Medikamentöse Tumortherapie von Kopf-Hals-Tumoren: Herausgegeben:Müller-Richter, Urs 9783662628072, 9783662628089, 3662628074

Table of contents :
Vorwort
Inhaltsverzeichnis
Autorenverzeichnis
1: Grundlagen der medikamentösen Tumortherapie
1.1 Einleitung
1.2 Arzneimittelentwicklung
1.3 Therapieevaluation
1.4 Laborwerte
1.5 Formeln
1.6 Wirkmechanismen
1.6.1 Chemotherapie
1.6.1.1 Zellzyklus
1.6.1.2 Apoptose
1.6.1.3 Tumorzellkinetik
1.6.1.4 Tumorresistenz
1.6.1.5 Therapiestrategien
1.6.1.6 Zytostatikagruppen
1.6.2 Zielgerichtete Therapie
1.6.2.1 EGFR
1.6.2.2 Sonic Hedgehog
1.6.3 Immuntherapie
1.6.4 Onkolytische Immuntherapie
1.6.5 Nomenklatur monoklonaler Antikörper
1.7 Nebenwirkungen
1.8 Vorbereitung und Planung
1.8.1 Performance-Status
1.8.2 Kinderwunsch/Schwangerschaft
1.8.3 Supportive Therapie
1.9 Links
Literatur
2: Pathologische Grundlagen und Anforderungen
2.1 Pathologische Grundlagen und Anforderungen
2.2 Plattenepithelkarzinome des Kopf-Hals Bereiches
2.2.1 Grundlagen der Epidemiologie und Karzinogenese
2.2.2 Histopathologische Untersuchung des Gewebes als Goldstandard der Karzinomdiagnostik
2.2.3 Histomorphologie und Graduierung virus-unabhängiger Plattenepithelkarzinome
2.2.4 Histomorphologie und Graduierung HPV-assoziierter Plattenepithelkarzinome
2.2.5 Stadiengruppierung nach pathologischer TNM-Klassifikation – Implikation der pathologischen Begutachtung
2.2.6 Diagnostisch/therapeutisch relevante weiterführende (molekular)pathologische Untersuchungen
2.2.6.1 PD-L1 Testung im immunonkologischen Kontext
2.2.6.2 Molekulargenetische Veränderungen, aktuelle therapeutische Implikationen und Testung im „Routine-Kontext“
2.3 Karzinome der Speicheldrüsen
2.3.1 Grundlagen der Epidemiologie
2.3.2 Klassifikation der Speicheldrüsenkarzinome und prognostische Implikation
2.3.3 Diagnostische Besonderheiten von Speicheldrüsenkarzinomen
2.3.3.1 Mukoepidermoidkarzinome (MEC)
2.3.3.2 Adenoidzystische Karzinome (ACC)
2.3.3.3 Azinuszellkarzinome (AC)
2.3.3.4 Polymorphes Adenokarzinom (PAC)
2.3.3.5 Karzinom ex pleomorphes Adenom (CEPA)
2.3.3.6 Speichelgangkarzinome (SDC)
2.3.3.7 Sonstige Speicheldrüsenkarzinome
2.4 Melanome der Kopf-Hals Region (Haut und Schleimhaut)
2.4.1 Inzidenz und Prognose
2.4.2 Histopathologische Diagnostik und molekulare Klassifikation
2.4.3 Spezialform: Unklares malignes Potential/„Grauzonenmelanome“
2.4.4 Diagnostische Hinweise
2.5 Karzinome der Haut (Basalzellkarzinome; Plattenepithelkarzinome, Merkelzellkarzinome)
2.5.1 Kutanes Plattenepithelkarzinom
2.5.1.1 Inzidenz und Prognose
2.5.1.2 Histopathologie und Subtypen, Risikostratifikation „konventioneller“ cSCC
2.5.1.3 Histopathologie und histopathologische Prognosefaktoren: „konventionelles“ cSCC
2.5.1.4 Histopathologie und Risikostratifikation der Subtypen
2.5.1.5 Subtypenübergreifende klinisch-pathologische Risikofaktoren
2.5.1.6 Molekulare Veränderungen als Basis zielgerichteter Therapien
2.5.2 Basalzellkarzinom
2.5.2.1 Inzidenz und Prognose
2.5.2.2 Subtypen und Risikos
2.5.2.3 Subtypenübergreifende Risikofaktoren
2.5.2.4 Molekulare Veränderungen als Basis zielgerichteter Therapien
2.5.3 Merkelzellkarzinom
2.5.3.1 Inzidenz und Prognose
2.5.3.2 Histomorphologie und diagnostischen Zusatzuntersuchungen
2.5.3.3 Prognostische Faktoren
2.5.3.4 Molekulare Pathogenese und (derzeitige) klinische Implikation
Literatur
3: Wirkstoffe der Medikamentösen Tumortherapie
4: Nebenwirkungen und deren Management
4.1 Allgemeine Grundlagen
4.2 Nebenwirkungen unter zytotoxischer Chemotherapie
4.2.1 Allgemeines
4.2.2 Betroffene Organe unter zytotoxischer Chemotherapie
4.2.2.1 Myelosuppression
4.2.2.2 Gastrointestinale Nebenwirkungen
4.2.2.3 Nephrotoxizität
4.2.2.4 Hepatotoxizität
4.2.2.5 Pulmonale Toxizität
4.2.2.6 Neurotoxizität
4.3 Nebenwirkungen unter Immuncheckpoint-Inhibitoren
4.3.1 Allgemeines
4.3.2 Betroffene Organsysteme unter Immuncheckpoint-Therapie
4.3.3 Zeitliches Auftreten der Nebenwirkungen:
4.3.4 Allgemeine Empfehlungen für das Nebenwirkungsmanagement unter Immuncheckpoint-Inhibitoren [37, 45, 46]
4.3.5 Allgemeine Therapieempfehlungen nach Art und Schweregrad der Nebenwirkung [37, 44, 46]*)
4.3.6 Infusionsbedingte Reaktionen
4.3.7 Spezielle immunvermittelte Nebenwirkungen
4.3.7.1 Gastrointestinale Nebenwirkungen:
4.3.7.2 Hepatische Nebenwirkungen:
4.3.7.3 Nebenwirkungen an Haut und Schleimhäuten:
4.3.7.4 Pulmonale Nebenwirkungen: immunvermittelte Pneumonitis
4.3.7.5 Endokrine Nebenwirkungen
Prinzipien im klinischen Management endokriner irAE
Spezifische endokrine Nebenwirkungen
4.3.7.6 Seltenere immunvermittelte Nebenwirkungen
4.4 Nebenwirkungen unter Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR)- Inhibitoren
4.4.1 Allgemeines
4.4.2 Allgemeine Empfehlungen zur Prophylaxe von Hautnebenwirkungen:
4.4.3 Infusionsbedingte Reaktionen/Anaphylaxie bei monoklonalen Antikörpern (Cetuximab)
4.4.4 Spezielle Empfehlungen kutane Nebenwirkungen unter EGFR-Inhibitoren und deren Management:
4.4.4.1 Papulopustulöses Exanthem ("akneiformes Exanthem")
4.4.4.2 Xerosis cutis
4.4.4.3 Paronychie
4.4.4.4 Haarwuchsveränderungen
4.4.4.5 Superinfektionen
4.5 Nebenwirkungen von selektiven BRAF-Inhibitoren in Kombination mit MEK-Inhibitoren
4.6 Zusammenfassung
Literatur
5: Karzinome der Mundhöhle
5.1 Grundlagen
5.1.1 Epidemiologie
5.1.2 Risikofaktoren
5.1.3 Genetik und prädiktive Marker
5.1.4 Historischer Überblick zur medikamentösen Tumortherapie
5.2 Kurative Therapie
5.2.1 Operative Therapie
5.2.2 Radiotherapie
5.2.3 Chemotherapie
5.2.3.1 Platinderivate
5.2.3.2 Taxane
5.2.3.3 5-Fluorouracil
5.2.3.4 Methotrexat
5.2.3.5 Mitomycin C
5.2.4 Definitive/primäre und adjuvante Radiochemotherapie
5.2.4.1 Induktionschemotherapie
5.2.4.2 Zielgerichtete Therapie
5.3 Palliative Therapie
5.3.1 Behandlung in der Erstlinie
5.3.2 Behandlung in der Zweit- und Drittlinie
5.3.2.1 Behandlung in der Zweit- und Drittlinie nach vorangegangener Immuntherapie
5.3.3 Patientenspezifische Therapie nach Mutationsanalyse (Präzisionsonkologie)
5.4 Zusammenfassung
Literatur
6: Oropharynx und Larynx
6.1 Einleitung
6.2 Oropharynx – kurative Therapieoptionen
6.2.1 Risikofaktoren, HPV-Infektion
6.2.2 Genetische und immunologische Besonderheiten
6.2.3 Medikamentöse Therapie im definitiven Setting
6.2.4 Adjuvante Therapie
6.2.5 Induktionschemotherapie
6.2.6 Therapieadaptation an die TNM-Novelle
6.3 Larynx – kurative Therapieoptionen
6.3.1 Epidemiologie und Risikofaktoren
6.3.2 Medikamentöse Therapie im definitiven Setting, Larynxerhalt
6.3.2.1 T1–T2-Karzinome
6.3.2.2 T3–T4-Karzinome
6.3.3 Adjuvante Therapie
6.4 Palliative Therapie
6.4.1 Entscheidungsfindung in Abhängigkeit vom Remissionsdruck
6.4.2 Therapieprotokolle
Literatur
7: Karzinome der Speicheldrüsen
7.1 Grundlagen
7.1.1 Epidemiologie und Ätiologie
7.1.2 Histologische Tumorentitäten
7.1.3 Diagnostik
7.1.4 Stadieneinteilung
7.2 Therapie
7.2.1 Allgemeine Therapieprinzipien
7.2.2 Konzepte und Substanzen der Systemtherapie
7.2.2.1 Cisplatin in Kombination mit Anthrazyklinen
7.2.2.2 Paclitaxel
7.2.2.3 Vinorelbin
7.2.2.4 Mitoxantron
7.2.2.5 Trastuzumab
7.2.2.6 Androgenrezeptor-Blockade
7.2.2.7 Histon-Deacetylase-Inhibition
7.2.2.8 Tyrosinkinase-Inhibitoren
7.2.2.9 Immuncheckpoint-Inhibitoren
7.2.2.10 Weitere experimentelle Ansätze
7.2.3 Beispiele für die medikamentöse Therapie ausgewählter Speicheldrüsenmalignome
7.2.3.1 Adenoidzystisches Karzinom
7.2.3.2 Mukoepidermoidkarzinom
7.2.3.3 Adenokarzinom
7.2.3.4 Speichelgangkarzinom
7.3 Zusammenfassung
Literatur
8: Melanome der Haut und Schleimhaut
8.1 Grundlagen
8.1.1 Epidemiologie
8.1.2 Prognose
8.1.3 Risikofaktoren
8.1.4 Genetik und prädiktive Marker
8.2 Nicht-medikamentöse Therapie
8.2.1 Operative Therapie
8.2.2 Radiotherapie
8.3 Medikamentöse Melanomtherapie
8.3.1 Historischer Überblick zur medikamentösen Tumortherapie
8.3.2 Adjuvante medikamentöse Therapie des Melanoms
8.3.3 Therapie bei nicht-operabler oder fernmetastasierter Melanomerkrankung
8.4 Zusammenfassung
Literatur
9: Epitheliale Tumore im Kopf-Hals-Bereich
9.1 Einleitung
9.2 Basalzellkarzinom (früher Syn. Basaliom)
9.2.1 Grundlagen
9.2.2 Risikofaktoren
9.2.3 Klinik und Diagnostik
9.2.4 Therapie des Primärtumors (kurative Therapie)
9.2.4.1 Chirurgische (kurative) Therapie
9.2.4.2 Strahlentherapie
9.2.4.3 Elektrochemotherapie (ECT)
9.2.4.4 Lokale Therapien für oberflächlich wachsende oder dünne noduläre Basalzellkarzinome
9.2.4.5 Destruktive Therapieverfahren wie Lasertherapie oder Kryotherapie
9.2.5 Medikamentöse systemische (palliative) Therapie des Primärtumors
9.2.6 Medikamentöse Prävention
9.2.7 Zusammenfassung
9.3 Kutanes Plattenepithelkarzinom
9.3.1 Grundlagen
9.3.2 Risikofaktoren
9.3.3 Klinik und Diagnostik
9.3.4 Therapie des Primärtumors (kurative Therapie)
9.3.4.1 Operative Therapie
9.3.4.2 Strahlentherapie
9.3.4.3 Elektrochemotherapie (ECT)
9.3.5 Medikamentöse systemische Therapie (palliative Therapie)
9.3.5.1 Immuncheckpoint-Inhibition (Erstlinie)
9.3.5.2 Medikamentöse Therapien in der Zweitlinie
9.3.6 Medikamentöse Prävention
9.3.7 Therapie von Präkanzerosen des Plattenepithelkarzinoms
9.3.8 Exkurs: Berufskrankheit (Aktinische Keratosen, Plattenepithelkarzinom)
9.3.9 Zusammenfassung
9.4 Merkelzellkarzinom
9.4.1 Grundlagen
9.4.2 Risikofaktoren
9.4.3 Klinik, Diagnostik und Prognose
9.4.4 Therapie des Primärtumors (kurative Therapie)
9.4.4.1 Operative Therapie
9.4.4.2 Strahlentherapie (adjuvant oder palliativ)
9.4.5 Medikamentöse Therapie (palliative Therapie)
9.4.6 Zusammenfassung
Literatur
10: Radio-Chemo-Therapie
10.1 Einleitung
10.2 Strahlentherapeutische Grundlagen
10.2.1 Nomenklatur
10.2.2 Strahlung (Formen, Applikation)
10.2.3 Strahlenbiologie
10.2.4 Arten von Bestrahlung (Formen, Techniken)
10.2.5 Entwicklung der Radio-Chemo-Therapie
10.2.5.1 Steel und Bentzen
10.3 Kopf-Hals-Karzinom: Historische Datenlage (MACH-NC)
10.3.1 Therapiesequenzen
10.3.2 Wirkstoffe
10.4 Kopf-Hals-Karzinom: Aktuelle Radio-Chemo-Therapie Konzepte
10.4.1 Fraktionierung
10.4.2 Monotherapie
10.4.2.1 Zytostatika
10.4.2.2 Zielgerichtete Wirkstoffe
10.4.2.3 Immunonkologische Wirkstoffe
10.4.3 Polychemotherapie
10.4.4 Brachytherapie
10.4.5 Patientenalter
10.4.6 Organerhaltende Therapie.
10.4.6.1 Larynx und Hypopharynxkarzinom
10.4.6.2 Nasenkarzinom
10.5 Seltene Entitäten
10.5.1 Speicheldrüsenkarzinome
10.5.2 Naso-Pharynx-Karzinom
10.5.3 Sino-nasales undifferenziertes Karzinom
10.5.4 Ästhesioneuroblastom
Literatur
11: Medikamentöse Tumortherapie des älteren Menschen
11.1 Einleitung
11.2 Hintergrund
11.3 Therapeutische Optionen
11.3.1 Radiochemotherapie, multimodale Therapie bei lokal fortgeschrittenen Tumoren
11.3.2 Palliative Systemtherapie
11.4 Geriatrisches Assessment bei Patienten mit Kopf-Hals Tumoren
11.4.1 Therapiezielfindung und Geriatrisches Assessment: Stand der Forschung
11.4.2 Geriatrisch-supportive Therapie von Patienten mit fortgeschrittenen Kopf-Hals-Tumoren
11.5 Zusammenfassung
Anhang: G8 Screeningbogen (Soubeyran et al. 2014)
Literatur
12: Ernährungsmanagement und perioperative Immunonutrition
12.1 Ernährung – Mangelernährung
12.1.1 Auswirkungen der Mangelernährung und der Tumor-Kachexie
12.1.2 Mangelernährung und onkologische Behandlung stehen in Wechselwirkung
12.2 Ernährungsmanagement
12.2.1 Ernährungsscreening
12.2.2 Ernährungsassessment
12.2.3 Ermittlung des Energie- und Proteinbedarfs
12.2.4 Makronährstoffverteilung und -bedarf
12.2.5 Mikronährstoffbedarf
12.2.6 Flüssigkeitsbedarf
12.2.7 Ernährungstherapie
12.2.8 Ernährungsberatung
12.2.9 Orale Ernährung
12.2.10 Enterale Ernährung
12.2.11 Parenterale Ernährung
12.3 Ernährungsmaßnahmen in speziellen Situationen
12.3.1 Mukositis und Xerostomie
12.3.2 Dysphagie und Kaustörungen
12.4 Perioperative Immunonutrition
12.4.1 Immunmodulierende Nahrungsbestandteile
12.4.2 Immunonutrition bei Kopf-Hals-Tumoren
12.4.3 Zeitpunkt der Verabreichung
Literatur
13: Perspektiven der medikamentösen Tumortherapie
13.1 Einführung
13.2 Humane Papillomaviren
13.3 Prädiktion der Ansprechraten auf I/O
13.3.1 PD-L1
13.3.2 Tumor mutational burden (TMB)
13.4 Immunmodulatoren und Tumormicroenvironment
13.4.1 Kombinationstherapien mit anderen I/O
13.4.2 Weitere Kombinationstherapien
13.5 Mikrobiom
13.6 Vakzinierung
13.6.1 Intratumorale Therapieoptionen (Injektionen)
13.6.2 Dendritische Zellen
13.7 Adoptive zelluläre Therapie (ACT, T-Zell-Therapien)
13.7.1 TCR-modifizierte T-Zellen
13.7.2 CAR-T-Zellen
13.7.3 Bispezifische Antikörper (bispecific (monoclonal) antibodies (bs(m)Ab), bispecific T-cell engagers – BiTes)
13.7.4 Bispezifische Antikörper als Trägermoleküle – Radioimmuntherapie, Antikörper-Medikamenten-Konjugate
13.8 Präzisionsonkologie/zielgerichtete Therapie
13.9 Fazit
Literatur
14: Molekulare Diagnostik und molekulares Tumorboard
14.1 Präzisionsonkologie
14.2 Molekulare Diagnostik
14.2.1 Biomarker
14.2.2 Technologien/Methodik zur Biomarker-Testung
14.2.2.1 Analyse der Proteinexpression mittels Immunhistochemie
14.2.2.2 Einzelgenanalysen: (F)ISH, Sangersequenzierung, Pyrosequenzierung, qPCR, ddPCR
14.2.2.3 Hochdurchsatztechnologien: Genom- bzw. Exom- Sequenzierung, RNAseq und Panelsequenzierungen
14.2.3
14.2.4 Molekulare Befundung
14.2.5 Translationale Genomik in Tumoren des Kopf-Hals-Bereiches
14.3 Molekulares Tumorboard
Literatur
15: Palliativversorgung
15.1 Therapiezielfindung
15.2 Linderung der häufigsten Symptome
15.2.1 Medikamentöse Therapie in der symptomorientierten Phase:
15.2.2 Medikamentenanpassung in der Sterbephase
15.3 Vorausschauende Versorgungsplanung
15.3.1 Vorsorgevollmacht
15.3.2 Betreuungsverfügung
15.3.3 Patientenverfügung
15.3.4 Vorausschauende Versorgungsplanung im umfassenden Sinne
Literatur
16: Therapieprotokolle
Stichwortverzeichnis

Citation preview

Urs Müller-Richter Hrsg.

Medikamentöse Tumortherapie von Kopf-HalsTumoren

Medikamentöse Tumortherapie von Kopf-Hals-Tumoren

Prof. Dr. Dr. Urs Müller-Richter Hrsg.

Medikamentöse Tumortherapie von Kopf-Hals-Tumoren

Hrsg.

Prof. Dr. Dr. Urs Müller-Richter Klinik und Poliklinik für Mund-, Kiefer- und Plastische Gesichtschirurgie Universitätsklinikum Würzburg Würzburg, Deutschland

ISBN 978-3-662-62807-2    ISBN 978-3-662-62808-9 (eBook) https://doi.org/10.1007/978-3-662-62808-9 Die Deutsche Nationalbibliothek verzeichnet diese Publikation in der Deutschen Nationalbibliografie; detaillierte bibliografische Daten sind im Internet über http://dnb.­d-­nb.­de abrufbar. © Springer-Verlag GmbH Deutschland, ein Teil von Springer Nature 2022 Das Werk einschließlich aller seiner Teile ist urheberrechtlich geschützt. Jede Verwertung, die nicht ausdrücklich vom Urheberrechtsgesetz zugelassen ist, bedarf der vorherigen Zustimmung des Verlags. Das gilt insbesondere für Vervielfältigungen, Bearbeitungen, Übersetzungen, Mikroverfilmungen und die Einspeicherung und Verarbeitung in elektronischen Systemen. Die Wiedergabe von allgemein beschreibenden Bezeichnungen, Marken, Unternehmensnamen etc. in diesem Werk bedeutet nicht, dass diese frei durch jedermann benutzt werden dürfen. Die Berechtigung zur Benutzung unterliegt, auch ohne gesonderten Hinweis hierzu, den Regeln des Markenrechts. Die Rechte des jeweiligen Zeicheninhabers sind zu beachten. Der Verlag, die Autoren und die Herausgeber gehen davon aus, dass die Angaben und Informationen in diesem Werk zum Zeitpunkt der Veröffentlichung vollständig und korrekt sind. Weder der Verlag, noch die Autoren oder die Herausgeber übernehmen, ausdrücklich oder implizit, Gewähr für den Inhalt des Werkes, etwaige Fehler oder Äußerungen. Der Verlag bleibt im Hinblick auf geografische Zuordnungen und Gebietsbezeichnungen in veröffentlichten Karten und Institutionsadressen neutral. Planung: Diana Kraplow Springer ist ein Imprint der eingetragenen Gesellschaft Springer-Verlag GmbH, DE und ist ein Teil von Springer Nature. Die Anschrift der Gesellschaft ist: Heidelberger Platz 3, 14197 Berlin, Germany

V

Vorwort Die Kopf-Hals-Region zählt zu den anatomisch komplexesten Regionen des menschlichen Körpers. Daher ist es kaum verwunderlich, dass die onkologische Behandlung in dieser Region die gleiche Komplexität aufweist. An dieser Behandlung sind sehr viele und sehr unterschiedliche Fachdisziplinen aktiv beteiligt und stehen im Diskurs miteinander. Diese Diversität als Vorteil zu verstehen und zu nutzen, bildete den Ausgangspunkt bei der Zusammenstellung dieses Buches. Das letzte Jahrzehnt war in der Kopf-Hals-Onkologie ein sehr dynamisches Jahrzehnt. Die Institutionalisierung von multi- und interdisziplinären Tumorboards hat uns onkologisch Tätigen gezeigt, wie wichtig der tatsächliche und offene Austausch über formale Fächergrenzen hinweg ist. Im Idealfall mündet er in einer gemeinsamen Therapieentscheidung und Therapiedurchführung. Die wichtigste Lektion, die wir hieraus lernten, war, dass sich die Versorgung unserer Patienten dadurch verbesserte. Eine weitere nicht weniger wichtige Lektion war, dass wir alle zum Wohle unserer Patienten handeln und die intensive kollegiale Zusammenarbeit unser jeweiliges Wissen und Können innerhalb unserer Fachdisziplinen erweiterte. So gesehen hat uns dieses Jahrzehnt dabei geholfen, die Tumoren der Kopf-Hals-Region als das zu begreifen, was sie sind: komplex in ihrer Art und Entstehung und zwingend interdisziplinär in ihrer Behandlung. Wie müssen wir uns nun diesen komplexen Erkrankungen interdisziplinär nähern? Hierbei spielen die Begriffe „Personalisierung“ und „Präzision“ eine herausgehobene Rolle. Sie finden sich z.  B. in den Ausdrücken „personalisierte Medizin“ und „Präzisionsonkologie“ wieder. Ausdrücke, die uns sofort an molekulare Analyse, genetische Mutationen und hochdifferenzierte Wirkstoffe denken lassen. Dass diese Verfahren klar mit diesen Ausdrücken verbunden sind, ist unstreitig. Was aber auch essentiell dazu gehört, sind die klassischen Aspekte der Medizin, die erfreulicherweise durch eine Personalisierung wieder verstärkt Einzug in die onkologische Versorgung gefunden haben. Hier seien stellvertretend für viele Bereiche das Ernährungsmanagement, die spezielle Situation des älteren Patienten und die palliative Versorgung in der onkologischen Versorgung genannt. Die Personalisierung dieser medizinischen Bereiche gehört zu jedem hochwertigen onkologischen Gesamtkonzept. Ein solches Gesamtkonzept bedarf eines tiefgreifenden Wissens über alle Abschnitte der Tumortherapie des Kopf-Hals-Bereichs. Beginnend mit dem Verständnis der Tumorentstehung und der entsprechenden (molekular-)pathologischen Diagnostik, über die chirurgischen Verfahren hin zu den adjuvanten Verfahren wie der Strahlentherapie und der medikamentösen Tumortherapie in der internistischen Onkologie. Gerade die „technischen“ Bereiche (Diagnostik, Bestrahlungstherapie, Wirkstoffentwicklung) haben sich stark weiterentwickelt und der Wissenszuwachs hier scheint manchmal fast exponentiell zu verlaufen. Es ist höchst anspruchsvoll, mit diesen Entwicklungen Schritt zu halten. Hierbei soll das vorliegende Buch eine Hilfestellung bieten. Der Bereich der Präzisionsonkologie, wenn man ihn technisch auslegt, nimmt einen großen Teil des Buches ein. Unsere diagnostischen Möglichkeiten durch die verschiedenen Sequenzierungsverfahren sind in neue Regionen vorgestoßen. Durch

VI

Vorwort

diesen Datengewinn entstehen viele neue Fragen, die wir oft noch nicht ­beantworten können, da wir viele dieser neuen Ergebnisse noch nicht deuten können. Welche Mutation ist pathogen und welche (noch) nicht? Habe ich eine Mutation gefunden, die ich zielgerichtet behandeln kann? Gibt es einen Wirkstoff und kann/darf ich diesen einsetzen? Beim Kopf-Hals-Karzinom stellten sich diese Fragen zum ersten Mal mit der Einführung des EGFR-Antikörpers Cetuximab. Beim malignen Melanom erlangten sie essentielle Bedeutung bei der Identifikation der BRAF-­Mutation V600. Neben diesen zielgerichteten Therapien eröffnete dann die Immunonkologie völlig neue Perspektiven. Die Überlebenszeiten verlängerten sich beim malignen Melanom signifikant und beim Kopf-Hals-Karzinom war es möglich, Patienten aus einer palliativen Behandlungssituation in eine stabile Erkrankungssituation zu überführen. Etwas, das wir in der Vergangenheit höchstens anekdotisch erlebten. Aber auch hier kamen mit diesen Erfolgen eine ganze Reihe neuer Fragen auf. Wer spricht auf diese Therapieformen an und warum? Wie lange muss eine solche Therapie im Erfolgsfall fortgeführt werden und ist der Erfolg dann dauerhaft? Wie werden immunonkologische Therapien in ein onkologisches Gesamtkonzept integriert (z.  B. als Induktion vor der chirurgischen Resektion oder als Adjuvans zur Strahlentherapie)? Leider ist trotz all dieser Neuerung und Entwicklungen nach wie vor die Anzahl der Patienten beträchtlich, die in eine Behandlungssituation geraten, in der alle Standardtherapielinien ausgereizt sind. Hier greifen wir zu einer der höchsten Stufen der personalisierten Medizin  – der Tumorgenomsequenzierung. Wie diese verschiedenen Sequenzierungsverfahren in die Gesamtbehandlungskonzepte, z.  B. im Rahmen eines molekularen Tumorboards, integriert werden können und welche Fachdisziplinen hierfür notwendig sind, wird ebenfalls im Buch erläutert. Wichtig hierbei ist, dass auch bei diesen technisch höchst ausgefeilten Analysen im Dialog der Pathologie, Humangenetik oder auch der Bioinformatik die Expertise der internistischen Onkologie und der primär behandelnden Disziplinen (Dermatologie, Hals-­ Nasen-­ Ohrenheilkunde oder Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie) bei der Therapieentscheidung unverzichtbar bleiben. Damit schließt sich der Kreis. Die Diversität der einzelnen Fachdisziplinen und ihre unterschiedliche Expertise sind der Schlüssel zum Erfolg in der Behandlung von Patienten mit Tumoren in der Kopf-Hals-Region. Der gemeinsame Behandlungserfolg muss der Anspruch an ein interdisziplinäres Tumorzentrum sein. Auf diesem interdisziplinären Weg möchten die Autoren dieses Buches Sie unterstützen und wünschen Ihnen viel Freude beim Lesen und Erfolg in der klinischen Anwendung. Urs Müller-Richter

Würzburg 2022

VII

Inhaltsverzeichnis 1

Grundlagen der medikamentösen Tumortherapie................................................. 1 Roman C. Brands und Alexander Kübler

2

Pathologische Grundlagen und Anforderungen...................................................... 25 Melanie Boxberg und Wilko Weichert

3

Wirkstoffe der Medikamentösen Tumortherapie..................................................... 59 Urs Müller-Richter und Antje Steigerwald

4

Nebenwirkungen und deren Management.................................................................. 121 Manik Chatterjee, Anja Gesierich, Matthias Kroiß und Volker Kunzmann

5

Karzinome der Mundhöhle...................................................................................................... 147 Urs Müller-Richter und Stefan Hartmann

6

Oropharynx und Larynx............................................................................................................ 171 Christine Langer und Claus Wittekindt

7

Karzinome der Speicheldrüsen............................................................................................ 189 Stephan Hackenberg, Agmal Scherzad und Rudolf Hagen

8

Melanome der Haut und Schleimhaut............................................................................. 205 Bastian Schilling und Anja Gesierich

9

Epitheliale Tumore im Kopf-Hals-Bereich...................................................................... 237 Anja Gesierich und Bastian Schilling

10

Radio-Chemo-Therapie.............................................................................................................. 263 Victor Lewitzki und Michael Flentje

11

Medikamentöse Tumortherapie des älteren Menschen...................................... 297 Barbara Deschler-Baier und Stefan Hartmann

12

Ernährungsmanagement und perioperative Immunonutrition..................... 317 Simon Andreas Müller, Roland Giger, Urs Müller-Richter und Zeno Stanga

VIII

13

Inhaltsverzeichnis

Perspektiven der medikamentösen Tumortherapie.............................................. 335 Urs Müller-Richter, Maria Elisabeth Göbeler, Cyrus Michael Sayehli und Hermann Einsele

14

Molekulare Diagnostik und molekulares Tumorboard........................................ 359 Elena Gerhard-Hartmann, Katja Maurus und Ralf Bargou

15

Palliativversorgung...................................................................................................................... 377 Carmen Roch und Birgitt van Oorschot

16

Therapieprotokolle....................................................................................................................... 389 Urs Müller-Richter

Serviceteil Stichwortverzeichnis........................................................................................................................... 409

IX

Autorenverzeichnis Prof. Dr. Ralf Bargou  Lehrstuhl für Translationale Onkologie, Comprehensive Cancer Center Mainfranken, Universitätsklinikum Würzburg, Würzburg, Deutschland Prof. Dr. Melanie  Boxberg  Institut für Pathologie, Technische Universität München, München, Deutschland Pathologie München-Nord, München, Deutschland PD Dr. Dr. Roman  C.  Brands  Klinik und Poliklinik für Mund-, Kiefer- und Plastische Gesichtschirurgie, Universitätsklinikum Würzburg, Würzburg, Deutschland Dr. Manik  Chatterjee  Comprehensive Cancer Center Mainfranken, Universitätsklinikum Würzburg, Würzburg, Deutschland PD Dr. Barbara Deschler-Baier  Comprehensive Cancer Center Mainfranken, Universitätsklinikum Würzburg, Würzburg, Deutschland Prof. Dr. Hermann  Einsele  Medizinische Klinik und Poliklinik II, Universitätsklinikum Würzburg, Würzburg, Deutschland Prof. Dr. Michael Flentje  Klinik und Poliklinik für Strahlentherapie, Universitätsklinikum Würzburg, Würzburg, Deutschland Dr. Dr. Elena Gerhard-Hartmann  Institut für Pathologie, Universität Würzburg, Würzburg, Deutschland Dr. Anja Gesierich  Klinik und Poliklinik für Dermatologie, Venerologie und Allergologie, Universitätsklinikum Würzburg, Würzburg, Deutschland Prof. Dr. Roland  Giger  Universitätsklinik für Hals-, Nasen- und Ohrenkrankheiten, Kopf- und Halschirurgie, Inselspital, Universitätsspital Bern, Bern, Schweiz Dr. Maria-Elisabeth Goebeler  Medizinische Klinik und Poliklinik II, Universitätsklinikum Würzburg, Würzburg, Deutschland Prof. Dr. Stephan  Hackenberg  Klinik für Hals-Nasen-Ohren-Heilkunde, Kopf- und Hals-­Chirurgie, Universitätsklinikum RWTH Aachen, Aachen, Deutschland Prof. Dr. Dr. h.c. Rudolf  Hagen  Klinik und Poliklinik für Hals-Nasen-Ohrenkrankheiten, plastische und ästhetische Operationen, Universitätsklinik Würzburg, Würzburg, Deutschland

X

Autorenverzeichnis

PD Dr. Dr. Stefan  Hartmann  Klinik und Poliklinik für Mund-, Kiefer- und Plastische Gesichtschirurgie, Universitätsklinikum Würzburg, Würzburg, Deutschland Prof. Dr. Dr. Matthias  Kroiß  Medizinische Klinik und Poliklinik IV, LMU Klinikum, München, Deutschland Prof Dr. Dr. Alexander  Kübler  Klinik und Poliklinik für Mund-, Kiefer- und Plastische Gesichtschirurgie, Universitätsklinikum Würzburg, Würzburg, Deutschland Prof Dr. Volker  Kunzmann  Medizinische Klinik und Poliklinik II, Universitätsklinikum Würzburg, Würzburg, Deutschland Dr. Christine Langer  Klinik für Hals-Nasen- und Ohrenheilkunde, Kopf- und Halschirurgie, Universitätsklinikum Gießen und Marburg, Standort Gießen, Gießen, Deutschland Dr. Victor  Lewitzki  Klinik und Poliklinik für Strahlentherapie, Universitätsklinikum Würzburg, Würzburg, Deutschland Dr. Katja Maurus  Institut für Pathologie, Universität Würzburg, Würzburg, Deutschland Prof. Dr. Dr. Urs  Müller-Richter  Klinik und Poliklinik für Mund-, Kiefer- und Plastische Gesichtschirurgie, Universitätsklinikum Würzburg, Würzburg, Deutschland Dr. Simon  Andreas  Müller  Universitätsklinik für Ohren-, Nasen-, Hals- und Gesichtschirurgie, Universitätspital Zürich, Zürich, Schweiz Prof. Dr. Birgitt  van Oorschot  Interdisziplinäres Zentrum Palliativmedizin, Universitätsklinikum Würzburg, Würzburg, Deutschland Dr. Carmen  Roch Interdisziplinäres Zentrum Palliativmedizin, Universitätsklinikum Würzburg, Würzburg, Deutschland Dr. Cyrus  Michael  Sayehli  Early Clinical Trial Unit (ECTU), Interdisziplinäres Studienzentrum, Universitätsklinikum Würzburg, Würzburg, Deutschland PD Dr. Agmal  Scherzad  Klinik und Poliklinik für Hals-, Nasen- und Ohrenkrankheiten, plastische und ästhetische Operationen, Universitätsklinikum Würzburg, Würzburg, Deutschland Prof. Dr. Bastian Schilling  Klinik und Poliklinik für Dermatologie, Venerologie und Allergologie, Universitätsklinikum Würzburg, Würzburg, Deutschland Prof. Dr. Zeno  Stanga  Universitätsklinik für Diabetologie, Endokrinologie, Ernährungsmedizin und Metabolismus (UDEM), Inselspital, Universitätsspital Bern, Bern, Schweiz

XI Autorenverzeichnis

Dr. Antje  Steigerwald  Stabsstelle Apotheke, Zytostatika-Abteilung, Universitätsklinikum Würzburg, Würzburg, Deutschland Prof. Dr. Wilko Weichert  Institut für Pathologie, Technische Universität München, München, Deutschland Prof. Dr. Claus Wittekindt  Klinik für HNO-Heilkunde, Klinikum Dortmund, Dortmund, Deutschland

1

Grundlagen der medikamentösen Tumortherapie Roman C. Brands und Alexander Kübler

Inhaltsverzeichnis 1.1

Einleitung – 2

1.2

Arzneimittelentwicklung – 2

1.3

Therapieevaluation – 3

1.4

Laborwerte – 4

1.5

Formeln – 4

1.6

Wirkmechanismen – 8

1.6.1 1.6.2 1.6.3 1.6.4 1.6.5

 hemotherapie – 8 C Zielgerichtete Therapie – 14 Immuntherapie – 16 Onkolytische Immuntherapie – 16 Nomenklatur monoklonaler Antikörper – 17

1.7

Nebenwirkungen – 19

1.8

Vorbereitung und Planung – 19

1.8.1 1.8.2 1.8.3

 erformance-Status – 19 P Kinderwunsch/Schwangerschaft – 20 Supportive Therapie – 20

1.9

Links – 22 Literatur – 22

© Der/die Autor(en), exklusiv lizenziert an Springer-Verlag GmbH, DE, ein Teil von Springer Nature 2022 U. Müller-Richter (Hrsg.), Medikamentöse Tumortherapie von Kopf-Hals-Tumoren, https://doi.org/10.1007/978-3-662-62808-9_1

1

2

1

R. C. Brands und A. Kübler

Einleitung

im weiteren Verlauf klinische Studien mit Testung am Menschen in Betracht gezogen Malignome des Kopf-Halsbereichs sind eine werden. Für die weitere klinische Testung heterogene Gruppe bösartiger Tumoren, muss eine Zustimmung einerseits durch die deren Diagnostik und Therapie ein inter- zuständige Ethikkommission andererseits und multidisziplinäres Konzept erfordern. durch das Bundesinstitut für Arzneimittel Ein Team unter anderem bestehend aus und Medizinprodukte (BfArM) oder das Mund-, Kiefer-, Gesichtschirurgen, Hals-­ Paul-Ehrlich-Institut (PEI) erfolgen. Das Nasen-­Ohren-Ärzten, Dermatologen, Pharmaunternehmen kann diese Studien Onkologen, Strahlentherapeuten, Radio- entweder selbst durchführen oder ein Instilogen, Nuklearmedizinern, Pathologen, tut zur Durchführung beauftragen [1]. Zahnärzten, onkologischen Pflegefachkräften, Physiotherapeuten, Ernährungs- zz Klinik beratern und Psychologen sind für die In 7 Abschn.  1.6 (§§  40–42b) des Arzneikrankheitsgerechte Betreuung der Patienten mittelgesetzes ist festgelegt wie klinische zuständig. In einer interdisziplinären Prüfungen am Menschen durchzuführen Tumorkonferenz wird das optimale Be- sind. Hierbei nimmt die „gute klinische Prahandlungskonzept für den jeweiligen Patien- xis“ (GCP), international anerkannte Kriteten festgelegt. Neben chirurgischen und rien für die Genehmigung und Durchstrahlentherapeutischen Behandlungs- führung klinischer Studien, einen zentralen optionen stellt die medikamentöse Tumor- Aspekt ein [2]. Als Goldstandard für den therapie die dritte wichtige Säule des thera- Beleg von Wirksamkeit und Sicherheit einer peutischen Spektrums dar. Diese während neuen Behandlungsmethode gilt die randoder letzten Jahre immer mehr an Bedeutung misiert, kontrollierte Studie (RCT). Klinigewinnende Behandlungsoption, unterliegt sche Studien zur Erprobung neuer Theraeinem fundamentalen Wandel von einer we- pien werden in verschiedene Phasen niger tumorselektiven hin zu einer persona- eingeteilt. In Phase I wird der Wirkstoff erstmals an freiwilligen, gesunden Prolisierten und tumorspezifischen Therapie. banden getestet. Hierbei handelt es sich um meist weniger als 100 Teilnehmer. Diese Phase dient der Evaluierung der Verträglich1.2 Arzneimittelentwicklung keit der Substanz, der Analyse des Nebenwirkungsspektrums und der Pharmakokinezz Präklinik Für die Entwicklung und Zulassung neuer tik. Ebenso wird die sog. Dosiseskalation Medikamente arbeiten verschiedenen Fach- (dose escalation) durchgeführt, also die Finrichtungen zusammen. Neben Medizinern dung einer gut verträglichen Dosierung. Da sind u.  a. auch Biochemiker, Biologen und es sich jedoch um gesunde Probanden hanPharmakologen hieran beteiligt. Nach der delt, können keine Aussagen über den EinArzneimittelentwicklung erfolgt die Testung fluss auf das Krankheitsbild gemacht werdes Wirkstoffes in der Grundlagen- bzw. den. In Phase II der klinischen Testung wird präklinischen Forschung. Sog. in vitro und/ das Medikament erstmals an einem Kollekoder in vivo Modelle werden herangezogen, tiv von 100–500 Patienten erprobt. In Phase um die Substanz auf ihre Wirkungen bzw. IIA erfolgt die Überprüfung des TherapieNebenwirkungen hin zu überprüfen. Kann konzeptes (proof of concept) wohingegen ein Wirkstoff in diesen Untersuchungen Phase IIB der Bestimmung der geeigneten Therapiedosis (dose finding) dient. Die überzeugen und die vom Gesetzgeber not- ­ wendigen Anforderungen erfüllen, können Phase III klinischer Studien ist meist als ran1.1

 

1

3 Grundlagen der medikamentösen Tumortherapie

..      Tab. 1.1  Phasen der Arzneimittelentwicklung und -zulassung Phase I

Phase II

Phase III

A

B dose finding

Intention

Sicherheit

proof of concept

Teilnehmer

Gesunde

Anzahl Dauer

Phase IV

Wirksamkeit und Sicherheit

Pharmakovigilanz

Erkrankte

Erkrankte

Erkrankte

≤100

100–500

bis 5000

bis 15.000

Monate

Monate

bis Jahre

bis Jahre

domisiert kontrollierte Multi-Center-Studie mit einem Gesamtkollektiv von bis zu mehreren Tausend Patienten angelegt. In dieser Phase soll die Übertragbarkeit der Ergebnisse aus dem kleineren Kollektiv überprüft werden. Nach erfolgreicher Beendigung der klinischen Studien kann das Pharmaunternehmen die Zulassung des Wirkstoffs beantragen. Der Zulassung des Medikamentes und Markteinführung schließt sich die Phase IV an. Es werden Informationen zur Verträglichkeit und Wirksamkeit des Medikamentes in der täglichen Praxis gesammelt (Anwendungsbeobachtung) [1] (. Tab. 1.1).  

1.3

Zulassung

Therapieevaluation

Vor Beginn der Durchführung einer klinischen Studie werden sog. Endpunkte im Prüfplan benannt. Dies sind definierte Zielparameter wie das Auftreten bestimmter Ereignisse oder Symptome. Es wird zwischen primären (erstrangige) und sekundären (zweitrangige) Endpunkten unterschieden. Primäre Endpunkte sind erstrangiges Ziel der klinischen Studie, deren Auftreten auf die Wirksamkeit der neuen Therapie hindeuten. Es werden meist harte Endpunkte, d.  h. eindeutig messbare Parameter, definiert. Zu ihnen gehören u.  a. das Gesamtüberleben (overall survival, OS), das progressionsfreie Überleben (progression

free survival, PFS), die Ansprechrate (response rate, RR) oder das krankheitsfreie Überleben (disease free survival, DFS). Sekundäre Endpunkte sind mit den primären Endpunkten assoziiert, sind jedoch alleine kein ausreichender Beweis für den Behandlungseffekt der neuen Therapie [3]. Sie gehören meist zu der Kategorie der weichen, also schwieriger objektiv messbaren Parameter. Zu ihnen gehört unter anderem die Lebensqualität (QoL), Schmerzen oder die Verträglichkeit. Zielparameter, die mit den erstrangigen Endpunkten korrelieren oder einen Kausalzusammenhang mit diesen aufweisen, werden als Surrogatparameter bezeichnet. Diese Marker wie z. B. Laborparameter oder Biomarker sind leicht zu erfassen, können jedoch nur mit einer bestimmten Wahrscheinlichkeit ein Ereignis vorhersagen und somit nicht als direkter Maßstab für ein Ereignis dienen. Die Analyse morphologischer Messparameter werden in der Regel via Computertomographie (CT), Magnetresonanztomographie (MRT) oder Positronenemissionstomographie/Com­ puterto­mographie (PET/CT) herangezogen und dienen der Beurteilbarkeit des Ansprechens onkologischer Therapien im Verlauf. Als Grundlage zur Beurteilung solider Tumoren im Kopf-Halsbereich können verschiedene Klassifikationen dienen. Die 1979 veröffentlichten WHO-Kriterien zur Beurteilung des Therapieansprechens onko-

4

1

R. C. Brands und A. Kübler

logischer Studien definieren zum ersten Mal ein Konzept der Gesamtbewertung der Tumorlast und führen die Bewertungskriterien komplette Remission (complete response, CR), Teilremission (partial response, PR), keine Änderung (no change, NC) und fortschreitende Erkrankung (progressive disease, PD) ein [4]. Zur Beurteilung der Tumorlast wurde zumeist das transversale CT-Schnittbild herangezogen und eine Gesamtsumme der größten messbaren Durchmesser gebildet, die sog. sum of products of the greatest diameters (SPD). Der so erhaltene Wert diente der Einordnung gegenüber dem Ausgangswert [5]. Über die Jahre wurden diese Kriterien modifiziert, um neuen Technologien Rechnung zu tragen. Eine komplette Überarbeitung fand Mitte der neunziger Jahre durch die International Working Party, zur Standardisierung der Kriterien, statt. Hieraus resultierte die im Jahr 2000 veröffentlichte RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) -Klassifikation [6]. Die Bewertungskriterien CR, PR und PD wurden übernommen, es erfolgte lediglich eine Änderung der Nomenklatur von NC in stable disease (SD). Ein Update (RECIST 1.1) dieser Klassifikation erfolgte im Jahr 2009 [7]. Für Immuntherapien, deren Wirkung meist verzögert eintritt, ein Ansprechen auch nach initialer Größenprogredienz (Pseudoprogredienz) beobachtet und das Auftreten neuer Läsionen nicht zwingend als PD angesehen wird, wurden über die letzte Dekade modifizierte Bewertungskriterien auf Grundlage der WHO- und RECIST-Klassifikation entwickelt [8]. 2017 konnte die sog. iRECIST-­Klassifikation (immune Response Criteria in Solid Tumors) zur Bewertung des Ansprechens auf Immuntherapie in klinischen Studien durch die offizielle RECIST-Arbeitsgruppe auf der Grundlage von RECIST 1.1 veröffentlicht werden [9]. PET (Positronenemissionstomographie) -basierte quantitative Kriterien zur Beurteilung solider Tumoren wurden 2009  in Form der

PERCIST (PET Response Criteria in Solid Tumors) veröffentlicht [10] (. Tab. 1.2).  

1.4

Laborwerte

Das peritherapeutische, laborchemische Monitoring richtet sich nach Art der applizierten medikamentösen Therapie, dem zu erwartenden Nebenwirkungsspektrum wie auch individueller Patientenparameter. Zur Standard-Labordiagnostik unter laufender Chemotherapie gehört ein kleines Blutbild, Elektrolyte, Retentionswerte und Leberwerte. Auf Grund immunvermittelter Reaktionen sollte die Laboruntersuchung unter Immuntherapie entsprechend erweitert werden (. Tab. 1.3).  

1.5

Formeln

Da im Rahmen der zytostatischen Therapie Wirkung und unerwünschte Arzneimitteleffekte bekanntermaßen in einer DosisWirkungs-­Beziehung stehen, ist eine DosisIndividualisierung mittels patientenspezifischer Parameter vor bzw. im Verlauf der Chemotherapie unablässig. Im Gegensatz dazu werden Immuntherapien, die diesen Zusammenhang nicht aufweisen, zumeist als sog. „flat dose“ verabreicht, d.  h. dass hier in der Regel keine individuelle Dosisanpassung erfolgt. Je nach Wirkstoff können bei zielgerichteten Therapien eine Dosisanpassung oder eine flat dose Applikation indiziert sein. zz Glomeruläre Filtrationsrate

Die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) ist eine Maßeinheit für die pro Minute durch die Nieren filtrierte Blutplasmamenge und gibt Aufschluss über deren Funktion. Beim Gesunden beträgt diese ca. 120 ml/min. Zur Bestimmung der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) können eine Vielzahl von Formeln herangezogen werden [12–14].

Verschwinden aller extranodaler TL und NTL; Reduktion der LK im SAD 30 % (0,8-Unit)

Verschwinden aller metabolisch aktiven Läsionen

PERCIST

WHO = World Health Organization, RECIST = Response Evaluation Criteria In Solid Tumors, iRECIST: immune Response Criteria in Solid Tumors, PERCIST: PET Response Criteria in Solid Tumors, CR = Complete Response, PR = Partial Response, PD = Progressive Disease, SD = Stable Disease, TL = Target Lesion, NTL = Non-Target Lesion, LK = Lymphknoten, SAD = Shortest axial Diameter, SPD = Sum of Products of the greatest Diameters, LDM = Longest axial Diameter, S-LDM = Sum of Longest axial Diameters, NC = No change, SULpeak: Peak standardized uptake value corrected for lean body mass [6, 7, 11]

weder CR, PR noch PD

RECIST 1.1

WHO

..      Tab. 1.2  Bewertungskriterien für die Klassifikationen WHO, RECIST 1.1, iRECIST und PERCIST

Grundlagen der medikamentösen Tumortherapie 5

1

6

1

R. C. Brands und A. Kübler

..      Tab. 1.3  Übersicht über wichtige Laborparameter während einer medikamentösen Tumortherapie Blutbild

Referenzbereich

Maßeinheit

Erythrozyten

4–5

*106/μl

Hämatokrit

35–47

%

Hämoglobin

12–16

g/dl

Leukozyten

5–10

*1000/μl

MCH

27–33

pg

MCHC

32–36

g/dl

MCV

82–96

fl

Thrombozyten

150–450

*1000/μl

Natrium

135–145

mmol/l

Kalium

3,5–5

mmol/l

Kalzium

2,0–2,7

mmol/l

Harnstoff

10–50

mg/dl

Kreatinin

0-0,95

mg/dl

alkalische Phosphatase

35–105

U/l

Gamma-GT

≤40

U/l

GOT

≤35

U/l

GPT

≤35

U/l

Albumin

3,5–5,5

g/dl

Amylase

≤110

U/l

Bilirubin

0,1–1,2

mg/dl

CRP

0–0,5

mg/dl

fT3

2,7–7,6

pmol/l

fT4

11–23

pmol/l

Lipase

13–60

U/l

TSH

0,3–4,0

mlU/l

Elektrolyte

Retentionswerte

Leberwerte

Sonstige

MCV  =  mittleres korpuskuläres Volumen, MCH  =  mittlerer korpuskulärer Hämoglobingehalt, MCHC = mittlere korpuskuläre Hämoglobinkonzentration, GOT = Glutamat-­Oxalacetat-­Transaminase, GPT  =  Glutamat-­Pyruvat-­Transaminase, Gamma-GT  =  Gamma-Glutamyl-Transferase, CRP  =  c-reaktives Protein, fT3 = freies Trijodthyronin, fT4 = freies Tetrajodthyronin, TSH = Thyreoidea-stimulierendes Hormon

1

7 Grundlagen der medikamentösen Tumortherapie

In der täglichen Praxis findet zumeist die Formel nach CKD-EPI (Chronic Kidney

(

)

Disease Epidemiology Collaboration) Verwendung [15].

α

eGFR ml / min/ 1,73 m 2 = 141× min ( S − Krea / κ ,1) × max ( S − Krea / κ ,1)

−1, 209

× 0, 993

Alter ( J )

Formel 1: Berechnung der eGFR nach CKD-­ 1 n −1 AUC0 −tn ≈ ∑ ( ci −1 + ci ) × ( ti − ti −1 ) EPI [15] 2 i =1 CKD-EPI  =  Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration,eGFR  =  gect ( last ) schätzte glomeruläre ­ Filtrationsrate, AUC0 −∞ = AUC0 −tn + n к = geschlechtsabhängiger Faktor (w = 0,7, κe m = 0,9), α = geschlechtsabhängiger Faktor (w = −0,329, m = −0,411), S-Krea = Serum- Formel 3: Berechnung der AUC mittels zukreatininkonzentration, min  =  Minimum, sammengesetzter Trapezregel max = Maximum, J = Jahre AUC = Area under the curve, tn = letzter Messzeitpunkt, ci/ci-1 = Konzentrationen, ti/ zz Kreatinin-Clearance ti-1  =  Messzeitpunkte, ctn(last)  =  letzte geDie Kreatinin-Clearance bemisst die Aus- messene Konzentration, k   =  geschätzte e scheidungsrate des Stoffwechselproduktes Eliminationskonstante Kreatinin und gibt ebenso Aufschluss über Die pharmakokinetische Dosisdie Nierenfunktion. anpassung erfolgt u. a. mittels Ziel-AUC mit der Formel nach Calvert [17]. U − Krea ( mg / dl ) × V ( ml ) ClKrea ( ml / min ) =  mg × ml  S − Krea ( mg / dl ) × t ( min ) D ( mg ) = Ziel − AUC    min     ml  Formel 2: Berechnung der Kreatinin-­Clearance + 25  ×  GFR   ClKrea  =  Kreatinin-Clearance,  min    U-Krea  =  Urinkreatininkonzentration; S-Krea  =  Serumkreatininkonzentration; Formel 4: Berechnung der Dosierung mittels V  =  Harnzeitvolumen; t  =  Sammelperiode Ziel-AUC in Minuten D = Dosierung, AUC = Area under the Für eine individuelle Dosisanpassung curve, GFR = glomeruläre Filtrationsrate kann die jeweilige Kreatinin-Clearance herangezogen werden. zz Körperoberfläche Eine gängige Variante zur Berechnung der zz Area under the curve Körperoberfläche (KOF) stellt die Formel Die Area under the curve (AUC) ist propor- nach Dubois [18] dar. Weitere Berechnungen tional zu der in den systemischen Kreislauf und Nomogramme finden ebenso Angelangten Menge eines Pharmakons und er- wendung [19, 20]. laubt eine Quantifizierung der Bioverfüg0, 725 barkeit. Mittels zusammengesetzter Trapez  ( cm ) KOF m 2 = Korpergroße regel kann die AUC näherungsweise  × Korpergewicht ( kg )0,425 bestimmt werden [16].

( )

8

1

R. C. Brands und A. Kübler

Formel 5: Berechnung der Körperoberfläche nach Dubois [18] KOF = Körperoberfläche Zur Individualisierung der Dosierung wird u.  a. die Körperoberfläche herangezogen. Dieser Berechnung liegt die Annahme zugrunde, dass viele physiologische Funktionen mit der KOF korrelieren.

1.6

Wirkmechanismen

Neben den Therapieoptionen der chirurgischen Resektion des Primarius mit Sanierung der lokoregionären Lymphabflussgebiete und der Bestrahlung stellt die medikamentöse Tumortherapie die dritte Säule des möglichen Behandlungskonzeptes der ­ Therapie von Kopf-Hals-Karzinomen dar. Derzeit sind für die Therapie von Tumoren im Kopf-Hals-Bereich Wirkstoffe aus drei unterschiedlichen Medikamentengruppen zugelassen. Diese umfassen Zytostatika, zielgerichtete Therapie und Immuntherapie. 1.6.1  Chemotherapie 1.6.1.1  Zellzyklus

Der Zellzyklus beschreibt den zyklischen Ablauf von der Regulation von Zellwachstum und –teilung durch intrazelluläre wie auch extrazelluläre Signale in eukaryontischen Zellen. Der Zellzyklus umfasst verschiedene Phasen: zz Interphase:

G1-Phase (≈12  h): In dieser Phase findet Zellwachstum, RNA- und Proteinsynthese statt. Wird am Ende der G1-Phase der sog. G1-Checkpoint, ein Kontrollpunkt in der G1-Phase, überschritten, tritt die Zelle in die S-Phase (S = Synthese) ein. S-Phase (≈14  h): In dieser Synthesephase findet die DNA-Replikation mit Verdopplung der genetischen Information statt.

G2-Phase (≈8  h): Die G2-Phase umfasst die Produktion zellteilungsspezifischer Proteine wie auch RNA-Moleküle. Ein weiterer Kontrollpunkt (G2-Checkpoint) soll den Übergang mit genomischer DNA-­ Schädigung in die M-Phase (Mitosephase) verhindern. Mit Abschluss der G2-Phase endet die Interphase und die Zelle geht in die Mitosephase (M-Phase) über. zz M-Phase (≈8h):

Prophase: In der Prophase kommt es zur Chromosomenkondensation und Ausbildung der Mitosespindel. Metaphase: In dieser Phase ordnen sich die Chromosomen an die Äquatorialebene an. Anaphase: Zunächst verkürzen sich die Spindelfasern in der Anaphase. Danach erfolgt die Verlagerung der Schwesterchromatiden zu den Polen. Telophase: In der Telophase kommt es zur Dekondensation der Chromosomen und Ausbildung der Kernhülle. zz G0-Phase:

Im Anschluss an die M-Phase kann die Zelle in diese reversible Ruhephase einsteigen. Während dieser Phase findet der normale zelluläre Stoffwechsel, jedoch keine Teilungsaktivität statt. Durch verschiedene Signale kann die Zelle in die Interphase (G1-, S- und G2-Phase) eintreten [21] (. Abb. 1.1).  

1.6.1.2  Apoptose

Eines der Hauptziele der medikamentösen Tumortherapie ist die Induktion der Apoptose. Diese Art des programmierten Zelltodes ist für grundlegende Funktionen im Körper wie z. B. dem Zellumsatz, der Elimination entarteter Zellen, der Kontrolle der Zellzahl oder der Selektion genetisch intakter Keimzellen verantwortlich. Die Apoptose kann über einen extrinsischen und einen intrinsischen Weg erfolgen. Der extrinsische Weg wird durch Todesliganden der Superfamilie der Tumornekrosefaktorrezeptoren (TNFR) induziert. Nach

1

9 Grundlagen der medikamentösen Tumortherapie

G0

Wachstumsfaktorrezeptoren Cetuximab

Docetaxel

(Metaphasearrest)

G1

M Prophase Metaphase Anaphase Telophase

Zellzyklus-unabhängig Dacarbazin DTIC

(DNA)

Nivolumab Pembrolizumab Cemiplimab

(PD-1) (PD-1) (PD-1)

Avelumab

(PD-L1)

Ipilimumab

(CTLA-4)

(EGFR)

Vemurafenib (BRAF) Dabrafenib (BRAF) Encorafenib (BRAF) Vismodegib Sonidegib

(Smo) (Smo)

Trastuzumab (EGFR2) Pertuzumab (EGFR2) Cobimetinib Binimetinib Trametinib

Cisplatin Carboplatin

(MEK) (MEK) (MEK)

(DNA) (DNA)

Interphase

Talimogen laherparepvec TVEC (Gen-Deletion)

G2

S Methotrexat (DHFR) 5-Fluorouracil (DNA und RNA) Mitomycin C (DNA)

..      Abb. 1.1  Übersicht über die Angriffspunkte der im Kopf-Halsbereich zugelassenen Medikamente in Abhängigkeit vom Zellzyklus. G0-Phase, Interphase (G1-, S- und G2-Phase), Mitosephase (Prophase, Metaphase, Anaphase und Telophase), DNA = Desoxyribonukleinsäure, PD-1 = Programmed cell death protein-1, PD-L1 = Programmed cell death ligand 1,

CTLA-4 = cytotoxic T-lymphocyte-associated Protein 4, EGFR  =  Epidermal Growth Factor Receptor, BRAF = Rapidly Accelerated Fibrosarcoma Isoform B, Smo = Smoothened, MEK = The mitogen-activated protein kinase kinase, DHFR  =  Dihydrofolatreduktase, RNA = Ribonukleinsäure

Trimerisierung des Rezeptors erfolgt die ReDie Freisetzung von AIF führt unter ankrutierung des Tumor necrosis factor recep- derem zur Kondensation des Chromatins tor type 1-associated death domain und zur Degradation der DNA. (TRADD). Hieran bindet das Fas-­ Cytochrom c bindet zusammen mit Desassociating protein with death domain oxyadenosintriphosphat (dATP) an Apaf-1 (FADD). Die Procaspase 8 bindet ihrerseits und bildet das sog. Apoptosom. Die vom an die Death effector domain (DED) von Apoptosom gebildete Caspase recognition TRADD und wird autokatalytisch ­aktiviert. domain (CARD) bindet an die proCaspase Dies löst die folgende Caspase-Kaskade aus 9 und aktiviert diese. Die Caspase 9 aktiviert und führt zur Apoptose. mit den Caspasen 3 und 7 die gemeinsame Bei der Aktivierung des intrinsischen Endstrecke des intrinsischen und extrinsiWeges, der unter anderem durch Chemo- schen Aktivierungsweges. therapeutika oder Bestrahlung ausgelöst Im Zytosol neutralisiert SAMC/DIAwerden kann, erfolgt initial eine Permeabili- BLO inhibitorische wirksame Proteine tätssteigerung der mitochondrialen Memb- (IAPs) der Caspase-Kaskade, wie z.  B. ran. Dies führt zur Freisetzung von Cyto- cIAP1 + 2 (Cellular Inhibitor of Apoptosis chrom c, Apoptose-induzierendem Faktor Protein 1 + 2) wie auch XIAP (X-linked in(AIF) und second mitochondria derived ac- hibitor of apoptosis protein) und ermögtivator of caspases/direct IAP-­binding pro- lichen so die Aktivierung der Apoptose ertein with low pi (SMAC/DIABLO). neut (. Abb. 1.2).  

10

R. C. Brands und A. Kübler

Death Receptor independent Stimuli

CD95, TNF-R1, TRAIL-R1, -R2

1

ProCasp-8

AIF FADD Mitochondriorr Bid BH3

Bcl-2, Bcl-xL

DNA-Degradation, DNA-Condensation

Cyt c dATP

Apaf1

Smac/Diablo HtrA2

9 Caspase

8 Caspase

3,7 Caspase

Nucleus

ProCasp-9

Apaf1

IAP

Death Substrates

Apoptosis

Death Domain Death Effector Domain CARD

..      Abb. 1.2  Aktivierung der Apoptose über den extrinsischen und intrinsischen Signalweg. CD95 = Cluster of differentiation 95, TNFR  =  Tumor necrosis factor receptor, TRAIL = Tumor necrosis factor related apoptosis inducing ligand, FADD = Fas associated protein with death domain, Bid = BH3 interacting domain death agonist, IAP  =  Inhibitor of apoptosis protein, Bcl-2 = B-cell lymphoma 2, AIF = Apoptosis inducing factor, EndoG  =  Endonuklease G, Cyt

c = Cytochrom C, Apaf1 = Apoptotic protease activating factor-1, dATP  =  Desoxyadenosintriphosphat, SMAC/Diablo = Second mitochondria derived activator of caspases/Direct inhibitor of apoptosi-binding protein with low PI, DNA  =  Desoxyriboneukleinsäure, HtrA2 = High temperature requirement protein A2. (modifiziert nach Wesselborg und Lauber [22], mit freundlicher Genehmigung)

1.6.1.3  Tumorzellkinetik

teiligt, beträgt die Wachstumsfraktion  =  1 [23]. Bleibt diese Fraktion konstant, resultiert ein exponentielles Tumorwachstum. Dieses lässt sich im linearen Koordinatensystem als immer steiler aufsteigende Kurve darstellen.

Um die Wirkweise von Chemotherapien zu verstehen, sind grundlegende Überlegungen zum Tumorzellwachstum, -kinetik und Resistenzentwicklung notwendig. zz Wachstumsfraktion

Die Wachstumsfraktion eines Tumors beschreibt den Prozentsatz der an der Proliferation beteiligten, gegenüber den sich in der G0-Phase befindlichen Zellen. Sind alle Zellen eines Tumors an der Proliferation be-

zz Log-cell-kill-Hypothese

Entscheidenden Einfluss auf die moderne Chemotherapie hatten die Arbeiten von Skipper und Kollegen [24]. In ihren in vitro Untersuchungen an exponentiell wachsen-

1

11 Grundlagen der medikamentösen Tumortherapie

den Mäuseleukämiezelllinien (L-1210) bestätigte sich die Hypothese der fraktionierten Zelltötung (log cell kill). Nach Zugabe einer konstanten Zytostatikadosis in festgelegten Intervallen kam es zur immer gleichen prozentualen jedoch nicht absoluten Zellzahlreduktion. Unberücksichtigt bleibt der bei dieser Hypothese der Einfluss der Tumorzellresistenz (. Abb. 1.3).  

zz Gompertz-Kinetik

Auf Grund verschiedener Variablen (Resistenzentwicklung, Tumormasse, Sauer-

..      Abb. 1.3  Modell des log-cell-kill bei exponentiell wachsendem Tumor; links dargestellt ohne Tumorresistenz, rechts mit Entwicklung einer Tumorresistenz. Die Pfeile stellen die einzelnen Zytostatikagaben dar (aus Schütte und Barth [25], mit freundlicher Genehmigung)

stoffversorgung) zeigen solide Tumoren kein exponentielles, sondern ein Wachstum, das sich am ehesten mit der sog. Gompertz-­ Funktion darstellen lässt (. Abb. 1.4) [26]. Im Gegensatz zum exponentiellen ­Wachstum ist die Wachstumsfraktion beim Gompertz-­ Wachstum nicht konstant, sondern nimmt ab einer bestimmten Tumorgröße wieder ab. Dies führt zur Ausbildung eines Plateaus mit sehr langsamem absolutem Wachstum.  

1.6.1.4  Tumorresistenz

Tumore entwickeln unweigerlich Resistenzen gegen Medikamente. Diese haben entscheidenden Einfluss auf die Wirksamkeit der applizierten Therapie und machen die Entwicklung neuer Zytostatika bzw. Therapiekonzepte unumgänglich. Es werden verschiedene Formen der Resistenz unterschieden. Bei der kinetischen Resistenz handelt es sich um eine temporäre Resistenz [27]. Zellen können auf Grund ihrer jeweiligen Zellphase eine verminderte Sensitivität gegenüber der applizierten Chemotherapie, die zellphasenspezifisch wirkt, haben. Verbleibt eine Tumorzelle in der Ruhephase des Zellzyklus (dormancy), sind klassische Chemotherapeutika, die auf proliferierende Zellen, unwirksam. Die genetische Resistenz meint hingegen biochemische Resistenz-

8

exp Gompertz

7 6 P(t)

5 4 3 2 1 0 0

5

10

15

20

25

t ..      Abb. 1.4  Exponentielles Tumorwachstum und Tumorwachstum nach Gompertz (mit freundlicher Genehmigung)

12

1

R. C. Brands und A. Kübler

mechanismen, die in Folge von Mutationen auftreten [27]. Diese Mutationen sind in den Zellen entweder bereits vorhanden (primäre genetische Resistenz) oder entstehen im Laufe der Tumorentwicklung (sekundäre genetische Resistenz). Mit einer erhöhten Zellteilungsrate steigt die Wahrscheinlichkeit zur Ausbildung von Mutationen. Von einer pharmakologischen Resistenz spricht man, wenn Zytostatika den Tumor nicht erreichen und somit nicht ausreichend wirken können [27]. Ursächlich hierfür können unter anderem die Blut-Hirn-Schranke, schlechte Vaskularisation des Tumors, Hypoxie oder ein hoher intratumoraler Flüssigkeitsdruck sein. Dieses mathematische Modell sagt die Wahrscheinlichkeit der Entwicklung somatischer Mutationen von Tumoren voraus, die zu Arzneimittelresistenzen führt. Diese ist abhängig von der Wachstumsrate und Tumorgröße. Hieraus resultiert die Annahme, dass ein möglichst früher Behandlungsbeginn, wie auch die Kombination aus nicht oder wenig kreuzresistenten Zytostatika die Erfolgsaussichten einer Chemotherapie verbessern [25].

dem Bereich der zytostatischen, zielgerichteten wie auch Immuntherapie zugelassen. Wann welche Therapieform zum Einsatz kommt, ist in den ärztlichen Leitlinien für die jeweilige Tumorentität festgehalten. Hier wird der stadiengerechte Einsatz als sog. „Therapielinie“ definiert. Die Erstlinientherapie (first-line) meint die erste Behandlung nach der Diagnose. Wird mit der Erstlinientherapie kein Therapieerfolg erzielt und der Tumor wächst weiter bzw. es bilden sich Metastasen aus, ist eine Zweitlinientherapie (second line) indiziert. Meist wird im Rahmen der nächsten Therapielinie ein anderer Wirkstoff bzw. ein anderes Therapieregime gewählt. Entsprechend schließen sich hieran Dritt- und Viertlinientherapie (third-/fourth-line) an. Ein Diskussionspunkt stellt manchmal die Einordnung einer Radio-Chemo-Therapie dar. Da die adjuvante Zugabe eines medikamentösen Wirkstoffes zur Verstärkung der Strahlenwirkung dient, ist diese nicht als eigenständiger Therapieansatz im Sinne einer Erstlinientherapie einer medikamentösen Tumortherapie zu werten. Eine Radio-­ Chemo-­ Therapie ist demnach keine Erstlinientherapie der medikamentösen Tumortherapie.

zz Norton-Simon-Hypothese

zz Mono- vs. Kombinationschemotherapie

Die Norton-Simon-Hypothese berücksichtigt neben der genetischen auch die kinetische Resistenz eines Tumors. Sie geht davon aus, dass die Reduktionsrate durch ein Zytostatikum direkt proportional zur Wachstumsrate des Tumors ist. Unter Berücksichtigung des Gompertz-­ Wachstums ergibt sich eine nicht konstante logarithmische Reduktionsrate, die für kleinere Tumoren mit hoher Wachstumsrate deutlich größer ist, als für größere Tumoren mit kleinerer Wachstumsrate [25, 28].

Eine Kombinationschemotherapie hat gegenüber der Monochemotherapie den Vorteil, dass bei akzeptabler Toxizität ein erhöhter Zellkill vorliegt. Zellen können durch die Kombination verschiedener Präparate in unterschiedlichen Zellphasen adressiert werden (additiver oder synergistischer Effekt). Ebenso kann die Resistenzentwicklung gegenüber der applizierten Therapie hinausgezögert werden.

zz Goldie-Coldman-Hypothese

zz Induktionschemotherapie

Eine primäre Induktionschemotherapie meint eine initiale, hochdosierte Chemotherapie, die zur Reduktion des TumorFür die medikamentöse Therapie von Kopf-­ volumens bei derzeit inoperablem Tumor Halskarzinomen sind Medikamente aus zum Einsatz kommt. 1.6.1.5  Therapiestrategien zz Erstlinientherapie

13 Grundlagen der medikamentösen Tumortherapie

zz Konsolidierungstherapie

Die Konsolidierungstherapie ist eine der Induktionstherapie folgende medikamentöse Therapie, die bei niedrigerer Dosierung des Zytostatikums das initial herbeigeführte Ergebnis aufrechterhalten soll.

1

Kopf-Halsbereich zugelassenen Zytostatika bietet . Abb.  1.5. Eine detaillierte Besprechung dieser Medikamente erfolgt in 7 Kap. 3.  

 

zz Erhaltungstherapie

Die Erhaltungstherapie dient der Sicherung der Remission in Form einer niedrigdosierten Mono- oder Kombinationschemotherapie. zz Neoadjuvante Chemotherapie

Eine neoadjuvante Chemotherapie bezeichnet eine medikamentöse Therapie, die als die lokoregionär, chirurgische Therapie unterstützende Therapieform appliziert wird, um die Tumormasse zu reduzieren. zz Adjuvante Chemotherapie

Die adjuvante Chemotherapie kommt nach chirurgischer Resektion als unterstützende Therapievariante zum Einsatz. Ziel dieser Therapie ist die Eradikation subklinischer Metastasen. zz Kombinierte Radio-/Chemotherapie

Die adjuvante Chemotherapie wird im Kopf-Halsbereich meist mit der Radiatio kombiniert. Erfolgt ausschließlich die Behandlung durch eine RCT und die Operation bleibt aus, so spricht man von einer definitiven RCT. zz Kurative Chemotherapie

Die Intention der kurativen Chemotherapie ist die Eradikation möglichst aller Tumorzellen im Körper mit vollständiger Remission. zz Palliative Chemotherapie

Von einer palliativen Chemotherapie spricht man, wenn die Eradikation aller Tumorzellen nicht mehr möglich erscheint. 1.6.1.6  Zytostatikagruppen

Zytostatika hemmen unselektiv das Zellwachstum. Einen Überblick über die im

..      Abb. 1.5  Angriffspunkte gebräuchlicher Zytostatika; MTX = Methotrexat, 6-MP = 6-Mercaptopurin, 6-TG = 6-Thioguanin, 5-FU = 5-Fluorouracil. Die für den Kopf-Halsbereich zugelassenen Medikamente sind fett gedruckt. (modifiziert nach Berger und Mertelsmann [29])

14

1

R. C. Brands und A. Kübler

zz Alkylantien

zz Ribonukleotidreduktasehemmer

Alkylantien sind chemische Stoffe, die Alkylgruppen in die DNA einfügen, was zu einer abnormen Basenpaarung, Spaltung der Doppelhelix oder Quervernetzung der DNA führt. Die DNA Replikation wird hierdurch gehemmt. Wichtige Vertreter der im Kopf-Halsbereich zugelassenen Medikamente sind Cisplatin und Carboplatin.

Die Ribonukleotidreduktase ist ein Enzym, das Ribose in Desoxyribose reduziert und so der DNA-Synthese dient. Ist dieses Enzym gehemmt, wird die DNA-Synthese der Zelle deutlich eingeschränkt.

zz Antibiotika

Tumorantibiotika sind eine Gruppe von Medikamenten, die aus Pilzen isoliert werden. Die Wirkung von Mitomycin C beruht auf einer Interkalation der DNA. Es kommt zu Störungen der Replikation bzw. Transkription. zz Antimetabolite

Antimetabolite sind chemische Verbindungen, die auf Grund ihrer strukturellen Ähnlichkeit zum Metaboliten diesen von Enzymen verdrängen (kompetitive Hemmung) und dadurch eine Störung im zellulären Stoffwechsel hervorrufen. Zur Gruppe der Antimetabolite gehören Folsäure-, Purin- und Pyrimidinanaloga. Zugelassene Medikamente aus diesen Gruppen im Kopf-Halsbereich sind Methotrexat und 5-Fluorouracil. zz Interkalantien

Bei der Interkalation kommt es zu einer nicht-kovalenten Bindung der Substanz an die DNA und verhindern somit die Anlagerung von Polymerasen. In der Folge wird die Replikation bzw. Transkription der Zelle gestört. zz Mitosehemmer

Mitosehemmer binden intrazellulär an Tubulin und verhindern somit den Aufbau des Spindelapparates während der Zellteilung. Zugelassene Mitosehemmer im Kopf-Halsbereich stammen aus der Gruppe der Taxane (Docetaxel und Paclitaxel).

zz Topoisomerasehemmer

Die Topoisomerase I und II sind Enzyme, welche gezielt reversible DNA-­ Unterbrechungen herbeiführt. Ihre Hemmung führt zu irregulären DNA-Brüchen und –Quervernetzung. zz Polymerasehemmer

Nach Phosphorylierung wird Cytosin-­ Arabinosid-­ Triphosphat anstelle von Cytidin-­Triphosphat in die DNA eingebaut. Durch Hemmung der Polymerase werden Reparatur- und Vermehrungsmechanismen gehemmt. Es kommt zur Apoptose der Zelle. 1.6.2  Zielgerichtete Therapie 1.6.2.1  EGFR

Viele Malignome im Kopf-Halsbereich weisen eine Mutation/Überexpression verschiedener Wachstumsfaktoren auf. Der wohl am meist besprochene dieser Rezeptoren ist der Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) [30]. Unter normalen Umständen bindet ein Ligand an die extrazelluläre Bindungsstelle dieses Transmembranrezeptors. Dies führt zur Dimerisierung desselben und durch Phosphorylierung auf der intrazellulären Seite folgend zur ­ Aktivierung verschiedener Signalkaskaden (PI3-K/Akt/m-Tor, STAT und Ras/Raf) [31]. Diese Signaltransduktion führt zu Zellproliferation, Apoptose-Inhibition, Angiogenese, Migration, Adhäsion und Invasion (. Abb.  1.6). Neben der Überexpression des Rezeptors, welche mit einer schlechten Prognose verbunden ist, verzeichnen Kopf-Hals-­ Karzinome ebenso  

15 Grundlagen der medikamentösen Tumortherapie

1

..      Abb. 1.6  EGFR-Signaltransduktion; EGF = Epidermal Growth Factor, EGFR  =  Epidermal Growth Factor Receptor, PI3-K = Phosphoinositid-3-Kinase, STAT = Signal Transducers and Activators of Tran-

scription, RAS = Rat Sarcoma, RAF = Rapidly Accelerated Fibrosarcoma, BRAF  =  Rapidly Accelerated Fibrosarcoma Isoform B, MEK  =  The mitogen-­ activated protein kinase kinase

eine verstärkte autokrine Expression der korrespondierenden Liganden. Durch gezielte Blockade einzelner Moleküle/Proteine dieser Signalkaskaden kann dieser Aktivierung entgegengewirkt werden. Cetuximab, ein monoklonaler Antikörper, adressiert die extrazelluläre Bindungsstelle des EGFR und verhindert dessen Dimerisierung. Trastuzumab und Pertuzumab binden an den human epidermal growth factor receptor 2/ neu (HER2/neu) und hemmen so das zellu-

läre Wachstum. Sie spielen eine Rolle bei Speicheldrüsenkarzinomen. Selektive BRAF-Inhibitoren wie Vemurafenib, Dabrafenib und Encorafenib finden bei Vorliegen einer BRAF-V600-Mutation im malignen Melanom Anwendung [32]. Mitogen activated protein kinase kinase 1/2 (MEK1/2)-Inhibitoren wie Cobimetinib, Binimetinib und Trametinib hemmen MEK1 und 2 und werden in Kombination mit BRAF-V600-Inhibitoren beim malignen

16

1

R. C. Brands und A. Kübler

Melanom eingesetzt. Die detaillierte Besprechung der einzelnen Medikamente erfolgt in 7 Kap. 3.  

