Studies on capillary permeability

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STUDIES ON CAPILLARY PERMEABILITY

A T h e s is P re se n ted to t h e F a c u l t y o f t h e D ep artm en t o f Z o o lo g y U n i v e r s i t y o f S o u th e r n C a l i f o r n i a

In P a r t i a l F u l f i l l m e n t o f t h e R e q u ir e m e n ts f o r t h e D e g re e M a s te r o f S c ie n c e

by W illia m 0* T. Yang J u n e 1950

UMI Number: EP67185

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UMI EP67185 Published by ProQuest LLC (2014). Copyright in the Dissertation held by the Author. Microform Edition © ProQuest LLC. All rights reserved. This work is protected against unauthorized copying under Title 17, United States Code

ProQuest ProQuest LLC. 789 East Eisenhower Parkway P.O. Box 1346 Ann Arbor, Ml 48106- 1346

This thesis, written by

W illia m C h i T ea Xang under the guidance of h.\& .. Faculty Com m ittee, and a p pro ved by all its members, has been presented to and accepted by the Council on Graduate S tu dy and Research in partial fulfill­ ment of the requirements fo r the degree of

M a ste r o f S c i e n c e

Dean

Faculty Committee

hairman

i TABLE OF CONTENTS PAGE STUDIES ON CAPILLARY PERMEABILITY..............................................

1

P u r p o se o f t h e s t u d y .........................

1

I n t r o d u c t i o n ............................................................................................

3

M o rp h o lo g y o f c a p i l l a r i e s

.........................................................

S tr u c tu r e o f c a p i ll a r y bed

6

..............................................

6

The h i s t o l o g y o f t h e c a p i l l a r y w a l l ..........................

9

P h y s io lo g y o f c a p i l l a r i e s

...................................................

10

In d e p e n d e n t c a p i l l a r y c o n t r a c t i l i t y and v a s o m o t i o n .......................................................

10

The c h a n g e o f c a p i l l a r y c a l i b e r ....................................

11

I n t e r c e l l u l a r cem en t a n d t h e p o r e s i z e

• • .

13

G r a d ie n t o f p e r m e a b i l i t y ....................................................

17

.

F a c to r s e f f e c t i n g norm al f u n c t io n in g c a p i l l a r i e s ..................................................................................

19

E x p e r i m e n t a l ............................................................................................

28

A p p a r a t u s .................................................................................................

28

M e t h o d ......................................................................................................

30

C a l i b r a t i o n and s t a n d a r d i z a t i o n .........................................

35

C a l i b r a t i o n f o r c o n v e r s i o n f a c t o r o f w e ig h t ch a n g e

.

..................................................................................

35

T im in g t h e k y m o g r a p h ...................................................................

36

pH a d ju s tm e n t o f t h e p e r f u s a t e .........................................

36

A n a l y s i s o f r e c o r d s and c o m p u ta tio n s

38

.....................

.

il PAGE P e r f u s i o n e x p e r im e n t s a n d r e s u l t s

..........................................

39

G r a p h ic a n a l y s i s o f t h e d a t a ....................................................

kk

D i s c u s s i o n .................................................................................................

55

F a c to r s e f f e c t i n g th e change o f w e ig h t o f th e p r e p a r a t i o n .......................................................................................

55

F a c t o r s e f f e c t i n g t h e r a t e o f f l o w .....................................

56

C o n c l u s i o n s .................................................................................................

63

S u m m a r y ............................................................................................................

63

BIBLIOGRAPHY......................................................................................................

65

APPENDIX I

.......................................................................................................

73

APPENDIX I I .......................................................................................................

82

ill LIST OF PLATES PLATE

PAGE

I*

D ia g r a m m a tic S k e t c h o f t h e A p p a r a t u s .................

31

2.

P h o to g r a p h o f t h e A p p a r a t u s ....................................

32.

3.

P h o to g r a p h o f t h e P e r f u s i o n R e s e r v o i r B o t t l e w i t h B u b b le Trap an d P r e s s u r e R e g u l a t i n g S a f e t y V a lv e

k*

.....................................................

K ym ograp hic R e co r d S h o w in g E f f e c t o f V ita m in C on t h e R a te o f Edema F o r m a t i o n .....................................



51

K ym ographic R e co r d S h o w in g E f f e c t o f V ita m in C on t h e R a te o f Edema F o r m a tio n ( c o r r e c t e d o r y s t a l l o i d a l o s m o t lv e p r e s s u r e i n c o n t r o l p e r fu sa te

6.

• • • • « • • • • • • • •

52

K ym ograp hic R e c o r d S h o w in g E f f e c t o f Low O xygen S u p p ly o n t h e R a te o f Edema F o r m a tio n

7.

............................

.

. .



53

. .

.

5^

K ym ograp hic R e c o r d S h o w in g E f f e c t o f Carbon D io x id e on t h e R a te o f Edema F o r m a tio n .

iv LIST OF FIGURES FIGURE 1.

PAGE D i s t r i b u t i o n o f I n i t i a l S lo p e ( p e r f u s i o n w i t h c o n t r o l p e r f u s a t e ) .........................

la .

46

D i s t r i b u t i o n o f 18 E x p e r im e n ts i n t o T hree G roups A c c o r d in g t o T h e ir I n i t i a l R a te s o f Edema F o r m a t i o n ........................................................................

2.

46

D i s t r i b u t i o n o f P e r c e n t a g e Change o f S lo p e a s E f f e c t e d b y V ita m in C w i t h R e f e r e n c e t o th e I n i t i a l S lo p e .............................................................................

2a.

47

D i s t r i b u t i o n o f 1 9 E x p e r im e n ts i n T h ree G roups o f D i f f e r e n t M a g n itu d e s o f P e r c e n t a g e Change o f S l o p e .......................................................................................

3.

R e l a t i o n B e tw e e n C hange o f S lo p e

( e f f e c t e d by

v it a m in C) and I n i t i e J . S l o p e .................................... 4.

.............................................................................

49

D i s t r i b u t i o n o f I n i t i a l R a te o f F lo w ( p e r f u s i o n w it h c o n t r o l p e r f u s a t e )

and M axim al Change o f

R a te o f F l o w ............................................................................. 5a.

48

R e l a t i o n B e tw ee n P e r c e n t a g e Change o f S lo p e an d I n i t i a l S lo p e

5.

47

50

D i s t r i b u t i o n o f 26 E x p e r im e n ts i n D i f f e r e n t R a te o f F lo w and i n D i f f e r e n t M axim al Change o f R a te o f F l o w ........................................................................

50

STUDIES ON CAPILLARY PERMEABILITY PURPOSE OF THE STUDY V ita m in C h a s b e e n c la im e d t o b e e f f e c t i v e c l i n i c a l l y i n t h e t r e a t m e n t o f t r a u m a t ic i n j u r i e s and p o s t - t r a u m a t i c s h o c k b y H olm es (1 9 ^ 2 ) and L o w e n s t e ln ( 1 9 ^ *

E x p e r im e n t a lly

i t h a s b e e n d e m o n s t r a t e d t h a t a d m i n i s t r a t i o n o f v i t a m in C p r o lo n g e d t h e s u r v i v a l tim e o f e x p e r im e n t a l a n im a ls a f t e r s e v e r e b l e e d i n g a n d t r a u m a t ic i n j u r y ( S t e w a r t 19^1# M c D e v itt 19^*0 •

V ita m in C g i v e n a f t e r trau m a h a s b e e n c la im e d t o b e

e f f e c t i v e i n r e d u c in g t h e m o r t a l i t y r a t e from t r a u m a t ic sh ock in c a ts

(U n g a r 1 9 ^ 3 )*

w as e f f e c t i v e

i n p r e v e n t i n g t h e d e v e lo p m e n t o f h a e m o r r h a g ic

s h o c k i n g u in e a p i g s

When g i v e n b e f o r e b l e e d i n g ,

(D o sn e d e P a s q u a l i n l 1 9 L 6 ) .

a s y e t , no s a t i s f a c t o r y e x p l a n a t i o n o f i t s

it

T h ere i s ,

e ffe c t.

The

in c r e a s e o f c a p i ll a r y p e r m e a b ility h a s b een d e s ig n a te d a s o n e o f t h e m o st im p o r ta n t f a c t o r s i n t h e e t i o l o g y o f sh o c k (Moon 1 9 ^ 2 ) . exert it s b ility .

T h e r e w as a p o s s i b i l i t y t h a t v it a m in C m ig h t

e f f e c t p r i m a r i l y b y c o n t r o l l i n g c a p i l l a r y p erm ea­ No e x p e r im e n t s h a v e b e e n p e r fo r m e d t e s t i n g t h e

d i r e c t e f f e c t o f v it a m in C on c a p i l l a r y p e r m e a b i l i t y . p u rp o se o f t h i s r e la tio n s h ip ,

if

s t u d y w as t o d e te r m in e d i r e c t l y th e a n y , b e tw e e n v it a m in C and c a p i l l a r y

p e r m e a b ility . The p e r f u s i o n m eth od w as c h o s e n f o r u s e in t h e

The

p r e s e n t s t u d y on a c c o u n t o f i t s

s i m p l i c i t y and e a s e o f c o n ­

t r o l o f t h e e x p e r im e n t a l c o n d i t i o n s . F r o g s (H ana p l p l e n s ) h a v e b e e n u s e d s u c c e s s f u l l y b y many w o r k e r s i n p e r f u s i o n e x p e r im e n t s a n d w e r e u s e d h e r e . S in c e th e fr o g i s

a p o i k i l o t h e r m i c a n im a l, no t e m p e r a tu r e

a d j u s tm e n t n e e d e d t o b e m ade; t h u s c o m p l i c a t i o n s a s s o c i a t e d w i t h c o n t r o l o f te m p e r a tu r e w as a v o i d e d .

F u r th e r m o r e , a s

t h e o x y g e n c o n su m p tio n o f t h e f r o g i s lo w i n c o m p a r is o n w it h e x p e r im e n t a l m am m als, p e r f u s i o n f l u i d s a t u r a t e d w i t h o x y g e n w o u ld b e s u f f i c i e n t t o m eet t h e o x y g e n r e q u ir e m e n t o f t h e tis s u e .

W hereas i n m amm als, i t w o u ld b e n e c e s s a r y t o add

r e d c o r p u s c l e s t o p e r f u s i o n f l u i d i n o r d e r t o s u p p ly a d e ­ q u a t e am ount o f o x y g e n t o t h e t i s s u e .

