Tratado de Medicina Cardiovascular 3a Edición

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Tratado de Medicina Cardiovascular 3rd Edition Editors Eric J. Topol Robert M. Califf Eric N. Prystowsky James D. Thomas Paul D. Thompson 2008 Lippincott Williams & Wilkins 530 Walnut Street, Philadelphia, PA 19106 USA 9788496921054

Capítulo 1 Biología De La Aterosclerosis Y Epidemiología De La Enfermedad James H.F. Rudd John R. Davies Peter L. Weissberg EPIDEMIOLOGÍA DE LA ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR La aterosclerosis, con sus complicaciones, es la principal causa de mortalidad y morbilidad en el mundo desarrollado. En Estados Unidos, una instantánea de la población pone de manifiesto que 60 millones de adultos padecen en la actualidad enfermedad cardiovascular aterosclerótica que es la causa del 42% de todas las muertes anuales, con un coste a la nación de 128.000 millones de dólares. Afortunadamente, a pesar de la carga catastrófica que conlleva esta enfermedad, durante la última década han aparecido evidencias que sugieren que puede lograrse un enlentecimiento de la progresión de la aterosclerosis o incluso revertirse, en muchas personas, introduciendo cambios apropiados del estilo de vida e intervenciones farmacológicas. El origen de la actual epidemia de enfermedades cardiovasculares se remonta al momento de la industrialización en el siglo XVIII. Los tres factores responsables en gran medida de este hecho fueron un aumento en el consumo de los productos derivados del tabaco, una disminución de la actividad física, y la adopción de una alimentación rica en grasa, calorías y colesterol. Esta corriente creciente de la enfermedad cardiovascular continuó hasta bien entrado el siglo XX, pero comenzó a retroceder cuando los datos del estudio de Framingham identificaron numerosos factores de riesgo modificables en la enfermedad cardiovascular, como son el tabaquismo, la hipertensión y la hipercolesterolemia ( 1 ). El número de fallecimientos por 100.000 habitantes atribuibles a la enfermedad cardiovascular alcanzó un máximo en el mundo occidental de 1964 a 1965, y desde entonces se ha producido una disminución gradual de las tasas de mortalidad ( Fig. 1.1 )( 2 ). La mortalidad por cardiopatía isquémica (CI) ajustada por edades en Estados Unidos disminuyó en más del 40% y la mortalidad por enfermedad vascular cerebral en más del 50%, observándose las mayores reducciones en blancos y en hombres. Esta disminución se ha producido a pesar de cuadriplicarse la proporción de la población de más de 65 años de edad, lo que se ha debido a numerosos factores, sobre todo campañas importantes de promoción de la salud dirigidas a la reducción de la prevalencia de los factores de riesgo de Framingham. En efecto, se ha producido un cambio sustancial en la prevalencia de los factores de riesgo cardiovasculares poblacionales durante los últimos 30 años ( Tabla 1.1 ). Sin embargo, no se ha ganado la guerra, y la disminución en la tasa de mortalidad por enfermedad cardiovascular se enlenteció en la década de 1990 ( Fig. 1.2 ). Este hecho se debe probablemente a un gran aumento en la prevalencia de la obesidad y de la diabetes mellitus de tipo 2, así como al resurgimiento del tabaquismo en algunos sectores de la sociedad ( 3 ). Las tasas de mortalidad en mujeres por enfermedad cardiovascular sobrepasan las tasas de mortalidad en hombres en 1984 y han mostrado un menor declive en los últimos 30 años ( 4 ). Las consecuencias de la aterosclerosis también se están comenzando a sentir en regiones menos desarrolladas del planeta ( 5 ), y en un próximo futuro la mortalidad por enfermedad cardiovascular aterosclerótica sustituirá a la infección como causa principal de muerte en el Tercer Mundo. Este fenómeno se ve mejor ilustrado por el aumento de la mortalidad por CI en países de la Europa Oriental y Central (sobre todo en los países de la antigua Unión Soviética). Por ejemplo, en Ucrania la tasa de mortalidad estandarizada por edad en el año 2000 fue de algo más de 800 por 100.000 personas, lo que representa un aumento de más del 60% cuando se la compara con la de 1990 ( 6 ). También se debe destacar una señal adicional de alarma. Los países occidentales están experimentando un aumento espectacular en la prevalencia de insuficiencia cardíaca. En Estados Unidos, casi 5 millones de personas tienen un diagnóstico de insuficiencia cardíaca ( 7 ), lo que la señala como una epidemia emergente ( 8 ). Sin embargo, aún han de ser plenamente aclarados los determinantes de esta epidemia, y algunos estudios epidemiológicos apuntan a la hipertensión como el factor conductor ( 9 ) y otros sugieren que la CI es la causa predominante ( 10 ).

Volver al principio BIOLOGÍA DE LA ATEROSCLEROSIS Tradicionalmente se ha considerado la aterosclerosis como una enfermedad degenerativa, afectando predominantemente a las personas mayores, con una lenta progresión durante muchos años, y llevando en último término a la aparición de síntomas por efectos mecánicos del flujo sanguíneo. La naturaleza insidiosa e implacable de su desarrollo ha significado que haya dominado una visión algo pesimista del potencial para modificar su progresión por medio del tratamiento médico. Ha habido poco énfasis en el diagnóstico y tratamiento de los pacientes asintomáticos de alto riesgo. En su lugar el tratamiento de la enfermedad lo han dominado los planteamientos de revascularización intervencionista, encaminándose a tratar las lesiones de mayor tamaño o más evidentes o sintomáticas, mediante angioplastia coronaria o cirugía de derivación coronaria. Recientemente, por varias razones, esta visión derrotista de la patogenia y progresión de la aterosclerosis ha comenzado a cambiar. En primer lugar, estudios descriptivos cuidadosos de la anatomía patológica subyacente de la aterosclerosis han puesto de manifiesto que las placas aterosdcleróticas difieren en su composición celular, y que los tipos de células que predominan en la placa pueden determinar el riesgo de fenómenos clínicos fatales. Es particularmente peligroso un grado elevado de inflamación de la placa. En segundo lugar, un trabajo epidemiológico reciente ha identificado muchos nuevos factores de riesgo modificables de aterosclerosis, por encima y más allá de los puestos de relieve como consecuencia del estudio de Framingham ( 11 ). La tercera razón, y la más importante, es porque varios estudios clínicos a gran escala han descrito qué fármacos -en especial inhibidores de la HMG-CoA reductasa (estatinas)- son capaces de reducir el número de fenómenos clínicos en pacientes con aterosclerosis establecida, y lo hacen sin afectar necesariamente al tamaño de las placas ateroscleróticas. Estas tres líneas de evidencia han demostrado que, más que ser una enfermedad progresiva de forma

irreversible, la aterosclerosis es un proceso inflamatorio dinámico que puede responder al tratamiento médico. El conocimiento de las interacciones celulares y moleculares que determinan el desarrollo y progresión de la aterosclerosis trae consigo oportunidades para desarrollar nuevos agentes terapéuticos que actúen a nivel etiológico, sobre las interacciones moleculares y celulares. Además, el reconocimiento de que las consecuencias clínicas de la aterosclerosis dependen casi exclusivamente de la composición de la placa va a favor de un nuevo planteamiento diagnóstico, con menos énfasis en el grado de estenosis luminal y más interés en la composición celular de la placa.

Figura 1.1. Tendencias de las tasas de mortalidad por cardiopatía: Estados Unidos, 1900-1991. (Fuente: Feinleib M. Trends in heart disease in the United States [revisión]. Am J Med Sci 1995;310[Suppl 1]:S8-S14, con permiso.) Herramientas de imágenes Volver al principio ARTERIA NORMAL La arteria sana consta de tres capas histológicamente distintas. La más interna y que rodea a la luz del vaso es la túnica íntima, que comprende una única capa de células endoteliales en estrecha proximidad con la lámina elástica interna. La túnica media rodea a la lámina elástica interna, y su composición varía dependiendo del tipo de arteria. La túnica media de los vasos arteriales más pequeños, arteriolas, comprende una capa única de células musculares lisas vasculares (CMLV). Las arterias pequeñas tienen una estructura similar pero con una capa más gruesa de CMLV en la media. Las arteriolas y las arterias pequeñas reciben la denominación de vasos de resistencia porque contribuyen a la resistencia vascular y, por ello, afectan de modo directo a la presión sanguínea. En el extremo opuesto del espectro se encuentran las grandes arterias elásticas o de conducción, así denominadas por la elevada proporción de elastina en la túnica media. La túnica media de todas las arterias se halla contenida dentro de una capa de tejido conectivo que contiene vasos sanguíneos y nervios y que se conoce como túnica adventicia. En las arterias normales puede alterarse el diámetro de la luz vascular por contracción y relajación de las CMLV de la media en respuesta a una variedad de señales tanto sistémicas como liberadas a nivel local.

Tabaquismo

1960

Hombres, 55%; mujeres, 33%

1990

Hombres, 30%; mujeres, 27%

1960

52%

1980

29%

1960

225 mg/dl

Hipertensión no diagnosticada

Media del colesterol sérico

Diabetes mellitus

1990

208 mg/dl

1970

2,6%

1990

9,1%

1970

41%

1985

27%

1960

25%

1990

38%

Estilo de vida sedentario

Obesidad

De Miller M, Vogel RA. The practice of coronary disease prevention. Baltimore: Williams & Wilkins, 1996.

Volver al principio VASO ATEROSCLERÓTICO La aterosclerosis es principalmente una enfermedad que afecta a la capa íntima de las arterias elásticas. Por razones que permanecen en gran medida desconocidas, algunos lechos arteriales parecen más propensos que otros. Las arterias coronarias, carótidas, cerebrales y renales y la aorta son las afectadas con mayor frecuencia. Las arterias que irrigan las extremidades inferiores también son vulnerables a la enfermedad. Es interesante señalar que la arteria mamaria interna casi siempre está preservada, lo que hace de ella un vaso valiosísimo para la cirugía de derivación coronaria. Las lesiones ateroscleróticas se desarrollan en el transcurso de muchos años y pasan por una serie de estadios superpuestos. Histológicamente, la lesión más inicial es una acumulación subendotelial de células espumosas derivadas de macrófagos cargadas de lípidos y asociadas a linfocitos T que se conoce como estría grasa. Las estrías grasas son asintomáticas y no condicionan estenosis. Los estudios post mórtem han demostrado que se hallan presentes en la aorta al final de la primera década de la vida, así como en las arterias coronarias en la segunda década, y comienzan a aparecer en la circulación cerebral en la tercera década. Con el tiempo la lesión progresa y la parte central de la placa inicial se necrosa, y contiene restos celulares, colesterol cristalino y células inflamatorias, sobre todo células espumosas. Este núcleo necrótico está limitado en su cara luminal por un casquete fibroso endotelizado, que consta de CMLV inmersas en una matriz extracelular colágena. También hay células inflamatorias en el casquete fibroso, concentradas principalmente en las regiones “hombro”, donde tienen tendencia a acumularse las células T, mastocitos y especialmente macrófagos. Las lesiones avanzadas pueden volverse cada vez más complejas, mostrando signos de calcificación, ulceración, formación de nuevos microvasos y rotura o erosión ( 12 ). Los microvasos en el interior de la placa pueden desempeñar un papel importante en la formación de ateroma vulnerable rico en macrófagos al aportar una mayor superficie de células endoteliales activadas para acelerar el reclutamiento de nuevas células inflamatorias así como favorecer la hemorragia en el interior de la placa ( 13 ). Por lo tanto, la composición de las placas ateroscleróticas es variable, dinámica y compleja, y es la interacción entre los diversos tipos celulares en el interior de la placa lo que determina la progresión, las complicaciones y el desenlace de la enfermedad.

Volver al principio FUNCIONES CELULARES EN LA ATEROGÉNESIS Células endoteliales El endotelio desempeña un papel central en el mantenimiento de la salud vascular en virtud de sus características antiinflamatorias y anticoagulantes. Muchas de estas características se hallan mediadas por la molécula del óxido nítrico (NO, nitric oxide). Esta molécula fue descubierta en la década de 1980, y se ha aislado de macrófagos estimulados con lipopolisacáridos ( 14 ). El NO es sintetizado por las células endoteliales bajo el control de la enzima endotelial NO sintasa (NOS) y tiene numerosas propiedades antiaterogénicas. Primera, actúa como poderoso inhibidor de la agregación plaquetaria en las células endoteliales. Segunda, puede reducir el reclutamiento de células inflamatorias al interior de la íntima al abrogar la expresión de genes implicados en este proceso, tales como los que codifican la intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1), la vascular cell adhesion molecule-1 (VCAM-1), la P-selectina y la proteína quimiontáctica de los monocitos 1(MCP-1)( 15 , 16 and 17 ). Hay ciertas pruebas de que el NO puede reducir también la internalización de lípidos en el interior de la íntima arterial ( 18 ). El NO también es una potente molécula antiinflamatoria y, dependiendo de la concentración, puede ser

un antioxidante o un productor de radicales libres del oxígeno potencialmente destructivos, como el peroxinitrito ( 19 , 20 and 21 ). La manifestación más temprana detectable de la aterosclerosis es una disminución en la biodisponibilidad de NO en respuesta a estímulos farmacológicos o hemodinámicos ( 22 ). Este hecho puede producirse por dos razones: puede haber una menor producción de NO por disfunción de las células endoteliales, o puede producirse un aumento del catabolismo del NO. Hay datos acerca de que ambos mecanismos pueden ser importantes en diferentes situaciones ( 23 ). Muchos factores de riesgo de aterosclerosis pueden conducir a un deterioro de la función endotelial y a una menor biodisponibilidad del NO. Por ejemplo, los pacientes hiperlipémicos tienen una menor vasodilatación dependiente del NO, que revierte cuando se trata a los pacientes con medicación hipolipemiante ( 24 ). Los diabéticos también tienen un trastorno de la función endotelial, que se produce principalmente como consecuencia de un trastorno en la producción de NO. Hay, sin embargo, ciertos datos para sugerir que un aumento del estrés oxidativo que lleva a un mayor catabolismo del NO puede ser también un factor en la disfunción endotelial temprana ( 25 ). De modo similar, otros factores de riesgo de aterosclerosis, como la hipertensión y el tabaquismo, se asocian con una menor biodisponibilidad de NO ( 26 , 27 ). En los fumadores de cigarrillos, se cree que el trastorno endotelial está causado por una mayor degradación del NO por agentes radicales libres derivados del oxígeno como el ión superóxido. Hay también otras consecuencias de una mayor reactividad entre el NO y las especies de superóxido. El producto de su interacción, ONOO- (peroxinitrito), es un poderoso agente oxidante y puede alcanzar concentraciones elevadas en las lesiones ateroscleróticas, lo que puede producir una lesión oxidativa celular.

Figura 1.2. A: tasas de mortalidad por cardiopatía isquémica (CI) en hombres y mujeres de edades comprendidas entre 35 y 74 años, en 2000 y en países seleccionados. B: cambios en las tasas de mortalidad por CI, hombres y mujeres de edades comprendidas entre 35 y 74 años, entre 1990 y 2000, en países seleccionados. Herramientas de imágenes Otra consecuencia de la disfunción de las células endoteliales que se produce en la aterosclerosis temprana es la expresión de selectinas y moléculas de adhesión unidas a la superficie, como la P-selectina, ICAM-1 y VCAM-1. Estas moléculas atraen y capturan células inflamatorias circulantes y facilitan su migración al espacio subendotelial ( 22 ). Las células endoteliales normales no expresan estas moléculas, pero su expresión puede inducirse por alteraciones del estrés de cizallamiento arterial, oxidación de los lípidos subendoteliales y, en los pacientes diabéticos, la presencia de productos de glucosilación avanzada en la pared arterial. La importancia de las selectinas y de las moléculas de adhesión en el desarrollo de la aterosclerosis se demuestra mediante experimentos con ratones, que carecen de su expresión. En estos animales se observan lesiones más pequeñas con un menor contenido lipídico y un menor número de células inflamatorias que en los ratones control, al ser alimentados con una dieta rica en lípidos ( 28 ). Con los modelos animales se ha reforzado la importancia del reclutamiento de células inflamatorias en la patogenia de la aterosclerosis, pero, dado que nunca se observan células inflamatorias en la íntima en ausencia de lípidos, los resultados sugieren que también es necesaria la acumulación de lípidos en el espacio

subendotelial para el desarrollo de la aterosclerosis. La tendencia a que la aterosclerosis se produzca de modo preferente en sitios concretos puede explicarse por variaciones sutiles en la función endotelial. Este hecho está causado probablemente por variaciones en los patrones de flujo sanguíneo locales, especialmente condiciones de bajo flujo, que pueden influir sobre la expresión de numerosos genes de las células endoteliales, incluidos los que codifican ICAM-1 y NOS endotelial ( 29 , 30 ). Además de la velocidad del flujo, el tipo de flujo puede tener un efecto directo sobre la morfología celular. En áreas de flujo laminar (flujo ateroprotector), las células endoteliales tienden a una forma elipsoidal, en contraste con la situación observada en los puntos de ramificación y curvas vasculares, donde el flujo turbulento (flujo aterogénico) induce un cambio de conformación a células de forma poligonal ( 31 ). Tales células tienen una mayor permeabilidad al colesterol de las lipoproteínas de baja densidad (LDL) y pueden promover la formación de lesiones ( 32 ). Estos datos están en concordancia con la idea de que el fenómeno primario en la aterogénesis es la disfunción endotelial. El endotelio puede ser dañado de formas muy diferentes, lo que lleva a disfunción y, por mecanismos desconocidos, a una posterior acumulación subendotelial de lípidos. En esta situación se desestructuran las características homeostásicas normales del endotelio; éste se vuelve más adhesivo a las células inflamatorias y las plaquetas, pierde sus propiedades anticoagulantes y hay una menor biodisponibilidad de NO. Es importante señalar que la función endotelial puede mejorar con fármacos que han demostrado una reducción sustancial de la mortalidad cardiovascular, como las estatinas y los inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina ( 33 , 34 ). Células inflamatorias Las LDL de la circulación son capaces de difundirse pasivamente a través de las uniones herméticas que unen las células endoteliales vecinas. La tasa de difusión pasiva aumenta cuando las concentraciones de LDL son elevadas. Además, otras fracciones lipídicas pueden ser importantes en la aterosclerosis. La lipoproteína(a) tiene la misma estructura molecular básica que la LDL, con un elemento de apolipoproteína(a) adicional unido por un puente disulfuro. Se ha demostrado que es muy aterogénico ( 35 ), que se acumula en la pared arterial de modo similar a la LDL ( 36 ), que altera la fibrinólisis vascular ( 37 ) y que estimula la proliferación de las células musculares lisas ( 38 ). Se cree que la acumulación subendotelial de lípidos, sobre todo cuando están al menos parcialmente oxidados, estimula la respuesta inflamatoria local que inicia y mantiene la activación de las células endoteliales suprayacentes. Las células activadas expresan una variedad de selectinas y de moléculas de adhesión, y también producen numerosas quimiocinas -en particular MCP-1, cuya expresión está regulada por la presencia de LDL oxidada en el espacio subendotelial- ( 39 ). Es interesante señalar que el efecto protector de la lipoproteína de alta densidad (HDL) frente a la enfermedad vascular aterosclerótica puede ser explicado en parte por su capacidad para bloquear la expresión de las moléculas de adhesión en las células endoteliales ( 40 , 41 ). Las quimiocinas son citocinas proinflamatorias responsables de la quimiotaxis, migración y posterior activación de leucocitos. En los ratones que carecen del gen MCP-1 se desarrollan lesiones ateroscleróticas más pequeñas que en los animales normales ( 42 ). El primer estadio de reclutamiento de células inflamatorias a la íntima se inicia con el “rodamiento” de monocitos y células T a lo largo de la capa de células endoteliales. Este fenómeno está mediado por moléculas de selectina, que de modo selectivo se unen a los ligandos que se encuentran en estas células inflamatorias. La posterior adhesión firme a la capa de células endoteliales y la migración de leucocitos a su través dependen de la expresión endotelial de moléculas de adhesión tales como ICAM-1 y VCAM-1, y de su unión a receptores apropiados en las células inflamatorias. Una vez presentes en la íntima, los monocitos se diferencian en macrófagos bajo la influencia de quimiocinas tales como el factor estimulante de colonias de macrófagos. Tales moléculas estimulan también la expresión de los receptores scavenger que permiten que los macrófagos ingieran lípidos oxidados y que se transformen en células espumosas, la célula predominante en la lesión aterosclerótica inicial. La formación de receptores scavenger está regulada también por el peroxisome proliferator-activated receptor-γ (PPAR-γ, un factor de transcripción nuclear que se expresa en niveles elevados en las células espumosas)( 43 ). Se ha demostrado que los agonistas de PPAR-γ (glitazonas), que se emplean para tratar a pacientes con diabetes tipo 2, tienen muchos efectos antiaterogénicos, como una mayor producción de NO ( 44 ), disminución del reclutamiento de células inflamatorias endoteliales y una menor expresión del factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF, vascular endothelial growth factor) ( 45 ). Además, los agonistas de PPAR-γ pueden reducir el contenido de lípidos de las placas al favorecer el transporte reverso del colesterol desde la placa al hígado. Están comenzando a aparecer resultados positivos con estos fármacos en pacientes con diabetes tipo 2. Además de reducir las concentraciones de la metaloproteinasa (MMP, matrix metalloproteinase) 9, las glitazonas mejoraron también significativamente las concentraciones de la proteína C reactiva (PCR) y del ligando de CD40, y causan también una regresión directa de la placa en un modelo de ateroma en conejos ( 46 ). Está claro que se espera con interés su utilización en grandes estudios clínicos en pacientes sin diabetes como fármacos antiateromatosos. En la aterosclerosis inicial al menos, puede pensarse que el macrófago desempeña un papel predominantemente beneficioso como «neutralizador» de componentes lipídicos oxidados potencialmente dañinos en la pared vascular. Sin embargo, las células espumosas sintetizan también una variedad de citocinas proinflamatorias y factores de crecimiento que contribuyen tanto de modo beneficioso como perjudicial a la evolución de la placa. Algunos de estos factores son quimiotácticos (osteopontina) y promueven la proliferación (factor de crecimiento derivado de plaquetas) de las CMLV ( 12 , 47 ). Bajo la influencia de estas citocinas, las CMLV migran desde la media a la íntima, donde adoptan un fenotipo sintético, muy apropiado para la producción de matriz y la formación del casquete fibroso protector. Sin embargo, los macrófagos activados tienen una elevada tasa de apoptosis. Una vez muertos liberan su contenido lipídico, que se convierte en parte del núcleo de la placa, contribuyendo así a su aumento de tamaño. Las células apoptóticas contienen también unas elevadas concentraciones de factor tisular, que puede inducir trombosis si están expuestas a las plaquetas circulantes ( 48 ). Es interesante señalar la demostración de que el abciximab, antagonista selectivo del receptor de la glucoproteína IIb/IIIa, tiene un efecto sobre las concentraciones del factor tisular que se encuentra en los monocitos. En un estudio in vitro de Steiner et al ( 49 ), el fármaco atenuó tanto la cantidad del factor tisular como sus concentraciones de ARN. Dado que el factor tisular es un iniciador potente de la cascada de la coagulación, esta función puede explicar parte del efecto protector del abciximab sobre la microcirculación en pacientes con síndromes coronarios agudos ( 50 ).

En la actualidad está generalmente reconocido que la progresión anatomopatológica y las consecuencias de las lesiones ateroscleróticas están determinadas por interacciones dinámicas entre las células inflamatorias reclutadas en respuesta a la acumulación subendotelial de lípidos y por la respuesta reparadora local de “cicatrización de la herida” a cargo de las CMLV circundantes. Células musculares lisas vasculares Las CMLV residen principalmente en la media de las arterias adultas sanas, donde su papel consiste en regular el tono vascular. Así, las CMLV de la media contienen grandes cantidades de proteínas contráctiles, como miosina, á-actina y tropomiosina. La expresión continuada de este fenotipo “contráctil” está mantenida por la influencia de proteínas extracelulares en la media, que actúan por medio de las integrinas sobre la membrana de las CMLV. En la aterosclerosis, no obstante, las células se ven influidas por citocinas producidas por los macrófagos activados y las células endoteliales. Bajo estas influencias, las CMLV migran a la íntima y sufren un cambio de fenotipo caracterizado por una reducción en el contenido de proteínas contráctiles y un gran incremento del número de organelas sintéticas. Previamente se creía que la migración de las CMLV desde la media a la íntima, y el consiguiente cambio del fenotipo contráctil al “sintético”, era una etapa crucial en el desarrollo de la aterosclerosis en la hipótesis de respuesta a la lesión previamente comentada. Más recientemente se ha reconocido que las CMLV de la íntima en la placa aterosclerótica tienen una similitud muy notable con las CMLV que se encuentran en los vasos sanguíneos en su desarrollo temprano ( 51 ), lo que sugiere que las CMLV pueden estar realizando un papel reparador beneficioso más que un papel destructor en la aterosclerosis. Las CMLV están bien equipadas para esta acción. Primero, pueden expresar proteinasas que requieren para liberarse de la membrana basal de la media y permitirles migrar a la zona de inflamación o lesión en respuesta a las quimiocinas. Segundo, pueden producir varios factores de crecimiento, como el VEGF y el factor de crecimiento derivado de las plaquetas, que actúan en un ciclo autocrino para facilitar su proliferación en la zona de la lesión. Por último, y más importante, producen grandes cantidades de proteínas de la matriz, en particular glucosaminoglucanos, elastina y las isoformas 1 y 3 de colágeno, necesarias para reparar el vaso y formar un casquete fibroso sobre el núcleo lesional rico en lípidos. Este casquete fibroso separa el núcleo de la placa, rico en lípidos y muy trombogénico, de las plaquetas circulantes y las proteínas de la cascada de la coagulación, y confiere también una estabilidad estructural a la lesión aterosclerótica. Dado que la CMLV es la única célula capaz de sintetizar el casquete, se deduce que las CMLV desempeñan un papel central en el mantenimiento de la estabilidad de la placa y en su protección frente a las consecuencias potencialmente fatales de la aterosclerosis ( 52 ).

Volver al principio INTERACCIONES CELULARES Y ESTABILIDAD DE LA PLACA Generalmente, la aterosclerosis temprana progresa sin síntomas hasta que la lesión se declara en uno de dos modos. Tal como se ha comentado, las células espumosas pueden sufrir apoptosis, especialmente en presencia de elevadas concentraciones de LDL oxidada. A continuación, sus restos celulares se convierten en parte de un núcleo rico en lípidos que aumenta de tamaño. Aumenta así el tamaño de la placa, y puede haber una reducción consiguiente en el área de la luz vascular. En momentos de aumento de la demanda, como en el esfuerzo físico, este hecho puede ser suficiente para causar síntomas isquémicos como angina de pecho. Es más peligroso si la placa se manifiesta con rotura del casquete fibroso, lo que lleva a la exposición del núcleo lipídico trombogénico. Es probable que se produzca una posterior acumulación y activación de plaquetas, depósito de fibrina y trombosis intravascular. Dependiendo de factores tales como la circulación colateral, extensión del trombo arterial y actividad fibrinolítica local, el resultado final puede ser la oclusión arterial y la necrosis distal. Al estudiar la anatomía patológica de las placas rotas, se han identificado varias características que parecen ser predictivas del riesgo de rotura en las lesiones individuales ( 53 ). Las placas que son vulnerables a la rotura tienden a tener unos casquetes fibrosos finos (< 65 μm) con una ratio elevada entre células inflamatorias y CMLV y contienen un núcleo lipídico que ocupa más del 50% del volumen de la placa. De éstas la más importante es la composición celular del casquete fibroso. Las placas que contienen un denso infiltrado de células inflamatorias y relativamente pocas CMLV tienen el mayor riesgo de rotura ( 54 ). Es interesante señalar que en el árbol coronario tales placas de alto riesgo suelen localizarse en los segmentos proximales de las arterias principales ( 55 ). Recientemente han aparecido pruebas sobre la importancia de la hemorragia en el interior de la placa por rotura de microvasos en la desestabilización de la placa. Se cree que los vasos sangrantes dan comienzo a la fagocitosis de plaquetas y de hematíes por los macrófagos de la placa, lo que hace que se activen y que se incline la balanza hacia la rotura de la placa ( 56 ). La células inflamatorias en las placas actúan favoreciendo la rotura de la placa a través de numerosos mecanismos sinérgicos. Primero, las células T activadas producen citocinas proinflamatorias, representadas por el IFN-γ, que inhiben directamente la proliferación de las CMLV ( 57 ) y casi completamente disminuye la síntesis de colágeno ( 58 , 59 ). Así, las CMLV en la vecindad de las células T activadas de las placas apenas pueden depositar o reparar la matriz extracelular. Segundo, las citocinas inflamatorias derivadas de los macrófagos, en particular la inter-leucina-1β y el factor de necrosis tumoral-α junto con el IFN-γ de las células T, son sinérgicamente citotóxicas para las CMLV, lo que causa una gran reducción en el número de células por apoptosis ( 60 ). Estas citocinas se encuentran en elevadas concentraciones en las placas vulnerables ( 61 ). Tercero, los macrófagos activados pueden inducir la apoptosis de las CMLV por contacto intercelular directo ( 62 ). Por último, y probablemente el mecanismo más importante, los macrófagos segregan una variedad de metaloproteinasas que degradan los componentes de la matriz del casquete fibroso por el desdoblamiento proteolítico de sus componentes proteicos ( 52 ). La producción de las metaloproteinasas se ve incrementada por regulación a través de mediadores inflamatorios tales como el factor de necrosis tumoral-α. Además de estar bajo la amenaza de tal conjunto de agresiones, las propias CMLV en el interior del casquete fibroso de una placa madura tienen una menor capacidad proliferativa ( 63 , 64 ) y una mayor susceptibilidad a la apoptosis ( 65 ). Así, las células inflamatorias pueden destruir el tejido del casquete fibroso, y las CMLV residentes están mal equipadas para compensarlo, sobre todo en presencia de citocinas inflamatorias inhibidoras. Es importante observar que todas estas características

pueden hallarse presentes en las placas pequeñas, hemodinámicamente no significativas, que son clínicamente silentes y angiográficamente invisibles. De este modo, la composición de la placa es mucho más importante que su tamaño en la determinación del desenlace.

Volver al principio MARCADORES INFLAMATORIOS EN LA ATEROSCLEROSIS La biología celular del desarrollo de la placa y la posterior rotura ilustra que la aterosclerosis es fundamentalmente una afección inflamatoria. La confirmación de esta base inflamatoria procede de varios estudios de diferentes poblaciones de pacientes, y todos ellos han demostrado una correlación entre las concentraciones de marcadores de inflamación sistémica, principalmente PCR, y el riesgo de un fenómeno clínico debido a la rotura de la placa ( 66 , 67 , 68 , 69 and 70 ). Sin embargo, a diferencia de otras afecciones inflamatorias sistémicas, como la artritis reumatoide, las concentraciones de PCR en la aterosclerosis no se hallan característicamente elevadas por encima del rango normal convencional, y sólo se pudo demostrar una correlación entre la concentración de PCR y los fenómenos coronarios después del desarrollo de un ensayo muy sensible para la PCR que fue capaz de determinar las concentraciones por debajo del límite más bajo de detección de los ensayos convencionales. El riesgo de fenómenos clínicos asociados con una PCR elevada parece ser independiente de la presencia de otros factores de riesgo de Framingham de aterosclerosis. La PCR elevada también predice los fenómenos de rotura próxima de la placa, así como los que se producirán en los 20 años futuros, lo que sugiere que la inflamación es importante tanto en la aterosclerosis temprana como tardía ( 71 ). Además, la concentración de PCR indica de modo preciso la probabilidad de muerte cardíaca súbita, afección que suele estar asociada con múltiples roturas de placas ateroscleróticas ( 72 ). Sin embargo, y a pesar del entusiasmo inicial, grandes metaanálisis han sugerido que el riesgo relativo de un fenómeno cardiovascular aumenta sólo aproximadamente 1,5 veces en las personas con una concentración basal elevada de PCR (por encima de 3 mg/dl) ( 73 , 74 ). Con tal modesto valor predictivo puede que la sola determinación de rutina de la PCR en pacientes asintomáticos aún no esté justificada para una predicción precisa de la enfermedad. De modo similar, aunque menos precisos, también se han publicado las correlaciones con los fenómenos clínicos en relación con otros marcadores de inflamación, como ICAM-1 soluble, VCAM-1, P-selectina e interleucina-6 (el principal impulsor de la producción de PCR) ( 75 , 76 , 77 and 78 ). Los resultados de estos estudios han sido interpretados por algunos autores en el sentido de que la aterosclerosis surge como consecuencia de un proceso inflamatorio sistémico (p. ej., infección crónica), y por otros en el sentido de que refleja los propios procesos inflamatorios de la aterosclerosis. No obstante, cada vez se dispone de más datos a favor de la última interpretación.

Volver al principio DOS FORMAS DE ROTURA DE LA PLACA: ROTURA DEL CASQUETE FIBROSO Y EROSIÓN ENDOTELIAL Las placas de aterosclerosis se convierten en peligrosas para la vida del paciente cuando inician la formación de un coágulo en la luz vascular y dificultan el flujo sanguíneo. Puede producirse de dos modos diferentes: puede producirse una rotura del casquete fibroso, con la exposición consiguiente de la matriz extracelular trombogénica del casquete y del núcleo lipídico central rico en factor tisular a la sangre circulante; o, menos comúnmente, se produce una erosión de las células endoteliales que cubren el casquete fibroso, lo que también lleva potencialmente a la formación de un trombo rico en plaquetas. Probablemente la erosión endotelial da cuenta de aproximadamente el 30% de los síndromes coronarios agudos globalmente y parece particularmente común en las mujeres ( 79 ). Ambas formas de rotura de la placa llevan invariablemente a la acumulación y activación de plaquetas, con lo que puede producirse el desencadenamiento de la cascada de la coagulación, formación del trombo y, en caso de ser extenso, la oclusión vascular completa. El trombo rico en plaquetas contiene quimiocinas y mitógenos, predominantemente el factor de crecimiento derivado de las plaquetas y trombina, que inducen la migración y proliferación de las CMLV desde la media arterial a la placa, y el transforming growth factor β que contribuye a la curación de la lesión producida por rotura ( 80 ). Las plaquetas expresan también CD40 en su membrana celular, lo que causa activación celular endotelial local, que da lugar al reclutamiento de más células inflamatorias a la lesión y a la perpetuación del ciclo de inflamación, rotura y trombosis. Sin embargo, la rotura o erosión del casquete fibroso no lleva de modo invariable a la oclusión vascular. Hasta el 70% de las placas que causan una estenosis de alto grado contienen datos histológicos de rotura subclínica previa de la placa con posterior reparación ( 81 ). Esto se produce probablemente debido a que el flujo sanguíneo alto a través del vaso previene la acumulación de un gran trombo oclusivo. De este modo, la rotura de la placa no oclusiva induce la formación de un nuevo casquete fibroso sobre el trombo que se está organizando, lo que restabiliza la lesión, pero a expensas de un aumento de su tamaño. Dado que este hecho se produce súbitamente, hay escasas oportunidades de que se produzca el remodelado adaptativo de la arteria, y la lesión cicatrizada puede ahora obstruir el flujo de sangre lo suficiente como para producir síntomas isquémicos. Esto explica por qué los pacientes que han tenido previamente una tolerancia normal al esfuerzo físico padecen súbitamente síntomas de angina de pecho estable. Se deduce también que si la lesión puede crecer como consecuencia de episodios repetidos de rotura y reparación silentes, una inhibición de la tasa de rotura de la placa también reduce la progresión de la aterosclerosis. Por consiguiente, las placas ateromatosas pueden aumentar de tamaño de dos formas. La primera es un aumento gradual del tamaño como consecuencia de la acumulación de células espumosas y la incorporación de células apoptóticas al interior del núcleo necrótico de la placa cargado de lípidos. La segunda es un aumento del tamaño por etapas debido a episodios repetidos, con frecuencia silentes, de rotura o erosión de la placa con una posterior reparación a cargo de las CMLV.

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EQUILIBRIO DE LA ATEROSCLEROSIS: IMPLICACIONES TERAPÉUTICAS La aterosclerosis es un proceso dinámico en el que el equilibrio entre la influencia destructora de las células inflamatorias y los efectos reactivos y estabilizadores de las CMLV determinan el desenlace ( Fig. 1.3 ). Este equilibrio puede inclinarse hacia la rotura de la placa por factores tales como un perfil lipoproteico aterogénico, elevadas concentraciones de oxidación de lípidos, generación local de radicales libres, y la variabilidad genética en la expresión y actividad de ciertas moléculas inflamatorias primordiales. Por ejemplo, se ha descrito ( 82 ) una asociación entre la progresión de la placa y el polimorfismo en el promotor del gen de la estromelisina 1. Hasta hace poco, se pensaba también que microorganismos infecciosos podrían estar implicados en la aterosclerosis, bien como iniciadores de la formación de la placa o como participantes en el comienzo de la rotura de la placa. Chlamydia pneumoniae se encuentra en las placas, localizándose a elevadas concentraciones en el interior de los macrófagos, pero rara vez se halla en las arterias normales ( 83 ). Aunque estos datos implican una asociación anatomopatológica entre la presencia de infección por clamidias y la aterosclerosis, no se ha establecido ni un papel causal ni una asociación entre los marcadores séricos de infección y cardiopatía isquémica. Aunque trabajos con animales han demostrado que no se desarrolla una aterosclerosis significativa en los conejos sanos a los que por vía intranasal se les han inoculado clamidias ( 84 ), la situación parece ser algo diferente en los humanos. Dos grandes estudios prospectivos y un gran metaanálisis de datos previos no han llegado a demostrar una asociación entre los marcadores séricos de infección por Chlamydia y la incidencia de cardiopatía isquémica o mortalidad por dicha afección ( 85 , 86 ). Estos resultados excluían de modo efectivo una fuerte asociación, pero permitían la posibilidad de una asociación débil. Esta hipótesis ha sido rechazada ahora de modo efectivo después de varios estudios negativos con el uso de antibióticos en la coronariopatía ( 87 , 88 and 89 ).

Figura 1.3. Interacciones celulares en el desarrollo y progresión de la aterosclerosis. (Fuente: Weissberg PL. Atherogenesis: current understanding of the causes of atheroma. Heart 2000;83:247-252, con permiso.) Herramientas de imágenes La balanza hacia la estabilidad de la placa puede inclinarse por una reducción en la inflamación de la placa o por un aumento en la reparación a cargo de las CMLV. La reducción de lípidos, por el método que sea, disminuye los fenómenos clínicos. Los datos de que este hecho pueda deberse a un efecto estabilizador de la placa proceden de estudios con animales que han demostrado que las estatinas reducen el número de células inflamatorias y aumentan el contenido de CMLV en las placas ( 90 , 91 ), cambios con los que se esperaría un aumento de la estabilidad. La disminución del contenido de lípidos de la dieta en conejos reduce también el número de microvasos en la íntima de la aorta, lo que sugiere otro mecanismo favorable de alteración de la biología de las placas ( 92 ). No obstante, más importantes son los datos de estudios clínicos en humanos que apuntan al efecto estabilizador de las estatinas sobre la placa. A pesar de que los estudios angiográficos muestran que las estatinas producen sólo una reducción pequeña, hemodinámicamente no significativa, de la estenosis de la luz vascular ( 93 , 94 ), estudios más sensibles con ultrasonido intravascular han demostrado sin lugar a dudas que las estatinas pueden detener la progresión de la lesión en las arterias coronarias, y el mayor beneficio se observa con las

dosis más altas de los fármacos más potentes ( 95 ). Las estatinas pueden reducir también la formación de nuevas lesiones y, muy importante, el número de nuevas oclusiones vasculares. Éstas se originan después de la rotura de una placa, lo que lleva a la formación de un trombo oclusivo en el contexto de una circulación miocárdica bien colateralizada. Esto parece implicar que las estatinas estabilizan las placas al reducir la tasa de roturas. Esta conclusión se ve apoyada por los resultados de todos los grandes estudios de prevención primaria y secundaria, que han demostrado que las estatinas (pravastatina, simvastatina y lovastatina) producen reducciones importantes en los fenómenos debidos a la rotura de placas, tales como infarto de miocardio y accidente vascular cerebral ( 34 , 96 , 97 , 98 and 99 ). Dado que las estatinas tienen sólo un modesto efecto sobre el tamaño de la placa pero causan profundas reducciones en el número de eventos clínicos, estos estudios realzan las limitaciones de la angiografía para la predicción de los fenómenos clínicos, y sugieren que las estatinas tienen un efecto beneficioso sobre la inflamación de la placa además de sus efectos hipolipemiantes o como consecuencia de ello. Es importante señalar que este concepto se ve apoyado por la observación de que la reducción de fenómenos clínicos debida al tratamiento con estatinas se acompaña de una reducción paralela en las concentraciones de PCR, con una baja probabilidad de que estuviera causada por los efectos de las estatinas sobre la inflamación no aterosclerótica ( 100 , 101 ). Además, en el primer estudio de esta clase se ha demostrado que las estatinas reducen la inflamación y aumentan el contenido de colágeno en la placa en la aterosclerosis carotídea en humanos ( 102 ). Sin embargo, las diversas estatinas sí difieren en su efecto antiinflamatorio; en el estudio REVERSAL, atorvastatina logró una reducción mucho mayor de la PCR que pravastatina ( 95 ), aunque se desconoce todavía si este hecho tiene relevancia clínica. Las estatinas pueden contribuir a estabilizar las placas de diversos modos. Se sabe que pueden ejercer efectos directos sobre la función de las células endoteliales, número y actividad de las células inflamatorias, proliferación de las CMLV, agregación plaquetaria y formación de trombo ( 103 , 104 , 105 , 106 and 107 ). La evidencia a favor de que los efectos no hipolipemiantes pueden ser importantes in vivo proceden de estudios experimentales en los que pravastatina indujo cambios beneficiosos en la composición de la placa (pero no en el tamaño), aun cuando las concentraciones de lípidos se mantuvieron en los niveles previos al tratamiento ( 91 ). Además, en ratones, simvastatina tiene efectos antiinflamatorios directos comparables a los de indometacina ( 108 ). Recientemente se ha descrito un nuevo efecto reconocido de las estatinas como fármacos inmunomoduladores, por el que la activación de células T mediada por el complejo de histocompatibilidad mayor de clase II se ve reducida por una variedad de estatinas ( 109 ). No obstante, aún puede haber dudas en relación con los efectos no hipolipemiantes de las estatinas: varios de los efectos pleiotrópicos antiinflamatorios de las estatinas (disminución de la expresión de MMP y factor tisular) se producen en animales alimentados con una dieta hipolipemiante únicamente, sin exposición a fármaco alguno ( 110 ). Además, la administración de otras formas de fármacos antiinflamatorios a los pacientes con aterosclerosis no parece conferir beneficio clínico alguno y puede ser peligrosa; los fármacos inhidores de la ciclooxigenasa-2 (COX-2) son un ejemplo, ya que en un estudio se ha demostrado que duplican la tasa de infartos miocárdicos ( 111 ).

Volver al principio REESTENOSIS La reestenosis describe la pérdida tardía de ganancia en el diámetro luminal alcanzado inmediatamente después de la angioplastia con balón de una placa aterosclerótica. Durante muchos años se ha pensado que era una respuesta indeseable a la lesión vascular. Sin embargo, de hecho, representa una forma extrema de estabilización de la placa. Ya sea realizada sobre una placa estable o inestable, la angioplastia con balón causa daño endotelial y a menudo una lesión considerable de la pared vascular. Con el tratamiento antiplaquetario y antitrombótico se previene la respuesta trombótica inicial, que de otro modo llevaría a una oclusión vascular precoz. Se produce después una respuesta reparadora a cargo de las CMLV y los fibroblastos de la adventicia. Las CMLV forman una neoíntima rica en matriz sobre la placa expuesta, mientras que los fibroblastos de la adventicia producen una matriz rica en colágeno en la adventicia. El resultado neto es que la reacción adventicial incrementa la rigidez del vaso e impide el remodelado positivo que permitiría la expansión del vaso para acomodarse a la neoíntima. Sin embargo, aunque este fenómeno pueda llevar a reestenosis angiográfica o clínica, como efecto mucho más importante, hace que la lesión sea estable, lo que hace remota la probabilidad de una posterior rotura de la placa en dicho sitio. En efecto, al estimular una reparación vigorosa por las CMLV, la angioplastia con balón inclina « la balanza de la aterosclerosis» a favor de la estabilidad de la placa. Este fenómeno es indudablemente la base del éxito de la angioplastia en el tratamiento del infarto agudo de miocardio. La mayoría de los efectos adversos de la respuesta a la angioplastia con balón sobre el remodelado pueden ser contrarrestados con el implante de un stent, sobre todo de la variedad liberadora de fármacos, en donde rara vez se produce una reestenosis significativa. Los fármacos utilizados para recubrir los stents son agentes antiproliferativos, y son muy efectivos para eliminar la reestenosis ( 112 ). Sin embargo, al impedir la capacidad sintética de las CMLV del casquete, se han documentado oclusiones trombóticas agudas de arterias tratadas, aunque el análisis a largo plazo de los datos sugiere que esto no es frecuente ( 113 ). No obstante, los stents liberadores de fármacos se utilizarán probablemente de modo universal en el laboratorio de hemodinámica en un futuro próximo.

Volver al principio CONTROVERSIAS Y PERSPECTIVAS PERSONALES Quedan por resolver muchos aspectos en relación con el comienzo y la progresión de la aterosclerosis. En particular, persiste la controversia sobre hasta qué punto la disfunción endotelial precede a la acumulación de lípidos en la íntima o es la consecuencia de ella; las contribuciones relativas de la erosión endotelial y de la rotura de la placa a los fenómenos clínicos, y hasta qué punto las estatinas consiguen sus efectos estabilizadores de la placa directamente por su acción hipolipemiante o por sus denominados efectos pleiotrópicos sobre las interacciones intercelulares que llevan a la rotura de la placa. Esencial en relación con este último aspecto es la cuestión importante del nivel óptimo de la reducción de los niveles de lípidos. En otras palabras, son siempre mejores unas menores concentraciones de LDL?

A pesar de estas controversias, es seguro que el empleo de fármacos será cada vez más prominente en el tratamiento de pacientes con aterosclerosis y aquellos con alto riesgo de desarrollarla. Las mejoras en el diseño de fármacos procederán de numerosos planteamientos complementarios. Primero, la mejora procederá de modificaciones de las moléculas existentes, basadas en el conocimiento del modo en que los fármacos utilizados en la actualidad como estatinas e inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina, influyen sobre la progresión de la placa. También incluirá la evaluación del modo en que otras estrategias modificadoras de los lípidos, tales como la inhibición de la absorción de colesterol en el intestino y modificadores del equilibrio entre las lipoproteínas y triglicéridos proaterogénicos y antiaterogénicos, podrían influir sobre el proceso aterosclerótico. Segundo, las mejoras procederán de la dirección de las interacciones moleculares implicadas en la aterogénesis. Los candidatos probables incluyen las moléculas de adhesión endoteliales, MMP, citocinas inflamatorias y sus moléculas señalizadoras, en particular el factor nuclear-κ B y sus activadores transcripcionales distales. El reto estriba en identificar las vías o especies moleculares que son específicas de la aterosclerosis, cuya modificación no comprometa la respuesta inflamatoria normal a los patógenos. Este planteamiento incluye el desarrollo de reguladores del comportamiento de las CMLV, tales como los moduladores de la producción de matriz extracelular controlada por el transforming growth factor-β que puede llevar a un mejor mantenimiento del casquete fibroso. Otro ejemplo importante es establecer el papel de los fármacos que actúan sobre los receptores activados por el proliferador de peroxisomas en la modificación de la inflamación y las consecuencias vasculares del síndrome metabólico que engloba la resistencia a la insulina, diabetes, hipertensión y dislipemia con la aterosclerosis prematura. El tercer planteamiento es el empleo de nuevas tecnologías, como la proteómica, para diseñar nuevas moléculas terapéuticas y tecnologías de matrices génicas para identificar nuevas dianas moleculares en la enfermedad vascular. Además, como consecuencia de la secuenciación del genoma humano, se han identificado ya numerosos receptores “huérfanos” que podrían proporcionar dianas vasculares específicas para nuevos tratamientos. Por último, se ha propuesto la liberación local de fármacos en las placas de alto riesgo con stents liberadores de fármacos como medio para reducir el riesgo de rotura (pasivación de la placa) ( 115 , 116 ). Este procedimiento precisará mejores métodos de identificación de las placas vulnerables, entre los que probablemente figurarán los datos de imágenes invasivas derivados de IVUS y termografía junto con métodos no invasivos tales como la resonancia magnética molecular de alta resolución y posiblemente la tomografía de emisión de positrones con fluorodesoxiglucosa (FDG-PET, fluorodeoxyglucose positron emission tomography) ( 117 , 118 ).

Volver al principio FUTURO Es casi inconcebible que los avances en nuestra comprensión del proceso de la enfermedad aterosclerótica no lleven al desarrollo de nuevos fármacos antiateromatosos que actúen de modo sinérgico con las estatinas y con los inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina. Por ejemplo, se ha demostrado recientemente que una molécula novedosa similar a HDL reduce la carga de ateroma cuando se administra mediante infusión intravenosa durante 5 semanas a un grupo de pacientes de alto riesgo ( 114 ). Además, predecimos que los avances en genética y diagnóstico se combinarán con los avances terapéuticos para producir una reducción sustancial de la mortalidad cardiovascular prematura. Así, se identificarán nuevos polimorfismos y mutaciones génicos que confieran una mayor probabilidad de desarrollo de aterosclerosis o de experimentar sus consecuencias. A su vez, esto llevará a una mejor prescripción de las modificaciones en el estilo de vida y a un mejor enfoque de los tratamientos actuales y futuros para la prevención primaria de los fenómenos cardiovasculares. Este planteamiento se llevará a cabo mediante nuevas pruebas diagnósticas -basadas en el empleo de marcadores circulantes específicos implicados en la respuesta inflamatoria vascular junto con técnicas de imagen del proceso inflamatorio que se hallan en la base de la rotura de la placa-, lo que permitirá un mejor diagnóstico preclínico de los pacientes de alto riesgo cardiovascular y la posterior monitorización de los tratamientos modificadores de la placa.

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Capítulo 2 Alimentación Y Aspectos Nutricionales Neil J. Stone VISIÓN GENERAL Los aspectos dietéticos y nutricionales desempeñan un papel importante en la prevención primaria y secundaria de la enfermedad coronaria (EC). La dieta aterogénica, el estilo de vida sedentario y la ganancia de peso pueden producir unos perfiles lípídicos y metabólicos anormales, así como un aumento del riesgo de EC. La adopción de un estilo de vida sano tiene efectos beneficiosos sobre el perfil lipídico, y es un aspecto crucial en el tratamiento de los individuos que tienen múltiples factores de riesgo metabólico (“síndrome metabólico”). Además, sigue apareciendo evidencia a favor del valor de la dieta y del estilo de vida en la reducción del estrés oxidativo, tendencias trombóticas, inflamación crónica y muerte súbita de origen cardíaco. La dieta que propone la American Heart Association (AHA), una dieta poblacional o “sana”, se centra en unos patrones alimentarios y alimentos sanos. Recomienda un patrón de alimentación global sana con recomendaciones generales que deben ayudar a los médicos a aconsejar sobre la obesidad, hipertensión e hipercolesterolemia. En los individuos con problemas médicos que necesitan una dieta cardiovascular terapéutica, se recomienda consultar con un dietista para un tratamiento dietético médico para guiar los cambios necesarios en el estilo de vida. Con el objetivo de reducir los niveles del colesterol de las lipoproteínas de baja densidad (C-LDL), la dieta anterior de la AHA Step II restringía los ácidos grasos saturados a menos del 7% de la energía y el colesterol en la dieta a menos de 200 mg/día. El módulo actual de alimentación de la AHA para reducir el C-LDL preserva esta recomendación y recomienda también una reducción en los ácidos grasos trans (TFA, trans fatty acids). En los individuos con múltiples factores de riesgo metabólico y obesidad, el tratamiento comienza con una restricción calórica y aumento del gasto de energía. En los hipertensos se recomienda un régimen con un gran énfasis en frutas y verduras, productos lácteos desnatados y reducción del peso, en caso necesario. La respuesta a la dieta es variable y cada vez está más claro que tiene una base genética. Las dietas terapéuticas que reducen los factores de riesgo han de dirigirse a unas características específicas del individuo (p. ej., un nivel elevado de C-LDL, síndrome metabólico, hipertensión). Estas características individuales también pueden subyacer a la respuesta individual a la dieta. Entender la respuesta del individuo a los diferentes componentes de la alimentación es útil, porque algunas personas pueden utilizar la dieta terapéutica para alcanzar el objetivo de su C-LDL o reducir su necesidad de medicación para lograr los objetivos del C-LDL. La respuesta del C-LDL al colesterol de la alimentación es muy variable. Las personas con formas combinadas de hiperlipemia pueden ser las más sensibles a la dieta. Las opciones alimentarias como el esterol vegetal y los ésteres de estanol tomados como margarinas reducen la absorción de colesterol de modo significativo y pueden reducir el C-LDL en un 10% o más. La mayoría de las grasas saturadas elevan el colesterol en sangre, aunque el ácido esteárico es una excepción importante. Se convierte a ácido oleico y es esencialmente neutral en la disminución del colesterol en sangre. Al desempeñar las grasas saturadas un papel importante en la elevación del C-LDL, la restricción de las grasas saturadas junto con un control del peso son las bases de las dietas hipocolesterolemiantes. Son importantes otros factores. Los TFA, cuando se consumen en cantidades elevadas, pueden elevar el C-LDL y disminuir el colesterol de lipoproteínas de alta densidad (CHDL) y la lipoproteína (a) [Lp(a)]. Se deben evitar las fuentes ricas en TFA, como los aceites vegetales hidrogenados en la margarina en barra, pastas, galletas y tortas. La mantequilla contiene colesterol y grasa saturada, y eleva el colesterol en comparación con la margarina blanda. Las dietas terapéuticas deben ser bajas en ácidos grasos saturados y TFA. Se ha demostrado que las dietas de estilo mediterráneo son asequibles y efectivas en la reducción de riesgos para la salud a largo plazo. El consumo de grasas monoinsaturadas, tales como el aceite de canola u oliva en lugar de grasas saturadas en este tipo de dieta, es especialmente beneficioso en los que tienen síndrome metabólico o diabetes. Una dieta con grasas no saturadas no disminuye el C-HDL tanto como cuando se emplean hidratos de carbono adicionales para disminuir la ingesta de grasas saturadas. Con independencia de las grasas utilizadas, se debe contar las calorías porque el exceso de calorías -no saturadas o insaturadas- puede llevar a ganancia de peso, mayores concentraciones de triglicéridos (TG) y menores concentraciones de C-HDL. La reducción del exceso de peso corporal puede ser un factor crucial para mejorar el perfil lipídico. La adición de ejercicio de forma regular a los cambios en la alimentación puede ser particularmente beneficiosa para ayudar a un paciente a mantener la pérdida de peso. Datos recientes sugieren que los ácidos grasos omega-3 desempeñan un papel cardioprotector. Parece que las fuentes marinas de ácidos grasos omega-3 reducen los fenómenos cardiovasculares por un mecanismo no lipídico, muy probablemente de naturaleza antiarrítmica. Las fuentes vegetales de ácidos grasos omega-3 ricas en ácido linolénico, como se ve en los aceites de canola y cártamo, nueces inglesas y linaza, pueden contribuir también a unas mayores concentraciones de ácidos grasos omega-3 en sangre y a una reducción de los eventos cardíacos. Solas o en combinación, no se pueden recomendar las vitaminas para la reducción del riesgo cardiovascular. En efecto, las combinaciones de megavitaminas pueden interferir con la acción beneficiosa de la niacina sobre el C-HDL y la progresión angiográfica. Se recomiendan dietas que incluyan fuentes de antioxidantes en frutas, verduras, nueces o cereales enteros.

Volver al principio GLOSARIO Ácido docosahexanoico (DHA): ácido graso omega-3 marino. Ácido eicosapentanoico (EPA): ácido graso omega-3 marino. Ácido graso poliinsaturado omega-3 on-3 (PUFA): ácidos grasos cuyo primer doble enlace está situado a tres átomos de carbono de distancia desde el extremo metilo de la cadena del ácido graso. Las fuentes marinas (pescados) ricas en EPA y DHA y las vegetales ricas

en ácido α-linolénico, tales como semilla de linaza, aceite de canola y de soja, y nueces, representan ácidos grasos n-3. Ácido graso poliinsaturado omega-6 on-6(PUFA): son PUFA cuyo primer doble enlace está situado a seis átomos de carbono de distancia desde el extremo metilo de la cadena de ácidos grasos. El ácido linoleico es un PUFA n-6. Ácido linoleico: PUFA humano importante; es un ácido graso esencial. Ácido oleico: ácido graso monoinsaturado. Ácido α-linolénico: ácido graso poliinsaturado (PUFA, polyunsaturated fatty acid) omega-3 de origen vegetal. Ácidos grasos monoinsaturados (MUFA,monoinsaturated fatty acids): ácidos grasos, tales como el ácido oleico, cuyas cadenas carbonadas tienen un doble enlace. Los alimentos ricos en grasas monoinsaturadas incluyen aceite de canola y oliva. Ácidos grasos poliinsaturados (PUFA): ácidos grasos cuyas cadenas carbonadas tienen uno o más dobles enlaces. Ácidos grasos saturados: ácidos grasos cuyas cadenas carbonadas no tienen dobles enlaces. Ácidos grasostrans: configuración de los ácidos grasos en la que la molécula está enderezada, lo que lleva a una forma más densamente empaquetada. Son sólidos a temperatura ambiente. Cis: enlaces dobles que se dan de forma natural y que producen un codo en la molécula que impide su cristalización. Colesterol alimentario: sustancia cérea crucial que se encuentra en las células animales. La respuesta a su ingesta es muy variable. Dieta DASH: la dieta Dietary Alternative to Stop Hypertension se centra en la inclusión de más frutas, verduras, cereales; productos lácteos bajos en grasa y sin grasa, y pescados, aves, legumbres y carnes magras. Aboga también por la restricción de sodio, y se ha demostrado especialmente efectiva en las personas hipertensas, afroamericanos y mujeres. Esteroles de plantas/ésteres de estanol: el sitosterol, el campesterol y el estigmasterol son los esteroles vegetales más abundantes y tienen funciones celulares en los vegetales análogas al papel del colesterol en los animales. Los estanoles son esteroles saturados sin dobles enlaces en su estructura nuclear multianular. Los alimentos enriquecidos con estanol vegetal o ésteres de esterol disminuyen las concentraciones séricas de colesterol al reducir la absorción intestinal de colesterol. Fibra soluble o viscosa: forma de fibra que se une a los ácidos biliares en el intestino y disminuye el colesterol. Hidrogenación parcial: proceso por el cual se añaden átomos de hidrógeno a los ácidos grasos. Produce TFA. IMC (índice de masa corporal): calculado como peso/altura2 . Este índice minimiza el efecto de la altura sobre el peso corporal, y se ha convertido en el índice preferido para la categorización de los niveles de obesidad. Índice glucémico/carga glucémica: medida de la respuesta de los hidratos de carbono y de la insulina a la ingesta de un hidrato de carbono particular. Los alimentos con el mayor índice glucémico promueven las mayores elevaciones posprandiales de glucosa. La carga glucémica es el producto del índice glucémico y del total de hidratos de carbono consumidos. Las zanahorias tienen un elevado índice glucémico, pero una pequeña cantidad en la ensalada no constituiría una elevada carga glucémica. Pirámide de la dieta mediterránea: resumen gráfico del estilo de alimentación que excluye todas las grasas excepto los aceites de oliva y canola; recomienda pescado, aves, con escasa carne roja, e incluye actividad física y consumo de vino con moderación. Resistencia a la insulina: aumento de las concentraciones de insulina en comparación con las concentraciones de glucosa. En algunos estudios es un predictor independiente del riesgo de EC. Se asocia con dislipemia aterogénica, hipertensión y obesidad visceral. Síndrome metabólico: describe los factores de riesgo metabólicos medidos fácilmente que se relacionan con la resistencia a la insulina y con la obesidad; incluyen la obesidad abdominal, elevadas concentraciones de TG, bajas concentraciones de C-HDL, hipertensión, intolerancia a la glucosa de la diabetes, hipercoagulabilidad y aumento de la inflamación. Es un conjunto clínico importante porque todas las variables del síndrome metabólico mejoran con la pérdida de peso obtenida con la dieta y el ejercicio. USDA: United States Department of Agriculture.

Volver al principio PRESCRIPCIÓN ALIMENTARIA Y CAMBIOS EN EL ESTILO DE VIDA PARA REDUCIR LA ENFERMEDAD CORONARIA La práctica contemporánea de la cardiología preventiva requiere la comprensión de las prescripciones de una dieta y del estilo de vida, tanto para la prevención como para el tratamiento de la EC. Un componente esencial es la restricción de ácidos grasos que elevan el CLDL. Los estudios epidemiológicos, los ensayos clínicos y los realizados en primates no humanos demuestran una sólida relación entre una gran ingesta de grasa saturada en la alimentación, un aumento del colesterol sérico y la EC ( 1 ). Las dietas terapéuticas que requieren

una mayor disminución del C-LDL pueden subrayar no sólo la restricción de la grasa saturada de la dieta, sino también las fuentes de TFA y de colesterol alimentario. El consumo de esteroles/estanoles vegetales y de fibra soluble puede dar lugar a una mayor disminución del CLDL. Estas estrategias pueden permitir la consecución de los objetivos del C-LDL sin comenzar o añadir medicación que disminuya el CLDL. Además, el desarrollo de la dislipemia aterogénica caracterizada por TG elevados, C-HDL bajo y C-LDL pequeño y denso ( 2 ) requiere centrarse específicamente en la mejora de la dieta aterogénica, conductas sedentarias y ganancia de peso asociada con este patrón. En los individuos con trastorno de la tolerancia a la glucosa, un componente importante del síndrome metabólico, la prescripción de cambios en el estilo de vida que abarque una alimentación sana, ejercicio físico regular y pérdida de peso, puede ser particularmente efectiva para la prevención de la progresión a diabetes y del mayor riesgo de EC que entraña ( 3 , 4 ). Una reciente revisión basada en la evidencia de las dietas populares para prevenir la enfermedad cardiovascular (ECV) vio que existe una base sólida a nivel básico y clínico para apoyar el beneficio de la dieta de estilo mediterráneo para la cardioprotección ( 5 ). Las dietas terapéuticas y las medidas preventivas asociadas, tales como reducción de peso y abandono del tabaquismo, han dado lugar a reducciones significativas en la mortalidad total ( 6 ), muerte por EC ( 7 , 8 ), progresión angiográfica ( 9 , 10 ) y angina ( 11 ). Revisiones cuidadosas de estudios clínicos y de dietas ( 5 , 12 ) subrayan el papel clave de los ácidos grasos omega-3 en la mejoría de la supervivencia en la EC en poblaciones de alto riesgo. Así, se puede pensar que una prescripción alimentaria tiene estos componentes: Cambios en la dieta para lograr una disminución óptima del C-LDL ( Tabla 2.1 ). Énfasis en el control del peso, actividad física regular y, en caso necesario, consumo de grasas insaturadas en vez de hidratos de carbono para mejorar la glucemia. Inclusión de alimentos sanos, tales como frutas y verduras, fuentes marinas y vegetales de ácidos grasos omega-3 y fibra alimentaria. Restricción del sodio en caso de considerar la hipertensión.

1. Reducir las grasas saturadas

2. Reducir los TFA

3. Reducir el colesterol de la alimentación

4. Utilizar intervenciones basadas en productos vegetales

– Aumento de la fibra alimentaria, especialmente las fuentes viscosas

– Esteroles/estanoles vegetales

– Nueces (evitando un exceso calórico con ellas)

– Proteína de soja con isoflavonas (en vez de las grasas saturadas)

TFA: ácido graso trans.

Dietas terapéuticas recomendadas por las guías alimentarias de 2005 de la AHA, NCEP, DASH Las AHA Dietary Guidelines conocidas como “Revisión 2000” ( 13 ) subrayan tres principios básicos. Primero, hay patrones alimentarios que todos los individuos pueden seguir durante su vida que promueven y alientan la salud cardiovascular. Incluyen un énfasis particular en los patrones que ayudan a los individuos a evitar la obesidad. Segundo, el foco debe cambiar a unas prácticas alimentarias saludables durante un período de tiempo amplio, en vez de insistir en la “perfección” con cada comida. Ello permite la inclusión de una amplia variedad de alimentos saludables y evita restringir la alimentación a unas experiencias alimentarias repetitivas e insatisfactorias. Por último, las guías forman una base sobre la que se pueden hacer recomendaciones específicas a los individuos, atendiendo a su salud y al estado de los factores de riesgo, y modificarse de modo apropiado de acuerdo con sus preferencias alimentarias y su cultura. Las NCEP Adult Treatment Panel III Guidelines ( 1 ) abogan por restringir las grasas saturadas y el colesterol de la dieta de modo similar a las recomendaciones alimentarias previas. Sus recomendaciones alimentarias van más allá de éstas, no obstante, con opciones

nutricionales y del estilo de vida específicas para las personas que requieran esfuerzos nutricionales más intensivos con el fin de disminuir más óptimamente el C-LDL o que requieren un planteamiento que de modo más específico actúe sobre el síndrome metabólico ( Tabla 2.2 ). El programa denominado Dietary Approaches to Stop Hypertension (DASH) aporta unas recomendaciones alimentarias a los individuos con hipertensión ( 14 ) que incluyen más frutas, verduras y cereales con productos lácteos de bajo contenido en grasas junto con pescado, aves, legumbres y carnes magras. Los resultados del primer estudio DASH (con un nivel de sodio de 3 g/día) se ampliaron en el DASH-sodium trial ( 15 ) que seguía la dieta DASH con un nivel de ingesta de sodio (3,5, 2,3 y 1,2 g/día). En cada uno de estos tres niveles de ingesta de sodio, la presión sistólica y la diastólica fueron inferiores en los pacientes que siguieron la dieta DASH que en los que se asignaron a la dieta control. Además, el estudio mostró que en ciertos grupos (afroamericanos, mujeres, hipertensos frente a personas con tensión alta-normal), las reducciones en la tensión arterial alcanzadas con DASH-sodium fueron de una magnitud hasta entonces sólo vistas con fármacos hipotensores. Recursos esenciales para las recomendaciones nutricionales y del estilo de vida en la práctica clínica Los cardiólogos interesados en las medidas preventivas nutricionales y del estilo de vida para sus pacientes deben leer y obtener ejemplares de tres valiosísimas fuentes de referencia. La primera es la publicada en las guías sobre la obesidad ( 16 ), que proporciona información práctica sobre el modo de tratar la obesidad en la práctica clínica. La segunda son las Dietary Guidelines 2005 for Americans. Se puede acceder a ellas en http://www.healthierus.gov/dietaryguidelines y merece la pena revisarlas ( 17 ). La tercera es un artículo titulado “The escalating pandemics of obesity and sedentary lifestyle. A call to acting for clinicians” ( 18 ). Proporciona un proyecto útil para identificar no sólo a los que se hallan en situación de riesgo, sino también para emplear estrategias conductuales que ayuden a mejorar su efectividad en tales pacientes.

Volver al principio EFICACIA DE LAS DIETAS SOBRE LAS CONCENTRACIONES DE LÍPIDOS Factores clínicos y biológicos Cualquier análisis crítico de la dieta debe considerar los diversos factores que influyen sobre los resultados del cambio de dieta. Los estudios en pacientes ambulatorios con la restricción de grasas saturadas y del colesterol de la dieta han demostrado que la respuesta individual puede ser muy variable ( 19 , 20 ). No sorprende a la mayoría de los clínicos que el cumplimiento de la dieta y los cambios en el peso corporal expliquen gran parte de la variabilidad. El Minnesota Coronary Survey Dietary Trial demostró la importancia del análisis crítico de los estudios sobre dietas. Aquí, el fenómeno de regresión a la media ayuda a explicar por qué los sujetos con unas concentraciones séricas iniciales de colesterol elevadas tuvieron una reducción del 18% en las concentraciones séricas de colesterol, mientras que los que tuvieron concentraciones menores presentaron una reducción del 11% ( 21 ). Siempre se deben considerar los factores genéticos. En la hipercolesterolemia familiar (HF), los niños heterocigóticos afectados no llegarán probablemente a normalizar sus valores de colesterol solamente con la dieta ( 22 ). En sorprendente contraste, los niños con xantomas cutáneos y tendinosos y valores de colesterol elevados que se asemejan a los que tienen HF pueden tener una respuesta notable a la dieta si son homocigóticos para la sitosterolemia, en la que hay un aumento de la absorción de esteroles vegetales ( 23 ). Los polimorfismos en los genes que afectan a las apoproteínas (especialmente apolipoproteína E), subclases de LDL y enzimas tales como la lipasa hepática, contribuyen también a la heterogeneidad en la respuesta a la alimentación ( 24 , 25 and 26 ).

Volver al principio EMPLEO DE LA DIETA PARA REDUCIR EL RIESGO DE ENFERMEDAD CORONARIA Efecto de los factores alimentarios sobre los lípidos y la enfermedad coronaria En estudios clave, Keys y colaboradores ( 27 ) y Hegsted y colaboradores ( 28 ) cuantificaron la respuesta de las concentraciones séricas de colesterol en humanos al consumo de una variedad de proporciones de grasa y colesterol alimentario. Demostraron que los ácidos grasos saturados (C12:0 a C16:0) tienen una potencia aproximadamente dos veces superior para incrementar el colesterol con respecto a la potencia de las grasas poliinsaturadas en disminuirlo. Ambos grupos de investigadores demostraron un efecto independiente del colesterol alimentario sobre el colesterol sérico, aunque se creía que las grasas monoinsaturadas (cis C18:1) no tenían efecto independiente alguno. Estas ecuaciones no toman en consideración los efectos del ácido behénico (22:0), ácido caprílico (8:0) y ácido cáprico (10:0), que elevan el colesterol, o los efectos de los TFA en las sociedades industrializadas ( 29 ).

Planteamiento poblacional

Planteamiento clínico

Promover los CTV y la alimentación del ATP III por: Valorar brevemente la ingesta alimentaria de grasas saturadas

y colesterol Promover las U.S. Dietary Guidelines (dieta poblacional) utilizando impresos/folletos y la pirámide guía de alimentos (recalcar las porciones alimenticias) Alimentación

Aportar impresos sobre compras y preparación de alimentos/folletos recalcando los alimentos con bajo contenido en grasas saturadas, e incluyendo una reducción de productos lácteos grasos, carnes más magras, disminuir la carne picada grasa y reducir los alimentos grasos cocinados. Se debe llevar a cabo un empleo completo del personal de la consulta para promover el mensaje de salud pública

Consejo individualizado sobre una alimentación que proporcione sustituciones aceptables en vez de los alimentos favoritos que contribuyen a que el paciente tenga una concentración elevada de LDL (las personas más indicadas para dar estos consejos son los dietistas diplomados) Refuerzo de los principios de la alimentación durante las visitas de seguimiento en las que se valora la respuesta de LDL a la dieta Consideración de la disposición para el cambio y nivel de motivación

Seguir las recomendaciones del Surgeon General (Director de Sanidad) en relación con la actividad física (U.S. Department of Health and Human Services. Physical activity and health… 1996b). Promover la actividad física regular en los individuos por medio de: Promover la actividad física regular tomando nota de una historia de la actividad física Actividad física

Aportar folletos/consejos en relación con los principios generales de la actividad física Recomendar 30 min/día de actividad física regular de intensidad moderada

Recomendaciones específicas para aumentar la actividad física a tenor del estado cardíaco, edad y otros factores del paciente Recomendaciones específicas en relación al modo en que puede integrarse la actividad física en el estilo de vida del paciente Visitas de seguimiento para monitorizar el nivel de la actividad física, y consejo durante el seguimiento en relación con las barreras a la actividad física diaria

Seguir las directrices de la OEI en relación con el tratamiento del peso (NIH [ 16 , 17 ]) Promover la prevención de la ganancia de peso: Calcular el IMC de cada paciente en cada visita

Asegurarse de que en cada visita se determinan el peso, la altura y la circunferencia abdominal Promover la prevención de ganancia de peso:

Peso corporal

Proporcionar acceso a tablas que identifican las categorías de altura/peso en relación con el IMC en la sala de espera o en la sala de exploración Proporcionar literatura que relaciona el IMC con los resultados en salud Proporcionar literatura que explica el empleo del etiquetado de los productos nutricionales para identificar el contenido calórico y recomendar los tamaños de las porciones alimentarias recomendada

Anticipar los tiempos de alto riesgo en relación con la ganancia de peso (años perimenopáusicos, momentos de estrés vital significativo), y aconsejar al paciente sobre los modos de prevenir la ganancia de peso Visitas de seguimiento para comentar el éxito de las estrategias de prevención de ganancia de peso Comentar los objetivos de pérdida de peso del 10% con las personas con sobrepeso: Comentar los patrones del estilo de vida que promueven

la pérdida de peso Control de la porción Actividad física diaria Visitas en el seguimiento para examinar el peso/IMC y comentar las barreras en relación con el cumplimiento ATP: Adult Treatment Panel; CTV: cambios terapéuticos sobre el estilo de vida; IMC: índice de masa corporal; LDL: lipoproteínas de baja densidad; OEI: Obesity Education Initiative. Fuente: adaptado de la referencia 1 (ATP III).

Volver al principio FACTORES QUE ELEVAN EL COLESTEROL: COLESTEROL ALIMENTARIO Desde los experimentos innovadores en conejos realizados hace casi 1 siglo, hemos sabido que el colesterol alimentario causa unas acusadas elevaciones del colesterol en sangre en animales de laboratorio. En contraste, el colesterol alimentario provoca una respuesta variable en el colesterol de la sangre cuando se estudia en humanos ( 30 ). Si miramos sólo estudios muy férreamente controlados, de promedio, la respuesta del colesterol en sangre al colesterol alimentario es de aproximadamente 10 mg/dl por 100 mg de colesterol alimentario por 1.000 kcal ( 31 ). Mecanismo La respuesta cuantitativa más significativa al colesterol de la dieta es la supresión de la síntesis de colesterol por el hígado ( 32 ). Además, el efecto del colesterol alimentario sobre la depuración de LDL mediada por receptores se ve sorprendentemente afectado por la proporción de grasa saturada aportada. Estudios de alimentación La edad, el sexo y la raza pueden determinar la respuesta al colesterol alimentario. Los estudios dietéticos llevados a cabo en hombres y mujeres sanos demostraron que el consumo de uno o dos huevos diarios cuando se añaden a una dieta baja en grasas saturadas puede tener sólo un pequeño efecto sobre los valores del colesterol en sangre ( 33 , 34 ). Los hombres jóvenes responden a la ingesta de huevos por medio de una elevación en el C-LDL; en las mujeres jóvenes, aunque hay un aumento significativo en el C-LDL, existe también un aumento del C-HDL. Las personas de raza blanca responden con unas mayores respuestas del colesterol en sangre que las personas no blancas ( 35 ). Colesterol de la dieta y enfermedad coronaria Los hombres tienen tradicionalmente una mayor ingesta de colesterol que las mujeres. Aunque se ha producido un firme declive en la ingesta de colesterol en la dieta en las últimas décadas, el reciente interés en las dietas bajas en hidratos de carbono ha promovido que los dietistas pasen a prescribir dietas con elevado contenido en colesterol alimentario y grasas saturadas. Si bien los estudios de dietas con bajo contenido en hidratos de carbono no muestran un empeoramiento del C-LDL incluso al cabo de 1 año ( 36 ), la preocupación es que unas mayores ingestas de colesterol sitúen aún a los pacientes en riesgo de EC a largo plazo. Cuatro estudios de cohortes descritos por Stamler y Shekelle ( 37 ) observan una asociación entre el colesterol de la dieta y el riesgo de EC con independencia de la concentración sérica de colesterol. Aunque los registros de frecuencia de alimentos en hombres y mujeres seguidos prospectivamente indican que un huevo por día no aumenta el riesgo de EC, no fue así en relación con hombres y mujeres afectados de diabetes en estas cohortes ( 38 ). En los pacientes con hipercolesterolemia, la ATP III recomienda que deben consumirse menos de 200 mg/día de colesterol alimentario para lograr una mayor disminución de C-LDL por medio de una reducción en el colesterol alimentario ( 1 ). Estanol vegetal y ésteres de esterol El colesterol es el componente esterólico de las membranas de las células de los mamíferos. Los esteroles vegetales, tales como el sitosterol, campesterol y estigmasterol, son estructuralmente similares, y su ingesta por humanos puede inhibir la absorción de colesterol ( 39 , 40 ). Los estanoles son esteroles saturados sin dobles enlaces en la estructura anular del esterol. Mecanismo de acción Los ésteres vegetales y los ésteres de estanol compiten con el colesterol alimentario en su absorción por las micelas. Por lo general, sólo se absorbe una pequeña cantidad de esteroles vegetales e incluso menos de estanoles vegetales. La ingesta de productos enriquecidos con esteroles vegetales/ésteres de estanol no causa malabsorción de grasas.

Estudios de alimentación La eficacia de los esteroles vegetales y de los ésteres de estanol en la disminución del colesterol parece ser similar. Un metaanálisis muestra que la relación dosis-respuesta es continua hasta una dosis de aproximadamente 2 g de esteroles vegetales o de estanol por día, aunque hay una considerable variabilidad en la respuesta ( 39 , 40 ). La reducción en la concentración de C-LDL en cada dosis es significativamente mayor en las personas mayores que en las jóvenes. Las concentraciones de TG y de C-HDL no se ven afectadas. Un estudio clínico aleatorizado en Estados Unidos sugiere una respuesta dependiente de la dosis con 3 g/día, que disminuyó el C-LDL en un 10,1%, sin una reducción significativa en las concentraciones séricas de vitamina A o de 25-hidroxivitamina D ( 41 ). El consumo de productos enriquecidos con esteroles vegetales o ésteres de estanol parece ser generalmente seguro, pero hay una reducción en la absorción de β-caroteno. La AHA ha expresado su preocupación por el consumo de estos productos en niños y mujeres embarazadas ( 42 ). Un taller de expertos reunido en 2001 observó que “el análisis de la seguridad de esteroles y estanoles ha superado la de alimentos habituales que se consumen ampliamente y que son considerados generalmente seguros. Los efectos secundarios de la absorción de esteroles vegetales en la circulación se muestran en gran medida hipotéticos en adultos” ( 40 ). Esteroles/estanoles vegetales y enfermedad coronaria A tenor de su demostrada capacidad para disminuir el C-LDL, Law ( 39 ) sugiere que se podría esperar una reducción en la EC de aproximadamente el 25% con un suplemento alimentario regular con ésteres de estanol vegetales. Un análisis por subgrupos del Scandinavian Simvastatin Survival Study indica que los sujetos con EC con evidencia de una baja absorción de colesterol, pero no una elevada absorción, experimentaron una reducción en los eventos coronarios durante el tratamiento con simvastatina. Este hecho sugiere un papel combinado de los esteroles vegetales y de las estatinas en las personas con una elevada absorción de colesterol y una baja síntesis ( 43 ). Ha habido preocupación acerca de que las concentraciones elevadas de esteroles vegetales pudieran aumentar el riesgo de EC. Wilund y colaboradores ( 44 ) no observaron asociación alguna entre las concentraciones de esteroles vegetales y la aterosclerosis subclínica en humanos. Este hecho se vio apoyado por estudios con ratones silvestres e hipercolesterolémicos con unas concentraciones más de 20 veces superiores de esteroles vegetales. Por otra parte, un estudio reciente en muestras de carótidas obtenidas quirúrgicamente demostró que cuanto mayor es la relación de esteroles absorbidos con respecto al colesterol absorbido, mayor es la relación de ambos en las muestras arteriales obtenidas ( 45 ). No se sabe si es un problema clínicamente relevante. Ácidos grasos que elevan el colesterol Ácidos grasos saturados Las principales grasas saturadas en la alimentación son los ácidos grasos láurico (C12:0), mirístico (C14:0), palmítico (C16:0) y esteárico (C18:0) ( Fig. 2.1 ). No tienen dobles enlaces y son sólidos a temperatura ambiente. Los principales alimentos ricos en grasas saturadas incluyen sobre todo las de origen animal, tales como las grasas de las carnes y las grasas lácteas, y grasas vegetales seleccionadas, tales como coco, palmiste, aceite de palma y mantequilla vegetal para repostería. El ácido palmítico es la grasa saturada predominante en las grasas animales y en los productos lácteos, mientras que el ácido láurico es la grasa predominante en el aceite de coco y en el aceite de palmiste. El ácido esteárico se encuentra en la manteca de cacao, y su consumo más frecuente es en forma de chocolate. Mecanismo Estudios detallados que han analizado los mecanismos han determinado que las grasas saturadas suprimen la actividad del receptor de LDL, elevando de este modo el C-LDL ( 46 ). Estudios de alimentación Un estudio multicéntrico, aleatorizado y con el diseño cruzado de 103 adultos sanos de 22 a 67 años de edad demostró que, en comparación con una dieta estadounidense promedio con el 15% de energía en forma de ácidos grasos saturados, la disminución de grasas saturadas hasta el 6,1% redujo el C-LDL en un 11% ( 47 ). En un estudio monocéntrico llevado a cabo en Seattle en hombres y mujeres con hipercolesterolemia aislada e hiperlipemia combinada, la reducción en las grasas saturadas dio lugar a unas disminuciones de aproximadamente el 8% en el C-LDL ( 48 ).