1.6.2.2  Sonic Hedgehog

Der Hedgehog-Signalweg (Hh) ist ein Signaltransduktionsweg, der Embryonalentwicklung, Zellwachstum und Differenzierung. Eine Fehlfunktion führt zu massiven Fehlbildungen in der Embryonalentwicklung. Im Erwachsenenalter können Mutationen im Hh-Signalweg Basaliome (Basalzellkarzinome) verursachen. Bindet einer Hedgehog-Liganden (Sonic Hh [SHh], Indian Hh [IHh], Desert Hh [DHh]) an den korrespondierenden Rezeptor Patched receptor 1/2 (PTCH 1/2) wird hierdurch die physiologische Hemmung von Smoothened (smo) am Primärcilium aufgehoben. Dies führt zur Kernlokalisation von Gliom-assoziierten (GLI) Transkriptionsfaktoren. Sie stellen die terminalen Effektoren des Hh-Signalweges dar und kodieren vorwiegend für PTCH1/2 und GLI1. Die Deregulation des Hh-Signalweges ist mit der Entstehung verschiedener Krebsentitäten wie z.  B.  Basalzell-, Pankreas-, Brust- oder Lungenkarzinom assoziiert. Die aberrante Aktivierung wird durch Genmutationen oder Überexpression der Liganden hervorgerufen [33]. Vismodegib und Sonidegib hemmen den Hh-Signalweg, indem sie am SMO binden [34]. In 7 Kap. 3 werden diese detailliert besprochen (. Abb. 1.7).  

und unterstützen die Aktivierung der T-Zelle [35]. Die Immunantwort ist streng reguliert. Es gibt mehrere Immun-Checkpoints, die dazu dienen, eine überschießende Immunantwort zu dämpfen. Im Fall von ­ Tumoren werden sie jedoch dazu benutzt, einer immun-vermittelten Apoptose zu entkommen. Über den Programmed Cell Death Ligand 1/2 (PD-L1/2) versucht die Tumorzelle in Interaktion mit Programmed Cell Death Protein-1 (PD-1), die Aktivierung der T-Zelle zu blockieren. Die Bindung von Anti-PD-1 Antikörpern (Nivolumab oder Pembrolizumab) blockiert die Hemmung der T-Zelle. Avelumab, ein Anti-PD-L1 Antikörper, bindet an PD-L1 und blockiert die Interaktion mit PD-1. CTLA-4 ist ein CD28 Homolog und wird auf der Oberfläche früh aktivierter T-Zellen exprimiert. CTLA-4 ist dafür zuständig, eine überschießende Immunantwort zu bremsen. Bindung von Anti-­ CTLA-­ 4 Antikörpern (Ipilimumab) an CTLA-4 blockiert den hemmenden Effekt dieser Interaktion. Die detaillierte Besprechung der zugelassenen Medikamente für den Kopf-Halsbereich erfolgt in 7 Kap.  3 (. Abb. 1.8).  

 

1.6.4  Onkolytische

Immuntherapie

 

1.6.3  Immuntherapie

Die Aktivierung von zytotoxischen T-Zellen ist ein mehrstufiger Prozess. Im ersten Schritt erfolgt die Bindung eines Antigens an den T-Zellrezeptor (TCR) über die Major Histocompatibility Complexe I und II (MHC-I und -II), gefolgt von der Bindung von CD28 an B7 der antigenpräsentierenden Zelle (APC). Zytokine wie Interleukin 2 oder 12 werden im letzten Schritt freigesetzt

Onkolytische Viren sind eine heterogene Gruppe viraler Vektoren, bestehend u.  a. aus Adeno-, Herpes-, Parvo-, Polio-, Reo-, Vaccinia- und attenuierten Masernviren [36]. Sie infizieren gezielt Krebszellen, replizieren sich in ihnen und führen im weiteren Verlauf zu Onkolyse, Immunmodulation oder Insertion von Toxinen/Zytokinen. Viele onkolytische Viren sind so konstruiert, dass ihr Reproduktionszyklus durch Genprodukte gesunder Zellen unterbrochen wird, die in Krebszellen nicht vorhanden sind [37]. Talimogen laherparepvec (T-VEC)

17 Grundlagen der medikamentösen Tumortherapie

1

..      Abb. 1.7  Hedgehog-Signalweg; SHH  =  Sonic Hedgehog, PTCH1  =  Patched receptor1, SMO = Smoothened, GLI = Glioma-assoziierte On-

kogen, SUFU = Supressor of fused homolog (modifiziert nach Carpenter and Ray 2019)

ist ein attenuierter Herpes Simplex Virus Typ 1 (HSV-1) mit Zulassung für das maligne Melanom. Mittels Deletion zweier Gene (ICP34.5 und ICP47), sowie der Insertion von Granulozyten-Makrophagen-­Kolonie-­ stimulierende Faktor (GM-CSF) kommt es zur Onkolyse mit folgender Freisetzung von DAMPs (Damage associated molecular patterns), TAAs (Tumorassoziierte Antigene) und GM-CSF. Dies führt zur weiteren Aktivierung dentritischer Zelle, T-Zellen und NK-Zellen und es kommt zur tumorspezifischen Immunantwort. Auch für andere Tumorentitäten im Kopf-­Halsbereich wer-

den derzeit klinische Studien mit onkolytischen Viren durchgeführt [38]. 1.6.5  Nomenklatur monoklonaler

Antikörper

Bis 2017 setzen sich International Nonproprietary Names (INN) aus einem variablen Präfix, einem Infix, bestehend aus dem Subsystem A/B (Ziel-/Quellinfix) und einem Suffix zusammen (. Tab. 1.4) [39]. Zur Vereinfachung und Flexibilisierung der Generierung von INNs kann nach der „4th Con 

18

R. C. Brands und A. Kübler

1

..      Abb. 1.8  Prinzip der CTLA-4- und PD-1/PD-L1-­ Immun-­Checkpoint-Inhibition. CTLA-4  =  „cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4“, PD-1 = „programmed cell death protein 1“, PD-L1 = „programmed

cell death 1 ligand“, APC = „antigen-presenting cell“ (dendritische Zellen, Makrophagen), MHC = „major histocompatibility complex”, CD = „cluster of differentiation“ (Aus Grimm 2017)

..      Tab. 1.4  Nomenklatur monoklonaler Antikörper bis 2017 [39] Präfix

variabel

Infix

Suffix

Zielinfix (Subsystem A)

Quellinfix (Subsystem B)

-ami-: Serum Amyloid Protein

-a-: Ratte

-b(a)-: Bakterium

-e-: Hamster

-c(i)-: kardiovaskuläres System

-i-: Primat

-f(u)-: Pilz

-o-: Maus

-d(e)-: endokrines System

-u-: Mensch

-gr(o)-: Wachstumsfaktor

-xi-: chimär

-k(i)-: Interleukin

-zu-: humanisiert

-l(i)-: Immunsystem

-vet-: Tier

-n(e)-: Nervensystem

-xizu-: chimär/humanisiert

-o(s)-: Knochen

-axo-: Ratte/Maus (hybrid)

-t(u)-: Tumor -toxa-: Toxin -v(i)-: Virus

-mab: monoklonaler Antikörper

1

19 Grundlagen der medikamentösen Tumortherapie

..      Tab. 1.5  Nomenklatur monoklonaler Antikörper seit 2017 [41] Präfix

Infix

Suffix

variabel

-ami-: Serum Amyloid Protein

-mab: monoklonaler Antikörper

Avelumab Präfix

Zielinfix

Quellinfix

Suffix

Ave

-l-

-u-

-mab

variabel

Immunsystem

human

monoklonaler Antikörper

Trastuzumab

-ba-: Bakterium -ci-: kardiovaskuläres System

Präfix

Zielinfix

Quellinfix

Suffix

-fung-: Pilz

Tras

-tu-

-zu-

-mab

variabel

Tumor

humanisiert

monoklonaler Antikörper

-gros-: Wachstumsfaktor -ki-: Interleukin

Cetuximab

-li-: Immunsystem -ne-: Nervensystem

Präfix

Zielinfix

Quellinfix

Suffix

Ce

-tu-

-xi-

-mab

variabel

Tumor

chimär

monoklonaler Antikörper

-os-: Knochen -toxa-: Toxin -ta-: Tumor -vet-: veterinärer Gebrauch

◄

-vi-: viral

1.7

sultation on International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances Geneva 2017“ auf die Verwendung des Quellinfixes (Subsystem B) verzichtet werden (. Tab. 1.5) [40].  

Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen der verschiedenen Medikamentengruppen werden in 7 Kap. 3 ausführlich besprochen.  

1.8

Vorbereitung und Planung

1.8.1  Performance-Status

►►Beispiele:

Pembrolizumab Präfix

Zielinfix

Quellinfix

Suffix

Pembro

-li-

-zu-

-mab

variable

Immunsystem

humanisiert

monoklonaler Antikörper

Zur Fremdeinschätzung und Quantifizierung des Allgemeinzustandes onkologischer Patienten werden verschiedene Scoring Systeme herangezogen. Am weitesten verbreitet sind der elfstufige Karnofsky-Index und der Performance-Status der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (. Tab. 1.6) [42, 43].  

20

1

R. C. Brands und A. Kübler

..      Tab. 1.6  Aktivitätsstatus nach Karnofsky und ECOG Karnofsky-Index

ECOG-Status

100

Normalzustand, keine Beschwerden keine Manifeste Erkrankung

0

Normale uneingeschränkte Aktivität wie vor der Erkrankung

90

Normale Leistungsfähigkeit, minimale Krankheitssymptome

1

Einschränkung bei körperlicher Anstrengung, aber gehfähig; leichte körperliche Arbeit bzw. Arbeit im Sitzen möglich

80

Normale Leistungsfähigkeit mit Anstrengung, geringe Krankheitssymptome

2

Gehfähig, Selbstversorgung möglich, aber nicht arbeitsfähig; kann mehr als 50 % derWachzeit aufstehen

70

Eingeschränkte Leistungsfähigkeit, arbeitsunfähig, kann sich selbst versorgen

3

Nur begrenzte Selbstversorgung möglich; 50 % oder mehr der Wachzeit an Bett oder Stuhl gebunden

60

Eingeschränkte Leistungsfähigkeit, benötigt gelegentlich fremde Hilfe

4

Völlig pflegebedürftig, keinerlei Selbstversorgung möglich; völlig an Bett oderStuhl gebunden

50

Eingeschränkte Leistungsfähigkeit, braucht krankenpflegerische und ärztliche Betreuung, nicht dauernd bettlägerig

5

Tod

40

Bettlägerig, spezielle Pflege erforderlich

30

Schwer krank, Krankenhauspflege notwendig

20

Schwer krank, Krankenhauspflege und supportive Maßnahmen erforderlich

10

Moribund, Krankheit schreitet schnell fort

0

Tod

ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group [42, 43]

1.8.2  Kinderwunsch/

Schwangerschaft

Kinderwunsch und Schwangerschaft stellen absolute Kontraindikationen für die Applikation einer Chemotherapie dar. Auf Grund ihrer Angriffspunkte wirken Zytostatika embryotoxisch und teratogen. Ebenfalls beeinträchtigt die Gabe von Chemotherapeutika die Spermatogonese und Ovulation. Es liegen keine Daten zur Gabe von zielgerichteter medikamentöser Tumortherapie bei Schwangeren vor. Auch wird von der Gabe von Immuntherapeutika während der Schwangerschaft abgeraten. Vor

Beginn einer medikamentösen Tumortherapie sollte über eine Asservierung von Eizellen bzw. Spermien nachgedacht werden. 1.8.3  Supportive Therapie zz Nausea und Emesis

Der Schweregrad der aufgetretenen Symptomatik ist abhängig von Art und Dauer der eingesetzten medikamentösen Therapie. In 70–80 % der Fälle kann durch eine optimale antiemetische Prophylaxe diese Symptomatik verhindert werden. Die Symptomatik

1

21 Grundlagen der medikamentösen Tumortherapie

..      Tab. 1.7  Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) für Übelkeit und Erbrechen Grad 0

Grad 1 mild

Grad 2 mäßig

Grad 3 schwerwiegend

Grad 4 lebensbedrohlich

Übelkeit

Keine Übelkeit

Etwas Nahrungsaufnahme nicht eingeschränkt

Mäßig Nahrungsaufnahme eingeschränkt

Stark, keine Nahrungsaufnahme

-

Erbrechen

Kein Erbrechen

1–2×/d

3–5×/d

≥6×/d

Lebensbedrohlich

..      Tab. 1.8  Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) für Diarrhoe

Diarrhoe

Grad 1

Grad 2

Grad 3

Grad 4

Grad 5

7 Stühle/d, Stuhlinkontinenz, Hospitalisation indiziert, limitierte Aktivität des täglichen Lebens

Lebensbedrohliche Konsequenzen, dringende Intervention indiziert

Tod

wird nach den Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 5.0  in fünf Grade eingeteilt (. Tab.  1.7) [44]. Zur Prophylaxe und Therapie stehen 5-HT-Rezeptor-Antagonisten (z. B. Ondansetron, Palonosetron), Neurokrinin-­ Rezeptor-­Antagonisten (z.  B.  Aprepitant, Fosaprepitant) oder Glukokortikoide (Dexamethason) zur Verfügung [44].  

zz Diarrhoe

Die therapieinduzierte Diarrhoe ist eine sehr häufige Nebenwirkung der medikamentösen Tumortherapie. Im Fokus stehen nicht nur Zytostatika, sondern auch Vertreter der zielgerichteten Therapie. Nach den CTCAE wird in fünf Schweregrade unterschieden [44] (. Tab. 1.8). Der Nutzen einer Diarrhoe-Prophylaxe ist mit keiner Studie belegt. Loperamid und  

Octreotid sind Therapie der Wahl bei der Chemotherapie-induzierten Diarrhoe. Glucokortikoide kommen im Rahmen der Diarrhoe während Immuntherapie zum Einsatz [44]. zz Mukositis

Im Rahmen der medikamentösen Tumortherapie wird die Mukositis insbesondere bei der Verwendung von 5-FU beobachtet. Die Toxizität ist stark Abhängig von der Applikationsdauer und Dosierung sowie der Zugabe von Modulatoren wie Folinsäure. Die Pathogenese der Mukositis im Rahmen der medikamentösen Tumortherapie scheint nicht vollständig geklärt [45] (. Tab. 1.9). Eine Standardisierte Mundpflege in Form von Mundpflegeprotokollen sollte therapiebegleitend zur Prävention oraler Mukositiden Verwendung finden. Lokal wirksame Mundspüllösungen oder –suspen 

22

1

R. C. Brands und A. Kübler

..      Tab. 1.9  Mukositits-Klassifikation der World Health Organisation (WHO) [4]

Stomatitis

Grad 0

Grad 1

Grad 2

Grad 3

Grad 4

Normal

Wunden und Erytheme

Erytheme, Ulzerationen, feste Nahrung möglich

Ulzerationen, flüssige Ernährung

Blutende Ulzerationen, Nahrungsaufnahme über den Mund nicht möglich

sionen mit lokal wirksamen Anästhetika (z.  B.  Lidocain) kommen nach Auftreten einer Mukositis zum Einsatz. Eine systemische Schmerztherapie mittels Opioiden sollte bei Bedarf erfolgen [46]. 1.9

Links

7 https://www.­leitlinienprogramm-onkologie. de/leitlinien/mundhoehlenkarzinom/ 7 https://www.leitlinienprogramm-onkologie.­de/leitlinien/hautkrebs-praevention/ 7 https://www.leitlinienprogramm-onkologie.de/leitlinien/melanom/ 7 https://www.­l eitlinienprogrammonkologie.de/leitlinien/palliativmedizin/ 7 https://www.­l eitlinienprogrammonkologie.­de/leitlinien/psychoonkologie/ 7 https://www.leitlinienprogramm-onkologie.­de/leitlinien/supportive-­therapie/  

 

 

 

 

 

Literatur 1. Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Arzneimittelentwicklung. 2020: Bonn 2. Deutsch E, Lippert H-D (2010) Arzneimittelgesetz  – Sechster Abschnitt: Schutz des Menschen bei der klinischen Prüfung. 2010. §40– 42a:419–464 3. O‘Neill RT (1997) Secondary endpoints cannot be validly analyzed if the primary endpoint does not demonstrate clear statistical significance. Control Clin Trials 18(6):550–556; discussion 561–567 4. World Health Organization (1979) WHO handbook for reporting results of cancer treatment. World Health Organization, Geneva 5. Miller AB et al (1981) Reporting results of cancer treatment. Cancer 47(1):207–214

6. Therasse P et  al (2000) New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors. European Organization for Research and Treatment of Cancer, National Cancer Institute of the United States, National Cancer Institute of Canada. J Natl Cancer Inst 92(3):205–216 7. Eisenhauer EA et al (2009) New response evaluation criteria in solid tumours: revised RECIST guideline (version 1.1). Eur J Cancer 45(2):228– 247 8. Beer L et  al (2019) Comparison of RECIST, iRECIST, and PERCIST for the evaluation of response to PD-1/PD-L1 blockade therapy in patients with non-small cell lung cancer. Clin Nucl Med 44(7):535–543 9. Seymour L et  al (2017) iRECIST: guidelines for response criteria for use in trials testing immunotherapeutics. Lancet Oncol 18(3):e143–e152 10. Wahl RL et  al (2009) From RECIST to PERCIST: evolving considerations for PET response criteria in solid tumors. J Nucl Med 50(Suppl 1):122S–150S 11. Beer L (2017) Beurteilung des radiologischen Therapieansprechens unter onkologischer Therapie. Spectrum Onkologie 6:32–37 12. Cockcroft DW, Gault MH (1976) Prediction of creatinine clearance from serum creatinine. Nephron 16(1):31–41 13. Levey AS et al (1999) A more accurate method to estimate glomerular filtration rate from serum creatinine: a new prediction equation. Modification of Diet in Renal Disease Study Group. Ann Intern Med 130(6):461–470 14. Rule AD et al (2004) Using serum creatinine to estimate glomerular filtration rate: accuracy in good health and in chronic kidney disease. Ann Intern Med 141(12):929–937 15. Levey AS et al (2009) A new equation to estimate glomerular filtration rate. Ann Intern Med 150(9):604–612 16. Richter T, Wick T (2017) Einführung in die Numerische Mathematik/Begriffe, Konzepte und zahlreiche Anwendungsbeispiele, Hrsg Spektrum S, Bd 1. Springer Nature

23 Grundlagen der medikamentösen Tumortherapie

17. Calvert AH et  al (1989) Carboplatin dosage: prospective evaluation of a simple formula based on renal function. J Clin Oncol 7(11):1748–1756 18. Dubois M et al (2019) Determination of 2- and 3-MCPD as well as 2- and 3-MCPD esters and glycidyl esters (GE) in infant and adult/pediatric nutritional formula by gas chromatography coupled to mass spectrometry method, first action 2018.03. J AOAC Int 102(3):903–914 19. Gehan EA, George SL (1970) Estimation of human body surface area from height and weight. Cancer Chemother Rep 54(4):225–235 20. Mosteller RD (1987) Simplified calculation of body-surface area. N Engl J Med 317(17):1098 21. Howard A, Pelc SR (1951) Synthesis of nucleoprotein in bean root cells. Nature 167(4250): 599–600 22. Wesselborg S, Lauber K (2005) Mechanisms of anticancer drug action. In: M Los, Gibson SB (eds) Apoptotic pathways as targets for novel therapies in cancer and other diseases. Springer US 23. Mendelsohn ML (1962) Autoradiographic analysis of cell proliferation in spontaneous breast cancer of C3H mouse. III. The growth fraction. J Natl Cancer Inst 28:1015–1029 24. Skipper HE (1964) Perspectives in cancer chemotherapy: therapeutic design. Cancer Res 24:1295–1302 25. Schütte J, Barth J (2010) Zytostatische Chemotherapie. In: Hiddemann W, Bartram C (eds) Die Onkologie. Springer 26. Gompertz B (1825) On the nature of the function expressive of the law of human mortality, and on a new mode of determining the value of life contingencies. Philos Trans R Soc Lond 115:513–585 27. Siewert JR, Rothmund M, Schumpelick V (2010) Praxis der Viszeralchirurgie – Onkologische Chirurgie, Bd 3. Springer, Heidelberg, S 918 28. Heinzerling L, Hartmann A, Hund M (2019) Medikamentöse Therapie in der Dermato-­ Onkologie, Bd 2, 2. Aufl. Springer, Erlangen 29. Berger DP, Mertelsmann R (2017) Das Rote Buch  – Hämatologie und Internistische Onkologie, Hrsg. E.  Medizin. ecomed Medizin, Landsberg am Lech, S 1400 30. Saranath D et al (1992) Amplification and overexpression of epidermal growth factor receptor gene in human oropharyngeal cancer. Eur J Cancer B Oral Oncol 28B(2):139–143 31. Dawson JP, Bu Z, Lemmon MA (2007) Ligand-­ induced structural transitions in ErbB receptor extracellular domains. Structure 15(8):942–954 32. da Rocha Dias S et al (2013) The European Medicines Agency review of vemurafenib (Zelboraf(R)) for the treatment of adult patients with

33.

34.

35.

36.

37.

38.

39.

40.

41.

42.

43.

44.

45.

46.

1

BRAF V600 mutation-positive unresectable or metastatic melanoma: summary of the scientific assessment of the Committee for Medicinal Products for Human Use. Eur J Cancer 49(7): 1654–1661 Skoda AM et al (2018) The role of the Hedgehog signaling pathway in cancer: a comprehensive review. Bosn J Basic Med Sci 18(1):8–20 Carpenter RL, Ray H (2019) Safety and tolerability of sonic hedgehog pathway inhibitors in cancer. Drug Saf 42:263–279 Shergold AL, Millar R, Nibbs RJB (2019) Understanding and overcoming the resistance of cancer to PD-1/PD-L1 blockade. Pharmacol Res 145:104258 Miest TS, Cattaneo R (2014) New viruses for cancer therapy: meeting clinical needs. Nat Rev Microbiol 12(1):23–34 Komarova NL, Wodarz D (2012) Targeted cancer treatment in silico – small molecule inhibitors and oncolytic viruses, Hrsg. Bellomo N.  Birkhäuser, Irvine California, S 235 Vaha-Koskela MJ, Heikkila JE, Hinkkanen AE (2007) Oncolytic viruses in cancer therapy. Cancer Lett 254(2):178–216 Parren P, Carter PJ, Pluckthun A (2017) Changes to International Nonproprietary Names for antibody therapeutics 2017 and beyond: of mice, men and more. MAbs 9(6):898–906 World Health Organization (2017) Revised monoclonal antibody (mAb) nomenclature scheme. INN Working Doc World Health Organization (2017) Revised monoclonal antibody (mAb) nomenclature scheme. INN Working Doc.17.416, S 3 Karnofsky DA, Bruchenal JH (1949) The clinical evaluation of chemotherapeutic agents in cancer. Columbia University Press, S 196 Verger E, Salamero M, Conill C (1992) Can Karnofsky performance status be transformed to the Eastern Cooperative Oncology Group scoring scale and vice versa? Eur J Cancer 28A(8– 9):1328–1330 U.S.  Department of Health and Human Services, National Institutes of Health, and N.C. Institute, Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 5.0. 2017, S 147 Lalla RV et  al (2014) MASCC/ISOO clinical practice guidelines for the management of mucositis secondary to cancer therapy. Cancer 120(10):1453–1461 Leitlinienprogramm Onkologie (Deutsche Krebsgesellschaft, D.K., AWMF Supportive Therapie bei onkologischen PatientInnen –Langversion 1.2, 2019

25

Pathologische Grundlagen und Anforderungen Melanie Boxberg und Wilko Weichert

Inhaltsverzeichnis 2.1

Pathologische Grundlagen und Anforderungen – 27

2.2

Plattenepithelkarzinome des Kopf-Hals Bereiches – 27

2.2.1 2.2.2

 rundlagen der Epidemiologie und Karzinogenese – 27 G Histopathologische Untersuchung des Gewebes als Goldstandard der Karzinomdiagnostik – 29 Histomorphologie und Graduierung virus-unabhängiger Plattenepithelkarzinome – 30 Histomorphologie und Graduierung HPV-assoziierter Plattenepithelkarzinome – 33 Stadiengruppierung nach pathologischer TNM-Klassifikation – Implikation der pathologischen Begutachtung – 34 Diagnostisch/therapeutisch relevante weiterführende (molekular)pathologische Untersuchungen – 34

2.2.3 2.2.4 2.2.5 2.2.6

2.3

Karzinome der Speicheldrüsen – 36

2.3.1 2.3.2

 rundlagen der Epidemiologie – 36 G Klassifikation der Speicheldrüsenkarzinome und prognostische Implikation – 37 Diagnostische Besonderheiten von Speicheldrüsenkarzinomen – 40

2.3.3

© Der/die Autor(en), exklusiv lizenziert an Springer-Verlag GmbH, DE, ein Teil von Springer Nature 2022 U. Müller-Richter (Hrsg.), Medikamentöse Tumortherapie von Kopf-Hals-Tumoren, https://doi.org/10.1007/978-3-662-62808-9_2

2

2.4

 elanome der Kopf-Hals Region (Haut und SchleimM haut) – 43

2.4.1 2.4.2

I nzidenz und Prognose – 43 Histopathologische Diagnostik und molekulare Klassifikation – 44 Spezialform: Unklares malignes Potential/„Grauzonenmelanome“ – 46 Diagnostische Hinweise – 46

2.4.3 2.4.4

2.5

 arzinome der Haut (Basalzellkarzinome; PlattenK epithelkarzinome, Merkelzellkarzinome) – 48

2.5.1 2.5.2 2.5.3

 utanes Plattenepithelkarzinom – 48 K Basalzellkarzinom – 50 Merkelzellkarzinom – 53

Literatur – 54

2

27 Pathologische Grundlagen und Anforderungen

2.1

Pathologische Grundlagen und Anforderungen

2.2

Das Kapitel „Pathologische Grundlagen und Anforderungen“ gibt einen Überblick über die pathologischen und morphomolekularen Grundlagen und die pathologische Diagnostik der in diesem Buch behandelten Neoplasien. Es werden Morphologie und molekulare Biomarker diskutiert, die für derzeitige operative, radioonkologische und medikamentöse Tumortherapie relevant sind und die entsprechend in der pathologischen Diagnostik eine wesentliche Rolle spielen. Informationen bezüglich molekularer Alterationen der jeweiligen Tumor-­ Entitäten, die derzeit keine klinisch/therapeutische oder diagnostische Implikation besitzen überschreiten den Umfang dieses Kapitels, wir verweisen auf entsprechende Publikationen und Lehrbücher.

Plattenepithelkarzinome des Kopf-Hals Bereiches

2.2.1

Grundlagen der Epidemiologie und Karzinogenese

Plattenepithelkarzinome des Kopf-Hals Bereiches (Head and Neck Squamous Cell Carcinomas, HNSCC) sind mit ca.  500.000– 600.000 Neuerkrankungen jährliche eine der häufigsten Krebsarten weltweit. Sie gehören auch in Deutschland zu den häufigsten Tumorerkrankungen, bei Männern wird eine deutlich höhere Inzidenz der Erkrankung gefunden als bei Frauen (. Abb. 2.1) [1]. Das durchschnittliche Erkrankungsalter liegt bei 55–65 Jahren [2–5]. Die Prognose der betroffenen Patienten ist insgesamt schlecht. Das 5-­Jahresüberleben beträgt durchschnittlich 42 %, bei rezidivier 

Prozentualer Anteil der häufigsten Tumorlokalisationen an allen Krebsneurkrankungen in Deutschland 2014 (ohne nicht-melanotischen Hautkrebs) Prostata

Männer Frauen

23,0 30,5 13,9 12,3 Darm 13,3 8,5 Lunge 4,7 4,7 Harnblase Gebärmutterkörper 4,4 4,5 Malignes Melanom der Haut Malignes Melanom der Haut 3,8 3,8 Niere Bauchspeicheldrüse Magen 3,7 3,5 Non-Hodgkin-Lymphome Non-Hodgkin-Lymphome 3,7 3,2 Eierstöcke Mundhöhle und Rachen 3,7 2,7 Magen Bauchspeicheldrüse 3,4 2,7 Leukämien Leukämien 3,1 2,4 Niere Leber 2,6 2,0 Gebärmutterhals Speiseröhre 2,2 1,9 Schilddrüse Hoden 1,6 1,8 Harnblase zentrales Nervensystem 1,6 1,6 Mundhöhle und Rachen Multiples Myelom 1,4 1,4 zentrales Nervensystem Kehlkopf 1,4 Vulva

36

30

24

Lunge Darm

18

12

6

Brustdrüse

00 6 12 18 24 30 36  Zentrum für Krebsregisterdaten im Robert Koch-Institut

..      Abb. 2.1  Krebsneuerkrankungen in Deutschland 2015/2016. (Aus [11], Krebsregisterdaten des Robert-­ Koch Institutes; mit freundlicher Genehmigung)

28

2

M. Boxberg und W. Weichert

ten/metastasierten Karzinomen ist die durchschnittliche Überlebensdauer ca.  10 Monate [6–10]. Plattenepithelkarzinome des oberen Aerodigestivtraktes entwickeln sich aus nicht-verhornendem Plattenepithel, das die Schleimhäute der Kopf-Hals Region in Lippen, Mundhöhle, Nasopharynx, Oropharynx, Larynx und Hypopharynx auskleidet. Neben einer de-novo Entstehung können sich invasive Karzinome auch aus plattenepithelialen Präkanzerosen entwickeln, die dementsprechend Risikofaktoren darstellen [4, 12]. Die Klassifikation der Weltgesundheitsorganisation (World Health Organisation (WHO); Classification of Head and Neck Tumors) verwendet für diese Gruppe von Läsionen den Begriff der Dysplasie (ehemals der (squamösen) intraepithelialen Neoplasie (IN bzw. SIN)) [13]. Hierbei wird in der englischsprachigen Literatur inklusive der aktuellen WHO Klassifikation eine „low-grade“ von einer „high grade“ Dysplasie unterschieden, wobei das Carcinoma in situ (CIS) einer ausgeprägten Form der „high grade“-Dysplasie entspricht. Im deutschsprachigen Raum ist das etwas differenziertere dreistufige System der geringen, mäßiggradigen und hochgradigen (= Carcinoma in situ) Dysplasie etabliert und in der Pathologie derzeit weiterhin in Gebrauch. Vereinfacht entspricht die geringe Dysplasie in den meisten Lokalisationen (Larynx, Hypopharynx, Trachea, parapharyngeale Räume) einer „low grade“ Läsion, die mäßiggradige und hochgradige Dysplasie entspricht einer „high grade“ Läsion, diese Einordnung ist auch durch Daten zu Progressionsraten gedeckt. Die Progressionsrate der low-grade Läsionen in invasive HNSCC beträgt 1,6 %, während eine maligne Transformation in high-grade Läsionen 12,5 % und in Carcinoma in situ bis zu 40 % beträgt [4, 14, 15]. In der Mundhöhle hingegen teilt sich die mäßiggradige Dysplasie hälftig auf die low grade und high grade Kategorien auf. Hier werden die Trans-

formationsraten in invasive HNSCC mit 6 % (geringe Dysplasie), 18 % (mäßige Dysplasie) und 39  % (hochgradige Dysplasie) innerhalb von 15 Jahren beschrieben, zu Details in den einzelnen Lokalisationen vergleiche WHO [4]. In der Mundhöhle existieren neben der oben beschriebenen epithelialen Dysplasie sogenannte potentielle maligne Läsionen („oral potential malignant disorders“). In diese Kategorie fallen u. a. Erythroplakien, Leukoplakien, die orale submuköse Fibrose, der Lichen planus, die chronische Candidiasis, der diskoide Lupus erythematodes. Diese Läsionen besitzen eine sehr geringe maligne Transformationsrate (70  % der Karzinomzellen ist Ausdruck einer HPV-vermittelten Überexpression dieses Proteins und damit einer Virusassoziation des Karzinoms  – zu beachten ist, dass diese Methode ausschließlich für oropharyngeal lokalisierte ­Primärtumoren bzw. deren Lymph­knoten­ metastasen validiert ist. Weiterhin können je nach Labor eine in-situ Hybridisierung, eine Polymerasekettenreaktion (PCR) und DNA-basierte Microarrays zum direkten Nachweis viraler DNA und ggf. Typisierung angewendet werden, diese Testformen sind in allen Lokalisationen von HNSCC an-

30

2

M. Boxberg und W. Weichert

wendbar. Vergleichbare Tests (PCR; in situ Hybridisierung) sind auch für den Nachweis von EBV etabliert [4, 22–25]. 2.2.3

Histomorphologie und Graduierung virusunabhängiger Plattenepithelkarzinome

Plattenepithelkarzinome bestehen aus Nestern invasiv infiltrierender atypischer/neoplastischer Plattenepithelzellen, die die subepithelial lokalisierte Basalmembran durchbrochen haben und das zur Tiefe angrenzende Gewebe infiltrieren. Diese Nester sind typischerweise eingebettet in ein desmoplastisches Stroma – dies ist die Ursache

a

der derben und indurierten Konsistenz der Karzinome. Die Größe der Tumorzellnester ist variabel, ebenso die Ausprägung der Stromakomponente. Begleitend findet sich häufig eine mehr oder weniger stark ausgeprägte inflammatorische Reaktion. In der Mehrzahl der Tumoren (in Daten der Autoren zu oralen Tumoren in ca. 90 %) [26] ist eine Verhornung innerhalb der Nester nachweisbar. Der Nachweis der oben genannten Kriterien erlaubt die Diagnosestellung eines HNSCC – wobei der Durchbruch der Basalmembran ein invasives Karzinom definiert und die Abgrenzung zu (nur in einem Teil der Fälle nachweisbaren) Vorläuferläsionen (hochgradige intraepitheliale Neoplasie/ Carcinoma in situ) darstellt (repräsentative Beispiele siehe . Abb. 2.2).  

b

c

..      Abb. 2.2  Repräsentative Darstellung von HNSCC: a verhornendes HNSCC; b nicht verhornendes HNSCC; c Tumorknospung/Tumor Budding

31 Pathologische Grundlagen und Anforderungen

a

2

b

c

..      Abb. 2.3  Repräsentative Darstellung von Subtypen von HNSCC: a verruköses HNSCC; b basaloides HNSCC; c sarkomatoides HNSCC

Neben den genannten Karzinome mit „klassischer“ Morphologie existiert eine (sehr kleine) Gruppe morphologischer Sonderformen, die nach WHO [13] unterschieden werden und teils klinisch distinkte Verläufe zeigen (. Abb.  2.3). Hierzu gehören das verruköse Plattenepithelkarzinom (sog. Ackermann-Tumor), das eine vergleichsweise gute Prognose mit Lokalrezidivtendenz und äußerst geringer ­ Metastasierungsrate zeigt, das klinisch extrem aggressive basaloide Plattenepithelkarzinom (nicht zu verwechseln mit HPV-­ assoziierten Plattenepithelkarzinomen mit ebenfalls häufig basaloider Morphologie, siehe unten), das klinisch ebenso aggressive sarkomatoid entdifferenzierte Spindelzell 

karzinom, das papilläre Plattenepithelkarzinom, das wiederum eine vergleichsweise etwas bessere Prognose zeigt und das akantholytische Plattenepithelkarzinom. Als weitere Tumoren der Kopf-Halsregion mit (zumindest partiell) plattenepithelialem Ursprung gelten das Riesenzellkarzinom und das lymphoepitheliale Karzinom (außerhalb des Nasopharynx). Neben der Diagnosestellung basierend auf einer eindeutigen Entitätszuordnung wird eine Tumorgraduierung(„Grading“) durchgeführt. Das Ziel der Graduierung ist es, die Prognose der Patienten anhand des Gradings verlässlich einzuordnen. Sie beinhaltet eine Einstufung der Tumordifferenzierung in gut/ hoch (G1), mittel-

32

2

M. Boxberg und W. Weichert

gradig (G2) und gering differenziert (G3). Die histopathologische Graduierung nach WHO-­Klassifikation basiert auf einem bereits 1920 von Albert C.  Broders entwickelten Graduierungsschema [27], das auf der Analyse der Ähnlichkeit der Tumorzellpopulation mit ausdifferenziertem Plattenepithel unter Berücksichtigung zytologisch-­architektureller Veränderungen ausschließlich dieser Zellpopulation beruht. In der WHO Klassifikation sind die folgenden Kriterien zur Graduierung von HNSCC beschrieben [4]: Hoch differenzierte HNSCC (G1) zeigen eine große Ähnlichkeit mit „normalem“ Plattenepithel bei gleichzeitig geringer Kernpleomorphie. Die Mitoserate ist gering, atypische Mitosen werden selten gefunden. Diese Karzinome induzieren meist nur eine geringe begleitende Stromadesmoplasie. Häufig findet sich eine ausgeprägte Verhornung. Geringe Stromadesmoplasie und starke Verhornungstendenz sind allerdings keine notwendigen Charakteristika für die Graduierung eines Tumors als G1. Mäßiggradig differenzierte HNSCC (G2) zeichnen sich durch eine erhöhte nukleäre Pleomorphie und eine stärker zugunsten des Kerns verschobene Kern/Plasma-Relation aus. Die mitotische Aktivität ist höher als in G1-Karzinomen, es lassen sich vermehrt atypische Mitosen nachweisen. Zumeist besteht eine geringere Verhornungstendenz. Begleitend ist in G2-­ Karzinomen häufig ein desmoplastisches Tumorstroma nachweisbar. Gering differenzierte Karzinome (G3) sind gekennzeichnet durch hochgradig pleomorphe, unreife Tumorzellen mit stark erhöhter Kern/ Plasma-Relation. Es findet sich häufig keine oder eine nur minimale abortive Verhornung und keine wesentliche Induktion von Stroma.

In der Zwischenzeit wurde jedoch in vielen Studien (unter anderem auch der Autoren) gezeigt, dass dieses Graduierungsschema keine unabhängige prognostische Aussagekraft besitzt [4, 28–35]. Auf Basis dieser Studien ist in der aktuellen WHO-Klassifikation folgende kritische Aussage zu lesen: „… histopathological grading correlates poorly with clinical outcome …“ [4]. Um dies zu ändern wurden in den letzten Jahren verschiedene Systeme entwickelt, um die prognostische Aussagekraft der Histopathologie zu verbessern (Übersichten u.  a. in [34, 36]). Ein vielversprechender Graduierungsansatz beruht auf der Fokussierung auf architekturelle Aspekte der Karzinome. Als ausschlaggebend für die Aggressivität eines individuellen Karzinoms konnte der Nachweis und das Ausmaß der sogenannten Tumorknospungsaktivität („Tumor Budding“) identifiziert werden (Übersichten in [37, 38]): das Vorliegen eines Tumorknospung ist signifikant mit einer vergleichsweise schlechten Prognose korreliert (vgl. . Abb. 2.4). Aus der Kombination der architekturellen Parameter Knospungsaktivität, der quantitativ die generelle Fähigkeit eines Karzinoms zu dissoziativem Wachstum beschreibt, und Zellvereinzelungskapazität, der qualitativ den maximalen Grad der zellulären Dissoziation bzw. Dyskohäsion berücksichtigt, konnte ein Graduierungsansatz (. Tab. 2.1) entwickelt und validiert werden („Cellular Dissociation Grading (CDG)“), der eine sehr gute prognostische Trennschärfe und eine unabhängige prognostische Relevanz besitzt [26, 39–41]. Die Beurteilung ist einfach und reproduzierbar und wird (möglicherweise in modifizierter Form) wie ähnliche Ansätze in Lunge [42] und Colon [43–46] vermutlich mittelfristig das bestehende Graduierungsschema ersetzen.  

 

33 Pathologische Grundlagen und Anforderungen

Study or Subgroup

log[Hazard Ratio]

Hazard Ratio SE Weigth IV. Fixed. 95% Cl

2

Hazard Ratio IV. Fixed. 95% Cl

3.1.1 overall survival (OS) 0.7608 0.2867 14.7% 2.14 [1.22, 3.75] Boxberg,M 2017 0.47 0.1912 33.0% 1.60 [1.10, 2.33] Jensen, D.H 2015 1.4279 0.413 7.1% 4.17 [1.86, 9.37] Luo, W 2012 1.1082 0.3468 10.0% 3.03 [1.53, 5.98] Wang, C 2011 64.7% 2.09 [1.60, 2.74] Subtotal (95% Cl) Heterogeneity: Chi2 = 5.90, df = 3 (P = 0.12); I2 = 49% Test for overall effect: Z = 5.42 (P < 0.00001) 3.1.2 disease-free survival (DFS) 0.6152 0.2166 25.7% 1.85 [1.21, 2.83] Almangush, A 2015 0.0488 0.8988 1.5% 1.05 [0.18, 6.11] Attramadal, C.G 2015 0.2776 0.4109 7.1% 1.32 [0.59, 2.95] Manjula, B.V 2015 0.8838 1.1382 0.9% 2.42 [0.26, 22.53] Sarioglu, S 2010 35.3% 1.70 [1.18, 2.44] Subtotal (95% Cl) Heterogeneity: Chi2 = 0.92, df = 3 (P = 0.82); I2 = 0% Test for overall effect: Z = 2.87 (P = 0.004) 100.0% 1.95 [1.57, 2.41] Total (95% Cl) Heterogeneity: Chi2 = 7.65, df = 7 (P = 0.36); I2 = 8% 0.01 0.1 1 10 100 Test for overall effect: Z = 6.06 (P < 0.00001) Favours [low] Favours [high] Test for subgroup differences: Chi2 = 0.83, df = 1 (P = 0.36), I2 = 0% ..      Abb. 2.4  Metaanalyse zur prognostischen ­Bedeutung des Tumor Buddings/der Tumorzellknospung im HNSCC (aus [38]; mit freundlicher Genehmigung)

..      Tab. 2.1  Vorschlag zur Graduierung von virus-unabhängigen HNSCC Kriterien

Punkte

Tumorknospen/10 HPF Keine Knospung

1

< 15 Tumorknospen

2

≥ 15 Tumorknospen

3

Kleinste Nestgröße > 15 Zellen

1

5–15 Zellen

2

2–4 Zellen

3

Einzelzellinvasion

4

Tumorgrad

Summe

Gut differenziert (G1)

2–4

Mäßig differenziert (G2)

5–6

Niedrig differenziert (G3)

7

2.2.4

Histomorphologie und Graduierung HPVassoziierter Plattenepithelkarzinome

Im Gegensatz zu den oben genannten virus-­ unabhängigen Karzinomen zeigen HPV-­ assoziierte Plattenepithelkarzinome meist keine oder nur eine minimale Verhornung. Die Differenzierung ist typischerweise lymphoepithelial (mit ausgeprägter lymphozytärer Begleitreaktion), teilweise auch basaloid oder transitional. Das Wachstumsmuster ist plump invasiv, eine Tumorknospungsaktivität und eine desmoplastische Stromareaktion sind meist nicht zu beobachten. Die WHO-Klassifikation empfiehlt, HPV-assoziierte Karzinome in den typischen Lokalisationen grundsätzlich als invasiv zu betrachten und die Diagnose eines HPV-assoziierten Carcinoma in situ grundsätzlich zu vermeiden, da eine morpho-

34

2

M. Boxberg und W. Weichert

logische Abgrenzung letzterer Läsion mit sehr großer Unsicherheit behaftet ist. Die Ursache hierfür ist in der Architektur lymphoepithelialer Gewebe begründet  – diese weisen eine fenestrierte Basalmembran auf, die eine sofortige Metastasierung auch ohne mikroskopisch erkennbaren Durchbruch der Basalmembran erlaubt. In der „präHPV Ära“ wurden HPV-assoziierte Karzinome mit typischer basaloid-­transitionaler bzw. lymphoepithelialer histologischer Differenzierung – wegen fehlender „squamöser Reifung“ und Keratinisierung  – üblicherweise als gering differenziert (G3) eingeordnet. Die aktuelle Auflage der WHO-Klassifikation trägt nun der vergleichsweise guten Prognose Rechnung und verzichtet per Definitionem auf eine histopathologische Graduierung (Übersichten unter anderem in [4, 20, 21, 47]).

Kenntnis des HPV-Status ein korrektes Staging durchgeführt werden kann. 55 Erstmals wurde das zervikale „Cancer of Unknown Primary (CUP)“ Syndrom in ein eigenes Staging-System (pN) integriert. Für diese Klassifikation sind die HPV-Analytik und zusätzlich eine EBV-­ Analytik zwingend vorgeschrieben. 55 Beim Nachweis zervikaler Lymphknotenmetastasen muss der Nachweis bzw. die Absenz einer extranodalen Infiltration („extracapsular extension“/ ECE) zwingend angegeben werden. 2.2.6

Diagnostisch/therapeutisch relevante weiterführende (molekular)pathologische Untersuchungen

2.2.6.1  2.2.5

Stadiengruppierung nach pathologischer TNMKlassifikation – Implikation der pathologischen Begutachtung

Die Stadieneinteilung („Staging“) von HNSCC nach TNM wird aktuell entsprechend der 8. Auflage des TNM-Manuals durchgeführt [48]. Bzgl. der Einzelheiten der TNM-Klassifikation sei auf das Manual verwiesen – im vorliegenden Kapitel soll im Folgenden auf drei Besonderheiten eingegangen werden: 55 In der im Jahr 2017 aktualisierten 8. Auflage haben HPV-assoziierte Oropharynxkarzinome erstmals ein eigenes Staging-System erhalten, dass sich von dem HPV-unabhängiger Karzinome unterscheidet. Dies impliziert, dass eine HPV-Analytik von Karzinomen dieser Lokalisation zwingend ist, da nur in

PD-L1 Testung im immunonkologischen Kontext

Für Patienten mit (rekurrenten/metastasierten) Plattenepithelkarzinomen des Kopf-­ Hals Bereiches sind in der Zwischenzeit durch die European Medicines Agency (EMA) kontextspezifisch therapeutische Antikörper gegen PD-1 (Nivolumab/Pembrolizumab) zugelassen. Bzgl. der Indikationen und Therapieschemata verweisen wir auf die folgenden Kapitel dieses Buches. Während Nivolumab aktuell ohne Biomarkertestung eingesetzt werden kann, ist für die Therapie mit Pembrolizumab (teils in Kombinationstherapien mit weiteren Medikamenten) nach aktuellem Zulassungsstatus durch die EMA (Stand 02/2020; 7 https://www.­e ma.­e uropa.­e u/en/medicines/human/EPAR/keytruda) eine Biomarkertestung erforderlich  – getestet wird die Expression der PD-L1 Rezeptors im Karzinomgewebe mittels einer immunhistochemischen Untersuchung.  

2

35 Pathologische Grundlagen und Anforderungen

..      Tab. 2.2  Auswertealgorithmen der PD-L1 Immunhistochemie als prädiktiver Biomarker der Ansprechens auf Checkpoint Inhibition (* bei Werten > 100 wird der Maximalwert 100 angegeben)

TPS (%)

Zelltypen

Auswertealgorithmus

Tumorzellen

TPS =

PD-L1+ Tumorzellen

x100

vitale Tumorzellen CPS*

Tumorzellen, Immunzellen

CPS =

PD-L1+ Tumorzellen + PD-L1+ Immunzellen

x100

vitale Tumorzellen IC (% der Fläche)

Immunzellen

IC =

durch PD-L1+ Immunzellen bedeckte Fläche

x100

Tumorfläche

In der PD-L1 Diagnostik kommen Entitäts- und Medikamentenspezifisch unterschiedliche Auswertealgorithmen zur Anwendung: der Tumor-Proportion Score (TPS [49, 50]), der Combined-Positive Score (CPS [51, 52]) und der Immunzell-Score (IC [53]). In die Auswertung werden in Abhängigkeit vom jeweiligen Score PD-L1positive Tumor- und/oder Immunzellen einbezogen. . Tab.  2.2 zeigt eine Zusammenfassung des PD-L1 Scorings: Der aktuelle Zulassungsstatus im rekurrenten/metastasierten Kopf/Hals Karzinom ((Stand 02/2020; 7 https://www.­ema.­ europa.­eu/en/medicines/human/EPAR/keytruda) ist nach Vorgaben der EMA wie folgt: 55 „KEYTRUDA ist als Monotherapie oder in Kombination mit Platin- und 5-­Fluorouracil (5-FU)-Chemotherapie zur Erstlinienbehandlung des metastasierenden oder nicht resezierbaren rezidivierenden Plattenepithelkarzinoms der KopfHals-Region (HNSCC) bei Erwachsenen mit PD-L1-exprimierenden Tumoren (Combined Positive Score [CPS] ≥ 1) angezeigt.“  

 

55 „KEYTRUDA ist als Monotherapie zur Behandlung des rezidivierenden oder metastasierenden HNSCC mit PD-­ L1-­ exprimierenden Tumoren (TPS  ≥  50  %) und einem Fortschreiten der Krebserkrankung während oder nach vorheriger Platin-basierter Therapie bei Erwachsenen angezeigt.“ 2.2.6.2 

Molekulargenetische Veränderungen, aktuelle therapeutische Implikationen und Testung im „Routine-Kontext“

In großangelegten Studien von HNSCC wurden in den letzten Jahren molekulare Alterationen dieser Karzinome umfassend analysiert (unter anderem [54–57]). In HPV-­ negativen Karzinomen findet sich häufig eine vergleichsweise hohe Mutationslast und zahlreiche Signalwege sind alteriert. Am häufigsten sind Gene der Zellzykluskontrolle (TP53, RB1), der RTK/RAS/PI3K-­Signalweg (z. B. EGFR, PIK3CA, PTEN), Differenzierungswege (z. B. NOTCH1, FAT1, TP63) und Apoptose-

36

2

M. Boxberg und W. Weichert

gene (z.  B. FADD, CASPA) betroffen. Im Gegensatz hierzu sind inaktivierende p53-Mutationen in HPV-assoziierten Plattenepithelkarzinomen selten. Alterierte Signalwege in diesen Tumoren sind RTK/RAS/PI3K (PIK3CA, FGFR3), Zelldifferenzierungswege (z.  B.  NOTCH1) und Apoptosegene (z.  B.TRAF3). In Genexpressionsstudien wurden unterschiedliche Tumortypen – basal, mesenchymal, atypisch, klassisch  – identifiziert, auch diese unterscheiden sich in Abhängigkeit vom HPV-Status [57–60]. Es gibt Hinweise, dass die beschriebenen molekularen Alterationen prognostische oder prädiktive Relevanz besitzen könnten, so könnte die Subtypisierung der Plattenepithelkarzinome Bedeutung für das Ansprechen auf Radio-/Chemotherapie und zielgerichtete Therapien besitzen (zusammengefasst in [61]). Zudem ist postuliert worden, dass die Mutationslast in virus-­ negativen HNSCC prädiktiv für das Ansprechen auf Checkpoint-Therapie sein kann [62]. Jedoch ist bisher kein molekularer Test routinemäßig für eine gezielte therapeutische Stratifikation der betroffenen Patienten verfügbar. Dies gilt insbesondere – trotz größter Bemühungen in der Forschung – nach wie vor auch für die molekular zielgerichtete Therapie mit EGFR-Inhibitoren (siehe weiter unten).

2.3

Karzinome der Speicheldrüsen

2.3.1

Grundlagen der Epidemiologie

Karzinome der Speicheldrüsen stellen 5–6,5 % der Karzinome des Kopf-Hals Be-

reiches dar, sie sind mit einer jährlichen Inzidenz von 2 cm verdoppelt das Lokalrezidivrisiko und erhöht die Wahrscheinlichkeit einer Metastasierung um den Faktor drei. 55 Eine horizontale Tiefeninfiltration > 2  mm bzw. über das subkutane Fett in tieferliegende Strukturen impliziert ein 10x erhöhtes Lokalrezidiv- und ein 11x erhöhtes Metastasierungsrisiko. 55 Die entsprechende Risikoerhöhung bzgl. Lokalrezidiv/Metastasierung beträgt bei Nachweis einer Perineuralscheideninfiltration (>0,1  mm Nervendurchmesser) 23x/12x. 55 Immunsupprimierte Patienten haben ein 6x erhöhtes Risiko eines Lokalrezidivs und ein 2x erhöhtes Risiko einer Metastasierung. 55 cSCC des Ohres tragen ein 2x erhöhtes Lokalrezidivrisiko und ein 3x erhöhtes Metastasierungsrisiko. Patienten mit cSCC des Lippenrotes haben ein 5x erhöhtes Metastasierungsrisiko. 55 Die Risikoerhöhung lokal rezidivierter cSCC für ein nochmaliges Lokalrezidiv ist 2–3x, die einer Metastasierung bis zu 23x (in den Lokalisationen Ohr/Lippe) 2.5.1.6 

Molekulare Veränderungen als Basis zielgerichteter Therapien

cSCC besitzen eine vergleichsweise hohe Mutationslast (ca.  50 Mutationen/Megabasenpaaren). Die häufigste molekulare Alteration ist eine Mutation des Tumorsuppressorgens TP53. Grundsätzlich handelt es sich bei den auftretenden Veränderungen meist um Mutationen an Dipyrimidinen, die

typisch für UV-induzierte Schädigung sind. Andere genetische Veränderungen betreffen z.  B. das HRAS-Gen und das EGFR-Gen. Das Verständnis der (hier nur extrem verkürzt) dargestellten genetischen Veränderungen kann zukünftig möglicherweise die Basis zielgerichteter Therapien des cSCC bilden. So ist insbesondere die EGFR-­ Inhibition im Fokus von Studien. Die hohe Mutationslast, die zu einer hohen Immunogenität der cSCC führt, ist assoziiert mit einem guten Ansprechen auf Immuncheckpointblockade – auch diese Therapieoption wird in der Zukunft in der Therapie des cSCC eine Rolle spielen (ein PD-1 Antikörper, Cemiplimab, wurde aktuell zur Therapie des fortgeschrittenen cSCC durch die European Medicines Agency (EMA) zugelassen). Die PD-L1 Expression hat in der Prädiktion des Ansprechens in dieser Entität nach aktueller Datenlage eher eine nachgeordnete Bedeutung, sie ist dementsprechend in cSCC kein obligater Bestandteil der Diagnostik [77, 89, 91, 96]. 2.5.2

Basalzellkarzinom

2.5.2.1 

Inzidenz und Prognose

Basalzellkarzinome (BCC) sind die häufigsten malignen Neoplasien der Haut. In Analogie zum cSCC ist auch die Prävalenz von BCC  – abhängig von Sonneneinstrahlung und UV-Exposition  – geographisch stark schwankend und mit steigender Tendenz: sie bewegt sich zwischen 20–50 (Mitteleuropa) und 250 (Australien) Erkrankungen/100.000 Einwohner. In Deutschland beläuft sich die Zahl auf ca. 170.000 Neuerkrankungen pro Jahr. Ca.  65  % der BCC finden sich in der Kopf-­Hals-­Region. Die überwiegende Mehrzahl der BCC verhalten sich lokalaggressiv ohne eine Metastasierung zu zeigen  – was je nach Lokalisation eine lokale Destruktion des Gewebes mit konsekutiven Problemen induziert. Lokal fortgeschrittene, also aufgrund Größe oder Lokalisation

51 Pathologische Grundlagen und Anforderungen

nicht-­resektable oder metastasierende BCC sind Raritäten, sie umfassen ca.  1  % aller BCC – und meist handelt es sich um Fälle, in denen die Tumoren durch die Patienten über einen längeren Zeitraum negiert wurden. Das Metastasierungsrisiko beträgt 0,003– 0,005  %, die Überlebensraten der betroffenen Patienten werden zwischen durchschnittlich 8–54 Monaten, abhängig vom Ort der Metastasierung (hämatogen vs. nodal) beschrieben (zusammengefasst u.  a. in [77, 91, 97, 98]) 2.5.2.2 

 ubtypen und Risikos­ S tratifikation dieser Subtypen

Die WHO Klassifikation [77] beschreibt zehn Subtypen von BCC, die eine Risikostratifikation hinsichtlich ­Lokalrezidiv- und a

2

Metastasierungstendenz ermöglichen. Allen gemein ist der histomorphologische Aufbau aus Aggregaten basaloider Tumorzellen mit hyperchromatischen Kernen mit umgebendem fibromyxoiden Stroma. Charakteristisch sind Retraktionsartefakte, die Tumor vom Stroma trennen. Mehrere Subtypen von BCC können innerhalb eines Tumors gefunden werden. Low-risk Subtypen sind mit adäquater Resektion geheilt, Lokalrezidive und Metastasen sind extrem selten. Als low-risk BCC werden noduläre, superfizielle, pigmentierte, infundibulozystische und fibroepitheliale (Pinkus-­ Tumoren) BCC klassifiziert (. Abb. 2.7). Als high-risk Subtypen werden mikronoduläre, sklerodermiforme/morphäaartige,  

b

c

..      Abb. 2.7  Repräsentative Darstellung von Basalzellkarzinomen: a Basalzellkarzinom, nodulärer Subtyp mit adenoider Wuchsform (Übersicht); b Basal-

zellkarzinom, nodulärer Subtyp (Vergrößerung); c Basalzellkarzinom, fibroepithelialer Subtyp (Pinkus Tumor)

52

2

M. Boxberg und W. Weichert

infiltrative, basosquamöse BCC und BCC mit sarkomatoider Differenzierung klassifiziert. 55 Mikronoduläre BCC zeigen ein „tentakelartiges“ Wachstumsmuster, das zu Lokalrezidiven prädisponiert. 55 Sklerodermiforme/morphäa-artige BCC sind charakterisiert durch ein ausgeprägtes kollagenes Stroma, das zu einem makroskopisch narben-/oder plaqueartigem Erscheinungsbild führt. Auch diese Variante prädisponiert aufgrund des infiltrativen Wachstumsmusters zu Lokalrezidiven. 55 Infiltrative BCC zeigen ein infiltratives Wachstumsmuster in Form unregelmäßiger Nester und Stränge in präexistentes Gewebe. Auch diese Wuchsform impliziert ein erhöhtes Lokalrezidivrisiko. 55 Basosquamöse/metatypische BCC sind Neoplasien, die Charakteristika von BCC und Plattenepithelkarzinomen (in Form eindeutig plattenepithelial differenzierter Tumorformationen mit Malignitätszeichen) ausbilden, die unscharf ineinander übergehen. Diese BCC Variante zeigt eine hohe Lokalrezidivneigung (bis zu 4,5 %), lokoregionäre nodale Metastasen werden in ca. 5 % der Fälle gefunden. 55 Sarkomatoide BCC zeigen eine klassische BCC-Komponente, in die eine mali-

gne mesenchymale Komponente (in Form eines Sarkoms unterschiedlicher Differenzierung, z. B. pleomorphes Sarkom, Leiomyosarkom) eingelagert ist. Aufgrund der Seltenheit dieses Subtyps ist eine prognostische Einordnung bisher nicht möglich  – jedoch sind sarkomatoide BCC als high-risk Varianten eingeordnet. 2.5.2.3 

Subtypenübergreifende Risikofaktoren

Subtypenübergreifend sind BCC mit Nachweis der in . Tab.  2.8 angegebenen Merkmale als Hochrisikofälle hinsichtlich Lokalrezidiven einzustufen, wobei das Vorhandensein eines der genannten Faktoren zur Einstufung in die high-risk Kategorie führt: Anatomisch gelten das „zentrale“ Gesicht (Augenlider, Augenbrauen, periorbital, Nase, Oberlippe, Kieferwinkelregion, präund postaurikulär, Ohren, Schläfen), Genitale, Füße und Hände als Hochrisiko-Zone (H-Zone). Als anatomische Lokalisationen mit moderatem Risiko (M-Zone) werden Wangen, Stirn, Kinn, Unterlippe, ­Kapillitium und Hals eingestuft. Ein geringes Lokalrezidivrisiko (L-Zone) haben BCC am Rumpf und den Extremitäten.  

..      Tab. 2.8  Risikogruppen von BCC (Tabelle modifiziert nach [77, 91, 97–100]) Niedriges Rezidivrisiko

Hohes Rezidivrisiko

H-Zone < 6 mm

H-Zone > 6 mm

M-Zone < 10 mm

M-Zone > 10 mm

L-Zone < 20 mm

L-Zone > 20 mm

Lokalrezidiv

Nein

Ja

Perineurales Wachstum

Nein

Ja

Tumor auf Radioderm

Nein

Ja

Immunsuppression

Nein

Ja

Horizontaler Tumordurchmesser und Lokalisation

53 Pathologische Grundlagen und Anforderungen

2.5.2.4 

Molekulare Veränderungen als Basis zielgerichteter Therapien

BCC tragen eine sehr hohe Mutationslast, die Mehrzahl der Mutationen sind durch UV-B Exposition induziert („UV-Signatur“ bei Nachweis von Cyclobutandimeren). In nahezu allen BCC ist zudem der Sonic Hedgehog Signalweg (SHH) konstitutiv aktiviert – in den meisten Fällen entweder durch inaktivierende Mutationen des PTCH1 Gens oder aktivierende Mutationen von SMO. Durch die Alteration dieses Signalweges ist die Zellzykluskontrolle gestört. Diese molekulare Veränderung bildet die Grundlage der Anwendung von Hedgehog-­Inhibitoren in der medikamentösen Therapie (fortgeschrittener/metastasierter) BCC.  Der Nachweis der entsprechenden molekularen Alterationen für die Anwendung dieser Therapieform ist nicht Voraussetzung so dass dieser routinemäßig im Normalfall nicht geführt wird [77, 91, 97, 98]. 2.5.3

Merkelzellkarzinom

2.5.3.1 

Inzidenz und Prognose

Merkelzellkarzinome (MCC) sind neuroendokrin differenzierte Karzinome der Haut. Die Neoplasien sind sehr selten, jedoch verdreifachte sich die Inzidenz in den letzten Jahrzehnten. Analog zu cSCC und BCC ist auch das Auftreten von MCC geographisch stark schwankend – 95 % der Patienten sind Kaukasier, die Inzidenz beträgt 0,13/100.000 Einwohnern in Europa und den USA und 1,7/100.000 Einwohnern in Australien  – und spiegelt die Exposition gegenüber UV-Licht. Ein weiterer wichtiger klinischer Risikofaktor ist Immunsuppression. Bei jüngeren Menschen sind MCC äußerste Raritäten. MCC verhalten sich aggressiv, mit häufiger synchroner oder schneller metachroner Metastasierung. Die Gesamtüberlebensrate nach 5 Jahren ist

2

ca. 50 % für primär lokal begrenzte Karzinome, 35  % für nodal und 14  % für fernmetastasierte Fälle [77, 101–104]. 2.5.3.2 

Histomorphologie und diagnostischen Zusatzuntersuchungen

Die neoplastischen Zellen des MCC zeigen ein strangartiges, solides oder trabekuläres Wachstumsmuster. Charakteristisch ist die neuroendokrine Zytomorphologie mit runden/ovalären Kernen mit feingranulärem („Pfeffer und Salz“-) Chromatin und kleinen Nukleoli. Typisch sind Apoptosen, Mitosen und geographische Tumornekrosen. Die genannte Morphologie induziert jedoch eine breite Differentialdiagnose  – in Betracht kommen Lymphome/hämatologische Neoplasien, Melanome, BCC und metastasierende neuroendokrine Karzinome anderer Primärlokalisation  – so dass zur Diagnosestellung Zusatzuntersuchungen, insbesondere Immunhistochemie, notwendig sind. MCC exprimieren neuroendokrine Marker (Synaptophysin, ChromograninA, CD56 u.  a.) und sind, im Gegensatz zu den differentialdiagnostisch in Frage kommenden Entitäten (punktförmig paranukleär) CK20+, NF1+ und CK7-, TTF1[77, 101–104]. 2.5.3.3 

Prognostische Faktoren

Der wichtigste prognostische Faktor des MCC ist das Tumorstadium, je höher dieses ist, desto größer das Risiko eines tumorspezifischen Versterbens. Andere beschriebene negative prognostische Biomarker umfassen Lymphgefäßinfiltration, Tumorgröße > 2 cm, männliches Geschlecht, Lokalisation des Tumors im Kopf/Hals Bereich und Immunsuppression. Die in der Literatur beschriebenen gewebe-­ basierten negativen prognostischen ­Markern (u. a. p53 Expression, p63 Expression, zytotoxische T-Zell-Infiltration (CD8+), etc.) haben sich bisher in der Routinediagnostik nicht etabliert [77, 101–104].

54

M. Boxberg und W. Weichert

2.5.3.4 

2

Molekulare Pathogenese und (derzeitige) klinische Implikation

MCC können pathogenetisch auf zwei distinkten Wegen entstehen. Ca. 80 % der Fälle in Europa/USA und 30 % der Fälle in Australien werden induziert durch Einbau viraler Merkelzell-Polyomavirus (MCPyV) DNA in die humane DNA, die zu einer onkogenen Transformation der betroffenen Zellen führt. Dieses Virus besitzt eine Prävalenz von 80 % im menschlichen Mikrobiom der Haut, jedoch sind für eine onkogene Wirkung des Virus bestimmte Mutationen der viralen DNA nötig. Bei den virus-­negativen Fällen wird UV-Exposition als Hauptkanzerogen angenommen, da diese Karzinome eine UV-Signatur unter Ausbildung von Pyrimidindimeren mit häufig Nachweis von Mutationen u.  a. im TP53 und RB1 Gen besitzen. Virus-negative MCC besitzen eine deutlich höhere Mutationslast als virus-positive MCC. Der Nachweis von MCPyV im Karzinom wird diagnostisch nicht standardmäßig geführt. Möglich ist der Nachweis jedoch unter anderem durch immunhistochemische Detektion viraler Antigene (MCV large T antigen), RNA-in-situ Hybridisierung und PCR-basierten Nachweis viraler DNA. Kleinere Studien weisen darauf hin, dass virus-­ assoziierte MCC eine bessere Prognose besitzen, so dass der Nachweis möglicherweise zukünftig klinische Bedeutung gewinnen könnte. Zielgerichtete Therapien spielen im MCC bisher keine maßgebliche Rolle, jedoch hat auch in dieser Entität die Immuncheckpoint-­Blockade erfolgversprechende Ergebnisse bei metastasierten Patienten gezeigt. Das Ansprechen scheint jedoch unabhängig von PD-L1 Expression oder Pathogenese, so dass hier die pathologische Diagnostik zur Therapiestratifikation bisher nicht routinemäßig zum Einsatz kommt [77, 101–104].

Literatur 1. Weichert W, Ihrler S, Boxberg M et  al (2018) [Morphology of non cutaneous head and neck squamous cell carcinoma]. Pathologe 39:3–10 2. Siegel RL, Miller KD, Jemal A (2015) Cancer statistics, 2015. CA Cancer J Clin 65:5–29 3. Ferlay J, Soerjomataram I, Dikshit R et  al (2015) Cancer incidence and mortality worldwide: sources, methods and major patterns in GLOBOCAN 2012. Int J Cancer 136:E359– E386 4. El-Naggar AK (2017) WHO classification of head and neck toumours. International Agency for Research on Cancer, Lyon 5. Marur S, Forastiere AA (2008) Head and neck cancer: changing epidemiology, diagnosis, and treatment. Mayo Clin Proc 83:489–501 6. Gregoire V, Lefebvre JL, Licitra L et al (2010) Squamous cell carcinoma of the head and neck: EHNS-ESMO-ESTRO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-­up. Ann Oncol 21(Suppl 5):v184–v186 7. Barnes L, Eveson JW, Reichart P et  al (2005) Pathology and genetics of head and neck tumours. IARC Press, cop, Lyon 8. Marur S, Forastiere AA (2016) Head and neck squamous cell carcinoma: update on epidemiology, diagnosis, and treatment. Mayo Clin Proc 91:386–396 9. Pezzuto F, Buonaguro L, Caponigro F et  al (2015) Update on head and neck cancer: current knowledge on epidemiology, risk factors, molecular features and novel therapies. Oncology 89:125–136 10. Mortality GBD (2016) Causes of Death C: global, regional, and national life expectancy, allcause mortality, and cause-specific mortality for 249 causes of death, 1980–2015: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2015. Lancet 388:1459–1544 11. Kaatsch P, Spix C, Katalinic A et al (2019) Gesellschaft der Epidemiologischen Krebsregister in Deutschland eV: Krebs in Deutschland 2015/16. Robert-Koch-Institut, Berlin 12. Gale N, Michaels L, Luzar B et al (2009) Current review on squamous intraepithelial lesions of the larynx. Histopathology 54:639–656 13. WHO (2017) Classification of head and neck tumors, 4. Aufl. WHO Press, Lyon 14. van Hulst AM, Kroon W, van der Linden ES et al (2016) Grade of dysplasia and malignant transformation in adults with premalignant laryngeal lesions. Head Neck 38(Suppl 1):E2284– E2290

55 Pathologische Grundlagen und Anforderungen

15. Spielmann PM, Palmer T, McClymont L (2010) 15-Year review of laryngeal and oral dysplasias and progression to invasive carcinoma. Eur Arch Otorhinolaryngol 267:423–427 16. Woo SB (2019) Oral epithelial dysplasia and premalignancy. Head Neck Pathol 13:423–439 17. Iocca O, Sollecito TP, Alawi F et al (2020) Potentially malignant disorders of the oral cavity and oral dysplasia: a systematic review and meta-analysis of malignant transformation rate by subtype. Head Neck 42:539–555 18. You EL, Henry M, Zeitouni AG (2019) Human papillomavirus-associated oropharyngeal cancer: review of current evidence and management. Curr Oncol 26:119–123 19. Kang H, Kiess A, Chung CH (2015) Emerging biomarkers in head and neck cancer in the era of genomics. Nat Rev Clin Oncol 12:11–26 20. Holmes BJ, Wenig BM (2019) Virus-associated carcinomas of the head & neck: update from the 2017 WHO classification. Ann Diagn Pathol 38:29–42 21. Andreasen S, Kiss K, Mikkelsen LH et  al (2019) An update on head and neck cancer: new entities and their histopathology, molecular background, treatment, and outcome. APMIS 127:240–264 22. Seiwert TY (2014) Ties that bind: p16 as a prognostic biomarker and the need for high-­ accuracy human papillomavirus testing. J Clin Oncol 32:3914–3916 23. O’Sullivan B, Huang SH, Su J et  al (2016) Development and validation of a staging system for HPV-related oropharyngeal cancer by the International Collaboration on Oropharyngeal cancer Network for Staging (ICON-S): a multicentre cohort study. Lancet Oncol 17:440–451 24. Pytynia KB, Dahlstrom KR, Sturgis EM (2014) Epidemiology of HPV-associated oropharyngeal cancer. Oral Oncol 50:380–386 25. Kim KY, Le QT, Yom SS et al (2017) Current state of PCR-based epstein-barr virus DNA testing for nasopharyngeal cancer. J Natl Cancer Inst 109(4):djx007 26. Boxberg M, Jesinghaus M, Dorfner C et  al (2017) Tumour budding activity and cell nest size determine patient outcome in oral squamous cell carcinoma: proposal for an adjusted grading system. Histopathology 70:1125–1137 27. Broders A (1920) Squamous cell epithelioma of the lip: a study of 537 cases. JAMA 74:689 28. Oc P, Pillai G, Patel S et  al (2003) Tumour thickness predicts cervical nodal metastases and survival in early oral tongue cancer. Oral Oncol 39:386–390

2

29. Sawazaki-Calone I, Rangel A, Bueno AG et al (2015) The prognostic value of histopathological grading systems in oral squamous cell carcinomas. Oral Dis 21:755–761 30. Weijers M, Snow GB, Bezemer PD et al (2009) Malignancy grading is no better than conventional histopathological grading in small squamous cell carcinoma of tongue and floor of mouth: retrospective study in 128 patients. J Oral Pathol Med 38:343–347 31. Woolgar JA (2006) Histopathological prognosticators in oral and oropharyngeal squamous cell carcinoma. Oral Oncol 42:229–239 32. Bryne M, Koppang HS, Lilleng R et al (1992) Malignancy grading of the deep invasive margins of oral squamous cell carcinomas has high prognostic value. J Pathol 166:375–381 33. Po Wing Yuen A, Lam KY, Lam LK et  al (2002) Prognostic factors of clinically stage I and II oral tongue carcinoma-A comparative study of stage, thickness, shape, growth pattern, invasive front malignancy grading, Martinez-­ Gimeno score, and pathologic features. Head Neck 24:513–520 34. Bhargava A, Saigal S, Chalishazar M (2010) Histopathological grading systems in oral squamous cell carcinoma: a review. J Int Oral Health 2:1–10 35. Anneroth G, Batsakis J, Luna M (1987) Review of the literature and a recommended system of malignancy grading in oral squamous cell carcinomas. Scand J Dent Res 95:229–249 36. Anneroth G, Batsakis J, Luna M (1987) Review of the literature and a recommended system of malignancy grading in oral squamous cell carcinomas. Eur J Oral Sci 95:229–249 37. Almangush A, Pirinen M, Heikkinen I et  al (2018) Tumour budding in oral squamous cell carcinoma: a meta-analysis. Br J Cancer 118:577–586 38. Zhu Y, Liu H, Xie N et al (2018) Impact of tumor budding in head and neck squamous cell carcinoma: a meta-analysis. Head Neck 41(2):542–550 39. Boxberg M, Bollwein C, Johrens K et al (2019) Novel prognostic histopathological grading system in oral squamous cell carcinoma based on tumour budding and cell nest size shows high interobserver and intraobserver concordance. J Clin Pathol 72:285–294 40. Boxberg M, Kuhn PH, Reiser M et  al (2019) Tumor budding and cell nest size are highly prognostic in laryngeal and hypopharyngeal squamous cell carcinoma: further evidence for a unified histopathologic grading system for squamous cell carcinomas of the upper aerodigestive tract. Am J Surg Pathol 43:303–313

56

2

M. Boxberg und W. Weichert

41. Jesinghaus M, Steiger K, Stogbauer F et  al (2020) Pre-operative cellular dissociation grading in biopsies is highly predictive of post-­ operative tumour stage and patient outcome in head and neck squamous cell carcinoma. Br J Cancer 122(6):835–846 42. Weichert W, Kossakowski C, Harms A et  al (2016) Proposal of a prognostically relevant grading scheme for pulmonary squamous cell carcinoma. Eur Respir J 47:938–946 43. Ueno H, Ishiguro M, Nakatani E et  al (2019) Prospective multicenter study on the prognostic and predictive impact of tumor budding in stage II colon cancer: results from the SACURA trial. J Clin Oncol 37:1886–1894 44. Oh BY, Park YA, Huh JW et al (2018) Prognostic impact of tumor-budding grade in stages 1–3 colon cancer: a retrospective cohort study. Ann Surg Oncol 25:204–211 45. Zlobec I, Hadrich M, Dawson H et  al (2014) Intratumoural budding (ITB) in preoperative biopsies predicts the presence of lymph node and distant metastases in colon and rectal cancer patients. Br J Cancer 110:1008–1013 46. Onkologie L (2019) S3-Leitlinie Kolorektales Karzinom, Langversion 2.1, 2019, AWMF Registrierungsnummer: 021/007OL 47. Chernock RD, El-Mofty SK, Thorstad WL et al (2009) HPV-related nonkeratinizing squamous cell carcinoma of the oropharynx: utility of microscopic features in predicting patient outcome. Head Neck Pathol 3:186–194 48. WITTEKIND C (2016) TNM: Klassifikation maligner Tumoren. John Wiley & Sons 49. Reck M, Rodriguez-Abreu D, Robinson AG et  al (2019) Updated analysis of KEYNOTE-­024: pembrolizumab versus platinum-based chemotherapy for advanced non-small-cell lung cancer with PD-L1 tumor proportion score of 50 % or greater. J Clin Oncol 37:537–546 50. Herbst RS, Baas P, Kim DW et al (2016) Pembrolizumab versus docetaxel for previously treated, PD-L1-positive, advanced non-small-­ cell lung cancer (KEYNOTE-010): a randomised controlled trial. Lancet 387:1540–1550 51. Fuchs CS, Doi T, Jang RW et al (2018) Safety and efficacy of pembrolizumab monotherapy in patients with previously treated advanced gastric and gastroesophageal junction cancer: phase 2 clinical KEYNOTE-059 trial. JAMA Oncol 4:e180013 52. Chow LQM, Haddad R, Gupta S et  al (2016) Antitumor activity of pembrolizumab in biomarker-­ unselected patients with recurrent and/or metastatic head and neck squamous cell carcinoma: results from the phase Ib KEYNO-

53.

54.

55.

56.

57.

58.

59.

60.

61.

62.

63.

64.

