Márcio Melo 97885

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Leucemias e Linfomas Atlas do sangue periférico

Leucemias e Linfomas Atlas do sangue periférico

Márcio Melo

LIVRARIA MÉDICA PAULISTA EDITORA LTDA. Rua Pedro de Toledo, 592 – 04039-001 – São Paulo - SP Telefone: (11) 5539-7981 Fax: (11) 5549-5021 e-mail: [email protected] www.livrariamedicapaulista.com.br

Todos os direitos reservados. É proibida a reprodução total ou parcial deste volume, de qualquer forma ou por quaisquer meios, sem o consentimento expresso da editora.

Coordenação Editorial e Capa Thiago Gregolin Preparação Alessandra de Sá Miranda Revisão ????? Diagramação Triall Composição Editorial Ltda.

Este livro foi catalogado na Câmara Brasileira do Livro. Dados Internacionais de Catalogação na Publicação (CIP) (Câmara Brasileira do Livro, SP, Brasil)

Melo, Márcio    Leucemias e Linfomas / Márcio Melo. -- São Paulo : Livraria Médica Paulista Editora, 2008.    Bibliografia.    ISBN 978-85-????? 1. ??????

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LIVRARIA MÉDICA PAULISTA EDITORA LTDA. Rua Pedro de Toledo, 592 – 04039-001 – São Paulo - SP Telefone: (11) 5539-7981 Fax: (11) 5549-5021 e-mail: [email protected] www.livrariamedicapaulista.com.br

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Sobre o Autor

Márcio Antonio Wanderley de Melo, CRBM 484, biomédico pela Universidade Federal de Pernambuco, no cargo de citologista em hematologia com 22 anos de experiência . É autor de cinco trabalhos científicos em hematologia . Coordenação do setor de hematologia do Hospital Dom Silvério Gomes Pimenta ( Hospital São Camilo ) São Paulo – SP e coordenação do setor de hematologia do Laboratório da Santa Casa de Suzano - SP .

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Colaboradores

Dra. Patrícia Markman, CRM 8877, hematologista e membro da sociedade brasileira de transplante de medula óssea . Faz parte do STMO (Serviço de Transplante de Medula Óssea do Hemocentro de Pernambuco Hemope) e é gerente da agência transfusional do Hospital dos Servidores do Estado de Pernambuco . Dr. Emilton José Dias Pereira, CRM 4966, hematologista do Hemocentro de Pernambuco (Hemope) e do Instituto de Hematologia do Nordeste (IHENE) . Faz parte da equipe de transplante de medula óssea do Hemope . Dra. Cristina Magalhães da Silveira, CRBIO 27332, bióloga pela Universidade Federal Rural de Pernambuco e coordenadora do setor de hematologia do laboratório Marcelo Magalhães . Autora de quatro trabalhos científicos em Hematologia .

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Nota do Autor

Em constante mudança tecnológica, a hematologia avança em todos os seus segmentos, porém na citologia do sangue periférico a morfologia celular tem como melhor instrumento o conhecimento pleno de todas as suas alterações . O objetivo em criar um atlas de leucemias e linfomas com fotos de todas as suas expressões no sangue periférico é divulgá-lo com propósito de auxiliar os profissionais de hematologia na identificação celular . Leucemias e Linfomas Atlas do Sangue Periférico foi construído durante seis anos de pesquisas no setor de hematologia do laboratório Marcelo Magalhães em Recife-PE .

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Agradecimentos

Primeiramente, quero agradecer e dedicar esse atlas à Dra . Cristina Magalhães da Silveira . Especial agradecimento para todos que contribuíram para a construção deste Material: Dra . Patrícia Markman, Dra . Rosemary Costa, Luiz Francisco Araujo, Dr . Emilton Dias, Dr . Marcelo Magalhães, Dr . Sérgio Magalhães, Dra . Graça Mattos, Dra . Dayse Lima, Dr . Ruben Avelar, Dra . Roberta Magalhães, Dra . Vera Magalhães, Dr . Tadeu Vasconcelos, Sérgio Magalhães Filho, Fátima Barbosa, Kleber Lins, Rogério Luziê, Tercileide Barbosa, Mauro Tejo, Iuri Tejo, Dr . Marcelo Magalhães Neto, Dra . Agnes Mesquita, Dra . Brena Hampel, Arthur Soares e todos do Laboratório Marcelo Magalhães .

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Sumário

CApítuLo 1 LeuCeMiAs AGuDAs

1

Leucemia Mielóide Aguda . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 Leucemia Mielóide Aguda – Indiferenciada (LMA-M0) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 Leucemia Mielóide Aguda – Mieloblástica (LMA-M1) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 Leucemia Mielóide Aguda Mieloblástica com Maturação (LMA-M2) . . . . . . . . . 6 Leucemia Mielóide Aguda – Mieloblástica com Maturação – Variante (LMA-M2v) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9 Leucemia Mielóide Aguda Promielocítica Hipergranular (LMA-M3) . . . . . . . . 10 Leucemia Mielóide Aguda Promielocítica Hipogranular Variante (LMA-M3v) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14 Leucemia Mielóide Aguda – Mielomonocítica (LMA-M4) . . . . . . . . . . . . . . . . 17 Leucemia Mielóide Aguda – Mielomonocítica com Eosinofilia (LMA-M4eo) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20 Leucemia Mielóide Aguda – Monoblástica sem Maturação (LMA-M5a) . . . . . . 22 Leucemia Mielóide Aguda – Monocítica com Maturação (LMA-M5b) . . . . . . . 26 Leucemia Mielóide Aguda Eritroleucemia (LMA-M6) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29 Leucemia Mielóide Aguda – Megacarioblástica (LMA-M7) . . . . . . . . . . . . . . . 32 Leucemia Linfóide Aguda (LLA) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34 Leucemia Linfóide Aguda Subtipo I (LLA-L1) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35 Leucemia Linfóide Aguda Subtipo II (LLA-L2) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38 Leucemia Linfóide Aguda Subtipo III (LLA-L3) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39 Leucemia Mista ou Bifenotípica Aguda . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41 xiii

xiv

Leucemia

Capítulo 2 Doenças Mielopro-liferativas Crônicas  43 Leucemia Mielóide Crônica (LMC) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Fase crônica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Fase acelerada . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Fase blástica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Mielofibrose. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Policitemia Vera. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Leucemia Mielomonocítica Crônica (LMMC). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Leucemia Mielomonocítica Juvenil (LMMJ) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

44 44 46 48 51 55 58 62

Capítulo 3 Síndromes Mielodis-plásicas (SMD)  63 Síndromes Mielodisplásicas (SMD). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 64

Capítulo 4 DoençasLinfoproli-ferativas Crônicas  69 Leucemia Linfóide Crônica (LLC). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Leucemia Prolinfocítica (LP). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Tricoleucemia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Distúrbio Linfócito de Grandes Células Granulares – NK (LGL). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

70 75 78 81

Capítulo 5 Doenças das Células Plasmáticas  85 Mieloma Múltiplo. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Leucemia de Células Plasmáticas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Macroglobulinemia de Waldenström . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Plasmacitoma. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Doença de Cadeias Pesadas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Amiloidose. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

86 90 92 94 94 95

Sumário

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Capítulo 6 Linfomas  97 Linfomas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 98 Linfoma de Hodgkin (Doença de Hodgkin) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 98 Morfologia da Célula de Reed Sternberg. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 98 Laboratório. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 98 Clínica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 99 Locais de Surgimento do Linfoma de Hodgkin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 99 Estagiamento clínico. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 99 Terapia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 100 Linfoma Não-Hodgkin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 100 Linfomas Não-Hodgkin de Células B. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 101 Linfoma Linfoblástico/Leucemia Linfoblástica de Células B Precursoras . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 101 Linfoma de Burkitt . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 103 Linfoma Linfoplasmacítico (Imunocitoma). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 104 Linfoma de Células do Manto (LCM) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 105 Linfoma Folicular (LF) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 109 Linfoma de Células da Zona Marginal Extranodal (Tipo MALT) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 112 Linfoma de Linfócitos Pequenos / Leucemia Linfocítica Crônica B (LLC-B). . 113 Plasmacitoma . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 115 Linfoma Esplênico da Zona Marginal (LEZM). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 115 Linfoma Difuso de Grandes Células B (LDGC) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 120 Linfoma Não-Hodgkin de Células T. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 120 Micose Fungóide/Síndrome de Sézary (MF/SS). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 120 Linfoma/Leucemia de Células T do Adulto (ATLL) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 124 Leucemia Pró-Linfocítica de Células T. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 128 Linfomas de Células T Periféricas sem Outras Especificações (LTP) . . . . . . . 128 Linfoma de Células T Tipo Paniculítico Subcutâneo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 128 Linfoma T Angioimunoblástico. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 129 Linfoma Angiocêntrico (LA) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 129 Linfoma de Células T do Tipo Enteropatia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 129

xvi

Leucemia

Linfoma Anaplásico de Grandes Células T (LAGC) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 130

Linfoma Hepatoesplênico do Tipo Gama/Delta. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 130

Capítulo 7 Células Linfóides  13 Células Linfóides . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 132

Capítulo 8 Estimuladores da População Granulocítica  145 Estimuladores da População Granulocítica. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 146 Timomodulina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 146 Filgrastima . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 146

Capítulo 9 Destaques e Curiosidades  149 Destaques e Curiosidades. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 150 Bibliografia  163

• • • • • • • • • • • • • • • •

Capítulo 1

Leucemias Agudas

LMA-M0 Leucemia Mielóide Aguda – indiferenciada LMA-M1 Leucemia Mielóide Aguda – Mieloblástica LMA-M2 Leucemia Mielóide Aguda – Mieloblástica com Maturação LMA-M2v Leucemia Mielóide Aguda – Mieloblástica com Maturação – variante LMA-M3 Leucemia Mielóide Aguda – promielocítica Hipergranular LMA-M3v Leucemia Mielóide Aguda – promielocítica Hipogranular – variante LMA-M4 Leucemia Mielóide Aguda – Mielomonocítica LMA-Maeo Leucemia Mielóide Aguda – Mielomonocítica com eosinofilia LMA-M5a Leucemia Mielóide Aguda – Monoblástica sem Maturação LMA-M5b Leucemia Mielóide Aguda – Monoblástica com Maturação LMA-M6 Leucemia Mielóide Aguda – eritroleucemia LMA-M7 Leucemia Mielóide Aguda – Megacarioblástica LLA-L1 Leucemia Linfóide Aguda – subtipo i LLA-L2 Leucemia Linfóide Aguda – subtipo ii LLA-L3 Leucemia Linfóide Aguda – subtipo iii Leucemia Mista ou Bifenotípica Aguda

2

Leucemia

Leucemia Mielóide Aguda A Leucemia Mielóide Aguda é caracterizada pela proliferação anormal de células progenitoras da linhagem mielóide. É uma doença do tecido hematopoético que leva à produção insuficiente de células sanguíneas normais, promovendo um quadro de plaquetopenia, anemia e neutropenia que, em geral, ocorre devido ao aumento do número de células blásticas na medula óssea. Na infância, cerca de 15% a 20% das leucemias agudas são mielóides. Nos adultos, entretanto, essa percentagem sobe para 80%. As leucemias agudas apresentam um quadro clínico muito diferente das leucemias crônicas: estas surgem insidiosamente, enquanto as leucemias agudas têm geralmente início súbito. A seguir, citamos os 12 subtipos de Leucemias Mielóides Agudas. ŠŠ LMA-M0 (Leucemia Mielóide Aguda – Indiferenciada). ŠŠ LMA-M1 (Leucemia Mielóide Aguda – Mieloblástica). ŠŠ LMA-M2 (Leucemia Mielóide Aguda – Mieloblástica com MatŠŠ ŠŠ ŠŠ ŠŠ ŠŠ ŠŠ ŠŠ ŠŠ ŠŠ

uração). LMA-M2v (Leucemia Mielóide Aguda – Mieloblástica com Maturação Variante). LMA-M3 (Leucemia Mielóide Aguda – Promielocítica Hipergranular). LMA-M3v (Leucemia Mielóide Aguda – Promielocítica Variante Hipogranular). LMA-M4 (Leucemia Mielóide Aguda – Mielomonocítica). LMA-M4eo (Leucemia Mielóide Aguda – Mielomonocítica com Eosinofilia). LMA-M5a (Leucemia Mielóide Aguda – Monoblástica sem Maturação). LMA-M5b (Leucemia Mielóide Aguda – Monoblástica com Maturação). LMA-M6 (Leucemia Mielóide Aguda – Eritroleucemia). LMA-M7 (Leucemia Mielóide Aguda – Megacarioblástica).

Leucemias Agudas

3

Leucemia Mielóide Aguda – Indiferenciada (LMA-M0)

Figura   1.1

É uma leucemia muito rara, só recentemente descrita, caracterizada pela infiltração da medula óssea por 20% de células blásticas. É chamada de indiferenciada por ter um baixo grau de diferenciação, além de só ser diagnosticada por imunofenotipagem quando, pelo menos, é revelado um dos antígenos de linhagem mielóide: CD33, Cd13 ou CD11b. Os blastos da LMA-M0 são comumente confundidos com os blastos da Leucemia Linfóide Aguda LLA-L2, pois ambos são negativos ao teste citoquímico Mieloperoxidade (MPO). Como a terapia da LMAM0 e da LLA-L2 são diferentes, é muito importante realizar rapidamente a imunofenotipagem. Os blastos apresentam-se pequenos, com cromatina frouxa, nucléolo evidente, citoplasma agranular e sem bastonete de Auer. No sangue periférico é muito comum anemia, plaquetopenia e leucometria geralmente elevada. Outras vezes, ele é normal, mas há presença de blastos.

Blastos da Leucemia Mielóide Aguda – M0 (2.000 X).

Leucemia

Figura  1.2

4

Blasto da Leucemia Mielóide Aguda – M0 (2.000 X).

Leucemia Mielóide Aguda – Mieloblástica (LMA-M1) Esta leucemia é caracterizada pela alta percentagem de blastos na medula óssea, representando 90% das células nucleadas e com maturação inferior a 10%. A citomorfologia e a citoquímica variam nessa leucemia, porque em alguns casos são óbvias as características da linhagem mielóide com blastos contendo granulações, bastonetes de Auer e alta positividade para MPO (Mioloperoxidase). Em outros casos, os blastos lembram linfoblastos sem granulações azurófilas e a positividade para MPO pode estar em apenas poucos blastos. Para a classificação “FAB”, a positividade para MPO deve ser superior a 3% dos blastos. A imunofenotipagem define a LMA-M1 havendo a presença de, pelo menos, três marcadores, entre eles: CD13, CD33, CD34, CD7, CD4, CD11b e o HLA-DR. Entre as Leucemias Mielóides Agudas, a LMA-M1 representa 20% dos casos e a clínica desse subtipo de leucemia tem prognóstico razoável.