Figura 2.1. Composición en ácidos grasos de los aceites utilizados comúnmente. (Fuente: DeLorgeril M, Salen P, Laporte F, de Leiris J. Alpha-linolenic acid in the prevention and treatment of coronary heart disease. Eur Heart J Suppl 2001; 3 [Suppl D]:D26-D32.) Herramientas de imágenes Aunque la mayoría de los estudios examinaron las grasas saturadas en total, hay importantes diferencias entre los ácidos grasos saturados. El ácido esteárico (18:0), el segundo ácido graso más abundante en las grasas animales, no es un ácido graso que eleve el colesterol ni eleva el C-LDL en comparación con el ácido oleico ( 49 ). Esto puede explicar por qué la sustitución de una barra de chocolate con leche en lugar de un tentempié con elevado contenido en hidratos de carbono no afectó a la respuesta de disminución del LDL a una dieta estándar ( 50 ). Grasas saturadas y enfermedad coronaria Datos epidemiológicos El Seven Countries Study demostró una relación directa entre la ingesta de grasas saturadas y las tasas de EC ( 51 ). En dicho estudio, Finlandia tuvo la mayor tasa de mortalidad por EC, los grupos mediterráneos mucho menor, y los japoneses con bajas ingestas de grasa total y saturada tuvieron las menores tasas de EC. Un seguimiento durante 25 años de estos 12.763 hombres de mediana edad que pertenecían a 16 cohortes en siete países confirmó una asociación positiva de la grasa animal (mantequilla, manteca de cerdo, margarina y carne) y una asociación negativa de los grupos de alimentos vegetales (excepto las patatas) con las tasas de EC ( 52 ). Sin embargo, la ingesta de grasas saturadas no explica la menor tasa de EC en Francia. La asociación inversa entre el etanol del vino y la EC ha sido una posible explicación de lo que ha llegado a conocerse como la “paradoja francesa” ( 52 ). Law y Wald ( 53 ) observaron que las concentraciones séricas de C-HDL explican poco acerca de las diferencias, y ofrecieron una explicación de desfase temporal, sugiriendo que el consumo de grasas animales ha aumentado más recientemente en Francia que en el Reino Unido y que este hecho explica las diferencias. Datos de los ensayos clínicos La prueba de que la disminución de las concentraciones séricas de colesterol al reducir la ingesta de ácidos grasos saturados disminuye los eventos coronarios se obtuvo en un metaanálisis llevado a cabo por Gordon ( 54 ), quien revisó seis estudios dietéticos fiables con 6.356 sujetos. Este metaanálisis demuestra que la disminución de las concentraciones séricas de colesterol al reducir la ingesta de ácidos grasos saturados disminuyó de modo significativo la incidencia de EC (24%). Dos estudios informativos sobre dieta con un criterio de valoración angiográfico fueron el St. Thomas Atherosclerosis Trial (STARS) y el estudio Heidelberg ( 9 , 10 ). En el STARS, los sujetos con EC fueron aleatorizados a tratamiento médico habitual, dieta o dieta y resinas de colestiramina ( 10 ). La dieta restringió la ingesta de grasa total al 27% de la energía total, y la ingesta de grasa saturada al 8-10% de la energía y fue elevada en fibra, sobre todo pectina. El principal criterio de valoración de este estudio angiográfico fue el cambio por paciente de la media del diámetro absoluto de los segmentos

coronarios. La progresión angiográfica de la EC se correlacionó significativamente con los valores del colesterol total plasmático, C-LDL, apolipoproteína B y concentraciones de Lp(a). Por medio de un análisis de regresión múltiple, la concentración del C-LDL fue el mejor predictor del cambio en el diámetro del vaso coronario. El estudio Heidelberg ( 10 ) demostró el beneficio de la combinación de dieta y ejercicio físico. Los sujetos fueron sometidos a restricción de grasas totales a menos del 20% de calorías, y se observó una disminución inicial de las concentraciones de C-LDL del 25% en los sujetos después de 3 semanas en una sala metabólica. Aunque la observancia de la dieta disminuyó de modo acusado después de la fase de la sala metabólica, el grupo de intervención fue sometido a ejercicio físico intensivo. Cuando se revisaron las angiografías en el seguimiento, se observaron una disminución significativa en la progresión y un aumento en la regresión en el grupo de intervención. Ácidos grasos trans Los ácidos grasos saturados no son los únicos ácidos grasos que elevan el colesterol. Los TFA se encuentran en la carne y en los productos lácteos como subproducto de fermentación en los rumiantes, y también en productos con aceites parcialmente hidrogenados. El TFA más común en la alimentación norteamericana es el ácido elaídico, el isómero trans del ácido oleico, que se encuentra en las margarinas en barra y mantequilla para repostería, leche, mantequilla, queso, alimentos cocinados elaborados comercialmente tales como donuts y galletas, y aceites vegetales utilizados para freír (con frecuencia reutilizados). Estudios de alimentación Cuando se ingieren TFA en un 7,7% o más de la energía, elevan el colesterol total, C-LDL y Lp(a), y disminuyen el C-HDL, pero no necesariamente disminuyen el C-HDL o elevan la Lp(a) a unos niveles de ingesta menores ( 55 , 56 ). Mecanismos La industria alimentaria utiliza la hidrogenación parcial para mejorar la textura de los alimentos, así como para aumentar la estabilidad oxidativa y térmica de los aceites vegetales. Se consigue por la conversión de los enlaces dobles cis naturales, que producen un codo en la molécula, impidiendo la cristalización y manteniendo líquido el aceite, a sus isómeros trans más rectos, que pueden ser empaquetados de modo más ajustado y, por ello, su estado es sólido a temperatura ambiente. Ácidos grasos trans y enfermedad coronaria Willet y colaboradores ( 57 ) determinaron a partir de cuestionarios sobre la dieta repartidos a los participantes en el Nurses Health Study que la ingesta de isómeros trans, después del ajuste por edades y por ingesta total de energía, se relaciona directamente con el riesgo de EC. Observaron que el consumo de alimentos que son la principal fuente de TFA, como margarina, galletas, tortas y pan blanco, se asociaban todos ellos de modo significativo con mayores riesgos de EC. En la actualidad se dispone de margarinas sin TFA. Ácidos grasos hipocolesterolemiantes Ácidos grasos insaturados Los ácidos grasos insaturados disminuyen las concentraciones de C-LDL cuando se cambian por los ácidos grasos saturados en la alimentación. Cuanto más insaturado sea un ácido graso, más líquido tiende a ser a temperatura ambiente. Los dos principales grupos son los PUFA y los ácidos grasos monoinsaturados (MUFA). Un reciente metaanálisis no observó diferencias significativas en las concentraciones de colesterol total, C-LDL y C-HDL al comparar directamente los MUFA y los PUFA ( 58 ). No obstante, puede haber diferencias significativas con respecto a los parámetros de oxidación y coagulación. Ácidos grasos poliinsaturados Los PUFA no son una clase homogénea, sino que se dividen en dos grupos por la posición del primer doble enlace a partir del extremo terminal de la cadena carbonada. Los ejemplos de PUFA n-6 incluyen aceites de maíz, girasol, cártamo, sésamo y semilla de algodón. El principal PUFA n-6, el ácido linoleico (18:2), es un ácido graso esencial de 18 carbonos que no puede ser sintetizado por el organismo. Se requiere ácido linoleico para la respuesta inmunitaria normal, y la deficiencia en ácidos grasos esenciales altera las respuestas mediadas por las células B y T ( 59 ). Aunque es un ácido graso esencial, hay reservas en cuanto al empleo de cantidades elevadas de PUFA n-6. En un estudio clínico se demostró que un exceso en la ingesta de PUFA tenía efectos indeseables tales como aumento de peso y colelitiasis ( 60 ). No obstante, es tranquilizador que el seguimiento a 10,5 años del gran Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT) no demostrase efectos adversos de una gran ingesta de PUFA en hombres ( 61 ). Ácidos grasos n-3 poliinsaturados o ácidos grasos omega-3 Los PUFA n-3 reciben con frecuencia la denominación de ácidos grasos marinos u omega-3. Los peces grasos son fuentes ricas de PUFA n-3 marinos. Cuando se toman en forma de cápsulas de aceite de pescado, los PUFA n-3 marinos disminuyen los TG de un modo que guarda relación con la dosis ( 62 ). En estudios clínicos de supervivientes de IM, se produce realmente un ligero aumento del C-LDL ( 10 ). El efecto sobre los TG es sustancial a dosis de 2 a 3 g/día de PUFA n-3, y se recomiendan como parte de la estrategia terapéutica en las personas con hipertrigliceridemia importante. Aunque las concentraciones de C-HDL aumentan ligeramente, esto no constituye un efecto importante. El ácido α-linolénico es un PUFA n-3 de origen vegetal. Las fuentes comunes de ácido α-linolénico son el tofu, aceite de soja y canola, nueces y linaza. Son adiciones saludables a las dietas de los vegetarianos y de los que no toman alimentos marinos; sin embargo, el ácido α-linolénico no disminuye de modo significativo las concentraciones de TG. Ácidos grasos poliinsaturados y enfermedad coronaria

Parece que los PUFA n-6 reducen el riesgo de EC más que los MUFA en los antiguos estudios epidemiológicos ( 13 ). Se observó este hecho en estudios con primates humanos. Los ácidos grasos omega-3 pueden reducir el riesgo de EC al disminuir las concentraciones séricas de TG, reduciendo la tendencia trombótica, mejorando la disfunción endotelial y previniendo las arritmias cardíacas fatales. Parece que esta última cualidad es independiente de sus efectos sobre los lípidos ( 62 ). Ácidos grasos poliinsaturados n-3, enfermedad coronaria y muerte súbita Estudios observacionales que compararon a los inuit de Groenlandia con sus respectivos de Dinamarca sugerían que una alimentación a base de pescado es cardioprotectora ( 63 ). La alimentación de los inuit, rica en focas y ballenas, proporciona una ingesta sorprendentemente mayor de PUFA n-3. Se asocia con unos menores valores de colesterol total, TG, C-LDL y C-VLDL, aumento de los valores de C-HDL y de los tiempos de sangrado, y unas menores tasas de EC. Aunque los estudios sobre ingesta de pescado y eventos coronarios no han sido totalmente constantes ( 62 ), los datos obtenidos de estudios prospectivos y ensayos clínicos sugieren un beneficio clínico cuando se consumen ácidos grasos omega-3. Por ejemplo, las concentraciones séricas de ácidos grasos n-3 se asocian firmemente con un menor riesgo de muerte súbita cardíaca en hombres ( 64 ). Además, dos raciones o más de pescado por semana se asociaron con una disminución del 30% en el riesgo de EC (y especialmente muerte por EC) en enfermeras ( 65 ). El Diet and Reinfarction Trial (DART) observó que los hombres a los que se instruyó para que comieran pescado después de haber experimentado IM mostraron una disminución del 29% en la mortalidad de cualquier causa en comparación con los pertenecientes al grupo placebo ( 7 ). El mecanismo de este efecto beneficioso fue independiente de las concentraciones de los lípidos. En este estudio a los hombres que no pudieron tolerar pescado (25%) se les administraron 875 mg de aceite de pescado en forma de cápsula. El Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell'Infarto Miocardio (GISSI)-Prevenzione Trial, un gran estudio abierto, aleatorizado y controlado con 11.324 supervivientes de IM, demostró que una cápsula de 875 mg de aceite de pescado, pero no vitamina E, redujo el criterio de valoración primario acumulativo de la mortalidad de cualquier causa, el IM no fatal y el accidente vascular cerebral no fatal ( 8 ). Ninguna de las intervenciones redujo de modo significativo el otro criterio de valoración principal, la tasa acumulativa de muerte cardiovascular, IM no fatal y accidente vascular cerebral no fatal. El análisis de los criterios de valoración secundarios sugiere que el beneficio de la suplementación con n-3 se debió a la reducción de la mortalidad y no a la reducción del IM no fatal. Estos estudios fueron completados por un estudio cuidadoso poblacional y con diseño de casos y controles llevado a cabo muy cuidadosamente en Seattle y en el King County, Washington ( 66 ). Entre 334 pacientes que habían experimentado parada cardíaca primaria, la ingesta mensual de PUFA n-3 fue significativamente menor que la observada en controles de la comunidad emparejados por edad y sexo. El equivalente a una comida de pescado graso por semana se asoció con una reducción del 50% en el riesgo de parada cardíaca primaria después de realizar el ajuste por los potenciales factores confusores. Estos hallazgos fueron acordes con los datos experimentales que sugieren que los PUFA n-3 tienen un efecto importante sobre la vulnerabilidad a la fibrilación ventricular en el marco de la isquemia miocárdica ( 67 ). No obstante, aún quedan numerosas cuestiones en términos de selección de pacientes entre los supervivientes a un IM, de modo que son necesarios estudios clínicos adicionales con los ácidos grasos n-3 ( 68 ). La evidencia de las fuentes vegetales de ácidos grasos n-3 no es tan fiable como la de las fuentes marinas. En el Nurses Health Study prospectivo, los investigadores observaron que una mayor ingesta de ensaladas aliñadas con aceite y vinagre, importante fuente de ácido α-linolénico, se asoció con un menor riesgo de cardiopatía isquémica (CI) fatal cuando se comparó a las mujeres que consumieron este alimento con frecuencia con las que no lo hacían ( 69 ). También en Costa Rica, donde la ingesta de pescado es baja, el ácido α-linolénico del tejido adiposo se relacionó inversamente con el IM agudo no fatal, en especial después de haber corregido los TFA ( 70 ). En contraste, la ingesta de ácido α-linolénico no se asoció con una reducción del riesgo a los 10 años en la incidencia de EC en el Zutphen Elderly Study, en el que la ingesta de pescado es elevada, aun cuando los investigadores hicieron la corrección con respecto a los TFA ( 7 ). En la Tabla 2.3 se muestran las guías de la AHA en relación con la ingesta de omega-3. Ácidos grasos monoinsaturados Se puede considerar la sustitución de las grasas saturadas por los MUFA en la dieta ( 71 ). Esta clase de ácidos grasos sólo tiene un doble enlace. El ácido oleico es representativo de las formas cis (los átomos de hidrógeno se hallan en el mismo lado) de los MUFA. Las fuentes comunes son el aceite de canola (aceite de colza), aceite de oliva, aceite de cacahuete, almendras y aguacates. Mecanismo En contraste con los PUFA, no parece que los MUFA disminuyan el C-HDL cuando se añaden a la dieta ( 71 ). Muy importante es el hecho de que las LDL aisladas de sujetos sometidos a dietas ricas en MUFA son menos susceptibles a la oxidación que las LDL de los sujetos con dietas ricas en PUFA ( 72 ). Estudios de alimentación Grundy ( 73 ) observó que una alimentación rica en hidratos de carbono eleva los TG y disminuye el C-HDL, mientras que no sucede igual con una alimentación con MUFA. Mensink y Katan ( 74 ) emplearon alimentos enriquecidos con aceite de oliva en el estudio de 57 pacientes ambulatorios voluntarios, y demostraron que una alimentación rica en aceite de oliva causa una disminución específica en el colesterol no-HDL y no cambió de modo significativo los TG.

Población

Recomendaciones en relación con los ácidos grasos omega-3

Paciente sin EC documentada

Comer una variedad de pescado (preferiblemente graso) al menos dos veces por semana; incluir aceites y alimentos ricos en ácido a-linolénico

Paciente con EC documentada

Consumir aproximadamente 1 g de EPA más DHA/día, preferiblemente de pescado graso. Se pueden considerar los suplementos de EPA + DHA en consulta con el médico

Pacientes que requieren disminución de los TG

2-4 g/día de EPA + DHA aportados en forma de cápsulas bajo el cuidado del médico

AHA: American Heart Association; DHA: ácido docosahexanoico; EC: enfermedad coronaria; EPA: ácido eicosapentanoico; TG: triglicéridos.

Fuente: Kris-Etherton PM, Harris WS, Appel LJ; American Heart Association. Nutrition Committee. Fish consumption, fish oil, omega3 fatty acids, and cardiovascular disease. Circulation 2002 Nov 19;106(21):2747-2757.

Gardner y Kraemer ( 75 ) utilizaron un metaanálisis de 14 estudios para demostrar que no había diferencias significativas en los lípidos al comparar una dieta rica en MUFA con una dieta rica en PUFA. No obstante, un estudio a doble ciego, con diseño cruzado de cinco períodos de sujetos con colesterol y C-HDL normales, demostró que las dietas ricas en MUFA disminuyen el C-LDL en un 14%, de modo similar a la reducción observada con una dieta baja en grasa saturada ( 76 ). Sin embargo, los TG fueron más elevados con las dietas bajas en grasas saturadas que con las dietas ricas en MUFA. El C-HDL se mantuvo por las dietas ricas en MUFA, mientras que disminuyó en un 4% por la AAD. Así, con respecto al C-HDL y los TG, las dietas ricas en MUFA tuvieron una respuesta más favorable sobre estos importantes factores de riesgo cardíaco. MUFA y EC Cinco estudios de cohortes prospectivos demostraron una sólida asociación inversa entre el consumo de nueces y el riesgo de EC. Las grasas de las nueces son MUFA o PUFA que disminuyen el C-LDL. Hu y Stampfer ( 77 ) estimaron a partir de sus datos en el Nurses Health Study que la sustitución de las grasas con 30 g aproximadamente de nueces en lugar de la energía equivalente a partir de hidratos de carbono en una alimentación promedio, se asocia con una reducción del 30% en el riesgo de EC, y que la sustitución con grasa de nueces en vez de grasas saturadas se asocia con una reducción del 45% en el riesgo. El reto, desde luego, es que las nueces sustituyan a las grasas saturadas, no añadirlas de modo que aumente la densidad calórica de la alimentación. Dieta mediterránea y enfermedad coronaria Hay controversias en relación con si los efectos saludables de la alimentación de tipo mediterráneo se deben a un aumento de los MUFA procedentes del aceite de oliva, ácidos grasos n-3 procedentes de la ingesta de pescado, antioxidantes de las frutas y verduras, baja ingesta de grasa saturadas o una modesta ingesta de alcohol. En efecto, la respuesta puede ser el patrón dietético y no la fuente alimentaria individual. Investigadores griegos emprendieron un estudio observacional informativo de la dieta mediterránea con 1.302 hombres y mujeres griegos con EC que completaron un cuestionario validado de frecuencia de alimentos sobre las ingestas alimentarias habituales durante el año precedente a la inclusión, y que tenían una puntuación de la dieta mediterránea calculada que iba de 0 (mínima adherencia a la dieta mediterránea tradicional) a 9 (máxima adherencia a la dieta mediterránea tradicional) ( 78 ). Después de un seguimiento medio de 45,4 meses, cada incremento de dos puntos en la escala de adherencia se asoció con una tasa de mortalidad del 27% menor en personas con EC prevalente en la inclusión. Las asociaciones entre los grupos de alimentos individuales que contribuyen a la dieta mediterránea y la mortalidad fueron generalmente insignificantes. Un estudio previo en 22.043 sujetos griegos que completaron una puntuación similar de la dieta mediterránea mostró que una mayor observancia con la puntuación de la dieta mediterránea se asociaba con reducciones en la mortalidad por EC y cáncer ( 79 ). El Lyon Trial comparó una dieta de “tipo mediterráneo” rica en ácido linolénico con la dieta AHA Step 1 en 605 sujetos con IM previo ( 80 ). Aportaba una margarina a base de aceite de canola al grupo de intervención que no era rica sólo en ácido oleico, sino aún más en ácido α-linolénico. La dieta del grupo de intervención difería también con respecto al grupo control por tener una menor cantidad de grasa saturada y colesterol y ser más rica en fibra. No hubo una diferencia significativa en la ingesta de alcohol entre los grupos. El grupo control tuvo una ingesta de grasas totales y saturadas superior a la basal recomendada en la dieta de la AHA Step I. A pesar de una falta de mejoría en el índice de masa corporal (IMC) y de los perfiles lipídicos, hubo una diferencia significativa en la mortalidad, con ocho muertes súbitas en el grupo control y ninguna en el grupo de tratamiento. Un seguimiento de los resultados originales mostró que se mantuvo la diferencia significativa en los criterios de valoración de la EC a los 47 meses ( 81 ). Este estudio subraya que los patrones dietéticos y no una sustitución singular de nutrientes puede ser más relevante para comprender una dieta saludable. En este estudio hubo varias intervenciones que incluyeron más ácidos grasos n-3 como ácido α-linolénico, más fibra, más MUFA, y menos ácidos grasos saturados y colesterol alimentario. El estudio indomediterráneo fue un estudio a simple ciego único y aleatorio realizado con 1.000 sujetos sudasiáticos con EC o en alto

riesgo de padecerla ( 82 ). El grupo de intervención consumió una dieta rica en cereales completos, frutas, verduras, nueces y almendras. El grupo control consumió una dieta que fue denominada “prudente”, pero que en realidad era mucho más rica en grasas saturadas (12,5% de promedio) que lo que permite cualquiera de las dietas de la AHA (las dietas de la AHA tienen < 10 o < 7% de calorías totales). El grupo con dieta de estilo mediterráneo tuvo un consumo de grasas saturadas en el estudio del 8,2% y un aumento de dos veces en ácido α-linolénico en contraste con el grupo control. El régimen de tratamiento se asoció con una reducción significativa en la muerte súbita de IM no fatal a los 2 años de seguimiento. Dietas bajas en grasa y ricas en hidratos de carbono Una alimentación baja en grasas y rica en hidratos de carbono complejos es típica de la dieta “de estilo asiático”. Con frecuencia el porcentaje de energía que deriva de los hidratos de carbono es del 60 al 65%, lo que permite unas calorías de las grasas totales tan bajas como del 15 al 20% de la energía total. Por lo tanto, las ingestas de grasas saturadas y de colesterol alimentario son muy bajas. Dietas bajas en grasas y EC En el Lifestyle Heart Trial se examinó el valor de una dieta de estilo vegetariano con bajo contenido graso como parte de una intervención amplia sobre el estilo de vida que incluye el ejercicio físico ( 11 ). En este estudio pequeño, pero revelador, un grupo de pacientes muy motivados con coronariopatía sintomática consumió una dieta en la que menos del 10% de las calorías procedían de las grasas y no se permitió el consumo de colesterol. El grupo de tratamiento perdió 10 kg, mientras que el grupo control, cuyos sujetos se hallaban recibiendo una dieta esencialmente idéntica a la dieta Step II, no perdió peso. Los sujetos de la intervención mostraron una disminución en las concentraciones de C-LDL del 37,8%, a 100 mg n/dl. Al final del primer año del estudio, el grupo sometido a tratamiento intenso tuvo una menor progresión y/o regresión de la EC angiográfica en comparación con el grupo control. Al cabo de los 5 años, se documentó mejoría tanto por la angiografía como por un menor tamaño e intensidad de las anomalías de perfusión por tomografía por emisión de positrones con dipiridamol en reposo ( 83 ). El pequeño tamaño muestral, las dificultades causadas cuando el 49% de los sujetos rechazaron participar después de la aleatorización, y las múltiples intervenciones impiden realizar generalizaciones sobre el valor de la dieta muy baja en grasas en el paciente coronario promedio que pudieran basarse en los resultados de este estudio. El Stanford Coronary Risk Intervention Project fue un estudio multifactorial e intervencionista de 4 años. Empleó la angiografía coronaria cuantitativa seriada en 300 hombres y mujeres, y demostró una reducción significativa en la formación de nuevas lesiones en las arterias coronarias de los aleatorizados al grupo de reducción de riesgo, en comparación con la observada en el grupo de atención médica habitual ( 84 ). Todos los sujetos del grupo de reducción de riesgo recibieron instrucciones para consumir una dieta baja en grasas, baja en colesterol y rica en hidratos de carbono, con el objetivo de una ingesta de menos del 20% de la energía procedente de las grasas, menos del 6% de energía de grasa saturada, y menos de 75 mg de colesterol por día. Se les recomendaron un aumento en el ejercicio físico y un programa de entrenamiento con ejercicios de resistencia. El análisis mediante regresión múltiple identificó la ingesta de grasa alimentaria en el estudio como el mejor correlato con la formación de nuevas lesiones. Los participantes aleatorizados al grupo de reducción de riesgo aumentó preferencialmente la ingesta de hidratos de carbono complejos para compensar la reducción por la restricción en las grasas alimentarias. Los autores sugieren que la reducción en las grasas alimentarias lograda por los sujetos de su estudio, disminuyó la tasa de la formación de nuevas lesiones por mecanismos no limitados a la reducción de C-LDL. Fibra alimentaria La fibra, o hidrato de carbono vegetal no digerible, es una parte importante de una alimentación equilibrada ( 85 ). En términos de disminución óptima del colesterol, es útil pensar en la fibra en términos de sus formas viscosa (anteriormente soluble) y no viscosa (insoluble). La fibra no viscosa ayuda en el tratamiento del estreñimiento pero no disminuye los lípidos. El panel ATP III propone un aumento de las cantidades de fibra viscosa en la alimentación como modo para lograr una disminución óptima del C-LDL ( 1 ). Jenkins et al ( 86 ) demostraron el valor de un folleto dietético acerca de los alimentos que disminuyen el C-LDL en un estudio en 46 adultos hiperlipémicos sometidos a una dieta muy baja en grasas saturadas, a dieta más lovastatina 20 mg/día, o a una dieta rica en esteroles vegetales, proteína de soja, fibras viscosas y almendras. El folleto dietético disminuyó el C-LDL, TC/HDL, y la proteína C reactiva (PCR) ultrasensible, de forma similar a la disminución observada en el grupo de dieta más lovastatina. Ambos fueron regímenes terapéuticos mejorados significativamente con respecto a la dieta control. Gardner et al ( 87 ) utilizaron una estrategia vegetal en adultos hipercolesterolémicos para obtener una reducción significativamente mayor en las concentraciones de C-LDL frente a la obtenida con una dieta habitual baja en grasas. Sus modificaciones basadas en vegetales de la dieta baja en grasas incluían un mayor contenido de soja, fibra, ajo y esteroles vegetales en comparación con los que consumieron la dieta más cómoda con bajo contenido en grasas totales (el 30% de calorías) ( 87 ). Un editorial acompañante observa que dado que la intervención basada en la ingesta de verduras logró una reducción adicional del C-LDL del 4,7% sobre la reducción del 4,6% obtenida con la dieta en el grupo control, este 9,3% de reducción total en el C-LDL con respecto al basal fue lo suficientemente importante como para reducir la mortalidad de cualquier causa si se mantiene en el tiempo ( 88 ). La suplementación con fibra alimentaria puede mejorar también la tensión arterial. Un metaanálisis de estudios controlados con placebo sugiere que su efecto es pequeño, pero más marcado en los mayores de 40 años y en los hipertensos en comparación con los normotensos ( 89 ). Fibra y enfermedad coronaria Se estudió la relación entre la ingesta de fibra total y la soluble en la alimentación y el riesgo de EC y ECV en 9.776 adultos sanos que participaron en el National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) I Epidemiological Follow-up Study ( 89 ). De acuerdo con un resumen alimentario de 24 horas, los sujetos que consumieron más de 4,0 g de fibra soluble por 1.735 kcal (cuartil superior)

tuvieron un 15% menos de riesgo de EC, una mortalidad por EC del 24% menor, un 10% menos de riesgo de ECV, un 12% menos de mortalidad por ECV y un 11% menos de mortalidad total en comparación con los que consumieron menos de 1,3 g de fibra soluble por 1.735 kcal (cuartil inferior). Se analizaron los datos de 10 estudios prospectivos de cohortes de Estados Unidos y Europa que representaron un seguimiento de 6 a 10 años de 91.058 hombres y 245.186 mujeres para determinar la relación entre el contenido en fibra de la alimentación y sus subtipos con la EC ( 90 ). Después de realizar el ajuste por las características demográficas, IMC y factores del estilo de vida, cada incremento de 10 g/día de la fibra alimentaria ajustada por energía con corrección por error de medida y la fibra alimentaria total se asoció con una disminución del 14% del riesgo de todos los eventos coronarios y con una reducción del 27% en la muerte por EC. Al utilizar los datos no corregidos, la ingesta de cereales y frutas, pero no de verduras, se correlacionó con riesgo de EC. Otros factores alimentarios y lípidos Proteínas vegetales Durante siglos se ha consumido proteína de soja en todo el mundo, y se sabe que algunas poblaciones asiáticas consumen 20 g/día de proteína de soja en productos tales como leche de soja, tempeh y tofu ( 91 ). Aún no está claro el mecanismo por el cual la soja disminuye el C-LDL, pero parece que la fracción isoflavónica es importante a este respecto. Parece que los productos de soja son útiles en la sustitución de productos ricos en grasas saturadas. No obstante, es probable que la disminución del C-LDL obtenida con la soja sólo sea modesta ( 92 ). Café Ha habido un considerable interés en todo el mundo en relación a si el café tiene efectos perjudiciales sobre el perfil de riesgo coronario. Este hecho puede depender de si el café es café filtrado o hervido ( 93 ). El café hervido se consume en Escandinavia, Francia y Turquía, y contiene los lípidos diterpénicos cafestol y kahweol. Los diterpenos se extraen por agua caliente, pero son retenidos en un papel de filtro. Cuando se hallan presentes, los diterpenos elevan el colesterol en un 6 al 10%, y se observan unos valores menores con una mayor duración de la observación. Café y EC Datos de estudios prospectivos de cohortes prospectivos con seguimientos de 2 a 10 años apoyan la opinión de que de dos a cinco tacitas de café filtrado al día no aumentan probablemente los fenómenos de EC de modo significativo ( 94 , 95 and 96 ). En ausencia de un estudio clínico controlado con placebo para eliminar variables confusoras desconocidas, parece que los individuos que beben, en promedio, de una a dos tacitas de café filtrado por día corren probablemente un riesgo de pocos cambios en las concentraciones de lípidos o en las tasas de EC, con tal de que el consumo de café no se asocie con el de cremas lácteas ni tabaquismo. Ajo El empleo de ajo para reducir el C-LDL ha producido resultados inconstantes. Se cree que la alicina, el componente rico en azufre del ajo que proporciona su olor característico, es el compuesto hipolipemiante activo del ajo ( 97 ). Sin embargo, la ausencia de reducciones significativas de C-LDL en al menos seis estudios clínicos bien diseñados indica que no puede considerarse una sustancia efectiva para reducir el C-LDL ( 98 ). Factores alimentarios que afectan a las concentraciones de C-HDL y triglicéridos Los factores alimentarios que alteran las concentraciones de C-HDL y TG no son los mismos que los que alteran las concentraciones de C-LDL. Los principales factores son una dieta excesivamente energética, una elevada ingesta de hidratos de carbono, alcohol y aceite de pescado. Knuiman y colaboradores ( 99 ) revisaron las evidencias epidemiológicas sobre la relación entre la alimentación y las concentraciones de C-HDL y concluyeron que tres factores alimentarios parcialmente opuestos determinan la razón del colesterol total al C-HDL en la población adulta. Razonaron de modo convincente que la proporción de energía procedente de las grasas saturadas eleva las concentraciones de colesterol y C-LDL, que la proporción de energía de las grasas totales eleva las concentraciones de C-HDL, y que un exceso en la energía de la dieta, que produce obesidad, disminuye las concentraciones de C-HDL. Además, la pérdida de peso afecta de modo acusado a las concentraciones de TG y puede mejorar las concentraciones de C-HDL. Un metaanálisis de los estudios sobre los efectos de la pérdida de peso sobre las concentraciones de lípidos y lipoproteínas demostró una correlación negativa significativa entre la pérdida de peso, y el colesterol total, concentraciones de C-LDL y TG ( 100 ). Las concentraciones de C-HDL disminuyeron durante la fase activa de pérdida de peso, pero aumentaron en 0,009 mmol/l con cada kilogramo de pérdida de peso cuando éste se mantuvo. Las dietas ricas en hidratos de carbono y bajas en grasas reducen el C-HDL al disminuir las tasas de transporte de las apolipoproteínas ( 101 ) de las HDL. Los alimentos con un elevado índice glucémico/carga glucémica (ver Glosario) pueden aumentar la glucosa posprandial así como los TG, disminuir el C-HDL, o elevar la apo B ( 102 ). Ludwig y Jenkins ( 102 ) subrayan que es preciso mirar más allá de las cantidades de macronutrientes y centrarnos en la calidad de los nutrientes. Observan que, así como las dietas ricas en grasa no necesariamente aumentan el C-LDL, de igual modo, las dietas bastante ricas en hidratos de carbono no necesariamente aumentan los TG. Aunque el alcohol aumenta las concentraciones de TG, eleva también las del C-HDL. El análisis del Framingham Offspring Study de 1.584 hombres de mediana edad y 1.639 mujeres de mediana edad demostró que las concentraciones de TG, el IMC y la ingesta de alcohol contribuyen de modo significativo a la variabilidad del C-HDL y la apoproteína A-I en ayunas. Por último, tal como se ha apuntado, las fuentes marinas de ácidos grasos omega-3 disminuyen los TG según la dosis con ligeros aumentos en el C-HDL ( 62 ).

Volver al principio ANTIOXIDANTES, VITAMINAS Y ENFERMEDAD CORONARIA Desde que se propuso que la oxidación de las LDL por las células de la pared arterial constituía una etapa principal del comienzo de las lesiones tempranas observadas en la aterosclerosis coronaria ( 103 ), ha habido un gran interés en las vitaminas antioxidantes tales como vitaminas E y C y β-caroteno. La vitamina E (α-tocoferol) es transportada en las LDL y es un potente antioxidante liposoluble. Las fuentes alimentarias de la vitamina E incluyen aceites de semilla, nueces, aguacates, cereales enteros y enriquecidos, huevos y verduras. El βcaroteno es liposoluble. Las fuentes alimentarias incluyen zanahorias y brócoli hervido. La vitamina C es hidrosoluble y está ampliamente distribuida en frutas y verduras, pero pueden producirse pérdidas de vitamina C al cocinarlas. Vitaminas antioxidantes y enfermedad coronaria El empleo de la vitamina E es común. Un análisis transversal del 1999-2000 National Health and Nutrition Examination Survey estima que el 11% de los adultos ingiere suplementos de vitamina E ( 104 ). Sin embargo, no se ha demostrado que el consumo de vitaminas antioxidantes sea efectivo para reducir el riesgo de ECV ( 105 ). En efecto, un reciente metaanálisis de la relación dosis y respuesta entre la suplementación con vitamina E y la mortalidad total utilizando los datos a partir de estudios aleatorizados controlados, no sólo demostró la ausencia de beneficio alguno, sino que también sugería que las concentraciones de vitamina E de 400 UI o más pueden asociarse con un aumento de la mortalidad ( 106 ). Una advertencia importante es que los estudios que utilizaron dosis altas analizaron a los adultos con enfermedades crónicas y, por lo tanto, este hallazgo del metaanálisis puede no ser generalizado fácilmente a la población en su totalidad. β-caroteno y enfermedad coronaria Un gran estudio clínico en el que se empleó suplementación con β-caroteno no demostró beneficios sobre el cáncer o ECV ni confirmó las sugerencias de un mayor riesgo de cáncer de pulmón en antiguos fumadores en dos estudios más pequeños ( 107 , 108 and 109 ). Vitamina C y polivitamínicos Se agruparon nueve estudios de cohortes prospectivos con información sobre las ingestas de vitamina E, carotenoides y vitamina C para examinar la relación con los eventos coronarios ocurridos durante un período de 10 años. Entre los 293.172 sujetos sin EC en el momento de partida, pareció que sólo la vitamina C a altas dosis redujo los eventos coronarios de modo significativo al contrastarlos con los que no tomaron vitamina C ( 110 ). Se observó una reserva en relación con el empleo agrupado de antioxidantes en el estudio HATS que aleatorizó a los sujetos con un diseño factorial de 2 × 2 a una combinación que incluía un cóctel de 800 UI de vitamina E (como D-αtocoferol), 1.000 mg de vitamina C, 25 mg de β-caroteno natural y 100 μg de selenio, simvastatinaniacina, cóctel o placebo. Los sujetos que recibieron el cóctel vitamínico así como el tratamiento de niacina-simvastatina tuvieron una atenuación del aumento protector en HDL2 observado con simvastatina más niacina (junto con los beneficios angiográficos) en contraste con los que recibieron el cóctel de placebo ( 111 ). En este momento, la evidencia científica no justifica el empleo de suplementos vitamínicos en la prevención o tratamiento de la EC ( 112 ).

Volver al principio CONCLUSIONES De qué modo pueden los cardiólogos aconsejar lo mejor posible a sus pacientes sobre la dieta y el estilo de vida para reducir los riesgos de la EC? En pocas palabras, los principales factores nutricionales que marcan la máxima diferencia en la mejora del riesgo de EC son el equilibrio entre la ingesta calórica y el gasto de energía para evitar el sobrepeso/obesidad, ácidos grasos que elevan las LDL (especialmente grasas saturadas y TFA), y ácidos grasos beneficiosos (ácidos grasos insaturados, especialmente ácidos grasos omega-3). En cada visita, sugiero que el cardiólogo aconseje a sus pacientes “que coman menos y se muevan más”. Cada vez se dispone de más pruebas que aconsejan reajustar la ingesta calórica con la actividad física y cambiar a unas fuentes alimentarias con más fibra y ácidos grasos omega-3, y apartarse de la grasa animal y láctea elevada. Se debe apuntar que al evitar todos los hidratos de carbono se reduce la ingesta de vitaminas, minerales y fibra que vienen aportados por hidratos de carbono sanos, tales como cereales enteros, frutas y verduras. Un modo de lograr gran parte de lo dicho es que los médicos aconsejen a los pacientes sobre patrones de estilo de vida tales como una alimentación de estilo mediterráneo y ejercicio físico regular ( Fig. 2.2 ). Este consejo es asequible y factible, y se asocia con unos resultados beneficiosos a largo plazo. En efecto, centrarse en un estilo de vida saludable debe convertirse en una parte integral de la interacción médico-paciente. Los planes para perder peso que proporcionan beneficio sólo durante un corto período de tiempo deben subordinarse a las opciones más saludables a largo plazo. Nunca se insistirá lo bastante en derivar a los pacientes a dietistas para una consulta médica nutricional. Reducir los desembolsos por suplementos vitamínicos con beneficios no demostrados puede ayudar a proporcionar fondos para una asistencia nutricional profesional requerida.

Volver al principio CONTROVERSIAS Y PERSPECTIVAS PERSONALES

En la actualidad se ofrecen a los norteamericanos numerosas pirámides para su consideración. Las pirámides de USDA, DASH, la dieta mediterránea y de la Mayo Clinic son ejemplos de lo que disponemos ( 5 , 14 , 18 ). Estas pirámides pueden ser muy útiles en los esfuerzos educativos para el público general ( Fig. 2.3 ). Muy importante es que el médico debe sacar provecho de la disposición del paciente para el cambio. Por ejemplo, un paciente con C-LDL y síndrome metabólico que se ha recuperado de una reciente intervención quirúrgica de revascularización coronaria, requiere comprender el motivo por el cual necesita tal intervención técnicamente compleja y cara. Esto puede ser especialmente efectivo en el marco hospitalario.

Figura 2.2. Efecto de los cambios en la alimentación frente a la dieta occidental estándar. Sacks FM, Katan M. Randomized clinical trials on the effects of dietary fat and carbohydrate on plasma lipoprotein and cardiovascular disease. (Fuente: Am J Med 2002;113[Suppl 9B]:13S-24S.) Herramientas de imágenes Muchos médicos se hallan bajo la falsa impresión de que el consejo nutricional sencillamente no funciona en la práctica clínica. Estoy preocupado porque muchos encuentren más fácil abogar por dietas pasajeras en vez de subrayar los principios nutricionales probados mencionados en este capítulo. Mi experiencia en cardiología preventiva durante las 3 últimas décadas ha encontrado valiosísimos estos principios. Se debe averiguar si el paciente se halla dispuesto a cambiar y a darse cuenta de que el fracaso es mucho menos probable cuando se aportan consejos y seguimientos individualizados, y a centrarse en el estilo de vida (alimentación y ejercicio) en lugar de en componentes alimentarios singulares. En la Tabla 2.4 se aporta un enfoque útil para que los médicos den consejos nutricionales.

Figura 2.3. Recomendaciones de 2005 para una comida sana. (Fuente: USDA Center for Nutrition Policy and Promotion.) Herramientas de imágenes Volver al principio FUTURO A medida que nos acercamos al año 2010, Estados Unidos se encuentra en el camino de alcanzar una menor concentración sérica global de colesterol por medio de una mejora en la alimentación. El desafío continuo en la atención médica será el desarrollo de programas innovadores que ayuden a los pacientes a mejorar la calidad nutricional al tiempo que controlen la cantidad nutricional. Es preciso que las organizaciones sanitarias consideren un modo innovador para proporcionar consejos sobre el estilo de vida. En vez de una visita médicopaciente, puede ser más productivo tener una reunión entre el médico, la enfermera y el dietista con 10 a 14 pacientes en una sesión en grupo de 1 hora que anime a la participación y a encontrar soluciones a los problemas. Por último, los interesantísimos avances en genética médica auguran un consejo nutricional más dirigido, no sólo para la población general, sino particularmente para las personas que se hallan en riesgo de cardiopatía y accidente vascular cerebral.

1. Valorar el estado lipídico/metabólico

Síndrome metabólico (3/5 para el diagnóstico) – Aumento del perímetro de cintura C-LDL elevado

– TG elevados – Baja concentración de C-HDL – Aumento de la TA – Glucosa basal alterada

2. Valorar los factores de riesgo de la EC y el estado de riesgo de EC (datos clínicos; emplear la puntuación de Framingham)

3. Establecer objetivos en relación con el tratamiento

a. C-LDL al objetivo

b.

Reducir los factores de riesgo del síndrome metabólico con cambio en el estilo de vida, incluida una dieta DASH si es hipertenso (y, en caso necesario, medicaciones)

4. Comentar con el paciente si éste se muestra dispuesto a cambiar el estilo de vida aterogénico

a. Si no se halla dispuesto a un cambio en el estilo de vida, hacerle saber que dispondrá de ayuda cuando se encuentre dispuesto

b. Considerar centrarse en comer más sano en una sola comida (p. ej., desayuno)

5. Recalcar el cambio del estilo de vida terapéutico (“Moverse más, comer menos”); centrarse en

– Dieta aterogénica Más fuentes de fibra, frutas, verduras, pescado, legumbres, nueces, cereales enteros Disminuir o sustituir las porciones grandes, los cortes grasos de carne, alimentos fritos, alimentos cocinados comerciales y productos lácteos ricos en grasa

– Conducta sedentaria Animar a añadir ejercicio físico en la rutina diaria; hacer más cada día

– Ganancia de peso Comenzar evitando una mayor ganancia de peso/menor número de calorías en caso de sobrepeso/obesidad

6. Conseguir ayuda

Dietistas diplomados para proporcionar consulta sobre nutrición médica

7. Utilizar monitores

– Mantener un diario sobre la alimentación

– Utilizar un podómetro para aumentar los pasos por día

8. Mirar hacia atrás

– Comprobar el perímetro de cintura, los factores de riesgo después de un intervalo apropiado

9. Comentar las medidas no demostradas a evitar

– Megavitaminas

– Dietas pasajeras

– Aspirina en hombres y mujeres si los beneficios no superan los riesgos

C-HDL: colesterol de las lipoproteínas de alta densidad; C-LDL: colesterol de las lipoproteínas de baja densidad; EC: enfermedad coronaria; TA: tensión arterial; TG: triglicéridos.

Volver al principio Bibliografía 1. Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. Adult Treatment Panel III final report. Circulation 2002;106: 3143-3421. Citado aquí 2. Grundy SM. Small LDL, atherogenic dyslipidemia, and the metabolic syndrome. Circulation 1997;95:1-4. Citado aquí 3. The Diabetes Prevention Program Research Group. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med 2002;346:393-403. Citado aquí 4. Tuomilehto J, Lindstrom J, Eriksson JG, et al. Prevention of type 2 diabetes mellitus by changes in lifestyle among subjects with impaired glucose tolerance. N Engl J Med 2001;344:1343-1350. Citado aquí 5. Parikh P, McDaniel MC, Ashen MD, et al. Diets and cardiovascular disease. An evidence-based assessment. J Am Coll Cardiol 2005;45:1379-1387. Citado aquí 6. Hjermann I, Holme I, Leren P. Oslo Study Diet and Anti-Smoking Trial: results after 102 months. Am J Med 1986;80[Suppl 2A]:7-12. Citado aquí 7. Burr ML, Fehily AM, Gilbert JF, et al. Effects of changes in fat, fish, and fibre intakes on death and myocardial reinfarction: Diet and Reinfarction Trial (DART). Lancet 1989;2:757-761. Citado aquí 8. Dietary supplementation with n-3 polyunsaturated fatty acids and vitamin E after myocardial infarction: results of the GISSIPrevenzione trial. GISSIPrevenzione Investigators. Lancet 1999;354:447-455. Citado aquí 9. Watts GF, Lewis B, Brunt JNH, et al. Effects of coronary artery disease of lipid lowering diet, or diet plus cholestyramine in the St. Thomas Atherosclerosis Regression Study (STARS). Lancet 1992;339:563-569. Citado aquí 10. Schuler G, Hambrecht R, Schlierf G, et al. Regular physical exercise and low-fat diet: effects of progression on coronary artery disease. Circulation 1992;86:1-11. Citado aquí 11. Ornish D, Brown SE, Scherwitz LW, et al. Can lifestyle changes reverse coronary heart disease? The Lifestyle Heart Trial. Lancet 1990;335:129-133. Citado aquí 12. Brousseau ME, Schaefer EJ. Diet and coronary heart disease: clinical trials. Curr Atheroscler Rep 2000;2:487-493. Citado aquí 13. Krause RM, Eckel RH, Howard B, et al. Revision 2000: AHA dietary guidelines; a statement for healthcare professionals from the Nutrition Committee of the American Heart Association. Circulation 2000; 102:2296-2311. Citado aquí 14. Appel LJ, Moore TJ, Obarzanek E, et al. A clinical trial of the effects of dietary patterns on blood pressure. DASH Collaborative Research Group. N Engl J Med 1997;336:1117-1124. Citado aquí 15. Sacks FM, Svetkey LP, Vollmer WM, et al. Effects on blood pressure of reduced dietary sodium and the Dietary Approaches to Stop Hypertension (DASH) diet. N Engl J Med 2001;344:3-10. Citado aquí 16. NHLBI Obesity Education Initiative. Summary report: Strategy development workshop for public education on weight and obesity. NIH publication 94-3314. Bethesda, MD: National Institutes of Health, 1994: 139. Citado aquí 17. Dietary Guidelines for America 2005. Available: www.healthierus.gov/dietaryguidelines. Accessed August 1, 2005. Citado aquí

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Capítulo 3 Obesidad Y Síndrome Metabólico Oscar C. Marroquin David E. Kelley INTRODUCCIÓN La obesidad representa en el momento presente uno de los principales problemas de salud pública en las sociedades desarrolladas. La enfermedad cardiovascular (ECV) es una de las principales comorbilidades de la obesidad. La relación entre la obesidad y la ECV es el objetivo de este capítulo. Es preciso que los médicos sepan integrar una valoración de la obesidad en la evaluación del paciente, a la vez que su tratamiento. Estos principios hacen referencia al manejo de muchas ECV y de modo enfático a la promoción de la salud cardiovascular. Uno de los objetivos de este capítulo es delimitar las prácticas actuales para la valoración de la obesidad. Éstas son simples y sencillas. También se tratará la fisiopatología que liga la obesidad con el síndrome metabólico, subrayando la importancia de la distribución regional de la adiposidad, así como los papeles del tejido adiposo como órgano endocrino y fuente de inflamación de bajo grado. La adiposidad central y los fenómenos estrechamente relacionados del aumento del contenido en grasa en el hígado y en el músculo esquelético son la parte central del síndrome metabólico y de la resistencia a la insulina. La delimitación del síndrome metabólico constituyó un importante paso hacia adelante en la conceptualización del modo en que la resistencia a la insulina y la obesidad contribuyen al riesgo de ECV. Recientemente se ha suscitado una controversia en relación con si el síndrome metabólico constituye realmente una entidad patológica tratable. El segundo objetivo principal de este capítulo es examinar los mecanismos y manifestaciones de la ECV en la obesidad. Hay múltiples vías por las que se puede producir un mayor riesgo. Los riesgos de ECV asociada con obesidad y resistencia a la insulina confluyen en la propensión a la formación, progresión y probablemente a la fragilidad de las placas ateroscleróticas y, por ello, a un mayor riesgo de trombosis coronaria e infarto de miocardio. No obstante, ésta no es la única manifestación del riesgo de ECV relacionada con la obesidad. El riesgo de ECV relacionada con la obesidad se manifiesta también como insuficiencia cardíaca congestiva, disfunción endotelial, rigidez arterial, hipertensión y trastornos del sustrato metabólico en los miocitos cardíacos, y también se considerarán estos aspectos en este capítulo.

Volver al principio EPIDEMIOLOGÍA Durante las últimas décadas ha aumentado la prevalencia de la obesidad en proporciones epidémicas. La prevalencia de la obesidad entre los adultos estadounidenses aumentó del 12% en 1991 al 21,3% en 2002 ( Fig. 3.1 ) ( 1 ). En 2002, el 58% de los norteamericanos adultos (el 66% de los hombres y el 50% de las mujeres) tenían sobrepeso ( 2 ). El sobrepeso se define como un índice de masa corporal (IMC) por encima de 25 kg/m2 pero menos de 30 kg/m2 , y la obesidad se define como un IMC de 30 kg/m2 o mayor. La prevalencia de la obesidad de clase III, con un IMC mayor de 40 kg/m2 , aumentó del 0,9% en 1991 al 2,4% en 2002 ( 3 ). Hay diferencias étnicas en relación con la obesidad. Los afroamericanos y los de origen latinoamericano tienen mayores tasas de obesidad que los blancos sin dichos orígenes, mientras que la prevalencia de la obesidad es menor entre los americanos de origen asiático ( 4 ), aunque el IMC en el que pueden desarrollarse las comorbilidades relacionadas con la obesidad parece ser menor en los americanos de origen asiático, de modo que los puntos límite de un IMC “de riesgo” son menores. De particular interés es el aumento generalizado de la prevalencia del sobrepeso y de la obesidad entre los niños en edad escolar así como en los adolescentes y adultos jóvenes ( 5 , 6 ). Estas tendencias se han observado en Estados Unidos ( 2 , 5 , 6 ), Gran Bretaña ( 7 ) y Asia ( 8 ), donde actúan presumiblemente factores conductuales similares que afectan a la alimentación y a la actividad física.

Volver al principio VALORACIÓN CLÍNICA DE LA OBESIDAD En Estados Unidos, los National Institutes of Health basan su clasificación del peso corporal en el concepto del IMC ( 9 ). Se calcula el IMC dividiendo el peso corporal en kilogramos entre el cuadrado de la altura en metros ( Tabla 3.1 ). El IMC de una persona delgada es de 25 kg/m2 o menos. Aunque se considera que un peso corporal delgado es “normal”, tal como se ha apuntado antes, esto se manifiesta en sólo una minoría de adultos de Estados Unidos. En niños y adolescentes, no se han establecido unos valores específicos del IMC para identificar la obesidad y el sobrepeso; sin embargo, se ha utilizado un IMC en el percentil 95 o mayor en relación con la distribución específica por sexo y edad para identificar el sobrepeso ( 2 ). Además de determinar la altura y el peso (y, por ende, el IMC), también se recomienda la determinación del perímetro abdominal. Con cualquier IMC, un mayor perímetro abdominal identifica un mayor riesgo metabólico. Aunque la relación es un continuo, el punto de corte para el perímetro abdominal se sitúa en 102 cm para los hombres y en 88 cm para las mujeres. La determinación del perímetro abdominal toma en consideración la distribución del tejido adiposo. Por ejemplo, con un mismo nivel de IMC, el riesgo cardiovascular puede ser significativamente menor en una persona en quien el exceso de grasa corporal tenga una distribución predominantemente en las regiones glúteas y femorales, más que en una adiposidad abdominal ( 10 , 11 and 12 ).

Figura 3.1. Tendencias de la obesidad en los adultos estadounidenses en los años 1991, 1996 y 2003. Se define la obesidad como un índice de masa corporal ≥ 30 o unos 15 kg de sobrepeso en una persona con una altura de 1,63 m. (De Behavioral risk factor surveillance system, Centers for Disease Control, Atlanta, GA.) Herramientas de imágenes Volver al principio VALORACIÓN DE LA MASA ADIPOSA Unas determinaciones más precisas de la cantidad de grasa corporal y una determinación más exacta de su distribución exceden generalmente las limitaciones del coste, así como las necesidades prácticas para la atención médica. En el marco de la investigación, hay varios métodos que pueden emplearse para valorar de modo preciso la masa adiposa y determinar la distribución del tejido adiposo, incluyendo una estimación del contenido lipídico del hígado y del músculo esquelético. La estimación de la masa adiposa (y de la masa no adiposa) suele obtenerse por medio de la absorciometría de doble energía de rayos X (DXA, X-ray absorptiometry). Una limitación es que la DXA no es adecuada para la obesidad grave debido a la restricción del tamaño de la mesa de exploración. Con la disponibilidad generalizada de la DXA se ha abandonado la determinación del peso en inmersión bajo el agua para estimar la masa adiposa. Cada vez se dispone de modo más generalizado de los sistemas de desplazamiento de aire que permiten la determinación de la densidad corporal. Así, cada vez es más común el cálculo de la masa adiposa (p. ej., tecnología BOD POD; Life Measurement Inc., Concord, CA). Puede utilizarse la bioimpedancia para estimar el contenido de agua corporal atendiendo a la resistencia a una muy pequeña cantidad de corriente eléctrica transmitida. Utilizando los supuestos sobre hidratación tisular, se puede estimar la masa no adiposa y la masa adiposa. Este último punto es crucial para comprender las limitaciones de la bioimpedancia porque los rápidos cambios en el equilibrio hídrico, que podrían producirse con el tratamiento de la insuficiencia cardíaca, pueden hacer que estas estimaciones sean imprecisas.

Categoría

Rango del índice de masa corporal (kg/m2 )

Peso normal

≥25,0

Sobrepeso

25,1-29,9

Obesidad de clase I

30,0-34,9

Obesidad de clase II 35,0-39,9

Obesidad de clase III ≥40,0 Volver al principio VALORACIÓN DE LA DISTRIBUCIÓN REGIONAL DEL TEJIDO ADIPOSO Vague ( 13 ) reconoció la importancia de la distribución del tejido adiposo en relación con el riesgo metabólico hace ya más de medio siglo. Esta perspectiva se ha enfatizado por los hallazgos obtenidos con el empleo de modernas tecnologías de bioimagen en relación con la composición corporal, tales como la tomografía computarizada (TC), la resonancia magnética (RM) y la espectroscopia por RM (ERM). La TC o RM abdominales, efectuadas muy comúnmente utilizando una imagen transversal centrada en el espacio discal L4-5, se utiliza generalmente para determinar la adiposidad de las vísceras abdominales (tejido adiposo visceral, TAV) y la adiposidad abdominal subcutánea (AAS) ( Fig. 3.2 ) ( 14 , 15 and 16 ). La adiposidad visceral es generalmente mayor en hombres que en mujeres, y aumenta con la edad y después de la menopausia en las mujeres. Como porcentaje de la adiposidad abdominal total y en relación con el IMC, el TAV varía según las razas, y es mayor en los asiáticos, menor en los africanos e intermedio en los de origen europeo. La adiposidad visceral es la suma del tejido adiposo epiploico, mesentérico y perirrenal, esencialmente todo el tejido adiposo por debajo de la musculatura de la pared abdominal. En general, la cantidad de TAV correlaciona bien con la intensidad de la resistencia a la insulina y con la dislipemia ( 14 , 15 and 16 ). Es intrigante que la adiposidad visceral se correlacione con el síndrome metabólico más fuertemente que lo hace un índice de la obesidad global tal como el IMC o la masa de grasa sistémica, porque el volumen del TAV representa generalmente sólo un 10% aproximadamente del tejido adiposo sistémico. No se conoce bien por qué esta masa relativamente pequeña de TAV se correlaciona tan bien con las manifestaciones sistémicas de la resistencia a la insulina, como son los diversos factores de riesgo de ECV. El TAV, o al menos una porción de él, libera ácidos grasos libres (AGL) a la circulación portal ( 17 ). La fuerte asociación entre el TAV y la intensidad de la dislipemia puede relacionarse en parte con esta liberación portal de ácidos grasos, aunque éste es un concepto difícil de probar debido a la dificultad para obtener muestras portales. Los adipocitos del TAV sí tienen una mayor tasa de lipólisis y son menos reactivos a la supresión de la lipólisis por la insulina ( 18 , 19 ). No obstante, esta explicación es, en el mejor de los casos, sólo parcialmente satisfactoria porque la mayor parte del flujo sistémico de los AGL deriva del tejido adiposo subcutáneo y en particular del tejido adiposo abdominal subcutáneo ( 20 ).

Figura 3.2. Imagen por tomografía computarizada de una sección transversal abdominal en el espacio discal L4-5 para medir la adiposidad visceral. Herramientas de imágenes La fuerte correlación entre el TAV y la resistencia a la insulina ha supuesto un motivo para considerar los depósitos regionales de tejido adiposo como “miniórganos” distintos o individuales, cada uno de ellos con importantes contribuciones individuales. Es preciso que esta discusión tome en consideración no sólo los depósitos “metabólicamente adversos» tales como el TAV, sino también los depósitos “metabólicamente protectores”. La adiposidad gluteofemoral plantea poco riesgo a la resistencia a la insulina; en efecto, parece que este depósito mitiga el riesgo ( 21 , 22 and 23 ). Una base metabólica parece ser que los adipocitos del interior del tejido adiposo subcutáneo de la región gluteofemoral tienen una menor tasa de lipólisis que los adipocitos del tejido adiposo epiploico y mesentérico del abdomen. En efecto, el riesgo metabólico asociado con la adiposidad gluteofemoral parece asociarse con la escasez más que con un exceso ( 21 , 22 and 23 ). Una disminución en la adiposidad gluteofemoral es un factor de riesgo de hiperglucemia y de diabetes mellitus (DM) de tipo 2 ( 24 , 25 and 26 ). Estudios recientes del laboratorio del autor indican que equiparados por IMC y masa adiposa, los hombres y las mujeres DM de tipo 2 tienen menos adiposidad gluteofemoral. También es interesante que en respuesta al receptor activado por el proliferador de peroxisomas (PPAR)-γ glitazonas, la sensibilidad a la insulina del tejido gluteofemoral es mayor en pacientes con DM de tipo 2, y este aumento se correlaciona fuertemente con una mejor sensibilidad sistémica a la insulina ( 27 ). Unos pocos trabajos clínicos señalan que la AAS se relaciona más fuertemente con la resistencia a la insulina que la adiposidad visceral ( 28 , 29 and 30 ), aunque la mayoría de los estudios han encontrado una mayor asociación con la adiposidad visceral ( 31 , 32 and 33 ). Puede haber varias razones para esta ambigüedad. Primera: hay dos capas que comprenden el tejido adiposo abdominal subcutáneo, y éstas difieren en el metabolismo y en su asociación con la resistencia a la insulina ( 34 ). La capa externa, denominada tejido adiposo abdominal subcutáneo superficial, es mayor en las mujeres que en los hombres y parece similar a la adiposidad gluteofemoral; parece ser benigna o incluso protectora frente a la resistencia a la insulina. La capa interna, denominada tejido adiposo abdominal subcutáneo profundo, es mayor en los hombres que en las mujeres, y se correlaciona mucho más estrechamente con la resistencia a la insulina, y en un modo muy similar a la del TAV ( 34 ). De este modo, parte de la razón de los diferentes patrones de asociación entre el tejido abdominal subcutáneo y la resistencia a la insulina puede relacionarse con las diferentes proporciones de las capas superficial y profunda.

Una segunda razón de la potencial ambigüedad que atañe a la relación entre la AAS y la resistencia a la insulina tiene que ver con el efecto del tamaño del adipocito. Previamente al énfasis contemporáneo sobre la caracterización de la obesidad por medio de la valoración de los patrones de distribución del tejido adiposo, la investigación acerca de la obesidad se centraba en la valoración del tamaño del adipocito y en su número ( 35 ). La obesidad se asocia con adipocitos de mayor tamaño ( 36 , 37 ). El tamaño del adipocito en el tejido adiposo abdominal subcutáneo es un factor de riesgo de la DM de tipo 2, incluso después de haber efectuado el ajuste por efectos de la obesidad global y de la adiposidad central ( 38 , 39 ). Los adipocitos de gran tamaño tienen unas mayores tasas de lipólisis y pueden presentar unos patrones alterados de secreción de adipocina que contribuyen a la resistencia a la insulina. En ciertos aspectos, las diferentes relaciones entre el tejido adiposo abdominal superficial y profundo con la resistencia a la insulina son análogas a las distintas relaciones entre el TAV y el tejido adiposo subcutáneo con la resistencia a la insulina. Puede elaborarse aún más esta comparación al considerar el papel del tejido adiposo intermuscular en la extremidad inferior. La mayor parte del tejido adiposo de la extremidad inferior está contenido en el tejido adiposo subcutáneo y, tal como se ha comentado anteriormente, éste es el tejido adiposo gluteofemoral, que es realmente protector frente a la resistencia a la insulina. Una proporción más pequeña, aproximadamente del 5 al 15%, corresponde al tejido adiposo localizado inmediatamente adyacente al músculo y por debajo de la fascia. La cantidad de tejido adiposo subfascial se correlaciona con la resistencia a la insulina ( 40 ). Considerando la totalidad del organismo, la cantidad de tejido adiposo subfascial que rodea al músculo esquelético puede aproximarse a la cantidad del TAV. No está claro el modo en que el tejido adiposo subfascial que rodea a los músculos esqueléticos contribuye a la resistencia a la insulina. La regulación de la insulina de la lipólisis puede ser diferente en este depósito en relación con el tejido adiposo subcutáneo, exponiendo potencialmente al músculo a elevadas concentraciones de ácidos grasos e interfiriendo con la captación de glucosa. Otra posibilidad es la actividad endocrina del tejido adiposo subfascial, aunque hay pocos datos directos que prueben esta hipótesis.

Volver al principio BASES METABÓLICAS DE LA RESISTENCIA A LA INSULINA RELACIONADA CON LA OBESIDAD Los estudios sobre la relación de la resistencia a la insulina y la topografía de la distribución del tejido adiposo son muy interesantes para investigar la relación entre la composición corporal y las complicaciones metabólicas de la obesidad. Sin embargo, estos estudios no indican por sí mismos los mecanismos por los cuales la adiposidad desencadena la resistencia a la insulina. Se pueden considerar varios mecanismos: los efectos de los ácidos grasos, adipocinas e inflamación. Éstos no son mutuamente excluyentes. Es probable que todos sean operativos e interactivos. Otra consideración importante tiene que ver con la acumulación de grasa en el interior del hígado y en el músculo esquelético. Competición entre la glucosa y los ácidos grasos La mayoría de los tejidos, y quizás especialmente el músculo esquelético y el músculo cardíaco, pueden oxidar y almacenar tanto ácidos grasos como glucosa. En efecto, estas dos sustancias compiten por su utilización, y esta competición, o al menos competición no controlada, es crucial en relación con la patogenia de la resistencia a la insulina. Hace más de 40 años Randle et al establecieron en una serie de estudios bioquímicos que los ácidos grasos compiten con la glucosa para su utilización por el músculo esquelético, y que una mayor disponibilidad de ácidos grasos induce resistencia al efecto de la insulina en la estimulación del metabolismo de la glucosa por el músculo esquelético ( 41 ). Una de las funciones clave de la insulina es controlar esta competición y mantenerla dentro de unos límites correctos. Los aumentos de insulina, desencadenados en respuesta a aumentos en la glucosa plasmática por la ingestión de alimentos, suprimen la lipólisis en los adipocitos, disminuyen de modo espectacular los AGL y reducen la competición en relación con la utilización de glucosa. Normalmente, en la transición desde un estado de ayunas al estado tras la ingestión de alimento, el tejido adiposo cambia desde una salida de AGL a una captación de AGL, y sistemáticamente el marcador de esta transición desde el catabolismo al anabolismo es una supresión pronunciada de las concentraciones de ácidos grasos en plasma ( 42 ). En estudios metabólicos, la elevación de los AGL en plasma por encima de los niveles en ayunas, como puede lograrse mediante infusiones de lípidos, induce una resistencia a la insulina de grado importante ( 43 , 44 and 45 ). El perfil metabólico del trastorno del metabolismo de la glucosa que se induce se caracteriza por un menor transporte de la glucosa, reducción de la oxidación de la glucosa y trastorno de la estimulación de la formación de glucógeno. Este perfil metabólico concuerda de modo preciso con las anomalías que caracterizan las encontradas en la DM de tipo 2 y en la obesidad ( 46 ). Además, la inducción de la resistencia a la insulina no requiere siquiera “elevación” de los ácidos grasos. Hace una década, en el laboratorio del autor, un estudio metabólico en voluntarios sanos delgados puso de manifiesto que prevenir simplemente la supresión normal de AGL en plasma que se produce en respuesta a la insulina, es suficiente para inducir la resistencia a insulina en el músculo esquelético ( 45 ). Así, un aspecto clave de la respuesta normal del músculo a una mayor captación de glucosa en respuesta a la insulina depende de la efectividad con que la insulina suprime los ácidos grasos del plasma. En la obesidad y en la DM de tipo 2, esta capacidad de la insulina para suprimir los ácidos grasos está atenuada. Se ha demostrado de forma repetida que las concentraciones plasmáticas de ácidos grasos durante la administración de una infusión de insulina correlacionan fuertemente con la intensidad de la resistencia a la capacidad de la insulina de estimular la captación de glucosa ( 47 , 48 ). Después de una pérdida de peso hay una mejoría en la supresión de la lipólisis y de AGL en plasma por la insulina, y ésta es una respuesta clave que contribuye a la mejoría del metabolismo de la glucosa después de la pérdida de peso ( 47 ). Se ha demostrado que la supresión farmacológica de la lipólisis en pacientes con DM de tipo 2 mejora de modo sustancial la resistencia a la insulina ( 49 ). Existen diferencias regionales en los depósitos de tejido adiposo en cuanto a la respuesta a la insulina para suprimir la lipólisis. Los adipocitos de los epiplones y del tejido adiposo mesentérico tienen unas tasas basales de lipólisis mayores y se suprimen menos en respuesta a la insulina que los adipocitos del tejido adiposo gluteofemoral ( 18 , 50 ). Así, las diferencias regionales en el metabolismo de los adipocitos en relación con la sensibilidad a la insulina de la lipólisis pueden constituir un mecanismo importante que sea responsable de

las diferentes relaciones de estos depósitos con la sensibilidad a la insulina sistémica. La mayoría del flujo sistémico de ácidos grasos deriva del tejido adiposo abdominal subcutáneo ( 20 , 51 ). Esto refleja tanto la mayor cantidad absoluta de adiposidad en este depósito que en el TAV, como las diferencias regionales en el metabolismo de los adipocitos anteriormente mencionadas. El tratamiento de los pacientes con DM de tipo 2 con glitazonas, como pioglitazona o rosiglitazona, induce típicamente una modesta ganancia de peso, y parte de dicha ganancia es en forma de una mayor adiposidad. Se produce cierta repartición de la distribución del tejido adiposo que se genera. A pesar de la ganancia de peso, hay una modesta disminución en el TAV, de aproximadamente un 10%, y un aumento relativo en el tejido adiposo subcutáneo. Junto con este cambio en la distribución del tejido adiposo, hay una disminución de la esteatosis hepática. Actividad endocrina del tejido adiposo El tejido adiposo es un tejido endocrino increíblemente activo. La identificación de la leptina y el hallazgo de que se originó en el tejido adiposo han aumentado profundamente nuestra consideración por este tejido. De repente, se percibió que este depósito, por lo demás aparentemente sin vida e inerte, estaba intentando manejar activamente sus recursos influyendo sobre las vías nerviosas de la regulación del apetito y sobre la señalización celular modificando el gasto de energía y la oxidación de las grasas en el hígado y en el músculo esquelético. Los potentes efectos de la deficiencia en leptina y los efectos igualmente potentes de su sustitución en afecciones de deficiencia leptínica indican la potencia y la primacía de esta vía de señalización. La resistencia a la leptina es una barrera importante para el tratamiento de la obesidad ( 52 ). La leptina aumenta en proporción directa a la masa de grasa, muy particularmente en proporción directa a la adiposidad subcutánea, pero otra adipocina importante, la adiponectina, sigue un patrón opuesto. La adiponectina, que mejora la sensibilidad a la insulina y puede proteger frente a la ECV a través de efectos saludables sobre el endotelio vascular, disminuye a medida que el individuo se vuelve más obeso. Se piensa, aunque no está firmemente establecido, que el TAV es la principal fuente de adiponectina y, por ende, un aumento en la masa de TAV se asocia con una menor producción de adiponectina. No está claro el modo en que se halla regulado, pero puede guardar relación con el tamaño de la célula grasa y la interacción con la secreción de otras adipocinas. Es interesante señalar que un ratón transgénico que hiperexpresa adiponectina es masivamente obeso debido a una adiposidad subcutánea grandemente expandida y, sin embargo, no manifiesta resistencia a la insulina. Hay una lista creciente de adipocinas que influyen sobre la sensibilidad a la insulina. Comprenden la resistina, la visastina, la proteína estimulante de la acilación (ASP, acylation-stimulating protein), y otras ( 53 ). Una que ha recibido atención recientemente es la proteína fijadora del retinol. En un modelo de animal transgénico en el que la resistencia a la insulina del tejido adiposo se produjo por inactivación de GLUT 4, el transportador de glucosa que es predominante en el tejido adiposo, se produjo en los animales resistencia a insulina en el músculo e hígado, y se determinaron mayores concentraciones circulantes de la proteína fijadora del retinol ( 54 ). Este hecho es interesante debido al papel del receptor X del ácido retinoico como factor de transcripción en relación con las vías que influyen sobre la sensibilidad a la insulina. Otra área de interés que está surgiendo tiene que ver con el papel de los endocannabinoides, una vía que influye también sobre el apetito y el gasto de energía ( 55 ). Ha emergido como diana terapéutica para el tratamiento de la obesidad. El rimonabant, antagonista de la señalización de endocannabinoides, mejora el síndrome metabólico e induce pérdida de peso ( 56 ). Inflamación y tejido adiposo La inflamación desempeña un papel importante en el desarrollo de la aterosclerosis. La proteína C reactiva (PCR), que es el marcador inflamatorio mejor estudiado en relación con el riesgo de ECV, se sintetiza en el hígado, y su expresión se halla bajo el control transcripcional de la interleucina (IL) 6 y del factor de necrosis tumoral-α (TNF-α). Uno de los principales mecanismos por los que la obesidad puede influir sobre las concentraciones de PCR es por medio de la producción de citocinas por el tejido adiposo que regulan la producción hepática de la PCR ( 57 ). La adiposidad visceral se asocia fuertemente con las concentraciones plasmáticas de PCR, como también lo está el IMC. Los adipocitos no son las únicas células del tejido adiposo que segregan productos que influyen sobre la inflamación y la resistencia a la insulina. Puede haber macrófagos en el tejido adiposo, y se hallan presentes en mayores cantidades en la obesidad ( 58 ). Parece probable que las quimiocinas generadas por los adipocitos atraigan monocitos y macrófagos, que a su vez aumentan la producción de citocinas inflamatorias. Así, parece que hay un paralelismo en la atracción de estos tipos celulares al interior de la placa aterosclerótica en la pared vascular en la formación de células espumosas cargadas de grasa. En el tejido adiposo, la producción de citocinas tales como la IL-6 y el TNF-α probablemente derivan de modo sustancial, y quizá predominante, de los macrófagos del interior del tejido adiposo y no directamente de los adipocitos ( 58 ). Las citocinas pueden inducir resistencia a la insulina. Por ejemplo, el TNF-α induce la fosforilación de los residuos de serina en el receptor de insulina, alterando la fosforilación de tirosina desencadenada por la unión a insulina y, por lo tanto, interfiriendo con la transducción de señales de la insulina. El reconocimiento que va surgiendo de las conexiones entre la inflamación y la obesidad está proporcionando nuevos conocimientos sobre la patogenia del síndrome metabólico. La supervivencia de los organismos se basa tanto en la capacidad para luchar contra la infección como en la capacidad para almacenar nutrientes, de modo que estas dos vías son esenciales para la supervivencia. Estas vías metabólicas y la inflamación pueden haber evolucionado con una estrecha interdependencia, compartiendo proteínas de señalización y factores de transcripción. Se ha postulado que una de las dianas celulares de los agonistas del PPAR-γ son macrófagos, y que un efecto de este tratamiento es suprimir la actividad macrofágica en el interior del tejido adiposo. El concepto de que el tejido adiposo en la obesidad es una fuente de inflamación de bajo grado proporciona otra conexión sólida entre la adiposidad y el síndrome metabólico. Los marcadores de la inflamación, sobre todo la PCR, ayudan a identificar a los individuos en riesgo de ECV. Es una importante cuestión para la investigación si actuar sobre el tejido adiposo inflamatorio, incluso sin inducir una pérdida de peso, será útil para reducir el riesgo de ECV.

Volver al principio GRASA ECTÓPICA EN EL HÍGADO Y MÚSCULO

El músculo esquelético y el hígado contienen normalmente pequeñas cantidades de triglicéridos, mucho menos de lo que está contenido en el tejido adiposo. En la obesidad, estos depósitos pueden hallarse muy aumentados. Se produce esteatosis hepática comúnmente en la DM de tipo 2 ( 59 ), y se correlaciona fuertemente con la resistencia a la insulina. En los pacientes con DM de tipo 2 la cantidad de insulina requerida para lograr el control glucémico se correlaciona con la cantidad de esteatosis hepática ( 60 ), lo que indica la importancia de este depósito en la patogenia de la resistencia hepática a la insulina. La esteatosis hepática se correlaciona con la intensidad de la dislipemia. En los obesos, el contenido de lípidos intracelular en el músculo esquelético está aumentado y se correlaciona con la gravedad de la resistencia a la insulina. El contenido lipídico en el músculo es mayor en la DM de tipo 2 y en los familiares de primer grado de estos pacientes. La mayor liberación de ácidos grasos es un factor clave que lleva a la esteatosis hepática y a un mayor contenido de lípidos en el músculo. En relación con el músculo, cada vez disponemos de más pruebas sobre la disfunción mitocondrial en la obesidad y en la DM de tipo 2, lo que contribuye a una oxidación grasa ineficiente y a la separación de ácidos grasos en triglicéridos ( 61 ). No obstante, no está claro que sea la acumulación de triglicéridos la que medie en la resistencia a la insulina. Hay una paradoja en cuanto a que el contenido en triglicéridos en el músculo esquelético de atletas delgados sometidos a un entrenamiento de resistencia que mantienen unas concentraciones muy elevadas de sensibilidad a la insulina se encuentre elevado. En lugar de triglicéridos, otras fracciones lipídicas pueden mediar realmente en la resistencia a la insulina. Un candidato puede ser el diacilglicerol. Se ha postulado que el diacilglicerol activa ciertas isoformas de proteína cinasa C, lo que, a su vez, inhibe la señalización de la insulina ( 62 ). Los lípidos intracelulares pueden inducir también una afección inflamatoria de bajo grado en el interior de los hepatocitos y de los miocitos.

Volver al principio SÍNDROME METABÓLICO Muchos autores atribuyen la formulación del concepto del síndrome metabólico a la conferencia Banting de Reaven en 1988 ( 63 ). En un reciente artículo de revisión, Reaven delimita las raíces del concepto de síndrome metabólico comenzando con observaciones clínicas y estudios en relación con la “insensibilidad a la insulina” de Himsworth y Kerr ( 64 ) en la década de 1930, una década después de la introducción clínica de la insulina. El reconocimiento de una forma resistente a la insulina y también de una forma deficiente en insulina de la diabetes mellitus apareció en la década de 1960, y en la actualidad está ampliamente aceptado que la resistencia a la insulina es un factor de riesgo principal de la DM de tipo 2. Hace casi 30 años, las investigaciones clínicas apoyaban un fuerte nexo de asociación entre la resistencia a la insulina y la hipertrigliceridemia (y bajo colesterol de las lipoproteínas de alta densidad [HDL]). La conexión con la ECV fue observada también en este tiempo por Albrink y Mann ( 65 ) y otros. Más tarde se reconoció que muchos individuos con hipertensión esencial manifestaban resistencia a la insulina ( 66 ). Así, en 1988 había un conjunto importante de datos que indicaba que la resistencia a la insulina se relacionaba con la DM de tipo 2 y con intolerancia a la glucosa, hiperlipemia, colesterol de las lipoproteínas de baja densidad (LDL) e hipertensión. Este concepto está bien establecido. Aunque no se utiliza con fines diagnósticos, también se ha relacionado el síndrome metabólico con estados protrombóticos y proinflamatorios ( 67 ). Lo que se ha mostrado más desafiante ha sido determinar puntos de corte aceptados que identifiquen clínicamente la presencia de la resistencia a la insulina o el síndrome metabólico. El síndrome metabólico representa una constelación de varios factores de riesgo establecidos y emergentes que predisponen a la ECV y a sus complicaciones. No existe una definición aceptada universalmente de síndrome metabólico. Está bien establecido que sus componentes clave son la obesidad abdominal, dislipemia, hipertensión, intolerancia a la glucosa y estados proinflamatorios y protrombóticos ( 67 , 68 ). Las dos definiciones de síndrome metabólico utilizadas más comúnmente son las propuestas por la Organización Mundial de la Salud (OMS) ( 69 , 70 ) y el Third Report of the National Cholesterol Education Program Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III [ATP III]) ( Tabla 3.2 ) ( 71 ). Los criterios definitorios se basan en la medición del perímetro abdominal, triglicéridos en suero, concentración sérica de colesterol HDL, presión arterial y glucemia. Aunque el empleo de dos criterios (OMS y ATP III) clasificó correctamente al 86% de los sujetos en cuanto a si tenían o no el síndrome, las estimaciones difirieron sustancialmente en algunas poblaciones, tales como las afroamericanas y las indoasiáticas ( 72 ). Los datos sugieren que el síndrome metabólico es muy prevalente en la población adulta. Con el empleo de estos datos del tercer National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III), Ford et al demostraron que aproximadamente 47 millones de residentes en Estados Unidos tienen el síndrome metabólico, que la prevalencia con ajuste por edad del síndrome es del 23,7%, y que aumenta de modo sustancial con la edad ( 73 ). El mayor riesgo de diabetes de novo y de ECV en las personas que tienen el síndrome metabólico está bien establecido ( 74 , 75 , 76 and 77 ). En pacientes con cardiopatía isquémica (CI) establecida parece que el síndrome metabólico es muy prevalente (> 50%), y, en comparación con los pacientes que no tienen el síndrome, estos pacientes suelen tener una CI más evolucionada, dislipemia más aterogénica y una mayor incidencia de infarto miocárdico previo ( 77 ). Además, los pacientes con síndrome metabólico tienen un estado proinflamatorio manifestado por unas mayores concentraciones de citocinas proinflamatorias tales como la IL-6 y marcadores inespecíficos de inflamación como la PCR ( 76 , 78 ), así como unas bajas concentraciones de sustancias protectoras y antiinflamatorias tales como la adiponectina ( 79 ). Se acepta que todos estos factores, que se comentan con mayor detalle en otros capítulos de este libro, son marcadores asociados a un mayor riesgo cardiovascular. Sigue siendo controvertido su papel en el desarrollo de la ECV asociado con la obesidad y el síndrome metabólico. En general, la obesidad y el síndrome metabólico predicen un mal desenlace cardiovascular. Dos grandes estudios longitudinales llevados a cabo en hombres sin ECV en situación basal mostraron que el síndrome metabólico se asocia con un desenlace cardiovascular adverso. En el primero, empleando los criterios de la OMS en relación con el síndrome, Isomaa et al demostraron que la mortalidad cardiovascular asociada con el síndrome metabólico en comparación con la observada en los controles metabólicamente normales se triplica ( 75 ). En el

otro estudio, Lakka et al siguieron a 1.209 hombres finlandeses durante 11 años, y hallaron que el síndrome metabólico se asocia con una mortalidad cardiovascular significativamente mayor ( 80 ). Además, utilizando las definiciones de la OMS y del ATP III, y después de ajustar por los factores de riesgo cardiovascular convencionales, los autores observaron que el síndrome metabólico se asocia también con un aumento de más de tres veces en la mortalidad en comparación con la observada en los pacientes sin el síndrome.

Criterios ATP III para el diagnóstico del Criterios de la OMS para el diagnóstico del síndrome metabólico: la presencia de síndrome metabólico: la presencia de tres dos o más de los siguientes criterios en un paciente con diabetes, intolerancia a la o más de los siguientes es diagnóstica glucosa, glucemia basal alterada o resistencia a la insulina es diagnóstica

Obesidad abdominal: perímetro abdominal ≥ Hipertensión: ≥ 160/90 mmHg 88 cm en mujeres y ≥ 102 cm en hombres Hiperlipemia: triglicéridos ≥ 150 mg/dl o colesterol HDL ≥ 35 mg/dl en hombres o ≥ 39 Hipertrigliceridemia: ≥ 150 mg/dl mg/dl en mujeres Colesterol HDL bajo: ≥ 40 mg/dl en hombres Obesidad central: razón cintura/cadera ≥ 0,90 en hombres o ≥ 0,85 en mujeres o un IMC y ≥ 50 mg/dl en mujeres ≥ 30 kg/m2 Hipertensión: ≥ 130/85 mmHg Hiperglucemia en ayunas: ≥ 110 mg/dl

Microalbuminuria: excreción de albúmina en orina ≥ 20 mg/min o una razón albúmina/creatinina ≥ 20 mg/g

ATP III: Third Report of the National Cholesterol Education Program Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III); HDL: lipoproteínas de alta densidad; OMS: Organización Mundial de la Salud.

El riesgo cardiovascular adverso asociado con el síndrome metabólico ha sido confirmado también en las mujeres. Utilizando los datos del estudio Women's Ischemia Syndrome Evaluation (WISE), Marroquin et al demostraron que las mujeres con síndrome metabólico tienen una supervivencia 4 años menor que las mujeres con estado metabólico normal (el 94,3 frente al 97,8%, respectivamente) ( 76 ). Es interesante señalar que en las mujeres que tienen CI angiográficamente significativa al ingreso en el estudio, la presencia del síndrome metabólico se asoció con un aumento de más de cuatro veces en la mortalidad a los 4 años, que fue similar en magnitud al riesgo conferido por la DM diagnosticada y tratada en dicha población.

Volver al principio EFECTOS DE LA OBESIDAD SOBRE EL SISTEMA CARDIOVASCULAR Estructura y función cardíacas La obesidad se caracteriza por la expansión de la masa adiposa así como del músculo esquelético, vísceras y piel, y todas ellas con aumento del consumo de oxígeno ( 81 ). Aunque es metabólicamente activo, el consumo de oxígeno por el tejido adiposo es menor que en el tejido no adiposo, y de aquí que el consumo de oxígeno del organismo en su totalidad sea menor que en las personas más delgadas ( 82 ). La obesidad se acompaña también de la expansión del volumen extracelular, que comprende los espacios de los líquidos intravascular e intersticial. El volumen total de sangre y el volumen de plasma aumentan generalmente en proporción al grado de sobrepeso ( 83 , 84 ). Ello conlleva un aumento del llenado del ventrículo izquierdo (VI), lo que da lugar a un aumento del volumen latido. El aumento del gasto cardíaco se produce generalmente en proporción al exceso de peso, lo que refleja las interrelaciones entre el peso, el volumen de sangre, el volumen latido y el gasto cardíaco ( 83 , 84 ). La respuesta inicial a la mayor demanda metabólica y al volumen de sangre total es un mayor llenado del VI, lo que lleva a la dilatación de la cavidad, que, con el tiempo, aumenta el estrés de la pared miocárdica, que a su vez lleva a crecimiento de la masa del VI. A su vez, los procesos de hipertrofia y de dilatación que se producen conjuntamente dan lugar a la preservación del radio de la cavidad y a engrosamiento de la pared, lo que da lugar a un estrés normal de la pared ( 85 ). Cuando coexisten obesidad e hipertensión arterial, no obstante, hay un aumento relativo de la masa del VI en relación con el grado de dilatación, lo que da lugar a un mayor estrés de la pared. Insuficiencia cardíaca congestiva Cuando la respuesta hipertrófica es acorde con la dilatación del VI, las presiones de llenado y el estrés parietal se normalizan por aumento de la masa ventricular, y se mantiene la función sistólica ( 86 ). En estas circunstancias, no obstante, es probable que se produzca disfunción diastólica del VI. La menor distensibilidad ventricular da lugar a un trastorno de la acomodación del volumen durante la diástole, lo que provoca disfunción diastólica ( 87 ). Entre los factores asociados con ésta figuran el grado y duración del estado de sobrepeso, el grado de expansión de volumen, y las condiciones de carga adversas impuestas por la hipertensión ( 87 ). Cuando el llenado del VI excede las condiciones de carga favorables y la hipertrofia no mantiene el ritmo para normalizar el estrés parietal

resultante, se altera la contractilidad ventricular y se produce una disfunción sistólica. Se ha demostrado que existe una relación inversa entre la fracción de eyección del VI y el IMC, así como entre la duración de la obesidad ( 86 ). Hipertensión Se ha sugerido a partir de diferentes estudios que hay importantes diferencias en cuanto a las características de la hipertensión entre los individuos obesos y delgados. En los pacientes obesos hipertensos, la hipertensión se caracteriza principalmente por un aumento del volumen latido (gasto cardíaco), pero con resistencias periféricas normales. En los pacientes hipertensos delgados, el gasto cardíaco es normal, pero hay un aumento de las resistencias periféricas ( 88 , 89 ). Quizá la diferencia más sorprendente entre los pacientes hipertensos obesos y delgados sea que los pacientes hipertensos obesos tienen realmente un mejor pronóstico a largo plazo en términos de mortalidad y morbilidad cardiovasculares ( 90 ). Debe destacarse, no obstante, que aun cuando los pacientes obesos parezcan tener una mejor evolución que los pacientes delgados, siguen teniendo un peor pronóstico que los controles normotensos ( 90 ). Disfunción endotelial Es bien sabido que la mayoría de los pacientes con síndrome metabólico tienen un grupo de factores de riesgo coronario establecido, tales como hiperglucemia, dislipemia e hipertensión. Estas anomalías juntas tienen una mayor repercusión sobre la función endotelial que cualquiera de ellas por separado ( 91 ). Aunque no están aún bien definidos los mecanismos precisos por los que el síndrome metabólico produce disfunción endotelial, se acepta que la hiperglucemia, la hiperinsulinemia, el estrés oxidativo y un estado protrombótico y proinflamatorio contribuyen probablemente al daño vascular asociado con el síndrome metabólico. El estado de resistencia a la insulina activa el sistema simpático-suprarrenal así como el sistema renina-angiotensina, que a su vez puede conllevar una variedad de anomalías vasculares, entre ellas disfunción endotelial ( 91 ). Varios estudios han demostrado que la obesidad y el síndrome metabólico se asocian con disfunción endotelial que se determina por un trastorno de la vasodilatación dependiente del endotelio ( 92 , 93 ). Son difíciles de determinar las contribuciones individuales de cada uno de los componentes del síndrome metabólico a la función endotelial; sin embargo, cuando hay disfunción endotelial en pacientes con DM, el grado de disfunción es mayor en los pacientes con DM de tipo 2 que en los pacientes con DM de tipo 1, lo que sugiere que factores distintos a la hiperglucemia aislada, tales como la resistencia a la insulina, que es la principal anomalía en el síndrome metabólico, y la dislipemia asociada podrían desempeñar un papel ( 94 , 95 ). Este hecho se ve reforzado también por estudios que han analizado estados normoglucémicos hiperinsulinémicos, en los que la resistencia a la insulina se relaciona estrechamente con disfunción endotelial ( 96 , 97 ). Aunque en estado fisiológico normal la insulina estimula la síntesis de óxido nítrico (NO, nitric oxide) y favorece la vasodilatación mediada por el NO, esta acción se invierte o se ve atenuada en los estados de resistencia a la insulina ( 93 , 98 ). Además de una menor síntesis y reactividad al NO, los estados de resistencia a la insulina se han asociado con unas mayores concentraciones de endotelina-1 (ET-1), potente hormona vasoconstrictora y proaterosclerótica a nivel vascular asociada con disfunción endotelial e hipertensión ( 99 ). La hiperglucemia inducida por la resistencia a la insulina puede desempeñar también un papel en el desarrollo de la disfunción endotelial por medio de una variedad de cambios moleculares. Uno de ellos, la producción de productos finales de la glucación avanzada (AGE, advanced glycation end products), que aumentan la capacidad del colesterol LDL para oxidarse, da lugar a la liberación de IL-1 y TNF-α y factores de crecimiento que pueden estimular la migración y proliferación de células musculares lisas, lo que da lugar a disfunción endotelial y aterosclerosis incipiente ( 100 ). Otras vías por las que la hiperglucemia inducida por la resistencia a la insulina puede inducir disfunción endotelial incluyen la vía de los polioles, que lleva al agotamiento de la forma reducida de nicotinamida adenina dinucleótido fosfato (NADPH), que, a su vez, es esencial para la regeneración de moléculas antioxidantes y un cofactor de la ON sintasa endotelial (eNOS), y la activación de la vía de la proteína cinasa C (PKC) por medio de un incremento en la síntesis de diacilglicerol. La activación de la vía de la PKC puede conllevar una disminución de la eNOS y un aumento en la producción de ET-1 ( 101 ). Además, esta vía puede llevar a la producción del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF, vascular endothelial growth factor) y a la producción de factores protrombóticos tales como el factor de von Willebrand (FvW), inhibidor del activador del plasminógeno de tipo 1 (PAI-1) y fibrinógeno ( 102 ). Por último, se sabe que el estrés oxidativo observado comúnmente en estados de resistencia a la insulina tales como el síndrome metabólico, activa muchas de las vías celulares que conllevan a disfunción endotelial y remodelado. Los incrementos en las especies reactivas del oxígeno (ROS, reactive oxygen species) tales como superóxido y peróxido de hidrógeno, inactivan el NO y generan peroxinitrito, lo que causa la peroxidación de lípidos con aumento de la formación de AGL, dando lugar a disfunción endotelial ( 103 ).

Volver al principio CONTROVERSIAS Y PERSPECTIVAS PERSONALES Un aspecto controvertido es si las definiciones clínicas del síndrome metabólico (mostradas en la Tabla 3.2 ) añaden a la identificación de riesgo algo más que la consideración de los diversos factores de riesgo considerados separadamente. Dos modelos se emplean comúnmente para valorar el riesgo cardiovascular relacionado con la obesidad. El primero es el Framingham Risk Score, que calcula el riesgo en 10 años de CI incidente. Esta puntuación se basa en la edad, sexo, presión arterial, colesterol LDL y colesterol HDL, e historia de tabaquismo, y se obtuvo a partir de una población principalmente blanca ( 104 ). El riesgo relacionado con la obesidad viene representado por los factores de la diabetes relacionados con el peso, hipertensión e hiperlipemia. El segundo modelo es el del síndrome metabólico, un conjunto de factores de riesgo cardiovascular con una fisiopatología de base que probablemente guarda relación con la

resistencia a la insulina. Ambos modelos tienen limitaciones. Por ejemplo, la capacidad de la puntuación de Framingham para predecir el riesgo individual es con frecuencia relativamente baja, y tiende a infravalorar el riesgo en personas con diabetes ( 105 ), una importante complicación de la salud relacionada con el peso. Sin embargo, no se ha demostrado que al añadir el síndrome metabólico a estos cálculos aumente la capacidad predictiva del riesgo de ECV (p. ej., la sensibilidad para el síndrome metabólico fue del 67,3%, para la puntuación de riesgo de Framingham del 81,4%, y para los dos combinados del 81,4%) ( 106 ). Además, un informe reciente de la American Diabetes Association y de la European Association for the Study of Diabetes sugiere que el síndrome metabólico está definido de modo impreciso, carece de pruebas en relación a la patogenia, y puede no ser un marcador valioso del riesgo de ECV ( 107 ). Sin embargo, otros autores razonan que la obesidad es una fuerza impulsora importante detrás del agrupamiento de los factores de riesgo cardiovascular, y que no debe despreciarse la acumulación del riesgo en los pacientes obesos ( 18 ).

Volver al principio FUTURO Se conoce la entidad de la resistencia a la insulina desde hace casi 8 décadas, y el concepto de síndrome metabólico, o más apropiadamente de síndrome dismetabólico, ha sido articulado durante 2 décadas. Lo que se necesita es un modo eficiente y preciso de incorporar estos conceptos a la práctica clínica, especialmente desde una perspectiva diagnóstica y con relación a la monitorización de la respuesta al tratamiento. El acuerdo en el ensayo de la insulina sería un gran paso hacia adelante, pero aún quedan por resolverse los retos logísticos de conseguir un ensayo estandarizado, así como la definición de las condiciones apropiadas para la prueba (p. ej., después de una noche en ayunas). Otro objetivo importante es desarrollar pruebas clínicas en relación con la repercusión de la pérdida de peso intencionada sobre la morbilidad y mortalidad cardiovasculares. Hemos aprendido mucho sobre el efecto de la pérdida de peso intencionada sobre los factores de riesgo de ECV, y nuestra comprensión de sus efectos sobre la ECV subclínica es cada vez mayor. Sin embargo, no disponemos de resultados con respecto a la pérdida de peso intencionada. Los National Institutes of Health están llevando a cabo un estudio clínico multicéntrico para estudiar este aspecto en la DM de tipo 2, el estudio Action for Health in Diabetes (Look AHEAD). Debe quedar completado en 2010 y proporcionará el primer grupo de resultados en relación con los efectos a largo plazo de las intervenciones para lograr una pérdida de peso moderada junto con un aumento de la actividad física y resultados acerca de la ECV en los hombres y mujeres con sobrepeso y obesidad con DM de tipo 2. Se espera que comencemos a desarrollar intervenciones efectivas frente a la obesidad y la resistencia a la insulina, y que aprendamos a integrarlas en una programa completo de prevención y tratamiento de la ECV.