TE-­ 012 expansion cohort. J Clin Oncol 34:3838–3845 Rosenberg JE, Hoffman-Censits J, Powles T et  al (2016) Atezolizumab in patients with locally advanced and metastatic urothelial carcinoma who have progressed following treatment with platinum-based chemotherapy: a single-arm, multicentre, phase 2 trial. Lancet 387:1909–1920 Bishop JA, Ma XJ, Wang H et al (2012) Detection of transcriptionally active high-risk HPV in patients with head and neck squamous cell carcinoma as visualized by a novel E6/E7 mRNA in situ hybridization method. Am J Surg Pathol 36:1874–1882 Stransky N, Egloff AM, Tward AD et  al (2011) The mutational landscape of head and neck squamous cell carcinoma. Science 333:1157–1160 Seiwert TY, Zuo Z, Keck MK et al (2015) Integrative and comparative genomic analysis of HPV-positive and HPV-negative head and neck squamous cell carcinomas. Clin Cancer Res 21:632–641 Cancer Genome Atlas N (2015) Comprehensive genomic characterization of head and neck squamous cell carcinomas. Nature 517:576–582 Chung CH, Parker JS, Karaca G et  al (2004) Molecular classification of head and neck squamous cell carcinomas using patterns of gene expression. Cancer Cell 5:489–500 Walter V, Yin X, Wilkerson MD et  al (2013) Molecular subtypes in head and neck cancer exhibit distinct patterns of chromosomal gain and loss of canonical cancer genes. PLoS One 8:e56823 Keck MK, Zuo Z, Khattri A et al (2015) Integrative analysis of head and neck cancer identifies two biologically distinct HPV and three non-HPV subtypes. Clin Cancer Res 21: 870–881 Tonella L, Giannoccaro M, Alfieri S et al (2017) Gene expression signatures for head and neck cancer patient stratification: are results ready for clinical application? Curr Treat Options in Oncol 18:32 Hanna GJ, Lizotte P, Cavanaugh M et al (2018) Frameshift events predict anti-PD-1/L1 response in head and neck cancer. JCI Insight 3:98811 Son E, Panwar A, Mosher CH et al (2018) Cancers of the major salivary gland. J Oncol Pract 14:99–108 Lassche G, van Boxtel W, Ligtenberg MJL et al (2019) Advances and challenges in precision medicine in salivary gland cancer. Cancer Treat Rev 80:101906

57 Pathologische Grundlagen und Anforderungen

65. Ali S, Bryant R, Palmer FL et al (2015) Distant metastases in patients with carcinoma of the major salivary glands. Ann Surg Oncol 22:4014–4019 66. Nam SJ, Roh JL, Cho KJ et al (2016) Risk factors and survival associated with distant metastasis in patients with carcinoma of the salivary gland. Ann Surg Oncol 23:4376–4383 67. Skálová A, Stenman G, Simpson RH et  al (2018) The role of molecular testing in the differential diagnosis of salivary gland carcinomas. Am J Surg Pathol 42:e11–e27 68. Nagao T (2013) „Dedifferentiation“ and high-­ grade transformation in salivary gland carcinomas. Head Neck Pathol 7(Suppl 1):S37–S47 69. Skalova A, Gnepp DR, Lewis JS Jr et al (2017) Newly described entities in salivary gland pathology. Am J Surg Pathol 41:e33–e47 70. Di Palma S (2013) Carcinoma ex pleomorphic adenoma, with particular emphasis on early lesions. Head Neck Pathol 7(Suppl 1):S68–S76 71. Haller F, Skalova A, Ihrler S et al (2019) Nuclear NR4A3 immunostaining is a specific and sensitive novel marker for acinic cell carcinoma of the salivary glands. Am J Surg Pathol 43:1264–1272 72. Haller F, Bieg M, Will R et al (2019) Enhancer hijacking activates oncogenic transcription factor NR4A3 in acinic cell carcinomas of the salivary glands. Nat Commun 10:368 73. Hong DS, DuBois SG, Kummar S et al (2020) Larotrectinib in patients with TRK fusion-­positive solid tumours: a pooled analysis of three phase 1/2 clinical trials. Lancet Oncol 21(4):531–540 74. Doebele RC, Drilon A, Paz-Ares L et al (2020) Entrectinib in patients with advanced or metastatic NTRK fusion-positive solid tumours: integrated analysis of three phase 1-2 trials. Lancet Oncol 21:271–282 75. Leiter U, Eigentler T, Garbe C (2014) Epidemiology of skin cancer. Adv Exp Med Biol 810:120–140 76. Garbe C, Leiter U (2009) Melanoma epidemiology and trends. Clin Dermatol 27:3–9 77. Elder DE, Massi D, Scolyer RA et  al (2018) WHO classification of skin tumours. International Agency for Research on Cancer, Lyon 78. Homsi J, Kashani-Sabet M, Messina JL et  al (2005) Cutaneous melanoma: prognostic factors. Cancer Control 12:223–229 79. Hayward NK, Wilmott JS, Waddell N et  al (2017) Whole-genome landscapes of major melanoma subtypes. Nature 545:175–180 80. Gospodarowicz MK, Brierley JD, Wittekind C (2017) TNM classification of malignant tumours. Wiley, Oxford

2

81. Ascierto PA, Accorona R, Botti G et al (2017) Mucosal melanoma of the head and neck. Crit Rev Oncol Hematol 112:136–152 82. McLaughlin CC, Wu XC, Jemal A et al (2005) Incidence of noncutaneous melanomas in the U.S. Cancer 103:1000–1007 83. Elder DE, Bastian BC, Cree IA et al (2020) The 2018 World Health Organization classification of cutaneous, mucosal, and uveal melanoma: detailed analysis of 9 distinct subtypes defined by their evolutionary pathway. Arch Pathol Lab Med 144(4):500–522 84. Schadendorf D, van Akkooi ACJ, Berking C et al (2018) Melanoma. Lancet 392:971–984 85. Ferrara G, Senetta R, Paglierani M et al (2012) Main clues in the pathologic diagnosis of melanoma: is molecular genetics helping? Dermatol Ther 25:423–431 86. Zembowicz A, Mihm MC (2004) Dermal dendritic melanocytic proliferations: an update. Histopathology 45:433–451 87. Weyers W, Diaz C, Weyers I et  al (1999) [The skin biopsy]. Hautarzt 50:145–158 88. Pfohler C, Vogt T, Muller CS (2015) [Malignant head and neck melanoma: part 1: diagnosis and histological particularities]. HNO 63:523–534; quiz 535–536 89. Que SKT, Zwald FO, Schmults CD (2018) Cutaneous squamous cell carcinoma: Incidence, risk factors, diagnosis, and staging. J Am Acad Dermatol 78:237–247 90. Waldman A, Schmults C (2019) Cutaneous squamous cell carcinoma. Hematol Oncol Clin North Am 33:1–12 91. Nehal KS, Bichakjian CK (2018) Update on keratinocyte carcinomas. N Engl J Med 379:363–374 92. Keohane SG, Proby CM, Newlands C et  al (2018) The new 8th edition of TNM staging and its implications for skin cancer: a review by the British Association of Dermatologists and the Royal College of Pathologists, U.K.  Br J Dermatol 179:824–828 93. Majores M, Bierhoff E (2015) [Actinic keratosis, Bowen’s disease, keratoacanthoma and squamous cell carcinoma of the skin]. Pathologe 36:16–29 94. Cassarino DS, Derienzo DP, Barr RJ (2006) Cutaneous squamous cell carcinoma: a comprehensive clinicopathologic classification  – part two. J Cutan Pathol 33:261–279 95. Cassarino DS, Derienzo DP, Barr RJ (2006) Cutaneous squamous cell carcinoma: a comprehensive clinicopathologic classification. Part one. J Cutan Pathol 33:191–206 96. Chan TA, Yarchoan M, Jaffee E et  al (2019) Development of tumor mutation burden as an

58

97.

2 98.

99.

100.

M. Boxberg and W. Weichert

immunotherapy biomarker: utility for the oncology clinic. Ann Oncol 30:44–56 Cameron MC, Lee E, Hibler BP et  al (2019) Basal cell carcinoma: epidemiology; pathophysiology; clinical and histological subtypes; and disease associations. J Am Acad Dermatol 80:303–317 Frerich B, Prall F (2018) [Basal cell carcinoma of the face and scalp: an update on treatment options]. Pathologe 39:457–472 Bichakjian CK, Olencki T, Aasi SZ et al (2016) Basal cell skin cancer, version 1.2016, NCCN clinical practice guidelines in oncology. J Natl Compr Cancer Netw 14:574–597 Lang BM, Balermpas P, Bauer A et  al (2019) S2k-Leitlinie Basalzellkarzinom der Haut–Teil 1: Epidemiologie, Genetik und Diagnostik. JDDG J Dtsch Dermatol Ges 17:94–104

101. Emge DA, Cardones AR (2019) Updates on Merkel cell carcinoma. Dermatol Clin 37: 489–503 102. Robinson CG, Tan D, Yu SS (2019) Recent advances in Merkel cell carcinoma. F1000Res 8:1995 103. Tetzlaff MT, Harms PW (2020) Danger is only skin deep: aggressive epidermal carcinomas. An overview of the diagnosis, demographics, molecular-genetics, staging, prognostic biomarkers, and therapeutic advances in Merkel cell carcinoma. Mod Pathol 33:42–55 104. Coggshall K, Tello TL, North JP et  al (2018) Merkel cell carcinoma: an update and review: pathogenesis, diagnosis, and staging. J Am Acad Dermatol 78:433–442

59

Wirkstoffe der Medikamentösen Tumortherapie Urs Müller-Richter und Antje Steigerwald

© Der/die Autor(en), exklusiv lizenziert an Springer-Verlag GmbH, DE, ein Teil von Springer Nature 2022 U. Müller-Richter (Hrsg.), Medikamentöse Tumortherapie von Kopf-Hals-Tumoren, https://doi.org/10.1007/978-3-662-62808-9_3

3

60

U. Müller-Richter und A. Steigerwald

Wirkstoffe ..      Tab. 3.1  Cisplatin, DDP (Diamindichlorplatin)

3

Wirkstoff

Cisplatin, DDP (Diamindichlorplatin)

Handelsname

z. B. Cisplatin-Lösung Ribosepharm®

Stoffklasse

Zytostatika, Alkylantien

Wirkmechanismus

Quervernetzung der DNA-Stränge

Indikation Kopf-Hals-­ Bereich

Karzinome (Palliation und Radio-Chemo-Therapie)

Dosierungen

meist 20–100 mg/m2 KOF

Darreichungsform

intravenös

Bemerkungen

Begleitende Hydratations- und Antiemesistherapie

Antiemesisstufe

4

Voraussetzungen für die Anwendung

Audiologisches und neurologisches Screening

Kontraindikationen

- Überempfindlichkeit gegen Cisplatin oder Platinverbindungen - eingeschränkte Nierenfunktion (bei schweren Formen besteht eine absolute Kontraindikation, sonst Nutzen-Risiko-Abschätzung mit Dosisreduktion) - Voraussetzung: gute Funktion der Harnwege und ausreichende Harnabflussmöglichkeiten - Dehydratation, Exsikkose - eingeschränktes Hörvermögen (besonders im oberen Frequenzbereich) - Knochenmarksschädigung - Schwere Leberfunktionsstörungen - Besondere Vorsicht bei vorbestehenden Neuropathien (durch Cisplatin oder anderweitig-­bedingt) - akute Infektionen - Schwangerschaft und Stillzeit - in Kombination mit Lebendimpfstoffen

3

61 Wirkstoffe der Medikamentösen Tumortherapie

..      Tab. 3.1 (Fortsetzung) Wirkstoff

Cisplatin, DDP (Diamindichlorplatin)

Unerwünschte Wirkungen Sehr häufig (≥1/10) häufig (≥1/100 bis Daher sollt bei allen Patienten mit einem Plattenepithelkarzinom oder aktinischen Keratosen eine sorgfältige Berufsanamnese durchgeführt werden und eine entsprechende Meldung an die Berufsgenossenschaft erfolgen.

9.3.9

Zusammenfassung

Das kutane Plattenepithelkarzinom wird durch UV-Strahlung verursacht und tritt daher insbesondere an den Sonnenterassen im Kopf-Hals-Bereich auf. Es ist nach dem BCC der zweithäufigste Hauttumor mit steigender Inzidenz. Das Auftreten

von mehreren Plattenepithelkarzinomen sowie das flächige Auftreten von deren Präkanzerosen kann bei entsprechender Berufsanamnese als Berufskrankheit anerkannt werden. Die histographisch kontrollierte Exzision stellt den Goldstandard in der kurativen Therapie dar. Die SLNE oder elektive Lymphknotendissektion hat keine Evidenzgrundlage. Nicotinamid kann neben einem konsequenten UV-Schutz zur Prophylaxe eingesetzt werden. Das kutane PEC metastasiert selten, aber insbesondere bei Patienten mit einer Immunsuppression wie einer CLL und/oder bei Hochrisikotumoren. Zur lokalen Tumorkontrolle kann bei einer Risikokonstellation für ein Rezidiv eine adjuvante Radiotherapie erfolgen. Eine adjuvante medikamentöse Therapie steht derzeit nicht zur Verfügung. Die Nachsorge sollte angepasst an das entsprechende Tumorstadium analog der Leitlinienempfehlung erfolgen. Bei Metastasierung treten in der Regel zunächst lokoregionäre Filiae auf. Zur Behandlung lokal fortgeschrittener oder metastasierter kutaner PEC steht als zugelassene Therapie der Anti-PD-1 Antikörper Cemiplimab zur Verfügung. Dieser erreicht bei immunkompetenten Patienten hohe, anhaltende Remissionsraten bei gleichzeitig guter Verträglichkeit. Für Cemiplimab-Versager steht keine evidenzbasierte Therapie zur Verfügung. Hier sollte nach Möglichkeit ein Studieneinschluss erfolgen oder es können EGFR-Antagonisten/Platin-basierte Chemotherapien erwogen werden. Die aktinische Keratose ist ebenfalls UV-­assoziiert und stellt eine Präkanzerose für das kutane PEC dar. Zur Behandlung stehen eine Vielzahl von Therapiemöglichkeiten zur Verfügung, die mit dem Patienten gemeinsam diskutiert werden sollten. Eine aktinische Keratose sollte in jedem Stadium behandelt werden, da ein Übergang in ein invasives PEC möglich ist.

255 Epitheliale Tumore im Kopf-Hals-Bereich

9.4

Merkelzellkarzinom

9.4.1

Grundlagen

Das Merkelzellkarzinom (MCC) gehört zu den seltenen malignen Hauttumoren, tritt aber in 50 % der Fälle im Kopf-Hals Bereich auf und zeigt einen sehr aggressiven Verlauf. Es weist eine epitheliale und neuroendokrine Differenzierung auf, wobei die genaue Ursprungszelle weiterhin unbekannt ist. Die Inzidenz hat auch bei diesem Hauttumor in den letzten Jahrzehnten zugenommen, wobei eine verbesserte Dokumentation in der Krebsregistrierung auch zu einem gewissen Anstieg beiträgt. Die Inzidenz beträgt in Europa ca.  0,13/100.000 Patienten pro Jahr und hat in den letzten Jahrzehnten zugenommen. Männer sind etwas häufiger betroffen als Frauen. Das mittlere Erkrankungsalter liegt bei 70 Jahren. (Becker et al. 2018). 9.4.2

Risikofaktoren

Wie bei anderen epithelialen Hauttumoren scheint auch beim Merkelzellkarzinom die chronische UV-Licht-Exposition ein wichtiger Risikofaktor zu sein. Es tritt am häufigsten an UV-Licht-exponierten Arealen der Haut auf und zeigt ein Mutationsprofil, welches für eine UV-Exposition typisch ist. Ein erheblicher Teil der Merkelzellkarzinome weist eine Assoziation mit dem Merkelzellpolyomavirus (MCPyV) auf. Dies wurde 2008 erstmals beschrieben und in 80  % der Fälle in verschiedenen Studien nachgewiesen (Feng et  al. 2008). Houben et  al. zeigten die Abhängigkeit von MCPyV positiven MCC-Zellen von der Expression der durch MCPyV-kodierten, transformierenden T-Antigene (Houben ­ et al. 2010). Durch den Einbau des Large T Antigens in die Tumorzelle kommt es zur Inaktivierung der Tumorsuppressoren p53 und Rb. Die Mutationslast ist bei diesen Tumo-

9

ren, im Gegensatz zu den UV-­induzierten, MCPyV-­negativen Merkelzellkarzinomen, niedrig (Colunga et al. 2018) Eine Immunsuppression sei es iatrogen oder durch eine HIV Infektion ist ein weiterer wichtiger Risikofaktor für die Entwicklung eines MCC.  So haben Patienten nach einer Transplantation von soliden Organen ein relatives Risiko von 23,8 (95 % CI: 19,6–28,7) und Patienten mit einer hämatologischen Grunderkrankung oder AIDS ein relatives Risiko von 21,6 (95  % CI: 11,9–39,0). Insgesamt ist die Prognose bei immunsupprimierten Patienten bisher ungünstig einzuschätzen (Becker et al. 2018). 9.4.3

 linik, Diagnostik und K Prognose

Klinisch manifestiert sich das Merkellzellkarzinom als rötlich- blau-violetter kugeliger Tumor mit glatter, zum Teil glänzender Oberfläche. Er wächst rasch, eine Ulzeration tritt aber selten und wenn erst im Spätstadium auf. Die typischen klinischen Charakteristika des Tumors und der Patienten werden mit dem Akronym AEIOU zusammengefasst: Asymmetrie, rasche Expansion, Immunsuppression, älterer (older) Patient, Lokalisation in UV-­ exponierter Haut (Heath et al. 2008). Als Ausbreitungsdiagnostik bei Erstdiagnose sollte eine Inspektion des gesamten Hautorgans sowie eine Lymphknotensonographie der lokoregionären Lymphknoten und der In-Transit-Strecke erfolgen. Bei Hinweis auf eine lokoregionäre Metastasierung oder zum Ausschluss einer Fernmetastasierung sollte eine Schnittbildgebung mittels CT-­ Untersuchung (Hals-) Thorax/Abdomen erfolgen (Becker et  al. 2018). In einigen Fällen werden bei Erstdiagnose nur Lymphknoten- oder seltener nur Fernmetastasen gefunden (unknown primary). Diese Fälle könnten durch die Be-

256

9

A. Gesierich und B. Schilling

obachtung erklärt werden, dass in Einzelfällen spontane komplette Regressionen des Primärtumors auftrete können (Tarantola et al. 2013). Die Prognose des MCC ist stark vom Stadium der Erkrankung sowie vom Durchmesser des Primärtumors abhängig. So werden Fünfjahresüberlebensraten für Primärtumore mit einem Durchmesser 2  cm zwischen 50  % und 60 %, bei Vorliegen von Lymphknotenmetastasen zwischen 42  % und 52  % und für Patienten mit Fernmetastasen zwischen 17  % und 18  % berichtet. Für die Stadieneinteilung der Patienten werden diese Parameter entsprechend in der aktuellen TNM-Klassifikation Version 8 bzw. Stadieneinteilung nach AJCC mitberücksichtigt. Ob der Nachweis von Merkelzellpolyomavirus oder der histologische Subtyp (trabekulär, kleinzellig, intermediär) die Prognose beeinflusst, wird aktuell noch kontrovers diskutiert. Eine Bestimmung des Merkelzellpolyomavirus in der Versorgungsroutine wird daher aktuell nicht durchgeführt. Für eine genauere Prognoseabschätzung hat sich die pathologische Untersuchung des Schildwächterlymphknotens etabliert und sollte daher den Patienten, bei Fehlen von entsprechenden Kontraindikationen für diesen Eingriff, auch im Kopf-Hals-Bereich, angeboten werden. Rezidive werden in der Regel in den ersten zwei Jahren beobachtet (Becker et al. 2018). 9.4.4

 herapie des Primärtumors T (kurative Therapie)

9.4.4.1  Operative Therapie

Primärtumore der Haut ohne Hinweis auf das Vorliegen von weiteren Metastasen sollten vollständig chirurgisch, aufgrund der hohen Lokalrezidivrate mit einem Sicherheitsabstand von 1–2  cm je nach Stadium (Stadium I: 1 cm und Stadium II: 2 cm) ent-

fernt werden. Dies sollte im Kopf-Hals Bereich aber immer unter der Berücksichtigung von funktionellen und ästhetischen Aspekten erfolgen. Eine bereits vorliegende lokoregionäre oder Fernmetastasierung sollte durch eine entsprechende Ausbreitungsdiagnostik (Sonographie der lokoregionären Lymphknoten und CT-Hals-/Thorax-/ Abdomen-Untersuchung ggf. FDG-PET/ CT und MRT-Schädel) ausgeschlossen sein. Aufgrund der häufigen lymphogenen Metastasierung (20  % der Patienten bei Erstdiagnose) und besseren Einschätzung der Prognose des Patienten, sollte eine Sentinellymphknotenexstirpation (SLNB) bei klinischer N0-Situation den Patienten angeboten werden. Bei positivem SLN sowie bei klinischem Nachweis einer Lympknotenmetastasierung sollte eine therapeutische Lymphadenektomie der betroffenen Lymphknotenregion durchgeführt werden. Bei Vorhandensein von Mikrometastasen im SLN liegen für die Durchführung einer therapeutischen Lymphadenektomie keine Daten in Bezug auf die Überlebenszeit vor, so dass dies individuell mit dem Patienten besprochen werden sollte. Die Empfehlungen zur Primärtherapie und Ausbreitungsdiagnostik sind der aktuell gültigen Leitlinie entnommen (Becker et al. 2018). 9.4.4.2  Strahlentherapie (adjuvant

oder palliativ)

>>Aufgrund der Tatsache, dass Merkelzellkarzinome auch nach vollständiger Entfernung eine hohe lokale Rezidivrate aufweisen und strahlensensibel sind, sollte eine adjuvante Strahlentherapie des Tumorbettes und des Lymphabflussgebietes mit einer Gesamtdosis von 50 Gy erfolgen.

Dies sollte bei der Auswahl der Verschlusstechnik der Primärexzision mitberücksichtigt werden. Ob im Stadium I ohne zusätzliche Risikofaktoren oder bei Vorliegen

257 Epitheliale Tumore im Kopf-Hals-Bereich

einer tumorfreien SLNB auf eine adjuvante Radiatio des Lymphabflussgebietes verzichtet werden kann, ist bisher nicht abschließend geklärt und wird kontrovers diskutiert. Durch eine adjuvante Strahlentherapie konnte eine signifikante Reduktion des lokoregionären Rezidivrisikos sowie für Patienten im Stadium I und II eine Verlängerung des Gesamtüberlebens gezeigt werden (Mojica et al. 2007). Bei inoperablen Primärtumoren oder auch in palliativer Intention bei fortgeschrittener Tumorerkrankung kann eine primäre Strahlentherapie mit >= 56  Gy eingesetzt werden, wenn eine medikamentöse Therapie wie Avelumab (s. unten) kontraindiziert ist.

9

lysen. Größere prospektive Studiendaten gibt es nicht. Mit diesen Systemtherapien konnten zwar hohe Remissionsraten von bis zu 70  % erzielt werden, mit aber relativ kurzer Remissionsdauer, aufgrund von raschen Resistenzentwicklungen (medianes PFS nur 3 Monate). Das mediane Gesamtüberleben betrug hierunter 8 Monate. Aufgrund der hohen Toxizitäten, mussten die Chemotherapieregime regelmäßig auf den individuellen Fall (häufig geriatrisches Patientenkollektiv) angepasst werden. An therapeutischen Optionen stand ansonsten nur die Strahlentherapie zur Palliation zur Verfügung (Nghiem et al. 2017). Aufgrund seiner hohen Mutationslast bei Virus-negativen Tumoren und der Expression von viralen Antigenen bei Virus-­ positiven 9.4.5 Medikamentöse Therapie Tumoren sowie des Therapiedrucks, wur(palliative Therapie) den immuntherapeutische Ansätze auch bei dieser seltenen Tumorentität untersucht. Das Merkelzellkarzinom metastasiert häu- Seit September 2017 steht für metastasierte fig in Haut- und Weichteile (In-Transit-­ Patienten eine effektive Immuntherapie mit Metastasen) sowie in die lokoregionären dem PD-L1- Antikörper Avelumab zur VerLymphknoten. Fernmetastasen werden in fügung. Bereits zuvor konnte gezeigt werden, Lymphknoten, Lunge, Leber, Knochen und dass der PD-1 Antikörper Pembrolizumab Gehirn beobachtet. Für die Ausbreitungs- eine Ansprechrate >50 % im Merkelzellkardiagnostik werden in der aktuellen Leit- zinom erreicht (Nghiem et al. 2016). linie schnittbildgebende Verfahren wie CT-­ Thorax/Abdomen- und MRT-Schädel- bzw. zz Immuncheckpoint-Inhibition: Avelumab FDG-PET-Untersuchungen empfohlen. Avelumab ist ein humaner monoklonaler Die Wertigkeit eines DOTATOC-PET ist IgG1-Antikörper der gegen den programfür die Ausbreitungsdiagnostik nicht ab- mierten Zelltod-Liganden (PD-L1) geschließend geklärt und wird aktuell für die richtet ist. Die Wirksamkeit und Sicherheit Routinediagnostik nicht empfohlen. von Avelumab (10 mg/kgKG alle 2 Wochen) Vor 2017 gab es keine zugelassene System- wurde in einer Phase II Studie bei Patienten therapie, die eine Verbesserung des rezidiv- mit metastasiertem Merkelzellkarzinom mit freien Überlebens oder des ­Gesamtüberlebens Progress unter mindestens einer Chemogezeigt hat. In palliativer Intention wur- therapie untersucht. 53  % der Patienten den bis dahin Chemotherapien analog der wiesen viszerale Metastasen auf. Unter AveSchemata für ein kleinzelliges Bronchial- lumab wurde bei vortherapierten Patienten karzinom verabreicht, die Wirkstoffe wie eine objektive Ansprechrate von 33  % beAnthrazykline, Antimetabolite, Bleomycin, obachtet. Komplettremissionen traten bei Cyclophosphamid, Etoposid oder Platin- 11,4 % und partielle Remissionen bei 21,6 % derivate enthielten und als Monotherapie der Patienten auf. Die Ansprechdauer war oder in Kombination verabreicht wurden. nach mind. 18 Monaten Nachbeobachtung Die Empfehlungen basierten auf kleinen noch nicht erreicht und betrug nach 12 monozentrischen, retrospektiven Datenana- Monaten 74 %. Das mediane progressions-

258

9

A. Gesierich und B. Schilling

freie Überleben betrug 2,7 Monate. Das 12-­monatige PFS lag bei 30  % (Kaufman et al. 2018). Für Chemotherapie naive Patienten wurden Ansprechraten von 62,1 % (13,8 % komplette Remissionen und 48,3 % partielle Remissionen) berichtet. Das mediane PFS lag bei 9,1 Monaten (D‘Angelo et al. 2018). Patienten mit einer PD-L1-Expression zeigten eine höhere Overall Response Rate als Patienten ohne eine PD-L1 Expression (Cut-off von 1 oder 5 %). Hingegen führte der Nachweis von MCV nicht zu einer höheren Ansprechrate (Kaufman et al. 2018). Avelumab wurde daraufhin im September 2017 als Monotherapie zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit metastasiertem Merkelzellkarzinom zugelassen. Avelumab wird in einer Dosis von 10  mg/ kg Körpergewicht alle 2 Wochen intravenös über 60 Minuten verabreicht.

des Nebenwirkungsmanagements verweisen wir auf die Fachinformation, die gängige Fachliteratur und das 7 Kap.  4: Nebenwirkungen, Notfälle und deren Management.

>>Aufgrund möglicher infusionsbedingter Reaktionen ist bei den ersten 4 Infusionen eine Prämedikation mit einem Antihistaminikum und Paracetamol erforderlich.

zz Therapieoptionen bei Therapieversagen einer PD-L1 Therapien

An infusionsbedingten Reaktionen wurden folgende Symptome beobachtet: Fieber, Schüttelfrost, Hitzegefühl, Hypotonie, Dyspnoe, Giemen, Rückenschmerzen, Abdominalschmerzen und Urticaria. Bei infusionsbedingten Reaktionen Grad 1 sollte die Infusionsgeschwindigkeit um 50 % reduziert werden. Bei Grad 2 Reaktionen vorübergehend unterbrochen werden. Bei Rückgang der Reaktionen auf Grad 1 kann die Infusion mit einer 50  % niedrigeren Geschwindigkeit wieder aufgenommen werden. An Nebenwirkungen traten unter Avelumab am häufigsten Fatigue (32,4  %), Übelkeit (25,1  %), Diarrhoe (18,9  %), verminderter Appetit (18,4  %), Obstipation (18,4  %), infusionsbedingte Reaktionen (17,1  %), Gewichtsabnahme (16,6 %) und Erbrechen (16,2 %) auf (Kelly et al. 2018). Die aufgetretenen immunvermittelten Nebenwirkungen entsprechen denen vergleichbarer Immuntherapien. Bzgl.

 

zz Pembrolizumab (aktuell keine Zulassung)

Der PD-1-Antikörper Pembrolizumab wurde in einer multizentrischen Phase-2 Studie an 26 Patienten ohne vorherige Systemtherapie getestet. Er zeigte eine objektive Ansprechrate von 56  %. Nach 33 Wochen Follow up zeigten 14  % ein Rezidiv. Das progressionsfreie Überleben (PFS) nach 6 Monaten war 67 %, das mPFS 9 Monate. Die Tumore von 62  % der Patienten waren MCPyV positiv. Diese Patienten zeigten eine Responsrate von 62 % (Nghiem et al. 2016). Eine Zulassung für Pembrolizumab beim metastasierten Merkelzellkarzinom besteht aktuell aber nicht.

Zur Therapie von Patienten mit fortgeschrittenen MCC die eine primäre oder erworbene Resistenz gegen Avelumab zeigen, gibt es keine allgemeine Empfehlung. Dies basiert auf der mangelnden Evidenz. In Einzelfällen wurde über ein Ansprechen auf eine PD-1 bzw. eine kombinierte PD-1/ CTLA-4 Blockade bei Avelumab-Versagern berichtet (Glutsch et  al. 2019; Terheyden et  al. 2019). Auch eine Chemotherapie mit Etoposide plus Cisplatin oder liposomalem Doxorubicin kann bei geeigneten Patienten erwogen werden. Unter den Chemotherapien wurden hohe Remissionsraten, bei aber nur kurzer Remissionsdauer und hohen Toxizitäten, beobachtet. zz Adjuvante medikamentöse Therapie

Aktuell existiert keine zugelassene adjuvante medikamentöse Therapie für das Merkelzellkarzinom. Es laufen jedoch klinische Studien, die z. B. den PD-1 Antikörper Nivolumab als eine solche adjuvante Therapie evaluieren (NCT02196961).

259 Epitheliale Tumore im Kopf-Hals-Bereich

Zusammenfassung

9

Blauvelt A, Kempers S, Lain E et al (2021) Phase 3 trial of tirbanibulin ointment for actinic keratosis. N Engl J Med 284:512–520 Das Merkelzellkarzinom ist ein hoch- Chen AC, Martin AJ, Choy B et  al (2015) A phase 3 maligner Hauttumor der UV- oder Polyrandomized trial of nicotinamide for skin-cancer chemoprevention. N Engl J Med 373:1618–1261 omavirus (MCPyV) assoziiert vor allem Colunga A, Pulliam T, Nghiem P (2018) Merkel cell im Kopf-­Hals-­Bereich auftritt. Er sollte in carcinoma in the age of immunotherapy: facts and kurativer Intention operiert werden, eine hopes. Clin Cancer Res 24(9):2035–2043 SLNE ist angezeigt. Durch eine adjuvante D’Angelo SP, Russell J, Lebbé C et  al (2018) Efficacy Radiotherapie der Primariusregion und and safety of first-line avelumab treatment in patients with stage IV metastatic merkel cell carcides Lymphabflusses kann die lokale Kontnoma: a preplanned interim analysis of a clinical rolle verbessert werden. Der Ausschluss von trial. JAMA Oncol 4(9):18007f Fernmetastasen sollte schnittbildgebend er- Dohil MA (2016) Efficacy, safety and tolerability of 4 % folgen. Eine adjuvante medikamentöse The5-fluorouracil cream in a novel patented apueous rapie steht aktuell nicht zur Verfügung. Als cream containing peanut oil once daily compared with 5 % 5-fluorouracil cream twice daily: meeting palliative Therapie ist der PD-L1 Antikörper the challenge in the treatment of actinic keratosis. J Avelumab zugelassen, der eine klinisch Drugs Dermatol 15(10):1218–1224 bedeutsame Aktivität zeigt und langan- Feng H, Shuda M, Chang Y et al (2008) Clonal intehaltende Remissionen bei guter Verträglichgration of a polyomavirus in human Merkel cell keit erreichen kann. Für Avelumab-Versager carcinoma. Science 319:1096–1100 existiert bisher keine Standardtherapie. Die Foote MC, McGrath M, Guminski A et al (2014) Phase II study of single-agent panitumumab in patients Nachsorge bei in kurativer Intention bewith incurable cutaneous squamous cell carcihandelten Patienten sollte stadienadaptiert noma. Ann Oncol 25(10):2047–2052 in engen Zeitintervallen erfolgen, da Rezi- Geisse J, Caro I, Amdur RJ et al (2004) Imiquimod 5 % dive bei dieser Tumorentität häufig sind und cream for the treatment of superficial basal cell carcinoma: results from two phase III, randomifrühzeitig detektiert werden sollten. zed vehicle-controlled studies. J Am Acad Dermtol 50(5):722–733 Glutsch V, Kneitz H, Goebeler M et al (2019) BreakLiteratur ing avelumab resistance with combined ipilimumab and nivolumab in metastatic Merkel cell carciArits AH, Mosterd K, Essers BA et  al (2013) Photonoma? Ann Oncol 30(10):1667–1668 dynamic therapy versus topical imiquimod versus Haedersdal M, Erlendsson AM, Paasch U et al (2016) topical fluorouracil for treatment of superficial baTranslational medicine in the field of ablative fracsal-cell carcinoma: a single blind, non-­inferiority, tional laser (AFXL)-assisted drug delivery: a crirandomized controlled trial. Lancet Onkol tical review from basic to current clinical status. J 14(7):647–654 Am Acad dermatol 74(5):981–1004 Basset-Seguin N, Hauschild A, Grob JJ et al (2015) VisHauschild A et al (2009) Effective photodynamic themodegib in patients with advanced basal cell carrapy of actinic keratoses on the head and face with cinoma (STEVIE): a pre-planned interim analysis a novel, self-adhesive 5-aminolaevulinic acid patch. of an international, open-label trial. Lancet Oncol Exp Dermatol 18(2):116–121 16(6):729–736 Heath CH, Deep NL, Nabell L et  al (2013) Phase 1 Becker JC, Eigentler T, Frerich B et  al (2018) S2k-­ study of erlotinib plus radiation therapy in patients Leitlinie-­ Merkelzellkarzinom (MZK, MCC, with advanced cutaneous squamous cell carcineuroendokrines Karzinom der Haut)  – Update noma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 5(5):1275–1281 2018 Registernummer 032-023. https://www.­awmf.­ Heath M, Jaimes N, Lemos B et al (2008) Clinical chaorg/leitlinien/detail/ll/032-­023.­html. Zugegriffen racteristics of Merkel cell carcinoma at diagnosis am 04.11.2021 in 195 patients: the AEIOU features. J Am Acad Behshad R, Garcia-Zuazaga J, Bordeaux JS (2011) SysDermatol 58:375–381 temic treatment of locally advanced nonmetastatic Houben R, Shuda M, Weinkam R et al (2010) Merkel cutaneous squamous cell carcinoma: a review of cell polyomavirus-infected Merkel cell carcinoma the literature. Br J Dermatol 165(6):1169–1177

9.4.6

260

9

A. Gesierich und B. Schilling

cells require expression of viral T antigens. J Virol 84:7064–7072 Jansen MHE, Kessels JPHM, Nelemans PJ et al (2019b) Randomized trial of four treatment approaches for actinic keratosis. N Engl J Med 380(10):935–946 Jansen P, Petri M, Merz SF et al (2019a) The prognostic value of sentinel lymph nodes on distant metastasis-free survival in patients with high-risk squamous cell carcinoma. Eur J Cancer 111:107–115 Kaufman HL, Russell JS, Hamid O et al (2018) Updated efficacy of avelumab in patients with previously treated metastatic Merkel cell carcinoma after ≥1 year of follow-up: JAVELIN Merkel 200, a phase 2 clinical trial. J Immunother Cancer 6(1):7f Kelly K, Infante JR, Taylor MH et  al (2018) Safety profile of avelumab in patients with advanced solid tumors: a pooled analysis of data from the phase 1 JAVELIN solid tumor and phase 2 JAVELIN Merkel 200 clinical trials. Cancer 124(9): 2010–2017 Kreuter A, van Eijk T, Lehmann P et  al (2015) Electrochemotherapy in advanced skin tumors and cutaneous metastases – a retrospective multicenter analysis. J Dtsch Dermatol Ges 13(4):308–315 Lang BM, Balermpas P, Bauer A et  al (2018) S2k-­ Leitlinie Basalzellkarzinom der Haut. AWMF-­ Registernummer 032-021. https://www.­awmf.­org/ leitlinien/detail/ll/032-­021.­html. Zugegriffen am 04.11.2021 Lansbury L, Bath-Hextall F, Perkins W et al (2013) Interventions for non-metastatic squamous cell carcinoma of the skin: systematic review and pooled analysis of observational studies. BMJ 347:6153f Lear JT, Migden MR, Lewis KD et  al (2018) Long-­ term efficacy and safety of sonidegib in patients with locally advanced and metastatic basal cell carcinoma: 30-month analysis of the randomized phase 2 BOLT study. JEADV 32:372–381 Leiter U, Keim U, Eigentler T et  al (2017) Incidence, mortality, and trends of nonmelanoma skin cancer in Germany. J Invest Dermatol 137(9):1860–1867 Leitlinienprogramm Onkologie (2020) S3-Leitlinie Aktinische Keratose und Plattenepithelkarzinom der Haut. AWMF-Registernummer 032-022OL. https://www.­awmf.­o rg/leitlinien/detail/ll/032-­ 022OL.­html. Zugegriffen am 04.11.2021 Lewis CM, Glisson BS, Feng L et  al (2012) A phase II study of gefitinib for aggressive cutaneous squamous cell carcinoma of the head and neck. Clin Cander Res 18(5):1435–1446 Maubec E, Petrow P, Scheer-Senyarich I et  al (2011) Phase II study of cetuximab as first-line single-­drug therapy in patients with unresectable squamous cell carcinoma of the skin. J Clin Oncol 29(25): 3419–3426 Maubec E, Boubaya M, Petrow P et  al (2020) Phase II study of pembrolizumab as first-line, sing-

le-drug therapy for patients with unresectable cutaneous squamous cell carcinomas. J Clin Oncol 38(26):3051–3061 Migden MR, Rischin D, Schmults CD et  al (2018) PD-1 blockade with cemiplimab in advanced cutaneous squamous-cell carcinoma. N Engl J Med 279(4):341–351 Migden MR, Khushalani NI, Chang ALS et al (2020) Cemiplimab in  locally advanced cutaneous squamous cell carcinoma: results from an open-label, phase 2, single-arm trial. Lancet Oncol 21(2): 294–305 Mojica P, Smith D, Ellenhorn JDI (2007) Adjuvant radiation therapy is associated with improved survival in Merkel cell carcinoma of the skin. J Clin Oncol 25:1043–1047 Nghiem PT, Bhatia S, Lipson EJ et al (2016) PD-1 blockade with pembrolizumab in advanced Merkel-cell carcinoma. N Engl J Med 374(26):2542–2552 Nghiem PT, Kaufman HL, Bharmal M et  al (2017) Systematic literature review of efficacy, safety and tolerability outcomes of chemotherapy regimens in patients with metastatic Merkel cell carcinoma. Future Oncol 13:1263–1279 Nguyen BT, Gan SD, Konnikov N et al (2015) Treatment of superficial basal cell carcinoma and squamous cell carcinoma in situ on the trunk and extremities with ablative fractional laser-assisted delivery of topical fluorouracil. J Am Acad Dermatol 72(3):558–560 Pellegrini C, Maturo MG, Di Nardo L et al (2017) Understanding the molecular benetics of basal cell carcinoma. Int J Mol Sci 18(11):2485–2501 Pflugfelder A et al (2012) Open label randomized study comparing 3 months vs. 6 months treatment of actinic keratosis with 3 % diclofenac in 2.5 % hyaluric acid gel: a trial of the German Dermatologic Cooperative Oncology Group. J Eur Adad Dermatol Venerol 26(1):48–53 Rhodes LE, de Rie MA, Leifsdottir R et al (2007) Five-year follow-up of a randomized, prospective trial of topical methyl aminoevulinate photodynamic therapy vs surgery for nodular basal cell carcinoma. Arch Dermatol 143(9):1131–1136 Rischin D, Migden MR, Lim A et  al (2020) Phase 2 study of cemiplimab in patients with metastatic cutaneous squamous cell carcinoma: primary analysis of fixed-dosing, long-term outcome of weight-based dosing. J Immunother Cancer 8(1):e000775 Robert Koch-Institut und Gesellschaft für epidemiologische Krebsregister (GEKID) e.V.  Krebs in Deutschland für 2015/2016, 12.  Aufl., S  68–69. https://www.­r ki.­d e/DE/Content/Gesundheitsmonitoring/Krebsregisterdaten/krebs_node.­html. Zugegriffen am 04.11.2021 Roozeboom MA, Arits AH, Mosterd K et  al (2016) Three-year follow-up results of photodynamic the-

261 Epitheliale Tumore im Kopf-Hals-Bereich

rapy vs. imiquimod vs. fluorouracil for treatment of superficial basal cell carcinoma: a single-­blind, noninferiority, randomized controlled trial. J Invest Dermatol 136(8):1568–1574 Sekulic A, Migden MR, Oro AE et al (2012) Efficacy and safety of Vismodegib in advanced basal-cell carcinoma. N Engl JMed 366:2171–2179 Sekulic A, Migden MR, Basset-Seguin N et  al (2017) Long-term safety and efficacy of vismodegib in patients with advanced basal cell carcinoma: final update of the pivotal ERIVANCE BCC study. BMC Cancer 17:332–342 Smit P, Plomp E, Neumann HA et al (2013) The influence of the location of the lesion on the absolute risk of the development of skin cancer in a patient with actinic keratosis. J Eur Acad Dermatol Venereol 27(6):667–671 Stockfleth E et  al (2011) Low-dose 5-fluorouracil in combination with salicylic acid as a new lesion-­ directed option to treat topically actinic keratoses:

9

histological and clinical study results. Br J Dermatol 165(5):1101–1108 Stratigos AJ, Sekulic A, Peris K et  al (2021) Cemiplimab in locally advanced basal cell carcinoma after hedgehog inhibitor therapy: an open-­label, multi-centre, single-arm, phase 2 trial. Lancet Oncol 22(6):848–857 Strunk T, Szeimies RM (2014) Actinic keratoses. Pathogenesis, clinical aspect and modern therapeutic options. Hautarzt 65(3):241–252 Tarantola TI, Vallow LA, Halyard MY et al (2013) Unknown primary Merkel cell carcinoma: 23 new cases and a review. J Am Acad Dermatol 68:433–440 Terheyden P, Mohr A, Langan EA (2019) Immune checkpoint inhibition in Merkel cell carcinoma. Hautarzt 70(9):684–690 Vegter S, Tolley A (2014) A network meta-analysis of the relative efficacy of treatments for actinic keratosis of the face or scalp in Europe. PLos One 9(6):e96829

263

Radio-Chemo-Therapie Victor Lewitzki und Michael Flentje Inhaltsverzeichnis 10.1

Einleitung – 264

10.2

Strahlentherapeutische Grundlagen – 264

10.2.1 10.2.2 10.2.3 10.2.4 10.2.5

 omenklatur – 264 N Strahlung (Formen, Applikation) – 264 Strahlenbiologie – 265 Arten von Bestrahlung (Formen, Techniken) – 266 Entwicklung der Radio-Chemo-Therapie – 268

10.3

Kopf-Hals-Karzinom: Historische Datenlage (MACH-NC) – 271

10.3.1 10.3.2

T herapiesequenzen – 271 Wirkstoffe – 272

10.4

Kopf-Hals-Karzinom: Aktuelle Radio-Chemo-Therapie Konzepte – 273

10.4.1 10.4.2 10.4.3 10.4.4 10.4.5 10.4.6

F raktionierung – 273 Monotherapie – 274 Polychemotherapie – 280 Brachytherapie – 281 Patientenalter – 281 Organerhaltende Therapie. – 282

10.5

Seltene Entitäten – 283

10.5.1 10.5.2 10.5.3 10.5.4

S peicheldrüsenkarzinome – 283 Naso-Pharynx-Karzinom – 284 Sino-nasales undifferenziertes Karzinom – 285 Ästhesioneuroblastom – 285

Literatur – 285 © Der/die Autor(en), exklusiv lizenziert an Springer-Verlag GmbH, DE, ein Teil von Springer Nature 2022 U. Müller-Richter (Hrsg.), Medikamentöse Tumortherapie von Kopf-Hals-Tumoren, https://doi.org/10.1007/978-3-662-62808-9_10

10

264

V. Lewitzki und M. Flentje

10.1  Einleitung

Bereich das Gebiet der Speicheldrüsenkarzinome, im Besonderen das adenoid-­ Die Bestrahlungstherapie stellt einer der zystische Karzinom, darstellen. Aufgrund wichtigsten Pfeiler in der Therapie des seines langsamen Wachstums ist es für eine Kopf-­Hals-­Karzinoms dar. Sowohl die Be- Photonentherapie relativ unempfindlich. strahlungstherapie als auch die medikamen- Die Wertigkeit der Partikeltherapie ist für töse Tumortherapie haben ihre Wirksamkeit das Kopf-Hals-Karzinom noch nicht abbei der Tumorbehandlung gezeigt. Da beide schließend geklärt. Eine Übersicht über die Verfahren auf unterschiedlichen Wirkungs- Bestrahlungsarten gibt . Abb. 10.1. Die Applikation der Gesamtstrahlenweisen beruhen, lag die Vermutung nahe, dosis erfolgt in kleinen Einzeldosen (Frakdass eine Kombination aus beiden Vertionen). Hierbei können verschiedene Forfahren einen positiven additiven Effekt in men der Aufteilung unterschieden werden: der Tumorbehandlung haben könnte. Diese 5 5 Normofraktionierung (Einzeldosen von recht mechanistische Betrachtungsweise hat 1,8–2,0  Gy 1-mal täglich 5 Tage die sich nur zum Teil erfüllt. Dennoch stellt Woche) die Radio-Chemo-Therapie, vor allem in Kombination mit Cisplatin, einen festen 55 Hypofraktionierung (höhere Einzeldosis als 2,0  Gy, i.  d.  R. kürzere Gesamtund nicht wegzudenkenden Baustein der bestrahlungsdauer (Akzelerierung) meist onkologischen Therapie von Kopf-­ Hals-­ bei palliativer Therapie zu Verkürzung Tumoren dar. Das vorliegende Kapitel, soll der Gesamtbehandlungszeit). die Wirkungsweise und die historische Ent5 5 Hyperfraktionierung (zwei- oder sogar wicklung bis hin zu den heutigen Therapiedreimaltägliche Bestrahlung mit verstandards darstellen. kleinerten Einzeldosen häufig auch mit Verkürzung der Gesamtbestrahlungsdauer (Akzelerierung). Zunahme der 10.2  Strahlentherapeutische Akuttoxizität bei gleicher Spättoxizität Grundlagen und einer etwas höheren Wirksamkeit. Aufwendiger durch mehrere Therapie10.2.1  Nomenklatur sitzungen an gleichem Tag) 55 Technik mit SIB (simultan integrierter Die Strahlentherapie kann man nach verBoost) oder „dose painting“. IMRT schiedensten Parametern unterteilen. Zu (intensitätsmodulierte Radiotherapie) diesen Parametern zählen u.a. die Art der oder VMAT „Volumetric Arc Therapy“ Bestrahlung, der Applikation oder der Zeitkomplexe Fluenz-modulierte Techniken punkt. Um die Techniken und Ergebnisse von mit unterschiedlicher Dosisintensität in Studien richtig beurteilen zu können ist eine Subvolumina eines großen Volumens Kenntnis dieser Nomenklatur unabdingbar. z. B. 3 Dosisstufen mit je 1,8/2,0/2,2 Gy pro Fraktion. Dadurch ist eine moderate Hypofraktionierung und Akzelerierung 10.2.2  Strahlung (Formen, für besonders risikobehaftete Gebiete Applikation) mit gleichzeitiger Normofraktionierung für die elektive Bestrahlung regionärer Am häufigsten wird die Teletherapie mit Lymphabflusswege möglich. Photonen im Kopf-Hals-Bereich eingesetzt. 55 Boost (nach Applikation der initialen Hierbei sehr häufig in Kombination mit Strahlentherapie wird die Dosis im einer Chemotherapie. Eine Indikation für Tumorbett erhöht, um eine höhere loko-­ die Partikeltherapie kann im Kopf-Hals-­ regionäre Kontrolle zu erzielen). Sequen 

10

10

265 Radio-Chemo-Therapie

Bestrahlung

Teletherapie

Brachytherapie

Photonen

Partikel

Gammastrahlung (Photonen)

Linearbeschleuniger

Gamma-Strahlen (Kobalt-60)obsolet

Röntgen- bzw. GammaStrahlen

Elektronen

Zyklotron

Protonen

Schwerionen

Neutronen

..      Abb. 10.1  Arten von Strahlung. Die großen Gruppen der Bestrahlung bestehen in der Aufteilung nach Photonen und Partikeln als Wirkmechanismen und

der Tele- und Brachytherapie als Applikationsformen. Rot = Photonen, Grün = Partikel

tiell, wenn der Boost an die Hauptserie angeschlossen wird, konkomitant, wenn die Boost-Fraktion am gleichen Tag nach mindestens 6 Stunden Pause appliziert wird (i.  d.  R. in der zweiten Therapiehälfte (Akzelerierung) und simultan bei SIB-Technik (moderate Akzelerierung).

55 Reparatur (Korrektur von Einzel- und Doppelstrangbrüchen und Basenfehlern in der DNS) 55 Redistribution (die unterbrochenen Zellzyklen werden wiederaufgenommen und fortgesetzt) 55 Reoxygenierung (Sauerstoffwiederanreicherung) 55 Repopulation (Nachwachsen der Zellen und Tumorzellen. Kompensiert einen Teil der Strahlendosis)

Aus der Idee der Homogenisierung und Etablierung gesicherten Standards in der Strahlentherapie der Kopf-Hals Tumore entstanden europäische und internationale Empfehlungen zur Definition der Zielvolumina (Gregoire et  al. 2014, 2018; Lee et  al. 2018; Biau et  al. 2019) und Risikoorgane (Brouwer et al. 2015) was eine weltweite Verbesserung der Therapieergebnisse und deren Vergleichbarkeit ermöglichen soll. 10.2.3  Strahlenbiologie

Die fraktionierte Gabe erfolgt, da so die Verträglichkeit der Bestrahlung besser ist. Dies liegt in typischen Gewebereaktionen begründet, die direkt nach dem Strahleneintritt ablaufen. Sie wurden von Hubert Rodney Withers 1975 beschrieben und werden als die „4 R“ der Strahlentherapie bezeichnet (Withers 1975):

Besonders der Effekt auf die Repopulation (und dessen Steigerung) durch Bestrahlung und/oder Chemotherapie macht sich bei schnell wachsenden Zellen (z.  B.  Haut und Schleimhaut) bemerkbar. Im Kopf-Hals-­ Bereich kann es hierdurch zu einer Verstärkung der Mukositis kommen. Eine Strahlentherapie kann nur wirksam sein, wenn sich die Wirkung im Normalgewebe und im Tumor unterscheiden. In den meisten Tumoren ist es so, dass sie sensibler auf eine Bestrahlung reagieren, als das Normalgewebe. Die Zellzykluszeit ist kleiner und der Anteil sich teilender Zellen ist höher. Dadurch kann man eine Grenzdosis für das Normalgewebe definieren bis zu der ein vertretbarer Schaden auftritt (NTCP – normal tissue complication propability) und mit der

266

V. Lewitzki und M. Flentje

a 100% Wirkungsgrad

TCP-Schwelle ohne Sensitizer

NTCP-Schwelle ohne Sensitizer

0% Dosis Gy Zugewinn

0%

TCP-Schwelle mit Sensitizer Tumor Tumor nach Sensitizer Normalgewebe Normalgewebe nach Sensitizer NTCP-Schwelle mit Sensitizer

0%

10

Linksverschiebung durch Sensitizer

Dosis Gy

Wirkungsgrad

c 100%

Wirkungsgrad

b 100%

Dosis Gy ..      Abb. 10.2 Dosis-Wirkungs-Beziehung zwischen Normal- und Tumorgewebe und Modulation durch Radiosensitizer. Additive Wirkung von Radiosensitizern. Durch ihren Einsatz kommt es zu einer Linksverschiebung der sigmoiden Dosis-Wirkungs-Kurven im Normal- und Tumorgewebe. In Grafik a ist die Ausgangslage ohne Radiosensitizer zu sehen. Von Bedeutung sind die Punkte der wahrscheinlichen Tumorkontrolle (TCP  – tumor control propability), den

es zu erreichen gilt, und der Schädigungsgrenze des Normalgewebes (NTCP – normal tissue complication propability). In Grafik b ist die Linksverschiebung der Dosis-­Wirkungskurven zu sehen. In Grafik c wiederum kann die Verschiebung von TCP und NTCP abgelesen werden. Es wird deutlich, dass es durch die Linksverschiebung zu einem Zugewinn der Dosis-Wirkungs-­ Beziehung unter Erhalt der NTCP gekommen ist (schraffierte Fläche)

ein genügend großer Schaden im Tumorgewebe verursacht wird Tumorkontrolle (TCP – tumor control propability). Die Dosis-Wirkungs-Kurven verlaufen sigmoid. Diesen Effekt kann man durch eine Radio-Chemo-Therapie noch verstärken. Dieser Effekt, der einen Zugewinn im Wirkungsgrad bedeutet ist in . Abb. 10.2 dargestellt.

therapie zu schonenden kritischen Strukturen (z.  B.  Hirnstamm und Rückenmark). Deshalb kommt statt der dreidimensionalen konformalen Strahlentherapie (3-D-CRT) mittlerweile als Therapiestandard die intensitätsmodulierte Strahlentherapie (IMRT) zum Einsatz (Boero et  al. 2016). Bei der IMRT werden Multileaf-Kollimatoren eingesetzt mit denen es möglich ist aus mehreren kleineren und kleinsten Feldern hochkomplexe Bestrahlungsvolumina zu erzeugen. Dadurch werden sogar konkave Bestrahlungsfelder möglich und viele Regionen können geschont werden (z.  B. auch die Speicheldrüsen, was zu einer verringerten Xerostomierate führt) (Nutting et al. 2011). Durch die Komplexität

 

10.2.4  Arten von Bestrahlung

(Formen, Techniken)

Bei der Kopf-Hals-Region handelt es sich um eine anatomisch hochkomplexe Region mit vielen möglichst während der Strahlen-

10

267 Radio-Chemo-Therapie

der computergestützten Planung bedürfen solche Pläne einer Überprüfung in Form einer Phantommessung des erzeugten Plans vor dem therapeutischen Einsatz beim Patienten. Moderne Geräte verfügen über die integrierte Schnittbildtechnik in Form von Cone Beam CTs, die eine weitere Präzisierung der Bestrahlung durch Bildgebung in der Bestrahlungsposition unmittelbar vor Therapiebeginn erlauben. Dadurch kann die Lagerungsunsicherheit weiter verringert werden und der Umfang des bestrahlten gesunden Gewebes weiter reduziert werden (Kim et al. 2019). Eine Weiterentwicklung der bildgeführten Strahlentherapie stellt eine Kombination eines Linearbeschleunigers mit einem Kernspintomographen (MR-Linac) dar. Dies eröffnet die Möglichkeit einer anatomisch hoch auflösenden Bildgebung unter der Therapie und dank Weiterentwicklung der Planungsalgorithmen und Rechner einer quasi bedarfsorientierten Umplanung bei „liegenden“ Patienten im Sinne einer adaptiven Therapie (Heukelom und Fuller 2019; Winkel et al. 2019). Ein zusätzliches Unterscheidungsmerkmal kann der Zeitpunkt der Strahlenapplikation

Simultane RCT (definitiv / adjuvant)

1W

2W

Induktion/Simultane RCT (definitiv Larynxerhalt)

Ind.

Ind.

Simultane RCT/Konsolidierung (definitiv Nasopharynx-Ca St. III/IV)

1W

2W

3W

3W

sein. Hier unterscheidet man neo-adjuvant, definitiv und adjuvant. In der Kombination mit einer Chemotherapie lassen sich hier erweiterte Konzepte definieren. Unter der Radio-Chemo-Therapie (RCT) versteht man definitionsgemäß die kombinierte Anwendung einer systemischen Therapie und einer Bestrahlung. Je nach Applikationszeitpunkt(en) der systemischen Therapie, kann man verschiedene Formen der Radio-Chemo-Therapie differenzieren. Man kann hierbei eine simultane RCT (die häufigste Form) von einer Induktions-RCT und einer simultanen RCT mit Konsolidierungsphase unterscheiden. Der Begriff „definitiv“ bedeutet, dass die RCT das primäre, alleinige Therapieverfahren darstellt. „adjuvant“ hingegen sagt aus, dass sich die RCT an eine meist chirurgische Therapie ergänzend anschließt. In der Vergangenheit wurde der Begriff allerdings auch für eine Chemotherapie im Anschluss an eine Bestrahlungstherapie ohne vorangegangene chirurgische Intervention verwendet. In der . Abb. 10.3 sind die gängigen Varianten der simultanen Radio-Chemo-Therapie mit einer dreiwöchentlichen Applikation von Cisplatin dargestellt.  

4W

5W

6W

7W

1W

2W

3W

4W

4W

5W

6W

7W

5W

6W

7W

Kon.

Kon.

Bestrahlung Medikamentöse Therapie

..      Abb. 10.3  Typen der Radio-Chemo-Therapie. Darstellung der im Kopf-Hals-Bereich gängigen Typen einer Radio-Chemo-Therapie. Zusätzlich zu einer simultanen Radio-Chemo-Therapie (hier am Beispiel

einer 3 wöchentlichen Cisplatin-Gabe), kann, je nach Indikation, eine Chemotherapie vorgeschaltet (=Induktion) oder nachgezogen (=Konsolidierung) werden

268

V. Lewitzki und M. Flentje

10.2.5  Entwicklung der

Radio-Chemo-Therapie

10

Seit Entdeckung der Röntgenstrahlen am 08.11.1895 durch Wilhelm Conrad Röntgen in Würzburg, ihrer ersten therapeutischen Anwendung durch den österreichischen Arzt Leopold Freund 1896 bis zu der ersten Vorstellung der Ergebnisse der S ­ trahlentherapie der bösartigen Tumoren am 19.12.1899 durch Tage Sjögren und Tor Stenbeck vergingen nur wenige Jahre (Berven 1939). Bis zur erfolgreichen Anwendung der Kombination aus Strahlung und Chemotherapie sollte jedoch deutlich mehr Zeit vergehen. Obwohl 5-Fluorouracil (5-FU) bereits 1957 als Chemotherapeutikum hergestellt wurde (Heidelberger 1975), dauerte es bis in die späten 70er-Jahre bis die kombinierte Therapie erstmalig berichtet wurde. 1976 publizierten Jaffe und Kollegen ihre Ergebnisse einer simultanen Radio-­Chemo-­Therapie beim Ewing-Sarkom (Jaffe et al. 1976). Diese simultane Anwendung der beiden Therapieverfahren ermöglichte beeindruckender Weise eine Verdopplung der Heilungsraten. Hierbei stellt sich dann natürlich die Frage wie die Zusammenarbeit zwischen Strahlung und Medikament funktioniert und welche zugrundeliegenden Mechanismen zu additiven oder subtraktiven Effekten führen.

..      Abb. 10.4  Vorgeschlagene Terminologie für die Interaktionen zwischen Wirkstoffen und ionisierender Strahlung. Es werden vier experimentelle Situationen dargestellt (von rechts nach links): Wirkstoff ohne eigene Wirkung; Kombination aus Wirkstoff und

10.2.5.1  Steel und Bentzen zz Konzept von Steel

1977 formulierte Steel sein Konzept der Interaktion chemischer Substanzen mit ionisierender Strahlung und legte damit die Grundlagen für die Radio-Chemo-Therapie (Steel 1979) . Abb. 10.4. Die wissenschaftliche Weiterentwicklung des Konzepts der Wirkungsbeziehung der Strahlen- und Chemotherapie durch Steel und Peckham (Steel und Peckham 1979) führte zu folgenden Annahmen/Postulaten: 55 „Spatial cooperation“: Die Strahlung und die Chemotherapie wirken unabhängig voneinander. Die Strahlung wirkt lokal („in field“) und die Chemotherapie vorwiegend systemisch („outof-field“). –– Unabhängiger Toxizitätseinfluss „toxicity independence“: Sowohl Strahlung als auch Chemotherapeutikum haben unterschiedliche Toxizitätsprofile. Im Idealfall sollte keine oder nur eine unwesentliche Überschneidung der Toxizitäten stattfinden. Dadurch können beide Wirkmodalitäten in therapeutischer Dosierung eingesetzt werden, ohne die schädliche Wirkung auf das Normalgewebe zu erhöhen. 55 „In-field cooperation“: Hierbei kommt es zu einer Interaktion des Chemo 

Strahlung mit definierten Dosen; bekannte Dosis-Wirkung (D/W-Kurve) für einen Wirkstoff ohne fixe Dosis für den zweiten Wirkstoff; und bekannte Dosis-Wirkungs-Kurven für beide Wirkstoffe (Steel 1979)

269 Radio-Chemo-Therapie

therapeutikums mit der Strahlung und in der Folge zu Wechselwirkung im Strahlenfeld (loko-regionär). –– Verstärkung der Tumorantwort („enhancement of tumor response“): die Wirkung ist additiv oder supra-­additiv und geht mit Verstärkung der lokalen oder sogar systemischen Wirkung einher. Ein „echter“ Radiosensitizer sollte keine eigene zytotoxische Wirkung haben. In Realität haben Radiosensitizer meist eine eigene zytotoxische Aktivität. Diese muss im Tumorgewebe im Vergleich zum Normalgewebe überwiegen. –– Schutz des Normalgewebes („protection of normal tissue“): Ein infra-additiver Effekt durch Chemotherapeutika verringert die Strahlenwirkung sowohl auf das Normalgewebe als auch das Tumorgewebe. Ein idealer Wirkstoff würde seine infra-additive Wirkung auf das Normalgewebe beschränken. Trotz einiger getesteter Substanzen wie z. B. Amifostin fand dies bislang keinen Einzug in die klinische Routine (Brizel et al. 2000; Riley et al. 2017). zz Modifikation des „Steel-Konzepts“ nach Bentzen

Ein besseres Verständnisder molekularen Zusammenhänge, sowie teilweise fehlende klinische Relevanz der o.  g. Interaktionen, führten zu einer Weiterentwicklung der Postulate von Steel und Peckham durch Bentzen et al. (2007). 55 „Spatial cooperation“. Sie wurde als Prinzip weitgehend beibehalten. Allerdings hat sie bei Kopf-Hals-Tumoren nur eine sehr begrenzte Bedeutung. Sie tritt z.  B. bei der Therapie des Ewing Sarkoms, der Induktionschemotherapie bei Larynxkarzinomen oder evtl. bei konsolidierender Chemotherapie des Nasopharynxkarzinoms auf. 55 Verstärkung der zytotoxischen Wirkung. Hierunter wird das Prinzip einer

10

verstärkten Tumorzellabtötung durch eine Modulation der DNS-Reparaturmechanismen verstanden (z. B. Quervernetzung durch Cisplatin). Seine maximale Wirkung zeigt sich im jeweils niedrigen Dosisbereich bei der Kombination aus Wirkstoff und Strahlung (Gorodetsky et  al. 1998). Diese Wirkungsbeziehung widerlegt die These einer direkten physikalischen Wechselwirkung beider Bestandteile der Radio-­Chemo-­Therapie zugunsten der Interaktion auf molekularer Ebene. Dies wird zusätzlich u.a. durch die bekannten Kreuzresistenzen gegenüber Strahlung und Cisplatin, sowohl in den Zellkulturen als auch in der klinischen Anwendung, bestätigt. Die modulierende Wirkung von Platin wird ähnlich wie bei Taxol durch die Phosphorylierung von P53 (Damia et  al. 2001) sowie durch Aktivierung regulatorischer Proteinkinasen wie Chk1 erreicht (Zhao und Piwnica-Worms 2001). P53 und Chk1 spielen eine Schlüsselrolle bei der Reparatur von DNS-Schäden. Für 5-FU konnte die radiosensibilisierende Wirkung in transplantierten Tumoren bereits 1958 durch Eingriff in die S-Phase des Zellzyklus und Verhinderung der Tumorzellrepopulation nachgewiesen werden (Heidelberger et al. 1958). Nach Platinderivaten ist 5-FU das am häufigsten eingesetzte Medikament in der Radio-­Chemo-­Therapie der Kopf-Hals-­ Tumore. 55 Biologischer Synergismus. Sie entfaltet ihre Wirkung durch eine gezielte Beeinflussung bestimmter Zellpopulationen oder durch Sensibilisierung radioresistenter, hypoxischer Zellen. Ziel ist es, die Wirkung der Strahlentherapie zu verstärken. Ein typisches Beispiel ist der Einsatz von Mitomycin-C, das routinemäßig angewendet wird und auf hypoxische Tumorzellen radiosensibilisierend wirkt, wobei der genaue Mechanismus bislang unklar ist (Kennedy et  al. 1980). Nimorazol, dass zwar in Däne-

270

V. Lewitzki und M. Flentje

mark, aber nicht in Deutschland als Harari 2000) und fand hierüber Einzug Adjuvans zugelassen ist, entfaltet eine in die klinische Routine bei der Beähnliche Wirkung (Bentzen et al. 2015). strahlung von Kopf-Hals-Karzinomen Die theoretisch postulierte Möglichkeit (Bonner et  al. 2006). 5-FU kann durch einer gefäßvermittelten Verstärkung die Hemmung des Zellzyklus in der der Strahlentherapie durch anti-angioS-phase die Repopulation unterdrücken genetische Wirkstoffe bleibt bis dato auf (Seiwert et al. 2007) . Abb. 10.5. den experimentellen Bereich beschränkt. 55 Schutz des Normalgewebes (RadioDer Einsatz von Erythropoetin unter protektion). Einige Substanzen zeigen der Prämisse einer Verbesserung der Tuzumindest präklinisch in  vivo eine promoroxygenierung zeigte z.  T. negative tektive Wirkung auf Normalgewebe Auswirkungen auf die Tumorkontrolle ohne gleichzeitige die tumorizide Wir(Henke et al. 2003; Machtay et al. 2007). kung der Strahlung zu mindern. So verDies könnte durch evtl. auf Tumorringern sie die Anzahl der akuten und zellen vorhandenen Erythropoietin-­ chronischen Nebenwirkungen. Der Rezeptoren verursacht werden (Bennett Keratinozytenwachstumsfaktor (Fibroet al. 2016). blast Growth Factor 7, FGF-7) Palifer55 Modulation der Zeiteffekte der Strahlenmin (Kepivance®) zeigte widersprüchtherapie. Dieser Bereich umfasst den liche Ergebnisse in Prophylaxe einer Einfluss von Wirkstoffen auf Zell-­ akuten Mukositis. In einer Phase II-­ Reparatur, -Repopulation, -ReoxygenieStudie konnte die erwünschte protektive rung und -Redistribution (vier „R’s“ der Wirkung zunächst nicht belegt werden Strahlentherapie (Withers 1975)). Die (Brizel et al. 2008). In einer weiteren rano.  g. Phänomene sind inhärent für die domisierten Placebo-­kontrollierten Stufraktionierte Bestrahlung und finden die, konnte Palifermin jedoch eine objekentweder zwischen den Therapietive Verminderung der Mukositisrate fraktionen oder nach einer bestimmten ohne Besserung der subjektiven SymptoTherapiezeit statt. Eine EGFR-Blockade matik erzielen (Henke et al. 2011). Aufbeeinflusst die Zellreparatur (Huang und grund seiner Nebenwirkungen hat ein  

10

In-Field Wechselwirkungen

Infra-additiv (Antagonismus)

-

Additiv

Reine Radiosensibilisierung Nimorazol

Supra-additiv (Synergismus)

Reine-Sensibilisierung und synergistische Toxizität Mitomycin in C, Platin, 5-FU, Taxane +

+ +

Loko-regionäre Kontrolle

..      Abb. 10.5  Lokale Wechselwirkungen der Substanzen mit Strahlentherapie (abgeleitet von (Seiwert et al. 2007)). Je nach lokalem Wirkmechanismus können Substanzen die Wirkung der Strahlung verringern

(infra-additiv), sie verstärken ohne selbst zytostatische/ toxische Effekte auszulösen (additiv) oder synergistisch verstärken (supra-additiv)

271 Radio-Chemo-Therapie

10

10.3.1  Therapiesequenzen

Radioprotektor Amifostin trotz positiver Ergebnisse der Phase III Studie keinen Einzug in die Klinik gehalten (Brizel et al. 2000).

Eine simultane Radio-Chemo-Therapie stellt heute bis auf wenige Ausnahmen den Therapiestandard sowohl im Rahmen der kombinierten Therapieverfahren, als 10.3  Kopf-Hals-Karzinom: auch im Sinne der primären (definitiven) Therapiemodalität dar. Eine umfassende Historische Datenlage Meta-­Analyse (Meta-analysis of chemother(MACH-NC) apy in head and neck cancer – MACH-NC) Die Grundlagen der modernen Therapie- lieferte dafür eine hochwertige Evidenz (Pigprinzipien der Radio-Chemo-Therapie non et al. 2009) (. Tab. 10.1). Die . Tab.  10.1 gibt die Ergebnisse wurden in der zweiten Hälfte des 20. Jahrhunderts gelegt. Wie so häufig am Be- der Meta-Analyse von 93 randomisierten ginn einer neuen Therapiemodalität gab es Studien mit über 17.000 eingeschlossenen sehr viele unterschiedliche Bestrahlungs- Patienten wieder. Von Bedeutung ist hiertechniken und eine Vielzahl an Wirkstoffen, bei die Verwendung der Begriffe Induktion, die beim Kopf-Hals-Karzinom eingesetzt simultan und adjuvant. Induktion bedeutet wurden. Zusätzlich wurden in der damali- eine vorangestellte, simultane eine gleichgen Zeit sehr viele unterschiedliche mali- zeitige und adjuvant eine nachgezogene Apgne Erkrankungen des Kopf-Hals-­Bereichs plikation der Chemotherapie. Die Meta-Analyse konnte die größten unter dem Begriff Kopf-Hals-­ Karzinom subsummiert. Daraus resultierten sehr in- Vorteile für eine simultane RCT im Gesamthomogene Studienlagen, die eine Vergleich- kollektiv nachweisen. Kritisch anzumerken barkeit sehr erschwerten. Eine beispiel- ist jedoch, dass das untersuchte Studienhafte Aufarbeitung der Studien zwischen kollektiv zunächst von 1965 bis 1993 reichte 1965 und 2000 lieferte die Meta-­ analysis und später um die Jahre 1994 bis 2000 erof chemotherapy in head and neck cancer weitert wurde. Hierdurch sind in dieser Ana(MACH-NC) (Pignon et  al. 2009; Dau- lyse Neuerungen der strahlentherapeutischen zier et  al. 2019). Im Rahmen dieser Meta-­ Verfahren (z.  B.  IMRT) unterrepräsentiert. Analyse wurden die vorliegenden Studien im Ebenso beginnt die Auswertung der Studien Hinblick auf die Auswirkung der einzelnen bereits vor dem „Radio-Chemo-TherapieTherapiesequenzen, der eingesetzten Wirk- Zeitalter“, das erst Ende der 70er-Jahre bestoffe und der Fraktionierungen analysiert. gann. Weiterhin analysiert und poolt teil 

 

..      Tab. 10.1  Einfluss der Sequenz der Radio-Chemo-Therapie im Vergleich zu alleiniger Strahlentherapie bei Patienten mit Kopf-Hals-Tumoren (modifiziert nach Pignon et al. 2009) Sequenz der Chemotherapie

Hazard Ratio

(95 % CI)

Effekt

Heterogenität

Absoluter Überlebensvorteil in 5 Jahren

Adjuvant

1,06

0,95–1,02

65 Jahre) sind ca. 10 % gebrechlich. In der Population der älteren Bei der Indikationsstellung zur Radio-­ Tumorpatienten sind etwa 50 % gebrechlich Chemo-­Therapie spielt das chronologische und nur 10 % zählen zur Gruppe der fitten. Patientenalter vordergründig eine immer Weiterhin haben das Geschlecht, der sozio-­ größer werdende Rolle. Dies wird auch vor ökonomische Status, das Einkommen oder dem Hintergrund der demographischen auch die Bildung einen Einfluss auf die PräEntwicklung einer immer stärker alternden valenz der Gebrechlichkeit. Gesellschaft in den Industrieländern immer Bei der Indikation für eine Radio-­ bedeutsamer. Neben dem Unterschied zwi- Chemo-­ Therapie im Gegensatz zu einer schen dem chronologischen und dem bio- alleinigen Radiotherapie wird häufig das logischen Alter, besteht zusätzlich das große Lebensalter 70 Jahre als Grenze verwendet. Problem, dass ältere Menschen in klinischen Diese Pauschalierung sollte vor dem HinterStudien konsequent unterrepräsentiert sind. grund des „Frailty-Prinzips“ mit fitten, vul 

282

10

V. Lewitzki und M. Flentje

nerablen und gebrechlichen Patienten kritisch hinterfragt und differenziert behandelt werden (Szturz et al. 2019a). Wie im obigen Text ausgeführt, hat eine Radio-­ Chemo-­ Therapie eine größere Wirksamkeit im Vergleich zu einer alleinigen Radiotherapie. Diesen Therapievorteil sollte man Patienten nicht alleine aufgrund des chronologischen Alters vorenthalten. Zusätzlich ist dieses Alterslimit nicht durch klinische Studiendaten evidenz-basiert belegt. Es ist wahrscheinlich sogar das Gegenteil der Fall. Bei der retrospektiven Analyse von Populationsdaten aus epidemiologischen Registern (Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER), National Cancer Database (NCDB)) wurden bei fast allen Studien Vorteile für die ältere Population beim Einsatz der RCT versus RT festgestellt (Szturz et al. 2019a; Moye et al. 2015; Amini et al. 2016; Ward et al. 2016; Woody et al. 2017; Giacalone et al. 2018; Yoshida et al. 2018; Zandberg et al. 2018; Mohile et al. 2018). Wenn der Patient mehr zur Gruppe der vulnerablen oder gebrechlichen zählt, muss die Therapie differenziert angepasst werden. Dies kann bspw. durch Dosisreduktion oder Verlängerungen der Applikationsdauer erreicht werden (z.  B. statt Cisplatin 100  mg/m2 KOF alle 3 Wochen, Cisplatin 20 mg/m2/d KOF in der ersten und fünften Woche). Ebenso können toxischere Substanzen gegen weniger toxische Substanzen ausgetauscht werden. Eine besondere Bedeutung hat die supportive Therapie bei den gebrechlichen Patienten. Je nach Ergebnis der Assessments kann dies im Rahmen einer palliativen Therapie wichtiger und angebrachter sein als chirurgische, strahlentherapeutische oder medikamentöse Therapiemaßnahmen (Szturz et al. 2019a). Zusammenfassend lässt sich festhalten, dass das chronologische Alter nicht das alleinige Entscheidungskriterium darstellen darf. Vielmehr muss über adäquate Assessment-­Tools die Belastbarkeit des Patienten weiter definiert werden. Bei fitten

älteren Patienten kann eine Radio-Chemo-­ Therapie mit den gleichen Dosierungen wie bei einem jüngeren Patienten möglich sein. Nimmt die Vulnerabilität zu, muss eine Dosisanpassung bis hin zum Therapieverzicht geprüft werden (Ethun et al. 2017). Um die Wissenslücken für diese empfindliche Patientengruppe zu schließen, wurden Empfehlungen zur Auslegung der klinischen Studien in Bezug auf ältere Patienten durch Expertengremien veröffentlicht (Hurria et al. 2014; Hurria et al. 2015). 10.4.6  Organerhaltende Therapie. 10.4.6.1  Larynx und

Hypopharynxkarzinom

Nach einer Phase der unabhängigen Koexistenz beider therapeutischen Verfahren (Strahlentherapie, Chirurgie) in Behandlung der fortgeschrittenen Larynx- und Hypopharynxkarzinome erlaubte die Entwicklung der Chemotherapieprotokolle eine organerhaltende Therapie ohne Abstriche bei den Therapieergebnissen (Wolf et al. 1991). Ein erfolgreicher Einsatz der Induktionschemotherapie bei fortgeschrittenen Hypopharynxkarzinomen bahnte den Weg für die Überprüfung der Konzepts bei Larynxkarzinom (Lefebvre et  al. 1996). Die etablierte Vorgehensweise mit einer Vorselektion durch die Induktionschemotherapie kam in der europäischen randomisierten EORTC 24954 Studie zum Larynxerhalt zum Einsatz. Eine Induktionschemotherapie mit Cisplatin und 5-­Fluorouracil gefolgt durch eine definitive Radiotherapie bei Patienten mit gutem Ansprechen und einer Salvage-­ Operation mit adjuvanter Radiotherapie bei Patienten mit unzureichendem Ansprechen wurde verglichen mit einer alternierenden Chemo- und Radiotherapie mit Abschätzung des Tumor-Ansprechens spätestens nach Applikation von 50 Gy (Lefebvre et al. 2009). Es gab keinen signifikanten Unterschied zwischen den beiden Behandlungsformen im Gesamtüberleben und

283 Radio-Chemo-Therapie

progressionsfreien Überleben unter Larynxerhalt (Henriques De Figueiredo et  al. 2016). Die Hinzunahme eines Taxans zur Kombination aus Platin und 5-­Fluoruracil (TPF) in der Induktionstherapie wurde in der GORTEC 2000–01 Studie untersucht. TPF verbesserte signifikant das Überleben mit Larynx-­Funktionserhalt auf 63,7 % vs. 37,2  % (P  =  0,001) und Larynxerhalt auf 70,3 vs. 46,5 % nach 10 Jahren ohne Unterschied im Gesamtüberleben und lokoregionärer Kontrolle (Janoray et  al. 2016). Die durch die Radiation Therapy Oncology Group und Head and Neck Intergroup aufgelegte RTOG 91-11 Studie verglich eine Induktionschemotherapie mit Platin und 5-Fluorouracil mit einer simultanen Radiochemotherapie mit Cisplatin mit einer alleinigen Strahlentherapie bei Patienten mit fortgeschrittenem Larynxkarzinom (Forastiere et  al. 2003). Zwischen den beiden Armen bestand kein statistisch signifikanter Unterschied im Gesamtüberleben. Im Hinblick auf den Larynxerhalt im Induktionsarm und im Arm mit simultaner Radiochemotherapie mit entsprechend 67,5  % (95  % CI: 60,4–74,6  %) und 81,7  % (95  % CI: 75,9–87,6 %) waren nach 10 Jahren die Ergebnisse signifikant besser als im Arm mit alleiniger Bestrahlung mit 63,8 % (95 %CI: 56,5–71,1  %) (Forastiere et  al. 2013). Hierdurch blieb die simultane Radiochemotherapie, zumindest im nordamerikanischen Raum, als Standardtherapie für Larynxerhalt erhalten. Der Zusatz von Cetuximab wurde in zwei Phase 2 randomisierten Studien untersucht. Die französische GORTEC (TREMPLIN) Studie untersuchte die Rolle von Cetuximab in Kombination mit Strahlentherapie nach Induktionstherapie mit TPF.  Es konnte keine Verbesserung des Larynxerhalts erreicht werden (Lefebvre et  al. 2013). Die DeLOS-II Studie lieferte gleiche Ergebnisse sowie einen Hinweis auf eine höhere Toxizität des TPF-Schema im untersuchten Kollektiv mit 4 therapiebezogenen Todesfällen. Nach Verzicht auf 5-­Flurouracil im

10

Induktionsschema wurden keine weiteren Therapiebedingten Todesfälle in der Studie registriert (Dietz et al. 2018). Um eine Antwort auf die Frage der besten organerhaltenden Therapie für die Patienten mit fortgeschrittenen Hypopharynxkarzinomen zu liefern wird aktuell die noch rekrutierende GORTEC 2014-­03-­SALTORL-­Studie (NCT03340896) durchgeführt (Argiris und Lefebvre 2019). 10.4.6.2  Nasenkarzinom

Aufgrund seiner geringen Inzidenz ist die Therapie des Plattenepithelkarzinoms der Nase bzw. des Vestibulum Nasi nicht durch randomisierte Studien validiert. Traditionell steht eine operative Therapie mit risikoadaptierter adjuvanter Behandlung im Vordergrund. Anschließend erfolgt eine plastische Deckung oder Epithetik. Diese Vorgehensweise wird z.  B. durch die Daten der nationalen Dänischen Studie gestützt (Agger et  al. 2009). Sowohl diese Studie, als auch die Analyse des SEER-Registers bestätigen die Wichtigkeit der Therapie der elektiven Lymphabflusswege (Ahn et  al. 2016). Die Anwendung der modernen Therapietechniken erlaubt heutzutage vergleichbar gute onkologische Ergebnisse mit Organerhalt mit IMRT (Mukai et  al. 2017; Mimica et  al. 2019) oder Brachytherapie (Lipman et al. 2015; Bacorro et al. 2017; Tagliaferri et al. 2019). 10.5  Seltene Entitäten 10.5.1  Speicheldrüsenkarzinome

In der Therapie der Speicheldrüsenkarzinome konnten optimistischen Daten aus kleinen klinischen Serien oder Phase II-­Studien (Haddad et  al. 2006; Tanvetyanon et  al. 2009; Samant et  al. 2012; Hitre et  al. 2013) in größeren Serien nur eher ernüchternde Ergebnisse erzielt werden (Gebhardt et al. 2017, 2018; Mifsud et al. 2016) und deren Autoren empfehlen eine simul-

284

V. Lewitzki und M. Flentje

tane Chemotherapie nur im Rahmen der klinischen Studien. Allerdings spielt die Histologie der Speicheldrüsenkarzinome eine Rolle, sodass für die seltene Entität der Plattenepithelkarzinome der Speicheldrüsen eine Wirksamkeit der Chemotherapie insbesondere für die fortgeschrittene Stadien durchaus gegeben sein kann (Cheraghlou et al. 2019).

