK9 Proproteinkonvertase Subtilisin/Kexin Typ 9 PDE Phosphodiesterase PDH Pyruvat-Dehydrogenase PEP-CK Phosphoenolpyruvat-Carboxykinase PFK1

Phosphofructokinase 1

PKU Phenylketonurie POMC Proopiomelanocortin PPAR Peroxisome proliferator-activated receptor PPR

Pattern recognition receptor

PRL Prolaktin PRPP Phosphoribosylpyrophosphat PTH Parathormon RAAS Renin-Angiotensin-Aldosteron-System RANKL Receptor activator of NF-κB ligand ROMK  Renal outer medullary K+ channel

RPA

Replication protein A

RXR

Retinoid X receptor

SDS-PAGE Sodiumdodecylsulfat-Polyacrylamid-Gelelektrophorese SHBG Sexualhormon-bindendes Globulin SHMT Serin-Hydroxymethyltransferase Smac Second mitochondria-derived activator of caspase snRNP small nuclear Ribonucleoprotein SOCS Suppressor of cytokine signaling SRBP  Serum cytosolic binding protein SRP

retinol

Signal recognition particle

SSBP Single-stranded protein

binding

StAR-Protein Steroidogenic acute regulatory protein STAT Signal transducer and activator of transcription TAG Triacylglycerid T3 Triiodthyronin T4 Thyroxin TBG Thyroxin-bindendes Globulin TCR T-Zell-Rezeptor TGF Transforming growth factor THF Tetrahydrofolat TIM  Transporter of the inner membrane TLR Toll-like-Rezeptor TNF Tumornekrosefaktor TOM  Transporter of the outer membrane TPO Thyreoperoxidase TR T3-Rezeptor

XIII Abkürzungsverzeichnis

TRAK TSH-Rezeptor-Autoantikörper

VLDL  Very low protein

TRE T3 response element

UMP Uridinmonophosphat

TRH ThyreotropinReleasing-Hormon

UDP Uridindiphosphat

TSH Thyreotropin UCP1

Uncoupling protein 1

density

lipo-

UTP Uridintriphosphat XMP Xanthosinmonophosphat vWF von-Willebrand-Faktor

1

Kohlenhydrate Inhaltsverzeichnis 1.1

Kohlenhydratsynthese – 5

1.1.1

Gluconeogenese – 5

1.2

Kohlenhydratabbau/-umbau – 10

1.2.1 1.2.2 1.2.3 1.2.4

Glykolyse – 11 Glykgogensynthese – 19 Glykogenolyse – 19 Pentosephosphatweg – 20

© Springer-Verlag GmbH Deutschland, ein Teil von Springer Nature 2021 F. Harmjanz, Biochemie - Energiestoffwechsel, https://doi.org/10.1007/978-3-662-60272-0_1

1

2

1

Kapitel 1 · Kohlenhydrate

Der Körper hat viele Möglichkeiten, Energie aufzunehmen, umzuwandeln und zu speichern. Es gibt jedoch eine Form von Energie, die es ihm deutlich leichter macht, diese zu nutzen. Das sind die Kohlenhydrate. Ihr Name sagt es schon, sie sind aufgebaut aus Kohlenstoffverbindungen mit Wasser, allerdings können sie noch weitere Stoffe enthalten. Die umgangssprachliche Bezeichnung Zucker passt deswegen fast besser. Der Hauptvertreter ist die Glucose, die entsprechend auch Namensgeber der meisten Stoffwechselwege ist.

Der Grundbaustein ist das Monosaccharid, ein Einfachzucker also, aus dem alle folgenden Mehrfachzucker zusammengesetzt werden können. Die Summenformel ist im Allgemeinen Cn(H2O)n oder (HCOH)n, kann aber beim Auftreten anderer funktioneller Gruppen davon abweichen. >>Die wichtigsten funktionellen Gruppen, damit eine HCOH-Verbindung auch tatsächlich ein Zucker ist, sind eine Aldehyd- oder Ketogruppe in Kombination mit mindestens zwei Hydroxygruppen.

Aldehyde und Ketone ähneln sich stark. Zusammengefasst spricht man auch von Carbonylgruppen. Die Hydroxygruppen machen Zucker zugleich zu mehrwertigen Alkoholen, das erkennt man an der Begriffsendung -ose (. Abb. 1.1). Nun kann man die Monosaccharide in Ketosen und Aldosen einteilen, das sagt allerdings noch nicht aus, mit wie vielen Kohlenstoffatomen das Molekül aufgebaut ist.  

>>Die klassischen Monosaccharide haben ein fünf- oder sechsgliedriges Kohlenstoffgerüst.

Nach ihrer Länge eingeteilt spricht man von Triosen, Tetrosen, Pentosen, Hexosen oder Heptosen.

O R

O R

R

H

..      Abb. 1.1  Aldehyde und Ketone

Die L- und D-Bezeichnungen vor dem Namen der Glucose beziehen sich auf die räumliche Drehrichtung. Atome liegen nicht, wie beispielweise durch die Fischer-­ Projektion dargestellt, planar vor, sondern stehen in verschiedenen Winkeln in den Raum ab. Bei vier möglichen Bindungspartnern des Kohlenstoffatoms bildet sich eine Tetraederstruktur. Zählt man dann vom höchstoxidierten C-Atom, das immer oben stehen sollte, die Bindungspartner in Reihenfolge ihrer abnehmenden Stärke, so kann man links- (L) und rechtsdrehend (D) unterscheiden. Die Moleküle unterscheiden sich nicht nur in ihrer Polarisation von Licht, sondern auch in anderen Eigenschaften. Der menschliche Organismus hat sich darauf eingestellt, hauptsächlich eine bestimmte Form der Moleküle zu verwerten. >> Es gibt meist spezifische Enzyme oder Rezeptoren für L-Aminosäuren und -Fettsäuren sowie D-Zucker.

Ein L-Zucker ist klassifiziert als Enantiomer seines D-Zuckers. Das bedeutet, dass man das gesamte Molekül umgekehrt anordnen müsste, um sie ineinander zu überführen. Betrachtet man die verschiedenen Hexosen, so fällt auf, dass sie sich stark ähneln. >>Oft unterscheiden sie sich nur in der Ausrichtung der funktionellen Gruppe eines einzigen C-Atoms.

Solche Zucker sind Epimere zueinander. >>Müssen mehrere funktionelle Gruppen verschoben werden, um das eine Molekül in das andere zu überführen, spricht man von Diastereomeren.

3 Kohlenhydrate

Ob Enantiomer, Epimer oder Diastereomer – alle Moleküle tragen immer die ­gleiche Summenformel, sie sind Stereoisomere zueinander. >>Alle sind Konfigurationsisomere, weil sie sich nur mit einem Bindungsbruch ineinander überführen lassen.

Das lässt vermuten, dass es auch Isomere gibt, die ohne Bindungsbruch von der einen Form in die andere wechseln können. Dann handelt es sich um Konformationsisomere. Es muss nur eine Drehung um eine Bindung erfolgen, um von der Wannen- in die Sesselkonformation der Glucose zu gelangen. Die Darstellung hat den Vorteil, dass man die Winkelstellung der Hydroxygruppen besser benennen und erkennen kann. So können sie jeweils in Axial- (senkrecht) oder Äquatorialstellung (waagerecht) zum C-Atom stehen, um die Tetraederanordnung zu vervollständigen (. Abb. 1.2). Als weiteres Unterscheidungsmerkmal innerhalb der Hexosen kann man sie noch anhand ihrer räumlichen Anordnung unterscheiden.  

>>So bilden sie alle vorzugsweise in wässrigem Milieu einen Ring aus, der fünf von ihren sechs C-Atomen und ein Sauerstoffatom aus einer ehemaligen Hydroxygruppe beinhaltet.

1

55 Die Aldehydgruppe wird von der Hydroxygruppe des C5-Atoms an­ gegriffen und löst dabei seine Doppelbindung zum Sauerstoff auf. 55 Die freie Bindungsstelle des Sauerstoffatoms wird mit dem überschüssigen Wasserstoffatom der Hydroxygruppe besetzt. 55 Das Sauerstoffatom der Hydroxygruppe ist das Atom, welches den Kreis schließt. >>Da keine Atome des Moleküls verloren gehen, wird die Reaktion als Addition bezeichnet.

In der Haworth-Schreibweise ist die zyklische Form erkennbar, nicht aber die genaue Stellung der Hydroxygruppen. Nichtsdestotrotz gibt die Formel die Möglichkeit, eine weitere Unterscheidung sichtbar zu machen. Bereits in der Wannen- und Sesselform wurde das gezeichnete Molekül mit einem griechischen Buchstaben versehen. >>Dieses α bzw. β weist auf die Stellung derjenigen Hydroxygruppe hin, die sich erst bei der Additionsreaktion ausbildet, ergo der ehemaligen Aldehydgruppe (. Abb. 1.3).  

Abgesehen von der Nutzung als Energielieferant wird Glucose auch in abgewandelter Form als Baustein dienen. So können Diund Polysaccharide durch Verknüpfung diverser Monosaccharide miteinander entstehen.

Ausnahme bildet die Fructose, die sich in einem Fünferring anordnet. Diese Konstellation nennt sich Furanose, ein Sechserring Pyranose. Der Prozess der Ringbildung wird über eine Übergangsform erreicht.

>>Sind die Ketten aus ein und demselben Monosaccharid aufgebaut, heißen die Resultate Homoglykane.

>>Ziel ist ein Halbacetal, das aus der ­Reaktion eines Alkohols mit einem Aldehyd entsteht. Da beide als funktionelle Gruppen der Glucose vorhanden sind, kann das Molekül mit sich selbst reagieren.

Das Gegenteil, die Heteroglykane, können zwei oder mehr unterschiedliche Monosaccharide miteinander vereinen. Reaktionen mit anderen Verbindungen als Kohlenhydraten werden je nach Bindungsstelle O- oder N-Glykoside genannt. Das

4

Kapitel 1 · Kohlenhydrate

Isomere (HCOH)n

1 Konstitutionsisomere O

CH2OH C

C

O

H

C

H OH

HO

C

H

HO

C

H

H

C

OH

H

C

OH

H

C

OH

H

C

OH

CH2OH

Stereoisomere mit oder ohne Bindungsbruch ineinander überführbar

Konfigurationsisomere ein oder mehrere Bindungsbrüche

HO

D-Glucose

H

CH2OH O H H

HO

CH2OH

D-Frutcose

Konformationsisomere H

H

OH

CH2OH

HO OH H

O

H

OH H OH

HO H

H

Sesselform Wannenform α-D-Glucose in Haworth-Schreibweise

Enantiomere

Diastereomere

Epimere O

C

H

H

C

OH

HO

C

H

H

C

H

C

O

C

H

O

H

O

HO

C

H

H

H

C

OH

C

H

O

C

OH

H

C

OH

HO

C

H

HO

C

H

C

C

H

HO

C

H

H

C

OH

OH

HO

C

H

HO

C

H

H

C

OH

HO

C

H

OH

HO

C

H

H

C

OH

H

C

OH

H

C

OH

CH2OH

CH2OH

D-Glucose

L-Glucose

CH2OH

D-Idose

CH2OH

D-Glucose

CH2OH

D-Galactose

..      Abb. 1.2  Isomere Strukturen

Produkt ist dann kein reines Kohlenhydrat mehr. Heteroglykane liegen im menschlichen Organismus hauptsächlich in kovalenter Bindung mit Proteinen oder Lipiden vor. >>Mit dem jeweils überwiegenden Anteil endet der übergeordnete Begriff:

Es gibt Glykoproteine, Proteoglykane, Peptidoglykane und Glykolipide. Außerdem differenziert man zwischen verzweigten und unverzweigten Heteroglykanen. Letztere werden auch Glykosaminoglykane oder veraltet Mucopolysaccharide genannt.

1

5 1.1 · Kohlenhydratsynthese

O

C

H

H

C

OH

HO

C

H

H

C

OH

H

C

OH

HC

OH H C OH H C

HO C H

CH2OH

D-Glucose

CH2OH 5

4

O

H 1

OH

β-D-Galactose

O

4

5

OH H

α-D-Glucopyranose / β-D-Glucopyranose

CH2OH

O OH 1

β-D-Glucose

..      Abb. 1.3  Glucose in der Fischer-­Projektion und in der Haworth-Struktur. Meist liegen Kohlenhydrate als solch zyklische Moleküle vor. In dieser Schreib-

Kohlenhydratsynthese

Wenn die mit der Nahrung aufgenommenen Bestände verbraucht sind, muss der Körper selbst an die Arbeit und Glucose produzieren. >>Zwar gibt es, wie in den nächsten Kapiteln noch vertieft wird, viele andere Energiequellen, aber bestimmte Organe sind ausschließlich fähig, Glucose zu verstoffwechseln.

O H

H

HO OH H

OH

Laktose: β-1,4-glykosidische Bindung

1.1

O

OH

OH H H 3 2 H

CH2OH

H OH

C

6 CH2OH

H H OH 3 2 H H

O O

Halbacetalbildung

6

HO

CH2OH

CH2OH

H

OH

OH H

4 CH OH 6 2 H OH 2 5

3

O

H

O 1 CH2OH

α-D-Glucopyranose β-D-Fructofuranose Saccharose: α, β-1,2-glykosidische Bindung weise kann man die glykosidischen Bindungen – hier nur Disaccharide – gut darstellen

1.1.1

Gluconeogenese

Die Gluconeogenese hat nicht den Zweck, eigens Energie über einen langen Zeitraum zu produzieren. Wäre das der Fall, bräuchten wir nicht so viel Nahrung zu uns nehmen. Im Gegenteil, der Stoffwechsel verbraucht bei der Synthese sogar weitere Energie. Auch weichen die Reaktionsschritte deutlich von denen der Glykolyse ab, denn einige Enzyme können nur in eine Reaktionsrichtung arbeiten (. Tab. 1.1). Es gibt nur zwei Orte im Körper, die Gluconeogenese betreiben können: die Leber und die Niere. Das macht insofern Sinn, als dass die Leber der universelle Ort des Energiestoffwechsels ist. Hier kommen also auch das Alanin und Laktat aus dem Muskel und das Glycerin aus dem Fettgewebe an, die dann in den Stoffwechsel einfließen können. Die Niere arbeitet relativ eigennützig, um das Nierenmark versorgen zu können.  

Dazu gehören das Nierenmark, die Erythrozyten und bedingt das Nervensystem. Letzteres braucht tatsächlich nur ein paar Tage, um sich auf Ketonkörper umzustellen. Des Weiteren ist der konstante Blutzuckerspiegel unerlässlich, um einen normalen osmotischen Druck aufrechtzuerhalten. Außerdem benötigt der Organismus Glucose wie bereits erwähnt auch als Strukturbaustein. Es muss also eine Möglichkeit geben, das lebenswichtige Molekül herzustellen.

6

Kapitel 1 · Kohlenhydrate

1

..      Tab. 1.1  Wer-Wie-Was: Gluconeogenese Wer

2 Alanin/Laktat, 2 CO2, 2 GTP, 4 H2O, 4 ATP, 0-2 NADH + H+

Glycerin, 2 ATP, 2 NADH + H+, 2 H2O

Wo

Zytoplasma, Mitochondrium, endoplasmatisches Retikulum

Zytoplasma, endoplasmatisches Retikulum

Was

Synthese von Glucose

Synthese von Glucose

Wie

Synthese von Pyruvat ggf. unter Verbrauch von NAD+, Umwandlung zu Phosphoenolpyruvat, Bildung von zwei phosphorylierten C3-Körpern, die fusionieren und sich schrittweise ihrer Phosphatgruppen entledigen

Phosphorylierung unter ATP-­ Verbrauch, Bildung von zwei phosphorylierten C3-Körpern, die fusionieren und sich schrittweise ihrer Phosphatgruppen entledigen

Wann

Metaboler Energiezustand

Metaboler Energiezustand

Warum

Aufrechterhaltung des BZ, Energie für obligate Glucoseverwerter

Aufrechterhaltung des BZ, Energie für obligate Glucoseverwerter

Erkennen kann man die Spezifität der Syntheseorte an ihrer einmaligen Enzymausstattung. >>Nur Leber, Niere und Darm sind fähig, mittels Glucose-6-phosphatase die Phosphatgruppe der Glucose als letzten Schritt abzuspalten.

55 Laktat hingegen wird durch die Laktatdehydrogenase zu Pyruvat oxidiert (1.2), NAD+ (Nikotinamid-Adenin-­Dinukleotid) nimmt die überschüssigen Elektronen auf.

Reaktionen im Mitochondrium Pyruvat ist bereits ein C3-Körper, jedoch benötigt er noch eine energiereiche Phosphatgruppe. Dafür ist es nötig, im Mitochondrium einen C4-Körper zu bilden, denn das entsprechende Enzym muss im gleichen Zuge Kohlendioxid abspalten. Pyruvat gelangt mithilfe eines H+-Symports in die Mitochondrienmatrix. 55 Die Pyruvat-Carboxylase bildet Oxalacetat (2).

Die Reaktion findet im endoplasmatischen Retikulum statt. Der Darm ist ebenfalls in Besitz des Enzyms, weil es genauso bei der Glykogenolyse (7 Abschn.  1.2.3) benötigt wird  – ebenfalls als finale Reaktion. Auch sind die drei die einzigen Gewebe mit hoher Aktivität der Glycerin-Kinase, der Darm nutzt das Enzym jedoch zur Vorbereitung des Glycerins für die Triacylglycerid(TAG)-Synthese (7 Abschn.  2.1.2) >>Dieses kann wiederum die innere Mitochondrienmembran nicht passieren, wes(. Abb. 1.4). wegen einer von drei möglichen Shuttlen Wie bereits erkennbar, beginnen die eingesetzt werden muss: Stoffwechselwege an unterschiedlicher Stelle, je nachdem welchen Ausgangsstoff 55 Sowohl zytosolisch als auch mitochonddie Zelle nutzt. rial gibt es die Malat-­Dehydrogenase 55 Alanin wird durch die Alanin-­ (3.2), welche Oxalacetat zu Malat oxiAminotransferase (ALAT, auch diert und nach Passage ins Zytosol die Glutamat-­Pyruvat-Transaminase, GPT) Reaktion wieder umkehrt (4.2). Dabei zu Pyruvat umgewandelt (1.1). Dabei findet auch ein Transport von NADH + wird α-Ketoglutarat verbraucht und H+ in dieselbe Richtung statt. Das kann Glutamat fällt an.  

 

 

1

7 1.1 · Kohlenhydratsynthese

Pyruvat H

H

–

O

C O

C

HOH2C

O

C

C

P

Oxalacetat

O

Isomerase

H

C

P

O–

O H2C C O H

P

Phosphoenolpyruvat

C

CH2OH

Glycerin

O

O

C

O H2C

Dihydroxyacetonphosphat

PEP-Carboxykinase CH2

CH2OH

O H

O–

H O

C

P

H2C

O

O

CH2 O

P

O

C H

HO

Aldolase A

OH

OH

Fructose-1,6-bisphosphat

Glycerinaldehyd-3-phosphat Glucose Pi

CH2 O O

Glucose-6-phosphatase HO OH

endoplasmatisches Retikulum

P

OH OH

Glucose-6-phosphat

..      Abb. 1.4  Übersicht der Gluconeogenese. Alanin als Vertreter der Proteine, Laktat als Energiemetabolit, und Glycerin aus dem Fettstoffwechsel können zur Synthese genutzt werden

in den folgenden Reaktionen der GlucoMitochondrium als auch außerhalb neogenese genutzt werden. existiert, gleicht sich ihr Ressourcenver55 Als zweite Möglichkeit kann Oxalacetat brauch direkt wieder aus und wird dimit Acetyl-CoA zu Citrat reagieren. Die rekt als Antiporter verwendet (3.1 und Citrat-Synthase nutzt dabei die Energie 4.1). des freiwerdenden Coenzym A (CoA) (3.3). Nachdem das Citrat ins Zytosol >>Abgesehen vom Weg über Citrat sind alle Reaktionen reversibel und laufen je gelangt ist, spaltet die Citrat-Lyase die nach Bedarf des Körpers und je nach Reaktion unter Verbrauch von AdenosinVerfügbarkeiten der Substrate in die triphosphat (ATP) (4.3). Wichtig sind eine oder andere Richtung ab diese Transportformen auch für den Ex(. Abb. 1.5). port von Acetyl-CoA im Zuge der Fettsäuresynthese (7 Abschn. 2.1). 55 Die einzige Umwandlung, die keine Reaktionen im Zytosol Protonen verschiebt oder Energie 55 Oxalacetat kann endlich den Schritt zum ­ ­verbraucht, ist die Aspartat-­Aminotrans­ energiereichen Phosphoenolpyruvat ferase (ASAT, Glutamat-­ Oxalacetat-­ gehen, indem die Phosphoenolpyruvat-­ Transaminase, GOT). Da sie sowohl im Carboxykinase (PEP-CK) Kohlendioxid  

 

O

O

C

C

C H 2N

H3C

1.1

Pyruvat

–

C

3.1

O

H H C

O

–

C

C

C

H

– NH2 O

C O

Aspartat

O–

H H H C

O

C

C

H H

C

NH2

Glutamat 4.1

O C

3.3

CoA-SH

NADH + H+

C

C

H

O H

–O

O

C

C O–

O

H C

H

C

C

C

H O H

H

4.2

O C O–

Citrat

Malat

O–

O–

O

NAD+

Malat

Aspartat –O

Citrat 4.3

NAD+ NADH + H+

Acetyl-CoA

CoA-SH

Oxalacetat H H

–O

C O

C

C

H O

H H

O

CoA

Acetyl-CoA

O

3.2

O

S

H3C C

Oxalacetat Glutamat

O

C

O

α-Ketoglutarat

–

H

O–

Laktat

2

O

C

HO

NADH + H+ NAD+

ATP, Biotin, CO2 ADP + Pi, Biotin

O

C

O–

O

OH α-Ketoglutarat Glutamat Alanin

H3C

1.2

C

Zytosol

H 3C

Mitochondrienmatrix

1

Kapitel 1 · Kohlenhydrate

Zytosol

8

C

O

C

C

H H

O

ADP + Pi

ATP

C O–

α-Ketoglutarat ..      Abb. 1.5  Export von Oxalacetat aus dem Mitochondrium. Es gibt drei Metabolite, die die innere Mitochondrienmembran passieren können: Aspartat,

Malat und Citrat. Mit Oxalacetat zusammen kann so auch Acetyl-CoA oder NADH+ H+ in das Zytosol verbracht werden

abspaltet und einen Phosphatrest eines 55 In den folgenden drei bzw. vier Schritten Guanosintriphosphats (GTP) überträgt wird das Molekül in seinem Aufbau (1). grundlegend verändert. Der Phosphat55 Die ebenfalls entstandene C-C-­ rest wird auf das 3. C-Atom versetzt Doppelbindung ist nun hinderlich und (2,3), die Carboxylgruppe muss einer wird hydratisiert. Aldehydgruppe weichen (4,5).

1

9 1.1 · Kohlenhydratsynthese

>>Zu guter Letzt muss jedes 2. so gebildete Glycerinaldehyd-3-phosphat zu Dihydroxyacetonphosphat isomerisiert werden, denn für ihre Fusion benötigen sie unterschiedliche funktionelle Gruppen (6) (. Abb. 1.6).

sprüngliche Glycerin, Alanin und Laktat eine gemeinsame Endstrecke. 55 Die Aldolase A vereint beide zu Fructose-­ 1,6-bisphosphat (7). 55 Ein erster Phosphatrest wird durch die Fructose-1,6-bisphosphatase eliminiert (8). 55 Danach kommt durch Isomerisierung Glucose-6-phosphat zustande (9).

 

>>An dieser Stelle setzt erst der Syntheseweg des Glycerins ein.

Reaktion im endoplasmatischen

55 Es wird mittels Glycerin-Kinase zu Retikulum Glycerin-­3-phosphat phosphoryliert 55 Im letzten entscheidenden Schritt hydro(1.1) und durch die Glycerin-3-phosphat-­ lysiert die bereits erwähnte Glucose-­ 6-­ Dehydrogenase reduziert (2.1). phosphatase die finale Phosphatgruppe 55 Das entstandene Dihydroxyacetonphos(10). phat kann im Umkehrschluss ebenfalls zu Glycerinaldehyd-3-phosphat isoOhne die Abspaltung kann Glucose-­6-­ merisiert werden (6). Nun gehen das ur- phosphat die Zelle nicht verlassen, denn es

Pyruvat

Zytosol Mitochondrium Zytosol

–

H

O

C O

C

GTP

O

C

1.

O–

P

O H2C

C

ADP

O

P

1,3-Bisphosphoglycerat

ATP

H

Phosphoglyceratkinase

O H2C

C O H

O

C O H

3.

C

HOH2C

C O

O– Phosphoglycerat-

3-Phosphoglycerat

NAD+, Pi

O H2C

H 2O Enolase

H

4.

5.

P

O–

P

NADH + H+

H

2.

C

Phosphoenolpyruvat

P O

C O

PEP-Carboxykinase

C

O H

CH2

C

H O

Oxalacetat

H

O

GDP, CO2

O C H

Glycerinaldehyd-3-phosphat ..      Abb. 1.6  Erste Schritte von Oxalacetat zu Glycerinaldehyd-3-phosphat

mutase

O C O–

P

2-Phosphoglycerat

10

1

Kapitel 1 · Kohlenhydrate

H

P

O H2C

C

C

P

Glycerin-3-phospat

Isomerase 6.

O

C

+ 2.1 NAD

NADH + H+

CH2OH

ADP

ATP

HOH2C

Glycerinkinase 1.1

CH2OH

C O H

Glycerin

Glycerin-3phospatdehydrogenase

O

7.

P

O H2C

P

CH2OH

O H

Glycerinaldehyd-3-phosphat

Aldolase A

O H2C C

H

O H

H

H

O

Dihydroxyacetonphosphat

H2C

CH2 O

P

O HO OH

OH

8. H2O

O

P

Pi

H2C

CH2OH O HO

Fructose-1,6-bisphosphatase

Fructose-1,6-bisphosphat

OH

Glucose-6-phosphatisomerase 9.

OH

Fructose-1,6-phosphat Glucose

CH2 O

Pi

10.

O

Glucose-6-phosphatase endoplasmatisches Retikulum

P

HO OH

OH OH

Glucose-6-phosphat

..      Abb. 1.7  Erste und letzte Schritte der Gluconeogenese. Der Weg des Glycerins beginnt deutlich später als der von Oxalacetat. Nur die letzten vier Schritte sind immer gleich

gibt keine Transporter. Die freie Glucose kann über verschiedene Glukosetransporter (GLUT) in den Blutkreislauf eingehen und zu den obligaten Glucoseverwertern transportiert werden (. Abb. 1.7).  

1.2

Kohlenhydratabbau/-umbau

Es ist nicht sofort nötig, aufgenommene Kohlenhydrate zu verwerten. Man stelle sich vor, der Körper würde das, was wir mit einer Mahlzeit aufnehmen, direkt wieder verfeuern. Es gäbe keine Reserven, zwischen energetischen Hochs läge jedes Mal eine

Tiefphase. Oder man müsste permanent essen, um den Blutzuckerspiegel aufrechtzuerhalten. Beide Szenarien wären wohl evolutionär untergegangen, denn schon die ersten Jäger und Sammler mussten oft längere Zeit ohne viel Nahrung auskommen. Der Organismus hat also Strategien, die Nahrung zeitweise zu speichern. Nicht nur Fette und Proteine, sondern auch Kohlenhydrate können in den Zellen aufbewahrt werden. Allerdings mit begrenztem Raum und damit auch nur für einen Zeitraum von etwa 24 Stunden. Um die Glucose langsamer zur Verfügung zu stellen, können lange Kohlenhydratketten synthetisiert wer-

1

11 1.2 · Kohlenhydratabbau/-umbau

den. Bei Bedarf kann Glucose Stück für Stück wieder freigesetzt werden. Außerdem ist Glucose indirekt auch Baustein der Nukleotide, muss dafür jedoch in eine andere Form umgewandelt werden. Für alle genannten Zwecke gibt es entsprechende Stoffwechselwege, die in den folgenden Kapiteln abgehandelt werden.

1.2.1

(. Abb.  1.8). Monosaccharide treten je nach Gewebe durch verschiedene Transporter in die Zelle ein.  

>>Die GLUT-1, -3 und -4 befördern ausschließlich Glucose, GLUT-2 ist unspezifisch (. Tab. 1.2).  

Schon zu Beginn des Abbaus gibt es je nach Gewebe einen entscheidenden Unterschied: Die Leber sowie die β-Zellen des Pankreas (Insulin produzierend) haben ein Isoenzym der allgemein arbeitenden Hexokinase, namentlich Glucokinase (1). Das bedeutet aber nicht, wie schon in der Einleitung des Kapitels erkennbar, dass die Hexokinase beliebige Hexosen verarbeiten könnte.

Glykolyse

Nachdem der Darm die Nahrungskohlenhydrate bereits in Disaccharide zerlegt hat, spalten die Mukosazellen diese weiter in Monosaccharide auf. Die resorbierte Glucose hat bis dato noch keinen Nutzen erbracht, außer den Blutzuckerspiegel konstant zu halten bzw. zu steigern. Um final in >>Vielmehr soll es darauf hinweisen, dass Leber und β-Zellen eine deutlich den Citratzyklus zu gelangen und die ATP-­ ­niedrigere Affinität zu Glucose besitzen, Produktion der Atmungskette zu beliefern, sie also erst zuletzt mit der Glykolyse bemuss zuerst ein schrittweiser Abbau erfolgen CH2 O

P

O

P

Glucose

HO OH

O

C

O

C O

OH

C

O

OH

H2C

OH

H2 C O

CH2

–O

C

H C

Phosphoenolpyruvat

P

Fructose-1,6-bisphosphat

H

P

CH2 O HO

OH OH

Glucose-6-phosphat

–

H2 C O

O

C

P

OH O

H2C O

P

Glycerinaldehyd-3-phosphat Dihydroxyacetonphosphat

O

C O CH3

Pyruvat

ATP zu ADP ADP zu ATP

..      Abb. 1.8  Die Glykolyse hat auf den ersten Blick keine positive Auswirkung auf den Energiehaushalt, denn es wird genauso viel ATP gewonnen wie verloren. Die Energiegewinnung findet an anderer Stelle statt

12

1

Kapitel 1 · Kohlenhydrate

..      Tab. 1.2  Wer-Wie-Was: Glykolyse Wer

Glucose, 2 NADH + H+, 2 ATP, 4 ADP

Wo

Zytoplasma

Was

Abbau von Glucose zu Pyruvat

Wie

Phosphorylierung (Energieübertragung) unter ATP-Verbrauch (×2) zur Spaltung in 2 C3-Körper, Konservierung der Energie mittels NADH + H+ und Umverteilung innerhalb des Moleküls unter ATP-Gewinn (×4) und Wasserabspaltung

Wann

Kataboler Energiezustand

Warum

Erste Energiefreisetzung (Molekülverkleinerung) mit geringstmöglichem Verlust in Form von Wärme, besonders wichtig für obligate Glucoseverwerter

ginnen. Dafür können sie jedoch von ihrem Reaktionsprodukt Glucose-6-phosphat nicht gehemmt werden. Fallstrick

Glykogensynthese ist. Damit wäre es eine denkbar ungünstige Stelle zur Geschwindigkeitsregulation. 55 Die Phosphofructokinase 1 (PFK1) weist mit ihrer Nummerierung darauf hin, dass es mindestens noch eine weitere Form dieses Enzyms geben muss (3). Die PFK2 hat regulatorische Funktionen die Glykolyse betreffend und wird erst später weiter erläutert. Wie bereits die Endung -kinase vermuten lässt, wird das Molekül wieder unter ATP-Verbrauch phosphoryliert. Wenn man sich Fructose-1,6-bisphosphat betrachtet, fällt die Symmetrie auf. >>Das ist das Ziel der bisherigen Schritte gewesen.

55 Nun kann die Aldolase A – es gibt auch eine Aldolase B  – das Molekül mittig spalten (4). Es entstehen die C3-Körper Glycerinaldehyd-3-phosphat und Dihydroxyacetonphosphat. 55 Letzteres wird mittels Triosephosphat-­ Isomerase durch Vertauschen der Hydroxygruppe mit der Ketogruppe ebenfalls zu Gylercinaldehyd-3-­ phosphat umgewandelt (4.1) (. Abb. 1.9).  

Wenn von hohen oder niedrigen Affinitäten die Rede ist, bezieht sich diese Aussage auf den Km-Wert. Dieser wurde in Versuchsreihen ermittelt, mehr dazu findet sich in Band Zelle, 7 Kap. 3. Grundsätzlich sind die Verhältnismäßigkeiten ausschlaggebender als die exakten Werte. Dabei verhalten sich Km-Wert und Affinität immer gegensätzlich zueinander.

>>Ab hier sind zwei identische Moleküle im Reaktionszyklus, weshalb jede Reaktion „doppelt“ durchlaufen wird.

 

55 Eine Isomerase macht aus der Pyranose eine Furanose, Fructose-­6-­phosphat (2). Darauf folgt erst der geschwindigkeitsbestimmende Schritt der gesamten Glykolyse. Begründen kann man das damit, dass die Phosphorylierung durch die Hexokinase auch der erste Schritt der

55 Die erneute Phosphorylierung durch die Glycerinaldehyd-3-phosphat-Dehydrogenase (GA3PDH) erfolgt diesmal nicht unter ATP-Verbrauch (5). Im Gegenteil, im folgenden Schritt wird sogar ATP gebildet. GA3PDH bildet mithilfe von NAD+ und einer Schwefelwasserstoffgruppe(SH)-Gruppe einen Thioester, bei dessen phosphorolytischer Spaltung eine Carbonsäure-­Phosphorsäure-­ Anhydridgruppe entsteht. 55 Diese trägt genug Energie für die folgende Substratkettenphosphorylierung

1

13 1.2 · Kohlenhydratabbau/-umbau

CH2OH O HO OH

OH OH

Glucose

CH2 O

1. Hexokinase

O HO OH

ATP

P

ADP

H 2C

O

P

2. Isomerase

CH2OH O HO

OH OH

OH

Glucose-6-phosphat

OH

Fructose-6-phosphat ATP

3. Phosphofructokinase 1

ADP

H2 C

O

P

CH2 O

P

O HO OH

OH

Fructose-1,6-bisphosphat

H

C

H C

4. Aldolase A

O

H2C

OH

H2 C O

C

P

OH O

H2 C O

P

Glycerinaldehyd-3-phosphat Dihydroxyacetonphosphat 4.1

Triosephosphatisomerase ..      Abb. 1.9  Halbzeit bei der Glykolyse. Die ersten fünf Schritte Richtung Pyruvat sind vor allem energieaufwendig

des Adenosindiphosphats (ADP), die Reaktion der Phosphoglycerat-Kinase (6). 55 Übrig bleibt 3-Phosphoglycerat, dessen Phosphatgruppe durch eine Mutase innerhalb des Moleküls versetzt wird (7). 55 Eine Dehydratation mit Enolase macht das Phosphat wieder zu einer energiereichen Bindung (8), die erneut zur ATP-­ Bildung genutzt werden kann (9). Es entsteht das Zielprodukt Pyruvat, welches nun je nach Stoffwechsellage weiterverarbeitet werden kann (. Abb. 1.10).  

>>Die Glykolyse ähnelt offensichtlich stark der Gluconeogenese in umgekehrter Reihenfolge. Anders ist sie, weil drei ihrer Enzyme irreversible Reaktionen sind, die in der Gluconeogenese umgangen werden müssen: die Hexokinase direkt zu Beginn, die PFK1 kurz vor Bildung der C3-Körper und der letzte Schritt, die Pyruvat-Kinase.

zz Energieausbeute

Wer aufgepasst hat, hat direkt daran gedacht, dass das doppelte Durchlaufen der Phosphoglycerat-Kinase und der Pyruvat-­

14

Kapitel 1 · Kohlenhydrate

1

H

ab hier erfolgen alle Reaktionen doppelt

C

H C

Glycerinaldehyd-3-phosphatP dehydrogenase 5.

O OH

C

H C

P

CH2 O

O

Pi NAD+ NADH + H+

Glycerinaldehyd-3-phosphat

O OH

H2C O

P

ADP

1,3-Bisphosphoglycerat

ATP

6. 3-Phosphoglyceratkinase –

O

C

O

C O

P

CH2

Phosphoenolpyruvat ADP

8. Enolase H2O

–O

C

O

P

H C O H2C

OH

2-Phosphoglycerat

7. Phosphoglyceratmutase

–

O

C

H C

O OH

H2C O

P

3-Phosphoglycerat

9. Pyruvatkinase

ATP –O

C

O

C O

Pyruvat

CH3

..      Abb. 1.10  Glykolyse. Die Reaktionen der Glykolyse unterscheiden sich nur in wenigen Schritten von der Gluconeogenese – Phosphoenolpyruvat kann z. B. direkt zu Pyruvat umgesetzt werden

Kinase zur Bildung von vier ATP geführt hat. Damit ist der initiale Verlust von zwei ATP mehr als ausgeglichen. Das ebenfalls zweifach gebildete NADH+H+ kann im Verlauf genauso energetisch umgesetzt werden. Allgemein werden jeweils ca. 2,5 ATP produziert (7 Kap. 5.). Bei einer Bilanzierung kann man also gegenüberstellen:  

–2 ATP

–2 ATP

+2 NADH + H+

+5 ATP

+4 ATP

+4 ATP +7 ATP

Abhängig davon, ob dem Körper Sauerstoff zur Verfügung gestellt wird oder nicht, muss man jetzt aerobe und anaerobe Glykolyse unterscheiden. Zwar kommt in der Glyko-

lyse selbst kein O2 vor, aber das soeben hervorgehobene NADH+H+ kann bei Ausfall der Atmungskette nicht mehr zum benötigten NAD+ oxidiert werden. In solchen Momenten bedienen sich die Zellen einer kurzfristigen Lösung, es wird Laktat gebildet. Dieses nimmt die zwei überschüssigen Elektronen auf, NAD+ kann regeneriert werden. Man kennt es aus dem Sport: Im ersten Moment (1  Minute) der körperlichen Anstrengung haben die Zellen ein relatives Sauerstoffdefizit, weil sich die Atemtätigkeit und Herzfrequenz noch nicht ausreichend an die Belastung angepasst haben. Vor allem die Muskelzellen brauchen jedoch direkt Energie. Es kommt zu einem plötzlichen Überschuss an Laktat, welches aus dem Muskel freigesetzt wird, um in der Leber

15

Anteil an Energiegewinnung

1.2 · Kohlenhydratabbau/-umbau

ATP Kreatinphophat anaerobe Glykolyse aerobe Glykolyse Fettsäureoxidation

viel

wenig

1

10 sek.

1 min.

10 min.

30 min.

60 min.

t

..      Abb. 1.11  Die Herkunft der Energie bei körperlicher Belastung. Die zeitliche Einordnung ist nur eine Näherung

wiederum in die Gluconeogenese eingespeist zu werden. Die aerobe Glykolyse, die im Citratzyklus fortgeführt wird, springt nach der ersten Minute an. Gleiches, nur pathologisch, geschieht bei ischämischen Schädigungen, beispielsweise des Herzmuskels bei einem Myokardinfarkt. Deswegen wird der Laktatspiegel auch gerne zur Diagnostik herangezogen (. Abb. 1.11).  

Denkstütze

Es gibt unterschiedliche Wege der ATP-­ Gewinnung. Während bei der Substratkettenphosphorylierung kein Sauerstoff, dafür aber ein an ein Substrat gebundener Phosphatrest benötigt wird, nutzt die oxidative Phosphorylierung anorganisches Phosphat. Damit Letzteres funktionieren kann, ist, wie der Name schon sagt, eine ausreichende Versorgung der Zellen mit Sauerstoff ­vonnöten.

Galaktose in der Glykolyse Natürlich können auch die Isomere der Glucose verstoffwechselt werden, nachdem sie mit GLUT 2 in die Zelle gelangt sind. Dafür bedarf es allerdings einiger weiterer En-

zyme, denn letztlicher Zielweg ist immer die Glykolyse der Glucose (. Tab. 1.3). 55 So wird Galaktose, die vor allem bei der Spaltung des Milchzuckers Laktose anfällt, mittels eines kleinen Kreislaufs in Glucose-1-phosphat umgesetzt. Die Phosphoglucomutase wandelt es in Glucose-6-phosphat um (4).  

>>Es wurde somit nur der erste Schritt der Glykolyse übersprungen.

55 Der Kreislauf entsteht dadurch, dass die freie Galaktose initial zu Galak­tose-­1-­ phosphat phosphoryliert wird (1). Dabei wird ATP verbraucht. 55 Das Molekül bekommt ein Uridindiphosphat (UDP)  – im Austausch gegen den Phosphatrest  – von UDP-Glucose durch die Galaktose-1-phosphat-UDPTransferase übertragen (2). 55 Ein Nachschub an UDP-Glucose für neue Galaktosemoleküle wird aus dem Angebot von Glucose-­ 1-­ phos­ phat gespeist. Die Glucose-1-phosphat-UTP-Transferase verbraucht dabei Uridintriphosphat (UTP) (3). 55 Per se ist noch gar keine Umwandlung der Galaktose erfolgt, sondern ein Glucosemolekül wurde stattdessen von seinem UDP-Rest befreit. Nichtsdesto-

16

1

Kapitel 1 · Kohlenhydrate

..      Tab. 1.3  Wer-Wie-Was: Galaktosestoffwechsel Wer

Galaktose, UDP-Glucose, 2 NADH + H+, 2 ATP, 4 ADP

Galaktose, UDP-Glucose, 1 ATP

Galaktose, UDP-­ Glucose, 1 ATP, Glucose

Wo

Zytoplasma

Zytoplasma

Zytoplasma der laktierenden Mamma

Was

Abbau von Galaktose zu Pyruvat

Umbau von Galaktose zu UDP-Glucose

Synthese von Laktose aus Galaktose und Glucose

Wie

Phosphorylierung unter ATP-­ Verbrauch, Austausch eines UDP gegen Phosphat, erneute Phosphorylierung, Spaltung in 2 C3-Körper, Konservierung der Energie mittels NADH + H+ und Umverteilung innerhalb des Moleküls unter ATP-Gewinn (×4) und Wasserabspaltung

Phosphorylierung unter ATP-Verbrauch, Austausch eines UDP gegen Phosphat, Epimerisierung, Einspeisung in Glykogensynthese (7 Abschn. 2.2)

Phosphorylierung unter ATP-­ Verbrauch, Austausch eines UDP gegen Phosphat, Freisetzung des UDP durch Anlagerung von Glucose

Wann

Kataboler Energiezustand

Anaboler Energiezustand

Anaboler Energiezustand

Warum

Einfließen der anfallenden Galaktose in den Energiestoffwechsel

Aufbau kurzfristiger Glucosespeicher

Milchzuckersynthese für Muttermilch

trotz kann bei Bedarf eben jene UDP-­ Galaktose in UDP-Glucose epimerisiert werden (5). 55 Diese wird der Glykogensynthese zuteil (6). 55 In der laktierenden Mamma ist es nötig, dass die Zellen selbst Laktose für das Kind synthetisieren können. Entsprechend zweigt in solchen Momenten die gebildete UDP-­ Galaktose ab und tauscht den UDP-Rest gegen Glucose ein. Die Laktose-Synthase benötigt dazu keine weitere Energiequelle (7) (. Abb. 1.12).  

Fructose in der Glykolyse Fructose hat abgesehen vom allgemeinen Transportweg über GLUT  2 auch einen ganz eigenen Transporter, GLUT-5. Man sollte meinen, da bereits der zweite Schritt der Glykolyse eine Isomerisierung zu Fructose-­6-phoshat ist, dass freie Fructose

 

an dieser Stelle bereits in den normalen Ablauf eintrete. Leider ist es aber nicht ganz so einfach (. Tab. 1.4).  

>>Fructose wird am ersten C-Atom zu Fructose-1-phosphat phosphoryliert und darauf direkt von der Aldolase B gespalten. Sie ist der Grund, weswegen Fructose nur in Leber und Niere verstoffwechselt werden kann, denn kein anderes Gewebe exprimiert das Enzym.

55 Damit entstehen zwei ungleiche Partner – Glycerinaldehyd und Dihydroxyacetonphosphat. Letzteres tritt dann in den Ablauf der Glykolyse von Glucose ein, Glycerinaldehyd fehlt aber noch ein entscheidender Phosphatrest. 55 Diesen erhält es mithilfe der Gly­ cerinaldehyd-­Kinase. Danach fährt es ebenfalls im regulären Mech­anismus fort (. Abb. 1.13).  

1

17 1.2 · Kohlenhydratabbau/-umbau

CH2OH

ATP

O OH

HO OH

CH2OH

ADP

OO P

HO OH

Galactokinase 1.

OH

CH2OH

O

OO

O–

OH

OH

Galactose-1- P

Galactose

UDP

HO OH

O–

UDP-Glucose 2.

CH2OH OO

UDP

UDP-GalactoseHO Epimerase

HO OH

3. CH2OH

CH2OH OO

HO OH

OH

5.

6. Glykogensynthase

Lactose-Synthase

7. Glykogen

O

Glucose-1- P

UDP-Galactose Glucose

O– –

OH

OH

OH

UDP-Glucose

UTP

O

OO P

UDP

PPi

4.

UDP

Phosphoglucomutase

O

Lactose (β-Galactopyranosyl1,4-Glucopyranose)

–

O

O CH2

P –

O

O OH HO OH

Glucose-6- P

OH

Muttermilch ..      Abb. 1.12  Stoffwechselwege der Galaktose, Galaktose kann zwar zu Pyruvat abgebaut oder in Glykogeneingebaut werden, hat aber auch die be-

..      Tab. 1.4  Wer-Wie-Was: Fructoseabbau H+,

Wer

Fructose, 2 NADH +

2 ATP, 4 ADP

Wo

Zytoplasma in Leber und Niere

Was

Abbau von Fructose zu Pyruvat

Wie

Phosphorylierung unter ATP-­ Verbrauch, Spaltung in 2 C3-Körper, Phosphorylierung des nicht phosphorylierten C3-Körpers, Konservierung der Energie mittels NADH + H+ und Umverteilung innerhalb des Moleküls unter ATP-Gewinn (×4) und Wasserabspaltung

Wann

Kataboler Energiezustand

Warum

Einfließen der anfallenden Fructose in den Energiestoffwechsel

Glykolyse sondere Eigenschaft unerlässlicher Bestandteil der Muttermilch zu sein – Laktose ist schließlich das Disaccharid aus Glucose und Galaktose

Regulation der Glykolyse Viele Regelstellen der Glykolyse sind eng mit den anderen Energiestoffwechselwegen verbunden, weswegen sie erst zum Schluss in 7 Abschn.  4.2.2 erläutert werden. Einige haben allerdings eine besondere Stellung, weswegen es Sinn macht, sie bereits zu verinnerlichen. Erstes Feedback gibt es bereits auf Höhe des ersten Produkts Glucose-6-phosphat. Die Hexokinase wird durch seine Produkthemmung in ihrer Aktivität eingeschränkt. Zeitgleich werden die in den folgenden Abschnitten beschriebenen Glykogenstoffwechsel stimuliert.  