C o m p lic a t io n s du e t o

t h e e f f e c t o f v i t a m in C on r e d c o r p u s c l e s an d e f f e c t o f r e d o o r p u s c l e s on v i t a m in C w e r e t h e r e f o r e r u l e d o u t s i n c e t h e p e r fu s io n f l u i d d id n o t c o n ta in red c o r p u s c le s . S e v e r a l s e r i e s o f e x p e r im e n t s n o t d i r e c t l y r e l a t e d t o th e s tu d y o f e f f e c t o f v ita m in C w ere in c lu d e d p r im a r ily to c h e c k t h e v a r i o u s f a c t o r s w h ic h may I n f l u e n c e t h e r e s u l t s o f t h e e x p e r im e n t s on t h e s t u d y o f t h e e f f e c t o f v i t a m i n C, th a t i s ,

t h e s t u d y o f t h e e f f e c t o f lo w o x y g e n t e n s i o n , t h e

s t u d y o f t h e e f f e c t o f c a r b o n d i o x i d e , an d t h e s t u d y o f t h e e f f e c t o f c r y s t a l l o i d a l o s m o tic p r e s s u r e .

3 INTRODUCTION The e n o r m o u s ly I m p o r ta n t f u n c t i o n s o f t h e c a p i l l a r i e s i n t h e e c o n o m ic o r d e r o f t h e b o d y can b e i l l u s t r a t e d b y t h e f o l l o w i n g s t a t e m e n t b y Moon ( 1 9 ^ 2 ) : The c h i e f f u n c t i o n s o f t h e b l o o d - s u p p l y i n g o x y g e n and o t h e r s u b s t a n c e s t o t h e t i s s u e c e l l s and e l i m i n a t i o n o f w a s t e p r o d u c t s — a r e a c c o m p lis h e d b y d i f f u s i o n th r o u g h t h e c a p i l l a r y e n d o t h e liu m . The a r e a o f t h i s d i f f u s i o n m u st b e i n c r e a s e d i n a d e g r e e p r o p o r t i o n a t e t o t h e in c r e a s e d m e ta b o lic a c t i v i t y . C a p i l l a r y e n d o t h e liu m n o t o n l y s e r v e s a s a b a r r i e r b e tw e e n b l o o d and t h e t i s s u e f l u i d w h ic h i s m en t o f t h e c e l l s ,

it

a ls o

c o n tr o ls exch ange o f m a te r ia ls

w i t h t h e e x t e r n a l e n v ir o n m e n t. c a p illa r y p h y s io lo g y i s

t h e im m e d ia te e n v i r o n ­

An u n d e r s t a n d in g o f norm al

a n e c e s s i t y f o r u n d e r s t a n d in g t h e

e n t i r e p h y s i o l o g y o f t h e l i v i n g o r g a n is m , and a l s o s e r v e s t o e x p l a i n t h e c a u s e s and c o m p l i c a t i o n s o f many c i r c u l a t o r y f a i l u r e s and d i s o r d e r s . The e n d o th e liu m i s a s e m i-p e r m e a b le m em brane.

The

v a r i a t i o n o f p e r m e a b i l i t y o f c a p i l l a r y e n d o t h e liu m u n d e r n o r m a l c o n d i t i o n s s e r v e s a s a m eans o f a d ju s tm e n t o f c i r c u ­ l a t io n to th e n eed s o f th e nearby t i s s u e s .

H ow ever, v a r io u s

s u b s t a n c e s may a l t e r t h e c a p i l l a r y p e r m e a b i l i t y and t h u s i n f lu e n c e i t s norm al f u n c t io n

in th e b o d y .

c a p i ll a r y p e r m e a b ility u s u a lly r e s u l t s

An I n c r e a s e d

i n an i n c r e a s e i n

lym ph f l o w and a d e c r e a s e o f b lo o d p la s m a volu m e (h e m o co n c e n tr a tio n ).

k S u b s t a n c e s w h ic h i n c r e a s e c a p i l l a r y p e r m e a b i l i t y su c h a s c e r ta in a lk a lo id s , d ip h th e r ia t o x in ,

t u b e r c u l i n an d o t h e r

b a c t e r i a p r o d u c t s , f o r e i g n p r o t e i n s and p r o d u c t s o f p r o t e i n c le a v a g e , h is ta m in e , b i l e

s a l t s and c h o l i c a c i d , v e n o m s,

s a l t s o f h e a v y m e t a l s , a l c o h o l s and o t h e r s a r e c o l l e c t i v e l y known a s c a p i l l a r y p o i s o n s

(M oon, 1 9 ^ 2 ) .

In a d d i t i o n t o t h e

c a p i l l a r y p o i s o n s , c a p i l l a r y e n d o th e liu m

i s a ls o s u s c e p tib le

to lig h t ,

t e m p e r a t u r e , a n o x i a and H io n c o n c e n t r a t i o n

(M oon, 1 9 ^ 2 ) . d ila te ,

lo s e

In r e sp o n se to

su c h a g e n t s t h e c a p i l l a r i e s

t h e i r n orm al t o n e and t h e w a l l s becom e a b n o r ­

m a l ly p e r m e a b le t o c o l l o i d a l s u b s t a n c e s ,

su c h a s t h o s e

p r e s e n t i n p la s m a , and do n o t r e s p o n d t o n e r v e im p u ls e s n o r t o p h y s i o l o g i c a l a g e n t s w h ic h c a u s e n o r m a l c a p i l l a r i e s t o c o n tra c t.

The p a t h o lo g y o f c a p i l l a r i e s d u e t o i n c r e a s e d

c a p i l l a r y p e r m e a b i l i t y c a n b e su m m arized a s f o l l o w s : o f p la s m a t o t i s s u e

escap e

s p a c e s p r o d u c in g edem a; c o n c e n t r a t i o n o f

r e d c o r p u s c l e s an d p la sm a p r o t e i n s ; a d e c r e a s e in b lo o d p r e s s u r e .

c ir c u la to r y s t a s is ;

and

A d i s p a r i t y b e tw e e n t h e

v o lu m e o f b lo o d an d t h e v o lu m e c a p a c i t y o f t h e v a s c u l a r sy stem

e x is ts .

I f t h i s d i s p a r i t y i s n o t m et b y p h y s i o l o g ­

i c a l c o m p e n s a tio n : a c t i v a t i o n o f s y m p a t h o -a d r e n a l s y s te m r e s u l t i n g i n c o n s t r i c t i o n o f a r t e r i e s an d p e r i p h e r a l c a p illa r ie s ;

I n c r e a s e i n d i s c h a r g e o f b l o o d from s p l e e n and

o t h e r r e s e r v o i r s and a b s o r p t i o n o f f l u i d t h e c i r c u l a t i o n b eco m es i n e f f i c i e n t ,

from o t h e r s o u r c e s ,

th e b lo o d p r e s s u r e

d e c l i n e s p r o g r e s s i v e l y and t h e c l i n i c a l syndrom e o f c i r c u l a ­ t o r y c o lla p s e o r sh ock i s m a n ife s te d

(M oon, 1 9 4 2 ) .

S u b s ta n ­

c e s w h ic h m a in t a in n o rm a l c a p i l l a r y p e r m e a b i l i t y a r e l e s s w e l l know n. c a lc iu m

Among t h o s e s u b s t a n c e s w h ic h h a v e b e e n s t u d i e d ,

i s im p o r t a n t i n m a i n t a i n i n g c a p i l l a r y p e r m e a b i l i t y

( D a n i e l l i 1 9 4 4 , Cham bers an d Z w e ifa c h 1 9 4 7 )» a d r e n a l, c o r t i c a l horm one h a s a l s o b e e n r e p o r t e d t o m a in t a in n o rm a l c a p i l l a r y p e r m e a b i l i t y (M enk in 1 9 4 0 , F r e e d and L in d n e r 1 9 4 1 ) , and a s u b s t a n c e d e s i g n a t e d a s p a r t i c u l a t e m a t t e r p r e s e n t i n b lo o d h a s a l s o b e e n r e p o r t e d t o m a in t a in c a p i l ­ la r y p e r m e a b ility

(K rogh 1 9 2 8 , D a n i e l l i 1 9 4 0 ) .

S e v e r a l, r e p o r t s i n d i c a t e t h a t v i t a m in C i s

e ffe c tiv e

i n p r e v e n t i n g h a e m o r r h a g ic and t r a u m a t ic s h o c k and i n r e d u c in g t h e m o r t a l i t y i n b o t h c a s e s

( S t e w a r t 1 9 4 1 , H olm es

1 9 4 2 , U ngar 1 9 4 3 , D osn e d e P a s q u a l i n i 1 9 4 6 ) .

T h ere i s a l s o

e v i d e n c e t h a t v i t a m i n C and v i t a m in P a r e n e c e s s a r y f o r t h e n o r m a l m a in te n a n c e o f t h e c a p i l l a r y w a l l

(Cham bers and

Z w e if a c h 1 9 4 0 , P a r r o t and C o r te r e a u 1 9 4 6 ) .

D e te r io r a tio n

o f e n d o t h e l i a l c e l l s and i n t e r c e l l u l a r * cem en t s u b s t a n c e and i n c r e a s e o f c a p i l l a r y f r a g i l i t y d e v e lo p i n t h e i r a b s e n c e (S h a n n o 1 9 4 6 , S c a r b o r o u g h 1 9 4 5 , P a r r o t an d C o r t e r e a u , 1 9 4 6 , H o lla n d 1 9 4 7 ) .

The f i r s t p a r t o f t h e p r e s e n t s t u d y d e a l s

w i t h t h e p r o b le m o f w h e th e r o r n o t v i t a m in C p r o d u c e s an e f f e c t on t h e p e r m e a b i l i t y o f t h e p e r f u s e d c a p i l l a r y .

As

p o in t e d o u t b e f o r e , l o c a l a n o x ia i s b e lie v e d to b e on e o f

t h e Im p o r ta n t c a u s e s o f I n c r e a s e d c a p i l l a r y p e r m e a b i l i t y . A n o x ia I s f r e q u e n t l y a s s o c i a t e d w it h an I n c r e a s e i n c a r b o n d i o x i d e and i n c r e a s e d a c i d i t y .

Due t o t h e c o m p lex s e r i e s o f

r e s p o n s e s to a n o x ia , c o n t r a d ic t o r y r e p o r t s o f th e e f f e c t o f a n o x i a on c a p i l l a r y p e r m e a b i l i t y h a v e b e e n o b t a i n e d 1 9 2 8 , M aurer 1 9 ^ 0 , Hopps an d L ew is

19kk).

(L a n d is

The s e c o n d p a r t

o f t h e p r e s e n t s t u d y d e a l s w i t h t h e e f f e c t o f a n o x ia on c a p i ll a r y p e r m e a b ility u s in g th e p e r fu s io n te c h n iq u e . o r d e r to I n t e r p r e t th e r e s u l t s h e r e in o b ta in e d i t

is

In n eces­

s a r y t o g i v e a b r i e f a c c o u n t o f t h e m o r p h o lo g y and p h y s io lo g y o f th e c a p illa r y b ed . I. 1.

M o rp h o lo g y o f c a p i l l a r i e s . S tr u c tu r e o f c a p illa r y bed.