10

einen dauerhaften Überlebensvorteil ohne Steigerung der Spättoxizität (Li et al. 2019). Eine neo-adjuvante Chemotherapie oder eine Akzelerierung der simultanen Radio-­ Chemo-­Therapie zeigten sich nicht vorteilhaft in randomisiertem Vergleich mit der Standardtherapie analog Intergroup study 0099 (Lee et al. 2015). Eine Erweiterung dieses Therapiekonzeptes stellt die Induktionstherapie dar. Neben der Radio-Chemo-Therapie werden hier Gemcitabin und Cisplatin in der Induktion eingesetzt. 10.5.2  Naso-Pharynx-Karzinom Eine Induktionschemotherapie kann aber auch zu einer Verschlechterung der Prognose Eine primäre simultane Radio-Chemo-­ durch Verzögerung der definitiven Radio-CheTherapie in IMRT-Technik stellt aktu- mo-Therapie oder akzelerierte Repopulation ell die Therapie der Wahl eines Naso- der Tumorzellen führen, wenn das Intervall Pharynx-­ Karzinoms dar. Zurzeit gibt es zwischen Abschluss der Induktionstherapie keine nationale S3-Leitlinie zur Therapie und Beginn der Bestrahlungstherapie größer des Naso-Pharynx-Karzinoms. Die NCCN-­ als 30 Tage ist (Peng et al. 2019). Guideline empfiehlt die Therapie, die im In einer großen multi-zentrischen Studie Rahmen der Intergroup Study 0099 etabliert konnte eine Induktionschemotherapie aus wurde. Diese besteht aus drei Zyklen hoch- Gemcitabin und Cisplatin konnte sowohl dosiertem Cisplatin (100  mg/m2) simultan das progressionsfreie als auch das Gesamtzur normo-fraktionierter Strahlentherapie überleben gegenüber einer RCT mit Cismit anschließend weiteren drei Zyklen platin 100  mg/m2 KOF alle drei Wochen konsolidierender Chemotherapie mit Cis- signifikant steigern (Gesamtüberleben nach platin/5-Fluorouracil (Al-Sarraf et al. 1998). 3 Jahren 94,6  % versus 90,3  %), wobei die Für die Patienten, die z. B. aufgrund der ein- lokoregionäre Kontrolle unverändert blieb geschränkten Nierenfunktion keine Chemo- (Zhang et al. 2019). Der signifikante Untertherapie mit Cisplatin erhalten können, wird schied im progressionsfreien Überleben eine simultane Radio-Chemo-­Therapie mit ging auf eine verbesserte Kontrolle der Konsolidierung mit Carboplatin + 5-FU Fernmetastasierung zurück. Als Induktion empfohlen (Dechaphunkul et al. 2011). wurde hier 1 g/m2 KOF Gemcitabin an Tag Eine Meta-Analyse konnte den Stellen- 1 und 8 und 80 mg/m2 KOF Cisplatin an Tag wert der simultanen Radio-­Chemo-­Therapie 1 für drei Zyklen und einer anschließenden eindrucksvoll bestätigen, allerdings ohne RCT mit Cisplatin 100  mg/m2 KOF alle klaren Vorteil für die konsolidierende drei Wochen. Die Therapieeskalation ging Chemotherapie zu finden (Blanchard et  al. mit einer deutlichen Zunahme der CTCAE 2015). Eine Entscheidungshilfe bezüglich Grad 3 und 4 Nebenwirkungen im Verder konsolidierenden Therapie könnte eine gleich zur Standardtherapie einher (75,7  % prä- und posttherapeutische Bestimmung versus 55,7 %). Bei dieser Studie ist kritisch des onkologischen Titers von Epstein-Barr anzumerken, dass die Daten im endemiVirus sein, obwohl diese Fragestellung noch schen und jungen Kollektiv erhoben wurden nicht im Rahmen der randomisierten Stu- (Durchschnittsalter 46–47 Jahre), sodass dien untersucht wurde (He et al. 2018; Leung die Ergebnisse kaum in den europäischen et al. 2014). Auch im Frühstadium II bringt Raum übertragen werden können. In einer eine simultane Radio-Chemo-­ Therapie multizentrischen englischen Analyse der

285 Radio-Chemo-Therapie

10

Therapieergebnisse konnte keine therapeutische Strategie einen eindeutigen Vorteil zeigen insbesondere im Vergleich zwischen Zentren die eine Induktionschemotherapie und den Zentren, die eine adjuvante Chemotherapie nach einer definitiven Radiochemotherapie nutzen (Slevin et al. 2020). Die Ergebnisse erscheinen durchaus vergleichbar mit denen des Studienkollektivs, wobei das Durchschnittsalter der Patientenkohorte um 6–7 Jahre höher ist, allerdings auch Patienten mit Frühstadien eingeschlossen waren.

schließlich elektiver Bestrahlung der Level IB, II, III und VIIa (Monroe et al. 2003; Yin et al. 2015; Banuchi et al. 2016). Da Cisplatin und Etoposid eine Aktivität als Bestandteil der Chemotherapieprotokolle zeigten, liegt eine simultane Anwendung zumindest von Cisplatin nahe. Eine weitere Besonderheit dieser Tumorart stellen spät auftretende loko-regionäre Rezidive dar. Daher wird eine langzeitige Tumornachsorge empfohlen (Ow et al. 2014; Alotaibi et al. 2019; Fiani et al. 2019).

10.5.3  Sino-nasales

Literatur

undifferenziertes Karzinom

Aufgrund seiner Seltenheit lässt diese Entität keine randomisierten Therapievergleiche zu. Sein aggressives Verhalten einerseits und seine Sensitivität gegenüber Strahlenund Chemotherapie legen die sinnvollen Therapieansätze nahe. Eine trimodale Therapie bietet nach Meinung der aktuellen Literaturlage die beste Behandlungsalternative für diese Tumorerkrankung. Eine chirurgische Behandlung scheint nur einen Vorteil gegenüber einer primären RadioChemo-­Therapie zu bieten, wenn sie eine zumindest makroskopisch komplette Tumorresektion erreichen kann (Chen et al. 2008). Cisplatin allein oder in Kombination mit Etoposid hat sich als wirksame Substanz bewährt (Gamez et al. 2017; Kuo et al. 2017; Perri et al. 2019; Tyler et al. 2019; Workman et al. 2019). 10.5.4  Ästhesioneuroblastom

Ästhesioneuroblastome stellen eine seltene Entität dar, sodass keine hochqualitativen Studien existieren können. Die publizierten Therapieserien sprechen für eine multimodale Behandlung mit einer primären operativen Therapie gefolgt von einer adjuvanten Radiatio bzw. Radio-Chemo-­Therapie ein-

Adelstein DJ, Li Y, Adams GL, Wagner H Jr, Kish JA, Ensley JF, Schuller DE, Forastiere AA (2003) An intergroup phase III comparison of standard radiation therapy and two schedules of concurrent chemoradiotherapy in patients with unresectable squamous cell head and neck cancer. J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol 21(1):92–98 Adelstein DJ, Moon J, Hanna E, Giri PG, Mills GM, Wolf GT, Urba SG (2010) Docetaxel, cisplatin, and fluorouracil induction chemotherapy followed by accelerated fractionation/concomitant boost radiation and concurrent cisplatin in patients with advanced squamous cell head and neck cancer: a Southwest Oncology Group phase II trial (S0216). Head Neck 32(2):221–228 Agger A, von Buchwald C, Madsen AR, Yde J, Lesnikova I, Christensen CB, Foghsgaard S, Christensen TB, Hansen HS, Larsen S, Bentzen J, Andersen E, Andersen L, Grau C (2009) Squamous cell carcinoma of the nasal vestibule 1993–2002: a nationwide retrospective study from DAHANCA. Head Neck 31(12):1593–1599 Aguilar-Ponce J, Granados-Garcia M, Villavicencio V, Poitevin-Chacon A, Green D, Duenas-­ Gonzalez A, Herrera-Gomez A, Luna-Ortiz K, Alvarado A, Martinez-Said H, Castillo-Henkel C, Segura-Pacheco B, De la Garza J (2004) Phase II trial of gemcitabine concurrent with radiation for locally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck. Ann Oncol 15(2):301–306 Ahn PH, Mitra N, Alonso-Basanta M, Palmer JN, Adappa ND, O’Malley BW Jr, Rassekh C, Chalian A, Cohen RB, Lin A (2016) Risk of lymph node metastasis and recommendations for elective nodal treatment in squamous cell carcinoma of the nasal cavity and maxillary sinus: a SEER analysis. Acta Oncol 55(9-10):1107–1114

286

10

V. Lewitzki und M. Flentje

Alotaibi HA, Priola SM, Bernat AL, Farrash F (2019) Esthesioneuroblastoma: summary of single-­center experiences with focus on adjuvant therapy and overall survival. Cureus 11(6):e4897 Al-Sarraf M, LeBlanc M, Giri PG, Fu KK, Cooper J, Vuong T, Forastiere AA, Adams G, Sakr WA, Schuller DE, Ensley JF (1998) Chemoradiotherapy versus radiotherapy in patients with advanced nasopharyngeal cancer: phase III randomized Intergroup study 0099. J Clin Oncol 16(4):1310–1317 Amini A, Jones BL, McDermott JD, Serracino HS, Jimeno A, Raben D, Ghosh D, Bowles DW, Karam SD (2016) Survival outcomes with concurrent chemoradiation for elderly patients with locally advanced head and neck cancer according to the National Cancer Data Base. Cancer 2016 May 15;122(10):1533–1543 Ang KK, Zhang Q, Rosenthal DI, Nguyen-Tan PF, Sherman EJ, Weber RS, Galvin JM, Bonner JA, Harris J, El-Naggar AK, Gillison ML, Jordan RC, Konski AA, Thorstad WL, Trotti A, Beitler JJ, Garden AS, Spanos WJ, Yom SS, Axelrod RS (2014) Randomized phase III trial of concurrent accelerated radiation plus cisplatin with or without cetuximab for stage III to IV head and neck carcinoma: RTOG 0522. J Clin Oncol 32(27): 2940–2950 Antonia SJ, Villegas A, Daniel D, Vicente D, Murakami S, Hui R, Kurata T, Chiappori A, Lee KH, de Wit M, Cho BC, Bourhaba M, Quantin X, Tokito T, Mekhail T, Planchard D, Kim YC, Karapetis CS, Hiret S, Ostoros G, Kubota K, Gray JE, Paz-Ares L, de Castro Carpeno J, Faivre-Finn C, Reck M, Vansteenkiste J, Spigel DR, Wadsworth C, Melillo G, Taboada M, Dennis PA, Ozguroglu M (2018) Overall survival with durvalumab after chemoradiotherapy in stage III NSCLC. N Engl J Med 2018;379:2342–2350 Argiris A, Lefebvre JL (2019) Laryngeal preservation strategies in locally advanced laryngeal and hypopharyngeal cancers. Front Oncol 9:419 Baba K, Nomura M, Ohashi S, Hiratsuka T, Nakai Y, Saito T, Kondo Y, Fukuyama K, Kikuchi O, Yamada A, Matsubara J, Hirohashi K, Mitani Y, Mizumoto A, Muto M (2020) Experimental model for the irradiation-mediated abscopal effect and factors influencing this effect. Am J Cancer Res 10(2):440–453 Bacorro W, Escande A, Temam S, Dumas I, Routier E, Gensse MC, Blanchard P, Janot F, Mateus C, Tao Y, Robert C, Deutsch E, Haie-Meder C, Chargari C (2017) Clinical outcomes after interstitial brachytherapy for early-stage nasal squamous cell carcinoma. Brachytherapy 16(5):1021–1027 Banuchi VE, Dooley L, Lee NY, Pfister DG, McBride S, Riaz N, Bilsky MH, Ganly I, Shah JP, Kraus

DH, Morris LG (2016) Patterns of regional and distant metastasis in esthesioneuroblastoma. Laryngoscope 126(7):1556–1561 Beitler JJ, Zhang Q, Fu KK, Trotti A, Spencer SA, Jones CU, Garden AS, Shenouda G, Harris J, Ang KK (2014) Final results of local-regional control and late toxicity of RTOG 9003: a randomized trial of altered fractionation radiation for locally advanced head and neck cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 89(1):13–20 Bennett CL, Lai SY, Sartor O, Georgantopoulos P, Hrushesky WJ, Henke M, Armitage JO (2016) Consensus on the existence of functional erythropoietin receptors on cancer cells. JAMA Oncol 2(1):134–136 Bentzen J, Toustrup K, Eriksen JG, Primdahl H, Andersen LJ, Overgaard J (2015) Locally advanced head and neck cancer treated with accelerated radiotherapy, the hypoxic modifier nimorazole and weekly cisplatin. Results from the DAHANCA 18 phase II study. Acta Oncol 54(7):1001–1007 Bentzen SM, Harari PM, Bernier J (2007) Exploitable mechanisms for combining drugs with radiation: concepts, achievements and future directions. Nat Clin Pract Oncol 4:172 Bernier J, Domenge C, Ozsahin M, Matuszewska K, Lefebvre JL, Greiner RH, Giralt J, Maingon P, Rolland F, Bolla M, Cognetti F, Bourhis J, Kirkpatrick A, van Glabbeke M, R. European Organization for and T. Treatment of Cancer (2004) Postoperative irradiation with or without concomitant chemotherapy for locally advanced head and neck cancer. N Engl J Med 350(19):1945–1952 Berven E (1939) Tage Sjogren: in Memoriam. Acta Radiol 20(3):213–218 Biau J, Lapeyre M, Troussier I, Budach W, Giralt J, Grau C, Kazmierska J, Langendijk JA, Ozsahin M, O’Sullivan B, Bourhis J, Grégoire V (2019) Selection of lymph node target volumes for definitive head and neck radiation therapy: a 2019 update. Radiother Oncol 134:1–9 Birnbaum A, Dipetrillo T, Rathore R, Merriam P, Wanebo H, Thomas A, Puthawala Y, Joyce D, Luppe D, Khurshid H, Follett N, Sio TT-W, Safran H (2014) Cetuximab, paclitaxel, carboplatin, and radiation for head and neck cancer: a survival analysis of a Brown University Oncology Group phase II study. Am J Clin Oncol 37(2):162–166 Blanchard P, Lee A, Marguet S, Leclercq J, Ng WT, Ma J, Chan ATC, Huang P-Y, Benhamou E, Zhu G, Chua DTT, Chen Y, Mai H-Q, Kwong DLW, Cheah SL, Moon J, Tung Y, Chi K-H, Fountzilas G, Zhang L, Hui EP, Lu T-X, Bourhis J, Pignon JP (2015) Chemotherapy and radiotherapy in nasopharyngeal carcinoma: an update of the MACNPC meta-analysis. Lancet Oncol 16(6):645–655

287 Radio-Chemo-Therapie

Boero IJ, Paravati AJ, Xu B, Cohen EE, Mell LK, Le QT, Murphy JD (2016) Importance of radiation oncologist experience among patients with head-­ and-­neck cancer treated with intensity-modulated radiation therapy. J Clin Oncol 34(7):684–690 Bonner JA, Harari PM, Giralt J, Azarnia N, Shin DM, Cohen RB, Jones CU, Sur R, Raben D, Jassem J, Ove R, Kies MS, Baselga J, Youssoufian H, Amellal N, Rowinsky EK, Ang KK (2006) Radiotherapy plus cetuximab for squamous-cell carcinoma of the head and neck. N Engl J Med 354(6):567–578 Bourhis J, Overgaard J, Audry H, Ang KK, Saunders M, Bernier J, Horiot JC, Le Maitre A, Pajak TF, Poulsen MG, O’Sullivan B, Dobrowsky W, Hliniak A, Skladowski K, Hay JH, Pinto LH, Fallai C, Fu KK, Sylvester R, Pignon JP, H. Meta-Analysis of Radiotherapy in Carcinomas of and G. neck Collaborative (2006) Hyperfractionated or accelerated radiotherapy in head and neck cancer: a meta-analysis. Lancet 368(9538):843–854 Bourhis J, Sire C, Graff P, Grégoire V, Maingon P, Calais G, Gery B, Martin L, Alfonsi M, Desprez P, Pignon T, Bardet E, Rives M, Geoffrois L, Daly-Schveitzer N, Sen S, Tuchais C, Dupuis O, Guerif S, Lapeyre M, Favrel V, Hamoir M, Lusinchi A, Temam S, Pinna A, Tao YG, Blanchard P, Aupérin A (2012) Concomitant chemoradiotherapy versus acceleration of radiotherapy with or without concomitant chemotherapy in  locally advanced head and neck carcinoma (GORTEC 99-02): an open-label phase 3 randomised trial. Lancet Oncol 13(2):145–153 Brizel DM, Wasserman TH, Henke M, Strnad V, Rudat V, Monnier A, Eschwege F, Zhang J, Russell L, Oster W, Sauer R (2000) Phase III randomized trial of amifostine as a radioprotector in head and neck cancer. J Clin Oncol 18(19):3339–3345 Brizel DM, Murphy BA, Rosenthal DI, Pandya KJ, Gluck S, Brizel HE, Meredith RF, Berger D, Chen MG, Mendenhall W (2008) Phase II study of palifermin and concurrent chemoradiation in head and neck squamous cell carcinoma. J Clin Oncol 26(15):2489–2496 Brouwer CL, Steenbakkers RJ, Bourhis J, Budach W, Grau C, Gregoire V, van Herk M, Lee A, Maingon P, Nutting C, O’Sullivan B, Porceddu SV, Rosenthal DI, Sijtsema NM, Langendijk JA (2015) CT-based delineation of organs at risk in the head and neck region: DAHANCA, EORTC, GORTEC, HKNPCSG, NCIC CTG, NCRI, NRG Oncology and TROG consensus guidelines. Radiother Oncol 117(1):83–90 Budach V, Stromberger C, Poettgen C, Baumann M, Budach W, Grabenbauer G, Marnitz S, Olze H, Wernecke K-D, Ghadjar P (2015) Hyperfractionated accelerated radiation therapy (HART) of 70.6 Gy with concurrent 5-FU/Mitomycin C is su-

10

perior to HART of 77.6 Gy alone in locally advanced head and neck cancer: long-term results of the ARO 95-06 randomized phase III trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys 91(5):916–924 Burtness B, Haddad RI, Dinis J, Trigo Perez JM, Yokota T, Viana LDS, Romanov I, Vermorken JB, Bourhis J, Tahara M, Segalla JGM, Psyrri A, Vasilevskaya I, Nangia CS, Chaves-Conde M, Wang B, Gibson N, Ehrnrooth E, Harrington K, Cohen EEW (2017) LUX-head and neck 2: randomized, double-blind, placebo-controlled, phase III trial of afatinib as adjuvant therapy after chemoradiation (CRT) in primary unresected, high/intermediate-risk, squamous cell cancer of the head and neck (HNSCC) patients (pts). J Clin Oncol 35(15 Suppl):6001–6001 Byfield JE, Calabro-Jones P, Klisak I, Kulhanian F (1982) Pharmacologic requirements for obtaining sensitization of human tumor cells in vitro to combined 5-Fluorouracil or ftorafur and X rays. Int J Radiat Oncol Biol Phys 8(11):1923–1933 Catimel G, Vermorken JB, Clavel M, de Mulder P, Judson I, Sessa C, Piccart M, Bruntsch U, Verweij J, Wanders J et al (1994) A phase II study of Gemcitabine (LY 188011) in patients with advanced squamous cell carcinoma of the head and neck. EORTC Early Clinical Trials Group. Ann Oncol 5(6):543–547 Chauhan A, Singh H, Sharma T, Manocha KK (2008) Gemcitabine concurrent with radiation therapy for locally advanced head and neck carcinomas. Afr Health Sci 8(3):149–155 Chen AM, Daly ME, El-Sayed I, Garcia J, Lee NY, Bucci MK, Kaplan MJ (2008) Patterns of failure after combined-modality approaches incorporating radiotherapy for sinonasal undifferentiated carcinoma of the head and neck. Int J Radiat Oncol Biol Phys 70(2):338–343 Cheraghlou S, Schettino A, Zogg CK, Otremba MD, Bhatia A, Park HS, Osborn HA, Mehra S, Yarbrough WG, Judson BL (2019) Adjuvant chemotherapy is associated with improved survival for late-stage salivary squamous cell carcinoma. Laryngoscope 129(4):883–889 Cohen EE, Ferris RL, Psyrri A, Haddad R, Tahara M, Bourhis J, Harrington KJ, Chang PM, Lin J, Razaq M, Teixeira MM, Lovey J, Chamois J, Rueda Dominguez A, Hu C, Dvorkin M, De Beukelaer S, Pavlov D, Thurm H, Lee N (2020) Primary results of the phase III JAVELIN head & neck 100 trial: avelumab plus chemoradiotherapy (CRT) followed by avelumab maintenance vs CRT in patients with locally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck (LA SCCHN). Ann Oncol 31:599–628 Damia G, Filiberti L, Vikhanskaya F, Carrassa L, Taya Y, D’Incalci M, Broggini M (2001) Cisplatinum

288

10

V. Lewitzki und M. Flentje

and taxol induce different patterns of p53 phosphorylation. Neoplasia 3(1):10–16 Dauzier E, Lacas B, Blanchard P, Le QT, Simon C, Wolf G, Janot F, Horiuchi M, Tobias JS, Moon J, Simes J, Deshmane V, Mazeron JJ, Mehta S, Zaktonik B, Tamura M, Moyal E, Licitra L, Fortpied C, Haffty BG, Ghi MG, Gregoire V, Harris J, Bourhis J, Aupérin A, Pignon JP (2019) Role of chemotherapy in 5000 patients with head and neck cancer treated by curative surgery: a subgroup analysis of the meta-analysis of chemotherapy in head and neck cancer. Oral Oncol 95:106–114 De Felice F, Vetrone L, Bulzonetti N, Caiazzo R, Marampon F, Musio D, Tombolini V (2019) Hypofractionated radiotherapy combined with cetuximab in vulnerable elderly patients with locally advanced head and neck squamous cell carcinoma. Med Oncol 36(8):68–68 Dechaphunkul T, Pruegsanusak K, Sangthawan D, Sunpaweravong P (2011) Concurrent chemoradiotherapy with carboplatin followed by carboplatin and 5-fluorouracil in locally advanced nasopharyngeal carcinoma. Head Neck Oncol 3:30 Denis F, Garaud P, Bardet E, Alfonsi M, Sire C, Germain T, Bergerot P, Rhein B, Tortochaux J, Calais G (2004) Final results of the 94-01 French Head and Neck Oncology and Radiotherapy Group randomized trial comparing radiotherapy alone with concomitant radiochemotherapy in advanced-stage oropharynx carcinoma. J Clin Oncol 22(1):69–76 Dietz A, Wichmann G, Kuhnt T, Pfreundner L, Hagen R, Scheich M, Kolbl O, Hautmann MG, Strutz J, Schreiber F, Bockmuhl U, Schilling V, Feyer P, de Wit M, Maschmeyer G, Jungehulsing M, Schroeder U, Wollenberg B, Sittel C, Munter M, Lenarz T, Klussmann JP, Guntinas-Lichius O, Rudack C, Eich HT, Foerg T, Preyer S, Westhofen M, Welkoborsky HJ, Esser D, Thurnher D, Remmert S, Sudhoff H, Gorner M, Bunzel J, Budach V, Held S, Knodler M, Lordick F, Wiegand S, Vogel K, Boehm A, Flentje M, Keilholz U (2018) Induction chemotherapy (IC) followed by radiotherapy (RT) versus cetuximab plus IC and RT in advanced laryngeal/hypopharyngeal cancer resectable only by total laryngectomy-final results of the larynx organ preservation trial DeLOS-II.  Ann Oncol 29(10):2105–2114 Dovedi SJ, Adlard AL, Lipowska-Bhalla G, McKenna C, Jones S, Cheadle EJ, Stratford IJ, Poon E, Morrow M, Stewart R, Jones H, Wilkinson RW, Honeychurch J, Illidge TM (2014) Acquired resistance to fractionated radiotherapy can be overcome by concurrent PD-L1 blockade. Cancer Res 74(19):5458–5468 Eisbruch A, Shewach DS, Bradford CR, Littles JF, Teknos TN, Chepeha DB, Marentette LJ, Terrell

JE, Hogikyan ND, Dawson LA, Urba S, Wolf GT, Lawrence TS (2001) Radiation concurrent with gemcitabine for locally advanced head and neck cancer: a phase I trial and intracellular drug incorporation study. J Clin Oncol 19(3):792–799 Enokida T, Uozumi S, Fujisawa T, Ueda Y, Okano S, Tahara M (2017) Gemcitabine monotherapy in patients with heavily treated nasopharyngeal cancer: a case series. Int J Clin Oncol 22(6):1009–1014 Ethun CG, Bilen MA, Jani AB, Maithel SK, Ogan K, Master VA (2017) Frailty and cancer: Implications for oncology surgery, medical oncology, and radiation oncology. CA Cancer J Clin 67(5):362–377 Fiani B, Quadri SA, Cathel A, Farooqui M, Ramachandran A, Siddiqi I, Ghanchi H, Zafar A, Berman BW, Siddiqi J (2019) Esthesioneuroblastoma: a comprehensive review of diagnosis, management, and current treatment options. World Neurosurg 126:194–211 Fietkau R, Hecht M, Hofner B, Lubgan D, Iro H, Gefeller O, Rodel C, Hautmann MG, Kolbl O, Salay A, Rube C, Melchior P, Breinl P, Krings W, Gripp S, Wollenberg B, Keerl R, Schreck U, Siekmeyer B, Grabenbauer GG, Balermpas P (2020) Randomized phase-III-trial of concurrent chemoradiation for locally advanced head and neck cancer comparing dose reduced radiotherapy with paclitaxel/ cisplatin to standard radiotherapy with fluorouracil/cisplatin: the PacCis-trial. Radiother Oncol 144:209–217 Forastiere AA, Goepfert H, Maor M, Pajak TF, Weber R, Morrison W, Glisson B, Trotti A, Ridge JA, Chao C, Peters G, Lee DJ, Leaf A, Ensley J, Cooper J (2003) Concurrent chemotherapy and radiotherapy for organ preservation in advanced laryngeal cancer. N Engl J Med 349(22): 2091–2098 Forastiere AA, Zhang Q, Weber RS, Maor MH, Goepfert H, Pajak TF, Morrison W, Glisson B, Trotti A, Ridge JA, Thorstad W, Wagner H, Ensley JF, Cooper JS (2013) Long-term results of RTOG 91-11: a comparison of three nonsurgical treatment strategies to preserve the larynx in patients with locally advanced larynx cancer. J Clin Oncol 31(7):845–852 Frei E 3rd, Holland JF, Schneiderman MA, Pinkel D, Selkirk G, Freireich EJ, Silver RT, Gold GL, Regelson W (1958) A comparative study of two regimens of combination chemotherapy in acute leukemia. Blood 13(12):1126–1148 Fu KK, Pajak TF, Trotti A, Jones CU, Spencer SA, Phillips TL, Garden AS, Ridge JA, Cooper JS, Ang KK (2000) A Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) phase III randomized study to compare hyperfractionation and two variants of accelerated fractionation to standard fractionation radiotherapy for head and neck squamous cell carcinomas:

289 Radio-Chemo-Therapie

first report of RTOG 9003. Int J Radiat Oncol Biol Phys 48(1):7–16 Gamez ME, Lal D, Halyard MY, Wong WW, Vargas C, Ma D, Ko SJ, Foote RL, Patel SH (2017) Outcomes and patterns of failure for sinonasal undifferentiated carcinoma (SNUC): the Mayo Clinic Experience. Head Neck 39(9):1819–1824 Gebhardt BJ, Ohr JP, Ferris RL, Duvvuri U, Kim S, Johnson JT, Heron DE, Clump DA 2nd (2017) Concurrent Chemoradiotherapy in the Adjuvant Treatment of High-risk Primary Salivary Gland Malignancies. Am J Clin Oncol Gebhardt BJ, Ohr JP, Ferris RL, Duvvuri U, Kim S, Johnson JT, Heron DE, Clump DA 2nd (2018) Concurrent chemoradiotherapy in the adjuvant treatment of high-risk primary salivary gland malignancies. Am J Clin Oncol 2018 41(9):888–893 Gebre-Medhin M, Brun E, Engström P, Cange HH, Hammarstedt-Nordenvall L, Reizenstein J, Nyman J, Abel E, Friesland S, Sjödin H, Carlsson H, Söderkvist K, Thomasson M, Zackrisson B, Nilsson P (2021) ARTSCAN III: a randomized phase III study comparing chemoradiotherapy with cisplatin versus cetuximab in patients with locoregionally advanced head and neck squamous cell cancer. J Clin Oncol 39(1):38–47 Ghi MG, Paccagnella A, Floriani I, Garavaglia D (2011) Concomitant chemoradiation in locally advanced head and neck squamous cell carcinoma: a literature-based meta-analysis on the platinum concomitant chemotherapy. J Clin Oncol 29(15 Suppl):5534–5534 Giacalone NJ, Qureshi MM, Mak KS, Kirke D, Patel SA, Shah BA, Salama AR, Jalisi S, Truong MT (2018) Adjuvant chemoradiation does not improve survival in elderly patients with high-risk resected head and neck cancer. Laryngoscope 128(4): 831–840 Gillison ML, Trotti AM, Harris J, Eisbruch A, Harari PM, Adelstein DJ, Sturgis EM, Burtness B, Ridge JA, Ringash J, Galvin J, Yao M, Koyfman SA, Blakaj DM, Razaq MA, Colevas AD, Beitler JJ, Jones CU, Dunlap NE, Seaward SA, Spencer S, Galloway TJ, Phan J, Dignam JJ, Le QT (2019) Radiotherapy plus cetuximab or cisplatin in human papillomavirus-positive oropharyngeal cancer (NRG Oncology RTOG 1016): a randomised, multicentre, non-inferiority trial. Lancet 393(10166):40–50 Gorodetsky R, Levy-Agababa F, Mou X, Vexler AM (1998) Combination of cisplatin and radiation in cell culture: effect of duration of exposure to drug and timing of irradiation. Int J Cancer 75(4):635–642 Grau C, Agarwal JP, Jabeen K, Khan AR, Abeyakoon S, Hadjieva T, Wahid I, Turkan S, Tatsuzaki H, Dinshaw KA, Overgaard J (2003) Radiotherapy with or without mitomycin c in the treatment of

10

locally advanced head and neck cancer: results of the IAEA multicentre randomised trial. Radiother Oncol 67(1):17–26 Gregoire V, Ang K, Budach W, Grau C, Hamoir M, Langendijk JA, Lee A, Le QT, Maingon P, Nutting C, O’Sullivan B, Porceddu SV, Lengele B (2014) Delineation of the neck node levels for head and neck tumors: a 2013 update. DAHANCA, EORTC, HKNPCSG, NCIC CTG, NCRI, RTOG, TROG consensus guidelines. Radiother Oncol 110(1):172–181 Grégoire V, Evans M, Le Q-T, Bourhis J, Budach V, Chen A, Eisbruch A, Feng M, Giralt J, Gupta T, Hamoir M, Helito JK, Hu C, Hunter K, Johansen J, Kaanders J, Laskar SG, Lee A, Maingon P, Mäkitie A, Micciche F, Nicolai P, O’Sullivan B, Poitevin A, Porceddu S, Składowski K, Tribius S, Waldron J, Wee J, Yao M, Yom SS, Zimmermann F, Grau C (2018) Delineation of the primary tumour Clinical Target Volumes (CTV-P) in laryngeal, hypopharyngeal, oropharyngeal and oral cavity squamous cell carcinoma: AIRO, CACA, DAHANCA, EORTC, GEORCC, GORTEC, HKNPCSG, HNCIG, IAG-KHT, LPRHHT, NCIC CTG, NCRI, NRG Oncology, PHNS, SBRT, SOMERA, SRO, SSHNO, TROG consensus guidelines. Radiother Oncol 126(1):3–24 Grimaldi AM, Simeone E, Giannarelli D, Muto P, Falivene S, Borzillo V, Giugliano FM, Sandomenico F, Petrillo A, Curvietto M, Esposito A, Paone M, Palla M, Palmieri G, Caracò C, Ciliberto G, Mozzillo N, Ascierto PA (2014) Abscopal effects of radiotherapy on advanced melanoma patients who progressed after ipilimumab immunotherapy. OncoImmunology 3(5):e28780 Guigay J, Fayette J, Dillies AF, Sire C, Kerger JN, Tennevet I, Machiels JP, Zanetta S, Pointreau Y, Bozec Le Moal L, Henry S, Schilf A, Bourhis J (2015) Cetuximab, docetaxel, and cisplatin as first-line treatment in patients with recurrent or metastatic head and neck squamous cell carcinoma: a multicenter, phase II GORTEC study. Ann Oncol 26(9): 1941–1947 Gupta T, Kannan S, Ghosh-Laskar S, Agarwal JP (2016) Systematic review and meta-analysis of conventionally fractionated concurrent chemoradiotherapy versus altered fractionation radiotherapy alone in the definitive management of locoregionally advanced head and neck squamous cell carcinoma. Clin Oncol (R Coll Radiol) 28(1):50–61 Haddad RI, Posner MR, Busse PM, Norris CM, Goguen LA, Wirth LJ, Blinder R, Krane JF, Tishler RB (2006) Chemoradiotherapy for adenoid cystic carcinoma: preliminary results of an organ sparing approach. Am J Clin Oncol 29(2):153–157 Haussmann J, Tamaskovics B, Bolke E, Djiepmo-­ Njanang FJ, Kammers K, Corradini S, Hautmann

290

10

V. Lewitzki und M. Flentje

M, Ghadjar P, Maas K, Schuler PJ, Hoffmann TK, Lammering G, Budach W, Matuschek C (2019) Addition of chemotherapy to hyperfractionated radiotherapy in advanced head and neck cancer-a meta-analysis. Strahlenther Onkol 195(12): 1041–1049 He SS, Wang Y, Bao Y, Cai XY, Yang XL, Chen DM, Chen Y, Lu LX (2018) Dynamic changes in plasma Epstein-Barr virus DNA load during treatment have prognostic value in nasopharyngeal carcinoma: a retrospective study. Cancer Med 7(4):1110–1117 Heidelberger C (1975) Fluorinated pyrimidines and their nucleosides. In: Sartorelli AC, Johns DG (Hrsg) Antineoplastic and immunosuppressive agents: part II. Springer Berlin Heidelberg, Berlin/ Heidelberg, S 193–231 Heidelberger C, Griesbach L, Montag BJ, Mooren D, Cruz O, Schnitzer RJ, Grunberg E (1958) Studies on fluorinated pyrimidines. II.  Effects on transplanted tumors. Cancer Res 18(3):305–317 Helfenstein S, Riesterer O, Meier UR, Papachristofilou A, Kasenda B, Pless M, Rothschild SI (2019) 3-weekly or weekly cisplatin concurrently with radiotherapy for patients with squamous cell carcinoma of the head and neck – a multicentre, retrospective analysis. Radiat Oncol 14(1):32 Henke M, Laszig R, Rube C, Schafer U, Haase KD, Schilcher B, Mose S, Beer KT, Burger U, Dougherty C, Frommhold H (2003) Erythropoietin to treat head and neck cancer patients with anaemia undergoing radiotherapy: randomised, double-­ blind, placebo-controlled trial. Lancet 362(9392):1255–1260 Henke M, Alfonsi M, Foa P, Giralt J, Bardet E, Cerezo L, Salzwimmer M, Lizambri R, Emmerson L, Chen MG, Berger D (2011) Palifermin decreases severe oral mucositis of patients undergoing postoperative radiochemotherapy for head and neck cancer: a randomized, placebo-controlled trial. J Clin Oncol 29(20):2815–2820 Henriques De Figueiredo B, Fortpied C, Menis J, Lefebvre JL, Barzan L, de Raucourt D, Geoffrois L, Giurgea L, Hupperets P, Leemans CR, Licitra L, Rolland F, Tesselaar M, Vermorken JB, Grégoire V (2016) Long-term update of the 24954 EORTC phase III trial on larynx preservation. Eur J Cancer 65:109–112 Heukelom J, Fuller CD (2019) Head and neck cancer adaptive radiation therapy (ART): conceptual considerations for the informed clinician. Semin Radiat Oncol 29(3):258–273 Hitre E, Budai B, Takacsi-Nagy Z, Rubovszky G, Toth E, Remenar E, Polgar C, Lang I (2013) Cetuximab and platinum-based chemoradio- or chemotherapy of patients with epidermal growth factor receptor

expressing adenoid cystic carcinoma: a phase II trial. Br J Cancer 109(5):1117–1122 Huang SM, Harari PM (2000) Modulation of radiation response after epidermal growth factor receptor blockade in squamous cell carcinomas: inhibition of damage repair, cell cycle kinetics, and tumor angiogenesis. Clin Cancer Res 6(6):2166–2174 Huguenin P, Beer KT, Allal A, Rufibach K, Friedli C, Davis JB, Pestalozzi B, Schmid S, Thoni A, Ozsahin M, Bernier J, Topfer M, Kann R, Meier UR, Thum P, Bieri S, Notter M, Lombriser N, Glanzmann C (2004) Concomitant cisplatin significantly improves locoregional control in advanced head and neck cancers treated with hyperfractionated radiotherapy. J Clin Oncol 22(23):4665–4673 Hurria A, Dale W, Mooney M, Rowland JH, Ballman KV, Cohen HJ, Muss HB, Schilsky RL, Ferrell B, Extermann M, Schmader KE, Mohile SG (2014) Designing therapeutic clinical trials for older and frail adults with cancer: U13 conference recommendations. J Clin Oncol 32(24):2587–2594 Hurria A, Levit LA, Dale W, Mohile SG, Muss HB, Fehrenbacher L, Magnuson A, Lichtman SM, Bruinooge SS, Soto-Perez-de-Celis E, Tew WP, Postow MA, Cohen HJ (2015) Improving the evidence base for treating older adults with cancer: American Society of Clinical Oncology statement. J Clin Oncol 33(32):3826–3833 Jaffe N, Paed D, Traggis D, Salian S, Cassady JR (1976) Improved outlook for Ewing’s sarcoma with combination chemotherapy (vincristine, actinomycin D and cyclophosphamide) and radiation therapy. Cancer 38(5):1925–1930 Janoray G, Pointreau Y, Garaud P, Chapet S, Alfonsi M, Sire C, Jadaud E, Calais G (2016) Long-term results of a multicenter randomized phase III trial of induction chemotherapy with cisplatin, 5-fluorouracil, +/− docetaxel for larynx preservation. J Natl Cancer Inst 2015 Dec 16;108(4) Kennedy KA, Rockwell S, Sartorelli AC (1980) Preferential activation of mitomycin C to cytotoxic metabolites by hypoxic tumor cells. Cancer Res 40(7):2356–2360 Khadem M, Rossa C, Usmani N, Sloboda RS, Tavakoli M (2018) Robotic-assisted needle steering around anatomical obstacles using notched steerable needles. IEEE J Biomed Health Inform 22(6): 1917–1928 Kim R, Hahn S, Shin J, Ock CY, Kim M, Keam B, Kim TM, Kim DW, Heo DS (2016) The effect of induction chemotherapy using docetaxel, cisplatin, and fluorouracil on survival in  locally advanced head and neck squamous cell carcinoma: a meta-analysis. Cancer Res Treat 48(3):907–916 Kim SH, Oh SA, Yea JW, Park JW (2019) Prospective assessment of inter- or intra-fractional variation

291 Radio-Chemo-Therapie

according to body weight or volume change in patients with head and neck cancer undergoing radiotherapy. PLoS One 14(5):e0216655 Kiyota N, Tahara M, Fujii H, Yamazaki T, Mitani H, Iwae S, Fujimoto Y, Onozawa Y, Hanai N, Ogawa T, Hara H, Monden N, Shimura E, Minami S, Fujii T, Tanaka K, Kodaira T, Mizusawa J, Nakamura K, Hayashi R (2020) Phase II/III trial of post-operative chemoradiotherapy comparing 3-weekly cisplatin with weekly cisplatin in high-­risk patients with squamous cell carcinoma of head and neck (JCOG1008). J Clin Oncol 38:6502–6502 Kovacs G, Martinez-Monge R, Budrukkar A, Guinot JL, Johansson B, Strnad V, Skowronek J, Rovirosa A, Siebert FA, Head G-E, Neck Working G (2017) GEC-ESTRO ACROP recommendations for head & neck brachytherapy in squamous cell carcinomas: 1st update  – improvement by cross sectional imaging based treatment planning and stepping source technology. Radiother Oncol 122(2): 248–254 Kuhnt T, Becker A, Bloching M, Schubert J, Klautke G, Fietkau R, Dunst J (2006) Phase II trial of a simultaneous radiochemotherapy with cisplatinum and paclitaxel in combination with hyperfractionated-­ accelerated radiotherapy in locally advanced head and neck tumors. Med Oncol 23(3):325–333 Kunieda F, Kiyota N, Tahara M, Kodaira T, Hayashi R, Ishikura S, Mizusawa J, Nakamura K, Fukuda H, Fujii M (2014) Randomized phase II/III trial of post-operative chemoradiotherapy comparing 3-weekly cisplatin with weekly cisplatin in high-­ risk patients with squamous cell carcinoma of head and neck: Japan Clinical Oncology Group Study (JCOG1008). Jpn J Clin Oncol 44(8): 770–774 Kuo P, Manes RP, Schwam ZG, Judson BL (2017) Survival outcomes for combined modality therapy for sinonasal undifferentiated carcinoma. Otolaryngol Head Neck Surg 156(1):132–136 Lacas B, Bourhis J, Overgaard J, Zhang Q, Gregoire V, Nankivell M, Zackrisson B, Szutkowski Z, Suwinski R, Poulsen M, O’Sullivan B, Corvo R, Laskar SG, Fallai C, Yamazaki H, Dobrowsky W, Cho KH, Garden AS, Langendijk JA, Viegas CMP, Hay J, Lotayef M, Parmar MKB, Auperin A, van Herpen C, Maingon P, Trotti AM, Grau C, Pignon JP, Blanchard P, M. C. Group (2017) Role of radiotherapy fractionation in head and neck cancers (MARCH): an updated meta-analysis. Lancet Oncol 18(9):1221–1237 Lee AW, Ngan RK, Tung SY, Cheng A, Kwong DL, Lu TX, Chan AT, Chan LL, Yiu H, Ng WT, Wong F, Yuen KT, Yau S, Cheung FY, Chan OS, Choi H, Chappell R (2015) Preliminary results of trial NPC0501 evaluating the therapeutic gain by changing from concurrent-adjuvant to induction-­concurrent

10

chemoradiotherapy, changing from fluorouracil to capecitabine, and changing from conventional to accelerated radiotherapy fractionation in patients with locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma. Cancer 121(8):1328–1338 Lee AW, Ng WT, Pan JJ, Poh SS, Ahn YC, AlHussain H, Corry J, Grau C, Gregoire V, Harrington KJ, Hu CS, Kwong DL, Langendijk JA, Le QT, Lee NY, Lin JC, Lu TX, Mendenhall WM, O’Sullivan B, Ozyar E, Peters LJ, Rosenthal DI, Soong YL, Tao Y, Yom SS, Wee JT (2018) International guideline for the delineation of the clinical target volumes (CTV) for nasopharyngeal carcinoma. Radiother Oncol 126(1):25–36 Lefebvre JL, Chevalier D, Luboinski B, Kirkpatrick A, Collette L, Sahmoud T (1996) Larynx preservation in pyriform sinus cancer: preliminary results of a European Organization for Research and Treatment of Cancer phase III trial. EORTC Head and Neck Cancer Cooperative Group. J Natl Cancer Inst 88(13):890–899 Lefebvre JL, Rolland F, Tesselaar M, Bardet E, Leemans CR, Geoffrois L, Hupperets P, Barzan L, de Raucourt D, Chevalier D, Licitra L, Lunghi F, Stupp R, Lacombe D, Bogaerts J, Horiot JC, Bernier J, Vermorken JB, f. t. E. Head, N. C. C. Group, t. E. R. O. Group (2009) Phase 3 randomized trial on larynx preservation comparing sequential vs alternating chemotherapy and radiotherapy. JNCI J Natl Cancer Inst 101(3):142–152 Lefebvre JL, Pointreau Y, Rolland F, Alfonsi M, Baudoux A, Sire C, de Raucourt D, Malard O, Degardin M, Tuchais C, Blot E, Rives M, Reyt E, Tourani JM, Geoffrois L, Peyrade F, Guichard F, Chevalier D, Babin E, Lang P, Janot F, Calais G, Garaud P, Bardet E (2013) Induction chemotherapy followed by either chemoradiotherapy or bioradiotherapy for larynx preservation: the TREMPLIN randomized phase II study. J Clin Oncol 31(7):853–859 Leung SF, Chan KC, Ma BB, Hui EP, Mo F, Chow KC, Leung L, Chu KW, Zee B, Lo YM, Chan AT (2014) Plasma Epstein-Barr viral DNA load at midpoint of radiotherapy course predicts outcome in advanced-stage nasopharyngeal carcinoma. Ann Oncol 25(6):1204–1208 Li XY, Chen QY, Sun XS, Liu SL, Yan JJ, Guo SS, Liu LT, Xie HJ, Tang QN, Liang YJ, Wen YF, Guo L, Mo HY, Chen MY, Sun Y, Ma J, Tang LQ, Mai HQ (2019) Ten-year outcomes of survival and toxicity for a phase III randomised trial of concurrent chemoradiotherapy versus radiotherapy alone in stage II nasopharyngeal carcinoma. Eur J Cancer 110:24–31 Lipman D, Verhoef LC, Takes RP, Kaanders JH, Janssens GO (2015) Outcome and toxicity profile after brachytherapy for squamous cell carcinoma of the nasal vestibule. Head Neck 37(9):1297–1303

292

10

V. Lewitzki und M. Flentje

Lyhne NM, Primdahl H, Kristensen CA, Andersen E, Johansen J, Andersen LJ, Evensen J, Mortensen HR, Overgaard J (2015) The DAHANCA 6 randomized trial: effect of 6 vs 5 weekly fractions of radiotherapy in patients with glottic squamous cell carcinoma. Radiother Oncol 117(1):91–98 Machtay M, Pajak TF, Suntharalingam M, Shenouda G, Hershock D, Stripp DC, Cmelak AJ, Schulsinger A, Fu KK, G. Radiation Therapy Oncology (2007) Radiotherapy with or without erythropoietin for anemic patients with head and neck cancer: a randomized trial of the Radiation Therapy Oncology Group (RTOG 99-03). Int J Radiat Oncol Biol Phys 69(4):1008–1017 Mazeron JJ, Ardiet JM, Haie-Meder C, Kovacs G, Levendag P, Peiffert D, Polo A, Rovirosa A, Strnad V (2009) GEC-ESTRO recommendations for brachytherapy for head and neck squamous cell carcinomas. Radiother Oncol 91(2):150–156 McBride S, Sherman E, Tsai CJ, Baxi S, Aghalar J, Eng J, Zhi WI, McFarland D, Michel LS, Young R, Lefkowitz R, Spielsinger D, Zhang Z, Flynn J, Dunn L, Ho A, Riaz N, Pfister D, Lee N (2021) Randomized phase II trial of nivolumab with stereotactic body radiotherapy versus nivolumab alone in metastatic head and neck squamous cell carcinoma. J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol 39(1):30–37 Mehanna H, Robinson M, Hartley A, Kong A, Foran B, Fulton-Lieuw T, Dalby M, Mistry P, Sen M, O’Toole L, Al Booz H, Dyker K, Moleron R, Whitaker S, Brennan S, Cook A, Griffin M, Aynsley E, Rolles M, De Winton E, Chan A, Srinivasan D, Nixon I, Grumett J, Leemans CR, Buter J, Henderson J, Harrington K, McConkey C, Gray A, Dunn J (2019) Radiotherapy plus cisplatin or cetuximab in low-risk human papillomavirus-­positive oropharyngeal cancer (De-ESCALaTE HPV): an open-label randomised controlled phase 3 trial. Lancet 393(10166):51–60 Mifsud MJ, Tanvetyanon T, McCaffrey JC, Otto KJ, Padhya TA, Kish J, Trotti AM, Harrison LB, Caudell JJ (2016) Adjuvant radiotherapy versus concurrent chemoradiotherapy for the ­ management of high-risk salivary gland carcinomas. Head Neck 38(11):1628–1633 Mimica X, Yu Y, McGill M, Barker CA, McBride S, Ganly I, Cracchiolo JR, Dunn LA, Katabi N, Sine K, Mah D, Lee A, Lee N, Cohen MA (2019) Organ preservation for patients with anterior mucosal squamous cell carcinoma of the nasal cavity: rhinectomy-free survival in those refusing surgery. Head Neck 41(8):2741–2747 Mohile SG, Dale W, Somerfield MR, Schonberg MA, Boyd CM, Burhenn PS, Canin B, Cohen HJ, Holmes HM, Hopkins JO, Janelsins MC, Khorana AA, Klepin HD, Lichtman SM, Mustian KM, Tew WP, Hurria A (2018) Practical assessment and ma-

nagement of vulnerabilities in older patients receiving chemotherapy: ASCO guideline for geriatric oncology. J Clin Oncol 36(22):2326–2347 Monroe AT, Hinerman RW, Amdur RJ, Morris CG, Mendenhall WM (2003) Radiation therapy for esthesioneuroblastoma: rationale for elective neck irradiation. Head Neck 25(7):529–534 Moye VA, Chandramouleeswaran S, Zhao N, Muss HB, Weissler MC, Hayes DN, Zevallos JP (2015) Elderly patients with squamous cell carcinoma of the head and neck and the benefit of multimodality therapy. Oncologist 20(2):159–165 Mukai Y, Janssen S, Glanzmann C, Holzmann D, Studer G (2017) Local control and intermediate-­ term cosmetic outcome following IMRT for nasal tumors: an update. Strahlenther Onkol 193(4): 295–304 Naomi Kiyota MT, Fujii H, Yamazaki T, Mitani H, Iwae S, Fujimoto Y, Onozawa Y, Hanai N, Ogawa T, Hara H, Monden N, Shimura E, Minami S, Fujii T, Tanaka K, Kodaira T, Mizusawa J, Nakamura K, Hayashi R, Head and Neck Cancer Study Group of Japan Clinical Oncology Group (JCOG-HNCSG) (2020) Phase II/III trial of post-­ operative chemoradiotherapy comparing 3-weekly cisplatin with weekly cisplatin in high-risk patients with squamous cell carcinoma of head and neck (JCOG1008). J Clin Oncol 38:6502 Nguyen-Tan PF, Zhang Q, Ang KK, Weber RS, Rosenthal DI, Soulieres D, Kim H, Silverman C, Raben A, Galloway TJ, Fortin A, Gore E, Westra WH, Chung CH, Jordan RC, Gillison ML, List M, Le Q-T (2014) Randomized phase III trial to test accelerated versus standard fractionation in combination with concurrent cisplatin for head and neck carcinomas in the Radiation Therapy Oncology Group 0129 trial: long-term report of efficacy and toxicity. J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol 32(34):3858–3866 Noronha V, Joshi A, Patil VM, Agarwal J, Ghosh-­ Laskar S, Budrukkar A, Murthy V, Gupta T, D’Cruz AK, Banavali S, Pai PS, Chaturvedi P, Chaukar D, Pande N, Chandrasekharan A, Talreja V, Vallathol DH, Mathrudev V, Manjrekar A, Maske K, Bhelekar AS, Nawale K, Kannan S, Gota V, Bhattacharjee A, Kane S, Juvekar SL, Prabhash K (2018) Once-a-week versus once-­ every-­3-weeks cisplatin chemoradiation for locally advanced head and neck cancer: a phase III randomized noninferiority trial. J Clin Oncol 36(11): 1064–1072 Noronha V, Patil VM, Joshi A, Mahimkar M, Patel U, Pandey MK, Chandrasekharan A, Dsouza H, Bhattacharjee A, Mahajan A, Sabale N, Agarwal JP, Ghosh-Laskar S, Budrukkar A, D’Cruz AK, Chaturvedi P, Pai PS, Chaukar D, Nair S, Thiagarajan S, Banavali S, Prabhash K (2020)

293 Radio-Chemo-Therapie

Nimotuzumab-­cisplatin-radiation versus cisplatin-­ radiation in HPV negative oropharyngeal cancer. Oncotarget 11(4):399–408 Nutting CM, Morden JP, Harrington KJ, Urbano TG, Bhide SA, Clark C, Miles EA, Miah AB, Newbold K, Tanay M, Adab F, Jefferies SJ, Scrase C, Yap BK, A’Hern RP, Sydenham MA, Emson M, Hall E (2011) Parotid-sparing intensity modulated versus conventional radiotherapy in head and neck cancer (PARSPORT): a phase 3 multicentre randomised controlled trial. Lancet Oncol 12(2):127–136 O’Connell MJ, Martenson JA, Wieand HS, Krook JE, Macdonald JS, Haller DG, Mayer RJ, Gunderson LL, Rich TA (1994) Improving adjuvant therapy for rectal cancer by combining protracted-­infusion fluorouracil with radiation therapy after curative surgery. N Engl J Med 331(8):502–507 Ow TJ, Hanna EY, Roberts DB, Levine NB, El-­Naggar AK, Rosenthal DI, DeMonte F, Kupferman ME (2014) Optimization of long-term outcomes for patients with esthesioneuroblastoma. Head Neck 36(4):524–530 Park SY, Kang S, Park JM, An HJ, Oh DH, Kim JI (2019) Development and dosimetric assessment of a patient-specific elastic skin applicator for highdose-rate brachytherapy. Brachytherapy 18(2): 224–232 Peng L, Liu JQ, Xu C, Huang XD, Tang LL, Chen YP, Sun Y, Ma J (2019) The prolonged interval between induction chemotherapy and radiotherapy is associated with poor prognosis in patients with nasopharyngeal carcinoma. Radiat Oncol 14(1):9 Perri F, Della Vittoria Scarpati G, Ionna F, Longo F, Montano M, Muto P, Ravo V, Giuliano M, Caponigro F (2019) Clinical management of localized undifferentiated sinonasal carcinoma: our experience and review of the literature. Anti-Cancer Drugs 30(3):308–312 Pignon JP, le Maitre A, Maillard E, Bourhis J, M.-N. C. Group (2009) Meta-analysis of ­chemotherapy in head and neck cancer (MACH-NC): an update on 93 randomised trials and 17,346 patients. Radiother Oncol 92(1):4–14 Racadot S, Mercier M, Dussart S, Dessard-Diana B, Bensadoun RJ, Martin M, Malaurie E, Favrel V, Housset M, Durdux C, Journel C, Calais G, Huet J, Pillet G, Hennequin C, Haddad E, Diana C, Blaska-Jaulerry B, Henry-Amar M, Géhanno P, Baillet F, Mazeron JJ (2008) Randomized clinical trial of post-operative radiotherapy versus concomitant carboplatin and radiotherapy for head and neck cancers with lymph node involvement. Radiother Oncol 87(2):164–172 Rades D, Seidl D, Janssen S, Bajrovic A, Hakim SG, Wollenberg B, Karner K, Strojan P, Schild SE (2016a) Chemoradiation of locally advanced squamous cell carcinoma of the head-and-neck

10

(LASCCHN): is 20 mg/m(2) cisplatin on five days every four weeks an alternative to 100 mg/m(2) cisplatin every three weeks? Oral Oncol 59:67–72 Rades D, Seidl D, Janssen S, Bajrovic A, Karner K, Strojan P, Schild SE (2016b) Comparison of weekly administration of cisplatin versus three courses of cisplatin 100  mg/m(2) for definitive radiochemotherapy of locally advanced head-­and-­neck cancers. BMC Cancer 16:437 Rewari AN, Haffty BG, Wilson LD, Son YH, Joe JK, Ross DA, Papac RJ, Sasaki CT, Fischer JJ (2006) Postoperative concurrent chemoradiotherapy with mitomycin in advanced squamous cell carcinoma of the head and neck: results from three prospective randomized trials. Cancer J 12(2):123–129 Riley P, Glenny AM, Hua F, Worthington HV (2017) Pharmacological interventions for preventing dry mouth and salivary gland dysfunction following radiotherapy. Cochrane Database Syst Rev 7:Cd012744 Rodriguez CP, Adelstein DJ, Rybicki LA, Savvides P, Saxton JP, Koyfman SA, Greskovich JF, Yao M, Scharpf J, Lavertu P, Wood BG, Burkey BB, Lorenz RR, Rezaee RP, Zender CA, Ives DI (2015) Randomized phase III study of 2 cisplatin-­based chemoradiation regimens in locally advanced head and neck squamous cell carcinoma: Impact of changing disease epidemiology on contemporary trial design. Head Neck 37(11):1583–1589 Rodríguez-Ruiz ME, Vanpouille-Box C, Melero I, Formenti SC, Demaria S (2018) Immunological mechanisms responsible for radiation-induced abscopal effect. Trends Immunol 39(8):644–655 Samant S, van den Brekel MW, Kies MS, Wan J, Robbins KT, Rosenthal DI, Rasch C, Weber RS (2012) Concurrent chemoradiation for adenoid cystic carcinoma of the head and neck. Head Neck 34(9):1263–1268 Seiwert TY, Salama JK, Vokes EE (2007) The concurrent chemoradiation paradigm – general principles. Nat Clin Pract Oncol 4(2):86–100 Sharma A, Mohanti BK, Thakar A, Bahadur S, Bhasker S (2010) Concomitant chemoradiation versus radical radiotherapy in advanced squamous cell carcinoma of oropharynx and nasopharynx using weekly cisplatin: a phase II randomized trial. Ann Oncol 21(11):2272–2277 Siu LL, Waldron JN, Chen BE, Winquist E, Wright JR, Nabid A, Hay JH, Ringash J, Liu G, Johnson A, Shenouda G, Chasen M, Pearce A, Butler JB, Breen S, Chen EX, FitzGerald TJ, Childs TJ, Montenegro A, O’Sullivan B, Parulekar WR (2017) Effect of standard radiotherapy with cisplatin vs accelerated radiotherapy with panitumumab in locoregionally advanced squamous cell head and neck carcinoma: a randomized clinical trial. JAMA Oncol 3(2):220–226

294

10

V. Lewitzki und M. Flentje

Slevin F, Pan S, Mistry H, Sen M, Foran B, Slevin N, Dixon L, Thomson D, Prestwich R (2020) A multicentre uk study of outcomes of nasopharyngeal carcinoma treated with intensity-modulated radiotherapy ± chemotherapy. Clin Oncol 32(4):238–249 Steel GG (1979) Terminology in the description of drug-radiation interactions. Int J Radiat Oncol Biol Phys 5(8):1145–1150 Steel GG, Peckham MJ (1979) Exploitable mechanisms in combined radiotherapy-chemotherapy: the concept of additivity. Int J Radiat Oncol Biol Phys 5(1):85–91 Strojan P, Vermorken JB, Beitler JJ, Saba NF, Haigentz M Jr, Bossi P, Worden FP, Langendijk JA, Eisbruch A, Mendenhall WM, Lee AW, Harrison LB, Bradford CR, Smee R, Silver CE, Rinaldo A, Ferlito A (2016) Cumulative cisplatin dose in concurrent chemoradiotherapy for head and neck cancer: a systematic review. Head Neck 38(Suppl 1):E2151–E2158 Szturz P, Bossi P, Vermorken JB (2019a) Systemic treatment in elderly head and neck cancer patients: recommendations for clinical practice. Curr Opin Otolaryngol Head Neck Surg 27(2):142–150 Szturz P, Cristina V, Herrera Gomez RG, Bourhis J, Simon C, Vermorken JB (2019b) Cisplatin eligibility issues and alternative regimens in locoregionally advanced head and neck cancer: recommendations for clinical practice. Front Oncol 9:464 Szturz P, Wouters K, Kiyota N, Tahara M, Prabhash K, Noronha V, Adelstein D, Van Gestel D, Vermorken JB (2019c) Low-dose vs. high-dose cisplatin: lessons learned from 59 chemoradiotherapy trials in head and neck cancer. Front Oncol 9:86 Tagliaferri L, Fionda B, Bussu F, Parrilla C, Lancellotta V, Deodato F, Cammelli S, Boldrini L, ­Gambacorta MA, Morganti AG, Valentini V, Paludetti G, Peris K, Kovacs G (2019) Interventional radiotherapy (brachytherapy) for squamous cell carcinoma of the nasal vestibule: a multidisciplinary systematic review. Eur J Dermatol 29(4):417–421 Tanvetyanon T, Qin D, Padhya T, McCaffrey J, Zhu W, Boulware D, DeConti R, Trotti A (2009) Outcomes of postoperative concurrent chemoradiotherapy for locally advanced major salivary gland carcinoma. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 135(7):687–692 Tao Y, Auperin A, Sire C, Martin L, Khoury C, Maingon P, Bardet E, Kaminsky MC, Lapeyre M, Chatellier T, Alfonsi M, Pointreau Y, Jadaud E, Gery B, Zawadi A, Tourani JM, Laguerre B, Coutte A, Racadot S, Hasbini A, Malaurie E, Borel C, Meert N, Cornely A, Ollivier N, Casiraghi O, Sun XS, Bourhis J (2018) Improved outcome by adding concurrent chemotherapy to cetuximab and radiotherapy for locally advanced head and neck carcinomas:

results of the GORTEC 2007-01 phase III randomized trial. J Clin Oncol. https://doi.org/10.1200/ JCO.2017.76.2518 Tsan DL, Lin CY, Kang CJ, Huang SF, Fan KH, Liao CT, Chen IH, Lee LY, Wang HM, Chang JT (2012) The comparison between weekly and three-­weekly cisplatin delivered concurrently with radiotherapy for patients with postoperative high-­risk squamous cell carcinoma of the oral cavity. Radiat Oncol 7:215 Tyler MA, Holmes B, Patel ZM (2019) Oncologic management of sinonasal undifferentiated carcinoma. Curr Opin Otolaryngol Head Neck Surg 27(1): 59–66 Uppaluri R, Zolkind P, Lin T, Nussenbaum B, Jackson RS, Rich J, Pipkorn P, Paniello R, Thorstad W, Michel L, Mudianto T, Oppelt PJ, Wildes TM, Dunn GP, Piccirillo JF, Kallogjeri D, Rodig S, Hagemann IS, Chernock R, Adkins D (2017) Neoadjuvant pembrolizumab in surgically resectable, locally advanced HPV negative head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC). J Clin Oncol 35(15 Suppl):6012–6012 Vanderveken OM, Szturz P, Specenier P, Merlano MC, Benasso M, Van Gestel D, Wouters K, Van Laer C, Van den Weyngaert D, Peeters M, Vermorken J (2016) Gemcitabine-based chemoradiation in the treatment of locally advanced head and neck cancer: systematic review of literature and meta-analysis. Oncologist 21(1):59–71 Vermorken JB, Mesia R, Rivera F, Remenar E, Kawecki A, Rottey S, Erfan J, Zabolotnyy D, Kienzer HR, Cupissol D, Peyrade F, Benasso M, Vynnychenko I, De Raucourt D, Bokemeyer C, Schueler A, Amellal N, Hitt R (2008) Platinum-­based chemotherapy plus cetuximab in head and neck cancer. N Engl J Med 359(11):1116–1127 Ward MC, Reddy CA, Adelstein DJ, Koyfman SA (2016) Use of systemic therapy with definitive radiotherapy for elderly patients with head and neck cancer: a National Cancer Data Base analysis. Cancer 122(22):3472–3483 Winkel D, Bol GH, Kroon PS, van Asselen B, Hackett SS, Werensteijn-Honingh AM, Intven MPW, Eppinga WSC, Tijssen RHN, Kerkmeijer LGW, de Boer HCJ, Mook S, Meijer GJ, Hes J, Willemsen-­ Bosman M, de Groot-van Breugel EN, Jurgenliemk-Schulz IM, Raaymakers BW (2019) Adaptive radiotherapy: the Elekta Unity MR-­linac concept. Clin Transl Radiat Oncol 18: 54–59 Withers H (1975) The four R’s of radiotherapy, advances in radiation biology. Academic, New York Wolf GT, Fisher SG, Hong WK, Hillman R, Spaulding M, Laramore GE, Endicott JW, McClatchey K, Henderson WG (1991) Induction chemotherapy

295 Radio-Chemo-Therapie

plus radiation compared with surgery plus radiation in patients with advanced laryngeal cancer. N Engl J Med 324(24):1685–1690 Woody NM, Ward MC, Koyfman SA, Reddy CA, Geiger J, Joshi N, Burkey B, Scharpf J, Lamarre E, Prendes B, Adelstein DJ (2017) Adjuvant chemoradiation after surgical resection in elderly patients with high-risk squamous cell carcinoma of the head and neck: a National Cancer Database analysis. Int J Radiat Oncol Biol Phys 98(4):784–792 Workman AD, Brody RM, Kuan EC, Baranov E, Brooks SG, Alonso-Basanta M, Newman JG, Rassekh CH, Chalian AA, Chiu AG, Weinstein GS, Feldman MD, Adappa ND, O’Malley BW Jr, Palmer JN (2019) Sinonasal undifferentiated carcinoma: a 15-year single institution experience. J Neurol Surg B Skull Base 80(1):88–95 Xiang M, Holsinger FC, Colevas AD, Chen MM, Le QT, Beadle BM (2018) Survival of patients with head and neck cancer treated with definitive radiotherapy and concurrent cisplatin or concurrent cetuximab: a Surveillance, Epidemiology, and End Results-Medicare analysis. Cancer 124(23): 4486–4494 Xiang M, Colevas AD, Holsinger FC, Le QX, Beadle BM (2019) Survival after definitive chemoradiotherapy with concurrent cisplatin or carboplatin for head and neck cancer. J Natl Compr Cancer Netw 17(9):1065–1073 Yin ZZ, Luo JW, Gao L, Yi JL, Huang XD, Qu Y, Wang K, Zhang SP, Xiao JP, Xu GZ, Li YX (2015) Spread patterns of lymph nodes and the value of elective neck irradiation for esthesioneuroblastoma. Radiother Oncol 117(2):328–332 Yoshida EJ, Luu M, David JM, Kim S, Mita A, Scher K, Shiao SL, Tighiouart M, Ho AS, Zumsteg ZS (2018) Postoperative chemoradiotherapy in patients with head and neck cancer aged 70 or older with positive margins or extranodal extension and the influence of nodal classification. Head Neck 40(6):1228–1236 Yu Y, Lee NY (2019) JAVELIN Head and Neck 100: a phase III trial of avelumab and chemoradiation

10

for locally advanced head and neck cancer. Future Oncol 15(7):687–694 Zackrisson B, Kjellen E, Soderstrom K, Brun E, Nyman J, Friesland S, Reizenstein J, Sjodin H, Ekberg L, Loden B, Franzen L, Ask A, Wickart-­Johansson G, Lewin F, Bjork-Eriksson T, Lundin E, Dalianis T, Wennerberg J, Johansson KA, Nilsson P (2015) Mature results from a Swedish comparison study of conventional versus accelerated radiotherapy in head and neck squamous cell carcinoma  – the ARTSCAN trial. Radiother Oncol 117(1):99–105 Zandberg DP, Cullen K, Bentzen SM, Goloubeva OG (2018) Definitive radiation with concurrent cetuximab vs. radiation with or without concurrent cytotoxic chemotherapy in older patients with squamous cell carcinoma of the head and neck: analysis of the SEER-medicare linked database. Oral Oncol 86:132–140 Zhang L, Zhang Y, Huang PY, Xu F, Peng PJ, Guan ZZ (2008) Phase II clinical study of gemcitabine in the treatment of patients with advanced nasopharyngeal carcinoma after the failure of platinum-­based chemotherapy. Cancer Chemother Pharmacol 61(1):33–38 Zhang Y, Chen L, Hu G-Q, Zhang N, Zhu X-D, Yang K-Y, Jin F, Shi M, Chen Y-P, Hu W-H, Cheng Z-B, Wang S-Y, Tian Y, Wang X-C, Sun Y, Li J-G, Li W-F, Li Y-H, Tang L-L, Mao Y-P, Zhou G-Q, Sun R, Liu X, Guo R, Long G-X, Liang S-Q, Li L, Huang J, Long J-H, Zang J, Liu Q-D, Zou L, Su Q-F, Zheng B-M, Xiao Y, Guo Y, Han F, Mo H-Y, Lv J-W, Du X-J, Xu C, Liu N, Li Y-Q, Chua MLK, Xie F-Y, Sun Y, Ma J (2019) Gemcitabine and cisplatin induction chemotherapy in nasopharyngeal carcinoma. N Engl J Med 381(12):1124–1135 Zhao H, Piwnica-Worms H (2001) ATR-mediated checkpoint pathways regulate phosphorylation and activation of human Chk1. Mol Cell Biol 21(13):4129–4139 Zhu JH, Wang J, Wang YG, Li M, Liu XJ, Guo CB (2019) Prospect of robotic assistance for fully automated brachytherapy seed placement into skull base: experimental validation in phantom and cadaver. Radiother Oncol 131:160–165

297

Medikamentöse Tumortherapie des älteren Menschen Barbara Deschler-Baier und Stefan Hartmann Inhaltsverzeichnis 11.1

Einleitung – 298

11.2

Hintergrund – 299

11.3

Therapeutische Optionen – 299

11.3.1

 adiochemotherapie, multimodale Therapie bei lokal R fortgeschrittenen Tumoren – 299 Palliative Systemtherapie – 301

11.3.2

11.4

 eriatrisches Assessment bei Patienten G mit Kopf-Hals Tumoren – 305

11.4.1

T herapiezielfindung und Geriatrisches Assessment: Stand der Forschung – 305 Geriatrisch-supportive Therapie von Patienten mit fortgeschrittenen Kopf-Hals-Tumoren – 309

11.4.2

11.5

Zusammenfassung – 309  nhang: G8 Screeningbogen A (Soubeyran et al. 2014) – 310 Literatur – 311

© Der/die Autor(en), exklusiv lizenziert an Springer-Verlag GmbH, DE, ein Teil von Springer Nature 2022 U. Müller-Richter (Hrsg.), Medikamentöse Tumortherapie von Kopf-Hals-Tumoren, https://doi.org/10.1007/978-3-662-62808-9_11

11

298

B. Deschler-Baier und S. Hartmann

11.1  Einleitung

Während unbestritten ist, dass unsere Gesellschaft an Alter zunimmt, so gibt es hingegen keine einheitliche internationale Definition, ab welchem numerischen Alter ein Mensch „älterer“ oder „alt“ ist. Dies beruht auf der Tatsache, dass gerade ältere Bevölkerungsgruppen äußerst heterogen sind, wobei die Vielfalt vor allem eine Folge des physischen und sozialen Lebensumfelds ist. In den meisten Industrienationen wird dabei ein Alter ab 65 Jahren oder der Eintritt in den beruflichen Ruhestand als „älter“ oder „alt“ verstanden. Weltweit wächst der Anteil der über Sechzigjährigen schneller als jede andere Altersgruppe. In Deutschland zeigen Ergebnisse der Bevölkerungsfortschreibung des statistischen Bundesamtes (7 www.­ destatis), dass die Zahl derer, die älter als 65 Jahre sind, seit 1991 von 12 Millionen auf 17,9 Millionen im Jahr 2018 deutlich gestiegen ist. Die Zahl älterer Menschen und damit auch die Zahl älterer Tumorpatienten wird nach demographischen Berechnungen weiter zunehmen. Das Altern ist dabei ein komplexer Prozess, der auf einer Reihe (patho-)physiologischer Veränderungen basiert und bei Individuen unterschiedlich abläuft. Bei älteren Menschen nehmen nicht nur die Inzidenz von Krebserkrankungen, sondern auch Alters-assoziierte Einschränkungen zu. Hierunter fallen insbesondere geriatrische Syndrome (Stürze, Demenz, Depression, etc.) und Ko-Morbiditäten, also weitere, diagnostisch abgrenzbare Krankheitsbilder, die zusätzlich zu einer Grunderkrankung vorliegen. Häufig resultieren daraus strukturelle und funktionelle Veränderungen, die eine onkologische Therapie beeinflussen können. Insbesondere in der Situation der fortgeschrittenen Tumorerkrankung haben immunonkologische Therapieansätze die Behandlungsoptionen in den letzten Jahren revolutioniert. So sind aktuell drei sog.

„programmed death-1 (PD-1) Inhibitoren“ für die Therapie von Karzinomen im Kopf-­Hals-­Bereich (Pembrolizumab und Nivolumab für Karzinome der Schleimhäute; Cemiplimab für Hautkarzinome) in Deutschland zugelassen. Anfängliche Spekulationen über geringere Effektivität bei Älteren durch eine verminderte Funktion des Immunsystems scheinen sich nicht zu bestätigen (Saba et  al. 2019). Auch wenn bislang keine großen randomisierten Studien explizit für Ältere durchgeführt wurden, so lassen Subgruppen-Analysen die langfristige Sicherheit und Wirksamkeit der neuen Therapiestrategien vermuten (Harrington et al. 2017).

 

11

Die besondere Situation der Krebserkrankungen und ihrer Therapie bei älteren Menschen stellt eine relevante klinisch-wissenschaftliche Herausforderung dar. Bedingt ist das durch: 1. die demographische Entwicklung und die zunehmende Inzidenz maligner Erkrankungen, 2. die Tatsache, dass ältere Menschen immer häufiger einer Therapie zugänglich sind und 3. dass es in den letzten Jahren eine Vielzahl an Neuentwicklungen, insbesondere in der medikamentösen Tumortherapie gegeben hat, die aufgrund ihres günstigen Nebenwirkungsprofils auch bei älteren Menschen häufig gut anwendbar sind. Bei Therapieentscheidungen mit älteren Patienten spielt neben dem individuellen Patientenwunsch das professionelle prä-­ therapeutische Assessment von Belastbarkeit und zu erwartendem Therapieerfolg eine entscheidende Rolle für die Behandlungssteuerung.

299 Medikamentöse Tumortherapie des älteren Menschen

Die besondere Situation älterer Patienten, die einer medikamentösen Tumortherapie des Kopf-Hals-Bereichs bedürfen, wird in diesem Kapitel beleuchtet. 11.2  Hintergrund

Das Risiko eine bösartige Krankheit zu erleiden, ist in den Industrienationen ab dem 65. Lebensjahr gegenüber Jüngeren um das etwa 10-fache erhöht. Dabei sind ungefähr zwei Drittel aller von einer Krebserkrankung Betroffenen zum Zeitpunkt der Erstdiagnose über 65 Jahre alt. In Deutschland beläuft sich die Zahl der an einer bösartigen Neubildung im Kopf-Hals-Bereich Erkrankten bei etwa 12.660 Männern und 4560 Frauen. Das mediane Erkrankungsalter liegt für Männer bei 63 Jahren und für Frauen bei 65 Jahren. Etwa jeder dritte Patient ist dabei nach Angabe der Krebsregisterdaten (7 www.­krebsdaten.­de) älter als 70 Jahre. Ältere Individuen sind hinsichtlich ihrer physiologischen Funktionen und Reserven eine wesentlich heterogenere Gruppe als Patienten in jungen und mittleren Jahren. Das kalendarische Alter ist folglich oftmals eine unzureichende Messgröße für die Einschätzung der individuellen Belastbarkeit. Dies wird insbesondere dann deutlich, wenn physische oder psycho-soziale Reserven derart auf den Prüfstand geraten, wie es im Falle von Tumorerkrankungen oder deren Therapien geschieht. Die geriatrische Onkologie strebt nach einer optimalen, individuellen Versorgung alter und insbesondere vulnerabler Krebspatienten, also derer, deren Reserven sich unter Belastung erschöpfen und bei denen Therapiekonzepte adaptiert werden müssen. Einige Studiengruppen haben sich zum Ziel gesetzt, die Behandlung älterer Krebspatienten zu optimieren und adaptierte Studien- und Therapiekonzepte zu erarbeiten (Hurria 2007).  