>>Das Schrittmacherenzym Phosphofructokinase 2 (PFK 2) und sein Gegenspieler

18

1

Kapitel 1 · Kohlenhydrate

Zellmembran GLUT 2/5 HOH2C

CH2OH O HO OH

Fructose OH ATP

Fructokinase ADP

HOH2C

CH2 O O HO OH

P

Fructose-1-phosphat OH

Aldolase B H

C

CH2OH

O

H C

C

OH

CH2 O

CH2OH

ATP ADP

H

Glycerinaldehyd3-phosphat

P

Dihydroxyacetonphosphat

Glycerinaldehyd Glycerinaldehydkinase

O

C

H C

Triosephosphatisomerase

Hemmung der PFK 2. Die Reaktionsfolgen sind dann nicht Richtung Citratzyklus gerichtet, sondern Richtung Glucose, als transportables Energieäquivalent. Das hat seinen Sinn: Phosphat als Hungersignal vermittelt in der Leber eine Bereitstellung von Energiesubstraten, statt sie selbst zu verbrauchen oder zu speichern. Es ist in erster Linie dafür verantwortlich, periphere Gewebe  – insbesondere jene mit hohem Energieverbrauch und lebensnotwendigen Funktionen  – zu versorgen. Anders sieht es im Herzmuskel aus, der den Energiebedarf des Körpers mit einer gesteigerten Zufuhr von Sauerstoff und einem gesteigerten Abtransport von Kohlendioxid unterstützt. Dafür benötigt er selbst mehr Energie, weswegen eine Phosphorylierung in Herzmuskelzellen zu einer Steigerung der PFK  2 und Hemmung der Bisphosphatase einhergeht. Ankommende Glucose wird in den Citratzyklus eingeschleust und verbraucht. Die Phosphorylierung des Enzymkomplexes von PFK 2 und Bisphosphatase kann durch die Proteinphosphatase 1 wieder gelöst werden.

O OH

CH2 O

P

Glykolyse

..      Abb. 1.13  Fructoseabbau. Da die fructosespezifische Aldolase B nur in Niere und Leber exprimiert wird, kann Fructose nur dort verstoffwechselt werden

Fructose-2,6-bisphosphatase bilden eine ungleiche Einheit. Phosphorylierung durch die Proteinkinase A aktiviert einen der Gegenspieler, welcher das ist, variiert mit dem Gewebe.

So führt eine Phosphorylierung in der Leber zur Aktivierung der Bisphosphatase und

>> Dass ein und dasselbe Enzym unterschiedlich aktiviert werden kann, hängt mit dem Ort der Phosphorylierung zusammen. In Herzmuskel und Leber werden unterschiedliche Serinreste phosphoryliert, was zu gegensätzlichen Signalen (Konformationsänderungen) führt.

In 7 Abschn.  4.2.1 gibt es eine detaillierte Erläuterung und Abbildung zu den Aktivitätszuständen des Enzym-Duos. Außerdem führt die Proteinkinase  A durch Signalkaskaden von Phosphorylierungen zu einer Hemmung der Glykogensynthese und Aktivierung der Glykogenolyse. Damit wird verhindert, dass der Organismus seinem akuten Energiebedarf entgegenwirkt.  

19 1.2 · Kohlenhydratabbau/-umbau

1.2.2

Glykgogensynthese

Hat der Körper eine Mahlzeit zu sich genommen, deren Kohlenhydratanteil nicht direkt benötigt wird, können die Gewebe Glucosespeicher anlegen. Damit die Glucose nicht ungehindert wieder die Zelle verlässt, wird eine platzsparende und fixierte Kohlenhydratkette in den Geweben synthetisiert. Glykogen ähnelt in seiner Struktur deutlich der Stärke (Amylose und Amylopectin) oder Cellulose, denn es gehört auch zu den Homoglykanen. Einziger Unterschied ist immer die Art der glykosidischen Bindung und das Vorhandensein von Verzweigungen (. Tab. 1.5).  

>>Glykogenin ist ein Protein, das eine eigene Glykosyltransferaseaktivität besitzt.

So werden bis zu 8  Glucosemoleküle gebunden, bis die Glykogen-Synthase ihre Aktivität aufnehmen kann. 55 Die ATP-abhängige Phosphorylierung zu Glucose-6-phosphat erfolgt wie bei der Glykolyse durch die Hexokinase.

55 Die Phosphoglucomutase verschiebt den Phosphatrest auf das erste C-Atom. 55 Die Energie für die Bindung an das Starter-Glykogenin oder die bereits bestehende Glykogenkette kommt von einem Uridintriphosphat, das unter Abspaltung von Pyrophosphat angeheftet wird. 55 Die UDP-Glucose wird α-1,4-­ glykosidisch an die Kette gebunden, das freie UDP wird mithilfe von ATP regeneriert. 55 Circa alle 10 Glucosemoleküle kommt zusätzlich eine α-1,6-glykosidische Bindung vom Branching enzyme (Amylo-1,4-1,6-Transglucosylase) hinzu, sodass das Molekül mit wenig Raum große Mengen an Glucose speichern kann (. Abb. 1.14).  

1.2.3

Glykogenolyse

Sind die direkten Glucoseressourcen aufgebraucht, kann über ein bis zwei Tage das gespeicherte Glykogen verwendet werden, bevor die Gluconeogenese vonnöten ist. Ähnlich wie dessen Synthese ist der Abbau nicht kompliziert (. Tab. 1.6). 55 Allgemein erfolgt die Ablösung der Glucosemoleküle durch phosphorolytische Spaltung, das heißt, die Glykogen-Phosphorylase hängt ein anorganisches Phosphat an das erste C-Atom (. Abb. 1.15). 55 Das Glucose-1-phosphat wird wie bei der Synthese isomerisiert zu Glucose-­6-­ phosphat, das dann wiederum mittels Glucose-6-phosphatase freie Glucose abspaltet. 55 Vier Glucosemoleküle vor einer Verzweigung kann die Phosphorylase nicht mehr arbeiten, sodass das Debranching enzyme aktiv werden muss. Es kann als Glucantransferase alle restlichen α-1,4-­ glykosidischen Bindungen auf ein anderes Kettenende übertragen.  

..      Tab. 1.5  Wer-Wie-Was: Glykogensynthese Wer

Glykogenin, Glucose, ATP, UTP

Wo

Zytoplasma, vor allem in Leber und Muskel

Was

Bildung von verzweigten Glucoseketten

Wie

Phosphorylierung von Glucose, Austausch des Phosphats gegen UDP, Anknüpfung von UDP-­ Glucose an Glykogenin/Glykogengerüst

Wann

Anaboler Energiezustand

Warum

Speicherform von Glucose für bis zu 48 h

1

 

20

1

Kapitel 1 · Kohlenhydrate

..      Abb. 1.14 Glykogensynthese. Damit die Kohlenhydratkette verlängert werden kann, muss Glucose zu UDP-Glucose „aktiviert“ werden

Glucose ATP ADP

Hexokinase P

Glucose-6- P Phosphoglucomutase

P

Glucose-1- P UTP

UDP

Glucose-1-phosphat-UTP-Transferase

Pi + Pi

P P

1

UDP-Glucose

6

Glykogen-Synthase unverzweigtes Glykogen Amylo-1,4 verzweigtes Glykogen

..      Tab. 1.6  Wer-Wie-Was: Glykogenolyse Wer

Glykogen, anorganisches Phosphat

Wo

Zytoplasma, vor allem in Leber und Muskel

Was

Auslösen einzelner Glucosemoleküle aus Glykogen

Wie

Phosphorolytische Spaltung der endständigen Glucose und Dephosphorylierung, bei Verzweigung wird direkt Glucose freigesetzt

Wann

Kataboler Energiezustand

Warum

Konstanthaltung des Blutzuckerspiegels für max. 48 h

1.2.4

1,6-Transglucosylase 1

6

Pentosephosphatweg

Ein letzter Stoffwechselweg macht sich noch die Hexokinase zunutze, um Glucose auf ganz andere Art und Weise zu verwenden. Bisher ging es direkt oder indirekt immer um Energiezufuhr. Der Pentosephosphatweg hat mehrere Funktionen. >>So fällt als „Nebenprodukt“ NADPH + H+ an, welches insbesondere bei der Synthese von Steroiden gebraucht wird.

Wird das eigentliche Endprodukt Ribose-5-phosphat für die Nukleotidsynthese nicht benötigt, können andere Kohlenhydrate gebildet werden, die anderen Stoffwechselwegen zugeführt werden (. Tab. 1.7). Der erste Schritt wurde also schon vorweggenommen.  

>>Die übrige α-1,6-glykosidische Bindung löst ein anderer Teil des gleichen Enzymkomplexes, genannt Glucosidase.

55 Dabei wird direkt freie Glucose gebildet, es sind keine Umwandlungen mehr nötig (. Abb 1.16).  

>>Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase folgt als Schlüsselenzym und oxidiert das erste C-Atom unter Reduktion von NADP.

1

21 1.2 · Kohlenhydratabbau/-umbau

CH2OH OH H OH H HO H

H

Phosphorylase

CH2OH

OH

H O

OH H OH H H

Glykogen (n Reste)

OH

HPO42– OR

CH2OH OH H OH H HO O H OH

CH2OH

H

+ P

H HO

OH H OH H H

Glucose-1-phosphat

OR

OH

Glykogen (n –1 Reste)

..      Abb. 1.15  Umgekehrt zur Synthese muss wieder Glucose-1-phosphat gebildet werden. (Aus Windisch PY 2017, Survivalkit Biochemie. Elsevier, mit freundlicher Genehmigung)

55 Das entstandene 6-Phosphogluconolacphosphat und Glycerinaldehyd-3-­ ton wird einer Ringöffnung unterzogen, phosphat entstehen. indem sich Wasser anlagert. 55 Letzteres könnte direkt in die Glykolyse 55 Eine erneute Oxidation durch Gluconat-­ oder Gluconeogenese einfließen, damit 6-phosphat-Dehydro­ genase am C3bliebe aber die Sedoheptulose übrig. Also Atom führt auch zur Abspaltung von werden i.  d.  R. beide mittels TransKohlendioxid. Dabei wurde zum zweiten aldolase erneut gepaart und diesmal werMal NADPH + H+ gebildet. Es ist ein den 3 C-Atome der Sedoheptulose überC5-Körper entstanden, der nun beliebig tragen. Erythrose-4-phosphat ist noch umgeformt werden kann. Der oxidative immer kein nützliches Produkt, aber das Teil des Pentosephosphatwegs ist abFructose-6-phosphat kann nun anderen geschlossen (. Abb. 1.17). Stoffwechselwegen zugutekommen. 55 Für das Erythrose-4-phosphat muss ein Der nichtoxidative Teil des Pentosephosphatweiteres Xylulose-5-phosphat anfallen, wegs hat diverse Abzweigungen. das wieder über eben erwähnte Transke55 Der geradeste Weg ist der von Ribulose-­ tolase C-Atome abgibt. Wer mitgezählt 5-­phosphat zu Ribose-5-phosphat durch hat, erkennt, dass ein C3- und ein Isomerisierung. C6-Körper entstanden sind, die uni55 Werden keine Nukleotidbausteine geversell in andere Kohlenhydratstoffbraucht, kann ein weiters Ribose-5-­ wechsel eintreten können. phosphat in Xylulose-5-phosphat epimerisiert werden. Eine Transketolase Mag der Pentosephosphatweg auf den ersüberträgt dann mithilfe eines Thiamin- ten Blick auch verwirrend erscheinen, so pyrophosphat 2  C-Atome der Xylulose nutzt er doch das volle Potenzial seiner auf die Ribose, sodass Sedoheptulose-7-­ Substrate aus (. Abb. 1.18).  

 

22

1

Kapitel 1 · Kohlenhydrate

a α-1,6-Bindung

Glykogenin α-1,4-Bindung

8 Pi

Phosphorylase 8

Glucose-1-phosphat

P

Glykogenin

Transferase

Glykogenin H2O

Amylo-1,6-Glucosidase

Glykogenin b CH2OH HO

OH H HO OH H O H OH H

CH2OH H2O CH2

H RO

Amylo-1,6-Glucosidase

OH

H OH H H

OH

ORc

OH

H

H HO OH H H

OH OH

Glucose

CH2

+

OH H OH H RO ORc H OH H

Glykogen (n –1 Reste)

Glykogen (n Reste) ..      Abb. 1.16  Spaltung von Glykogen und Reaktion der Amylo-1,6-Glucosidase. (Aus Windisch PY 2017, Survivalkit Biochemie. Elsevier, mit freundlicher Genehmigung)

1

23 1.2 · Kohlenhydratabbau/-umbau

..      Tab. 1.7  Wer-Wie-Was: Pentosephosphatweg Wer

Glucose, 2 NADP, H2O, ggf. Thiaminpyrophosphat

Wo

Zytoplasma

Was

Bildung von Kohlenhydraten unterschiedlicher Anzahl von C-Atomen

Wie

Wechselnde Dehydrierung und Hydratisierung, Abspaltung von CO2 zu C5-Körper, Isomerisierungen, ggf. weitere Reaktionen (C-Atom-­Übertragung zwischen unterschiedlichen Isomeren zu C3-, C4-, C6- und C7-Körpern)

Wann

Metaboler Energiezustand

Warum

Nukleotidsynthese, NADPH für reduktive Biosynthesen und Reparaturen

O –

O

O

O O– Dehydrogenase

P

–

+

NADP

O

P

–

O

O

P –

H2O

O

O

O

NADPH + H+

C

OH

H

C

OH

HO

C

H

H

C

HO OH

OH

OH

H+

O OH

OH

Gluctose-6- P

O

6-Phosphogluconolacton

CH2

O H

CH2

CH2

OH OH

O

Lactonase

O–

C

O–

Gluconat-6- P NADP+

Dehydrogenase CO2

NADPH + H+ O

C

H

HC

OH

HC

OH

HC

OH

H2C

O

Isomerase

P

Ribose-5- P

HC

OH

H2C

C

OH

C

HC

OH

HC

OH

HC

OH

HC

OH

H2C

O

Endiolform

P

H2C

H2C

OH O

O

Epimerase

C

Ribulose-5- P

O

HO CH HC

P

OH

H2C

OH O

P

Xylulose-5- P

..      Abb. 1.17  Oxidativer Teil des Pentosephosphatwegs. Der Zweck der Reaktionen ist die Bildung von Reduktionsäquivalenten für andere Stoffwechselkreisläufe

24

1

O

Kapitel 1 · Kohlenhydrate

H

C

H

HC

OH

HC

OH

HC

OH

HC

1. Transketolase + TPP

Ribose-5- P

C

HC

OH O

O

2. Transaldolase

HC

OH

HC

OH

H2 C

OH

O

P

Fructose-6- P

O

HO CH

O

HO CH

H2C

OH

HO CH

Glycerinaldehyd-3- P

H2C

OH

C

P

O

C H2C

H2C

OH

H2 C

P

O

H2C

O

C

P

Xylulose-5- P

HC

OH

HC

OH

HC

OH

H2 C

O

H

P

Sedoheptulose-7- P

C

O

HC

OH

HC

OH

H2 C

O

P

Erythrose-4- P H

3. Transketolase + TPP

C

HC H2C

O OH O

P

Glycerinaldehyd-3- P ..      Abb. 1.18  Nichtoxidativer Teil des Pentosephosphatwegs. Die Reaktionsprodukte können je nach Bedarf in verschiedene Stoffwechselwege einfließen

25

Fette Inhaltsverzeichnis 2.1

Fettsynthese – 30

2.1.1 2.1.2 2.1.3

Lipogenese – 32 TAG-Synthese – 35 Cholesterinsynthese – 37

2.2

Fettabbau/-umbau – 43

2.2.1 2.2.2 2.2.3

Lipolyse – 43 Cholesterinabbau – 51 Ketonkörper – 54

© Springer-Verlag GmbH Deutschland, ein Teil von Springer Nature 2021 F. Harmjanz, Biochemie - Energiestoffwechsel, https://doi.org/10.1007/978-3-662-60272-0_2

2

26

2

Kapitel 2 · Fette

Fette, besser Lipide, sind eine Gruppe von Kohlenwasserstoffverbindungen, die hydrophobe (lipophile) Eigenschaften gemein haben (. Abb. 2.1). In der Ausprägung dieser Merkmale können sie variieren. Sie können sogar amphiphil sein (Beispiel Phospholipide) und sowohl einen lipophilen wie auch einen hydrophilen Anteil besitzen. Grundsubstanz aller Verbindungen ist Acetyl-­Coenzym A.

H H H H

 

Abgesehen von diesem gemeinsamen Nenner haben die Lipide so unterschiedliche Strukturen und Eigenschaften, dass man sie noch weiter unterteilen muss in: 55 Fettsäuren 55 Triacylglyceride 55 Phospholipide 55 Sphingolipide 55 Isoprenoide 55 Wachse Auf die Wachse wird in diesem Buch nicht weiter eingegangen, es reicht zu wissen, dass sie aus langen einwertigen Alkoholen mit Estern langkettiger Fettsäuren bestehen. Sie werden zum Schutz der Haut in Talgdrüsen synthetisiert und sekretiert. Fettsäuren, genauer Salze der Propionsäure (3 C), sind derzeit viel in den Medien, da sie als neues Therapeutikum bei MS erkannt wurden. Während langkettige Fettsäuren eher proinflammatorische Lymphozytenbildung auslösen, haben kurzkettige Fettsäuren eine genau entgegengesetzte Wirkung. Sie fördern die Bildung von regulatorischen T-Zellen (Treg), die das Gleichgewicht Richtung antiinflammatorischer T-Zellen verschiebt (mehr zum Immunsystem siehe Band Regulation, Blut, Krankheitserreger). Allgemein hat die Immuntherapie wieder deutlich an Bedeutung gewonnen. >> Fettsäuren, auch Monocarbonsäuren, sind durch eine lange unverzweigte Kohlenstoffwasserstoffkette mit einer Carboxylgruppe am Ende charakterisiert.

C

C

C

H H

H

O C OH

Fettsäure H2O

polare Kopfgruppe unpolarer Schwanz

H2O

Phospholipiddoppelmembran

Cholesterin ..      Abb. 2.1  Lipide in ihrer Vielfältigkeit. Doppelmembranen aus amphiphilen Phospholipiden. Die Fettsäuren sind dabei hydrophob und lagern sich zusammen. Die Phosphatköpfe ragen zum wässrigen Milieu. Cholesterin als Hauptvertreter der Isoprenderivate, Ausgangssubstanz für die Steroidhormone

Diese ist hydrophil, was jedoch nicht stark ins Gewicht fällt. Sie sind die Bausteine für einige der folgenden Lipiduntergruppen. Es gibt gesättigte und ungesättigte Fettsäuren. Letztere haben C-C-­ Doppelbindungen. Diese verursachen ein deutlich anderes Verhalten der ungesättigten Fettsäuren. >>Je mehr Doppelbindungen eine Fettsäure hat, desto niedriger ist ihr Schmelzpunkt, aber je länger ihre Kohlenwasserstoffkette ist, desto höher ist er wiederum.

Doppelbindungen machen die Struktur starr, sie ist nicht mehr frei drehbar, und es entsteht ein „Knick“ in der Kette. Das ist insbesondere für die Struktur und Funktion von Membranen von großer Bedeutung.

27 Fette

2

Phospholipide, auch Phosphoglyceride oder Glycerophospholipide, bilden den Hauptbestandteil aller Membranen. Mit ihrer polaren Kopfgruppe, dem PhosphatDeswegen sind ungesättigte Fettsäuren mit rest, bilden sie eine PhospholipiddoppelDoppelbindungen jenseits des 9. Δ-C-­ membran, die durch ihren amphiphilen Atoms (Δ weist auf eine Zählung ab der Charakter besonders undurchlässig ist. Carboxylgruppe hin) essenziell (. Abb. 2.2).

>>Der menschliche Organismus kann diese Doppelbindungen nur bis zu 9 C-Atome hinter der Carboxylgruppe einfügen.

 

Fallstrick

Auf manchen Lebensmittelverpackungen wird mit einem hohen Gehalt an ω-3- und -6-Fettsäuren geworben. Bei der ω-Zählweise wird vom entgegengesetzten Ende der Kohlenwasserstoffkette gezählt (am weitesten entfernt von der Carboxylgruppe). Sind die Verbindungen also entsprechend lang, weist das auf essenzielle Fettsäuren hin. >> Triacylglyceride bestehen aus drei Fettsäuren, die mit dem dreiwertigen Alkohol Glycerin verestert sind. Es ist die natürliche Speicherform des Fetts (. Abb. 2.3).  

Tatsächlich steht das Wort „Fett“ für diejenigen Triacylglyceride (TAG), die bei Raumtemperatur fest sind. Die flüssigen bezeichnet man als „Öl“. Ihr Aggregatzustand hängt von verschiedenen Faktoren ab (siehe Fettsäuren). Die Synthese von TAGs zur Speicherung von freien Fettsäuren wird in 7 Abschn. 2.1.2. ausführlich behandelt.

>>Auch hier ist der Grundbaustein wieder ein Glycerin, das allerdings nur mit zwei Fettsäuren verestert ist. Der dritte Ester entsteht mit der Phosphorsäure.

An dem Phosphatrest kann wiederum ein Ester entstehen. Beispiele für solche Phosphosäurediester sind in den nächsten Abbildungen dargestellt. Sie haben je nach Kopfgruppe noch gesonderte Funktionen, wie z. B. die Signaltransduktion (. Abb. 2.4). Phosphatidlyserin ist ein Membranbestandteil, der an der intrinsischen Signalkaskade der Apoptose teilnimmt. Phosphatidylcholin (Lecithin) trägt den größten Anteil der Membranlipide. Phosphatidylethanolamin kann nicht nur durch die Veresterung von Phosphatidsäure mit Ethanolamin gebildet werden, sondern auch durch die Decarboxylierung von Phosphatidylserin. Dies ist der einzige Unterschied zwischen den zwei Strukturen. Phosphatidylinositol ist ein gängiger Signaltransduktor, sofern er weitere Phosphatgruppen gebunden hat (Phosphatidylinositolbisphosphat und -trisphosphat).  

 

Denkstütze

Ester entstehen, wenn eine Säuregruppe mit einem Alkohol reagiert. Dabei wird Wasser abgespalten. Ist diese Verbindung reversibel, so spricht man auch von verseifbaren Lipiden. Diese Verseifung erfolgt mittels eines Katalysators (Base) und dem zuvor abgespaltenen Wasser.

Fallstrick

Achtung: Inositol ist ein zyklischer, sechswertiger Alkohol. Die Struktur ähnelt zwar den Zuckern, besitzt aber keine Carbonylgruppe und ist somit auch kein Halbacetal.

Sphingolipide benötigen als zentrale Struktur Sphingosin, einen ungesättigten Aminodialkohol. Hängt daran eine Fett-

28

Kapitel 2 · Fette

H H

Essigsäure/Ethansäure

2

C

COOH

H

Palmitinsäure/Hexadecansäure

H3C

Stearinsäure/Octadecansäure

H3C

Ölsäure/Octadecensäure

H3C

COOH COOH

COOH

Linolsäure/Octadecadiensäure (ω3 → essentiell) Linolsäure/Octadecatriensäure (ω3 und ω6)

COOH

H3C

COOH

H3C COOH

Arachidonsäure/Eicosatetraensäure (ω6)

CH3

..      Abb. 2.2  Fettsäuren. Die wichtigsten gesättigten und ungesättigten Fettsäuren. Linol-, Linolen- und Arachidonsäure sind essenziell durch ihre Doppelbindungen O H2C HC H2C

OH OH + 3 H3C

C

O C O

R

HC

O C O

R + 3 H2O

O C

R

OH

OH

Glycerin

H2 C O

H2C

3 Fettsäuren

TAG

3 Wasser

..      Abb. 2.3  Kondensationsreaktion. Ausbildung von drei Estern zwischen Glycerin und den Fettsäuren

säure, die über ihre Carboxylgruppe eine Säureamidbindung ausbildet, spricht man von einem Ceramid. Ceramid ist wiederum das Grundgerüst aller weiteren Sphingolipide (namentlich der Sphingomyeline) und Glykolipide (. Abb. 2.5).  

Dolichol besteht aus insgesamt 19 Isopreneinheiten und verankert Glykoproteine im endoplasmatischen Retikulum. Auch Steroide sind Isoprenderivate (Triterpene), allerdings wird das Stadium der einzelnen Isoprene in einem größeren Reaktionsschritt übersprungen (7 Abschn. 2.1.3). Zuletzt entsteht ein Ringsystem aus 5er- und 6er-Ringen, das Sterangerüst genannt wird. Am bekanntesten ist das Cholesterin. Es dient nicht nur als wichtiges Membranlipid, das maßgeblich die Fluidität beeinflusst, sondern auch als Ausgangsstoff  

>>Isoprenoide sind Moleküle, die sich aus der Grundstruktur eines oder mehrerer Isopren-Moleküle zusammensetzen. Die einfachste zusammengesetzte Struktur ist das Terpen, welches aus zwei Isoprenen besteht.

2

29 Fette

O H2C

O C O

R

HC

O C O

R

H2C

O P

OH

O H

Phosphatidsäure + O +

H3N

C

OH

CH3

H

N+ CH3

NH3

CH

CH2

CH2

CH2

CH2

CH2

O H

O H

O H

Serin

Cholin

Ethanolamin

H3C

HO OH

OH H H

H OH HO OH H

H

Inositol

Phosphatidylserin/-cholin/...

H2O ..      Abb. 2.4  Verschiedene Phosphodiester

CH2OH H2N

CH HC CH

C OH

O N H

Sphingosin CH3

HC

Ceramid

O H2C

O

CER A MID

S P H I N G OSIN

P

O

R

O–

Sphingomyeline (R = Cholin, Ethanolamin)

H2C

O

CER A MID

O H H OH

CH2OH H H HO OH H

Cerebrosid

..      Abb. 2.5  Sphingolipide. Glykosphingolipide bestehend aus Ceramid mit einem Zucker nennt man Cerebrosid. Sind mehrere Zucker über glykosidische Bindungen angehängt, spricht man von Gangliosiden

30

Kapitel 2 · Fette

H2C

2

C

CH

CH2

CH2

Isopren

Sterangerüst

H3C

CH2OH × 15

Dolichol ..      Abb. 2.6  Isoprenoide. Aus Isoprenderivaten werden viele verschiedene Stoffe gebildet

anderer Steroide. Drei der vier fettlöslichen Vitamine sind ebenfalls Terpene (. Abb. 2.6).  

2.1

Fettsynthese

systems aus den Mitochondrien in das Zytoplasma transportiert werden.

Es fällt in der Matrix in hohen Mengen durch die Pyruvat-Dehydrogenase des Citratzyklus, durch die β-Oxidation der Fettsäuren oder beim Abbau ketogener Aminosäuren an.

Wie Lipide grundsätzlich aufgebaut sind, sollte nun bekannt sein. Den Kern aller >>Acetyl-CoA kann die innere Mitochondrienmembran nicht passieren, aber Strukturen, die Fettsäuren, gilt es vom KörCitrat kann im Austausch gegen Malat per aufzunehmen oder je nach Bedarf selbst ins Zytosol. zu synthetisieren. Dies erfolgt nicht einfach als Umkehrreaktion der β-Oxidation der Fettsäuren, sondern ist ein gänzlich an- 55 Acetyl-CoA muss entsprechend mit Oxalacetat zu Citrat kondensieren (1), derer Stoffwechselweg. An einer Stelle im um dann im Zytosol wieder gespalten zu Körper erfolgt er ständig, weil dort keine werden (2). Fettsäuren hintransportiert werden können: im ZNS. Hier verhindert die Blut-Hirn-­ 55 Danach kann das nun im Zytosol befindliche Oxalacetat wieder zu Malat deSchranke die Lieferung der für die Myelinhydriert werden (3) und den Shuttle von scheiden wichtigen Bausteine. außen bedienen. Allerdings wird damit Unverzichtbar neben dem universellen ein Reduktionsäquivalent (NADH + H+) Energieträger ATP ist NADPH + H+, welches vom Zytosol in die Mitochondrienmatrix aus dem oxidativen Teil des Pentosephosphattransportiert. Dieses wird dann wiederum wegs gespeist wird (7 Abschn. 1.2.4). für die Atmungskette verwendet. 55 Eine andere Möglichkeit ist die weitere >> Es wird für die Reduktionen, also AnReaktion des Malats im Zytosol zu Pyrlagerung von Wasserstoffmolekülen, der uvat. Es wird mit NADP+ oxidativ deFettsäure-Synthase benötigt (. Abb. 2.7). carboxyliert (4). Das entstehende NADPH wird bei der eigentlichen Fett>>Acetyl-CoA, das Ausgangssubstrat der säuresynthese weiterverwertet. Fettsynthese, muss mittels eines Shuttle 

 

2

31 2.1 · Fettsynthese

O 8

H3C

C

CoA + 14 NADPH + H+ + 7 CO2 + 7 ATP + 7 Biotin

S

O 1 „Starter“

H3C

C

H3C

O S

CoA + 7

–OOC

C

CH2

CoA + 14 NADPH + H+

S

+ COOH + 7 H2O + 7 CO2 + 14 NADP

..      Abb. 2.7  Entstehung der Palmitinsäure (16 C) aus 8 Acetyl-CoA bzw. einem Acetyl-CoA und 7 Malonyl-CoA COO–

O S

CoA –OOC CH2 C

Acetyl-CoA

Citrat O

CH2 COO–

O C

NAD+

3.

–

COO

NADH + H+

Oxalacetat ADP + Pi

5.

ATP

H3C

CO2

O C

H+ H+

COO–

ADP + Pi

O

OOC CH2

C

–

+

NADH + H

S

CoA

COO–

3.

NAD+ H –

H3C

C

OOC CH2 C O H

CO2

O COO–

Pyruvat Mitochondrienmatrix

C

2.

ATP

H+ H+

CH3

CH2 COO–

O H

Malat OOC CH2

OOC CH2 C

H

1.

–

–

äußere Mitochondrienmembran

C

innere Mitochondrienmembran

CH3

O

COO–

COO–

Malat NADP+

4.

NADH + H+

Zytosol

..      Abb. 2.8  Export von Acetyl-CoA aus dem Mitochondrium ins Zytosol: (1) Citrat-Synthase, (2) Citrat-Lyase, (3) Malat-Dehydrogenase zytosolisch und mitochondrial, (4) Malatenzym, (5) Pyruvat-Carboxylase

>>Dieser Weg wird vor allem wichtig, wenn eine vermehrte Fettsäuresynthese einen erhöhten Bedarf an Reduktionsäquivalenten bedingt, welcher nicht mehr durch den Pentosephosphatweg gedeckt werden kann.

55 Der letzte Schritt, um den Kreis wieder zu schließen, ist der Symport des Pyruvats mit H+ in die Mitochondrienmatrix und die Carboxylierung zu Oxalacetat (5) (. Abb. 2.8).  

Fallstrick

Wird ausschließlich Wasserstoff (H+) von einem Substrat abgespalten, so ist es eine Dehydrierung. Das Substrat wird dehydriert. Die Umkehrreaktion ist eine Hydrierung. Wird ein komplettes Wassermolekül abgespalten (H2O), spricht man von einer Dehydratisierung. Das Substrat wird dehydratisiert. Die Rückreaktion ist eine Hydratisierung.

32

Kapitel 2 · Fette

2.1.1

2

Lipogenese

Die Lipogenese, auch Fettsäuresynthese, erfolgt vorwiegend mittels eines großen Multienzymkomplexes  (. Tab. 2.1). Dieser nennt sich Fettsäure-Synthase.  

NH2 HS

KS 7

ACP

6

>>Es gibt nur ein weiteres beteiligtes Enzym, die Acetyl-CoA-Carboxylase, das den geschwindigkeitsbestimmenden Schritt macht.

Die Fettsäure-Synthase ist ein Homodimer. Jede Untereinheit besitzt acht Domänen, von denen jeweils 7 eine katalytische Aktivität haben. >>Die achte Domäne ist ein Acyl-Carrier-­ Protein (ACP), welches eine zentrale Rolle in der Bindung der Substrate hat. Daran hängt die prosthetische Gruppe Pantethein, dessen Schwefelwasserstoffgruppe (SH) eine kovalente Bindung ausbilden kann.

SH

1 COOH

5

5

4

3

6 COOH

1 ACP

HS

4

7 KS

SH

NH2

3

..      Abb. 2.9  Homodimer der Fettsäure-Synthase. 1) Thioesterase, 2) Acyl-Carrier-Protein, 3) β-Ketoacyl-­ ACP-Reduktase, 4) Enoyl-ACP-Reduktase, 5) inaktive Ketoreduktase, 6) β-Hydroxyacyl-ACPDehydratase, 7) Malonyl-Acetyl-Transferase, 8) β-Ketoacyl-ACP-­Synthase

stoffgruppe gebunden. Dieses wird dann in einem Acyltransfer innerhalb des Multienzymkomplexes an die periphere SH-­Gruppe übertragen (1). 55 Die frei gewordene zentrale SH-Gruppe bindet Malonyl-CoA (2.2), welches von der Acetyl-CoA-Carboxylase aus einem weiteren Acetyl-CoA gebildet wurde (2.1). >>Jetzt hängt am peripheren SH ein Acetyl-

Es wird auch von der zentralen SH-­Gruppe rest und am zentralen SH ein Malonylgesprochen. Eine weitere (periphere) SHrest. Gruppe befindet sich an der Ketoacyl-­ Synthase, genauer an einem Cystein der Do- 55 Um die beiden zu verbinden, muss die mäne (. Abb. 2.9). Carboxylgruppe des Malonyls in einer 55 Zuallererst wird ein AcetylstarterKondensationsreaktion abgespalten wermolekül an die zentrale Schwefelwasserden (3) Die periphere SH-Gruppe ist wieder frei und bleibt es bis zum nächsten Zyklus. ..      Tab. 2.1  Wer-Wie-Was: Fettsäuresynthese  

Wer

Acetyl-CoA (und Malonyl-CoA), NADPH+H+, ATP, CO2, Biotin

Wo

Zytoplasma

Was

Bildung von Fettsäuren (4–18 C)

Wie

Unter Verbrauch eines ATP und zweier NADPH pro Verlängerung um 2 C-Atome

Wann

Anaboler Energiezustand

Warum

Speicherung von Energie in TAGs, Membranbestandteile, Myelinscheiden (ZNS)

>>Die zentrale SH-Gruppe hat nun einen Acetacetylrest gebunden.

55 In einer 1. Reduktion (4) wird die äußere Ketogruppe zu einer Hydroxylgruppe reduziert. 55 Das entstandene 3-Hydroxybutyrat wird zu Enolat dehydratisiert (5). 55 In einer 2. Reduktion wird die Doppelbindung zwischen den C-Atomen wieder gelöst (6). Es ist eine um zwei C-Atome längere Fettsäure entstanden.

33 2.1 · Fettsynthese

Im ersten Durchlauf entsteht also aus Ethansäure (2 C) Butansäure (4 C). Die Butansäure kann erneut in den Zyklus eingebracht werden (gestrichelter Pfeil) und übernimmt die Position des ursprünglichen Startermoleküls.

2

>>Alle Fettsäuren tragen stattdessen ein verestertes Coenzym A an ihrem Ende.

Synthese ungeradzahliger Fettsäuren

Ungeradzahlige Fettsäuren werden nur in geringem Maße benötigt, aber auch für >>Dieser Kreislauf kann bis zu einer Länge diesen Fall hat der Körper eine eigene Hervon 18 C-Atomen wiederholt durchstellungsmöglichkeit geschaffen: Statt des laufen werden (. Abb. 2.10). normalerweise genutzten Startermoleküls Acetyl-CoA (2 C!) wird Propionyl-CoA (3 Danach ist die Bindungskraft am Acyl-­ C!) verwendet. Bei konstanter Verlängerung Carrier-­Protein nicht mehr ausreichend und um je zwei C-Atome bleibt die entstehende die Fettsäure löst sich ab. Fettsäure ungeradzahlig (. Tab. 2.3).  

 

Denkstütze

Acetyl-CoA wird auch aktivierte ­Essigsäure genannt. Sie ist nichts anderes als die kleinste Fettsäure Ethansäure, die an ein Coenzym A gebunden ist. Jede Bindung von Coenzym A an eine Fettsäure ist eine Aktivierung, weil sie energiereicher wird. Bei unterschiedlichen Kettenlängen spricht man allgemein von Acyl-­CoA.

>>Das zeigt allerdings auch, dass die Entscheidung für gerad- oder ungeradzahlig immer schon zu Beginn der Synthese feststeht.

Synthese ungesättigter Fettsäuren Wie bereits erwähnt, können Doppelbindungen nur bis zum 9. Δ-C-Atom vom Körper eingefügt werden. Das hängt damit zusammen, dass es im menschlichen Organismus nur drei unterschiedliche Desaturasen gibt (. Tab. 2.4).  

Synthese langkettiger Fettsäuren Die Verlängerung von Fettsäuren erfolgt nach dem gleichen Prinzip wie die normale Fettsäuresynthese (. Tab. 2.2).  

>>Allerdings werden die Syntheseschritte nicht an einem einzigen Enzymkomplex wie der Fettsäure-Synthase durchlaufen, sondern jedes Enzym steht für sich am endoplasmatischen Retikulum.

Die sogenannten Elongasen haben die Möglichkeit, Ketten von 20 C-Atomen und länger zu bilden, weil sie nicht darauf angewiesen sind, das bereits bestehende Konstrukt an einer Bindungsstelle wie dem ACP zu halten.

>>Im Zusammenspiel mit dem zuvor beschriebenen Elongationssystem können jedoch weitaus mehr als 3 Doppelbindungen synthetisiert werden, die in variablem Abstand zueinanderstehen. >>Sinn der Doppelbindungen ist es, die Membranfluidität zu erhöhen, sie quasi flüssiger zu machen.

Der entstehende Knick in der Fettsäurekette macht es möglich, dass die Moleküle aneinander vorbeigleiten. Die Desaturasen Δ5, Δ6 und Δ9 befinden sich am endoplasmatischen Retikulum. Sie sind Enzymkomplexe, denn vor der eigentlichen Desaturierung muss in einer Kettenreaktion die Übertragung von Elektronen stattfinden.

34

Kapitel 2 · Fette

Monomer der Fettsäuresynthase H2N

peripher

2

HS

O

COOH

KS

H3C

SH

ACP

C

S

CoA

Acetyl-CoA

zentral

CO2 + Biotin

O H3C

C

S

ATP

CoA

„Starter“-Acetyl-CoA

CoA-SH

2.1 Acetyl-CoACarboxylase

O HS

S

S

CH2

C

CH2

H3C

C

S

C

–OOC

2.2

O CH

CH

CH3

H3C

S

3.

S

C

C

CH2

O CH2

CH CH3

4.

CoA

HS

COO–

CO2

O HS

S

O S

NADPH + H+

NADP+

5.

C

CH2 C

Malonyl-CoA

CoA-SH

O S

Biotin O

NADPH + H+

HS

Carboxybiotin

SH

CH3

NADP+

6.

H2O

CH3 O

1.

O HS

C

ADP + Pi

S

C

O CH2

C

CH3

O H

..      Abb. 2.10  Reaktionsschritte an der Fettsäure-­ geschwindigkeitsbestimmende Schritt der FettsäureCoA ist ein carboxyliertes AceSynthase. 1) Acyltransfer, 2) Malonyltransfer, 3) synthese. Malonyl-­ Kondensation, 4) 1. Reduktion, 5) Dehydratisierung, tyl-CoA 6) 2. Reduktion. Die Acetyl-CoA-­Carboxylase ist der

..      Tab. 2.2  Wer-Wie-Was: Synthese langkettiger Fettäuren

..      Tab. 2.3  Wer-Wie-Was: Synthese ungeradzahliger Fettsäuren

Wer

Acyl-CoA, Malonyl-CoA, NADPH + H+

Wer

„Starter“ Propionyl-CoA, Malonyl-­ CoA, NADPH + H+

Wo

Endoplasmatisches Retikulum

Wo

Zytoplasma

Was

Verlängerung kurzkettiger Fettsäuren

Was

Bildung ungeradzahliger Fettsäuren

Wie

Verbrauch eines ATP und zweier NADPH pro Verlängerung um 2 C-Atome

Wie

Verbrauch eines ATP und zweier NADPH pro Verlängerung um 2 C-Atome

Wann

Anaboler Energiezustand

Wann

Anaboler Energiezustand

Warum

Speicherung in TAGs, Einführung weiterer Doppelbindungen

2

35 2.1 · Fettsynthese

55 Ein NADPH + H+ gibt seine Elektronen 55 Von dort wandern Elektronen auf ein an FAD (Flavin-Adenin-Dinukleotid) zweikerniges Eisenzentrum (zwei Fe3+ ab, das Coenzym der NADPH-­ nahe beieinander) der Desaturase (3). Cytochrom-­b5-Reduktase ist (1). 55 Dieses Elektronenpaar reagiert mit dem 55 Danach kommt die Cytochrom-b5-­ ersten Sauerstoffatom und ermöglicht abhängige Monooxygenase zum Einsatz. zugleich das Herauslösen eines weiteren Monooxygenasen sind dadurch gekennElektronenpaars aus dem Acyl-­ zeichnet, dass sie nur ein O-Atom von O2 CoA.  Diese bilden mit dem zweiten benötigen, um das Substrat zu oxidieren. Sauerstoffatom zusammen ebenfalls Das zweite O-Atom reagiert zu Wasser (4). H2O.  Daher werden sie auch als mischfunktionelle Oxygenasen bezeichnet. In >>Zusammengefasst müssen 2 Elektronen des NADPH + H+ und 2 Elektronen des diesem speziellen Fall reagieren beide Acetyl-CoA mit einem SauerstoffO-Atome zu Wasser, allerdings mit Elekmolekül reagieren. Dabei entsteht die tronen unterschiedlicher Herkunft. Doppelbindung, aus Acyl-CoA ist EnoDurch die Elektronenübertragung wird yl-CoA geworden (. Abb. 2.11). das Häm-Eisen des Cytochrom b5 zu seiner zweiwertigen Form reduziert (2).  

2.1.2

..      Tab. 2.4  Wer-Wie-Was: Synthese ungesättigter Fettsäuren H+,

TAG-Synthese

Im Körper entsteht Triacylglycerin nicht einfach aus der Veresterung von 3 Fettsäuren mit Glycerin wie in der schematischen Zeichnung der Einleitung dargestellt.

Wer

Acyl-CoA, NADPH + Fe3+, O2

FAD, 4

Wo

Endoplasmatisches Retikulum

Was

Einführung von Doppelbindungen

Wie

2 Elektronen auf Desaturase übertragen, weitere 2 Elektronen vom Acyl-CoA, alle 4 reagieren mit Sauerstoff

Wann

Anaboler Energiezustand

Warum

z. B. Bedarf von mehr Membranfluidität

>>Das hängt damit zusammen, dass einerseits Nahrungsbestandteile in unterschiedlicher Form vorliegen und andererseits die Fettsäuren aktiviert werden müssen, damit sie die nötige Energie für die Veresterung besitzen (. Tab. 2.5).  

Allgemein gibt es zwei Wege, auf denen TAGs synthetisiert werden können: Über

2 H+ Einfachbindung NADPH + H+

NADP+

FAD

2 Fe2+

2 Fe3+

NADPH-Cytochrom-b5Reduktase

2 Cytochrom b5

Desaturase

FADH2

2 Fe3+

2 Fe2+

O2 2 H2O 2 O2– 2 H+ Doppelbindung

..      Abb. 2.11  Einfügen von Doppelbindungen durch Desaturaseenzymkomplex

36

Kapitel 2 · Fette

..      Tab. 2.5  Wer-Wie-Was: TAG-Synthese

2

Wer

Glycerin-3-phosphat, 3 Acyl-CoA, 3–4 ATP, ggf. ein NADH + H+

Wo

Glattes ER

Was

Bildung von Speicherfett

Wie

Verbrauch von 3 ATP zu AMP, NADH+H+/ATP zu ADP

Wann

Anaboler Energiezustand

Warum

Hoher Energiegehalt auf engstem Raum

Monoacylglycerin, 2 Acyl-CoA, 2 ATP

Verbrauch von ATP zu AMP

Glucose Glycerin-3-phosphat (. Abb. 2.12) oder über Monoacylglycerin (. Abb. 2.13). Beide bilden das vorletzte Produkt DiacylH2C OH glycerin. Das Monoacylglycerin stammt aus der Verdauung von Triacylglyceriden durch O C O H2C OH die intestinalen Lipasen (Pankreas-Lipase). –O P O CH2 HC OH Dabei wird keine Energie verbraucht, die O– Lipase benötigt allerdings ein bestimmtes H2C OH DihydroxyacetonMilieu, um aktiv werden zu können. Glycerin phosphat Der weitaus gängigere Weg, weil ubiquiGlycerin-3GlycerinATP tär nutzbar, ist der mittels Glycerin-3-­ phosphatNADH + H+ Kinase phosphat (G3P). Dabei gibt es jedoch wie- Dehydrogenase ADP 1.1 NAD+ derum zwei Möglichkeiten der Bildung, je 1.2 nachdem in welchem Organ man sich befindet. H2C OH Glycerin-355 Leber, Niere, Darmmukosa und die lakHC OH O phosphat tierende Brustdrüse können direkt aus H2C O P O– Glycerin mittels der Glycerinkinase (1.1) O– unter ATP-Verbrauch Glycerin-3-­ phosphat bilden. Das Glycerin stammt ..      Abb. 2.12  TAG-Synthese. Schrittweise werden hierbei entweder aus dem Abbau von dem Glyceringerüst aktivierte Fettsäuren unterschiedlicher Art und Länge angehängt TAGs oder direkt aus der Nahrung. 55 Ansonsten stammt das G3P aus dem Adenosinmonophosphats (AMP) und Glucosestoffwechsel, bei dem am Dihywerden durch Coenzym A ersetzt (Redroxyacetonphosphat durch die Glycerin-­ aktion 2) (. Abb. 2.13). 3-phosphat-Dehydrogenase (1.2) eine Reduktion erfolgt (. Abb. 2.12). 55 Die zu verbauenden Acyl-CoAs stam- >>Das Diacylglycerin ist ein besonders wichtiges Produkt, denn dort vereinen men aus der Reaktion von Fettsäuren sich nicht nur die beiden Synthesewege, mit ATP (Reaktion 1). Der Name des sondern es ist auch Ausgangsstoff für Enzyms ist entsprechend leicht abzudie Phospholipidbiosynthese und dient leiten: Acyl-CoA-Synthetase. als Signalmolekül (Band Regulation, 55 Die im Zwischenschritt gebildeten AcyBlut, Krankheitserreger, 7 Kap. 1). ladenylate entledigen sich dann ihres  

 

 

 

 

37 2.1 · Fettsynthese

dabei nicht alle von hoher Relevanz, sodass man es auf ca. 10 grundsätzliche Reaktionen herunterbrechen kann. Ungewünschte Bekanntheit hat das Cholesterin durch seinen Einfluss auf die Blutgefäße erlangt  – dauerhaft erhöhte Blutwerte steigern das Risiko von Atherosklerose und den kardiovaskulären Folgeerkrankungen enorm. Eine leitliniengerechte Therapie bei aufgetretenen Verschlüssen beinhaltet u. a. die Gabe von Statinen. Diese sind Strukturanaloga des Cholesterins und geben somit ein „falsches“ Signal der Produkthemmung (kompetitiv) zum wichtigsten Enzym der Synthese: der HMG-CoA-Reduktase (Hydroxymethylglutaryl-Coenzym-A-Reduktase) (. Abb. 2.15 und Tab. 2.6).