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Capítulo 4 Diabetes Doron Aronson Elliot J. Rayfield EPIDEMIOLOGÍA En las 2 últimas décadas ha habido un aumento explosivo en el número de personas diagnosticadas de diabetes en todo el mundo. La epidemia de diabetes se relaciona particularmente con la diabetes de tipo 2, y está teniendo lugar tanto en los países desarrollados como en aquellos en vías de desarrollo. La Organización Mundial de la Salud calcula que el número global de personas con diabetes aumentará desde la cifra estimada actual de 150 a 220 millones en 2010, a 300 millones en 2025 ( 1 , 2 ). En Estados Unidos, casi el 8% de la población adulta y el 19% de la población de más de 65 años de edad tiene diabetes ( 3 ), y cada año se diagnostican 800.000 nuevos casos de diabetes. Aproximadamente el 90% de los pacientes con diabetes tienen diabetes de tipo 2, que se diagnostica en la actualidad en las personas jóvenes, incluidos los adolescentes ( 4 ). Atendiendo a las concentraciones de glucosa en plasma en ayunas, de un tercio a la mitad de los casos de diabetes de tipo 2 no son diagnosticados ni tratados ( 5 ). Se define la intolerancia a la glucosa (IG) como hiperglucemia con valores de glucosa intermedios entre la normalidad y la diabetes, y afecta al menos a 200 millones de personas en todo el mundo. En aproximadamente el 40% de los sujetos con IG se produce una progresión a diabetes en el plazo de 5 a 10 años ( 1 ). La disminución en la mortalidad por cardiopatía en la población estadounidense general se ha atribuido a la reducción de los factores de riesgo cardiovascular y a la mejoría en el tratamiento de la enfermedad cardíaca. Datos recientes procedentes del Framingham Heart Study indican que los pacientes con diabetes se han beneficiado de modo similar a los que no tienen diabetes durante el descenso de las tasas de eventos cardiovasculares en la población estadounidense durante las últimas décadas. Los adultos con diabetes han experimentado una reducción del 50% en la tasa de incidencia de enfermedad cardiovascular (ECV), aunque los pacientes con diabetes siguieron presentando una tasa de eventos cardiovasculares que duplica, aproximadamente, la observada en los no diabéticos ( 6 ). Tanto la diabetes de tipo 1 como la de tipo 2 son factores de riesgo poderosos e independientes de cardiopatía isquémica (CI), accidente vascular cerebral y vasculopatía periférica ( 7 ). La aterosclerosis causa del 65 al 80% de todos los fallecimientos en los pacientes diabéticos estadounidenses, en comparación con un tercio de todos los fallecimientos en la población general estadounidense ( 8 ). Más del 75% de todas las hospitalizaciones por complicaciones diabéticas son atribuibles a ECV ( 8 ). El antecedente de diabetes es equivalente en riesgo de muerte a una historia de infarto de miocardio, y la combinación de ambos aumenta el riesgo ( 9 ). Cardiopatía isquémica en la diabetes de tipo 1 En la diabetes de tipo 1 el desarrollo de aterosclerosis se produce ya en edades jóvenes, es más difusa y conlleva una tasa de mortalidad más elevada y una supervivencia más corta ( 10 ). Las manifestaciones más tempranas de CI se producen a finales de la tercera década o en la cuarta década de vida, con independencia de si la diabetes se desarrolló a comienzos de la infancia o a finales de la adolescencia ( 11 ). El riesgo aumenta rápidamente después de los 40 años, y a los 55 años de edad el 35% de los pacientes con diabetes de tipo 1 fallecen de CI. La protección frente a la CI observada en las mujeres no diabéticas se pierde en las mujeres con diabetes de tipo 1 ( 11 , 12 ). El grado de hiperglucemia crónica se relaciona con la progresión de la CI en la diabetes de tipo 1 ( 10 ). La diabetes no controlada se asocia con una mayor progresión de otros marcadores de aterosclerosis, tales como el grosor íntima/media (GIM) carotídeo ( 13 ) y la presencia de calcificaciones en las arterias coronarias ( 14 ). El riesgo de CI aumenta de modo espectacular en el subgrupo de pacientes diabéticos de tipo 1 en quienes se desarrolla nefropatía diabética ( 11 , 15 ). Los datos del Steno Memorial Hospital muestran que en los pacientes con proteinuria persistente la mortalidad relativa por ECV fue 37 veces superior a la observada en la población general, mientras que en los pacientes sin proteinuria la mortalidad cardiovascular fue sólo 4,2 veces superior ( 15 ). Cuando se superpone la nefropatía a la diabetes, se acentúan algunos de los mecanismos aterogénicos presentes en la diabetes (hipertensión, anomalías lipídicas y estados de hipercoagulabilidad) ( 16 ). La nefropatía da lugar también a una acumulación acelerada de los productos finales de la glucosilación avanzada (AGE, advanced glycosylation and products) en la circulación y a nivel tisular paralelamente a la intensidad del deterioro de la función renal ( 17 ). Cardiopatía isquémica en la diabetes de tipo 2 El riesgo relativo de ECV en la diabetes de tipo 2 en comparación con el de la población general se incrementa de dos a cuatro veces ( 18 ). El mayor riesgo cardiovascular es particularmente sorprendente en las mujeres. Numerosos estudios han descrito un impacto desproporcionado de la CI en mujeres diabéticas en comparación con el observado en los hombres diabéticos ( 19 ). En efecto, la protección habitual que tienen las mujeres premenopáusicas frente a la aterosclerosis se pierde casi por completo cuando hay diabetes.

Volver al principio TRASTORNOS DE LAS LIPOPROTEÍNAS Las anomalías metabólicas que se asocian con la diabetes de tipo 1 y 2 dan lugar a cambios en el transporte, composición y metabolismo de las lipoproteínas. El metabolismo de las lipoproteínas se ve influido por varios factores que incluyen el tipo de diabetes, control de la glucemia, obesidad, resistencia a la insulina, presencia de nefropatía diabética y fondo genético ( 20 ). En los individuos diabéticos, se

observan comúnmente anomalías en las concentraciones plasmáticas de lipoproteínas que tienen una profunda repercusión sobre el proceso aterosclerótico. Perfil de las lipoproteínas en la diabetes de tipo 1 El control glucémico es el principal determinante del perfil de las lipoproteínas en los pacientes con diabetes de tipo 1. En la diabetes con un control de bueno a moderado, las concentraciones de lipoproteínas suelen hallarse dentro del rango normal. En pacientes con un mal control, los triglicéridos se hallan acusadamente elevados, las lipoproteínas de baja densidad (LDL) se hallan moderadamente aumentadas (por lo general cuando la hemoglobina glucosilada [HbA1c] > 11%), y las concentraciones de las lipoproteínas de alta densidad (HDL) están disminuidas ( Tabla 4.1 ). La hipertrigliceridemia y la hipercolesterolemia son fácilmente reversibles con un tratamiento insulínico intensivo, y las concentraciones de HDL pueden ser mayores que en los controles normales ( 21 ). Perfil de las lipoproteínas en la diabetes de tipo 2 La dislipemia en la diabetes de tipo 2 es el resultado de una compleja interacción entre un estado de resistencia a la insulina, obesidad e hiperglucemia ( 20 ), y con frecuencia se halla presente durante años antes del desarrollo de la hiperglucemia en ayunas y del diagnóstico de diabetes de tipo 2. El perfil lipoproteico típico asociado con la diabetes de tipo 2 incluye unas concentraciones elevadas de triglicéridos, bajas de HDL y normales de LDL (ver Tabla 4.1 ). Sin embargo, la composición de las partículas de LDL se halla alterada, lo que da lugar a una preponderancia de partículas pequeñas ricas en triglicéridos y pobres en colesterol (LDL pequeñas densas). Este perfil lipoproteico se ha denominado fenotipo lipoproteico aterogénico, y también es característico del síndrome metabólico y de la obesidad ( 22 , 23 ).

Diabetes de tipo 1

Diabetes de tipo 2

Lipoproteína

Tratamiento convencional

Tratamiento intensivo

Mal control

Buen control

Modificaciones aterogénicas

VLDL-TG

Normal o aumentada

Disminuida

Aumentada

Normal o aumentada

VLDL rico en colesteril éster

LDL

Normal o aumentada

Normal o disminuida

Normal

Normal

La glucosilación de LDL Apo B aumenta la captación por medio del receptor scavenger

LDL susceptible de oxidación

Elevada proporción de LDL pequeñas densas

HDL

Normal

Aumentada

Disminuida

Normal o disminuida

HDL disminuidas Aumento de la actividad de la CETP

Apo: apolipoproteína; CETP: proteína de transferencia del colesteril éster; HDL: lipoproteínas de alta densidad; LDL: lipoproteínas de baja densidad; TG: triglicéridos; VLDL: lipoproteínas de muy baja densidad.

El cambio más constante es un aumento en las concentraciones de triglicéridos de las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL)( 24 , 25 ). Las concentraciones de HDL son típicamente de un 25 a un 30% más bajas que en los no diabéticos y se asocian comúnmente con otras anomalías de los lípidos y de las lipoproteínas, sobre todo a concentraciones elevadas de triglicéridos. Metabolismo de las lipoproteínas de muy baja densidad en la diabetes La hipertrigliceridemia en la diabetes de tipo 2 es consecuencia de unas concentraciones elevadas de lipoproteínas ricas en triglicéridos en ayunas y después de las comidas, especialmente VLDL ( 24 ), que es la consecuencia tanto de una hiperproducción como de una alteración del catabolismo de las VLDL ( 25 ). De modo casi uniforme hay un aumento de la producción de VLDL en los pacientes con diabetes de tipo 2 e hipertrigliceridemia, debido a un aumento en el flujo de ácidos grasos libres (AGL) al hígado ( 25 ). Dado que el mantenimiento de la grasa almacenada en el tejido adiposo depende de la supresión de la lipasa hormono-sensible por la insulina, la deficiencia en insulina o la resistencia a ella da lugar a una mayor actividad de la lipasa hormona-sensible y a una liberación excesiva de AGL a partir de los adipocitos. Dado que la biodisponibilidad de AGL es un determinante primordial de la producción de VLDL por el hígado, se produce una hiperproducción de VLDL e hipertrigliceridemia ( 25 , 26 ) ( Fig. 4.1 ).

En los pacientes con diabetes de tipo 2 con hipertrigliceridemia más grave, la eliminación de VLDL por la lipoproteína lipasa (LPL), la enzima responsable limitante de velocidad de eliminación de las lipoproteínas ricas en triglicéridos del plasma, también se halla alterada ( 24 ). La LPL requiere insulina para el mantenimiento de unas concentraciones tisulares normales, y su actividad es baja en los pacientes con diabetes de tipo 2 mal controlada ( 24 ). El resultado es una actividad enzimática insuficiente, que no logra equipararse al ritmo de hiperproducción, lo que conlleva una mayor acumulación de triglicéridos VLDL. Un mayor flujo de ácidos grasos al hígado da lugar también a la producción de partículas grandes ricas en triglicéridos, porque el tamaño de las VLDL también está determinado principalmente por la cantidad de triglicéridos disponible. El tamaño de VLDL es un importante determinante de su destino metabólico (ver más adelante).

Figura 4.1. Mecanismos del aumento de triglicéridos VLDL en la diabetes: en el marco de deficiencia de insulina o de resistencia a insulina, unas mayores tasas de flujo de glucosa y de AGL al hígado conllevan una mayor producción y secreción de VLDL. Una menor actividad de LPL contribuye a la acumulación de estas partículas en el plasma. Herramientas de imágenes Metabolismo de las lipoproteínas de alta densidad Las concentraciones bajas de HDL en la diabetes se relacionan estrechamente con el metabolismo alterado de las lipoproteínas ricas en triglicéridos ( 24 , 25 and 26 ) ( Fig. 4.2 ). Durante la lipólisis de los quilomicrones y las VLDL, los componentes superficiales (colesterol libre, fosfolípidos redundantes y apolipoproteínas) son transferidos a la fracción HDL. Estos componentes pueden penetrar en partículas HDL discoides nacientes segregadas por el hígado. El colesterol libre es esterificado por la lecitina colesterol acil transferasa para generar HDL esféricas maduras. Otra posibilidad es que estos componentes superficiales se incorporen a partículas de HDL preexistentes. Este último proceso da lugar a un aumento del tamaño y a disminución de la densidad de las partículas HDL, lo que lleva a la conversión de HDL3 preexistente (pobre en triglicéridos) a HDL2 . En la diabetes, una disminución en la síntesis de HDL se relaciona con la menor actividad de la LPL debido a que la velocidad de

formación de HDL2 depende de la velocidad del flujo de los componentes superficiales de la lipólisis de la lipoproteína rica en triglicéridos (ver Fig. 4.2 ). Cuando el catabolismo de VLDL mediado por LPL es ineficiente, se transfiere menos material superficial a HDL, lo que altera la formación de HDL. También se produce un aumento del catabolismo de HDL en la diabetes porque un aumento de la secreción de VLDL al plasma promueve la transferencia de triglicéridos desde estas lipoproteínas a HDL en intercambio por el colesteril éster. Este intercambio se produce en el plasma, y se ve facilitado por la proteína de transferencia del colesteril éster (CETP), generando HDL2 enriquecido en triglicéridos (y pobre en colesteril éster). Esta partícula es muy sensible al catabolismo por la triglicérido lipasa hepática (HTGL), enzima que se encuentra principalmente en las células endoteliales de los sinusoides hepáticos ( 25 ). La HTGL tiene actividad tanto triglicérido hidrolasa como fosfolipasa, y genera partículas HDL3 más pequeñas, que se hallan deplecionadas en triglicéridos y fosfolípidos (ver Fig. 4.2 ). Metabolismo de las lipoproteínas de baja densidad En la diabetes, aunque la cifra absoluta de partículas LDL es normal, las alteraciones en la eliminación de LDL y la susceptibilidad a la oxidación dan lugar a un aumento del potencial aterogénico de las LDL. La composición de las partículas de LDL se halla alterada, lo que da lugar a una preponderancia de partículas pequeñas, enriquecidas en triglicéridos y pobres en colesterol ( 22 , 23 ). Estas partículas son más susceptibles de oxidación, particularmente son más propensas a inducir disfunción endotelial y atraviesan fácilmente la pared arterial.

Figura 4.2. Mecanismos de la disminución de la HDL en la diabetes: la tasa de formación de HDL2 depende de la velocidad del flujo de los componentes superficiales procedentes de la lipólisis de las lipoproteínas ricas en triglicéridos. Un catabolismo ineficiente de las lipoproteínas ricas en triglicéridos mediado por LPL reduce la tasa de formación de HDL2 . El exceso de lipoproteínas ricas en triglicéridos favorece la CETP, lo que da lugar a la formación de HDL2 , que es una partícula rica en triglicéridos que de modo eficiente interactúa con la lipasa hepática. El resultado es la predominancia de HDL3 pequeña y densa en los pacientes diabéticos. Un mecanismo similar explica la predominancia de especies de LDL pequeña y densa. Herramientas de imágenes La formación de LDL pequeñas y densas en la diabetes se produce de modo similar al aumento en la formación de HDL3 pequeñas y densas, tal como se ha descrito. La CETP media el intercambio de triglicéridos de las VLDL por colesteril éster en las LDL. Si se produce una sustitución de LDL colesteril éster por triglicéridos en grado suficiente a partir de las VLDL, a continuación, cuando la partícula se pone en contacto con la lipasa hepática, la hidrólisis de triglicéridos recientemente incorporados en las LDL y HDL por la HTGL disminuye a su vez el tamaño de las partículas de LDL ( 27 ). La simetría de los mecanismos para la formación de especies pequeñas y densas de LDL y HDL (ver Fig. 4.2 ) ayuda a explicar por qué las concentraciones bajas de HDL y una preponderancia de LDL pequeñas y densas se asocian con diabetes y el síndrome metabólico, y por qué la concentración de colesterol HDL correlaciona estrechamente con

el tamaño de las LDL ( 27 ). El proceso de glucosilación (ver Productos finales de la glucosilación avanzada) se produce tanto en la apoproteína B (Apo B) ( 28 ) como en los fosfolípidos que componen las LDL ( 29 ). La glucosilación de LDL Apo B se produce dentro del dominio putativo de unión al receptor de LDL, y altera la eliminación de las LDL mediada por el receptor de LDL. La glucosilación avanzada de un componente fosfolipídico que contiene aminas de LDL se acompaña de una oxidación progresiva de los residuos de los ácidos grasos insaturados, y confiere una mayor susceptibilidad de las LDL a la oxidación ( 29 ).

Figura 4.3. Mecanismos potenciales de la disfunción endotelial en la diabetes. La diabetes lleva a una menor biodisponibilidad de NO y de activación del NF-κβ, lo que da lugar a alteraciones en el tono vascular, aumento de la actividad procoagulante y aumento de la expresión de las moléculas de adhesión en las células endoteliales. FT: factor tisular; ICAM: molécula de adhesión intracelular; NF-κβ: factor nuclearκβ; PAI-1: inhibidor del activador del plasminógeno 1; PARP: poli(ADP-ribosa) polimerasa; VCAM: molécula de adhesión de la célula vascular Herramientas de imágenes

Volver al principio DISFUNCIÓN ENDOTELIAL La disfunción endotelial puede promover la formación de placas ateroscleróticas y la presentación de eventos agudos. Una de las marcas distintivas de la vasculopatía en la diabetes es la disfunción endotelial, que contribuye al comienzo, progresión y presentación clínica del proceso aterosclerótico en estos pacientes. Trastorno de la vasodilatación dependiente del endotelio La alteración de la relajación dependiente del endotelio es un hallazgo constante en los modelos animales y en la diabetes humana ( 30 , 31 and 32 ). Las alteraciones en la regulación del óxido nítrico (NO, nitric oxide) en la diabetes son complejas e implican un aumento de las

especies reactivas del oxígeno (ROS, reactive oxygen species) ( 33 , 34 ), inactivación del NO bioactivo por la glucosa ( 35 ), cambios en las concentraciones de la NO sintasa endotelial (eNOS) o de sus cofactores ( 36 , 37 ), y alteraciones en la activación de la eNOS ( 38 , 39 ) ( Fig. 4.3 ). En consecuencia, hay múltiples anomalías descritas de la función de la célula endotelial en relación con la diabetes ( Tabla 4.2 ). La hiperglucemia altera la vasodilatación dependiente del endotelio Parece que la hiperglucemia es un mediador primario de la disfunción endotelial en la diabetes. Una breve exposición (varias horas) a unas concentraciones elevadas de glucosa es suficiente para inducir la alteración de la relajación dependiente del endotelio ( 30 ). Existe abundante evidencia a favor de la importancia de las ROS en la inducción y mantenimiento de la disfunción endotelial en la diabetes ( 34 , 39 , 40 ). El exceso de superóxido en las células endoteliales ( 33 , 38 , 39 ) puede inhibir directamente dos enzimas endoteliales críticas, la eNOS y la prostaciclina sintasa ( 34 , 41 ). Además, puede reducir la actividad de la eNOS por medio de la activación de la vía de las hexosaminas ( 38 , 39 ). El estrés oxidativo relacionado con la diabetes induce también la rotura del ADN monocatenario, lo que lleva a la activación de la enzima nuclear poli(ADP-ribosa) polimerasa (PARP). El resultado de este proceso es un rápido agotamiento de las fuentes de energía endotelial, incluida la nicotinamida adenindinucleótido fosfato reducido (NADPH). Dado que la eNOS es una enzima dependiente de la NADPH, su actividad queda suprimida ( 36 , 37 ). Un inhibidor de la PARP puede mantener la reactividad vascular normal, a pesar de la persistencia de una intensa hiperglucemia ( 37 ).

Volver al principio LA DIABETES COMO ESTADO PROTROMBÓTICO Los factores de riesgo trombogénicos locales y sistémicos en el momento de la rotura de la placa pueden determinar el grado de formación de trombo y, por ende, el desenlace clínico. La diabetes se caracteriza por una variedad de alteraciones de la función plaquetaria, así como de los sistemas de la coagulación y de la fibrinólisis que se combinan para producir un estado protrombótico ( Tabla 4.3 ). Agregación plaquetaria Las plaquetas de los sujetos diabéticos exhiben una mayor adhesividad e hipercoagulabilidad en respuesta a agonistas fuertes (p. ej., trombina, TxA2 ) y débiles (p. ej., ADP, adrenalina, colágeno) ( 42 ). La adhesión y la agregación plaquetarias inducidas por las fuerzas de cizallamiento se hallan aumentadas en los pacientes diabéticos ( 43 ). La hipersensibilidad plaquetaria es más manifiesta en los pacientes diabéticos con complicaciones vasculares. Sin embargo, también se observa en los pacientes diagnosticados recientemente de diabetes, lo que sugiere que la función plaquetaria alterada puede ser consecuencia de cambios metabólicos secundarios al estado diabético ( 44 ). El ligando de CD40 se expresa rápidamente en la superficie plaquetaria tras la activación plaquetaria y está implicado en la inducción de moléculas de adhesión y en la liberación de citocinas y de factor tisular. El ligando de CD40 se halla elevado en los pacientes diabéticos y puede reducirse por las tiazolidinedionas ( 45 ). Se ha observado un aumento de las cifras de glucoproteína (GP) Ib (el receptor del factor von Willebrand (FrW), al que quedan expuestas las plaquetas en las zonas de lesión) y de GP IIb-IIIa (el receptor de fibrinógeno) en pacientes con diabetes ( 46 ). En los pacientes diabéticos circulan fracciones elevadas de plaquetas de CD62+/CD63+ (activadas) en ausencia de lesiones vasculares clínicamente detectables ( 47 , 48 ).

Alteraciones inducidas por la diabetes

Función endotelial

Efectores

Barrera de permeabilidad selectiva

Endotelio continuo con uniones Aumento de la permeabilidad intercelulares herméticas en los Retraso en la regeneración bordes laterales

Aterosclerosis/acontecimientos que favorecen efectos

Permiten que las LDL o los mitógenos vehiculizados por la sangre alcancen el espacio subendotelial

Proporciona una superficie NO, PGI2 t-PA, HS, no trombogénica trombomodulina TF

Disminución del fenotipo antitrombótico y fibrinolítico (↓NO, ↓PGI2 , ↑PAI-1, ↑FT)

Promueven la trombosis e inhiben la fibrinólisis

Proporciona una superficie no adherente a los NO leucocitos circulantes

Inducción de moléculas de adhesión (p. ej., VCAM-1, Eselectina)

Reclutan macrófagos en la pared vascular

Regulación del tono vascular

NO, PGI2 , ET-1

Disminución de la función vasodilatadora (↓NO, ↓PGI2 , ↑ET-1)

Segrega inhibidores del crecimiento

NO, HS

Disminución de la actividad Inactivación de NO; disminución antiproliferativa de NO sobre las células de la producción de NO musculares lisas vasculares

Insuficiencia de la vasodilatación

ET-1: endotelina-1; FT: factor tisular; HS: heparán sulfato; NO: óxido nítrico; PAI-1: inhibidor del activador del plominógeno 1; PGI2 : prostaciclina; VCAM-1: molécula-1 de adhesión de la célula vascular.

Factor

Implicación pronóstica

Efecto de la diabetes

La agregación plaquetaria espontánea in vitro predice Hiperactividad Hiperagregabilidad plaquetaria en respuesta a agonistas y fenómenos coronarios y mortalidad en los pacientes plaquetaria aumento de las fracciones de plaquetas activadas circulantes que sobreviven al infarto de miocardio

FvW

Las concentraciones elevadas del FvW derivado del endotelio reflejan la alteración endotelial y se asocian con un posterior infarto de miocardio

Concentraciones elevadas del FvW, especialmente en presencia de complicaciones vasculares y de disfunción endotelial o resistencia a la insulina. Confiere un elevado riesgo de eventos cardiovasculares

Fibrinógeno

Las elevadas concentraciones de fibrinógeno se asocian con un mayor riesgo de reinfarto y muerte

Aumentado en los pacientes diabéticos

Factor VII

Las elevadas concentraciones de actividad coagulante Elevado y se correlaciona con el control glucémico y del factor VII se asocian con un mayor riesgo de microalbuminuria eventos coronarios

PAI-1

La menor capacidad fibrinolítica debida a unas mayores concentraciones plasmáticas de PAI-1 predispone al infarto de miocardio en los pacientes postinfarto o con angina

Ligando de CD40

Implicado en la inducción de moléculas de adhesión y Aumentado liberación de citocinas y de factor tisular

FT

Expresado en las placas de aterosclerosis coronaria y puede explicar la magnitud de las respuestas trombóticas a la rotura de las placas ateroscleróticas coronarias

Se producen concentraciones elevadas de PAI-1 como consecuencia de obesidad o hiperglucemia

La interacción AGE-RAGE induce la expresión en la superficie celular de FT

AGE: productos finales de la glucosilación avanzada; FT: factor tisular; FvW: factor de von Willebrand; PAI-1: inhibidor del activador del plasminógeno 1; RAGE: receptor de los productos finales de la glucosilación avanzada.

No se conoce bien el mecanismo de estas alteraciones. Hay una correlación significativa entre las concentraciones de glucosa y la trombosis dependiente de las plaquetas ( 49 ). Un aumento del estrés oxidativo podría llevar a una mayor generación de ciertos isoprostanos, que inducen la activación plaquetaria ( 50 ). Además, la hiperglucemia aumenta la generación mitocondrial de ROS en las plaquetas humanas, lo que lleva a una mayor agregación plaquetaria por medio de la activación de los sistemas de señalización intracelular ( 51 ).

Las plaquetas de pacientes diabéticos pueden ser menos sensibles a la aspirina ( 52 , 53 ). Se ha descrito también una elevada proporción de pacientes diabéticos que no responden a la dosis de carga estándar de clopidogrel ( 54 ). Alteraciones de los factores de coagulación En los pacientes diabéticos las concentraciones plasmáticas del FrW están elevadas, y se asocian estrechamente con la presencia de complicaciones vasculares y disfunción endotelial ( 55 ). Las concentraciones de fibrinógeno se hallan con frecuencia elevadas en la diabetes, y esta elevación se asocia con un mal control glucémico ( 56 ). Sin embargo, la asociación entre la diabetes y un aumento del fibrinógeno puede relacionarse en parte con la presencia de vasculopatía en estadios clínicos o preclínicos ( 57 ). Las concentraciones de fibrinógeno pueden disminuir con un tratamiento insulínico intensivo ( 58 ), aunque este hallazgo no es constante, y se ha descrito también una elevación transitoria del fibrinógeno con el tratamiento insulínico intensivo ( 59 ). Se ha demostrado que las concentraciones plasmáticas del factor VII aumentan en los sujetos normales después de la ingesta ( 60 ). Las concentraciones plasmáticas del factor VII aumentan en respuesta a una hiperglucemia moderada, pero no durante la hiperinsulinemia con normoglucemia ( 61 ). Las concentraciones plasmáticas del factor VII disminuyen cuando mejora el control glucémico ( 58 ).

Volver al principio LA HIPERGLUCEMIA COMO FACTOR ATEROGÉNICO La exposición prolongada a la hiperglucemia es un factor casual primordial en la patogenia de las complicaciones microvasculares de la diabetes y contribuye a las complicaciones macrovasculares ( 62 ). En condiciones de hiperglucemia, la mayoría de las células son capaces de reducir el transporte de la glucosa a través de la membrana celular, manteniendo de este modo unas concentraciones intracelulares de glucosa constantes. La diabetes daña de modo selectivo células tales como las células endoteliales y las células mesangiales, cuya tasa de transporte de glucosa no declina rápidamente en respuesta a la hiperglucemia, lo que lleva a una elevada concentración intracelular de glucosa ( 34 ). La hiperglucemia induce un gran número de alteraciones en el tejido vascular que potencialmente promueven el desarrollo de una aterosclerosis acelerada. Han surgido varios mecanismos principales que abarcan la mayoría de las alteraciones patológicas observadas en la vasculatura de los animales y humanos afectos de diabetes: ( 1 ) glucosilación no enzimática de proteínas y lípidos, ( 2 ) activación de la proteína cinasa C (PKC), ( 3 ) aumento del flujo por medio de la vía de las hexosaminas, y ( 4 ) aumento del estrés oxidativo. Productos finales de la glucosilación avanzada Uno de los mecanismos importantes responsables de la aterosclerosis acelerada en la diabetes es la reacción no enzimática entre la glucosa y las proteínas o lipoproteínas en las paredes arteriales, que se conoce colectivamente como reacción de Maillard o de browning ( 63 ) (adopción de un tono pardo)( Fig. 4.4 ). La glucosa forma productos de glucosilación temprana químicamente reversibles con grupos amino-reactivos de las proteínas (bases de Schiff). Durante un período de días, la base de Schiff inestable se reordena posteriormente para formar unos productos de glucosilación temprana de tipo Amadori más estables. La formación del producto Amadori a partir de la base de Schiff es más lenta pero mucho más rápida que la reacción inversa y, por lo tanto, tiende a acumularse en las proteínas. El equilibrio de los niveles de los productos Amadori se alcanza a lo largo de semanas (ver Fig. 4.4 ).

Figura 4.4. Formación de AGE avanzados. El proceso puede verse inhibido por la aminoguanidina, que reacciona con los productos Amadori y previene el desarrollo de productos más avanzados. Los rompedores de los enlaces cruzados de los AGE se unen a un AGE plenamente formado y crean un anillo propenso a la rotura espontánea. El resultado es un corte de los puentes cruzados de los AGE entre el colágeno y otras macromoléculas (ver texto para detalles). Herramientas de imágenes Algunos de los productos de la glucosilación temprana sobre proteínas longevas (p. ej., colágeno de la pared vascular) continúan sufriendo una serie compleja de redistribuciones químicas in vivo para formar compuestos complejos y enlaces cruzados, conocidos como AGE avanzados ( 63 , 64 ) (ver Fig. 4.4 ). Una distinción importante de los AGE comparados con los productos Amadori es que, una vez formados, los aductos AGE-proteína son estables y prácticamente irreversibles. El grado de glicación no enzimática viene determinado principalmente por la concentración de glucosa y por el tiempo de exposición. Por consiguiente, los AGE se acumulan de modo continuo sobre las proteínas longevas de la pared vascular con la edad y de modo acelerado en la diabetes ( 64 ). Sin embargo, otro factor crítico para la formación de los AGE es el potencial redox del microambiente tisular. Así, en las situaciones en las que el potencial redox local ha cambiado para favorecer un estrés oxidativo, la formación de AGE aumenta de modo sustancial ( 33 , 65 ). Los AGE pueden acelerar el proceso aterosclerótico por diversos mecanismos. La glucosilación de proteínas y de lipoproteínas puede interferir con su función normal al desestructurar la conformación molecular, alterar las proteínas implicadas en la transcripción génica, reducir la capacidad degradativa e interferir con el reconocimiento de receptores. El receptor de los productos finales de la glucosilación avanzada media en la inflamación La trascendencia fisiopatológica de los AGE no viene dada sólo por su capacidad para modificar las propiedades funcionales de las proteínas, sino también por su capacidad para interactuar con las proteínas ligadoras de los AGE o receptores de AGE. Se ha demostrado la presencia de un receptor específico de AGE (RAGE) en las células implicadas en el proceso aterosclerótico, incluidos los macrófagos derivados de los monocitos, células endoteliales y células musculares lisas ( 65 , 66 ). En la vasculatura diabética, las células que expresan unas concentraciones elevadas de RAGE se encuentran con frecuencia localizadas proximalmente a las áreas abundantes en AGE ( 65 ). La interacción de los AGE con los RAGE en las células endoteliales da lugar a la inducción de estrés oxidativo y, en consecuencia, del factor de transcripción nuclear (NF)-κβ ( 67 , 68 ) y aumenta la expresión de moléculas de adhesión ( 69 ) (ver Fig. 4.3 ). Además, la interacción monocito-macrófago con los AGE mediada por el RAGE da lugar también a la producción de citocinas proinflamatorias tales como el factor de necrosis tumoral-α y el factor de crecimiento derivado de las plaquetas ( 70 ). La unión de los AGE con sus receptores específicos da lugar a una disminución de la función de barrera endotelial, con aumento de la permeabilidad de las monocapas de las células endoteliales ( 71 ). Así, la interacción de los AGE con las células endoteliales portadoras de RAGE puede promover los fenómenos iniciadores de la aterogénesis, tales como una mayor entrada de lípidos en el interior del subendotelio e interacciones adhesivas de los monocitos con la superficie endotelial, con la posterior migración transendotelial. En modelos animales, el bloqueo de la interacción AGERAGE con empleo de un dominio extracelular soluble truncado de RAGE dio lugar a una supresión sorprendente de la formación de la lesión aterosclerótica, con gran parte de las lesiones detenidas en el estadio de estría

grasa y con gran reducción de las lesiones complejas ( 72 ). Schmidt et al propusieron el siguiente modelo de dos impactos para las alteraciones mediadas por los RAGE en la vasculatura diabética ( 65 , 66 ). En presencia de hiperglucemia, la formación y el depósito de AGE en los tejidos y en la vasculatura se hallan acelerados. La presencia de AGE (ligandos de RAGE) en la vasculatura da lugar a un estado basal de aumento de la expresión y activación de RAGE (primer impacto). La superposición de otro estímulo, como el depósito de lipoproteínas oxidadas o inflamación, da lugar a una respuesta inflamatoria crónica exagerada y promueve el desarrollo de una aterosclerosis acelerada (segundo impacto). En contraste con otros procesos inflamatorios, en los que el feedback negativo suprime la activación celular, la activación de los RAGE parece dar lugar a un bajo grado de estimulación celular ( 65 , 66 , 69 ). Proteína cinasa C La hiperglucemia intracelular aumenta la síntesis de diacilglicerol (DAG), el principal cofactor endógeno celular activador para la PKC. La elevación del DAG y la posterior activación de la PKC en la vasculatura pueden mantenerse de modo crónico ( 73 ). El sistema de la PKC se halla distribuido de modo ubicuo en las células e implicado en la transcripción de varios factores de crecimiento y en la transducción de señales en respuesta a factores de crecimiento ( 74 ). En las células endoteliales, la activación de la PKC disminuye la biodisponibilidad de NO y eNOS ( 7 , 75 ). Además, la activación de la PKC en las células endoteliales resulta en un incremento en la expresión de moléculas de adhesión y la activación de genes proinflamatorios ( 76 ). En las células musculares lisas vasculares se ha demostrado que la activación de la PKC modula la tasa de crecimiento, la síntesis de ADN y el recambio de los receptores de los factores de crecimiento ( 73 ).

Figura 4.5. Relación entre las tasas de generación de oxidante, actividad antioxidante, estrés oxidativo y daño oxidativo en la diabetes. [O2 ]* representa varias formas de especies reactivas del oxígeno [ROS]. La tasa global de formación de productos oxidativos que llevan al daño tisular oxidativo es dependiente de los niveles en el ambiente tanto de [O2 ]* como de sustrato. La generación aumentada de [O2 ]* depende de varias fuentes, incluida la autooxidación de la glucosa, aumento mitocondrial de la producción de superóxido, y como resultado del receptor para una activación de los AGE avanzados. Se reduce la desactivación de [O2 ]* porque las defensas antioxidantes están comprometidas en la diabetes. Obsérvese que el estrés oxidativo promueve también otros mecanismos inducidos por la hiperglucemia de daño tisular. El estrés oxidativo activa la proteína cinasa C (PKC) y acelera la formación de productos finales de la glucosilación avanzada (AGE).

Herramientas de imágenes Vía de las hexosaminas La derivación del exceso de glucosa intracelular a la vía de las hexosaminas puede contribuir al desarrollo de la enfermedad macrovascular diabética. En esta vía, la fructosa-6-fosfato derivada de la glucólisis aporta sustrato a las reacciones que requieren UDP-Nacetilglucosamina, tales como la síntesis de proteoglucanos y la formación de GP con uniones O ( 34 , 75 ). La O-glucosilación implica típicamente la adición de un único azúcar, por lo general N-acetilglucosamina (GlcNAc) a los residuos de serina y treonina de la proteína. La fosforilación de serina/treonina es una etapa crítica en la regulación de diversas enzimas. Muchos factores de transcripción y otras proteínas nucleares y citoplasmáticas están modificados dinámicamente por la GlcNAc con unión en O, y muestran una modificación recíproca por fosforilación ( 75 ). Por ejemplo, la hiperglucemia aumenta la O-GlcNAc asociada a la eNOS, lo que da lugar a una disminución paralela en la fosforilación de la serina eNOS (que da lugar a su vez a la activación de la enzima) y, por consiguiente, a una disminución en la actividad de la eNOS ( 39 ). Esta vía se halla también implicada en el aumento de la transcripción del TGF-β (transforming growth factor-β) y de PAI-1 inducido por la hiperglucemia ( 34 , 77 ). Estrés oxidativo El daño oxidativo en las proteínas de la pared arterial se produce incluso con una exposición breve a una hiperglucemia de rango diabético ( 78 ). Es importante señalar que parece haber una estrecha conexión patogénica entre el estrés oxidativo inducido por la hiperglucemia y otros mecanismos de daño vascular dependientes de la hiperglucemia antes descritos, entre ellos la formación de AGE, activación de la PKC y aumento del flujo a través de la vía de las hexosaminas ( 33 , 34 ) ( Fig. 4.5 ). La hiperglucemia puede aumentar el estrés oxidativo por medio de varias vías ( Fig. 4.5 ). Parece que un mecanismo importante es la hiperprodución del anión superóxido (O2 -) por la cadena de transporte de electrones de las mitocondrias ( 33 , 34 ). Durante el transporte electrónico normal se produce una generación fisiológica de especies de O2 (sobre todo de radical superóxido) por los citocromos dentro de la cadena de transporte de electrones. La hiperglucemia conlleva a una mayor producción de donantes de electrones (NADH y FADH2 ) por el ciclo tricarboxílico. Se genera así un elevado potencial de membrana mitocondrial al bombear protones a través de la membrana mitocondrial interna. Como consecuencia, aumenta el gradiente de voltaje a través de la membrana mitocondrial hasta que se alcanza un umbral crítico, y se bloquea el transporte de electrones en el interior del complejo III. Aumenta así la semivida de los intermediarios de los radicales libres de la coenzima Q (ubiquinona), que reduce el O2 a superóxido, y aumenta marcadamente la producción de superóxido ( 33 , 34 , 75 , 77 ). La producción de superóxido inducida por la hiperglucemia promueve la formación de AGE avanzados, activación de PKC y actividad de la vía de las hexosaminas. La inhibición de la producción de superóxido por la hiperexpresión de manganeso dismutasa (que convierte rápidamente el superóxido a H2 O2 ) o al desacoplar la proteína-1 (que colapsa los gradientes electromecánicos de los protones) previene la hiperproducción de superóxido inducida por la hiperglucemia. De modo concomitante, se previene el incremento de formación intracelular de AGE, activación de PKC y aumento de la formación de hexosaminas ( 33 , 34 , 75 ). Diabetes e inflamación Los marcadores inflamatorios se hallan elevados en los pacientes con diabetes ( 79 , 80 ) y su nivel correlaciona generalmente con el grado del control glucémico ( 81 ). El síndrome metabólico se asocia con un estado proinflamatorio (ver Síndrome metabólico). Otro importante modulador de la inflamación en pacientes con diabetes es la hiperglucemia, que promueve la inflamación por medio de la formación de AGE (ver Productos finales de la glucosilación avanzada), pero puede inducir también la secreción de citocinas por varios tipos celulares ( 82 ). En los monocitos, la hiperglucemia crónica causa un aumento espectacular en la liberación de citocinas ( 83 ). Además, estudios recientes han demostrado que la hiperglucemia, pero no la hiperinsulinemia, conlleva la inducción y secreción de reactantes de fase aguda por los adipocitos al promover el estrés oxidativo intracelular ( 84 , 85 ). Así, la hiperglucemia podría amplificar la inflamación (marcada por una elevada concentración de proteína C reactiva [PCR]) y promover la aterosclerosis y la vulnerabilidad de la placa. Las intervenciones sensibilizadoras a la insulina como las tiazolidinedionas redujeron la PCR en pacientes con diabetes ( 86 , 87 ). No obstante, el efecto del tratamiento antihiperglucémico sobre la concentración de los marcadores inflamatorios es más complejo. En el Diabetes Control and Complications Trial de pacientes con diabetes de tipo 1 se observó una reducción significativa de ICAM-1 pero no un efecto terapéutico global del régimen insulínico intensivo sobre la concentración de PCR. Además, reprodujo un aumento significativo de las concentraciones de PCR en los pacientes sometidos a tratamiento intensivo que ganaron más peso ( 88 ). Así, dado el potente efecto proinflamatorio de la obesidad, la ganancia de peso puede mitigar el efecto beneficioso del tratamiento con insulina sobre la inflamación.

Volver al principio SÍNDROME METABÓLICO El síndrome metabólico es un conjunto de factores de riesgo cardiovascular que coincide con frecuencia con resistencia a la insulina e hiperglucemia. El síndrome metabólico es una afección común que se asocia con una predisposición genética, estilo de vida sedentario,

obesidad y envejecimiento. Empleando los criterios NCEP/ATP-III ( Tabla 4.4 ), se calcula que 1 de cada 4 adultos que vive en Estados Unidos merece el diagnóstico ( 89 ). La importancia primordial del síndrome metabólico radica en el hecho de que cada uno de sus componentes es un factor de riesgo establecido de CI. El síndrome metabólico se asocia con un aumento de dos a tres veces en la mortalidad cardiovascular y con un aumento de 1,5 a 2 veces en la mortalidad de cualquier causa ( 90 , 91 ). Solo, cada componente del conjunto comporta un mayor riesgo de CI. Sin embargo, la noción de que esto es un marcador útil de riesgo cardiovascular más allá del riesgo asociado con cada uno de sus componentes individuales no está clara ( 92 ). Además, dado que el tratamiento del síndrome metabólico no es diferente al tratamiento de cada uno de sus componentes, se ha cuestionado el valor médico del diagnóstico del síndrome ( 92 , 93 and 94 ).

Obesidad abdominal (perímetro abdominal)

Hombres

> 102 cm

Mujeres

> 88 cm

Triglicéridos

≥ 150 mg/dl

Colesterol HDL

Hombres

< 40 mg/dl

Mujeres

< 50 mg/dl

Presión arterial

> 130/≥ 85 mmHg

Glucosa en ayunas

≥ 110 mg/dl

HDL: lipoproteínas de alta densidad.

Los procesos fisiopatológicos que llevan al síndrome metabólico se relacionan principalmente con la obesidad y con la resistencia a la insulina. Causas genéticas y adquiridas contribuyen al síndrome, y gran parte de la heterogeneidad en las manifestaciones del síndrome se relacionan con el hecho de que sus componentes (p. ej., anomalías en las lipoproteínas) se hallan regulados por factores distintos a la resistencia a la insulina. Más allá de la asociación con los factores de riesgo clásicos de CI, se reconoce en la actualidad que el síndrome metabólico se asocia con factores de riesgo no transicionales que incluyen la inflamación, el estado protrombótico y la disfunción endotelial ( Tabla 4.5 ). Parece que un mecanismo importante de la inflamación crónica asociada con el síndrome metabólico es la infiltración de células inflamatorias con una mayor producción de citocinas inflamatorias en el tejido adiposo ( 95 , 96 ). Tanto el factor de necrosis tumoral-α como la interleucina-6 se expresan y se liberan por el tejido adiposo ( 97 , 98 ). Hay una estrecha relación entre la PCR circulante y las concentraciones de citocinas ( 97 ) y entre las concentraciones de PCR y las medidas antropométricas de la obesidad ( 97 , 99 , 100 ). Dado que la síntesis de PCR por el hígado está regulada de modo predominante por la interleucina-6, se cree que la interleucina-6 que se origina en el tejido adiposo contribuye a las mayores concentraciones de PCR en los sujetos obesos con resistencia a la insulina. La infiltración grasa del hígado, complicación común de la obesidad, puede estimular la producción hepática de citocinas, lo que podría contribuir aún más a una respuesta inflamatoria de bajo grado ( 101 ).

Hipertensión

Obesidad abdominal Dislipemia

Aumento de los triglicéridos VLDL

Disminución de HDL

Partículas LDL pequeñas y densas aterogénicas

Lipemia posprandial

Estado protrombótico (aumento de PAI-1 y de fibrinógeno)

Disfunción endotelial

Inflamación subclínica crónica (aumento de las citocinas y de la PCR)

HDL: lipoproteínas de alta densidad; LDL: lipoproteínas de baja densidad; PAI-1: inhibidor del activador del plasminógeno 1; PCR: proteína C reactiva; VLDL: lipoproteínas de muy baja densidad.

Aunque la resistencia a la insulina se asocia fuertemente con dislipemia aterogénica y con un estado proinflamatorio ( 102 ), se asocia menos estrechamente con hipertensión y con un estado protrombótico ( 103 ). Además, la resistencia a la insulina o la hiperinsulinemia pueden no hallarse presentes en sujetos con el síndrome ( 92 ). Mientras que el nexo mecanístico entre la resistencia a la insulina y la dislipemia está suficientemente claro (ver Trastornos de las lipoproteínas en la diabetes), el mecanismo subyacente al estado proinflamatorio es en gran medida desconocido. Se ha sugerido que la insulina suprime varios factores de transcripción proinflamatorios, como el NF-κB. Así, una alteración en la acción de la insulina debida a resistencia a la insulina daría lugar a la activación de factores de transcripción proinflamatorios y a un aumento en la expresión de productos génicos inflamatorios ( 104 ). Los individuos con resistencia a la insulina en quienes se desarrolla una diabetes de tipo 2 quedan expuestos a los efectos aterogénicos de la hiperglucemia. Por consiguiente, el riesgo de mortalidad cardiovascular y de cualquier causa es superior en los pacientes con síndrome metabólico y diabetes en comparación con los pacientes con síndrome metabólico que no tienen diabetes ( 92 , 105 ).

Volver al principio INSUFICIENCIA CARDÍACA El riesgo de insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) y de miocardiopatía idiopática está muy aumentado en la diabetes, sobre todo en las mujeres. En los pacientes con ICC, la diabetes es un predictor independiente de un mal pronóstico ( 106 ). Además, los pacientes con ICC avanzada muestran resistencia a la insulina, caracterizada por hiperinsulinemia en ayunas y tras estimulación ( 107 ), y la intolerancia a la glucosa es extraordinariamente común en los pacientes con ICC ( 108 ). La intensidad de la resistencia a la insulina en la ICC correlaciona con la sintomatología clínica más que con las medidas de función del ventrículo izquierdo (VI) ( 108 ). En consecuencia, los pacientes con ICC tienen un mayor riesgo de diabetes de tipo 2 ( 109 ).

Figura 4.6. Descripción esquemática de la formación de enlaces cruzados en el colágeno. La glucosa se une a un grupo amino (NH2 ) de una proteína (arriba), como el colágeno, para formar una base de Schiff, que posteriormente se transforma en un producto Amadori (ver Fig. 4.4 en relación con la estructura química). Éste puede pasar por varias etapas incompletamente comprendidas (flecha discontinua) para convertirse en un AGE. Los AGE pueden reaccionar con grupos amino libres de la proteína adyacente para formar enlaces cruzados (parte inferior). Los enlaces cruzados pueden llevar a una menor distensibilidad de los grandes vasos y del miocardio (ver texto para detalles). Reproducido de Cerami et al ( 210 ) con permiso. Herramientas de imágenes La diabetes es un fuerte predictor del desarrollo de ICC tras un infarto de miocardio, incluso después de ajustar por el tamaño del infarto ( 110 , 111 ). El remodelado del VI, importante determinante de la ICC tras un infarto, no está aumentado en la diabetes ( 112 , 113 ). Sin embargo, la persistencia de datos ecocardiográficos sugestivos de disfunción diastólica más allá de la fase aguda de la isquemia miocárdica es más común en la diabetes ( 113 ) y puede contribuir al desarrollo de ICC tardía. Patogenia de la miocardiopatía diabética El proceso miocardiopático asociado con la diabetes mellitus se manifiesta inicialmente en forma de una menor distensibilidad del VI en presencia de una función sistólica normal del VI. Las anomalías diastólicas se producen en el 27 al 69% de los pacientes diabéticos asintomáticos ( 114 , 115 ). La patogenia de la miocardiopatía diabética es multifactorial y es consecuencia de las alteraciones metabólicas y estructurales. Las anomalías metabólicas tales como la hiperglucemia ( 116 ) y la resistencia a la insulina ( 117 ) se han asociado con la masa del VI y con el riesgo de ICC sintomática. Estudios recientes indican que el estrés oxidativo en la diabetes promueve la apoptosis miocítica y contribuye al desarrollo de la miocardiopatía diabética ( 118 ). Papel de los productos finales de la glucosilación avanzada Parte del proceso de envejecimiento normal en los humanos es la disminución gradual en la elasticidad del sistema cardiovascular, lo que lleva a una mayor rigidez arterial así como del VI. Los pacientes diabéticos tienen una mayor rigidez arterial en comparación con los individuos no diabéticos y manifiestan una menor distensibilidad del VI a edades más jóvenes ( 114 , 119 ). Diversos investigadores han demostrado que la diabetes comporta ciertas características de envejecimiento acelerado, tanto a nivel tisular como a nivel del propio colágeno ( 120 ). Entre las alteraciones estructurales asociadas con la formación de AGE figura el entrecruzamiento de las fibras de colágeno ( 64 , 121 ) ( Fig. 4.6 ), lo que altera la estructura y la función de esta proteína y conlleva

rigidez tisular ( 121 ). Estudios recientes han utilizado un compuesto recientemente desarrollado que “rompe” los AGE ( 122 ). El tratamiento de ratas con diabetes inducida por estreptozotocina con este compuesto, ALT-711 (alagebrium), durante 1 a 3 semanas revirtió el incremento de rigidez de las grandes arterias inducido por la diabetes ( 123 ). De modo similar, el tratamiento con ALT-711 dio lugar a una reducción significativa de la rigidez ventricular izquierda, relacionada con el envejecimiento en perros ( 124 ). Estudios preliminares han demostrado la eficacia del ALT-711 en humanos ( 125 ). En la actualidad se está evaluando el alagebrium en pacientes con insuficiencia cardíaca y evidencia de disfunción diastólica.

Volver al principio SÍNDROMES CORONARIOS AGUDOS EN PACIENTES CON DIABETES Los síndromes coronarios agudos (SCA) representan una causa importante de muerte en los pacientes con diabetes. Manifestándose en forma de angina inestable ( 126 , 127 ), infarto agudo de miocardio ( 110 ) o shock cardiogénico ( 128 ), los pacientes con diabetes tienen una mayor mortalidad en la fase aguda y un peor pronóstico a largo plazo. La diabetes se asocia a múltiples alteraciones que promueven la inflamación vascular, lo que lleva potencialmente a la inestabilidad y desestructuración de la placa. En pacientes con diabetes que presentan angina inestable, la angioscopia demuestra una mayor proporción de placas ulceradas (el 94 frente al 60%) y de trombos intracoronarios (el 94 frente al 55%) ( 129 ). El tejido coronario obtenido de las lesiones responsables de pacientes con diabetes y angina inestable o infarto de miocardio exhibe un mayor contenido de ateroma rico en lípidos, infiltración de macrófagos y una mayor incidencia de trombo coronario que ocupa una mayor área ( 130 ). Angina inestable Del 20 al 25% de todos los pacientes que manifiestan SCA sin elevación del segmento ST tienen diabetes ( 126 ). La diabetes es un importante factor de riesgo de un pronóstico desfavorable en este marco, con una mortalidad más elevada a los 30 días y al año ( 126 , 127 ). En un metaanálisis de seis estudios de SCA a gran escala, los pacientes con diabetes tuvieron una mortalidad dos veces superior ( 127 ). Los análisis retrospectivos sugieren que el tratamiento con inhibidores de la GP IIb/IIIa plaquetaria puede mejorar el desenlace de los pacientes con diabetes y SCA ( 127 ). Sin embargo, un estudio aleatorizado observó un efecto neutral del abciximab en pacientes con diabetes sometidos a intervencionismo coronario percutáneo (ICP) programado que recibieron una dosis en bolo de 600 mg de clopidogrel antes del ICP ( 131 ). Infarto con elevación del segmento ST La mortalidad intrahospitalaria por infarto de miocardio en pacientes con diabetes es de 1,5 a 2 veces superior a la observada en los pacientes no diabéticos ( 110 , 132 ). En el estudio GUSTO-I, la mortalidad a los 30 días fue más elevada en los pacientes diabéticos tratados con insulina (12,5%), en comparación con los pacientes diabéticos no tratados con insulina (9,7%) y los no diabéticos (6,2%) ( 132 ). Las mujeres diabéticas tienen una pronóstico particularmente malo, con una mortalidad que casi duplica la observada en los hombres diabéticos ( 110 ). El exceso de mortalidad intrahospitalaria asociada con la diabetes se correlaciona principalmente con una mayor incidencia de ICC ( 110 ). Sin embargo, no hay pruebas de que la diabetes se asocie con infartos de mayor tamaño, y la función sistólica es similar en los pacientes con y sin diabetes ( 110 , 112 ). Estas observaciones llevaron a la sugerencia de que la disfunción diastólica preexistente (ver Rigidez arterial y disfunción diastólica en la diabetes) es la responsable en mayor grado de los síntomas congestivos ( 112 ). Otros mecanismos que contribuyen a la peor evolución clínica de los pacientes con diabetes en la fase aguda del infarto incluyen: (a) la naturaleza difusa de la aterosclerosis coronaria en la diabetes; (b) menos capacidad para desarrollar vasos sanguíneos colaterales en presencia de CI ( 133 ), y (c) un patrón anormal de empleo de sustratos exógenos en el contexto de la isquemia y en el período de posreperfusión, lo que lleva a un mayor consumo de oxígeno por el miocardio. Los pacientes diabéticos que sobreviven a la fase aguda del infarto de miocardio sufren tasas de mortalidad tardía elevadas, que se relacionan principalmente con infarto de miocardio recurrente y con el desarrollo de nueva ICC ( 110 , 134 , 135 ). Tratamiento fibrinolítico y angioplastia primaria Los pacientes con diabetes tratados con agentes fibrinolíticos se benefician de la misma reducción de la mortalidad que los pacientes no diabéticos ( 110 , 136 ). Es importante señalar que no se ha observado un aumento en las complicaciones hemorrágicas graves o en los accidentes vasculares cerebrales en diabéticos ( 136 , 137 ), y la hemorragia retiniana es extraordinariamente infrecuente ( 138 ). El ICP primario ha surgido como la estrategia preferida de reperfusión en pacientes con infarto agudo con elevación del segmento ST, y parece ser una alternativa efectiva a la fibrinólisis en pacientes diabéticos ( 128 , 139 , 140 ). En el estudio CAPTIM ( 141 ) se observó una tendencia a un mejor pronóstico en los pacientes con diabetes que fueron aleatorizados a angioplastia primaria en comparación con los aleatorizados a tratamiento fibrinolítico prehospitalario (riesgo relativo en cuanto al objetivo primario de muerte, infarto de miocardio recurrente y accidente vascular cerebral a los 30 días de 2,47; intervalo de confianza del 95% de 0,91-6,74).

Sin embargo, los pacientes con diabetes siguen teniendo un mayor riesgo de eventos adversos tras el ICP primario en comparación con los pacientes sin diabetes ( 142 , 143 ). A pesar de unos resultados angiográficos excelentes y del restablecimiento del flujo epicárdico, los pacientes con diabetes tienen una mayor probabilidad de presentar una perfusión microvascular miocárdica anormal ( 144 ). Infusiones de glucosa-insulina-potasio y control glucémico Un gran estudio aleatorizado y controlado con más de 20.000 pacientes con infarto agudo con elevación del segmento ST observó un efecto neutro de la infusión de glucosa-insulina-potasio (GIP) con respecto a la mortalidad, paro cardíaco y shock cardiogénico ( 145 ). El Dutch Glucose-Insulin-Potassium Study no observó beneficio significativo de la GIP en pacientes sometidos a angioplastia primaria ( 146 ). Las alteraciones metabólicas durante el infarto de miocardio son particularmente manifiestas en pacientes con diabetes, dado que ya tienen una menor capacidad para segregar insulina, una menor utilización de glucosa para la producción de fosfatos ricos en energía, y una oxidación excesiva de AGL. Sin embargo, en el estudio DIGAMI-2, la infusión de GIP no afectó al pronóstico de los pacientes con diabetes e infarto agudo de miocardio, aunque el estudio finalizó de modo prematuro debido a la lenta tasa de reclutamiento de los pacientes, y no llegó a alcanzar un control glucémico satisfactorio ( 147 ).

Volver al principio REVASCULARIZACIÓN CORONARIA La angioplastia en pacientes con diabetes se asocia con problemas específicos entre los que se incluyen una mayor tasa de complicaciones periprocedimiento, una mayor incidencia de reestenosis, y mal pronóstico a largo plazo tras ICP. Por consiguiente, la decisión acerca del método de revascularización óptimo en estos pacientes requiere especial atención. Angioplastia coronaria Hasta el 25% de los ICP se realizan a pacientes con diabetes. Las tasas de éxito del procedimiento y de revascularización completa son similares en los pacientes con y sin diabetes ( 148 , 149 and 150 ). Se ha descrito que las complicaciones intrahospitalarias (muerte, infarto y necesidad de cirugía urgente) son mayores en los ICP en pacientes con diabetes ( 148 , 150 ). Aunque estas diferencias son pequeñas, las complicaciones del procedimiento son mal toleradas por los pacientes diabéticos, lo que conlleva una mayor tasa de muerte periprocedimiento ( 151 ). Se han documentado de forma consistente en los pacientes con diabetes unas mayores tasas de reestenosis y de eventos adversos a largo plazo, sobre todo en presencia de afección multivascular. Se han descrito unas tasas de reestenosis angiográficas del 37 al 50% tras la implantación con éxito de stents entre los pacientes con diabetes ( 152 , 153 ), lo que con frecuencia lleva a realizar cirugía de bypass para mejorar la sintomatología clínica ( 150 , 153 , 154 ). La elevada incidencia de reestenosis en los pacientes diabéticos se asocia con una mayor necesidad de nueva revascularización, una elevada tasa de eventos cardíacos y unas menores tasas de supervivencia, especialmente en presencia de afección multivascular ( 153 , 155 , 156 ). Las mayores tasas de reestenosis en pacientes con diabetes parecen guardar relación con una exagerada proliferación de la íntima en el sitio de la lesión arterial inducida por la angioplastia ( 157 ). Múltiples mecanismos potenciales relacionados con la hiperglucemia ( 158 , 159 ) o bien con la resistencia a la insulina ( 160 , 161 ) contribuyen a una proliferación exagerada de la íntima tras la lesión arterial en los pacientes con diabetes. Datos recientes sugieren que la interacción AGE-RAGE tras la lesión arterial puede contribuir a la reestenosis en la diabetes ( 162 , 163 ). La oclusión del vaso en zonas sometidas a angioplastia se observó en un 15% de los pacientes con diabetes, con un rango que va del 11% en el procedimiento en una sola localización al 37% en el procedimiento en tres localizaciones distintas. Esta complicación se asoció con una reducción de la fracción de eyección del VI en el seguimiento. La reestenosis con oclusión vascular parece ser un determinante principal de la mortalidad a largo plazo ( 164 ). Stentsliberadores de fármacos El análisis del subgrupo de diabéticos en el estudio SIRIUS ( 165 ) demostró que los stents liberadores de sirolimus reducen la incidencia relativa de reestenosis angiográfica en la lesión del 59,5 al 17,6% en los pacientes con diabetes (reducción del 65%) y del 30,7 al 6,1% en los pacientes sin diabetes (reducción del 80%). En ambos grupos de pacientes, con y sin diabetes, los stents liberadores de sirolimus transformaron la reestenosis de un patrón difuso a focal. Sin embargo, la pérdida luminal tardía absoluta y la reestenosis siguen siendo mayores en los pacientes diabéticos con stents liberadores de sirolimus, y la diabetes siguió siendo un factor predictor independiente de la revascularización de la lesión tratada (RLT) (odds ratio 1,65, p = 0,03). Además, en los pacientes dependientes de la insulina la tasa de reestenosis angiográfica del segmento tratado fue del 35% en el brazo de los stents liberadores de sirolimus y del 50% en el brazo de stents metálicos no recubiertos (BMS, bare metal stent) ( 165 ). El análisis del subgrupo diabético en el estudio RAVEL apoya también la superioridad de los stents liberadores de sirolimus en el tratamiento de las lesiones no complejas en los pacientes con diabetes ( 166 ). En el estudio aleatorizado TAXUS-IV, la magnitud relativa y la magnitud absoluta del stent liberador de paclitaxel en los pacientes con diabetes fueron comparables a las observadas en los pacientes no diabéticos. Además, se redujo la reestenosis difusa intra-stent en más del 90% en los pacientes diabéticos tratados mediante stent liberador de paclitaxel, de tal modo que cuando se produjo la reestenosis

angiográfica fue predominantemente de naturaleza focal ( 167 ). En un estudio aleatorizado que comparó la eficacia de los stents liberadores de sirolimus con los stents liberadores de paclitaxel en pacientes diabéticos, el stent de paclitaxel se asoció con una mayor tasa de pérdida luminal tardía en el segmento tratado, así como con un mayor riesgo de reestenosis angiográfica ( 168 ). Sin embargo, estos estudios no tuvieron el suficiente poder estadístico para mostrar reducciones significativas en los objetivos clínicos. Muchos autores consideran que los stents liberadores de fármacos constituyen la opción terapéutica estándar de los pacientes con diabetes sometidos a ICP. Sin embargo, los pacientes con diabetes evolucionada (p. ej., los que tienen afectación multivascular y difusa) no fueron incluidos en los estudios de stents liberadores de fármacos, y el seguimiento angiográfico fue incompleto. Cirugía de derivación aortocoronaria Los pacientes con diabetes sometidos a cirugía de derivación aortocoronaria (CDAC) tienen mayores tasas de infección de la herida que afecta tanto a la esternotomía como a las zonas de safenectomía, mayor incidencia de insuficiencia renal aguda y una estancia postoperatoria más prolongada ( 169 , 170 ). También se han descrito mayores tasas de mortalidad postoperatoria y de accidente vascular cerebral ( 171 ). Un control exhaustivo de la glucemia en el postoperatorio mediante el empleo de infusión intravenosa continua de insulina reduce la incidencia de infección profunda de la herida ( 170 , 172 , 173 ) y de morbilidad perioperatoria ( 173 ). A pesar de unos vasos distales más finos y calificados de peor calidad en la población diabética, no parece que la diabetes afecte de modo adverso a la permeabilidad de los injertos de arteria mamaria interna o vena ( 174 , 175 ). El gran beneficio en la supervivencia a largo plazo que aporta el injerto de mamaria interna en los pacientes con diabetes ( 149 ) sugiere también que tienen elevadas tasas de permeabilidad, similares a las de la población no diabética. El beneficio relativo en cuanto a supervivencia de la CDAC en comparación con el tratamiento médico es comparable en los pacientes diabéticos y no diabéticos ( 170 ). Sin embargo, la tasa de supervivencia a largo plazo tras la cirugía de derivación sigue siendo más baja en los pacientes diabéticos que en los no diabéticos ( 169 , 170 and 171 , 176 ). Angioplastia multivaso frente a cirugía de derivación aortocoronaria El estudio Bypass Angioplasty Revascularization Investigation (BARI) incluyó a 1.829 pacientes con enfermedad coronaria multivaso documentada angiográficamente y con angina grave o bien datos objetivos de marcada isquemia miocárdica que requiriesen revascularización. A los 5 años, se observó una tasa de mortalidad casi dos veces superior en los diabéticos con tratamiento insulínico o con antidiabéticos orales asignados a angioplastia multivaso en comparación con los asignados a cirugía (el 35 frente al 19%, p = 0,003). Por otro lado, la mortalidad a los 5 años en los no diabéticos y en los diabéticos que no se hallaban sometidos a tratamiento farmacológico fue del 9% con ambas estrategias de revascularización ( 177 ). La tasa de mortalidad cardíaca al cabo de 5,4 años fue 3,5 veces superior en el grupo de angioplastia coronaria transluminal percutánea (ACTP) (el 20,6 frente al 5,8%) ( 149 ). El beneficio en supervivencia de la CDAC se limitó al 81% de los pacientes diabéticos que recibieron un injerto de arteria mamaria interna. La mortalidad cardíaca posterior fue del 2,9% cuando se empleó injerto de mamaria interna y del 18,2% cuando sólo se utilizaron injertos venosos. Esta última tasa fue similar a la observada en los pacientes sometidos a ACTP (20,6%) ( 149 ). Los resultados de otros estudios aleatorizados en los que se comparó la angioplastia multivaso con CDAC son acordes con los hallazgos del estudio BARI. El seguimiento a largo plazo de los pacientes que participaron en el estudio Emory Angioplasty versus Surgery Trial (EAST) demostró un mejor pronóstico en los pacientes diabéticos asignados aleatoriamente a CDAC (el 75,5 frente al 60,1% con ACTP a los 8 años) ( 178 ). El Arterial Revascularization Therapy Study comparó la implantación de stents con CDAC para el tratamiento de los pacientes con enfermedad coronaria multivaso. La incidencia de mortalidad a 5 años en los pacientes con diabetes asignados a stent multivaso fue un 5,1% superior ( 179 ). A tenor de los datos disponibles, la cirugía debe seguir siendo considerada el tratamiento de elección para pacientes diabéticos con afectación multivaso cuando se utilizan stents no recubiertos. No obstante, es probable que la diferencia en el pronóstico observada entre los stents no recubiertos y la CDAC para el tratamiento de la afectación multivaso se reduzca de modo sustancial con el advenimiento de los stents liberadores de fármacos. Mecanismos de protección de la cirugía de derivación aortocoronaria Los investigadores del estudio BARI han identificado dos mecanismos para explicar el efecto protector de la CDAC en la diabetes. Primero, un efecto protector poderoso con respecto a la supervivencia en un pequeño grupo de pacientes que sufrieron un infarto miocárdico con onda Q, lo que explica aproximadamente el 50% de la reducción global en la mortalidad atribuible al procedimiento. Segundo, una reducción moderada y constante en la mortalidad durante el seguimiento, y que se observó en la mayoría de los pacientes diabéticos que permanecieron libres de infarto de miocardio durante el seguimiento. También fue manifiesta una mayor ventaja de la CDAC frente a la ACTP en el seguimiento a los 7 años ( 180 ). Los efectos protectores de la CDAC pueden hallarse en relación con las mayores tasas de reestenosis tras la angioplastia en la diabetes y con una revascularización incompleta asociada en la angioplastia multivaso ( 155 , 181 ). En la población del estudio BARI se realizaron 3,1 injertos por paciente sometido a CDAC, mientras que la cifra media de lesiones tratadas satisfactoriamente en el grupo de la ACTP fue de 2,0 ( 149 ). Junto con la elevada tasa de reestenosis, es probable que una mayor proporción del miocardio permanezca no revascularizado en los pacientes con diabetes. El impacto de la revascularización incompleta puede ser incluso más evidente a la vista de la enfermedad coronaria más difusa y distal, con escaso desarrollo de circulación colateral ( 133 ) y disfunción microcirculatoria propia de la diabetes.

Volver al principio NEUROPATÍA AUTONÓMICA DIABÉTICA Y CORAZÓN Aunque la neuropatía autonómica clínicamente manifiesta (p. ej., hipotensión ortostática, gastroparesia) se produce generalmente sólo en pacientes con diabetes de larga evolución, la neuropatía autonómica diabética subclínica, principalmente en la forma de neuropatía autonómica cardíaca (NAC), se presenta en fases más tempranas de la diabetes ( 182 ). La NAC es extraordinariamente común en la diabetes, tanto de tipo 1 como de tipo 2, y afecta hasta al 60% de poblaciones no seleccionadas ( 182 , 183 ). Los factores de riesgo cardiovascular pueden acelerar los efectos adversos de la hiperglucemia sobre los nervios periféricos en los pacientes con diabetes ( 184 ). La NAC implica la disfunción parasimpática, así como trastornos de inervación cardíaca adrenérgica ( 182 , 185 ). Una menor variabilidad en la frecuencia cardíaca es una marca distintiva y el indicador más temprano de la NAC en los pacientes diabéticos, y puede conferir una mayor riesgo de fenómenos arrítmicos ( 182 , 183 ). Los pacientes con neuropatía autonómica tienen una menor reserva miocárdica cuando son estimulados con un vasodilatador, posiblemente debido a una vasodilatación simpática miocárdica defectuosa ( 186 ). La neuropatía autonómica con afectación de la inervación sensitiva del corazón puede llevar a infarto y episodios de isquemia silente en los diabéticos ( 187 ). Varios estudios han correlacionado anomalías en la función autonómica en pacientes con isquemia silente ( 182 ).

Volver al principio TRATAMIENTO La prevención de la ECV en pacientes con diabetes requiere una intervención multifactorial optimizada que comprenda la modificación conductual y tratamientos farmacológicos dirigidos a varios factores de riesgo modificables, incluidos el control de la glucemia, de la presión arterial y de la concentración de lípidos en sangre, así como el abandono del hábito tabáquico ( 188 ). Se ha demostrado que la terapia intensificada a largo plazo que afecta a muchos factores de riesgo reduce el riesgo de fenómenos cardiovasculares en los pacientes con diabetes de tipo 2 ( 189 ). Sin embargo, a pesar de estas directrices basadas en la evidencia, sólo una pequeña fracción (el 3 al 12%) de los adultos diagnosticados de diabetes en Estados Unidos logran el nivel de control actualmente recomendado ( 189 ). Dislipemia Las estrategias no farmacológicas para tratar la dislipemia en la diabetes incluyen la modificación de los hábitos alimentarios, pérdida de peso, ejercicio físico y mejor control glucémico ( 21 ). En los pacientes con diabetes de tipo 1, un control glucémico óptimo debe dar lugar a unas concentraciones de lipoproteínas normales o por debajo de lo normal, y prevenir el estado aterogénico asociado con la glucosilación de las lipoproteínas. El mejor control glucémico en la diabetes de tipo 2 es beneficioso pero no siempre se asocia con la reversión de las alteraciones lipoproteicas ( 21 ). Tratamiento farmacológico Recientes publicaciones han cuestionado la relevancia de la clasificación tradicional de la prevención primaria y secundaria de la ECV en la diabetes ( 21 ). La base racional de este planteamiento es que los pacientes con diabetes tienen un riesgo de desarrollo de ECV a 10 años relativamente elevado. Además, el comienzo de la ECV en los pacientes con diabetes comporta un mal pronóstico, tanto en el momento de un fenómeno agudo como en el período posterior al fenómeno ( 21 , 110 , 191 ). Estas consideraciones llevaron a la recomendación de que se debe disminuir el colesterol LDL a menos de 100 mg/dl en los sujetos diabéticos sin enfermedad coronaria ( 21 , 188 , 191 ). La primera prioridad del tratamiento farmacológico es disminuir el colesterol LDL seguido del énfasis en el colesterol HDL y por último, las concentraciones de triglicéridos ( 188 ) ( Tabla 4.6 ). El Heart Protection Study (HPS) demostró que en las personas con diabetes de más de 40 años de edad con un colesterol total por encima de 135 mg/dl, la reducción del LDL con simvastatina en aproximadamente el 30% con respecto al valor de partida se asoció con una reducción aproximadamente del 25% en la tasa del primer evento cardiovascular mayor independientemente del LDL basal, vasculopatía preexistente, tipo o duración de la diabetes, o adecuación del control glucémico ( 192 ). En el HPS, los pacientes con diabetes y ECV obtuvieron el mayor beneficio con el tratamiento con estatinas. Por consiguiente, la presencia de esta combinación apoya el comienzo del tratamiento con estatinas con independencia de los valores basales de colesterol LDL, con el objetivo de lograr un colesterol LDL por debajo de 70 mg/dl ( 191 ). Queda por aclarar si los fármacos que disminuyen el LDL están indicados cuando el colesterol LDL basal es inferior a 100 mg/dl en este grupo, y si se debe utilizar cuando haya menos de 70 mg/dl. Sin embargo, datos recientes del Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS) ponen en duda el empleo de un umbral particular de colesterol LDL como único árbitro según el cual el paciente con diabetes de tipo 2 debe recibir tratamiento con estatinas ( 193 ). En este estudio se produjo una reducción del 26% en los eventos cardiovasculares mayores en los pacientes con concentraciones basales de colesterol LDL por debajo de 100 mg/dl. A tenor de los estudios HPS y CARDS, la American Diabetes Association recomienda el tratamiento con estatinas para lograr la reducción de LDL de aproximadamente el 30 al 40% con independencia del LDL basal en los pacientes de más de 40 años de edad sin ECV manifiesta ( 188 ) ( Tabla 4.6 ). Los derivados del ácido fíbrico son efectivos en el tratamiento de la hipertrigliceridemia en los pacientes diabéticos y no afectan de modo

adverso al metabolismo de la glucosa. Se ha demostrado que el fenofibrato reduce la progresión angiográfica de la enfermedad coronaria en la diabetes de tipo 2 ( 194 ). Se desaconsejó el empleo de ácido nicotínico en los pacientes con diabetes debido al posible deterioro del control glucémico ( 21 ). Sin embargo, en dosis modestas (750 a 2.000 mg/d), se produce un beneficio significativo en relación con las concentraciones de LDL, HDL y triglicéridos, que se acompaña de cambios sólo modestos en la glucosa que generalmente son susceptibles de ajustes en el tratamiento de la diabetes ( 188 , 195 ). Hipertensión La presencia combinada de hipertensión y diabetes acelera considerablemente el desarrollo de las complicaciones diabéticas macrovasculares y microvasculares. Se ha demostrado que el control de la presión arterial reduce la incidencia de ECV en un 33 al 50% en los pacientes con diabetes e hipertensión ( 196 ). En cuanto a las personas con diabetes, el objetivo de la presión arterial para reducir el riesgo cardiovascular fue definido por debajo de 130/85 mmHg por el Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure (JNC 7) ( 197 ). Además, y dado el elevado riesgo cardiovascular asociado con una presión arterial de 130/80 mmHg o mayor en los pacientes con diabetes, se considera que este valor es el límite para definir la hipertensión, en vez de 140/90 mmHg, como en la población general.

Indicaciones para el tratamiento inicial y objetivos en un paciente diabético hipertenso

Sistólica

Diastólica

Objetivo (mmHg)

< 130

< 80

Tratamiento conductual solo (máximo 3 meses) y luego añadir tratamiento farmacológico

130-139

80-90

Tratamiento conductual y tratamiento farmacológico

≥ 140

> 90

Objetivos en las concentraciones de los lípidos en los pacientes adultos con diabetes b

ORDEN DE PRIORIDADES

I. Disminución del colesterol LDL

II. Elevación del colesterol HDL

III. Disminución de los triglicéridos

Objetivo de las concentraciones de los lípidos

Colesterol LDL

ECV conocidaa

< 70 mg/dl (1,8 mmol/l)

< 100 mg/dl (2,6 mmol/l) Sin CIb manifiesta colesterol HDL

Hombres: > 40 mg/dl (1,15 mmol/l)

Mujeres: > 50 mg/dl (1,40 mmol/l)

Triglicéridos

< 150 mg/dl (1,7 mmol/l)

Control glucémico en las mujeres diabéticas no embarazadas c

Normal

Objetivo

Acción adicional sugeridad

Promedio de la glucosa preprandial (mg/dl)

< 110

90-130

< 90/> 150

Promedio de la glucosa al acostarse (mg/dl)

< 120

10-150

< 110/> 180

HbA1c (%)

40 años, se recomienda el tratamiento con estatinas con independencia de las concentraciones basales de LDL. c Valores calibrados de la glucosa en plasma. Los valores en sangre total son 10 mg/dl inferiores. d Los valores por encima/debajo de estas concentraciones no son “objetivos” ni “aceptables” en la mayoría de los pacientes. Son una indicación para un cambio significativo en el plan terapéutico. A1c está referenciada para el rango no diabético del 4,0 al 6,0% (media del 5,0, DE 0,5%). b A la

La American Diabetes Association recomienda un programa más enérgico de reducción de la presión arterial, dirigido al logro de 130/80 mmHg o menos en los pacientes con diabetes ( 188 , 198 ) ( Tabla 4.6 ). Este objetivo requiere un tratamiento antihipertensor multifarmacológico con dos o tres antihipertensores en los pacientes con diabetes ( 199 , 200 ). Tratamiento farmacológico Los datos actuales sugieren que, para la prevención de los fenómenos cardiovasculares, los inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (ECA), diuréticos, los bloqueantes β-adrenérgicos y los antagonistas del calcio reducen de modo efectivo la mortalidad y la morbilidad en los pacientes con diabetes e hipertensión. Sin embargo, no hay una evidencia clara de que una clase de fármacos sea mejor que otra ( 198 ). No obstante, y dado el gran número de estudios en pacientes con diabetes que demuestran una mejora en los eventos microvasculares y macrovasculares, es práctica establecida actualmente comenzar el tratamiento farmacológico antihipertensor en los pacientes diabéticos con un inhibidor de la ECA aun en ausencia de microalbuminuria ( 198 ). Puede considerarse que los bloqueantes de los receptores de la angiotensina II son iguales a los inhibidores de la ECA en los pacientes con diabetes de tipo 2 ( 201 ). Con frecuencia las tiazidas son agentes antihipertensores eficaces en la diabetes, y son consideradas una elección adecuada como segundo o tercer fármaco ( 198 ). Dado que no se encontraron diferencias en el United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) entre el atenolol y el captopril en la mejoría observada en múltiples objetivos relacionados con la diabetes ( 199 ), los β-bloqueantes son también una elección apropiada como segundo fármaco. Los bloqueantes de los canales del calcio contribuyen a mejoras en el pronóstico cuando se combinan con inhibidores de la ECA para lograr el objetivo de una baja presión arterial ( 202 ). Es importante recalcar que una reducción enérgica en la presión arterial puede ser más importante que el régimen farmacológico específico que se esté utilizando ( 198 ). Control glucémico Los estudios prospectivos aleatorizados y controlados han demostrado que el logro del control glucémico se asocia con una menor tasa de retinopatía, nefropatía y neuropatía ( 203 ). Los efectos de un mejor control glucémico sobre los eventos cardiovasculares son menos llamativos. Sin embargo, un control estrecho retarda el desarrollo de aterosclerosis en los pacientes con diabetes de tipo 1, analizado mediante medición del GIM de la carótida ( 13 ). En el UKPDS se demostró una reducción del riesgo de 16% en el grupo de tratamiento intensivo (p = 0,052) en relación con el infarto de miocardio fatal y no fatal ( 203 ). Sin embargo, el análisis epidemiológico de la cohorte del UKPDS mostró un efecto estadísticamente significativo de la disminución de HbA1c con una reducción aproximada del 14% en la mortalidad de cualquier causa e infarto de miocardio por cada reducción del 1% en la Hb1Ac ( 204 ). En la Tabla 4.6 se resumen las recomendaciones actuales de la American Diabetes Association para el control glucémico. Sin embargo, las tiazolidinedionas sensibilizadoras a insulina son agonistas del receptor activador de la proliferación del peroxisomas-γ, que pueden disminuir in vitro las funciones proinflamatorias de los macrófagos y de las células musculares lisas. Así, estos agentes

pueden tener efectos directos sobre procesos clave de la aterosclerosis ( 205 ). Prevención de la diabetes de tipo 2 Estudios aleatorizados y controlados han demostrado que se puede prevenir o retrasar el inicio de la diabetes de tipo 2 con modificaciones del estilo de vida o intervenciones farmacológicas ( 206 , 207 ). En el Diabetes Prevention Program, la metformina tuvo una efectividad de aproximadamente la mitad a la observada con la dieta y el ejercicio físico en el retraso del comienzo de la diabetes. Se obtuvo este efecto con una modesta pérdida de peso (el 5-10% del peso corporal) y una modesta actividad física (30 minutos diariamente). El mayor beneficio de la pérdida de peso y actividad física sugiere fuertemente que las modificaciones en el estilo de vida deben constituir la primera medida para prevenir o retrasar la diabetes ( 208 ).

Volver al principio CONTROVERSIAS Y PERSPECTIVAS PERSONALES En los últimos años la diabetes se ha convertido en un tema de investigación principal en el campo de la cardiología preventiva y clínica. El reconocimiento de que la ECV en los pacientes con diabetes se asocia con problemas exclusivos llevó al diseño de estudios clínicos en los que se considerasen cuestiones terapéuticas específicas en los pacientes con diabetes. Estos esfuerzos de investigación, junto con el advenimiento de tratamientos efectivos, dieron lugar a una reducción sustancial en la tasa de incidencia de ECV en los pacientes con diabetes. Sin embargo, a pesar de un progreso sustancial, los pacientes con diabetes siguen estando en situación de riesgo constante, de aproximadamente el doble de desarrollar eventos cardiovasculares, y el comienzo de la ECV en los pacientes diabéticos comporta un mal pronóstico, tanto en el momento de un evento agudo como en el período posterior a él. El aumento previsto en el número de pacientes con diabetes indica que la diabetes y la aterosclerosis continuarán siendo del máximo interés para los médicos y el sistema sanitario. Los estudios de prevención primaria aleatorizados han demostrado claramente que el control glucémico reduce la incidencia de complicaciones microvasculares, tanto en la diabetes de tipo 1 como de tipo 2. Sin embargo, el efecto sobre las complicaciones macrovasculares fue modesto. Es posible que se requiera un gran plazo temporal para que revierta la patología vascular establecida inducida por la hiperglucemia. Además, en los pacientes diabéticos con trasplantes pancreáticos funcionantes, la patología renal sigue progresando durante al menos 5 años después de que se haya curado la diabetes. El mecanismo de estas observaciones no queda claro, pero puede relacionarse con una lenta sustitución de las moléculas glucosiladas o porque pueden persistir las alteraciones fenotípicas en las células vasculares a pesar de la vuelta a la normoglucemia (el denominado efecto memoria). Parece que la disminución de las concentraciones de lípidos y una reducción intensiva de la presión arterial son más eficaces que el control glucémico como prevención primaria en los pacientes con diabetes. Además, parece que la mejora en la resistencia a la insulina inhibe los procesos aterogénicos en la pared vascular con independencia del control metabólico. Dada la complejidad y los múltiples mecanismos que contribuyen a la patogenia de la aterosclerosis en la diabetes, es lógico establecer un planteamiento de intervención multifactorial, y proporcionar el mejor plan terapéutico basado en la evidencia para la prevención de los eventos cardíacos. Con frecuencia se subraya la naturaleza difusa del proceso aterosclerótico en los pacientes diabéticos. Sin embargo, el llamativo exceso de eventos coronarios en los pacientes diabéticos con o sin CI establecida parece ser desproporcionado a la gravedad de la aterosclerosis. Estas observaciones suscitan la posibilidad de que en la diabetes operen mecanismos patogénicos únicos que debiliten la estabilidad de la placa.

Volver al principio FUTURO Las líneas de investigación actuales se centran en varias interacciones entre la diabetes y los mecanismos de la aterosclerosis. Cada vez se dispone de más evidencias en relación con el papel crítico del estrés oxidativo y sobre todo de la producción de oxígeno reactivo inducida por la hiperglucemia en la patogenia de las complicaciones diabéticas. Es importante señalar que el estrés oxidativo aumenta otros mecanismos de daño vascular dependientes de la hiperglucemia, como son la formación de AGE, activación de PKC, aumento del flujo a través de la vía de las hexosaminas y disfunción endotelial. Parece que los antioxidantes convencionales no son efectivos para reducir la cantidad de superóxido que se produce continuamente en condiciones hiperglucémicas. Nuevos tipos de antioxidantes, antioxidantes catalíticos como un mimético de superóxido dismutasa/catalasa, están siendo estudiados en la actualidad. Los marcadores de inflamación se asocian con resistencia a la insulina y con el desarrollo de diabetes de tipo 2, y se hallan elevados en los pacientes con diabetes de tipo 2. La comprensión de la compleja relación entre la inflamación y la diabetes puede mejorar nuestro conocimiento de la vasculopatía diabética. Es poco lo que se conoce acerca de las alteraciones en los factores de la hemostasia y de la función fibrinolítica en los pacientes con diabetes. Por último, queda por determinar la patogenia, la historia natural y las implicaciones clínicas de la miocardiopatía diabética. Aunque cada vez se dispone de más evidencias para el empleo de los stents liberadores de fármacos en los pacientes con diabetes sometidos a ICP, está menos claro si estas mejoras alcanzaron el estadio en el que los ICP puedan desafiar a la cirugía como estrategia de revascularización óptima en pacientes con diabetes y enfermedad multivaso. Están en marcha estudios prospectivos diseñados de modo específico para estudiar esta cuestión.

La prevención de la diabetes de tipo 1 y de tipo 2 es un tema de gran interés en la investigación básica y clínica. El análisis del genoma humano en busca de genes de sensibilidad a la diabetes puede identificar regiones de susceptibilidad genética, y después se podrá llevar a cabo la localización final de los genes de la enfermedad, seguido de la secuenciación de los genes candidatos para identificar las mutaciones específicas. Muchos defectos moleculares pueden llevar a la diabetes de tipo 2, y ya se han identificado los detalles moleculares de varias formas infrecuentes de la diabetes de tipo 2.

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Capítulo 5 Trastornos De Los Lípidos Daniel J. Rader VISIÓN GENERAL Los trastornos de las lipoproteínas son frecuentes y constituyen un importante factor de riesgo de enfermedad coronaria (EC) y de todos los tipos de enfermedad cardiovascular (ECV) arteriosclerótica (ECVAS). Se ha demostrado que la intervención con dieta y fármacos para reducir el colesterol de lipoproteínas de baja densidad (C-LDL) disminuye el riesgo de fenómenos cardiovasculares (CV) posteriores, incluida la mortalidad total. En pacientes con ECVAS establecida o en gran riesgo de desarrollo, el tratamiento para reducir el C-LDL es efectivo no sólo cuando se halla elevada la concentración de C-LDL, sino también cuando la concentración del colesterol se halla dentro de las cifras promedio. A tenor de la abundancia de datos de estudios clínicos, hay un acuerdo generalizado de que la práctica totalidad de los pacientes con EC deben tratarse de modo enérgico con tratamiento farmacológico modificador de los lípidos con el fin de reducir el riesgo de posteriores fenómenos CV. Lamentablemente, la muerte cardíaca súbita es frecuente en el momento del primer infarto agudo de miocardio (IAM) y, por lo tanto, no constituye una estrategia aceptable esperar a comenzar el tratamiento modificador de los lípidos hasta que se hayan desarrollado los síntomas de la EC. Por lo tanto, también existe un acuerdo generalizado en cuanto a que los pacientes que tienen un nivel de riesgo que es aproximadamente equivalente al de los pacientes con EC establecida deben ser tratados también de modo intensivo con tratamiento modificador de los lípidos. Esta categoría incluye a los pacientes que tienen otras formas de ECVAS (enfermedad carotídea, vasculopatía periférica), pacientes con diabetes mellitus, y pacientes que tienen un riesgo absoluto de padecer un evento CV en los próximos 10 años superior al 20%. Por último, se ha demostrado que el tratamiento con fármacos modificadores de los lípidos reduce los eventos CV aun en los pacientes con un riesgo que no llega a ser alto. Por consiguiente, un desafío importante en el empleo del tratamiento modificador de los lípidos en el marco de la prevención primaria es llevar a cabo una valoración precisa del riesgo, de modo que los pacientes puedan tratarse con un nivel apropiado de tratamiento farmacológico modificador de los lípidos. Además de la valoración estándar del riesgo atendiendo a los factores de riesgo tradicionales, el diagnóstico del síndrome metabólico puede identificar a los pacientes que se hallan en situación de mayor riesgo. Puede haber un papel clínico para otras pruebas y técnicas de imagen no invasivas de la aterosclerosis subclínica. El C-LDL no es el único parámetro lipídico de interés, y los triglicéridos, el colesterol no perteneciente a las lipoproteínas de alta densidad (HDL) y el colesterol HDL (C-HDL) son también de muchísimo interés. El tratamiento modificador de los lípidos es una piedra angular de la reducción del riesgo CV. Las estrategias para lograr una modificación apropiada de los lípidos y lipoproteínas en plasma deben incluir tanto medidas generales de salud pública orientadas a la alimentación y al estilo de vida como otras centradas en una intervención intensiva dirigida a las personas con riesgo más elevado de padecer ECVAS.