11

Der generelle Mangel an repräsentativen Studien-Daten für Tumorpatienten fortgeschrittenen Alters zeigt sich auch bei älteren Kopf-Hals-Tumorpatienten, sodass Rückschlüsse über Sicherheit und Effektivität nur durch Subgruppenanalysen größerer Studien möglich sind. Es ist bekannt, dass insbesondere ältere Kopf-­Hals-­Tumorpatienten stark durch relevante Vor- und Nebenerkrankungen belastet sind (Bigelow et  al. 2020). Eine intensive multimodale Behandlung, wie sie den Leitlinien entsprechend oftmals vorgesehen ist, ist häufig nicht durchführbar. Es ist darüber hinaus bekannt, dass das Patientenalter einen Einfluss auf die Umsetzung leitliniengerechter Therapie hat. Gut nachvollziehbar erscheint in diesem Kontext das Ergebnis der Untersuchungen von Dronkers, dass Abweichungen in der leitliniengerechten Therapie einerseits zu einem signifikant kürzeren Gesamtüberleben der Patienten führen und andererseits ebensolche Abweichungen unter anderem mit Ko-Morbiditäten und dem Alter der Patienten korrelieren (Dronkers et  al. 2015). Darüber hinaus erscheinen Daten von Lop und Kollegen schlüssig, die zeigen, dass das krankheitsspezifische Überleben abnimmt, allerdings erst signifikant ab einem Alter von 80 Jahren (Lop et al. 2020). 11.3  Therapeutische Optionen 11.3.1  Radiochemotherapie,

multimodale Therapie bei lokal fortgeschrittenen Tumoren

Zwei von drei Patienten mit einem Plattenepithelkarzinom der Kopf-Hals-Region zeigen zum Zeitpunkt der Diagnosestellung bereits ein lokal fortgeschrittenes Tumorleiden. Wenngleich die Therapieregime für die verschiedenen Lokalisationen (Mundhöhle, Oropharynx, Larynx) nicht gleich sind, leistet die

300

11

B. Deschler-Baier und S. Hartmann

Radiochemotherapie dennoch in den meisten Fällen einen ­substantiellen Beitrag zur Heilung der Patienten. Bei Mundhöhlenkarzinomen ist die Therapie regelhaft primär operativ, gefolgt  – abhängig vom abschließenden pathohistologischen Befund  – von einer adjuvanten Radio- oder Radiochemotherapie. Bei Oropharyx- und Larynxkarzinomen hat die Radiochemotherapie  – häufig auch primär angewendet  – einen noch größeren Stellenwert. Der Nutzen einer adjuvanten, Platin-basierten Radiochemotherapie bei lokal fortgeschrittenen Tumoren wurde vor einiger Zeit in zwei Phase-III-Studien von Cooper und Bernier beschrieben und stellt seitdem den Standard für Patienten mit lokal fortgeschrittenem Tumorleiden dar (Cooper et al. 2004; Bernier et al. 2004). Obwohl die Dosierungsschemata für Cisplatin im Rahmen der kurativen Therapie weiterhin diskutiert werden (Hochdosis-­ Schema alle drei Wochen vs. wöchentliche Gabe vs. niedrigdosiert in 1. und 5. Woche der Bestrahlung), kann dennoch festgehalten werden, dass Cisplatin die Substanz ist, die am häufigsten eingesetzt wird (Ang et  al. 2012). Verschiedene retrospektive Studien konkludieren, dass die adjuvante oder definitive Radiochemotherapie mit Cisplatin im fortgeschrittenen Lebensalter keinen nennenswerten Zusatznutzen hinsichtlich des Gesamtüberlebens bringt. Exemplarisch zeigt eine Arbeit von Blanchard und Kollegen keinen zusätzlichen Nutzen einer Radiochemotherapie gegenüber einer alleinigen Radiotherapie im Hinblick auf das Gesamtüberleben in der Altersgruppe über 70 Jahren (Blanchard et al. 2011). Einen ähnlichen Effekt beschreiben auch Amini und Kollegen, die keinen signifikanten Effekt auf das Gesamtüberleben der Patienten über 80 Jahren bei Hinzunahme einer Chemotherapie zur Bestrahlung nachweisen konnten (Amini et al. 2016). Insbesondere die Studie von Blanchard sollte allerdings mit Vorsicht interpretiert werden, da hier zwar eine große Gesamtzahl an Patienten analysiert wurde

(16.192), allerdings nur ein kleiner Teil dieser Patienten über 70 Jahre alt war (693, entspricht 4,3  % der Kohorte). Weiterhin muss kritisch angemerkt werden, dass die große Gruppe an Patienten eine erhebliche Heterogenität hinsichtlich der Behandlung aufwies. Einerseits wurden auch Patienten mit einer Induktionschemotherapie eingeschlossen, andererseits stammen die Primärdaten dieser retrospektiven Arbeiten aus klinischen Studien, die zwischen 1965 und 2000 veröffentlicht wurden (also auch vor dem Beginn der intensitätsmodulierten Bestrahlungstherapie, die insgesamt weniger unerwünschte Wirkungen verursacht und der Anwendung von Cisplatin in der Behandlung des Kopf-Hals-­Karzinoms Ende der 1970er-Jahre). Vor dem Hintergrund des ständigen medizinischen Fortschritts und der steigenden Lebenserwartung, lassen sich diese Daten demzufolge mitnichten uneingeschränkt auf die heutige Zeit übertragen. Eine prospektive, randomisierte Studie, die den Nutzen einer adjuvanten oder primären Cisplatin-­ haltigen Radiochemotherapie in Patienten über 70 Jahren untersucht, ist bislang nicht veröffentlicht. Unabhängig von o.  g. Aspekten ist es unstrittig, dass ältere Patienten ein höheres Risiko für akute und Spättoxizitäten einer Platin-haltigen Chemotherapie zeigen (Ahn et  al. 2016; Wen et  al. 2015). In diesem Zusammenhang erwähnenswert ist der Umstand, dass niedrig-dosierte Cisplatin-­ Gaben (z.  B. 40  mg/m2 Körperoberfläche (KOF) wöchentlich) gegenüber hochdosierten Cisplatin-Gaben (100 mg/m2 KOF alle drei Wochen) offenbar mit niedrigeren Raten an Nephrotoxizität vergesellschaftet sind (Helfenstein et  al. 2019). Ein kritischer Aspekt sowohl für Nutzen als auch für Risiko einer Platin-Gabe ist die kumulative Dosis von 200 mg/m2 KOF. Während verschiedene Arbeiten einen Zusammenhang zwischen der Platindosis und dem Gesamtüberleben zeigen, steigt naturgemäß auch die Toxizität der Substanz mit höhe-

301 Medikamentöse Tumortherapie des älteren Menschen

rer Dosis an (Strojan et  al. 2016; Jeremic et  al. 2000; Huguenin et  al. 2004). Es wird daher ­derzeit  – unabhängig vom Alter der Patienten – eine kumulative Dosis von mindestens 200  mg/m2 Cisplatin unter der Bestrahlungstherapie beim HNSCC empfohlen. Die Entscheidung, ob und wenn ja, mit welchem Schema diese Zieldosis im Rahmen einer adjuvanten oder definitiven Radiochemotherapie erreicht werden soll, muss allerdings nicht am chronologischen, sondern am „biologischen Alter“ des Patienten festgemacht werden. Die mitunter gezogene Grenze von 70 Jahren für die Platingabe ist derzeit mit keiner hochwertigen wissenschaftlichen Studie unterlegt und daher kritisch zu beurteilen sowie in jedem Einzelfall zu prüfen. Es ist gemeinhin akzeptiert, dass HPV-­ positive Karzinome besser auf eine Radiochemotherapie ansprechen als HPV-negative. Daher wurden von Mehanna und Kollegen bzw. Gillison und Kollegen zwei große prospektive Studien unternommen, um eine mögliche Deeskalation der Therapie (Cetuximab als Ersatz für Cisplatin) zu testen (Mehanna et  al. 2019; Gillison et  al. 2019). Beide Studien zeigten gleichsam einen Nachteil für die Cetuximab-Gruppe hinsichtlich progressionsfreiem und Gesamtüberleben und unterstreichen, dass es derzeit noch keine sinnvolle Alternative zu Cisplatin für ein gleiches klinisches Outcome gibt. Unabhängig vom HPV-Status zeigte eine retrospektive Arbeit von Bauml und Kollegen, dass Cetuximab kombiniert mit einer Radiotherapie verglichen mit einer Cisplatin-­basierten Radiochemotherapie zu einem signifikant kürzeren Gesamtüberleben der Patienten führt (Bauml et al. 2019). Im Zusammenhang mit älteren Patienten  – und ebenso jüngeren Patienten  – lässt sich daher festhalten, dass der Ersatz von Cisplatin durch Cetuximab im Rahmen einer Radiotherapie zu einem schlechteren Outcome führt und daher nur beim Vorliegen sicherer Kontraindikationen von Cisplatin in Betracht kommen sollte.

11

11.3.2  Palliative Systemtherapie

Etwa die Hälfte der Kopf-Hals-Tumorpatienten entwickelt im Krankheitsverlauf ein Lokalrezidiv oder eine Metastasierung (Cooper et  al. 2004), so dass ein kurativer Therapieansatz nicht gegeben ist. Dies ist der Fall, obwohl wie oben detailliert aufgeführt, deutliche Fortschritte in der multimodalen adjuvanten Therapie verzeichnet werden. Ob von dieser Behandlung tatsächlich vorrangig jüngere, belastbare Patienten profitieren, wie Bonner et al. 2010 berichten, sollte kritisch bei der Lektüre der Studienergebnisse hinterfragt werden. Generell haben Patienten mit fortgeschrittenen, metastasierten Tumoren des Kopf-Hals-Bereichs keine gute Langzeitprognose. Das mediane Gesamtüberleben belief sich in der Vergangenheit auf weniger als ein Jahr und die Rate an 5-Jahres-­Überlebenden lag bei weniger als 5  %. Die Behandlung ist dann folglich primär auf Verlängerung der Lebenszeit und Erhalt der Lebensqualität ausgerichtet (Peyrade et al. 2013). Bereits 2004 untersuchten Argiris und Kollegen Subgruppen von Patienten über 70 Jahren in zwei ECOG-Studien hinsichtlich der Verträglichkeit von Cisplatin-basierten Kombinationstherapien. Nur 13  % der Studienpatienten zählten zu der älteren Kohorte (tatsächlich ist das in den meisten großen Zulassungsstudien der Fall). Während die Ansprechraten nahezu identisch waren, so waren das mediane und das Gesamt-­ Überleben dennoch bei den Älteren schlechter und mit erhöhter Toxizität und Therapie-assoziierter Mortalität (13  % vs. 8  %; p = 0,29) behaftet. Noch länger zurück liegen Untersuchungen von Forastiere und Kollegen, die Cis- oder Carboplatin in Kombination mit 5-FU in randomisierter Form gegen Methotrexat wöchentlich appliziert, verglichen. Während unter Kombinationstherapie die Ansprechraten etwas höher waren, so traten auch häufiger Toxizitäten auf und das Gesamtüberleben war gleich (Forastiere et al. 1992).

302

11

B. Deschler-Baier und S. Hartmann

Seit dem Jahr 2008 galt die Kombination von Cetuximab (einem EGFR-Antikörper) mit Cisplatin und 5-Fluorouracil (5-FU) („EXTREME“-Schema) als Standard für die Erstlinienbehandlung von rekurrenten, bzw. metastasierten Plattenepithelkarzinomen des Kopf-Hals Bereichs. Der Überlebensvorteil durch die Hinzunahme von Cetuximab war signifikant mit 10,1 vs. 7,4 Monaten (Vermorken et al. 2008). Allerdings war diese Therapie in etwa 30–40  % der Patienten aufgrund des fortgeschrittenen Alters oder von Komorbiditäten nicht Protokoll-­ gerecht durchzuführen (Hartmann und Grandis 2016). Insbesondere Cisplatin ist, wie erwähnt nephrotoxisch und häufig nicht einsetzbar (Ahn et  al. 2016). Vor dem Hintergrund fehlender Alters-­ spezifischer klinischer, prospektiver Daten für oder gegen eine bestimmte palliative System-Therapie bei älteren Patienten war es eine Herausforderung, eine optimale RisikoNutzen-Abwägung zu treffen. Die palliative Behandlung von Patienten mit Kopf-Hals-Karzinom ist nun aber durch zwei Zulassungsstudien in letzter Zeit grundlegend verändert worden. zz Erstlinien-Therapie

Zunächst wurden die Ergebnisse der Checkmate 141-Studie im Jahr 2016 publiziert. Nivolumab, ein PD-1-Inhibitor, wurde gegenüber Methotrexat, Docetaxel oder Cetuximab bei Patienten getestet, die innerhalb von sechs Monaten nach der letzten Platin-haltigen Chemotherapie progredient waren oder ein Rezidiv erlitten haben. Hier zeigte sich ein signifikant verlängertes Gesamtüberleben der Nivolumab-­ behandelten Patienten gegenüber den Patienten, die Methotrexat, Docetaxel oder Cetuximab erhielten (7,5 Monate vs. 5,1 Monate, P = 0,01). Neben dem Gesamtüberleben verbesserte sich auch das progressionsfreie Überleben und die Zahl der schwerwiegenden therapieassoziierten Nebenwirkungen war in der Nivolumab-Gruppe geringer (Ferris et  al. 2016).

Dieser Überlebensvorteil sowie das günstigere Nebenwirkungsprofil hatten sich auch in einer weiteren, nachfolgenden Analyse verstetigt (Ferris et al. 2018). Im Zusammenhang mit der Checkmate 141-Studie ist erwähnenswert, dass Nivolumab, je nach vorangegangener Therapie und zeitlichem Verlauf, auch die erste palliative Therapie darstellen kann. Für Patienten, die unter einer primären oder adjuvanten platin-basierten Radiochemotherapie innerhalb von sechs Monaten eine r/m-Situation entwickeln, ist Nivolumab zugelassen. Im Unterschied zu Pembrolizumab (s.u.) ist hier keine Biomarkertestung notwendig. Eine post hoc-Analyse der Checkmate 141-Daten von Saba und Kollegen untersuchte die Auswirkung des Patientenalters auf die Wirksamkeit und das Nebenwirkungsprofil der Immuntherapie (Saba et al. 2019). Es zeigte sich, dass die Vorteile der Immuntherapie in den Altersgruppen über und unter 65 Jahren gleichsam nachweisbar waren. Der cut off wurde bei 65 und nicht bei 70 Jahren gewählt, da die Gruppe der älteren Patienten andernfalls für eine statistische Auswertung zu klein geworden wäre. Im Jahr 2019 wurden die Ergebnisse der KEYNOTE 048-Studie veröffentlicht, die im Rahmen eines prospektiven Designs mit drei Armen den Nutzen einer Immuntherapie (Pembrolizumab) oder einer Kombination aus Immun- und Chemotherapie gegenüber dem etablierten Erstlinienstandard aus Cisplatin, 5-Fluorouracil und Cetuximab (EXTREME-Protokoll) untersuchte (Burtness et  al. 2019). In der unselektierten Gesamtpopulation der untersuchten Patienten zeigte sich, dass sowohl Pembrolizumab mit Chemotherapie als auch Pembrolizumab alleine das Gesamtüberleben im Vergleich zur Standardtherapie (EXTREME-Protokoll) signifikant verlängerte (. Tab.  11.1). Mit der Biomarkeranalyse von PD-L1 auf Tumor- und Immunzellen (combined positive score; CPS) wurde erstmals in einer großen prospektiven Studie ein prädiktiver  

303 Medikamentöse Tumortherapie des älteren Menschen

11

..      Tab. 11.1  Mediane Überlebenszeit in Abhängigkeit vom CPS. Vergleich EXTREME-­Schema mit einer Pembrolizumab-­Monotherapie. Daten der KEYNOTE 048-Studie (Burtness et al. 2019) CPS ≥ 20

CPS ≥ 1

Gesamtkohorte

EXTREME-Schema

10,7 Monate

10,3 Monate

10,7 Monate

Pembrolizumab mono

14,8 Monate

12,3 Monate

11,5 Monate

..      Tab. 11.2  Mediane Überlebenszeit in Abhängigkeit vom CPS. Vergleich EXTREME-­Schema mit einer Pembrolizumab-­Chemotherapie. Daten der KEYNOTE 048-Studie (Burtness et al. 2019) CPS ≥ 20

CPS ≥ 1

Gesamtkohorte

EXTREME-Schema

11,0 Monate

10,4 Monate

10,7 Monate

Pembrolizumab/Cisplatin/5-FU

14,7 Monate

13,6 Monate

13,0 Monate

Marker etabliert, der klinische Konsequenz hat. Während in der unselektierten Patientenkohorte Pembrolizumab alleine bzw. Pembro/Chemo gegenüber dem EXTREME-Schema lediglich nicht unterlegen war, wird der Überlebensvorteil in der Gruppe mit einem CPS >1 bzw. >20 größer (. Tab. 11.2). Auf dieser Grundlage wurde Pembrolizumab als neuer Erstlinienstandard in der palliativen Situation bei PD-L1-positiven Tumoren (CPS>1) zugelassen. Die derzeitige Zulassungssituation stellt es dem Behandler frei, ob er die Pembrolizumab-­Medikation um die Kombination aus Cisplatin und 5-FU erweitert. Die Erweiterung wird vor allem für den CPS-­Bereich von 1–19 empfohlen. Typischerweise wird dies von klinischen Aspekten, wie etwa einem hohen Therapiedruck oder Kontraindikationen gegenüber Platin und 5-FU abhängig gemacht. Bemerkenswerterweise war der Überlebensvorteil für Pembrolizumab bei PD-­ L1-­ positiven Patienten sowohl in der Monotherapie als auch in Kombination mit Cisplatin/5-FU gegenüber dem EXTREME-­ Schema in der Altersgruppe über 65 Jahren durchweg vorhanden. Insofern erfolgte auch die Zulassung ohne Altersbeschränkungen  

und die Hinzunahme einer Chemotherapie wird alleinig von klinischen Gesichtspunkten abhängig gemacht (s.o.). zz Zweitlinien-Therapie

Bezugnehmend auf die Ergebnisse der Checkmate 141-Studie, kommt Nivolumab ohne vorherige Biomarkertestung derzeit regelmäßig in der Zweitlinie palliativ, nach vorangegangener (palliativer) Cisplatin-­ haltiger Therapie zur Anwendung (s.o.). Die KEYNOTE 040-Studie hatte einen ähnlichen Aufbau wie die Checkmate 141-Studie. Hier wurde Pembrolizumab mit Methotrexat, Docetaxel oder Cetuximab als Zweitlinie nach einer Platin-basierten Erstlinientherapie verglichen (Cohen et al. 2019). Auch im Rahmen dieser Studie konnte ein Zugewinn an Gesamtüberleben für die Patienten unter Immuntherapie gezeigt werden (8,4 Monate vs. 6,9 Monate). Da das mediane Gesamtüberleben allerdings deutlich höher lag als bei der Checkmate 141-Studie (hier 5,1 Monate), war der Effekt von Pembrolizumab im Vergleich zu Standardtherapie geringer. Der Unterschied in den Überlebenszahlen der Standardtherapie liegt wahrscheinlich im Studienaufbau bzw. den Einschlusskriterien begründet.

304

11

B. Deschler-Baier und S. Hartmann

Während in der KEYNOTE 040-Studie Patienten ausgeschlossen wurde, die innerhalb von weniger als drei Monaten nach der Platin-­ basierten Therapie ein Rezidiv erlitten haben, war diese Gruppe biologisch besonders aggressiver Tumoren in der Checkmate 141-Studie vertreten. Weiterhin war der Zahl der bereits erfolgten Vortherapien in der Checkmate 141-Studie mit 19,9 % gegen über 1,2 % in der KEYNOTE 40-­Studie deutlich höher. Dennoch ist Pembrolizumab in der Zweitlinie bei Patienten mit einem TPS ≥ 50 % zugelassen. Auch in anderen Tumorentitäten, wie beispielsweise nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinomen, Nierenzellkarzinomen oder Melanomen zeigt sich kein altersabhängiger Effekt der Wirkung der Immuntherapie (Elias et al. 2018) und Therapien werden bis ins hohe Alter verabreicht (Antonia et  al. 2019). Wenngleich die Immunoseneszenz als Merkmal des Alterns die Wirkung einer Immuntherapie vermindern sollte, scheint die größere Mutationslast und damit Neoantigenpräsentation in Tumoren älterer Patienten diesen Effekt abzumildern oder sogar aufzuheben (Chalmers et al. 2017). Erfreulicherweise wurden die aktuelleren Studien von Analysen von „Patient-­ Reported Outcome Measures“ (PROs) begleitet. Prominentes Beispiel für ein PRO ist die Gesundheits-assoziierte Lebensqualität (oder auch health-related Quality of Life, hrQOL genannt). Harrington veröffentlichten 2017 diesbezüglich die Untersuchungen zur o.  g. Checkmate 141-Studie: von den 361 Patienten beantworteten 129 Patienten (93 unter Nivolumab und 36 aus dem „investigator’s choice“ Arm) die Fragebögen zur subjektiv empfundenen Lebensqualität. Hierbei schnitten in allen Funktions- und Symptom-Skalen die immuntherapeutisch behandelten Patienten besser ab als diejenigen unter Standard-­ Mono-­Chemotherapie. Insbesondere konnten die Patienten unter Nivolumab besser

und länger ihre Rollen- und Sozialfunktion erfüllen und litten weniger an Fatigue, Dyspnoe und Appetitverlust. Angesichts des hohen therapeutischen Bedarfs wurde Nivolumab in der Zweitlinie (und auch in der Erstlinie nach vorangegangener, kurativ-­ intendierter platin-haltiger Therapie) rasch zum neuen Standard erklärt (Harrington et al. 2017). Zu ähnlichen Erkenntnissen kommen Johnson und Kollegen (2017), die die Sicherheit immunonkologischer Therapien bei Patienten, die klassischer Weise nicht für die Teilnahme an klinischen Studien in Frage kommen, prüften. So waren in ihren Analysen nicht nur Patienten mit stark eingeschränkter Organfunktion (kardial, hepatisch, renal) sondern auch Patienten im fortgeschrittenen Alter. Patienten mit eingeschränkter kardialer Pumpfunktion erlitten häufiger eine Flüssigkeitsüberladung als Gesunde, wobei nicht klar war, ob es sich dabei ursächlich um das vermehrte Flüssigkeitsangebot oder ein Fortschreiten der Grunderkrankung handelte. Bei drei Dialysepatienten kam es zu keinen nennenswerten immun-assoziierten Nebenwirkungen. Vielfach wurde hingegen ein anhaltendes Ansprechen berichtet. Die Autoren schlussfolgerten, dass auch deutliche Einschränkungen in Organfunktionen nicht maßgeblich für das Zurückhalten der Checkpoint-Inhibitor-Therapie sein sollten, vielmehr sollte der funktionelle Status entscheidend sein. Hinsichtlich des Alters stellten die Autoren heraus, dass  – obwohl nicht explizit als Ausschlusskriterium erwähnt  – Patienten im hohen Alter stark unterrepräsentiert waren. Nichtsdestotrotz ließen sich in deren eigenen Kohorten keine Alters-abhängigen Unterschiede in Ansprechen und Sicherheit zeigen und Patienten bis zum Alter von 95 Jahren wurden erfolgreich behandelt. Systematische, prospektive Studien explizit für Alte und auch geriatrisch vulnerable Patienten stehen in-

305 Medikamentöse Tumortherapie des älteren Menschen

des noch aus. Die Studie der Arbeitsgesellschaft für Internistische Onkologie (AIO) bei Cisplatin-­ungeeigneten, vulnerablen und alten Patienten (KHT 0115 ELDORANDO „A randomized phase II study comparing pembrolizumab with MTX in elder, fraily or cisplatin-­ ineligible patients with Head&Neck cancers“) konnte nach Zulassung von Pembrolizumab für Patienten mit einem Combined Positive Score (CPS) ≥1 nicht ausreichend Patienten rekrutieren und wurde nach Randomsierung von 47 Patienten vorzeitig beendet. Molekular-zielgerichtete Therapien bieten erfahrungsgemäß ein günstiges Nebenwirkungsspektrum und sind im Sinne personalisierter Medizin zukünftig sicher eine vielversprechende Option (z.  B.  HRAS-­ Mutationen, Alterationen des Pi3K/AKT Signalwegs, etc.) (Chai et  al. 2020). Mit Ausnahme von Cetuximab, welches 2006 im Zusammenhang mit einer Bestrahlung bzw. 2008 im Rahmen des Extreme-Schemas in der Erstlinie zur Palliation zugelassen wurde, sind bislang keine weiteren molekular zielgerichteten Medikamente für das Kopf-Hals-Karzinom bis in die klinische Anwendung gelangt. Dies liegt in der großen molekularen Heterogenität dieser Tumoren begründet. Insbesondere bei HPV-­negativen Tumoren, welche in älteren Patientenkohorten vorherrschen, zeigen sich häufig eine Vielzahl unterschiedlicher genetischer Veränderungen. Wenngleich die Überexpression des EGFR seit mehr als 25 Jahren bekannt ist (Grandis und Tweardy 1993), spielen offenbar noch eine Vielzahl weiterer Signalwege eine entscheidende Rolle in der Entstehung und der Progression von Kopf-­Hals-­Karzinomen (Leonard et  al. 2018). Eine einzelne „Driver-Mutation“, wie man sie bspw. von der chronisch-­ myeloischen Leukämie (CML) kennt, ist bei Kopf-Hals-­Karzinomen in der Regel nicht vorhanden.

11

11.4  Geriatrisches Assessment bei

Patienten mit Kopf-Hals Tumoren

11.4.1  Therapiezielfindung und

Geriatrisches Assessment: Stand der Forschung

Die Entscheidung zwischen einer effizienten, aber womöglich nebenwirkungsreichen Antitumortherapie und einer angepassten oder rein supportiven/palliativen Therapie muss von dem Patienten gemeinsam mit dem behandelnden Arzt getroffen werden. Der Patient sollte nach eingehender Aufklärung mittels wissenschaftlich fundierter Informationen in die Lage versetzt werden, ein klares Bild über die therapeutischen Optionen und deren Konsequenzen zu haben – mit zunehmendem Alter verstärkt auch im Hinblick auf Lebensqualität und Erhalt der Unabhängigkeit. Dieses Vorgehen könnte man gleichsam als „personalisierte Medizin“ interpretieren. Während meist darunter molekular maßgeschneiderte Prävention, Diagnose und Therapie verstanden werden, so kann „personalisiert“ auch für die Fokussierung auf individuelle Alters-­ assoziierte Gegebenheiten stehen. Die ärztliche Therapieempfehlung bei multi-­morbiden älteren Menschen ist häufig schwierig. Kein Arzt möchte dem Patienten Therapieoptionen vorenthalten oder aber auch den Betroffenen durch zu toxische oder strapaziöse Behandlungen schaden. Validierte Daten, welche bei der Nutzen-Risiko-Abwägung von Therapien bei älteren Patienten helfen, sind – wie oben ausführlich geschildert – rar, aber es gibt sie. Für den Arzt ist der „klinische Eindruck“ des Patienten maßgeblich für die Empfehlung zur Durchführung oder für das Unterlassen einer Intervention. In der onkologischen Routineversorgung wird dieser

306

11

B. Deschler-Baier und S. Hartmann

„klinische Eindruck“ des individuellen Zustands mithilfe des „Performance Status“ beschrieben und es werden darüber hinaus häufig noch relevante Komorbiditäten (wie z.  B. eingeschränkte Nierenfunktion) berücksichtigt. Zunehmend finden jedoch in den letzten Jahren bestimmte, mit dem Altern assoziierte Faktoren systematisch Berücksichtigung in der Behandlungszuweisung alter Patienten: Hierzu zählt unter anderem die systematische Erfassung geriatrischer Symptome. Das sind etwa Abhängigkeiten in Alltagsverrichtungen, multiple Nebenerkrankungen, Polypharmazie, Einschränkungen in Organfunktionen, Depressionen und auch dementielle Störungen. Als einer der Ersten gaben Balducci und Extermann anhand der Erhebung von geriatrischen Symptomen die Orientierung vom „fitten“, „vulnerablen“ oder „frail“ Patienten Empfehlungen zur Therapieintensität heraus (Balducci und Extermann 2000). Für die Erfassung dieser Aspekte gibt es validierte Instrumente. Eine Reihe von wissenschaftlichen Organisationen (z.  B. die „Internationale Gesellschaft für Geriatrische Onkologie; SIOG“, die „Cancer and Aging Research Group; CARG“ oder auch die „European Organisation of Research and Treatment of Cancer; EORTC Elderly Task Force“) veröffentlichen auf ihren Internetpräsenzen die wichtigsten Instrumente und geben Anweisungen für die Anwendung und Interpretation. So gibt es etwa einen Toxizitätskalkulator (7 www.­mycarg.­o rg) der amerikanischen Organisation CARG, mit dessen Hilfe man nach Angabe weniger klinischer Parameter das Risiko schwerer Thera 

pie-assoziierter Nebenwirkungen unterschiedlicher Chemotherapien objektivieren kann. Die umfassendste Möglichkeit, Alters-­ spezifische Faktoren in ihrer Komplexität zu benennen und zu quantifizieren, stellt eine Untersuchung mittels eines sog. „Comprehensive Geriatric Assessment (CGA)“ dar (Extermann und Hurria 2007). Das CGA ist eine multidisziplinäre Evaluation, bei der vielschichtige Probleme und Einschränkungen des älteren Menschen erfasst, beschrieben und erklärt werden sollen. Mit den Erkenntnissen sollen dann wiederum fokussiert benötigte Hilfestellungen veranlasst werden. Die Internationale Gesellschaft für Geriatrische Onkologie (SIOG) definiert in ihren Richtlinien das geriatrische Assessment als „einen dynamischen Prozess, der die Reserven und Bedürfnisse eines Patienten identifiziert und hilft, einen individualisierten Empfehlungsplan für Therapie und Nachsorge zu erstellen“ (Wildiers et  al. 2014). Die wichtigsten sogenannten geriatrischen Domänen, die in einem geriatrischen Assessment erhoben werden, sind der funktionelle Status, Fatigue, Komorbiditäten, Kognition, die geistige Verfassung, soziale Unterstützung, Nutrition, sowie geriatrische Syndrome (Demenz, Delir, Stürze, Inkontinenz, Osteoporose, Polypharmazie und Sarkopenie). Einzelne Domänen sind sowohl prognostisch und auch prädiktiv hinsichtlich Chemotherapie-­assoziierter Toxizität wirksam (Hurria et  al. 2011 und Deschler et al. 2013). Beispiele häufig eingesetzter Instrumente zur Selbst- oder Fremdeinschätzung liefert . Tab. 11.3  

11

307 Medikamentöse Tumortherapie des älteren Menschen

..      Tab. 11.3  Instrumente zur Selbst- oder Fremdeinschätzung Domäne

Instrument(e)

Erklärung

Funktion

ADL/IADL

Activities of Daily Living (ADL-Barthel Index) und Instrumental Activities of Daily Living ADL- nach dem Hamburger Manual (Lubke et al. 2004): Test mit hoher Reliabilität, anhand dessen schnell und umfassend die Mobilität und Fähigkeiten der Selbstversorgung wahrgenommen werden können. Er zeigt auf, wann und wie ausgeprägt Defizite vorhanden sind. IADL misst darüber hinaus acht komplexe Aktivitäten, die für ein unabhängiges Leben notwendig sind (Lawton und Brody 1969).

Karnofsky Performance Status

Der Karnofsky Index fordert die Zuordnung eines Wertes auf einer linearen Skala zwischen 0 und 100 (uneingeschränkt aktiv). (Karnofsky et al. 1948)

Mobilität

Timed Up and Go Test

Timed Up-and-Go: Ein Test, der Gang und Balance bei älteren Patienten prüft (Podsiadlo und Richardson 1991).

Komorbiditäten

Charlson Index

Eindeutig abgrenzbare zusätzliche klinische Entitäten, die vor und während des klinischen Verlaufs einer Index-Erkrankung auftritt. Der Charlson Comorbidity Index (CCI) findet die größte Anwendung in der Onkologie und hat vielfach seine prognostische Aussagekraft bei Tumorpatienten gezeigt. Dieser Index wurde nun für Kopf-Hals Tumorpatienten adaptiert und enthält 6 prognostisch relevante Items (Alho et al. 2007). Die Daten unterstreichen, dass Komorbiditäten, die nicht Tumor-assoziiert sind, bei SCCHN Pat. von größter Bedeutung hinsichtlich des nicht-tumor-spezifischen Überlebens sind.

Geistige Leistung

Mini Mental State Examination (MMSE):

Ist der am häufigsten angewandte Test, um die kognitive Funktion zu prüfen, sowie Einschränkungen aufzudecken (Cockrell und Folstein 1988).

DemTect

Der DemTect dient wie der Mini-Mental-State-Examination (MMSE) zur frühzeitigen Erfassung kognitiver Einschränkungen.

Emotion

DIA-S

Depression im Alter-Skala (Heidenblut und Zank 2010)

Fatigue

„Fischer-Fragen“

Kurze Erhebung des Ausmaßes an Fatigue (Fischer et al. 2017)

Nutrition

MNA

Mini Nutritional Assessment: Der Test ist in der Lage, den Nutritionsstatus einer älteren Person darzustellen. Auch für diesen Test liegen Untersuchungen hinsichtlich seiner prognostischen Wertigkeit vor. Wichtiger, die Prognose bestimmender Faktor (Orell-Kotikangas et al. 2017). Bedingt durch die Schluckstörungen leidet ein Großteil der Patienten an Kachexie, die die Prognose der Pat. weiter verschlechtert.

NRS

Das Ernährungsrisiko kann zudem in standardisierter Form mit Hilfe des NRS (Nutritional Risk Screening NRS, Kondrup et al. 2003) ermittelt werden. Beurteilung des Risikos für Mangelernährung im Krankenhaus. (Fortsetzung)

308

B. Deschler-Baier und S. Hartmann

..      Tab. 11.3 (Fortsetzung) Domäne

Instrument(e)

Erklärung

Lebensqualität

EORTC QLQ C30

ein aus 30 Fragen bestehender, krebsspezifischer Fragebogen, der für die eigenständige Beantwortung der Fragen durch den Patienten entworfen wurde. Der Bogen ist in fünf funktionelle Skalen und drei Symptom-Skalen eingeteilt. Darüber hinaus beinhaltet er eine „globale Lebensqualitäts-Skala“. Prognostischer Wert einzelner Items (insbesondere Fatigue) (Efficace et al. 2006).

EORTC QLQ-HN43

Validierte Version für Tumorpatienten des Kopf-Hals Bereichs (Singer et al. 2019)

EORTC QLQ-ELD14

Validierte Version für Tumorpatienten ab 70 Jahre (Wheelwright et al. 2013)

zz Müssen alle Patienten über 70 Jahre ein komplettes geriatrisches Assessment erhalten?

11

Nicht jeder ältere onkologische Patient ist gleichzeitig ein geriatrischer Patient. Durch validierte Screening-Instrumente lassen sich inzwischen Risikopatienten identifizieren, die von einer geriatrischen Mitbetreuung profitieren. Ein zweistufiges Vorgehen ist insbesondere in Anbetracht begrenzter Ressourcen im klinischen Alltag weithin empfohlen, so dass nur bei Patienten mit Auffälligkeiten im Screening ein vollständiges Assessment angeschlossen wird (Soubeyran et al. 2014). Als einfaches Screening-Instrument zur Bedarfsfeststellung für ein solches ausführliches Assessment hat sich in der geriatrischen Onkologie der acht simple Fragen umfassende sog. G8 Screening-Fragebogen etabliert, welcher sich durch eine hohe Sensitivität auszeichnet. Im Anhang des Kapitels findet sich der Fragebogen in englischer Fassung, sowie die deutsche Übersetzung. Es wird postuliert, dass die konsequente Durchführung geriatrischer Assessments mit zielgenauer Intervention die Verträglichkeit und therapeutischen Resultate von onkologischen Therapien verbessern, unerwünschte Nebenwirkungen verringern, sowie Lebensqualität und Funktionalität bewahren könnte (Wildiers et  al. 2014). Einzelne wenige geriatrisch-onkologische

Untersuchungen konnten zeigen, dass ein geriatrisches Assessment Einfluss auf ärztliche Empfehlungen hinsichtlich der Therapie-­Intensität und geriatrischer Interventionen haben kann. Es liegen hingegen keine größeren Untersuchungen in randomisierter Form vor, die belegen, dass eine geriatrische Mitbetreuung den klinischen Verlauf des älteren Krebspatienten positiv beeinflussen kann (Caillet et al. 2011). Dies steht im Gegensatz zur geriatrischen nicht-­ onkologischen Patientenklientel, bei der in vielfachen Studien ein Vorteil durch geriatrisches Co-Management nachgewiesen werden konnte. Beispiele für derartige Interventionen stellen z.  B. die gezielte Physiotherapie und Optimierung häuslicher Sicherheitsaspekte bei eingeschränkter physischer Funktion und Sturzneigung dar. Gezieltes geriatrisches Co-Management konnte auf diese Weise Mortalität, Hospitalisierungsraten und funktionellen Abbau verringern (Ellis et  al. 2011). Beispielhaft zeigte eine zielgerichtete, auf einem geriatrischen Assessment basierende Behandlung von stationären urologischen Patienten auf interdisziplinär geleiteten Stationen eine signifikant verkürzte Verweildauer, signifikant verringerte Komplikationsraten sowie die Reduktion von Operations-Verschiebungen aufgrund Verschlechterung des Allgemeinzustandes und die Reduktion von Wiederaufnahmen (Braude et al. 2017).

309 Medikamentöse Tumortherapie des älteren Menschen

11.4.2  Geriatrisch-supportive

Therapie von Patienten mit fortgeschrittenen KopfHals-Tumoren

Aspekte, die häufig bei älteren Kopf-Hals Tumorpatienten zu beobachten sind, sind Schluckstörungen (die entweder krankheits- oder auch therapiebedingt sein können), sowie ein reduzierter Speichelfluss mit seinen weitreichenden klinischen Folgen. Bedingt durch die Schluckstörungen leidet ein Großteil der Patienten an Malnutrition und/oder Kachexie, die die Prognose der Patienten weiter verschlechtert. Eine geriatrische Evaluation und optimale ernährungsmedizinische Betreuung sind hier wesentlich (7 Kap. 12). Schwellungen und/oder Ödeme im Gesicht- oder Halsbereich können mit Schmerzen einhergehen und bedingen eine häufige Stigmatisierung der Patienten. Eine unzureichende psycho-soziale Unterstützung und Einbindung erschwert den Krankheitsverlauf. Hier setzt die psycho-onkologische Betreuung an, deren Bedarf bestenfalls im Rahmen eines ausführlichen geriatrischen Assessments erhoben wird und die integraler Bestandteil einer optimalen Systemtherapie des älteren Patienten sein sollte. Gemeinsame Entscheidungsfindung und frühzeitige geriatrische, supportive, schmerztherapeutische und palliative Unterstützung sollten in der Behandlung fest verankert sein (Mady et al. 2018) (7 Kap. 15). Der individuelle Abbau und Funktionsverlust, einhergehend mit Abhängigkeit sowie reduzierter Lebensqualität stellt ein Problem für ältere Kopf-Hals-­ Tumorpatienten dar. Es ist unsere Aufgabe, der wachsenden Zahl älterer Tumorpatienten die besten Möglichkeiten zu schaffen, während einer onkologischen Therapie ihren funktionellen und Lebensqualitäts-Status zu erhalten (Nilsen und Johnson 2017).  

 

11

11.5  Zusammenfassung

Die onkologische Behandlung von Patienten ist komplex und sowohl für Behandler als auch Patient anspruchsvoll. Dies gilt im Speziellen für Patienten fortgeschrittenen Alters. In der Vergangenheit waren Zulassungsstudien häufig derart gestaltet, dass Patienten ab einem Alter von 65 bis 70 Jahren systematisch ausgeschlossen wurden. Dies führte zu einer erheblichen Zurückhaltung bezüglich des Einsatzes bestimmter Therapieprotokolle bzw. Medikamente. Ältere Patienten werden signifikant häufiger außerhalb der Leitlinienempfehlungen und Standards behandelt als jüngere Patienten. Neuere Daten aus Zulassungsstudien und retrospektive Analysen zeigen jedoch, dass der Patientengruppe über 70 Jahren nicht grundsätzlich medikamentöse Therapien vorenthalten werden sollten. Es ist vielmehr so, dass prätherapeutische Assessments mit verschiedenen Tools notwendig sind, um die individuelle Compliance und Resilienz des Patienten objektiv zu erfassen und auf dieser Grundlage eine Entscheidung für ein bestimmtes therapeutisches Konzept zu treffen. Dies ist sowohl im Bereich der adjuvanten Therapie (Radiotherapie bzw. Radiochemotherapie) als auch der Palliation relevant. Auch bei älteren Patienten wird die Indikation für eine adjuvante oder definitive Radiotherapie vergleichsweise schnell gestellt, wobei die Hinzunahme von Cisplatin – in der Regel mit Verweis auf das Alter – nur selten angewendet wird. Dies ist in jedem Einzelfall anhand o. g. Assessment-­ Instrumente zu prüfen und die Therapie bei Fehlen entsprechender Kontraindikationen leitliniengerecht einzuleiten. Der Nutzen von Platinderivaten im Rahmen einer adjuvanten Radiochemotherapie ist gut belegt und darf nicht leichtfertig ohne handfesten Grund verspielt werden. Die palliative Tumortherapie hat in den letzten Jahren durch die klinische Etablierung der Immunonkologie eine erhebliche Ver-

310

B. Deschler-Baier und S. Hartmann

änderung erfahren. Die Zulassungsstudien für Nivolumab und Pembrolizumab (beide für das HNSCC) sowie Cemiplimab (cSCC) sind ohne Altersbeschränkungen durchgeführt worden. Der positive Effekt einer Immuntherapie auf das Gesamtüberleben zeigt sich auch in höheren Altersgruppen. Diese Patienten profitieren, ebenso wie die jüngeren, neben dem „harten“ Endpunkt Gesamtüberleben auch von einer höheren Lebensqualität unter Therapie. Dies ermöglicht eine palliativ intendierte, Symptom lindernde Therapie bis ins hohe Alter und verhindert, dass Patienten in Ermangelung therapeutischer Ansätze onkologische Interventionen vorenthalten werden.

 nhang: G8 Screeningbogen A (Soubeyran et al. 2014) Items

11

Has food intake declined over the past 3 months due to loss of appetite, digestive problems, chewing or swallowing difficulties?

Possible answers (score) 0: severe decrease in food intake 1: moderate decrease in food intake 2: no decrease in food intake

Weight loss during the last 3 months

0: weight loss > 3 kg 1: does not know

Mobility

Items

Possible answers (score)

Neuropsychological problems

0: severe dementia or depression 1: mild dementia or depression 2: no psychological problems

Body Mass Index (BMI (weight in kg)/(height in m2)

0: BMI  5 % in 2 Monaten oder • BMI 18,5–20,5 + reduzierter Allgemeinzustand oder • Hat während der letzten Woche weniger als die Hälfte gegessen (25–50 %) -> Prozent üblicher Nahrungsaufnahme

2

GRAD 2 (mässig) • Grosse Bauchoperationen • Zerebrovaskuläre Insulte • Schwere Pneumonie, maligne hämatologische Krankheiten Mittelgradiger Stressmetabolismus; der Patient ist krankheitsbedingt bettlägerig. Der Proteinbedarf ist erhöht, kann evtl. mit Hilfe der künstlichen Ernährung gedeckt werden.

2

GRAD 3 (schwer) • Gewichtsverlust >5 % in 1 Monat oder • BMI Prozent üblicher Nahrungsaufnahme

3

GRAD 3 (schwer) • Schädel-Hirn-Trauma • Polytrauma • Knochenmarktransplantationen • Intensivpflegestationspatienten (APACHE-Score > 10) Schwergradiger Stressmetabolismus; der Patient ist kritisch krank. Der Proteinbedarf ist stark erhöht und kann nicht durch die künstliche Ernährung gedeckt werden.

3

Zwischentotal Punkte (A)

Zwischentotal Punkte (B)

Falls Alter ≥ 70 Jahre: addiere einen zusätzlichen Punkt (C) Berechnung der Gesamtpunktezahl: A + B + C → ? Interpretation der Gesamtpunktezahl:  Bei ≥ 3 Punkten: Beginn Ernährungstherapie   Bei < 3 Punkten: Ernährungstherapie In Betracht ziehen, wenn der Patient z. B. eine große Operation oder eine Radio(chemo)therapie vor sich hat und wahrscheinlich in kurzer Zeit eine Punktezahl ≥ 3 erlangen wird. APACHE = Acute Physiology and Chronic Health Evaluation

323 Ernährungsmanagement und perioperative Immunonutrition

12.2.2  Ernährungsassessment

Nach dem Ernährungsscreening sollte bei Patienten mit einem erhöhten Ernährungsrisiko (NRS 2002 Gesamtscore ≥3) ein objektives Assessment folgen. Dies beinhaltet Anthropometrie- und Muskelfunktionsmessungen sowie Laboruntersuchungen, die zur Beurteilung des Ernährungszustandes herangezogen werden können. Zur Anthropometrie gehören als Minimalvariante das Gewicht mit Gewichtsverlauf, die Körpergröße und die Ermittlung der Körpermaße (Body Mass Index (BMI): Körpergewicht in kg/Körpergröße in m2). Das Körpergewicht ist ein wichtiger Verlaufsparameter, der sowohl im Rahmen akuter als auch chronischer Erkrankungen einfach erhoben werden kann. Der ungewollte Gewichtsverlust bei KHT-Patienten weist auf eine katabole Stoffwechselsituation hin und ist mit einer erhöhten Morbidität und Mortalität assoziiert (Cho et al. 2013; Langius et al. 2013). Das Risiko für KAM bei Tumorpatienten in den westlichen Ländern beginnt bei einem BMI 10 Tage, ein Gewichtsverlust >15 %, ein BMI 30  kg/m2) 20  % abgezogen werden (. Tab. 12.2) (Arends et al. 2017b; McCurdy et al. 2019).  

12.2.4  Makronährstoffverteilung

und -bedarf

Eine systemische Entzündung ist assoziiert mit verändertem Proteinumsatz, Verlust von Fett und Muskelmasse, sowie mit einer Erhöhung der Produktion von Akutphasenproteinen. Proteine sind für die Erhaltung, Wachstum und Reparatur der Körperstruktur notwendig. Ferner üben Proteine ver­

schiedenste wichtige Funktionen im Körper aus (Bildung und Aufrechterhaltung von Muskelmasse, Bindegewebe, Erythrozyten, sowie Enzymen, Hormon- und Medikamenten-­Transport). Sie spielen eine zentrale Rolle bei der Aufrechterhaltung des onkotischen Druckes sowie bei der Stärkung des Immunsystems. Im Allgemeinen liefert eine ausgewogene Ernährung ausreichend Proteine um den Tagesbedarf zu decken. Tumorpatienten benötigen jedoch in der perioperativen Phase sowie auch bei nicht-chirurgischen Behandlungen (RT/ RCT) zusätzlich Proteine (Arends et  al. 2017a). Es ist wichtig bei jeder Mahlzeit die Proteinkomponente hoch zu halten (15– 20 % des täglichen Gesamtenergiebedarfs). Das optimale Verhältnis von Kohlenhydraten und Fett bei der Ernährung von Tumorpatienten ist nach wie vor ein umstrittenes Thema. Bei Patienten mit Insulinresistenz ist die Aufnahme und Oxidation von Glukose durch die Muskelzellen beeinträchtigt, hingegen ist der Verbrauch an Fett normal oder erhöht, was auf einen Vorteil für ein höheres Verhältnis von Fett zu Kohlenhydraten hinweist (Arcidiacono et al. 2012). 12.2.5  Mikronährstoffbedarf

Bei mangelernährten Tumorpatienten kann der Mikronährstoffbedarf aufgrund reduzierter Nahrungsaufnahme oder gesteigerten

12

325 Ernährungsmanagement und perioperative Immunonutrition

Bedarfs erhöht sein. Mikronährstoffe sollten normalerweise gemäß der empfohlenen Tagesdosis ergänzt werden. Bei mangelernährten Patienten soll täglich ein Multivitaminpräparat verabreicht werden bis zum Wiedererreichen einer adäquaten Nahrungsaufnahme. Bei spezifischen Mängeln ist es ratsam eine gezielte Substitution vorzunehmen (Gomes et al. 2018). Der tägliche Bedarf an Mikronährstoffen gilt als abgedeckt bei einer Mindestmenge von 1500  kcal enteraler Ernährung pro Tag. Bei der parenteralen Ernährung müssen Vitamine und Spurenelemente täglich substituiert werden. 12.2.6  Flüssigkeitsbedarf

Die europäische Behörde für Lebensmittelsicherheit empfiehlt eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr von 2  l/Tag bei erwachsenen Frauen und 2,5  l/Tag bei erwachsenen Männern unabhängig vom Alter (EFSA Panel 2010). Der Flüssigkeitsbedarf muss individuell angepasst werden (Erhöhung bei gesteigerter körperlicher Aktivität, Fieber, Durchfall oder Erbrechen; Reduktion bei Herz- und Niereninsuffizienz).

12.2.7  Ernährungstherapie

Die Art der Ernährungstherapie hängt von der Anamnese, Appetit, Art und Stadium des Tumors sowie das Ansprechen auf die onkologische Behandlung und deren Nebenwirkungen ab (Fearon et  al. 2011). Die Kachexie kann durch eine adäquate und individualisierte Ernährungstherapie vermindert werden (Arends et  al. 2017a). Deshalb sollte die Ernährungsintervention auf die Bedürfnisse des Patienten zugeschnitten sein und die Ernährungsziele realistisch gewählt werden. Es ist von zentraler Bedeutung, bei KHT-Patienten eine sorgfältige ernährungsmedizinische Evaluation durchzuführen, damit eine adäquate Ernährungsintervention, so schnell als möglich eingeleitet werden kann (Isenring et al. 2013). Es gibt drei Ernährungsarten: oral, enteral und parenteral. Die ernährungstherapeutischen Maßnahmen bestehen aus fünf Interventionsstufen (. Abb.  12.1). Das Ziel der Ernährungstherapie ist eine bedarfsdeckende Ernährung, wobei eine Zufuhr von mindestens 75  % des ermittelten Energie- und Proteinbedarfs angestrebt wird (Schuetz et al. 2019). Die Energie- und  

KÜNSTLICHE ERNÄHRUNG

PARENTERALE ERNÄHRUNG

ENTERALE ERNÄHRUNG

ORALE TRINKNAHRUNGEN

ANREICHERUNG UND ZWISCHENMAHLZEITEN

INDIVIDUELLE MENÜZUSAMMENSTELLUNG NACH VORLIEBEN

Evaluation der Nahrungszufuhr 1-2 x pro Woche

Wenn nach 5 Tagen ≤75% des Energie- und Proteinbedarfs erreicht sind

..      Abb. 12.1  Die fünf Interventionsstufen der ernährungstherapeutischen Maßnahmen

326

S. A. Müller et al.

Proteinzufuhr soll in regelmäßigen Abständen evaluiert und bei Bedarf angepasst werden. 12.2.8  Ernährungsberatung

12

Die Ernährungsberatung ist die am häufigsten angewandte therapiebegleitende Maßnahme bei KHT-Patienten. Diese Fachpersonen können adäquate individuelle Ratschläge geben, um die Energie- und Proteinzufuhr basierend auf der Schätzung des Grundbedarfs, Lebensstils, Krankheitszustands, aktueller Nahrungsaufnahme und Lebensmittelpräferenzen, zu steigern. Die Beratung muss sich mit dem Vorhandensein und der Schwere der Symptome wie Anorexie, Übelkeit, Dysphagie, Schmerzen, Blähungen, Durchfall oder Verstopfung auseinandersetzen. Die Motivierung der Patienten, sich an allfällige Veränderungen der Ernährungsgewohnheiten anzupassen, und die Erstellung eines Ernährungsplanes gehören ebenfalls zu den Aufgaben der Ernährungsberatung. Ravasco et al. untersuchten in einer randomisierten kontrollierten Studie, ob die Gabe einer proteinreichen oralen Nahrungssupplementation (ONS) täglich mit und ohne individueller Ernährungsberatung, bei KHT-Patienten während der RT einen Unterschied im Outcome bewirkt (Ravasco et al. 2005). Die Ergebnisse zeigten, dass die Beratung oder ONS allein die Energie- und Proteinaufnahme sowie die Lebensqualität während der Behandlung verbessern konnten. Allerdings wiesen nur die beratenen Patienten den verbesserten Outcome auch noch drei Monate nach der RT auf (Ravasco et  al. 2005). Die Australische Gesellschaft für Klinische Onkologie empfiehlt deshalb bei KHT-Patienten während der RT wöchentliche Kontakte durch eine Ernährungsberatung und eine Nachbetreuung zweiwöchentlich für mindestens 6 Wochen (HNGSC 2016).

12.2.9  Orale Ernährung

In der Regel beginnt man die Ernährungstherapie durch orale Nahrungszufuhr mit Menübestellungen nach individuellen Vorlieben, um die Compliance zu maximieren. Die Anreicherung der Mahlzeiten mit Fett (z.  B. Öl, Butter, Rahm), Eiweißen (z.  B.  Käse, Ei, Eiweißpulver, Quark) und Kohlenhydraten (z. B. Maltodextrin) gelten als nächsten Schritt. Diese Stufe beinhaltet auch das Anbieten von Zwischenmahlzeiten. Als weitere Intervention ist das Anbieten von zusätzlichen Trinknahrungen (ONS). In einer randomisierten Studie konnten Jang et  al. bei Patienten mit fortgeschrittenem Nasopharynxkarzinom während der RT/ RCT aufzeigen, dass eine ONS eine Verringerung des Gewichtsverlusts, Minimierung der BMI-Abnahme und Erhöhung der Proteinaufnahme mit sich brachte (Jiang et  al. 2018). Eine Metaanalyse ergab, dass eine ONS während der RT die Energieaufnahme erhöht (Elia et  al. 2006). Cereda et  al. (2019) konnten aufzeigen, dass sich durch eine Ernährungsberatung und tägliche Verabreichung einer ONS mit 20  g Molkenprotein über drei Monate die Körperzusammensetzung, die Muskelkraft, das Körpergewicht und die Toxizität einer Systemtherapie verbesserten. 12.2.10  Enterale Ernährung

Unter enteraler Ernährung (EE) wird die Zufuhr von Nährstoffen über eine im Magen-Darm-Trakt liegende Sonde verstanden. Eine solche ist indiziert, wenn die orale Ernährung aufgrund von Störungen der Nahrungspassage oder -verwertung nicht mehr ausreichend möglich ist (4 Wochen) verwendet. Obwohl der optimale Verabreichungsweg der EE weiterhin umstritten ist (Bradley et al. 2015; Wang et al. 2014), wird allgemein anerkannt, dass die „prophylaktische“ Sondenernährung im Vergleich zur „reaktiven“ Sondenernährung vermehrt positive Outcome-­Resultate erzielt, wie z.Bsp. Reduktion des Gewichtsverlustes, was zur Verbesserung von klinischen, finanziellen und lebensqualitativen Aspekten beiträgt. Die Vorhersage, welche Patienten bei einer RT/RCT eine Schluckstörung entwickeln, ist schwierig. Die ESPEN empfiehlt alle Patienten mit einem Risiko für Schluckstörungen vor, während und nach der onkologischen Behandlung regelmäßig zu evaluieren (Arends et al. 2017a). Ist eine EE indiziert, sollen die Patienten weiterhin schlucken, damit sie später schneller von der künstlichen Ernährung entwöhnt werden

12

können (Schindler et  al. 2015). Beim Vergleich verschiedener Optionen zur Durchführung der EE scheinen Patienten die PEG/PRG gegenüber der naso-gastralen Sonde zu bevorzugen (Wang et  al. 2014). In einer retrospektiven Studie von Lang et  al. bei KHT-Patienten während der RT konnte gezeigt werden, dass mangelernährte und dysphagische Patienten von einer prophylaktischen PEG-Einlage profitieren konnten. Bei einem Gewichtsverlust von mehr als 4,5  % während der RT wird eine frühzeitige Einlage einer PEG-Sonde stark empfohlen (Lang et al. 2020). Die gewählte Applikationsart der EE entscheidet maßgeblich über deren Verträglichkeit und damit über mögliche Nebenwirkungen. Aus diesem Grund muss individuell evaluiert werden, welches die beste Art der Applikation ist. Die kontrollierte kontinuierliche Gabe von Sondenkost über einen Zeitraum von ca.  12–20 Stunden (auch nachtsüber möglich) wird als eine etablierte Standardmethode angesehen. Man unterscheidet zwischen der Schwerkraftapplikation und der kontrollierten Applikation via Ernährungspumpe. Die kontinuierliche Gabe über die Pumpe ist besser verträglich und ideal für eine jejunale Ernährung. Die Bolusapplikation, d. h. eine portionsweise Verabreichung von Sondennahrung in den Magen in physiologischen Zeitintervallen, kann via Spritze, über Schwerkraft oder mittels Ernährungspumpe erfolgen. Bei der intermittierenden Applikation wird die Sondenkost (z. B. 300– 500  ml-­ weise) langsam über 1–2 Stunden zu den Hauptmahlzeiten verabreicht, mit anschließender Pause. Bei jejunal-liegender Sonde muss die Zufuhr der Sondennahrung langsam, mit kleineren Mengen als gastral, gesteigert werden. Sondennahrungen kann man einteilen in standard oder polymer, elementar oder spezialisiert. Die Auswahl der geeigneten Formulierung wird in der Regel von der Ernährungsberatung vorgenommen. Standard- oder Polymerformulierungen sind

328

S. A. Müller et al.

für KHT-Patienten mit intaktem MagenDarm-­Trakt geeignet. Formulierungen mit höherer Energiedichte (1,5–2,0 kcal/ml) sind indiziert für Patienten, die nicht in der Lage sind, große Flüssigkeitsmengen auf einmal zu tolerieren. Die Entfernung der PEG-­ Sonde kann vorgenommen werden, wenn der Patient sich ausreichend oral ernähren kann und das Gewicht über drei Monate hinweg ohne komplementäre EE stabil bleibt. 12.2.11  Parenterale Ernährung

12

Bei KHT-Patienten wird die PE selten angewandt, sollte jedoch als Ernährungstherapie bei klarer Indikation berücksichtigt werden (z.Bsp. dauerhafte Unverträglichkeit von Sondennahrung mit Ernährungsdefizit, Lymphfistel nach Neckdissection). Eine kürzlich von der American Society for Parenteral and Enteral Nutrition (ASPEN) durchgeführte Task Force hat jedoch empfohlen, künstliche Ernährung, einschließlich der PE, zum frühestmöglichen Zeitpunkt bei mangelernährten Patienten einzusetzen (Worthington et al. 2017).

Die parenterale Ernährung (PE) wird de- 12.3  Ernährungsmaßnahmen finiert als künstliche Ernährung durch die in speziellen Situationen intravenöse Gabe von Wasser und Nährstoffen wie Aminosäuren, Glukose, Lipide, 12.3.1  Mukositis und Xerostomie Elektrolyte, Vitamine und Spurenelemente. Eine sichere und effektive PE hat sich in Bei Patienten mit obstruierenden KHT, Form der All-In-One Lösungen (AIO-­ sowie bei zu erwartender, schweren strahErnährung) für praktisch alle Indikationen len- oder chemotherapieinduzierten oralen und Anwendungen etabliert. Die ESPEN Mukositis besteht ein hohes Risiko für eine empfiehlt den Einsatz einer komplementären Verschlechterung des Ernährungsstatus, DePE während einer nicht-chirurgischen The- hydration, verminderte Behandlungstoleranz rapie, wenn KHT-Patienten mangelernährt, und Zunahme der Behandlungsunterbrüche hypophagisch oder von iatrogenen gastro- (Arends et  al. 2017a). Diese schmerzhafte intestinalen Komplikationen betroffen sind Entzündung der oralen Schleimhäute erund eine EE nicht oder nur partiell mög- schweren die Aufnahme von fester Nahrung lich ist (Arends et  al. 2017b). Im Vergleich und kann bei zunehmender Dosis der RT/ zur EE ist die intravenöse Ernährung nicht RCT noch gravierender werden. Die Munur weniger physiologisch und kosten- kositis manifestiert sich normalerweise in intensiver, sondern auch mit einem höhe- der dritten Woche nach Beginn der RT und ren Komplikationsrisiko verbunden. Wenn kann sich durch eine gleichzeitige Candidiaimmer möglich wird daher primär der sis zusätzlich verschlechtern. Die HeilungsEinsatz einer EE empfohlen. Können je- phase kann bis zu 8–12 Wochen nach dem doch ≥75  % des täglichen Gesamtenergie- letzten Behandlungstag andauern. Eine adbedarfs wegen einer verringerten enteralen äquate Ernährung kann die Symptome der Toleranz nicht abgedeckt werden, ist  – bei Mukositis verbessern und die Toxizität der entsprechender Indikation  – der Einsatz Behandlung verringern (Rosenthal 2007). einer kombinierten EE/PE angezeigt. Bei Als allgemeine ernährungsmedizinische kompletter PE gilt die Empfehlung, fett Maßnahmen bei KHT-Patienten mit Muund wasserlösliche Vitamine sowie Spuren- kositis wird die regelmäßige Anwendung elemente, die auch in einer normalen Er- von ­Mundspülungen, topischen Analgetika, nährung enthalten sind, zusätzlich intra- sowie das Lutschen bzw. Trinken von Eisvenös zuzuführen. würfeln oder eiskaltem Wasser empfohlen.

329 Ernährungsmanagement und perioperative Immunonutrition

12

Diätetische Maßnahmen sind bei einer re- scharfen oder pikanten Gewürzen, welche duzierten oralen Nahrungsaufnahme indi- die Schleimhaut reizen können, ausreichend ziert. Wichtig ist bei der oralen Mukositis gewürzt werden. Grundsätzlich sollten Speidie Identifizierung von gut verträglichen sen mit viel Sauce serviert werden. Trockene Nahrungsmitteln und die Anpassung der Nahrungsmittel wie Kekse brauchen nicht Konsistenz und Textur, sowie der Tempera- vermieden zu werden, sondern können mit tur der Nahrung. Folgende praktische Tipps Fruchtsäften oder Tee zu sich genommen können ebenfalls befolgt werden: vor dem werden. Dickflüssige Speisen wie Joghurt Essen Mund ausspülen oder Zähne putzen; oder Eis lindern die Symptome lokal; visLebensmittel vermeiden, die den Mund- ko-elastische Speisen regen durch die verund Rachenraum potenziell reizen können, stärkte Kauaktivität den Speichelfluss an. wie z.  B. saure Lebensmittel, Lebensmittel Auf letzteren zeigen ebenfalls Kaugummi mit hohem Zuckeranteil, stark gewürzte und Salbeibonbons einen positiven Effekt. Speisen, Koffein oder Alkohol; trockene Bonbons sollten nicht zu sauer sein, da dies Lebensmittel mit Flüssigkeiten und Ölen die empfindliche Schleimhaut reizt und sie vermischen, mit Butter bestreichen oder in noch mehr austrocknen lässt. Bonbons sollSaucen, Dressing, Brühe einweichen; heiße ten ebenfalls zahnschonend sein, da nach Speisen und sehr kalte Speisen vermeiden; RT/RCT ein erhöhtes Kariesrisiko besteht. neutralschmeckende orale Trinknahrungen Weitere Maßnahmen sind: regelmäßige mit hohem Eiweißgehalt anwenden (Wort- Mundpflege; mehrmals tägliches Spülen hington et al. 2011). und Befeuchten des Mundes; regelmäßige In der akuten Phase einer schweren Zahnreinigung; Mineralwasser mit KohlenKrankheit und bei erhöhtem Stressmeta- säure und wenig Fruchtsaft; proteolytische bolismus ist der Proteinkonsum und die Enzyme in Form von Ananassaft (evtl. auch Extraktionskraft des Glutamins aus kon- gefroren als Eiswürfel); Gabe von künstsumierten Lebensmitteln verringert, wobei lichem Speichel oder xylithaltigen Haftdies zu einem signifikanten Glutamin-­ tabletten, die eine langanhaltende Wirkung Defizit führt, weswegen eine Supplementie- haben. rung empfohlen wird. In einer doppelblind randomisierten, placebo-kontrollierten Studie von Tsujimoto et  al. wurde gezeigt, 12.3.2  Dysphagie und dass die Inzidenz einer mittelgradigen Kaustörungen oralen Mukositis durch die Glutamin-­ Supplementierung im Vergleich zu Placebo Dysphagie oder Schluckstörungen treten bei um 22 % gesenkt (p = 0,026) und die Dauer 30–50 % der KHT-Patienten auf, welche mit verkürzt (p  =  0,048) werden kann (Tsuji- einer RT/RCT behandelt werden (Schindler moto et al. 2015). In zwei kürzlich publizier- et  al. 2015). Diese Population ist einem erten Metaanalysen wird das grosse Potential höhten Risiko für Pneumonie und Sepsis von oral verabreichtem Glutamin in der ausgesetzt und bei mehr als 75  % bleiben Herabsetzung der Inzidenz und Schwere die Symptome bestehen oder verschlechtern der Mukositis bei KHT-Patienten unter RT/ sich sogar im Verlaufe (Nguyen et al. 2006). RCT bestätigt (Sayles et al. 2016; Leung und Aufgrund der Schwere der Dysphagie-­ Chan 2016). Es werden in der Regel 30 g (bis Beschwerden wird eine angemessene Kost zu 0,57  g/kg/Tag) Glutamin pro Tag emp- mit modifizierter Textur und eingedickten fohlen. Flüssigkeiten empfohlen. Diese EmpfehlunBei Xerostomie ist eine ausreichende gen haben zum Ziel, die Patientensicherheit Flüssigkeitsaufnahme sehr wichtig. Die und den Ernährungszustand zu verbessern Mahlzeiten sollten mit milden und nicht mit und gleichzeitig eine Aspirationspneumonie

330

12

S. A. Müller et al.

zu vermeiden. Die Anpassung der Nahrungskonsistenz ist dabei essentiell, damit der Schluckvorgang langsamer und sicherer wird und somit die Kost- und Flüssigkeitsaufnahme optimiert werden können. Solche Diäten können sich auch nachteilig auf die Nahrungs- und Flüssigkeitsaufnahme auswirken, da sie sehr monoton und wenig sättigend sind, und bei Patienten deshalb wenig Akzeptanz finden (Whelan 2001). Aus diesem Grund ist es sinnvoll, bei dysphagischen Patienten eine Anreicherung der Kost, sowie bei Bedarf eine EE und zusätzliche Flüssigkeit zu verabreichen. Eindickungsmittel, die zum Verdicken von Flüssigkeiten (z. B. Wasser, Tee, Kaffee, Fruchtsaft) verwendet werden, sollen einen angenehmen Schutzmantel im Mund hervorrufen und den Geschmack des Getränkes schwächen. Bei Patienten mit Dysphagie, die bei Flüssigkeitsaufnahme aspirieren, wird eine Eindickung empfohlen, um das Gleiten der geschluckten Flüssigkeiten zu verlangsamen (Cichero et  al. 2020). Eindickungsmittel verringern jedoch die Akzeptanz der Getränke erheblich und somit muss die Flüssigkeitseinnahme überwacht werden. Whelan et  al. konnten bei 24 dysphagischen Patienten nach akutem Schlaganfall zeigen, dass die Aufnahme von verdickten Flüssigkeiten lediglich 30 % vom täglich empfohlenen Flüssigkeitsbedarf von 1500  ml betrug (Whelan 2001). Die restlichen 70 % mussten durch zusätzliche enterale oder parenterale Flüssigkeitszufuhr gedeckt werden. Die Gruppe der Patienten, die vorgefertigte eingedickte Flüssigkeiten erhielt, konsumierte fast die doppelte Flüssigkeitsmenge im Vergleich mit der Gruppe, bei der mit Pulver eingedickte Flüssigkeiten angewandt wurde. Weiche und leicht kaubare Nahrung werden von Patienten mit eingeschränktem Kauvermögen bevorzugt (z.Bsp. nach intraoralen Tumoreingriffen oder Kieferrekonstruktionen, bei Trismus nach RT/ RCT). Eine solche Kost weist aber eine geringe Nährstoffdichte auf und kann eine verringerte Gesamtenergie-, Protein- und

Fettaufnahme zur Folge haben (Tanaka et  al. 2005). Bei solchen Patienten werden verschiedene Kochmethoden gebraucht für die Vorbereitung von Haferbrei, gehackten oder gemischten Nahrungsmitteln, sowie modifizierter traditioneller Diät. Es ist auch eine Tatsache, dass solche Mahlzeiten nicht das Aussehen der ursprünglichen Lebensmittel beibehalten und für Patienten wenig appetitlich wirken. Higashiguchi et al. konnten zeigen, dass eine Veränderung des Erscheinungsbildes einer Mahlzeit, des Duftes und des Geschmacks, die Freude am Essen und die Zufriedenheit der Patienten positiv beeinflusste (Higashiguchi 2013).

12.4  Perioperative

Immunonutrition

12.4.1  Immunmodulierende

Nahrungsbestandteile

Eine intakte Immunantwort ist für die postinterventionelle Rehabilitation essentiell. Krebspatienten sind häufig von Mangelernährung betroffen, was zu einem Defizit an Nahrungsbestandteilen wie Nukleotiden, Aminosäuren, Fettsäuren, Phosphat und Metallionen führt, die als direkte Substrate für die Zellreplikation die Basis für eine gesunde Immunantwort liefern. Als Immunonutrition werden ergänzende Nahrungsmittel bezeichnet, die diese spezifischen Substrate ersetzen. Nach vielversprechenden Resultaten in der onkologischen Viszeralchirurgie, findet Immunonutrition auch in der perioperativen Phase bei der Behandlung von KHT-Patienten immer häufiger Anwendung. Die erhältlichen Produkte sind in der Regel mit Arginin, ­Omega-3-­Fettsäuren und Ribonukleotiden angereichert und enthalten je nach Produkt zusätzlich Glutamin. L-Arginin ist eine semi-essentielle Aminosäure, deren Mangel sich negativ auf die T-Zellreplikation auswirkt, da die Expression der ζ-Kette des CD3-Rezeptors

331 Ernährungsmanagement und perioperative Immunonutrition

(Bestandteil des T-­Zell-­Rezeptors-­Komplex) durch Arginin moduliert wird (Popovic et al. 2007). Zudem wird Arginin durch aktivierte Myelozyten in antibakterielles Stickstoffmonoxid und L-Ornithin abgebaut. Ornithin ist der Grundbaustein der für Zellwachstum und -differenzierung wichtigen Polyaminen und eine Vorstufe von L-Prolin, das die Kollagensynthese fördert (Bronte und Zanovello 2005). Ein Arginin-­ Mangel beeinträchtigt somit nicht nur die Infektionsabwehr, sondern beeinflusst auch direkt die Wundheilung. Studien aus der Viszeralchirurgie belegen, dass durch Zusatz von Omega-3Fettsäuren die postoperative Infektionsrate gesenkt werden kann. Zudem wirken Omega-3-Fettsäuren antiinflammatorisch durch Inhibierung der Entzündungsmediatoren Interleukin-2, Interleukin-6 und Tumor Necrosis Factor-α. (Xie und Chang 2016; Yu et  al. 2017). Ribonukleinsäuren werden zur DNA-Synthese benötigt, spielen eine wichtige Rolle bei der Regulation des Zellwachstums und stärken ebenfalls die humorale und zelluläre Immunantwort (Schaller et al. 2007). 12.4.2  Immunonutrition bei

Kopf-Hals-Tumoren

Die Immunantwort von KHT-Patienten wird durch mehrere Faktoren kompromittiert. Einerseits bewirken Malignome selbst eine Immunsuppression, andererseits besteht bei KHT eine besonders hohe Rate an Mangelernährung aufgrund des tumorbedingt katabolen Stoffwechsels, der tumorassoziierten Schluckstörungen, sowie infolge chronischer Alkoholabhängigkeit (Brand et al. 2016; Farsi et al. 2017; Müller-­Richter et  al. 2017). Bei chirurgisch behandelten Patienten kommt hinzu, dass die unmittelbare postinterventionell einsetzende pro-­ inflammatorische Phase von einer proportionalen immunsuppressiven Phase gefolgt wird (Alazawi et al. 2016). Es ist daher nahe-

12

liegend, dass Patienten mit bösartigen KHT von der Wirkung der Immunonutrition profitieren können, vor allem in der Salvage-­ Chirurgie, wo die Wundheilung zusätzlich durch postradiogene Gewebsveränderungen beeinträchtigt ist (Mueller et al. 2019). Die Datenlage hierzu ist deutlich schwächer als in der Viszeralchirurgie. Die Bestätigung der Verminderung von Wund- und Systemkomplikationen durch eine groß angelegte randomisierte Studie steht noch aus, retrospektive Studien ergaben jedoch vielversprechende Resultate (Aeberhard et  al. 2018; Mueller et al. 2019; Snyderman et al. 1999; Stableforth et al. 2009), und die Gabe von Immunonutrition kann aus Sicht der Autoren empfohlen werden. 12.4.3  Zeitpunkt der

Verabreichung

In Studien ergab sowohl die präoperative, als auch die peri- und postoperative Anwendung eine Senkung der Infektionsrate und der Spitalaufenthaltsdauer. Die ESPEN empfiehlt bei mangelernährten Patienten oder mit einem erhöhten Ernährungsrisiko (NRS 2002 Gesamtscore ≥3 Punkte) die Verabreichung von Immunonutrition während 5–7 Tagen präoperativ (bei NRS 2002 Gesamtscore >5 Punkte 10–14 Tage) (Weimann et  al. 2017). Die Empfehlungen der ESPEN erachten aber auch die peri- und postoperative Verabreichung als sinnvoll. Immunonutrition wird in Pulverform angeboten. Mit Wasser angerührt, wird Immunonutrition als Flüssignahrung oral oder enteral bis zu dreimal täglich verabreicht.