O

3 Fettsäuren

CH3 (CH2)n C O–

Acyl-CoA-Synthetase

3 ATP

Reaktion 1

3 PPi NH2

O CH3 (CH2)n C

P O

N

N

O O

N

N

3 Acyladenylat

O

CH2 O

–

HO

OH

 

3 CoA-SH 3 AMP

Reaktion 2

O

3 Acyl-CoA CH3 (CH2)n C

S

CoA

..      Abb. 2.13  G3P kann sowohl aus Glycerin als auch aus dem DHAP des Glucosestoffwechsels generiert werden

55 Glycerin-3-phosphat erhält erst die zwei Acyl-CoA durch Acyltransferasen, bevor der Phosphatrest unter Einsatz von einem Wassermolekül abgespalten werden kann und Diacylglycerin entsteht. Seine Zwischenprodukte heißen Lysophosphatidat (eine Fettsäure) und Phosphatidat (zwei Fettsäuren). 55 Dem Diacylglycerin wird zuletzt wieder durch eine Acyltransferase die dritte Fettsäure angehängt (. Abb. 2.14).  

2.1.3

2

Cholesterinsynthese

Die Biosynthese von Cholesterin, dem Grundbaustein so vieler weiterer Moleküle, ist komplex und besteht aus vielen Reaktionsschritten. Glücklicherweise sind

55 Zuerst kondensieren zwei Acetyl-CoA zu Acetacetyl-CoA, katalysiert durch die Acetyl-CoA-Acetyltransferase (zytosolische ACAT) (1). 55 Ein weiteres Acetyl-CoA wird durch die β-Hydroxy-β-Methylglutaryl-CoASynthase (HMG-­CoA-­Synthase) angefügt (2). >>Darauf folgt direkt der geschwindigkeitsbestimmende Schritt: Die HMG-­ CoA-­ Reduktase reduziert das HMGCoA mit 2 NADPH + H+ zu Mevalonat (3) unter Abspaltung von Coenzym A.

55 Dies ist, wie bereits erwähnt, die wichtigste Messstelle des Körpers, um den Bedarf an Cholesterin zu ermitteln. Bei ausreichend Cholesterin erfolgt eine Produkthemmung. 55 Das Mevalonat wird durch die Mevalonatkinase (4) und die Phosphomelavonatkinase (5) zweifach phosphoryliert. 55 Das entstandene 5-Pyrophosphomevalonat wird noch ein weiteres Mal kurzzeitig am 3‘-OH phosphoryliert, um es direkt zu dehydrieren und Kohlendioxid

38

Kapitel 2 · Fette

H2C HC

OH OH O

H2C O

2

P

O–

Glycerin-3phoshat

O–

Glycerin-3-phosphat-Acyltransferase 1.

CoA-SH O

H2C HC

O

C (CH2)n CH3

OH O

H2C O

P

Lysophosphatidat O–

O–

Lysophosphatidatacyltransferase CoA-SH O

O

H2C

O

C (CH2)n CH3 O

HC

O

C (CH2)n CH3 O

H2C O

CH3 (CH2)n C

S

3 Acyl-CoA Phosphatidat

O–

P –

Phosphatidatphosphohydrolase

MonoacylglycerinAcyltransferase

Acyl-CoA

O H2O Pi

O H2C

O

C (CH2)n CH3 O Diacylglycerin

H2C

O

C (CH2)n CH3

H2C

OH

O H2C

O

HC

OH

H2C

OH

C (CH2)n CH3

Monoacylglycerin 2.

..       Abb. 2.14 

Diacylglycerinacyltransferase CoA-SH O H2C

O

C (CH2)n CH3 O

HC

O

C (CH2)n CH3 Triacylglycerin O

H2C

O

C (CH2)n CH3

Die Aktivierung der Fettsäuren erfolgt in zwei Schritten durch ein und dasselbe Enzym

CoA

39 2.1 · Fettsynthese

2 Acetyl-CoA 1. ACAT CoA-SH

Acetacetyl-CoA Acetyl-CoA

2. HMG-CoA-Synthase CoA-SH OH –OOC

CH2

O

HMG-CoA

C C

CH3

CH2 C CH2 CH2

S

CoA

P

P

Isopentenylpyrophosphat

CH3

CH3 H3C C

CH3 CH CH2 CH2 C

CH3 CH CH2 CH2 C

CH CH2

P

P

Farnesylpyrophosphat NADPH + H+

Farnesylpyrophosphat

2 PPi NADP+

CH3 H3C C CH3 H3C C

CH3 CH CH2 CH2 C CH3 CH CH2 CH2 C

9. Squalensynthase

CH3 CH CH2

CH CH2 CH2 C CH3 CH CH2 CH2 C

CH CH2

Squalen

Cholesterin HO ..       Abb. 2.15 

Übersicht der wichtigsten Zwischenschritte zum Cholesterin

2

40

Kapitel 2 · Fette

..      Tab. 2.6  Wer-Wie-Was: Cholesterinsynthese

2

Wer

18 Acetyl-CoA, 3 NADPH + H+, 3 ATP

Wo

Zytoplasma, Peroxisom, glattes ER, vor allem Leber

Was

Bildung eines Sterangerüsts

Wie

27 Reaktionen; Zusammensetzung von Isoprenen, die aus Acetyl-CoA unter Verbrauch von NADPH + H+ und ATP gebildet wurden

Wann

Anaboler Energiezustand

Warum

Vitamin D, Membranbaustein, Steroidhormone, Gallensäuren

abzuspalten (6). Es entsteht Isopentenylpyrophosphat (auch aktives Isopren). >>Alle Reaktionen bis hierhin müssen sechsmal ablaufen, um ein Cholesterin zu synthetisieren (. Abb. 2.16).  

Denkstütze

Das schwierig benannte β-Hydroxy-β-­ Methylglutaryl-CoA kann man sich zeichnerisch herleiten, wenn man die Basics beherrscht: Man zeichne sich ein Glutamat und füge an das β-C-Atom (gezählt von dem höchstoxidierten C-Atom) einen Methylrest und eine Hydroxygruppe statt der normalerweise vorliegenden Wasserstoffatome. Zuletzt ersetzt man die Amidgruppe am α-C-­Atom mit einem Wasserstoff und hängt das Coenzym A über dessen Sulfhydrylgruppe an. Der Name kommt daher, dass es ebenfalls ein Abbauprodukt verzweigtkettiger Aminosäuren ist (. Abb. 2.17).  

55 Eine Isomerisierungsreaktion verschiebt die Doppelbindung innerhalb des Moleküls (7). Dies ist der einzige Schritt, der im Peroxisom ablaufen muss. 55 Es folgen zwei Kopf-Schwanz-Kondensationen (mit dem Kopf sind die Phosphatgruppen gemeint) mit zwei weiteren Isopentenylpyrophosphat zu Geranylpyro­ phosphat und endlich Farnesylpyrophosphat (8). Katalysiert werden die Reaktionen durch die Prenyltransferase unter Abspaltung der überschüssigen Pyrophosphate. >>Bei all diesen Reaktionen wird kein weiteres ATP verbraucht, denn die Reaktionspartner tragen die nötige Energie bereits mittels der Pyrophosphatgruppen in sich.  Danach erfolgen alle restlichen Reaktionen im glatten endoplasmatischen Retikulum. 

55 Benötigt werden nun 2 Farnesylpyrophosphate (bestehend aus jeweils drei aktiven Isoprenen), um das 30 C-Atome lange Squalen zu bilden. Die Squalen-­Synthase verbindet beide mittels Kopf-­Kopf-­ Kondensation (9). Dabei wird es durch NADPH + H+ reduziert und spaltet sämtliche Phosphate ab (. Abb. 2.18).  

>>Zuletzt wird das Squalen durch eine Abfolge von weiteren zwei Reaktionen erst zu Lanosterin umgewandelt, welches bereits die vier geschlossenen Ringe beinhaltet, aber noch drei Methylgruppen zu viel besitzt.

Diese werden nacheinander in 16 Reaktionen abgespalten. Während dieser Reaktionen werden auch die Doppelbindungen von sechs auf eine reduziert, das heißt, das Molekül wird fünfmal dehydriert (. Abb. 2.19).  

41 2.1 · Fettsynthese

2 Acetyl-CoA

O

O

C

CH3

C

CH3 S

2

CoA

S

CoA

1. ACAT CoA-SH O

Acetacetyl-CoA CH3 C CH2 C

O S

CoA

Acetyl-CoA

2. HMG-CoA-Synthase

CoA-SH OH –

OOC CH2

O

HMG-CoA

C C

CH3 S

CoA

2 NADPH + H+

3. HMG-CoA-Reduktase

CoA-SH 2 NADP+ OH

Mevalonat

–

OOC CH2

C

CH2 CH2OH

CH3 ATP

4. Mevalonatkinase

ADP ATP

5. Phosphomevalonatkinase

ADP

OH –OOC

CH2

C

CH2 CH2

P

P

CH3 ATP

6. Pyrophosphomevalonatkinase

ADP P + CO2

CH2 C CH2 CH2 CH3

P

P

Isopentenylpyrophosphat

..       Abb. 2.16  Nach sechs Reaktionen ist ein aktives Isopren entstanden, aus dessen Vielfachem am Ende Cholesterin aufgebaut ist

42

Kapitel 2 · Fette

NH3+ O

O –

2

O

C CH2 CH2 CH γ β α

C

C CH2 –

O–

Glutamat ..      Abb. 2.17 

CH3

O O

O

C CH2

C S CoA

O H

β-Hydroxy-β-Methylglutaryl-CoA

HMG-CoA. Herleitung des Aufbaus

P

CH2 C CH2 CH2 CH3

P

Isopentenylpyrophosphat

7. Isopentenylpyrophosphatisomerase CH3 H3C C CH CH2

8. Prenyltransferase

P

P

Dimethylallylpyrophosphat

Isopentenylpyrophosphat PPi CH3

CH3

H3C C CH CH2 CH2 C CH CH2

Prenyltransferase

P

P

Geranylpyrophosphat

Isopentenylpyrophosphat PPi

CH3

CH3

CH3

H3C C CH CH2 CH2 C CH CH2 CH2 C CH CH2 Farnesylpyrophosphat

NADPH + 2 PPi NADP+

CH3

CH3

P

P

Farnesylpyrophosphat

H+

9. Squalensynthase

CH3

H3C C CH CH2 CH2 C CH CH2 CH2 C CH CH2 CH3

CH3

CH3

H3C C CH CH2 CH2 C CH CH2 CH2 C CH CH2

Squalen ..      Abb. 2.18 

Das Isopentenylpyrophosphat wird sechsmal benötigt, um den C-30-Körper Squalen zu bilden

43 2.2 · Fettabbau/-umbau

CH3

CH3

2

CH3

H3C C CH CH2 CH2 C CH CH2 CH2 C CH CH2 CH3

CH3

CH3

H3C C CH CH2 CH2 C CH CH2 CH2 C CH CH2

Squalen

Lanosterin

HO 3 CH3

Cholesterin HO ..      Abb. 2.19  Es sind je nach Beschreibung zwischen 27 und über 30 Teilschritte vom Acetyl-CoA zum fertigen Cholesterin nötig. Für die letzten 18 ist es dabei für angehende Mediziner nicht wichtig, sie im Einzelnen zu kennen

2.2

Fettabbau/-umbau

Fettabbau ist immer vonnöten, wenn wir unsere ersten Energiereserven in Form schnell verfügbarer Glucose aufgebraucht haben. Da es jedoch nicht hilfreich ist, die freiwerdenden Fettsäuren einfach so durch das Blut zu transportieren, muss zu Organen, die keine eigenen Fettspeicher besitzen, eine Transportform gebildet werden: die Ketonkörper.

Lipolyse

2.2.1

>>Mit Lipolyse ist der Abbau von Triacylglycerinen zu freien Fettsäuren gemeint (. Tab. 2.7).  

Dies geschieht mithilfe von drei Enzymen. Alle drei fügen ein Wassermolekül ein, um die Fettsäure auszulösen, es handelt sich

44

Kapitel 2 · Fette

..      Tab. 2.7  Wer-Wie-Was: Lipolyse

2

Wer

Pro TAG 3 H2O

Wo

In unterschiedlicher Aktivität in allen Geweben

Was

Abbau von TAGs in Fettsäuren und Glycerin

Wie

Schrittweise Hydrolyse der Fettsäuren

Wann

Kataboler Energiezustand, Hunger, Fasten, Stress

Warum

Bereitstellung von Energiereserven nach Verbrauch der direkten Energiequelle Glucose

fließenden Acetyl-CoA heruntergebrochen werden. Auch das Glycerin kann über den Umweg der ATP-abhängigen Phosphorylierung und der folgenden Umwandlung in Dihydroxyacetonphosphat mittels Glycerin-­ 3-­ phosphat-Dehydrogenase in die Glykolyse oder Gluconeogenese (7 Abschn. 1.1.1) einfließen. Diese Schritte sind bereits bekannte Reaktionen der TAG-Synthese (7 Abschn. 2.1.2), nur in umgekehrter Reihenfolge.  

 

β-Oxidation der Fettsäuren

Bevor die Fettsäuren in ihrer Gänze genutzt werden können, müssen sie in eine reaktionsfreudigere Form gebracht werden. Deshalb werden sie mithilfe der Acyl-CoA-­ Synthetase (auch Thiokinase) aktiviert (7 Abschn. 2.1.2). Die Länge der Substrate ist dabei entscheidend, denn sie werden von unterschiedlichen Synthetasen mit Coenzym A verestert. Hauptsächlich fallen langkettige Fettsäuren an, deren passendes Enzym in der äußeren Mitochondrienmembran sitzt. Das hat vor allem den Sinn, dass Fettsäuren einer Kettenlänge von über 12 C-Atomen die innere Mitochondrienmembran nicht ungehindert passieren können (. Tab. 2.8).

also um Hydrolasen. Auch können sie alle im Grunde alleinstehend ein komplettes Triacylglycerin in seine einzelnen Bestandteile zersetzen. Jedoch hat jedes eine deutlich höhere Aktivität für einen bestimmten Teilschritt. 55 Zuerst wird eine Fettsäure durch die Adipozyten-Triacylglycerin-Lipase abgespalten (1). Sie ist besonders bei Nahrungskarenz aktiv. 55 Das entstandene Diacylglycerin wird durch die hormonsensitive Lipase zum Monoacylglycerin umgewandelt (2). Dieses Enzym trägt es schon in seinem Namen - es ist leicht durch Hormone zu steuern, indem es mittels cAMP-­ abhängiger Phos- >>Da die β-Oxidation selbst aber nur in der Mitochondrienmatrix stattfindet, muss phorylierung aktiviert wird, wie es z. B. bei sich hier wieder eines Shuttles bedient Katecholaminausschüttung geschieht. werden. 55 Zuletzt trennt die Monoacylglycerin-­ Lipase die letzte Fettsäure vom Glycerin Es gibt sowohl auf der äußeren Mito(3) (. Abb. 2.20). chondrienmembran als auch in der MitoDurch diese Schritte ist allerdings noch keine chondrienmatrix ein Enzym, welches den nutzbare Energie freigesetzt worden. Ledig- Acylrest mit Carnitin verknüpfen kann. lich die Substrate zur weiteren Verarbeitung werden geliefert. Die freien Fettsäuren >>Dieses nennt sich außen Carnitin-­ Palmitoyltransferase 1, innen entkönnen wieder als Strukturbausteine versprechend Carnitin-Palmitoyltransferase wendet werden oder durch die β-Oxidation 2 (CPT1 und 2). (folgender Abschnitt) zu in den Citratzyklus  

 

 

2

45 2.2 · Fettabbau/-umbau

O

O H2C

O C O

R

HC

O C O

R

H2C

O C

R

Adipozyten-TriacylglycerinLipase (ATGL)

H2 C

O C O

R

HC

O C

R

H2O

CH2OH

TAG

CH3 × 3

C O

Fettsäure

HC

O

OH

CH2OH

H2C

H2O

CH2OH

Glycerin

H2O

DAG

O –

Hormonsensitive Lipase (HSL)

MAG MonoacylglycerinLipase (MSL)

HC

O C

R

OH

CH2OH

..       Abb. 2.20  Lipolyse der Triacylglycerine. Die hormonsensitive Lipase kann beispielsweise durch Insulin in ihrer Aktivität gehemmt werden

..      Tab. 2.8 Wer-Wie-Was: β-Oxidation Wer

Freie Fettsäuren bis 22 C-Atome

Wo

Mitochondrien

Was

Freisetzung von Acetyl-CoA

Wie

Veresterung zu Acyl-CoA, Umwandlung zu Acyl-Carnitin, Transport ins Mitochondrium, Umwandlung zu Acyl-CoA, 1. Oxidation, Hydratisierung, 2. Oxidation, Ablösen eines Acetyl-CoA

Wann

Kataboler Energiezustand, Hunger, Fasten, Stress

Warum

Energiebereitstellung

die CPT2 den Acylrest wieder mit einem Coenzym A verestern, sodass das Carnitin für den nächsten Shuttle zur Verfügung steht (. Abb. 2.21). Das nun am richtigen Ort befindliche Acyl-CoA kann Stück für Stück Acetyl-­ CoA freigeben. 55 Dafür wird es zu Beginn direkt vor dem Ester oxidiert. Die Dehydrogenase verwendet dazu FAD (1). 55 Das entstandene Δ2-trans-Enoyl-CoA wird durch die Enoyl-CoA-Hydratase zu L-β-Hydroxyacyl-CoA hydratisiert (2). 55 Eine zweite Oxidationsreaktion ist vonnöten, diesmal jedoch unter Verbrauch von NAD+. Die L-β-Hydroxyacyl-CoADehydrogenase oxidiert genau die eben eingefügte Hydroxygruppe, damit β-Ketoacyl-CoA entsteht (3). 55 Die β-Ketothiolase löst dann die Sollbruchstelle hinter der neuen Ketogruppe und verestert den um zwei C-Atome kürzeren Acylrest mit einem Coenzym A (4). 55 Es ist ein Acetyl-CoA frei geworden, das nach erneutem Shuttle (7 Abschn. 2.1)  

Wärend die äußere Membran noch durch Porine passiert werden kann, kommt an der inneren Membran die spezifische Carnitin-Acylcarnitin-Translokase zum Einsatz. Hier wird ein im Inneren bereits wieder freies Carnitin im Austausch gegen ein Acylcarnitin von außen getauscht. Innen kann

 

46

Kapitel 2 · Fette

OH

O

C CH2

Acyl-CoA

C P T 2

CoA-SH

äußere Mitochondrienmembran

Carnitin innere Mitochondrienmembran

2

–O

CH CH2 N+ CH3 CH3

Carnitin O R

C

S

CoA

Acyl-CoA

C P T 1

CoA-SH R C O O

O

Acylcarnitin

C CH2 –

Mitochondrienmatrix

CH3

O

Acylcarnitin CH3

CH CH2 N+ CH3 CH3

Zytosol

..       Abb. 2.21  Carnitin-Shuttle. Acyl-CoA kann nur mithilfe der Carnitin-Acylcarnitin-Translokase in die Mitochondrienmatrix gelangen

aus dem Mitochondrium zum Einsatz kommen kann oder im Mitochondrium selbst dem Citratzyklus zugutekommt. >>Das verkürzte Acyl-CoA kann diesen Kreislauf so lange durchlaufen, bis es komplett in Acetyl-CoA zerlegt ist.

Die Nebenprodukte NADH + H+ sowie FADH2 fließen ebenfalls in den Citratzyklus ein und führen dort zu einer indirekten Energiezugabe. Deswegen potenziert sich die energetische Ausbeute der Lipolyse und Fettsäureoxidation enorm (. Abb. 2.22).  

 bbau lang- oder A verzweigtkettiger Fettsäuren Die Peroxisomen sind dafür zuständig, dem Mitochondrium seine Fettsäuren in kleinen Mengen zuzuführen (. Tab. 2.9).  

>>Sie brechen die Fettsäuren nicht bis auf die Größe des Acetyl-CoA herunter,

sondern nur bis auf maximal 22 C-Atome in gerader Anordnung, sodass das Carnitin sie als Shuttle transportieren kann.

Zahlen, wie weit die β-Oxidation in Peroxisomen gehen kann, variieren, eine häufige Angabe ist der Abbau auf mindestens 8 C-Atome. Das Peroxisom benötigt keinen Shuttle, um die Fettsäuren aufzunehmen. >>Seine Acyl-CoA-Dehydrogenase unterscheidet sich darin, dass sie unter Verwendung von molekularem Sauerstoff und FAD die Fettsäurekette verkürzt und dabei Wasserstoffperoxid entsteht.

55 Wie bei der mitochondrialen Acyl-CoA-­ Dehydrogenase fällt trans-Enoyl-CoA an, das in den gleichen Schritten bis zum zwei C-Atome kürzeren Acyl-CoA abgebaut wird.

2

47 2.2 · Fettabbau/-umbau

O

H

SCoA C α C H β C H

H

C

H

H

C

H

H

C

H

H

R

FAD

FADH2

1.

O

Acyl-CoADehydrogenase

H

Acyl-CoA O

O H

C C

SCoA

C

O

SCoA

C

H

C

H

H

C

H

H

C

H

C

H

H

C

Acyl-CoA (–2 C)

H

Acetyl-CoA 4.

SCoA H

SCoA

C C

H

H

C

H

H

C

H

H

C

H

R H

trans-Enoyl-CoA

R

R

H

C

C

H2O

trans-Enoyl-CoAHydratase

2.

β-KetoThiolase O

HS-CoA O

C

SCoA

C

SCoA

H

C

H

HO

C

H

H

C

O

C

H

C

H

H

C

H

H

C

H

H

C

H

H

C

H

H

C

H

H

L-β-Hydroxyacyl-CoADehydrogenase

R

β-Ketoacyl-CoA

3. NADH + H+

..      Abb. 2.22  Die β-Oxidation ist ein sich immer wiederholender Kreis an Reaktionen, bei dem pro Runde ein Acetyl-CoA abgespalten wird. (Aus Win-

R

L-β-Hydroxyacyl-CoA NAD+

disch PY 2017, Survivalkit Biochemie. Elsevier, mit freundlicher Genehmigung)

48

Kapitel 2 · Fette

..      Tab. 2.9  Wer-Wie-Was: Abbau langer/ verzweigter Fettsäuren

2

Wer

Acyl-CoA länger 22 C-Atome oder verzweigt

Wo

Peroxisom

Was

Verkürzung bzw. Begradigung der Fettsäuren

Wie

Oxidation mit H2O2-Bildung, Abbau zu O2 und H2O, Hydratisierung zu Hydroxyacyl-CoA, 2. Oxidation, Ablösen eines Acetyl-CoA oder Propionyl-CoA

55 Letztlich wird Propionyl-CoA in den gleich ablaufenden Folgeschritten abgespalten. Dessen Abbau und Verwendung erfolgt nach Ausschleusung ins Zytosol im Mitochondrium und wird im nächsten Abschn. „7 Abbau ungeradzahliger Fettsäuren“ erläutert.  

Wann

Kataboler Energiezustand

Warum

Bereitstellung von Fettsäuren für den Energiestoffwechsel der Mitochondrien

>>Das Wasserstoffperoxid muss nachträglich mittels Katalase zu Sauerstoff und Wasser abgebaut werden.

55 Das anfallende NADH + H+ wird ins Zytosol verbracht, wo es zur neuerlichen Nutzung reoxidiert wird. Gebildetes Acetyl-CoA gelangt ebenfalls ins Zytosol und von dort ins Mitochondrium zur weiteren Verwendung (. Abb. 2.23).  

Verzweigtkettige Fettsäuren werden durch die Branched chain fatty acid oxidase (Verzweigtketten-Fettsäure-Oxidase) in die trans-Enoyl-CoA-Form umgewandelt. 55 Dabei wird die Doppelbindung jedoch ein C-Atom hinter der Verzweigung eingefügt, sodass eine ungerade Anzahl an C-Atomen dem Coenzym A anhaftet. 55 Das gebildete FADH2 wird erneut mit Wasserstoffperoxid und der Katalase regeneriert.

Abbau ungeradzahliger Fettsäuren Wie bereits bei der Synthese erwähnt, ist der einzige Unterschied ungeradzahliger Fettsäuren ihr Startermolekül, Propionyl-CoA (. Tab. 2.10).  

>>So ist es auch beim Abbau kaum verwunderlich, dass bis zum letzten Schritt alles gleichbleibt.

Das übrigbleibende Propionyl-CoA kann aber nicht zu Acetyl-CoA umgesetzt werden. Es muss anders zu einem Nutzwert kommen. 55 Die biotinabhängige Propionyl-CoA-­ Carboxylase fügt unter ATP-Verbrauch eine Carboxylgruppe ein (1), die von Hydrogencarbonat beigesteuert wird. 55 D-Methylmalonyl-CoA wird durch eine Epimerase in L-Methylmalonyl-CoA umgewandelt (2), denn der menschliche Körper kann nur L-orientierte Substrate verstoffwechseln. >>Eines der seltenen Cobalamin-abhängigen Enzyme des Organismus, die L-Methylmalonyl-CoA-Mutase, versetzt das Coenzym A mit seiner Estergruppe an das Methylende und es entsteht gut verwertbares Succinyl-CoA (3).

55 Das kann als anaplerotisches Substrat des Citratzyklus dienen (. Abb. 2.24).  

49 2.2 · Fettabbau/-umbau

2

O

(> 22 C's) R C S CoA

2 H2O

Katalase O2

2 H2O2

2

FAD

2 O2

2

FADH2

Acyl-CoA-Dehydrogenase H O

R C

C

C

S CoA

trans-Enoyl-CoA

H H2O trans-Enoyl-CoA-Hydratase OH R

O

C CH2 C

S CoA

L-β-Hydroxyacyl-CoA

H NAD+

Zytosol

L-β-Hydroxyacyl-CoADehydrogenase

NADH + H+ O R

O

C CH2 C

S CoA

β-Ketoacyl-CoA

HS-CoA

β-Ketothiolase

O

Zytosol

H 3C C

CoA O

(–2CS)

R C

S CoA

≤ 22 C's

Zytosol ..       Abb. 2.23  Abbau langkettiger Fettsäuren. Besonders ist die Regeneration von FADH2 durch die Bildung von Wasserstoffperoxid, das wiederum durch die Katalase unschädlich gemacht werden muss

50

Kapitel 2 · Fette

Denkstütze

2

edrischer Anordnung zueinanderstehen, muss man sich das ganze am besten wie Bild und Spiegelbild vorstellen.

L- und D-Konfigurationen beziehen sich auf die Anordnung der Bindungspartner von einem zentralen C-Atom beginnend mit dem höchstoxidierten Rest. Da die Bindungspartner nicht wie i. d. R. gezeichnet in planarer, sondern in tetra-

Abbau ungesättigter Fettsäuren Auch bei den ungesättigten Fettsäuren kann der Abbau nicht ohne einige Zwischenreaktionen stattfinden, sobald diese in unmittelbare Nähe der Estergruppe aufrücken.

..      Tab. 2.10  Wer-Wie-Was: Abbau ungerader Fettsäuren

>> Da die Doppelbindungen in cis-Konfiguration stehen, wird ein Versatz jener um ein C-Atom in Richtung Ester genutzt, um sie in trans-Konfiguration umzusetzen.

Wer

Acyl-CoA ungerader Anzahl C-Atome

Wo

Mitochondrium

Was

Abbau von Propionyl-CoA

Wie

Propionyl-CoA-Carboxylase (Biotin) mit ATP-Verbrauch zu D-­ Methylmalonyl-CoA, Epimerisierung zu L-Methylmalonyl-CoA, Epimerisierung zu Succinyl-CoA

Wann

Kataboler Energiezustand

Warum

Verwertung ungeradzahliger Fettsäuren für den Citratzyklus (Energiestoffwechsel)

Propionyl-CoACarboxylase

O H2 C

55 Steht die Doppelbindung am 4. C-Atom, wird das Δ4-cis-Enoyl-CoA normal oxidiert (1). Nun steht der cis-Bindung eine trans-Bindung vor. 55 Aus den beiden Doppelbindungen wird durch die 2,4-Dienoyl-CoA-Reduktase eine einzige cis-konfigurierte Doppelbindung in Position Δ3 (2), die isomerisiert werden kann (3). Die Reduktion erfolgt mithilfe von NADPH + H+.

ATP

S CoA

C

C C –

CH3

1.

Propionyl-CoA

H O

O

ADP + Pi

O

S CoA

C

CH3

D-Methylmalonyl-CoA

HCO3– Biotin

Methylmalonyl2. CoA-Epimerase

O

C –

O

H

H O

C

C

H

C

H

Cobalamin

3.

S CoA

L-MethylmalonylCoA-Mutase

Succinyl-CoA ..       Abb. 2.24  Abbau ungeradzahliger Fettsäuren. Die Epimerisierung (Racemisierung) von D zu L ist hier nur schematisch dargestellt. Die blau markierten

CH3O

O

C –

O

C

C

S CoA

H

L-Methylmalonyl-CoA Enzyme haben je ein ebenfalls blau markiertes Coenzym, das zwar unverändert aus der Reaktion hervor geht, aber essenziell ist

51 2.2 · Fettabbau/-umbau

Befindet sich die Doppelbindung von Anfang an am β-C-Atom (Δ3), so verschiebt die Isomerase diese nur auf das α-C-Atom (Δ2) und überspringt damit die 1. Oxidation der β-Oxidation. Danach laufen die Reaktionsschritte wieder normal ab, bis die nächste Doppelbindung aufrückt (. Abb. 2.25).

H R CH2

H

O

C CH2 CH2

C

6

5

4

3

FAD

1

S CoA

Acyl-CoA-Dehydrogenase

FADH2 H H

α-, β- und γ-C-Atome beziehen sich auf die Position gezählt ohne das höchstoxidierte C-Atom der Reihe, bei Fettsäuren also immer ohne das C der Estergruppe. Wenn man jedoch die C-Atome mit römischen Zahlen belegt, so verschiebt sich alles um eins, denn das höchstoxidierte C-Atom wird mit eingerechnet. Ergo ist das α-C gleichzeitig das Δ2, β-C entspricht Δ3, etc. Δ bezieht sich auf die Zählrichtung bei Fettsäuren vom Ester bzw. der Carboxylgruppe. Würde man vom Methylende zählen, müsste man ω verwenden.

C

2

4-cis-Enoyl-CoA

 

Denkstütze

2

R CH2

C

6

5

C

4

H

1.

O

C

C

3

S CoA

C

2

1

H

2-trans- 4-cis-Enoyl-CoA

NADPH + H+

2,4-Dienoyl-CoA-Reduktase 2.

NADP+ H H R CH2 CH2 C 6

5

4

O

C CH2

3

2

C

1

S CoA

3-cis-Enoyl-CoA

Isomerase O

H R CH2 CH2 CH2 6

5

4

C

3

3.

C

2

H

C

1

S CoA

2-trans-Enoyl-CoA

2.2.2

Cholesterinabbau

Enoyl-CoA-Hydratase 2. Oxidation

Die Komplexität der Synthese und seine große sperrige Form lassen es schon vermuten  – Cholesterin kann nicht einfach abgebaut werden. Nichtsdestotrotz muss es genauso wie alle anderen Stoffe die Möglichkeit geben, es zu entsorgen. >>Zu diesem Zweck wird ein Großteil des  Cholesterin wasserlöslich gemacht und über die Galle ausgeschieden.

Fällt zu viel Cholesterin an, kann nicht mehr alles umgesetzt werden und das Cho-

3-Ketothiolase Acetyl-CoA

Acyl-CoA (–2 C's)

..       Abb. 2.25  Abbau ungesättigter Fettsäuren. Je nachdem an welcher Stelle im Verhältnis zum 1. C-Atom die Doppelbindung steht, müssen ein oder drei Zwischenschritte erfolgen

lesterin lagert sich ab. Dann entwickelt der Patient über die Zeit schmerzhafte Gallensteine.

52

2

Kapitel 2 · Fette

>>Damit dies möglichst nicht geschieht, bedarf es der Konjugation mit löslichen Molekülen oder der Mizellenbildung mit Lecithin und Gallensäuren.

wechseln, können sie wiederverwendet werden. Die Bakterien lösen wieder einige der Hydroxygruppen, sodass Desoxycholsäure oder Lithocholsäure entstehen (. Abb. 2.26).  

Gallensäuren sind löslich gemachtes Cholesterin. Die genauen Einzelschritte und Bezeichnungen der Enzyme spielen eine untergeordnete Rolle, wichtig ist aber der generelle Ablauf der Gallensäuresynthese. >> Zuerst muss die Cholesterin-7αHydroxylase im endoplasmatischen Retikulum eine Hydroxygruppe anfügen, sie ist der geschwindigkeitsbestimmende Schritt (1).

55 Eine weitere an C12 kann folgen (2.1). 55 Die Doppelbindung zwischen C5 und C6 wird gesättigt (2.2) und die Seitenkette wird um drei C-Atome mittels β-Oxidation verkürzt, bis eine Carboxylgruppe übrigbleibt. 55 Daran kann Coenzym A unter ATP-­ Verbrauch verestert werden (3). Die Cholsäure oder Chenodesoxycholsäure (je nachdem wie viele und welche Hydroxygruppen das Molekül hat) ist damit aktiviert zu Cholyl-CoA. 55 Sie kann die Esterbindung nutzen, um mit Taurin oder Glycin konjugiert zu werden (4). >>Die Gallensäuren gehen in den enterohepatischen Kreislauf ein, das heißt, sie werden mit bis zu 90 % im Ileum resorbiert und gehen dem Körper nicht verloren.

55 Selbst wenn Darmbakterien sie zu sekundären Gallensäuren weiter verstoff-

>>Der enterohepatische Kreislauf macht es dem Körper möglich, eine Menge von 3–5 g Gallensäuren bis zu 10-mal am Tag zirkulieren zu lassen. Neu produziert werden am Tag nur 10 % davon.

Einerseits ist dieses Recycling vorteilhaft, andererseits bedeutet es auch, dass eine Verminderung des Cholesterins im Körper durch Ausscheidung langwierig ist. Bei einem gesunden Menschen wird der Haushalt deswegen über die Neusynthese von Cholesterin gesteuert. zz Pathobiochemie

Menschen mit einem Defekt in der Cholesterinhomöostase leiden an primärer Hypercholesterinämie und haben ein deutlich erhöhtes Risiko von Herz- und Gefäßerkrankungen. Zum Beispiel kann der für die zelluläre Aufnahme des Cholesterins verantwortliche LDL-Rezeptor (mehr zu den Lipoproteinen in Band Regulation, Blut, Krankheitserreger, 7 Abschn. 3.4.2) nicht richtig reguliert sein. Ein überschießender Abbau des Rezeptors durch PCSK9 verhindert die Aufnahme von LDL-­Cholesterin aus dem Blut in die Zelle und die Blutfettwerte steigen. Medikamentöse Therapien sind heute vielfältig möglich, von Resorptionshemmern (Ezetimib) über gesteigerte Aufnahme in die Zellen durch Inhibition der PCSK9 (Evolocumab) bis zu den Klassikern der Statine (7 Abschn. 2.1.3).  

 

2

53 2.2 · Fettabbau/-umbau

21 18

12 1

19

10

3 4

5

23

22

24

26

25

27

17 13

9

2

HO

11

20

16

14

8

NADPH + H+ O2

15

7 6

7α-Hydroxylase (Cytochrom-P450) 1. NADP+ H 2O

Cholesterin

HO

OH

7α-Hydroxycholesterol 12α-Hydroxylase

2 H+, O2

2.1

H2O NADP+

Oxidoreduktase 2.2

NADPH + H+ OH 3 CH3

ATP

CoA-SH

HO

OH

AMP + PPi

Cholat-CoA-Ligase 3.

(Chenodesoxy-)Cholat S CoA

OH O

HO O

OH

Cholyl-CoA

+

NH3

–

O

Glycin

OH

Gallensäure-CoAAminosäureTransferase

NH –

O

NH3+

S

Taurin

O

CoA-SH

O

O –O

O OH

NH

4.

O

O

S

O

O– HO

HO

OH

Glycocholat

OH

Taurocholat

Ileum Darm Bakterien

Leber

O OH

O–

Desoxy-/Lithocholat

HO

..       Abb. 2.26  Abbau und enterohepatischer Kreislauf des Cholesterins. Wie die meisten lipophilen Stoffe, die eliminiert werden sollen, ist es die Aufgabe der Leber, das Cholesterin Stück für Stück zu hydroxylieren

54

2.2.3

2

Kapitel 2 · Fette

Ketonkörper

>>Ketonkörper sind keine Lipide.

Im menschlichen Organismus werden unter bestimmten Stoffwechselbedingungen Aceton, Acetacetat und β-Hydroxybutyrat gebildet. Das Letztere ist jedoch per definitionem kein Ketonkörper, sondern das Salz einer substituierten Carbonsäure. Der ein oder andere könnte nun die Frage stellen, warum das Thema trotzdem als letzter Abschnitt der Fette abgehandelt wird und warum dann nicht konsequenterweise die Synthese bei den Synthesekapiteln beschrieben wird. Beides hat einen logischen Sinn: Die Ketogenese ist eine Alternative. Sie gibt dem Körper die Möglichkeit, überschüssige Acetyl-CoA in der Leber transportfähig zu machen, sodass es an anderer Stelle dem Citratzyklus zugeführt werden kann. Überschüssiges Acetyl-CoA kommt vor allem beim Abbau von Fetten zustande. Entsprechend sind Ketonkörpersynthese und -abbau im erweiterten Sinne Teil der Lipolyse. zz Pathobiochemie

Ist man dem Krankheitsbild des Diabetes Mellitus Typ 1 schon einmal begegnet, kennt man den Begriff der Ketonkörper meist in Zusammenhang mit dem lebensbedrohlichen Stoffwechselzustand der Ketoazidose. Hierbei muss der Körper aufgrund des absoluten Insulinmangels auf seine einzige verbleibende Energiereserve zurückgreifen und exzessiv Ketonkörper produzieren, was jedoch den pH-Wert durch freiwerdende H+ in Richtung eines sauren Milieus verschiebt und die Enzyme in ihrer normalen Funktion mehr und mehr beeinträchtigt. Interessant ist, dass es mittlerweile auch nachgewiesene Vorteile der (im Rahmen gehaltenen) Ketogenese gibt. Es gibt die Keto-Diät, Intervall-Fasten und diverse weitere Kombinationsdiäten, die sich den Effekt der Ketose zu Nutze machen, um abzunehmen,

den Blutzuckerspiegel zu regulieren und nachhaltig den Stoffwechselmodus des Körpers zu modulieren.

Ketogenese Die ersten zwei Reaktionen der Ketonkörpersynthese sind bereits aus der Cholesterinsynthese bekannt (. Tab. 2.11): 55 Zwei Acetyl-CoA werden durch die mitochondriale Acetyl-CoA-­ Acetyltransferase (auch β-Ketothiolase oder Acyl-CoA-Transacetylase) zu Acetacetyl-­CoA umgewandelt (1). 55 Die HMG-CoA-Synthase (2) hängt ein weiteres Acetyl-CoA an und es entsteht HMG-CoA. 55 Das zweite Acetyl-CoA wird wieder lysiert (3). Zurück bleibt Acetacetat, der erste der drei Ketonkörper. 55 Aus ihm kann durch spontane Decarboxylierung Aceton gebildet werden, welches keinen weiteren Nutzen für den menschlichen Körper hat (3.1). Es wird über die Lunge abgeatmet und ist in höheren Konzentrationen für den süßlichen Nagellackgeruch bei Patienten mit Ketoazidose verantwortlich. 55 Das wichtigste Molekül, β-Hydroxybutyrat, entsteht durch Reduktion von Acetacetat (3.2). Diese Reaktion ist reversibel, das Gleichgewicht  

..      Tab. 2.11  Wer-Wie-Was: Ketonkörpersynthese Wer

3 Acetyl-CoA, 1 NADH + H+

Wo

Mitochondrien der Leber

Was

Ketogenese

Wie

HMG-CoA spaltet Acetyl-CoA ab und wird zu Acetacetat

Wann

Kataboler Energiezustand, Hunger, Fasten, absoluter Insulinmangel

Warum

Speicher- und Transportform als Energielieferant für sämtliche Gewebe mit Ausnahme der Leber

2

55 2.2 · Fettabbau/-umbau

OH

Cholesterinbiosynthese

O

O S CoA

2 Acetyl-CoA 3-Ketothiolase

CoA-SH O

O–

Mevalonat

O 2. HMG-CoA-Synthase

O

2 NADP+, CoA-SH

HMG-CoAReduktase

1.

2 NADPH + H+ O

NADH + H+

O

O

Acetacetat

O

O

β-HMG-CoA

S CoA

NAD+

3.

O–

CoA-SH

O

3.2 β-HydroxybutyratDehydrogenase

HMG-CoALyase

S CoA

S CoA

Acetacetyl-CoA

β-Hydroxybutyrat

S CoA

3.1

H2 O

CO2

3-Ketosäure-CoA-Transferase 4.

–

O

O

O

O

O

O–

–

O

Succinat

O–

O S CoA

Succinyl-CoA

Aceton

..       Abb. 2.27  Ketogenese. Die farblichen Markierungen der Enzyme zeigen an, ob sie zytosolisch (grün) oder mitochondrial (rot) vorliegen

liegt aber immer auf Seiten des β-Hydroxybutyrat, solange kein Bedarf an ketogener Energiegewinnung besteht. 55 Eine Rückreaktion vom Acetacetat zurück zu Acetacetyl-CoA kann durch die 3-Ketosäure-CoA-Transferase (auch S u c c i ny l -­C o A -­A c e t a c e t y l -­C o A -­ Transferase) erfolgen (4). Die Reaktion ist Teil des Ketonkörperabbaus (Abschn. „7 Ketonkörperabbau“) (. Abb. 2.27).  

..      Tab. 2.12  Wer-Wie-Was: Ketonkörperabbau Wer

β-Hydroxybutyrat

Wo

Mitochondrien aller extrahepatischen Gewebe

Was

Freisetzung von Acetyl-CoA

Wie

Transacylierung zu Acetacetyl-CoA, Aufspaltung in 2 Acetyl-CoA

Wann

Kataboler Energiezustand, Hunger, Fasten, absoluter Insulinmangel

Warum

Freisetzung des Energielieferanten für sämtliche Gewebe mit Ausnahme der Leber

 

Ketonkörperabbau Ist das β-Hydroxybutyrat durch den Körper in sein Zielorgan gewandert, so wird es dort wiederum in die Mitochondrien aufgenommen und die vorigen Syntheseschritte müssen zurückgegangen werden (. Tab. 2.12 und . Abb. 2.27). 55 Wie bereits erwähnt, ist dievβHydroxybutyrat-Dehydrogenase (3.2) ein in beide Richtungen arbeitendes Enzym.  

 

55 Das erneut entstandene Acetacetat benötigt wieder ein Coenzym A. Dieses erhält es durch Transacylierung (4) mit Succinyl-CoA.  Das übrigbleibende Succinat wird dem Citratzyklus zugeführt.

56

2

Kapitel 2 · Fette

55 Danach kann die β-Thiolase das Acetacetyl-­ CoA wieder in einem reversiblen Schritt in zwei Acetyl-CoA aufspalten (1). >>Der Ketonkörperabbau ist der eigentliche Prozess der Energiegewinnung.

Zwar entsteht nur ein NADH + H+, aber es werden aus einem Molekül ohne größeren Aufwand direkt zwei Acetyl-CoA frei, die in den Citratzyklus einfließen können.

57

Aminosäuren und Proteine Inhaltsverzeichnis 3.1

Aminosäuresynthese/-metabolismus – 61

3.1.1 3.1.2 3.1.3 3.1.4 3.1.5 3.1.6 3.1.7 3.1.8 3.1.9 3.1.10

 lanin – 63 A Arginin – 63 Asparagin und Asparaginsäure – 64 Cystein – 66 Glutamin und Glutaminsäure – 66 Glycin – 68 Histidin – 68 Prolin – 69 Serin und Selenocystein – 70 Tyrosin – 71

3.2

Aminosäureabbau – 72

3.2.1 3.2.2 3.2.3

 lucogene Aminosäuren – 74 G Ketogene Aminosäuren – 84 Gemischt glucoketogene Aminosäuren – 87

3.3

Harnstoffzyklus – 92

3.4

Pathologische Amino­säurestoffwechselwege – 93

3.4.1 3.4.2

S törungen des Tyrosinmetabolismus – 93 Störungen des Stoffwechsels verzweigtkettiger Aminosäuren – 95

© Springer-Verlag GmbH Deutschland, ein Teil von Springer Nature 2021 F. Harmjanz, Biochemie - Energiestoffwechsel, https://doi.org/10.1007/978-3-662-60272-0_3

3

58

3

Kapitel 3 · Aminosäuren und Proteine

Die Aufgaben der Proteine sind so mannigfaltig, dass ihnen ein eigenes Buch gebühren würde. Sie erhalten den onkotischen Druck aufrecht, sind Hauptbestandteil körperlicher Abwehrmechanismen, bilden stabile Strukturen aus – sowohl intra- (Muskulatur) als auch extrazellulär (Kollagen) – und bilden die dritte Hauptgruppe der Substrate des Energiestoffwechsels.

Proteine sind allerdings nur die Makrostruktur aus langen Aminosäureketten. Wie es den Organismen gelingt, aus den unendlichen Möglichkeiten der Faltung und Zusammensetzung von Proteinen die richtige zu wählen, ist bis heute Fragestellung vieler Forschungsprojekte. Funktioniert die Synthese einzelner Proteine oder auch nur der zugrunde liegenden Aminosäurekette nicht mehr, so kann es zu schweren Krankheiten führen, die unbehandelt nicht mit dem Leben vereinbar sind. Der Stoffwechsel der Aminosäuren ist mit dem Kohlenhydrat- und Lipidstoffwech..      Abb. 3.1 Darstellungsformen eines komplexen Multienzymkomplexes, der sich aus diversen Proteinen zusammensetzt. Die Pyruvat-Dehydrogenase (PDH) wird in den folgenden Sektionen noch eine große Rolle spielen. (PDB:1eaa, 1lac, 1w85, 1ebd)

sel eng verknüpft. Bereits der Weg der Gluconeogenese kann von einem Vertreter, Alanin, ausgehen. Das Kapitel über den Citratzyklus (7 Kap. 4) vereint alle drei. Viele der Aminosäuren können über Zwischenschritte als anaplerotische Substrate dienen. Schon einmal von BCAAs gehört? Die in der Ernährungs- und Fitnessbranche hochgelobte Abkürzung steht für „branched chain amino acids“ (verzweigtkettige Aminosäuren) und ist somit nichts weiter als ein Sammelbegriff für drei sich ähnelnde essenzielle Aminosäuren, deren gesteigerte Zufuhr durch Shakes oder Kapseln zu besseren Ergebnissen des Muskelaufbaus neben anderen metabolischen Effekten führen soll. Die Aussagekraft dieser Ansätze kann man hinterfragen, soll in diesem Buch aber nicht thematisiert werden. Der Aufbau der Proteine gliedert sich in vier Stufen: Primär-, Sekundär-, Tertiär- und Quartärstrukturen (. Abb. 3.1 ist ein hervor 

 

59 Aminosäuren und Proteine

ragendes Beispiel für eine Quartärstruktur) bilden sich nacheinander aus (. Abb.  3.2). Die Primärstruktur ist dabei die bereits erwähnte Aminosäuresequenz. Dabei kann man einen C- und N-Terminus unterscheiden, denn die Peptidbindungen zwischen den Aminosäuren bilden sich zwischen den Aminogruppen und dem C-Atom der Carboxylgruppe aus. Es bleibt an einem Ende eine Carboxyl-, am anderen eine Aminogruppe übrig. Die spezifischen Reste der Aminosäuren stehen seitlich von der Kette ab. Die Entstehung der Peptidbindung und die Eigenschaften der Strukturhierarchien wurden im Band Zelle, Abschn.  2.4.4 abgehandelt. Es gibt 21 sogenannte proteinogene Aminosäuren, die zu kennen und zu erkennen absolut notwendig sind. Proteinogen heißen sie, weil sie durch Basentripletts der DNA codiert sind (. Abb. 3.3). Grundsätzlich hat eine Aminosäure immer ein chirales C-Atom, ausgenommen Glycin.  