Volver al principio GLOSARIO Apolipoproteína: componente proteico mayor de las lipoproteínas; hay múltiples apolipoproteínas con funciones. Hidroxi-3-metilglutaril coenzima A (HMG-CoA) reductasa: enzima limitante de la velocidad en la biosíntesis del colesterol; la inhi-bición por las “estatinas” da lugar a la reducción de las concentraciones plasmáticas del colesterol VLDL. Lecitina:colesterol aciltransferasa (LCAT): enzima que convierte el colesterol libre a colesteril éster en la HDL. Lipasa hepática (LH): enzima anclada en el endotelio en el hígado, principalmente responsable de la hidrólisis de los triglicéridos y fosfolípidos en lipoproteínas de densidad intermedia (IDL) y HDL. Lipoproteína: complejo responsable del transporte de lípidos (colesterol, triglicéridos, fosfolípidos) en la sangre. Lipoproteína de alta densidad (HDL): pequeña lipoproteína que probablemente participa en el “transporte reverso del colesterol”; las concentraciones se asocian de modo inverso con el riesgo de EC. Lipoproteína de baja densidad (LDL): lipoproteína mayor que contiene colesterol y lipoproteína aterogénica mayor. Lipoproteína de densidad intermedia (IDL): lipoproteína formada por la hidrólisis de triglicéridos en VLDL; se halla elevada en la hiperlipoproteinemia de tipo III. Lipoproteína de muy baja densidad (VLDL): lipoproteína mayor que contiene triglicéridos cuando los triglicéridos en ayunas son inferiores a 1.000 mg/dl; fabricada por el hígado. Lipoproteína lipasa (LPL): enzima anclada en el endotelio responsable principalmente de la hidrólisis de los quilomicrones en triglicéridos VLDL, especialmente en el músculo y en el tejido adiposo. Prevención primaria: tratamiento para prevenir la aterosclerosis y los eventos CV en las personas que no tienen evidencia de EC. Prevención secundaria: tratamiento para la prevención de eventos CV recurrentes en personas que tienen EC documentada. Proteína de transferencia del colesteril éster (CETP, cholesteryl ester transfer protein): proteína que transfiere lípidos entre lipoproteínas, especialmente colesteril éster procedente de las HDL a las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) en intercambio por triglicéridos. Quilomicrón: lipoproteína intestinal rica en triglicéridos; se halla elevado cuando los triglicéridos son mayores de 1.000 mg/dl.

Volver al principio PERSPECTIVA HISTÓRICA La asociación entre una concentración sérica de colesterol elevada y la cardiopatía isquemica (CI) fue descrita por primera vez en la década de 1930, y con posterioridad grandes estudios epidemiológicos confirmaron la estrecha relación entre el colesterol sérico y la CI. Estos estudios formaron la base de la “hipótesis del colesterol”, según la cual la relación entre el colesterol sérico y la aterosclerosis es causal y la disminución del colesterol sérico reduciría la enfermedad aterosclerótica. El subfraccionamiento del colesterol sérico en colesterol contenido dentro de lipoproteínas específicas tales como LDL y HDL constituyó un avance clínico importante. Se observó que el riesgo CV se asociaba de modo positivo con las concentraciones de C-LDL e inversamente con las concentraciones de C-HDL. La relación entre los triglicéridos séricos en ayunas y el riesgo CV se ha confundido por la asociación inversa entre los triglicéridos y el C-HDL, así como por la asociación de los triglicéridos con otros factores de riesgo tales como la diabetes mellitus y la masa corporal. Sin embargo, en la actualidad se considera que las concentraciones de triglicéridos constituyen un importante predictor independiente de riesgo CV.

Volver al principio TRATAMIENTO HIPOLIPEMIANTE Y EFECTOS SOBRE LOS FENÓMENOS CARDIOVASCULARES ATEROSCLERÓTICOS A pesar de la abundancia de datos epidemiológicos y anatomopatológicos que asocian el colesterol sérico con la enfermedad aterosclerótica, la prueba de la hipótesis del colesterol requería la demostración de que la reducción del colesterol disminuiría la aterosclerosis y los eventos CV clínicos. Durante las 3 últimas décadas se han descrito multitud de estudios diseñados para probar esta hipótesis. Estudios clínicos iniciales: niacina, resinas de intercambio iónico y derivación ileal parcial Los primeros estudios clínicos utilizaron la niacina, secuestradores de ácidos biliares e incluso el abordaje quirúrgico mediante una derivación ileal parcial para reducir las concentraciones séricas de colesterol. El Coronary Drug Project demostró un modesto beneficio de la niacina sobre la reducción del IAM no fatal tras 6 años de tratamiento ( 1 ) y sobre la reducción de la mortalidad total después de 15 años de seguimiento ( 2 ). El estudio Program on the Surgical Control of Hyperlipidemias (POSCH) empleó la técnica quirúrgica de la cirugía de derivación ileal parcial para reducir las concentraciones de C-LDL y demostró una reducción relativa significativa del 35% en la CI fatal y IAM no fatal, aunque no en la mortalidad total (criterio de valoración primario del estudio) ( 3 ). En el Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial (LRCCPPT) con colestiramina en hombres hipercolesterolémicos ( 4 , 5 ), se redujo en un 19% la CI fatal y el IAM no fatal combinados (criterio de valoración primario). Estudios con el inhibidor de la 3-hidroxi-3metilglutaril coenzima A reductasa (estatinas) La hipótesis del colesterol fue finalmente demostrada de modo definitivo como resultado de los estudios de eventos clínicos con inhibidores de la hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) reductasa (estatinas). En el Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) ( 6 ), 4.444 pacientes con CI y colesterol elevado fueron aleatorizados a placebo o simvastatina 20 mg ajustándose a 40 mg según las necesidades. El tratamiento con simvastatina se asoció con una reducción del 30% en el riesgo relativo de muerte total y con una reducción del 44% en la muerte por CI o IAM. Es importante señalar que no fueron sólo los sujetos con las mayores concentraciones de colesterol los que experimentaron una reducción en el riesgo; el cuartil con las concentraciones más bajas de C-LDL basalmente tuvo en proporción tanto beneficio debido al tratamiento como el cuartil más alto ( 7 ). Esto es importante porque al menos un tercio de las personas con CI tienen concentraciones de colesterol total inferiores a 200 mg/dl ( 8 ). En el estudio Cholesterol and Recurrent Events (CARE) ( 9 ), 4.159 pacientes que habían padecido IAM y que tenían concentraciones de colesterol total inferiores a 240 mg/dl fueron aleatorizados a placebo o pravastatina 40 mg/día y seguidos durante un promedio de 5 años. El tratamiento con pravastatina se asoció a una reducción significativa del 24% en el riesgo relativo. En el estudio Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease (LIPID) ( 10 ), 9.014 pacientes con CI y un amplio rango de concentraciones de colesterol fueron aleatorizados a recibir placebo o pravastatina 40 mg/día y seguidos durante un promedio de 6 años. El tratamiento con pravastatina redujo de modo significativo la mortalidad por CI en un 24% y la mortalidad total en un 22%. Estos tres estudios con estatinas en pacientes con CI preexistente descritos en la década de 1990 establecieron de modo definitivo la eficacia del tratamiento con estatinas en la reducción de los eventos CV y en la mortalidad total en pacientes con CI establecida sobre un amplio rango de concentraciones de C-LDL basales. Otros dos grandes estudios sobre los resultados con estatinas en la década de 1990 fueron llevados a cabo en pacientes sin CI. En el West of Scotland Coronary Prevention Study (WOSCOPS) ( 11 ), 6.595 hombres escoceses sanos con unas concentraciones de colesterol total de menos de 252 mg/dl fueron aleatorizados a placebo o pravastatina 40 mg/día y seguidos durante un promedio de 5 años. El tratamiento con pravastatina se asoció con una reducción significativa del 31% en el riesgo relativo de IAM no fatal o de muerte por CI. El Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study (AFCAPS/Tex-CAPS) ( 12 ) extendió estos hallazgos a una población con unas concentraciones de colesterol de modestamente elevadas a promedio. Un total de 6.608 hombres y mujeres con una concentración de C-LDL de 130 a 190 mg/dl y concentraciones relativamente bajas de C-HDL fueron aleatorizados a lovastatina 20 a 40 mg o placebo y seguidos durante un promedio de 5,2 años. El tratamiento con lovastatina se asoció a una reducción del 37% en el riesgo relativo del criterio de valoración primario de eventos CV combinados en el grupo tratado con lovastatina. Estos estudios confirmaron de modo definitivo que los beneficios de la reducción del colesterol se extienden al marco de la prevención primaria.

Estudios posteriores se han centrado menos en el aspecto de la prevención primaria o secundaria y han definido, en cambio, grupos de pacientes atendiendo a su futuro riesgo de eventos isquémicos. El Heart Protection Study (HPS) fue un estudio más reciente en el que 20.536 pacientes de edades comprendidas entre 40 y 80 años con CI, otra forma de ECV o diabetes fueron aleatorizados a simvastatina 40 mg o placebo ( 13 ). Para la inclusión en el estudio era preciso que el colesterol total fuera sólo mayor de 135 mg/dl, asegurando que muchos sujetos de este estudio tuvieran concentraciones de colesterol promedio o incluso por debajo de la media. El tratamiento con simvastatina se asoció con una reducción muy significativa del 24% en los eventos coronarios mayores, una reducción del 25% en el accidente vascular cerebral, y una reducción del 13% en la mortalidad total. Es llamativo que el beneficio relativo del tratamiento con simvastatina fuera similar en los terciles del C-LDL basal, e incluso en el grupo con C-LDL menor de 100 mg/dl en situación basal se demostró beneficio con simvastatina. Los resultados del HPS llevaron al concepto generalizado de que el tratamiento con estatinas comporta beneficios en los individuos de alto riesgo con independencia de las concentraciones basales de colesterol. En el Prospective Study of Pravastatin in the Elderly at Risk (PROSPER), 5.804 pacientes de edades comprendidas entre 70 y 80 años con vasculopatía o factores de riesgo fueron aleatorizados a pravastatina 40 mg o placebo y seguidos durante un promedio de 3,2 años ( 14 ). El tratamiento con pravastatina se asoció a una reducción significativa del 15% en el criterio de valoración CV compuesto, demostrando el beneficio del tratamiento con estatinas en las personas de edad avanzada. En el Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT), 10.355 pacientes hipertensos fueron aleatorizados a pravastatina 40 mg o a la atención médica habitual (en la que hasta aproximadamente el 30% de los pacientes se hallaban recibiendo tratamiento con estatinas prescrito por su médico al final del estudio) ( 15 ). Hubo una tendencia pero no una reducción estadísticamente significativa en los eventos coronarios asociados con la aleatorización a pravastatina en este estudio, pero la diferencia entre los dos grupos en el colesterol total fue de sólo el 9%. En el Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid-lowering Arm (ASCOT-LLA), 19.342 pacientes hipertensos con al menos otros tres factores de riesgo y unas concentraciones de colesterol total menores de 242 mg/dl fueron aleatorizados a atorvastatina 10 mg o placebo ( 16 ). Se detuvo el estudio poco después de 3,3 años, al observarse una reducción muy significativa del 36% en el riesgo relativo asociada a atorvastatina. En el Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS), 2.838 pacientes con diabetes de tipo 2 fueron aleatorizados a atorvastatina 10 mg o placebo ( 17 ). Este estudio finalizó también de modo temprano debido a la reducción significativa del 37% en los eventos CV mayores. El primer estudio que comparó directamente dos dosis diferentes de la misma estatina con respecto a los eventos CV fue el estudio Treat to New Targets (TNT) ( 18 ). Un total de 10.001 pacientes con CI y C-LDL menor de 130 mg/dl fueron aleatorizados a atorvastatina 10 u 80 mg/día. La dosis más elevada de atorvastatina dio lugar a un C-LDL medio en el tratamiento de 77 mg/dl (en comparación con 101 mg/dl con la dosis menor) y a una reducción significativa del 22% en los eventos CV. Este estudio demostró de modo concluyente que una dosis mayor de atorvastatina reduce los eventos CV en mayor medida que la dosis menor. Los estudios del HPS al TNT aquí revisados cambiaron sustancialmente el campo hacia un enfoque de “menor es mejor” para reducir el C-LDL. También se han realizado estudios con estatinas en pacientes que manifestaban síndromes coronarios agudos (SCA). En el estudio Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering (MIRACL), los pacientes que tenían SCA fueron aleatorizados a un tratamiento inmediato con atorvastatina 80 mg o placebo y seguidos durante 4 meses ( 19 ). Hubo una reducción del 16% en los eventos coronarios recurrentes asociados al tratamiento inmediato con atorvastatina que alcanzó por poco la significación estadística (p = 0,48). Dos estudios más recientes en SCA compararon diferentes regímenes o dosis de estatinas y siguieron a los sujetos durante un período de tiempo más prolongado. En el estudio Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy (PROVE-IT), los pacientes con SCA fueron aleatorizados a atorvastatina 80 mg o pravastatina 40 mg y seguidos durante una media de 2 años ( 20 ). El régimen más intensivo de atorvastatina 80 mg (media de C-LDL en tratamiento de 62 mg/dl) se asoció a una reducción del 16% en el riesgo relativo de los eventos CV mayores en comparación con el régimen de pravastatina de 40 mg, menos intensivo (media de C-LDL en tratamiento de 95 mg/dl). En contraste, el estudio Aggrastat to Zocor (A to Z) aleatorizó a los pacientes con SCA a simvastatina 40 mg frente a placebo durante 4 meses, seguido del ajuste a simvastatina 80 mg frente a simvastatina 20 mg, y siguió a los sujetos hasta 2 años ( 21 ). Este estudio no llegó a demostrar una diferencia significativa entre los dos brazos con respecto al criterio de valoración primario, pero sí demostró una reducción en los eventos CV durante el período de seguimiento que comenzó a los 4 meses. Globalmente, los estudios en SCA han dado lugar a una práctica estándar de iniciar tratamiento con una estatina en el hospital antes de dar de alta a los pacientes ingresados por SCA. Estudios con fibratos Ha habido un menor número de estudios con criterios de valoración clínicos llevados a cabo con fibratos que con estatinas. El Helsinki Heart Study (HHS) comparó el gemfibrozilo 1.200 mg con placebo en hombres con C-no HDL elevado mayor de 200 mg/dl, y demostró una reducción significativa del 34% en el IAM fatal y no fatal (criterio de valoración primario), pero sin observar diferencias en cuanto a la mortalidad total ( 22 ). El Veteran Affairs High-Density Lipoprotein Cholesterol Intervention Trial (VA-HIT) analizó el beneficio del gemfibrozilo 1.200 mg frente al placebo en pacientes con CI y una concentración de C-LDL dentro de la media (112 mg/dl), pero con bajas concentraciones de C-HDL (32 mg/dl) ( 23 ). El tratamiento con gemfibrozilo se asoció a una reducción significativa del 22% en el criterio de valoración primario (IAM no fatal y muerte coronaria) en comparación con placebo. En contraste, el estudio Bezafibrate Infarction Prevention (BIP) llevado a cabo en pacientes con CI establecida, el C-LDL inferior a 180 mg/dl y C-HDL inferior a 45 mg/dl, aleatorizados a bezafibrato 400 mg/día o placebo ( 24 ) no llegó a demostrar una reducción significativa en el criterio de valoración primario de IAM fatal o no fatal. Un análisis post hoc en el subgrupo con triglicéridos basales elevados (> 200 mg/dl) sugería una reducción en los eventos del 39%. Estos dos últimos estudios difirieron en diversas formas, como el fibrato utilizado y las concentraciones basales de C-LDL, que en el BIP fueron de 150 mg/dl en comparación con sólo 111 mg/dl en el VA-HIT. Una conclusión razonable podría ser que los fibratos son efectivos como monoterapia para reducir los eventos en la prevención secundaria si el C-LDL es bajo, pero no si es elevado.

Volver al principio FISIOLOGÍA Y FISIOPATOLOGÍA DEL METABOLISMO DE LAS LIPOPROTEÍNAS Un tratamiento clínico apropiado de los pacientes con trastornos de los lípidos requiere un conocimiento de trabajo general del metabolismo normal de las lipoproteínas. Las lipoproteínas son grandes complejos macromoleculares que transportan el colesterol y los triglicéridos en la sangre. Contienen una parte central lipídica neutra de naturaleza hidrófoba que consta de triglicéridos y de ésteres de colesteril, que se halla rodeada por fosfolípidos y proteínas especializadas conocidas como apolipoproteínas (apo). Las apo son necesarias para la integridad estructural de las lipoproteínas y para dirigir sus interacciones metabólicas con enzimas, proteínas transportadoras de lípidos y receptores de la superficie celular. Las cinco familias principales de lipoproteínas son quilomicrones, lipoproteínas de muy baja densidad, lipoproteínas de densidad intermedia, lipoproteínas de baja densidad y lipoproteínas de alta densidad. Los quilomicrones son las lipoproteínas de mayor tamaño y más ricas en lípidos, mientras que las HDL son las lipoproteínas más pequeñas y contienen la menor cantidad de lípido. En las Figuras 5.1 a 5.3 se muestran las cinco vías metabólicas principales de las lipoproteínas y se describen en detalle en las leyendas acompañantes. Los trastornos del metabolismo de las lipoproteínas abarcan alteraciones que causan aumento de los triglicéridos y/o colesterol, reducción del C-HDL, o alteraciones de las propiedades de las lipoproteínas tales como su tamaño y composición. Estas alteraciones pueden ser genéticas (primarias) o producirse como consecuencia de otras enfermedades, afecciones o fármacos (secundarias)( Tabla 5.4 ). Muchos trastornos de las lipoproteínas (pero no todos) tienen como principal consecuencia clínica un mayor riesgo de ECVAS prematura. La siguiente sección de este capítulo se centra en la identificación y diagnóstico de los trastornos lipídicos específicos, y la sección posterior se centra en el tratamiento de los trastornos lipídicos, especialmente en relación con la prevención de la aterosclerosis y sus eventos clínicos asociados. Los mecanismos por los que las lipoproteínas aterogénicas promueven la aterosclerosis continúan siendo objeto de una intensa investigación. En pocas palabras, probablemente las LDL y otras lipoproteínas aterogénicas han de agregarse, oxidarse o modificarse de otro modo con el fin de ser reconocidas por los receptores de la superficie celular de los macrófagos y ser internalizadas, lo que lleva a la formación de células espumosas ( 25 ). Las lipoproteínas aterogénicas pueden influir sobre la función de los macrófagos a través de mecanismos que van más allá de la formación de células espumosas y que también promueven la aterogénesis ( 26 ). Por otra parte, se cree que las LDL promueven la salida del colesterol de los macrófagos y lo devuelven al hígado para ser excretado por la bilis, proceso conocido como transporte inverso de colesterol ( 27 ). Las HDL pueden tener también efectos antioxidantes y antiinflamatorios que contribuyen a sus efectos antiaterogénicos ( 28 ).

Colesterol

Triglicéridos

C-HDL

Hipotiroidismo

++

N

N

Diabetes mellitus de tipo 2

+

++



Síndrome de Cushing

+

++



Nefropatía crónica

+

+



Síndrome nefrótico

++

++



Hepatopatía obstructiva

++

N



Cirrosis biliar primaria

++

N

+

Metabólicos/endocrinos

Renales

Hepáticos

Fármacos

Alcohol

N

++

+

Diuréticos tiazídicos

N

+



β-bloqueantes

N

+



Ciclosporina

++

N

N

++



++



Isotretinoína y etretinato

Inhibidores de la proteasa del VIH

N

C-HDL: colesterol de las lipoproteínas de alta densidad; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana. ++: aumentado sustancialmente; +: aumentado; N: no afectado; -: disminuido.

Volver al principio TRASTORNOS SECUNDARIOS DEL METABOLISMO DE LAS LIPOPROTEÍNAS Los trastornos de los lípidos pueden agruparse en trastornos primarios (genéticos o heredados) y trastornos secundarios (debidos a otra enfermedad o factor medioambiental). Clínicamente es útil primero considerar y excluir las causas secundarias porque, en caso de estar presentes, deben tratarse. A continuación, se revisan brevemente algunas de las causas secundarias de hiperlipemia más importantes, que se resumen en la Tabla 5.1 . Hipotiroidismo El hipotiroidismo causa unas concentraciones elevadas de C-LDL debido principalmente a una regulación negativa del receptor de LDL. Dado que el hipotiroidismo puede ser sutil en su forma de presentación clínica, los pacientes que acuden con hipercolesterolemia deben someterse a screening mediante determinación de la hormona estimulante del tiroides (TSH, thyroid-stimulating hormone) para descartar el hipotiroidismo. El tratamiento tiroideo sustitutivo suele dar lugar a la resolución de la hipercolesterolemia. Los pacientes hipotiroideos que permanecen hipercolesterolémicos después de un tratamiento adecuado tienen probablemente un trastorno lipoproteico de base y pueden requerir tratamiento con fármacos hipolipemiantes. Diabetes mellitus y resistencia a la insulina Los pacientes con diabetes mellitus de tipo 2 (y resistencia a la insulina aun en ausencia de diabetes manifiesta) tienen con frecuencia dislipemia asociada ( 29 ). La resistencia a la insulina da lugar a una alteración de la capacidad para catabolizar los quilomicrones y las VLDL, así como a la producción hepática excesiva de triglicéridos (TG) y VLDL. La diabetes mellitus de tipo 2, la resistencia a la insulina y la intolerancia a la glucosa se asocian con frecuencia con una constelación de anomalías de los lípidos que incluyen una elevación de las concentraciones de TG y de C-VLDL, aumento de LDL pequeñas densas, y disminución de C-HDL. En ocasiones, los TG se hallan extremadamente elevados (> 1.000 mg/dl) y predisponen a pancreatitis aguda. La elevación significativa de C-LDL en el paciente diabético sugiere con frecuencia la presencia de otra anomalía lipoproteica. Todos los pacientes que acuden con hiperlipemia deben ser sometidos a screening en busca de diabetes utilizando la glucemia en ayunas. El control enérgico de la diabetes da lugar con frecuencia a un mejor control de la hiperlipemia. Además, la hiperlipemia es un factor de riesgo importante en los pacientes diabéticos, y los trastornos lipídicos en la diabetes deben tratarse de modo enérgico con el fin de disminuir el riesgo de ECV. Nefropatías La insuficiencia renal crónica y especialmente la nefropatía en fase terminal se asocian con frecuencia a hipertrigliceridemia moderada debido a un defecto en la lipólisis de los TG y eliminación de los remanentes ( 30 ). El síndrome nefrótico se asocia con una hiperlipemia más pronunciada que implica una elevación de los TG y del colesterol debido a hiperproducción hepática de VLDL. Se deben considerar ambos tipos de nefropatía y excluirlas en los pacientes que acudan con hiperlipemia. La resolución del síndrome nefrótico mejora el perfil lipídico, pero los pacientes con síndrome nefrótico crónico requieren con frecuencia tratamiento con fármacos hipolipemiantes. Aunque las anomalías lipídicas en la nefropatía terminal son más modestas, el riesgo CV es elevado, y se debe considerar seriamente el tratamiento con fármacos hipolipemiantes. Ha despertado también interés el concepto de que las lipoproteínas aterogénicas son nefrotóxicas y el tratamiento hipolipemiante podría enlentecer la progresión de la insuficiencia renal crónica.

Alcohol La ingesta de alcohol exacerba con frecuencia la hiperlipemia, pero sus efectos son muy variables. Los mayores efectos del alcohol se producen sobre las concentraciones de TG. El consumo de alcohol inhibe la oxidación de los ácidos grasos libres por el hígado, lo que estimula la síntesis de TG y la secreción de VLDL por el hígado. El patrón lipoproteico habitualmente asociado con el consumo de alcohol es una hipertrigliceridemia moderada, aunque también pueden elevarse las concentraciones de colesterol total y C-LDL. El consumo regular de alcohol eleva también la concentración de C-HDL por un mecanismo no completamente elucidado. A los pacientes con hiperlipemia que beben alcohol de modo regular se les debe aconsejar reducir la ingesta de alcohol. Fármacos Es conocido que existen fármacos que influyen en las concentraciones plasmáticas de los lípidos, y se enumeran en la Tabla 5.1 . Se sabe que retinoides tales como la isotretinoína y el etretinato utilizados para el acné inducen una hipertrigliceridemia sustancial en personas susceptibles. Es bien conocido que el tratamiento inmunosupresor utilizado en el marco del postrasplante es causa de hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia. Por último, desde la introducción de los inhibidores de la proteasa para el tratamiento de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), se ha documentado que en muchos de estos pacientes se desarrolla hiperlipemia, que parece ser el resultado de una interacción compleja y mal conocida de la enfermedad y el efecto de los fármacos.

Fenotipo

I

IIa

IIb

Lipoproteína

QM

LDL

Triglicéridos

+++

Colesterol

III

IV

V

LDL y VLDL Residuos

VLDL

QM y VLDL

N

+

+

++

+++

+++

++

+

++

+

+++

Xantomas

Eruptivos

Tendón

Ninguno

Palmar y tuberoeruptivo Ninguno

Eruptivo

Pancreatitis

+++

0

0

0

0

+++

Aterosclerosis

0

+++

+++

++

+/-

+/-

Defectos moleculares LPL, apoC-II Receptor LDL, apoB-100 Desconocido apoE

Desconocido Desconocido

apoE: apolipoproteína E; LDL: lipoproteína de baja densidad; LPL: lipoproteína lipasa; QM: quilomicrón; VLDL: lipoproteína de muy baja densidad.

Volver al principio TRASTORNOS PRIMARIOS (GENÉTICOS) DE LAS LIPOPROTEÍNAS QUE CONTIENEN APOLIPOPROTEÍNA B CAUSANTES DE HIPERLIPOPROTEINEMIA La clasificación de los trastornos de las lipoproteínas es útil como guía para un diagnóstico adecuado y tratamiento efectivo. La clasificación de Frederickson y Levy ( Tabla 5.2 ) se basa en el tipo de lipoproteína elevada y se ha utilizado durante varias décadas. Esta clasificación está siendo sustituida de modo gradual por una clasificación basada en el conocimiento de la etiología molecular y de la fisiopatología de los trastornos lipoproteicos ( Tabla 5.3 ). En esta sección presentamos los trastornos lipoproteicos de forma que faciliten un planteamiento clínico práctico. Este planteamiento se basa en la clasificación de los pacientes de acuerdo, en primer lugar, a las concentraciones de triglicéridos, y puede llevar a un planteamiento más racional en relación con el diagnóstico diferencial y la elección de un tratamiento apropiado. Trastornos asociados con niveles de triglicéridos superiores a 1.000 mg/dl La hipertrigliceridemia grave (triglicéridos en ayunas > 1.000 mg/dl) es virtualmente siempre indicación de hiperquilomicronemia en ayunas y apunta a una predisposición genética de base, con frecuencia exacerbada por otra afección médica o un factor hormonal o medioambiental. La principal complicación clínica de la hipertrigliceridemia grave es la pancreatitis aguda, y el tratamiento inicial se centra en disminuir los TG por debajo de 1.000 mg/dl para prevenir esta grave complicación. Además, algunos pero no todos los pacientes con

hipertrigliceridemia grave se hallan en riesgo de ECVAS prematura y requieren un tratamiento más enérgico, aun cuando se haya logrado la disminución de los TG por debajo del umbral de los 1.000 mg/dl. En las siguientes subsecciones se comentan los principales trastornos asociados con la hipertrigliceridemia grave.

Nombre

Defecto molecular

Lipoproteínas elevadas

Síndrome de quilomicronemia familiar

Deficiencia en LPL, deficiencia Quilomicrones en apoC-II

Hipertrigliceridemia familiar

Desconocido

Fenotipo de lipoproteínas

Hallazgos clínicos

Transmisión Incidencia genética estimada

Tipo I

Xantomas eruptivos, hepatoesplenomegalia

AR

1/1.000.000

AD

1/500

VLDL, Tipo IV, ocasionalmente Generalmente ninguno ocasionalmente V quilomicrones

Quilomicrón y Disbetalipoproteinemia apoE anormal (p. residuos de familiar ej., apoE-2/2) VLDL

Tipo III

Xantomas en región palmar y tuberoeruptivos, AR o AD aterosclerosis precoz

1/5.000

Hiperlipemia familiar combinada

VLDL y LDL

Tipo IIb, en ocasiones IIa o IV, rara vez V

Aterosclerosis precoz

AD

1/200

Deficiencia familiar de Lipasa hepática lipasa hepática

Residuos de VLDL

Deficiencia tipo III Aterosclerosis precoz

AR

Infrecuente

Hipercolesterolemia familiar

LDL

Tipo II

Xantomas tendinosos, aterosclerosis prematura

AC

apoB-100 apoB-100 defectuosa anormal (p. ej., familiar Arg3500 → Gln)

LDL

Tipo IIa

Xantomas tendinosos, aterosclerosis

AC

1/600

Hipercolesterolemia autosómica recesiva

LDL

Tipo IIa

Xantomas tendinosos, aterosclerosis prematura

AR

Infrecuente

LDL

Tipo IIa

Xantomas tendinosos, aterosclerosis prematura

AR

Infrecuente

Desconocido

Receptor LDL

Gen ARH

Hipercolesterolemia Gen PCSK9 autosómica dominante

AC: autosómica codominante; AD: autosómica dominante; apo: apolipoproteína; AR: autosómica recesiva; ARH: hipercolesterolemia autosómica recesiva; LDL: lipoproteína de baja densidad; LPL: lipoproteína lipasa; PCSK9: proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9; VLDL: lipoproteína de muy baja densidad.

Síndrome de quilomicronemia familiar: deficiencia en lipoproteína lipasa y deficiencia en apolipoproteína C-II El síndrome de hiperquilomicronemia familiar se caracteriza por su presentación en la infancia con pancreatitis aguda en el marco de unas concentraciones de TG superiores a 1.000 mg/dl. El dolor abdominal recurrente es una característica común en los niños con este trastorno. En la exploración física se observa con frecuencia la presencia de xantomas eruptivos (pequeñas lesiones papulosas que se dan a modo de una lluvia fina en las nalgas y en la espalda). La lipemia retiniana (un aspecto pálido de las venas retinianas) es clave en relación con la existencia de hipertrigliceridemia grave, y con frecuencia se observa hepatoesplenomegalia debida a ingestión de quilomicrones por el sistema reticuloendotelial. La ECV aterosclerótica prematura no es una característica de esta enfermedad. Dos defectos genéticos diferentes pueden causar el síndrome de hiperquilomicronemia familiar: la deficiencia en LPL y la deficiencia en apoC-II. La hidrólisis de los TG en quilomicrones requiere la acción de la LPL en los lechos capilares tisulares, y se necesita el cofactor

apoC-II para la activación de la LPL ( Fig. 5.1 ). Las mutaciones en el gen de la LPL o en el gen de la apoC-II dan lugar a una deficiencia funcional de la LPL, incapacidad para hidrolizar TG en quilomicrones, y posterior hiperquilomicronemia masiva. El trastorno es autosómico recesivo, indicando con ello que ambos alelos del gen de la LPL o de la apoC-II han de estar afectados para que el trastorno esté presente. Por consiguiente, los padres de los niños con este trastorno tienen generalmente unas concentraciones casi normales de triglicéridos. Ambos son trastornos infrecuentes, pero de los dos la deficiencia en LPL es mucho más común (aproximadamente 1 por cada millón de personas) que la deficiencia en apoC-II. El diagnóstico del síndrome de hiperquilomicronemia familiar suele hacerse a tenor de la forma de presentación clínica y de algunas características clave de los resultados del laboratorio. Con frecuencia el plasma es lechoso, y después de la refrigeración durante la noche se forma en la superficie una pasta de quilomicrones. Las concentraciones de TG suelen ser mayores de 1.000 mg/dl y pueden ser tan elevadas como 10.000 mg/dl o mayores. Las concentraciones de colesterol total se hallan también elevadas debido a la presencia de colesterol en quilomicrones. La electroforesis de las lipoproteínas demuestra unos quilomicrones acusadamente elevados en el origen, pero no es esencial para realizar el diagnóstico. El diagnóstico de la deficiencia de LPL puede confirmarse en centros especializados por la determinación de la actividad LPL en el plasma después de la inyección de heparina intravenosa (actividad LPL postheparina). Los pacientes con sospecha del síndrome de hiperquilomicronemia familiar deben derivarse a un centro especializado en lípidos para su diagnóstico y tratamiento. El principal pilar del tratamiento del síndrome de hiperquilomicronemia familiar es la restricción de la grasa total en la alimentación. Es esencial la consulta con un dietista diplomado familiarizado con este trastorno. La suplementación calórica con TG de cadena media, que se absorben directamente en la vena porta y por consiguiente no promueven la formación de quilomicrones, puede ser útil en caso necesario. Si la sola restricción de grasa en la alimentación no es satisfactoria, algunos pacientes pueden responder a un intento de tratamiento con aceites de pescado o fibratos. En los pacientes con deficiencia en apoC-II, en caso de una crisis de pancreatitis aguda puede tratarse mediante infusión de plasma fresco congelado para proporcionar apoC-II en un intento de eliminar la hipertrigliceridemia grave y promover la resolución de la pancreatitis.

Figura 5.1. Vía exógena del transporte de lípidos. La grasa de la alimentación se absorbe al interior de los quilomicrones, que contienen la principal apolipoproteína estructural, B-48. Los quilomicrones se unen a la lipoproteína lipasa (LPL) en la superficie luminal del endotelio capilar de los tejidos, especialmente músculo y tejido adiposo. La LPL hidroliza los triglicéridos (se requiere apolipoproteína C-II en la superficie de los quilomicrones como cofactor para la LPL). Los ácidos grasos libres penetran en el interior del tejido para ser utilizados como energía (músculo) o depósito (adiposo), y se libera el resto de quilomicrón (RQM) libre de triglicéridos. Los RQM son captados por el hígado al unirse la apolipoproteína E al receptor de la lipoproteína de baja densidad (LDL) y a la proteína relacionada con el receptor de LDL (LRP). Col TG: colesterol triglicérido. Herramientas de imágenes Hiperlipoproteinemia familiar de tipo V La hiperlipoproteinemia (HLP) de tipo V es un diagnóstico frecuente, que continúa utilizando la nomenclatura del sistema de clasificación de Frederickson. Se utiliza generalmente la etiqueta de HLP de tipo V para un adulto con concentraciones de TG superiores a 1.000 mg/dl

que no tiene síndrome de quilomicronemia familiar conocido debido a deficiencia en LPL o en apoC-II (ver apartado anterior). La HLP de tipo V se asocia también con riesgo de pancreatitis aguda, que puede ser la forma de presentación inicial de este síndrome y es el principal fundamento para el tratamiento enérgico de esta afección. La HLP de tipo V también puede asociarse con un mayor riesgo de ECV, aunque algunos pacientes con HLP de tipo V no parece que estén en situación de mayor riesgo. La mayoría de los pacientes con HLP de tipo V, pero no todos, tienen una historia familiar de hipertrigliceridemia, aunque aún no se han identificado las mutaciones genéticas específicas que causan la HLP de tipo V. La diabetes mellitus de tipo 2 o la intolerancia a la glucosa acompañan con frecuencia a la hiperlipemia de tipo V, aunque el tipo V se da también en personas con tolerancia normal a la glucosa. Algunos pacientes con síndrome nefrótico pueden llegar a tener hipertrigliceridemia grave. El tratamiento estrogénico sustitutivo, los anticonceptivos orales, la isotretinoína o el etretinato y el consumo de alcohol pueden exacerbar una hipertrigliceridemia moderada y llevar a hipertrigliceridemia grave e incluso pancreatitis aguda. De modo infrecuente, los pacientes con disbetalipoproteinemia familiar (hiperlipemia de tipo III; ver discusión posterior) pueden tener triglicéridos por encima de 1.000 mg/dl, sobre todo si se superpone otro factor sobre la mutación de la apoE. La evaluación diagnóstica de un paciente adulto que acude con triglicéridos por encima de 1.000 mg/dl debe centrarse en una investigación de factores predisponentes de base y en un intento de establecer una historia de complicaciones (pancreatitis y ECV). Se debe obtener una historia personal y familiar detallada y se debe revisar todas las medicaciones. En la exploración física, los hallazgos más específicos de la hiperlipemia de tipo V son la lipemia retiniana y xantomas eruptivos pequeños en la espalda o nalgas. Siempre se deben excluir la diabetes y la nefropatía como factores potenciales contribuyentes. No se requiere una prueba de laboratorio específica para el diagnóstico del tipo V a excepción posiblemente de la centrifugación de las lipoproteínas para excluir la disbetalipoproteinemia familiar (ver discusión más adelante). El tratamiento de la hiperlipemia de tipo V va encaminado en primer lugar a la disminución de los TG para reducir el riesgo de pancreatitis, seguido de una mayor disminución lipídica dependiendo de la presencia de EC o de otros factores de riesgo de ECV. Se debe alentar a las mujeres que toman estrógenos y a los pacientes que toman isotretinoína o etretinato a que suspendan dichas medicaciones en el caso de que los TG superen los 1.000 mg/dl. Se debe controlar la diabetes mellitus del modo más óptimo posible. Se debe derivar a los pacientes a un dietista diplomado para consejo dietético. En general, las medidas dietéticas incluyen la restricción de la grasa total así como de los azúcares simples en la alimentación. Se debe evitar el alcohol. El ejercicio aeróbico regular puede tener un efecto significativo sobre las concentraciones de TG, y se alentará de modo activo a los pacientes a que lo practiquen. Si el paciente tiene sobrepeso, la pérdida de peso puede ayudar a disminuir igualmente los TG. Cuando las concentraciones de TG en ayunas permanezcan por encima de 1.000 mg/dl a pesar de la instauración de unas medidas apropiadas en el estilo de vida, en la alimentación y en el control de las causas secundarias, se considerará el tratamiento farmacológico con el fin de disminuir el riesgo de pancreatitis aguda. El tratamiento farmacológico suele ser sencillo, aunque un subgrupo de pacientes es acusadamente resistente al tratamiento estándar. Hay tres clases de fármacos principales que hay que considerar en el tratamiento de los TG muy elevados: fibratos, ácido nicotínico y aceites de pescado (ver comentario posterior). En la práctica, se recomiendan generalmente los fibratos como agentes de primera línea. Se considerarán el ácido nicotínico o los aceites de pescado en los pacientes que no responden de modo adecuado a los fibratos. Frecuentemente, una vez que los TG están controlados de modo adecuado, los pacientes continúan con hipercolesterolemia significativa. Este hecho suscita con frecuencia el difícil aspecto de la necesidad de una segunda medicación para un mejor control del C-LDL. Las directrices del National Cholesterol Education Program (NCEP) representan una guía útil en relación con la decisión de instaurar un tratamiento con más fármacos en este contexto ( 31 ). Si las concentraciones de TG son mayores de 200 mg/dl, se debe calcular el C-no HDL restando el C-HDL del colesterol total. Los objetivos para el C-no HDL son 30 mg/dl mayores que los objetivos del C-LDL. Muchos pacientes con el tipo V que han sido sometidos a tratamiento en cuanto a sus concentraciones de TG son candidatos a añadir una estatina con el fin de reducir las concentraciones de C-LDL y el C-no HDL. Aunque es importante reconocer que hay un mayor riesgo de miopatía asociada con la combinación de fibrato y estatina, el riesgo puede minimizarse tal como se describe posteriormente. Trastornos asociados con concentraciones de triglicéridos entre 200 y 1.000 mg/dl Las concentraciones de TG en ayunas menores de 1.000 mg/dl no se asocian generalmente con riesgo de pancreatitis aguda, aunque los pacientes con TG en ayunas superiores a 500 mg/dl pueden con frecuencia tener concentraciones superiores a los 1.000 mg/dl después de una comida y, por consiguiente, permanecer en riesgo de pancreatitis. Sin embargo, la importancia de unas concentraciones elevadas de TG en el rango de 200 a 1.000 mg/dl se relaciona principalmente con su asociación potencial con el riesgo de ECVAS. Ha habido un reconocimiento creciente de la importancia de unos TG elevados en ayunas en este rango como factor de riesgo CV independiente. Las principales causas primarias de unas concentraciones elevadas de TG en el rango de 200 a 1.000 mg/dl son la hipertrigliceridemia familiar (HTGF), la disbetalipo-proteinemia familiar (hiperlipemia de tipo III), y la hiperlipemia familiar combinada (HLFC). Es importante diferenciarlas porque la disbetalipoproteinemia familiar y la HLFC se asocian definitivamente con un mayor riesgo de aterosclerosis prematura, mientras que el riesgo asociado con la HTGF es variable. El enfoque clínico en relación con un paciente con TG en el rango de 200 a 1.000 mg/dl es generalmente descartar las causas secundarias (y tratarlas si existen), diferenciar las causas primarias principales, evaluar al paciente en cuanto a la presencia de ECVAS y otros factores de riesgo CV, y tratar el trastorno lipídico a tenor de la evaluación clínica del riesgo CV. Dado que no hay estudios con criterios de valoración basados en el tratamiento de la hipertrigliceridemia ni directrices formales para el tratamiento clínico de los pacientes con hipertrigliceridemia, el planteamiento clínico para reducir el riesgo CV sigue centrándose en la disminución del C-LDL. Sin embargo, los TG elevados pueden hacer difícil la determinación del C-LDL, pueden asociarse con un mayor riesgo aun en presencia de C-LDL normal, y pueden complicar el planteamiento terapéutico. Hipertrigliceridemia familiar

La HTGF es un trastorno relativamente común caracterizado generalmente por unos niveles de TG moderadamente elevados con un colesterol total normal o sólo moderadamente elevado. La HTGF se presenta aproximadamente en 1 de cada 500 personas. Se hereda con rasgo autosómico dominante pero no suele expresarse hasta la vida adulta. La etiología molecular es desconocida. Las VLDL se hallan elevadas debido a una mayor producción, a un trastorno del catabolismo, o a una combinación de ambos. El C-LDL no suele estar aumentado en este trastorno. Una mayor ingesta de hidratos de carbono simples, un estilo de vida sedentario, la obesidad, la resistencia a insulina, el consumo de alcohol y los estrógenos son factores que pueden, todos ellos, exacerbar la hipertrigliceridemia. El diagnóstico viene orientado por unas concentraciones elevadas de TG (200 a 1.000 mg/dl) con unas concentraciones de colesterol normales o sólo ligeramente elevadas (< 240 mg/dl) y casi siempre una baja concentración de C-HDL. La hipertrigliceridemia en al menos un familiar de primer grado es esencial para hacer el diagnóstico. Es importante considerar y descartar las causas secundarias de hipertrigliceridemia. En el diagnóstico diferencial se debe considerar tanto la disbetalipoproteinemia familiar (HLP de tipo III) como la HLFC. Éste no es simplemente un ejercicio académico porque estas dos afecciones se asocian con un riesgo significativamente mayor de vasculopatía aterosclerótica, mientras que la HTGF con frecuencia no lo está. La concentración de colesterol total comparada con la concentración de TG suele estar más baja en la HTGF que en la disbetalipoproteinemia familiar y en la HLFC, y la concentración plasmática de apoB suele ser más baja en la HTGF que en las otras dos afecciones. El tratamiento de la HTGF debe comenzar con dieta y cambios en el estilo de vida. Se debe reducir la ingesta de hidratos de carbono simples. El ejercicio físico regular puede ser muy efectivo para reducir las concentraciones de TG, así como la pérdida de peso. Se debe desalentar el consumo de alcohol. La diabetes mellitus debe ser controlada enérgicamente. Con frecuencia puede evitarse el tratamiento con fármacos hipolipemiantes si se realizan cambios apropiados en la alimentación y en el estilo de vida. Sin embargo, los pacientes que tienen TG superiores a 400 a 600 mg/dl después de un intento adecuado de dieta y ejercicio físico deben considerarse para el tratamiento medicamentoso. Un fibrato constituye un fármaco de primera línea razonable para la HTGF, pero también se pueden considerar en esta afección la niacina y los aceites de pescado. Disbetalipoproteinemia familiar (hiperlipoproteinemia de tipo III) La disbetalipoproteinemia familiar es conocida también comúnmente como hiperlipemia de tipo III. Es el mejor conocido de los trastornos lipídicos genéticos que causan una moderada elevación de los TG, y puede ser generalmente diagnosticada de modo definitivo a tenor de una combinación de parámetros clínicos y de laboratorio. Los pacientes con disbetalipoproteinemia familiar suelen acudir en la vida adulta con xantomas característicos, aterosclerosis prematura o hiperlipemia asintomática descubierta en un screening de rutina. En los pacientes con disbetalipoproteinemia familiar se suelen ver dos tipos de xantomas. Los xantomas tuberoeruptivos comienzan como agrupaciones de pequeñas pápulas en los codos, rodillas o nalgas y pueden crecer hasta el tamaño de pequeñas uvas. El xantoma palmar hace referencia a una discromía de naranja a amarillo de los pliegues de las palmas de las manos y de las muñecas. Cualquiera de estos xantomas es muy sugestivo de disbetalipoproteinemia familiar. La ECV aterosclerótica precoz se ve con frecuencia en este trastorno. En comparación con otros trastornos lipídicos, la vasculopatía periférica es particularmente común en los pacientes con disbetalipoproteinemia familiar. El patrón de la hiperlipemia puede ser otra pista para el diagnóstico de la disbetalipoproteinemia familiar. Los pacientes tienen generalmente hipertrigliceridemia e hipercolesterolemia, y, en contraste con la mayoría de los otros trastornos lipídicos, el colesterol y los triglicéridos se hallan con frecuencia elevados a un grado relativamente similar. Además, la concentración de C-HDL es con frecuencia relativamente normal, en contraste con la mayoría de las afecciones hipertrigliceridémicas, en las que la concentración de C-HDL suele estar reducida. La hiperlipemia puede ser relativamente leve o muy grave, dependiendo de la presencia de otras afecciones metabólicas y de factores desconocidos. La disbetalipoproteinemia familiar está causada por mutaciones en el gen de la apoE. La apoE se halla presente en los quilomicrones y en los remanentes de VLDL e interviene en su eliminación del plasma al unirse a los receptores hepáticos ( Figs. 5.1 y 5.2 ). La apoE defectuosa tiene alterada su capacidad para unirse a estos receptores, lo que da lugar a la acumulación de quilomicrones y de remanentes de VLDL en el plasma. La forma más común de disbetalipoproteinemia familiar se relaciona con un polimorfismo común en el gen de la apoE humana. La forma más común de la apoE se conoce como apoE3, pero otra forma, denominada apoE2, tiene una frecuencia alélica de aproximadamente el 7%. La proteína apoE2, que difiere de la apoE3 en un solo aminoácido, no se une adecuadamente a los receptores de las lipoproteínas, lo que da lugar a una eliminación defectuosa de quilomicrones y de remanentes de VLDL. La homocigosidad en relación con el alelo E2 (genotipo E2/E2) es la causa más común de disbetalipoproteinemia familiar. Sin embargo, la mayoría de las personas con el genotipo apoE2/E2 no tienen disbetalipoproteinemia familiar; parece que el desarrollo de este trastorno requiere un factor adicional o un “segundo impacto”. Algunos de estos factores incluyen obesidad, diabetes mellitus, hipotiroidismo, nefropatía y consumo de alcohol, pero muchos pacientes con disbetalipoproteinemia familiar no tienen un segundo impacto claro aparte del genotipo E2/E2. Hay otra variante común de la apoE conocida como apoE4, que tiene una frecuencia alélica de aproximadamente el 14%. Aunque el alelo apoE4 común está asociado a un C-LDL elevado y a un mayor riesgo de CI y de enfermedad de Alzheimer, no se asocia con disbetalipoproteinemia familiar.

Figura 5.2. Vía endógena del transporte de lípidos. El hígado sintetiza triglicéridos y colesteril ésteres y los empaqueta en lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), que contienen la principal apolipoproteína estructural B-100. Las VLDL son hidrolizadas por la lipoproteína lipasa (LPL) para formar lipoproteínas de densidad intermedia (LDI). Las LDI pueden ser captadas por el hígado por unión a la apolipoproteína E al receptor de LDL o proteína relacionada con el receptor de LDL (LRP). Otra posibilidad es que el triglicérido y el fosfolípido en LDI sean hidrolizados por la lipasa hepática (LH) en el interior de los sinusoides hepáticos para formar LDL. La LDL puede ser captada por las células periféricas o por el hígado por unión de la apolipoproteína B-100 al receptor de LDL. Col TG: colesterol triglicérido. Herramientas de imágenes Dado que la disbetalipoproteinemia familiar se trata de modo algo diferente a como se hace en otros trastornos lipídicos, es importante considerar el diagnóstico y confirmarlo si se sospecha. Puede realizarse el diagnóstico con razonable seguridad de varios modos. El enfoque tradicional es utilizar la electroforesis de lipoproteínas, que demuestra una banda β ancha debida a la presencia de restos de lipoproteínas. Un segundo método recibe en ocasiones la denominación de “cuantificación beta”, en la que el plasma se somete a ultracentrifugación y se determina el colesterol de la fracción VLDL. Dado que este trastorno se asocia con mayores cifras de remanentes de VLDL que están enriquecidos en colesterol en comparación con los TG, un cociente elevado de VLDL/TG en plasma de más de 0,3 confirma el diagnóstico. Un tercer enfoque es realizar un análisis lipoproteico avanzado, que pone de manifiesto un aumento sustancial en las partículas de tamaño IDL. Por último, puede determinarse el patrón apoE2/E2 utilizando métodos proteicos (fenotipo apoE) o métodos basados en el ADN (genotipo apoE). El hallazgo de un patrón apoE2/E2 por fenotipado o genotipado en un paciente con sospecha de disbetalipoproteinemia familiar confirma el diagnóstico. La ausencia del genotipo apoE2/E2 disminuye la probabilidad pero no descarta en absoluto el diagnóstico de disbetalipoproteinemia familiar porque otras mutaciones de apoE diferentes de E2 también pueden causar la afección. Dado que la disbetalipoproteinemia familiar se asocia con un mayor riesgo de ECVAS prematura, debe tratarse enérgicamente. Las medidas terapéuticas generales incluyen una disminución de la grasa alimenticia, ejercicio físico aeróbico regular, pérdida de peso (en caso necesario), y suspender el alcohol. Las estatinas, los fibratos y la niacina son todos efectivos en el tratamiento de la disbetalipoproteinemia familiar y, en ocasiones, deben emplearse en combinación. Hiperlipemia familiar combinada La HLFC es el trastorno lipídico más común, y se da aproximadamente en 1 de cada 200 personas. Aproximadamente el 20% de los pacientes con CI menores de 60 años tienen HLFC. La HLFC se caracteriza por una dislipemia mixta asociada generalmente con unos triglicéridos en ayunas moderadamente elevados, colesterol moderadamente elevado y disminución del C-HDL. En la mayoría de los casos, al menos un familiar de primer grado tiene también hiperlipemia, y con frecuencia existe también una historia familiar de CI prematura. Los xantomas no se observan generalmente en los pacientes con este trastorno. La obesidad visceral, la intolerancia a la glucosa, la resistencia a la insulina, la hipertensión y la hiperuricemia se asocian en ocasiones con HLFC. Los pacientes con HLFC tienen

casi siempre una concentración plasmática significativamente elevada de apoB que es desproporcionada con respecto a la concentración de C-LDL. Este hecho es indicativo de la presencia de partículas de LDL pequeñas y densas, que son características de este síndrome y se las considera muy aterogénicas. La HLFC se hereda con carácter autosómico dominante y puede expresarse en la infancia, pero en ocasiones no se expresa plenamente hasta la vida adulta. Las bases genéticas de la HLFC ( 32 ) no están completamente elucidadas. Estudios sobre el metabolismo de las lipoproteínas llevados a cabo en individuos cuidadosamente seleccionados indican que la hiperproducción hepática de VLDL es una base metabólica común de esta entidad. Se ha sugerido que un subgrupo de pacientes con HLFC pueden ser heterocigotos para la deficiencia en lipoproteína lipasa, pero probablemente las mutaciones en la LPL no son una causa común de la HLFC. Es probable que exista más de una etiología genética en el fenotipo HLFC. El diagnóstico de la HLFC se sugiere por la presencia de hiperlipemia mixta con concentraciones de TG en ayunas entre 200 y 800 mg/dl, concentraciones de colesterol de 200 a 400 mg/dl, y disminución de las concentraciones de C-HDL en ausencia de causas secundarias de hiperlipemia. Con frecuencia existe una historia familiar de hiperlipemia y arteriopatía coronaria prematura que apoya el diagnóstico. El hallazgo de una concentración de apoB elevada en relación con la concentración de C-LDL sugiere unas concentraciones elevadas de LDL pequeñas densas. Se puede determinar la concentración de partículas LDL por medio de resonancia magnética (RM), que ayuda a confirmar el diagnóstico y en la toma de decisiones en relación con el tratamiento. Dado que los individuos con HLFC se hallan en situación de un riesgo significativamente mayor de CI, deben tratarse de modo enérgico. Disminuir la ingesta alimenticia de grasa saturada y de hidratos de carbono simples, realizar ejercicio aeróbico de modo regular y perder peso son, todos ellos, factores con efectos beneficiosos sobre el perfil lipídico. Sin embargo, muchos pacientes con HLFC requieren tratamiento con fármacos hipolipemiantes para un control adecuado. Las estatinas son efectivas para lograr disminuir el C-LDL y la apoB, y en ocasiones puede requerirse añadir ezetimibe para lograr el objetivo para el C-LDL. El ácido nicotínico disminuye tanto el C-LDL como los TG y aumenta el C-HDL, y se utiliza con frecuencia en combinación con estatinas para esta entidad. En ocasiones se utilizan también los fibratos en combinación con estatinas en la HLFC, sobre todo cuando los TG se hallan sustancialmente elevados. Trastornos asociados con concentraciones de triglicéridos menores de 200 mg/dl Hipercolesterolemia familiar La hipercolesterolemia familiar (HF) está causada por mutaciones en el gen para el receptor de LDL que impiden su aparición en la superficie celular o alteran su capacidad para unirse a la LDL e internalizarla ( 33 ). La HF es un trastorno autosómico codominante, significando con ello que los heterocigotos tienen hipercolesterolemia pero los homocigotos tienen incluso una hipercolesterolemia más intensa. Un alelo mutante en el receptor de LDL da lugar a la producción de sólo aproximadamente la mitad del número normal de receptores de LDL, mientras que la presencia de dos alelos mutantes reduce de modo acusado los receptores funcionales de LDL o los elimina. La reducción en los receptores funcionales hepáticos de LDL conlleva una menor eliminación de la LDL plasmática por el hígado y aumentos sustanciales en el C-LDL. Unas concentraciones elevadas de C-LDL llevan directamente a la complicación mayor de esta entidad, la ECVAS prematura. La HF heterocigótica se da en aproximadamente 1 de cada 500 personas en todo el mundo, lo que la convierte en uno de los trastornos monogénicos más comunes. Se caracteriza por unas concentraciones elevadas de C-LDL (por lo general de 200 a 400 mg/dl) con unos TG normales y una historia familiar de hipercolesterolemia o de ECV prematura. El hallazgo de xantomas en los tendones es virtualmente diagnóstico de la HF (aunque pueden verse también en trastornos relacionados, como se comenta más adelante). Los xantomas en los tendones se reconocen más fácilmente en los tendones de Aquiles, donde causan engrosamiento e irregularidad. Otras localizaciones comunes de los xantomas tendinosos son en los tendones del extensor de los dedos de las articulaciones metacarpofalángicas en el dorso de las manos. Con frecuencia se observa un arco corneal prematuro en pacientes con HF heterocigótica. No hay una prueba diagnóstica definitiva para la HF heterocigótica, que se diagnostica atendiendo a la clínica. La HF heterocigótica se asocia estrechamente a la ECVAS precoz, especialmente la CI. Por consiguiente, los pacientes deben tratarse de modo enérgico para disminuir el C-LDL. La mayoría de los pacientes con HF heterocigótica requieren tratamiento con fármacos hipolipemiantes. Las estatinas suelen ser efectivas en la HF heterocigótica al inducir un aumento de la regulación del alelo normal del receptor de LDL en el hígado. En caso de precisarse una mayor reducción de LDL, puede añadirse un inhibidor de la absorción del colesterol (ezetimibe) a la estatina para conseguir una mayor reducción del C-LDL. En algunos pacientes con HF heterocigótica, incluso una estatina a dosis altas más ezetimibe no llegan a reducir de modo adecuado las concentraciones de C-LDL. En este caso, puede añadirse al régimen un secuestrador de ácidos biliares, niacina o ambos. Incluso la combinación de varios fármacos no llega en ocasiones a controlar adecuadamente el colesterol, y en este caso se debe considerar la aféresis de LDL (ver discusión posterior). La HF homocigótica está causada por la herencia de dos alelos mutantes del receptor de LDL, lo que da lugar a la producción de un escaso número de receptores de LDL, o ninguno, y a un defecto importante en el catabolismo de LDL. La HF homocigótica se da en aproximadamente 1 de cada millón de personas en todo el mundo, y es un trastorno clínico mucho más grave que la HF heterocigótica. Los pacientes con HF homocigótica suelen presentarse en la infancia con xantomas cutáneos. Las concentraciones de colesterol total suelen ser superiores a 500 mg/dl y pueden llegar a ser tan altas como 1.200 mg/dl. La complicación devastadora de la HF homocigótica es la aterosclerosis acelerada, que con frecuencia se desarrolla primero en la raíz aórtica, causando estenosis valvular o supravalvular aórtica, y que se extiende al interior de los orificios coronarios. Los pacientes con HF homocigóticos, sin receptores, no tratados rara vez sobreviven más allá de la segunda década; los pacientes con defectos en el receptor tienen un mejor pronóstico, pero se desarrolla en ellos de modo invariable una vasculopatía aterosclerótica clínica a los 30 años de edad y con frecuencia mucho más pronto. Los pacientes con sospecha de HF homocigótica deben derivarse a un centro especializado. Las estatinas y los inhibidores de la absorción del colesterol no tienen efectos o sólo modestos en el logro de una reducción del colesterol. El trasplante hepático es efectivo para disminuir las

concentraciones de C-LDL pero se asocia con unos riesgos sustanciales de la cirugía y de la inmunosupresión a largo plazo. El tratamiento de elección actual de la HF homocigótica es la aféresis de LDL, que puede promover la regresión de los xantomas y retrasar la progresión de la aterosclerosis. Los tratamientos más novedosos, incluida la terapia génica, se hallan en desarrollo para la HF homocigótica. Apolipoproteína B-100 defectuosa familiar La apoB-100 defectuosa familiar (BDF) se asemeja a la HF heterocigótica clínicamente: se caracteriza por C-LDL elevado con TG normales, posibles xantomas en los tendones y un mayor riesgo de ECVAS precoz. A diferencia de la HF, la BDF está causada por mutaciones en la región de unión del receptor de la apoB-100, el ligando para el receptor de LDL, que impide su unión y retrasa la eliminación de LDL de la sangre. La mutación más común que causa la BDF es una sustitución de glutamina en lugar de arginina en la posición 3500 de la apoB-100. Sin embargo, se han descrito otras mutaciones que tienen un efecto similar sobre la unión de la apoB al receptor de LDL. La BDF es un trastorno con herencia dominante y se da en aproximadamente 1 de cada 700 personas en Europa y Norteamérica. Los pacientes con BDF se asemejan a los pacientes con HF heterocigótica, y estos trastornos no pueden diferenciarse atendiendo puramente a criterios clínicos. La mutación de la apoB puede detectarse en laboratorios especializados con el fin de hacer un diagnóstico específico de BDF. Sin embargo, en la actualidad no hay una razón acuciante para hacer un diagnóstico molecular específico porque el tratamiento clínico de los pacientes con BDF es similar al de los pacientes con HF heterocigótica. Hipercolesterolemia autosómica recesiva La hipercolesterolemia autosómica recesiva (ARH, autosomal recessive hypercholesterolemia) es un trastorno muy infrecuente que se debe a mutaciones en el gen ARH ( 33 ). La función del receptor de LDL en fibroblastos cultivados es relativamente normal, mientras que la función del receptor de LDL en el hígado está marcadamente reducida. Parece que la proteína ARH está implicada en la regulación de la endocitosis mediada por el receptor de LDL en el hígado. Los pacientes, en ocasiones, responden parcialmente al tratamiento con estatinas, pero con frecuencia requieren aféresis de LDL para un control adecuado de su hipercolesterolemia. Hipercolesterolemia autosómica dominante La hipercolesterolemia autosómica dominante (ADH, autosomal dominant hypercholesterolemia) es otro trastorno infrecuente y se debe a mutaciones con ganancia de función en el gen de la proproteína convertasa subtilisina/kexina de tipo 9 (PCSK9) ( 34 ). Los pacientes tienen un fenotipo muy similar al de la HF heterocigótica. No está clara la función de PCSK9 y su papel en el metabolismo del colesterol. Es interesante señalar que las mutaciones con pérdida de función en este gen parecen causar unas concentraciones de C-LDL extraordinariamente bajas ( 35 ). Hipercolesterolemia poligénica La mayoría de las formas de hipercolesterolemia no son trastornos monogénicos, sino que más bien se deben a una compleja interacción de varios factores genéticos y ambientales. Por ejemplo, las diferencias genéticas en la absorción del colesterol, síntesis del colesterol o velocidades de síntesis de los ácidos biliares pueden dar lugar a unas concentraciones de colesterol muy diferentes en personas sometidas a una alimentación rica en grasas. La hipercolesterolemia poligénica se caracteriza por una concentración de colesterol que supera el percentil 95 para la edad y sexo, con unas concentraciones de TG que son, por lo general, relativamente normales. En la hipercolesterolemia poligénica, las concentraciones de C-LDL no suelen estar elevadas como en la HF heterocigótica y en la BDF, ni se observan xantomas tendinosos. En la diferenciación de la hipercolesterolemia poligénica de los trastornos monogénicos previamente descritos son útiles los estudios familiares. Sólo un 7% aproximadamente de los familiares de primer grado de pacientes con hipercolesterolemia poligénica son hipercolesterolémicos, mientras que aproximadamente la mitad de los familiares con HLFC, HF heterocigótica y BDF tienen dislipemia. El tratamiento de la hipercolesterolemia sigue las mismas directrices que el planteamiento ante cualquier paciente con hipercolesterolemia tal y como se ha descrito previamente.

Volver al principio TRASTORNOS PRIMARIOS DEL METABOLISMO DE LAS LIPOPROTEÍNAS DE ALTA DENSIDAD QUE CAUSAN CONCENTRACIONES BAJAS DE COLESTEROL DE LAS LIPOPROTEÍNAS DE ALTA DENSIDAD Las concentraciones de C-HDL se asocian de modo inverso con la CI independientemente de las concentraciones de C-LDL. Se identifica frecuentemente a los pacientes con concentraciones bajas de C-HDL. Muchas de las causas de C-HDL bajo son, al menos en parte, secundarias a otros factores. El tabaquismo, la obesidad y la inactividad física contribuyen a una baja concentración de C-HDL. La diabetes mellitus de tipo 2, la nefropatía en fase terminal y la hipertrigliceridemia de cualquier causa se asocian, todas ellas, con una baja concentración de HDL. Los β-bloqueantes, diuréticos tiazídicos, andrógenos y progestágenos pueden reducir, todos ellos, las concentraciones de C-HDL. Es importante observar que una alimentación pobre en grasas da lugar con frecuencia a una baja concentración de C-HDL; por ejemplo, la mayoría de los vegetarianos tienen bajas concentraciones de C-HDL. En este caso, no se considera que el HDL bajo esté asociado con un mayor riesgo de CI porque las personas que ingieren dietas pobres en grasas se hallan en situación de menor riesgo sustancial de CI precoz. Muchas personas con bajas concentraciones de C-HDL tienen una causa genética para ello. Sin embargo, sólo se han identificado unos pocos genes responsables de los síndromes hereditarios de bajo C-HDL, y éstos se revisan en las siguientes subsecciones ( Tabla 5.4 ).

Trastorno genético

Defecto molecular

Anomalías metabólicas

Hallazgos en las Hallazgos clínicos lipoproteínas

Aterosclerosis Transmisión precoz genética

Deficiencia familiar en apoA-I

Biosíntesis Ausencia de ausente de apoA-I apoA-I

HDL < 5 mg/dl TG normal

++

Mutantes estructurales familiares en apoA-I

Mutante en apoA-I

Catabolismo HDL 15-30 Con frecuencia ninguno, en ocasiones rápido de apoA- mg/dl TG normal No opacificaciones corneales I a aumentado

Autosómica dominante

Deficiencia familiar en LCAT

Deficiencia en LCAT (completa)

Catabolismo HDL < 10 mg/dl Opacificaciones corneales, anemia, rápido de apoATG aumentado proteinuria, insuficiencia renal I

No

Autosómica recesiva

Deficiencia Enfermedad de en LCAT ojo de pez (parcial)

Catabolismo HDL < 10 mg/dl rápido de apoA- TG normal Opacificaciones corneales I aumentado

No

Autosómica recesiva

Enfermedad de Mutante Tangier ABCA1

Catabolismo muy rápido de apoA-I

HDL < 5 mg/dl TG por lo general aumentado

Xantomas palmares, opacificaciones corneales

Opacificaciones corneales, hipertrofia amigdalar de color naranja, + hepatoesplenomegalia, neuropatía periférica

Catabolismo Hipoalfalipopro generalmente HDL 15-35 Con frecuencia ninguno, en ocasiones Desconocido No a++ teinemia familiar rápido de apoA- mg/dl TG normal opacificaciones corneales I

Autosómica codominante

Autosómica codominante

Autosómica dominante

apo: apolipoproteína; HDL: lipoproteína de alta densidad; LCAT: lecitina:colesterol aciltransferasa; TG: triglicéridos.

Trastornos monogénicos primarios que causan bajas concentraciones de colesterol de las lipoproteínas de alta densidad Deficiencia familiar de apolipoproteína A-I y mutaciones estructurales de la apolipoproteína A-I La deficiencia genética completa de apoA-I debida a supresiones del gen apoA-I o a mutaciones sin sentido que impiden la biosíntesis de proteína apoA-I dan lugar a una ausencia virtual de HDL en plasma y a un mayor riesgo de ECV precoz. Se han descrito mutaciones en la secuencia codificante de apoA-I en asociación con bajas concentraciones de C-HDL (por lo general 15 a 30 mg/dl), pero son una causa infrecuente de concentraciones bajas de C-HDL en la población general. La primera de estas mutaciones en ser descrita fue la apoA-I Milano, que no se encontró asociada con un mayor riesgo de CI precoz a pesar de unas bajas concentraciones de C-HDL en personas portadoras de esta mutación ( 36 ). Es interesante señalar que se han descrito unas mutaciones de apoA-I en relación con amiloidosis sistémica además de una baja concentración de HDL, y se ha observado que la apoA-I mutante es un componente primario de la placa amiloide. Deficiencia familiar de lecitina:colesterol aciltransferasa y enfermedad del ojo de pez El C-HDL se esterifica por la enzima lecitina:colesterol aciltransferasa (LCAT) ( Fig. 5.3 ). Se han descrito en los humanos dos tipos generales de deficiencia genética de LCAT: la deficiencia completa (también denominada deficiencia clásica de LCAT) y la deficiencia parcial (también llamada enfermedad de ojo de pez) ( 37 ). La opacificación corneal progresiva, unas concentraciones plasmáticas muy bajas de C-HDL (por lo general < 10 mg/dl) e hipertrigliceridemia variable son características de ambos tipos. En la deficiencia parcial de LCAT no hay otras secuelas clínicas conocidas. En contraste, la deficiencia completa (clásica) de LCAT se caracteriza por anemia y proteinuria e insuficiencia renal progresivas. Puede efectuarse el diagnóstico en laboratorios especializados por cuantificación de la actividad LCAT en el plasma. Es llamativo que, a pesar de unas concentraciones extraordinariamente bajas de C-HDL y apoA-I, no haya un mayor riesgo aparente de ECVAS precoz en ninguna de las deficiencias, la completa o la parcial, lo cual demuestra, de nuevo, que la relación entre el C-HDL y el mayor riesgo de CI es compleja y que depende en parte de la causa específica de la baja concentración de HDL.

Enfermedad de Tangier La enfermedad de Tangier es un trastorno muy infrecuente que se asocia con acumulación de colesterol en el sistema reticuloendotelial, lo que da lugar a hepatoesplenomegalia, anomalías de la mucosa intestinal, hipertrofia amigdalar de color naranja que es patognomónica, neuropatía periférica, y unas concentraciones extraordinariamente bajas de C-HDL y apoA-I ( 38 ). Después de varias décadas de investigación, se observó que la enfermedad de Tangier estaba causada por mutaciones en el gen que codifica ABCA1, un transportador celular que facilita la salida de colesterol no esterificado y de fosfolípidos de las células a apoA-I como aceptor ( 39 ). La ausencia de ABCA1 funcional da lugar a un trastorno de la salida de colesterol de la mayoría de los tejidos, aumento de la acumulación de colesterol sobre todo en los macrófagos y en otros tipos celulares, y trastorno de la lipidación de apoA-I naciente, con el posterior catabolismo rápido de apoA-I. La enfermedad de Tangier se asocia con cierto mayor riesgo de ECVAS precoz, pero no parece que el riesgo sea proporcional a las concentraciones acusadamente disminuidas de C-HDL y de apoA-I y al trastorno de la salida de colesterol. Los heterocigotos para las mutaciones ABCA1 funcionales tienen unas concentraciones moderadamente reducidas de C-HDL (aproximadamente 20 a 40 mg/dl) pero no tienen evidencia de acúmulo de colesterol en los tejidos. Sin embargo, parece que el riesgo de aterosclerosis precoz en los heterocigotos está moderadamente aumentado. La heterocigosidad para mutaciones infrecuentes en ABCA1 puede ser una causa cuantitativamente importante de bajas concentraciones de C-HDL en la población general ( 40 ).

Figura 5.3. Metabolismo de los lípidos de alta densidad (HDL) y transporte reverso del colesterol. El HDL y su apolipoproteína principal, apoA-I, son sintetizados por el intestino y por el hígado. Una segunda proteína HDL principal, apoA-II, es fabricada solamente por el hígado. El HDL naciente interactúa con las células periféricas para facilitar la eliminación del colesterol libre en exceso por medio de un proceso que está facilitado por la proteína celular ABCA1. Parte del colesterol libre adquirido es esterificado a colesteril éster en la partícula HDL por la acción de la enzima lecitina:colesterol aciltransferasa (LCAT), y la partícula HDL naciente se convierte en la HDL3 de mayor tamaño. El HDL adquiere más colesteril éster por la acción continuada de LCAT y, en último término, se convierte en la HDL2 aún más grande. La HDL2 puede transferir de modo selectivo tanto colesteril éster como colesterol libre al hígado por la vía de un receptor de HDL en el hígado denominado receptor scavenger BI (SR-BI). Los colesteril ésteres pueden ser transferidos también desde HDL2 a lipoproteínas que contienen apoB, tales como la lipoproteína de muy baja densidad (VLDL) y la lipoproteína de baja densidad (LDL), por la acción de la proteína de transferencia del colesteril éster (CETP), y después retornados al hígado por la captación hepática de LDL. Los triglicéridos HDL2 y los fosfolípidos pueden ser hidrolizados por la lipasa hepática (LH) para remoldearla a HDL3 . El

colesterol derivado de HDL contribuye al fondo hepático de colesterol utilizado para la síntesis de ácidos biliares, y el colesterol es excretado en último término a la bilis y a las heces como ácido biliar o colesterol libre. Las líneas continuas indican el metabolismo de las partículas lipoproteicas, y las líneas discontinuas indican el flujo del colesterol independiente del metabolismo de las partículas lipoproteicas. Herramientas de imágenes Hipoalfalipoproteinemia primaria La forma hereditaria más común de HDL bajo recibe la denominación de hipoalfalipoproteinemia familiar. Se define como una concentración de C-HDL por debajo del percentil 10 en el contexto de unas concentraciones de colesterol y TG relativamente normales, en ausencia de causas secundarias aparentes de bajo C-HDL y de signos clínicos de deficiencia de LCAT o de enfermedad de Tangier. Este síndrome recibe con frecuencia la denominación de “HDL bajo aislado”. Una historia familiar de C-HDL bajo facilita el diagnóstico de una afección hereditaria, que por lo general sigue el patrón de un rasgo autosómico dominante. La etiología genética de este síndrome se desconoce, aunque parece que la etiología metabólica es un catabolismo acelerado principalmente de la apoA-I. Aunque se han descrito varios grupos familiares con este síndrome en asociación con una mayor incidencia de ECVAS precoz, se han descrito otras familias en las que no había datos de aumento de aterosclerosis. Por consiguiente, la relación directa de la hipoalfalipoproteinemia primaria con la arteriopatía coronaria precoz no está clara y puede depender de la naturaleza específica de un defecto génico o de una causa metabólica de la baja concentración de C-HDL.

Volver al principio SCREENINGY TRATAMIENTO DE LOS PACIENTES CON TRASTORNOS LIPÍDICOS Screening Un panel de expertos, el Adult Treatment Panel (ATP) convocado por el National Cholesterol Education Program (NCEP) de los National Institutes of Health, ha elaborado un planteamiento general en relación con el screening y tratamiento de los trastornos lipídicos. Las guías completas más recientes son las guías ATPIII de 2001 ( 31 ) con una actualización publicada en 2004 ( 41 ). Las guías NCEP ATPIII recomiendan que todos los adultos mayores de 20 años sean sometidos a screening de lípidos por medio de una batería completa de lípidos en ayunas, que incluye las concentraciones de TG, colesterol total, C-HDL y C-LDL calculado. Al mismo tiempo se llevará a cabo una valoración detallada del riesgo CV. El C-LDL suele calcularse a partir de otros valores lipídicos utilizando la siguiente ecuación: CLDL = colesterol total — (TG/5) — C-HDL (porque la VLDL suele contener TG y colesterol en una proporción aproximada de 5 a 1, la fracción TG/5 es un cálculo del C-VLDL). Esta fórmula es razonablemente exacta si se obtienen los resultados de la prueba en plasma en ayunas y si la concentración de TG no supera los 400 mg/dl. La determinación de las concentraciones de C-LDL en los pacientes con concentraciones de TG superiores a 400 mg/dl suele requerir la aplicación de técnicas de ultracentrifugación en laboratorios especializados, aunque recientemente se dispone de ensayos directos para la determinación de LDL. Las guías NCEP ATPIII recomendaban el empleo clínico de la concentración de C-no HDL como objetivo secundario del tratamiento en pacientes con concentraciones de TG en ayunas superiores a 200 mg/dl. Se calcula el C-no HDL sencillamente como sigue: C-no HDL = colesterol total — C-HDL. Los objetivos del C-no HDL son 30 mg/dl superiores a los objetivos del C-LDL. Diagnóstico y clasificación de los trastornos lipídicos La mayoría de los pacientes con hiperlipemia tienen un factor genético que contribuye a su trastorno lipídico. No obstante, el clínico siempre debe considerar si un segundo trastorno médico podría estar causando o contribuyendo a la hiperlipemia. El tratamiento de la afección médica de base puede dar lugar con frecuencia a una mejoría sustancial del perfil lipídico y obviar la necesidad de tratamiento dirigido a los propios lípidos. Una vez se hayan considerado las causas secundarias, es útil utilizar la concentración de TG en ayunas como método inicial para estratificar a los pacientes. Este enfoque guía tanto la evaluación diagnóstica inicial como la elección del tratamiento más efectivo. Es importante considerar el diagnóstico diferencial de la hiperlipemia antes del tratamiento porque los trastornos hereditarios comentados previamente se asocian con riesgos diferentes de desarrollo de CI, diferencias en la respuesta al tratamiento farmacológico y diferencias en relación con el consejo familiar y genético. Aunque unas concentraciones de TG extraordinariamente elevadas (> 1.000 mg/dl) se asocian con riesgo de pancreatitis aguda, la consecuencia clínica más importante de los trastornos lipídicos es la ECVAS, que incluye la vasculopatía coronaria, cerebrovascular y periférica. El enfoque clínico ante un paciente con un trastorno lipídico se ve influido de modo significativo por la presencia de ECV establecida y/o de otros factores de riesgo. Aspectos generales del tratamiento no farmacológico de los trastornos lipídicos Identificación y tratamiento de las causas secundarias de hiperlipemia Se deben considerar las causas secundarias de hipercolesterolemia y excluirlas con las pruebas de laboratorio apropiadas. Dado que el hipotiroidismo oculto puede producir unas concentraciones elevadas de C-LDL, los pacientes con diagnóstico reciente de C-LDL aumentado deben someterse a una determinación de TSH para excluir el hipotiroidismo. El tratamiento del hipotiroidismo suele dar lugar a una mejoría sustancial de la hipercolesterolemia. Siempre se obtendrá una glucemia en ayunas en las pruebas diagnósticas iniciales de la hiperlipemia. Se debe controlar la diabetes mellitus del modo más efectivo posible, lo que con frecuencia da lugar a una mejoría de la hiperlipemia. En caso de sospecha clínica se deben excluir el síndrome nefrótico y la insuficiencia renal. Los pacientes con hipertrigliceridemia que beben alcohol deben ser aconsejados para disminuir su ingesta. El estilo de vida sedentario, la obesidad y el

tabaquismo son factores, todos ellos, asociados con unas bajas concentraciones de C-HDL. Consejo a los pacientes sobre una alimentación apropiada La modificación de los hábitos alimentarios es un componente importante del tratamiento efectivo de los pacientes con trastornos lipídicos. Es importante que el médico realice una evaluación general de la alimentación del paciente, aporte sugerencias para mejorarla, y reconozca si un paciente se puede beneficiar de la atención por un dietista para recibir asesoramiento más intensivo. Si es posible, el paciente debe recibir instrucciones específicas en cuanto a su alimentación por un dietista o un profesional cualificado. El planteamiento de la alimentación depende del tipo de hiperlipemia y del perfil metabólico global del paciente. Los pacientes con C-LDL elevado principalmente deben centrarse en la reducción de la ingesta de grasas saturadas y de colesterol. Por otra parte, los pacientes con hipertrigliceridemia primaria, sobre todo en el contexto de la obesidad y de la resistencia a la insulina, pueden requerir principalmente limitar la ingesta de hidratos de carbono simples y de las calorías globales. Por último, los pacientes con hiperquilomicronemia (generalmente unos TG > 1.000 mg/dl) deben limitar la ingesta de grasa total. Se pueden utilizar ciertos tipos de “alimentos funcionales” para reducir modestamente las concentraciones de colesterol y en algunos casos evitar la necesidad de tratamiento farmacológico. Los estanoles vegetales y los ésteres de esterol reducen las concentraciones de CLDL en estudios clínicos aleatorizados y controlados cuando se toman tres veces al día, no se absorben, y se dispone de ellos en una variedad de alimentos tales como aquellos para untar, aliños de ensaladas y barritas energéticas. Se ha demostrado que el arroz chino de levadura roja reduce las concentraciones de C-LDL y se sabe que contiene pequeñas cantidades de lovastatina, lo que explica sus modestas propiedades en la reducción del colesterol. Añadir psilio a la alimentación puede reducir las concentraciones de colesterol. Se ha demostrado que la proteína de soja reduce las concentraciones de colesterol. Los aceites de pescado pueden disminuir las concentraciones de TG a dosis relativamente elevadas (ver discusión más adelante). Incentivar el ejercicio físico aeróbico regular El ejercicio físico aeróbico regular tiene un efecto positivo sobre los lípidos plasmáticos. Los TG elevados son particularmente sensibles al ejercicio aeróbico, y las personas con hipertrigliceridemia pueden disminuir sustancialmente sus concentraciones de TG iniciando un programa de ejercicio. El efecto del ejercicio físico sobre las concentraciones de C-LDL es más modesto. Aunque se cree de forma aceptada que es un método para elevar el C-HDL, los efectos del ejercicio aeróbico sobre el C-HDL son relativamente modestos en la mayoría de los individuos a menos que se acompañen de pérdida de peso. Animar a lograr y mantener un peso apropiado La obesidad se asocia con frecuencia con dislipemia, especialmente con TG elevados, bajo C-HDL y LDL pequeñas densas. En las personas con sobrepeso, la pérdida de peso puede tener un impacto significativamente favorable sobre el perfil lipídico, y se les debe animar activamente. Junto con el consejo sobre los aspectos de la alimentación, un dietista debe aconsejar también a los pacientes sobre la restricción calórica necesaria para una pérdida de peso efectiva. Tratamiento con fármacos hipolipemiantes Decisión de iniciar tratamiento farmacológico hipolipemiante La decisión de iniciar el tratamiento farmacológico hipolipemiante depende mucho del nivel del riesgo CV del paciente. Se ha considerado tradicionalmente que el paciente con CI conocida está en el grupo de máximo riesgo y merece una intervención más enérgica sobre los lípidos. Las guías del NCEP ATPIII de 2001 establecían el concepto de paciente “con equivalente de riesgo de CI”: el paciente que no tiene CI clínica pero cuyo riesgo es comparable y, por consiguiente, debe ser tratados de modo tan enérgico como lo son los pacientes con CI ( 31 ). Incluye a los pacientes con vasculopatía aterosclerótica no coronaria, los que tienen diabetes mellitus y los que tienen un score de riesgo global de Framingham de más del 20% del riesgo de eventos CV durante 10 años. Las guías del ATPIII extendieron el objetivo de lograr un C-LDL de menos de 100 mg/dl a todos los pacientes con equivalente de riesgo de CI. Estudios tales como HPS, ASCOT, CARDS y PROVE-IT demostraron que el tratamiento con estatinas es beneficioso en los pacientes de alto riesgo, con independencia de la concentración basal de C-LDL, y sugerían también que el objetivo de un C-LDL inferior a 100 mg/dl puede no ser lo suficientemente bajo en tales pacientes. Por consiguiente, en 2004, un papel blanco del NCEP refrendado por el National Heart, Lung and Blood Institute (NHLBI), el American College of Cardiologists (ACC) y la American Heart Association (AHA) sugería que en los pacientes “de muy alto riesgo” un objetivo del C-LDL de menos de 70 mg/dl es una opción terapéutica razonable a tenor de la evidencia de los estudios clínicos disponibles ( 41 ). Muchos clínicos eligen tratar a todos los pacientes de CI y con equivalente de riesgo de CI para conseguir una concentración de C-LDL inferior a 70 mg/dl cuando es factible hacerlo. Así, la gran mayoría de los pacientes con CI y equivalente de riesgo de CI son candidatos a tratamiento farmacológico hipolipemiante, y muchos requieren dosis elevadas de estatinas o un tratamiento farmacológico combinado para lograr unos objetivos de C-LDL de menos de 70 mg/dl. Con frecuencia es más difícil la decisión de iniciar el tratamiento farmacológico hipolipemiante en los pacientes que no se hallan en situación de un riesgo CV tan elevado. Es cierto que existen datos en cuanto al beneficio del tratamiento farmacológico hipolipemiante incluso en el contexto de la prevención primaria en caso de un riesgo no tan elevado. Se debe cuantificar el riesgo CV absoluto global a 10 años utilizando un planteamiento sencillo basado en datos del Framingham Heart Study como guía para la decisión de iniciar un tratamiento farmacológico hipolipemiante. Además, las personas con unas concentraciones de C-LDL acusadamente elevadas (> 190 mg/dl) tienen un elevado riesgo de por vida de desarrollo de ECVAS y deben ser consideradas seriamente para el tratamiento farmacológico, aun si su riesgo absoluto a los 10 años no es particularmente elevado. Sin embargo, con frecuencia es difícil decidir si

iniciar el tratamiento farmacológico en pacientes que tienen unas concentraciones de C-LDL en una zona gris. Una elevada proporción de pacientes en quienes en último término se desarrolla ECVAS tienen concentraciones de C-LDL en este rango. Además, muchos pacientes tienen unas concentraciones de C-LDL promedio o por debajo del promedio, pero unos TG elevados y/o C-HDL bajo, y la decisión de iniciar el tratamiento farmacológico hipolipemiante en estos individuos también es difícil. Por consiguiente, el empleo de ciertas determinaciones sanguíneas o de técnicas de imagen vascular puede ser de utilidad para ayudar a refinar la valoración del riesgo y, por lo tanto, la decisión sobre el tratamiento farmacológico (ver discusión más adelante). En personas con un riesgo absoluto bajo a 10 años y considerados en riesgo de por vida relativamente bajo, el énfasis debe permanecer principalmente en las modificaciones de la alimentación y del estilo de vida. En ciertos pacientes, el tratamiento farmacológico debe dirigirse inicialmente a la reducción de los TG en vez de al C-LDL. Por ejemplo, cuando los TG son superiores a 1.000 mg/dl, el paciente tiene un trastorno primario de los TG, por lo general hiperquilomicronemia, y debe ser tratado para prevenir el riesgo de pancreatitis aguda. Cuando los TG se sitúan entre 500 y 1.000 mg/dl, la decisión de utilizar tratamiento farmacológico depende de la valoración del riesgo CV; sin embargo, si se utiliza el tratamiento farmacológico, debe dirigirse inicialmente a la reducción de los TG, porque la reducción del colesterol es difícil en el contexto de unos TG sustancialmente elevados. Es importante observar que los principales estudios clínicos con criterios de valoración con estatinas han excluido generalmente a las personas con concentraciones de TG mayores de 400 a 600 mg/dl. Por consiguiente, hay pocos datos en relación con la efectividad de las estatinas en la reducción del riesgo CV en personas con TG por encima de este rango. Si los TG se hallan por debajo de 500 mg/dl, el énfasis inicial en el tratamiento debe centrarse en la reducción del C-LDL, no en los TG. Tal como se ha mencionado previamente, las guías del NCEP ATPIII establecían el concepto del C-no HDL como un objetivo secundario para el tratamiento de los pacientes con unas concentraciones de TG superiores a 200 mg/dl ( 31 ). El C-no HDL comprende todas las lipoproteínas aterogénicas, incluidas no sólo las LDL sino también las VLDL y las IDL. Así, después de centrarse inicialmente en la disminución del C-LDL o, si no se puede determinar el C-LDL, se debe utilizar el C-no HDL como objetivo secundario del tratamiento. Los objetivos recomendados para el C-no HDL son 30 mg/dl por encima de los objetivos para el C-LDL, de modo que al paciente al que hayamos puesto como objetivo un C-LDL inferior a 100 mg/dl debemos ponerle también como objetivo un C-no HDL inferior a 130 mg/dl.

Clase y nombre del fármaco

Dosis de Indicaciones comienzo principales diaria

Dosis diaria Mecanismo de clase máxima

Efectos secundarios

Inhibidores de LDL elevada la Inhiben la síntesis de colesterol y aumentan por regulación los receptores hepáticos de LDL

Mialgias, artralgias, alteración de PH

HMG-CoA reductasa

Lovastatina

20 mg

80 mg

Pravastatina

20-40 mg

80 mg

Simvastatina

20-40 mg

80 mg

Fluvastatina

20 mg

80 mg

Atorvastatina

10-20 mg

80 mg

Rosuvastatina

5-10 mg

40 mg

Inhibidores de LDL elevada Inhiben la absorción intestinal del colesterol la absorción

del colesterol

Alteración de PH cuando se dan con una estatina

Ezetimibe

10 mg

10 mg

Secuestradores LDL elevada de Inhiben la reabsorción intestinal de los ácidos biliares y aumentan por regulación la LDL

los ácidos biliares

Colestiramina

1g

4g

Colestipol

1g

5g

Coleseve lam

1,25-2,5 g

4,5 g

Meteorismo, estreñimiento, aumento de los triglicéridos

Derivados del TG elevados, HDL baja

Estimulan la lipoproteína lipasa, reducen la apoCIII, aumentan la captación de VLDL/LDL

ácido fíbrico

Molestias gastrointestinales, mialgias, cálculos biliares

Gemfibrozilo

600 mg/12 1,2 mg h

Fenofibrato (micronizado)

145 mg

145 mg

3-4 g

Ácido nicotínico

HDL baja, TG

Liberación inmediata

y C-LDL

10 mg/8 h

Liberación retardada

elevados

250 mg/12 2-3 g h

Liberación extendida

Aceites de pescado

Suplemento alimenticio

Prescripción

500 mg/d

Inhiben la lipólisis en los adipocitos, disminuyen Rubefacción cutánea, molestias la síntesis de VLDL, disminuyen el catabolismo gastrointestinales, alteración de de HDL PH, glucosa, ácido úrico

2g

TG elevados

2-3 g

Disminuyen la producción de quilomicrones y VLDL, aumentan el catabolismo de los TG

6g

2-4 g

4g

apo: apolipoproteína; C-LDL: colesterol de las lipoproteínas de baja densidad; HDL: lipoproteína de alta densidad; HMG-CoA: hidroxi-3-metilglutaril coenzima A; LDL: lipoproteína de baja densidad; PH: pruebas hepáticas; TG: triglicéridos; VLDL: lipoproteína de muy baja densidad.