The I d e a t h a t a

n e tw o r k o f c a p i l l a r i e s o f e s s e n t i a l l y u n ifo r m c o m p o s it io n e x is ts

in a l l t i s s u e s h a s p r e v a ile d lo n g

in th e l i t e r a t u r e

o f p h y s i o l o g y and an atom y a n d i s h e l d b y many b i o l o g i s t s to d a y .

The m i c r o - m a n i p u la t i v e s t u d i e s o f c a p i l l a r i e s made

b y Z w e ifa c h (1 9 3 7 ) h a v e d e m o n s tr a te d t h a t t h e f u n c t i o n a l a c t i v i t y o f t h e c a p i l l a r y b e d d e p e n d e d up on a d i s t i n c t i v e a r c h i t e c t u r a l p a t t e r n o f m o r p h o l o g i c a l l y and f u n c t i o n a l l y d i f f e r e n t c o m p o n e n ts .

The d i s t i n c t i v e p a t t e r n o f t h e

c a p i l l a r y bed v a r ie d in d i f f e r e n t r e g io n s o f th e body a c c o r d i n g t o t h e f u n c t i o n s p e r fo r m e d .

A c a p illa r y bed o f a

g e n e r a l i z e d n u t r i t i o n a l t y p e had t h e s t r u c t u r e d e s c r i b e d

b e lo w .

C o n tr a r y t o t h e i d e a o f K rogh ( 1 9 2 9 ) t h a t t h e m u s c le

e le m e n t s w e r e I n d i s c r i m i n a t e l y d i s t r i b u t e d

in t h e c a p i l l a r y

bed,

be r e s t r i c t e d

t h e y w e r e fo u n d b y Z w e ifa c h (19*40) t o

th e w e ll d e fin e d c a p i ll a r y - l i k e p r e c a p illa r y o f f s h o o t s .

to

c e n t r a l c h a n n e ls and t h e i r

The c h a n n e ls w h ic h s e r v e d a s

t h o r o u g h f a r e s w e r e r e l a t i v e l y lo n g v e s s e l s and b o r e a c l o s e r e la t io n s h ip to th e tr u e c a p i l l a r i e s . (1 9 ^ ) r a ts

Cham bers and Z w e ifa c h

h a v e fo u n d i n t h e omentum o f d og an d m e s o a p p e n d ix o f

s u c h c e n t r a l c h a n n e ls w h ic h o r i g i n a t e d a s b r a n c h e s o r

a s p r o lo n g a t io n s o f te r m in a l a r t e r i o l e s ,

and c o u ld b e t r a c e d

th r o u g h t h e b e d u n t i l t h e y m erg ed w i t h o t h e r s i m i l a r c h a n n e ls t o form t h e v e n u l e s .

The t r u e c a p i l l a r i e s w e re

b r a n c h e s o f t h e c e n t r a l c h a n n e ls a lo n g t h e p r o x im a l and d i s t a l e n d s o f t h e c h a n n e l. tio n

The p r o x im a l c o n t r a c t i l e p o r ­

o f t h e c e n t r a l c h a n n e l w as e n c i r c l e d w i t h s i n g l e

d i s c o n t i n u o u s l y a r r a n g e d m u s c le c e l l s a n d w as d e s i g n a t e d a s m e ta r te r io le .

B ey o n d t h e m e t a r t e r i o l e t h e

p r o g r e s s i v e l y d is a p p e a r e d a n d t h e c h a n n e l , c a p illa r y ,

c o n tin u e d u n t i l i t

m u s c le c e l l s a s th e a - v

p a sse d in t o a v e n u le .

The

s e g m e n ts o f t h e c a p i l l a r i e s l e a v i n g t h e m e t a r t e r i o l e w e r e t h e p r e c a p i l l a r i e s e n c i r c l e d w i t h m u s c le c e l l s , illa r y

s p h in c te r s .

th e p recap ­

The t r u e c a p i l l a r i e s w e re p u r e l y

e n d o t h e l i a l v e s s e l s w h ic h e x t e n d e d b e tw e e n p r e c a p i l l a r i e s and c a p i l l a r i e s w h ic h l e d i n t o

th e v e n o u s c h a n n e l s .

V e s s e ls

w e r e a l s o f r e q u e n t l y fo u n d i n t h e c a p i l l a r y b e d d i r e c t l y

8 J o i n i n g a m e t a r t e r i o l e w i t h a n e ig h b o r in g v e n u le o r a r t e r i ­ o l e s w ith la r g e v e n u le s .

T h ey c o r r e s p o n d e d t o t h e w e l l

known a r t e r i o - v e n o u s a n a s to m o s e s

(A . V. A .) w h ic h s h u n t e d

b l o o d a c r o s s fro m a r t e r y t o v e i n . C la r k an d C la r k (1 9 ^ 3 ) h a v e fo u n d t h a t a r t e r i o l e s and A . V . A. r e s p o n d e d t o s t i m u l a t i o n w i t h m i c r o e l e c t r o d e s b y m u s c u la r c o n t r a c t i o n . be p a s s i v e .

C a p i l l a r i e s and v e n u l e s w e r e fo u n d t o

N l c o l l and Webb (1 9 ^ 6 ) m i c r o s c o p i c a l l y s t u d i e d

t h e p e r i p h e r a l c i r c u l a t i o n o f t h e w in g membrane o f u n a n e s ­ th e tiz e d b a ts.

T hey fo u n d t h a t t h e v a s c u l a r c o m p o n en ts

m er g ed g r a d u a l l y from o n e t o a n o t h e r w it h o u t a s h a r p d i f f e r e n c e i n s t r u c t u r e and f u n c t i o n a l b e h a v i o r . r a m i f i c a t i o n on t h e a r t e r i a l o l e s w h ic h b le n d e d i n t o t h e l o s s o f t h e i r m u s c u la r c o a t .

The f i n a l

s i d e w ere t h e t e r m in a l a r t e r i ­ c a p i l l a r i e s b y t h i n n i n g o u t and A c e n t r a l ch a n n el in t h i s

c a p i l l a r y n e tw o r k h a s n o t b e e n o b s e r v e d . I t s h o u ld b e p o i n t e d o u t t h a t t h e c e n t r a l a - v c h a n ­ n e l s o f t h e c a p i l l a r y b e d s h o u ld n o t be c o n f u s e d w i t h t h e a r te r io - v e n o u s a n a s to m o s is . made t h i s p o i n t c l e a r .

The A . V. A. w e r e p r o b a b ly s t r u c ­

t u r e s r e f e r r e d t o b y W righ t a n a sto m o se s.

C la r k and C la r k (193*0 h a v e

(1 9 3 2 ) a s i n t r a - c a p i l l a r y

When w id e o p e n , t h e A. V. A . m ig h t e f f e c t i v e l y

c u t o f f th e c ir c u la t io n

from t h e c a p i l l a r y b e d .

s ta n d p o in t o f g e n e r a l c i r c u l a t i o n , tio n

From t h e

t h e w id e s p r e a d d i s t r i b u ­

o f t h e A . V . A . o f f e r e d an e f f e c t i v e m echan ism i n th e

t e r m i n a l c i r c u l a t i o n t o i n s u r e an a d e q u a te v e n o u s r e t u r n and t h u s t o c o u n t e r b a la n c e t h e e f f e c t o f an a b n o r m a lly i n c r e a s e d p e r ip h e r a l r e s i s t a n c e . 2.

The h i s t o l o g y o f t h e c a p i l l a r y w a l l .

have been d e fin e d as v e s s e ls e n d o th e lia l c e l l s .

C a p illa r ie s

c o n s is tin g o f a s in g le la y e r o f

The e n d o t h e l i a l c e l l b o r d e r s c o u ld b e

d e m o n s tr a t e d w i t h s i l v e r s a l t s . (1 9 ^ 0 , 19^6, 1 9 ^ 7 ) >

Cham bers and Z w e ifa c h

and L a n d is (19^44) h a v e s t r e s s e d t h e

p r e s e n c e o f an i n t e r c e l l u l a r

c e m e n t.

O b s e r v a t io n b y

S c h a f f e r (1 9 2 0 ) and V o l t e r r a

(1 9 2 5 ) h a v e shown t h a t an o u t e r

t u b e su r r o u n d e d t h e e n d o th e liu m o f t h e c a p i l l a r y .

T h is

o u t e r tu b e c o n s i s t e d o f a n e tw o r k o f a r g y r o p h i l f i b e r s o r i g i n a t i n g from c o n n e c t i v e t i s s u e .

The m e sh e s o f t h i s

l a t t i c e - w o r k w e r e f i l l e d w i t h a d e l i c a t e membrane and b e t w e e n t h e e n d o th e liu m and t h i s o u t e r t u b e w as a lym ph sp ace. tiv e

Embedded o r a t t a c h e d t o t h e s u r f a c e o f t h i s

connec­

t i s s u e tu b e th e r e w ere b ran ch ed c e l l s , th e b r a n c h e s o f

w h ic h s u r r o u n d e d t h e c a p i l l a r y . r e g a r d e d th e p e r it h e liu m

V o l t e r r a and o t h e r s

(1 9 2 5 )*

a s an e s s e n t i a l p a r t o f t h e

c a p i l l a r y and t h e b r a n c h e d c e l l s w ere i d e n t i c a l w i t h a d v e n titia c e l l s ,

p e r i c y t e s o r R o u g et c e l l s .

K rogh and

V im tru p (1 9 3 2 ) w e r e o f t h e o p i n io n t h a t t h e p e r i t h e l i u m

d id

n o t b e l o n g t o t h e c a p i l l a r y w h i l e t h e R o u g et c e l l s w e r e d i r e c t l y a t t a c h e d t o e n d o t h e liu m .

C la r k and C la r k ( 1 9 ^ 3 ) »

C ham bers and Z w e ifa c h (19*< 4)» N i c o l l an d Webb (1 9 ^ 6 ) a l l

10 g a v e e v id e n c e w h ic h d i s c r e d i t e d t h e e x i s t e n c e o f p e r i v a s c u ­ la r c e lls . II.

P h y s io lo g y o f c a p i l l a r i e s .

1. tio n .

I n d e p e n d e n t c a p i l l a r y c o n t r a c t i l i t y and v a so m o -

K rogh ( 1 9 2 9 ) »

in h i s r e v i e w o f c a p i l l a r y p h y s i o l o g y ,

m e n t io n e d t h a t c o n t r a c t i o n o f t h e c a p i l l a r i e s o f t h e f r o g * s web w as e f f e c t e d fib r e s .

th r o u g h t h e s t i m u l a t i o n o f s y m p a t h e t ic

E x c i s i o n o f t h e a b d o m in a l s y m p a t h e t ic g a n g l i a

c a u s e d t h e c a p i l l a r i e s o f t h e web t o d i l a t e .