 

>>Das bedeutet, an dem C-Atom hängen i. d. R. vier unterschiedliche funktionelle Gruppen  – höchstoxidiert eine Carboxylgruppe, darauffolgend eine Aminogruppe, ein Wasserstoff und ein variabler Rest.

3

Je nachdem welche Eigenschaften der spezifische Rest der Aminosäure verleiht, kann man diese noch in Gruppen einteilen. Es gibt saure, basische, neutrale, aliphatische, aromatische und schwefelhaltige Aminosäuren, um nur einige der Einteilungsmöglichkeiten zu benennen. Am wichtigsten ist jedoch vermutlich die Unterscheidung zwischen essenziellen und nichtessenziellen Aminosäuren. Letztere können vom Organismus selbst in ausreichender Menge synthetisiert werden. Welche Aminosäuren in welche Gruppe gehören, ist einerseits vom Alter abhängig, andererseits davon, ob eine Erkrankung vorliegt, die den Aminosäurestoffwechsel beeinflusst. Entsprechende Krankheiten sind selten, werden aber wegen ihrer Anschaulichkeit in den folgenden Kapiteln erwähnt (. Tab. 3.1). Wenn es proteinogene Aminosäuren gibt, so muss es auch das Gegenteil geben. Die nichtproteinogenen Aminosäuren sind dadurch gekennzeichnet, dass sie keine passend codierten Basentripletts haben.  

>>Sie werden synthetisiert, indem posttranslational eine Modifikation der proteinogenen Aminosäuren erfolgt.

Primärstruktur A-Kette

O

+

H3N Gly Ile Val Glu Gln Cys Cys Thr Ser Ile Cys Ser Leu Thr Gln Leu Glu Asn Tyr Cys Asn C O– Sekundärstruktur (α-Helix)

Tertiärstruktur (u.a. hydrophobe, ionische Wechselwirkungen, Disulfidbrücken) O

+

H3N Phe Val Asn Glu His Leu Cys +

H3N Gly Ile Val Glu Gln Cys Cys Thr A-Kette C Asn Cys Tyr Asn Glu Leu Gln Thr Leu Ser Cys Ile Ser

–

O Gly Arg Glu Gly Cys Val Leu Ala Glu Val Leu His Ser Gly O Phe Phe Tyr Thr Pro Lys Thr C B-Kette

..      Abb. 3.2  Noch einmal zur Rekapitulation: Proteine haben eine Aminosäuresequenz von N nach C, die Primärstruktur. Das hier beispielhafte Insulin wurde 1951/52 als Erstes von Sanger in seiner Sequenz

O–

entschlüsselt. Die Sekundärstruktur der A-Kette ist eine α-Helix, tertiär fallen vor allem die Disulfidbrücken auf

Kapitel 3 · Aminosäuren und Proteine

60

O –

NH3+

O

O –

O –

O

O –

O

+

Glycin

O –

O

+

O –

O

+

NH3

NH3

NH3

Alanin

Valin

Leucin

O

+

+

NH3

Isoleucin

H2N

Prolin

3 O O

–

O

O

–

NH3+

NH3+

Methionin

Phenylalanin

OH

O –

O

S

–

Tryptophan O

O

O

OH

–

O

SH

NH3+

NH3+

Threonin

Serin

Cystein

O

–

SeH

O

NH2+ N H

NH2

–

NH3+

O

O

O–

Aspartat

O

O–

NH3+

O

N H

NH3+

saure Seitenketten

basische Seitenketten

Histidin polare Seitenketten

Glutamat

–

NH3+

O

O NH3+

H

O

O –

NH3+

+N

NH2

Asparagin

O

O

O

O

Glutamin

Arginin apolare Seitenketten

–

NH3+

–

O

O

NH2

Selenocystein

NH3+

Tyrosin

O

NH3+

O

OH

O

O

O

–

–

NH3+

NH3+

–

NH

NH3+

O –

O

O

Lysin besondere Erkennungsmerkmale

..      Abb. 3.3  Die proteinogenen Aminosäuren

Der Schwerpunkt ist dabei der Aspekt der Posttranslationalität. Selenocystein wurde lange Zeit nicht zu den proteinogenen Aminosäuren gezählt. Da die Modifikation des

Serins, aus dem es entsteht, allerdings schon während der Translation (cotranslational) stattfindet, ist es heute per definitionem ebenjenen zugehörig.

61 3.1 · Aminosäuresynthese/-metabolismus

3

..      Tab. 3.1 Aminosäure-Eigenschaften Aminosäure

Essenziell

Eigenschaften

Alanin

–

Methyliert, ungeladen, hydrophob

Arginin

Schwangere/ Säugling

Guanidinogruppe, basisch, positiv geladen, hydrophil

Asparagin

–

Säureamid, ungeladen, hydrophil

Asparaginsäure

–

Sauer, negativ geladen, hydrophil

Cystein

Schwangere/ Säugling

Schwefelhaltig, ungeladen, hydrophil

Glutamin

–

Säureamid, ungeladen, hydrophil

Glutaminsäure

–

Sauer, negativ geladen, hydrophil

Glycin

–

Achiral, ungeladen, hydrophob

Histidin

Schwangere/ Säugling

Basisch, heterozyklisch, positiv geladen, hydrophil

Isoleucin

Ja

Verzweigt, ungeladen, hydrophob

Leucin

Ja

Verzweigt, ungeladen, hydrophob

Lysin

Ja

Basisch, positiv geladen, hydrophil

Methionin

Ja

Schwefelhaltig, ungeladen, hydrophob

Phenylalanin

Ja

Aromatisch, ungeladen, hydrophob

Prolin

–

Pyrrolidinring schließt Aminogruppe ein, ungeladen, hydrophob

Serin

–

Alkoholrest, ungeladen, hydrophil

Selenocystein

–

Selenhaltig, ungeladen, hydrophil

Threonin

Ja

Alkoholrest, ungeladen, hydrophil

Tryptophan

Ja

Aromatisch, ungeladen, hydrophob

Tyrosin

Schwangere/ Säugling

Aromatisch, Alkoholrest, ungeladen, hydrophob

Valin

ja

Verzweigt, ungeladen, hydrophob

3.1

Aminosäuresynthese/metabolismus

Wer aufgepasst hat, weiß bereits, dass eine ganze Menge an Aminosäuren nicht vom Körper synthetisiert werden kann. Das lässt noch 13 nicht- oder semiessenzielle Aminosäuren übrig, die abgehandelt werden können. Einige Synthesen bilden zu-

gleich auch den Abbauweg der Aminosäure in umgekehrter Reihenfolge. Das lässt sich gut damit erklären, dass bestimmte Aminosäuren, namentlich Asparaginsäure, Glutaminsäure, Serin und das essenzielle Phenylalanin, Vorstufen anderer Aminosäuren sind. Eine Synthese von Aminosäuren als Ziel von Stoffwechselwegen erfolgt nur selten, eine bessere Wortwahl ist wohl „Ent-

62

3

Kapitel 3 · Aminosäuren und Proteine

stehung“, denn die meisten Aminosäuren sind schlichtweg Produkte in anderen Stoffwechselwegen, die weiterverarbeitet werden. In den folgenden Abschnitten wird also hauptsächlich erläutert, bei welchen Stoffwechseln die jeweiligen Aminosäuren eine Rolle spielen. In den Unterabschnitten werden aufgrund dessen keine Überblicktabellen vorkommen, diese finden sich in den ausführlicheren Abschnitten der einzelnen Stoffwechselwege. Bevor es um die Aminosäuren im Speziellen geht, sollte man sich eine besondere Reaktionsart klar machen: die Transaminierung (. Abb. 3.4).

55 Dieses führt zu einer Elektronenverschiebung innerhalb des Moleküls mit der Aminogruppe, sodass sich diese ablöst und temporär auf PALP übertragen wird. 55 Das entstandene Pyridoxaminphosphat (PAMP) gibt die Aminogruppe an die α-Ketosäure ab und regeneriert sich somit selbst.

>>Von einem Kohlenstoffgerüst mit Keton und Carbonsäure am α-C-Atom (meist aus dem Glucosestoffwechsel) wird eine

Transaminierungen finden ubiquitär statt. Meist ist Glutamat bzw. α-Ketoglutarat beteiligt. Klassische Enzyme sind ALAT (auch

Aminogruppe aufgenommen. Der Donor ist dabei selbst eine Aminosäure, die entsprechend zur α-Ketosäure umgewandelt wird. Dabei ist immer Pyridoxalphosphat (PALP) als Cofaktor vonnöten.

 

Aminosäure N H

O –O

P

–O

O–

Aminosäure

N

NH3

–O

O

O–

O–

O

Ketosäure H2O

NH3+

NH3+

O–

O –

O –O

+

N H

PALP

N

Aldimin

Enzym

Enzym N + H

P

P

Ketimin

+

O

O

O–

O

Aminosäure N H

P

O–

O

O– Enzym

+

N H

PAMP

+

NH3

H2O

Aminosäure

Aminosäure N H

+

NH3

O –

O

P O–

O–

O

Aldimin

Aminosäure N H

O –

N

..      Abb. 3.4  Transaminierungsreaktion mit Pyridoxin

O

P

O–

O

O–

Ketimin

N

Ketosäure

3

63 3.1 · Aminosäuresynthese/-metabolismus

Alanin-Aminotransferase oder GPT, Glutamat-Pyruvat-Transaminase) und ASAT (Asparagin-Aminotransferase, GOT, Glutamat-Oxalacetat-Transaminase).

den. Der entscheidende Teilschritt ist jedoch simpel. Das Zwischenprodukt 3-Hydroxykynurenin wird mittels eines PALP-abhängigen Enzyms hydrolysiert, Alanin wird freigesetzt (. Abb. 3.6).  

3.1.1

Alanin

3.1.2

Alanin kann aus Pyruvat gewonnen werden, indem ebenjene Transaminierung der Gluconeogenese in anderer Richtung abläuft. >>Abgesehen von der allgemeingültigen Funktion eines Proteinbausteins hat Alanin eine deutlich wichtigere Aufgabe – zusammen mit Glutamin ist es der Haupttransporter für Aminostickstoffe im Blut. Es befördert sie von peripheren Geweben wie der Darmschleimhaut zur Leber, wo der Stickstoff wieder herausgelöst wird.

55 Die Enterozyten gewinnen ihre Energie nicht aus Glucose, sondern aus dem oxidativen Abbau von Aminosäuren, vor allem Glutamat und Aspartat (1). 55 Dabei fällt viel freier Stickstoff an, der wieder fixiert werden muss. Somit wird Alanin vorwiegend synthetisiert (2), um wieder metabolisiert werden zu können. 55 Auch der Muskel nutzt Alanin, denn so kann es das im anaeroben Stoffwechsel wertlose Pyruvat blutgängig machen (3). 55 In der Leber kann es wieder zu Glucose aufgebaut werden, die den Muskel erneut mit Energie versorgt (4). So spricht man auch vom Alaninzyklus. In allen Fällen ist die ALAT (GPT) das metabolisierende Enzym (. Abb. 3.5).  

Ein kleiner Anteil an Alanin fällt auch als Nebenprodukt des Tryptophanabbaus an. Der gesamte Stoffwechselweg soll erst im entsprechendem Abschnitt (7 Abschn. 3.2.3 „7 Tryptophan“) abgehandelt wer 

 

Arginin

Wie im vorherigen Abschnitt über Alanin beschrieben, wird auch Arginin nicht gebildet, um von Dauer zu sein. >> Als Teil des Harnstoffzyklus (7 Abschn. 3.3) ist es ein Transportmittel, das indirekt Harnstoff von der Niere in die Leber befördert.  

Andere Gewebe, die genauso Arginin benötigen, um NO als Transmitter (in Endothelien) oder Polyamine zu synthetisieren, erhalten die Aminosäure ebenfalls aus der Niere. >>Einmal in die Leber gelangt, wird es von dort nicht mehr freigesetzt.

55 In der Niere und Leber wird also aus Citrullin, eine der nichtproteinogenen Aminosäuren, und Aspartat Argininosuccinat gebildet. Die Synthetase verbraucht dabei Adenosintriphosphat (ATP) (1). 55 Nun entsteht bei Spaltung des Moleküls nicht Succinat, das wäre zu einfach. Stattdessen werden dem Succinat zwei Wasserstoffatome entzogen und es entsteht Fumarat neben dem Zielmolekül Arginin (2). 55 Der Harnstoff kann spätestens jetzt verpackt in der Guanidinogruppe zur Leber gelangen, wo er freigesetzt wird. Dabei wird aus Arginin Ornithin, eine weitere nicht proteinogene Aminosäure (3). Die Arginase kommt fast ausschließlich im Zytosol der Leber vor (. Abb. 3.7).  

64

Kapitel 3 · Aminosäuren und Proteine

3

..      Abb. 3.5  Alaninzyklus. Die reversible katalysierende Alanin-Aminotransferase (ALAT) bzw. GlutamatPyruvat-­Transaminase (GPT) fungiert in allen Geweben

3.1.3

Asparagin und Asparaginsäure

Asparaginsäure, auch in seiner Salzform Aspartat bekannt, kann durch einen einzigen Schritt aus dem Kohlenhydratderivat Oxalacetat gewonnen werden. Das Enzym Aspar-

tat-Aminotransferase (ASAT) bzw. Glutamat-Oxalacetat-Transaminase sollte bereits aus dem Abschnitt der Gluconeogenese (7 Abschn.  1.1.1) bekannt sein. Wie seine Namen schon hinlänglich verdeutlichen, wird eine Aminogruppe von Glutamat auf Oxalacetat übertragen, woraus Aspartat und  

3

65 3.1 · Aminosäuresynthese/-metabolismus

..      Abb. 3.6  Teilschritt des Tryptophanabbaus. Alanin ist der Grund dafür, weswegen Tryptophan zu den gemischt glucoketogenen Aminosäuren zählt

3-Hydroxykynurenin

3-Hydroxyanthranilat

O–

PALP

O– O

O

Kynureninase

O

NH3+

Alanin H2O

NH2+ O O–

NH3+

Aspartat

Mitochondrium

1.

Citrullin

Argininosuccinat

Aspartat

Ornithin

Citrullin 1.

2. Fumarat

3. Arginin

Argininosuccinat 2. Arginin

Fumarat

Harnstoff ..      Abb. 3.7  Argininsynthese und -funktion. Die Argininosuccinat-Lyase bildet Arginin in Niere und Leber. Die Arginase spaltet Harnstoff von Arginin ab, es bleibt Ornithin

α-Ketoglutarat entstehen. Oxalacetat fällt abgesehen von dem Moment der mitochondrialen Passage auch in großer Menge im Citratzyklus an. Der macht damit nicht einmal Verluste, da das entstandene α-Ketoglutarat an anderer Stelle wieder dort eingesetzt werden kann. >>Zusätzlich zu der Ausschleusung von Oxalacetat aus dem Mitochondrium wird Aspartat bei der Synthese von Purin- und Pyrimidinbasen der RNA und

DNA (Band Zelle, Abschn.  1.3.2 und 1.3.3) und als Substrat für die Harnstoffsynthese benötigt (. Abb. 3.8).  

>>Asparagin unterscheidet sich lediglich darin, dass es keine Carboxylgruppe, sondern eine weitere Aminogruppe an seinem Ende trägt.

Diese erhält es durch die Asparaginsynthetase von einem Glutamin. Unter ATP-­ Verbrauch wird dabei die Aminogruppe

Kapitel 3 · Aminosäuren und Proteine

66

..      Abb. 3.8 Asparagin-Aminotransferase (ASAT) bzw. GlutamatOxalacetat-­Transaminase (GOT)

Oxalacetat Glutamat

α-Ketoglutarat

3

Mitochondrium

Aspartat

Aspartat α-Ketoglutarat Glutamat

Oxalacetat

Zytosol

ATP NH3+

O –

O

O

O + +H N 3 O–

O

Aspartat

–

+H N 3

O

Glutamin

NH3+

NH3+

O AMP + PPi

O O + – O O–

Asparagin

O O–

Glutamat

NH3+

..      Abb. 3.9  Reaktion der Asparaginsynthetase

von Glutamin übertragen und es bleibt Glutaminsäure übrig. Asparagin hat keine besonderen Funktionen und kommt entsprechend nur in geringen Mengen vor (. Abb. 3.9).

>>Zusammengefasst entsteht Cystein durch Austausch der OH-Gruppe des Serins mit der SH-Gruppe des Homocysteins (. Abb. 3.10).  

 

3.1.5 3.1.4

Cystein

Methionin ist essenziell, weswegen Cystein als bedingt essenziell betrachtet wird, denn es erhält seine Thiolgruppe vom Abbau des Methionins. Das Zwischenprodukt Homocystein wird mit Serin zu Cystathionin verbunden. Eine Lyase spaltet Cystathionin hydrolytisch zu Cystein und α-Ketobutyrat unter Abgabe von Ammoniak. Während α-Ketobutyrat weiter abgebaut wird, hat Cystein, dank seiner Fähigkeit, mit einem weiteren Cystein stabile Disulfidbrücken auszubilden, eine besondere Rolle in Proteinstrukturen und den aktiven Zentren von Enzymen.

Glutamin und Glutaminsäure

Glutamin und Glutaminsäure ähneln stark dem Verhältnis zwischen Asparagin und Asparaginsäure. Sie können entsprechend leicht ineinander überführt werden, wenn auch eher in umgekehrter Reihenfolge. >>So ist Glutamin mit Alanin für den gebundenen Transport von NH4+ zuständig, welches erst in der Niere in den Urin freigesetzt werden darf.

55 Bei der hydrolytischen Spaltung des Glutamins bleibt Glutamat übrig (1).

3

67 3.1 · Aminosäuresynthese/-metabolismus

O

HS

O–

H2O

O

+

O–

HO

NH3+

NH3+

NH3+

Homocystein

O

S

O

O–

–

O

Serin

+

Cystathionin

NH3

H 2O

O

O O–

+

O

α-Ketobutyrat

NH4+

O–

HS NH3+

Cystein

..      Abb. 3.10  Teile des Methioninabbaus. Cystein entsteht durch Austausch der OH-Gruppe des Serin mit dem Schwefel des Methionins

GPT.  Das zweite Produkt ist Pyr55 Letzteres wird wiederum durch die rolin-5-Carboxylat. Glutamat-­Dehydrogenase unter NAD+-­ Verbrauch zu α-Ketoglutarat oxidiert 55 Dieses steht an einem Scheideweg und kann statt in Glutamat durch die (2). Pyrrolin-­5-Carboxylat-Dehydrogenase (P5CDH) auch in Prolin umgewandelt >>Aus dem ursprünglichen Glutamin wurden also in zwei Schritten gleich zwei werden (4). Die P5CDH wird auch Ammonium-Ionen freigesetzt. Glutamatsemialdehyd-­D ehydrogenase genannt, da wiederum ein solches Übergangsprodukt gebildet wird, bevor GlutBei metabolischen Azidosen nutzt der amat entstehen kann (7 Abschn. 3.1.8). Körper diese schnelle Eliminierung von Ammoniak in Kombination mit H+, um den Körper seiner sauren Bestandteile zu >>Die Enzyme befinden sich alle im Mitochondrium, aus dem Glutamat vor seientledigen. Dieser Prozess dauert eine ner Vereinigung mit NH4+ ausgeschleust Weile, bis er auf Hochtouren läuft, dann werden muss. jedoch kann man exponentiell gestiegene Konzentrationen von Glutamin im Blut55 Im Zytosol kommt die Glutamin-­ plasma finden. Synthetase zum Einsatz (5). Glutamin wird nicht erst in der Niere, sondern bereits in den Hepatozyten gebil- 55 Ein weiterer Ursprung des Glutamats  – auch aus dem Harnstoffzyklus  – kann det, dort, wo Ammonium-Ionen als die Carbamoylphosphatsynthese sein. ­Abfallprodukt durch in Alanin gebundenen Transport landen.  

55 Das Ornithin, welches im Harnstoffzyklus anfällt, kann einen alternativen Weg gehen und mittels Ornithin-­ Aminotransferase (OAT) in zwei Schritten zwei Glutamat bilden (3). Dabei wird zuerst ein α-Ketoglutarat verbraucht und das erste Glutamat fällt an, ähnlich der GOT und

>>Das Carbamoylphosphat entsteht aus Ammonium-Ionen eines vormaligen Glutamins und Hydrogencarbonat.

55 Die Glutaminase setzt dabei Glutamat frei (6). 55 In den Enterozyten kommen Glutaminase und GPT ebenso vor (7). Denn wie

Kapitel 3 · Aminosäuren und Proteine

68

bereits erwähnt (7 Abschn.  3.1.1), gewinnen diese Zellen ihre Energie aus der Einschleusung von Aminosäuren in den Citratzyklus, um selbst keine Glucose zu verbrauchen. Das gebildete α-Ketoglutarat kann komplett zu CO2 und H2O verstoffwechselt werden. 55 Ein letzter Entstehungsort ist die Muskulatur, bei dessen Abbau von verzweigtkettigen Aminosäuren erneut eine Transferase mithilfe von α-Ketoglutarat zum Einsatz kommt (8). Das Glutamat wird dann entweder zur Eliminierung von Ammoniak zu Glutamin verstoffwechselt oder durch die GPT zu Alanin als Transportmittel verarbeitet (. Abb. 3.11).  

3

 

3.1.6

Glycin

Als einfachste Aminosäure könnte man meinen, sie würde überall als Abbauprodukt entstehen. Dem ist aber nicht so. Glycin kann nur über eine zytosolisch vorliegende Serin-Hydroxymethyltransferase (SHMT) gebildet werden. Der beschriebene Transfer findet dabei mit Tetrahydrofolat (THF) statt, einem Derivat der Folsäure (7 Abschn.  6.2.7). N5, N10-Methylen-THF wird vor allem in der Nukleotidsynthese benötigt.  

>>Der weitaus wichtigere Weg ist Teil der peroxisomalen Eliminierung von Oxalat.

Oxalat ist ein Abbauprodukt von Vitamin C und gelegentlich von anderen Aminosäuren. Es kommt auch natürlich in Lebensmitteln vor. Solange die Peroxisomen in Besitz der funktionierenden Glyoxylat-­Alanin-­ Aminotransferase sind, bildet sich dieser für menschliche Organismen schädliche Stoff nicht. Mithilfe von Alanin wird Glyoxalat zu Glycin und Pyruvat umgewandelt. Ansonsten entsteht Oxalat mittels Glyoxalatoxidase

und fällt als Salzkristall aus. Oxalat kann ausschließlich über die Niere ausgeschieden werden, wo diese Kristalle oft verantwortlich für Verkalkungen (Nephrocalcinose) und Nierenoder Harnleitersteine sind (. Abb. 3.12).  

3.1.7

Histidin

Der Synthese-Weg zum Histidin ist komplex und beinhaltet elf Reaktionen, an denen neun Enzyme beteiligt sind. Lange Zeit galt Histidin als essenziell, da die Synthese nicht gänzlich entschlüsselt werden konnte. Heute ist man sich einig, dass zumindest Menschen mit dauerhaft anabolen Stoffwechsellagen (Heranwachsende und Schwangere) nicht ausreichend Histidin synthetisieren können. So soll an dieser Stelle nicht jeder einzelne Schritt erläutert, sondern nur ein Überblick geschaffen werden. 55 Ausgangsstoff sind ATP und Phosphoribosylpyrophosphat (PRPP). Der Cyclohexanring des ATP wird über diverse Reaktionen geöffnet und spaltet das ebenfalls entzyklisierte PRPP wieder ab. Dabei werden Stickstoff und ein Carboxaldehyd auf PRPP übertragen. 55 Diese zwei sind Teil des als Nächstes entstehenden Imidazolrings. Der fehlende Stickstoff wird von Glutamin beigesteuert. 55 In den letzten vier Reaktionen wird der Phosphatrest abgespalten und die für Aminosäuren benötigte Struktur des α-C-Atoms mit seiner Amino- und Carbonsäuregruppe anmoduliert. >>Für den Organismus ist Histidin absolut unverzichtbar, weil es in Hämoglobin verankert für die Puffereigenschaften im Blut verantwortlich ist.

Das lässt sich auch aus seinen basischen Eigenschaften ableiten (. Abb. 3.13).  

69 3.1 · Aminosäuresynthese/-metabolismus

3

..      Abb. 3.11  Die Ammoniakelemination der Niere nach Zufuhr von Glutamin und Glutamat aus Enterozyten, Leber und Muskulatur

3.1.8

Prolin

Die Möglichkeit der Prolinsynthese wurde schon erwähnt (7 Abschn. 3.1.5):  

55 Prolin kann aus Pyrrolin-5-Carboxylat als Abbauprodukt von Ornithin gewonnen werden (1).

70

Kapitel 3 · Aminosäuren und Proteine

eng miteinander in Beziehung stehen. Selenocystein als 21. proteinogene Aminosäure wird durch cotranslationale Modifikation von Serin gebildet.

O

Serin

O–

HO NH3+

3

THF

N5, N10-Methylen-THF

>>Das heißt, erst im Moment der Bildung eines Proteins, dessen Aminosäurekette geknüpft wird, wird der OH-Rest des Serins durch einen Selen-Rest ersetzt.

H2O O

Glycin

O– NH3+ O O

NH3+

Pyruvat

O

Alanin

O–

O–

O O– O

Glyoxylat

Dafür muss die mRNA bei ihrer Translation am Ribosom ein Stopp-Codon schlaufenförmig, auffalten. Statt des Synthesestopps erfolgt ein Einbau durch tRNA, der Selenocystein anhängig ist (4). >>Besonders Proteine mit Redoxreaktivität haben Selenocystein eingebaut, teilweise sogar in ihrem aktiven Zentrum.

Bekanntester

Vertreter

ist

wohl

die

..      Abb. 3.12 Glycin-Metabolismus. Die Serin-­ Threonin-­ Dehydratase entfernt die Hydroxylgruppe Glutathion-­Peroxidase, die für Entgiftungsund das überschüssige C-Atom. Verhinderung der prozesse des Körpers unerlässlich ist. AlleinOxalatbildung durch die Glyoxylat-Alanin-­stehend hat Selenocystein keine Bedeutung Aminotransferase im menschlichen Organismus.

55 Eine Prolinreduktase nutzt NADPH + H+, um die Doppelbindung des Pyrrolincarboxylat zu reduzieren (2). 55 Da sowohl die Glutamatsemialdehyd-­ Dehydrogenase (3) der Glutamatbildung wie auch die Prolinreduktase in beide Richtungen fungieren können, ist Glutamat ebenso Substrat der Prolinsynthese wie Prolin für Glutamat. 55 Das Glutamatsemidaldehyd, was eigentliches Produkt der OAT wie auch der Glutamatsemialdehyd-­D ehydrogenase ist, wird spontan (1.1) durch eine Wasserabspaltung in Pyrrolin-­5-­carboxylat umgewandelt (. Abb. 3.14).  

3.1.9

Serin und Selenocystein

Wie der Titel schon vermuten lässt, so handelt es sich wieder um zwei Aminosäuren, die

Serin auf der anderen Seite ist nicht nur als Vorstufe des Selenocysteins von Bedeutung, sondern auch als Baustein einiger Phospho- und Sphingolipide. Es wird mitochondrial durch ein Isoenzym der Serin-­ Hydroxymethyltransferase gebildet, die bereits durch Glycin (7 Abschn.  3.1.6) bekannt sein sollte. Sie nutzt entsprechend die gleichen Substrate, aber in umgekehrter Reaktionsfolge. Dabei wird PALP als Coenzym benötigt. 55 Außerdem besteht die Möglichkeit, Serin aus 3-Phosphoglycerat, dem Zwischenprodukt von Glykolyse und Gluconeogenese, zu bilden. Phosphoglycerat-Dehydrogenase oxidiert es unter Verbrauch von NAD+ (1). 55 Dasentstandene3-­Phospho­hydroxy­pyruvat wird durch Phosphoserin-Transaminase zu Phosphoserin umgewandelt. Substrat ist dabei eine beliebige α-Aminosäure, die zu einer α-Ketosäure transaminiert wird (2).  

3

71 3.1 · Aminosäuresynthese/-metabolismus

NH2

O –O

P O

ATP

CH2 O

O–

O

O P O P O– OH O– O–

OH

O

O

O

+

–O

P

O

–O

P

O

–O

N

N

O

N

P O

CH2

N

O

–O

Phosphoribosylpyrophosphat H2O

OH PPi ×2

O –O

P O

CH2 OH

O–

CH2 HO

H N C

H

N

–O

N

H2N

O

+

O

P O

CH2 O

O–

Glutamin

Glutamat

NH2 O

O

OH

HO

OH

O –O

Glutamat

P O O–

O

N

O

–O NH α-Ketoglutarat

N

Histidin NH

NH3+

..      Abb. 3.13  Vereinfachter Weg der Histidinsynthese. Histidin entsteht hauptsächlich aus PRPP unter Mitnahme von einem C-Atom und einem N-Atom

von ATP.  Glutamin und Glutamat steuern weitere zwei N-Atome bei

55 In einem letzten Schritt spaltet die Phosphoserin-­Phosphatase hydrolytisch Phosphat von Serin ab (3) (. Abb. 3.15).

>>Der Hydroxylrest ist Ursprung der Reaktivität des Moleküls, beispielsweise zur Phosphorylierung von Enzymen zur Aktivitätsregulation.

3.1.10 Tyrosin

Des Weiteren trägt die Hormonvorstufe der Schilddrüsenhormone es schon in ihrem Namen – 3-Iodtyrosin braucht Tyrosin als Substrat.

 

Die Besonderheit des Tyrosins liegt darin, dass sie selbst hauptsächlich aus einer essenziellen Aminosäure, dem Phenylalanin synthetisiert wird. Das macht sie zu einer bedingt essenziellen Aminosäure. In einem einzigen Reaktionsschritt unter Nutzung des Cofaktors Tetrahydrobiopterin und Sauerstoffs wird Phenylalanin hydroxyliert (. Abb. 3.16).  

>>Ebenfalls ist Tyrosin Vorstufe von wichtigen biogenen Aminen (L-DOPA, Dopamin, Noradrenalin und Adrenalin) und dem Hautfarbstoff Melanin, der die Haut vor UV-Strahlung schützt.

Kapitel 3 · Aminosäuren und Proteine

72

3

..      Abb. 3.14  Prolin, als einzige Aminosäure ohne klassische Aminogruppe, ist essenziell für die Struktur der Kollagene. Es kann sowohl aus der Universalami-

Fallstrick

Biopterin und seine Derivate lassen namentlich eine Beziehung zu Tetrahydrofolat oder Riboflavin vermuten. Dem ist aber nicht so. Biopterin kann vom Körper im Gegensatz zu Vitamin B2 und B9 selbst synthetisiert werden. Das hat seinen Grund  – die beiden Vitamine haben einen Pteridinring, den der Organismus nicht selbst herstellen kann.

nosäure Glutamat als auch aus der nichtproteinogenen Aminosäure Ornithin synthetisiert werden

hat damit zu tun, dass der Abbau oft leichter zu verallgemeinern ist. Außerdem ist schon die Entstehung einiger Aminosäuren mit dem Abbau anderer verbunden. Zu bedenken ist jedoch, dass alle Aminosäuren, ob essenziell oder nicht, einen mehr oder minder eigenen Abbauweg haben müssen. >>Unterteilen kann man den Metabolismus der Aminosäuren in einer Endstrecke zu Pyruvat, Acetyl-CoA oder zum Citratzyklus allgemein (. Abb. 3.17).  

3.2

Aminosäureabbau

Viel Literatur beginnt ähnlich des Kohlenhydratstoffwechsels auch bei den Aminosäuren direkt mit der Beschreibung des Abbaus. Das

Die zu Acetyl-CoA verstoffwechselten Aminosäuren bezeichnet man als ketogen. Die „auffüllenden“ Substrate des Citratzyklus erhält man in sogenannten anaplerotischen Reaktionen. Bekanntester Vertreter

3

73 3.2 · Aminosäureabbau

–

NAD+

O

O O

O

O–

P O–

O H

–

oso m Rib

P

–

O

O

2.

NH3+

α-Ketosäure

3-Phosphohydroxypyruvat

AS

AS AS AS Se

OH

–

Serin

UGA

O–

O–

3.

O

4.

P

Phosphoserin

O

P

O–

H2O

–O

O mRNA

O

O O–

O–

O

3-Phosphoglycerat

AS Ser

O

O

NADH + H+

α-Aminosäure

O

O

1.

OH

HO NH3+

Serin

O –O

SeH

tRNA

NH3+

Selenocystein ..      Abb. 3.15  Serin wird in drei einfachen Schritten gewonnen, Selenocystein hingegen bedarf weiterer komplexer Reaktion während der Translation, wenn Serin bereits an der tRNA anhängt

ist wohl α-Ketoglutarat, aber auch Succinyl-­ CoA, Fumarat und Oxalacetat kommen vor. Diese können in der Gluconeogenese verwendet werden, weswegen die Ausgangssubstanzen glucogene Aminosäuren heißen. Da die Leber das Organ des Metabolismus ist, finden hier alle Abbauwege statt. Auch die weitere Verarbeitung kann entsprechend direkt angeschlossen werden. So fallen die Überblicktabellen in den folgenden Abschnitten verkürzt aus. >>Allgemein erfolgt der Aminosäureabbau zum Zweck der Energiefreisetzung und Verpackung in eine transportfähige Form für die anderen Gewebe.

Die Proteolyse erfolgt dabei vor allem bei Hungerzuständen oder mangelhafter Zu-

fuhr von Glucose. Der Organismus befindet sich also in einem meta- bis katabolen Zustand. Bevor es um die einzelnen Aminosäuren geht, sollte man sich die Vorgänge der Desaminierung klar machen. Die Abgabe der Aminogruppe ist immer der entscheidende Moment, in dem aus einem Aminosäurederivat ein Zuckerderivat wird. 55 Die eliminierende Desaminierung ist wohl die gängigste Form. Dabei bildet sich kurzfristig eine Doppelbindung zwischen dem α- und dem β-C-Atom ausgelöst durch eine Dehydratisierung oder Desulfhydrierung. Dieser Reaktionsschritt ist immer PALP-abhängig. Danach isomerisiert die Doppelbindung zwischen das α-C-Atom und die Aminogruppe, wodurch diese sich leicht hydrolytisch ablösen lässt.

74

Kapitel 3 · Aminosäuren und Proteine

O2 O

O

–O

–O

3

OH

Phenylalaninhydroxylase

NH3+

Phenylalanin O HN N

H 2N

Tyrosin O

OH

H N

NH3+

N OH

N H

N

H 2N

Tetrahydrobiopterin

OH H N

OH

OH

N H

Hydroxybiopterin

NAD+

H2 O

DihydrobiopterinReduktase

HydroxybiopterinDehydratase

NADH + H+ O HN H 2N

OH N

Dihydrobiopterin N

N H

OH

..      Abb. 3.16  Als bedingt essenzielle Aminosäure kann Tyrosin aus der essenziellen Aminosäure Phenylalanin synthetisiert werden

>>Es ist eine Ketogruppe anstelle der Aminogruppe getreten.

55 Merkmal der Reaktion ist ihre Irreversibilität.

55 Die verbleibenden Aminosäuren bedienen sich der oxidativen Desaminierung. Die oxidierten Hydronium-Ionen des α-C-Atoms und seiner Aminogruppe werden je nach Lokalisation der Reaktion auf NAD+ oder NADP+ übertragen. Es entsteht eine Doppelbindung, die wieder hydrolysiert werden kann. Dabei wird Ammoniak freigesetzt. 55 Für die Regel braucht es auch immer eine Ausnahme  – die hydrolytische Desaminierung ist ein Sonderfall der Glutaminase und der Asparaginase. Die beiden Strukturen haben gemein, dass sie zwei Aminogruppen besitzen.

Mögen sich die Prozesse auch ähneln, unterscheiden sie sich doch in ihrer Bilanzierung des Wassers (. Abb. 3.18):

>> Die Eliminierung der zweiten Aminogruppe am β- bzw. γ-C-Atom erfolgt durch den synchronen Einbau von Wasser.

 

Eliminierende Desaminierung

→

–H2O + H2O = Ø

Oxidative Desaminierung

→

–3 H+ + H2O + H+= + O

Hydrolytische Desaminierung

→

+ H2O = + H2O

3.2.1

Glucogene Aminosäuren

Ob essenziell oder nicht, mehr als die Hälfte aller Aminosäuren lässt sich hier finden. Sie lassen sich zu beinahe jedem Produkt des Citratzyklus und der Gluconeogenese herunter-

3

75 3.2 · Aminosäureabbau

Alanin Cystein Glycin Serin Threonin Tryptophan

Pyruvat

Acetyl-CoA

Asparagin Aspartat

Lysin Leucin Phenylalanin Tryptophan Isoleucin Tyrosin

Oxalacetat

Alanin, Cystein, Glycin, Serin

Citratzyklus

Fumarat α-Ketoglutarat Aspartat Phenylalanin Tyrosin

brechen. Dafür gibt es eine mannigfaltige Abfolge von wiederkehrenden Reaktionen. Abgesehen von Desaminierungen erfolgen oft Transaminierungen und vereinen Stoffwechselwege. Auch Oxidationen, Hydratisierungen und Decarboxylierungen gehören in den Mix neben vereinzelten besonderen Zwischenreaktionen. Im Folgenden sind Aminosäuren mit gemeinsamen Metabolisierungen zusammen vorgestellt.

Arginin Prolin Glutamat Glutamin Histidin

Succinyl-CoA Threonin Methionin Valin Isoleucin

Die Aminosäuren Alanin, Cystein, Glycin, Serin und Tryptophan haben ein gemeinsames Endprodukt: Pyruvat. Warum kommt dann Tryptophan nicht in diesem Abschnitt vor? Weil es gemischt glucoketogen ist und somit einen eigenen Abschnitt verdient hat. >>Wenn man nach Gemeinsamkeiten der anderen vier sucht, so fällt auf, dass sie alle drei C-Atome besitzen wie das Pyruvat, in das sie umgewandelt werden sollen (. Tab. 3.2).  

..      Abb. 3.17  Anaplerotische Aufteilung in den Energiestoffwechsel

Eliminierende Desaminierung O –O

OH NH3+

Dehydratisierung O

O

–O

–O

PALP

H2O

NH3+

Hydrolyse NH2+

H2O

Oxidative Desaminierung O –

O

R

Oxidation

NH3+

2 H+

O

R

–

O

NH2+

Hydrolyse H2O

O

O

–

O

Glutaminase (Hydrolyse)

NH2 NH3+

H2O

NH4+

..      Abb. 3.18 Desaminierungsreaktionen

–

O O

NH4+

O

O

O

O– NH3+

R

–

Hydrolytische Desaminierung O

O –O

NH4+

O

76

Kapitel 3 · Aminosäuren und Proteine

..      Tab. 3.2  Wer-Wie-Was: Aminosäureabbau zu Pyruvat

3

Wer

Alanin

Cystein

Glycin und Serin (Methylen-THF, H2O)

Was

Abbau zu Pyruvat

Abbau zu Pyruvat

Abbau von Glycin zu Pyruvat über Serin

Wie

Transaminierung mit α-Ketoglutarat

O2-abhängige Oxidation, Transaminierung mit Abspaltung von Sulfit

Methylierung und Hydroxylierung zu Serin, eliminierende Desaminierung

Ausnahme ist Glycin, weswegen dessen Weg über Serin gehen muss. Alanin als universeller Stickstoffentgifter der Muskulatur wird hauptsächlich in der Leber verstoffwechselt, denn nur dort kann die Gluconeogenese, für die es Energielieferant ist, ablaufen.

>>Die gemeinsame Endstrecke des Glutamats bedarf lediglich einer einzigen Reaktion, durch die Glutamat-­ Dehydro­ genase (GLDH) katalysiert.

Es ist eine oxidative Desaminierung, bei der die Hydronium-Ionen auf NADP+ übertragen werden, die nur in den Mitochondrien stattfinden kann. Die GLDH kommt in ver>>Der Mechanismus ist entsprechend einschiedenen Geweben vor, am meisten jedoch fach  – Alanin tauscht über die Alanin-­ in der Leber. Das gebildete α-Ketoglutarat Aminotransferase (ALAT) seine Aminofließt in den Citratzyklus ein. gruppe mit α-Ketoglutarat, wodurch Der Harnstofftransporter Arginin wird Glutamat und Pyruvat entstehen. hauptsächlich in der Leber abgebaut, wenn Cystein wird erst oxidiert, um dann zu er auch ubiquitär verstoffwechselt werden ­Pyruvat umgesetzt zu werden. Es erfolgt eine kann. Nach Wirkung der Arginase liegen Harnstoff und Ornithin im Zytosol vor. Transaminierung mit Aspartat-­ Aminotransferase (ASAT), wobei sich auch Letzteres wird durch die PALP-abhängige Sulfit ablöst und zu Sulfat weiter oxidiert Ornithin-Aminotransferase (OAT) und die wird. Eine weitere Möglichkeit besteht in ei- Pyrrolin-5-carboxylat-Dehydrogenase ner direkten Umwandlung zu Pyruvat, die (P5CDH) mittels Wasser und NAD+ zu umgewandelt (umgekehrt jedoch in deutlich geringerem Maße vor- Glutamat 7 Abschn. 3.1.5). kommt und somit nicht dargestellt ist. Prolin folgt einem ähnlichen Weg, indem Glycin wird mittels der schon erwähnten Serin-Hydroxymethyltransferase (SHMT) die Prolinreduktase NADP+ nutzt, um 5-carboxylat zu bilden. Die zu Serin methyliert. Dabei bedarf es des Pyrrolin-­ Methylentetrahydrofolats, eines Derivats P5CDH bildet das universelle Zwischenprodes Vitamin B9, und Wasser. Serin entsteht dukt Glutamat. Glutamin muss sich nur seiner zweiten und kann durch die Serin-Dehydratase seine (distalen) Aminogruppe entledigen, was Aminogruppe abgeben (. Abb. 3.19). mittels hydrolytischer Desaminierung durch Arginin, Glutamat, Glutamin, die Glutaminase gelingt. Histidin und Prolin So aufwendig die Synthese des Histidins Die vier Headliner der Tabelle lassen sich auch zu sein vermag, sein Abbau ist deutlich Die Histidase löst die über Glutamat als Reaktionsprodukt ab- einfacher: bauen und in den Energiestoffwechsel ein- α-Aminogruppe und es verbleibt Urocanat (auch Imidazolacrylat). Die C-C-­ schleusen (. Tab. 3.3).  

 

 

3

77 3.2 · Aminosäureabbau

O

O –

O

–

O

SH

NH3+

NH3+

Cystein

Glycin Methylen-THF

O2

Cystein-Dioxygenase

Serin-HydroxymethylTransferase

H2O

THF

O

O –

O

–

O

O

–

O

–

SO2 +

NH3

Alanin

Cysteinsulfat

Serin

α-Ketoglutarat

Serin-Dehydratase

ASAT

α-Ketoglutarat

Glutamat

ALAT

OH NH3+

NH3

+

SO42–

Glutamat

NH4+

O –O

O

Pyruvat ..      Abb. 3.19  Abbau von Alanin, Cystein, Glycin und Serin zu Pyruvat

..      Tab. 3.3  Wer-Wie-Was: Aminosäureabbau zu α-Ketoglutarat Wer

Arginin, 3 H2O, NAD+, NADP

Prolin, 2 H2O, NAD, NADP

Glutamin, H2O, NADP

Histidin, 3 H2O, THF, NADP

Was

Abbau zu α-Ketoglutarat

Abbau zu α-Ketoglutarat

Abbau zu α-Ketoglutarat

Abbau zu α-Ketoglutarat

Wie

Hydrolytische Abspaltung von Harnstoff zu Ornithin, Transaminierung zu Pyrrolin-5-carboxylat, Oxidation zu Glutamat, oxidative Desaminierung

Oxidation zu Pyrrolin-5-­ carboxylat, Oxidation zu Glutamat, oxidative Desaminierung

Hydrolytische Desaminierung zu Glutamat, oxidative Desaminierung

Desaminierung zu Urocanat, 2 Hydratisierungen zu N-­ Formiminoglutamat, Abspaltung der Formiminogruppe mit THF zu Glutamat, oxidative Desaminierung

Doppelbindung des Imidazolrings wird hydratisiert. Eine weitere Hydratisierung führt zur Öffnung des Rings, Formiminoglutamat ist entstanden. Mit Abgabe der Formimino-

gruppe an Tetrahydrofolat (THF) durch eine Transferase (2 H+ wurden dafür aufgenommen) bleibt Glutamat übrig (. Abb. 3.20).  

Kapitel 3 · Aminosäuren und Proteine

78

NH2+

O N H

–O

NH3+

NH2

O

Arginin

O

O

–O

–O

+

N H2

+

NH3

–O

NH3+

NH3+

Prolin

Glutamin

Histidase

Arginase

O

NADP+ H2N

NH

Histidin

H2O

3

NH+

NH4+

O H2O

NH2

–O

N NH

Urocanat

O NH3+ +

NH3

Pyrrolin-5carboxylatReduktase

Ornithin

Glutaminase α-Ketoglutarat

H2O

NADPH + H+

OAT

H2O

Urocanase

Imidazolonpropionat H2O

ImidazolonpropionatHydrolase

Glutamat O

O

O

–O

–

O

+

NH4

N

Pyrrolin-5-carboxylat P5CDH NADPH + H+

NH NH

N-Formiminoglutamat

NADP+ 2 H2O

THF

O –

O–

O

Glutamatforminimotransferase

O

NH4+

O–

Methylen-THF

+

NH3

Glutamat GLDH NH4+

2 H+

O

O

–

O–

α-Ketoglutarat O O

..      Abb. 3.20  Ganze fünf Aminosäuren finden ihr metabolisches Endprodukt im α-Ketoglutarat

Asparagin und Aspartat Wie auch bei den Geschwistern Glutamin und Glutamat geht der Abbau von Asparagin einher mit dem Weg über Aspartat. ­Dieses kann zu Oxalacetat metabolisiert werden (. Tab. 3.4).  

>>Außerdem verfügt Aspartat über zwei sehr ähnliche Abbauwege innerhalb von übergeordneten Stoffwechseln.