Elección del tratamiento farmacológico hipolipemiante

Molestias gastrointestinales, sabor y olor a pescado

Una vez se ha tomado la decisión de iniciar tratamiento farmacológico, la siguiente decisión implica la elección del fármaco. En la Tabla 5.5 se presenta un resumen de los principales fármacos para el tratamiento de la dislipemia y a continuación se comentan las principales clases de fármacos. Inhibidores de la 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A reductasa (estatinas) La HMG-CoA reductasa es la enzima limitante de la velocidad de la biosíntesis del colesterol, y la inhibición de esta enzima disminuye la síntesis del colesterol. Hay seis inhibidores de la HMG-CoA reductasa disponibles en la actualidad: lovastatina, pravastatina, simvastatina, fluvastatina, atorvastatina y rosuvastatina. Al inhibir la biosíntesis del colesterol, estos fármacos conllevan una mayor expresión de los receptores de LDL a nivel hepático y en algunos casos, también a una disminución de la producción hepática de las VLDL. Su principal efecto es la reducción del C-LDL, que realizan de forma dependiente de la dosis. Hay una amplia variación interindividual en la respuesta inicial a una estatina, pero una vez que el paciente está siendo tratado con una estatina el doble de la dosis de estatina produce una reducción adicional muy predecible del 6% en el C-LDL ( 42 ). Dependiendo de la dosis, las estatinas reducen también los TG, y esta reducción es proporcional a sus efectos en la disminución del C-LDL. Las estatinas inducen un incremento modesto del C-HDL de un 5 a un 10%, que es independiente de la dosis empleada. Tal y como se ha revisado anteriormente, disponemos en la actualidad de considerable evidencia sobre la eficacia de las estatinas en la reducción del riesgo de eventos CV clínicos. Las estatinas son generalmente seguras y bien toleradas. Sin embargo, en un subgrupo de pacientes se produce miastenia o mialgia con el tratamiento con estatinas, cuyo mecanismo no se conoce bien. También se han descrito miopatía intensa y rabdomiólisis asociadas al tratamiento con estatinas y, aunque infrecuentes, representan el efecto secundario más importante asociado con las estatinas. El riesgo de miopatía depende de la dosis, y es más común en las dosis más elevadas de estatinas. Los factores de riesgo de la miopatía por estatinas incluyen una edad avanzada, ser mujer, debilidad y peso corporal bajo, insuficiencia renal e hipotiroidismo oculto. El riesgo de miopatía asociada a las estatinas aumenta con la administración de fármacos que interfieren con el metabolismo de las estatinas por vía del citocromo P450 (sobre todo 3A4), tales como los antibióticos del tipo de la eritromicina, antifúngicos, inmunosupresores, amiodarona, gemfibrozilo e inhibidores de la proteasa del VIH. Las estatinas que no son metabolizadas por el P450 3A4 tienen una menor probabilidad de ser influidas por la coadministración de estos otros fármacos. Por lo general, la miopatía grave puede evitarse mediante una cuidadosa selección de los pacientes, evitando interacciones farmacológicas e informando al paciente de su potencial y aconsejándole que detenga inmediatamente la administración del fármaco en el caso de que se produjeran mialgias generalizadas. No es preciso monitorizar las concentraciones séricas de creatinina cinasa (CK) de modo rutinario. Puede obtenerse una concentración de CK en un paciente que tome estatinas que manifiesta mialgia; sin embargo, una concentración normal no excluye la posibilidad de que los síntomas se deban al fármaco. Por acuerdo e historia, a los pacientes que toman estatinas se les monitorizan las transaminasas hepáticas (alanina transaminasa y aspartato transaminasa) (p. ej., 8 semanas después de comenzar el tratamiento y, a continuación, cada 6 meses). Sin embargo, una elevación sustancial (mayor de tres veces el valor normal) de las transaminasas es relativamente infrecuente, y una elevación de ligera a moderada (de una a tres veces lo normal) en las transaminasas en ausencia de síntomas no indica necesariamente que se deba suspender la medicación. Es extraordinariamente infrecuente una hepatitis clínica grave asociada con estatinas, si es que se produce, y se tiende a realizar una monitorización menos frecuente de las transaminasas en los pacientes que toman estatinas. El interés global tanto en la eficacia como en la seguridad de las estatinas ha aumentado en los últimos años ( 43 , 44 ). Por una parte, tal y como se ha revisado anteriormente, la evidencia en relación con los beneficios clínicos a nivel CV del tratamiento con estatinas ha aumentado de modo espectacular en la última década. Por otra parte, los riesgos potenciales del tratamiento con estatinas, en especial la miopatía y rabdomiólisis, han sido un foco de atención a raíz de la retirada de la cerivastatina del mercado. Los ACC/AHA/NHLBI ( 45 ) publicaron un documento de consenso en el que remarcaban la seguridad global de las estatinas pero también la importancia de conocer los factores de riesgo de la miopatía por estatinas y la necesidad de ser cautelosos con los pacientes de riesgo, aspectos reforzados también por otros autores ( 46 ). Por último, existe un creciente interés en el concepto de que las estatinas pueden ejercer sus beneficios CV, al menos en parte, a través de mecanismos independientes de sus propiedades hipolipemiantes (los denominados efectos pleiotrópicos) ( 47 ). Aunque intrigante, no se ha demostrado en humanos, pero es un tema en investigación activa. Inhibidores de la absorción del colesterol El intestino delgado interviene en la absorción activa del colesterol luminal, que proviene tanto de la alimentación (aproximadamente un tercio) como del hígado a través de la vía biliar (aproximadamente dos tercios). El primer inhibidor de la absorción del colesterol, ezetimibe, fue introducido en el mercado en 2003 ( 48 ). Se demostró que el ezetimibe a dosis de 10 mg inhibía la absorción del colesterol en humanos en casi el 60% en un proceso que implica la unión a NPC1L1 y la inhibición de su función ( 49 ). La inhibición de la absorción intestinal del colesterol reduce presumiblemente los depósitos hepáticos de colesterol y da lugar a aumento de la expresión hepática de los receptores de LDL, lo que lleva a la reducción de las concentraciones de C-LDL. La dosis de 10 mg de ezetimibe es la única dosis comercializada y utilizada en la clínica, y reduce las concentraciones de C-LDL en aproximadamente un 18% de promedio en monoterapia ( 50 ) y en un grado similar cuando se utiliza en combinación con una estatina ( 51 ). El ezetimibe tiene escaso efecto, aunque estadísticamente significativo, sobre la reducción de los niveles de TG y el aumento del C-HDL. No se han publicado datos de resultados a nivel cardiovascular con ezetimibe. La seguridad y la tolerabilidad del ezetimibe en estudios clínicos controlados han sido excelentes, y en la práctica clínica, generalmente es bien tolerado. Cuando se utiliza en combinación con una estatina se recomienda la monitorización de las transaminasas hepáticas. Se utiliza el ezetimibe en combinación con estatinas para reducir aún más las concentraciones de C-LDL y en pacientes que no toleran las estatinas. En el mercado se dispone de una presentación con combinación a dosis fija de ezetimibe más simvastatina. Resinas de intercambio iónico

El hígado utiliza el colesterol para sintetizar activamente los ácidos biliares, que a su vez son excretados a la bilis. Los ácidos biliares en la luz intestinal son reabsorbidos en el íleon terminal y retornan al hígado, lo que da lugar a una circulación enterohepática de los ácidos biliares. Las resinas de intercambio, que han sido utilizadas clínicamente durante décadas, se unen a los ácidos biliares en el intestino, previenen su reabsorción y aceleran su eliminación por las heces. Para mantener un nivel adecuado de ácidos biliares, el hígado deriva colesterol para la síntesis de ácidos biliares, lo que da lugar a una disminución hepática de colesterol y al aumento por regulación positiva de la expresión hepática de los receptores de LDL. Las resinas de intercambio reducen principalmente el C-LDL y tienen muy pocos efectos sobre el incremento de las concentraciones de C-HDL. Tienden a aumentar las concentraciones plasmáticas de TG, probablemente por un mecanismo en el que está implicado el receptor nuclear FXR de los ácidos biliares ( 52 ). Se ha demostrado que las resinas de intercambio reducen los eventos clínicos CV ( 4 , 5 ). Las resinas de intercambio son fármacos muy seguros que no se absorben a nivel sistémico y, por consiguiente, son el fármaco hipocolesterolemiante de elección en niños y mujeres embarazadas. Sin embargo, la colestiramina y el colestipol son resinas insolubles que han de ser suspendidas en líquido y, por consiguiente, son incómodos y desagradables de tomar. También se dispone del colestipol en grandes tabletas, pero se requiere la toma de muchas tabletas al día para lograr un efecto terapéutico. Se diseñó el colesevelam para combatir las limitaciones de las resinas tradicionales haciendo que la molécula fuera capaz de unirse a una mayor cantidad de ácidos biliares. Se dispone, por ello, del colesevelam en tabletas más pequeñas, pero por lo general se han de tomar al menos seis al día para conseguir una reducción efectiva del C-LDL. Los efectos secundarios de las resinas se limitan generalmente a meteorismo y estreñimiento. Las resinas más antiguas interfieren en la absorción de ciertos fármacos (p. ej., digoxina, warfarina) cuando se toman aproximadamente al mismo tiempo, aunque este efecto es menos importante con el colesevelam. Derivados del ácido fíbrico (fibratos) El receptor α activado por proliferador del peroxisoma (PPAR-α) es un receptor hormonal nuclear expresado en múltiples células y tejidos implicados en la regulación metabólica. Los derivados del ácido fíbrico, o fibratos, son agonistas del PPAR-α que han sido utilizados como agentes hipolipemiantes durante varias décadas ( 53 ). Esta clase incluye el clofibrato, gemfibrozilo, fenofibrato y bezafibrato. Los fibratos tienen como principal efecto la disminución de los TG (hasta un 40%), con modestos efectos sobre el aumento del C-HDL (hasta un 20% dependiendo de las concentraciones de TG) y un efecto mínimo sobre el C-LDL. Los fibratos disminuyen las concentraciones de los TG al activar el PPAR-α para estimular la LPL (favoreciendo así la hidrólisis de los TG) y reducir la síntesis hepática de la apoC-III (favoreciendo la eliminación de las lipoproteínas ricas en TG). Los fibratos elevan indirectamente el C-HDL al disminuir los TG y, posiblemente, de modo directo, al promover la producción de apoA-I y apoA-II. Los fibratos pueden tener también efectos antiinflamatorios directos por medio de la activación de PPAR-α ( 54 ). Tal y como se ha observado anteriormente en varios estudios clínicos, se ha demostrado que los fibratos reducen los eventos CV, sobre todo en pacientes con el fenotipo de resistencia a la insulina ( 55 ). Por lo general, los fibratos son bien tolerados, y el efecto secundario más común es la dispepsia. Aumentan de modo modesto el riesgo de cálculos biliares. Puede producirse una alteración de la biología hepática con el tratamiento con fibratos, pero es relativamente infrecuente y rara vez supone un problema clínico. Se ha observado miopatía con el tratamiento con fibratos, pero es infrecuente en ausencia de otros fármacos. El papel clínico más claramente definido de los fibratos es en el tratamiento de la hipertrigliceridemia. Después de los cambios en el estilo de vida, los fibratos son generalmente agentes de primera línea en el contexto de la hiperquilomicronemia (generalmente TG > 1.000 mg/dl) para prevenir la pancreatitis aguda. En general, se considera también que los fibratos son agentes de primera línea en las personas con unas concentraciones de TG mayores de 500 mg/dl porque las estatinas son menos efectivas y no se ha demostrado que reduzcan tanto el riesgo de eventos CV en este contexto. No se ha resuelto la cuestión acerca de si se debe considerar a los fibratos como agentes de primera línea en pacientes con concentraciones de TG en el rango de 200 a 500 mg/dl. Dado que los fibratos aumentan las concentraciones de C-HDL, son utilizados en ocasiones en pacientes con una concentración baja de C-HDL aislada. Los fibratos son efectivos en la reducción de los eventos CV, sobre todo en pacientes con resistencia a insulina, síndrome metabólico y/o diabetes de tipo 2 ( 55 ). De modo cada vez más frecuente se están utilizando los fibratos en combinación con estatinas (ver discusión más adelante). El estudio ACCORD, actualmente en marcha, determinará el beneficio de añadir fenofibrato a una estatina en los pacientes con diabetes de tipo 2. Ácido nicotínico (niacina) El ácido nicotínico, o niacina, es una vitamina del complejo B que en dosis altas se ha utilizado clínicamente como fármaco hipolipemiante durante varias décadas ( 56 , 57 ). La niacina reduce de modo efectivo los TG y el C-LDL y es el fármaco hipolipemiante más efectivo para incrementar las concentraciones de C-HDL. La niacina es también el único fármaco hipolipemiante que disminuye las concentraciones de lipoproteína (a). Su seguridad y eficacia fueron demostradas en el Coronary Drug Project, que demostró que la niacina reduce el IAM no fatal tras 6 años de tratamiento y la mortalidad total tras 15 años de seguimiento. Se sabe desde hace mucho tiempo que la niacina reduce de modo agudo las concentraciones de ácidos grasos libres a través de la inhibición de la lipólisis de TG en los adipocitos, mecanismo que, se supone, es al menos parcialmente responsable de sus efectos hipolipemiantes ( 57 ). En 2003 se publicó la existencia de un receptor del ácido nicotínico, un receptor acoplado a la proteína G expresado principalmente en los adipocitos, que, cuando son activados, dan lugar a la inhibición de la lipasa hormono-sensible y la lipólisis de TG en los adipocitos ( 58 , 59 ). No está claro si este mecanismo es responsable de la totalidad de la disminución de los TG y del colesterol asociada al tratamiento con niacina. Además, sigue sin aclararse el mecanismo a través del cual la niacina aumenta las concentraciones de C-HDL; los datos in vitro sugieren que la niacina también puede tener efectos directos sobre el hígado ( 56 ).

El uso clínico de la niacina ha estado limitado por su principal efecto secundario, la rubefacción cutánea mediada por prostaglandinas. Este hecho ha dado lugar a muchos intentos de elaborar preparaciones de niacina con liberación retardada que redujeran o eliminaran la rubefacción. Se han utilizado de modo extenso preparados de niacina de liberación retardada sin prescripción médica, pero su empleo se ha relacionado con varios casos de hepatotoxicidad grave ( 57 ). Una prescripción de niacina de liberación retardada aprobada por la Food and Drug Administration (FDA) se administra una vez al día y tiene un perfil de seguridad excelente. Aunque la rubefacción se produce con frecuencia al comienzo de cualquier forma de tratamiento con niacina, en unos días o semanas se produce una rápida taquifilaxia, y un número sustancial de pacientes que superan la fase de rubefacción temprana son capaces de tolerar la niacina a las dosis terapéuticas. El empleo de la niacina se ha asociado a una elevación de ácido úrico e incluso precipitación de crisis de gota aguda y, por consiguiente, la nacina se debe emplear con precaución en los pacientes con historia de gota. La niacina puede exacerbar también la enfermedad ulcerosa péptica y los síntomas de reflujo gastroesofágico. En el tratamiento con niacina pueden producirse ligeras elevaciones de las transaminasas, pero rara vez requiere la interrupción del tratamiento. La niacina potencia el efecto de la warfarina y debe utilizarse con cautela en este contexto. La acantosis nigricans, lesión cutánea de color oscuro y textura rugosa, es un efecto secundario relativamente infrecuente de la niacina que no es peligroso pero que puede ser molesto. Por último, la niacina puede elevar modestamente la glucemia en los pacientes con diabetes de tipo 2 o glucemia basal alterada. Sin embargo, los estudios clínicos controlados han demostrado que este efecto de la niacina generalmente tiene mínimas consecuencias ( 60 ). El uso clínico más común de la niacina es en pacientes que están recibiendo una estatina y que tienen unas concentraciones elevadas de TG, C-no HDL y C-HDL de forma persistente. En esta situación, la adición de niacina reduce generalmente los triglicéridos y el C-no HDL aumenta el C-HDL ( 56 , 61 , 62 ). En el mercado se halla disponible una presentación con combinación a dosis fija de niacina de liberación retardada más lovastatina. Se ha demostrado que añadir niacina a la simvastatina de forma crónica reduce la progresión de la aterosclerosis carotídea en comparación con el tratamiento con simvastatina aislada ( 63 ). Se ha iniciado un estudio clínico para valorar el efecto de niacina de liberación retardada más simvastatina frente a simvastatina aislada denominado AIAM-HIGH, y debe responder de modo definitivo a la cuestión de si la adición de niacina al tratamiento con estatinas reduce aún más los eventos CV con respecto a la monoterapia con estatinas. Ácidos grasos omega-3 (aceites de pescado) Los ácidos grasos omega-3 son herramientas útiles en el tratamiento de la hipertrigliceridemia ( 64 , 65 ). Los ácidos grasos omega-3 se encuentran de modo natural en elevada concentración en el pescado, y su empleo como cápsulas de aceite de pescado concentrado ha sido el centro de una investigación activa. Tanto estudios epidemiológicos como experimentales han demostrado el beneficio del pescado en la alimentación y en la reducción de los eventos isquémicos. La mayor atención se ha centrado en dos ácidos grasos omega-3 activos en el aceite de pescado: el ácido eicosapentanoico (EPA) y el ácido decohexanoico (DHA). Los ácidos grasos omega-3 en dosis de hasta aproximadamente 4 g/día disminuyen las concentraciones en ayunas y posprandiales de TG. Por lo tanto, los ácidos grasos omega-3 son útiles en el tratamiento de los pacientes con hipertrigliceridemia grave. Se utilizan con frecuencia en pacientes que no han respondido de modo adecuado a los fibratos, pero pueden utilizarse también como tratamiento de primera línea. No se deben utilizar los aceites de pescado para la hipercolesterolemia en ausencia de unos TG elevados, y se ha descrito que realmente elevan las concentraciones de CLDL en este contexto. Los ácidos grasos omega-3 se hallan comercializados en diversas formas, con diferentes cantidades de ácidos grasos omega-3 por cápsula. La mayoría de las preparaciones comerciales de aceite de pescado se venden como suplementos alimenticios sin necesidad de prescripción. Una prescripción aprobada por la FDA de ácidos grasos omega-3 es la más concentrada de las preparaciones disponibles, con 890 mg de DHA y EPA por cada gramo de cápsula, y la dosis recomendada en el caso de la hipertrigliceridemia grave es de 4 g/día. Un segundo empleo clínico, potencialmente importante, de los ácidos grasos omega-3 es en la reducción del riesgo CV ( 66 ). Además de los abundantes datos en relación con la ingesta de pescado en la dieta asociada con una disminución del riesgo CV, un gran estudio aleatorizado y controlado demostró que una cápsula al día de aceite de pescado con aproximadamente 1 g de ácidos grasos omega-3 se asocia con una reducción significativa de eventos CV ( 67 ). A la vista de estos datos, muchos clínicos recomiendan aceites de pescado a menores dosis en los pacientes con CI o riesgo muy elevado de CI. Tratamiento farmacológico combinado Muchos pacientes con dislipemia requieren tratamiento con más de un fármaco hipolipemiante modificador de los lípidos ( 68 , 69 ). Hay varias situaciones bien reconocidas en las que se requiere más de un fármaco para un tratamiento efectivo de los trastornos lipídicos y reducción del riesgo CV. Éstas incluyen la incapacidad para reducir el C-LDL y/o C-no HDL hasta los objetivos, la hiperlipemia combinada, la hipertrigliceridemia grave y una baja concentración de C-HDL. Dado que cada vez se reducen más los objetivos de C-LDL para un mayor número de población, continúa aumentando el número de individuos que no pueden lograr sus objetivos para el C-LDL con la monoterapia con estatinas. Así, añadir un inhibidor de la absorción del colesterol (ezetimibe) a una estatina se ha convertido en algo relativamente común como medio para que los pacientes alcancen sus objetivos de C-LDL. Añadir ezetimibe a una estatina es seguro y da lugar a una reducción adicional de aproximadamente el 20% en el CLDL ( 51 ). Se dispone de un producto comercial con una combinación a dosis fija de simvastatina y ezetimibe. También se pueden utilizar las resinas de intercambio iónico en combinación con estatinas para lograr una mayor reducción del C-LDL. En efecto, el ezetimibe y las resinas de intercambio iónico son aditivos cuando se utilizan en combinación ( 70 ) y, por lo tanto, esta combinación tiene utilidad en los pacientes con hipertrigliceridemia grave, así como en los que no toleran las estatinas. Los pacientes con hiperlipemia combinada pueden lograr su objetivo de C-LDL con una estatina sola, pero con frecuencia tienen los TG persistentemente elevados y no logran su objetivo de C-no HDL. En esta situación, la adición de niacina o de fibratos a la estatina puede

ser muy efectiva para reducir las concentraciones de triglicéridos y de C-no HDL ( 61 , 62 ). Muchos pacientes con hipertrigliceridemia grave (definida por la NCEP ATPIII como > 500 mg/dl) son tratados con un fibrato como tratamiento de primera línea, pero una vez que los TG se hallan adecuadamente reducidos el C-LDL e incluso el C-no HDL permanecen con frecuencia por encima de los objetivos apropiados para el paciente. En esta situación, se requiere con frecuencia la adición de una estatina al fibrato para lograr los objetivos del C-LDL y del C-no HDL ( 71 ). Aunque el riesgo de miopatía con esta combinación es una preocupación, puede minimizarse con una apropiada selección y educación de los pacientes ( 72 ). Algunos datos sugieren que combinar las estatinas con gemfibrozilo se asocia a un riesgo mayor de miopatía que al combinarlas con fenofibrato ( 73 ). Aunque la opción de combinación de estatina con fibrato debe utilizarse con precaución, claramente tiene un papel en el tratamiento enérgico de los trastornos lipídicos en pacientes de alto riesgo. Por último, es común un C-HDL bajo, y muchos pacientes pueden tratarse para obtener los objetivos del C-LDL e incluso del C-no HDL y, sin embargo, tienen unas concentraciones de C-HDL persistentemente bajas. Así, el tratamiento combinado, por lo general añadiendo niacina al régimen, se utiliza comúnmente en este contexto en los pacientes que se hallan en situación de riesgo CV superior a la media. Los aspectos del tratamiento de un C-HDL bajo se comentan más adelante en la sección sobre el C-HDL. Planteamientos para reducir el colesterol de las lipoproteínas de baja densidad cuando el tratamiento farmacológico máximo tolerado no es efectivo Un número considerable de pacientes no pueden lograr su objetivo de C-LDL incluso con un tratamiento farmacológico combinado máximo tolerado. Un subgrupo de dichos pacientes no toleran las estatinas, y otro subgrupo sencillamente no pueden lograr su objetivo de C-LDL, por lo general debido a un trastorno genético que los hace menos sensibles al tratamiento farmacológico. En conjunto, estos pacientes se hallan en situación de alto riesgo de eventos clínicos CV, y deben derivarse a un centro especializado en lípidos. En tales pacientes se han utilizado los siguientes planteamientos. Dado que estos planteamientos no son óptimos, sigue existiendo interés en el desarrollo de nuevas moléculas encaminadas a las vías moleculares implicadas en la regulación de las concentraciones de C-LDL como nuevos tratamientos para cubrir las necesidades médicas no satisfechas asociadas con la reducción del C-LDL ( 74 , 75 ). Bypassileal parcial El bypass ileal parcial se desarrolló en la década de 1960 como procedimiento quirúrgico para disminuir las concentraciones de C-LDL. Con un mecanismo similar al de las resinas de intercambio iónico, el bypass ileal parcial interrumpe la circulación enterohepática de los ácidos biliares, lo que da lugar al aumento por regulación positiva del receptor hepático de LDL. Tal como se ha comentado anteriormente, un estudio controlado de bypass ileal parcial en pacientes moderadamente hipercolesterolémicos con CI establecida demostró una disminución del 38% en el C-LDL y una disminución del 35% en el criterio de valoración combinado de IM no fatal y muerte por CI ( 3 ). El bypass ileal parcial se desarrolló en la era preestatinas y no ha demostrado ser efectivo en pacientes con hipertrigliceridemia grave que no responden de modo adecuado a las estatinas con o sin ezetimibe. La diarrea es un efecto secundario común de este procedimiento, y la incidencia de litiasis renal, biliar y de obstrucción intestinal se halla aumentada. La utilidad clínica del bypass ileal parcial en este momento se limita a los pacientes hipercolesterolémicos con CI establecida que son incapaces de tolerar las medicaciones hipolipemiantes estándar y que no desean ser sometidos a aféresis de LDL (ver subsección siguiente). Aféresis de las lipoproteínas de baja densidad La opción preferida para el tratamiento de los pacientes con hipercolesterolemia refractaria o resistente al tratamiento farmacológico es la aféresis de las LDL. En esta técnica, se pasa el plasma del paciente por columnas que eliminan el LDL de modo selectivo y, a continuación, se devuelve al paciente el plasma deplecionado en LDL ( 76 , 77 ). La mayoría de los pacientes son sometidos a este procedimiento cada 15 días, aunque los pacientes muy gravemente hipercolesterolémicos pueden requerirlo semanalmente. Los estudios clínicos han indicado que la aféresis de LDL puede retrasar la progresión o causar regresión de EC en pacientes con hipercolesterolemia resistente al tratamiento farmacológico ( 78 , 79 ), y han sugerido incluso una disminución de los eventos CV ( 79 ). La aféresis de LDL es un procedimiento aprobado por la FDA que se reembolsa en la mayoría de los planes de seguros. Se considera que los candidatos para la aféresis de LDL son los pacientes sometidos a la máxima dosis tolerada de tratamiento farmacológico combinado que tienen CI y CLDL superior a 200 mg/dl o no tienen CI y sí C-LDL superior a 300 mg/dl. Planteamiento ante el paciente con baja concentración de colesterol de las lipoproteínas de alta densidad El C-HDL es un fuerte predictor de riesgo independiente de ECV ( 80 ). Una baja concentración de C-HDL es uno de los hallazgos más comunes en pacientes con CI precoz, y también se encuentra frecuentemente en individuos sanos como consecuencia de un screening lipídico de rutina. A pesar de la importancia de un C-HDL bajo como factor de riesgo CV, no hay unas directrices formales para la clasificación y tratamiento de los pacientes con C-HDL bajo. Se debe modificar el estilo de vida para tratar las causas secundarias de CHDL, tales como fumar, estilo de vida sedentario y obesidad. Un C-HDL bajo es particularmente común en pacientes con otros aspectos del “síndrome metabólico” que suele asociarse con obesidad visceral y cierto grado de resistencia a la insulina. El hallazgo de una concentración baja de C-HDL se utiliza con frecuencia para apoyar la indicación del tratamiento con estatinas en contextos donde la concentración de C-LDL está sólo modestamente elevada. Si la concentración de C-LDL está óptimamente controlada, es difícil decidir si se debe utilizar una intervención farmacológica para elevar de modo específico la concentración aislada de C-HDL. Las estatinas aumentan de forma modesta, aproximadamente de un 5 a un 10%, las concentraciones de C-HDL, y no se sabe si esto contribuye a los beneficios del tratamiento con estatinas. Los fibratos elevan el C-HDL en aproximadamente un 5 a un 20% y son más efectivos en la elevación del C-HDL cuanto más elevados sean los TG basales. La niacina es el tratamiento disponible más efectivo para

elevar el C-HDL, con aumentos en el C-HDL de hasta aproximadamente el 30% a las dosis más elevadas de más de 1,5 g/día. En los pacientes de alto riesgo se utiliza con frecuencia la adición de niacina al tratamiento con estatinas existente para intentar elevar las concentraciones de C-HDL con la esperanza de reducir el riesgo CV. El tratamiento de un C-HDL bajo es una necesidad médica mayor no satisfecha, y se hallan en desarrollo activo nuevos tratamientos diseñados para aumentar las concentraciones de C-HDL o para promover la función del C-HDL ( 81 , 82 ).

Volver al principio CONTROVERSIAS Y PERSPECTIVAS PERSONALES La cuestión de la reducción enérgica del C-LDL para disminuir el riesgo CV es en la actualidad incontrovertible. En pacientes con CI y en otros pacientes de alto riesgo, la cuestión no es ya si tratar de modo enérgico, sino sólo hasta qué valor reducir la concentración del CLDL. El objetivo “opcional” del LDL menor de 70 mg/dl en pacientes de muy alto riesgo ha sido adoptado rápidamente por los cardiólogos y muchos médicos de atención primaria, no sólo en el caso de los pacientes de muy alto riesgo sino también en los pacientes en situación equivalente de riesgo de CI. A su vez, en la práctica médica el objetivo de un C-LDL inferior a 100 mg/dl se ha convertido en casi estándar para la mayoría de los pacientes que tienen indicación de tratamiento farmacológico hipolipemiante. Así, la controversia sobre la reducción del C-LDL ha cambiado desde quién y de qué modo hay que tratar, hacia varios temas nuevos e importantes. Un aspecto clave que no está resuelto pero que promete captar mucha atención en los próximos años es si las estatinas tienen beneficios CV que van más allá de su capacidad para reducir las concentraciones de C-LDL. Este tema de los llamados “efectos pleiotrópicos” de las estatinas se ve apoyado por estudios in vitro y en modelos animales, pero es extraordinariamente difícil demostrarlo en humanos. El tema no es puramente académico porque suscita numerosas cuestiones que afectan directamente al tratamiento clínico de los pacientes: (a) ¿dependen de la dosis los efectos pleiotrópicos de las estatinas si son clínicamente importantes? ¿Se deberá, por consiguiente, emplear dosis más elevadas de estatinas aun en el caso de que no se requieran para una mayor reducción del C-LDL?; (b) ¿tienen todos los métodos de reducción del C-LDL la misma probabilidad de dar lugar a unas reducciones similares en los eventos CV o, si las estatinas tienen propiedades adicionales, son más beneficiosas incluso con un grado de reducción de C-LDL similar?, y (c) ¿qué debe determinarse en la práctica clínica para monitorizar los efectos “distintos a LDL” del tratamiento con estatinas? Este asunto divide a los expertos en bandos: el de los que creen que la mayor parte de los datos apoya la reducción de LDL (y otras lipoproteínas aterogénicas) como mecanismo primario o incluso único del beneficio de las estatinas, y el de los que creen que las estatinas tienen efectos pleiotrópicos que contribuyen de modo sustancial a sus efectos beneficiosos. La única resolución definitiva a esta cuestión sería llevar a cabo un estudio de eventos CV de la estatina comparada con un tratamiento no estatínico que produjera reducciones similares en el C-LDL, estudio que es improbable que se lleve a cabo. Así, es probable que este debate siga durante años sin resolverse. Si la adopción de unos objetivos de CLDL y C-no HDL continúa siendo generalizada (y los propios objetivos pueden disminuir más), puede convertirse en un aspecto parcialmente discutible porque muchos pacientes requerirán una dosis relativamente elevada de tratamiento con estatinas (a menudo en combinación con al menos otro fármaco) para lograr unos objetivos agresivos de C-LDL y C-no HDL. De algún modo, el tratamiento de los lípidos en los pacientes de alto riesgo es bastante directo -pocos se mostrarían en desacuerdo en conseguir de modo agresivo unos objetivos de C-LDL y C-no HDL en tales pacientes por cualquier medio necesario-. Sin embargo, el planteamiento en relación con los individuos sanos en situación de no tan alto riesgo es mucho menos claro en muchos casos. Por ejemplo, un gran número de individuos sanos tienen concentraciones de C-LDL que no son óptimas pero tampoco están tan elevadas. ¿Cómo puede el clínico tomar decisiones racionales sobre a quiénes aplicar tratamiento farmacológico? La cuestión de si utilizar pruebas adicionales (aparte de los factores de riesgo tradicionales) para refinar aún más la evaluación de riesgos y guiar la intensidad del tratamiento médico sigue siendo controvertida. Por una parte, muchos autores argumentan que los factores de riesgo tradicionales son bastante buenos en la predicción del futuro riesgo CV, y adecuados para tomar decisiones médicas tales como iniciar el tratamiento con una estatina. Por otra parte, otros autores argumentan que los factores de riesgo tradicionales pueden pasar por alto a muchas personas en quienes se desarrolla CI precoz (o “madura”), y que están indicadas pruebas adicionales con el fin de guiar la intensidad del tratamiento médico. Este debate se intensificará a medida que se vaya demostrando que más intervenciones, tales como la inhibición del sistema RAS y el agonismo PPAR-α, son efectivas en la reducción del riesgo CV con independencia del fenotipo específico. Aun si se admite que las pruebas adicionales pueden ser de utilidad, dista mucho de quedar claro qué pruebas deben utilizarse de modo rutinario y en qué combinación. Por ejemplo, la proteína C reactiva (PCR) ha ganado cierto favor a este respecto, pero siendo tan predictiva como lo es en estudios observacionales muchos clínicos siguen sin estar convencidos de su valor en la práctica clínica habitual. La fosfolipasa A2 asociada a las lipoproteínas (Lp-PLA2) es un predictor independiente de riesgo CV en múltiples estudios y se halla disponible clínicamente, pero muchos clínicos no tienen claro si ofrece mejoras además de la PCR o en vez de ella. La lipoproteína (a) tiene una larga historia como factor de riesgo CV, pero su utilidad clínica sigue siendo controvertida. Incluso la cuestión de si el C-LDL es el mejor marcador de las lipoproteínas aterogénicas o si la apoB o el número de partículas LDL da una mejor predicción del futuro riesgo CV sigue siendo activamente debatida. Más aún, el número de nuevos parámetros sanguíneos que pretenden predecir independientemente el riesgo CV continúa creciendo cada año, atestando el campo y aumentando el volumen en esta importante área. Aparte de los parámetros sanguíneos, la gran cuestión de las técnicas de imagen no invasivas de la aterosclerosis como forma para predecir el futuro riesgo continúa ganando impulso ( 83 ). Puede utilizarse la ecografía carotídea en modo B para cuantificar el grosor de la íntimamedia (GIM) de la carótida en personas asintomáticas, y esta técnica se ha utilizado para demostrar que la disminución de los lípidos puede retrasar la progresión del engrosamiento de la íntima en comparación con los controles. Estudios prospectivos llevados a cabo en grandes estudios poblacionales tales como ARIC y CHS han demostrado que el GIM carotídeo es predictivo de futuros eventos coronarios con independencia de los factores de riesgo CV conocidos ( 84 , 85 ). Aunque de modo tradicional no se ha dispuesto clínicamente de pruebas de GIM carotídeo, la situación está cambiando, y muchos centros están poniendo en marcha laboratorios clínicos de GIM. Otro marcador de la placa aterosclerótica coronaria es la calcificación coronaria. La tomografía por haz de electrones y

la tomografía computarizada multidetectora pueden detectar y cuantificar la calcificación de las arterias coronarias como marcador específico de la placa aterosclerótica. La calcificación coronaria se correlaciona muy bien con la extensión de la enfermedad aterosclerótica en la autopsia y con la extensión de la arteriopatía coronaria angiográfica. Varios estudios prospectivos han indicado que la extensión de la calcificación coronaria se asocia con la probabilidad de un evento coronario futuro ( 86 ). Por consiguiente, se podrían utilizar potencialmente tanto el GIM carotídeo por ecografía como la valoración de la calcificación de las arterias coronarias como métodos no invasivos para estratificar a las personas asintomáticas seleccionadas de acuerdo al riesgo CV como guía para tomar decisiones más informadas en relación con el tratamiento farmacológico para la reducción del colesterol. Sin embargo, en el caso de que se deben utilizar y, en caso afirmativo, en qué pacientes, y qué modalidades utilicen y en combinación con qué test sanguíneos tal como se ha observado anteriormente, todo queda por resolver, y estas cuestiones seguirán generando mucha controversia. El planteamiento óptimo en relación con el paciente sano con hipertrigliceridemia, sobre todo en el rango de 200 a 1.000 mg/dl, continúa siendo controvertido ( 87 ). Aunque todos se mostrarían de acuerdo en que la modificación del estilo de vida es la primera línea de tratamiento, muchos de estos pacientes tienen cierto grado de resistencia a la insulina y síndrome metabólico, y requieren tratamiento farmacológico. ¿Son las estatinas el tratamiento de primera línea apropiado para tales pacientes? ¿O hay al menos un subgrupo de pacientes hipertrigliceridémicos en quienes se debería considerar que los fibratos, o incluso la niacina, deberían ser el tratamiento de primera línea apropiado? Se ha demostrado que estas tres clases de fármacos reducen el riesgo CV, pero nunca se las ha comparado directamente y probablemente nunca se haga. Así, continuará existiendo el debate sobre si ciertos subgrupos de pacientes hipertrigliceridémicos están mejor tratados con una estatina, un fibrato o niacina o quizá no requieran tratamiento en absoluto. El planteamiento óptimo en relación con el paciente sano con un C-HDL bajo aislado también es incierto. No está nada claro que todos los pacientes se encuentren necesariamente en mayor riesgo de enfermedad CV, tal y como la experiencia con apoA-I Milano demostró en este campo hace varias décadas ( 36 ). Así, ¿qué pacientes con C-HDL aislado bajo requieren tratamiento farmacológico? Además, aun si el clínico decide que un paciente con C-HDL bajo aislado es candidato a un tratamiento hipolipemiante, ¿cuál es el planteamiento apropiado? ¿Deberá ser una estatina, atendiendo al hecho de que las estatinas reducen el riesgo aun cuando el C-LDL sea bajo? ¿Deberá ser un fibrato, dado que muchos de estos pacientes son resistentes a la insulina y los fibratos parecen ser los más efectivos en la reducción del riesgo CV en los pacientes resistentes a la insulina? ¿O deberá ser la niacina, dado que la niacina es claramente el fármaco comercializado que de modo más efectivo consigue un aumento del HDL? Ésta es todavía otra cuestión que probablemente no se resolverá con estudios clínicos aleatorizados y, por lo tanto, seguirá siendo objeto de un debate continuado. Uno de los contextos clínicos más comunes es el paciente con CI o diabetes que ha sido tratado con una estatina, se halla en el objetivo del C-LDL o próximo a él, pero sigue teniendo TG elevados y/o bajo HDL. De modo sorprendente, aún no tenemos datos de estudios clínicos que hablen del tema de si añadir un segundo fármaco (como un fibrato o niacina) reducirá aún más el riesgo CV. Éste es un campo de la lipidología en el que la práctica ha dejado atrás de modo espectacular la medicina basada en la evidencia, en la que la mayoría de los expertos añadirían probablemente un segundo fármaco a la estatina en este contexto. Estudios tales como el ACCORD (fenofibrato) y el AIAM-HIGH (niacina de liberación retardada) están ideados para responder a esta carencia de datos, pero probablemente no queden completados antes de 2010. Incluso entonces, si ambos estudios son positivos, quedará sin aclarar si añadir un fibrato o niacina en este contexto es óptimo. Así, la cuestión del tratamiento farmacológico para el eje HDL-TG, además del tratamiento con estatinas, continuará siendo un tema de importante debate.

Volver al principio FUTURO Con cierto grado de confianza se puede predecir que se producirán nuevos desarrollos en el área del tratamiento de los trastornos lipídicos. Primero, parece muy probable que los objetivos del C-LDL y del C-no HDL continúen disminuyendo en relación con grandes grupos de pacientes. No es seguro que el objetivo del C-LDL de menos de 70 mg/dl en pacientes de muy alto riesgo continúe bajando aún más (pero en mi opinión es probable que así sea); parece casi seguro que el objetivo del C-LDL menor de 70 mg/dl no será ya “opcional” y que se extienda formalmente a un gran número de pacientes, probablemente a la larga a todos los pacientes con CI y con riesgo equivalente de CI. De modo similar, el objetivo de un C-LDL menor de 100 mg/dl será instaurado probablemente a todos los pacientes con riesgo moderado y puede extenderse a la larga a todos los pacientes que sean candidatos a tratamiento hipolipemiante. El objetivo del C-no HDL se utilizará más comúnmente a medida que los laboratorios clínicos comiencen a determinarlo y a medida que se vaya instruyendo a los médicos sobre este aspecto. Los objetivos en relación con el C-no HDL caerán en paralelo con los objetivos del C-LDL, y un C-no HDL de menos de 100 mg/dl en los pacientes en situación de CI/riesgo equivalente de CI se convertirá en estándar. La presión para reducir del C-LDL continuará impulsando a aumentar la dosis media de las estatinas y dará lugar a aumentos sustanciales en el empleo de inhibidores de la absorción del colesterol en combinación con estatinas. Seguirá habiendo una continuada discusión sobre si el C-LDL y el C-no HDL deberían ser sustituidos por un mejor marcador del número de partículas aterogénicas tales como apoB o el número de partículas LDL. Como hay una mayor apreciación del “riesgo residual” asociado con la monoterapia estatínica, junto con la observación de que los pacientes tratados con estatinas que posteriormente tienen eventos presentan una mayor probabilidad de tener TG elevados y unas concentraciones de C-HDL bajas, se producirán mayores incrementos del tratamiento combinado, sobre todo las combinaciones de estatinas y fibrato y de estatinas y niacina. Esto se centrará en los pacientes de mayor riesgo, pero no será exclusivo de los pacientes con CI existente. Si los estudios clínicos diseñados para probar el beneficio de añadir un fibrato o niacina a una estatina demuestran una reducción significativa en los eventos CV, el empleo de un tratamiento de combinación se convertirá en común, en gran medida similar al tratamiento actual de la hipertensión.

A medida que se vaya reconociendo cada vez más que los factores de riesgo tradicionales no predicen de modo adecuado qué paciente llegará a tener CI precoz, aumentará de modo sustancial el interés por el empleo de pruebas adicionales para predecir el riesgo y guiar la intensidad del tratamiento hipolipemiante en los pacientes sanos. Incluirá el empleo no sólo de más test sanguíneos, sino también de técnicas de imagen no invasivas. Se requiere un gran trabajo para determinar las combinaciones óptimas y más rentables de test sanguíneos y de imagen para su utilización en la práctica clínica. A la larga se utilizará de modo habitual el perfil genético del riesgo CV para guiar la intensidad de los tratamientos preventivos, incluido el tratamiento hipolipemiante. A medida que se van bajando los objetivos C-LDL y C-no HDL y se amplían a más pacientes, el hecho de que millones de pacientes sean incapaces de alcanzar estos objetivos enérgicos se apreciará más ampliamente, y esto llevará a un mayor interés en los tratamientos novedosos para responder a la necesidad médica no satisfecha de la reducción del C-LDL y del C-no HDL. Nuestra comprensión científica básica tanto de la regulación de VLDL como de la producción de LDL por el hígado, así como del catabolismo de las lipoproteínas que contienen apoB por el hígado, continúa expandiéndose, aportando nuevas dianas para el desarrollo de tratamientos novedosos que o bien reducirán la producción o favorecerán el catabolismo de las lipoproteínas aterogénicas. Por último, una baja concentración de HDL es claramente una importante necesidad médica no satisfecha, y tratamientos novedosos que aumenten la HDL o mejoren su función tienen el potencial de producir mayores reducciones del riesgo CV. Los siguiente años serán testigo de una variedad de tratamientos dirigidos a la HDL en fase de desarrollo clínico temprano a avanzado, y probablemente de la introducción en el mercado de tratamientos novedosos dirigidos a la HDL.

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Capítulo 6 Ejercicio Y Actividad Física Eric H. Awtry Gary J. Balady ACTIVIDAD FÍSICA Y SALUD PÚBLICA Casi 70 millones de personas (aproximadamente 1 de cada 4) en Estados Unidos tienen una enfermedad cardiovascular (ECV). De éstas, 65 millones padecen hipertensión, 13 millones tienen enfermedad coronaria (EC), 4,9 millones tienen insuficiencia cardíaca congestiva y 5,4 millones han sufrido un accidente vascular cerebral ( 1 ). A pesar de la disminución en la tasa de mortalidad por enfermedad cardiovascular observada desde 1950, el 38% de todos los fallecimientos en Estados Unidos se atribuyen en la actualidad a ECV. La morbilidad y la posterior discapacidad producida por la ECV tienen implicaciones médicas y socioeconómicas de largo alcance, y fueron la causa de un coste total estimado de 327.000 millones de dólares en el año 2000 ( 1 ). La inactividad física es un factor de riesgo para el desarrollo de ECV ( 2 ) y se asocia con una mayor tasa de mortalidad por cualquier causa ( 3 , 4 ). A la inversa, el ejercicio regular se asocia con una menor incidencia de síntomas cardiovasculares y con una reducción en las tasas de mortalidad cardiovascular en las personas asintomáticas ( 5 , 6 ) y en los pacientes con ECV establecida ( 7 , 8 and 9 ). Además, un programa de ejercicios regulares es una intervención rentable, con un coste estimado de menos de 12.000 dólares por año de vida salvada ( 10 ). A pesar de los claros beneficios de la actividad física, la proporción de estadounidenses físicamente activos es relativamente pequeña. El informe más reciente del Centers for Disease Control and Prevention (CDC) indica que sólo el 25% de los estadounidenses adultos cumple con los niveles recomendados de actividad física ( 11 ); el 58% nunca participa en una actividad física enérgica en su tiempo de ocio ( 12 ), y el 25% señala que no realiza actividad física alguna en su tiempo de ocio ( 13 ). Muchos factores contribuyen a la inactividad física en los adultos; las razones más citadas son un riesgo real o percibido de autolesión y la falta de tiempo. Otras barreras importantes incluyen limitaciones físicas como consecuencia de comorbilidades, ausencia de compañía o de ánimo, y la ausencia de un medio ambiente apropiado para el ejercicio (p. ej., ausencia de caminos disponibles para pasear o montar en bici, carencia de equipo de ejercicio, tiempo inclemente o un vecindario inseguro). Aunque la mayoría de los estadounidenses son conscientes de los beneficios en salud proporcionados por el ejercicio, esta consciencia no se acompaña fuertemente del compromiso en la actividad física. Más bien, la actividad física regular se asocia más claramente con el disfrute del ejercicio, la confianza en la capacidad atlética y la participación en niveles de actividad bajos a moderados ( 14 ).

Volver al principio ACTIVIDAD FÍSICA, EJERCICIO Y CONDICIÓN FÍSICA La actividad física, la condición física y el ejercicio son entidades relacionadas pero tienen definiciones diferentes. Las definiciones descritas más adelante aparecen tal y como se definen en el informe del Surgeon General sobre actividad física y salud ( 15 ). El término actividad física hace referencia a la contracción del músculo esquelético que da lugar a un movimiento corporal que requiere el consumo de energía, y puede clasificarse más detalladamente atendiendo a los aspectos mecánicos y metabólicos específicos de la contracción. Mecánicamente, las actividades físicas pueden dividirse en las que producen tensión muscular sin movimiento de la extremidad (ejercicio isométrico), y las que producen el movimiento de la extremidad sin cambio en la tensión muscular (ejercicio isotónico). Metabólicamente, la actividad física puede clasificarse en aeróbica (energía derivada en presencia de oxígeno) o anaeróbica (energía derivada en ausencia de oxígeno). La mayoría de las actividades implican una combinación de estas formas de contracción muscular ( 15 ). La intensidad de la actividad física puede describirse como la energía requerida por unidad de tiempo para la realización de la actividad, y puede expresarse en unidades de consumo de oxígeno, kilocalorías (medida del calor) o kilojulios (medida de energía). Este requerimiento de energía puede cuantificarse más fácilmente midiendo la captación de oxígeno requerido durante la actividad. Otra posibilidad es expresar la intensidad de la actividad como medida de la fuerza de la contracción muscular requerida (en libras o kilogramos). La intensidad de una actividad física puede relacionarse en términos relativos expresándose como una proporción de la máxima capacidad del individuo (p. ej., porcentaje de O2 máx o porcentaje de la frecuencia cardíaca máxima) o como un múltiplo de los requerimientos metabólicos en reposo (es decir, el número de equivalentes metabólicos [MET, metabolic equivalents] requeridos para desarrollar la actividad) ( 15 ) ( Tablas 6.1 y 6.2 ). El ejercicio físico es una forma de actividad física que está planificada y realizada con el objetivo de lograr o preservar la condición física. El entrenamiento con ejercicio físico puede ser un término más exacto, porque una actividad similar puede ser vista como ejercicio por una persona y no por otras ( 15 ). La buena forma de la condición física es un conjunto de atributos que capacitan a un individuo para realizar actividad física ( 14 ). El mejor modo de valorar la condición física es por medio del O2 máx, y con frecuencia se estima determinando la máxima tasa de trabajo o nivel de MET alcanzado durante las pruebas de ejercicios graduados. Numerosos estudios de entrenamiento físico han evaluado la frecuencia, la intensidad y la duración de las sesiones de entrenamien to requeridas para conseguir una buena condición física. A tenor de estos datos, parece que el beneficio más consistente en O2 máx consumido se observa cuando el entrenamiento con ejercicio se lleva a cabo con una intensidad de aproximadamente el 60% de la frecuencia cardíaca máxima o el 50% del O2 máx, durante 20 a 60 minutos por sesión, durante al menos tres a cinco sesiones por semana, durante 12 semanas o más ( 16 ). Utilizando las directrices antes mencionadas suelen conseguirse las mejoras en el O2 máx del 15 hasta el 30%. También parece que la actividad intermitente con una intensidad del ejercicio y duración total similares puede conferir beneficios en la condición física similares a los de la actividad continua ( 17 ).

Ligera (< 0,3 METa o < Moderada (3,0-6,0 MET o 4-7 kcal/min) 4 kcal/min)

Caminar lentamente (1,5Caminar a ritmo rápido (5-6,5 km/h) 3,5 km/h)

Dura/vigorosa (> 6,0 MET o > 7 kcal/min-1 )

Caminar enérgicamente cuesta arriba o con carga

Bicicleta estática (< 50 W)

Bicicleta por placer o transporte (≤ 16 km/h) Bicicleta, rápida o de carrera (> 16 km/h)

Nadar, caminar pausadamente

Nadar, esfuerzo moderado

Nadar rápido o estilo libre

Ejercicios de calentamiento, estiramientos ligeros

Ejercicio de calentamiento, ejercicios de calistenia generales, deportes de raqueta, tenis

Ejercicio de acondicionamiento, ergómetro de escaleras, esquí de máquina, deportes de raqueta, tenis individual o frontón

Golf, desplazamiento con Golf, tirar del carro o llevar los palos coche

Bolos

Pescar sentado

Pescar, de pie/lanzamiento

Pesca en corriente

Paseo en bote a motor

Canoísmo de placer (3-6,5 km/h)

Piragüismo intenso (≥ 6 km/h)

Actividades domésticas, Tareas domésticas, limpieza general limpiar alfombras

Cambiar muebles de posición

Cortar el césped montado en el cortacésped

Cortar césped con el cortacésped a motor

Cortar césped con la segadora manual

Reparaciones domésticas, carpintería

Reparaciones domésticas, pintar

MET: equivalente metabólico.

a1

MET = 3,5 kcal/kg/min.

Fuente: Pate RR, Pratt M, Blair SN, et al. Physical activity and public health: a recommendation from the CDC and the American College of Sports Medicine. JAMA 1995;273:402-407, con permiso.

Actividad de tipo de resistencia

Intensidad relativa

Intensidad

Reserva de frecuencia cardíaca O2 máx (%)

Frecuencia cardíaca máxima (%)

Intensidad absoluta (MET) en adultos sanos (edad [años])

Jóvenes (20-39)

Mediana edad Mayores (40-64) (65-79)

Edad avanzada (> 80 años)

Muy ligera

< 25

< 30

< 3,0

< 2,5

< 2,0

≤ 1,25

Ligera

25-39

30-49

3,0-4,7

2,5-4,4

2,0-3,5

1,26-2,20

Moderada

40-59

50-69

4,8-7,1

4,5-5,9

3,6-4,7

2,30-2,95

Dura

60-84

70-89

7,2-10,1

6,0-8,4

4,8-6,7

3,00-4,24

Muy dura

≥ 85

≥ 90

≥ 10,2

≥ 8,5

≥ 6,8

≥4,25

Máximab

100

100

12,0

10,0

8,0

5,0

MET: equivalente metabólico; O2 máx: consumo máximo de oxígeno.

Basado en 8-12 repeticiones en personas < 50 años de edad y 10-15 repeticiones en personas ≥ 50 años de edad. b Los valores máximos son los valores medios logrados durante un ejercicio máximo por adultos sanos. Los valores de intensidad absoluta (MET) son valores medios aproximados en hombres. Los valores medios en mujeres son aproximadamente 1-2 MET menores que los correspondientes en los hombres.

Fuente: adaptado del U.S. Department of Health and Human Services. Physical activity and health: a report of the surgeon general. Atlanta: Center for Disease Control and Prevention, National Center for Chronic Disease Prevention and Promotion, 1996.

Volver al principio ACTIVIDAD FÍSICA Y SALUD: OBSERVACIONES EPIDEMIOLÓGICAS Y MECANISMOS BIOLÓGICOS Efectos sobre la mortalidad por cualquier causa Los datos recogidos durante los últimos 50 años confirman los beneficios en salud derivados del ejercicio; los estudios epidemiológicos muestran que los individuos activos tienen un menor riesgo de desarrollo de muchas enfermedades crónicas, incluida la ECV ( 14 ), y que hasta el 12% de los fallecimientos en Estados Unidos se asocian con inactividad ( 18 ) (Fig. 6.1) . Además, la actividad física se asocia con unas tasas menores de mortalidad por cualquier causa en los individuos sanos ( 2 , 19 , 20 ), individuos con enfermedades crónicas ( 4 ), personas diabéticas ( 21 ) y personas ancianas ( 22 , 23 ). Un estudio epidemiológico a gran escala en el que figuraban 13.375 mujeres y 17.265 hombres de edades comprendidas entre 20 y 93 años, describió una asociación inversa significativa entre la actividad física en tiempo de ocio y la mortalidad por cualquier causa, y los individuos activos se beneficiaban de una reducción entre el 30 y el 50% en la mortalidad en comparación con los individuos sedentarios ( 24 ). Es importante señalar que en una evaluación de 5.209 hombres y mujeres se demostró que la realización de actividad física reciente confiere una reducción en la mortalidad por cualquier causa, mientras que no parece que la actividad llevada a cabo décadas antes sin mantenimiento posterior tenga beneficio a largo plazo ( 25 ). No obstante, el riesgo de mortalidad por cualquier causa disminuye en los hombres y mujeres inactivos que posteriormente se vuelven físicamente más activos ( 26 , 27 ).

Figura 6.1. Relación entre la actividad física o condición física y el riesgo relativo de mortalidad cardiovascular. A medida que mejora la forma física disminuye el riesgo de muerte cardiovascular. ▪, Paffenbarger et al ( 26 ); ▴, Morris et al (1990); •, Blair et al ( 2 ); ▪, Leon et al (1987); ▴, Ekelund et al (1988); •, Sandvik et al (1993). (Fuente: Pate RR, Pratt M, Blair SN, et al. Physical activity and public health: a recommendation from the CDC and the American College of Sports Medicine. JAMA 1995; 273:402-407, con permiso.) Herramientas de imágenes Efectos sobre los eventos cardiovasculares Múltiples estudios han demostrado la eficacia del ejercicio y de la actividad física regular en la prevención primaria y secundaria de los eventos cardiovasculares ( 2 , 6 , 20 , 23 ). En el estudio de los alumnos de la Harvard University, se procedió a realizar una evaluación de la actividad física de los hombres sin historia de ECV y fueron seguidos durante 16 años ( 20 ). Hubo una reducción del 39% en la morbilidad cardiovascular y una reducción del 24% en la mortalidad cardiovascular en los sujetos con un gasto energético por ejercicio de más de 2.000 kcal/semana. Además, el riesgo de muerte se hizo progresivamente menor a medida que los gastos en energía semanales por la actividad física aumentaron de 500 a 3.500 kcal. Más aún, los alumnos que inicialmente eran inactivos y posteriormente aumentaron sus niveles de actividad demostraron un riesgo cardiovascular significativamente menor en comparación con los que permanecieron inactivos ( 26 ). Se observó un efecto gradual similar del ejercicio en el Honolulu Heart Program, que estudió los efectos de caminar en 2.678 hombres físicamente capaces de edades comprendidas entre 71 y 93 años que no tenían ECV conocida ( 6 ). Los participantes que caminaban menos de medio kilómetro al día tuvieron un riesgo dos veces superior de padecer cardiopatía coronaria (CC) que los que caminaban más de 2,2 km/día (el 5,1 frente al 2,5%, p < 0,1), mientras que los sujetos que caminaban de 800 a 2.200 m/día tuvieron un riesgo intermedio (4,5%, p < 0,5). En el Nurses' Health Study de 73.029 mujeres (de edades comprendidas entre 40 y 65 años), la actividad física se correlacionó de modo inverso con el riesgo de accidente vascular cerebral y EC ( 28 , 29 ). El mayor beneficio se observó entre los grupos de los quintiles más bajo y segundo más bajo en relación con el ejercicio, lo que sugiere que el valor incremental del ejercicio es máximo en los sujetos menos activos. Los programas de ejercicio para los pacientes con CC establecida han sido bien estudiados ( 8 , 9 , 30 , 31 and 32 ). Un metaanálisis de 48 estudios aleatorizados que comprendían a un total de 8.940 pacientes con CC puso de manifiesto que los pacientes inscritos en los programas de rehabilitación cardíaca tuvieron una reducción del 20% en la mortalidad por cualquier causa y una reducción del 26% en la mortalidad cardíaca, en comparación con los sujetos sometidos a la atención médica habitual ( 9 ). Aunque estudios individuales han

demostrado una reducción en el infarto agudo de miocardio (IAM) en los pacientes sometidos a rehabilitación cardíaca, no hubo una reducción significativa en el IAM o en la revascularización coronaria observada en este metaanálisis. Entre los pacientes derivados para los programas de rehabilitación cardíaca o que ya estaban inscritos a ellos, la capacidad de ejercicio es un fuerte factor pronóstico; las reducciones proporcionales en el riesgo de mortalidad se asocian con unos niveles progresivamente más óptimos de la condición física ( 31 ). Además, una baja capacidad para el ejercicio predice la necesidad de hospitalización en el futuro ( 32 ). Un reciente metaanálisis en relación con el empleo del entrenamiento con ejercicio físico en pacientes con insuficiencia cardíaca, ha demostrado que el entrenamiento físico en esta población es seguro y se asocia con una reducción del 35% en la mortalidad ( 8 ). Los mecanismos específicos por los que la actividad física reduce la ECV y la mortalidad por ECV no han sido completamente aclarados, pero probablemente son multifactoriales. En un análisis transversal de una gran cohorte de hombres y mujeres, los mayores niveles de la condición física se asociaron con unos menores niveles de los factores de riesgo aterosclerótico en personas con y sin EC ( 33 ). Sin embargo, la modificación de los factores de riesgo no explica plenamente los beneficios observados. Otros posibles mecanismos incluidos efectos sobre la trombosis, la función endotelial, la inflamación y el tono neurovegetativopueden desempeñar un papel importante ( Tabla 6.3 ).

Disminución de la tensión arterial

Mejora de la tolerancia a la glucosa

Disminución de la obesidad

Mejora del perfil lipídico

Aumento de la fibrinólisis

Reducción de la inflamación

Mejora de la función endotelial

Mejora del tono autonómico parasimpático

Factores de riesgo aterosclerótico Hipertensión Los estudios epidemiológicos sugieren que la actividad física regular se asocia con una menor tensión arterial, tanto en los individuos normotensos como en los ligeramente hipertensos ( 34 , 35 and 36 ), y que la inactividad se asocia con un riesgo significativamente mayor de desarrollo de hipertensión ( 25 ). En hombres ligeramente hipertensos, la actividad física a corto plazo disminuye la tensión arterial durante 8-12 horas después del ejercicio, y la tensión arterial promedio en reposo es menor en los días en los que se realiza el ejercicio ( 37 ). Más aún, en hombres de raza negra muy hipertensos, la actividad física moderada realizada durante 16-32 semanas da lugar a una disminución en la tensión arterial diastólica que se mantiene incluso después de una reducción en las medicaciones antihipertensivas, y se asocia con una disminución significativa en la hipertrofia ventricular izquierda (VI) tan pronto como a las 16 semanas después del comienzo del ejercicio ( 38 ). La magnitud de la reducción en la tensión arterial lograda con el ejercicio es modesta, aunque significativa ( 9 , 39 , 40 ). Un metaanálisis de 54 estudios aleatorizados de ejercicio aeróbico demostró unas reducciones significativas en la tensión arterial sistólica (4 mmHg) y diastólica (3 mmHg) ( 40 ). La reducción en la tensión arterial fue incluso mayor en los pacientes hipertensos (5 y 4 mmHg, respectivamente), y se observó con independencia de la raza, el cambio de peso, el tipo de ejercicio o la intensidad del ejercicio. Diabetes mellitus La actividad física induce varios efectos beneficiosos sobre el metabolismo de la glucosa, que incluyen una mayor sensibilidad a la insulina, disminución de la producción hepática de glucosa, consumo preferencial de la glucosa sobre los ácidos grasos por el músculo en ejercicio, y una menor obesidad ( 41 ). Además, hay datos que apoyan que el ejercicio regular puede prevenir el comienzo de la diabetes mellitus. En un estudio prospectivo de 4.369 hombres y mujeres finlandeses no diabéticos, la actividad física se relacionó inversamente con el riesgo futuro del desarrollo de diabetes de tipo 2, con independencia de si los sujetos eran obesos o tenían intolerancia a la glucosa en el momento inicial ( 42 ). Además, un estudio aleatorizado y controlado observó que en los pacientes con intolerancia a la glucosa el riesgo de desarrollo de diabetes fue significativamente menor en los pacientes tratados con un programa de intervención sobre el estilo de

vida (objetivo del 7% de pérdida de peso y > 150 minutos de ejercicio por semana), que en los pacientes tratados con metformina (el 4,8 y el 7,8%, respectivamente; Fig. 6.2 ) ( 43 ). En un estudio prospectivo poblacional, los hombres con el peor nivel de condición física tuvieron una probabilidad 3,7 veces superior para el desarrollo de diabetes que los hombres en el nivel superior de condición física ( 44 ). Parece que un ejercicio moderado (p. ej., caminar) puede tener un beneficio igual al ejercicio más enérgico, con tal de que el gasto total de energía sea similar ( 45 ) y, aunque parece que unos niveles relativamente bajos de actividad física (40 minutos/semana) tienen un efecto beneficioso sobre el riesgo de desarrollo de diabetes, hay un efecto progresivamente mayor observado con los niveles de mayor actividad ( 46 ). Entre los pacientes con diabetes de tipo 2 establecida, la actividad física se asocia con reducciones en el riesgo de ECV ( 5 ) y de mortalidad cardiovascular y total ( 5 , 21 ); las mayores reducciones se observaron en los niveles de actividad más altos. Dados estos datos, se debe alentar a la práctica de ejercicio en los pacientes con diabetes de tipo 2 o en riesgo de padecerla; sin embargo, el papel de la actividad física en la prevención y tratamiento de la diabetes de tipo 1 aún no ha sido bien estudiado.

Figura 6.2. Efecto de la modificación del estilo de vida o la metformina sobre la incidencia acumulativa de la diabetes. El diagnóstico de diabetes se basó en los criterios de la American Diabetes Association. La incidencia de diabetes difirió de modo significativo entre los tres grupos (p < 0,001 para cada comparación). (Fuente: reproducido del Diabetes Prevention Program Research Group. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med 2002;346: 393-402, con permiso.) Herramientas de imágenes Sobrepeso y obesidad La prevalencia de tener sobrepeso (índice de masa corporal [IMC] ≥ 25) en la población estadounidense adulta es del 65%, y la prevalencia de la obesidad (IMC ≥ 30%) es del 30%. Este porcentaje representa un aumento del 75% desde 1991 ( 1 ). Además, se estima que hay 9,2 millones de niños de edades comprendidas entre 6 y 19 años que tienen sobrepeso o que son obesos. La explicación más probable de esta tendencia nacional es un aumento en la ingesta calórica total junto con la reducción de la actividad física. El sobrepeso y la obesidad se asocian con aumentos significativos en la morbilidad y la mortalidad cardiovasculares, efectos que se ven mitigados por la pérdida de peso ( 47 ). Parece que el entrenamiento físico es un componente importante de los programas de pérdida de peso, aunque la mayoría de los estudios controlados muestran sólo una modesta pérdida de peso (pérdida de peso promedio de 2-3 kg) en el grupo tratado en comparación con el grupo control ( 48 ). Además, en comparación con la dieta sola, el ejercicio solo no proporciona tanta pérdida de peso. Cuando se añade una dieta a un régimen de ejercicio, la pérdida de peso adicional promedio es de 5,3 kg en comparación con el ejercicio solo ( 48 ), y la adición de un régimen de ejercicio a los cambios en la dieta alimenticia produce una pérdida de peso de 0,1 kg/semana más que la dieta

sola ( 49 ). A pesar de los efectos relativamente modestos del ejercicio sobre la pérdida de peso inicial, los estudios sugieren que el ejercicio es necesario para mantener la pérdida de peso y prevenir la nueva ganancia de peso después de la pérdida de peso inducida por la dieta ( 50 ). La composición y la distribución de grasa en el organismo se hallan también relacionadas con la mortalidad cardiovascular ( 51 ), y se ven favorablemente afectadas por el ejercicio. Como promedio, los programas de entrenamiento con ejercicio reducen la grasa corporal en aproximadamente un 2% ( 52 ) y, cuando se añaden a un programa de dieta, aumentan el porcentaje de pérdida de peso como grasa en comparación con la pérdida como masa no grasa ( 53 ). Además, los hombres y las mujeres físicamente activos tienen un cociente cintura-cadera más favorable que los individuos sedentarios ( 54 , 55 and 56 ). Aunque significativos, estos cambios son más bien pequeños, incluso después de 1 año de dieta y de ejercicio ( 55 ). Es importante señalar que la actividad física parece tener efectos favorables sobre las lipoproteínas, el metabolismo de la glucosa y la tensión arterial, aun cuando la pérdida de peso sea sólo modesta ( 57 ). Además, los resultados de varios estudios demuestran que los individuos con sobrepeso físicamente activos tienen unas tasas de mortalidad cardiovascular y por cualquier causa mucho menores que los individuos obesos y sedentarios ( 58 , 59 and 60 ), aunque la actividad física no elimina por completo el mayor riesgo de mortalidad asociado con la obesidad ( 61 ). Esto sugiere que la actividad física puede reducir la mortalidad cardiovascular en los individuos con sobrepeso con independencia de la pérdida de peso. Lípidos El efecto del ejercicio sobre los niveles lipídicos ha sido un área de continua investigación. Hay mucha variabilidad en los resultados de los estudios sobre el ejercicio como hipolipemiante, al menos en parte debido a la heterogeneidad de los métodos de estudio, poblaciones, las terapias con ejercicios y el empleo de otras acciones auxiliares tales como la dieta o los agentes farmacológicos hipolipemiantes. Un metaanálisis de 31 estudios aleatorizados ha puesto de manifiesto pequeños cambios, pero estadísticamente significativos, en las lipoproteínas en el grupo de ejercicio aeróbico, incluida una reducción en el colesterol total y en las lipoproteínas de baja densidad (LDL) de 4 mg/dl, una reducción en los triglicéridos de 7 mg/dl, y un aumento en el colesterol de las lipoproteínas de alta densidad (HDL) de 2 mg/dl ( 62 ). El efecto del ejercicio de resistencia no fue concluyente. Parece que los mayores cambios en los lípidos durante un programa de ejercicio se producen en los pacientes que también pierden peso y, cuando aumenta el peso corporal, las concentraciones de los lípidos empeoran ( 63 ). En un estudio aleatorizado y controlado en mujeres posmenopáusicas y hombres de mediana edad se investigó el ejercicio de intensidad moderada (es decir, equivalente a caminar a ritmo rápido unos 16 km/semana), la dieta Step 2 de la American Heart Association (AHA), y la combinación de ejercicio más dieta ( 64 ). Los cambios más favorables en la LDL (reducción del 8 al 12%) se produjeron en los sujetos del grupo de dieta y de ejercicio después de 1 año. Las concentraciones de HDL disminuyeron en un 2% en las mujeres de los grupos de dieta más ejercicio, pero en los hombres hubo un aumento favorable del 2% ( 64 ). En un estudio de 82 pacientes hombres y mujeres con EC, un programa de entrenamiento con ejercicio de 3 meses junto con una dieta dio lugar a un aumento del 8% en las HDL y a una disminución del 22% en los triglicéridos en los sujetos con elevaciones en los triglicéridos basales. No obstante, no hubo una mejoría significativa en el peso corporal, LDL, glucemia o insulinemia ( 65 ). Parece que la intensidad de entrenamiento requerida para lograr mejoras modestas en los lípidos no es tan elevada como la que se requiere para mejorar el estado de la condición física, aunque la magnituddel efecto puede depender de la cantidad total de ejercicio realizado ( 62 , 66 , 67 ). Un metaanálisis de estudios aleatorizados controlados ha demostrado que unas cantidades relativamente modestas de ejercicio parecen generar efectos medibles en los lípidos séricos, y que no hay un beneficio incremental por realizar ejercicio más frecuentemente que tres veces por semana ( 68 ). A la inversa, los resultados de un análisis cuantitativo del estudio sugieren que se requiere un gasto energético con el ejercicio de 1.200-2.200 kcal/semana (˜24-32 km/semana de caminar rápidamente o jogging) para producir efectos significativos sobre las lipoproteínas, y que los gastos de energía superiores a estos niveles llevan a beneficios aún mayores ( 66 ). Merece la pena señalar que el cese a largo plazo de la actividad física da lugar a pérdida de gran parte de esta mejoría en las lipoproteínas ( 69 ). Otros factores Trombosis La hemostasia se refiere a un equilibrio entre la formación de coágulo (trombosis) y la disolución del coágulo (fibrinólisis), y cada vez se dispone de más datos que sugieren que los parámetros hemostásicos son factores de riesgo importantes. En el estudio de Framingham ( 70 ), las concentraciones elevadas de fibrinógeno se asociaron con un riesgo mayor de EC en hombres y mujeres con edades comprendidas entre los 47 y los 59 años. En efecto, los pacientes en el tercil superior de las concentraciones de fibrinógeno tuvieron una incidencia dos a tres veces mayor de CC. Más datos sugieren que el entrenamiento con ejercicio afecta de modo favorable al sistema fibrinolítico, lo que puede ayudar a explicar la reducción de los eventos cardíacos observados en los sujetos que son físicamente más activos. El ejercicio enérgico de resistencia durante 6 meses en pacientes sanos de edades comprendidas entre 60 y 82 años da lugar a una mejoría significativa en los parámetros hemostásicos, incluida una reducción del fibrinógeno en plasma del 13%, un aumento en la media del activador del plasminógeno tisular (t-PA) del 39%, un aumento en el t-PA activo del 141%, y una reducción del inhibidor-1 del activador del plasminógeno del 58% ( 71 ). Aunque los pacientes de edades comprendidas entre 24 y 30 años en este estudio no mostraron beneficios similares, otros estudios han demostrado efectos favorables sobre las enzimas fibrinolíticas después del entrenamiento con ejercicio en sujetos más jóvenes ( 72 ) y en pacientes después de un IAM ( 73 ). Además, la reducción en los factores hemostásicos se relaciona de modo inverso con la cantidad y la intensidad de la actividad física realizada; los pacientes con los niveles más elevados de ejercicio habitual tienen los perfiles hemostásicos más favorables ( 74 ). La activación plaquetaria es un componente importante de la fisiopatología de los síndromes coronarios agudos, y puede verse afectada por el ejercicio agudo y crónico. Un estudio ha demostrado que después de un ejercicio extenuante en la cinta con intensidades similares, la activación plaquetaria y la hiperreactividad se hallaban aumentadas en los sujetos sedentarios, pero permanecían sin cambios en los individuos físicamente en buena forma ( 75 ). Más aún, un programa de 12 semanas de actividad física regular de intensidad moderada en

hombres de mediana edad, con sobrepeso y ligeramente hipertensos, dio lugar a una reducción del 52% en la agregación plaquetaria secundaria en comparación con una disminución del 17% en el grupo control ( 76 ). Así, parece que, aunque el ejercicio agudo puede llevar a un aumento de la actividad plaquetaria, especialmente en individuos sedentarios, el ejercicio regular puede suprimir o mejorar esta respuesta. Inflamación Cada vez disponemos de más datos que sugieren que la inflamación desempeña un papel en la patogenia de la aterosclerosis y en la fisiopatología de los síndromes coronarios agudos. Aunque hay datos contradictorios ( 77 , 78 ), el peso de la evidencia sugiere que el ejercicio regular tiene un efecto beneficioso sobre el proceso inflamatorio ( 74 , 79 , 80 , 81 and 82 ). El ejercicio agudo, prolongado y enérgico (p. ej., la carrera de maratón) se asocia con un aumento acusado pero transitorio de los marcadores inflamatorios ( 83 , 84 ) que parece ser proporcional a la duración del ejercicio realizado ( 85 ). En varios estudios se ha evaluado la relación del ejercicio crónico con los marcadores inflamatorios séricos tales como la proteína C reactiva, el factor-α de necrosis tumoral (TNF-α), varias interleucinas (IL1, IL-6), y el recuento leucocitario. En la mayoría de ellos se ha observado una relación inversa entre la actividad física ( 74 , 79 , 80 ) o el estado físico ( 81 ) y las concentraciones de estos biomarcadores ( Fig. 6.3 ). Además, las biopsias de músculos esqueléticos en pacientes con insuficiencia cardíaca han puesto de manifiesto concentraciones locales en el músculo significativamente reducidas de TNF-α, IL-6, IL-1 y óxido nítrico (NO, nitric oxide) sintasa inducible por el entrenamiento físico ( 82 ). Función endotelial El endotelio vascular desempeña un importante papel en la regulación del tono arterial y en la agregación plaquetaria local, en parte por medio de la liberación de NO ( 82 ). La liberación de NO se ve favorecida por la serotonina, la trombina, la acetilcolina y otros agonistas mediados por receptores ( 82 ), así como por un aumento en el estrés de cizallamiento asociado con aumentos agudos y crónicos en el flujo de sangre ( 86 , 87 ). El NO así producido da lugar a vasodilatación, e inhibe la adhesión y la agregación plaquetarias por un mecanismo dependiente de la guanilil ciclasa en las células musculares lisas del vaso y en las plaquetas. Esta vasodilatación dependiente del endotelio está alterada en pacientes con EC, arteriopatía periférica o factores de riesgo aterosclerótico, que incluyen la hipercolesterolemia, la diabetes mellitus, el tabaquismo y la hipertensión ( 88 , 89 and 90 ). Hay datos convincentes que indican que la acción disminuida del NO en la aterosclerosis contribuye a la fisiopatología de la isquemia miocárdica en pacientes con síndromes coronarios estables e inestables ( 89 , 91 ). Cada vez se dispone de más datos que apoyan las observaciones anteriores de que el ejercicio mejora la función endotelial ( 88 , 89 , 90 , 91 and 92 ). Estudios con animales sugieren que una consecuencia importante del ejercicio crónico es una mejoría en la función vasomotora, que se caracteriza por un aumento de la vasodilatación dependiente del endotelio en respuesta a un aumento del flujo de sangre y agonistas de NO clínicamente relevantes ( 93 , 94 ). Se ha demostrado que el entrenamiento físico mejora la vasodilatación y el flujo de sangre dependiente del endotelio en hombres jóvenes sanos ( 95 ). Este efecto se hallaba presente en los sujetos con y sin factores de riesgo aterosclerótico, y no se relacionó con las concentraciones de lípidos. Se han demostrado efectos similares en pacientes con insuficiencia cardíaca ( 88 , 90 , 96 ), así como en personas de edad avanzada ( 97 ), en quienes el ejercicio aeróbico regular puede prevenir el declive de la función endotelial asociado con la edad, efecto que puede estar mediado por un aumento en la disponibilidad de NO inducido por el ejercicio ( 98 ). En los pacientes con EC, el entrenamiento físico durante 4 semanas se asoció con una reducción del 54% en la constricción de las arterias coronarias inducida por la acetilcolina y un aumento del 29% en la reserva del flujo coronario, lo que sugiere que un entrenamiento físico mejora la vasoconstricción dependiente diente del endotelio tanto en las arterias coronarias epicárdicas como en los vasos de resistencia ( Fig. 6.4 ) ( 91 ).

Figura 6.3. Efectos del entrenamiento físico y del desentrenamiento sobre las citocinas proinflamatorias TNF-α e IL-6 en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica. El entrenamiento produjo una reducción significativa del TNF-α y de la IL-6 que se perdió después del desentrenamiento. (Fuente: modificado de Adamopoulos S, Parissis J, Karazas, et al. Physical training modulates proinflammatory cytokines and the soluble FAS/soluble FAS ligand system in patients with chronic heart failure. J Am Coll Cardiol 2002;39: 653-663, con permiso.) Herramientas de imágenes La mejoría en la función endotelial inducida por el ejercicio tiene el potencial de repercutir de modo positivo en la evolución de los pacientes con ECV. Por ejemplo, en los pacientes con insuficiencia cardíaca, la mejoría inducida por el ejercicio en la función endotelial se correlaciona con un aumento significativo en la capacidad para el ejercicio ( 89 ). Varios estudios sobre la modificación en el estilo de vida y el entrenamiento físico en pacientes con EC han demostrado una reducción en la isquemia miocárdica medida por exploraciones de perfusión nuclear seriada o tomografía por emisión de positrones inducida por el tratamiento ( 87 , 99 , 100 ). Esta mejoría en el flujo de sangre miocárdico se asocia con una reducción significativa en los eventos coronarios ( 87 ), y probablemente está mediada, al menos en parte, por una mejoría en la función endotelial. No están completamente aclarados los mecanismos por los cuales el ejercicio mejora la función endotelial, pero pueden ser debidos a una reducción en los factores inflamatorios que alteran la función endotelial ( 82 , 101 ) y a un aumento en la síntesis de NO endotelial ( Fig. 6.5 ) ( 102 ). Además, hay una correlación significativa entre la función endotelial y los niveles de células progenitoras endoteliales circulantes en los hombres sanos ( 103 ). Parece que el ejercicio aumenta la producción y las cifras de estas células circulantes ( 104 ). Función autonómica La función cardiovascular está modulada, en parte, por el equilibrio entre la actividad nerviosa simpática y la parasimpática. La variabilidad en la frecuencia cardíaca (VFC) es una técnica no invasiva bien aceptada para valorar este tono autonómico. Una mayor VFC implica un aumento del tono parasimpático, que puede proteger frente a la morbilidad y mortalidad cardiovasculares. A la inversa, una mayor actividad simpática se asocia con una menor VFC y puede ser un factor de riesgo de eventos cardíacos. En los sujetos sanos, parece que la VFC se relaciona con el entrenamiento físico. La VFC de los atletas entrenados es significativamente mayor que la de los controles emparejados por edad, lo que sugiere que el entrenamiento físico aumenta el tono parasimpático ( 105 , 106 ). Más aún, la disminución del tono vagal asociada con el envejecimiento puede ser una manifestación del deterioro en el estado físico más que un resultado del proceso de envejecimiento normal ( 107 ). En pacientes con insuficiencia cardíaca se ha demostrado que el ejercicio aumenta de modo significativo la VFC al tiempo que disminuye la actividad simpática determinada mediante técnicas de noradrenalina radiomarcada ( 96 ). La realización de registros directos de los nervios peroneos en pacientes con insuficiencia cardíaca ha aportado nuevos datos del efecto simpaticolítico del ejercicio ( 108 ). En este estudio, 4 meses de entrenamiento físico supervisado llevaron a una reducción del 37% en la actividad nerviosa simpática en el músculo. Este cambio en el equilibrio autonómico hacia un aumento del tono parasimpático puede tener un beneficio clínico significativo. En un estudio de 397 pacientes con insuficiencia cardíaca avanzada, los pacientes con la mayor VFC durante la totalidad del período de seguimiento en reposo tuvieron la mortalidad más baja en el seguimiento, y

la VFC durante la totalidad del período de seguimiento fue persistentemente más baja en los pacientes que fallecieron o que fueron hospitalizados por eventos cardiovasculares ( 109 ). Estos hallazgos ofrecen la posibilidad de identificar a los pacientes de riesgo alto y posiblemente alterar su pronóstico al intervenir por medio del entrenamiento físico. El efecto del ejercicio sobre el tono autonómico en los pacientes con otras formas de ECV está peor estudiado.

Figura 6.4. Efecto del ejercicio sobre los cambios inducidos por la acetilcolina en el flujo de sangre coronario. El cambio medio en porcentaje en el flujo de sangre coronario fue significativamene diferente entre los grupos después de 4 semanas de ejercicio (p < 0,01). Los valores negativos indican disminuciones en el flujo de sangre coronario. Cada línea representa el cambio en un sujeto dado, y los cuadrados y barras representan las medias de los grupos ± SE. (Fuente: reproducido de Hambrecht R, Wolf A, Gielen S, et al. Effect of exercise on coronary endothelial function in patients with coronary artery disease. N Engl J Med 2000;342:454-460, con permiso.) Herramientas de imágenes

Figura 6.5. Efecto del ejercicio como protector frente a la aterosclerosis; efectos propuestos mediados por la Akt cinasa y el NO en el sistema vascular. CE: célula endotelial; CPE: célula progenitora del endotelio; EDG-1: receptor acoplado a la proteína G implicado en la migración de las células endoteliales; p21 y p27: proteínas inhibidoras del ciclo celular; FOXO: familia de los factores de transcripción forkhead; GSK-3: glucógeno sintasa cinasa 3β (Fuente: reproducido de Dimmeler S, Zeiher AM. Exercise and cardiovascular health: get active to “AKTivate” your endothelial nitric oxide synthase. Circulation 2003;107:3118-3120, con permiso.) Herramientas de imágenes

Volver al principio FISIOLOGÍA DEL EJERCICIO Tipos de ejercicio La mayoría de los tipos de ejercicio implican un grado tanto de entrenamiento de resistencia como de carga; sin embargo, suele predominar uno de ellos ( Tabla 6.4 ). Las respuestas fisiológicas al ejercicio dependen, en parte, del tipo de ejercicio practicado. El ejercicio de resistencia (también denominado ejercicio aeróbico, dinámico o isotónico) conlleva una actividad dinámica o isotónica que implica unos movimientos muy repetitivos frente a una resistencia baja. Entre los ejemplos figuran caminar, practicar jogging, nadar o montar en bici. Aunque el término isotónico implica que los músculos se acortan pero mantienen una tensión constante, la tensión realmente cambia en cierto grado durante esta forma de ejercicio ( 16 ). El ejercicio de resistencia implica una contracción y relajación rítmicas de los músculos que trabajan. Esto da lugar a un aumento del flujo de sangre a los músculos activos durante la relajación y a un aumento del retorno venoso al corazón de los músculos que trabajan durante la contracción. El ejercicio de resistencia regular recibe el nombre de entrenamiento de resistencia, porque da lugar a una mejora de la capacidad funcional, permitiendo así al individuo ejercitarse durante una mayor duración o a una mayor intensidad de carga.

De resistencia

Con resistencia

Caminar

Extensión de las piernas, flexiones, presionar

Jogging/correr

Aducción/Abducción

EXTREMIDAD INFERIOR

Subir escaleras EXTREMIDAD SUPERIOR

Ergometría del brazo

Bíceps, flexiones

Extensión del tríceps

Banco/presión por encima de la cabeza

Tirar lateralmente hacia arriba y abajo

Remar en banco o por encima de la cabeza/sentado

EXTREMIDADES SUPERIOR E INFERIOR COMBINADAS

Remo

Máquinas de esquf campo a través

Bicicleta combinada brazo/pierna

Natación

Gimnasia aeróbica

El ejercicio con cargas, denominado también ejercicio estático, implica movimientos con pocas repeticiones frente a una gran resistencia, como sucede en el levantamiento de pesas. Este entrenamiento puede denominarse también ejercicio isométrico, porque se desarrolla tensión muscular predominantemente sin acortamiento muscular. El desarrollo de tensión muscular durante el entrenamiento con resistencia restringe el flujo de sangre durante la contracción. El entrenamiento con resistencia regular lleva a un incremento en la fuerza y recibe comúnmente la denominación de entrenamiento de fuerza. Respuestas al entrenamiento físico El entrenamiento regular de resistencia o con carga da lugar a unos cambios específicos en los sistemas muscular, cardiovascular y neurohumoral que llevan a una mejora en la capacidad funcional y la fuerza. Estos cambios se conocen como el efecto del entrenamiento, y capacitan a un individuo para realizar ejercicio con máximos superiores de intensidad de trabajo con menores frecuencias cardíacas en cada nivel de ejercicio submáximo. Adaptaciones musculares El entrenamiento de resistencia regular estimula la aparición de cambios en el músculo esquelético, que incluyen aumentos en las mitocondrias, mioglobina, densidad capilar y enzimas metabólicas ( 110 ). El aumento en el número de mitocondrias es específico del grupo muscular entrenado. Por ejemplo, los corredores tienen más mitocondrias en los músculos de las extremidades inferiores que en los músculos de las extremidades superiores. El exceso de capilares en el músculo esquelético sirve como ayuda en el intercambio de nutrientes y de subproductos metabólicos durante el ejercicio. El aumento de las enzimas metabólicas eleva la capacidad del músculo para convertir los ácidos grasos en adenosina 6-trifosfato, de modo que se deriva una mayor cantidad de energía del metabolismo de los ácidos grasos, quedando preservados los depósitos de glucógeno ( 110 ). Como consecuencia, se produce menos lactato y se favorece la resistencia. El efecto neto de estos cambios en el músculo esquelético es promover el metabolismo aeróbico, que, a su vez, mejora la capacidad para el ejercicio. En contraste con el entrenamiento de resistencia, el entrenamiento regular con cargas lleva a hipertrofia de la célula muscular debido a la mayor síntesis de proteínas contráctiles y de tejido conjuntivo ( 111 ). Adaptaciones cardiovasculares El entrenamiento de resistencia da lugar a un aumento del retorno venoso al corazón, lo que lleva a unos mayores volúmenes VI y a

dilatación VI. A la inversa, el entrenamiento con cargas expone al individuo a aumentos crónicos en la poscarga debido a una mayor resistencia periférica total y a un aumento de la tensión arterial, estimulando así un aumento en el grosor de la pared VI. Estos efectos dan lugar a un aumento en la masa VI en ambos tipos de entrenamiento ( 112 ). Sin embargo, el aumento en la masa VI inducido por el entrenamiento con cargas es proporcional al aumento en la masa del músculo esquelético, mientras que hay un aumento desproporcionado en la masa VI con el entrenamiento de resistencia. Así, la relación entre la masa VI con respecto a la masa corporal magra está elevada en quien realiza entrenamiento de resistencia, mientras que es normal en quien se entrena con cargas ( 113 ). La magnitud de estos cambios depende, en parte, del tipo de ejercicio realizado; el ejercicio de las extremidades inferiores da lugar a mayores aumentos en el volumen y masa VI que cuando se realiza ejercicio con las extremidades superiores, en comparación con los sujetos control no entrenados ( 114 ). Los pacientes con EC sometidos a entrenamiento físico tienen menos isquemia con un determinado doble producto frecuencia cardíacapresión en comparación con la que tenían antes del entrenamiento. Las mejoras en el umbral de isquemia se manifiestan como menos angina ( 115 ), una menor depresión del segmento ST ( 116 ) y una mayor perfusión del miocardio ( 87 , 117 ) con los mismos niveles de ejercicio. Estos hallazgos sugieren que el entrenamiento físico mejora el aporte de oxígeno al miocardio en los pacientes con EC. Varios estudios han demostrado una disminución en la capacidad de ejercicio máxima asociada con el envejecimiento tanto en hombres como en mujeres ( 118 , 119 ), que parece ser más acusada con cada década sucesiva de vida ( 120 ). El ejercicio regular puede atenuar esta pérdida de la capacidad de ejercicio; sin embargo, no parece que prevenga el deterioro progresivamente mayor que ocurre con el envejecimiento. No obstante, el ejercicio habitual aumenta la capacidad de ejercicio máxima de un individuo a cualquier edad ( 120 ). Adaptaciones neurohumorales La respuesta neurohumoral al ejercicio se manifiesta con una reducción en la frecuencia cardíaca en reposo y una menor frecuencia cardíaca a cualquier nivel de ejercicio submáximo. La denominada bradicardia secundaria al entrenamiento se relaciona con un cambio en el equilibrio del tono autonómico con predominio de la actividad parasimpática. La reducción asociada de la actividad simpática se evidencia por una disminución en los niveles de catecolaminas circulantes en los individuos entrenados en comparación con los no entrenados ( 121 ). El ejercicio se asocia también con cambios en el sistema neuroendocrino. En los pacientes con insuficiencia cardíaca, el entrenamiento físico se asocia con reducciones significativas en los niveles en reposo de angiotensina, aldosterona, vasopresina y péptido natriurético auricular ( 122 ), que potencialmente son la causa, en parte, de los beneficios clínicos del ejercicio observados en esta población. Desentrenamiento El cese en el entrenamiento físico durante un tiempo tan corto como 3 semanas puede llevar a cierta pérdida del efecto del entrenamiento. Este hecho puede ser parcialmente la consecuencia de una reducción en el tamaño VI y del volumen latido inducida por la regresión del aumento del llenado cardíaco relacionado con el ejercicio ( 123 ). Es importante señalar que el desentrenamiento puede revertir también los efectos beneficiosos del ejercicio sobre la agregación plaquetaria ( 124 ), las concentraciones séricas de lípidos ( 69 , 124 ), las citocinas proinflamatorias (ver Fig. 6.3 ) ( 101 ) y la vasodilatación dependiente del endotelio ( 125 ).