M e d u lla t e d

n e r v e f i b r e s w e r e o b s e r v e d t o accom pan y t h e c a p i l l a r i e s b u t n o n e w e re s e e n a c t u a l l y t o e n d upon t h e c a p i l l a r y w a l l . a ls o

He

s t a t e d t h a t n o n n a l l y a t a n y one t im e o n l y a p o r t i o n o f

t h e c a p i l l a r i e s w as f u n c t i o n i n g .

I t w as o n l y when a t i s s u e

w as i n f u l l a c t i v i t y t h a t a l l o f i t s b ro u g h t in to

fu n c tio n .

c a p i l l a r i e s w ere

T h is v a r i a t i o n

i n number w as c a u s e d

b y an in d e p e n d e n t c o n t r a c t i l i t y o f t h e c a p i l l a r i e s . A c c o r d in g t o Cham bers an d Z w e ifa c h (1 9 ^ 7 )> d u r in g p e r i o d s when t h e t i s s u e w as i n a c t i v e ,

t h e f lo w w as r e s t r i c ­

t e d t o t h e c e n t r a l c h a n n e ls w h i l e d u r in g p e r i o d s o f in c r e a se d a c t i v i t y c a p i l l a r y n e tw o r k .

t h e f l o w becam e w id e s p r e a d th r o u g h o u t t h e The m e t a r t e r i o l e s an d t h e p r e c a p i l l a r y

s p h i n c t e r i c o f f s h o o t s w e r e m u s c u la r and s p o n t a n e o u s l y un derw en t p e r io d ic ch a n g es in c a l i b e r .

T h is t y p e o f m ove­

m e n t, known a s v a s o m o t io n , w a s a s lo w i n t e r m i t t e n c y o f

p a r t ia l r e la x a tio n th ir ty

secon d s to

and c o n s t r i c t i o n a t i n t e r v a l s o f a b o u t th r e e m in u te s .

The v a s o m o t io n s e r v e d a s a

m ech an ism f o r r e s t r i c t i n g t h e b lo o d f l o w t o t h e c e n t r a l c h a n n e ls .

The v a s o m o tio n o f t h e p r e c a p i l l a r y o f f s h o o t s

c o n d i t i o n e d t h e f l o w th r o u g h t h e t r u e c a p i l l a r i e s .

It

in d u c e d an i n t e r m i t t e n t f l o w th r o u g h t h e t r u e c a p i l l a r i e s w i t h o u t i n t e r f e r i n g w i t h t h e f lo w i n t h e c e n t r a l c h a n n e l s . The v a s o m o tio n w a s c o n t r o l l e d b y a n e r v o u s f a c t o r w h ic h was v a s o - e x c i t o r a n d h u m oral f a c t o r s w h ic h m ig h t b e e i t h e r v a s o e x c ito r or v a so -d e p r e sso r .

D e fic ie n c y o r a b sen ce o f

v a s o m o t io n s h i f t e d t h e b a l a n c e o f f l u i d o u tw a r d f i l t r a t i o n

exch ange in fa v o r o f

s i n c e t h e p r e c a p i l l a r y s p h i n c t e r s w ere

o p e n due t o t h e d i l a t e d c o n d i t i o n .

D u r in g t h e r e s t i n g s t a t e

o f a t i s s u e t h e v a s o m o tio n w a s a c t i v e t o p r o d u c in g r e l a t i v e

is c h e m ia and l i t t l e

th e e x te n t o f

o r no f lo w o f lym ph

c o u ld be d is c e r n e d in th e te r m in a l ly m p h a tic s . h a n d , d u r in g t h e a c t i v e s t a t e o f a t i s s u e ,

On t h e o t h e r

t h e v a s o m o t io n

b eca m e d i m in is h e d s o t h a t an o v e r a l l h y p e r e m ic f l o w w as fa v o red .

T h is w as a c c o m p a n ie d b y an a p p r e c i a b l e f l o w o f

lym p h i n t h e t e r m i n a l l y m p h a t i c s . 2.

The c h a n g e o f c a p i l l a r y c a l i b e r .

K rogh a n d

V im tru p (1 9 2 8 ) h a v e c la im e d t h a t t h e c a p i l l a r i e s p o s s e s s e d m u s c u la r e le m e n t s (R o u g e t c e l l s ) .

Among t h e m ore r e c e n t

w o r k e r s t o s u p p o r t t h e R o u g e t c e l l c o n c e p t w ere F i e l d s ( 1 9 3 5 ) and B e e c h e r ( 1 9 3 6 ) .

On t h e o t h e r h a n d , C la r k and

12 C la r k 1 9 3 2 , 1 9 3 5 ) and S a n d is o n ( 1 9 3 2 , from o b s e r v a t i o n s o f v e s s e l s In t h e t r a n s p a r e n t ch am b ers I n t h e r a b b i t 1s e a r o v e r l o n g p e r i o d s , fo u n d no e v i d e n c e o f a c t i v e c o n t r a c t i l i t y in any o f th e tr u e c a p i l l a r i e s .

F u lt o n an d L u tz ( 1 9 4 2 ) d e s ­

c r i b e d a p e r i o d i c o p e n in g an d c l o s i n g o f t h e p r e c a p i l l a r y w h ic h o c c u r r e d s p o n t a n e o u s l y and a l s o

in resp o n se to

s t im u la t io n o f n e r v e s w ith m ic r o e le c t r o d e s . Kahn and P o l l a c k

( 1 9 2 7 ) , and S a n d e r s ( 1 9 4 0 ) ,

c la im e d

to h a v e o b se r v e d a c t iv e c o n t r a c t io n o f c a p i l l a r i e s , w ith o b l i t e r a t i o n o f t h e i r lu m in a , b y i n - b u l g i n g o f t h e e n d o t h e l ­ ia l

c e l l n u c l e i w i t h no i n c r e a s e in o u t s i d e d ia m e t e r o f t h e

c a p illa r ie s .

S p o n ta n e o u s m ovem en ts o f t h e e n d o t h e l i a l c e l l s

w e r e rem ark ed up on b y M id su no ( 1 9 3 0 ) . tio n s

in lu m in a o f c a p i l l a r i e s

He o b s e r v e d a l t e r a ­

i n t h e f r o g due t o a m o e b o id

m o v em en ts o f t h e e n d o t h e l i a l c e l l s .

V im tru p ( 1 9 2 3 ) ,

and

Kahn and P o l l a c k and K rogh ( 1 9 3 6 ) , d e s c r i b e d t h e n a r r o w in g o f t h e lum en w i t h c o r r e s p o n d in g c h a n g e s i n th e e x t e r n a l d ia m e t e r o f t h e c a p i l l a r y w h e r e b y t h e w a l l o f t h e v e s s e l becam e l o n g i t u d i n a l l y f o l d e d .

They s u g g e s t e d t h a t t h e

f o l d i n g o f t h e w a l l w as due t o t h e a c t i v i t i e s o f an e x t r a c a p i l l a r y c o n t r a c t i l e e le m e n t.

Cham bers and Z w e ifa c h (1 9 4 6 )

a g r e e d t h a t t h e e n d o t h e l i a l c e l l had t h e a b i l i t y f o r i n h e r e n t , r e s t r i c t e d m o v em en t, b u t t h i s

t y p e o f a c t i o n h ad

n e v e r b e e n o b s e r v e d a s b e i n g s u f f i c i e n t t o o c c lu d e t h e lum en d u r in g b lo o d f l o w .

A lo n g itu d in a l fo ld o f e n d o th e lia l c e l l s

13 o f t r u e c a p i l l a r i e s o c c u r r e d o n l y d u r in g t h e a b s e n c e o f f l o w , a c o n d i t i o n w h ic h c o u ld b e a s c r i b e d t o d i m i n i s h e d i n t r a c a p i l l a r y p r e s s u r e w i t h o u t a s s u m in g a c t i v e o f th e e n d o th e lia l c e ll*

c o n tr a c tio n

D a n i e l l i ( 1 9 MO c la im e d t h a t t h e

r e d u c e d p r e s s u r e c o u ld r e d u c e t h e c a p i l l a r y lum en b y a th ic k e n in g o f th e w a ll s in c e th e e n d o t h e lia l w a ll w as e la s tic ,

and t h e f o l d i n g o f t h e c a p i l l a r y w a l l c o u ld n o t be

e f f e c t e d th r o u g h t h e r e d u c t i o n o f p r e s s u r e i n s i d e t h e c a p illa r y * 3* I n t e r c e l l u l a r c em en t and t h e p o r e s i z e *

It

is

g e n e r a l l y a g r e e d t h a t w a t e r p a s s e s m o st e a s i l y and t h a t s u b s ta n c e s su ch a s u r e a , p o ta s s iu m ,

so d iu m , c h l o r i d e ,

and

n i t r a t e p a s s a lm o s t a s e a s i l y a s w a t e r th r o u g h t h e c a p i l l a r y w a ll. e a s ily .

C a lc iu m , m agnesium a n d g l u c o s e p a s s r e l a t i v e l y E q u ilib r iu m o f c o n c e n t r a t i o n i s

r e a c h e d w i t h o n ly

m o d e r a te d e l a y an d t h e i r o s m o t ic e f f e c t on f l u i d m o v em e n ts, th o u g h d e f i n i t e , S t a r l i n g (1 8 9 5 )

a r e c o m p a r a t iv e ly s l i g h t and t r a n s i t o r y . c la im e d t h a t c a p i l l a r y w a l l a c t e d l i k e a

s im p le f i l t e r w i t h no s e c r e t o r y f u n c t i o n . E n d o th e liu m o f c a p i l l a r y e x t r e m i t i e s on t h e a v e r a g e is

a b o u t 90 t o 9 5 p e r c e n t e f f i c i e n t a s a p r o t e i n r e t a i n i n g

membrane and t h e o r i g i n a l c a p i l l a r y f i l t r a t e 0*2 to 0 .5 p er c e n t p r o t e in .

c o n t a i n s from

The c a p i l l a r i e s o f l i v e r and

i n t e s t i n e s a r e m uch m ore p e r m e a b le i n t h a t a p p r o x im a t e ly 50 p e r c e n t o f t h e p la s m a p r o t e i n s e s c a p e .

The c a p i l l a r y

w a ll,

In g e n e r a l , I s r e l a t i v e l y

and t o serum g l o b u l i n ,

im p e rm e a b le t o serum a lb u m in

K rogh (1 9 3 7 ) s u g g e s t e d t h a t t h e

l i q u i d w as f i l t e r e d th r o u g h t h e c a p i l l a r y w a l l b y w ay o f t h e e n d o t h e l i a l c e l l and a s c r i b e d i n c r e a s e d p e r m e a b i l i t y o f a d ila t e d c a p illa r y to th e g r e a te r su r fa c e p r e se n te d by th e s t r e t c h e d and e x p a n d e d c e l l s .

H ow ever, t h e p e r m e a b i l i t y o f

t h e c a p i l l a r y w a l l w as i n s u c h m arked c o n t r a s t t o t h e h i g h l y s e l e c t i v e and r e s t r i c t e d p e r m e a b i l i t y o f c e l l s i n g e n e r a l a s to q u e s tio n th e r o le o f e n d o t h e lia l c e l l s

in t h e p r o c e s s .