Leucemias Agudas

5

Figura  1.3

No sangue periférico, é comum anemia, plaquetopenia, leucometria variável com incidência de leucocitose, presença de blastos geralmente hipogranúlicos ou agranúlicos com raros bastonetes de Auer e nucléolos bem delimitados, geralmente com citoplasma grande.

Figura  1.4

Blastos da Leucemia Mielóide Aguda – M1 (2.000 X).

Blastos da Leucemia Mielóide Aguda – M1 (800 X).

Leucemia

Figura  1.5

6

Blastos da Leucemia Mielóide Aguda – M1 (2.000 X).

Leucemia Mielóide Aguda Mieloblástica com Maturação (LMA-M2) A LMA-M2 tem incidência maior em crianças e adultos jovens, significando de 5% a 10% de todos os subtipos de Leucemias Mielóides Agudas. Na médula óssea, a quantidade de blastos situa-se entre 20% e 90% das células nucleadas, e a percentagem de células monocíticas deve ser menor que 20% das células nucleadas na médula óssea, para que seja diferenciada do subtipo LMA-M4. A Leucemia Mielóide Aguda M-2 tem um grau de maturação superior a 10% das células não-eritróides. São comuns achados mielodisplásicos do tipo Pseudo Pelger-Hüet, Pseudo Chediak-Higashi e ainda hipogranulia dos neutrófilos. Na LMA-M2, a positividade para os antígenos mielóides é do tipo: MPO, CD13, CD33, CDw65 e Cd117. A citoquímica tem positividade forte para Sudam Black. A morfologia das células da LMA-M2 é clássica (o mieloblasto apresenta cromatina porosa, um a dois nucléolos, a relação núcleo-

Leucemias Agudas

7

Figura  1.6

citoplasma é diminuída, com presença de até 20 grânulos azurófilos no citoplasma e com presença ou não de bastonetes de Auer).

Figura  1.7

Leucemia Mielóide Aguda M2 – Mieloblástica com Maturação (2.000 X).

Leucemia Mielóide Aguda M2 – Mieloblástica com Maturação (2.000 X).

Leucemia

Figura  1.8

8

Figura  1.9

Leucemia Mielóide Aguda M2 – Mieloblástica com Maturação (2.000 X).

Leucemia Mielóide Aguda M2 – Mieloblástica com Maturação (2.000 X).

Leucemias Agudas

9

Leucemia Mielóide Aguda – Mieloblástica com Maturação – Variante (LMA-M2v)

Figura  1.10

Este subtipo tem a morfologia diferente da LMA-M2, pois os blastos são grandes, o citoplasma é grande e com granulações azurófilas (há casos em que as granulações são tão grandes que sugerem um Pseudo-Chediak-Higashi), além de a presença de bastonetes de Auer ser freqüente. É comum promielócitos, mielócitos e granulócitos maduros com vários graus de displasia e disgranulopoese (segmentação nuclear anormal). Precursores eosinofílicos são freqüentes, mas sem anormalidades citológicas ou citoquímicas como na LMA-M4eo, na qual existe proliferação clonal. Também é comum Pseudo-Pelger-Hüet. A Mieloperoxidade (MPO) é positiva em mais de 3% dos blastos e o Sudam Black é intensamente positivo. Essa leucemia é mais freqüente em pacientes com Síndrome de Down, e a clínica cursa com esplenomegalia, anemia, fadiga e episódios hemorrágicos devido à trombocitopenia. Existem, nesta leucemia, marcadores tumorais anormais da linhagem linfóide: Cd19 e o Cd56.

Leucemia Mielóide Aguda – Mieloblástica com Maturação – ­Variante; Blastos e um precursor eosinofílico (2.000 X).

Leucemia

Figura  1.11

10

Leucemia Mielóide Aguda – Mieloblástica com Maturação ­– Variante; Blastos e dois precur­sores eosinofílicos (2.000 X).

Leucemia Mielóide Aguda Promielocítica Hipergranular (LMA-M3) Este subtipo é constituído por células identificadas como promielócitos pela FAB (grupo cooperativo Franco-Americano-Britânico). Porém, como estas células não têm aparência de células normais, devem ser consideradas como blastos. Entre 6% a 7% das Leucemias Mielóides Agudas são do tipo LMAM3, sendo sua maior incidência entre a faixa etária de 30 a 35 anos. A morfologia dos blastos é bastante característica, pois exibem um núcleo excêntrico e um citoplasma com abundante granulação. Em alguns blastos, há a presença de numerosos bastonetes de Auer que, por vezes, são tão fortes a ponto de ser difícil distinguir o núcleo do citoplasma (faggot cell). A LMA-M3 caracteriza-se clinicamente por forte sangramento, maior que o esperado pelo pequeno grau de trombocitopenia do paciente. A Coagulação Intravascular Disseminada (CID), que é bastante freqüente nesse tipo de leucemia aguda é, aparentemente, iniciada pelo material pró-coagulante dos grânulos celulares anormais. Embora esteja associada à CID, a LMA-M3 tem boa resposta à terapia, tendo um prognóstico de intermediário a bom.

Leucemias Agudas

11

Figura  1.12

Na LMA-M3, os blastos apresentam marcadores da linhagem mielóides CD13 e CD33. Na citoquímica, positividade para Sudam Black e Peroxidade (MPO) positiva em mais de 3% dos blastos.

Figura  1.13

Leucemia Mielóide Aguda M3 – Promieló­citos hipergranúlico (2.000 X).

Leucemia Mielóide Aguda M3 – Promielócito hipergranúlico (2.000 X).

Leucemia

Figura  1.14

12

Figura  1.15

Leucemia Mielóide Aguda M3 – Promielócito hipergranúlico (2.000 X).

Leucemia Mielóide Aguda – Promielócito hipergranúlico (2.000 X).

13

Figura  1.16

Leucemias Agudas

Figura  1.17

Leucemia Mielóide Aguda M3 – Promielócito h6ipergranúlico (2.000 X).

Leucemia Mielóide Aguda – Promielócitos hipergranúlicos (2.000 X).

14

Leucemia

Leucemia Mielóide Aguda Promielocítica Hipogranular Variante (LMA-M3v)

Figura  1.18

Neste subtipo variante são vistos raras granulações citoplasmáticas (mais de 50% dos blastos são hipogranúlicos) e os bastonetes de Auer ou os feixes também são raros. A LMA-M3v apresenta uma leucometria bastante elevada, o que se deve à hipogranulia, porque os promielócitos sem grânulos passam mais facilmente pela medula (os grânulos rígidos dificultam a passagem pela medula óssea). Os blastos da LMA-M3v são anômalos (bilobulados, reniformes ou monocitóides) e são freqüentemente confundidos com os blastos da LMA-M5a. Na LMA-M3v, a positividade para Sudam Black e Peroxidade é menos intensa que na LMA-M3, porém as características clínicas, citogenéticas e de imunofenotipagem são as mesmas da forma hi­ pergranular. Apenas 4% dos casos de Leucemias Mielóides Agudas são do tipo LMA­M3v.

Leucemia Mielóide Aguda M3v – Promielócitos hipogranúlicos (2.000 X).

15

Figura  1.19

Leucemias Agudas

Figura  1.20

Leucemia Mielóide Aguda M3v – Promielócitos hipogranúlicos (800 X).

Leucemia Mielóide Aguda M3v – Promielócito hipogranúlico (2.000 X).

Leucemia

Figura  1.21

16

Figura  1.22

Leucemia Mielóide Aguda M3v – Promielócitos hipogranúlicos (2.000 X).

Leucemia Mielóide Aguda M3v – Promielócitos hipogranúlicos (2.000 X).

17

Figura  1.23

Leucemias Agudas

Leucemia Mielóide Aguca M3v – Promielócitos hipogranúlicos (800 X).

Leucemia Mielóide Aguda – Mielomonocítica (LMA-M4) A LMA-M4 é conhecida pela presença de duas linhagens de células leucêmicas, granulocítica e monocítica, tanto no sangue periférico como na medula óssea. Porém, no sangue periférico não são encontrados monoblastos. Os monócitos ou precursores monocíticos constituem de 20% a 80% das células da medula óssea, o limite de 20% é importante para distinguir a LMA-M4 do subtipo LMA-M2 monocitóide. Cerca de 12% das Leucemias Mielóides Agudas são do tipo LMA-M4. A citoquímica da LMA-M4 apresenta uma forte positividade para Sudam Black, Ácido Periódico-Schiff (PAS) e ANAE, o que é específico para a linhagem monocítica. A imunofenotipagem mostra tanto antígenos da linhagem mielóide, CD13 e CD33, como antígenos da linhagem monocítica: CD 4, CD14, CD15 e CD11b.

Leucemia

Figura  1.24

18

Figura  1.25

Leucemia Mielóide Aguda M4 – Mielomonocítica (2.000 X).

Leucemia Mielóide Aguda M4 – Blasto mielóide e um monócito (2.000 X).

19

Figura  1.26

Leucemias Agudas

Figura  1.27

Leucemia Mielóide Aguda M4 – Blastos mielóides e um monócito (2.000 X).

Leucemia Mielóide Aguda M4 – Blasto mielóide e um monócito (2.000 X).

20

Leucemia

Leucemia Mielóide Aguda – Mielomonocítica com Eosinofilia (LMA-M4eo)

Figura  1.28

Este subtipo é caracterizado pela hipercelularidade, com presença de blastos mielóides, um componente monocítico e mais ou menos 5% de eosinófilos anômalos. Os eosinófilos da LMA-M4eo apresentam-se em vários estágios de maturação e, por vezes, exibem grandes grânulos basófilos anormais misturados com grânulos eosinófilos normais. Os eosinófilos maduros podem apresentar uma hipossegmentação levando à forma de Pseudo-Pelger-Hüet. Os blastos da LMA-M4eo podem apresentar raros bastonetes de Auer. A LMA-M4eo representa 4% dos casos de Leucemia Mielóide Aguda, porém, em relação às outras leucemias agudas, ela surge em pacientes mais jovens. A citoquímica tem positividade para PAS e CAE (Cloroacetato Esterase). A imunofenotipagem é igual a da LMA-M4, mas este tipo pode apresentar antígenos anômalos linfóides: CD2.

Leucemia Mielóide Aguda M4eo (2.000 X).

21

Figura  1.29

Leucemias Agudas

Figura  1.30

Leucemia Mielóide Aguda M4eo (800 X).

Leucemia Mielóide Aguda M4eo (800 X).

22

Leucemia

Leucemia Mielóide Aguda – Monoblástica sem Maturação (LMA-M5a)

Figura  1.31

A LMA-M5a é caracterizada pela presença de monoblastos, promonócitos e monócitos em mais de 80% de células não-eritróides na medula óssea, além de ser responsável também pela elevada leucometria no sangue periférico. Os blastos da LMA-M5a são células grandes com citoplasma abundante e basofílico, que, por vezes, apresentam pseudópodos. O citoplasma do subtipo LMA­M5a é agranúlico, enquanto o subtipo LMA-M5b pode apresentar grânulos no citoplasma. Geralmente, o núcleo é redondo com cromatina frouxa e apresentando um ou mais nucléolos proeminentes. Nesta leucemia, é mais difícil a presença de bastonetes de Auer. Este subtipo de leucemia aguda representa 12% de todos os casos, sendo mais freqüente em pacientes jovens que a LMA-M5b. A LMA-M5a apresenta envolvimento extracelular do tipo: lesões cutâneas, infiltrações na gengiva e doenças do sistema nervoso central. Também podem ser vistas complicações associadas à CID, porém em menor grau do que na LMA-M3. Tumores de intestino podem ser vistos na LMA-M5a. Na LMA-M5a, a hiperleucocitose é mais freqüente que em outras leucemias agudas e também tem um prognóstico menos favorável por conta da menor duração a respostas. A imunofenotipagem da LMA-M5a é igual a LMA-M5b.

Leucemia Mielóide Aguda M5a – Monoblastos (2.000 X).

23

Figura  1.32

Leucemias Agudas

Figura  1.33

Leucemia Mielóide Aguda M5a – Monoblastos (2.000 X).

Leucemia Mielóide Aguda M5a – Monoblastos (2.000 X).

Leucemia

Figura  1.34

24

Figura  1.35

Leucemia Mielóide Aguda M5a – Monoblastos (2.000 X).

Leucemia Mielóide Aguda M5a (800 X).

25

Figura  1.36

Leucemias Agudas

Figura  1.37

Leucemia Mielóide Aguda M5a – Monoblastos (2.000 X).

Leucemia Mielóide Aguda M5a – Monoblasto com pseudópodo (seta) (2.000 X).

26

Leucemia

Leucemia Mielóide Aguda – Monocítica com Maturação (LMA-M5b) A LMA-M5b é caracterizada pela presença de células monocitárias anômalas (monócitos, promonócitos e monoblastos). No sangue periférico, os monoblastos estão em menor número que na LMA-M5a, sendo que, na medula óssea, o componente monoblástico é inferior a 80% das células não-eritróides. Neste subtipo, mais de 20% dos blastos apresentam maturação do tipo: grânulos citoplasmáticos e contorno irregular do núcleo. A leucometria também é bastante elevada na LMA-M5b, o que indica um mau prognóstico. Na citoquímica, mais de 80% das células leucêmicas da LMA-M5a e M5b são positivas para alfa-NAE e alfa-NBE. Na imunofenotipagem, a LMA-M5b é característica, isto é, mostra a positividade para CD33, fraca positividade para CD4 e negatividade para CD13 e CD34.

1 3

2

Figura  1.38

2 2 1

Leucemia Mielóide Aguda M5b – Blasto (1); Monócito (2) e Promo­ nócito (3) (800 X).

27

Figura  1.39

Leucemias Agudas

Figura  1.40

Leucemia Mielóide Aguda M5b (2.000 X).

Leucemia Mielóide Aguda M5b (2.000 X).

Leucemia

Figura  1.41

28

Figura  1.42

Leucemia Mielóide Aguda M5b (800 X).

Leucemia Mielóide Aguda M5b (800 X).

29

Figura  1.43

Leucemias Agudas

Leucemia Mielóide Aguda M5b (2.000 X).

Leucemia Mielóide Aguda Eritroleucemia (LMA-M6) A LMA-M6 é caracterizada pela presença de mais de 50% de eritroblastos entre as células nucleadas da medula óssea, sendo que 30% ou mais das células não-eritróides são mieloblastos. Nesta leucemia aguda, os eritroblastos apresentam anormalidades morfológicas que, por vezes, são acentuadas, tais como: formas nucleares atípicas, formas gigantes multinucleadas e presença de pseudópodos e vacúolos que são particulares dos pró-eritroblastos e eritroblastos basófilos. Geralmente, há granulócitos envolvidos no processo neoplásico, mas a predominância é dos eritroblastos. A LMA-M6 é a única leucemia aguda que pode ser diagnosticada quando a quantidade de blastos mielóides na medula óssea é menor que 20%. Ocorre mais freqüentemente em homens que em mulheres, sendo a faixa etária de sua maior incidência aos 50 anos, além de corresponder a 3% de todas as leucemias mielóides agudas. A anemia e a dor óssea são os dados clínicos mais importantes. Nos testes laboratoriais, o FAN (fator antinúcleo) é positivo, o teste de coombs é alterado e também é vista a hipergamaglobulinemia.