Der bekannteste Weg ist wieder einmal Teil des Harnstoffzyklus:

79 3.2 · Aminosäureabbau

3

..      Tab. 3.4  Wer-Wie-Was: Aminosäureabbau zu Fumarat/Oxalacetat Wer

Aspartat, ATP, Arginin

Aspartat, GTP, IMP

Asparagin, H2O

Was

Abbau zu Fumarat

Abbau zu Fumarat

Abbau zu Oxalacetat über Aspartat

Wie

ATP verbrauchende Kondensation mit Citrullin zu Argininosuccinat, Spaltung zu Arginin und Fumarat

GTP verbrauchende Kondensation mit IMP zu Adenylosuccinat, Spaltung zu AMP und Fumarat

Hydrolytische Desaminierung zu Aspartat, Transaminierung mit α-Ketoglutarat zu Glutamat und Oxalacetat

55 Zusammen mit Citrullin wird durch eine Synthetase Argininosuccinat gebildet, welches im Folgeschritt zu Arginin und Fumarat gespalten wird. Der weitere Abbau des Arginins wurde im 7 Abschn. 3.1.2 erläutert. 55 Man nennt diese Reaktionen, wenn von drei weiteren gefolgt, auch Aspartatzyklus, denn theoretisch kann aus Fumarat über Malat und Oxalacetat auch erneut Aspartat gebildet werden. Damit wäre erneut ein Ammonium-Ion gebunden, um dem Harnstoffzyklus zugeführt zu werden.  

>>Die andere Möglichkeit ist die gleiche Reaktionsfolge nur mit Einsatz von Guanosintriphosphat (GTP) statt ATP als Energielieferant der Synthetase und mit Inosinmonophosphat (IMP) statt Citrullin als Substrat. Vornehmlich kommt dieser Weg im Muskel zum Tragen.

55 Da das IMP Grundbaustein und AMP selbst eine der Purinbasen ist, spricht man hier vom Purinnukleotidzyklus (. Abb. 3.21).  

Besonders ist der Abbau von Asparagin, wobei zunächst eine hydrolytische Desaminierung durch die Asparaginase erfolgt. Aspartat wird im Folgenden mit α-Ketoglutarat transaminiert. Glutamat geht seinen eigenen Weg, während Oxalacetat in den Citratzyklus eintritt.

Threonin Threonin lässt sich über zwei Mechanismen in den Kohlenhydratabbau einschleusen (. Tab. 3.5).  

>>Zum einen kann es durch die PALP-­ abhängige Threonin-Aldolase zu Glycin und Acetaldehyd abgebaut werden.

55 Der Weg des Glycins wurde in Abschn. 55 Es wird entsprechend Adenylosuccinat „7 Alanin, Cystein, Glycin, Serin“ abgebildet, welches zu Adenosinmonogehandelt und ist hier nur noch bildlich phosphat (AMP) und Fumarat gespalten dargestellt. wird. 55 Das Acetaldehyd kann weiter zu Acetyl-­ 55 Vorteil ist hier, dass das in AMP gebunCoA verstoffwechselt werden, per se dene Ammonium-Ion mittels AMP-­ könnte man also Threonin auch als ketoDesaminase leicht gelöst und durch Glugen betrachten. Das Augenmerk liegt jetaminsynthese Richtung Leber oder doch auf dem Anteil, der die zu beseitiNiere abtransportiert werden kann. gende Aminogruppe trägt, welcher 55 Das verbliebende Fumarat kommt dem bisher noch in Form des Glycins existiert Muskel direkt als Energielieferant zu(. Abb. 3.22). gute.  

 

Kapitel 3 · Aminosäuren und Proteine

80

Citratzyklus NAD+

Aspartatzyklus

O

O –

O

O

O

O–

Oxalacetat

NADH +

O H Malat

H+

O–

O–

O –O

O

H2O

–O

O

–O

O

NH

NH3 Glutamat

O–

+

O O–

N H

H 2N

O

+

NH3

α-Ketoglutarat

Arginin +

O

NH3

O

–O +

NH3

NH2

Asparagin

–

O

O

NH3 O

O NH2

ATP AMP + PPi O N

–O

O–

NH3+

Aspartat O H2N

O– O

N H

O

–

O

O–

O–

O

Argininosuccinat

Fumarat

O O–

N H

Citrullin

O

O

NH2

–

O–

O

NH N

GTP GDP + Pi

Purinnukleotidzyklus (Muskel)

3

O

N

O –O

N

P

N

O CH2 O

–O

IMP

HO

AMP

OH

Adenylosuccinat

..      Abb. 3.21  Asparagin und seine Säure Aspartat können diverse Wege einschlagen, um metabolisiert zu werden

Der andere Weg ist dem Threonin eigen. 55 Die Serin-Threonin-Dehydratase bildet α-Ketobutyrat in einer eliminierenden Desaminierungsreaktion. Dieses kam zuvor in Zusammenhang mit der Cysteinbildung beim Methioninabbau (7 Abschn. 3.1.4) vor. 55 Unter Freisetzung von Kohlendioxid bildet die α-Ketobutyrat-Dehydrogenase im Mitochondrium Propionyl-CoA.  

55 Dieses wird wiederum biotinabhängig carboxyliert zu Methylmalonyl-CoA und zu guter Letzt durch die Methylmalonyl-­CoA-Mutase zu Succinyl-­CoA umgesetzt. Diese Reaktionen sind dem Abbau der ungeradzahligen Fettsäuren identisch (7 Abschn. 2.2.1 „Abbau ungeradzahliger Fettsäuren“) (. Abb. 3.23).  

 

3

81 3.2 · Aminosäureabbau

ren Abschnitten vor, denn sein Metabolismus ist eng mit anderen Aminosäuren verknüpft. Methionin ist durch die Methylierungsreaktionen seines Derivats S-­Adenosylmethionin (SAM) unverzichtbar (. Tab. 3.6).

Denkstütze

Die Dehydrogenase-Komplexe von Pyruvat, α-Ketoglutarat und α-Ketobutyrat werden zusammengefasst als α-KetosäureDehydrogenasen bezeichnet. Die alle bestehen aus ähnlichen Untereinheiten und katalysieren die gleiche Reaktion mit unterschiedlichen Substraten.

 

>>Nichtsdestotrotz ist der menschliche Organismus nicht fähig, es zu synthetisieren, weswegen er sich Möglichkeiten geschaffen hat, es zu regenerieren.

Methionin und Valin Die letzten Vertreter der rein glucogenen Aminosäuren sind Methionin und Valin. Der Methionin-Abbau kam schon öfter in frühe..      Tab. 3.5  Wer-Wie-Was: Threoninabbau Wer

Threonin, Methylen-­THF, H2O

Threonin, CO2, Biotin

Was

Abbau zu Pyruvat über Glycin und Serin

Abbau zu Succinyl-CoA

Wie

Abspaltung von Acetaldehyd, Übertragung von Methyl- und Hydroxylgruppe von Methylen-THF und H2O, eliminierende Desaminierung

Eliminierende Desaminierung, Decarboxylierung, biotinabhängige Carboxylierung, zweifache Isomerisierung

..      Abb. 3.22 Threonin kann entweder zu Pyruvat abgebaut werden...

Methionin wird immer über SAM abgebaut. 55 Der Name verrät schon, dass ein Adenosylrest angehängt wird, Substrat dafür ist ATP (1). 55 Nach Aufnahme der Methylgruppe (2) wird S-Adenosylhomocystein hydrolytisch von seinem Adenosylrest befreit (3). 55 Die Cystathionin-β-Synthase fügt PALP-­ abhängig Serin unter Abgabe von Wasser an (4). 55 Cystein und Ammoniak werden wiederum PALP-abhängig von der Cystathionin-γ-Lyase abgespalten und es verbleibt α-Ketobutyrat (5). 55 Dieses wird in drei weiteren Reaktionen über Propionyl-CoA zu Succinyl-CoA umgewandelt. Die entsprechenden Schritte wurden im Abschn. „7 ­Threonin“ erläutert.  

COO– +H

3N

CH HC

Threonin-Aldolase

OH

CH3

H3C

C

O H

Acetaldehyd

COO– +H

3N

MethylenTHF H2O

COO– +H

3N

CH2

Glycin

CH CH2

H 2O

THF

OH

Serinhydroxymethyltransferase

Serin

Serin-Threonin- + Dehydratase NH4 COO–

Pyruvat C O CH3

82

Kapitel 3 · Aminosäuren und Proteine

COO– +H

3N

CH HC

OH

COO–

Serin-ThreoninDehydratase

CH3

C

NH4

H+

O

O

CH2

+

3

NADH + CoA-SH CO2 NAD+

S

CH2

α-KetobutyratDehydrogenase

CH3

C

CoA

Propionyl-CoA

CH3 HCO3– ATP

α-Ketobutyrat Carboxylase

ADP + Pi O

C

S

CoA

CH2 Succinyl-CoA

Mutase

L-Methylmalonyl-CoA

Epimerase

O –

OOC

CH2

C

S

CoA

CH CH3

D-Methylmalonyl-CoA

COO–

..      Abb. 3.23  … oder zu Succinyl-CoA abgebaut werden. Beide laufen also in den Citratzyklus ein

..      Tab. 3.6  Wer-Wie-Was: Aminosäureabbau zu Succinyl-CoA Wer

Methionin, ATP, 2 H2O, Serin, CoA-SH, NAD+

Valin, α-Ketoglutarat, 3 NAD+, 2 CoA-SH, FAD, 2 H2O

Was

Abbau zu Succinyl-CoA

Abbau zu Succinyl-CoA

Wie

Transmethylierung zu Homocystein, Bindung von Serin unter H2O-­ Abspaltung, hydrolytische Abspaltung von Cystein und Ammonium-Ion, biotinabhängige Carboxylierung, zweifache Isomerisierung

Transaminierung mit α-Ketoglutarat, dehydrierende Decarboxylierung mit NAD+ und CoA-SH, Oxidation mit FAD, Hydratisierung, Hydrolyse, Oxidation, mit NAD+, erneut dehydrierende Decarboxylierung, biotinabhängige Carboxylierung, zweifache Isomerisierung

>>Soll das Methionin recycelt werden, nachdem es Methylgruppendonor war, so wird das übrige Homocystein durch die Methylcobalamin-abhängige (Vitamin B12) Methioninsynthase remethyliert.

55 Die Methylgruppe entstammt dabei N5Methyl­tetrahydrofolat (6) (. Abb. 3.24).  

Valin hat mit den anderen verzweigtkettigen Aminosäuren gemein, dass es die Prozesse der Transaminierung, dehydrierenden Decarboxylierung, Oxidation und Hydratisierung in gleicher Reihenfolge durchläuft. Es unterscheidet sich jedoch deutlich in den letzten

Reaktionen seines Abbauprozesses und kann ausschließlich glucogen verwertet werden. Sein Gegenspieler ist Leucin, das rein ketogen abgebaut wird, und Isoleucin bildet das Bindeglied als glucoketogene Aminosäure. 55 Es erfolgt also zuerst eine Transaminierung durch die Verzweigtketten-­ Aminosäure-­Transaminase (BCAA) (1), es entsteht α-Ketoisovaleriansäure. 55 Der Verzweigtketten-α-Keto-­Dehydro­ genase-Komplex (aus dem Englischen „branched chain ketoacid dehydrogenase kinase“ auch BCKDC abgekürzt), eng verwandt mit und deshalb ähnlich funktionierend wie andere Dehydroge-

3

83 3.2 · Aminosäureabbau

THF O –

4.

NH3+

H2O

PPi

O

NH2 N

N N

O –

S

O

N

SH

O +

Cystein

NH3

O O

O

O

α-Ketobutyrat HO

OH

Methyltransferase

α-KetobutyratDehydrogenase

NAD+

CoA-SH

NADH + H+

CO2 S

CH3-R O –

Cystathionin-βLyase

5.

–

S-Adenosylmethionin

2.

–

NH4+

CH2

NH3+

R

Cystathionin

OH

O

Serin

O

NH3+

–

MethioninAdenosyltransferase

O–

S

O

O

Methionin

1.

NH3+

O –

NH3+ ATP

H2O

6.

S

O

CH3-THF

SH

O

Adenosin

CoA

O

Propionyl-CoA

NH3+

S-Adenosylhomocystein Succinyl-CoA

H2O

3. Adenosin O

AdenosylHomocysteinHydrolase SH

–O

NH3+

Homocystein ..      Abb. 3.24  Methioninabbau. Vom Metabolit Homocystein kann Methionin als Methylgruppendonor wieder regeneriert werden oder über Propionyl-CoA

und schließlich Succinyl-CoA in den Energiestoffwechsel einfließen

nase-Komplexe, bildet Isobutyryl-CoA (2). 55 Dieses wird mit FAD von einer Dehydrogenase oxidiert (3), um direkt weiter zu 3-Hydroxyisobutyryl-CoA hydratisiert zu werden (4).

>>Hier weicht der Abbau von den anderen BCAA ab:

55 3-Hydroxyisobutyryl-CoA wird hydrolysiert (5) und verliert sein Coenzym A.

84

3

Kapitel 3 · Aminosäuren und Proteine

55 Danach erst wird das 3-Hydroxy­ isobutyrat mit NAD+ zum Methylmalonatsemialdehyd oxidiert (6). 55 Aus dem vier C-Atome zählenden Gerüst kann nun in nur einem Schritt ein Kohlendioxid entzogen und erneut ein Coenzym A angehängt werden (7). >>Diese erneute dehydrierende Decarboxylierung stellt in der Gruppe der Aldehyd-­ Dehydrogenasen eine Besonderheit dar, denn alle anderen besitzen nicht die Fähigkeit, CoA zu verestern.

55 Aus der komplexen Reaktion resultiert Propionyl-CoA, welches wie in Abschn. „7 Threonin“ beschrieben weiter zu Succinyl-­ CoA verarbeitet wird (. Abb. 3.25).  

 

Denkstütze

Methylgruppen haben wichtige regulatorische Funktionen an der DNA und RNA, z.  B. erfolgt keine Transkription, wenn Histone methyliert sind, weil sich die entsprechende Region nicht entspiralisiert. Oft ist es auch der letzte Schritt von einem biogenen Amin zum Hormon oder Neurotransmitter, z. B. Adrenalin.

3.2.2

Ketogene Aminosäuren

Diese Gruppe begrenzt sich auf zwei Aminosäuren, die eine verzweigt, die andere auffällig durch ihr langes Kohlenstoffgerüst. >>Beide werden zu Acetyl-CoA metabolisiert.

Das kann doch auch in den Citratzyklus einfließen wie die glucogenen Aminosäuren, warum die andere Bezeichnung? Betrachtet man die Stoffwechselendprodukte der glucogenen Aminosäuren, so haben sie gemein, dass sie auch zur Gluconeogenese verwendet werden

können. Das ist auch vonnöten, wenn der Organismus in einen Hungerzustand gerät. Fette und Proteine werden zugunsten der Erhaltung des Energiestoffwechsels obligater Glucoseverwerter abgebaut, um Glucose zu bilden. >>Die ketogenen Aminosäuren können das nicht, denn von Acetyl-CoA führt kein Weg zur Gluconeogenese. Sie können höchstens zu Ketonkörpern als alternative Energiequelle abgebaut werden, daher ihr Name.

Leucin und Lysin Das Leucin lässt sich wie zu erwarten ähnlich Isoleucin und Valin verstoffwechseln (. Tab. 3.7). 55 So beginnt sein Abbau wieder mit der Verzweigtketten-Aminosäure-Transaminase (1) gefolgt von der Verzweigtketten-­ αKeto-Dehydrogenase (2). Das mit Coenzym A veresterte Produkt heißt Isovaleryl-CoA (auch β-Methylbutyryl-CoA). 55 Die Isovaleryl-CoA-Dehydrogenase bildet 3-Methylcrotonyl-CoA (3). 55 Hier weicht der Metabolismus zunächst vom Standard ab  – vor der Hydratisierung wird ein Kohlendioxid unter ATP-­ Verbrauch angehängt (4). β-Hydroxy-βMethylglutaryl-CoA (HMG-CoA) ist bereits ein bekanntes Molekül aus der Cholesterin-Synthese (7 Abschn. 2.1.3), es zeichnet sich also der Weg zum Acetyl-CoA ab. 55 Ein erstes wird durch die HMG-CoA-­ Lyase freigesetzt (5). Das übrige Kohlenstoffgerüst hat kein Coenzym A mehr und heißt Acetacetat. Jenes ist bereits ein Ketonkörper, kann aber noch zu weiteren zwei Acetyl-CoA abgebaut werden. 55 Dafür muss eine Transacylierung mit Succinyl-CoA erfolgen (6). 55 Acetoacetyl-CoA wird in einem letzten Schritt durch die β-Thiolase mit einem freien Coenzym A verestert und gespalten (7).  

 

3

85 3.2 · Aminosäureabbau

Valin –

α-Ketoglutarat

O

NADH + H+

NAD+

O –

O

O

NH3+

Glutamat

CoA-S O

CO2

CoA-SH

Isovaleriansäure

1.

O

Isobutyryl-CoA

2.

FAD

Isobutyryl-CoADehydrogenase O

3-Hydroxyisobutyryl-CoAHydrolase

Methacryryl-CoAHydratase

CoA-S

OH

3-Hydroxyisobutyryl-CoA

H 2O

H2O

FADH2

O

3.

CoA-S

4. Methacryryl-CoA

5. CoA-SH

NAD+ NADH + H+

O –

6.

O

OH

3-Hydroxyisobutyrat

O CoA-S

O O

–

3-HydroxyisobutyratDehydrogenase

Epimerase

NAD+

O

7.

–

O

O

Methylmalonatsemialdehyd ADP + Pi

CoA-SH

MethylmalonatsemialdehydDehydrogenase

CO2 O

ATP CoA-S

D-Methylmalonyl-CoA

L-Methylmalonyl-CoA

NADH + H+

Carboxylase

HCO3

–

Propionyl-CoA

O

Mutase

CoA-S

O O–

Succinyl-CoA ..      Abb. 3.25  Der Abbau der verzweigten Kohlenstoffkette endet in einem Substrat des Citratzyklus

..      Tab. 3.7  Wer-Wie-Was: Aminosäureabbau zu Acetyl-CoA Wer

Leucin, NAD+, CoA-SH, FAD, ATP, CO2, H2O

Lysin, 3 NAD+, FAD, H2O, CoA-SH

Was

Abbau zu Acetyl-CoA

Abbau zu Acetyl-CoA

Wie

Transaminierung mit α-Ketoglutarat, dehydrierende Decarboxylierung mit NAD+ und CoA-SH, Oxidation mit FAD, ATP-­ abhängige Carboxylierung, Hydratisierung, C-C-Spaltung zu Acetyl-CoA und Acetacetat (kann zu 2 weiteren Acetyl-CoA abgebaut werden oder zu Ketonkörper)

ε-Transaminierung mit α-Ketoglutarat, Oxidation mit NAD+, Transaminierung mit α-Ketoglutarat, dehydrierende Decarboxylierung mit NAD+ und CoA-SH, oxidative Decarboxylierung mit FAD, Hydratisierung, Oxidation mit NAD+, Acetoacetyl-CoA-β-­Thiolase mit CoA-SH zu 2 Acetyl-CoA

86

Kapitel 3 · Aminosäuren und Proteine

α-Ketoglutarat

NH3+ O –

O

NADH + H+

NAD+

O

O

O

Leucin

CoA-S

–

O

Glutamat

CoA-SH

1.

3

CO2

Isovaleryl-CoA

2.

FAD

3. O

Methylcrotonyl-CoACarboxylase

O

CoA-S

5.

O

CO2

3-Methylcrotonyl-CoA

4. Succinyl-CoA

O

O

6.

O

CoA-S

O–

CoA-S

FADH2

CoA-S

O–

3-Hydroxy-β-Methylglutaryl-CoA

O

O

Acetacetat

Acetoacetyl-CoA

Succinat

CoA-SH O

O

+ CoA-S

β-Ketothiolase 7.

CoA-S

..      Abb. 3.26  Die zweite verzweigtkettige Aminosäure wird zu gleich zwei Acetyl-­CoA für den Citratzyklus abgebaut

>>Diese Reaktionsfolge entspricht dem Ketonkörperabbau.

Semialdehyd-Dehydrogenase oxidiert (2) (. Abb. 3.27). 55 Die Aldehydgruppe wird mittels H2O zur >>Aus einem Leucin sind netto drei Acetyl-­ Carbonylgruppe. α-Aminoadipat wird CoA entstanden (. Abb. 3.26). erneut transaminiert, um die α-Aminogruppe auf α-Ketoglutarat zu Lysin steigt direkt mit einer besonderen Reübertragen (3). aktion ein, der ε-Transaminierung. Grund ist 55 Nun liegt α-Ketoadipat vor, welches von die Aminogruppe am spezifischen Rest, geder α-Ketoglutarat-Dehydrogenase denauer dem ε-C-Atom (6. C-Atom). hydrierend decarboxyliert wird und da55 Die Saccharopin-Dehydrogenase nutzt dabei seinen CoA-Rest erhält (4). bei das übliche α-Ketoglutarat als Subst- 55 Das Glutaryl-CoA wird mit FAD oxirat, muss aber Wasser abspalten und bedativ decarboxyliert zu Crotonyl-CoA nötigt NADH + H+, um Saccharopin zu (5). bilden. Dieses ist entsprechend ein redu- 55 Damit liegt eine Doppelbindung in der ziertes Fusionsprodukt, das wieder oxiMitte des Moleküls vor, die durch die diert und hydrolysiert werden muss, wobei Crotonyl-CoA-Hydratase wieder aufgedie ε-Aminogruppe den Transfer erlebt hoben wird (6). (1). 55 Der 3-Hydroxybutyryl-CoA-­Dehydro­ 55 α-Aminoadipat-δ-Semialdehyd wird digenase Komplex nutzt NAD+ als Oxidarekt von der α-Aminoadipat-δ-­ tionsmittel (7).  

 

3

87 3.2 · Aminosäureabbau

H2O

NH3+ O

O

NH2

–

O

Lysin

–

O–

O

NH3+

N

O

NADH + H+

O O–

NAD+

α-Ketoglutarat O

NH3+

SaccharopinDehydrogenase

1.

NH3+

H

O

O

O

–

O

NH3+

Glutamat –

H 2O

O

O

O–

NAD+ O O–

NADH + H+

O O–

–

O

O–

Saccharopin

N

O

NH3+

2.

NADH + H+

–

O

O

N H

H 2O

α-Aminoadipatsemialdehyd

NAD+

O

O–

α-Aminoadipat

..      Abb. 3.27  Die ersten drei Teilreaktionen des Lysinabbaus finden an einem Enzym statt

55 Acetoacetyl-CoA ist entstanden und wird durch die β-Thiolase mit einem freien Coenzym A verestert und gespalten (8). >>Lysin wurde netto zu zwei Acetyl-CoA abgebaut (. Abb. 3.28).  

Isoleucin Die letzte der verzweigtkettigen Aminosäuren in diesem Abschnitt wird ­ähnlich der andern beiden abgebaut, allerdings fallen dabei gleich zwei Substrate des Energiestoffwechsels an (. Tab. 3.8). 55 Nachdem die Verzweigtketten-­Aminosäure-­ Transaminase (1) und der BCKDC-Komplex (2) das Molekül desaminiert, decarboxyliert und mit CoA verestert haben, liegt 2-­Methylbutanoyl-CoA vor. 55 Die Acyl-CoA-Dehydrogenase oxidiert es zu 2-Methylcrotonyl-CoA (3), welches durch die Enoyl-CoA-Hydratase weiter zu 3-Hydroxy-2-Methylbutanoyl-CoA abgebaut wird (4). 55 2-Methylacetoacetyl-CoA entsteht nach der zweiten Oxidation (5).  

3.2.3

Gemischt glucoketogene Aminosäuren

Die Multitalente unter den Aminosäuren sind solche, die zu einem Teil zu einem ketogenen, zu einem anderen Teil zu einem glucogenen Abbauprodukt metabolisiert werden. Die vier betreffenden Aminosäuren bilden eine bunte Truppe mit beispielsweise Isoleucin als dritter und letzter der verzweigtkettigen Aminosäuren.

88

Kapitel 3 · Aminosäuren und Proteine

NH3 O –O

α-Ketoglutarat

O

O

α-Aminoadipat 3.

O CoA-S

AminoadipatAminotransferase

α-Ketoadipat CoA-SH

NAD+

4.

FAD

O

NADH + H+

CO2

O O–

CoA-S

5. CO2 Glutaryl-CoADehydrogenase

Crotonyl-CoA

O–

–O

Glutamat

3 FADH2

O

O

O–

Glutaryl-CoA

H2O O

6.

NAD+

OH

NADH + H+

CoA-S

O

O

CoA-S

3-Hydroxybutyryl-CoA

Acetoacetyl-CoA

7.

CoA-SH O

O

8.

+ CoA-S

β-Ketothiolase

CoA-S

..      Abb. 3.28  Auch Lysin, sei es noch so einer anderen Gruppe an Aminosäuren zugeordnet, wird am Ende zu zwei Acetyl-­CoA verstoffwechselt

..      Tab. 3.8  Wer-Wie-Was: Isoleucinabbau Wer

Isoleucin, α-Ketoglutarat, 2 NAD+, 2 CoA, FAD, H2O

Was

Abbau zu Acetyl-CoA und Succinyl-­ CoA

Wie

Transaminierung, dehydrierende Decarboxylierung, Oxidation, Hydratisierung, 2. Oxidation, AcetylCoA-­Abspaltung, Carboxylierung, Isomerisierung

55 Die Acetyl-CoA-C-Acyltransferase führt den wichtigsten Schritt durch. >>Ein freies CoA wird mit dem Rest nach Abspaltung von Acetyl-CoA verestert, Propionyl-CoA ist entstanden (6).

55 Dieses wird wie in Abschn. „7 Threonin“ zu Succinyl-CoA abgebaut. Die biotinabhängige Carboxylierung und die Methylmalonyl-­CoA-Mutase sind Reaktionen des Abbaus der ungeradzahligen Fettsäuren (. Abb. 3.29).  

 

Phenylalanin und Tyrosin Aufwendig am Abbau von Phenylalanin und Tyrosin ist die Zerlegung des Rings (. Tab. 3.9).  

>>Zuerst wird Phenylalanin in einem einzigen Schritt zu Tyrosin metabolisiert.

55 Dazu bedarf es molekularen Sauerstoffs und Tetrahydrobiopterins als Cofaktor. Beide Reaktionspartner erhalten eine Hydroxygruppe.

3

89 3.2 · Aminosäureabbau

α-Ketoglutarat

O

NAD+

O

–O

NADH + H+ CoA-S

–O

NH3+

O

Glutamat

Isoleucin

BCAT

CoA-SH

BCKDC 2.

1.

O

CO2

2-Methylbutanoyl-CoA FAD

3. Acyl-CoA-Dehydrogenase 5.

CoA-S O

O

NADH + H+

CoA-S O

NAD+

2-Methylacetoacetyl-CoA

4. O H

Enoyl-CoAHydratase

6. S-CoA

O

2-Methylcrotonyl-CoA O–

CoA-S

CoA-SH O

CoA-S

H 2O

3-Hydroxy-2Methylbutanoyl-CoA

FADH2

Acetyl-CoA-CAcyltransferase

O O

Succinyl-CoA Mutase

Carboxylase

CoA-S O

Propionyl-CoA

D-Methylmalonyl-CoA

Epimerase

O–

CoA-S O

HCO3–

O

L-Methylmalonyl-CoA

..      Abb. 3.29  Der Abbau des Isoleucins setzt Acetyl-CoA und Succinyl-CoA frei

..      Tab. 3.9  Wer-Wie-Was: Phenylalanin- und Tyrosinabbau Wer

Phenylalanin, H2O, 3 O2

Was

Abbau zu Fumarat und Acetyl-CoA über Tyrosin

Wie

Hydroxylierung zu Tyrosin, Transaminierung mit α-Ketoglutarat, oxidative Decarboxylierung, Oxygenierung, Isomerisierung, hydrolytische Spaltung zu Fumarat und Acetacetat (kann zu 2 weiteren Acetyl-CoA abgebaut werden oder zu Ketonkörper)

55 Tyrosin gibt seine Aminogruppe an α-Ketoglutarat ab, sodass para-­ Hydroxyphenylpyruvat entsteht. >>Durch eine Oxygenase wird Kohlendioxid unter Einfluss von Vitamin C abgespalten.

55 Die Homogentisat-Dioxygenase führt die eigentliche Spaltung des Phenylrings durch. 55 Danach ist eine Isomerisierung um die C-C-Doppelbindung nötig.

Kapitel 3 · Aminosäuren und Proteine

90

O O– O

O– +H

+H N 3

3N

Tyrosinaminotransferase

O2

α-Ketoglutarat

3 O

Phenylalanin HN

N

H2N

OH

OH

H N

Tyrosin OH

N H

Glutamat O O–

Hydroxybiopterin O

Tetrahydrobioperin Dihydrobiopterin

O

O O–

O

O

–

Dioxygenase

O

CO2

OH O– O

HO

O2

Maleylacetoacetat

Homogentisat O

O

O2

Oxygenase + Vit C

OH

paraHydroxyphenylpyruvat

–

H2O O

cis-trans-Isomerase O

–O

O

O

O

O–

Fumarat O

Fumarylacetoacetat

O– O

O–

O

2×

S-CoA

Acetacetat ..      Abb. 3.30  Phenylalanin und Tyrosin werden beide zu je drei Metaboliten des Energiestoffwechsels abgebaut

55 Fumarylacetacetat wird nur noch hydrolysiert zu Fumarat, welches direkt dem Citratzyklus zukommen kann, und Acetacetat. >>Letzteres kann wiederum als Ketonkörper genutzt oder in zwei Acetyl-CoA umgewandelt werden (. Abb. 3.30).  

Tryptophan Tryptophan ist eine Ausnahme (. Tab. 3.10). 55 Die Tryptophan-2,3-Dioxygenase spaltet den Indolring unter Insertion von molekularem Sauerstoff direkt zu Beginn.  

55 Das Formylkynurein verliert sein Format (Ameisensäure) durch Hydrolyse mit der Kynurenin-Formamidase. Ameisensäure wird in vielen weiteren Stoffwechselwegen weiterverwendet. 55 Die Kynurenin-3-Monoxygenase benötigt zwar auch molekularen Sauerstoff, allerdings geht nur eines der Atome auf Kynurenin über, das zweite reagiert zu Wasser. 55 Die Kynureninase löst Alanin aus und 3-Hydroxy-Anthranilsäure bleibt zurück.

3

91 3.2 · Aminosäureabbau

55 Ein Teil des Tryptophans ist also bereits dem Energiestoffwechsel zugeführt. 55 Um 2-Amino-3-carboxymuconat-6-semialdehyd zu bilden, kommt eine weitere Dioxygenase zum Einsatz. Ihre Wirkung gleicht der ersten, nur dass sie diesmal den Benzolring öffnet.

>>Dieses Alanin wird in seinem eigenen Metabolismus zu Pyruvat abgebaut.

..      Tab. 3.10  Wer-Wie-Was: Tryptophanabbau Wer

Tryptophan, 3 O2, 3 H2O, NAD+, NADPH + H+

Was

Abbau zu Acetyl-CoA und Pyruvat (über Alanin)

Wie

Oxydative Spaltung der Pyrrolrings, Deformylierung mit H2O, Hydroxylierung, hydrolytische Abspaltung von Alanin, oxidative Spaltung des aromatischen Rings, oxidative Decarboxylierung, Oxidation mit NAD+, Desaminierung und Reduktion unklarer Art, oxidative Decarboxylierung mit FAD, Hydratisierung, Oxidation mit NAD+, Acetoacetyl-CoA-β-Thiolase mit CoA-SH zu 2 Acetyl-CoA

H3N

+

H 3N

CH CH2

N H

 

 

55 Zum gänzlichen Abbau kommt eine Decarboxylase zum Einsatz, die ein weiteres Semialdehyd formt. 55 Die 2-Aminomuconat-Semialdehyd-­ Dehydro­genase oxidiert es zu Aminomuconat. 55 Eine noch nicht vollends verstandene vermutlich mehrere Enzyme umfassende ReCOO–

COO– +

>>Hier weist der Metabolismus eine Abzweigung zur Eigensynthese des Niacins auf, also Vitamin B3 (7 Abschn.  6.2.3) (. Abb. 3.31).

CH CH2

O2

C

Dioxygenase

Tryptophan

N H

O H C

H2 O

O

Format O CH –O

COO– +

H3 N

CH2 C

Kynureninformamidase

Formylkynurenin

CH

O

NH3+

Kynurenin Monoxygenase

O2 H2O

Vitamin B3

Pyruvat

COO– +

H3 N

COO– H O

COO– NH3+

2-Amino-3Carboxymuconat6-semialdehyd

O2

COO–

Dioxygenase

NH3+

CH2

Alanin H2O

C

Kynureninase

OH

3-Hydroxy-Anthranilsäure

CH

O

NH3+ OH

3-Hydroxy-Kynurenin

..      Abb. 3.31  Die ersten Reaktionen des Tryptophanabbaus weisen direkt mehrere Abzweigungen zu anderen Stoffwechselwegen auf

Kapitel 3 · Aminosäuren und Proteine

92

aktionsfolge desaminiert und hydriert das Molekül zu α-Ketoadipat. Dieses ist bereits aus dem Lysinstoffwechsel bekannt (Abschn. „7 Leucin und Lysin“), deswegen nur noch einmal ein schriftlicher Abriss:  

3

Die α-Ketoglutarat-Dehydrogenase decarboxyliert und überträgt Coenzym  A.  Glutaryl-CoA wird zu Crotonyl-­CoA decarboxyliert. Die Crotonyl-CoA-Hydratase löst die Doppelbindung, sodass 3-Hydroxybutyryl-CoA entsteht. Es wird zu Acetoacetyl-CoA oxidativ dehydriert, welches durch die β-Thiolase mit einem freien Coenzym A verestert und gespalten wird. >>Zwei Acetyl-CoA stehen für den Citratzyklus zur Verfügung (. Abb. 3.32).  

>>Ammoniak ist toxisch.

Nichtsdestotrotz wird er immer wieder freigesetzt. >>Alle Zellen entledigen sich dieses Ammoniaks gebunden in Glutamin bzw. Glutamat oder Alanin, welche dann zur Leber transportiert werden.

Dort fällt ebenfalls viel freier Ammoniak beim Abbau der einzelnen Aminosäuren an. Die Leber besitzt die Fähigkeit, diesen endgültig zu fixieren, damit er über die Niere ausgeschieden werden kann. Die Niere selbst hat zwar auch die Möglichkeit, Ammoniak direkt zu eliminieren, dies ist allerdings an den Säure-Basen-Haushalt gekoppelt und kann insofern nicht unbegrenzt gesteigert werden (. Tab. 3.11). 55 Im Mitochondrium der Leber reagiert Ammoniak mit Hydrogencarbonat zu Carbamoylphosphat.  

Harnstoffzyklus

3.3

Als wichtigster Kreislauf des Aminosäureund Proteinstoffwechsels kamen der Harnstoffzyklus und Teile seiner Reaktionen schon zur Sprache. Es ist essenziell, seinen gesamten Ablauf und den Sinn dahinter zu verstehen.

>> Die Carbamoylphosphat-Synthetase I verbraucht dabei direkt zwei ATP und ist somit die Schrittmacherreaktion des Zyklus.

COO– H O

COO– NH3+

2×

S-CoA

2-Amino-3Carboxymuconat6-semialdehyd CO2

H O

O O–

Decarboxylase

–

O O

α-Ketoadipat

H2O COO– NH3+

O

NH3 O–

NAD+

NADH +

2-Aminomuconat- Dehydrogenase semialdehyd

H+ NH3+ O

O 4 H+ (vermutlich von NADH + H+)

–O

O

2-Aminomuconat

..      Abb. 3.32  Der Abbau von Tryptophan zu Pyruvat und zwei Acetyl-CoA ist in seinen letzten Reaktionsschritten noch nicht vollständig aufgeklärt

93 3.4 · Pathologische Amino­säurestoffwechselwege

..      Tab. 3.11  Wer-Wie-Was: Harnstoffzyklus Wer

Ammoniak, Hydrogencarbonat, 3 ATP, Ornithin, Aspartat, H2O,

Wo

Leber, Mitochondrium und Zytosol

Was

Eliminierung von Ammoniak

Wie

Bildung von Carbamoyl-Phosphat unter ATP-Verbrauch, Anhang von Ornithin, Anhang von Aspartat unter ATP-Verbrauch, Abspaltung von Fumarat, Freisetzung des Harnstoffs aus Arginin, Ornithin steht für nächsten Zyklus bereit

Wann

Trotz Energieverbrauch vor allem bei kataboler Stoffwechsellage (Proteolyse)

Warum

Toxischer Ammoniak muss fixiert werden, über die Niere keine ausreichende Elimination möglich

55 Carbamoylphosphat gibt den Phosphatrest bei seiner Fusion mit Ornithin zu Citrullin ab. 55 Dieses wird durch die Argininosuccinat-­ Synthetase unter Verbrauch eines weiteren ATP mit Arginin verbunden. Da das ATP direkt zweimal gespalten wird, werden netto bereits bis zu diesem Punkt vier energiereiche Bindungen verbraucht. Die Bindung des Argininosuccinats vereint die α-Aminogruppe des Aspartats und das C-Atom der distalen Aminogruppe des Citrullins. 55 Bei der folgenden Trennung des Moleküls verbleibt die Aminogruppe des Aspartats, es wird also nur Fumarat abgespalten und Arginin ist entstanden. Dieses trägt per se bereits den Harnstoff an seinem Ende. 55 Die Arginase spaltet den Harnstoff hydrolytisch ab und es bleibt Ornithin übrig, welches den Zyklus erneut durchlaufen kann (. Abb. 3.33).

3

Energiebedarf zu decken, dürfte nicht so viel Energie für die Entsorgung toxischer Abfallprodukte verbrauchen. >> Vier energiereiche Bindungen für ein einziges Ammoniak-Molekül. Jedoch muss man mit einrechnen, dass das Fumarat wiederum den Citratzyklus betreten kann und dadurch 2,5 ATP beisteuert. Bilanziert wird also nur ein ATP verbraucht. Beim Gesunden wird pro 3  g aufgenommenen Proteins 1 g Harnstoff ausgeschieden. Fallstrick

Carbamoylphosphat-Synthetasen gibt es zwei. Die eine ist im Mitochondrium der Leber zu finden und gehört dem Harnstoffzyklus an, die andere arbeitet im Zytosol einer jeden Zelle und wird für die Pyrimidin-Synthese benötigt.

3.4

Pathologische Amino­ säurestoffwechselwege

Wie in jedem anderen Kontext auch können Gendefekte die akribischen Stoffwechselwege der Aminosäuren stören. Jedes Enzym und jeder Transporter kann betroffen sein und sein individuelles Krankheitsbild auslösen. Es gibt einige wenige Erkrankungen, die trotz ihres seltenen Vorkommens einen gewissen Bekanntheitsgrad besitzen. Zum Teil aufgrund ihres Vererbungsmodus, manchmal weil man den Stoffwechsel überhaupt erst durch den Pathomechanismus verstanden hat. 3.4.1

Störungen des Tyrosinmetabolismus

 

Nun sollte man meinen, ein Körper, der sich des Aminosäureabbaus bedient, um seinen

Tyrosin ist eine Aminosäure mit vielen Fähigkeiten, wie der Umwandlung zu biogenen Aminen mit Hormon- oder Neurotransmit-

94

Kapitel 3 · Aminosäuren und Proteine

3

..      Abb. 3.33  Der Harnstoffzyklus erfolgt zum Teil in den Mitochondrien und zum Teil in Zytosol

terfunktion. Kein Wunder also, dass ihr Stoffwechsel Grundlage von schwerwiegenden Erkrankungen sein kann. Die klassische Phenylketonurie (PKU) ist durch ihre relative Häufigkeit  – 1:15.000 im Vergleich zur Alkaptonurie mit 1–9:1.000.000  – die wichtigste der Erkrankungen. Früher gab es zur Diagnostik nur den Nachweis der anfallenden Phenylketone im Urin, denn wenn die Hydroxylase das Molekül nicht mehr seinem Abbau zuführen kann, wird es als Ausweichmöglichkeit transaminiert und über die Nieren eliminiert. Heute

wird im Neugeborenenscreening die Phenylalanin-Konzentration im Blut gemessen. >>Mit dem Enzymdefekt wird Tyrosin zur essenziellen Aminosäure, während Betroffene lebenslang eine strikte fast Phenylalanin-freie Diät halten müssen.

Symptome sind Wachstums- und Entwicklungsverzögerungen mit Krampfanfällen sowie Ekzeme und ein muffiger Geruch des Kindes, da Phenylalanin besonders für Neurone in hohen Konzentrationen toxisch ist.

3

95 3.4 · Pathologische Amino­säurestoffwechselwege

>>Eine atypische PKU tritt auf, wenn die Aktivität der Hydroxylase indirekt ­beeinträchtigt wird – kann der Cofaktor Tetrahydrobiopterin nicht regeneriert werden, entwickeln Patienten ähnliche Symptome.

Da Tetrahydrobiopterin auch für die Dopamin- und Serotonin-Synthese (aus Tyrosin) benötigt wird, überwiegt das neurologische Defizit durch verminderte Neurotransmitterausschüttung. Zusätzlich zur phenylalaninarmen Diät muss Tetrahydrobiopterin substituiert werden. In eine andere Richtung geht die Alkaptonurie: >>Der namensgebende schwarze Harn wird erst bei längerer Sauerstoffexposition erkennbar, wenn das eliminierte Homogentisat zu Farbstoff umgesetzt wird (noch am ehesten in den Windeln beim Kleinkind).

Patienten haben bis ins junge Erwachsenenalter i. d. R. keine Beschwerden, fallen dann aber durch blaue Skleren und dunkle Verfärbungen der Haut im Bereich großer Gelenke auf. Die muskuloskeletalen Beschwerden (Ochronose) schreiten umso schneller voran und sorgen für eine deutlich eingeschränkte Lebensqualität. Effektive Therapien sind noch nicht bekannt, bisher behandelt man symptomatisch. Die dritte Erkrankungsgruppe ist der Albinimus, vordergründig des okulokutanen Typs – Haut, Augen und Haare sind unterschiedlich stark depigmentiert. >>Ursache ist ein Gendefekt der Melanozyten, die daraufhin kein Melanin mehr aus Tyrosin synthetisieren können. Betroffen ist der Schritt der Tyrosin-­ Hydroxylase (Tyrosinase) zu L-DOPA.  Da nur die Melanozyten den Defekt aufweisen, kommt es nicht zu neurologischen Symptomen, mit Ausnahme der Augen.

Die Wahrnehmung von Seheindrücken an der Retina ist auf das schützende Pigment der Iris angewiesen, deswegen können Patienten bei schweren Formen photophobisch sein und einen Nystagmus aufweisen. Außerdem besteht ein hohes Risiko für dermale Tumoren getriggert durch UV-­Exposition. Abgesehen vom Enzymdefekt kann auch sein Abbau beschleunigt sein, wenn stabilisierende Proteine nicht synthetisiert werden oder sein intrazellulärer Transport durch fehlende Carrier behindert wird. Therapeutisch müssen die Patienten engmaschig betreut und symptomatisch behandelt werden sowie Prävention betreiben (möglichst wenig UV-Licht-­ Exposition) (. Abb. 3.34).  

3.4.2

 törungen des Stoffwechsels S verzweigtkettiger Aminosäuren

>>Der Gendefekt hat nicht ein zentrales Ausgangsmolekül, das in verschiedenen Wegen gehemmt wird, sondern ein zentrales Enzym, das mehrere Aminosäuren beeinflusst.

Die Verzweigtketten-α-Ketosäure-­Dehydro­ genase (BCKDH) ist für ebenjene drei Aminosäuren  – Valin (Abschn. „7 Methionin und Valin“), Leucin (Abschn. „7 Leucin und Lysin“) und Isoleucin (Abschn. „7 Isoleucin“) – der entscheidende Schritt zum Abbau.  

 

 

>>Sie brauchen die Aktivierung mit Coenzym  A, um die verzweigten Ketten im Molekül versetzen zu können.

Da ihre transaminierten Metabolite Isovaleriansäure, 2-Methylbutanoat und 3-Methylbutanoat über den Urin ausgeschieden werden und einen eindrücklichen Geruch hinterlassen, spricht man von der Ahornsirupkrankheit (MSUD, Maple Syrup Urine Disease). Der süßlich-herzhafte Geruch wird auch als Maggi-ähnlich beschrieben.

96

Kapitel 3 · Aminosäuren und Proteine

PKU (atypische)

Reduktase

3

Phenylalanin TH4-Biopterin Phenylalaninhydroxylase

DH2-Biopterin OH-Biopterin

PKU (klassische) Tyrosin Tyrosinaminotransferase

Tyrosinhydroxylase

Oxygenase DOPA

Melanin

Homogentisat

Albinismus (∅ Pigment)

Homogentisat-Dioxygenase Alkaptonurie Maleylacetoacetat (gespaltener Ring)

Urin durch O2 schwarz

Fumarat 2 Acetyl-CoA ..      Abb. 3.34  Tyrosin und seine Metabolite. Wird eines der Enzyme gehemmt, kommt es zur entsprechenden Mangelerkrankung. Symptome werden teils auch durch die nicht abbaubaren Metabolite verursacht

Die Erkrankung ist ein neonataler Notfall, schon nach weniger als einem Tag kann der Geruch auch im Ohrenschmalz festgestellt werden. Heute ist die Untersuchung fester Bestandteil des Neugeborenenscreenings. >>Leucin und seine α-Ketosäure sind für den Körper toxisch und lösen Beschwerden wie verminderte Nahrungsaufnahme, Apathie und im Verlauf eine Enzephalopathie aus.

Es bedarf einer sofortigen Umstellung auf Verzweigtketten-Aminosäure-freie Nahrung, sonst tritt innerhalb weniger Tage der Tod ein. Mit der strengen Diät können sich Patienten weitestgehend normal entwickeln, sind

aber bei jeder Infektion von einer zusätzlichen metabolischen Krise bedroht. Studien zu Lebertransplantationen wurden Anfang der 2000er durchgeführt, bei denen Kinder danach symptomfrei waren und sich sogar normal ernähren konnten. Langfristige Ergebnisse sind noch abzuwarten. Der BCKDH-Komplex ist ähnlich dem PDH-Komplex aufgebaut (7 Abschn. Citratzyklus 4.1.1) und benötigt die gleichen fünf Cofaktoren, insofern gibt es auch eine Thiamin-sensitive Form. Dabei ist nur der Teil des Enzyms betroffen (E1), der auf Thiamin angewiesen ist. Hochdosierte Thiamingaben führen zu einer milderen Symptomatik, da es die Restaktivität des E1 steigern kann und E2 und E3 normal funktionieren (. Abb. 3.35).  