M ere t h i n n e s s d i d n o t e f f e c t p r o t o p l a s m i c p e r m e a b i l i t y . T h is l e f t sp a ce.

t h e p o s s i b i l i t y o f p a s s i n g th r o u g h i n t e r c e l l u l a r

As m e n tio n e d b y D a n i e l l i i n h i s r e v i e w

average e f f e c t iv e pore s iz e

(l9 k k ),

th e

s h o u ld be l e s s th a n 6 mu, p o r e

s i z e l a r g e r th a n t h i s w o u ld a l l o w a l l t h e serum a lb u m in and g lo b u lin m o le c u le s t o p a s s th r o u g h .

As t h e i n t e r c e l l u l a r

s p a c e w as u s u a l l y g r e a t e r th a n 6 m u , i t , fille d

p a r t ly by in t e r c e l l u l a r

t h e r e f o r e , m u st b e

c e m e n t.

L a n d is (1 9 ^ 6 ) s t a t e d t h a t p o r e s i z e m ig h t v a r y from 7 - 2 0 A n gstrom u n i t s , d e f i n i t e l y l e s s th a n t h e n a r r o w e s t d ia m e t e r o f t h e p la s m a p r o t e i n s b u t s t i l l

c o n s id e r a b ly

l a r g e r th a n t h e d ia m e t e r o f sod ium and c h l o r i d e i o n s w h ic h p a s s e d q u it e f r e e l y , b u t t h e r e w ere a ls o

a fe w p o r e s w h ic h

h a d d ia m e t e r s o f 3 8 A n gstrom u n i t s o r m o r e .

I t w as known

t h a t t h e e q u a t o r i a l d ia m e t e r o f p la sm a p r o t e i n s r a n g e d from 3 3 t o 3 8 A n gstrom u n i t s .

As t h e p r o t e i n s o f h ig h m o l e c u l a r

15 w e i g h t had a p p r o x im a t e ly t h e

same e q u a t o r i a l d ia m e t e r and

t h e m o le c u la r l e n g t h w as p r o p o r t i o n a l t o

th e m o le c u la r

w e i g h t , a lb u m in w i t h a m o l e c u l a r w e ig h t o f 6 9 ,0 0 0 c o u l d b e e x p e c t e d t o p a s s m ore r e a d i l y th a n t h e l o n g e r f i b r i n o g e n m o l e c u l e s w i t h a m o l e c u l a r w e ig h t o f 5 0 0 , 0 0 0 .

T h is e x p la n a ­

t i o n h a s b e e n p r o v e d b y Cohn (1 9 ^ 5 )* As shown b y L a n d is (1 9 ^ 6 ) > t h e c a p i l l a r y w a l l w as n o t a u n if o r m ly r e s i s t a n t m em brane.

When an I n d i a in k s o l u t i o n

w as i n j e c t e d b y m eans o f a m i c r o p i p e t t e e n d o th e lia l s a c ,

in to a c lo s e d

i t w as fo u n d t h a t t h e e n d o t h e l i a l w a l l

r e t a i n e d t h e I n d i a in k o n l y up t o a c e r t a i n p r e s s u r e .

As

p r e s s u r e w as i n c r e a s e d b e y o n d 50 t o 80 mm H g. t h e I n d i a in k w o u ld p a s s o u t th r o u g h a f e w i s o l a t e d s p o t s .

C a p illa r ie s

n o t t o o dam aged b y t h e m i c r o i n j e c t i o n m ig h t resu m e n o rm a l f u n c t i o n w it h o u t s t a s i s a f t e r th ro u g h .

I n d i a in k h a s b e e n f o r c e d

As m e n tio n e d b y Cham bers and Z w e ifa c h ( 1 9 ^ 7 ) , t h e

i n t e r c e l l u l a r c em en t a p p e a r e d t o b e a c a lc iu m p r o t e i n a t e w h ic h d i s i n t e g r a t e d i n p e r f u s e d p r e p a r a t i o n s when c a lc iu m w as a b s e n t .

S im u lt a n e o u s l y d u r in g p e r f u s i o n o f c a lc iu m

d e fic ie n t flu id ,

red c e l ls

an d p la s m a m ig h t e s c a p e .

They

o b s e r v e d t h a t w h e r e t h e a c i d i t y o f t h e p e r f u s a t e w as i n c r e a s e d t h e r e o c c u r r e d an i n c r e a s e d s t i c k i n g o f t h e c a p i l l a r y w a l l t o d i f f e r e n t m o l e c u l e s e s p e c i a l l y a l o n g th e in t e r - e n d o t h e lia l l in e s o f th e c a p illa r y w a ll. s t i c k i n e s s i n d i c a t e d a s o f t e n i n g o f t h e c e m e n t.

An i n c r e a s e d The

s o f t e n i n g o f t h e cem en t w as a c c o m p a n ie d b y a m arked ed em a. When e x c e s s c a lc iu m w as p r e s e n t no edem a d e v e lo p e d .

U nder

n o r m a l c o n d i t i o n s t h e cem en t w as b e in g c o n t i n u a l l y r e p l a c e d . W ith s e v e r e tr a u m a , t h e a p p e a r a n c e o f t r a n s p a r e n t g l u t i n o u s m a s s e s e x u d in g fro m t h e i n n e r w a l l o f t h e c a p i l l a r y h a s b e e n ob served .

T h is w as a c c o m p a n ie d b y i n c r e a s e d f i l t r a t i o n ,

i n c r e a s e d p o r o s i t y , and a s l o w i n g o f t h e b lo o d str e a m a s i t a p p r o a c h e d and p a s s e d t h e a f f e c t e d r e g i o n . L in in g t h e in n e r s u r f a c e o f t h e c a p i l l a r y w a l l t h e r e w as a t h i n n o n - c e l l u l a r l a y e r . a s c r i b e d b y D a n i e l l i (1 9 ^ 0 ) p r o te in .

I t s f o r m a t io n h a s b e e n

t o th e a d s o r p tio n o f a b lo o d

D a n ie lli u sed a v a r ie t y o f c o llo id s

in is o s m o t ic

c o n c e n t r a t i o n i n h i s s t u d i e s on p e r f u s e d h in d l e g s o f f r o g s an d fo u n d t h e o r d e r o f r e l a t i v e e f f i c i e n c y i n p r e v e n t i n g edem a ( o r r e d u c in g c a p i l l a r y p e r m e a b i l i t y ) t o b e : a c a c i a , o v a lb u m in , h e m o g lo b in .

se ru m ,

He p o s t u l a t e d t h a t c e r t a i n

b l o o d p r o t e i n s h a d a s p e c i f i c t e n d e n c y t o b e a d s o r b e d on t h e w a l l s o f t h e c a p i l l a r y p o r e s and s u g g e s t e d t h a t t h e p a r t i c l e s i z e o f t h e c o l l o i d a l c o n s t i t u e n t s p la y e d an im por­ ta n t r o le .

P e r fu s io n f l u i d

c o n s is t in g o f pu re c r y s t a l l o i d

s o l u t i o n s e v e n w i t h a d e q u a te c a lc iu m and p r o p e r pH in d u c e d in c r e a s e d p e r m e a b ility o f th e c a p illa r y w a ll. t e d t h a t In t h e a b s e n c e o f a c o l l o i d a lth o u g h i n t a c t ,

T h is s u g g e s ­

t h e cem en t f i l t e r ,

l a c k e d a p h y s i c a l com p on en t w h ic h w as

fu r n is h e d by a c o l l o i d .

E v id e n tly th e ad so rb ed c o l l o i d

17 c o n s t it u t e d th e e n d o c a p illa r y la y e r .

L a n d is ( 1 9 4 6 ) , on t h e

o t h e r h a n d , w as o f t h e o p i n i o n t h a t t h e cem en t o n l y c o n ­ tr o lle d

c a p illa r y f r a g i l it y

and s e r v e d t h e f u n c t i o n o f

b r id g in g th e e n d o t h e lia l c e l l s .

F u r th e r m o r e , h e r e g a r d e d

t h e e n t i r e e n d o t h e l i a l w a l l o f t h e c a p i l l a r y a s a m esh o f p o res. 4.

G r a d ie n t o f p e r m e a b i l i t y .

S ta r lin g ^

h y p o th e s is

o f f l u i d t r a n s f e r b e tw e e n b l o o d and t i s s u e h a s b e e n a c c e p t e d b y m o st p h y s i o l o g i s t s .

A c c o r d in g t o S t a r l i n g ( 1 8 9 5 )

th e

r a t e a t w h ic h f l u i d w as f i l t e r e d o u t fro m t h e b l o o d p la sm a t h r o u g h t h e c a p i l l a r y w a l l w as p a r t l y d e t e r m in e d b y t h e d i f f e r e n c e b e tw e e n h y d r o s t a t i c p r e s s u r e i n t h e c a p i l l a r y and t h e c o l l o i d o s m o t i c p r e s s u r e o f t h e p la s m a .

O ver t h e

a r t e r i o l a r en d o f a c a p i l l a r y t h e h y d r o s t a t i c p r e s s u r e w as l i k e l y to ex ceed th e c o llo id

o s m o s t ic p r e s s u r e , and c o n s e ­

q u e n t l y f l u i d w o u ld p a s s from t h e b lo o d str e a m i n t o p e r lc a p llla r y sp a c e s.

th e

O ver t h e v e n u la r en d o f t h e c a p i l l a r y

t h e h y d r o s t a t i c p r e s s u r e w o u ld b e l e s s

th a n t h e c o l l o i d

o s m o t i c p r e s s u r e and c o n s e q u e n t ly f l u i d w o u ld b e

recovered

from t h e p e r i c a p i l l a r y s p a c e s i n t o t h e b lo o d s tr e a m .

T h ere

m u st be a f l o w o f p e r i c a p i l l a r y f l u i d from t h e a r t e r i o l a r t o th e v e n u la r end o f a c a p i l l a r y .

L a n d is

(1 9 3 3 )

th e p r e se n c e o f h y d r o s ta tic p r e ssu r e o f t i s s u e B e ilis

c la im e d

flu id .

(1 9 4 2 ) h a s c o m p l ic a t e d t h e p i c t u r e b y c o n s i d e r i n g a l s o

t h e h y d r o s t a t i c p r e s s u r e an d c o l l o i d a l o s m o t ic p r e s s u r e o f

18 th e t i s s u e f l u i d

and h e a r r i v e d a t t h e f o r m u la t h a t t h e

r e s u l t a n t d r i v i n g f o r c e w o u ld b e a b a l a n c e o f t h e s e f o u r fo r c e s F - Pc - ho - P t

ht

in which Pc, Pt were the capillary and tissue hydrostatic pressures respectively, and ho and ht, the osmotic pressure of the blood or perfusion medium, and the tissue fluid respectively. One a rg u m en t a g a i n s t S t a r l i n g ^

h y p o t h e s is w as b a sed

on t h e o b s e r v a t i o n made w i t h d y e s b y H o u s, G d ld in g an d S m ith ( 1 9 3 0 ) .