30

Leucemia

Na citoquímica, as células eritróides têm positividade grosseira ao PAS e os mieloblastos têm positividade para o Sudam Black. A imunofenotipagem para células da linhagem mielóides apresenta positividade para CD33 e CD13, e as células eritrocíticas podem ser identificadas pela expressão da glicoforína.

1

2

Figura  1.44

4

4 Leucemia Mielóide Aguda M6 (Eritroleucemia) – Blasto mielóide (1); Proeritroblasto (2); Eritro­blasto policromático (4) (2.000 X).

2 4

Figura  1.45

2

2 2

Leucemia Mielóide Aguda M6 (Eritroleuce­mia) – Proeritroblasto (2); Eritroblasto policromático (4) (2.000 X).

Leucemias Agudas

31

2

5

Figura  1.46

2

Figura  1.47

Leucemia Mielóide Aguda M6 (Eritroleuce­mia) – Proeritroblasto (2); Eritroblasto ortocromático (5) (2.000 X).

Leucemia Mielóide Aguda M6 (Eritroleucemia) (800 X).

Leucemia

Figura  1.48

32

Leucemia Mielóide Aguda M6 (Eritroleucemia) (2.000 X).

Leucemia Mielóide Aguda – Megacarioblástica (LMA-M7) Somente a partir de 1985 esta leucemia integrou a classificação do grupo Franco-Anglo-Americano (FAB), passando a representar apenas 3% de todas as leucemias mielóides agudas. Nesta leucemia aguda, são vistos blastos da linhagem megacariocítica e também da linhagem mielóide. Os blastos da leucemia megacarioblástica estão muitas vezes listados como indiferenciados e podem ser confundidos com os blastos da Leucemia Linfóide Aguda LLA-L1 e L2, e também com os blastos mielóides da LMA-M0 e LMA-M1. Entretanto, os blastos da LMA-M7 apresentam-se maiores e com projeções citoplasmáticas em cordão e, às vezes, exibindo bolhas citoplasmáticas sugestivas da diferenciação megacariocítica dos blastos. A LMA-M7 pode manifestar-se como leucemia secundária, o que é visto após prévia quimioterapia, síndromes mieloproliferativas e mielodisplasia transformada. Na LMA-M7, é comum as lesões osteocleróticas e osteolíticas e, quando diagnosticada em bebês, geralmente o prognóstico é sombrio. A LMAM7 é vista com freqüência em pacientes com Síndrome de Down.

Leucemias Agudas

33

Figura  1.49

No sangue periférico, são vistos pancitopenia com anemia e leucopenia acentuada, as plaquetas estão em número reduzido e com respostas deficientes para agregação. É comum a presença de fragmentos de megacariócitos e, na bioquímica, altos níveis de DHL. Na citoquímica, o Sudam Black é positivo para os mieloblastos e negativo para os megacarioblastos. A imunofenotipagem para células mielóides tem positividade para CD33 e CD13, e para as células megacariocíticas, CD41, CD42 ou CD61.

Figura  1.50

Leucemia Mielóide Aguda M7 – Megacarioblastos (2.000 X).

Leucemia Mielóide Aguda M7 – Megacarioblasto (2.000 X).

Leucemia

Figura  1.51

34

Leucemia Mielóide Aguda M7 – Megacarioblasto (2.000 X).

Leucemia Linfóide Aguda (LLA) A Leucemia Linfóide Aguda tem maior incidência em pacientes do sexo masculino de cor branca e na idade de dois a cinco anos, diminuindo a freqüência na adolescência e na idade adulta, e novamente crescendo na faixa etária de 60 anos. Esta leucemia aguda é mais freqüente na América do Norte, Oceania e norte da Europa. A LLA é uma proliferação clonal de precursores linfóides anormais na medula óssea, e tem como sintomas mais freqüentes: astenia, palidez, petéquias, taquicardia, equimoses, manifestações hemorrágicas, febre devido à neutropenia com favorecimento bacteriano, dispnéia causada pela massa mediastinal, cefaléia causada pelo envolvimento com o sistema nervoso central, adonomegalia, hepatomegalia e dor óssea na criança. No sangue periférico da LLA, há geralmente anemia e plaquetopenia de grau variável. Na maioria dos casos há leucocitose, porém em alguns pacientes o número de leucócitos pode ser normal ou diminuído. Na medula óssea, o critério para diagnóstico é a presença de, no mínimo, 30% de células blásticas linfóides. A bioquímica da LLA também apresenta várias alterações, entre elas: hiperfosfatemia e hipocalcemia devido à alta destruição celular, aumento do ácido úrico devido ao alto metabolismo, e aumento do HDL devido à alta proliferação celular.

Leucemias Agudas

35

A Leucemia Linfóide Aguda é classificada pela FAB morfologicamente em três categorias, LLA-L1, LLA-L2 e LLA-L3, sendo que cada subtipo apresenta linfoblastos leucêmicos com características próprias. Na criança, aproximadamente 85% dos casos de LLA é do subtipo LLA-L1, cerca de 14% do subtipo LLA-L2, e 1% do subtipo LLA-L3. Os casos de LLA em adultos apresentam uma estatística diferente: o subtipo LLA-L2 é visto em 50% a 60% dos casos, o subtipo LLA-L1 em 30% a 40%, e a LLA-L3 em 5%. Porém, a classificação das LLAs não se baseia apenas no critério morfológico, pois a citogenética e a imunofenotipagem também são indispensáveis para o diagnóstico.

Leucemia Linfóide Aguda Subtipo I (LLA-L1)

Figura  1.52

Os blastos da LLA-L1 apresentam-se com tamanho pequeno (células pequenas), a cromatina tem um padrão homogêneo, e o núcleo é bastante regular com nucléolo de difícil delimitação ou ausente. A relação núcleo/citoplasma é elevada, sendo que o citoplasma apresenta uma fraca basofilia e raras vacuolizações.

Leucemia Linfóide Aguda Subtipo I - Linfoblastos L1 (2.000 X).

Leucemia

Figura  1.53

36

Figura  1.54

Leucemia Linfóide Aguda Subtipo I – Linfoblastos L1 (2.000 X).

Leucemia Linfóide Aguda Subtipo I – Linfoblastos L1 (2.000 X).

37

Figura  1.55

Leucemias Agudas

Figura  1.56

Leucemia Linfóide Aguda Subtipo I – Linfoblastos L1 (2.000 X).

Leucemia Linfóide Aguda Subtipo I – Linfoblastos L1 (2.000 X).

38

Leucemia

Leucemia Linfóide Aguda Subtipo II (LLA-L2)

Figura  1.57

O tamanho do blasto, o padrão da cromatina, a relação núcleo citoplasma, a vacuolização e a basofilia citoplasmática são variáveis neste subtipo de Leucemia Linfóide Aguda. O formato do núcleo é irregular e pode apresentar-se clivado. O nucléolo é múltiplo e proeminente.

Figura  1.58

Leucemia Linfóide Aguda Subtipo II – Linfoblastos L2 (2.000 X).

Leucemia Linfóide Aguda Subtipo II – Linfoblastos L2 (2.000 X).

39

Figura  1.59

Leucemias Agudas

Leucemia Linfóide Aguda Subtipo II – Linfoblastos L2 (2.000 X).

Leucemia Linfóide Aguda Subtipo III (LLA-L3) Na LLA-L3, a predominância é de blastos grandes com padrão de cromatina variável, o formato do núcleo também é variável, mas geralmente apresenta-se ovalado, e o nucléolo normalmente é múltiplo e proeminente. A relação núcleo/citoplasma é baixa, a basofilia citoplasmática é intensa, e a presença de vacuolização citoplasmática é freqüente. Os blastos da LLA-L3 são semelhantes às células do Linfoma de Burkitt.

Leucemia

Figura  1.60

40

Figura  1.61

Leucemia Linfóide Aguda Subtipo III – Linfoblastos L3 (2.000 X).

Leucemia Linfóide Aguda Subtipo III – Linfoblastos L3 (800 X).

41

Figura  1.62

Leucemias Agudas

Figura  1.63

Leucemia Linfóide Aguda Subtipo III – Linfoblastos L3 (2.000 X).

Leucemia Linfóide Aguda Subtipo III – Linfoblastos L3 (800 X).

Leucemia Mista ou Bifenotípica Aguda É uma leucemia extremamente rara e incomum, sendo caracterizada pela presença de antígenos de superfície citoplasmático ou nuclear tanto da linhagem mielóide como da linhagem linfóide.

42

Leucemia

A leucemia bifenotípica tem a base biológica desconhecida e comporta-se clinicamente com uma menor taxa de remissão, devendo ser tratada com quimioterapia mais intensificada. No sangue periférico, a presença de blastos das duas linhagens, juntamente com anemia e plaquetopenia, formam o quadro da leucemia bifenotípica. 1

2

Figura  1.65

1

1 1

2

2 Leucemia Bifenotípica Aguda – Blastos linfóides (1) e Blastos mielóides (2) (2.000 X).

1

Figura  1.65

1

1

2 2 Leucemia Bifenotípica Aguda – Blastos linfóides (1) e Blastos mielóides (2) (2.000 X).

• • • •

LMC Leucemia Mielóide Crônica Mielofibrose policemia vera LMMC Leucemia Mielomonocítica Crônica LMMJ Leucemia Mielomonocítica Juvenil

Capítulo 2

Doenças Mieloproliferativas Crônicas

44

Leucemia

Leucemia Mielóide Crônica (LMC) A LMC é mais comum em homens na faixa etária de 20 a 50 anos e representa cerca de 20% de todas as leucemias, o que equivale a 1,6 casos por 100 mil habitantes. É uma doença de origem clonal (anômala), com presença do cromossomo Philadelfia em 90% dos casos (cromossomo 22 anormal). Outro exemplo é a exposição a radiações ionizantes, que podem levar à LMC. Na Leucemia Mielóide Crônica, é comum em 95% dos casos uma acentuada leucocitose, dos quais 75% estão acima de 50 mil leucócitos por mm3, e 45% ultrapassam os 100 mil leucócitos por mm3. A presença de células mielóides em vários graus de maturação é característica. Na LMC, é bastante comum haver basofilia inexplicada, porém, observou-se que quanto maior o número de basófilos no sangue periférico, pior o prognóstico do paciente. Existem algumas variantes clínicas e morfológicas na Leucemia Mielóide Crônica, que citaremos a seguir: Variantes Clínicas: ŠŠ LMC típica com o cromossomo Philadelfia (ph1); ŠŠ LMC atípica sem o cromossomo Philadelfia (ph1); ŠŠ LMC em bebês. Variantes Morfológicas (raríssimas): ŠŠ Leucemia Eosinofílica Crônica; ŠŠ Leucemia Basofílica Crônica; ŠŠ Leucemia Monocítica Crônica; ŠŠ Leucemia Neutrofílica Crônica. A evolução clínica da Leucemia Mielóide Crônica divide-se em três fases: crônica, acelerada e blástica. Inicialmente, há a fase crônica, que é mais prolongada, durando de quatro a cinco anos; segue-se uma fase acelerada, que é mais curta, cerca de mais de um ano; e, finalmente, a fase blástica (crise), habitualmente fatal, com duração de dois a dez meses.

Fase crônica Nesta fase, ocorrem várias alterações clínicas e laboratoriais bem características. No sangue periférico, os granulócitos apresentam-se em todas as fases de maturação, porém são mais encontrados na forma

Doenças Mieloproliferativas Crônicas

45

Figura  2.1

madura. Os blastos e promielócitos estão com contagem abaixo de 10% e a basofilia variável. Anemia é discreta geralmente normocrômica e normocítica, plaquetas normais ou plaquetose com raros casos de plaquetopenia, e a leucocitose é geralmente não muito elevada. Na bioquímica, entre outros testes, o DHL e o ácido úrico também estão elevados. A fadiga, perda de peso, sudorese, febrículas, discretas hemorragias e esplenomegalia em 80% dos pacientes são os sintomas clínicos mais freqüentes.

Figura  2.2

Leucemia Mielóide Crônica – Fase Crônica (800 X).

Leucemia Mielóide Crônica – Fase Crônica (2.000 X).

Leucemia

Figura  2.3

46

Figura  2.4

Leucemia Mielóide Crônica – Fase Crônica – Núcleo desnudo de megacariócito (seta) (2.000 X).

Leucemia Mielóide Crônica – Fase Crônica (2.000 X).

Fase acelerada Esta fase é caracterizada pela progressiva resistência à terapêutica (não responde bem ao hidroxiúreia). Também se vê um aumento de células

Doenças Mieloproliferativas Crônicas

47

Figura  2.5

blásticas e de promielócitos, 10% a 20%. No sangue periférico, a basofilia é geralmente superior a 20%, sendo a leucocitose superior a 100.000 por mm3 na maioria dos casos, com as plaquetas freqüentemente baixas. É geralmente vista a esplenomegia nesta fase da LMC também.

Figura  2.6

Leucemia Mielóide Crônica – Fase Acelerada (2.000 X).

Leucemia Mielóide Crônica – Fase Acelerada (800 X).

Leucemia

Figura  2.7

48

Leucemia Mielóide Crônica – Fase Acelerada (2.000 X).

Fase blástica Também é conhecida como fase de agudização e, além de todos os sintomas anteriores, a dor óssea pode ser citada. É característico o grande número de blastos na medula óssea e no sangue periférico (superior a 30%), o que pode causar confusão com outras leucemias. Essas células, em 50% dos casos, são mieloblastos, 25% dos casos linfoblastos e, no restante, células indiferenciadas ou bifenotípicas. Nesta fase, intensificam-se as hemorragias e a anemia. A infiltração extramedular é comum, ocorrendo particularmente na pele, linfonodos, no osso e no sistema nervoso central. A acentuada leucocitose vista na Leucemia Mielóide Crônica é causada por vários fatores conjuntos, entre eles: ŠŠ aumento no número de precursores; ŠŠ aumento de mitoses; ŠŠ aumento da sobrevida das células; ŠŠ amadurecimento mais rápido das células malignas; ŠŠ apoptose (morte celular) interrompida pelo gene cr pH1.

Doenças Mieloproliferativas Crônicas

49

As medicações usadas no tratamento da Leucemia Mielóide Crônica serão citadas para que o citologista acompanhe melhor a evolução da doença: ŠŠ busulfan (alquilante): diminui leucócitos e plaquetas; ŠŠ hidroxiúreia (desoxinucleotídeo): inibe leucócitos e plaquetas; ŠŠ interferon: baixa proliferação granulocítica; ŠŠ mesilato de Imatinib: elimina o clone pH1+; ŠŠ quimioterapia: inibe toda medula óssea, porém não consegue

eliminar o clone pH1+, não levando à cura da doença;

Figura  2.8

ŠŠ transplante de medula óssea.