Literatur Aeberhard C, Mayer C, Meyer S et al (2018) Effect of preoperative immunonutrition on postoperative short-term outcomes of patients with head and neck squamous cell carcinoma. Head Neck 40: 1057–1067

332

12

S. A. Müller et al.

Alazawi W, Pirmadjid N, Lahiri R, Bhattacharya S (2016) Inflammatory and immune responses to surgery and their clinical impact. Ann Surg 264:73–80 Arcidiacono B, Iiritano S, Nocera A et  al (2012) Insulin resistance and cancer risk: an overview of the pathogenetic mechanisms. Exp Diabetes Res 2012:789174 Arends J, Bachmann P, Baracos V et al (2017a) ESPEN guidelines on nutrition in cancer patients. Clin Nutr 36(1):11–48 Arends J, Baracos V, Bertz H et  al (2017b) ESPEN expert group recommendations for action against cancer-related malnutrition. Clin Nutr 36(5): 1187–1196 Aubry E, Aeberhard C, Leuenberger MS, Stirnimann J, Schütz P, Stanga Z (2019) Refeeding Syndrom: Ein konsensusbasierter Algorithmus für stationäre Patienten. Aktuel Ernahrungsmed 44:33–42 Bradley PT, Brown T, Paleri V (2015) Gastrostomy in head and neck cancer: current literature, controversies and research. Curr Opin Otolaryngol Head Neck Surg. 23:162–170 Brand A, Singer K, Koehl GE et  al (2016) LDHA-­ associated lactic acid production blunts tumor immunosurveillance by T and NK cells. Cell Metab 24:657–671 Bronte V, Zanovello P (2005) Regulation of immune responses by L-arginine metabolism. Nat Rev Immunol 5:641–654 Capuano G, Grosso A, Gentile PC et al (2008) Influence of weight loss on outcomes in patients with head and neck cancer undergoing concomitant chemoradiotherapy. Head Neck 30:503–508 Cereda E, Turri A, Klersy C et al (2019) Whey protein isolate supplementation improves body composition, muscle strength, and treatment tolerance in malnourished advanced cancer patients undergoing chemotherapy. Cancer Med 8(16):6923–6932 Cho YW, Roh JL, Jung JH et al (2013) Prediction of posttreatment significant body weight loss and its correlation with diseasefree survival in patients with oral squamous cell carcinomas. Nutr Cancer 65(3):417–423 Cichero JAY, Lam PTL, Chen J et al (2020) Release of updated international dysphagia diet standardisation initiative framework (IDDSI 2.0). Texture Stud 51(1):195–196 Datema FR, Ferrier MB, Baatenburg de Jong RJ (2011) Impact of severe malnutrition on short-­term mortality and overall survival in head and neck cancer. Oral Oncol 47:910–914 EFSA Panel on Dietetic Products; Nutrition; Allergies (NDA) (2010) Scientific opinion on dietary reference values for water. EFSA J 8(3):1459 Elia M, Bokhorst-de V, van der Schueren MA, Garvey J et al (2006) Enteral (oral or tube administration)

nutritional support and eicosapentaenoic acid in patients with cancer: a systematic review. Int J Oncol 28:5–23 Farsi NJ, Rousseau M-C, Schlecht N et al (2017) Aetiological heterogeneity of head and neck squamous cell carcinomas: the role of human papillomavirus infections, smoking and alcohol. Carcinogenesis 38:1188–1195 Fearon K, Strasser F, Anker SD et al (2011) Definition and classification of cancer cachexia: an international consensus. Lancet Oncol 12(5):489–495 Fonseca J, Santos C, Brito J (2016) Malnutrition and clinical outcome of 234 head and neck cancer patients who underwent percutaneous endoscopic gastrostomy. Nutr Cancer 68:589–597 Friedli N, Stanga Z, Culkin A (2018) Management and prevention of refeeding syndrome in medical inpatients: an evidence-based and consensus-­supported algorithm. Nutrition 71:3–20 Gellrich NC, Handschel J, Holtmann H, Krüskemper G (2015) Oral cancer malnutrition impacts weight and quality of life. Nutrients 7:2145–2160 Givens D, Karnell L, Gupta A et  al (2009) Adverse events associated with concurrent chemoradiation therapy in patients with head and neck cancer. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 135:1209–1217 Gomes F, Schuetz P, Bounoure L et al (2018) ESPEN guidelines on nutritional support for polymorbid internal medicine patients. Clin Nutr 37:336–353 Head and Neck Guideline Steering Committee (2016) Evidence-based practice guidelines for the nutritional management of adult patients with head and neck cancer. Cancer Council Australia, Sydney. http:// wiki.­cancer.­org.­au/australiawiki/index.­php?oldid= 116710. Zugegriffen am 4.05.2020 Higashiguchi T (2013) Novel diet for patients with impaired mastication evaluated by consumption rate, nutrition intake, and questionnaire. Nutrition 29(6):858–864 Huh G, Ahn SH, Suk JG et al (2020) Severe late dysphagia after multimodal treatment of stage III/IV laryngeal and hypopharyngeal cancer. Jpn J Clin Oncol 50(2):185–192 Isenring E, Zabel R, Bannister M et al (2013) Update of the evidence based guidelines for the nutritional management of patients receiving radiation therapy and/or chemotherapy. Nutr Diet 70:312–324 Jiang W, Ding H, Li W, Ling Y, Hu C, Shen C (2018) Benefits of oral nutritional supplements in patients with locally advanced nasopharyngeal cancer during concurrent chemoradiotherapy: an exploratory prospective randomized trial. Nutr Cancer 70(8):1299–1307 Kondrup J, Allison SP, Elia M, Vellas B, Plauth M (2003a) ESPEN guidelines for nutrition screening 2002. Clin Nutr 22(4):415–421

333 Ernährungsmanagement und perioperative Immunonutrition

Kondrup J, Rasmussen HH, Hamberg O, Stanga Z (2003b) Nutritional risk screening (NRS 2002): a new method based on an analysis of controlled clinical trials. Clin Nutr 22(3):321–336 Kubrak C, Martin L, Gramlich L et  al (2019) Prevalence and prognostic significance of malnutrition in patients with cancers of the head and neck. Clin Nutr pii:S0261-5614(19)30144-X Lang K, ElShafie RA, Akbaba S et  al (2020) Percutaneous endoscopic gastrostomy tube placement in patients with head and neck cancer treated with radiotherapy. Cancer Manag Res 12:127–136 Langius JA, Bakker S, Rietveld DH et al (2013) Critical weight loss is a major prognostic indicator for disease-specific survival in patients with head and neck cancer receiving radiotherapy. Br J Cancer 109(5):1093–1099 Lees J (1999) Incidence of weight loss in head and neck cancer patients on commencing radiotherapy treatment at a regional oncology centre. Eur J Cancer Care (Engl) 8(3):133–136 Leung HWC, Chan ALF (2016) Glutamine in alleviation of radiation-induced severe oral mucositis: a meta-analysis. Nutr Cancer 68:734–742 Lin A, Jabbari S, Worden FP et  al (2005) Metabolic abnormalities associated with weight loss during chemoirradiation of head-and-neck cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 63:1413–1418 Liu W, Gao L, Huang X et al (2019) Pretreatment nutritional risk as a prognostic factor in head and neck cancer patients receiving radiotherapy or chemoradiotherapy. Asia Pac J Clin Nutr 28(2): 223–229 McCurdy B, Nejatinamini S, Debenham BJ et  al (2019) Meeting minimum ESPEN energy recommendations is not enough to maintain muscle mass in head and neck cancer patients. Nutrients 11(11):pii:E2743 Müller-Richter U, Betz C, Hartmann S, Brands RCy (2017) Nutrition management for head and neck cancer patients improves clinical outcome and survival. Nutr Res 48:1–8 Mueller SA, Mayer C, Bojaxhiu B et  al (2019) Effect of preoperative immunonutrition on complications after salvage surgery in head and neck cancer. J Otolaryngol Head Neck Surg 48:25 Nguyen NP, Moltz CC, Frank C et al (2006) Evolution of chronic dysphagia following treatment for head and neck cancer. Oral Oncol 42:374–380 Ottosson S, Lindblom U, Wahlberg P et  al (2014) Weight loss and body mass index in relation to aspiration in patients treated for head and neck cancer: a long-term follow-up. Support Care Cancer 22:2361–2369 Popovic PJ, Zeh HJ, Ochoa JB (2007) Arginine and immunity. J Nutr 137:1681S–1686S

12

Ravasco P, Monteiro-Grillo I, Marques Vidal P, Camilo ME (2005) Impact of nutrition on outcome: a prospective randomized controlled trial in patients with head and neck cancer undergoing radiotherapy. Head Neck 27:659–668 Rosenthal DI (2007) Consequences of mucositis-­ induced treatment breaks and dose reductions on head and neck cancer treatment outcomes. J Support Oncol 5(9 suppl 4):23–31 Sayles C, Hickerson SC, Bhat RR, Hall J, Garey KW, Trivedi MV (2016) Oral glutamine in preventing treatment-related mucositis in adult patients with cancer: a systematic review. Nutr Clin Pract 31(2):171–179 Schaller JP, Buck RH, Rueda R (2007) Ribonucleotides: conditionally essential nutrients shown to enhance immune function and reduce diarrheal disease in infants. Semin Fetal Neonatal Med 12:35–44 Schindler A, Denaro N, Russi EG et al (2015) Dysphagia in head and neck cancer patients treated with radiotherapy and systemic therapies: literature review and consensus. Crit Rev Oncol Hematol 96:372–384 Schuetz P, Fehr R, Baechli V et  al (2019) Individualized nutritional support in medical inpatients at nutritional risk: a randomized clinical trial. Lancet 393:2312–2321 Schwegler I, von Holzen A, Gutzwiller JP, Schlumpf R, Mühlebach S, Stanga Z (2010) Nutritional risk is a clinical predictor of postoperative mortality and morbidity in surgery of colorectal cancer. Brit J Surg 97:92–97 Snyderman CH, Kachman K, Molseed L et  al (1999) Reduced postoperative infections with an immune-enhancing nutritional supplement. Laryngoscope 109:915–921 Soeters P, Reijven P, van Bokhorst-de van der Schueren M et al (2008) A rational approach to nutritional assessment. Clin Nutr 27(5):706–716 Stableforth WD, Thomas S, Lewis SJ (2009) A systematic review of the role of immunonutrition in patients undergoing surgery for head and neck cancer. Int J Oral Maxillofac Surg 38:103–110 Suh B, Park S, Shin DW et al (2014) Low albumin-to-­ globulin ratio associated with cancer incidence and mortality in generally healthy adults. Ann Oncol 25:2260–2266 Talwar B, Donnelly R, Skelly R, Donaldson M (2016) Nutritional management in head and neck cancer: United Kingdom National Multidisciplinary guidelines. J Laryngol Otol 130(S2):S32–S40 Tanaka H, Nakamura T, Kan S et al (2005) Mastication and nutritiondespecially the influence of food intake. Digestion Absorption. 28:54–59 Tsujimoto T, Yamamoto Y, Wasa M et al (2015) L-glutamine decreases the severity of mucositis induced

334

S. A. Müller et al.

by chemoradiotherapy in patients with locally advanced head and neck cancer: a double-­blind, randomized, placebo-controlled trial. Oncol Rep 33:33–39 Wakabayashi H, Uwano R (2016) Rehabilitation nutrition for possible sarcopenic dysphagia after lung cancer surgery: a case report. Am J Phys Med Rehabil 95:e84–e89 Wang J, Liu M, Liu C, Ye Y, Huang G (2014) Percutaneous endoscopic gastrostomy versus nasogastric tube feeding for patients with head and neck cancer: a systematic review. J Radiat Res 55:559–567 Weimann A, Braga M, Carli F et  al (2017) ESPEN guideline: clinical nutrition in surgery. Clin Nutr 36:623–650 Whelan K (2001) Inadequate fluid intakes in dysphagic acute stroke. Clin Nutr 20:423–428 Windsor JA, Hill GL (1988) Grip strength: a measure of the proportion of protein loss in surgical patients. Br J Surg 75:880–882 Worthington HV, Clarkson JE, Bryan G et  al (2011) Interventions for preventing oral mucositis for pa-

12

tients with cancer receiving treatment. Cochrane Database Syst Rev 4:CD000978 Worthington P, Balint J, Bechtold M et al (2017) When is parenteral nutrition appropriate? JPEN J Parenter Enteral Nutr 41:324–377 Xie H, Chang YN (2016) Omega-3 polyunsaturated fatty acids in the prevention of postoperative complications in colorectal cancer: a meta-­ analysis. Onco Targets Ther 9:7435–7443 Yu J, Liu L, Zhang Y, Wei J, Yang F (2017) Effects of omega-3 fatty acids on patients undergoing surgery for gastrointestinal malignancy: a systematic review and meta-analysis. BMC Cancer 17:271 Zhang L, Su Y, Chen Z, Wei Z, Han W, Xu A (2017) The prognostic value of preoperative inflammation-­ based prognostic scores and nutritional status for overall survival in resected patients with nonmetastatic Siewert type II/III adenocarcinoma of esophagogastric junction. Medicine (Baltimore) 96(30):e7647

335

Perspektiven der medikamentösen Tumortherapie Urs Müller-Richter, Maria Elisabeth Göbeler, Cyrus Michael Sayehli und Hermann Einsele Inhaltsverzeichnis 13.1

Einführung – 339

13.2

Humane Papillomaviren – 339

13.3

Prädiktion der Ansprechraten auf I/O – 340

13.3.1 13.3.2

 D-L1 – 340 P Tumor mutational burden (TMB) – 341

13.4

Immunmodulatoren und Tumormicroenvironment – 342

13.4.1 13.4.2

 ombinationstherapien mit anderen I/O – 343 K Weitere Kombinationstherapien – 343

13.5

Mikrobiom – 344

13.6

Vakzinierung – 345

13.6.1 13.6.2

I ntratumorale Therapieoptionen (Injektionen) – 346 Dendritische Zellen – 348

13.7

 doptive zelluläre Therapie (ACT, T-ZellA Therapien) – 349

13.7.1 13.7.2

T CR-modifizierte T-Zellen – 349 CAR-T-Zellen – 350

© Der/die Autor(en), exklusiv lizenziert an Springer-Verlag GmbH, DE, ein Teil von Springer Nature 2022 U. Müller-Richter (Hrsg.), Medikamentöse Tumortherapie von Kopf-Hals-Tumoren, https://doi.org/10.1007/978-3-662-62808-9_13

13

13.7.3 13.7.4

 ispezifische Antikörper (bispecific (monoclonal) antibodies B (bs(m)Ab), bispecific T-cell engagers – BiTes) – 351 Bispezifische Antikörper als Trägermoleküle – Radioimmuntherapie, Antikörper-Medikamenten-Konjugate – 352

13.8

Präzisionsonkologie/zielgerichtete Therapie – 352

13.9

Fazit – 352 Literatur – 353

339 Perspektiven der medikamentösen Tumortherapie

13.1  Einführung

Ein Kapitel, dass sich mit aktuellen Perspektiven in der medikamentösen Tumortherapie vorwiegend des Kopf-­Hals-­Karzinoms befasst, muss mit dem Makel leben, dass sein Inhalt voraussichtlich innerhalb kurzer Zeit überholt oder hinfällig sein wird. Es kann daher lediglich die Aufgabe übernehmen, eine Auswahl aktueller Zielrichtungen und Fragestellungen – ohne Anspruch auf Vollständigkeit – komprimiert darzustellen und aufzuzeigen. Aktuell befasst sich ein Großteil der Grundlagenforschung sowie auch der klinischen Forschung (klinische Studien) mit der immunologischen Tumortherapie [1]. Hier spielen insbesondere Fragestellungen nach einer Prädiktion des Ansprechens auf eine immunonkologische Therapie und eine Kombination dieser Therapieform mit anderen (immunmodulierenden) Wirkstoffen eine wichtige Rolle. Ebenso wird die Frage nach einer Integration in ein multimodales Therapiekonzept (Stichworte: Remissions-Induktion, kombinierte Radio-­Immun-­Chemotherapie) ausgiebig bearbeitet. Zielgerichtete Verfahren sind aufgrund dessen etwas in den Hintergrund getreten. Sie spielen jedoch eine besondere Rolle im Bereich der Präzisionsonkologie nach vorangegangener Tumorsequenzierung oder bei der Herstellung spezifischer T-­ Zellen (CART (Chimeric Antigen Receptor T-Cell) und BiTE (Bi-Specific T-Cell Engagers). Ein anderes Verfahren sich T-Zellen zu Nutze zu machen, das in klinischen Studien erprobt wird, ist der Einsatz von tumor-­infiltrierenden T-Zellen (TIL). Diese werden aus einer Tumorprobe isoliert, vermehrt und dem Patienten re-infundiert. Das Ansprechen der immunonkologischen Therapie spielt in der heutigen Forschungslandschaft vor allem deswegen eine so besondere Rolle, da die Ansprechrate bei epithelialen Tumoren zwischen 15 % und 50  % stark schwankt. Gründe für eine

13

verminderte Effektivität wurden viele angeführt, die z.  T. bereits wieder relativiert wurden. Zu diesen Gründen zählen u.  a. eine niedrige Tumormutationslast (tumor mutational burden, TMB) mit schwacher intrinsischer Tumorzellantigenizität, ein fehlendes Priming des Immunsystems trotz vorangegangener potentiell immunogener Therapie (Chemotherapie, Bestrahlung), eine fehlerhafte Antigenpräsentation (MHC/ HLA) während der Primingphase, eine lokale Immunsuppression durch extrazelluläre Metaboliten oder eine funktionelle Erschöpfung der Tumor-infiltrierenden Lymphozyten (immune exhaustion) [2]. Diese verschiedenen Bereiche stellen daher alle interessante Forschungsgebiete für eine Prädiktion des Ansprechens bzw. einen Ansatzpunkt der medikamentösen Überwindung eines fehlenden Ansprechens dar. Ein weiterhin nicht zu unterschätzendes Thema für die Therapie des Kopf-Hals-­ Karzinoms ist die Tumorätiologie mit den beiden großen Hauptgruppen „klassischer“ Noxen-assoziierter Tumor versus HPV-­ assoziierter Tumor. 13.2  Humane Papillomaviren

Die Verlagerung vonden klassischen Noxen Rauchen und Alkoholkonsum bei der Entstehung eines oropharyngealen Plattenepithelkarzinoms hin zu einer Assoziation der Tumorentstehung durch humane Papillomaviren (HPV) birgt verschiedene Fragestellungen. Die Patientenkollektive haben unterschiedliche epidemiologische Merkmale. Die Entstehung HPV-assoziierter Tumore ist seltener mit einer p53-Mutation assoziiert und die Re-Etablierung seiner regulatorischen Funktion durch therapeutische Maßnahmen (z.  B.  Bestrahlungstherapie) prinzipiell möglich. Weitere typische genomische Veränderungen in HPV-positiven Tumoren sind Mutationen in PIK3CA (aktivierend) und CYLD (in-

340

13

U. Müller-Richter et al.

aktivierend) sowie Amplifikationen von FGFR2 und FGFR3. Ebenso unterscheidet sich die Prognose der HPV-positiven Patienten von denen der klassischen Kohorte. Wissenschaftliche Untersuchungen gehen u.  a. in die Richtung, die Prävalenz von HPV-­Genom oder den viralen Onkogenen E6/E7 für eine prädiktive Diagnostik zu nutzen (Speichel, zirkulierende DNA, p16). Andere Fragestellungen, die bearbeitet werden, zielen auf mögliche Deeskalationsszenarien in der chirurgischen und/oder strahlentherapeutischen Therapie. Ebenso ist der Einfluss einer HPV-Assoziation auf die Ansprechrate einer immunonkologischen aber auch zielgerichteten Therapie nicht abschließend geklärt [3]. Das Immuninfiltrat in den Tumoren ist sehr hoch, was auf eine höhere Immunogenität hindeutet. Es finden sich viele CD8 positive T-Zellen und CD4 positive T-Helferzellen. Weiterhin sind dendritische Zellen und Makrophagen nachweisbar. Die Zytokin- und Chemokinproduktion ist ebenfalls hoch, genauso wie die PD-L1- und CTLA-4-Expression. Als Surrogatmarker der HPV-Infektion wird der p16-Nachweis verwendet. Das p16-Protein wird durch CDKN2A codiert. Eine Hochregulation von CDKN2A ist auch mit einer Überexpression von Cyclin D1 und anderen CDKN vergesellschaftet, was zu einer Stabilisierung des Zellzyklus führt. Im umgekehrten Fall ist eine Mutation in CDKN2A mit einer schlechteren Prognose assoziiert. All dies zusammengenommen, hat evtl. dazu beigetragen, dass eine HPV-­assoziierte Tumorentstehung, trotz des hohen immunogenen Potentials, bislang nicht mit einem besseren Ansprechen auf eine Immuntherapie verbunden war [4]. Hier sind weitere Anstrengungen notwendig [3]. Dieses nicht höhere Ansprechen einer Immuntherapie könnte auf eine Erschöpfung des Immunsystems (immune exhaustion, T-Zellen) zurückzuführen sein. Hierfür sprechen hohen Raten an CTLA-4, PD-1 und TIM3 in HPV-­positiven Tumoren. Dies weist auf

eine starke T-­Zell-­Antwort hin, was in der Folge zu einer Erschöpfung führen könnte [5–7]. Besonders vor dem Hintergrund einer mittlerweile regional sehr unterschiedlichen Inzidenz von klassischen und HPV-­ assoziierten oro-pharyngealen Karzinomen (bspw. USA versus Europa) ist in der Zukunft eine genaue Betrachtung von Studienergebnissen von Bedeutung, die eine Differenzierung zwischen diesen Subtypen vornehmen [8]. 13.3  Prädiktion der

Ansprechraten auf I/O

Die objektiven Ansprechraten auf eine immunonkologische Therapie liegen beim Kopf-Hals-Karzinom bei ca. 15 %–20 % [9]. Dies bedeutet, dass ein erheblicher Teil der Patienten ohne Therapieerfolg behandelt wird, dadurch eine ggf. Verzögerung in seiner stadien-adaptierten Therapie erfährt und evtl. unerwünschte Wirkungen bei der Anwendung auftreten. Zusätzlich werden beträchtliche Kosten für das Gesundheitssystem generiert. Wünschenswert wäre daher ein Biomarker, der es ermöglicht die Patienten mit einem Ansprechen vor dem Therapiebeginn zu identifizieren. 13.3.1  PD-L1

Der PD-L1-Status wird bereits zur Therapieentscheidung (z.  B.  TPS, CPS) herangezogen, indem seine Expression auf Tumorzellen und Immunzellen immunhistochemisch nachgewiesen und danach quantifiziert wird. Eine prognostische Relevanz für die Tumorerkrankung scheint mit der vermehrten Expression auf den Tumorzellen einherzugehen [10–13], obwohl es auch klinische Daten gibt, die dagegen sprechen [14, 15]. Auch ein Zusammenhang zwischen einer PD-L1-Expression und dem Ansprechen auf verschiedene Chemo-

341 Perspektiven der medikamentösen Tumortherapie

therapien im Hinblick auf das Gesamtüberleben scheint nicht feststellbar zu sein [14]. Ein prädiktiver Einfluss von PD-L1 auf eine Bestrahlungstherapie konnte bislang nicht eindeutig nachgewiesen werden und zeigt in den Studien teilweise widersprüchliche Ergebnisse [16, 17]. Eine differenzierte Beurteilung ist evtl. durch die Trennung der Bewertung der Expressionsstärke auf Tumorzellen und tumorinfiltrierenden Lymphozyten (TIL)möglich. Eine hohe Expressionsstärke auf den TILs spricht ggf. für einen günstigeren Krankheitsverlauf [18]. Bislang gibt es auch widersprüchliche Ergebnisse über die tatsächliche Relevanz der Messungen für die Einleitung einer immunonkologischen Therapie. Dies findet seinen Wiederhall in den unterschiedlichen Zulassungstexten von immunonkologischen Wirkstoffen, die aus den verschiedenen Zulassungsstudien abgeleitet wurden. Hier wird teilweise stark differenziert (z. B. ) oder eine Bewertung komplett negiert (z.  B.  Cemiplimab). Ursächlich könnten hierfür verschiedene Gründe sein [4]. Zum einen werden bzw. wurden ein breites Portfolio an unterschiedlichen Antikörpern für den immunhistochemischen Nachweis verwendet, ohne dass eine Standardisierung stattfand. Diese Antikörper zeigen teilweise deutliche Differenzen in den Färbeergebnissen. Dadurch konnten etliche Ergebnisse nicht miteinander verglichen werden. Zum anderen bestehen sehr große Heterogenitäten innerhalb eines Kopf-Hals-Karzinoms, die durch die verschiedenen Vortherapien (Operation, Radio-Chemo-Therapie, Chemotherapie usw.) noch verstärkt werden. Diese Heterogenität führt je nach Auswerteregion zu deutlichen Diskrepanzen im Hinblick auf TPS und CPS innerhalb eines Tumors [19]. Hier ist also noch keine abschließende Einschätzung bezüglich der Wertigkeit für eine Immuntherapie gegeben. Einiges spricht dafür, dass die Scores, die eine Betrachtung der Immunzellen einschließen (z.  B.  CPS), für eine Prädiktion des Ansprechens besser geeignet sind [3]. Hier wird es in der Zu-

13

kunft noch interessante Entwicklungen, evtl. durch die Kombination mit anderen Biomarkern, geben. 13.3.2  Tumor mutational burden

(TMB)

Aufgrund derNoxen-assoziierten Ätiologie der Kopf-Hals-Karzinome liegt häufig eine hohe Mutationslast (TMB) innerhalb der Tumore vor. Diese geht teilweise mit der Produktion von Tumorneoantigenen einher. Lange Zeit herrschte die Hoffnung, dass diese hohe Mutationslast und die Neoantigenproduktion zu einer prinzipiell besseren Immunantwort auf den Tumor sowie eine „Re“-Aktivierung des Immunsystems durch eine immunonkologische Therapie zu besseren Ansprechraten führen könnten. Daher wurde die Mutationslast als möglicher prädiktiver Marker für die Einleitung einer immunonkologischen Therapie in zahlreichen Studien evaluiert [20]. Diese Hoffnung hat sich leider in dieser Form nicht vollständig bestätigt. Vielmehr sind es einzelne besonders immunogene Mutationen, die zu einer besseren Detektion des Tumors durch TILs CD8-Zellen führen und ein Ansprechen auf eine Immuntherapie begünstigen [21]. Dieser Effekt kann durch eine hohe Klonalität der Neoantigene verstärkt werden und führt zu einem besseren Ansprechen der immunonkologischen Therapie [22]. Weitere Analysen, u. a. aus dem The Cancer Genome Atlas (TCGA) bestätigten diese Befunde und führen zu der Aussage, dass die Bestimmung des TMB keine Aussage über das Ansprechen einer immunonkologischen Therapie erlaubt [23]. Somit stellt die Mutationslast zwar einen interessanten und wichtigen Aspekt dar, der eventuell im Rahmen der Präzisionsonkologie und zielgerichteten Onkologie einen wichtigen Stellenwert einnehmen könnte, aber zurzeit für die Immunonkologie eher sekundäre Bedeutung hat. Ein möglicher Ansatzpunkt das TMB wieder relevanter zu

342

U. Müller-Richter et al.

machen, könnte die Identifizierung spezifischer Mutationscluster sein, über die sich eine Immunreaktion vorhersagen lassen könnte. Nichtsdestotrotz erhielt Pembrolizumab die Zulassung im Juni 2020 für solide Tumoren mit einem TMB-high-Status (≥10 Mutationen/Megabase (mut/Mb)). 13.4  Immunmodulatoren und

Tumormicroenvironment

13

Die Analyse von immunregulatorischen Genen von Kopf-Hals-Karzinompatienten konnte zeigen, dass an verschiedenen Schaltstellen Dysregulationen auftreten. Hierzu zählen u.  a. CD4, IDO1, OX40L, LAG3, GITR, FOXP3 oder CTLA-4 [24, 25]. Hier liegt es nahe diese Proteine als Marker oder Targets einzusetzen. Diese haben einen besonderen Einfluss auf das Tumormicroenvironment. Die Zusammensetzung des Tumormicroenvironments ist von großem Interesse für die Immunreaktion des Körpers auf den Tumor und daher ein besonders interessantes Forschungsgebiet [3, 26, 27]. Bei Kopf-Hals-Karzinomen muss man meistens von einem immunsupprimierenden Tumormicroenvironment ausgehen [4, 28]. Anhand dieser Zusammensetzung kann man bspw. „heiße“ Tumore von „kalten“ Tumoren unterscheiden. Prinzipiell haben Tumoren Strategien entwickelt sich dem Immunsystem zu entziehen (tolerogene Strategien). Dazu zählt u. a. die Expression von PD-L1 auf der Tumorzelloberfläche. Je erfolgreicher diese Strategie ist, desto weniger Immunzellen finden sich in der Umgebung des Tumors. Man kann hierbei inflamed tumors von immune-excluded und immune-desert Tumors unterscheiden [28]. Die inflamed tumors enthalten reichlich intratumorale und intrastromale Immunzellen. Bei den immune-excluded tumors sind die Immunzellen auf das Stroma begrenzt und die immune-desert tumors weisen quasi keine Immunzellen im Tumor und in seinem Stroma auf.

Die tolerogenen Signaltransduktionswege wie PD-L1 oder IDO1 werden durch IFN-γ, FoxP3 positive regulatorischen T-Zellen und CD8 positive Immunzellen aktiviert. Weitere wichtige Akteure in diesem Zusammenspiel sind der STING-­ Signaltransduktionsweg, der für eine T-Zell-­ Immunantwort, die essentiell für die Immuntherapie ist, notwendig ist oder CTLA-4, das in seiner methylierten inaktiven Form invers zu IFNγ-Expression korreliert ist und dadurch zu einem schlechteren Ansprechen der Immuntherapie beiträgt. STING-Agonisten werden in klinischen Studien als Monotherapie oder Kombinationstherapie zu PD-1-Antikörpern evaluiert (NCT03010176, NCT02675439, NCT03172936) [29]. Das Vorliegen von CD8 und PD1-positiven T-Zellen im Tumor(stroma) muss jedoch kein guter Prädiktor für ein Ansprechen auf eine immunonkologische Therapie sein. PD1 wird häufig als „exhaustion marker“ angesehen, da die CD8 und PD1-positiven T-Zellen ihre Proliferationsfähigkeit verloren haben und eine „Dauerstimulation“ des Tumors über PD-L1 zu einer Erschöpfung und Abnahme der Zytokinproduktion (IFN-γ) führen kann [30]. Es setzen zusätzliche adaptive Mechanismen ein, die zu einer weiteren Expression von PD-L1 (über IFN-γ und dann STAT3) und IDO1 führen. Dadurch sind sie immunsuppressiv. Diese Regelkreise zu durchbrechen bzw. nutzbar zu machen sind weitere interessante Forschungsansätze. Anhand der verschiedenen Zusammensetzungen des Tumors selbst und des Tumormicroenvironments, können mittlerweile verschiedene Tumorsubtypen klassifiziert werden. Hierbei treten auch teilweise essentielle Unterschiede zwischen klassischen, Noxen-assoziierten und HPV-­ assoziierten Tumoren zutage. Hierbei gibt es bspw. typische „Raucher-“ oder „HPV-­Signaturen“. Dazu zählt u. a. die Immunzellinfiltrationsrate, die bei HPV-assoziierten Tumoren meist deutlich höher ist („heißer Tumor“), als bei den klassischen Vertretern („kalter Tumor“).

343 Perspektiven der medikamentösen Tumortherapie

13

Bei den „heißen Tumoren“ gelang es bei HNSCC analog zu den Melanomen eine typische Chemokin-­Gen-­Expressionssignatur (Messina-­ Signatur) zu beschreiben. Diese Signatur, bestehend aus PD-L1, PD-1, CTLA-4, TIM3, CEA, CAM1, LAG3, CD206, FoxP3 zusammen mit M2 Makrophagen und FoxP3 positiven regulatorischen T-Zellen, trägt wesentlich zu einem immunsuppressiven Milieu für CD8 positive T-Zellen bei [23, 31]. Hier ist zu erwarten, dass in der Zukunft weitere Anstrengungen unternommen werden diese Milieu therapeutisch zu beeinflussen. Erste Ansätze erfolgten bereits über CTLA-4- und LAG3-Inhibitoren.

Signaltransduktionsweg, der besonders bei HPV-positiven Tumoren aktiv ist. Hier gibt es erste Versuche mit bi-funktionalen Antikörpern, die sowohl TGF-βRII als PD-L1 targetieren. Hiermit waren Ansprechraten von größer 30 % erreichbar [35, 36]. Eine weitere Kombinationsmöglichkeit, die untersucht wird, stellt der VEGF-­Signaltransduktionsweg in Kombination mit einer Immuncheckpointblockade dar. Zum Einsatz kommt hier in einer Phase III-­ Studie der Multikinaseinhibitor Lenvatinib mit Pembrolizumab. Lenvatinib ist gegen VEGFR 1-3, FGFR 1-4, PDGFR, RET und KIT gerichtet (NCT02501096 bzw. LEAP-010 (NCT04199104)) [37].

13.4.1  Kombinationstherapien mit

13.4.2  Weitere

Die oben beschriebenen Interaktionen innerhalb des Immunsystems bzw. des Tumormicroenvironments haben die Hoffnung genährt, dass Kombinationstherapien aus verschiedenen immunreaktions-modulierenden Wirkstoffen erfolgreich sein könnten. Für einige Entitäten, z.  B. dem malignen Melanom, konnten hier durchaus Erfolge verzeichnet werden [32, 33]. Ansatzpunkte stellen hier weitere Immuncheckpoints dar. Dazu zählen u.  a. CTLA-4, LAG3 und TIM3. Die guten Erfolge beim malignen Melanom mit CTLA-4 ließen sich bislang beim Kopf-­Hals-­Karzinom nicht bestätigen. Ebenso konnten Studien zu IDO1 bislang keine überzeugenden Daten liefern, so dass bereits angelaufene Studien angehalten bzw. abgebrochen wurden. Studien zu LAG3 und TIM3 befinden sich aktuell noch in frühen Phasen (Phase I), so dass hier erst in einiger Zeit Ergebnisse zu erwarten sind [34]. Ein anderer Ansatzpunkt für Kombinationstherapien stellt die Beeinflussung der Zytokine und ihrer Signaltransduktionswege dar. Dazu zählen der TGF-β-­

Weitere mögliche Kombinationskandidaten sind STAT3- und PARP-Inhibitoren (Poly-­ ADP-­ Ribose-Polymerase). FOXP3 ist ein immunmodulatorischer Transkriptionsfaktor in regulatorischen T-Zellen. Er wirkt immunsuppressiv. Für seine Funktion benötigt er wiederum STAT3. Dieser Ko-­ Faktor ist nun das Ziel einer Therapie mit Ruxolitinib welches als selektiver JAK1- und JAK2-Inhibitor mittelbar auch als Inhibitor u. a. von STAT3 wirkt (NCT03153982). Die Abmilderung des durch regulatorische T-Zellen bedingten immunsuppressiven Effektes könnte sich positiv auf eine Immuntherapie, aber auch auf die Strahlentherapie auswirken. Hierzu laufen verschiedene klinische Studien zu unterschiedlichen Tumorentitäten einschließlich Kopf-Hals-Karzinomen z.  B. mit dem Antisense Oligonukleotid Danvatirsen (AZD9150) als direktem STAT3-Inhibitor (NCT03421353, NCT02983578, and NCT01839604) [38]. PARP-Inhibitoren, die unter anderem eine Reparatur von zytostatisch verursachten DNA-Schäden verhindern, haben

anderen I/O

Kombinationstherapien

344

13

U. Müller-Richter et al.

Zulassungen für BRCA-mutierte Mammaund Ovarialkarzinome. Erste Untersuchungen zeigen aber auch gewissen Wirkungen bei Kopf-Hals-Karzinomen. Die Hemmung der Reparatur von DNA-Schäden könnte neben einer Kombination mit immunonkologischen Wirkstoffen auch von Interesse bei einer Strahlentherapie sein [34]. Weitere Fragestellungen beziehen sich auf einen adjuvanten Einsatz von Immunonkologika im Rahmen einer Strahlentherapie. Hierbei stellen sich Fragen nach dem idealen Zeitpunkt, der induktiv, simultan oder adjuvant/erhaltend sein kann [38]. Zu dieser Fragestellung laufen bereits viele klinische Studien in kurativen und adjuvanten Situationen [39]. Grundlage hierfür ist das immunogene Potential einer Strahlentherapie. Dieses Potential wird durch die Antigenexpression von (Tumor) zellen ermöglicht, die durch die Bestrahlung einen letalen Schaden erlitten haben und in Apoptose gehen. Zusätzlich triggert eine Bestrahlungstherapie eine Zunahme der Zytokinsekretion, was wiederum eine Immunantwort unterstützt (u.  a. STING-­ Signaltransduktionsweg, IFN-β u.  a.) [39]. Dieses immunogene Potential ist auch für den abskopalen Effekt mitverantwortlich. Hierbei löst eine lokale Bestrahlungstherapie eine systemische Immunantwort aus, bei der auch bspw. distante Tumormanifestationen eine therapeutische Wirkung erfahren. Dieser Effekt könnte durch eine immunonkologische Therapie genutzt und unterstützt werden. Weitere Fragestellungen ergeben sich durch die Hinzunahme weiterer, klassischer Wirkstoffe wie z. B. Cisplatin zu einer Radio-­Immuntherapie. Ebenso ungeklärt ist die Frage nach der Rolle von HPV und dem möglichen (kombinierten) Einsatz von zielgerichteten Wirkstoffen (virale Onkoproteine E6/E7) bzw. Vakzinen [38]. Hier sind für die Zukunft verschiedene neue Therapieregime zu erwarten.

13.5  Mikrobiom

Die Rolle des Mikrobioms bei der Tumortherapie wird immer noch stark unterschätzt [40]. Hierbei spielen sowohl das orale als auch das intestinale Mikrobiom eine Rolle [4]. Dies gilt insbesondere für immunonkologische Therapie (aber auch für Wirkstoffe der klassischen Chemotherapie [41]). Eine Analyse des Einflusses einer antibiotischen Therapie auf das intestinale Mikrobiom bei Tumorpatienten unter einer immunonkologischen Therapie ergab signifikant kürzere Zeiten für das progressionsfreie und das Gesamtüberleben. In diese Analyse gingen Daten von 249 Patienten mit nicht-­ kleinzelligen Lungenkarzinomen, Nierenzellkarzinomen und Urothelkarzinomen ein [2]. Interessanterweise war der Effekt nicht nur in der Gesamtpopulation, sondern jeweils auch in den einzelnen Tumorentitäten nachweisbar. Er stellte einen Prädiktor für das Versagen einer PD1-Blockade dar. Als Vergleichsgruppen dienten eine Kohorte von Patienten mit nicht-kleinzelligen Lungenkarzinomen ohne antibiotische Therapie bzw. Patienten mit Protonenpumpenhemmern, die ebenfalls eine Veränderung im Mikrobiom hervorrufen. Ein negativer Effekt durch Protonenpumpenhemmer auf die PD1-Blockade konnte hierbei nicht nachgewiesen werden. Der Einfluss des Mikrobioms auf die antitumorale Therapie konnte in Mäusen durch Stuhltransplantationen von ansprechenden und nicht ansprechenden Patienten bestätigt werden. In der vorgestellten Studie wurde vor allem der Einfluss eines Fehlens von Akkermansia muciniphila hervorgehoben [2]. Eine orale Supplementation des Bakteriums konnte die Ansprechrate wieder verbessern. Dadurch ergeben sich vielfältige Fragestellungen im Hinblick auf die Durchführungen einer antibiotischen Therapie unter ­ immunonkologischer Therapie, ein

345 Perspektiven der medikamentösen Tumortherapie

Therapiemonitoring bzw. für eine Supplementation von Bakterien oder für Stuhltransplantationen.

13

Klassische Beispiele der Tumor-­assoziierten Antigene sind das karzinoembryonaleAntigen (CEA) oder die Gruppe der Cancer Testis Antigene(CTA). Tumor-spezifische Antigene lösen eine starke Immunantwort aus, tumor-­assoziierte eine schwache [49–51]. 13.6  Vakzinierung Tumor-spezifische Antigene können Prinzipiell muss man zwischen einer pro- durch Mutationsanalysen eines bestimmten phylaktischen Vakzinierung (z.  B. gegen Tumors identifiziert werden. Hierbei entHPV zur Vermeidung von Krankheitsent- stehen, wie bei einer potentiellen Sequenstehung) und einer therapeutischen Vakzi- zierung aufgrund einer geplanten zielnierung zur aktiven Krankheitsbekämpfung gerichteten Präzisionsonkologie, eine sehr differenzieren. Es wird erwartet, dass große Menge an Daten. Diese Daten müsdie prophylaktische HPV-Vakzinierung sen geordnet und geeignete Ziele identiauch Auswirkungen auf die Inzidenz von fiziert werden. Isolierte Treibermutationen Kopf-Hals-Karzinomen haben wird, aller- sind beim Kopf-­Hals-­Karzinom meist nicht dings liegen hierzu noch keine belastbaren zu erwarten. Im Hinblick auf eine VakziDaten vor [42]. In der Folge geht es um die nierung hat sich auch gezeigt, dass nicht therapeutische Vakzinierung bei Tumor- unbedingt eine Treibermutation das Ziel erkrankungen. Bei der Vakzinierung stehen des Vakzins sein muss. Vielmehr muss das/ verschiedene Antigene als mögliche Ziel- müssen die Neo-­Antigene spezifisch für den strukturen zu Verfügung. Prinzipiell kann Tumor sein [52]. Man spricht in diesem Zuman beim Kopf-Hals-Karzinom wieder sammenhang auch von einem individuellen, zwischen HPV-positiven und HPV-negati- spezifischen Mutanom des Tumors. Anven Tumoren differenzieren. Bei den HPV-­ hand dieses Mutanoms ist es jedoch mögpositiven Tumoren stehen vorwiegend die lich, patientenspezifische Vakzine unter viralen Antigene E6 und E7 (Onkoproteine) hohem Kosten- und Zeitaufwand herzuzu Verfügung und werden in klinischen Stu- stellen [53–55]. Welche Entwicklungen bei dien zu verschiedenen Entitäten getestet fortschreitender Automatisierung mit den einhergehenden Kostenreduktionen hier [42–44]. Aber auch E2 und E5 sind als Zielanti- zu erwarten sind, sollte die nähere Zukunft gene in (vorklinischer) Erprobung [45]. Sie weisen. Im Vergleich zu den patientenspezifinden auch Einsatz beim Zervixkarzinom und den ano-genitalen Karzinomen. Das fischen Vakzinen erscheint der Aufwand für Naso-Pharynx-Karzinom, dass eine EBV-­ die Erstellung eines Vakzins für ein tumor-­ Assoziation aufweist, kann ebenfalls über assoziiertes Antigen geringer. Dieser Aneine Vakzinierung therapiert werden. Hierzu satz wird seit vielen Jahren mit wechselnden Erfolgen in klinischen Studien verfolgt. laufen frühe klinische Studien [46–48]. Bei den HPV-negativen Kopf-Hals-Kar- Typische Antigene sind hierbei MUC1, zinomen kommen dagegen vor allem tumor-­ CEA, p53 oder CTAs. Vor allem bei den spezifische und tumor-assoziierte Antigene CTAs kommen verschiedene Subgruppen-­ in Betracht. Tumor-spezifische Antigene Familien für eine Vakzinierung in Betracht sind Proteine, die, z.  B. aufgrund einer (MAGE, BAGE, SSX, PRAME oder NY-­ Mutation, ausschließlich auf Tumorzellen ESO1) [45]. Hierbei werden meist dendritivorkommen. Tumor-assoziierte Antigene sche Zellen mit diesen Antigenen „beladen“ hingegen sind Proteine, die auffällig häufig und in der Folge über die MHC-Komplexe mit einem (bestimmten) Tumor auftreten. präsentiert [56]. Durch genom-weite Unter-

346

U. Müller-Richter et al.

suchungen konnten noch weitere CTAs als potentielle Ziele definiert werden. Eine Besonderheit stellt das NANT-Vakzin dar. In diesem Vakzin sind mehrere Vakzine enthalten (MUC1, CEA, HER2, Brachyury, Ras), die zusammen mit einem spezifischen Bestrahlungsprotokoll und einer Zelltherapie mit NK-Zellen verabreicht werden (NCT03169764). Die Kombinationstherapie mit anderen Wirkstoffen könnte in der Zukunft zu Erfolgen führen, die bislang mit diesen Wirkstoffen nicht zu erzielen waren. Neben den Zielstrukturen unterscheiden sich die Vakzine auch in der Applikationsform. Hier können Vakzine unterschieden werden, die entweder ausgewählte Antigene präsentieren (DNA, mRNA, Peptide) oder Vektor-basiert agieren (Viren, Bakterien) oder als dritte Gruppe die Zell-basierten Vakzine (z. B. bestrahlte Tumorzellen). Besonders die mRNA-Vakzine bergen große Hoffnungen, da sie zu einer starken Immunantwort führen. Hier werden für die Zukunft größere Fortschritte erwartet. 13.6.1  Intratumorale

13

Therapieoptionen (Injektionen)

Das Ziel einen Tumor über das Einbringen von Wirkstoffen in den Tumor selbst bzw. seine unmittelbare Umgebung zu attackieren, hat eine sehr lange Tradition. Die erstmalige Beschreibung geht auf William Coley in das Jahr 1891 zurück [57]. Coley injizierte hier sein nach ihm benanntes „Coley-Toxin“ (eine Mischung aus Bakterienextrakten aus Strep. pneumoniae und Serratia marcescens) in Tumoren und konnte damit beeindruckende Ansprechraten erzielen. Ein weiteres prominentes Beispiel ist das Bacille Calmette-Guérin (BCG), das seine Berühmtheit als Impfung gegen Tuberkulose erlangte. Neben dieser Eigenschaft wird es aber auch erfolgreich in der Therapie des Blasenkarzinoms eingesetzt (intra-vesikale Instillation). Weiterhin wurde BCG als

intra-tumorale Injektion bei verschiedenen soliden Tumoren, u. a. orale Plattenepithelkarzinome, eingesetzt [58–61]. Ziel der Injektion von Bakterien und deren Produkten ist eine Aktivierung des Immunsystems und in der Folge eine anti-tumorale Aktivität (intra-tumorale Vakzinierung). Diese Aktivierung geschieht über Pattern Recognition Receptors (PRPs). Diese Proteine können zum einen Pathogene detektieren, die vor allem in Erregern vorkommen (Pathogen-Associated Molecular Patterns – PAMPs), und zum anderen Moleküle binden, die bei Zellschädigungen auftreten (pd-1) [62]. Die PRPs gehören zum angeborenen Immunsystem. In diesem Bereich werden nun verschiedene Bakterienstämme und deren Wirkungen auf verschiedene Tumore untersucht. Eine besondere Rolle spielen hierbei auch die Toll-Like-­ Rezeptoren (TLR), eine Untergruppe der PRPs. Die TLRs werden auf sehr vielen tumor-infiltrierenden Immunzellen exprimiert und spielen eine wichtige Rolle im Gleichgewicht zwischen tolerogen und immunogen. Ihre Aktivierung (TLR4 – G100, TLR7/8 – Imiquimod, Resiquimod, TLR9 – CpG) wird in verschiedenen Studien untersucht [63–66]. Untersuchungen zum Kopf-Hals-Karzinom belegen ebenfalls eine wichtige Rolle der TLRs in der Regulation der Tumorkontrolle bzw. der Tumorprogression [67] und haben bereits zu ersten klinischen Studien geführt (NCT03435640). Ebenso werden die TLR-Agonisten in verschiedenen Kombinationstherapien mit Immunonkologika (PD1-Antikörper, IDO1-Antikörper, OX40-Antikörper) in klinischen Studien getestet (NCT03322384, NCT03831295, NCT02521870). Ein weiterer Ansatzpunkt, der in klinischen Studien untersucht wird, ist die intra-tumorale Injektion von Checkpointinhibitoren [58]. Verschiedene dieser Immuncheckpoint-­ Proteine (CTLA-4, PD1 u. a.) sind wichtig für die Aufrechterhaltung der Immuntoleranz der Tumorumgebung. Die Blockade dieser Rezeptoren (z. B. durch Ipilimumab oder Ni-

347 Perspektiven der medikamentösen Tumortherapie

volumab) kann dieses tolerogene Verhalten umkehren. Die lokale Applikation zeigt auch bislang bessere Nebenwirkungsprofile, im Vergleich zur systemischen Applikation (z. B. bei Ipilimumab). Neben der Blockade von Immuncheckpoints ist auch der Weg der Immunaktivierung in Erprobung. Dies geschieht bspw. über CD40-Agonisten beim Kopf-Hals-Karzinom (NCT03818542) und in anderen soliden Tumoren [68]. CD40 ist wesentlich an der Auslösung einer Immunantwort beteiligt und findet sich u.  a. auf B-Lymphozyten, Makrophagen, Dendritischen Zellen oder Endothelzellen. Onkolytische Viren eignen sich ebenfalls für eine intra-tumorale Injektionstherapie. Der Einsatz von onkolytischen Viren hat in der Immuntherapie in den letzten Jahren stark zugenommen und zu der Zulassung von talimogene laherparepvec (T-Vec), einem attenuierten und gentechnisch veränderten Herpes simplex Virus Typ 1 (HSV-1) in den USA und in Europa 2015 geführt (Imlygic®). Die Zulassung gilt für das maligne Melanom. Die gentechnischen Veränderungen beziehen sich auf zwei Gene (ICP34.5 und ICP47) und das Einfügen der GM-CSF-Sequenz in das Virusgenom. Beide Gene wurden deletiert. Die Entfernung von ICP34.5 führt zu einer selektiven Infektion der Tumorzellen durch T-Vec und die Entfernung von ICP47 zu zwei unterschiedlichen Folgen. Zum einen ist ICP47 für eine Blockade der Antigenpräsentation über MHC-I-Komplexe auf den Tumorzellen verantwortlich, die durch die Deletion aufgehoben wird, und zum anderen führt sie zu einer vermehrten Expression des HSV US11-Gens. Diese vermehrte Expression verstärkt die Replikation der Viren, die damit die Tumorzelle überschwemmen und lysieren. Dadurch werden Viren und Antigene freigesetzt und der Wirkmechanismus verstärkt sich durch Tumorzell-­ Neuinfektionen selbst. Durch die zusätzliche, künstlich erzeugte Produktion von GM-CSF wird die Immunantwort verstärkt. Diese knappe Beschreibung des

13

Wirkmechanismus zeigt eindrucksvoll welches Potential in dieser Therapieform liegt. Hierbei stellen sich natürlich direkt Fragen nach der Verbesserungsfähigkeit dieser Therapieform. Dies kann sich zum einen auf eine verbesserte Selektivität der Viren für die targetierten Tumorzellen und zum anderen auf die Ausstattung der Viren mit zusätzlichen Wirkmechanismen beziehen [69]. Hier sind Antikörper, Zytokine oder ko-­ stimulatorische Moleküle denkbar, die das immunsuppressive Tumormicroenvironment modifizieren denkbar [69]. Eine weitere Eigenschaft der onkolytischen Viren ist ebenfalls besonders hervorzuheben. Sie können Tumorzellen unabhängig von ihren Oberflächenproteinen bzw. Tumorantigenen detektieren und lysieren. Diese Eigenschaft lässt sie als idealen Partner für Kombinationstherapien erscheinen, die mit einer Aktivierung des Immunsystems verbunden sind. Hierzu zählen die Immunonkologie oder der Einsatz modifizierter Tumor-­ infiltrierender Lymphozyten (TIL) [69]. Leider ist es bislang noch nicht gelungen diese großen Potentiale auszunutzen. Dies liegt u. a. der Erreichbarkeit solider Tumoren für die Viren, dem zellulären Aufbau der Tumorumgebung und dem häufig sehr immunsuppressiven Tumormicroenvironment. Dadurch wird es bspw. schwierig die lokale virenverursachte Tumorzelllyse immunologisch zu nutzen. Durch Chemokinsekretion der Tumore kommt es zu einer vermehrten Expression von PD-1, CTLA-4, TIM-3 und LAG-3 auf den TILs, was die Immunsuppression weiter verstärkt. Hier bieten sich bspw. Ansatzpunkte für eine Kombinationstherapie mit entsprechenden Checkpointinhibitoren. Neben dem bereits inserierten GM-CSF könnten auch weitere Zyto- und Chemokine in das Virusgenom integriert werden. Dazu zählen TNF-α oder Interleukine. Ein anderer Forschungsansatz befasst sich mit dem Tropismus verschiedener Viren (Herpes simplex, Masern, Newcastle Virus, Zika, Vesicular Stomatitis Virus). Diese Viren weisen unterschiedliche

348

13

U. Müller-Richter et al.

Selektivitäten für Tumore auf. Je nach der Expression von spezifischen Tumorantigenen ist es evtl. möglich diese über die Viren produzieren zu lassen, um sie dem Immunsystem vermehrt zu präsentieren und ein Priming zu verstärken. Dies ist nur eine kleine Auswahl an möglichen anti-­tumoralen Strategien. Denkbar sind auch Ansätze über pro-apoptotische oder Tumorsuppressor-Gene, die ins Tumorzellgenom integriert werden (p53, PTEN, TRAIL, SMAC u. a.). Diese große Variabilität an Ansätzen nährt die Hoffnung, dass hier in Zukunft relevante Entwicklungen zu erwarten sind. Diese Variabilität ist auch die Grundlage für verschiedene Kombinationstherapien [70]. Durch die Addition oder den Synergismus der verschiedenen Verfahren sind Kombinationen mittels Immunonkologie [71, 72], Chemotherapie [73], Bestrahlung [74] oder adoptiver Zelltherapie (z.  B. über CAR-TZellen) [75, 76] möglich. Nicht zuletzt soll auch erwähnt werden, dass es präklinische Versuche gibt die Konversion potentiell maligner oraler Läsionen durch den Einsatz onkolytischer Viren zu verhindern [77] oder eine Mikrometastasierung zu behandeln [78]. Für den Kopf-Hals-­Bereich laufen aktuell verschiedene klinische Studien, die eine Anwendung evaluieren.

einer Tumorvakzinierung. Es werden, z.  T. seit längerem, verschiedene Ansätze in der Nutzbarmachung der dendritischen Zellen verfolgt. Dazu zählen die in  vivo Aktivierung, die in  vivo Expansion, das Hemmen inhibitorischer Signale, die Verabreichung von Vakzinierungspeptiden, der Einsatz von Peptiden, die an Antikörper gebunden werden und eine Ganzzell-Vakzinierung [80]. Die Aktivierung von dendritischen Zellen kann über die Toll-like Rezeptoren erfolgen. Aus diesem Grund sind mittlerweile verschiedene Studie bei soliden Tumoren gestartet worden, die einen Einsatz von TLR7 und TLR9 untersuchen [81]. U. a. wird hier auch NY-ESO-1 als kostimulierender Faktor eingesetzt, der auch beim Kopf-­ Hals-­ Karzinom eine Rolle spielt [82]. Daneben werden noch TLR3 und TLR 8 untersucht. Ebenso wird die Interferonstimulation über die Aktivierung des STING- und des OX40-Signaltransduktionswegs in Kombination mit einer Immuncheckpointblockade (PD1-Antikörper) untersucht [83]. Die Applikation erfolgt meist lokal, zeigt aber auch systemische anti-tumoröse Effekte [80]. Neben der Aktivierung der dendritischen Zellen stellt die Blockade der hemmenden Signale einen potentiellen Weg der Wirkverstärkung dar. Hierbei gibt es Untersuchungen zu VEGF, IL-10, TIM-3, IDO-1 und XBP-1. Die meisten dieser Ansätze 13.6.2  Dendritische Zellen konnten bislang in vitro positive Effekte zeigen, aber eine Überführung in eine klinische Dendritische Zellen zählen zu den anti- Anwendung war bislang erfolglos [80]. genpräsentierenden Zellen und sind in der Ein weiterer Ansatz stellt die VerLage T-Zellen zu aktivieren [79]. Dies er- mehrung von dendritischen Zellen vor Ort reichen sie über eine hohe Anzahl Antigen-­ dar. In epithelialen Tumoren kommen denpräsentierender MHC-II- und kostimu- dritische Zellen nur in geringer Zahl vor lierender Moleküle. Die Antigene, die sie [84]. Daher könnte eine Vermehrung der später präsentieren, nehmen sie, wie die Zellzahl vor Ort einen positiven Effekt auf Makrophagen, über Phagozytose oder eine Tumorkontrolle haben. Hierfür kann Endozytose auf. Sie wandern dann in den FLT3LG (Fms-related tyrosine kinase 3 linächsten Lymphknoten und präsentieren gand) systemisch appliziert werden. Er ist dort T-­Zellen die Peptide. Damit sind sie strukturhomolog zu SCF (stem cell factor) ein besonders interessantes Ziel im Rahmen bzw. CSF-1 (colony stimulating factor 1). Es

349 Perspektiven der medikamentösen Tumortherapie

kommt zu einer Proliferation und Differenzierung verschiedener Vorläuferzellen und hierbei besonders von dendritischen Zellen. Sein Einsatz wird in Kombination mit TLR-­ Agonisten, STING-Agonisten, Bestrahlung und/oder Checkpoint-Blockade in klinischen Studien getestet [85–87]. Große Hoffnungen wurden seit jeher in eine extrakorporale Konditionierung und Expansion von dendritischen Zellen gesetzt [88]. Hierbei wurden sehr viele, oft auch klinische Studien unternommen, in denen periphere dendritische Zellen oder deren Vorläufer gewonnen und mit Tumorlysaten bzw. Tumorantigenen und Zytokincocktails inkubiert wurden. Diese wurden dann reinfundiert. Da es sich quasi um ein der physiologischen Reaktion analoges Vorgehen handelt, treten nur sehr geringe Nebenwirkungen auf. Leider sind aber auch die gewünschten klinischen Effekte dieser Vakzinierung viel geringer als erhofft. Es wurde daher bislang erst ein Wirkstoff klinisch zugelassen (Sipuleucel-T, Prostatakarzinom) [89]. Warum die Effekte nicht größer sind ist nach wie vor Gegenstand der Forschung. Eventuell kann auch das immunsuppressive Tumormicroenvironment einen negativen Einfluss ausüben [27]. In Kombination mit anderen Therapieformen (z.  B.  Immunonkologie), konnte eine Vakzinierung mit dendritischen Zellen eine Verbesserung der Ansprechraten zeigen [90]. Eine Weiterentwicklung stellt der Einsatz von Peptiden aus Tumor-Antigenen (z.  B.  NY-ESO-1, MUC1, MAGE-A3, MART-1 oder HER2) dar, die mit Antikörpern, die gegen dendritischen Zellen gerichtet sind, fusioniert werden. Hier finden aktuell verschiedene klinische Studien zu deren Wirksamkeit statt [80]. Aktuell scheint der Trend beim Einsatz von dendritischen Zellen eher in Richtung einer adjuvanten Therapie zu weiteren medikamentösen Tumortherapien zu gehen.

13

13.7  Adoptive zelluläre Therapie

(ACT, T-Zell-Therapien)

Einen klassischen Ansatz einer immunologischen Therapie bei soliden Tumoren stellt die Behandlung therapierefraktärer Melanome mittels Tumor-infiltrierende Lymphozyten dar, die auf Versuche von Steve Rosenberg zurückgeht, der diese Technik vor über 30 Jahren entwickelte [91]. Die Wirksamkeit beruht auf der Detektion von Tumor(neo)antigenen durch T-Zell-­ Rezeptoren. Dieses Verfahren wurde im Laufe der Jahre weiterentwickelt mit dem Ziel dem Tumor entsprechende Rezeptoren auf den T-Zelloberflächen zu verankern. Hierbei werden T-Zellen an ihrer Oberfläche neu mit Rezeptoren ausgestattet, die möglichst spezifisch für den Tumor sind, der attackiert werden soll. Hierbei lassen sich technisch zwei Typen unterscheiden (Modifikation von T-Zellen mittels Rezeptoren, die aufgrund einer Immunreaktion entstanden sind und künstlich erzeugte T-Zell-­ Rezeptoren, die neu verankert werden). Diese Verfahren werden in verschiedenen Strategien angewendet. 13.7.1  TCR-modifizierte T-Zellen

Zum einen gibt es den T-Zellrezeptor (TCR), der auf ein spezifisches, meist körperfremdes Protein, reagiert, das ihm von den MHC-Proteinen (HLA-Klasse-I und -II) präsentiert wird. Hierbei handelt es sich um Proteinreste (Peptide), die bei der Degradation entstehen. Damit ist es für die T-Zellen möglich auch intrazelluläre Proteine zu detektieren, als körperfremd einzustufen und die tragende Zelle zu attackieren. Dies ist abhängig von dem Vorhandensein der entsprechenden MHC-Proteine (z.  B.  HLA-­ A*02:01). Es besteht jedoch ein sehr großer Polymorphismus bei diesen Genen (v. a. HLA-Klasse I) und die meisten

350

13

U. Müller-Richter et al.

Menschen sind heterozygot und exprimieren ­verschiedene Allele [92]. Dies hat zur Folge, dass jeweils unterschiedliche Peptide durch die HLA-Moleküle den T-Zellen präsentiert werden. Dadurch können z. T. nur von wenigen Menschen bestimmte pathologische Peptide präsentiert, erkannt und vom Immunsystem für die Tumorbekämpfung genutzt werden. Dies begründet auch den Umstand, dass ein evtl. Tumor-spezifisches Antigen als besonders interessanter Marker identifiziert wird, aber ein degradiertes Peptid ggf. nicht durch HLA-Moleküle präsentiert wird. Als mögliche Ziele können hier Tumorantigene, Tumor-Neoantigene oder virale Onkogene (z.  B.  E6/E7) verwendet werden. Um dem Umstand des HLA-­Polymorphismus Rechnung zu tragen beschäftigt sich ein Bereich der Wissenschaft mit Vorhersagemethoden und computergestützten Berechnungen („in silico-­Modellierungen“), um für den jeweiligen Patienten und seinen HLA-Besatz geeignete Peptide zu bestimmen, um eine Immunantwort bzw. eine Verstärkung derselben auf den Tumor auszulösen [93, 94]. Für eine optimale Wirkung müssen hierbei zwei Voraussetzungen bestehen. Zum ersten müssen die Zielstrukturen, die über die Peptide ausgewählt werden, auf den Tumorzellen vorkommen und zum zweiten dürfen (Idealfall, Tumor-spezifisch) bzw. sollten (Tumor-­ assoziiert) sie nicht auf physiologischen Geweben zu finden sein. Da es unmöglich ist bei einem Patienten alle physiologischen Gewebe auf Kreuzreaktionen zu testen, behilft man sich für den zweiten Teil mit Poolinguntersuchungen von HLA-­ präsentierten Peptiden, die dann in Datenbanken gespeichert werden [92, 95]. Auf den klassischen Ansatz von Rosenberg geht das Verfahren zurück, bei dem Tumor-infiltrierende Lymphozyten aus einer Tumorprobe bzw. Metastase gewonnen und extrakorporal expandiert, bevor sie dem Patienten reinfundiert werden. Hiermit erreicht man mehrere Dinge. Man nutzt die körpereigene anti-tumoral-gerichtete

Immunantwort und verstärkt diese unter Umgehung des immunsuppressiven Tumormicroenvironments. Hierfür ist keine Detektion Tumor-assoziierter oder Tumor-­ spezifischer Antigene im Vorfeld notwendig, da dies bereits über das Immunsystem erfolgte. Zusätzlich handelt es sich um körpereigene T-Zellen, die in der Lage sind die körpereigenen Epitope von den Tumorepitopen zu differenzieren (Selbsttoleranz). In einem nächsten Schritt wurde es möglich TCR-Sequenzen zu klonieren und zu verändern. Dadurch kann die Affinität des TCR für das Zielantigen erhöht werden. Der so veränderte Rezeptor kann mittels viralem Transfer wieder in die T-Zellen eingebaut werden. Diese erhöhte Affinität führt aber teilweise zu massiven (und auch letal verlaufenden) Cross-Reaktivitäten und Toxizitäten. Die Toxizitäten gliedern sich in „on-target/off-tumor“, der Rezeptor erkennt das gewünscht Antigen an einer Stelle außerhalb des Tumors, und „off-target“, der Rezeptor erkennt ein falsches Antigen meist außerhalb des Tumors. Bislang fanden bzw. finden TCR-modifizierte T-Zellen Einsatz u. a. mit den Zielantigenen MART-1, CTAs (NY-ESO-1, MAGE-A3, MAGE-A4), PSMA, HER-2, EGFR oder CEA bei malignen Melanomen aber auch Kopf-Hals-­ Karzinomen. Die hier laufenden klinischen Studien werden mit Sicherheit interessante therapeutische Perspektiven eröffnen, stellen aber aufgrund der Risiken auch hohe Anforderungen an die Durchführung. 13.7.2  CAR-T-Zellen

Zum anderen gibt es körperfremde Proteine (z.  B.  Neo-Antigene), die auf der Zelloberfläche der Tumorzellen exprimiert werden. Diese sind für einen Oberflächenrezeptor auf den T-Zellen direkt zugänglich. Meist handelt es sich hierbei um Tumor-assoziierte Antigene [96]. Hier besteht die Möglichkeit T-Zellen so zu verändern, dass sie einen chi-

351 Perspektiven der medikamentösen Tumortherapie

mären Antigen-Rezeptor (CAR, Fragment eines monoklonalen Antikörpers) in Verbindung mit einer transmembranösen Region zu koppeln, die bei Aktivierung eine intrazelluläre Signaltransduktion in Gang setzt [97]. Dies geschieht über eine CD3 ζ-Kette, die durch ko-stimulierende Domänen (CD28, 4-1BB, OX40) verstärkt wird. Diese Zellen nennt man dann CAR-T-­Zellen [56]. Die Haupteinsatzdomäne der CAR-T-Zellen sind bislang vorwiegend hämato-onkologische Erkrankungen (B-Zell-Leukämien, Non-Hodgkin-­ Lymphome oder chronisch lymphatische Leukämien). Diese Tumore sind durch zirkulierende CAR-T-Zellen gut zu erreichen. Solide Tumoren weisen hier höhere Hürden auf. Auch hier stellt das immunsuppressive Tumormicroenvironment (Expression von Checkpoint-­Liganden, lösliche Faktoren, Chemokine) ein Hindernis für die Aktivitätsentfaltung der CAR-T-Zellen dar [96]. Weitere Probleme bestehen in der Erreichbarkeit des Tumors durch die CAR-­T-­ Zellen (Migration und homing) [96] und im Überleben der Zellen vor Ort [58]. Um die Invasion der CAR-T-Zellen in den Tumor zu erleichtern, wurden CAR-T-Zellen konstruiert, die Chemokinrezeptoren (CCR2b, CCR4) oder Heparinase produzieren. Wenn die Zellen den Tumor erreichen, sehen sie sich aber weiteren Abwehrmechanismen gegenüber. Auch hier wurden den CAR-TZellen-­Funktionen eingebaut, die sie in ihrer Funktion vor Ort unterstützen. Dazu zählen eine Funktionsverbesserung durch autokrine Stimulation (Interleukine), eine Zerstörung immunsuppressiver Elemente (anti-PD1 oder anti-PD-L1) oder der Start eines Remodelings des Tumormicroenvironments, um die Anti-Tumorantwort des Immunsystems zu verbessern [96]. Es werden also verschiedene Anstrengungen unternommen geeignete Zielstrukturen für CAR-T-Zellen (z. B. durch Sequenzierungsverfahren, Mutanom) zu finden und die Voraussetzungen im Tumor (Mikromilieu) für die CAR-T-­Zellen zu verbessern [58].

13

13.7.3  Bispezifische Antikörper

(bispecific (monoclonal) antibodies (bs(m)Ab), bispecific T-cell engagers – BiTes)

Physiologische Antikörper haben zwei Bindungsstellen, die jeweilsgegen das gleiche Antigen gerichtet sind sowie eine weitere Bindungsstelle (Fc-Teil, „Fuß“). Bispezifische Antikörper, die in der Natur nicht vorkommen, haben zwei Bindungsstellen, die gegen unterschiedliche Antigene gerichtet sind [98]. Dadurch wird es möglich verschiedene Aktionen mit einem Antikörper auszulösen bzw. unterschiedliche Zelltypen (v. a. Effektor- mit Targetzellen für eine zielgerichtete Zytotoxizität) zueinander zu bringen [99]. Dadurch können bspw. T-Zellen in einen Tumor gebracht und gleichzeitig für den Tumor relevante Signaltransduktionswege blockiert werden [100]. Die ersten zugelassenen Wirkstoffe waren Catumaxomab (EpCAM und CD3, Indikation: maligner Aszites, vom Hersteller inzwischen vom Markt genommen), Blinatumomabbispezifische (CD19 und CD3, Indikation: Philadelphia-Chromosom-negative akute lymphoblastische B-Zell Leukämie) und Emicizumab (Gerinnungsfaktoren IXa und X, Indikation: Hämophilie A). Neben diesen Indikationen befinden sich etliche weitere bispezifische Antikörper in klinischen Studien in Erprobung. Dies beinhaltet auch solide Tumoren. U. a. wurde auch der Einsatz beim Kopf-Hals-Karzinom untersucht. Zum Einsatz kam hier Duligotuzumab (MEHD7945A), das gegen EGFR und HER3 gerichtet ist. Die Ergebnisse gegen den Vergleichsarm Cetuximab waren nicht überzeugend (PFS 4,2 vs. 4,0 Monate, OS 7,2 vs. 8,0 Monate) [101]. Andere Kombinationen, die bei soliden Tumoren mit wechselndem Erfolg untersucht werden sind u.  a.: EpCAM/CD3, VEGF/Ang-2, MET/EGFR, HER2/HER3, EGFR/CD64, CEA/CD3 [99]. Trotz dieser nicht immer

352

13

U. Müller-Richter et al.

überzeugenden Ergebnisse, finden bispezifische Antikörper im Rahmen der Erfolge der Immunonkologie und ihrem Potential Immunzellen (T-Zellen) zu aktivieren, wachsendes Interesse [102]. Am häufigsten wird diese T-Zell-Aktivierung (T-cell engagement) über die Bindung an CD3 erreicht [103]. Über die zweite Bindung (z. B. EGFR) kann eine zytolytische Synapse gebildet werden und die T-Zelle schüttet Perforin und Granzym-B aus, was in vitro zu einem Absterben der Tumorzelle führt [104]. Das bedeutet auch, dass es über diese bispezifischen Antikörper möglich ist, auch Zellen zu attackieren, die keine Tumor-assoziierten und –spezifischen Antigene tragen. Aus hämatologischen Erkrankungen konnte man erste Daten gewinnen, die zeigen, dass ein gleichzeitiger Einsatz von Checkpointinhibitoren die Wirksamkeit der BiTes steigern kann [103, 105]. Es gibt bereits erste Versuche bispezifische Antikörper mit PD-1 Und CTLA-4 herzustellen (MEDI5752) und dadurch die Immunsuppression von TIL in soliden Tumoren zu durchbrechen. Klinische Studien hierzu sind in Vorbereitung [106]. Andere Ziele sind PD-L1/TGF-­ β, PD1/LAG-3, PD1/TIM-3, CTLA-4/OX40 [103]. Die meisten Kombinationen befinden sich noch in einer präklinischen Phase. Insgesamt hat diese Form des Einsatzes von bispezifischen Antikörpern die therapeutischen Hoffnungen noch nicht erfüllt und weitere Forschungsanstrengungen im Bereich der soliden Tumoren, ggf. in Kombination mit weiteren Wirkstoffen, ist notwendig. 13.7.4  Bispezifische Antikörper

als Trägermoleküle – Radioimmuntherapie, Antikörper-MedikamentenKonjugate

Ein anderer vielversprechender Einsatzbereich stellt die Möglichkeit dar mit Hilfe der bispezifischen Antikörper Wirkstoffe

Antigen-­ genau (Tumor-assoziierte Antigene) an ihren Wirkort zu befördern [107]. Hierbei besteht die Möglichkeit den Wirkstoff vor der Injektion an den Antikörper zu binden oder die Bindung in einem unabhängigen Schritt nacheinander zu erreichen. Hierbei können sowohl Radiotracer (111Indium, Yttrium-90) als auch Wirkstoffe (Doxorubicin, Paclitaxel) [99]. Diese Einsatzgebiete werden auch in soliden Tumoren erforscht. Eine besondere Erwähnung sollte finden, dass manche Speicheldrüsenkarzinome (z.  B.  ACC) das prostata-­ spezifische Membranantigen (PSMA) exprimieren. Dies kann bspw. für ein 68Ga-PSMA-HBED-CC PET/CT genutzt werden [108]. Weiterhin gibt es erste klinische Studien für kastrationsresistente Prostatakarzinome bei denen bispezifische Antikörper eingesetzt werden, die sich aus PSMA und CD3 zusammensetzen [109]. Eine solche Anwendung wäre auch bei Speicheldrüsenkarzinomen denkbar. 13.8  Präzisionsonkologie/

zielgerichtete Therapie

Die Präzisionsonkologie nimmt einen wichtigen Stellenwert ein. Die routinemäßig eingesetzten Sequenzierungsverfahren werden immer umfangreicher. Neben der Suche nach isolierten, targetierbaren (Treiber-) Mutationen, stellt sie ein wichtiges Bindeglied zu den anderen medikamentösen Verfahren dar, die oben beschrieben wurde. Für eine ausführliche Darstellung des Themas wird auf das zugehörige Kapitel in d ­ iesem Buch verwiesen. 13.9  Fazit

Die Entwicklungen der letzten Jahre, die u.  a. zu den Zulassungen der immunonkologischen Wirkstoffe für die Kopf-Hals-­

353 Perspektiven der medikamentösen Tumortherapie

Tumoren geführt haben, zeigt, dass einige Visionen der letzten Jahrzehnte den Schritt in Richtung Realität getan haben. In Zukunft werden weitere Verfahren diese Schritte gehen und Einzug in die klinische Praxis finden. Durch die Zunahme der technischen Möglichkeiten im Bereich der molekularen Diagnostik (Sequenzierung) und tumorspezifischer Antikörper und Rezeptoren eröffnen sich neue Möglichkeiten. Wir sind dadurch nicht nur besser in der Lage Angriffspunkte zu erkennen und zu nutzen, sondern auch einsetzende Resistenzmechanismen besser zu verstehen, um hoffentlich in Zukunft in der Tumortherapie einen Schritt voraussein zu können. Daher werden besonders die Kombinationen aus verschiedenen Wirkstoffklassen und die adoptiven Zelltherapien wichtige Rollen spielen. Dadurch wird die medikamentöse Therapie einen größeren Stellenwert gewinnen und sich die Tumortherapie weiter weg von einer organ- bzw. gewebebezogenen Therapie hin zu einer molekularpathologischen Therapie bewegen.

Literatur 1. Annapragada A, Sikora A, Bollard C, Conejo-­ Garcia J, Cruz CR, Demehri S et al (2020) Cancer Moonshot Immuno-Oncology Translational Network (IOTN): accelerating the clinical translation of basic discoveries for improving immunotherapy and immunoprevention of cancer. J Immunother Cancer 8(1):e000796 2. Routy B, Le Chatelier E, Derosa L, Duong CPM, Alou MT, Daillere R et al (2018) Gut microbiome influences efficacy of PD-1-based immunotherapy against epithelial tumors. Science 359(6371): 91–97 3. Gavrielatou N, Doumas S, Economopoulou P, Foukas PG, Psyrri A (2020) Biomarkers for immunotherapy response in head and neck cancer. Cancer Treat Rev 84:101977 4. Oliva M, Spreafico A, Taberna M, Alemany L, Coburn B, Mesia R et  al (2019) Immune biomarkers of response to immune-checkpoint inhibitors in head and neck squamous cell carcinoma. Ann Oncol 30(1):57–67

13

5. Cai MC, Zhao X, Cao M, Ma P, Chen M, Wu J et  al (2020) T-cell exhaustion interrelates with immune cytolytic activity to shape the inflamed tumor microenvironment. J Pathol 251(2): 147–159 6. Mishra AK, Kadoishi T, Wang X, Driver E, Chen Z, Wang XJ et  al (2016) Squamous cell carcinomas escape immune surveillance via inducing chronic activation and exhaustion of CD8+ T Cells co-expressing PD-1 and LAG-3 inhibitory receptors. Oncotarget 7(49): 81341–81356 7. McKinney EF, Smith KG (2016) T cell exhaustion and immune-mediated disease-the potential for therapeutic exhaustion. Curr Opin Immunol 43:74–80 8. Economopoulou P, de Bree R, Kotsantis I, Psyrri A (2019) Diagnostic tumor markers in head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC) in the clinical setting. Front Oncol 9:827 9. Cristina V, Herrera-Gomez RG, Szturz P, Espeli V, Siano M (2019) Immunotherapies and future combination strategies for head and neck squamous cell carcinoma. Int J Mol Sci 20(21):5399 10. Lenouvel D, Gonzalez-Moles MA, Ruiz-Avila I, Gonzalez-Ruiz L, Gonzalez-Ruiz I, Ramos-­ Garcia P (2020) Prognostic and clinicopathological significance of PD-L1 overexpression in oral squamous cell carcinoma: a systematic review and comprehensive meta-analysis. Oral Oncol 106:104722 11. Lenouvel D, Gonzalez-Moles MA, Talbaoui A, Ramos-Garcia P, Gonzalez-Ruiz L, Ruiz-Avila I et al (2020) An update of knowledge on PDL1 in head and neck cancers: physiologic, prognostic and therapeutic perspectives. Oral Dis 26(3):511–526 12. Kim HS, Lee JY, Lim SH, Park K, Sun JM, Ko YH et  al (2016) Association between PD-L1 and HPV status and the prognostic value of PD-L1  in oropharyngeal squamous cell carcinoma. Cancer Res Treat 48(2):527–536 13. Lin YM, Sung WW, Hsieh MJ, Tsai SC, Lai HW, Yang SM et  al (2015) High PD-L1 expression correlates with metastasis and poor prognosis in oral squamous cell carcinoma. ­ PLoS One 10(11):e0142656 14. Pai SI, Cohen EEW, Lin D, Fountzilas G, Kim ES, Mehlhorn H et al (2019) SUPREME-HN: a retrospective biomarker study assessing the prognostic value of PD-L1 expression in patients with recurrent and/or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck. J Transl Med 17(1):429

354

13

U. Müller-Richter et al.

15. Yang WF, Wong MCM, Thomson PJ, Li KY, Su YX (2018) The prognostic role of PD-L1 expression for survival in head and neck squamous cell carcinoma: a systematic review and meta-analysis. Oral Oncol 86:81–90 16. Lilja-Fischer JK, Eriksen JG, Georgsen JB, Vo TT, Larsen SR, Cheng J et al (2020) Prognostic impact of PD-L1 in oropharyngeal cancer after primary curative radiotherapy and relation to HPV and tobacco smoking. Acta Oncol 59(6):666–672 17. Lyu X, Zhang M, Li G, Jiang Y, Qiao Q (2019) PD-1 and PD-L1 expression predicts radiosensitivity and clinical outcomes in head and neck cancer and is associated with HPV infection. J Cancer 10(4):937–948 18. Solomon B, Young RJ, Bressel M, Urban D, Hendry S, Thai A et al (2018) Prognostic significance of PD-L1(+) and CD8(+) immune cells in HPV(+) oropharyngeal squamous cell carcinoma. Cancer Immunol Res 6(3):295–304 19. Rasmussen JH, Lelkaitis G, Hakansson K, Vogelius IR, Johannesen HH, Fischer BM et al (2019) Intratumor heterogeneity of PD-L1 expression in head and neck squamous cell carcinoma. Br J Cancer 120(10):1003–1006 20. Marabelle A, Fakih M, Lopez J, Shah M, Shapira-­Frommer R, Nakagawa K et al (2020) Association of tumour mutational burden with outcomes in patients with advanced solid tumours treated with pembrolizumab: prospective biomarker analysis of the multicohort, open-label, phase 2 KEYNOTE-158 study. Lancet Oncol Oct 21(10):1353–1365. https:// doi.org/10.1016/S1470-2045(20)30445-9 21. Brown SD, Warren RL, Gibb EA, Martin SD, Spinelli JJ, Nelson BH et al (2014) Neo-­antigens predicted by tumor genome meta-analysis correlate with increased patient survival. Genome Res 24(5):743–750 22. McGranahan N, Furness AJ, Rosenthal R, Ramskov S, Lyngaa R, Saini SK et  al (2016) Clonal neoantigens elicit T cell immunoreactivity and sensitivity to immune checkpoint blockade. Science 351(6280):1463–1469 23. Cohen EEW, Bell RB, Bifulco CB, Burtness B, Gillison ML, Harrington KJ et  al (2019) The Society for Immunotherapy of Cancer consensus statement on immunotherapy for the treatment of squamous cell carcinoma of the head and neck (HNSCC). J Immunother Cancer 7(1):184 24. Lecerf C, Kamal M, Vacher S, Chemlali W, Schnitzler A, Morel C et  al (2019) Immune gene expression in head and neck squamous cell carcinoma patients. Eur J Cancer 121: 210–223

25. Meehan K, Leslie C, Lucas M, Jacques A, Mirzai B, Lim J et al (2020) Characterization of the immune profile of oral tongue squamous cell carcinomas with advancing disease. Cancer Med 9(13):4791–4807 26. Baghban R, Roshangar L, Jahanban-Esfahlan R, Seidi K, Ebrahimi-Kalan A, Jaymand M et al (2020) Tumor microenvironment complexity and therapeutic implications at a glance. Cell Commun Signal 18(1):59 27. Garris CS, Luke JJ (2020) Dendritic cells, the T-cell-inflamed tumor microenvironment, and immunotherapy treatment response. Clin Cancer Res 26(15):3901–3907 28. Perez-Romero K, Rodriguez RM, Amedei A, Barcelo-Coblijn G, Lopez DH (2020) Immune landscape in tumor microenvironment: implications for biomarker development and immunotherapy. Int J Mol Sci 21(15):5521 29. Jiang M, Chen P, Wang L, Li W, Chen B, Liu Y et  al (2020) cGAS-STING, an important pathway in cancer immunotherapy. J Hematol Oncol 13(1):81 30. Outh-Gauer S, Morini A, Tartour E, Lepine C, Jung AC, Badoual C (2020) The microenvironment of head and neck cancers: papillomavirus involvement and potential impact of immunomodulatory treatments. Head Neck Pathol 14(2):330–340 31. Topalian SL, Drake CG, Pardoll DM (2012) Targeting the PD-1/B7-H1(PD-L1) pathway to activate anti-tumor immunity. Curr Opin Immunol 24(2):207–212 32. Wolchok JD, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R, Rutkowski P, Grob JJ, Cowey CL et  al (2017) Overall survival with combined nivolumab and ipilimumab in advanced melanoma. N Engl J Med 377(14):1345–1356 33. Wolchok JD, Rollin L, Larkin J (2017) Nivolumab and ipilimumab in advanced melanoma. N Engl J Med 377(25):2503–2504 34. Le X, Ferrarotto R, Wise-Draper T, Gillison M (2020) Evolving role of immunotherapy in recurrent metastatic head and neck cancer. J Natl Compr Cancer Netw 18(7):899–906 35. Strauss J, Gatti-Mays ME, Redman J, Madan RA, Lamping E, Manu M et  al (2018) Safety and activity of M7824, a bifunctional fusion protein targeting PD-L1 and TGF-β, in patients with HPV associated cancers. J Clin Oncol 36(15 Suppl):3007 36. Strauss J, Gatti-Mays ME, Cho B, Salas S, McClay E, Redman J et  al (2019) Abstract CT075: phase I evaluation of M7824, a bifunctional fusion protein targeting TGF-β and PDL1, in patients with human papillomavirus (HPV)-associated malignancies. Cancer Res 79(13 Suppl):CT075

355 Perspektiven der medikamentösen Tumortherapie

37. Taylor MH, Rasco DW, Brose MS, Vogelzang NJ, Richey SL, Cohn AL et al (2018) A phase 1b/2 trial of lenvatinib plus pembrolizumab in patients with squamous cell carcinoma of the head and neck. J Clin Oncol 36(15 Suppl):6016 38. Karam SD, Raben D (2019) Radioimmunotherapy for the treatment of head and neck cancer. Lancet Oncol 20(8):e404–ee16 39. Manukian G, Bar-Ad V, Lu B, Argiris A, Johnson JM (2019) Combining radiation and immune checkpoint blockade in the treatment of head and neck squamous cell carcinoma. Front Oncol 9:122 40. Finlay BB, Goldszmid R, Honda K, Trinchieri G, Wargo J, Zitvogel L (2020) Can we harness the microbiota to enhance the efficacy of cancer immunotherapy? Nat Rev Immunol Sep 20(9):522–528. https://doi.org/10.1038/s41577020-0374-6 41. Iida N, Dzutsev A, Stewart CA, Smith L, Bouladoux N, Weingarten RA et al (2013) Commensal bacteria control cancer response to therapy by modulating the tumor microenvironment. Science 342(6161):967–970 42. Wang C, Dickie J, Sutavani RV, Pointer C, Thomas GJ, Savelyeva N (2018) Targeting head and neck cancer by vaccination. Front Immunol 9:830 43. Glisson B, Massarelli E, William WN, Johnson FM, Kies MS, Ferrarotto R et al (2017) Nivolumab and ISA 101 HPV vaccine in incurable HPV-16+ cancer. Ann Oncol 28:v403–v4v4 44. Massarelli E, William W, Johnson F, Kies M, Ferrarotto R, Guo M et  al (2019) Combining immune checkpoint blockade and tumor-­specific vaccine for patients with incurable human papillomavirus 16-related cancer: a phase 2 clinical trial. JAMA Oncol 5(1):67–73 45. Ahmed J, Chard LS, Yuan M, Wang J, Howells A, Li Y et al (2020) A new oncolytic V accinia virus augments antitumor immune responses to prevent tumor recurrence and metastasis after surgery. J Immunother Cancer 8(1):e000415 46. Ruhl J, Leung CS, Munz C (2020) Vaccination against the Epstein-Barr virus. Cell Mol Life Sci Nov 77(21):4315–4324. https://doi. org/10.1007/s00018-020-03538-3 47. Si Y, Deng Z, Lan G, Du H, Wang Y, Si J et al (2016) The safety and immunological effects of rAd5-EBV-LMP2 vaccine in nasopharyngeal carcinoma patients: a phase I clinical trial and two-year follow-up. Chem Pharm Bull (Tokyo) 64(8):1118–1123 48. Taylor GS, Jia H, Harrington K, Lee LW, Turner J, Ladell K et al (2014) A recombinant modified vaccinia ankara vaccine encoding Eps-

49.