 

3

97 3.4 · Pathologische Amino­säurestoffwechselwege

..      Abb. 3.35  Wird die BCKDH vermindert exprimiert oder ist das Enzym defekt, kommt es zur Ansammlung der transaminierten Metabolite, die Ursache des Urinfoetors sind

Valin

Isoleucin

Leucin

Transaminierung Isovaleriansäure

2-Methylbutanoat

3-Methylbutanoat

BCKDH-Komplex

Succinyl-CoA

Ahornsirupkrankheit

Acetyl-CoA

99

Citratzyklus Inhaltsverzeichnis 4.1

Zusammenführung der Stoffwechselwege – 100

4.1.1 4.1.2 4.1.3

Pyruvat-Dehydrogenase – 100 Kreislauf – 101 Bilanz – 102

4.2

Regulation – 104

4.2.1 4.2.2

Produkthemmung – 104 Zusammenspiel der anabolen und katabolen Stoffwechselwege – 105

© Springer-Verlag GmbH Deutschland, ein Teil von Springer Nature 2021 F. Harmjanz, Biochemie - Energiestoffwechsel, https://doi.org/10.1007/978-3-662-60272-0_4

4

100

4

Kapitel 4 · Citratzyklus

Als wohl bekanntestem Kreislauf des Organismus gebührt dem Citratzyklus (auch Krebszyklus nach seinem Entdecker) ein eigenes Kapitel. Zumal es bereits in den anderen Abschnitten immer wieder zur Sprache kam, dass hier Aminosäure-, Fett- und Glucosestoffwechsel zusammenlaufen. Vereinfacht wird er schon in der Schule durchgenommen, denn im Kern geht es um den kompletten Abbau von Glucose zu CO2 und H2O.  Im biochemischen Kontext sollen nun die einzelnen Reaktionen mit ihren Besonderheiten hervorgehoben werden, denn einige davon treten im menschlichen Organismus immer wieder auf.

Fällt ein Enzym des Citratzyklus aus, so bedeutet das nicht sofort, dass es zu dessen Stillstand kommt, da es genug Möglichkeiten gibt, den Kreislauf an verschiedenen Stellen aufzufüllen. Zu hohe Konzentrationen von Substraten bzw. Produkten können jedoch zur allgemeinen Hemmung führen. Damit verbunden sind diffuse Symptome in jedem Bereich des Körpers, von neurologischen Auffälligkeiten über kardiologische Probleme bis hin zu Muskelschwäche. Indirekte Vertreter sind dabei die sogenannte Beri-Beri-Krankheit bzw. das Wernicke-Korsakow-Syndrom, bei dem ein durch falsche Ernährung entwickelter Thiaminmangel zu Einschränkungen der Pyruvat-­Dehydrogenase führt.

4.1

Zusammenführung der Stoffwechselwege

4.1.1

Pyruvat-Dehydrogenase

Das durch Glykolyse oder den Abbau von Alanin, Cystein, Serin, Glycin, Threonin oder Tryptophan gewonnene Pyruvat soll zu Acetyl-CoA abgebaut werden.

>>Die erste Abgabe von CO2 erfolgt durch ein Enzym, das mit fünf Cofaktoren arbeitet: NAD, Liponamid, FAD, Coenzym  A (CoA)und Thiaminpyrophosphat.

Alle haben ihren Ursprung in Vitaminen, sollen also bezüglich ihres Aufbaus und ihrer allgemeinen Funktion erst in 7 Kap. 6 abgehandelt werden.  

>> Die Reaktionen der Pyruvat-Dehydrogenase (PDH) sowie α-KetoglutaratDehydrogenase, Verzweigtketten-Aminosäure-Dehydrogenase und α-KetobutyratDehydrogenase sind immer die gleichen, sie alle sind α-Ketosäure-Dehydrogenasen.

Der Multienzymkomplex hat drei maßgebliche Funktionen, wobei die letzte der drei Reaktionen reiner Eigennutz ist. 55 In einem ersten Schritt wird Pyruvat decarboxyliert. Kohlendioxid wird abgespalten und übrig bleibt der C2-­ Körper Acetaldehyd. Dazu muss Pyruvat an Thiaminpyrophosphat gebunden werden. 55 Danach wird das eigentliche Acetyl-CoA gebildet. Acetaldehyd wird auf das Oxidationsmittel Liponamid übertragen und dehydriert. Liponamid wird zu Dihydroliponamid reduziert. 55 Der gebildete Acetylrest kann nun mit Coenzym  A verestert werden. Die dehydrierende Decarboxylierung ist erfolgt. >>Zu guter Letzt muss das Dihydroliponamid regeneriert werden.

55 Dies geschieht in zwei Schritten. Die Elektronen werden zunächst auf FAD abgewälzt. Der Acetyl-CoA bildende Teil ist wieder einsatzbereit. Jedoch kann

4

101 4.1 · Zusammenführung der Stoffwechselwege

auch das FAD nicht reduziert bleiben. Es gibt die Elektronen weiter an NAD+ ab. 55 Das NADH + H+ wird in der Atmungskette zu 2,5 ATP metabolisiert.

4.1.2

Kreislauf

>>In den Zyklus steigt maßgeblich Acetyl-­ CoA neu ein (. Tab. 4.1).  

>> Die Übertragung der Elektronen von FADH2 auf NAD+ stellt eine Besonderheit dar, weil dies normalerweise aufgrund eines fehlenden Gradienten nicht möglich ist. In Multienzymkomplexen der α-Ketosäure-Dehydrogenasen herrscht ein negativeres Milieu, was das Gefälle verstärkt (. Abb. 4.1).

Aus vorangegangenen Reaktionen liegt Oxalacetat bereits vor, C2- und C4-Körper verschmelzen zu einem C6-Körper. Ein Rückschritt, könnte man meinen. Jedoch bringen beide Moleküle wichtige funktionelle Gruppen ein, an denen der Citratzyklus Stück für Stück CO2 abspaltet und energie-

 

O O Aldehyd

Thiaminpyrophosphat

–

O

O–

P

O–

O– Liponamid

HO

O

O

O

S

CO2 + Pyruvat

P

O

N

H2N N

N

Thiaminpyrophosphat H

–

Glykolyse

Acetylrest

O S

O

S Coenzym A-SH

O

Atmungskette

NH2 N

Acetyl-Coenzym A NADH +

H+

S

FAD

N H

O

O

N H

O H

P

O

P

O–

O O

–O

+ FADH2

N

O CH2

O–

+

NAD

N

O

O

O

N

P

O

OH

–

O O O–

FAD S H

S H

Liponamid ..      Abb. 4.1  Pyruvat-Dehydrogenase als Beispiel der α-Ketosäure-­Dehydrogenasen

Citratzyklus

102

Kapitel 4 · Citratzyklus

..      Tab. 4.1  Wer-Wie-Was: Citratzyklus

4

Wer

Acetyl-CoA, 3 NAD+, FAD, GDP, CoA, 2 H2O

Wo

Mitochondrium

Was

Acetyl-CoA zu CO2 und H2O

Wie

Oxidative Decarboxylierung, Kondensation, Oxidation, Oxidation und Decarboxylierung, oxidative Decarboxylierung, Spaltung von Succinyl-CoA unter GTP-­ Gewinnung, Oxidation, Hydratisierung, Oxidation

Wann

Permanent unter aeroben Bedingungen

Warum

Synthese der Reduktionsäquivalente für die ATP-Synthese der Atmungskette

reiche Elektronen auf NAD+ bzw. FAD überträgt. Ziel ist also nicht direkt der Abbau von Kohlenstoffgerüsten zu CO2 und H2O, sondern es ist eher Mittel zum Zweck der Energiegewinnung für die Atmungskette. 55 Die Citrat-Synthase benötigt für die Kondensationsreaktion H2O und spaltet Coenzym  A wieder ab, welches von der PDH erneut genutzt werden kann. >>Es folgt die reversible Dehydratisierung und Rehydratisierung durch die Aconitase.

reversibel. Nichtsdestotrotz ist NADH + H+ gewonnen, welches wieder in die Atmungskette einfließen kann.

55 α-Ketoglutarat-Dehydrogenase folgt der PDH in seiner Multifunktionalität und es entsteht Succinyl-CoA. 55 Das Coenzym  A soll wieder freigesetzt werden, weswegen die Succinyl-CoA-­ Synthetase in diesem Fall ihre Reaktion umkehrt. Dies führt zugleich zu einem Gewinn an Energie, denn GDP wird mit freiem Phosphat zu GTP addiert. 55 Succinat wird durch die Succinat-­ Dehydrogenase zu Fumarat oxidiert. Oxidationsmittel ist FAD. Diese Reaktion ist Teil des Komplexes II der Atmungskette. 55 Fumarat wird hydratisiert zu Malat. Hier kann bei einem Überschuss an Oxalacetat, dem eigentlichen Zielmolekül, auch ausgewichen werden. Das Malatenzym kann einen relativen Pyruvatmangel als anaplerotische Reaktion ausgleichen. Dabei würde erneut ein Kohlendioxid frei und NADPH + H+ gebildet. 55 In der Regel wird Malat jedoch durch die Malat-Dehydrogenase zu Oxalacetat oxidiert. Ein letztes Mal wird dabei NADH + H+ gewonnen. Der Vorteil des NAD im Gegensatz zu NADP liegt in seiner Weiterverarbeitung in der Atmungskette, die prinzipiell immer Nachschub braucht. Zwar kann auch NADPH + H+ für die reduktiven Biosynthesen verwendet werden, diese sind aber der allgemeinen Energiegewinnung des Körpers untergeordnet (. Abb. 4.2).

55 Die Schiff-Base cis-Aconitat bildet den Moment des dehydratisierten Moleküls ab. 55 Isocitrat gibt ein Molekül Kohlendioxid ab und wird zu α-Ketoglutarat oxidiert. Die Isocitrat-­ Dehydrogenase zählt jedoch nicht zu den α-Ketosäure-­ Dehydrogenasen. 4.1.3 >>Das ist leicht zu merken, denn es entsteht kein mit Coenzym  A verestertes Molekül, die Reaktion ist entsprechend

 

Bilanz

Die Ausbeute des Citratzyklus kann relativ einfach in ATP-Äquivalente umgerechnet werden.

4

103 4.1 · Zusammenführung der Stoffwechselwege

COO– O Pyruvat

C NADPH + H+

CO2

CH3 CoA-SH

NADP+

Malatenzym (anaplerotische Reaktion)

CH3 C

HO

COO–

C

H2C COO–

S

CoA Acetyl-CoA

O

Citrat

CoA-SH

Oxalacetat C

O

CH2 NADH + H+

COO–

Schiffbase cis-Aconitat

COO–

COO–

NAD+

H

Pyruvatdehydrogenase

CO2

CH2 H2O

HO

Citratsynthase

COO–

C

Aconitase

CH2 COO–

COO–

Malatdehydrogenase

Isocitrat

CH2

Malat

HC

COO–

HC

OH

COO–

NAD+

Isocitratdehydrogenase (Produkthemmung durch NADH)

Fumarathydratase H2O CH –OOC

CH

COO– C

COO–

FAD

O

α-Ketoglutarat CH2

Fumarat

CH2

Succinatdehydrogenase

FADH2

NADH + H+

CO2

H2C

COO–

H2C

COO–

Succinyl-CoA CoA

Succinat

S C

GTP

GDP

Succinyl-CoA-Synthetase

OH O –

O

COO–

O–

P O

CH2

+

–

CO2

CoA-SH NAD+

O

CH2 CoA-SH

COO–

NADH + H+

α-Ketoglutaratdehydrogenase + Thiaminpyrophosphat + Liponamid + Coenzym A + FAD + NAD (ebenso Pyruvatdehydrogenase) irreversible Schritte des Citratzyklus

..      Abb. 4.2  Der Citratzyklus ist ein immerwährender Prozess. Er kann beschleunigt oder verlangsamt werden, aber nicht stillstehen

104

Kapitel 4 · Citratzyklus

>>Zusammengekommen sind in einem Kreislauf ein GTP, 3 NADH + H+ und ein FADH2.

4

Dazu muss man wissen, dass GTP genauso viel Energie enthält wie ATP, während ein NADH + H+ (genauer die zwei Elektronenübertragungspotenziale) 2,5 ATP generiert. FADH2 entspricht 1,5 ATP. >>Damit erzeugt ein Durchlauf des Citratzyklus 10 ATP-Äquivalente.

Ein Molekül Glucose wird in der Glykolyse zu 7 ATP-Äquivalenten umgesetzt. >>Eine Fettsäure wird zu je einem NADH + H+ und einem FADH2 pro zwei C-­ Atomen umgesetzt (ausgenommen der letzten zwei).

Damit würde eine Octadecansäure (18  C) 8 NADH + H+ und 8 FADH2 erzeugen, was 32 ATP-Äquivalenten entspricht. Was die Aminosäuren angeht, kann man ihnen nicht eine allgemeingültige Formel angedeihen lassen. Es ist also ersichtlich, weswegen (langkettige) Fettsäuren die höchste energetische Ausbeute erlangen, während Proteine und Glucose etwa gleichauf sind.

4.2

Regulation

>> Auch wenn der Citratzyklus im Grunde permanent ablaufen muss, so kann seine Geschwindigkeit je nach Bedarf gesteigert und gedrosselt werden (. Abb. 4.3).  

Als zentrale Drehscheibe des Energiestoffwechsels kann dies einerseits über einen Mangel oder Überschuss an Substrat im Kreislauf selbst oder durch externe Faktoren reguliert werden. Abgesehen von der direkten Hemmung werden Enzyme indirekt über ihre Expression gesteuert.

4.2.1

Produkthemmung

>>Haupthemmstoffe sind die Energieträger NADH + H+ und ATP.

Liegen diese Zielprodukte ausreichend vor, benötigt der Körper offensichtlich gerade nicht mehr Energie, als er produziert. NADH nimmt Einfluss auf die Pyruvat-­ Dehydrogenase, die Isocitrat-­Dehydrogenase und die α-Ketoglutarat-Dehydrogenase, also genau auf die Enzyme, die es synthetisieren. ATP wirkt deutlich unspezifischer auf PDH, Citrat-Synthase und Isocitrat-­Dehydrogenase. Dabei wird zwar kein ATP gebildet, jedoch ist z.  B. die PDH als eine Art Antrieb zu betrachten. >>Setzt sie viel Pyruvat zu Acetyl-CoA um, ist das ein universelles Signal für den Citratzyklus, seine Aktivität zu steigern.

Man kann die PDH wie einen Drängler am Ende einer langen Schlange verstehen. Vorher mögen alle ruhig gewartet haben, sobald aber der Druck von hinten beginnt ,wird dieser von Person zu Person nach vorne übertragen. Alle wollen plötzlich unbedingt schneller vorankommen. Um die Aktivität zu steigern, muss viel Pyruvat, ADP und NAD vorliegen. >>Wird das gebildete Acetyl-CoA wiederum nicht zügig umgesetzt, erfolgt eine negative Rückkopplung.

Weitere Substrate des Zyklus, die direkt auf ihre bildenden Enzyme wirken, sind Succinyl-CoA und Oxalacetat. >>Eine Besonderheit ist die Succinat-­ Dehydrogenase, die sowohl durch ihr Substrat als auch durch ihr Produkt aktiviert wird. Das hängt damit zusammen, dass sie auch Bestandteil der Atmungskette ist.

4

105 4.2 · Regulation

NAD NADH + H+

Pyruvat CoA-SH

Pyruvatdehydrogenase

ATP

CO2 CH3

C

S

O

Oxalacetat

CoA Acetyl-CoA

CoA-SH Citrat

H2O

Aconitase

Citratsynthase NADH + H+ NAD+

Malatdehydrogenase

Isocitrat

ATP

NAD+

Isocitratdehydrogenase

Malat

NADH + H+

CO2

α-Ketoglutarat

Fumarathydratase NADH + H+

H2O

α-Ketoglutaratdehydrogenase CoA-SH

Fumarat

CO2

NADH + H+

Succinat

FADH2 FAD

Succinatdehydrogenase

H2C

COO–

H2C

COO–

NAD+

Succinyl-CoA

CoA-SH

GTP

GDP + Pi

Succinyl-CoA-Synthetase ..      Abb. 4.3  Produkthemmung und positive Feedback-­Loops des Citratzyklus

Außerdem wird sie durch ein Strukturanalogon des Succinats kompetitiv gehemmt, dem Malonat. Es unterscheidet sich ­lediglich darin, ein hydriertes C-Atom w ­ eniger zu haben. Malonyl-CoA ist die veresterte Form des Malonats und sollte aus dem Fettstoffwechsel bekannt sein.

4.2.2

Zusammenspiel der anabolen und katabolen Stoffwechselwege

Wenn auch die endgültige Energiegewinnung erst in der Atmungskette erfolgt, so ist der Citratzyklus der beste Zeitpunkt, um die

106

Kapitel 4 · Citratzyklus

Wechselwirkungen der anabolen und katabolen Stoffwechselwege aufzuzeigen. Dazu sollte man sich unter anderem noch einmal klar machen, wer in welche Gruppe gehört. Die Gluconeogenese nimmt dabei eine Sonderstellung ein.

4

>>Anabole Reaktionen bauen etwas auf:

Glykogensynthese, Pentosephosphatweg, Fettsäure-, TAG- und Cholesterinsynthese, Aminosäuresynthese, Ketonkörpersynthese, Atmungskette. >>Katabole Reaktionen bauen etwas ab:

Glykolyse, Glykogenolyse, Fettsäureoxidation, Lipolyse, Aminosäureabbau, Ketonkörperabbau, Citratzyklus. >>Allgemeines Hungersignal, also Zeichen von Energiemangel, ist Phosphat. Eine Phosphorylierung führt zur Inaktivierung von anabolen Enzymen und zur Aktivierung von katabolen Enzymen.

Insulin ist unser ubiquitäres Hormon bei ausreichender Energiezufuhr. Seine Wirkung hemmt also Phosphorylierungen von anabolen Enzymen. Der Gegenspieler Glukagon sowie die Katecholamine phosphorylieren bewusst Enzyme, die dadurch wiederum anabole Stoffwechselwege hemmen. Mehr dazu in Band Regulation, Blut, Krankheitserreger, 7 Kap. 2. Damit Synthese und Abbau von energiereichen Molekülen nicht im selben Atemzug erfolgen, hat der Körper ein ausgeprägtes Feedback-System auf verschiedenen Ebenen. In der folgenden Darstellung sind nur die relevanten Substrate und Stoffwechselprodukte aufgezeigt. Ein Anspruch auf Vollständigkeit besteht nicht. 55 Die Glykolyse wird maßgeblich an der Schrittmacherreaktion der Phosphofructokinase 1 (PFK1) moduliert. So dephosphoryliert die Proteinphosphatase 1 bei sinkenden cAMP-Spiegeln die Phos-

phofructokinase  2 und aktiviert sie damit. Das Produkt Fructose-­2,6-­ bisphosphat stimuliert als allosterischer Aktivator die PFK1. Sinkende cAMP-Spiegel treten bei Insulinwirkung auf die Leberzelle auf. Anders ist es jedoch in den Herzmuskelzellen – dort führen steigende cAMP-Spiegel (Stress) zur Phosphorylierung des Enzyms an einer anderen Stelle, was ebenfalls zu einer Aktivierung führt. >>Wird die PFK2 und entsprechend PFK1 inhibiert, so übernimmt ein anderer Teil des Enzyms seine Tätigkeit. Die Fructose-­ 2,6-bisphosphatase und Fructose-­ 1,6bisphosphatase bauen ihre Substrate zu Fructose-6-phosphat ab, die Glykolyse wird gehemmt, in der Leber gar die Gluconeogenese gesteigert.

55 Citrat und ATP als universelle Substrate, die einen guten Energiehaushalt symbolisieren, hemmen die PFK1 (. Abb. 4.4).  

>>Fructose-1,6-bisphosphat stimuliert die Pyruvat-Kinase und unterstützt damit seine eigene Verstoffwechselung, falls die Glykolyse nicht gehemmt wird.

Inhibierend wirken Alanin, aus dem durch einfache Transaminierung genauso Pyruvat gewonnen werden kann und welches somit konkurriert, und ATP.

 

>>Während Insulin bzw. Glucose die vermehrte Transkription von Glucokinase, PFK1 und Pyruvat-Kinase einleitet, so hemmt es ebenjene Enzyme der Gluconeogenese.

55 Die Phosphoenolpyruvat-­Carboxy­ kinase (PEP-CK), Fructose-­ 1,6-bis­ phosphatase und Glucose-6-phosphatase werden in ihrer Transkription unterdrückt. 55 Gegenspieler sind hohe cAMP-­Spiegel, wie sie durch Glukagon ausgelöst wer-

107 4.2 · Regulation

4

cAMP↑ Glykolyse

Pi

Fructose-2,6-Bisphosphat PFK 2

PFK 1 Citrat ATP

Fructose-6-phosphat Pyruvat

F26BPase P

Proteinphosphatase 1 Pi

cAMP↓ Citratzyklus Insulin ATP ..      Abb. 4.4  Die Phosphofructokinase 2 und ihr Gegenspieler Fructose-­2,6-­bisphosphatase in der Leber

den (nicht im Schaubild dargestellt, da es die Acetyl-­CoA-­Carboxylase wirkt. Geauch so schon genug Informationen enthemmt wird diese wieder durch ihr Prohält). dukt Acyl-CoA. 55 Der Pentosephosphatweg als weiterer anaboler Stoffwechsel wird auch durch >>Allgemein stimulieren Fettsäuren die Synthese und Freisetzung von SchildInsulin aktiviert. drüsenhormonen (T3, T4) sowie die Akti55 Im Mitochondrium wirkt das Insulin weiter indirekt auf die Pyruvat-­ vierung des Peroxisome proliferator-­ activated receptor α (PPARα), eines Dehydrogenase durch dephosphorylieTranskriptionsfaktors. rende Aktivierung. Acetyl-CoA entsteht und hemmt sein Syntheseenzym zurück. Dafür stimuliert Acetyl-CoA sowohl in 55 Dadurch wird mehr Carnitin-­ Zytosol als auch Mitochondrium die Palmitoyltransferase 1 (CPT1) gebildet, Pyruvat-Car­ boxylase als alternativen die essenziell für den Fettsäureabbau ist. Abbau des Pyruvats. 55 Einzig Malonyl-CoA, als Signal, das ebenfalls in der Fettsäuresynthese entWird die Glykolyse aktiviert, bedeutet das, steht, hemmt die CPT1. der Organismus hat vorerst genug Substrat, um anabole Prozesse einzuleiten. Während das Anfallen und die Nutzung von 55 So steigert Insulin die Transkription der NADH + H+ zu Genüge erläutert wurde, so Fettsäure-Synthase, der Kontrahent ist erst jetzt beim Überblick über die StoffcAMP wirkt gegenläufig. wechselwege gut zu erkennen, welche Rolle NADP und NADPH + H+ ­spielen. >>Ebenso wirken große Mengen an mehrfach ungesättigten Fettsäuren als Produkthemmung.

55 Die Fettsäuresynthese wird auch in einer Vorwärtsaktivierung durch Citrat gesteigert, die mit Insulin stimulierend auf

>>Reicht die Menge an Reduktionsmitteln in Form von NADPH + H+ substituiert durch den Pentosephosphatweg nicht mehr aus, so wird weiteres aus der Aktivität des Malatenzyms gewonnen (. Abb. 4.5).  

Malatenzym

Oxalacetat

PEP-CK

–

Insulin

–

Malat

cAMP

+

– Acyl-CoA

MDH Oxalacetat

Insulin Glucose

PDH

–

Pyruvatcarboxylase

..      Abb. 4.5  Zusammenhänge des E ­ nergiestoffwechsels

+

Proteinphosphatase 1

Pyruvat

+

Oxalacetat

MDH

Malat

Acetyl-CoA

Citratlyase

Citratsynthase

–

+

CoA-SH

–

Citratlyase

Acetyl-CoA

β-Oxidation

Insulin

Acyl-CoA

CPT 2

CoA-SH

Acylcarnitin

+

Acylcarnitin

Carnitin

Carnitin

Acyl-CoA CarnitinPalmityltransferase 1

Acetyl-CoA-Carboxylase

Fettsäuresynthase NADPH + H+ Malonyl-CoA

NADP+

+

(mehrfach Fettsäure ungesättigte)

Citrat

+

Insulin

Pyruvat

PC

Phosphoenolpyruvat

Pyruvatkinase

+

Fructose-1,6- P P

PFK 1 Fructose-1,6-bisphosphatase

Fructose-6- P

+

Insulin

Schilddrüsenhormone PPAR α

Citrat

–

+

PFK 2

Pentosephosphatweg

–

Cytosol

Alanin ATP

Fructose-2,6- P P

+

Glucose-6- P

–

Glucose-6-phosphatase (Leber)

Glucose

Hexokinase

Proteinphosphatase 1

cAMP

4

Mitochondrium

108 Kapitel 4 · Citratzyklus

109

Atmungskette Inhaltsverzeichnis 5.1

Energiegewinnung – 110

5.1.1 5.1.2 5.1.3 5.1.4 5.1.5 5.1.6

Komplex I – NADH-­Ubichinon-­Oxidoreduktase – 110  omplex II – Succinat-­Ubichinon-­Oxidoreduktase – 112 K Komplex III – Ubichinon-­Cytochrom-­c-­Oxidoreduktase – 113 Komplex IV – Cytochrom-c-­Oxidase – 114 Komplex V – ATP-Synthase – 115 Bilanz – 116

5.2

Regulation – 116

5.3

Hemmstoffe – 117

5.3.1 5.3.2 5.3.3 5.3.4 5.3.5

S onderfall: Entkopplung – 118 2,4-Dinitrophenol – 118 Barbiturate (Amytal) und Rotenon (Insektizid) – 119 Antimycin A – 119 Azide (N3−), Cyanid (Blausäure, HCN) und Kohlenmonoxid (CO) – 119 Oligomycin A – 119 Atractylosid und Bongkreksäure – 120

5.3.6 5.3.7

© Springer-Verlag GmbH Deutschland, ein Teil von Springer Nature 2021 F. Harmjanz, Biochemie - Energiestoffwechsel, https://doi.org/10.1007/978-3-662-60272-0_5

5

110

Das finale Stück der Energiegewinnung befindet sich in den Mitochondrien, besser in seiner inneren Membran. Das endgültige Ziel ist die Neubildung von ATP unter O2-Verbrauch. Hier findet sich also auch der Grund, weswegen wir eine aerobe und eine anaerobe Energiegewinnung unterscheiden. Mitochondriopathien, also Erkrankungen durch Defekte der Atmungskette, zeigen sich aufgrund ihrer ubiquitären Expression in diffusen Symptomen. Patienten leiden unter alldem, was Energiemangel an bestimmten Strukturen auslösen kann: Müdigkeit, Muskelschmerzen oder -krämpfe, neurologische Ausfälle (beispielsweise Visusverlust), Herzrhythmusstörungen.

stellt, um ADP mit einem freien Phosphatrest reagieren zu lassen.

Bis zu dieser Reaktion der ATP-Synthase (auch Komplex  V genannt) müssen viele kleine Reaktionen die Vorarbeit leisten (. Abb. 5.1). Um den Prozess zu entzerren, werden die einzelnen Komplexe in ihrer Funktion vorgestellt.  

>>Man merke sich jedoch schon im Voraus, dass der Komplex II per se nicht Teil der Atmungskette ist, denn er trägt nicht aktiv zum Protonengradienten bei.

Nichtsdestotrotz hat er eine essenzielle Funktion für den gesamten Ablauf.

Energiegewinnung

5.1

Bevor man sich in den Details der Atmungskettenreaktionen verliert, sollte man sich eines klar gemacht haben:

Intermembranraum

4H+

2H+

Ubichinon Q

5.1.1

2H+

2e–FMN 2H+ NADH NAD+ + H+

2e–

2e– FAD 2e– 2H+ SDH

Cytc QH2

Fe-S

2H+

Citratzyklus

2e–Cu Häm a Häm a3 2e– O2 + 2H+

Succinat Fumarat H+

2H+

Ubichinol QH2 Q

2e– Fe-S

 omplex I – NADH-­ K Ubichinon-­Oxidoreduktase

>>Die Maschinerie beginnt mit der Übertragung von Elektronen des NADH + H+ im Matrixraum auf Ubichinon (Q10) in der inneren Mitochondrienmembran.

>>Der grundsätzliche Mechanismus ist ein Elektronenfluss entlang eines Gradienten, der die nötige Energie bereit-

Matrix

5

Kapitel 5 · Atmungskette

H+

H 2O

H+

H+ ADP + Pi ATP L-Loose T-Tight O-Open

..      Abb. 5.1  Gesamte Atmungskette. Der Transport der Protonen erfolgt verteilt über die Komplexe I bis IV, um die elektrochemische Energie für die ATP-­Synthase bereitzustellen

5

111 5.1 · Energiegewinnung

Das generiert so viel Energie, dass 4 H+ aus dem Matrix- in den Intermembranraum gepumpt werden können (. Abb. 5.2). Das Reduktionsmittel NADH + H+ stammt dabei aus all den katabolen Stoffwechselwegen, die bereits besprochen wurden. Glykolyse und Lipolyse erfolgen im Zytosol. Es wäre unlogisch, das NADH + H+ einfach in die Mitochondrienmatrix diffundieren zu lassen, wenn doch der Protonengradient so mühsam aufgebaut werden soll und sich auf der Hälfte der Strecke befindet.  

>>Deswegen muss NADH + H+ einen Shuttle benutzen, der bereits im Kapitel Fette abgehandelt wurde und immer wieder aufgetaucht ist: der Citrat-Malat-­ Shuttle (7 Abschn. 2.1).  

Zurück zu Komplex I, dem größten der fünf, bestehend aus 14 Untereinheiten. 55 Ubichinon kann nicht direkt reduziert werden, weswegen Flavinmononukleotid (FMN) und acht Eisen-­Schwefel-­Zentren (Fe-S) zwischengeschaltet sind. >>FMN ist die prosthetische Gruppe des Enzymkomplexes, kann Elektronen aber nur einzeln abgeben.

55 Das FMNH2 gibt seine Elektronen entsprechend so schnell wie möglich wieder ab an die folgenden FeS (auch Nicht-­ Häm-­Eisenproteine genannt). 55 Davon gibt es zwei- und vierkernige, die ebenfalls Elektronen ausschließlich einzeln zum Ubichinon transportieren (. Abb. 5.3). 55 Dieses wird final zu Ubihydrochinon (auch Ubichinol oder QH2) reduziert. Wie genau diese Reaktionsfolge zu einer motorischen Pumpkraft umgesetzt wird, ist noch nicht abschließend geklärt.  

Dieser kommt auch zum Einsatz, wenn Acetyl-CoA zur Lipogenese aus der Matrix ins Zytosol transportiert wird. Das macht insofern Sinn, als die anabolen Reaktionen ihre Energie aus ebenjener Atmungskette beziehen.

NADH + H+

NAD+

FMN

8 × Fe2+-S

Q

FMNH2

8 × Fe3+-S

QH2

Energie

4 H+

4 H+ Intermembranraum

Matrix ..      Abb. 5.2  Reaktionsfolge des Komplex I

Cystein S

S Fe

S

Fe

Cystein S

S

Fe S

Cystein

Cystein S Cystein S

S

S

S Cystein S

Fe Fe

Fe

S Cystein

Cystein S 2-Fe-2-S-Cluster

4-Fe-2-S-Cluster

..      Abb. 5.3  Eisen-Schwefel-Zentren werden nach der Anzahl der beiden Komponenten benannt. Nicht eingerechnet werden die Sulfhydrylgruppen der Cysteinreste

112

Kapitel 5 · Atmungskette

O O H

O O

10

Ubichionon e–

5

O O H

O O

10 e–, 2H+

H O O

Die Energie des FADH2 ist geringer (1,5  ATP-Äquivalente im Vergleich zu 2,5  ATP-Äquivalenten pro NADH + H+), weswegen es zu keinem Elektronentransport kommt. Auch liegt FAD/FADH2 als prosthetische Gruppe des Enzymkomplexes vor, man könnte also meinen, dies sei die einzige Quelle des Reduktionsmittels. Trotzdem gibt es weitere Quellen von freiem FADH2: 55 Die Acyl-CoA-Dehydrogenase der Lipolyse liefert genauso viele FADH2, wie die Fettsäure den Oxidationszyklus durchläuft. 55 Weiterhin gibt es einen Shuttle, der NADH + H+ in den Matrixraum transportiert, dabei jedoch FADH2 daraus regeneriert.

H

O O H

10

Ubihydrochinon ..      Abb. 5.4  Ubichinon in oxidierter und reduzierter Form

Denkstütze

Ubichinon ist ein Chinon mit 10 Isopreneinheiten, das ubiquitär vorkommt. Offiziell heißt es eigentlich Coenzym Q. Daher auch die Abkürzung Q10 (. Abb. 5.4).  

5.1.2

>> Da der Komplex  II keine Pumpfunktion hat, liegt er ausschließlich auf der Matrixseite mit seinen vier Untereinheiten. Wiederum sind Fe-S nötig, um die zwei Elektronen einzeln auf Ubichinon zu übertragen.

 omplex II – Succinat-­ K Ubichinon-­Oxidoreduktase

Hier fließen Citratzyklus und Atmungskette ineinander. Die Succinat-Dehydrogenase ist entsprechend bereits bekannt, ihr Reduktionsmittel FADH2 wird direkt weiterverwendet.

>>Die zytosolische Glycerin-3-phosphat-­ Dehydrogenase (G3PD) setzt das NADH + H+ der Glykolyse um.

55 Ihr Ziel ist es, die Reduktionsäquivalente an Dihydroxyacetonphosphat zu binden, wobei Glycerin-3-phosphat entsteht. Vermeintlich profitiert der Stoffwechsel nicht davon. 55 Jedoch kann Glycerin-3-phosphat die Mitochondrienmembran mit seinen zwei Elektronen passieren, um dann von der mitochondrialen G3PD zu Dihydroxyacetonphosphat (DHAP) oxidiert zu werden. Statt NAD+ nutzt sie FAD. 55 Somit wurden Elektronen effektiv in die Mitochondrienmatrix verbracht und zugleich das gewünschte DHAP gebildet. Wer sich nun fragt was der Sinn hinter der Bildung von einem weiteren Ubihydrochinon ist, hat gut aufgepasst:

113 5.1 · Energiegewinnung

>>Das QH2 wird im nächsten Schritt von Komplex III benötigt (. Abb. 5.5).

elfteiligen Komplex, genauer einem weiteren FeS und einem Häm-b-Zentrum. Dieser Prozess generiert bereits den Transport von vier H+ in den Intermembranraum.

 

Fallstrick

Ein leicht zu begehender Fehler ist die Annahme, dass Glycerin-3-phosphat nur eine Abkürzung für das Glycerinaldehyd-­ 3-­ phosphat der Glykolyse wäre. Es kommt jedoch aus dem Fettstoffwechsel und hat eben keine Aldehydgruppe am ersten C-Atom, sondern eine Hydroxygruppe. So sind folglich auch Glycerin-­3-­ phosphat-Dehydrogenase (G3PD) und Glycerinaldehyd-3-phosphat-Dehydrogenase (GA3PDH) komplett unterschiedliche Enzyme.

5.1.3

 omplex III – Ubichinon-­ K Cytochrom-­c-­ Oxidoreduktase

Die dritte und letzte Oxidoreduktase der Atmungskette hat drei katalytische Zentren, namentlich zwei Häm b und ein Cytochrom c. >>Die Elektronen des Ubihydrochinon werden einzeln aufgenommen von dem

55 Das Häm b reicht sein Elektron an ein nachgeschaltetes Häm b weiter, während FeS seines an Cytochrom c abgibt. >>Eine erneute Reduktion von Q zu QH2 verbringt zwei neue Protonen in den Komplex  III, weswegen man netto nur von einem Protonentransport von zwei H+ sprechen kann.

55 Außerdem kann diese Reduktion nur vollständig erfolgen, wenn ein weiteres Ubihydrochinon oxidiert wird, denn das eine Elektron des Häm b reicht nicht aus. Aus diesen Zusammenhängen ergibt sich folgende Gleichung (. Abb. 5.6):  

Wieder haben die Reaktionen keinen richtigen Endpunkt erreicht. >>Es bleiben zwei Cytochrom  c mit je einem Elektron übrig. Diese können erst im nächsten Komplex wieder zurückgewonnen werden.

Citratzyklus Succinat NAD+ G3PDcyt NADH + H+

G3P

FAD

3 × Fe2+-S

Q

FADH2

3 × Fe3+-S

QH2

G3PDmito DHAP Fumarat

Glykolyse

5

β-Oxidation der Fettsäuren (Acyl-CoA-Dehydrogenase)

..      Abb. 5.5  Herkunft der FADH2 und Reaktionsfolgen des Komplex II

114

Kapitel 5 · Atmungskette

Matrix 2 H+

Intermembranraum 4 H+ (netto 2H+)

2 Häm b 2 QH2

2 Fe3+-S

2 Cytc + e–

2Q

2 Fe2+-S

2 Cytc

2 Häm b + e–

Q

2 Häm b

QH2

2 Häm b + e–

5

..      Abb. 5.6  Reaktionsfolgen des Komplex III. Übrig bleiben zwei Cytochrom  c mit je einem Elektron, das Ubihydrochinon wird bis zum Ende der Reaktionen regeneriert

2 Cytc2+

2 CuA2+

Häm a3 + CuB

2 Cytc3+

2 CuA1+

Häm a

O2

H2O 2 H+

4 H+

2 H+ Intermembranraum

Matrix

..      Abb. 5.7  Verbrauch des Sauerstoffatoms und Reaktionsfolgen des Komplex IV

5.1.4

 omplex IV – Cytochrom-c-­ K Oxidase

Der sauerstoffabhängige Komplex IV beinhaltet auch drei katalytische Zentren, in diesem Falle die Bindungsstelle für Cytochrom  c, ein Häm-a-Zentrum und ein binukleäres Zentrum. Der einzelne Transport von Elektronen erfolgt nicht mehr mittels Eisen-Schwefel-Zentren, sondern nun mit Kupferzentren (Cu). 55 Das Cytochrom c wird also mit einem zweiwertigen CuA gebunden und überträgt seine Elektronen. 55 Diese fließen direkt weiter zum Häm  a und von dort auf das binukleäre Zentrum aus Häm a3 und CuB.

>>Hier wird der Sauerstoff benötigt, der mit den zwei angereicherten Elektronen zu H2O gespalten wird. Die Protonen wurden wie bereits in Komplex  III aus dem Matrixraum aufgenommen, weswegen der Bruttotransport von vier H+ netto wieder um zwei vermindert wird (. Abb. 5.7).  

>>Bis jetzt wurden zehn H+ in den Intermembranraum gepumpt und ½  O2 zu H2O gespalten. Eine Energiesynthese hat noch nicht stattgefunden.

Der Komplex V benötigt die um 1,2 V unterschiedlichen Spannungen, um ATP in seinem Rotationsprinzip zu bilden.

115 5.1 · Energiegewinnung

5.1.5

Komplex V – ATP-Synthase

Angelangt am eigentlichen Generator, ist es nötig, sich den Aufbau des Enzyms klarzumachen. Man stelle sich das Ganze wie eine Art Wasserrad vor: Es gibt einen festen Teil, ähnlich einer Achse, der auch peripherer Stiel genannt wird. Er befindet sich entsprechend am äußeren Rand und besteht aus einer a-, zwei b- und einer d-Untereinheit. Erstere stellt den Link zum beweglichen Aspekt her, Letztere hält den unteren Teil mit der eigentlichen enzymatischen Aktivität fest. Dieser wird auch F1-Teil genannt und ragt in die Matrix des Mitochondriums hinein. Er ist gegliedert in drei paarige α-β-Untereinheiten, die kreisförmig angeordnet sind, und einen zentralen Stiel. Der zentrale Stiel setzt sich aus einer γ-, einer δ- und einer ε-Untereinheit zusammen, die gemeinsam wiederum die Verbindung zum Fo-Teil herstellen.

5

Fallstrick

Der kleine Index am „FO“-Teil steht nicht für die Zahl 0, sondern den Buchstaben O.  Die Bezeichnung leitet sich vom Inhibitor der ATP-Synthase, dem Oligomycin A, ab, das in 7 Abschn. 5.3.6 abgehandelt wird.  

Was geschieht also? >>Zunächst passieren die gesammelten Protonen den Fo-Kanal und setzen mit diesem Abfall des elektrochemischen Gradienten Energie frei.

Die C-Untereinheiten beginnen sich zu drehen. Die katalytischen Zentren des F1-Teils (die paarigen α-β-Untereinheiten) nutzen die Energie, um ADP zu ATP zu phosphorylieren. Im Prinzip sind alle drei Zentren >>Der sitzt in der inneren Membran und mit je einem ADP und einem freien Phoserfüllt die Aufgabe eines Kanals, der sich phat besetzt. Jedoch befinden sie sich in um die eigene Achse dreht und dabei den unterschiedlichen Konformationen, je zentralen Stiel mit dreht. nachdem mit welcher Affinität die beiden Reaktionspartner gebunden sind. So ist Sein Kanalgerüst besteht aus acht c-­ L(oose) nur eine leichte Bindung möglich Untereinheiten. Auch die erwähnte stabili- und O(pen) hat fast gar keine Bindungssierende a-Untereinheit zählt mit zum Fo-­ affinität. Geht L in die T(ight)-Form über, Teil (. Abb. 5.8). so bildet sich beinahe spontan ATP, denn die Bindung ist so stark, dass sogar kleine Wasserstoffmoleküle aus der BindungsIntermembranraum + H tasche verdrängt werden.  

c

c c

c

c

c c

c

>>Genaugenommen wird die Energie nicht für die Bildung, sondern die Freisetzung von ATP aus seiner engen Bindung und den abrupten Übergang von T- in O-Konformation benötigt.

a

γ ε δ

Matrix α β β

F1-Teil ..      Abb. 5.8 ATP-Synthase

α β

α d

b

b H+

Fo-Teil

Dadurch, dass es drei ständig ihren Zustand wechselnde katalytische Zentren gibt, werden pro 360°-Rotation drei AP gebildet. Pro Versatz einer c-Untereinheit wird aber nur ein Proton benötigt.

116

Kapitel 5 · Atmungskette

>>Die darunter festsitzenden katalytischen Zentren generieren also (drei Zustände bis zum finalen ATP) 2,7 ATP.

ADP + Pi ATP

Die P/O-Ratio ist eine Möglichkeit, den Effizienzgrad des Ablaufs zu beschreiben.

5

ADP +

Tense

Loose

Pi

Open

P AT ..      Abb. 5.9  Funktionszustände der ATP-Synthase. Nicht das Substrat wechselt den Ort, sondern die einzelnen katalytischen Zentren wechseln ihren Konformationszustand

>>Damit werden nur acht der zehn möglichen Protonen verbraucht.

Ziel ist dabei der Erhalt einer gewissen Restspannung, denn kommt die ATP-­Synthase zum Stillstand, so kommt die ganze Zelle zum Stillstand und geht folglich unter (. Abb. 5.9).  

5.1.6

Bilanz

>>Sie gibt an, wie viele ATP pro verbrauchtem O2 gebildet werden. Sie nimmt auch den Transport von ATP in den Intermembranraum und von ADP in den Matrixraum mit in die Rechnung.

Dies erfolgt durch den Adeninnukleotid-­ Carrier und die Ladungsunterschiede: ATP ist negativer geladen und strebt somit Richtung positiverem Intermembranraum und umgekehrt. Nur Pi wird mit einem H+-Symporter elektroneutral versetzt, zieht damit aber auch einen Verlust vom elektrochemischen Gradienten nach sich. Leckströme gleichen diesen jedoch weitestgehend wieder aus. Mittels der oben genannten Spannungsunterschiede kann auch Gibb‘s freie Energie ΔG0‘ berechnet werden. Hier kollidieren oft Realität und Versuchsreihe: Theoretisch müsste ein NADH + H+ mit –220 kJ/mol Ausbeute bis zu 4 ATP mit einem gerundeten Wert von 50  kJ/mol erzeugen können. In vivo sind es jedoch nur 2,7. >>Dies führt man auf einen Verlust der Energie in Form von Wärme zurück.

Was ist zusammenfassend geschehen? >>Es wurden netto 10 H+ von der Matrix in den Intermembranraum gepumpt, wobei ein elektrochemischer Gradient von –0,32 V zu +0,81 V geschaffen wurde.

Dieser Ladungsunterschied stellt die Energie bereit, um die beweglichen Teile der ATP-Synthase in Rotation zu versetzen. Beim Fluss von acht Protonen zurück in die Matrix drehen sie die acht c-Untereinheiten immer um je eine Position.

Somit spricht man von einem Wirkungsgrad der Atmungskette von etwa 65 %. Diese Rechnungen haben keine besondere Relevanz, sind aber zum Verständnis ganz anschaulich (. Abb. 5.10).  

5.2

Regulation

Auch ein fortwährend tätiges Kraftwerk hat Hochphasen und weniger arbeitsintensive Zyklen. Gesteuert wird das durch Substrat-

117 5.3 · Hemmstoffe

5

Anzahl der Elektronen

= –n · F · E°'

G = H – T · S = G'° + R · T · In [ATP]Matrix

[ADP]Matrix · [Pi]Matrix Faraday-Konstante elektrische Ladung eines Mols einfach geladener Ionen G = –2 · 96,485 ·

kJ V mol

· 1,130 V = –218,056

Änderung des elektrischen Potenzials

kJ mol

E°' = E°'reduziert – E°'oxidiert E°'reduziert = O2

H2O (· 2)

E°'oxidiert = NADH + H+

0,815 V

NAD+

–0,320 V 135

kJ kJ 50 · 2,7 = 135 mol mol

kJ · 100 mol

220

kJ mol

= 61,36 %

..      Abb. 5.10  Gibb‘s freie Energie der ATP-­Synthese und der Wirkungsgrad

angebot wie die meisten anderen Enzyme auch. Es bedarf ausreichender Energiezufuhr durch Fette, Proteine oder Zucker (umgewandelt in NADH + H+), Sauerstoff und ADP.

Rückwirkend kann auch die Atmungskette ihre vorgeschalteten Stoffwechselwege beeinflussen, wie bereits in der Übersicht von 7 Abschn. 4.2.2 erkennbar.

>>Während die Energielieferanten nur zu einem mäßigen Anstieg der Aktivität führen (wozu Energieäquivalente erzeugen, wenn sie nicht verbraucht werden?), steigert besonders ausreichend ADP die Syntheserate um etwa das Fünffache. Auch Sauerstoff muss dabei mit von der Partie sein, weswegen man von der „Atmungskontrolle“ spricht.

5.3

Das kann man sich auch insofern gut merken, als ein vermehrter Sauerstoffverbrauch wie bei Sport zu einem Anstieg der ADP-Konzentration führt, was wiederum einen Feedback-Loop aktiviert, sodass mehr Mitochondrien synthetisiert werden.

 

Hemmstoffe

Eine Inhibition der Atmungskette kann sowohl physiologischer als auch pathologischer Natur sein (. Abb. 5.11). Jetzt könnte man sich fragen, unter welchen Bedingungen es von Vorteil sein sollte, seine Energiesynthese einzustellen, wenn doch das ganze System so ausgelegt ist, immerfort weiter arbeiten zu können bis hin zum Zelluntergang. Irgendwann ist man vielleicht schon einmal über das „braune Fettgewebe“, das vor allem bei Babys zu finden ist, gestolpert. In diesem Zusammenhang ist auch oft die Rede von gutem Fett, weil es abbaubar ist. Seine komplette Struktur unterscheidet sich vom herkömm 

Intermembranraum

118

Kapitel 5 · Atmungskette

4H+

DNP

UCP

2H+

2e–FMN 2H+ Matrix

2H+

ADP + Pi

Ubichinon Q  Ubichinol QH2

2e– Fe-S

5

2H+

Q 2e–

2e– FAD 2e– 2H+

NADH NAD+ SDH + H+ Succinat Fumarat

Cytc QH2

Barbiturate, Rotenon

Adeninnukleotidtransferase

Häm a

Fe-S

Häm a3 2e–

2H+

O2 + 2H+

Citratzyklus

H+

Atractylosid

2e–Cu

H+

H+

Antimycin A

H+

H2O

Cyanid, CO

ATP

ADP + Pi ATP Oligomycin A

..      Abb. 5.11  Hemmung der Atmungskette

lichen Fettgewebe. Der Grund dafür ist sein Nutzen. Das braune Fettgewebe produziert Wärme für den kleinen neuen Körper, der so viel temperaturempfindlicher ist als der Erwachsener. Die Wärmeproduktion erfolgt durch sogenannte Entkopplung der Atmungskette. 5.3.1

Sonderfall: Entkopplung

Wie schon zuvor festgestellt, geht ein kleiner Teil der Energie, die laut Berechnungen möglich wäre, ständig als Wärme aus dem System. Der verminderte Wirkungsgrad trägt damit nichtsdestotrotz zur Homöostase bei, denn auch Wärme ist für die Aktivität der Enzyme essenziell. Diese Wärmefreisetzung erfolgt durch Leckströme von Protonen. Wird die Membran der Mitochondrien durchlässiger, so steigert sich die Wärmefreisetzung und die ATP-­ Synthese fällt ab. Damit die Membran „porös“ wird, braucht man einen Entkoppler. Im menschlichen Organismus übernimmt das UCP1 (Uncoupling protein 1, auch Thermogenin) diese Funktion.