Leucemia Mielóide Crônica – Fase Blástica (2.000 X).

Leucemia

Figura  2.9

50

Figura  2.10

Leucemia Mielóide Crônica – Fase Blástica (2.000X).

Leucemia Mielóide Crônica – Fase Blástica (800 X).

51

Figura  2.11

Doenças Mieloproliferativas Crônicas

Leucemia Mielóide Crônica – Fase Blástica (2.000 X).

Mielofibrose Anteriormente, vários nomes foram dados a essa doença, tais como: Mieloloesclerose, Metaplasia Mielóide Agnogênica, Metaplasia Mielóide Idiopática e Osteoesclerose. A Mielofibrose é mais freqüente em pacientes homens com idade média de 60 anos. A sobrevida à doença é mediana e a etiologia é desconhecida, porém, após experiências com cobaias expostas a solventes e agentes químicos, pôde-se observar quadros similares à Mielofibrose nas cobaias. Para definir a Mielofibrose, a presença de fibrose na medula óssea não é o bastante, já que outras doenças também podem exibir esse achado. A esplenomegalia volumosa é muito freqüente e a anemia é a queixa habitual na Mielofibrose. Outras manifestações clínicas, como fadiga, fraqueza, dispnéia, manifestações hemorrágicas relacionadas à trombocitopenia, disfunção plaquetária, petéquias e equimoses, também são vistas na Mielofibrose. Na fase mais avançada da doença, surgem sudoreses noturnas, icterícia, dores ósseas, perda de peso e metaplasia mielóide. O hemograma na Mielofibrose apresenta alterações quantitativas e qualitativas nas linhagens eritróide, granulocítica e plaquetínia.

52

Leucemia

Figura  2.12

A anemia é geralmente normocítica e normocrômica; todavia, é comum a presença de hemácias em gota ou lágrima (dacriócito), e eritroblastos e desvio à esquerda, podendo chegar a blastos. A presença de eritroblastos e blastos mielóides formam um quadro leucoeritroblástico que é característico da Mielofibrose. É freqüente a presença de Pseudo Pelger-Hüet. Policromasia com grau moderado de reticulocitose, plaquetas gigantes e aumento da basofilia em 35% dos casos também são vistos na Mielofibrose. Por vezes, a presença de várias formas de células mielóides forma um quadro semelhante à Leucemia Mielóide Crônica. A medula óssea está geralmente com hipercelularidade ou com completa fibrose, sendo que apenas 50% das aspirações da medula óssea têm resultado devido à intensa fibrose. É vista também uma hiperplasia megacariocítica na Mielofibrose. O controle da proliferação celular é o tratamento da Mielofibrose, e o transplante de medula óssea leva a uma total remissão da doença.

Mielofibrose – Blasto e Hemácia em lágrima (1.200 X).

53

Figura  2.13

Doenças Mieloproliferativas Crônicas

Figura  2.14

Mielofibrose – Blasto, Hemácias em lágrima e um Eritroblasto (800 X).

Mielofibrose – Eritroblasto, Hemácias em lágrima e um Basófilo (1.200 X).

Leucemia

Figura  2.15

54

Figura  2.16

Mielofibrose forma grave – Blastos, Macroplaquetas e Micromegaca­ riócitos (800 X).

Mielofibrose forma grave (800 X).

55

Figura  2.17

Doenças Mieloproliferativas Crônicas

Mielofibrose forma grave (800 X).

Policitemia Vera A Policitemia Vera ou Rubra-Vera caracteriza-se pela proliferação das linhagens eritrocitária, granulocítica e megacariocítica. Porém, sua característica mais proeminente é o aumento da massa eritrocitária e assim a elevação do hematócrito. Esse crescimento eritrocitário não depende dos níveis de eritropoetina, o que a diferencia da policitemia secundária. A Policitemia Vera é insidiosa e surge geralmente na faixa etária dos 60 anos, mas pode ocorrer em adultos jovens, sendo raramente vista em crianças. A doença pode evoluir para mielofibrose, mielodisplasias e leucemias agudas. A Policitemia Vera é mais freqüente em judeus Askenazi. Geralmente, é assintomática, embora de 30% a 40% dos pacientes se queixem de sudorese, cefaléia, tonturas e pruridos. Em pacientes não-tratados, é altíssima a incidência de tromboses de vários tipos, tais como: Acidente Vascular Cerebral (AVC), Infarto Agudo do Miocárdio (IAM), trombose venosa profunda, trombose de veias hepáticas, trombose do sistema portocava e embolia pulmonar.

56

Leucemia

Figura  2.18

A úlcera péptica e a gota podem associar-se à Policitemia Vera. Geralmente se vê esplenomegalia, mas quando é feita a esplanectomia pode haver uma trombocitose incontrolável. Nos exames de laboratório, o número de eritrócitos está elevado e geralmente são observadas desproporções nos valores hematriméticos do tipo, HT alto com hipocromia e microcitose. Isso ocorre freqüentemente em pacientes que se submeteram à sangria ou tive­ram hemorragia digestiva (os números de eritrócitos na Policitemia Vera ficam entre 6 a 12 milhões por mm3 e a hemoglobina entre 18 e 24 g/dl). A contagem de reticulócitos está um pouco elevada, as plaquetas aumentadas em número podem chegar a mais de 1.000.000 por mm3 e com a função de agregação alterada. A relação plasma/citrato de sódio (muito anticoagulante e pouco plasma, devido ao aumento do HT) pode levar a alterações nos resultados da TP e TTP. É vista na medula óssea hiperplasia das células eritróides, leucocitárias e plaquetárias. A sangria é a melhor terapia inicial para Policitemia Vera, quando se pede para manter o HT (hematócrito) abaixo de 45%.

Policitemia Vera – Evidente Eritrocitose (2.000 X).

57

Figura  2.19

Doenças Mieloproliferativas Crônicas

Figura  2.20

Policitemia Vera – Evidente Eritrocitose (800 X).

Policitemia Vera – Evidente Eritrocitose (2.000 X).

Leucemia

Figura  2.21

58

Figura  2.22

Policitemia Vera – Evidente Eritrocitose (2.000 X).

Policitemia Vera – Evidente Eritrocitose (800 X).

Leucemia Mielomonocítica Crônica (LMMC) No sangue periférico, a Leucemia Mielomonocítica Crônica apresenta-se com a contagem de blastos inferior a 5%, sendo que a contagem diferencial pode chegar a mais de 80% de células monocitárias, monócitos e raros promonócitos. Algumas células mostram-se dis­

Doenças Mieloproliferativas Crônicas

59

Figura  2.23

plásicas, com presença de grânulos atípicos e vacuolizados. Uma ou mais citopenias são freqüentes na LMMC. É comum também uma evidente leucocitose com presença de raras células imaturas da linhagem mielóide, além do predomínio de células monocitárias. A medula óssea na LMMC Crônica está geralmente com hipercelularidade e a contagem de blastos encontra-se entre 5% e 20%.

Leucemia Mielomonocí­tica Crônica – Monócitos displásicos com granula­ções atípicas e vacuolização (2.000 X).

M M ML Leucemia Mielomonocítica Crônica – Mielócito (ML), e Monócitos (M) (2.000 X).

Figura  2.24

M

Leucemia

Figura  2.26

60

Figura  2.27

Leucemia Mielomonocítica Crônica – Monócitos displásicos com granu­ lações atípicas e vacuolização (2.000 X).

Leucemia Mielomonocí­tica Crônica (800 X).

61

Figura  2.28

Doenças Mieloproliferativas Crônicas

Figura  2.29

Leucemia Mielomonocítica Crônica – Monócitos displá­sicos (2.000 x).

Leucemia Mielomonocítica Crônica (800 X).

62

Leucemia

Leucemia Mielomonocítica Juvenil (LMMJ) É uma desordem hematopoética clonal da infância com proliferação das linhagens monocítica e granulocítica; porém, são vistas também alterações nas linhagens eritroíde e megacariocítica. Representa de 2% a 3% de todas as leucemias em crianças, com a estimativa de 1,3 caso em 1 milhão de crianças de 0 a 14 anos. Os meninos são quase duas vezes mais afetados que as meninas, e o diagnóstico é feito desde a idade de um mês até a adolescência, porém 75% dos casos ocorrem em crianças com menos de três anos. A medula óssea e o sangue periférico mostram evidente proliferação mielomonocítica. Praticamente em todos os casos, ocorre infiltração leucêmica no baço e no fígado. A análise do sangue periférico é geralmente o mais importante dado para se comprovar o diagnóstico. Leucocitose, anemia e plaquetopenia são freqüentes na LMMJ. A leucocitose é constituída principalmente por neutrófilos (incluindo formas imaturas como promielócitos e mielócitos). Blastos podem ocorrer em até 5% das células brancas, e eritroblastos podem surgir.

• • • •

Capítulo 3

Síndromes Mielodisplásicas (SMD)

Ar Anemia refratária ArsA Anemia refratária com sideroblasto em Anel AreB Anemia refratária com excesso de Blastos AreB-t Anemia refratária com excesso de Blastos, em transformação

64

Leucemia

Síndromes Mielodisplásicas (SMD) As SMD são raras na infância e freqüentes em paciente com mais de 50 anos. Eram conhecidas anteriormente como pré-leucemias e sua etiologia não é bem-definida. Estas síndromes podem ocorrer após o tratamento por quimioterapias ou agentes mielotóxicos. Com a característica de citopenia no sangue periférico e hiperplasia na medula óssea, as SMD cursam com uma hematopoese irregular e ineficaz causadas pelas alterações de proliferação, maturação e apoptose celular. Essas desordens hematopoéticas estão classificadas em cinco tipos, de acordo com a deficiência medular: ŠŠ Anemia Refratária (AR): no sangue periférico, são vistas ane-

mia e presença de blasto abaixo de 1%. Na medula óssea, a celularidade é variável com presença de atipias e contagem de blastos inferior a 5%. ŠŠ Anemia Refratária com Sideroblasto em Anel (ARSA): no sangue periférico, é comum anemia com contagem de blastos inferior a 1%. Na medula óssea, os blastos estão abaixo de 5% e são vistos sideroblastos em anel em mais de 15% de todos os eritroblastos. ŠŠ Anemia Refratária com Excesso de Blastos (AREB): no sangue periférico, são vistas uma pancitopenia e uma contagem de blastos abaixo de 5%. Na medula óssea, a contagem de blastos está entre 5% e 20%, e são comuns atipias e hipercelularidade. ŠŠ Anemia Refratária com Excesso de Blastos, em Transformação (AREB-t): no sangue periférico, além da pancitopenia, a contagem de blastos é superior a 5%. Na medula óssea, os blastos mostram contagem entre 21% e 30%, sendo comum a presença de bastonetes de Auer. Muitas alterações celulares são vistas nas SMD, tais como: hipogra­ nulia dos neutrófilos, hipersegmentação (polilobulia) dos neutrófilos, presença de núcleos bizarros, cariorexe, Pelger-Hüet e assincronia nuclear-citoplasmática (diferentes etapas de maturação entre o citoplasma e o núcleo da mesma célula). Os casos clínicos mais freqüentes são sangramento cutâneo, infecções bacterianas (devido à neutropenia e à disfunção dos macrófagos) e anemia com contagem baixa de reticulócitos.

Síndromes Mielodis-plásicas (SMD)

65

Figura  3.1

O transplante de medula óssea é indicado em algumas síndromes mielodisplásicas.

Figura  3.2

Síndrome Mielodisplásica (SMD) – Granulócito assincrônico (2.000 X).

Síndrome Mielodisplá­sica (SMD) – Granulócito assincrônico (2.000 X).

Leucemia

Figura  3.3

66

Figura  3.4

Síndrome Mielodisplásica (SMD) – Blasto (geralmente pequeno e re­ dondo) (2.000 X).

Síndrome Mielodisplásica (SMD) – Blasto (geralmente pequeno e re­ dondo) (2.000 X).

67

Figura  3.5

Síndromes Mielodis-plásicas (SMD)

Figura  3.6

Síndrome Mielodisplásica (SMD) – Neutrófilo com polilobulia e hipogranúlico (2.000 X).

Síndrome Mielodisplásica (SMD) – Neutrófilo com polilobulia e hipogranúlico (2.000 X).

• • • •

Capítulo 4

Doenças Linfoproliferativas Crônicas

LCC Leucemia Linfóide Crônica LP Leucemia prolinfocítica tricoleucemia LGL Distúrbio Linfocítico de Grandes Células Granulares – nK

70

Leucemia

Leucemia Linfóide Crônica (LLC) A LLC é mais comum em homens do que em mulheres, sendo a idade de maior incidência acima dos 65 anos. É uma doença rara antes dos 50 anos de idade. Nos países do Ocidente, a LLC representa cerca de 30% de todos os casos de leucemias (cinco casos para cada 1 milhão de habitantes), porém é baixa a incidência da LLC na Ásia. No Brasil, surgem aproximadamente 1,5 mil casos novos por ano de LLC. A Leucemia Linfóide Crônica tem origem nos linfócitos maduros e representa um grupo de cerca de 12 doenças linfóides maduras. A LLC de células B (LLC-B) é a mais comum das doenças linfoproliferativas crônicas. Os linfócitos na LLC invadem órgãos linfóides, como o baço e os linfonodos, além de quase todas as partes do corpo, como sangue periférico, medula óssea, pele e meninge. A doença é geralmente assintomática, mas podem surgir sintomas como cansaço, perda de peso e linfoadenopatia, além de também serem vistas na LLC infecções por bactérias comuns. Há casos de LLC que evoluem para o Linfoma Difuso de Grandes Células B: essa evolução é conhecida como “Síndrome de Richter”. É acompanhada por febre, sudorese, anemia, trombocitopenia, linfoadenopatia e um mau prognóstico de mais ou menos seis anos de vida. A etiologia da Leucemia Linfóide Crônica ainda é desconhecida, porém há casos de predisposição genética. Pela medula óssea e sangue periférico, pode ser feito o diagnóstico da LLC, e em alguns casos é feita pela biópsia do gânglio linfático e baço. A Biologia Molecular e a Citogenética definem a doença. No sangue periférico, o achado mais característico é a linfocitose persistente de linfócitos maduros, pequenos com núcleos redondos, cromatina densa e com pouco citoplasma. Com a progressão da doença, ocorrem leucocitose e aumento do número de linfócitos, além de anemia e plaquetopenia, que são muito comuns. Freqüentemente, são vistas manchas nucleares (Grumprecht).