T h ey o b s e r v e d t h e m ore r a p i d e s c a p e and

a c c u m u la t io n o f d y e s a t t h e p e r i c a p i l l a r y r e g i o n o f t h e v e n o u s en d o f t h e c a p i l l a r y b e d .

T hey c la im e d t h a t t h e

p o r o s i t y o f t h e v e s s e l w as g r e a t e r a t t h e v e n o u s en d th a n a t t h e a r t e r i a l en d and o u tw a r d f i l t r a t i o n D a n ie lli (1 9 ^ )

a ls o occu rred th e r e .

in su p p o rt o f th e S t a r lin g h y p o t h e s is ,

e x p l a i n e d t h e o b s e r v e d a c c u m u la t io n a t t h e v e n o u s e n d a s due to th e r e a b s o r p tio n o f f l u i d ,

s i n c e t h e d y e p a r t i c l e s w e re

a d s o r b e d on p r o t e i n m o l e c u l e s w h ic h w e r e p r e v e n t e d from r e e n t e r i n g t h e c a p i l l a r y , a n d h e a l s o d e m o n s tr a te d t h e h ig h c o n c e n tr a tio n o f p r o t e in a t th e ven o u s en d o f th e p e r ic a p ­ illa r y

r e g io n in su p p o rt o f h i s e x p la n a t io n . L a n d is (1 9 ^ 6 ) e x p l a i n e d t h e a c c u m u la t io n o f d y e s a t

t h e p e r i c a p i l l a r y r e g i o n o f t h e v e n o u s en d o f c a p i l l a r i e s b y d iffe r e n tia tin g

o u tw a rd d i f f u s i o n o f d y e and in w a rd

19 filtr a tio n

o f liq u id .

He m a in t a in e d t h a t d i f f u s i o n w en t on

in s p i t e o f a f i l t r a t i o n

c u r r e n t in t h e o p p o s i t e d i r e c t i o n .

Cham bers a n d Z w e ifa c h (1 9 4 7 ) e x p l a i n e d t h i s d i s c r e p ­ a n c y b e tw e e n t h e f i n d i n g s o f R ous and G -lld in g (1 9 3 0 ) th a t o f S ta r lin g

(1 8 9 5 ) from a n o t h e r v i e w p o i n t .

and

M a in t a in ­

in g t h a t t h e p r i n c i p l e o f S t a r l i n g * s h y p o t h e s i s h o l d s t r u e , t h e y p o s t u l a t e d t h e e x p l a n a t i o n on a c o n c e p t r e g a r d i n g t h e c a p i l l a r y b e d a s com p osed o f fu n c tio n s . th e

s p e c ia liz e d u n its of d iffe r e n t

They c la im e d t h a t t h e t h o r o u g h f a r e c h a n n e l w as

s i t e o f o u tw a r d f i l t r a t i o n w h il e t h e t r u e c a p i l l a r i e s

s e r v e d l a r g e l y a s in w a r d f i l t r a t i o n ,

e s p e c i a l l y d u r in g t h e

r e s t in g sta g e o f t is s u e . D a n ie lli

(1 9 4 4 )

in d ic a t e d th a t t h e g r a d a tio n o f

p e r m e a b i l i t y i n t h e c e n t r a l c h a n n e l se e m e d t o r e p r e s e n t a g r a d a t i o n i n t h e l i m i t i n g d im e n s io n s o f t h e p o r e s a l o n g t h e w a ll o f th e v e s s e l .

T h is w as i n d i c a t e d b y i n t r o d u c i n g d y e s

o f graded p a r t ic le s iz e

in to

t h e c i r c u l a t i o n and n o t i n g

t h e i r e s c a p e a lo n g t h e c h a n n e l .

Z w e ifa c h (1 9 4 0 ) fo u n d b y

r e r o u t i n g t h e v e n o u s b lo o d t h e g r a d i e n t w as c h a n g e d . C o l l o i d a l d y e a s T 1 8 2 4 t o w h ic h o n ly t h e v e n o u s en d w as n o r m a lly p e r m e a b le now p a s s e d o u t a l o n g t h i s e n t i r e l e n g t h . The g r a d i e n t , t h e r e f o r e ,

a p p e a r e d t o d e p e n d a l s o on some

f a c t o r in v en o u s b lo o d . 5 - F a c t o r s e f f e c t i n g n o rm a l f u n c t i o n i n g c a p i l l a r i e s , a . H is t a m in e .

D a le and R ic h a r d (1 9 1 9 ) fo u n d t h a t

20 h i s t a m i n e h a d a d i l a t i n g a c t i o n on t h e c a p i l l a r i e s o f t h e c a t.

L e w is and G ran t ( 1 9 2 1 ) , and M cC a rrel ( 1 9 4 1 ) , fo u n d

t h a t h i s t a m i n e p r o d u c e d an i n c r e a s e o f p r o t e i n c o n t e n t i n t h e ly m p h .

S t e a d an d W arren (1 9 4 4 ) fo u n d t h a t h i s t a m i n e

p r o d u c e d d e c r e a s e d p r o t e i n c o n t e n t i n v e n o u s b lo o d i n c o m p a r is o n w i t h t h a t o f a r t e r i a l b l o o d . Z w e if a c h (1 9 4 7 )

Chambers a n d

c o n c lu d e d t h a t s m a ll c o n c e n t r a t i o n s o f

h i s t a m i n e p r o d u c e d d i l a t a t i o n w i t h no o b s e r v e d e f f e c t on c a p illa r y p e r m e a b ility .

P e r m e a b i l i t y c h a n g e s w e r e o b t a in e d

when c o n c e n t r a t i o n s w ere h i g h en ou gh t o p r o d u c e a c t u a l e n d o t h e l i a l d a m a g e. b . A c e t y l c h o l i n e w as fo u n d t o h a v e a d i l a t o r y e f f e c t on c a p i l l a r i e s a n d a r t e r i o l e s b y C a r r ie r (1 9 2 2 ) an d G ordon K o n ig e s (1 9 3 7 )*

The I n c r e a s e o f lym ph r e t u r n w as e f f e c t e d

n o t th r o u g h i n c r e a s e d c a p i l l a r y p e r m e a b i l i t y b u t th r o u g h a h ig h e r c a p illa r y p r e s s u r e . c . L e u c o t a x in e (M enk in 1 9 3 7 ) an d t i s s u e e x t r a c t s (R id g o n 1 9 4 0 ) a l s o (1 9 4 0 )

in c r e a s e d c a p illa r y p e r m e a b ility .

and D e k a n s k i (1 9 4 9 )

c la im e d t h a t t h e a c t i o n o f

l e u c o t a x i n e w as m e d ia t e d b y h i s t a m i n e . C u llu m b in e (1 9 ^ 1 )*

R id g o n

M enkin ( 1 9 4 0 ) ,

and D u t h r ie an d C h a in (1 9 3 9 ) d e n i e d t h a t

t h e a c t i o n o f l e u c o t a x i n e w a s m e d ia t e d b y h i s t a m i n e . d . B a c t e r i a l t o x i n s w e r e r e p o r t e d b y D u r a n -R e y n a ls ( 1 9 3 3 ) and M cC lean ( 1 9 3 6 ) , t o p o s s e s s a p r o p e r t y o f

21 in c r e a s in g c a p illa r y p e r m e a b ility . q u ite d iffe r e n t

H o w ev er, t h e a c t i o n w as

from h i s t a m i n e b y h a v in g a l o n g l a t e n t

p e r io d . e . M e r c u r ic c h l o r i d e , r e p o r t e d b y L a n d is (1 9 2 8 ) t o

a l c o h o l , an d u r e t h a n e w e r e in c r e a s e th e r a te o f c a p illa r y

filtr a tio n . f . A n o x ia . la c k had l i t t l e

A c c o r d in g t o L a n d is ( 1 9 2 8 ) m ild o x y g e n

e f f e c t on c a p i l l a r y p e r m e a b i l i t y , b u t

p r o lo n g e d and s u s t a i n e d a n o x i a o f t h e f r o g ' s m e s e n t e r y In c r e a se d c a p illa r y p e r m e a b ility .

The e f f e c t w as r e v e r s i b l e

w i t h b r i e f p e r i o d s o f o x y g e n l a c k b u t w as I r r e v e r s i b l e when o x y g e n l a c k p e r s i s t e d f o r m ore th a n a fe w m i n u t e s . ( 1 9 4 1 ) , and H opps an d L e w is o f filtr a tio n

(1 9 4 4 ),

C a lv in

fo u n d no ch a n g e i n r a t e

o f p la s m a p r o t e i n and t h e d y e T 1 8 2 4 i n t h e

c o u r s e o f s e v e r e b u t n o n - f a t a l a n o x ia .

M aurer ( 1 9 4 0 ) , and

W arren and D r in k e r (1 9 4 2 ) on t h e c o n t r a r y , h a v e fo u n d i n d o g s t h a t t h e f l o w o f c e r v i c a l and lu n g lym ph i n c r e a s e d in s e v e r e b u t n o n - f a t a l a n o x ic a n o x e m ia . (1 9 4 * 0

e s tim a te d th e p r o t e in

S t e a d an d W arren

c o n t e n t o f edem a f l u i d

i n tw o

em p h y sem atou s p a t i e n t s w h o se a r t e r i a l o x y g e n s a t u r a t i o n w as 50 t o

60 p e r c e n t .

They fo u n d no s i g n i f i c a n t c h a n g e from

t h e n o rm a l p r o t e i n c o n t e n t . th a t th e p r o te in

H enry and Goodman ( 1 9 4 7 )

fo u n d

i n t h e c a p i l l a r y f i l t r a t e w as I n c r e a s e d

when t h e o x y g e n s a t u r a t i o n i n t h e v e n o u s b l o o d d r a i n i n g from t h e arm w as r e d u c e d t o t w e n t y - f i v e p e r c e n t o r l e s s .

L a n d is

22 (1 9 2 8 )

c la im e d t h a t I n c r e a s e d t e n s i o n o f c a r b o n d i o x i d e in

t h e b lo o d d i d n o t i n c r e a s e c a p i l l a r y p e r m e a b i l i t y .

M aurer

( 1 9 4 0 ) , on t h e o t h e r h a n d , c la im e d a n o x e m ia and i n c r e a s e d c o n t e n t o f c a r b o n d i o x i d e i n b lo o d i n c r e a s e d c a p i l l a r y p e r m e a b ilit y in d e p e n d e n tly . g . Red c o r p u s c l e s , b l o o d serum an d b lo o d p l a t e l e t s , and c a r b o n p a r t i c l e s when a d d e d t o a s o l u t i o n o f gum a c a c i a , r e d u c e d t h e edem a f o r m a t io n i n t h e h in d lim b s o f t h e f r o g (K ro g h 1 9 2 8 , D a n i e l l i 1 9 4 0 ) .