50.

51.

52.

53.

54.

55.

56.

57.

58.

59.

60. 61.

13

tein–Barr Virus (EBV) target antigens: a phase I trial in UK patients with EBV-positive cancer. Clin Cancer Res 20(19):5009–5022 Coulie PG, Van den Eynde BJ, van der Bruggen P, Boon T (2014) Tumour antigens recognized by T lymphocytes: at the core of cancer immunotherapy. Nat Rev Cancer 14(2):135–146 Schumacher TN, Schreiber RD (2015) Neoantigens in cancer immunotherapy. Science 348(6230):69–74 Bright RK, Bright JD, Byrne JA (2014) Overexpressed oncogenic tumor-self antigens. Hum Vaccin Immunother 10(11):3297–3305 Roudko V, Greenbaum B, Bhardwaj N (2020) Computational prediction and validation of tumor-associated neoantigens. Front Immunol 11:27 Overwijk WW, Wang E, Marincola FM, Rammensee H-G, Restifo NP, for the Organizing Committee of the SWoPI (2013) Mining the mutanome: developing highly personalized Immunotherapies based on mutational analysis of tumors. J ImmunoTher Cancer 1(1):11 Sahin U, Derhovanessian E, Miller M, Kloke B-P, Simon P, Löwer M et  al (2017) Personalized RNA mutanome vaccines mobilize poly-­ specific therapeutic immunity against cancer. Nature 547(7662):222–226 Ott PA, Hu Z, Keskin DB, Shukla SA, Sun J, Bozym DJ et al (2017) An immunogenic personal neoantigen vaccine for patients with melanoma. Nature 547(7662):217–221 Rodriguez Perez A, Campillo-Davo D, Van Tendeloo VFI, Benitez-Ribas D (2020) Cellular immunotherapy: a clinical state-of-the-art of a new paradigm for cancer treatment. Clin Transl Oncol Nov; 22(11):1923–1937. https://doi. org/10.1007/s12094-020-02344-4 Coley WB (1991) The treatment of malignant tumors by repeated inoculations of erysipelas. With a report of ten original cases. 1893. Clin Orthop Relat Res 262:3–11 Li H, Yu J, Wu Y, Shao B, Wei X (2020) In situ antitumor vaccination: targeting the tumor microenvironment. J Cell Physiol 235(7-­ 8):5490–5500 Zbar B, Canti G, Rapp HJ, Bier J, Borsos T (1979) Regression of established oral tumors after intralesional injection of living BCG or BCG cell walls. Cancer 43(4):1304–1307 Locht C (2016) [Tuberculosis, a story still relevant]. Med Sci (Paris) 32(6–7):535–536 Calmette A, Guérin C, Nègre L, Boquet A (1926) Prémunition des nouveaux-nés contre la tuberculose par le vaccin BCG, 1921–1926. Ann Inst Pasteur (Paris) 40:89–133

356

13

U. Müller-Richter et al.

62. Amarante-Mendes GP, Adjemian S, Branco LM, Zanetti LC, Weinlich R, Bortoluci KR (2018) Pattern recognition receptors and the host cell death molecular machinery. Front Immunol 9:2379 63. Bull C, Boltje TJ, Balneger N, Weischer SM, Wassink M, van Gemst JJ et  al (2018) Sialic acid blockade suppresses tumor growth by enhancing t-cell-mediated tumor immunity. Cancer Res 78(13):3574–3588 64. Humbert M, Guery L, Brighouse D, Lemeille S, Hugues S (2018) Intratumoral CpG-B promotes antitumoral neutrophil, cDC, and T-cell cooperation without reprograming tolerogenic pDC. Cancer Res 78(12):3280–3292 65. Bhatia S, Miller NJ, Lu H, Longino NV, Ibrani D, Shinohara MM et  al (2019) Intratumoral G100, a TLR4 agonist, induces antitumor immune responses and tumor regression in patients with merkel cell carcinoma. Clin Cancer Res 25(4):1185–1195 66. Rook AH, Gelfand JM, Wysocka M, Troxel AB, Benoit B, Surber C et  al (2015) Topical resiquimod can induce disease regression and enhance T-cell effector functions in cutaneous T-cell lymphoma. Blood 126(12): 1452–1461 67. Sharma Y, Bala K (2020) Role of Toll like receptor in progression and suppression of oral squamous cell carcinoma. Oncol Rev 14(1):456 68. Irenaeus SMM, Nielsen D, Ellmark P, Yachnin J, Deronic A, Nilsson A et  al (2019) First-in-­ human study with intratumoral administration of a CD40 agonistic antibody, ADC-1013, in advanced solid malignancies. Int J Cancer 145(5):1189–1199 69. Zheng M, Huang J, Tong A, Yang H (2019) Oncolytic viruses for cancer therapy: barriers and recent advances. Mol Ther Oncolytics 15: 234–247 70. Bommareddy PK, Shettigar M, Kaufman HL (2018) Integrating oncolytic viruses in combination cancer immunotherapy. Nat Rev Immunol 18(8):498–513 71. Sivanandam V, LaRocca CJ, Chen NG, Fong Y, Warner SG (2019) Oncolytic viruses and immune checkpoint inhibition: the best of both worlds. Mol Ther Oncolytics 13:93–106 72. Ribas A, Dummer R, Puzanov I, VanderWalde A, Andtbacka RHI, Michielin O et  al (2017) Oncolytic virotherapy promotes intratumoral T cell infiltration and improves anti-PD-1 immunotherapy. Cell 170(6):1109–19 e10 73. Roulstone V, Pedersen M, Kyula J, Mansfield D, Khan AA, McEntee G et al (2015) BRAFand MEK-targeted small molecule inhibitors

74.

75.

76.

77.

78.

79.

80.

81.

82.

83.

84.

exert enhanced antimelanoma effects in combination with oncolytic reovirus through ER stress. Mol Ther 23(5):931–942 O’Cathail SM, Pokrovska TD, Maughan TS, Fisher KD, Seymour LW, Hawkins MA (2017) Combining oncolytic adenovirus with radiation-­a paradigm for the future of radiosensitization. Front Oncol 7:153 Tanoue K, Rosewell Shaw A, Watanabe N, Porter C, Rana B, Gottschalk S et al (2017) Armed oncolytic adenovirus-expressing PD-L1 mini-­ body enhances antitumor effects of chimeric antigen receptor T cells in solid tumors. Cancer Res 77(8):2040–2051 Ajina A, Maher J (2017) Prospects for combined use of oncolytic viruses and CAR T-cells. J Immunother Cancer 5(1):90 Woo Y, Reid V, Kelly KJ, Carlson D, Yu Z, Fong Y (2020) Oncolytic herpes simplex virus prevents premalignant lesions from progressing to cancer. Mol Ther Oncolytics 16:1–6 Tanaka Y, Araki K, Tanaka S, Miyagawa Y, Suzuki H, Kamide D et al (2019) Sentinel lymph node-targeted therapy by oncolytic sendai virus suppresses micrometastasis of head and neck squamous cell carcinoma in an orthotopic nude mouse model. Mol Cancer Ther 18(8):1430– 1438 Bryant CE, Sutherland S, Kong B, Papadimitrious MS, Fromm PD, Hart DNJ (2019) Dendritic cells as cancer therapeutics. Semin Cell Dev Biol 86:77–88 Gardner A, de Mingo PA, Ruffell B (2020) Dendritic cells and their role in immunotherapy. Front Immunol 11:924 Salazar LG, Lu H, Reichow JL, Childs JS, Coveler AL, Higgins DM et al (2017) Topical imiquimod plus nab-paclitaxel for breast cancer cutaneous metastases: a phase 2 clinical trial. JAMA Oncol 3(7):969–973 Adams S, O’Neill DW, Nonaka D, Hardin E, Chiriboga L, Siu K et al (2008) Immunization of malignant melanoma patients with full-­ length NY-ESO-1 protein using TLR7 agonist imiquimod as vaccine adjuvant. J Immunol 181(1):776–784 Ramanjulu JM, Pesiridis GS, Yang J, Concha N, Singhaus R, Zhang SY et  al (2018) Design of amidobenzimidazole STING receptor agonists with systemic activity. Nature 564(7736):439–443 Broz ML, Binnewies M, Boldajipour B, Nelson AE, Pollack JL, Erle DJ et al (2014) Dissecting the tumor myeloid compartment reveals rare activating antigen-presenting cells critical for T cell immunity. Cancer Cell 26(5):638–652

357 Perspektiven der medikamentösen Tumortherapie

85. Hammerich L, Marron TU, Upadhyay R, Svensson-Arvelund J, Dhainaut M, Hussein S et al (2019) Systemic clinical tumor regressions and potentiation of PD1 blockade with in situ vaccination. Nat Med 25(5):814–824 86. Hegde S, Krisnawan VE, Herzog BH, Zuo C, Breden MA, Knolhoff BL et al (2020) Dendritic cell paucity leads to dysfunctional immune surveillance in pancreatic cancer. Cancer Cell 37(3):289–307 e9 87. Salmon H, Idoyaga J, Rahman A, Leboeuf M, Remark R, Jordan S et al (2016) Expansion and activation of CD103(+) dendritic cell progenitors at the tumor site enhances tumor responses to therapeutic PD-L1 and BRAF inhibition. Immunity 44(4):924–938 88. Baldin AV, Savvateeva LV, Bazhin AV, Zamyatnin AA Jr (2020) Dendritic cells in anticancer vaccination: rationale for ex  vivo loading or in vivo targeting. Cancers (Basel) 12(3):590 89. Kantoff PW, Higano CS, Shore ND, Berger ER, Small EJ, Penson DF et al (2010) Sipuleucel-­ T immunotherapy for castration-resistant prostate cancer. N Engl J Med 363(5):411–422 90. Duraiswamy J, Kaluza KM, Freeman GJ, Coukos G (2013) Dual blockade of PD-1 and CTLA-4 combined with tumor vaccine effectively restores T-cell rejection function in tumors. Cancer Res 73(12):3591–3603 91. Rosenberg SA, Packard BS, Aebersold PM, Solomon D, Topalian SL, Toy ST et al (1988) Use of tumor-infiltrating lymphocytes and interleukin-2  in the immunotherapy of patients with metastatic melanoma. A preliminary report. N Engl J Med 319(25):1676–1680 92. Rammensee HG, Loffler MW, Walz JS, Bokemeyer C, Haen SP, Gouttefangeas C (2020) [Tumor vaccines-therapeutic vaccination against cancer]. Internist (Berl) 61(7):690–698 93. Huemer F, Leisch M, Geisberger R, Melchardt T, Rinnerthaler G, Zaborsky N et  al (2020) Combination strategies for immune-checkpoint blockade and response prediction by artificial intelligence. Int J Mol Sci 21(8):2856 94. Boegel S, Castle JC, Kodysh J, O’Donnell T, Rubinsteyn A (2019) Bioinformatic methods for cancer neoantigen prediction. Prog Mol Biol Transl Sci 164:25–60 95. Haen SP, Loffler MW, Rammensee HG, Brossart P (2020) Towards new horizons: characterization, classification and implications of the tumour antigenic repertoire. Nat Rev Clin Oncol Oct 17(10):595–610. https://doi. org/10.1038/s41571-020-0387-x 96. Hong M, Clubb JD, Chen YY (2020) Engineering CAR-T cells for next-generation cancer therapy. Cancer Cell Oct 12;38(4):473–488. https://doi.org/10.1016/j.ccell.2020.07.005

13

97. Freitag F, Maucher M, Riester Z, Hudecek M (2020) New targets and technologies for CAR-T cells. Curr Opin Oncol Sep 32(5):510–517. https://doi.org/10.1097/CCO.0000000000000653 98. Brinkmann U, Kontermann RE (2017) The making of bispecific antibodies. MAbs 9(2):182– 212 99. Suurs FV, Lub-de Hooge MN, de Vries EGE, de Groot DJA (2019) A review of bispecific antibodies and antibody constructs in oncology and clinical challenges. Pharmacol Ther 201:103–119 100. Chames P, Baty D (2009) Bispecific antibodies for cancer therapy: the light at the end of the tunnel? MAbs 1(6):539–547 101. Fayette J, Wirth L, Oprean C, Udrea A, Jimeno A, Rischin D et al (2016) Randomized phase II study of duligotuzumab (MEHD7945A) vs. cetuximab in squamous cell carcinoma of the head and neck (MEHGAN study). Front Oncol 6:232 102. Wu Z, Cheung NV (2018) T cell engaging bispecific antibody (T-BsAb): from technology to therapeutics. Pharmacol Ther 182:161–175 103. Dahlen E, Veitonmaki N, Norlen P (2018) Bispecific antibodies in cancer immunotherapy. Ther Adv Vaccines Immunother 6(1):3–17 104. Ross SL, Sherman M, McElroy PL, Lofgren JA, Moody G, Baeuerle PA et al (2017) Bispecific T cell engager (BiTE(R)) antibody constructs can mediate bystander tumor cell killing. PLoS One 12(8):e0183390 105. Krupka C, Kufer P, Kischel R, Zugmaier G, Lichtenegger FS, Kohnke T et  al (2016) Blockade of the PD-1/PD-L1 axis augments lysis of AML cells by the CD33/CD3 BiTE antibody construct AMG 330: reversing a T-cell-induced immune escape mechanism. Leukemia 30(2):484–491 106. Dovedi SJ, Mazor Y, Elder M, Hasani S, Wang B, Mosely S et  al (2018) Abstract 2776: MEDI5752: a novel bispecific antibody that preferentially targets CTLA-4 on PD-1 expressing T-cells. Cancer Res 78(13 Suppl):2776 107. Moek KL, de Groot DJA, de Vries EGE, Fehrmann RSN (2017) The antibody-drug conjugate target landscape across a broad range of tumour types. Ann Oncol 28(12):3083–3091 108. van Boxtel W, Lutje S, van Engen-van Grunsven ICH, Verhaegh GW, Schalken JA, Jonker MA et  al (2020) (68)Ga-PSMA-HBED-CC PET/CT imaging for adenoid cystic carcinoma and salivary duct carcinoma: a phase 2 imaging study. Theranostics 10(5):2273–2283 109. Yu S, Li A, Liu Q, Yuan X, Xu H, Jiao D et al (2017) Recent advances of bispecific antibodies in solid tumors. J Hematol Oncol 10(1):155

359

Molekulare Diagnostik und molekulares Tumorboard Elena Gerhard-Hartmann, Katja Maurus und Ralf Bargou Inhaltsverzeichnis 14.1

Präzisionsonkologie – 360

14.2

Molekulare Diagnostik – 362

14.2.1 14.2.2 14.2.3

 iomarker – 362 B Technologien/Methodik zur Biomarker-Testung – 363 ­Überlegungen/Herausforderungen bezüglich des untersuchten Gewebematerials – 366 Molekulare Befundung – 368 Translationale Genomik in Tumoren des Kopf-Hals-Bereiches – 369

14.2.4 14.2.5

14.3

Molekulares Tumorboard – 370 Literatur – 374

© Der/die Autor(en), exklusiv lizenziert an Springer-Verlag GmbH, DE, ein Teil von Springer Nature 2022 U. Müller-Richter (Hrsg.), Medikamentöse Tumortherapie von Kopf-Hals-Tumoren, https://doi.org/10.1007/978-3-662-62808-9_14

14

360

E. Gerhard-Hartmann et al.

Dieses Kapitel soll den klinisch tätigen Kollegen einen Einblick in das in vielerlei Hinsicht rasant wachsende Feld der molekularen Diagnostik und personalisierten Medizin geben, die hoffentlich zukünftig auch verstärkt für Patienten mit Tumoren des Kopf-­ Hals-­ Bereichs zusätzliche diagnostische und therapeutische Möglichkeiten eröffnen werden. Dieses Kapitel hat nicht den Anspruch einer umfänglichen Erläuterung der technischen und inhaltlichen Details aller aktuell genutzten molekularpathologischer Analysen und Biomarker. Diesbezüglich sei auf die entsprechenden Publikationen und Lehrbücher, die sich ausschließlich dieser Thematik widmen, verwiesen. Der Teil „molekulares Tumorboard“ möchte eine Idee für die Etablierung und Durchführung eines solchen Tumorboards als wichtiges Instrument einer erfolgreichen Translation molekularpathologischer Befunde in wirksame Therapien für die Patienten geben, und ist eng an den eigenen Erfahrungen der Autoren am hiesigen Standort orientiert. 14.1  Präzisionsonkologie

14

Das zunehmend bessere Verständnis der molekularen Grundlagen von Tumorerkrankungen hat im letzten Jahrzehnt zu einer wesentlich veränderten Wahrnehmung von Krebserkrankungen als heterogene, durch bestimmte genetische Alterationen maßgeblich beeinflusste, letztlich „individuelle“ Krankheit geführt. Dieser Erkenntnis inhärent ist auch das Streben nach einer individuellen, molekular-zielgerichteten, „personalisierten“ Therapie im Kontext entsprechender Biomarker. Diese im weiteren Verlauf aufgrund von verschiedenen Kritikpunkten an den zuvor genannten Begrifflichkeiten so genannte „Präzisionsonkologie“ (Committee 2011; Vollmann 2013) hat das Ziel, durch einen Angriff spezifischer molekularer Strukturen des Tumors eine maximal effektive, lebensverlängernde Therapie mit gleichzeitig möglichst geringen Nebenwirkungen zu er-

möglichen (Shin et al. 2017). Die Basis sowohl für diese grundlegenden Erkenntnisse in der Tumorbiologie als auch für die Überführung der hieraus entstandenen Therapieansätze in eine breite, routinemäßige Anwendung, war die enorme Weiterentwicklung der technischen Möglichkeiten in der Molekularbiologie in den letzten Jahren. Daneben haben die zunehmenden Einblicke in die Tumorbiologie auch noch zu einem anderen wesentlichen neuen therapeutischen Ansatz geführt, nämlich der Modulation der Interaktion des Tumors mit seinem immunologischen Milieu im Sinne der sogenannten Immunonkologie. Eine wesentliche traditionelle Rolle der Pathologie in der Onkologie war bzw. ist zunächst die (mehrheitlich bioptische) diagnostische Sicherung und die grundsätzliche Einordnung von Krebserkrankungen über ein ähnliches mikroskopisches Bild in bestimmte Untergruppen. Eine weitere grundsätzliche Aufgabe der Pathologie ist, zusammen mit den entsprechenden klinischen Staging-Untersuchungen, die Einteilung der Erkrankung in bestimmte Tumorstadien als gemeinsamer Nenner für einen einheitlichen Therapieansatz, der im allgemeinen stadienadaptiert aus operativen Maßnahmen und/oder Radio- und/oder Chemotherapie besteht (im Hinblick auf Tumoren des Kopf-Hals-Bereiches vgl. diesbezüglich die Ausführungen in den vorangegangenen Kapiteln). Die bei entsprechendem Stadium zum Einsatz gelangenden konventionellen Chemotherapeutika sind im Allgemeinen toxische Substanzen, die sowohl die Tumorzellen als auch die normalen Körperzellen angreifen. Im Kontext der initial genannten Entwicklung hin zu alternativen bzw. zusätzlichen, molekular präzisierten Therapieansätzen, haben sich auch für die diagnostischen Fächer wesentliche Änderungen ergeben. Eine neue, wesentliche Aufgabe der Pathologie ist hierbei die genauere Subtypisierung bzw. Stratifizierung der individuellen Tumorerkrankung auch auf (molekular-) biologischer Ebene, um mittels

361 Molekulare Diagnostik und molekulares Tumorboard

Analyse bestimmter Biomarker (BM) die Diagnose zu schärfen (diagnostische BM), den Krankheitsverlauf besser einschätzen zu können (prognostische BM), ein mögliches Ansprechen bzw. auch Resistenzen auf bestimmte Therapien vorherzusagen (prädiktive BM) und durch die Analyse molekularer Zielstrukturen auf den Tumorzellen eine zielgerichtete Therapie zu ermöglichen (therapeutisch relevante BM). Von besonderer Bedeutung für den Erfolg dieser Biomarker-basierten, „Präzisionsonkologie“ ist eine gute interdisziplinäre Zusammenarbeit, die sich in der Diagnostik im Wesentlichen zwischen Pathologen und Molekularbiologen bzw. auch Bioinformatikern abspielt, die alle an der sinnhaften Analyse und Interpretation dieser Parameter einen wichtigen Anteil haben. Darüber hinaus spielt aber sowohl zuvor für die adäquate Einleitung der Diagnostik, als auch nach erfolgter Analyse für die Interpretation der Ergebnisse und die letztliche Umsetzung in eine Therapie die Zusammenarbeit zwischen den verschiedenen weiteren involvierten me-

14

dizinischen Fachbereichen (wie z.  B.  Onkologen und Humangenetiker) eine maßgebliche Rolle. Die wesentlichen Hoffnungen im Hinblick auf die personalisierte Therapie sind -wie bereits initial dargelegt- einerseits die Verlängerung der Lebensdauer und eine bessere Verträglichkeit und hierdurch bessere Lebensqualität der Patienten durch molekular zielgerichtete Therapieansätze, andererseits aber auch die Generierung neuartiger Therapieansätze mit einer über die der gängigen Therapieformen hinaus gehenden Wirksamkeit als Möglichkeit eines Therapieansatzes für Patienten mit Behandlungswunsch nach Ausschöpfung der zugelassenen Standardtherapien (. Abb. 14.1). Für diese neuen, molekular-zielgerichteten onkologischen Therapiestrategien gibt es eine ständig zunehmende Zahl von Erfolgsbeispielen, die ihren Anfang bereits vor etwa 20 Jahren nahmen. Ein klassisches frühes Beispiel der großen therapeutischen Möglichkeiten dieser Präzisionsonkologie ist die Entwicklung und der Einsatz des Tyrosinkinase-Inhibitors  

..      Abb. 14.1  Erhoffte Vorteile personalisierter Therapieansätze nach Biomarker-Testung gegenüber dem „One-fits-all“ Therapieansatz (nach Jarasch 2018)

362

14

E. Gerhard-Hartmann et al.

Imatinib, welcher gegen das Fusionsprodukt des sog. Philadelphia-Chromosoms als Resultat der t(9;22)(q34;q11)-Translokation bei der chronischen myeloischen Leukämie (CML), den „platelet derived growth factor“ Rezeptor alpha (PDGFRA) und den KIT-­Rezeptor wirkt und bei verschiedenen Erkrankungen mit entsprechenden genetischen Alterationen (CML, gastrointestinale Stromatumoren u.  w.) eingesetzt werden kann (Savage und Antman 2002). An dieser Erfolgsgeschichte lassen sich die Grundziele einer molekular zielgerichteten Therapie, nämlich eine hohe Wirksamkeit bzw. ein gutes Ansprechen der Patienten mit der entsprechenden genetischen Alteration bei gleichzeitig günstigem (und deutlich geringerem als mit den vorherigen Therapieoptionen) Nebenwirkungsprofil sehr gut veranschaulichen. An diesem Beispiel lässt sich darüber hinaus aber auch noch verdeutlichen, dass diese molekular-zielgerichteten Therapieansätze häufig auch Entitäts-­übergreifend wirken können, wobei dann die genetische Treiber-Mutation der gemeinsame therapeutische Nenner ist; und es gibt mittlerweile sogar einige komplett Histologie-agnostische therapeutische Ansätze (z.  B.  TRK-(tropomyosin receptor kinase) Inhibitor-Therapie bei Patienten mit einer aktivierenden NTRK-Fusion) (Drilon et  al. 2017), die bereits für die Routinebehandlung zugelassen sind. Dennoch wird mit zunehmender Erfahrung klar, dass die tatsächliche Situation häufig sehr komplex ist, und dass nicht selten der Kontext, in dem eine bestimmte genetische Alteration vorliegt, wesentlich für eine erfolgreiche zielgerichtete Therapie ist. Dieser Kontext ist hierbei neben dem genetischen Hintergrund des Patienten (wie z.  B.  Alterationen in DNA-Reparatur-Signalwegen auf Keimbahnebene) auch der genetische Hintergrund der Tumorzelle (in dem dann häufig doch die histologisch bzw. immunhistochemisch erkennbare Differenzierungslinie des Tumors eine Rolle spielt sowie darüber hinaus auch zusätzliche genetische Alterationen neben der „Treiber“mutation); aber auch

individuell verschiedene Enzymvarianten im Hinblick auf die Verstoffwechselung bestimmter Medikamente sowie die Interaktion des Tumors mit dem Mikromilieu. Um diese Komplexität auch nur annähernd zu erfassen, ist eine genaue Analyse verschiedener histologischer, immunhistochemischer und molekularbiologischer Aspekte eines Tumors und auch deren Einordnung im klinischen und humangenetischen Kontext wesentlich. Dies ist nur durch interdisziplinäre Zusammenarbeit zu erreichen, und um diese zu ermöglichen wurden in den letzten Jahren an vielen Standorten sog. Molekulare Tumorboards etabliert. Für eine tatsächliche Umsetzung der Möglichkeiten und Chancen einer personalisierten, molekular präzisierten Medizin in der klinischen Praxis müssen zusammenfassend diverse Voraussetzungen erfüllt sein: Es müssen entsprechende technische Möglichkeit zur (breiten) molekularen Diagnostik in adäquater Zeit gegeben sein, es muss in personeller Hinsicht das entsprechende Know-how für die saubere Durchführung der Analyse und anschließende Auswertung der Ergebnisse vorhanden sein und es sollte eine Möglichkeit zur Interpretation und Diskussion der Ergebnisse in einer interdisziplinären Plattform, wie einem molekularen Tumorboard, gegeben sein. Letztlich muss dann natürlich auch die Infrastruktur bestehen, um die Patienten ggf. zeitnah einer (experimentellen) zielgerichteten Therapie z.  B. in Form eines Studieneinschlusses zuführen zu können. 14.2  Molekulare Diagnostik 14.2.1  Biomarker

Das rapide wachsende Wissen über die molekulare Diversität sowie die Interaktion von Tumoren mit ihrem Mikromilieu führt zu einem ebenso schnellen Anstieg der Zahl potentiell krankheits- bzw.

363 Molekulare Diagnostik und molekulares Tumorboard

therapierelevanten Biomarker, und viele entsprechende Untersuchungen haben auch bereits erfolgreich Einzug in die Routinediagnostik gehalten. Im Hinblick auf die Komplexität in der Analytik dieser therapeutisch relevanten Biomarker herrscht allerdings eine enorme Heterogenität, die von der Untersuchung der Expression eines/einzelner Proteins(e)/ Gens(e) mit einem einfachen Test, z.  B. mit einer immunhistochemischen Färbung (z.  B.  Analyse der Proteinexpression des Östrogen- und Progesteronrezeptors bzw. von Her2/neu bei Mamma-Carcinomen), über die Mutations- und Fusionsdetektion (z.  B. EGFR-Mutationsscreening (epidermal growth factor receptor) in NSCLC und NTRK-Fusionsscreening in fortgeschrittenen soliden Tumoren) bis hin zu technisch und analytisch aufwändigen Untersuchungen wie der Bestimmung des sog. Tumor Mutational Burden (TMB) durch Analyse größerer genetischer Abschnitte mittels next generation sequencing (NGS) reicht. Während erstere in jedem pathologischen Labor durchgeführt werden können, erfordert die Bestimmung des TMB eine sehr hohe technische Ausstattung des untersuchenden Labors und entsprechend geschulte Mitarbeiter sowohl für die Durchführung der Analyse als auch für die (bioinformatische) Auswertung und Interpretation der Befunde. Ein adäquates diagnostisches Angebot für alle entsprechenden Patienten ­ bereitzustellen ist eine wesentliche Aufgabe für die Molekularpathologie in den nächsten Jahren. 14.2.2  Technologien/Methodik zur

Biomarker-Testung

Von zentraler Bedeutung bei der Etablierung einer molekular zielgerichteten Therapie ist die Identifikation eines relevanten (oder mehrerer relevanter) Biomarker(s), um die hierfür in Frage kommenden Patienten bzw. den Erfolg der Therapie möglichst exakt zu

14

ermitteln, wobei hier auch die Wahl der adäquaten Analysetechnik von Bedeutung ist. 14.2.2.1  Analyse der

Proteinexpression mittels Immunhistochemie

Eine der ersten Methoden der Biomarker-Testung, die eine breite Anwendung fand, war die Analyse der Expression bestimmter Gene auf Proteinebene mittels immunhistochemischer Färbungen (IHC). Hierbei standen zunächst die Tumorzellen im Zentrum des Interesses; mittlerweile finden aber, insbesondere im Kontext der Immunonkologie, auch die Bystanderzellen, v.  a. die tumorassoziierten Immunzellen, Beachtung. Neben der einfachen und kostengünstigen technischen Umsetzung, die eine schnelle und dezentrale Analytik ermöglicht, wird insbesondere in Bezug auf die aktuellen immunhistochemischen Analysen im Rahmen der Immunonkologie auch der Vorteil der Immunhistochemie als in situ Methode deutlich, da sich hiermit die Expression bestimmter Proteine morphologisch bestimmten Zellpopulationen zuordnen lässt, welches essentiell für die adäquate Auswertung der verschiedenen Scores in der PD-L1-Immunhistochemie-Diagnostik ist. Im Bereich der oropharyngealen Plattenepithelkarzinome ist der immunhistochemische p16-Status als Korrelat einer high-risk-HPV-Assoziation mittlerweile ein wichtiger diagnostischer und auch prognostischer Marker in der Routine. Weitere, bereits sehr lange und erfolgreich in der Routine für die therapeutische und prognostische Stratifizierung eingesetzte immunhistochemische Biomarker sind z. B. die Analyse des Hormonrezeptor- bzw. des Her2/neu (ERBB2)-Status beim Mamma-­ Carcinom (Ronchi et  al. Semin Cancer Biology 2020). Demgegenüber hat sich die immunhistochemische Analyse der (Über-)Expression von EGFR (ERBB1, ein weiteres Mitglied dieser Familie von transmembranären Rezeptor-­ Tyrosinkinasen) als Prädiktor für ein Ansprechen auf eine gegen EGFR-­ gerichtete Therapie mittels Antikörpern oder „small

364

14

E. Gerhard-Hartmann et al.

molecules“ als weniger relevant herausgestellt (Hecht et  al. Clin Cancer Res 2010; Licitra et al. 2013). Interessanterweise ist die Situation im Hinblick auf den adäquaten Biomarker zur Vorhersage eines Ansprechens auf eine gegen EGFR-­gerichtete Therapie je nach Entität unterschiedlich: Im kolorektalen Karzinom haben sich aktivierende RAS- und BRAF-­ Mutationen als wesentlicher Negativprädiktor für ein Ansprechen auf eine EFGR-­Antikörpertherapie herausgestellt, im nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom hingegen sind aktivierende EGFR-­Mutationen in der Kinasedomäne ein wesentlicher positiver prädiktiver Marker für ein Ansprechen auf eine entsprechende Tyrosinkinaseinhibitor-Therapie (Hecht et al. 2010; Lynch et al. 2004). Wieder anders stellt sich die Situation aktuell bei Plattenepithel-­Karzinomen des Kopf-Hals-­ Bereiches dar: hier konnte bereits vor langer Zeit in einem sehr hoher Anteil der Tumore eine Überexpression von EGFR gezeigt werden (Grandis und Tweardy 1993) und die Zulassung für eine Therapie mit EGFR-­ Antikörpern, speziell Cetuximab, erfolgte ohne vorgeschaltete Biomarker-Testung. Diese Beispiele zeigen, dass auch zielgerichtete, molekulare Therapieansätze nicht selten doch einen „histology-­ informed“ Hintergrund zur Entfaltung ihres vollen Potentials benötigen, da sich je nach Entität auch bei gleichem therapeutisch anvisierten molekularen Signalweg sowohl im Hinblick auf die zu testenden Biomarker als auch im Hinblick auf die Therapiemaßnahmen deutliche Unterschiede ergeben können. 14.2.2.2  Einzelgenanalysen: (F)ISH,

Sangersequenzierung, Pyrosequenzierung, qPCR, ddPCR

Einzelne bzw. einige wenige Gene können im Hinblick auf evtl. Kopienzahlveränderungen, Translokationen, Methylierung oder tumorrelevante Mutationen u.  a. mittels in situ Hybridisierungsmethoden

(FISH, Fluoreszenz in situ Hybridisierung bzw. CISH, Chromogen in situ Hybridisierung), Pyrosequenzierung oder PCR-basierte Methoden (qPCR, ddPCR) analysiert werden. Vor dem Einzug der später genauer beschriebenen DNA- und RNA-basierten Hochdurchsatzsequenzierungen (next generation sequencing, NGS) in die Routinediagnostik war die Sanger-Sequenzierung der analytische Standard für die Mutationsanalyse eines bzw. weniger Exone bzw. Gene. Mittlerweile wird die Sanger-Sequenzierung allerdings aufgrund der technischen Weiterentwicklung der NGS-Technologie mit einhergehender schnellerer Bearbeitungszeit und auch reduzierten Preisen pro Reaktion, deutlich höherer Sensitivität und massivem Mehrwert an Information pro Ansatz stark zurückgedrängt und wahrscheinlich letztlich verdrängt werden. PCR-basierte Analysen, insbesondere die hochsensitive dd (digital droplet) PCR sind ein attraktives Instrument für die hochsensitive Detektion gezielter Varianten (z. B. für das Monitoring eines Tumors mit bekannter Mutation unter Therapie und in der Minimal Residual Disease (MRD)-Diagnostik). Mittels Fluoreszenz in situ Hybridisierung können chromosomale Rearrangements beurteilt werden, die (wie detailliert in 7 Kap. 1 beschrieben), im Hinblick auf Tumoren des Kopf-HalsBereiches besonders häufig bei Speicheldrüsentumoren anzutreffen sind. Alternativ kommen auch hier mehr und mehr NGS-basierte Analysen zum Einsatz, wobei diesbzgl. aktuell noch durchaus gewisse, v.  a. material-bedingte Herausforderungen bestehen können (vgl. 7 Abschn. 14.2.3).  

 

14.2.2.3  Hochdurchsatztechnologien:

Genom- bzw. ExomSequenzierung, RNAseq und Panelsequenzierungen

Die technischen Möglichkeiten hinsichtlich DNA- und RNA- basierter Hochdurchsatz-­ sequenzierungen (NGS) haben sich in den letzten Jahren mit rasanter Geschwindig-

365 Molekulare Diagnostik und molekulares Tumorboard

keit weiterentwickelt, und dies hat die Basis für einen Einsatz entsprechender Analysen in der Routinediagnostik und v.  a. in der Therapieplanung geschaffen. Es ist mittlerweile möglich, ganze Genome, Exome oder Transkriptome auf unterschiedlichen Plattformen zu sequenzieren. Der umfassendste diesbezügliche Ansatz ist die Genomsequenzierung. Hierbei wird die gesamte genetische Information des humanen Genoms sequenziert (ca. 3 Mrd. Basenpaare), wobei Single Nucleotide Varianten, Insertionen/Deletionen, Kopienzahlveränderungen (Amplifikationen und Deletionen) und Fusionen/Translokationen detektiert werden können. Bei der „nächstkleineren“ Variante, der Exomsequenzierung, werden die codierenden Regionen des Genoms, welche ca. 1–2 % des Genoms ausmachen, sequenziert (Ng et  al. 2009). Um Expressionsprofile zu untersuchen bzw. fehlregulierte Gene und fusionierte Transkripte zu identifizieren, wird lediglich die RNA aus dem Gewebe isoliert und anschließend mittels unterschiedlicher Technologien angereichert und sequenziert. Mittels „RNA Seq“ kann das gesamte Transkriptom eines Tumors (also die tatsächlich abgelesenen Gene) untersucht werden. Die „kleinsten“, aber auch flexibelsten und daher aktuell in der Routine am häufigsten verwendeten Ansätze sind sogenannte „Targeted sequencing“ Ansätze, bei denen mittels Panelsequenzierung ein definierter Anteil der Gene bzw. deren am häufigsten mutierte Abschnitte („hotspots“) untersucht werden. Hierbei ist es neben bereits fertiggestellten „ready to use“ Panels von verschieden Herstellerfirmen auch möglich, eigene „Customer-­ designed“ Panels mit frei wählbarem Inhalt zu kreieren. Dies ermöglicht je nach Fragestellung/Tumorentität den flexiblen Einsatz Entitäten-spezifischer oder Entitäten-übergreifender (Hotspot-)Panels, um den größten molekulardiagnostischen Nutzen zu erzielen. Es stehen verschiedenste Panel-Sequenzierungsmethoden für (DNA-basierte) Mutationsanalysen, den Nachweis von Single Nucleotide Varianten, Insertionen/ Deletionen und Kopienzahlveränderungen

14

sowie auch für (RNA-basierte) Fusions- und Genexpressionsanalysen definierter relevanter Zielgene zur Auswahl. Durch stetig verbesserte Protokolle und Anreicherungstechnologien, werden Panelsequenzierungen zunehmend in Richtung Sensitivität bzw. Nachweisgrenze (z. B. über die Verwendung molekularer Barcodes) und materialschonenden Einsatz an Patientenmaterial optimiert. Für die Bestimmung des sogenannten TMB (Tumor Mutational Burden, Mutationslast), definiert als Anzahl der Mutationen im Genom eines Tumors bzw. Anzahl der Mutationen pro Gigabase, muss ein repräsentativer Bereich mit einer ausreichenden Menge an Basen untersucht werden, um zu extrapolieren, wie viele Mutationen im Genom vorhanden sind. Eine erhöhte Mutationslast geht in der Regel mit einer erhöhten Last an von der Tumorzelle präsentierten Neoantigenen einher, was wiederum mit einem vermehrten Ansprechen auf Immuncheckpointinhibitoren in verschiedene Entitäten assoziiert ist (Goodman et al. 2017; Gubin et al. 2015; Hellmann et  al. 2018; Samstein et  al. 2019; van Rooij et al. 2013). Exome sind für die Bestimmung dieses sehr komplexen Biomarkers der Goldstandard. Um auch FFPE-Material (Formalin-fixiertes Gewebe) valide testen zu können, werden hierfür allerdings ebenfalls i.  d.  R.  Panelsequenzierungen durchgeführt, die jedoch mindestens 1,5 Gigabasen abdecken und somit einen adäquaten Rückschluss auf den TMB zulassen sollten (Buchhalter et  al. 2019). Bei dieser Panelgröße ist es sehr wichtig, mit einem ausreichend hohen Tumorzellgehalt und einer entsprechend großen Menge an Input-DNA zu starten, um aussagekräftige Ergebnisse zu generieren. Die Einteilung in eine hohe oder niedrige Mutationslast des Tumors ist stark Entitäten- und Technologie-abhängig; darüber hinaus ist auch der Grenzwert für ein wahrscheinliches Ansprechen auf eine Immuncheckpointblockade vom jeweiligen Immuncheckpointinhibitor (ICI) abhängig. Während sehr umfassende Untersuchungen wie eine Sequenzierung des Gesamtgenoms oder -exoms aktuell immer

366

E. Gerhard-Hartmann et al.

noch auf verschiedenen Ebenen deutlich limitiert in ihrem Einsatz in der Routine sind, sind Panelsequenzierungen in der molekularpathologischen Analytik zur Zeit der häufig gewählte gangbare Mittelweg, sowohl im Hinblick auf die Kosten und den zeitlichen, personellen und infrastrukturellen Aufwand als auch im Hinblick auf die qualitativen und quantitativen Limitierungen des verfügbaren Materials. Trotz der genannten Vorteile solcher „kleinen“ Gen-Panels für Routineanwendungen muss man im Blick behalten, dass hiermit im Wesentlichen nach bereits beschriebenen (therapeutisch) relevanten (Treiber-) Alterationen gefahndet wird und sich somit ein Erkenntniszugewinn in Grenzen halten wird, sodass hier der Einsatz „großer“ Ansätze gerade bei selteneren Tumorentitäten auch wesentlich dazu beitragen kann, bisher unbekannte genetische (targetierbare) Aberrationen zu detektieren. 14.2.3  ­Überlegungen/

Herausforderungen bezüglich des untersuchten Gewebematerials

14

Eine zentrale Herausforderung, die bei der Auswahl des geeigneten Hochdurchsatzsequenzierungs-Verfahrens berücksichtigt werden muss, ist die Menge des vorhandenen Gewebes. Es ist unausweichlich nach Sichtung des Materials (bei bereits bestehender Diagnose) bzw. möglichst materialschonender Diagnostik, am HE-Schnitt die Größe des Tumorareals und auch den zugehörigen Tumorzellgehalt zu evaluieren und zu entscheiden, welche Analysen am vorliegenden Material möglich, sinnvoll und -in der Zusammenschau mit dem klinischen Kontextnötig sind. Hierbei ist es wichtig, die Sensitivität und die Detektionsgrenzen der möglichen Analyseverfahren vorab zu kennen. Ein wesentlicher Punkt ist zunächst, dass der Tumorzellgehalt nicht zu gering sein darf, um

mit der entsprechenden Methodik verlässlich genetische Alteration zu detektieren. Eine „große“ Genom- oder Exomanalyse ist für Gewebe mit sehr niedrigem Tumorzellgehalt, wie sie im diagnostischen Bereich (aufgrund der aus entnahmetechnischen Gründen oft nur sehr kleinen Biopsate) nicht selten vorkommt, eher ungeeignet. Der Grund hierfür ist, dass aufgrund der großen Menge der zu sequenzierenden Nukleinsäuren, eine ausreichende „Sequenziertiefe“ (die angibt, wie häufig ein bestimmter Abschnitt sequenziert wurde und letztlich ein Maß für die Zuverlässigkeit der Ergebnisse ist) für eine sehr sensitive Detektion von Mutationen mit einem Standardansatz nicht erreicht werden kann. Wird eine Probe hingegen mit einem sehr viel kleineren (oft nur einige hundert Kilobasen großen) Hotspot-Panel analysiert, kann sehr tief sequenziert werden, was eine sehr viel sensitivere Mutationsdetektion zulässt und somit speziell für kleine Biopsien mit niedrigen Tumorzellgehalt zu bevorzugen ist. Bei der Auswahl der Analysemethode muss darüber hinaus auch noch berücksichtigt werden, dass in der pathologischen Routinediagnostik die Gewebeproben in Formalin fixiert werden und anschließend in Paraffin gegossen werden („FFPE-Material“). Dies schafft optimale Bedingungen für eine valide morphologische Begutachtung des Gewebes durch den Pathologen und immunhistochemische Färbungen zur Identifizierung diagnostisch und therapeutisch relevanter Biomarker, ist aber leider nicht ideal im Hinblick auf nukleinsäurebasierte Analysen, da es in Abhängigkeit von den Fixierungsbedingungen (Zeit bis zur Fixierung, Dauer der Fixierung etc.) in unterschiedlichem Ausmaß zur Degradation/Fragmentierung von Nukleinsäuren, insbesondere der RNA sowie zur Quervernetzung zwischen Nukleinsäuren und Proteinen kommt. In Bezug auf Sequenzierungsanalysen am FFPE-Material müssen diese Punkte, die für Herausforderungen sorgen können, beachtet werden. Bei höhergradiger Fragmentierung der Nukleinsäuren kann es zu Einschränkungen

367 Molekulare Diagnostik und molekulares Tumorboard

14

bei der Generierung der zu sequenzierenden bronchialer Ultraschall, TNBA = transGen-Bibliotheken („Libraries“) kommen. bronchiale Nadelaspiration), sondern bei Dies ist allerdings bei Panelsequenzierun- entsprechendem Tumorzellgehalt durchaus gen aufgrund des technischen Fortschritts sogar erfolgreich an zytologischem Material mit Entwicklung spezieller Library-Präpa- durchgeführt werden können. rationskits zumeist kein Hindernis mehr. Als alternatives Material zu einer GeBei den größeren Ansätzen wie Exom- oder webe-Biopsie hat für unterschiedliche FrageGenomsequenzierungen kann dies aller- stellungen die sogenannte liquid biopsy von dings durchaus zu einer verminderten oder klinischer Seite große Aufmerksamkeit auf fehlenden Abdeckung bestimmter Regio- sich gezogen. Hierfür wird zellfreie zirkunen und entsprechend zu einer mangeln- lierende Tumor-DNA aus dem Blutplasma den Sequenziertiefe/Sensitivität führen. Des von Patienten mittels spezieller Kits extraWeiteren ist bei überfixiertem Gewebe mit hiert und anschließend beispielsweise auf Fixierungsartefakten in der Sequenz zu rech- Therapie-­indikationsbezogene Biomarker nen, welche sich in C-T-­Transitionen äußert hin analysiert. Eine gängige Routine-Anfrage und unbedingt bei der Auswertung berück- stellte zum Beispiel die Frage nach Resistenzsichtigt werden muss. Bei Verdacht auf eine mutationen im EGFR-Gen bei NSCLC nach solche Überfixierung des Gewebes kann Therapie mit bestimmten gegen den EGFR bereits bei der DNA-­Extraktion dem Auf- gerichtete Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI) treten solcher Artefakte (durch Zusatz des dar (Mok et al. 2017). Wurde die Resistenz-­ Enzyms ­UDP-­Glykosylase) entgegengewirkt vermittelnde Mutation nachgewiesen, war werden. Insgesamt lassen sich letztlich aber dies die Indikation zur Behandlung mit viele der Probleme, die die Analyse von einem zugelassenen Drittgenerations-­ TKI, FFPE-­Material mit sich bringt, durch hohe wenngleich diese Frage aktuell bei aufgrund Qualität-­Standards bei präanalytischen Pro- der Studienlage zumeist bereits initaler Gabe zessen vermeiden bzw. minimieren. eines Drittgenerations-EGFR-TKI nur noch Bei klarer Fragestellung nach ge- selten gestellt wird. Bezüglich zielgerichteter zielten Biomarkern sind aktuell Panel-­ Therapien gewinnt die Biomarker-Testung Sequenzierungen aus den genannten Grün- an vom Tumor ausgeschwemmter zellfreier den, insbesondere bei dem häufig sowohl DNA aber auch bei anderen Fragestellungen qualitativ als auch quantitativ sehr limi- an Bedeutung. Kann kein Gewebematerial tiertem Material in der Routinediagnostik, von Patienten gewonnen werden, ist laut die Methode der Wahl. Bei den meisten der manchen Zulassungen auch die initiale Bioaktuell routinemäßig eingesetzten Panel-­ markertestung an zellfreier Tumor-DNA Sequenzierungen handelt es sich um Ana- möglich (z.  B. erwartete Zulassung für eine lysen auf DNA-Ebene am Formalin-fixier- PIK3CA-­ Testung beim Mammakarzinom ten, Paraffin-eingebetteten Tumormaterial, (Andre et  al. 2019)). Allerdings sind insmit dem Ziel einer Detektion von therapeu- besondere bei diesem Verfahren ohne intisch nutzbaren somatischen Mutationen des vasive Biopsie die damit (zumindest aktuell) Tumors. Ein Beispiel für einen bereits erfolg- einhergehenden Limitationen zu beachten: reich in der Routinediagnostik etablierten Da Tumoren individuell in unterschiedlicher Einsatz dieser Methode sind z. B. die EGFR- Menge zellfreie DNA abgeben (Bettegowda und BRAF-Testung für Adenokarzinome et  al. 2014; Kustanovich et  al. 2019), kann der Lunge, die nicht nur an den technisch die Tumor-DNA im Verhältnis zur zellbedingt häufig recht spärlichen Biopsie- bzw. freien DNA von gesunden Zellen z.  T. nur EBUS-TBNA-Material (EBUS = endo- in sehr geringen Konzentrationen im Plasma

368

E. Gerhard-Hartmann et al.

vorliegen. Es muss also mit sehr sensitiven Methoden (wie z.  B.  Panelsequenzierungen oder ddPCR) analysiert werden. Lässt sich in der Untersuchung keine mutierte Sequenz nachweisen, bedeutet dies allerdings nicht zwangsläufig, dass der Tumor tatsächlich die Mutation nicht trägt, sondern es wäre auch möglich, dass im individuellen Fall lediglich das Detektionslimit der verwendeten Methode unterschritten wurde. Im Kontext von Resistenzmutationsanalysen wie der EGFR-T790M-Mutation im Lungen-­ Adeno-­ Carcinom kann diese Problematik umgangen werden, da die Detektion der ursprünglichen EGFR-Mutation als Marker für eine ausreichende Tumor-DNA im Blut/ Plasma gewertet werden kann. Diese Punkte sollten entsprechend im abschließenden molekularen Befund einer solchen liquid biopsy zwingend diskutiert werden. 14.2.4  Molekulare Befundung

14

Liegen alle Ergebnisse der durchgeführten Analysen vor, müssen diese klar strukturiert und verständlich für alle involvierten Disziplinen in Form eines molekularen Befundes dargestellt werden. Ein solcher Befund sollte in Zusammenschau aller untersuchter Biomarker im Wesentlichen die folgenden Punkte beinhalten: A) eine definierte Fragestellung mit einem Überblick über das verwendete Material, die durchgeführten Assays und Methoden, inklusive der cut-off Werte und Qualität der vorliegenden Probe B) die korrekt annotierten Ergebnisse (Mutationen), inklusive der Allelfrequenz und des Tumorzellgehaltes C) eine Interpretation und, wenn möglich, (eine) Empfehlung(en) beispielsweise einer Substanzklasse für geeignete zielgerichtete Therapien D) Literaturangaben (. Abb. 14.2.)  

Ein zentraler Bestandteil des molekularpathologischen Befundes stellt die korrekte

Annotation und Einordnung/Interpretation der detektierten Biomarker dar. Im Falle von genetischen Alterationen erfolgt dies im Allgemeinen über eine Einstufung in fünf Klassen/Kategorien: 5-pathogen, 4-wahrscheinlich pathogen, 3-unklare Signifikanz, 2-wahrscheinlich benigne, 1-benigne (Plon et  al. 2008). Mutationen/Alterationen der Klassen 4 und 5 sind relevant für den Tumor, da sie entweder zu einem Funktionsverlust des Proteins (in der Regel bei Tumorsuppressoren, „deletäre Mutation“) oder zu einer (konstitutiven) Aktivierung des Proteins (häufig bei Kinasen, „aktivierende Mutation“) führen und das Tumorwachstum dadurch antreiben oder begünstigen. Klasse 3 Mutationen werden im Gegensatz zu den neutralen Klasse 1 und 2 Mutationen berichtet, da diese zum aktuellen Zeitpunkt in ihrer Funktion nicht bekannt sind, es aber zukünftig nicht auszuschließen ist, dass sich der diesbezügliche Kenntnisstand und somit die Einordnung der Mutation ändert. Für die vollständige Interpretation einer genetischen Alteration ist zusätzlich die Information über eine potentielle therapeutische Relevanz notwendig. Liegen zielgerichtete Therapeutika gegen die Mutation des betroffenen Gens vor, sollte, wenn die Datenlage es zulässt, eine Einteilung der vorliegenden Mutation in Therapie-sensitiv oder Resistenz-vermittelnd erfolgen. Die Kategorisierung erfolgt durch eine sorgfältige Literaturrecherche und mithilfe kuratierter Datenbanken (z. B. oncoKB, ClinVar, BRCAshare, Civic, etc.). Ein weiterer wesentlicher Aspekt in der molekularen Befundung ist die Korrelation des Tumorzellgehaltes einer Probe mit der ermittelten Allelfrequenz detektierter Varianten. Dies lässt einerseits Rückschlüsse auf potentielle Tumor-Subklone zu, die Ausdruck einer Tumorheterogenität sein können. Im Falle einer nachgewiesenen targetierbaren Treibermutation ist es wichtig für die Prognose, ob durch die zielgerichtete Therapie der Hauptanteil der Tumorzellen getroffen wird oder lediglich

369 Molekulare Diagnostik und molekulares Tumorboard

14

..      Abb. 14.2  Mögliche/r Struktur/Inhalt eines molekularen Befundes (HGVS = Human Genome Variation Society)

ein kleiner Anteil des Tumors aufgrund der genetischen Konstellation überhaupt ansprechen kann. Darüber hinaus kann sich aus der Korrelation des Tumorzellgehaltes mit der Allelfrequenz auch ein Hinweis auf eine mögliche Keimbahnmutation ergeben, wie es typischerweise bei der Analyse von BRCA1/2 an Tumorgewebe eines high grade Ovarialkarzinoms vorkommen könnte. Für solche genetischen Untersuchungen ist es daher sinnvoll und notwendig, den Patienten vorab entsprechend aufzuklären und dessen Einverständnis schriftlich einzuholen

14.2.5  Translationale Genomik

in Tumoren des Kopf-HalsBereiches

Auch bei Tumoren des Kopf-Hals-Bereiches haben sich im letzten Jahrzehnt durch entsprechende molekularbiologische Analysen wesentlich Einblicke in die molekulare Pathogenese dieser Tumoren ergeben (vgl. 7 Kap. 1). Ein wesentlicher neuer therapeutischer Ansatz, der auch für viele Tumoren im Kopf-Hals-Bereich bereits breiten Einzug in die Routine gehalten hat, ist die Immun 

370

14

E. Gerhard-Hartmann et al.

onkologie. Im Hinblick auf eine tatsächlich molekular zielgerichtete Therapie sind die Erfolge für die „klassischen“, epithelialen Tumoren des Kopf-Hals-Bereiches, den Plattenepithelkarzinomen und Speicheldrüsenkarzinomen, trotz vielfacher diesbezüglicher Anstrengungen in den letzten Jahren aktuell immer noch sehr überschaubar. Im Hinblick auf das orale Plattenepithelkarzinom bzw. Plattenepithelkarzinom des Kopf-HalsBereichs (OSCC bzw. HNSCC) ist aktuell immer noch die zielgerichtete Therapie gegen EGFR die einzige breit eingesetzte molekular zielgerichtete Therapie, obgleich sich durch große NGS-­ Analysen, beginnend bereits vor 10 Jahren (für eine Übersicht vgl. Chai et  al. Seminars Cancer Biol 2020), das Verständnis für die molekularen Hintergründe sowohl HPV-­positiver als auch HPV-negativer HNSCC deutlich verbessert haben. Ein Problem bei der Überführung der bislang erkannten molekularen Alterationen bei HNSCC in molekular zielgerichtete Therapiestrategien ist die Tatsache, dass bislang nur wenige potentiell targetierbare Onkogene identifiziert wurden. Einige dieser Treiberonkogene wurden oder werden hinsichtlich ihrer Nutzbarkeit als therapeutisches Ziel in klinischen Studien untersucht. Dies trifft beispielsweise auf HNSCC mit aktivierende Mutationen in den Genen HRAS und PIK3CA (2015; Agrawal et  al. 2011; Cai et  al. 2017; Stransky et  al. 2011) (z.  B.  NCT02383927). Inaktivierende, pathogene Alterationen in Tumorsupressorgenen sind aktuell (außerhalb des Therapieansatzes der sog. „synthetischen Letalität“ für PARP-Inihibitoren bei BRCA-Defizienz; vgl. z.  B. (Nicolas et  al. 2018) noch kaum therapeutisch adressierbar. Ein weiteres Problem dürfte die sich auch durch die Sequenzierungs-Studien noch stärker herauskristallisierende Heterogenität der HNSCC, sowohl interindividuell als auch intraläsional sein (Leemans et al. 2018; Mroz et al. 2015). Um möglichst viele genetische Alterationen nachzuweisen, sollte bei HNSCC auf ein breiteres Sequenzierungsverfahren zurückgegriffen werden, um mög-

lichst alle, in 7 Kap. 1 bereits beschriebenen Mutationen abzudecken und auch weitere, potentiell Therapie-relevante Biomarker zu erfassen. Für den differenzierten Umgang mit einer möglichen Heterogenität innerhalb des analysierten Tumors sollte im molekularen Befund auch der Tumorzellgehalt und die Allelfrequenz vorhandener Mutationen kommentiert werden, um potentielle targetierbare (Treiber)mutationen als dem Hauptklon zugehörig oder eventuell lediglich als subklonales genetisches Event einzugruppieren.  

14.3  Molekulares Tumorboard

Mit den zuvor beschriebenen stetig wachsenden technischen Möglichkeiten der molekularen Diagnostik und der gleichzeitig wachsenden Einsicht in die z.  T. erhebliche Komplexität zielgerichteter Therapien entstand die Idee eines „molekularen Tumorboards“ in Analogie zu den bereits lange erfolgreich implementierten „Organ-­ Tumorboards“. Das wesentliche Ziel hinter dem Konzept eines molekularen Tumorboards ist es, die aus den molekularbiologischen Analysen erhobenen Ergebnisse im klinischen Kontext im kompetenten interdisziplinären Team zu diskutieren, um so tatsächlich zielgerichtete Therapieansätze zum Nutzen der Patienten zu generieren (Erdmann 2015; van der Velden et al. 2017), da sich viele, gerade auch niedergelassene klinische Kollegen, oft nicht sicher im Umgang mit molekularbiologischen Befunden fühlen (Gray et  al. JCO 2014). Diese Unsicherheiten und zu geringe Information sowie Unklarheiten bzgl. der Vergütung der entsprechenden Diagnostik sind vermutlich der Grund, dass es selbst bei Tumoren mit sehr gut etablierten zielgerichteten Therapien und sehr gut implementierter entsprechender Diagnostik, wie dem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom, immer noch zu einer nicht voll ausgeschöpften Testung aller potentiell hiervon profitierender Patienten kommt (Griesinger et  al. 2018; Ryska et  al. 2018;

371 Molekulare Diagnostik und molekulares Tumorboard

van der Velden et  al. 2017) Diese Punkte müssen daher durch entsprechende Strukturen adressiert werden, um einer breiteren Patientenpopulation einen Zugang zur Präzisionsonkologie zu ermöglichen. Bei den in einem molekularen Tumorboard vorgestellten Patienten handelt es sich zumeist um Tumorpatienten, die alle Linien der Standardtherapie durchlaufen haben und sich nach deren Versagen in einer palliativen Situation befinden bzw. auch um Patienten, die an einer sehr seltenen, fortgeschrittenen Tumorerkrankung leiden, für die es aufgrund der Seltenheit keine gut etablierten Standardtherapien gibt. Da molekulare Tumorboards eine relativ neue, sich noch in dynamischer Entwicklung befindliche Einrichtung sind, gibt es diesbezüglich bislang keine ganz einheitliche Form bzw. klare Definition. Es gibt jedoch sowohl international und auch national einen starken Trend für die Implementierung solcher Strukturen, und ganz entsprechend auch zunehmende Berichte bzw. Vorschläge zur Gestaltung molekularer Tumorboards aus verschiedensten Ländern (Tafe et al. 2015; van de Haar et al. 2019; van der Velden et al. 2017). Das interdisziplinäre

14

Team besteht in der Basis zumeist aus einem ärztlichen Vertreter der Onkologie und der Pathologie sowie weiterhin oft aus einem Vertreter der Humangenetik, Radiologie und einem Studienarzt. Sehr wichtig für eine erfolgreiche Interpretation und Diskussion ist darüber hinaus auch die Beteiligung eines assoziierten Molekularbiologen und eines Bioinformatikers. Weiterhin sollte die primär behandelnde Fachdisziplin, im KopfHals-Bereich meist MKG bzw. HNO, anwesend sein. Aufgrund der entsprechenden klinischen Einschätzung und der Bewertung möglicher drohender klinischer Komplikationen (z. B. Atemnot) ist nur so eine genaue Einschätzung über den akuten Therapiedruck der Patienten bzw. die Möglichkeit der Durchführung weiterer molekularer Diagnostik (Probengewinnung) bzw. Therapie möglich. Um eine möglichst umfassende und lückenlose Dokumentation aller erhobenen Patientendaten, inklusive der follow up Daten nach Therapieinitiierung zu ermöglichen, wohnen dem Molekularen Tumorboard darüber hinaus auch Vertreter des Tumorregisters/der Abteilung Tumordokumentation bei (. Abb. 14.3).

..      Abb. 14.3  Struktur/Ablauf eines multidisziplinären molekularen Tumorboards

 

372

14

E. Gerhard-Hartmann et al.

Ein erster Schritt auf dem Weg zu einer zielgerichteten Therapie ist eine Indikationsbesprechung, deren Ziel zunächst eine genaue Evaluation des Patienten ist. Hierbei ist zunächst zu klären, ob tatsächlich alle Möglichkeiten der etablierten Standardtherapien ausgeschöpft wurden bzw. bald erschöpft sein werden, aber auch, ob der Allgemeinzustand des Patienten noch ausreichend Zeit für die molekulare Diagnostik und vor allem für einen im Allgemeinen mit einer gewissen Verzögerung einsetzenden evtl. Therapieerfolg einer entsprechenden Therapie zulässt. Darüber hinaus muss die Frage nach dem zu analysierenden Material beantwortet werden. Ein zentraler Punkt ist zunächst die Frage, ob überhaupt qualitativ und quantitativ ausreichendes Gewebematerial vorliegt. In den allermeisten Fällen, in denen bereits Material vorliegt, wird es sich um das für die pathologischen Routineuntersuchungen gewonnene Material und somit um FFPE-­ Material handeln, mit den entsprechenden, oben ausführlich diskutierten möglichen Limitationen. Ein weiterer wichtiger Punkt im Hinblick auf eine potentielle Tumorevolution ist der Zeitpunkt der G ­ ewebeentnahme: Liegt die Gewebeentnahme bereits länger zurück bzw. haben zwischenzeitlich weitere Therapiemaßnahmen stattgefunden, könnten sich biologische Veränderungen des Tumors ergeben haben, die Einfluss auf mögliche zielgerichtete Therapien haben könnten. Daher empfiehlt es sich im Allgemeinen für molekulare Analysen auf das jüngste vorliegende Material zurückzugreifen oder gegebenenfalls, falls medizinisch vertretbar, eventuell auch neues Gewebematerial zu gewinnen. In letzterem Fall könnte dann ggf. auch für spezielle Untersuchungen (insbesondere „größere/breitere“ Sequenzierungsansätze) die Kryoasservierung von Frischmaterial erwogen werden. In diesem Kontext muss im interdisziplinären Team auch die Frage nach den für die entsprechende Entität im speziellen Fall sinnvollen molekularbiologischen Untersuchungen bzw. wesentlichen zu testenden Biomarkern beantwortet werden.

Nach erfolgter, erfolgreicher molekularbiologischer Diagnostik müssen die Befunde im interdisziplinären Team im Tumorboard diskutiert werden, mit dem Ziel, in der Zusammenschau aller Befunde (pathologisch, molekular) und klinischer Parameter eine Therapieempfehlung zu generieren. Um eine Therapieempfehlung aufgrund eines positiven Biomarkers zu kategorisieren bzw. deren Wertigkeit als Rationale für eine Therapieentscheidung festzulegen, sollte dem Biomarker ein Evidenzlevel zugeordnet werden. Es gibt verschiedene Systeme für eine diesbezügliche Kategorisierung, die alle über verschiedene Abstufungen von einem sehr hohen Evidenzlevel (bei einer entsprechenden bereits zugelassenen, Biomarker-abhängigen Therapie in der vorliegenden Entität) über Biomarker-abhängige zugelassene Therapien in einer anderen Entität als der Vorliegenden, bzw. Therapien kurz vor ihrer Zulassung, bis hin zu einer letztlich noch hypothetischen Evidenz (z. B. i.S. einer biologischen Rationale basierend auf präklinischen in-vitro und in-vivo Untersuchungen) reichen (vgl. (Chakravarty et al. 2017)). Aus dem im molekularen Tumorboard klassischerweise vorgestellten Patientenkollektiv, das ganz überwiegend aus Patienten besteht, deren Standardtherapieoptionen voll ausgeschöpft wurden, ergibt sich auch, dass es sich bei den bei potentiell detektierten targetierbaren Alterationen empfohlenen Therapien meist um experimentelle bzw. für diese Nutzung (noch) nicht zugelassene Therapieansätze handelt. Möglichkeiten für eine experimentelle Therapie bei Nachweis eines entsprechenden Biomarkers sind z. B. einerseits der off-label Einsatz von in anderen Entitäten bereits zugelassener Medikamente (mit einem Antrag auf Kostübernahme bei der Krankenkasse) oder ein Einschluss in eine passende Studie. Weitere Möglichkeiten sind sog. „early access“ Programme, wie „named patient“ bzw. „compassionate use“ Programme, die einen Zugang zu Medikamenten vor der Zulassung durch die herstellende Pharmafirma

373 Molekulare Diagnostik und molekulares Tumorboard

ermöglichen. Dies beinhaltet aber auch die Notwendigkeit der Existenz entsprechender unterstützender Strukturen am Standort, um die Patienten dann tatsächlich einer zielgerichteten Therapie zuzuführen. Eine Frage, die im Kontext des doch recht hohen personellen und finanziellen Aufwandes eines molekularen Tumorboards sicherlich immer noch gestellt wird, ist die Frage nach den Erfolgsaussichten bzw. wie viele Patienten tatsächlich von dem Konzept eines molekularen Tumorboards profitieren. Diese Frage wird sich erst in der Zukunft etwas genauer beantworten lassen, da es im Hinblick auf viele wesentliche Punkte eine deutliche Heterogenität zwischen einzelnen Standorten gibt und bislang nur relativ wenige prospektive Auswertungen veröffentlicht wurden. So ist die Anzahl detektierter evtl. targetierbarer Alterationen natürlich von der Auswahl der Untersuchung abhängig, im Kontext einer Sequenzierungsanalyse also von der Entscheidung für z. B. eine Genom-, eine Exom- oder eine Panelsequenzierung. Zum aktuellen Zeitpunkt kann man festhalten, dass sich gute Hinweise dafür ergeben haben, dass sich durch den Einsatz molekularbiologischer Zusatzuntersuchungen auch abseits der bereits etablierten Pfade ein Zusatznutzen für die Patienten aus einer zielgerichteten Therapie ergeben kann, obschon sich der Anteil dieser Patienten am Gesamtkollektiv zumeist nur zwischen 5–10 % bewegen dürfte (Hoefflin et al. 2018; Massard et al. 2017; Sicklick et al. 2019; Tafe et al. 2015). Im Hinblick auf diese Zahlen muss allerdings stets auch berücksichtigt werden, dass es sich bei den hier untersuchten Patienten um Menschen mit fortgeschrittenem, anderweitig nicht mehr therapeutisch angehbarem Tumorleiden handelt. Die Analysen der aktuell generierten Daten an verschiedenen Standorten werden sicherlich zu einer besseren diesbezüglichen Einsicht führen. Nichtsdestoweniger spielen molekulare Tumorboards bereits jetzt eine ganz wesentliche Rolle als Schnittstelle und Vermittler zwischen dem ex-

14

ponentiellen Wachstum der technologischen Möglichkeiten der molekularen Diagnostik und den klinischen Kollegen auf dem Weg einer erfolgreichen Übersetzung dieser Möglichkeiten in Lebens-­verlängernde und Lebensqualität-­verbessernde Therapien für die Patienten. Im Rahmen des Molekularen Tumorboards am Standort wurden zunehmend auch Patienten mit fortgeschrittenen Tumoren des Kopf-Halsbereichs, die die oben genannten Einschlusskriterien erfüllen, molekulargenetisch mittels Panelsequenzierungen untersucht. Hierbei konnten sowohl in einzelnen Speicheldrüsenkarzinomen (myoepithelialen und adenoid-­ zystischen Karzinomen) als auch in HNSCC pathogene, aktivierende HRAS-Mutationen detektiert werden, wie sie auch aus der Literatur bereits bekannt sind (Agrawal et al. 2011; Chiosea et al. 2014; Cros et  al. 2013; Stransky et  al. 2011). Eine eingehende Literatur- und Datenbankrecherche zeigte, dass in den USA eine klinische Phase 2 Studie zur Untersuchung eben jener HRAS-mutierter Plattenepithelkarzinome und ihr Ansprechen auf den Farnesyltransferase-Inhibitor Tipifarnib durchgeführt werden (z.  B.  NCT02383927). Vorläufige Daten zeigten eine vielversprechende Aktivität des Inhibitors in behandelten Patienten bei überschaubaren Nebenwirkungen (Ho et  al. 2018). In Deutschland war derzeit keine diesbezügliche Studie verfügbar. Nach ausführlicher Diskussion im interdisziplinären Team, Kontaktaufnahme des behandelnden Klinikers mit der durchführenden Pharmafirma und einer engen Absprache mit der Studienambulanz konnte den ersten beiden Patienten mit HRAS-mutierten Kopf-Hals-Tumoren am Standort im Rahmen eines „named patient“ Programms die Substanz zur Verfügung gestellt werden. Beide Patienten profitierten von der Behandlung. Durch weiteren direkten Kontakt mit der verantwortlichen Pharmafirma wurde ca.  ein Jahr nach initialer Kontaktaufnahme die erste Tipifarnib-Studie in Deutschland initiiert. Alle geeigneten Patien-

374

E. Gerhard-Hartmann et al.

ten können der Studie zugeführt werden und hierfür molekular getestet werden. Die weitere Entwicklung in den USA lässt in die Zukunft blicken: Tipifarnib hat Ende 2019 von der Arzneimittelzulassungsbehörde (FDA) den Fast Track-Status für ein beschleunigtes Zulassungsverfahren erhalten (7 https:// www.­t argetedonc.­c om/news/fda-­g rants-­ fast-­t rack-­d esignation-­for-­t ipifarnib-­i n-­ patients-­with-­hnscc), sodass wir hierin eine erfolgreiche Umsetzung der Hoffnungen und Ziele, die in das Konzept des molekularen Tumorboards gesetzt werden, sehen. Zusätzlich zum primären Ziel der Bereitstellung einer multidisziplinären Plattform für den Zugang von Tumorpatienten zu molekularer Diagnostik und zielgerichteten Therapien kann somit auch die Identifizierung neuer therapeutisch-relevanter Biomarker in bisher diesbezüglich unerschlossenen Entitäten und deren zukünftige zeitnahe Überführung in routinediagnostische Prozesse ermöglicht werden. Der stetige Wissenszuwachs und Erfahrungsgewinn diesbezüglich führt zunehmend zum sichereren Umgang aller Teilnehmer des Molekularen Tumorboards mit molekularpathologischer Diagnostik und der Umsetzung von Therapiekonzepten in unterschiedlichsten Formen (siehe oben). Somit dient das Molekulare Tumorboard als ideales Forum für alle diesbezüglichen Diskussionen, auch hinsichtlich sich daraus ergebender translationaler Forschungsthemen, und sorgt durch seine Interdisziplinarität und Vielschichtigkeit für eine stetige Fort- und Weiterbildung aller beteiligten Fachbereiche.  