Doenças Linfoproliferativas Crônicas

71

É comum síndromes de auto-imunidade como a anemia hemolítica, que pode ser desencadeada pelo tratamento com Fludarabina ou pela própria doença. Também há casos de hipergamaglobulinemia e teste de coombs positivo. A LLC pode ser dividida em três grupos: ŠŠ LLC típica ou clássica: os linfócitos maduros são a maio-

ria, presença de raros ou nenhum prolinfócitos ou linfócitos atípicos. ŠŠ LLC com transformação prolinfocítica: a característica principal é a presença de 11% a 54% de prolinfócitos no sangue periférico. ŠŠ Mista: a presença de até 10% de prolinfócitos e freqüentemente linfócitos atípicos.

Figura  4.1

É comum não se tratar pacientes no estado inicial da Leucemia Linfóide Crônica, porém no estado progressivo é comum o uso de Clarambucil.

Leucemia Linfóide Crônica – Linfócitos maduros e uma mancha nuclear (Gumprecht) (2.000 X).

Leucemia

Figura  4.2

72

Figura  4.3

Leucemia Linfóide Crônica – Linfócitos maduros alonga­dos (vistos em doenças linfoproliferativas) (800 X).

Leucemia Linfóide Crônica – Mancha nuclear (Gumprecht) e um Lin­ fócito maduro alongado (2.000 X).

73

Figura  4.4

Doenças Linfoproliferativas Crônicas

Figura  4.5

Leucemia Linfóide Crônica – Linfócitos maduros e uma mancha nuclear (Gumprecht) (2.000 X).

Leucemia Linfóide Crônica – Linfócitos maduros e uma mancha nuclear (Gumprecht) (2.000 X).

Leucemia

Figura  4.6

74

Figura  4.7

Leucemia Linfóide Crônica – Linfócitos maduros e man­chas nucleares (400 X).

Leucemia Linfóide Crônica – Linfócitos maduros e man­chas nucleares (800 X).

Doenças Linfoproliferativas Crônicas

75

Leucemia Prolinfocítica (LP)

Figura  4.8

A LP é uma proliferação clonal de linfócitos maduros e pode ocorrer em linfócitos B e linfócitos T, embora 80% dos casos são de linfócitos B. Com etiologia desconhecida, a LP é quatro vezes mais comum no homem que na mulher; na maioria dos casos, surge a partir dos 70 anos de idade. A LP é diferenciada da LLC-B com transformação pela quantidade de prolinfócitos superior a 55% no sangue periférico. Outra característica da LP é a leucocitose geralmente superior a 100 mil leucócitos por mm3, a anemia é normocítica e normocrômica e as plaquetas geralmente estão com contagens menores que 100.000 por mm3. Na Leucemia Prolinfocítica, é comum a ausência de linfoadenomegalia, sendo bastante freqüente fadiga, fraqueza, perda de peso, plenitude gástrica e esplenomegalia. A morfologia do prolinfócito é bastante característica: apresenta-se com o tamanho celular maior que o linfócito da LLC, tem o núcleo arredondado e com um grande e único nucléolo, a cromatina é relativamente condensada e a relação núcleo/citoplasma é maior que na LLC. O tratamento da Leucemia Prolinfocítica é igual ao tratamento da leucemia linfóide crônica.

Leucemia Prolinfocítica – Prolinfócitos (destaque para o nucléolo grande e único) (2.000 X).

Leucemia

Figura  4.9

76

Figura  4.10

Leucemia Prolinfocítica – Prolinfócitos (2.000 X).

Leucemia Prolinfocítica – Prolinfócitos (800 X).

77

Figura  4.11

Doenças Linfoproliferativas Crônicas

Figura  4.12

Leucemia Prolinfocítica – Prolinfócitos (2.000 X).

Leucemia Prolinfocítica – Prolinfócitos (800 X).

Leucemia

Figura  4.13

78

Leucemia Prolinfocítica – Prolinfócitos (2.000 X).

Tricoleucemia É uma leucemia rara que representa apenas de 2% a 4% de todas leucemias. Era conhecida anteriormente como Reticuloendoteliose Leucêmica. O nome Tricoleucemia, ou leucemia de células cabeludas, vem da morfologia dos linfócitos leucêmicos que apresentam projeções citoplasmáticas finas semelhantes a fios de cabelo. A tricoleucemia, como toda doença linfoproliferativa, tem um acúmulo celular devido à longa sobrevida das células leucêmicas, e não pela atividade proliferativa, que é baixa. A incidência é maior nos homens, cerca de quatro vezes mais que nas mulheres, e a idade mais freqüente do surgimento da doença é a partir dos 60 anos. Clinicamente, os sintomas mais comuns são os relacionados à anemia (macrocítica) e às manifestações hemorrágicas devido à plaquetopenia. Como resultado da neutropenia, as infecções bacterianas tornam-se mais comuns no decorrer da doença. Uma evidente esplenomegalia é comum na Tricoleucemia, porém o comprometimento ósseo é visto apenas em alguns casos.

Doenças Linfoproliferativas Crônicas

79

Figura  4.14

As células leucêmicas da Tricoleucemia têm o tamanho duas vezes maior que o dos linfócitos normais, exibindo citoplasma irregular característico e o núcleo excêntrico e sem nucléolo. A fosfatase ácida tartarato-resistente é positiva na Tricoleucemia.

Figura  4.15

Tricoleucemia – Tricoleucó­cito com projeções filamen­tosas citoplasmáticas (2.000 X).

Tricoleucemia – Tricoleucócito com projeções filamentosas citoplasmáticas (2.000 X).

Leucemia

Figura  4.16

80

Figura  4.17

Tricoleucemia – Tricoleucócito com projeções filamentosas cito­ plasmáticas (2.000 X).

Tricoleucemia – Tricoleucó­citos com projeções filamentosas cito­ plasmáticas (2.000 X).

81

Figura  4.18

Doenças Linfoproliferativas Crônicas

Figura  4.19

Tricoleucemia – Tricoleucó­cito com projeções filamen­tosas cito­ plasmáticas (2.000 ).

Tricoleucemia – Tricoleucócito com projeções filamentosas cito­ plasmáticas (2.000 X).

Distúrbio Linfócito de Grandes Células Granulares – NK (LGL) As células NK (Natural Killer) são vistas em pequena percentagem no sangue periférico (cerca de 15% de todos os linfócitos); porém, esse nível de células NK pode se elevar em alguns distúrbios como

82

Leucemia

Figura  4.20

infecções virais e aberrações imunes. Contudo, após o distúrbio, os níveis de células NK voltam ao normal. Alguns pacientes desenvolvem um aumento inexplicável de células NK com “manutenção”, o que é chamado de Distúrbio Linfocítico de Grandes Células Granulares NK (LGL). A LGL “mantida” evolui por décadas e é estável. Como os linfócitos NK da LGL assemelham-se com suas maturações normais, o diagnóstico diferencial fica mais fácil. A esplenomegalia e a artrite reumatóide são os sintomas mais freqüentes da LGL. No sangue periférico, o dado mais comum é uma evidente neutropenia, aplasia de células vermelhas e um evidente aumento no número de células NK. O exame da medula óssea geralmente não é necessário. Porém, se realizado, pode mostrar infiltração da medula óssea, o que provoca fibrose reticular. Em raros casos de LGL, há transformação para leucemia aguda. A célula NK tem núcleo redondo com cromatina densa e nucléolo pouco visível, o citoplasma é azul-acinzentado com grânulos azurófilos. Na LGL, os marcadores CD3, CD2, CD5, CD8, CD16 e CD57 são classicamente expressados pela imunofenotipagem.

LGL – Linfócitos NK (Natural Killer) (2.000 X).

83

Figura  4.21

Doenças Linfoproliferativas Crônicas

Figura  4.22

LGL – Linfócitos NK (Natural Killer) (800 X).

LGL – Linfócito NK (Natural Killer) (2.000 X).

• • • • • •

Mieloma Múltiplo Leucemia de Células plasmáticas Macroglobulinemia de Waldenström plasmacitoma Doenças de Cadeias pesadas Amiloidose

Capítulo 5

Doenças das Células Plasmáticas

86

Leucemia

Mieloma Múltiplo O Mieloma Múltiplo ocorre com maior freqüência em homens do que em mulheres, sendo a idade média do surgimento da doença de 62 anos. A incidência da doença em pacientes da raça negra é o dobro em relação a pacientes da raça branca. O crescimento desordenado de células plasmáticas maduras e imaturas com substituição medular é a melhor definição para a doença (anteriormente chamada leucemia de células imortais). No Mieloma Múltiplo, as imunoglobulinas séricas estão geralmente alteradas (pico monoclonal). A eletroforese de proteínas mostra o aspecto em “espiga”, característico do Mieloma Múltiplo. Essas altas concentrações de imunoglobulinas também interferem no resultado de Velocidade da Sedimentação Eritrocitária (VSH) por formar “rouleaux” eritrocitário devido à anulação do fator “zeta” das hemácias (carga elétrica entre as hemácias que evita o empilhamento). O Mieloma Múltiplo é classificado de acordo com o tipo da imunoglobulina presente, como descrito a seguir. ŠŠ IgG: mais de 60% dos Mielomas Múltiplos são de imuno-

globulinas G. Nesse tipo, são mais freqüentes as infecções e o crescimento tumoral, porém a calcemia é mais baixa. ŠŠ IgA: os Mielomas Múltiplos do tipo IgA apresentam-se em mais de 20% de todos os casos. O aumento da viscosidade do sangue, a hipercalcemia e as infecções complicadas são bastante vistos neste tipo. ŠŠ IgD e IgE: são bastante raros, menos que 1% de todos os casos. Sua principal característica é a lesão extra-óssea, e é mais freqüente em homens. Nos exames de laboratório, é vista anemia (normocrômica e normocítica) com hemoglobina entre 7 a 10 g/dl, a presença de “rouleaux” eritrocitário é característico, a contagem de reticulócitos está diminuída, a contagem global de leucócitos geralmente é normal, a presença de células plasmáticas e linfócitos é de aparência imatura, a contagem de plaquetas é normal ou diminuída, e a eletroforese de proteínas apresenta um pico monoclonal.

Doenças das Células Plasmáticas

87

O aspirado de medula óssea é necessário para o diagnóstico do Mieloma Múltiplo, no qual é evidenciado a presença de grande quantidade de células plasmáticas com aparência maligna e morfologia bizarra. Clinicamente, o Mieloma Múltiplo apresenta fraqueza, perda de peso, lesões esqueléticas e doenças renais. Porém, a causa de morte mais freqüente é por infecções recorrentes (surtos repetitivos de sépsis) por Streptococos pneumoniae e Haemophilus influenzae. A sobrevida dos pacientes com Mieloma Múltiplo é de aproximadamente três anos. Algumas formas variantes de Mieloma Múltiplo são encontradas raramente, tais como: ŠŠ Mieloma Múltiplo de evolução lenta; ŠŠ Mieloma osteoesclerótico; ŠŠ Mieloma não-secretor;

Figura  5.1

ŠŠ Mieloma secretor de cadeias leves.

Mieloma Múltiplo – Plasmócitos (800 X).

Leucemia

Figura  5.2

88

Figura  5.3

Mieloma Múltiplo – Plasmócitos (2.000 X).

Mieloma Múltiplo – Plasmócitos (800 X).

89

Figura  5.4

Doenças das Células Plasmáticas

Figura  5.5

Mieloma Múltiplo – Plasmócito (2.000 X).

Mieloma Múltiplo – Plasmócito (2.000 X).

Leucemia

Figura  5.6

90

Figura  5.7

Mieloma Múltiplo – Plasmócitos (2.000 X).

Mieloma Múltiplo – Plasmócitos (2.000 X).

Leucemia de Células Plasmáticas Esta doença é caracterizada pela presença de mais de 2 mil plasmócitos por mm3 no sangue periférico. A leucemia de células plasmáticas é considerada como primária quando o diagnóstico é feito na forma leucêmica da doença (60% dos

Doenças das Células Plasmáticas

91

Figura  5.8

casos), e secundária quando decorrente de mieloma múltiplo anteriormente presente (40% dos casos). Nesta leucemia, os níveis das proteínas monoclonais são baixos, não há formação de “rouleaux” eritrocitário, hepatomegalia e linfoadenomegalia estão presentes, porém não ocorrem lesões osteolíticas. É comum a infiltração de tecidos.

Figura  5.9

Leucemia de Células Plasmáticas – Plasmócitos (2.000 X).

Leucemia de Células Plasmáticas – Plasmócitos (800 X).

Leucemia

Figura  5.10

92

Leucemia de Células Plasmáticas – Plasmócito (2.000 X).

Macroglobulinemia de Waldenström As macroglobulinas são as imunoglobulinas M (IgM), têm um alto peso molecular e correspondem aproximadamente a 5% de todas as proteínas séricas. A Macroglobulinemia de Waldenström assemelha-se ao Linfoma Linfoplasmacítico e tem como característica a produção exagerada de IgM, o que é causado pelo crescimento desordenado de pequenos linfócitos B, que maturam para plasmócitos. A doença é mais comum em pacientes com a idade média de 60 anos. As manifestações clínicas mais freqüentes são perda de peso, hepatoesplenomegalia, púrpuras, manifestações hemorrágicas, fraqueza e anorexia. No sangue periférico, o mais comum é o evidente “rouleaux” eritrocitário e um pico monclononal de IgM, além do aumento da viscosidade do sangue.

93

Figura  5.11

Doenças das Células Plasmáticas

Figura  5.12

Macroglobulinemia de Waldenström – Linfócito com depósito de paraproteí­na no citoplasma (2.000 X).

Macroglobulinemia de Waldenström – Linfócito bilobulado (2.000 X).

Leucemia

Figura  5.13

94

Macroglobulinemia de Waldenström – Linfócito com endentação (800 X).

Plasmacitoma O plasmacitoma é classificado em dois tipos: solitário do osso e extramedular. A forma solitário do ossoé um tumor de plasmócitos igual ao do Mieloma Múltiplo, porém solitário e sem alterações nos plasmócitos da medula óssea, também não sendo visto pico monoclonal. A forma extramedular do plasmacitoma começa geralmente no trato respiratório superior (fossas nasais, nasofaringe etc.). Também pode ocorrer no trato digestivo e, em alguns casos, o plasmacitoma extramedular evolui para mieloma múltiplo.