A c c o r d in g t o D a n i e l l i

(1 9 4 4 ),

m o d e r a te dam age t o a c a p i l l a r y p r o d u c e d an i n c r e a s e d r a t e o f filtr a tio n ,

a s a r e s u l t o f w h ic h , p l a t e l e t s w e r e s u c k e d

a c r o s s t h e dam aged r e g i o n t h u s r e s t r i c t i n g and b lo o d c e l l s

th r o u g h t h e c a p i l l a r y w a l l .

p r o t e i n c o n t e n t o f b lo o d w as e f f e c t i v e

th e l o s s o f f l u i d In creased

i n r e d u c in g edem a b y

i n c r e a s e o f e f f e c t i v e c o l l o i d o s m o t ic p r e s s u r e . h . A d r e n a l c o r t i c a l horm one h a s b e e n shown i n many e x p e r im e n t s

( S w in g le 1 9 3 8 , 1 9 ^ 8 , M enkin 1 9 ^ 0 , F r e e d and

L in c h n e u e r 1 9 4 0 ,

Cope 1 9 4 2 ) t o h a v e a c o u n t e r a c t i n g e f f e c t

on t h e i n c r e a s e o f c a p i l l a r y p e r m e a b i l i t y .

In a d r e n o c o r t i ­

c a l i n s u f f i c i e n c y an i n c r e a s e d p e r m e a b i l i t y w as i n d i c a t e d by a p a t h o l o g i c a l d i s t u r b a n c e o f f l u i d e x c h a n g e in f a v o r o f o u tw a r d f i l t r a t i o n

and t h e p r o d u c t io n o f a m arked h e m o co n -

c e n tr a tio n . i.

A d r e n a lin e w as fo u n d b y D a le a n d R ic h a r d s (1 9 1 9 )

to g iv e to n e to th e c a p i l l a r y .

In g e n e r a l , a s m a ll

23 c o n c e n t r a t i o n o f a d r e n a l i n e c a u s e d d i l a t a t i o n w h i l e a com­ p a r a t iv e ly h ig h e r c o n c e n tr a tio n ca u sed c o n s t r i c t i o n . D a n ie lli

( 1 9 4 4 ) s u g g e s t e d t h a t t h e a c t i o n o f a d r e n a l i n e was

p a r a l l e l w i t h s y m p a t h e t ic a c t i v i t y .

S y m p a th e tic a c t i v i t y

c a u s e d c o n s t r i c t i o n o f a r t e r i o l e s i n s k i n and d i l a t a t i o n o f a r t e r i o l e s in m u s c le s . J . V ita m in D w as fo u n d b y S i l v e r and o t h e r s 1948)

to be e f f e c t i v e

(1 9 4 4 ,

in d e c r e a s in g c a p i ll a r y p e r m e a b ility

a f t e r a l a t e n t p e r io d o f f i v e t o e ig h t d a y s . k . V ita m in C.

R o b e r t s and B l a i r

(1 9 3 7 ) fo u n d a c l o s e

c o r r e l a t i o n b e tw e e n v i t a m in C i n t a k e and c a p i l l a r y f r a g i l i t y . W r ig h t and L udden ( 1 9 4 0 ) o b s e r v e d s u b j e c t s r e c e i v i n g in a d e ­ q u a t e am oun ts o f v it a m in C d e m o n s t r a t e d I n c r e a s e d c a p i l l a r y f r a g i l i t y b e f o r e t h e c l a s s i c a l s i g n s o f s c u r v y becam e m a n ife s t.

Abt and a s s o c i a t e s

(1 9 3 6 ) d e n i e d t h e e x i s t e n c e o f

a s i g n i f i c a n t c o r r e l a t i o n b e tw e e n p la s m a v it a m in C l e v e l and p e t e c h i a l fo r m a tio n .

H o lla n d and o t h e r s

(1 9 4 7 ) s t a t e d t h a t

t h e f r a g i l i t y t e s t f o r v i t a m i n 0 l e v e l i n serum w as n on ­ s p e c ific .

H olm es (1 9 4 2 ) h a s s t r o n g l y a d v o c a t e d t h e u s e o f

v i t a m i n 0 in t h e t r e a t m e n t o f t r a u m a t ic i n j u r i e s a s w e l l a s in p o s t - o p e r a t iv e sh o ck .

S te w a r t

s u r v i v a l tim e o f c a t s b l e d t o 50

(1 9 4 1 ) p r o lo n g e d t h e cen t o f th e ir o r ig in a l

b l o o d v o lu m e b y t h e I n t r a v e n o u s a d m i n i s t r a t i o n o f 1 gm o f a s c o r b ic a c id .

U n gar ( 1 9 4 3 )

a ls o red u ced th e m o r t a lit y r a te

from t r a u m a t ic s h o c k in t h e g u in e a p i g when v it a m in C

( 1 0 0 - 5 0 0 mg p e r k ilo g r a m b o d y w e ig h t ) w a s g i v e n t o f i f t e e n m in u te s a f t e r tr a u m a .

i t w ith in

He c la im e d t h a t t h e e f f e c t

w as n o t due t o t h e v it a m in q u a l i t y o f v i t a m in C s i n c e t h e o x i d i z e d p r e p a r a t i o n g a v e t h e same r e s u l t s . Sayers et a l

(1 9 ^ 5 ) o b s e r v e d no b e n e f i c i a l e f f e c t o f a s c o r ­

b i c a c i d t o h e m o r r h a g ic s h o c k i n r a t s . L o w e n s t e in

On t h e c o n t r a r y ,

(1 9 ^ * 0

M c D e v itt an d

c la im e d t h a t t h e u s e o f m a s s iv e d o s e s o f

v i t a m i n C im m e d ia t e ly f o l l o w i n g trau m a w o u ld i n c r e a s e t h e s u r v i v a l tim e o f a n im a ls b u t d i d n o t lo w e r t h e m o r t a l i t y r a te

and t h e y s u g g e s t e d t h e u s e o f a d d e d v it a m in C i n t h e

b l o o d p la sm a a t t h e t im e t h a t s h o c k w as t r e a t e d . P a s q u a l i n i (1 9 ^ 6 ) w as e f f e c t i v e

D o sn e de

c o n c lu d e d t h a t 200 mgs o f a s c o r b i c a c i d

t o p r e v e n t t h e d e v e lo p m e n t o f h a e m o r r h a g ic

s h o c k i n g u in e a p i g s .

C ham bers and Z w e ifa c h (1 9 ^ 6 )

c la im e d

v i t a m i n C w as c o n c e r n e d w i t h c a lc iu m m e t a b o lis m and w i t h t h e d e p o s itio n of in t e r c e llu la r

c e m e n t.

W olb ach and Howe (1 9 2 6 )

f o u n d t h a t v i t a m i n C d e f i c i e n c y w as r e s p o n s i b l e f o r t h e f a i l u r e o f t h e f o r m a t io n o f t h e i n t e r c e l l u l a r s u b s t a n c e s in t h e h e a l i n g o f w o u n d s.

As t h e l a c k o f v i t a m in C w as a l s o

known t o b e r e s p o n s i b l e f o r c a p i l l a r y h a e m o r r h a g e , t h e y s u g g e s t e d t h e i n d i r e c t e f f e c t o f v i t a m in C on t h e f o r m a t io n o f in te r c e llu la r

c e m e n t.

1 . V ita m in P .

R u sz n y a k and S z e n t - G y o r g y i ( 1 9 3 6 )

r e p o r te d th a t a fla v o n e g lu c o s id e ,

c i t r i n , p r e p a r e d from

lem o n and p a p r ik a p r o lo n g e d t h e l i f e

o f a s c o r b ic a c id

d e f i c i e n t g u in e a p i g s and r e d u c e d t h e s e v e r i t y o f h aem or­ rh ag es.

C itr in

is

an im p u re m ix t u r e o f two f l a v o n e

g l u c o s i d e s , h e s p e r i d i n and e r i o d i c t y o l . ta llin e

g l u c o s l d e s , h e s p e r i d i n and e r i o d i c t y o l h a v e b e e n

fo u n d t o b e p h y s i o l o g i c a l l y a c tiv e

H o w ev er, t h e c r y s ­

in e r t

(M a d iso n 1 9 ^ 7 ) .

The

compound o f t h e c r u d e c i t r i n h a s n e v e r b e e n f o u n d .

T h er e w as a p o s s i b i l i t y t h a t t h i s a c t i v e ( Q - r i f f i t h , C ouch 1 9 ^ ) .

s u b s t a n c e w as r u t i n

R u t in i s a c r y s t a l l i n e g l u c o s i d e o f

q u e r c e t i n d e r i v e d from b u ck w h ea t l e a v e s a n d b l o s s o m s , to b a c c o l e a f ,

r u e h e r b , to m a to s te m s an d o t h e r s o u r c e s .

C h e m ic a lly i t

is

a r h a m n o g lu c o s id e o f q u e r c e t i n , t h u s b e i n g

a d e r iv a t iv e o f fla v o n e c l o s e l y r e la t e d L a v o l l a y and P a r r o t

to h e s p e r id in .

(19^3> 1 9 ^ 5 ) p o s t u l a t e d t h a t v i t a m i n P

e x e r t e d i t s v a r i o u s a n t i- h a e r a o r r h a g ic e f f e c t s b y t h e i n h i b i ­ t i o n o f o x i d a t i o n o f c i r c u l a t i n g e p in e p h r in e w h ic h w as th u s c a p a b le o f d e c r e a s in g c a p i l l a r y f r a g i l i t y c o n s tr ic tiv e

th r o u g h a v a s o ­

o r t o n i c a c t i o n on p r e c a p i l l a r y b lo o d v e s s e l s .

W ils o n e t a l

(1 9 ^ 7 ) h a v e r e p o r t e d t h a t r u t i n

p r o t e c t e d t h e g u i n e a p i g from h is t a m in e s h o c k .

R aim en and

L a t e r (1 9 ^ 7 ) c la im e d t h a t r u t i n p r o t e c t e d g u in e a p i g s from th e f a t a l e f f e c t s o f a n a p h y la c tic sh o ck b u t n o t a g a in s t t h o s e o f h is ta m in e sh o ck .

T h e ir e x p l a n a t i o n w as t h a t r u t i n

p r o t e c t e d g u in e a p ig s a g a in s t sh o ck b y p r e v e n tin g th e lib e r a tio n

o f endogeneous h is ta m in e .