Volver al principio ACTIVIDAD FÍSICA Y EJERCICIO: PRESCRIPCIÓN PARA LA SALUD Y LA CONDICIÓN FÍSICA Según las declaraciones sobre la salud pública se han generado recomendaciones en relación con la cantidad de ejercicio y de actividad física que se debe realizar cada semana para obtener beneficios para la salud. Es importante señalar que estas recomendaciones se basan en estudios llevados a cabo casi exclusivamente en hombres, aunque los últimos años han sido testigo de un número creciente de estudios llevados a cabo con mujeres. Los CDC, el American College of Sports Medicine ( 14 ), la AHA ( 126 ), el Institute of Medicine ( 86 ) y el Surgeon General ( 15 ) recomiendan para los adultos la realización de ejercicio de 30 a 60 minutos a unos niveles de intensidad moderada en la mayoría si no en todos los días de la semana para lograr un gasto de energía semanal de al menos 1.000 kcal. Además, estas recomendaciones subrayan que esta actividad física puede llevarse a cabo en una sesión única diaria o durante múltiples intervalos cortos durante el día. Si el ejercicio es de baja intensidad, debe realizarse más frecuentemente y durante más tiempo. Las recomendaciones de los CDC se basan en datos que sugieren que los beneficios derivados del ejercicio se relacionan con el gasto de energía total o la dosis, medido en calorías o duración de la actividad física. Los estudios observacionales han demostrado que la mortalidad cardiovascular disminuye cuando la duración del ejercicio aumenta de 15 a 47 minutos/día, y cuando el gasto calórico aumenta de 500 a 2.000 cal/semana ( 20 ). El estudio con los alumnos de la Harvard University demostró que la duración escasa de la actividad física (15 min) confería una reducción en el riesgo de EC mayor que la asociada a sesiones más prolongadas, con tal de que el gasto de energía fuera equivalente ( 127 ).

Volver al principio RIESGOS Para maximizar los beneficios para la salud deben valorarse los posibles riesgos inherentes a la actividad física. Dado que casi toda actividad física comporta cierto riesgo, hay que examinar la relación entre el riesgo y el beneficio en cada individuo. Los principales peligros afectan a los sistemas cardiovascular y musculoesquelético.

Riesgos cardiovasculares Los riesgos de morbilidad y mortalidad cardiovasculares durante el ejercicio dependen de si se estudia a la población general o a los individuos con EC. Aunque el riesgo de muerte durante el ejercicio es bajo, la muerte en individuos de más de 35 años de edad suele ser consecuencia de EC aterosclerótica, mientras que en los individuos más jóvenes suele haber una mayor probabilidad de malformaciones cardíacas genéticas o congénitas ( 128 ). La incidencia de muerte súbita cardíaca durante el ejercicio en la población general es de un fallecimiento por cada 565.000 horas de ejercicio ( 129 ), pero es mucho menor en los individuos jóvenes que en los adultos de mediana edad o mayores. Se calcula que entre los atletas universitarios la tasa de muerte súbita durante el ejercicio en la población general es de 1 fallecimiento por cada 133.333 hombres atletas y de 1 por cada 769.230 mujeres atletas ( 130 ). La tasa de muerte súbita relacionada con el ejercicio físico en hombres de mediana edad previamente sanos es de aproximadamente 6 a 7 por cada 100.000 eventos/año ( 131 , 132 ). En cuanto a los hombres sanos sedentarios, el riesgo de parada cardíaca es 56 veces mayor durante el ejercicio en comparación con los momentos de inactividad. En contraste, el riesgo en los hombres activos durante el ejercicio es cinco veces el riesgo durante los tiempos de inactividad. A pesar de este mayor riesgo transitorio durante el ejercicio enérgico, los hombres regularmente activos tienen un riesgo acumulativo de parada cardíaca que es el 40% menor que el riesgo en los hombres inactivos ( 132 ). Éste y otros estudios ( 133 , 134 ) demuestran que el riesgo de parada cardíaca primaria durante el ejercicio es menor en los que son físicamente activos. También hay datos que indican que el ejercicio enérgico puede desencadenar un IAM. Dos estudios han observado que el riesgo relativo de IAM en el transcurso de 1 hora después del ejercicio físico enérgico es de dos a seis veces mayor que el de los pacientes sedentarios o menos activos durante dicha hora ( 135 , 136 ). Sin embargo, el riesgo se relaciona de modo inverso con la cantidad de actividad física en tiempo de ocio realizada por los sujetos. Así, cuanto más activo sea el individuo, menor es el riesgo de desarrollo de IAM durante el ejercicio enérgico. En individuos con EC conocida, el entrenamiento físico es relativamente seguro. En un estudio de 167 programas de rehabilitación cardíaca con 51.000 pacientes, la incidencia de parada cardíaca fue de 1 por 112.000 personas/hora, con una tasa de resucitación satisfactoria del 86% ( 137 ). La incidencia de IAM fue de 1 por 294.000 personas/hora, y la incidencia de muerte fue de 1 por 784.000 personas/hora. Datos más recientes de un único centro de rehabilitación cardíaca señalan que la incidencia de complicaciones cardiovasculares mayores es de 1 por 60.000 participantes/hora, sin que se hubiesen producido fallecimientos ( 138 ).

Volver al principio CONTROVERSIAS Y PERSPECTIVAS PERSONALES Promoción de la actividad física El mensaje de los principales científicos estadounidenses es claro, inequívoco y unánime: la inactividad física es un factor de riesgo de ECV. Es una afección muy prevalente y un tema de salud pública. Este enfoque sin precedentes sobre la actividad física y el ejercicio es el producto de numerosas investigaciones, que incluyen estudios epidemiológicos observacionales, estudios de cohortes, estudios aleatorizados controlados e investigación básica. Está claro que la promoción de la actividad física ha permanecido en primera línea de nuestra agenda de salud pública nacional desde la publicación en 1996 del informe del Surgeon General sobre actividad física y salud ( 15 ). Queda mucho trabajo por hacer para promulgar este mensaje y llevar a la práctica las estrategias para lograr los objetivos ambiciosos del Healthy People 2010 ( 139 ). Se necesitan esfuerzos de fondo que afecten a todos los niveles de nuestra infraestructura social para repercutir sobre el estado de salud de Estados Unidos. Aunque las campañas educativas y de los medios de comunicación que se dirigen de modo directo a la juventud y a los adultos son esenciales, estos esfuerzos deben verse apoyados por los políticos, los legisladores, los educadores, el personal sanitario y aseguradores, los patrones y los líderes de las comunidades e investigadores.

Volver al principio FUTURO Los datos en relación con los beneficios de la actividad física en la salud son abrumadores; sin embargo, quedan por responder muchas cuestiones y se requiere mayor investigación en el futuro. Por ejemplo, se necesita un mayor estudio de los mecanismos específicos responsables de la disminución de los eventos cardiovasculares, así como de la mortalidad total. Además, está por determinar si hay cambios fisiológicos y bioquímicos específicos diferentes entre los diversos tipos de ejercicio. Por ejemplo, ¿cuáles son los efectos del mantenimiento, intensidad y duración de la actividad sobre estos parámetros? Además, no ha habido un solo estudio prospectivo, aleatorizado y controlado que haya comparado los efectos que la prescripción de dosis altas frente a dosis bajas de estas recomendaciones de ejercicios tiene sobre la condición física o sobre los factores modificables de riesgo cardiovascular (incluidos el peso, la composición corporal y el perfil lipídico). Es importante señalar que no hay estudio alguno que haya evaluado los beneficios cardiovasculares de estas recomendaciones en las minorías raciales. El U.S. Department of Health and Human Services ha publicado unas recomendaciones para la promoción de la salud y la prevención de la enfermedad en los estadounidenses ( 139 ). Un objetivo principal es favorecer la actividad física de los individuos inactivos con el fin de reducir las enfermedades crónicas y mejorar la calidad de vida. Ciertas poblaciones especiales se han elegido como objetivos debido a su

falta de actividad física en tiempo de ocio, incluidas las minorías étnicas, tales como los negros, los hispanos, los nativos americanos, los grupos de escaso poder adquisitivo, las personas de edad avanzada y los discapacitados e individuos obesos. Se requieren métodos que ayuden a promocionar, poner en práctica y mantener la actividad física.

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Capítulo 7 Hipertensión: Contexto Y Tratamiento Heather Cohen Henri Peter Rudd La hipertensión es un factor de riesgo cardiovascular mayor que contribuye directamente a la enfermedad coronaria, accidente vascular cerebral, insuficiencia cardíaca congestiva (ICC), insuficiencia renal y vasculopatía periférica ( 1 ). El tratamiento óptimo de la afección depende del cuidado en las fases del diagnóstico, tratamiento no farmacológico y farmacológico, selección cuidadosa de pruebas y eficiencia en la práctica. En la historia natural de la hipertensión, la disfunción endotelial inicial y las elevaciones del gasto cardíaco suelen evolucionar hacia un aumento de la resistencia vascular periférica, lo que refleja un conjunto de factores genéticos, ambientales y homeostáticos. Las alteraciones iniciales pueden ser ligeras y reversibles; los posteriores cambios crónicos tienden a ser mayores, más lentos e irreversibles. La reducción satisfactoria de la presión arterial (PA) y de otros factores de riesgo cardiovascular puede disminuir de modo espectacular la incidencia de morbilidad y mortalidad vasculares cerebrales y coronarias, especialmente en los individuos con las mayores elevaciones de la PA, los que tienen múltiples factores de riesgo y las personas de edad avanzada. El tratamiento no farmacológico puede ser suficiente para las elevaciones ligeras de la PA en los pacientes sin otros factores de riesgo. El gran conjunto de opciones de fármacos hipotensores necesita la individualización para cada paciente particular y un fuerte equilibrio de la eficacia hipotensora, coste y comodidad para el paciente, y las indicaciones y las contraindicaciones primordiales. INTRODUCCIÓN Durante la edad media y anciana del adulto, la PA se asocia estrecha y directamente con la mortalidad vascular y global ( 2 ). La hipertensión es el diagnóstico más frecuente en las visitas a la consulta de los médicos estadounidenses ( 3 ). Los agentes hipotensores son los fármacos prescritos utilizados de modo más generalizado en los adultos de más de 65 años ( 4 ). En 1998, los estadounidenses se gastaron unos 109.000 millones de dólares estimados en costes de atención médica directamente atribuibles a la hipertensión y a sus complicaciones ( 5 ). De los factores de riesgo cardiovasculares conocidos, la hipertensión es el más prevalente. Se da en el 65% de la población estadounidense de más de 60 años. En 2000, aproximadamente 58 millones de estadounidenses pudieron beneficiarse de la intervención hipotensora. La prevalencia de la hipertensión aumenta con la edad, del 7% en individuos de 18 a 39 años de edad al 65% en los individuos de más de 59 años de edad ( 6 ). La mayoría de los casos de hipertensión no controlada se dan en adultos que tienen acceso a la atención médica y contacto relativamente frecuente con médicos ( 7 ). No obstante, el porcentaje de hipertensos controlados de modo consistente con medicaciones ha permanecido bajo: del 25 (1998 a 1991) al 31% (1999 a 2000) ( 6 ). La Figura 7.1 ilustra el conocimiento, tratamiento y control de la hipertensión por sexo y raza/etnia a partir del estudio NHANES 1999-2000. Durante la última década, la prevalencia de la hipertensión aumentó en un 10%. Casi un tercio de los que respondieron eran desconocedores de su afección. Aunque se indicó a dos tercios de los pacientes que adoptaran modificaciones en su estilo de vida o que tomaran medicaciones, sólo el 31% logró el control de la PA de ≥ 140/90 mmHg ( 8 ). Las tendencias temporales muestran una mejora limitada en el control en las 2 últimas décadas. Las definiciones tradicionales han utilizado una PA sistólica (PAS) > 139 mmHg y una PA diastólica (PAD) > 89 mmHg para definir la hipertensión. Más recientemente, la recomendación ha cambiado para definir una PA normal como una PAS media en las horas del día < 120 mmHg y una PAD < 80 mmHg con prehipertensión o hipertensión establecida por encima de estos niveles ( 9 ).

Volver al principio PERFIL CLÍNICO Historia natural Tanto si se considera que la hipertensión es una enfermedad distinta como que constituye un factor de riesgo cardiovascular, esta afección produce cambios estructurales en las arterias y órganos diana con diferentes patrones. Durante la fase de hipertensión, se producen perturbaciones repetitivas de la homeostasis cardiovascular, lo que refleja un conjunto de factores hereditarios y ambientales. Con el tiempo, estos pequeños cambios se van acumulando y producen unos cambios fisiopatológicos mayores que son reconocibles como hipertensión temprana. Si se toman a tiempo las elevaciones en la PA y se invierten, puede producirse la normalización. La reducción en la ingesta de sodio, de alcohol y en la obesidad disminuyeron la incidencia de hipertensión del 19 al 9% en un estudio a 5 años con 201 individuos con una PA alta-normal ( 10 ). En los pacientes con elevaciones mantenidas de la PA se produce muy a menudo un progreso a la hipertensión establecida. En el Capítulo 10 figura una discusión detallada de la fisiopatología de la hipertensión. La PA sólo es un factor entre muchos que afectan al pronóstico. Menos del 5% de las personas con hipertensión entran en un curso fulmi nante con rápido deterioro de la función cardíaca, renal y neurológica. En aproximadamente la mitad de los hipertensos se desarrolla un daño orgánico terminal si se deja sin tratar la PA durante 7 a 10 años ( 11 ). Los pacientes restantes exhiben un curso más indolente en el que las complicaciones hipertensivas se producen, si es que se producen, lentamente ( Fig. 7.2 ). Los órganos y sistemas más comunes implicados en los procesos destructivos y de remodelación incluyen (a) disfunción del propio corazón (disfunción diastólica, hipertrofia

del ventrículo izquierdo, cicatrización endocárdica, ICC e insuficiencia coronaria), (b) arterias de tamaño grande y medio (aterosclerosis acelerada, formación de aneurismas con o sin disección), (c) cerebro y circulación intracraneal (isquemia, infarto hemorrágico y trombótico) y (d) circulación renal (nefrosclerosis, con y sin insuficiencia renal). Estas complicaciones en los órganos diana reflejan un conjunto de factores contribuyentes deno minado síndrome de hipertensión ( 12 ). La Figura 7.3 muestra los deterioros fisiopatológicos del síndrome de hipertensión.

Figura 7.1. Conocimiento y tratamiento de la hipertensión por subgrupos sociodemográficos, NHANES 1999-2000. Herramientas de imágenes

Figura 7.2. Tendencias en el conocimiento y tratamiento de los hipertensos de 18 a 74 años de edad.

Herramientas de imágenes

Figura 7.3. Síndrome de hipertensión. Herramientas de imágenes El tratamiento efectivo cambia la historia natural de los criterios de valoración relacionados con la hipertensión, más en relación con los fenómenos cerebrovasculares que con los coronarios. La hipertensión comporta un elevado riesgo de ICC posterior, que da cuenta del 39% de los casos en los hombres y del 59% en las mujeres. El tratamiento efectivo redujo el riesgo relativo (RR) global de la ICC en 12 estudios aleatorizados controlados a 0,48 (intervalo de confianza [IC] del 95%, 038 a 0,59) entre los sujetos tratados en comparación con los no tratados ( 13 ). Entre los menores de 65 años de edad, la tensión diferencial y la PAS predicen mejor los desenlaces que la PAD ( 14 ). Pasados los 65 años de edad, sólo la PAS y la tensión diferencial predicen el riesgo de eventos cardiovasculares adversos y la mortalidad total ( 15 ). La prevención del daño en los órganos diana es más efectiva que intentar revertir los cambios una vez establecidos. No obstante, el control de la PA después de la lesión del órgano diana comporta un beneficio demostrado. Entre los pacientes con accidente vascular cerebral previo o ataques isquémicos transitorios, la disminución de la PA reduce el riesgo de demencia y el deterioro cognitivo ( 16 ). En los pacientes con insuficiencia renal crónica, un control ajustado de la PA enlentece el deterioro de la función renal ( 17 ). Presentaciones frecuentes

La gran mayoría de los pacientes hipertensos (del 93 al 95%) no tienen una anomalía anatómica o fisiológica demostrable y curable ( 18 ). Denominada hipertensión primaria, la afección no comporta síntomas o signos distintivos, con la excepción de la propia PA elevada. La mayoría de los casos se detectan de modo incidental como parte de exploraciones de rutina y generalmente en ausencia de daño de órganos diana en la presentación inicial. En la mayoría de los hipertensos, los síntomas específicos y los niveles de síntomas no se correlacionan bien con el nivel de PA, tanto si el paciente está tratado como si no ( 19 ). Establecimiento del diagnóstico El Seventh Report del Joint National Committee on the Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure (JNC VII) define la hipertensión como unos niveles esfigmomanométricos indirectos de 120 a 139 mmHg de PAS o de 80 a 89 mmHg de PAD, o ambos. Se define la hipertensión en estadio 1 como 140 a 159 mmHg de PAS o 90 a 99 mmHg de PAD como promedio de dos o más lecturas de la PA en sedestación en cada una de dos o más visitas a la clínica ( 9 ). Otros grupos han exigido unos umbrales más rigurosos en el caso de las poblaciones de alto riesgo con peligro especial de lesión de órganos diana, como la diabetes, los lactantes, niños y mujeres embarazadas. En la Tabla 7.1 se resumen los criterios estándar. Un diagnóstico y tratamiento apropiados de la hipertensión requieren una determinación precisa y representativa de la PA. Hay comúnmente una variación fisiológica del 15 al 20% en las lecturas de la PA según las horas. Los estudios que han utilizado la monitorización ambulatoria de la PA (MAPA) ponen de manifiesto que la PA es generalmente máxima durante el día, mínima durante el sueño, y aumenta durante el período comprendido entre las 4 de la mañana y 12 de la noche, correlacionándose con las concentraciones diurnas de cortisol ( 20 ). La automedición se correlaciona mejor con la MAPA que con la medición de la PA en la consulta ( 21 ).

Categoría

Sistólica (mmHg)

Diastólica (mmHg)

Normal

< 120

y < 80

Prehipertensión

120-139

u 80-89

Hipertensión en estadio 1

140-159

o 90-99

Hipertensión en estadio 2

> 159

o > 99

aCuando

las presiones sistólica y diastólica figuran en categorías diferentes, debe guiar la clasificación la categoría superior (9).

El daño de los órganos diana y el pronóstico a largo plazo se correlacionan mejor con las automediciones en el domicilio que con las mediciones de la PA en la consulta. En un estudio de cohortes a 11 años de 1.702 sujetos con hipertensión, la clasificación JNC VII tuvo un poder predictivo más fuerte del primer accidente isquémico transitorio o accidente vascular cerebral utilizando las determinaciones ambulatorias de la PA que las lecturas de la PA en la clínica ( 22 ). En la actualidad no hay consenso en cuanto al análisis óptimo para los datos de la MAPA, aunque ha ganado una especial predominancia el concepto de carga de PA. El término carga hace referencia al porcentaje de lecturas durante las cuales la PAS o la PAD excede los límites predefinidos (p. ej., 140/90 mmHg en estado de vigilia y 120/80 mmHg durante el sueño). Entre los pacientes con hipertensión tratada, una mayor media en la MAPA predice independientemente los fenómenos cardiovasculares, incluso después del ajuste por determinaciones de la PA en la consulta y los factores de riesgo clásicos ( 23 ). La determinación de la PA fuera de la consulta ayuda a identificar y considerar los casos de aparente resistencia farmacológica, disfunción autonómica o cuando hay síntomas de hipotensión ( 9 , 24 ). Valoración y perfil del riesgo Cuando se valora a un paciente hipertenso, el clínico busca (a) confirmar la existencia y la magnitud de la hipertensión, (b) valorar la extensión del daño de los órganos diana, (c) evaluar las comorbilidades contribuyentes y los factores de riesgo, (d) cribar en busca de causas secundarias de hipertensión, (e) comprender cualquier circunstancia especial que pueda repercutir sobre el tratamiento en el tiempo y (f) ayudar a desarrollar confianza en el profesional y el compromiso actual del paciente para reducir el riesgo cardiovascular. En la Tabla 7.2 se enumeran los componentes más importantes de la visita inicial y de las de seguimiento en el marco ambulatorio. La exploración física debe dirigirse a evaluar el daño en los órganos diana y si hay evidencia de enfermedad aterosclerótica, concentrándose en las evidencias de cardiomegalia o insuficiencia cardíaca, insuficiencia vascular, ruidos y posibles estigmas de la hipertensión secundaria tales como tiromegalia. Otras prioridades incluyen la identificación de comorbilidades que pueden complicar el tratamiento, como diabetes o disfunción renal, y calcular el índice de masa corporal para la estratificación del riesgo cardíaco. Una evaluación neurológica a conciencia proporciona un punto de partida en cuanto a las complicaciones hipertensivas incluida la demencia (

25 ). La exploración de rutina del fondo de ojo suele mostrar sólo estrechamiento arteriolar con una PA elevada, pero las hemorragias o los exudados, así como edema de las papilas ópticas, indican la necesidad de un tratamiento urgente ( 26 ).

VISITA INICIAL

¿Papel de la propia determinación domiciliaria de la PA? ¿Evidencia de hipertensión secundaria? ¿Evidencia de daño actual de los órganos diana? ¿Pistas para un tratamiento futuro óptimo? ¿Oportunidades para tratar otros factores de riesgo cardiovascular?

VISITAS DE SEGUIMIENTO

¿Síntomas/signos provisionales derivados de la patología relacionada con la hipertensión? ¿Síntomas/signos provisionales atribuibles al tratamiento hipotensor? ¿Obstáculos remediables a la medicación/dieta/ejercicio/otra observancia óptimas?

Las pruebas iniciales útiles en los pacientes con hipertensión incluyen (a) análisis de orina (en busca de proteinuria), (b) concentraciones en suero de potasio y sodio, creatinina (calcular la filtración glomerular y cribar en busca de causas secundarias), (c) hormona estimulante del tiroides (screening de hipertiroidismo) y (d) colesterol total, lipoproteínas de alta densidad, glucosa en ayunas, y/o hemoglobina glucosilada (estratificación del riesgo) ( 27 ). Un electrocardiograma en reposo ( 28 ) puede mostrar hipertrofia ventricular izquierda, presencia de arteriopatía coronaria y bloqueos de conducción, importante cuando se utilizan medicaciones hipotensoras que tienen actividad de bloqueo nodal. No está indicada de modo rutinario la realización de pruebas de laboratorio extensas y de evaluación por imágenes en busca de causas secundarias de hipertensión, a menos que aparezca una historia sugestiva o un control refractario de la PA ( 9 ). La hipertensión con frecuencia se relaciona estrechamente con otros factores de riesgo cardiovascular, como la diabetes mellitus, hiperinsulinemia, dislipemia y obesidad exógena ( 29 ). En combinación, estos factores de riesgo son sinérgicos más que meramente aditivos. La obesidad comporta un aumento de dos a seis veces en la probabilidad de desarrollo de hipertensión ( 30 ) y da cuenta del 65 al 78% de su riesgo atribuible ( 31 ). Entre los pacientes con hipertensión concomitante y dislipemia, la prevalencia de arteriopatía coronaria es más del doble que en los que tienen cualquiera de las afecciones aisladamente ( 32 ). Una intervención multifactorial enérgica sobre los factores de riesgo reduce la mortalidad en casi un 30% en los pacientes hipertensos con hipercolesterolemia, diabetes o historia de tabaquismo ( 33 ). El tabaquismo y el consumo de alcohol también contribuyen a la morbilidad cardiovascular. El tabaquismo conlleva daño endotelial y aterosclerosis. Consumir tres o más bebidas alcohólicas por día aumenta la PA, a un con control del índice de masa corporal, tabaquismo y edad ( 34 ).

Volver al principio PRINCIPIOS DEL TRATAMIENTO Objetivo del tratamiento hipotensor El tratamiento hipotensor busca prevenir la morbilidad y mortalidad cardiovasculares. Cambios no farmacológicos en la alimentación y en el estilo de vida siguen siendo esenciales en todos los pacientes, especialmente en los que sólo tienen una PA modestamente elevada. El tratamiento farmacológico está indicado en los pacientes hipertensos y los prehipertensos que tienen indicaciones especiales, como nefropatía crónica o diabetes ( 9 ). El beneficio del tratamiento es mayor en los que tienen una PA más elevadas previas al tratamiento ( 35 ) o múltiples factores de riesgo ( 36 ). El beneficio del tratamiento aumenta en ambos sexos ( 37 ) y continúa hasta una edad más avanzada ( 15 ). Tratamiento no farmacológico Los planteamientos sobre la alimentación y estilo de vida, incluidos la pérdida de peso, el ejercicio físico y cambios en la alimentación, pueden prevenir y controlar la hipertensión ( 38 ). Combinar el tratamiento no farmacológico y el farmacológico controla la PA mejor que

el tratamiento no farmacológico solo ( 39 ). La Tabla 7.3 resume las recomendaciones en relación con el tratamiento no farmacológico. Reducción de peso La pérdida de un peso excesivo reduce la PAS y la PAD. Los Trials of Hypertension Prevention, phase II ( 40 ) estudiaron a 2.382 pacientes prehipertensos y lograron una pérdida de peso promedio de 4,4 kg a los 6 meses y una reducción en la PAS y PAD de 3,7 y 2,7 mmHg, respectivamente. En un estudio en pacientes con hipertensión establecida, el manejo del peso se asoció a una pérdida de peso promedio de 7,8 kg, lo que consiguió reducciones de 7 mmHg en la PAS y de 5 mmHg en la PAD ( 41 ).

Individuos normotensos

Pacientes prehipertensos e hipertensos

Profesionales sanitarios

Alcohol

Consumir < 2 bebidas/d los hombres y Consumir < 2 bebidas/d los hombres y no Aconsejar sobre los efectos del no más de 1 bebida/d las mujeres (30 más de 1 bebida/d las mujeres (30 ml de consumo excesivo, animar a la ml de etanol, 300 ml de vino, 700 ml etanol, 300 ml de vino, 700 ml de cerveza) reducción, derivar en caso apropiado de cerveza)

Obesidad

Reducir al peso corporal objetivo = IMC 18,5-24,9 kg/m2 con dieta y ejercicio

Reducir al peso corporal objetivo = IMC 18,5-24,9 kg/m2 con dieta y ejercicio

Informar al paciente, utilizar un manguito de PA apropiado, derivar en caso apropiado

Consumir una alimentación rica en frutas, verduras y productos lácteos con un bajo contenido en grasa saturada y total (dieta DASH)

Informar al paciente, derivar en caso apropiado a los recursos de la comunidad

Reducir la ingesta a < 100 mmol/d (< 2,3 g sodio, < 6,0 g sal/d)

Proporcionar información sobre el contenido en sal de los alimentos, aconsejar sobre los métodos para reducir la ingesta de sal

Dejar de fumar

Aconsejar sobre los efectos de fumar, alentar a dejarlo, derivar en caso apropiado

Ejercicio

Realizar ejercicio de modo regular como beneficio para la regulación del peso y mantenimiento de la función hasta una mayor edad

Realizar de modo regular ejercicio aeróbico durante al menos 30 minutos al día la mayoría de los días de la semana

Alentar a realizar una actividad física regular y apropiada; especificar el modo, intensidad, duración, días por semana

Calcio

Consumir 1.200 mg/d de suplemento alimenticio o no alimenticio

Consumir 1.200 mg/d de suplemento alimenticio o no alimenticio

Aconsejar sobre el contenido en calcio de los alimentos

Consumir una alimentación rica en frutas, verduras y productos lácteos bajos en Alimentación grasa con poco contenido en grasa saturada y total (dieta DASH)

Sodio/sal

Minimizar los alimentos elaborados ricos en sal

Tabaquismo Dejar de fumar

Tratamiento Datos insuficientes para recomendar la reducción del estrés del estrés

Datos insuficientes para recomendar la Valorar la situación social según sea reducción de estrés apropiado

Sin datos para recomendar suplementación más allá de una alimentación rica en frutas, verduras y productos lácteos bajos en grasa

Sin datos para recomendar Alentar a una alimentación rica en suplementación más allá de una frutas, verduras y productos lácteos alimentación rica en frutas, verduras y con bajo contenido en grasa productos lácteos bajos en grasa

Potasio y magnesio

IMC: índice de masa corporal calculado como el peso en kg dividido entre el cuadrado de la altura en metros. (Fuente: adaptado de Touyz et al [ 284 ] y Chobanian et al [ 9 ].)

La mayoría de los estudios confirman que la reducción de la PA se relaciona directamente con la pérdida de peso conseguida. Si recurre la ganancia de peso, puede volver la hipertensión, pero los beneficios a largo plazo de la reducción de la PA persisten. Después de 7 años de seguir a 181 participantes, el peso corporal fue similar en los grupos de pérdida de peso y control, pero la probabilidad de desarrollo de hipertensión en el grupo de pérdida de peso fue un 77% menor (p = 0,02) ( 42 ). La restricción calórica y la actividad física regular siguen siendo los dos ingredientes básicos para una pérdida de peso satisfactoria. Ejercicio Añadir actividad física a un programa de pérdida de peso acelera la pérdida de peso y aumenta la reducción de la PA ( 43 ). Añadir incluso un paseo diario de 20 minutos puede reducir el riesgo de hipertensión incidente en un 29% ( 44 ). El mecanismo preciso implica probablemente disminuciones en el gasto cardíaco y en las resistencias periféricas así como modificaciones en las concentraciones séricas de noradrenalina, sensibilidad a insulina, equilibrio electrolítico, mecanismos neurales y barorreflejos y estructura vascular ( 41 , 45 ). El entrenamiento físico cardiovascular es el tipo de ejercicio más efectivo para la prevención y tratamiento de la hipertensión. En una revisión de 39 estudios en los que se utilizó de modo predominante el ejercicio de caminar o de jogging, un ejercicio de menor intensidad dio lugar a una mayor reducción en la PA que el ejercicio de alta intensidad. Los estudios combinados aleatorizados y no aleatorizados mostraron reducciones promedio en la PAS de -13 mmHg y en la PAD de -18 mmHg en los pacientes hipertensos. El entrenamiento más de tres veces por semana o durante más de 50 minutos por sesión no confirió un mayor beneficio hipotensor ( 46 ). Las recomendaciones actuales especifican que el ejercicio debe tener una duración de 20 a 60 minutos, 3 a 5 días por semana, a una intensidad de baja a moderada ( 47 ). Cambios en la dieta Algunos de los datos más espectaculares que apoyan el tratamiento no farmacológico han surgido del estudio Dietary Approaches to Stop Hypertension (DASH) ( 48 ). El estudio evaluó a 459 adultos con prehipertensión o hipertensión de estadio 1 (< 160/80 a 95 mmHg) aleatorizados a una dieta habitual o a una dieta con aumento de frutas y verduras con o sin una reducción en la ingesta de grasa total y saturada. Durante el estudio los investigadores mantuvieron la ingesta sódica y el peso corporal del paciente a niveles constantes. Después de 8 semanas, la intervención de la dieta combinada redujo la PA en 11,4/5,5 mmHg frente a 7,2/2,8 mmHg lograda por el aumento en las frutas y vegetales solos (p < 0,01). Es de señalar que el 70% de los sujetos en la dieta de combinación -frente al 23% con la alimentación habitual- eran normotensos al final de las 8 semanas ( 49 ). Datos recientes establecen la dieta de combinación como mantenible ( 50 ) y sobre todo efectiva en los grupos de mayor riesgo de lesión de órganos diana relacionado con la hipertensión (afroamericanos, hipertensos y pacientes de más de 50 años) ( 51 ). Sigue siendo controvertida la repercusión de reducir el sodio en la PA quizá porque la sensibilidad a la sal está distribuida heterogéneamente a una minoría. En una población normotensa no seleccionada, hay datos suficientes para recomendar la restricción universal de la ingesta de sal ( 52 ). Por el contrario, la restricción de sal puede dar lugar a un modesto beneficio hipotensor entre los hipertensos de edad avanzada ( 53 ). Añadir un exceso de sal no confiere valor médico y posiblemente es peligroso. Una elevada ingesta de sodio predijo la mortalidad y el riesgo de arteriopatía coronaria en 2.436 adultos, con independencia de otros factores de riesgo cardiovascular incluida la PA en un estudio prospectivo ( 54 ) y la mortalidad acumulativa hasta 27 años después ( 55 ). Hay consenso sobre el beneficio de la restricción de sal en los hipertensos ( 9 ). En el estudio DASH-Sodium ( 56 , 57 ), los sujetos recibieron la dieta DASH o una alimentación estadounidense típica y tres niveles de sodio (50, 100 y 150 mmol por cada 2.100 kcal) durante 30 días. Tanto el grupo de la dieta DASH como los grupos de bajo sodio tuvieron reducciones significativas en la PA, pero el mayor efecto se observó en los grupos combinados ( 58 ). El beneficio de la reducción de la PA fue mayor en los sujetos de mayor edad y en los que tuvieron la menor ingesta de sodio. Una restricción moderada de sal con un rango diana de 90 a 130 mmol por día no comporta efectos adversos asociados ( 52 ). Es importante señalar que la restricción de sodio permite con frecuencia una menor necesidad de medicaciones hipotensoras, con independencia de la combinación con pérdida de peso ( 59 ). En un estudio de reducción de sodio, con o sin reducción de peso en hipertensos de edad avanzada, más de un tercio de los pacientes fueron capaces de prescindir de su medicación hipotensora, en comparación con sólo el 16% que continuaron con su alimentación habitual ( 60 ). Los ajustes en la suplementación de calcio en la alimentación y fuera de la alimentación pueden disminuir la PA. En un metaanálisis de 42 estudios aleatorizados, la suplementación con calcio dio lugar a una disminución pequeña (aproximadamente 1 mmHg) pero significativa (p < 0,001) en la PAS y en la PAD ( 61 ). Datos recientes obtenidos en mujeres de edad avanzada demuestran que añadir suplementación con vitamina D3 al calcio puede conferir un beneficio adicional en la disminución de la PA comparado con la suplementación con calcio solo. Durante un estudio a lo largo de 8 semanas de 140 mujeres con concentraciones de 25-hidroxicalciferol por debajo de 50 nmol/l, el 81% de las mujeres en el grupo de vitamina D3 y calcio combinado se comparó con el 47% de las mujeres del grupo de calcio solo, y mostraron una disminución de al menos 5 mmHg en la PAS (p = 0,04) ( 62 ). Parece que la mayoría de las otras intervenciones sobre la alimentación tienen efectos triviales sobre la PA. Una intervención aleatorizada y controlada que estudió una alimentación baja en hidratos de carbono y alta en proteínas y grasa (p. ej., dieta de Atkins) no cambió de modo significativo la PAS durante 12 meses ( 63 ). Reflejando una búsqueda en Medline de 1966 a 1996, la suplementación por encima de la ración alimenticia general de potasio y/o magnesio no comporta un beneficio demostrable en el tratamiento de la hipertensión ( 64 ). Más recientemente, han aparecido informes aislados de un ligero beneficio con la suplementación con potasio ( 65 ).

Restricción de alcohol y abandono del tabaco El alcohol actúa como vasodilatador a dosis bajas (una o dos bebidas por día) y como presor a dosis altas ( 66 ). A pesar de la atención popular que rodea a los beneficios potenciales sobre la salud del vino tinto, hay insuficientes datos rigurosos para recomendar un vaso de vino “terapéutico” al día ( 67 ). Por el contrario, entre los bebedores habituales hay una gran evidencia para recomendar la restricción de alcohol a dos o menos bebidas. En relación con los individuos que consumen de cuatro a seis bebidas estándar al día, el efecto presor dura el período de 24 horas ( 68 ). El alcohol puede tener un efecto hipotensor a las 4 horas y, sin embargo, lleva a elevaciones en la PA 10 horas más tarde ( 69 ). La restricción del consumo habitual de alcohol puede reducir la PA en los individuos normotensos e hipertensos ( 70 ). En un estudio de pacientes hipertensos dependientes del alcohol, la abstinencia de etanol durante un período de 24 horas se asoció con una disminución media en la PA de hasta 12,5 mmHg ( 71 ). Entre los fumadores, el cese en el hábito de fumar se asocia comúnmente con una ganancia de peso de 3 a 4 kg y una mayor incidencia de hipertensión ( 72 ). No obstante, cesar de fumar reduce de modo espectacular el riesgo cardiovascular global. Reducción del estrés/entrenamiento de relajación Durante 45 años, los científicos han explorado la relación entre el estrés mental y la enfermedad cardiovascular ( 73 ). En la actualidad, hay datos insuficientes para apoyar la reducción del estrés como tratamiento principal o suficiente para la hipertensión. Hay datos conflictivos en relación a si un elevado estrés en el trabajo es predictor de hipertensión posterior o si los métodos utilizados para afrontar el estrés son más determinantes ( 74 ). En un estudio de 5 años de 292 adultos sanos, no hubo un mayor riesgo entre los sujetos con el mayor estrés laboral percibido, aunque sí hubo una progresión en el 32% a hipertensión durante el período del estudio ( 75 ). Aunque los programas de reducción de estrés tienen un impacto poco claro sobre la PA, la respiración lenta asistida con aparato se muestra prometedora. En un estudio aleatorizado en 149 hipertensos, el tiempo acumulado pasado en respiración lenta dio lugar a unas disminuciones significativas en la PA. Las mayores disminuciones en la PAS (-15,0 mmHg) se observaron en sujetos que pasaron más de 180 minutos durante 8 semanas en respiración lenta asistida por aparato. Los mecanismos postulados implican efectos sobre la sensibilidad de los barorreceptores, variabilidad de la frecuencia cardíaca y retorno venoso ( 76 ). Se necesitan nuevos estudios de mayor tamaño y duración antes de que ganen una aceptación generalizada tales técnicas hipotensoras. Tratamiento farmacológico Si un tratamiento no farmacológico de 3 a 6 meses de duración no consigue reducir la PA a unos niveles aceptables, el clínico debe considerar añadir tratamiento farmacológico o comenzarlo inmediatamente junto con el tratamiento no farmacológico en los pacientes con evidencia de enfermedad cardiovascular, lesión de órganos diana o hipertensión en estadio 2 ( 28 ). El objetivo principal es disminuir la PA para reducir los eventos cardiovasculares adversos. En un estudio en 4.736 pacientes hipertensos de 60 años o más durante un período de 5 años, el tratamiento farmacológico disminuyó el RR de accidente vascular cerebral en un 36%, infarto de miocardio en un 27% y enfermedad cardiovascular total en un 32% ( 77 ). La propia disminución de la PA es de mayor importancia que la medicación específica utilizada ( 78 ). La selección meditada de un tratamiento farmacológico único apropiado y en combinación sigue siendo esencial para realzar al máximo el efecto terapéutico y reducir al mínimo los efectos adversos. La Figura 7.4 muestra la vía recomendada por la JNC VII para tratar a los pacientes hipertensos. No hay un solo planteamiento o fármaco que sea apropiado para todos los pacientes. Un planteamiento individualizado ayuda a hacer el tratamiento a la medida para lograr la máxima efectividad. El comienzo de la monoterapia y de la terapia de combinación debe tener en cuenta las indicaciones de los fármacos hipotensores así como sus efectos adversos. En la Tabla 7.4 figura un resumen del tratamiento farmacológico hipotensor.

Figura 7.4. Algoritmo para el tratamiento de la hipertensión. (Fuente: adaptado de Chobanian et al [9].) Herramientas de imágenes Planteamiento individualizado La estrategia más completa para seleccionar el tratamiento hipotensor es el planteamiento individualizado. Tiene en cuenta varios componentes clave de cada paciente: perfil de la hemodinámica y fisiopatología, análisis de los riesgos cardiovasculares, afecciones médicas concurrentes y tratamientos, análisis de la calidad de vida y coste. En esencia, el planteamiento hecho a medida corresponde a un tipo de modelo de tratamiento “mosaico”, que incorpora un gran número de variables que difieren según cada individuo ( 79 ). Respondiendo a la fisiopatología y hemodinámica proyectadas, el clínico elige las medicaciones para revertir la disregulación circulatoria de base, disminuyendo la resistencia vascular, si está elevada, al tiempo que preserva el gasto cardíaco y mantiene la perfusión en los órganos diana críticos: en reposo, con ejercicio y durante las 24 horas. Reflejando el análisis del perfil de riesgo cardiovascular, el clínico debe evitar las medicaciones que probablemente empeoren el perfil de riesgos conocido, tales como las tiazidas a dosis elevadas en un paciente con aumento del colesterol de las lipoproteínas de baja densidad ( 80 , 81 ). El clínico debe monitorizar de modo prospectivo los factores afectados por el régimen que repercuten sobre el riesgo, y ajustar el régimen para reducir al mínimo el riesgo global, tanto si se relacionan como no con la aterosclerosis, arritmias, insuficiencia cardíaca o muerte súbita ( 82 ). Consciente de las afecciones médicas concurrentes y tratamientos, el clínico prescribe el menor número de fármacos hipotensores para tratar el mayor número de afecciones concomitantes, tales como los β-bloqueantes cuando se da la necesidad de prevención coronaria e hipertensión en ausencia de bradicardia o broncoespasmo limitante. Este cuidado terapéutico facilita la observancia de la medicación al simplificar el régimen global y reducir al mínimo las reacciones farmacológicas adversas y las interacciones medicamentosas. En cuanto a la observancia del régimen, el clínico busca optimizar la calidad de vida del paciente considerando los factores físicos y mentales ( 83 ). Por ejemplo, el tratamiento basado en diuréticos puede ser más problemático en un paciente mayor con incontinencia ( 84 ). De modo similar, el tratamiento con β-bloqueantes se ha asociado con un aumento pequeño pero significativo de fatiga y disfunción sexual ( 85 ). Tales ajustes necesitan un diálogo activo entre el clínico y el paciente en relación con los síntomas mediados por la enfermedad y el tratamiento. El elevado coste de los gastos en la atención médica, especialmente medicaciones, mueve al clínico y al paciente a considerar el coste. Los componentes clave incluyen la adquisición del medicamento, el tratamiento concomitante (p. ej., suplementación con potasio) y pruebas (p. ej., monitorización de la potasemia y de la función renal) ( 86 ), visitas al clínico, cambio a un nuevo agente después del fracaso terapéutico o fenómeno adverso ( 87 ), y coste de no tratar la PA objetivo con la morbilidad y mortalidad atribuibles ( 88 ). Mejores opciones para la monoterapia inicial El JNC VII recomienda los diuréticos tiazídicos como fármacos de elección en la monoterapia inicial en ausencia de contraindicaciones específicas o indicaciones apremiantes ( 9 ). En su apoyo, el Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack

Trial (ALLHAT) compone el mayor estudio aleatorizado que ha comparado los resultados con monoterapia hipotensora. El estudio ALLHAT comparó un bloqueante de los canales del calcio, inhibidor de la enzima conversora de la angiotensina (ECA), y un diurético tiazídico en 33.357 adultos hipertensos durante una media de 5 años ( 89 ). La mortalidad de cualquier causa no difirió entre los grupos, pero la tasa de insuficiencia cardíaca fue menor en el grupo del diurético. Se han observado resultados similares en pacientes de raza negra y no negra ( 90 , 91 ). En un metaanálisis de 42 estudios diseñados para comparar varios fármacos hipotensores, los diuréticos a dosis bajas fueron el tratamiento inicial más efectivo para la prevención de la morbilidad y mortalidad cardiovasculares ( 92 ). Mientras que las reducciones en la PA fueron similares entre los grupos comparados en relación con cada evento estu diado (cardiopatía isquémica, ICC, accidente vascular cerebral, eventos cardiovasculares, mortalidad cardiovascular y mortalidad total), no hubo un fármaco que fuera mejor que los diuréticos a dosis bajas. Al analizar los tratamientos desde una perspectiva económica, el tratamiento tiazídico es el agente hipotensor disponible más barato con la excepción atípica del tratamiento vasodilatador ( 86 ).

Clase

Ejempio(s)

Dosis Dosis Dosis habitual habitual maxima (mg/d) (mg/d) (mg/d)

Mecanismo(s) Ventajas

Desventajas

DIURÉTICOS

Tiazidas

Hidroclorotiazida 12,5-25 25-50

100

Natriuresis

Clorotiazida

125-250 250-500 1.000

Clortalidona

12,5-25 25-50

50

Indapamida

2,5

2,5-5

5

Metolazona

0,5-2,5

0,5-5

5

Vasodilatation elFG 4 cm) en los incidentalomas suprarrenales no hormonalmente activos, el tratamiento preferido incluye la suprarrenalectomía o la aspiración con aguja fina ( 187 ).

Aldosteronismo primario Mientras que el síndrome de Cushing refleja un exceso de glucocorticoides, una variedad de otras afecciones generan un exceso de mineralocorticoides. Estas afecciones incluyen el hiperaldosteronismo primario (adenoma, carcinoma o hiperplasia bilateral), deficiencias enzimáticas (síndromes de deficiencia en 11-OH-hidroxilasa, deficiencia en 17-OH-hidroxilasa y deficiencia en 11-OH-deshidrogenasa), o la ingestión crónica de regaliz, que contiene ácido glicirretínico ( 188 ). El adenoma benigno productor de aldosterona (APA) unilateral y la hiperplasia suprarrenal idiopática (HSI) bilateral son las causas principales del aldosteronismo primario ( 189 ). Estas afecciones producen una secreción inapropiadamente elevada y autónoma de aldosterona con consecuencias metabólicas y fisiopatológicas predecibles. Una vez segregada, la aldosterona aumenta la resorción de sodio y la secreción de potasio por el túbulo distal, aumenta el volumen intravascular y suprime la secreción de renina. Cuando se segrega en exceso, la aldosterona produce hipertensión dependiente del volumen. Además, se postula que la disminución por regulación de la óxido nítrico sintasa endotelial desempeña un papel en la hipertensión mediada por los mineralocorticoides ( 190 ). Los APA, que comprenden aproximadamente el 80% de todos los casos de aldosteronismo primario, muestran respuesta a la corticotropina pero no a la renina. En los individuos normales, el sistema renina-angiotensina regula la secreción de aldosterona. Sin embargo, aun con expansión de volumen o aumento de la ingesta de sodio, un APA que no responde a la renina continúa segregando aldosterona en plasma (AP). En contraste con el APA, la HSI muestra respuesta a la renina. La HSI comprende aproximadamente el 20% de todos los casos de aldosteronismo primario, y exhibe respuesta a un aumento en angiotensina II en plasma y una respuesta normal a la aldosterona en la prueba postural ( 191 ). La prevalencia del aldosteronismo primario está muy debatida, lo que refleja una ausencia de estandarización diagnóstica ( 192 , 193 ). La dificultad en establecer unos límites para el diagnóstico se relaciona con el continuo de la PA elevada observada con la elevación de la aldosterona. En una muestra de individuos normotensos de la comunidad, unas concentraciones elevadas de aldosterona dentro de un rango fisiológico predisponen al desarrollo de hipertensión. Este fenómeno borra la distinción entre la hipertensión esencial con baja renina y el hiperaldosteronismo ( 194 ). Aunque se consideró originalmente que la hipopotasemia era un dato distintivo del aldosteronismo primario, puede faltar una hipopotasemia ( 195 ). En efecto, la mayoría de los pacientes que en la actualidad tienen este diagnóstico son normopotasémicos ( 196 ). Los pacientes pueden ser asintomáticos o tener debilidad, fatiga, poliuria, polidipsia o calambres musculares ( 197 ). Los pacientes hipertensos que tienen hipopotasemia, resistencia a la medicación o comienzo a una edad temprana deben someterse a cribado en busca de hiperaldosteronismo primario ( 198 ). La razón de la concentración de AP con respecto a la actividad de renina en plasma es una prueba de cribado de primera línea. Dado que la razón AP/renina tiene una sensibilidad y especificidad limitadas, no se aboga por ella como prueba de cribado de rutina en la población hipertensa general ( 199 ). Las medicaciones hipotensoras concomitantes pueden distorsionar los resultados de esta razón ( 200 ). Una prueba de cribado positiva lleva al clínico a la realización de pruebas de confirmación. Las maniobras fisiológicas que normalmente inhiben o estimulan la secreción de aldosterona y de renina pueden ayudar a establecer un diagnóstico definitivo ( 191 ). La gammagrafía con colesterol marcado, TC o RM complementa la información bioquímica. En una serie de 49 pacientes con AP confirmada, el valor predictivo positivo de las técnicas de imagen suprarrenal fue del 98% con la gammagrafía, del 85% con la exploración de TC y del 83% con la RM, con una sensibilidad del 85, 85 y 74%, respectivamente ( 201 ). Dado que el tratamiento del APA y de la HSI difiere, la distinción entre estas dos entidades tiene importancia clínica. Mientras que la suprarrenalectomía laparoscópica puede curar el APA, la cirugía no ofrece valor alguno en los pacientes con HSI ( 195 ). Clínicamente, los pacientes con APA tienen una PA más elevada, menores concentraciones séricas de potasio, mayores concentraciones de aldosterona en suero y orina, y son más jóvenes que los pacientes que tienen HSI. También se utiliza la toma de muestras de sangre venosa de las suprarrenales y las técnicas de imagen para encontrar asimetría predictiva de APA ( 202 ). Dado que la TC o la RM pueden llevarnos a confusión al mostrar un nódulo suprarrenal no relacionado, la toma de muestras venosas suprarrenales o la gammagrafía distingue la asimetría funcional de la estructural ( 203 ). La lateralización de la producción de aldosterona es predictiva de curación después de la suprarrenalectomía ( 204 ). La HSI justifica el tratamiento médico con el antagonista no selectivo del receptor de aldosterona espironolactona como principal pilar del tratamiento. La espironolactona genera efectos secundarios tanto antiandrogénicos como progestágenos. Otra posibilidad, más cara, es la eplerenona, antagonista selectivo del receptor de aldosterona, que tiene un mejor perfil de efectos secundarios con una seguridad y efecto hipotensor similares pero un mayor coste ( 205 ). Feocromocitoma Los feocromocitomas y otros tumores que segregan catecolaminas -denominados paragangliomas cuando se originan fuera de las suprarrenalespueden causar algunos de los momentos más dramáticos en la hipertensión. El espectro clínico es amplio, y varía de unos tumores previamente no sospechados que llegan a nuestro reconocimiento por las crisis hipertensivas después de un procedimiento tal como una intubación anestésica, a masas descubiertas de modo incidental, de crecimiento lento, en ocasiones de gran tamaño y metabólicamente casi inactivas. Casi el 80% de los tumores se hallan limitados a las glándulas suprarrenales, por lo general unilateralmente. Los tumores tienen una mayor probabilidad de ser bilaterales o múltiples en las presentaciones pediátricas o en las formas familiares tales como la neurofibromatosis de tipo 1, enfermedad de von Hippel-Lindau o neoplasia endocrina múltiple de tipo 2. Otro 10 al 20% se originan en otras localizaciones intraabdominales, y menos del 5% se originan en localizaciones intratorácicas a lo largo de la cresta neural o vejiga. Menos del 10% de

todos los tumores secretores de catecolaminas son malignos ( 206 ). Los avances recientes en los campos de la radiología, genética e inmunohistoquímica dan forma a nuestra comprensión en evolución de esta infrecuente afección. En una serie de 41 pacientes consecutivos sometidos a cirugía por feocromocitoma entre 1990 y 2002, casi la mitad de los casos llegaron a nuestra atención después de ser sometidos a técnicas de imagen abdominal (ecografía, TC o RM) realizadas por razones no relacionadas con la PA ( 207 ). De modo muy parecido a lo que sucede con la enfermedad de Cushing subclínica, los incidentalomas suprarrenales pueden llevar a un descubrimiento inesperado. Mientras que la prevalencia basal del feocromocitoma da cuenta del 0,5% de hipertensos estudiados, hasta el 4% de los pacientes con incidentalomas suprarrenales pueden mostrar la afección ( 208 ). Históricamente, se pensaba que sólo el 10% de los feocromocitomas fuesen hereditarios. Nuevos datos muestran que el 25% de los pacientes con feocromocitoma y sin historia familiar tienen mutaciones en la línea germinal en uno de cuatro genes de susceptibilidad relacionados ( 209 ). Las manifestaciones de la enfermedad reflejan el efecto directo e indirecto de las catecolaminas, ya sean segregadas a intervalos al azar durante duraciones variables o liberadas tónicamente. Los síntomas clásicos del feocromocitoma (cefalea paroxística, sudoración, palpitaciones, estrés y sensación de muerte inminente asociada con una elevación de la PA) se dan infrecuentemente en combinación ( 210 ). Sólo una cuarta parte de los pacientes aproximadamente señalan cefaleas, palpitaciones y sudación. La mayoría sí tienen hipertensión, pero las tasas de hipertensión no difieren de las observadas en la población general adulta ( 207 ). Otros hallazgos que pueden sugerir feocromocitoma incluyen nerviosismo y ansiedad, temblor, náusea, dolor abdominal o torácico, intolerancia a la glucosa, disminución ortostática de la PA, pérdida de peso y fatiga ( 206 ). Por lo general, los síntomas más espectaculares acompañan a las elevaciones más significativas de la PA. Debe considerarse el diagnóstico de feocromocitoma en los pacientes con hipertensión refractaria o paroxística, trastornos neurovegetativos, crisis de angustia, incidentalomas suprarrenales o historia familiar relevante ( 211 ). Los tumores metabólicamente activos se detectan con frecuencia cuando aún son pequeños. Los que son casi silentes metabólicamente pueden crecer hasta conseguir un mayor tamaño antes de su detección. Las metanefrinas en plasma han ganado una especial prominencia como prueba de cribado inicial para la detección del feocromocitoma, con un valor predictivo negativo de una prueba normal que se aproxima al 100% ( 212 ). Las metanefrinas en plasma proporcionan la mejor prueba para excluir el diagnóstico cuando se comparan con las catecolaminas en plasma, catecolaminas en orina, metanefrinas en orina total y fraccionada, y ácido vanililmandélico en orina. La combinación de estas pruebas no mejora el rendimiento diagnóstico por encima de la aislada determinación de las metanefrinas en plasma ( 213 ). Sin embargo, las metanefrinas en plasma pueden tener una tasa de falsos positivos de hasta un 18% en los pacientes de bajo riesgo. El ajuste por edad ( 214 ) o la eliminación de medicaciones que interfieren ( 215 ) puede disminuir la tasa de falsos positivos. Otra posibilidad es la determinación en orina de 24 horas de las metanefrinas y catecolaminas totales, que proporciona menos resultados falsos positivos ( 216 ). El diagnóstico y el tratamiento del feocromocitoma dependen de la localización del tumor. La TC es mejor que la RM para detectar el feocromocitoma suprarrenal, mientras que la RM es óptima para la detección de los tumores que quedan por fuera de las suprarrenales. La TC y la RM tienen una sensibilidad del 93 al 100%, con una especificidad de sólo el 70%. La gammagrafía proporciona una mayor especificidad (del 95 al 100%) pero una menor sensibilidad (del 77 al 90%) ( 217 ). En los casos de estimulación, la tomografía por emisión de positrones puede proporcionar una herramienta diagnóstica adicional para la localización ( 218 ). En la mayoría de las situaciones, los pacientes con tumores que segregan catecolaminas son sometidos a resección curativa como tratamiento definitivo. El tratamiento perioperatorio suele incluir varias semanas de tratamiento con un bloqueante α1 , especialmente fenoxibenzamina, y rehidratación para evitar una abrupta hipotensión por la retirada de las catecolaminas elevadas una vez se ha pinzado el pedículo del tumor. El bloqueo β puede controlar las arritmias durante el período perioperatorio pero debe administrarse sólo concomitantemente con bloqueantes α1 para evitar una influencia α-agonista sin oposición. A pesar de la labilidad hemodinámica intraoperatoria, no hubo fallecimientos perioperatorios, infartos de miocardio o accidentes vasculares cerebrales en una serie de 143 pacientes sometidos a resección quirúrgica de feocromocitomas y paragangliomas ( 219 ). La técnica laparoscópica ofrece una hemodinámica más estable y unos mejores resultados postoperatorios cuando se la compara con la suprarrenalectomía abierta ( 220 ). Apnea del sueño La alteración de la respiración durante el sueño puede contribuir a la hipertensión. En los pacientes con síndrome de apnea obstructiva del sueño (SAOS), se produce durante el sueño el colapso repetitivo y parcial o completo de la faringe ( 221 ). El trastorno afecta hasta al 9% de las mujeres y al 24% de los hombres ( 222 ). El Wisconsin Sleep Cohort Study prospectivo demostró una relación independiente entre la dosis y la respuesta entre la respiración del sueño alterado y el desarrollo de hipertensión ( 223 ). Dado que el SAOS es más prevalente en los individuos obesos, puede explicar parcialmente la fuerte asociación entre obesidad e hipertensión. Los mecanismos postulados que median en la relación entre la SAOS y la hipertensión incluyen la activación simpática, hiperleptinemia, resistencia a insulina, aumento de las concentraciones de angiotensina II y de aldosterona, estrés oxidativo e inflamatorio, disfunción endotelial y trastorno de la función barorrefleja ( 224 ). La respiración alterada durante el sueño puede contribuir también a un aumento del riesgo de enfermedad cardiovascular en pacientes con síndrome metabólico ( 225 ). Las presentaciones comunes incluyen un hábito sugestivo, especialmente pacientes hombres obesos ( 226 ). Los pacientes pueden señalar ronquidos fuertes, trastorno del sueño y excesiva somnolencia durante las horas diurnas. La circunferencia del cuello es la mejor medida para predecir el SAOS ( 227 ). El trastorno puede aparecer en pacientes con peso normal pero una mandíbula inferior pequeña y retraída ( 228 ). Es útil determinar el espacio cricomentoniano para excluir el SAOS, ya que una dimensión mayor de 1,5 cm dio un valor predictivo

negativo del 100% en una serie de 75 pacientes derivados a un centro terciario de trastornos del sueño ( 229 ). El patrón de referencia diagnóstico es la polisomnografía en un laboratorio de sueño ( 230 ). La oximetría de cribado es menos cara, pero tiene una precisión diagnóstica limitada ( 231 ). No se dispone de estándar alguno para la determinación del nivel anatómico de la obstrucción durante el colapso faríngeo ( 232 ). Las opciones de tratamiento conservador para los pacientes con enfermedad leve incluyen la pérdida de peso, abstención de alcohol o consumo de sedantes, y evitar la posición supina. El tratamiento más efectivo es la presión positiva continua de las vías respiratorias (CPAP, continuous positive airway pressure) en el caso de la enfermedad clínicamente significativa ( 233 ). El tratamiento con CPAP en los pacientes con SAOS de moderado a intenso reduce de modo sustancial tanto la PA diurna como la nocturna. En una serie de pacientes tratados de modo efectivo con CPAP, la PAS y la PAD disminuyeron en aproximadamente 10 mmHg ( 234 ). Algunos pacientes son incapaces de tolerar la CPAP. Pueden experimentar sequedad y congestión nasales, claustrofobia, abrasiones de la piel facial o fugas de aire. Las medidas para mejorar la observancia incluyen asegurarse de un ajuste cómodo, añadir humidificación y proporcionar un seguimiento estrecho ( 235 ). En cuanto a los pacientes incapaces de tolerar la CPAP o que son refractarios al tratamiento no invasivo, las opciones quirúrgicas incluyen la osteotomía de avance maxilomandibular o la amigdalectomía ( 236 ). Parece que localizar el nivel de la obstrucción anatómica mejora la eficacia de los procedimientos quirúrgicos correctores ( 237 ).

Volver al principio SITUACIONES ESPECIALES Crisis hipertensivas Son infrecuentes las verdaderas urgencias hipertensivas. Muchas reflejan un tratamiento erróneo y se producen en pacientes con antecedentes de PA mal controlada ( 238 ), en ocasiones por mal seguimiento del paciente, insuficiencia de los sistemas médicos o ambos factores. Más que una investigación de las causas secundarias, la prioridad clínica debe ser una disminución de la PA segura, rápida y gradual sin efectos secundarios o complicaciones importantes. Aunque la PAS puede superar los 180 a 200 mmHg y la PAD puede superar los 110 a 120 mmHg, el nivel absoluto de la PA es menos importante que la tasa de elevación y de diferencia absoluta entre la PA habitual del paciente y la observada durante las crisis. La descompensación clínica más que el nivel de la PA sola debe definir la situación como urgente (es decir, sin daño en los órganos diana) o emergente (es decir, presencia de daño en los órganos diana). Otros autores han subrayado el término hipertensión maligna en referencia a la asociación con encefalopatía o nefropatía ( 239 ). Aunque la urgencia hipertensiva puede tratarse de modo satisfactorio con fármacos orales para disminuir la PA en unas horas, la urgencia hipertensiva requiere una monitorización intensiva y tratamiento parenteral ( 240 ). La mayoría de los pacientes ofrecen pocos síntomas específicos. Los signos de lesión de los órganos diana incluyen descompensación cardiovascular a modo de palpitaciones, angina o insuficiencia congestiva. Las manifestaciones neurológicas incluyen cefalea, náusea, accesos convulsivos u obnubilación. La exploración clínica puede demostrar retinopatía, ICC, arritmias o deficiencias neurológicas focales. La labor diagnóstica incluye la evaluación de laboratorio (nitrógeno ureico en sangre, creatinina, electrolitos, recuento hemático total), análisis de orina, ECG y radiografía de tórax. No hay una sola fórmula para el tratamiento de las crisis hipertensivas. No existen estudios grandes, aleatorizados ni controlados que de modo concluyente determinen los beneficios relativos sobre la mortalidad de los agentes específicos ( 241 ). Cada situación debe valorarse de modo individual en busca de afectación orgánica crítica, marco temporal deseado para disminuir la PA (minutos, horas o días), y opciones disponibles, incluidos el personal y equipo necesarios. Hipertensión refractaria El término hipertensión resistente o refractaria refleja el fracaso de alcanzar la PA objetivo en un paciente al que se le ha prescrito un régimen de al menos tres agentes hipotensores apropiados que incluyen un diurético ( 9 ). Una definición así supone que se ha producido una determinación cuidadosa y apropiada de la PA en varias ocasiones, incluida una preparación apropiada del paciente, eliminación de sustancias interfirientes y empleo de instrumentos y técnicas apropiados. Aunque no común, la hipertensión refractaria puede llevar al diagnóstico de formas secundarias de hipertensión. Por ejemplo, una PA elevada después de comenzar un tratamiento con un inhibidor de la ECA puede sugerir hipertensión vasculorrenal bilateral oculta, especialmente en asociación con insuficiencia renal de origen medicamentoso. En la práctica clínica, un control inadecuado de la PA se debe más comúnmente a factores relacionados con el clínico prescriptor y/o el paciente. En una serie de 800 pacientes hipertensos seguidos durante 2 años, los aumentos en el tratamiento hipotensor se produjeron sólo durante el 7% de las visitas, a pesar de que el 40% tenían hipertensión en estadio II. Un tratamiento menos intensivo por los clínicos lleva a un control significativamente subóptimo de la PA ( 242 ). Unos regímenes medicamentosos inapropiados o inadecuados son otra causa importante de un mal control de la PA ( 243 ). El empleo de más de un fármaco de la misma clase farmacológica o la creación de interacciones medicamentosas adversas puede suavizar la respuesta de la PA. Que un paciente no observe los regímenes prescritos refleja frecuentemente un conocimiento subóptimo del régimen o de la importancia de tomar una medicación. Las estrategias que favorecen la observancia del régimen para el clínico incluyen (a) inquirir sin confrontación sobre las barreras a la observancia, (b) alentar al desarrollo y uso del propio sistema de toma de medicamentos del paciente, (c)

proporcionar instrucciones sencillas y claras, (d) monitorizar el progreso al objetivo, (e) explicar el valor del régimen y su observancia y (f) personalizar el régimen las necesidades y preferencias del paciente ( 244 ).

Volver al principio CONTROVERSIAS Y PERSPECTIVAS PERSONALES En un campo tan amplio y tan rápidamente cambiante como es el de la hipertensión, las controversias aumentan. El debate que rodea al significado de la hipertensión de bata blanca merece una especial atención. Hipertensión de bata blanca En 1983, Mancia et al ( 245 ) propusieron la denominación del síndrome de hipertensión de bata blanca para definir los aumentos en la PA de < 27 mmHg en la PAS y de < 15 mmHg en la PAD cuando un médico entraba en la habitación del paciente durante la monitorización intraarterial de la PA. Con el tiempo, la frase efecto de la bata blanca ha llegado a definir la diferencia entre las lecturas clínicas tomadas por el médico y la PA promedio diurna por otros medios. Los pacientes tienen hipertensión de bata blanca cuando muestran una PA elevada medida por un médico pero tienen, por lo demás, una presión media diurna normal ( 246 ). La prevalencia de tales niveles de PA discrepantes alcanza hasta un 20% de los hombres y a un 54% de las mujeres ( 247 ). Los pacientes con hipertensión de bata blanca muestran diversidad en los hallazgos metabólicos, neuroendocrinos y cardíacos, así como una mayor variabilidad en la PA que los que tienen elevaciones sustanciales de la PA ( 248 ). En general, la hipertensión de bata blanca se asocia con un riesgo intermedio comparada con la hipertensión sostenida ( 249 ). El tratamiento más apropiado de la hipertensión de bata blanca sigue siendo debatible. Los que proponen tratamiento argumentan que las determinaciones de la PA en la consulta comprenden la base de la mayoría de los estudios clínicos publicados en los que parece beneficioso tratar la hipertensión ( 250 ). Otros aconsejan tratar a los pacientes con hipertensión de bata blanca sólo cuando haya un daño demostrable en los órganos diana. Todos se muestran de acuerdo en que los pacientes con hipertensión de bata blanca deben someterse a comprobaciones de la PA para identificar a los diagnosticados erróneamente o los que llegan a tener hipertensión sostenida ( 251 ). Las autodeterminaciones a domicilio y la MAPA arrojan luz sobre la carga de PA individual y el patrón de la hipertensión. Aunque prometedoras en su mayor precisión pronóstica, su aplicación rutinaria generalizada no está plenamente establecida.

Volver al principio FUTURO Los avances en el campo del tratamiento de la hipertensión predicen unos desarrollos fascinantes en varios campos. Primero, los avances en la medicina molecular y genética probablemente arrojarán luz sobre los fenómenos iniciales que causan el trastorno fisiológico de la hipertensión ( 252 ). La caracterización genética puede ayudar a identificar a los que se hallan en riesgo de lesión de los órganos diana ( 253 ), así como ser una guía para el tratamiento hecho a medida ( 254 ). Segundo, el empleo óptimo de los fármacos hipotensores y los objetivos del tratamiento continúan siendo revaluados. Los datos que van apareciendo modelan nuestra definición de una PA “normal” y óptima ( 255 ). La investigación en marcha iniciará el debate sobre los beneficios de tratar la prehipertensión ( 256 , 257 ) y retará a las guías actuales ( 258 ). Por último, la hipertensión ha sido históricamente una enfermedad asintomática que progresa de modo silente hasta que se desarrolla un daño irreversible en los órganos diana. Con el reciente énfasis en el beneficio pronóstico de la monitorización de la PA por parte del paciente en su domicilio, los pacientes buscan cada vez más un grado de autotratamiento. Es de esperar que en el futuro próximo esta participación de los pacientes se traducirá en unos mejores niveles de control de la PA y de reducción del riesgo.

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Capítulo 8 Tabaquismo Joaquin Barnoya Stanton A. Glantz VISIÓN GENERAL El humo del tabaco, ya sea como fumador activo o pasivo, es una causa importante de enfermedades cardiovasculares (ECV) susceptibles de prevención. En Estados Unidos, durante 1997-2001, el hecho de fumar fue la causa de un promedio anual de 260.000 muertes en los hombres y de 178.000 muertes en las mujeres. Un tercio (34,7%) de estas muertes fueron por ECV ( 1 ). La cardiopatía isquémica (CI) es la principal causa de muerte por el humo de segunda mano (HSM), dando cuenta de más de diez veces el número de muertes por cáncer de pulmón ( 1 ). Los efectos del humo del tabaco sobre el sistema cardiovascular son múltiples y se potencian entre sí. Estos efectos incluyen activación plaquetaria, disfunción endotelial, inflamación, alteración de las concentraciones de lípidos en sangre y de su metabolismo, y efectos hemodinámicos. Estos efectos se producen rápidamente, con frecuencia a los pocos minutos de fumar de modo activo o pasivo. El cese en la exposición al humo del tabaco lleva a un rápido declive del riesgo asociado con la exposición. Cuando una persona deja de fumar, mejora la tolerancia al ejercicio al día siguiente. La mitad del exceso de riesgo de infarto agudo de miocardio (IAM) se elimina en 1 año y la mayor parte en 3 años ( 2 ), y muchos de los efectos agudos sobre el sistema cardiovascular comienzan a desaparecer a las pocas horas después de finalizar la exposición. El control del tabaquismo debería ser visto tanto desde un punto de vista individual como de la sociedad. Desde un punto de vista individual, se debe alentar a todos los fumadores a que lo abandonen o a que no fumen en presencia de otras personas, y se debe alentar a todos los no fumadores a evitar la exposición al HSM. En la actualidad hay multitud de tratamientos farmacológicos para ayudar a los pacientes a dejarlo, y se ha demostrado que los ambientes sin humo reducen el tabaquismo. Todos los cardiólogos deben ser activos en la lucha de la sociedad contra el tabaco y el HSM.

Volver al principio EPIDEMIOLOGÍA DEL TABAQUISMO Y EXPOSICIÓN AL HUMO DE SEGUNDA MANO El tabaco se ha consumido durante miles de años. Una piedra maya grabada hace más de 1.000 años muestra el primer registro del consumo de tabaco en la historia de la humanidad. En 1884, James Bonsack desarrolló la máquina que manufacturaba los cigarrillos, lo que dio lugar a la producción en masa de cigarrillos. Además de esta máquina, el desarrollo en 1892 de cerillas de seguridad impulsó un aumento en el consumo de cigarrillos, junto con el desarrollo de un aumento enérgico en el mercado del tabaco ( 3 ). Desde entonces el tabaco se ha convertido en un problema de salud pública importante; se espera que para 2020 mate a 10 millones de personas/año, la mayoría de ellos (70%) en los países con ingresos bajos y medios ( 4 ). La prevalencia del tabaquismo en Estados Unidos ha ido disminuyendo. En 2003, aproximadamente un 21,6% (45,4 millones) de adultos estadounidenses eran fumadores, la mitad de la tasa de 1950 (44%) ( Fig. 8.1 ) ( 5 ). El 81% de estos fumadores fuma todos los días. Fuman más los hombres que las mujeres (el 24,1 y el 19,2%, respectivamente), y más los jóvenes que los mayores ( 5 ). Además, fumar es más prevalente en los que viven por debajo del nivel de la pobreza y en los que tienen un bajo nivel educativo, comparados con los que viven por encima del nivel de la pobreza y los que tienen un elevado nivel educativo ( 5 ). La epidemia del tabaco se ha extendido por todo el mundo. Por ejemplo, en China, en 2001, el 60% de los hombres y el 7% de las mujeres fumaban, representando aproximadamente a 147 millones de hombres y 15 millones de mujeres de edades comprendidas entre los 35 y los 74 años ( 6 ).

Figura 8.1. La prevalencia del tabaquismo en Estados Unidos ha disminuido durante los últimos 20 años. La disminución fue más rápida en los primeros 10 años que en los últimos 10. Además, la mayoría de la disminución se produjo en los grupos de mayor edad; el grupo de 18 a 24 años de edad no ha experimentado tal alentadora disminución. (Fuente: Centers for Disease Control and Prevention. Cigarette Smoking Among Adults-United States, 2003. MMWR 2005;54:509-513.) Herramientas de imágenes La mayoría de los fumadores desean dejar el tabaco o disminuir su consumo. En 2003, un 41,1% (15,1 millones) de fumadores declaró que había dejado de fumar durante al menos 1 día durante los últimos 12 meses porque estaba intentando dejarlo ( 5 ). Los adultos jóvenes tienen las tasas más altas de abandono espontáneo ( 7 ), y abandonar el hábito del tabaco antes de los 35 años de edad da lugar a unos patrones de mortalidad iguales a los de los no fumadores ( Fig. 8.2 ) ( 8 ). Con independencia de la edad, se debe animar a todos los fumadores a dejarlo y, al menos, derivarlos a un teléfono de ayuda para el abandono del tabaco. La exposición al HSM continúa siendo una amenaza importante para la mayoría de la población mundial. En Estados Unidos, sólo el 43% de los obreros disfruta de un entorno sin humo en comparación con el 75% de los trabajadores de oficinas ( 9 ). El 2000 National Youth Tobacco Survey observó que 4 de cada 10 estudiantes (grados 6-12) viven en hogares donde otras personas fuman, y 7 de cada 10 se hallan expuestos al humo del tabaco en lugares públicos ( 10 ). En China, un estudio transversal de 2000 y 2001 observó que el 27% de los hombres no fumadores y el 26% de las mujeres no fumadoras respiraban HSM en el lugar de trabajo ( 6 ). En Europa y América Latina se han encontrado concentraciones elevadas de nicotina en bares y restaurantes, y concentraciones menores en hospitales y universidades ( 11 , 12 ). Muchas comunidades, algunos estados de Estados Unidos y varios países (Irlanda, Noruega, Suecia, Nueva Zelanda, Italia y Uruguay en marzo de 2006) han puesto en práctica políticas de entornos sin humo, marcando un ejemplo a seguir y protegiendo a sus ciudadanos del peligro del HSM.

Figura 8.2. Después de dejar de fumar se produce un aumento en la supervivencia, con independencia de la edad al dejarlo. En relación con los que dejan de fumar antes de los 40 años de edad, la supervivencia mejora casi hasta el límite de los que nunca han fumado y en relación con los que dejan de fumar antes de los 35 años de edad, la supervivencia es casi igual a la observada en el grupo de los que nunca han fumado. (Fuente: BMJ. 2004;328[7455]:5, con permiso del grupo editorial BMJ Publishing.) Herramientas de imágenes Volver al principio TABAQUISMO Y ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR Fumar es un factor de riesgo principal para todas las ECV. La enfermedad coronaria (EC), el accidente vascular cerebral y la vasculopatía periférica se hallan, todos ellos, aumentados en los fumadores en comparación con los no fumadores. La CI explica el mayor número de muertes por ECV debido al tabaquismo (el 64% en hombres y el 60% en mujeres) ( 1 ). El riesgo de EC, incluidos el IAM, CI y angina de pecho, aumenta de modo continuo por fumar cigarrillos ( 13 ). El riesgo relativo de

IAM no fatal en el grupo de edad de 35 a 39 años es de 4,9 (intervalo de confianza [IC] del 95% 3,9-6,1) en hombres y de 5,3 (IC del 95%, 3,2-8,7) en mujeres ( 13 ). El riesgo depende de la dosis y declina con la edad (porque el riesgo basal de cardiopatía es mayor a una mayor edad) ( 14 ). El hecho de que el riesgo sea máximo en las personas jóvenes subraya la particular importancia de dejar de fumar en este grupo. En comparación con los no fumadores, los fumadores tienen un mayor riesgo de muerte súbita (especialmente las mujeres que toman anticonceptivos orales) ( 15 , 16 ), isquemia recurrente después de la cirugía de derivación aortocoronaria (CDAC) y reoclusión después de un IAM ( 16 ). Los fumadores tienen también una mayor incidencia de aneurisma de la aorta abdominal, vasculopatía periférica y estenosis de la arteria renal ( 17 , 18 ). También se ha observado disfunción eréctil asociada con el tabaquismo activo y pasivo ( 19 ), que mejora marcadamente al dejar de fumar ( 20 ).

Volver al principio TABAQUISMO PASIVO Y ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR Tabaquismo pasivo aumenta el riesgo de cardiopatía en aproximadamente un 30% ( 14 , 21 , 22 ). A pesar de la dosis de tabaco muy inferior inhalada por los fumadores pasivos, el riesgo (con empleo de cuestionarios para valorar la exposición) es aproximadamente un tercio del aumento visto en los fumadores activos ( 21 ). Se ha utilizado la cotinina, metabolito estable de la nicotina, para valorar la exposición al HSM. La cotinina, a diferencia de los cuestionarios, proporciona una medida completa y objetiva de la exposición total reciente de una persona al HSM. Utilizando esta mejor estimación de la exposición basada en la cotinina, se consiguen unas estimaciones de riesgo mayores en relación con los efectos del HSM de las que se habían determinado atendiendo a los cuestionarios; Whincup et al ( 23 ) calculan que el riesgo de EC con la exposición al HSM es de 1,57 (IC del 95%, 1,08-2,28), similar al encontrado en los fumadores activos ligeros ( Fig. 8.3 ) ( 23 ).

Volver al principio EFECTOS DEL TABAQUISMO Y DEL TABAQUISMO PASIVO SOBRE EL SISTEMA CARDIOVASCULAR Fumar de modo activo y pasivo afecta al sistema cardiovascular por medio de los mismos mecanismos. De promedio, los efectos biológicos del tabaquismo pasivo son casi tan grandes como los efectos del tabaquismo activo ( 21 ). La Tabla 8.1 resume los efectos del HSM sobre el sistema cardiovascular y los compara con los efectos del tabaquismo activo. Estos efectos son sinérgicos e interactúan con otros factores de riesgo cardiovascular conocidos (p. ej., diabetes, obesidad). En algunos casos, como en la activación plaquetaria y la disfunción endotelial, los efectos se producen a los pocos minutos de la exposición al humo del tabaco ( 24 , 25 ).

Figura 8.3. El riesgo de cardiopatía en los grandes fumadores pasivos es indistinguible del riesgo en los ligeros fumadores activos empleando las concentraciones de cotinina en el tiempo cero como medida de la exposición. (Fuente: reproducido de BMJ.

2004;329[7439]:4, con permiso del grupo editorial BMJ Publishing.) Herramientas de imágenes La nicotina es el agente del tabaco que ha sido más ampliamente investigado. Aunque sea responsable de la adicción, no es el principal agente que actúa sobre el sistema cardiovascular ( 26 ). Los hidrocarburos aromáticos policíclicos ( 27 ), agentes oxidantes ( 16 ), materia particulada ( 28 ) y acroleína ( 29 ) son más probablemente los agentes que afectan al sistema cardiovascular. Activación plaquetaria La activación plaquetaria conlleva trombosis, factor clave en el IAM y en la muerte súbita. Este estado protrombótico observado en los fumadores explica parcialmente la menor edad, prevalencia de factores de riesgo más baja y una menor cardiopatía isquémica de base observada en los fumadores en comparación con los no fumadores en el momento del primer infarto de miocardio. Se estima que el aumento inmediato en el riesgo de CI atribuible al aumento en la agregación plaquetaria es del 43% y del 34% en relación con los modos de fumar activo y pasivo, respectivamente ( 14 ). El humo del tabaco activa las plaquetas por varios mecanismos. Estos mecanismos incluyen disfunción endotelial, estrés oxidativo, disminución de la producción de óxido nítrico (NO, nitric oxide) derivado de las plaquetas ( 16 ), y aumento del fibrinógeno ( 17 ) y tromboxano ( 30 ). La activación plaquetaria se produce poco después de la exposición. En los fumadores activos (con EC establecida) y fumadores pasivos se ha observado la activación plaquetaria a los 5 minutos después de fumar dos cigarrillos ( 31 ) y a los 20 minutos de respirar HSM ( 32 ). A pesar de la dosis de tabaco mucho menor inhalada por los fumadores pasivos, el efecto sobre la activación plaquetaria es del 96% con respecto al valor observado en los fumadores activos ( 21 ). Además, se ha observado que el humo de las corrientes laterales (el principal componente de HSM) es 1,5 veces más potente que el humo de la corriente principal (el humo inhalado por el fumador) en la activación plaquetaria en condiciones normales y de estrés por cizalladura ( 30 ). También se ha observado que los extractos de humo de los cigarrillos “light” y “mild” son activadores más potentes que el humo de cigarrillo con todo su sabor ( 33 ). La mayor agregabilidad plaquetaria que se produce como consecuencia del tabaquismo mejora ya a las 2 semanas después de dejar de fumar ( 34 ), lo que sugiere que los efectos del humo del tabaco sobre la agregabilidad plaquetaria son transitorios y parcialmente reversibles. Disfunción endotelial La disfunción endotelial se asocia de forma marcada e independiente con la incidencia de eventos cardiovasculares ( 35 ). La disfunción endotelial da lugar a aterosclerosis, rotura de la placa y disminución del flujo sanguíneo debido a trombosis y vasoespasmo. La exposición al humo de tabaco (aguda o crónica, activa o pasiva) lleva a la disfunción endotelial, que se manifiesta clínicamente en 15 a 30 minutos ( 21 , 25 , 36 ). Otsuka et al ( 25 ) expusieron a fumadores y no fumadores sanos a 30 minutos de HSM a niveles comparables a los de un bar. Antes de la exposición, la reserva de la velocidad del flujo coronario (RVFC, que es un marcador sustituto de la función endotelial) era mejor en los no fumadores que en los fumadores. Después de la exposición, la RVFC de los no fumadores era indistinguible de la de los fumadores. En contraste, los fumadores no experimentaron cambios en la RVFC, lo que sugiere que el efecto de los constituyentes del humo se hallaba saturado en los fumadores ( 25 ). Se ha documentado daño en las células endoteliales ya a los 20 minutos de exposición al humo de cigarrillo ( 37 , 38 ). También se ha documentado una relación entre dosis y respuesta entre la exposición al humo de tabaco y una menor vasodilatación dependiente del endotelio ( 24 , 39 ). Las evidencias sugieren que el endotelio se recupera parcialmente después de haber abandonado la exposición (1 año tras haber abandonado la exposición) ( 39 , 40 ). El NO, segregado por el endotelio y responsable de la dilatación vascular, está disminuido en los fumadores activos y pasivos ( 41 , 42 ). En modelos animales con bajos niveles de actividad de NO, los mecanismos de reparación del endotelio están alterados ( 35 ). Además, los efectos perjudiciales del humo del tabaco sobre la función endotelial han quedado abolidos añadiendo L-arginina, precursor de NO, a la dieta de los fumadores activos y pasivos ( 43 , 44 and 45 ). Aterosclerosis Las concentraciones de los lípidos se hallan alteradas en los fumadores y en los fumadores pasivos ( 17 , 21 ). El humo del tabaco aumenta la concentración de las lipoproteínas de baja densidad (LDL) y disminuye la concentración de las lipoproteínas de alta densidad (HDL) ( 17 ). Además de alterar las concentraciones de los lípidos, el humo del cigarrillo hace que las LDL sean más propensas a la oxidación. Los fumadores activos y pasivos tienen unas concentraciones más elevadas de productos de la peroxidación de los lípidos y de LDL oxidadas ( 17 , 46 ). Las LDL oxidadas son fagocitadas rápidamente por los macrófagos, que, a su vez, forman células espumosas en las lesiones ateroscleróticas. La resistencia a la insulina, que conlleva un perfil lipídico aterogénico, también se halla aumentada por el humo del tabaco ( 16 , 47 ). Los fumadores activos y pasivos muestran también evidencia de un incremento de los marcadores inflamatorios ( 17 , 48 ). Se reconoce en la actualidad que la inflamación es una etapa clave en el proceso aterosclerótico ( 49 ). Los marcadores inflamatorios que se hallan elevados con la exposición al humo del tabaco comprenden el recuento leucocitario, reactantes de fase aguda (p. ej., fibrinógeno, proteína C reactiva), interleucina-6 y factor de necrosis tumoral. El aumento observado en los fumadores pasivos en comparación con el observado en los fumadores activos es de la misma magnitud y, en ocasiones, mayor (ver Tabla 8.1 ). Este estado inflamatorio se reduce después de abandonar el tabaco ( 50 ).

Aumento del estrés oxidativo Los fumadores y los fumadores pasivos tienen aumentados los marcadores del estrés oxidativo ( 17 , 21 ). En condiciones normales, el estrés oxidativo es la consecuencia de radicales libres generados durante el proceso respiratorio. Para proteger los vasos sanguíneos y las LDL de la oxidación, el organismo utiliza antioxidantes tales como folato, vitamina C y β-caroteno. Se ha observado que los fumadores y los fumadores pasivos tienen menores concentraciones de antioxidantes ( 51 , 52 and 53 ). Por consiguiente, los efectos dañinos del humo del tabaco son por partida doble: primero, el humo del tabaco es una fuente de radicales libres, y segundo, lleva a una disminución de las concentraciones de antioxidantes que normalmente protegerían al organismo frente al daño oxidativo. Otros efectos Fumar conlleva unas concentraciones mayores de adrenalina y de noradrenalina, lo que da lugar a un aumento de la tensión arterial sistémica, de la frecuencia cardíaca (hasta 20 latidos por minuto más) y de la contractilidad miocárdica ( 17 , 54 ). Estos cambios aumentan la demanda miocárdica de oxígeno. Este estado se complica aún más por una disminución en la capacidad transportadora del oxígeno debida a las mayores concentraciones de carboxihemoglobina observadas en los fumadores. Además, la capacidad del corazón para transformar el oxígeno en la molécula de energía adenosina trifosfato disminuye con una exposición breve (30 minutos) al HSM ( 55 ). El órgano respiratorio celular, la mitocondria, se encuentra también dañado con la exposición al HSM. Este efecto dañino se observa ya a los 21 días de exposición al HSM y es peor si se acompaña de hipercolesterolemia ( 56 ).

Efecto Exposición del HSMb

Efecto activoc

HSM/efecto activod

GLOBAL 1,31

(1,21141)k

Crónica

1,78 (1,312,44)e

40%

20 años (23)

1,57 (1,082,28)f

1,66 Cotinina a la entrada al estudio (1,042,68)

86%

Primeros 4 años (23)

3,73 (1,3210,98)

3,32 Cotinina a la (0,87entrada al estudio 12,64)

122%

Activación plaquetaria (32) (SI PGI2 )g

0,550 ±0,059

20 min

0,540 ±0,069

96%

Ratio agregado plaquetario (37,38) (cambio)

–0,09

20 min

–0,15

60%

Fibrinógeno (48) (IC del 95%) (mg/dl)

5,2 (-1,2Crónica 12,0)

6,9 (-0,9 a 75% 14,0)

Fibrinógeno (119)

(mg/dl) (SE)

11,2 ±4,1

Crónica 62% 18,1 ±6,7

Tromboxano en plasma (30) (pg/ml)

3,30 ±0,35

Aguda

2,93 ± 0,07

113%

Malondialdehído en plasma (30) nmol/109 plaquetas

4,20 ±0,17

Aguda

3,90 ± 0,07

108%

RIESGO DE CARDIOPATÍA (IC del 95%)

FUNCIÓN PLAQUETARIA

FUNCIÓN ENDOTELIAL Y ARTERIAL

Recuento celular endotelial (cambio) (37,38) (número medio de carcasas de cílulas anucleadas en cámara de 0,9 μl)

0,9

20 min

2,0

45%

RVFC (25) (cm/s)

68,8 ±22,7

30 min

67,1 ± 15,0

91%

Dilatación mediada por el flujo (24) (%)

3,1 ±2,7

3 años

4,4 ±3,1

134%

Rigidez aórtica (60,61) (mmHg)

58

4 min

49

110%

HDL (120) (mg/dl)

48,26 ± 3,47

Crónica

45,59 ±4,60

73%

Aumento en el grosor de la íntima media (121) (μm/3 años)

5,9

Crónica

14,3

41%

100%

MARCADORES INFLAMATORIOS (48) (IC del 95%)

Leucocitos (X 103 /μl

0,6 (0,3Crónica 0,8)

0,6 (0,50,7)

PCR (mg/dl)

0,08 (0,020,10)

0,1 (0,08- 80% 0,20)

Homocisteína (μmol/l)

0,4 (0,2Crónica 0,6)

0,5 (0,10,9)

80%

LDL oxidadas (mg/dl)

3,3 (0,5Crónica 6,0)

3,9 (1,47,0)

85%

Vitamina C (μmol/l) (51), mediana (intervalo intercuartílico)

53 (4179)

Crónica

40 (25-58) 57%

Hipovitaminosis (51) (vitamina C < 23 μol/l)

12%

Crónica

24%

Ratio DHAAi a ácido ascórbico (122)

10,3 ±7,0 > 6 meses

11,2 ±6,9 78%

Vitamina C en niños (123) (mmol/l) (media ± SE)

–8,8 ± 1,5h

Crónica

–9,0 ± 2,3 98%

β-caroteno (124) (μl/l) media (SE)

0,129 ±0,022

Crónica

0,155 ±0,021

Crónica

ANTIOXIDANTES

50%

174%

β-caroteno (53) (μmol/l)

0,15

Crónica

Disminución media del folato en RBC (52) (nmol/l) (IC del 95%)j

–50 (-69 a Crónica -31)

0,17

128%

–86 (-101 58% a -71)

Los datos se presentan como los valores medios ± DE, a menos que se especifique otra cosa. a Cambio

en la variable asociada con tabaquismo pasivo en los no fumadores (después de unos minutos antes de la exposición al HSM). c Diferencia

en la variable entre los fumadores y los no fumadores (fumador menos no fumador). d Representa

la diferencia entre el efecto de tabaquismo pasivo dividido entre los efectos del tabaquismo activo y las veces al 100%. e Riesgo f

Concentraciones de cotinina 2,8-14,0 ng/ml.

g Índice h

de muerte a los 65 años fumando 20 cigarrillos/día de Law et al ( 14 ).

de sensibilidad a la prostaciclina.