Doença de Cadeias Pesadas Esta doença caracteriza-se pela produção exagerada de imunoglobulinas monoclonais anormais, constituídas apenas por cadeias pesadas. São doenças derivadas de processos linfoproliferativos dos linfócitos B, e seu diagnóstico é feito na identificação de imunoglobulinas com estruturas anormais na urina e no soro. É classificada em três tipos, de acordo com a cadeia pesada:

Doenças das Células Plasmáticas

ŠŠ Doença de Cadeia Pesada do Tipo Gama: esta doença é mais

comum em pacientes com 60 anos de idade, e tem a evolução bastante variável, indo desde o quadro assintomático até o rapidamente progressivo. Os sintomas clínicos encontrados são febre, fraqueza, fadiga, anemia hemolítica auto-imune, trombocitopenia, manifestações neurológicas e o aumento da língua e parótidas. Além de hepatoesplenomegalia e linfonoadomegalia, o aumento no número de plasmócitos, linfócitos plasmocitóides, linfócitos na medula óssea e linfonodos são freqüentes nessa doença. ŠŠ Doença de Cadeia Pesada do Tipo Alfa: os pacientes acometidos por essa doença estão na faixa etária entre 15 e 35 anos e geralmente possuem baixo poder econômico, pouca higiene e histórias de infecções intestinais freqüentes. A Doença de Cadeia Pesada do Tipo Alfa é caracterizada pela extensa infiltração e ulceração ao longo do intestino delgado. As infiltrações plasmocíticas no intestino delgado provocam manifestações clínicas do tipo: vômitos, diarréia, síndrome da má absorção, fístulas, obstrução e perfuração do intestino. ŠŠ Doença de Cadeia Pesada do Tipo Mu: É uma doença extremamente rara, mais freqüente em pacientes com idade média de 60 anos. A proteína anormal é a cadeia do tipo Mu. Apenas 30 casos da doença foram descritos até agora. A hepatoesplenomegalia e a linfonodomegalia são as manifestações clínicas mais comuns, desde que as lesões ósseas são raras nessa doença. A Doença da Cadeia Pesada do Tipo Mu geralmente está associada a doenças linfoproliferativas como a Leucemia Linfóide Crônica.

Amiloidose É a deposição extracelular, em órgãos e tecidos, de uma proteína fibrilar patológica e insolúvel. A Amiloidose tem como precursora uma cadeia leve ou pesada de imunoglobulina que está associada a um distúrbio de plasmócitos. A deposição de proteínas é mais freqüente nas glândulas salivares, gengiva, reto, medula óssea, gordura subcutânea e estômago. A biópsia é feita para identificar a Amiloidose nessas regiões. Os achados clínicos mais comuns da Amiloidose são edema submandibular, aumento da língua, púrpura facial e hipertrofia muscular. A Amiloidose é uma doença bastante rara.

95

• • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • •

Capítulo 6

Linfomas

Linfoma de Hodgkin Linfoma não-Hodgkin Linfomas não-Hodgkin de Células B Linfoma Linfoblástico B (Leucemia Linfoblástica Aguda) Linfoma de Burkitt Linfoma Linfoplasmacítico (imunocitoma) Linfoma de Células do Manto Linfoma folicular Linfoma de Células da Zona Marginal extranodal (tipo MALt) Linfoma de Linfócitos pequenos / Leucemia Linfocítica Crônica B (LLC-B) plasmacitoma Linfoma esplênico da Zona Marginal (LeZM) Linfoma Difuso de Grandes Células B (LDGB) Linfomas não-Hodgkin de Células t Micose fungóide / síndrome de sézary (Mf/sZ) Linfoma / Leucemia de Células t do Adulto (AtLL) Leucemia pró-Linfocítica de Células t Linfomas de Células t periféricas sem outras especificações (Ltp) Linfoma de Células t tipo paniculite subcutâneo Linfoma t Angioimunoblástico Linfoma Angiocêntrico (LA) Linfoma de Células t do tipo enteropatia Linfoma Anaplásico de Grandes Células t (LAGC) Linfoma Hepatoesplênico do tipo Gama/Delta

98

Leucemia

Linfomas Os linfomas são classificados em Hodgkin e não-Hodgkin. Para se entender melhor os linfomas, é necessária uma breve revisão sobre os linfonodos e órgãos linfóides. Os linfonodos são divididos em duas partes: centro germinativo e tecido linforeticular. Existem três tipos principais de células no linfonodo e em outros tecidos linfóides: linfoblasto, linfócito e células reticulares. As neoplasias malignas ocorrem a partir de qualquer uma dessas linhagens.

Linfoma de Hodgkin (Doença de Hodgkin) É uma neoplasia maligna associada à linfoadenomegalia com localização mais freqüente na região acima do diafragma, principalmente nos linfonodos cervicais alto e supraclaviculares. O Linfoma de Hodgkin pode ocorrer em qualquer idade, mas sua incidência é maior em adultos jovens do sexo masculino. Devido a sua boa resposta à terapia, a cura pode chegar a mais de 80% dos casos. A presença da célula de Reed Sternberg, linhagem celular maligna, em infiltrados inflamatórios reacionais, é patognomônica do linfoma de Hodgkin e sugere sua origem da célula linfóide imatura de linhagem B transformada anteriormente. A célula de Reed Sternberg não é encontrada no sangue periférico.

Morfologia da Célula de Reed Sternberg São células grandes de núcleos polilobulados ou multinucleados. Cada núcleo apresenta um nucléolo grande medindo cerca de 10 mm e de afinidade eosinofílica. A presença de uma zona mais clara da cromatina ao redor do nucléolo é observada. São vistas freqüentemente figuras de mitose e apoptose celular. As células de Reed Sternberg são conhecidas tradicionalmente por “olho de coruja”.

Laboratório ŠŠ Contagem de reticulócitos é normal ou diminuída. ŠŠ Leucometria é normal ou aumentada. ŠŠ A eosinofilia é rara, porém quando presente é de nível alto.

Linfomas

ŠŠ Monócitos, neutrófilos e basófilos podem estar em níveis disŠŠ ŠŠ

ŠŠ ŠŠ ŠŠ

cretamente aumentados. Plasmócitos e linfócitos com nucléolos e de aspecto anormal podem ser encontrados. A contagem de plaquetas é geralmente normal, mas quando diminuída sugere o envolvimento da medula óssea, fato que é raro no linfoma de Hodgkin. Morfologicamente, as plaquetas são geralmente bizarras e grandes. É comum a ferropenia. Hemograma geralmente é normal. VSH aumentado indica estágio mais avançado da doença.

Clínica A manifestação mais comum é um ou mais linfonodos cervicais aumentados e indolores, sem sintoma sistêmico. Febre sem sintomas de infecção, perda de peso e sudorese noturna indicam prognóstico grave. Fato comum, mas inexplicado, é o surgimento de dores logo após a ingestão de bebida alcoólica no local da infiltração do linfoma de Hodgkin (geralmente no mediastino). Esplenomegalia poderá ocorrer.

Locais de Surgimento do Linfoma de Hodgkin ŠŠ Linfonodos cervicais altos. ŠŠ Linfonodos supraclaviculares. ŠŠ Linfonodos abdominais. ŠŠ Linfonodos axilares. ŠŠ Estruturas mediastínica. ŠŠ Baço.

Estagiamento clínico ŠŠ Estágio I: envolvimento de uma única região de linfonodos ou

estrutura linfóide. Ex. baço, timo etc. ŠŠ Estágio II: envolvimento de duas ou mais regiões de linfonodos. ŠŠ Estágio III: envolvimento de regiões de linfonodos ou estruturas em ambos os lados do diafragma. ŠŠ Estágio IV: envolvimento do sítio extranodal.

99

100

Leucemia

Terapia ŠŠ Radioterapia. ŠŠ Quimioterapia.

Linfoma Não-Hodgkin Na última década, o desenvolvimento da Biologia Molecular adicionou ao diagnóstico histológico dos linfomas novos conhecimentos sobre suas diversidades genéticas e moleculares. Hoje são reconhecidos mais de 20 tipos de linfomas não-Hodgkin. Agentes ambientais e anormalidades genéticas herdadas podem participar na produção de alterações cromossômicas irreversíveis, predispondo ao linfoma não-Hodgkin. O linfoma não-Hodgkin é a quinta causa de morte por câncer nas últimas pesquisas e ocupa também a quinta posição em freqüência de neoplasias. Desde 1980, aumenta o número de casos de linfoma não-Hodgkin, o que também se deve à sua associação com o vírus do HIV. Esses linfomas são de alto grau de malignidade e acometem o sistema nervoso central em 60% dos pacientes com Aids. O linfoma não-Hodgkin também tem alta incidência entre os pacientes que utilizam drogas imunossupressoras, pós-transplante de órgãos e em várias situações de imunodeficiência com forte associação com o vírus Epstein-Barr. Exposição à pesticida e herbicida também é fator de risco para o linfoma não-Hodgkin. No linfoma não-Hodgkin, é comum a situação extranodal. Desde 1970, os linfomas não-Hodgkin passaram por seis classificações baseadas em critérios morfológicos, imunológicos, genéticos e clínicos. As três classificações mais usadas são Working Formulation (WF), classificação REAL e a classificação da OMS. Os linfomas agressivos perduram por meses, e os altamente agressivos, apenas poucas semanas.

Linfomas Não-Hodgkin de Células B São células grandes de núcleos polilobulados ou multinucleados. Cada núcleo apresenta um nucléolo grande medindo cerca de 10 mm e de afinidade eosinofílica.

Linfomas

101

A presença de uma zona mais clara da cromatina ao redor do nucléolo é observada. São vistas freqüentemente figuras de mitose e apoptose celular. As células de Reed Sternberg são conhecidas tradicionalmente por “olho de coruja”.

Linfoma Linfoblástico/Leucemia Linfoblástica de Células B Precursoras

Figura  6.1

Cerca de 5% a 10% dos linfomas de células B são do tipo Linfoblástico B. Freqüentemente nesse tipo de linfoma, os sítios envolvidos são os linfonodos, pele e osso. Na Leucemia, a medula óssea e sangue periférico são também envolvidos. As células blásticas são pouco maiores que os pequenos linfócitos e têm núcleo ovalado ou convoluto, nucléolos pequenos e cromatina delicada, o que os diferencia do linfoma de Células do Manto na forma blastóide. A célula normal correspondente é o precursor da célula B na medula óssea.

Linfoma Linfoblástico/Leuce­mia Linfoblástica de Células B Precursoras – Linfoblastos (2.000 X).

Leucemia

Figura  6.2

102

Figura  6.3

Linfoma Linfoblástico/Leu­cemia Linfoblástica de Células B Precurso­ ras – Linfoblastos (2.000 X).

Linfoma Linfoblástico/ Leucemia Linfoblástica de Células B Precurso­ ras – Linfoblastos (2.000 X).

103

Figura  6.4

Linfomas

Linfoma Linfoblástico/ Leucemia Linfoblástica de Células B Precursoras – Linfoblastos (2.000 X).

Linfoma de Burkitt É uma neoplasia de crescimento rápido correspondente a 35% dos linfomas de crianças. Apresenta-se geralmente com massa íleo-cecal, porém os rins, ovários e mama são freqüentementes acometidos. No Linfoma de Burkitt endêmico (africano), a massa localiza-se na mandíbula (mandibular), o que acontece ocasionalmente em nosso meio. Em alguns pacientes, há comprometimento também da medula óssea e sangue periférico, não indicando isso um mau prognóstico. Comumente, o Linfoma de Burkitt é associado ao HIV, podendo às vezes ser o primeiro sinal da doença. Morfologicamente, as células linfóides têm tamanho médio, núcleos redondos com pequenos nucléolos e citoplasma basofílico, além de, por vezes, apresenta r vacuolização (linfoblasto-L3). O Linfoma de Burkitt tem marca genética característica, a translocação t (8:14). A célula normal correspondente é a célula B, de repouso após passagem pelo centro germinativo.

Leucemia

Figura  6.5

104

Figura  6.6

Linfoma de Burkitt – Blastos Linfóides tipo L3 (2.000 X).

Linfoma de Burkitt – Blastos Linfóides tipo L3 (800 X).

Linfoma Linfoplasmacítico (Imunocitoma) Este linfoma ocorre geralmente em pacientes adultos. Corresponde à Macroglobulinemia de Waldenström, que é uma discrasia de células plasmáticas. Incidência predominante em idosos do sexo masculino e com anormalidades imunológicas e de imunoglobulinas. A linfocitose periférica é muito menor que na LLC-B. Os linfócitos apresentam aspectos morfológicos de diferenciação plasmacítica, com

Linfomas

105

citoplasma geralmente grande, porém as células mais parecidas com plasmócitos localizam-se nas áreas perivasculares. A linfoadenomegalia generalizada, esplenomegalia, anemia hemolítica e síndrome de hiperviscosidade são alterações que ocorrem no Linfoma Linfoplasmacítico. A célula normal correspondente é a célula B pós-folicular.

Linfoma de Células do Manto (LCM)

Figura  6.7

É uma neoplasia linfóide incurável, com alto grau de malignidade e sobrevida estimada entre três e cinco anos. O Linfoma de Células do Manto tem maior incidência em idosos do sexo masculino, e os sítios comprometidos mais comuns são os linfonodos, baço, medula óssea e anel de Waldeyer. Também é comum o envolvimento do trato gastrointestinal na forma de polipose linfomatóide. A LCM apresenta-se com células pequenas, um pouco maior que um linfócito normal, cromatina com finos agregados e citoplasma escasso. Também no sangue periférico são vistas células linfóides pleomórficas com endentação. A célula normal correspondente do Linfoma de Células do Manto é o linfócito virgem (Naive), que forma a zona do manto.

Linfoma de Células do Manto (2.000 X).

Leucemia

Figura  6.8

106

Figura  6.9

Linfoma de Células do Manto (2.000 X).

Linfoma de Células do Manto (800 X).

107

Figura  6.10

Linfomas

Figura  6.11

Linfoma de Células do Manto – Célula linfóide com endentação (2.000 X).

Linfoma de Células do Manto – Célula linfóide com endentação (2.000 X).

Leucemia

Figura  6.12

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Figura  6.13

Linfoma de Células do Manto – Célula linfóide com endentação (2.000 X).

Linfoma de Células do Manto – Célula linfóide com endentação (2.000 X).

109

Figura  6.14

Linfomas

Linfoma de Células do Manto – Célula linfóide com endentação (2.000 X).

Linfoma Folicular (LF) Entre os linfomas não-Hodgkin, o Linfoma Folicular é o mais freqüente no Brasil e também nos Estados Unidos. Tem evolução indolente e é incurável. A faixa etária de incidência do LF é entre 50 e 60 anos de idade, sendo muito difícil que ocorra algum caso abaixo de 25 anos. Todos os elementos do centro germinativo do linfonodo são encontrados com composição celular polimorfa. A proporção de centrócitos e centroblastos varia entre os pacientes e as áreas nodulares comprometidas também são diferentes. Uma translocação genética é capaz de impedir a apoptose através de oncoproteínas, levando ao acúmulo celular. No Linfoma Folicular, é comum o envolvimento do sangue periférico com o surgimento de células linfóides clivadas. As células normais correspondentes são o centrócito e os centroblastos do centro germinativo.

Leucemia

Figura  6.15

110

Figura  6.16

Linfoma Folicular – Célula linfóide clivada (2.000 X).

Linfoma Folicular – Célula linfóide clivada (2.000 X).

111

Figura  6.17

Linfomas

Figura  6.18

Linfoma Folicular – Célula linfóide clivada (2.000 X).

Linfoma Folicular – Célula linfóide clivada (2.000 X).