R u tin h a s b e e n e m p lo y e d t h e r a p e u t i c a l l y

in t h e

26 tr e a tm e n t o f c o n d it io n s c h a r a c te r iz e d by in c r e a s e d c a p i l ­ la r y f r a g i l it y

s u c h a s p u r p u r a o f r h e u m a tic f e v e r an d

r e t i n a l haem orrhages a s s o c i a t e d w ith h y p e r t e n s io n . h a s b e e n c la im e d b y G r i f f i t h

R u tin

(1 9 4 7 ) t o b e o f v a lu e in

c o u n te r a c tin g th e in c r e a s e d c a p illa r y f r a g i l i t y from v a r i o u s d r u g s l i k e t h i o c y a n a t e s ,

r e s u ltin g

s a l i c y l a t e s an d a r s e n -

ic a ls . H a le y and C la r k ( 1 9 4 7 ) h a v e t e s t e d

th e r e l a t i v e

a c t i v i t y o f t o p i c a l l y a p p l i e d v it a m in P - l i k e com pounds on t h e m i c r o s c o p i c a l l y v i s i b l e v a s o m o to r r e s p o n s e o f c a p i l l a r ­ ie s

i n a p r e p a r a t i o n o f t h e m e s o a p p e n d ix o f r a t s .

R u t in ,

h e s p e r i d i n , and t h e i r sod iu m a c i d s u c c i n a t e s w e r e I n a c t i v e . S l i g h t v a s o o o n s t r i c t i o n w as o b s e r v e d w i t h sod ium a c i d p h t h a l a t e s o f r u t i n and h e s p e r i d i n . M uset ( 1 9 4 7 )

s t a t e d v i t a m in P p r o t e c t s t r y o s i n e ,

d i h y d r o x y p h e n y l a l a n i n e , and v i t a m in C a g a i n s t o x i d a t i o n . V it a m in C h ad t h e same p r o t e c t i v e q u a l i t i e s and p r o t e c t e d m u t u a ll y v i t a m in P .

L ecog (1 9 4 7 )

s u g g e s t e d t h a t v i t a m in P

h ad a s p a r in g a c t i o n on a s c o r b i c a c i d and in a l a t e r r e p o r t ( 1 9 4 8 ) h e s t a t e d t h a t t h e i n j e c t i o n o f 10 mg o f e p i c a t e c h i n o r 0 * 3 mg o f r u t i n c a u s e d a m arked i n c r e a s e i n b l o o d a l k a l i r e s e r v e l a s t i n g m ore th a n t w e n t y - f o u r h o u r s . G -r iffith

(1 9 4 7 )

r e p o r t e d r u t i n b e in g e f f e c t i v e

R e c e n tly in h a s t e n i n g

t h e r e c o v e r y t im e a f t e r i r r a d i a t i o n w i t h X r a y o r rad iu m ray.

M cC lean and B ram bel ( 1 9 4 7 ) a l s o

fo u n d t h a t t h e

a b s o r p t i o n o f h a em o rr h a g e w as d e c i d e d l y m ore r a p i d when r u t i n w as a d m i n i s t e r e d .

C la r k an d U n ca p h er (1 9 ^ 8 ) r e p o r t e d

t h a t fla v o n o id s red u ced th e r a t e o f m o r t a lit y in t o t a l body R o n tg e n i r r a d i a t i o n .

28 EXPERIMENTAL E l i n g e r a n d Heymann ( 1 9 2 1 ) , D a n i e l l i ( 1 9 ^ 0 ) , and S e n d a r y ( 1 9 ^ 2 ) , d e te r m in e d t h e r a t e o f edem a f o r m a t io n i n a s p e c i a l p r e p a r a t i o n o f a f r o g b y m e a s u r in g t h e w e ig h t o f t h e p r e p a r a t i o n a t g i v e n i n t e r v a l s d u r in g p e r f u s i o n * C ham bers ( 1 9 ^ 3 , 1 9 W ) , an d P a lm er ( 1 9 /46) ,

Hyman and

u s e d a c o n t in u o u s

k y m o g r a p h ic r e c o r d o f t h e w e ig h t o f t h e p e r f u s e d h in d lim b s o f a f r o g a s a m e a s u r e o f t h e r a t e o f edem a fo r m a tio n *

The

m e th o d u s e d h e r e w as e s s e n t i a l l y s i m i l a r t o t h a t o f Hyman an d C ham bers. A p p a r a tu s»

The f i r s t

p a r t o f t h e a p p a r a tu s w a s com­

p o s e d o f a b a l a n c e an d a kym ograph w h ic h w e r e u s e d t o r e c o r d c o n t i n u o u s l y t h e w e ig h t o f t h e h in d l im b s o f a f r o g .

The

b a la n c e ^ w as made o f a h e a v y wood s t a n d and a l i g h t wood beam w h ic h w as s u p p o r t e d and a llo w e d f r e e m ovem ent b y a g l a s s b e a r in g *

On on e end o f t h e beam , a s m a ll c o n e -s h a p e d

pan f o r t h e c o u n t e r w e i g h t s w as s u s p e n d e d .

On t h e o t h e r en d

o f t h e beam , a t r a n s p a r e n t , m o i s t c h a m b er, s l i g h t l y w as t i g h t l y f a s t e n e d .

tilte d ,

A l i g h t bamboo s t i c k w i t h a t t a c h e d

w r i t i n g p o i n t w as a l s o f a s t e n e d t o t h i s

end o f t h e beam .

D u r in g e x p e r i m e n t s , a J o l l y b a la n c e s p r i n g s u p p o r t e d b y a f ir m h o r i z o n t a l s t a n d w as a t t a c h e d t o t h e u p p er f i x e d

cover

^ The b a l a n c e h a d b e e n k i n d l y p r o v i d e d by Dr* F . F . S h e ld e n .

29 o f t h e m o is t ch a m b er.

T h u s, t h e w e ig h t o f t h e m o is t cham ber

a nd t h e f r o g p r e p a r a t i o n w as b a la n c e d b y t h e l e a d w e i g h t s in t h e p a n on t h e o t h e r en d o f t h e beam , a n d t h e J o l l y b a l a n c e s p r in g .

S l i g h t c h a n g e i n t h e w e ig h t o f t h e f r o g p r e p a r a t i o n

w o u ld g i v e a d e f l e c t i o n o f t h e w r i t i n g p o i n t .

The s e n s i t i v ­

i t y w as i n c r e a s e d b y u s i n g a v i b r a t o r w h ic h d e c r e a s e s t h e f r i c t i o n a l d r a g b e tw e e n t h e g l a s s b e a r i n g s u r f a c e s . The s e c o n d p a r t o f t h e a p p a r a tu s c o n s i s t e d o f a s y s t e m th r o u g h w h ic h t h e p e r f u s i o n f l u i d p r e s s u r e w as in t r o d u c e d i n t o

under c o n s ta n t

th e fr o g p r e p a r a tio n .

A f lo w

o f o x y g e n o r m ix t u r e o f o x y g e n and c a r b o n d i o x i d e a e r a t e d t h e p e r f u s i o n f l u i d and a l s o p ressu re.

p r o v id e d i t

w ith a c o n s ta n t

The o x y g e n o r m ix t u r e o f o x y g e n and c a r b o n

d i o x i d e w as f i r s t w a sh ed b y p a s s i n g t h r o u g h tw o w ash b o t t l e s h a l f f i l l e d w ith w a te r .

I t w as th e n i n t r o d u c e d i n t o

th e

p e r fu s io n r e s e r v o ir b o t t l e h a l f f i l l e d w ith p e r fu s io n f l u i d . A f t e r i t b u b b le d th r o u g h t h e p e r f u s i o n f l u i d ,

th e flo w o f

o x y g e n w as a l l o w e d t o e s c a p e th r o u g h a colu m n o f m e r c u r y t o th e o u ts id e .

The m er cu ry c o lu m n , c o n t a i n e d i n a t u b e , t h u s

c o n s t it u t e d a p r e ssu r e r e g u la tin g s a f e t y v a lv e . c o n n e c t e d w i t h an a d j u s t a b l e m ercu ry.

I t w as

l e v e l i n g b u lb , a ls o f i l l e d

w ith

Any d e s i r a b l e p r e s s u r e c o u ld b e o b t a i n e d b y v a r y ­

i n g t h e l e v e l o f m er cu ry i n t h e t u b e . w as f o r c e d by t h e p r e s s u r e p e r fu s io n r e s e r v o ir b o t t l e ,

The p e r f u s i o n f l u i d

i n t o a b u b b le t r a p on t o p o f t h e th u s e lim in a t in g th e p o s s i b i l i t y

30 o f a l l o w i n g s m a l l g a s b u b b le s t o e n t e r i n t o t h e b l o o d v e s s e l s o f th e f r o g .

A m an om eter w as c o n n e c t e d t o t h e

b u b b le t r a p , w h ic h i n d i c a t e d t h e p e r f u s i o n p r e s s u r e f o r t h e e x p e r im e n t .

The p e r f u s i o n

flu id

t h r o u g h a l i g h t an d f l e x i b l e

in t h e b u b b le t r a p p a s s e d

ru b b er tu b e t o a f i n e g l a s s

t u b i n g , w h ic h w a s c o n n e c t e d d i r e c t l y w i t h t h e c a n u l a . f i n e g l a s s t u b i n g w as b e n t i n on t h e beam o f t h e b a l a n c e . th e

The

s u c h a w ay t h a t i t w o u ld f i t In b e tw e e n t h e r u b b e r t u b e and

f i n e g l a s s t u b i n g , a t h r e e way s t o p c o c k w as i n t e r p o s e d ,

t h u s tw o s i m i l a r s y s t e m s c o n t a i n i n g t h e e x p e r im e n t a l p e r f u ­ sa te

and t h e c o n t r o l p e r f u s a t e c o u ld b e c o n n e c t e d

a lt e r n a t e ly t o th e fr o g p r e p a r a tio n .

Two p h o to g r a p h s an d a

d i a g r a m a t ic s k e t c h o f t h e a p p a r a t u s a r e show n i n P l a t e s 1 , 2 an d 3* M eth o d .

The p r e p a r a t i o n w as made b y f i r s t p i t h i n g a

medium s i z e d f r o g in a l c a v ity . s e p a r a te ly .

(R ana p i p i e n s ) and c u t t i n g op en t h e abdom­

The a b d o m in a l v e i n an d r e c tu m w ere t i e d

o ff

The d o r s a l a o r t a w as t h e n i s o l a t e d from t h e

s u r r o u n d in g c o n n e c t i v e t i s s u e an d a s m a ll t r a n s v e r s e i n c i s i o n made a b o u t o n e h a l f in c h from t h e r e g i o n o f i t s b ifu r c a tio n .

In to

th is

i n c i s i o n a f i n e m e t a l c a n u la ( s i z e

o f 2 2 g a u g e h y p o d e r m ic n e e d l e , 1 in c h i n l e n g t h ) w as in s e r te d .

The f r o g w as t h e n t r a n s e c t e d , l e a v i n g a l l t h e

a b d o m in a l v i s c e r a e x c e p t t h e u r o g e n i t a l s y s te m w i t h t h e

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