Grupo de HSM de dosis alta.

i Ácido

dehidroascórbico.

j Elevada k

exposición al HSM.

De Barnoya y Glantz (21) .

IC: intervalo de confianza; HDL: lipoproteínas de alta densidad; HSM: humo de segunda mano; lDL: lipoproteínas de baja densidad; PCR: proteína C reactiva; RVFC: reserva de velocidad del flujo coronario.

Fuente: Barnoya J, Glantz SA. Cardiovascular effects of secondhand smoke: nearly as large as smoking. Circulation 2005;111:26842698.

También está reducida la variabilidad de la frecuencia cardíaca (VFC) con la exposición al HSM. Después de 2 horas de exposición, la VFC se redujo en un 12% con respecto al nivel previo a la exposición ( 57 ). Además, se ha observado también que el humo del tabaco tiene un potencial arritmogénico ( 16 ). También se halla aumentada la rigidez arterial en los fumadores y en los fumadores pasivos ( 58 , 59 ). El efecto se produce en los fumadores activos inmediatamente después de fumar un cigarrillo y en los fumadores pasivos en los 4 minutos siguientes a respirar HSM ( 60 , 61 ).

Volver al principio LOS MÉDICOS Y EL CONTROL DEL TABACO La prevalencia del tabaquismo entre los médicos de Estados Unidos es baja (3,3%) y, sin embargo, continúa siendo un problema en otros países (p. ej., Guatemala 18%, Italia 31%) ( 62 , 63 ). Los médicos pueden y deben desempeñar varios papeles clave en la lucha contra el tabaco. Deben ser modelos como no fumadores y aconsejar a cada paciente sobre los perjuicios que ocasiona fumar activa y pasivamente sobre la salud. En 1996, la Agency for Health Care Policy and Research Tobacco Cessation Guideline sugirió que incluso unas recomendaciones sencillas (que llevan 3 minutos) por parte de un médico son efectivas para promover el abandono del tabaco, y daba su máxima recomendación a estas medidas ( 64 ). Los resultados del 2005 Global Health Professional Survey observaron que casi todos los estudiantes de tercer curso de medicina creen que los profesionales sanitarios deben dar consejo e información sobre el abandono del tabaco a los pacientes ( 65 ); sin embargo, pocos estudiantes reciben preparación formal para aconsejar el abandono del tabaco ( 65 , 66 ). En Estados Unidos, un estudio de 2.000 fumadores observó que menos del 50% señalaba haber recibido algún tipo de consejo por parte

de un médico para abandonar el tabaquismo ( 67 ). Todos los pacientes deben recibir consejos para evitar la exposición al HSM, porque los efectos adversos del HSM sobre el sistema cardiovascular son rápidos y casi de tanta importancia como el tabaquismo activo ( 21 ). Desde el punto de vista de la sociedad, los médicos y sus organizaciones (p. ej., American College of Cardiology y American Heart Association) deben contribuir a la puesta en práctica de una política pública efectiva que reduzca el consumo de tabaco. La Tabla 8.2 proporciona una lista de los recursos sobre el control del tabaco. Esta política incluye lugares de trabajo y entornos públicos sin humo, aumento de los impuestos sobre los productos del tabaco, y unas advertencias gráficas llamativas sobre la salud en las etiquetas de los paquetes de cigarrillos ( 68 ). Se ha demostrado que un programa completo de control del tabaco reduce la mortalidad por cardiopatía. En California, el Tobacco Control Program (que incluyó una fuerte campaña en los medios que expuso las tácticas de la industria del tabaco y promovió la política que creaba entornos sin humo) se asoció con 59.000 fallecimientos menos por cardiopatía entre 1989 y 1997 ( 69 , 70 ).

▪ Americans for Nonsmokers'Rights: www.no-smoke.org

▪ World Health Organization (Tobacco Free Initiative): www.who.int/tobacco/en

▪ Framework Convention Alliance on Tobacco Control: www.fctc.org

▪ Society for Nicotine and Tobacco Research (SRNT): www.srnt.org

▪ Tobacco Information and Prevention Sources (CDC): www.cdc.gov/tobacco/

▪ Smokefree.gov: http://smokefree.gov

▪ Action on Smoking and Health (ASH): www.ash.org.uk

▪ American Cancer Society: www.cancer.org

▪ American Heart Association: www.americanheart.org

▪ Tobacco Scam: www.tobaccoscam.uscf.edu

▪ Legacy Tobacco Documents Library: http://legacy.library.ucsf.edu

Volver al principio ABANDONO DEL TABAQUISMO Dejar de fumar es una intervención rentable para reducir la morbilidad y la mortalidad debidas a cardiopatía ( Fig. 8.4 ) ( 71 ). Globalmente, el 70% de los fumadores señala el deseo de dejar de fumar y, sin embargo, menos del 5% tiene éxito en hacerlo cada año ( 72 ). En contraste, los fumadores que reciben asistencia -conductual, farmacológica o de ambos tipos- alcanzan unas tasas de abandono del tabaco de aproximadamente el 20%, al menos 6 meses después de haber dejado de fumar ( 64 , 73 , 74 ). Más que el consejo sobre alimentación, ejercicio o consumo de alcohol, aconsejar sobre el tabaco y dejarlo se asocia de modo significativo con la satisfacción que tiene el paciente con respecto a su médico ( 75 ). Además, el hecho de que un clínico no trate el tema del consumo del tabaco implica tácitamente que “dejarlo no es importante”. Dejar de fumar puede considerarse tanto como estrategia de prevención primaria como secundaria con relación a la ECV: no sólo previene el desarrollo de ECV, sino que beneficia a los fumadores con ECV manifiesta ( 8 , 76 ). En comparación con los fumadores que continúan fumando, en los antiguos fumadores sometidos a CDAC ha mejorado la supervivencia y ha disminuido la necesidad de nuevas revascularizaciones ( 77 ). En los fumadores con insuficiencia cardíaca, dejar de fumar reduce la mortalidad en un 30% en comparación con los que siguen fumando ( 78 ), que es tanto o más de lo conseguido con un β-bloqueante (reducción de la mortalidad del 34% [ 79 ]), un inhibidor de la aldosterona (reducción de la mortalidad del 30% [ 80 ]), o un inhibidor de la enzima conversora de la angiotensina (ECA) (reducción de la mortalidad del 19% [ 81 ]). El coste de crear a una persona que se abstiene a largo plazo varía de los 400 dólares

(consejo médico solamente) a 1.100 dólares (curso de 4 a 8 semanas de tratamiento nicotínico sustitutivo [TNS]) ( 82 ); este coste de una vez es comparable al coste anual de un inhibidor de la ECA y de un β-bloqueante (de 200 a 1.500 dólares/año) ( 83 , 84 and 85 ). Son diversas las formas en que los médicos pueden ayudar a los fumadores a dejar de fumar. Se ha demostrado que incluso un breve consejo (< 3 minutos) aumenta las tasas de abandono en un 70% ( 64 ). Los médicos pueden aplicar la estrategia de las “5 A” como marco para aconsejar dejar de fumar proporcionando consejo a sus pacientes ( Tabla 8.3 ). Tal como sucede con otros signos vitales (p. ej., tensión arterial y frecuencia cardíaca), en la historia de cada paciente se deberá documentar si es o no fumador. Si un paciente fuma, está justificado investigar con mayor detalle. Se debe documentar la edad de comienzo, el número de cigarrillos fumados al día y cuándo se fuma el primer cigarrillo después de despertarse. Se ha demostrado que esta última cuestión es una medida sustitutiva aceptable en relación con el nivel de adicción: las personas que fuman el primer cigarrillo en los 30 minutos siguientes al despertarse son generalmente más dependientes que las personas que fuman el primer cigarrillo más tarde ( 86 ). Incluso un breve consejo puede ser efectivo. En ausencia de tiempo o de pericia para proporcionar un consejo detallado sobre cómo dejar de fumar, los clínicos deben (como mínimo) preguntar a cada paciente si fuman o consumen alguna forma de tabaco, aconsejar a los que fuman que lo dejen, y derivar a los pacientes a programas locales para dejar el tabaco o a una línea telefónica para dejar de fumar (p. ej., 1-800-QUIT NOW, accesible desde cualquier lugar de Estados Unidos). Se ha demostrado que las líneas telefónicas para dejar de fumar son una estrategia rentable ( 87 , 88 and 89 ). Un estudio clínico aleatorizado que comparó el consejo telefónico intensivo frente a no aconsejar después de abandonar el tabaco obtuvo una tasa de abstinencia casi dos veces mayor en los que recibieron consejo telefónico ( 87 ). Las líneas telefónicas para dejar de fumar constituyen una opción viable para todos los fumadores, pero son especialmente útiles para los fumadores que de otro modo no tendrí an acceso al tratamiento debido a la falta de seguros médicos o a la localización geográfica.

Figura 8.4. Además de los beneficios de dejar de fumar, es una intervención rentable cuando se compara con otros tratamientos establecidos para reducir la mortalidad por cardiopatía. Aun cuando se compare con un fármaco relativamente barato como la aspirina, dejar de fumar es más rentable. A pesar de ello, rara vez “se prescribe” dejar de fumar como tratamiento para reducir la mortalidad por cardiopatía. TNS: tratamiento nicotínico sustitutivo. (Fuente: BMJ. 2004;328[7445]:948, con permiso del grupo editorial BMJ Publishing.) Herramientas de imágenes

Ask Todo cardiólogo (o profesional sanitario) debe preguntar a cada paciente «¿Fuma Vd. o consume algún producto (preguntar) relacionado con el tabaco?»

Advise Todos los consumidores de tabaco, con independencia de la edad o estado de enfermedad, deben ser aconsejados para (aconsejar) dejar de fumar

Assess (valorar)

Valorar la disposición para dejar de fumar como (a) no dispuesto para abandonarlo en el próximo mes, (b) dispuesto a dejarlo en el próximo mes, (c) lo ha dejado recientemente (< 6 meses), (d) antiguo fumador (> 6 meses)

Assist (asistir)

Se deben ofrecer consejo conductual y farmacoterapia a todo fumador deseoso de dejarlo

Arrange Es importante el consejo en el seguimiento. La mayoría de las recidivas se producen en los primeros 3 meses (disponer)

Fuente: Fiore MC, Bailey WC, Cohen SJ, et al. Treating tobacco use and dependence. Clinical Practice Guideline. Rockville, MD: US Department of Health and Human Services, Public Health Service, 2000.

Al aconsejar a los pacientes, los clínicos deben centrarse no sólo en los peligros de fumar activamente, sino también en los efectos del HSM en la familia y en los compañeros de trabajo ( 7 ), y en los beneficios del cese y el poco tiempo requerido para que se produzcan los beneficios. También es importante subrayar el hecho de que, aunque la mayoría de los pacientes “saben” que fumar aumenta el riesgo de enfermedad, los riesgos absolutos son mucho mayores de lo que la gente cree ( 90 , 91 ). Los pacientes deben ser particularmente aconsejados sobre los efectos inmediatos e importantes tanto del tabaquismo activo como pasivo sobre el corazón y el sistema vascular, porque la mayoría de la gente piensa en el cáncer en vez de en cardiopatía cuando piensan en fumar, aunque la ECV dé cuenta de más muertes inducidas por fumar que el cáncer. En cuanto a los pacientes que no estén dispuestos a dejar de fumar, los clínicos deben aplicar las “5 R” ( 64 ): Relevancia: se debe dar un mensaje personalizado subrayando los efectos del humo del tabaco sobre la salud, incluido el sistema cardiovascular. Riesgos: se deben subrayar los efectos a corto plazo (p. ej., dificultad respiratoria, aumento de la tensión arterial), a largo plazo (p. ej., aterosclerosis, anomalías en los lípidos) y ambientales (p. ej., aumento del riesgo de enfermedad en el esposo o esposa, compañeros de trabajo y animales domésticos). Recompensas: se deben explicar los beneficios por dejar de fumar, subrayando los beneficios a corto plazo, con independencia de la edad. El exceso de riesgo de IAM se ve reducido en un 50% en el año siguiente a dejar de fumar ( 92 ). Reparos: los clínicos deben ayudar a los pacientes a identificar las barreras para dejar de fumar (p. ej., ganancia de peso o ansiedad) y las estrategias de superación cognitivas y conductuales apropiadas (p. ej., subrayar que los beneficios por dejar de fumar superan cualquier posible ganancia de peso, y recomendar la farmacoterapia como opción para disminuir la ansiedad). Crear un ambiente en el hogar sin humo y demandar ambientes sin humo ayudan a disminuir la ansiedad producida por la presencia de otros fumadores, y esto probablemente aumentará la probabilidad de éxito. Repetición: en cada visita a la clínica se deberá considerar el consumo de tabaco y se aplicarán intervenciones apropiadas. Se deben documentar las intervenciones en la historia clínica. Farmacoterapia Con la posible excepción de los fumadores leves y ocasionales ( 93 ), se deberá ofrecer farmacoterapia a la mayoría de los fumadores deseosos de dejarlo ( 64 ). Los agentes aprobados por la U.S. Food and Drug Administration (FDA) para dejar de fumar incluyen cinco formulaciones de TNS y liberación sostenida (LS) de bupropión. Los fumadores leves (< 10-15 cigarrillos/día [ 93 ]), los que no fuman todos los días (estimados en un 19% de la población fumadora [ 94 ]), y los adolescentes podrían no beneficiarse de la farmacoterapia. La presencia de ECV establecida no es generalmente una contraindicación para recibir farmacoterapia para dejar de fumar ( 95 , 96 ), aunque está contraindicado el TNS en los pacientes que han tenido un IAM reciente (en las 2 semanas previas), los que tienen arritmias graves y los que presentan angina de pecho grave o inestable ( 64 ). Todos los pacientes deben recibir consejo conductual, ya sea solo o en combinación con farmacoterapia.

Las fumadoras embarazadas merecen una atención especial. Además de los claros riesgos que plantea el tabaquismo activo en las mujeres embarazadas, el feto también resultará dañado por la exposición al HSM. Se ha demostrado que la exposición al HSM en el útero se asocia con un mayor riesgo de aborto espontáneo y de bajo peso al nacimiento ( 97 ) y, por ello, las fumadoras embarazadas deben recibir mayores recomendaciones que superen al consejo mínimo para dejar de fumar. De acuerdo con la Clinical Practice Guideline ( 64 ), a pesar de los riesgos potenciales y de la ausencia de indicación de la FDA para su empleo durante el embarazo, se ha descrito que el TNS durante el embarazo es más seguro que fumar ( 98 ), y su empleo podría estar justificado en pacientes seleccionadas que no sean capaces de dejarlo utilizando métodos farmacológicos solos, o en los casos en los que la mayor probabilidad de dejar de fumar contrarreste los riesgos correspondientes del empleo de TNS ( 64 ). Dado que las tasas de recidiva posparto varían entre el 70 y el 80% entre las mujeres que lo dejan durante el embarazo ( 99 ), se requiere la prevención de la recidiva en aquellas mujeres que sean capaces de dejarlo durante el embarazo. La farmacoterapia es útil para reducir los síntomas de deprivación, aunque las concentraciones de nicotina alcanzadas al fumar superan con diferencia las concentraciones observadas con la farmacoterapia ( Fig. 8.5 ). Los síntomas de la abstinencia, que por lo general alcanzan un máximo en las 24-48 horas siguientes a dejar de fumar y se disipan en las 2-4 semanas siguientes ( 100 ), incluyen enfado/irritabilidad, ansiedad, antojos, dificultad en la concentración, hambre/ganancia de peso, impaciencia, inquietud, somnolencia, fatiga, dificultad en la realización de las tareas, nerviosismo y trastornos del sueño ( 101 ).

Figura 8.5. Las concentraciones de nicotina en plasma difieren según el sistema de liberación. La pulverización nasal de nicotina es uno de los que más estrechamente se asemeja a las concentraciones de nicotina en plasma logradas con el fumar. De modo similar al fumar, las concentraciones plasmáticas disminuyen rápidamente después de alcanzar la concentración máxima. El parche de nicotina es la forma de liberación que mantiene una concentración estable durante un gran período. La elección de la liberación de nicotina se prescribe atendiendo a la preferencia del paciente y al número de cigarrillos fumados por día. Fuente: adaptado con permiso de Rx for change: Clinician-assisted tobacco cessation. San Francisco, CA: The Regents of the University of California, University of Southern California, and Western University of Health Sciences; 1999-2006. Reservados todos los derechos. Herramientas de imágenes La Tabla 8.4 (de Rx for Change) presenta los fármacos de primera línea aprobados en la actualidad por la FDA para dejar de fumar. Se ha demostrado que cada uno de estos agentes es efectivo y duplica aproximadamente las probabilidades de los pacientes de dejar de fumar ( Fig. 8.6 ). Debe realizarse la selección de los productos de acuerdo con las preferencias del paciente. La dosificación de los productos para las formulaciones del TNS deben determinarse a tenor del primer cigarrillo por la mañana (pastilla de nicotina) o del número de cigarrillos fumados (todas las restantes formulaciones del TNS; ver Tabla 8.4 ). El chicle de nicotina alcanza las máximas concentraciones en plasma aproximadamente a los 30 minutos ( 102 ). Debe mascarse lentamente hasta que surja un sabor a “pimienta”, y después “se deja” entre la mejilla y la encía para que se absorba la nicotina. Cada pieza dura unos 30 minutos, y los pacientes pueden utilizar hasta 24 por día ( 102 , 103 ). La pastilla es similar al chicle en términos de contenido en nicotina y concentraciones máximas. Se chupa y se mueve de un lado a otro de la boca, como si fuera un caramelo duro, hasta que se disuelve completamente (20-30 minutos). Se deben evitar las bebidas ácidas (p. ej., café y zumos) 15 minutos antes y mientras se consume el chicle o la pastilla, porque este cambio en el pH puede disminuir la absorción de la nicotina por la mucosa bucal. El inhalador oral de nicotina, que sólo está disponible con prescripción en Estados Unidos, libera 4 mg de vapor de nicotina a partir de un tapón poroso que contiene 10 mg de nicotina ( 103 ). El empleo de esta formulación se asemeja al movimiento de la mano a la boca al que tan acostumbrados están muchos fumadores ( 102 ). Las concentraciones plasmáticas máximas de nicotina se alcanzan a los 30-45

minutos. La pulverización nasal de nicotina, también disponible sólo a través de prescripción, alcanza la concentración nicotínica en plasma máxima más rápidamente que cualquier otra formulación de TNS (en unos 11 a 13 minutos [ 104 ]). Cada dosis proporciona 1 mg de nicotina, por medio de dos pulverizaciones, una (0,5 mg) en cada fosa nasal. El parche transdérmico de nicotina libera la nicotina lentamente, pero de modo continuo durante 16 o 24 horas, dependiendo de la formulación. El tiempo hasta la máxima concentración es de 4 y 9 horas ( 102 ). Se debe llevar puesto el parche en una zona de la piel seca, sin vello, en la parte superior del tronco o en la parte superoexterna del brazo y, para reducir la irritación cutánea, no se debe utilizar la misma zona cutánea de nuevo hasta que haya transcurrido al menos 1 semana. Pueden producirse insomnio o sueños vívidos con el parche de 24 horas, y en este caso se deberá retirar el parche antes de irse a acostar o se deberá utilizar un parche de 16 horas.

Producto

Dosificación

Duración

Efectos secundarios

CHICLE DE NICOTINA

>25 cigarrillos/día: 4 mg < 25 cigarrillos/día: 2 mg Semanas 1-6: 1 pieza cada 1-2 Nicorettea chicle genérico 2 horas mg, 4 mg; regular, menta, Semanas 7-9: 1 pieza cada 2-4 naranja, menta frescaa horas

Dolor de boca y mandíbula inferior, hipo, dispepsia, hipersalivación Hasta 12 semanas

Efectos asociados con una técnica masticatoria incorrecta; sensación de mareo, náuseas y vómitos, irritación de faringe y boca

Semanas 10-12: 1 pieza cada 4-8 horas

PASTILLA DE NICOTINA

Primer cigarrillo < 30 minutos después de despertarse: 4 mg Primer cigarrillo < 30 minutos después de despertarse: 2 mg Commita2 mg, 4 mg

Semanas 1-6: 1 pastilla cada 1-2 horas

Hasta 12 semanas

Náuseas, hipo, tos, pirosis, cefalea, flatulencia, insomnio

Semanas 7-9: 1 pastilla cada 2-4 horas Semanas 10-12: 1 pastilla cada 4-8 horas

PARCHE TRANSDÉRMICO DE NICOTINA

> 10 cigarrillos/día: 21 mg/día X 6 semanas 14 mg/día X 2 semanas Nicoderm CQa 7 mg, 14 mg, 7 mg/día X 2 semanas 21 mg liberación de 24 horas < 10 cigarrillos/día: 14 mg/día X 6 semanas 7 mg/día X 2 semanas

Reacciones cutáneas locales (eritema, prurito, quemazón), cefalea, trastornos del sueño (insomnio) 8-10 semanas o sueños anormales/vívidos (asociados con la absorción diurna de nicotina)

> 10 cigarrillos/día: Parche genérico (antes Habitrol) 7 mg, 14 mg, 21 mg liberación de 24 horas

21 mg/día X 4 semanas 14 mg/día X 2 semanas 7 mg/día X 2 semanas 8 semanas

Puede llevarse un parche durante 16 horas (retirar al irse a dormir) si el paciente experimenta trastornos del sueño

< 10 cigarrillos/día: 14 mg/día × 6 semanas 7 mg/día × 2 semanas

PULVERIZADOR NASAL DE NICOTINA

1-2 dosis/hora (8-40 dosis/día) Una dosis = 2 pulverizaciones (una 3-6 meses en cada fosa nasal); cada Nicotrol NSb pulverizador pulverización libera 0,5 mg de Irritación nasal y/o faríngea (sensación de calor, Disminuir dosificado 0,5 mg de nicotina en la mucosa nasal picante o de quemazón), rinitis, lagrimeo, gradualmente nicotina en 50 μl de solución estornudos, tos, cefalea de nicotina acuosa Para mejores resultados, utilizar al el uso durante 3-6 meses comienzo al menos 8 dosis/día No superar las 5 dosis/hora o 40 dosis/día INHALADOR ORAL DE NICOTINA

6-16 cartuchos/día; dosificación individualizada Nicotrol en inhaladorb El cartucho de 10 mg libera 4 mg de vapor de nicotina inhalado

Inicialmente utilizar al menos 6 cartuchos/día Hasta 6 meses La nicotina desaparece después de 20 minutos de inhalación activa

Irritación de boca y/o faríngea, sabor desagradable, tos, rinitis, dispepsia, hipo, cefalea

Un cartucho abierto retiene la potencia durante 24 horas

BUPROPIÓN SR

150 mg v.o. por la mañana × 3 días; luego aumentar a 150 mg v.o. dos veces al día

Zyban Genéricos Comprimido de 150 mg de liberación sostenida

Fijar fecha de abandono 1-2 semanas después del comienzo del tratamiento 7-12 semanas; Insomnio, sequedad de boca, nerviosismo, dificultad mantenimiento en concentrarse, erupción, estreñimiento, No superar los 300 mg/día hasta 6 meses convulsiones (riesgo del 0,1%) Permitir al menos 8 horas entre dosis. Evitar la dosificación al ir a acostarse para minimizar el insomnio

a Comercializado

por GlaxoSmithKline.

b Comercializado

por Pfizer.

Fuente: adaptado con permiso de Rx for change: Clinician-assisted tobacco cessation. San Francisco, CA: The Regents of the University of California, University of Southern California, and Western University of Health Sciences; 1999-2005. Copyright 19992006.

Figura 8.6. Se ha demostrado que todas las medicaciones comercializadas aprobadas por la FDA aumentan las tasas de abandono del tabaquismo a los 6 meses al compararlas con placebo. Aun cuando reciban farmacoterapia, todos los fumadores que intentan dejarlo deben recibir consejo conductual. Fuente: adaptado con permiso de Rx for change: Clinician-assisted tobacco cessation. San Francisco, CA: The Regents of the University of California, University of Southern California, and Western University of Health Sciences; 19992006. Reservados todos los derechos. Herramientas de imágenes El bupropión SR, también comercializado en Estados Unidos como agente antidepresivo oral, es la única formulación no nicotínica con indicación de la FDA para dejar de fumar. De modo similar a los productos del TNS, el bupropión SR duplica aproximadamente las tasas de abandono en comparación con el placebo ( 73 ). Este comprimido oral está contraindicado en pacientes con antecedentes de crisis comiciales, diagnóstico actual o previo de bulimia o anorexia nerviosa, empleo de inhibidores de la monoamino oxidasa en los 14 días previos, o si se están tomando otras medicaciones que contengan bupropión ( 64 ). También se puede utilizar una combinación de parche de nicotina y bupropión, aunque generalmente el tratamiento combinado queda reservado para los pacientes en quienes ha fracasado la monoterapia ( 64 ). Para una lista completa de todas las precauciones y contraindicaciones en relación con cada uno de los medicamentos de la Tabla 8.4 , los clínicos deben remitirse a la información completa del producto de la casa fabricante.

Volver al principio AMBIENTES SIN HUMO COMO HERRAMIENTA DE CONTROL DEL TABACO Los ambientes sin humo tienen un efecto beneficioso sobre los fumadores y los no fumadores. La propia industria del tabaco reconoce la preocupación de los fumadores por el HSM como poderoso motivador para dejar de fumar ( 7 ). Los lugares de trabajo sin humo se han asociado con una reducción absoluta del 3,8% de la prevalencia de fumar y de tres cigarrillos menos fumados por día por cada fumador que continúa fumando ( 105 , 106 ). Se ha demostrado que el TNS tiene éxito para ayudar a los fumadores a dejar el tabaco, pero cuando se compara un programa de TNS libre frente a la puesta en práctica de lugares de trabajo sin humo, éste es nueve veces más rentable por cada nuevo no fumador que el primero ( 107 ). Los ambientes sin humo también protegen a los no fumadores de los peligrosos y rápidos efectos del HSM sobre la ECV. Se ha demostrado que los programas de control del tabaco, que subrayan los ambientes sin humo, reducen rápidamente la carga por cardiopatía (y cáncer de pulmón [ 108 , 109 ]) en comparación con la propensión si no hay programa ( 69 , 110 ). Por consiguiente, además de

aconsejar a los fumadores que lo dejen, los cardiólogos están obligados a volverse activos en la lucha por los ambientes sin humo. Es poco lo que puede hacer un cardiólogo que tenga los mismos beneficios rápidos para sus pacientes y sus familias que ayudarles a liberarse de la adicción a la nicotina y a la exposición al HSM.

Volver al principio CONTROVERSIAS Y PERSPECTIVAS PERSONALES A pesar de los abrumadores razonamientos científicos y médicos de que tanto fumar activa como pasivamente son causas importantes evitables de muerte, así como del hecho de que hay tratamientos establecidos e intervenciones de política pública para reducir este peaje, la puesta en práctica de estrategias significativas de control del tabaco ha avanzado muy lentamente. Incluso en 2006, pocos médicos intervienen de modo enérgico ya sea a nivel de pacientes individuales o de política pública para reducir la tasa del tabaquismo. Sorprendentemente, y dado el fuerte argumento científico de que el tabaquismo pasivo causa enfermedades del corazón (y otras), la aceptación pública de esta asociación sigue siendo “controvertida” ( 111 ). Este lento progreso y controversia continua no es sorprendente. La industria del tabaco, en los últimos 50 años, ha invertido en una campaña de muchos millones de dólares para confundir al público y mantener viva esta controversia con el fin de enlentecer la disminución en el consumo de cigarrillos y la aceptabilidad social del tabaquismo. En todo el mundo, la industria ha contratado de modo secreto los servicios de consultores, ha patrocinado simposios, ha financiado investigación, y se ha comprometido en ejercer presión para conseguir una opinión más “equilibrada” sobre el aspecto del HSM y la enfermedad ( 112 , 113 and 114 ). En los últimos años, hemos llegado a disponer de una nueva herramienta para mirar al interior de la industria del tabaco (el vector de la epidemia del tabaco). Como consecuencia del litigio contra la industria, se encuentran a disposición de todos por Internet millones de páginas previamente secretas de documentos de la industria del tabaco. http://legacy.library.ucsf.edu y http://bat.library.ucsf.edu son dos de las páginas web más completas. Este recurso posibilita investigar a los autores y los conflictos de interés que rodean a la publicación de trabajos que difieren de la opinión científica y médica principal de que el HSM es peligroso para nuestra salud. En los últimos años, especialmente en Estados Unidos, la industria del tabaco ha cambiado el foco del debate, y ya no se centra en los efectos del HSM sobre la salud sino hacia las demandas económicas, en el sentido de que crear ambientes sin humo sería desastroso para la industria de la hostelería. La industria del tabaco ha invertido millones de dólares en la asociación nacional de restaurantes y en sus correspondientes internacionales ( 115 ) y, más recientemente, en la industria del juego ( 116 ). A pesar del hecho de que toda la investigación de alta calidad, con fondos económicos independientes, y la revisión por pares en el campo de los efectos de las políticas sin humo sobre la industria de la hostelería han demostrado de modo consistente que no hay efectos o que se produce un efecto positivo ( 117 , 118 ), estas demandas continúan recibiendo presiones de modo enérgico para oponerse a los lugares públicos y de trabajo sin humo. Al igual que con los esfuerzos anteriores de la industria para crear controversia sobre las pruebas de que fumar y el tabaquismo pasivo con peligrosos o crean adicción a la nicotina, estos esfuerzos para promocionar una información errónea sobre las repercusiones económicas de las restricciones del tabaquismo continúan siendo ampliamente aceptados. Sigue siendo un reto educar a los restauradores y otras personas de la industria de la hostelería para prevenirles de que se conviertan en soldados de a pie (con frecuencia sin que ellos lo sepan) de la industria del tabaco en su esfuerzo por mantener las ventas. Si el tabaco tuviese que ser introducido hoy como nuevo producto, no hay duda de que sencillamente las autoridades reguladoras prohibirían su introducción. A pesar de esto, la industria del tabaco sigue siendo un jugador político poderoso debido a sus contribuciones en forma de campañas y generales a otras muchas organizaciones en el mundo de las artes, ciencia y otras. Sólo cuando las instituciones involucradas en la salud eleven el coste político a otros organismos de trabajo con la industria del tabaco (incluidas las universidades, que continúan aceptando fondos de la industria) se atenuará este poder. Aunque es un reto difícil, no hay duda de que se ha progresado en las últimas décadas. Queda mucho por hacer.

Volver al principio FUTURO La fisiopatología del fumar activa y pasivamente y la ECV -los mecanismos son ya bien conocidos- y la profundidad de nuestra comprensión de los mecanismos de estos efectos continúan creciendo. Además, los beneficios rápidos y sustanciales de dejar de fumar deben continuar siendo confirmados tanto a nivel individual como de la sociedad. El hecho de que muchos cardiólogos y hospitales aún no criben de modo habitual en busca del consumo del tabaco y su tratamiento a pesar de las pruebas abrumadoras de un beneficio clínico muy rentable, es un serio contratiempo en la práctica clínica actual. El auténtico reto sigue siendo integrar este conocimiento en la práctica clínica habitual a todos los niveles del sistema de la atención médica, para hacer que el tratamiento de la adicción al tabaco sea habitual y esperado, como lo es comprobar la tensión arterial y tratar la hipertensión cuando ésta se identifica.

Volver al principio AGRADECIMIENTOS Deseamos expresar nuestra gratitud a Karen S. Hudmon, DrPH, MS, RPh, por sus comentarios sobre la sección de abandono del

tabaquismo.

Volver al principio Bibliografía 1. Centers for Disease Control and Prevention. Annual smoking—attributable mortality, years of potential life lost, and productivity losses —United States, 1997-2001. MMWR 2005;54:625-628. Citado aquí 2. Lightwood J, Fleischmann KE, Glantz SA. Smoking cessation in heart failure: it is never too late. J Am Coll Cardiol 2001;37:16831684. Citado aquí 3. Pierce JP, Gilpin EA. A historical analysis of tobacco marketing and the uptake of smoking by youth in the United States: 1890-1977. Health Psychol 1995;14:500-508. Citado aquí 4. World Health Organization (WHO). Why is tobacco a public health priority? Geneva: WHO, 2005. Citado aquí 5. Centers for Disease Control and Prevention. Cigarette Smoking Among Adults— United States, 2003. MMWR2005;54:509-513. Citado aquí 6. Gu D, Wu X, Reynolds K, Duan X, et al. Cigarette smoking and exposure to environmental tobacco smoke in China: The International Collaborative Study of Cardiovascular Disease in Asia. Am J Public Health 2004;94:1972-1976. Citado aquí 7. Ling PM, Glantz SA. Tobacco industry research on smoking cessation recapturing young adults and other recent quitters. J Gen Intern Med 2004;19:419-426. Citado aquí 8. Doll R, Peto R, Boreham J, Sutherland I. Mortality in relation to smoking: 50 years' observations on male British doctors. BMJ2004;328:1519. Citado aquí 9. Shopland DR, Anderson CM, Burns DM, Gerlach KK. Disparities in smoke-free workplace policies among food service workers. J Occup Environ Med 2004;46:347-356. Citado aquí 10. Centers for Disease Control and Prevention. Global youth tobacco survey. Atlanta: CDC, 2000. Citado aquí 11. Nebot M, Lopez MJ, Gorini G, et al. Environmental tobacco smoke exposure in public places of European cities. Tob Control 2005;14:60-63. Citado aquí 12. Navas-Acien A, Peruga A, Breysse P, et al. Secondhand tobacco smoke in public places in Latin America, 2002-2003. JAMA 2004;291:2741-2745. Citado aquí 13. Mahonen MS, McElduff P, Dobson AJ, et al. Current smoking and the risk of nonfatal myocardial infarction in the WHO MONICA Project populations. Tob Control 2004;13:244-250. Citado aquí 14. Law MR, Morris JK, Wald NJ. Environmental tobacco smoke exposure and ischaemic heart disease: an evaluation of the evidence. BMJ 1997;315:973-980. Citado aquí 15. U.S. Department of Health and Human Services. Women and smoking: a report of the Surgeon General. Washington, DC: USDHHS, 2001. Citado aquí 16. Benowitz NL. Cigarette smoking and cardiovascular disease: pathophysiology and implications for treatment* 1. Prog Cardiovasc Dis 2003;46:91-111. Citado aquí 17. U.S. Department of Health and Human Services. The health consequences of smoking. A report of the Surgeon General. Washington, DC: Centers for Disease Control and Prevention, National Center for Chronic Disease Prevention and Health Promotion, Office on Smoking and Health, 2004. Citado aquí 18. Isselbacher EM. Thoracic and abdominal aortic aneurysms. Circulation 2005;111:816-828. Citado aquí 19. Gocmez SS, Utkan T, Duman C, et al. Secondhand tobacco smoke impairs neurogenic and endothelium-dependent relaxation of rabbit corpus cavernosum smooth muscle: improvement with chronic oral administration of L-arginine. Int J Impot Res 2005;17:437444. Citado aquí 20. McVary KT, Carrier S, Wessells H. Smoking and erectile dysfunction: evidence based analysis. J Urol 2001;166:1624-1632. Citado aquí

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Capítulo 9 Estrógenos, Sexo Femenino Y Cardiopatía Pathmaja Paramsothy Robert H. Knopp VISIÓN GENERAL La muerte por enfermedad cardiovascular (ECV), debida a enfermedad coronaria y accidente vascular cerebral, es ligeramente más común en las mujeres que en los hombres. La ECV en mujeres es un problema de enormes dimensiones debido a las dificultades en el diagnóstico y a la mayor morbilidad y mortalidad asociadas con los eventos cardiovasculares en todas las edades. En las etapas medias de la vida, la ECV se asocia a múltiples factores de riesgo, generalmente más en mujeres que en hombres de la misma edad. Entre éstos, la diabetes es un factor de riesgo más grave en las mujeres que en los hombres, elevando las tasas de ECV en las mujeres con respecto a las de los hombres. La resistencia a insulina, la obesidad y el síndrome metabólico funcionan del mismo modo. Un ejemplo de esta relación es el mayor riesgo de elevadas concentraciones de triglicéridos y de bajas concentraciones de lipoproteína de alta densidad (HDL) en relación con la ECV en mujeres en comparación con los hombres. Por el contrario, las lipoproteínas de baja densidad (LDL) parecen ser el predictor más predominante de ECV en los hombres. El tabaquismo también es un factor de riesgo muy importante de ECV en las mujeres. En el contexto del empleo de anticonceptivos orales (AO), el tabaquismo puede multiplicar muchas veces el riesgo de ECV. En la posmenopausia, el tratamiento hormonal sustitutivo (THS) no previno la ECV en las mujeres con una edad media de 64 a 67 años en dos estudios prospectivos. Se observó un aumento en la incidencia de accidente vascular cerebral en uno de estos estudios. En cambio, los estrógenos pueden tener beneficio sobre la ECV si se administran antes del desarrollo de la aterosclerosis avanzada, por ejemplo al inicio de la menopausia. Por otra parte, las mujeres con ECV avanzada durante la menopausia o combinaciones de diversos factores de riesgo pueden tener un mayor riesgo con el tratamiento estrogénico. Así, es aconsejable una valoración completa de los factores de riesgo, que debe incluir pruebas de imagen vascular no invasivas y un criterio clínico cuidadoso al prescribir el THS en la menopausia. El parche de estrógenos es una modalidad atractiva de liberación de estrógenos, porque evita el efecto del primer paso hepático de los estrógenos orales sobre los factores de la coagulación. No se han descartado las distinciones potenciales entre los efectos vasculares de los progestágenos disponibles.

Volver al principio GLOSARIO Hiperlipemia combinada: elevaciones combinadas de triglicéridos por encima de 200 mg/dl y de colesterol de las LDL (C-LDL) por encima de los objetivos del National Cholesterol Education Program (NCEP): 70, 100, 130 o 160 mg/dl. Lipoproteína(a) [Lp(a)]: proteína de LDL que inhibe la fibrinólisis en los coágulos arteriales, aumenta el atrapamiento de LDL en la pared arterial, y es un factor de riesgo de ECV precoz, sobre todo en mujeres. Lipoproteínas remanentes: partículas aterogénicas, intermedias entre las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) y LDL en tamaño y metabolismo con potencial aterogénico. Proteína transportadora de ésteres de colesterol (PTEC): proteína que recicla el colesterol de HDL a LDL, conservando de este modo el colesterol del organismo. Síndrome de ovario poliquístico (SOP): manifestación común de resistencia a insulina en mujeres jóvenes, caracterizado por infertilidad, anovulación, hiperandrogenemia, menstruaciones irregulares y con frecuencia obesidad. Síndrome metabólico: síndrome de resistencia a insulina en el que se observan al menos tres de las siguientes cinco anomalías: obesidad abdominal, hipertrigliceridemia, baja concentración de HDL, hipertensión y aumento de la glucemia basal en ayunas. Los principales aspectos de este capítulo se ilustran en el siguiente caso real. Mujer de 25 años de edad que utilizaba AO y que fumaba una cajetilla de cigarrillos al día. Tuvo dolores costales vagos durante 1 año, que fueron diagnosticados inicialmente de ansiedad y reflujo gastroesofágico. El 4 de julio de 2000 fue visitada en un servicio de urgencias (SU) por dolor torácico y fue remitida a su domicilio. Doce horas después, en el mismo SU, se contempló la posibilidad de infarto de miocardio (IM) y entró en shock. Se realizó una angioplastia de dos vasos de urgencia, lo que salvó la vida de la paciente. Desde entonces son varias las angioplastias e intervenciones quirúrgicas de derivación trivasculares efectuadas, complicadas por estenosis bilateral de los vasos ilíacos. En la actualidad la paciente tiene cierto grado de deterioro intelectual. En la clínica, el colesterol fue de 182 mg/dl, los triglicéridos de 175 mg/dl y el colesterol de las HDL (C-HDL) de 24 mg/dl con 40 mg de atorvastatina. La Lp(a) fue de 30 mg/dl, en el percentil 75. Este caso suscita importantes preguntas. ¿Por qué tuvo esta paciente un IM? ¿Por qué no fue reconocido el IM durante la visita al SU? ¿Es realmente infrecuente este caso? ¿Es la forma de presentación y el perfil de riesgo singular en este caso o en las mujeres en general? ¿Cuál es el planteamiento del tratamiento del trastorno lipídico de esta paciente? Este capítulo intenta responder a estas preguntas.

Volver al principio INCIDENCIA DE CARDIOPATÍA ISQUÉMICA EN LAS MUJERES EN COMPARACIÓN CON LOS HOMBRES Sigue existiendo la percepción de que la enfermedad coronaria (EC) es infrecuente en las mujeres, especialmente en las jóvenes, y de que

la enfermedad arteriosclerótica es menos importante globalmente. Estas percepciones son incorrectas. La ECV es un asesino de igual magnitud en los hombres y en las mujeres en el transcurso de sus vidas. En el estado de Washington, la incidencia de muerte por ECV fue del 42% en las mujeres y del 39% en hombres en 1991, y del 33% en las mujeres y del 32% en los hombres en 2003 ( 1 , 2 ). En la totalidad de Estados Unidos, estas cifras se aproximan al 50%. El porcentaje ligeramente mayor en mujeres de muerte cardiovascular puede atribuirse a una mayor longevidad en las mujeres, y la edad es un factor de riesgo extraordinariamente poderoso por sí mismo. La mayor longevidad permite que la mortalidad femenina por ECV “sobrepase” a la del hombre en la vejez, sobre todo por accidente vascular cerebral, el 9,4% en las mujeres frente al 6,2% en los hombres ( 2 ). En los jóvenes, las tasas de ECV son ciertamente menores en las mujeres que en los hombres. Sin embargo, la tasa no es desdeñable y tiene relaciones definidas con los factores de riesgo cardiovascular. Tal como se muestra en la Figura 9.1, el aumento de la ECV con la edad en las mujeres del estudio de Framingham ( 3 ) es paralelo al aumento en los hombres, pero se retrasa en 10 a 15 años. Se observa una demora similar en las mujeres incluso con afecciones de alto riesgo tales como la hipercolesterolemia familiar heterocigótica. El retraso en el inicio se atribuye a la exposición premenopáusica a los estrógenos ováricos endógenos, pero no es inmune al paso del tiempo ( Fig. 9.1 ). Un ligero aumento en la curva de riesgo de la mujer aproximadamente en el momento de la menopausia puede reflejar la falta de estrógenos ( Fig. 9.1 ). En algunas mujeres la menopausia se desarrolla tempranamente (en especial en las fumadoras), y las concentraciones plasmáticas de estrógenos declinan hacia los 40 años (unos años antes de la menopausia), contribuyendo posiblemente a una aceleración de la aterogénesis antes de la menopausia.

Figura 9.1. Tasa anual de enfermedad coronaria (EC) en hombres (línea) y mujeres (barras) del Framingham Heart Study. (Fuente: Castelli WP. Cardiovascular disease in women. Am J Obstet Gynecol 1988;158:1553-1560, con permiso.) Herramientas de imágenes Puede apreciarse la importancia de la ECV en las mujeres jóvenes comparando las tasas de muerte por ECV en las mujeres con otras causas de mortalidad. Desde 1982, la mortalidad por cardiopatía se ha producido con una tasa de aproximadamente 11 por 100.000 en mujeres de 25 a 45 años, con poco declive, lo que refleja las tasas de ECV en las mujeres globalmente en la última década ( 4 ). La disminución en el estado de Washington desde 1991 puede ser atípica ( 2 ). En las mujeres jóvenes, aproximadamente un tercio de las muertes por cardiopatía tiene una etiología coronaria. En los hombres de edades comprendidas entre los 25 y 44 años, la tasa de ECV es de aproximadamente 30 por 100.000 -casi diez veces más que en las mujeres-. En cuanto a otras causas de mortalidad en mujeres, el cáncer explica 29 de 100.000 casos y los accidentes 14 de 100.000 ( 5 ). En un estudio de ingresos en el SU de personas jóvenes (edades entre 18 y 45 años) en busca de muerte súbita, 1 de 20 casos de cardiopatía isquémica se dio en una mujer joven ( 6 ). En otro estudio, una cuarta parte de todos los supervivientes de IM menores de 40 años de edad en un gran hospital eran mujeres ( 7 ). La principal cuestión es que la incidencia de ECV en las mujeres más jóvenes no es desdeñable, y va de 4 a 20 de la tasa habida en los hombres.

Las lesiones tempranas de la arteriosclerosis -estrías grasas y placas fibrosas- se observan tanto en los hombres como en las mujeres jóvenes. La mitad de los hombres y la cuarta parte de las mujeres de Bogalusa se hallaban afectados de esta forma. En los negros, los hombres y las mujeres estaban afectados por igual. En ambos sexos, las lesiones de estría grasa eran proporcionales a la concentración plasmática de C-LDL. Sin embargo, la concentración plasmática de colesterol de las lipoproteínas de muy baja densidad (C-VLDL) ( 8 ) se hallaba también asociada con lesiones, pero sólo en mujeres. Al investigar las lesiones coronarias, las de las mujeres se hallan más rellenas de lípidos, ricas en macrófagos y con una menor densidad fibrosa ( 9 ). Así, las lesiones de las mujeres podrían ser más inestables bajo ciertas circunstancias, así como revertir más fácilmente ( 10 ). Igualmente, la calcificación coronaria es la mitad de la observada en los hombres mediante tomografía computarizada ultrarrápida hasta los 60 años de edad, cuando se estrecha la diferencia entre los géneros ( 11 ). En Bogalusa se observó un exceso de IM agudo en las mujeres negras jóvenes ( 8 ), y este hecho se ha confirmado a nivel nacional, donde las mujeres negras tienen un riesgo del 50 al 75% de veces superior de muerte por cardiopatía desde 1950 ( 12 ) y hasta los 90 años ( 4 ). Las tasas ajustadas por edad por 100.000 fueron 190 en las negras y 110 en las blancas en 1988 ( 12 ). Las razones de este mayor riesgo pueden reflejar una carga de mayor riesgo de ECV en las mujeres afroamericanas.

Volver al principio DIFERENCIAS EN LA PRESENTACIÓN, TRATAMIENTO Y PRONÓSTICO DE LA ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR EN LAS MUJERES EN COMPARACIÓN CON LOS HOMBRES La tendencia a pasar por alto la ECV en las mujeres se ve complicada por una presentación menos clásica, que con mayor frecuencia es angina de pecho en las mujeres en comparación con el IM en los hombres. Entre las mujeres participantes en el estudio de Framingham, la incidencia anual de angina de pecho superó la del IM en más de 2:1 en el rango de edad de los 45 a los 64 años. En contraste, el IM superó a la angina en los hombres de todos los grupos de edad, que varió entre 1,5:1 a las edades de 45 y 64 años y 6,5:1 a las edades de 75 y 84 años ( 13 , 14 ). En un estudio reciente, las mujeres que acudieron para implantación de un stent tuvieron menos IM agudo que los hombres ( 15 ). El reconocimiento de dolor torácico de origen cardíaco es difícil en las mujeres porque es inesperado, con frecuencia atípico, y más a menudo de naturaleza no cardíaca que en los hombres. No es infrecuente el diagnóstico erróneo como fatiga crónica o trastorno psiquiátrico. La mayor incidencia de IM silente en las mujeres ( 14 ) puede relacionarse también con la naturaleza atípica de la presentación. Por ejemplo, una de nuestras pacientes manifestaba una fatigabilidad temprana con el ejercicio, pero no tuvo cambios en el ST en la prueba de esfuerzo en tapiz rodante. En último término, la paciente presentó una angina manifiesta y fue sometida a cirugía de derivación, con la que se resolvió la fatiga. Los estudios anatómicos podrían haberse realizado antes si se hubiese tenido en cuenta la hiperlipemia grave combinada, Lp(a) elevada e hiperglucemia basal (ver sección Guías para el screening de lípidos en las mujeres hiperlipémicas). Este caso ilustra también el hecho de que la tolerancia al ejercicio físico en las mujeres es más susceptible de resultados falsos positivos y falsos negativos que en los hombres. Si persiste la duda después de una prueba de esfuerzo negativa, puede solicitarse una prueba de imagen nuclear o ecocardiográfica después de la prueba de esfuerzo ( 16 , 17 ). Además, una coronariografía normal o negativa no significa necesariamente que no haya una aterosclerosis temprana o disfunción endotelial, especialmente en mujeres con factores de riesgo. Un IM tiene unas morbilidad y mortalidad mayores en las mujeres que en los hombres. La muerte súbita es más frecuente, y la mortalidad en el período temprano después del IM es mayor en las mujeres que en los hombres ( 18 , 19 and 20 ). Casi toda la mayor mortalidad en las mujeres se concentra en las primeras 4 semanas después del IM ( Fig. 9.2 ). Estos datos influyen sobre todas las estadísticas posteriores. Al cabo de 1 año se ha observado una tasa de mortalidad del 32% en las mujeres frente al 16% en los hombres en el estudio de Framingham ( 21 , 22 ). Así, la mortalidad no ajustada después del evento es aproximadamente un 50% superior en las mujeres durante varios intervalos. Estas tendencias fueron confirmadas y ampliadas recientemente ( 23 ) con un mayor riesgo de muerte en comparación con los hombres jóvenes ( 24 ). Los procedimientos de revascularización que incluyen la intervención percutánea y la cirugía de derivación muestran también unas mayores morbilidad y mortalidad a corto y a largo plazo en las mujeres que en los hombres, aunque la probabilidad de beneficio sigue siendo elevada en ambos sexos ( 25 , 26 and 27 ). Las intervenciones coronarias en las mujeres con isquemia coronaria se asocian con mayores complicaciones y menores beneficios ( 28 , 29 ). Un análisis de la experiencia con la implantación de stents en Alemania observó unas tasas de muerte y de IM mayores en mujeres a los 30 días (el 3,1 frente al 1,8% en hombres) pero iguales después de 1 año (el 6,0 frente al 5,8%) ( 15 ). En la Tabla 9.1 se resumen las diferencias entre hombres y mujeres en cuanto a la presentación clínica y el pronóstico. En cuanto a si existe un sesgo franco en el tratamiento por parte de los médicos de la cardiopatía isquémica y la indicación de cateterización cardíaca entre los dos sexos, dos trabajos indican que una toma de decisión menos agresiva es apropiada en mujeres en bajo riesgo de muerte cardíaca y poca probabilidad de beneficio ( 30 , 31 ), o con angina de pecho ( 32 ). Un estudio reciente ha observado más órdenes médicas de no resucitar, menos prescripción de aspirinas y menor tratamiento trombolítico en las mujeres que en los hombres con IM agudo ( 33 ). La diferencia por géneros persiste en los últimos estudios, especialmente en las mujeres afroamericanas. Específicamente, el tratamiento de reperfusión se efectuó después del IM en el 86,5% de los hombres blancos, el 83,3% de las mujeres blancas, el 80,4% de los hombres negros y el 77,8% de las mujeres negras ( 34 ). A la larga, la atención médica de la

mujer depende en gran medida de la interacción entre la paciente y el médico ( 35 ).

Figura 9.2. Curvas de mortalidad de Kaplan-Meier en 1 año en mujeres y hombres. La línea sólida representa a los hombres; la línea discontinua representa a las mujeres. (Fuente: Becker RC, Terrin M, Ross R, et al. Comparison of clinical outcomes for women and men after acute myocardial infarction. Ann Intern Med 1994; 120:635-645, con permiso.) Herramientas de imágenes Comparación entre hombres y mujeres

PRESENTACIÓN

Angina

M>H

Dolor torácico atípico

M>H

Muerte por IM

M>H

Muerte súbita

M>H

Prueba de esfuerzo falsa positiva

M>H

Pronóstico de angina para IM

MH

Morbilidad post-IM (no ajustada)

M>H

Mortalidad post-IM (ajustada)

M = a ligeramente > H

Mortalidad poscirugía de derivación aortocoronaria M = a > H

Mortalidad postangioplastia (ajustada y no ajustada) M > H Muerte e IM postimplantación de stent

M ≥ Ha

H: hombres; IM: infarto de miocardio; M: mujeres.

aM

> H a los 30 días, M = H a 1 año.

El mensaje más importante derivado de las mayores morbilidad y mortalidad, asociadas con la coronariopatía en las mujeres, es que se debe dar una gran prioridad al reconocimiento y tratamiento tempranos de los factores de riesgo y de los síntomas isquémicos tempranos en las mujeres. El otro aspecto es que los síntomas poco claros de fatiga o dolor torácico atípico deben ser trabajados de modo enérgico en busca de una potencial isquemia coronaria mediante prueba de esfuerzo o estrés farmacológico (cuando esté contraindicada la prueba de esfuerzo) y de técnicas de imagen de perfusión miocárdica, sobre todo cuando haya factores de riesgo de EC y especialmente cuando se den en combinación.

Volver al principio FACTORES DE RIESGO DE ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR EN LAS MUJERES EN COMPARACIÓN CON LOS HOMBRES La hipertensión y el tabaquismo son factores de riesgo de coronariopatía en las mujeres al igual que lo son en los hombres ( 13 ). El tabaquismo fue el peor de los factores de riesgo aisladamente en hombres ( 36 ), pero pareció tener un menor impacto en las mujeres. No obstante, en un estudio de 119.404 enfermeras, el riesgo cardiovascular del tabaquismo fue claro ( 37 ) y pareció aumentar en gravedad en recientes cohortes de nacimiento ( 38 ). La interacción del tabaquismo con el empleo de AO también es muy fuerte (ver la sección Empleo de anticonceptivos orales y riesgo de enfermedad cardiovascular). La Lp(a), el fibrinógeno y la homocisteína funcionan como factores de riesgo en las mujeres, así como en los hombres ( 39 , 40 and 41 ). La proteína C reactiva (PCR), marcador de inflamación, es un fuerte factor de riesgo e inflamación de EC en mujeres ( 41 ). La obesidad abdominal, la ganancia de peso desde los 18 años y los aumentos de peso corporal -aun con índices de masa corporal inferiores a 27- se asocian con una mayor incidencia de ECV en mujeres ( 42 ). Parte de esta asociación puede estar mediada por la fuerte asociación de la PCR con la obesidad abdominal ( 43 ). Otros dos factores de riesgo en las mujeres son el estrés marital ( 44 ) y los primeros días del ciclo menstrual ( 45 ). La diabetes, el aumento de la concentración de triglicéridos y unas bajas concentraciones de HDL son factores de riesgo más potentes en las mujeres que en los hombres. La diabetes confiere un mayor incremento de susceptibilidad a la aterosclerosis en las mujeres que en los hombres, lo que da lugar a que las mujeres diabéticas tengan una tasa absoluta de coronariopatía igual o muy próxima a la de los hombres ( 46 , 47 and 48 ). La diabetes puede conferir un mayor riesgo de mortalidad que haber tenido un IM previo (sin diabetes) en las mujeres ( 48 ). El exagerado efecto diabético sobre la ECV en las mujeres es más acusado en las mujeres de mediana edad y se atenúa con la edad, al igual que sucede con el efecto del colesterol debido a la mayor incidencia de coronariopatía por otras causas, especialmente la edad ( 49 ). El mayor impacto de la diabetes sobre la ECV en las mujeres en comparación con los hombres se debe a unas concentraciones de lipoproteínas más alteradas en las mujeres que en los hombres ( 50 , 51 and 52 ), así como a los otros factores de riesgo clásicos de ECV ( 51 ). Se requieren nuevos estudios para saber si el sexo femenino exagera los mecanismos aterogénicos adicionales en la diabetes, tales como la oxidación de las lipoproteínas y la glucooxidación. El colesterol total en plasma se relaciona con el riesgo de cardiopatía de modo diferente en las mujeres que en los hombres. El aumento de la ECV en los hombres a partir de una concentración de colesterol de baja a alta es de casi diez veces en los hombres de 35 años de edad, pero se atenúa con los años hasta sólo 1,2 veces a los 65 años de edad. En las mujeres de 65 años de edad, el aumento del riesgo de ECV asociado con una concentración elevada de colesterol es del doble, pero con un incremento absoluto similar a los hombres: el 2,4 frente al 1,9%. Esta tendencia persiste hasta edades avanzadas, cuando las LDL tienen un riesgo relativo más elevado en las mujeres que en los hombres ( 53 ). De nuevo, el descenso del riesgo relativo del colesterol se debe a la dilución de este efecto por la mayor tasa de ECV con la edad. El grupo de factores de riesgo asociados con la ECV en la edad mediana difiere también entre los hombres y las mujeres. Dado que las mujeres tienden a estar protegidas en comparación con los hombres y tienen un retraso de 10 a 15 años en la curva que describe la elevación en la incidencia de ECV (ver Fig. 9.1 ), se desprende que para que una mujer tenga coronariopatía en la edad mediana ha de tener más factores de riesgo o una mayor carga de riesgo que un hombre para experimentar EC, como se observa en muchos estudios ( 15 , 54 ). La principal afección que encarna muchos factores de riesgo es el síndrome metabólico, que se origina de la obesidad y de la resistencia a la insulina ( 55 ). Se define el síndrome metabólico como tener tres de cinco criterios, a saber: obesidad abdominal, hipertensión, hiperglucemia, hipertrigliceridemia y disminución de C-HDL ( 56 ). Los dos criterios sobre los lípidos definen la hiperlipemia combinada ( 57 , 58 ). También se asocian anomalías en los factores de coagulación, como un aumento de las concentraciones del factor VII y del inhibidor-1 del activador del plasminógeno, como de los marcadores de la inflamación, como la PCR y el amiloide A en suero (AAS), que se asocia con “HDL inflamatorio” disfuncional ( 59 ). Así, una sola entidad, el síndrome metabólico, puede encarnar de tres a ocho

factores de riesgo o más y causar EC prematura en las mujeres de mediana edad. La coronariopatía en las mujeres de mediana edad se asocia muy estrechamente con el síndrome metabólico. La diabetes y la hipertensión se hallan hiperrepresentadas tres y cinco veces, respectivamente, en las mujeres con coronariopatía en comparación con las mujeres que no la padecen. Además, la diabetes, la hipertensión y la hiperlipemia se hallan presentes en más mujeres que en hombres con IM en virtualmente todos los estudios ( 15 , 18 , 19 and 20 , 25 , 30 , 35 , 60 , 61 , 62 and 63 ). En el reciente estudio WISE, el síndrome metabólico predijo la coronariopatía, mientras que la obesidad sola no la predijo ( 64 ). Las anomalías plasmáticas de los triglicéridos y HDL son predictores de riesgo más potentes de EC en las mujeres que en los hombres. Las elevaciones de los triglicéridos se asocian con un aumento de 1,8 veces en el riesgo de ECV en mujeres en comparación con un aumento de 1,2 veces en el riesgo en los hombres ( 65 ). De modo similar, una reducción en el C-HDL se asocia más fuertemente con el riesgo de ECV en las mujeres que en los hombres. Una disminución de 1 mg/dl en el C-HDL se asocia con un aumento del 3 al 4% en EC en las mujeres en comparación con un aumento del 2% de la coronariopatía en los hombres ( 66 ). Se ve confirmada la importancia de los triglicéridos y de las HDL en relación con la ECV cuando se estratifica la arteriosclerosis coronaria de acuerdo con la gravedad angiográfica. La elevación del colesterol total, del C-LDL y de la apoproteína B se asocian muy fuertemente con la gravedad en los hombres. En contraste, una elevación del C-VLDL, del colesterol de las lipoproteínas de densidad intermedia, de triglicéridos LDL y una baja concentración de apoproteína A-I se asocian muy estrechamente con la gravedad en las mujeres ( 67 ). De nuevo, las anomalías lipídicas del síndrome metabólico predominan sobre la LDL como factores de riesgo de ECV en las mujeres. En las mujeres, una manifestación temprana del síndrome metabólico es el SOP, con las características de hiperandrogenemia, períodos irregulares y alopecia con patrón masculino. Tales mujeres tienen típicamente el perfil lipídico de la hiperlipemia combinada. A la inversa, las mujeres con ECV tienen más frecuentemente una historia de SOP ( 68 ). Los tratamientos incluyen metformina 500 mg dos veces al día durante la primera semana y 1 g dos veces al día después, si se tolera (diarrea), y tiazolidinedionas (p. ej., pioglitazona), 15 o 30 mg al día si se tolera (ganancia de líquidos y de peso subcutáneo). Ambos medicamentos reducen la hiperandrogenemia y la dismenorrea ( 69 , 70 ). También es muy importante la pérdida de peso modificando la dieta y realizando de modo regular ejercicio aeróbico. Un nuevo razonamiento de que la hiperlipemia combinada en el síndrome metabólico es causa importante de coronariopatía prematura en las mujeres de mediana edad deriva de la distribución de la arteriosclerosis en el árbol vascular en las mujeres en comparación con la observada en los hombres ( 1 , 71 ). El aumento en la superficie arterial afectada por la arteriosclerosis se produce más tarde en las mujeres que en los hombres, en aproximadamente 10 años, pero la distribución de la arteriosclerosis en las mujeres es mayor en la aorta y menor en la circulación coronaria que en los hombres. La distribución más periférica de la vasculopatía arteriosclerótica es típica de los pacientes con diabetes, hipertrigliceridemia y baja concentración de HDL -características todas ellas del síndrome metabólico-. En resumen, el síndrome metabólico y su hiperlipemia combinada asociada son más prevalentes en las mujeres con arteriosclerosis en la edad media que en los hombres. El tratamiento debe dirigirse hacia la totalidad del trastorno metabólico (p. ej., resistencia a insulina, obesidad, hipertensión, hiperglucemia, dislipemia) ( 72 ) y no hacia un único factor, tal como una LDL elevada, por muy importante que sea. En la Tabla 9.2 se enumeran los factores de riesgo importantes en las mujeres.

Síndrome metabólico (síndrome X) Resistencia a insulina Obesidad Hipertensióna Diabetesa Hiperlipemias combinadas Baja concentración de colesterol HDL (< 40 mg/dl)a SOP (amenorrea, hirsutismo, infertilidad) Tabaquismoa Inactividad Edad> 55 añosa Hipercolesterolemia familiar o poligénica Aumentos en la homocisteína Historia familiar de enfermedad coronaria precoz: menores de 55 años en hombres y 65 años en las mujeres (familiares de primer grado)a

Empleo de anticonceptivos orales en presencia de otros factores de riesgo Lp(a) HDL: lipoproteínas de alta densidad; Lp(a): lipoproteína (a); SOP: síndrome del ovario poliquístico.

a Denota

factores de riesgo oficiales del National Cholesterol Education Program. Ver Executive Summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA 2001;285:2486-2497.

Volver al principio RESPUESTA A LA DIETA Y ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR Los estudios de alimentación controlada indican que la LDL en las mujeres responde aproximadamente un 30% menos a la dieta y al colesterol que en los hombres, aunque este hecho no se observa en intervenciones dietéticas libres ( 73 , 74 ). Más sólidos son los descensos en C-HDL en las mujeres sometidas a una dieta baja en grasas -5 al 6% en comparación con el 1 al 3% en los hombres después de 6 y 12 meses de dieta- con la mayor reducción observada en C-HDL2 , la porción sensible a los estrógenos y el ejercicio de la HDL ( 74 , 75 ). A la inversa, la HDL es más sensible al colesterol y a la dieta rica en grasa en las mujeres. No hay diferencias en las recomendaciones dietéticas entre hombres y mujeres en las guías nacionales actuales ( 56 ). Sin embargo, las dietas bajas en grasas tienden a elevar los triglicéridos y a disminuir la HDL. Dado que estas anomalías son más importantes en las mujeres que en los hombres, y que una ingesta más rica en grasa disminuye las concentraciones de triglicéridos ( 75 , 76 ), se desprende que puede ser más aconsejable una alimentación más generosa en un contenido graso permisible. En la actualidad, el NCEP permite del 25 al 35% de las calorías de la alimentación en forma de grasa, pero hasta el 40% de contenido en grasa puede ser beneficioso (como grasa poliinsaturada y grasa monoinsaturada) en relación con la dislipemia del síndrome metabólico y prevención de la coronariopatía, sobre todo en las mujeres ( 76 , 77 ).

Volver al principio EFECTOS DE LOS ESTEROIDES GONADALES SOBRE EL METABOLISMO DE LAS LIPOPROTEÍNAS Y SU SIGNIFICADO CLÍNICO En la Figura 9.3 se exponen los efectos de las hormonas sexuales y del género sobre el metabolismo de las lipoproteínas. El principal aspecto de la ilustración es que los estrógenos y el género femenino favorecen el tráfico metabólico del transporte del colesterol en virtualmente todas las vías, elevando los triglicéridos, disminuyendo la LDL y aumentando la HDL, y favoreciendo el reciclaje del colesterol de LDL a HDL. Los progestágens, los andrógenos y el género masculino tienen el efecto opuesto ( 1 , 78 , 79 ). Elevación de los triglicéridos en plasma Probablemente el efecto mejor reconocido del tratamiento con estrógenos sea un aumento de los triglicéridos en plasma ( 80 ). Este efecto es mayor cuando se administra el estrógeno por vía oral y menor cuando se administra por vía sistémica por inyección, parche o secreción ovárica natural ( 1 , 78 , 79 ). El aumento en las concentraciones plasmáticas de triglicéridos se debe a una mayor secreción de triglicéridos por el hígado en forma de una mayor entrada de VLDL en la circulación. La forma más extema en la naturaleza de predominio estrogénico es el embarazo ( 81 , 82 ). El tratamiento estrogénico puede interactuar con la diabetes o con la deficiencia genética en lipoproteína lipasa y causar una marcada hipertrigliceridemia que puede dar lugar a pancreatitis si las concentraciones superan los 2.000 mg/dl. Las implicaciones clínicas son que la mujer a la que se administran estrógenos, especialmente estrógenos en la posmenopausia, primero debe estudiarse en cuanto a la elevación de los triglicéridos. Si las concentraciones plasmáticas de triglicéridos se hallan por encima de 300 mg/dl, se debe suspender el estrógeno oral. En la posmenopausia pueden administrarse estrógenos por medio de un parche porque tiene un escaso efecto sobre los triglicéridos en ausencia del efecto de primer paso hepático ( 83 ). El raloxifeno, modulador selectivo del receptor de estrógeno, puede elevar los triglicéridos en tales pacientes, aunque no en la mayoría de las mujeres posmenopáusicas ( 83 ). En contraste con los estrógenos, los andrógenos y los progestágens androgénicos antagonizan el efecto del estrógeno y tienden a inducir unas menores concentraciones de triglicéridos en plasma. Por ejemplo, se puede emplear un esteroide anabolizante como el estanozolol o la oxandrolona como último recurso en el tratamiento de la hipertrigliceridemia grave (> 2.000 mg/dl) y pancreatitis recurrente, aunque pueden producirse efectos secundarios sobre la LDL y la HDL ( 84 ). Metabolismo de las lipoproteínas remanentes Las lipoproteínas remanentes son el producto de la eliminación de los triglicéridos de los quilomicrones y VLDL, tal como se ilustra en la Figura 9.3 . Los receptores hepáticos de LDL reconocen los remanentes por la presencia de apoproteína E3 o E4 en la superficie de la

partícula. Sin este reconocimiento, se produce la enfermedad por eliminación de remanentes, o hiperlipemia de tipo III. Dado que los estrógenos aumentan el receptor de LDL por regulación, los estrógenos pueden corregir la enfermedad por eliminación de remanentes ( 1 , 80 , 85 ). Lamentablemente, la experiencia clínica indica que las mujeres hipertrigliceridémicas que utilizan estrógenos pueden acudir con enfermedad por eliminación de remanentes. Esta aparente discrepancia refleja la doble etiología de la hiperlipemia de tipo III, que implica una excesiva entrada de VLDL en la circulación y un trastorno de la eliminación de remanentes. Es preciso que los clínicos se muestren alerta sobre la posibilidad de que los estrógenos puedan mejorar o agravar la hiperlipemia de tipo III.

Figura 9.3. Efectos de los esteroides sexuales sobre el metabolismo de las lipoproteínas. La anchura de las líneas indica la tasa de tráfico de colesterol bajo la influencia de estrógenos o de progestágenos/andrógenos. Los signos de interrogación indican los efectos con documentación incierta o poco clara. B/E: receptor de las lipoproteínas de baja densidad; Col: colesterol; CL: colesterol libre; E: proteína relacionada con LDL o LRP que reconoce la apo E; HDL: lipoproteínas de alta densidad; LDL: lipoproteínas de baja densidad; LH: lipasa hepática; LPL: lipoproteína lipasa; PTEC: proteína de transferencia de ésteres de colesterol; VLDL: lipoproteínas de muy baja densidad Herramientas de imágenes Un segundo paso en el proceso de eliminación de remanentes es la retirada de triglicérido del remanente por la lipasa hepática ( 1 ). La actividad de la lipasa hepática está reducida por los estrógenos, causando que en el embarazo, anticoncepción oral y tratamiento hormonal en la posmenopausia las lipoproteínas aumenten el contenido en triglicéridos. Clínicamente, la deficiencia en lipasa hepática se parece a la enfermedad por retirada de remanentes, pero los estrógenos la empeoran, no la mejoran. Los progestágenos tienen el efecto opuesto al aumentar la actividad de la lipasa hepática -efecto que se asocia con un aumento del riesgo de ECV ( 86 )-. Metabolismo de las lipoproteínas de baja densidad Las menores concentraciones de C-LDL con el tratamiento estrogénico son mayores con las formulaciones estrogénicas administradas por vía oral debido a la mayor actividad del receptor de LDL. La reducción de LDL con las formulaciones en parche se debe menos a la ausencia del primer paso del estrógeno por el hígado que se asocia a la administración hormonal por vía oral. Las dosis de sustitución estrogénica típicas son de 0,625 mg de estrógeno equino (Premarina) o 17β-estradiol (Estrace) 1 o 2 mg/día, ambas por vía oral. Las dosis típicas en parche son Estraderm o Vivelle, 50 o 100 μg renovados cada 3 días; Climara, 50 o 100 μg renovado cada 7 días; o Estrace sublingual en mujeres con sensibilidad al parche (ver sección sobre Recomendaciones clínicas). Los costes varían de 15 a 25 dólares por mes o más. Parece ser preferible la administración oral del tratamiento hormonal sustitutivo al parche o a la administración sistémica por los efectos sobre las LDL o HDL (ver la sección Efectos de las hormonas esteroides sexuales en la posmenopausia sobre las lipoproteínas, el metabolismo de los hidratos de carbono y la coagulación). No obstante, los estrógenos orales pueden exacerbar la síntesis hepática de otras muchas proteínas, incluidos VLDL y factores de coagulación. Así, parecen ser preferibles los estrógenos en parche, ya que simulan la entrada sistémica de estrógenos ováricos. En contraste con los estrógenos, las dosis altas de andrógenos aumentan el C-LDL al disminuir la actividad del receptor de LDL. Si el andrógeno es la testosterona, que es convertida en parte a estradiol por las aromatasas tisulares, no se observa efecto alguno sobre las concentraciones de LDL ( 79 ). Metabolismo de la lipoproteína(a) La Lp(a) se asocia con la LDL y exagera su aterogenicidad inherente. La Lp(a) es un homólogo de plasminógeno no fibrinolítico transportado por la apoproteína B LDL, por lo que se forma Lp(a) ( 36 , 39 ). El estrógeno reduce las concentraciones de Lp(a) en dosis moderadas a altas ( 78 , 79 ). El raloxifeno y el tamoxifeno, moduladores selectivos del receptor de estrógeno, disminuyen también la Lp(a) ( 78 , 79 , 83 ). Aún más paradójicamente, los andrógenos disminuyen la Lp(a) ( 79 ). Metabolismo de las lipoproteínas de alta densidad Un efecto bien conocido de los estrógenos es el aumento de las concentraciones en plasma del C-HDL. El aumento en el C-HDL se

confina al C-HDL2 rico en lípidos más flotantes. Las concentraciones de C-HDL3 permanecen sin cambios. Dado que el C-HDL2 también aumenta selectivamente con medidas higiénicas tales como el ejercicio físico, se pensó originalmente que el C-HDL2 era la única fracción beneficiosa del C-HDL. Esta conclusión ya no parece ser válida, pero un aumento en C-HDL2 se asocia, no obstante, con una reducción en el riesgo de ECV. El aumento en la concentración de C-HDL2 se debe a un aumento en la secreción de apolipoproteína A-I por el hígado y a una reducción de la captación de C-HDL2 mediada por la lipasa hepática y de fosfolípidos (cuantitativamente los dos lípidos más importantes de las HDL). El colesterol también puede reciclarse a partir de las HDL a LDL y VLDL, poniéndose de nuevo a disposición de las células por la enzima plasmática que lleva a cabo este proceso: la proteína de transferencia de los ésteres de colesterol (PTEC), que depende de los estrógenos. Con los estrógenos reduciendo también la captación hepática a través de una disminución de la actividad de la lipasa hepática, el efecto global es favorecer el transporte del colesterol y reciclarlo en el torrente circulatorio (ver referencias de Knopp et al [ 1 , 78 , 79 ] para revisiones).

Volver al principio EFECTOS DE LOS ESTRÓGENOS, PROGESTÁGENOS Y ANDRÓGENOS SOBRE LA BIOLOGÍA ENDOTELIAL Y VASCULAR Además de los efectos sobre las lipoproteínas, los estrógenos tienen numerosos efectos directos sobre la pared arterial. Éstos comprenden una menor penetración de la pared arterial por la LDL ( 87 ), una menor retención de LDL en la pared arterial ( 88 ) y una menor respuesta inflamatoria ( 89 ), lo que implica una menor liberación de citocinas y generación de moléculas de respuesta inflamatoria en el endotelio arterial, la íntima y la media (ver Zhu et al [ 90 ] para revisión y Fig. 9.4 ). Algunos de estos efectos pueden guardar relación con el efecto antioxidante de los estrógenos ( 90 ). Otros se hallan mediados por complejos efectos genómicos o no genómicos mediados por el receptor estrogénico o los macrófagos y la pared arterial ( 91 , 92 ). Es importante destacar que los receptores estrogénicos se encuentran en menores cantidades o se hallan ausentes en áreas de aterosclerosis, lo que puede explicar la ausencia de beneficio vascular por los estrógenos en estudios clínicos recientes ( 93 ) (ver la sección Efectos del tratamiento hormonal en la posmenopausia sobre la coronariopatía).

Figura 9.4. Efectos beneficiosos de los estrógenos sobre la biología de la pared arterial. En este contexto, los eventos mediados por los estrógenos en el plasma, endotelio e íntima media son beneficiosos para la pared arterial.Ach: acetilcolina; apo: apoproteína; CE: célula epidérmica; CML: célula muscular lisa; eNOS: óxido nítrico sintasa endotelial; FCF: factor de crecimiento fibroblástico; HDL: lipoproteínas de alta densidad; ICAM-1: molécula-1 de adhesión intercelular; LDL: lipoproteínas de baja densidad; Lp(a): lipoproteína(a); MEC: matriz extracelular; NF-kB: factor nuclear kB; NO: óxido nítrico; PAI-1: inhibidor-1 del activador del plasminógeno; Plt: plaqueta; TNF: factor de necrosis tumoral; TPA: activador del plasminógeno tisular; VCAM-1: molécula-1 de adhesión celular vascular. Herramientas de imágenes Un efecto prácticamente instantáneo del estrógeno es el aumento de la actividad de la sintasa del óxido nítrico, generación del óxido nítrico y vasodilatación. Este efecto puede revertir la respuesta vasoconstrictora paradójica a la acetilcolina en las arterias arterioscleróticas ( 94 ) ( Fig. 9.5 ). En efecto, la administración de estrógeno puede revertir el vasoespasmo clínico en minutos y ser un tratamiento útil en el síndrome X cardiológico ( 95 , 96 ). Además, los estrógenos se asocian a unas concentraciones plasmáticas

menores del vasoconstrictor endotelina ( 97 ). Sorprendentemente, la testosterona y otros andrógenos pueden tener un efecto vasodilatador en las arterias sanas ( 92 , 98 , 99 ). Muy recientemente se han descrito efectos vasoconstrictores de los progestágenos sobre el tono vasomotor arterial ( 100 ), así como que el acetato de medroxiprogesterona (MPA) elimina el efecto antiaterosclerótico del estrógeno en los monos y ratas alimentados con colesterol ( 101 , 102 ). La testosterona y un progestágeno androgénico promueven también la aterogénesis en monos alimentados con colesterol ( 103 ), y al ser antiestrógenos pueden oponerse también al efecto antioxidante del estrógeno ( 104 ).

Figura 9.5. Cambio medio en porcentaje en el diámetro coronario después de dosis graduadas de acetilcolina. Las líneas verticales indican el error estándar de la media. Los valores de p reales para comparación del tratamiento hormonal sustitutivo (THS)+ frente a THS- en relación con cada una de las dosis de acetilcolina son 0,03, 0,001 y 0,0004, respectivamente. (Fuente: Herrington DM, Braden GA, Williams JK, et al. Endothelial-dependent coronary vasomotor responsiveness in postmenopausal women with and without estrogen replacement therapy. Am J Cardiol 1994;73:951-952, con permiso.) Herramientas de imágenes Otro modo por el cual las hormonas sexuales afectan a la fisiología de la pared arterial es por medio del sistema pared arterialprostaglandina, que puede favorecer la vasoconstricción y la agregación plaquetaria si la formación de tromboxano es dominante, y la vasodilatación y la menor agregación plaquetaria si domina la prostaciclina. Los estrógenos favorecen la dominancia prostaciclínica, mientras que la testosterona favorece la formación de tromboxano, disminuye la formación de prostaciclinas y favorece la unión del receptor de tromboxano plaquetario en las plaquetas (ver Pratico y FitzGerald [ 99 ] para una revisión). En resumen, hay numerosas pruebas de la presencia de receptores de estrógenos en las paredes arteriales sanas y una regulación directa, casi instantánea, de la generación de óxido nítrico y del tono vasomotor, penetración y metabolismo de LDL en la pared arterial y de la respuesta inflamatoria subyacente.

Volver al principio EFECTOS DE LOS ANTICONCEPTIVOS ORALES SOBRE EL METABOLISMO DE LAS LIPOPROTEÍNAS Y LA ATEROGÉNESIS El antagonismo entre los efectos estrogénicos y progestogénico-androgénicos sobre las lipoproteínas se representa en las tres generaciones de AO. La primera generación contenía dosis elevadas de estrógenos y progestágenos, alguna dominante en estrógenos y alguna dominante en andrógenos ( 105 ). Los AO dominantes en estrógenos se asociaban con unas concentraciones elevadas de

triglicéridos y de C-HDL y con unas concentraciones normales de C-LDL, mientras que los AO dominantes en andrógeno-progestágenos inducían menores concentraciones de triglicéridos, mayores de C-LDL y menores de C-HDL. Las formulaciones de segunda generación mostraron unos efectos menos acusados sobre las concentraciones de triglicéridos, C-LDL y C-HDL, aunque aún se podían observar diferencias con relación al estrógeno frente a progestágeno-andrógeno. Las píldoras de tercera generación en uso en la actualidad se asocian con unas concentraciones normales de C-LDL y concentraciones mayores de C-HDL, y parecen ser dominantes en estrógenos. Como consecuencia, aún se observan elevaciones del 30 al 40% en los triglicéridos. Tal como se ha mencionado, persiste una tendencia a la trombosis venosa ( 106 , 107 ). Además, el equilibrio estrógeno-progestágeno afecta a la sensibilidad a la insulina y a las concentraciones de los factores de coagulación ( 108 ), con dominancia en estrógenos, lo que favorece la sensibilidad a la insulina y una reducción en las concentraciones plasmáticas de fibrinógeno ( 108 ). El principal aspecto es que los AO, dependiendo de su composición, pueden afectar a varios de los ejes de los factores de riesgo aterosclerótico. Tiene sentido que en las mujeres que toman AO se analicen las concentraciones de lipoproteínas y glucosa al menos una vez después de haber iniciado el tratamiento. No todas las mujeres responden de igual modo y en ocasiones los cambios inducidos por las hormonas en las lipoproteínas pueden ser acusados. También es muy importante que las mujeres que toman AO traten de modo enérgico sus factores de riesgo de cardiopatía.

Volver al principio EMPLEO DE ANTICONCEPTIVOS ORALES Y RIESGO DE ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR Poco después de la introducción de la anticoncepción oral en la década de 1960, aparecieron artículos sobre trombosis venosa y accidente vascular cerebral con el empleo de AO. No es sorprendente la ocurrencia de trombosis venosa porque los primeros AO contenían entre 100 y 150 μg de etinilestradiol, cuatro a ocho veces las dosis de los actuales AO. Poco después, se publicaron artículos de un exceso de tres veces de EC en las mujeres que tomaban AO, con combinaciones de factores de riesgo que aumentaban el riesgo de modo exponencial ( 109 , 110 ). Estos datos demuestran que la teoría de los factores de riesgo de la arteriosclerosis se aplica a las mujeres jóvenes y que el consumo de AO incrementa este riesgo. En la actualidad, las dosis diarias de estrógeno en los AO son de 20 a 35 μg de etinilestradiol. Incluso a estas dosis, aún se produce trombosis venosa ( 107 ) y puede ser favorecida por mutaciones procoagulantes tales como el factor V de Leiden ( 106 ). La menor androgenicidad de algunos de los AO de tercera generación parece que convierte la formulación en más estrogénica, aun cuando la dosis de estrógeno no haya cambiado ( 108 ). Así, parece que hay un aumento de dos a tres veces de cardiopatía, aunque con una tasa absoluta baja ( 107 , 111 ). De nuevo, la interacción con los factores de riesgo de ECV puede multiplicar en gran medida este riesgo. El tabaquismo es particularmente notable. El riesgo de coronariopatía en una mujer fumadora de cigarrillos que toma AO aumenta en aproximadamente 20 a 30 veces con respecto al basal, y en aproximadamente seis a ocho veces por encima del riesgo de fumar cigarrillos sólo en cuanto a coronariopatía ( 112 , 113 ) ( Fig. 9.6 ). La recomendación estándar es que las fumadoras de más de 35 años no deben tomar AO. El mecanismo del riesgo incrementado de ECV con el consumo de AO y fumar consiste en lesión arterial por tabaquismo y trombosis en el sitio de la lesión arterial por el componente estrogénico del AO. La lesión arterial inducida por el tabaquismo incluye erosión endotelial aguda ( 114 ) así como una mayor formación crónica de placas arterioscleróticas ( 115 ).

Figura 9.6. Efecto del tabaquismo y de los anticonceptivos orales (AO) sobre el riesgo de infarto de miocardio (IM) en mujeres menores de 50 años. (Fuente: adaptado de Rosenberg L, Kaufman DW, Helmrich S, et al. Myocardial infarction and cigarette smoking in women younger than 50 years of age. JAMA 1985;253:2965.) Herramientas de imágenes El mensaje importante es que hay que considerar el riesgo de ECV cuando se prescriben AO, y que se deben comprobar en todas las mujeres el perfil lipídico, la tensión arterial, HbA1C, estatura y peso cuando se considere el empleo de AO ( 116 ). En la Tabla 9.2 se resumen los factores de riesgo de ECV en mujeres.

Volver al principio EFECTOS DE LAS HORMONAS ESTEROIDES SEXUALES EN LA POSMENOPAUSIA SOBRE LAS LIPOPROTEÍNAS, EL METABOLISMO DE LOS HIDRATOS DE CARBONO Y LA COAGULACIÓN Las concentraciones de C-LDL son mayores en las mujeres posmenopáusicas que en las mujeres jóvenes, en parte debido a la ausencia de estrógenos endógenos ( 1 , 78 , 79 ). Cuando se ha estudiado a las mujeres hasta la menopausia y se produce la deficiencia en estrógenos, la concentración de C-LDL aumenta en 12,0 mg/dl (0,31 mmol) y el C-HDL disminuye en 3,5 mg/dl (0,09 mmol) ( 109 ). La insulina, la glucosa y el peso corporal aumentan también con la menopausia, lo que indica un amplio efecto de los estrógenos. Los estrógenos orales elevan el C-HDL a 8 mg/dl (0,15 a 0,2 mmol) ( 117 ). Se producen menores aumentos en la HDL con los estrógenos en parche ( 117 ). La administración de progestágenos, MPA, con estrógenos orales disminuye el aumento del C-HDL hasta aproximadamente 1,5 mg/dl (˜ 0,04 mmol/l) por encima del nivel basal. En contraste, la elevación del C-HDL con progesterona natural micronizada y estrógenos equinos quedó casi completamente preservada (aumento de 5 mg/dl o 0,13 mmol por encima del nivel basal). Se observaron reducciones en el C-LDL de aproximadamente 14,5 a 17,5 mg/dl (0,37 a 0,45 mmol) con independencia de la cantidad o del tipo de gestágeno del estudio. Las elevaciones en los triglicéridos fueron menores, entre 11,4 y 13,7 mg/dl (0,13 a 0,15 mmol), y menos que las elevaciones de los triglicéridos asociadas con la anticoncepción oral. En el mismo estudio, las concentraciones de glucosa e insulina en plasma fueron menores con los estrógenos y mayores con el progestágeno a dosis altas más estrógeno ( 117 ). Las cantidades relativas de progestrógeno y gestágeno afectaron también a las concentraciones de los factores de la coagulación. La concentración de fibrinógeno disminuyó en las mujeres posmenopáusicas que tomaban estrógenos, al igual que en las que tomaban AO ( 108 ). La adición de progesterona natural o el aumento de la dosis de MPA (Provera) tuvo el efecto opuesto.

En varios estudios se ha observado un aumento en las concentraciones de PCR con el consumo de estrógenos ( 118 ). Este aumento puede conducir a un incremento en la actividad de la vía del complemento y favorecer los procesos inflamatorios ( 119 ). El efecto es consecuencia del primer paso del estrógeno oral por el hígado; los estrógenos en parche no se asocian con aumento de la PCR.