Leucemia

Figura  6.19

112

Figura  6.20

Linfoma Folicular – Célula linfóide clivada (2.000 X).

Linfoma Folicular – Célula linfóide clivada (2.000 X).

Linfoma de Células da Zona Marginal Extranodal (Tipo MALT) Este linfoma apresenta-se em todos os sítios primários, porém é mais freqüente no estômago, pulmão, tireóide, glândula salivar e glândula lacrimal.

Linfomas

113

A maioria dos linfomas da zona marginal é extranodal com aspectos clínicos e morfológicos dos linfomas “MALT”, que significa: Linfomas de Tecido Linfóide Associado a Mucosas. As células neoplásicas do Linfoma de Células da Zona Marginal têm tropismo pelo epitélio, levando à conhecida lesão “linfoepitelial”. O Linfoma de Células da Zona Marginal pode sofrer transformação para linfomas de alto grau. Não há achado genético característico para esse tipo de linfoma.

Linfoma de Linfócitos Pequenos / Leucemia Linfocítica Crônica B (LLC-B)

Figura  6.21

Este tipo de linfoma é mais freqüente nos adultos, sendo que o paciente geralmente apresenta linfoadenopatia generalizada. É característico o envolvimento com a medula óssea e o sangue periférico, e comumente ocorre hepatoesplenomegalia. Pode evoluir para Linfoma Difuso de Grandes Células B, reconhecido como Síndrome de Richter. No LLC-B, há proliferação de pequenos linfócitos muito semelhantes aos linfócitos normais. A célula normal correspondente é o linfócito B periférico.

Linfoma de Linfócitos Pequenos/Leucemia Linfo­cítica Crônica – Linfócitos pequenos (800 X).

Leucemia

Figura  6.22

114

Figura  6.23

Linfoma de Linfócitos Pequenos/Leucemia Linfo­cítica – Crônica Linfócitos pequenos (800 X).

Linfoma de Linfócitos Pequenos/Leucemia Linfo­cítica – Crônica Linfócitos pequenos (2.000 X).

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Figura  6.24

Linfomas

Linfoma de Linfócitos Pequenos/Leucemia Linfo­cítica – Crônica Linfócitos pequenos (2.000 X).

Plasmacitoma A principal característica deste linfoma é a proliferação de plasmócitos em diferentes graus de diferenciação (maturação). O plasmacitoma, quando disseminado, é conhecido como mieloma múltiplo. Esta doença também é citada (incluída) por vários autores no capítulo “Doenças das Células Plasmáticas”. A célula normal correspondente é o linfócito B de memória.

Linfoma Esplênico da Zona Marginal (LEZM) Nesse linfoma, não ocorre linfoadenopatia periférica e sim esplenomegalia, além de ser normal o envolvimento da medula óssea e do sangue periférico. Ocorre com mais freqüência no adulto, o curso é indolente e a esplenectomia leva a um longo tempo de remissão. No sangue periférico, é vista geralmente uma discreta linfocitose. As células neoplásicas pleomórficas (células vilosas) são pequenos linfócitos da zona do manto e grandes linfócitos da zona marginal. As células vilosas são linfócitos com alterações no citoplasma com algu-

116

Leucemia

Figura  6.25

ma semelhança aos linfócitos da Tricoleucemia, embora as alterações (projeções) citoplasmáticas nas células vilosas sejam polares. Porém, a maior diferença entre as células do LEZM e da Tricoleucemia está na cromatina, pois os linfócitos do LEZM mostram cromatina mais densa que os linfócitos da Tricoleucemia. No Linfoma Esplênico da Zona Marginal, o achado genético mais freqüente é a trissomia 13.

Figura  6.26

Linfoma Esplênico da Zona Marginal – Linfócitos vilosos (2.000 X).

Linfoma Esplênico da Zona Marginal – Linfócito viloso (2.000 X).

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Figura  6.27

Linfomas

Figura  6.28

Linfoma Esplênico da Zona Marginal – Linfócito viloso (2.000 X).

Linfoma Esplênico da Zona Marginal – Linfócitos vilosos (2.000 X).

Leucemia

Figura  6.29

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Figura  6.30

Linfoma Esplênico da Zona Marginal – Linfócito viloso (2.000 X).

Linfoma Esplênico da Zona Marginal – Linfócito viloso (2.000 X).

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Figura  6.31

Linfomas

Figura  6.32

Linfoma Esplênico da Zona Marginal – Linfócitos vilosos (2.000 X).

Linfoma Esplênico da Zona Marginal – Linfócito viloso (2.000 X).

120

Leucemia

Linfoma Difuso de Grandes Células B (LDGC) Este linfoma é bastante agressivo, mas responde bem à quimioterapia, com remissão completa na maioria dos casos. Em 50% dos pacientes, há uma sobrevida longa e livre da doença. Esse linfoma é mais freqüente em mulheres jovens. O Linfoma Difuso de Grandes Células B junto ao linfoma folicular respondem pela maioria de todos os casos de linfomas. Há proliferação de grandes células blásticas com cromatina frouxa, nucléolo proeminente e citoplasma basofílico, semelhantes aos imunoblastos. A célula normal correspondente é a célula B proliferativa do centro germinativo.

Linfoma Não-Hodgkin de Células T Estes linfomas correspondem de 10% a 15% de todos os linfomas, porém no Japão a incidência é de aproximadamente 40% devido à associação com o HTLV-1. A evolução dos linfomas não-Hodgkin de células T é mais grave que os linfomas de células B, possuindo um mau prognóstico.

Micose Fungóide/Síndrome de Sézary (MF/SS) Linfoma cutâneo que se apresenta com nódulos ou placas e geralmente eritrodermia generalizada. Os linfócitos cerebriformes com sua morfologia característica do linfoma infiltram na derme superior (epidermotropismo), formando os microabscessos de Pautier. A linfoadenopatia não é comum, porém quando presente é de mau prognóstico. Os linfócitos apresentam cromatina grossa e grumosa, sem nucléolo, e com evidente pleomorfismo celular com aspecto característico (linfócito cerebriforme). Essas células no sangue periférico são chamadas células de Sézary. A célula normal correspondente é o linfócito T epidermotrópico CD 4.

121

Figura  6.33

Linfomas

Figura  6.34

Síndrome de Sézary – Célula linfóide convoluta de aspecto cerebriforme (2.000 X).

Síndrome de Sézary – Célula linfóide convoluta de aspecto cerebriforme (2.000 X).

Leucemia

Figura  6.35

122

Figura  6.36

Síndrome de Sézary – Células linfóides convolutas de aspecto cerebriforme (2.000 X).

Síndrome de Sézary – Célula linfóide convoluta de aspecto cere­ briforme (2.000 X).

123

Figura  6.37

Linfomas

Figura  6.38

Síndrome de Sézary – Célula linfóide convoluta de aspecto cerebriforme (2.000 X).

Síndrome de Sézary – Célula linfóide convoluta de aspecto cerebriforme (2.000 X).

Leucemia

Figura  6.39

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Síndrome de Sézary – Células linfóides convolutas de aspecto cerebriforme (2.000 X).

Linfoma/Leucemia de Células T do Adulto (ATLL) Inicialmente descrita no Japão, esta doença, associada ao retrovírus HTLV I, é freqüente também nos Estados Unidos e Caribe. Exibindo um quadro leucêmico e linfoadenopatia generalizado, a doença na forma aguda é bastante agressiva. A sobrevida geralmente é abaixo de dois anos. O linfoma ocorre em pessoas na faixa etária de 40 a 50 anos, porém apenas de 3% a 5% dos indivíduos infectados pelo vírus HTLV desenvolve a doença. A morfologia celular é bastante diversificada, com aspectos e tamanhos celulares bastante variáveis. As células podem ser pequenas com núcleos densos, ou grandes e bizarras com núcleos hiperlobulados de aspecto pleomórfico e convoluto (flower cell) células em trevo. O achado genético é a presença do HTLV-I, integrado à célula neoplásica. Na maioria dos casos de Linfoma de Células T do Adulto, há envolvimento cutâneo geralmente caracterizado por intenso epiteliotropismo.

125

Figura  6.40

Linfomas

Figura  6.41

Linfoma/Leucemia de Células T do Adulto – Célula linfóide pleomórfica e convoluta (flower cell) (2.000 X).

Linfoma/Leucemia de Células T do Adulto – Célula linfóide pleomórfica e convoluta (2.000 X).

Leucemia

Figura  6.42

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Figura  6.43

Linfoma/Leucemia de Células T do Adulto – Célula linfóide pleomórfica e convoluta (flower cell) (2.000 X).

Linfoma/Leucemia de Células T do Adulto – Célula linfóide pleomórfica e convoluta (2.000 X).

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Figura  6.44

Linfomas

Figura  6.45

Linfoma/Leucemia de Células T do Adulto – Células linfóides pleo­mórficas e convolutas (2.000 X).

Linfoma/Leucemia de Células T do Adulto – Células linfóides pleomórfi­cas e convolutas (2.000 X).

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Leucemia

Leucemia Pró-Linfocítica de Células T Este tipo de doença em geral não envolve os linfonodos primários, sendo característico o quadro leucêmico com ou sem linfoadenopatia. A Leucemia Pró-Linfocítica de Células T é diferente da LLC-B (tipo B), entre outros aspectos por não formar centros proliferativos. Existem casos com atipia celular evidente. Outra característica da Leucemia Pró-Linfocítica de Células T é a intensa leucocitose. A célula normal correspondente é o linfócito T maduro.

Linfomas de Células T Periféricas sem Outras Especificações (LTP) Estes linfomas são mais freqüentes em homens adultos e geralmente há linfoadenopatia generalizada, envolvimento da medula óssea e hepatoesplenomegalia. Os LTP formam um grupo de neoplasias heterogêneas que não se identificam com nenhuma entidade clinicopatológica bem definida. O curso clínico das doenças é muito agressivo, porém os LTP respondem bem à quimioterapia. A sudorese noturna, a perda de peso e os infiltrados inflamatórios são bastante comuns. A célula normal correspondente é o linfócito T periférico.

Linfoma de Células T Tipo Paniculítico Subcutâneo É um linfoma muito raro que é caracterizado pelo surgimento de nódulos subcutâneos nas extremidades. A clínica é bastante variável, apresentando nódulos de tamanho pequenos a grandes, exibindo aspecto necrótico. Este linfoma, às vezes, não apresenta atipias celulares, sendo “mal” diagnosticado como “Paniculite Inespecífica”. A complicação principal desse linfoma é a síndrome hemofagocítica, levando à morte caso o paciente não responda bem à quimioterapia. A disseminação linfonodal não é vista nesse linfoma, porém a infiltração histocitária é intensa nas áreas de necrose. A morfologia celular é bastante variável, às vezes com predomínio de células pequenas; outras, com a mistura de diversos tipos celulares.

Linfomas

Linfoma T Angioimunoblástico O Linfoma T Associado à Linfoadenopatia Angioimunoblástica é mais comum nos homens adultos. Inicialmente, foi classificado como hiperplasia linfóide atípica, porém, como a maioria dos casos evoluía para linfoma, logo foi reconhecido como linfoma. A febre, perda de peso, hipergamaglobulenemia, erupções cutâneas e o achado marcante, que é a proliferação vascular de vênulas póscapilares, caracterizam esse linfoma que quase sempre evolui para doença progressiva. A sobrevida é menor que cinco anos. Um achado importante é a celularidade diminuída. Geralmente este tipo de Linfoma progride para Linfoma Imunoblástico T.

Linfoma Angiocêntrico (LA) A principal característica do linfoma Angiocêntrico é a lesão nasal na linha média. O vírus Epstein-Barr normalmente está associado a esse processo patológico. Também é bastante vista nesse linfoma a destruição do palato com edema de face. Esse linfoma é comum em vários sítios primários, tais como pele, trato respiratório superior, tecidos moles cutâneos e testículos. Os aspectos das lesões são necróticas, ulceradas com infiltrado linfocitário pleomórfico, angioinvasivo e associado a células inflamatórias. Em todos os casos de linfoma Angiocêntrico, os testes demonstram a presença do vírus Epstein-Barr. O componente celular neoplásico é polimórfico com predomínio de células pequenas. A célula normal correspondente é o linfócito NK (Natural Killer).

Linfoma de Células T do Tipo Enteropatia É um linfoma altamente agressivo e tem alto índice de mortalidade (cerca de 80% dos casos), com sobrevida de três anos no máximo. A incidência maior é em adultos, e a perfuração do intestino é geralmente a primeira manifestação desse linfoma, que pode estar associada à história prévia de doença celíaca.

129

130

Leucemia

O Linfoma de Células T do Tipo Enteropatia no início foi classificado como “Histiocitose Maligna” do intestino. Essa neoplasia do intestino delgado geralmente se localiza no jejuno e é caracterizada pelas ulcerações com invasão da camada muscular e perfurações pelas células neoplásicas. A morfologia celular é bastante variável, com presença de células grandes e médias. Um achado importante é a presença de grande número de linfócitos intra­epiteliais e nas mucosas adjacentes.

Linfoma Anaplásico de Grandes Células T (LAGC) Este tipo de linfoma pode ser encontrado em todas as faixas etárias, porém é mais freqüente em crianças e adultos jovens. Com uma forma cutânea primária de aspecto histológico característico, o Linfoma Anaplásico de Grandes Células (LAGC) difere da forma nodal. A morfologia é caracterizada pela presença de células grandes pleomórficas em arranjo sincicial, com nucléolos proeminentes e basofílicos, o que a difere da célula de Reed Sternberg (célula da linhagem maligna do linfoma de Hodgkin não encontrada no sangue periférico). O núcleo é redondo ou reniforme, e o citoplasma abundante com a região do complexo de Golgi bem marcada. O LAGC é uma neoplasia que expressa constantemente o marcador tumoral CD30.

Linfoma Hepatoesplênico do Tipo Gama/Delta Este linfoma é mais comum em jovens do sexo masculino e tem como característica principal uma intensa hepatoesplenomegalia, sem aumento dos linfonodos. Outro sintoma, não tão comum, mas que pode ocorrer, é o comprometimento cutâneo. Esse linfoma clinicamente é bastante agressivo e, apesar do sucesso inicial da quimioterapia, a sobrevida média é menor que três anos. Ele apresenta o fenótipo de células T do tipo gama/delta e uma morfologia com células de tamanho intermediário, com citoplasma claro, núcleo por vezes irregular, cromatina densa e nucléolo pequeno.