>>Der elektrochemische Gradient wird aufgehoben, die Protonen diffundieren gebunden an Fettsäuren innerhalb des Proteinkanals zurück in die Matrix, ohne die ATP-Synthase anzutreiben.

Wie der Name schon vermuten lässt, gibt es noch weitere UCP.  Im Menschen wurden bereits weitere vier entdeckt, manche davon werden in Zusammenhang mit Erkrankungen (Diabetes mellitus) oder Symptomen (Schwitzen und Hitze bei Hyperthyreose, Fieber allgemein) gebracht. 5.3.2

2,4-Dinitrophenol

Auch Dinitrophenol (DNP) ist ein Entkoppler, jedoch nicht körpereigen. Seine Wirkung wurde durch Zufall bei Arbeitern in Dynamitfabriken entdeckt, die trotz ausreichender Ernährung nicht zu- oder gar abnahmen. Einige Zeit wurde das Wundermittel zum Abnehmen verschrieben, bis seine toxischen Wirkungen bekannt wurden. Noch heute wird es manchmal missbräuchlich (z. B. von Bodybuildern) verwendet.

119 5.3 · Hemmstoffe

>>Wie beim UCP werden die Protonen von dem Ionophor (lipophil) gebunden und diffundieren dann in der Matrix wieder ab, wodurch der Protonengradient abgebaut wird.

5.3.3

 arbiturate (Amytal) und B Rotenon (Insektizid)

>>Da Barbiturate auch weiterhin als Arzneistoffe im Gebrauch sind, lässt sich vermuten, dass ihre inhibitorische Wirkung nicht zu einem kompletten Erliegen der Atmungskette führen kann.

Genauso wie Rotenon hemmen sie Komplex  I. Da jedoch noch zwei weitere Komplexe die Aufgabe haben, den elektrochemischen Gradienten auszubauen und diese nur von Komplex II abhängig sind, ist lediglich mit einer verminderten Effektivität der Atmungskette zu rechnen. Bei vermehrter Zufuhr von Succinat steigt auch der Sauerstoffverbrauch – als Indikator der Atmungskettenaktivität – wieder deutlich an.

5.3.4

Antimycin A

>>Wie der Name vielleicht schon vermuten lässt, handelt es sich bei Antimycin  A um ein Antibiotikum, den Streptomycesbakterien zugehörig.

Es hemmt den Komplex  III, wodurch ein Großteil des elektrochemischen Gradienten verloren geht, wenn auch Komplex IV noch arbeiten kann. Eine Zugabe von Succinat führt entsprechend nicht zur Besserung, aber eine Reduktion der darauffolgenden Stoffwechselprodukte kann durch Reduktionsmittel wie Ascorbinsäure teilweise übernommen werden.

5.3.5

5

Azide (N3−), Cyanid (Blausäure, HCN) und Kohlenmonoxid (CO)

>>Eine Inhibition des Komplex IV, der mitunter die meiste Energie generiert und den letzten Schritt vor der eigentlichen ATP-Synthese bildet, kann nicht umgangen werden. Somit sind die Wirkungen der Hemmstoffe nicht mit dem Leben vereinbar, wenn nicht direkt antagonisiert.

Da Cyanid und CO zusätzlich auch die Sauerstofftransportkapazität des Hämoglobins behindern, ist hier besonders schnelles Handeln vonnöten und eine hochdosierte, bestenfalls druckunterstützte (Druckkammer) O2-Gabe Basistherapie. 5.3.6

Oligomycin A

Die ATP-Synthase selbst kann ebenfalls einer Inhibition zum Opfer fallen. >>Wiederum ist es ein Antibiotikum der Streptomycesbakterien, das die toxische Wirkung entfaltet.

Bei normal aufgebautem elektrochemischem Gradienten wird der Verbrauch der Protonen blockiert. >>Der Fo-Teil kann keine Protonen passieren lassen. Damit sinkt der Sauerstoffverbrauch.

Entkoppler können weiterhin wirken und damit die Anhäufung von Protonen im Intermembranraum vermindern, was den Atemantrieb wieder steigert. Es kann jedoch kein ATP mehr synthetisiert werden, was langfristig zum Zelltod führt.

120

Kapitel 5 · Atmungskette

5.3.7

Atractylosid und Bongkreksäure

Die beiden Stoffe, welche in Pflanzen (Korbblütler und von Schimmelpilz befallene Kokosnüsse) vorkommen, hemmen die Adeninnukleotid-Transferase.

5

>> Bei funktionierendem Protonengradienten und normaler ATP-Synthese kann ATP nicht aus der Matrix hinaus und ADP nicht in die Matrix hinein.

Wie bereits erwähnt, ist die Zufuhr von ADP der treibende Faktor, der die Atmungskettenaktivität beeinflusst. Sein Abfall führt daher ebenfalls schnell zum Erliegen des Systems, die Atmung stoppt. Jedoch kann erneut ein Entkoppler eingesetzt werden, um einen Atemantrieb zu erzeugen.

121

Vitamine Inhaltsverzeichnis 6.1

Fettlösliche Vitamine – 122

6.1.1 6.1.2 6.1.3 6.1.4

 itamin A – 123 V Vitamin D – 125 Vitamin E – 128 Vitamin K – 129

6.2

Wasserlösliche Vitamine – 131

6.2.1 6.2.2 6.2.3 6.2.4 6.2.5 6.2.6 6.2.7 6.2.8 6.2.9

Vitamin B1 – 132 Vitamin B2 – 133 Vitamin B3 – 134 Vitamin B5 – 137 Vitamin B6 – 138 Vitamin B7 – 141 Vitamin B9 – 141 Vitamin B12 – 143 Vitamin C – 147

© Springer-Verlag GmbH Deutschland, ein Teil von Springer Nature 2021 F. Harmjanz, Biochemie - Energiestoffwechsel, https://doi.org/10.1007/978-3-662-60272-0_6

6

122

6

Kapitel 6 · Vitamine

Schon als Kind hört man von Vitaminen, man lernt, dass sie wichtig sind, dass man sich „gesund“ und „ausgewogen“ ernähren soll. Aber was verbirgt sich hinter den Stoffen, die man in verschiedensten Dosierungen frei verkäuflich in jeder Drogerie erhalten kann? Mangelerscheinungen sind den meisten ein Begriff. Heute geht man aber auch davon aus, dass Hypervitaminosen genauso viel Schaden anrichten können. Da keine Verschreibungspflicht besteht und viele Patienten die kleinen Mittelchen nicht als Arzneistoffe bewerten, kann es zu Schwierigkeiten in der Ursachenfindung und Therapie von oft diffusen Erkrankungssymptomen kommen.

Vitamine sind Stoffe, die nicht in rauen Mengen in unserem Organismus benötigt werden. Dennoch ist ihr Fehlen fatal für die Funktion vieler Stoffwechselwege und einzelner Enzyme. Sie sind die helfenden Hände, ohne die Elektronentransfers oft gar nicht möglich wären. Als prosthetische Gruppen, Cofaktoren oder Hormonvorstufen sind ihre Funktionen nicht unter einem Oberbegriff zu vereinen. Da sie alle nicht vom Körper synthetisiert werden können, müssen sie in ausreichender Menge über die Nahrung zugeführt oder anderweitig substituiert werden. Was man jedoch unterscheiden kann, ist ihre Wasser- bzw. Fettlöslichkeit. Diese beeinflusst auch die Art der Aufnahme und ihre Speicherfähigkeit (. Tab. 6.1).  

6.1

Fettlösliche Vitamine

Einfacher kann ein Merkspruch kaum sein. Die fettlöslichen Vitamine bilden den Namen einer gemeinhin bekannten Supermarktkette „EDeKA“. Die Strukturen der Stoffe könnten kaum unterschiedlicher sein, aber sie alle eint ihr lipophiles Verhalten. Während Vitamin  A bekannt durch seine Beteiligung am Sehvorgang ist, ist Vita-

..      Tab. 6.1 Vitamine Vitamin Empfohlene Tageszufuhr Kinder

Normwerte im Blut

Erwachsene

A

0,6 mg

1,0 mg

0,2–1,2 mg/l

D

20 μg

20 μg

20–65 ng/l, Kinder 30–200 ng/l

E

10– 15 mg

10–15 mg

5–16mg/l

K

20 μg

60–80 μg

50–900 ng/l

B1

0,6 mg

1–1,4 mg

24–99 μg/l

B2

0,7 mg

1–1,6 mg

90–350 μg/l

B3

8 mg

10–17 mg

8–52 μg/l

B5

4 mg

6 mg

25–80 μg/L

B6

0,6 mg

1,2– 1,6 mg

8,7–27,2 μg/l

B7

10– 20 μg

30–60 μg

>200 ng/l

B9

140 μg

300 μg

4,6–18,7 μg/l

B12

1,5 μg

4,0 μg

200–950ng/l

C

20 mg

90– 110 mg

5–15 mg/l

min  D für den Knochenstoffwechsel relevant und schon lange auf jedem Medikamentenplan postmenopausaler Frauen mit Osteoporoserisiko vermerkt. Die Vitamine agieren häufig synergistisch und bedingen ihre gegenseitigen Funktionen. So braucht man das K für das D, das E für das C (löslichkeitsübergreifend) und B12 für B9 (unter den wasserlöslichen). >>Aufgenommen werden sie alle in Mizellen zusammen mit TAGs und Cholesterinen. In den Enterozyten erfolgt die Umverteilung auf Chylomikronen, bevor es in das Lymphsystem geht. Von der Leber werden sie je nach Bedarf an das periphere Gewebe abgegeben.

123 6.1 · Fettlösliche Vitamine

6.1.1

Vitamin A

>>Retinol ist ein Isoprenoid, auch seine Strukturverwandten Retinsäure und Retinal bezeichnet man allgemein hin als Vitamin A.

Abgesehen von der Signaltransduktion beim Sehvorgang wirkt Vitamin  A als Transkriptionsfaktor und stabilisiert das Epithelgewebe. Wie all diese Funktionen von einem Stoff ausgeführt werden können, begründet sich in seiner Struktur. Denkstütze

Isoprene sind ungesättigte Kohlenwasserstoffverbindungen mit fünf C-Atomen. Derivate können aus mehreren aneinandergereihten Isoprenen bestehen. Dann wird ihre Schreibweise oft abgekürzt. Sie sind auch Grundlage der Steroide.

>> Egal in welcher Form es aufgenommen wird, der Körper wandelt alle Derivate zuerst in all-trans-Retinol um (. Abb. 6.1).

6

hydrophiler gemacht werden. Das SRBP (Serum-RBP) erfüllt diese Bedingung und transportiert das Isoprenderivat zum Membranrezeptor. Die Veresterung von all-trans-Retinol erfolgt durch die ARAT (Acyl-CoA-Retinol-­ Acyltransferase), indem Coenzym  A aus einem Fettsäureester ersetzt wird. Das Enzym kann die Rückreaktion nicht ermöglichen, dafür ist die Retinylesterase verantwortlich. >>In der Retina ist Vitamin A Bestandteil der Stäbchen, genauer seiner Außensegmente, und damit am Schwarz-Weiß-­ Sehen (allgemeine Lichtwahrnehmung) beteiligt.

55 Dafür muss all-trans-Retinol zu 11-cis-­ Retinol isomerisiert und weiter zu 11-cis-­ Retinal dehydriert werden. 55 11-cis-Retinal wird über die endständige Aldehydgruppe an die ε-Aminogruppe des Lysins eines Opsins gebunden. Das Gesamtgebilde wird Rhodopsin genannt. >>Das Opsin hat die Funktion eines G-Protein-gekoppelten Rezeptors.

 

So ist der Klassiker das β-Carotin aus Karotten (Provitamin  A), welches jedoch nur insuffizient durch die 15-15‘-Dioxygenase zu all-trans-Retinal umgesetzt werden kann. Danach wird es noch weiter zu all-­trans-­ Retinol mittels NADH + H+ hydriert. Tierische Produkte wie Leber, Fischöl, Eigelb oder Milchprodukte sind hingegen direkte Vitamin-A-Donatoren. In der Leber angekommen werden die Speicher der sogenannten Ito- oder Sternzellen aufgefüllt, falls nötig. Diese können bis zu einem Jahr halten. Vitamin A kann als Retinylester vorliegen oder an das CRBP (Cytosolic retinol binding protein) gebunden sein. Damit es in den Blutstrom gelangen kann, muss es

55 Bei Lichteinfall auf die Netzhaut wird das 11-cis-Retinal isomerisiert zu all-­ trans-­ Retinal, das automatisch vom Opsin abgespalten wird. Dadurch beginnt die Signaltransduktion, welche zuletzt zu einer Hell-Dunkel-­Wahrnehmung führt. Die Genregulation des Vitamin  A erfolgt über sein Säurederivat all-trans-Retinsäure oder dessen Isomer 9-cis-Retinsäure, je nachdem welcher Rezeptor gebunden wird. RAR (Retinoid acid receptor) kann durch beide aktiviert werden, während RXR (Retinoid X receptor) nur mit der 9-cis­ Form und PPAR (Peroxisome proliferator-activated receptor) nur mit der all-transForm reagiert.

124

Kapitel 6 · Vitamine

4

7

5

3

6 2

8

1

8'

15 15'

6' 7'

5'

1' 4'

2' 3'

β-Carotin O2

15–15'-Dioxygenase

PPAR

O H

H2O

Aldehydoxidase

O2 H2O2

6

Aldehyddehydrogenase

O O–

all-trans-Retinsäure

RAR

Licht (Isomerisierung)

all-trans-Retinal

O

NADH + H+ NAD+

H

11-cis-Retinal

Aldehyddehydrogenase

CH2OH

Isomerase

NADH + H+ +

all-trans-Retinol

NAD

Isomerase

O O–

CH2OH

9-cis-Retinsäure

11-cis-Retinol Retinylesterase

RXR

CoA-SH H2O

Fettsäure-CoA

Acyl-CoA-Retinol-Acyltransferase O O C

R

Retinylester ..      Abb. 6.1  Vitamin A und seine Derivate. All-trans-­ Retinol ist die Ausgangsform des aktiven Vitamin  A.  Im Sehvorgang wird es als 11-cis-Retinal be-

nötigt, für transkriptionelle Wirkungen sind Retinsäuren verantwortlich. Retinylester sind die Speicherformen in Ito-Zellen

>>Alle drei sind ligandenaktivierte nukleäre Rezeptoren, denen ein gemeinsamer Aufbau zugrunde liegt: Sie haben eine DNA-bindende Domäne, die aus zwei Zinkfingern besteht, und eine ligandenbindende Domäne.

dimere (RXR/RXR oder RXR/RAR) entfalten. Mit Vitamin D3, Schilddrüsenhormonen, Zelldifferenzierung- und Zellproliferationssowie Hox(Homöobox)-Genen, die übergeordnete Transkriptionsfaktoren regulieren, können ebenfalls Heterodimere gebildet werden. Entsprechend erklärt sich die Vielfalt an Einflüssen von der Einnistung der

Ihre tatsächliche Wirkung an der DNA können sie nur als Homo- oder Hetero-

125 6.1 · Fettlösliche Vitamine

Blastozyste über Wachstum allgemein bis hin zur Ausprägung des Immunsystems. In Form des all-trans-Retinol ist Vitamin  A wichtig für die Ausbildung stabiler Membranen, insbesondere des Epithels. Es ist für die Glykoprotein- und Kollagensynthese vonnöten, die genaue Wirkung ist jedoch noch nicht ausreichend erforscht. Bei schwerer Akne und Faltenbildung werden Retinol-Cremes seit den 1970ern verwendet. zz Hypovitaminose

Ein Mangel an Vitamin A kann die Fertilität sowohl beim Mann als auch bei der Frau sowie die Embryogenese beeinträchtigen. Kinder haben Wachstums- und Entwicklungsstörungen und können genauso wie Erwachsene erst nachtblind werden und dann vollkommen erblinden. Diesen pathologischen Vorgang bezeichnet man als Xerophthalmie. Die Cornea, wie alle anderen Epithelien auch, wird immer trockener und verhornt komplett.

strahlung (UV-B), die wie zuvor bei Vitamin A eine chemische Reaktion auslöst.

Pflanzlich kommen die Provitamine kaum vor, in Fisch finden sich die meisten Vorstufen des eigentlichen Vitamins. >>Regulär ist Vitamin D3 die normale und aktive Form, genauer als Cholecalciferol bezeichnet.

Der Zahlenindex lässt vermuten, dass es mindestens noch D1 und D2 gibt. Diese sind jedoch künstlich hergestellt und haben kaum Wirkung. Hauptaufgabe ist der Aufbau bzw. Erhalt der Knochenstruktur. Auch dieses fettlösliche Vitamin besteht aus einem Isoprenpolymer, welches sich dann zu dem klassischen Sterangerüst der Steroide zusammengesetzt hat. Die einzelnen Teilreaktionen bis zu dieser 27 C-Atome zählenden Grundstruktur sind in 7 Abschn.  2.1.3 erläutert. Da alle kernhaltigen Zellen Cholesterin für ihre eigenen Membranen synthetisieren können, kann auch ubiquitär eine weitgehende Synthese der Vitamin-D-Vorstufen erfolgen. 55 Aus dem Steran Lanosterin, welches bereits die Doppelbindung von C7 zu 8 trägt, wird eine weitere Doppelbindung der C-Atome 5 und 6 im B-Ring durch eine Desaturase eingefügt. 55 7-Dehydrocholesterin (Provitamin D3) kann in den sonnenexponierten Hautarealen durch Strahlung in genau diesem B-Ring gegenüber den beiden Doppelbindungen gespalten werden (C-Atome 9 und 10). 55 Zum 19. C-Atom, welches sich in unmittelbarer Nähe befindet, bildet sich eine Doppelbindung aus. Es ist Cholecalciferol entstanden. 55 Da es noch inaktiv ist, müssen zwei Hydroxygruppen angefügt werden. Das erfolgt zuerst in der Leber durch ein CYP-Enzym (enthält Cytochrom P450), allgemein als 25-Hydroxylase bekannt.  

>>Vitamin-A-Mangel ist in Entwicklungsländern Ursache Nummer eins für Erblindungen im Kindesalter.

zz Hypervitaminose

Da sich Vitamin A als fettlösliches Substrat speichern lässt, kann auch eine Überdosierung erfolgen. Dies kann jedoch nur durch außerordentliche Substitution von Reinpräparaten erfolgen. Die Symptome sind mannigfaltig und unspezifisch von Haarausfall (Alopezie) über Knochen- und Gelenkschmerzen bis hin zu Leberfibrose. Bei Schwangeren wurde eine teratogene Wirkung festgestellt. 6.1.2

Vitamin D

Calciferol ist kein Vitamin wie die anderen. >>Es kann vom Körper synthetisiert werden, benötigt dazu jedoch Sonnenein-

6

126

Kapitel 6 · Vitamine

55 Danach gelangt 25-Hydroxycholecalciferol (auch Calcidiol oder 25[OH]D3) zur Niere, wo es in den Mitochondrien des proximalen Tubulusepithels (auch durch ein CYP-­Enzym) 1α-hydroxyliert wird. >>1,25-Dihydrocholecalciferol (auch Calcitriol oder 1,25[OH]D3) ist aktiv als Hormon wirksam und steuert vornehmlich den Ca2+- und PO43–-Haushalt des Organismus.

6

Im Blut können Calciole nicht frei vorkommen, da sie zu lipophil sind. Das Vitamin D binding protein (VDBP) dient als universeller Transporter. Bislang waren die Werte für gebundenes Calcidiol, welches man auch als Speicher-Vitamin D3 bezeichnet, Standardmesswerte für den Vitamin-D-­Haushalt. Es ist definitiv genauer als die Werte für Calcitriol, weil dieses nur eine Halbwertszeit von ca. 6–8 Stunden hat. Außerdem liegt Calcitriol in 1000-fach höheren Mengen vor und kann leichter bestimmt werden. Allerdings gibt es neue Studien, die vermuten lassen, dass auch das Verhältnis von freiem (in den Zellen) und gebundenem (im Blut) Vitamin D eine große Rolle spielt und den Haushalt besser widerspiegelt. >>Der Bedarf an aktivem Vitamin D3 wird durch die 1α-Hydroxylase reguliert, die hauptsächlich je nach Ca2+-Spiegel mehr oder weniger exprimiert wird.

Informationen über den Ca2+-Haushalt, besser sein Absinken, werden durch Parathormon (PTH) aus der Nebenschilddrüse weitergeleitet. Die Tubulusepithelzellen besitzen PTH-Rezeptoren, welche zu einem intrazellulären cAMP-Anstieg führen und die Transkription steigern. Bei einem Zuviel an 1,25(OH)D3 aktiviert der Vitamin-D-­Rezeptor (VDR) den Gegenspieler, welcher am 24. C-Atom eine Hydroxygruppe anfügt, sodass das Molekül zur Elimination markiert ist.

Nun muss man sich aber bewusst machen, dass dieses Signal noch nicht direkt zum Einbau von Ca2+ in die Knochen führt. Es löst eine vermehrte Resorption von Ca2+ und PO43– in Niere und Darm aus und steuert indirekt die Expression von Osteoblasten, Osteoklasten und Chondrozyten. Der genaue Mechanismus konnte noch nicht ermittelt werden. Währenddessen steigert das Parathormon sogar die Osteoklastenaktivität, um den Serumcalciumspiegel zu erhöhen. Entsprechend löst Vitamin  D3 eine Hemmung der PTH-Freisetzung aus, damit sich die Wirkungen nicht gegenseitig aufheben. Weniger gängige, aber immer mehr in den Vordergrund rückende Wirkungen von 1,25(OH)D3 sind die verbesserte glucoseabhängige Insulinfreisetzung, immunmodulatorische Einflüsse, verbesserte Muskelaktivität und erhöhte Fettsäureoxidation. Es steht insofern in Zusammenhang mit den heutigen Zivilisationskrankheiten Diabetes mellitus Typ 2, Atherosklerose, Adipositas und dem Pathomechanismus des metabolischen Syndroms (. Abb. 6.2). Seine optimale Wirkung kann 1,25(OH) D3 nach heutigem Forschungsstand zusammen mit Vitamin  K entfalten. Der Zusammenhang wird in 7 Abschn.  6.1.4 abgehandelt.  

 

zz Hypovitaminose

Vitamin-D-Mangel im Kleinkindalter führt zum Krankheitsbild der Rachitis, Knochenmalformationen in Kombination mit Karies, neuromuskulären Symptomen und Infektanfälligkeit. Bei Erwachsenen haben vor allem Frauen nach der Menopause ein erhöhtes Risiko der Osteoporose, da der Östrogenhaushalt die Osteoklastenaktivität hemmt. Heute sind deswegen Knochendichtemessungen und Bestimmungen der Vitamin-­D3-Konzentrationen bei Frauen höheren Alters an der Tagesordnung, denn

H

HO

H

UVB

Kidneys

1,25(OH)2D3

Calcium and phosphorus absorption

25(OH)D3 1-alpha-hydroxylase

Circulation

Fat cell

Small intestine

Calcitroic acid (excreted in bile)

1,25(OH)2D3 24-hydroxylase

Non-classical target tissues

11

17

ng/mL  Immune system ↑> 40marcrophage differentiation  and activation ↑ cathelicidin, β2-defensin  ↓ Th Th cells ↑ Treg cells  1 diabetes  ward off: -- type hashimoto’s thyroiditis - inflammatory bowel disease  - multiple sclerosis  > 40 ng/mL  Muscle ↑ protein synthesis,  trophism and contractile efficiency  ↓ myostatin  Adipose tissue > 40 ng/mL  weight gain induced by high-fat diet  ↑ adiponectin↓ leptin, resistin and PPARγ  glucose homeostasis  ↑ fatty acid oxidation, mitochondrial metabolism and energy expenditure   Glucose metabolism: > 40 ng/mL β-cell function  and ↑ insulin synthesis and peripheral secretion insulin sensitivity  ↑ expression of insulin receptors  ↑ PPARδ  Inactive photoproducts (tachisterol, lumisterol)

..      Abb. 6.2  Einflüsse von 1,25-­Dihydrocholecalciferol auf den Organismus. (Aus Caprio et al. 2017, Vitamin D: not just the bone. Evidence for beneficial pleiotropic extraskeletal effects. Journal of Eating and Weight Disorders. Springer, mit freundlicher Genehmigung)

Bone Calcification

UVB

UVB

Vitamin D-25-hydroxylase

Circulation

Vitamin D

Vitamin D3

Heat

Previtamin D3

25(OH)D3 (major circulating metabolite)

Liver

Phosphorus/ calcium/FGF-23

Blood calcium and phosphorus

Bone Calcium Resorption

> 30 ng/mL

Bone

PTH

Parathyroid glands

Vitamin D2 Vitamin D3

HO

Diet

Skin

7-Dehydrocholesterol

6.1 · Fettlösliche Vitamine 127

6

128

6

Kapitel 6 · Vitamine

eine Steigerung des Vitamin  D wird als symptomatische Therapie eingesetzt. Die Osteomalazie ist das Äquivalent der Rachitis bei Erwachsenen, meist sekundären Ursprungs. So können Fettresorptionsstörungen wie bei zystischer Fibrose oder Morbus Crohn zu einer Malabsorption führen. Auch manche Medikamente können einen negativen Einfluss nehmen. Es finden sich Symptome wie bei der Rachitis. Abgrenzend zur Osteoporose bleibt die Knochengrundstruktur erhalten, er wird lediglich demineralisiert (erweicht). Auch ein langfristiger Aufenthalt in nördlichen Breitengraden ohne zusätzliche Änderung der Nahrungsquellen oder künstlicher Vitamin-D-Zufuhr kann zu Mangelerscheinungen führen. Im Winter kann bereits im norddeutschen Raum nicht mehr genügen UV-B-Strahlung aufgenommen werden und temporäre Mangelzustände auslösen.

kannt. Es kommt ausschließlich in Pflanzen und synthetisiert von einigen Bakterien vor. Das mit über 90  % im Körper vertretene α-Tocopherol findet sich viel in Oliven, Sonnenblumenkernen und entsprechend deren Ölen. Das α-Tocopherol-Transferprotein ermöglicht es, die VLDL (Very low density lipoprotein) zu beladen und das Vitamin in die Peripherie zu bringen. In die Zellen gelangt es entsprechend über die LDL(Low density lipoprotein)- oder Scavenger-­ Rezeptoren (Klasse B1).

zz Hypervitaminose

Das Vitamin E nimmt das Radikal dabei selbst auf, wird also oxidiert. Damit wäre es unbrauchbar, gäbe es nicht noch Vitamin  C.  Dieses kann wiederum eine Reduktion von α-Tocopherol ermöglichen. Das Vitamin  E steht für das nächste Lipidperoxylradikal zur Verfügung (. Abb.  6.3). Was mit dem Vitamin  C geschieht, wird in 7 Abschn. 6.2.9 erklärt.

Eine isolierte Überdosierung von Vitamin D führt durch die entstehende Hypercalcämie zu Calciumablagerungen in Geweben, Herzrhythmusstörungen sowie Nierenschädi­ gungen mit Polydypsie und -urie bei dem Versuch, das überschüssige Calcium zu eliminieren. Es können auch Muskelschwäche und übermäßige Gewichtsverluste auftreten. 6.1.3

Vitamin E

>>Vitamin E ist Sammelbegriff für die Tocopherole α, β, γ und δ sowie die Tocotrienole.

Aufgebaut sind sie aus einem aromatischen Ring mit einer Isoprenoidkette. Ihre Aufgabe ist es, die Umwandlung von freien Radikalen, hauptsächlich durch Superoxidanionen entstandene Lipidradikale, zu reduzieren. Man spricht deswegen von einem Antioxidans. Neuronale und neuromuskuläre Effekte bestehen auch, jedoch ist bis heute wenig zur genauen Funktion be-

>> In den Zellen hat α-Tocopherol als lipophiles Molekül die Möglichkeit, Membranbestandteile, die radikalisiert wurden, wieder zu reduzieren. Damit wird die schädliche Kettenreaktion durchbrochen und ein Schaden an den Membranen verhindert.

 

 

Denkstütze

Radikale sind hochreaktive, weil ungepaarte, Elektronen. Sie entstehen bei homolytischen Teilungen. Diese werden nach Kräften in der Natur und so auch im menschlichen Organismus vermieden. Besonders sogenannte ROS („reactive oxygen species“) sind schädlich für jede Struktur, ob Protein, DNA oder Membran. Einen so ausgelösten Zelluntergang nennt man oxidativen Stress. Das macht sich der Körper aber auch kontrolliert zunutze; um Bakterien zu bekämpfen, synthetisiert er bewusst Superoxidanionen.

6

129 6.1 · Fettlösliche Vitamine

HO O

α-Tocotrienol HO 6 1

R

5

HO

4

2 3

CH2OH H

O

O–

O

Ascorbylradikal

α-Tocopherol

CH2OH H

O RH

HO

O

α-Tocopheroxylradikal

O

O

O–

O

O

OH

Ascorbinsäure

..      Abb. 6.3  Tocopherole und Tocotrienole unterscheiden sich in ihrer Isoprenoidkette. Einerseits haben die Trienole Doppelbindungen, andererseits

variieren die Methyl- und Hydroxygruppen am aromatischen Ring. Alle dienen als Radikalfänger

zz Hypovitaminose

ein auf natürliche Weise entstehender Mangel praktisch nicht auftreten kann. Allerdings gibt es heute einige Medikamente, die eben dieses Vitamin  K in seiner Funktion hemmen und so zu einem künstlich funktionalen Mangel führen. Die Vitamin-K-­ Antagonisten werden als Antikoagulanzien zur langfristigen Therapie bei Risiko von oder nach thrombotischen Ereignissen verwendet. Ihre Dosierung ist jedoch nicht ganz leicht, weswegen die neuen oralen Antikoagulanzien (NOAKs) derzeit den Markt erobern. Mehr Informationen dazu gibt es in jedem pharmakologischen Buch. Vitamin K, genauer Phyllochinon (aus grünblättrigen Pflanzen) oder Menachinon (von Bakterien), trägt also eine entscheidende Rolle in der Gerinnung. Wesentlich unbekannter ist sein Einfluss auf die Knochenmatrix. Aufgenommen wird der Naphtochinonring mit seiner variablen Seitenkette über die Mizellen mitsamt den anderen Lipiden. Die menschlichen Darmbakterien können zwar ebenfalls Menachinon bilden, sitzen aber im

Isolierte Mängel treten nur bei einem Gendefekt auf, die das α-Tocopherol-­ Transferprotein betreffen. Dadurch entstehen progrediente Neuropathien der Extremitäten, die mit Ataxie, Tremor und Muskelschwäche einhergehen. Auch eine geistige Retardierung, hämolytische Anämien oder Thrombozytosen können auftreten. Kombinierte Mangelerscheinungen finden sich bei allen Fettresorptionsstörungen. zz Hypervitaminose

Toxisch hohe Dosen von Vitamin E sind nicht bekannt, was sich auf eine kürzlich entdeckte Induktion von CYP3A4 zurückführen lässt, die vermutlich überschüssiges α-Tocopherol eliminiert. 6.1.4

Vitamin K

Das wohl bekannteste fettlösliche Vitamin findet sich in so vielen Lebensmitteln, dass

130

Kapitel 6 · Vitamine

Kolon und können somit nicht mehr zum körpereigenen Bedarf beitragen. >>In der Leber nimmt es seine Tätigkeit auf. >>Die VKD(Vitamin K dependent)-Proteine oder GLA(γ-carboxyglutamic acid)-Proteine werden im rauen ER posttranslational modifiziert.

6

55 Sie werden γ-carboxyliert, was sie negativer auflädt. 55 Als Cofaktor für die Carboxylase wird Vitamin-K-Hydrochinon deprotoniert und direkt darauf unter Sauerstoffverbrauch zum Alkoxid. 55 Dieses kann seine überschüssige und entsprechend reaktive OH-Gruppe unter Hinzunahme eines Hydronium-Ions des zu carboxylierenden Proteins abgeben. Wasser entsteht und das Protein verbleibt mit einem freien Elektron. 55 Durch die Carboxylase besetzt Kohlendioxid die Lücke. 55 Das übrige Vitamin-K-Epoxid muss durch die Vitamin-­K-­Oxidore­duktase für den nächsten Zyklus regeneriert werden. 55 Dazu wird es erst zum Chinon oxidiert und nachträglich zum Hydrochinon reduziert. Das Enzym nutzt dazu zwei Schwefelgruppen, die eine Disulfidbrücke ausbilden und wieder lösen (. Abb. 6.4).

Studien in den 1990er-Jahren, die einen Zusammenhang zwischen der i.m. Gabe und Krebserkrankungen bei Kindern sahen, entwickelte man auch orale Prophylaxeschemata. Heutzutage ist beides gängig, wobei die i.m. Gabe vermutlich einen kleinen Vorteil hat, weil sie schneller anschlägt und länger vorhält. Symptomatisch treten Hämorrhagien auf, die nur durch Vitamin-­ K-­Substitution therapiert werden können. >>Medikamentös gehemmte Funktionen des Vitamin  K führen langfristig zu Osteoporose, weil Osteocalcin gehemmt bzw. nicht aktiviert wird, was wiederum zu einem vermehrten Abbau von Knochenmatrix führt. Dieser Abbau erfolgt durch die Osteoklasten, die dem Vitamin D genau entgegenwirken.

zz Hypervitaminose

Gegenteilig verursacht ein Überschuss an Vitamin  K keine Beschwerden, selbst mehrere hundert Dosen über dem Bedarf sind nicht toxisch. >>Patienten, die mit Vitamin-K-­ Antagonisten antikoaguliert werden, können sehr wohl überdosieren.

Das passiert vor allem oft, wenn bestimmte Gemüse mit hohem Vitamin-K-Gehalt Hochkonjunktur haben. Der Klassiker wäre in Deutschland die Grünkohlzeit. Allgemein haben Kohlsorten einen hohen Gehalt, genauso wie Spinat. Aber auch Sparzz Hypovitaminose gel kann zu einer funktionellen Wie erwähnt treten isolierte Vitamin-K-­ Hypervitaminose führen, denn wenn es Mängel eigentlich nicht mehr auf. Ist die auch nicht so viel Vitamin  K enthält, so Fettresorption gestört, kommt es zu kombi- wird es in seiner Saison doch in überdurchnierten Vitaminmangelerscheinungen. Neu- schnittlich hohen Mengen konsumiert. Die geborene können allerdings eine Vitamin-­K- Wechselwirkungen zwischen den MedikaMangelblutung entwickeln, vor allem wenn menten und der Vitaminzufuhr müssen sie Frühchen sind. Deswegen verabreicht dann durch engmaschige Blutwertman schon seit den 1960ern prophylaktisch kontrollen möglichst optimal gesteuert Vitamin K i.m. Nach sich nicht bestätigten werden. Eigentlich sollten Patienten mög 

6

131 6.2 · Wasserlösliche Vitamine

O

Vitamin-KEpoxidreduktase

Phyllochinon

H2O R-S-S-R

Phyllochinonreduktase

O

2 R-SH

2 R-SH

R-S-S-R

Vitamin-K-Antagonisten

O OH O

Vitamin-K-Epoxid

Phyllohydrochinon

O

O2

OH O O HO H3N+ R

H3N+ H2O

CH C

Vitamin-K-Alkoxid

O–

R

O

α

HC O

H3N+ R

O

CH2

CH2

COO–

HC O

Protein mit Glutamylrest

CH C

NH β

C

R

CH C

NH

CO2

O

NH CH2

C

–

C H

R

–

COO

HC O

C

CH2 CH

COO– COO–

R

..      Abb. 6.4  Vitamin-K-abhängige Carboxylierung eines Proteins. In der Regel liegt es als Phyllochinon vor und wird dann reduziert. Nach der Carboxylierung kann es wieder regeneriert werden

lichst ganz auf Lebensmittel mit hohem Vitamin-K-Anteil verzichten. Die INR, International Normalized Ratio, ist der wichtigste Parameter. >>Er macht Aussagen über das extrinsische Gerinnungssystem, ist damit also hilfreich, um die Aktivität der VKD-­ Gerinnungsfaktoren IX, X, VII und II zu bestimmen. Protein C und S als VKD-­ Gerinnungsgegenspieler können nicht abgebildet werden, das ist i. d. R. auch selten nötig.

6.2

Wasserlösliche Vitamine

Die wasserlöslichen Vitamine sind die B-­ Vitamine und Vitamin C. Letzteres trägt seinen chemischen Namen aufgrund der Krankheit, die es früher vor allem bei Seefahrern ausgelöst hat: Skorbut. >>Ascorbin soll so viel bedeuten wie Anti-­ Skorbut.

Vitamin C heißt es, weil es damals als eines der letzten noch vollkommen unbekannt

132

Kapitel 6 · Vitamine

war und als unbekannte Variable statt dem klassischen X ein C erhielt. Entdecker waren Szent-Györgyi und Haworth. >>Die B-Vitamine eint nichts in ihrer Struktur abgesehen von ihrem Löslichkeitsverhalten.

Auch ihre Aufnahme ist so unterschiedlich, dass sie in den einzelnen Abschnitten abgehandelt wird.

6

>>Durch die fehlende Möglichkeit der Speicherung und ihre leichte Ausscheidung kommt es allerdings typischerweise bei keinem von ihnen zu Hypervitaminosen und umso schneller zu Hypovitaminosen.

6.2.1

Vitamin B1

Thiamin ist ein Pyrimidin, hat ansonsten aber nichts mit seinen Strukturverwandten Thymin und Cytosin zu tun. >>Es trägt außerdem einen Thiazolring, der für die eigentliche Reaktivität des Stoffs verantwortlich ist.

Aufgenommen über beinahe jegliche Art von Nahrungsmittel, muss die Darmmukosa erst einen Pyrophosphatrest davon abspalten. Die Pyrophosphatasen ermöglichen dann eine sekundär aktive, ph-­ abhängige Resorption. Von den Mukosazellen wird sowohl Thiamin als auch wiederphosphoryliertes Thiamin (Thiaminpyrophosphat, TPP) ins Blut abgegeben. Mit 90 % wird der weitaus größte Teil in den Erythrozyten transportiert. Zwar kann das Vitamin als wasserlöslicher Stoff auch frei im Blut vorkommen, dies kommt aber eher bei einem Überschuss vor. Dann wird dieser Überschuss umso schneller renal und biliär ausgeschieden.

>>Die Aufgaben des TPP sind die oxidative Decarboxylierung zusammen mit weiteren Coenzymen (Coenzym  A, FAD, Liponamid und NAD+) und coenyzmatische Unterstützung der Transketolase. 55 Die C-N-Doppelbindung des Thiazolrings ermöglicht eine temporäre Bindung der zu modifizierenden Kohlenstoffverbindung (Glucoseabkömmlinge) im Bereich der vorhandenen Ketogruppe. Dabei erfolgt eine Abspaltung des nahegelegenen Carbonsäurerests in Form von Kohlendioxid (1.1, 1.2, 1.3, 1.4). 55 Bei der Transketolase-Reaktion wird kein CO2 abgespalten, sondern Reaktionspartner  1 wird um zwei C-Atome kürzer und Reaktionspartner  2 um genau diese zwei C-Atome länger (2.1, 2.2, 2.3, 2.4) (. Abb. 6.5).  

zz Hypovitaminose

Als erstes aller Vitamine wurde Thiamin entdeckt, als ein Arzt der Beri-Beri-­Krankheit ähnliche Symptome bei Hühnern feststellte, die polierten statt unbehandelten Reis erhalten hatten. Die Beri-Beri-­Krankheit aus Asien gleicht dem Wernicke-­Korsakow-­ Syndrom, welches oft (aber nicht nur) bei Alkoholikern durch Mangelernährung auftritt. Es ist gekennzeichnet durch neurologische Ausfälle. Während letzteres Syndrom innerhalb von 2  Wochen auftreten kann (dann sind etwa 50 % der Reserven verbraucht) und im frühen Stadium reversibel ist, entwickelt Beri-Beri sich eher langsam. Grund für die schnellere Symptomatik ist eine zusätzliche Hemmung des Transporters in der Mukosa durch den Alkohol. >>Einzig wirksame Therapie beider Erkrankungen ist die Substitution.

Symptome sind Apathie, Übelkeit, Polyneuropathien und kardiovaskuläre Schäden

6

133 6.2 · Wasserlösliche Vitamine

1.1

2.1

COO C

–

O

NH2

CH2OH C

N

N

O

S

O

O

N

O

Thiaminpyrophosphat

P

O

O–

P

O–

O–

1.4

2.4

CoA

CH2OH

S

C

C O R1/2 NH2

N

N

1.2

2.2

HO

H

C OH

H

C

OH

C– S

N

CO2

O

O

P O–

R1 = (CHOH)n

oxidative Decarboxylierungen

R2 = CH2OH

Transketolase

1.3

O

O O

P

O–

O–

CoA-SH + NAD+

2.3 H H

C C

O OH

..      Abb. 6.5 Übertragung von Kohlenstoffverbindungen. Die temporäre Bindung vor der Übertragung bzw. Veresterung mit CoA erfolgt über die

Ketogruppe des Reaktionspartners und das C-Atom zwischen Stickstoff und Schwefel

(Ödeme). Fortgeschritten findet sich eine zunehmende Verwirrtheit und Somnolenz, weswegen man auch von der Wernicke-­ Korsakow-­Enzephalopathie oder -Psychose spricht.

phototherapeutisch behandeltem Ikterus einen Mangel ausbilden können. Über die Nahrung zugeführtes FMN und FAD werden durch (Pyro-)Phosphatasen zu Riboflavin abgebaut und dann über ph-abhängige Transporter aufgenommen. In den Mukosazellen kann bereits erstes FMN durch die Riboflavinkinase gebildet werden, was es lichtresistenter macht. Der Großteil wird nach dem Transport in die Leber zu FMN und nach Bedarf weiter zu FAD durch die FAD-Synthase metabolisiert.

6.2.2

Vitamin B2

Riboflavin sollte in seiner Struktur bekannt erscheinen, es ist Baustein von FMN und FAD. Seine Aufgaben erschließen sich daraus, denn die beiden Flavoproteine sind für die Übertragung von H+ in den Energiestoffwechseln notwendig. Besonderheit des Vitamins ist seine gelbe Farbe, die auch in Lebensmitteln als Farbstoff verwendet wird. Der Isoalloxazolring mit dem zentral angehängten Ribitol ist in den meisten Gemüsesorten und tierischen Produkten vorhanden. Außerdem ist es lichtempfindlich, weswegen vor allem Neugeborene mit

>>Die Funktionalität der Flavoproteine liegt in den Stickstoffatomen 1 und 5, die reduziert werden können (. Abb. 6.6).  

zz Hypovitaminose

Die Symptome sind unspezifisch, wenn auch heute ein deutlich höheres Bewusstsein für

134

Kapitel 6 · Vitamine

H+ 7 8

6

N

9

10

O 4

3N 1 2

5

N

N

CH2 H

FAD

FMN

C

Isoalloxazin O

+

H

Riboflavin

OH

H

C OH

H

C OH

Ribitol

CH2 O

6

O

P

O–

NH2

O O

N

N

P O– O

N

CH2

N

O

HO

OH

..      Abb. 6.6  Riboflavin ist die Grundlage der Coenzyme FMN und FAD

die Kombination und seine Bedeutung besteht. Es treten Risse der Mundwinkel (Stomatitis angularis), Glossitis, seborrhoische Dermatitis, Anämie, Linsentrübung und Störungen des Energiestoffwechsels, insbesondere bei fettreicher Nahrung, auf. Eine Therapie erfolgt wiederum durch Substitution, i.  d.  R. reicht eine ausgewogene Ernährung. Bei Reinpräparaten muss die dunkle Aufbewahrung beachtet werde, damit kein Wirkverlust auftritt.

werden. Allerdings ist dies aufwendig, weswegen der Bedarf auch durch externe Quellen gedeckt werden muss. Sowohl Pflanzen als auch tierische Produkte beinhalten Derivate. In Pflanzen jedoch kommen gebundene Formen vor, die im Gastrointestinaltrakt schwer herausgelöst werden können.

>>Eine Aufnahme erfolgt bereits im Magen als freie Nikotinsäure. 55 In der Leber wird es dann durch Bindung eines Phosphoribosylpyro6.2.3 Vitamin B3 phosphats (PRPP) zu Nikotinsäuremononukleotid metabolisiert (3). Der ehemalige PP-Faktor (Pelllagra-­ 55 Die Adenylyltransferase nutzt ein preventing factor) heißt heute allgemein ATP, um NikotinsäureadenindinukNiacin. Darunter zusammengefasst sind leotid zu bilden (4). die Nikotinsäure, das Nikotinsäureamid und 55 Dieses wird in einem letzten Schritt Nikotinamid-Adenin-Dinukleotid (NAD) durch die NAD-Synthetase zum akbzw. Nikotinamid-Adenin-Dinukleotid-­ tiven Coenzym phosphoryliert (5). Phosphat (NADP). Prinzipiell kann auch Zeitgleich steuert Glutamin einen Niacin vom Körper selbst über die essenAmidrest bei, wodurch aus der zielle Aminosäure Tryptophan hergestellt Nikotinsäure Nikotinamid wird und

6

135 6.2 · Wasserlösliche Vitamine

ten fünf Reaktionen des Tryptophanabbaus zu Pyruvat und Acetyl-CoA (7 Abschn. „Tryptophan“). 55 Für den letzten Schritt vor der schon erläuterten Phosphoribosylierung ist kein Enzym nötig (1).

Glutamat übrigbleibt, gleich einer Transferase (. Abb. 6.7).  

 

Muss der Körper das Coenzym selbst herstellen, so sind diesen finalen Reaktionen einige weitere vorgeschaltet. Sie sind die ers-

COO–

COO– N

PRPP

N

O CH2 O O

3.

O–

P

4.

O–

Nikotinsäure OH

ATP

OH

Nikotinsäuremononukleotid NikotinsäuremononukleotidAdenylyltransferase

PPi

NH2

COO– N

O CH2 O O

OH

N

N

O

P O–

O

N

P O

CH2

N

O

O– OH

OH

OH

Nikotinsäureadenindinukleotid ATP Glutamin H2O

NAD-Synthetase ADP + Pi Glutamat

5.