14

Literatur (2015) Comprehensive genomic characterization of head and neck squamous cell carcinomas. Nature 517(7536):576–582 Agrawal N, Frederick MJ, Pickering CR, Bettegowda C, Chang K, Li RJ et al (2011) Exome sequencing of head and neck squamous cell carcinoma reveals inactivating mutations in NOTCH1. Science 333(6046):1154–1157

Andre F, Ciruelos E, Rubovszky G, Campone M, Loibl S, Rugo HS et al (2019) Alpelisib for PIK3CA-mutated, hormone receptor-positive advanced breast cancer. N Engl J Med 380(20):1929–1940 Andrea, Ronchi Francesca, Pagliuca Federica, Zito Marino Marina, Accardo Immacolata, Cozzolino Renato, Franco (2021) Current and potential immunohistochemical biomarkers for prognosis and therapeutic stratification of breast carcinoma. Seminars in Cancer Biology 72:114–122. https://doi. org/10.1016/j.semcancer.2020.03.002 Annie Wai Yeeng, Chai Kue Peng, Lim Sok Ching, Cheong (2020) Translational genomics and recent advances in oral squamous cell carcinoma. Seminars in Cancer Biology 6:171–183. https://doi. org/10.1016/j.semcancer.2019.09.011 Bettegowda C, Sausen M, Leary RJ, Kinde I, Wang Y, Agrawal N et al (2014) Detection of circulating tumor DNA in early- and late-stage human malignancies. Sci Transl Med 6(224):224ra224 Buchhalter I, Rempel E, Endris V, Allgauer M, Neumann O, Volckmar AL et  al (2019) Size matters: dissecting key parameters for panel-based tumor mutational burden analysis. Int J Cancer 144(4):848–858 Cai Y, Dodhia S, Su GH (2017) Dysregulations in the PI3K pathway and targeted therapies for head and neck squamous cell carcinoma. Oncotarget 8(13):22203–22217 Chakravarty D, Gao J, Phillips SM, Kundra R, Zhang H, Wang J et al (2017) OncoKB: a precision oncology knowledge base. JCO Precis Oncol 2017:PO.17.00011 Chiosea SI, Miller M, Seethala RR (2014) HRAS mutations in epithelial-myoepithelial carcinoma. Head Neck Pathol 8(2):146–150 Cros J, Sbidian E, Hans S, Roussel H, Scotte F, Tartour E et al (2013) Expression and mutational status of treatment-relevant targets and key oncogenes in 123 malignant salivary gland tumours. Ann Oncol 24(10):2624–2629 Drilon A, Nagasubramanian R, Blake JF, Ku N, Tuch BB, Ebata K et al (2017) A next-generation TRK kinase inhibitor overcomes acquired resistance to prior TRK kinase inhibition in patients with TRK fusion-positive solid tumors. Cancer Discov 7(9):963–972 Erdmann J (2015) All aboard: will molecular tumor boards help cancer patients? Nat Med 21(7): 655–656 Goodman AM, Kato S, Bazhenova L, Patel SP, Frampton GM, Miller V et al (2017) Tumor mutational burden as an independent predictor of response to immunotherapy in diverse cancers. Mol Cancer Ther 16(11):2598–2608 Grandis JR, Tweardy DJ (1993) Elevated levels of transforming growth factor alpha and epidermal

375 Molekulare Diagnostik und molekulares Tumorboard

growth factor receptor messenger RNA are early markers of carcinogenesis in head and neck cancer. Cancer Res 53(15):3579–3584 Griesinger F, Eberhardt WEE, Nusch A, Reiser M, Zahn M-O, Marschner NW et  al (2018) Molecular testing, frequency of molecular alterations and targeted 1st-line treatment of patients with non-­small cell lung carcinoma in Germany: first results from the prospective German Registry CRISP (AIO-TRK-0315). J Clin Oncol 36(15_ suppl):e21236–e21236 Gubin MM, Artyomov MN, Mardis ER, Schreiber RD (2015) Tumor neoantigens: building a framework for personalized cancer immunotherapy. J Clin Invest 125(9):3413–3421 van de Haar J, Hoes L, Voest E (2019) Advancing molecular tumour boards: highly needed to maximise the impact of precision medicine. ESMO Open 4(2):e000516 Hecht JR, Mitchell E, Neubauer MA, Burris HA 3rd, Swanson P, Lopez T et  al (2010) Lack of correlation between epidermal growth factor receptor status and response to Panitumumab monotherapy in metastatic colorectal cancer. Clin Cancer Res 16(7):2205–2213 Hellmann MD, Nathanson T, Rizvi H, Creelan BC, Sanchez-Vega F, Ahuja A et  al (2018) Genomic features of response to combination immunotherapy in patients with advanced non-small-cell lung cancer. Cancer Cell 33(5):843–852 e844 Ho A, Chau N, Garcia IB, Ferte C, Even C, Burrows F et al (2018) Preliminary results from a phase 2 trial of tipifarnib in HRAS-mutant head and neck squamous cell carcinomas. Int J Radiat Oncol Biol Phys 100(5):1367 Hoefflin R, Geißler A-L, Fritsch R, Claus R, Wehrle J, Metzger P et al (2018) Personalized clinical decision making through implementation of a molecular tumor board: a german single-center experience. JCO Precis Oncol 2:1–16 Jarasch E-D (2018) With molecular diagnostics to biomarker-based personalised therapy Kustanovich A, Schwartz R, Peretz T, Grinshpun A (2019) Life and death of circulating cell-free DNA. Cancer Biol Ther 20(8):1057–1067 Leemans CR, Snijders PJF, Brakenhoff RH (2018) The molecular landscape of head and neck cancer. Nat Rev Cancer 18(5):269–282 Licitra L, Storkel S, Kerr KM, Van Cutsem E, Pirker R, Hirsch FR et al (2013) Predictive value of epidermal growth factor receptor expression for first-­ line chemotherapy plus cetuximab in patients with head and neck and colorectal cancer: analysis of data from the EXTREME and CRYSTAL studies. Eur J Cancer 49(6):1161–1168

14

Lynch TJ, Bell DW, Sordella R, Gurubhagavatula S, Okimoto RA, Brannigan BW et  al (2004) Activating mutations in the epidermal growth factor receptor underlying responsiveness of nonsmall-­cell lung cancer to gefitinib. N Engl J Med 350(21):2129–2139 Massard C, Michiels S, Ferte C, Le Deley MC, Lacroix L, Hollebecque A et  al (2017) High-­throughput genomics and clinical outcome in hard-to-treat advanced cancers: results of the MOSCATO 01 trial. Cancer Discov 7(6):586–595 Mok TS, Wu YL, Ahn MJ, Garassino MC, Kim HR, Ramalingam SS et al (2017) Osimertinib or platinum-­ pemetrexed in EGFR T790M-positive lung cancer. N Engl J Med 376(7):629–640 Mroz EA, Tward AD, Hammon RJ, Ren Y, Rocco JW (2015) Intra-tumor genetic heterogeneity and mortality in head and neck cancer: analysis of data from the Cancer Genome Atlas. PLoS Med 12(2):e1001786 Ng SB, Turner EH, Robertson PD, Flygare SD, Bigham AW, Lee C et al (2009) Targeted capture and massively parallel sequencing of 12 human exomes. Nature 461(7261):272–276 Nicolas E, Bertucci F, Sabatier R, Goncalves A (2018) Targeting BRCA deficiency in breast cancer: what are the clinical evidences and the next perspectives? Cancers (Basel) 10(12):506 NRCU Committee (2011) Toward precision medicine-­ building a knowledge network for biomedical research and a new taxonomy of disease. National Academies Press, Washington (DC) Plon SE, Eccles DM, Easton D, Foulkes WD, Genuardi M, Greenblatt MS et  al (2008) Sequence variant classification and reporting: recommendations for improving the interpretation of cancer susceptibility genetic test results. Hum Mutat 29(11):1282–1291 van Rooij N, van Buuren MM, Philips D, Velds A, Toebes M, Heemskerk B et  al (2013) Tumor exome analysis reveals neoantigen-specific T-cell reactivity in an ipilimumab-responsive melanoma. J Clin Oncol 31(32):e439–e442 Ryska A, Berzinec P, Brcic L, Cufer T, Dziadziuszko R, Gottfried M et  al (2018) NSCLC molecular testing in Central and Eastern European countries. BMC Cancer 18(1):269 Samstein RM, Lee CH, Shoushtari AN, Hellmann MD, Shen R, Janjigian YY et  al (2019) Tumor mutational load predicts survival after immunotherapy across multiple cancer types. Nat Genet 51(2):202–206 Savage DG, Antman KH (2002) Imatinib mesylate – a new oral targeted therapy. N Engl J Med 346(9):683–693

376

E. Gerhard-Hartmann et al.

Shin SH, Bode AM, Dong Z (2017) Addressing the challenges of applying precision oncology. NPJ Precis Oncol 1(1):28 Sicklick JK, Kato S, Okamura R, Schwaederle M, Hahn ME, Williams CB et  al (2019) Molecular profiling of cancer patients enables personalized combination therapy: the I-PREDICT study. Nat Med 25(5):744–750 Stacy W., Gray Katherine, Hicks-Courant Angel, Cronin Barrett J., Rollins Jane C., Weeks (2014) Physicians‘ Attitudes About Multiplex Tumor Genomic Testing. Journal of Clinical Oncology 32(13):1317–1323. https://doi.org/10.1200/ JCO.2013.52.4298 Stransky N, Egloff AM, Tward AD, Kostic AD, Cibulskis K, Sivachenko A et  al (2011) The muta-

14

tional landscape of head and neck squamous cell carcinoma. Science 333(6046):1157–1160 Tafe LJ, Gorlov IP, de Abreu FB, Lefferts JA, Liu X, Pettus JR et  al (2015) Implementation of a molecular tumor board: the impact on treatment decisions for 35 patients evaluated at Dartmouth-Hitchcock Medical Center. Oncologist 20(9):1011–1018 van der Velden DL, van Herpen CML, van Laarhoven HWM, Smit EF, Groen HJM, Willems SM et  al (2017) Molecular tumor boards: current practice and future needs. Ann Oncol 28(12):3070–3075 Vollmann J (2013) Persönlicher − besser − kostengünstiger? Kritische medizinethische Anfragen an die „personalisierte Medizin“. Ethik in der Medizin 25:233–241

377

Palliativversorgung Carmen Roch und Birgitt van Oorschot Inhaltsverzeichnis 15.1

Therapiezielfindung – 378

15.2

Linderung der häufigsten Symptome – 380

15.2.1 15.2.2

 edikamentöse Therapie in der symptomorientierten M Phase: – 380 Medikamentenanpassung in der Sterbephase – 384

15.3

Vorausschauende Versorgungsplanung – 385

15.3.1 15.3.2 15.3.3 15.3.4

 orsorgevollmacht – 385 V Betreuungsverfügung – 386 Patientenverfügung – 386 Vorausschauende Versorgungsplanung im umfassenden Sinne – 386

Literatur – 387

© Der/die Autor(en), exklusiv lizenziert an Springer-Verlag GmbH, DE, ein Teil von Springer Nature 2022 U. Müller-Richter (Hrsg.), Medikamentöse Tumortherapie von Kopf-Hals-Tumoren, https://doi.org/10.1007/978-3-662-62808-9_15

15

378

C. Roch und B. van Oorschot

Die Versorgung von Patienten mit Tumoren im Kopf-Hals-Bereich in der Palliativsituation und nah am Lebensende stellt die primär behandelnden Teams, Hausärzte und auch Sozialstationen in der allgemeinen Palliativversorgung ebenso wie auch die palliativmedizinischen Spezialisten vor besondere Herausforderungen. In den meisten Fällen sind durch den Tumor auch kritische Regionen der Schluckstraße oder des Atemtraktes betroffen. Atemwegskomplikationen lösen bei Patienten und Angehörigen Angst aus und sind häufig lebensbedrohlich. Sprechstörungen sowie äußerlich sichtbare Tumormanifestationen erhöhen den Leidensdruck und erschweren soziale Kontakte. Von den neuen Tumortherapien der letzten Jahre erhoffen sich viele Patienten Lebensverlängerung. Gesundheitliche Vorausplanung wird eher distanziert betrachtet. Gleichzeitig besteht durch mögliche Komplikationen eine vitale Gefährdung. Deshalb ist es bei dieser Patientengruppe für die Behandler besonders wichtig, frühzeitig und vorausschauend auch parallel zur palliativen Tumortherapie palliativmedizinische Ansätze anzubieten und umzusetzen. Die Unterstützung der Nahestehenden sollte dabei nicht vernachlässigt werden. 15.1  Therapiezielfindung

15

Von dem grundsätzlich anzustrebenden Therapieziel einer weitestgehenden Heilung (Kuration, kurativer Ansatz) muss abgewichen werden, wenn die Vorbedingungen eine Heilung unwahrscheinlich machen oder wenn die Risiken oder die Belastungen der Therapie den erwarteten Nutzen so weit überwiegen, dass ein Schaden wahrscheinlich wird. Die Formulierung eines palliativen Behandlungsziels entspricht dem ethischen ärztlichen Handeln in hippokratischer Tradition (erstens nicht schaden, zweitens vorsichtig sein, drittens heilen; „primum non nocere, secundum cavere, tertium sanare“,

Scibonius Largus). Vor diesem Hintergrund wird in den Grundsätzen der Bundesärztekammer zur ärztlichen Sterbebegleitung wie folgt formuliert: „Aufgabe des Arztes ist es, unter Achtung des Selbstbestimmungsrechtes des Patienten Leben zu erhalten, Gesundheit zu schützen und wiederherzustellen sowie Leiden zu lindern und Sterbenden bis zum Tod beizustehen. Die ärztliche Verpflichtung zur Lebenserhaltung besteht daher nicht unter allen Umständen“ [1]. Auch im Verlauf einer Behandlung, die zunächst auf Heilung oder Stabilisierung ausgerichtet war, können neue Bedingungen ein Überdenken des ursprünglichen Therapieziels erfordern. Der Krankheitsverlauf ist z. B. nicht so positiv wie erwartet, die Therapie muss angesichts von Nebenwirkungen oder Belastungen neu bewertet werden, es gibt neue/alternative Therapieoptionen und auch die Patientenpräferenzen können sich ändern. In der Situation der Nicht-Heilbarkeit sind sehr unterschiedliche Therapieziele möglich (siehe nachfolgende Übersicht „Therapieziele in der Palliativsituation“) Therapieziele in der Palliativsituation 55 Verlängerung der Lebenszeit 55 Verbesserung der Lebensqualität 55 Funktionelle Verbesserung (Rehabilitation) 55 Vorbeugung von Komplikationen oder Erkrankung 55 Symptomlinderung 55 Ermöglichung eines Sterbens in Würde

Die S3-Leitlinie Palliativmedizin für nicht heilbare Krebspatienten widmet der Therapiezielfindung ein eigenes Kapitel (S3-­LL: „Therapiezielfindung und Kriterien der Entscheidungsfindung“ (7 Kap.  7). Darin wird betont, dass die Festlegung des Therapieziels sowie die Entscheidung über den Beginn, die  

379 Palliativversorgung

Fortsetzung oder die Beendigung medizinischer Maßnahmen im ­Rahmen einer partizipativen Entscheidung erfolgen sollen, d.  h. mit aktiver Beteiligung des Patienten S3-LL; Empfehlung 7.2). In vergleichbaren Erkrankungssituationen können Patienten sehr unterschiedliche Therapieziele anstreben. Es gibt große Unterschiede in der Bereitschaft, therapiebedingte Belastungen oder auch Nebenwirkungen auf sich zu nehmen. Deshalb sollen Wünsche, Werte und die konkreten Ziele des Patienten bei der Therapiezielfindung proaktiv erfragt und berücksichtigt werden. Die gemeinsame Therapiezielfindung entbindet den Arzt nicht von der ureigenen Aufgabe der Indikationsstellung. Sie kann aber dazu beitragen, Missverständnisse und auch Übertherapie am Lebensende zu ver-

 

Einzubeziehen2:

Arzt + Patient

Team, Angehörige

Arzt

Team

Arzt

Team, Angehörige

Patient

Angehörige

Durchführung der Maßnahme

Arzt + Patient

Team, Angehörige

Überprüfung

Arzt + Patient

Team, Angehörige

Aufklärung

Einwilligung

bei fehlender Einwilligung

Indikationsstellung bei negativem Ergebnis

meiden. Die Vorgehensweise wird in einem Algorithmus dargestellt (. Abb. 15.1). Im Behandlungsverlauf soll regelmäßig überprüft werden, ob die medizinische Indikation und die Einwilligung des Patienten für die einzelnen medizinischen oder auch pflegerischen Maßnahmen noch bestehen. Ggfs. sollte eine Anpassung des Therapieplans oder eine Therapiezieländerung erfolgen. Bei Patienten mit Kopf-Hals-Tumoren stellt die Entscheidungsfindung aufgrund der Lokalisation und der aktuellen oder perspektivisch zu erwartenden funktionellen Beschwerden wie Dyspnoe, Blutungen, rezidivierende Schwellungen, äußerer Entstellung oder Einschränkungen der verbalen Kommunikation besondere Herausforderungen dar. Denn nicht (nur) das Tumorgeschehen, Verantwortlich1:

Festsetzung des Therapieziels

15

1Bei begrundetem Zweifein an der Einwilligungsfahigkeit des Patienten ist zusätzlich dessen Stellvertreter

(Bevollmachtigter/Betreuer) hinzuzuziehen. Dieser hat die Aufgabe, den Patienten im Prozess der Entscheidungsfindung zu unterstutzen und bei Bedarf zu vertreten. 2Sofern medizinisch sinnvoll bzw. vom Patienten gewunscht.

..      Abb. 15.1  Entscheidungsbaum Festlegung und Durchführung medizinischer Maßnahmen (aus [2]), mit freundlicher Genehmigung)

380

C. Roch und B. van Oorschot

sondern vielfach Komorbiditäten oder auch Noxenabusus die Lebenserwartung beeinflussen, ist eine proaktive Kommunikationsstrategie sinnvoll. 15.2  Linderung der häufigsten

Symptome

Aufgrund der Lokalisation sind folgende Symptome besonders häufig: 55 Schmerz 55 Dyspnoe 55 Blutung 55 Angst 55 Medikamentenanpassung in der Sterbephase

15

Entsprechend der Krankheitsphase sollte eine symptomlindernde Therapie daran angepasst werden. Hierbei wird zwischen der krankheitsorientierten Phase (Phase I), der symptomorientierten (palliative care Phase, Phase II) und der Sterbephase (Phase III, die letzten drei bis sieben Lebenstage) unterschieden. Symptomlinderung wird häufig erst in Phase II nötig. Im Gegensatz zu Phase I steht nicht mehr die Heilung im Vordergrund, sondern die Lebensverlängerung mit guter Lebensqualität. Hierbei ist insbesondere darauf zu achten, dass der Patient nicht nur gut symptomgelindert ist, sondern nicht durch medikamentöse Nebenwirkungen in der Teilhabe eingeschränkt wird. In Phase III tritt auch dieser Aspekt in den Hintergrund und es steht die reine Symptomlinderung im Vordergrund.

15.2.1  Medikamentöse Therapie

in der symptomorientierten Phase:

zz Schmerz

Es ist bekannt, dass Schmerz ein sehr häufiges belastendes körperliches Symptom bei Patienten mit Kopf-Hals-Tumoren ist [3].

Durch Inflammation, Mediatorfreisetzung sowie Narbenbildung nach Operationen und Bestrahlungen kommt es zu Gewebeveränderungen, die nicht nur funktional einschränken, sondern auch schmerzhaft sind [3]. Während des Krankheitsverlaufs wird häufig eine medikamentöse S ­ chmerztherapie nötig. Diese sollte entsprechend der vermuteten Schmerzart eingeleitet werden. Hierbei sind nozizeptiver Schmerz, neuropathischer Schmerz und ein sogenannter „mixed Pain“, eine Kombination von neuropathischem und nozizeptivem Schmerz zu unterscheiden. Gemäß des WHO-Stufenschemas und der S3-Leitlinie Palliativmedizin sollte bei leichtem bis mäßigem Tumorschmerz eine Therapie mit schwach wirksamen Opioiden begonnen werden, wenn mit Nicht-Opioidanalgetika keine ausreichende Schmerzlinderung erreicht werden kann. Hierbei kommen Tilidin/Naloxon und Tramadol zum Einsatz. Bei beiden Medikamenten gibt es Dosisbeschränkungen. Jedoch werden auch die stark wirksamen Opioide Morphin, Hydromorphon und Oxycodon in niedrigen Dosierungen (Tagesdosen: Morphin ≤ 30 mg, Hydromorphon ≤ 4 mg, Oxycodon ≤ 20  mg) als schwach wirksame Opioidanalgetika eingestuft [2]. Für Opioide nach WHO-Stufenschema 3 gibt es keine Dosisbeschränkungen. Auch wenn in der Tumorschmerztherapie das WHO-Stufenschema (. Abb. 15.2) berücksichtigt werden sollte, ist bei der Wahl des Opioids zu bedenken, dass der Patient häufig an einer voranschreitenden Erkrankung leidet, deren Symptome sich durch kausale Therapien oftmals nicht mehr verbessern lassen. Bei mäßigem oder starkem Tumorschmerz sollen Opioide der WHO-Stufe III eingesetzt werden  – manchmal auch bereits zu Therapiebeginn, da so unnötige Rotationen mit Schmerzverstärkungen vermieden werden können[2]. Die Wahl des Opioids sollte sich immer nach den Komorbiditäten des Patienten richten. Die orale Applikationsform ist hierbei zu bevorzugen. Additiv sollte zu jeder  

381 Palliativversorgung

15

Stufe 3 Starke Schmerzen Stufe 2 Mäßig starke Schmerzen Stufe 1 Leichte Schmerzen Nicht-Opioide + Unterstützende Maßnahmen

Schwache Opioide + Nicht-Opioide + Unterstützende Maßnahmen

Starke Opioide + Nicht-Opioide + Unterstützende Maßnahmen

+ Koanalgetika ..      Abb. 15.2  WHO-Stufenschema modifiziert nach [4]

Basismedikation eine Bedarfsmedikation mit einem unretardierten Opioid angeboten werden. Diese kann als „Escape-Medikation“ bei Schmerzverstärkungen oder Durchbruchschmerz eingenommen werden und sollte 1/6 der verordneten Tagesdosis des retardierten Opioids betragen. Die Gabe oraler Medikamente ist auch über eine perkutane endoskopische Gastrostomie (PEG) möglich. Morphin ist als retardiertes Granulat zur Gabe über die PEG als Basismedikation einfach verfügbar. Alle anderen Opioide, die retardiert verabreicht werden sollen, verlieren über Suspension oder Mörsern ihre Retardformulierung und decken den Basisbedarf somit nicht ausreichend ab. Sollte eine orale oder PEG-­Applikation nicht möglich sein, kann die transdermale Applikation von Fentanyl oder Buprenorphin eine Alternative sein. Hierbei ist zu bedenken, dass Dosisanpassungen lange dauern und transdermale Darreichungsformen nicht für zeitnahe und flexible Veränderungen geeignet sind (nicht zur Dosisfindung, nicht in der Sterbephase). Daher kann es sinnvoll sein, die Dosis über orale oder subkutan applizierte, unretardierte Opioide zu ermitteln und im Anschluss dosisäquivalent umzusetzen.

Nachdem die opioidinduzierte Obstipation keiner Gewöhnung unterliegt, ist für die Dauer der Medikation auf eine ausreichende Stuhlgangsregulation zu achten. Hier können entweder osmotisch wirksame Laxantien oder stimulierende Laxantien, oder die Kombination beider, verwendet werden [5]. Insbesondere bei neuropathischen Schmerzen oder einem „mixed pain“ ist es möglich, dass eine Medikation mit Opioiden nicht ausreichend wirksam ist, ohne die Teilhabe des Patienten einzuschränken. Aufgrund der fehlenden Evidenzlage wird zur Kombinationstherapie mit Antikonvulsiva wie Pregabalin oder Gabapentin aktuell keine Empfehlung ausgesprochen [2, 6]. Nachdem positive Effekte jedoch nicht ausgeschlossen werden können [6], ist die Kombinationstherapie bei hochdosierter Opioidtherapie im Einzelfall zu überdenken. Sollten Antikonvulsiva eingesetzt werden, empfiehlt es sich, diese insbesondere bei kachektischen und älteren Patienten, langsam und einschleichend aufzudosieren. Aus unserer Erfahrung hat sich gezeigt, dass der Beginn mit einer abendlichen niedrigen Dosis mit z.  B. 25  mg Pregabalin und einer zweitäglichen Steigerung, morgens und abends alternierend, von Patienten gut vertragen und

382

C. Roch und B. van Oorschot

akzeptiert wird. Dies kann die zerebralen Nebenwirkungen wie Schwindel und Müdigkeit vermindern und zu einer höheren Einnahmetreue führen. Bei infiltrativem Tumorwachstum, bei dem auch Schwellungen und Ödeme vorkommen, kann, ebenso wie bei Knochenmetastasen, eine antiinflammatorische und schmerzlindernde Therapie mit Kortikosteroiden erwogen werden. Generell gilt, dass die Indikation hierfür kritisch gestellt werden sollte, die Anwendung so kurz wie möglich erfolgen und das Kortikosteroid mit der geringsten mineralokortikoiden Wirkung gewählt werden sollte [5]. Eine zeitgleiche Therapie mit Protonenpumpeninhibitoren ist obligat. Eine Kombination mit nichtsteroidalen Antirheumatika sollte aufgrund des erhöhten gastrointestinalen Blutungsrisikos vermieden werden. In der Sterbephase ist eine Gabe der oralen Opioide häufig nicht mehr möglich. Eine Fortführung der Opioide sollte jedoch auch in der Sterbephase gewährleistet sein, um beim opioidgewöhnten Patienten keine Entzugssymptomatik zu provozieren und auch um Schmerzen beim nicht an Opioide gewöhnten Patienten gut lindern zu können. In diesen Fällen sollte eine subkutane oder intravenöse Applikation gewählt werden.

15

Sterbephase: Schmerztherapie subkutan oder intravenös

Opioid-naiver Patient

Hydromorphon 0,5–1 mg

Hierbei richtet man sich nach den gängigen Umrechnungsfaktoren und passt die Dosis symptomorientiert an. Zusätzlich ist immer die Anordnung einer Bedarfsmedikation mit 1/6 der Tagesdosis anzugeben. Die Sperrzeiten richten sich nach dem verwendeten Opioid und dem Applikationsweg. Eine Bedarfsmedikation mit einem Opioid sollte intravenös als Kurzinfusion über mindestens 10  Minuten verabreicht werden, um die atemdepressive Wirkung zu minimieren (. Abb. 15.3).  

zz Dyspnoe

Dyspnoe ist ein häufiges Symptom von Krebspatienten am Lebensende. Auch bei Patienten mit Kopf-Hals-Tumoren kann es durch Tumorwachstum im Bereich der Atemwege oder lymphogene Metastasierung mit Obstruktion der Atemwege zu Luftnot kommen. Wenn alle krankheitsmodifizierenden Therapien (z.  B.  Pleurapunktion) ausgeschöpft sind, bleibt häufig nur die Symptomlinderung, auf die wir uns im Folgenden beschränken. Opioide werden, auch wenn sie dafür nicht zugelassen sind, regelhaft und erfolgreich in der Therapie der Dyspnoe eingesetzt (off-label-use). Opioide vermindern die Empfindlichkeit des Atemzentrums und

(ausf. s. VITRIS: VA Palliativ Schmerztherapie parenteral)

Morphin 2,5–5 mg

sc: Sperrzeit 20 Minuten iv: Sperrzeit 10 Minuten regelmäßig-intermittierend = alle 4–6 h + Bedarf (= 4 h-Dosis)

Opioid-erfahrener Patient

orale Opioid-Tagesdosis ermitteln, Umrechnen auf sc/iv Äquivalenzdosis Morphin oder Hydromorphon (siehe Tabelle) Reduktion um 30–50%

Dosisanpassung

kontinuierlich über Perfusor: ¼ der 4 h-Dosis/Stunde + Bedarf (= 4 h-Dosis) Verwechslung vermeiden: Perfusor 1:1 richten (1 ml = 1 mg)

Summe: 24 = Stundendosis + Bolus (= 4h-Dosis), Sperrzeit sc/iv 20/10 Minuten

bei 3 Boli / 24 h neue Tagesdosis berechnen: 24 = neue Stundendosis Anpassung Bedarfsdosis bei Erhöhung der Stundendosis nicht vergessen (Bedarf = 4 h-Dosis)

..      Abb. 15.3  Schmerztherapie in der Sterbephase(aus [7] mit freundlicher Genehmigung)

383 Palliativversorgung

der Atemantrieb über die Stimulation von Kohlendioxid wird herabgesetzt [8]. Hierüber wird die Atemarbeit ökonomisiert und die Aufwärtsspirale bei Atemnot durchbrochen und die bedrohliche Atemnotsituation wird verbessert Es empfiehlt sich eine Dosistitration mit unretardierten Opioiden. Bei akuter Atemnot empfiehlt sich ein Vorgehen anhand der Vormedikation des Patienten. Das Opioid der Wahl ist Morphin. Bei bestehenden Komorbiditäten, sollte das Opioid auch hier anhand dieser ausgewählt werden. Nimmt der Patient bereits Opioide ein, ist in der akuten Atemnotsituation die Gabe einer Bedarfsmedikation entsprechend 1/6 der Tagesdosis mit einem Abstand von 30 Minuten zu empfehlen. Beim opioid-unerfahrenen Patienten kann z. B. Morphin in einer Dosierung von 2,5–5 mg s.c. oder i.v. als Kurzinfusion angewendet werden. Bei Patienten mit bereits bestehender Opioidmedikation sollte die Basismedikation um 25–50 % angehoben werden [2]. Da Angst ebenso eine große Rolle bei Atemnot spielt, ist ein weiterer Therapieansatz auch diese zu behandeln, ­insbesondere dann, wenn die alleinige Opioidtherapie nicht ausreichend wirksam ist. Hierbei kommen überwiegend Benzodiazepine wie Lorazepam oder Midazolam zum Einsatz. Aus unserer Erfahrung ist bei schweren Atemnotattacken die zeitgleiche Medikation mit z. B. Midazolam 1–5 mg empfehlenswert. Neben einer adäquaten medizinischen und medikamentösen Behandlung, sollten Basismaßnahmen im Umgang mit Atemnot beachtet werden. Hierzu gehört, den Patienten während des Erlebens von Atemnot nicht allein zu lassen. Aus unserer Erfahrung sollte eine gute Belüftung des Raums sichergestellt sein (Fenster öffnen, evtl. Ventilator anstellen) und die Lagerung des Patienten sollte optimiert werden (sitzend, halbsitzend, mit Unterpolsterung des Rückens und der Arme um die Atemarbeit zu erleichtern).

15

zz Blutung

Bei voranschreitendem Tumorwachstum kann es zu wiederkehrenden Blutungen kommen. Hierbei empfiehlt es sich zunächst Kontakt zum Primärbehandler zu suchen, der abschätzen kann, ob das Risiko für größere und wiederkehrende Blutungen durch ein Tumordebulking minimiert werden kann. Gemäß der Empfehlungen der S3-LL sollten Verbandswechsel bei Tumordurchbruch so atraumatisch wie möglich durchgeführt werden, um Blutungen so wenig wie möglich zu provozieren [2]. Prinzipiell ist es sinnvoll, jegliche gerinnungshemmende Medikation kritisch zu überdenken und deren Einsatz vor dem Hintergrund einer drohenden Blutung und ggf. einer thrombembolischen Komplikation zu reevaluieren. Bei leichteren Blutungen werden mechanische Maßnahmen wie die Kühlung oder leichte Kompression empfohlen, für stärkere Blutungen der Einsatz von Hämostypika. Diese werden auf die Wunde aufgebracht und nicht wieder entfernt. Lokal können im off-label use auch vasokonstringierende Medikamente wie z. B. Xylometazolinhydrochlorid oder Antifibrinolytika wie z.  B.  Tranexamsäure aufgebracht werden. Treten starke oder unstillbare Blutungssituationen auf, ist bereits während der Blutung die Sedierung des Patienten indiziert. Generell gilt, dass alle Blutungen mit dunklen Tüchern oder Handtüchern aufgenommen werden sollten. Hierbei ist das Blut nicht so leicht zu erkennen wie auf hellen Farben und wirkt für Patienten wie Angehörige nicht so schnell bedrohlich. Sollten starke, oder unstillbare Blutungen erwartet werden, sollte mit dem Patienten eine vorausschauende Versorgungsplanung mit Erstellung eines Notfallplans durchgeführt werden. zz Angst

Hier sollen nur die Behandlung der akuten Angst, nicht der Angsterkrankung oder anderer psychiatrischer Erkrankungen die mit

384

15

C. Roch und B. van Oorschot

Ängsten einhergehen können, besprochen werden. Akute Angst tritt häufig in Kombination mit Dyspnoe auf und stellt ein existentielles Problem dar. Durch Angst werden Symptome aggraviert und erschweren eine suffiziente Behandlung. Bei akuter Angst soll demnach eine Therapie mit kurzwirksamen Benzodiazepinen mit schnellem Wirkungseintritt eingesetzt werden [2]. Hier kommt am häufigsten Lorazepam zum Einsatz, welches gut oral appliziert werden kann. Hierdurch soll im Akutfall auch ohne subkutanen oder intravenösen Zugang eine schnelle Linderung erreicht werden. Bei akuter Angst empfiehlt sich aus unserer klinischen Erfahrung die Gabe von 1 mg Lorazepam. Sollten Ängste wiederholt auftreten, sollte entsprechend der aktuellen Empfehlung eine Rezeptierung von Antidepressiva oder andere Medikamente mit anxiolytischem Effekt erwogen werden [2]. Häufig kommen hier Medikamente wie Selektive Serotonin-­Wiederaufnahmehemmer (Selective Serotinin Reuptake Inhibitor, SSRI) (z.  B.  Citalopram, Escitalopram) oder selektive Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (Selective Serotonin-Noradrenalin Reuptake Inhibitor, SSNRI) (z.  B.  Venlafaxin, Duloxetin) zum Einsatz, gegebenenfalls auch in Kombination mit Benzodiazepinen. Generell gilt auch bei Angst die Umsetzung einer ruhigen und beruhigenden Kommunikation mit dem Patienten. 15.2.2  Medikamentenanpassung

in der Sterbephase

Die Sterbephase umfasst die letzten Tage und Stunden des Lebens, in denen die körperlichen und geistigen Fähigkeiten des Sterbenden erkrankungsbedingt zunehmend eingeschränkt sind. Basierend auf der S3-LL Palliativ und einer internationalen Expertenempfehlung wird die Sterbephase als die letzten drei bis sieben Tage des Lebens definiert. Im Unterschied zu vielen

anderen Tumorentitäten sind Patienten mit fortgeschrittenen Kopf-Hals-Tumoren aufgrund der Lokalisation und der Anatomie vielfach vital gefährdet, d. h. der Anteil der Patienten, die plötzlich infolge von Blutungen oder Atemwegsobstruktionen verstirbt, ist deutlich höher. Insofern ist eine vorausschauende, auch den Krisenfall berücksichtigende Versorgungsplanung bei dieser Klientel besonders wichtig (s.u.). Die Einschätzung des Beginns der Sterbephase ist nicht einfach und bleibt weiterhin irrtumsbehaftet. Neben zunehmender Schwäche, physiologischen Parametern (z.  B.  Cheyne-Stokes Atmung, rasselnde Atmung), Interessenverlust, Veränderungen der Emotionen und des Bewusstseins ist die Intuition des behandelnden Teams von großer Bedeutung Die Beantwortung der sogenannten „surprise question“ kann die Selbstreflexion und das Team bei der Abschätzung der Todesnähe des Patienten unterstützen: „Wären Sie überrascht, wenn Ihr Patient innerhalb der nächsten Tage versterben würde?“ [9] Wenn behandelbare Ursachen ausgeschlossen sind und diese Frage mit „Nein, ich wäre nicht überrascht“ beantwortet wird, sollte das bisherige Behandlungskonzept überdacht und ggfs. ein würdevolles Sterben ermöglicht werden. Spätestens in der Sterbephase sollen Medikamente und Maßnahmen zur Primär- und Sekundärprävention von Komorbiditäten nicht weiter verordnet oder fortgesetzt werden. Die tumorspezifische Therapie sollte beendet werden. Die PEG-­ Ernährung verliert ihren Sinn und Flüssigkeitsgabe sollte so limitiert werden, dass zusätzliche Belastungen durch Überwässerung vermieden werden. Durch die Limitierung von parenteraler Flüssigkeit kann vielfach ein Blasenkatheter vermieden werden. Das Durstgefühl wird am effektivsten durch eine palliative Mundpflege gelindert, die sich an den Vorlieben des Patienten orientiert. Wenn in der Sterbephase eine orale Applikation von Medikamenten nicht mehr möglich ist, sollte hier, ebenso wie für die

15

385 Palliativversorgung

Sterbephase: Basismaßnahmen zur Symptomlinderung Alle Maßnahmen oder Medikationen, die nicht dem Ziel bestmöglicher Lebensqualität oder dem Wohlbefinden dienen, sollen nicht eingeleitet werden oder beendet werden. Symptome

Mögliche Ursache

Lagerung? Schmerzen, Angst, Unruhe Harnverhalt?

Atemnot

nicht relevant

Sterbephase: Medikamentöse Linderung der 5 häufigsten Symptome Substanz

Applikation

Sperrzeit in Minuten

Einzeldosis

Parenteral über 24 h

Morphin

sc / iv

20 / 10

sc / iv

20 / 10

2-10 mg 1/3 – 1/6 Tagesdosis* 0,5 – 2 mg 1/3 – 1/6 Tagesdosis*

keine Höchstmengen, nach Klinik

Hydromorphon

Midazolam Lorazepam

sc / iv sl / iv / (sc)

10 / 5 30 / 5 / (20)

1-5 mg, selten 10 mg 1-2,5 mg

10-60-120 mg

Lagerung, Fenster öffnen, Raum eher kühl, Delir Ventilator, physikalische Maßnahmen zur Atemnot Atementspannung, palliative Atemtherapie

Haloperidol

sc / iv

15 / 5-10

1-2,5mg, selten 5 mg

5-20 mg

Morphin

sc / iv

15 / 10

0,5-10 mg keine Höchstmengen, 1/6 – 1/10 Tagesdosis* nach Klinik

Levomepromazin Haloperidol

sc / iv sc / iv

15 / 5-10 15 / 5-10

5-12,5 mg 1-2,5 mg

12,5 – 37,5 mg 5-20 mg

sc sc

20 30

20 mg 0,2 mg

40-100 mg 0,6-1,6 mg

Schmerzen

Basismaßnahme Klinische Untersuchung, Blasenkatheter, Optimierung Lagerung, Anwesenheit vertrauter Personen, beruhigende Zuwendung, Begleitung

Angst / Unruhe

Übelkeit / Erbrechen

Zuviel Flüssigkeit? Hirndruck?

Eher nichts trinken, Mund nur ausspülen 4-8 mg Dexamethason sc. 1-0-0

Übelkeit / Erbrechen

Rasselatmung

Zuviel Flüssigkeit?

Aufklärung der Angehörigen, Lagerung

Mundtrockenheit

Nebenwirkung Medikamente?

Medikation überprüfen, individuelle Mundpflege, Mundbefeuchtung mit Lieblingsgetränken, Butter / Wassereis anbieten, Angehörige ggf. anleiten

Rasselatmung Butylscopolamin Glycopyrrolat

sc=subkutan, iv=intravenös, sl=sublingual, h=Stunden * = beim opioderfahrenen Patienten

..      Abb. 15.4  Basismaßnahmen und Medikamente in der Sterbephase (aus [7] mit freundlicher Genehmigung)

Schmerztherapie schon beschrieben, eine Umstellung der Medikation auf subkutane oder intravenöse Applikation vorgenommen werden. Die Medikamentengabe kann entweder intermittierend oder kontinuierlich erfolgen. Dabei sollten Basismaßnahmen und die vorausschauende Anordnung einer Bedarfsmedikation für die erwartbar häufigsten Symptome in der Sterbephase nicht vergessen werden (. Abb. 15.4).  

15.3  Vorausschauende

Versorgungsplanung

Unter der Vorausplanung zum Lebensende versteht man einen Kommunikationsprozess zwischen Patienten, seinen Angehörigen und allen an der Behandlung und ­ Versorgung beteiligten Personen mit dem Ziel, dass in Krisensituationen und in Zeiten der Nichteinwilligungsfähigkeit die Versorgung an den Patientenpräferenzen ausgerichtet wird [2]. Dazu gibt es bereits gut etablierte Dokumente wie die Vorsorgevollmacht, die Betreuungsverfügung und die Patientenverfügung. In den nächsten Jahren wird die eigentliche vorausschauende Versorgungsplanung als umfassendes Konzept

mit Abstimmung und Information aller Beteiligten mehr als bisher, den Weg in die Routineversorgung finden. 15.3.1  Vorsorgevollmacht

In einer Vorsorgevollmacht legt der Patient (Vollmachtgeber) fest, welche Entscheidungen eine Vertrauensperson (Vollmachtnehmer) für ihn übernehmen soll. Zur Erstellung einer Vorsorgevollmacht muss der Vollmachtgeber geschäftsfähig sein. Sollen persönliche Angelegenheiten wie Gesundheitssorge (Einwilligung oder Ablehnung medizinscher Maßnahmen), Unterbringung, Vertretung vor Sozialleistungsträgern im Umfang enthalten sein, müssen diese in der Vorsorgevollmacht ausdrücklich benannt werden. Eine notarielle oder öffentliche Beglaubigung ist nicht notwendig. Sollen darüber hinaus Vermögensgeschäfte miteingeschlossen werden, muss eine Vorsorgevollmacht notariell erstellt oder öffentlich beglaubigt werden. Auch Notare sind angehalten, hierfür die Geschäftsfähigkeit des Mandanten zu prüfen. Eine Vorsorgebevollmächtigter wird nicht wie ein gerichtlich bestellter Betreuer durch

386

C. Roch und B. van Oorschot

das Vormundschaftsgericht kontrolliert, die Bevollmächtigung mittels Vorsorgevollmacht basiert auf einer Vertrauensgrundlage. Solange der Vollmachtgeber geschäftsfähig ist, kann eine Vorsorgevollmacht jederzeit widerrufen werden. Vorsorgevollmachten sollten immer verfügbar sein und der Vorsorgebevollmächtigte muss wissen, wo er das Dokument im Bedarfsfall finden kann. Um eine Vorsorgevollmacht leichter aufzufinden ist eine Eintragung im zentralen Vorsorgeregister der Bundesnotarkammer möglich, aber nicht verpflichtend. Die Registrierung ist kostenpflichtig [10].

fähigkeit zur normalen Nahrungsaufnahme. Für diese Situationen, oder Situationen, die der Patient selbst beschreiben kann, können bestimmte medizinische Maßnahmen abgelehnt, oder ausdrücklich gewünscht werden. Wie ausführlich und dezidiert die Handlungsmaßgaben sind, hängt davon ab, über welche Therapien der Patient bestimmen möchte. Für die Erstellung einer Patientenverfügung reicht die Einwilligungsfähigkeit, das heißt, er muss die Konsequenz seiner Entscheidung in vollem Umfang verstehen. Eine Patientenverfügung ist, solange ein Patient einwilligungsfähig ist, jederzeit, auch mündlich, wiederrufbar.

15.3.2  Betreuungsverfügung

In einer Betreuungsverfügung kann der Verfügende regeln, wer gerichtlich zum Betreuer bestellt werden soll  – oder wer eben diese Aufgabe nicht übernehmen soll. Wenn eine wirksame Vorsorgevollmacht fehlt und Entscheidungen durch rechtlich legitimierte Vertreter notwendig sind, dann wird durch den behandelnden Arzt die Einrichtung einer Betreuung angeregt. In der Regel wird eine Person aus dem Umfeld des zu Betreuenden benannt. Wenn eine Betreuungsverfügung vorliegt, wird der darin Benannte bevorzugt zum Betreuer bestellt.

15

15.3.3  Patientenverfügung

Für Situationen, in denen ein Patient seinen Willen selbst nicht bilden oder äußern kann, eröffnet eine Patientenverfügung die schriftliche Vorausverfügung der eigenen Wünsche und Vorstellungen bzgl. medizinischer Maßnahmen und Interventionen. In den gängigen Formaten werden in der Regel vier Anwendungssituationen benannt: tödlich verlaufende Erkrankungen, auch wenn der Todeszeitpunkt noch nicht absehbar ist, der unmittelbare und unabwendbare Sterbeprozess, irreversible Gehirnschädigungen und dementielle Entwicklungen mit der Un-

15.3.4  Vorausschauende

Versorgungsplanung im umfassenden Sinne

Die vorausschauende Versorgungsplanung ist letztlich eine Weiterentwicklung der Patientenverfügung. Dahinter steht die Erfahrung, dass in vielen Fällen im klinischen Ernstfall eine Patientenverfügung unzureichend ist, sei es, weil sie nicht auffindbar ist, nicht auf die eingetretene Situation anwendbar ist oder weil Angehörige oder Ärzten die Umsetzung schwerfällt. Bei der umfassenden Vorausplanung zum Lebensende wird mit einem geschulten Gesprächsbegleiter in einem strukturierten Gesprächsprozess und auf Grundlage der individuellen Wertevorstellungen des Patienten eine Verfügung mit Handlungsanweisungen für drei verschiedene Situationen entwickelt [11]. Im Ergebnis entsteht ein umfassendes Dokument mit „Einzelverfügungen“ für (1) medizinische Maßnahmen für die akute Notfallsituation mit Einwilligungsunfähigkeit, für (2) Phasen von Einwilligungsunfähigkeit mit unklarer Dauer und für (3) die Zeit einer dauerhaften Einwilligungsunfähigkeit. Ein weiterer großer Unterschied zur klassischen Patientenverfügung ist die Tatsache, dass

387 Palliativversorgung

der Vorsorgebevollmächtigte wie auch der Hausarzt in den Gesprächsprozess einbezogen werden. Die Behandlungswünsche wie auch die Wertvorstellungen werden gemeinsam besprochen, so dass der Vorsorgebevollmächtigte nachvollziehen kann, auf welchen Grundlagen die Behandlungswünsche basieren und wie diese konkret gemeint sind. Diese Gespräche erleichtern die spätere Umsetzung. Ursprünglich wurde dieses Format für Patienten in Pflegeheimen entwickelt, um die Autonomie am Lebensende zu stärken. Doch auch für Patienten mit lebenslimitierender Erkrankung können in diesen Gesprächen wertvolle Informationen für Behandlungswünsche gewonnen werden. Ansatzweise erfolgt dies bereits bei der Umsetzung von Notfallplänen für Krisensituationen und das Lebensende, die gerade auch für Patienten mit Kopf-­Hals-­Tumoren sehr sinnvoll ist. Die Erfahrungen zeigen, dass viele dieser Patienten diesen Gesprächen zunächst kritisch und distanziert gegenüberstehen. Oft ist Angst das Motiv. Deshalb ist es wichtig, empathisch und schrittweise im Tempo des Patienten die für ihn relevanten Anliegen zu besprechen und niemandem gegen seinen Willen eine Vorausplanung aufzudrängen. Das Angebot der vorausschauenden Versorgungsplanung sollte bereits in frühen Krankheitsstadien erfolgen und kann durch eine frühzeitige Einbindung der Palliativmedizin erfolgen.

Literatur 1. Bundesärztekammer (2011) Grundsätze der Bundesärztekammer zur ärztlichen Sterbebegleitung. Dtsch Ärztebl 108(7):A346–A348

15

2. Leitlinienprogramm Onkologie (Deutsche Krebsgesellschaft, Deutsche Krebshilfe, AWMF): Palliativmedizin für Patienten mit einer nicht-heilbaren Krebserkrankung, Langversion 02.01, 2020, AWMF-Registernummer: 128/001OL. https://www.­ leitlinienprogramm-onkologie.­de/leitlinien/palliativmedizin/. Zugegriffen am 29.03.2020 3. Bossi P, Ghiani M, Argenone A, Depenni R (2019) Is pain part of a systemic syndrome in head and neck cancer? Support Care Cancer. https://doi.org/10.1007/s00520-­019-­05147-­8 4. WHO (2019) https://www.­who.­int/ncds/management/palliative-­c are/Infographic-­c ancer-­p ain-­ lowres.­pdf ?ua=1. Zugegriffen am 01.04.2020 5. WHO (2018) WHO guidelines for the pharmacological and radiotherapeutic management of cancer pain in adults and adolescents., vol Licence: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.  World Health Organization, Geneva 6. Kane CM, Mulvey MR, Wright S, Craigs C, Wright JM, Bennett MI (2018) Opioids combined with antidepressants or antiepileptic drugs for cancer pain: systematic review and meta-­ analysis. Palliat Med 32(1):276–286. https://doi. org/10.1177/0269216317711826 7. Roch C, van Oorschot B (2019) Algorithmus Tumorschmerztherapie. Onkologe 25(4):358– 364. https://doi.org/10.1007/s00761-­018-­0500-­2 8. Bönisch HGK, Hahn J-M (2011) Duale Reihe Pharmakologie und Toxikologie, 1. Aufl. Thieme, Stuttgart 9. Moss AH, Lunney JR, Culp S, Auber M, Kurian S, Rogers J, Dower J, Abraham J (2010) Prognostic significance of the „surprise“ question in cancer patients. J Palliat Med 13(7):837–840. https:// doi.org/10.1089/jpm.2010.0018 10. Verbraucherschutz BdJu. https://www.­bmjv.­de/ DE/Themen/VorsorgeUndPatientenrechte/Betreuungsrecht/Betreuungsrecht.­html. Zugegriffen am 20.02.2020 11. in der Schmitten JN, Nauck F, Marckmann G (2016) Behandlung im Voraus planen (Advance Care Planning): ein neues Konzept zur Realisierung wirksamer Patientenverfügungen. Z Palliativmed 17:177–195. https://doi.org/10.1055/s-­ 0042-­110711

389

Therapieprotokolle Urs Müller-Richter

Ergänzende Information Die elektronische Version dieses Kapitels enthält Zusatzmaterial, auf das über folgenden Link zugegriffen werden kann [https://doi.org/10.1007/978-­3-­662-­62808-­9_16]. © Der/die Autor(en), exklusiv lizenziert an Springer-Verlag GmbH, DE, ein Teil von Springer Nature 2022 U. Müller-Richter (Hrsg.), Medikamentöse Tumortherapie von Kopf-Hals-Tumoren, https://doi.org/10.1007/978-3-662-62808-9_16

16

390

16

U. Müller-Richter

Dieses Kapitel bietet Vorlagen und Vorschläge für das Erstellen von Therapieschemata der medikamentösen Tumortherapie. Die hier vorgestellten Schemata beziehen sich auf die aktuell verfügbaren Fachinformationen. Da diese einem stetigen Wandel durch Wissenserwerb unterworfen sind, können diese immer nur eine Momentaufnahme darstellen und müssen vor der tatsächlichen Anwendung medizinisch überprüft und ggf. angepasst werden. Dies bezieht sich auch auf die supportive Therapie im Rahmen der Wirkstoffapplikation. Ebenso wurden diese Schemata nach bestem Wissen und Gewissen erstellt und mehrfach überprüft, dies schließt Fehler jedoch nicht aus, so dass auch hier auf die Verantwortung des behandelnden Arztes verwiesen werden muss. Da die Vorgaben durch die Fachinformationen für die einzelnen Wirkstoffe (z.  B.  Applikationsdauer) vorgegeben sind, erweist sich der Aufbau von Therapieschemata oft als sehr ähnlich. Daher sind Ähnlichkeiten, auch wenn die hier vorliegenden Therapieschemata neu erstellt und unabhängig entwickelt wurden, zu Engelhardt et al. (Hsg.): Das Blaue Buch möglich, wenn auch nicht beabsichtigt. Eine Besonderheit stellen auch die Protokolle zu experimentellen Therapieschemata dar. Da einige Tumorentitäten im Kopf-­ Hals-­Bereich so selten sind (besonders die malignen Speicheldrüsentumore), ist nicht zu erwarten, dass valide Phase III-­Studien aufgelegt werden können, um relevante Zulassungsdaten zu generieren. Daher ist der Arzt auf die Daten aus frühen Studienphasen bzw. Einzelfallbeschreibungen angewiesen. Gerade bei diesen Protokollen, die explizit als experimentelle Therapien gekennzeichnet sind, ist es zwingend notwendig, dass die Therapieindikationen mit dem aktuellen Stand der Fachliteratur abgeglichen und angepasst werden. Ebenso muss bei einem Einsatz der Wirkstoffe in diesen Situationen der Patient explizit über die experimentelle Natur seiner Therapie aufgeklärt werden. Je nach Zulassungs-

status müssen hier ggf. Absprachen mit den Kostenträgern oder Herstellerfirmen über die Zurverfügungstellung bzw. Kostenübernahme getroffen werden. Die letztendliche Verantwortung liegt beim behandelnden Arzt. Die Therapieprotokolle finden Sie auch als Zusatzmaterial zur elektronischen Version des Werkes unter dem folgenden Link 7 https:// doi.org/10.1007/978-­3-­662-62808-­9_16.  

Protokoll 01 – HNSCC – RCT – Platin 20 mg

. Abb. 16.1

Protokoll 02 – HNSCC – RCT – Platin 40 mg wöchentlich

. Abb. 16.2

Protokoll 03 – HNSCC – RCT – Platin 100 mg alle 3 Wochen

. Abb. 16.3

Protokoll 04 – HNSCC – RCT – Carboplatin 4 AUC alle 3 Wochen

. Abb. 16.4

Protokoll 05 – HNSCC – RCT – Carboplatin mit 5-FU

. Abb. 16.5

Protokoll 06 – HNSCC – RCT – Cisplatin mit 5-FU Konsolidierung Naso-Pharynx

. Abb. 16.6

Protokoll 07 – HNSCC – RCT – Cetuximab mono

. Abb. 16.7

Protokoll 08 – HNSCC – RCT – Mitomycin C

. Abb. 16.8

Protokoll 09 – HNSCC – RCT – Mitomycin C und 5-FU

. Abb. 16.9

Protokoll 10 – HNSCC – RM – EXTREME

. Abb. 16.10

Protokoll 11 – HNSCC – RM – TPExtreme

. Abb. 16.11

Protokoll 12 – HNSCC – RM – Docetaxel mono

. Abb. 16.12

Protokoll 13 – HNSCC – RM – Nivolumab mono

. Abb. 16.13

Protokoll 14 – HNSCC – RM – Pembrolizumab mono

. Abb. 16.14

Protokoll 15 – HNSCC – RM – Pembrolizumab plus Chemo

. Abb. 16.15

Protokoll 16 – HNSCC – RM – Methotrexat

. Abb. 16.16

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

16

391 Therapieprotokolle

Protokoll 17 – HNSCC – ADV – TPF Induktion (TAX323)

. Abb. 16.17

Protokoll 25 – MEL – RM – Vemurafenib mono

. Abb. 16.25

Protokoll 18 – HNSCC – ADV – TPF Induktion (TAX324)

. Abb. 16.18

Protokoll 26 – MEL – RM – Dabrafenib mono

. Abb. 16.26

Protokoll 19 – HNSCC – RM – Studie – Nivolumab mit Ipilimumab

. Abb. 16.19

Protokoll 27 – MEL – RM – Trametinib mono

. Abb. 16.27

Protokoll 20 – SGSCC – RM – Exper – Trastuzumab Pertuzumab Docetaxel

Protokoll 28 – MEL – RM – Dabrafenib plus Trametinib

. Abb. 16.28

. Abb. 16.20

Protokoll 29 – MEL – RM – Ipilimumab mono

. Abb. 16.29

Protokoll 21 – CPEC – RM – Cemiplimab mono

. Abb. 16.21

Protokoll 30 – MEL – RM – Nivolumab mit Ipilimumab

. Abb. 16.30

Protokoll 22 – CPEC – RM – Studie – Cetuximab mono

. Abb. 16.22

Protokoll 31 – MEL – RM – Pembrolizumab mono

. Abb. 16.31

Protokoll 23 – MCC – RM – Avelumab mono

. Abb. 16.23

Protokoll 32 – BCC – RM – Vismodegib

. Abb. 16.32

Protokoll 24 – MEL – RM – Dacarbazin DTIC mono

. Abb. 16.24

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Größe: Gewicht: KÖF: ECOG:

Patientendaten

cm kg m2

Lfd.-Nr.:

Indikation: Kopf-Hals-Karzinom

Medikamentöse Tumortherapie Uhrzeit Tag (optional)

Die Therapie birgt letale Risiken. Anwendung nur durch erfahrene Ärzte. Das Protokoll muss im Einzelfall überprüft und der klinischen Situation angepasst werden.

1-5, 29-33

0 Min.

Therapieintention: adjuvante Radio-Chemo-Therapie in der 1. und 5. Bestrahlungswoche

Substanz (Generic/Handelsname) in chronologische Reihenfolge

Solldosis

CISPLATIN/PLATINEX®

20 mg/m²

Dosisreduktion (%)

Istdosis

Trägerlösung

Appl.

Infusionsdauer

250 ml NaCl 0,9%

i.v.

30 min

Trägerlösung

Appl. i.v. i.v. i.v.

Infusionsdauer 2 Std 15 Min 30 Min

Bemerkung

Ablauf inklusive obligater Prä- und Begleitmedikation Tag 1-5, 29-33 1 1, 29

3 45 30

zeitl. Ablauf Std vor CisPt Min vor CisPt Min vor CisPt

1

30

Min

vor

CisPt

1-5, 29-33 1-5, 29-33

30

Min

nach

CisPt

1-5, 29-33 2-5, 30-33 6, 7, 34, 35

30 60

Min Min

nach nach

CisPt CisPt

Substanz (Generic/Handelsname) NaCl 0,9% Mannit 20% Osmosteril®20% Fosaprepitant Ivemend® Ondansetron Ondansan® Dexamethason Fortecortin® Cisplatin Platinex® NaCl 0,9%, Glukose 5% Mannit 20% Osmosteril®20% Dexamethason Fortecortin® Dexamethason Fortecortin®

Einzeldosis pro Gabe 1000 ml 125 ml 150 mg 8 mg 20 mg 1000 ml 1500 ml 125 ml 20 mg 8 mg

100 ml NaCl 0,9%

i.v.

15

Min

250 ml NaCl 0,9%

i.v.

30

Min

100 ml NaCl 0,9% 100 ml NaCl 0,9%

i.v.

3

Std

i.v. i.v. i.v.

15 15 15

Min Min Min

Solldosis

1-0-1

Bedarfsmedikation: Antiemesisstufe 3; febrile Neutropenie (FN)-Risiko 10-20% (s. Leitlinie Supportive Therapie bei onkologischen Patienten zu G-CSF), ggf. Flüssigkeitsersatz bei Emesis o. Diarrhö Kontrollen: Blutbild, Elektrolyte, Retentionswerte, Leberwerte täglich; Gewicht 2x täglich, vor den Cis-Platingaben (1. und 5. Woche): Audiogramm und neurologischer Status. Strenge Indikationsstellung bei der Verwendung nephrotoxischer Substanzen. Dosisreduktion bei Toxizitäten: GFR < 60ml/min und ≥ 40ml/min: CisPt-DR um 50% bei fehlender Erholung und GFR 100.000/μl; Leukozytenzahl > 4.000/μl Summendosis: 200 mg/m2 Wiederholung: 1. und 5. Woche der Bestrahlungstherapie

Erfolgsbeurteilung/Restaging: Restaging im Rahmen der regulären Tumornachsorge

Literatur: Huguenin P, Beer KT, Allal A et al. (2004) Concomitant cisplatin significantly improves locoregional control in advanced head and neck cancers treated with hyperfractionated radiotherapy, in: J Clin Oncol 22, 23, S. 4665-73. Ghadjar P, Simcock M, Studer G et al. (2012) Concomitant cisplatin and hyperfractionated radiotherapy in locally advanced head and neck cancer: 10 -year follow-up of a randomized phase III trial (SAKK 10/94), in: Int J Radiat Oncol Biol Phys 82, 2, S. 524-31.

Datum/Unterschrift anfordernder/behandelnder Arzt: Ich bestätige die Einwilligung des Patienten/in in obige Therapie und ordne diese hiermit an.

..      Abb. 16.1  Protokoll 01 – HNSCC – RCT – Platin 20 mg

Datum/Unterschrift Oberarzt: Geprüft und freigeben

392

U. Müller-Richter

Größe: Gewicht: KÖF: ECOG:

Patientendaten

cm kg m2

Lfd.-Nr.:

Indikation: Kopf-Hals-Karzinom

Medikamentöse Tumortherapie Uhrzeit Tag (optional)

Die Therapie birgt letale Risiken. Anwendung nur durch erfahrene Ärzte. Das Protokoll muss im Einzelfall überprüft und der klinischen Situation angepasst werden.

0 Min.

1, 8, 15, 22, 29, 36, 43

Therapieintention: adjuvante Radio-Chemo-Therapie an den Tagen 1, 8, 15, 22, 29, 36 und 43

Substanz (Generic/Handelsname) in chronologische Reihenfolge

Solldosis

CISPLATIN/PLATINEX®

40 mg/m²

Dosisreduktion (%)

Istdosis

Trägerlösung

Appl.

Infusionsdauer

Bemerkung

250 ml NaCl 0,9%

i.v.

30 min

Hohe Toxizität, viel trinken

Trägerlösung

Appl. i.v. i.v. i.v.

Infusionsdauer 2 Std 15 Min 30 Min

Solldosis

Ablauf inklusive obligater Prä- und Begleitmedikation Tag

1, 8, 15, 22, 29, 36, 43

3 45 30

zeitl. Ablauf Std vor CisPt Min vor CisPt Min vor CisPt

1, 8, 15, 22, 29, 36, 43

30

Min

1, 8, 15, 22, 29, 36, 43 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43

vor

CisPt

1, 8, 15, 22, 29, 36, 43 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43

30

Min

nach

CisPt

1, 8, 15, 22, 29, 36, 43

30 60

Min Min

nach nach

CisPt CisPt

1, 8, 15, 22, 29, 36, 43 2, 3, 9, 10, 16, 17, 23, 24, 30, 31, 37, 38, 44, 45

Substanz (Generic/Handelsname) NaCl 0,9% Mannit 20% Osmosteril®20% Fosaprepitant Ivemend® Ondansetron Ondansan® Dexamethason Fortecortin® CISPLATIN PLATINEX® NaCl 0,9%, Glukose 5% Mannit 20% Osmosteril®20% Dexamethason Fortecortin® Dexamethason

Einzeldosis pro Gabe 1000 ml 125 ml 150 mg 8 mg 20 mg

Fortecortin®

100 ml NaCl 0,9%

i.v.

15

Min

250 ml NaCl 0,9%

i.v.

30

Min

1000 ml 1500 ml 125 ml 20 mg

i.v.

3

Std

100 ml NaCl 0,9%

i.v. i.v.

15 15

Min Min

8 mg

100 ml NaCl 0,9%

i.v.

15

Min

1-0-1

Bedarfsmedikation: Antiemesisstufe 3; febrile Neutropenie (FN)-Risiko 10-20% (s. Leitlinie Supportive Therapie bei onkologischen Patienten zu G-CSF), ggf. Flüssigkeitsersatz bei Emesis o. Diarrhö Kontrollen: Blutbild, Elektrolyte, Retentionswerte, Leberwerte täglich; Gewicht 2x täglich, vor Beginn der Cis-Platingabe und jedem neuen Zyklus: Audiogramm und neurologischer Status. Strenge Indikationsstellung bei der Verwendung nephrotoxischer Substanzen. Dosisreduktion bei Toxizitäten: GFR < 60ml/min und ≥ 40ml/min: CisPt-DR um 50% bei fehlender Erholung und GFR 100.000/μl; Leukozytenzahl > 4.000/μl Summendosis: 280 mg/m2 Wiederholung: Tage 1, 8, 15, 22, 29, 36 und 43 adjuvant zur Bestrahlungstherapie

Erfolgsbeurteilung/Restaging: Restaging im Rahmen der regulären Tumornachsorge

Literatur: Sharma, A., Mohanti, B. K., Thakar, A., et al. (2010) Concomitant chemoradiation versus radical radiotherapy in advanced squamous cell carcinoma of oropharynx and nasophary nx using weekly cisplatin: a phase II randomized trial, in: Ann Oncol 21, 11, S. 2272-7.

Datum/Unterschrift anfordernder/behandelnder Arzt: Ich bestätige die Einwilligung des Patienten/in in obige Therapie und ordne diese hiermit an.

Datum/Unterschrift Oberarzt: Geprüft und freigeben

..      Abb. 16.2  Protokoll 02 – HNSCC – RCT – Platin 40 mg wöchentlich

Größe: Gewicht: KÖF: ECOG:

Patientendaten

cm kg m2

Lfd.-Nr.:

Indikation: Kopf-Hals-Karzinom

Medikamentöse Tumortherapie Uhrzeit Tag (optional)

Die Therapie birgt letale Risiken. Anwendung nur durch erfahrene Ärzte. Das Protokoll muss im Einzelfall überprüft und der klinischen Situation angepasst werden.

1, 22, 43

0 Min.

Therapieintention: adjuvante Radio-Chemo-Therapie an den Tagen 1, 22 und 43

Substanz (Generic/Handelsname) in chronologische Reihenfolge

Solldosis

CISPLATIN/PLATINEX®

100 mg/m²

Dosisreduktion (%)

Istdosis

Trägerlösung

Appl.

Infusionsdauer

Bemerkung

250 ml NaCl 0,9%

i.v.

30 min

Hohe Toxizität, viel trinken

Trägerlösung

Appl. i.v. i.v. i.v.

Infusionsdauer 2 Std 15 Min 30 Min

Solldosis

100 ml NaCl 0,9%

i.v.

15

Min

250 ml NaCl 0,9%

i.v.

30

Min

i.v.

3

Std

Ablauf inklusive obligater Prä- und Begleitmedikation Tag 1, 22, 43 1, 22, 43 1, 22, 43

3 45 30

zeitl. Ablauf Std vor CisPt Min vor CisPt Min vor CisPt

1, 22, 43

30

Min

vor

CisPt

1, 22, 43 1, 22, 43

30

Min

nach

CisPt

1, 22, 43 1, 22, 43 2, 3, 23, 24, 44, 45

30 60

Min Min

nach nach

CisPt CisPt

Substanz (Generic/Handelsname) NaCl 0,9% Mannit 20% Osmosteril®20% Fosaprepitant Ivemend® Ondansetron Ondansan® Dexamethason Fortecortin® CISPLATIN PLATINEX® NaCl 0,9%, Glukose 5% Mannit 20% Osmosteril®20% Dexamethason Fortecortin® Dexamethason

Fortecortin®

Einzeldosis pro Gabe 1000 ml 125 ml 150 mg 8 mg 20 mg 1000 ml 1500 ml 125 ml 20 mg

100 ml NaCl 0,9%

i.v. i.v.

15 15

Min Min

8 mg

100 ml NaCl 0,9%

i.v.

15

Min

1-0-1

Bedarfsmedikation: Antiemesisstufe 4; febrile Neutropenie (FN)-Risiko 10-20% (s. Leitlinie Supportive Therapie bei onkologischen Patienten zu G-CSF), ggf. Flüssigkeitsersatz bei Emesis o. Diarrhö

16

Kontrollen: Blutbild, Elektrolyte, Retentionswerte, Leberwerte täglich; Gewicht 2x täglich, vor den Cis-Platingaben: Audiogramm und neurologischer Status. Strenge Indikationsstellung bei der Verwendung nephrotoxischer Substanzen. Dosisreduktion bei Toxizitäten: GFR < 60ml/min und ≥ 40ml/min: CisPt-DR um 50% bei fehlender Erholung und GFR 100.000/μl; Leukozytenzahl > 4.000/μl Summendosis: 300 mg/m2 Wiederholung: Tage 1, 22 und 43 adjuvant zur Bestrahlungstherapie

Erfolgsbeurteilung/Restaging: Restaging im Rahmen der regulären Tumornachsorge

Literatur: Bernier J, Domenge C, Ozsahin M et al. (2004) Postoperative irradiation with or without concomitant chemotherapy for locally advanced head and neck cancer, N Engl J Med 350, 19, 1945-52

Datum/Unterschrift anfordernder/behandelnder Arzt: Ich bestätige die Einwilligung des Patienten/in in obige Therapie und ordne diese hiermit an.

Datum/Unterschrift Oberarzt: Geprüft und freigeben

..      Abb. 16.3  Protokoll 03 – HNSCC – RCT – Platin 100 mg alle 3 Wochen

16

393 Therapieprotokolle

Größe: Gewicht: KÖF: ECOG:

Patientendaten

cm kg m2

Lfd.-Nr.:

Indikation: Kopf-Hals-Karzinom

Medikamentöse Tumortherapie Uhrzeit Tag (optional)

Die Therapie birgt letale Risiken. Anwendung nur durch erfahrene Ärzte. Das Protokoll muss im Einzelfall überprüft und der klinischen Situation angepasst werden.

0 Min.

1, 22, 43

Therapieintention: adjuvante Radio-Chemo-Therapie an den Tagen 1, 22 und 43

Substanz (Generic/Handelsname) in chronologische Reihenfolge

Solldosis

Carboplatin/Carbo-cell®

4 AUC

Dosisreduktion (%)

Istdosis

Trägerlösung

Appl.

Infusionsdauer

250 ml Gluc 5%

i.v.

60 min

Trägerlösung

Appl. i.v.

Infusionsdauer 2 Std

Bemerkung

Ablauf inklusive obligater Prä- und Begleitmedikation Tag 1, 22, 43

30

zeitl. Ablauf Min vor CarPt

1, 22, 43

30

Min

vor

CarPt

1, 22, 43 2, 3, 23, 24, 44, 45

Substanz (Generic/Handelsname) NaCl 0,9% Ondansetron Ondansan® Dexamethason Fortecortin® Carboplatin Carbo-cell® Dexamethason

Einzeldosis pro Gabe 1000 ml 8 mg 20 mg

Fortecortin®

4 mg

100 ml NaCl 0,9%

i.v.

15

Min

250 ml Gluc 5%

i.v.

60

Min

100 ml NaCl 0,9%

i.v.

15

Min

Solldosis

1-0-1-0

Bedarfsmedikation: Antiemesisstufe 4; febrile Neutropenie (FN)-Risiko 10-20% (s. Leitlinie Supportive Therapie bei onkologischen Patienten zu G-CSF), ggf. Flüssigkeitsersatz bei Emesis o. Diarrhö Kontrollen: Nierenfunktion, Elektrolyte (Magnesium-, Natrium-, Kalium- und Calcium-Ionen-Spiegel), Blutbild (das Blutbild sollte während der Therapie zusätzlich in wöchentlichen Abständen überwacht werden (Nadir am 21. Tag), sowie Leber und neurologische Funktionen. Audiogramme bei vorgeschädigten Patienten. Dosisreduktion bei Toxizitäten: Allgemein: Calvert-Formel: Dosis (mg) = Ziel-AUC-Wert (mg/ml × min) × (GFR ml/min + 25), Bei ECOG 2-4 oder Karnofsky 70.000/μl), Abbrechen der Therapie: Leukozytopenie ( 1,5 × bis 3 × die obere Normgrenze [ULN] und beliebige AST und höher) . Therapie aussetzen bei immunvermittelten Reaktionen CTCAE Grad 1/2 und Therapie abbrechen bei immunvermittelten Reaktionen CTCAE Grad 3/4 sowie Einleitung einer anti-entzündlichen Therapie mit Kortikosteroiden oder nicht-steroidalen Immunsuppressiva gemäß Fachinformation. Summendosis: 240 mg Nivolumab Erfolgsbeurteilung/Restaging: Restaging nach 12 Wochen zum Beleg des Therapieansprechens

Wiederholung: Alle 2 Wochen

Literatur: Ferris RL, Blumenschein G Jr, Fayette J et al. (2016) Nivolumab for Recurrent Squamous-Cell Carcinoma of the Head and Neck, in: N Engl J Med 375, 19, S. 1856-1867. Datum/Unterschrift anfordernder/behandelnder Arzt: Ich bestätige die Einwilligung des Patienten/in in obige Therapie und ordne diese hiermit an.

Datum/Unterschrift Oberarzt: Geprüft und freigeben

..      Abb. 16.13  Protokoll 13 – HNSCC – RM – Nivolumab mono Größe: Gewicht: KÖF: ECOG:

Patientendaten

cm kg m2

Lfd.-Nr.:

Indikation: Kopf-Hals-Karzinom

Medikamentöse Tumortherapie Uhrzeit Tag (optional)

Die Therapie birgt letale Risiken. Anwendung nur durch erfahrene Ärzte. Das Protokoll muss im Einzelfall überprüft und der klinischen Situation angepasst werden.

1

Therapieintention: rezidivierte/metastasierte Situation. Firstline in Abhängigkeit von CPS und/oder TPS

Substanz (Generic/Handelsname) in chronologische Reihenfolge

Solldosis

Pembrolizumab/Keytruda®

200 mg

Dosis-red. (%)

Istdosis

Trägerlösung

Appl.

Infusionsdauer

Bemerkung

100 ml NaCl 0,9%

i.v.

30 Min

cave: Anaphylaxie, Inlinefilter 0,2-1,2µm

Trägerlösung 100 ml NaCl 0,9%

Appl. i.v.

Infusionsdauer 30 Min

Ablauf inklusive obligater Prä- und Begleitmedikation Tag 1

zeitl. Ablauf

Substanz (Generic/Handelsname) Pembrolizumab Keytruda®

Einzeldosis pro Gabe 200 mg

Solldosis

Bedarfsmedikation: Antiemesisstufe 1; febrile Neutropenie (FN)-Risiko 10-20% (s. Leitlinie Supportive Therapie bei onkologischen Patienten zu G-CSF) Kontrollen: Aktives Abfragen immunvermittelter Nebenwirkungen. Blutbild mit CRP und Leukozyten, Schilddrüsenwerte, Elektrolyte, Retentionswerte, Leberwerte; Monitoring während Pembrolizumab-Gabe. Regelmäßige Kontrollen bis 5 Monate nach Beendigung der Therapie. Dosisreduktion bei Toxizitäten: Pembrolizumab: Therapie aussetzen bei immunvermittelten Reaktionen CTCAE Grad 1/2 und Therapie abbrechen bei immunvermittelten Reaktionen CTCAE Grad 3/4 sowie Einleitung einer anti-entzündlichen Therapie mit Kortikosteroiden oder nicht-steroidalen Immunsuppressiva gemäß Fachinformation. Summendosis: 200 mg Pembrolizumab Wiederholung: Alle 3 Wochen. Alternative: 400mg alle 6 Wochen.

Erfolgsbeurteilung/Restaging: Restaging nach 8-12 Wochen zum Beleg des Therapieansprechens

Literatur: Burtness B, Harrington KJ, Greil R et al. (2019) Pembrolizumab alone or with chemotherapy versus cetuximab with chemotherapy for recurrent or metastatic squam ous cell carcinoma of the head and neck (KEYNOTE048): a randomised, open-label, phase 3 study, in: Lancet 394, 10212, S. 1915-1928. Datum/Unterschrift anfordernder/behandelnder Arzt: Ich bestätige die Einwilligung des Patienten/in in obige Therapie und ordne diese hiermit an.

Datum/Unterschrift Oberarzt: Geprüft und freigeben

..      Abb. 16.14  Protokoll 14 – HNSCC – RM – Pembrolizumab mono

398

U. Müller-Richter

Größe: Gewicht: KÖF: ECOG:

Patientendaten

cm kg m2

Lfd.-Nr.:

Indikation: Kopf-Hals-Karzinom

Medikamentöse Tumortherapie Uhrzeit Tag (optional) 1 0 Min. 1 120 Min.

Die Therapie birgt letale Risiken. Anwendung nur durch erfahrene Ärzte. Das Protokoll muss im Einzelfall überprüft und der klinischen Situation angepasst werden.

1-4

Nach 240 Min.

Therapieintention: rezidivierte/metastasierte Situation. Firstline in Abhängigkeit von CPS und/oder TPS

Substanz (Generic/Handelsname) in chronologische Reihenfolge Pembrolizumab/Keytruda® Cisplatin/Platinex®

200 mg 100 mg/m²

Dosis-red. (%)

5-Fluorouracil/5-FU“Lederle“®

1000 mg/m²

Solldosis

Istdosis

Trägerlösung

Appl.

Infusionsdauer

Bemerkung

100 ml NaCl 0,9% 250 ml NaCl 0,9%

i.v. i.v.

30 min 60 min

1,2 µm-In-Line-Filter Hohe Toxizität, viel trinken

250 ml NaCl 0,9%

i.v.

24h

Trägerlösung 100 ml NaCl 0,9%

Appl. i.v. i.v. i.v. i.v.

Infusionsdauer 2 Std 30 Min 15 Min 30 Min

100 ml NaCl 0,9%

i.v.

15

Min

250 ml NaCl 0,9%

i.v.

60

Min

Ablauf inklusive obligater Prä- und Begleitmedikation Tag 1 1 1 1

3

zeitl. Ablauf Std vor CisPt

45 30

Min Min

vor vor

1

30

Min

vor

CisPt

60

Min

nach

Cetux

1

30

Min

nach

CisPt

1 1-4 2, 3 2-4 2-4

30 60

Min Min

nach nach

CisPt CisPt

CisPt CisPt

Substanz (Generic/Handelsname) NaCl 0,9% Pembrolizumab Keytruda® Mannit 20% Osmosteril®20% Fosaprepitant Ivemend® Ondansetron Ondansan® Dexamethason Fortecortin® Cisplatin Platinex® NaCl 0,9%, Glukose 5% Mannit 20% Osmosteril®20% 5-Fluorouracil 5-FU“Lederle“® Fosaprepitant Ivemend® NaCl 0,9% Dexamethason Fortecortin®

Einzeldosis pro Gabe 1000 ml 200 mg 125 ml 150 mg 8 mg 8 mg 100 mg/m² 1000 ml 1500 ml 125 ml 1000 mg/m² 150 mg 2000 ml 4 mg

250 ml NaCl 0,9% 100 ml NaCl 0,9%

i.v.

3

Std

i.v. i.v. i.v. i.v. i.v.

15 24 30 12 15

Min Std Min Std Min

Solldosis

Parallel zu 5-FU über eigenen Zugang

1-0-1

Bedarfsmedikation: Antiemesisstufe 4; febrile Neutropenie (FN)-Risiko 10-20% (s. Leitlinie Supportive Therapie bei onkologischen Patienten zu G-CSF), ggf. Flüssigkeitsersatz bei Emesis o. Diarrhö. Kortikosteroide wenn möglich zurückhaltend einsetzen, um die Wirkung von Pembr olizumab nicht zu beeinträchtigen. Kontrollen: Aktives Abfragen immunvermittelter Nebenwirkungen. Blutbild mit CRP und Leukozyten, Schilddrüsenwerte, Elektrolyte, Retentionswerte, Leberwerte und EKG täglich; Gewicht 2x täglich, vor den Cis-Platingaben: Audiogramm und neurologischer Status. Monitoring während Pembrolizumab-Gabe. Regelmäßige Kontrollen bis 5 Monate nach Beendigung der Therapie. Dosisreduktion bei Toxizitäten: Cisplatin: GFR < 60ml/min und ≥ 40ml/min: CisPt-DR um 50% bei fehlender Erholung und GFR 100.000/μl; Leukozytenzahl > 4.000/μl. Pembrolizumab: Therapie aussetzen bei immunvermittelten Reaktionen CTCAE Grad 1/2 und Therapie abbrechen bei immunvermittelten Reaktionen CTCAE Grad 3/4 sowie Einleitung einer anti -entzündlichen Therapie mit Kortikosteroiden oder nicht-steroidalen Immunsuppressiva gemäß Fachinformation. 5-Fluorouracil: Dosisreduktion bei gleichzeitiger Leber- und Nierenfunktionsstörung (ein Drittel bis um die Hälfte), Dosisreduktion nach Wiederanstieg von Leukozyten (>3.000/μl) bzw. Thombozyten (>70.000/μl), Abbrechen der Therapie: Leukozytopenie (70.000/μl), Abbrechen der Therapie: Leukozytopenie (3.000/μl) bzw. Thombozyten (>70.000/μl), Abbrechen der Therapie: Leukozytopenie ( 1,5 × bis 3 × die obere Normgrenze [ULN] und beliebige AST und höher). Therapie aussetzen bei immunvermittelten Reaktionen CTCAE Grad 1/2 und Therapie abbrechen bei immunvermittelten Reaktionen CTCAE Grad 3/4 sowie Einleitung einer anti -entzündlichen Therapie mit Kortikosteroiden oder nicht-steroidalen Immunsuppressiva gemäß Fachinformation. Summendosis: 240 mg Nivolumab, Alternativ: 480 mg Nivolumab alle 4 Wochen über 60 Min infudiert, 3 mg/kg Ipilimumab Wiederholung: 2 Phasen: Phase 1= 1 mg/kg Nivolumab plus 3 mg/kg Ipilimumab alle 3 Wochen insgesamt 4x Phase 2 = 240 mg oder 480 mg Nivolumab gemäß Fachinformation

Erfolgsbeurteilung/Restaging: Restaging nach 12 Wochen zum Beleg des Therapieansprechens

Literatur: Larkin J, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R et al. (2015) Combined Nivolumab and Ipilimumab or Monotherapy in Untreated Melanoma, in: N Engl J Med 373, 1, S. 23-34. Datum/Unterschrift anfordernder/behandelnder Arzt: Ich bestätige die Einwilligung des Patienten/in in obige Therapie und ordne diese hiermit an.

Datum/Unterschrift Oberarzt: Geprüft und freigeben

..      Abb. 16.30  Protokoll 30 – MEL – RM – Nivolumab mit Ipilimumab

406

U. Müller-Richter

Größe: Gewicht: KÖF: ECOG:

Patientendaten

cm kg m2

Lfd.-Nr.:

Indikation: malignes Melanom

Medikamentöse Tumortherapie Uhrzeit Tag (optional)

Die Therapie birgt letale Risiken. Anwendung nur durch erfahrene Ärzte. Das Protokoll muss im Einzelfall überprüft und der klinischen Situation angepasst werden.

1

Therapieintention: nicht resezierbare oder metastasierte Situation

Substanz (Generic/Handelsname) in chronologische Reihenfolge

Solldosis

Pembrolizumab/Keytruda®

200 mg

Dosis-red. (%)

Istdosis

Trägerlösung

Appl.

Infusionsdauer

Bemerkung

100 ml NaCl 0,9%

i.v.

30 Min

cave: Anaphylaxie, Inlinefilter 0,2-1,2µm

Trägerlösung 100 ml NaCl 0,9%

Appl. i.v.

Infusionsdauer 30 Min

Ablauf inklusive obligater Prä- und Begleitmedikation Tag 1

zeitl. Ablauf

Substanz (Generic/Handelsname) Pembrolizumab Keytruda®

Einzeldosis pro Gabe 200 mg

Solldosis

Bedarfsmedikation: Antiemesisstufe 1; febrile Neutropenie (FN)-Risiko 10-20% (s. Leitlinie Supporti ve Therapie bei onkologischen Patienten zu G-CSF) Kontrollen: Aktives Abfragen immunvermittelter Nebenwirkungen. Blutbild mit CRP und Leukozyten, Schilddrüsenwerte, Elektrolyte, Retentionswerte, Leberwerte; Monitoring während Pembrolizumab-Gabe. Regelmäßige Kontrollen bis 5 Monate nach Beendigung der Therapie. Dosisreduktion bei Toxizitäten: Pembrolizumab: Therapie aussetzen bei immunvermittelten Reaktionen CTCAE Grad 1/2 und Therapie abbrechen bei immunvermittelten Reaktionen CTCAE Grad 3/4 sowie Einleitung einer anti-entzündlichen Therapie mit Kortikosteroiden oder nicht-steroidalen Immunsuppressiva gemäß Fachinformation. Summendosis: 200 mg Pembrolizumab Erfolgsbeurteilung/Restaging: Restaging nach 8-12 Wochen zum Beleg des Therapieansprechens

Wiederholung: Alle 3 Wochen. Alternative: 400mg alle 6 Wochen.

Literatur: Robert C, Schachter J, Long GV et al. (2015) Pembrolizumab versus Ipilimumab in Advanced Melanoma, in: N Engl J Med 372, 26, S. 2521 -32. Datum/Unterschrift anfordernder/behandelnder Arzt: Ich bestätige die Einwilligung des Patienten/in in obige Therapie und ordne diese hiermit an.

Datum/Unterschrift Oberarzt: Geprüft und freigeben

..      Abb. 16.31  Protokoll 31 – MEL – RM – Pembrolizumab mono Größe: Gewicht: KÖF: ECOG:

Patientendaten

cm kg m2

Lfd.-Nr.:

Indikation: Basalzellkarzinom

Medikamentöse Tumortherapie Uhrzeit Tag (optional)

Die Therapie birgt letale Risiken. Anwendung nur durch erfahrene Ärzte. Das Protokoll muss im Einzelfall überprüft und der klinischen Situation angepasst werden.

1-28

Therapieintention: nicht resezier- oder bestrahlbare oder metastasierte Situation

Substanz (Generic/Handelsname) in chronologische Reihenfolge

Solldosis

Vismodegib/Erivegde®

150 mg

Dosis-red. (%)

Istdosis

Trägerlösung

Appl.

Infusionsdauer

Bemerkung 24h Abstände bei der Einnahme einhalten

p.o.

Ablauf inklusive obligater Prä- und Begleitmedikation Tag 1-28

zeitl. Ablauf

Substanz (Generic/Handelsname) Vismodegib Erivegde®

Einzeldosis pro Gabe 150 mg

Trägerlösung

Appl. p.o.

Infusionsdauer

Solldosis

Bedarfsmedikation: Antiemesisstufe 1; febrile Neutropenie (FN)-Risiko