Capítulo 7

Células Linfóides

132

Leucemia

Células Linfóides No sangue periférico, as células linfóides são as mais difíceis de serem identificadas, o que se deve a vários fatores de alteração e respostas celulares, além de variabilidade nas etapas de maturação que as células apresentam. Os linfócitos são classificados em dois tipos: linfócitos B e linfócitos T. A percentagem de linfócitos B é de 85% e a de linfócitos T é de 15%. A característica principal do linfócito B é a síntese de imunoglobulinas (resposta humoral imunitária). O plasmócito é o estágio final na diferenciação do linfócito B, sendo a única célula a secretar ativamente as imunoglobulinas. Os linfócitos T também têm origem na medula óssea, porém, ainda em estágio precoce de desenvolvimento, migram para o timo, onde ocorre a maturação celular, especialmente o rearranjo dos genes dos seus receptores (TCR) “expressão de receptores de membrana”, onde é feita a imunidade celular. Após saírem do timo, os linfócitos T apresentam-se em dois tipos: linfócito T “helper” CD4; e linfócito T “citotóxico/supressor” CD8. Na educação tímica, várias moléculas de superfícies celulares são ativadas e desativadas de forma altamente regulada. Com base em suas reatividades a painéis de anticorpos monoclonais, foi criada a nomenclatura (CD) “Cluster Diferenciation”, que significa “conjunto de diferenciação”. Hoje mais de 160 tipos de “CD” são conhecidos. Os linfócitos T não reconhecem antígenos solúveis (como as imunoglobulinas), pois seus receptores só reconhecem peptídeos antigênicos apresentados no complexo de molécula do MHC (Complexo Maior da Histocompatibilidade) das classes I e II. O linfócito T “helper” CD4 induz a secreção de linfocinas que estimulam a proliferação de linfócitos B, o que ocorre logo após o linfócito T “helper” ser infectado pelo vírus do HIV, levando à eliminação deste subtipo de linfócito. Este quadro de ativação de linfócito B e depleção de linfócito T é um campo ideal para instalação de uma neoplasia maligna que, no caso do HIV, a associação patogênica faz desenvolver o linfoma de Burkitt. Após esse breve conceito sobre o sistema linfático, é mostrada uma seqüência de 23 tipos de células linfóides no sangue periférico.

133

Figura  7.1

Células Linfóides

Figura  7.2

Linfócito pequeno (2.000 X).

Linfócito grande (2.000 X).

Leucemia

Figura  7.3

134

Figura  7.4

Prolinfócitos (2.000 X).

Blastos linfóides subtipo L1 (2.000 X).

135

Figura  7.5

Células Linfóides

Figura  7.6

Blastos linfóides subtipo L2 (2.000 X).

Blastos linfóides subtipo L3 (2.000 X).

Leucemia

Figura  7.7

136

Figura  7.8

Célula de Mott (Plasmócito com vacúolos de imunoglo­bulina) (2.000 X).

Plasmócito (2.000 X).

137

Figura  7.9

Células Linfóides

Figura  7.10

Natural Killer (Grande Linfócito Granular) (2.000 X).

Linfócito atípico por poli­morfismo e discreto aumento da basófilia citoplasmática (2.000 X).

Leucemia

Figura  7.11

138

Figura  7.12

Linfócito atípico por poli­morfismo nuclear e basofilia citoplasmática (2.000 X).

Linfócito atípico por poli­morfismo nuclear e hiper­basofilia citoplasmáti­ ca (2.000 X).

139

Figura  7.13

Células Linfóides

Figura  7.14

Linfócito atípico por hiperbasofilia citoplasmática (2.000 X).

Célula linfóide convoluta de aspecto cerebriforme (2.000 X).

Leucemia

Figura  7.15

140

Figura  7.16

Célula linfóide clivada (2.000 X).

Célula linfóide de aspecto imaturo com cromatina intermediária (2.000 X).

141

Figura  7.17

Células Linfóides

Figura  7.17

Célula linfóide alongada (2.000 X).

Célula linfóide alongada (2.000 X).

Leucemia

Figura  7.18

142

Figura  7.19

Tricoleucócito (2.000 X).

Linfócito viloso (2.000 X).

143

Figura  7.20

Células Linfóides

Figura  7.21

Célula linfóide pleomórfica e convoluta (2.000 X).

Linfócito plasmocitóide (2.000 X).

Leucemia

Figura  7.22

144

Célula linfóide com endentação (2.000 X).

Capítulo 8

Estimuladores da População Granulocítica

146

Leucemia

Estimuladores da População Granulocítica É importante chamar a atenção para pacientes que fazem uso destas medicações, devido às alterações morfológicas e quantitativas nos granulócitos que elas causam. Embora na prática a intensidade das reações variem entre pacientes, sempre é vista a estimulação da população granulocítica. As medicações mais comumente usadas hoje para estimular os granulócitos são Timomodulina e Filgrastima.

Timomodulina O Leucogen tem como droga a timomodulina que é um estimulador de leucócitos (granulócitos e linfócitos). O extrato tímico (Timomodulina) tem um efeito estimulador menor que a Filgrastima (via oral).

Filgrastima Forte estimulador da população dos granulócitos, o Filgrastima é uma droga injetável que provoca, logo após quatro horas de sua aplicação, as primeiras respostas da medula óssea em relação aos granulócitos. No sangue periférico, é visto freqüentemente a reversão de um quadro de evidente leucopenia, para um quadro de evidente leucocitose em 24 horas. É comum a presença de granulações grosseiras atípicas, alterações morfológicas e a presença de células imaturas até mielócitos. No conhecimento do uso da medicação, é de bom senso não valorizar as alterações morfológicas causadas pela medicação Filgrastima.

147

Figura  8.1

Estimuladores da População Granulocítica

Figura  8.2

Granulócito com granula­ções atípicas após uso da Filgrastima (2.000 X).

Granulócito com alteração morfológica e granulações atípicas após uso da Filgrastima (2.000 X).

Leucemia

Figura  8.3

148

Figura  8.4

Granulócito com granula­ções atípicas após uso da Filgrastima (2.000 X).

Granulócito com granula­ções atípicas após uso da Filgrastima (2.000 X).

Capítulo 9

Destaques e Curiosidades

150

Leucemia

Destaques e Curiosidades 1. No Linfoma de Hodgkin, é fato comum e não explicado o surgimento de dores no linfonodo infiltrado logo após a ingestão de bebidas alcoólicas. 2. Na Policitemia Vera, uma queixa interessante é o prurido generalizado logo após o banho. 3. Na Leucemia Mielóide Crônica, é comum a presença de epsódios de priapismos, devido à intensa leucocitose. 4. Alguns Linfomas não-Hodgkin podem ter origem também pela exposição contínua a pesticidas e herbicidas. 5. É comum confundir vários tipos de leucemias e linfomas, por isso é necessário o uso de citoquímica, imunofenotipagem e biologia molecular para diferenciá-los. A seguir, há uma lista dos possíveis enganos mais freqüentes: ŠŠ

LMA M0 confundida com LLA-L2;

ŠŠ

LMA-M3v confundida com LMA-M5a;

ŠŠ

LMA-M7 confundida com LLA-L2;

ŠŠ

LMA-M1 confundida com LLA.

6. A anomalia benigna de Pelger-Hüet pode surgir em seis tipos de neoplasias hematológicas na forma de Pseudo-Anomalia de Pelger, o que geralmente ocorre logo após exposição a alguns medicamentos: ŠŠ

LMC;

ŠŠ

LMA-M2;

ŠŠ

LMA-M2v;

ŠŠ

LMA-M4eo;

ŠŠ

Mielofibrose;

ŠŠ

Síndromes Mielodisplásicas.

151

Figura  9.1

Destaques e Curiosidades

Figura  9.2

Pseudoanomalia de Pelger-Hüet (2.000 X).

Pseudoanomalia de Pelger-Hüet (2.000 X).

152

Leucemia

7. Dos mais de 20 tipos de Linfomas Não-Hodgkin, apenas alguns envolvem a medula óssea e sangue periférico. A seguir, alguns exemplos: ŠŠ Linfoma de Burkitt; ŠŠ Síndrome de Sézary; ŠŠ Linfoma/Leucemia de Células T do Adulto; ŠŠ Linfoma de Linfócitos Pequenos (LLC - B); ŠŠ Linfoma Esplênico da Zona Marginal Extranodal (LEZM); ŠŠ Linfoma Folicular; ŠŠ Linfoma de Células do Manto; ŠŠ Linfoma Linfoblástico B (Leucemia Linfoblástica Aguda). 8. No Linfoma de Hodgkin, não se observa eosinofilia, porém quando presente é resultado de uma elevada leucometria. 9. Entre outras etiologias, alguns linfomas desenvolvem-se em decorrência de associações com diversos vírus, como é o caso do: ŠŠ HIV Linfoma de Burkitt; ŠŠ HTLV Linfoma/Leucemia de Células T do Adulto; ŠŠ EBV Linfoma de Burkitt; ŠŠ EBV Linfoma Angiocêntrico. 10. Os pacientes com Síndrome de Down geralmente têm uma predisposição maior para leucemias. As mais freqüentes são: ŠŠ LMA-M6; ŠŠ LMA-M7; ŠŠ LMA-M2v. 11. Os bastonetes de Auer são estruturas sem origem definida, porém somente são vistos em células imaturas da linhagem mielóide. A seguir, apresenta-se uma classificação, de acordo com a freqüência dos bastonetes de Auer. ŠŠ LMA-M3: múltiplos bastonetes de Auer (Faggot Cell). ŠŠ LMA-M3v: bastante freqüente os bastonetes de Auer. ŠŠ LMA-M2v: freqüente os bastonetes de Auer. ŠŠ LMA-M2: freqüente ou não os bastonetes de Auer. ŠŠ LMA-M1: raros bastonetes de Auer. ŠŠ LMA-M4: raros bastonetes de Auer. ŠŠ LMA-M4eo: raros bastonetes de Auer.

153

Figura  9.3

Destaques e Curiosidades

Figura  9.4

Bastonete de Auer (seta) (2.000 X).

Bastonete de Auer (seta) (2.000 X).

Leucemia

Figura  9.5

154

Figura  9.6

Bastonete de Auer (seta) (2.000 X).

Bastonete de Auer (seta) (2.000 X).

155

Figura  9.7

Destaques e Curiosidades

Bastonete de Auer (seta) (2.000 X).

12. Vários nomes são usados para associar formas celulares a objetos, animais, plantas etc. A intenção com certeza é para melhor e mais rápida identificação celular. A seguir, uma pequena lista para destacar esse assunto. ŠŠ

Linfócito Cerebriforme – Síndrome de Sezary.

ŠŠ

Blasto em espelho de mão – LLA L1.

ŠŠ

Células em trevo (Flower cell) – HTLV 1 e 2.

ŠŠ

Células cabeludas (Hairy cell) – Tricoleucemia.

ŠŠ

Células em olho de coruja – Linfoma de Hodgkin (não encontrada no sangue periférico).

13. A relação núcleo/citoplasma é um dado importante na classificação dos blastos. A seguir, uma lista definindo essa relação. Quando uma célula tem uma alta relação núcleo/citoplasma, ou seja, o citoplasma dessa célula ocupa menos de 20% da superfície celular, a célula tem pouco citoplasma em relação ao núcleo. No entanto, uma baixa relação indica que a célula tem muito citoplasma em relação ao núcleo.

Leucemia

Figura  9.8

156

Figura  9.9

Bastonete de Auer (setas) (2.000 X).

Blastos com alta relação núcleo/citoplasma (2.000 X).

157

Figura  9.10

Destaques e Curiosidades

Blastos com baixa relação núcleo/citoplasma (2.000 X).

14. A classificação dos blastos em Tipo I, II e III não é mais muito usada na moderna Hematologia; porém, é importante conhecer essa classificação: ŠŠ Blasto Tipo I: blasto indiferenciado, sem bastonetes de Auer, citoplasma agranular e com limites bem definidos de membrana nuclear. Exemplo: Blasto da Leucemia Mielóide Aguda M0. ŠŠ Blasto Tipo II: blasto diferenciado, presença de bastonetes de Auer, menor definição nos limites da membrana nuclear e a presença de 20 grânulos azurófilos, em média, no citoplasma. Exemplo: Blasto da Leucemia Mielóide Aguda M2. ŠŠ Blasto Tipo III: blasto com hipergranulação atípica. Exemplo: Blasto da Leucemia Mielóide Aguda M2v. 15. Na Amiloidose, a manifestação clínica mais típica da doença é o “crescimento da língua”, devido ao edema causado pelo depósito extracelular de proteínas patológicas, insolúveis e fibrilares. Essa manifestação clínica também é encontrada, embora raramente, na Doença de Cadeia Pesada do Tipo Gama. 16. O que são Bubbles? São projeções citoplasmáticas (bolhas) comuns em megacariócitos e proeritroblastos, que ocasionalmente podem ser vistas em outros blastos. As bubbles não têm valor clínico.

Leucemia

Figura  9.11

158

Figura  9.12

Bubbles (seta) (2.000 X).

Bubbles (setas) (2.000 X).

Destaques e Curiosidades

159

Figura  9.13

17. Muitos citologistas preferem pesquisar blastos no sangue periférico usando uma objetiva de pequeno aumento (10x), o que permite maior rapidez e a certeza que toda a lâmina foi vista. No caso de se encontrar células suspeitas, o diagnóstico definitivo é conseguido usando-se a objetiva de imersão (100 x). A observação ao pequeno aumento é ainda muito útil porque permite uma melhor noção da contagem de leucócitos e de sua distribuição na lâmina. A seguir, algumas comparações de fotos do sangue periférico de um paciente com LMA-M5, com uma hiperleucocitose de 327 mil leucócitos por mm3, com a de um outro com contagem de leucócitos normais de 6 mil leucócitos por mm3, ao aumento de 100 x.

Contagem de leucócitos normais observada na objetiva de 10 X.

Leucemia

Figura  9.14

160

Hiperleucocitose observad

18. Na Mucopolissacaridose (MPS), as enzimas que digerem os glicosaminoglicanos, antes conhecidos como mucopolissacarides, estão em deficiência ou ausentes. A MPS é uma doença metabólica hereditária que promove o acúmulo de lisossomos. O diagnóstico depende da deficiência dos valores da enzima alfa-L-Iduronidase, porém nos leucócitos sanguíneos periféricos esse depósito de lisossomos é conhecido como anomalia de Alder-Reilly. As fotos a seguir demonstram o grau de depósito de lisossomos nos neutrófilos, monócitos e linfócitos (anomalia de AlderReilly) em um paciente com MPS tipo I.

161

Figura  9.15

Destaques e Curiosidades

Figura  9.16

Anomalia de Alder-Reilly – Neutrófilos com depósitos de lisossomos (2.000 X).

Anomalia de Alder-Reilly – Neutrófilo e linfócito com depósito de lisos­ somos (2.000 X).

Leucemia

Figura  9.17

162

Figura  9.18

Anomalia de Alder-Reilly – Neutrófilos com depósitos de lisossomos (2.000 X).

Anomalia de Alder-Reilly – Monócito com depósito de lisossomos (2.000 X).

163

Figura  9.19

Destaques e Curiosidades

Anomalia de Alder-Reilly – Linfócito com inclusão metacromática cir­ cundada por espaço claro (2.000 X).

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