Volver al principio EFECTOS DEL TRATAMIENTO HORMONAL EN LA POSMENOPAUSIA SOBRE LA CORONARIOPATÍA Más de 50 estudios con casos y controles y de cohortes prospectivos han comparado la enfermedad vascular arteriosclerótica en las mujeres que toman estrógenos frente a las que no los toman ( 1 , 78 , 79 , 120 , 121 and 122 ). Estos estudios indican que la incidencia de EC entre las que toman estrógenos es de aproximadamente la mitad de la observada entre las que no los toman. Incluso antes de los estudios clínicos recientes negativos acerca de la eficacia del tratamiento con estrógenos sobre la enfermedad coronaria, se postulaba que el posible beneficio estrogénico se debía en parte al “efecto de la consumidora sana” (es decir, son las mujeres más sanas las que consumen estrógeno). Barrett-Connor ( 120 ) calcula que la mitad de la reducción en la ECV por los estrógenos podría deberse a este sesgo en la selección, para el que no hay ningún ajuste estadístico. Esta predicción fue confirmada con creces por dos estudios clínicos aleatorizados controlados. La combinación de 0,625 mg/día de estrógeno equino y 2,5 mg/día de MPA no mostró beneficio en dos estudios, HERS (Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study) ( 123 , 124 ) y WHI (Women's Health Initiative) ( 125 ). Ambos estudios mostraron tendencias hacia más cardiopatía, HERS en el primer año en un análisis post-hoc ( 123 ) ( Fig. 9.7 ) y WHI en su totalidad, aunque no estadísticamente significativas (hazard ratio de 1,29 con intervalo de confianza de 1,02 a 1,63) ( 125 ). Las mujeres a las que se administró estrógenos solos (sin útero) no tuvieron beneficio cardiovascular ni mayor incidencia de accidente vascular cerebral (risk ratio 1,1 [1,07 a 1,85]) ( 126 ). Las mujeres en estos dos estudios tenían como promedio 14 a 17 años de evolución tras la menopausia. También se observó una falta de beneficio por el THS en el estudio Estrogen Replacement Atherosclerosis (ERA) ( 127 ) que cuantificaba angiográficamente la aterosclerosis coronaria. Eran mujeres con coronariopatía establecida y una edad promedio de 66 años. Las disminuciones en el cambio de diámetro coronario mínimo y los aumentos en el porcentaje de estenosis fueron estadísticamente indistinguibles en los tres grupos, pero con una tendencia al empeoramiento en el grupo de estrógenos equinos más MPA frente al grupo de estrógenos solos o al grupo del placebo ( Tabla 9.3 ).

Figura 9.7. Estimación de las curvas de Kaplan-Meier en el Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study de la incidencia acumulativa de cardiopatía coronaria primaria y sus constituyentes. A: todos los eventos. B: eventos no fatales. C: eventos fatales. Las cifras entre paréntesis son los sujetos seguidos a cada momento en el tiempo. Las curvas son más débiles cuando el tamaño de la muestra disminuye a menos de la mitad en la cohorte original. (Fuente: Hulley S, Grady D, Bush T, et al. Randomized trial of estrogen plus progesterone for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women. JAMA 1998;280:605-613, con permiso.) Herramientas de imágenes p

Estrógeno

Estrógeno + MPA

Placebo

E frente a placebo

E + MPA frente a placebo

Cambio mínimo ajustado de los diámetros coronarios (mm)

–0,09 ± 0,02

–0,12 ±0,02

–0,09 ± 0,02

0,97

0,38

Cambio ajustado de la estenosis (%)

4,01 ± 0,92

4,75 ± 0,92

4,11 ± 4,93

0,93

0,56

E: estrógeno; MPA: acetato de medroxiprogesterona.

aLos

datos incluyen a todos los sujetos con ajustes por las desigualdades basales.

Fuente: Herrington DM, Reboussin DM, Brosnihan KB, et al. Effects of estrogen replacement on the progression of coronary-artery atherosclerosis. N Engl J Med 2000;343:522-529, con permiso.

Que estos estudios no demostrasen beneficio tiene muchas explicaciones. La más probable es que los estrógenos pueden ser protectores en las arterias sanas con una dotación normal de receptores de estrógenos. Por otra parte, es menos probable que los estrógenos sean beneficiosos en el marco de una aterosclerosis establecida con un número reducido de receptores de estrógenos en la pared arterial, típicos de las mujeres en la mitad de su sesentena. Esto es lo que sucede en los modelos animales de aterosclerosis ( 128 , 129 ). Podría producirse un mayor riesgo por una mayor tendencia a la trombosis por el tratamiento estrogénico en presencia de rotura de la placa ( 123 , 124 , 130 , 131 , 132 and 133 ) (ver Fig. 9.8 ). (Ver la referencia de Knopp et al [ 134 ] para una mayor discusión.)

Volver al principio RECOMENDACIONES CLÍNICAS ¿Qué debe decirse a las pacientes? Los resultados de los estudios HERS, HERS II Y WHI se muestran de acuerdo en que no debe utilizarse el THS oral para la prevención primaria ni para la prevención secundaria de la EC en las mujeres en su sesentena, bien pasada la menopausia ( 135 ). Sin embargo, no se ha descartado la posibilidad de beneficio del THS al inicio de la menopausia, el momento típico para comenzarlo, y antes de que se acelere la aterosclerosis después de la menopausia. También queda sin aclararse el beneficio adicional potencial de los estrógenos en parche. Se comentan estos aspectos en revisiones recientes ( 92 , 134 , 136 , 137 ). Quedan razones para justificar el THS, incluidos los sofocos, así como sensación de bienestar, prevención de la osteoporosis, preservación de la turgencia cutánea, preservación de la mucosa vaginal, beneficios metabólicos (ver más adelante) y una mayor función intelectual ( 1 , 78 , 79 ). La mayoría de las mujeres llegan a esta decisión conocedoras de al menos algunos de los beneficios y efectos secundarios, y con frecuencia tienen su propio punto de vista sobre si tomar o no estrógenos.

Figura 9.8. Beneficio o daño postulado de los estrógenos sobre la enfermedad cardiovascular (ECV) en función de la edad y riesgo inherente de ECV. Este hipotético escenario toma en consideración la posibilidad de que el beneficio de los estrógenos disminuya con la edad ( 144 ), riesgo de ECV ( 109 , 110 ) y dosis de estrógeno ( 109 , 110 , 145 ). Línea sólida: mujeres sanas; línea discontinua: mujeres con ECV, múltiples factores de riesgo, o posiblemente progestágenos adversos; línea punteada: mujeres con estrógenos a alta dosis y factores de riesgo de ECV.

Herramientas de imágenes Volver al principio INTERVENCIONES HIPOCOLESTEROLEMIANTES Y REDUCCIONES EN LA INCIDENCIA DE ENFERMEDAD CORONARIA EN LAS MUJERES Dieta Tal como se ha mencionado, algunos estudios han observado un menor efecto de la dieta sobre las concentraciones del C-LDL y C-HDL en mujeres en comparación con los hombres. Sin embargo, en un estudio reciente del mayor grupo de hombres y mujeres sin restricciones estudiados hasta la fecha, la disminución del C-LDL fue equivalente en los hombres y en las mujeres, pero la disminución en el C-HDL fue mayor en las mujeres (el 6 frente al 7%) que en los hombres (el 1 frente al 3%), incluso después de 6 a 12 meses, cuando han cesado los efectos agudos de la dieta sobre la disminución del HDL ( 73 , 74 ). Estas diferencias en los porcentajes son pequeñas en conjunto, pero podrían ser significativas en relación con el riesgo aterosclerótico en individuos con reducciones acusadas en el C-HDL. Se halla en estudio una mayor ingesta de grasa como medio para minimizar esta disminución del C-HDL ( 75 ). Las nuevas guías del NCEP abogan por una dieta con un 25 a un 35% de grasas, con restricción solamente de las grasas saturadas ( 56 ). Eficacia del tratamiento farmacológico Las reducciones en C-LDL son al menos tan buenas en las mujeres como en los hombres con hipercolesterolemia familiar heterocigótica tratados con inhibidores de la reductasa, niacina y resinas de intercambio de ácidos biliares. En la experiencia clínica del autor, las mujeres con hipercolesterolemia familiar son tratadas satisfactoriamente con mayor frecuencia con agentes hipolipemiantes únicos (casi siempre inhibidores de la reductasa) que los hombres, que con frecuencia requieren tratamiento combinado. La mejor respuesta en las mujeres no está plenamente comprendida, pero podría relacionarse con el menor volumen de distribución de las dosis farmacológicas estándar. Prevención y regresión de la arteriosclerosis Los estudios de regresión angiográfica y de prevención de cardiopatía tienden a mostrar unas mejores respuestas en las mujeres que en los hombres. En el estudio SCOR la estenosis media de las arterias corona-rias en porcentaje en el momento de partida era de aproximadamente el 48% en las mujeres y el 55% en los hombres de edades equivalentes (40 a 43 años) ( 10 ). Después de varios años de tratamiento con tres fármacos (reductasa, resina y niacina), la mejora angiográfica fue mayor en las mujeres (-2,1%) que en los hombres (-0,9%) (los signos negativos tienen la connotación de aumento del tamaño vascular). La prevención de las manifestaciones clínicas de coronariopatía en los hombres y mujeres en el estudio CARE confirma un mayor beneficio en las mujeres ( 138 ). En este estudio, la reducción en EC en las mujeres fue del 46% en comparación con el 20% en los hombres con dosis equivalentes (40 mg/día) del inhibidor de la reductasa pravastatina. El mejor efecto preventivo en las mujeres puede guardar relación con un estado menos avanzado de la enfermedad, con una mayor reducción de C-LDL, o con otras diferencias biológicas inherentes. Se sabe que las placas arterioscleróticas en las mujeres son menos fibróticas y contienen más células espumosas llenas de lípidos ( 139 ), implicando un mayor potencial de reversibilidad, pero también potencialmente una mayor vulnerabilidad de rotura de la placa y trombosis. El principal aspecto es que no puede utilizarse una alteración en la respuesta al tratamiento como razón para no tratar a las mujeres en alto riesgo de vasculopatía arteriosclerótica. Guías para el screening de lípidos en las mujeres hiperlipémicas A tenor de unas menores tasas de mortalidad por ECV en las mujeres antes de la menopausia ( 140 ), se recomendó no efectuar un screening del colesterol en las mujeres premenopáusicas a menos que hubiese una historia familiar de EC ( 141 ). Afortunadamente, las guías ATP-III actuales recomiendan un screening del perfil lipídico equivalente en hombres y mujeres, cada 5 años desde los 20 años de edad ( 56 ). Es preciso saber si las concentraciones plasmáticas de triglicéridos se hallan elevadas en el contexto del empleo de hormonas sexuales -ya sea para iniciar la anticoncepción oral en los años reproductivos o para iniciar tratamiento cuando disminuya la función ovárica, incluso antes de la menopausia-. Además, la hiperlipemia combinada es una amenaza real de coronariopatía en las mujeres de mediana edad (ver la sección Factores de riesgo de enfermedad cardiovascular en las mujeres en comparación con los hombres). Esta afección se trata ahora más claramente en las guías NCEP ATP-III ( 56 ).

Volver al principio GUÍAS PARA EL TRATAMIENTO HIPOLIPEMIANTE Las guías NCEP para disminuir las concentraciones de lípidos especifican que los factores de riesgo se aplican tanto a los hombres como a las mujeres; a excepción de una historia familiar de ECV precoz, se considera que la ECV por debajo de los 65 años de edad en una mujer de la familia es precoz, y por debajo de los 55 años en los familiares hombres. Igualmente, la edad como factor de riesgo es posterior en las mujeres (55 años de edad) que en los hombres (45 años de edad). No hay distinción por sexos en la aplicación de la regla del C-HDL de menos de 40 mg/dl como factor de riesgo, a pesar del hecho de que las mujeres tengan una media de C-HDL de aproximadamente 55 mg/dl y los hombres una media de C-HDL de 45 mg/dl. Como resultado, menos mujeres que hombres tienen un C-

HDL bajo como factor de riesgo, y más mujeres están habilitadas para restar un factor de riesgo a tenor de un C-HDL de más de 60 mg/dl. Por lo demás, los valores objetivo de menos de 160, 130 y 100 mg/dl de C-LDL se aplican igualmente a hombres y mujeres, y las diferencias de género en el riesgo se incorporan en las evaluaciones de los factores de riesgo.

Volver al principio DIFERENCIAS DE GÉNERO EN EL TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO Resinas de intercambio de ácidos biliares La mayoría de los pacientes ponen objeciones a los efectos secundarios gustativos, del tracto gastrointestinal superior y de estreñimiento causados por las resinas de intercambio de ácidos biliares. A tenor del sentido común, quizás el punto más importante a tener en cuenta es que, cuando sea necesaria la resina, podrían intentarse menores dosis en las mujeres que en los hombres debido al menor tamaño de la mujer. Los comprimidos que contienen resina de intercambio de ácidos biliares en forma de colestipol, aunque grandes, ofrecen una alternativa de sabor más agradable (1 cápsula = 1 g, 4 cápsulas = una cucharilla o paquete). Recientemente se ha comercializado el preparado colesevelam (Wel-Chol), que es la primera resina de intercambio de ácidos biliares de alta afinidad y bien tolerada en ambos sexos. Niacina Además de la rubefacción usual, los efectos secundarios de la niacina incluyen acantosis nigricans, ictiosis, engrosamiento de la piel y, más sutilmente, sequedad invernal. Estos síntomas cutáneos son peor tolerados en las mujeres que en los hombres. Aparte de frotarse con piedra pómez para eliminar la acantosis, no hay una buena solución excepto dosificar al nivel de unos efectos secundarios tolerables. La experiencia clínica indica que merecen la pena dosis más bajas de 1 a 2 g/día porque aún se puede obtener con estas dosis el efecto beneficioso sobre las concentraciones de HDL y triglicéridos ( 85 ), mientras que puede satisfacerse la necesidad de disminuir el C-LDL añadiendo inhibidores de la reductasa en combinación. La tendencia a que aumente la concentración de glucosa en plasma con el tratamiento niacínico no tiene una especificidad conocida por géneros ( 85 ). Derivados del ácido fíbrico Los derivados del ácido fíbrico son casi esenciales en el tratamiento de la pancreatitis asociada a hipertrigliceridemia (>1.000 a 2.000 mg/dl). Es discutible en los hombres si estos agentes causan cáncer en humanos, y faltan estudios llevados a cabo con mujeres. Más clara es la tendencia de todos los fibratos a aumentar la saturación biliar en la vesícula biliar con colesterol y causar cálculos biliares ( 85 ). Debido al sobrepeso las mujeres de mediana edad son más propensas a esta afección; la litiasis por el empleo de fibrato se suma a las razones para intentar encontrar otros planteamientos al tratamiento de unas concentraciones elevadas de triglicéridos, que incluyen agentes adelgazantes, agentes que mejoren la sensibilidad a la insulina, tales como metformina, y agentes que disminuyan débilmente los triglicéridos, tales como el aceite de pescado y una alimentación baja en grasa. Inhibidores de la reductasa El estudio más amplio existente de un inhibidor de la reductasa es el estudio Excel de lovastatina. Los resultados muestran un mayor grado de disminución de los lípidos en las mujeres mayores ( 142 ). A medida que se recomiendan mayores dosis de reductasas ( 85 ), puede anticiparse que se puede producir una mayor hepatotoxicidad y miotoxicidad en las mujeres debido a su menor masa corporal en relación con la dosis que en los hombres. Sin embargo, puede no requerirse un tratamiento con dosis elevadas en las mujeres en comparación con los hombres ( 142 ). Tratamiento combinado con reductasa y fibratos La miotoxicidad es más común en las mujeres con trastorno de la función renal que toman la combinación de gemfibrozilo y lovastatina que en los hombres ( 143 ). El clofibrato solo es muy miotóxico en la insuficiencia renal debido a su eliminación renal. Ya no se fabrica. El gemfibrozilo no tiene tanta toxicidad, pero sigue produciendo miotoxicidad en las condiciones antes descritas y con el potencial adicional de rabdomiólisis e insuficiencia renal aguda ( 143 ). El fenofibrato tiene la mejor compatibilidad con las estatinas.

Volver al principio CONTROVERSIAS Y PERSPECTIVAS PERSONALES Tratamiento hormonal sustitutivo en la posmenopausia El mensaje que nos debemos llevar es que para la prevención de la ECV no pueden prescribirse estrógenos y progestágenos con la seguridad de que tengan beneficios en la mujer pasada la menopausia. Por otra parte, si una mujer ha estado tomando THS desde la menopausia, y en la actualidad se halla a mitad de la sesentena, puede no haber justificación para cesar el tratamiento hormonal, porque el beneficio sobre la ECV puede haber estado mantenido desde la menopausia. La única justificación clara para detener el tratamiento estrogénico en la posmenopausia es si en la mujer se ha desarrollado ya la EC. El tratamiento estrogénico con parche es una excelente alternativa al tratamiento oral porque reduce al mínimo los efectos sobre los factores de coagulación del tratamiento oral y el aumento de

la secreción de PCR. Al aconsejar a las pacientes, les debemos decir lo que sabemos, pero también debemos escuchar sus preocupaciones. En caso de comenzar el THS, debe hacerse junto con una evaluación lipídica anual, screening de síntomas y factores de riesgo de EC, evaluación ginecológica, exploración mamaria y mamografía.

Volver al principio CONCLUSIONES Puede presentarse ECV en mujeres de todas las edades, dependiendo de la carga de los factores de riesgo. El síndrome metabólico es un factor de riesgo de ECV más importante en las mujeres que en los hombres. La carga global de EC está aumentando junto con la industrialización del Tercer Mundo y la falta de ejercicio físico en el estilo de vida moderno. También es importante reconocer la mayor propensión a la resistencia a la insulina y al síndrome metabólico en ciertos grupos, tales como las etnias de origen asiático y sudamericano. Las concentraciones de triglicéridos y HDL son más importantes en las mujeres que en los hombres. Dado que casi todas las categorías de ECV manifiesta y su tratamiento operativo comporta una peor morbilidad y mortalidad en las mujeres que en los hombres, es importante utilizar todos los medios para prevenir su ocurrencia. La interrelación de los estrógenos y progestágenos influye en este aspecto en todos los estadios de la vida, y ha de considerarse junto con todos los otros tratamientos cardiovasculares. En general, los estrógenos a las concentraciones de las dosis de sustitución hormonal se asocian a un efecto favorable sobre el metabolismo de las lipoproteínas, penetración de la pared arterial de LDL, sensibilidad a insulina y concentraciones de glucosa en plasma. La mejor información disponible de los estudios clínicos en las mujeres posmenopáusicas de mayor edad es que el THS no tiene beneficio cardiovascular. Queda por ver si los moduladores selectivos del receptor de estrógenos (SERMS, selective estrogen receptor modulators) tendrán beneficio en un marco de prevención primaria o THS especialmente como parche en mujeres tras el inicio de la menopausia. También se aconseja a los médicos que prescriben estrógenos que se muestren cautelosos en cualquier caso en el que la paciente tenga hipertrigliceridemia de base o historia de trombosis. Si se produjera hipertrigliceridemia como consecuencia de la administración estrogénica, o si la paciente tiene una concentración basal en plasma de triglicéridos por encima de 300 mg/dl (3,38 mmol), debe utilizarse como alternativa un régimen de estrógenos en parche. Con el reciente crecimiento de nuestro conocimiento acerca de los efectos de las hormonas sexuales sobre muchas funciones del organismo y de las muchas diferencias existentes entre los dos sexos en la fisiología y fisiopatología arteriales, queda la perspectiva de que pueda emplearse este conocimiento tanto en hombres como en mujeres para reducir al mínimo la coronariopatía si se pueden evitar los efectos secundarios adversos.

Volver al principio FUTURO Las siguientes aseveraciones son tanto esperanzas como predicciones. Primera, los médicos y los cuidadores recordarán que la coronariopatía y la vasculopatía arteriosclerótica son causas equivalentes de muerte tanto en mujeres como en hombres, pero que con frecuencia los síntomas y las formas de presentación difieren. Segunda, los médicos y los cuidadores tendrán paciencia para dejar que los pacientes nos relaten su historia tal como ellos la ven, de modo que podamos comprender y describir mejor las diferencias entre los dos géneros y realizar un tratamiento apropiado. La tercera expectativa es que los estudios clínicos actualmente en marcha refinarán más la naturaleza y la extensión de la mayor vulnerabilidad de las mujeres en relación con ciertas morbilidades asociadas con la coronariopatía. La cuarta expectativa es que aprenderemos las razones de esta morbilidad excesiva y encontraremos modos de prevenirla y tratarla. La quinta esperanza es que los cuidadores reconocerán que los factores de riesgo tratables de ECV -sobre todo hipertensión, diabetes y síndrome metabólico con su asociada dislipemiason consistentemente más comunes en las mujeres con ECV que en los hombres. La sexta expectativa es que aprenderemos a utilizar de modo más efectivo los tratamientos metabólicos y en combinación para tratar estos factores de riesgo. Estos tratamientos incluirán el empleo de hipotensores sin efecto metabólico adverso, agentes para reducir al mínimo la resistencia a la insulina, empleo cauteloso de los supresores del apetito existentes y venideros, y un tratamiento más informado y dirigido a los objetivos de la diabetes y la dislipemia. Los tratamientos incluirán también el manejo de los estados hiperandrogénicos de las mujeres en la premenopausia y de la sustitución hormonal en la posmenopausia en los marcos que los síntomas de la paciente dicten en el momento de la menopausia. Séptima, las mujeres y los hombres deben tratarse de modo enérgico con agentes hipolipemiantes hasta el objetivo. La octava expectativa es que una buena dieta y la actividad física se convertirán en un esfuerzo nacional en todas las mujeres, hombres y niños para minimizar el riesgo de desarrollo de síndrome metabólico, diabetes y ECV. La novena expectativa es que reconoceremos la epidemia global de la ECV y que los futuros estudios y tratamientos la reflejarán. Los estudios clínicos están comenzando a evaluar el efecto del THS en la posmenopausia sobre la salud cardiovascular en las mujeres posmenopáusicas sanas en el momento de la menopausia. También podemos esperar el desarrollo de compuestos estrogénicos con estrógenos híbridos o quiméricos y efectos progestágenos o que sólo actúen sobre ciertos sistemas sensibles al estrógeno (p. ej., SERMS). Uno de estos agentes, el raloxifeno, no ha tenido efecto perjudicial sobre la ECV hasta la fecha. Estos tratamientos específicos pueden en último término ir dirigidos a la pared arterial o al hueso, por ejemplo, sin efectos sobre la coagulación, producción de lipoproteínas por el hígado o metaplasia mamaria. También se está desarrollando rápidamente el conocimiento de la comprensión del sistema de señalización de los posreceptores del receptor de estrógeno ( 92 ), y las especificidades que entraña de que pueda utilizarse en

último término para beneficio farmacológico. Aspectos mujer-hombre de la enfermedad cardiovascular La epidemiología, manejo, predictores de riesgo y posteriores morbilidades de la ECV están incompletamente distinguidos en las mujeres en comparación con los hombres. Aunque constantemente aparecen mejores descripciones ( 18 , 25 , 26 , 61 ), nunca descubriremos un mejor modo de tratar la ECV en mujeres sin escuchar e investigar los modos en que se presenta la ECV precoz de modo diferente en las mujeres que en los hombres. A este respecto, se han de conjuntar las capacidades básicas del médico práctico con las del epidemiólogo e investigadores clínicos y básicos para que este campo avance.

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Capítulo 10 Etanol Y El Corazón Michael H. Criqui Lori B. Daniels VISIÓN GENERAL Los estudios epidemiológicos han demostrado de modo consistente que el consumo de alcohol de ligero a moderado se asocia con una menor morbilidad y mortalidad por enfermedad coronaria (EC) ( 1 ). Sin embargo, unos mayores niveles de consumo de alcohol pueden ser cardiotóxicos y contribuir a hipertensión, arritmias y miocardiopatía, y llevar en último término a un aumento de enfermedad cardiovascular (ECV). Además, otros criterios de valoración de enfermedades, como cáncer, cirrosis y muerte accidental y violenta se hallan aumentados con unos mayores niveles de consumo de alcohol. Esta relación en forma de J entre el consumo de alcohol y la supervivencia se ha descrito extensivamente ( 2 ).

Volver al principio EPIDEMIOLOGÍA Aproximadamente el 63% de la población estadounidense consume alcohol, y se considera que cerca de una décima parte de los consumidores de alcohol son grandes bebedores. La prevalencia del consumo de alcohol difiere por sexo y edad, y es mayor en los hombres y en los individuos más jóvenes ( 3 ). Entre las causas identificables de miocardiopatía dilatada (MCD) no isquémica en Estados Unidos el alcohol es la más común en ambos sexos y en todas las razas, dando cuenta de casi la mitad de los casos ( 4 ). Además, se describe una excesiva ingesta de alcohol en el 3 al 40% de los pacientes con MCD idiopática por lo demás inexplicada ( 5 ). Con la detección temprana y la abstinencia de un posterior consumo de alcohol, la función cardíaca puede recuperarse en algunos casos ( 6 , 7 ).

Volver al principio ANATOMÍA Y ANATOMÍA PATOLÓGICA Las muestras de autopsias y biopsias de corazones con miocardiopatía alcohólica han mostrado diversos grados de anomalías morfológicas, dependiendo del estadio y progresión de la enfermedad. Durante la fase preclínica puede observarse una dilatación del ventrículo izquierdo (VI) y una masa ventricular izquierda normal o moderadamente aumentada. Algunos pacientes pueden tener también engrosamiento de la pared, que puede compensar la dilatación del VI y llevar a un estado compensado asintomático. Con la progresión de la enfermedad, se observan diversos grados de cardiomegalia que reflejan la dilatación de las cavidades, sobre todo cuando hay insuficiencia mitral concomitante. En la observación macroscópica, el corazón se muestra flácido, grande y pálido ( 4 ). No está completamente comprendida la patogenia exacta de la miocardiopatía alcohólica. A nivel microscópico, el alcohol afecta a la estructura y función mitocondriales, lo que puede observarse en la biopsia ( 8 ). Los cambios en el retículo sarcoplásmico, proteínas contráctiles y homeostasis del calcio contribuyen también a la disfunción de la célula miocárdica ( 4 ).

Volver al principio FISIOPATOLOGÍA Agudamente la ingestión de alcohol ejerce un efecto tóxico directo pero transitorio sobre la función cardíaca, actuando como agente inotrópico negativo ( 9 , 10 and 11 ). El incremento de la actividad autonómica puede llevar a un modesto aumento de la frecuencia cardíaca ( 10 ). Dado que estas acciones del alcohol tienden a unos efectos opuestos, la evidencia manifiesta de trastornos hemodinámicos inducidos por el consumo de alcohol puede ser mínima en los individuos sanos. Aún así, puede haber una disfunción cardíaca asintomática incluso en los “bebedores sociales” sanos que consumen cantidades más pequeñas de alcohol ( 12 ). El efecto inotrópico negativo transitorio sobre la función miocárdica puede volverse permanente con el consumo crónico. Además, los bebedores crónicos exhiben con frecuencia un mayor deterioro hemodinámico por el alcohol, especialmente en presencia de una cardiopatía de base. El aumento de la rigidez diastólica, debido posiblemente a la acumulación de colágeno miocárdico en la matriz extracelular, puede contribuir a las presentaciones clínicas del corazón alcohólico. El papel del etanol en la acumulación de colágeno puede acentuarse por el consumo de tabaco ( 13 ), que suele ser una coadicción común. Con la ingesta aguda y crónica, las anomalías en el recambio de proteínas miofibrilares pueden contribuir al daño miocárdico, quizá mediante la intervención del estrés oxidativo ( 14 ). Las especies reactivas de oxígeno pueden alterar la función del miocito al interferir con el transporte del calcio ( 4 ). Los efectos tóxicos del acetaldehído y de los ésteres etílicos de ácidos grasos, metabolitos y productos de degradación del alcohol pueden potenciar también el daño miocárdico por alteración de la fosforilación oxidativa mitocondrial ( 9 ). La hipertensión inducida por el alcohol contribuye también a la disfunción miocárdica crónica en los bebedores crónicos, en relación directa con la dosis ( 15 , 16 , 17 and 18 ). Los individuos que consumen más de dos bebidas alcohólicas por día tienen una incidencia dos veces superior de hipertensión que los no bebedores ( 19 ). La deficiencia en tiamina es otro factor que contribuye a la miocardiopatía alcohólica en muchos casos. Aproximadamente el 15% de los

alcohólicos asintomáticos tienen una deficiencia moderada en tiamina ( 20 ). Sin embargo, las alteraciones fisiológicas vistas en la cardiopatía por beriberi son diferentes a las vistas en la miocardiopatía alcohólica, e incluyen un estado hiperdinámico con disminución de las resistencias vasculares periféricas, el aumento del gasto cardíaco, taquicardia e insuficiencia biventricular ( 21 ). Por último, algunas bebidas alcohólicas contienen aditivos tales como cobalto que pueden ser directamente cardiotóxicos ( 22 ).

Volver al principio PRESENTACIÓN CLÍNICA Hipertensión Un gran consumo de alcohol es un factor de riesgo independiente de hipertensión, con un aumento de hasta dos veces en la incidencia de hipertensión en los bebedores en comparación con los no bebedores ( 15 , 17 , 19 , 23 , 24 ). Algunos estudios han demostrado una asociación con un aumento de la incidencia de hipertensión por un consumo incluso de bajo a moderado de alcohol ( 17 , 24 ), aunque el riesgo parece guardar relación con la dosis ( 15 , 16 and 17 ). Con tres o más bebidas por día hay una relación relativamente lineal entre la ingesta de alcohol y la tensión arterial en una variedad de poblaciones, con independencia de la raza y del sexo ( 25 ) ( Fig. 10.1 ).

Figura 10.1. Honolulu Heart Study. Consumo de alcohol en mililitros por día y niveles de tensión arterial sistólica (TAS) y tensión arterial diastólica (TAD). (Modificado de Criqui MH, Langer RD, Reed DM. Dietary alcohol, calcium, and potassium. Independent and combined effects on blood pressure. Circulation 1989;80:609-614.) Herramientas de imágenes Miocardiopatía e insuficiencia cardíaca El abuso crónico de alcohol induce una disminución acusada en la función del VI en comparación con los individuos normales. En efecto, se ha implicado al alcohol como causa principal en hasta el 30% de todas las miocardiopatías dilatadas ( 26 ). El riesgo de desarrollo de miocardiopatía alcohólica se relaciona tanto con la ingesta media diaria de alcohol como con la duración del hábito bebedor, aunque hay una significativa susceptibilidad individual a los efectos tóxicos del alcohol ( 26 , 27 and 28 ). La mayoría de los pacientes en quienes se

desarrolla miocardiopatía alcohólica han estado bebiendo más de 80 g/d durante más de 5 años ( 27 , 29 ). Los cambios iniciales en la función del VI en los alcohólicos crónicos asintomáticos demuestran dilatación con preservación de la fracción de eyección y alteración de la relajación. Con una mayor duración del hábito alcohólico, se produce una progresión de las anomalías del llenado diastólico del VI ( 30 ) y hay una disminución progresiva en la función sistólica del VI ( 26 ). Tal como se ha mencionado anteriormente, también se debe considerar la deficiencia de tiamina como factor potencial contribuyente a la miocardiopatía alcohólica, porque un 15% de los alcohólicos asintomáticos tienen una deficiencia moderada en tiamina según se determina por la historia de la alimentación y la excreción de los metabolitos de las vitaminas ( 20 ). En cuanto al diagnóstico de cardiopatía por beriberi, se requieren varios criterios, incluida una historia de deficiencia en tiamina durante más de 3 meses, ausencia de otra causa de insuficiencia cardíaca, pruebas de neuropatía periférica y una respuesta terapéutica a la tiamina ( 21 ). Disritmias Las disritmias se asocian con cambios de base en la composición y electrofisiología miocárdicas como consecuencia de la ingesta crónica de alcohol, aunque pueden producirse en hasta el 60% de los bebedores de parranda aun en ausencia de daño miocárdico de base ( 31 , 32 ). También pueden contribuir las anomalías electrolíticas, tales como hipopotasemia e hipomagnesemia, que se producen más frecuentemente en los alcohólicos crónicos ( 33 , 34 and 35 ). Las arritmias más comunes relacionadas con el alcohol son las arritmias auriculares paroxísticas, especialmente la fibrilación auricular, aunque también pueden producirse disritmias ventriculares ( 31 , 36 ). El término corazón de vacaciones describe el desarrollo de un proceso arrítmico agudo, por lo general fibrilación auricular, después de un episodio de fuerte consumo de alcohol. Estos episodios se producen frecuentemente durante largos fines de semana o vacaciones, de ahí el nombre de corazón de vacaciones ( 31 ). Muerte súbita cardíaca Se ha observado un aumento en la incidencia de muerte súbita cardíaca (MSC) en la población alcohólica ( 37 , 38 ), y un estudio ha demostrado que los grandes bebedores tienen un riesgo del 60% mayor que los bebedores ocasionales o ligeros ( 39 ). La dosis es un factor importante para determinar la relación del alcohol con el desarrollo de muerte súbita. En contraste con el mayor riesgo de muerte súbita con un hábito de gran bebedor, la ingesta de alcohol moderada o ligera (dos a seis bebidas por semana) redujo la muerte súbita en un estudio prospectivo de más de 21.000 médicos hombres en comparación con los que rara vez o nunca consumían alcohol ( 40 ). También se observó esta relación dependiente de la dosis en un análisis de la población del estudio Framingham, en el que los individuos que consumían más de 2.500 g de alcohol por mes tuvieron un mayor riesgo de muerte súbita ( 41 ). Los posibles mecanismos de la asociación observada entre el alcohol y la MSC incluyen la prolongación del intervalo QT que puede desencadenar taquiarritmias, la rápida degeneración de taquicardias ventriculares en fibrilación ventricular, las anomalías electrolíticas, la estimulación simpaticoadrenérgica y la disminución del tono vagal ( 25 ).

Volver al principio DIAGNÓSTICO, TRATAMIENTO Y PRONÓSTICO Puede sospecharse el diagnóstico de miocardiopatía alcohólica cuando existe insuficiencia cardíaca congestiva junto con cardiomegalia y una historia de consumo alcohólico importante y prolongado. Los datos de laboratorio tienen bajas sensibilidad y especificidad para el diagnóstico de la miocardiopatía alcohólica, pero hallazgos tales como un aumento del volumen corpuscular medio de los hematíes, aspartato aminotransferasa, γ-glutamil transferasa, ácido úrico en suero y lipoproteína de alta densidad o una ligera trombocitopenia pueden sugerir el abuso de alcohol ( 42 , 43 ). La transferrina deficiente en hidratos de carbono, marcador biológico desarrollado recientemente que indica un fuerte consumo de alcohol, puede ser una prueba para utilizar especialmente en hombres menores de 40 años y en fumadores ( 44 , 45 and 46 ). Por lo general, no se requiere biopsia endomiocárdica para el diagnóstico de miocardiopatía alcohólica, pero puede ayudar a distinguir entre diversas causas cuando el diagnóstico es dudoso. El tratamiento de la insuficiencia cardíaca de los pacientes alcohólicos está guiado por los mismos principios que en otras formas de miocardiopatía, con diuréticos, β-bloqueantes, enzimas convertidoras de la angiotensina y digoxina utilizados de acuerdo con las directrices estándar. Sin embargo, la abstinencia del alcohol es crucial y puede llevar a una mejora de la función del VI, especialmente si el miocardio aún no se halla fibrosado ( 47 , 48 ). El tratamiento de las disritmias secundarias al etanol también debe seguir las prácticas del tratamiento estándar de las arritmias, pero implica además dejar de beber y la corrección de las anomalías electrolíticas, especialmente el potasio y el magnesio. El pronóstico en la miocardiopatía alcohólica puede ser significativamente mejor que en la miocardiopatía idiopática ( 49 ), pero algunos estudios sugieren que esto es así sólo en los pacientes que son capaces de abstenerse de un mayor consumo de alcohol ( 49 , 50 ). Un estudio de 55 hombres con miocardiopatía alcohólica mostró que la función ventricular izquierda puede mejorar incluso bebiendo de modo “controlado” hasta 60 g/d de etanol (cuatro bebidas), mientras que el consumo de más de 80 g/d se asoció con un mayor deterioro de la función cardíaca ( 51 ).

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BENEFICIOS DE UN CONSUMO DE ALCOHOL DE LIGERO A MODERADO Una serie de estudios epidemiológicos ha sugerido que un consumo de alcohol de ligero a moderado, definido como una a dos bebidas al día de cualquier alcohol, ayuda a proteger frente a la arteriopatía coronaria ( 1 , 52 , 53 , 54 , 55 , 56 , 57 , 58 , 59 and 60 ) y reduce la mortalidad cardiovascular ( 2 , 53 , 61 , 62 and 63 ) así como la mortalidad por otras causas ( 64 , 65 ). Los efectos beneficiosos del consumo de bebida de ligera a moderada sobre la ECV se ha mostrado en múltiples poblaciones, incluidos varios grupos étnicos, ambos sexos ( 66 ), jóvenes y mayores ( 67 ), pacientes con cardiopatía conocida ( 62 , 63 , 68 ) y sin ECV de base ( 40 ) y diabéticos de tipo 2 ( 69 , 70 ). Estudios recientes han sugerido también que un consumo de alcohol de ligero a moderado se asocia con un menor riesgo de accidente vascular cerebral isquémico ( 71 ) y vasculopatía periférica ( 72 , 73 ). Parece que la morbilidad y mortalidad totales se hallan minimizadas aproximadamente con una bebida al día. El patrón en forma de J, con un menor riesgo en los bebedores moderados y una mayor incidencia de mortalidad cardíaca en los grandes bebedores, puede ser secundario a las arritmias relacionadas con el alcohol, hipertensión o miocardiopatía ( Figs. 10.2 y 10.3 ). A pesar de la opinión generalizada sobre lo contrario, los efectos beneficiosos del consumo moderado de alcohol no guardan relación con el tipo de bebida consumida per se ( 55 ), pero pueden reflejar el modo en que se consumen las diferentes bebidas alcohólicas ( 59 , 74 , 75 ). Una base biológicamente probable para estos efectos beneficiosos del consumo de ligero a moderado de bebidas alcohólicas es el aumento de aproximadamente el 30% en las concentraciones del colesterol de las lipoproteínas de alta densidad, que se relacionan de modo inverso con el riesgo de EC ( 76 , 77 and 78 ). Además, la ingesta de alcohol induce una mayor actividad trombolítica por medio de un aumento del activador tisular de plasminógeno endógeno ( 79 , 80 ), disminución por regulación del inhibidor-I del activador del plasminógeno ( 81 ), disminución de la actividad plaquetaria ( 82 , 83 ) y disminución de las concentraciones de fibrinógeno ( 84 ). El alcohol también puede afectar favorablemente a la resistencia a insulina ( 85 , 86 ), y puede tener una actividad antioxidante ( 87 , 88 and 89 ) y antiinflamatoria ( 90 , 91 ). Varios estudios han suscitado también la posibilidad de que parte del beneficio cardioprotector por un consumo de bajo a moderado es consecuencia de que el alcohol actúe como agente preacondicionante ( 92 ).

Volver al principio GRUPOS ESPECIALES Mujeres En relación con una cantidad dada de alcohol consumido, en las mujeres se alcanza como promedio una mayor concentración de alcohol que en los hombres. La probabilidad de desarrollo de miocardiopatía alcohólica se correlaciona con el consumo total de alcohol durante la vida del individuo en ambos sexos; sin embargo, las mujeres pueden ser más sensibles a los efectos cardiotóxicos del alcohol y pueden llegar a tener unos grados similares de disfunción del VI con una dosis total en su vida inferior y una menor dosis diaria de alcohol que los hombres ( 93 ). Además, el alcohol es un factor de riesgo dosis-dependiente para el cáncer de mama ( 94 ). Al mismo tiempo, el riesgo global de ECV es algo menor en las mujeres que en los hombres. Tal como se muestra en la Figura 10.3, que ilustra la asociación entre el número de bebidas consumidas por día y la mortalidad por cualquier causa en un metaanálisis de 14 estudios, existe una relación de riesgo-beneficio para el consumo de alcohol menos favorable en las mujeres que en los hombres ( 95 ).

Figura 10.2. Bebidas alcohólicas por día y cociente de riesgos (RR) de la mortalidad por todas las causas y por causa específica durante 12 años en el estudio prospectivo de la American Cancer Society de 276.802 hombres de edades comprendidas entre 40 y 59 años. Los cocientes de riesgo están ajustados por edad y hábitos tabáquicos. Herramientas de imágenes

Figura 10.3. Relación de la ingesta habitual de alcohol con la mortalidad por todas las causas, derivada de un análisis agrupado de 14

estudios de cohortes. RR cociente de riesgos. Herramientas de imágenes Diabéticos Al igual que en otros pacientes en alto riesgo de EC, un consumo de alcohol de ligero a moderado parece reducir la tasa de EC y la mortalidad por cualquier causa en los diabéticos ( 70 , 96 , 97 and 98 ) ( Fig. 10.4 ). Sin embargo, la categoría de mayor consumo de alcohol en este estudio fue una o más bebidas al día, de modo que los grandes bebedores no se hallaban representados. Además, debe sopesarse cuidadosamente cualquier beneficio potencial frente a los posibles riesgos, algunos de los cuales son singulares de los diabéticos. El alcohol puede tanto inducir como enmascarar una hipoglucemia potencialmente intensa al exagerar los efectos hipoglucémicos causados por otros factores, como ejercicio físico, insulina, sulfonilureas y β-bloqueantes. Por último, un gran consumo de alcohol puede empeorar la neuropatía diabética ( 69 ).

Figura 10.4. Curvas de supervivencia en relación con la mortalidad por cardiopatía coronaria de acuerdo con la ingesta de alcohol en 983 personas con diabetes de comienzo tardío en el Wisconsin Epidemiologic Study of Diabetic Retinopathy, 1984 a 1996. (De Valmadrid CT, Klein R, Moss SE, et al. Alcohol intake and the risk of coronary heart disease mortality in persons with olderonset diabetes mellitus. JAMA 1999;282 239-246.) Herramientas de imágenes

Volver al principio CONTROVERSIAS Y PERSPECTIVAS PERSONALES Aunque el consumo de alcohol de ligero a moderado claramente confiere cierta protección frente a las ECV, estamos en contra de una recomendación de salud pública general que apruebe la bebida. Los consejeros científicos de la American Heart Association/American College of Cardiology han concluido que, en ausencia de prueba de causalidad, no se recomienda el empleo de alcohol como estrategia cardioprotectora ( 25 ). Aunque infunden confianza las pruebas que apoyan los beneficios cardiovasculares de una ingesta de alcohol moderada, el alcohol es, no obstante, como sustancia embriagadora con un gran potencial de adicción, una causa principal de morbilidad y mortalidad. Cualquier recomendación en el sentido de que los no bebedores comiencen a beber alcohol o que los bebedores ligeros beban más es probable que aumente el abuso de alcohol, lo que parece correlacionarse con el consumo global de alcohol en la población general. Tal aumento sería diferencialmente mayor en los jóvenes, que se hallan en bajo riesgo de ECV pero en alto riesgo de desenlaces adversos relacionados con el alcohol, como son los accidentes de tráfico. Con la excepción de situaciones muy puntuales, el alcohol es demasiado peligroso para ser empleado como agente farmacológico ( 99 ). Si el alcohol fuera un nuevo medicamento sometido a revisión por parte de las agencias reguladoras para su aprobación como agente terapéutico con el fin de tratar a los que se hallan en riesgo de ECV, se presentarían a la Food and Drug Administration estudios clínicos

que mostrasen un deterioro relacionado con la dosis en coordinación y conocimiento en todos los sujetos que llevaría a una morbilidad y mortalidad significativas, disfunción psicológica importante en algunos, y una profunda dependencia en aproximadamente el 10% de los que recibiesen el medicamento. No existe prácticamente probabilidad de que el alcohol reciba la aprobación de la Food and Drug Administration como agente farmacológico, con independencia de cualquier efecto cardioprotector.

Volver al principio FUTURO Los futuros estudios sobre el alcohol y el sistema cardiovascular deberán aclarar nuevas cuestiones. Recientemente, se convocó una mesa redonda de expertos que identificó varias áreas clave para futuros estudios, incluido dilucidar el papel que desempeña la susceptibilidad genética en los efectos cardiotóxicos y cardioprotectores del alcohol y la determinación de los mecanismos de base de la ECV inducida por el alcohol, así como la cardioprotección inducida por el mismo. Otro campo fascinante de futura investigación es el potencial de las células madre para ayudar a la regeneración y reparación miocárdicas en corazones dañados por el alcohol ( 25 ).

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Capítulo 11 Otros Factores De Riesgo De Arteriopatía Coronaria Liviu Klein Philip Greenland VISIÓN GENERAL Más del 80% de los pacientes en quienes se desarrolla enfermedad coronaria (EC) significativa y más del 95% de los que experimentan un evento cardiovascular fatal tienen al menos un factor de riesgo cardíaco mayor ( 1 , 2 ). No obstante, la prevalencia de los factores de riesgo tradicionales es casi tan alta en los que no tienen enfermedad como en los individuos que posteriormente se ven afectados ( 1 , 2 , 3 , 4 , 5 and 6 ). Como consecuencia, los modelos predictivos de valoración del riesgo ( 7 , 8 ), la piedra angular de la prevención primaria, tienen una precisión menor de la deseada para predecir el riesgo de EC en un paciente individual dado. La investigación de nuevos factores de riesgo que podrían refinar la valoración de los riesgos combinados con avances en la biología vascular en los últimos años han llevado al descubrimiento de una plétora de biomarcadores circulantes implicados en la patología de la aterosclerosis ( Tabla 11.1 ). Este capítulo delimita la relación entre los principales biomarcadores candidatos y los nuevos factores de riesgo de EC.

Volver al principio PROTEÍNA C REACTIVA Consideraciones históricas y estructura química La proteína C reactiva (PCR, C-reactive protein) fue detectada por primera vez en 1930 por Tillet y Frances, quienes identificaron una sustancia en los sueros de pacientes infectados de forma aguda afectados de neumonía neumocócica que formaba un precipitado al combinarla con el polisacárido C de Streptococcus pneumoniae ( 9 ). Posteriormente se observó que esta reacción no era exclusiva de la neumonía neumocócica, sino que podía observarse en una gran variedad de otras infecciones agudas y de estados inflamatorios. La PCR es una proteína pentamérica que se une al calcio y que consta de cinco subunidades idénticas de 23 kDa unidas de modo no covalente ( 10 ). Está presente en mínimas cantidades en humanos y parece haber estado muy conservada durante varios cientos de millones de años ( 11 ). La PCR es sintetizada principalmente por los hepatocitos en respuesta a la activación de varias citocinas, tales como las interleucinas 1 y 6 y el factor α de necrosis tumoral (TNF-α). Dado que la velocidad de eliminación de la PCR permanece constante, se determina su concentración en suero sólo por su tasa de producción. Determinación y concentración en plasma Cuando se monitorizan los estados de inflamación extraordinariamente activa, tales como sepsis o artritis que producen unas concentraciones de PCR por encima de 20 a 30 mg/l, se han utilizado técnicas de laboratorio cualitativas o semicuantitativas, muy frecuentemente la aglutinación de látex. El desarrollo de métodos de alta sensibilidad con límites de detección menores de 0,2 mg/l permite la diferenciación de estados de inflamación de bajo nivel que se requieren para su empleo en la valoración del riesgo de EC. Se obtienen determinaciones cuantitativas precisas y rápidas de PCR de alta sensibilidad utilizando nefelometría láser, inmunonefelometría o turbidimetría e inmunoensayo enzimático ( 12 ). Tomando en consideración la variabilidad diaria de las determinaciones de PCR en el tiempo, puede mejorarse su valor predictivo utilizando el promedio de varias determinaciones seriadas ( 13 ). En las personas sanas, en ausencia de estados inflamatorios activos, las concentraciones de PCR suelen hallarse por debajo de 1 mg/l ( 14 ). No hay una aparente variabilidad circadiana, como se observa con las citocinas ( 15 ), ni hay evidencia de variación estacional, tal como se ha descrito en relación con el fibrinógeno ( 16 ). La PCR tiene una semivida larga, y parece que la concentración es bastante estable durante largos períodos en la mayoría de los individuos ( 17 ). Los estudios de herencia sugieren que del 35 al 40% de la varianza en las concentraciones de PCR está determinada genéticamente ( 18 ).

MARCADORES INFLAMATORIOS

Proteína C reactiva

Interleucinas (p. ej., IL-6)

Moléculas de adhesión vascular y celular (p. ej., VCAM, ICAM)

Amiloide A en suero

Ligando soluble de CD 40

Recuento leucocitario

MARCADORES DE HEMOSTASIA/TROMBOSIS

Fibrinógeno

Antígeno del factor de von Willebrand

PAI-1

Activador del plasminógeno tisular

Fibrinopéptido A

Fragmento 1 + 2 de la protrombina

Factores V, VII y VIII

Dímero D

FACTORES RELACIONADOS CON LOS LÍPIDOS

Lipoproteína(a)

LDL pequeñas densas

Subtipos de HDL

Lipoproteínas remanentes

Apolipoproteínas A1 y B

LDL oxidadas

FACTORES RELACIONADOS CON LAS PLAQUETAS

Agregación plaquetaria

Actividad plaquetaria

Tamaño y volumen plaquetarios

OTROS FACTORES

Homocisteína

Fosfolipasa A2 asociada a las lipoproteínas

Microalbuminuria

Genotipo PAI-1

Genotipo ApoE

Genotipo de la enzima conversora de la angiotensina

Agentes infecciosos (p. ej., Chlamydia pneumoniae, citomegalovirus, virus herpes simple, Helicobacter pylori)

ApoE: apolipoproteína E; HDL: lipoproteínas de alta densidad; ICAM: molécula de adhesión intercelular; LDL: lipoproteínas de baja densidad; PAI-1: inhibidor 1 del activador del plasminógeno; VCAM: molécula de adhesión de la célula vascular.

La concentración sérica de la PCR está fisiológicamente elevada en el tercer trimestre del embarazo, así como en las pacientes que toman anticonceptivos orales o tratamiento hormonal sustitutivo ( 19 ). Las concentraciones de PCR son más elevadas en las mujeres que en los hombres ( 20 ) y acusadamente diferentes entre las diversas etnias: las mujeres afroamericanas tienen mayores concentraciones que las mujeres caucásicas o de origen hispano, mientras que las mujeres chinas tienen las concentraciones de PCR más bajas ( 20 , 21 and 22 ). La obesidad se ha asociado con concentraciones altas de PCR ( 23 ) y la pérdida de peso lleva a una rápida reducción de la PCR en suero ( 24 ). Proteína C reactiva y aterosclerosis Los datos acumulados durante la pasada década apoyan un papel central de la inflamación en todas las fases del proceso aterosclerótico, desde el comienzo de la lesión, su progreso y, en último término, la rotura de la placa ( 25 ). El reclutamiento de leucocitos mononucleares a la íntima es uno de los eventos más tempranos en la formación de una lesión aterosclerótica, y se sigue poco después de su adhesión, transmigración al espacio subendotelial y transformación en células espumosas ( 26 ). Los linfocitos T son atraídos también al sitio del desarrollo inicial de la lesión ( 27 ) y junto con las células endoteliales segregan citocinas y factores de crecimiento, con lo que se amplifica el estado proinflamatorio y se promueve la migración y proliferación de células musculares lisas ( 27 ). Las células de la placa ateromatosa producen TNF-α, que junto con el interferón-α y la interleucina-1 aumentan la producción de interleucina-6 y PCR ( 27 ). La PCR se expresa en la placa aterosclerótica ( 28 ) y puede favorecer la expresión local de moléculas de adhesión ( 29 ), aumentar la expresión del inhibidor 1 del activador del plasminógeno endotelial ( 30 ), reducir la bioactividad endotelial del óxido nítrico ( 31 ), y alterar la captación del colesterol de las lipoproteínas de baja densidad (C-LDL) por los macrófagos ( 32 ). La expresión de la PCR humana en ratones transgénicos-PCR favorece directamente la trombosis intravascular ( 33 ) y acelera la aterogénesis ( 34 ). Se ha hallado PCR en el interior de los ateromas de casquete fino, y la demostración inmunohistoquímica del depósito de PCR en el interior de las placas corrobora el concepto de que la inflamación es un componente importante de la inestabilidad de la placa reflejada en la PCR sérica ( 35 ). Proteína C reactiva y predicción de eventos cardiovasculares en individuos asintomáticos La primera asociación de la PCR con los eventos coronarios en individuos asintomáticos deriva de un estudio de casos y controles anidado del componente observacional del Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT). El estudio demostró que durante 17 años de seguimiento las muertes por EC en fumadores fueron 4,3 veces mayores en los del cuartil superior que en los del cuartil inferior de la PCR ( 36 ). Estos hallazgos fueron confirmados posteriormente en el Physicians' Health Study, en el que se compararon los valores basales de PCR en 543 sujetos sin enfermedad cardiovascular y en 543 en quienes se desarrolló tal vasculopatía durante 8 años de seguimiento. Los hombres del cuartil más alto tuvieron un riesgo relativo de infarto de miocardio 2,9 veces mayor que el habido en los hombres del cuartil inferior, con independencia de muchos de los factores de riesgo cardiovascular usuales ( 37 ). Los mismos investigadores han demostrado posteriormente que las mujeres que padecieron eventos cardiovasculares tenían unas concentraciones basales de PCR más elevadas que las sujetos control, y las que tuvieron las concentraciones más elevadas en la determinación basal tuvieron un aumento de siete veces el riesgo de infarto de miocardio o de accidente vascular cerebral a lo largo de 3 años de seguimiento ( 38 ). Desde la publicación de estos trabajos iniciales, ha habido una plétora de estudios que apoyan un papel de la PCR en la predicción de eventos cardiovasculares en individuos aparentemente sanos ( 39 , 40 , 41 , 42 , 43 , 44 , 45 , 46 , 47 , 48 , 49 , 50 , 51 , 52 , 53 , 54 , 55 and 56 ). Estos datos son fuertes y acusadamente homogéneos en las 20 cohortes europeas y norteamericanas que incluían hombres, mujeres e individuos de edad mediana y avanzada ( 39 , 40 , 41 , 42 , 43 , 44 , 45 , 46 , 47 , 48 , 49 , 50 , 51 , 52 , 53 , 54 , 55 and 56 ) ( Fig. 11.1 ). Aunque los estudios iniciales han sugerido una odds ratio de aproximadamente 2,0 de padecer eventos coronarios ( 57 ), datos más recientes han hallado una odds ratio de 1,4 a 1,6 al comparar a individuos con valores basales en el tercio superior con los del tercio inferior de la distribución de la PCR ( 39 ).

Proteína C reactiva y predicción de eventos cardiovasculares en individuos con enfermedad cardiovascular preexistente Varios estudios han investigado el papel de la PCR en la predicción de eventos recurrentes en pacientes con síndromes coronarios agudos. Uno de tales estudios observó una PCR elevada al ingreso por infarto de miocardio con elevación del segmento ST que se asoció con una tasa seis veces superior de eventos isquémicos (angina recurrente, infarto de miocardio) y una menor tasa de supervivencia a 1 año sin eventos adversos ( 58 ). En otro estudio, la PCR previa al alta en el marco de angina inestable se asoció con una tasa ocho veces superior de infarto de miocardio nuevo o recurrente en las 2 semanas siguientes al alta y con una menor tasa de supervivencia a 1 año sin eventos adversos ( 59 ).

Figura 11.1. Estudios prospectivos de proteína C reactiva y enfermedad coronaria. (Fuente: reproducido con permiso de Danesh et al [39].) Herramientas de imágenes En un reciente estudio aleatorizado y controlado de tratamiento hipolipemiante en pacientes con síndromes coronarios agudos, el logro de una menor concentración de PCR a los 30 días después de un evento adverso se asoció con una mejoría significativa en la supervivencia a los 2 años sin eventos adversos (muerte por infarto de miocardio o EC), efecto presente con todas las concentraciones de C-LDL ( 60

). Aunque los autores subrayan que la disminución del C-LDL por debajo de 70 mg/dl y de la PCR por debajo de 1 mg/l se asocia con una menor tasa de eventos adversos, es interesante señalar que esta reducción en los eventos adversos fue mínima en comparación con una disminución sólo del C-LDL por debajo de 70 mg/dl (1,9 frente a 2,7 eventos adversos por 100 personas-año) ( 60 ). Estrategias que disminuyen la proteína C reactiva Aunque no se han desarrollado tratamientos específicos para disminuir la PCR ni hay pruebas directas de que el riesgo de futuros eventos cardiovasculares se reduzca por su disminución, varias intervenciones son efectivas en el logro de una disminución de la concentración de PCR. Los cambios en el estilo de vida, pérdida de peso y dejar de fumar tienen efectos beneficiosos sobre los marcadores inflamatorios, incluida la PCR ( 24 , 61 ). También se ha demostrado que varios fármacos disminuyen las concentraciones séricas de PCR como los agonistas del receptor activado por el proliferador de peroxisoma ( 62 ), inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina/bloqueantes de los receptores de la angiotensina ( 63 ), aspirina ( 37 ), niacina ( 64 ), clopidogrel ( 65 ) e inhibidores de la 3hidroxi-3-metilglutaril coenzima A reductasa (estatinas) ( 55 , 60 , 66 , 67 ). Implicaciones clínicas Aunque se ha observado que la PCR es un predictor independiente de futuros eventos cardiovasculares en individuos asintomáticos, la mayoría de los estudios epidemiológicos describen sólo el riesgo relativo y no llegan a demostrar el riesgo absoluto asociado con un aumen to de la PCR o de la curva de eficacia diagnóstica que compara la PCR con otros factores de riesgo, lo que hace difícil calibrar el verdadero valor incremental del empleo de la PCR para la predicción del riesgo cardiovascular. Estudios recientes han demostrado que la PCR puede tener un valor en el refinamiento del modelo de la predicción del riesgo de Framingham en individuos de edad mediana y mayor con un riesgo intermedio de padecer eventos coronarios (riesgo a 10 años del 10 al 20%) ( 56 , 68 , 69 and 70 ) y, por consiguiente, el empleo más lógico de la PCR es en estos individuos. La American Heart Association y los Centers for Diseases Control and Prevention publicaron unas recomendaciones sobre el empleo de la PCR para la estratificación del riesgo en la prevención primaria ( 71 ). Estas recomendaciones abogan por obtener al menos dos determinaciones de PCR, preferiblemente con un intervalo de separación de 2 semanas, y categorizar las concentraciones de PCR de acuerdo con los terciles aproximados en poblaciones adultas: bajo riesgo (< 1 mg/l), riesgo promedio (1,0 a 3,0 mg/l) y alto riesgo (> 3,0 mg/l). Las concentraciones de PCR por encima de 10 mg/l indican generalmente la presencia de una respuesta de fase aguda significativa, y se requiere una evaluación posterior para determinar la causa. Los individuos reclasificados en el grupo de alto riesgo (riesgo a 10 años > 20%) a tenor de la PCR deben tratarse de modo intensivo en cuanto a los factores de riesgo tradicionales, y en los reclasificados como de bajo riesgo (riesgo a 10 años < 10%) se puede seguir un planteamiento más conservador. Se necesitan más datos de estudios clínicos prospectivos para determinar si los pacientes deben tratarse a tenor de una sola determinación de PCR elevada. Un estudio de estas características se halla en la actualidad en marcha en Estados Unidos, es el denominado Justification for the Use of statins in Primary prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin (JUPITER) ( 72 ). Este estudio está investigando si el tratamiento a largo plazo con rosuvastatina disminuye la tasa de eventos cardiovasculares mayores en pacientes con una baja concentración de C-LDL y una alta concentración de PCR.

Volver al principio FIBRINÓGENO Estructura química El fibrinógeno es una glucoproteína de gran tamaño (340 kDa) sintetizada en el hígado compuesta de dos subunidades idénticas unidas por un enlace disulfuro. Cada una de las subunidades consta de tres cadenas polipeptídicas (Aα, Bβ y γ) codificadas por tres genes distintos del brazo largo del cromosoma 4 ( 73 ). La etapa final de la cascada de la coagulación, la conversión de fibrinógeno soluble en polímero de fibrina insoluble, está mediada por la trombina, que desdobla el fibrinopéptido A de la cadena Aαy el fibrinopéptido B de la cadena Bβ. Los fragmentos proteolíticos del fibrinógeno tienen otras diversas funciones, como son la estimulación de la hematopoyesis, promover la proliferación del músculo liso, y tener un posible papel en la contención de la infección bacteriana. Se produce una elevada concentración de fibrinógeno como consecuencia de una mayor producción hepática o de una menor eliminación de la circulación ( 74 ). Determinación y concentración en plasma La concentración de fibrinógeno circulante oscila entre 200 y 400 mg/l. En la práctica, la estandarización del ensayo para el fibrinógeno ha sido inadecuada, y la consistencia analítica en los laboratorios de referencia sigue siendo mala ( 74 ). Las concentraciones son mayores en los afroamericanos y en las mujeres, y las concentraciones aumentan con la edad, después de la menopausia y con el aumento de la grasa corporal ( 74 ). Las concentraciones de fibrinógeno disminuyen con el ejercicio y en los individuos que consumen alcohol ( 74 ). Las concentraciones se correlacionan también positivamente con otros factores de riesgo de vasculopatía, aumentando con las concentraciones de C-LDL y lipoproteína(a) y disminuyendo con la elevación del colesterol de las lipoproteínas de alta densidad (C-HDL) ( 74 ). Las concentraciones de fibrinógeno también son mayores en los pacientes con hipertensión ( 75 ) y diabetes mellitus ( 76 ). Fumar aumenta también la concentración de fibrinógeno ( 77 ), que puede disminuir al dejar de fumar ( 74 , 78 ). Se han observado unas mayores concentraciones de fibrinógeno en plasma en fumadores con el alelo T148-A455 en comparación con los homocigotos para el alelo común C148-G455 ( 79 ). Además, el fibrinógeno es un reactante de fase aguda que aumenta en una variedad de trastornos, como infecciones, neoplasias y hepatitis ( 74 ).

Fibrinógeno y aterosclerosis El fibrinógeno del plasma regula la adhesión, quimiotaxis y proliferación celular, influye sobre la agregación plaquetaria y la viscosidad de la sangre, interactúa con la unión al plasminógeno y, en combinación con la trombina, media en la etapa final de la formación del coágulo y en la respuesta a la lesión vascular ( 80 , 81 and 82 ). Datos recientes también sugieren que la asociación de fibrinógeno con la EC puede relacionarse con su papel en la inflamación ( 83 ). Fibrinógeno y predicción de eventos cardiovasculares en individuos asintomáticos Muchos estudios demuestran una conexión entre el fibrinógeno y la enfermedad cardiovascular ( 84 ). Entre los de mayor tamaño que han descrito una asociación entre el fibrinógeno y la EC, el estudio Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) demostró que en más de 14.000 adultos de mediana edad las concentraciones elevadas de fibrinógeno se asociaban con un aumento de 1,5 veces en el riesgo de padecer un infarto de miocardio o de muerte de causa coronaria durante 5 años de seguimiento ( 85 ). Dos metaanálisis recientes de 12 estudios prospectivos a largo plazo han encontrado una odds ratio de 1,8 de eventos coronarios en los individuos asintomáticos en el tercil superior de fibrinógeno basal (350 mg/dl) en comparación con los que se hallaban en el tercil inferior (250 mg/dl) ( 86 , 87 ) ( Fig. 11.2 ). Fibrinógeno y predicción de eventos cardiovasculares en individuos con enfermedad cardiovascular preexistente Los dos mismos metaanálisis revisaron también estudios llevados a cabo en individuos con enfermedad coronaria, vascular periférica o vascular cerebral preexistente, y observaron una odds ratio de 1,7 de eventos coronarios recurrentes en los individuos del tercil superior del fibrinógeno basal en comparación con los del tercil inferior ( 86 , 87 ). Así, el fibrinógeno es un predictor moderado de futuros eventos, con independencia de los factores de riesgo tradicionales en individuos con y sin enfermedad cardiovascular previa. Estrategias que disminuyen el fibrinógeno El ejercicio, un consumo moderado de alcohol y dejar de fumar disminuyen las concentraciones de fibrinógeno ( 74 , 78 , 88 ). Aunque no disponemos todavía de un agente que disminuya el fibrinógeno, la niacina ( 88 ), los fibratos ( 89 , 90 ) y el tratamiento hormonal sustitutivo ( 91 ) disminuyen la concentración de fibrinógeno; las estatinas y la aspirina no lo hacen ( 88 ). Aun en los estudios clínicos en los que estaban disminuidas las concentraciones de fibrinógeno, no hubo una reducción en los eventos cardiovasculares. Implicaciones clínicas Únicamente un estudio ha evaluado el papel del fibrinógeno en el perfeccionamiento de los modelos de predicción de riesgos en prevención primaria, y observó sólo unos efectos incrementales modestos, con una odds ratio de 1,18 de futuros eventos coronarios en los individuos del cuartil superior frente a los del cuartil inferior en la concentración de fibrinógeno, después del ajuste por el score de riesgo de Framingham ( 92 ). Debido a su limitado efecto aditivo en la parte superior del score de riesgo de Framingham ( 92 ), el hecho de que la estandarización del ensayo haya sido inadecuada, y de que las concentraciones estén elevadas en ciertos grupos, hacen que la determinación del fibrinógeno tenga un uso limitado en la práctica clínica.

Figura 11.2. Estudios prospectivos de fibrinógeno y enfermedad coronaria. (Fuente: reproducido con permiso de Danesh et al [86].) Herramientas de imágenes

Volver al principio LIPOPROTEÍNA(a) Consideraciones históricas y estructura química La lipoproteína(a) (Lp[a]) fue descubierta en 1963 por Berg ( 93 ) y consta de dos componentes principales: una partícula de lipoproteína de baja densidad (LDL) que contiene la molécula de la apoproteína B-100 y una molécula de apoproteína(a) [apo(a)] unida por un único enlace disulfuro ( 94 ). La Apo(a) es una proteína de gran tamaño, con una secuencia de aminoácidos similar a la del plasminógeno. Tanto los genes de la apo(a) como del plasminógeno constan de secuencias de codificación específicas para las estructuras en asa estabilizadas por puentes disulfuro intracatenarios, denominados dominios kringle. En el gen del plasminógeno se encuentran cinco dominios kringle diferentes (K1 a K5), y sólo K4 y K5 se hallan presentes en el gen apo(a) ( 94 , 95 ). La secuencia K4 se repite muchas veces en el gen apo(a); las copias múltiples son similares pero no idénticas entre sí ( 96 ) ( Fig. 11.3 ). Esta variación en el tamaño del gen apo(a) lleva a la heterogeneidad del tamaño de la proteína apo(a) que también tiene un impacto sobre la concentración plasmática ( 97 , 98 ). En general, se cree ampliamente que unos tamaños de apo(a) más pequeños llevan a unas mayores concentraciones en plasma de Lp(a), aunque la relación es compleja ( 99 , 100 ).

Figura 11.3. Dos diferentes partículas de Lp(a) con distintos tamaños de apo(a). (Fuente: reproducido con permiso de Berglund y Ramakrishnan [96].) Herramientas de imágenes La Lp(a) es sintetizada en el hígado, y su peso molecular varía entre 400 y 700 kDa. Aunque la concentración en plasma de LDL está determinada principalmente por la velocidad de eliminación, la concentración de la Lp(a) está controlada por la velocidad de síntesis a nivel del gen que codifica la apo(a) ( 101 ). Determinación y concentración en plasma La concentración de Lp(a) en plasma varía entre 1 mg y 100 mg/dl. La mayoría de los valores se sitúan por debajo de 20 mg/dl, y la distribu-ción de las concentraciones está, por consiguiente, muy sesgada en la mayoría de las poblaciones ( 96 ). Las concentraciones plasmáticas varían ampliamente entre los individuos y parecen ser de carácter muy hereditario ( 102 ). Los mecanismos no genéticos que regulan las concentraciones de Lp(a) son en gran medida desconocidos, aunque las concentraciones de Lp(a) se hallan aumentadas en los pacientes con insuficiencia renal, síndrome nefrótico y diabetes, así como en las mujeres menopáusicas ( 96 ). Los individuos afroamericanos tienen unas concentraciones de Lp(a) sustancialmente mayores que los caucásicos o asiáticos, y esta discrepancia no se explica por las diferencias en la distribución del tamaño de la apo(a) u otros factores genéticos ( 103 ). Las determinaciones de las concentraciones de Lp(a) reflejan las concentraciones de las partículas, que incluyen los componentes de lípido y proteína. Los estudios antiguos han expresado las concentraciones de Lp(a) en unidades de masa (mg/dl), y esto requiere la suposición de una masa particular de apo(a) y no tiene en cuenta la variación en tamaño de la apo(a). Por consiguiente, es preferible el empleo de unidades molares (nmol/l) y se ha abogado por este empleo para la estandarización de las determinaciones de Lp(a) ( 104 ).

Figura 11.4. Estudios prospectivos de lipoproteína(a) y enfermedad coronaria. Las razones de riesgos comparan los tercios superior e inferior de las determinaciones basales. Los cuadrados en negro indican una razón de riesgos elevada en cada estudio, el tamaño del cuadrado es proporcional al número de casos, y las líneas horizontales representan los intervalos de confianza (IC) del 99%. Las razones de riesgos combinadas y sus IC del 95% quedan indicadas por los rombos sombreados. El grado de ajuste por posibles confusores queda denotado del siguiente modo: +, ajuste por edad y sexo sólo; + +, ajuste por los dos anteriores y tabaquismo, y + + +, ajuste por los tres anteriores más algún otro de los factores de riesgo vascular clásicos. (Fuente: reproducido con permiso de Danesh et al [111].) Herramientas de imágenes Lipoproteína(a) y aterosclerosis Cuando se halla presente en bajas concentraciones, la Lp(a) realiza una función protectora al unirse y posiblemente degradar fosfolípidos oxidados formados durante la homeostasis normal o en situaciones de gran estrés ( 105 ). También se ha demostrado que la Lp(a) está implicada en la cicatrización de las heridas ( 106 ), y se han observado concentraciones elevadas en los centenarios ( 107 ). Cuando las concentraciones se hallan crónicamente elevadas, la Lp(a) puede ser proaterogénica particularmente porque tiene una mayor unión a la matriz extracelular de la pared arterial ( 108 ). La estrecha homología entre la Lp(a) y el plasminógeno ha suscitado la posibilidad de que pueda inhibir la fibrinólisis endógena al competir con la unión del plasminógeno al endotelio. La Lp(a) puede unirse e inactivar el inhibidor de la vía del factor tisular y puede aumentar la expresión del inhibidor del activador del plasminógeno por regulación positiva ( 109 , 110 ). Lipoproteína(a) y predicción de eventos cardiovasculares en individuos asintomáticos Los datos de los estudios prospectivos son conflictivos en relación con el riesgo de eventos coronarios asociados con unas concentraciones mayores de Lp(a). Un reciente metaanálisis de 18 estudios, con un período de seguimiento medio de 10 años, observó que los individuos asintomáticos con concentraciones de Lp(a) en el tercil superior de la distribución tuvieron un riesgo de eventos coronarios 1,7 veces superior a los que tenían unas concentraciones de Lp(a) en el tercil inferior ( 111 ). Aunque uno de estos estudios explicaba casi la mitad de los casos, la razón de riesgos en dicho estudio fue casi idéntica a la razón de riesgos en los resultados agregados de los otros (1,66 frente a 1,69) ( 111 , 112 ) ( Fig. 11.4 ). Los datos conflictivos de otros estudios pueden ser consecuencia de la variabilidad en los métodos utilizados para determinar las concentraciones de Lp(a) y del hecho de que las diferentes isoformas de apo(a) puedan diferir en su potencial aterogénico ( 96 , 113 ). El riesgo asociado con una mayor concentración de Lp(a) puede depender también de la edad, sexo ( 114 ), o interacción con otros factores

tales como fibrinógeno y PCR ( 115 ). Un estudio que evaluó el papel de la Lp(a) en el perfeccionamiento de los modelos de predicción de riesgos en la prevención primaria observó que el riesgo se confinaba sólo a los hombres de alto riesgo (identificados por la puntuación PROCAM), en quienes se produjeron el 83% de todos los eventos coronarios ( 116 ). Estas observaciones pueden explicar por qué se observó que la Lp(a) era un factor de riesgo de eventos coronarios sólo en los estudios en los que los participantes se hallaban en alto riesgo de eventos coronarios ( 117 ), y no en otros ( 118 ). Lipoproteína(a) y predicción de eventos cardiovasculares en individuos con enfermedad cardiovascular preexistente Un reciente metaanálisis ha observado que en nueve estudios de pacientes que ya tenían enfermedad cardiovascular en el momento de partida, la razón de riesgos combinada de futuros eventos cardiovasculares era de 1,3, significativamente menor que la de estudios llevados a cabo en poblaciones sanas ( 111 ). Este resultado para estudios en pacientes con enfermedad preexistente fue dominado por un gran estudio de pacientes con historia de infarto de miocardio, que explicaba tres cuartos de la evidencia ( 116 ). Estrategias que disminuyen la lipoproteína(a) La niacina ( 119 , 120 ), la neomicina ( 119 ), el estanozolol ( 121 ), la N-acetilcisteína ( 122 ) y el tratamiento hormonal sustitutivo ( 123 ) pueden disminuir las concentraciones de Lp(a); las estatinas no lo hacen ( 124 ). También pueden reducirse de modo espectacular las concentraciones de Lp(a) por aféresis de LDL ( 125 ). En pacientes con una concentración de C-LDL en el límite, una concentración elevada de Lp(a) puede proporcionar una base teórica para un tratamiento más enérgico que disminuya las LDL. En un estudio, unas concentraciones elevadas de Lp(a) no confirieron un mayor riesgo cardiovascular si se habían disminuido las LDL ( 126 ). Implicaciones clínicas La falta de un ensayo estandarizado y las opciones terapéuticas limitadas en el tratamiento de unas concentraciones elevadas han dificultado el empleo generalizado de la Lp(a) en la valoración de riesgos. Además, sigue siendo incierto si la valoración de la Lp(a) añade realmente información pronóstica a la predicción del riesgo global en la prevención primaria, porque en la mayoría de los estudios la Lp(a) ha sido predictiva sólo en aquellos en los que se sabía que se hallaban en alto riesgo. Así, en términos de cribado de la población general, la evaluación de la Lp(a) tiene una utilidad limitada.

Volver al principio HOMOCISTEÍNA Consideraciones históricas y estructura química La homocisteína es un aminoácido azufrado formado como subproducto del metabolismo del aminoácido esencial metionina ( 127 ). Después de la ingestión, la metionina es convertida a S-adenosilmetionina y luego a S-adenosilhomocisteína, de la que se forma la homocisteína. Las células remetabolizan la homocisteína por diversas posibles vías en las que se ven implicadas varias enzimas diferentes que de modo diverso utilizan vitaminas B como sustratos o cofactores (folato, cobalamina y piridoxina) ( 127 ). La homocisteína ingresa en la vía de la transulfuración, donde se convierte a cistationina por la cistationina β-sintasa dependiente de piridoxina ( Fig. 11.5 ). Las concentraciones en plasma de la homocisteína pueden aumentar, debido a una menor actividad de ciertas enzimas, menor disponibilidad de cofactores vitamínicos o a ambas.

Figura 11.5. Vía metabólica del metabolismo de la metionina y de la homocisteína. Herramientas de imágenes A comienzos de la década de1970 se describieron tres errores congénitos del metabolismo de la homocisteína con afectación de estas enzimas (homocistinurias homocigóticas) que llevaban a unas concentraciones extraordinariamente elevadas de homocisteína en sangre (> 100 μmol/l) y orina de individuos homocigóticos en relación con estas mutaciones; en la mitad de los individuos afectos se produjeron trombosis arteriales o venosas a los 30 años de edad ( 127 , 128 , 129 and 130 ). A partir de estas observaciones iniciales se ha establecido un vínculo entre unas elevaciones más moderadas de homocisteína en plasma y la aterosclerosis ( 131 , 132 and 133 ). Determinación y concentración en plasma Hasta hace poco, la homocisteína total en plasma se medía de modo predominante por cromatografía líquida de alto rendimiento. Con el tiempo se ha llegado a disponer de inmunoensayos fiables y menos caros, posibilitando un cribado más generalizado en busca de hiperhomocisteinemia ( 127 ). El rango de homocisteína en ayunas descrito actualmente como normal es de 5 a 15 μmol/l e incluye las especies libre, la unida a disulfuro y la unida a proteína. Aunque la evaluación no en ayunas de la homocisteína total en plasma es

suficiente para la mayoría de las concentraciones de homocisteína, la determinación 2 a 6 horas después de la ingestión de una carga de metionina por vía oral (0,1 g/kg de masa corporal) puede identificar a los individuos con trastorno del metabolismo de la homocisteína a pesar de unas concentraciones normales en ayunas ( 127 ). Puede producirse un aumento de las concentraciones de homocisteína con la edad ( 134 ), menopausia ( 135 ), hipotiroidismo ( 136 ), deficiencias de vitaminas B6, B12 y folato ( 137 ), e insuficiencia renal crónica ( 138 ). La variación genética en las enzimas implicadas en el metabolismo de la homocisteína (como metileno tetrahidrofolato reductasa 677C→T) contribuye a las diferencias interindividuales en las concentraciones plasmáticas de homocisteína ( 139 ). Homocisteína y aterosclerosis Aunque una elevada concentración de homocisteína circulante se asocia con aterosclerosis y trastornos tromboembólicos, los mecanismos de base del daño vascular siguen siendo poco claros. Pueden incluir disfunción endotelial, oxidación acelerada del C-HDL, trastorno del factor de relajación derivado del endotelio y mediado por el flujo con la posterior reducción en la vasodilatación arterial, activación plaquetaria, aumento de la expresión de la proteína quimioatrayente de monocitos, e interleucina-8, que lleva a una respuesta proinflamatoria y estrés oxidativo ( 140 , 141 , 142 , 143 and 144 ). Homocisteína y predicción de eventos cardiovasculares en individuos asintomáticos Muchos estudios prospectivos de homocisteína y enfermedad cardiovascular, pero no todos, muestran que la homocisteína se asocia con eventos cardiovasculares. Un antiguo metaanálisis de 27 estudios indicaba que una elevación en las concentraciones de homocisteína (> 15 μmol/l) se asociaba con un mayor riesgo de EC, vasculopatía periférica, accidente vascular cerebral y tromboembolismo venoso. Un incremento de 5 μmol/l se traduce en una odds ratio de eventos coronarios de 1,6 en los hombres y de 1,8 en las mujeres ( 145 ). Un metaanálisis más reciente indica que en estudios prospectivos el aumento en el riesgo de eventos cardiovasculares debido a una elevación de las concentraciones de homocisteína es modesto. Después de realizar el ajuste en relación con los factores de riesgo cardiovascular convencionales, una concentración de homocisteína del 25% menor se asoció con un riesgo de EC del 11% menor y un riesgo de accidente vascular cerebral 19% menor ( 146 ). El riesgo de EC debido a unas concentraciones elevadas de homocisteína puede ser mayor en el marco de la hipertensión ( 147 ), el tabaquismo ( 147 ), la diabetes ( 148 ) y la nefropatía crónica ( 149 ). Homocisteína y predicción de eventos cardiovasculares en individuos con enfermedad cardiovascular preexistente Varios estudios han observado una asociación gradual entre la concentración plasmática de homocisteína total y la mortalidad global en pacientes con EC preexistente ( 150 , 151 ). En un estudio, en el que el 80% de todas las muertes fueron clasificadas como cardiovasculares, la tasa de mortalidad ajustada fue de 1,6 en los pacientes con concentraciones de homocisteína total de 15 μmol/l en comparación con los que tenían unos valores de 10 μmol/l ( 150 ). A pesar de estas asociaciones aparentemente convincentes con eventos cardiovasculares en estudios observacionales, el tratamiento para reducir la homocisteína se ha asociado a datos conflictivos en relación con los resultados. Un estudio aleatorizó a 205 pacientes sometidos a angioplastia coronaria a una tanda de 6 meses de ácido fólico, vitamina B6 y vitamina B12 o placebo. A pesar de que la tasa de reestenosis se redujo en el 48% a los 6 meses en el grupo que recibió las vitaminas, con una reducción concomitante en la homocisteína del 35%, no hubo reducción en el infarto de miocardio o muerte ( 152 ). Además, por los datos recientes de otro estudio aleatorizado controlado de 626 pacientes tratados con vitamina B después de una intervención coronaria percutánea, se observaron unas tasas mayores de reestenosis y de eventos cardíacos adversos mayores en el grupo de tratamiento con vitaminas tras 6 meses de seguimiento ( 153 ). Estrategias que disminuyen la homocisteína En los sujetos sanos y en pacientes con vasculopatía aterosclerótica, las concentraciones de homocisteína pueden reducirse con ácido fólico solo o en combinación con vitaminas B6 o B12 . El efecto es mayor con ácido fólico, que, a dosis de sólo 0,4 mg/día, puede reducir las concentraciones de homocisteína en aproximadamente el 25%. La adición de vitamina B12 puede producir otra modesta reducción del 7% ( 154 , 155 ). En el estudio Vitamin Intervention for Stroke Prevention, los pacientes con accidente vascular cerebral isquémico y una concentración de homocisteína en el percentil 25 o mayor de la población norteamericana que habían tenido un accidente vascular cerebral fueron aleatorizados a una formulación multivitamínica a dosis altas que incluía 2,5 mg de ácido fólico y una formulación de dosis baja que incluía 0,2 mg de ácido fólico. La reducción media en las concentraciones de homocis-teína fue de 2 μmol/l mayor en el grupo de dosis alta que en el grupo de dosis baja, pero no hubo efecto sobre accidentes vasculares cerebrales recurrentes, eventos de EC o muerte después de una media de seguimiento de 2 años ( 156 ). Otros varios estudios están a punto de completarse y deben proporcionar una respuesta definitiva en relación con este aspecto ( 157 , 158 and 159 ). Implicaciones clínicas A pesar de la disponibilidad de ensayos más modernos, la determinación de la homocisteína sigue siendo controvertida, y recientes directrices no defienden su empleo. Muchos de los estudios prospectivos que muestran un mayor riesgo con las concentraciones de homocisteína mayores comenzaron bastante antes del enriquecimiento de los alimentos con ácido fólico. El enriquecimiento de los alimentos ha reducido en gran medida la frecuencia de las concentraciones bajas de folato y elevadas de homocisteína, sobre todo en las

personas inicialmente en el rango de valores moderadamente elevados ( 160 ). Así, el número de individuos potencialmente identificables por el screening general en relación con la homocisteína ha disminuido considerablemente. Además, y dado que la suplementación vitamínica es barata y tiene una baja toxicidad, puede ser un enfoque más rentable en los grupos de alto riesgo que el screening. Por último, no hay pruebas que demuestren que el screening de homocisteína añada algo a la evaluación estándar de los lípidos o al score de riesgo de Framingham. Quizás una evaluación de la homocisteína pueda ser apropiada en los que carecen de los factores de riesgo tradicionales, en el marco de la insuficiencia renal, o en los que tienen una aterosclerosis prematura o una historia familiar de infarto de miocardio y accidente vascular cerebral a una edad temprana.

Volver al principio CONTROVERSIAS Y PERSPECTIVAS PERSONALES El descubrimiento de nuevos marcadores de riesgo proporciona datos apasionantes sobre la fisiopatología de la aterosclerosis, mejores capacidades diagnósticas y, en último término, mejor atención médica al paciente. Sin embargo, cruzar la frontera de la investigación a la práctica clínica requiere una respuesta a numerosas preguntas. Primero, debe haber una prueba de laboratorio disponible, estandarizada, reproducible y precisa que se haya validado prospectivamente en la población en la que ha de aplicarse. En la actualidad, esto sólo se aplica a la PCR y a la homocisteína. Segundo, debe demostrarse que la determinación de un factor de riesgo nuevo añade nueva información a la obtenida a partir de los planteamientos estándar existentes para la estratificación del riesgo cardiovascular (valoración de riesgo global). Tal como se ha descrito en el texto, la PCR es el único biomarcador que posiblemente añada información a la obtenida a partir de un modelo de riesgo (score de riesgo de Framingham). En consecuencia, su mejor empleo es en los individuos de riesgo intermedio de eventos coronarios ( 71 ). Tercero, debe haber estudios prospectivos controlados que demuestren que señalar como objetivos a los individuos con concentraciones elevadas de estos nuevos factores de riesgo y reducirlos disminuye los criterios de valoración clínicos importantes, tales como mortalidad, infarto de miocardio no fatal y accidente vascular cerebral. No hay pruebas de que la reducción de cualquiera de los nuevos factores de riesgo se asocie con mejoras en los resultados clínicamente relevantes, aunque numerosos estudios aún se hallan en marcha, sobre todo con respecto a la PCR y a la homocisteína ( 72 , 157 , 158 and 159 ). Mientras llegan nuevas evidencias, las intervenciones específicas para modificar los nuevos marcadores deben reservarse para fines de investigación y quizá para casos seleccionados, tales como: (a) individuos asintomáticos con historias familiares muy sólidas de vasculopatía en quienes no sean manifiestos los factores de riesgo; (b) pacientes con vasculopatía prematura sin causa conocida, y (c) individuos con enfermedad recurrente, a pesar de un tratamiento intensivo y óptimo de todos los factores de riesgo tradicionales.

Volver al principio FUTURO En el momento presente, aproximadamente un 40% de la población adulta de Estados Unidos se halla en un riesgo intermedio de eventos coronarios (riesgo estimado a 10 años del 10 al 20%) ( 161 , 162 ), y las guías de práctica actuales no abogan por un tratamiento intensivo de los factores de riesgo (p. ej., disminuir los lípidos) en estos individuos ( 163 ). Aunque se han identificado varios biomarcadores nuevos que pueden ayudar a la detección de personas en mayor riesgo de futuros eventos vasculares, la PCR es el único al que se ha prestado una seria consideración por su papel potencial en el perfeccionamiento de la estimación de riesgos. La PCR tiene un ensayo estandarizado y preciso y se ha demostrado que añade una modesta información pronóstica a la estimación de riesgo de Framingham en la población caucásica, sobre todo en los individuos en riesgo intermedio de eventos de EC ( 56 , 69 ). Un gran estudio poblacional está considerando el papel de la PCR para la predicción de riesgo en adultos afroamericanos, chinos y sudamericanos de mediana edad ( 164 ); un estudio más grande está explorando si la disminución de la PCR en individuos sin enfermedad cardiovascular conocida se traducirá en una reducción en los eventos cardiovasculares ( 72 ). Los resultados de estos estudios, que se harán públicos en los próximos 5 años, definirán mejor el papel de la PCR para la predicción de riesgos en la práctica clínica cotidiana. En cuanto a la posibilidad de que otros marcadores más novedosos sean lo suficientemente fuertes como para añadir información sustancial a la discriminación de los métodos de predicción de riesgo actuales, parece más bien improbable en este momento, dados los requerimientos de que tal marcador nuevo sea en gran medida independiente de los predictores existentes, de que el ensayo sea repetible y estable, y de que la intensidad de la contribución al riesgo relativo sea mucho más fuerte que el aumento típico de 1,5 a 2,0 veces visto con casi todos los nuevos marcadores. No obstante, aún es posible que uno o más nuevos marcadores se conviertan en objetivo del tratamiento para mejorar los resultados, incluso si el marcador no añade una información importante a la predicción de riesgos. Varios marcadores actuales (PCR, fosfolipasa A2 asociada a las lipoproteínas, y otros) están siendo evaluados en cuanto a esta posibilidad, y futuros trabajos pueden confirmar uno o más de éstos como nueva estrategia para la intervención.

Volver al principio CONCEPTOS CLAVE

Los modelos predictivos de riesgos (p. ej.,scorede riesgo de Framingham, PROCAM, SCORE) tienen una precisión menor de la deseada en la predicción de los eventos coronarios en un paciente individual. Los nuevos factores de riesgo implicados en la fisiopatología de la aterosclerosis (p. ej., proteína C reactiva, fibrinógeno, Lp[a]) pueden perfeccionar la valoración de riesgos. La PCR, reactante de fase aguda que liga la inflamación y la aterosclerosis, es probablemente el único factor de riesgo nuevo que desempeñará un papel en el perfeccionamiento del riesgo cardiovascular. Su empleo en los individuos en riesgo intermedio de eventos coronarios puede alterar la intensidad del tratamiento de los factores de riesgo tradicionales (p. ej., disminución del colesterol). El fibrinógeno y otros factores de riesgo protrombóticos se hallan implicados en la aterogénesis y pueden aumentar el riesgo de eventos coronarios. La Lp(a) confiere un riesgo independiente de eventos coronarios en poblaciones seleccionadas y puede hacerlo al alterar la fibrinólisis, promover la trombosis o estimular la proliferación de células musculares lisas vasculares. La hiperhomocisteinemia confiere un modesto aumento del riesgo de eventos coronarios, al inducir disfunción endotelial mediada por el estrés y aterotrombosis.

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