O

NH2

C NH2 N

O CH2 O O

OH

O

P –

O OH

N

N

O

N

P O

CH2

N

O

O– OH

OH

Nikotinamidadenindinukleotid ..      Abb. 6.7  Von der aufgenommenen freien Nikotinsäure zum NAD sind es nur drei Reaktionen

136

Kapitel 6 · Vitamine

>>Das instabile Zwischenprodukt Aminocarboxymuconatsemialdehyd formt sich spontan zu Chinolinsäure um, wenn der Bedarf besteht.

wenn es mit PRPP reagiert und wird so ebenfalls zu Nikotinsäuremononukleotid (2) (. Abb. 6.8).  

Zusammenfassend findet sich kaum freies Nikotinamid im Körper, wenngleich es auch möglich ist, dieses aus dem fertigen NAD zu isolieren. Der Bedarf ist jedoch direkt ge-

55 Dabei wird Wasser abgespalten. 55 Chinolinsäure muss lediglich seine überschüssige Carboxygruppe auslösen,

COO–

COO– +

H3N

6

+

H3N

CH CH2

CH CH2

O2

C

Dioxygenase

N H

Format O CH

Tryptophan

N

H2 O

O H C

O

Formylkynurenin

COO– +

H3N

CH CH2

O–

C

Kynureninformamidase

O

NH3+

Kynurenin

Monoxygenase

O2 H2O

Acetyl-CoA

COO– +

H3N

COO– H OH COO– NH3+

O2

Dioxygenase

CH2

Alanin H2O

COO–

C

Kynureninase

NH3+

O

NH3+

OH

2-Amino-3carboxymuconat6-semialdehyd

CH

OH

3-HydroxyAnthranilsäure

3-Hydroxy-Kynurenin

COO–

spontan 1.

N

H2O PRPP COO N

–

2.

O

CO2

CH2 O O

P

O–

–O

Chinolinsäure-

COO– Phosphoribosyltransferase

OH

OH

Chinolinsäure ..      Abb. 6.8  Synthese von NAD aus Tryptophan. Die ersten fünf Reaktionen gehören zum Tryptophanabbau

137 6.2 · Wasserlösliche Vitamine

koppelt mit den Coenzymen und durch die Nahrung aufgenommenes Nikotinamid muss erst in Nikotinsäure umgewandelt werden, damit es aufgenommen werden kann. Dass NAD(P) unverzichtbar ist, fällt beim Lesen eines jeden Stoffwechselweges auf. >>Sie sind universelle Redoxpartner und übertragen oder nehmen als diese Hydrid-Ionen am Pyridinring des Niacins auf.

zz Hypovitaminose

Die Pellagra zeichnet sich durch eine Trias aus (Photo-)Dermatitis, Diarrhö und Demenz aus. Klassisches Erkennungsmerkmal sind der dermatitische Casal-Kragen und eine Glossitis. In Regionen, in denen die Hauptnahrungsquelle Mais ist, tritt die Pellagra auch heute noch auf. Wird der Mais jedoch mit Kalkwasser gewaschen, ist das enthaltene Niacin für den menschlichen Körper wieder nutzbar. Zudem wird der Mangel lange durch die Synthese über Tryptophan kompensiert. Eine proteinarme Ernährung, wie in Entwicklungsgebieten üblich, verschärft das Krankheitsbild. Das Hartnup-Syndrom ist eine weitere Niacinmangelerkrankung, ausgelöst durch eine spezifische Resorptionsstörung. Neutrale Aminosäuren können nicht mehr aufgenommen werden. Die essenziellen Aminosäuren bilden so ein konkretes Bild der Mangelerscheinungen aus (Isoleucin, Leucin, Phenylalanin, Threonin, Tryptophan und Valin). Es kommt zu pellagra-­ähnlichen Hauterscheinungen, neurologischen Defiziten der Motorik und ggf. psychischen Auffälligkeiten von Angststörungen bis zu Halluzinationen. Wie ausgeprägt das Bild ist, hängt wie bei den meisten genetischen Erkrankungen davon ab, wie groß der funktionale Defekt ist. Der natriumabhängige, chloridunabhängige Transporter der neutralen Aminosäuren ist manchmal nur ver-

6

mindert exprimiert, ein anderes Mal fehlt er komplett. Symptome können im frühen Kindesalter, aber auch erst im Erwachsenenalter auftreten. Wichtigste Therapie ist bei beiden der Ausgleich der Hypovitaminose mittels hochdosierten Niacins i.v. Beim Hartnup-­ Syndrom kann auch ein Ausgleich der anderen essenziellen Aminosäuren vonnöten sein. 6.2.4

Vitamin B5

Theoretisch wäre der menschliche Organismus auch in der Lage, dieses Vitamin zu bilden. Allerdings fehlt ihm die zentrale Fähigkeit, die einzelnen Bausteine zu verbinden. Nur Pflanzen und Bakterien können Pantothensäure synthetisieren. In tierischen Lebensmitteln findet sich jedoch viel davon in Form von Coenzym A. Sein Name verrät bereits, welche Aufgabe es hat. >>Im Gastrointestinaltrakt kann nur Pantothensäure oder sein Strukturnachfolger Pantethein resorbiert werden.

Panthenolsalben enthalten ein Derivat, welches lokal (auf der Haut) auch zu Pantothensäure und letztlich Coenzym A metabolisiert wird. Dabei kommen eher allgemein positive Wirkungen des Hautbildes, wie z.  B. eine bessere Wundheilung zustande. Die speziellen Wirkungen von Coenzym  A können kaum auf bestimmte Stoffwechsel begrenzt werden, was sich auch in der Mannigfaltigkeit der Symptome bei Mangel niederschlägt. Hat der Körper Pantothensäure aufgenommen, wird es direkt in die Zellen mit Bedarf verbracht und dort zu Coenzym  A umgesetzt. Die Aufnahme aus dem Plasma erfolgt durch einen Natriumsymport. 55 In den Zellen phosphoryliert es die Pantothenat-­Kinase.

138

6

Kapitel 6 · Vitamine

55 Die 4-Phosphopantothensäure wird unter ATP-Verbrauch mit Cystein verbunden und danach decarboxyliert. Das entstandene 4-Phosphopantethein benötigt noch ein daran gebundenes ATP. Dies erfolgt in den letzten 2 Schritten. 55 Erst wird von einem ATP nur das AMP an den Phosphatrest des 4-Phosphopantethein gebunden. 55 Der fehlende Phosphatrest wird durch die Dephospho-Coenzym-A-Kinase mit einem weiteren ATP angehängt. >> Coenzym A besteht aus ATP und Pantethein, welches wiederum aus Cysteamin und Pantothensäure zusammengesetzt ist.

All diese Teile kann der menschliche Organismus zusammenbauen. Aber aus β-Alanin und Pantoinsäure Pantothensäure zu synthetisieren, muss anderen Organismen überlassen werden (. Abb. 6.9). Coenzym A prägt sich vor allem ein als aktivierendes Coenzym für Fettsäuren. Wird es mit jenen verestert, so erhalten die Fettsäuren eine hohe energetische Bindung, die wiederum für andere Reaktionen genutzt werden kann. Das kleinste und häufigste Molekül ist dabei Acetyl-CoA, welches den gemeinsamen Dreh- und Wendepunkt des Energiestoffwechsels darstellt, bevor es z. B. in den Citratzyklus eingeht. Auch bei der Hämbiosynthese, der Proteinfunktionalität und der Genregulation ist Coenzym A unabdingbar.  

erscheinungen auf, durch Resorptionsstörungen oder allgemeine Mangelernährung. Eine Substitution wird meist oral hochdosiert durchgeführt, denn wie bei den anderen B-Vitaminen kann eine Überdosierung nicht auftreten.

Vitamin B6

6.2.5

>>Pyridoxin, genauer sein Alkohol, sein Amin und sein Aldehyd, bilden eine chemische Stoffgruppe, die Grundlage des Coenzyms Pyridoxalphosphat (PALP) sind.

Es kommt in beinahe allen Lebensmitteln vor, ist aber besonders gut zugänglich in tierischen Produkten, weil es dort kaum an Proteine oder Zucker gebunden vorkommt. Die intestinale Aufnahme erfolgt passiv in die Enterozyten, wo bereits eine Modifikation stattfindet. 55 Die Pyridoxalkinase phosphoryliert jeweils das C-Atom, welches vom 5. C-Atom des Pyridinrings abgeht, unter zu Hilfenahme von Zink. >>PALP ist das eigentlich aktive Coenzym und PAMP (Pyridoxaminphosphat) das Endprodukt nach der Reaktion.

zz Hypovitaminose

55 Pyridoxalphosphat kann durch FMN-­ abhängige Oxidierung in PALP überführt werden. Durch die Phosphorylierung kann das Vitamin den menschlichen Organismus vorerst nicht mehr verlassen (. Abb. 6.10).

Ein Mangel von Pantothensäure führt zum Burning-Feet-Syndrom, welches zum ersten Mal im 2. Weltkrieg beschrieben wurde. Der Name beschreibt es bereits, Patienten leiden unter einem brennenden Gefühl in den Füßen und ggf. weiteren Parästhesien an den unteren Extremitäten. Außerdem kommt es ggf. zu Anämien, Immunsuppression und Erschöpfungssymptomen. Meist tritt der Mangel zusammen mit anderen Mangel-

Die Hauptaufgabe des PALP liegt in Reaktionen des Aminosäurestoffwechsels vor allem Transaminierungen und Decarboxylierungen zu biogenen Aminen. Damit hat es einen maßgeblichen Einfluss auf die neuronale Übertragung, das Immunsystem und die Erythrozytenfunktion, denn es ist essenziell für die Hämsynthese (. Abb. 6.11).

 

 

6

139 6.2 · Wasserlösliche Vitamine

Pantothenatkinase ATP

O HO

O –

O

O–

NH

HO

ADP

O

ATP

P

O

O

–

O

O

–O

SH

N H

4-Phosphopantothenylcystein

CO2

PhosphopantothenoylcysteinDecarboxylase

O –

O

O

P

O HO

O–

PantetheinphosphatAdenylyltransferase

HS

O

N H

O

N H

OH

P

O

N H

SH

NH2 N

P

N

N

O

O–

N H

4-Phosphopantethein

N

O

O

ATP

PPi

O

O–

PhosphopantothenatCystein-Ligase

N H

HO

O–

HO

SH

ADP + Pi

O

O

NH

4-Phosphopantothensäure

NH3+ O

–O

O

O–

Pantothensäure

O

O

P

O

CH2 O

O–

Dephospho-Coenzym A

HO

OH

ATP

Dephospho-CoA-Kinase

NH2

ADP

N

N

O HS

N H

Cysteamin

O

O N H

β-Alanin

O OH

O

P

O

CH2 O

O–

Pantoinsäure

Pantothensäure Pantethein

P O–

N

N

O

–O

O

OH

P

O

O–

ATP

Coenzym A

..      Abb. 6.9  Synthese von Coenzym A aus Pantothensäure. Wird Pantethein aufgenommen, kann es ebenfalls phosphoryliert und in zwei Schritten mit ATP verbunden werden

140

Kapitel 6 · Vitamine

O

OH OH

HO N

OH N

CH3

6

O

P

ATP

N

CH3

OH

O

–

O N

PNPO

O

O –

O

(FMN)

P –

OH

O N

CH3

PNP

ATP

PNPO (FMN)

PK (Zn)

ADP

H

O

CH3

Pyridoxamin

Pyridoxalkinase (Zn)

ADP

OH

O –

OH

HO

Pyridoxal

PK (Zn)

ADP

NH2

HO

Pyridoxol ATP

H

NH2

O –

O

P –

OH

O

O N

CH3

PALP

CH3

PAMP

..      Abb. 6.10  Die Formen des Vitamin B6. Die Pyridoxin- bzw. Pyridoxamin-­Phosphat-­Oxidase (PNPO) überführt die beiden inaktiven Coenzyme in PALP unter Nutzung von FMN

O

O –O

P

+

NH3 R1

C

H

O–

PALP OH NH3+

O–

COO–

N

CH3

R2

H

C

COO–

H

Transaminase O R1

C

COO–

–

O

P

O

NH2

O O–

OH

R2

C

COO–

O– N

CH3

PAMP ..      Abb. 6.11  Die PALP-abhängige Transaminierung hat immer zwei Reaktionspartner: eine Aminosäure, die desaminiert wird, und eine Ketosäure, die aminiert wird

zz Hypovitaminose

Mängel können isoliert durch die Einnahme bestimmter Medikamente, die die Verfügbarkeit des Vitamin B6 beeinträchtigen, auftreten. Tuberkulostatika sind dafür am bekanntesten. Aber auch Antihypertensiva und Kontrazeptiva haben einen negativen Effekt auf den Pyridoxin-Haushalt. Beschwerden rangieren von Neuropathien und

Krampfanfällen (besonders im Kindesalter) über hypochrome, mikrozytäre Anämien bis hin zu Ekzemen. Mangelernährte Kinder leiden auch unter Wachstums- und Entwicklungsstörungen. Bei ihnen kann die Versorgung durch genetische Prädispositionen oder regelmäßig zu hoch erhitzte Flaschenmilch auftreten, denn die tierischen Pyridoxine sind nicht besonders

141 6.2 · Wasserlösliche Vitamine

hitzestabil. 10- bis 100-fach höhere Dosen als normal werden dann empfohlen. >>Vor allem bei bestimmten Epilepsieformen scheint die Substitution einen positiven Effekt auf Anfallshäufigkeit und Intensität zu haben. Das begründet sich aus der PALP-abhängigen Synthese des wichtigsten dämpfenden Neurotransmitters GABA (γ-Aminobuttersäure).

6.2.6

Vitamin B7

>>Das Hautvitamin (früher deswegen Vitamin  H) wird heute Biotin genannt. Sein Gerüst setzt sich aus Valeriansäure (C4H9COOH), einem Tetrahydrothiophenring und einem Imidazolidinring zusammen.

Letzterer wiederum beinhaltet die Struktur des Harnstoffs. Es wird von vielen Pflanzen und Bakterien synthetisiert und liegt dann gebunden an der ε-Aminogruppe eines Lysins vor. Entsprechend wird es im Prozess der enteralen Proteolyse freigesetzt. Die Enterozyten besitzen an ihrer apikalen Membran sekundär aktive Biotin-Natrium-­ Komplex-Carrier, die gesättigt werden können. Auch in die Blutbahn und an den Zielzellen vermutet man einen ähnlichen Transportprozess. >>Wirksam wird das Coenzym erst, wenn es wieder kovalent an ein Protein gebunden ist. Die dafür nötige Reaktion ist ATP-abhängig.

Die Funktion des Biotins besteht in der Bereitstellung von Carboxylgruppen, sodass Intermediate des Energiestoffwechsels, wie z.  B.  Acetyl-CoA (zu Malonyl-CoA) oder Pyruvat (zu Oxalacetat), um ein C-Atom verlängert werden. Damit ist es ubiquitär vonnöten. Gerade Feten und Heranwachsende haben einen großen Bedarf daran (. Abb. 6.12).  

6

zz Hypovitaminose

Der Biotinantagonist (Komplexbildung mit vier Biotinen) Avidin befindet sich in rohen Eiern und kann zu einem funktionalen Mangel führen. Leitsymptom sind die schuppigen Hautveränderungen. Bereits ein einwöchiger ausgeprägter Mangel kann symptomatisch werden. Auch Neuropathien und Azidosen treten auf. Bei langfristigen Mängeln kommt es zu pathologischem Haarausfall. 6.2.7

Vitamin B9

Dieses Coenzym verdankt seine Bekanntheit den Menschen, die einen erhöhten Bedarf haben, und seinen klassischen Auswirkungen auf das Blut. >>Folsäure wird standardmäßig in der Schwangerschaft substituiert, denn es hat eindeutig positive Effekte auf die früheste neuronale Entwicklung des Embryos (Verminderung von Neuralrohrdefekten). Außerdem ist es zusammen mit Vitamin B12 am Prozess der Hämatopoese beteiligt.

Folsäure oder in aktiver Form Tetrahydrofolsäure kommt in großen Mengen in grünen Gemüsen vor. Die natürliche Form des Vitamins unterscheidet sich leicht von dem synthetischen Gerüst der Folsäure, ihre Funktion bleibt jedoch die gleiche, sobald sie im Darm richtig umgesetzt wurden. >>Aufgebaut ist es aus einem Glutamat, das über eine para-Aminobenzoesäure mit Pteridin, einem zweifachen Sechserring, verbunden ist (. Abb. 6.13).  

Die natürlichen Folate kommen als Polyglutamate vor und müssen als solche in Monoglutamate hydrolysiert werden. Dies ist für die γ-Glutamyl-Carboxypeptidase des Bürstensaums nicht schwer. Die Monoglutamate werden über glucose- und

Kapitel 6 · Vitamine

Thiophanring Harnstoff

O HN

Imidazolidinring

NH

O– O

S

Valeriansäure

142

+ H2N-Lysin-Carboxylase

H2O

O O

6

–

HN

C

O

NH

+ OH

HCO3–

Carboxylase

N H

S

Biotin ATP

O

O O

ADP + Pi O –O

CoA

Malonyl-CoA

O N

O NH

CoA

Carboxy-Biotin N H

S

Acetyl-CoA Carboxylase

..      Abb. 6.12  Biotinabhängige Carboxylierung von Acetyl-CoA zu Malonyl-CoA

O O

N

N H

H

O

N

n

    

H 2N

N H

N

HN

Folsäure/Folat

H

H

O

Pteridin

(Poly-) Glutamat

        

        

H

para-Aminobenzoesäure

..      Abb. 6.13  Folsäure und Folat unterscheiden sich in der Anzahl ihrer Glutamylreste. Das aktive Coenzym Tetrahydrofolat hat weitere Hydronium-­Ionen gebunden

natriumabhängige Transporter in die Enterozyten aufgenommen. Die Resorptionsfähigkeit des Darms ist dabei abhängig von der Reduktaseaktivität, denn die Pro-

vitamine müssen erst zu Dihydrofolat (DHF) und schlussendlich zu Tetrahydrofolat (THF) reduziert werden. Folsäure hat den Vorteil, schon als Monoglutamat vorzu-

143 6.2 · Wasserlösliche Vitamine

liegen und als solches eine bis zu 90  %ige Aufnahme zu ermöglichen, während die Spaltung der natürlichen Polyglutamate zu einer Verminderung der Resorption auf ca. 25 % führt. Für den weiteren Eintritt in bestimmte Gewebe gibt es wiederum andere Carriermechanismen, die bislang noch nicht vollständig entschlüsselt sind. >>Einerseits liegt der Fokus des Coenzyms auf der Übertragung von Methylgruppen.

So baut es Homocystein zu Methionin um, welches für S-Adenosylmethionin benötigt wird. Dieses Aminosäurederivat ist der Methylgruppendonor schlechthin. >>Weiterhin sind das Pyrimidin Thymin und die Purine Adenin und Guanin darauf angewiesen, dass das Vitamin Methyl- oder Formylgruppen für deren Synthese beisteuert (. Abb. 6.14).

6

säuremangel beim Embryo steigert die Wahrscheinlichkeit von Neuralrohrdefekten. Diese Entwicklung ist in den ersten Wochen die aufwendigste für den neuen Organismus und bedarf so ständig neuer DNA. Auch in der Stillzeit ist eine Substitution empfohlen, um die Kindesentwicklung zu unterstützen. Beim Erwachsenen mit ernährungsbedingtem Folsäuremangel kann es zudem zu Homocysteinurie, den allgemeinen Symptomen einer Anämie wie Müdigkeit, Depression und Blässe sowie zu Haarausfall kommen. 6.2.8

Vitamin B12

Ein Cobalt-Ion, das durch seine umgebende Struktur zum Vitamin erhoben wurde: Cobalamin ist in vielerlei Hinsicht besonders.

 

zz Hypovitaminose >>Ein Folsäuremangel kann einerseits durch einen Mangel an Vitamin B12 ausgelöst werden, denn dann kann das aktive Coenzym nicht mehr regeneriert werden. Es entsteht die typische megaloblastäre Anämie, also ein Mangel funktionstüchtiger Erythrozyten.

Die vorhandenen Erythrozyten sind unfertige ­ Vorstufen (Megaloblasten und -zyten), denn die schnell proliferierenden Zellen kommen durch die verminderte DNA-Synthese nicht mit der Produktion reifer Erythrozyten nach. Außerdem gibt es Medikamente, die direkt oder indirekt die Folsäure hemmen, um beispielsweise die Proliferation bestimmter Zellen zu unterdrücken (wie Methotrexat) oder dies als unerwünschte Arzneimittelwirkung mit sich bringen. Ansonsten ist es empfohlen, schon vor einer Schwangerschaft seine Tageszufuhr auf 600  mg zu verdoppeln, denn ein Fol-

>>Es ist ein großes und sperriges Molekül bestehend aus einem Corrinringsystem, welches sich aus vier reduzierten Pyrrolringen zusammensetzt. In seiner Mitte wird das Co+ gehalten. Der coenzymatisch aktive Teil ist das Dimethylbenzimidazol, welches über eine Aminoisopropanolbrücke mit dem Ringsystem verbunden ist.

Dadurch schwebt es über jenen Ringen und ermöglicht einen senkrechten Angriff des Cobaltions. >>Ein weiterer Ligand, der das Cobalt senkrecht von unten angreift, bestimmt die Funktion des Moleküls.

Wichtig sind in der Regel das Methylcobalamin und das Desoxyadenoyslcobalamin als aktive Coenzyme. Es liegen weitere Formen in der Umwelt vor (. Abb. 6.15). Cobalamin wird ausschließlich von Bakterien synthetisiert. Diese kommen auch im menschlichen Gastrointestinaltrakt vor, sitzen  

144

Kapitel 6 · Vitamine

O

Folat N 3

N

4

5

2 1

8

N H

H2N

10 6 7

9

N

NH3+

O O–

+

R

H N H H Dihydrofolat

H H

N H

R NADPH + H+

NADP+

Methioninsynthase mit Vit. B12

Serinhydroxymethyltransferase

H2O

H3N

O

NADPH + H+ NADP+

Glycin N

O

R

N H

Methylentetrahydrofolatreduktase

N H

Thymidinsynthese

H2N

CH3 N

N

N

N H2N

N H

N H

Dihydrofolatreduktase N H

Tetrahydrofolat

Serin OH

6

N H

H2N

N

N H2N

H N H

N

O

R

H O

O O–

N H

NADPH + H+ NADP+

N H

N H

R

N H

N5-Methyltetrahydrofolat

N5, N10-Methylentetrahydrofolat O H H2O

O N

MethylentetrahydrofolatCyclohydrolase

H2N

N H

H N

N

R

Purinsynthese

N H

N10-Formyl-Tetrahydrofolat ..      Abb. 6.14  Die Dihydrofolatreduktase addiert je zwei H+ an das Molekül. Die Serin-Hydroxymethyltransferase steuert Methanol bei, welches direkt zu Methylen dehydratisiert wird. Wird der Methylenrest durch die Thymidylat-Synthase auf Desoxyuridinmo-

nophosphat (dUMP) übertragen, entsteht Desoxythymidinmonophosphat (dTMP) und DHF bleibt übrig. Formyltetrahydrofolat gibt seine Formylgruppe an das bi- bzw. trifunktionale Purinbiosyntheseprotein ab und wird wieder zu THF

aber zu tief, als dass man sie als Quelle nutzen könnte. Daher ist der Mensch vollständig darauf angewiesen, ausreichende Mengen mit der Nahrung aufzunehmen. Dies gelingt hauptsächlich über tierische Produkte, weswegen vor allem Veganer das Vitamin meist zusätzlich zuführen müssen (heute ist es auch in vielen veganen Produkten enthalten). Die enterale Aufnahme erfolgt nach Proteolyse und Bindung des Vitamins an ­

Haptocorrin im Speichel. Der Komplex wird im Magen in Nähe der Belegzellen wieder durch Trypsin gelöst und das Haptocorrin wird durch Intrinsic Factor ersetzt. Das Glykoprotein stellt einen Transport bis zum distalen Ileum sicher. Dort wird der Komplex durch calciumvermittelte Endozytose in die Enterozyten aufgenommen. In den Zellen wird das Endosom durch pH-Wert-­ Senkung zum Lysosom, bis Cobalamin frei-

145 6.2 · Wasserlösliche Vitamine

Desoxyadenosylcobalamin

6

OH OH

O

N N

N N NH2

Corrinringsystem

Co+

Dimethylbenzimidazol

O O

P

O–

N N

..      Abb. 6.15  Aufbau das Adenosylcobalamins. Der Adenosylrest kann auch durch andere Liganden wie Methylgruppen oder Hydroxygruppen ersetzt werden

gesetzt wird. Danach kann es gebunden an Transcobalamin in die Blutbahn gelangen und direkt in die Zielgewebe, wiederum durch calciumabhängige Endozytose. Ein Großteil gelangt dabei in die Leber und wird dort, ungewöhnlich für ein B-Vitamin, gespeichert. Das Verhältnis zum Rest des Körpers beträgt ca. 60:40. Erst die Zielzellen hängen den spezifischen Liganden an. >>In den Mitochondrien wird Desoxyadenosylcobalamin benötigt.

Dafür muss das zweiwertige Cobalt mittels eines NADPH-abhängigen Enzyms einwertig reduziert werden. 5-Desoxyadenosyl

wird unter Abspaltung von anorganischem Trimetaphosphat aus ATP angehängt und Cobalt geht wieder in seine dreiwertige Form über. Beim Abbau von Aminosäuren und anderen Energiestoffwechselprodukten muss ein Transfer einer Methylgruppe stattfinden, sodass eine geradlinige C-Atom-­Kette entsteht. 55 Bestes Beispiel dafür sind die verzweigtkettigen Aminosäuren oder Methylmalonyl-­CoA.  Damit dieses weiterverwendet werden kann, wird übergangsweise eine Methylenbindung des Methylrests ausgebildet. 55 Dabei wird die Reaktionsfreudigkeit eines Adenosylradikals ausgenutzt, um

146

Kapitel 6 · Vitamine

in schneller Folge das Methyl-C-Atom und das Keton des Malonyl-CoAs zu radikalisieren. 55 Zuletzt löst sich die Bindung zwischen dem ursprünglichen α- und β-C-Atom und Letzteres wird zum γ-C-Atom. 55 Das α-C-Atom übernimmt das Radikal, bis es wieder an das „wartende“ Adenosylcobalamin zurück übertragen wird.

6

Im Kreislauf von S-Adenosylmethionin, Homocystein und Methionin kommt dem Methylcobalamin die Aufgabe zu, zusammen mit Folat Methionin zu regenerieren. Dazu gibt Methylcobabalmin seinen Methylrest an Homocystein ab und wird selbst durch N5-­Methyl-­Tetrahydrofolat wieder in seinen Ausgangszustand versetzt (. Abb. 6.16).  

zz Hypovitaminose

Selten ist der Mangel an Vitamin B12 heute nicht mehr. In Zeiten der besonderen Ernährungsweisen, insbesondere dem Vegetarismus und Veganismus, tritt er immer häufiger bei sonst gut ernährten Be–O

O

völkerungsgruppen auf. Die Speicherfähigkeit macht es schwer, den Zusammenhang zu erkennen, denn es dauert Jahre, bis sich Symptome manifestieren, dann jedoch umso hartnäckiger. Auch hier ist wie bei der Folsäure die Anämie der Hinweis. >>Einerseits kann es durch die verminderte Wirkung der Folsäure zur megaloblastären Anämie kommen. Andererseits ist noch eine einzigartige Form möglich  – die perniziöse Anämie. Dabei liegt die Ursache in einem Mangel an Intrinsic Factor, meist ausgelöst durch Autoantikörper gegen die Belegzellen aufgrund einer Gastritis.

Es kommt zu Polyneuropathien, degenerativen Hautveränderungen wie der Hunter-Glossitis, bei der die Papillen der Zunge verschwinden und die Patienten ein Brennen empfinden, sowie den allgemeinen Beschwerden bei anämischen Zuständen. Heute ist die i.m. oder i.v. Substitution eine bald täglich durchgeführte Maßnahme in Hausarztpraxen. Manche Menschen be-

O S

CoA

Methlymalonyl-CoA

Methylmalonyl-CoA-Mutase

–O

S

O

Adenosylcobalamin

Adenosylcobalaminradikal

O

Succinyl-CoA

Adenosylcobalaminradikal

NH2

Citratzyklus O

OH

HS

CoA

S

O

Homocystein

OH NH2

Methylcobalamin

Tetrahydrofolat ..      Abb. 6.16  Reaktionen, die verschiedener Cobalaminformen bedürfen. Sowohl Adenosylcobalamin als auch Methylcobalamin zeichnen sich dadurch aus,

Cobalamin

Methionin

N5-Methyltetrahydrofolat dass ihnen Mechanismen nachgeschaltet sind, die sie sofort wieder regenerieren

147 6.2 · Wasserlösliche Vitamine

nötigen für den Rest ihres Lebens alle 1–3 Monate eine Erhaltungsdosis. zz Hypervitaminose >>Als wasserlösliches Vitamin bildet Cobalamin die Ausnahme, auch überdosiert werden zu können.

Nichtsdestotrotz scheint der Körper aber auch dagegen gewappnet zu sein, denn bei ausreichend aufgefüllten Speichern reduziert er seine enterale Aufnahme. Allein durch Nahrungsaufnahme kann eine Hypervitaminose nicht erreicht werden. Bisher sind auch keine Beschwerdebilder dazu bekannt. Die Diagnose tritt gelegentlich als Zufallsbefund auf. Zugrunde liegt dem oft eine Leberschädigung oder eine exzessive künstliche Zufuhr. 6.2.9

Vitamin C

Das Gesundheitsvitamin der Vergangenheit und der Gegenwart ist von Herbst bis Frühjahr in aller Munde. Vitamin C, die Ascorbinsäure, findet sich in vielen Mittelchen der Drogerien und in frei verkäuflichen Medikamenten der Apotheken. Seine das Immunsystem stärkende Wirkung beruht auf der Fähigkeit, Stoffe zu reduzieren. Es ist ein Antioxidans so wie Vitamin E.  Allerdings liegt seine Hauptwirkung im Aufbau des Kollagens, dafür ist es essenziell. Wenn auch das A(nti)scorb(ut)in schon lange bekannt ist, so kennt man noch lange nicht alle Funktionen. >>Es hat einen maßgeblichen Einfluss auf die Eisenresorption, indem es das Ion reduziert. Fe2+ ist für den Darm deutlich leichter aufzunehmen.

Deswegen empfiehlt man regelrecht eine Zufuhr von Eisentabletten mit Vitamin-C-­ reichen Säften wie Zitronensaft oder Organgensaft.

6

Viele Säuger können Ascorbinsäure selbst bilden, der Mensch und seine nächsten Verwandten bilden eine Ausnahme. Der Bedarf muss mit Obst und Gemüse gedeckt werden. Besonders reich an Vitamin C sind Citrusfrüchte. Als man auf der Suche nach einem Heilmittel für Skorbut, die Seefahrerkrankheit, war, entdeckte ein Arzt im Rahmen einer kleinen Studie die heilende Wirkung von Obst. Da auch Sauerkraut viel Ascorbinsäure enthält und deutlich besser haltbar ist, wurde es irgendwann Standard für lange Seereisen. Die Resorption im Dünndarm benötigt die Triebkraft der Na+-K+-ATPase. Von den Enterozyten verbreitet sich das Vitamin in sämtliche Gewebe, allerdings mit unterschiedlicher Gewichtung. Allgemein agiert Ascorbinsäure (Ascorbat) als Radikalfänger jeglicher anfälligen Moleküle. Übergeordnet verhilft es auch den Tocopherylradikalen (Vitamin  E) zurück in ihren Ausgangszustand zu gelangen. Man kann es sich wie eine Kettenreaktion vorstellen, an dessen Ende sich zwei Ascorbylradikale zu einem Dehydroascorbat und einem Ascorbat zerlegen oder die einzelnen Radikale durch eine Reduktase zu Dehydroascorbat oxidiert werden. Ende der Kette sind zwei Glutathionmoleküle, welche ihre Sulfhydrylgruppen (Cysteinrest) nutzen, um sich selbst zu oxidieren und Ascorbat zu reduzieren (. Abb. 6.17).  

>>Bei der Kollagensynthese kommt es irgendwann zur Hydroxylierung der Prolinanteile. Das umsetzende Enzym hat einen zweiwertigen Eisenkern, der im Verlauf oxidiert wird. Um ihn wieder zurückzugewinnen und damit das Enzym zu reaktivieren, reduziert Ascorbat das Eisenion.

zz Hypovitaminose

Bei einem durchschnittlichen Gesamtwert von 1,5–3 g Ascorbinsäure beim Gesunden spricht man ab Werten unter 300 mg (1/5–

148

Kapitel 6 · Vitamine

H2C

OH

HC

OH

R (radikalisiertes Molekül)

H2C

OH

HC

OH

O

e–

OH

HC

OH

O

O

O O– OH

H2C

O RH (intaktes Molekül)

Ascorbat

O

O–

Ascorbat-Radikal

Ascorbylradikalreduktase

O O

O

Dehydroascorbinsäure

Dehydroascorbinsäurereduktase 2 GSSG/Thiodredoxin-S-S

6

2 GSH/Thiodredoxin-(SH)2

..      Abb. 6.17  Ascorbat ist ein Radikalfänger, z.  B. für den vorgeschalteten Radikalfänger α-Tocopherol. Damit dieser wieder zu Verfügung steht, um die Mem-

branen zu schützen, nimmt Ascorbat das Radikal auf und kehrt selbst über Glutathion wieder in seinen Ausgangszustand zurück

1/10) von einer Hypovitaminose. Es kommt zum klinischen Bild des Skorbut mit Zahnfleischbluten bis Zahnausfall, Wundheilungsstörungen, erhöhter Infektanfälligkeit und Bindegewebsschwäche. Bereits geringe Dosen von Vitamin C führen zu einer schlagartigen Besserung der Beschwerden. In den Industrienationen tritt eine Mangelver-

sorgung nur noch selten auf, solange keine absolut einseitige Ernährung ohne Obst und Gemüse erfolgt. Eine Überdosierung führt allenfalls zu Durchfällen, da der Überschuss von den Darmbakterien verstoffwechselt wird. Insofern ist eine hochdosierte Einnahme zur Infektabwehr keinesfalls schädlich, hat jedoch unterstützende Effekte.

149

Serviceteil Weiterführende Literatur – 150 Stichwortverzeichnis – 151

© Springer-Verlag GmbH Deutschland, ein Teil von Springer Nature 2021 F. Harmjanz, Biochemie - Energiestoffwechsel, https://doi.org/10.1007/978-3-662-60272-0

150

Weiterführende Literatur

Weiterführende Literatur Berg JM et  al (2017) Stryer Biochemie, 8. Aufl. Springer Spektrum, Heidelberg Caprio M, Infante M, Calanchini M et al (2017) Vitamin D: not just the bone. Evidence for beneficial pleiotropic extraskeletal effects. Eat Weight Disord 22:27–41 Heinrich PC et al (Hrsg) (2014) Löffler/Petrides Biochemie und Pathobiochemie, 9. Aufl. Springer, Heidelberg

Neubauer D (2019) Wöhlers Entdeckung. Eine andere Einführung in die Biochemie. Springer Spektrum, Heidelberg Pollard T et  al (2016) Cell biology, 3. Aufl. Elsevier, München Sadava et al (2019) Purves Biologie, 10. Aufl. Springer Spektrum, Heidelberg Windisch PY (2017) Survivalkit Biochemie. Elsevier, München

151

A–C

Stichwortverzeichnis A Acetacetat 54  55 Acetacetyl-CoA 37 Aceton 54 Acetyl-CoA 30 Acetyl-CoA-Acetyltransferase (ACAT) 37  54 –– zytosolische 37 Acetyl-CoA-Carboxylase 32 Acyl-Carrier-Protein (ACP) 32 Acyl-CoA-Synthetase 36  44 Adeninnukleotid-Carrier 116 Adeninnukleotid-Transferase 120 Adenosylcobalamin 146 Adipozyten-Triacylglycerin-Lipase 44 Adrenalin 71 Äquatorialstellung 3 Ahornsirupkrankheit 95 Aktivator, allosterischer 106 Alanin 63  75 Alaninzyklus 63 Albinimus 95 Aldehyd 2 Aldolase –– A 9  12 –– B 16 Alkaptonurie 94 all-trans-Retinal 123 all-trans-Retinol 123 all-trans-Retinsäure 123 Alpha-Ketoadipat 92 Alpha-Tocopherol 128 Amin, biogenes 71 Aminosäure –– aliphatische 59 –– aromatische 59 –– basische 59 –– essenzielle 59 –– glucogene 73 –– ketogene 72 –– Modifikation 59 –– neutrale 59 –– nichtessenzielle 59 –– proteinogene 59 –– saure 59 –– schwefelhaltige 59 –– verzweigtkettige 82  87 Amylo-1,4-1,6-Transglucosylase 19 Anämie, megaloblastäre 143 Antikoagulans 129

Antimycin A 119 ara-Aminobenzoesäure 141 Arginin 76 Ascorbinsäure 147 Asparagin 79 Asparaginsäure 64 Asparaginsynthetase 65 Aspartat 78 Aspartat-Aminotransferase (ASAT) 7  64 ATP-Äquivalent 102 ATP-Synthase 115  119 Avidin 141 Axialstellung 3

B Barbiturat 119 BCKDH-Komplex 96 Beri-Beri-Krankheit 100  132 Beta-Hydroxy-beta-Methylglutaryl-CoA-Synthase 37 Beta-Hydroxybutyrat 54  55 Beta-Hydroxybutyrat-Dehydrogenase 55 Beta-Ketothiolase 45 Beta-Oxidation 44 Beta-Thiolase 56 Beta-Tocopherol 128 Biotin 141 Branched chain fatty acid oxidase 48 Branching enzyme 19 Burning-Feet-Syndrom 138

C Calciferol 125 Calcitriol 126 Carbamoylphosphat-Synthetase –– CPS I 92 Carbonsäure-Phosphorsäure-Anhydridgruppe 12 Carbonylgruppe 2 Carnitin-Acylcarnitin-Translokase 45 Carnitin-Palmitoyltransferase 44 –– CPT1 44  107 –– CPT2 44 C-Atom, chirales 59 Ceramid 28 Chenodesoxycholsäure 52 Cholecalciferol 125 Cholesterin 37 Cholesterin-7-alpha-Hydroxylase 52

152

Stichwortverzeichnis

Cholsäure 52 Cholyl-CoA 52 11-cis-Retinal 123 11-cis-Retinol 123 9-cis-Retinsäure 123 Citrat-Lyase 7 Citrat-Malat-Shuttle 111 Citratzyklus 100 Citrullin 63 CoA (Coenzym A) 100 Cobalamin 143 Coenzym A (CoA) 100 CO (Kohlenmonoxid) 119 Corrinringsystem 143 CRBP (Cytosolic retinol binding protein) 123 Cyanid 119 Cystein 66  75 Cytochrom-b5-abhängige Monooxygenase 35 Cytochrom c 113  114

D Debranching enzyme 19 Decarboxylierung 138 Delta-Tocopherol 128 Desaminierung –– eliminierende 73  80 –– hydrolytische 74  79 –– oxidative 74 Desaturase 33 –– Delta-5- 33 –– Delta-6- 33 –– Delta-9- 33 Diacylglycerin 36 Diastereomer 2 1,25-Dihydrocholecalciferol 126 Dimethylbenzimidazol 143 Dinitrophenol (DNP) 118 Dopamin 71 Druck, osmotischer 5

E Effizienzgrad 116 Eisenresorption 147 Eisen-Schwefel-Zentrum 111 Elongase 33 Enantiomer 2 Enoyl-CoA-Hydratase 45 Entkoppler 118 Epimer 2 Epsilon-Transaminierung 86

F F1-Teil 115 Fo-Teil 115

FAD 100  133 Farnesylpyrophosphat 40 Fettsäure 26 –– gesättigte 26 –– ungeradzahlige 33 –– ungesättigte 26 Fettsäure-Synthase 32 Fettsäuresynthese 107 Flavin-Adenin-Dinukleotid 100. Siehe auch FAD Flavinmononukleotid (FMN) 111  133 Flavoprotein 133 Folsäure 141 Fructose-1,6-bisphosphatase 106 Fructose-2,6-bisphosphat 106 Fructose-2,6-bisphosphatase 106 Furanose 3

G Galaktose-1-phosphat-UDP-Transferase 15 Gamma-Tocopherol 128 Geranylpyrophosphat 40 Gibbs‘sche freie Energie Delta G0‘ 116 Glucantransferase 19 Glucokinase 11 Gluconeogenese 5 Glucose-1-phosphat-UTP-Transferase 15 Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase 20 Glucosetransporter (GLUT) 10 –– GLUT-1 11 –– GLUT-2 11 –– GLUT-3 11 –– GLUT-4 11 –– GLUT-5 16 Glucosidase 20 Glutamin 66  76 Glutaminsäure 66 Glutathion-Peroxidase 70 Glycerin-3-phosphat 36 Glycerin-3-phosphat-Dehydrogenase (G3PD), zytosolische 112 Glycerinaldehyd-Kinase 16 Glycin 68  75 Glykogen 19 Glykogenin 19 Glykolipid 28 Glykolyse –– aerobe 14 –– anaerobe 14 Glykosaminoglykan 4 Gradient, elektrochemischer 116  118

H Häm-a-Zentrum 114 Häm b 113 Halbacetal 3

153 Stichwortverzeichnis

Haptocorrin 144 Harnstoff 93 Harnstoffzyklus 63 Hartnup-Syndrom 137 Haworth-Schreibweise 3 Hemmung, kompetitive 105 Heteroglykan 3 Hexokinase 11 Histidin 68 Histidin 76 HMG-CoA-Reduktase 37 HMG-CoA-Synthase 37  54 Homocystein 66 Homocysteinurie 143 Homogentisat 95 Homoglykan 3 Hydroxygruppe 2

I Imidazolidinring 141 INR (International Normalized Ratio) 131 Insulin 106 Intrinsic Factor 144 Isoalloxazolring 133 Isoleucin 95 Isopentenylpyrophosphat 40 Isopren, aktives 40 Isoprenoid 28  123 Ito-Zelle 123

K Ketoazidose 54 Keton 2 Ketonkörper 54 Ketonkörpersynthese 54 3-Ketosäure-CoA-Transferase 55 Komplex –– I 111  119 –– III 119 –– IV 114  119 Kondensationsreaktion 102 Konfigurationsisomer 3 Konformationsisomer 3 Kopf-Kopf-Kondensation 40 Kopf-Schwanz-Kondensation 40 Kreislauf, enterohepatischer 52 Kupferzentrum 114

L Lanosterin 40 L-beta-Hydroxyacyl-CoA-Dehydrogenase 45 L-DOPA 71 Leucin 84

C–P

Lipase, hormonsensitive 44 Lipogenese 32 Lipolyse 43 Liponamid 100 L-Methylmalonyl-CoA-Mutase 48 L(oose)-Konformation 115 Lysin 86

M Malat-Dehydrogenase 6 Malatenzym 107 Malonat 105 Malonyl-CoA 32 Melanin 71 Methionin 81 Methotrexat 143 Methylcobalamin 146 Mevalonat 37 Mitochondriopathie 110 Modifikation 59 –– cotranslationale 70 Monoacylglycerin 36 Monoacylglycerin-Lipase 44 Monosaccharid 2 Mucopolysaccharid 4

N NAD 100  134 NADP 134 NADPH-Cytochrom-b5-Reduktase 35 Naphtochinonring 129 N-Glykosid 3 Niacin 134 Nikotinamid-Adenin-Dinukleotid 100. Siehe auch NAD Nikotinamid-Adenin-Dinukleotid-Phosphat 134. Siehe auch NADP Nikotinsäure 134 Nikotinsäureamid 134 Noradrenalin 71

O O-Glykosid 3 O(pen)-Konformation 115 Osteomalazie 128 Oxalat 68 Oxidoreduktase 113

P Pantothensäure 137 Parathormon (PTH) 126 Pellagra 137

154

Stichwortverzeichnis

Peroxisom 46 Phenylalanin 88 Phenylketonurie (PKU) –– atypische 95 –– klassische 94 Phosphoenolpyruvat-Carboxykinase (PEP-CK) 7 Phosphofructokinase 1 (PFK1) 12  106 Phospholipid 27 Phosphoribosylpyrophosphat (PRPP)  68 Phyllochinon 129 P/O-Ratio 116 Posttranslationalität 59 PPAR (Peroxisome proliferator-activated receptor) 123 –– PPAR-alpha 107 Prenyltransferase 40 Prolin 69  76 Propionyl-CoA 33  48 Propionyl-CoA-Carboxylase 48 Proteinphosphatase 1 106 PRPP (Phosphoribosylpyrophosphat) 68 Pteridin 141 PTH (Parathormon) 126 Purinnukleotidzyklus 79 Pyranose 3 Pyridinring 137 Pyridoxalphosphat (PALP) 62  138 Pyridoxaminphosphat (PAMP) 138 Pyridoxin 138 Pyrimidin 132 Pyrrolring 143 Pyruvat-Dehydrogenase 100

R Rachitis 126 Reaktion –– anabole 106 –– katabole 106 Retinal 123 Retinol 123 Retinsäure 123 Retinylester 123 Rhodopsin 123 Ribitol 133 Riboflavin 133 RXR (Retinoid X receptor) 123

S Saccharopin-Dehydrogenase 86 S-Adenosylmethionin 81 Schilddrüsenhormon 107 Selenocystein 70 Serin 70  75 Sesselkonformation 3

Skorbut 148 Sphingolipid 27 Sphingomyelin 28 Squalen 40 Squalen-Synthase 40 SRBP (Serum cytosolic retinol binding protein) 123 Statin 52 Stereoisomer 3 Sternzelle 123 Stiel –– peripherer 115 –– zentraler 115 Succinat-Dehydrogenase 112 Succinyl-CoA-Acetacetyl-CoA-Transferase 55

T Taurin 52 Tetraederstruktur 2 Tetrahydrobiopterin 95 Tetrahydrofolsäure 141 Tetrahydrothiophenring 141 Thermogenin 118 Thiamin 132 Thiaminpyrophosphat 100 Thiazolring 132 Thiokinase 44 Threonin 79 T(ight)-Konformation 115 Tocopherol 128 Tocotrienol 128 Transaldolase 21 Transaminierung 62  138 –– Epsilon-Transaminierung 86 Transcobalamin 145 Transketolase 21 Triacylglycerid 27 Triacylglycerin 35 Tryptophan 75  90 Tyrosin 71  88, 93

U Ubichinon (Q10) 110 UCP1 (Uncoupling protein 1) 118

V Valeriansäure 141 Valin 81 Verzweigtketten-α-Ketosäure-Dehydrogenase (BCKDH) 95 Verzweigtketten-Fettsäure-Oxidase 48 Vitamin –– A 123 –– B1 132

155 Stichwortverzeichnis

–– B2 133 –– B3 134 –– B5 137 –– B6 138 –– B7 141 –– B9 141 –– B12 143 –– C 147 –– D 125 –– E 128 –– fettlösliches 122 –– K 129 –– wasserlösliches 131 Vitamin-K-Antagonist 129

W Wachs 26 Wannenkonformation 3 Wernicke-Korsakow-Syndrom 100  132 Wirkungsgrad 116

X Xerophthalmie 125

Z Zentrum, binukleäres 114

P–Z